(57)【要約】本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用である、式（Ｉ）のスピロピペリジン化合物およびこれらの互変異性体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにβ−セクレターゼ酵素が関与するこのような疾患の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2009502786.tif 000120
またはこの互変異性体（Ｉ’）、
【化２】
2009502786.tif 000121
［式中、
Ｘは、
（１）Ｎ、および
（２）ＣＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｇ）ハロ、および
（ｈ）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基からなる群から選択され、
前記Ｒ５のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（ＩＶ）−ＮＯ２で場合により置換されており、
Ｘ’は、
（１）ＮＨ、および
（２）ＣＲ５Ｒ５’からなる群から選択され、ここに、Ｒ５’は、Ｒ５と同じ群から選択され、
Ｙは、
（１）Ｏ、および
（２）Ｓからなる群から選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）環炭素原子の１または２個が−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で場合により置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｏ−ＣＨ２−アリール、
（ｈ）アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
（ｌ）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
（ｍ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
（ｏ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｐ）−ＣＯ２Ｒ５、
（ｑ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’、
（ｒ）−ＣＯＲ５、および
（ｓ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３で場合により置換されており、
前記アリールまたはヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）アルキルが１個以上のハロゲンで場合により置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（ＩＶ）−ＮＯ２で場合により置換されており、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）環炭素原子の１または２個が−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で場合により置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記Ｒ２のアルキル、シクロアルキル、複素環基、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）アリールが１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｖｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉｘ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、または
（ｘ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５
で場合により置換されている−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
（ｌ）−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｍ）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、および
（ｎ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３で場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環部分は、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉｘ）−ＣＯ２Ｒ５、および
（ｘ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５で場合により置換されており、
Ｑは、−Ｃ１−６アルキレンであり、前記アルキレンは、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）アリール、および
（ｈ）ヘテロアリールで場合により置換されており、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）環炭素原子の１または２個が−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で場合により置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）アリール、および
（８）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記Ｒ３のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）複素環基が４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である−Ｏ−Ｃ３−１２複素環、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−ＮＲ５Ｒ５’、および
（ｍ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３で場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｉｘ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｘ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｘｉ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、または
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５で場合により置換されており、
Ｒ４は、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｃ２−４アルケニルであり、前記Ｒ４のアルキルまたはアルケニル基は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）Ｒ８およびＲ９が、
（ｉ）水素、および
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキルからなる群
から選択される−ＮＲ８Ｒ９、
（ｇ）ｎが０、１、または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）Ｒ７が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ＯＨ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル、および
（ｖ）アリール
からなる群から選択される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７で場合により置換されている。］、
およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
ＹがＯである、式（Ｉ）または（Ｉ’）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮである式（Ｉ）の、またはＸ’がＮＨである式（Ｉ’）の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフェニルであり、前記フェニルは、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（ｖ）（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（Ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｇ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
（Ｈ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｉ）−ＣＯ２Ｒ５、および
（Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’で場合により置換されているフェニル、
で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＱがＣ１−３アルキレンであり、Ｒ３がフェニルであり、前記フェニルは、１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、および
（Ｆ）（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）ＮＲ５Ｒ５’で場合により置換されているフェニル、
で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−ＣＨ２−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が−Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物、
【化３】
2009502786.tif 000122
またはこの互変異性体（ＩＩ’）、
【化４】
2009502786.tif 000123
［式中、Ｘ、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ１０は、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ１−１０アルキル、
（５）−Ｃ２−１０アルケニル、
（６）−ＯＣ１−１０アルキルからなる群から選択される。］、である請求項１に記載の化合物、およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項１０】
ＸがＮである式（ＩＩ）の、またはＸ’がＮＨである式（ＩＩ’）の請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がフェニルであり、前記フェニルは、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖ）（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（Ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｇ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
（Ｈ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｉ）−ＣＯ２Ｒ５、および
（Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’で場合により置換されているフェニル、
で場合により置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−Ｃ１−６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物、
【化５】
2009502786.tif 000124
またはこの互変異性体（ＩＩＩ’）、
【化６】
2009502786.tif 000125
［式中、Ｘ、Ｘ’、Ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ１１は、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ１−１０アルキル、
（５）場合により置換されているフェニルからなる群から選択される。］、である請求項１に記載の化合物、およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項１４】
ＸがＮである式（ＩＩＩ）の、またはＸ’がＮＨである式（ＩＩＩ’）の請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＱがＣ１−３アルキレンであり、Ｒ３がフェニルであり、前記フェニルは、１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、および
（Ｆ）（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）ＮＲ５Ｒ５’で場合により置換されているフェニル、
で場合により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が−Ｃ１−６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物、
【化７】
2009502786.tif 000126
またはこの互変異性体（Ｉ’）、
【化８】
2009502786.tif 000127
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（４）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、および
（５）フェニルからなる群から選択され、
前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、複素環、またはフェニル部分は、１個以上の
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｈ）フェニルで場合により置換されており、
Ｒ２は、環炭素原子の１個以上において場合により存在し、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、および
（４）−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）フェニル、および
（５）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前Ｒ３の記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、およびフェニル部分は、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−ＯＣ１−１０アルキルで場合により置換されている。］、およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項１８】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物が、式（ＩＢ）の化合物、
【化９】
2009502786.tif 000128
またはこの互変異性体（ＩＢ’）、
【化１０】
2009502786.tif 000129
である請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、またはこの個々のエナンチオマー。
【請求項１９】
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−４−（イソプロピルアミノ）−７−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−４−（イソプロピルアミノ）−７−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ、
５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１，７−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、および
５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１，７−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにこのエナンチオマー、およびこの医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−チエニルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（２−フルオロベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−ｔ−ブトキシベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（トリメチルシリル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［２−（トリメチルシリル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−（１−シクロプロピルエトキシ）ベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（２−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−（シクロプロピルメチル）ベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−（シクロプロピルオキシ）ベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−｛３−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ベンジル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−｛３−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］ベンジル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロヘキサ−１−エン−１−イルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（シクロペンタ−１−エン−１−イルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロブチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロブチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロペンチルメチル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロペンチルメチル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロペンチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（スピロ［２．５］オクタ−６−イルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−｛［（５Ｓ，６Ｒ）−６−フェニルスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニルスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（３Ｒ）−１，１−ジメチルシロラン−３−イル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（３Ｓ）−１，１−ジメチルシロラン−３−イル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−チオン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［（２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−８−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−ビニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−ビニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−７−ビニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−シクロプロピル−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−シクロブチル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−シクロペンチル−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−シクロヘキシル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−４−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−４−［（２−イソプロピルシクロプロピル）アミノ］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−［（２−プロピルシクロプロピル）アミノ］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルイミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、およびこの医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
５（Ｒ），７（Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−（シクロプロピルメチル）ベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物、およびこの医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
塩が、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、トリフルオロ酢酸塩、および塩酸塩からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
Ｐ４５０阻害剤をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｐ４５０阻害剤がリトナビルである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療上有効量の請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
【請求項２７】
Ｐ４５０阻害剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｐ４５０阻害剤がリトナビルである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
アルツハイマー病を治療するための、請求項２６から２８のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
アルツハイマー病を治療する薬剤を製造するための、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体の使用。
【請求項３１】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を患者に投与することを含む、治療を必要としている患者においてアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項３２】
Ｐ４５０阻害剤と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の化合物、またこの医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される担体を患者に投与することを含む、治療を必要としている患者においてアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項３３】
Ｐ４５０阻害剤がリトナビルである、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用である、スピロピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、細胞外プラークおよび細胞内神経原線維変化の形態での脳におけるアミロイドの沈着を特徴とする。アミロイド蓄積の速度は、形成速度、凝集速度、および脳からの放出速度の組み合わせである。アミロイドプラークの主たる構成要素は、はるかに大きなサイズの前駆体タンパク質のタンパク分解産物である４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、Ａβ、β−タンパク質、およびβＡＰとも称される）であることが一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域、および短い細胞質尾部を持つ受容体様構造を有する。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインの両方の部分を含み、したがってこの放出は、ＮＨ２−およびＣＯＯＨ−末端を生じる２つの異なるタンパク質分解事象の存在を示唆する。膜からＡＰＰを放出する、さらにＡＰＰ（ＡＰＰｓ）の可溶性ＣＯＯＨ切断型を生じる、少なくとも２種の分泌機構が存在する。膜からＡＰＰおよびこのフラグメントを放出するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。Ａβタンパク質内で切断してα−ＡＰＰを放出し、無傷Ａβの放出を妨げる推定αセクレターゼによって、ほとんどのＡＰＰが放出される。ＡＰＰのＮＨ２末端近傍を切断し、Ａβドメイン全体を含有するＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成するβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）によって、少数のＡＰＰが放出される。
【０００３】
このように、β−セクレターゼまたはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性により、ＡＰＰの切断、Ａβの生成、およびアルツハイマー病の特徴である脳におけるβアミロイドプラークの蓄積が起こる（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、２００２年９月、１３６７−１３６８頁；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、２００２年９月、１３８１−１３８９頁；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、ｖｏｌ．２７７、Ｎｏ．１８、２００２年５月３日号、１６２７８−１６２８４頁；Ｋ．Ｃ．ＣｈｅｎおよびＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ、ｖｏｌ．２９２、７０２−７０８頁、２００２年を参照のこと）。したがって、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害できる治療薬は、アルツハイマー病の治療に有用である可能性がある。
【０００４】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、これにより不溶性Ａβの形成を妨げ、Ａβの生成を阻止することによって、アルツハイマー病の治療に有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である、一般式（Ｉ）によって表されるスピロピペリジン化合物、
【０００６】
【化１１】
2009502786.tif 000002
またはこの互変異性体（Ｉ’）、
【０００７】
【化１２】
2009502786.tif 000003
ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびこの医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明はまた、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患に関して哺乳動物を治療する方法、ならびにこのような疾患の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）によって表されるスピロピペリジン化合物、
【００１０】
【化１３】
2009502786.tif 000004
またはこの互変異性体（Ｉ’）、
【００１１】
【化１４】
2009502786.tif 000005
［式中、
Ｘは、
（１）Ｎ、および
（２）ＣＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｇ）ハロ、および
（ｈ）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基からなる群から選択され、
前記Ｒ５のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（ＩＶ）−ＮＯ２で場合により置換されており、
Ｘ’は、
（１）ＮＲ５、および
（２）ＣＲ５Ｒ５’からなる群から選択され、ここに、Ｒ５’は、Ｒ５と同じ群から選択され、
Ｙは、
（１）Ｏ、および
（２）Ｓからなる群から選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）環炭素原子の１または２個が−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で場合により置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｏ−ＣＨ２−アリール、
（ｈ）アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
（ｌ）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
（ｍ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
（ｏ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｐ）−ＣＯ２Ｒ５、
（ｑ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’、
（ｒ）−ＣＯＲ５、および
（ｓ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３で場合により置換されており、
前記アリールまたはヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）前記アルキルが１個以上のハロゲンで場合により置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（ＩＶ）−ＮＯ２で場合により置換されており、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）環炭素原子の１または２個が−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で場合により置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記Ｒ２のアルキル、シクロアルキル、複素環基、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）アリールが１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｖｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉｘ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、または
（ｘ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５で場合により置換されている−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
（ｌ）−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｍ）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、および
（ｎ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３で場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環部分は、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉｘ）−ＣＯ２Ｒ５、および
（ｘ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５で場合により置換されており、
Ｑは、−Ｃ１−６アルキレンであり、前記アルキレンは、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）アリール、および
（ｈ）ヘテロアリールで場合により置換されており、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）環炭素原子の１または２個が−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で場合により置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）アリール、および
（８）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記Ｒ３のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）複素環基が４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である−Ｏ−Ｃ３−１２複素環、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−ＮＲ５Ｒ５’、および
（ｍ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３で場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−ＮＲ５Ｒ５’、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｉｘ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｘ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｘｉ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、または
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５で場合により置換されており、
Ｒ４は、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｃ２−４アルケニルであり、前記Ｒ４のアルキルまたはアルケニル基は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）Ｒ８およびＲ９が、
（ｉ）水素、および
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される−ＮＲ８Ｒ９、
（ｇ）ｎが０、１、または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）Ｒ７が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ＯＨ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル、および
（ｖ）アリールからなる群から選択される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７で場合により置換されている。］、およびこの医薬的に許容される塩、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｙは、Ｏである。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎである。
【００１４】
式（Ｉ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｘ’は、ＮＨである。
