(57)【要約】  本発明は、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートおよびこの化合物の結晶多形に関する。この化合物およびその多形形態は、これまで知られた化合物に比較して、優れた性質を示し、ＤＰＰ−IVに関連する障害の処置のための、５つの医薬として用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラート。
【請求項２】
約
【表１】
2009520742.tif 000008
に、度 ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項３】
図１に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項２記載の結晶多形。
【請求項４】
約３３８２cm−１、３１２８cm−１、２６５４cm−１、２４５１cm−１、１７１４cm−１、１６６２cm−１、１６０１cm−１、１２６６cm−１、１２０２cm−１、１１６２cm−１、１０７４cm−１、１０３１cm−１、９９５cm−１、９７６cm−１、９４４cm−１、９１５cm−１、８３９cm−１、８１７cm−１、７６０cm−１、７１０cm−１および６３７cm−１に特徴的ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項５】
図２に示されるＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項４記載の結晶多形。
【請求項６】
約
【表２】
2009520742.tif 000009
に、度 ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項７】
図３に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項６記載の結晶多形。
【請求項８】
約３３４５cm−１、３０９０cm−１、２６４１cm−１、２４０８cm−１、２１３０cm−１、１６７６cm−１、１５９５cm−１、１３３５cm−１、１２３１cm−１、１１６２cm−１、１０７２cm−１、１０２４cm−１、９７６cm−１、９４３cm−１、８１９cm−１、７９２cm−１、７０９cm−１および６３１cm−１に特徴的ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項９】
図４に示されるＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項８記載の化合物の結晶多形。
【請求項１０】
約
【表３】
2009520742.tif 000010
に、度 ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項１１】
図５に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項１０記載の結晶多形。
【請求項１２】
約３３１０cm−１、２６５８cm−１、２４１８cm−１、２２４５cm−１、１６７７cm−１、１６００cm−１、１５７３cm−１、１３３４cm−１、１２１６cm−１、１１６４cm−１、１０７５cm−１、１０２１cm−１、９６０cm−１、９４１cm−１、８２２cm−１、７９０cm−１、７１１cm−１および６３５cm−１に特徴的ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項１３】
図６に示されるＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項１２記載の結晶多形。
【請求項１４】
約
【表４】
2009520742.tif 000011
に、度 ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項１５】
図７に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項１４記載の結晶多形。
【請求項１６】
約３０８３cm−１、２６９０cm−１、２６３６cm−１、２４１３cm−１、２２４５cm−１、１６８２cm−１、１５９８cm−１、１５７６cm−１、１５５０cm−１、１５００cm−１、１３３５cm−１、１２９１cm−１、１２３５cm−１、１１７９cm−１、１１６４cm−１、１０７２cm−１、１０２５cm−１、９７８cm−１、９４０cm−１、８１６cm−１、７６７cm−１、７０７cm−１および６３９cm−１に特徴的ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項１７】
図８に示されるＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項１６記載の結晶多形。
【請求項１８】
少なくとも７０％が、請求項２〜１７のいずれか１項記載の結晶多形である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルをフマル酸と反応させることを含む、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項２０】
得られる化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを、水の存在下で、１−プロパノールから結晶化させる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
得られる化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを、水の非存在下で、１−プロパノールから結晶化させる、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
得られる化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを、イソプロパノールから結晶化させる、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
