(57)【要約】  本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤に関連した、式I（イクラプリム）の化合物の製造のための新規方法およびこれらの方法の有益な中間体に関する。2009505943.tif 000023式Iの化合物は、有益な抗菌特性を有する。本化合物は、ヒトおよび非ヒトの両方の哺乳類における感染症の制御または予防に使用することができる。特に、これらは、多耐性グラム陽性菌に対して、およびたとえばニューモシステイス・カリニ（Pneumocystis carinii）などの日和見病原体に対してさえも顕著な抗菌活性を示す。また、本化合物は、抗菌活性が既知の物質と組み合わせて投与することができ、これらの一部との相乗効果を示す。【選択図】        なし
2009505943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物を製造するための方法であって、
【化１】
2009505943.tif 000016
式6の新規共通中間体で開始して、
【化２】
2009505943.tif 000017
（式中、Rは、-C(CH3)3または-CH(CH3)2を表す）
上記の式6の化合物のフェノール基を保護して式7の化合物を得て、
【化３】
2009505943.tif 000018
（式中、Rは、上記の式6に示した意味を有し、R’は、メトキシメチルまたはアリルを表す）
式7の化合物を式8のケトンと反応して式9の化合物を得て、
【化４】
2009505943.tif 000019
（式中、RおよびR’は、上記の式7に示した意味を有する）
式9の化合物を式10の化合物に還元して、
【化５】
2009505943.tif 000020
（式中、RおよびR’は、上記の式7に示した意味を有する）
パラジウム錯体または／および酸触媒環化を行って式11の化合物を得て、
【化６】
2009505943.tif 000021
（式中、Rは、上記の式6に示した意味を有する）
および式11の化合物を、それ自体既知の様式で脱保護して、標的化合物Iを得る方法。
【請求項２】
式Iの標的化合物を得るための、強アルカリ性塩基と共にテトラヒドロフランまたはメチルアルコールと水とからなる溶媒の混合物中での、40℃〜80℃の温度範囲における式11の化合物の脱保護
【化７】
2009505943.tif 000022
（式中、Rは、-C(CH3)3または-CH(CH3)2を表す）。
【請求項３】
以下からなる群より選択される新規中間体
N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式2（R =C(CH3)3）、 
N-[4-イソブチリルアミノ-5-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式2（R =CH(CH3)2）、
N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ホルミル-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式3（R =C(CH3)3）、
N-[5-(2-ホルミル-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式3（R =CH(CH3)2）、
N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ヨード-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式5（R =C(CH3)3）、
N-[5-(2-ヨード-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド-アミド 式5（R =CH(CH3)2）、
N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ホルミル-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式6（R =C(CH3)3）、
N-[5-(2-ホルミル-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式6（R =CH(CH3)2）、
N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ホルミル-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式7（R =C(CH3)3）、
N-[5-(2-ホルミル-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式7（R =CH(CH3)2）、
N-[5-(2-ホルミル-4,5-ジメトキシ-3-アリルオキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式7（R =CH(CH3)2）、
N-｛5-[2-(3-シクロプロピル-3-オキソ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式9（R =C(CH3)3）、
N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-オキソ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル]-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル}-イソブチルアミド 式9（R =CH(CH3)2）、
N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-オキソ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-アリルオキシ-ベンジル]-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル}-イソブチルアミド 式9（R =CH（CH3）2）、
N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式10（R =C（CH3）3）、
N-｛5-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル]-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル}-イソブチルアミド 式10（R =CH（CH3）2）、
N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-アリルオキシ-ベンジル]-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル}-イソブチルアミド 式10（R =CH(CH3)2）、
N-[5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イルメチル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式11（R =C（CH3）3）、
N-[5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イルメチル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式11（R =CH(CH3)2）、
N-[5-(2-アセチル-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式12（R =C(CH3)3）、
N-[5-(2-アセチル-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式12（R =CH(CH3)2）、
N-[5-(2-アセチル-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式13（R =C(CH3)3）、
N-[5-(2-アセチル-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式13（R =CH(CH3)2）、
N-[5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-4-オキソ-クロマン-5-イルメチル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式15（R =C(CH3)3）、
