(57)【要約】  本発明は、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症等を治療するために有用な式（Ｉ）2009520820.tif 000073を有する化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物を含む。医薬組成物及び使用方法も含まれる。
2009520820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009520820.tif 000065
［式中、
環Ａは６〜１０員アリール、５〜１３員ヘテロアリールまたは非芳香族もしくは部分芳香族ヘテロ環式基（前記したヘテロアリール、非芳香族及び部分芳香族ヘテロ環式基は最高５個のヘテロ原子が存在し、少なくとも１個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択されるヘテロ原子、場合により１個のＯ及びＳから選択される他のヘテロ原子、場合により１〜３個の追加Ｎ原子を含有している。）を表し；
環Ｂはフェニル、チオフェンまたはシクロヘキセニル環（点線及びそれに隣接する線は一緒になって二重結合を表す。）を表し；
各Ｒ１はＨであり、または独立して
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（ここで、ＲｅはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表し、前記したＣ１−４アルキル及びフェニルはそれぞれ場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）、
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記したＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）、
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’
｛ここで、Ｒ’はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ”は（ａ）場合により１〜４個の基（前記基のうちの０〜４個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＨｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、及び（ｂ）それぞれが場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される基で置換されているＨｅｔｃｙ、ＡｒｙｌまたはＨＡＲを表し、
Ｒ”’はＨまたはＲ”を表す。｝、
ｆ）利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基
｛前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、０〜１個は
ｉ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記した通りである。）、
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）、
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記ｂ）に規定されるように置換されている。）、及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は上記した通りである。）
からなる群から選択される。｝
で置換されているフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＨｅｔｃｙ基
からなる群から選択され；
ｘ及びｙの１つは０であり、他は１であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々はＨ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し；
３個のＲ４基が存在し、そのうちの０〜１個はＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（前記したＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基は場合により最高３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。）を表し、Ｒ４基の残りはＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２及びＣＮ（前記したアルキル、並びにＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２のアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＡｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される。）からなる群から選択される。］
で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２】
2009520820.tif 000066
［式中、
環Ａは６〜１０員アリール、５〜１３員ヘテロアリールまたは非芳香族もしくは部分芳香族ヘテロ環式基（前記したヘテロアリール、非芳香族及び部分芳香族ヘテロ環式基は最高５個のヘテロ原子が存在し、少なくとも１個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択されるヘテロ原子、場合により１個のＯ及びＳから選択される他のヘテロ原子、場合により１〜３個の追加Ｎ原子を含有している。）を表し；
環Ｂはフェニル、チオフェンまたはシクロヘキセニル環（点線及びそれに隣接する線は一緒になって二重結合を表す。）を表し；
各Ｒ１はＨであり、または独立して
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（ここで、ＲｅはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表し、前記したＣ１−４アルキル及びフェニルはそれぞれ場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）、
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記したＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）、
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’
｛ここで、Ｒ’はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ”は（ａ）場合により１〜４個の基（前記基のうちの０〜４個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＨｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、及び（ｂ）それぞれが場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される基で置換されているＨｅｔｃｙ、ＡｒｙｌまたはＨＡＲを表し、
Ｒ”’はＨまたはＲ”を表す。｝、
ｆ）利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基
｛前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、０〜１個は
ｉ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記した通りである。）、
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）、
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記ｂ）に規定されるように置換されている。）、及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は上記した通りである。）
からなる群から選択される。｝
で置換されているフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＨｅｔｃｙ基
からなる群から選択され；
ｘ及びｙの１つは０であり、他は１であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはＨ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し；
３個のＲ４基が存在し、そのうちの０〜１個はＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（前記したＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基は場合により最高３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシからなる群から選択される）を表し、Ｒ４基の残りはＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２及びＣＮ（前記したアルキル、並びにＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２のアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＡｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される。）からなる群から選択される。］
で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３】
環Ａが６〜１０員アリール基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが５〜１３員ヘテロアリール（ＨＡＲ）またはヘテロシクリル（Ｈｅｔｃｙ）基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが１個の酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子及び０〜２個の追加窒素原子を有する５員ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが１個の酸素原子及び０〜２個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが１個の硫黄原子及び０〜２個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが２〜３個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａがピラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール及びチアゾールからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａがオキサゾール、オキサジアゾール及びピラゾールからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが１〜２個の酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子及び０〜３個の追加窒素原子を有する三環式ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが以下の群
【化３】
2009520820.tif 000067
（式中、すべての他の可変項目は式Ｉに関して定義した通りである。）
から選択される三環式ヘテロアリール（ＨＡＲ）部分を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｂがシクロヘキセニルまたはフェニルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｂがフェニル環を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂがチオフェン環を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂがシクロヘキセニル環を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｘが１を表し、ｙが０を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
部分（Ｃ（Ｒａ）２）ｘが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表す請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲｂがＨまたはＣＨ３を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｘが０を表し、ｙが１を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｘが１を表し、ｙが０を表し、Ｒａ及びＲｂがそれぞれＨまたはメチルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｘが０を表し、ｙが１を表し、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれＨまたはメチルを表す請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２及びＲ３がＨまたはＣＨ３を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２及びＲ３が水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４基がすべて水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｒ４がＨであり、またはＣＨ３、未置換であるまたは１〜３個のハロ基で置換されているフェニル、及び未置換であるまたは１〜３個のハロ基で置換されているピリジルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｂがフェニルまたはチオフェン環を表し、各Ｒ４が水素及びハロ（特に、フルオロ）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｂが１〜３個の水素、ハロ、Ｃ１−３アルキルから選択されるＲ４基及び０〜１個のヘテロアリール及びアリールから選択されるＲ４基を有するシクロヘキセン環を表し、前記したＣ１−３アルキル、ヘテロアリール及びアリール基は場合により１〜３個のハロ基、１個のＯＣ１−３アルキル、ＯＨまたはＮＨ２基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｂがシクロヘキセン環を表し、３個のＲ４基が存在し、Ｈまたはメチルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ｂがシクロヘキセン環を表し、３個のＲ４基が存在し、そのうちの１個は１〜３個のハロ原子で置換されているフェニルであり、Ｒ４基の残りはＨを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ１がＨであり、または独立して
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（ここで、ＲｅはＣ１−４アルキルまたはフェニルであり、前記したＣ１−４アルキル及びフェニルはそれぞれ場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）、
（ｂ）利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基
｛前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、０〜１個は
ｉ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記した通りである。）、及び
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）
からなる群から選択される。｝
で置換されているフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＨｅｔｃｙ基
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｒ１がＨ、ハロ、ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
２個のＲ１部分がＨであり、１個のＲ１部分が利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基（前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、１個はＯＨ、ＣＮ及びＮＨ２からなる群から選択される。）で置換されているフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
１個のＲ１基が１〜３個のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３及びＯＣＨ３で置換されているフェニル及びピリジルからなる群から選択され、残りのＲ１基が水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
３個のＲ１基が存在し、そのうちの１個はフッ素原子で置換されているピリジル環を表し、Ｒ１基の残りは水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
３個のＲ１基が存在し、そのうちの１個はヒドロキシ基で置換されているピリジル環を表し、Ｒ１基の残りは水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
環Ａが６〜１０員アリール、或いは少なくとも１個のＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子及び０〜２個の追加Ｎ原子を含有する５〜１３員ヘテロアリールまたは非芳香族もしくは部分芳香族ヘテロ環式基を表し；
環Ｂがフェニル、チオフェン及びシクロヘキセニルから選択され；
ｘ及びｙの１つが０であり、他は１であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃがＨ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ２及びＲ３がＨを表し；
各Ｒ１がＨであり、または独立して
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（ここで、ＲｅはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表し、前記したＣ１−４アルキル及びフェニルはそれぞれ場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）、及び
（ｂ）利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基
｛前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、０〜１個は
ｉ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記した通りである。）、及び
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）
からなる群から選択される。｝
で置換されているフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＨｅｔｃｙ基
からなる群から選択され；
環Ｂがフェニルまたはチオフェンを表すときには各Ｒ４基は水素及びハロ（特に、フルオロ）から選択され、環Ｂがシクロヘキセン環を表すときには１〜３個のＲ４基は水素、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、０〜１個のＲ４基はヘテロアリール及びアリールから選択され、前記したＣ１−３アルキル、ヘテロアリール及びアリール基は場合により１〜３個のハロ基及び１個のＯＣ１−３アルキル、ＯＨまたはＮＨ２基で置換されている
請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
【表１】
2009520820.tif 000068
2009520820.tif 000069
2009520820.tif 000070
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４０】
アテローム性動脈硬化症の治療を要するヒト患者に対して請求項１に記載の化合物をアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で投与することを含む前記患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項４１】
脂質異常症の治療を要するヒト患者に対して請求項１に記載の化合物を脂質異常症を治療するのに有効な量で投与することを含む前記患者における脂質異常症の治療方法。
【請求項４２】
糖尿病の治療を要するヒト患者に対して請求項１に記載の化合物を糖尿病を治療するのに有効な量で投与することを含む前記患者における糖尿病の治療方法。
【請求項４３】
メタボリックシンドロームの治療を要するヒト患者に対して請求項１に記載の化合物をメタボリックシンドロームを治療するのに有効な量で投与することを含む前記患者におけるメタボリックシンドロームの治療方法。
【請求項４４】
アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは関連状態の治療を要するヒト患者に対して請求項１に記載の化合物及びＤＰ受容体アンタゴニストを実質的な潮紅の非存在下でアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病または関連状態を治療するのに有効な量で投与することを含む前記患者におけるアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは関連状態の治療方法。
【請求項４５】
ＤＰ受容体アンタゴニストは化合物Ａ〜ＡＪ
【表２】
2009520820.tif 000071
2009520820.tif 000072
またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ置換化合物、その誘導体、前記化合物を含む組成物並びに哺乳動物における脂質異常症に関する治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質異常症は血清脂質が異常な状態である。高コレステロール及び低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患のリスクが正常より高いアテローム性動脈硬化症に対する独立したリスク因子である。血清コレステロールに影響を及ぼす公知の因子には遺伝的素因、食事、体重、身体活動度、年齢及び性別が含まれる。正常量のコレステロールは細胞膜及び必須の有機分子（例えば、ステロイド及び胆汁酸）の重要な構成ブロックであるが、過剰のコレステロールは心血管疾患に寄与することが知られている。例えば、泡沫細胞との関係によりコレステロールはプラークの主要成分であり、前記プラークは冠動脈に集まり、アテローム性動脈硬化症と称される心血管疾患をもたらす。
