(57)【要約】本発明は、ＭＭＰ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αまたはそれらの組み合わせによって媒介される疾患または状態の治療に有用であり得る、式（Ｉ）〜（ＩＸ）で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは異性体に関する。本発明の化合物によって治療され得る疾患としては、関節リウマチ、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、固形腫瘍成長および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性大腸炎、多発性硬化症および乾癬が挙げられる。2009520689.tif 000077
2009520689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009520689.tif 000074
〔式中、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素またはアルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが上記のように結合している窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合され；
Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１または２個の置換基で置換され、各置換基は、独立して、アリールおよびアルキニルからなる群から選択され；
該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ペルハロアルコキシ（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）、およびアルキニル部分からなる群から独立して選択される１または２個の部分で置換され、該アルキニル部分は、アリールラジカルで置換され；
該アルキニル置換基は、アリール部分で置換され、該アリール部分は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個のラジカルで置換され；および
（ｉｉｉ）Ｒ５およびＲ６の各々は、アルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが上記のように結合している窒素とともに一緒になって、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６を含む該ヘテロシクリルは、未置換であるか、または場合により、アリール置換基で置換され；
該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の部分で置換され；
ただし、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が上記のように結合している該窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルである場合のみ、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、未置換であり得るか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の部分で独立して置換され得る〕
で表わされる化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、アルキニル部分で置換され、該アルキニル部分は、アリールラジカルで置換され；
Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアルキニル置換基は、アリール部分で置換される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ピロリル、ベンゾピロリル、ピペリジニル、ベンゾピペリジニル、ピロロジニル、およびベンゾピロロジニルからなる群から選択される、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ３およびＲ４を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記アルキニル部分のアリールラジカルは、フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ５およびＲ６は、それらが上記のように結合している前記窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、ピロロジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、未置換である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、アリール置換基で置換され、該アリール置換基は、ハロ部分で置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記アリール置換基は、フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６の各々は、アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ５およびＲ５は、ともにメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（ｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが上記のように結合している前記窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合され；
Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アリール置換基で置換され；
該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１または２個の部分で置換され；
（ｉｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが上記のように結合している前記窒素とともに一緒になって、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６を含む該ヘテロシクリルは、未置換であるか、または場合により、アリール置換基で置換され；
該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の部分で置換される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、未置換であるか、またはペルハロアルキルで置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アリール置換基は、フェニルまたはベンジルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、未置換である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、ピロロジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、
【化２】
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からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２０】
【化３】
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からなる群から選択される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２１】
有効成分として、請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの医薬として許容される担体をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
腫瘍壊死因子−アルファ−変換酵素（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ：ＴＡＣＥ）、アグリカナーゼ、アグリカン分解メタロプロテアーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎ  ｄｅｇｒａｄｉｎｇ  ｍｅｔａｌｌｏ  ｐｒｏｔｅａｓｅ：ＡＤＭＰ）、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン・デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：ＭＭＰ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ａ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ：ＡＤＡＭ）またはそれらの任意の組み合わせと関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効量の請求項１、１９もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
ＴＡＣＥ、ＬｐｘＣ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連した障害を治療するための薬剤を製造するための請求項１、１９、もしくは２０に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用。
【請求項２５】
ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連した障害を治療するための医薬組成物を調製する方法であって、請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも１つの医薬として許容される担体を十分に接触させることを含む方法。
【請求項２６】
被験体におけるＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連した障害を治療するための医薬組成物であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む医薬組成物。
【請求項２７】
精製した形態である請求項１、１９、もしくは２０に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２８】
被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼ、またはそれらの任意の組み合わせによって媒介される状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記アグリカナーゼは、アグリカナーゼ１、アグリカナーゼ２、アグリカナーゼ３、アグリカナーゼ４、またはアグリカナーゼ５である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
被験体における関節リウマチ、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、固形腫瘍成長および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性大腸炎、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３１】
被験体における発熱、心血管系状態、出血、血液凝固、悪液質、食欲不振、アルコール依存症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３２】
被験体における敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流損傷、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管形成を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および結腸炎などの炎症性大腸炎、骨関節炎および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイティス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ヴェグナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素肺胞性損傷、歯周病、ＨＩＶ、非インスリン依存性真性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆的気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３３】
ＣＯＰＤと関連した状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３４】
関節リウマチと関連した状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３５】
クローン病と関連した状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３６】
乾癬と関連した状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３７】
強直性脊椎炎と関連した状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３８】
坐骨神経痛と関連した状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３９】
複合性局所疼痛症候群と関連した状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項４０】
乾癬性関節炎と関連した状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項４１】
多発性硬化症と関連した状態または疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする該被験体に、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標）、ベータセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）もしくは多発性硬化症の治療のために指定されている他の化合物を併用して、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項４２】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇ：ＤＭＡＲＤ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、生物応答修飾剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ：ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される、治療的に有効量の少なくとも１つの薬剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４３】
ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される、治療的に有効量の少なくとも１つの薬剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される、治療的に有効量の少なくとも１つの薬剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４６】
前記微生物感染は、細菌感染または真菌乾癬である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記細菌感染は、グラム陰性菌感染である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記細菌感染は、グラム陽性菌感染である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
１以上の追加の抗菌剤を投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗菌剤は、グラム陰性細菌に対して活性である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗菌剤は、グラム陽性細菌に対して活性である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記微生物感染は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｋｏｓｅｒｉ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｌｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｎｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｅ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、��ｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｆｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗｏｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｕｉｆｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群から選択される少なくとも１つの生物によって引き起こされる、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