N-[5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-4-オキソ-クロマン-5-イルメチル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式15（R =CH(CH3)2）、
N-{5-[2-(3-シクロプロピル-アクリルオイル)-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式17（R =C(CH3)3)、
N-{5-[2-(3-シクロプロピル-アクリルオイル)-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル]-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル}-イソブチルアミド 式17（R =CH(CH3)2）、
N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-ヨード-プロピオニル)-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式18（R =C（CH3）3）、
N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-ヨード-プロピオニル)-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル]-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル}-イソブチルアミド 式18（R =CH(CH3)2）、
N-[5-(2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-クロマン-5-イルメチル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 式19（R =C（CH3）3）、
N-[5-(2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-クロマン-5-イルメチル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド 式19（R =CH(CH3)2）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤に関連した、式I（イクラプリム）の化合物の製造のための新規方法に、
【化１】
2009505943.tif 000003
およびこれらの方法における有益な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
式Iの化合物は、有益な抗菌特性を有する。本化合物は、ヒトおよび非ヒトの両方の哺乳類における感染症の制御または予防に使用することができる。特に、これらは、多耐性グラム陽性菌に対して、およびたとえばニューモシステイス・カリニ（Pneumocystis carinii）などの日和見病原体に対してさえも顕著な抗菌活性を示す。また、本化合物は、抗菌活性が既知の物質と組み合わせて投与することができ、これらの一部との相乗効果を示す。
【０００３】
典型的な組み合わせパートナーは、たとえばスルホンアミドまたはたとえばプテリジン誘導体などの葉酸生合成に関与するその他の酵素の阻害剤である。
【０００４】
特許文献1および特許文献2に記載されているように、化合物Iの合成は、非常に高価な出発原料から開始しており、合成の最終工程を制御するのが困難である。
【０００５】
従って、より高い全収率で、かつ単離しなければならない中間体の数が減少された、化合物Iを製造するための方法に対する需要がある。本目的は、全ての単離された中間体が結晶性であり、クロマトグラフィーを必要としない方法である。加えて、本方法により、通常の中間体および安価な出発原料から構造Iに関連した化合物を合成することができる。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第5,773,446号
【特許文献２】特許出願PCT／EP 2004/008682号
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、式6および12の中間体から式Iの化合物を製造するための方法を提供する。
【化２】
2009505943.tif 000004
【０００８】
式3の中間体は、容易に入手できる出発原料1から、3工程で合成される（スキーム1）。1のジアミノピリミジン置換基をR. J. Griffin et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1811 (1992)に従って選択的に保護して、式2の化合物を導き、次にこれを式3の化合物にホルミル化する（スキーム1）。
【化３】
2009505943.tif 000005
【０００９】
式3の化合物を得るもう一つの経路をスキーム2に示してある。式4の化合物をジアミノピリミジン基にて式5の化合物に、続いて5のカルボニル化によって構造3の中間体に保護する（スキーム2）。
【化４】
2009505943.tif 000006
【００１０】
式3の化合物を選択的脱メチルによって式6の重要な中間体に変換する（スキーム3）。
【化５】
2009505943.tif 000007
【００１１】
構造6の化合物の縮合により、ケトン8でのフェノール保護（7）の後に、式9の化合物を形成した。スキーム4にて例証したように、保護基に応じて、構造10の化合物に対する還元および酸またはパラジウム触媒環化により、式11の化合物を導く。
【化６】
2009505943.tif 000008
【００１２】
あるいは、構造2の化合物を構造12の化合物にアシル化して、これを選択的に構造13の化合物に脱メチル化し、式14の化合物と反応させて式15の化合物を得る（スキーム5）。
【化７】
2009505943.tif 000009
【００１３】
式17の化合物は、式16の化合物での式2の化合物のアシル化により、または式12の化合物から開始して式14の化合物との反応によって、いずれかで合成することができる。式17の化合物の、ヨウ化ナトリウムでの処置による選択的脱メチルにより、式18の化合物を与え、その後の環化により、式15の化合物を導く（スキーム6）。
【化８】
2009505943.tif 000010
【００１４】
スキーム7に示したように、式15の化合物を式19の化合物に還元して、式11の化合物に変換させる。
【化９】
2009505943.tif 000011
【００１５】
スキーム8にて例証したように、式11の化合物の脱保護により、式Iの標的化合物を導く。
【化１０】
2009505943.tif 000012
【００１６】
式Iの化合物は、事実上塩基性であり、必要に応じて、酸で薬学的に許容される塩に変換することができる。適切な酸は、たとえば塩酸、マレイン酸、コハク酸、L(+)-乳酸、DL-乳酸、グリコール酸、1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸である。最も好ましくは、カルボン酸である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の詳細な記載
