(57)【要約】  プレノールまたはイソプレノールとヒドロキノンまたはその誘導体とを、０．００５〜１．０ｍｏｌ％の、ブレンステッド酸、ＢｉまたはＩｎまたは元素周期表第３族の元素の誘導体からなる群からのルイス酸、ヘテロポリ酸、ＮＨ−またはＣＨ−酸性化合物である触媒の存在下に縮合させ、場合により、得られたユビヒドロキノンを酸化することによる、ユビヒドロキノンおよびユビキノンの調製方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
【化１】
2009505969.tif 000008
（式中、Ｕは、式、
【化２】
2009505969.tif 000009
（式中、Ｒは、互いに独立して水素もしくは低級アルキル基であるかまたは両方がトリ（低級アルキル）シリル、低級アルカン酸アシル基、もしくは一般式−［（ＣＨ２）ｑＯ］ｒ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈの基である）のヒドロキノンまたはキノンの残基であり、
ｍは、１または２であり、ｎは、６〜１０の整数であり、
ｐは、１または２であり、ｑは、１または２であり、ｒは、０または１である）のユビヒドロキノンおよびユビキノンの調製方法であって、式、
【化３】
2009505969.tif 000010
のイソプレノールまたは式、
【化４】
2009505969.tif 000011
のプレノールまたは対応するＸ−誘導体（ここでは、ＯＨがＸで置換されており、Ｘは脱離基である）を、式、
【化５】
2009505969.tif 000012
のヒドロキノンまたはその誘導体と、
有機溶媒中で、前記イソプレノール／プレノールに対し０．００５〜１．０ｍｏｌ％の、ブレンステッド酸、ＢｉまたはＩｎまたは元素周期表第３族の元素の塩からなる群からのルイス酸、ヘテロポリ酸、ＮＨ−またはＣＨ−酸性化合物である触媒の存在下に反応させ、場合により、前記縮合によって得られた前記ユビヒドロキノンを酸化することを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記触媒が、０．０５〜０．７ｍｏｌ％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記触媒が、０．１〜０．５ｍｏｌ％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｎが８である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶの化合物が、２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシトルエンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＶの化合物が、２−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシトルエンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶの化合物が、２，３，４，５−テトラメトキシトルエンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、ヒドロキノンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、キノンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が、ニトロメタン／ヘプタンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記触媒が、Ｂｉ、Ｉｎ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ、またはランタノイド元素の塩化物またはトリフルオロメタンスルホン酸塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記触媒が、Ｈ３ＰＷ１２Ｏ４０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記触媒が、パーフルオロ低級アルキルスルホニルイミドである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記触媒が、パーフルオロ低級アルキルスルホニルメタンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ユビキノンは、ほとんどすべての生物、植物および人間を含む動物に存在するプレニル化キノンであり、これが知られるようになったのが１９５６年である。これは呼吸鎖において電子およびプロトン伝達体の役割を果たすミトコンドリア内膜および細菌の細胞膜の一部であり、セミキノンを経て対応するヒドロキノン（ユビキノール）に可逆的に変換される。
【０００２】
ユビキノンはコエンザイムＱ（ＣｏＱ）としても知られ、その側鎖のイソプレニル単位の数に応じてＱ−１、Ｑ−２、Ｑ−３等（またはＣｏＱ１、ＣｏＱ２、ＣｏＱ３等）と称されたり、その側鎖の炭素原子数に応じてＵ．−５、Ｕ．−１０、Ｕ．−１５等と称されたりする。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）にはＱ−１〜Ｑ−８が見出されており、魚類にはＱ−９が、ラットにはＱ−１１およびＱ−１２が見出されている。人間を含むほとんどの哺乳動物に最も多く見られるのがＱ−１０であり、したがって最も注目を集めている。
【０００３】
