(57)【要約】
2009520786.tif 000061  式（Ｉ）。Ａ１、及びＲ１からＲ５が、本明細書中で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ＤＧＡＴ−１阻害剤であり、そしてこれによって例えば肥満症の治療において有用である。式（Ｉ）の化合物を製造するための方法も、更に記載される。
2009520786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009520786.tif 000058
［式中：
Ｒ１は、水素、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ又はフルオロであり；
環Ａは、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイル又は（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンジイルであり；
Ｒ３は、カルボキシ又はカルボン酸模倣体或いは生物学的同配体であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
ｎは、０又は１である］
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ３が、カルボキシである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、両方とも水素である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
環Ａが、ビシクロオクタンジイル、ビシクロノナンジイル又はアダマンチルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
環Ａが、ビシクロオクタンジイルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
環Ａは、（８−９Ｃ）ビシクロアルカンジイル又はアダマンチルであり；
Ｒ３は、カルボキシであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
ｎは、０又は１である、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
以下の任意の一つ以上：
｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸；及び／又は
｛３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］−１−アダマンチル｝酢酸；
３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］アダマンタン−１−カルボン酸；
２−｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝プロパン酸；
｛５−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル｝酢酸；及び
４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸である、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物或いはその塩。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症を治療するための医薬として使用するための、請求項８に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
療法によるヒト又は動物の身体の糖尿病及び／又は肥満症のための治療の方法において使用するための、請求項１０に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる用途のための医薬の製造における、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療用途のための医薬の製造における、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
以下の方法ａ）（ここにおいて、全ての可変基は、別途記述しない限り、式（Ｉ）の化合物のために請求項１において定義したとおりである）：
ａ）  Ｒ３が、エステル基、例えばメトキシカルボニルである以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2009520786.tif 000059
の化合物と、Ｌが、ブロモのような脱離基である以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009520786.tif 000060
の化合物又はその塩との反応、そして、必要な場合、その後：
ｉ）エステルＲ３を、対応するカルボン酸に加水分解すること；及び／又は
ｉｉ）塩を形成すること；
を含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項１６】
化合物、（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸メチル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）活性を阻害する化合物、その調製のための方法、これを活性成分として含有する医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に伴う疾病状態の治療のための方法、医薬としてのその使用、及びヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１の阻害において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。特に本発明は、ヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療のために有用である化合物、更に特に、ヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療において使用するための医薬の製造におけるこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソーム画分中に見出される。これは、トリグリセリドの形成となる、ジアシルグリセロールの脂肪族アシルＣｏＡによるアシル化を容易にし、細胞中のトリグリセリド合成の主たる経路であると考えられるグリセロールリン酸経路中の最終反応を触媒する。ＤＧＡＴが、トリグリセリド合成に対して律速であるか否かは不明であるが、これは、この種類の分子を製造に関係する経路中のこの工程のみを触媒する［Ｌｅｈｎｅｒ  ＆  Ｋｕｋｓｉｓ  （１９９６）“Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ”Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５：１６９−２０１］。
【０００３】
二つのＤＧＡＴ遺伝子がクローンされ、そして特徴づけされている。コードされたタンパク質の両方は、これらは、配列の相同性を共有していないが、同一反応を触媒する。ＤＧＡＴ１遺伝子は、そのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子との類似性のために、配列データベース検索から確認された［Ｃａｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ  （１９９８）“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａｎ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ａ  ｋｅｙ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１３０１８−１３０２３］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞を含む多くの哺乳動物の組織中に見いだされている。
【０００４】
従来の分子プローブの欠如のために、ＤＧＡＴ１の制御に関しては、僅かしか知られていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞の分化中に有意に上方制御されることが知られている。
遺伝子ノックアウトマウスにおける研究は、ＤＧＡＴ１の活性の修飾因子が、ＩＩ型糖尿病及び肥満症の治療において価値を有するものであることを示している。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、生存可能であり、そして正常な絶食時血清トリグリセリドレベル及び正常な脂肪組織の組成によって証明されるように、トリグリセリドを合成することが可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、基線において野生型マウスより少ない脂肪組織を有し、そして食事性肥満症に対して抵抗性である。代謝速度は、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、普通及び高脂肪食の両方で野生型マウスより約２０％高い［Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ（２０００）“Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＤＧＡＴ”Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０］。Ｄｇａｔ１−／−マウスの増加した身体的活性は、増加したエネルギー消費の一部を説明する。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、更に増加したインスリン感受性及びグルコース処理速度の２０％増加を示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、脂肪質量の５０％減少に伴って、レプチンのレベルは５０％減少する。
【０００５】
Ｄｇａｔ１−／−マウスを、ｏｂ／ｏｂマウスと雑交させた場合、これらのマウスは、ｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００２）“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１０４９−１０５５］、Ｄｇａｔ１−／−発現型が、インタクトなレプチン経路を必要とすることを示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスを、Ａｇｏｕｔｉマウスと雑交させた場合、正常なグルコースレベル及び野生型Ａｇｏｕｔｉ又はｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−マウスと比較して７０％に減少されたインスリンレベルを伴う体重の減少が見られる。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスから野生型マウスへの脂肪組織の移植は、これらのマウスにおける食事性肥満症への抵抗性及び改良された糖代謝を与えた［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００３）“Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：１７１５−１７２２］。
【発明の開示】
【０００７】
従って、新規なＤＧＡＴ阻害剤を見出すことに対する継続的な必要性が存在する。
国際特許出願ＷＯ２００４／０４７７５５（Ｔｕｌａｒｉｋ及びＪａｐａｎ  Ｔａｂａｃｏ）は、ＤＧＡＴ−１阻害剤である縮合二環式窒素含有複素環を記載している。ＷＯ２００４／０４７７５５中の多くの化合物は、側鎖を含有し、これらは、二置換されたモノシクロアルカン、特にシクロヘキサンを含む。本出願人等は、驚くべきことに、対応するビシクロアルカン及びトリシクロアルカンを含有する化合物も、更にＤＧＡＴの強力な阻害剤であり、そして改良された薬物動態学的特性、特に低い代謝クリアランス及び長い半減期を有することができることを見出した。これらの改良された特性は、好都合には、副作用の側面及び／又は患者の服薬遵守及び／又はより低価格の薬物に関する潜在的な付随的利益をともなって、ヒトの患者の低い及び／又は毎日一回の治療的投与となることが予想されるものである。
【０００８】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2009520786.tif 000003
【００１０】
の化合物又はその塩を提供し、式中：
Ｒ１は、水素、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ又はフルオロであり；
環Ａは、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイル又は（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンジイルであり；
Ｒ３は、カルボキシ又はカルボン酸模倣体或いは生物学的同配体であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
ｎは、０又は１である。
【００１１】
本発明のもう一つの側面において、ｎが１であり、そして環Ａが、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルである先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。
【００１２】
本明細書中で、用語（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジイル、１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジイル、１，５−ビシクロ［３．２．１］オクタンジイル、１，５−ビシクロ［３．２．２］ノナンジイル、１，５−ビシクロ［３．３．２］デカンジイルを含む。
【００１３】
本明細書中で、用語（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンジイルは、アダマンチルを含む。
ｎ＝０である場合、Ｒ３基が、環Ａに直接接続していることは理解されるものである。ｎ＝１である場合、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）基は、環Ａに直接接続している。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、カルボン酸模倣体又は生物学的同配体は、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｃ．Ｇ．Ｅｄ．：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐ２０３中で定義されているような基を含む。このような基の特別な例は、−ＳＯ-３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び以下の下位式（ａ）−（ｉ’）：
【００１５】
【化２】
2009520786.tif 000004
【００１６】
【化３】
2009520786.tif 000005
【００１７】
の基を含み、式中、Ｒ１３は、（１−６Ｃ）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；そしてＲ２７は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである。上記の下位式（ａ）から（ｉ’）において、ケト−エノール後変異性が可能であることができ、そして下位式（ａ）から（ｉ’）が、その全ての互変異性体を包含すると解釈されるべきであることは理解されるものである。
【００１８】
（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、１−２−ジメチルプロピル及びヘキシルを含む；（１−６Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びペントキシを含む；（１−６Ｃ）アルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ及びブチルチオを含む；ハロの例は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロである；トリハロメチルの例は、トリフルオロメチルを含む。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸又は塩基性塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としての化合物の投与が適当であることができ、そして医薬的に受容可能な塩は、以下に記載されるもののような慣用的な方法によって製造することができる。
【００２０】
適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩及び（余り好ましくないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。更に適したものは、リン酸及び硫酸と形成された塩である。もう一つの側面において、適した塩は、Ｉ族（アルカリ）又はＩＩ族（アルカリ土類）金属によって形成されたもの、有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリシンのようなアミノ酸塩のような塩基塩である。荷電官能基の数及びカチオン又はアニオンのイオン価によって、一つ又はそれより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。
【００２１】
然しながら、調製中の塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中の溶解度がより少ない塩が、医薬的に受容可能であるか否かに関わらず、好ましいものであることができる。
【００２２】
本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書中の式の図面が、可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができることは理解されることである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するいずれもの互変異性の形態を包含し、そして式の図面に使用されたいずれか一つの互変異性の形態に単に制約されるものではないことは理解されることである。
【００２３】
プロドラッグの各種の形態が、当技術において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例として：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）を参照されたい。
【００２４】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体内で開裂して、母体酸を産生する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルキル、例えばメチル又はエチルエステル；（１−６Ｃ）アルコキシメチル、例えばメトキシメチルエステル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチル、例えばピバロイルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル；アミノカルボニルメチルエステル及びそのモノ−又はジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）変種、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステル及びＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルを含み；そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体内で開裂して、母体ヒドロキシ基を産生する医薬的に受容可能なエステルである。ヒドロキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル、例えばアセチルエステル；フェニル基がアミノメチル又はＮ−置換のモノ−又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていることができるベンゾイルエステル、例えば４−アミノメチルベンゾイルエステル及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルを含む。
【００２５】
ある種の式（Ｉ）化合物が、不斉に置換された炭素原子を含有し、そして従って、光学的に活性な、及びラセミの形態で存在し、そして単離することができることは当業者によって認識されるものである。いくつかの化合物は、多形を示すことができる。本発明が、いずれものラセミ、光学的に活性、多形又は立体異性体の形態、或いはこれらの混合物を包含し、これらの形態が、ＤＧＡＴ１活性の阻害において有用な特性を保有することは理解されることであり、光学的に活性な形態を如何に製造するか（例えば、再結晶化技術によるラセミの形態の分割、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、酵素的分割、生体変換、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィーによる分離による）、そしてＤＧＡＴ１活性の阻害の効果を、本明細書中で以下に記載される標準的な試験によって如何に決定するかは、当技術において公知である。
【００２６】
ある種の式（Ｉ）の化合物及びその塩が、例えば水和された形態のような溶媒和された形態、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和された形態を含む、ＤＧＡＴ１活性を阻害する、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。従って、もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物及び塩、並びにこれらの溶媒和物が提供される。溶媒和物の特別な例は、実施例１の酢酸溶媒和物である。