前記細菌因子は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：ＭＭＰ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ａ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ：ＡＤＡＭ）、アグリカナーゼもしくはアグリカン分解メタロプロテアーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎ  ｄｅｇｒａｄｉｎｇ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ：ＡＤＭＰ）および／または腫瘍壊死因子アルファ−変換酵素（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ：ＴＡＣＥ）を阻害でき、そうする場合において、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）の放出を防止できる酒石酸官能性化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびこのような化合物を用いる治療方法に関する。また、本発明は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害することができ、結果として抗菌活性を有する酒石酸官能性化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
説明
骨関節炎および関節リウマチ（それぞれ、ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＯＡおよびｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）は、関節表面の局所的な浸食によって特徴付けられる関節軟骨の破壊的疾患である。ＯＡに罹った患者の大腿骨頭に由来の関節軟骨は、例えば、対照よりも放射性標識した硫酸塩の取り込みが減少することが判明しており、これは、ＯＡでは増加した割合の軟骨分解があるに違いないことを示唆している（Ｍａｎｋｉｎら，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．５２Ａ（１９７０）４２４−４３４）。哺乳動物細胞では、セリン、システイン、アスパラギン酸およびメタロプロテアーゼの４種類のタンパク質分解酵素が存在する。有効な証拠は、ＯＡおよびＲＡにおける関節軟骨の細胞外マトリックスの分解に関与するのはメタロプロテアーゼであるという確信を支持している。コラゲナーゼおよびストロメライシンの活性が高いことが、ＯＡ軟骨では分かっており、その活性は、外傷の重症度と相関している（Ｍａｎｋｉｎら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２１，１９７８，７６１−７６６、Ｗｏｅｓｓｎｅｒら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２６，１９８３，６３−６８およびＩｂｉｄ．２７，１９８４，３０５−３１２）。さらに、アグリカナーゼ（新規に同定されたメタロプロテアーゼ）が同定され、ＲＡおよびＯＡ患者で見られる、プロテオグリカンの特異的な開裂産物を生じる（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓ．ら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３６，１９９３，１２１４−２２）。
【０００３】
メタロプロテアーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ：ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊において重要な酵素として関係している。このような疾患の病原性は、ＭＰ阻害剤を投与することによって、有益な方法で緩和することができることが期待され得る（Ｗａｈｌら，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７５−１８４，ＡＰ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９０を参照されたい）。
【０００４】
ＭＭＰは、プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む結合組織の制御されていない破壊において重要な種々の生物学的プロセスに関与する２０を超える異なった酵素のファミリーであり、細胞外マトリックスの再吸収をもたらす。これは、多くの病理学的状態、例えばＲＡおよびＯＡ、角膜、上皮または胃の潰瘍形成；腫瘍転移または浸潤；歯周病および骨疾患の特徴である。通常、これらの異化酵素は、それらの合成のレベル、並びにＭＭＰと不活性な複合体を形成する特定の阻害剤、例えばアルファ−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（ＭＰの組織阻害剤）の作用を介してそれらの細胞外活性レベルで厳重に調節されている。
【０００５】
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）は、２６ｋＤａの前駆形態からプロセスされて１７ｋｄの活性形態となる、細胞関連のサイトカインである。それぞれが参照により本明細書中に援用される、Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａ．“Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２  Ｊａｎ；３４（１）：１−５、およびＭｏｓｓ  ＭＬ，Ｗｈｉｔｅ  ＪＭ，Ｌａｍｂｅｒｔ  ＭＨ，Ａｎｄｒｅｗｓ  ＲＣ．“ＴＡＣＥ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ＡＤＡＭ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ．２００１  Ａｐｒ  １；６（８）：４１７−４２６を参照されたい。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、免疫応答および炎症応答において中心的な役割を果たすことが判明している。ＴＮＦ−αの不適当または過剰発現は、ＲＡ、クローン病、多発性硬化症、乾癬および敗血症を含む多くの疾患の特徴（ｈａｌｌｍａｒｋ）である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、炎症疾患の多くの前臨床モデルにおいて有益であることが示されており、ＴＮＦ−α産生の阻害を達成するか、または新規の抗炎症剤の開発のための魅力的な標的に注意が向けられている。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、急性感染およびショック中に観察されるのと類似している、炎症、発熱および急性期応答のヒトおよび動物における主要な伝達物質である。過剰なＴＮＦ−αは、致死的であることが判明している。特異的な抗体でＴＮＦ−αの作用をブロックすることは、自己免疫疾患、例えばＲＡ（Ｆｅｌｄｍａｎら，Ｌａｎｃｅｔ，（１９９４）３４４，１１０５）、非インスリン依存性真性糖尿病（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓ．ら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３６（１９９３）１２１４−２２）およびクローン病（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ  Ｔ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８１（１９９０）３０１）を含む種々の状態において有益であり得る。
【０００８】
したがって、ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、炎症性障害の処置のために治療的に重要なものである。最近、メタロプロテアーゼ、例えばＴＡＣＥは、ＴＮＦ−αをその不活性形態から活性形態に変換し得ることが示されている（Ｇｅａｒｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０，５５５）。過剰なＴＮＦ−α産生は、ＭＭＰを媒介した組織分解によっても特徴付けられる数種の疾患状態において注目されているため、ＭＭＰおよびＴＮＦ−αの両方の産生を阻害する化合物も、両方の機構が関与する疾患において特定の利点を有する場合がある。
【０００９】
ＴＮＦ−αの有害な効果を阻害するための１つのアプローチは、酵素がＴＮＦ−αをその可溶性形態に処理し得る前に、その酵素であるＴＡＣＥを阻害することである。ＴＡＣＥは、Ｉ型膜タンパク質のＡＤＡＭファミリーのメンバーであり、種々の膜結合シグナル伝達タンパク質および接着タンパク質の外部ドメイン分断を媒介する。ＴＡＣＥは、ＴＮＦ−αをその「柄（ｓｔａｌｋ）」配列から切断し、したがってＴＮＦ−αタンパク質の可溶性形態を放出する際のその役割のために、炎症性疾患を含む数種の疾患の研究においてますます重要になってきた（Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２  ３４，１−５）。
【００１０】
アグリカンは、軟骨の主要なプロテオグリカンであり、この組織に圧縮性および弾性の機械的特性を与える。関節炎状態において、軟骨形態において認められる最も初期の変化の１つは、アグリカンの枯渇であり［Ｍａｎｋｉｎら，（１９７０）Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．５２Ａ，４２４−４３４］、これは分解速度の増加によるものと考えられる。
【００１１】
アグリカン分子は、約１５０残基の球間ドメイン（ｉｎｔｅｒｇｌｏｂｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎ：ＩＧＤ）によって分離されている、２つのＮ末端球状ドメインであるＧ１およびＧ２、次いで長い中央グリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ：ＧＡＧ）結合領域およびＣ末端球状ドメインであるＧ３で構成されている［Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍら，（１９９２）Ａｒｔｉｃｕｌａｒ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ａｇｇｒｅｃａｎ，Ｔｈｅ  Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ／Ｋｅｒａｔａｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ  ｆｒｏｍ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ（Ｋｕｅｔｔｎｅｒら）ｐｐ．５−２０，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＰａｕｌｓｏｎら，（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２４５，７６３−７７２１。これらのアグリカン分子は、ＧＩドメインを通じてヒアルロン酸およびリンクタンパク質（ｌｉｎｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ）と相互作用して、軟骨マトリックス内にトラップされる大きな分子量の凝集体を形成する［Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍら，（１９７２）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２７９，４０１−４０５，Ｈｅｉｎｅｇａｒｄら，（１９７４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４９，４２５０−４２５６、およびＨａｒｄｉｎｇｈａｍ，Ｔ．Ｅ．（１９７９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１７７，２３７−２４７］。関節炎状態における軟骨からのアグリカンの消失は、ＩＧＤ内のアグリカンコアタンパク質のタンパク質分解性の切断を伴い、マトリックス内のヒアルロン酸およびリンクタンパク質と結合したままのＮ末端Ｇ−１断片を生成し、軟骨マトリックス外に拡散する大きなＣ末端ＧＡＧ含有アグリカン断片を放出する。Ｃ末端断片の消失は、軟骨に機械的性質の欠乏をもたらす。この欠乏が生ずるのは、アグリカンコアタンパク質のＣ末端部分に存在するＧＡＧが、それらの高い負電荷および水結合能力によって分子に機械的性質を付与するアグリカンの成分であるためである。
【００１２】
したがって、アグリカナーゼまたはアグリカン分解メタロプロテアーゼ（ＡＤＭＰ）に対する阻害を示す化合物は、上記で引用したアグリカナーゼ関連障害を治療するための潜在的な治療薬として役立つことができ、したがって望まれている。
【００１３】
リピドＡは、リポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ：ＬＰＳ）の疎水性アンカーであり、グラム陰性細菌の外膜の外部単層の主要な脂質成分を形成する。リピドＡは、細菌増殖に必要であり、その生合成の阻害は、細菌に致死的である。さらに、リピドＡの生合成をブロックすることにより、細菌による他の抗生物質への感受性を高める。
【００１４】
細菌のリピドＡの生合成の主要な酵素の１つは、ＬｐｘＣである。ＬｐｘＣは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する。ＬｐｘＣ酵素は、グラム陰性細菌においてはリピドＡの生合成に必須であり、哺乳動物のゲノムには明らかに存在しない。ＬｐｘＣが、リピドＡの生合成に必須であり、リピドＡの生合成の阻害が細菌に致死的となるため、ＬｐｘＣの阻害剤は、抗生物質として有用性がある。さらに、哺乳動物のゲノムにＬｐｘＣがないので、哺乳動物におけるＬｐｘＣ阻害剤の潜在的な毒性は減少される。したがって、ＬｐｘＣは、抗菌剤の発見にとって魅力的な標的である。
【００１５】
ヒドロキサメート（ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）、カルボン酸塩および／またはラクタムベースのＭＭＰ阻害剤を開示しているいくつかの特許がある。
【００１６】
特許文献１および特許文献２は、ヒドロキサム酸誘導体およびＭＭＰ阻害剤である化合物を記載している。
【００１７】
特許文献３は、マトリックスメタロプロテアーゼおよび／またはＴＮＦ−αの潜在的な阻害剤であるラクタム誘導体を開示している。
【００１８】
米国特許出願第１１／１４２６０１号（２００５年６月１日出願）は、有用なＴＡＣＥ阻害剤である酒石酸塩化合物を開示している。
【００１９】
特許文献４は、ある種の複素環式ヒドロキサメート化合物、特にオキサゾリン化合物は、ＬｐｘＣを阻害する能力を有することを教示している。
【００２０】
特許文献５は、ＬｐｘＣ阻害活性を有し、したがって抗菌活性を持つＮ−ヒドロキシアミド誘導体に言及している。
【００２１】
特許文献６もＬｐｘＣの小分子阻害剤に言及している。
【００２２】
抗炎症性化合物および軟骨保護治療薬として有用であり得る、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＡＣＥ、およびＴＮＦ−αの阻害剤の必要性が当該技術分野において存在する。ＴＮＦ−α、ＡＤＭＰ、ＴＡＣＥおよびまたは他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素によって軟骨の分解を防止することができ、それによって、ＯＡおよびＲＡ並びに多くの他の自己免疫疾患の病理学的状態を軽減する。
【００２３】
当該技術分野においては、潜在的な抗菌剤としてＬｐｘＣの小分子阻害剤も必要である。
【特許文献１】米国特許第６，６７７，３５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５３４，４９１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４９５，５６５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９２５，６５９号明細書
【特許文献５】国際公開第０４／０００７４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／０６２６０１号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の概要
多くの態様では、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの阻害剤としての新規種類の化合物、このような化合物を調製する方法、１以上のこのような化合物を含む医薬組成物、１以上のこのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を用いて、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した１以上の疾患を治療、予防、阻害または軽減する方法を提供する。
【００２５】
一態様では、本出願は、化合物、あるいは該化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物を開示し、該化合物は、式（Ｉ）：
【００２６】
【化４】
2009520689.tif 000003
で示される一般的な構造を有し、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式中：
（ｉ）Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素またはアルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが上記のように結合している窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合され；
式中、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１または２個の置換基で置換され、各置換基は、独立して、アリールおよびアルキニルからなる群から選択され；
式中、前記アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ペルハロアルコキシ（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）、およびアルキニル部分からなる群から独立して選択される１または２個の部分で置換され、該アルキニル部分は、アリールラジカルで置換され；
該アルキニル置換基は、アリール部分で置換され、該アリール部分は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個のラジカルで置換され；および
（ｉｉｉ）Ｒ５およびＲ６の各々は、アルキルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが上記のように結合している窒素とともに一緒になって、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６を含む該ヘテロシクリルは、未置換であるか、または場合により、アリール置換基で置換され；
該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の部分で置換され；