【０００３】
コレステロールを低下させるための従来の治療方法にはスタチン類（身体によるコレステロールの生成を抑える。）のような投薬が含まれる。より最近では、血中コレステロールを低下させる際の栄養及び栄養サプリメントの価値がかなり注目されている。例えば、可溶性繊維、ビタミンＥ、大豆、ニンニク、ω−３脂肪酸及びナイアシンのような食事性化合物がかなり注目されており、研究投資されている。
【０００４】
ナイアシン、すなわちニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は治験において冠血管事象を減らす化合物である。ナイアシンが高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベルを上昇させることは一般的に知られている。重要なことは、ナイアシンは他の脂質プロフィールにも有利な効果をも有することである。具体的には、ナイアシンは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及びトリグリセリド（ＴＧ）を低下させる。しかしながら、ニコチン酸の臨床使用は時に潮紅と呼ばれる皮膚血管拡張を含めた多数の副作用により制限されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
血清コレステロール、血清トリグリセリド等を制御するための従来及び代替手段に注目が集まっているが、人口の大部分は約２００ｍｇ／ｄＬ以上の全コレステロールレベルを有しており、よって脂質異常症治療の候補者である。このように、当業界では全コレステロール、血清トリグリセリド等を低下させ、ＨＤＬを上昇させる化合物、組成物及び代替方法が依然として要望されている。
【０００６】
本発明は、血清脂質レベルの修飾の際に効果を有することが知見された化合物に関する。
【０００７】
よって、本発明は、本明細書中に記載されている方法に従って全コレステロール及びトリグリセリド濃度を低下させ、ＨＤＬを上昇させるための組成物を提供する。
【０００８】
従って、本発明の１つの目的は、ナイアシン治療に関連する副作用を最小限としながら、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム及び関連状態を治療するために使用され得るニコチン酸受容体アゴニストを提供することである。
【０００９】
別の目的は、経口用医薬組成物を提供することである。
【００１０】
これらの目的及び他の目的は本明細書中の記載から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
式Ｉ
【化４】
2009520820.tif 000003
［式中、
環Ａは６〜１０員アリール、５〜１３員ヘテロアリールまたは非芳香族もしくは部分芳香族ヘテロ環式基（前記したヘテロアリール、非芳香族及び部分芳香族ヘテロ環式基は最高５個のヘテロ原子が存在するとして、少なくとも１個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択されるヘテロ原子、場合により１個のＯ及びＳから選択される他のヘテロ原子、場合により１〜３個の追加Ｎ原子を含有している。）を表し；
環Ｂはフェニル、チオフェンまたはシクロヘキセニル環（点線及びそれに隣接する線は一緒になって二重結合を表す。）を表し；
各Ｒ１はＨであり、または独立して
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（ここで、ＲｅはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表し、前記したＣ１−４アルキル及びフェニルはそれぞれ場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）、
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記したＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）、
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’
｛ここで、Ｒ’はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ”は（ａ）場合により１〜４個の基（前記基のうちの０〜４個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＨｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、及び（ｂ）それぞれが場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される基で置換されているＨｅｔｃｙ、ＡｒｙｌまたはＨＡＲを表し、
Ｒ”’はＨまたはＲ”を表す。｝、
ｆ）利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基
｛前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、０〜１個は
ｉ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記した通りである。）、
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）、
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記ｂ）に規定されるように置換されている。）、及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は上記した通りである。）
からなる群から選択される。｝
で置換されているフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＨｅｔｃｙ基
からなる群から選択され；
ｘ及びｙの１つは０であり、他は１であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々はＨ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し；
３個のＲ４基が存在し、そのうちの０〜１個はＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（前記したＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基は場合により最高３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシからなる群から選択される）を表し、Ｒ４基の残りはＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２及びＣＮ（前記したアルキル、並びにＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２のアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＡｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される。）からなる群から選択される。］
で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、別段の特定がない限り以下に定義する用語を用いて本明細書中に詳細に記載されている。
【００１３】
「アルキル」及び接頭語「アルカ」を有する他の基（例えば、アルコキシ、アルカノイル等）は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状、分岐状、環状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。数が特定されていない場合、直鎖状アルキル基に関しては１〜６個の炭素原子が意図され、分岐状アルキル基に関しては３〜７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。シクロアルキルはアルキルの部分集合である。原子の数が特定されていない場合、縮合される１〜３個の炭素環式環を形成する３〜７個の炭素原子が意図される。「シクロアルキル」には結合ポイントが非芳香族部分上にあるアリール基に縮合している単環式環も含まれる。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【００１４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例にはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００１５】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖状、分岐状またはその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例にはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００１６】
「アリール」（Ａｒ）は、６〜１０個の炭素原子を含有する単環式または二環式芳香族環である。アリールの例にはフェニル、ナフチル、インデニル等が含まれる。
【００１７】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、別段の特定がない限り少なくとも１個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２及びＮから選択されるヘテロ原子を含有し、各環が５〜６個の原子を含有している単環式、二環式及び三環式芳香族環系を意味する。ＨＡＲ基が５〜１４個、好ましくは５〜１３個の原子を含有していてもよい。その例にはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールには、非芳香族もしくは部分芳香族であるヘテロ環に縮合しており、場合によりカルボニルを含む芳香族炭素環式またはヘテロ環式基も含まれる。追加のヘテロアリール基の例にはインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、及びシクロアルキル環に縮合している芳香族ヘテロ環式基が含まれる。例には
【００１８】
【化５】
2009520820.tif 000004
も含まれる。ヘテロアリールには、ピリジニウムのような荷電形態の基も含まれる。
【００１９】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、別段の特定がない限り少なくとも１個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有し、各環が結合ポイントが炭素または窒素であり得る３〜１０個の原子を有する単環式または二環式飽和環及び環系を意味する。「ヘテロシクリル」の例にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環は互変異性体、例えば２−及び４−ピリドンの形態でも存在し得る。更に、ヘテロ環にはピペリジニウムのような荷電形態の基も含まれる。
【００２０】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００２１】
フレーズ「実質的な潮紅の非存在下」は、ニコチン酸を治療量で投与したときにしばしば見られる副作用を指す。ニコチン酸の潮紅作用は、患者は治療用量の薬物に対して耐性を発現するので通常余り頻繁でなく、重症でなくなるが、潮紅作用はなおある程度生じ、一過性であり得る。よって、「実質的な潮紅の非存在下」は、他の方法で生じる潮紅事象よりも頻度が少なく、また潮紅が生じたとしてもその重症度が低いことを指す。（ナイアシンと比較した）潮紅の頻度が少なくとも約１／３に減っていることが好ましく、潮紅の頻度が半分に減っていることがより好ましく、潮紅の頻度が約２／３以上に減っていることが最も好ましい。また、（ナイアシンと比較した）重症度が少なくとも約１／３に減っていることが好ましく、少なくとも１／２に減っていることがより好ましく、少なくとも約２／３に減っていることが最も好ましい。明らかに、潮紅の頻度及び重症度が０．０１％に減っていることが最も好ましいが、必須ではない。
【００２２】
興味深い本発明の１つの態様は、式Ｉ
【００２３】
【化６】
2009520820.tif 000005
［式中、
環Ａは６〜１０員アリール、５〜１３員ヘテロアリールまたは非芳香族もしくは部分芳香族ヘテロ環式基（前記したヘテロアリール、非芳香族及び部分芳香族ヘテロ環式基は最高５個のヘテロ原子が存在し、少なくとも１個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択されるヘテロ原子、場合により１個のＯ及びＳから選択される他のヘテロ原子、場合により１〜３個の追加Ｎ原子を含有している。）を表し；
環Ｂはフェニル、チオフェンまたはシクロヘキセニル環（点線及びそれに隣接する線は一緒になって二重結合を表す。）を表し；
各Ｒ１はＨであり、または独立して
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（ここで、ＲｅはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表し、前記したＣ１−４アルキル及びフェニルはそれぞれ場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）、
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記したＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）、
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’
｛ここで、Ｒ’はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ”は（ａ）場合により１〜４個の基（前記基のうちの０〜４個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＨｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、及び（ｂ）それぞれが場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される基で置換されているＨｅｔｃｙ、ＡｒｙｌまたはＨＡＲを表し、
Ｒ”’はＨまたはＲ”を表す。｝、
ｆ）利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基
｛前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、０〜１個は
ｉ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記した通りである。）、
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）、
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記ｂ）に規定されるように置換されている。）、及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は上記した通りである。）
からなる群から選択される。｝
で置換されているフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＨｅｔｃｙ基
からなる群から選択され；
ｘ及びｙの１つは０であり、他は１であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々はＨ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し；
３個のＲ４基が存在し、そのうちの０〜１個はＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（前記したＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基は場合により最高３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシからなる群から選択される）を表し、Ｒ４基の残りはＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２及びＣＮ（前記したアルキル、並びにＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２のアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＡｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される。）からなる群から選択される。］
で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはエステルに関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、式Ｉａ：
【００２５】
【化７】
2009520820.tif 000006
［式中、
環Ａは６〜１０員アリール、５〜１３員ヘテロアリールまたは非芳香族もしくは部分芳香族ヘテロ環式基（前記したヘテロアリール、非芳香族及び部分芳香族ヘテロ環式基は最高５個のヘテロ原子が存在し、少なくとも１個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択されるヘテロ原子、場合により１個のＯ及びＳから選択される他のヘテロ原子、場合により１〜３個の追加Ｎ原子を含有している。）を表し；
環Ｂはフェニル、チオフェンまたはシクロヘキセニル環（点線及びそれに隣接する線は一緒になって二重結合を表す。）を表し；
各Ｒ１はＨであり、または独立して
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（ここで、ＲｅはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表し、前記したＣ１−４アルキル及びフェニルはそれぞれ場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）、
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記したＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）、
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記（ｂ）で規定したように置換されている。）、
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’
｛ここで、Ｒ’はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ”は（ａ）場合により１〜４個の基（前記基のうちの０〜４個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＨｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、及び（ｂ）それぞれが場合により１〜３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される基で置換されているＨｅｔｃｙ、ＡｒｙｌまたはＨＡＲを表し、
Ｒ”’はＨまたはＲ”を表す。｝、
ｆ）利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基
｛前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、０〜１個は
ｉ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記した通りである。）、
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）、
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は場合により上記ｂ）に規定されるように置換されている。）、及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は上記した通りである。）
からなる群から選択される。｝
で置換されているフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＨｅｔｃｙ基
からなる群から選択され；
ｘ及びｙの１つは０であり、他は１であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはＨ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルを表し；
３個のＲ４基が存在し、そのうちの０〜１個はＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（前記したＡｒｙｌ、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基は場合により最高３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。）を表し、Ｒ４基の残りはＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２及びＣＮ（前記したアルキル、並びにＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２のアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲからなる群から選択され、前記したＡｒｙｌ及びＨＡＲは更に場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの０〜３個はハロであり、０〜１個はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される。）からなる群から選択される。］
で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはエステルに関する。
【００２６】
興味深い化合物の１つの部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ａは６〜１０員アリール基を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００２７】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ａは５〜１３員ヘテロアリール（ＨＡＲ）またはヘテロシクリル（Ｈｅｔｃｙ）基を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００２８】
より特定的には、興味深い化合物の部分集合は、式Ｉ（式中、環Ａは１個の酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子及び０〜２個の追加窒素原子を有する５員ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００２９】
更により特定的には、興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ａは１個の酸素原子及び０〜２個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００３０】
