(57)【要約】  本発明は躁病および／または双極性障害を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書で定義する如き式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される１種以上の新規なベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
躁病を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【化１】
2009520030.tif 000045
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【化２】
2009520030.tif 000046
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化３】
2009520030.tif 000047
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化４】
2009520030.tif 000048
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化５】
2009520030.tif 000049
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化６】
2009520030.tif 000050
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化７】
2009520030.tif 000051
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化８】
2009520030.tif 000052
が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
【化９】
2009520030.tif 000053
が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１０】
2009520030.tif 000054
が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項１記載の方法。
【請求項７】
躁病を治療する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項８】
躁病を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
【化１１】
2009520030.tif 000055
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項９】
双極性障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【化１２】
2009520030.tif 000056
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【化１３】
2009520030.tif 000057
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化１４】
2009520030.tif 000058
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１５】
2009520030.tif 000059
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化１６】
2009520030.tif 000060
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１７】
2009520030.tif 000061
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化１８】
2009520030.tif 000062
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１９】
2009520030.tif 000063
が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
【化２０】
2009520030.tif 000064
が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化２１】
2009520030.tif 000065
が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項９記載の方法。
【請求項１５】
双極性障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
双極性障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
【化２２】
2009520030.tif 000066
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１７】
前記双極性障害を治療する方法が前記双極性障害の鬱および躁を治療することを含んで成る請求項９記載の方法。
【請求項１８】
前記双極性障害を治療する方法が前記双極性障害の鬱、躁および循環を治療することを含んで成る請求項９記載の方法。
【請求項１９】
前記双極性障害を治療する方法が前記双極性障害の鬱および躁を治療することを含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
前記双極性障害を治療する方法が前記双極性障害の鬱、躁および循環を治療することを含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
双極性鬱病を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【化２３】
2009520030.tif 000067
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【化２４】
2009520030.tif 000068
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化２５】
2009520030.tif 000069
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化２６】
2009520030.tif 000070
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化２７】
2009520030.tif 000071
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化２８】
2009520030.tif 000072
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化２９】
2009520030.tif 000073
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化３０】
2009520030.tif 000074
が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
【化３１】
2009520030.tif 000075
が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化３２】
2009520030.tif 000076
が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
双極性鬱病を治療する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２８】
双極性鬱病を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
【化３３】
2009520030.tif 000077
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１２月１９日付けで出願した米国仮出願６０／７５１，４９３（引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、躁病および双極性障害を治療する目的でベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体を用いることに向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
双極性障害は、気分が躁（または軽躁）から鬱に予測不能に揺れ動くことを特徴とする精神医学的障害である。ある患者は反復して起こる躁の発作のみに苦しんでおり、これの純粋な形態は増加した精神運動活動、過度の社会的外向性、睡眠必要性の低下、判断の衝動性および障害、そして拡張的で誇大的かつ時には怒りっぽい気分を伴う。ひどい躁の患者は、統合失調症と区別不能な妄想および被害妄想的考えに苦しむ。双極性障害にかかっている患者の半分は精神運動性激越および活動と不快、不安およびいらだちが混ざり合った状態を示す。混合型躁病と激越性鬱病を区別するのは困難であり得る。ある双極性患者（双極性ＩＩ障害）の場合、躁であると言った完全な判断ができず、必須な繰り返す鬱と鬱の間を隔てている期間は軽度活動および高いエネルギー（軽躁）状態にある。気分循環性障害の場合、数多くの軽躁期間（通常は比較的短い期間）と一群の鬱症状（ひどさまたは持続期間のいずれかの点で大鬱病の基準に合致しない）が交互に存在する。気分変動は慢性的であり、診断が成される前にそのような変動が２年間存在すべきである。
【０００４】
躁症状の発現は典型的に数日から数週間かけて現れるが、発症は数時間以内に起こり得、通常は早朝に起こり得る。鬱または躁のいずれも症状発現の治療をしないでおくとそれは短くて約数週間または長くて８から１２カ月持続する可能性はあるが、その後も軽減しない慢性の過程を有する患者は稀である。鬱または躁のいずれかの症状の発現を所定年内に４回以上起こす患者には用語「急速循環」が用いられる。このようなパターンは全患者の中の１５％に起こり、そのような患者はほとんど全部が女性である。ある場合には、急速循環は根本的甲状腺機能異常に関係しており、他の場合には、抗鬱治療が長期に渡ることが医原的に引き金になる。患者の約半分は、仕事の遂行および社会心理的機能に困難さを持続的に有する。
【０００５】
双極性障害に苦しんでいる患者は、典型的に、そのような患者が“躁”、即ち“高”段階にあるか或は“鬱”、即ち“低”段階にあるかに応じて下記の種類の症状の不満を述べる。躁段階における症状には、これらに限定するものでないが、（ａ）身体的および精神的活動およびエネルギーの高まり、（ｂ）高揚した気分、誇大楽観および自信；（ｃ）過度のいらだち、攻撃的挙動；（ｄ）疲労の経験無しに睡眠必要性の低下；（ｅ）誇大妄想，自尊の誇張した感覚；（ｈ）早口、速い思考、観念奔逸；（ｉ）衝動性，判断力欠如，散漫性；（ｊ）向こう見ずな行動、そして最もひどいケースでは，（ｋ）妄想および幻覚が含まれる。鬱段階における症状には、これらに限定するものでないが、（ａ）長期の悲しみまたは説明不能な泣き言；（ｂ）食欲および睡眠パターンの有意な変化；（ｃ）いらだち、怒り、心配、動揺、不安；（ｄ）悲観，無関心；（ｅ）エネルギー損失、持続的無気力；（ｆ）罪の意識、無価値；（ｇ）集中不能、優柔不断；（ｈ）以前の興味に楽しみが持てないこと、社会的引きこもり；（ｉ）説明不能な鈍い痛みおよび鋭い痛み、および（ｊ）死および自殺の考えを繰り返し持つことが含まれる。
【０００６】
双極性障害は一般的であり、米国の人口の〜１％に影響を与えている。発症は典型的に２０から３０歳の間に起こるが、多くの人は発病前症状を小児期後期または思春期に示すと報告されている。男性および女性の罹患率は同様であり、生涯に渡って女性の方が鬱状態を示す可能性が高くそして男性の方が躁症状を発現する傾向が高い。
【０００７】
炭酸リチウムが双極性障害治療の主力薬であるが、バルプロ酸ナトリウムおよびオランザピンも急性躁病に等しく有効であり、ラモトリジンが鬱段階に同様に有効である。炭酸リチウムに対する反応率は急性躁の場合には７０から８０％であり、有益な効果が１から２週間で現れる。リチウムはまた反復性躁の防止にも予防的に有効であり、かつ度合はより低いが、反復性鬱の防止にも有効である。リチウム投与による重大な副作用は稀ではあるが、軽微な不満、例えば胃腸の不快、吐き気、下痢、多尿、体重上昇、皮膚発疹、脱毛症および浮腫などが一般的である。
【０００８】
急性躁病を治療しようとする時、リチウムを３００ｍｇ（ｂｉｄまたはｔｉｄ）で始めた後、用量を２から３日毎に３００ｍｇずつ多くして０．８から１．２ｍｅｑ／Ｌの血中濃度を達成する。リチウムの治療的効果が現れるのは治療を７から１０日間実施した後であり得ることから、興奮を制御するにはロラゼパム（４時間毎に１から２ｍｇ）またはクロゼパム（４時間毎に０．５から１ｍｇ）を一緒に用いるのが有益であり得る。ベンゾジアゼピンに対する反応がある程度のみであるひどい興奮を示す患者には抗精神病薬が処方される。
【０００９】
バルプロ酸は、リチウムに耐えられないか或はそれに対する反応が劣る患者に用いられる代替薬である。急速循環（即ち症状発現を１年間に５回以上）に苦しんでいるか或は混合型または不快性躁を呈する患者にはバルプロ酸の方がリチウムより良好であり得る。振戦（ｔｒｅｍｏｒ）および体重上昇が最も一般的な副作用であり、稀ではあるが肝毒性および膵炎がそれの毒性である。カルバマゼピンおよびオキソカルバゼピンは、以前には双極性障害用としてＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）に認可されていなかったが、急性躁病の治療に臨床的効果を有する。予備的証拠により、また、他の抗けいれん薬、例えばレブチラセタム、ゾニサミドおよびトピラメートなどがある種の治療的利点を有する可能性があることも示唆されている。
【００１０】
双極性気分障害は反復的性質を有することから維持治療が必要とされている。順守が頻繁に問題になり、しばしば、関係する家族の協力および教育が必要である。症状発現の引き金になり得る心理社会的因子を識別して改変する努力が重要であると同様にライフスタイルの規則性が重要であることを強調する。ひどく耐えられないほどの鬱を治療しようとする場合に時として抗鬱薬療法が要求されるが、維持治療中には、それらの使用は一般に回避されるべきである、と言うのは、躁を促進させるか或は循環頻度を加速させる危険性があるからである。気分安定剤のいずれにも経時的効力損失が観察され得る。そのような場合には、代替の薬剤または治療が通常役立つ。
【００１１】
躁病および／または双極性障害の有効な治療を提供する必要性が存在したままである。そのような双極性障害の治療に好適には鬱と躁の治療を含める。より好適には、双極性障害の治療に、鬱、躁および循環（この障害の特徴である）の治療を含める。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は、躁病および／または双極性障害を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2009520030.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【００１５】
【化２】
2009520030.tif 000003
【００１６】
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【００１７】
【化３】
2009520030.tif 000004
【００１８】
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００１９】
本発明は、更に、躁病および／または双極性障害の治療を必要としている被験体に式（ＩＩ）
【００２０】
【化４】
2009520030.tif 000005
【００２１】
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る躁病および／または双極性障害治療方法にも向けたものである。
【００２２】
本発明は、更に、本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と少なくとも１種の抗精神病薬を治療的に有効な量で用いた共治療を施すことを含んで成る躁病治療方法にも向けたものである。本発明は、更に、本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と少なくとも１種の抗鬱薬および／または少なくとも１種の抗精神病薬を治療的に有効な量で用いた共治療を施すことを含んで成る双極性障害治療方法にも向けたものである。本発明は、更に、本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と少なくとも１種の気分安定剤を治療的に有効な量で用いた共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）を施すことを含んで成る双極性障害治療方法にも向けたものである。
【００２３】
本発明の具体例は躁病を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の具体例は双極性障害を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２４】
１つの態様において、本発明は、躁病の治療に向けたものである。別の態様において、本発明は、双極性躁病の治療に向けたものである。別の態様において、本発明は、双極性鬱病の治療に向けたものである。別の態様において、本発明は、双極性障害の治療に向けたものである。別の態様において、本発明は、双極性循環の治療に向けたものである。別の態様において、本発明は、双極性障害に関連した鬱と躁の治療に向けたものである。更に別の態様において、本発明は、双極性障害に関連した鬱、躁および循環の治療に向けたものである。更に別の態様において、本発明は、循環の安定化を包含する双極性障害治療方法に向けたものである。従って、１つの態様において、本発明は双極性循環を安定化させる方法に向けたものである。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、躁病および／または双極性障害を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【００２６】
【化５】
2009520030.tif 000006
【００２７】
［式中、
【００２８】
【化６】
2009520030.tif 000007
【００２９】