得られる化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを、ＴＨＦから結晶化させる、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
請求項１９〜２３のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物または結晶多形、および薬学的に許容され得る担体および／または補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療的活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物または結晶多形。
【請求項２７】
ＤＰＰ−IVに関連する疾患の処置および／または予防用の治療的活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物または結晶多形。
【請求項２８】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物または結晶多形をヒトまたは動物に投与することを含む、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群のような、ＤＰＰ−IVに関連する疾患の処置および／または予防の方法。
【請求項２９】
ＤＰＰ−IVに関連する疾患の治療的および／または予防的処置のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物または結晶多形の使用。
【請求項３０】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群の処置および／または予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物または結晶多形の使用。
【請求項３１】
ＤＰＰ−IVに関連する疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物または結晶多形の使用。
【請求項３２】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物または結晶多形の使用。
【請求項３３】
本明細書の先に実質的に記載される、新規な化合物、多形、工程および方法、ならびにそのような化合物または多形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルは、酵素：ジペプチジルペプチダーゼIV（ＥＣ．３．４．１４．５、以後、ＤＰＰ−IVと略す）に関連する疾患の予防および／または処置に有用である。本明細書に、参考として、組入れられるＷＯ０３／０３７３２７には、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルの製造およびこの化合物の使用が開示されている。特に、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルは、ＤＰＰ−IVの阻害剤であり、ＤＰＰ−IVに関連する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群の処置および／または予防に用いることができる。この化合物は、更に、利尿剤として、または高血圧の処置および／または予防用の治療的活性物質として使用のため、使用されうる。（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルは、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2009520742.tif 000002
【０００３】
により特徴づけられる。
【０００４】
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルの特定の塩、特に、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートが、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルに比較して、予想外の利点を示すことがここに見出された。更に、また、予想外の利点を示す、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートの４種の異なる結晶多形も見出された。
【０００５】
多形は、１種以上の結晶格子配列で結晶化する、物質の能力として定義される。多形は、薬物の固体状態物性の多くの態様に影響を与えうる。物質の異なる結晶修飾は、多くの事柄、例えば、溶解度、溶解速度（dissolution rate）および最終的には生物学的利用度において、互いに著しく異なりうる。医薬品および分子結晶における多形の徹底した処理が、例えば、Byrn(Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R., Stowell, J. G., ,,Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999、Brittain, H. G., ,,Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999)、またはBernstein(Bernstein, J., ,,Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002)により与えられる。
【０００６】
意外にも、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートが、例えば、化学的安定性、機械的性質、技術的実現可能性、加工性、溶解度、溶解（速度）（dissolution）、生物学的利用度、毒性または薬物動態性質に関して、様々な予想外の利点を示すことが見出された。
【０００７】
