(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義される］。前記化合物はヒスタミンＨ４受容体リガンドである。2009520019.tif 000099
2009520019.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009520019.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、メチルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、３から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、ｈｅｔ−Ｃ０〜６アルキル−、ＣＦ３−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＦ３ＯＣ２〜３アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−またはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、ｈｅｔであるが、ただし、前記ｈｅｔ基は少なくとも１個の窒素原子を含有するか、少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されており、またはＲ２は、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３またはＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、３から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｘＯＣＦ３またはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであるか、Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい４員から８員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基、スピロ二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個の環員を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、１個の窒素原子を含有し、かつ少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されており、
Ｒ４はＨであるか、Ｒ１およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい４員から８員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個の環員を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｅＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｆｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｇＣＦ３、（ＣＨ２）ｚＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｈアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ＨまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｊＣ３〜７シクロアルキルから選択されるか、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の複素環式基を形成し、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｋＣ３〜７シクロアルキルから選択されるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の複素環式基を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｌＣ３〜７シクロアルキルから選択されるか、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の複素環式基を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｍＣ３〜７シクロアルキルから選択されるか、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の複素環式基を形成し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２および３から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、２または３であり、ここで、ｘが３である場合、その（ＣＨ２）３基は、３個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基で代替されていてよく、
ｙおよびｚはそれぞれ独立に、１、２および３から選択され、
アリールは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、アリール１、ｈｅｔ１、Ｏアリール１、Ｏｈｅｔ１、Ｓアリール１、Ｓｈｅｔ１、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキルおよびＳＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、ここで、前記アリール１およびｈｅｔ１基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子または基を含有する４員から８員の非芳香族複素環式基であり、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個の環員を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリール１は、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、
ｈｅｔ１は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の４員、５員または６員の複素環であって、４員、５員もしくは６員の炭素環式基または少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳへテロ原子を含有する第２の４員、５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよい］
の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４が水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルで置換されていてもよいＣ３〜５シクロアルキル−Ｃ０〜１アルキル−である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１がシクロプロピル、シクロプロピル−メチルまたはメチル−シクロプロピルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１がエチル、プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、２−メチル−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピルまたはイソプロピルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい４員から８員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個の環員を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、１個の窒素原子を含有し、かつ少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されている、請求項１から８のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のさらなる窒素原子を含有してもよい４員から８員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基または少なくとも１個の窒素原子を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、１個の窒素原子を含有し、かつ少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されている、請求項９に記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２がＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３がＨである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、次の環系：
【化２】
2009520019.tif 000094
［式中、前記環系は全体として、１個または複数のＣ１〜６アルキルまたは（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル基で置換されていてよい］から選択される４員から８員の複素環式基を形成する、請求項１から８のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が、ＨまたはＣＨ３から独立に選択される、請求項１２に記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピロリジニル基である請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ５がＨまたはＮＨ２である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
前記化合物が
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン酒石酸塩、
Ｎ４−イソブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンＮ−イソブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピル−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロブチル−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロペンチルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２−メトキシベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−ブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（イソプロピルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−ピペラジン−１−イル−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソプロピル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ４−（シクロペンチルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロブチル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、および、
Ｎ４−エチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項１８】
医薬品として使用するための請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｈ４リガンドが適応となる疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
炎症性疾患、呼吸器疾患（例えば成人型呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎）、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血、アレルギー性うっ血、女性および男性性機能不全、皮膚炎および乾癬などの皮膚疾患、心筋虚血および不整脈などの心臓機能不全、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの胃腸管の疾患、癌、関節リウマチ、低血圧、疼痛ならびに過活動性膀胱状態から選択される疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
Ｈ４リガンドが適応となる疾患を患うヒトを包含する哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１から１６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１から１６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2009520019.tif 000095
をアミン：ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ４）と反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2009520019.tif 000096
を得て、続いて、アミン：ＨＮ（Ｒ２）（Ｒ３）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップまたは、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2009520019.tif 000097
をアミン：ＨＮ（Ｒ２）（Ｒ３）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2009520019.tif 000098
を得て、続いて、アミン：ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ４）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法。
【請求項２３】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、
ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、特にロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、
ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、
ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、
ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤およびＰＤＥ３／ＰＤＥ４二重阻害剤などの２種以上のホスホジエステラーゼの阻害剤を包含するホスホジエステラーゼ阻害剤、
神経伝達物質再取り込み阻害剤、特にフルオキセチン、セトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
うっ血除去使用のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬
β２−アドレノセプターアゴニスト、
二重作用性β２／Ｍ３薬、
テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン、
クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどの非ステロイド系抗炎症剤、
ケトチフェン、
ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
経口または吸入グルココルチコステロイド、
内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬、
ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
キニン−Ｂ１−およびＢ２受容体アンタゴニスト、
免疫抑制剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
エラスターゼ阻害剤、
アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
ウロキナーゼの阻害剤、
ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
ＮＦκｂ経路の調節剤、例えばＩＫＫ阻害剤、
粘液溶解薬または鎮咳薬として分類されうる薬剤、
抗生物質、
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤またはＪＡＫキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
Ｈ−ＰＤＧＳの阻害剤ならびにＤＰ−１およびＣＲＴＨ２のアンタゴニストを包含するプロスタグランジン経路の調節剤、
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト、
ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト、
細胞質型および可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害剤、
プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニスト（ＤＰ１およびＣＲＴＨ２）、
プロスタグランジンＤシンターゼ（ＰＧＤＳ）の阻害剤、
ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害剤、
ＨＤＡＣ阻害剤、
ｐ３８阻害剤および／または
ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
から選択される他の治療薬との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体ならびにこのような誘導体を調製する方法、含有する組成物およびその使用に関する。
【０００２】
本発明のピリミジン誘導体は、ヒスタミンＨ４受容体リガンドであり、したがって、特に喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびヒスタミン仲介炎症性疾患の治療において多くの治療用途を有する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンＨ４受容体は、ヒスタミンＨ３受容体に対して約４０％の相同性を有する３９０アミノ酸の７回膜貫通Ｇタンパク質結合受容体である。主に脳に位置しているＨ３受容体とは対照的に、Ｈ４受容体は、他の炎症細胞の中でもより高いレベルで好酸球および肥満細胞で発現される。したがってＨ４受容体リガンドは、様々な炎症性障害を治療するために適しているはずである。Ｈ４リガンドでの治療が特に適している疾患の例は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、乾癬、結膜炎、関節リウマチ、成人型呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎などの呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血およびアレルギー性うっ血である。
【０００４】
最近では、いくつかのヒスタミンＨ４受容体リガンドが開発されている。Ｈ４リガンド研究における現在の進歩および特許付与に関する概観は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００３年）１３（６）に示されている。ヒスタミンＨ４受容体リガンドの例は、国際公開第０２／０７２５４８号パンフレット、国際公開第０４／０２２５３７号パンフレットおよびＴｅｒｚｉｏｇｌｕら、Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４（２００４年）、５２５１〜５２５６で見ることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｈ４リガンドは、知られているが、良好な薬物候補である新規のＨ４リガンドをさらに提供する必要性が未だ存在している。特に、好ましい化合物は、ヒスタミンＨ４受容体に強力に結合する一方で、他の受容体に対しては親和性をほとんど示すべきではない。これらは、胃腸管から十分に吸収され、代謝的に安定で、好ましい薬物動態特性を有するべきである。これらは、非毒性で、副作用をほとんど示すべきではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって本発明は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体または薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体に関する：
【０００７】
【化１】
2009520019.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、メチルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、３から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、ｈｅｔ−Ｃ０〜６アルキル−、ＣＦ３−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＦ３ＯＣ２〜３アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−またはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、ｈｅｔであるが、ただし、前記ｈｅｔ基は少なくとも１個の窒素原子を含有するか、少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されており、またはＲ２は、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３またはＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、３から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｘＯＣＦ３またはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであるか、Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい４員から８員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基、スピロ二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個の環員を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、１個の窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されており、
