(57)【要約】  本発明は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供する。本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする。2009099195.tif 000030（ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジルカルボニル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、又はピリミジル；ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニル；−−−  は単結合又は二重結合でｎ＝１又は２；ＹはＳ又はＯ；Ｒ３、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、フェニル、ピリジル、又はピリミジル等；ただし、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基。）
2009099195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする美白剤。
2009099195.tif 000024
（式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジルカルボニル、ベンゾイル、又は下記基（Ａ１）である：
2009099195.tif 000025
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである； 
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ５は同一又は異なっていてもよい；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである；
−−−  は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはｎ＝２、二重結合である場合にはｎ＝１であり、ｎ＝２の場合には２つのＲ３は同一又は異なっていてもよく、２つのＲ４も同一又は異なっていてもよい；
ＹはＳ又はＯである；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、又は前記基（Ａ１）であるが、
一つのＲ３と一つのＲ４とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の５〜６員の炭化水素環を形成してもよく、あるいは、
Ｃ（Ｒ３）２又はＣ（Ｒ４）２はそれぞれ独立してＣ＝ＣＨ２であってもよい；
ただし、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基である。）
【請求項２】
請求項１記載の美白剤において、ＹがＳであることを特徴とする美白剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載の美白剤において、Ａが基（Ａ１）であることを特徴とする美白剤。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかに記載の美白剤において、−−−  が単結合であることを特徴とする美白剤。
【請求項５】
請求項４記載の美白剤において、下記一般式（１−１）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000026
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項６】
請求項５記載の美白剤において、Ｒ３がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項７】
請求項４又は５記載の美白剤において、Ｒ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＣ（Ｒ４）２がＣ＝ＣＨ２であることを特徴とする美白剤。
【請求項８】
請求項４記載の美白剤において、下記一般式（１−２）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000027
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項９】
請求項８記載の美白剤において、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１０】
請求項１〜３の何れかに記載の美白剤において、−−−  が二重結合であることを特徴とする美白剤。
【請求項１１】
請求項１０記載の美白剤において、下記一般式（１−３）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000028
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項１２】
請求項１０記載の美白剤において、下記一般式（１−４）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000029
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項１３】
請求項１１又は１２記載の美白剤において、Ｒ３がＣ１−６アルキル又は基（Ａ１）であることを特徴とする美白剤。
【請求項１４】
請求項１１〜１３の何れかに記載の美白剤において、Ｒ４がＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れかに記載の美白剤において、ＲａがＨであることを特徴とする美白剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れかに記載の美白剤において、Ｒ５がＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
【請求項１８】
請求項1〜１７の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項１９】
請求項1〜１７の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００８年２月８日付け出願の日本国特許出願２００８−２９１０６号ならびに２００８年８月１日付け出願の日本国特許出願２００８−１９９６０６号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は美白剤及び皮膚外用剤、特にその有効成分に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。現在、美白剤として皮膚外用剤に配合されている成分としては、ビタミンＣ誘導体、コウジ酸、アルブチン（４−ヒドロキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）やルシノール（４−ｎ−ブチルレソルシノール）、エラグ酸などがあり、これらはメラニン生成抑制作用を有することが知られている。
しかしながら、その効果や安全性などの点において、未だ十分に満足し得るものは得られておらず、新しい美白剤の開発が望まれていた。【０００４】
一方、特許文献１には、抗菌又は殺菌効果を有する２−アミノチアゾール化合物が記載されている。
また、特許文献２には、Ｃ１７，２０リアーゼ阻害効果を有するチアゾール化合物が記載されている。
また、特許文献３には、有害生物に対する防除効果を有するチアゾリン化合物が記載されている。
しかしながら、これら文献にはメラニン生成抑制作用や美白効果については全く記載されていない。【０００５】
【特許文献１】特許第３０３３１７８号公報
【特許文献２】特表２００５−５３２９８３号公報
【特許文献３】特開平６−２５１９７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するために本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定のヘテロ環化合物に優れたメラニン生成抑制作用があること、さらには、細胞毒性も極めて低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする。【０００８】
2009099195.tif 000003
（式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジルカルボニル、ベンゾイル、又は下記基（Ａ１）である：
2009099195.tif 000004
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである； 
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ５は同一又は異なっていてもよい；【０００９】
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである；
−−−  は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはｎ＝２、二重結合である場合にはｎ＝１であり、ｎ＝２の場合には２つのＲ３は同一又は異なっていてもよく、２つのＲ４も同一又は異なっていてもよい；
ＹはＳ又はＯである；【００１０】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、又は前記基（Ａ１）であるが、
一つのＲ３と一つのＲ４とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の５〜６員の炭化水素環を形成してもよく、あるいは、
Ｃ（Ｒ３）２又はＣ（Ｒ４）２はそれぞれ独立してＣ＝ＣＨ２であってもよい；
ただし、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基である。）【００１１】
また、本発明は、前記美白剤において、ＹがＳである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ａが基（Ａ１）である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、−−−  が単結合である美白剤を提供する。【００１２】
また、本発明は、前記美白剤において、下記一般式（１−１）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000005
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）【００１３】
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−１）でＲ３がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−１）でＲ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＣ（Ｒ４）２がＣ＝ＣＨ２である美白剤を提供する。【００１４】
また、本発明は、前記美白剤において、下記一般式（１−２）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−２）でＲ３、Ｒ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。【００１５】
また、本発明は、前記美白剤において、−−−  が二重結合である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、下記一般式（１−３）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000007
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）【００１６】
また、本発明は、前記美白剤において、下記一般式（１−４）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−３）又は（１−４）でＲ３がＣ１−６アルキル又は基（Ａ１）である美白剤を提供する。【００１７】
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−３）又は（１−４）でＲ４がＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、ＲａがＨである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｒ５がＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。【００１８】