更により特定的には、興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ａは１個の硫黄原子及び０〜２個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００３１】
更により特定的には、興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ａは２〜３個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００３２】
更により特定的には、興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ａはピラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール及びチアゾールからなる群から選択される。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００３３】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ａはオキサゾール、オキサジアゾール及びピラゾールからなる群から選択される。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００３４】
更に、興味深い化合物の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ａは１〜２個の酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子及び０〜３個の追加窒素原子を有する三環式ヘテロアリール（ＨＡＲ）基を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００３５】
更により特定的には、興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ａは以下の群：
【００３６】
【化８】
2009520820.tif 000007
から選択される三環式ヘテロアリール（ＨＡＲ）部分を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００３７】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ｂはシクロヘキセニルまたはフェニルを表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００３８】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ｂはフェニル環を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００３９】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ｂはチオフェン環を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４０】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ｂはシクロヘキセニル環を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４１】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、ｘ及びｙは０を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４２】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、部分（Ｃ（Ｒａ）２）ｘは−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４３】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、ＲｂはＨまたはＣＨ３を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４４】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、ｘは０を表し、ｙは１を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４５】
より特定的には、興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、ｘは１を表し、ｙは０を表し、Ｒａ及びＲｂはそれぞれＨまたはメチルを表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４６】
更には、興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、ｘは０を表し、ｙは１を表し、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれＨまたはメチルを表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４７】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、Ｒ２及びＲ３はＨまたはＣＨ３を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４８】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、Ｒ２及びＲ３は水素を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００４９】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、Ｒ４はすべて水素を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５０】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、各Ｒ４はＨであり、またはＣＨ３、未置換であるかまたは１〜３個のハロ基で置換されているフェニル、及び未置換であるまたは１〜３個のハロ基で置換されているピリジルからなる群から選択される。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５１】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ｂはフェニルまたはチオフェン環を表し、各Ｒ４は水素及びハロ（特に、フルオロ）から選択される。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５２】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ｂは１〜３個の水素、ハロ、Ｃ１−３アルキルから選択されるＲ４基及び０〜１個のヘテロアリール及びアリールから選択されるＲ４基を有するシクロヘキセン環を表し、前記したＣ１−３アルキル、ヘテロアリール及びアリール基は場合により１〜３個のハロ基及び１個のＯＣ１−３アルキル、ＯＨまたはＮＨ２基で置換されている。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５３】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ｂはシクロヘキセン環を表し、３個のＲ４基が存在し、Ｈまたはメチルを表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５４】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、環Ｂはシクロヘキセン環を表し、３個のＲ４基が存在し、そのうちの１個は１〜３個のハロ原子で置換されているフェニルを表し、Ｒ４基の残りはＨを表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５５】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、各Ｒ１はＨであり、または独立して
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（ここで、ＲｅはＣ１−４アルキルまたはフェニルであり、前記したＣ１−４アルキル及びフェニルはそれぞれ場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）、
（ｂ）利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基
｛前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、０〜１個は
ｉ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記した通りである。）、及び
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）
からなる群から選択される。｝
で置換されているフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＨｅｔｃｙ基
からなる群から選択される。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５６】
より特定的には、興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、各Ｒ１はＨ、ハロ、ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５７】
更により特定的には、興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ［式中、２個のＲ１部分はＨであり、１個のＲ１部分は利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基（前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキルから選択され、１個はＯＨ、ＣＮ及びＮＨ２からなる群から選択される。）で置換されているフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択される。］を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５８】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、１個のＲ１基は１〜３個のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３及びＯＣＨ３で置換されているフェニル及びピリジルからなる群から選択されるメンバーであり、残りのＲ１基は水素を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００５９】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、３個のＲ１基が存在し、そのうちの１個はフッ素原子で置換されているピリジル環を表し、Ｒ１基の残りは水素を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００６０】
興味深い化合物の別の部分集合は、式ＩまたはＩａ（式中、３個のＲ１基が存在し、そのうちの１個はヒドロキシ基で置換されているピリジル環を表し、Ｒ１基の残りは水素を表す。）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００６１】
特に興味深い化合物の部分集合は、式ＩまたはＩａ
［式中、
環Ａは６〜１０員アリール、或いは少なくとも１個のＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子及び０〜２個の追加Ｎ原子を含有する５〜１３員ヘテロアリールまたは非芳香族もしくは部分芳香族ヘテロ環式基を表し；
環Ｂはフェニル、チオフェン及びシクロヘキセニルから選択され；
ｘ及びｙの１つは０であり、他は１であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはＨ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ２及びＲ３はＨを表し；
各Ｒ１はＨであり、または独立して
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（ここで、ＲｅはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表し、前記したＣ１−４アルキル及びフェニルはそれぞれ場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）、及び
（ｂ）利用可能な環原子において結合されており、それぞれが場合により１〜３個の基
｛前記基のうちの１〜３個はハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、１〜２個はＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、０〜１個は
ｉ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記した通りである。）、及び
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されており、そのうちの１〜３個はハロであり、１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）
からなる群から選択される。｝
で置換されているフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＨｅｔｃｙ基
からなる群から選択され；
環Ｂがフェニルまたはチオフェンを表すときには各Ｒ４基は水素及びハロ（特に、フルオロ）から選択され、環Ｂがシクロヘキセン環を表すときには１〜３個のＲ４基は水素、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、０〜１個のＲ４基はヘテロアリール及びアリールから選択され、前記したＣ１−３アルキル、ヘテロアリール及びアリール基は場合により１〜３個のハロ基及び１個のＯＣ１−３アルキル、ＯＨまたはＮＨ２基で置換されている。］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００６２】
興味深い化合物の代表例を下表１に示す。本発明のこの部分集合の範囲内で、他の可変項目はすべて式Ｉに関して定義されている通りである。
【００６３】
【表３】
2009520820.tif 000008
2009520820.tif 000009
【００６４】
これらの医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物も含まれる。
【００６５】
式Ｉを有する化合物はすべて不斉中心を含み、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。これらのすべての異性体が包含される。
【００６６】
更に、一般式ＩまたはＩａの１つの立体中心を有するキラル化合物は、当業者に公知の方法を用いてキラル環境の存在下でそのエナンチオマーに分割され得る。２個以上の立体中心を有するキラル化合物は、当業者に公知の方法を用いてその物理的特性に基づいて非キラル環境でそのジアステレオマーに分割され得る。ラセミ形態で得られる単一ジアステレオマーは上記したようにエナンチオマーに分割され得る。
【００６７】
所望により、化合物のラセミ混合物は個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は当業者に公知の方法により、例えば式ＩまたはＩａを有する化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準の方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離することにより実施され得る。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は、ジアステレオマー化合物から付加されたキラル残基を切断することにより実質的に純粋なエナンチオマーに変換され得る。
【００６８】
式ＩまたはＩａを有する化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法により直接分離され得るが、この方法は当業界で公知である。
【００６９】
或いは、一般式Ｉを有する化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成により得られ得る。これらの光学的に純粋な出発物質の幾つかはキラルプール（例えば、天然アミノ酸）から商業的に入手され得る。
【００７０】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素に対する異なる結合ポイントを有する互変異性体として存在する。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。或いは、例えば２−ヒドロキシキノリンは互変異性体の２−キノリン形態中に残存し得る。個々の互変異性体及びその混合物が包含される。
【００７１】
投与情報
式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の用量は広範囲で変更される。特定患者に対する具体的投与レジメン及びレベルは年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時期、投与ルート、排泄率、薬物の組合せ及び患者の状態の重症度を含めた各種因子に依存する。これらの因子は、状態の進行を防止、逆行または阻止させるのに必要な治療有効量または予防有効量を決定する目的で担当医の権限内で十分に考慮される。通常、化合物は約０．０１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲の量で投与され、これを１回でまたは分割して投与される。代表的な用量は約０．１ｍｇ／日〜約１ｇ／日である。最初低用量を使用し、望ましくない副作用を更に最小限とするために用量を増加させてもよい。本明細書中に記載されている化合物は患者に関連する医学的状態を治療または予防するために適切な期間毎日ベースで投与されると期待され、治療期間は数ヶ月、数年または患者の一生続く。
【００７２】
併用治療
１つ以上の追加活性物質を本明細書中に記載されている化合物と一緒に投与され得る。追加活性物質は脂質修飾化合物、他の医薬活性を有する物質、または脂質修飾効果及び他の医薬活性の両方を有する物質であり得る。使用され得る追加活性物質の例には、そのラクトン化またはジヒドロキシ開酸形態のスタチン、並びにその医薬的に許容され得る塩及びエステルを含めたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（その例にはロバスタチン（米国特許４，３４２，７６７参照）、シンバスタチン（米国特許４，４４４，７８４参照）、ジヒドロキシ開酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許４，３４６，２２７参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許５，３５４，７７２参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許５，２７３，９９５参照）、ＮＫ−１０４としても公知のピタバスタチン（ＰＣＴ国際特許ＷＯ  ９７／２３２００参照）、及びＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）としても公知のロスバスタチン（米国特許５，２６４，４４０参照）が含まれるが、これらに限定されない。）；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤（スクアレン合成阻害剤としても公知）、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、並びにＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸セクエストラント；ＬＤＬ受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、例えば通常グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）と称されている化合物及びチアゾリジンジオンとして公知の構造クラスの範囲に含まれる化合物、並びにチアゾリジンジオン構造クラスの範囲外のＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−αアゴニスト、例えばクロフィブレート、微粉状フェノフィブレートを含めたフェノフィブレート及びゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知）及びその医薬的に許容され得る塩（例えば、ＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；葉酸、或いはその医薬的に許容され得る塩またはエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化性ビタミン、例えばビタミンＣ及びＥ、及びβ−カロテン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル；レニン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン及びジルチアゼム；内皮アンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する物質；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、アンタゴニスト及びアゴニストを含めた��ァルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド、ＬＸＲ−βリガンド、ビスホスホネート化合物、例えばアレンドロネートナトリウム；シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ；並びに血管炎症を減衰させる化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
コレステロール吸収阻害剤も本発明において使用され得る。前記化合物はコレステロールが腸内腔から小腸壁の腸上皮細胞に移動するのを阻止し、よって血清コレステロールレベルを低下させる。コレステロール吸収阻害剤の例は米国特許５，８４６，９６６、５，６３１，３６５、５，７６７，１１５、６，１３３，００１、５，８８６，１７１、５，８５６，４７３、５，７５６，４７０、５，７３９，３２１、５，９１９，６７２、並びにＰＣＴ出願ＷＯ  ００／６３７０３、ＷＯ  ００／６０１０７、ＷＯ  ００／３８７２５、ＷＯ  ００／３４２４０、ＷＯ  ００／２０６２３、ＷＯ  ９７／４５４０６、ＷＯ  ９７／１６４２４、ＷＯ  ９７／１６４５５及びＷＯ  ９５／０８５３２に記載されている。最も有用なコレステロール吸収阻害剤は、米国特許５，７６７，１１５及び５，８４６，９６６に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても公知のエゼチミベである。
【００７４】
コレステロール吸収阻害剤の治療有効量は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇの用量を含む。
【００７５】