Ｒ４はＨであるか、Ｒ１およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい４員から８員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個の環員を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｅＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｆｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｇＣＦ３、（ＣＨ２）ｚＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｈアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ＨまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｊＣ３〜７シクロアルキルから選択されるか、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の複素環式基を形成し、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｋＣ３〜７シクロアルキルから選択されるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の複素環式基を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｌＣ３〜７シクロアルキルから選択されるか、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の複素環式基を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｍＣ３〜７シクロアルキルから選択されるか、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の複素環式基を形成し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２および３から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、２または３であり、ここで、ｘが３である場合、その（ＣＨ２）３基は、３個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基で代替されていてよく、
ｙおよびｚはそれぞれ独立に、１、２および３から選択され、
アリールは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、アリール１、ｈｅｔ１、Ｏアリール１、Ｏｈｅｔ１、Ｓアリール１、Ｓｈｅｔ１、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキルおよびＳＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、ここで、前記アリール１およびｈｅｔ１基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子または基を含有する４員から８員の非芳香族複素環式基であり、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個の環員を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリール１は、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、
ｈｅｔ１は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族４員、５員または６員の複素環であって、４員、５員もしくは６員の炭素環式基または少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳへテロ原子を含有する第２の４員、５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよい］。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
好ましくはアリールは、フェニルである。
【０００９】
基「アリール」、「アリール１」、「ｈｅｔ」および「ｈｅｔ１」が化合物の一カ所を上回る部分における置換基であってよい実施形態では、個別の置換基はそれぞれ、同じ用語により定義されている他の置換基と同じでも異なってもよいと理解されたい。例えば、Ｒ１およびＲ２が両方とも「ｈｅｔ」基を含む場合、これら２個のｈｅｔ基は、同じでも異なってもよい。
【００１０】
前記で定義された化合物は、ヒスタミンＨ４受容体のリガンドであることが判明した。
【００１１】
本発明の一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同様に定義され、Ｒ８は水素である。
【００１２】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ４は水素である。
【００１３】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はメチルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−である。
【００１４】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はメチルで置換されていてもよいＣ３〜５シクロアルキル−Ｃ０〜１アルキル−である。
【００１５】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はシクロプロピル、シクロプロピル−メチルまたはメチル−シクロプロピルである。
【００１６】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００１７】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１８】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はエチル、プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、２−メチル−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１９】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ２がｈｅｔであるが、ただし、ｈｅｔ基は少なくとも１個の窒素原子を含有するか、少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、３から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｘＯＣＦ３またはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであるか、Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい４員から８員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基、スピロ二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個の環員を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、１個の窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されている。
【００２０】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい４員から８員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される少なくとも１個の環員を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、１個の窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されている。
【００２１】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のさらなる窒素原子を含有してもよい４員から８員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式基または少なくとも１個の窒素原子を含有する４員、５員もしくは６員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、１個の窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されている。
【００２２】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ２は、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＨである。
【００２３】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、次の環系から選択される４員から８員の非芳香族複素環式基を形成する：
【００２４】
【化２】
2009520019.tif 000004
［式中、前記環系は全体として、１個または複数のＣ１〜６アルキルまたは（ＣＨ２）ａＣ３〜６シクロアルキル基で置換されていてよい］。
【００２５】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、次の環系から選択される４員から８員の非芳香族複素環式基を形成する：
【００２６】
【化３】
2009520019.tif 000005
［式中、Ｒ６およびＲ７は独立に、ＨまたはＣＨ３から選択される］。
【００２７】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキル、２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｃＣＦ３、（ＣＨ２）ｙＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｄアリールおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基である。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ａＣ３〜７シクロアルキルおよび２から８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基である。
【００２９】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は前記と同様に定義され、Ｒ５は、ＨまたはＮＨ２である。
【００３０】
前記式中、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子、特にフルオロまたはクロロを示す。
【００３１】
「アルキル」との用語は、直鎖および分枝鎖基の両方を包含する。このことはさらに、これらがヒドロキシ置換基などの置換基を担持するか、他の基の置換基として、例えばアルコキシ基として生じている場合にも当てはまる。例えば、Ｃ１〜４アルキルとの用語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル部分が包含される。対応するアルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシである。さらに、ヒドロキシル基で置換されている適切なＣ１〜４アルキル部分の例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルなどである。
【００３２】
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルとの用語には、ビシクロ［１．１．１］ペンチルなどの架橋二環式シクロアルキルが包含される。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［１．１．１］ペンチルである。
【００３３】
好ましい「Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい４員から８員の複素環式基、ここで、前記複素環式基はスピロ二環式基である」は、２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デシ−２−イルおよび２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イルである。
【００３４】
もちろん、式Ｉのうちの定義された複素環式環基のいずれかを、どの位置であっても、前記で定義された任意選択の置換基のいずれかで置換することはできないことは、専門家であれば認めるであろう。このような置換は、本発明の一部を形成しないことを理解されたい。
【００３５】
本発明の前記定義に該当する例示的化合物は：
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−［（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−４−アミン、
６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ’−［ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ’−［１−メチルピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−エチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−イソブチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルピリミジン−４−アミン、
６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−エチルピリミジン−４−アミン、
６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソプロピル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３−メチルブチル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロブチル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロペンチルメチル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３−メチルブチル）−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピル−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロブチル−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
シクロプロピルメチル−［６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−［６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
Ｎ−イソプロピル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−エチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−イソブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
２−（｛６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）エタノール、
Ｎ−ベンジル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−メチル−１−［６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−メチル−１−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−メチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ４−イソプロピル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３−メトキシ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロブチルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロペンチルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−（３−メチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［（｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル、
Ｎ４−（２−フルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−ベンジル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（４−クロロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−（３−メチルベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３−クロロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２−メトキシベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−（４−メチルベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２−クロロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３−フルオロベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３−フルオロベンジル）−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−６−［３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−６−［３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ６−［ピロリジン−３−イル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−イソブチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ’−［ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ４−（３−メチルブチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−アミン、
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリミジン−４−アミン、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン、
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−イソブチル−５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−エチル−６−［５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−４−アミン、
６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４−アミン、
Ｎ４−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−６−［３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−イソブチル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン、
６−［６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−ブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ４−イソブチルピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソプロピル−６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ４−エチルピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ６−［２−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（イソプロピルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン、および、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
または薬学的および／または獣医学的に許容できるこれらの誘導体を包含する。
【００３６】
本発明の実施形態は、次の化合物：
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン酒石酸塩、
Ｎ４−イソブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンＮ−イソブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピル−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロブチル−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロペンチルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２−メトキシベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−ブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソブチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（イソプロピルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−ピペラジン−１−イル−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−イソプロピル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ４−（シクロペンチルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロブチル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、および、
Ｎ４−エチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
または薬学的および／または獣医学的に許容できるこれらの誘導体を提供する。
【００３７】
本発明の他の実施形態は次の化合物：
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン酒石酸塩、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、および、
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
または薬学的および／または獣医学的に許容できるこれらの誘導体を提供する。
