(57)【要約】  本発明は有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターとして作用する新規アミノフタラジン化合物に関する。本発明はＰＤＥ−１０の選択的インヒビターである化合物に関する。さらに、本発明はかかる化合物製造のための中間体、かかる化合物を含有してなる医薬組成物；及び特定の中枢神経系（ＣＮＳ）又は他の障害を治療する方法におけるかかる化合物の使用に関する。本発明はまた神経変性及び精神障害、例えば、症候として認知欠損した精神病及び障害を治療する方法にも関係する。
2009524637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009524637.tif 000008
［式中、
環Ａは少なくとも１個のＲ６及び少なくとも１個のＲ７で置換された５員又は６員のヘテロ環状環であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ２０、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ２０、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−１０）員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル  （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである場合、Ｒ１及びＲ２又はＲ１及びＲ５は接続して、５員ないし８員の環を形成してもよく；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（５−１０員）ヘテロアリール又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、当該ヘテロアリール又はアリールは１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ２０、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル  −ＨＮＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＨＮＣＯＮＨＲ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（５−８員）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（５−８員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は
【化２】
2009524637.tif 000009
（式中、ｎは０又は１であり；
Ｗは炭素、酸素又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、またＷが炭素の場合、それはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ２０、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ２０、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−１０）員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル  （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで置換されていてもよく；ここで、Ｒ６の当該アルキル、アリール又はヘテロアリールは（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；又はＲ９及びＲ１０は組合わさって、環状環を形成してもよい。）であり；
各Ｒ７は独立して、Ｒ１１、−Ｒ１８−Ｒ１１又は−ＯＲ１１であり；
Ｒ１１は水素、フェニル、ナフチル、或いは、ベンゾ基又はヘテロアリール環（当該へテロアリール環は酸素、窒素及びイオウから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、ただし２つの隣接する酸素原子又は２つの隣接するイオウ原子を含み得ない）に縮合していてもよい５員ないし６員のヘテロアリール環であり、また、前記のフェニル、ナフチル、へテロアリール、又はベンゾ縮合へテロアリール環は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−１０）員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は１ないし３個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジル基で独立して置換されていてもよく；又は
Ｒ１１がフェニル、ナフチル又はヘテロアリール環である場合、各環は、（ａ）−（ＣＨ２）ｔＯＨとオルト−ＣＯＯＨとで形成されるラクトン（ここで、ｔは１、２又は３である）；（ｂ）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５又は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びベンジルから選択されるか、又はＲ１４及びＲ１５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基の窒素に加えて、窒素、イオウ及び酸素から選択される０ないし３個のヘテロ原子を含み得る（５−７）員のヘテロアルキル環を形成し；ここで、当該へテロ原子のいずれかが窒素である場合、その窒素原子には（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はベンジルが置換していてもよい；ただし条件として、当該環は２つの隣接する酸素原子又は２つの隣接するイオウ原子を含み得ない）；（ｃ）−（ＣＨ２）ｖＮＣＯＲ１６Ｒ１７（ここで、ｖは０、１、２又は３であり、また−ＣＯＲ１６及びＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって４−員ないし６−員のラクタム環を形成し得る）から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ１１がヘテロアリールである場合、そのものは環Ａに縮合していてもよく、−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
Ｒ１８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は−Ｎ（Ｒ１９）−であり；ここで、当該アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又はハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されていてもよい；
Ｒ１９は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
各Ｒ２０は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル  （Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（５−１０）員のヘテロアリールである。］
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａがピペリジン又はピロリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７がＲ１１であり、Ｒ１１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、フェニル、又は１ないし３個のハロゲンが置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が−ＯＲ１１であり、Ｒ１１が、ナフチル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されたナフチルである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が−ＯＲ１１であり、Ｒ１１が５員又は６員のヘテロアリールである請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は−ＯＨである請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ７がＲ１１であり、Ｒ１１がフェニル又は置換フェニルであり、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は−ＯＨである請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６及びＲ７が共に水素でない請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
当該化合物が以下の群から選択されるものである請求項１記載の化合物：
５−（４−メトキシフェニル）−１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン；
１−（４−（（ピリジン−４−イル）メトキシ）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（フェニル）メタノン；
１−［４−（１Ｈ−１２３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；
６，７−ジメトキシ−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イル）フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
２−｛［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
１−［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３−（２４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−オール；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３−（２−エチルフェニル）ピペリジン−３−オール；
１−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル］エタノン；
１−［４−（１３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（１３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］（ピリジン−３−イル）メタノン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（フェニル）メタノール；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（ピリジン−３−イル）メタノール；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１’−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１４’−ピペリジン］；
３−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］フェノール；
１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−｛３−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジメトキシフタラジン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］（フェニル）メタノン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
［４−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（３−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（３−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）フタラジン；
３−｛［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−２−アミン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−３−オール；
６，７−ジメトキシ−１−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
１−［４−（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−｛３−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
１−｛５−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン；
６，７−ジメトキシ−１−｛４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−３−オール；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
（３−｛［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタノール；
６，７−ジメトキシ−１−｛３−［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（３−ピリミジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