ａ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は、本明細書で定義する如くである］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。より具体的には、本発明の化合物は、原因に関係なく躁病の治療で用いるに有用である。その上、本発明の化合物は、双極性障害に特徴的であるか、それの症状であるか或はそれに関連した鬱、躁および／または循環の治療で用いるに有用である。
【００３０】
本発明は、更に、躁病、双極性鬱病、双極性躁病、双極性循環および／または双極性障害を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と少なくとも１種の抗鬱薬および／または少なくとも１種の抗精神病薬および／または少なくとも１種の気分安定剤を一緒に用いた共治療を施すことを含んで成る。
【００３１】
双極性障害は、躁（または軽躁）と鬱の気分が予測不能に揺れ動くことを特徴とする精神医学的障害である。本明細書で用いる如き用語“双極性障害”は、双極性障害Ｉ（例えば躁症状発現が１回、最も最近起こった軽躁症状発現、最も最近起こった躁症状発現、最も最近起こった混合型症状発現、最も最近起こった鬱症状発現および最も最近起こった特定不能な症状発現）、双極性障害ＩＩ、気分循環性障害および特定不能な双極性障害（これらの用語はＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に示されている診断基準によって定義される如くである）を包含する。そのような双極性障害はとりわけ鬱と躁（または軽躁）段階が循環することで特徴づけられる。そのような双極性障害はとりわけ双極性障害Ｉまたは双極性障害ＩＩである。
【００３２】
本明細書で用いる如き用語“躁病”は、根本の原因に関係なく躁病または躁的気分段階を包含する。本明細書で用いる用語“双極性躁病”は双極性障害に関連するか、それの特徴であるか或はそれの症状を有する躁病を意味することを意図する。従って、本発明の双極性躁病治療方法は、躁病および／または双極性障害の躁段階を治療する方法に向けたものである。
【００３３】
本明細書で用いる如き用語“双極性鬱病”は、双極性障害に関連するか、それの特徴であるか或はそれの症状を有する鬱病を意味することを意図する。従って、本発明の双極性鬱病治療方法は、鬱病および／または双極性障害の鬱段階を治療する方法に向けたものである。
【００３４】
本明細書で用いる如き用語“循環”または“双極性循環”は、特に明記しない限り、双極性障害の特徴である鬱段階と躁段階の間の気分が相互に存在することを指す。従って、本発明は前記循環を安定化させる方法を包含し、それには、これらに限定するものでないが、前記循環の頻度の減少および／または躁および／または鬱段階の大きさの低下が含まれる。
【００３５】
本明細書で用いる如き用語“気分安定剤”は気分を制御する薬剤のいずれも包含し、それには、これらに限定するものでないが、リチウム，バルプロ酸，バルプロ酸ナトリウム，カルバマゼピン，ラモトリジン，トピラメートなどが含まれる。より具体的には、気分安定剤は、患者の気分を安定化させる薬剤のいずれかであり、これは抗鬱薬、抗躁薬または両方として働く可能性があり、患者の気分をエウシミア（ｅｕｔｈｙｍｉａ）に偏らせる。
【００３６】
本明細書で用いる如き用語“抗鬱薬”は、特に明記しない限り、鬱病を治療する薬剤をいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばフェネルジン，トラニルシプロミン，モクロベミドなど；三環系薬、例えばイミプラミン，アミトリプチリン，デシプラミン，ノルトリプチリン，ドキセピン，プロトリプチリン，トリミプラミン，クロミプラミン，アモキサピンなど；四環系薬、例えばマプロチリンなど；非環系薬、例えばノミフェンシンなど；トリアゾロピリジン、例えばトラゾドンなど；セロトニン再摂取阻害剤、例えばフルオキセチン，セルトラリン，パロキセチン，シタロプラム，フルボキサミンなど；セロトニン受容体拮抗薬、例えばネファザドンなど；ノルアドレナリン作動性セロトニン再摂取阻害剤、例えばベンラファクシン，ミルナシプランなど；ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、例えばミルタザピンなど；ノルアドレナリン再摂取阻害剤、例えばレボキセチンなど；非定型抗鬱薬、例えばブプロピオンなど；天然産物、例えばカバカバ，セントジョンズワートなど；栄養補助食品、例えばｓ−アデノシルメチオニンなど；および神経ペプチド、例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなど；神経ペプチド受容体を標的にする化合物、例えばニューロキニン受容体拮抗薬など；およびホルモン、例えばトリヨードチロニンなどが含まれる。そのような抗鬱薬を好適にはフルオキセチン，イミプラミン，ブプロピオン，ベンラファクシンおよびセルタリンから成る群から選択する。
【００３７】
本明細書で用いる如き用語“抗精神病薬”に、これらに限定するものでないが、（ａ）定型もしくは伝統的抗精神病薬、例えばフェノチアジン（例えばクロルプロマジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、レボメプロマジン）、チオキサンテン（例えばチオチキセン、フルペンチキソール）、ブチロフェノン（例えばハロペリドール）、ジベンゾオキサゼピン（例えばロキサピン）、ジヒドロインドロン（例えばモリンドン）、置換ベンズアミド（例えばスルプリド、アミスルプリド）など、および（ｂ）非定型（ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬、例えばジバルプロ酸ナトリウム、パリペリドン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン、ゾテピン、ジプラシドン、イロペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、セルチンドール、ＯＲＧ−５２２２（Ｏｒｇａｎｏｎ）など、および他の抗精神病薬、例えばソネピプラゾール、アリピプラゾール、ネモナプリド、ＳＲ−３１７４２（Ｓａｎｏｆｉ），ＣＸ−５１６（Ｃｏｒｔｅｘ），ＳＣ−１１１（Ｓｃｏｔｉａ），ＮＥ−１００（Ｔａｉｓｈｏ）などを包含させることを意図する。
【００３８】
より具体的には、非定型抗精神病薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ベンゾジアゼピン［オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）として知られ、統合失調症、統合失調症様障害、急性躁病、軽度不安状態および精神病の治療に有用であるとして米国特許第５，２２９，３８２号に記述されており、推奨投薬量は５−３０ｍｇ／日、好適には５−１０ｍｇ／日である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ；Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，第７版，ＩＩ巻，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０００）］；
８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン［クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）として知られ、米国特許第３，５３９，５７３号に開示されており、Ｈａｎｅｓ他，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２４，６２（１９８８）に記述されている統合失調症治療に臨床的効力を有し、推奨投薬量は１２．５−６００ｍｇ／日，好適には２５０−４５０ｍｇ／日である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ；Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，第７版，Ｖｏｌｕｍｅ巻，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０００）］；
３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン［リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）として知られ、精神病の治療に有用であるとして米国特許第４，８０４，６６３号に記述されており、推奨投薬量は０．２５−１６ｍｇ／日，好適には１−１６ｍｇ／日，より好適には２−８ｍｇ／日である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ；Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，第７版，ＩＩ巻，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０００）］；
３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン［パリペリドン（ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）として知られ、また９−ヒドロキシ−リスペリドンとしても知られ、米国特許第５，５１５８，９５２号に記述されており、精神病学的障害の治療に有用であり、意図される投薬量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから約２ｍｇ／日の範囲である］；
１−［２−［３−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン［セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）として知られ、米国特許第４，７１０，５００号に開示されていることに加えて米国特許第５，１１２，８３８号および米国特許第５，２３８，９４５号にセルチンドールを統合失調症の治療で用いることが開示されており、４ｍｇ／日の用量で出発して、１日おきに４ｍｇずつ増加して２４ｍｇ／日にし、最終的推奨投薬範囲は１２から２０ｍｇ／日である（Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，第７版，ＩＩ巻，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２４６７−２４６８頁，２０００）；
５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール［ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）として知られ、統合失調症治療用として米国特許第４，８７９，２８８号に開示されており、推奨投薬量は２５−８００ｍｇ／日，好適には１５０−７５０ｍｇ／日である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ；Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，第７版，ＩＩ巻，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０００）］；
５−［２−［４−（１，２−ジベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン［ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）として知られ、米国特許第４，８３１，０３１号および米国特許第５，３１２，９２５号に開示されていることに加えて、それを統合失調症の治療で用いることが米国特許第４，８３１，０３１号に開示されており、推奨投薬量は４０−１６０ｍｇ／日であり、維持治療および再発防止に好適な投薬量は４０から６０ｍｇで、日に２回である（Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，第７版，ＩＩ巻，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２４７０−２４７１頁，２０００）；および
ビス（２−プロピルペンタン酸）水素ナトリウム［またジバルプロエクスナトリウム（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ  ｓｏｄｉｕｍ）としても知られ、米国特許第５２１２３２６号に記述されており、躁病を治療する時の推奨投薬量は７５０ｍｇ／日で開始して最大推奨投薬量は６０ｍｇ／ｋｇ／日である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）］。
【００３９】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００４０】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００４１】
本発明が式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される１種以上の化合物と１種以上の抗精神病薬および／または抗鬱薬を投与することを含んで成る共治療または組み合わせ治療に向けたものである場合の“治療的に有効な量”は、薬剤を一緒に組み合わせた時にその組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応が現れるような量を意味する。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と少なくとも１種の抗鬱薬および／または少なくとも１種の抗精神病薬を投与することを含んで成る共治療の治療的に有効な量は、前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗鬱薬および／または抗精神病薬を一緒に投与するか或は逐次的に投与した時の組み合わせ効果が治療的に有効であるようなそれらの量であろう。その上、本分野の技術者は、この上の例に示した如き治療的に有効な量を用いた共治療の場合の前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の量および／または抗鬱薬および／または抗精神病薬の量は単独で治療的に有効な量であるか或は有効な量でなくてもよいことも認識するであろう。
【００４２】
本明細書で用いる如き用語“共治療”および“組み合わせ治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）”は、その治療を必要としている被験体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される１種以上の化合物を１種以上の抗鬱薬および／または抗精神病薬と組み合わせて投与することで治療を実施することを意味し、この場合、前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物１種または２種以上と前記抗鬱薬１種または２種以上および／または抗精神病薬１種または２種以上を適切ないずれかの手段で同時、逐次的、個別または単一の製剤として投与する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物１種または２種以上と抗鬱薬１種または２種以上および／または抗精神病薬１種または２種以上を個別の剤形として投与する場合、各化合物を１日当たりに投与する投与回数は同じまたは異なってもよい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物１種または２種以上と抗鬱薬１種または２種以上および／または抗精神病薬１種または２種以上を同じまたは異なる投与経路で投与してもよい。適切な投与方法の例には、これらに限定するものでないが、経口、静脈内（ｉｖ），筋肉内（ｉｍ），皮下（ｓｃ），経皮および直腸が含まれる。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、脳内、脳室内、大脳室内、鞘内、嚢内、髄腔内および／または脊髄周辺投与経路（ポンプ装置の使用有り無しによる頭蓋内または脊髄内針および／またはカテーテルを用いた送達による）が含まれる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物１種または２種以上と抗鬱薬１種または２種以上および／または抗精神病薬１種または２種以上を同時または交互療法に従って治療過程中の同じまたは異なる時に分割または単一形態で同時に投与してもよい。
【００４３】
１つの態様において、本発明は、双極性障害に関連したか或はそれの特徴であるか或はそれの症状を有する鬱病を治療する方法に向けたものである。別の態様において、本発明は、双極性障害に関連したか或はそれの特徴であるか或はそれの症状を有する躁病を治療する方法に向けたものである。更に別の態様において、本発明は、双極性障害に関連したか或はそれの特徴であるか或はそれの症状を有する循環（鬱と躁または鬱段階と躁段階の間の）を治療する方法に向けたものである。
【００４４】
本発明の１つの態様では、Ｒ１を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ２を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の更に別の態様では、Ｒ１およびＲ２の各々が水素であるか或はＲ１およびＲ２の各々がメチルである。
【００４５】
本発明の１つの態様では、−（ＣＨ２）ａ−を-ＣＨ２−および-ＣＨ２−ＣＨ２−から成る群から選択する。本発明の別の態様における−（ＣＨ２）ａ−は-ＣＨ２−である。
【００４６】
本発明の１つの態様では、Ｒ４を水素およびメチルから成る群から選択し、好適には、Ｒ４は水素である。
【００４７】
本発明の１つの態様におけるａは１である。
【００４８】
本発明の１つの態様におけるｂは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｂは０から１の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から１の整数である。本発明の更に別の態様では、ｂとｃの合計が０から２の整数，好適には０から１の整数である。本発明の更に別の態におけるｂは０から２の整数でありそしてｃは０である。
【００４９】
本発明の１つの態様では、
【００５０】
【化７】
2009520030.tif 000008
【００５１】
から成る群から選択する。本発明の別の態様では、
【００５２】
【化８】
2009520030.tif 000009
【００５３】
から成る群から選択する。
【００５４】
本発明の１つの態様では、
【００５５】
【化９】
2009520030.tif 000010
【００５６】
を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），３−（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択する。