意外にも、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートが、多形Ａ、多形Ｂ、多形Ｃおよび多形Ｄとデザインする４種の異なる多形で存在し得、それらが、例えば、化学的安定性、機械的性質、技術的実現可能性、加工性、溶解度、溶解（速度）、生物学的利用度または薬物動態性質に関して、様々な予想外の利点を示すことが更に見出された。
【０００８】
つまり、本発明は、公知の化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルに比較して、意外にも、所望の、改善された薬理学的性質を示す、新規な化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートおよび（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートの４種の新規な結晶多形を提供する。
【０００９】
他に断りがなければ、本明細書で、本発明を記載するために用いられる様々な用語の、意味および範囲を説明および定義するために、以下の定義を設ける。
【００１０】
用語「結晶多形」または「多形」は、分析方法、例えば、粉末Ｘ線回折またはＩＲ分光法により特徴づけられうる結晶形態または修飾を指す。
【００１１】
用語「多形Ａ」は、以下に定義される、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートの特定の結晶多形に関する。
【００１２】
用語「多形Ｂ」は、以下に定義される、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートの特定の結晶多形に関する。
【００１３】
用語「多形Ｃ」は、以下に定義される、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートの特定の結晶多形に関する。
【００１４】
用語「多形Ｄ」は、以下に定義される、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートの特定の結晶多形に関する。
【００１５】
用語「ＩＲ」は、赤外を意味する。
【００１６】
詳細には、本発明は、化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートに関する。
【００１７】
更に、本発明は、約
【００１８】
【表５】
2009520742.tif 000003
【００１９】
に、度 ２−θ(degrees 2-theta)で表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、先に記載される化合物の結晶多形に関する。
【００２０】
この多形は、「多形Ａ」と呼ばれる。用語「約」は、この文脈では、±０．２（度  ２−θで表される）の度  ２−θの測定値における不確かさが存在することを意味する。
【００２１】
好ましくは、先に定義される結晶多形Ａは、約９．０、１０．８、１３．０、１４．１、１４．４、１５．１、１５．４、１６．３、１７．２、１７．８、１８．１、１８．８、１９．６、２０．２、２１．６、２２．４、２３．１、２３．７、２４．４、２６．２、２６．７、２７．３、２７．５、３１．０、３１．９および３３．５に、度  ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。より好ましくは、先に定義される結晶多形Ａは、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。
【００２２】
先に記載される結晶多形Ａは、そのＩＲスペクトルによっても特徴づけることができる。それゆえ、本発明は、約３３８２cm−１、３１２８cm−１、２６５４cm−１、２４５１cm−１、１７１４cm−１、１６６２cm−１、１６０１cm−１、１２６６cm−１、１２０２cm−１、１１６２cm−１、１０７４cm−１、１０３１cm−１、９９５cm−１、９７６cm−１、９４４cm−１、９１５cm−１、８３９cm−１、８１７cm−１、７６０cm−１、７１０cm−１および６３７cm−１に、特徴的ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、先に定義される化合物の結晶多形にも関する。用語「約」は、この文脈では、cm−１値が、例えば、±１cm−１まで変動し得ることを意味する。好ましくは、先に記載される結晶多形Ａは、図２に示されるＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、約
【００２４】
【表６】
2009520742.tif 000004
【００２５】
に、度  ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、先に定義される化合物の結晶多形に関する。
【００２６】
この多形は、「多形Ｂ」と呼ばれる。用語「約」は、この文脈では、±０．２（度  ２−θで表される）の度  ２−θの測定値における不確かさが存在することを意味する。
【００２７】
好ましくは、先に定義される結晶多形Ｂは、約６．３、７．５、１０．３、１２．８、１４．５、１５．１、１５．４、１６．０、１６．７、１７．３、１７．９、１８．３、１８．８、１９．０、１９．６、２１．３、２１．８、２２．３、２３．３、２３．６、２３．９、２４．２、２５．２、２６．４および３５．５に、度  ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。より好ましくは、先に定義される結晶多形Ｂは、図３に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。
【００２８】
先に記載される結晶多形Ｂは、ＩＲスペクトルによっても特徴づけることができる。それゆえ、本発明は、約３３４５cm−１、３０９０cm−１、２６４１cm−１、２４０８cm−１、２１３０cm−１、１６７６cm−１、１５９５cm−１、１３３５cm−１、１２３１cm−１、１１６２cm−１、１０７２cm−１、１０２４cm−１、９７６cm−１、９４３cm−１、８１９cm−１、７９２cm−１、７０９cm−１および６３１cm−１に特徴的ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、先に定義される化合物の結晶多形にも関する。用語「約」は、この文脈では、cm−１値が、例えば、±１cm−１まで変動し得ることを意味する。好ましくは、先に記載される結晶多形Ｂは、図４に示されるＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる。