【００１５】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−１０アルキル、好ましくは場合により置換されているＣ１−６アルキル、または場合により置換されているＣ３−１２シクロアルキル、好ましくは場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される。
【００１６】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、フェニルであり、フェニルは、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（ｖ）（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（Ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｇ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
（Ｈ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｉ）−ＣＯ２Ｒ５、および
（Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’で場合により置換されているフェニルで場合により置換されている。
【００１７】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｑは、Ｃ１−３アルキレン、もっとも好ましくは−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、フェニルであり、フェニルは、１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、および
（Ｆ）（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ＮＲ５Ｒ５’で場合により置換されているフェニルで場合により置換されている。
【００１８】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、もっとも好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１９】
他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ２−４アルケニルである。
【００２０】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物種の中には、下位種の式（ＩＩ）の化合物、
【００２１】
【化１５】
2009502786.tif 000006
またはこの互変異性体（ＩＩ’）、
【００２２】
【化１６】
2009502786.tif 000007
およびこの医薬的に許容される塩、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーがあり、
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、上に定義されたとおりであり、Ｒ１０は、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）前記アルキルが１個以上のハロゲンで場合により置換されている−Ｃ１−１０アルキル、
（５）前記シクロアルキルが１個以上のハロゲンで場合により置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）−Ｃ２−１０アルケニル、および
（７）−ＯＣ１−１０アルキルからなる群から選択される。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎである。
【００２４】
式（ＩＩ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｘ’は、ＮＨである。
【００２５】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、フェニルであり、フェニルは、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖ）（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（Ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｇ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
（Ｈ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｉ）−ＣＯ２Ｒ５、および
（Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’で場合により置換されているフェニルで場合により置換されている。
【００２６】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、もっとも好ましくはメチルまたはエチルである。
【００２７】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ１０は、フェニルであり、フェニルは、
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（Ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（Ｆ）−ＯＣ１−６アルキル、
（Ｇ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（Ｈ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｉ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、または
（Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５から選択される１個以上のＲ１３基で場合により置換されている。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物種の中には、下位種の式（ＩＩＩ）の化合物、
【００２９】
【化１７】
2009502786.tif 000008
またはこの互変異性体（ＩＩＩ’）、
【００３０】
【化１８】
2009502786.tif 000009
およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーがあり、
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、上に定義されたとおりであり、Ｒ１１は、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ１−１０アルキル、および
（５）場合により置換されているフェニルからなる群から選択される。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎである。
【００３２】
式（ＩＩＩ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｘ’は、ＮＨである。
【００３３】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｑは、Ｃ１−３アルキレン、もっとも好ましくは−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、フェニルであり、フェニルは、１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、または
（Ｆ）（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ＮＲ５Ｒ５’で場合により置換されているフェニルで場合により置換されている。
【００３４】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、もっとも好ましくはメチルまたはエチルである。
【００３５】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ１１は、フェニルであり、フェニルは、
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−６アルキル、
（Ｆ）−Ｃ２−６アルケニル、
（Ｇ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（Ｈ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｉ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、または
（Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５から選択される１個以上のＲ１２基で場合により置換されている。
【００３６】
さらに他の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＶ）によって表されるスピロピペリジン化合物、
【００３７】
【化１９】
2009502786.tif 000010
またはこの互変異性体（ＩＶ’）
【００３８】
【化２０】
2009502786.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（４）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、および
（５）フェニルからなる群から選択され、
前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、複素環、またはフェニル部分は、１個以上の
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｈ）フェニルで場合により置換されており、
Ｒ２は、１個以上の環炭素原子に場合により存在し、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、および
（４）−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）フェニル、および
（５）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記Ｒ３のアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、およびフェニル部分は、１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−ＯＣ１−１０アルキルで場合により置換されている。］、およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００３９】
好ましい実施形態において、本発明は、下記の実施例１から１０の本発明の化合物、ならびにこのエナンチオマー、およびこの医薬的に許容される塩に関する。
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−４−（イソプロピルアミノ）−７−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−４−（イソプロピルアミノ）−７−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ、
５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１，７−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ、および
５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１，７−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ。
【００４０】
他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の実施例１１から８０で同定された本発明の化合物、およびこの医薬的に許容される塩に関する。
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−チエニルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（２−フルオロベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−ｔ−ブトキシベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（トリメチルシリル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［２−（トリメチルシリル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−（１−シクロプロピルエトキシ）ベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（２−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−（シクロプロピルメチル）ベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−（シクロプロピルオキシ）ベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−｛３−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ベンジル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−｛３−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］ベンジル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロヘキサ−１−エン−１−イルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（シクロペンタ−１−エン−１−イルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロブチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロブチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロペンチルメチル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロペンチルメチル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロペンチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（スピロ［２．５］オクタ−６−イルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−｛［（５Ｓ，６Ｒ）−６−フェニルスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニルスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（３Ｒ）−１，１−ジメチルシロラン−３−イル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（３Ｓ）−１，１−ジメチルシロラン−３−イル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−チオン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［（２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−８−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−ビニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−ビニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−７−ビニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−シクロプロピル−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−シクロブチル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−シクロペンチル−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−シクロヘキシル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−４−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−４−［（２−イソプロピルシクロプロピル）アミノ］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−［（２−プロピルシクロプロピル）アミノ］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロペンチル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルイミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン。
【００４１】
本発明はまた、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）のスピロピペリジン化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を投与することによって、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患に関して患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関する。
【００４２】
本発明はまた、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）のスピロピペリジン化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を、これを必要としている哺乳動物または患者に投与することによって、ＢＡＣＥ１酵素活性を阻害する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）のスピロピペリジン化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を、これを必要としている哺乳動物または患者に投与することによって、ＢＡＣＥ２酵素活性を阻害する方法に関する。
【００４３】
本発明はまた、リトナビルなどのＰ４５０阻害剤と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）のスピロピペリジン化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を投与することによって、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患に関して患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関する。
【００４４】
本発明はまた、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、患者（好ましくはヒト）において、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明はまた、リトナビルなどのＰ４５０阻害剤と共に、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、哺乳動物（好ましくはヒト）において、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明はさらに、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と合わせることを含む、哺乳動物（好ましくはヒト）および動物において、β−セクレターゼ酵素活性を阻害するための薬剤または組成物を製造する方法に関する。
【００４７】
本発明はまた、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と合わせることを含む、哺乳動物（好ましくはヒト）において、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患を治療するための薬剤または組成物を製造する方法に関する。
【００４８】
本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、およびリトナビルなどのＰ４５０阻害剤を、医薬的に許容される担体と合わせることを含む、哺乳動物（好ましくはヒト）において、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患を治療するための薬剤または組成物を製造する方法に関する。
【００４９】
本明細書では、「アルキル」という用語は単独または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する（たとえば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。
【００５０】
たとえば「−Ｃ０アルキル−Ｃ６−１２アリール」という用語において、「Ｃ０アルキル」という用語は、結合を指す。
【００５１】
本明細書では、「アルキレン」という用語は単独または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝鎖二価炭化水素基を意味する。
【００５２】
本明細書では、「アルケニル」という用語は単独または別の置換基の一部として、１個の炭素−炭素二重結合および指定された数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する（たとえば、Ｃ２−１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。代表的なアルケニル基には、エテニルおよびプロペニルが含まれる。
【００５３】
本明細書では、「アルキニル」という用語は単独または別の置換基の一部として、１個の炭素−炭素三重結合および指定された数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する（たとえば、Ｃ２−１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。代表的なアルキニル基には、エチニルおよびプロピニルが含まれる。
【００５４】
本明細書では、「シクロアルキル」いう用語は単独または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する、飽和環式炭化水素基を意味する（たとえば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。本明細書で用いられる用語シクロアルキルには、単環式、二環式、および三環式飽和炭素環、スピロ環、ならびに架橋および縮合炭素環が含まれる。
【００５５】
本発明での使用に好ましいシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。代表的な単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。代表的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチルおよびノルボルニルが含まれる。代表的な縮合シクロアルキル基には、デカヒドロナフタレンが含まれる。
【００５６】
本明細書では、「複素環」という用語は単独または別の置換基の一部として、１個以上の環炭素原子がヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、またはＯなど）で置き換えられている、上に定義されたシクロアルキル基を意味する。本発明での使用に適した非芳香族複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、およびイミダゾリジニルが含まれる。本発明での使用に好ましい複素環基は、４から８個の環原子、および１個の窒素または酸素へテロ原子を有する。
【００５７】
本明細書で定義された複素環基が置換されているとき、置換基は、複素環基の環炭素原子に結合していても、置換を可能にする原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）に結合していてもよい。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合している。同様に、複素環基が本明細書で置換基として定義されるとき、結合点は、複素環基の環炭素原子であっても、結合を可能にする原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）であってもよい。好ましくは、結合は環炭素原子である。
【００５８】
本明細書では、「アリール」という用語は単独または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する、芳香族または環式基を意味する（たとえば、Ｃ６−１０アリールは、６から１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する）。「アリール」という用語には、単環式環系および多環式環系（縮合環系など）が含まれ、分子の一部が芳香族であり、一部が非芳香族である多環式環系が含まれる。本発明での使用に好ましい単環式アリール基は、フェニルである。好ましい縮合環アリール基には、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルが含まれる。
【００５９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【００６０】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は単独または別の置換基の一部として、少なくとも１個の環へテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳ）を有する芳香族環式基を意味する。「ヘテロアリール」という用語には、単環式環系および多環式環系が含まれ、分子の一部が芳香族であり、一部が非芳香族である多環式環系が含まれる。好ましいヘテロアリール基は、５から１２個の環原子を有する。代表的なヘテロアリール基には、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾオキサゾリルが含まれる。より好ましいヘテロアリール基には、インドリル、チエニル、ピリジニル、ジヒドロキノリニル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれる。
【００６１】
本明細書で定義されたヘテロアリールが置換されているとき、置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合していても、置換を可能にする原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）に結合していてもよい。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が本明細書で置換基として定義されるとき、結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子であっても、結合を可能にする原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）であってもよい。好ましくは、結合は環炭素原子である。
【００６２】
本明細書では、「ベータ−セクレターゼ」または「β−セクレターゼ」という用語は、文献において「ＢＡＣＥ」、「ＢＡＣＥ１」（たとえば、Ｖａｓｓａｒら、１９９９、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８６：７３５−７４１参照）、または「ＢＡＣＥ２」（たとえば、Ｆａｒｚａｎら、２０００、ＰＮＡＳ９７：９７１２−９７１７参照）と称されることもある酵素を指す。ＢＡＣＥ１は、５０１アミノ酸膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１は、β−セクレターゼの知られているすべての機能特性および特徴を有する。Ａｓｐ−１またはメマプシン−１とも呼ばれるＢＡＣＥ２は、膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼであるＢＡＣＥファミリーの第２のメンバーである。ＢＡＣＥ１とＢＡＣＥ２の相違に関するさらなる考察は、Ｒｏｇｇｏ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２、２：３５９−３７０を参照されたい。
【００６３】
本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２酵素両方の阻害剤である。
【００６４】
本発明の化合物は、少なくとも２個の不斉中心を有する。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在する可能性がある。
【００６５】
たとえば、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の場合、スピロピペリジン環の５−炭素および７−炭素はキラルである。この結果として、式（Ｉ）の化合物は、２つのラセミジアステレオマー、または４つの立体化学的に純粋な形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー型を、スピロ中心のアミンとＲ４基が互いにシスであるジアステレオマー（ＩＡ）（ジアステレオマーＡ）、ならびにスピロ中心のアミンとＲ４基が互いにトランスである（ＩＢ）（ジアステレオマーＢ）として以下に図示する。
【００６６】
【化２１】
2009502786.tif 000012
【００６７】
【化２２】
2009502786.tif 000013
Ｒ４がメチルまたはエチルであるとき、ジアステレオマー（ＩＡ）は、５（Ｓ，Ｒ）、７（Ｓ，Ｒ）立体配置であり、ジアステレオマー（ＩＢ）は、５（Ｒ，Ｓ）、７（Ｓ，Ｒ）立体配置である。別の慣例では、ジアステレオマー（ＩＡ）は（５Ｓ，７Ｓ）（５Ｒ，７Ｒ）立体配置を有すると称し、ジアステレオマー（ＩＢ）は（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）立体配置を有すると称する。
【００６８】
（ＩＡ）および（ＩＢ）はそれぞれ、以下に（ＩＡ’）および（ＩＢ’）として示すとおり、互変異性型で存在することができる。
【００６９】
【化２３】
2009502786.tif 000014
【００７０】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）の化合物およびこの互変異性体（ＩＢ’）である。
【００７１】
式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、および（ＩＶ’）のそれぞれの化合物は、スピロ中心のアミンとＲ４基が互いにシスであるジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、および（ＩＶＡ）、ならびにスピロ中心のアミンとＲ４基が互いにトランスである（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）、および（ＩＶＢ）として、ジアステレオマー型で存在することもできる。好ましい実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、および（ＩＶ’）の化合物は、以下に示すとおり、ジアステレオマー型（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）、および（ＩＶＢ）、ならびにそれぞれの互変異性体として存在する。
【００７２】
【化２４】
2009502786.tif 000015
またはこの互変異性体（ＩＩＢ’）
【００７３】
【化２５】
2009502786.tif 000016
【００７４】
【化２６】
2009502786.tif 000017
またはこの互変異性体（ＩＩＩＢ’）
【００７５】
【化２７】
2009502786.tif 000018
および
【００７６】
【化２８】
2009502786.tif 000019
またはこの互変異性体（ＩＶＢ’）
【００７７】
【化２９】
2009502786.tif 000020
【００７８】
さらに、（ＩＡ）および（ＩＢ）はそれぞれ、化合物（ＩＡ）および（ＩＡ＊）として以下に化合物（ＩＡ）によって示すとおり、ラセミ混合物として、または２種のエナンチオマー型の１つとして存在することができ、
【００７９】
【化３０】
2009502786.tif 000021
Ｒ４がメチルまたはエチルであるとき、エナンチオマーＩＡは、５（Ｓ），７（Ｓ）立体配置であり、エナンチオマーＩＡ＊は、５（Ｒ），７（Ｒ）立体配置である。
【００８０】
同様に、式ＩＢの化合物は、個々のエナンチオマー化合物ＩＢおよびＩＢ＊として存在することができ、
【００８１】
【化３１】
2009502786.tif 000022
Ｒ４がメチルまたはエチルであるとき、エナンチオマーＩＢは、５（Ｒ），７（Ｓ）立体配置であり、エナンチオマーＩＢ＊は、５（Ｓ），７（Ｒ）立体配置である。
【００８２】
好ましいエナンチオマーの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）の化合物である。
【００８３】
不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）、またはこの両方を生じ、混合物、および純粋な化合物、または部分的に精製された化合物として、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような異性体をすべて包含するものである。
【００８４】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の二重結合を含有することができ、したがってシス／トランス異性体、ならびに他の立体配置異性体を生じる可能性がある。本発明は、このような可能な異性体、ならびにこのような異性体の混合物をすべて含む。
【００８５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）は、特定の位置における明確な立体化学を示すことなく上に示している。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）の立体異性体、およびこの医薬的に許容される塩をすべて含む。
【００８６】
エナンチオマーもしくはジアステレオマー的に富んだ化合物の個々の合成、またはこれらのクロマトグラフィによる分離は、本明細書に開示の方法を適切に変更することによって、当分野で知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要であれば既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００８７】
所望であれば、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。たとえば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、その後、分別結晶またはクロマトグラフィなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、分離は当分野で周知の方法で行うことができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、付加されたキラル残基を開裂することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィ法によって直接分離することもでき、この方法は当分野で周知である。
【００８８】
別法として、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、当分野で周知の方法によって、既知の立体配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を用いる立体選択的合成により得ることもできる。
【００８９】
本明細書では、「互変異性体」という用語は、平衡混合物として存在し、いずれかの型として単離することができ、いずれかの型によって反応することのできる化合物を指す。互変異性体は、原子間の結合（ｌｉｎｋａｇｅ）、結合（ｂｏｎｄ）、または連結（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）、および分子内の原子の位置または分布が異なる可能性がある。互変異性の一般的な１つの型は、エナミン基、たとえば基Ｒ２Ｃ＝ＣＲ−ＮＨＲがこの互変異性イミン型、たとえばＲ２ＣＨ−ＣＲ＝ＮＲと平衡状態で存在するときに生じる。本発明において、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すエナミン型、