【００５７】
本発明の別の態様では、
【００５８】
【化１０】
2009520030.tif 000011
【００５９】
を２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。本発明の別の態様では、
【００６０】
【化１１】
2009520030.tif 000012
【００６１】
を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。
【００６２】
本発明の１つの態様では、Ｒ５をハロゲンおよび低級アルキルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ５をクロロ，フルオロ，ブロモおよびメチルから選択する。
【００６３】
本発明の１つの態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＳ配置である。本発明の別の態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＲ配置である。
【００６４】
本発明の１つの態様における前記式（Ｉ）で表される化合物は、ある鏡像異性体が豊富に存在する混合物として存在し、ここで、鏡像異性体豊富度％（％ｅｅ）は約７５％より上，好適には約９０％より上，より好適には約９５％より上，最も好適には約９８％より上である。
【００６５】
本発明の追加的態様は、本明細書で定義する変項の中の１つ以上に関して選択した置換基（即ちＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ−ＹおよびＡ）が独立して本明細書で定義する如き完全なリストから選択した個々の置換基のいずれかまたは置換基サブセットのいずれかであるように選択した態様を包含する。
【００６６】
本発明の代表的化合物は以下の表１に示す如くである。本発明の追加的化合物は表３に示す如くである。以下の表１および２中の見出しが“立体”の縦列に、星付き結合の所に結合している複素環の炭素原子の所の立体配置を示す。表示無しに示す場合の化合物は立体配置混合物として生じた化合物である。“Ｒ”または“Ｓ”の表示を付けて示す場合の立体配置は、その鏡像異性体が豊富に存在する出発材料を基にした配置である。
【００６７】
【表１】
2009520030.tif 000013
【００６８】
【表２】
2009520030.tif 000014
【００６９】
【表３】
2009520030.tif 000015
【００７０】
本明細書で用いる如き「ハロゲン」は、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００７１】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、特に明記しない限り、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。”低級”をアルキルに関して用いる場合、特に明記しない限り、炭素原子数が１−４の炭素鎖組成物を意味する。
【００７２】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００７３】
本明細書で用いる如き記号「＊」は立体中心の存在を表す。
【００７４】
個々の基（例えばアルキル、アリールなど）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００７５】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００７６】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル−」置換基は、式
【００７７】
【化１２】
2009520030.tif 000016
【００７８】
で表される基を指す。
【００７９】
本明細書、特に本スキームおよび実施例で用いる省略形は下記の如くである：
ＤＣＣ                    ＝  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ                    ＝  ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ＝  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ＝  ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣ                    ＝  エチルカルボジイミド
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ      ＝  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                  ＝  ジエチルエーテル
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ      ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  ＝  エタノール
ＩＰＡ                    ＝  ２−プロパノール
Ｈｅｐｔ                  ＝  ヘプタン
ＨＯＢＴ                  ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  ＝  高圧液クロ
ＬＡＨ                    ＝  水素化リチウムアルミニウム
ＭまたはＭｅＯＨ          ＝  メタノール
ＮＭＲ                    ＝  核磁気共鳴
Ｐｄ−Ｃ                  ＝  炭素に担持されているパラジウム触媒
ＲＰ  ＨＰＬＣ            ＝  逆相高圧液クロ
ＲＴまたはｒｔ            ＝  室温
ＴＥＡ                    ＝  トリエチルアミン
ＴＦＡ                    ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    ＝  薄層クロマトグラフィー
【００８０】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８１】
本発明の化合物の塩を医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００８２】
製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【００８３】
式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００８４】
【化１３】
2009520030.tif 000017
【００８５】
従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とスルファミド（公知化合物）の反応を好適には前記スルファミドを約２から約５当量の範囲内の量で存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高められた温度、より好適にはほぼ還流温度で起こさせることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【００８６】
別法として、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に置換されている式（ＸＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯなど中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００８７】
【化１４】
2009520030.tif 000018
【００８８】
である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００８９】
【化１５】
2009520030.tif 000019
【００９０】
従って、適切に置換されている式（ＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えばこの上のスキーム３に記述したようにして）とＮＨ４ＯＨ（公知化合物）を場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００９１】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘａ）で表される化合物を生じさせる。
【００９２】
【化１６】
2009520030.tif 000020
【００９３】
から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム３に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００９４】
【化１７】
2009520030.tif 000021
【００９５】
従って、適切に置換されている式（ＸＩＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とＮＨ４ＯＨをカップリング剤、例えばＤＣＣなどの存在下で場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【００９６】
前記式（ＸＶ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘｂ）で表される化合物を生じさせる。
【００９７】
【化１８】
2009520030.tif 000022
【００９８】
から選択されそしてａが２である
式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００９９】
【化１９】
2009520030.tif 000023
【０１００】
従って、Ｊ１が適切な脱離基、例えばＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，トシル，メシル，トリフリルなどである適切に置換されている式（ＸＶＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えば，Ｊ１がＯＨである相当する化合物に活性化を受けさせることなどで）とシアン化物、例えばシアン化カリウム，シアン化ナトリウムなどを有機溶媒、例えばＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０１】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に還元を公知方法に従って例えばそれを適切な還元剤、例えばＬＡＨ，ボランなどと反応させることなどで受けさせることで相当する式（Ｘｃ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０２】
【化２０】
2009520030.tif 000024
【０１０３】
から選択されそしてａが１である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１０４】
【化２１】
2009520030.tif 000025
【０１０５】
従って、適切に置換されている式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に活性化を公知方法に従って受けさせることでＪ２が適切な脱離基，例えばトシレート，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，メシレート，トリフレートなどである相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０６】
前記式（ＸＩＸ）で表される化合物とフタルイミド塩、例えばカリウムフタルイミド，ナトリウムフタルイミドなどを有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯ，アセトニトリルなど中で好適には５０℃から約２００℃の範囲内の高められた温度、より好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０７】
前記式（ＸＸ）で表される化合物とＮ２Ｈ４（公知化合物）を有機溶媒、例えばエタノール，メタノールなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高められた温度，より好適にはほぼ還流温度などで反応させることで相当する式（Ｘｄ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０８】
本分野の技術者は、
【０１０９】
【化２２】
2009520030.tif 000026
【０１１０】
から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製を公知方法に従って同様に実施することができるか或は例えば前記スキーム２から５に概略を示す方法に従うが相当するナフチル縮合化合物をベンゾ縮合出発材料の代わりに選択して用いることで実施することも可能であることを理解するであろう。
【０１１１】
本分野の技術者は、更に、式（Ｘ）で表される化合物の単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）が必要な場合に相当する単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）を妥当な出発材料の代わりに用いて前記スキーム１から５に記述した如き方法を適用することができることも理解するであろう。
【０１１２】
本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施してもよいがまた前記反応段階を適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能であることを理解するであろう。
【０１１３】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば分取クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。
【０１１４】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙとＳｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０１１５】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物を有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）として含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の薬剤配合技術（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【０１１６】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、本発明の１種以上の化合物を有効成分として製薬学的担体と通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口剤形で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約０．１−１０００ｍｇにして、それを約０．０１−２００．０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約１．０−２５．０ｍｇ／ｋｇ／日またはそれらのいずれかの範囲の投薬量で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０１１７】
本組成物を好適には単位剤形にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位剤形にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える剤形が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１１８】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１１９】
本発明に記述する鬱病を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約５０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１２１】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１２２】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０１２３】
本発明の化合物はこの上に示した組成物のいずれかの状態で鬱病の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。
【０１２４】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり０．０１から２００ｍｇ／日に及ぶ幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００および１０００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１から約１００．０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約５０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約１．０から約２５．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０１２５】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１２６】
本分野の技術者は、一般に受け入れられる適切な公知の細胞および／または動物モデルを用いたインビボおよびインビトロ両方の試験が試験化合物が所定疾患の治療または予防で示す能力の予測になることを認識するであろう。
【０１２７】
本分野の技術者は、更に、健康な患者および／または所定疾患に苦しんでいる患者におけるヒト臨床試験（ヒトに関する用量範囲および効力を初めて示す試験を包含）を臨床および医学技術で良く知られている方法に従って達成することができることも認識するであろう。
【０１２８】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【実施例１】
【０１２９】
（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）スルファミド（化合物番号３）
