(57)【要約】  血糖降下薬及び血中脂質低下薬としての、式（Ｉ）［式中、Ｘは、水素若しくはハロゲン原子、又はアルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、明細書中と同義であり、Ａは、明細書中と同義のアルキレン鎖を表し、Ｂは、１個の基で置換されている、アルキル又はアルケニル基を表し、そしてＤは、ピリジン環を表す］の化合物。
2009520007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009520007.tif 000014
［式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、あるいは直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）を表し、
Ｘは、水素若しくはハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシあるいは直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）を表し、
Ｄは、ピリジン核を表し、
Ａは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ここで、ＣＨ2基は、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により、又はＮＲa基（ここで、Ｒaは、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）により置き換えられていてもよい）を表し、
Ｂは、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基を表し、これらの基は、式（II）：
【化２】
2009520007.tif 000015
（式中、Ｒ5は、−ＣＯＯＲ基を表し、そしてＲ6は、−ＯＲ’基を表し、そしてここで、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子により置換されている）を表す）で示される基により置換されている］で示される化合物［ただし、
＊  オキシム：Ｒ1−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ2）−は、Ｚ又はＥ立体配置を有することができ、
＊  アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基（ここで、これらの基は、部分水素化されていてもよい）を意味するものと理解され、
＊  ヘテロアリールは、５〜１０個の環員を含み、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、任意の芳香族単環又は二環式基（ここで、二環式ヘテロアリール基の場合には、１個の環上で部分水素化されていてもよい）を意味するものと理解され、そして
こうして定義されたアリール及びヘテロアリール基は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ＮＲbＲc（ここで、Ｒb及びＲcは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、及びハロゲン原子から選択される、１〜３個の基により置換されていてもよい］、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が、フェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項３】
Ｒ2が、アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項４】
Ａが、エチレンオキシ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項５】
Ｄが、これが縮合している環と一緒に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン系を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項６】
Ｘが、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項７】
Ｒ3及びＲ4が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項８】
Ｂが、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ5）（Ｒ6）基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項９】
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−プロパン酸メチル、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］プロパン酸、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）−（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］プロパン酸メチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
２−エトキシ−３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２．２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）−（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸、３−［４−（２−｛４−クロロ−５−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、３−［４−（２−｛４−クロロ−５−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル、３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル、３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸、３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸、３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（４−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（４−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−プロパン酸、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（フェノキシイミノ）（フェニル）−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（フェノキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、３−［４−（２−｛６−［シクロペンチル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル、３−［４−（２−｛６−［シクロペンチル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］プロパン酸メチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（III）：
【化３】
2009520007.tif 000016
［式中、Ｄ、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を出発物質として使用すること、そして
これを塩基性媒体中で式（IV）：
【化４】
2009520007.tif 000017
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す］で示される化合物と縮合することにより、式（Ｖ）：
【化５】
2009520007.tif 000018
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを式：Ｒ2Ｏ−ＮＨ2［ここで、Ｒ2は、式（Ｉ）と同義である］の化合物の作用に付すことにより、式（Ｉ）：
【化６】
2009520007.tif 000019
で示される化合物を得ること、そして
これを従来の分離法により精製してもよく、必要に応じて薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離法により異性体に分離することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（III）：
【化７】
2009520007.tif 000020
［式中、Ｄ、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を出発物質として使用すること、そして
これを式：Ｒ2Ｏ−ＮＨ2［ここで、Ｒ2は、式（Ｉ）と同義である］の化合物と縮合することにより、式（VI）：
【化８】
2009520007.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを塩基性媒体中で式（IV）：
【化９】
2009520007.tif 000022
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す］で示される化合物と縮合することにより、式（Ｉ）：
【化１０】
2009520007.tif 000023
で示される化合物を得ること、そして
これを従来の分離法により精製してもよく、必要に応じて薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離法により異性体に分離することを特徴とする方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の合成において中間体として使用するための、請求項１０記載の式（Ｖ）：
【化１１】
2009520007.tif 000024
［式中、Ｘ、Ｂ、Ｄ、Ａ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、請求項１と同義である］で示される化合物。
【請求項１３】
３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル、３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル、（２Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル、３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、（２Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸、３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸、（２Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸、３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、２（Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、３−（４−｛２−［６−（シクロペンチルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル、３−（４−｛２−［６−（シクロペンチルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸である、請求項１２記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１４】
活性成分として、少なくとも１種の請求項１〜９、１２若しくは１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｖ）の化合物、又は酸若しくは塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩を、単独で、又は１種以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む、薬剤組成物。