４−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン；
６，７−ジメトキシ−１−（４−ピリミジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール；
６，７−ジメトキシ−１−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１５−ａ］ピリミジン−７−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−［４−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
３−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
４−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
６，７−ジメトキシ−１−（４−ピリミジン−２−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−［３−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
４−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−｛３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール；
１−［４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−｛３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
４−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
１’−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］；
１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１’−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］；
Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１’−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）スピロ［インドール−３４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
４−フェニル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
フェニル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノン；
１−［４−（１Ｈ−１２３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
４−フェニル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イル）フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
２−｛［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
１−［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
３−（２４−ジメチルフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
３−（２−エチルフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
１−［４−フェニル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］エタノン；
１−［４−（１３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（１３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
ピリジン−３−イル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノン；
フェニル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
ピリジン−２−イル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
ピリジン−３−イル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１’−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）−３４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１４’−ピペリジン］；
３−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］フェノール；
１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−｛３−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
フェニル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノン；
ピリジン−２−イル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
［４−ベンジル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
４−（４−メチルフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）フタラジン；
３−｛［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−２−アミン；
３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
１−［４−（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛３−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛５−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタナミン；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
（３−｛［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタノール；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛３−［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−ピリミジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
Ｎ−エチル−４−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−ピリミジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１５−ａ］ピリミジン−７−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−［４−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
３−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
４−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−ピリミジン−２−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−［３−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
１−［４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−｛３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
４−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
１’−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）スピロ［クロメン−２４’−ピペリジン］；
１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１’−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）−３４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１４’−ピペリジン］；
Ｎ−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−アミン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１’−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）スピロ［インドール−３４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
及びその医薬的塩。
【請求項１２】
精神障害、妄想障害及び薬物誘発精神病；不安障害、行動障害、気分障害、神経変性障害及び薬物嗜癖を治療するための医薬組成物であって、当該障害又は症状の治療に有効な量の、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物。
【請求項１３】
精神障害、妄想障害及び薬物誘発精神病；不安障害、行動障害、気分障害、神経変性障害及び薬物嗜癖から選択される障害の治療法であって、当該障害の治療に有効な量の、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１４】
当該障害が：痴呆、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、アルコール性痴呆若しくはその他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍若しくは脳外傷と関連する痴呆、ハンチントン病若しくはパーキンソン病と関連する痴呆、又はＡＩＤＳ関連痴呆；せん妄；健忘症障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読解障害、計算障害、若しくは記述表現障害；注意欠損／多動障害；年齢関連認識低下、軽い、中程度の、若しくは重症型の主要抑うつ性エピソード；躁病又は混合気分エピソード；軽躁病性気分エピソード；非定型な特徴をもつ抑うつ性エピソード；憂鬱質の特徴をもつ抑うつ性エピソード；緊張性混迷の特徴をもつ抑うつ性エピソード；分娩後に発症する気分エピソード；発作後の抑うつ症；主要抑うつ性障害；気分変調障害；軽微な抑うつ性障害；月経前の不快な気分障害；統合失調症の精神抑うつ後障害；妄想性障害又は統合失調症からなる精神障害に投影される主要な抑うつ性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、パーキンソン病からなる双極性障害；ハンチントン病；痴呆、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、ＡＩＤＳ関連痴呆、前頭側頭痴呆；脳外傷と関連する神経変性；発作と関連する神経変性；脳梗塞と関連する神経変性；低血糖誘発神経変性；癲癇痙攣と関連する神経変性；神経毒中毒と関連する神経変性；多系統萎縮症、妄想症、組織解体、緊張病、未分化又は残りのタイプ；統合失調症型障害；妄想型又は抑うつ型の分裂感情性障害；妄想障害；物質誘発精神障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚性薬品、吸入剤、アヘン、若しくはフェンシクリジンが誘発する精神病；妄想症型の人格障害；及び分裂病型人格障害；からなる群より選択されるものである請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターとして作用する新規アミノフタラジン化合物に関する。本発明はＰＤＥ−１０インヒビターの選択的インヒビターである化合物にも関わる。さらに、本発明はかかる化合物を製造するための中間体；かかる化合物を含有してなる医薬組成物；及び特定の中枢神経系（ＣＮＳ）又はその他の障害の治療方法におけるかかる化合物の使用に関わる。また、本発明は神経変性障害及び精神障害、例えば、精神病及び症候として認知を欠損する障害などの治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヌクレオチドのサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及びサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）をそれぞれのヌクレオチド一リン酸に加水分解することに関わる一群の細胞内酵素である。サイクリックヌクレオチドｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、それぞれアデニリル及びグアニリル・シクラーゼによって合成され、種々の細胞性経路において二次的メッセンジャーとして作用する。