ユビキノン、特により高級なＣｏＱ８〜ＣｏＱ１２、その中でも特にＣｏＱ１０は、例えば、心臓および神経系疾患等の様々な疾患の治療および予防に、化粧品に、ならびに食品または栄養補助食品として幅広く用いられている。ユビキノン／ユビキノール（ｕｂｉｑｕｉｎｏｌｅ）酸化還元系の一部としてのユビキノールは天然の抗酸化剤である。
【０００４】
Ｏ・イスラー（Ｏ．Ｉｓｌｅｒ）および共同研究者らは、ジエチルエーテル中において、触媒としてのＺｎＣｌ２の存在下に、５−メチル−２，３−ジメトキシヒドロキノンをソラネソール（タバコの葉に含まれる）またはソラネソールに１個のイソプレニル単位を伸長することによって得られる対応するイソプレノイド化合物とそれぞれ縮合させ、結果として得られた生成物をＡｇ２Ｏで酸化することによってＵ．−４５（Ｑ−９）およびＵ．−５０（Ｑ−１０）を初めて合成した（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第４２巻、ｐｐ．２６１６〜２６２１、１９５９年）。
【０００５】
Ｈ・フカワ（Ｈ．Ｆｕｋａｗａ）らによる米国特許第３，５４９，６６８号明細書においては、蚕糞または２４．０５．２００６／Ｍｅｚ／ｓｋ桑の葉から抽出したＱ９、Ｑ１１、およびＱ１２に対応するソラネソールまたはイソプレニルアルコールを、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、およびＢＦ３エーテル錯体の存在下に、５−メチル−２，３−ジメトキシヒドロキノンまたはその４−アシル誘導体と縮合し、得られたユビヒドロキノンをイスラーらによって記載された方法に従い酸化することによる、コエンザイムＱ９〜Ｑ１２の調製が記載されている。
【０００６】
Ｓ・キジマ（Ｓ．Ｋｉｊｉｍａ）らによる米国特許第４，０６２，８７９号明細書においては、２−メチル−４，５，６−トリメトキシフェノールをホウ酸またはその反応性誘導体と反応させることによって対応するホウ酸エステルを形成し、次いでこれをプレノールまたはイソプレノールと反応させ、加水分解し、そして酸化することによる、コエンザイムＱ化合物の調製が記載されている。
【０００７】
Ｈ・エトウ（Ｈ．Ｅｔｏ）ら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８８年、ｐｐ．１５９７〜１６００）は、ヘキサン／ニトロメタン（１：２、ｖ／ｖ）混合物を溶媒とし、１０倍量のイソデカプレノールを用いることによって、ＢＦ３エーテル錯体の存在下における縮合反応の収率５１％（精製後は４６％）および立体選択性（側鎖の２，３−二重結合に関するＥ／Ｚ＝９２：８、精製後は＞９９：１）を向上させた。
【０００８】
Ｅ・モリタ（Ｅ．Ｍｏｒｉｔａ）ら（ＤＯＳ２８０９４９６）は、ルイス酸（ＢＦ３およびそのエーテル錯体、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４等）およびＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３化合物を含む触媒の存在下に、２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノールを式Ｒ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨのポリプレノールまたは式Ｒ−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ２のその異性体と反応させることによって２−メチル−３−プレニル−４，５，６−トリメトキシフェノール（ここで、プレニル鎖は、１〜１０個のイソプレニル単位からなる）を調製する方法を記載している。得られたプレニルフェノールは、Ａｇ２Ｏ、ＰｂＯ２、ＦｅＣｌ３、Ｈ２Ｏ２水等の温和な酸化剤を用いることによって容易に酸化され、対応する１，４−キノンを得ることができる。
【０００９】
これまでに開発された合成は、縮合反応に用いられる触媒の量が依然として高く、すなわち最大で２０ｍｏｌ％（これはＢＦ３エーテル錯体の場合であり、例えばＺｎＣｌ２を用いる場合は一層多い約３００ｍｏｌ％）である。これよりも少量で高い収率および側鎖の２，３−二重結合に関する高いＥ／Ｚ比が得られ、したがって、ユビヒドロキノンおよびユビキノンを調製するための技術的方法をより効果的なものにする他の触媒を特定するべきである。
【００１０】
このことは、本発明に従い、これまでこの縮合反応に用いられなかった他の触媒を使用することによって達成されることがここに見出された。
【００１１】
したがって本発明は、式、
【化１】
2009505969.tif 000002
（式中、Ｕは、式、
【化２】
2009505969.tif 000003
（式中、Ｒは、互いに独立して水素もしくは低級アルキル基であるかまたは両方がトリ−（低級アルキル）−シリル、低級アルカン酸アシル（ａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｙｌ）基、もしくは一般式−［（ＣＨ２）ｑＯ］ｒ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈの基である）のヒドロキノンまたはキノンの残基であり、
ｍは、１または２であり、ｎは、６〜１０の整数であり、
ｐは、１または２であり、ｑは、１または２であり、ｒは、０または１である）のユビヒドロキノンおよびユビキノンの調製方法であって、式、
【化３】
2009505969.tif 000004
のイソプレノールまたは式、
【化４】
2009505969.tif 000005
のプレノールまたは対応するＸ−誘導体（ここでは、ＯＨがＸで置換されており、Ｘは脱離基である）を、式、
【化５】
2009505969.tif 000006
