(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶ感染の処置又はＨＩＶ感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置のために有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸが本明細書において定義されるとおりの式Ｉで表されるものである。本発明はまた、本明細書において定義される化合物及び該化合物を含有する薬学的組成物を用いたＨＩＶ感染の処置方法を開示する。
2009512659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009512659.tif 000041
（式中：
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ又はアミノであり；
Ｒ２は、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アシルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒａ又はＲｂの一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、Ｒａ又はＲｂの他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６カルボキシアルキル、
（ｅ）（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄ、
（ｆ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｇ）ピリジニルメチル、
（ｈ）ヘテロシクリルアルキル、ここで、該ヘテロシクリルは基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５：
【化２】
2009512659.tif 000042
であり、
該ヘテロシクリル基は、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルからなる群より選択される１〜３個の基により置換される、
（ｉ）Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ここで、（ｉ）Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は、（ｉｉ）Ｒｅ及びＲｆ、又は、Ｒｆ及びＲｇのいずれかは、一緒になって、Ｃ２−３アルキレンであり、Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｆの残りはＣ１−３アルキルの水素である、
（ｊ）基Ｂ
【化３】
2009512659.tif 000043
（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｘは上記定義の通りである）、
（ｋ）（ＣＨ２）ｎＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ここで、ｎは２〜５の整数である、
（ｌ）ＮＲｃＲｄ、
からなる群より選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；
又は、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、カルボン酸により置換される、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒｃ又はＲｄの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｃ又はＲｄの他方は、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；又は、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ６であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｒは、２〜６の整数である）
で示される化合物；
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉ
【化４】
2009512659.tif 000044
（式中：
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン又はシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アシルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒａ又はＲｂの一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、Ｒａ又はＲｂの他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６カルボキシアルキル、
（ｅ）（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄ、
（ｆ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｇ）ピリジニルメチル、
（ｈ）ヘテロシクリルアルキル、ここで、該ヘテロシクリル基は、基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５：
【化５】
2009512659.tif 000045
であり、
該ヘテロシクリル基は、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルからなる群より選択される１〜３個の基により置換される、
（ｉ）Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ここで、（ｉ）Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は、（ｉｉ）Ｒｅ及びＲｆ、又は、Ｒｆ及びＲｇのいずれかは、一緒になって、Ｃ２−３アルキレンであり、Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｆの残りは、Ｃ１−３アルキルの水素である、
（ｊ）基Ｂ
【化６】
2009512659.tif 000046
（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｘは上記定義の通りである）、
（ｋ）（ＣＨ２）ｎＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ここで、ｎは２〜５の整数である、
（ｌ）ＮＲｃＲｄ、
からなる群より選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；
又は、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、カルボン酸により置換される、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒｃ又はＲｄの一方は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｃ又はＲｄの他方は水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；又は、Ｒｃ又はＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ６であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｒは、２〜６の整数である）
で示される請求項１記載の化合物；及び
薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物、
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン又はシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アシルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒａ又はＲｂの一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、Ｒａ又はＲｂの他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６カルボキシアルキル、
（ｅ）（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄ、
（ｆ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｇ）ピリジニルメチル、
（ｈ）ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリル基は、基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５：
【化７】
2009512659.tif 000047
であり、
該ヘテロシクリル基は、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルからなる群より選択される１〜３個の基により置換される、
（ｉ）Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ここで、（ｉ）Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は、（ｉｉ）Ｒｅ及びＲｆ、又は、Ｒｆ及びＲｇのいずれかは、一緒になって、Ｃ２−３アルキレンであり、Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｆの残りはＣ１−３アルキルの水素である、
（ｊ）基Ｂ
【化８】
2009512659.tif 000048
（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｘはヒドロキシル又はアミノである）、
（ｋ）（ＣＨ２）ｎＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ここで、ｎは２〜５の整数である、
（ｌ）ＮＲｃＲｄ、
からなる群より選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；
又は、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、カルボン酸により置換される、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒｃ又はＲｄの一方は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｃ又はＲｄの他方は水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択され１〜３個の基により置換され；又は、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ６であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｒは、２〜６の整数である、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
請求項３記載の化合物、
ここで、
Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ又はメチルであり；
Ｒ２は、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、ＣＨＦ２、Ｃｌ又はシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はＣｌであり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨＣＨ３ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、−ＮＨＣＣＨ３（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＮＨＣＨ３、−ＮＨＮＨＮＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
【化９】
2009512659.tif 000049
である、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
化合物が
３−クロロ−４−｛２−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ベンズアミド、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との化合物、
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド；トリフルオロ−酢酸との化合物、
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−アセトアミド、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との化合物、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド、
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−アセトアミド、
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との化合物、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との化合物、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との化合物、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
３−クロロ−４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド、
３−クロロ−４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド、
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−メチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−グアニジノカルボニル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−グアニジノカルボニル−フェニル）−アセトアミド；トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド；塩酸塩、
Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド、
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ′−メチル−グアニジノカルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−グアニジノカルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸塩、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−ベンズアミド；塩酸塩、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンズアミド、
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸塩、又は
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＨＩＶ感染の処置、ＨＩＶ感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置のための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