本発明の方法は、多くの利点を提供し、米国特許第5,773,446号および特許出願PCT／EP 2004/008682号に記載されているように、式Iの化合物を合成する現法を上回る改善がある。式1、8および14の対応する出発原料は、大量に市販されているが、式16の化合物は、文献参照たとえばZ. Ma et al., Tetrahedron： Asymmetry 6 (6), 883 (1997)に従って式14の化合物およびマロン酸から製造することができる。式Iの化合物を製造するための中心的な式6の中間体は、スキーム1〜3に示した反応順序に従って製造してもよい。トリメトプリム1の保護A1は、トルエン、p-キシレンのような不活性な高温煮沸溶媒中で、または単なる酸無水物中で、酸無水物、たとえば無水酢酸、イソブチル酸無水物またはピバロイル酸無水物と共に式1の化合物を約120℃〜160℃まで加熱することによって行うことができる。保護されたトリメトプリム2の形成B1は、ジクロロメチル-メチルエーテルおよびルイス酸、たとえば四塩化スズと共に、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタン中で、0℃〜-30℃にて、好ましくは-10℃にて達成することができる。あるいは、式3の化合物は、また、トルエン、p-キシレンのような不活性な高温煮沸溶媒中で、または単なる酸無水物、好ましくはメチル-プロピオン酸無水物中で、約120℃〜160℃までで、酸無水物、たとえば無水酢酸、メチル-プロピオン酸無水物またはピバロイル酸無水物での化合物4の保護A2を経て合成することができる。式5の化合物のカルボニル化B2は、不活性雰囲気および溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で、60℃〜80℃にて触媒としてのパラジウムテトラキス、一酸化炭素およびトリ-ブチル水素化スズで遂行することができる。選択的脱メチル化A3は、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル中で、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、二塩化マンガン、二ヨウ化マンガン、好ましくは三塩化アルミニウムのようなルイス酸と求核試薬、たとえばヨウ化ナトリウム、硫化ジメチル、硫化ジエチル、テトラヒドロチオフェン、好ましくはヨウ化ナトリウムとを組み合わせて、40℃までの室温にて行うことができる。
【００１８】
トリメトプリムから開始する標的化合物Iの合成は、スキーム1〜8に示してある。トリエチルアミン、水素化ナトリウム、カリウム三級ブトキシドのような塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはカリウム三級ブトキシドと共に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中における、0℃〜40℃、好ましくは0℃での、たとえばクロロメチル-メチルエーテル、ジ-三級ブチルメチルクロロシラン、アリルハロゲン化物で、好ましくはクロロメチル-メチルエーテルまたは3-ブロモ-1-プロペンでのフェノールの保護A4により、構造6をもつ中間体から開始する。たとえばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチル-ホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフランおよび水素化ナトリウム、三級アミン、カリウム三級ブトキシドのような塩基、好ましくはカリウム三級ブトキシド中での、0℃〜40℃、好ましくは外界温度におけるアセチルシクロプロパンとの7の縮合B4により、式9の化合物を導く。式9の化合物の、式10の化合物への還元C4は、たとえばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン中で、好ましくはイソプロパノールまたはテトラヒドロフラン中で、アルカリまたは金属水素化ホウ素と共に-10℃〜外界温度までで、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムと共に-10℃〜0℃までで達成した。式10の化合物のフェノールの脱保護、続く環化D4は、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で、パラジウム錯体または酸、たとえばトリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、ギ酸アンモニウムで、好ましくは保護基の性質に応じて、パラジウム錯体およびギ酸アンモニウムまたはトリフルオロ酢酸で、室温または60℃までで達成して、式11の化合物を導く。
【００１９】
塩化アセチルまたは無水酢酸のようなアシル化薬、好ましくは無水酢酸およびルイス酸、たとえば三塩化アルミニウム、四塩化チタンまたは四塩化スズ、好ましくは四塩化スズでの、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン中での、-10℃〜40℃、好ましくは0℃〜室温までにおける、式2の化合物のFriedel-Craftsアシル化A5により、化合物12を導き、次にこれを、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル中において、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素のようなルイス酸、好ましくは三塩化アルミニウムと求核試薬、たとえばヨウ化ナトリウム、硫化ジメチル、テトラヒドロチオフェン、好ましくはヨウ化ナトリウムとを組み合わせて、40℃までの室温において脱メチル化B5して、式13の化合物を導く。アセトニトリルおよび塩基としてのピロリジン中での50℃までの室温、好ましくは室温における、式13の化合物の、式14の化合物との縮合C5により、式15の化合物を導く。
【００２０】
ルイス酸、たとえば三塩化アルミニウム、四塩化チタンまたは四塩化スズ、好ましくは四塩化スズと共に、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン中での、-10℃〜40℃、好ましくは0℃〜室温までにおける、Friedel-Crafts条件下での式2の化合物の、式16の化合物でのアシル化A6により、式17の化合物を導き、これは、50℃までの室温、好ましくは室温におけるテトラヒドロフランおよび塩基としてのカリウム三級ブトキシド中での、12の式14の化合物との縮合B6によっても合成することができる。不活性溶媒、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル中で、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素のようなルイス酸、好ましくは三塩化アルミニウムと求核試薬、たとえばヨウ化ナトリウム、硫化ジメチル、テトラヒドロチオフェン、好ましくはヨウ化ナトリウムとを組み合わせて、40℃までの室温における、17の脱メチル化C6により、式18の化合物を導く。式18の化合物の環化D6をジメチルホルムアミドのような不活性溶媒および塩基としての炭酸カリウム中で室温にて達成して、式15の化合物を導くことができる。
【００２１】
式15の化合物の式19の化合物への還元A7は、たとえばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン中で、好ましくはイソプロパノール中で、水素化ホウ素ナトリウムと共に、0℃から外界温度までにて、好ましくは外界温度にて達成した。トルエン中での塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ-酢酸のような酸、好ましくはトリフルオロ酢酸での、100℃までの室温における、好ましくは80℃における、式19の化合物の水除去B7により、式11の化合物を導く。
【００２２】
式11の化合物の脱保護A8を有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、メチルアルコール、好ましくはテトラヒドロフランと水との混合物中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような強塩基、好ましくは水酸化ナトリウムで、40℃〜80℃にて、好ましくは50℃にて達成して、標的化合物Iを導くことができる。
【００２３】
式2、3、5、6、7、9〜13、15および17〜19の化合物は新規であり、かつ本発明の目的でもある。これらは、スキーム1〜8に説明した反応順序に従って製造することができる。スキーム1〜8で概説した化合物の製造は、さらに実施例において更に詳細に記述してある。
【００２４】
すでに述べたとおり、式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩は、有益な抗細菌性を有する。これらの化合物は、細菌ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）を阻害する際のこれらの活性により、たとえば黄色ブドウ球菌（S. aureus）、P.カリニ（P. carinii）その他などの多数の病原微生物に対して活性である。化合物Iの活性は、P. G. Hartmann et al. Abstracts, F2020, 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, Ca, Sep 27-30, 2002； American Society for Microbiology： Washington, DC, 2002に記述されている。