【００３８】
薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体とは、受容者に投与すると、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を（直接または間接に）もたらしうる式（Ｉ）の化合物または任意の他の化合物の任意の薬学的または獣医学的に許容できる塩、溶媒和物、エステルもしくはアミドまたはこのようなエステルもしくはアミドの塩もしくは溶媒和物を意味している。好ましくは、薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的および／または獣医学的に許容できる塩または溶媒和物を意味する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
【００４０】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【００４１】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００４２】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００４３】
適切な塩に関する総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）参照。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を、他の塩に変換する方法。
【００４５】
３種の反応を全て、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めることもできるし、溶媒の蒸発により回収することもできる。生じた塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【００４６】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および化学量論的量で１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００４７】
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００４８】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、それらの誘導体およびそれらの化合物または誘導体の複合体を包含する。
【００４９】
本発明の化合物は、前記で定義されたその多形体および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物を全て包含する前記で定義された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００５０】
前記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００５１】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【００５２】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに代替されている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代替されている化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合に応じて式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに代替されている化合物
が含まれる。
【００５３】
前記の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【００５４】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲａＲｂ→−ＮＨＲａまたは−ＮＨＲｂ）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲａ→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＲｃＲｄ→ＣＯＯＨ）
が含まれる。
【００５６】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して、相互転換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む式（Ｉ）の化合物では、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性で存在しうる。
【００５７】
１種を上回る種類の異性を示す化合物、それらの１種または複数の混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。さらに、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩、ｌ−酒石酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【００５８】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５９】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸素と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００６０】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上で使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。
【００６１】
立体異性体複合体を当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【００６２】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代替されている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。
【００６３】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【００６４】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００６５】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【００６６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００６７】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００６８】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に従い調製することができる。
【００７０】
【化４】
2009520019.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同様に定義され、ＸおよびＹは脱離基である］。
【００７１】
スキーム１では、式（ＩＩ）の化合物を適切なアミンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。過剰のアミンまたは化学量論的量のアミンを、第３級アミン塩基（例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）などの塩基の存在下、任意選択で適切な溶媒（例えばジメチルスルホキシドまたは１−メチルピロリジン−２−オン）の存在下、任意選択で触媒（フッ化セシウムなど）の存在下、１２０℃から１５０℃などの高温で、反応を簡便に行う。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の化合物を適切なアミンと反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。過剰のアミンまたは化学量論的量のアミンを、第３級アミン塩基（例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）などの塩基の存在下、適切な溶媒（例えばエタノール、２−プロパノールまたは１−メチルピロリジン−２−オン）の存在下、周囲温度から８５℃などの周囲温度または高温で、反応を簡便に行う。
【００７３】
スキーム１では、基ＸおよびＹは、ハロゲン原子（例えば塩素）またはスルホン酸エステル（例えばスルホン酸４−メチルフェニル）などの代替的脱離基またはスルホニル基（例えばメタンスルホニルまたはフェニルスルホニル）またはスルフィニル基（例えばメタンスルフィニル）を表す。
【００７４】
式（ＩＩ）の中間体化合物の単離または精製を必要としないが、適切なアミンの連続的な添加を必要とするように、追加の塩基（例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）または溶媒を式（ＩＩＩ）の化合物に適切な溶媒（例えば１−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシド）の存在下に添加して、または添加せずに、２種のアミンの添加の間に反応混合物を加熱して、または加熱せずに、触媒（フッ化セシウムなど）を添加して、または添加せずに、前記の変換を実施することができることは、当業者であれば認めるであろう。
【００７５】
さらに、スキームに記載されている変換を、記載されている順序とは異なる順序で実施するか、１つまたは複数の変換を変更して、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることが必要であるか、望ましいことがあることは、当業者であれば認めるであろう。
【００７６】
当業者であれば、前記のスキームに示されているように、式（Ｉ）の化合物を合成する任意の段階で、分子中の１個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることを認めるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。式（Ｉ）の化合物を調製する際に使用される保護基は、慣用の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第７章、４９４〜６５３ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている方法（そのような基を脱離するための方法も記載されている）を参照のこと。
【００７７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、文献で知られているか、当業者によく知られている方法により容易に調製される。
【００７８】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末または薄膜として得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、このために使用することができる。
【００７９】
これらは、単独でも、本発明の１種または複数の他の化合物と組み合わせるか、１種または複数の他の薬物（またはその任意の組合せ）と組み合わせても投与することができる。通常、これは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの因子に広範に左右される。
【００８０】
本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。このような組成物およびそれを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【００８１】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。
【００８２】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を包含）、チューイング剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜、小卵剤、スプレーおよび液体製剤が包含される。
【００８３】
液体製剤には、懸濁剤、溶液、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はさらに、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【００８４】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載されている投与形態などの急速溶解、急速分解投与形態で使用することもできる。
【００８５】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、さらに典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【００８６】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はさらに、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【００８７】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【００８８】
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【００８９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【００９０】
錠剤の例は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【００９１】
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい；これをさらに、カプセル封入することもできる。
【００９２】
錠剤の形成は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）で検討されている。
【００９３】
ヒトまたは動物使用のための消散性口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式（Ｉ）の化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを上回る機能を果たすことがある。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、さらに典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質の８８重量％までを含んでよい。別法では、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【００９５】
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【００９６】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【００９７】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより製造される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わせたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
【００９８】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【００９９】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
【０１００】
本発明の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０１０１】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをさらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１０２】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１０３】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１０４】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物付加されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）微小球が包含される。
【０１０５】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、即ち皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１０６】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１０７】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１０８】
本発明の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１０９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１１０】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１１１】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤および１−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１１２】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物を１μｇから２０ｍｇ含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１１３】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０１１４】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１１５】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定されるか、薬物生成物は、吸入器デバイスで使用するための個別の単回用量単位として包装される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物を１μｇから４００μｇ含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから２０ｍｇの範囲であり、これを、単回容量で、さらに通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０１１７】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１１８】
さらに本発明の化合物は、目または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をさらに、イオン泳動法により送達することもできる。
【０１１９】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【０１２０】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０１２１】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０１２２】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０１２３】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１２４】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【０１２５】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、もちろん投与方法に応じて、０．００１ｍｇから２０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから２０００ｍｇの全一日用量を必要とすることがある一方で、静脈投与は、０．０１ｍｇから１００ｍｇのみを必要としうる。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲を逸脱することができる。
【０１２６】
これらの投与は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０１２７】
疑念を回避するために、本明細書における「治療」との言及には、治癒的、対症的および予防的治療に対する言及が包含される。
【０１２８】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物を、患者に同時投与するための１種または複数の追加的な治療剤との組合せとして使用して、いくつかの特に望ましい治療最終結果を得ることもできる。第２およびそれ以上の追加的治療剤は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体または当分野で知られている１種もしくは複数のヒスタミンＨ４受容体リガンドであってもよい。さらに典型的には、第２およびそれ以上の追加的治療剤は、異なる群の治療剤から選択される。
【０１２９】
本発明で使用する場合、本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤に関する「同時投与」、「同時投与される」および「〜と組み合わせて」との用語は、次を意味し、次に関し、さらに、次を包含することとし：
各成分を実質的に同時に患者に放出する単一の投与形態に、各成分を一緒に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に同時に投与すること、
患者が実質的に同時に摂取し、前記各成分が実質的に同時に前記患者に放出される別々の投与形態に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に実質的に同時に投与すること、
患者が、各投与間に有意の時間的間隔を伴う連続する時間に摂取し、前記各成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される別々の投与形態に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、および
各成分を制御して放出して、それらが、同じか異なる時点で同時に、連続しておよび／または重複して患者によって投与される投与形態に、各成分を一緒に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、
各部は、同じか異なる経路により投与することができる。
【０１３０】
本発明の化合物またはその組成物と組み合わせて使用することができる他の治療剤の適切な例には、これらに決して限られないが：
ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、特にロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、
ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、
ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、
ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤およびＰＤＥ３／ＰＤＥ４二重阻害剤などの２種以上のホスホジエステラーゼの阻害剤を包含するホスホジエステラーゼ阻害剤、
神経伝達物質再取り込み阻害剤、特にフルオキセチン、セトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