少なくとも１種類の担体、賦形剤又は希釈剤と混合される、治療的に有効な量の、請求項１記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項９】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置において、それを使用するための請求項８記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
上記記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウィルス療法の分野に関し、特に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に介在される疾患を処置するために有用な非ヌクレオシド化合物に関する。本発明は、ＨＩＶに介在される疾患であるＡＩＤＳ又はＡＲＣの処置又は予防のための、式Ｉで表される新規なＮ−フェニルフェニルアセトアミド化合物を提供し、ここでは、該化合物を、単剤療法又は併用療法で使用する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルスＨＩＶは、日和見感染への感受性を伴う、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊により特徴付けられる疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子である。ＨＩＶ感染は、また、持続性全身性リンパ節疾患、発熱及び体重減少等の症状により特徴付けられる症候群である、前兆ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）と関連する。
【０００３】
その他のレトロウィルスと共通して、ＨＩＶのゲノムは、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウィルスコアの成熟構造タンパク質を得るために、ウィルスプロテアーゼにより加工処理される、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られるタンパク質前駆体をコードする。この加工処理の妨害は、通常、感染性のウィルスの産生を抑制する。相当の努力が、ウィルスによってコードされる酵素の阻害による、ＨＩＶの制御に向けられてきている。
【０００４】
現在利用可能な化学療法は、ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素という、２つの非常に重要なウィルス酵素を標的としている（Ｊ．Ｓ．Ｇ．Ｍｏｎｔａｎｅｒら．  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ：‘ｔｈｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔ’，Ｂｉｏｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９９  ５３：６３−７２；Ｒ．Ｗ．Ｓｈａｆｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ａ．Ｖｕｉｔｔｏｎ，Ｈｉｇｈｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ（ＨＡＡＲＴ）  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ，Ｂｉｏｍｅｄ．＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９９  ５３：７３−８６；Ｅ．Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｎｅｗ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−ＨＩＶ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１  ８：１５４３−１５７２）。ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の、２つの一般的なクラスのＲＴＩ阻害剤が特定されている。現在、ＣＣＲ５共レセプターが、抗ＨＩＶ化学療法のための、潜在的な標的として浮上している（Ｄ．Ｃｈａｎｔｒｙ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇ．  Ｄｒｕｇｓ  ２００４  ９（１）：１−７；Ｃ．Ｇ．Ｂａｒｂｅｒ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４  ５（８）：８５１−８６１；Ｄ．Ｓｃｈｏｌｓ  Ｃｕｒｒ．  Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４  ４（９）：８８３−８９３；Ｎ．Ａ．Ｍｅａｎｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｆ．Ｋａｄｏｗ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖ．２００３  ６（４）：４５１−４６１）。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には、ウィルスＲＴと相互作用する前にリン酸化されねばならない２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）アナログである。相当するトリホスフェートは、ウィルスＲＴの競合的阻害剤又は代替基質として機能する。核酸への取り込み後、このヌクレオシドアナログは鎖伸長反応を終結させる。ＨＩＶ逆転写酵素はＤＮＡ編集能力を有し、耐性株がそのヌクレオシドアナログを開裂することによって、この封鎖を克服し、鎖伸長を継続させることを可能にする。現在臨床的に用いられているＮＲＴＩは、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）及びテノフォビル（ＰＭＰＡ）を含む。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶの逆転写酵素上の非基質結合部位に可逆的に結合し、それにより、活性部位の形状を変化させるか又はポリメラーゼ活性をブロックするアロステリックな阻害剤である（Ｒ．Ｗ．Ｂｕｃｋｈｅｉｔ，Ｊｒ．，Ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００１  １０（８）  １４２３−１４４２；Ｅ．Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＮＮＲＴＩｓ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９９８  ３８：１５３−１７９；Ｅ．Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ  Ｎｅｗ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−ＨＩＶ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００１  ８（１３）：１５４３−１５７２；Ｇ．Ｍｏｙｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇｓ  ２００１  ６１（１）：１９−２６）。ＮＮＲＴＩの３０以上の構造クラスが研究室内で特定されているにもかかわらず、エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンのわずか３種類の化合物のみがＨＩＶ治療のために認可されているにすぎない。
【０００７】
最初に、化合物の有望なクラスとして考察されると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの研究は、ＮＮＲＴＩが薬物耐性ＨＩＶ株の出現に対する低いバリア及びクラス特異的な毒性を与えることがただちに示された。薬物耐性は、しばしば、ＲＴ中のただ一箇所の変異のみを伴って開発される。ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩを用いた併用療法が、多くの場合、ウィルス量及を劇的に低減し、疾患の進行を遅延させる一方で、顕著な治療的な課題が残っている（Ｒ．Ｍ．  Ｇｕｌｉｃｋ，Ｅｕｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，ａｎｄ  Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．２００３  ９（３）：１８６−１９３）。薬剤カクテルは全ての患者に有効なものではなく、潜在的に重篤な副作用が生じ、迅速なＨＩＶの再生が、野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の変異体である薬物耐性変異体の創出に長けていることが示されている。これらは、ＨＩＶの野生型及び普通に存在する耐性株に対する活性を有する、より安全な薬剤の必要性を依然として残す。
【０００８】
特定のＮ−フェニルフェニルアセトアミド化合物は、多様な医薬的特性を有することが見出されている。
【０００９】
米国特許出願公開第２００３０１８７０６８号（Ｈ．Ｍｉｙａｃｈｉら．）は、ペルオキシソーム増殖剤応答性レセプター（ＰＰＡＲα）のリガンドであるＮ−フェニルフェニルアセトアミド化合物を開示する。
【００１０】
ＵＳ２００３０２２０２４１（Ｄ．Ｄｅｆｏｅ−Ｊｏｎｅｓら．）は、前立腺特異的な抗原により開裂され、癌の処置に有用なプレニルプロテイントランスフェラーゼとのタンパク質コンジュゲートを調製するためのＮ−フェニルフェニルアセトアミド化合物の使用を開示する。ＷＯ９９１７７７７号（Ｊ．Ｓ．Ｄｅｓｏｌｍｓら．）は、N-フェニルフェニルアセトアミドを含むプレニルプロテイントランスフェラーゼを教示する。
【００１１】
Ｎ−（置換）フェニル  ３−フェノキシ−フェニルアセトアミド化合物が、増殖性疾患の処置のために潜在的に有用なオーロラ２キナーゼの阻害剤として、ＷＯ０１／２１５９６（Ａ．Ａ．Ｍｏｒｔｌｏｃｋら．）中に開示されている。
【００１２】
Ｎ−フェニル  ３−（置換）フェノキシ−フェニルアセトアミド化合物が、プレニルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤として、ＷＯ２００００５９９３０中に開示されている。
【００１３】
Ｎ−フェニル  ３−（置換）フェノキシ−フェニルアセトアミド化合物が、ＴＮＦ−αの産生の抑制及びＩＬ−１０産生の誘導において、潜在的に有用なＥＰ４受容体アンタゴニストとして、ＵＳ２００３０１１４３５（Ｋ．Ｔａｎｉら．）中に開示されている。
【００１４】
ベンズアニリド化合物が、バソプレッシンのアンタゴニストとして、ＷＯ９９６５８７４（Ｙ．Ｏｈｔａｋｅら．）中に開示されている。
【００１５】
Ｒ１が置換されるアニールであり得、ＸがＯであり得、ｎが０であり得、Ｒ４及びＲ５が水素であり得るＮ−フェニルフェニルアセトアミド化合物１が、血中脂質の低減及び動脈硬化の処置に有用なアセチルＣｏＡコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤として、ＷＯ９３１５０４３（Ｔ．Ｏｅら．）中に開示されている。
【００１６】
【化１０】
2009512659.tif 000003
【００１７】
Ｎ−フェニルフェニルは、医薬的に活性は化合物の製造のための合成中間体として、用いられている。Ｎ−（２−カルボアルコキシ−５−クロロ−フェニル）フェニルアセトアミド（Ａ．Ｋｒｅｉｍｅｙｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９  ４２：４３９４−４４０４；Ｊ．Ｊ．Ｋｕｌａｇｏｗｓｋｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４  ３７：１４０２−１４０５  Ｋ．Ａｃｋｅｒｍａｎｎら，ＷＯ９７／２６２４４）、Ｎ−（２−シアノ−５−クロロ−フェニル）フェニルアセトアミド（Ｍ．Ｒｏｗｌｅｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７  ４０：４０５３−４０６８；Ｒ．Ｗ．Ｃａｒｌｉｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７  ４０：７５４−７６５）及びＮ−（２−ニトロフェニル）フェニルアセトアミド（Ｊ．Ｆ．Ｗ．  Ｋｅａｎａら，ＷＯ９６／２２９９０）は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体のグリシン部位についてのリガンドの合成のための中間体として開示され、利用されている。ＮＭＤＡリガンドは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸に感受性のポストシナプス受容体の過剰な刺激によりもたらされる、関連する神経細胞の死であると考えられる、ＣＮＳ障害を処置するのために、研究されている。かかる障害は、アルツハイマー病、てんかん及び脳虚血を含む。これらの化合物及び適用は本発明には関連しない。
【００１８】
２−ベンゾイルフェニル−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド化合物２ａ及び２ｂは、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害することが示されている（Ｐ．Ｇ．Ｗｙａｔｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５  ３８（１０）：１６５７−１６６５）。さらなるスクリーニングは、例えば、２−ベンゾイルフェニルオキシ−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド３ａ及び、こちらも逆転写酵素を阻害するスルホンアミド誘導体３ｂである関連する化合物が特定した（Ｊ．Ｈ．Ｃｈａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４  ４７（５）：１１７５−１１８２；Ｃ．Ｌ．Ｗｅｂｓｔｅｒら，ＷＯ０１／１７９８２）。
【００１９】
【化１１】
2009512659.tif 000004
【００２０】
ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤１は、２００４年３月２３日に出願されたＵＳ公開第２００４０１９８７３６号中、Ｊ．Ｐ．Ｄｕｎｎらにより、及び２００５年３月２２日に出願されたＵＳ公開第２００５０２１５５４号中に、Ｊ．Ｐ．Ｄｕｎｎらにより記載されている。５−アラルキル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール１−３−オン、５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン及び５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］チオジアゾール−２−オン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤２は、２００４年３月２３日に出願されたＵＳ公開第２００４０１９２７０４号中、Ｊ．Ｐ．Ｄｕｎｎらにより、及び２００５年６月２７日に出願された米国公開第２００６００２５４６２号中、Ｊ．Ｐ．Ｄｕｎｎらにより開示されている。関連化合物は、ＵＳ出願第６０／７２２，３３５号中、Ｙ．Ｄ．Ｓａｉｔｏらにより開示されている。フェニルアセトアミド非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、２００５年４月２２日に出願されたＵＳ出願第１１／１１２，５９１号中、Ｊ．Ｐ．Ｄｕｎｎらにより開示され、フェニルアセトアミド化合物を用いるレトロウィルス感染の処置方法は、２００５年４月２２日に出願されたＵＳ出願第２００５０２３９８８１号中、Ｊ．Ｐ．Ｄｕｎｎらにより開示されている（；＃＃に出願されたＵＳ出願第６０／７２８，４４３号中のＴ．Ｍｉｒｚａｄｅｇａｎ及びＴ．Ｓｉｌｖａ；及び＃＃に出願されたＵＳ出願第６０／７２８，６０９号中のＺ．Ｋ．Ｓｗｅｅｎｅｙ及びＴ．Ｓｉｌｖａ）これらは、その全文を参照により本明細書中に組み入れるものとする。
【００２１】
【化１２】
2009512659.tif 000005
【００２２】
２００６年６月２６日に公開されたＷＯ２００６／０６７５８７中、Ｌ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓらは、式６のビアリールエステル誘導体及び逆転写酵素に結合し、調節因子、特にその阻害剤であるそれを含む組成物を開示する。