また、本発明は、前記美白剤の有効成分がメラニン生成を抑制する美白剤を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合した皮膚外用剤、ならびに化粧料を提供する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の美白剤は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また細胞毒性も極めて低いので、美白剤として皮膚外用剤に好適に配合できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される。
2009099195.tif 000009
一般式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジルカルボニル、ベンゾイル、又は下記一般式（Ａ１）で示される基である。【００２１】
2009099195.tif 000010
【００２２】
基（Ａ１）において、Ｘ１はＣＲ１又はＮであり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである。
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである。
従って、Ｘ１，Ｘ２を含む不飽和６員環は、ベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環である。【００２３】
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨであり、Ｒ５の好適な例としてはＣ１−６アルキルが挙げられる。
ｐは０〜３の整数である。ｐが２〜３の場合、Ｒ５は同一又は異なっていてもよい。
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルであり、Ｒａの好適な例としてはＨが挙げられる。【００２４】
−−−  は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはｎ＝２、二重結合である場合にはｎ＝１である。ｎ＝２の場合、２つのＲ３は同一又は異なっていてもよく、２つのＲ４も同一又は異なっていてもよい。
ＹはＳ又はＯである。従って、一般式（１）中、Ｙを含む不飽和５員ヘテロ環は、チアゾール、チアゾリン、オキサゾール、又はオキサゾリンである。【００２５】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、又は前記基（Ａ１）であることができる。また、一つのＲ３と一つのＲ４とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の５〜６員の炭化水素環を形成してもよい。あるいは、Ｃ（Ｒ３）２又はＣ（Ｒ４）２はそれぞれ独立してＣ＝ＣＨ２であってもよい。
ただし、本発明においては、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基である。【００２６】
一般式（１）で示される化合物の好適な化合物の例として、Ｙ＝Ｓである化合物が挙げられる。
また、一般式（１）で示される化合物の好適な化合物の例として、Ａが基（Ａ１）であるものが挙げられる。【００２７】
Ａが基（Ａ１）である化合物の好適な例の一つとして、−−−  が単結合である化合物が挙げられる。このような化合物の好適な例として、下記一般式（１−１）又は一般式（１−２）で示される化合物が挙げられる。【００２８】
2009099195.tif 000011
【００２９】
2009099195.tif 000012
（一般式（１−１）及び（１−２）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである）【００３０】
一般式（１−１）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｒ３がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである化合物が挙げられる。
また、一般式（１−１）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｒ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＣ（Ｒ４）２がＣ＝ＣＨ２である化合物が挙げられる。
また、一般式（１−２）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである化合物が挙げられる。【００３１】
なお、一般式（１）の化合物のうち、−−−  が単結合でＲａ＝Ｈである化合物には下記のような互変異性体が考えられるが、本発明においては、このような互変異性体も上記一般式（１）の化合物に包含される。
2009099195.tif 000013
【００３２】
また、Ａが基（Ａ１）である化合物の好適な例の一つとして、−−−  が二重結合である化合物が挙げられる。このような化合物の好適な例として、下記一般式（１−３）又は一般式（１−４）で示される化合物が挙げられる。【００３３】
2009099195.tif 000014
【００３４】
2009099195.tif 000015
（一般式（１−３）及び（１−４）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）【００３５】
一般式（１−３）又は（１−４）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｒ３がＣ１−６アルキル又は基（Ａ１）である化合物が挙げられる。
また、一般式（１−３）又は（１−４）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｒ４がＨ又はＣ１−６アルキルである化合物が挙げられる。【００３６】
一般式（１）の化合物は、公知の方法により合成することもできるし、市販品として入手することもできる。
合成する場合には、官能基が分子内に存在し、この官能基が反応の妨害となる、あるいはその恐れのある場合には、適切な保護基を用いて効率的に反応を進行させることが好ましい。保護基の利用は、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等に従って実施できる。【００３７】
また、配座異性体や幾何異性体、光学異性体などの異性体が存在する場合には、原料、反応条件の適切な選択、及び分離操作を行うことで、純粋な異性体または幾何異性体として得ることができる。本発明においては、一般式（１）の化合物の純粋な異性体、あるいはその混合物も包含される。【００３８】
一般式（１）において−−−  が単結合でＲａ＝Ｈである化合物は、例えば、下記スキーム１に示される反応により得ることができる。
スキーム１：
2009099195.tif 000016
【００３９】
スキーム１において、イソ（チオ）シアネート化合物（２）とエタノールアミン化合物（３）との反応は、例えば、クロロホルムなど適当な溶媒中、必要に応じて加熱しながら行うことができる。得られた（チオ）ウレア化合物（４）の閉環反応は、例えば、酸触媒存在下で加熱して行うことができる。本反応は、例えば、特開昭６２−２２８０８９号などに記載された方法に準じて行うことができる。
また、特開平６−２５１９７号に記載される方法のように、２−イミノ（又は２−アミノ）チアゾリン化合物（又はオキサゾリン化合物）と、Ａ−Ｘ（Ｘはハロゲン）で示される化合物との反応を採用することもできる。本反応は、通常、適当な溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて加熱して行うことができる。【００４０】
また、一般式（１）において−−−  が二重結合でＲａ＝Ｈある化合物は、例えば、スキーム２に示される反応により得ることができる。
スキーム２：
2009099195.tif 000017
【００４１】
スキーム２において、（チオ）ウレア化合物（５）とαハロケトン化合物（６）との反応は、メタノールなど適当な溶媒中、室温下又は加熱下で、必要に応じてトリエチルアミンなどの塩基存在下で行われる。本反応は、例えば、特表２００５−５３２９８３号、特許第３０２３１７８号などに記載された方法に準じて行うことができる。
また、特許第３０２３１７８号に記載されるように、２−アミノチアゾール化合物（又は２−アミノオキサゾール化合物）と、Ａ−Ｘ（Ｘはハロゲン）で示される化合物との反応を採用することもできる。本反応は、通常、適当な溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて加熱して行うことができる。【００４２】
また、一般式（１）の化合物は、必要に応じて、通常の方法により酸付加塩へと変換することができる。酸付加塩の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。【００４３】
また、一般式（１）の化合物は、商業的に入手可能可能なものも多数存在する。例えば、Enamine社（ウクライナ）、Pharmeks社（ロシア）、Labotest社（ドイツ）、Scientific Exchange社（米国）、Life Chemicals社（ウクライナ）、Asinex社（ロシア）、Vitas-M Laboratory社（ロシア）、ACB Blocks社（ロシア）、Bionet社（米国）、Princeton Biomolecular社（米国）、その他の各種サプライヤーから入手することが可能である。【００４４】
一般式（１）の化合物は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また、細胞毒性も非常に低い。よって、本化合物は美白剤として有用であり、各種皮膚外用剤、特に、しみ、そばかす、くすみなどの改善や防止を目的とした皮膚外用剤に好適に配合できる。
一般式（１）の化合物を美白剤として皮膚外用剤に配合する場合、外用剤全量中における配合量は、通常０．０００２質量％以上、好ましくは０．００２質量％以上である。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されない。上限は特に規定されないが、通常３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。過剰に配合しても増量に見合った顕著な効果が得られないことがあり、また、製剤設計や使用性などにおいて影響を及ぼすことがある。【００４５】
本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）の化合物を配合すること以外は、常法により製造することができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、一般式（１）の化合物に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。【００４６】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水−油二層分離状、水−油−粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用できる。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４７】
一般式（１）の化合物について、メラニン生成抑制試験を行った。試験方法は次の通りである。【００４８】
メラニン生成抑制試験
（１）細胞播種・試験物質の添加
マウスＢ１６メラノーマ細胞を６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ＤＭＳＯ）を添加した。
（２）細胞増殖試験
試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去した後、１０％のアラマブルー溶液を含むＥＭＥＭ培地を１ｍｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に１００μｌを９６ウェルプレートに移し、励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍで蛍光を測定した。その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。％細胞数が８０％以上の場合を毒性なし、８０％未満は毒性ありと判断した。【００４９】