うっ血除去使用のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
β２−アドレノセプターアゴニスト、
二重作用性β２／Ｍ３薬、
テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン、
クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどの非ステロイド系抗炎症剤、
ケトチフェン、
ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
経口または吸入グルココルチコステロイド、
内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬、
ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
キニン−Ｂ１−およびＢ２受容体アンタゴニスト、
免疫抑制剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
エラスターゼ阻害剤、
アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
ウロキナーゼの阻害剤、
ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
ＮＦκｂ経路の調節剤、例えばＩＫＫ阻害剤、
粘液溶解薬または鎮咳薬として分類されうる薬剤、
抗生物質、
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤またはＪＡＫキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
Ｈ−ＰＤＧＳの阻害剤ならびにＤＰ−１およびＣＲＴＨ２のアンタゴニストを包含するプロスタグランジン経路の調節剤、
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト、
ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト、
サイトソルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害剤、
プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニスト（ＤＰ１およびＣＲＴＨ２）、
プロスタグランジンＤシンターゼ（ＰＧＤＳ）の阻害剤、
ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害剤、
ＨＤＡＣ阻害剤、
ｐ３８阻害剤および／または
ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
が包含される。
【０１３１】
本発明では、式（Ｉ）の化合物と
ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、特にロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、
ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、
ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストおよび／または
ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤
との組合せが、本発明のさらなる実施形態を形成する。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、Ｈ４受容体と相互作用する能力を有し、したがって、Ｈ４受容体があらゆる哺乳動物の生理において果たしている必須の役割により、さらに下記に記載するような幅広い治療用途を有する。本発明では、Ｈ４リガンドは、Ｈ４受容体アンタゴニスト、アゴニストおよび逆アゴニストを包含することとする。本発明により治療される好ましい適応では、Ｈ４アンタゴニストが最も適していると考えられる。
【０１３３】
したがって、本発明の他の態様は、特に、Ｈ４受容体が関与している疾患、障害および状態を治療する際の医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導体もしくは組成物に関する。さらに特に、本発明は、
炎症性疾患、
呼吸器疾患（例えば成人型呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎）、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血、アレルギー性うっ血、
女性および男性性機能不全、
皮膚炎および乾癬などの皮膚疾患、
心筋虚血および不整脈などの心臓機能不全、
炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの胃腸管の疾患、
癌、
関節リウマチ、
低血圧、
炎症性疼痛ならびに
過活動性膀胱状態
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する際に使用するための本発明の化合物にも関している。
【０１３４】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、喘息、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血ならびにアレルギー性うっ血の治療に特に適している。
【０１３５】
本発明のさらに他の態様は、Ｈ４リガンドである薬物を製造するための本発明の化合物の使用にも関する。特に本発明は、Ｈ４仲介疾患および／または状態、特に前記で挙げた疾患および／または状態を治療するための薬物を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体の使用に関する。
【０１３６】
結果として、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体で治療するための特に重要な方法を提供する。より正確には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物におけるＨ４仲介疾患および／または状態、特に前記で列挙した疾患および／または状態を治療する特に重要な方法を提供し、ここで、この方法は、前記哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１３７】
本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べて、より強力であるか、より長い作用期間を有するか、より幅広い活性を有するか、より安定であるか、調製がより簡単および／または安全であるか、副作用がより少ないか、より選択的であるか、他のより有用な特性を有するという利点を有しうる。
【０１３８】
次の実施例で、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。
【０１３９】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合に、示された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）を、テトラメチルシランからの百万分率（ｐｐｍ）ダウンフィールドで、主なピークを示すための従来の略語：例えばｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｒ（ブロード）を使用して示す。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。ＳＣＸによる精製は、強カチオン交換樹脂の使用を示している。
【０１４０】
実施例部分では、次の略語を使用する。
【０１４１】
【表１】
2009520019.tif 000007
【実施例】
【０１４２】
調製１：［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４３】
【化５】
2009520019.tif 000008
周囲温度でＮ２下に、ＩＰＡ（５ｍＬ）中のアゼチジン−３−イル−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、攪拌されている４，６−ジクロロピリミジン（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）溶液に滴加し、続いて、ＴＥＡ（２．１１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた乳状の黄色の溶液を８０℃に加熱し、８０℃に２時間維持した。溶液を冷却し、乾燥するまで蒸発させると、黄色のオイルが得られた。粗製物質をＤＣＭ（７０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水性抽出物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、金色のオイルが得られた。粗製のオイルを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（体積で９９：１から９６：４へと変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が固体（１．９３ｇ、６４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２５（１Ｈ，ｄ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、４．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３１（２Ｈ，ｔ）、４．２１（２Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
調製２から１１
調製１で記載された方法と類似の方法により、適切な出発物質および４，６−ジクロロピリミジンを使用して、次の下記に示されている一般式の化合物を調製した。反応をＴＬＣ分析により監視し、還流に３から１８時間加熱した。
【０１４５】
【化６】
2009520019.tif 000009
【０１４６】
【表２】
2009520019.tif 000010
【０１４７】
調製１２：［１−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４８】
【化７】
2009520019.tif 000011
周囲温度で２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（２６．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、攪拌されているアゼチジン−３−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩（３７．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、続いて、ＴＥＡ（５５．６ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた懸濁液を還流に加温すると（加温の際、初めは澄明な溶液が観察された）、徐々に沈殿物の形成が生じた。混合物を全部で２時間還流させた。混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）を３０分かけて滴加して希釈し、攪拌を４５分間継続した。生じた固体を濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥すると、表題化合物が白色の固体（４２．７４ｇ、８５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．６６（１Ｈ，ｓ）、５．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｔ）、４．０４（２Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
調製１３：４−クロロ−６−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン
【０１５０】
【化８】
2009520019.tif 000012
周囲温度で２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、攪拌されている（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、続いてＴＥＡ（１．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた懸濁液を還流に加温すると（加温の際、初めは澄明な溶液が観察された）、徐々に淡褐色の沈殿物の形成が生じた。混合物を全部で３時間還流させた。混合物を冷却し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を混合物に加え、加熱すると、溶液が得られ、周囲温度に冷却した。生じた固体を濾過により集め、冷ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥すると、表題化合物が固体（２．０７ｇ、８２％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５．８８（１Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．４１（２Ｈ，ｍ）、３．０（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｄｄ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５４、２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
調製１４：（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−６−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５２】
【化９】
2009520019.tif 000013
ＤＩＰＥＡ（５９０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を含有するラセミ体（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（２７７ｍｇ、１６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９ｍＬ）溶液を攪拌しながら加え、溶液を還流に２４時間加熱した。溶液を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、生じた固体を濾過により集め、水（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体（５５８ｍｇ、９３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５．８５（１Ｈ，ｓ）、４．７（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．８〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．５〜１．１５（１２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４、３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
調製１５から１９
調製１で記載された方法と類似の方法により、適切なアミンおよび２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを使用して、次の下記に示されている一般式の化合物を調製した。反応をＴＬＣ分析により監視し、還流に３から１８時間加熱した。
【０１５４】
【化１０】
2009520019.tif 000014
【０１５５】
【表３】
2009520019.tif 000015
【０１５６】
調製１５のための別法：［（３Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５７】
【化１１】
2009520019.tif 000016
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（３．６２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）および調製４７のアミン（５．４０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）懸濁液をＴＥＡ（４．６２ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を８０℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、水性をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去すると、オレンジ色のオイルが得られた。ｄｌ−イソプロピルエーテルと共に粉砕すると、淡黄色の固体が得られ、これを濾過し、真空乾燥すると、表題化合物（７．０ｇ、８７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ  ５．７７（１Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．２７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
調製２０：Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ’−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
【０１５９】
【化１２】
2009520019.tif 000017
調製９の表題化合物（２．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタン−１−アミン（６．３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を１５０℃に密閉容器中で２４時間加熱した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、生じた固体を濾過により集めると、表題化合物が白色の粉末（２．１５ｇ、６５％）として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
調製２１：Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ’−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
【０１６１】
【化１３】
2009520019.tif 000018
調製２０で記載された方法と類似の方法により、調製８の表題化合物を使用して、表題化合物を収率４８％で調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
調製２２：｛１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６３】
【化１４】
2009520019.tif 000019
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の調製１の表題化合物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含有する５ｍｌ  ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）に、ＴＥＡ（９４μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１４０℃に１８時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、５ｇＳＣＸカラムに負荷し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア（１００ｍＬ）で溶離した。生成物を含有するフラクション（ＴＬＣにより判断）を合わせ、蒸発させると、粗製のオレンジ色のオイルが得られた。粗製生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（体積で９９：１から９６：４に変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が無色のオイル（７５ｍｇ、６７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（１Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｔ）、４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｔ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．０５（１Ｈ，ｍ）、０．５５（２Ｈ，ｍ）、０．２４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
調製２３：｛１−［６−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６５】
【化１５】
2009520019.tif 000020
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の調製１の表題化合物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンジルアミン（７６μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を含有する５ｍｌ  ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）に、ＴＥＡ（９μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１４０℃に１８時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、真空濃縮すると、粗製生成物が粘稠性のオレンジ色のオイルとして得られた。粗製生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（体積で９９：１から９７：３に変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が淡ベージュ色の固体（４９ｍｇ、３８％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｓ）、５．０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．４６（２Ｈ，ｄ）、４．１７（２Ｈ，ｔ）、３．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
調製２４：（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−６−｛２−アミノ−６−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６７】
【化１６】
2009520019.tif 000021