【請求項１５】
高血糖症、脂質異常症の治療及び／又は予防用医薬の製造における、そして特に、インスリン非依存性II型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、Ｘ症候群関連疾患、冠状動脈疾患及び他の心血管疾患、腎疾患、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、認知症、骨粗鬆症、腸炎症性疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫の治療における、及び更にＩ型糖尿病、肥満症、食欲の調節、食欲不振、大食症、神経性食思不振症、更には癌病態及び特にホルモン依存性癌（乳癌や結腸癌など）の治療又は予防における使用のための、並びに血管形成阻害薬として使用するための、請求項１４記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９、１２又は１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物及び酸化防止剤を含む複合薬。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩である、請求項１６記載の複合薬。
【請求項１８】
酸化防止剤が、コエンザイムＱ10である、請求項１６又は１７記載の複合薬。
【請求項１９】
酸化防止剤が、ビタミンＥである、請求項１６又は１７記載の複合薬。
【請求項２０】
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸及びコエンザイムＱ10である、請求項１６又は１７記載の複合薬。
【請求項２１】
活性成分として、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の複合薬を、単独で、又は１種以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む、薬剤組成物。
【請求項２２】
肥満症の治療及び／又は予防用医薬の製造において使用するための、請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
２５より大きく３０より小さいボディー・マス・インデックスを特徴とする過体重の治療及び／又は予防用医薬の製造において使用するための、請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
肥満症の治療及び／又は予防を目的とする薬剤組成物を得る際の、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の複合薬の使用。
【請求項２５】
治療処置により誘導される肥満症の治療及び／又は予防を目的とする薬剤組成物を得る際の、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の複合薬の使用。
【請求項２６】
Ｉ型又はII型糖尿病の治療により誘導される肥満症の治療及び／又は予防を目的とする薬剤組成物を得る際の、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の複合薬の使用。
【請求項２７】
２５より大きく３０より小さいボディー・マス・インデックスを特徴とする過体重の治療及び／又は予防を目的とする薬剤組成物を得る際の、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の複合薬の使用。
【請求項２８】
治療処置により誘導される、２５より大きく３０より小さいボディー・マス・インデックスを特徴とする過体重の治療及び／又は予防を目的とする薬剤組成物を得る際の、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の複合薬の使用。
【請求項２９】
Ｉ型又はII型糖尿病の治療により誘導される、２５より大きく３０より小さいボディー・マス・インデックスを特徴とする過体重の治療及び／又は予防を目的とする薬剤組成物を得る際の、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の複合薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい複素環オキシム化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
本発明に記述される化合物は、新しく、かつ特に興味深い薬理学的特性を有する：これらは、優れた血糖降下薬及び脂質低下薬である。
【０００３】
インスリン非依存性II型糖尿病の治療は、インスリンの分泌を促進し、かつ末梢標的組織におけるその作用を促進することを目的とした、多数の経口血糖降下化合物の上市をよそに不充分なままである。
【０００４】
最近１０年間、チアゾリジンジオン構造を有する分類の化合物（US 5,089,514、US 5,306,726）は、インスリン非依存性II型糖尿病を有する動物モデルの標的末梢組織（骨格筋、肝臓、脂肪組織）におけるインスリンに対する感受性を促進することにより、著しい抗糖尿病活性を証明している。これらの化合物はまた、同じ動物モデルにおけるインスリンのレベル及び脂質のレベルを低下させ、そして脂肪細胞株への前脂肪細胞のインビトロ分化を誘導する（A. Hiragunら, J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130；R.F. Kleitzenら, Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398）。
【０００５】
チアゾリジンジオンであるロシグリタゾン（rosiglitazone）により前脂肪細胞株を処理すると、ａＰ２及びアジプシンのような脂質代謝の特異的遺伝子の発現、更にはまたグルコーストランスポーターのＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４の発現が誘導されるが、このことは、インビボで観察されるチアゾリジンジオン類の作用が、脂肪組織を介して調節しうることを示唆している。この特異的作用は、核転写因子：「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ」（ＰＰＡＲγ２）の刺激により得られる。このような化合物は、脂肪組織又は骨格筋のような末梢組織においてインスリンに対する感受性を回復させることができる（J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245）。
【０００６】
しかし、チアゾリジンジオン構造を有する化合物（トログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン）は、ヒトにおける副作用、特に肝臓障害を妨げることが証明されている（Script No 2470. 1999, Sept. 8th, 25）。
【０００７】
多数の血糖降下薬は、顕著な副作用（肝臓、心臓、造血）を有しており、このため、インスリン非依存性II型糖尿病の治療においてその長期使用が限定されている。
【０００８】
毒性が低く、かつ長期間にわたり有効である、新しい治療薬の開発は、この病気において不可欠である。
【０００９】
更には、高脂血症が、糖尿病においてしばしば観察される（Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93）。高脂血症との高血糖症の合併は、糖尿病における心血管疾患のリスクを上昇させる。高血糖症、高脂血症及び肥満症は、食物の大量摂取及び慢性的な運動不足を特徴とする、現代世界の病気となっている。
【００１０】
これらの病気の発生数の上昇は、このような疾患において有効な新しい治療薬の開発を必要とする：優れた血糖降下及び脂質低下活性を有しながら、チアゾリジンジオン類で観察される副作用を回避する化合物は、結果としてこれらの病気の治療及び／又は予防において非常に有益であり、そして特にインスリン非依存性II型糖尿病の治療において末梢インスリン耐性を低下させ、かつグルコース制御を正常化させるために適応とされる。
【００１１】
本発明の化合物は新しいという事実に加えて、上記薬理学的基準を満たしており、そして優れた血糖降下薬及び脂質低下薬である。
【００１２】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【００１３】
【化１２】
2009520007.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、あるいは直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）を表し、
Ｘは、水素若しくはハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシあるいは直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）を表し、
Ｄは、ピリジン核を表し、
Ａは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ここで、ＣＨ2基は、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により、又はＮＲa基（ここで、Ｒaは、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）により置き換えられていてもよい）を表し、
Ｂは、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基を表し、これらの基は、式（II）：
【００１５】
【化１３】
2009520007.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ5は、−ＣＯＯＲ基を表し、そしてＲ6は、−ＯＲ’基を表し、そしてここで、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子により置換されている）を表す）で示される基により置換されている］で示される化合物［ただし、
＊  オキシム：Ｒ1−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ2）−は、Ｚ又はＥ立体配置を有することができ、
＊  アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基（ここで、これらの基は、部分水素化されていてもよい）を意味するものと理解され、
＊  ヘテロアリールは、５〜１０個の環員を含み、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、任意の芳香族単環又は二環式基（ここで、二環式ヘテロアリール基の場合には、１個の環上で部分水素化されていてもよい）を意味するものと理解され、そして
こうして定義されたアリール及びヘテロアリール基は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ＮＲbＲc（ここで、Ｒb及びＲcは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、及びハロゲン原子から選択される、１〜３個の基により置換されていてもよい］、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩に関する。
【００１７】
薬剤学的に許容しうる酸としては、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸などに言及することができる。
【００１８】
薬剤学的に許容しうる塩基としては、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどに言及することができる。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が、アリール基、そして特にフェニル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましいＲ2基は、アルキル基、そして特にメチル基である。
【００２１】