（３）メラニン定量
細胞増殖試験後の細胞をＰＢＳにて３回洗浄した後、１Ｍ  ＮａＯＨ  ２００μＬを添加して細胞を溶解し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。毒性なしと判断した試験物質終濃度において、メラニン量比率（％）が８０％以下となった最小の試験物質終濃度をメラニン生成抑制最小濃度（ｐｐｍ）とし、下記の基準でメラニン生成抑制効果を評価した。
◎：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍ以下である。
○：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍより大きく１０ｐｐｍ以下である。
×：１０ｐｐｍ以下でメラニン生成抑制効果がない（１０ｐｐｍ以下ではメラニン量比率が８０％以下にならない）。【００５０】
表１〜５に本発明化合物のメラニン生成抑制試験の結果を示す。
表１〜５の化合物には何れもメラニン生成抑制効果が認められ、ほとんどの化合物が１ｐｐｍ以下という極めて低濃度で効果を示した。
なお、表中の記号は次の基を意味する。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｐｈｅ：フェニル、Ａｃ：アセチル【００５１】
【表１】
2009099195.tif 000018
【００５２】
【表２】
2009099195.tif 000019
【００５３】
【表３】
2009099195.tif 000020
【００５４】
【表４】
2009099195.tif 000021
【００５５】
【表５】
2009099195.tif 000022
【００５６】
以下、本発明の美白剤にかかるヘテロ環化合物の代表的な合成例を示す。対応する原料を用いてこれら合成例に準じた反応を行うことにより、各種のヘテロ環化合物を得ることができる。【００５７】
合成例１−１  ４−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミノ）フェノール（化合物４１）の合成
50mLナス型フラスコにｐ−アニシジン（0.60g, 4.86mmol）及びメタノール（4.0mL）を加え、メタリルイソチオシアネート（0.50g, 4.42mmol）を室温にて滴下した。滴下終了後、室温にて12時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを用いて1回抽出し、有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メチルアリル）チオウレア0.79g（収率76%）を得た。【００５８】
１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メチルアリル）チオウレア（0.50g, 2.11mmol）及び35%塩酸（5.0mL）を耐圧反応器に入れ、封管して140℃にて5時間攪拌した。反応終了後、3N水酸化ナトリウム水溶液をpHが14になるまで加え、酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）を用いて精製することにより４−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミノ）フェノール（化合物４１）0.19g（収率40%）を得た。【００５９】
合成例１−２  （ヘテロ）アリールアミノチアゾリン類の合成
合成例１−１において、アニシジンに代えて原料Ａを用いた以外は同様にして、表６記載の（ヘテロ）アリールアミノチアゾリン類をそれぞれ合成した。【００６０】
【表６】
2009099195.tif 000023
【００６１】
合成例２  ４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−ｏ−トルイルチアゾール−２−アミン（化合物２）の合成
メタノール９７５ｍＬにトリエチルアミン（１４．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイルチオウレア（１１．５４ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）、２−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素塩（１９．５ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応終了後、水１９５０ｍＬを加えて析出した結晶をろ取した。得られた個体を水：メタノール混合溶媒から晶析させることにより表題化合物（１４．０ｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.30(3H, s), 7.01-7.04(1H, m), 7.22-7.30(3H, m), 7.46(1H, s), 7.82-7.91(2H, m), 7.97(1H, d), 8.56(1H, d), 9.32(1H, s)【００６２】
参考例１  ４，４−ジメチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−アミンの合成
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（６１．６ｇ，０．６９ｍｏＬ）をクロロホルム５００ｇに溶解し、イソチオシアン酸フェニル（８１．６ｇ，０．６ｍｏＬ）のクロロホルム３００ｇ溶液を攪拌しながら１時間かけてゆっくりと滴下した。滴下後、室温で１２時間攪拌した後、析出した結晶を加熱還流にて溶解し再結晶した。得られた結晶をろ取し、２０ｍＬのジエチルエーテルで３回洗浄し、室温で減圧乾燥してＮ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−フェニルチオ尿素８０．１ｇ（収率６０％）を得た。【００６３】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−フェニルチオ尿素（８０．１ｇ，０．３６ｍｏｌ）を２４００ｍＬの３５％ＨＣｌに溶解し、９０℃で１．５時間加熱攪拌した。冷却後、ＮａＯＨで中和してジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸ナトリウムを加えた。その有機相を減圧留去し、ヘキサンで３回洗浄して得られた結晶を室温で減圧乾燥した。その後、メタノールから再結晶を２回行うことにより表題化合物２２．４ｇ（収率１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 1.39(6H, s), 3.08(2H, s), 7.01-7.09(3H, m), 7.26-7.30(2H, m)【００６４】
以下、本発明にかかる皮膚外用剤の処方例を示す。各処方例において、本発明化合物として一つあるいは２つ以上の化合物を用いることができる。下記処方例の皮膚外用剤はいずれも本発明化合物の配合により美白効果を発揮するものである。【００６５】
処方例１  クリーム
（処方）
ステアリン酸                        ５．０  質量％
ステアリルアルコール                ４．０
イソプロピルミリステート          １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル  ３．０
プロピレングリコール              １０．０
本発明化合物                        ０．１
苛性カリ                            ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０５
防腐剤                                適量
香料                                  適量
イオン交換水                          残余【００６６】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００６７】
処方例２  クリーム
（処方）
ステアリン酸                                ５．０  質量％
ソルビタンモノステアリン酸エステル          ２．５
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル        １．５
アルブチン                                  ７．０
亜硫酸水素ナトリウム                        ０．０３
プロピレングリコール                      １０．０
本発明化合物                                ０．０５
グリセリントリオクタノエート              １０．０
スクワレン                                  ５．０
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル          ３．０
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩        ０．０１
エチルパラベン                              ０．３
香料                                        適量
イオン交換水                                残余【００６８】
（製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して過熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。【００６９】
処方例３  クリーム
（処方）
固形パラフィン                                  ５．０  質量％
ミツロウ                                      １０．０
ワセリン                                      １５．０
流動パラフィン                                ４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル              ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル  ２．０
石けん粉末                                      ０．１
硼砂                                            ０．２
本発明化合物                                    ０．０５
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０３
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余【００７０】
（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００７１】
処方例４  乳液
（処方）
ステアリン酸                              ２．５  質量％
セチルアルコール                          １．５
ワセリン                                  ５．０
流動パラフィン                          １０．０
ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル      ２．０
ポリエチレングリコール１５００            ３．０
トリエタノールアミン                      １．０
カルボキシビニルポリマー                  ０．０５
本発明化合物                              ０．０１
亜硫酸水素ナトリウム                      ０．０１
エチルパラベン                            ０．３
香料                                        適量
イオン交換水                                残余【００７２】