【００２７】
先に記述したように、本出願人等は、良好なＤＧＡＴ１阻害活性を有するある範囲の化合物を発見した。これらは、一般的に、良好な物理的及び／又は薬物動態学的特性を有する。以下の化合物は、好ましい医薬的及び／又は物理的及び／又は薬物動態学的特性を保有する。
【００２８】
本発明の特別な側面は、式（Ｉ）の化合物、又は塩、特に医薬的に受容可能なその塩を含んでなり、ここにおいて、先に記述したいずれもの基／置換基は、本明細書中で先に定義した意義、又は以下の意義（本明細書中で先に、又は以下に開示される定義、側面及び態様のいずれにおいても適宜に使用することができる）のいずれかを有する：
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩が提供される。更なる態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが提供される。なお更なる態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの医薬的に受容可能な塩が提供される。
【００２９】
一つの側面において、Ｒ１は、水素である。もう一つの側面において、Ｒ１は、メチルである。更なる側面において、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。
一つの側面において、Ｒ２は、水素である。もう一つの側面において、Ｒ２は、クロロである。更なる側面において、Ｒ２は、フルオロである。
【００３０】
一つの側面において、Ｒ３は、カルボキシである。もう一つの側面において、Ｒ３は、カルボン酸模倣体又は生物学的同配体である。
一つの側面において、Ｒ４は、水素である。もう一つの側面において、Ｒ４は、メチルである。
【００３１】
一つの側面において、Ｒ５は、水素である。もう一つの側面において、Ｒ５は、メチルである。
もう一つの側面において、Ｒ４は、メチルであり、そしてＲ５は、水素である。
【００３２】
更なる側面において、Ｒ４及びＲ５の両方は、水素である。
一つの側面において、環Ａは、（７Ｃ）ビシクロアルカンジイルである。
もう一つの側面において、環Ａは、（８Ｃ）ビシクロアルカンジイルである。
【００３３】
もう一つの側面において、環Ａは、（９Ｃ）ビシクロアルカンジイルである。
もう一つの側面において、環Ａは、（１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルである。
もう一つの側面において、環Ａは、（８−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルである。
【００３４】
もう一つの側面において、環Ａは、（８−９Ｃ）ビシクロアルカンジイル（即ちビシクロオクタンジイル又はビシクロノナンジイル）である。
もう一つの側面において、環Ａは、（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンジイルである。
【００３５】
もう一つの側面において、環Ａは、アダマンチルである。
更なる側面において、Ｒ１及びＲ２の両方は、水素である。
一つの側面において、ｎは、０である。
【００３６】
もう一つの側面において、ｎは、１である。
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ又はフルオロであり；
環Ａは、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルであり；
Ｒ３は、カルボキシであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ｎは、０又は１である、
式（Ｉ）の化合物又はその塩が提供される。
【００３７】
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ又はフルオロであり；
環Ａは、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルであり；
Ｒ３は、カルボキシであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ｎは、１である、
式（Ｉ）の化合物又はその塩が提供される。
【００３８】
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ又はフルオロであり；
環Ａは、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルであり；
Ｒ３は、カルボキシであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
ｎは、１である、
式（Ｉ）の化合物又はその塩が提供される。
【００３９】
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ又はフルオロであり；
環Ａは、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルであり；
Ｒ３は、カルボキシであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
ｎは、１である、
式（Ｉ）の化合物又はその塩が提供される。
【００４０】
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
環Ａは、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイル又は（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンジイルであり；
Ｒ３は、カルボキシであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
ｎは、０又は１である、
式（Ｉ）の化合物又はその塩が提供される。
【００４１】
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
環Ａは、（８−９Ｃ）ビシクロアルカンジイル又はアダマンチルであり；
Ｒ３は、カルボキシであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
ｎは、０又は１である、
式（Ｉ）の化合物又はその塩が提供される。
【００４２】
本発明の好ましい化合物は、それぞれの実施例、又は塩、特に医薬的に受容可能なその塩であり、このそれぞれが本発明の更なる独立の側面を提供する。更なる側面において、本発明は、更に実施例の任意の二つ又はそれより多い化合物或いは医薬的に受容可能なその塩を含んでなる。
【００４３】
本発明の好ましい化合物は、以下：
｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸；及び／又は
｛３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］−１−アダマンチル｝酢酸；
３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］アダマンタン−１−カルボン酸；
２−｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝プロパン酸；
｛５−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル｝酢酸；
４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
のいずれか一つ又はその塩である。
【００４４】
方法
式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られたいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供される。
【００４５】
更なる側面において、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩を、以下のとおりの方法ａ）（ここにおいて、全ての可変基は、他に記述しない限り、式（Ｉ）の化合物のために請求項１において定義したとおりであるか、又はその保護された変種である）：
ａ）  Ｒ３が、エステル基、例えばメトキシカルボニルである以下の式（ＩＩ）：
【００４６】
【化４】
2009520786.tif 000006
【００４７】
の化合物の、Ｌが、ブロモのような脱離基である以下の式（ＩＩＩ）：
【００４８】
【化５】
2009520786.tif 000007
【００４９】
の化合物又はその塩との反応、並びに必要な場合、その後：
ｉ）エステルＲ３を、対応するカルボン酸に加水分解すること；及び／又は
ｉｉ）塩を形成すること；
によって調製することができることを提供する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物、又はその塩を、当技術における既知の技術によって溶媒和物として単離することができることは理解されるものである、実施例１も参照されたい。従って、溶媒和物を形成することは、上記の方法の所望による最後の工程を構成する。
【００５１】
方法ａ）：  式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物間の環化反応は、エタノール水溶液のような適した溶媒中で、好ましくは触媒、例えば塩酸の存在中で加熱することによって行うことができる。式（ＩＩ）の中間体は、以下の式（ＩＶ）：
【００５２】
【化６】
2009520786.tif 000008
【００５３】
の化合物の、例えば臭化２−ブロモイソブチリルによる、塩化アルミニウムのような触媒の存在中のアシル化によって得ることができる。
Ｒ４＝メチルであり、そしてＲ５＝Ｈである式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ４＝Ｈである対応する化合物の、例えばヨードメタンを使用する、リチウムジイソプロピルアミドのような適した塩基の存在中のアルキル化によって得ることができる。Ｒ４及びＲ５が両方ともメチルである式（ＩＶ）の化合物は、同様に二回の連続したアルキル化反応によって製造することができる。
【００５４】
Ｒ３がエステルであり、そしてＲ４＝Ｒ５＝Ｈであり、そしてｎ＝１である式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物の、酸塩化物への転換、それに続くトリメチルシリルジアゾメタンとの、そして次いでメタノールとの反応によるホモログ化によって得ることができる。別の方法として、当技術において既知の他のホモログ化法、例えば式（Ｖ）の化合物又はその対応するエステルの対応するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドへの転換、それに続く例えば水素化アルミニウムリチウムによる、対応するアルデヒドへの還元を使用することができる。次いでこれらのアルデヒドは、Ｗｉｔｔｉｇ反応にかけられて、式（ＶＩ）のエノールエーテルを与え、次いでこれは、例えばクロロクロム酸ピリジニウムによって、Ｒ３がエステルであり、そしてＲ４＝Ｒ５＝Ｈである式（ＩＶ）の化合物に酸化される。更なる同族体化法は、式（Ｖ）の化合物又はそのエステルの、対応するアルコールへの還元、例えばトシル化（トシル＝ｐ−トルエンスルホニル）によるアルコールの脱離基への転換、それに続くシアン化物による置換によって、式（ＶＩＩ）のニトリルを得て、これを、標準的な方法によって加水分解し、そしてエステル化することができる。この方法は、実施例７に例示されている。
【００５５】
【化７】
2009520786.tif 000009
【００５６】
Ｒ２が水素であり、そして環Ａが、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイルである式（Ｖ）の化合物は、Ｎ．Ｂ  Ｃｈａｐｍａｎ，Ｓ．Ｓｏｔｈｅｅｓｗａｒａｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ｊ．Ｔｏｙｎｅ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，（４），９１７によって記載されているように、以下のスキーム１に示した反応順序、それに続くエステルの加水分解によって調製することができる：
【００５７】
【化８】
2009520786.tif 000010
【００５８】
ビシクロ−オクタンジエステル（ＶＩＩＩ）は、各種の方法、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，（４），９１７（スキーム２参照）、又はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，ｐ７１（スキーム３参照）によって製造することができる。
【００５９】
【化９】
2009520786.tif 000011
【００６０】
【化１０】
2009520786.tif 000012
【００６１】
別の方法として、Ｒ２が水素である式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に示した、又はそれに類似の方法（例えば、別の水素化触媒（炭素上のパラジウムのような）のような、スキーム４に与えた条件の変更を使用して、或いはトリフラート（即ちトリフルオロメタンスルホン酸）基を導入するための別の試薬（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）によって製造することができる。
【００６２】
【化１１】
2009520786.tif 000013
【００６３】
［ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、Ａｃ＝酢酸基（−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸］
別の方法として、Ｒ２が、水素、クロロ又はフルオロである式（Ｖ）の化合物は、そのエステル誘導体として、スキーム５に示す方法によって、又はそれに類似的に製造することができる。
【００６４】
【化１２】
2009520786.tif 000014
【００６５】
環Ａが、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル以外である式（Ｖ）の化合物は、直接類似の方法によって調製することができる。このような化合物を調製するために適した方法は、更に付属する実施例中にも見出すことができる。
【００６６】
商業的に入手可能ではない場合、先に記載したもののような方法のために必要な出発物質は、標準的な有機化学の技術、既知の構造的に同様な化合物の合成に類似の技術、上記に与えた参考文献中に記載又は例示されている技術、或いは先に記載した方法又は実施例中に記載された方法に類似である技術、から選択される方法によって製造することができる。読者は、反応条件及び試薬についての一般的な指針のために、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２００１を更に参照されたい。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物に対するいくつかの中間体も、更に新規であり、そしてこれらが、本発明の別個の独立の側面として提供されることは認識されるものである。特に、式（ＩＩ）の化合物は、本発明の更なる側面を形成する。本発明のもう一つの側面において、式（ＩＶ）の化合物が提供される。この側面の一つの態様において、（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸メチルが提供される。
【００６８】
本明細書中に記述した反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの敏感な基を保護することが必要／好ましいことであることができることも更に認識されることである。保護が必要又は好ましい事例は、このような保護のために適した方法として当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な習慣（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）によって使用することができる。
【００６９】
保護基は、文献中に記載されているような、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であるとして知られた、いずれもの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去の影響が分子中の他の場所の基への最小の妨害であるように選択される。
【００７０】
従って、反応物が、例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述したいくつかの反応においてこの基を保護することが好ましいことであることができる。
【００７１】
ヒドロキシ基のために適した保護基の例は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により、必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、トリメチルシリル又はＳＥＭのようなシリル基は、例えば、フッ化物又は酸水溶液によって除去することができ；或いはベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒の存在中の水素化によって除去することができる。
【００７２】
アミノ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により、必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、或いはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸、或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミン、或いはヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【００７３】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えばエステル化基、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができる、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができる、例えばｔ−ブチル基、或いは例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる、例えばベンジル基である。
【００７４】
樹脂も、更に保護基として使用することができる。
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができるか、或いはこれらは、後の反応工程又は仕上げ中に除去することができる。
【００７５】
当業者は、必要な出発物質を、そして生成物を得るために、上記の参考文献及びそれに付属する実施例、そして更に本明細書中の実施例中に含有され、そして参照される情報を、使用し、そして適合することが可能であるものである。
【００７６】
いずれもの保護基の除去、及び医薬的に受容可能な塩の形成は、標準的な技術を使用する当業者の技術内である。更に、これらの工程の詳細は、本明細書中で先に提供されている。
【００７７】
光学的に活性な形態の本発明の化合物が必要な場合、これは、光学的に活性な物質を使用して上記の方法の一つを行うこと（例えば、適した反応工程の不斉導入によって形成される）によって、或いは標準的な方法を使用する化合物又は中間体のラセミの形態の分割によって、或いはジアステレオ異性体（製造された場合）のクロマトグラフ的分離によって得ることができる。酵素的技術も、更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用であることができる。
【００７８】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、これは、純粋な位置異性体を出発物質として使用して上記の方法の一つを行うことによって、或いは標準的な技術を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【００７９】
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に記載したような、又は実施例中に示されるような方法によって得ることが可能な式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８０】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末として）、又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。一般的に、経口使用のために適した形態の組成物が好ましい。
【００８１】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して、慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【００８２】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、並びにアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊及びその後の胃腸管内の活性成分の吸収を改変するか、或いはその安定性及び／又は外観を改良するためのいずれかのために、いずれの場合も、当技術において公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して被覆されていることができる。
【００８３】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルの形態、或いは活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルであることができる。