【００９０】
【化３２】
2009502786.tif 000023
およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー（式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上に定義されたとおりである）、または以下に示す互変異性イミン型（Ｉ’）、
【００９１】
【化３３】
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およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー（式中、Ｘ’、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上に定義されたとおりである）で存在することができる。
【００９２】
本発明による化合物は、以下の一般的な手順による方法に従って調製することができる。
【００９３】
一般スキーム１は、本発明の化合物を製造するのに有用な１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン中間体を調製する方法を示すものである。市販の１−１を、アセトニトリルのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基を用いて、塩化ベンジルのような適切なハロゲン化アルキルでアルキル化することができる。類似の方法が、Ｍ．Ｅ．Ｋｏｐａｃｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、５７３９−５７４１に記載されている。
【００９４】
【化３４】
2009502786.tif 000025
【００９５】
または、下記の一般スキーム２に示すように、１−２のような中間体を、Ｊ．Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｉｌａｄｏら、ＷＯ２００４／０９４３８０に概説されているものと類似の手順を用いて調製することができる。ビニルトリメチルシランおよび塩化アシルを、ＡｌＣｌ３を用いて縮合して中間体を得て、その後、これをベンジルアミンのようなアミンと反応させて、アルキル化ピペリジノン１−２を得る。
【００９６】
【化３５】
2009502786.tif 000026
【００９７】
下記の一般スキーム３は、核構造３−１を作るピペリジノン誘導体、アミン、イソニトリル、シアン酸塩の４成分カップリング反応を示すものである。類似の方法が、Ｃｈｕｎｇら、米国特許第５２２１６７５号に記載されている。３−１のさらなる変換が可能であり、たとえば仮のＲ３基を除去して３−２を得て、その後、１−１に関して上に記載したものと類似の方法を用い、異なるＲ３でアルキル化して新しい構造３−３を得る。
【００９８】
【化３６】
2009502786.tif 000027
【００９９】
一般スキーム４は、Ｘ／Ｘ’＝ＣＲ５／ＣＲ５Ｒ５’である本発明の化合物の形成を示すものである。Ｒ．Ｊｏｎｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２４（４３）、１９８３、４７５１−４７５４に記載の方法と同様に、適切に置換された中間体１−１のストレッカー反応によってニトリル４−１を得て、これをアシル化して４−２を得て、その後、ＮａＯＭｅのような塩基で最初に処理し、次いで６Ｎ  ＨＣｌのような強酸水溶液で処理して４−３に環化することができる。その後、４−３を適切なアミンで処理して４−４を得て、フッ素化剤で処理することにより、フッ素で置換して４−５得ることができる。
【０１００】
【化３７】
2009502786.tif 000028
【０１０１】
一般スキーム５は、合成の終わりにＲ１を多様化できる本発明の化合物の形成を可能にする別の経路を示すものである。Ｐ．Ｌ．Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、４２０７、１９８３、４７５１−４７５４に記載の方法と同様に、適切に置換された中間体１−１のストレッカー反応によってニトリル５−１を得て、これを脱保護して非置換ピペリジン５−２を得て、その後、１−２に関して記載したものと類似の方法で誘導体化することによってニトリル５−３を得ることができる。５−３をアシル化して５−４を得て、その後、水で処理して５−５に環化することができる。次いで、５−５を硫化水素のような硫黄源で処理して５−６を得て、その後、適切なアミンと反応させて５−７を得ることができる。
【０１０２】
【化３８】
2009502786.tif 000029
【０１０３】
一般スキーム５ａは、合成の終わりにＲ１を多様化できる本発明の化合物の形成を可能にする類似の経路を示すものである。ここではニトリル５−３をアシル化して５ａ−１を得て、その後、水で処理して５ａ−２に環化することができる。次いで、５ａ−２を適切なアミンと直接反応させて５ａ−３を得ることができる。
【０１０４】
【化３９】
2009502786.tif 000030
【０１０５】
一般スキーム５ｂは、Ｒ２が追加の基で置換されている本発明の化合物の形成を可能にする別の経路を示すものである。Ｐ．Ｌ．Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、４２０７、１９８３、４７５１−４７５４に記載の方法と同様に、適切に置換されたビフェニルアナリンのストレッカー反応によってニトリル５ｂ−１を得て、これをアシル化して５ｂ−２を得て、その後、水で処理して５ｂ−３に環化することができる。次いで、適切に置換されたＲ１アミンを付加して５ｂ−４を得て、これを脱保護し、上に記載のとおり、適切なＱＲ３を用いてピペリジン窒素上で誘導体化することができる。
【０１０６】
【化４０】
2009502786.tif 000031
【０１０７】
一般スキーム６は、Ｒ３が追加の基で置換されている本発明の化合物の形成を可能にする別の経路を示すものである。上に概説したものと類似の調製法によってブロモ置換中間体６−１を形成することができ、これを酢酸パラジウムのような適切な触媒、および３，３’，３’’−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）のような適切なリガンドを用いて適切なボロン酸とカップリングすることができる。または、ボロン酸中間体６−３を、同種の条件下で適切なハロゲン化アリールと反応させて６−２を得ることもできる。
【０１０８】
【化４１】
2009502786.tif 000032
【０１０９】
一般スキーム７は、本発明の化合物においてＲ１およびＱＲ３基の有効な多様性を可能にする別の経路を示すものである。このスキームでは、Ｚｎ（ＣＮ）２の存在下、ストレッカー反応にＣＢＺ（ＷはＣＨ２−フェニル）のような除去可能な適切な保護基で保護されたピペリジノンを用いて、主たる異性体として所望の立体異性体ストレッカー生成物を得ることができる。または、Ｊ．Ｃｏｓｓｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９５、１１、１３６８−１３７０に記載されているものと類似のストレッカー反応を、ＴＭＳＣＮ／ＨＯＡＣを用いて行い、得られたジアステレオマー混合物の生成物を、ＴＭＳＣＮのＥｔＯＨ溶液で加熱により処理し、主たる異性体が所望の異性体であるように混合物を平衡させることができる。トリクロロアセチルイソシアナートのような適切な剤でアシル化し、次いで、Ｒ．Ｓａｒｇｅｓら、ＪＯＣ、１９８２、４７、４０８１−４０８５に記載されているものと類似の手順でメタノール／水を用いて環化することによって、単離可能な中間体イミノヒダントイン７−６が生じ、これを適切なアミンと共に加熱することによって、Ｒ１置換中間体７−８に直接変換することができる。その後、窒素保護基を除去することができ、炭酸カリウムのような適切な塩基と共に適切なアルキル化剤を用いて、ＱＲ３置換基を組み込むことができる。
【０１１０】
【化４２】
2009502786.tif 000033
【０１１１】
一般スキーム８は、本発明の化合物を調製する別の経路を示すものであり、Ｉ．Ｕｇｉら、Ａｎｎ．１９６３、６６６、５４−６１に記載の条件と類似のウギ反応において、チオシアナートのような硫黄含有試薬を用いてチオヒダントイン８−２を得て、その後、Ｋ．Ｓｅｎｇａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２６（３）７６５−７６９に記載されているものと類似の方法で、塩化チオニルで活性化し、次いで、メタノールのような適切なアルコールおよび酢酸のような酸と反応させることによって、８−２をイミノヒダントイン８−３に変換する。
【０１１２】
【化４３】
2009502786.tif 000034
【０１１３】
「実質的に純粋」という用語は、当分野で知られている分析技法によるアッセイで、単離された材料が少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、より好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【０１１４】
「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１１５】
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基、および無機または有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態に存在する酸官能基の数に応じて、モノ、ジ、またはトリス塩であることができる。無機塩基由来の遊離塩基および塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。固体形態の塩は複数の結晶構造で存在することができ、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容される非毒性有機塩基由来の塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましい塩は、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、トリフルオロ酢酸塩、および塩酸塩である。
【０１１６】
本発明は、有効量の化合物を投与することを含む、このような阻害を必要としている哺乳動物などの患者または対象における、β−セクレターゼ酵素活性またはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害剤としての本明細書に開示の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）の化合物の使用に関する。「β−セクレターゼ酵素」、「β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」、および「ＢＡＣＥ」という用語は、本明細書において同じ意味で用いられる。ヒトに加えて、他の種々の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、改善、制御、またはリスクの低減に有用である。たとえば、本発明の化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防、ならびにアルツハイマー型の初期、中期、または後期認知症の治療に有用である可能性がある。本発明の化合物はまた、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも称される）の異常な切断によって仲介される疾患、およびβ−セクレターゼの阻害によって治療または予防される可能性のある他の状態の治療、改善、制御、またはリスクの低減に有用である可能性がある。このような状態には、軽度認知障害、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、変性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、およびアテローム性動脈硬化症が含まれる。本発明の化合物はまた、アミロイド前駆体タンパク質の異常な切断によって仲介される疾患に罹患している患者において認知を高めるのに有用である可能性がある。
【０１１８】
本発明の化合物が投与される対象または患者は、一般にβ−セクレターゼ酵素活性の阻害が所望されるヒト、男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害、または上記疾患の治療が所望されるイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー、または他の類人猿もしくは霊長類などの他の哺乳動物も包含することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、薬物の併用が単独の薬物より安全であるか、またはより有効である場合、本発明の化合物が有用性を有する疾患または状態の治療において、１種以上の他の薬物と組み合わせて用いることができる。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、制御、改善する、またはこのリスクを低減する１種以上の他の薬物と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、これらの薬物に関して一般に用いられる経路および量で投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含有する組成物が含まれる。これらの組み合わせは、単位投与形態併用製剤の一部として、または治療計画の一部として１種以上の追加薬物が別の投与形態で投与されるキットもしくは治療プロトコルとして投与することができる。
【０１２０】
単位用量またはキット形態いずれかである本発明の化合物と他の薬物との組み合わせの例には、抗アルツハイマー薬、たとえば他のβ−セクレターゼ阻害剤；グリシン輸送阻害剤；α７ニコチンアゴニスト、たとえばＳＳＲ１８０７１１、ＭＥＭ３４５４、およびＭＥＭ６３９０８など；γ−セクレターゼ阻害剤、たとえばＬＹ４５０１３９、ＬＹ４１１５７５、およびＴＡＫ０７０など；γセクレターゼモジュレーター、たとえばＥ２０１２など；タウリン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成遮断剤；５−ＨＴ４アゴニスト、たとえばＰＲＸ０３１４０など；５ＨＴ６アンタゴニスト、たとえばＧＳＫ７４２４５７、ＳＧＳ−５１８、ＳＡＭ３１５、Ｅ６７９５、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３、およびキサリプロデンなど；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む）、たとえばバピニューツマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ＡＡＢ００２、ＲＮ１２１９、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、およびＡＺＤ３１０２など；５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、たとえばレコゾタンなど；ＣＯＸ−２阻害剤；抗炎症化合物、たとえば（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ロシグリタゾン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２、およびＥＨＴ−２０２など；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト、たとえばＡＶＥ１６２５など；抗生物質、たとえばドキシサイクリン、およびリファンピンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、たとえばメマンチン、ネラメキサン、およびＥＶＴ１０１など；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル（ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ）、およびＡＢＴ−０８９など；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；成長ホルモン分泌促進薬、たとえばイブタモレン、メシル酸イブタモレン、およびカプロモレリンなど；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、たとえばＡＢＴ８３４、ＡＢＴ２３９、ＧＳＫ１８９２５４、およびＣＥＰ１６７９５など；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモジュレーター、たとえばＣＸ７１７、ＬＹ４０４１８７、およびＳ−１８９８６など；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、たとえばＭＥＭ１４１、ＨＴ０７１２、およびＡＶＥ８１１２など；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；カリウムチャネル遮断剤；神経型ニコチン性アゴニスト、たとえばＡＢＴ０８９など；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、たとえばＰＡＺ４１７など；カテプシンＢ阻害剤；ＧＳＫ３β阻害剤、たとえばＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０、およびＣＥＰ１６８０５など；選択的Ｍ１アゴニスト；神経型ニコチン性アゴニスト、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；Ｐ−４５０阻害剤、たとえばリトナビルなど；または本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を高めるか、本発明の化合物の望ましくない副作用もし��は毒性を低減する受容体もしくは酵素に影響を与える他の薬物との組み合わせが含まれる。組み合わせの上記リストは例示に過ぎず、いずれの形でも限定を意図するものではない。
【０１２１】
本発明の化合物は、多くのプロテアーゼ阻害剤と同様に、シトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼによってインビボで代謝されると考えられている。シトクロムＰ−４５０は、薬物代謝に影響を及ぼすアイソザイムのファミリーである。シトクロムＰ−４５０アイソザイム（ＣＹＰ３Ａ４アイソザイムを含む）は、典型的には酸化によって、インビボで薬物分子を変換する。シトクロムＰ−４５０による代謝は、多くの場合好ましくない薬物動態をもたらし、望ましい以上に頻繁で高用量の投与が必要とされる。シトクロムＰ−４５０による代謝を阻害する剤と共にこのような薬物を投与することによって、この薬物の薬物動態が改善される可能性がある（すなわち、半減期の増大、最大血漿濃度到達時間の延長、血中濃度の増大）。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物とシトクロムＰ−４５０阻害剤の組み合わせまたは併用投与に関する。本発明はまた、本発明の化合物をシトクロムＰ−４５０阻害剤と共に投与することによって、シトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される本発明の化合物の薬物動態を改善する方法に関する。
【０１２３】
Ｐ−４５０阻害剤と本発明の化合物との組み合わせは、単位投与形態併用製剤の一部として、または治療計画の一部として１種以上のＰ４５０阻害剤が別の投与形態で投与されるキットもしくは治療プロトコルとして投与することができる。
【０１２４】
代表的なＰ４５０阻害剤には、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、イソニアジド、フルオキセチン、ミダゾラム、デラビルジン、インジナビル、リトナビル、ジヒドララジン、ベラパミル、トロレアンドマイシン、タモキシフェン、およびイリノテカンが含まれる。他のＰ４５０阻害剤は、Ｐｅａら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ２００１、４０（１１）、８３３−８６８；Ｚｈｏｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００４、５、４１５−４４２；およびＷｉｅｎｋｅｒｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００１、４５：７９−８４に開示されている。好ましいＰ４５０阻害剤は、リトナビルである。
【０１２５】
本明細書では、「組成物」という用語は、所定の量または割合の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関してこの用語は、１種以上の活性成分、および不活性成分を含む任意選択の担体を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分による化合、錯化、もしくは凝集、または１種以上の成分の解離、または１種以上の成分による他の種類の反応または相互作用から得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１２６】
一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体、またはこの両方と均一および密接に混和し、その後必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、本発明の化合物（式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’））である活性化合物は、疾患の進行または状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含有される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【０１２７】
担体は、投与、たとえば経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい調剤の形態に応じて、多様な形態をとることができる。たとえば、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの経口投与に適した個別単位として提供できる。さらに、本発明の組成物は、粉剤、顆粒剤、液剤、水性液体の懸濁剤、非水性液体、水中油型エマルション、または油中水型エマルションとして提供できる。上に示した一般的な投与形態に加えて、本発明の化合物は、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。
【０１２８】
経口で用いるための医薬組成物は、医薬組成物製造分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に効率的（ｅｌｅｇａｎｔ）で口当たりの良い調剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される非毒性賦形剤と混合した本発明の化合物を含有することができる。これらの賦形剤は、たとえば、不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長時間にわたる持続作用を提供するために、既知の技法で被覆されていてもよい。
【０１２９】
本発明の化合物を含有する錠剤は、場合により１種以上の補助成分または助剤と共に、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で本発明の化合物を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉剤または顆粒剤などの流動形態に圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の化合物を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１３０】
経口で用いるための組成物は、本発明の化合物が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または本発明の化合物が水、または油媒質、たとえば落花生油、パラフィン油、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１３１】
他の医薬組成物には、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する水性懸濁剤が含まれる。さらに、油性懸濁剤は、本発明の化合物を植物油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、またはパラフィン油などの鉱物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、種々の賦形剤も含有することができる。本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であることもでき、これは甘味剤および香味剤などの賦形剤を含有してもよい。
【０１３２】
医薬組成物は、無菌注射可能水溶液もしくは油性懸濁液の形態、またはこのような無菌注射可能溶液もしくは分散液を即時調製するための無菌粉末の形態であることができる。すべての場合において、最終注射可能形態は無菌でなければならず、容易に注射できるように事実上流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって好ましくは細菌および真菌などの微生物の混入作用から守られるべきである。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、たとえばエアロゾル、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤などの局所使用に適した形態であることができる。さらに、これらの組成物は、経皮装置で用いるのに適した形態であることができる。これらの製剤は、通常の加工方法によって調製することができる。一例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性材料と水を、約５重量％から約１０重量％の本発明の化合物と共に混合して、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成することによって調製される。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であることもできる。この混合物は単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター、および当分野で通常用いられる他の材料が含まれる。
【０１３５】
化合物の「投与」または化合物を「投与する」という用語は、これに限定されるものではないが、経口投与形態、たとえば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤など；注射可能投与形態、たとえばＩＶ（静脈内）、ＩＭ（筋肉内）、またはＩＰ（腹腔内）など；クリーム剤、ゼリー、粉剤、またはパッチを含む経皮投与形態；口腔内投与形態；吸入粉剤、スプレー剤、懸濁剤など；および直腸坐剤を含む、治療上有用な形態および治療上有用な量で患者の体内に導入することのできる形態で、治療を必要としている患者に本発明の化合物を与えることを意味するものであると理解されるべきである。
【０１３６】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が求める、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘出する対象化合物の量を意味する。
【０１３７】
本明細書では、「治療」または「治療する」という用語は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、（１）疾患の病状もしくは症候を経験している、またはこれらを示している動物において疾患を抑制すること（すなわち、病状および／または症候のさらなる進行を止めること）、または（２）疾患の病状もしくは症候を経験している、またはこれらを示している動物において疾患を改善すること（すなわち、病状および／または症候を回復に向かわせること）を含む。「制御する」という用語は、制御される状態を予防、治療、根絶、改善するか、または重症度を軽減することを含む。
【０１３８】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位投与形態で好都合に提供することができ、製薬分野で周知の任意の方法で調製することができる。「単位投与形態」という用語は、患者または薬物を患者に投与する者が、そこに全用量が含有されている容器またはパッケージを開けることができ、２個以上の容器またはパッケージの任意の成分を混合する必要のない、すべての活性成分および不活性成分が適切な系に混合されている単回用量を意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤、注射用の単回用量バイアル、または直腸投与用の坐剤である。この単位投与形態のリストはいずれの形でも限定を意図するものではなく、単位投与形態の典型的な例を示すものに過ぎない。
【０１３９】
本発明の化合物を含有する組成物は、キットとして好都合に提供することができ、患者または薬物を患者に投与する者が実際の投与形態を調製するための説明書と共に、活性成分または不活性成分、担体、希釈剤などであってよい２種以上の成分がこれによって提供される。このようなキットは、必要なすべての材料および成分を含有させて提供することができ、または患者もしくは薬物を患者に投与する者が個別に得なければならない材料もしくは成分を使用もしくは作製するための説明書を含有することもできる。
【０１４０】
アルツハイマー病、または本発明の化合物が適応される他の疾患を治療、改善、制御する、またはこのリスクを低減する場合、本発明の化合物が動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単回１日用量として、もしくは１日２から６回の分割用量として、または持続放出形態で投与されるとき、一般に満足な結果が得られる。１日総用量は、約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、１日総用量は、一般に約７ｍｇから約１４００となる。この用量計画は、最適な治療応答を提供するように調節することができる。本発明の化合物は、１日１から４回、好ましくは１日１から２回の計画で投与することができる。
【０１４１】
単一投与形態を製造するために担体材料と混合することのできる本発明の化合物の量は、治療されるホストおよび特定の投与様式に応じて多様である。たとえば、ヒトに経口投与するための製剤は、適切で好都合な量の担体材料と化合した、本発明の化合物約０．００５ｍｇから約２．５ｇを好都合に含有することができる。単位投与形態は一般的に、１日１回、２回、または３回投与される、本発明の化合物約０．００５ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含有する。
【０１４２】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は多様であってよく、用いられる具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な要因によって決まることが理解される。
【０１４３】
β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、当分野で知られている方法によって実証することができる。酵素阻害は下記のように判定することができる。
【０１４４】
ＥＣＬアッセイ：ビオチン化ＢＡＣＥ基質を用いて、均一系エンドポイント電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを行う。この基質のＫｍは１００μＭより高く、基質の溶解度の限界により求められない。典型的な反応は、総反応量１００μｌ中、約０．１ｎＭの酵素、０．２５μＭの基質、および緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および１ｍＭデフェロキサミン）を含む。この反応を３０分間進行させ、その後、１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０を２５μｌ添加して停止する。生成物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニウム標識抗体を添加することによって、得られた酵素生成物をアッセイする。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズを溶液に添加し、試料をＭ−３８４（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）分析に供する。これらの条件下で、１０％未満の基質がＢＡＣＥ１によってプロセシングされる。これらの実験で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系で産生された可溶性（膜貫通領域および細胞質延長を除外）ヒトタンパク質である。化合物の阻害能力を測定するために、１００μＭから開始して３倍の連続希釈により、１２種の濃度の阻害剤を調製する。阻害剤のＤＭＳＯ溶液を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である）。実験はすべて、上に記載した標準的な反応条件を用い、室温で行う。化合物のＩＣ５０を求めるために、４パラメータの式を曲線適合に用いる。解離定数再現の誤差は典型的に２倍未満である。
【０１４５】
特に、本発明の化合物は、前述のアッセイにおいてβ−セクレターゼ酵素の阻害に活性を有し、一般にＩＣ５０は約１ｎＭ（．００１μＭ）から２００μＭである。好ましい化合物は約．００１μＭから１μＭのＩＣ５０を有する。このような結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての、これらの化合物の固有活性を示している。
【０１４６】
ｓＡＰＰβアッセイ：ｓＡＰＰβは、ＢＡＣＥ１によってプロセシングされた後のＡＰＰの可溶性Ｎ末端生成物である。ＢＡＣＥ１阻害の生化学的アッセイが、薬物候補のＢＡＣＥ阻害特性を評価するために開発されてきた。適切なＢＡＣＥ１アッセイでは、Ｐ２−Ｐ２’位に最適化開裂配列ＮＦＥＶを含有するクマリン標識ペプチドを有する精製可溶性組み換えＢＡＣＥ１を用いる。代表的な細胞ベースアッセイは、Ｐｉｅｔｒａｋら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４２（２００５）、１４４−１５１に記載されている。
【０１４７】
本発明の好ましい化合物は、標準的なｓＡＰＰβアッセイで１０μＭ未満、より好ましくは１μＭのＩＣ５０を有する。
【０１４８】
医薬品として用いる本発明の化合物を評価するために用いたさらなるアッセイには、Ｐｇｐ輸送アッセイ、およびＰＸＲアッセイが含まれる。
【０１４９】
Ｐｇｐ輸送アッセイ：本発明の化合物はさらに、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）排出ヒトアッセイにおいて、好ましい特性を実証する。Ｐｇｐは、腸、肝臓、腎臓を含む種々のヒト組織に発現する生体異物輸送タンパク質である。Ｐｇｐは、生体異物材料を細胞外に輸送する働きをする。多くの治療上有効な化合物は、Ｐｇｐ基質となることがわかっている。このため、薬物候補のＰｇｐとの相互作用は、医薬品研究において重要な事項である。
【０１５０】
様々なＰｇｐヒトアッセイが、薬物候補の評価に用いるために開発され、商品化されてきた。典型的に、Ｐｇｐヒトアッセイは、ヒトＰＧＰに仲介される輸送に関して化合物のインビトロ阻害特性を判定するように設計されている。代表的なＰｇｐヒトアッセイは、Ｋｅｏｇｈら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ２７（２００６）５４３−５５４に記載されている。
【０１５１】
ＰＸＲアッセイ：プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）アッセイは、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）を誘導する化合物を同定するように設計されたものである。ＣＹＰ３Ａ４は、ヒト肝臓ミクロソームに多く存在する薬物代謝酵素である。代表的なＰＸＲアッセイは、Ｌｕｏら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐ（２００２）３０（７）：７９５−８０４に記載されている。Ｉｙｅｒら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｇｒｎａｎｅ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｔｏｘｉｃｏｌ（２００６）２（３）：３８１−３９７も参照されたい。
【０１５２】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を本明細書のスキームおよび実施例に例示する。出発材料は当分野で知られているか、本明細書に例示した手順に従って製造する。以下の例は本発明をより完全に理解できるように提供されるものである。これらの例は例示に過ぎず、いずれの形でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
中間体Ｉ：１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン
【０１５３】
【化４４】
2009502786.tif 000035
【０１５４】