【００２５】
本発明のさらなる目的、利点、新規特色は、以下の実施例の検討により当業者に明らかになると考えられるが、これらは本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００２６】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例証する。実施例1〜11は、化合物6の製造を記述し、一方、実施例12〜19は、式6の化合物からの式11の化合物の製造を記述する。実施例20〜26は、化合物15の合成を記述し、これを実施例27および28に記載されているように化合物11に変換し、実施例29および30は、化合物11の式I（Iclaprim）の最終生成物への変換を記述する。
【００２７】
実施例
式4の化合物は、たとえばM. Galas et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 17 (6), 497 (1982)に従って製造することができる。化合物7は、たとえばW.B. Wright et al., J. Med. Chem., 11(6), 1164 (1968)に類似のもので製造することができる。式27の化合物は、たとえばZ. Ma et al., Tetrahedron： Asymmetry 6 (6), 883 (1997)に従って合成することができる。
【００２８】
その他の全ての試薬および溶媒は、たとえばFlukaまたは同等の市販の供給元から容易に商業的に入手できる。温度は、摂氏度で示してある。
【００２９】
LCMS系
HPLCカラム01：逆相、ガードカートリッジをもったAtlantis dC18 3μm 4.6×75mmカラム
勾配01：
【表１】
2009505943.tif 000013
【００３０】
HPLCカラム02：逆相、Waters C18 3.5μm 3×20 mmカラム
勾配02：
【表２】
2009505943.tif 000014
【００３１】
溶媒A：10mMギ酸（ギ酸 377μl）をHPLC等級水（1L、Millipore濾過した）に添加した
溶媒B：アセトニトリルHPLC等級（Biosolve Ltd）
波長：210nm〜400nm
HPLC装置タイプ：Finnigan Surveyor LCポンプ、Finnigan Surveyor、フォトダイオードアレイ検出器（PDA）
MS装置タイプ：Finnigan Surveyor MSQ Plus（イオントラップ）、イオン化モードESI
【００３２】
略語
【表３】
2009505943.tif 000015
【００３３】
実施例1
本実施例は、N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド2（R = C(CH3)3）（工程A1）の製造を例証する。
【００３４】
トリメトプリム（5g、17.24mmol）のピバル酸無水物（8.74mL、43.10mmol、2.5当量）溶液をアルゴン下で150℃にて2時間加熱した。熱いAcOEtを添加して、有機層を10% NaHCO3水溶液、水および鹹水で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次いでTBMEから再結晶させて、3.02gの化合物2（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.35 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.12 (s, 9H)。
mp：130-133℃。
【００３５】
実施例2
本実施例は、N-[4-イソブチリルアミノ-5-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド2（R = CH(CH3)2）（工程A1）の製造を例証する。
【００３６】
トリメトプリム（50g、172.4mmol）のイソ酪酸無水物（100g、105mL、632mmol、3.6当量）溶液をアルゴン下で150℃にて2時間加熱した。温かい溶液を1Lのシクロヘキサンに注ぎ、そこから、これをゆっくりと結晶化した。生成物を濾過して、シクロヘキサン（2×200mL）で十分に洗浄し、70gの化合物2（R = CH(CH3)2）を得た。
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ： 10.42 (s, 1 H, NH)； 10.15 (s, 1H, NH)； 8.41 (s, 1 H, ピリミジン)； 6.41 (s, 2H, PhH)； 3.81 (s, 2H, CH2)； 3.70 (s, 6H, 2xOCH3)； 3.59 (s, 3H, OCH3)； 2.72-2.85 (m, 2H, CH)； 1.06 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3), 1.01 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3. mp： 153-154℃. Rt (02) = 1.65 minutes。
【００３７】
実施例3
本実施例は、N-[4-イソブチリルアミノ-5-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド2（R = CH(CH3)2）（工程A1）の製造を例証する。
【００３８】
トリメトプリム（50g、172.4mmol）のイソ酪酸無水物（62g、65.5mL、392mmol、2.3当量）溶液をAr下で150℃にて2時間加熱して、機械撹拌器で撹拌した。溶液を130℃に冷却して、200mlのトルエンを添加し（透明溶液）、次いで1000mlのTBMEを十分な攪拌下でゆっくりと添加した（500mlの結晶化が始まった後）。厚い結晶のケークを100℃外部温度にて1時間撹拌した。次いで、スラリーを室温に冷却して、2時間撹拌した。最後に、スラリーを10℃に冷却し、2時間撹拌した。結晶を濾過して、90mlのTBMEで3回洗浄し、残留するイソ酪酸および無水物を除去した。結晶をHV／70℃にて8時間乾燥させて、70gの化合物2（R = CH(CH3)2）を得た。
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ： 10.42 (s, 1H, NH)； 10.15 (s, 1H, NH)； 8.41 (s, 1 H, ピリミジン)； 6.41 (s, 2H, PhH)； 3.81 (s, 2H, CH2)； 3.70 (s, 6H, 2xOCH3)； 3.59 (s, 3H, OCH3)； 2.72-2.85 (m, 2H, CH); 1.06 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3), 1.01 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3. mp： 153-154℃. Rt (02) = 1.65 minutes。参照。
【００３９】
実施例4
本実施例は、N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ホルミル-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド3（R = C(CH3)3）（工程B1）の製造を例証する。
【００４０】
2（1g、2.18mmol、R = C(CH3)3）のDCM（5mL）溶液に、ジクロロメチルメチルエーテル（0.58 mL、6.54mmol）を添加した。溶液を-30℃に冷却した後、塩化第二スズ（0.285mL、2.18mmol）をゆっくりと添加した。混合物を-10℃〜-5℃間の温度にて撹拌した。0℃にて、反応混合物を1N K3PO4の溶液に注いだ。次いで、混合物（pH 7-8）を15分間勢いよく撹拌し、AcOEtで2回抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン7/3）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、709mgの化合物3（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 10.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.27 (s, 9H). mp： 124-126 ℃。
【００４１】
実施例5