【０１３０】
【化２３】
2009520030.tif 000027
【０１３１】
カテコール（５．０９ｇ，４６．２ミリモル）および炭酸カリウムをアセトニトリル中で一緒にして還流に１時間加熱した。２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペン（５．７８ｇ，４６．２ミリモル）を加えた後の反応物を継続して還流下に２４時間置いた。その溶液を室温に冷却した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物を水で希釈した後、ジエチルエーテル（３  ｘ）で抽出した。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２％のエチルエーテル）で３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．９４（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，４Ｈ）．
３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５．００ｇ，３０．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０．３ｍＬ）を０oＣで加えた。その反応物を室温で５時間撹拌した。アミノスルホン酸（６．９７ｇ，６１．６ミリモル）を加えた。その反応物を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。その溶液に酢酸エチル（３  ｘ  １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のメタノール）による精製で（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（幅広，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）．
（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミン（２．９０ｇ，１６．２ミリモル）およびスルファミド（３．１１ｇ，３２．４ミリモル）を無水ジオキサン（６０ｍｌ）中で一緒にして還流に一晩加熱した。クロロホルムを加えた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のアセトン）による精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
２５８．８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７１（幅広，１Ｈ），６．５９（幅広，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２】
【０１３２】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１）
【０１３３】
【化３４】
2009520030.tif 000028
【０１３４】
ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（４．４ｇ，２６ミリモル）およびスルファミド（５．１ｇ，５３ミリモル）を１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中で一緒にして２時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、濾過で固体を少量取り出した後、廃棄した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：９７．５−９８．５℃
元素分析：
計算分析値：    Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値：    Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．２１；Ｓ，１３．１５
Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｂｄ  ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例３】
【０１３５】
（ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチル）スルファミド（化合物番号２）
【０１３６】
【化２５】
2009520030.tif 000029
【０１３７】
カテコール（１０．２６ｇ，９３．２ミリモル），ナトリウムメトキサイド（メタノール中２５重量％，４０．３ｇ，１８６ミリモル）およびジクロロ酢酸メチル（１３．３ｇ，９３．２ミリモル）を無水メタノール（１００ｍＬ）中で一緒にした。その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、濃塩酸を添加して酸性にした後、真空下で体積を約５０ｍＬにまで小さくした。水を加えた後の混合物にジエチルエーテル（３  ｘ  １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の固体を得た後、クロマトグラフィー（ヘキサン中２％の酢酸エチル）にかけることでベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステルを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．８９（幅広，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（７．２１ｇ，４０．０ミリモル）に水酸化アンモニウム（水中２９％，１０ｍＬ）およびアセトニトリルを混合物が均一になるに充分な量（〜５ｍＬ）で加えた。その溶液を室温で２時間撹拌した後、蒸留水を加えた。ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミドが白色の固体として沈澱し、それを濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６０．００（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：７．９９（ｓ，幅広，１Ｈ），７．７２（ｓ，幅広，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）．
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミド（５．４４ｇ，３２．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍＬ）に溶解させた。水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ，ＴＨＦ中１Ｍ，３９．５ｍＬ，３９．５ミリモル）を室温の前記溶液にゆっくり加えた。その反応物を室温で２４時間撹拌した。蒸留水を添加することで余分なＬＡＨを分解させた。水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた後の溶液に酢酸エチル（３  ｘ  １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にして水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることでＣ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）
Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミン（２．９４ｇ，１９．４ミリモル）およびスルファミド（３．７４ｇ，３８．９ミリモル）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にした後、その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から１０％のアセトン）にかけることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（幅広，１Ｈ），４．６２（幅広，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例４】
【０１３８】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号４）
【０１３９】
【化２６】
2009520030.tif 000030
【０１４０】
カテコール（１３．２ｇ，０．１２モル）および炭酸カリウム（１６．６ｇ，０．１２モル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれに（２Ｒ）−グリシジルトシレート（２２．８ｇ，０．１０モル）を加えた後、その反応物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応物を室温に冷却し、氷水（１Ｌ）で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出（４回）した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回，水で１回そして食塩水で１回洗浄した後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール−５０：１）で精製することで（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノールを固体として得た。
【０１４１】
その固体（１３．３ｇ，６８ミリモル）をピリジン（８５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１３．０ｇ，６８ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル（１Ｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１．２Ｌ）で希釈した。その有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で２回，水（１５０ｍＬ）で４回そして食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥＡ−２：１）で精製することでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを白色の固体として得た。
【０１４２】
その白色の固体とカリウムフタルイミド（１４．４ｇ，７８ミリモル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（１．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回，２％ＮａＯＨ，そして再び水で洗浄した後、空気中に放置して乾燥させることで（２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色粉末状固体として得た。
【０１４３】
その粉末状の白色固体とヒドラジン（２．７５ｇ，８６ミリモル）をＥｔＯＨ（２２５ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ１．０にした後、撹拌を１５分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで明黄色の油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：１）で精製することで油を得た。その油の一部（４．８２ｇ，２９ミリモル）を２−プロパノール（２５０ｍＬ）に入れて１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、蒸気浴上で均一になるまで加熱した後、室温になるまで冷却した。３時間後の混合物を氷で２時間冷却した。薄片状の白色固体（（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの相当するＨＣｌ塩）を濾過で取り出した後、２−プロパノールを用いて再び再結晶化させることで白色の固体を得た。
［α］Ｄ＝−６９．６（ｃ＝１．０６，ＥｔＯＨ）
その白色の固体をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させ、そのＤＣＭを乾燥（ＮａＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］Ｄ＝−５７．８（ｃ＝１．４０，ＣＨＣｌ３）
その油（２．１ｇ，１２．７ミリモル）およびスルファミド（２．４４ｇ，２５．４ミリモル）をジオキサン（７５ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）で精製することで白色の固体を得て、それをＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点１０２−１０３℃
［α］Ｄ＝−４５．１°（ｃ＝１．０５，Ｍ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｄ  ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）
元素分析：
計算分析値：    Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値：    Ｃ，４４．２０；Ｈ，４．６９；Ｎ，１１．４０；Ｓ，１３．２２．
【実施例５】
【０１４４】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’ジメチルスルファミド（化合物番号６）
【０１４５】
【化２７】
2009520030.tif 000031
【０１４６】
ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８．２５ｇ，５．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にして氷浴内で冷却しながらこれにジメチルスルファモイルクロライド（１．４４ｇ，１０ミリモル）を加えた。次に、その反応混合物を継続して冷却しながら３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させ、その酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン−１：１）で精製することで白色の固体を得て、それを再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）させることで表題の化合物を綿状の白色固体として得た。
融点７６−７８℃
ＭＳ  ２７３（ＭＨ＋）
元素分析：
計算分析値：    Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２９；Ｓ，１１．７８
測定分析値：    Ｃ，４８．６３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．２０；Ｓ，１１．９０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｄ  ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
【実施例６】
【０１４７】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（化合物番号７）
【０１４８】
【化２８】
2009520030.tif 000032
【０１４９】
ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８２５ｍｇ，５ミリモル）を蟻酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、３０分間還流させた後、真空下で蒸発させることでＮ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ホルムアミドを油として得た。
【０１５０】
その油をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に入れて０℃でＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（９．０ｍＬ，９．０ミリモル）で処理した後、室温で５時間撹拌した。その反応物を氷浴内で冷却しながら水（０．５０ｍＬ）に続いて３Ｎ  ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）そして水（０．５０ｍＬ）で反応を消滅させた。次に、その混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過で除去し、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで残留物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌとジエチルエーテルの間で分離させた。その水相を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミンを油として得た。
ＭＳ  １８０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
その油（３８０ｍｇ，２．１ミリモル）およびスルファミド（８２０ｍｇ，８．５ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）中で一緒にして１．５時間還流させた後、真空下で蒸発させることで粗残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  １：１）で精製し、その結果として得た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点９７−９８℃
ＭＳ  ２５７（Ｍ−１）
元素分析：
計算分析値：    Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定分析値：    Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．９０；Ｓ，１２．０７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．
【実施例７】
【０１５１】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号８）
【０１５２】
【化２９】
2009520030.tif 000033
【０１５３】