【００２９】
更に、本発明は、約
【００３０】
【表７】
2009520742.tif 000005
【００３１】
に、度  ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、先に記載された化合物の結晶多形に関する。
【００３２】
この多形は、「多形Ｃ」と呼ばれる。用語「約」は、この文脈では、±０．２（度  ２−θで表される）の度  ２−θの測定値における不確かさが存在することを意味する。
【００３３】
好ましくは、先に定義される結晶多形Ｃは、約６．４、１１．０、１１．５、１２．８、１４．０、１６．７、１７．８、１８．８、１９．３、１９．６、２０．１、２１．８、２２．６および２３．３に、度  ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。より好ましくは、先に定義された結晶多形Ｃは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。
【００３４】
先に記載される結晶多形Ｃは、ＩＲスペクトルによっても特徴づけることができる。それゆえ、本発明は、約３３１０cm−１、２６５８cm−１、２４１８cm−１、２２４５cm−１、１６７７cm−１、１６００cm−１、１５７３cm−１、１３３４cm−１、１２１６cm−１、１１６４cm−１、１０７５cm−１、１０２１cm−１、９６０cm−１、９４１cm−１、８２２cm−１、７９０cm−１、７１１cm−１および６３５cm−１に特徴的ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、先に定義される化合物の結晶多形にも関する。用語「約」は、この文脈では、cm−１値が、例えば、±１cm−１まで変動し得ることを意味する。好ましくは、先に記載される結晶多形Ｃは、図６に示されるＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる。
【００３５】
更に、本発明は、約
【００３６】
【表８】
2009520742.tif 000006
【００３７】
に、度  ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、先に記載される化合物の結晶多形に関する。
【００３８】
この多形は、「多形Ｄ」と呼ばれる。用語「約」は、この文脈では、±０．２（度  ２−θで表される）の度  ２−θの測定値における不確かさが存在することを意味する。
【００３９】
好ましくは、先に定義される結晶多形Ｄは、約７．１、１０．７、１２．９、１４．４、１５．６、１７．６、１８．０、１８．９、２１．６、２２．６、２３．２、２３．８および２７．９に、度  ２−θで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。より好ましくは、先に定義される結晶多形Ｄは、図７に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。
【００４０】
先に記載される結晶多形Ｄは、ＩＲスペクトルによっても特徴づけることができる。それゆえ、本発明は、約３０８３cm−１、２６９０cm−１、２６３６cm−１、２４１３cm−１、２２４５cm−１、１６８２cm−１、１５９８cm−１、１５７６cm−１、１５５０cm−１、１５００cm−１、１３３５cm−１、１２９１cm−１、１２３５cm−１、１１７９cm−１、１１６４cm−１、１０７２cm−１、１０２５cm−１、９７８cm−１、９４０cm−１、８１６cm−１、７６７cm−１、７０７cm−１および６３９cm−１に特徴的ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、先に定義される化合物の結晶多形にも関する。用語「約」は、この文脈では、cm−１値が、例えば、±１cm−１まで変動し得ることを意味する。好ましくは、先に記載される結晶多形Ｄは、図８に示されたＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる。
【００４１】
上述の度  ２−θ値は、２０〜２５℃で、Ｃｕ  Ｋα１放射線での測定値を指す。
【００４２】
更に、本発明は、特に、少なくとも７０％が、先に定義される結晶多形であり、特に、少なくとも９０％が、先に定義される結晶多形であり、より特に、少なくとも９５％が、先に定義される結晶多形であり、よりさらに特に、少なくとも９９％が、先に定義される結晶多形である、化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートに関する。
【００４３】
好ましい実施形態において、本発明は、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルをフマル酸と反応させることを含む、先に定義される化合物の製造方法に関する。この変換は、好ましくは、適切な溶媒中で、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ＴＨＦ、イソプロパノール、イソプロパノール／水、エタノール／ＴＨＦ、プロパノール／水の中で、フマル酸を用いて実施される。その後、続いての結晶化により、フマル酸塩を得ることができる。
【００４４】