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００７３】
処方例５  乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス                    １．０  質量％
密ロウ                                          ２．０
ラノリン                                      ２０．０
流動パラフィン                                １０．０
スクワラン                                      ５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル              ４．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル  １．０
プロピレングリコール                            ７．０
本発明化合物                                    １．０
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０１
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余【００７４】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００７５】
処方例６  ゼリー
（処方）
９５％エチルアルコール                  １０．０  質量％
ジプロピレングリコール                  １５．０
ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル            ２．０
カルボキシビニルポリマー                  １．０
苛性ソーダ                                ０．１５
Ｌ−アルギニン                            ０．１
本発明化合物                              ５．０
２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム    ０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・
３ナトリウム・２水        ０．０５
メチルパラベン                            ０．２
香料                                      適量
イオン交換水                              残余【００７６】
（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに本発明化合物、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。【００７７】
処方例７  美容液
（処方）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）              １０．０  質量％
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール        １．０
パントテニールエチルエーテル              ０．１
本発明化合物                              ２．０
メチルパラベン                            ０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム                            ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                                ５．０
ジプロピレングリコール                  １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                      ０．０３
カルボキシビニルポリマー                  ０．２
精製水                                    残余【００７８】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。【００７９】
処方例８  パック
（処方）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール              ５．０  質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油          ５．０
（Ｂ相）
本発明化合物                        ０．０５
オリーブ油                          ５．０
酢酸トコフェロール                  ０．２
エチルパラベン                      ０．２
香料                                ０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０３
ポリビニルアルコール              １３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール                          ７．０
精製水                                残余【００８０】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。【００８１】
処方例９  固形ファンデーション
（処方）
タルク                            ４３．１  質量％
カオリン                          １５．０
セリサイト                        １０．０
亜鉛華                              ７．０
二酸化チタン                        ３．８
黄色酸化鉄                          ２．９
黒色酸化鉄                          ０．２
スクワラン                          ８．０
イソステアリン酸                    ４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン      ３．０
オクタン酸イソセチル                ２．０
本発明化合物                        ０．５
防腐剤                              適量
香料                                適量【００８２】
（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、本発明化合物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。【００８３】
処方例１０  乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
二酸化チタン                      １０．３  質量％
セリサイト                          ５．４
カオリン                            ３．０
黄色酸化鉄                          ０．８
ベンガラ                            ０．３
黒色酸化鉄                          ０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン  １１．５
流動パラフィン                      ４．５
ポリオキシエチレン変性
ジメチルポリシロキサン    ４．０
本発明化合物                        ０．５
（水相）
精製水                            ５０．０
１，３−ブチレングルコール          ４．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル  ３．０
防腐剤                              適量
香料                                適量【００８４】
（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。【００８５】
処方例１１  化粧水
（１）本発明化合物                          ０．０５  質量％
（２）アスパラギン酸                        １．０
（３）酢酸トコフェロール                    ０．０１
（４）グリセリン                            ４．０
（５）１，３−ブチレングリコール            ４．０
（６）エタノール                            ８．０
（７）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油            ０．５
（８）メチルパラベン                        ０．２
（９）クエン酸                              ０．０５
（１０）クエン酸ナトリウム                  ０．１
（１１）香料                                ０．０５
（１２）精製水                              残  余【００８６】
（製法）
（１２）に（２）、（４）、（５）、（９）及び（１０）を溶解して精製水溶液とした。別に、（６）に（１）、（３）、（７）、（８）、及び（１１）を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。【００８７】
処方例１２  化粧水
Ａ：アルコール相
エタノール                                          ５．０  質量％
ＰＯＥオレイルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート  ０．１８
本発明化合物                                        ０．１
香料                                                ０．０５
Ｂ：水相
１，３−ブチレングリコール                          ９．５
２−Ｏ−エチルアスコルビン酸                        ０．５
ピロリドンカルボン酸ナトリウム                      ０．５
乳清抽出液                                          ５．０
ニコチン酸アミド                                    ０．３
グリセリン                                          ５．０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン          １．０
エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸３Ｎａ        １．０
リジン                                              ０．０５
トラネキサム酸                                      １．０
精製水                                              残余【００８８】
（製法）
Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。【００８９】