前記実施例４に概略を示した手順に従い、４−クロロカテコールを反応させることで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンと（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの混合物（ＲＰ  ＨＰＬＣで６−クロロ：７−クロロ異性体が約３：１の比率）を得た。
【０１５４】
その混合物を２−プロパノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。沈澱してきた塩酸塩を濾過で取り出し（２．６５ｇ）た後、メタノール／ＩＰＡを用いた再結晶化を実施することで白色の結晶を得た。その白色の結晶をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させた。そのＤＣＭを乾燥させた後、真空下で蒸発させることで精製された（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］Ｄ＝−６７．８（ｃ＝１．５１，ＣＨＣｌ３）
その油（７．７５ミリモル）およびスルファミド（１．５０ｇ，１５．５ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２．０時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。生成物をＤＣＭ／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュカラムで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ  ２７７（Ｍ−１）
［α］Ｄ＝−５９．９°（ｃ＝１．１１，Ｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
計算分析値：    Ｃ，３８．７８；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．０５
測定分析値：    Ｃ，３８．８０；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．９９．
この上で調製した（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの結晶化塩酸塩の濾液を回収（６−クロロ：７−クロロ異性体が約１：１）した後、真空下で蒸発させることで固体を得て、それをＤＣＭ（２００ｍＬ）と希ＮａＯＨ（０．５Ｍ，５０ｍＬ）の間で分離させた。そのＤＣＭ溶液を食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それを逆相ＨＰＬＣ［ＴＦＡが０．２０％の水中１０−５０％ＡＣＮ（ＴＦＡが０．１６％）］で精製することで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを残留物として得た。
【０１５５】
その残留物とスルファミド（０．９０ｇ，９．４ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）中で一緒にして２．５時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール−１０：１を使用）で精製することで（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドを白色の固体として得た。
ＭＳ  ２７７（Ｍ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ）．
【実施例８】
【０１５６】
クロマン−２−イルメチルスルファミド（化合物番号１０）
【０１５７】
【化３０】
2009520030.tif 000034
【０１５８】
クロマン−２−カルボン酸（４．５ｇ，２５ミリモル）およびＨＯＢＴ（３．８６ｇ，２５ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にした。ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ，４．８４ｇ，２５ミリモル）を室温で加えた後の反応混合物を３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２．２６ｍＬ，３３．４ミリモル）を加えた後の反応混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した後、その混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝３．０に調整した。そのＤＣＭを分離した後、その水相にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。そのＤＣＭ相を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで油を得た。
【０１５９】
その油（５．３５ｇ，３０ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれにＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（３６ｍＬ，３６ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水で反応を消滅させ、撹拌を２時間実施し、その溶液を傾斜法で取り出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることでＣ−クロマン−２−イル−メチルアミンを油状アミンとして得た。
【０１６０】
その油状アミン（１．６３ｇ，１０ミリモル）およびスルファミド（１．９２ｇ，２０ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２時間かけて還流にした。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール  １０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることでクロマン−２−イルメチルスルファミドを白色の固体として得た。
融点１００−１０１℃
ＭＳ  ２４１（Ｍ−１）
元素分析：
計算分析値：    Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．５６；Ｓ，１３．２３
測定分析値：    Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．７５；Ｓ，１３．３３．
【実施例９】
【０１６１】
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチルスルファミド（化合物番号１６）
【０１６２】
【化３１】
2009520030.tif 000035
【０１６３】
シアン化カリウム（２．０５ｇ，３１．５ミリモル）をＤＭＳＯ（９０ｍＬ）に入れておいた２−ブロモメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）（６．８７ｇ，３０ミリモル）に加えた後、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテルを用いた抽出を２回実施した。そのジエチルエーテルを水で洗浄した後、食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．１，Ｈｚ，２Ｈ）
その２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３（８０ｍＬ，８０ミリモル）を加え、その反応混合物を５時間還流させた後、周囲温度で１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。次に、その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油を３Ｎ  ＮａＯＨとジエチルエーテルの間で分離させ、そのジエチルエーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンを得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  １８０．
その粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンをジオキサン（１００ｍＬ）に入れてスルファミド（３．０ｇ，３１ミリモル）と一緒にした後、還流に２時間加熱した。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ（Ｍ−１）２５７
融点１０１−１０３℃（ｃｏｒｒ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１２．９，２Ｈ）．
元素分析：
測定値：    Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８１；Ｓ，１２．４１
計算値：    Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
【実施例１０】
【０１６４】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６，７ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号２９）
【０１６５】
【化３２】
2009520030.tif 000036
【０１６６】
４，５ジクロロアテコール（８．６ｇ，４８ミリモル）および炭酸カリウム（６．６４ｇ，４８ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れて撹拌した。（２Ｒ）−グリシジルトシレート（９．１２ｇ，４０ミリモル）を加えた後の反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、氷水（６００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いた抽出（４回）を実施した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノールの粘性のある油を得た。
【０１６７】
その（２Ｓ）−２−（６，７ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノール油（６．４ｇ，２７ミリモル）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．２ｇ，２７ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で２回、水（１５０ｍＬ）で１回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの明黄色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（８．０ｇ，２０．５ミリモル）とカリウムフタルイミド（６．１ｇ，３３ミリモル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（０．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回、２％ＮａＯＨそして再び水で洗浄した後、空気中で乾燥させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６．０ｇ，８０％）を白色粉末状固体として得た。
【０１６８】
その白色粉末状固体とヒドラジン（１．０６ｇ，３３ミリモル）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌを加えて反応混合物のｐＨをｐＨ１．０に調整した後、その反応混合物を１５分間撹拌した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−アミノメチル−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）の粘性のある油を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
その油の一部（３．８ｇ，１６ミリモル）とスルファミド（３．１ｇ，３２．４ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２０：１）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−３１１．０
融点１１９−１２１℃
［α］Ｄ＝−５３．４°（ｃ＝１．１７，Ｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｄ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｄ  ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
元素分析：
測定値：    Ｃ，３４．５２；Ｈ，３．２２；Ｎ，８．９５；Ｃｌ，２２．６４；Ｓ，１０．２４
計算値：    Ｃ，３４．６４；Ｈ，２．６８；Ｎ，８．８７；Ｃｌ，２２．９４；Ｓ，１０．３５．
【実施例１１】
【０１６９】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号３６）
【０１７０】
【化３３】
2009520030.tif 000037
【０１７１】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（１．２ｇ，４．１５ミリモル）の調製を４−ニトロカテコールを用いて実施例４に概略を示した方法に従って実施した。次に、その（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドと１０％Ｐｄ／Ｃをメタノール（１２０ｍＬ）中で一緒にした後、水素雰囲気（３９ｐｓｉ）下室温で３時間振とうした。固体を濾過で取り出し、ＤＣＭ中１０％のＭで洗浄した後、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで粗生成物を得た。その粗生成物を０．２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解させた後、凍結乾燥させることで表題の化合物を相当する塩酸塩として薄片状の白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ１０．２（ｂｄ  ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）
【実施例１２】
【０１７２】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１９）
【０１７３】
【化３４】
2009520030.tif 000038
【０１７４】
表題の化合物の調製を前記実施例４に記述した手順に従うが４−メチルカテコールを用いて出発することで白色の固体を得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−２５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｄ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
元素分析
計算値：    Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定値：    Ｃ，４６．６５；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８４；Ｓ，１２．６１．
【実施例１３】
【０１７５】
ラットにおける支配的−服従的関係（ＤＳＲ）のインビボ検定
このＤＳＲ検定を下記の２モデルに分割する：躁の支配的挙動低下モデル（ＲＤＢＭ）および鬱の服従的挙動低下モデル（ＲＳＢＭ）。ＲＤＢＭでは支配的動物を試験化合物で処置し、これは当該試験化合物が躁病を治療する能力の予測である。ＲＳＢＭでは服従的動物を試験化合物で処置し、これは当該試験化合物が鬱病を治療する能力の予測である。
【０１７６】
この検定ではオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１４０から１６０ｇ）［Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手］を用いた。ラットを２週間の間隔で輸送によって受け取った。各輸送の後に５日間の検疫、１週間の慣れ期間および１週間の選択過程を設けた後、選択した対に薬剤または媒体を用いた処置を５週間受けさせた。
【０１７７】
ラットをケージ１個当たり４匹ずつ入れた。月曜日から木曜日には試験を実施した後の１時間（１日当たり）だけ食物の摂取を制限した。金曜日には試験を実施した後にラットが餌を自由に摂取できるようにして、日曜日に再び絶食状態にするまで餌を自由に摂取できるようにした。ラットに水を常に与えた。その用いた餌遮断期間は体重上昇にほとんど影響を与えなかった、と言うのは、検定終了時のラットの平均体重は約３００ｇであったからである。試験終了時にラットの首を切断することで屠殺し、胴体の血液および脳をインビトロ実験および薬剤濃度測定の目的で集めた。
【０１７８】
基本的試験装置を一度に１匹のラットのみが通ることができるほどの大きさのトンネルで連結している２個のチャンバで構成させた。前記トンネルの中央点の所の床の上に甘みをつけたミルクが入っている容器を置いた。この基本的装置の複製品を全体で４対のラットを同時にビデオで監視することができるように作成した。異なる色の印を付けたラットをカメラで区別できるようにする。このように、ビデオで監視する目的でラットの頭に色を着けた、即ち一方のケージに入っているラットには赤色を着けそしてもう一方のケージに入っているラットには黄色を着けた。５分間のデイリーセッション（ｄａｉｌｙ  ｓｅｓｓｉｏｎ）の間、両方の動物ともミルクを飲むことができるようにしたが、餌箱に快適に近づくことができるのは一度に１匹の動物のみにする。この５分間のデイリーセッションの間、各動物が餌箱ゾーンの中で費やす時間をビデオ監視ソフトウエアで記録した後、テキストファイルに保存した。
【０１７９】
ラットを対に無作為に割り当てることを通して試験を開始した。１対の各員を試験装置の相対するチャンバの中に入れた。各動物が餌箱ゾーンの中で費やす時間を記録した。この試験の最初の週（５日間）の間に動物は新しい環境に慣れる。この試験の２番目の週の間に下記の３つの判断基準を達成した時に最も高いスコアを付けた動物に支配的を割り当てた。１番目として、両方の動物が１日当たりに飲む平均スコアの間の差は有意でなければならない（両側ｔ検定，Ｐ＜０．０５）。２番目として、そのような支配的動物のスコアは服従的動物のスコアより少なくとも２５％高くある必要がある。最後に、その対を選択する週の間に“逆転”（各場合とも服従的であると推定したラットが支配的相手より高いスコアを付ける）が起こるべきではない。理想的には、慣らす１週間の間にも同様に逆転は最小限であるべきである。最初の動物対の中の約２５から３３パーセントが前記判断基準を達成し、試験を継続させるのはそのような対のみにした。