調製１４の表題化合物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０μＬ）溶液に、３，３−ジメチルブタン−１−アミン（２２９μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉容器中で１２０℃に４８時間加熱した。反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶かし、アセトニトリル：水（体積でＴＦＡ０．１％を含有し、体積で５：９５から９５：５へ変化）で溶離するフェノモネックスＨＰＬＣ  Ｃ−１８カラムを使用して精製すると、表題化合物がゴム（４５ｍｇ、６３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４１〜８．３３（１Ｈ，ｍ）、７．６〜７．３（１Ｈ，ｍ）、６．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．９２〜４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｓ）、４．０５（１Ｈ，ｄ）、３．８９〜３．１９（５Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｔ）、２．３９〜２．１９（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．４４〜１．１７（１Ｈ，ｍ）０．９７（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
調製２５：（１−｛２−アミノ−６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６９】
【化１７】
2009520019.tif 000022
調製１２の表題化合物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０μＬ）溶液に、イソプロピルアミン（１５０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を密閉容器中、１２０℃に４８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣ゴムを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で９９０：１０：１から１９０：１０：１へ変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム（２０ｍｇ、４２％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．８３（１Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｔ）、３．９７（２Ｈ，ｄｄ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、０．９４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
調製２６：［１−（２−アミノ−６−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７１】
【化１８】
2009520019.tif 000023
調製１２の表題化合物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０μＬ）溶液に、イソプロピルアミン（１５０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を密閉容器中、１２０℃に４８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣ゴムを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で９９０：１０：１から１９０：１０：１へ変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム（２２ｍｇ、５０％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）、３．９５（２Ｈ，ｄｄ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）１．１９（６Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
調製２７：｛１−［２−アミノ−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７３】
【化１９】
2009520019.tif 000024
調製１２の表題化合物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００μＬ）溶液に、塩酸３，３，３−トリフルオロプロピルアミン（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をマイクロ波照射下に密閉容器中、１３０℃に９０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣ゴムを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：８８０アンモニア（体積で９９：１：０．１から９５：５：０．５へ変化）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム（１５ｍｇ、３８％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ  ５．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、５．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８４（１Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｔ）、３．８８（２Ｈ，ｄｄ）、３．５４（２Ｈ，ｑ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
調製２８：｛１−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７５】
【化２０】
2009520019.tif 000025
調製２６で記載された方法と類似の方法により、調製１２の表題化合物およびシクロプロピルメチルアミンを使用して、表題化合物を収率４８％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ  ５．５１（１Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ）、３．８７（２Ｈ，ｄｄ）、３．０８（２Ｈ，ｔ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．０２（１Ｈ，ｍ）、０．４２（２Ｈ，ｍ）、０．１９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
調製２９：｛１−［２−アミノ−６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７７】
【化２１】
2009520019.tif 000026
調製２６で記載された方法と類似の方法により、調製１２の表題化合物および３，３−ジメチルブタン−１−アミンを使用して、表題化合物を収率５８％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、４．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３６（１Ｈ  ｂｒ  ｔ）、４．１６（２Ｈ，ｔ）、３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．４５（１１Ｈ，ｍ）、０．９５（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
調製３０：｛１−［２−アミノ−６−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７９】
【化２２】
2009520019.tif 000027
調製２６で記載された方法と類似の方法により、調製１２の表題化合物および３−フルオロベンジルアミンを使用して、反応溶媒として１，２−ジエトキシ−エタンを使用して、表題化合物を収率５３％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ）、７．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、６．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、５．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、５．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．６４（１Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．１３（２Ｈ，ｔ）、３．９６（２Ｈ，ｄｄ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
調製３１：｛１−［２−アミノ−６−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８１】
【化２３】
2009520019.tif 000028
調製２６で記載された方法と類似の方法により、調製１２の表題化合物および３−メトキシ−ベンジルアミンを使用して、表題化合物を収率１７％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ  ７．２０（１Ｈ，ｔ）、６．９３〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ）、５．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、５．１２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．００〜４．７０（２Ｈ，ｍ）、４．４６（２Ｈ，ｄ）、４．０１（２Ｈ，ｔ）、３．８６（２Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１８２】
調製３２：｛１−［２−アミノ−６−（シクロブチルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８３】
【化２４】
2009520019.tif 000029
調製１の表題化合物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０μＬ）溶液に、塩化水素シクロブチルメチルアミン（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を密閉容器中、１２０℃に４８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、ゴムが得られた。残渣ゴムを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で９９０：１０：１から１９０：１０：１へ変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム（１２ｍｇ、３３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ  ５．５２（１Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｔ）、３．８６（２Ｈ，ｄｄ）、３．２５（２Ｈ，ｔ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９７（Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
調製３３：｛１−［２−アミノ−６−（シクロペンチルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８５】
【化２５】
2009520019.tif 000030
調製２６で記載された方法と類似の方法により、調製１２の表題化合物および塩化水素シクロペンチルメチルアミンを使用して、表題化合物を収率１６％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．７９（１Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｔ）、４．００（２Ｈ，ｄｄ）、３．１０（２Ｈ，ｄ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．５３（４Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３０〜１．２２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
調製３４から４２
調製１で記載された方法と類似の方法により、適切なアミンおよび２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを使用して、次の下記に示されている一般式の化合物を調製した。反応をＴＬＣ分析により監視した。
【０１８７】
【化２６】
2009520019.tif 000031
【０１８８】
【表４】
2009520019.tif 000032
【０１８９】
調製４３：Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロピリミジン−２，４−ジアミン
【０１９０】
【化２７】
2009520019.tif 000033
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（２．６ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液をマイクロ波中、１５０℃に６０分間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、真空で減少させた。酢酸エチル：ペンタン（体積で３０：７０から８０：２０へ変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が無色の固体（４９４ｍｇ、１００％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８０（１Ｈ，ｓ）、４．７８（２Ｈ，ｂｓ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
調製４４：６−クロロ−Ｎ４−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１９２】
【化２８】
2009520019.tif 000034
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（５０８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、塩酸１−メチルシクロプロピルアミン（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（５０２ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍｌ）中の懸濁液に加えた。生じた混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、さらなる水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物が無色の固体（２８０ｍｇ、１５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７１（１Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｓ）、０．８３〜０．７９（２Ｈ，ｍ）、０．７２〜０．６５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
調製４５：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９４】
【化２９】
2009520019.tif 000035
（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液をＴＥＡ（１４．９ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（７．６ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた懸濁液を１８時間かけて室温に徐々に加温した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を分離した。水性相をさらなるＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮すると、淡黄色の固体（１４．６ｇ、８５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
調製４６：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９６】
【化３０】
2009520019.tif 000036
調製４５のカルバミン酸エステル（１４．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３８ｇ、５９．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応を３０分間攪拌し、その後、ヨウ化メチル（４．２６ｍｌ、５９．３ｍｍｏｌ）に加え、次いで、室温まで徐々に加温した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。水性相を分離し、さらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下に減少させると、オレンジ色のオイルが得られた。このオイルをＴＨＦ（８５ｍｌ）に再溶解させ、０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を３０分間攪拌し、その後、ヨウ化メチル（３．０ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温に徐々に加温した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。水性相を分離し、さらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下に減少させると、表題化合物がオレンジ色のオイル（１５．３ｇ、１００％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５〜７．２６（５Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．２９（１Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
調製４７：メチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９８】
【化３１】
2009520019.tif 000037
調製４６のカルバミン酸エステル（１５．５８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の存在下、５０ｐｓｉ、室温で１８時間水素化した。さらなるＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、生じた混合物を同じ条件下にさらに２６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で１００：０：０から９０：１０：１に変化）により精製すると、表題化合物が淡黄色のオイル（５．８５ｇ、６２％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．５４（１Ｈ，ｓ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
（実施例１）
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
【０２００】
【化３２】
2009520019.tif 000038
調製６の表題化合物（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液をＤＩＰＥＡ（１３５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタン−１−アミン（３４７μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、密閉容器中で１５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機フラクションを飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で９０：１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム（５７ｍｇ、４０％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９５（１Ｈ，ｓ）、５．５６（１Ｈ，ｓ）、３．５１（４Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｍ）、２．４７（４Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）、０．９５（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
（実施例２から５）
実施例１で記載された方法と類似の方法により、適切な出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【０２０２】
【化３３】
2009520019.tif 000039
【０２０３】
【表５】
2009520019.tif 000040
【０２０４】
（実施例６）
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
【０２０５】
【化３４】
2009520019.tif 000041
調製２０の化合物（２．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、水酸化パラジウム（炭素上２０％、１００ｍｇ）、続いてギ酸アンモニウム（５．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）で処理し、還流に２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をそのまま、ＳＣＸ樹脂により精製したが、その際、ＭｅＯＨで非塩基性化合物を、ＭｅＯＨ中１Ｎのアンモニアで塩基性化合物を溶離した。塩基性洗浄液を真空濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で１：０：０から８０：２０：１に変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の粉末固体（１．２ｇ、７５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９（１Ｈ，ｓ）、５．４（１Ｈ，ｓ）、４．１（１Ｈ，ｍ）、３．２（２Ｈ  ｍ）、３．１（１Ｈ，ｍ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、２．９（１Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，ｍ）、２．１（１Ｈ，ｍ）、１．７（１Ｈ，ｍ）、１．５（２Ｈ，ｍ）、１．０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
厳密な質量：実測値  ２６４．２１８１、Ｃ１４Ｈ２６Ｎ５  計算値  ２６４．２１８３。
【０２０６】
（実施例７）
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
【０２０７】
【化３５】
2009520019.tif 000042