【０００３】
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは一連の多様な細胞内プロセスを調節する細胞内の第二のメッセンジャーとして、とりわけ中枢系のニューロンにおいて機能する。ニューロンにおけるこの機能は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化と、シナプス伝達の急激な調節、並びにニューロンの分化及び生存に関与するタンパク質の引き続くリン酸化である。サイクリックヌクレオチドシグナル伝達の複雑さは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの合成と分解に関与する酵素の分子多様性によって示される。そこには少なくとも１０種のアデニリルシクラーゼ、２種のグアニリルシクラーゼ及び１１種のホスホジエステラーゼが存在する。さらに、異なるタイプのニューロンは、これらのクラスそれぞれの複数のイソ酵素を発現することが知られており、所定のニューロン内の異なるイソ酵素に対する機能の区画化と特異性についても、好適な証拠が存在する。
【０００４】
サイクリックヌクレオチドシグナル伝達を調節する主たるメカニズムは、ホスホジエステラーゼ触媒サイクリックヌクレオチドの異化作用によるものである。２１種の異なる遺伝子がエンコードする１１種の既知ファミリーのＰＤＥが存在する。各遺伝子は、イソ酵素の多様性にさらに寄与する複数のスプライスバリアントを典型的に生成する。ＰＤＥファミリーは、サイクリックヌクレオチド基質の特異性、調節メカニズム、及びインヒビターに対する感受性に基づき、機能的に識別される。さらに、ＰＤＥは中枢神経系を含む生体全体で差動的に発現される。これらの識別可能な酵素活性と局在性の結果として、異なるＰＤＥイソ酵素が識別可能な生理的機能に役立つことができる。識別可能なＰＤＥファミリー又はイソ酵素を選択的に阻害し得る化合物は、特定の治療効果、僅少の副作用、又はその両方を提供し得る。
【０００５】
ＰＤＥ１０は一次アミノ酸配列と識別可能な酵素活性に基づき、ユニークファミリーとして同定される。ＥＳＴデータベースの相同性スクリーニングは、ＰＤＥのＰＤＥ１０ファミリーの最初のメンバーとして、マウスのＰＤＥ１０Ａを明らかにした（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  ２３４：１０９−１１７，１９９９）。マウスの相同体もクローン化された（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：７０７１−７０７６，１９９９）；また、ラット及びヒト両方の遺伝子のＮ−末端スプライスバリアントも同定されている（Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２６１：５５１−５５７，１９９９；Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６６：１１１８−１１２７，１９９９）。そこには種を越える高度の相同性が存在する。マウスのＰＤＥ１０Ａ１は、７７９個のアミノ酸からなるタンパク質であり、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ両方をそれぞれＡＭＰ及びＧＭＰに加水分解する。ｃＡＭＰに対するＰＤＥ１０の親和性（Ｋｍ＝０．０５μＭ）は、ｃＧＭＰ（Ｋｍ＝３μＭ）に対してよりも高い。しかし、ｃＧＭＰに対するＶｍａｘがｃＡＭＰよりも約５倍大きいということは、ＰＤＥ１０がユニークｃＡＭＰ−阻害ｃＧＭＰアーゼであるということを示唆しているとされた（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９）。
【０００６】
ＰＤＥ１０はまた他のＰＤＥファミリーに比べて、哺乳動物に特異的に局在している。ＰＤＥ１０に対するｍＲＮＡは睾丸と脳にのみ高度に発現される（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６６：１１１８−１１２７，１９９９；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６：７０７１−７０７６，１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  ２３４：１０９−１１７，１９９９）。これらの最初の研究は、脳内でのＰＤＥ１０の発現が、線条（尾状核及び被殻）、側座核、及び嗅結節において最も高いことを示した。極最近、げっ歯類脳内におけるＰＤＥ１０ｍＲＮＡ（Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６：３４５．１０，２０００）及びＰＤＥ１０タンパク質（Ｍｅｎｎｉｔｉ，Ｆ．Ｓ．，Ｓｔｉｃｋ，Ｃ．Ａ．，Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．，ａｎｄ  Ｒｙａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＥ１０  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ（ラット脳内におけるＰＤＥ１０の免疫組織化学的局在）．Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈａｒｖｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ‘Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ’（ウイリアム・ハーベイ研究会議‘健康及び疾患におけるホスホジエステラーゼ’），Ｐｏｒｔｏ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ，Ｄｅｃ．５−７，２００１）の発現パターンについて詳細な分析がなされた。
【０００７】
米国特許出願公開番号２００３／００３２５７９は、選択的ＰＤＥ１０インヒビターのパパベリンにより、ある種の神経性及び精神性障害を治療する方法を開示している。取分け、本方法は精神障害、例えば、統合失調症、妄想障害、及び薬物誘発精神病；不安障害、例えば、パニック強迫性障害；及び行動障害、例えば、パーキンソン病及びハンチントン病などに関係する。
【０００８】
細胞内シグナル伝達事象における第二のメッセンジャーとしての役割において、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、神経伝達及び酵素活性化を含む多様な一連のプロセスに影響する。これら化学物質の細胞内レベルは、他の細胞刺激に応答する２種類の酵素により大部分が維持される。これら酵素の第一群であるアデニリル及びグアニリル・シクラーゼは、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの形成を触媒して、それらの濃度を上昇させ、特定のシグナル伝達事象を活性化する。第二の酵素群、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類はｃＡＭＰとｃＧＭＰの分解を触媒し、それがシグナルの終結に至らしめる。
【０００９】
サイクリックヌクレオチド濃度の上昇によるシグナル増強は、ＰＤＥインヒビターを採用することで誘発し得る。本発明は、異常な細胞シグナル伝達プロセスに関連する疾患の予防又は処置のための治療法として、かかるＰＤＥインヒビターを使用することにつき記載し、また以下に記載する化合物に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は以下の式で示される化合物又はその医薬的に許容される塩に関し、本明細書では式（Ｉ）として表示される：
【００１１】
【化１】
2009524637.tif 000003
【００１２】
［式中、
環Ａは少なくとも１個のＲ６及び少なくとも１個のＲ７で置換された５員又は６員のヘテロ環状環であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ２０、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ２０、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−１０）員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル  （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである場合、Ｒ１及びＲ２又はＲ１及びＲ５は接続して、５員ないし８員の環を形成してもよく；
【００１３】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（５−１０員）ヘテロアリール又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、当該ヘテロアリール又はアリールは１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
【００１４】
各Ｒ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ２０、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル  −ＨＮＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＨＮＣＯＮＨＲ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（５−８員）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（５−８員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は
【００１５】
【化２】
2009524637.tif 000004
【００１６】
（式中、ｎは０又は１であり；
Ｗは炭素、酸素又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、またＷが炭素の場合、それはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ２０、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ２０、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−１０）員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル  （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで置換されていてもよく；ここで、Ｒ６の当該アルキル、アリール又はヘテロアリールは（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；又はＲ９及びＲ１０は組合わさって、環状環を形成してもよい。）であり；
各Ｒ７は独立して、Ｒ１１、−Ｒ１８−Ｒ１１又は−ＯＲ１１であり；
【００１８】
Ｒ１１は水素、フェニル、ナフチル、或いは、ベンゾ基又はヘテロアリール環（当該へテロアリール環は酸素、窒素及びイオウから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、ただし２つの隣接する酸素原子又は２つの隣接するイオウ原子を含み得ない）に縮合していてもよい５員ないし６員のヘテロアリール環であり、また、前記のフェニル、ナフチル、へテロアリール、又はベンゾ縮合へテロアリール環は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−１０）員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は１ないし３個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジル基で独立して置換されていてもよく；又は
【００１９】
Ｒ１１がフェニル、ナフチル又はヘテロアリール環である場合、各環は、（ａ）−（ＣＨ２）ｔＯＨとオルト−ＣＯＯＨとで形成されるラクトン（ここで、ｔは１、２又は３である）；（ｂ）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５又は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びベンジルから選択されるか、又はＲ１４及びＲ１５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基の窒素に加えて、窒素、イオウ及び酸素から選択される０ないし３個のヘテロ原子を含み得る（５−７）員のヘテロアルキル環を形成し；ここで、当該へテロ原子のいずれかが窒素である場合、その窒素原子には（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はベンジルが置換していてもよい；ただし条件として、当該環は２つの隣接する酸素原子又は２つの隣接するイオウ原子を含み得ない）；（ｃ）−（ＣＨ２）ｖＮＣＯＲ１６Ｒ１７（ここで、ｖは０、１、２又は３であり、また−ＣＯＲ１６及びＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって４−員ないし６−員のラクタム環を形成し得る）から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；又は
【００２０】
Ｒ１１がヘテロアリールである場合、そのものは環Ａに縮合していてもよく、−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