本実施例は、N-[5-(2-ホルミル-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド3（R = CH(CH3)2）（工程B1）の製造を例証する。
【００４２】
2（70g、162mmol、R = CH(CH3)2）のDCM（500mL）溶液に、ジクロロメチルメチルエーテル（30mL、325mmol）を添加した。溶液を10℃に冷却した後、塩化第二スズ（35mL、300mmol）をゆっくりと添加した。混合物を-10℃〜-5℃間の温度にて撹拌した。最初に、粘着性沈殿物が形成された（機械撹拌器が必要であった）。-5℃にて1時間撹拌後、これは「均一な」懸濁液に変換した。
【００４３】
0℃にて、氷浴で冷却すると共に、反応混合物を300mLの1N K3PO4および200mLの1M Na／K-酒石酸の溶液に注ぐ。次いで、混合物（pHを4N NaOH溶液で7-8に調整した）を完全に加水分解するまで15分間撹拌し、次いで、AcOEt（500mL）と共にDCM（300mL）で抽出した。有機層を0.1N HCl溶液（2×200mL）および鹹水（2×300mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させる。生成物を沈殿させ、一方で初期容積の約半分に濃縮し、シクロヘキサン（200mL）を添加してさらに生成物を沈殿させ、次いでこれを濾過して50gの化合物3（R = CH(CH3)2）を得た。
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ： (s, 1H, NH)； 10.27 (s, 1H, NH)； 10.17 (s, 1H, CHO)； 8.00 (s, 1H, ピリミジン)； 6.72 (s, 1H, PhH)； 4.05 (s, 2H, CH2)； 3.90 (s, 3H, OCH3)； 3.85 (s, 3H, OCH3)； 3.77 (s, 3H, OCH3)； 2.75-2.85 (m, 2H, CH)； 1.05 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3), 1.01 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3). Mp： 162-163℃。  
Rt (02) = 1.85 minutes。
【００４４】
実施例6
本実施例は、N-[5-(2-ホルミル-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド3（R = CH(CH3)2）（工程B1）の製造を例証する。
【００４５】
ジクロロメチル-メチルエーテル（4.3mL、46.4mmol、2当量）をDCM（30mL）に溶解して、機械撹拌器で反応器内を-15℃〜-20℃に冷却した。この溶液に、塩化第二スズ（5mL、42.8mmol、1.8当量）を15分以内に添加した。透明溶液を-18℃にて30分間撹拌した。次いで、2（10g、23.2mmol、トルエンおよびTBMEから結晶化した）のDCM（40mL）溶液を60分間連続して添加し、黄色の固体が最初から分離して、厚いスラリー（緑／黄色）が生じた。次いで、スラリーを-15℃にて2時間、-10℃にて1時間および-5℃にて30分撹拌した。次いで、40mLのDCMを-5℃にて添加して、溶媒層の上部にて分離された結晶を15分間勢いよく攪拌しながら除去した。薄いスラリーを100mLの水および35mLのDCMに10℃にて溶解した35gのNa2CO3（1結晶水を伴う）の十分に撹拌した混合物に移した。混合物を室温にて15分間撹拌し、次いで反応器へ移し戻して、ワークアップを終えて、室温にて攪拌を続けた。室温にて30分間勢いよく攪拌後、層を分離して、有機相を30mLの飽和NaCl、5mlの飽和Na2CO3および40mLの水の混合物で2回洗浄した（数回の振盪が必要であり、水相は、7〜8のpHを示すはずである）。乳状の水相を50mLのDCMおよび30mLのDCMで別々に洗浄した。
【００４６】
有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製の白色結晶生成物をDCMおよびTBMEから結晶化した。
【００４７】
10.67gの粗製材料で、30分間攪拌下で44℃にて25mLのDCM中にスラリーを作製し、100mLのTBMEをゆっくりと添加して、スラリーを44℃にて30分間撹拌し、次いで攪拌下で室温に6時間冷却した。結晶を濾過して、40mLのTBMEで洗浄し、高真空／室温にて6時間乾燥させて、9.6gの化合物3（R = CH(CH3)2）を得た。
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ： (s, 1 H, NH)； 10.27 (s, 1 H, NH)； 10.17 (s, 1 H, CHO)； 8.00 (s, 1 H, ピリミジン)； 6.72 (s, 1 H, PhH)； 4.05 (s, 2H, CH2)； 3.90 (s, 3H, OCH3)； 3.85 (s, 3H, OCH3)； 3.77 (s, 3H, OCH3)； 2.75-2.85 (m, 2H, CH)； 1.05 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3), 1.01 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3). mp： 162-163℃。  
Rt (02) = 1.85 minutes。
【００４８】
実施例7
本実施例は、N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ヨード-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド5（R = C(CH3)3）（工程A2）の製造を例証する。
4（5g、9.2mmol、R = C(CH3)3）のピバル酸無水物（4.1mL、20.24mmol）溶液にピリジン（1.65mL、20.24mmol）を添加した。混合物を120℃にて12時間加熱した。HCl 0.25N（25mL）を添加して、混合物をAcOEtで2回抽出した。有機層をその後に水、10% NaHCO3、次いで水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させた。最終化合物をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン1/1）でのフラッシュクロマトグラフィーによって得て、2.5gの化合物5（R = C(CH3)3）を得た。UV：238（282）nm。
【００４９】
実施例8
本実施例は、N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ホルミル-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド3（R =C(CH3)3）（工程B2）の製造を例証する。
【００５０】
5（1g、1.71mmol、R = C(CH3)3）をTHF（10mL）に溶解して、混合物をアルゴンで脱気した。次いで、パラジウムテトラキスを添加した（49.4mg、4mol %）。混合物を70℃まで加熱して、一酸化炭素ガスのゆっくりとした流れを開始した。Bu3SnH（476μL、1.05当量）の5mLのTHF溶液を2.5時間にわたってゆっくりと添加した。70℃にて12時間後、化合物3（R = C(CH3)3）をフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。解析データは、実施例4の化合物に類似した。
【００５１】
実施例9
本実施例は、N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ホルミル-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド6(R =C(CH3)3）（工程A3）の製造を例証する。
【００５２】