実施例６で記載された方法と類似の方法により、調製２１の表題化合物を使用して、表題化合物を収率７０％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９（１Ｈ，ｓ）、５．４（１Ｈ，ｓ）、４．１（１Ｈ，ｍ）、３．２（２Ｈ  ｍ）、３．１（１Ｈ，ｍ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、２．９（１Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，ｍ）、２．１（１Ｈ，ｍ）、１．７（１Ｈ，ｍ）、１．５（２Ｈ，ｍ）、１．０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
（実施例８）
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ’−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
【０２０９】
【化３６】
2009520019.tif 000043
水性ホルムアルデヒド（１１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ、水中３７％）および酢酸（８．３μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を含有する実施例７の化合物（３８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）懸濁液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１０分間攪拌した。反応混合物を直接、ＳＣＸ樹脂に適用したが、この際、ＭｅＯＨで非塩基性化合物を、ＭｅＯＨ中１Ｎのアンモニアで塩基性化合物を溶離した。塩基性洗浄液を真空濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で１：０：０から４０：１０：１に変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに、水：アセトニトリル（体積で１：０から１９：１に変化）で溶離する逆相シリカで精製すると、表題化合物が白色の固体（１４ｍｇ、３５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９（１Ｈ，ｓ）、５．４  １Ｈ，ｓ）、４．２（１Ｈ，ｍ）、３．２（２Ｈ，ｍ）、２．９（１Ｈ，ｍ）、２．８（１Ｈ，ｍ）、２．５（２Ｈ，ｍ）、２．４（４Ｈ，ｍ）、１．７（１Ｈ，ｍ）、１．５（２Ｈ，ｍ）１．１（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋、２７６［Ｍ−Ｈ］−
【０２１０】
（実施例９）
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２１１】
【化３７】
2009520019.tif 000044
調製１５の化合物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液をＤＩＰＥＡ（１９１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピルメチルアミン（９９μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理し、密閉容器中、１５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（４×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、粗製の中間体ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護されている化合物が得られた。この粗製物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、周囲温度で３時間攪拌し、その時間の後に、反応混合物を真空濃縮した。残渣を直接、ＳＣＸ樹脂で精製したが、その際、ＭｅＯＨで非塩基性化合物を、ＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニアで塩基性化合物を溶離した。塩基性洗浄液を真空濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で１：０：０から１７０：３０：３に変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色のフォーム（１６ｍｇ、１７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．８９（１Ｈ，ｓ）、３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｄ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．０６（１Ｈ，ｍ）、０．５２（２Ｈ，ｑ）、０．２３（２Ｈ，ｑ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
実施例９の別法：Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２１３】
【化３８】
2009520019.tif 000045
調製１５の化合物（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のシクロプロピルメタンアミン（５．４ｍｌ、６２．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５３ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、密閉容器中、１２０℃で２４時間加熱した。過剰のアミンを真空除去し、残渣を水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。水性相を分離し、さらなるＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で９８：２：０から９５：５：０．２に変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護されている化合物（１．５５ｇ、７７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．８９（１Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｄ）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．０５（１Ｈ，ｍ）、０．５２（２Ｈ，ｍ）、０．２３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護されている化合物（６．１８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４２ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）で処理し、生じた溶液を室温（ＨＣｌを加えると発熱が観察された）で１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を０．８８０アンモニア（５０ｍｌ）とＤＣＭ（４００ｍｌ）とに分配した。水性相を分離し、さらなるＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去すると、淡黄色のオイル（４．００ｇ、９２％）が得られた。
【０２１４】
（実施例９ａ）
Ｌ−酒石酸Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２１５】
【化３９】
2009520019.tif 000046
実施例９の化合物（１０．１４ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（３４０ｍｌ）溶液をＬ（＋）酒石酸（５．８ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液で処理した。生じた懸濁液を室温で３０分間攪拌し、生じた固体を濾別し、真空乾燥させた。固体を最小体積の沸騰水（２２ｍｌ）に溶かし、次いで、不変のｐｐｔが観察されるまでメタノール（１０２ｍｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温に徐々に冷却し、固体を濾過し、真空下に５０℃で３日間乾燥させ、次いで、室温で空気中にさらに２日間平衡させると、表題化合物が無色の固体（１４．１５ｇ、８９％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８１（１Ｈ，ｓ）、３．９２（２Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、０．９６（１Ｈ，ｍ）、０．３９（２Ｈ，ｍ）、０．１２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
（実施例１０から１２）
実施例９で記載された方法と類似の方法により、調製１５の表題化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【０２１７】
【化４０】
2009520019.tif 000047
【０２１８】
【表６】
2009520019.tif 000048
【０２１９】
（実施例１３から１５）
実施例９で記載された方法と類似の方法により、調製１０の化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【０２２０】
【化４１】
2009520019.tif 000049
【０２２１】
【表７】
2009520019.tif 000050
【０２２２】
（実施例１６から１７）
実施例９で記載された方法と類似の方法により、調製１１の化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【０２２３】
【化４２】
2009520019.tif 000051
【０２２４】
【表８】
2009520019.tif 000052
【０２２５】
（実施例１８）
６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４−アミン
【０２２６】
【化４３】
2009520019.tif 000053
調製２の表題化合物（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液をＤＩＰＥＡ（２７６μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）３，３−ジメチルブタン−１−アミン（２１３μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理し、密閉容器中１５０℃に７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、直接ＳＣＸ樹脂により精製したが、この際、ＭｅＯＨで非塩基性化合物を、ＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニアで塩基性化合物を溶離した。塩基性洗浄液を真空濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で１：０：０から４０：１０：１に変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム（７２ｍｇ、４７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９２（１Ｈ，ｓ）、５．３０（１Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．３２（６Ｈ，ｓ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．５２（２Ｈ，ｍ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
（実施例１９から２２）
実施例１８で記載された方法と類似の方法により、調製２の表題化合物を使用して、次の化合物を調製した。
【０２２８】
【化４４】
2009520019.tif 000054
【０２２９】
【表９】
2009520019.tif 000055
【０２３０】
（実施例２３）
Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２３１】
【化４５】
2009520019.tif 000056
調製２４の表題化合物（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かし、周囲温度で１時間攪拌し、この時間の後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を直接、ＳＣＸ樹脂により精製したが、この際、ＭｅＯＨで非塩基性化合物を、ＭｅＯＨ中１Ｎのアンモニアで塩基性化合物を溶離して、フラクション４ｍＬを取ると、表題化合物が固体（２５ｍｇ、７１％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．５２〜３．３３（５Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．４３（３Ｈ，ｍ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
（実施例２４）
Ｎ４−イソプロピル−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２３３】
【化４６】
2009520019.tif 000057
実施例２３および調製２４で記載された方法と類似の方法により、調製１４の化合物をイソプロピルアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、表題化合物を収率２８％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．７７（１Ｈ，ｓ）、３．８６〜３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．３４（５Ｈ，ｍ）  ２．９６〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２６（１Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．１８（６Ｈ，ｄ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
（実施例２５から３３）
実施例２３および調製２４で記載された方法と類似の方法により、調製１４の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
【０２３５】
【化４７】
2009520019.tif 000058
【０２３６】
【表１０】
2009520019.tif 000059
【０２３７】
（実施例３４）
６−［（３ａＲ＊，６ａＳ＊）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン
【０２３８】
【化４８】
2009520019.tif 000060
調製１３の表題化合物（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５μＬ）溶液に、プロピルアミン（７５μＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉容器中で１２０℃に４８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣ゴムを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で９９０：１０：１から９０：１０：１へ変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム（１０ｍｇ、４５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ  ５．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、４．９７（３Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．２０（４Ｈ，ｍ）、２．８３（Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）１．５６（２Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
（実施例３５から４３）
実施例３４で記載された方法と類似の方法により、調製１３の化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【０２４０】
【化４９】
2009520019.tif 000061
【０２４１】
【表１１】
2009520019.tif 000062
【０２４２】
（実施例４４）
シクロプロピルメチル−［６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【０２４３】
【化５０】
2009520019.tif 000063
調製２２の表題化合物（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、周囲温度で２時間攪拌し、この時間の後に、反応混合物を真空濃縮した。残渣を直接、ＳＣＸ樹脂により精製したが、その際、ＭｅＯＨで非塩基性化合物を、ＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニアで塩基性化合物を溶離し、フラクション２０ｍＬを取ると、表題化合物（４５ｍｇ、９２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２（１Ｈ，ｓ）、５．０６（１Ｈ，ｓ）、４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｍ）３．７１（３Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、１．０５（１Ｈ，ｍ）、０．５４（２Ｈ，ｍ）、０．２４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
厳密な質量：実測値  ２３４．１７０９、Ｃ１２Ｈ２０Ｎ５  計算値  ２３４．１７１９。
【０２４４】
（実施例４５）
（３−フルオロ−ベンジル）−［６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【０２４５】
【化５１】
2009520019.tif 000064
調製２３の表題化合物（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、周囲温度で２時間攪拌し、この時間の後に、反応混合物を真空濃縮した。残渣オイルを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で１：０：０から１８２：１５：３に変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が固体（２９ｍｇ、９４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｄ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｄ）、５．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｄ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
（実施例４６から５９）
実施例４４および調製２２で記載された方法と類似の方法により、調製１の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
【０２４７】
【化５２】
2009520019.tif 000065
【０２４８】
【表１２】
2009520019.tif 000066
【０２４９】
（実施例６０）
Ｎ４−イソプロピル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２５０】
【化５３】
2009520019.tif 000067
調製２６の表題化合物（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶かし、周囲温度で２時間攪拌し、この時間の後に、反応混合物を真空濃縮した。残渣ゴムをＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で９８：２：０．２から９０：１０：１へ変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム（１２ｍｇ、７３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．７４（１Ｈ，ｓ）、４．１（２Ｈ，ｄｄ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．１６（６Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
（実施例６１）
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２５２】
【化５４】
2009520019.tif 000068
実施例６０で記載された方法と類似の方法により、調製２５の化合物を使用して、表題化合物を収率９１％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ  ５．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、４．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｓ）、３．９７（２Ｈ，ｔ）、３．５６〜３．４９（３Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、０．９３（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
（実施例６２）
６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２５４】
【化５５】
2009520019.tif 000069
実施例６０で記載された方法と類似の方法により、調製２７の化合物を使用して、表題化合物を収率９２％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．７８（１Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｄｄ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｔ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
（実施例６３）
Ｎ４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２５６】
【化５６】
2009520019.tif 000070
実施例６０で記載された方法と類似の方法により、調製２８の化合物を使用して、表題化合物を収率８５％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．１７（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｄ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、１．０１（１Ｈ，ｍ）、０．５２（２Ｈ，ｍ）、０．２２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
（実施例６４）
Ｎ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２５８】
【化５７】
2009520019.tif 000071