Ｒ１８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は−Ｎ（Ｒ１９）−であり；ここで、当該アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又はハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されていてもよい；
【００２１】
Ｒ１９は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
各Ｒ２０は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル  （Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（５−１０）員のヘテロアリールである。］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物は、光学中心を有し得、従って、異なるエナンチオマーとジアステレオマーの立体配置で存在し得る。本発明は式（Ｉ）で示されるかかる化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーその他の立体異性体、並びにその立体異性体のラセミ化合物とラセミ混合物、及びその他の混合物などのすべてを包含する。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩を包含する。
【００２３】
適切な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。その例は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩
メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／一水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノフォエート塩である。
【００２４】
適切な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成される。その例は、限定されるものではないが、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩である。
酸及び塩基の半塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩もまた形成し得る。
適切な塩に関する総説については文献（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２））を参照されたい。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩は、以下の３つの方法の１つ又はそれ以上により調製し得る：
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物と所望の酸又は塩基と反応させること；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の適当な前駆体から酸若しくは塩基に反応活性な保護基を除去するか、又は適当な環状前駆体、例えば、ラクトン若しくはラクタムを所望の酸若しくは塩基により開環すること；又は
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の１種の塩を、適切な酸若しくは塩と反応させるか、又は適当なイオン交換カラムを用いることにより、別の塩に変換すること。
【００２６】
これら３つの反応はすべて一般的に溶液中で実施する。生成する塩は沈殿するので、それを濾取するか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。生成する塩のイオン化の度合いは、完全にイオン化されたものから、殆どイオン化されていないものまで、多様であり得る。
【００２７】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶状までの範囲の固体状態の連続体として存在し得る。用語「非晶質」とは、その物質が分子レベルで長距離規則度を欠き、温度に依存して、固体又は液体の物性を示し得る状態をいう。典型的に、かかる物質は明瞭なＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながら、より形式的には液体として記載される。熱すると、固体から液体の性質への変化が起こり、それが典型的な二次転移（ガラス転移）の状態の変化として特徴づけられる。「結晶性」という用語は、その物質が分子レベルで正規秩序の内部構造を有し、明確なピークをもつ識別可能なＸ線回折パターンを与える固相をいう。かかる物質を十分に加熱した場合には液体の性質をも示すが、固体から液体への変化は典型的な一次転移（融点）の相変化によって特徴づけられる。
【００２８】
本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和の形状でも存在し得る。本明細書において、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとからなる分子複合体を記載するために使用する。「水和物」という用語は、当該溶媒が水である場合に使用する。
【００２９】
有機水和物について現在受け容れられている分類系は、孤立部位、チャンネル、又は金属イオン配位水和物を定義する系である−参照文献：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（医薬固体における多形）ｂｙ  Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９５）。孤立部位水和物は、有機分子の介在により、水分子が互いに直接接触することから隔離されているものである。チャンネル水和物においては、水分子が他の水分子に隣り合う格子チャンネルに存在する。金属イオン配位水和物においては、水分子が金属イオンに結合する。
【００３０】
溶媒又は水がしっかりと結合している場合、その複合体は湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒又は水が弱い結合である場合には、チャンネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、水分／溶媒含量が湿度と乾燥条件に左右されるだろう。そのような場合には、非化学量論が標準となるだろう。
【００３１】
本発明の化合物はまた、適切な条件下に置いた場合、中間形態状態（中間相又は液晶）で存在し得る。中間形態状態は真の結晶状態と真の液体状態（融解又は溶液のいずれか）との中間である。温度変化の結果として生じる中間形態は、「サーモトロピック」として記載され、水又は別の溶媒などの第二の成分の付加から生じるものは「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する潜在能力を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、又は−ＳＯ３−Ｎａ＋など）又は非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を有する分子から構成される。さらなる情報についての参照文献：Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（結晶と偏光顕微鏡）ｂｙ  Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｔｕａｒｔ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ，１９７０）。
【００３２】
以下、式（Ｉ）で示される化合物についての引例はすべて、その塩、溶媒和物、多成分複合体及び液晶についての引例、及びその塩の溶媒和物、多成分複合体及び液晶についての引例を包含する。
本発明の化合物は、以上に定義した式（Ｉ）で示される化合物（その多形及び晶癖を含む）、以下に定義するプロドラッグとその異性体（光学的、幾何学的及び互変異性体を含む）並びに、式（Ｉ）で示される同位元素標識化合物を包含する。
【００３３】
本発明の一実施態様において、環Ａはピペリジン又はピロリジンである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はメトキシである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ７はＲ１１であり、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、フェニル又は１ないし３個のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよいフェニルである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ７は−ＯＲ１１であり、Ｒ１１はナフチル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されたナフチルである。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ７は−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は５員又は６員のヘテロアリールである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ又は−ＯＨである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ７はＲ１１であり、Ｒ１１はフェニル又は置換フェニルであり、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は−ＯＨである。
別の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は共に水素であることはない。
【００３５】
式示するように、式（Ｉ）で示される化合物のいわゆるプロドラッグも本発明の範囲内である。従って、それ自体では医薬的活性を殆ど示さないか、又は示さない式（Ｉ）で示される化合物のある種誘導体は、体内に、又は体表上に投与したときに、例えば、加水分解切断により所望の活性を有する式（Ｉ）で示される化合物に変換され得る。かかる誘導体を「プロドラッグ」という。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は以下の文献に見出し得る：Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（新規送達システムとしてのプロドラッグ），Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）  ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（医薬設計における生体可逆的担体），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（Ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）。
【００３６】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に存在する適切な官能基を、例えば、文献（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５））に記載された「プロドラッグ部分」として当業者周知の特定部分と置き換えることにより製造することができる。
【００３７】
本発明によるプロドラッグの幾つかの例は、限定されるものではないが、以下のとおりである：
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）で示される化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと置換わっている化合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルと置換わっている化合物；及び
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物が一級又は二級アミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ；ただし、Ｒ≠Ｈ）を含む場合、そのアミド、例えば、場合によっては、式（Ｉ）で示される化合物のアミノ官能基の一方若しくは両方の水素が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルと置換わっている化合物。
【００３８】
前記例示による置換基のさらなる例、及び他のプロドラッグ型の例は、前記の文献に見出し得る。
さらに、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、それ自体、式（Ｉ）で示される他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）で示される化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与によりインビボで形成される化合物が包含される。本発明による代謝産物の一部の例示は、限定されるものではないが、以下のとおりである。
【００３９】
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物が三級アミノ基を含む場合、その二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１又は−ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式（Ｉ）で示される化合物が二級のアミノ基を含む場合、その一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）；