のヒドロキノン（Ｒ＝Ｈ）またはヒドロキノン誘導体と、有機溶媒中で、イソプレノール／プレノールに対し０．００５〜１．０ｍｏｌ％の、ブレンステッド酸（特に硫黄（ＶＩ）を含む酸）、ＢｉまたはＩｎまたは元素周期表第３族の元素の塩からなる群からのルイス酸、ヘテロポリ酸、ＮＨ−またはＣＨ−酸性化合物である触媒の存在下に反応させ、場合により、この縮合によって得られたユビヒドロキノンを酸化することを特徴とする、方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、上述した量のこれらの触媒の、式ＩＩのイソプレノールまたは式ＩＩＩのプレノールと式ＩＶのヒドロキノンまたはその誘導体との縮合反応における使用にも関する。
【００１３】
上述した量のこれらの触媒が、式Ｉのユビヒドロキノール（ｕｂｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌ）およびユビヒドロキノン（式中、ｎは、６未満であるかまたは１０を超える）を調製するための類似の縮合反応にも使用できることは予想されることである。
【００１４】
この縮合反応に存在する触媒の量の好ましい範囲は０．０５〜０．７ｍｏｌ％であり、よりさらに好ましい範囲は０．１〜０．５ｍｏｌ％である。
【００１５】
低級アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を説明するものであり、好ましくはメチルまたはエチルである。好ましいトリ−（低級アルキル）−シリル基は、トリメチルシリルである。低級アルカン酸アシルという用語は、低級アルキルカルボン酸を説明するものである。好ましい低級アルカン酸アシル基は、アセチルである。エーテル化されたヒドロキノン誘導体においては、Ｒ基は、メトキシ−またはエトキシ−メチルまたは−エチルであっても、オキシメチルまたはオキシエチル基を伸長した対応する基、例えば、メトキシ−メトキシ−メチル、メトキシ−メトキシ−エチル、メトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−エトキシ−エチル、エトキシ−メトキシ−メチル、およびエトキシ−メトキシ−エチルであってもよい。
【００１６】
出発物質であるヒドロキノンＩＶは、特に、２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシトルエン、２（または５）−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−５（または２）−低級アルコキシトルエン、例えば、２−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシトルエンまたは２，３，４−トリメトキシ−５−ヒドロキシトルエン、２，５−ジ（低級アルコキシ）−３，４−ジメトキシトルエン、例えば、２，３，４，５−テトラメトキシトルエン、２，５−ビス（トリ（低級アルキル）シリルオキシ）−３，４−ジメトキシトルエン、例えば、２，５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−３，４−ジメトキシトルエン、または２，５−ジ（低級アルカノイルオキシ）−３，４−ジメトキシトルエン、例えば、２，５−ジアセチルオキシ−３，４−ジメトキシトルエンであってもよい。
【００１７】
ｎは、６、７、８、９、および１０の整数を包含し、式Ｉの化合物としてコエンザイムＱ１０を定める８が好ましい。
【００１８】
式ＩＩのイソプレノールおよび式ＩＩＩのプレノールの誘導体、すなわち、式、
【化６】
2009505969.tif 000007
（式中、Ｘは、脱離基、例えば、酢酸、塩化物、または臭化物）の化合物も縮合反応に使用できることは当業者に明らかである。
【００１９】
この縮合反応は、単環式（ｍｏｎｏｃｙｌｉｃ）芳香族炭化水素、例えば、トルエンおよびキシレン；置換されていてもよいアルカン、例えば、Ｃ５〜１０アルカン（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン等）およびニトロ−Ｃ１〜４アルカン（ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン等）；脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ．ブチルエーテル；脂肪族ケトン、例えば、アセトンおよびジエチルケトン；低級アルカン酸低級アルキルエステル、例えば、酢酸メチルおよび酢酸エチル；ならびに炭酸ジ（低級アルキル）または炭酸低級アルキレン、例えば、それぞれ、炭酸ジメチルおよび炭酸ジエチルまたは炭酸エチレン、炭酸プロピレン、および炭酸ブチレンからなる群からの溶媒中で実施される。好ましくは、ニトロ−Ｃ１〜４アルカンおよびＣ６〜８アルカンに代表される２相系が使用され、その場合のｖ／ｖ比は、１：１．５〜５、好ましくは、１：１．８〜２．５である。好ましい反応溶媒系は、ニトロメタン／ヘプタンである。
【００２０】
反応体のモル比すなわちＩＶ：ＩＩまたはＩＩＩは、２．５〜１０：１、好ましくは４〜６：１の範囲にある。
【００２１】
この反応は、式ＩＩに従うイソデカプレノールまたは式ＩＩＩに従うデカプレノールと３，４−ジメトキシ−２，５−ジヒドロキシトルエンの場合は、約２０〜６０℃、好ましくは３０〜５５℃の温度で、ニトロメタン／ヘプタン中、３０分間から２４時間までの時間（使用される反応体の量および触媒だけでなく溶媒に応じて異なる）、常圧下で、当業者に周知の態様で実施される。所望により、圧力を数気圧まで上昇させてもよい。
【００２２】
この反応は、不活性ガス雰囲気中、好ましくは窒素またはアルゴン中、回分式または連続式で実施してもよい。
【００２３】