【００２３】
【化１３】
2009512659.tif 000006
【００２４】
本発明の一つの目的は、（ｉ）式Ｉで示される化合物
【００２５】
【化１４】
2009512659.tif 000007
【００２６】
（式中：
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ又はアミノであり；
Ｒ２は、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アシルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒａ又はＲｂの一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、Ｒａ又はＲｂの他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６カルボキシアルキル、
（ｅ）（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄ、
（ｆ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｇ）ピリジニルメチル、
（ｈ）ヘテロシクリルアルキル、ここで、該ヘテロシクリル基は、基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５：
【００２７】
【化１５】
2009512659.tif 000008
【００２８】
であり、
該ヘテロシクリル基は、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルからなる群より選択される１〜３個の基により置換される、
（ｉ）Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ここで、（ｉ）Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は、（ｉｉ）Ｒｅ及びＲｆ、又は、Ｒｆ及びＲｇのいずれかは、一緒になって、Ｃ２−３アルキレンであり、Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｆの残りはＣ１−３アルキルの水素である、
（ｊ）基Ｂ
【００２９】
【化１６】
2009512659.tif 000009
【００３０】
（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｘは上記定義の通りである）、
（ｋ）（ＣＨ２）ｎＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ここで、ｎは２〜５の整数である、
（ｌ）ＮＲｃＲｄ、
からなる群より選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；
又は、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、カルボン酸により置換される、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒｃ又はＲｄの一方は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｃ又はＲｄの他方は水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；又は、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ６であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｒは、２〜６の整数である）；及び
薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３１】
本発明の別の目的は、（ｉｉ）式Ｉで示される（ｉ）に記載の化合物：
【００３２】
【化１７】
2009512659.tif 000010
【００３３】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン又はシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アシルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒａ又はＲｂの一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、Ｒａ又はＲｂの他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６カルボキシアルキル、
（ｅ）（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄ、
（ｆ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｇ）ピリジニルメチル、
（ｈ）ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリル基は、基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５：
【００３４】
【化１８】
2009512659.tif 000011
【００３５】
であり、
該ヘテロシクリル基は、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルからなる群より選択される１〜３個の基により置換され、
（ｉ）Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ここで、（ｉ）Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は、（ｉｉ）Ｒｅ及びＲｆ、又は、Ｒｆ及びＲｇのいずれかは、一緒になって、Ｃ２−３アルキレンであり、Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｆの残りはＣ１−３アルキルの水素である、
（ｊ）基Ｂ
【００３６】
【化１９】
2009512659.tif 000012
【００３７】
（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｘは上記定義の通りである）、
（ｋ）（ＣＨ２）ｎＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ここで、ｎは２〜５の整数である、、
（ｌ）ＮＲｃＲｄ、
からなる群より選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；
又は、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、カルボン酸により置換される、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒｃ又はＲｄの一方は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｃ又はＲｄの他方は水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；又は、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ６であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｒは、２〜６の整数である）；及び
薬学的に許容されるその塩である。
【００３８】
（ｉｉｉ）（ｉｉ）に記載の化合物、
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン又はシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アシルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒａ又はＲｂの一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、Ｒａ又はＲｂの他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６カルボキシアルキル、
（ｅ）（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄ、
（ｆ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｇ）ピリジニルメチル、
（ｈ）ヘテロシクリルアルキル、ここで、該ヘテロシクリル基は、基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５：
【００３９】
【化２０】
2009512659.tif 000013
【００４０】
であり、
該ヘテロシクリル基は、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている、
（ｉ）Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ここで、（ｉ）Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は、（ｉｉ）Ｒｅ及びＲｆ、又は、Ｒｆ及びＲｇのいずれかは、一緒になって、Ｃ２−３アルキレンであり、Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｆの残りはＣ１−３アルキルの水素である、
（ｊ）基Ｂ
【００４１】
【化２１】
2009512659.tif 000014
【００４２】
（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｘはヒドロキシル又はアミノである）、
（ｋ）（ＣＨ２）ｎＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ここで、ｎは２〜５の整数である、、
（ｌ）ＮＲｃＲｄ、
からなる群より選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；
又は、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、カルボン酸により置換される、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒｃ又はＲｄの一方は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｃ又はＲｄの他方は水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換され；又は、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ６であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｒは、２〜６の整数である、
及び薬学的に許容されるその塩。
【００４３】
（ｉｖ）（ｉｉｉ）に記載の化合物、
ここで、
Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ又はメチルであり；
Ｒ２は、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、ＣＨＦ２、Ｃｌ又はシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はＣｌであり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨＣＨ３ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、−ＮＨＣＣＨ３（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＮＨＣＨ３、−ＮＨＮＨＮＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
【００４４】
【化２２】
2009512659.tif 000015
である、
及び薬学的に許容されるその塩。
【００４５】
式Ｉで表される化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の、有用な阻害剤であり、ＨＩＶ感染の予防及び処置並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置のための方法を与える。ＨＩＶは、その遺伝子コードの巧みな変異を受けて、現在の治療法の選択肢を用いる治療への感受性を低下する株に結果としてなる。本発明は、また、ＨＩＶ感染の予防及び処置並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置に有用な、式Ｉで表される化合物を含む組成物に関する。本発明は、さらに、単剤療法又は他の抗ウィルス剤との併用療法において有用な、式Ｉで表される化合物に関する。
【００４６】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒが本明細書において上記に定義される通りである、式Ｉで表される化合物が提供される。表現「本明細書において上記に定義される通りである」は、各々の基について、本発明の概要の中に提供される通りである最初の定義を指す。以下に提供される他の態様において、明示的に定義されない各々の態様に存在するる置換基は、本発明の概要で提供される最も広い定義を有する。
【００４７】
本発明の別の態様において、ＸがＮＲａＲｂであり、Ｒ５がＣ１−６アルキル又はハロゲンである、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、（ｉ）Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲｃＲｄ、又はピリジニルメチルであるか、又は、（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３の基により置換されているかのいずれかであり；又は（ｉｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、３≦ｍ＋ｎ≦５であり、ｒは２〜４である。
【００４８】
本発明の別の態様において、ＸがＮＲａＲｂであり、Ｒ５がＣ１−６アルキル又はハロゲンである、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、（ｉ）Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄ、又はピリジニルメチルであるか、又は、（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３の基により置換されているかのいずれかであり；又は（ｉｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは２であり、ｐが２であり、ｒが２〜４である。
【００４９】
本発明の別の態様において、ＸがＮＲａＲｂであり、Ｒ５がＣ１−６アルキル又はハロゲンである、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、（ｉ）Ｒａは水素であり、ＲｂはＣ１−６カルボキシアルキルであるか、又は、（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換される、ピロリジン又はピペリジン環を形成するかのいずれかである。
【００５０】
本発明の別の態様において、ＸがＮＲａＲｂであり、Ｒ５がＣ１−６アルキル又はハロゲンである、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換される、ピロリジン又はピペリジン環を形成する。
【００５１】
本発明の別の態様において、ＸがＮＲａＲｂであり、Ｒ５がＣ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒａが水素又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、ＲｂがＣ１−６ヒドロキシアルキルである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００５２】