【００８４】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を、微細に分割された形態（例えばミクロン又はミクロン以下の粒子）で、一つ又はそれより多い、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン、或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有することもできる。
【００８５】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。上記に提示したもののような甘味剤及び芳香剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００８６】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に先に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることもできる。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれかの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【００８８】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と共に処方することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【００８９】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、一つ又はそれより多い適当な先に記述した分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の方法によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液或いは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【００９０】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された粉末又は液体の液滴を含有するいずれかエアゾールとして分配するように配置された慣用的な加圧式エアゾールの形態であることができる。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾール装置は、都合よくは計量された量の活性成分を分配するように配置される。
【００９１】
製剤の更なる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻の２５．２章を参照されたい。
【００９２】
単一の剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と組合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば０．５ｍｇから２ｇの活性成分を、全組成物の約５から約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。投与単位の形態は、一般的に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与管理の更なる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻の２５．３章を参照されたい。
【００９３】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００９４】
本出願人等は、本発明の化合物が、ＤＧＡＴ１活性を阻害し、そして従ってその血糖低下効果（blood glucose-lowering effects）のために興味あるものであることを見出した。
【００９５】
本発明の更なる特徴は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩である。
都合よくは、これは、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である。
【００９６】
特にこれは、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症を治療するための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である。
従って本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害を生じることにおいて使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００９７】
従って本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００９８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害を生じることにおいて使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１００】
本発明の更なる側面によれば、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じるための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１０１】
本発明の更なる側面によれば、糖尿病及び／又は肥満症を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１０２】
先に記述したように、特定の疾病状態の治療的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。例えば、１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量を使用することができる。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特定の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【０１０３】
先に記述したように、本発明において定義される化合物は、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するその能力のために、興味あるものである。従って本発明の化合物は、糖尿病、更に具体的には２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及びそれから起こる合併症（例えば網膜症、神経障害及び腎障害）、耐糖能傷害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖の症状、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症及び肥満症関連疾患（これは、末梢血管性疾病、（間欠性跛行を含む）、心不全及びある種の心筋症、心筋虚血、脳虚血及び再潅流、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症及び多嚢胞性卵巣症候群）を含むある範囲の疾病状態の予防、遅延又は治療のために有用であることができる；本発明の化合物は、更に筋力低下、挫瘡のような皮膚の疾病、アルツハイマー病、各種の免疫調節性疾病（乾癬のような）、ＨＩＶ感染、炎症性大腸症候群及びクローン病のような炎症性腸疾患及び潰瘍性大腸炎に対しても有用であることができる。
【０１０４】
特に、本発明の化合物は、糖尿病及び／又は肥満症及び／又は肥満症関連疾患の予防、遅延又は治療のために興味あるものである。一つの側面において、本発明の化合物は、糖尿病の予防、遅延又は治療のために使用される。もう一つの側面において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延又は治療のために使用される。更なる側面において、本発明の化合物は、肥満症関連疾患の予防、遅延又は治療のために使用される。
【０１０５】
本明細書中に記載されたＤＧＡＴ１活性の阻害は、単独の療法として、或いは治療される徴候のための、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療との組合せで適用することができる。このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。同時治療は、単一の錠剤又は別個の錠剤であることができる。例えば、このような併用治療は、代謝症候群［腹部肥満（民族及び性別特異的限界に対する腰周りによって測定する）並びに次のいずれか二つ：高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性に対して＜４０ｍｇ／ｄｌ又は＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌ、そして女性に対して＜５０ｍｇ／ｄｌ又は１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）又は低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）に対する治療中；高血圧（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ  ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）又は高血圧に対する治療中；及び高血糖（空腹時血糖≧１００ｍｇ／ｄｌ又は５．６ｍｍｏｌ／ｌ、或いは耐糖能障害又は既存の糖尿病）として定義される−国際糖尿病連合及びＩＡＳ／ＮＣＥＰからの情報］の治療において有益であることができる。
【０１０６】
このような併用治療は、以下の主要な分類：
１）  食物摂取、栄養分吸収、又はオルリスタット、シブトラミン等のようなエネルギー消費剤の効果によって体重喪失を起こすもののような抗肥満療法。
【０１０７】
２）  スルホニル尿素（例えばグリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節剤（例えばレパグリニド、ナテグリニド）を含むインスリン分泌促進物質；
３）  インクレチン作用を改良する薬剤（例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、及びＧＰＬ−１アゴニスト）；
４）  ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）、及び組合されたＰＰＡＲアルファ及びガンマ活性を持つ薬剤を含むインスリン感作剤；
５）  肝臓のグルコースバランスを調節する薬剤（例えばメトホルミン、フルクトース１、６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子）；
６）  腸からのグルコースの吸収を減少するために設計された薬剤（例えばアカルボース）；
７）  腎臓によるグルコースの再吸収を防止する薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）  長期の高血糖症の合併症を治療するために設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）  ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン類）；ＰＰＡＲα−アゴニスト（フィブラート類、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）並びにニコチン酸及び類似体（ナイアシン及び徐放製剤）のような抗異脂質血症剤；
１０）  β−遮断剤（例えばアテノロール、インデラル）のような降圧剤；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）；αアンタゴニスト及び利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジド）；
１１）  抗血栓剤、線維素溶解の活性化剤及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；活性化第Ｘ因子阻害剤；活性化第ＶＩＩ因子阻害剤）；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝固剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）並びにワルファリンのような止血調節物質；
１２）  グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；並びに
１３）  非ステロイド系抗炎症薬（例えばアスピリン）及びステロイド系抗炎症薬（例えばコルチゾン）のような抗炎症剤；
を含むことができる。
【０１０８】
治療的医薬におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新規な治療剤のための探求の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物における、ＤＧＡＴ１活性の阻害剤の効果の評価のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発並びに標準化における、薬理学的道具としても有用である。
【０１０９】
上記で示したように、全ての化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な塩は、ＤＧＡＴ１を阻害することにおいて有用である。式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸付加塩のＤＧＡＴ１を阻害する能力は、以下の酵素アッセイを使用して証明することができる：
ヒト酵素アッセイ
ＤＧＡＴ１阻害剤を確認するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイは、昆虫細胞膜に発現したヒトＤＧＡＴ１を、酵素源として使用する（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９８，９５，１３０１８−１３０２３）。簡単には、ｓｆ９細胞を、ヒトＤＧＡＴ１をコードする配列を含有する組換えバキュロウイルスで感染させ、そして４８時間後に回収した。細胞を均質化によって溶解し、そして膜を、１００，０００ｇで１時間、４℃で０．２５Ｍのスクロース、１０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩）、１ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）中で遠心することによって単離した。膜画分を含有するペレットを収集し、緩衝液中に再懸濁し、そして−８０℃で保存した。
【０１１０】
ＤＧＡＴ１活性を、Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １９９２，２０９，９８−１０２）によって記載されている方法の改変によって分析した。１−１０μＭの化合物を、０．８μｇの膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと共に、２００μＬの全アッセイ体積でインキュベートした。反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）の添加によって開始し、そして室温で３０分間インキュベートした。反応を、２００μＬの２−プロパノール：ヘプタン（７：１）の添加によって停止した。放射性トリオレイン生成物を、３００μＬのヘプタン及びｐＨ９．５の１００μＬの１Ｍの炭酸塩緩衝液の添加によって、有機相中に分離した。ＤＧＡＴ１活性を、上部ヘプタン層のアリコートを、液体シンチレーション画法によってカウントすることによって定量した。
【０１１１】
このアッセイを使用した場合、化合物は、一般的に＜１μＭ、特に＜１００ｎＭ、更に特に＜５０ｎＭのようなＩＣ５０＜１０μＭの活性を示す。実施例１は、１９ｎＭのＩＣ５０を示し、そして実施例４は、４０ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０１１２】
本発明の化合物、そして特に実施例１は、本明細書中で先に記載したような都合のよい薬物動態学的特性を有することができる。これは、例えば、化合物の半減期を、例えばラット（例えばＨａｎ  Ｗｉｓｔａｒラット）のような動物中で測定することによって例示することができる。化合物は、単一で、又は五つまでの化合物のカセットの一つの成分としてのいずれかで経口的に投与される。典型的な投与量は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／Ｔｗｅｅｎ（界面活性剤）中の懸濁液として、２．５から５ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ投与体積）間であるものである。化合物の血漿レベルは、投与の０．２５、０．５、１、２、３、６、１２、及び２４時間後に、ＨＰＬＣ／質量分析によって行われる分析で決定される。
【０１１３】
例えば、実施例１は、この試験において９．８時間の半減期を有していた。
式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸の塩のＤＧＡＴ１を阻害する能力は、更に以下の全細胞アッセイ１）及び２）を使用して証明することができる：
１）３Ｔ３細胞中のトリグリセリド合成の測定
マウスの脂肪細胞３Ｔ３細胞を、６ウェルプレート中で、培地を含有する新生ウシ血清中で密集まで培養した。細胞の分化を、１０％の胎児ウシ血清、１μｇ／ｍＬのインスリン、０．２５μＭのデキサメタゾン及び０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含有する培地中でインキュベートすることによって誘発した。４８時間後、細胞を、１０％の胎児ウシ血清及び１μｇ／ｍＬのインスリンを含有する培地中で、更に４−６日間維持した。実験のために、培地を血清を含まない培地に変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中に可溶化された化合物（最終濃度０．１％）と共に３０分間予備インキュベートした。新規の脂質生合成を、０．２５ｍＭの酢酸ナトリウム及び１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムのそれぞれのウェルへの添加によって、更に２時間測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、そして１％のドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。アリコートを、Ｌｏｗｒｙ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）の方法に基づくタンパク質推定キット（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用するタンパク質決定のために取出した。脂質を、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物、続いてＣｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）の方法によって水及びヘプタンのアリコートを使用して有機相に抽出した。有機相を収集し、そして溶媒を窒素の流れ中で蒸発した。抽出物をイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中で可溶化し、そして脂質を、正常相の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ｄｉｏｌ−５の４×２５０ｍｍカラム、及びイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）及びイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配の溶媒系を、１ｍＬ／分の流量で、Ｓｉｌｖｅｒｓａｎｄ  ａｎｄ  Ｈａｕｘ（１９９７）の方法によって使用して分離した。放射性標識のトリグリセリド画分への組込みを、ＨＰＬＣ装置に接続されたＲａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｏ−ｏｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して分析した。
【０１１４】
２）  ＭＣＦ７細胞中のトリグリセリド合成の測定
ヒト乳腺上皮（ＭＣＦ７）細胞を、密集まで６ウェルプレートで、培地を含有する胎児ウシ血清中で培養した。実験のために、培地を血清を含まない培地に変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中で可溶化された化合物（最終濃度０．１％）と共に３０分間予備インキュベートした。新規の脂質成合成を、５０μＭの酢酸ナトリウム及び３μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムのそれぞれのウェルへの添加によって、更に３時間測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、そして１％のドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。アリコートを、Ｌｏｗｒｙ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）の方法に基づくタンパク質推定キット（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用するタンパク質決定のために取出した。脂質を、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物、続いてＣｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）の方法によって水及びヘプタンのアリコートを使用して有機相に抽出した。有機相を収集し、そして溶媒を窒素の流れ中で蒸発した。抽出物を、イソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中で可溶化し、そして脂質を、正常相の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ｄｉｏｌ−５の４×２５０ｍｍカラム、及びイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）及びイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配の溶媒系を、１ｍＬ／分の流量で、Ｓｉｌｖｅｒｓａｎｄ  ａｎｄ  Ｈａｕｘ（１９９７）の方法によって使用して分離した。放射性標識のトリグリセリド画分への組込みを、ＨＰＬＣ装置に接続されたＲａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｏ−ｏｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して分析した。