とりわけ、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｄが、これが縮合している環と一緒に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン系を表す、化合物である。
【００２２】
Ｒ3及びＲ4の好ましい基は、水素原子である。
【００２３】
好ましくは、Ａは、ＣＨ2基が酸素原子により置き換えられているアルキレン鎖を表す。
【００２４】
とりわけ、本発明は、Ａが、エチレンオキシ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
Ｘは、好ましくは水素原子を表す。
【００２６】
好ましいＲ5基は、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭｅ基である。
【００２７】
好ましいＲ6基は、ＯＥｔ又はＯＣＨ2ＣＦ3基である。
【００２８】
好ましいＢ基は、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ5）（Ｒ6）基、そしてとりわけ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ5）（Ｒ6）基（ここで、Ｒ5は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ又はＣＯＯＥｔ基を表し、そしてＲ6は、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロエトキシ基を表す）である。
【００２９】
非常に有利には、本発明は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン構造［ここで、
Ｘは、水素原子を表し、
Ｒ1は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を表し、
Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−鎖を表し、
Ｒ2は、メチル基を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同時に水素原子を表し、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ5）（Ｒ6）基（ここで、Ｒ5は、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ又はＣＯＯＨ基を表し、そしてＲ6は、エトキシ又はトリフルオロエトキシ基を表す）を表す］を有する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
更には、本発明は、式（Ｉ）の下記化合物：
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、
＊  （２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、
＊  ３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  （２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊  （２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  （２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、
＊  ３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛４−クロロ−５−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  ３−［４−（２−｛４−クロロ−５−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊  （２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  （２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］−２−エトキシプロパン酸、
＊（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  （２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（４−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（４−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊  （２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  （２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（フェノキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（フェノキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロペンチル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロペンチル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］−２−エトキシプロパン酸、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
に関する。
【００３１】
本発明の好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びまた酸又は塩基との薬剤学的に許容しうる付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（III）：
【００３３】
【化１４】
2009520007.tif 000005
【００３４】
［式中、Ｄ、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を出発物質として使用すること、そして
これを塩基性媒体中で式（IV）：
【００３５】
【化１５】
2009520007.tif 000006
【００３６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す］で示される化合物と縮合することにより、式（Ｖ）：
【００３７】
【化１６】
2009520007.tif 000007
【００３８】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを式：Ｒ2Ｏ−ＮＨ2［ここで、Ｒ2は、式（Ｉ）と同義である］の化合物の作用に付すことにより、式（Ｉ）：
【００３９】
【化１７】
2009520007.tif 000008
【００４０】
で示される化合物を得ること、そして
これを従来の分離法により精製してもよく、必要に応じて薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離法により異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
【００４１】
有利な変形態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（III）：
【００４２】
【化１８】
2009520007.tif 000009
【００４３】
［式中、Ｄ、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を出発物質として使用すること、そして
これを式：Ｒ2Ｏ−ＮＨ2［ここで、Ｒ2は、式（Ｉ）と同義である］の化合物と縮合することにより、式（VI）：
【００４４】
【化１９】
2009520007.tif 000010
【００４５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを塩基性媒体中で式（IV）：
【００４６】
【化２０】
2009520007.tif 000011
【００４７】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す］で示される化合物と縮合することにより、式（Ｉ）：
【００４８】
【化２１】
2009520007.tif 000012
【００４９】
で示される化合物を得ること、そして
これを従来の分離法により精製してもよく、必要に応じて薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離法により異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
【００５０】
式（III）の化合物は、市販の製品であるか、又は当業者であれば従来の化学反応又は文献に記載の反応により容易に得られる。
【００５１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として、並びに血糖降下薬及び脂質低下薬として使用するための、式（Ｖ）：
【００５２】
【化２２】
2009520007.tif 000013
【００５３】
［式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＢは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物に関する。
【００５４】
本発明の好ましい式（Ｖ）の化合物は、Ｒ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基を表す化合物である。
【００５５】
更には、好ましい式（Ｖ）の化合物は、下記：
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊  （２Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  （２Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸、
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸、
＊  （２Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸、
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ２（Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロペンチルカルボニル）−１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊  ３−（４−｛２−［６−（シクロペンチルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊  ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊  ３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
である。
【００５６】
本発明の化合物は、非常に有用な薬理学的特性を有する。
【００５７】
本化合物は、血糖レベルを低下させるのに特に優れた活性を証明している。このような性質の結果として、これらは、高血糖症、脂質異常症の治療及び／又は予防において、そして特に、インスリン非依存性II型糖尿病、耐糖能異常、Ｘ症候群関連疾患（高血圧症、肥満症、インスリン耐性、アテローム動脈硬化症、高脂血症を含む）、冠状動脈疾患及び他の心血管疾患（動脈性高血圧、心不全、静脈不全を含む）、腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む）、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、認知症、糖尿病合併症並びに骨粗鬆症の治療において治療的に使用することができる。
【００５８】
これらは、認知症における認知機能を改善するため、及び糖尿病の合併症、腸炎症性疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫のための、アルドースレダクターゼ阻害剤として使用することができる。
【００５９】