２−メチルピペリジノン塩酸塩（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．０．８５２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、粉末炭酸ナトリウム（２．１５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、および塩化ベンジル（０．５８５ｍｌ、５．０８ｍｍｏｌ）を窒素下、ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）に溶解／懸濁し、７０℃で一晩加熱した。追加の塩化ベンジル０．５ｍｍｏｌを添加し、反応物を４時間還流し、その後、濾過し、蒸発させた。残留物を０−２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、シリカのクロマトグラフィにかけ、生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２４（ｍ，５Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．４、１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
中間体Ｉ：１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オンの別法による合成
中間体Ｉをさらに、アミンとしてベンジルアミンを用い、スキーム２に示した方法であり、Ｍ．−Ｊ．Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｉｌａｄｏら、ＷＯ２００４／０９４３８０に記載されている方法および以下の中間体ＩＩに関する実験に類似した方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
中間体ＩＩ：１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−オン
【０１５５】
【化４５】
2009502786.tif 000036
【０１５６】
中間体ＩＩを、アミンとして１−（３−イソプロポキシフェニル）メタンアミンを用い、Ｍ．−Ｊ．Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｉｌａｄｏら、ＷＯ２００４／０９４３８０に記載されているものと類似の方法を用いて調製した。
ステップ１：３−イソプロポキシベンゾニトリル
【０１５７】
【化４６】
2009502786.tif 000037
【０１５８】
１：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＮ中の３−シアノフェノール３２ｇ（２６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ヨードプロパン２６．９ｍｌ（２６８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム８８ｇ（２６９ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳによって純粋な生成物であることが示されたため、懸濁液を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、濃縮した。残留する油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２を用い、シリカのショートパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、生成物を得た。
【０１５９】
別の調製法では、塩基として炭酸カリウムを用いることを除いて、上と類似の条件を用いる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ
ステップ２：（３−イソプロポキシベンジル）アミン
【０１６０】
【化４７】
2009502786.tif 000038
【０１６１】
５００ｍｌのＰａｒｒボトルにアルゴンを流し、その後、３−イソプロポキシベンゾニトリル（３２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＨ１５０ｍｌで希釈した。反応物にラネーニッケルの水性スラリー〜２ｍｌを加え、次いで、Ｐａｒｒ水素化装置に取り付けた。フラスコを排気し、Ｎ２を３回流し、その後、４０ｐｓｉのＨ２を充填した。フラスコを３時間振とうし、その間フラスコを４０ｐｓｉに再充填し、ガスの消費は停止した。ＨＰＬＣ／ＭＳによって出発材料が示されなかったため、触媒を乾燥させずに注意深く濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、４０ｍｌ／分で３０分かけて０−５％（ＭｅＯＨ＋０．５Ｍ  ＮＨ３）ＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０（Ｍ）カートリッジを取り付けたＩｓｃｏ自動システムで精製して、生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）１．４（ｓ，〜２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
ステップ３：１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−オン
【０１６２】
【化４８】
2009502786.tif 000039
【０１６３】
塩化クロトノイル（＞９５％純度、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）１１ｍｌ（１１５ｍｍｏｌ）のニート溶液を、氷浴で温度を約１５℃に保ちながら、アルゴン下、ＡｌＣｌ３８．７ｇ（１２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、アンプル入り無水粉末）の無水ＣＨ２Ｃｌ２２００ｍｌ溶液に滴加し、その後、１０分間攪拌した。フラスコをエチレングリコール／ドライアイス浴で−２０℃に冷却し、ビニルトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）１８．４ｍｌ（１２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍｌ溶液を、温度を−１５℃未満に保ちながら、氷水で冷却したジャケット付き添加漏斗から滴加した。−２０℃で３０分間攪拌を続け、その後、Ｋ２ＣＯ３１５０ｇおよび氷〜２００ｍｌを含有する酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液３００ｍｌに反応物を注入した。スラリーを３０分間強く攪拌し、その後、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、注意深く濃縮して、約１４ｇの粗製（４Ｅ）ヘキサ−１，４−ジエン−３−オンを得て、これをすぐにＣＨ３ＣＮ２０ｍｌに溶解し、ＣＨ３ＣＮ５０ｍｌ、水６０ｍｌ、重炭酸ナトリウム９．６ｇの（３−イソプロポキシベンジル）アミン（ステップ２）１７ｇ（１０３ｍｍｏｌ）スラリーに添加し、室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。残存する油を、５０ｍｌ／分で３０分かけて０−２．５％（ＭｅＯＨ＋０．５Ｍ  ＮＨ３）ＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０（Ｌ）カートリッジを取り付けたＩｓｃｏ自動システムで精製して、生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝〜６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
別の調製法では、ＡｌＣｌ３（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、ジャケット付き添加漏斗を備え、アルゴンを流し、氷浴で冷却した３口フラスコに加えた。反応物の温度を１５℃未満に保ちながら、塩化クロトニル（２１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた淡黄色の溶液を１５分間攪拌し、その後、氷浴をエチレングリコール／ドライアイス浴に置き換え、溶液を−２０℃に冷却した。ビニルシラン（２１．１ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）を、反応物の温度を−２０℃未満に保ちながら氷冷ジャケット付き添加漏斗から滴加した。反応物を３時間攪拌し、その後、酒石酸カリウム／ナトリウム飽和水溶液２００ｍｌ、Ｋ２ＣＯ３２００ｇ、氷３００ｍｌ、およびエーテル５００ｍｌのスラリーにすぐに添加した。スラリーを３０分間強く攪拌し、その後、セライトで濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、注意深く濃縮した。この油をＣＨ３ＣＮ２０ｍｌに溶解し、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）とＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）の混合物中の冷却した（０℃）３−（イソプロポキシ）ベンジルアミン（３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）懸濁液に滴加した。反応物を室温で一晩攪拌し、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。得られた油を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、シリカのクロマトグラフィにかけた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．４（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）、１．２（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ
中間体ＩＩＩ：１−（クロロメチル）−３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンゼン
【０１６４】
【化４９】
2009502786.tif 000040
ステップ１：メチル３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンゾアート
０℃のメチル３−ヒドロキシベンゾアート（５．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３２．９ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−ｓ−ブタノール（３．３４ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．４８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（７．０３ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温に一晩温めた後、反応混合物をフリット漏斗で濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ２：（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）メタノール
メチル３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンゾアート（３．５０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６７ｍｌ）溶液に、２Ｍ水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液（２５．２ｍｌ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に一晩加熱した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ３：１−（クロロメチル）−３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンゼン
（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）メタノール（１．０１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１８．７ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩、加熱還流した。反応物をフリット漏斗で濾過し、四塩化炭素で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ）；６．９２−６．９１（ｍ，２Ｈ）；６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，３Ｈ）；０．９７９（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体ＩＶ：２−（クロロメチル）−１−フルオロ−４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンゼン
【０１６５】
【化５０】
2009502786.tif 000041
ステップ１：２−クロロ−１−フルオロ−４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンゼン
０℃の３−クロロ−４−フルオロフェノール（２．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１４．３ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−ｓ−ブタノール（１．３９ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．７６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（３．０６ｍｌ、１５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩、室温に温めた。反応混合物をフリット漏斗で濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ２：１−フルオロ−４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−ビニルベンゼン
２−クロロ−１−フルオロ−４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンゼン（１．７５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８．８ｍｌ）溶液に、アルゴン下、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２１ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２．８９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に２分間アルゴンを通気した。反応物にトリブチル（ビニル）スズ（３．０３ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間アルゴンを通気した。反応物を密封し、１００℃に一晩加熱した。反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。
ステップ３：（２−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）メタノール
−７８℃の１−フルオロ−４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−ビニルベンゼン（０．８１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７．８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１３．９０ｍｌ）溶液に、反応物の色が青色のままになるまで、オゾンを通気した。反応物を１０分間攪拌し、その後、１０分間Ｎ２パージした。ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。
ステップ４：２−（クロロメチル）−１−フルオロ−４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンゼン
（２−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．０９１ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４．５９ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン樹脂（０．２４１ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、最小限度に攪拌しながら、耐圧管で一晩７８℃に加熱した。反応混合物をフリット漏斗で濾過し、四塩化炭素で洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９６（ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ）；１．７８−１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，３Ｈ）；０．９７５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体Ｖ：１−（クロロメチル）−３−（シクロプロピルメチル）ベンゼン
【０１６６】
【化５１】
2009502786.tif 000042
ステップ１：メチル３−アリルベンゾアート
メチル３−ブロモベンゾアート（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、アリルトリブチルスズ（２３．１ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１７７．０
ステップ２：メチル３−（シクロプロピルメチル）ベンゾアート
メチル３−アリルベンゾアート（８．３９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍｌ）溶液に、ヨードクロロメタン（２６．９ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（１．０Ｍヘプタン溶液、７６．２ｍｌ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、塩化メチレンで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１９１．１
ステップ３：［３−（シクロプロピルメチル）フェニル］メタノール
メチル３−（シクロプロピルメチル）ベンゾアート（９．０６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、７１．４ｍｌ、１４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間攪拌した後、反応物を冷却し、過剰メタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ４：１−（クロロメチル）−３−（シクロプロピルメチル）ベンゼン
［３−（シクロプロピルメチル）フェニル］メタノール（１．６７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍｌ）溶液に、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（２．１５ｍｍｏｌ／ｇ、９．５７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩攪拌した後、樹脂を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．２１（ｍ，４Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．２０（ｍ，２Ｈ）
中間体ＶＩ：１−ブロモ−３−メチルペンタ−２−エン
【０１６７】
【化５２】
2009502786.tif 000043
ステップ１：メチル−３−メチルペンタ−２−エノアート
０℃のメチルジエチルホスホノアセタート（１２．７ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（１３．０ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分かけて２−ブタノン（５．８１ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応物にＨ２Ｏ２０ｍｌを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。粗油を１１０℃、３５ｍｍＨｇで蒸留して、所望の生成物を得た。
ステップ２：３−メチルペンタ−２−エン酸
メチル−３−メチルペンタ−２−エノアート（３．２７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．５０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０．６ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間、７０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ３：３−メチルペンタ−２−エン−１−オール
エーテル（５．４８ｍｌ）中のメタノール（０．７１ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を、０℃で２Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液（１７．５ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物に３−メチルペンタ−２−エン酸（２．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のエーテル（５．４８ｍｌ）溶液を滴加した。この溶液を一晩、室温に温めた。反応物をＨ２Ｏ０．３１６ｍｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ０．３１６ｍｌ、および水０．９５０ｍｌでゆっくりとクエンチした。混合物を濾過し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ４：１−ブロモ−３−メチルペンタ−２−エン
−１５℃の三臭化リン（０．２３５ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１６２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）のヘキサン（４．９９ｍｌ）溶液に、３−メチルペンタ−２−エン−１−オール（０．５００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のエーテル（４．９９ｍｌ）溶液を、カニューレ（ｃａｎｎｕｌａ）で添加した。反応物を２時間、０℃に温めた。浴を除去し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏとヘキサンで希釈した。層を分離し、有機物を０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５５−５．４８（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）；２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体ＶＩＩ：１−（クロロメチル）−３−（１−シクロプロピルエチル）ベンゼン
【０１６８】
【化５３】
2009502786.tif 000044
ステップ１：メチル３−（１−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ベンゾアート
メチル３−ブロモベンゾアート（１．８１ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、（Ｅ）−４−（トリブチルスタンイル）ブタ−２−エン（Ｗｅｉｇａｎｄ，Ｓ．、Ｂｒｕｃｋｎｅｒ，Ｒ．ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９５、４７５）（３．４８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１９１．１
ステップ２：メチル３−（１−シクロプロピルエチル）ベンゾアート
メチル３−（１−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ベンゾアート（０．８５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に、ヨードクロロメタン（２．５４ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（１．０Ｍヘプタン溶液、７．１３ｍｌ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、塩化メチレンで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２０５．１
ステップ３：［３−（１−シクロプロピルエチル）フェニル］メタノール
メチル３−（１−シクロプロピルエチル）ベンゾアート（０．９１７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１３．５ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、反応物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルに抽出し（３回）、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ４：１−（クロロメチル）−３−（１−シクロプロピルエチル）ベンゼン
［３−（１−シクロプロピルエチル）フェニル］メタノール（０．１２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍｌ）溶液に、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（２．１５ｍｍｏｌ／ｇ、０．６８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩攪拌した後、樹脂を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．１６（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．５６（ｍ，１Ｈ）、０．４４（ｍ，１Ｈ）、０．１９（ｍ，２Ｈ）
中間体ＶＩＩＩ：１−（ブロモメチル）シクロヘキセン
【０１６９】
【化５４】
2009502786.tif 000045
ステップ１：シクロヘキサ−１−エン−１−イルメタノール
０℃のメチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（１．４６ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、２０重量％ＤＩＢＡＬのトルエン溶液（１８．２ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して溶液をクエンチした。得られた混合物をエーテルで抽出し（３回）、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
ステップ２：１−（ブロモメチル）シクロヘキセン
０℃のシクロヘキサ−１−エン−１−イルメタノール（０．２０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．５９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（０．７４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
中間体ＩＸ：１−（ブロモメチル）シクロペンテン
【０１７０】
【化５５】
2009502786.tif 000046
【０１７１】
中間体Ｋと同じ手順を用いるが、メチル１−シクロペンテンカルボキシラートから開始して、１−（ブロモメチル）シクロペンテンを調製した。
中間体Ｘ：１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド
【０１７２】
【化５６】
2009502786.tif 000047
ステップ１：メチル１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１８．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（５０ｍｌ）溶液に、２−ヨードプロパン（３．７１ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４時間攪拌した後、溶液を室温に冷却し、エーテルに注入し、Ｈ２Ｏ（３回）とブラインで洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２１８．１
ステップ２：（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール
０℃のメチル１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、１Ｍの水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液（６．９０ｍｌ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で９６時間攪拌した後、ＭｅＯＨでクエンチし、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃに分配し、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝１９０．２
ステップ３：１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド
（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（０．１８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（０．１３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間攪拌し、次いで７７℃で２時間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗化合物を飽和重炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃに分配し、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝１８８．１
中間体ＸＩ：１−（ブロモメチル）−２−メチルシクロペンテン
【０１７３】
【化５７】
2009502786.tif 000048
ステップ１：（２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）メタノール
０℃のメチル２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−カルボキシラート（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７９、５７、１４３１）（０．２４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、１Ｍ  ＤＩＢＡＬのＴＨＦ溶液（５．１８ｍｌ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して溶液をクエンチした。得られた混合物をエーテルで抽出し（３回）、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
ステップ２：１−（ブロモメチル）−２−メチルシクロペンテン
０℃の（２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）メタノール（０．０７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のペンタン（１．５ｍｌ）溶液に、４８％ＨＢｒ（０．１４ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、溶液をブライン、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、再びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく用いた。
中間体ＸＩＩ：３：１−（クロロメチル）−３−（１−シクロプロピルエトキシ）ベンゼン
【０１７４】
【化５８】
2009502786.tif 000049
ステップ１：メチル３−（１−シクロプロピルエトキシ）ベンゾアート
メチル３−ヒドロキシベンゾアート（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（６５．７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、１−シクロプロピルエタノール（６．４３ｍｌ、６５．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．９ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（１４．１ｍｌ、７２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、室温に温めた。反応混合物をフリット漏斗で濾過して、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ６５ｉでカラムクロマトグラフィによって精製して、無色の油を得た。
ステップ２：［３−（１−シクロプロピルエトキシ）フェニル］メタノール
メチル３−（１−シクロプロピルエトキシ）ベンゾアート（１１．７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１２ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（８０．０ｍｌ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１２時間加熱した。反応物をメタノールでクエンチした。溶媒を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、有機物を合わせ、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶媒系として９７／３ヘキサン／エタノールを用い、流速３００ｍｌ／分、波長２７５ｎｍで、エナンチオマーをキラルＯＤカラム（１０ｃｍ）で分割した。
ステップ３：１−（クロロメチル）−３−（１−シクロプロピルエトキシ）ベンゼン
［３−（１−シクロプロピルエトキシ）フェニル］メタノール（０．４１８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（８．７０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン樹脂（１．１４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７８℃で最小限度に攪拌しながら、一晩還流した。翌日、混合物をフリット漏斗で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、精製は不要であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．４１−０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．３０−０．２４（ｍ，１Ｈ）
中間体ＸＩＩＩ：１−（クロロメチル）−３−（シクロプロピルオキシ）ベンゼン
【０１７５】
【化５９】
2009502786.tif 000050
ステップ１：メチル３−（２−クロロエトキシ）ベンゾアート
メチル３−ヒドロキシベンゾアート（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１８．１７ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）および２−クロロエチル−ｐ−トルエンスルホナート（１５．７ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏに注入し、酢酸エチルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２１５．０
ステップ２：メチル３−（ビニルオキシ）ベンゾアート
０℃のメチル３−（２−クロロエトキシ）ベンゾアート（５．６１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（３．６７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、反応物を室温に温めた。室温で一晩攪拌した後、反応物を水でクエンチした。溶液をジエチルエーテルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１７９．１