本発明の別の態様において、ＸがＮＲａＲｂであり、Ｒ５がＣ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒａが水素であり、Ｒｂが（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００５３】
本発明の別の態様において、ＸがＮＲａＲｂであり、Ｒ５がＣ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒａが水素であり、Ｒｂが（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄであり、ｒは２〜４である、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００５４】
本発明の別の態様において、ＸがＮＲａＲｂであり、Ｒ５がＣ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒａが水素でありＲｂがＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００５５】
本発明の別の態様において、ＸがＮＲａＲｂであり、Ｒ５がＣ１−６アルキル又はハロゲンである、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、（ｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３の基により置換されているかのいずれかであり；又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、３≦ｍ＋ｎ≦５である。
【００５６】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００５７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂであり、ｒは、２〜６である、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、（ｉ）Ｒａは水素又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄ及びピリジニルメチルからなる群より選択されるか又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の基により置換されているかのいずれかであり；又は（ｉｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎは３〜５である。
【００５８】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂであり、ｒは、２〜４である、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、（ｉ）Ｒａは水素又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄ及びピリジニルメチルからなる群より選択されるか又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の基により置換されているかのいずれかであるか；又は（ｉｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ、ｎ及びｒは２である。
【００５９】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂであり、（ｉ）Ｒａは水素又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、ＲｂはＣ１−６カルボキシアルキルであるか又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂ及びそれらが結合する窒素原子は、カルボン酸により置換される、ピロリジン又はピペリジンを形成するかのいずれかである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はニトロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂである、式Ｉで表される化合物が提供される。この態様において、Ｒａ及びＲｂ及びそれらが結合する窒素原子は、カルボン酸により置換される、ピロリジン又はピペリジンを形成する。
【００６１】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂであり、水素又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００６２】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂであり、Ｒａは水素であり、Ｒｂは（アルキレン）ｒＮＲｃＲｄである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂであり、Ｒａは水素であり、ＲｂはＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂである、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、（ｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基が置換されているか又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、３≦ｍ＋ｎ≦５であるかのいずれかである。
【００６５】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂである、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、（ｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３の基により置換されているか又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは２であるかのいずれかである。
【００６６】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｘは、ＮＲａＲｂである、式Ｉで表される化合物が提供される。本態様では、（ｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の基により置換されている、ピロリジン環を形成しているかのいずれかである。
【００６７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、基Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４であり、該ヘテロシクリル基は、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルからなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換され、ｎは、０〜４の整数である、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００６８】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇであり、ここで、（ｉ）Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであるか又は（ｉｉ）Ｒｅ及びＲｆ又はＲｆ及びＲｇのいずれかは、一緒になって、Ｃ２−３アルキレンであり、Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｆの残りは、Ｃ１−３アルキルの水素である、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００６９】
本発明の別の態様において、表Ｉの化合物Ｉ−１〜Ｉ−５8の中から選択される化合物である化合物が提供される。
【００７０】
本発明の別の態様において、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りであり、又は、（ｉｉ）Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りである式Ｉで表わされる化合物の治療的に有効な量を、それを必要としている宿主に、投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置、又はＨＩＶ感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置のための方法が提供される。
【００７１】
本発明の別の態様において、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りであるか；又は、（ｉｉ）Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りである式Ｉで表わされる化合物の治療的に有効な量および、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト及びウィルス融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要としている宿主に、共投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置、又はＨＩＶ感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置のための方法が提供される。
【００７２】
本発明の別の態様において、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りであるか又は、（ｉｉ）Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りである式Ｉで表わされる化合物の治療的に有効な量および、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプトール、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル及びエンフビルチド（ＦＵＺＥＯＮ（登録商標））からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要としている宿主に、共投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置、又はＨＩＶ感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置のための方法が提供される。
【００７３】
本発明の別の態様において、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りであるか又は、（ｉｉ）Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りである、式Ｉで表わされる化合物を投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法が提供される。
【００７４】
本発明の別の態様において、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りであるか又は、（ｉｉ）Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りである、式Ｉで表わされる化合物を投与することを含む、野生型ＲＴと比較して、少なくとも１つの変異を有するＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法が提供される。
【００７５】
本発明の別の態様において、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りであるか又は、（ｉｉ）Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りである、式Ｉで表わされる化合物を投与することを含む、野生型ＲＴと比較して、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する、低い感受性を示す、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法が提供される。
【００７６】
本発明の別の態様において、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りであるか又は、（ｉｉ）Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りである式Ｉで表わされる化合物の治療的に有効な量および少なくとも１種類の担体、賦形剤又は希釈剤とが混合されたものを含む、ＨＩＶ感染の処置、又はＨＩＶ感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置のための薬学的組成物が提供される。
【００７７】
本発明の別の態様において、（ｉ）Ｒａ又はＲｂの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒａ又はＲｂの他方は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６カルボキシアルキル、（ｅ）（ＣＨ２）ｒＮＲｃＲｄ、（ｆ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び（ｇ）ピリジニルメチル及び（ｈ）（ＣＨ２）ｒＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択されるか又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミン又はカルボキシルにより置換されているか又は、（ｉｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎ＝３〜５であるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、カルボン酸により置換される、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成しているか；（ｉ）Ｒｃ又はＲｄの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｃ又はＲｄの他方は、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか又は（ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、該ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミンもしくはＣ１−３ジアルキルアミン又はカルボキシルにより置換されているか、又は（ｉｉｉ）Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍ及びｎは、両方とも、少なくとも１であり、ｍ＋ｎ＝３〜５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｘ１、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、本明細書における上記定義の通りである、式Ｉで表わされる化合物が提供される。上記に記載される態様は、発明の概要における定義の代わりに、本態様における、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの、これらの定義を組み入れることもできる。
【００７８】
本明細書において使用されるように、語句「ａ」又は「ａｎ」の実体は、１つ又はそれ以上の実体を指し；例えば、「ａ」の化合物は、１つ又はそれ以上の化合物、又は、少なくとも１つの化合物を指す。同様に、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ又はそれ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書において交換可能に用いられ得る。
【００７９】