アルゴン下で、3（2g、4.11mmol、R = C(CH3)3）をDCM（10mL）に溶解した。AlCl3（823mg、6.17mmol）を0℃にて混合物に添加した。AlCl3の完全な溶解まで室温にて10分間攪拌を続けた。ヨウ化ナトリウム（616mg、4.11mmol）を添加し、30分後、0.5mLのアセトニトリルを添加した。LCMSによって反応を点検して、反応を完了するために0.5mLのアセトニトリルを添加した。次いで、反応混合物を1N K3PO4／DCM二相性溶液に注いだ。二相を分離した。水層をAcOEtで2回抽出して、有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。AcOEt／シクロヘキサン6/4（1.2g）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製後に、化合物6（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 12.07 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). mp： 110-112℃。
【００５３】
実施例10
本実施例は、N-[5-(2-ホルミル-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド6（R =CH(CH3)2）（工程A3）の製造を例証する。
【００５４】
アルゴン下で、3（4g、8.7mmol、1当量、R = CH(CH3)2）をDCM（36mL）に溶解した。三塩化アルミニウム（3.48g、26.1mmol、3当量）およびヨウ化ナトリウム（2g、13.3mmol、1.5当量）を室温にて混合物に添加した。混合物を20分間撹拌した後、アセトニトリル（2.4mL）を添加し、次いで、40℃まで温めた。40℃にて攪拌を3.5時間続けた。混合物を室温に冷却し、75mLのDCMで希釈して、30mLの氷水に反応混合物を添加することによってクエンチし、次いで2.5mLの濃HClをゆっくりと添加して、これにより、黄色の沈殿物を溶解するのを補助した。有機層を分離して、水層をDCM（75mL）でもう一度抽出した。合わせた有機層を鹹水（50mL）で、50mLの飽和炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）+150mL水（2×100mL）から作製した炭酸水素ナトリウム溶液で2回、0.1N HCl溶液（50mL）および再び鹹水（1x50 mL）で洗浄した。生じる黄色がかった溶液をMgSO4上で乾燥させて、濃縮した。油状残渣を酢酸エチル（6mL）およびジクロロエタン（2.4mL）から、最初に50℃に加熱して4℃まで冷却することによって結晶化した。濾過後、母液を半分に濃縮して4℃にて貯蔵し、結晶の2次生成物を得た。全体で、2.48gの化合物6（R = CH(CH3)2）が単離された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 11.95 (br s, 1H, PhOH)； 9.9 (s, CHO, 1H), 8.04 (s, ピリミジン, 1H)； 6.44 (s, ArH, 1H), 4.15 (s, CH2, 2H), 3.93 (s, OCH3, 3H)； 3.90 (s, OCH3, 3H)； 2.7-2.8 (m, CH, 2H)； 1.2-1.25 (m, CH3, 12H)。
【００５５】
実施例11
本実施例は、N-[5-(2-ホルミル-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド6（R =CH(CH3)2）（工程A3）の製造を例証する。
【００５６】
アルゴン下で、3（3g、6.54mmol）をDCM（28mL）に室温（15分）にて溶解した。溶液を30分間0℃に冷却した。AlCl3（2.07g、15.52mmol、2.3当量）を直ちに冷却溶液に添加した。溶液の色が30分以内に黄色から濃い黄色に変化し、0℃にて30分間攪拌する一方で、AlCl3を溶解した。次いで、NaI（1.5g、10mmol、1.5当量）を添加し、混合物を30℃まで温めた。10分撹拌後、アセトニトリル（1.6mL）をゆっくりと添加した。30℃にて2時間攪拌後、さらに0.2mLのアセトニトリルを添加した。30℃にて4時間撹拌後、反応温度を35℃に1時間上げて、この間に結晶を分離した。スラリーを室温に冷却し、次いで（10℃に冷却した）20mLのDCMと2mLの濃HClを含む30mLの水の十分に撹拌した混合物に注いだ。10分間撹拌後、透明な黄色の混合物を反応器に注ぎ戻して、全ての残渣が溶解されるまで（約30分）攪拌を続けた。有機相を分離して、10mLの1N HClと15mLの水との25mLの混合物および10mlの飽和NaClと15mlの水との25mLの混合物で洗浄し、水層を20mLのDCMで2回抽出した。合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。黄色の結晶残渣（2.62g）をDCM／TBMEから結晶化し、2.48gの化合物6（R = CH(CH3)2）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 11.95 (br s, 1 H, PhOH)； 9.9 (s, CHO, 1H), 8.04 (s, ピリミジン, 1H)； 6.44 (s, ArH, 1H), 4.15 (s, CH2, 2H), 3.93 (s, OCH3, 3H)； 3.90 (s, OCH3, 3H)； 2.7-2.8 (m, CH, 2H)； 1.2-1.25 (m, CH3, 12H)。
【００５７】
実施例12
本実施例は、N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ホルミル-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド7（R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）（工程A4）の製造を例証する。
【００５８】
アルゴン下で、6（200mg、0.424mmol、R = C(CH3)3）をDCM（2mL）に溶解した。トリエチルアミン（59.6μL、1当量）を0℃にて混合物に添加した。MOM-Cl（32.2μL、1当量）をゆっくりと添加した。1時間攪拌後、反応を完了するために1当量のトリエチルアミンおよび1当量のMOM-Clを添加した。
【００５９】
0.25N HClを反応混合物に添加して、混合物をAcOEtで抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。化合物7（R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）を、次の反応に直接使用した。UV：234（283）nm。
【００６０】
実施例13
本実施例は、N-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-5-(2-ホルミル-4,5-ジメトキシ-3-アリルオキシ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド7（R = CH(CH3)2、R’=アリル）（工程A4）の製造を例証する。
【００６１】
6（166.9g、0.35mol、R = CH(CH3)2、R’=アリル）のDMF（800mL）溶液を-0℃に冷却して、tBuOK（47g、0.42mol）に添加した。この溶液に、臭化アリル（41mL、0.49mol）をゆっくりと添加して、0℃で3時間および室温にて16時間撹拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を減圧（20mbar）および60℃にて蒸留した。残渣をDCM（850mL）で希釈して、有機相をHCl 1N（250mL）、飽和重炭酸ナトリウム（500mL）および水（500mL）で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、175gの結晶性の7（R = CH(CH3)2、R’=アリル）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 10.34 (s, 1H), 9.37 (broad, NH), 8.64 (broad, NH), 8.32 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.31 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (broad, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.22 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.17 (d, J= 7.2 Hz, 6H).