処方例１３  クリーム（美白）
塩酸トランス−４−（トランスアミノメチルシクロへキサン
カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸          １．０  質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム                              １．０
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸                                １．０
リノール酸                                                  ０．３
リポ酸ナトリウム                                            １．０
本発明化合物                                                ３．０
コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）                            ０．０３
ワセリン                                                    ２．０
ジメチルポリシロキサン                                      ２．０
エタノール                                                  ５．０
ベヘニルアルコール                                          ０．５
バチルアルコール                                            ０．２
グリセリン                                                  ７．０
１，３−ブチレングリコール                                  ５．０
ポリエチレングリコール２００００                            ０．５
ホホバ油                                                    ３．０
スクワラン                                                  ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                        ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                              １．０
水酸化カリウム                                              ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム                                        ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                  ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                                  ０．１
パントテニルエチルエーテル                                  ０．１
アルブチン                                                  ７．０
トラネキサム酸                                              ２．０
酢酸トコフェロール                                          ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム                                      ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
エデト酸三ナトリウム                                        ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン            ０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル    ０．１
黄酸化鉄                                                    適量
キサンタンガム                                              ０．１
カルボキシビニルポリマー                                    ０．２
精製水                                                      残余【００９０】
処方例１４  二層クリーム（サンスクリーン）
トラネキサム酸                                              ２．０  質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム                              １．０
本発明化合物                                                ０．０３
ジメチルポリシロキサン                                      ５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン                          ２５．０
トリメチルシロキシケイ酸                                    ５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体            ２．０
ジプロピレングリコール                                      ５．０
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛（６０ｎｍ）    １５．０
グリチルリチン酸ジカリウム                                  ０．０２
グルタチオン                                                １．０
チオタウリン                                                ０．０５
クララエキス                                                １．０
パラベン                                                    適量
フェノキシエタノール                                        適量
エデト酸三ナトリウム                                        適量
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                        ７．５
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト                ０．５
球状ポリアクリル酸アルキル粉末                              ５．０
ブチルエチルプロパンジオール                                ０．５
精製水                                                      残余
香料                                                        適量【００９１】
処方例１５  ジェル（美白）
４−メトキシサリチル酸カリウム                              ０．１  質量％
ルシノール                                                  ０．３
ジヒドロリポ酸                                              １．０
オドリコソウ                                                ０．１
ジメチルポリシロキサン                                      ５．０
グリセリン                                                  ２．０
１，３−ブチレングリコール                                  ５．０
ポリエチレングリコール１５００                              ３．０
ポリエチレングリコール２００００                            ３．０
オクタン酸セチル                                            ３．０
クエン酸                                                    ０．０１
クエン酸ナトリウム                                          ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                  ０．１
本発明化合物                                                １．０
グリチルリチン酸ジカリウム                                  ０．１
アスコルビン酸グルコシド                                    ２．０
酢酸トコフェロール                                          ０．１
オウゴンエキス                                              ０．１
ユキノシタエキス                                            ０．１
エデト酸三ナトリウム                                        ０．１
キサンタンガム                                              ０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体
（ペミュレンＴＲ−２）                                    ０．０５
寒天末                                                      １．５
フェノキシエタノール                                        適量
ジブチルヒドロキシトルエン                                  適量
精製水                                                      残余【００９２】
処方例１６  パック（保湿）
トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
メチルアミド塩酸塩                                    １０．０  質量％
ジヒドロリポアミド                                          １．０
エイジツ                                                    ０．１
エタノール                                                １０．０
１，３−ブチレングリコール                                  ６．０
ポリエチレングリコール４０００                              ２．０