糖尿病患者に対して、本発明で使用される化合物は慣用の糖尿病薬と一緒に投与される。例えば、本明細書中に記載されている治療を受けている糖尿病患者はインスリンまたは経口抗糖尿病薬も服用し得る。本発明において有用な経口抗糖尿病薬の１例はメトホルミンである。
【００７６】
ナイアシン受容体アゴニストが若干の血管拡張を誘発させる場合には、式Ｉを有する化合物を血管拡張抑制剤と一緒に投与してもよいと理解される。従って、本明細書中に記載されている方法の１つの態様は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と潮紅を抑える化合物の併用に関する。この点でアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤等の慣用化合物が慣用用量で有用である。或いは、ＤＰアンタゴニストも有用である。ＤＰ受容体アンタゴニストの用量及び選択性は、ＤＰアンタゴニストがＣＲＴＨ２受容体を実質的にモジュレートすることなくＤＰ受容体を選択的にモジュレートするものである。特に、ＤＰ受容体アンタゴニストは理想的にはＤＰ受容体での親和性（すなわち、Ｋｉ）がＣＲＴＨ２受容体での親和性よりも少なくとも約１０倍高い（数値的にはより低いＫｉ値）ものである。これらのガイドラインに従ってＤＰと選択的に相互作用する化合物は“ＤＰ選択的”と見なされる。これは２００４年１１月１８日に公開された米国特許出願２００４／０２２９８４４Ａ１に従う。
【００７７】
哺乳動物患者、特にヒトにおいて潮紅作用を抑えるかまたは防止するために有用である本明細書中に記載されているＤＰアンタゴニストの用量は約０．０１〜約１００ｍｇ／日の範囲の用量を含み、これを１日１回または分割して投与される。好ましくは、用量は約０．１ｍｇ／日〜約１．０ｇ／日であり、これを１日１回または分割して投与される。
【００７８】
ＤＰ受容体を選択的に拮抗させ、潮紅作用を抑えるのに特に有用な化合物の例には２００４年１２月２日に公開されたＷＯ  ２００４／１０３３７０Ａ１に記載されている化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物が含まれる。
【００７９】
本発明を逸脱することなく、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物及びＤＰアンタゴニストを一緒にまたは順次１日１回または複数回（例えば、ｂｉｄ、ｔｉｄまたはｑｉｄ）投与してもよい。徐放、例えば２４時間を超える放出プロフィールを示す徐放剤を所望する場合には、隔日に投与し得る。しかしながら、１日１回投与することが好ましい。また、朝または晩に投与し得る。
【００８０】
塩及び溶媒和物
式Ｉを有する化合物の塩及び溶媒和物も本発明に含まれ、この点でニコチン酸の多数の医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物が有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウム及びカリウムが本明細書中に記載されているように有用である塩を構成する。また、アルカリ土類金属、特にカルシウム及びマグネシウムが本明細書中に記載されているように有用である塩を構成する。アミンの各種塩、例えばアンモニウム及び置換アンモニウム化合物も本明細書中に記載されているように有用である塩を構成する。同様に、式Ｉを有する化合物の溶媒和物が本発明の範囲内で有用である。その例には半水和物、一水和物、二水和物、三水和物及びセスキ水和物が含まれる。
【００８１】
本発明化合物には、医薬的に許容され得るエステル及び代謝的に不安定なエステルが含まれる。代謝的に不安定なエステルにはＣ１−４アルキルエステル、好ましくはエチルエステルが含まれる。多くのプロドラッグ戦略が当業者に公知である。前記戦略の１つにはそれ自身に環化して遊離酸を遊離し得るペンダント求核試薬（例えば、リシン）を有する工学操作した無水アミノ酸が含まれる。また、アセトン、酸及び活性酸に分解し得るアセトン−ケタールジエステルも使用可能である。
【００８２】
式Ｉを有する化合物の両性形態も含まれる。
【００８３】
本発明において使用されるる化合物は慣用の投与ルートを用いて投与され得る。好ましい投与ルートは経口である。
【００８４】
医薬組成物
本明細書中に記載されている医薬組成物は通常、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容され得る担体と一緒に含む。
【００８５】
適当な経口組成物の例には錠剤、カプセル剤、トローチ剤、口内錠剤、懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。担体成分の例には希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着香料、着色料、保存剤等が含まれる。希釈剤の例には、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムが含まれる。顆粒化及び崩壊剤の例にはコーンスターチ及びアルギン酸が含まれる。結合剤の例にはデンプン、ゼラチン及びアカシアが含まれる。滑沢剤の例にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及びタルクが含まれる。錠剤にコーティングが被されていなくても、公知技術によりコーティングが被されていてもよい。前記コーティングは胃腸管での崩壊、よって吸収を遅らせて長期間にわたり持続作用を与え得る。
【００８６】
本発明の１つの実施態様では、約１〜約１０００ｍｇの式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る溶媒和物もしくは溶媒和物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせて、医薬組成物を形成する。好ましくは、これは錠剤またはカプセル剤である。
【００８７】
本発明の別の実施態様では、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を別の治療薬及び担体と組み合わせて一定配合剤を形成する。この一定配合剤は、好ましくは経口用錠剤またはカプセル剤である。
【００８８】
より特定的には、本発明の別の実施態様では、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物（約１〜約１０００ｍｇ）及び第２治療薬（約１〜約５００ｍｇ）が医薬的に許容され得る担体と組み合わされ、経口用錠剤またはカプセル剤が提供される。
【００８９】
長期間にわたる徐放性は製剤において特に重要であり得る。タイムディレイ材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを使用し得る。徐放用浸透性治療用錠剤を形成するために剤形に米国特許４，２５６，１０８、４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている技術によりコーティングを被せてもよい。
【００９０】
他の徐放技術も利用可能であり、本発明に含まれる。徐放性錠剤中のニコチン酸の放出を遅らすために有用である典型的な成分には各種セルロース化合物、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン等が含まれる。各種の天然及び合成材料も徐放性製剤中に使用されている。その例にはアルギン酸、各種アルギネート、ポリビニルピロリドン、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、各種長鎖アルコール（例えば、セチルアルコール）及び蜜ろうが含まれる。
【００９１】
任意ではあるが、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含み、更にＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチンまたはアトルバスチタン）を含有する上記錠剤がより興味深い。この特定の実施態様は場合によりＤＰアンタゴニストも含む。
【００９２】
本発明に従う徐放性錠剤に関する典型的な放出時間フレームは約１〜約４８時間、好ましくは約４〜約２４時間、より好ましくは約８〜約１６時間の範囲である。
【００９３】
硬ゼラチンカプセル剤は経口用の別の固体剤形を構成している。前記カプセル剤も活性成分を上記した担体材料と混合して含む。軟ゼラチンカプセル剤は活性成分を水混和性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノール）または油（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合して含む。
【００９４】
水性懸濁液剤も水性懸濁液を調製するのに適した賦形剤と混合して活性物質を含むものと考えられる。前記賦形剤には懸濁剤、例えば例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアカシア；分散または湿潤剤、例えばレシチン；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル；着色料、着香料、甘味料等が含まれる。
【００９５】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は活性成分を分散または湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して含む。適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤としては上に挙げたものが例示される。
【００９６】
シロップ剤及びエリキシル剤も製剤化され得る。
【００９７】
より特定的には、興味深い医薬組成物は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物及び化合物Ａ〜ＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストを医薬的に許容され得る担体と一緒に含む徐放性錠剤である。
【００９８】
別のより興味深い医薬組成物は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物及び化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニスト化合物を医薬的に許容され得る担体と一緒に含む。
【００９９】
別のより興味深い医薬組成物は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニスト、及びシンバスタチンまたはアトルバスタチンを医薬的に許容され得る担体と一緒に含む徐放性錠剤に関する。
【０１００】
用語「組成物」は、上記した医薬組成物を包含する以外に、２つ以上の活性成分または賦形剤の組合せ、複合化または集合から、１つ以上の成分の解離から、１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品も包含する。従って、本発明の医薬組成物は、化合物、追加の活性成分及び医薬的に許容され得る賦形剤を混合するかまたは他の方法で組み合せることにより製造される組成物を包含する。
【０１０１】
本発明の別の態様は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物及びＤＰアンタゴニストの薬剤の製造における使用に関する。この薬剤は本明細書中に記載されている用途を有する。
【０１０２】
より特定的には、本発明の別の態様は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、ＤＰアンタゴニスト及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチン）の薬剤の製造における使用に関する。この薬剤は本明細書中に記載されている用途を有する。
【０１０３】
本発明化合物は抗高脂血症活性を有し、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質ａ及び全コレステロールを低下させ、ＨＤＬ−Ｃを上昇させる。従って、本発明化合物は脂質異常症の治療において有用である。よって、本発明は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物をアテローム性動脈硬化症、並びに本明細書中に記載されている他の疾患及び状態を治療、予防または逆転させるのに有効な量で投与することによりアテローム性動脈硬化症、並びに本明細書中に記載されている他の疾患及び状態の治療、予防または逆転に関する。これは、ヒトにおいて頻度及び／または重症度の点で潮紅作用を予防、低減または最小限としながら、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を前記状態を治療または予防するのに有効な量で投与することにより達成される。
【０１０４】
興味深い本発明の１つの態様は、アテローム性動脈硬化症の治療を要するヒト患者に対して式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を実質的な潮紅の非存在下でアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で投与することを含む前記患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法である。
【０１０５】
興味深い本発明の別の態様は、血清ＨＤＬレベルの上昇を要するヒト患者に対して式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を血清ＨＤＬレベルを上昇させるのに有効な量で投与することを含む前記患者における血清ＨＤＬレベルの上昇方法である。
【０１０６】
興味深い本発明の別の態様は、脂質異常症の治療を要するヒト患者に対して式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を脂質異常症を治療するのに有効な量で投与することを含む前記患者における脂質異常症の治療方法である。
【０１０７】
興味深い本発明の別の態様は、血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬレベルの低下を要するヒト患者に対して式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を実質的な潮紅の非存在下で血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬレベルを低下させるのに有効な量で投与することを含む前記患者における血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬレベルの低下方法に関する。
【０１０８】
興味深い本発明の別の態様は、血清トリグリセリドレベルの低下を要するヒト患者に対して式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量で投与することを含む前記患者における血清トリグリセリドレベルの低下方法に関する。
【０１０９】
興味深い本発明の別の態様は、血清Ｌｐ（ａ）レベルの低下を要するヒト患者に対して式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるのに有効な量で投与することを含む前記患者における血清Ｌｐ（ａ）レベルの低下方法に関する。本明細書中に使用されているＬｐ（ａ）はリポタンパク質（ａ）を指す。
【０１１０】
興味深い本発明の別の態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療を要するヒト患者に対して式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を糖尿病の治療に有効な量で投与することを含む前記患者における糖尿病、特に２型糖尿病の治療方法に関する。
【０１１１】
興味深い本発明の別の態様は、メタボリックシンドロームの治療を要するヒト患者に対して式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物をメタボリックシンドロームを治療するのに有効な量で投与することを含む前記患者におけるメタボリックシンドロームの治療方法に関する。
【０１１２】
興味深い本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは関連状態の治療を要するヒト患者に対して式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物及びＤＰ受容体アンタゴニストを投与することを含むアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは関連状態の治療方法に関し、前記配合剤は実質的な潮紅の非存在下でアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは関連状態を治療するのに有効な量で投与される。
【０１１３】
特に興味深い本発明の別の態様は、ＤＰ受容体アンタゴニストが化合物Ａ〜ＡＪ、並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物からなる群から選択される上記した方法に関する。
【０１１４】
式Ｉを有する化合物の合成方法
式Ｉを有する代表的化合物を以下の反応スキームにより製造した。これらの構造クラスに対する他の合成アプローチを当業者は思いつくと理解される。従って、これらの反応スキームは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。すべての置換基は別段の指定がない限り上に定義した通りである。
【０１１５】
【化９】
2009520820.tif 000010
【０１１６】
【化１０】
2009520820.tif 000011
【０１１７】
【化１１】
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【０１１８】
【化１２】
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【０１１９】
【化１３】
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【０１２０】
【化１４】
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【０１２１】
【化１５】
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【０１２２】
【化１６】
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【０１２３】
【化１７】
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【０１２４】
【化１８】
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【０１２５】
【化１９】
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【０１２６】
【化２０】
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【０１２７】
【化２１】
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【０１２８】
【化２２】
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【０１２９】
【化２３】
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【０１３０】
【化２４】
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【０１３１】
【化２５】
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【０１３２】
【化２６】
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【０１３３】
【化２７】
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【０１３４】
【化２８】
2009520820.tif 000029
【０１３５】
本明細書中で使用されている各種の有機基変換及び保護基は上のスキーム中に示されている手順以外の多数の手順により実施され得る。本明細書中に開示されている中間体または化合物を製造するために利用され得る他の合成手順に関する参考文献は、例えばＭ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｌｔｄ．（１９９７）；Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ，Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｔｈｏｒｎｅｓ  Ｌｔｄ．（１９９８）；Ｇ．Ｒ．Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｗ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒｙ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９８２）；またはＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）中に見つけられ得る。
【０１３６】
代表的実施例
以下の実施例は本発明をより十分に説明するために提示されており、範囲を限定するものと決して解釈されない。別段の記載がない限り、
（ｉ）操作はすべて、室温または周囲温度（ＲＴまたはｒｔ）、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、回転蒸発器を用いて減圧（４．５〜３０ｍｍＨｇ）下最高５０℃の浴温で実施した。
（ｉｉｉ）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／またはタンデム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の後質量分光法（ＭＳ）（本明細書中でＬＣＭＳと称されている）により追跡した。反応時間は例示の目的のみで示されている。
（ｉｖ）記載されている場合、収率は例示の目的のみで示されている。
（ｖ）すべての最終化合物の構造はＭＳまたはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＭＭＲ）分光法の少なくとも１つを用いて確認し、純度はＴＬＣまたはＨＰＬＣの少なくとも１つにより確認した。
（ｖｉ）１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは５００または６００ＭＨｚで指定した溶媒を用いてＶａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ計器で記録した。ラインリストされている場合、ＮＭＲデータは主要診断プロトンについて残留溶媒ピークに対する１００万部あたりの部（ｐｐｍ）で示すδ値である（多重度及び水素の数）。シグナルの形について使用した慣用の略号はｓ  一重項；ｄ  二重項（見かけ）；ｔ  三重項（見かけ）；ｍ  多重項；ｂｒ  幅広；等である。