本発明の別の好ましい実施形態は、得られる化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを、水の存在下で、１−プロパノールから結晶化させる、先に定義される方法に関する。好ましくは、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラート  ６％〜１０％（w/w）、より好ましくは、７％〜９％（w/w）、より好ましくは、８％（w/w）を、好ましくは、６５℃〜７５℃の温度、より好ましくは、７０℃の温度で、水  ５％〜９％（w/w）、より好ましくは、６％〜８％（w/w）、より好ましくは、７％（w/w）の存在下で、１−プロパノールに溶解し、冷却により結晶化させる。これが、多形Ａに導く。好ましくは、所望の多形の形成を促進するため、それまでに得られた多形Ａを添加する。本発明は、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを水の非存在下で、１−プロパノールから結晶化させることを含む、多形Ａの製造方法にも関する。
【００４５】
本発明の別の好ましい実施形態は、得られる化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを、水の非存在下で、１−プロパノールから結晶化させる、先に定義される方法に関する。好ましくは、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラート  ６％〜１０％（w/w）、より好ましくは、７％〜９％（w/w）、より好ましくは、８％（w/w）を、好ましくは、５５℃〜７０℃の温度で、より好ましくは６０℃〜６５℃の温度で、水の非存在下で、１−プロパノールに溶解し、冷却により結晶化させる。これが多形Ｂに導く。本発明は、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを、水の非存在下で、１−プロパノールから結晶化させることを含む、多形Ｂの製造方法にも関する。
【００４６】
本発明の別の好ましい実施形態は、得られる化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを、イソプロパノールから結晶化させる、先に定義される方法に関する。好ましくは、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  ９％〜１３％（w/w）、より好ましくは、１０％〜１２％（w/w）、より好ましくは、１１％（w/w）を、好ましくは、３０℃〜４０℃の温度で、より好ましくは、３５℃の温度で、イソプロパノールに溶解して、好ましくは、３０℃〜４０℃の温度で、より好ましくは、３５℃の温度で、イソプロパノール中のフマル酸の等モル溶液の同一容量と混和する。結晶スラリーを、イソプロパノールで希釈して、周囲温度で冷却する。これが多形Ｃに導く。
【００４７】
本発明の別の好ましい実施形態は、得られる化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートを、ＴＨＦから結晶化させる、先に定義される方法に関する。好ましくは、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  ９％〜１３％（w/w）、より好ましくは、１０％〜１２％（w/w）、より好ましくは、１１％（w/w）を、好ましくは５５℃〜６５℃の温度で、より好ましくは、６０℃の温度で、ＴＨＦに溶解して、好ましくは、５５℃〜６５℃の温度で、より好ましくは、６０℃の温度で、ＴＨＦ中のフマル酸の等モル溶液の同一容量と混和して、冷却により結晶化させ、ＴＨＦで希釈する。これが多形Ｄに導く。
【００４８】
更に、本発明は、先に記載される方法により製造される、先に定義される化合物または結晶に関する。
【００４９】
先に記載されたとおり、本発明の化合物および／または多形は、ＤＰＰ−IVに関連する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常の処置および／または予防用の医薬として使用することができる。更に、本発明の化合物および／または多形は、利尿剤として、または高血圧の処置および／または予防のために用いることができる。
【００５０】
それゆえ、本発明は、先に定義される化合物または結晶多形、および薬学的に許容され得る担体および／または補助剤を含む医薬組成物にも関する。
【００５１】
更に、本発明は、治療的活性物質として、特に、ＤＰＰ−IVに関連する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群の処置および／または予防用の治療的活性物質として使用される、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常の処置および／または予防用の治療的活性物質として使用される、先に定義される化合物または結晶多形に関する。本発明は、更に、利尿剤としての、または高血圧の処置および／または予防用の治療活性物質としての使用のための、先に定義される化合物または結晶多形に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、先に定義される化合物または結晶多形をヒトまたは動物に投与することを含む、ＤＰＰ−IVに関連する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群の処置および／または予防、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常の処置および／または予防の方法に関する。本発明は、更に、疾患が高血圧であるか、または利尿剤が有利な効果を有する、先に定義される処置および／または予防の方法に関する。
【００５３】
更に、本発明は、ＤＰＰ−IVに関連する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群の処置および／または予防、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常の処置および／または予防のための、先に定義される化合物または結晶多形の使用に関する。本発明は、更に、疾患が高血圧である、先に定義される使用、または利尿剤としての使用に関する。
【００５４】