オリーブ油                                                  １．０
マカデミアナッツ油                                          １．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                        ０．０５
乳酸                                                        ０．０５
乳酸ナトリウム                                              ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                  ０．１
本発明化合物                                                ０．５
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム                                      ０．１
ビタミンＥアセテート                                        ０．１
魚コラーゲン                                                ０．１
コンドロイチン硫酸トリウム                                  ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム                        ０．２
ポリビニルアルコール                                      １２．０
パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
精製水                                                      残余
香料                                                        適量【００９３】
処方例１７  化粧水（保湿）
トラネキサム酸                                            １．０  質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム                            １．０
リポ酸                                                  １０．０
ハマメリス                                                ０．１
シリカ被覆酸化亜鉛                                        ０．１
ヒポタウリン                                              ０．１
クララエキス                                              ０．１
トウニンエキス                                            ０．１
ブナの芽エキス                                            ０．１
レチノール                                                ０．１
本発明化合物                                              ０．０１
エチルアルコール                                          ５．０
グリセリン                                                １．０
１，３−ブチレングリコール                                ５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル                            ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０３
トリメチルグリシン                                        １．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム                              ０．１
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム                                    ０．１
チオタウリン                                              ０．１
緑茶エキス                                                ０．１
西洋ハッカエキス                                          ０．１
イリス根エキス                                            １．０
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                      ０．１
カルボキシビニルポリマー                                  ０．０５
水酸化カリウム                                            ０．０２
フェノキシエタノール                                      適量
精製水                                                    残余
香料                                                      適量
【手続補正書】
【提出日】平成22年7月20日(2010.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする美白剤。
2009099195.tif 000031
（式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジル位がＣ２−６アルキレンで置換されていてもよいベンジルカルボニル、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいベンゾイル、又は下記基（Ａ１）である：
2009099195.tif 000032
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである； 
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ５は同一又は異なっていてもよい；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである；
−−−  は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはｎ＝２、二重結合である場合にはｎ＝１であり、ｎ＝２の場合には２つのＲ３は同一又は異なっていてもよく、２つのＲ４も同一又は異なっていてもよい；
ＹはＳ又はＯである；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、又は前記基（Ａ１）であるが、
一つのＲ３と一つのＲ４とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の５〜６員の炭化水素環を形成してもよく、前記５〜６員の炭化水素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、あるいは、
Ｃ（Ｒ３）２又はＣ（Ｒ４）２はそれぞれ独立してＣ＝ＣＨ２であってもよい；
ただし、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基である。）
【請求項２】
請求項１記載の美白剤において、ＹがＳであることを特徴とする美白剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載の美白剤において、Ａが基（Ａ１）であることを特徴とする美白剤。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかに記載の美白剤において、−−−  が単結合であることを特徴とする美白剤。
【請求項５】
請求項４記載の美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−１）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000033
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項６】
請求項５記載の美白剤において、Ｒ３がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項７】
請求項４又は５記載の美白剤において、Ｒ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＣ（Ｒ４）２がＣ＝ＣＨ２であることを特徴とする美白剤。
【請求項８】
請求項４記載の美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−２）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000034
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項９】
請求項８記載の美白剤において、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１０】
請求項１〜３の何れかに記載の美白剤において、−−−  が二重結合であることを特徴とする美白剤。
【請求項１１】
請求項１０記載の美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−３）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000035
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項１２】
請求項１０記載の美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−４）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000036
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項１３】
請求項１１又は１２記載の美白剤において、Ｒ３がＣ１−６アルキル又は基（Ａ１）であることを特徴とする美白剤。
【請求項１４】
請求項１１〜１３の何れかに記載の美白剤において、Ｒ４がＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れかに記載の美白剤において、ＲａがＨであることを特徴とする美白剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れかに記載の美白剤において、Ｒ５がＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
【請求項１８】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
2009099195.tif 000037
（式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジル位がＣ２−６アルキレンで置換されていてもよいベンジルカルボニル、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいベンゾイル、又は下記基（Ａ１）である：
2009099195.tif 000038
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである； 