これらの化合物の活性はまた、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、糖尿病における脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心不全、及び心血管疾患、特にアテローム動脈硬化症を含む、他の疾患の治療及び／又は予防にも推奨される。
【００６０】
本化合物は更に、食欲の調節に、特に肥満症、食欲不振、大食症及び神経性食思不振症のような疾患に罹患している対象の食物摂取の調節に使用するために適応とされる。
【００６１】
よって本化合物は、高脂血症、高血糖症、骨粗鬆症、耐糖能異常、インスリン耐性又はインスリン耐性が続発性生理病理学的機序である疾患に及ぼす有利な作用があるため、高コレステロール血症、肥満症の予防又は治療に使用することができる。
【００６２】
これらの化合物の使用により、総コレステロール、体重、レプチン耐性、血漿グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びまた血漿中遊離脂肪酸を減少させることができる。本化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブラート類、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、ＧＬＰ１、メトホルミン、ビグアニド類又はグルコース再吸収阻害剤と併用して使用することができ、そして治療される患者に相乗的に作用するように一緒にして、又は異なる時点で投与することができる。
【００６３】
これらは更に、癌病態及び特にホルモン依存性癌（乳癌や結腸癌など）において活性を示し、そしてまたこれらの病態に関わる血管形成過程に対する阻害作用を有する。
【００６４】
本発明の薬剤組成物としては、特に、経口、非経口、鼻内、経皮（per- or trans-cutaneous）、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、パケット（paquet）、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤（glossette）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤及び飲用又は注射用アンプル剤に言及することができる。
【００６５】
用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症又は任意の併用療法の性質に応じて変化し、そして２４時間あたり１回以上の投与において服用されるとき０．１mg〜１ｇの範囲である。
【００６６】
本発明はまた、肥満症及びボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）が２５より大きいことを特徴とする過体重の治療及び／又は予防において使用するための薬剤組成物を得るための、本明細書に前記と同義の式（Ｉ）又は（Ｖ）の複素環化合物と、酸化防止剤との間の新しい複合薬に関する。
【００６７】
本発明の酸化防止剤は、更に具体的には、抗フリーラジカル剤若しくはフリーラジカル捕捉剤、抗リポペルオキシダント剤、キレート化剤、又はグルタチオン、ビタミンＣ若しくはビタミンＥのような内因性酸化防止剤を再生することができる物質、及びまた薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩である。
【００６８】
本発明の複合薬の酸化防止剤は、更に好ましくは、ユビキノン又はコエンザイムＱ10のようなキノン化合物を代表とし、これらは、フリーラジカル捕捉剤として作用するが、またビタミンＥを再生することができる。
【００６９】
本発明の好ましい複合薬は、（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸及びコエンザイムＱ10である。
【００７０】
更には、本発明の複合薬は、全く驚くべき薬理学的特性を有する：出願人は、この複合薬の２種の化合物の間に相乗作用が存在すること、このため体脂肪の非常に顕著な減少を達成できること、またこのため肥満症及びボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）が２５より大きいことを特徴とする過体重の治療及び／又は予防において有用であることを証明した。
【００７１】
米国では、肥満症は、男性の２０％及び女性の２５％が罹患している。３０以上のボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ＝体重（kg）／身長2（m2））を有する患者は、肥満と考えられている（Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47；Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426）。肥満症（ＢＭＩ≧３０）及び過体重（２５＜ＢＭＩ＜３０）は、種々の起源を持ちうる：これらは、食物摂取の脱制御により、ホルモン撹乱により、又は治療法の適用（スルホニル尿素でのII型糖尿病の治療によって患者の体重が増加する）により生じることがある。同様に、Ｉ型（インスリン依存性）糖尿病では、インスリン療法もまた、患者の体重増加の一因である（In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746；Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175）。
【００７２】
肥満症及び過体重は、心血管疾患の確立したリスク因子である：これらは、インスリン耐性、脂質異常症及び大血管障害（腎症、網膜症、脈管障害）の出現の素因を与えるため、脳血管障害及びインスリン非依存性糖尿病のリスクの顕著な上昇と関連している。更に別の病態は、肥満症又は過体重の結果である：詳細には、嚢胞内結石（vesicular calculi）、呼吸器不全、数種の癌、及び非常に重篤な肥満症の場合には早死に言及することができる（N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385；JAMA, 1993, 270, 2207-2212）。
【００７３】
本発明の複合薬により、減量を達成することができ、そしてたとえ作用が穏やかだとしても、肥満症に関連する全てのリスク因子が有意に減少する（Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9；Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9）。
【００７４】
よって本発明の複合薬は、肥満症及び２５より大きいボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）を特徴とする過体重の治療及び／又は予防において有用であることが認められるだろう。
【００７５】
したがって本発明は、肥満症及びボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）が２５より大きく３０より小さいことを特徴とする過体重の治療及び／又は予防を目的とする薬剤組成物を得る際の、式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物と、酸化防止剤との間の複合薬の使用に関する。
【００７６】
詳細には、本発明の複合薬は、Ｉ型又はII型糖尿病の治療のような治療処置により誘発される、肥満症及び２５より大きく３０より小さいボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）を特徴とする過体重の治療及び／又は予防において有用である。
【００７７】
したがって本発明は、Ｉ型又はII型糖尿病の治療のような治療処置により誘発される、肥満症及び２５より大きく３０より小さいボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）を特徴とする過体重の治療及び／又は予防を目的とする薬剤組成物を得る際の、式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物と、酸化防止剤との間の複合薬の使用に関する。
【００７８】
本発明はまた、１種以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せた、本明細書に前記と同義の、式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物と、酸化防止剤との間の複合薬を含む薬剤組成物に関する。
【００７９】
本発明の薬剤組成物としては、特に、経口、非経口又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などに言及することができる。
【００８０】
詳細には、本発明は、１種以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せた、本明細書に前記と同義の式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物と、コエンザイムＱ10又はビタミンＥのような酸化防止剤とを含む薬剤組成物に関する。
【００８１】
使用される用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症又は併用療法の性質により変化するが、２４時間あたり１回以上の投与で複合薬の各成分０．１mg〜１ｇの範囲である。
【００８２】
以下の実施例及び調製法により本発明を例証するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００８３】
調製例１：
３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ−２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル
工程Ａ：
シクロプロピル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン
丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル３ｇ（２１mmol）を無水テトラヒドロフラン３５mlに溶解した。次に、トリメチルシリルクロリド５．３５ml（４２mmol）及びフェニルマグネシウムブロミド１２６ml（１２６mmol）（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、それを２M塩化アンモニウム溶液１００mlで加水分解した。次に、１０％塩酸を使用してｐＨを１に酸性化し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、濃水酸化アンモニウム溶液を使用して、その溶液のｐＨを９にした。水相をジクロロメタン１００mlで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１、次に８／２）により精製して、標記生成物をベージュ色の固体の形態で得た。
融点：１５９℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
工程Ｂ：
３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ−ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル
丸底フラスコ中、アルゴン下で、工程Ａで得た化合物０．５００ｇ（２．６８mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlに溶解した。次に、水素化ナトリウム０．１６１ｇ（４．０２mmol）を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、０℃に冷却した。次に、溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル１ｇ（３．４８mmol）に加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。次に、それを飽和塩化アンモニウム溶液５０mlで加水分解した。水相をジクロロメタン５０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１、次に、８／２）により精製して、標記生成物を黄色の固体の形態で得た。