ブレンステッド酸という用語は、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸を指す。
【００２４】
ルイス酸という用語は、Ｉｎ、Ｂｉ、または元素周期表第３族の元素の塩を指す。周期表第３族の元素とは、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ、およびランタノイド（Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ）を意味し、その中でも、Ｓｃ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｅｕ、Ｇｄ、およびＹｂが好ましい。ハロゲン化水素酸、特に塩酸およびトリフルオロメタンスルホン酸との塩（ＩｎＣｌ３、ＢｉＣｌ３、Ｉｎ−トリフラート、Ｂｉ−トリフラート、Ｌａ−トリフラート等）が好ましい。
【００２５】
ヘテロポリ酸という用語は、中心原子であるＰ、Ａｓ、Ｓｉ、Ｂ、またはＪが酸素架橋を介してＷ、Ｍｏ、またはＶに結合している酸素酸を指す。この種の酸の例としては、リンタングステン酸およびリンモリブデン酸ならびにヒ素タングステン酸およびヒ素モリブデン酸が挙げられる。Ｈ３ＰＷ１２Ｏ４０が好ましい。
【００２６】
ＮＨ−酸性化合物という用語は、ＥＰ１１８０５１７に記載されているパーフルオロ低級アルキルスルホニルイミド、特に式ＨＮ（ＳＯ２ＣｎＦ２ｎ＋１）２（式中、ｎは、１〜１０、好ましくは１〜４の整数であり、パーフルオロアルキル基は互いに同一であっても異なっていてもよい）を指す。
【００２７】
ＣＨ−酸性化合物という用語は、国際公開第２００４／０９６７９０号パンフレットに記載されているパーフルオロ低級アルキルスルホニルメタン、特に式ＨＣ（ＳＯ２ＣｎＦ２ｎ＋１）３（式中、ｎは、１〜４の整数であり、パーフルオロアルキル基は互いに同一であっても異なっていてもよい）を指す。
【００２８】
触媒はいずれも周知の化合物である。これらは市販されているかまたは当該技術分野において知られている方法に従い調製することができる。反応混合物に添加される触媒は、例えば、米国特許第４，０６２，８７９号明細書に記載されているように固体形態（所望により周知の担体上で）であっても、溶液形態であってもよい。
【００２９】
式ＩＶおよびＩＩまたはＩＩＩの出発物質ならびに対応する酢酸エステル、塩化物、および臭化物は周知の化合物であり、市販されているかまたは上記文献に記載されているかもしくはそれに類似した方法に従い容易に調製することができる。
【００３０】
縮合によって得られたユビキノールを対応するユビキノンに酸化する任意的なステップは、当該技術分野において記載されているように、温和な酸化条件下で実施してもよい。好ましい酸化剤は、大気酸素、Ａｇ２Ｏ、ＦｅＣｌ３、または硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムである。
【００３１】
以下の実施例において本発明をより詳細に説明する。
【００３２】
ＨＰ−装置１０５０を用いてＨＰＬＣを実施した。外部標準を用いた収率（ｗｔ％）の測定には、１５０ｍｍまたは２５０ｍｍ、直径４．６ｍｍのＲＰ  ＹＭＣ−パックＯＤＳ−Ａカラムを用いて移動相をメタノール：ヘキサン（８０：２０、ｖ／ｖ）とし、Ｅ／Ｚ比の測定用としては、２５℃で１５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ、粒径３μｍのスフェリソルブ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）Ｓ３−Ｗカラム２本を用いて、ＣｏＱ１０およびＣｏＱ９用の移動相をそれぞれヘキサン：イソプロパノール（９９．７：０．３、ｖ／ｖ）またはヘキサン：ヘキサン中２０％酢酸エチル（２−メトキシエタノール１％およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．１％を含む）（９：１、ｖ／ｖ）とした。
【００３３】
［実施例１］
［ＩＤＰおよびＤＭＤＨＴを触媒Ｘの存在下にヘプタン／ニトロメタン中で縮合し、続いて酸化することによるＣｏＱ１０の調製］
［一般手順］
ＫＰＧ撹拌器、温度計、ガス導入口、および環流冷却器を備えた２００ｍｌの四頚フラスコ内で、アルゴン雰囲気中、イソデカプレノール（ＩＤＰ）５．１４ｍｍｏｌ（３．５９ｇ）をｎ−ヘプタン７５ｍｌに溶解し、この溶液を、ニトロメタン３８ｍｌに溶解した３，４−ジメトキシ−２，５−ジヒドロキシトルエン（ＤＭＤＨＴ）２５．６９ｍｍｏｌ（４．７３ｇ）と混合した。次いで、触媒であるルイス酸またはヘテロポリ酸０．１５〜０．５４ｍｍｏｌを（固体形態または溶液で）加えた。この２相混合物を撹拌（４５０ｒｐｍ）しながら５０℃（内部温度）に加熱した。１２時間の反応時間が経過した後、混合物を室温（２１℃）に冷却した。ヘプタン層を分離し、ニトロメタン２０ｍｌ（計４０ｍｌ）で２回洗浄した（過剰のヒドロキノンを抽出するため）。ヘプタン相を酸化銀（Ｉ）４．５ｇおよび氷酢酸０．３ｍｌを用いて室温で１時間酸化した。暗褐色の混合物を濾過（ダイカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）Ｓｐｅｅｄｅｘ（登録商標）濾過助剤で）し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で蒸発させた。
【００３４】
単離された橙色の粗生成物（油）をＨＰＬＣで分析したところ、高収率および高Ｅ／Ｚ比（側鎖の２，３−二重結合）のＣｏＱ１０であることがわかった。
【００３５】
このようにして、以下の量の反応体、触媒、および溶媒を用いてＣｏＱ１０を調製した：