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ５は同一又は異なっていてもよい；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである；
−−−  は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはｎ＝２、二重結合である場合にはｎ＝１であり、ｎ＝２の場合には２つのＲ３は同一又は異なっていてもよく、２つのＲ４も同一又は異なっていてもよい；
ＹはＳ又はＯである；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、又は前記基（Ａ１）であるが、
一つのＲ３と一つのＲ４とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の５〜６員の炭化水素環を形成してもよく、前記５〜６員の炭化水素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、あるいは、
Ｃ（Ｒ３）２又はＣ（Ｒ４）２はそれぞれ独立してＣ＝ＣＨ２であってもよい；
ただし、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基である。）
【請求項１９】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。
2009099195.tif 000039
（式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジル位がＣ２−６アルキレンで置換されていてもよいベンジルカルボニル、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいベンゾイル、又は下記基（Ａ１）である：
2009099195.tif 000040
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである； 
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ５は同一又は異なっていてもよい；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである；
−−−  は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはｎ＝２、二重結合である場合にはｎ＝１であり、ｎ＝２の場合には２つのＲ３は同一又は異なっていてもよく、２つのＲ４も同一又は異なっていてもよい；
ＹはＳ又はＯである；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、又は前記基（Ａ１）であるが、
一つのＲ３と一つのＲ４とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の５〜６員の炭化水素環を形成してもよく、前記５〜６員の炭化水素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、あるいは、
Ｃ（Ｒ３）２又はＣ（Ｒ４）２はそれぞれ独立してＣ＝ＣＨ２であってもよい；
ただし、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基である。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
また、本発明は、前記美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−１）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000041
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
また、本発明は、前記美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−２）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000042
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−２）でＲ３、Ｒ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
また、本発明は、前記美白剤において、−−−  が二重結合である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−３）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000043
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
また、本発明は、前記美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−４）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000044
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−３）又は（１−４）でＲ３がＣ１−６アルキル又は基（Ａ１）である美白剤を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される化合物を含む。
2009099195.tif 000045
一般式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジルカルボニル、ベンゾイル、又は下記一般式（Ａ１）で示される基である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
一般式（１）で示される化合物の好適な例として、Ｙ＝Ｓである化合物が挙げられる。
また、一般式（１）で示される化合物の好適な例として、Ａが基（Ａ１）であるものが挙げられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
また、一般式（１）の化合物は、商業的に入手可能なものも多数存在する。例えば、Enamine社（ウクライナ）、Pharmeks社（ロシア）、Labotest社（ドイツ）、Scientific Exchange社（米国）、Life Chemicals社（ウクライナ）、Asinex社（ロシア）、Vitas-M Laboratory社（ロシア）、ACB Blocks社（ロシア）、Bionet社（米国）、Princeton Biomolecular社（米国）、その他の各種サプライヤーから入手することが可能である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
合成例２  ４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−ｏ−トルイルチアゾール−２−アミン（化合物２）の合成
メタノール９７５ｍＬにトリエチルアミン（１４．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイルチオウレア（１１．５４ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）、２−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素塩（１９．５ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応終了後、水１９５０ｍＬを加えて析出した結晶をろ取した。得られた固体を水：メタノール混合溶媒から晶析させることにより表題化合物（１４．０ｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) :
2.30(3H, s), 7.01-7.04(1H, m), 7.22-7.30(3H, m), 7.46(1H, s), 7.82-7.91(2H, m),
7.97(1H, d), 8.56(1H, d), 9.32(1H, s)
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
（製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して加熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
処方例５  乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス                    １．０  質量％
蜜ロウ                                          ２．０
ラノリン                                      ２０．０
流動パラフィン                                １０．０
スクワラン                                      ５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル              ４．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル  １．０
プロピレングリコール                            ７．０
本発明化合物                                    １．０
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０１
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
処方例１６  パック（保湿）
トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
メチルアミド塩酸塩                                    １０．０  質量％
ジヒドロリポアミド                                          １．０
エイジツ                                                    ０．１
エタノール                                                １０．０
１，３−ブチレングリコール                                  ６．０
ポリエチレングリコール４０００                              ２．０
オリーブ油                                                  １．０
マカデミアナッツ油                                          １．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                        ０．０５
乳酸                                                        ０．０５
乳酸ナトリウム                                              ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                  ０．１
本発明化合物                                                ０．５
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム                                      ０．１
ビタミンＥアセテート                                        ０．１
魚コラーゲン                                                ０．１
コンドロイチン硫酸ナトリウム                                ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム                        ０．２