融点：１５９℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
調製例２：
３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ−ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
二首フラスコ中、不活性雰囲気下で、調製例１の工程Ａで得られた化合物（０．６００g）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に水素化ナトリウム０．１９３ｇ（５．３１mmol）（油中６０％）を加えた。混合物を周囲温度で１時間３０分撹拌し、０℃に冷却した。次に、得られたアニオンを、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlに溶解した３−｛４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル０．４８５ｇ（１．２６mmol）に加えた。反応混合物を周囲温度で７時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発し、残留物を水４０mlに取った。それを酢酸エチル４０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／０、９／１、次に、８／２）により精製して、標記生成物を赤色の固体の形態で得た。
融点：１２３℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８６】
調製例３：
３−（４−｛２−［−６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル
工程Ａ：
６−（１−シクロへキシルビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
アルゴン雰囲気下で、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル１．５ｇ（１０．４８mmol）を無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解した。次に、トリメチルシリルクロリド２．６６ml（２０．９６mmol）を加えた。次に、その混合物を、無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解したシクロへキシルマグネシウムクロリド３１ml（６２．８７mmol）に加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次に、それを２M塩化アンモニウム５０mlで加水分解した。６M塩酸を使用したｐＨ１への酸性化の後、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、水酸化アンモニウム水溶液を使用して、それをｐＨ８に塩基性化し、ジクロロメタン２０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１、８／２次に、７／３）により精製して、標記生成物を黄色を帯びた固体の形態で得た。
融点：１６０℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
工程Ｂ：
３−（４−｛２−［６−（シクロへキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル
二首フラスコ中、アルゴン下で、工程Ａで得られた化合物０．３７６ｇ（１．６５mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、水素化ナトリウム０．０９１ｇ（３．７９mmol）（油中６０％）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、それを３−｛４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル０．６１６ｇ（２．１５mmol）及び無水Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド１０mlを含有する溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次に、それを飽和塩化アンモニウム溶液３０mlで加水分解し、酢酸エチル３０mlで３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、標記生成物を黄色の油状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
調製例４：
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロヘキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ−２，３−ｂ］−ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は調製例３と同様にしたが、工程Ｂで３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチルを（２Ｓ）−３−｛４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチルに代えた。
［α］Ｄ＝−７（メタノール、ｃ＝１）。
【００８９】
調製例５：
３−（４−｛２−［６−（シクロへキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
手順は調製例２と同様にしたが、調製例３の工程Ａから出発した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
調製例６：
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロへキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
手順は調製例３と同様にしたが、工程Ｂで３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチルを（２Ｓ）−３−｛４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルに代えた。
［α］Ｄ＝−１５（メタノール、ｃ＝１）。
【００９１】
調製例７：
３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
調製例１で得られた化合物（０．３４０ｇ）をテトラヒドロフラン２０mlに溶解した。次に、水２０mlに溶解した水酸化リチウム０．１０２ｇ（２．３４mmol）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発し、酢酸水溶液を使用して、残留物をｐＨ３に酸性化した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）により精製して、標記生成物を黄色のガム状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
調製例８：
３−（４−｛２−［６−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ−ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
調製例２で得られた化合物（０．２００ｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。次に、水１０mlに溶解した水酸化リチウム一水和物０．０５２ｇ（１．２３mmol）を加えた。反応混合物を０℃から周囲温度に１時間３０分撹拌した。溶媒を蒸発し、得られた白色の残留物を水２０mlに溶解した。酢酸水溶液を使用して、ｐＨ３に酸性化した後、抽出をジクロロメタン１０mlで３回実施した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により精製して、標記生成物を白色の固体の形態で得た。
融点：１１３℃。
ＭＳ：m／z＝４７５［Ｍ−Ｈ］＋。
【００９３】
調製例９：
３−（４−｛２−［６−（シクロへキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、調製例３で得られた化合物０．２００ｇ（０．４２mmol）を５０／５０  水／テトラヒドロフラン混合物３０mlに溶解した。次に、水酸化リチウム５３mg（１．２６mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発した。酢酸水溶液を使用して、残留物をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル２０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（純粋なジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール：９５／５、次に９０／１０）により精製して、標記生成物を黄色の油状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
調製例１０：
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロへキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
丸底フラスコ中、調製例４で得られた化合物０．１８０ｇ（０．３８mmol）をテトラヒドロフラン４mlに溶解し、０℃に冷却した。次に、水７mlに溶解した水酸化リチウム０．０４８ｇ（１．１４mmol）を加えた。反応混合物を０℃から周囲温度に９時間撹拌した。溶媒を蒸発した。残留物をジエチルエーテル１０mlで洗浄した。酢酸を使用して水相をｐＨ３に酸性化した。それをエーテル１０mlで３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、標記生成物を油状物の形態で得た。
［α］Ｄ＝−１１（メタノール、ｃ＝１）。
ＣＥ：純度≧９９％；ｅｅ≧９８％。
【００９５】
調製例１１：
３−（４−｛２−［６−（シクロへキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は調製例９と同様にしたが、調製例５で得られた化合物から出発した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
調製例１２：
２（Ｓ）−３−（４−｛２−［６−（シクロへキシルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は調製例９と同様にしたが、調製例６で得られた化合物から出発した。油状物。
［α］Ｄ＝−１１（メタノール、ｃ＝１）。
ＣＥ：純度≧９９％；ｅｅ≧９８％。
【００９７】
調製例１３：
３−（４−｛２−［６−（シクロペンチルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は調製例３と同様にしたが、工程Ａでシクロへキシルマグネシウムクロリドをシクロペンチルマグネシウムクロリドに代えた。
【００９８】
調製例１４：
３−（４−｛２−［６−（シクロペンチルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
手順は調製例９と同様にしたが、調製例１３で得られた化合物から出発した。
【００９９】
実施例１：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
工程Ａ：
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン
丸底フラスコ中、アルゴン下で、テトラヒドロフラン中の１Mフェニルマグネシウムブロミド２５．２mlを無水テトラヒドロフラン７mlに溶解した。別の丸底フラスコ中、アルゴン下で、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル０．６ｇ及びトリメチルシリルクロリド１．０７mlをテトラヒドロフラン７mlに溶解した。次に、その溶液を、周囲温度にて、マグネシウム溶液にピペットで滴下した。一晩撹拌した後、混合物を２N塩化アンモニウム溶液２０mlで加水分解した。次に、１０％塩酸を使用してｐＨを１に調整し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム溶液を使用して、溶液のｐＨを９に調整し、水相をジクロロメタン２０mlで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。シリカゲルのクロマトグラフィー（純粋なジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール：９９／１）により精製した後、標記化合物を黄色の固体の形態で得た。