実施例６０で記載された方法と類似の方法により、調製２９の化合物を使用して、表題化合物を収率８７％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．７３（１Ｈ，ｓ）４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
（実施例６５）
Ｎ４−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２６０】
【化５８】
2009520019.tif 000072
実施例６０で記載された方法と類似の方法により、調製３０の化合物を使用して、表題化合物を収率８４％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ  ７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ）、７．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．０１（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｓ）、４．５１（２Ｈ，ｄ）、３．９６（２Ｈ，ｔ）、３．５７〜３．４８（３Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
（実施例６６）
Ｎ４−（３−メトキシ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２６２】
【化５９】
2009520019.tif 000073
実施例６０で記載された方法と類似の方法により、調製３１の化合物を使用して、表題化合物を収率７２％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．２０（１Ｈ，ｔ）、６．８９〜６．８５（２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ）、４．７３（１Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、４．０７（２Ｈ，ｔ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．６５〜３．５５（３Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
（実施例６７）
Ｎ４−シクロブチルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２６４】
【化６０】
2009520019.tif 000074
実施例６０で記載された方法と類似の方法により、調製３２の化合物を使用して、表題化合物を収率８６％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ  ５．３１（１Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．７３（１Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｔ）、３．５８〜３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｔ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．０５〜１．９７（Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
（実施例６８）
Ｎ４−シクロペンチルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２６６】
【化６１】
2009520019.tif 000075
実施例６０で記載された方法と類似の方法により、調製３３の化合物を使用して、表題化合物を収率８１％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．７５（１Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｄｄ）、３．６８（２Ｈ，ｄｄ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．０９（２Ｈ，ｄ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５３（４Ｈ，ｍ）、１．２９〜１．２１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
（実施例６９から９０）
実施例６０および調製２６で記載された方法と類似の方法により、調製１２の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
【０２６８】
【化６２】
2009520019.tif 000076
【０２６９】
【表１３−１】
2009520019.tif 000077
【０２７０】
【表１３−２】
2009520019.tif 000078
【０２７１】
（実施例９１）
Ｎ４−（３−フルオロベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２７２】
【化６３】
2009520019.tif 000079
調製１８の表題化合物（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５０μＬ）およびＮ−メチルピペラジン（８８μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、密閉容器中で１２０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）とに分配し、珪藻土で濾過し、さらなる酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機フラクションを真空濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア（体積で９０：１０：１から９０：１０：１へ変化）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム（２０ｍｇ、７９％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３４〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、３．５１〜３．４２（４Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．４１（４Ｈ，ｍ）、（２．３０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０８［Ｍ−Ｃ７Ｈ６Ｆ１＋２Ｈ］＋
【０２７３】
（実施例９２から９８）
実施例９１で記載された方法に類似の方法により、適切なピリミジン出発物質および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【０２７４】
【化６４】
2009520019.tif 000080
【０２７５】
【表１４】
2009520019.tif 000081
【０２７６】
（実施例９９から１２７）
前記化合物を調製するために使用された方法と類似の方法により、次の化合物を調製した。
【０２７７】
【表１５−１】
2009520019.tif 000082
【０２７８】
【表１５−２】
2009520019.tif 000083
【０２７９】
【表１５−３】
2009520019.tif 000084
【０２８０】
（実施例１２８から１３２）
実施例６０および調製２６で記載された方法と類似の方法により、調製１２の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
【０２８１】
【化６５】
2009520019.tif 000085
【０２８２】
【表１６】
2009520019.tif 000086
【０２８３】
（実施例１３３から１５３）
調製２６で記載された方法と類似の方法により（表に示されている溶媒および温度は１０から７２時間の期間に関する）、適切なピリミジン出発物質および適切なアミンを使用して、次の化合物を調製した。脱保護（必要な場合）は、実施例６０で記載された条件を使用して実施した。
【０２８４】
【表１７−１】
2009520019.tif 000087
【０２８５】
【表１７−２】
2009520019.tif 000088
【０２８６】
前記化合物を調製するために使用された方法と類似の方法により、適切なピリミジン出発物質および適切なアミンを使用して、次の化合物を調製した。
実施例    名称
１５４    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン
１５５    Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１５６    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン
１５７    Ｎ４−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１５８    ６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−（１−メチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１５９    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
１６０    Ｎ４−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１６１    ６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１６２    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１６３    ６−ピペラジン−１−イル−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン
１６４    Ｎ４−エチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１６５    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１６６    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１６７    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１６８    Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１６９    Ｎ４−イソプロピル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１７０    ６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ４−エチルピリミジン−２，４−ジアミン
１７１    ６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１７２    Ｎ４−シクロプロピル−６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１７３    ４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
１７４    Ｎ４−（シクロペンチルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１７５    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ４−エチルピリミジン−２，４−ジアミン
１７６    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン
１７７    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１７８    Ｎ４−シクロブチル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１７９    Ｎ−シクロブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１８０    ６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン
１８１    Ｎ−シクロブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１８２    Ｎ４−（２−メトキシエチル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１８３    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１８４    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１８５    Ｎ４−エチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１８６    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１８７    Ｎ４−イソプロピル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン
１８８    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１８９    Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１９０    ６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１９１    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１９２    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１９３    Ｎ４−エチル−６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１９４    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
１９５    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１９６    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
１９７    Ｎ４−エチル−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１９８    Ｎ４−イソプロピル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１９９    Ｎ４−シクロブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２００    Ｎ４−メチル−６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２０１    ６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２０２    Ｎ−イソプロピル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２０３    Ｎ−シクロプロピル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２０４    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２０５    Ｎ４−エチル−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２０６    ６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
２０７    Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２０８    Ｎ４−メチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン
２０９    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−｛３−［（メチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
２１０    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２１１    Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２１２    Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ６−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
２１３    Ｎ４−（２−フルオロベンジル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２１４    Ｎ４−エチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン
２１５    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２１６    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−イソブチルピリミジン−２，４−ジアミン
２１７    ６−［（３ａＲ＊，６ａＳ＊）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ４−イソブチルピリミジン−２，４−ジアミン
２１８    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（シクロペンチルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２１９    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン
２２０    Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
２２１    Ｎ４−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２２２    Ｎ４−［（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ｓ＊）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
２２３    Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２２４    Ｎ−シクロプロピル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２２５    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２２６    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（イソプロピルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２２７    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−｛３−［（メチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
２２８    Ｎ４−（３−フルオロベンジル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２２９    ６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ４−イソブチルピリミジン−２，４−ジアミン
２３０    Ｎ４−シクロブチル−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２３１    Ｎ４−イソプロピル−６−（オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２３２    ６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン
２３３    Ｎ４−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２３４    ６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ４−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン
２３５    ６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２３６    ４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン
２３７    Ｎ４−（２−フルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２３８    ６−［（３ａＲ＊，６ａＳ＊）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ４−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン
２３９    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２４０    Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２４１    Ｎ４−イソプロピル−６−［（３ａＲ＊，６ａＳ＊）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２４２    ４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン
２４３    Ｎ４−（シクロブチルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２４４    Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２４５    Ｎ４−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２４６    ６−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２４７    Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２４８    Ｎ４−メチル−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２４９    Ｎ４−（３−フルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２５０    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２５１    Ｎ４−ベンジル−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２５２    Ｎ−シクロプロピル−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２５３    Ｎ４−（２−フルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２５４    Ｎ４−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２５５    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（２，３−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２５６    Ｎ４−シクロプロピル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２５７    Ｎ４−エチル−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２５８    ６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