（ｖ）式（Ｉ）で示される化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び
（ｖｉ）式（Ｉ）で示される化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→−ＣＯＯＨ）。
【００４０】
１個以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）で示される化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）で示される化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合には、幾何学的シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギーバリアーのため互換性である場合、互変異性体（互変異性）が生じ得る。このものは、例えば、イミノ、ケト、若しくはオキシム基を含む式（Ｉ）で示される化合物におけるプロトン互変異性の形状、又は芳香性部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形状を採り得る。当然の結果として、１つの化合物が１つを超えるタイプの異性化現象を示し得ることとなる。
【００４１】
本発明の範囲内には、１タイプを越える異性体現象を示す化合物を含め、式（Ｉ）で示される化合物のすべての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体、及びその１種以上の混合物が包含される。また、対イオンが光学活性である場合、例えば、ｄ−乳酸塩若しくはｌ−リジン、又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩若しくはｄｌ−アルギニンである場合、酸付加塩又は塩基塩が包含される。
【００４２】
シス／トランス異性体は当業者周知の常套の技法、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶により分離し得る。
個々のエナンチオマーの調製／単離の常套的技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割である。
【００４３】
別法として、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させるか、又は式（Ｉ）で示される化合物が酸性又は塩基性の部分を含む場合には、１−フェニルエチルアミン若しくは酒石酸などの塩基又は酸と反応させ得る。生成するジアステレオマー混合物をクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により分離し、該ジアステレオマーの一方又は両方を当業者周知の手段により、対応する純粋なエナンチオマーに変換する。
【００４４】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、一般的にはＨＰＬＣを用いてエナンチオマー濃厚形状を得ることができる；ＨＰＬＣは不斉樹脂上、炭化水素、典型的には、０ないし５０容量％、典型的には２％ないし２０容量％のイソプロパノールを含有するヘプタン又はヘキサン、及び０ないし５容量％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンからなる移動相を用いて実施する。溶出液の濃縮は濃厚な混合物を与える。
【００４５】
ラセミ体が結晶化する場合、２種類の異なる型の結晶が可能である。第一の型のものは上記のラセミ化合物（真のラセミ体）であって、等モル量のエナンチオマー両方を含有する１つの均一な形状の結晶が産生される。第二の型のものは、ラセミ混合物又は集塊であって、２つの形状の結晶がそれぞれ単一のエナンチオマーを含んで等モル量で産生される。
【００４６】
ラセミ混合物中に存在する両方の結晶形は同一の物性を有するが、それらは真のラセミ体と比較すると異なる物性を有し得る。ラセミ混合物は当業者既知の常套の技法により分離し得る−参照例：Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（有機化合物の立体化学）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，１９９４）。
【００４７】
本発明はすべての医薬的に許容される同位体標識した式（Ｉ）で示される化合物を包含し、その場合、１個以上の原子が同じ原子番号をもつ原子と置換わっているが、その原子は自然界に優位を占める原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子である。
【００４８】
本発明化合物へ包含させるのに適する同位体の例は、限定されるものではないが、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ，１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、及び３５Ｓなどのイオウの同位体である。
【００４９】
特定の同位体標識した式（Ｉ）で示される化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、は取り込みが容易で、簡単な検出手段であるために、この目的に特に有用である。
【００５０】
重水素、すなわち、２Ｈなどの重原子同位体による置換は、より良好な代謝安定性に由来するある種の治療上の有益性を与える；例えば、インビボでの半減期が増加し、又は必要とされる投与量が低減して、従ってある状況下で好ましいものとなり得る。
ポジトロン放射同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎは、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用である。
【００５１】
同位体標識した式（Ｉ）で示される化合物は、一般に、当業者既知の常套技法により、又はこれまでに使用されている非標識試薬に代えて、適切な同位体標識試薬を用いて、下記の実施例及び製造例に記載した方法と同様の方法により調製することができる。
本発明による医薬的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換したもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである場合の溶媒和物を包含する。
【００５２】
本発明はまた特定の精神障害及び症状、例えば、統合失調症、妄想障害及び薬物誘発精神病；パニック及び強迫反応障害などの不安障害；及びパーキンソン病及びハンチントン病を含む運動障害などの治療のための医薬組成物であって、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物に関する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は精神障害及び症状、例えば、統合失調症、妄想障害及び薬物誘発精神病の治療；パニック及び強迫反応障害などの不安障害；及びパーキンソン病及びハンチントン病を含む運動障害などの治療のための医薬組成物であって、当該障害又は症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物に関する。
【００５４】
本発明に従い治療し得る精神障害の例は、限定されるものではないが、統合失調症、例えば、妄想症、組織解体、緊張病、未分化又は残りのタイプのもの；統合失調症型障害；例えば、妄想型又は抑うつ型の分裂感情性障害；妄想障害；物質誘発精神障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚性薬品、吸入剤、アヘン、若しくはフェンシクリジンが誘発する精神病；妄想症型人格障害及び分裂病型人格障害である。
【００５５】
本発明に従い治療し得る行動障害の例は、限定されるものではないが、ドーパミン・アゴニスト療法と関連するハンチントン病と運動異常症、パーキンソン病、下肢不安症候群、及び本態性震顫などである。
本発明に従い治療し得る他の障害は、強迫反応障害、ツゥレット症候群及びその他のチック障害である。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は哺乳動物における不安障害又は症状の治療法であって、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明はまた哺乳動物における不安障害又は症状の治療法であって、当該障害又は症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法をも提供する。
【００５７】
本発明に従い治療し得る不安障害の例は、限定されるものではないが、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；対人恐怖；強迫反応障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；及び汎発性不安障害などである。
【００５８】
本発明はさらにヒトを含む哺乳動物における薬物嗜癖、アルコール、アンフェタミン、コカイン、又はアヘンの嗜癖を治療する方法であって、薬物嗜癖の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５９】
本発明はまたヒトを含む哺乳動物における薬物嗜癖、アルコール、アンフェタミン、コカイン、又はアヘンの嗜癖を治療する方法であって、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法をも提供する。
本明細書にて使用される場合、「薬物嗜癖」とは薬物に対する異常な欲望を意味し、一般に、望みの薬物を服用したいとする強迫観念と強烈な薬物渇望などの動機付け障害を特徴とする。
【００６０】
本発明はさらにヒトを含む哺乳動物において、注意及び／又は認知の欠落を症候として含む障害の治療方法であって、当該障害の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６１】
本発明はさらにヒトを含む哺乳動物において、注意及び／又は認知の欠落を症候として含む障害の治療方法であって、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６２】
本発明はまたヒトを含む哺乳動物において、注意及び／又は認知の欠落を症候として含む障害又は症状の治療方法であって、当該障害又は症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法をも提供する。
【００６３】
「注意及び／又は認知の欠落を症候として含む障害」において、本明細書にて使用する場合の文言「注意及び／又は認知の欠落」とは、同じ世代年齢集団内で、特定の個体が他の個体に比較して、記憶、知能、又は学習と論理能力などの１つ以上の認知局面において正常以下に機能することをいう。「注意及び／又は認知の欠落」とはまた１つ以上の認知局面において、例えば、年齢関連の認知衰退で起こるように、特定の個体の機能が低下することをいう。
【００６４】
本発明に従い治療し得る注意及び／又は認知の欠落を症候として含む障害の例は、痴呆、例えば、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、アルコール性痴呆若しくはその他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍若しくは脳外傷と関連する痴呆、ハンチントン病若しくはパーキンソン病と関連する痴呆、又はＡＩＤＳ関連痴呆；せん妄；健忘症障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読解障害、計算障害、又は記述表現障害；注意欠損／多動障害；及び年齢関連認識低下などである。
【００６５】
本発明はまたヒトを含む哺乳動物における気分障害又は気分エピソードの治療方法であって、当該障害又はエピソードの処置に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明はまたヒトを含む哺乳動物における気分障害又は気分エピソードの治療方法であって、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法をも提供する。
【００６６】
本発明に従い治療し得る気分障害及び気分エピソードの例は、限定されるものではないが、軽い、中程度の、若しくは重症型の主要抑うつ性エピソード；躁病又は混合気分エピソード；軽躁病性気分エピソード；非定型な特徴をもつ抑うつ性エピソード；憂鬱質の特徴をもつ抑うつ性エピソード；緊張性混迷の特徴をもつ抑うつ性エピソード；分娩後に発症する気分エピソード；発作後の抑うつ症；主要抑うつ性障害；気分変調障害；軽微な抑うつ性障害；月経前の不快な気分障害；統合失調症の精神抑うつ後障害；妄想性障害又は統合失調症などの精神障害に投影される主要な抑うつ性障害；双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、及び循環気質障害である。
【００６７】
本発明はさらにヒトを含む哺乳動物における神経変性障害又は症状の治療法であって、当該障害又は症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明はさらにヒトを含む哺乳動物における神経変性障害又は症状の治療法であって、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６８】