ＩＤＰ＝４．８ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２４．１ｍｍｏｌ、ニトロメタン２５ｍｌ、ヘキサン５０ｍｌ、Ｓｃ（ＯＴｆ）３＝０．５ｍｍｏｌ、反応温度５３℃、ＣｏＱ１０の収率４７．４％、Ｅ／Ｚ９４／６、
ＩＤＰ＝４．５ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２２．７、ニトロメタン２５ｍｌ、ヘプタン５０ｍｌ、ＮＨ（ＳＯ２ＣＦ３）２＝０．５ｍｍｏｌ、反応温度４９℃、ＣｏＱ１０の収率４２．８％、Ｅ／Ｚ９２／８、
ＩＤＰ＝４．９ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２４．３ｍｍｏｌ、ニトロメタン２６ｍｌ、ヘキサン４０ｍｌ、ＩｎＣｌ３＝０．５４ｍｍｏｌ、反応温度５２．５℃、ＣｏＱ１０の収率４８．２％、Ｅ／Ｚ９４．６、
ＩＤＰ＝２．４ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝１２．１ｍｍｏｌ、ニトロメタン１３ｍｌ、ヘキサン２５ｍｌ、ＩｎＣｌ３＝０．４１ｍｍｏｌ、反応温度５７℃、ＣｏＱ１０収率４６．６％、Ｅ／Ｚ９４／６、
ＩＤＰ＝４．８ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝１２．１ｍｍｏｌ、ニトロメタン２５ｍｌ、ヘキサン５０ｍｌ、ＩｎＣｌ３（水中）＝０．４０ｍｍｏｌ、反応温度４５℃、ＣｏＱ１０の収率４７．６％、Ｅ／Ｚ９３／７、
ＩＤＰ＝２．４ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２４．１ｍｍｏｌ、ニトロメタン１３ｍｌ、ヘキサン３０ｍｌ、Ｈ３ＰＷ１２Ｏ４０＝０．０９ｍｍｏｌ、反応温度５２℃、ＣｏＱ１０の収率４７．２％、Ｅ／Ｚ９３／７、
ＩＤＰ＝４．８ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２４．２ｍｍｏｌ、ニトロメタン２５ｍｌ、ヘキサン５０ｍｌ、Ｈ３ＰＷ１２Ｏ４０＝０．１５ｍｍｏｌ、反応温度５３℃、ＣｏＱ１０の収率４５．２％、Ｅ／Ｚ９３／７、
ＩＤＰ＝４．７ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２３．４ｍｍｏｌ、ニトロメタン２５ｍｌ、ヘプタン５０ｍｌ、Ｌａ（ＯＴｆ）３＝０．５１ｍｍｏｌ、反応温度５０℃、ＣｏＱ１０の収率４４．４％、Ｅ／Ｚ９３／７、
ＩＤＰ＝４．７ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２３．４ｍｍｏｌ、ニトロメタン２５ｍｌ、ヘプタン５０ｍｌ、Ｅｕ（ＯＴｆ）３＝０．４８ｍｍｏｌ、反応温度５０℃、ＣｏＱ１０の収率４３．４％、Ｅ／Ｚ９３／７、
ＩＤＰ＝４．７ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２．４ｍｍｏｌ、ニトロメタン２５ｍｌ、ヘプタン５０ｍｌ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３＝０．５６ｍｍｏｌ、反応温度５１℃、ＣｏＱ１０の収率４１．４％、Ｅ／Ｚ９３／７、
ＩＤＰ＝４．７ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２３．４ｍｍｏｌ、ニトロメスン（ｎｉｔｒｏｍｅｔｈｎｅ）２５ｍｌ、ヘプタン５０ｍｌ、Ｃｅ（ＯＴｆ）３＝０．５４ｍｍｏｌ、反応温度５０℃、ＣｏＱ１０の収率４２．５％、Ｅ／Ｚ９３／７、
ＩＤＰ＝４．７ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２３．４ｍｍｏｌ、ニトロメタン２５ｍｌ、ヘプタン５０ｍｌ、Ｇｄ（ＯＴｆ）３＝０．４６ｍｍｏｌ、反応温度５０℃、ＣｏＱ１０の収率４４％、Ｅ／Ｚ９３／７、
ＩＤＰ＝４．７ｍｍｏｌ、ＤＭＤＨＴ＝２３．４ｍｍｏｌ、ニトロメタン２５ｍｌ、ヘプタン５０ｍｌ、Ｂｉ（ＯＴｆ）３＝０．２８ｍｍｏｌ、反応温度５０℃、ＣｏＱ１０の収率３５．６％、Ｅ／Ｚ９３／７。
【００３６】
［実施例２］
［ＩＤＰおよびＴＭＨＴをヘプタン／ニトロメタン中でＢｉ（ＯＴｆ）３の存在下に縮合し、続いて酸化することによるＣｏＱ１０の調製］
ＫＰＧ撹拌器、温度計、ガス導入口、および環流冷却器を備えた２００ｍｌの四頚フラスコ内で、アルゴン雰囲気中、イソデカプレノール（ＩＤＰ）２．４ｍｍｏｌ（１．６８ｇ）をｎ−ヘプタン２５ｍｌに溶解し、ニトロメタン１３ｍｌに溶解した３，４，５−トリメトキシ−２−ヒドロキシトルエン（ＴＭＨＴ）１１．８ｍｍｏｌ（２．３４ｇ）と混合した。次いで、触媒であるＢｉ（ＯＴｆ）３（０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この２相混合物を撹拌（４５０ｒｐｍ）しながら４６℃（内部温度）に加熱した。１２時間の反応時間が経過した後、混合物を室温（２１℃）に冷却した。ヘプタン層を分離し、ニトロメタン１０ｍｌ（計２０ｍｌ）で２回洗浄した。ヘプタン相を蒸発させた（粗生成物２．４ｇ、収率４６．８％）。実施例３（以下）に従い試料を酸化し、Ｅ／Ｚ比が９６：４のＣｏＱ１０を得た。
【００３７】
［実施例３］
［２−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−６−デカプレニルトルエンの酸化］