【０１８０】
支配的ラットおよび服従的ラットが餌箱上で費やす時間の間の差の有意さをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いたＡＮＯＶＡに続く両側ｔ検定（Ｐ＜０．０５）で決定した。処置群の間の比較を対にした動物が示した正規化支配レベル値を用いて実施した。この支配レベルは、対の被験体の間の社会的関係を測定する値である。支配レベル（ＤＬ）＝ＦＴＤ-ＦＴＳ［ここで、ＦＴＤは支配的ラットが餌箱で過ごした時間でありそしてＦＴＳは服従的ラットが餌箱で過ごした時間である］。正規化を下記の式に従って実施した：
支配レベル（週ｎ（％））＝（支配レベル（週ｎ））／（支配レベル（週２）
対照グループ（支配的動物および服従的動物の両方を媒体で処置しておいたラット対）および処置グループ（服従的ラットを薬剤で処置しそして支配的ラットを媒体で処置した）の間の支配レベルの差の統計学的有意さをＡＮＯＶＡに続くｔ検定で決定した。薬剤に対する反応が５０％の時の作用開始時間値（ＡＯＴ−５０）および最小反応および最大反応の時のそれらの計算を非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて支配レベル値の低下率を基にして実施した。この計算では正規化したＤＬ値を用い、処置週の間のＤＬ値に正規化を前記式に従って当該対の第二週（予備処置）値のパーセントとして受けさせた。このような設定では、反応（ＤＬ）の最小値によって薬剤の肯定的な活性（効力に相当する）が決まる、と言うのは、薬剤に対する反応が肯定的である時には常にＤＬ値が低下するからである。薬剤に対する反応が否定的である（症状が悪化する）場合、ＤＬ値が高くなった。当該薬剤がそのような活性を示さないならば、反応の最大値が１００％を超えることはなかった。最大ＤＬ値が対照値（約１００％）より有意に高い場合にはいずれも薬剤の活性が負であることを示していた。
【０１８１】
化合物番号８に以下により詳細に記述する手順に従うラットＲＤＢＭによる評価を受けさせた。
【０１８２】
支配的グループのラットに化合物番号８を０．０５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４），０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６），２．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６），５．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）および５０．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）の量で用いたｐ．ｏ．ＱＤ処置を受けさせた。媒体処置グループの支配的ラットには０．５％のメチルセルロース（ｎ＝３）を用いた処置を受けさせそして２番目の対照群の支配的ラットにはバルプロ酸ナトリウムを３０ｍｇ／ｋｇの量で用いたｉ．ｐ．ＱＤ処置を受けさせた（各々ｎ＝３の２検定によるｎ＝６）。
【０１８３】
あらゆる処置を試験を実施する約１時間前に施した。あらゆる処置を試験の第二週（選択する週）後の土曜日に開始した。化合物番号８を経口（ｐ．ｏ）投与した。
【０１８４】
支配的動物に化合物番号８を０．０５ｍｇ／ｋｇ，０．５ｍｇ／ｋｇおよび５０．０ｍｇ／ｋｇの量で用いた処置を受けさせると、処置の第一週後に支配的ラットと服従的ラットの間の差が失われ、そして処置の第二週後に２．５ｍｇ／ｋｇおよび５．０ｍｇ／ｋｇの量で投与した時にも失われた。同様に、支配的動物にバルプロ酸ナトリウムを用いた処置を受けさせた時にもまた処置の第一週後にまた支配的ラットと服従的ラットの間の差が失われた。この検定において、支配的ラットに化合物番号８またはバルプロ酸ナトリウムを用いた処置を受けさせるとそれの寛容さが増すことを観察した。このように、その処置を受けさせた支配的ラットは服従的相手が餌箱の上で過ごす時間を増やすことを許した。
【０１８５】
いろいろな薬剤および用量の効果を比較する目的で、前記データに最初の週の対照値に対する正規化を受けさせた。化合物番号８の投与量が０．５ｍｇ／ｋｇの時に最大の効果を観察し、媒体処置ラットと化合物処置ラットの間の支配レベル（ＤＬ）値の有意な差は第二週に始まりそして５週間に渡る処置期間全体に渡って継続した。化合物番号８の用量をより高く（２．５ｍｇ／ｋｇ，５．０ｍｇ／ｋｇおよび５０．０ｍｇ／ｋｇ）すればするほど反応が弱くなることが分かったが、用量が０．５ｍｇ／ｋｇの時に観察したそれとの差は有意ではなかった。
【０１８６】
比較として、バルプロ酸ナトリウムで処置した動物（３０ｍｇ／ｋｇ）は一貫して処置の第二週後に支配レベルの低下を示し、次の週に効果が増大した。塩化リチウム（１００ｍｇ／ｋｇ）の効果と対照との差が有意になったのは処置の第三週後のみであった。
【０１８７】
作用開始時間（ＡＯＴ）を推定する目的で、支配的動物と服従的動物の対が餌箱で過ごした時間の１日当たりの平均値をプロットしそしてこの２グループの間の差の有意さを両側ｔ検定で計算した。化合物番号８を０．０５ｍｇ／ｋｇの量で用いて３日目に処置した後、０．５ｍｇ／ｋｇの量で用いて４日目に処置した後、２．５ｍｇ／ｋｇの量で用いて１０日目に処置した後、５．０ｍｇ／ｋｇの量で用いて１１日目に処置した後および５０．０ｍｇ／ｋｇの量で用いて３日目に処置した後には第一日目に一貫して統計学的有意さがなかった。
【０１８８】
いろいろな処置の間の作用開始時間（ＡＯＴ）を比較する目的で、作用開始時間を非線形回帰適合で推定した。非線形回帰モデルを薬剤および用量を正規化した１日当たりのＤＬ値の各々に適合させた。化合物番号８を０．０５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ用いた時のＡＯＴ５０はリチウムを用いた時のそれよりも有意に短かった。
【０１８９】
化合物番号８がＲＳＢＭで示した効果は用量に依存し、計算したＥＤ５０は０．０３±０．００４ｍｇ／ｋｇ［ＣＩ＝０．０１−０．０４］でＥｍａｘは１１６．４±２．３％［ＣＩ＝１０９．２−１２３．６］であった。
【０１９０】
この検定において、化合物番号８は支配的挙動を低下させ、このことは、この化合物が抗躁薬として活性を有することを示している。
【実施例１４】
【０１９１】
ラットにおける支配的−服従的関係（ＤＳＲ）のインビボ検定
このＤＳＲ検定を下記の２モデルに分割する：躁の支配的挙動低下モデル（ＲＤＢＭ）および鬱の服従的挙動低下モデル（ＲＳＢＭ）。ＲＤＢＭでは支配的動物を試験化合物で処置し、これは当該試験化合物が躁病を治療する能力の予測である。ＲＳＢＭでは服従的動物を試験化合物で処置し、これは当該試験化合物が鬱病を治療する能力の予測である。
【０１９２】
この検定ではオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１４０から１６０ｇ）［Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手］を用いた。ラットを２週間の間隔で輸送によって受け取った。各輸送の後に５日間の検疫、１週間の慣れ期間および１週間の選択過程を設けた後、選択した対に薬剤または媒体を用いた処置を５週間受けさせた。
【０１９３】
ラットをケージ１個当たり４匹ずつ入れた。月曜日から木曜日には試験を実施した後の１時間（１日当たり）だけ食物の摂取を制限した。金曜日には試験を実施した後にラットが餌を自由に摂取できるようにして、日曜日に再び絶食状態にするまで餌を自由に摂取できるようにした。ラットに水を常に与えた。その用いた餌遮断期間は体重上昇にほとんど影響を与えなかった、と言うのは、検定終了時のラットの平均体重は約３００ｇであったからである。試験終了時にラットの首を切断することで屠殺し、胴体の血液および脳をインビトロ実験および薬剤濃度測定の目的で集めた。
【０１９４】
基本的試験装置を一度に１匹のラットのみが通ることができるほどの大きさのトンネルで連結している２個のチャンバで構成させた。前記トンネルの中央点の所の床の上に甘みをつけたミルクが入っている容器を置いた。この基本的装置の複製品を全体で４対のラットを同時にビデオで監視することができるように作成した。異なる色の印を付けたラットをカメラで区別できるようにする。このように、ビデオで監視する目的でラットの頭に色を着けた、即ち一方のケージに入っているラットには赤色を着けそしてもう一方のケージに入っているラットには黄色を着けた。５分間のデイリーセッション（ｄａｉｌｙ  ｓｅｓｓｉｏｎ）の間、両方の動物ともミルクを飲むことができるようにしたが、餌箱に快適に近づくことができるのは一度に１匹の動物のみにする。この５分間のデイリーセッションの間、各動物が餌箱ゾーンの中で費やす時間をビデオ監視ソフトウエアで記録した後、テキストファイルに保存した。
【０１９５】
ラットを対に無作為に割り当てることを通して試験を開始した。１対の各員を試験装置の相対するチャンバの中に入れた。各動物が餌箱ゾーンの中で費やす時間を記録した。この試験の最初の週（５日間）の間に動物は新しい環境に慣れる。この試験の２番目の週の間に下記の３つの判断基準を達成した時に最も高いスコアを付けた動物に支配的を割り当てた。１番目として、両方の動物が１日当たりに飲む平均スコアの間の差は有意でなければならない（両側ｔ検定，Ｐ＜０．０５）。２番目として、そのような支配的動物のスコアは服従的動物のスコアより少なくとも２５％高くある必要がある。最後に、その対を選択する週の間に“逆転”（各場合とも服従的であると推定したラットが支配的相手より高いスコアを付ける）が起こるべきではない。理想的には、慣らす１週間の間にも同様に逆転は最小限であるべきである。最初の動物対の中の約２５から３３パーセントが前記判断基準を達成し、試験を継続させるのはそのような対のみにした。
【０１９６】
実験後に最終的血液サンプル（０．５-１．０ｍＬ）を集めて、ヘパリンで処理しておいた管の中に入れた。血液サンプルを遠心分離にかけることで細胞を除去した後、２００μＬの血漿上澄み液を奇麗な瓶に移し、ドライアイス上に置いた後、分析を実施するまで−８０℃の冷凍庫の中に貯蔵した。内部標準を入れておいた２００ミクロリットルのアセトニトリルを１００μＬの血漿または脳組織に添加することで蛋白質および／または組織残渣を沈澱させた。サンプルを遠心分離にかけ、上澄み液を取り出すことで、液クロ−三重四重質量分析法（ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）による分析を実施した。適切な体積のストック溶液をブランクの血漿もしくは脳組織ホモジネートに直接添加しそして集めたサンプルと同じ様式で処理することで較正標準の調製を実施した。定量用の較正標準を０．０１から１０μＭの範囲で調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ（負モード）分析を多重反応監視（ＭＲＭ）を用いて実施することで試験化合物に特徴的なイオンを検出した。
【０１９７】
支配的ラットおよび服従的ラットが餌箱上で費やす時間の間の差の有意さをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いたＡＮＯＶＡに続く両側ｔ検定（Ｐ＜０．０５）で決定した。処置群の間の比較を対にした動物が示した正規化支配レベル値を用いて実施した。この支配レベルは、対の被験体の間の社会的関係を測定する値である。支配レベル（ＤＬ）＝ＦＴＤ-ＦＴＳ［ここで、ＦＴＤは支配的ラットが餌箱で過ごした時間でありそしてＦＴＳは服従的ラットが餌箱で過ごした時間である］。正規化を下記の式に従って実施した：
支配レベル（週ｎ（％））＝（支配レベル（週ｎ））／（支配レベル（週２）
対照グループ（支配的動物および服従的動物の両方を媒体で処置しておいたラット対）および処置グループ（服従的ラットを薬剤で処置しそして支配的ラットを媒体で処置した）の間の支配レベルの差の統計学的有意さをＡＮＯＶＡに続くｔ検定で決定した。薬剤に対する反応が５０％の時の作用開始時間値（ＡＯＴ−５０）および最小反応および最大反応の時のそれらの計算を非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて支配レベル値の低下率を基にして実施した。この計算では正規化したＤＬ値を用い、処置週の間のＤＬ値に正規化を前記式に従って当該対の第二週（予備処置）値のパーセントとして受けさせた。このような設定では、反応（ＤＬ）の最小値によって薬剤の肯定的な活性（効力に相当する）が決まる、と言うのは、薬剤に対する反応が肯定的である時には常にＤＬ値が低下するからである。薬剤に対する反応が否定的である（症状が悪化する）場合、ＤＬ値が高くなった。当該薬剤がそのような活性を示さないならば、反応の最大値が１００％を超えることはなかった。最大ＤＬ値が対照値（約１００％）より有意に高い場合にはいずれも薬剤の活性が負であることを示していた。
【０１９８】
化合物番号８に鬱のラットの服従的挙動モデル低下（ＲＳＢＭ）（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ，Ｅ．，Ｒａｐｐ，Ｒ．，Ｈａｒｒａｗｏｏｄ，Ｄ．およびＴｕｎｎｉｃｌｉｆｆ，Ｇ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，８２（２００５）３０６−３１３；Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ，Ｅ．およびＫｎａｐｐ，Ｒ．Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，２９（２００５）７１５−７３７）による評価を受けさせた。
【０１９９】
より具体的には、化合物番号８を服従的ラットに２．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８），１２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２），６０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２）および１２０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝７）の量で５週間に渡って日に１回ｐ．ｏ．（経口）投与する一方で、支配的相手には媒体（０．５％のメチルセルロース水溶液）を投与した。対照として、追加的グループのラットにはフルオキセチンを１０．０ｍｇ／ｋｇの量で用いたｉ．ｐ．処置（ｎ＝１０）およびベンラファクシンを３０．０ｍｇ／ｋｇの量で用いたｉ．ｐ．処置（ｎ＝６）を受けさせた。あらゆる処置を試験の約１時間前に施した。化合物番号８は服従的挙動を用量依存様式で低下させることを観察した。
【０２００】
服従的動物に化合物番号８を用いた処置を受けさせると、最初の週の処置後に支配的ラットと服従的ラットの間の有意な差が失われた。これは使用した用量全部に当てはまり、このことは、作用開始が用量から独立していることを示していた。対照的に、服従的動物をフルオキセチンで処置すると、支配的ラットと服従的ラットの有意な差が失われたのは３週目の処置後であった（このデータ解析方法には対照グループに生じた挙動の変動を考慮に入れなかった）。薬剤および用量のいろいろな効果を比較する目的でデータに対照が最初の週に示した値に対する正規化を受けさせた。
【０２０１】
化合物番号８を２．５ｍｇ／ｋｇの用量で用いた処置を受けさせたグループの服従的ラットが示した支配レベル（ＤＬ）値は対照のそれと有意な差がなかった。しかしながら、化合物番号８を１２．０ｍｇ／ｋｇの量で用いて処置したグループが第二週、四週および五週の処置後に示したＤＬ値は媒体処置対照が示したそれらと有意な差があった。同様に、化合物番号８を６０ｍｇ／ｋｇ用いて処置したグループが示したＤＬ値を媒体が示したそれと比較した時の有意な差は第一週から始まって５週間に渡る処置期間全体に渡って継続して存在したままであった。化合物番号８が最も高い用量（１２０ｍｇ／ｋｇ）の時に第一週後に示したＤＬ値は対照グループが示したそれと有意な差があったが、しかしながら、この有意さは第二週の処置後に消失した。
【０２０２】
フルオキセチンで処置した動物（１０ｍｇ／ｋｇ）は第一週の処置の間絶えず大きな服従さを示した。フルオキセチンで処置した動物（１０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、化合物番号８で処置したグループはそのような影響を示さなかった。化合物番号８を６０．０ｍｇ／ｋｇの用量で用いた時のＤＬ値とフルオキセチンで処置したグループが示したそれとの差の統計学的有意さは第一週後にはｐ＜０．００１でありそして第二週の処置後にはｐ＜０．０５であった。その後の処置週の間にはフルオキセチンおよび化合物番号８を用いて処置した対が示した正規化ＤＬレベルの間に有意な差がなかった。
【０２０３】
作用開始時間を推定する目的で、支配的動物と服従的動物の対が餌箱で過ごした時間の１日当たりの平均値をプロットしそしてこの２グループの間の差の有意さを両側ｔ検定で計算した。化合物番号８を１２．０ｍｇ／ｋｇの量で用いて６日目に処置した後および６０ｍｇ／ｋｇの量で用いて４日目に処置した後には第一日目に一貫して統計学的有意さがなかった。化合物番号８を２．５ｍｇ／ｋｇおよび１２０．０ｍｇ／ｋｇの量で用いて処置した後に支配的ラットおよび服従的ラットが餌箱で過ごす時間の間の有意さが失われることは一貫してなかった。
【０２０４】
いろいろな処置の間の作用開始時間を比較する目的で、作用開始時間を非線形回帰適合で推定した。非線形回帰モデルを薬剤および用量を正規化した１日当たりのＤＬ値の各々に適合させた。化合物番号８を２．５ｍｇ／ｋｇ，１２ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ用いた時の効果が５０％（ＡＯＴ５０）およびＥｍａｘの時の作用開始時間はそれぞれ２．１；５．３および１．６日であり、用量の間に有意な差はなかった。この分析で引き出した効果の最大値は用量が２．５ｍｇ／ｋｇ，１２ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの時にそれぞれ５２．４±３２．７％（ＳＥＭ），８７．９±４２．６％（ＳＥＭ）および１１６．９±２９．５％（ＳＥＭ）であり、また、これらの用量の間にも有意な差がなかった。
【０２０５】
要約として、化合物番号８がＲＳＢＭ検定で示した効果は用量に依存し、計算したＥＤ５０は６．６±０．８ｍｇ／ｋｇ［ＣＩ＝３．０−１０．２］でＥｍａｘは１３１．４±４．７％［ＣＩ＝１１１．３−１５１．５］であった。
【０２０６】
この検定において、化合物番号８は服従的挙動を低下させ、このことは、この化合物が抗鬱薬として活性を有することを示している。
【０２０７】
実施例１５−１７キンドリングおよび双極性循環