本明細書にて使用する場合、また他に特に断りのない限り、「神経変性障害又は症状」とは、中枢神経系におけるニューロンの機能不全及び／又は死によって惹起される障害又は症状をいう。これらの障害及び症状の治療は、これらの障害又は症状のリスクのあるニューロンの機能不全又は死を防止する薬剤、及び／又は損傷されているか又は健康なニューロンを増強する薬剤であって、危険状態にあるニューロンの機能不全又は死を原因とする機能の喪失を補償するような方法で増強する薬剤を投与することにより容易に実施することができる。本明細書にて使用する場合の「向神経性剤」という用語は、これらの性質の一部又はすべてを有する物質又は薬剤をいう。
【００６９】
本発明に従い治療し得る神経変性障害又は症状の例は、限定されるものではないが、パーキンソン病；ハンチントン病；痴呆、例えば、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、ＡＩＤＳ関連痴呆、及び前頭側頭痴呆；脳外傷と関連する神経変性；発作と関連する神経変性；脳梗塞と関連する神経変性；低血糖誘発神経変性；癲癇痙攣と関連する神経変性；神経毒中毒と関連する神経変性；及び多系統萎縮症などである。
【００７０】
本発明の一実施態様において、神経変性障害又は症状は、ヒトを含む哺乳動物における線条体中位棘ニューロンの神経変性からなる。
本発明のさらなる実施態様において、神経変性障害又は症状は、ハンチントン病である。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は精神障害、妄想障害及び薬物誘発精神病；不安障害、行動障害、気分障害、神経変性障害及び薬物嗜癖を治療するための医薬組成物であって、当該障害又は症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物を提供する。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は精神障害、妄想障害及び薬物誘発精神病；不安障害、行動障害、気分障害及び神経変性障害から選択される障害の治療方法であって、当該障害の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は上記の障害の治療方法であって、該障害が、痴呆、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、アルコール性痴呆若しくはその他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍若しくは脳外傷と関連する痴呆、ハンチントン病若しくはパーキンソン病と関連する痴呆、又はＡＩＤＳ関連痴呆；せん妄；健忘症障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読解障害、計算障害、若しくは記述表現障害；注意欠損／多動障害；年齢関連認識低下、軽い、中程度の、若しくは重症型の主要抑うつ性エピソード；躁病又は混合気分エピソード；軽躁病性気分エピソード；非定型な特徴をもつ抑うつ性エピソード；憂鬱質の特徴をもつ抑うつ性エピソード；緊張性混迷の特徴をもつ抑うつ性エピソード；分娩後に発症する気分エピソード；発作後の抑うつ症；主要抑うつ性障害；気分変調障害；軽微な抑うつ性障害；月経前の不快な気分障害；統合失調症の精神抑うつ後障害；妄想性障害又は統合失調症からなる精神障害に投影される主要な抑うつ性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、パーキンソン病からなる双極性障害；ハンチントン病；痴呆、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、ＡＩＤＳ関連痴呆、前頭側頭痴呆；脳外傷と関連する神経変性；発作と関連する神経変性；脳梗塞と関連する神経変性；低血糖誘発神経変性；癲癇痙攣と関連する神経変性；神経毒中毒と関連する神経変性；多系統萎縮症、妄想症、組織解体、緊張病、未分化又は残りのタイプ；統合失調症型障害；妄想型又は抑うつ型の分裂感情性障害；妄想障害；物質誘発精神障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚性薬品、吸入剤、アヘン、若しくはフェンシクリジンが誘発する精神病；妄想症型の人格障害；及び分裂病型人格障害；からなる群より選択されるものである治療方法を提供する。
【００７４】
本明細書にて使用する場合、「アリール」という用語は、特に他に断りのない限り、一価の芳香族炭化水素に由来する有機基であり、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル及びインデニルを包含する。
【００７５】
本明細書にて使用する場合、「アルキル」という用語は、特に他に断りのない限り、直鎖又は分枝の部分をもつ飽和一価の炭化水素基である。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルである。
【００７６】
本明細書にて使用する場合、「アルケニル」という用語は、特に他に断りのない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつアルキル部分であって、そのアルキルは上記定義のとおりである。アルケニルの例は、限定されるものではないが、エテニル及びプロペニルである。
【００７７】
本明細書にて使用する場合、「アルキニル」という用語は、特に他に断りのない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつアルキル部分であって、そのアルキルは上記定義のとおりである。アルキニルの例は、限定されるものではないが、エチニル及び２−プロピニルである。
【００７８】
本明細書にて使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、特に他に断りのない限り、非芳香族飽和の環状アルキル部分を含んでなるアルキル基であって、そのアルキルは上記定義のとおりである。シクロアルキルの例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。
【００７９】
特に他に断りのない限り、本明細書にて使用する場合、「ヘテロ環状」及び「ヘテロ環状アルキル」という用語は、１個以上のヘテロ原子、好ましくはそれぞれが、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む非芳香族の環状基をいう。「ヘテロビシクロアルキル」基は非芳香族の２つの環からなる環状基であって、その場合、当該環が１個又は２個の原子を共有し、また少なくとも２つの環の一方がヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を含む。本発明の目的上、また特に他に断りのない限り、ヘテロビシクロアルキル基はスピロ基及び縮合環基を包含する。「ヘテロトリシクロアルキル」とは非芳香族の３つの環からなる環状基であって、その場合、当該環は互いに縮合するか、又はスピロ基を形成する（換言すると、当該３つの環の少なくとも２つが１個又は２個の原子を共有し、三番目の環は当該２つの環の少なくとも一方と１個又は２個の原子を共有する）。本発明化合物のヘテロトリシクロアルキル基は、１個以上のＯ、Ｓ及び／又はＮヘテロ原子を含有し得る。一実施態様において、ヘテロビシクロアルキル又はヘテロトリシクロアルキルにおける各環は、４個までのヘテロ原子を含む（すなわち、ゼロないし４個のヘテロ原子であるが、ただし、少なくとも１つの環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む）。本発明のヘテロ環状アルキル、ヘテロビシクロアルキル及びヘテロトリシクロアルキル基はまた、１個以上のオキソ部分により置換された環系をも含み得る。ヘテロビシクロアルキル及びヘテロトリシクロアルキル基を包含するヘテロ環状基は二重結合又は三重結合を含み得る；例えば、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルケニル、及びヘテロトリシクロアルケニルなどである。非芳香族へテロ環状基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、及び１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００８０】
本明細書にて使用する場合、「ヘテロアリール」とは１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）、好ましくは１個ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族基をいう。１個以上のヘテロ原子を含む基であって、その基の少なくとも１つの環が芳香族である多環式の基は「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基は１個以上のオキソ部分により置換された環系をも包含し得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルである。
【００８１】
本明細書にて使用する場合、「ハロゲン」及び「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードである。
本明細書にて使用する場合、「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲンにより置き換えられているアルキル基である。ハロアルキルの例は、限定されるものではないが、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３である。
特に他に断りのない限り、本明細書にて使用する場合の用語「１個以上の」置換基、又は「少なくとも１個の」置換基とは、利用可能な結合部位の数に基づいて、置換基１個から可能な最大個数までの置換基をいう。
【００８２】
「神経毒中毒」とは神経毒が原因の中毒をいう。神経毒は神経の死を、従って神経性損傷を惹起し得る化学薬品又は物質をいう。神経毒の一例はアルコールである；このものは、妊娠した女性が乱用すると、新生児における胎児アルコール症候群として知られるアルコール中毒と神経性損傷を生じ得る。神経毒の他の例は、限定されるものではないが、海人酸、ドモ酸、及びアクロメル酸；ＤＤＴなどの特定の殺虫剤；有機リン酸などの特定の殺昆虫剤；ヘキサカーボンなどの揮発性有機溶媒（例えば、トルエン）；重金属（例えば、鉛、水銀、砒素、及びリン）；アルミニウム；エージェントオレンジ及び神経ガスなどの武器として使用される特定の化学薬品；及び神経毒性抗新生物剤である。
【００８３】
本明細書にて使用する場合、「選択的ＰＤＥ１０インヒビター」という用語は、ＰＤＥ１０ファミリーの酵素を、ＰＤＥ１〜９ファミリー又はＰＤＥ１１ファミリーからの酵素に対してよりも、大幅に効率的に阻害する物質、例えば、有機分子をいう。一実施態様において、選択的ＰＤＥ１０インヒビターとは、ＰＤＥ１０阻害ＩＣ５０が、そのインヒビターの他のＰＤＥ酵素の阻害に対して有するＩＣ５０の約１／２又はそれ以下である物質、例えば、有機分子である。換言すると、該物質は他のＰＤＥ酵素について必要な濃度の約１／１０又はそれ以下の濃度と同じ程度でＰＤＥ１０活性を阻害する。
【００８４】
一般に、物質はそれが約１０μＭ又はそれ以下、好ましくは約０．１μＭ又はそれ以下のＩＣ５０を有する場合に、ＰＤＥ１０活性を効果的に阻害すると考えられる。
「選択的ＰＤＥ１０インヒビター」は、例えば、ＰＤＥ１０活性を阻害する物質の能力を、他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較することにより同定することができる。例えば、ＰＤＥ１０活性を阻害する能力、並びにサブタイプも含めて、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１１を阻害する能力について、物質のアッセイを実施するとよい。
【００８５】
「治療する」という用語は、「障害を治療する方法」におけるように、かかる用語が当てはまる障害、又は該障害の１種以上の症候の進行を逆転、緩和、又は阻害することをいう。本明細書にて使用する場合、この用語は患者の症状によって、障害の予防（障害の発症又はそれと関連する何らかの症候の発症の予防を含む）、並びに障害又はその発症前の何らかの症候の重篤度の低減をも包含する。本明細書にて使用する場合の「治療する」とは、障害の再発を予防することをもいう。
【００８６】
例えば、本明細書にて使用する場合、「統合失調症、又は統合失調症型若しくは分裂感情性障害を治療する」とは、当該障害の１種以上の症候（ポジティブ、ネガティブ、及び他の関連する特徴）を治療すること、例えば、それと関連する妄想／幻覚を治療することをも包含する。統合失調症及び統合失調症型障害と分裂感情性障害の症候の他の例は、分裂言語、感情の平板化、会話不能、快感消失、不適切な情動、不快気分（例えば、抑うつ、不安又は怒りの形態で）、及び認知機能不全のある種の兆候である。
【００８７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、式ＩＩＩ：
【００８８】
【化３】
2009524637.tif 000005
【００８９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は前記定義のとおりであり；Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物と、式ＩＩ：
【００９０】
【化４】
2009524637.tif 000006
【００９１】
で示される化合物とを反応させることを特徴とする方法に関する。
脱離基の例は、限定されるものではないが、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ６アルキル硫酸エステル及びＣ１−Ｃ６アルカンスルホン酸エステルであり、特にトリフルオロメタンスルホン酸エステルである。
好適な実施態様において、脱離基Ｌは塩素である。
本発明化合物を製造するための適当な方法は、米国特許ＵＳ４，３７０，３２８、英国特許ＧＢ２，０００，１３６及び米国特許出願番号１１／２５７，１７９及び１１／１７８，１０４に見出し得る；これらの全文を参照により本明細書の一部とする。
【００９２】