ステップ３：メチル３−（シクロプロピルオキシ）ベンゾアート
メチル３−（ビニルオキシ）ベンゾアート（０．８３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に、ヨードクロロメタン（１．０９ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（１．０Ｍヘキサン溶液、７．４８ｍｌ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、塩化メチレンで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１９３．１
ステップ４：３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］メタノール
メチル３−（シクロプロピルオキシ）ベンゾアート（２．８３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２２．１ｍｌ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に３０分間加熱した後、メタノール（０．６０ｍｌ、１４．７３ｍｌ）を添加し、１５分間攪拌した。反応物を冷却し、過剰メタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ５：１−（クロロメチル）−３−（シクロプロピルオキシ）ベンゼン
３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］メタノール（１．７７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃に１２時間加熱した後、溶液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、０．８０−０．７７（ｍ，４Ｈ）
中間体ＸＩＶ：２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸
【０１７６】
【化６０】
2009502786.tif 000051
ステップ１：メチル２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキシラート
触媒量の１０％パラジウム炭素を含有するメチル２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボキシラート（実施例４７、ステップ３）（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、周囲圧力および温度で水素雰囲気下に置いた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の化合物を得た。
ステップ２：２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸
メチル２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキシラート（０．１３８ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８８ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて、反応混合物をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して所望の化合物を得て、さらに精製することなくこれを用いた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２０６．０
中間体ＸＶ：（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−チオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１７７】
【化６１】
2009502786.tif 000052
ステップ１：８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−チオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−チオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体ＸＸＸＩＩＩ）に関して記載したものと類似の手順を用いて、１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（中間体Ｉ）から、チオヒダントインを調製した。
中間体ＸＶＩ：シス２−（３−メトキシフェニル）シクロペンタンアミン
【０１７８】
【化６２】
2009502786.tif 000053
ステップ１：シス２−（３−メトキシフェニル）シクロペンチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
０℃のトランス−２−（３−メトキシフェニル）シクロペンタノール（Ｐｌａｔｔｅ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（０．２７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＡＤ（０．４７ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３２１．９
ステップ２：シス２−（３−メトキシフェニル）シクロペンタンアミン
シス２−［２−（３−メトキシフェニル）シクロペンチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、ヒドラジン（０．２３ｍｌ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間、その後、９５℃で４時間攪拌した後、沈殿物が形成した。混合物を室温に冷却し、濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、所望の生成物を得て、さらに精製することなくこれを用いた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝１９２．０
中間体ＸＶＩＩ：１−（クロロメチル）−３−｛シス−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝ベンゼン
【０１７９】
【化６３】
2009502786.tif 000054
ステップ１：メチル３−（アリルオキシ）ベンゾアート
メチル３−ヒドロキシベンゾアート（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ヨウ化アリル（６．６２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．９５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１９３．１
ステップ２：メチル３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イルオキシ］ベンゾアートおよびメチル３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イルオキシ］ベンゾアート
メチル３−（アリルオキシ）ベンゾアート（２．２０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）トルエン付加物（０．２３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ＥおよびＺオレフィン異性体の混合物を得て、これをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムで分離した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１９３．１
ステップ３：メチル３−｛シス−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝ベンゾアート
メチル３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イルオキシ］ベンゾアート（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に、ヨードクロロメタン（２．９３ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（１．０Ｍヘプタン溶液、５．２０ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、塩化メチレンで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２０７．３
ステップ４：（３−｛シス−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝フェニル）メタノール
メチル３−｛シス−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝ベンゾアート（０．９２５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、６．７２ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩攪拌した後、反応物を冷却し、過剰メタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ５：１−（クロロメチル）−３−｛シス−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝ベンゼン
（３−｛シス−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２７５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍｌ）溶液に、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（２．１５ｍｍｏｌ／ｇ、１．４４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩攪拌した後、樹脂を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｍ，１Ｈ）
中間体ＸＶＩＩＩ：スピロ［２．５］オクタン−６−アミン
【０１８０】
【化６４】
2009502786.tif 000055
ステップ１：８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
エーテル６０ｍｌ中のトリフェニルホスホニウムブロミド８．４６ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）のスラリーに、室温でｎ−ＢｕＬｉ９．４ｍｌ（２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。４時間かけてイリドを形成させ、その後、５：エーテル／ＴＨＦに１，４−シクロヘキサンジオンエチレンケタール３．７ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を添加した。得られた混合物を一晩、静かに還流し、冷却し、濾過した。濾液を水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で所望のオレフィンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，４Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ２：７，１０−ジオキサスピロ［２．２．４．２］ドデカン
ＤＣＥ５０ｍｌにステップ１のオレフィン２．９７ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を含有する０℃の混合物に、クロロヨードメタン（４．８ｍｌ、６１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥｔ２Ｚｎ（１Ｍヘキサン溶液）３０．８ｍｌ（３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で無色の液体として所望の化合物を得た。
ステップ３：スピロ［２．５］オクタン−６−オン
ＴＨＦ１００ｍｌにステップ２のケタール３．０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１６時間攪拌し、エーテルで抽出した（３回）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油として所望のケトンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、０．４５（ｓ，４Ｈ）
ステップ４：スピロ［２．５］オクタン−６−オンオキシム
エタノール１０ｍｌにステップ３のケトン２．１ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．０ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＯＡｃ４．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）の水２０ｍｌ溶液を添加した。得られた混合物を３時間還流し、冷却し、半量に濃縮し、沈殿物を回収した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｂｓ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、０．４１（ｓ，４Ｈ）
ステップ５：スピロ［２．５］オクタン−６−アミン
ＴＨＦ３０ｍｌにステップ４のオキシム１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ＬＡＨ（１Ｍエーテル溶液）２１ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間還流し、冷却し、水４ｍｌと１Ｎ  ＮａＯＨ８ｍｌでクエンチした。固体を濾過し、濾液をエーテルで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させて、所望のアミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．６（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｄ，２Ｈ）、０．４１−０．１８（ｓ，４Ｈ）
中間体ＸＩＸ：トランス６−フェニルスピロ［２．４］ヘプタン−５−アミン
【０１８１】
【化６５】
2009502786.tif 000056
ステップ１：メチルトランス６−フェニルスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシラート
ＤＣＥ２５ｍｌにメチルトランス４−メチレン−２−フェニルシクロペンタンカルボキシラート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３、１０５、２３１５）２．４ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を含有する０℃の混合物に、クロロヨードメタン（６．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥｔ２Ｚｎ（１Ｍヘキサン溶液）１７．８ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で無色の液体として所望の化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３１．０
ステップ２：トランス６−フェニルスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸
１／１メタノール／ＴＨＦ混合物２５ｍｌに溶解したステップ２のエステル１．０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＮａＯＨ１３ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間攪拌し、その後、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ２０ｍｌで処理した。沈殿物をＤＣＭ５０ｍｌに溶解し、水相から分離した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望のカルボン酸を得た。
ＬＲＭＳ＝１７１．０２
ステップ３：ベンジル［トランス−６−フェニルスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］カルバマート
ベンゼン２５ｍｌにステップ３の酸７５０ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＴＥＡ０．５３ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール４１３ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）、およびＤＰＰＡ０．７５ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下、１７時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ１００ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３回）、水（２回）、およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィ（３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望のカルバマートを得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２２．０１
ステップ４：トランス６−フェニルスピロ［２．４］ヘプタン−５−アミン
メタノール２０ｍｌにステップ４のカルバマート１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２１３１ｍｇを含有する溶液を、水素バルーン下、２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、油として所望のアミンを得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ−ＮＨ３）＝１７１．０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．１３（ｍ，５Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｂｓ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｍ，４Ｈ）
中間体ＸＸ：１，１−ジメチルシロラン−３−アミン
【０１８２】
【化６６】
2009502786.tif 000057
ステップ１：１，１−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−シロール
−４０℃のジクロロジメチルシラン（６．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ビス（シクロペンタジエニル）チタニウムジクロリド（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでビニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、９８ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。−４０℃で４時間攪拌した後、反応を水でクエンチし、ジエチルエーテルを用いて抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶液をシリカゲルパッドで濾過し、真空下で濃縮した。
ステップ２：３，３−ジメチル−６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−アザ−３−シラビシクロ［３．１．０］ヘキサン
１，１−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−シロール（３．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびクロラミンＴ（６．６９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２８１．９
ステップ３：Ｎ−（１，１−ジメチルシロラン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
０℃の３，３−ジメチル−６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−アザ−３−シラビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．３３ｍｌ、５．３３ｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．２ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（０．６ｍｌ）を順次添加して反応物をクエンチした。混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ４：１，１−ジメチルシロラン−３−アミン
ナフタレン（０．７６４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍｌ）溶液に、ナトリウム金属（０．１３７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、Ｎ−（１，１−ジメチルシロラン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（０．３３８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＨＣｌエーテル溶液を用いてｐＨ＝２にクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。水層をｐＨ＝１０までｗ／ＮａＯＨで処理し、ジエチルエーテルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）、０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．５０（ｍ，１Ｈ）、０．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５、１４Ｈｚ，１Ｈ）、０．１５（ｓ，３Ｈ）、０．１１（ｓ，３Ｈ）
中間体ＸＸＩ：
【０１８３】
【化６７】
2009502786.tif 000058
【０１８４】
ＸＸＩＡ（０．８５ｇ、０．００４ｍｏｌ）のジクロロエタン８．０ｍｌ攪拌溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．７９ｍｌ、０．００６ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ０．５：９．５）で精製して、白色固体としてＸＸＩＢを得た。化合物ＸＸＩＢを室温で１時間、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。減圧下で溶媒を除去し、アミン−ＨＣｌ塩としてＸＸＩを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１３６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＸＸＩＩ：（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−アミニウムクロリド
【０１８５】
【化６８】
2009502786.tif 000059
【０１８６】
ＢＯＣ保護アミノピロリジン（エナンチオマー的に純粋、ＴＣＩ、１．００９７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）に溶解した。ＤＩＥＡ（１．１０ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ、１．１７当量）を添加し、反応物を攪拌し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．５０ｍｌ、６．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を攪拌し、２時間かけて室温に温めた。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ塩酸、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸のジオキサン（３ｍｌ）溶液を添加した。１時間後、ＬＣＭＳによって、相当量の出発材料が依然として残存していることがわかり、追加の塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを添加し、反応物を室温で１８時間静置した。反応混合物を濃縮して、所望のアミン塩酸塩を得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＸＸＩＩＩ：トランス−２−フルオロシクロヘキサンアミニウムブロミド
【０１８７】
【化６９】
2009502786.tif 000060
【０１８８】
ＷａｔｓｏｎおよびＹｕｄｉｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、５１６０−５１６７、ｓｕｐｐ．ｍａｔｅｒｉａｌ  ｐｇ．Ｓ３）の手順に従って、シクロヘキセンイミンＸＸＸＩＩＩＡを調製した。ＸＸＸＩＩＩＡ（５．２ｇ、０．０５３ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．２ｍｌ、０．０５３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６６．０ｍｌ）溶液を０℃で攪拌し、ｐ−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：９）で精製して、白色固体としてＸＸＩＩＩＢを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＸＸＩＩＩＢ（８．６ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のＴＨＦ６８．０ｍｌ攪拌溶液に、１Ｍ  Ｂｕ４ＮＦのＴＨＦ溶液３７．５ｍｌを添加した。得られた混合物を完了まで（ＴＬＣでモニター）４５℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２：８）で精製して、白色固体としてＸＸＩＩＩＣを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
厚肉耐圧ボトルに、ＸＸＩＩＩＣ（６．４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、フェノール（２．２ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、および３３％ｗ／ｗＨＢｒ酢酸溶液１１８．０ｍｌを充填した。ボトルに堅く栓をして、混合物を７０℃で８時間加熱した。ボトルを氷上で冷却した。混合物を冷乾燥エーテル５００．０ｍｌに注ぎ入れ、氷浴を用いて数時間冷却した。沈殿した固体を回収し、追加のエーテルで十分に洗浄して、アミン−ＨＢｒ塩としてＸＸＩＩＩを得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１１８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ１．３−１．６（ｍ，４Ｈ）、１．７−１．９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４−４．６（２ｘｔｄ，Ｊ＝１０．２７、４．８９Ｈｚ，１Ｈ）
中間体ＸＸＩＶ：３，３−ジフルオロシクロヘキサンアミニウムクロリド
【０１８９】
【化７０】
2009502786.tif 000061
【０１９０】
ＸＸＩＶＡ（１．４ｍｌ、０．０１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１５．０ｍｌ溶液に、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（０．２５９ｇ、０．００１ｍｏｌ）およびカルバミン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、シリカゲルのショートベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：７）で精製して、白色固体としてＸＸＩＶＢを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８、４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＸＸＩＶＢ（０．９８８ｇ、０．００４ｍｏｌ）のジクロロエタン攪拌溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．７９ｍｌ、０．００６ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗ＸＸＩＶＣをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２：８）で精製して、白色固体を得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
丸底フラスコにＸＸＩＶＣ（０．３００ｇ、０．００１ｍｏｌ）および４．４％ギ酸／ＭｅＯＨ２３．０ｍｌを充填し、窒素ガスをパージし、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ〜０．３００ｇを添加した。得られた混合物を完了まで（ＬＣＭＳでモニター）、窒素下、室温で攪拌した。混合物をセライトで濾過し、次いでＭｅＯＨで洗い流した。溶媒を減圧下で除去し、アミン−ＨＣＯＯＨ塩としてＸＸＩＶを得た。粗生成物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、揮発物を減圧下で除去した。この処理を３回繰り返した。白色の沈殿物が得られ、アミン−ＨＣｌ塩としてＸＸＩＶを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１３６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＸＸＶ：１−フルオロプロパン−２−アミニウムクロリド
【０１９１】
【化７１】
2009502786.tif 000062
【０１９２】
ＸＸＶＡ（１．４ｍｌ、０．０２０ｍｏｌ）、ベンジルアミン（２．２ｍｌ、０．０２０ｍｏｌ）、酢酸（１．７ｍｌ、０．０３０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ１００．０ｍｌ攪拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、水を加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物を水（２回）、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗ＸＸＶＢを得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：７−４：６）で精製して、黄色の油を得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＸＸＩＶに関して上に記載したものと類似の方法でＸＸＶを合成した。化合物ＸＸＶＢ（０．９ｇ、０．００５ｍｏｌ）から、アミン−ＨＣｌ塩としてＸＸＶを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８５、０．９８Ｈｚ，３Ｈ）、３．６３（ｂｒ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７、６．３６Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２、６．６０Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２、３．１８Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２、３．１８Ｈｚ，０．５Ｈ）
中間体ＸＸＶＩ：２−イソプロピルシクロプロパンアミニウムクロリド
【０１９３】
【化７２】
2009502786.tif 000063
【０１９４】
ＸＸＶＩＡ（１．２８ｇ、０．０１０ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の２：５ｗ／ｗＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ５０．０ｍｌ氷冷溶液に、使用直前にＮ−メチル−Ｎ’−ニトロソ−Ｎ−ニトロソグアニジン（５．９ｇ、０．０４０ｍｏｌ）から調製したジアゾメタンのエーテル溶液〜５０．０ｍｌをゆっくり添加した（注意：ジアゾメタンは爆発性であり、有毒である。取り扱い手順に関しては、ＭｏｏｒｅおよびＲｅｅｄ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５、３５１頁を参照されたい。さらに中間体ＸＸＶＩＩＩの手順または調製を参照されたい）。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、３時間で室温に温め、数滴のＡｃＯＨでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２回）。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して、無色の油として粗ＸＸＶＩＢを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｍ，６Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）
粗ＸＸＶＩＢ（１．３７ｇ、０．００９６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ４８．０ｍｌ溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ１０．０ｍｌを添加した。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して、無色の油として粗ＸＸＶＩＣを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１２９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
粗ＸＸＶＩＣ（１．０ｇ、０．００７８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ、０．００８６ｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール１５．６ｍｌ溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．２６ｍｌ、０．００８６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。ｔ−ブチルアルコールを減圧下で除去した。反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３５０．０ｍｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで３回抽出し、１０％Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：９）で精製して、無色の油としてＸＸＶＩＤを得た。化合物ＸＸＶＩＤを室温で１時間、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。溶媒を減圧下で除去して、アミン−ＨＣｌ塩としてＸＸＶＩを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｍ，１Ｈ）、０．９−１．１（ｂｒ  ｍ，８Ｈ）、２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５８、３．６７、３．４２Ｈｚ，１Ｈ）
中間体ＸＸＶＩＩ：トランス−２−フルオロシクロペンタンアミニウムクロリド
【０１９５】
【化７３】
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【０１９６】