【０１１５】
上記において、他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬の製造方法の特徴、本明細書中に記載された本発明の化合物の別の並びに好ましい態様も更に適用される。
【実施例】
【０１１６】
本発明は、ここに以下の実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で、そしてアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して、減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）で６０℃までの浴温で行なった；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーによる精製は、一般的に、他に記述しない限り、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。カラムクロマトグラフィーは、一般的にＲｅｄｉｓｅｐＴＭ（例えばＰｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫから入手可能）、又はＢｉｏｔａｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫ）のような充填済みシリカカートリッジ（４ｇから４００ｇまで）を使用して、ポンプ及び画分収集器装置を使用して溶出して行なった。別の方法として、クロマトグラフィーは、ＩＳＯＬＵＴＥ充填済みシリカカートリッジ（１０ｇから５０ｇ）（例えば、ＩＳＴ，Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋから入手可能）を使用して行い、この場合、溶出及び画分収集は手作業で行った。
【０１１７】
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は、与えられた場合、例示のみである；
（ｖ）収率は、例示のみのために与えられ、そしてこれらは、必ずしも、入念な過程の開発によって得ることができたものではない；調製は、更なる物質が必要な場合、繰り返した；
（ｖｉ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、他に記述しない限り、３００ＭＨｚ（一般的にＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００を使用）又は４００ＭＨｚ（一般的にＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ４００を使用）の磁場強度（プロトンに対して）による、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）、及び質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、デルタスケールで測定され、そしてピークの多重度は、次：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ｑ、四重線、ｑｕｉｎ、五重線のように示す；他に記述しない限り、溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用した
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容積：容積（ｖ／ｖ）項で与えられる；
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）データは、（他に記述しない限り）ＬＣＭＳ装置で発生し、これは、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）部分が、一般的にＡｇｉｌｅｎｔ  １１００又はＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置のいずれかで構成され、そしてＰｈｅｍｏｎｅｎｒｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８の５μｍ、５０×２ｍｍカラム（又は同等品）で操作され、酸性溶出剤（例えば、０−９５％間の水の勾配／５％の、５０：５０の水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）の混合物中の１％ギ酸を伴うアセトニトリルを使用；又はアセトニトリルの代わりのメタノールによる同等の溶媒系を使用）、又は塩基性溶出剤（例えば、０−９５％間の水の勾配／５％の、アセトニトリル中の０．１％の８８０アンモニアを伴うアセトニトリルを使用）のいずれかで溶出され；そしてＭＳ部分が、一般的にＷａｔｅｒｓ  ＺＱ分光計で構成されていた。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）の正及び負のベースピーク強度のクロマトグラム、及び２２０−３００ｎｍのＵＶの全吸収クロマトグラムを発生させ、そしてｍ／ｚの値が与えられている；一般的に、母体の質量を示すイオンのみが報告され、そして他に記述しない限り、引用される値は、（Ｍ＋Ｈ）＋である；
（ｘ）ＧＣ−ＭＳは、以下の方法ａ）ｉ）、ａ）ｉｉ）、ｂ）ｉ）又はｂ）ｉｉ）の一つによって行われた：
ａ）
ｉ）電子衝撃イオン化（ＥＩ）を使用するＷａｔｅｒｓ  ＧＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒガスクロマトグラフィー−質量分光（ＧＣ−ＭＳ）分析法：
ガスクロマトグラフィー−質量分光分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ７６８３Ｂ自働試料採取器を備えたＨＰ６８９０ＧＣオーブンに接続されたＷａｔｅｒｓ  ＧＣＴ  ＰｒｅｍｉｅｒＧＣ−ＭＳ装置で行った。ＧＣカラムは、長さ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、フィルム厚さ０．２５μｍのＤＢ−５ＭＳ（Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｏｌｓｏｍ，ＣＡ，ＵＳＡ）であった。試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、そして１μｌを３０：１のスプリット比で注入した。ヘリウムキャリヤーガスを、１．０ｍｌ／分の流速に設定した。次の温度：ＧＣ注入器温度２５０℃、初期のオーブン温度５０℃、質量分光計インターフェース２５０℃及びイオン源２００℃を設定した。分析中、ＧＣオーブン温度は、５０℃で４分間保たれ、そして次いで温度は２５℃／分の勾配で２８０℃まで、そして次いで５０℃／分の速度で３２０℃まで上げられ、そして最後に２分間保たれた。質量分光器は、電子衝撃イオン化（７０ｅＶ）を使用し、そして４０から８００ａｍｕの質量範囲を０．２秒で走査した。
【０１１８】
ｉｉ）正の化学イオン化（＋ＣＩ）を使用するＷａｔｅｒｓ  ＧＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒガスクロマトグラフィー−質量分光（ＧＣ−ＭＳ）分析法：
ガスクロマトグラフィー−質量分光分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ７６８３Ｂ自働試料採取器を備えたＨＰ６８９０ＧＣオーブンに接続されたＷａｔｅｒｓ  ＧＣＴ  ＰｒｅｍｉｅｒＧＣ−ＭＳ装置で行った。ＧＣカラムは、長さ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、フィルム厚さ０．２５μｍのＤＢ−５ＭＳ（Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｏｌｓｏｍ，ＣＡ，ＵＳＡ）であった。試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、そして１μｌを３０：１のスプリット比で注入した。ヘリウムキャリヤーガスを、１．０ｍｌ／分の流速に設定した。次の温度：ＧＣ注入器温度２５０℃、初期のオーブン温度５０℃、質量分光計インターフェース２５０℃及びイオン源２００℃を設定した。分析中、ＧＣオーブン温度は、５０℃で４分間保たれ、そして次いで温度は２５℃／分の勾配で２８０℃まで、そして次いで５０℃／分の速度で３２０℃まで上げられ、そして最後に４分間保たれた。正イオン化学イオン化（ＣＩ）は、メタンＣＩガスを２．７×１０−３Ｐａの圧力で使用して製造した。質量分光計は、４０から８００ａｍｕの質量範囲を０．２秒で走査した。
【０１１９】
ｂ）
ｉ）電子衝撃イオン化（ＥＩ）ＱＰ−２０１０を使用するガスクロマトグラフィー−質量分光（ＧＣ−ＭＳ）分析法：
ガスクロマトグラフィー−質量分光分析を、ＡＯＣ２０ｉ自働試料採取器を備え、そして‘ＧＣＭＳ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ’ソフトウェア、バージョン２．０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｍｉｌｔｏｎ  Ｋｅｙｎｅｓ，ＭＫ１２  ５ＲＥ，ＵＫ）によって制御されるＱＰ−２０１０ＧＣ−ＭＳ装置で行った。ＧＣカラムは、長さ２５ｍ、内径０．３２ｍｍ、フィルム厚さ０．５２μｍのＤＢ−５ＭＳ（Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｏｌｓｏｍ，ＣＡ，ＵＳＡ）であった。試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、そして１μｌを１０：１のスプリット比で注入した。ヘリウムキャリヤーガスを、１．８ｍｌ／分の流速に設定した。次の温度：ＧＣ注入器温度２５０℃、初期のオーブン温度５０℃、質量分光計インターフェース３２０℃及びイオン源２００℃を設定した。分析中、ＧＣオーブン温度は、５０℃で４分間保たれ、そして次いで温度は２５℃／分の勾配で２８０℃まで、そして次いで５０℃／分の速度で３２０℃まで上げられ、そして最後に４分間保たれた。質量分光器は、電子衝撃イオン化（７０ｅＶ）を使用し、そして５０から６００ａｍｕの質量範囲を１２５０ａｕｍ／秒の走査速度で走査した。
【０１２０】
ｉｉ）正の化学イオン化（＋ＣＩ）ＱＰ−２０１０を使用するガスクロマトグラフィー−質量分光（ＧＣ−ＭＳ）分析法：
ガスクロマトグラフィー−質量分光分析を、ＡＯＣ２０ｉ自働試料採取器を備え、そして‘ＧＣＭＳ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ’ソフトウェア、バージョン２．０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｍｉｌｔｏｎ  Ｋｅｙｎｅｓ，ＭＫ１２  ５ＲＥ，ＵＫ）によって制御されるＱＰ−２０１０ＧＣ−ＭＳ装置で行った。ＧＣカラムは、長さ２５ｍ、内径０．３２ｍｍ、フィルム厚さ０．５２μｍのＤＢ−５ＭＳ（Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｏｌｓｏｍ，ＣＡ，ＵＳＡ）であった。試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、そして１μｌを２０：１のスプリット比で注入した。ヘリウムキャリヤーガスを、１．９ｍｌ／分の流速に設定した。次の温度：ＧＣ注入器温度２５０℃、初期のオーブン温度５０℃、質量分光計インターフェース３２０℃及びイオン源２００℃を設定した。分析中、ＧＣオーブン温度は、５０℃で４分間保たれ、そして次いで温度は２５℃／分の勾配で２８０℃まで、そして次いで５０℃／分の速度で３２０℃まで上げられ、そして最後に４分間保たれた。正イオン化学イオン化（ＣＩ）は、メタンＣＩガスを２．７×１０−３Ｐａの圧力で使用して製造した。質量分光器は、５０から６００ａｍｕの質量範囲を、１２５０ａｕｍ／秒の走査速度で走査した。
【０１２１】
（ｘｉ）固体プローブ質量分光分析を、電子衝撃イオン化（ＥＩ）ＱＰ−２０１０を使用して、以下の方法によって行った：
質量分光分析を、ＱＰ−２０１０装置で、ソフトウェア、バージョン２．０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｍｉｌｔｏｎ  Ｋｅｙｎｅｓ，ＭＫ１２  ５ＲＥ，ＵＫ）を使用して行った。試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した；イオン源は２００℃であった。試料を質量分光計に固体プローブを使用して導入した；プローブ温度を５０−３５０℃に勾配で上げた
（ｘｉｉ）適したマイクロ波反応器は、“Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ”、“ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ”、“Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｓｉｘｔｙ”及び“Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｅｉｇｈｔ”を含む。
【０１２２】
（ｘｉｉｉ）以下の略語：
Ｅｔ２Ｏ／エーテル    ジエチルエーテル
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＭｅＯＨ            メタノール
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｈ２Ｏ                水
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＰＳ−ＣＤＩ        ポリマー支持カルボニルジイミダゾール
ＨＣｌ              塩酸
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＤＭＥ              ジメトキシエタン
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ｎ−ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム
ＭＴＢＡ            メチルｔ−ブチルエーテル
Ｅｑ                モル当量
ｖ／ｗ              重量当り容量
を以下において、又は本明細書中の先の方法の部において使用することができる。
【０１２３】
実施例１：  ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸
【０１２４】
【化１３】
2009520786.tif 000015
【０１２５】
｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル（１２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＮａＯＨ（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで更に２ＭのＮａＯＨ（０．７ｍＬ）を加え、そして反応混合物を５０℃で５時間加熱した。混合物を冷却させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をｐＨ２に２ＭのＨＣｌで酸性化し、そして懸濁液を濾過し、そして乾燥した。生成物を、塩基性逆相分離用ＨＰＬＣ装置で、ＮＭＰ（約２ｍＬ）、水（約２ｍＬ）及び１−２滴の０．８８アンモニア中で付加し、そして１３−４０％水（＋１％ＮＨ３）−ＭｅＣＮで溶出して精製して、表題化合物を、４０ｍｇ（０．０９５２ｍｍｏｌ、３４％）の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．６１（ｓ，  ６Ｈ），１．６２−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＣＯ２Ｈは、見られなかった；  ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２１。
【０１２６】
実施例１を、更に以下のようにも調製した：
｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル（中間体１０；６０１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＮａＯＨ溶液（３．５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、有機溶媒を濃縮し、そして残渣を２ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。懸濁液を濾過し、そして固体を、逆相クロマトグラフィーによって、数滴の濃アンモニア溶液を伴うＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（７：２：１）中で付加し、そして５−９５％水（＋０．５％ＮＨ３）−ＭｅＣＮで溶出して精製した。表題化合物を、白色の固体（３０２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、５２％）として単離した。
【０１２７】
実施例１を、化合物（１４１ｍｇ）を水（７ｍＬ）中に懸濁し、そして一晩周囲温度で撹拌することによって水から再結晶化した。懸濁液を濾過し、そして真空下の５０℃で乾燥して、結晶質の化合物（１２７ｍｇ）を白色の固体として得た。この結晶質の形態は、水和されていない形態と信じられる。この結晶質の非水和物に対する粉末Ｘ線回折パターンを、図１に示す。
【０１２８】
実施例１を、更に以下の方法によって酢酸溶媒和物としても単離した：
｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸（４００ｍｇ）を、氷酢酸（３ｍＬ）中で１３５℃で加熱した（完全な溶液は得られなかった）。混合物を濾過し、そして濾液を冷却させた。得られた沈澱物を濾過し、そして真空下の５０℃で乾燥して、表題化合物を、白色の固体（１２５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  １．６１−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。この結晶質の溶媒和物［これは、概略１：１の比の酢酸と化合物を含有する］に対する粉末Ｘ線回折パターンを、図２に示す。
【０１２９】
［粉末Ｘ線回折パターンは、結晶質の物質の試料を、Ｓｉｅｍｅｎｓの単一シリコン結晶（ＳＳＣ）ウエファーマウント上にのせ、そして試料を、顕微鏡スライドグラスの助けで薄い層に広げることによって決定した。試料を毎分３０回転で回転し（計数状態を改良するため）、そしてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００Ｘ線粉末回折装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｂａｎｎｅｒ  Ｌａｎｅ  Ｃｏｖｅｎｔｒｙ  ＣＶ４  ９ＧＨ）を使用して、１．５４０６オングストロームの波長で、４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作される銅の長−精密焦点管によって発生されたＸ線で照射した。平行なＸ線源を、Ｖ２０に設定された自動可変発散スリットを通して通過させ、そして反射した照射を、２ｍｍの散乱防止スリット及び０．２ｍｍの検出スリットを通して方向付けした。試料を、シータ−シータモードで２度から４０度の２−シータの範囲にわたって、０．０２度の２−シータの増加当り１秒間で（連続走査モードで）暴露した。装置は、シンチレーションカウンターを検出器として備えていた。制御及びデータ獲得は、Ｄｉｆｆｒａｃ＋ソフトウェアで操作されるＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ６８６  ＮＴ４．０ワークステーションによった。
【０１３０】
当業者は、粉末Ｘ線回折パターンが、測定条件によるが（機器、試料の調製又は使用された機械のような）、一つ又はそれより多い誤差を有して得られることがあり得ることを認識するものである。特に、粉末Ｘ線回折パターンの強度が、測定条件及び試料調製のよって変動することがあり得ることが一般的に知られている。例えば、当業者は、ピークの相対的強度が、例えば大きさ約３０ミクロンより上の粒子及び不統一な縦横比によって影響されることができ、これらは、試料の分析に影響され得ることを理解するものである。当業者は、更に反射の位置が、試料が回折計に位置する正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響され得ることも理解するものである。試料の表面の平坦さも、更に僅かな影響を有することができる。従って、本明細書中に与えられる回折パターンのデータを、絶対値であると解釈するべきではないことを、当業者は認識するものである（更なる情報については、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９６を参照されたい）。］
【０１３１】
中間体１：  ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル
【０１３２】
【化１４】
2009520786.tif 000016
【０１３３】
ｉ）  ４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【０１３４】
【化１５】
2009520786.tif 000017
【０１３５】