現在の文献における考察は、キンドリングの基礎になる機構は双極性障害における循環の機構に類似している可能性がありそして／または気分安定性に関係している可能性があることを示唆している。このように、本明細書の以下により詳細に記述するへんとう核キンドリングおよび海馬キンドリング検定は、試験化合物が双極性障害に関連しているか、それの特徴であるか或はそれの症状である循環を治療する能力の予測になり得る（Ｇｈａｅｍｉ，Ｓ．Ｎ．，Ｂｏｉｍａｎ，Ｅ．Ｅ．およびＧｏｏｄｗｉｎ，Ｆ．Ｋ．，Ｓｏｃ．ｏｆ  Ｂｉｏ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９９），４５巻，１３７−１４４頁；Ｓｔｏｌｌ，Ａ．Ｌ．およびＳｅｖｅｒｕｓ，Ｗ．Ｅ．，Ｈａｒｖａｒｄ  Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７月／８月（１９９６），４巻，Ｎｏ．２，７７−８９頁）。
【実施例１５】
【０２０８】
へんとう核キンドリング検定（キンドリング防止）
簡単に述べると、この検定の手順は下記の通りであった。体重が２５０−３００ｇの範囲の成オスＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手した。あらゆる動物を１２：１２の明暗サイクル下のケージに入れて餌（Ｐｒｏｌａｂ  ＲＭＨ３０００）および水の両方を動物をホームケージから実験手順の目的で取り出す時以外は自由に摂取できるようにした。動物の世話を有害生物が存在しない温度を管理した施設の中でＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，“Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ”に詳述されている推奨におおよそ一致した様式で実施した。如何なる日内変動も回避する目的でキンドリング刺激を９  ＡＭ−２  ＰＭの間に常規通り実施した。
【０２０９】
化合物番号８を少量の０．５％メチルセルロースに入れて磨り潰し、１０分間音波処理した後、０．５％のメチルセルロースを用いて最終体積にした。化合物番号８を体重１０ｇ当たり０．０４ｍｌの量で全身（ｉ．ｐ．）投与し、そしてｉ．ｐ．投与してから０．５時間後の前以て決めておいたピーク効果時にあらゆる試験を実施した。
【０２１０】
化合物番号８がへんとう核キンドルド発作の発生を遮断する能力を下記の如く測定した。ラットにケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）とキシラジン（１２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）の混合物で麻酔をかけた。無菌条件下で双極電極（Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｏｎｅ，Ｒｏａｎｏｋｅ，ＶＡ）を右基底外側へんとう核の中に定位移植した（ＡＰ−２．２，ＭＬ−４．７，ＤＶ−８．７；ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎ）。前部−後部および側部測定をブレグマから実施する一方、背腹測定を頭蓋骨表面から実施した。無菌の頭蓋骨用ねじ（３−４）を普通の基準電極として移植した。電極を歯科用セメントおよびアクリル樹脂で固定した。次に、無菌の１８／８  Ｍｉｃｈｅｌ縫合用クリップ（Ｒｏｂｏｚ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で傷口を閉じた。抗生物質であるネオマイシン軟膏を前記創傷に塗布し、１回分のペニシリン（６０，０００ＩＵ，ｉｍ，ＡｇｒｉＬａｂｓ）を各ラットに投与した後、手術後回復の目的でそれらを奇麗なケージに戻して１週間入れておいた。
【０２１１】
次に、へんとう核キンドリングを以下に示すプロトコルに従って実施した。記録用チャンバに短時間（＜５分）慣れさせた後、ベースラインのＥＥＧ記録を得た（ＭＰ１００，Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，Ｇｏｌｅｔａ，ＣＡ）。次に、ラットに無作為に媒体（０．５％のメチルセルロース）または化合物番号８（７５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）のいずれかを与えた（ｎ＝１０匹のラット／グループ）。検定日、へんとう核刺激（２００μＡで２秒間）を行う３０分前に化合物番号８または０．５％のメチルセルロースの１回分を投与した。行動的発作スコアおよびＡＤ持続時間を各処置グループのラット毎に記録した。行動的発作スコアをＲａｃｉｎｅスケール；即ち０＝反応無し；段階１＝グルーミング／多動性；段階２＝点頭／振戦；段階３＝片側前肢クローヌス；段階４＝立ち上がりを伴うクローヌス；および段階５＝立ち上がりと転倒を伴う全身性強直−慢性発作（Ｒａｃｉｎｅ，１９７２）を用いて決定した。放電後（ＡＤ）活性を刺激トレイン（ｔｒａｉｎ）から１８０秒間に及んで数字的に記録しかつ一次ＡＤの持続期間を測定した。ラットが段階４または５の全身性発作を連続的に５回示した時にはそれらが完全なキンドリングを起こしたと見なした。３グループ全部のラットに毎日刺激を連続１３日間に及んで媒体処置グループのラットが完全なキンドリング（即ち段階４または５の発作を連続的に５回）を起こすまで継続して与えた。この時点であらゆるラットを１週間の刺激も薬剤も与えない期間に入らせ、その後、それらに取得段階（即ち１−１３日）中に用いた刺激と同じ刺激を用いた再チャレンジを薬剤の存在無しに受けさせた。その後、化合物番号８で処置したラットに刺激をそれらが完全キンドルド状態に到達するまで日に１回ずつ与えた。
【０２１２】
媒体処置および化合物番号８処置グループの両方とも放電後（ＡＤ）持続期間がキンドリング取得段階の過程全体に渡って進行的増加を示した。処置グループ間の統計学的差は全く観察されなかった。
【０２１３】
化合物番号８は完全な全身性キンドルド発作の取得を防止した。このような結論は、薬剤も刺激も与えない期間が終了した時の発作スコアが媒体処置グループのラットが示したそれよりも有意に低いままであることを確認したことが基になっている（化合物番号８＝１．４＋０．４０と対比して媒体＝４．６＋０．２４）。加うるに、ラットに刺激を薬剤の存在無しに与えると、化合物媒体８処置グループのラットが示した発作スコアが媒体処置ラットで観察したそれと平行な速度で高くなり、このことは、化合物番号８がキンドリングの取得を数日間遅らせると言った結論を裏付けしている。
【０２１４】
この検定の結果は、化合物番号８が部分てんかんのへんとう核キンドルドラットモデルにおけるキンドリングの発生を改善する能力を有することを示している。このような結果は、化合物番号８が病気を改善する効果を有すると言った結論と一致している。このような結論は、化合物番号８処置グループのラットでは薬剤も刺激も与えない期間が終了した時点の発作スコアが媒体処置ラットのそれよりも有意に低いままであると言ったことを見いだしたことが基になっている。その上、刺激プロトコルを薬剤の存在無しに再開すると発作スコアが媒体処置グループのそれと平行した速度で進行した。
【０２１５】
本化合物で処置したグループでは刺激も薬剤も与えない１週間から１週間が経過した後の発作スコア［放電後持続期間ではなく］が媒体処置グループのそれよりも顕著に低いことを見いだしたことは、化合物番号８が二次的な全身性発作の取得を防止するが限局性発作は防止しないことを示唆している。
【実施例１６】
【０２１６】
海馬キンドリングモデル（キンドルド状態の妨害）
キンドルド発作は局限性発作の実験モデルを与えるものであり、科学者がそれを用いて発作が病巣から広がって全身に至る一因になり得る複雑な脳網状組織を研究することを可能にするものである。
【０２１７】
本迅速海馬キンドリングモデルでは、成オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００−４００ｇ）の海馬に双極電極を外科的に移植して位置させた。そのラットに反復電気刺激（５０Ｈｚ，一連の１ミリ秒から成る１０秒，３０分毎に２００μＡの２相パルスを１日おきに６時間、全体で６０回の刺激）を与えてキンドルドを受けさせ、その結果として段階５の両側運動発作を起こさせた。１週間後にラットに閾値を超える刺激を３０分毎に２−３回送達して与えた後、試験化合物で処置することで、挙動的発作段階の安定化および放電後の持続期間を確かめた。最後の刺激を与えてから１５分後に媒体または試験化合物を１回分ｉ．ｐ．（腹腔内）投与した。次に、１５分後に各ラットに刺激を３０分毎に３から４時間与えた。各刺激後に個別の発作スコアおよび放電後持続期間を記録した。グループ平均±ＳＥＭを各パラメーター毎に計算した。１用量当たり８匹のラットおよび最低限で４回の投与を用いてＥＤ５０値を確認した。効力をある化合物が全身性発作の発作スコア（広がりのひどさ）および放電後持続期間（ＡＤＤ；興奮性）を改善する能力として測定した。
【０２１８】
このような方策を用いて、ある化合物がＡＤＤに全く影響を与えることなく発作スコアを５から３に低下させたならば、これは、そのような化合物が二次的全身性発作の治療に有用であることを示唆している。対照的に、ある化合物が発作スコアを５から１未満にまで低下させるばかりでなくＡＤＤも低くするならば、これは、そのような化合物が局限性発作の治療に有用であることを示唆している。このように、現在の文献（Ｇｈａｅｍｉ，Ｓ．Ｎ．，Ｂｏｉｍａｎ，Ｅ．Ｅ．およびＧｏｏｄｗｉｎ，Ｆ．Ｋ．，Ｓｏｃ．ｏｆ  Ｂｉｏ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９９），４５巻，１３７−１４４頁；Ｓｔｏｌｌ，Ａ．Ｌ．およびＳｅｖｅｒｕｓ，Ｗ．Ｅ．，Ｈａｒｖａｒｄ  Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７月／８月（１９９６），４巻，Ｎｏ．２，７７−８９頁）に示されている理論によれば、発作スコアおよび／またはＡＤＤの低下はまた試験化合物が双極性障害に関連した循環を治療する能力を有することの予測でもあり得る。
【０２１９】
化合物番号８（０．５％のメチルセルロース水溶液に入れて調製）は、そのようなモデルで抗けいれん活性を示し、ＥＤ５０＝６８．５±１．３ｍｇ／ｋｇであった（４５分経過した時に発作スコアを低くしそして１６５分経過した時が活性のピークであることに相当）。８匹のラットの中の４匹の発作スコアが５から１まで有意に低下した（ｐ＝０．０００３）。ＡＤＤに対する効果は統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．０７）。エトスキシミドはこのようなモデルで効果を示さない一方、フェニトイン、カルバマゼピンおよびバルプロ酸は発作行動を有意に抑制しはしたが、毒性を有する用量の時であった。
【０２２０】
このようなモデルにおいて、化合物番号８を用いて処置すると、図５に示すように、８匹のラットの中の６匹が広範囲な発作行動の有意な低下を示した（スコア＜３）。バルプロ酸（毒性用量＞３００ｍｇ／ｋｇの時）およびカルバマゼピン（毒性用量＞２６ｍｇ／ｋｇの時）にも同様な保護を観察した。
【０２２１】
この検定による比較結果は以下の表４に示す如くである。
【０２２２】
【表４】
2009520030.tif 000039
【実施例１７】
【０２２３】
ラモトリジン抵抗性へんとう核キンドルドラットモデル（キンドルド状態の妨害）
化合物番号８にラモトリジン（ＬＴＧ）抵抗性へんとう核キンドルドラットモデル（ＮＩＮＤＳ）を用いた評価を受けさせた。へんとう核キンドリングは海馬キンドリングよりも苛酷ではないことから、いろいろなＡＥＤはへんとう核キンドルド発作に対して有効ではあるが、海馬キンドルド発作に対しては有効でない。例えば、ラモトリジンはへんとう核キンドルド発作スコアおよびＡＤＤを有意に低下させ得る（ＥＤ５０＝２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．，ＣＩ＝４−５０ｍｇ／ｋｇ；スコア〜２；ＡＤＤを６２％低下）が、海馬キンドルド発作に対しては保護を与えることができない。
【０２２４】
ＬＴＧ抵抗性へんとう核キンドリングモデルでは、キンドリング取得段階中のラットにＬＴＧ（５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．，ｑ．ｄ．）を投与した。この投与はキンドリング自身には効果を全く示さず、ＬＴＧの抗けいれん効果に抵抗性を示す完全にキンドリングしたラットの発生をもたらした。抵抗性を確実にする目的で、キンドリングを起こした後（１５０μＡの２相６０Ｈｚの電流パルスを１秒間与える閾値を超えた刺激；〜２週間）のラットに高い用量のＬＴＧ（４５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を用いた再チャレンジを１週間後に受けさせた。挙動的発作段階の安定性および放電後持続期間を確実にする目的で、３−４日のウォッシュアウト期間を置いた後のラットに閾値を超える刺激を３０分毎に送って受けさせた後、化合物番号８（または媒体）を用いた処置を実施した。最後の刺激を与えてから１５分後に１回分の媒体または試験化合物をｉ．ｐ．投与した。次に、１５分後に各ラットに刺激を３０分毎に３から４時間に渡って受けさせた。各刺激後の個別の発作スコアおよび放電後持続期間を記録した。グループ平均±ＳＥＭを各パラメーター毎に計算した。
【０２２５】
化合物番号８（７５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．，ｎ＝９）は発作スコアを有意に低くしかつ放電後持続期間を有意に短くした。９匹のラットの中の８匹が保護されたことで、発作スコアが５から０．８まで低下しかつ放電後持続期間が８６％短縮した（７３秒間から１０秒間にまで）。そのような用量の時に９匹のラットの中の４匹が運動失調および鎮静を示した。
【実施例１８】
【０２２６】
尾で吊るす検定（急性）
化合物に抗鬱活性に関する評価を受けさせるための尾で吊るす試験（ＴＳＴ）では、マウスの尾を金属またはプラスチック製ロッドにクリップまたはスコッチテープで取り付けることでマウスを宙づりにする。この試験の期間は一般に極めて短く、５−７分間であり、そのマウスが動かない状態で経過する時間を手動または自動化装置のいずれかで記録する。抗鬱活性を有する薬剤は前記試験でマウスが動かない状態で経過する時間を短くする。
【０２２７】
この尾で宙づりにする検定の基本的装置を黄色のプラスチック製チャンバ（９１  ｘ  ４５  ｘ  １０ｃｍ）［これは厚みが０．７５ｃｍの黄色プラスチック製壁で幅が２５，２０，２０および２５ｃｍの４つの活動領域に分離されている］で構成させた。試験チャンバの上部に位置させたプラスチック製ロッドに取り付けておいたゴム製クリップ（長さが７ｃｍ）を用いてマウスを尾でチャンバの深さの半分の所まで宙づりにした。各実験セッションをビデオテープに撮りそして４匹の動物をコンピューターソフトウエア（“Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｎ”Ｃｌｅｖｅｒ  Ｓｙｓ  Ｉｎｃ．）を用いて実時間で分析した。動かない状態のコンピューターによる正当化にロラゼパムを投与した動物を用いて較正を受けさせる一方、動いている状態の正当化にデシプラミンを高用量で用いた処置を受けさせた動物を用いて較正を受けさせた。対照である媒体処置動物および化合物番号８で処置した動物に分析を前記較正設定下で受けさせた。これらの設定を個別にダーク（ｄａｒｋ）（ＣＨ３／ＨｅＪおよびＣ５７Ｂｌ／６Ｊ株）およびホワイトマウス（Ｂａｌｂ／ｃＪおよびＡ／Ｊ株）毎に調製した。ダークマウスには黄色の背景を用いそしてホワイトマウスの動きを記録する時には青色背景を用いた。
【０２２８】
試験化合物が動かない状態の持続期間を短くするか或は動きを増加させる能力の測定を上述したＴＳＴ手順を用いて実施した。臨床的に有効な抗鬱薬および／または抗鬱特性を有する可能性のある新規な化合物を用いた急性処置を行うとＴＳＴにおいて動かない状態の持続期間が短くなると同時に動きを増加させる。
【０２２９】
データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で分析した。いろいろな薬剤がいろいろな用量でＴＳＴにおける動かない状態に対して示す効果を比較する目的で一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）に続いてダネット多重比較検定を用いた。ＤＭＩ，ＶＬＸ，ＤＬＸおよび化合物番号８に関するＥＤ５０およびＥｍａｘ値の計算を非線形回帰分析で実施し、単相指数関数的減衰式を曲線適合で用いた。ＥＤ５０およびＥｍａｘ値を二元ＡＮＯＶＡおよびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定で比較した。
【０２３０】
いろいろな抗鬱薬および化合物番号８に対してＣＨ３／ＨｅＪマウスが示した用量反応を評価した。化合物番号８を０．５％のメチルセルロースに入れて懸濁させた。正対照にデュロキセチン（ＤＬＸ），ベンラファクシン（ＶＬＸ）およびデシプラミン（ＤＭＩ）（これらを０．５％のメチルセルロースに溶解させた）およびロラゼパム（ＬＯＲ）（これを水中０．５％のメチルセルロースに入れて音波処理することで懸濁させた）を含めた。あらゆる薬剤および媒体を１０ｍＬ／ｋｇの量で強制経口（ｐ．ｏ．）投与した。
【０２３１】
５週齢のマウスを注文し、そして実験開始時の体重は２０±５ｇであった。動物をプラスチック製ケージに４匹が１グループの状態で入れて、２１℃から２３℃の周囲温度にすることに加えて自動的に１２／１２時間の明／暗サイクルにしそして水および市販の齧歯類用餌を随意摂取できるようにした。
【０２３２】
このグループを化合物番号８および正対照（ＤＭＩ，ＶＬＸ，ＤＬＸ）をいろいろな用量で用いそして負対照（ＬＯＲ）を５ｍｇ／ｋｇの量で用いた時の効果を試験する８実験に分割した。各実験を１グループ当たり４匹の動物を用いる７処置グループで構成させた。全体で１実験当たり２８匹の動物を用いた。連続して実施する２実験（１と２，３と４，５と６および７と８）の全部を互いに正確に同じにした。その結果として検定終了時の各処置グループ当たりの動物の総数は８になった。各実験における動物が４匹の１処置グループは媒体処置グループであった。実験１および２では、前記媒体処置グループに加えてＤＭＩが６ｍｇ／ｋｇ，１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇ，６０ｍｇ／ｋｇおよび１２０ｍｇ／ｋｇの時そしてＬＯＲが５ｍｇ／ｋｇの時の効果を試験した。実験３および４では、化合物番号８が６ｍｇ／ｋｇ，１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇ，６０ｍｇ／ｋｇ，１２０ｍｇ／ｋｇおよび２４０ｍｇ／ｋｇの時の効果を試験した。実験５および６では、ＤＬＸが６ｍｇ／ｋｇ，１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇ，６０ｍｇ／ｋｇ，１２０ｍｇ／ｋｇの時そしてＬＯＲが５ｍｇ／ｋｇの時の効果を試験した。実験７および８では、ＶＬＸが６ｍｇ／ｋｇ，１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇ，６０ｍｇ／ｋｇ，１２０ｍｇ／ｋｇの時そしてＬＯＲが５ｍｇ／ｋｇの時の効果を試験した。この検定の過程で化合物番号８を１２ｍｇ／ｋｇ用いて処置したグループの中の１匹のマウスが投与量を間違えたことが理由で死亡したことから、このグループの検定終了時における動物数は７であった。