（ｖｉｉ）ＭＳデータはＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）ＨＰＬＣ計器とインターフェースで接続し、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで操作するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニットで記録した。エレクトロスプレーイオン化はポジティブ（ＥＳ＋）またはネガティブイオン（ＥＳ−）検出で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋に対する方法は１〜２ｍＬ／分で、５．５分間にわたる１０→９５％  Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．０５％  ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％  ＴＦＡ−水）であり、ＬＣＭＳ  ＥＳ−に対する方法は１〜２ｍＬ／分、５．５分間にわたる１０→９５％  Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．１％  ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％  ギ酸−水）であった。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８−３．５ｕｍ−５０×３．０ｍｍ内径、及びダイオードアレイ検出。
（ｖｉｉｉ）化合物の分取逆相ＨＰＬＣによる自動精製は、ＧｉｌｓｏｎシステムでＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ内径）を用い、０〜５０％  アセトニトリル／水（０．１％  ＴＦＡ）を２０ｍＬ／分で溶離させて実施した。
（ｉｘ）カラムクロマトグラフィーは、ガラスシリカゲルカラムでＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０，０．４６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）またはＢｉｏｔａｇｅカートリッジシステムを用いて実施した。
（ｘ）化学記号は通常の意味を有している。以下の略号も使用されている：
ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リッター）、ｍＬ（ミリリッター）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（最大に可能な抑制の５０％を生ずるモル濃度）、ＥＣ５０（最大に可能な有効性の５０％を生ずるモル濃度）、ｕＭ（ミイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）。
（ｘｉ）定義及び頭文字は以下の通りである：
ＤＩＢＡＬＨは水素化ジイソブチルアルミニウムである；
ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；
ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドである；
ＴＨＦはテトラヒドロフランである；
ＤＭＦはジメチルホルムアミドである；
ＤＣＭはジクロロメタン（メチレンクロリド）である；
ＯＴｆはトリフレートである；
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；
ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である；
ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである；
ＴＥＭＰＯは２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（フリーラジカル）である；
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；
コミンズ試薬は２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジンである；
バージェス試薬は水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム−内部塩である；
ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラザンである；
ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンである；
ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンである；
トリシルＮ３はトリイソプロピルフェニルアジドである；
ＩＰＡはイソプロピルアルコールである；
ＰＭＢＯＨはパラメトキシベンジルアルコールである；
ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールである。
【実施例】
【０１３７】
実施例１
【０１３８】
【化２９】
2009520820.tif 000030
【０１３９】
ＣＨ２Ｃ１２（１０ｍＬ）中の市販されているＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン（５００ｍｇ，１．５８ミリモル）を−１０℃に冷却し、ＤＣＣ（３９４ｍｇ，１．９ミリモル）及びＨＯＢＴ（２１５ｍｇ，１．５９ミリモル）を順次添加した。反応混合物を１時間撹拌し、２−アミノ安息香酸エチル（２６３ｍｇ，１．５９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１２〜２４時間撹拌した。完了したら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、二相混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製して、所望の生成物を得た。アミド（４２０ｍｇ，０．９０ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：５：１）（５ｍＬ）中に含む溶液に水酸化カリウム（１５３ｍｇ，２．７２ミリモル）を添加した。二相溶液を１２時間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、アントラニル酸（３９１ｍｇ，０．９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸（１：１）（４ｍＬ）で希釈し、室温で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎシステムで分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
実施例２
【０１４１】
【化３０】
2009520820.tif 000031
【０１４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の市販されているＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン（２ｇ，５．１１ミリモル）を−１０℃に冷却し、ＤＣＣ（１．２６ｇ，６．１ミリモル）及びＨＯＢＴ（８２８ｍｇ，６．１３ミリモル）を順次添加した。反応混合物を１時間撹拌し、２−アミノ安息香酸エチル（１．０１ｇ，６．１３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１２〜２４時間撹拌した。完了したら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、二相混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製して、所望の生成物を得た。ジオキサン（１ｍＬ）中にアミド（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）を含む脱ガス溶液に４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０３ｍｇ，０．７４ミリモル）、トリエチルアミン（７４ｍｇ，０．７４ミリモル）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（２１．４ｍｇ，０．０２ミリモル）を添加した。生じた混合物をマイクロ波を用いて１００℃で１０分間加熱した。反応が完了したら、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）により精製して、所望の生成物を得た。アミド（９４ｍｇ，０．１９ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２０（２：５：１）（５ｍＬ）中に含む溶液に水酸化リチウム（９１ｍｇ，３．８ミリモル）を添加した。二相溶液を１２時間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、アントラニル酸（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸（１：１）（４ｍＬ）で希釈し、室温で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎシステムで分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
【０１４３】
【化３１】
2009520820.tif 000032
【０１４４】
市販されている（Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（５００ｍｇ，１．４５ミリモル）をアルゴン雰囲気下０℃で無水ジクロロメタン中に溶解した。溶液をメタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ，１．４５ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（４４４ｍｇ，３．６３ミリモル）で処理し、０℃で１５分間維持した。アントラニル酸ベンジル（３３０ｍｇ，１．４５ミリモル）を添加したら、溶液を４５℃に１５時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗な生成物を分取ＲＰＨＰＬＣにより精製した。この中間体（４０ｍｇ，０．０８ミリモル）をアルゴン雰囲気下で脱ガスした無水ＤＭＦ中に溶解した。この溶液に４−メトキシフェニルボロン酸（１９ｍｇ，０．１２ミリモル）、脱ガスした水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ，０．１６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（４ｍｇ）、Ｐ−（Ｔｏｓ）３（２．５ｍｇ）を添加した。マイクロ波条件（２５０ｐｓｉ，１５０Ｗ，１００℃）を使用して反応混合物を２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ｐＨ７緩衝液と酢酸エチルに分配した。次いで、有機相を分離し、乾燥し、真空中で濃縮した。分取ＲＰＨＰＬＣにより生成物が生じた。このビフェニル中間体（２０ｍｇ，０．０４ミリモル）を０℃で無水ジクロロメタン及びＢＢｒ３（０．４ｍＬ，０．４０ミリモル）と合わせた。溶液をゆっくり室温まで加温し、ＬＣＭＳによりモニターした。１時間後、反応混合物をｐＨ７緩衝液と酢酸エチルに分配し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，４Ｈ），６．６３−６．５８（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ），５．９８（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），２．５７−２．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例４
【０１４６】
【化３２】
2009520820.tif 000033
【０１４７】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の市販されている２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール（５ｇ，２６ミリモル）を０℃に冷却した。この溶液にホウ水素化ナトリウム（１．２３ｇ，３２ミリモル）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、更に１時間撹拌した。反応が完了したら、水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の対応チアゾール−アルコール（３．８７ｇ，２０ミリモル）に０℃で四臭化炭素（１３．２ｇ，４０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１０ｇ，４０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。市販されているＮ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸エチル（２．８７ｇ，１０．７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中に含む溶液を予冷却（０℃）し、ここにテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ，１４．７ミリモル）を添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。この予冷却（−７８℃）した溶液にテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の臭化チアゾリル（１．８３ｇ，７．１ミリモル）を添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。対応のシッフ塩基（３．１７ｇ，７．１ミリモル）に濃塩酸（９ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、水性層を真空中で濃縮した。更に精製することなく、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のアミン（１．９９ｇ，７．１６ミリモル）をトリエチルアミン（２．８９ｇ，２９ミリモル）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ，１４．３ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。トルエン（２０ｍＬ）中のアミノ酸（０．８２ｇ，２．１ミリモル）に（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（０．８１ｇ，４．３ミリモル）、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０．１２ｇ，０．１ミリモル）及び炭酸カリウム（０．８９ｇ，６．４ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。反応が完了したら、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の所望のアミノ酸（０．５７ｇ，１．３ミリモル）に水（６ｍ���）、メタノール（１ｍＬ）及び水酸化リチウム（０．１２ｇ，５．２ミリモル）を添加した。二相反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のカルボン酸（０，１４ｇ，０．３３ミリモル）を−２０℃で４−メチルモルホリン（０．０６７ｇ，０．６７ミリモル）で処理し、クロロギ酸イソブチル（０．０４５ｇ，０．３３モル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、２−アミノ安息香酸エチル（０．１１ｇ，０．６７ミリモル）を添加した。混合物を−２０℃で２時間、次いで室温で１２時間攪拌した。反応が完了したら、沈殿を濾別し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）により精製した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の精製したアントラニル酸誘導体（１８ｍｇ，３３ミリモル）に０℃で三臭化ホウ素（１Ｍ，０．３３ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１０分間、次いで、室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、水（１０ｍＬ）を添加し、二相混合物を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、水酸化ナトリウムでｐＨ＝１４の塩基性とした。塩基性反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した後、水（２ｍＬ）で希釈した。水性溶液を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＝３）した後、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、所望のラセミ生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例５
【０１４９】
【化３３】
2009520820.tif 000034
【０１５０】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１５ｍＬ，９：１）中の市販されているＮ’−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミドアミド（１．２ｇ，７．２３ミリモル）及びＦｍｏｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシアスパラギン酸（２．４ｇ，６．０ミリモル）に−１０℃でＨＯＢＴ（０．９８ｇ，７．２ミリモル）及びＤＣＣ（１．４９ｇ，７．２ミリモル）を添加した。反応混合物をこの温度で２０分間、次いで室温で３時間撹拌した。反応が完了したら、溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、エタノール（２０ｍＬ）中のアスパラギン酸誘導体（３．３７ｇ，６．０２ミリモル）を水（２ｍＬ）中で酢酸ナトリウム（０．４９ｇ，６．０２ミリモル）で処理した。次いで、反応混合物を８６℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の精製したオキサジアゾール（２．３９ｇ，４．３ミリモル）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。この後反応混合物を濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）中の粗な酸（１．０ｇ，２．１５ミリモル）を塩化チオニル（２ｍＬ）と接触させた。反応混合物を９５℃に２時間加熱した。反応が完了したら、溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、アミノ安息香酸エチル（１．１ｇ，６．８ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、この後混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の純粋なアントラニル酸誘導体（０．１７ｇ，０．２７ミリモル）を０℃まで冷却し、ここに三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ，２．６８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この後、反応混合物を真空中で濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈し、固体水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ＝１３）とした。塩基性溶液を室温で１２時間撹拌した。水性溶液を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＝３）し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例６
【０１５２】
【化３４】
2009520820.tif 000035
【０１５３】
実施例６は、上記実施例に記載されており且つスキーム４に示されている類似反応条件下で製造した。実施例６は所望の生成物を得るための出発物質として市販されている３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．００（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
実施例７
【０１５５】
【化３５】
2009520820.tif 000036
【０１５６】
実施例７は、上記実施例に記載されており且つスキーム４に示されている類似反応条件下で製造した。実施例７は所望の生成物を得るための出発物質として市販されている直交的に保護されているＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  １１．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例８
【０１５８】
【化３６】
2009520820.tif 000037
【０１５９】