４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（Ｎ．Ｂ  Ｃｈａｐｍａｎ，Ｓ．Ｓｏｔｈｅｅｓｗａｒａｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ｊ．Ｔｏｙｎｅ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，（４），９１７によって記載されている方法を使用して得た）（７８５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＮａＯＨ（８．０ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させ、メタノールを蒸発によって除去し、そして残渣をｐＨ２に２ＭのＨＣｌで酸性化し、そして次いでＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、６８２ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ、９２％）の淡赤色の固体を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．８６（ｓ，１２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ２２９。
【０１３６】
ｉｉ）  （４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸メチル
【０１３７】
【化１６】
2009520786.tif 000018
【０１３８】
４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（４７９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の氷水で冷却された溶液に、ＤＭＦ（２−３滴）を、続いて塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで一晩で温まらせ、そして次いで溶媒を減圧下で蒸発して、粗製の塩化４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルを得て、これを直接次の工程で使用した。
【０１３９】
これを、ＭｅＣＮ及びＴＨＦの１：１の溶液（１０ｍＬ）中に再溶解し、そして氷水で冷却された２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ及びＴＨＦの１：１の溶液（２０ｍＬ）中の溶液に滴下により加えた。得られた黄色の反応混合物を０℃で６時間撹拌させ、そして次いで周囲温度で一晩静置させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再溶解し、そして水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、赤褐色のゴム状物を得た。これを、１２ｇのシリカのＣｒａｗｆｏｒｄシリカカートリッジで、０−１０％−２０％ＥｔＯＡｃで、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを使用して溶出して精製して、２−ジアゾ−１−（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）エタノン（２３８ｍｇ；０．９３３ｍｍｏｌ、４５％）を、淡黄色のゴム状物として得て、これは静置により、クリーム色の固体を形成した；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．８２−１．９１（ｍ，１２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２５５。
【０１４０】
このジアゾケトン（０．２３８ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そして超音波浴に入れた。安息香酸銀（４３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、０．２当量）のトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ、４当量）中の溶液を滴下により加え、そして混合物を１時間超音波処理した。メタノールを減圧下の蒸発によって除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、クエン酸（２Ｍ；４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、黄色の油状物（２７７ｍｇ）を得て、これは、静置によりゆっくりと固体を形成した；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２５８。
【０１４１】
この物質を、次の工程に直接持ち込んだ。
ｉｉｉ）  ｛４−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル
【０１４２】
【化１７】
2009520786.tif 000019
【０１４３】
（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸メチル（５３６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の氷水で冷却された溶液に、塩化アルミニウム（８３０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化２−ブロモイソブチリル（０．２５ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を約０℃で１時間撹拌させ、次いで氷水（約２０ｍＬ）上に注いだ。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これを、１２ｇのｓｉｌｉｃｙｌｅのシリカカートリッジで、ＤＣＭ中で付加し、そして０−１０％−２０％イソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、表題化合物を、６４８ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ、７７％）の赤色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．６５−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７７（Ｍ−ＯＭｅ）。
【０１４４】
ｉｖ）  ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル
｛４−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル（６４８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、５，６−ジアミノピリミジン−４−オール（２２１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、続いて１ＭのＨＣｌ（１．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱し、次いで周囲温度まで冷却させ、そして乾燥状態まで蒸発した。残渣を２ＭのＮａＯＨで処理して、ｐＨを１１に調節し、そして次いで混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製のエステル生成物を得た。水相を２ＭのＨＣｌで酸性化し、そして次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再抽出し、有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、ある程度の対応する酸｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、６％）を得た。エステルを１２ｇのシリカのＲｅｄｉＳｅｐカートリッジで、試料をセライト上で乾燥付加し、そしてＤＣＭ−ＭｅＯＨ０−２％−５％でＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを使用して溶出して精製して、表題化合物を、１２２ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ、１７．６％）の固体として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．５８−１．６３（ｍ，１４Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，７Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３５。
【０１４５】
中間体２：  ２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル
【０１４６】
【化１８】
2009520786.tif 000020
【０１４７】
Ａ．ｖｏｎ  Ｋｒｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｒｍａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  ＤＥ  １８１２９０６を参照されたい。
ナトリウムエトキシド（エタノール中の２１％溶液；１１６ｍＬ、３５８．３３ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＥ（３００ｍＬ）中の溶液に、（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６６ｍＬ、３２５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流まで加熱し、そして１−フェニルエタノン（３８ｍＬ、３２５．７５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして加熱を１時間維持した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、そして５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）の撹拌された溶液中に加え、そして得られた黄色の溶液をエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、赤色の油状物を得た。塩化アセチル（６０ｍＬ）を、続いてＤＭＦ（約２ｍＬ）を加え、そして混合物を２時間７０℃で加熱し、冷却させ、そして次いで濃縮して、暗色の残渣を得て、これは静置により結晶質の固体を形成した。これを無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）から再結晶化させて、表題化合物を、黄色の固体（４９．１６ｇ、２０１．２ｍｍｏｌ、６２％）として得た  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９（３Ｈ，ｔ），４．３９（２Ｈ，ｑ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．４７−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ）；ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ２４４。
【０１４８】
中間体３：  ４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸エチル
【０１４９】
【化１９】
2009520786.tif 000021
【０１５０】
２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル（中間体２；４９．１ｇ、２０１．２ｍｍｏｌ）を、トルエン中に溶解し、そして２００℃で１５時間、７５バールの圧力で加熱した。溶媒を濃縮して、淡黄色のゴム状物（４９ｇ）を得た。これを約１０ｇの部分に分割し、そして３３０ｇのＣｒａｗｆｏｒｅシリカカートリッジで、５％エーテル−９５％イソヘキサンで付加及び溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（２６．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ、５１％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．３１（３Ｈ，ｔ），１．５８−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（４Ｈ，ｍ）；ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２５７。
【０１５１】
中間体４：  ４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル
【０１５２】
【化２０】
2009520786.tif 000022
【０１５３】
無水エタノール（６００ｍＬ）中の４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸エチル（中間体３；２６．３ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％Ｐｔ（２．４ｍｇ）を、水素のバルーン下で、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物を得て、これは、急速に白色の固体（２２．１７９ｇ、８５．９６ｍｍｏｌ、８４％）を形成した  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．２５（３Ｈ，ｔ），１．８３−１．９６（１２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（４Ｈ，ｍ）；ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ２５８。
【０１５４】
中間体５：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボキシアミド
【０１５５】
【化２１】
2009520786.tif 000023
【０１５６】
１−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（中間体４；１５ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．８７ｇ、８９．９９ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の−２０℃に冷却された混合物に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液；８７ｍＬ）を３０分かけて、内部温度を−１０℃に維持しながら滴下により加えた。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、そして次いで２０％の塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）に抽出し、有機相を分離し、そして乾燥し、そして蒸発して、白色の固体を得た。これを、３３０ｇのＣｒａｗｆｏｒｄシリカカートリッジで、ＤＣＭ中で付加し、そして２０−４０％ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出して精製して、表題化合物を、白色の固体（８．６６ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ、５５％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．７５−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．０６（６Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（４Ｈ，ｍ）；ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ＋  ｍ／ｅ  ２４３  （Ｍ−ＣＨ２Ｏ），ＭＨ＋は見られなかった。
【０１５７】
中間体６：  １−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルバルデヒド
【０１５８】
【化２２】
2009520786.tif 000024
【０１５９】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボキシアミド（中間体５；８．４９ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の窒素下の氷水で冷却された溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、６２ｍＬ）を滴下により加え、そして反応混合物を０℃で１時間攪拌させた。注意深く水（２５ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）を加え、そして混合物をセライトのパッドを通して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。濾液を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、表題化合物を、無色の油状物として得て、これは、静置により固体を形成した（６．９２ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．７２−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．８７−１．９４（６Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（４Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｓ）；ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ２１４。
【０１６０】
中間体７：  ４−［２−メトキシエテニル］−１−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１６１】
【化２３】
2009520786.tif 000025
【０１６２】
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１７ｇ、４９．５７ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の窒素下の氷水で冷却され、撹拌された懸濁液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液；５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で３０分間攪拌させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルバルデヒド（中間体６；１０．５２ｇ、４９．０８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を０℃で１時間、そして次いで周囲温度で一晩攪拌させた。水（１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）間に分配し、有機相を更なる１００ｍＬの食塩水で洗浄し、次いで分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して淡黄色のゴム状物を得た。残渣を３３０ｇのＰｒｅｓｅａｒｃｈシリカカートリッジで、イソヘキサン／ＤＣＭ中で付加し、そして０−２０％ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出して精製して、表題化合物を、Ｅ：Ｚ異性体の１：２の混合物としての淡黄色の油状物（１２．６ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ、１００％）として得た；Ｅ異性体  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（１０Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｄ），６．１８（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（４Ｈ，  ｍ）；Ｚ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（１０Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄ），５．７１（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（４Ｈ，  ｍ）；ＭＳ（両方の個々の異性体に対して同じ）：ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ＋  ｍ／ｅ  ２４２  （Ｍ＋）。
【０１６３】
中間体８：  ２−（１−フェニル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル）酢酸メチル
【０１６４】
【化２４】
2009520786.tif 000026
【０１６５】
４−［２−メトキシエテニル］−１−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン（中間体７；１２．６ｇ、５１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌された溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（３３．６ｇ、１５５．９７ｍｍｏｌ）を分割して加え、そして反応混合物を周囲温度で２時間攪拌させた。更なるクロロクロム酸ピリジニウム（１２ｇ、５５．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を更に１時間継続した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、エーテル（２００ｍＬ）を加え、そして有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄した。水（２００ｍＬ）及びエーテル（２×２００ｍＬ）を濾過された固体に加え、そして混合物をセライトのパッドを通して濾過した。有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして褐色のゴム状物を得た。これを、３３０ｇのＣｒａｗｆｏｒｄシリカカートリッジで、試料をＤＣＭ中で付加し、そして５−１０−２０％ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出して精製して、表題化合物を、クリーム色の固体（７．８９ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ、５９％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６３−１．７１（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（６Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（４Ｈ，ｍ）；ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ２５８。