本明細書において記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを構成するために付され得ることが意図される。「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、用語「アルキル」が別の用語の接尾語として使用される場合、これは、他の特定の命名される基から選択される１〜2個の置換基により置換されている、上記定義のアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１〜２個の複素環式置換基を有するアルキル基を指す。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語（アラ）アルキルは、置換されていないアルキル又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００８０】
「任意の(optional)」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が必ずしも起こる必要はないことおよびこの記載が、この事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意の結合」は、その結合が存在していても、存在していなくてもよいことおよびこの記載が単結合、二重結合、又は三重結合を含むことを意味する。
【００８１】
本明細書において使用されるように、用語「アシル」は、Ｒが水素又は本明細書において定義される低級アルキルである、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒで表わされる基を示す。Ｃ１−３アシルは、ＲがＣ１−３アルキルである、本明細書において定義されるアシル基を示す。
【００８２】
本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分枝鎖又は分枝鎖状の飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖状の炭化水素残基を示す。本明細書において使用されるように、「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを指す。
【００８３】
本明細書において使用されるように、用語「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ及び−ＮＲ２を指し、Ｒは上記定義のアルキルである。ジアルキル部分の窒素と結合している２つのアルキル基は、同じであっても、又は異なっていてもよい。本明細書において使用されるように、用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれ、Ｒがアルキルであり、アルキレン及びアルキルの両方が本明細書において定義されるように、ＮＨ２（アルキレン）−、ＲＨＮ（アルキレン）−、及びＲ２Ｎ（アルキレン）−を指す。本明細書において使用されるように、Ｃ１−１０アルキルアミノは、アルキルがＣ１−１０であるアミノアルキルを指す。本明細書において使用されるように、「Ｃ１−１０アルキル−アミノ−Ｃ２−６アルキル」は、アルキルがＣ１−１０であり、アルキレンが（ＣＨ２）２−６である、Ｃ１−１０アルキルアミノ（アルキレン）２−６を指す。アルキレン基が3個又はそれ以上の炭素原子を含む場合、アルキレンは、直鎖状、例えば、−（ＣＨ２）４−又は分枝鎖状、例えば、−（ＣＭｅ２ＣＨ２）−であることができる。本明細書において使用されるように、用語「フェニルアミノ」は、Ｐｈが、場合により置換されているフェニル基を表す、−ＮＨＰｈを指す。
【００８４】
本明細書において使用されるように、用語「アルキレン」は、特に指定しない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）６）又は２〜１０個の炭素原子の分枝鎖状の飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。アルキレン基の空いている結合価は同一原子と結合しない。アルキレン基の例は、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
【００８５】
本明細書において使用されるように、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを示す。本明細書において使用されるように、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中、３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを指す。
【００８６】
本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキルが上記定義の通りである−Ｏ−アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）を意味する。本明細書において使用されるように、「低級アルコキシ」とは、上記定義の「低級アルキル」を有するアルコキシ基を示す。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【００８７】
本明細書において使用されるように、用語「シアノ」は、三重結合によって、窒素に結合している炭素、すなわち、−Ｃ≡Ｎを指す。本明細書において使用されるように、用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００８８】
本明細書において使用されるように、用語「ハロアルキル」は、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記定義の、非分枝鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示す。本明細書において使用されるように、「Ｃ１−３ハロアルキル」は、１〜3個の炭素と１〜８個のハロゲン置換基から構成されるハロアルキルを指す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００８９】
本明細書において使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００９０】
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」は、異なる炭素原子における１〜３個の水素原子が、それぞれ、ヒドロキシル又はアルコキシ基により置換されている、本明細書において定義されるアルキル基を示す。Ｃ１−６ヒドロキシアルキルは、異なる炭素原子における１〜３個の水素原子がヒドロキシル基により置換されている、本明細書において定義されるＣ１−６アルキル基を指す。
【００９１】
本明細書において使用されるように、用語「Ｃ１−６カルボキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１個又は２個の水素原子がヒドロキシル基によって置換されている、本明細書において定義されるＣ１−６アルキル基を指す。Ｒａがカルボキシアルキル基である、請求項１において用いられる基ＮＲａＲｂは、非限定的に、天然のアミノ酸であるグリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシンを含む。
【００９２】
用語「ピロリジン」、「ピペリジン」及び「アゼピン」は、それぞれ、１個の炭素原子が１個の窒素原子により置換されている５員、６員又は７員のシクロアルカンを指す。
【００９３】
本明細書において使用されるように、用語「アミノ酸」は、天然及び合成の、α、β、γ又はδアミノ酸を指し、天然のアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンのみを含む。特に特定しないかぎり、アミノ酸はＬ−又はＤ−配置を取り得る。または、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニル又はβ−ヒスチジニルの誘導体であり得る。用語アミノ酸が使用される場合、それは、Ｄ及びＬ−配置にある、α、β、γ又はδグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンの各エステルを具体的かつ独立的に開示していると考えられる。
【００９４】
表現「天然アミノ酸の側鎖」は、水素、メチル、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、Ｒが−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、ｐが１又は２である−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ、ｑが３又は４である−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、（３−インドリニル）メチレン、（４−イミダゾリル）メチレンを示す。
【００９５】
本明細書において使用されるように、用語「ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウィルスゲノムＨＩＶ−Ｉ  ＲＮＡのプロウィルスＨＩＶ−Ｉ  ＤＮＡへの変換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−Ｉ  逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシド及びヌクレオチド及びそれらのアナログを意味する。
【００９６】
本明細書において使用されるように、用語「野生型」は、逆転写酵素阻害剤に曝露されていない、正規母集団において、天然に存在する優勢な遺伝子型を有するＨＩＶウィルス株を指す。本明細書において使用される、用語「野生型逆転写酵素」は、アクセッション番号Ｐ０３３６６を有する、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースにおいて、配列決定され、寄託されている野生型株によって発現されている逆転写酵素を指す。
【００９７】
本明細書において使用されるように、用語「低下される感受性」は、同じ実験系において、野生型株ウィルスによって示される感受性と比較して、特定のウィルス単離物の感受性において、約１０倍又はそれ以上の変化を指す。
【００９８】
本明細書において使用されるように、用語「ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウィルスゲノムＨＩＶ−Ｉ  ＲＮＡのプロウィルスＨＩＶ−Ｉ  ＤＮＡへの変換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−Ｉ  逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシド及びヌクレオチド及びそれらのアナログを意味する。
【００９９】
典型的な、好適なNRTIは、ＧＳＫのジドブジン（ＡＺＴ；ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標））；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．（ＢＭＳ）のジダノシン（ｄｄｌ；ＶＩＤＥＸ（登録商標））；Ｒｏｃｈｅのザルシタビン（ｄｄＣ；ＨＩＶＩＤ（登録商標））；ＢＭＳのスタブジン（ｄ４Ｔ；ＺＥＲＩＴ（登録商標））；  ＧＳＫのラミブジン（３ＴＣ；ＥＰＩＶＩＲ（登録商標））；国際公開(ＷＯ)９６／３００２５に開示されており、ＧＳＫから入手可能であるアバカビル（１５９２Ｕ８９；ＺＩＡＧＥＮ（登録商標））；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓのアデフォビル  ジピボキシル（ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；ＰＲＥＶＯＮ（登録商標））；欧州特許(ＥＰ)−０３５８１５４及び欧州特許(ＥＰ)−０７３６５３３に開示されており、ＢＭＳによって開発中であるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａによって開発中である逆転写酵素阻害剤（ＢＣＨ−１０６１８及びＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態である）ＢＣＨ−１０６５２；Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖ．の米国特許(Ｕ.Ｓ.Ｐ)−５，８１４，６３９に基づき、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからライセンスされ、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃによって開発中であるエミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；Ｙａｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙによってＶｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにライセンスされているエブシタビン（β−Ｌ−Ｄ４ＦＣ；β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジン）；欧州特許(ＥＰ)−０６５６７７８に開示されており、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ及びＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧｅｏｒｇｉａによってＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにライセンスされているプリンヌクレオシド（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソランである、ＤＡＰＤ；及び、ＮＩＨによって発見され、Ｕ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．によって開発中である酸安定性プリン系逆転写酵素阻害剤、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニンである、ロデノシン（ＦｄｄＡ）を含む。
【０１００】
３つのＮＮＲＴＩが米国において認可されている、すなわち、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ＢＩ）から入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；ＶＩＲＡＭＵＮＥ（登録商標））；Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なデラビラジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２；ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ（登録商標））；およびＢＭＳからのベンズオキサジン−２−オン、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６，ＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標））。現在開発中の他のＮＮＲＴＩは、ＰＮＵ−１４２７２１、Ｐｆｉｚｅｒによって開発中であるフロピリジン−チオ−ピリミド；Ｓｈｉｏｎｏｇｉ及びＰｆｉｚｅｒによるカプラビリン（Ｓ−１１５３又はＡＧ−１５４９；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート）；Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．及びＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるエミビリン［ＭＫＣ−４４２；（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）］；（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢ、ＮＩＨの米国特許（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）５，４８９，６９７に開示され、Ｓａｒａｗａｋ／Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにライセンスされているクマリン誘導体；Ｔｉｂｏｔｅｃ−Ｖｉｒｃｏ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎによるエトラビリン（ＴＭＣ−１２５；４−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル）及びＤＡＰＹ（ＴＭＣ１２０；４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル）；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−ＩｎｇｌｅｈｅｉｍによるＢＩＬＲ−３５５  ＢＳ（１２−エチル−８−［２−（１−ヒドロキシ−キノリン−４−イルオキシ）−エチル］−５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−１，５，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−６−オン；Ｐａｒａｄｉｇｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによる、ＰＨＩ−２３６（７−ブロモ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−チオン）及びＰＨＩ−４４３（ＴＭＣ−２７８，１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チオウレア）を含む。