ポリビニルアルコール                                      １２．０
パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
精製水                                                      残余
香料                                                        適量
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月16日(2010.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする美白剤。
2009099195.tif 000046
（式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジル位がテトラメチレンで置換されていてもよいベンジルカルボニル、メチルで置換されていてもよいベンゾイル、又は下記基（Ａ１）である：
2009099195.tif 000047
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである； 
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ５は同一又は異なっていてもよい；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである；
−−−  は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはｎ＝２、二重結合である場合にはｎ＝１であり、ｎ＝２の場合には２つのＲ３は同一又は異なっていてもよく、２つのＲ４も同一又は異なっていてもよい；
ＹはＳ又はＯである；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、又は前記基（Ａ１）であるが、
一つのＲ３と一つのＲ４とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の５〜６員の炭化水素環を形成してもよく、前記５〜６員の炭化水素環はメチルで置換されていてもよく、あるいは、
Ｃ（Ｒ３）２又はＣ（Ｒ４）２はそれぞれ独立してＣ＝ＣＨ２であってもよい；
ただし、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基である。）
【請求項２】
請求項１記載の美白剤において、ＹがＳであることを特徴とする美白剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載の美白剤において、Ａが基（Ａ１）であることを特徴とする美白剤。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかに記載の美白剤において、−−−  が単結合であることを特徴とする美白剤。
【請求項５】
請求項４記載の美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−１）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000048
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項６】
請求項５記載の美白剤において、Ｒ３がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項７】
請求項４又は５記載の美白剤において、Ｒ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＣ（Ｒ４）２がＣ＝ＣＨ２であることを特徴とする美白剤。
【請求項８】
請求項４記載の美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−２）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000049
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項９】
請求項８記載の美白剤において、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１０】
請求項１〜３の何れかに記載の美白剤において、−−−  が二重結合であることを特徴とする美白剤。
【請求項１１】
請求項１０記載の美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−３）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000050
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項１２】
請求項１０記載の美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−４）で示されることを特徴とする美白剤。
2009099195.tif 000051
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【請求項１３】
請求項１１又は１２記載の美白剤において、Ｒ３がＣ１−６アルキル又は基（Ａ１）であることを特徴とする美白剤。
【請求項１４】
請求項１１〜１３の何れかに記載の美白剤において、Ｒ４がＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れかに記載の美白剤において、ＲａがＨであることを特徴とする美白剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れかに記載の美白剤において、Ｒ５がＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
【請求項１８】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
2009099195.tif 000052
（式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジル位がテトラメチレンで置換されていてもよいベンジルカルボニル、メチルで置換されていてもよいベンゾイル、又は下記基（Ａ１）である：
2009099195.tif 000053
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである； 
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ５は同一又は異なっていてもよい；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである；
−−−  は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはｎ＝２、二重結合である場合にはｎ＝１であり、ｎ＝２の場合には２つのＲ３は同一又は異なっていてもよく、２つのＲ４も同一又は異なっていてもよい；
ＹはＳ又はＯである；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、又は前記基（Ａ１）であるが、
一つのＲ３と一つのＲ４とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の５〜６員の炭化水素環を形成してもよく、前記５〜６員の炭化水素環はメチルで置換されていてもよく、あるいは、
Ｃ（Ｒ３）２又はＣ（Ｒ４）２はそれぞれ独立してＣ＝ＣＨ２であってもよい；
ただし、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基である。）
【請求項１９】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。
2009099195.tif 000054
（式中、ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、ベンジル位がテトラメチレンで置換されていてもよいベンジルカルボニル、メチルで置換されていてもよいベンゾイル、又は下記基（Ａ１）である：
2009099195.tif 000055
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである； 
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＯＨである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ５は同一又は異なっていてもよい；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである；
−−−  は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはｎ＝２、二重結合である場合にはｎ＝１であり、ｎ＝２の場合には２つのＲ３は同一又は異なっていてもよく、２つのＲ４も同一又は異なっていてもよい；
ＹはＳ又はＯである；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、又は前記基（Ａ１）であるが、
一つのＲ３と一つのＲ４とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の５〜６員の炭化水素環を形成してもよく、前記５〜６員の炭化水素環はメチルで置換されていてもよく、あるいは、
Ｃ（Ｒ３）２又はＣ（Ｒ４）２はそれぞれ独立してＣ＝ＣＨ２であってもよい；
ただし、Ｙを含むヘテロ環がチアゾリン環で、Ｒ４＝Ｒａ＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨであり、且つｐ＝０もしくはＲ５がＣ１−６アルキルの場合には、少なくとも一つのＲ３はＣ１−３アルキル以外の基である。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
また、本発明は、前記美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−１）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000056
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
また、本発明は、前記美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−２）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000057
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−２）でＲ３、Ｒ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
また、本発明は、前記美白剤において、−−−  が二重結合である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−３）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000058
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
また、本発明は、前記美白剤において、ヘテロ環化合物が下記一般式（１−４）で示される美白剤を提供する。
2009099195.tif 000059
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−３）又は（１−４）でＲ３がＣ１−６アルキル又は基（Ａ１）である美白剤を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
2009099195.tif 000060
（一般式（１−１）及び（１−２）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
2009099195.tif 000061
（一般式（１−３）及び（１−４）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びＲａは前記一般式（１）における定義の通りである。）
【国際調査報告】
2009099195.tif 000062
2009099195.tif 000063