融点：１７４℃。
【０１００】
工程Ｂ：
（Ｅ）−フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノンＯ−メチルオキシム
丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、工程Ａで得られた化合物４．５ｇ、塩化メトキシアンモニウム２．２６ｇ及びピリジン２．２mlを無水エタノール２００mlに溶解した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発し、残留物を水１５０mlに取った。水相をジクロロメタン１００mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）により精製した。２個の異性体、Ｚ及びＥを、そのような方法で分離及び単離した。
Ｅ異性体：白色の個体。
融点：１５８℃。
【０１０１】
工程Ｃ：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、工程Ｂで得られた化合物０．４００ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６mlに溶解した。次に、水素化ナトリウム０．０９６ｇ（油中６０％）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、その溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mlに溶解した３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル０．６９０ｇに加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次に、それを飽和塩化アンモニウム溶液３０mlで加水分解した。水相をジクロロメタン３０mlで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに（石油エーテル／酢酸エチル：８／２）より精製して、標記生成物を黄色の油状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例２：
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
手順は調製例１と同様にしたが、工程Ｃで３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチルを（２Ｓ）−３−｛４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチルに代えた。
［α］Ｄ＝−５（メタノール、ｃ＝１）。
【０１０３】
実施例３：
３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）プロパン酸メチル
手順は調製例１と同様にしたが、工程Ｃで３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチルを３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルに代えた。
【０１０４】
実施例４：
メチル（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）プロパン酸メチル
手順は調製例１と同様にしたが、工程Ｃで３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチルを（２Ｓ）−３−｛４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルに代えた。
【０１０５】
実施例５：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
実施例１で得られた化合物（０．３６０ｇ）を５０／５０  水／テトラヒドロフラン混合物２０mlに溶解した。次に、水酸化リチウム０．０９４ｇを加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、テトラヒドロフランを蒸発し、酢酸水溶液を使用して、得られた残留物をｐＨ３に酸性化した。その水相をジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）により精製して、標記生成物を僅かに黄色のガム状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例６：
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
実施例２で得られた化合物（０．１４０ｇ）をテトラヒドロフラン３mlに溶解し、０℃に冷却した。次に、水５mlに溶解した水酸化リチウム一水和物０．０３５ｇ（０．８４mmol）を加えた。反応混合物を０℃から周囲温度に３時間撹拌した。溶媒を蒸発した。得られた残留物をジエチルエーテル１０mlで洗浄した。酢酸水溶液を使用して、水相をｐＨ３に酸性化した。次に、それをエーテル１０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により精製した。
［α］Ｄ＝−１０（メタノール、ｃ＝１）。
ＣＥ：純度≧９９％；ｅｅ≧９８％。
【０１０７】
実施例７：
３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例６について使用した手順に従い、実施例５で得られた化合物から出発して、標記の酸を、黄色のムースの形態で得た（０．９００ｇ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例８：
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
丸底フラスコ中、実施例４で得られた化合物０．０７０ｇ（０．１３mmol）をテトラヒドロフラン１．５mlに溶解し、０℃に冷却した。次に、水２．５mlに溶解した水酸化リチウム０．０１６ｇ（０．３９mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、次に酢酸を使用して、残留物をｐＨ３に酸性化した。水相をエーテル１０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により精製した。
［α］Ｄ＝−１５（メタノール、ｃ＝１）。
ＣＥ：純度≧９９％；ｅｅ≧９８％。
【０１０９】
実施例９：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
工程Ａ：
（Ｚ）−フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノンＯ−メチルオキシム
丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、実施例１の工程Ａで得られた化合物４．５ｇ、塩化メトキシアンモニウム２．２６ｇ及びピリジン２．２mlを無水エタノール２００mlに溶解した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発し、残留物を水１５０mlに取った。水相をジクロロメタン１００mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）により精製した。２個の異性体、Ｚ及びＥを、そのような方法で分離及び単離した。
Ｚ異性体：白色の固体。
融点：１８９℃。
【０１１０】
工程Ｂ：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
手順は実施例１の工程Ｃと同様にした。
黄色の油状物
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例１０：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
実施例９で得られた化合物から出発し、実施例５の手順に従って標記の酸を得た。
黄色のガム状物
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例１１：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
工程Ａ：
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン
丸底フラスコ中、三酸化クロム３１mg（０．３１mmol）をジクロロメタン１４０mlに溶解し、次にtert−ブタノールヒドロペルオキシド３．４３ml（２４．９９mmol）（水中７０％）をゆっくりと加えた。溶液は深赤色に変わった。フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（１．４ｇ）をゆっくりと加えた。黄色に変わった反応混合物を、外気中、周囲温度で２１時間撹拌した。過酸化物を重亜硫酸ナトリウム溶液３０mlで中和し、混合物をジクロロメタン５０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次に、減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：６／４、次に５／５）により精製して、標記生成物をピンク色の固体の形態で得た。
融点：１７４℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
工程Ｂ：
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノンＯ−メチルオキシム
丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、工程Ａで得られた化合物１ｇ（４．５０mmol）を無水エタノール４０mlに溶解した。次に、ピリジン０．５５ml（６．７５mmol）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．５６４ｇ（６．７５mmol）を加えた。反応混合物を、還流下で１５時間撹拌し、次に周囲温度に戻した。エタノールを減圧下で蒸発し、残留物を水／ジクロロメタン混合物（５０ml）に取った。それをジクロロメタン５０mlで３回抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：６／４）により、５０／５０の比率の２個の目的異性体の混合物を白色の固体の形態で得た。
融点：１４５℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
工程Ｃ：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）−（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、工程Ｂで得られた化合物０．８００ｇ（３．１８mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、次に水素化ナトリウム０．１９１ｇ（４．７７mmol）（油中６０％）を加えた。混合物を周囲温度で１時間半撹拌した。次に、形成されたアニオンを０℃に冷却した。次に、それをヨウ化カリウム５２mg（１０mol％）、３−｛４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル１．４７ｇ（３．８２mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５mlを含む混合物に移した。反応混合物を０℃から周囲温度に２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発した。残留物を水２０mlに取り、酢酸エチル（３回、各回２０ml）で抽出した。有機相をブライン３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７／３、次に６／４）により、標記生成物を５０／５０のＺ／Ｅ比の２個の異性体の混合物として、黄色の油状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１２：