【０１０１】
本明細書において使用されるように、用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、感染性ＨＩＶ−Ｉにおいて見られる、ウィルスポリタンパク質前駆体（例えば、ウィルスＧＡＧ及びＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）の個々の機能性タンパク質へのタンパク分解的切断に必要とされる酵素、ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ペプチド類似構造、高分子量（７６００ダルトン）及び実質的なペプチド特性を有する化合物、例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）並びに非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）を含む。
【０１０２】
典型的な適切なＰＩは、ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）として硬カプセルで、ＦＯＲＴＯＶＡＳＥ（登録商標）として軟カプセルで、Ｒｏｃｈｅから入手可能であるサキナビル；ＮＯＲＶＩＲとしてＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能であるリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；同様にＡｂｂｏｔから入手可能であるＬｏｐｉｎａｖｉｒ（ＡＢＴ−３７８）；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能である、ロピナビルと低治療量のリトナビルとの合剤であるＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）として入手可能であるインジナビル（ＭＫ−６３９）；Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）として入手可能であるネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．及びＧＳＫから、ＡＧＥＮＥＲＡＳＥ（登録商標）として入手可能であるアンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ＢＩから、ＡＰＴＩＶＵＳ（登録商標）として入手可能であるティプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）；ＢＭＳによるラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５／ＣＧＰ−６１７５５）；ＢＭＳ−２３２２６２３、第２世代ＨＩＶ−Ｉ  ＰＩとしてＢＭＳによって開発されているアザペプチド；ＧＳＫとＶｅｒｔｅｘとが共同開発中であるＧＷ−６４０３８５Ｘ（ＶＸ−３８５）；Ａｇｏｕｒｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒによる前臨床開発中のＡＧ−００１８５９；Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されていつＳＭ−３０９５１５を含む。
【０１０３】
前臨床開発中のさらなるＰＩは、ＢＭＳによるＮ−シクロアルキルグリシン、Ｅｎａｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるα−ヒドロキシアリールブタンアミド；α−ヒドロキシ−γ−［［（炭素環式−又は複素環式−置換）アミノ）カルボニル］アルカンアミド誘導体；Ｍｅｒｃｋによるγ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド；Ｐｆｉｚｅｒによるジヒドロパイロン誘導体並びにα−及びβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド；及び、ＰｒｏｃｙｏｎによるＮ−アミノ酸置換Ｌ−リジン誘導体を含む。ＨＩＶの標的細胞への進入は、ＣＤ−４細胞表面受容体及びＣＣＲ５（Ｍ−トロピック株）及びＣＸＣＲ４（Ｔ−トロピック株）ケモカインコレセプターを要する。ケモカインへのウィルス結合を妨害することに拮抗作用を及ぼすケモカインは、ウィルス感染の有用な阻害剤である。Ｔａｋｅｄａは、潜在的なＣＣＲ５アンタゴニストとして、ＴＡＫ−７７９（Ｍ．Ｓｈｉｒａｉｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００  ４３（１０）：２０４９−２０６３；Ｍ．Ｂａｂｂａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９９  ９６：５６９８−５７０３）及びＴＡＫ−２２０（Ｃ．Ｔｒｅｍｂｌａｙら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５  ４９（８）：３４８３−３４８５）を同定した。国際公開(ＷＯ)００３９１２５（Ｄ．Ｒ．Ａｒｍｏｕｒら）及び国際公開(ＷＯ)０１９０１０６（Ｍ．Ｐｅｒｒｏｓら）は、強力かつ選択的ＣＣＲ５アンタゴニストである複素環式化合物を開示している。Ｍｉｒａｖｉｒｏｃ（ＵＫ−４２７，８５７；ＭＶＣ）は、Ｐｆｉｚｅｒによって、第ＩＩＩ相臨床試験に進められ、ＨＩＶ−１単離物及び実験株に対して活性を示す（Ｐ．Ｄｏｒｒら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５  ４９（１１）：４７２１−４７３２；Ａ．Ｗｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄ．Ａｒｍｏｕｒ，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５  ４３：２３９−２７１；Ｃ．Ｗａｔｓｏｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２００５  ６７（４）：１２６８−１２８２；Ｍ．Ｊ．Ｍａｃａｒｔｎｅｙら，４３ｒｄ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．Ｃｏｎｆ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １４−１７，２００３，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｈ−８７５）。Ｓｃｈｅｒｉｎｇは、Ｓｃｈ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）を第Ｉ相／ＩＩ相臨床研究に進め、より強力なフォローアップ化合物、Ｖｉｃｒｏｖｉｒｏｃ（Ｓｃｈ−４１７６９０，ＳＣＨ−Ｄ）を第Ｉ相研究に進めていることを報告している（Ｓ．Ｗ．ＭｃＣｒｏｍｂｉｅら，国際公開(ＷＯ)０００６６５５９；Ｂ．Ｍ．Ｂａｒｏｕｄｙら、国際公開(ＷＯ)０００６６５５８号；Ａ．Ｐａｌａｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１  ４４（２１）：３３３９−３３４２；Ｊ．Ｒ．Ｔａｇａｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１  ４４（２１）：３３４３−３３４６；Ｊ．Ａ．Ｅｓｔｅ，Ｃｕｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００２  ３（３）：３７９−３８３；Ｊ．Ｍ．Ｓｔｒｕｚｋｉら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１  ９８：１２７１８−１２７２３）。���ｅｒｃｋは、ＣＣＲ５受容体に対する優れた親和性及び強力なＨＩＶ活性を有する（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−４−［スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル）ブタン  Ｓ−オキシド（１）及び関連する誘導体の調製を開示している（Ｐ．Ｅ．Ｆｉｎｋｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１  １１：２６５−２７０；Ｐ．Ｅ．Ｆｉｎｋｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１  １１：２４６９−２４７５；Ｐ．Ｅ．Ｆｉｎｋｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１  １１：２４７５−２４７９；Ｊ．Ｊ．Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１  １１：２７４１−２２７４５；Ｄ．Ｋｉｍら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１  １１：３０９９−３１０２）；Ｃ．Ｌ．Ｌｙｎｃｈら、ＯｒｇＬｅｔｔ．２００３  ５：２４７３−２４７５；Ｒ．Ｓ．Ｖｅａｚｅｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００３  １９８：１５５１−１５６２。ＧＳＫ−８７３１４０（ＯＮＯ−４１２８，Ｅ−９１３，ＡＫ−６０２）は、熊本大学で開始されたプログラム中で同定され（Ｋ  Ｍａｅｄａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１  ２７６：３５１９４−３５２００；Ｈ．Ｎａｋａｔａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００５７９（４）：２０８７−２０９６）、臨床試験へと進んでいる。国際公開(ＷＯ)００／１６６５２５；国際公開(ＷＯ)００／１８７８３９；国際公開(ＷＯ)０２／０７６９４８；国際公開(ＷＯ)０２／０７６９４８；国際公開(ＷＯ)０２／０７９１５６、国際公開(ＷＯ)２００２０７０７４９、国際公開(ＷＯ)２００３０８０５７４、国際公開(ＷＯ)２００３０４２１７８、国際公開(ＷＯ)２００４０５６７７３、国際公開(ＷＯ)２００４０１８４２５中に、アストラゼネカ社は、ＣＣＲ５アンタゴニストである４−アミノピペリジン化合物を開示する。２００５年８月２２日に公開された米国特許出願公開(Ｕ.Ｓ.Ｐｕｂ.)２００５０１７６７０３に、Ｓ．Ｄ．Ｇａｂｒｉｅｌ及びＤ．Ｍ．Ｒｏｔｓｔｅｉｎは、ＨＩＶ細胞の進入を阻止可能な複素環ＣＣＲ５アンタゴニストを開示した。２００６年１月１９日に公開された米国特許出願公開(Ｕ.Ｓ.Ｐｕｂ.)２００６００１４７６７に、Ｅ．Ｋ．Ｌｅｅらは、ＨＩＶ細胞の進入を阻止可能な複素環ＣＣＲ５アンタゴニストを開示した。
【０１０４】
結合阻害剤は、ウィルスエンベロープタンパク質とケモカイン受容体又はＣＤ４０タンパク質の間の相互作用を効果的に阻止する。ＴＮＸ−３５５は、ＣＤ４のドメイン２の立体構造エピトープに結合する、ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である（Ｌ．Ｃ．Ｂｕｒｋｌｙら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９２  １４９：１７７９−８７）。ＴＮＸ−３５５は、ＣＣＲ５−、ＣＸＣＲ４−及びデュアル／混合トロピックＨＩＶ−１株のウィルスの接着を阻害し得る（Ｅ．Ｇｏｄｏｆｓｋｙら，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ａｎｔｉ−ＣＤ４  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴＮＸ−３５５，ａｇａｉｎｓｔ  ＣＣＲ５，  ＣＸＣＲ４，  ａｎｄ  Ｄｕａｌ−  Ｔｒｏｐｉｃ  Ｉｓｏｌａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ，４５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｓａｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＣＡＡＣ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １６−１９，２００５，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ．  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃３８４４；Ｄ．Ｎｏｒｒｉｓら，ＴＮＸ−３５５  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  Ｒｅｇｉｍｅ（ＯＢＲ）  Ｅｘｈｉｂｉｔｓ  Ｇｒｅａｔｅｒ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｈａｎ  ＯＢＲ  Ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ＨＩＶ−  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ，４５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＣＡＡＣ）．  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １６−１９，２００５，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ．  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４０２０）。
【０１０５】
抗体、可溶性受容体及び生物学的に活性なその断片を含む巨大分子の治療薬は、従来の低分子の薬物に加えて、重要性を増してきている（Ｏ．Ｈ．Ｂｒｅｋｋｅ及びＩ．Ｓａｎｄｌｉｅ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．２００３  ２：５２−６２；Ａ．Ｍ．Ｒｅｉｃｈｅｒｔ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２００１  １９：８１９−８２１）。高い特異性及び親和性を有する抗体は、ウィルス細胞融合に必須な、細胞外タンパク質において標的化される。ＣＤ４、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４は、ウィルスの融合を阻害する抗体に関し標的化されている。
【０１０６】