更に、本発明は、ＤＰＰ−IVに関連する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群の処置および／または予防用の、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常の処置および／または予防用の医薬を製造するための、先に定義される化合物または結晶多形の使用に関する。そのような医薬は、先に定義された化合物を含む。本発明は、更に、疾患が高血圧である、先に定義された使用、または利尿剤を製造するための使用に関する。
【００５５】
先に定義される方法および使用に関して、以下の疾患は、好ましい実施形態に関する：糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、肥満、および／または代謝症候群、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常。
【００５６】
先に記載される組成物、使用および方法において、化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラート、先に記載される多形、または少なくとも７０％が先に定義される結晶多形である、特に、少なくとも９０％が先に定義される結晶多形である、より特に、少なくとも９５％が先に定義された結晶多形である、そして、よりさらに特に、少なくとも９９％が先に定義された結晶多形である、化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートが用いられうる
【００５７】
先に記載される化合物および結晶多形の活性を決定するために、以下のテストを実施した。
【００５８】
ＤＰＰ−IV阻害剤の活性を、ヒト血漿プール由来の天然ヒトＤＰＰ−IV、または組換えヒトＤＰＰ−IVを用いてテストする。異なる提供者からのヒトクエン酸血漿をプールし、滅菌条件下、０．２ミクロン膜をとおして、ろ過し、アリコット１mLを急速冷凍（shock frozen）し、使用するまで、−１２０℃で貯蔵した。比色ＤＰＰ−IVアッセイでは、アッセイ全容量１００μl中に、ヒト血漿５〜１０μlを、および蛍光アッセイでは、ヒト血漿１．０μlを、酵素供給源として用いる。Ｎ−末端および膜透過ドメインについて、制限されるアミノ酸３１〜７６６個のヒトＤＰＰ−IV配列のｃＤＮＡを、pichia pastorisにクローニングする。ヒトＤＰＰ−IVを発現させて、分子ふるい、ならびに陰イオンおよび陽イオンクロマトグラフィーを含む従来のカラムクロマトグラフィーを用いて、培地から精製した。最終的な酵素調製物のCoomassieブルーSDS-PAGEの純度は、９５％以上である。比色ＤＰＰ−IVアッセイでは、アッセイ全容量１００μl中に、ｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−IV  ２０ngを、および蛍光アッセイでは、ｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−IV  ２ngを、酵素供給源として用いる。
【００５９】
蛍光アッセイでは、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を基質として用いる。１０％ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中の２０mMストック液を、使用するまで、−２０℃で貯蔵する。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度  ５０μMを用いる。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉとしての反応速度パラメータを決定するアッセイでは、基質濃度を１０μM〜５００μMで変動させる。
【００６０】
比色アッセイでは、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮａ．ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として用いる。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の１０mMストックツ液を、使用するまで、−２０℃で貯蔵する。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度  ２００μMを用いる。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉとしての反応速度パラメータを決定するアッセイでは、基質濃度を１００μM〜２０００μMで変動させる。Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50Bにて、励起波長  ４００nmおよび発光波長  ５０５nmで、１５秒毎に、１０〜３０分間連続して、蛍光を検出する。最適線形回帰により、初速度定数を計算する。比色測定基質から遊離したｐＮＡの吸収を、Packard Spectra Count中、４０５nMで、２分毎に、３０〜１２０分間、連続して検出する。最適線形回帰により、初速度定数を計算する。
【００６１】
ＤＰＰ−IV活性アッセイを、３７℃で、９６穴プレート中、アッセイ全容量  １００μlで実施する。アッセイ緩衝液は、０．１mg/ml  ＢＳＡおよび１００mM  ＮａＣｌを含む、５０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ−pH７．８からなる。テスト化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに所望の濃度に希釈する。アッセイ中の最終的なＤＭＳＯ濃度は、１％（v/v）である。この濃度で、ＤＭＳＯによる酵素の不活性化は、５％未満である。化合物は、酵素と共に、（プレインキュベーション）（３７℃で１０分間）あるもの及びプレインキュベーションなしのものである。酵素反応は、基質適用、続いて、直ちに混合して、開始される。
【００６２】