１００ｍｌのフラスコ内で、７３．３％の２−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−６−デカプレニルトルエン１．０９ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４．１ｍｌおよびアセトニトリル４．１ｍｌに０℃で溶解した。この溶液に、アセトニトリル８．２ｍｌ中のＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ２．４６ｇ（９．０ｍｍｏｌ、リーデル・デ・ハーン（Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ）より市販）を０〜５℃で加えた。０〜５℃で３０分経過した後、脱イオン水６０ｍｌを添加し、橙色の乳濁液にＮａＨＣＯ３の５％水溶液６０ｍｌを添加した後、エーテル２５０ｍｌで抽出した。水層をエーテル６０ｍｌで抽出した。エーテル相を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３５℃の減圧下（２０から１０ｍｂａｒ）で濃縮した。粗生成物（橙色油、１．０９ｇ、１００％）をＨＰＬＣで分析したところ、Ｅ／Ｚ比が９５．８：４．２であるＣｏＱ１０であった。
【００３８】
同一反応条件（ただし、アセトニトリル８．２ｍｌ、ジクロロメタン４．１ｍｌ、および脱イオン水４．１ｍｌの混合溶媒中で実施した）を用いて、ＣｏＱ１０を収率１００％、Ｅ／Ｚ＝９５．８：４．２で得た。
【００３９】
同一反応条件（ただし、酢酸エチル０．４ｍｌおよびジイソプロピルエーテル１ｍｌの混合溶媒中で実施した）を用いて、ＣｏＱ１０を収率９５％、Ｅ／Ｚ＝９５．７：４．３で得た。
【００４０】
アセトニトリル８．２ｍｌ、ジクロロメタン４．１ｍｌ、脱イオン水４．１ｍｌ中で硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム１．７３ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を用いて酸化を行い、ＣｏＱ１０を収率６１％、Ｅ／Ｚ＝９４．９：５．１で得た。
【００４１】
［実施例４］
［ＤＭＤＨＴおよびソラネソールからのＣｏＱ９の調製］
撹拌器、温度計、ガス導入口、および環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、アルゴン雰囲気中、ソラネソール（ノナプレノール、Ｃ４５）０．６５４ｇ（９６．５２％、１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン１５ｍｌに溶解した。この溶液を、ニトロメタン７．６ｍｌに溶解した２，３−ジメトキシ−１，４−ジヒドロキシトルエン（ＤＭＤＨＴ）０．９８３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、触媒であるＳｃ（ＯＴｆ）３（２．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。この２相混合物を撹拌（４００ｒｐｍ）しながら５０℃（内部温度）に加熱した。１６時間の反応時間が経過した後、混合物を室温（２１℃）に冷却した。ヘキサン層を分離し、ニトロメタン４ｍｌ（計８ｍｌ）で２回洗浄した。ヘキサン相を蒸発させ、粗精製２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ，２２Ｅ，２６Ｅ，３０Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−ヘキサトリアコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ノナエニル）−ベンゼン−１，４−ジオール（Ｈ２−ＣｏＱ９）０．７８ｇを得、これをシリカ３０ｇ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１、ｖ／ｖで溶出）を行うことにより精製し、Ｈ２−ＣｏＱ９を７３．２％およびＣｏＱ９（単離およびＨＰＬＣ分析の際にＨ２−ＣｏＱ９が一部空気酸化されることにより形成された）を２１％からなる橙色油４４０ｍｇを得た。収率は、Ｈ２−ＣｏＱ９が４０．４％、ＣｏＱ９が１１．６％、合計５２％に相当する。
【００４２】
このヘキサンに溶解された生成物の混合物を、実施例１に概説されたようにして、対応する１，４−キノン（ＣｏＱ９）に完全に酸化した。
【００４３】
［実施例５］
［ＴＭＨＴおよびソラネソールからのＣｏＱ９の調製］
撹拌器、温度計、ガス導入口、および環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、アルゴン雰囲気中、ソラネソール０．６５４ｇ（９６．５２ｗｔ％、１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン１５ｍｌに溶解し、この溶液を、ニトロメタン７．６ｍｌに溶解した３，４，５−トリメトキシ−２−ヒドロキシトルエン（ＴＭＨＴ）１．２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）と混合した。
【００４４】
次いで、触媒であるＳｃ（ＯＴｆ）３（２．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。この２相混合物を撹拌（４００ｒｐｍ）しながら５０℃（内部温度）に加熱した。１６時間の反応時間が経過した後、混合物を室温（２１℃）に冷却した。ヘキサン層を分離し、ニトロメタン４ｍｌ（計８ｍｌ）で２回洗浄した。ヘキサン相を蒸発させ、粗精製２，３，４−トリメトキシ−６−メチル−５−（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ，２２Ｅ，２６Ｅ，３０Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−ヘキサトリアコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ノナエニル）−フェノール０．８２ｇを無色油として得た。シリカ３０ｇ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９９：１、ｖ／ｖで溶出）を行うことにより精製し、無色油４４０ｍｇを得た。これを静置すると結晶化した。収率５１％、純度９４．６％。