粗ラセミ化合物ＸＸＶＩＩＡ（２．６９ｇ、０．０２６６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．８ｍｌ、４．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）攪拌溶液に、ＴｓＣｌ（１０．１ｇ、２．０当量）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＣＨ２Ｃｌ２で２回、ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ＝４）水溶液／ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、ブラインで２回洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗化合物ＸＸＶＩＩＢを得た。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＸＸＶＩＩＢを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物ＸＸＶＩＩＢ（１．２７ｇ、０．００５３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）攪拌溶液に、１．０Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（７．０ｍｌ、１．３当量）を滴加した。反応混合物を４５℃で一晩攪拌した。濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＸＸＶＩＩＣを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物ＸＸＶＩＩＣ（０．７１２ｇ、０．００２７７ｍｏｌ）およびフェノール（０．５２１ｇ、２．０当量）を、Ｎ２保護下、３３％ＨＢｒのＨＯＡｃ溶液（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０−１５ｍｌ）に溶解した。生成物のほとんどが沈殿するまで、ヘキサン（１０−２０ｍｌ）を添加した。溶媒をデカントし、沈殿物をＥｔ２Ｏで１回洗浄した。６０℃で２時間、真空乾燥して、化合物ＸＸＶＩＩを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＸＸＶＩＩＩ：２−プロピルシクロプロパンアミニウム
【０１９７】
【化７４】
2009502786.tif 000065
【０１９８】
注意：ジアゾメタンは爆発性であり、有毒である。取り扱い手順に関しては、ＭｏｏｒｅおよびＲｅｅｄ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５、３５１頁を参照されたい。ジアゾメタン溶液を次のとおり調製した。ジエチルエーテル６０ｍｌと、水に溶解して２１ｍｌとした水酸化カリウム（７．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）との二相混合物を、平滑な１２５ｍｌエルレンマイヤーフラスコに入れた。混合物を０℃に冷却し、反応物の前にブラストシールドを置いた。Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（８．９４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ添加し、添加ごとにいくらかの目に見えるガス発生が起こった。混合物を０℃で１０分間静置した。
【０１９９】
エチルトランス−２−ヘキセン酸（２．１４４１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、二酢酸パラジウム（２２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．００７当量）を含有するジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。混合物を攪拌し、０℃に冷却した。
【０２００】
次いで、このジアゾメタンエーテル溶液をエルレンマイヤーフラスコからデカントし、平滑なプラスチックピペットを用いて、少しずつオレフィン溶液に添加した。その後、攪拌溶液を１．５時間かけて室温に温めた。次いで、反応物を０℃に冷却し、ガス発生が止まるまで、酢酸を添加して、過剰ジアゾメタンをクエンチした。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、油に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲによって、この粗生成物がシクロプロパン：オレフィンの３：１混合物からなることがわかった。この混合物をこのまま次の反応に用いた。
【０２０１】
粗シクロプロパンエステルの一部（５７３．３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液４ｍｌを添加した。混合物を強く攪拌し、アルミニウムブロックにおいて、７０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、エーテルで２回抽出して、粗製酸を得た。
【０２０２】
この酸（３９０．４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）をシンチレーションバイアルに入れた。ｔ−ブチルアルコール（５ｍｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ、１．１６当量）、およびジフェニルホスホリルアジド（９４２．２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．１３当量）を加えた。反応物を攪拌し、アルミニウムブロックにおいて、９０℃で１８時間加熱し、その後、室温に冷却した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸、次いで１０％炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、油に濃縮した。この油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して（１０％酢酸エチル／ヘキサン、生成物の検出にはＴＬＣおよびニンヒドリン染色を用いる）、Ｎ−Ｂｏｃ−アミンを得た。
【０２０３】
粗Ｎ−Ｂｏｃ−アミンをジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸（無水）のジオキサン（２ｍｌ）溶液で４時間処理した。その後、反応混合物を固体に濃縮し、３日間、高真空下に置き、白色固体の塩酸塩として所望のシクロプロピルアミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４４．０、３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３、７．３、７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８、６．８、６．４Ｈｚ，１Ｈ）
中間体ＸＸＩＸ：２，２−ジフルオロシクロヘキサンアミニウムクロリド
【０２０４】
【化７５】
2009502786.tif 000066
【０２０５】
塩化オキサリル（１．５２ｍｌ、３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（２．５１ｍｌ、６当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を滴加した。１０分間攪拌した後、化合物ＸＸＩＸＡ（１．２７ｇ、０．００５９０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で６時間攪拌した。ＴＥＡ（４．９３ｍｌ、６当量）を−７８℃で滴加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃで２回、ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ＝４）水溶液／ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して、粗化合物ＸＸＩＸＢを得た。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＸＸＩＸＢを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物ＸＸＩＸＢ（０．９７２ｇ、０．００４５６ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（９ｍｌ）攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＤＡＳＴ試薬（Ｅｔ２ＮＳＦ３）を滴加した。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して、粗化合物ＸＸＩＸＣ（１．２０ｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１３６（Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ）＋。粗化合物ＸＸＩＸＣを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、１時間攪拌し、濃縮し、逆相Ｃ−１８カラムで精製して、化合物ＸＸＩＸを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１３６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＸＸＸ：２，２−ジフルオロシクロペンタンアミニウムクロリド
【０２０６】
【化７６】
2009502786.tif 000067
【０２０７】
塩化オキサリル（１．１６ｍｌ、３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）攪拌溶液に、Ｎ２保護下、−７８℃でＤＭＳＯ（１．９２ｍｌ、６当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を滴加した。１０分間攪拌した後、化合物ＸＸＸＡ（０．９０５ｇ、０．００４５０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で６時間攪拌した。ＴＥＡ（３．７６ｍｌ、６当量）を−７８℃で滴加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃで２回、ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ＝４）水溶液／ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して、粗化合物ＸＸＸＢ（１．２５ｇ）を得た。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（シリカゲル８０ｇ、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＸＸＸＢを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１００（Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ）＋
化合物ＸＸＸＢ（０．３０３ｇ、０．００１５２ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＤＡＳＴ試薬（Ｅｔ２ＮＳＦ３）を滴加した。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（シリカゲル４０ｇ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＸＸＸＣを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１２２（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物ＸＸＸＣ（０．０９８ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、数時間攪拌し、濃縮し、粗化合物ＸＸＸを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１２２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＸＸＸＩ：シス−２−フルオロシクロヘキサンアミニウムクロリド
【０２０８】
【化７７】
2009502786.tif 000068
【０２０９】
化合物ＸＸＸＩＡ（１．７０ｇ、０．００９９８ｍｏｌ）、化合物ＸＸＸＩＢ（２．１０ｇ、０．００８５０ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、一晩攪拌した。反応混合物をこのままクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＸＸＸＩＣを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．７８−４．９８（ｄｄｄ，ＪＨＦ＝４８Ｈｚ，ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ｊ’ＨＨ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、δ２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ）、δ２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）、δ２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、δ１．９３−２．０７（ｍ，２Ｈ）、δ１．７８−１．９３（ｍ，１Ｈ）、δ１．５９−１．７６（ｍ，２Ｈ）
化合物ＸＸＸＩＣ（０．４７１ｇ、０．００４０５ｍｏｌ）、アミノジフェニルメタン（０．７６９ｍｌ、１．１当量）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７１８ｇ、２．０当量）を添加した。混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、ブラインで２回洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗化合物ＸＸＸＩＤを得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
粗化合物ＸＸＸＩＤ（０．９０９ｇ）、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８．１１ｍｌ、２．０当量）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５８ｇ）をＰａｒｒフラスコに入れた。混合物をＰａｒｒ振とう器において、４０ｐｓｉで１．５時間水素化した。セライトで濾過し、濃縮し、逆相Ｃ−１８カラムで精製して、化合物ＸＸＸＩを得た。
中間体ＸＸＸＩＩ：（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−イミノ−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２１０】
【化７８】
2009502786.tif 000069
【０２１１】
４−メトキシピリジン（５．３６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、攪拌棒とセプタムを備えた５００ｍｌフラスコに秤量して入れた。フラスコに窒素を流し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．７０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。溶液を攪拌し、−７８℃に冷却し、この時点で１分間かけてクロロギ酸ベンジル（７．０ｍｌ、４９．７ｍｍｏｌ、１．０１当量）を添加し、多量の白色沈殿物を得た。追加のＴＨＦ（５０ｍｌ）を添加して攪拌を助けた。−７８℃で１０分間攪拌した後、メチルマグネシウムブロミドのトルエン：ＴＨＦ（３：１）１．４Ｍ溶液（５０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ、１．４当量）を１．５分かけて添加し、沈殿物のほとんどを溶液にした。冷却浴を除去し、反応物を攪拌し、２時間かけて室温に温めた。その後、反応物を氷塩浴で−１０℃に冷却し、次いで１Ｈ塩酸を加えてクエンチした。反応物をエーテルで希釈し、水層を除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濃縮して所望のエノンを得て、これをこのまま次の反応に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ、４００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
エノン（１１．７ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（７０ｍｌ）に溶解し、６０℃に加熱し、亜鉛末（１２．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ、４．１４当量）を２．５時間かけて４回で添加した。その後、酢酸エチルを用いて、反応物をセライトで濾過し、次いで油に濃縮した。この油をジエチルエーテルと水に溶解し、水層を除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２５％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて、ブフナー漏斗でシリカゲルの濾過によって精製して、極性の低い不純物を除去し、次いで５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で所望の生成物を溶出し、濃縮後に黄色の油として得た。
【０２１２】
このケトンの一部（５．３６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロアニリン（６．０ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ、２．８８当量）、および酢酸（７０ｍｌ）を２００ｍｌのフラスコに入れた。溶液を攪拌し、氷浴で室温よりわずかに低い温度に冷却し、その後、四塩化チタンのジクロロメタン１Ｍ溶液（２８ｍｌ、２８ｍｍｏｌ、１．２９当量）を２分かけて添加した。その後、反応物を攪拌し、油浴で５０℃に温め、シアン化亜鉛（１０．０ｇ、８５．２ｍｍｏｌ、３．９３当量）を添加した。反応物を５０℃で１５．５時間攪拌し、この時点でＬＣＭＳは少量のケトンが残存していることを示した。追加のアニリン（１．３ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ、０．６２当量）を添加し、次いでシアン化亜鉛（１．９７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、０．７７当量）を添加した。３０分後のＬＣＭＳは、すべてのケトンが消費されたことを示した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄した。その後、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、アミノニトリルを得た。所望であれば、トランスとシス生成物の混合物をこの段階で、１．２−１．３％Ｅｔ２ＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液でシリカゲルクロマトグラフィを用いて分離し、早く溶出する画分として所望のアンチ異性体を得ることができる。
【０２１３】
トランスアミノニトリルの一部（１．８５９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＰａｒｒフラスコでメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル（２ｍｌ）中２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４７．８ｍｇ）のスラリーを添加し、フラスコをＰａｒｒ振とう器に取り付け、４０ｐｓｉ水素圧下、３．５時間水素化した。その後、反応物をセライトで濾過し、油に濃縮した。あらかじめ分離していない場合には、シスおよびトランス異性体はこの段階で、シリカゲルクロマトグラフィ（９５％ジクロロメタン：５％２Ｎアンモニア（ＭｅＯＨ））によって分離可能であり、所望でないシス異性体（Ｒｆ〜０．２０）は所望のトランス異性体（Ｒｆ〜０．１６）よりわずかに早く溶出する。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
上述のトランスピペリジンの一部（２１１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、および３−（イソプロポキシ）ベンジルクロリド（２５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．４８当量）を、炭酸カリウム（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、４．２当量）を含有するアセトニトリル５ｍｌに溶解した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注入した。ジクロロメタン３０ｍｌで３回抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィ（３％エーテル、９７％ジクロロメタン）によって得た。
【０２１４】
上述のとおり調製したベンジルピペリジンの一部（１．７５６３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）をフラスコに入れ、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。混合物を攪拌し、０℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアナート（０．６０ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。５分間攪拌した後、ＬＣＭＳによりいくらかの出発材料が残存することがわかった。追加のトリクロロアセチルイソシアナート（０．２０ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ、０．３７当量）を添加した。その後、反応混合物を１０分間攪拌し、次いで水（４１５μｌ、２３．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。その後、反応混合物に栓をして、−２０℃の冷凍庫に一晩置いた。その後、反応物を室温に温め、磁気攪拌器で２．５時間、強く攪拌した。その後、反応物を白色の泡状物質に濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（９５：６．５：１  ジクロロメタン：メタノール：飽和水酸化アンモニウム水溶液）により、白色固体として所望のイミノヒダントインを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：７．３４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．１、１．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＸＸＸＩＩＩ：（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−チオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２１５】
【化７９】
2009502786.tif 000070
【０２１６】
ラセミ体トランスアミノニトリルの一部（２．４７１６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３２ｍｌ）に溶解した。反応物を攪拌し、０℃に冷却し、この時点でクロロスルホニルイソシアナート（０．７６ｍｌ、７．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）。４５分後、ＬＣＭＳはいくらかの出発材料が残存することを示した。追加のクロロスルホニルイソシアナート（０．０６０ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ、０．０９当量）を添加した。５分後、水（１０ｍｌ）を添加し、二相混合物を強く攪拌した。
【０２１７】
プラスチック製キャップを備えた１ｌのガラスボトルで、無水硫化ナトリウム（９．７９ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１９．４当量）の水（１５０ｍｌ）溶液を調製し、内部温度５℃未満に冷却した。酢酸（１０．３ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ、２７．８当量）を、内部温度を８℃未満に保ちながら１０分間かけて滴加し、穏やかなガス発生が起こった。次いで、イミノヒダントインのジクロロメタン溶液をチオール溶液に加え、移動のために合わせて２０ｍｌの追加のジクロロメタンを用いた。その後、ボトルにふたをして、強く攪拌し、室温に温めた。２日間攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を除いた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。その後、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって所望のチオヒダントインを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０−６．６０（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．２５−１．０５（ｍ，２Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
（実施例１）
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｒ，Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＡ
【０２１９】
【化８０】
2009502786.tif 000071
【０２２０】
フラスコで、１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（中間体Ｉ、１６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２７５ｍｌ）に溶解し、ＫＯＣＮの溶液（ＫＯＣＮ０．８１ｍｇを水１．１ｍｌに溶解して製造した約９モル溶液０．１１ｍｌ）を激しく攪拌しながら一度に添加した。シクロヘキシルイソシアニド（０．０９６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで粉末アニリン塩酸塩（０．１１８ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、５分かけて少量ずつ添加）を添加した。反応物を一晩攪拌し、その後、蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３と飽和重炭酸塩溶液に分配し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させた。残留物を５−９５％勾配ＣＨ３ＣＮ／水０．１％ＴＦＡで溶出して、逆相カラムのクロマトグラフィにかけた。２種のジアステレオマーのうち早く溶出される溶出液を、これらの画分を凍結乾燥させた後に単離し、ＣＨＣｌ３と飽和重炭酸塩に分配して、この遊離塩基を得た。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）し、濾過し、蒸発させて、泡状物質として生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．０（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０２２１】
（実施例２）
ラセミ５（Ｒ，Ｓ）７（Ｓ，Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  ジアステレオマーＢ
【０２２２】
【化８１】
2009502786.tif 000072
【０２２３】
ナシフラスコで、中間体Ｉ（０．８００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．３ｍｌ）に溶解し、ＫＯＣＮの溶液（ＫＯＣＮ０．８１ｍｇを水１．１ｍｌに溶解して製造した約９モル溶液０．５４７ｍｌ）を激しく攪拌しながら一度に添加した。シクロヘキシルイソシアニド（０．４７３ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで粉末３−フルオロアニリン塩酸塩（氷冷した３−フルオロアナリンのエーテル溶液を１ＭのＨＣｌのエーテル溶液で処理し、蒸発させて固体を得るか、または濾別して、固体沈殿物を回収することによって単離して調製、０．５８１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、５分かけて少量ずつ添加）を添加した。反応物を４８時間攪拌し、その後、ＣＨＣｌ３と飽和重炭酸塩溶液に分配し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させた。残留物を０−５％勾配ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出して、シリカのクロマトグラフィにかけ、早く溶出されるジアステレオマー生成物と遅く溶出されるジアステレオマー生成物を単離した。遅く溶出されるジアステレオマーをさらに、１０−９５％勾配ＣＨ３ＣＮ／水０．１％ＴＦＡで溶出して、逆相カラムで精製した。この純粋画分を蒸発させ、ＣＨＣｌ３と飽和重炭酸塩に分配して、遊離塩基を得た。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて、泡状物質として生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２（埋没）、７．０（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．０、１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．８（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．５（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｍ，１Ｈ）
２６５ｎＭでモニターし、０．１％ジエチルアミンを含有する９０／１０から４０／６０勾配のヘキサン／ＥｔＯＨで溶出して、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ分取カラムの逆相キラルクロマトグラフィによって、実施例２をエナンチオマー２ａと２ｂに分離した。
【０２２４】
初めに溶出されるエナンチオマー２ａを、非キラル逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、飽和重炭酸塩とＣＨＣｌ３に分配して遊離塩基を単離した。
５（Ｒ），７（Ｓ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２５（埋没）、７．０（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．０、１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２−２．０（ｍ，３Ｈ）、１．９−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．６（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄｑ，Ｊ＝３．６、〜１２（×３）Ｈｚ）ｐｐｍ
次に溶出されるエナンチオマー２ｂ。キラルカラムから得られた材料を飽和重炭酸塩とＣＨＣｌ３に分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させて、生成物を得た。
５（Ｓ），７（Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２５（埋没）、７．０（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２−２．０（ｍ，３Ｈ）、１．９−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．６（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄｑ，Ｊ＝３．１、〜１２（×３）Ｈｚ）ｐｐｍ
実施例１および２に記載したものと類似の方法で、上に概説した適切な中間体、ならびに適切なアミンおよびイソシアニドを用い、以下の表１の化合物を調製した。
【０２２５】
【表１】
2009502786.tif 000073
2009502786.tif 000074
【０２２６】
実施例１から１０はエナミン型で上に示すが、上記のとおり、互変異性体イミン型で存在することもできる。
【０２２７】
（実施例１１）
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（実施例４のＲ，Ｓエナンチオマー）
【０２２８】
【化８２】
2009502786.tif 000075
ステップ１：ラセミベンジル２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート１１−２
２０ｌの反応器において、４−メトキシピリジン（７９６ｇ、７．２９ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ８ｌで攪拌した。反応器を−３０℃に冷却し、その後、メチルマグネシウムブロミド（５．１ｌ、７．２９ｍｏｌ）を、３：１トルエン／ＴＨＦの１．４Ｍ溶液として、５分間で８００ｍｌを添加し、１度に８００ｍｌのボトル１本をカニューレ（ｃａｎｎｕｌａ）から添加した。添加が完了し、反応温度が−３０℃になった後、クロロギ酸ベンジル（１２４４ｇ、７．２９ｍｏｌ）を添加漏斗で６０分かけて滴加した。最高温度は１６℃に達した。添加完了後、反応物を２５℃に温め、１．５時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ４．０ｌでクエンチした。ＭＴＢＥ４ｌとブラインを添加し、層を分離した。このとき温度は２５℃であった。水相をＭＴＢＥ２×２ｌで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗油を得た。Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｔａｆｌａｓｈ  １５０  ｌｏｎｇ（１５ｃｍ×６０ｃｍ長さ、シリカ５キロ）を用い、１０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出してクロマトグラフィにかけ、油として生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，６Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝７、１７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ測定質量＝２０２
ステップ２：ラセミベンジル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート１１−３への還元
２０ｌの反応器において、ベンジル２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８２３ｇ、３．３５ｍｏｌ）を氷酢酸５ｌで攪拌し、アルゴン下、９０℃に加熱した。亜鉛末（２１８ｇ、３．３５ｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間１００℃に加熱した。これから数時間かけて、さらに数回０．２５から０．５当量の亜鉛末を添加し、反応物を一晩周囲温度に冷まし、その後、再加熱し、さらなる画分の亜鉛末で処理した（合計１０時間１００℃、５４８ｇ、８．４３ｍｏｌ、２．５当量亜鉛）。反応物をセライトパッドで濾過し、ＨＯＡｃ４．０ｌで洗い流した。亜鉛パッドは決して乾燥させず、亜鉛パッドの温度は熱電対でモニターした。パッドを多量のＨ２Ｏで洗浄し、廃棄するまで水中に保存した。濾液を濃縮し、トルエンと共蒸発させて粗生成物を得て、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン７００ｍｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２〜２００ｍｌを添加して単相を形成した。この材料をＶａｒｉａｎ  １５０Ｍ（２．５ｋｇ）シリカゲルカラムに充填し、ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃから４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。画分を濃縮して、油として粗生成物を得た。この粗製材料を重炭酸塩水溶液で後処理してもよい。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｄｄ，Ｊ＝６．７、１８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ測定質量＝２４８．２（ｍ＋１）
ステップ３：ベンジル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート１１−３Ｓへの分割