テスト化合物のＩＣ５０決定値は、少なくとも５種の異なる化合物濃度のＤＰＰ−IV阻害の非線形最適回帰により計算される。酵素反応の反応速度パラメータは、少なくとも５種の異なる基質濃度および少なくとも５種の異なるテスト化合物濃度から計算される。
【００６３】
本発明の化合物および結晶多形は、１０nM〜５００nM、より好ましくは、５０nM〜１００nMの範囲内のＩＣ５０値を示す。
【００６４】
【表９】
2009520742.tif 000007
【００６５】
本発明の化合物および多形は、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いられうる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射溶液もしくは懸濁液、または輸注溶液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）、投与されうる。
【００６６】
該医薬製剤の製造は、記載される多形を、場合により、他の治療的に価値あるある物質と配合させて、適切な非毒性、不活性の治療的に適合性のある固体または液体担体物質、および、所望なら、通常の医薬補助剤と共に、生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行されうる。
【００６７】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質でもある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コート錠、糖剤、およびハードゼラチンカプセル用の担体物質として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質に依存し、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体が必要とならない場合がある）。溶液およびシロップの製造用の適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液用の適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤用の適切な担体物質は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
【００６８】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤が、医薬補助剤として考慮される。
【００６９】
本発明の化合物および多形の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および個々の条件、ならびに投与様式に応じて、広い限界内で変動してもよいが、もちろん、各々の特定場合の個々の要件に適合させられる。成人患者では、日用量  約５０〜２０００mg、特に、約２００〜１０００mgが考慮される。疾患の重症度および正確な薬物動態プロファイルに依存して、本発明の化合物および多形は、１からかなり多くの日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与されうる。
【００７０】
該医薬製剤は、好都合には、本発明の化合物および／または多形  約５０〜１０００mg、好ましくは、２００〜５００mg含む。
【００７１】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。しかし、それらは、いかなる態様においても、発明の範囲を限定するものではない。化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルは、ＷＯ０３／０３７３２７に開示された方法、またはそれに類似の方法により、得られうる。化合物：（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラートは、先に与えられるまたは実施例における方法、または当業者に一般に知られる方法により、得られうる。本発明の多形は、先に与えられる方法、実施例に与えられる方法、または類似の方法により製造されうる。出発物質は、市販されるか、あるいは先に与えられる方法もしくは実施例に与えられる方法に類似の方法、または当該技術分野で公知の方法により製造されうる。
【実施例】
【００７２】
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折パターンを、STOE Stadi P Ｘ線回折装置を用いて、透過モード（Ｃｕ  Ｋα１放射、Geモノクロメーター、位置敏感型検出器（ＰＳＤ）、角度範囲３°〜４２°２シータ、０．５°２シータの工程、測定時間１工程当たり４０秒）で記録した。サンプルを調製し、物質を更に加工（例えば、粉砕又は篩分け）しないで、周囲温度（２０〜２５℃）で分析した。
【００７３】
ＩＲ分光法
サンプルの赤外線スペクトルを、ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて、２枚の塩化ナトリウム板の間のサンプル  約１５mg及びヌジョール（Nujol）  約１５mgからなるヌジョール懸濁液のフィルムとして、透過率で記録した。分光計はNicolet 20SXBか、又はその同等のものである（分解能  ２ｃｍ−１、３２又は６４コード化スキャン、MCT検出器）。
【００７４】
実施例１
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル（クロマトグラフィーに付した遊離塩基、５４６μmol）  ２００ｍｇを、1−プロパノール  ２．０mLに溶解した。周囲温度で、固体フマル酸  ６５mg（約１．１当量）を加えた。増粘スラリーを３０分間撹拌し、その後、水１００μLを加えた。清澄な溶液を得るまで、懸濁液を、６５℃に加熱した。溶液を、３時間以内に、２０℃まで直線的に冷却し、次に、この温度で一晩寝かせた。濾過に先立って、懸濁液をプロパノール  ２．０mLで希釈した。フィルターケーキを、１−プロパノール  ３．０mLですすいだ。乾燥後（２５℃、５mbar，１５時間）、オフホワイトの（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラート  ２２０mg（８３．５％）を、多形体Ａの形態で、微細針状物として得た。