ただし、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が上記のように結合している窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルである場合のみ、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、未置換であり得るか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の部分で置換され得る。
【００２７】
別の態様では、本出願は、化合物、あるいは該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、該化合物は、式（ＩＩ）〜（ＩＸ）：
【００２８】
【化５】
2009520689.tif 000004
【００２９】
【化６】
2009520689.tif 000005
【００３０】
【化７】
2009520689.tif 000006
で表される構造のいずれか１つにおいて示される一般的な構造を有する。
【００３１】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物は、阻害剤として有用であり得、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した疾患の治療および予防において有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
いくつかの態様では、本発明は、新規種類のＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの阻害剤、１以上の該化合物を含む医薬組成物、１以上のこのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法、および炎症の１以上の症状を治療、予防または改善する方法を提供する。
【００３３】
一態様では、本発明は、上記の構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）によって示される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは異性体を提供し、式中、種々の部分は、上述される通りである。
【００３４】
式（Ｉ）の一態様では、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素である。
【００３５】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、アルキニル部分で置換され、該アルキニル部分は、アリールラジカルで置換され；および
Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアルキニル置換基は、アリール部分で置換されている。
【００３６】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ピロリル、ベンゾピロリル、ピペリジニル、ベンゾピペリジニル、ピロロジニル、およびベンゾピロロジニルからなる群から選択される。
【００３７】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、フェニルである。
【００３８】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、アルキニル部分で置換され、ここで、該アルキニル部分は、アリールラジカルで置換され、該アリールラジカルは、フェニルであり；およびＲ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアルキニル置換基は、アリール部分で置換されている。
【００３９】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ５およびＲ６は、それらが上記のように結合している窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルである。
【００４０】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ５およびＲ６は、それらが上記のように結合している窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、ピロロジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。
【００４１】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、未置換である。
【００４２】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、アリール置換基で置換され、ここで、該アリール置換基は、ハロ部分で置換されている。
【００４３】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、アリール置換基で置換され、ここで、該アリールは、フェニルであり、および該フェニルは、ハロ部分で置換されている。
【００４４】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ５およびＲ６の各々は、アルキルであり、それらは同一であるかまたは異なっていてもよい。
【００４５】
式（Ｉ）の別の態様では、前記Ｒ５およびＲ６は、ともにメチルである。
【００４６】
式（Ｉ）の別の態様では：（ｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが上記のように結合している窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合され；
ここで、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アリール置換基で置換され；
ここで、該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１または２個の部分で置換され；および
（ｉｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが上記のように結合している窒素原子とともに一緒になって、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６を含む該ヘテロシクリルは、未置換であるか、または場合により、アリール置換基で置換され；
該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の部分で置換されている。
【００４７】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、未置換であるか、またはペルハロアルキル（例えば、ＣＦ３）で置換されている。
【００４８】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、フェニルまたはベンジルである。
【００４９】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、未置換である。
【００５０】
式（Ｉ）の別の態様では、Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、未置換であり、ピロロジニルである。
【００５１】
別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、下記からなる群から選択される：
【００５２】
【化８】
2009520689.tif 000007
またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【００５３】
上記で用いられるように、および本開示を通じて、下記の用語は、特に明記しない限り、下記の意味であると理解しなければならない：
「患者／／被験体」とは、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００５４】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５５】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、それは、直鎖状であるかまたは分枝状であってもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状のアルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、それは直鎖状であるかまたは分枝状であってもよい。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、同一であるかまたは異なっていてもよい１以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。用語「フルオロアルキル」とは、アルキルは前述される通りであり、１以上の水素がフッ素原子で置き換えられているアルキル基を意味する。
【００５６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは、直鎖状であるかまたは分枝状であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；および、より好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状のアルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状であるかまたは分枝状であってもよい鎖内に約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００５７】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは、直鎖状であるかまたは分枝状であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；および、より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状のアルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状であるかまたは分枝状であってもよい鎖内に約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、同一であるかまたは異なっていてもよい１以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００５８】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、場合により、同一であるかまたは異なっていてもよい１以上の「環系置換基」で置換することができ、これらは本明細書において定義される通りである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環原子の１以上は、単独であるかまたは組み合わせた、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、場合により、同一であるかまたは異なっていてもよい１以上の「環系置換基」で置換することができ、本明細書において定義される通りである。ヘテロアリール語根名称（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞であるアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化することができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドン類を含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」とは、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを意味する。
【００６０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、前述した通りである。好ましいアラルキル類は、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６１】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール−基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、前述した通りである。好ましいアルキルアリール類は、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。その親部分への結合は、アリールを介する。
【００６２】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、場合により、同一であるかまたは異なっていてもよい１以上の「環系置換基」で置換することができ、上記で定義した通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、並びに部分的に飽和した種、例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００６３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。
【００６４】
用語「ペルハロアルキル」とは、特に明記しない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子、ここで、ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である、で置換されたアルキルを意味する。例えば、用語「ペルハロアルキル」には、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどが含まれる。
【００６５】
用語「ペルハロアルコキシ」とは、特に明記しない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子、ここで、ｍ’はアルコキシ基中の炭素原子の総数である、で置換されたアルキルオキシ（即ち、アルコキシ）を意味する。例えば、用語「ペルハロアルコキシ」には、トリフルオロメトキシ、ペンタクロロエトキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエトキシなどが含まれる。
【００６６】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換えるものである。環系置換基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一であるかまたは異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立して選択される。また、「環系置換基」は、環系上の隣接する２個の炭素原子（各炭素上に１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【００６７】
【化９】
2009520689.tif 000008
などの部分を形成する。
【００６８】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の１以上の原子は、単独であるかまたは組み合わせた、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル類は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名称の前の接頭辞であるアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味している。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）などの保護された基で存在してもよい；また、このような保護は、本発明の一部であると考えられる。ヘテロシクリルは、場合により、同一であるかまたは異なっている１以上の「環系置換基」で置換することができ、上記で定義した通りである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００６９】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接している炭素原子上には水酸基が存在せず、並びに別のヘテロ原子に隣接している炭素上にはＮおよびＳ基が存在しないことに留意しなければならない。このようにして、例えば、環：
【００７０】
【化１０】
2009520689.tif 000009
では、２および５と付された炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００７１】
互変異性形態、例えば、部分：
【００７２】
【化１１】
2009520689.tif 000010
は、本発明のある種の態様において同等であると考えられることに留意しなければならない。
【００７３】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニル−アルキル−基を意味し、該アルキニルおよびアルキルは、前述した通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。その親部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００７４】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、該ヘテロアリールおよびアルキルは、前述した通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介する。
【００７５】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、該アルキルは、前述した通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７６】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、これらの種々の基は、前述した通りである。その親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００７７】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は、前述した通りである。その親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００７８】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は、前述した通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。この親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７９】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、アリール基は、前述した通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００８０】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、アラルキル基は、前述した通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００８１】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は、前述した通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介する。