３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、実施例１１の工程Ｂで得られた化合物０．８００ｇ（３．１８mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、次に水素化ナトリウム０．１９１ｇ（４．７７mmol）（油中６０％）を加えた。混合物を周囲温度で１時間半撹拌した。次に、形成されたアニオンを０℃に冷却した。その後、それをヨウ化カリウム５２mg（１０mol％）、３−｛４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル１．４７ｇ（３．８２mmol）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５mlを含む混合物に移した。反応混合物を０℃から周囲温度に２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発した。残留物を水２０mlに取り、酢酸エチル（３回、各回２０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７／３、次に６／４）により、標記生成物を５０／５０のＺ／Ｅ比の２個の異性体の混合物として、黄色の油状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例１３：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
実施例１１で得られた化合物（０．５００ｇ）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、０℃に冷却した。次に、水１７mlに溶解した水酸化リチウム一水和物０．１１３ｇ（２．７０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に溶媒を蒸発した。残留物を水１０mlに取り、酢酸水溶液を使用してｐＨ３に酸性化した。それをジクロロメタン１０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９／１）により精製して、標記生成物を白色のガム状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例１４：
３−［４−（２−｛５−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例１２で得られた化合物（０．５００ｇ）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、０℃に冷却した。次に、水１７mlに溶解した水酸化リチウム一水和物０．１１３ｇ（２．７０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に溶媒を蒸発した。残留物を水１０mlに取り、酢酸水溶液を使用してｐＨ３に酸性化した。それをジクロロメタン１０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９／１）により精製して、標記生成物を白色の固体の形態で得た。
融点：１８２℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例１５：
３−［４−（２−｛４−クロロ−５−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸メチル
工程Ａ：
４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
丸底フラスコ中、アルゴン下で、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６ｇ（３９．３２mmol）をテトラヒドロフラン９０mlに溶解し、０℃に冷却した。次に、水素化ナトリウム１．７３ｇ（４３．２５mmol）（油中６０％）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、トリイソプロピルシリルクロリド８．４２ml（３９．３２mmol）を加えた。反応混合物を還流下で３時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウム溶液５０mlで加水分解し、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル、次に石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）により精製して、標記生成物を黄色を帯びた油状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋３５Ｃｌ；３１１［Ｍ＋Ｈ］＋３７Ｃｌ。
【０１１９】
工程Ｂ：
［４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］（フェニル）メタノール
三つ首フラスコ中、アルゴン下で、工程Ａで得られた化合物１．５ｇ（４．８６mmol）を無水テトラヒドロフラン５０mlに溶解し、−７８℃に冷却した。次に、sec−ブチルリチウム８．２ml（１０．６９mmol）（ヘキサン／シクロヘキサン混合物中の溶液中１．３M）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、蒸留したベンズアルデヒド１．３ml（１２．１５mmol）を加えた。周囲温度に戻しながら、混合物を１４時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウム溶液５０mlで加水分解し、ジクロロメタン（３回、各回５０ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９８／２）により精製して、標記生成物を無色の油状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋３５Ｃｌ；４１８［Ｍ＋Ｈ］＋３７Ｃｌ。
【０１２０】
工程Ｃ：
［４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］（フェニル）メタノン
工程Ｂで得られた化合物（１．４ｇ）をトルエン９０mlに溶解し、二酸化マンガン２．９３ｇ（３３．７０mmol）を加えた。Dean Stark装置を配置した。反応混合物を還流下で１８時間撹拌し、次に周囲温度に戻した。次に、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）により精製して、標記化合物を白色の固体の形態で得た。
融点：１０４℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋３５Ｃｌ；４１８［Ｍ＋Ｈ］＋３７Ｃｌ。
【０１２１】
工程Ｄ：
（Ｚ）−［４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］（フェニル）メタノンＯ−メチルオキシム
丸底フラスコ中、アルゴン下で、工程Ｃで得られた化合物２．３ｇ（５．５７mmol  １当量）を無水エタノール９０mlに溶解した。次に、ピリジン０．６８ml（８．３６mmol）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．６９８ｇ（８．３６mmol）を加えた。反応混合物を還流下で４６時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発した。残留物を水１００mlに取り、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物を精製し、２個のオキシムを、BIOTAGEカラムにより、画分２５０mgで分離した（石油エーテル／酢酸エチル：５００ml  ８／２、１５０ml  ８／２〜７／３及び４００ml  ７／３）。
Ｚ異性体：白色の固体。
融点：１１０℃。
【０１２２】
工程Ｅ：
（Ｚ）−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノンＯ−メチルオキシム
丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、工程Ｄで得られた化合物０．８００ｇ（１．８１mmol）をテトラヒドロフラン８mlに溶解した。次に、フッ化テトラブチルアンモニウム４ml（３．９８mmol）（テトラヒドロフラン中の溶液中１M）を加えた。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。次に、それを水１０mlで加水分解し、ジクロロメタン１０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８／２、７／３、次に６／４）により精製して、標記生成物を白色の固体の形態で得た。
融点：１７６℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋３５Ｃｌ；２８８［Ｍ＋Ｈ］＋３７Ｃｌ。
【０１２３】
工程Ｆ：
３−［４−（２−｛４−クロロ−５−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸メチル
二首フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、工程Ｅで得られた化合物（０．３００ｇ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、次に水素化ナトリウム０．０６３ｇ（１．５８mmol）（油中６０％）を加えた。混合物を周囲温度で１時間３０分撹拌し、０℃に冷却した。次に、得られたアニオンを、３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル０．４８５ｇ（１．２６mmol）、ヨウ化カリウム１７mg及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mlを含有する混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発し、残留物を水１０mlに取った。それを酢酸エチル１０mlで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８／２、７／３、次に６／４）により精製して、標記生成物を無色の油状物の形態で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋３５Ｃｌ；５９２［Ｍ＋Ｈ］＋３７Ｃｌ。
【０１２４】
実施例１６：
３−［４−（２−｛４−クロロ−５−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例１５で得られた化合物（０．３００ｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。次に、水１０mlに溶解した水酸化リチウム一水和物０．０６４ｇ（１．５３mmol）を加えた。反応混合物を０℃から周囲温度に１時間半撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を水１０mlに溶解した。酢酸水溶液を使用して酸性化した後、それをジクロロメタン１０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。得られた白色の粉末をヘキサンで洗浄し、ガラスフリットを通して濾過し、真空下で乾燥した。
融点：１８６℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋３５Ｃｌ；５７８［Ｍ＋Ｈ］＋３７Ｃｌ。
【０１２５】
実施例１７：
３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例１で得られた化合物から出発した。
【０１２６】
実施例１８：
３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）プロパン酸メチル
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例２で得られた化合物から出発した。
【０１２７】
実施例１９：
３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例３で得られた化合物から出発した。