【０１６６】
中間体９：  ｛４−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル
【０１６７】
【化２５】
2009520786.tif 000027
【０１６８】
（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸メチル（中間体８；３．８８ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の氷水で冷却された溶液に、塩化アルミニウム（６．０１ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化２−ブロモイソブチリル（１．８６ｍＬ、１５．０２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を約０℃で３０分間撹拌させ、次いで氷水（２０ｍＬ）上に注いだ。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機洗液を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して黄色のゴム状物を得た。これを、１２０ｇのＣｒａｗｆｏｒｄシリカカートリッジで、ＤＣＭ中で付加し、そして０−１０％−２０％イソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、生成物を、白色の固体（５．１８ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６４−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．８８（６Ｈ，ｍ），２．０３（６Ｈ，ｓ），２．１８（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），８．１０（２Ｈ，ｄ）；固体プローブＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ４０７。
【０１６９】
中間体１０：  ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル
注記：中間体１０は、中間体１と同じ化合物である。
【０１７０】
【化２６】
2009520786.tif 000028
【０１７１】
５，６−ジアミノピリミジン−４−オール（２８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）、無水エタノール（２５ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中の溶液に、｛４−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル（中間体９；８７７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液を加えた。溶液を１００℃で一晩加熱し、次いで周囲温度まで冷却させ、乾燥状態まで蒸発し、そして残渣を２ＭのＮａＯＨで処理して、ｐＨを１０に調節した。得られた懸濁液を濾過して、黄色の固体を得て、これを１２ｇのＰｒｅＳｅａｒｃｈシリカカートリッジで、シリカ（２ｇ）で乾燥付加し、そして０−２．５−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出して精製して、表題化合物を、白色の固体（６０１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、６４％）として得た  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．５９−１．６３（１２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８３（６Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３５。
【０１７２】
実施例２：  ｛３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］−１−アダマンチル｝酢酸
【０１７３】
【化２７】
2009520786.tif 000029
【０１７４】
｛３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］−１−アダマンチル｝酢酸メチル（中間体１３）を使用して、実施例１（最初の調製）に記載した方法によって調製して、表題化合物を、５８％収率で得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．６７（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４７。
【０１７５】
中間体１１：  （３−フェニル−１−アダマンチル）酢酸メチル
【０１７６】
【化２８】
2009520786.tif 000030
【０１７７】
３−フェニルアダマンタン−１−カルボン酸（７３５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の氷水で冷却された溶液に、ＤＭＦ（２−３滴）を、続いて塩化オキサリル（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間撹拌させ、溶媒を減圧下で蒸発して、粗製の酸塩化物を得て、これを直接使用した。これを、ＭｅＣＮ及びＴＨＦの１：１の混合物（１０ｍＬ）中に再溶解し、そしてトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ；２．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）の１：１のＭｅＣＮ及びＴＨＦの混合物（２０ｍＬ）中の氷水で冷却された溶液に、滴下により加えた。得られた黄色の反応混合物を周囲温度まで一晩で温まらせた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、赤褐色のゴム状物（３４４ｍｇ）を得た。これを、１２ｇのＣｒａｗｆｏｒｄシリカカートリッジで、ＤＣＭ中で付加し、そして０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。２−ジアゾ−１−（３−フェニル−１−アダマンチル）エタノンを、黄色のゴム状物（６９９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、８７％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．７４（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ），１．９１−１．９４（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，４Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２８１。
【０１７８】
ジアゾケトン（６９９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、そして超音波浴中に入れた。安息香酸銀（１１４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ、４当量）中の溶液を、滴下により加え、そして混合物を１時間超音波処理した。メタノールを蒸発によって除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、クエン酸（２Ｍ、４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。これを、１２ｇのシリカカートリッジで、ＤＣＭ中で付加し、そして１０−２０％ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出して精製して、表題化合物を、淡黄色のゴム状物（４２１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ；ジアゾケトンからの５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６４−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．１８−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，  １Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ２８４。
【０１７９】
中間体１２：  ｛３−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］−１−アダマンチル｝酢酸メチル
【０１８０】
【化２９】
2009520786.tif 000031
【０１８１】
中間体９のために記載した方法によって、（３−フェニル−１−アダマンチル）酢酸メチルを使用して調製して、表題化合物を、３５％収率で単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６６（ｄ，４Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）；ＧＣ−  ＭＳ  ＣＩ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３３。
【０１８２】
中間体１３：  ｛３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］−１−アダマンチル｝酢酸メチル
【０１８３】
【化３０】
2009520786.tif 000032
【０１８４】
中間体１（ｉｖ）のために記載した方法によって、｛３−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］−１−アダマンチル｝酢酸メチル（中間体１２）を使用して調製して、表題化合物を４４％収率で単離した：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．６２（ｓ，６Ｈ），１．６５−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６１。
【０１８５】
実施例３：  ３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］アダマンタン−１−カルボン酸
【０１８６】
【化３１】
2009520786.tif 000033
【０１８７】
実施例１（最初の調製）のために記載した方法によって、３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］アダマンタン−１−カルボン酸メチル（中間体１５）を使用して調製して、表題化合物を２５％収率で得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．６２（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，７Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３３。
【０１８８】
中間体１４：  ３−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］アダマンタン−１−カルボン酸メチル
【０１８９】
【化３２】
2009520786.tif 000034
【０１９０】
中間体１（ｉｉｉ）のために記載した方法によって、３−フェニルアダマンタン−１−カルボン酸メチル（ＣＡＳ  ｎｕｍｂｅｒ  ２７０１１−５８−１，Ｓｔｅｐａｎｏｖ，Ｆ．Ｎ．；Ｄｏｖｇａｎ，Ｎ．Ｌ．Ｋｉｅｖ．Ｐｏｌｉｔｅｋｈ．Ｉｎｓｔ．，Ｋｉｅｖ，  ＵＳＳＲ．Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（１９７０），６（８），１６２３−７．又はＤａｎｉｌｅｎｋｏ，Ｇ．Ｉ．；Ｋｒａｙｕｓｈｋｉｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｓｅｖｏｓｔ’ｙａｎｏｖａ，Ｖ．Ｖ．Ｉｎｓｔ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．ｉｍ．Ｚｅｌｉｎｓｋｏｇｏ，Ｍｏｓｃｏｗ，ＵＳＳＲ．Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ（１９７０），（２），４４４−５）を使用して調製した。表題化合物を８９％収率で単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９１−１．９３（ｍ，８Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，６Ｈ），４．５２（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２１。
【０１９１】
中間体１５：  ３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］アダマンタン−１−カルボン酸メチル
【０１９２】
【化３３】
2009520786.tif 000035
【０１９３】
中間体１（ｉｖ）のために記載した方法によって、３−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］アダマンタン−１−カルボン酸メチルを使用して調製して、表題化合物を４４％の収率で単離し、そして十分な特徴づけを行わずに次の工程で直接使用した；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４７。
【０１９４】
実施例４：  ２−｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝プロパン酸
【０１９５】
【化３４】
2009520786.tif 000036
【０１９６】
２−｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝プロパン酸メチル（中間体１８；２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシラノール酸カリウム（３１５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波中で３５分間１００℃で加熱し、そして次いで周囲温度で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配し、そして水相を更にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、ゴム状物を得た。これを、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（７：２：１）中に溶解し、そして逆相クロマトグラフィーによって、５−９５％水−０．２％ＴＦＡを含むアセトニトリルで溶出して分離して、表題化合物（４５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、２１％）を、白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．０１（ｄ，３Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．６４−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．８１（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３５。
【０１９７】
中間体１６：  ２−（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）プロパン酸メチル
【０１９８】
【化３５】
2009520786.tif 000037
【０１９９】
ジイソプロピルアミン（０．９ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の−７８℃（ＣＯ２／アセトン）に冷却された溶液に、ｎＢｕＬｉ（シクロヘキサン中の２Ｍの溶液；３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で５分間攪拌させた。無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中の（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸メチル（中間体１（ｉｉ）；１．５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物は、直ちに暗褐色／黒色になった。これを、約３０分間−７８℃で撹拌させ、次いでヨウ化メチル（０．４ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度まで４時間かけて温まらせた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）中に抽出し、有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これは、表題化合物及び出発物質の分離不可能な混合物であり、これを、更なる特徴づけをせずに直接次の工程に持込んだ。
【０２００】
中間体１７：  ｛４−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル
【０２０１】
【化３６】
2009520786.tif 000038
【０２０２】
粗製の（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸メチル（中間体１６；９６１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷水で冷却された溶液に、塩化アルミニウム（１．４ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化２−ブロモイソブチリル（０．４５ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を約０℃で約４０分間撹拌させ、次いでこれを氷水（約１００ｍＬ）上に注いだ。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機洗液を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これを、１２０ｇのｓｉｌｉｃｙｌｅシリカカートリッジで、ＤＣＭ中で付加し、そして０−１０％−２０％イソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、生成物は、１０％ＥｔＯＡｃで溶出した。混合した画分を組合せ、そして先に記載したような１２０ｇのシリカカートリッジカラムに再びかけて；表題化合物を、白色の固体（７０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｄ，３Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２１。
【０２０３】
中間体１８：  ２−｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝プロパン酸メチル
【０２０４】
【化３７】
2009520786.tif 000039
【０２０５】
４，５−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンヘミ硫酸塩（約５ｇ）を、これをＤＭＦ（６００ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）の混合物中に懸濁し、ポリマー支持炭酸塩を加え、そして混合物を周囲温度で２４時間静置（時々撹拌）させることによって、遊離塩基に転換した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色−オレンジ色の固体（１．７６ｇ）を得た。この遊離塩基（２３３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、続いて１ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を、｛４−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸メチル（中間体１７；７０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。懸濁液を穏やかな還流下で一晩加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、そして次いで乾燥状態まで蒸発し、そして残渣を２ＭのＮａＯＨで処理して、ｐＨを約１０に調節した。懸濁液を濾過し、そして残渣を２ＭのＮａＯＨで処理して、ｐＨを約１０に調節した。懸濁液を濾過して、黄色の固体を得て、そして濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、淡黄色のゴム状物を得た。混合した生成物を、１２ｇのＣｒａｗｆｏｒｄのｓｉｌｉｃｙｌｅカートリッジで、試料を不活性化シリカ上に乾燥付加し、そして０−５％ＤＣＭ−ＭｅＯＨで、ＩｓｃｏのＣｏｍｐａｎｉｏｎを使用して溶出して精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、２９％）を、クリーム色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．０２（ｄ，３Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｑ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４９。