５−ブロモ−２−シアノピリジン（１ｇ，５．５ミリモル）、炭酸セシウム（３．６ｇ，１１ミリモル）、４−メトキシベンジルアルコール（１．５ｇ，１０．９ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む混合物に窒素下で１，１０−フェナントロリン（９８ｍｇ，０．５５ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（５２ｍｇ，０．２７ミリモル）を素早く添加した。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。次いで、混合物に水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で２回分配した。次いで、水性層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、ＲＰＨＰＬＣにより精製して、５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−シアノピリジンを淡黄色固体として得た。この中間体（６０ｍｇ，０．２５ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｍｇ，０．５５ミリモル）をエタノール（８ｍＬ）中に含むスラリーに３Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１７ｍＬ）を添加した。反応混合物を２３℃で一晩撹拌した。残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製して、５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアミジニルピリジンを白色固体として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の市販されているＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシアスパラギン酸（１０．０ｇ，３５ミリモル）にＣＤＩ（１１ｇ，６９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、上で製造した対応のＮ’−ヒドロキシピリジンルボキシミダアミド（１９．０ｇ，６９ミリモル）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、反応物を濾過し、有機層を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、トルエン（５０ｍＬ）中のアスパラギン酸誘導体（５．０ｇ，９．１ミリモル）を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。オキサジアゾール（３．７１ｍｇ，７．０ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：５：１）（５０ｍＬ）中に含む溶液に水酸化ナトリウム（０．８４ｇ，２１ミリモル）を添加した。二相溶液を１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の酸（１．７７ｇ，３．７６ミリモル）をＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６４９ｍｇ，５．６４ミリモル）及びＥＤＣ（１．０９ｇ，５．６４ミリモル）で処理した。反応混合物を４時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。活性化エステルをジオキサン（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応が完了したら、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。ジオキサンの脱ガス溶液（７ｍＬ）中の精製アミド（０．３２ｇ，０．６９ミリモル）に対応トリフレート（０．２６ｇ，０．８３ミリモル）、炭酸セシウム（０．３２ｇ，０．９７ミリモル）、キサントホスリガンド（０．８ｇ，０．１３ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３触媒（０．６ｇ，０．０７ミリモル）を添加し、反応混合物を７５℃に６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の所望のシクロアルケン（０．１０ｇ，０．１ミリモル）に０℃でトリエチルシラン（０．１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で中和し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のアミンを０℃でメタノール（１ｍＬ）及び１Ｍ  水酸化リチウム溶液（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ  １１．６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６０】
実施例９
【０１６１】
【化３７】
2009520820.tif 000038
【０１６２】
実施例９は、上記実施例に記載されており且つスキーム４に示されている類似反応条件下で製造した。実施例９は所望の生成物を得るための中間体として５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−アミジニルピリジン（スキーム５も参照）を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
実施例１０
【０１６４】
【化３８】
2009520820.tif 000039
【０１６５】
実施例１０では、所望の生成物を得るための中間体として５−フルオロ−２−ヒドロキシアミジニルピリジンを使用した。５−アミノ−２−シアノピリジン（１００ｇ，８４０ミリモル）の混合物を−１０℃に冷却し、ここにＨＦ−ピリジン（５００ｍＬ，７０％ｖ／ｖ）を添加した。亜硝酸ナトリウム（９１ｇ，１．３２モル）を少しずつ添加した。次いで、反応物を−１０℃で４５分間、室温で３０分間、８０℃で９０分間撹拌した。完了したら、反応物を室温まで冷却し、氷水でクエンチした。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フルオロピリジン（４０ｇ，３２８ミリモル）をメタノール（３００ｍＬ）中で炭酸ナトリウム（８２ｇ，７７３ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４５ｇ，６５２ミリモル）で処理した。反応物を２４時間撹拌し、完了したら反応物を真空中で濃縮し、水で希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。
【０１６６】
【化３９】
2009520820.tif 000040
【０１６７】
実施例１０は、上記実施例に記載されており且つスキーム４及び５に示されている類似反応条件下で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６８】
実施例１１
【０１６９】
【化４０】
2009520820.tif 000041
【０１７０】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の市販されているアセト酢酸エチル（１０ｇ，７７ミリモル）を−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，１５３．６ミリモル）を１滴ずつ添加し、反応混合物を低温で１時間撹拌した。この反応混合物に２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロミド（２４ｇ，８４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応が完了したら、飽和塩化アンモニウム溶液（１Ｌ）を添加し、二相混合物を３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製した。精製したエステル（３０ｇ，１．７ミリモル）にオルトギ酸トリエチル（２０．４ｇ，１３８ミリモル）及び無水酢酸（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に分配した。水溶液を更に酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗なエステル（３５ｇ，２ミリモル）にエタノール（１００ｍＬ）を添加し、次いでヒドラジン塩酸塩（１２．５ｇ，１８３ミリモル）を水（１０ｍＬ）中に含む溶液を添加し、反応混合物を２時間還流した。反応が完了したら、溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。脱ガスしたトルエン（２０ｍＬ）中の対応ピラゾール（２３ｇ，９．２ミリモル）にヨウ化銅（０．０８７ｇ，０．４６ミリモル）、炭酸カリウム（３．８１ｇ，２７．６ミリモル）及びジメチルエチレンジアミン（１６２ｍｇ，１．８４ミリモル）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら、混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。トルエン（１０ｍＬ）中の精製したエステル（６５６ｍｇ，２．４２）を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬＨ（１Ｍ，４．８２ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を０℃で１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗なアルコールをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の純粋なアルコール（５３７ｍｇ，２．３３ミリモル）に０℃でヨードベンゼンジアセテート（１．３３ｇ，４．１５ミリモル）及びＴＥＭＰＯ（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有���層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。水素化ナトリウム（８０ｍｇ，３．３４ミリモル）及びホスホノ酢酸トリメチル（６０８ｍｇ，３．３４ミリモル）の予備混合溶液にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の対応のアルデヒド（５０８ｍｇ，２．２３ミリモル）を０℃で１滴ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１）（４ｍｌ）中の精製したアセテート（６８８ｍｇ，２．４１ミリモル）に１０％  水酸化パラジウム（６８ｍｇ）を添加した。不均一反応混合物に水素ガスバルーンを充填し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。精製エステル（４０９ｍｇ，１．４３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、ここにカリウムヘキサメチルジシラン（０．５Ｍ，２．８６ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、この後ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリシルアジド（８８５ｍｇ，２．８６ミリモル）を１滴ずつ添加した。混合物を低温で１０分間撹拌した後、酢酸（１７２ｍｇ，２．８６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応が完了したら、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、精製（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）した。ＴＨＦ／水（２：１）（５ｍＬ）中の純粋なアジド（４６８ｍｇ，１．４３ミリモル）に室温で水酸化リチウム（１３７ｍｇ，５．７２ミリモル）を添加した。二相混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の酸（２０１ｍｇ，０．６４ミリモル）を０℃でＤＣＣ（２６４ｍｇ，１．２８ミリモル）及びＨＯＢＴ（１７３ｍｇ，１．２８ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。次いで、アミノ安息香酸エチル（２１１ｍｇ，１．２８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了したら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。エタノール（５ｍＬ）中の精製したアントラニル酸（１４７ｍｇ，０．３２ミリモル）に炭素担持１０％  パラジウム（１４．７ｍｇ）を添加した。反応混合物に水素ガス（バルーン）を充填し、室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。更に精製することなく、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の所望のアミン（４８ｍｇ，０．１１ミリモル）に０℃で三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ，１．１ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。この後、混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。反応が完了したら、二相混合物を濃縮し、ＴＨＦ／水（５ｍＬ，２：１）で希釈し、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ，２．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。粗な残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、所望のラセミ生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５８（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
実施例１２
【０１７２】
【化４１】
2009520820.tif 000042
【０１７３】
テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の酢酸（１．１５ｇ，１９．２ミリモル）を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍ，２２．２ｍＬ，４０ミリモル）で処理した。混合物を３０分間維持した後、市販されている２−ナフトアルデヒド（２．５ｇ，１６．０ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液として添加した。混合物を室温まで加温し、３時間エージングし、水とジエチルエーテルに分配し、水性相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮すると、クリーンなヒドロキシ酸が生じた。この中間体（１５４ｍｇ，０．６９４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、クロロジメトキシトリアジン（０．７６４ミリモル，１３４ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．８３３ミリモル，８５ｍｇ）を添加した。生じた反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、アントラニル酸ベンジルエステル（０．９０２ミリモル，２０８ｍｇ）を添加した。反応混合物を１５時間かけて室温まで加温した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた蒸発させた有機残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ，ジクロロメタン）により精製した。この中間体（４０ｍｇ，０．０９４ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、密封圧力容器中に入れた。ここに二酸化マンガン（０．４７ミリモル，４１ｍｇ）を添加し、生じた反応混合物を３８℃に４時間加熱した。セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（アセトン，ヘキサン）により精製した。このケトン（１０ｍｇ，０．０２４ミリモル）、アリルアミン（０．０２６ミリモル，０．００２ｍＬ）及び酢酸（０．１１８ミリモル，０．００７ｍＬ）をエタノール（１ｍＬ）中に溶解し、生じた反応混合物を２時間還流した後、メタノール（０．５ｍＬ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（０．０４８ミリモル，３ｍｇ）を添加した。次いで、この溶液を４５℃で４日間保持した後、水と酢酸エチルに分配した。有機層を蒸発させると有機残渣が生じ、これを分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−ＴＦＡ）により精製した。このアリルアミン（１０ｍｇ，０．０２２ミリモル）をジクロロメタンとメタノールの１：１混合物中に溶解し、触媒量の炭素担持２０％  水酸化パラジウム（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気に３時間さらした後、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ラセミ生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例１３
【０１７５】
【化４２】
2009520820.tif 000043
【０１７６】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＤＬ−α−メチルアスパラギン酸（１ｇ，６．８ミリモル）にヘキサフルオロアセトン（３当量）を添加し、密封したドライアイスコンデンサーを用いて室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭと氷水に分配した後、過剰のヘキサフルオロアセトンを蒸発させた。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄して、純粋な保護中間体の酸を得た。ＤＣＭ中のこの酸（１当量，２５５ｍｇ，０．８６４ミリモル）に１時間でＥＤＣ（３３１ｍｇ，２．０当量，１．７２８ミリモル）を添加した後、フルオロピリジルヒドロキシアミジン（２．１当量，２８１ｍｇ，１．８１４ミリモル）を添加し、室温で更に２時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ２を介して濾過し、水、ＮＨ４Ｃｌ、水、ブラインで洗浄し、乾燥して、アシル化中間体を粗な生成物として得た。これをＴＨＦ中でバージェス試薬（３×１当量）で処理し、マイクロ波を用いて１５０Ｗ、１２０℃で３×６分間加熱した。カラムクロマトグラフィーにより精製した後、オキサジアゾールを得た。次いで、ジオキサン中のこの保護中間体（５０ｍｇ）にＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を添加し、室温で１時間音波処理した後、溶媒を蒸発させた。このカルボキサミド中間体（４０ｍｇ，１当量，０．１２１ミリモル）をＰｄ２（ＤＢＡ）３（０．１当量，１１ｍｇ）、キサントホス（０．２当量，１４ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４当量，５５ｍｇ）及び前記実施例に記載されている必要なトリフレート（１．２当量，４２ｍｇ）を合わせ、ジオキサン（１ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃に１２時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を乾燥し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いて再結晶化することにより精製して、明黄色固体を得た。最後に、ＴＨＦ中のこのメチルエステル（１当量，４８ｍｇ）に０℃でＬｉＯＨ（０．５ｍ，３当量）を添加し、室温で８時間撹拌した。混合物を０℃でＡｃＯＨでｐＨ＝７に酸性化し、有機溶媒を真空中で除去した。粗な残渣をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ−Ｈ）。
【０１７７】
実施例１４
【０１７８】
【化４３】
2009520820.tif 000044
【０１７９】
実施例１４は、上記した類似手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），３．７６（ｄｑ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例１５
【０１８１】
【化４４】
2009520820.tif 000045
【０１８２】
実施例１５は、スキーム９に示したように上記した類似手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｄｑ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例１６
【０１８４】
【化４５】
2009520820.tif 000046
【０１８５】
−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアスパラギン酸ジエステル（１当量．８．００５ｇ，２３．７４ミリモル）にＬｉＨＭＤＳ（２．２５当量，５３．４２ミリモル，１Ｍ／ＴＨＦ）を添加し、Ｎ２下で３０分間エージングした。溶液をＭｅＩ（１．２当量．４．０５ｇ，２８．４９ミリモル）で処理し、この溶液を−７８℃で更に６時間撹拌した。溶液を低温で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、モノメチル化生成物及びジメチル化生成物の両方を得た。ＭｅＯＨ中のモノメチル化生成物（５ｇ）にＰｄ／Ｃ（〜１００ｍｇ）を添加した後、１６時間水素化して、モノ酸生成物中間体を得た。その後、実施例１６は上記実施例に記載されている類似の反応条件に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ−Ｈ）。
【０１８６】
実施例１７
【０１８７】
【化４６】
2009520820.tif 000047
【０１８８】
実施例１７は、ジメチル化アスパルテート中間体を用いたときには上記実施例１６に記載されている方法と同様にして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ，２Ｈ），１．６９（ｄ，６Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８９】
実施例１８
【０１９０】
【化４７】
2009520820.tif 000048
【０１９１】
パラフルオロフェニルピラゾール（２００ｇ）及びプロパルギレート（１ｇ）を混合し、９０℃に１５時間加熱し、真空中で乾燥して、生成物の粗な混合物を得た。これをＭｅＯＨ／Ｐｄ／Ｃを用いて室温で１６時間水素化し、濾過し、溶媒を真空中で除去した後、飽和エステル中間体を得た。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこのエステル（５３０ｍｇ）に−７８℃でＫＨＭＤＳ（２当量，０．５Ｍ，８．５４ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリシルアジド（２当量，１．３２１ｇ）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、酢酸（２当量，０．２４４ｍＬ）を添加した。この溶液を室温まで一晩加温し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した後、ＮａＨＣＯ３、次いで水で洗浄した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ（２５Ｓ）（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １０〜２０％）より精製して、アジドエステルを無色油状物として得た。この油状物をＭｅＯＨ中に溶解し、Ｐｄ／ＣをＮ２下で添加した後、１６時間バルーン水素化して、α−アミノ−メチルエステルを得た。この中間体（２６０ｍｇ）を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解し、５２℃に５時間加熱し、溶媒を真空中で除去して、アミノカルボキサミドを得た。この中間体を上記した類似条件下で実施例１８に加工した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例１９
【０１９３】
【化４８】
2009520820.tif 000049
【０１９４】