【０１２８】
実施例２０：
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例４で得られた化合物から出発した。
【０１２９】
実施例２１：
３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例５で得られた化合物から出発した。
【０１３０】
実施例２２：
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例６で得られた化合物から出発した。
【０１３１】
実施例２３：
３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例７で得られた化合物から出発した。
【０１３２】
実施例２４：
３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例８で得られた化合物から出発した。
【０１３３】
実施例２５：
３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例９で得られた化合物から出発した。
【０１３４】
実施例２６：
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例１０で得られた化合物から出発した。
【０１３５】
実施例２７：
３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例１１で得られた化合物から出発した。
【０１３６】
実施例２８：
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［シクロヘキシル（メトキシイミノ）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例１２で得られた化合物から出発した。
【０１３７】
実施例２９：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（４−ピリジニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
手順は実施例１の工程Ｂ及びＣと同様にしたが、４−ピリジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノンから出発した。
【０１３８】
実施例３０：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（４−ピリジニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
手順は実施例５と同様にしたが、実施例２９で得られた化合物から出発した。
【０１３９】
実施例３１
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｂで得られた異性体を分離せず、工程Ｃで３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチルを（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルに代えた。
【０１４０】
実施例３２：
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例５と同様にしたが、実施例３１で得られた化合物から出発した。
【０１４１】
実施例３３：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（フェノキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｂで塩化メトキシアンモニウムを塩化フェノキシアンモニウムに代え、得られた異性体を分離しなかった。
【０１４２】
実施例３４：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（フェノキシイミノ）（フェニル）メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
手順は実施例５と同様にしたが、実施例３３で得られた化合物から出発した。
【０１４３】
実施例３５：
３−［４−（２−｛６−［シクロペンチル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例１３で得られた化合物から出発した。
【０１４４】
実施例３６：
３−［４−（２−｛６−［シクロペンチル（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例１の工程Ｂと同様にしたが、調製例１４で得られた化合物から出発した。
【０１４５】
実施例３７：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｂで得られた異性体を分離しなかった。
【０１４６】
実施例３８：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
手順は実施例５と同様にしたが、実施例３７で得られた化合物から出発した。
【０１４７】
実施例３９：
３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
調製例８で得られた化合物（０．００１９８mol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．００５９４mol）及びピリジン（０．００５９４mol）をメタノール３０mlに加えた。３時間加熱還流した。蒸発乾固した。塩酸（１N）１００mlを加え、次にジクロロメタン５０mlで２回抽出し、減圧下で蒸発して、標記生成物を白色の固体の形態で得た。
【０１４８】
実施例４０：
２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｂで塩化メトキシアンモニウムをヒドロキシルアミン塩酸塩に代えた。
黄色を帯びた油状物。
【０１４９】
実施例４１：
３−［４−（２−｛６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例３９と同様にしたが、調製例７で得られた化合物から出発した。
黄色を帯びた固体。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
薬理学的試験
実施例Ａ：  急性毒性試験
急性毒性は、それぞれマウス８匹（２６±２グラム）からなる群への経口投与後に評価した。マウスは、第１日目の経過中を一定間隔で、そして処置後２週間毎日観察した。ＬＤ50（マウスの５０％の死亡を引き起こす用量）を評価して、本発明の化合物の低毒性を証明した。
【０１５１】
実施例Ｂ：  遺伝モデルにおける有効性
実験動物の突然変異及びまた食餌規制飼育に対する様々な感受性が、肥満症及びインスリンに対する耐性に関連する、インスリン非依存性糖尿病及び高脂血症を有する動物モデルの開発を可能にした。
【０１５２】
遺伝マウスモデル（ｏｂ／ｏｂ）（Diabetes, 1982, 31(1), 1-6）及びズッカー（Zucker）（ｆａ／ｆａ）ラットは、これらの疾患の生理病理学を理解するために、及び新しい抗糖尿病化合物の有効性を試験するために、種々の実験室により開発された（Diabetes, 1983, 32, 830-838）。
【０１５３】
ｏｂ／ｏｂマウスにおける抗糖尿病及び脂質低下作用
インビボ試験に１０週齢のオスのｏｂ／ｏｂマウス（ハーラン（Harlan））を用いた。このマウスを２５℃で１２時間の明暗サイクルに保持した。このマウスは、２g/lの基本的高血糖症を有していた。これらのマウスを、その血糖値に関してはランダムに選択して、８つの群を形成した。経口経路により試験する化合物を、ヒドロキシエチルセルロースの混合物（ＨＥＣ  １％）に溶解し、１０ml/kgの容量で１日１回４日間、３mg/kgで投与した。対照群には、処置群と同じ条件下で溶媒を投与した。生成物の活性は、最終投与の２４時間後に血糖、血中トリグリセリド及び血中インスリンを測定し、そして毎日体重を測定することにより評価した。
【０１５４】
本発明の化合物は、標準物質として使用したロシグリタゾンで得られた効果に匹敵する、非常に良好な血糖低下能を証明した。
【０１５５】
一例として、３mg/kgの用量で投与された実施例３２の化合物は、対照群に比較して血中トリグリセリドを３７％減少させ、対照群に比較して血中インスリンを２３％減少させ、そして対照群に比較して血糖を４３％減少させた。
【０１５６】
更には、インビボ試験中に副作用は観察されなかった。
【０１５７】
実施例Ｃ：  薬剤組成物
それぞれ５mgの用量の（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸（実施例３２）を含む１０００錠の錠剤
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸（実施例３２）                  ５ｇ
コムギデンプン                                                ２０ｇ
トウモロコシデンプン                                          ２０ｇ
乳糖                                                          ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ２ｇ
シリカ                                                          １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                    ２ｇ
【０１５８】
実施例Ｄ：  体重の変化
オスのＣ５７ブラック６ｏｂ／ｏｂマウス（８〜１２週齢）を使用した。１週間の隔離後、マウスを秤量して、次にその体重の関数としてランダムに選択して、６つの均質な群（開始体重には有意な差がない）を形成した。マウスを秤量後、試験すべき様々な複合薬を１日１回７日間、腹腔内注射した。これらの分子は、良好な溶解を保証するために６５℃に加熱した５％ＤＭＳＯ／１５％ソルトール（Solutol）／Ｈ2Ｏ適量の溶液として注射した。この溶液は更に注射前に予熱した。マウスは毎日秤量して、７日間の処置後に到達した体重を記録した。
【０１５９】
得られた結果は明らかに以下を証明している：
・  式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物と酸化防止剤との間の本発明の複合薬が、肥満マウスの体重の有意な減少を達成させること、
・  複合薬の２成分の間に相乗作用が存在すること（複合薬を用いて確認された減量分は、各成分を単独投与で使用するときよりもはるかに大きかった）。
【０１６０】
実施例Ｅ：  薬剤組成物
それぞれ３０mgの用量の（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸（実施例３２）及び１０mgの用量のコエンザイムＱ10を含む１００錠の錠剤
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸（実施例３２）                  ３ｇ
コエンザイムＱ10                                                 １ｇ
コムギデンプン                                                ２０ｇ
トウモロコシデンプン                                          ２０ｇ
乳糖                                                          ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ２ｇ
シリカ                                                          １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                    ２ｇ
【国際調査報告】
2009520007.tif 000025
2009520007.tif 000026
2009520007.tif 000027
2009520007.tif 000028