【０２０６】
実施例５：  ｛５−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル｝酢酸
【０２０７】
【化３８】
2009520786.tif 000040
【０２０８】
｛５−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル｝酢酸メチル（中間体２５；５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で一晩、次いで５０℃で８時間、そして周囲温度で一晩攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をｐＨ２に２ＭのＨＣｌで酸性化し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に抽出し、有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、黄色のゴム状物を得た。生成物を、逆相分離用ＨＰＬＣによって、試料をＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（７：２：１）中で付加し、そしてそれぞれの相に０．２％のＴＦＡを伴う５−９５の水−ＭｅＣＮで溶出して精製して、表題化合物（３１ｍｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ、５９％）を、淡黄色の固体として得た、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．３４−１．５６（１４Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３５。
【０２０９】
中間体１９：  ビシクロ［３．２．２］ノナン−１，５−ジカルボン酸モノメチルエステル
【０２１０】
【化３９】
2009520786.tif 000041
【０２１１】
ビシクロ［３．２．２］ノナン−１，５−ジカルボン酸ジメチル（２．０２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の撹拌された溶液に、水酸化バリウム八水和物（１．３３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩激しく攪拌した。反応混合物を周囲温度で一晩激しく攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてイソヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水相を２ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、表題化合物（９３１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、４９％）を、透明な無色のゴム状物として得て、これは、白色の固体をゆっくりと形成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，１２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ２２６。
【０２１２】
中間体２０：  ５−ブロモビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボン酸メチル
【０２１３】
【化４０】
2009520786.tif 000042
【０２１４】
アセトン（２５ｍＬ）中の撹拌された懸濁液（中間体１９；３．４３ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）に、１ＭのＮａＯＨ（１６ｍＬ）を加え、そして得られた透明な淡黄色の溶液を周囲温度で１０分間撹拌させた。硝酸銀（２．７３ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中の溶液を滴下により加え、そして直ちに濃厚な褐色の懸濁液が形成され、これを周囲温度で更に６０分間攪拌させた。懸濁液を濾過し、水（１００ｍＬ）、アセトン（１００ｍＬ）及びエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。これを、真空下で一晩４５℃で乾燥して、褐色の固体（４．４２ｇ）を得た。
【０２１５】
この銀塩（４．２４ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）の４０−６０℃の石油エーテル（５０ｍＬ）中の窒素下の懸濁液に、臭素（０．６５ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られたオレンジ色の懸濁液を、周囲温度で３０分間、次いで６０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却させ、懸濁液を濾過し、そして固体をエーテル（３×１００ｍＬ）で、次いで１Ｍの炭酸ナトリウム（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、表題化合物（１．２２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、３７％）を、淡黄色の油状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６１。
【０２１６】
中間体２１：  ５−フェニルビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボン酸
【０２１７】
【化４１】
2009520786.tif 000043
【０２１８】
５−ブロモビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボン酸メチル（中間体２０；１．２２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の無水のベンゼン（５ｍＬ）中の溶液を、塩化アルミニウム（２．３ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）中の窒素下の氷水で冷却された懸濁液に、滴下により加えた。得られた反応混合物を氷浴中で約３０分間撹拌させ、次いで冷却浴から取除き、そして室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。混合物を６０℃で４時間加熱し、そして次いで周囲温度まで冷却させ、そして氷（３０ｇ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物上に注意深く注いだ。混合物をエーテル（４×１００ｍＬ）中に抽出し、抽出物を混合し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）して、オレンジ色−褐色のゴム状物（８２１ｍｇ）を得た。粗製の物質をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）の混合物中に再溶解し、そして周囲温度で一晩攪拌させた。溶媒を除去し、そして残渣をＮａＯＨ及びエーテル間に分配し、次いで水相を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物を乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（５３４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、４７％）を、褐色のゴム状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．３４−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ２４４。
【０２１９】
中間体２２：  ２−ジアゾ−１−（４−フェニルビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル）エタノン
【０２２０】
【化４２】
2009520786.tif 000044
【０２２１】
５−フェニルビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボン酸（中間体２１；５３４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（２滴）を、続いて塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させ、溶媒を減圧下で蒸発して、粗製の酸塩化物を得て、これを、直接使用した。
【０２２２】
これを、ＭｅＣＮ及びＴＨＦの１；１の溶液（１０ｍＬ）中に再溶解し、そしてトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ；１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ及びＴＨＦの１；１の混合物（２０ｍＬ）中の氷水で冷却された溶液に、滴下により加えた。反応混合物を０℃で１時間、そして次いで５時間周囲温度で撹拌させ、そして週末にかけて静置させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、そして水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、褐色のゴム状物を得た。これを、４０ｇのＣｒａｗｆｏｒｄのｓｉｌｉｃｙｌｅカートリッジで、ＤＣＭ中で付加し、そして０−１０％ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出して精製して、表題化合物（２５２ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、４３％）を、オレンジ色のゴム状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２４−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．６１−１．６７（６Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．２４（５Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
中間体２３：  （５−フェニルビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル）酢酸メチル
【０２２４】
【化４３】
2009520786.tif 000045
【０２２５】
２−ジアゾ−１−（４−フェニルビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル）エタノン（中間体２２；２５２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、安息香酸銀（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下により加え、そして混合物を超音波浴中で１時間超音波処理した。メタノールを蒸発によって除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、セライトのパッドを通して濾過し、そしてＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、クエン酸水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、２２９ｍｇの褐色のゴム状物を得て、これを更なる特徴づけを行わずに、次の工程に直接持込んだ。
【０２２６】
中間体２４：  ｛５−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル｝酢酸メチル
【０２２７】
【化４４】
2009520786.tif 000046
【０２２８】
（５−フェニルビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル）酢酸メチル（中間体２３；２２９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷水で冷却された溶液に、塩化アルミニウム（３１８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化２−ブロモイソブチリル（０．１０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌させ、次いで氷水（１００ｍＬ）上に注いだ。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機洗液を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これを、１２ｇのＤｒａｗｆｏｒｄのｓｉｌｉｃｙｌｅカートリッジで、ＤＣＭ状で付加し、そして０−１０％−２０％イソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、表題化合物（８５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、２６％）を、淡黄色のゴム状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｄ，３Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２１。
【０２２９】
中間体２５：  ｛５−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル｝酢酸メチル
【０２３０】
【化４５】
2009520786.tif 000047
【０２３１】
４，５−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンヘミ硫酸塩（約５ｇ）を、これをＤＭＦ（６００ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）の混合物中に懸濁し、ポリマー支持炭酸塩を加え、そして混合物を周囲温度で２４時間静置（時々撹拌）させることによって、遊離塩基に転換した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色−オレンジ色の固体（１．７６ｇ）を得た。
【０２３２】
｛５−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル｝酢酸メチル（中間体２４；８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、５，６−ジアミノピリミジン−４−オール（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、続いて１ＭのＨＣｌ（０．２１ｍＬ）を加えた。懸濁液を穏やかな還流（８０℃）下で一晩加熱し、次いで冷却させ、溶媒を除去し、そして残渣を２ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出し、有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、淡黄色のゴム状物を得た。これを、１２ｇのＣｒａｗｆｏｒｄのｓｉｌｉｃｙｌｅカートリッジで、ＤＣＭ中で付加し、そして０−５−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出して精製して、表題化合物を、淡黄色のゴム状物（５５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、６５％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４１−１．６１（１４Ｈ，ｍ），１．７１（６Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４９。
【０２３３】
実施例６：  ４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【０２３４】
【化４６】
2009520786.tif 000048
【０２３５】
４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（中間体２７；１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＮａＯＨ（０．８２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させ、そして次いでＥｔＯＨ（約５ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）の添加後、反応混合物を５０℃で５．５時間加熱した。有機溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、そして残渣をｐＨ２に２ＭのＨＣｌで酸性化した。ＥｔＯＡｃを加え、そして懸濁液を濾過し、そして乾燥して、表題化合物（９７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、７２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．６０（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｓ，１２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），ＮＨ２は、見られなかった；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４０７。
【０２３６】
中間体２６：  ４−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル
【０２３７】
【化４７】
2009520786.tif 000049
【０２３８】
４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（Ｎ．Ｂ  Ｃｈａｐｍａｎ，Ｓ．Ｓｏｔｈｅｅｓｗａｒａｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ｊ．Ｔｏｙｎｅ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，（４），９１７によって記載された方法を使用して得た）（４１２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の氷／ＩＰＡで冷却された溶液に、塩化アルミニウム（６８０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化２−ブロモイソブチリル（０．２１ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌させ、そして次いで氷水（約５０ｍＬ）上に注いだ。水性混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）中に抽出し、有機抽出物を混合し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。これを、１２ｇのＲｅｄｓｅｐシリカカートリッジで、試料をＤＣＭ中で付加し、そしてエーテル／イソヘキサン（１：９）で溶出して精製して、表題化合物を、５０７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ、７６％）のオレンジ色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．８７−１．９５（ｍ，１２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４０７。
【０２３９】
中間体２７：  ４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル
【０２４０】
【化４８】
2009520786.tif 000050
【０２４１】
４−［４−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（中間体２６；５０７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、５，６−ジアミノピリミジン−４−オール（１７９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、続いて１ＭのＨＣｌ（１．４ｍＬ）を加えた。懸濁液を還流下で一晩加熱し、反応混合物を周囲温度まで冷却させ、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。残渣を２Ｍの炭酸カリウム溶液で処理して、ｐＨを１０に調節し、そして次いで混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、表題化合物を、黄色のゴム状物として得て、これを１２ｇのＲｅｄｉｓｅｐシリカカートリッジで、試料をＭｅｒｃｋシリカ（不活性化、約１ｇ）上に乾燥付加し、そしてＤＣＭ−０−２％−５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、１５０ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ、２７％）の表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．６１（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｓ，１２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２１。
【０２４２】
実施例７：  アルコール、トシレート及びニトリルを経由する同族体化
（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）メタノール