【００４５】
この粗精製フェノールを、Ｓ・キジマらにより発表された手順と同様に、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを用いて、対応する１，４−キノン（ＣｏＱ９）に酸化した。
【００４６】
［実施例６］
［ＴＭＴおよびソラネソールからのＣｏＱ９の調製］
撹拌器、温度計、ガス導入口、および環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、アルゴン雰囲気中、ソラネソール０．６５４ｇ（９６．５２％、１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン１５ｍｌに溶解し、ニトロメタン７．６ｍｌ中に懸濁させた２，３，４，５−テトラメトキシトルエン（ＴＭＴ）に１．０７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、触媒であるＳｃ（ＯＴｆ）３（２．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。この２相混合物を撹拌（４００ｒｐｍ）しながら５０℃（内部温度）に加熱した。１６時間の反応時間が経過した後、混合物を室温（２１℃）に冷却した。ヘキサン層を分離し、ニトロメタン４ｍｌ（計８ｍｌ）で２回洗浄した。ヘキサン相を蒸発させ、粗精製１，２，３，４−テトラメトキシ−５−メチル−６−（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ，２２Ｅ，２６Ｅ，３０Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチルヘキサトリアコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ノナエニル）−ベンゼン（テトラメトキシ−ＣｏＱ９）１．０３ｇを無色油として得た。シリカ３０ｇ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９９：１、ｖ／ｖで溶出）を行うことにより精製し、無色油２８０ｍｇを得た。これを静置すると結晶化した。収率３２％、純度９４％。
【００４７】
同様にして、ニトロメタン／ヘプタン（２５／５０、ｖ／ｖ）中においてビスマストリフラートを触媒として使用し、５０℃で反応時間を１２時間として、テトラメトキシ−ＣｏＱ９を収率６２．９％で得た。
【００４８】
このフェノールを、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、ｐｐ．１１３０〜１１３６に記載されたようにして、対応する１，４−キノン（ＣｏＱ９）に酸化した。
【００４９】
［実施例７］
［ＣｏＱ９の調製］
温度計、環流冷却器、および撹拌子を備えた１００ｍｌフラスコ内で、２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ヒドロキノン（ＤＭＭＨＱ）１．１７ｇ（６．３５ｍｍｏｌ）をニトロメタン６ｍｌ中に溶解し、ヘプタン１２ｍｌに溶解したソラネソール０．８３ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）と混合した。この液−液２相系にニトロメタン中の１．３ｗ％Ｈ３Ｏ４０ＰＷ１２水溶液３６９μｌを加えた後、混合物を４０℃（内部温度）で３時間加熱した。室温に冷却した後、層を分離した。ヘプタン相をＣＨ３ＮＯ２３ｍｌで洗浄した。ヘプタン相をＡｇ２Ｏ０．７ｇ（３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ０．０５ｍｌ（０．９ｍｍｏｌ）と一緒に室温で１時間撹拌して、アルキル化物をＣｏＱ９に酸化した。懸濁液をＳｐｅｅｄｅｘで濾過して、橙色溶液を真空下で濃縮した（４０℃、１００から１０ｍｂａｒ）。粗生成物（０．９７ｇ）をＨＰＬＣで分析したところ、２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−キノンを２．１％、ジエン／ダイマーを約１８．７％；ソラネソールを０．９％；ユビヒドロキノンを０．２％；ＣｏＱ９を６５．６％含んでいた。ソラネソールの転化率は９９％であり、ＣｏＱ９の収率は６３．０％である。
【００５０】
［実施例８］
［ＣｏＱ１０の調製］
温度計、環流冷却器、および撹拌子を備えた１００ｍｌフラスコ内で、２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノール（ＴＭＭＰ）２．４１ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）をニトロメタン１３ｍｌに溶解し、ヘプタン２５ｍｌに溶解したイソデカプレノール１．８４ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）と混合した。この液−液２相系にトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス１．３９ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を４６℃（内部温度）で１２時間加熱した。室温に冷却した後、層を分離した。橙色溶液を真空下で濃縮（４０℃、１００から１０ｍｂａｒ）した。粗生成物（２．３８ｇ）をＨＰＬＣで分析したところ、ＴＭＭＰ１５．９％；３−（（２Ｅ／Ｚ，６Ｅ，１０Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ，２２Ｅ，２６Ｅ，３０Ｅ，３４Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチルテトラコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−デカカエニル（ｄｅｃａｃａｅｎｙｌ））−４，５，６−トリメトキシ−２−メチルフェノール（「トリメトキシ−ＣｏＱ１０」）４０．７％を含んでいた。イソデカプレノールの転化率は１００％であり、「トリメトキシ−ＣｏＱ１０」の収率は４６．８％（Ｅ：Ｚ＝９６．４）であった。