【００７５】
実施例２
粗（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマル酸塩  １．０ｇを、７０℃で、１−プロパノール１５mL及び水６００uLの混合物に溶解した。研磨濾過の後、溶液を撹拌せずに、８時間以内に、７０℃から２０℃まで直線的に冷却した。次に、結晶をスパチュラで動かし、懸濁液を、２０℃で、更に８時間撹拌した。生成物を濾過により集め、プロパノール５mLで２回すすぎ、次に、真空下（５mbar）、周囲温度で、一晩乾燥して、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラート８０５mg（８１％）を、結晶質の多形体Ａとして、オフホワイトの針状物として得た。融点１８０℃。
【００７６】
実施例３
粗（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマル酸塩（形状Ａではない）  １．０ｇを、６５℃で、１−プロパノール  １５mLに溶解した。研磨濾過の後、溶液を撹拌せずに、８時間以内に、６５℃から１５℃まで、直線的に冷却した。結晶をスパチュラで動かし、懸濁液を１５℃で更に５時間撹拌した。生成物を濾過により集め、冷１−プロパノール  ５mLで２回すすぎ、次に、真空下（５mbar）、周囲温度で一晩乾燥して、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラート  ８３０mg（８３％）を、結晶質の多形体Ｂとして、僅かにベージュ色の粉末として得た。融点１６２℃。
【００７７】
実施例４
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル（クロマトグラフィーに付した遊離塩基、５４６μmol）  ２００mgを、周囲温度で、イソプロパノール  ２mLに溶解した。次に、イソプロパノール  ２mL中のフマル酸  ６５mg（５６０μmol、１．０３当量）の温かい（３０〜４０℃）溶液をすばやく加えた。得られた粘ちょうな懸濁液を、イソプロパノール  ５mLで希釈し、周囲温度で一晩撹拌した。生成物を濾過により集め、イソプロパノール  ５mLで２回すすぎ、次に、真空下（５mbar）、周囲温度で一晩乾燥して、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラート  ２３０mg（８７％）を、結晶質の多形体Ｃとして、ベージュ色の粉末として得た。
【００７８】
実施例５
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル（クロマトグラフィーに付した遊離塩基、５４６μmol）  ２００mgをＴＨＦ  ２mLに溶解した。６０℃で、ＴＨＦ  ２mL中のフマル酸  ６５mg（５６０μmol、１．０３当量）の溶液をゆっくりと加えた。次に、得られた懸濁液を受動的に周囲温度に冷却し、次に、一晩撹拌した。得られた粘ちょうな懸濁液をＴＨＦ  ５mLで希釈し、その後、生成物を濾過により集めた。収穫物をＴＨＦ  ５mLで２回すすぎ、次に、真空下（５mbar）、周囲温度で、一晩乾燥して、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルフマラート１９７mg（７６％）を結晶質の多形体Ｄとして、ベージュ色の粉末として得た。融点。１５６℃。
【００７９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は、常法により製造することができる：
成分                                １錠当たり
核：
活性成分                            ５０．０mg              ２００．０mg
含水乳糖                            ５８．５mg              １２５．５mg
ポビドンK３０                          １０mg                ２０．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００        ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【００８０】
活性成分を篩にかけ、乳糖と混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液又はエタノール溶液で、流動層造粒により造粒する。造粒物をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ、１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する(lacquer)。
【００８１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分                          １カプセル当たり
活性成分                            ２５．０mg
乳糖                              １７０．０mg
タルク                                ５．０mg
【００８２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】多形ＡのＸ線回折パターンである。
【図２】多形ＡのＩＲスペクトルである。
【図３】多形ＢのＸ線回折パターンである。
【図４】多形ＢのＩＲスペクトルである。
【図５】多形ＣのＸ線回折パターンである。
【図６】多形ＣのＩＲスペクトルである。
【図７】多形ＤのＸ線回折パターンである。
【図８】多形ＤのＩＲスペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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