【００６２】
実施例14
本実施例は、N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-オキソ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド9（R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）（工程B4）の製造を例証する。
【００６３】
アルゴン下で、7（140mg、0.27mmol、R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）をTHF（1mL）に溶解した。第2のフラスコにおいて、アセチルシクロプロパン8のエノラートを調整し（28μL、1.1当量）、tBuOK（34mg、1.1当量）の1mL THF溶液、および3分後、エノラートを室温にて7（R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）の溶液に滴状に添加した。5分後、反応を完了するために、さらに1等量の8のエノラートを添加した。1時間後、0.25N HClを反応混合物に添加して、混合物をAcOEtで2回抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン5/5→AcOEt／シクロヘキサン7/3）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.133gの化合物9（R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.19 (s, 9H), 1.01 (quint, J= 3.6 Hz, 2H), 0.82-0.86 (m, 2H)。
【００６４】
実施例15
本実施例は、N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-オキソ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-アリルオキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド9（R = CH(CH3)2、R’=アリル）（工程B4）の製造を例証する。
【００６５】
アルゴン下で、7（424mg、0.877mmol、R = CH(CH3)2、R’=アリル）をTHF／DMF（6mL、2：1）に溶解した。第2のフラスコにおいて、アセチルシクロプロパン8のエノラートを調整し（109μL、1.1当量）、tBuOK（131mg、1.1当量）の2mLのTHF溶液、および3分後、エノラートを室温にて7（R = CH(CH3)2、R’=アリル）の溶液に滴状を添加した。5分後、反応を完了するためにさらに1等量の8のエノラートを添加した。3日後、反応混合物をDCMで希釈して、混合物を炭酸水素ナトリウム5%で3回洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／トルエン1/1）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.340gの化合物9（R = CH(CH3)3、R’=アリル）を得た。化合物をTBMEから結晶化し、0.210gの結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.80 (broad, 2 NH), 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (broad, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.22 (d, J= 2.0 Hz, 6H), 1.20 (d, J= 2.5 Hz, 6H), 1.06 (m, 2H), 0.91 (m, 2H)。
【００６６】
実施例16
本実施例は、N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニル-アミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド10（R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）（工程C4）の製造を例証する。
【００６７】
アルゴン下で、9（418mg、0.718mmol、R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）をiPrOH（5mL）に溶解した。NaBH4（54mg、1.436mmol）を室温にて添加した。2時間後、反応を止めた。水を反応混合物に添加して、これをAcOEtで2回抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン8/2）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.29gの化合物10（R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.46 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.05 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2= 6.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.78 (s, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 037-0.56 (m, 2H), 0.20-0.26 (m, 2H)。
【００６８】
実施例17
本実施例は、N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-プロペニル)-4,5-ジメトキシ-3-メトキシメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニル-アミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド10（R = CH(CH3)2、R’=アリル）（工程C4）の製造を例証する。
【００６９】
アルゴン下で、9（100mg、0.181mmol、R = CH(CH3)2、R’=アリル）をiPrOH（2mL）に溶解した。NaBH4（13mg、0.363mmol）を室温にて添加した。室温にて2時間後、反応を4℃にて16時間保持した。水を反応混合物に添加して、これをAcOEtで2回抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、0.11gの化合物10を得た（R = CH(CH3)2、R’=アリル）。粗製材料を次の反応工程のために精製することなく直接使用した。
LC-MS（勾配01）：Rt=8.43[M+H]+= 553。
【００７０】
実施例18
本実施例は、N-[5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イルメチル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド11（R = C(CH3)3）（工程D4）の製造を例証する。
【００７１】
アルゴン下で、10（180mg、0.308mmol、R = C(CH3)3、R’=メトキシメチル）をDCM（2mL）に溶解した。TFA（24μL、0.308mmol）を添加して、室温にて30分後に、2当量のTFAを添加した。5分後、NaHCO3 10%（10mL）を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン4/6→AcOEt／シクロヘキサン5/5）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.1gの化合物11（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.38 (d, J= 10 Hz, 1H), 6.16 (S, 1H), 5.67 (dd, J1 = 10.2 Hz, J2= 3.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2= 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 0.43-0.61 (m, 3H), 0.26-0.34 (m, 2H)。
【００７２】
実施例19
本実施例は、N-[5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イルメチル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド11（R = CH(CH3)2）（工程D4）の製造を例証する。
【００７３】
アルゴン下で、10（110mg、0.18mmol、R = CH(CH3)2、R’=アリル）をアセトニトリル（2mL）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（46mg、DMSO、EtOH、ジエチルエーテルで洗浄した）およびギ酸アンモニウム（57mg）を添加して、スラリーを70℃まで2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc（30mL）で希釈して、水で洗浄した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、油を得て、これを精製することなく次の反応工程に使用した。
LC-MS（勾配01）：Rt = 7.33[M+H]+= 495。
【００７４】
実施例20
本実施例は、N-[5-(2-アセチル-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド12（R = C(CH3)3）（工程A5）の製造を例証する。
【００７５】
アルゴン下で、2（2g、4.37mmol、R = C(CH3)3）をDCM（5mL）に溶解した。無水酢酸を添加し（2.06mL、5当量）、続いて0℃にてSnCl4を添加した（2.55mL、5当量）。室温にて攪拌を続け、4時間後、pH = 9まで反応を10% NaHCO3で処置し、混合物をAcOEtで2回抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン6/4〜7/3）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.4gの化合物12（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.28 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.34 (s, 1H), 3.89 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.30 (s, 9H), 1.18 (s, 9 H). mp： 94-98 ℃。
【００７６】
実施例21
本実施例は、N-[5-(2-アセチル-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2）2-ジメチル-プロピオンアミド13（R = C(CH3)3）（工程B5）の製造を例証する。
【００７７】
アルゴン下で、12（2.34g、4.68mmol、R = C(CH3)3）をDCM（20mL）に溶解した。0℃にて、AlCl3（1.872g、14.04mmol）を添加して、完全に溶解するまで攪拌を続けた。次いで、ヨウ化ナトリウムを（702mg、4.68mmol）、続いて30分後に3mLのCH3CNを添加した。反応を出発材料（LCMS）が完全に消失するまで撹拌した。AcOEtおよびHCl 0.1Nを反応混合物に添加し、混合物をAcOEtで2回抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン8/2）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.5gの化合物13（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.42 (s, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.29 (s, 9 H), 1.19 (s, 9 H)。
【００７８】
実施例22
本実施例は、N-[5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-4-オキソ-クロマン-5-イルメチル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド15（R = C(CH3)3）（工程C5）の製造を例証する。
【００７９】