【０２３３】
化合物番号８および試験を受けさせた抗鬱薬は全部が７分間の試験セッション中にＣＨ３／ＨｅＪマウスが動かない状態の時間を短くしかつ動いている状態の時間を長くした。化合物番号８が１２ｍｇ／ｋｇ，６０ｍｇ／ｋｇおよび１２０ｍｇ／ｋｇの時の効果は統計学的に有意であった。有意さを媒体で処置した並行対照と比較することで決定した。
【０２３４】
ＤＭＩが１２，３０，６０および１２０ｍｇ／ｋｇの時の効果は統計学的に有意であった。ＶＬＸが６，１２，３０，６０および１２０ｍｇ／ｋｇの時の効果は統計学的に有意であった。ＤＬＸが６０および１２０ｍｇ／ｋｇの時の効果は統計学的に有意であった。
【０２３５】
ＥＤ５０およびＥｍａｘ値の計算を前記結果を用いた非線形回帰分析で実施した。ＥＤ５０およびＥｍａｘ値を以下の表３に示す。動かない状態および動いている状態に関して計算したＥＤ５０値は処置全体に渡って統計学的な差がなかった。化合物番号８が示したＥＤ５０値はＤＬＸが示したＥＤ５０値よりも有意に低かったが、ＤＭＩおよびＶＬＸが示したＥＤ５０値とは差がなかった。動かない状態および動く状態に関して計算したＥｍａｘ値は化合物番号８に関しては有意な差がなかったが、試験を受けさせた抗鬱薬全部に関しては有意な差があった。化合物番号８の場合の動かない状態のＥｍａｘ値もまた抗鬱薬の場合の値よりも有意に低かった。
【０２３６】
【表５】
2009520030.tif 000040
【０２３７】
要約として、この実施例に記述した検定は、尾で宙づりにする試験で測定したように化合物番号８が抗鬱薬様活性を有することを示している。化合物番号８が我々の検定条件下で示した計算ＥＤ５０は３．６±２．９ｍｇ／ｋｇでありかつ計算Ｅｍａｘは２２．２±６．１％であった。
【実施例１９】
【０２３８】
強制水泳試験（急性）
強制水泳試験（ＦＳＴ）は、抗鬱特性を有する可能性のある化合物を選別する目的で一般的に用いられている手順である。この試験はまた挙動絶望試験としても知られる。齧歯類を水を充填しておいたファミリアタンク（ｆａｍｉｌｉａｒ  ｔａｎｋｓ）に入れると、それらは幅広く多様な逃避または不動挙動を示す。いろいろな種類の抗鬱薬は顕著に逃避挙動を向上させそして／または不動潜伏期間もしくは持続期間を短くする。そのような効果は臨床的に活性のある抗鬱薬の特徴であることから、ＦＳＴにおいてそのような効果を示す未知の臨床的活性を有する化合物はヒト気分障害の治療に見込があると解釈される。
【０２３９】
化合物番号８およびマプロチリンを１０％のソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）に溶解させた。ベンラファクシンおよびデシプラミンを水に溶解させた。あらゆる薬剤およびこれらの媒体を５ｍＬ／ｋｇの量で強制経口（ｐ．ｏ．）投与した。
【０２４０】
オスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１４０から１６０ｇ）［Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手］を用いた。これらの動物を５日間の検疫期間に入らせた後、実験手順を実施した。
【０２４１】
動物をプラスチック製ケージに４匹が１グループの状態で入れて、２１℃から２３℃の周囲温度にすることに加えて自動的に１２／１２時間の明／暗サイクルにしそして水および市販の齧歯類用餌を随意摂取できるようにした。予備試験の水泳セッションを実施する前に床材を常規通り変える以上の取り扱いを動物に受けさせなかった。
【０２４２】
この検定を化合物番号８，３種類の正対照（デシプラミン，マプロチリン，ベンラファクシン）および負対照（ロラゼパム）がいろいろな用量の時に示す効果を試験する６実験に分割した。各実験を１グループ当たりｎ＝４の動物を用いた７処置グループで構成させた。全体で１実験当たり２８匹の動物を用いた。連続的に実施する２実験（１と２，３と４および５と６）を互いに正確に同じにした。その結果として試験終了時における１処置グループ当たりの動物の総数は８匹になった。各実験におけるｎ＝４の動物の１処置グループは媒体処置グループであった。実験１および２では前記媒体処置グループに加えてデシプラミンが３ｍｇ／ｋｇ，６ｍｇ／ｋｇ，１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの時およびロラゼパムが１ｍｇ／ｋｇの時の効果を試験した。実験３および４では化合物番号８が３ｍｇ／ｋｇ，６ｍｇ／ｋｇ，１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇ，６０ｍｇ／ｋｇおよび１２０ｍｇ／ｋｇの時の効果を試験した。実験５および６ではベンラファクシンおよびマプロチリンが１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの時の効果を試験した。この検定の過程中にデシプラミンを１２ｍｇ／ｋｇ用いて処置したグループの中の１匹のラットが用量を間違えたことが理由で死亡したことから、このグループの試験終了時の動物の数は７であった。
【０２４３】
基本的装置をシリンダー（高さ４６ｃｍ  ｘ  直径〜２０ｃｍ）で構成させて、これに温度が２５±１℃の水を３０ｃｍの深さにまで充填した。この実験を実施する目的でＦＳＴの自動化バージョンを用いた。水を自動的に充填しかつ除去する配管を用いて４個のシリンダーをつなげた。シリンダーを幅が２５ｃｍの分割用チャンバに入れることで動物を可視的に分離した。各５分間の実験セッションをビデオテープに撮って、コンピューターソフトウエア（Ｃｌｅｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を用いて４匹の動物を一度に実時間で分析した。このソフトウエアを用いて不動、水泳、よじ登りおよび逃避の時間を記録した。この４種類の活動を下記の如く定義する。不動：動物が動かないで浮遊しているか或は頭を水の上に保つに必要な動きのみをする；よじ登り：動物が垂直に激しく動きながらシリンダーの回りの壁を引っ掻く；水泳：動物が頭を水の上に保つに必要な動き以上にシリンダーの中を水平に動き回る；および逃避：あらゆる激しい活動的動きの合計。
【０２４４】
試験化合物が不動の持続期間を短くするか或は頻度を少なくするか或は水泳、よじ登りおよび逃避の時間を変える能力を上述したＦＳＴ手順を用いて測定した。臨床的に有効な抗鬱薬および／または抗鬱特性を有する可能性のある新規な化合物は、これらを予備試験と試験セッションの間に投与した時、ＦＳＴにおける不動の持続期間を短くするか或は頻度を少なくする。この記述する検定の結果の分析では、５分間の試験セッション中の不動時間に焦点を当てた分析を実施した。
【０２４５】
各実験毎に２つの水泳セッションを設けた。１番目として、１５分間の予備試験水泳セッションを実施した。次の４８時間後に５分間の試験セッションを設けた。水泳セッションが終了した時点で低体温を防止する目的で各動物を柔らかい床材を敷いておいたケージの中に入れて加熱用ランプ下に約１５分間置いた。
【０２４６】
前記予備試験水泳セッションが完了した時点、それから２４時間後そして次に５分間の試験セッションを実施する直前に動物に前以て媒体または試験化合物を用いた処置を受けさせておく、即ち連続３日間実施する２回の水泳セッションの間に各動物に３回注射した。試験セッションを実施する前に注射する時間をデシプラミン，マプロチリン，ベンラファクシン，ロラゼパムの場合には１時間前にし、または化合物番号８の場合には４時間前にした；即ち最大電気ショック発作（ＭＥＳ）試験で最大の効果がもたらされる時間にした。
【０２４７】
データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で分析した。いろいろな薬剤がいろいろな用量でＦＳＴにおける不動に対して示す効果を比較する目的で一元ＡＮＯＶＡに続いてダネット多重比較検定を用いた。デシプラミンおよび化合物番号８に関するＥＤ５０およびＥｍａｘ値の計算を非線形回帰分析で実施し、単相指数関数的減衰式を曲線適合で用いた。ＥＤ５０およびＥｍａｘ値を両側ｔ検定で統計学的に比較した。
【０２４８】
試験を受けさせたあらゆる抗鬱薬が５分間の試験セッション中の不動時間を短くした。デシプラミンが６ｍｇ／ｋｇ，１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの時の効果は統計学的に有意であった。デシプラミンが示した計算ＥＤ５０は２．０±０．１ｍｇ／ｋｇ（ＣＩ＝１．３−３．３ｍｇ／ｋｇ）でありそしてそれのＥｍａｘは５０．０±８．４秒（ＣＩ＝３１．８−５７．７）であった。化合物番号８を１２ｍｇ／ｋｇ，６０ｍｇ／ｋｇおよび１２０ｍｇ／ｋｇの量で用いた処置の効果は媒体処置対照のそれと比較して統計学的に有意であった。個々のラットの間の変動が大きいことから化合物番号８を３０ｍｇ／ｋｇの用量で用いた時の効果は対照のそれと有意な差がなかった。この理由で、用量が３０ｍｇ／ｋｇの場合の不動データをＥＤ５０の計算に用いなかった。化合物番号８に関して計算したＥＤ５０は５．６±０．６ｍｇ／ｋｇ（ＣＩ＝２．２−１５．６ｍｇ／ｋｇ）でありそしてそれのＥｍａｘは６７．０±１１．６秒（ＣＩ＝３０．３−１０３．８）であった。化合物番号８が示したＥＤ５０値とデシプラミンが示したＥＤ５０値には有意な差があった［ｐ＜０．００１（両側ｔ検定）］。デシプラミンが示したＥｍａｘ値と化合物番号８が示したＥｍａｘ値の間には統計学的に有意な差がなかった。ベンラファクシンおよびマプロチリン（正対照）に試験を受けさせた用量は下記の３種類のみであった：１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ。３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの用量で処置した動物の不動はベンラファクシンおよびマプロチリンの両方とも媒体処置対照のそれと有意な差があった。しかしながら、この２つの薬剤に関してＥＤ５０を計算したデータ点の数はあまりにも少なかった。ロラゼパム（負対照）に試験を１ｍｇ／ｋｇの量で受けさせたが、試験セッション中のラットが不動である時間に対する有意な影響は示されなかった。このような結果は、化合物番号８がＦＳＴにおいて抗鬱薬様活性を有することを示している。
【０２４９】
【表６】
2009520030.tif 000041
【実施例２０】
【０２５０】
慢性軽度ストレスモデル（慢性）
この慢性軽度ストレス（ＣＭＳ）モデルでは、ラットに多様な軽度ストレスを長期間に渡って受けさせると、とりわけ、それは生化学的および生理学的障害、報われる刺激に対する反応が実質的に低下すると言った挙動を示す。そのような損失を通常は１％スクロース溶液の消費量の減少で監視するが、また、他の試験、例えば場所選択性条件付けまたは頭蓋内自己刺激などでも見られる。報われることに対する感受性の低下は無快感症（喜びを経験することができないこと）［これは大鬱病性障害の中心的症状である］を反映していると思われることから、ＣＭＳ手順を抗鬱作用機構を研究する時の適切な研究道具として用いることができる。
【０２５１】
オスＷｉｓｔａｒラットを実験を開始する２カ月前に実験室に入れた。以下に記述する以外は動物を１匹ずつケージに入れて餌および水を自由に摂取できるようにしかつ１２時間の明／暗サイクルおよび一定の温度（２２±２℃）および湿度（５０±５％）条件下に維持した。
【０２５２】
最初に、これらの動物が１％のスクロース溶液を消費するように訓練したが、その訓練を、餌と水を１４時間遮断した後にスクロースをホームゲージの中に入れることで供給しそしてスクロース溶液を入れて前以て重量を測定しておいたボトルの重量を試験終了時に測定することでスクロース摂取量を測定する１時間のベースライン試験を８回実施することで構成させた。その後、実験全体に渡って１週毎の間隔でスクロース消費量を同様な条件下で監視した。
【０２５３】
最後のベースライン試験におけるスクロース摂取量を基にして、前記動物を２つの同等なグループに分けた。一方のグループの動物には慢性的軽度ストレス手順を連続７週間に渡って受けさせた。各週のストレス計画を下記で構成させた：餌または水を遮断する２期間、ケージを４５度傾ける２期間、断続的照明（明かりの点滅を２時間毎に実施）の２期間、ケージを汚す（２５０ｍｌの水を鋸屑の床材に染み込ませる）２期間、ケージに２匹入れる１期間、低強度のストロボ照明（１５０回のフラッシュ／分）の２期間およびストレス無しの３期間。あらゆるストレスの持続時間を１０−１４時間にして、個別に昼も夜も連続的に与えた。対照動物を個別の部屋に入れて、ストレスを与える動物とは接触させなかった。それらに各スクロース試験を受けさせる前の１４時間に渡って餌と水を遮断したが、それ以外、ホームケージの中に居る時には餌と水を自由に摂取できるようにした。
【０２５４】
ストレスを与える最初の２週間が経過した後のスクロース摂取量を基準にして、ストレスを与える動物および対照動物の両方を各々更に同等なサブグループ（ｎ＝８）に分割し、そして次の５週間に渡ってそれらに媒体（０．５％のメチルセルロース，１ｍｌ／ｋｇ）、化合物番号８を１２ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ，イミプラミンを１０ｇ／ｋｇまたは基準処置としてベンラファクシンを１０ｍｇ／ｋｇの量で毎日１回腹腔内投与した。前記薬剤をほぼ１０．００の時に投与しそして毎週のスクロース試験を最後に薬剤を注射してから２４時間後に実施した。５週間後にあらゆる処置を終了しそして２４時間後に血液および／または脳サンプルをあらゆる動物から採取して、それらにさらなる生化学的分析を受けさせた。ストレスを処置期間全体に渡って与え続けた。
【０２５５】
動物をこれらが入っている部屋から個別に取り出して別の屠殺用部屋に入れた。次に、準無作為な順でそれらの首を切断した。屠殺後直ちに全脳を取り出し、ドライアイス／／ｎ−ヘプタン中で急速凍結させそしてプラスチック製瓶に入れて−７０℃で貯蔵した。胴体の血液（血漿用）を集めてＥＤＴＡ管［ＥＤＴＡ（血液１ｍｌ当たり約１．６ｍｇ）を入れておいた］の中に入れた。そのＥＤＴＡ血液を直接１５００ｘｇの遠心分離に４℃で１０分間かけた。その血漿を吸引で取り出した後、エッペンドルフ管に入れて−７０℃で貯蔵した。加うるに、投薬を受けさせなかった動物から２０ｍｌの血漿を２ロット調製して、生検用の化合物標準曲線を作成した。
【０２５６】
この検定で得たあらゆる結果を３つの被験体間要因（ストレス／対照、薬剤処置および連続的スクロース試験）を用いた多重分散分析で分析した。平均値をｐｏｓｔ−ｈｏｃ比較する目的でＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ検定を用いた。
【０２５７】
慢性的軽度ストレスによって１％スクロース溶液の消費量が徐々に減少した。最後のベースライン試験において、あらゆる動物が飲んだスクロース溶液の量は約１１ｇであった。最初の２週間に渡ってストレスを与えた後の摂取量は対照が示したレベルと同様なままであったが、ストレスを与えた動物では約６ｇにまで降下し、その結果としてもたらされたグループ効果は有意であった［Ｆ（１，８４）＝８７．２０４；ｐ＜０．００１］。そのような対照と媒体で処置してストレスを与えた動物の間の差は実験の残り期間に渡って同じレベルのままであった。
【０２５８】
イミプラミンは、媒体投与と対比して、対照では不活性［処置効果：Ｆ（１，８４）＝１．５７８；ＮＳ］であったが、ストレスを与えた動物では有意な処置効果：Ｆ（１，８４）＝２２．６５１；ｐ＜０．００１および処置  ｘ  週の相互作用：Ｆ（５，８４）＝２．７１７；ｐ＝０．０２５］をもたらした。同様に、ベンラファクシンも対照では不活性［処置効果：Ｆ（１，８４）＝０．２０８；ＮＳ］であったが、ストレスを与えた動物では有意な処置効果：Ｆ（１，８４）＝３５，７２４；ｐ＜０．００１および処置  ｘ  週の相互作用：Ｆ（５，８４）＝３．２１９；ｐ＝０．０１０］をもたらした。
【０２５９】
ストレスを与えた動物では、０週のスコアに比べて、スクロース摂取量が増加してイミプラミン（ｐ＜０．０５）およびベンラファクシン（ｐ＜０．０１）を用いた処置を４週間受けさせた後に統計学的有意さに到達し、そしてこの効果はその後も持続した。ストレスを与えた１匹の動物（番号４８０）はベンラファクシンの処置に反応を示さなかったが、統計学分析に含めた。
【０２６０】
媒体投与と比較して、化合物番号８は対照［Ｆ（３，１６８）＝１．１９８；ＮＳ］にもストレスを与えた動物［Ｆ（３，１６８）＝１．６７６；ＮＳ］にもでは有意な処置効果をもたらさず、このことは、この化合物は鬱病のＣＭＳモデルでは不活性であることを示している。
【実施例２１】
【０２６１】
居住／侵入検定（また慢性的社会的ストレス検定としても知られる）
抗鬱様活性を示す化合物を選別する目的で挙動的居住／侵入検定を用いる。化合物番号８にこの検定を用いた試験を受けさせたが、この検定をＲｙｇｕｌａ，Ｒ．，Ａｂｕｍａｒｉａ，Ｎ．，Ｆｌｕｇｇｅ，Ｇ．，Ｆｕｃｈｓ，Ｅ．，Ｒｕｔｈｅｒ，Ｅ．，Ｈａｖｅｍａｎｎ−Ｒｅｉｎｅｃｋｅ，Ｕ．，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６２（２００５），１２７−１３４頁に記述されている如き手順に従って実施した。
【０２６２】
以下の表５，６および７に、下記の化合物をｐ．ｏ．（経口）投与した時の測定パラメーターの平均および標準偏差値を示す：媒体、対照化合物であるイミプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ）およびベンラファクシン（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号８（６０ｍｇ／ｋｇ）および化合物番号８（１２０ｍｇ／ｋｇ）。
【０２６３】
【表７】
2009520030.tif 000042
【０２６４】
【表８】
2009520030.tif 000043
【０２６５】
【表９】
2009520030.tif 000044
【０２６６】
化合物番号８は居住／侵入検定で活性を示し、このことは、化合物番号８が抗鬱薬として活性があると期待することができることを示している。
【実施例２２】
【０２６７】
経口用組成物の具体的態様として、実施例７に示したようにして調製した化合物番号８を１００ｍｇ用いて、これをサイズＯのハードゲルカプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合する。
【０２６８】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009520030.tif 000078
2009520030.tif 000079
2009520030.tif 000080
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