【００８２】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、アリール基は、前述した通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介する。
【００８３】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、アラルキル基は、前述した通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介する。
【００８４】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００８５】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００８６】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００８７】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、該アルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００８８】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００８９】
用語「置換された」とは、指定された原子上の１以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられることを意味するが、ただし、既存状況下での指定された原子の通常の原子価は超えず、結果として、その置換により安定な化合物が生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にだけ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度まで単離、および有効な治療剤への調合に耐えるのに十分に堅牢である化合物を意味する。
【００９０】
用語「場合により置換された」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００９１】
ある化合物について「単離した」または「単離した形態である」なる用語は、合成プロセスもしくは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物について「精製した」または「精製した形態である」なる用語は、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知である精製プロセス（単数または複数）から、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付けが可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【００９２】
任意の炭素原子、並びに本明細書中のテキスト部分、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、それらの原子価を満たすのに十分な数の水素原子（単数または複数）を有することが想定されることにも留意しなければならない。
【００９３】
化合物中の官能基が「保護された」と言われるとき、これは、その化合物を反応に供したとき、保護部位では望ましくない副反応を防止するために、修飾した形態である。適切な保護基は、当業者に認識されており、標準的なテキスト、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することによって認識される。
【００９４】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式（Ｉ）〜（ＩＸ）において、１回より多く出現するとき、各々の出現おけるその定義は、いずれの他の出現でのその定義に依存しない。
【００９５】
本明細書中で使用するとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組合せに直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含することが意図される。
【００９６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で採用するとき、薬物前駆体である化合物を意味し、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受け、式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じるものである。プロドラッグについての検討は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらの両方は、参照により本明細書中に援用される。
【００９７】
「溶媒和物」とは、１以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な程度のイオン結合、および水素結合を含む共有結合を伴う。ある場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれると単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方が包含される。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００９８】
「有効量」または「治療的な有効量」は、ＣＤＫ（単数または複数）を阻害し、このようにして、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記述することが意図されている。
【００９９】
式Ｉ〜ＩＸの化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成することができる。本明細書において式Ｉ〜ＩＸの化合物への言及は、特に明示がなければ、その塩への言及を含むものとして理解される。用語「塩（単数または複数）」は、本明細書中で採用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を指す。さらに、式Ｉ〜ＩＸの化合物が塩基性部分、例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、例えば、限定されないが、カルボン酸の両方を含むとき、両性イオン（「内部塩」）が形成されてもよく、これは、本明細書中で使用される用語「塩（単数または複数）」に含まれる。医薬として許容される（即ち、非毒性であり、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉ〜ＩＸの化合物の塩は、例えば、式Ｉ〜ＩＸの化合物とある等量の酸または塩基とを、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中で反応させ、続く凍結乾燥により、形成させることができる。
【０１００】
典型的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬化合物から医薬として有用な塩を形成するのに適していると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編集）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ウェブサイト上）で検討されている。これらの開示は、参照により本明細書中に援用される。
【０１０１】
典型的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンを有する塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他のものなどの薬物を用いて四級化されてもよい。
【０１０２】
このような全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬として許容される塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０１０３】
式Ｉ〜ＩＸの化合物、並びにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在してもよい。このような全ての互変異性形態は、本明細書において、本発明の一部として企図されている。
【０１０４】
本発明の化合物（それらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、並びにそれらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、鏡像異性形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると企図られる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、あるいは、例えばラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体とともに混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに同様に適用することが意図される。
【０１０５】
式Ｉ〜ＩＸの化合物、並びに式Ｉ〜ＩＸの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１０６】
本発明に係る化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＡＤＡＭおよび／またはＭＭＰ活性の阻害剤であり得る。
【０１０７】
一局面では、本発明は、有効成分として、式（Ｉ）〜（ＩＸ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０８】
別の局面では、本発明は、少なくとも１つの医薬として許容される担体をさらに含む、式（Ｉ）〜（ＩＸ）の医薬組成物を提供する。
【０１０９】
別の局面では、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効量の式（Ｉ）〜（ＩＸ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを包む。
【０１１０】
別の局面では、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する薬剤を製造するための式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物の使用を提供する。
【０１１１】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有することができ、限定されないが、敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流損傷、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管形成を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および結腸炎などの炎症性大腸炎、ＯＡおよびＲＡ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイティス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ヴェグナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素肺胞性損傷、歯周病、ＨＩＶ、非インスリン依存性真性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆的気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅｅａｓｅ：ＣＯＰＤ）および／または気管支炎を含む疾患の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、列挙された疾患の１以上の治療に有用であり得ることが企図される。
【０１１２】
また、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、抗菌活性も有することができ、グラム陰性感染およびグラム陽性感染を含む微生物感染の治療に有用であり得る。
【０１１３】
別の局面では、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療するための医薬組成物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｉ〜ＩＸの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの医薬として許容される担体とを十分に接触させることを含む。
【０１１４】
別の局面では、本発明は、被験体における、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療するための医薬組成物を提供し、このような治療を必要とする被験体に、治療的有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは異性体を投与することを含む。
【０１１５】
別の局面では、本発明は、精製した形態である式Ｉ〜ＩＸの化合物を提供する。
【０１１６】
別の局面では、本発明は、被験体における、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼ（例えば、アグリカナーゼ１、アグリカナーゼ２、アグリカナーゼ３、アグリカナーゼ４もしくはアグリカナーゼ５）、またはそれらの任意の組み合わせによって媒介された状態または疾患を治療するための方法を提供し：該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１１７】
別の局面では、本発明は、被験体における、関節リウマチ、骨関節炎、歯周病、歯肉炎、角膜潰瘍、固形腫瘍成長および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法を提供し：該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１１８】
別の局面では、本発明は、被験体における、発熱、心血管系状態、出血、血液凝固、悪液質、食欲不振、アルコール依存症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１１９】
別の局面では、本発明は、被験体における、敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流損傷、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管形成を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および結腸炎などの炎症性大腸炎、骨関節炎および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイティス、ヴェグナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素肺胞性損傷、歯周病、ＨＩＶ、非インスリン依存性真性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆的気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１２０】
別の局面では、本発明は、ＣＯＰＤに関連した状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１２１】
別の局面では、本発明は、関節リウマチに関連した状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１２２】
別の局面では、本発明は、クローン病に関連した状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１２３】
別の局面では、本発明は、乾癬に関連した状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは異性体を投与することを含む。
【０１２４】
別の局面では、本発明は、強直性脊椎炎に関連した状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１２５】
別の局面では、本発明は、坐骨神経痛に関連した状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１２６】
別の局面では、本発明は、複合性局所疼痛症候群に関連した状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１２７】
別の局面では、本発明は、乾癬性関節炎に関連した状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１２８】
別の局面では、本発明は、多発性硬化症に関連した状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）□、ベータセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）または多発性硬化症の治療用に指定されている他の化合物からなる群から選択される化合物を併用して、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１２９】