本発明化合物は、単独で、又は医薬的に許容される担体と組合わせて、単回投与又は複数回投与で投与し得る。適当な医薬担体は不活の固体希釈剤又は充填剤、無菌の水溶液及び種々の有機溶媒である。これらによって形成される医薬組成物は、次いで、多様な投与形態、例えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、液体製剤、シロップ、注射用溶液などとして、容易に投与することができる。これらの医薬組成物は選択肢としてさらなる成分、例えば、芳香剤、結合剤、賦形剤などを含有し得る。従って、本発明の化合物は経口、口腔、経鼻、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（例えば、パッチ）又は直腸投与用に、又は吸入若しくは吹入による投与に適する形状に製剤化し得る。
【００９３】
経口投与のための医薬組成物は、例えば、錠剤又はカプセル剤の形状を採り得るが、これらは医薬的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例：予めゲル化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例：ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例：馬鈴薯デンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン）；又は湿潤剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）などによる常套の手段により調製し得る。錠剤は技術上周知の方法により被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を採ってもよく、それらは乾燥製品として提供し、使用前に水又は適当な媒体で構築してもよい。かかる液体製剤は医薬的に許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例：ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用脂肪）；乳化剤（例：レシチン又はアラビアゴム）；非水性媒体（例：アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）などによる常套の手段により調製し得る。
【００９４】
口腔内投与用の組成物は、常套の方法で製剤化した錠剤又はロゼンジの形状を採り得る。
本発明化合物は、カテーテル挿入技法又は注入を含む注射による非経口投与用に製剤化し得る。注射用製剤は単位投与形態、例えば、アンプルの形態、又は保存剤を加えた複数回投与用容器の形状で提供し得る。これらは油性若しくは水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態を採り得、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含み得る。あるいは、有効成分は使用前に適当な媒体、例えば、無菌の発熱物質不含水による再構築のための粉末形態としてもよい。
【００９５】
生成物の溶液が必要とされる場合、該溶液は、患者への経口又は非経口投与に必要な強度の溶液を生成させるために十分な量の単離された包接複合体を水（又は他の水性媒体）に溶解させることにより調製し得る。該化合物は急速分散性投与形態（ｆｄｄｆ）用に製剤化し得る；このものは口腔内で有効成分を放出するように設計される。これらはしばしば迅速可溶ゼラチンに基づくマトリックスを用いて製剤化されてきた。これらの投与形態は周知であり、広範囲の薬物を送達するために使用することができる。最も急速に分散する投与形態は、担体又は構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的には、ゼラチンは投与形態に十分な強度を与え、包装から取り出す際の損壊を防止するために使用するが、ゼラチンは口中に入れると、投与形態を直ちに溶解させる。別法として、同様の効果を得るために種々のデンプンを使用する。
【００９６】
本発明化合物は、例えば、カカオ脂若しくは他のグリセリド類などの通常の坐薬用基剤を含む坐剤又は保持浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【００９７】
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明化合物は、溶液又は懸濁液の形状で、患者が絞り込むか、若しくはポンプ運動するポンプスプレー容器から常套的に送達するか、又は適当な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガスを使用した加圧容器又はネブライザーからエーロゾルスプレー供与体として送達する。加圧エーロゾルの場合、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを備えることにより決定することができる。加圧容器又はネブライザーは活性化合物の溶液又は懸濁液を容れることができる。吸入又は吹入に使用するカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから調製）は、本発明化合物とラクトース又はデンプンなどの適当な粉末基剤との混合物を容れて製剤化し得る。
【００９８】
平均的な成人における上記症状（例えば、偏頭痛）治療のためのエーロゾル製剤は、好ましくは各計量容量又はエーロゾルの「噴出」が、本発明化合物約２０ｍｇないし約１０００ｍｇを含むように、好ましくは調整する。エーロゾルによる全体としての日用量は約１００ｍｇないし約１０ｍｇの範囲内である。投与は１日数回、例えば、２、３、４又は８回、例えば、各回１、２又は３用量で行う。
【００９９】
上記の症状の治療にために、平均的成人に対し、経口、非経口、直腸又は口腔内投与のための本発明化合物の提案されている日用量は、例えば、１日あたり１ないし４回投与するとした場合、式（Ｉ）で示される有効成分約０．０１ｍｇないし約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇないし約２００ｍｇである。
【０１００】
ＰＤＥ１０及び他の遺伝子ファミリーからのＰＤＥによるサイクリックヌクレオチド加水分解の阻害について物質を選抜するためには、アッセイ法が利用し得る。アッセイに使用するサイクリックヌクレオチド基質濃度は、Ｋｍ濃度の１／３であり、これが異なる酵素についてのＩＣ５０値の比較を可能とする。ＰＤＥ活性は、先に記載されているように（Ｆａｗｃｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）、シンチレーション近似アッセイ（ＳＰＡ）を用いて測定する。ＰＤＥインヒビターの作用は、種々の物質濃度と低基質の存在下に、一定量の酵素（ＰＤＥ１〜１１）をアッセイして決定し、ＩＣ５０がＫｉ（１／３のＫｍ濃度で、非標識と［３Ｈ］標識の比が３：１であるｃＧＭＰ又はｃＡＭＰ）に近似するようにする。最終アッセイ容量はアッセイバッファー［２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン］により１００μｌまでとする。酵素により反応を開始させ、３０℃で３０〜６０分間インキュベートして、＜３０％基質ターンオーバーとし、５０μｌのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（アマーシャム）（ＰＤＥ９及び１１に対するそれぞれ非標識した３ｍＭのサイクリックヌクレオチド含有）で反応停止した。プレートを再密閉し、２０分間振盪し、その後、ビーズを暗所にて３０分間安定化させ、次いで、トップカウントリーダー（パッカード、メリデン、コネチカット）で計測する。放射性単位は非阻害対照（１００％）のパーセント活性に変換してインヒビター濃度に対してプロットし、「フィット曲線」マイクロソフト・エクセル・エクステンションを用いて、ＩＣ５０値を得ることができる。
【０１０１】
以下の実施例は本発明を説明する。しかし、理解すべきことは、本発明が、本明細書に詳述するように、また請求項に列挙するように、以下の実施例の細部により限定されるものではないことである。
【実施例】
【０１０２】
【化５】
2009524637.tif 000007
【０１０３】
４−アミノフタラジン誘導体調製のための一般手法：
テトラヒドロフラン中、４−クロロ−６，７−ジメトキシフタラジン（米国特許ＵＳ４，３７０，３２８の記載どおりに調製）の０．２Ｍ溶液に、等容量の飽和重炭酸ナトリウム水を加える。この攪拌混合物に、ＮＨＲ２アミン成分（米国公開番号２００６−０１８３７６３Ａ１（ＵＳＳＮ１１／２５７１７９）及び２００６−００１９９７５Ａ１（ＵＳＳＮ１１／１７８１０４）におけるように調製されたアミン；その全文を参照により本明細書の一部とする）を加え、得られる混合物を１〜２４時間加熱し、ゆるやかに還流する。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配する。有機層部分を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、粗製の遊離塩基産物を得る。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、又は塩酸塩の形成と再結晶を介して精製する。
【０１０４】
以下の参照例は上記の一般手法により調製し得る：
５−（４−メトキシフェニル）−１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン；
１−（４−（（ピリジン−４−イル）メトキシ）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（フェニル）メタノン；
１−［４−（１Ｈ−１２３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
【０１０５】
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；
６，７−ジメトキシ−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イル）フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
【０１０６】
１−［３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
２−｛［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
１−［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
【０１０７】
６，７−ジメトキシ−１−［３−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３−（２４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−オール；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３−（２−エチルフェニル）ピペリジン−３−オール；
１−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル］エタノン；
１−［４−（１３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
【０１０８】
１−［３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（１３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］（ピリジン−３−イル）メタノン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（フェニル）メタノール；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（ピリジン−３−イル）メタノール；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１’−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１４’−ピペリジン］；
【０１０９】
３−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］フェノール；
１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−｛３−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジメトキシフタラジン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］（フェニル）メタノン；
［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
［４−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
【０１１０】
６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（３−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−（３−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）フタラジン；
３−｛［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−２−アミン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−３−オール；
６，７−ジメトキシ−１−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