13（432mg、0.889mmol、R = C(CH3)3）をCH3CN（10mL）に溶解した。ピロリジン（81μL、0.978mmol）およびシクロプロピルカルボキシアルデヒド14（73μL、0.978mmol）を添加して、反応を室温にて一晩撹拌した。AcOEtおよびNaHCO3 10%を添加した。有機層を0.5N HCl、水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させて、濾過して、乾燥まで蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン7/3）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.24gの化合物15（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.70 (br s, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), AB system (δA 4.20, δB 4.07, JAB= 15.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.64-3.70 (m, 1 H), 2.61-2.76 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.29 (s, 9 H), 0.59-0.74 (m, 2 H), 0.50-0.57 (m, 1 H), 0.28-0.38 (m, 1 H)。
【００８０】
実施例23
本実施例は、N-{5-[2-(3-シクロプロピル-アクリロイル)-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド17（R = C(CH3)3）（工程A6）の製造を例証する。
【００８１】
アルゴン下で、2（0.5g、1.09mmol、R = C(CH3)3）をDCM（5mL）に溶解し、化合物16を添加し（0.71g、5当量）、続いて0℃にてSnCl4（0.63mL、5当量）を添加した。室温にて攪拌を続け、4時間後、pH = 9まで反応を10% NaHCO3で処置し、混合物をAcOEtで2回抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン6/4〜7/3）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物17（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.58-0.61 (m, 2 H), 0.93-0.98 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.51-1.60 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.78 (s, 6 H), 6.02 (dd, J1= 15.2 Hz, J2= 10 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.38 (d, J= 15.2 Hz, 1 H), 8.15 (br s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.35 (brs, 1H)。
【００８２】
実施例24
本実施例は、N-{5-[2-(3-シクロプロピル-アクリロイル)-3,4,5-トリメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド17（R = C(CH3)3）（工程B6）の製造を例証する。
【００８３】
12（500mg、1mmol、R = CCH3)3）をTHF（10mL）に溶解した。tBuOK（168.3mg、1.5mmol）を添加して、混合物を室温にて10分撹拌した。シクロプロピルカルボキシアルデヒド14（82μL、1.1mmol）を添加して、反応を室温にて30分間撹拌した。AcOEtおよびHCl 0.1Nの添加後、有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン6/4）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、実施例23に示したのと同じNMRを有する0.45gの化合物17（R = C(CH3)3）を得た。
【００８４】
実施例25
本実施例は、N-{5-[2-(3-シクロプロピル-3-ヨード-プロピオニル)-3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド18（R = C(CH3)3）（工程C6）の製造を例証する。
【００８５】
17（152mg、0.275mmol、R = C(CH3)3）をDCM（2mL）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（103mg、0.6875mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した後、三塩化アルミニウム（55mg、0.413mmol）を添加した。攪拌を室温にて30分間続け、次いで、0.5mLのCH3CNを添加した。2時間後、AcOEtを添加して、有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン7/3）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.11gの化合物18（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.6 (br s, 1 H), 8.46 (br s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 6.70 (td, J= 6.4 Hz, 1 H), 6.49 (d, J= 16 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.17 (t, J=I Hz, 2 H), 2.33 (quint, J= 6.9 Hz, 2 H), 1.95 (quint, J= 7.1 Hz, 2 H), 1.30 (s, 9H), 1.18 (s, 9 H)。
【００８６】
実施例26
本実施例は、N-[5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-4-オキソ-クロマン-5-イルメチル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド15（R = C(CH3)3）（工程D6）の製造を例証する。
【００８７】
18（300mg、0.45mmol、R = C(CH3)3）をDMF（5mL）に溶解した。K2CO3（124mg、0.9mmol）を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物を50℃にて3時間撹拌した。AcOEtの添加後、有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させた。粗製材料をシリカゲル（AcOEt／シクロヘキサン7/3）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、実施例22に示したのと同じNMRを有する0.075gの化合物15（R = C(CH3)3）を得た。
【００８８】
実施例27
本実施例は、N-[5-(2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-クロマン-5-イルメチル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド19（R = C(CH3)3）（工程A7）の製造を例証する。
【００８９】
NaBH4（11.6mg、1.5当量）を15（110mg、0.205mmol、R = C(CH3)3）の2mLのiPrOH溶液に0℃にて添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。水を添加して、混合物をAcOEtで2回抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させた。粗製材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt／シクロヘキサン8/2〜100% AcOEt）によって精製し、0.073gの化合物19（R = C(CH3)3）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 8.44 (hr s, 1 H), 8.39 (br s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.92 (brs, 1 H), AB system (δA 4.02, δB3.91 , JAB= 16 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.40 (td, J1= 8.6 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 2.35-2.41 (m, 1 H), 2.1-2.19 (m, 1 H), 1.24 (s, 9 H), 1.13 (s, 9 H), 0.54-0.61 (m, 2 H), 0.43-0.48 (m, 1 H), 0.27- 0.32 (m, 1 H)。
【００９０】
実施例28
本実施例は、N-[5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イルメチル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド11（R = C(CH3)3）（工程B7）の製造を例証する。
【００９１】
TFA（36μL、5当量）を19（50mg、92.6μmol、R = C(CH3)3）のトルエン（2mL）溶液に添加した。混合物を80℃にて12時間加熱した。次いで、混合物を10% NaHCO3で洗浄し、AcOEtで2回抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させ、粗製11（R = C(CH3)3）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００９２】
実施例29
本実施例は、5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イルメチル)-ピリミジン-2,4-ジアミンI（工程A8）の製造を例証する。
【００９３】
アルゴン下で、11（100mg、0.192mmol、R = C(CH3)3）をメタノール（1mL）に溶解した。ナトリウムメトキシド（42mg、0.766mmol）を添加した。反応混合物を50℃にて加熱した。10時間後、メタノールを減圧下で除去して、黄色の固体を水に倍散した。白色沈殿を濾過して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、0.062gの化合物Iを得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 7.06 (s, 1 H), 6.45 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.22 (br s, 2 H), 5.70-5.73 (m, 3 H), 4.25 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2= 2.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.52 (br s, 2 H), 1.09-1.18 (m, 1 H), 1.21 (s, 9 H), 0.29-0.53 (m, 4 H)。
【００９４】
実施例30
本実施例は、5-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イルメチル)-ピリミジン-2,4-ジアミンI（工程A8）の製造を例証する。
【００９５】
アルゴン下で、11（実施例19からの粗製材料、R = CH(CH3)2）をTHF（2mL）に溶解した。水酸化ナトリウム（0.6 mL、4N）を添加して、反応混合物を58℃にて2時間加熱した。反応混合物をEtOAc／15%のiPrOHで希釈して、有機層を鹹水で2回洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させて、粗製I油を得た。解析データは、実施例29からのデータに適合する。
LC-MS（勾配01）：Rt = 4.80 [M+H]+= 355 
【国際調査報告】
2009505943.tif 000024
2009505943.tif 000025