さらに、本発明の化合物は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ：ＤＭＡＲＤＳ）、例えばメトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペンシリナミン（ｐｅｎｃｉｌｌｉｎａｍｉｎｅ）、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似薬物と同時投与または併用され得る。また、それらは、ＮＳＡＩＤＳ、例えばピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど；ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばバイオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標）およびセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）；免疫抑制剤、例えばステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど；生体応答調整剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ：ＢＲＭ）、例えばエンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）、ＩＬ−１拮抗剤、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗−接着分子など；および他の抗炎症剤、例えばｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、他の化学的に異なったＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体拮抗剤、サリドマイドおよび前炎症性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤と同時投与または併用され得る。
【０１３０】
また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を治療するために、Ｈ１拮抗剤と同時投与または併用され得る。適切なＨ１拮抗剤は、例えばクラリチン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）（登録商標）、クラリネックス（Ｃｌａｒｉｎｅｘ）（登録商標）、アレグラ（Ａｌｌｅｇｒａ）（登録商標）またはジルテック（Ｚｙｒｔｅｃ）（登録商標）であり得る。
【０１３１】
別の局面では、本発明は、被験体における、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼ、またはそれらの任意の組み合わせによって媒介される状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、生体応答調整剤（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される、治療的に有効量の少なくとも１つの薬剤を併用して、治療的に有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１３２】
別の局面では、本発明は、被験体における、関節リウマチ、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、固形腫瘍成長および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性大腸炎、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される、治療的に有効量の少なくとも１つの薬剤を併用して、治療的に有効量の少なくとも１つの請求項１の化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１３３】
別の局面では、本発明は、被験体における、敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流損傷、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管形成を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および結腸炎などの炎症性大腸炎、骨関節炎および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイティス、ヴェグナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素肺胞性損傷、歯周病、ＨＩＶ、非インスリン依存性真性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆的気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される、治療的に有効量の少なくとも１つの薬剤の治療有効量を併用して、治療的に有効量の少なくとも１つの請求項１の化合物またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは異性体を投与することを含む。
【０１３４】
別の局面では、本発明は、ＲＡを治療する方法を提供し、該方法は、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレブレックス（登録商標）またはバイオックス（登録商標）；ＣＯＸ−１阻害剤、例えばフェルデン（Ｆｅｌｄｅｎｅ）（登録商標）；免疫抑制剤、例えばメトトレキセートまたはシクロスポリン；ステロイド、例えばβ−メタゾン；および抗−ＴＮＦ−α化合物、例えばエンブレル（登録商標）またはレミケード（登録商標）；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、またはＲＡの治療用に指定されている他の種類の化合物からなるクラスから選択される化合物を併用して、式Ｉ〜ＩＸの化合物を投与することを含む。
【０１３５】
別の局面では、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、アボネックス（登録商標）、ベータセロン、コパキソンまたは多発性硬化症の治療用に指定されている他の化合物からなる群から選択される化合物を併用して、式Ｉ〜ＩＸの化合物を投与することを含む。
【０１３６】
別の局面では、本発明は、哺乳動物における微生物感染を治療する方法を提供し、該方法は、治療的に有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを該哺乳動物に投与することを含む。一態様では、感染を引き起こす微生物は、細菌であり、別の態様では、それは真菌である。一態様では、微生物感染は、グラム陰性感染であり；別の態様では、それはグラム陰性感染である。
【０１３７】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における微生物感染を治療する方法を提供し、該方法は、１以上の追加の抗菌剤または抗真菌剤を併用して、治療的に有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物を投与することを含む。一態様では、該追加の抗菌剤は、グラム陰性細菌に対して活性である。別の態様では、該追加の抗菌剤は、グラム陽性細菌に対して活性である。
【０１３８】
別の態様では、細菌感染は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｋｏｓｅｒｉ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｌｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｎｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｅ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅ��ｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｆｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗｏｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｕｉｆｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群から選択される少なくとも１つの生物によって引き起こされる。
【０１３９】
別の態様では、細菌感染は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．からなる群から選択される少なくとも１つの生物によって引き起こされる。
【０１４０】
ＴＡＣＥ活性は、内部でクエンチしたペプチド物質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥ触媒開裂により生じる蛍光強度の増加速度を測定する動力学的アッセイによって決定される。このアッセイでは、組換えヒトＴＡＣＥ（ｒｈＴＡＣＥｃ、２個の突然変異（Ｓ２６６ＡおよびＮ４５２Ｑ）を有する残基２１５〜４７７、および６×Ｈｉｓ尾部）の精製した触媒ドメインが用いられる。それは、アフィニティークロマトグラフィーを用いて、バキュロウイルス／Ｈｉ５細胞発現系から精製される。この基質ＳＰＤＬ−３は、内部でクエンチしたペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であり、その配列は、プロ−ＴＮＦ−α開裂部位に由来している。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。
【０１４１】
５０μｌアッセイ混合物は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００μＭ  ＺｎＣｌ２、２％ＤＭＳＯ、０．０４％メチルセルロース、３０μＭ  ＳＰＤＬ−３、７０ｐＭ  ｒｈＴＡＣＥｃおよび試験化合物を含む。ＲｈＴＡＣＥｃは、９０分間、２５℃で、試験化合物とともにプレインキュベートされる。この基質を添加することにより、反応を開始する。蛍光強度（３２０ｎｍで励起、４０５ｎｍで発光）は、蛍光分光器（ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、３０分間、４５秒毎に測定した。酵素反応の速度は、１秒あたりのユニットとして示される。試験化合物の効果は、化合物なしでのＴＡＣＥ活性の％として示される。
【０１４２】
国際特許出願公開第ＷＯ００／０５２５６号（２０００年２月３日公開）の手法に従って、ＡＤＭＰ活性を検出し、本発明の化合物のＩＣ５０を測定した。これは、デスイントグリン（ｄｅｓｉｎｔｇｒｉｎ）およびメタロプロテイナーゼトロンボスポリン４および５（ＡＤＡＭＴＳ−４−５）に対する活性を示した。
【０１４３】
この酵素は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（カタログ＃ＰＦ１１３）から購入し、その特許に記載されているペプチド基質は、ＡｎａＳｐｅｃに特注した。
【０１４４】
標準的なＬｐｘＣアッセイは、アッセイバッファーおよび２％ＤＭＳＯ中の０．２ｎＭ  ＬｐｘＣ酵素、１．０μＭ  ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、および試験化合物からなる。アッセイバッファーは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．０ｍＭ  ＤＴＴ、および０．０１％  ＢＳＡで構成されている。酵素反応は、９６ウェルアッセイプレートで行われ、最終容積は１０２μＬである。試験化合物の溶液は、１００％ＤＭＳＯ中で調製される。反応添加物は、順番に、（１）２．０μＬ化合物溶液、（２）８０μＬのアッセイバッファー、（３）１０μＬの１０μＭ  ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（アッセイバッファー中）、および（４）１０μＬのＬｐｘＣ酵素（アッセイバッファー中、２０ｎＭ）であり、反応を開始する。正の対照反応では、添加物（１）は、２．０μＬの１００％ＤＭＳＯ（化合物を含まない）を有する；これらの反応は、全シグナル（ＴＳＢ）値として用いられる。反応物は、室温で６０分間インキュベートし、その後、１０μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応を停止させる。完全なクエンチングを確実にするために、手でプレートを１０秒間振る。アッセイプレートをホイールテープでシールし、分析前に、−８０℃で２４〜４８時間保存される。
【０１４５】
反応混合物中の基質および生成物の濃度は、ＢｉｏＴｒｏｖｅ所有のＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット質量分析（ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＨＴＭＳ）を用いて測定した。アッセイ混合物は、逆相クロマトグラフィーを用いて部分的に精製し、５ｍＭギ酸アンモニウムを含む水で洗浄し、アセトニトリル８０％、水２０％、および５ｍＭギ酸アンモニウム中で質量分析計上に溶出される。基質および生成物の質量分析のピーク面積を測定して、これらの分析物の濃度を決定する。アッセイシグナルは、生成物に変換される基質の割合である。試験試料中の阻害パーセント、％Ｉは、下記の方程式：
【０１４６】
【化１２】
2009520689.tif 000011
から決定される。
【０１４７】
本発明の典型的な化合物の阻害活性は、下記の表に記載されている。この下記の表では、３０％を超える阻害には、評価「Ａ」が割り当てられ、１０〜３０％阻害には、評価「Ｂ」が割り当てられ、１０％未満の阻害には、評価「Ｃ」が割り当てられる。
【０１４８】
【化１３】
2009520689.tif 000012
【０１４９】
【化１４】
2009520689.tif 000013
【０１５０】
【化１５】
2009520689.tif 000014
【０１５１】
【化１６】
2009520689.tif 000015
【０１５２】
【化１７】
2009520689.tif 000016
【０１５３】
【化１８】
2009520689.tif 000017
【０１５４】
【化１９】
2009520689.tif 000018
代表的な化合物についてのＡＤＭＰ阻害活性は、下記の表に示される。５μＭを超える（＞５μＭ）ＩＣ５０値を有する化合物は、「Ｄ」類と指定される。ＩＣ５０値が１μＭを超えるが、最大５μＭ（＞０．１Ｍ〜５μＭ）である化合物は、「Ｃ」類と指定される。０．２５μＭと１．０μＭとの間（０．２５μＭ〜１μＭ）のＩＣ５０値は、「Ｂ」類と指定される。０．２５μＭ未満（＜０．２５μＭ）のＩＣ５０値は、「Ａ」類と指定される。
【０１５５】
【化２０】
2009520689.tif 000019
【０１５６】
【化２１】
2009520689.tif 000020
【０１５７】
【化２２】
2009520689.tif 000021
【０１５８】
【化２３】
2009520689.tif 000022
【０１５９】
【化２４】
2009520689.tif 000023
【０１６０】
【化２５】
2009520689.tif 000024
【０１６１】
【化２６】
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【０１６２】
【化２７】
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【０１６３】
【化２８】
2009520689.tif 000027
特定のＩＣ５０値（ＡＤＭＰ阻害）を有する本発明の化合物の代表的な例は、下記の表に列挙されている。
【０１６４】
【化２９】
2009520689.tif 000028
【０１６５】
【化３０】
2009520689.tif 000029
有効成分を含む医薬組成物は、経口使用、例えば錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシル剤に適した形態であってもよい。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬として洗練され、口当たりが良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１以上の薬物を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として許容される賦形剤とともに混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。これらの錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるために、公知技術によって被覆することができ、それにより、長期間にわたった持続作用を提供する。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンが採用されてもよい。また、それらは、放出制御された浸透圧治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によって被覆することができる。
【０１６６】
また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル、ここで、有効成分は、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される、あるいは軟質ゼラチンカプセル、ここで、有効成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される、として提供され得る。
【０１６７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤とともに活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム；分散剤または湿潤剤は、天然に存在しているホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール由来の部分エステル類との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水へキシトール由来の部分エステル類との縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい、である。水性懸濁液は、１以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含んでもよい。
【０１６８】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油、例えば流動パラフィンに有効成分を懸濁することにより調合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤、例えば上述されるもの、および香味剤は、口当たりがいい経口調合物を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存可能である。