粗ラセミベンジル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートをＭｅＯＨに溶解し、２．５ｇ注入、１００％ＭｅＯＨで溶出し、１０ｃｍＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムでクロマトグラフィにかけ、２つの分離されたエナンチオマーを得た。所望のエナンチオマーが最初に溶出された。エナンチオマー過剰率（ｅｅ）９５％。
ステップ４：ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート１１−４およびベンジル（２Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート１１−５
条件Ａ：Ｚｎ（ＣＮ）２
ＣＢＺピペリジノン７−３Ｓ（３０．２ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を氷酢酸２４０ｍｌに溶解し、３−フルオロアニリン（１３．５５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を添加し、次いでシアン化亜鉛（７１．６ｇ、０．６１ｍｏｌ）を添加した。別法では、２．５当量のシアン化亜鉛を用いることができる。この反応物を室温で一晩攪拌し、その後、等量の氷／水酸化アンモニウム溶液（２６０ｍｌ）に注ぎ入れ、塩基性となるまでｐＨを調節した。この塩基性溶液をクロロホルムで３回抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させた。粗製材料をこのままシリカゲルカラムに充填し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィにかけ、粘性の黄色油として生成物を得た。ジアステレオマーはこの時点で分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ジアステレオマー混合物）δ７．３６（ｍ，〜１２Ｈ）、７．２１（ｍ，〜２Ｈ）、６．６３（ｍ，〜６Ｈ）、６．４２（ｍ，〜１Ｈ）、５．１８（ｓ，〜１Ｈ）、５．１５（ｓ，〜４Ｈ）、４．９（ｂｓ，〜１Ｈ）、４．８（ｍ，〜１Ｈ）、４．６（ｍ，〜１Ｈ）、４．２８−４．２（ｍ，〜２Ｈ）、４．０（ｍ，〜１Ｈ）、３．８４（ｓ，〜１Ｈ）、３．７６（ｓ，〜１Ｈ）、３．４−３．２（ｍ，〜３Ｈ）、２．７（ｍ，〜１Ｈ）、２．６−２．２（ｍ，〜９Ｈ）、１．９５（ｍ，〜１Ｈ）、１．８５（ｍ，〜１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，〜３Ｈ）、１．２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，〜２Ｈ）
ＬＣＭＳイオンフラグメント２５１
ステップ４．ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート１１−４およびベンジル（２Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート１１−５
条件Ｂ：ＴＭＳＣＮ／ＡｃＯＨおよびエピマー化
ＣＢＺピペリジノン７−３Ｓ（１３．９１ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を氷酢酸５６ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。３−フルオロアニリン（６．５ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＭＳＣＮ（６．７ｇ、９ｍｌ、０．０６７ｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で数時間攪拌し、さらにアニリン０．５ｍｌおよびＴＭＳＣＮ１ｍｌを添加し、出発材料が消費されるまで（一晩）反応物を攪拌した。いくらかの結晶性生成物を濾別し、ヘキサンで洗浄した。母液の量を真空で減らし、その後、氷／水酸化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。溶液をジクロロメタンで２回抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させた。粗製材料をこのままシリカゲルカラムに充填し、４０％ジエチルエーテル／ヘキサンおよび３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、こはく色の油として生成物を得た。合わせた生成物をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解した。これにＴＭＳＣＮを添加し（１５ｍｌ、０．１１０ｍｏｌ）、混合物を密封し、８５℃の油浴で６時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、油として粗生成物を得た。この粗製材料をこのままシリカゲルカラムに充填し、４０％ジエチルエーテル／ヘキサンおよび３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、こはく色の油として生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ、ジアステレオマー混合物）δ７．３５（ｍ，〜５Ｈ）、７．３（ｍ，〜２Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，〜１．５Ｈ）、６．６８（ｍ，〜１．５Ｈ）、６．６（ｍ，〜１．５Ｈ）、６．５（ｍ，〜１．５Ｈ）、５．１３（ＡＢｑ、〜３Ｈ）、４．５５（ｍ，〜１Ｈ）、４．３８（ｍ，〜０．５Ｈ）、４．２（ｍ，〜１Ｈ）、４．０（ｍ，〜０．５Ｈ）、３．４−３．３（ｍ，〜３Ｈ）、２．５（ｍ，〜２．５Ｈ）、２．２５（ｍ，〜１Ｈ）、２．１５（ｍ，〜１Ｈ）、１．９（ｍ，〜１Ｈ）、１．７（ｍ，〜１Ｈ）ｐｐｍ
ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝２５１．２
ステップ５：ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート１１−６およびベンジル（５Ｒ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート１１−７への環化
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートとベンジル（２Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートの混合物（４３．７ｇ、０．１１９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２４００ｍｌに溶解し、トリクロロアセチルイソシアナート（２９．２ｇ、０．１５５ｍｏｌ）をピペットで添加した。反応物はすぐに赤色に変わり、１５分で消失し、反応物をＬＣＭＳでモニターすると、アシル化中間体を形成する反応は１０分間で完了した。反応物を室温でさらに４５分間攪拌し、ここでもＬＣＭＳによって出発材料は示されなかった。ＭｅＯＨ５０ｍｌを添加し、次いで水２０ｍｌ、およびヒューニッヒ塩基２７ｍｌ（０．１５５ｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で４時間加熱し、このときＬＣＭＳは環化の完了を示した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／１％トリエチルアミンを用いてシリカのクロマトグラフィにかけた。所望でない異性体の後に所望の異性体が溶出し、白色固体として所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｔ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｂｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝７、１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
アシル化中間体ＬＣＭＳ検出イオンフラグメント＝２０７．１
所望のイミノヒダントイン生成物ＬＣＭＳ検出イオンフラグメント＝４１０．９
ステップ６：ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート１１−８
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２７．２ｇ、０．０６６ｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに溶解し、シクロヘキシルアミン（６０ｍｌ、０．５２３ｍｏｌ）を添加し、コンデンサを備えた１ｌ丸底フラスコで、混合物を週末の間１１０℃に加熱した。反応物を可溶性となるまで、ＣＨＣｌ３およびＭｅＯＨで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄して、過剰のシクロヘキシルアミンを除去した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．１０（ｍ，９Ｈ）、４．８８−４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６、１２．４、１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．０、１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳイオンフラグメント＝４９３．０１
ステップ７：（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（１１−９）
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（２７．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（〜２００ｍｌ）に懸濁し、固体がすべて溶解するまで、ＨＣｌメタノール溶液を加えた。Ｐｄ（ＯＨ）２（４ｇ、湿分６０％）を添加し、反応物に水素を流し、水素バルーン下に保った。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物を排気し、１度Ｈ２を再充填して、ＣＯ２を除去した。反応物をセライトで濾過し、濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ３と１Ｎ  ＮａＯＨに分配して遊離塩基を得た。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させて、生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
ＬＣＭＳイオンマスフラグメント＝３５９．０
ステップ８：（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（１１−１０）
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（１７ｇ、０．０４７５ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解し、粉末Ｋ２ＣＯ３（２６．２ｇ、０．１９０ｍｏｌ）、３−イソプロポキシベンジルクロリド（７−１０ｃ、８．７７ｇ、０．０４７５ｍｏｌ）、およびＮａＩ（０．３６ｇ、０．００２４ｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩６５℃に加熱した。反応物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮し、その後、一連の溶媒：５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１００％酢酸エチル、次いで１％ＴＥＡを含有する１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用い、クロマトグラフィにかけて生成物を得て、修飾剤を含まない均一濃度２０％イソプロピルアルコールのヘキサン溶液を用いて１５０ｍｌ／分で溶出して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０ｃｍ×５０ｃｍカートリッジを取り付けたＷａｔｅｒｓ自動システムでこれをさらに精製した。
【０２２９】
別法の後処理は、冷却した反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、その後、ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄することからなる。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮し、加熱によりポンプオンして残留ＤＭＦを除去した。０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、シリカのクロマトグラフィで生成物を得て、これを上記のとおりさらに精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８、１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、１．９−１．６（ｍ，７Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．２（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳイオンフラグメント＝５０７．１１
ステップ９：（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩（実施例１１  ＨＣｌ塩）
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンを高品質アセトニトリルに溶解し、０℃に冷却し、２．５当量のＨＣｌジエチルエーテル溶液を添加した。この溶液を室温に温めた。次いで、溶液をロータリーエバポレーターで粉末状の固体にした。残留物をアセトニトリルに懸濁し、２回蒸発させ、所望のビス塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｂｓ，１Ｈ）、７．５−７．１（ｍ，５Ｈ）、６．９（ｍ，３Ｈ）、４．５９（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｂｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｂｓ，１Ｈ）、３．６６（ｂｓ，１Ｈ）、３．５−３．２（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｂｓ，１Ｈ）、２．８５（ｂｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｂｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．４（ｍ，１０Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）
ステップ１０ａ：３−イソプロポキシベンズアルデヒド
【０２３０】
【化８３】
2009502786.tif 000076
【０２３１】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｇ、０．８１９ｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（８２０ｍｌ）１モル溶液に、２−ヨードプロパン（１４６．２ｇ、０．８６０ｍｏｌ）を添加し、次いで粉末炭酸カリウム（３３９．５ｇ、０．４５７ｍｏｌ）を添加し、混合物を最低８時間、窒素下で加熱還流した。反応の完了はＴＬＣによった。すべての塩が溶解するまで、冷却した反応物に水を加えた。混合物をエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を水、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄、透明になるまで再び水で洗浄（３回）、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡色の油として所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｂｓ，６Ｈ）ｐｐｍ
ＬＣＭＳイオンフラグメント＝１６４．１
ステップ１０ｂ：３−イソプロポキシベンジルアルコールの調製
【０２３２】
【化８４】
2009502786.tif 000077
【０２３３】
０℃に冷却した３−イソプロポキシベンズアルデヒド（１０２ｇ、０．６２１ｍｏｌ）のメタノール（６２０ｍｌ）１モル溶液に、最少量の塩化メチレンに溶解した粉末水素化ホウ素ナトリウム（２５．８ｇ、０．６８３ｍｏｌ）を添加し（ゆっくり）、シリカゲルプラグに通し、シリカゲルに生成物が含まれなくなるまで追加の塩化メチレンで洗浄した。溶出液を油に濃縮し、一晩、高真空でポンプオンした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｂｓ，２Ｈ）、６．８（ｄｂ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣＭＳイオンフラグメント＝３６７．２として出現
ステップ１０ｃ：トリフェニルホスフィンによる３−イソプロポキシベンジルクロリドの調製
【０２３４】
【化８５】
2009502786.tif 000078
【０２３５】
３−イソプロポキシベンジルアルコール（１９．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流した。粗反応物をシリカゲルにあらかじめ充填し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してクロマトグラフィにかけ、生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）
（ＬＣＭＳイオンフラグメント＝１９０．１として出現）
【０２３６】
（実施例１２）
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−８−（３−チエニルメチル）−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エントリフルオロアセタートおよび（５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−８−（３−チエニルメチル）−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エントリフルオロアセタート
【０２３７】
【化８６】
2009502786.tif 000079
ステップ１：（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−８−（３−チエニルメチル）−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エントリフルオロアセタートおよび（５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−８−（３−チエニルメチル）−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エントリフルオロアセタート
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンおよび（５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（ラセミピペリジノン１１−３から開始して、中間体１１−９に関して記載のとおり調製、５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、３−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０１ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ１ｍｌ攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄した。反応溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥、真空で濃縮した。粗化合物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取カラムで精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５５．１６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．９６−６．９４（ｄ，１Ｈ）、４．４５−４．４１（ｄ，１Ｈ）、４．２９−４．２５（ｄ，１Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．０３−２．００（ｄ，２Ｈ）、１．８９−１．８５（ｄ，２Ｈ）、１．７２−１．６８（ｄ，１Ｈ）、１．５９−１．２６（ｍ，８Ｈ）
表２の化合物を、実施例１１に関して記載したものと類似の方法で、市販の適切なハロゲン化物を用いて、中間体１１−９もしくはラセミ体１１−９（ラセミピペリジノン１１−３から開始して、中間体１１−９に関して記載のとおり調製）をアルキル化することによって調製したか、または実施例１２に関して記載のとおり、市販の適切なアルデヒドを用いて、中間体１１−９を還元的にアルキル化して調製した。生成物を順相または逆相クロマトグラフィで精製して、遊離塩基または塩を得た。いくつかの例では、クロマトグラフィで単離した塩を水系後処理で遊離塩基に変換した。その後、遊離塩基をＨＣｌエーテル溶液などの適切な有機ＨＣｌ溶液に混合し、蒸発させて固体塩として生成物を得ることによって、別の塩に変換することができた。
【０２３８】
【表２】
2009502786.tif 000080
2009502786.tif 000081
2009502786.tif 000082
【０２３９】
表３の化合物を、実施例１１に関して記載したものと類似の方法で、適切なカスタムメイドのハロゲン化物を用いて、中間体１１−９もしくはラセミ体１１−９（ラセミピペリジノン１１−３から開始して、中間体１１−９に関して記載のとおり調製）をアルキル化することによって調製したか、または実施例１２に関して記載のとおり、適切なカスタムメイドのアルデヒドを用いて、中間体１１−９もしくはラセミ体１１−９を還元的にアルキル化して調製した。生成物を順相または逆相クロマトグラフィで精製して、遊離塩基または塩を得た。いくつかの例では、クロマトグラフィで単離した塩を水系後処理で遊離塩基に変換した。その後、遊離塩基をＨＣｌエーテル溶液などの適切な有機酸溶液に混合し、蒸発させて固体塩として生成物を得ることによって、別の塩に変換することができた。
【０２４０】
【表３】
2009502786.tif 000083
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2009502786.tif 000085
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【０２４１】
表４の化合物を、実施例１１に関して記載したものと類似の方法で調製した。中間体１１−６またはラセミ体１１−６（ラセミピペリジノン１１−３から開始して、中間体１１−６に関して記載のとおり調製）を、実施例１１−８に関して記載したものと類似の方法で、適切なアミンで処理した。アミンまたはアミン塩を、ニートまたは塩基／共溶媒としてＮ−メチルモルホリンのような適切な塩基を含む得られたイミノヒダントインと共に加熱し、いくつかの例ではトルエンのような適切な追加の溶媒を用いた。その後、中間体１１−９に関して記載のとおり保護基を除去し、ピペリジン窒素をいくつかの方法の１つで処理した。ピペリジン窒素を、市販または本明細書に記載のとおり調製した適切なアルキル化剤でアルキル化したか、または適切な酸でアシル化してアミドを形成し、次いで実施例４７に記載のとおり還元したか、または実施例１２に記載のとおり還元的にアミノ化して材料を得て、これを順相または逆相クロマトグラフィで精製して遊離塩基または塩を得た。いくつかの例では、キラルＨＰＬＣを用いて化合物をさらに精製して、最終化合物を得た。いくつかの例では、クロマトグラフィで単離した塩を水系後処理で遊離塩基に変換した。その後、遊離塩基をＨＣｌエーテル溶液などの適切な有機酸溶液に混合し、蒸発させて固体塩として生成物を得ることによって、別の塩に変換できた。
【０２４２】
【表４】
2009502786.tif 000087
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2009502786.tif 000089
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【０２４３】
（実施例４３）
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アンモニオ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エンジクロリドおよび（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アンモニオ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エンジクロリド
【０２４４】
【化８７】
2009502786.tif 000091
ステップ１：ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラートおよびベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート
【０２４５】
【化８８】
2009502786.tif 000092
【０２４６】
Ｎ−メチルモルホリン６ｍｌにベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（中間体１１−６）１．６０ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、トランス−２−フルオロシクロヘキサンアミニウムブロミド（中間体ＸＸＩＩＩ）３．０９ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を封管で４８時間、１２０℃に加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ２５ｍｌでクエンチし、ＤＣＭとＭｅＯＨの９：１混合物１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ５０ｍｌ、およびブライン５０ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９０：１０：１）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡにより、粘着性の黄褐色の固体として所望の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．４
ステップ２：（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンおよび（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２４７】
【化８９】
2009502786.tif 000093
【０２４８】
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラートおよびベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（４５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ２５０ｍｌに溶解した。溶液を脱気し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２６１９ｍｇを添加した。反応物に水素を流し、室温で２時間、水素バルーン下に保った。フラスコから水素を排気し、セライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、白色固体として所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７７．３
ステップ３：（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２４９】
【化９０】
2009502786.tif 000094
【０２５０】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンおよび（５Ｒ，７Ｓ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン５５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、粉末Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロブタン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩６０℃に加熱した。反応物を水（１．５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮し、その後、１００％ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィにかけて所望の生成物を得て、修飾剤を含まない均一濃度２０％エチルアルコールのヘキサン溶液を用いて８０ｍｌ／分で溶出して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ５ｃｍ×５０ｃｍカートリッジを取り付けたＷａｔｅｒｓ自動システムでこれをさらに精製した。第２のピークが生成物であった。塩は表５の実施例に関して記載のとおり形成することができた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８、１０．４、５０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）、１．９−１．６（ｍ，８Ｈ）、１．４−１．２（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．４
ステップ４：（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２５１】
【化９１】
2009502786.tif 000095
【０２５２】
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンも上記クロマトグラフィから第１のピークとして単離でき、この塩（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］アンモニオ｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エンジクロリドは表５の実施例に関して記載のとおり調製できた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．０８
表５の化合物を、実施例１１に関して記載したものと類似の方法で調製した。中間体１１−３Ｓを適切なアニリンとストレッカー反応させた。得られたストレッカー生成物を、実施例１１に記載のとおり、環化およびイミノヒダントイン置換反応に供した。その後、実施例１１に記載のとおり保護基を除去し、ピペリジン窒素をいくつかの方法の１つで処理した。ピペリジン窒素を、市販または本明細書に記載のとおり調製した適切なアルキル化剤でアルキル化したか、または適切な酸でアシル化してアミドを形成し、次いで実施例４７に記載のとおり還元したか、または実施例１２に記載のとおり還元的にアミノ化して材料を得て、これを順相または逆相クロマトグラフィで精製して遊離塩基または塩を得た。いくつかの例では、キラルＨＰＬＣを用いて化合物をさらに精製して、最終化合物を得た。いくつかの例では、クロマトグラフィで単離した塩を水系後処理で遊離塩基に変換した。その後、遊離塩基をＨＣｌエーテル溶液などの適切な有機酸溶液に混合し、蒸発させて固体塩として生成物を得ることによって、別の塩に変換できた。
【０２５３】
【表５】
2009502786.tif 000096
【０２５４】
（実施例４６）
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−チオンおよび（５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−チオン
【０２５５】
【化９２】
2009502786.tif 000097
【０２５６】
１−（３−イソプロピルベンジル）−２−メチルピペリジン−４−オン（中間体ＩＩ、８．１０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、シクロヘキシルイソシアニド（３．６２ｇ、４．１１ｍｌ、０．０３３ｍｏｌ）、およびチオシアン酸カリウム（３．１６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍｌ）懸濁液に、０℃で３−フルオロアニリン塩酸塩（４．８０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温に温め、追加のメタノールを添加して、出発材料を完全に溶解した。反応物を７０℃に加熱し、ＬＣＭＳで１６時間モニターした。反応物を濃縮し、粗油として所望の生成物を得た。この材料を０−５０％ＥｔＯＡｃ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ含有１．５％ＭｅＯＨ）ヘキサン溶液を用いて、シリカで精製した。シス異性体が最初に溶出し、次いで所望のトランス異性体が溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．８、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｂｄ，１Ｈ）、６．８４（ｂｄ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝７．５、１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｂｄ，１Ｈ）、１．７５−１．６（ｍ，５Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＬＣＭＳ＝５２３．５（ｍ＋１）
別法による調製では、ピペリジノンを１０容量の１０％水／メタノールに溶解し、イソニトリル、チオシアナート、およびアニリンで処理した。この溶液を６０℃に加熱し、１当量ベンゼンスルホン酸のメタノール溶液を２から３時間かけてシリンジポンプで添加した。
【０２５７】
（実施例４７）
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩（実施例１１  ＨＣｌ塩）の別法による合成
【０２５８】
【化９３】
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（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
【０２５９】
【化９４】
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【０２６０】
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−チオン（実施例４６）（７．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１６ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、加熱還流し（この時点で、ＭｅＯＨでクエンチしたアリコートは、出発原料が残存しないことを示した）、その後、注意深く蒸発させた。得られた油をＣＨＣｌ３〜１００ｍｌに溶解し、氷冷したジャケット付き添加漏斗に入れ、冷ＭｅＯＨ（０℃）２５０ｍｌに滴加した。添加中、温度は＜１０℃に維持した。反応物を０℃で１時間攪拌し、この時点でＬＣＭＳは出発原料（ｓｍ）および塩化物が残存しないことを示した。次いで、反応物を蒸発させて、褐色の泡状物質を得た。泡状物質をＭｅＯＨ（〜２００ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（５０ｍｌ）で処理し、反応物を４０℃に加熱した。短時間でほとんどの出発材料が消失した。加熱１時間後のＬＣＭＳは、〜５％の出発材料または他の不純物が残存することを示した。反応物を蒸発させた。残存する少量の出発材料は蒸発により消費された。粗製材料のごく一部をＣＨＣｌ３／重炭酸塩水溶液で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、特性解析のために中性ラセミ生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．６（ｍ，７Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．２（ｍ，１Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳイオンフラグメント＝５０７．１１