１−［４−（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
【０１１１】
６，７−ジメトキシ−１−｛３−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
１−｛５−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン；
６，７−ジメトキシ−１−｛４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−３−オール；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
（３−｛［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタノール；
６，７−ジメトキシ−１−｛３−［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
【０１１２】
６，７−ジメトキシ−１−（３−ピリミジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
４−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン；
６，７−ジメトキシ−１−（４−ピリミジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール；
６，７−ジメトキシ−１−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１５−ａ］ピリミジン−７−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−［４−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
３−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
４−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
【０１１３】
６，７−ジメトキシ−１−（４−ピリミジン−２−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−［３−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
４−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−｛３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
【０１１４】
６，７−ジメトキシ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール；
１−［４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−｛３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジメトキシフタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
【０１１５】
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
４−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
１’−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］；
１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１’−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−３４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］；
Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
６，７−ジメトキシ−１−［４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
【０１１６】
１−［４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシフタラジン；
１’−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）スピロ［インドール−３４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
４−フェニル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
フェニル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノン；
１−［４−（１Ｈ−１２３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
【０１１７】
１−［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
４−フェニル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イル）フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
【０１１８】
２−｛［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
１−［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
【０１１９】
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
３−（２４−ジメチルフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
３−（２−エチルフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
１−［４−フェニル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］エタノン；
１−［４−（１３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
【０１２０】
１−［３−（１３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
ピリジン−３−イル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノン；
フェニル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
ピリジン−２−イル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
ピリジン−３−イル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１’−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）−３４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１４’−ピペリジン］；
３−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］フェノール；
【０１２１】
１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−｛３−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
フェニル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノン；
ピリジン−２−イル［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
［４−ベンジル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
【０１２２】
４−（４−メチルフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）フタラジン；
３−｛［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−２−アミン；
３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
１−［４−（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛３−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
【０１２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛５−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタナミン；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
（３−｛［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタノール；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛３−［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（３−ピリミジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
【０１２４】
Ｎ−エチル−４−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−ピリミジン−４−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１５−ａ］ピリミジン−７−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
１−［４−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
３−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
４−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
５，６，７−トリメトキシ−１−（４−ピリミジン−２−イルピペリジン−１−イル）フタラジン；
【０１２５】
１−［３−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［３−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
【０１２６】
１−［４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−オール；
１−［４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−｛３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝フタラジン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
【０１２７】
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
４−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
１’−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）スピロ［クロメン−２４’−ピペリジン］；
１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１’−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）−３４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１４’−ピペリジン］；
Ｎ−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−アミン；
５，６，７−トリメトキシ−１−［４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］フタラジン；
１−［４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル］−５，６，７−トリメトキシフタラジン；
１’−（５，６，７−トリメトキシフタラジン−１−イル）スピロ［インドール−３４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
及びその医薬的塩。
【０１２８】
本明細書に記載し、特許請求した本発明は、本明細書に開示した具体的実施態様によってその範囲を限定されるものではない；その理由は、これらの実施態様が本発明のいくつかの側面を単に説明しようとするものであるからである。いずれの等価の実施態様も本発明の範囲内にあるものとする。事実、当業者にとっては本発明の種々の修飾が、本明細書の開示と記載に加えて、前記の記載から明らかとなろう。かかる修飾も添付の請求項の範囲内に包含されるものとする。
【国際調査報告】
2009524637.tif 000010
2009524637.tif 000011
2009524637.tif 000012
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