【０１６９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の防腐剤とともに混合して有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してもよい。
【０１７０】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィンあるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在しているホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来するエステル類または部分エステル類、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。また、乳化剤は、甘味剤および香味剤を含むことができる。
【０１７１】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化されてもよい。また、このような製剤は、粘滑剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、防腐剤および香味剤および着色剤を含んでもよい。
【０１７２】
また、医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知技術に従って製剤化することができる。また、無菌の注射可能な調合物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であり得る。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が慣習的に採用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの不揮発性油を採用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物の調製において利用される。
【０１７３】
また、本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐薬の形態で投与することもできる。組成物は、薬物を適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、該賦形剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１７４】
局所的な使用に関しては、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが採用される（この用途の目的のために、局所的用途は、マウスウォッシュおよび咽頭洗浄剤を含む）。
【０１７５】
本発明の化合物は、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いて、適切な鼻内ビヒクルの局所的使用を介して、または経皮経路を介して鼻内形態で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するために、用量投与は、当然、服用投与計画を通じて断続的というよりはむしろ連続的となる。また、本発明の化合物は、基剤、例えばココアバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを採用する坐薬として送達することができる。
【０１７６】
本発明の化合物を利用する服用投与計画は、種々の因子に従って選択され、これらの因子には、患者のタイプ、種、体重、性別および病状；治療されるべき状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および採用される特定の化合物が含まれる。通常の技術を有する医師または獣医師は、状態の進行を防止し、対抗し、阻止しまたは逆行するのに必要な有効量の薬物を容易に決定し処方することができる。毒性なしに有効性を生む範囲内で薬物の濃度を達成させる最適な精度は、標的部位に対する薬物の利用性の動力学に基づいた処方計画を必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および排出の検討を伴う。好ましくは、本発明の方法に有用な式Ｉ〜ＩＸの化合物の服用量は、０．０１〜１０００ｍｇ／日の範囲である。より好ましくは、服用量は、０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲である。最も好ましくは、服用量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与に関して、組成物は、治療されるべき患者への服用量を対症的に調節するために、好ましくは、０．０１〜１０００ミリグラムの有効成分、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の服用レベルで供給される。この範囲は、より具体的には、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１７７】
有利には、本発明の活性剤は、１日１回の用量で投与されてもよく、または１日の全服用量は、１日２回、３回または４回に分割した服用量で投与されてもよい。
【０１７８】
単回の剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変更される。
【０１７９】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な服用レベルは、種々の因子に依存し、これらの因子には、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、経路または投与、排出速度、薬物の組み合わせおよび治療中の特定の疾患の重症度が含まれることは理解される。
【０１８０】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム並びに下記の製造例および実施例に示されるように、当業者に知られているプロセスによって製造することができる。
【実施例】
【０１８１】
下記の省略形は、手順およびスキームにおいて用いられている：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＤＤＰ  １，１１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ａｎｈ．  無水
Ａｑ  水性
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
℃  摂氏温度
ＣＢＺＣｌ  クロロギ酸ベンジル
ＣＤＩ  カルボジイミド
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ  ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＰＵ  １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ  電子イオン化
Ｅｑ  当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ｈ．  時間
１Ｈ  プロトン
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ  水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ  モル濃度
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｌ  ミリリットル
ＭＳ  質量分析
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ  一晩
Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２  ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチロホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＴＰＰ）４  テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（Ｏａｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＴＰＰ）２  塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｄｐｐｆ）  ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｙＢｒＯＰ  ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ  ピリジン
ＲＴ  室温
ＳｉＯ２  シリカゲル６０クロマトグラフィー
ｓｇｃ  シリカゲル６０クロマトグラフィー
ｔＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ  ＴＮＦ−アルファ変換酵素
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＰＰ  トリフェニルホスフィン
ｔＲ  保持時間。
【０１８２】
ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を用いて、Ｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｖａｒｉａｎ）で獲得した。ＬＣ−ＭＳデータは、３５００Ｖに設定された毛細管電圧を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ（四極子、ＡＰＩ−ＥＳ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ））を用いて、ポジティブモードで可動することで得られた。報告された分析用ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ）の保持時間は、Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）逆相カラムを用いて、３ｍＬ／分の流速で、水中の０．１％トリフルオロ酢酸〜９５：５のアセトニトリル：水の５分または１０分の勾配で溶出して得られた。
【０１８３】
逆相クロマトグラフィーによる精製は、Ｃ１８逆相カラムを用いて、２０ｍＬ／分の流速で、水中の０．１％トリフルオロ酢酸〜９５：５のアセトニトリル：水の勾配で達成された。試料は、ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）または質量スペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤモデルＳＬ）シグナルを用いて回収した。
【０１８４】
Ｂｉｏｔａｇｅ機器での順相シリカゲルクロマトグラフィーは、フラッシュカートリッジ１２＋Ｍまたは２５＋Ｍを備えたＫＰ−ＳＩＬ  ３２−６３μｍカラム、６０Åを利用して、Ｑｕａｄ  ＵＶ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐ／Ｎ０７０５２）を用いて達成された。
【０１８５】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物は、下記の反応スキーム並びに下記の製造例および実施例に示されるように、当業者に知られているプロセスによって製造することができる。これらの製造例および実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されてはならない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明確であり得る。これらの化合物のあらゆる種類の異性形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１８６】
実施例：
実施例１：
【０１８７】
【化３１】
2009520689.tif 000030
パートＡ：
０℃（氷浴）でのメタノール（６０ｍＬ）中のＬ−酒石酸ジメチルエステル（１）（２９．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）中の水酸化カリウム（６．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、水（４０ｍＬ）を添加し、塩基性溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。この塩基性溶液は、６Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性にしてｐＨ２．０とし、固体の塩化ナトリウムを用いて飽和させ、ジエチルエーテル（４０ｍＬ×４）に生成物を抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物２（２２．２ｇ、７９％収率）を無色の油状物として得た。
【０１８８】
パートＢ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２（１．１３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、アミン構成要素（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、室温で３時間撹拌した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空中で除去し、酢酸エチルを添加し、この有機溶液を、続けて、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）による精製によって、化合物３（６０〜８０％収率）を得た。
【０１８９】
パートＣ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物３（８５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、５．８５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空中で除去し、水を添加し、水溶液を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨ４．０とした。酸性溶液は、固体の塩化ナトリウムを用いて飽和させ、酢酸エチル（×２）に生成物を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物４〜７（６０〜７０％収率）を得た。
【０１９０】
下記の骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）は、この手順を用いて合成した：
【０１９１】
【化３２】
2009520689.tif 000031
実施例２：
実施例２Ａ：
【０１９２】
【化３３】
2009520689.tif 000032
パートＡ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ヨードアニリン（８）（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルアセチレン（２４４．８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５６μＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器にアルゴンを流し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、セライトのプラグを通過させて沈殿物を除去した。ろ液を濃縮し、粗生物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の６％酢酸エチル）によって精製し、化合物９を茶色の固体として得た（３２１ｍｇ、８２％収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１１Ｎに対して計算した質量１９３．１、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例２Ｂ：
【０１９４】
【化３４】
2009520689.tif 000033
パートＡ：
化合物１１は、実施例２ＡのパートＡに記載したＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ条件を用いて、５−ヨードインドール（１０）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１１Ｎに対して計算した質量２１７．１、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例２Ｃ：
【０１９６】
【化３５】
2009520689.tif 000034
パートＡ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−メチルベンジルアミン（１２）（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルアセチレン（２４４．８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５６μＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器にアルゴンを流し、反応混合物を５分間、１１０℃で電子レンジで加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、酢酸エチルを添加し、この有機溶液を、続けて飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、次に１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。酸性溶液を１Ｍ  ＮａＯＨを用いて塩基性にしてｐＨ９．０とし、続いて、酢酸エチルで再抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。化合物１３は、さらに精製することなしに使用された。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１５Ｎに対して計算した質量２２１．１、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例２Ｄ：
【０１９８】
【化３６】
2009520689.tif 000035
パートＡ：
化合物１５は、実施例２ＡのパートＡに記載したＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ条件を用いて、２−ヨードアニリン（１４）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１１Ｎに対して計算した質量１９３．１、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例２Ｅ：