Ｖ．Ｒｏｓｃｈｋｅら（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｐａｎｅｌ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｈａｔ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  Ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ  ＣＣＲ５  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋ  ＨＩＶ−  １  Ｅｎｔｒｙ，４４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＣＡＡＣ）．Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２９，  ２００４，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ．  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃２８７１）は、ＣＣＲ５受容体に結合し、ＣＣＲ５受容体を発現する細胞へのＨＩＶの進入を阻害するモノクローナル抗体を開示している。Ｌ．Ｗｕ及びＣ．ＲＭａｃＫａｙは、２００１年５月３日に提出された米国特許出願(Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.)０９／８７０，９３２号に、細胞のＨＩＶ感染を阻害することができる様式で、ＣＣＲ５受容体に結合するモノクローナル抗体５Ｃ７及び２Ｄ７を開示する。Ｗ．Ｃ．Ｏｌｓｅｎら（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９９  ７３（５）：４１４５−４１５５）は、（ｉ）ＨＩＶ−１の細胞進入（ｉｉ）ＨＩＶ−１のエンベロープ介在性の膜融合、（ｉｉｉ）ＣＣＲ５に結合するｇｐ１２０及び（ｉｖ）ＣＣ−ケモカイン活性を阻害すること可能であるモノクローナル抗体を開示する。抗ＣＣＲ５抗体のＰｒｏ  １４０及び低分子ＣＣＲ５アンタゴニストの間の相乗作用が、Ｍｕｒｇａらにより開示されている（第３回ＩＡＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  ＨＩＶ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＴｕＯａ．０２．０６．  Ｊｕｌｙ  ２４−２７，２００５，Ｒｉｏ  ｄｅ  Ｊａｎｅｉｒｏ，  Ｂｒａｚｉｌ）。ＨＩＶ−１の細胞進入を阻害する抗ＣＣＲ５抗体が単離され、Ｍ．  Ｂｒａｎｄｔらにより、２００６年３月３１日に提出された米国特許出願(Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.)１１／３９４，４３９号にも開示されている。
【０１０７】
ＦＵＺＥＯＮ（登録商標）（Ｔ−２０、ＤＰ−１７８、ペンタフジド）は米国特許(Ｕ.Ｓ.Ｐ.)５，４６４，９３３に開示される。Ｔ−２０及びアナログであるＴ−１２４９は、ＨＩＶ融合のために必要とされる立体構造の変化を効果的に阻害する、ＨＩＶ  ｇｐ４１断片のアナログである。Ｔ−２０は認可され、Ｒｏｃｈｅ及びＴｒｉｍｅｒｉｓより入手可能である。ＦＵＺＥＯＮは、別のクラスの抗ＨＩＶ薬物と共に併用療法において、連続的皮下点滴又は注射として投与される。
【０１０８】
ＨＩＶ治療に有用であり得る他の抗ウィルス剤は、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドを含む。Ｔ細胞の活性化に関与する酵素であるリボヌクレオシド３リン酸レダクターゼの阻害剤、ヒドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ）は、ＮＣＩで発見され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより開発中であり；前臨床的研究において、ジダノシンの活性に相乗効果を有することが示され、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏの欧州特許(ＥＰ)０１４２２６８、Ｔａｋｅｄａの欧州特許(ＥＰ)０１７６２９９及びカイロン（Ｃｈｉｒｏｎ）の米国再発行特許(Ｕ.Ｓ.Ｐ.ＲＥ)３３，６５３、米国特許(Ｕ.Ｓ.Ｐ.)４，５３０，７８７、同４，５６９，７９０、４，６０４，３７７、同４，７４８，２３４、同４，７５２，５８５、及び第４，９４９，３１４に開示され、ＩＶ融合又は皮下投与のための凍結乾燥粉末として、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）の商品名で、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐより入手可能である。ＩＬ−１２は国際公開(ＷＯ)９６／２５１７１に開示され、Ｒｏｃｈｅ及びＷｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、米国特許(Ｕ.Ｓ.Ｐ.)４，２１１，７７１に開示され、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能である。
【０１０９】
本願において用いられる略号は、以下を含む、すなわち、アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、大気（Ａｔｍ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−ｔ−ブチルピロカルボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ又はＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）ジエチルアミノサルファー  トリフルオライド（ＤＡＳＴ）、メチル  ｔ−ブチル  エーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、エチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシラート、ＤＩＡＤ、ポンド・パー・平方インチ（psi）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、室温、ｒｔ又はＲＴ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ、（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ｂｉｓ−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１’−ｂｉｓ−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、ｉｓｏ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）。接頭語ｎｏｒｍａｌ（ｎ）、ｉｓｏ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）及びｎｅｏを含む従来の命名法は、アルキル部分と一緒に用いられる場合、それらの通常の意味を有する（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＵＰＡＣ  １９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ）。
【０１１０】
本発明の化合物は、以下に示され、記載される例示的な合成反応で描かれる多様な方法により、製造することができる。これらの化合物を製造する際に用いられる、出発物質及び試薬は、通常は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，等の商業的な供給者から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法により、以下に示される参考文献等に従って製造されるかのいずれかである：ＦｉｅｓｅｒandＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−  ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）  ｖｏｌ．１−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，ｖｏｌ．１−１１；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得る、いくつかの方法の単なる例示であり、本出願に含まれる開示を参照して、当業者によって、これらの合成反応の多様な修飾がされ得、認識されるであろう。
【０１１１】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、非限定的に、濾過、蒸留、結晶、クロマトグラフィー等を含む従来の技術を用いて、単離し、精製することができる。かかる物質は、物理学的定数及び、非限定的に、質量分析法、核磁気共鳴分光法及び赤外分光法を含む、従来の手段を用いて、特徴付けることができる。
【０１１２】
それとは異なるように特定されないかぎり、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧下、約−７８℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、及び最も好ましく且つ簡便には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、行われる。当業者は、過度な実験を行うことなく、各変換のための最適な反応条件を特定することができるであろう。
【０１１３】
以下のスキームがしばしば特定の化合物を描く一方で；反応条件は例示的なものであって、他の反応物質に容易に適用されうる。別の条件もまた、よく知られている。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に設けられる本発明の範囲を限定することを意味されない。
【０１１４】
本発明に包含され、本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に示す。これらの例及び以下の製造物は、当業者に本発明をより明確に理解させ、本発明を実施させるために提供されるものである。それらは本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきでなく、単にそれらを説明し、表すためのものにすぎない。
【０１１５】
以下のスキームにおけるいくつかの構造は、一般化される置換基を伴って描かれている；しかし、当業者は、本発明中に意図される多様な化合物を得るために、Ｒ基の性質が様々であることを直ちに理解するであろう。さらに、反応条件は例示的であり、代替的な条件が十分に知られている。以下の実施例における反応順序は特許請求の範囲に設けられる本発明の範囲を限定することを意味されない。
【０１１６】
通常、本出願中で用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的な命名を生成するための、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ製のコンピューター化されたシステムである、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）  ｖ．４．０に基づいている。もし、描かれた構造と、その構造に与えられた名称に乖離がある場合は、描かれた構造がより重視されることになる。さらに、もし、ある構造の又はある構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されなかった場合、その構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈される。
【０１１７】
【表１】
2009512659.tif 000016
2009512659.tif 000017
2009512659.tif 000018
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【０１１８】
本発明の化合物は、３−アリールオキシフェニル酢酸１０ｂから迅速に製造することができる。適切なフェニル酢酸化合物を、相当する酸クロリド１０ｃへと変換し、場合により、置換された４−アミノ安息香酸エステル１１と縮合させる。エステルの加水分解後に、得られたカルボン酸１２ｂを活性化して、第１級又は第２級アミンと共に処理して、所望のアミド１３を得る。
【０１１９】
【化２３】
2009512659.tif 000022
【０１２０】
３−アリールオキシ−２−フルオロ−４−置換−フェニル酢酸エステル（１０ａ、Ｒ＝ハロゲン又はアルキル、Ｒ’＝フルオロ）化合物は、フルオロ芳香族化合物からのフッ素原子の容易な置換を利用することにより、入手容易であった。１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１５）をアルカリ金属フェノラートと共に処理することにより、良好な位置選択性を伴う３−フルオロ基の置換をもたらして、１６ａを得ることができる（スキーム２）。１６ａを、ｔｅｒｔ−ブチルエチルマロナートの脱プロトン化により形成されるカルバニオンを用いて処理することにより、位置選択的なマロン酸エステル（１６ｂ）の導入がもたらされ、それをｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸触媒による加水分解及び脱炭酸化に付して、１６ｃを得る。フェノキシ及び酢酸（又はアセトニトリル）部分の導入後、ニトロ基は、容易に、４−の位置で別の置換基へと変換される。ニトロ置換基の還元により、１７ａを得、これをザントマイヤー条件に付して、ブロモ１７ｂ又はクロロ１７ｅの置換を導入する。場合により、ブロモ置換はさらにジアルキル亜鉛と反応して（ねぎし（根岸）カップリング）、１７ｃ及び１７ｄで例示される４−アルキル−３−アリールオキシ−２−フルオロ−フェニル酢酸化合物を得る。
【０１２１】
有機亜鉛ハロゲン化物の又はジアルキル亜鉛とハロアレンおよびアリールトリフレートとの根岸カップリングは、アレンにアルキル基を結合させるために、有効な手段である。反応は、パラジウムＰｄ（０）により触媒され、パラジウムは、好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２を含む二座配位子に配位される（Ｊ．Ｍ．Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４  ４５：８１７−８１９）。通常、反応は、不活性な非プロトン性溶媒中で行われ、一般的なエーテル溶媒は、ジオキサンを含み、ＤＭＥ及びＴＨＦは適切である。反応は、一般には、温度を上昇させた条件で行われる。
【０１２２】
【化２４】
2009512659.tif 000023
【０１２３】
１５又は１８ｂの縮合に利用される必要なフェノールは、スキーム３に描かれるように製造された。ジブロモフルオロベンゼン（２０ａ）をナトリウムメトキシドで処理して、フッ素置換基の置換をもたらし、２０ｂを得た。得られたリチウム塩をＤＭＦにより、モノメタル化及びホルミル化することにより、２１を得た。ホルミル基のジフルオロメチル基への変換は、ＤＡＳＴで行われた。メチルエステルの脱メチル化により、必要とされるフェノール２３を得た。３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２４ｃ）は、３，５−ジクロロ−ベンゾニトリルから、塩素のナトリウムメトキシドでの置換及び、得られたエーテルを脱メチル化して、製造された。
【０１２４】
【化２５】
2009512659.tif 000024
【０１２５】
当該技術分野で公知の、いかなる適切なアミド化の手段により、相当するエステル又はカルボン酸からアミドが形成され得る。かかる化合物を製造するためのひとつの方法は、酸を酸クロリドに変換し、次いで、その化合物を水酸化アンモニウム又は適切なアミンと処理することである。例えば、エステルを、エタノール性ＫＯＨ又はＬｉＯＨ（約１０％モル過剰）等の、アルコール性の塩基溶液と、室温にて約３０分間処理する。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル等の有機溶媒中に取り、ジアルキルホルムアミド及び過剰量の塩化オキサリルで処理する。これは、全て、−１０〜１０℃の間の、中程度に低下させた温度にて行われる。得られる溶液を、次いで、この低下させた温度において１〜４時間攪拌する。溶媒の除去により、残渣を得、それを、例えば、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ又はトルエン等の不活性な有機溶媒中に取り、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム又は適切なアミンで処理する。反応が、非反応性アンモニウム塩を形成するＨＣｌを生成するから、過剰量のアミンが供給されねばならない。別の方法では、反応中に生成されるＨＣｌと反応するための塩基として、トリアルキルアミン又はピリジンが、反応中に取り込まれる。得られる混合物を、低下させた温度において１〜４時間攪拌する。別の方法では、当業者は、アシルハロゲン化物のアミド化が、アルカリ金属炭酸塩及び適当なアミンの存在下で実行され得る（ショッテン−バウマン反応条件）ことを理解するであろう。