フルオロブロモピリジン（１当量，１ｇ）、ピラゾール（４当量，５．０２３ｇ）、リガンド（０．２当量，０．１９６ｇ）、Ｃｕ２Ｏ（０．０５当量，５１ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２当量，４．６５ｇ）をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中で混合し、密封容器においてＮ２下で８２℃に１６時間加熱した。溶液をＤＣＭで希釈し、セライトを介して濾過し、水、次いでブラインで分配した。生成物を真空中で蒸発させ、１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、主要な位置異性体生成物を白色固体として得た。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のこのエステル中間体（１当量，６９０ｍｇ）にＬｉＢＨ４（２当量，１２８ｍｇ）を添加し、１５時間還流加熱した。次いで、０．１Ｎ  ＨＣｌ（数滴）を添加し、１時間撹拌した後、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ分配し、水性層をＮａＯＨでｐＨ＝９に塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥して、アルコールを白色固体として得た。このアルコール（１当量，５３０ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）溶液にＡｃＯＥｔ（２５ｍｌ）中のヨウ素（１．５２当量，１．０５８ｇ）を添加した後、室温でＰｈ３Ｐ（１．５２当量，１．０９４ｇ）及びイミダゾール（１．５２当量，０．２８４ｇ）を１０分間かけて添加した。溶液を１時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄した。生成物を真空中で乾燥し、固体残渣をヘキサン（３×７０ｍｌ）で抽出し、濾過した。濾液を乾燥して、ヨウ化物生成物を白色固体として得た。次いで、ＴＨＦ中のＮ−（ジフェニルメチレン）−グリシンエチルエステル（１．５当量，５９５ｍｇ）に室温でＫＯｔＢｕ（１．５当量，２５０ｍｇ）を添加し、１０分間撹拌した。この溶液に−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のこのヨウ化物中間体（１当量，４５０ｍｇ）を添加し、混合物をゆっくり２時間かけて室温まで加温した。この溶液に室温で追加１当量のＫＯｔＢｕを添加し、室温で５０時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、真空中で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ−２０％）により精製して、生成物を得た。この中間体（１当量，２００ｍｇ）を飽和７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液中に溶解し、密封チューブ中で６０℃に２４時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥し、残渣を室温でＴＨＦ（５ｍｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、６０℃に２０分間加熱した。ＴＨＦを真空中で除去した。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、アミノカルボキサミドを白色固体ＨＣｌ塩として得た。アミド中間体（１当量，６８ｍｇ）、トリフレート（１．２当量，８２ｍｇ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．１当量）、キサントホス（０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４当量，１８６ｍｇ）をＮ２下でジオキサン（２ｍＬ）中で合わせ、７５℃に１３時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を真空中で除去し、濾液にＥｔ２Ｏを添加し、３Ｎ  ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を０℃でＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性とし、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた��機層を真空中で乾燥して、粗な生成物を明黄色油状物として得た。最後に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のこのエステルに０℃でＬｉＯＨ（０．５Ｍ，３ｍＬ）を添加し、２０時間撹拌した。次いで、０℃でＡｃＯＨを添加してｐＨ＝７に酸性化し、ＨＰＬＣ精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例２０
【０１９６】
【化４９】
2009520820.tif 000050
【０１９７】
実施例２０は、本明細書中に記載されている類似手順を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例２１
【０１９９】
【化５０】
2009520820.tif 000051
【０２００】
中間体Ａは上記したように製造した。エナンチオマーはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラムで２５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いてキラルＳＦＣ−ＢＰＬＣにより分割して、エナンチオマーＡを２．１分後に速く溶離する生成物として、エナンチオマーＢを３．０分後にゆっくり溶離する生成物として得ることができる。水酸化物のような塩基性条件でアミノ立体中心をラセミ化し得、幾つかの場合には代替のエステル保護（例えば、メチル対ＰＭＢまたはベンジル）戦略が潜在的なエピマー化を抑えるために使用されることに注目されたい。
【０２０１】
分割異性体Ａ
【０２０２】
【化５１】
2009520820.tif 000052
【０２０３】
シクロヘキサン１，３−ジオン（１．０ｇ，８．９２ミリモル）及び２，６−ルチジン（２．０７ｍＬ，１７．８４ミリモル）をＤＣＭ中に含む溶液を０℃に冷却し、ここに無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２５ｍＬ，１３．３８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによりクエンチした。生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を２０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明褐色油状物として得た。このトリフレート（８．７１ｇ，３５．７ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ，２．０Ｍ溶液）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ）を添加した。生じた混合物を窒素雰囲気下で６０℃で加熱した。３０分後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を１０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明黄色固体として得た。この中間体（７．５ｇ，３３．１５ミリモル）を無水ＴＨＦ中に溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、ここにＬＨＭＤＳ（３６．５ｍＬ，３６．５ミリモル，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で２５分間撹拌した。次いで、−７８℃に冷却し、シアノギ酸メチル（３．１６ｍＬ，３９．７８ミリモル）を添加した。３４分後、反応物を水（１００ｍＬ）に注ぐことによりクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を１０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。この中間体（７．４９ｇ，２６．３７ミリモル）をメタノール（１４０ｍＬ）中に含む溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０重量％）を添加した。生じた反応物をＨ２バルーン下で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、１０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。この中間体（４．７１ｇ，１６．４７ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここに水素化ナトリウム（０．９９ｇ，２４．７ミリモル，６０％分散物）を添加した。２０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（７．７６ｇ，１９．７６ミリモル）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、水でクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を５％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。このトリフレート中間体（０．１３ｇ，０．３１ミリモル）及び中間体Ａ（０．０９０ｇ，０．２６ミリモル）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む溶液にキサントホス（３０ｍｇ，０．０５１ミリモル）、炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ミリモル）、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２６ミリモル）を添加した。生じた混合物を７０℃で４．５時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応物をセライトパッドを介して濾過した。セライトを酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄した。濾液及び合わせた洗浄液を真空中で濃縮し、１０カラム容量で０→３０％  酢酸エチル−ヘキサンの勾配、６カラム容量で３０％  酢酸エチル−ヘキサン、次いで７カラム容量で３０→１００％  酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を淡黄色固体として得た。この中間でエナンチオマー的に純粋なα−アミノアミドをラセミトリフレートとカップリングした後、生じたジアステレオマーをキラルＨＰＬＣ分割して個々の立体異性体を単離した。製造したジアステレオマーの２つをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラムで７％  ＥｔＯＨ−ヘプタンを用いて分割して、異性体Ａを７０分後に速く溶離する異性体、異性体Ｂを８１分後にゆっくり溶離する異性体として得た。また、ジアステレオマーの２つをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ−Ｈカラムで８％  ＥｔＯＨ−ヘプタンを用いて分割して、異性体Ｃを４８分後に速く溶離する異性体として、異性体Ｄを５５分後にゆっくり溶離する異性体として得た。
【０２０４】
中間体異性体Ｄ（２９ｍｇ，０．０４６ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に含む溶液に０℃でトリイソプロピルシラン（０．１５ｍＬ，０．７３ミリモル）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）を順次添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７に中和した。生じた混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た。このエステル中間体（２９ｍｇ）をジオキサン（１．５ｍＬ）中に含む溶液に０℃で１Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ，水により部分的に妨害），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（重複ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７５（重複ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ  Ｈ）。同様に４つの異性体すべてを製造した。
【０２０５】
実施例２２
【０２０６】
【化５２】
2009520820.tif 000053
【０２０７】
スキーム１４に示すアリール化β−ケトエステルへの標準アクセスにより、トリフレート化され得る中間体が得られる。すなわち、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（４．０ｇ，２５．６１ミリモル）を無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中に含む溶液をＮ２雰囲気下で−７８℃に冷却し、ここにＬｉＨＭＤＳ（２８ｍＬ，２８ミリモル，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。１時間撹拌した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１０．０ｇ，２５．４６ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温まで加温した後、１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、生じた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を（０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。この中間体トリフレート（１当量）をＴＨＦ中に含む溶液に必要なボロン酸（１当量）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（触媒量５％）を添加した。水性炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ）を添加し、反応混合物にＮ２をフラッシュし、５０℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗な物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。オレフィン性ケタールをＭｅＯＨ中に含む溶液をＭｅＯＨ中の炭素担持パラジウム（５％）を添加した。反応混合物を水素バルーン下で１８時間撹拌した後、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な物質をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／３Ｎ  ＨＣｌ（５：２：４）中に溶解した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝８に調節した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。この中間体（１当量）を無水ＴＨＦ（６１ｍＬ）中に含む溶液をＮ２雰囲気下で−７８℃に冷却し、ここにＬｉＨＭＤＳ（１．５当量，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。１時間後、シアノギ酸メチル（１．４当量）を添加し、反応混合物を２時間かけて−４０℃まで加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質を更に精製することなく次ステップで使用した。ケトエステル（３４７ｍｇ，０．９３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，４４ｍｇ，１．１１ミリモル）で処理した。氷浴を外し、３０分間かけて室温まで加温した。この時点で、コミンズ試薬（３６９ｍｇ，０．９２７ミリモル）を添加し、一晩撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ７まで）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ��で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をＰＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。このトリフレート（３８７ｍｇ，０．７６４ミリモル）を上記実施例に記載されているエナンチオマー的に純粋なカルボキサミド（２２ｍｇ，０．６３７ミリモル）、炭酸セシウム（２４５ｍｇ，０．７６４ミリモル）、キサントホス（７４ｍｇ，０．１２７ミリモル）及び無水ジオキサン（６ｍＬ）と合わせた。反応容器にＮ２をフラッシュした後、Ｐｄ２ｄｂａ３（３５ｍｇ，０．０３８ミリモル）で処理し、混合物を７５℃に一晩加熱し、室温まで冷却し、次いでセライトを介して濾過し、濃縮し、粗な物質をＰＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、分離したエナンチオマー（アリールステレオ中心で）に対して順相キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ，２５％  ＩＰＡ／ＣＯ２）を実施した。この保護されている中間体（１２ｍｇ，キラルＳＦＣにより最初に溶離するジアステレオマー）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理し、混合物を一晩撹拌し、０℃まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）でｐＨ＝７に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０→１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１％  ＴＦＡ）により精製して、最終白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ｍＨｚ）δ  ８．６８−８．６７（ｄ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例２３
【０２０９】
【化５３】
2009520820.tif 000054
【０２１０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（３．５ｇ，２５ミリモル）に０℃で塩化プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。この溶液を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した。−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のケトンにＬＨＭＤＳ（３２ｍＬ，３２ミリモル，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。これを０℃で４０分間撹拌した後、シアノギ酸メチル（３ｍＬ，３７ミリモル）を−７８℃で添加した。次いで、この反応物をゆっくり室温まで加温し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。溶液を酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に再溶解した。混合物を水素バルーン下で、炭素担持１０％  パラジウム（２００ｍｇ）の存在下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を除去した。ケトエステルを０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。このケトエステル（１．５ｇ，７．６ミリモル）を４−メトキシベンジルアルコール（２．５ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）中で２４時間還流加熱した。溶媒を除去し、生成物を０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。上記実施例に記載されている方法を用いて、実施例２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
実施例２４
【０２１２】
【化５４】
2009520820.tif 000055
【０２１３】
実施例２４は、上記実施例に記載されている類似条件下で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例２５
【０２１５】
【化５５】
2009520820.tif 000056
【０２１６】
実施例２５のためのＮ’−ヒドロキシ−ピリジンカルボキシミドアミド中間体は、代替手順に従って製造した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｐ−メトキシベンジルアルコールに０℃で水素化ナトリウム（１．０９ｇ，４６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、この後５−ブロモ−２−シアノピリジン（７．１ｇ，３９ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。メタノール（１００ｍＬ）中のピリジン誘導体（８．８２ｇ，３７ミリモル）に室温で炭酸水素ナトリウム（６．１ｇ，７３ミリモル）及びヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（５．１ｇ，７３ミリモル）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、白色固体を冷却水で洗浄し、一晩乾燥した。乾燥させたら、カルボキシミドアミドを更に精製することなく実施例２５の合成のために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．５６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例２６
【０２１８】
【化５６】
2009520820.tif 000057
【０２１９】
実施例２６は、上記実施例に記載されている類似条件下で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．５６（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２０】
実施例２７
【０２２１】
【化５７】
2009520820.tif 000058
【０２２２】
実施例２７は、上記実施例に記載されている類似条件下で製造した。３，４−ジメチルシクロヘキサノン出発物質はラセミ−ａｎｔｉ異性体及びラセミ−ｓｙｎ異性体の両方として市販されている。実施例２７のａｎｔｉ−生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．５３（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。実施例２７のｓｙｎ−生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．５８（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
実施例２８
【０２２４】
【化５８】
2009520820.tif 000059
【０２２５】