２５９    Ｎ４−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２６０    ６−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−４−アミン
２６１    Ｎ−イソプロピル−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２６２    Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２６３    ４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン
２６４    ６−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン
２６５    ６−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ４−エチルピリミジン−２，４−ジアミン
２６６    ６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン
２６７    Ｎ４−（３−フルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２６８    ４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−アミン
２６９    ６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ４−シクロプロピルピリミジン−２，４−ジアミン
２７０    Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２７１    Ｎ４−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２７２    Ｎ４−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２７３    Ｎ４−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２７４    （５−｛［（３Ｓ）−３−（｛６−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フリル）メタノール
２７５    ４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン
２７６    Ｎ，Ｎ’−ビス（シクロプロピルメチル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２７７    Ｎ４−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２７８    Ｎ４−イソブチル−６−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２７９    Ｎ’−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
２８０    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４−アミン
２８１    Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
２８２    ４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−アミン
２８３    ６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２８４    ６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
２８５    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−アミン
２８６    Ｎ４−イソプロピル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２８７    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２８８    Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
２８９    Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ’−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
２９０    Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
２９１    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２９２    ６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４−アミン
２９３    ４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］モルホリン
２９４    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２９５    ４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−アミン
２９６    Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ’−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
２９７    （１Ｓ，５Ｒ）−３−｛６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン
２９８    Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２９９    Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン
３００    （１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ｓ＊）−３−｛６−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン
３０１    Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
３０２    ６−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−４−アミン
３０３    ６−（４−アゼチジン−３−イルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−４−アミン
３０４    （１Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン
３０５    ６−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−アミン
３０６    Ｎ’−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルピリミジン−４，６−ジアミン
３０７    ２−（４−｛６−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノール
３０８    ６−（４−アゼチジン−３−イルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−アミン
３０９    Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３１０    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３１１    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３１２    Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
３１３    ６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
３１４    Ｎ−シクロプロピル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
３１５    Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３１６    Ｎ４−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３１７    Ｎ４−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３１８    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３１９    Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３２０    ６−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
３２１    Ｎ４−メチル−６−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３２２    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３２３    ６−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン
３２４    Ｎ４−エチル−６−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３２５    Ｎ４−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３２６    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
３２７    ６−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル］−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３２８    Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン
３２９    Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３３０    Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３３１    Ｎ−イソプロピル−５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
３３２    ６−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル］−Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３３３    ６−［（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ｓ＊）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３３４    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
３３５    Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３３６    Ｎ−メチル−１−（６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン
３３７    Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３３８    Ｎ４−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ６−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
３３９    Ｎ４−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３４０    ６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４−アミン
３４１    Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３４２    ６−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４−アミン
３４３    Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
３４４    Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３４５    Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３４６    Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３４７    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［２−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３４８    Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ’−（３，３−ジメチルブチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
３４９    （５−｛［（３Ｒ）−３−（｛６−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フリル）メタノール
３５０    Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
３５１    ６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン
３５２    Ｎ４−（３−フルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３５３    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（１Ｒ，５Ｓ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，５−エピミノ−３−ベンズアゼピン−３−イル］ピリミジン−４−アミン
３５４    Ｎ４−シクロブチル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３５５    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３５６    Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３５７    Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３５８    Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ｓ＊）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３５９    Ｎ４−シクロプロピル−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３６０    ２−（｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）エタノール
３６１    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ４−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン
３６２    ６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３６３    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３６４    ４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
３６５    ６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３６６    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−エチルピリミジン−２，４−ジアミン
３６７    ６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３６８    ６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピリミジン−４−アミン
３６９    ６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピリミジン−４−アミン
３７０    ６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
３７１    ６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリミジン−４−アミン
３７２    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３７３    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デス−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３７４    ６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デス−２−イル）−Ｎ４−イソブチルピリミジン−２，４−ジアミン
３７５    Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３７６    ６−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル）−Ｎ４−イソブチルピリミジン−２，４−ジアミン
【０２８７】
生物学
Ｈ４結合
すりガラスホモジナイザーを使用して、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）、英国）を含有する氷冷５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ／０．５ｍＭのＣａＣｌ２緩衝液中で、ヒスタミンＨ４受容体を発現するＣＨＯ細胞からの細胞ペレットを均一化した。ホモジネートを４８０００ｇで４℃で３０分間遠心分離した。膜ペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁させ、前記のように遠心分離ステップを繰り返した。膜ペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌに、元の細胞ペレットと同じ体積で再懸濁させた。膜調製物のアリコットを−８０℃で貯蔵し、［３Ｈ］−ヒスタミン結合実験のために使用した。
【０２８８】
方法１
細胞膜（２０〜３５μｇ／ウェル）を、振盪させながら室温で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中の３ｎＭの二塩酸［２，５−３Ｈ］ヒスタミン（３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、競合Ｈ４リガンドを伴ってまたは伴わずに、９０分間インキュベーションした。０．５％ポリエチレンイミン浸漬Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）で迅速に濾過し、続いて氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ１ｍｌで３回洗浄することにより、反応を停止させた。フィルターを４５℃で４５分間乾燥させ、シンチレーションカウント技術を使用して、結合した放射性標識を決定した。非特異的結合を１０μＭのＪＮＪ７７７７１２０で規定した。競合結合試験のために、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式；Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））に従い、５．２ｎＭの実験的に決定されたリガンドＫｄおよび５ｎＭのリガンド濃度をベースとしてＩＣ５０値から、Ｋｉ値を算出した。
【０２８９】
方法２
細胞膜（１５μｇ／ウェル）を、振盪させながら４℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中のＹｓｉ  ＷＧＡビーズ（２５０μｇ／ウェル）と共に１２０分間予備インキュベーションし、続いて、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。膜／ビーズ混合物（膜１５μｇ／ビーズ２５０μｇウェル）を、振盪させながら室温で５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中の６．５ｎＭの二塩酸［２，５−３Ｈ］ヒスタミン（３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、競合Ｈ４リガンドを伴ってまたは伴わずに、９０分間インキュベーションした。非特異的結合を１０μＭのＪＮＪ７７７７１２０で規定した。９０分後に、シンチレーションカウント技術を使用して、結合した放射性標識を決定した。競合結合試験のために、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式；Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））に従い、５．２ｎＭの実験的に決定されたリガンドＫｄおよび５ｎＭのリガンド濃度をベースとしてＩＣ５０値から、Ｋｉ値を算出した。
【０２９０】
前記のＨ４結合アッセイで、方法１または方法２を使用して、実施例の化合物を試験した。好ましい実施例は、Ｈ４結合アッセイにおいて１μＭ未満のＫｉ値を有する。最も好ましい実施例は、Ｈ４結合アッセイ（方法２）において５００ｎＭ未満のＫｉ値を有する。方法１および方法２で試験された実施例化合物での特異的Ｋｉ値を下記の表に示す。
【０２９１】
【表１８−１】
2009520019.tif 000089
【０２９２】
【表１８−２】
2009520019.tif 000090
【０２９３】
【表１８−３】
2009520019.tif 000091
【０２９４】
【表１８−４】
2009520019.tif 000092
【国際調査報告】
2009520019.tif 000100
2009520019.tif 000101
2009520019.tif 000102
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