４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル（２０７ｇ、８０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５０ｍＬ）中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２０ｇ、５２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２５Ｌ）中の窒素下の、氷／水浴で２０−２５℃の温度に維持され、撹拌された溶液に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、一晩静置させ、次いで水（９００ｍＬ）及び氷（３００ｇ）の混合物の添加によってクエンチした。混合物をｐＨ１−２に濃塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、表題化合物を、褐色の固体（１７６ｇ、約１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３５（１Ｈ，ｂｒｄｓ），１．４０−１．５２（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．８５（６Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３０  ４Ｈ，ｍ）。
【０２４３】
トルエン−４−スルホン酸４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメチル
ピリジン（４ｍＬ）を、次いで塩化トルエン−４−スルホニル（７．４ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を、（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）メタノール（７．０ｇ、３２．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、一貫して０−５℃に維持しながら加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌し、２時間還流し、次いで３５℃に冷却した。更なるピリジン（２ｍＬ）及び塩化トルエン−４−スルホニル（３．９ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を加え、そして混合物を還流で２時間攪拌した。ある程度の出発物質が残っていたため、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、そして混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１００ｍＬ）、塩酸（２Ｍ；１５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶液を濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、シリカのカラムクロマトグラフィー（４０−６３ミクロンのシリカ）によって、ヘキサン：酢酸エチル（１９：１から４：１へ）で溶出して精製して、表題化合物を、淡黄色の固体（１０．７ｇ、８９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３８−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（６Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．７３（２Ｈ，ｄ）。
【０２４４】
（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アセトニトリル
トルエン−４−スルホン酸４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメチル（２．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（０．５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の撹拌された混合物を、窒素下の１００℃で、５時間加熱した。一晩冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いでＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で、次いでメチルｔ−ブチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ及びメチルｔ−ブチルエーテル相を別個に混合し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。次いで有機相を混合し、そして溶媒を蒸発して、粗製の生成物を得て、これをシリカのカラムクロマトグラフィー（４０−６３ミクロンのシリカ）によって、１９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、白色の固体（１．４ｇ；９３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５８−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．７９−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（４Ｈ，ｍ）。
【０２４５】
（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸
ＫＯＨ（１．０ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中の溶液を、（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アセトニトリル（０．５ｇ）のエチレングリコール（１０ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして混合物を１６５℃で６時間撹拌し、冷却し、次いで水（１００ｍＬ）中に注いだ。混合物をｐＨ１に濃塩酸（約０．５ｍＬ）で酸性化し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ次いで３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、表題化合物を、クリーム色の固体（０．５ｇ；９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５７−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（４Ｈ，ｍ）。
【０２４６】
（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸メチル
新しく調製したメタノール中の塩化水素の溶液（約３Ｍ、約２ｍＬ、約６ｍｍｏｌ）を、（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸（０．３ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、塩化カルシウムの保護管下で加え、そして混合物を４時間攪拌した。溶媒を蒸発して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（０．２５ｇ；７８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５０−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．８３（６Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２８（４Ｈ，ｍ）。
【０２４７】
実施例８：  中間体４、  ４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルの別の合成
工程１：  ４−メトキシ−２−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル
全ての当量及び体積を、出発物質から計算した。
【０２４８】
【化４９】
2009520786.tif 000051
【０２４９】
３−オキソブタン酸エチル（１当量）及びＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（水中の４０重量％溶液０．０２当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．２容量／重量）中の窒素下の撹拌された溶液に、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００当量）を、滴下により３０分かけて加えた；安定した持続的な発熱が注目され、これは、氷／水の冷却で制御した。発熱が軽減した後、溶液を周囲温度で一晩攪拌した。
【０２５０】
反応混合物を水（４．０容量／重量）及びＭＴＢＥ（１２．０容量／重量）間に分配した。分離した水相を更にＭＴＢＥ（８．０容量／重量）で抽出し、そして混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。
【０２５１】
工程２：  ４−アセチル−４−エトキシカルボニルヘプタン二酸
【０２５２】
【化５０】
2009520786.tif 000052
【０２５３】
工程１の生成物（１当量）のＤＣＭ（２．６容量／重量）中の０℃の窒素下の撹拌された溶液に、ＴＦＡ（２．６容量／重量）のＤＣＭ（２．６容量／重量）中の溶液を、温度を０℃に維持しながら２時間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物を２０℃に温め、そして一晩攪拌した。
【０２５４】
反応混合物を真空中で濃縮し、そしてトルエン（３×０．６容量／重量）で置換して、残留ＴＦＡの除去を確実にした。生成物を、クリーム色の固体として得た。
【０２５５】
工程３：  １−アセチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２５６】
【化５１】
2009520786.tif 000053
【０２５７】
工程２の生成物（１当量）の無水酢酸（２．５容量／重量）中の窒素下の撹拌された懸濁液に、酢酸カリウム（０．０２当量）を加えた。反応混合物を還流温度（１４５℃）まで加熱し、そしてその温度で２時間攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、そしてトルエンで置換して、褐色の油状物を得た。
【０２５８】
この褐色の油状物を、２５０℃に加熱された砂を含有する真空にされた（概略１０ｍｍＨｇの圧力）フラスコ中に滴下した；添加の速度は、これが、熱分解生成物の収集の速度と同等であるようなものであった。添加の完了後、真空を概略３ｍｍＨｇの圧力に強め、そして熱分解を更に３０分間続けた。
【０２５９】
熱分解生成物を０．５ｍｍＨｇで１０６−１１０℃で再蒸留して、生成物を無色の油状物として得た。
【０２６０】
工程４：  ４−メトキシ−２−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル
【０２６１】
【化５２】
2009520786.tif 000054
【０２６２】
工程３の生成物（１当量）及びオルトギ酸トリメチル（４．００当量）のＭｅＯＨ（９．４容量／重量）中の撹拌された５℃の溶液に、ＨＣｌガス（概略５当量）を２時間かけてポットの温度を５℃に維持しながら、泡状で通した。添加の完了後、反応混合物を窒素下で還流まで加熱し、そしてその温度で３０分間攪拌した。
【０２６３】
得られた紫色の溶液を概略３０℃に冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０容量／重量）及びＭＴＢＥ（８容量／重量）間に分配し、そして分離した水層をＭＴＢＥ（３×８容量／重量）で更に抽出した。混合した有機相を食塩水（１２容量／重量）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物を、琥珀色の油状物として得て、これは、静置により部分的に結晶化した。
【０２６４】
工程５：  ４−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸エチル
【０２６５】
【化５３】
2009520786.tif 000055
【０２６６】
乾燥ジイソプロピルアミン（１．１１当量）の乾燥ＴＨＦ（１６．３容量／重量）中の窒素下の撹拌された溶液に、２．５Ｍのブチルリチウム（１．１０当量）を加え、そして得られた溶液を３０分間、内部温度を一貫して＜−７０℃に維持しながら攪拌した。
【０２６７】
工程４の生成物（１当量）の乾燥ＴＨＦ（６．３容量／重量）中の溶液を、＜−７０℃の反応温度の容器に入れ、そしてこのバッチを−７０℃から７５℃で更に３０分間攪拌した。
【０２６８】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１０当量）の乾燥ＤＣＭ（２．０容量／重量）中の溶液を、反応混合物に加え、そしてこれを窒素下で１時間、ポット温度を＜−７０℃に維持しながら撹拌し、そして次いで２０℃に温め、そして更に６０分間攪拌した。
【０２６９】
ＥｔＯＡｃ（３７容量／重量）を加え、そして希釈した溶液を１ＭのＨＣｌ（２×７．１容量／重量）、１ＭのＮａＯＨ（２×７．１容量／重量）及び食塩水（３．６容量／重量）で洗浄した。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の生成物を得た。後者を、パッドのクロマトグラフィー（粗製物に対して５重量／重量のシリカ）によって、ヘキサン中の２％→５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮して、所望の生成物を無色の油状物として得た。
【０２７０】
工程６：  ４−メトキシ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル
【０２７１】
【化５４】
2009520786.tif 000056
【０２７２】
窒素で置換された加圧水素化容器に、メタノール（１０容量／重量）、メタノール（４容量／重量）中に懸濁された１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．３重量／重量）及びメタノール（４容量／重量）中に溶解された工程５の生成物（１当量）を入れた。反応器を密封し、そして窒素（×５）で置換し、水素（×３）で置換し、そして水素で２バールに加圧した。反応混合物を２５−３０℃で２時間激しく攪拌した。
【０２７３】
反応器を排気し、そして窒素で置換した。内容物を取出し、そしてセライトを通して濾過した。ケーキをメタノール（１０容量／重量）で洗浄し、そして混合した濾液及び洗液を真空中で濃縮した。
【０２７４】
残渣をＤＣＭ（１２容量／重量）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２容量／重量＋４容量／重量）で洗浄した。混合した水相をＤＣＭ（４容量／重量）で逆抽出し、そして混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（粗製物に対して８重量／重量のシリカ）によって、ヘキサン中の５％→１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮して、メチル及びエチルエステルの混合物（ＮＭＲ）を、黄色の油状物として得た。
【０２７５】
工程７
【０２７６】
【化５５】
2009520786.tif 000057
【０２７７】
ＡｌＣｌ３（３．７４当量）のベンゼン（４容量／重量）中の７℃の窒素下の撹拌された懸濁液に、工程６の生成物（１当量）のベンゼン（１．８容量／重量）中の溶液を、内部温度を７℃に維持しながら加えた。添加の完了後、反応混合物を７℃で４０分間撹拌し、次いで２０℃に温め、そして周囲温度で一晩攪拌した。
【０２７８】
このバッチを６０℃に加熱し、そしてこの温度で４時間撹拌し、室温に冷却し、そして氷（１２重量／重量）上に注いだ。二相の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１×１２容量／重量及び２×２０容量／重量）で抽出し、そして混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物のエステルの混合物（送入物質の比率と同じ）として特徴づけられる褐色のペーストを得た。
【図面の簡単な説明】
【０２７９】
【図１】図１は、結晶質の実施例１（非水和物）に対する、粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、酢酸溶媒和物としての実施例１に対する、粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１】
2009520786.tif 000062
【図２】
2009520786.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月22日(2008.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009520786.tif 000064
［式中：
Ｒ１は、水素、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ又はフルオロであり；
環Ａは、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイル又は（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンジイルであり；
Ｒ３は、カルボキシ又はカルボン酸模倣体或いは生物学的同配体であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
ｎは、０又は１である］
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ３が、カルボキシである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、両方とも水素である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
環Ａが、ビシクロオクタンジイル、ビシクロノナンジイル又はアダマンチルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
環Ａが、ビシクロオクタンジイルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
環Ａは、（８−９Ｃ）ビシクロアルカンジイル又はアダマンチルであり；
Ｒ３は、カルボキシであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
ｎは、０又は１である、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
以下の任意の一つ以上：
｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝酢酸；及び／又は
｛３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］−１−アダマンチル｝酢酸；
３−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］アダマンタン−１−カルボン酸；
２−｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝プロパン酸；
｛５−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［３．２．２］ノナ−１−イル｝酢酸；及び
４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸である、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物或いはその塩。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症を治療するための医薬として使用するための、請求項８に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
療法によるヒト又は動物の身体の糖尿病及び／又は肥満症のための治療の方法において使用するための、請求項１０に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる用途のための医薬の製造における、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療用途のための医薬の製造における、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
以下の方法ａ）（ここにおいて、全ての可変基は、別途記述しない限り、式（Ｉ）の化合物のために請求項１において定義したとおりである）：
ａ）  Ｒ３が、エステル基、例えばメトキシカルボニルである以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2009520786.tif 000065
の化合物と、Ｌが、ブロモのような脱離基である以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009520786.tif 000066
の化合物又はその塩との反応、そして、必要な場合、その後：
ｉ）エステルＲ３を、対応するカルボン酸に加水分解すること；及び／又は
ｉｉ）塩を形成すること；
を含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項１６】
化合物、（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）酢酸メチル。
【請求項１７】
糖尿病及び／又は肥満症を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを特徴とする方法。
【国際調査報告】
2009520786.tif 000067
2009520786.tif 000068