スキーム１６に示すように、シクロヘキサン１，３−ジオン（１．０ｇ，８．９２ミリモル）及び２，６−ルチジン（２．０７ｍＬ，１７．８４ミリモル）をＤＣＭ中に含む溶液を０℃に冷却し、ここに無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２５ｍＬ，１３．３８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによりクエンチした。生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を２０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明褐色油状物として得た。この中間体（１．０ｇ，４．０９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にフェニルボロン酸（７４９ｍｇ，６．１３ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（３ｍｌ，１．０Ｍ溶液）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４４ｍｇ，０．２ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を１０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た。ヨウ化銅（Ｉ）（３．７７ｇ，１９．８ミリモル）を無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に含む懸濁液をＮ２雰囲気下で０℃に冷却し、ここにメチルリチウム（２４．８ｍＬ，３９．６ミリモル）を１滴ずつ添加した。１５分後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、エノン中間体（０．６９ｇ，３．９６ミリモル）をエーテル（２０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することにより混合物をクエンチした。生じた二相混合物をセライトを介して濾過し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液中の層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を５％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。この中間体（０．６４ｇ，３．３６ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃に冷却し、ここにＬＨＭＨＳ（４ｍＬ，４．０４ミリモル，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。２０分後、シアノギ酸メチル（０．３２ｍＬ，４．０４ミリモル）を添加した。混合物をゆっくり−２０℃まで加温し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を１０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。この中間体（０．５４８ｇ，２．２２ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここに水素化ナトリウム（０．１３３ｇ，３．３４ミリモル，６０重量％）を添加した。３０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１．４４ｇ，２．６６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で��時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を２％、次いで５％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。実施例２８は、適当な２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸を用いて記載されている条件及び上記実施例に記載されている類似条件下で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．２９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２６】
実施例２９
【０２２７】
【化５９】
2009520820.tif 000060
【０２２８】
実施例２９は、実施例５から直接パラホルムアルデヒドの固体トリマー形態を用いて当業者に公知の標準還元アミノ化条件により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
実施例３０
【０２３０】
【化６０】
2009520820.tif 000061
【０２３１】
実施例３０は、上記実施例に記載されており且つスキーム１７に例示されている類似条件下で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
実施例３１
【０２３３】
【化６１】
2009520820.tif 000062
【０２３４】
エチル−３−ピラゾールカルボキシレート（３．５３ｇ，２５．２ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％，１．２１ｇ，３０．２ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で４０分間撹拌した後、５−ニトロ−２−ブロモピリジン（５．１ｇ，２５．２ミリモル）を添加した。２０分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に分配し、有機相を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を８０％  ＤＣＭ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のビアリール生成物を得た。このニトロ中間体（６．７７ｇ，２５．８ミリモル）を酢酸（２２０ｍＬ）中に含む溶液に亜鉛粉末（１６．７７ｇ，２５８ミリモル）を添加した。生じた混合物を６０℃で３０分間加熱した後、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣にＤＣＭ（１０００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０００ｍＬ）を添加し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を５％  メタノール／ＤＣＭ（０．１％  トリエチルアミン含有）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。このアミノピリジン（５．９６ｇ，２５．７ミリモル）をテトラフルオロホウ酸（４８％，１３０ｍＬ）中に含む溶液に０℃で亜硝酸ナトリウム（１．９５ｇ，２８．３ミリモル）を水（２０ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した後、濾過した。固体を水及びジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を黄色固体として得た。ジアゾ中間体（６．６６ｇ）を無水酢酸（２５０ｍＬ）中に含む混合物を７０℃で一晩加熱した後、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。このアセテート中間体（３．５ｇ，１２．７ミリモル）をエタノール（４００ｍＬ）中に含む溶液を４滴の硫酸の存在下で一晩還流加熱した。真空中で濃縮した後、残渣をＤＣＭ（３４０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。生じた混合物のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりｐＨ＝５に調節した。ＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、生成物のヒドロキシピリジンを固体として得た。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のこのアルコール中間体（２．８６ｇ，１２．３ミリモル）に０℃で水素化ナトリウム（６０％，５８９ｍｇ，１４．７３ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で４０分間撹拌した後、４−メトキシベンジルクロリド（２．３１ｇ，１４．７３ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を８０℃で０．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）に分配した。ＤＣＭ相をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣  を２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０ｍＬ）で処理し、混合物を濾過して、所望の生成物を得た。濾液を濃縮し、生じた残渣を２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュク��マトグラフィーにより精製して、追加の生成物を白色固体として得た。このエステル中間体（４．１３ｇ，１１．９ミリモル）及びホウ水素化リチウム（３８４ｍｇ，１７．６ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に含む懸濁液を一晩還流加熱した後、０℃まで冷却し、ｐＨ＝６まで１Ｎ  ＨＣｌによりクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（４０４ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。このヒドロキシメチレン中間体（３．７ｇ，１１．８８ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に含む溶液に０℃でピリジン（１．１３ｇ，１４．２７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８．７３ｇ，３３．２９ミリモル）及びＮＢＳ（６．３４ｇ，３５．６６ミリモル）を添加した。生じた溶液を０℃で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物のブロモメチレン中間体を白色固体として得た。スキーム１９に示すように、実施例３１はこのブロモメチレン中間体から文献及び上記実施例に詳しく記載されている条件下で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＤ−ｄ６）δ  １１．６１（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３７（３Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｄ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．５２（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
実施例３２
【０２３６】
【化６２】
2009520820.tif 000063
【０２３７】
実施例３２は、市販されている４−ピラゾールカルボン酸エチルから上記実施例に記載されており且つスキーム２０に例示されている類似条件に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｄ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），１．６２（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例３３
【０２３９】
【化６３】
2009520820.tif 000064
【０２４０】
実施例３３は、市販されている（Ｒ）−３−メチルシクロヘキサノンを用いて上記実施例に記載されている類似条件下で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３７（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｑ），３．３２（１Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｄ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
生物学的アッセイ
本発明化合物のナイアシン受容体アフィニティー及び機能に関する活性は以下のアッセイを用いて評価され得る。
【０２４２】
３Ｈ−ナイアシン結合アッセイ：
１．膜：膜調製物を液体窒素中、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ中に保存する。
【０２４３】
受容体膜を直ぐに解凍し、氷上に載せる。ピペットで上下に激しく動かすことにより再懸濁し、すべてのチューブをプールし、十分に混合する。清潔なヒトを１５μｇ／ウェルで、清潔なマウスを１０ｕｇ／ウェルで、汚い調製物を３０ｕｇ／ウェルで使用する。
１ａ．（ヒト）：結合緩衝液で希釈する。
１ｂ．（ヒト＋４％  血清）：最小濃度４％のために５．７％の１００％  ヒト血清ストック（−２０℃で保存）を添加する。結合緩衝液で希釈する。
１ｃ．（マウス）：結合緩衝液で希釈する。
【０２４４】
２．洗浄緩衝液及び希釈緩衝液：１０Ｌの氷冷結合緩衝液、すなわち２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）を作成する。分子グレードまたはｄｄＨ２Ｏの水を使用する。
【０２４５】
３．［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カタログ＃ＡＲＴ−６８９）。ストックは〜５０Ｃｉ／ミリモル、１ｍＣｉ／ｍｌ、全部でエタノール中１ｍｌ→２０μＭ。
７．５％  ＥｔＯＨ及び０．２５μＭ  トレーサーを含有する中間体３Ｈ−ナイアシン作業溶液を作成する。この溶液４０μＬを各ウェルにおいて全部で２００μＬに希釈する→１．５％  ＥｔＯＨ、５０ｎＭ  トレーサー最終。
【０２４６】
４．非標識ニコチン酸：１００ｍＭ、１０ｍＭ及び８０μＭストックを作成する。−２０℃で保存する。ＤＭＳＯで希釈する。
【０２４７】
５．プレートの作成：
１）プレートに手動でアリコートする。すべての化合物を２回試験する。各実験で１０ｍＭ  非標識ニコチン酸をサンプル化合物として含めなければならない。
２）プレートを横切って１０ｍＭ  化合物を１：５希釈度（８μｌ：４０μｌ）で希釈する。
３）中間体プレートのすべてのウェルに１９５μＬの結合緩衝液を添加して、作業溶液を作成する（２５０μＭ→０）。各薬物プレートにつき１つの中間体プレートとする。
４）薬物プレートから５μＬを中間体プレートに移す。４〜５回混合する。
【０２４８】
６．手順：
１）それぞれのウェルに１４０μ１の適切に希釈した１９ＣＤ膜を添加する。各薬物プレートにつき３つのプレート、すなわち１つのヒト、１つのヒト＋血清、１つのマウスを用意する。
２）２０μＬの化合物を適当な中間体プレートから添加する。
３）すべてのウェルに４０μＬの０．２５μＭ  ３Ｈ−ニコチン酸を添加する。
４）プレートを密封し、アルミホイルでガバーし、室温で３〜４時間、スピード２で力価プレートシェーカーで振とうする。
５）濾過し、８×２００μＬの氷冷結合緩衝液で洗浄する。最後のプレート後装置を＞１Ｌの水で確実に濯ぐ。
６）フードにおいて一晩風乾する（風が流れ得るようにプレートをしっかり支える）。
７）プレートの背面を密封する。
８）各ウェルに４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を添加する。
９）上部をシーラーで密封する。
１０）Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いてカウントする。
１１）データを計算プログラムにアップロードし、Ｐｒｉｓｍに生カウントをプロットして、作成したグラフ及びＩＣ５０値が一致するか調べる。
【０２４９】
本発明化合物は、３Ｈ−ニコチン酸競合結合アッセイにおいて通常１ｎＭ〜約２５μＭの範囲のＩＣ５０を有していた。
【０２５０】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
安定的にナイアシン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から作成した膜またはベクターコントロール（７μｇ／アッセイ）をＷａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレートにおいてアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４））で希釈し、４０μＭ  ＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］は１０μＭであった）を含有するアッセイ緩衝液で希釈した試験化合物と〜１０分間プレインキュベートした後、３５Ｓ−ＧＴＰγＳを０．３ｎＭまで添加した。可能性ある化合物の沈降を避けるため、すべての化合物をまず１００％  ＤＭＳＯ中で調製し、次いでアッセイ緩衝液で希釈して、アッセイ中３％  ＤＭＳＯの最終濃度とした。結合を１時間進行させた後、プレートを室温で４０００ｒｐｍで１５分間遠心し、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いてカウントした。結合曲線の非線形回帰分析をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０２５１】
膜作成
（材料）
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培地：１０％  ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むＦ−１２  Ｋａｉｇｈｎ改良細胞培地
膜擦過緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）
膜洗浄緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）
プロテアーゼ阻害剤カクテル：Ｐ−８３４０（ミズーリ州セントルイスに所在のＳｉｇｍａ）。
【０２５２】
（手順）
（作成中すべてを氷上に維持する；緩衝液及び細胞プレート）  
・細胞培地を１５ｃｍ２プレートから吸引除去し、５ｍＬの冷ＰＢＳですすぎ、吸引する。
・５ｍＬの膜擦過緩衝液を添加し、細胞を擦過する。擦過物を５０ｍＬの遠心管に移す。５０μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルを添加する。
・４℃で２０，０００ｒｐｍで１７分間スピンさせる。
・上清を吸引除去し、ペレットを３０ｍＬの膜洗浄緩衝液中に再懸濁する。５０μＬのタンパク質阻害剤カクテルを添加する。
・４℃で２０，０００ｒｐｍで１７分間スピンさせる。
・上清を吸引して膜ペレットを除去する。ペレットを後に使用するために−８０℃で凍結させてもよいし、直ぐに使用してもよい。
【０２５３】
アッセイ
（材料）
グアノシン５’−ジホスフェートナトリウム塩（ＧＤＰ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５］チオトリホスフェートトリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ＃ＳＪ１３２０，〜１０００Ｃｉ／ミリモル）
９６ウェルのシンチプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃１４５０−５０１）
結合緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
ＧＯＰ緩衝液：結合緩衝液＋０．４〜４０μＭの範囲のＧＤＰ、アッセイ前に新鮮なものを作成。
【０２５４】
（手順）
（全アッセイ容量＝１００μウェル）
場合により化合物を含む２５μＬのＧＤＰ緩衝液（最終ＧＤＰ  １０μＭ−よって４０μＭ  ストックを使用）
結合緩衝液中５０μＬの膜（０．４ｍｇのタンパク質／ｍＬ）
結合緩衝液中２５μＬの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ。これは、１０ｍＬの緩衝液（この緩衝液はＧＤＰを含まない）中に５μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳストックを添加することにより作成する。
・スクリーニングしようとする化合物プレート（１００％  ＤＭＳＯ中５μＬの化合物（２ｍＭ）を有する娘プレート）を解凍する。
・２ｍＭ  化合物を２４５μＬのＧＤＰ緩衝液で１：５０希釈して、２％  ＤＭＳＯ中４０μＭとする（注：ＧＤＰ緩衝液中のＧＤＰ濃度は受容体に依存し、最大信号対雑音を得るために最適化しなければならない；４０μＭ）。
・凍結した膜ペレットを氷上で解凍する（注：この時点で実際に膜である。細胞を膜作成ステップ中に塩を含まない低張性緩衝液中で分解し、殆どの細胞タンパク質は洗浄除去した）。
・ポリトロンＰＴ３１００（７０００ｒｐｍの設定値でのプローブＰＴ−ＤＡ  ３００７／２）を用いて懸濁状態まで膜を短時間ホモジナイズする（数秒−膜を温めてはならず、ホモジナイズのバースト間氷上に保持する）。膜タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイにより測定する。膜を結合緩衝液で０．４４ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度まで希釈する。（注：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ウェルである）。
・シンチプレートにＧＤＰ緩衝液中２５μｌ／ウェルの化合物を添加する。
・シンチプレートに５０μｌ／ウェルの膜を添加する。
・室温で５〜１０分間プレインキュベートする（化合物が光感受性である恐れがあるのでプレートにホイルを被せる）。
・２５μｌの希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加する。室温でシェーカー（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅモデル＃１３１４，４の設定値で振とう）を用いて６０分間インキュベートする。化合物が光感受性である恐れがあるのでプレートにホイルを被せる。
・２２℃でプレートカバーで密封したプレートを２５００ｒｐｍで２０分間スピンさせることによりアッセイを停止する。
・ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンター−３５Ｓプロトコルを用いて測定する。
【０２５５】
本発明化合物は、機能的インビトロＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて通常約１μＭ未満〜約１００μＭの範囲のＥＣ５０を有している。
【０２５６】
レーザードップラーによる潮紅
雄Ｃ５７Ｂ１６マウス（〜２５ｇ）を１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネンブタールナトリウムを用いて麻酔する。アンタゴニストを投与しようとするときには、ネンブタール麻酔と一緒に注射する。１０分後、動物をレーザー下に置き、腹側を露出させるために耳を折り返す。レーザーを耳の中心に配置し、８．４〜９．０Ｖの強度（通常、耳の上〜４．５ｃｍ）に集束させる。データー獲得は１５×１５画像フォーマット、自動間隔、６０画像及びメジウム分割で２０秒むだ時間で開始する。試験化合物を第１０画像後腹腔スペースに注入することにより投与する。画像１〜１０は動物のベースラインと見なされ、データベースはベースライン平均強度の平均値に正規化する。
【０２５７】
（材料及び方法）
レーザードップラーＰｉｒｉｍｅｄ  ＰｉｍＩＩ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）；ネンブタール（Ａｂｂｏｔｔ  ｌａｂｓ）
【０２５８】
本明細書中で引用されている特許、特許出願及び公開は全文が援用により本明細書中に含まれるとする。特定の好ましい実施態様を本明細書中に詳細に説明してきたが、多数の代替実施態様が本発明の範囲に含まれると見られる。
【国際調査報告】
2009520820.tif 000074