【００５１】
ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを用いたＣｏＱ１０からの「トリメトキシ−ＣｏＱ１０」の酸化を以下のように実施した：
１００ｍｌフラスコ内で、「トリメトキシ−ＣｏＱ１０」１．０９ｇ（０．９１ｍｍｏｌ、７３．３％）をジクロロメタン４．１ｍｌおよびアセトニトリル４．１ｍｌに０℃で溶解した。この溶液に、アセトニトリル８．２ｍｌ中のＦｅＣｌ３六水和物（９．０ｍｍｏｌ、リーデル・デ・ハーンより市販）２．４６ｇを０〜５℃で加えた。０〜５℃で３０分経過した後、脱イオン水６０ｍｌを加え、橙色の乳濁液にＮａＨＣＯ３溶液（５％）６０ｍｌを加えた後、エーテル２５０ｍｌで抽出した。水層を再びエーテル６０ｍｌで抽出した。エーテル相を合一してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、３５℃で濃縮（２０から１０ｍｂａｒ）した。ＣｏＱ１０の粗生成物（橙色油、１．０９ｇ、１００％）をＨＰＬＣで分析したところ、Ｅ／Ｚ比は９５．８：４．２であった。
【００５２】
［実施例９］
［「トリメトキシ−ＣｏＱ９」の調製］
温度計、環流冷却器、および撹拌子を備えた１００ｍｌフラスコ内で、２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノール２．６０ｇ（１２．６５ｍｍｏｌ）をニトロメタン１３ｍｌに溶解し、ヘプタン２５ｍｌに溶解したソラネソール１．６５ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）と混合した。この液−液２相系にトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス１．６２ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５０℃（内部温度）で１２時間加熱した。室温に冷却した後、層を分離した。ヘプタン相をＣＨ３ＮＯ２５ｍｌで洗浄した。この溶液を真空下で濃縮（４０℃、１００から１０ｍｂａｒ）し、粗生成物（２．１８ｇ）をシリカゲル１００ｇ上でシクロヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけた（９５：５、ｖ／ｖ）。
【００５３】
溶媒を真空下で蒸発させた後、主要画分から黄色油１．３９ｇを得た。これは、２，３，４−トリメトキシ−６−メチル−５−（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１４Ｅ，２２Ｅ，２６Ｅ，３０Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチルヘキサトリアコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ノナエニル）フェノール（「トリメトキシ−ＣｏＱ９」）と同定された。
【００５４】
実施例８の方法と同様にして、「トリメトキシ−ＣｏＱ９」をＣｏＱ９に酸化した。
【００５５】
［実施例１０］
［「テトラメトキシ−ＣｏＱ９」の調製］
温度計、環流冷却器、および撹拌子を備えた１００ｍｌのフラスコ内で、２，３，４，５−テトラメトキシトルエン２．６４ｇ（１２．３２ｍｍｏｌ）をニトロメタン１３ｍｌ中に懸濁させ、ヘプタン２５ｍｌ中に溶解したソラネソール１．６１ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）と混合した。この液−液２相系にトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス１．６０ｍｇ（０．００２４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５０℃（内部温度）で１２時間加熱した。室温に冷却した後、層を分離した。ヘプタン相をＣＨ３ＮＯ２５ｍｌで洗浄した。この溶液を真空下で濃縮（４０℃、１００から１０ｍｂａｒ）し、粗生成物（２．４８ｇ）をシリカゲル１００ｇ上でシクロヘキサン／酢酸エチル９５：５、ｖ／ｖを用いてクロマトグラフィーにかけた。
【００５６】
溶媒を真空下で蒸発させ、「テトラメトキシ−ＣｏＱ９」０．９２ｇを黄色油として得、これを分析したところ、１，２，３，４−トレトラメトキシ（ｔｒｅｔｒａｍｅｔｈｏｘｙ）−５−メチル−６−（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ，２２Ｅ，２６Ｅ，３０Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−ヘキサトリアコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ノナエニル）−ベンゼンであった。
【国際調査報告】
2009505969.tif 000013
2009505969.tif 000014