【０２００】
【化３７】
2009520689.tif 000036
パートＡ：
化合物１７は、実施例２ＡのパートＡに記載したＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ条件を用いて、３−ヨードアニリン（１６）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１１Ｎに対して計算した質量１９３．１、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
実施例２Ｆ：
【０２０２】
【化３８】
2009520689.tif 000037
パートＡ：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物９（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、この有機溶液を、続けて、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、ブライン（×１）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（×１）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）による精製により、化合物１９を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４に対して計算した質量４５０．３、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ−（２×ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ）。
【０２０３】
パートＢ：
０℃（氷浴）でのジオキサン（１ｍＬ）中の化合物１９（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空中で除去し、アセトニトリルを添加し、濃縮し、乾燥させて、化合物２０（１００％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対して計算した質量２９４．１、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例２Ｇ：
【０２０５】
【化３９】
2009520689.tif 000038
パートＡ
化合物２２は、実施例２ＦのパートＡに記載したカップリング条件を用いて、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（２１）および化合物９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４に対して計算した質量４５０．３、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ−（２×ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ）。
【０２０６】
パートＢ：
化合物２３は、実施例２ＦのパートＢに記載した加水分解条件を用いて、化合物２２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対して計算した質量２９４．１、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
実施例３：
【０２０８】
【化４０】
2009520689.tif 000039
パートＡ：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の一塩基酸（４〜７）（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、アミン構成要素（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空中で除去し、酢酸エチルを添加し、この有機溶液を、続けて、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｐｒｅｐ．ＬＣによる精製により、化合物２４（８０〜９０％収率）を得た。
【０２０９】
パートＢ：
０℃（氷浴）でのジオキサン（１ｍＬ）中の化合物２４（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空中で除去し、アセトニトリルを添加し、濃縮し、乾燥させて、化合物２５〜１０１（１００％収率）を得た。Ｐｒｅｐ−ＬＣによる精製および塩酸塩への変換によって、化合物２５〜１０１を白色固体として得た。
【０２１０】
下記のリガンドをこの手順を用いて合成した：
【０２１１】
【化４１】
2009520689.tif 000040
【０２１２】
【化４２】
2009520689.tif 000041
【０２１３】
【化４３】
2009520689.tif 000042
【０２１４】
【化４４】
2009520689.tif 000043
【０２１５】
【化４５】
2009520689.tif 000044
【０２１６】
【化４６】
2009520689.tif 000045
【０２１７】
【化４７】
2009520689.tif 000046
【０２１８】
【化４８】
2009520689.tif 000047
実施例４：
【０２１９】
【化４９】
2009520689.tif 000048
パートＡ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物８０（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１３．４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％分散、３．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。酢酸エチルを添加し、この有機溶液を、続けて、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。さらに精製することなしに化合物１０２を用いた。
【０２２０】
パートＢ：
化合物１０３および１０４は、実施例３のパートＢに記載した手順を用いて調製した。
【０２２１】
下記のリガンドをこの手法を用いて合成した：
【０２２２】
【化５０】
2009520689.tif 000049
下記の表−２中の化合物は、実施例１のパートＡ、Ｂ、Ｃ、および実施例３のパートＡおよびＢにおいて説明した手順に本質的に従って調製することができる。
【０２２３】
【化５１】
2009520689.tif 000050
【０２２４】
【化５２】
2009520689.tif 000051
【０２２５】
【化５３】
2009520689.tif 000052
【０２２６】
【化５４】
2009520689.tif 000053
【０２２７】
【化５５】
2009520689.tif 000054
【０２２８】
【化５６】
2009520689.tif 000055
【０２２９】
【化５７】
2009520689.tif 000056
【０２３０】
【化５８】
2009520689.tif 000057
【０２３１】
【化５９】
2009520689.tif 000058
【０２３２】
【化６０】
2009520689.tif 000059
【０２３３】
【化６１】
2009520689.tif 000060
【０２３４】
【化６２】
2009520689.tif 000061
【０２３５】
【化６３】
2009520689.tif 000062
【０２３６】
【化６４】
2009520689.tif 000063
【０２３７】
【化６５】
2009520689.tif 000064
【０２３８】
【化６６】
2009520689.tif 000065
【０２３９】
【化６７】
2009520689.tif 000066
【０２４０】
【化６８】
2009520689.tif 000067
実施例−５
【０２４１】
【化６９】
2009520689.tif 000068
パートＡ、Ｂ（化合物１０５）、およびＣ（化合物１０６）は、実施例１に記載したように行われる。
【０２４２】
パートＤ：
化合物１０６（１．０ｇｍ）を無水ＴＨＦに溶解し、−４０℃に冷却し、窒素雰囲気下で維持した。これに２当量のＢＨ３のＴＨＦ（２．０Ｍ）溶液を滴加し、この溶液を−４０℃で１時間撹拌し、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し続けた。
【０２４３】
溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍ）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過し、乾燥するまで濃縮することにより、生成物１０７を得た。溶出液ヘキサンおよび酢酸エチル（８：２）を用いてシリカカラム上で精製した。
【０２４４】
パートＥ：
化合物１０７（２５０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解させ、大過剰（１０当量）のＴＥＭＰＯレジンをそれに添加した。反応混合物は、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は完了を示した。混合物をろ過し、有機相を真空下で溶媒蒸発させた。さらに精製することなしに化合物１０８を用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４に対して計算した質量２８９．３３、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
パートＦ：
化合物１０８（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒ−ブトキシベンジルアミン（０．６ｍｍｏｌ、９８ｍｇ、１．１当量）をジクロロメタンに溶解させ、この溶液に１００μＬの酢酸を添加し、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３当量）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。分析は、反応の完了を示した。反応混合物に２００ｍＬのジクロロメタンを添加し、水、ブラインで洗浄し、ＤＣＭ相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒蒸発させ、化合物１０９を得た。これを溶出液ヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム上で精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４に対して計算した質量４５２．２７、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
パートＧ：
化合物１０９（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモイソシアネート（０．３ｍｍｏｌ、６０ｍｇ、１．２当量）をジクロロメタンに溶解し、溶液を室温で一晩撹拌した。分析は、反応の完了を示した。反応混合物に１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、水、ブラインで洗浄し、ＤＣＭ相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒蒸発させ、化合物１１０を得た。これを溶出液ヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム上で精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３４Ｈ４０Ｎ３Ｏ５Ｂｒに対して計算した質量６４９．２２、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
パートＨ：
化合物１１０（２５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、９０％のトリフルオロ酢酸水溶液を添加し、室温で４５分間攪拌した。溶媒を真空下で溶媒蒸発させ、得られた物質をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ上で精製して、生成物１１１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｂｒに対して計算した質量５５３．１２、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例６：
【０２４９】
【化７０】
2009520689.tif 000069
パートＡ、Ｂ、Ｃは、実施例１（パートａ、ｂ、ｃ）に記載したように調製することができる。
【０２５０】
パートＤ：
化合物１０６（２ｍｍｏｌ、６１０ｍｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、窒素雰囲気下で維持した。撹拌している上記溶液に、ＴＨｆ中のＮ，Ｎ’カルボニルジイミダゾール（２．２ｍｍｏｌ、３５６ｍｇ）の溶液を添加し、一晩撹拌し続けた。溶媒除去により、定量的な収率で活性化したエステルが得られ、精製することなしに次のステップに用いる。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５に対して計算した質量３７１．１５、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
パートＥ：
インサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生じた化合物１１３［−７８℃でＴＨＦ中のマロン酸水素エチルにジブチルマグネシウムを添加し、−７８℃で１時間撹拌する］をＴＨＦ中の化合物１１２を含む溶液に添加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、ガム状物質を得て、シリカゲルカラム上で精製して、化合物１１４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ６に対して計算した質量３７５．１７、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
パートＦ：
エタノール（５ｍＬ）中の化合物１１４（０．２ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）に３−ヒドロキシベンジルヒドラジド・二塩酸塩（０．２２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、一晩還流した。ＬＣＭＳ分析は、生成物形成を示した。エタノールを蒸発させ、化合物を調製用ＨＰＬＣによって精製し、生成物１１５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に対して計算した質量４４９．１７、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
パートＧ：
化合物１１６は、実施例３のパートＢに記載した手順を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に対して計算した質量４０９．１６、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
実施例７
化合物１１７
【０２５５】
【化７１】
2009520689.tif 000070
化合物１１７は、化合物１１６の合成、実施例６（パートＡ〜Ｆ）に記載した手順に準じて合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４に対して計算した質量４７１．０８、実測したＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
実施例８：
化合物１１９：
【０２５７】
【化７２】
2009520689.tif 000071
パートＡ：
化合物１０６は、実施例６に記載したように作製した。
【０２５８】
化合物１０６（３０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドおよびＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミンアミン（５２５ｕＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１０分後、４−ブロモｏ−フェニレンジアミンを反応混合物に添加し、一晩撹拌し続けた。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を希釈した。
【０２５９】
実施例９
化合物１２１
【０２６０】
【化７３】
2009520689.tif 000072
化合物１２０：
３−キノリン−２−イル−アクリル酸（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドおよびＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、６ｍｍｏｌ）をそれに添加し、室温で撹拌した。この溶液に、４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩を添加し、４時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過し、有機溶媒を蒸発させて、生成物１２０を得る。
【０２６１】
化合物１２１：
化合物１２０（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、四酸化オスミウム（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をそれに添加し、混合物を一晩撹拌させる。ＬＣ分析は、反応の完了を示した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム、続く調製用ＨＰＬＣを通過させることによって生成物を精製し、生成物１２１を得る。
【０２６２】
実施例１０：
下記の表に列挙した化合物は、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング、続く化合物５または７とＨＡＴＵとのカップリングを利用する実験２Ａまたは２Ｃに記載した手順、および実施例３ＡおよびＢに記載した加水分解から調製することができる。
【０２６３】
【化７４】
2009520689.tif 000073
広範な発明の概念から逸脱することなしに、上述した態様について変更がなされ得ることは当業者によって承認される。したがって、本発明は、開示した特定の態様に限定されないが、添付される特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の精神および範囲にある修飾を保護することが意図される。
【０２６４】