残りの粗製材料をクロマトグラフィにかけた（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ、０−１００％ＥｔＯＡｃ、次いで５％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３）。所望の生成物を含有する画分を単離し、この材料をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０×５０ｃｍカラムを用い、最初のピーク（所望）が溶出するまで２０／８０ＩＰＡ／ヘキサンで溶出し、次いで５０：５０ＩＰＡ／ヘキサンで２番目の所望でない異性体を溶出して分割した。所望の材料を高品質アセトニトリルに溶解し、０℃に冷却し、２．０当量のＨＣｌジエチルエーテル溶液を添加した。この溶液をロータリーエバポレーターで粉末状の固体にした。残留物をアセトニトリルに懸濁し、２回蒸発させ、所望のビス塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５  １０．９（ｂｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｂｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｂｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．５９（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５（ｂｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｂｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｂｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１−２．０（ｍ，３Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６−１．４（ｍ，５Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２６１】
（実施例４８）
８−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリニウムジクロリド
【０２６２】
【化９５】
2009502786.tif 000100
ステップ１：メチル２−［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ベンゾアート
アントラニル酸メチル（５．５４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（０．２１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、銅粉（０．１６３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍｌ）およびＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液に、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（２．２１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃に４時間加熱した後、反応物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテル（３回）を用いて抽出した。合わせた有機層を水で洗浄、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２１８．２
ステップ２：メチル２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボキシラート
メチル２−［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ベンゾアート（１．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、塩化第一銅（０．６８３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩攪拌した後、反応物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ３：２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボン酸
メチル２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボキシラート（０．１８８ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４６ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて、反応混合物をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２０４．０
ステップ４：（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［（２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−８−イル）カルボニル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
７−９（０．３０９ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボン酸（０．１７５ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（０．３８１ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、クロロホルムを用いて抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（４％メタノール／クロロホルム／１％トリエチルアミン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４４．１
ステップ５：８−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリニウムジクロリド
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［（２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−８−イル）カルボニル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（０．４６８ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．３０ｍｌ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、反応物をＨ２Ｏ（２ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）で順次クエンチし、その後、塩化メチレンで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。塩基水溶液およびクロロホルムのような有機溶媒による水系後処理の後、遊離塩基を得て、この遊離塩基をＨＣｌエーテル溶液と混合し、蒸発させて固体として生成物を得ることによってＨＣｌ塩を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１７−１．１１（ｍ，１５Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３０．１
実施例４９を、アミド形成ステップにおいて上に記載した中間体ＸＩＶ（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸）を用い、実施例４８に記載したものと類似の方法で調製した。
【０２６３】
【表６】
2009502786.tif 000101
【０２６４】
（実施例５０）
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−ビニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２６５】
【化９６】
2009502786.tif 000102
ステップ１：２−（トリメチルシリル）エチル４−オキソ−２−ビニル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
４−メトキシピリジン（１７．７ｍｌ、１７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、−３０℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（１７４ｍｌ、１７４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで２−（トリメチルシリル）エチルクロリドカルボナート（３１．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−３０℃で３０分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。得られた溶液をジエチルエーテルで３回抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ６５ｉのカラムクロマトグラフィで精製して、黄色の液体を得た。
ステップ２：２−（トリメチルシリル）エチル４−オキソ−２−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート
２−（トリメチルシリル）エチル４−オキソ−２−ビニル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２９．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の酢酸（５００ｍｌ）溶液に亜鉛末（４２．７ｇ、６５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ６５ｉのカラムクロマトグラフィで精製した。
ステップ３：２−ビニルピペリジン−４−オン
２−（トリメチルシリル）エチル４−オキソ−２−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート（２４．１ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２６８ｍｌ、２６８ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を０℃で３０分間、次いで室温でさらに３時間攪拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を精製しなかった。
ステップ４：１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−ビニルピペリジン−４−オン
２−ビニルピペリジン−４−オン（４．８５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に、１−（クロロメチル）−３−イソプロポキシベンゼン（７．１６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）および微粉化Ｋ２ＣＯ３（１６．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間攪拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ６５ｉのカラムクロマトグラフィで精製した。
ステップ５：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−ビニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−ビニルピペリジン−４−オン（７．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍｌ）溶液に、シクロヘキシルイソシアニド（３．１７ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでシアン化カリウム（２．０８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を添加した。次いで、０℃で３−フルオロアニリン塩酸塩（３．７８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌した。反応は完了しておらず、さらに半当量のシクロヘキシルイソシアニド（１．５９ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１．０４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、および３−フルオロアニリン塩酸塩（１．８９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル、０．１％トリエチルアミンを含む７％メタノール／クロロホルムで精製した。不純生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンから開始して１００％酢酸エチルを用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで再び精製した。２５０ｎｍ、２５０ｍｌ／分、０．３％ジエチルアミンを含む１０％エタノール／ヘキサン、Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムでジアステレオマーを分割した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．８１−６．７５（ｍ，３Ｈ）、５．８７−５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２３−５．１６（ｍ，２Ｈ）、４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．０９（ｍ，１１Ｈ）
ＬＲＭＳ＝５１９
表６の化合物を、ピペリジノン形成では適切なグリニャール試薬を用い、アルキル化ステップでは適切なハロゲン化ベンジルを用いて、実施例５０に関して記載したものと類似の方法で調製した。生成物を順相または逆相クロマトグラフィで精製して、遊離塩基または塩を得た。ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィで分割した。いくつかの例では、クロマトグラフィで単離した塩を水系後処理で遊離塩基に変換した。その後、遊離塩基をＨＣｌエーテル溶液などの適切な有機酸溶液に混合し、蒸発させて固体塩として生成物を得ることによって、別の塩に変換することができた。
【０２６６】
【表７】
2009502786.tif 000103
2009502786.tif 000104
【０２６７】
（実施例５５）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアンモニオ）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エンジクロリド
【０２６８】
【化９７】
2009502786.tif 000105
2009502786.tif 000106
ステップ１：ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（３４３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、中間体１１−６）を含有するフラスコに、メチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ、４．３ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、７０℃の油浴に入れ、一晩攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、単離し、続けてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、真空下でさらに乾燥して粗生成物を得て、これを次のステップに用いた。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１．２
ステップ２：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（１１−６Ａ）
上記ステップ１の生成物、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（３７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ８ｍｌに溶解した。溶媒を窒素流で１０分間脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ、２０重量％Ｐｄ）を添加した。混合物を水素バルーンで１０分間パージし、その後、攪拌しながら室温で一晩、水素雰囲気下に維持した。その後、反応物をセライトで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗い流し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、真空で乾燥した後、白色固体として生成物を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９１．２
ステップ３：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−ヨードベンジル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
上記ステップ２の（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８．０ｍｌ）に溶解した。このフラスコにＫ２ＣＯ３（５９４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および３−ヨード−ベンジルブロミド（２５５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を充填した。その後、混合物をセプタムで密封し、５０℃の油浴に入れ、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＬｉＣｌ水溶液（３回）、次いでブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。自動フラッシュクロマトグラフィ（２０分間かけて０から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によってシリカで精製し、溶媒を除去した後、白色固体として生成物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７．３
ステップ４：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアンモニオ）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エンジクロリド（実施例５４）
Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに、上記ステップ３の中間体（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−ヨードベンジル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および２−トリルボロン酸（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素雰囲気下に置いた。この固体に、１．５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２４ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および脱気ＴＨＦ（０．７ｍｌ）を添加した。混合物を短時間ボルテックスし、１２０℃で５分間、Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波で加熱した。反応容器を除去し、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。自動フラッシュクロマトグラフィ（０から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によってシリカで精製し、減圧下で溶媒を除去した後、白色固体として生成物を得た。遊離塩基をＨＣｌエーテル溶液と混合し、蒸発させて固体として生成物を得ることによって、塩を調製した。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７１．２
【０２６９】
（実施例５６）
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−アミニウムクロリドおよび（５Ｓ，７Ｒ）−８−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−アミニウムクロリド
【０２７０】
【化９８】
2009502786.tif 000107
ステップ１：４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−アミン
２−ブロモアニリン（１．５１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のベンゼン（５８ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２３ｍｌ）、およびエタノール（３ｍｌ）混合物溶液に、４−（イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で４８時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）に注入し、クロロホルムで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２７６．０
ステップ２：ベンジル−４−シアノ−４−｛［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ベンジル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．９７ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）および４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−アミン（２．１９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍｌ）溶液に、トリメチルシリルシアニド（０．７９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、水酸化アンモニウム氷冷溶液（３０ｍｌ）に注ぎ入れた。溶液をクロロホルムで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。シス／トランス生成物比を高くするために、単離された材料をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（３．１８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で一晩攪拌した後、反応物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３２．１
ステップ３：ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラートおよびベンジル（５Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート
ベンジル−４−シアノ−４−｛［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４．２３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５ｍｌ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアナート（１．９５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で４時間攪拌した後、反応物を冷却し、ジイソプロピルアミン（１．３４ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）溶液を添加した。６５℃で２時間攪拌した後、反応混合物を冷却し、ブラインで洗浄（１回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５％メタノール／クロロホルム／１％トリエチルアミン−１５％メタノール／クロロホルム／１トリエチルアミン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７５．０
ステップ４：ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラートおよびベンジル（５Ｓ，７Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラートおよびベンジル（５Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（２．０９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＢＯＣ無水物（０．９５２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で一晩攪拌した後、反応物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（４％メタノール／クロロホルム／１％トリエチルアミン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６７５．１
ステップ５：ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラートおよびベンジル（５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラートおよびベンジル（５Ｓ，７Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（１．９７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、シクロヘキシルアミン（２．０３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６５７．４
ステップ６：（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンおよび（５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラートおよびベンジル（５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（１．９０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、触媒量の１０％パラジウム炭素を添加した。周囲圧力および温度で水素雰囲気下、１時間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく続けて用いた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５２３．２
ステップ７：（５Ｓ，７Ｒ）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンおよび（５Ｓ，７Ｒ）−８−（シクロブチルメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンおよび（５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（ブロモメチル）シクロブタン（０．０５７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。塩基水溶液およびクロロホルムのような有機溶媒による水系後処理によって生成物の遊離塩基を形成し、この遊離塩基をＨＣｌエーテル溶液と混合し、蒸発させて塩を得ることによってＨＣｌ塩を調製した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５９１．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．５、８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５１−０．９５（ｍ，２４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
下記の表７の実施例を、ＫＯＣＮの代わりにテトラブチルアンモニウムイソシアナートを用いたことを除いて、実施例２に記載したものと類似の手順を用い、１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（中間体Ｉ）から開始して調製した。いくつかの例では、ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣで分解して、エナンチオマー的に純粋な最終生成物を得た。
【０２７１】
【表８】
2009502786.tif 000108
2009502786.tif 000109
【０２７２】
（実施例６４）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エントリフルオロアセタートおよび（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エントリフルオロアセタート
【０２７３】
【化９９】
2009502786.tif 000110
【０２７４】
アミン塩中間体ＸＸＩＩ（１６７．３ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、１０当量、上に記載のとおりアミンを合成した）、ＤＭＳＯ（０．４５ｍｌ）、ＤＩＥＡ（１５０μｌ、０．８６ｍｍｏｌ、１０当量）、およびチオヒダントイン（中間体ＸＸＸＩＩＩ、３７．８ｍｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、攪拌棒を備えたバイアルに入れた。反応物を攪拌し、１００℃のアルミニウムブロックで３時間加熱し、その後、室温に冷却し、このまま逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水）に供して、トリフルオロ酢酸塩として所望の類似体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：７．３５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．７５−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋
表８に記載の実施例６５から６７を、下記のスキームに示すとおり、実施例６４の手順と類似の方法で調製する。中間体ＸＸＸＩＩＩ、および対応するアミンまたはアミン塩（市販または上に記載のとおり調製）をＤＭＳＯまたはＤＭＦに溶解する。得られた混合物を、反応が完了するまで、８０℃−１００℃で加熱する。所望の本発明の化合物を分取ＨＰＬＣによって精製する。いくつかの例では、キラルＨＰＬＣを用いて、生成物を単離した。
【０２７５】
【化１００】
2009502786.tif 000111
【０２７６】
【表９】
2009502786.tif 000112
2009502786.tif 000113
【０２７７】
表９に記載の実施例６８から７８を、下に示す手順で調製する。いくつかの例では、ＸＸＸＩＩを調製するために用いるベンジル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを分割した（実施例１１、ステップ３、１１−３Ｓの調製を参照）。ＸＸＸＩＩ、および対応するアミンまたはアミン塩（市販または上に記載のとおり調製）をＤＭＳＯまたはＤＭＦに溶解する。得られた混合物を、反応が完了するまで、８０℃−１００℃で加熱する。所望の本発明の化合物を分取ＨＰＬＣによって精製する。いくつかの例では、キラルＨＰＬＣを用いて、生成物を単離した。
【０２７８】
【化１０１】
2009502786.tif 000114
【０２７９】
【表１０】
2009502786.tif 000115
2009502786.tif 000116
2009502786.tif 000117
【０２８０】
表１０の実施例を、実施例６４に記載したものと類似の方法を用い、適切な市販もしくはカスタムメイドのアミン、および上記のチオヒダントイン中間体ＸＶから調製した。アミンまたはアミン塩を、ニートまたは塩基／共溶媒としてＮ−メチルモルホリンのような適切な塩基を含むチオヒダントインと共に加熱し、いくつかの例ではトルエンのような適切な追加の溶媒を用いた。
【０２８１】
【表１１】
2009502786.tif 000118
【０２８２】
（実施例８０）
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルイミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２８３】
【化１０２】
2009502786.tif 000119
【０２８４】
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（１１−１０、０．５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥したフラスコでＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、この溶液を窒素下、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。冷却した反応物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を滴加し、溶液を１０分間、−２０℃に温めた。溶液を−５０℃に冷却し、ヨードメタン（０．０１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−５０℃で３０分間攪拌した。その後、反応物を室温に温めた。酢酸１滴を加え、容量を減じた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）と塩化メチレン（５ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残留物とし、これを２０分かけて１００％塩化メチレンから３０％塩化メチレン／メタノール／１０％ＮＨ４ＯＨ溶液の勾配溶離で溶出して、シリカゲルのクロマトグラフィにかけた。所望の画分を合わせ、溶媒を除去して、生成物を得た。
（主コンホマー）１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８、１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．７、１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７、１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．６（ｍ，７Ｈ）、１．４（ｍ，４Ｈ）、１．３（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６Ｈ）、１．０５（ｍ，３Ｈ）
（副コンホマー）１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８、１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．４、１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝１３．４、１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、１．９−１．６（ｍ，８Ｈ）、１．４（ｍ，５Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳイオンフラグメント＝５０７．１１
本明細書を通して以下の略語を用いる。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨＡＰＳ：３［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホナート
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＯＴｓ：トルエンスルホナート
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ｒｔ：室温
ａｑ：水性
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＭＳ：質量分析
本発明をいくつかの特定の実施形態に関して記載し、例示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルに様々な改変、変更、修正、置換、削除、または付加を行えることを当業者は理解する。したがって、本発明は添付の請求の範囲によって定義され、このような請求の範囲は妥当なかぎり広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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