本特許出願に言及されている各々のおよび全ての文献は、全ての目的のために全体として参照により本明細書中に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月29日(2008.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009520689.tif 000078
〔式中、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素またはアルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが上記のように結合している窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合され；
Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１または２個の置換基で置換され、各置換基は、独立して、アリールおよびアルキニルからなる群から選択され；
前記アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ペルハロアルコキシ（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）、およびアルキニル部分からなる群から独立して選択される１または２個の部分で置換され、該アルキニル部分は、アリールラジカルで置換され；
該アルキニル置換基は、アリール部分で置換され、該アリール部分は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個のラジカルで置換され；および
（ｉｉｉ）Ｒ５およびＲ６の各々は、アルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが上記のように結合している窒素とともに一緒になって、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６を含む該ヘテロシクリルは、未置換であるか、または場合により、アリール置換基で置換され；
該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の部分で置換され；
ただし、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が上記のように結合している該窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルである場合のみ、Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、未置換であり得るか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の部分で独立して置換され得る〕
で表わされる化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、アルキニル部分で置換され、該アルキニル部分は、アリールラジカルで置換され；
Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアルキニル置換基は、アリール部分で置換される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ピロリル、ベンゾピロリル、ピペリジニル、ベンゾピペリジニル、ピロロジニル、およびベンゾピロロジニルからなる群から選択される、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ３およびＲ４を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記アルキニル部分のアリールラジカルは、フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ５およびＲ６は、それらが上記のように結合している前記窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、ピロロジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、未置換である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、アリール置換基で置換され、該アリール置換基は、ハロ部分で置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記アリール置換基は、フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６の各々は、アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ５およびＲ５は、ともにメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（ｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが上記のように結合している前記窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合され；
Ｒ３およびＲ４を含む該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アリール置換基で置換され；
該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１または２個の部分で置換され；
（ｉｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが上記のように結合している前記窒素とともに一緒になって、該窒素を含む１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６を含む該ヘテロシクリルは、未置換であるか、または場合により、アリール置換基で置換され；
該アリール置換基は、未置換であるか、または場合により、ペルハロアルキル、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびペルハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の部分で置換される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４を含む前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのアリール置換基は、未置換であるか、またはペルハロアルキルで置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アリール置換基は、フェニルまたはベンジルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、未置換である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６を含む前記ヘテロシクリルは、ピロロジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、
【化２】
2009520689.tif 000079
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２０】
【化３】
2009520689.tif 000080
からなる群から選択される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２１】
有効成分として、請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの医薬として許容される担体をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＴＡＣＥ、ＬｐｘＣ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連した障害を治療するための薬剤を製造するための請求項１、１９、もしくは２０に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用。
【請求項２４】
ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連した障害を治療するための医薬組成物を調製する方法であって、請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも１つの医薬として許容される担体を十分に接触させることを含む方法。
【請求項２５】
被験体におけるＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連した障害を治療するための医薬組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む医薬組成物。
【請求項２６】
精製した形態である請求項１、１９、もしくは２０に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２７】
被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼ、またはそれらの任意の組み合わせによって媒介される状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項２８】
前記アグリカナーゼは、アグリカナーゼ１、アグリカナーゼ２、アグリカナーゼ３、アグリカナーゼ４、またはアグリカナーゼ５である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
被験体における関節リウマチ、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、固形腫瘍成長および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性大腸炎、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３０】
被験体における発熱、心血管系状態、出血、血液凝固、悪液質、食欲不振、アルコール依存症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染からなる群から選択される状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３１】
被験体における敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流損傷、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管形成を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および結腸炎などの炎症性大腸炎、骨関節炎および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイティス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ヴェグナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素肺胞性損傷、歯周病、ＨＩＶ、非インスリン依存性真性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆的気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３２】
ＣＯＰＤと関連した状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３３】
関節リウマチと関連した状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３４】
クローン病と関連した状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３５】
乾癬と関連した状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３６】
強直性脊椎炎と関連した状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３７】
坐骨神経痛と関連した状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３８】
複合性局所疼痛症候群と関連した状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３９】
乾癬性関節炎と関連した状態または疾患を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項４０】
多発性硬化症と関連した状態または疾患を治療するための組成物であって、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標）、ベータセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）もしくは多発性硬化症の治療のために指定されている他の化合物と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇ：ＤＭＡＲＤ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、生物応答修飾剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ：ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される、治療的に有効量の少なくとも１つの薬剤と組み合わせて投与される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される、治療的に有効量の少なくとも１つの薬剤と組み合わせて投与される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される、治療的に有効量の少なくとも１つの薬剤と組み合わせて投与される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４４】
哺乳動物における微生物感染を治療するための組成物であって、治療的に有効量の請求項１、１９、もしくは２０に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物。
【請求項４５】
前記微生物感染は、細菌感染または真菌乾癬である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記細菌感染は、グラム陰性菌感染である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記細菌感染は、グラム陽性菌感染である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物が、１以上の追加の抗菌剤と組み合わせて投与される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記抗菌剤は、グラム陰性細菌に対して活性である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記抗菌剤は、グラム陽性細菌に対して活性である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
前記微生物感染は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｋｏｓｅｒｉ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｌｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｎｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ.、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｅ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｐ���ｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｆｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗｏｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｕｉｆｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群から選択される少なくとも１つの生物によって引き起こされる、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５２】
前記細菌因子は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ.、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ.、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ.、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ.、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ.、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ.、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ.、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ.、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ.、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ.、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ.、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ.、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ.からなる群から選択される、請求項５１に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009520689.tif 000081
2009520689.tif 000082
2009520689.tif 000083
2009520689.tif 000084