【０１２６】
別の方法では、酸は、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＣＤＩ（１，１’−カルボニイジイミダゾール）又はＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）の、１等量の適切なカップリング試薬又は脱水剤により活性化されうる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（Ｗ．Ｋｏｎｉｇ  ａｎｄ  Ｒ．Ｇｅｉｇｅｒ  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７０  ７８８：２０２４  ａｎｄ  ２０３４）、N−ヒドロキシスクシンイミド（Ｅ．Ｗｕｎｓｃｈ  ａｎｄ  Ｆ．Ｄｒｅｅｓ，Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９６６  ９９：１１０）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ  Ｉ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９９３  １１５：４３９７−４３９８）を含む、カップリング効率を改善する多数の添加剤が特定されている。脱水的カップリングのためのプロトコールは、ペプチド合成技術において広範に洗練されており、これらのプロトコールを本発明において用いることができる。これらのプロトコールは概説されており、例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３；Ｐ．Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ  １９９７を参照されたい。
【０１２７】
本発明の化合物は、多様な経口投与の投与形態及び担体中で製剤化され得る。経口投与は、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、又は懸濁液の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の内、連続的（点滴）局所的な非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含み得る）、口腔内、経鼻、吸入及び座剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。投与の好ましい方法は、通常は、簡便な毎日の投与計画による経口的なものであり、苦痛の程度及び患者の活性成分に対する応答によって調整され得る。
【０１２８】
１以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤を伴う、本発明の化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、薬学的組成物及び単位投与量の剤形で配置されてもよい。薬学的組成物及び単位投与量の剤形は、付加的な活性化合物又は成分を伴うあるいは伴わない、従来の比率での従来成分からなることができ、単位投与量の剤形は、用いられることを意図された一日の投与量範囲に見合った活性成分の、いかなる適切な有効量を含むことができる。薬学的組成物は、経口的な使用のため、錠剤や充填されたカプセル、半固体、粉末、徐放製剤等の固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、又は充填されたカプセル等の液体として；又は、直腸又は膣への投与のため、座剤形態で；又は、非経口的使用のため、滅菌された注射可能な溶液の形態で用いることができる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含むであろう。用語「調製物」又は「投薬形態」は、活性化合物の固体及び液体の剤形の両方を含むことを意図され、当業者は、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、且つ、所望の投与量及び薬物動態パラメータに応じて、異なる調製物中に存在し得ることを理解するであろう。
【０１２９】
本明細書中で使用されるように、用語「賦形剤」は、一般的に、安全で、無毒で、生物学的にもその他においても望まれないものではなく、動物の用途並びにヒトの薬学的用途に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を調製する際に、有用な化合物を指す。本明細書中で使用されるように、用語「賦形剤」は、１の及び１以上のかかる賦形剤の両方を含む。
【０１３０】
化合物の「薬学的に許容される塩」との表現は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。かかる塩は、：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成されるか；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン等の金属イオン又はアンモニウムイオンにより置換されるか又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位するかのいずれかである場合に形成される塩を含む。Ｎ−アシルスルホンアミドは、有機又は無機カチオンとの塩を形成するために取り除かれ得る酸性プロトンを有する。
【０１３１】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容される塩に対する全ての参考文献は、同様の酸付加塩の、本明細書中に規定されるような、溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を含むことが理解されるべきである。
【０１３２】
固体形態の調製物は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座剤、及び分散可能な顆粒を含む。固体の担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入物質としても作用し得る１以上の物質であり得る。粉末において、担体は、通常、微粉化された活性成分との混合物である、微粉化固体である。錠剤において、活性成分は、通常、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体は、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等を含む。固体形態の調製物は、活性成分に加えて、色素、香料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含み得る。
【０１３３】
液体の剤形もまた、経口投与のために適切であり、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、水溶液及び水性懸濁液等を含む液状の剤形を含む。これらは、使用直前に液状調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物を含む。エマルジョンは、例えば、水性プロピレングリコール溶液中等の溶液で調製され得、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア等のエマルジョン化剤を含み得る。水性溶液は、活性成分を水中に溶解し、適切な色素、香料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより製造されうる。水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然又は合成のガム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の粘性物質、及び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより製造されうる。
【０１３４】
本発明の化合物は、（例えば、ボーラス注射又は持続注入等の注射による）非経口的投与のために製剤化され得、アンプル、充填済み注射器、少量の注入の単位投与形態で、又は、保存料の添加を伴う複数回容器中に存在しうる。組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性のビヒクル中の乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液等の形態をとることができる。油性又は非水性の、担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油等）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、保存剤、湿潤剤、エマルジョン化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含み得る。又は、活性成分は粉末形態であることができ、滅菌固体の無菌的単離により、又は、適切なビヒクル、例えば、滅菌され、発熱物質を含まない水と共に、使用する前に構成するための溶液から凍結乾燥させることによって得られうる。
【０１３５】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローション、又は経皮パッチとして表皮に局所投与するため、製剤化されうる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加を伴う水性又は油性の基材とともに、製剤化されうる。ローションは、水性又は油性の基材とともに、製剤化され得、通常は、１以上のエマルジョン化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は香料も含むであろう。口中への局所的投与のため、適切な製剤は、通常、シュークロース及びアカシア又はトラガカントである着香された基材中に活性剤を含むトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）；ゼラチン及びグリセリン又はシュークロース及びアカシアなどの不活性な基材中に活性物質を含むパスチラ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；及び、適切な液状担体中に活性成分を含む洗口液を含む。
【０１３６】
本発明の化合物は、座剤としての投与のため、製剤化されうる。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物等の低融点ワックスをまず融解し、例えば、攪拌することにより、活性成分を均一に分散する。融解された均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの型に注ぎ込み、冷却して固化させる。
【０１３７】
本発明の化合物は、膣への投与のため、製剤化されうる。活性成分に加えて、適切であることが当該技術分野で知られている、担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレー。
【０１３８】
本発明は、経鼻的投与のため、製剤化されうる。溶液又は懸濁液を、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレー等の従来の手段により、直接的に鼻腔へと適用する。製剤は単一又は複数の形態で提供されうる。点滴器、ピペットにおける後者の場合は、このことは、患者が適切な所定量の溶液又は懸濁液を投与することにより達成され得る。スプレーの場合、このことは、例えば、定量噴霧スプレーポンプを用いる手段により達成され得る。
【０１３９】
本発明の化合物は、エアロゾル投与、特に気道へのに投与（鼻内への注入を含む）のため、製剤化され得る。化合物は、通常、例えば、（５）ミクロン以下のオーダーの小さい粒子サイズを有するであろう。かかる粒子サイズは、例えば、微粉化等の、当該技術分野において公知の手段により得られうる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素又は他の適切なガス等の適切なな推進剤を用いて、加圧されたパックで提供される。エアロゾルは、簡便のため、レシチン等の界面活性剤を含んでもよい。薬物の投与量は、計量バルブにより制御することができる。又は、活性成分は、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等の適切な粉末基材中の、化合物の粉末混合物等の、乾燥粉末形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチン製カプセル又はカートリッジ、又は、粉末を吸入手段により投与することができるブリスターパック中、単位投与量形態で存在しうる。
【０１４０】
所望の場合、製剤は、活性成分の持続的投与のため、又は制御された放出投与のために適用される腸溶コーティングを伴って製造され得る。例えば、本発明の化合物を、経皮的または皮下的な薬物送達デバイス中に製剤化されうる。これらの送達系は、化合物の持続的放出が必要であり、治療計画を伴う患者の承諾が不可欠である場合に、有利である。経皮送達系において、化合物は、しばしば、皮膚接着性の固体支持体へ接着される。対象化合物は、また、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）等の浸透促進剤と組み合わせられうる。持続放出送達系は、外科手術又は注射により、皮下層へと皮下的に挿入される。皮下的な埋め込み物は、化合物を、例えば、シリコンラバー、又は、例えばポリアクリル酸等の生分解性ポリマー等の脂溶性膜中にカプセル化する。
【０１４１】
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤を伴う適切な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  第１９版，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。熟練した製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にしたり又は治療的活性をそこなうことなく、特定の投与経路のために、多数の製剤を提供するため、明細書中の教示の範囲内で、製剤を修飾することができる。
【０１４２】
それらを水中又は別のビヒクル中でのより溶け易くする本化合物の修飾は、例えば、当業者によく知られている、わずかな修飾（塩生成、エステル化等）により、容易に達成され得る。患者における最大の有益な効果のため、本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物における投与経路及び投与計画を修飾することも、十分に従来技術の範囲内である。
【０１４３】
本明細書中で使用されるように、用語「治療的に有効な量」は、個体における疾患の症状を低減させるために必要とされる量を意味する。ＨＩＶ感染の状態は、ウィルス量（ＲＮＡ）の測定により、又はＴ細胞レベルの測定により、モニターすることが可能である。投与量は、それぞれの特定の場合において、個々の要求に調整される。その投与量は、処置されるべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全体的な健康状態、患者が処置を受けている別の薬物、投与経路及び投与形態、並びに関与する医師の選択及び経験等の多数の因子に依存して、広範な範囲内で変化し得る。経口投与に関しては、１日あたり約０．０１〜約１００mg／ｋｇ体重の一日投与量が、単剤療法及び／又は併用療法に適切であるべきである。好ましい毎日の投与量は、１日あたり、約０．１〜約５００mg／ｋｇ体重であり、より好ましくは、０．１〜約１００mg／ｋｇ体重であり、最も好ましくは、１．０〜約１０mg／ｋｇ体重である。よって、７０ｋｇのヒトへの投与については、投与量の範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。毎日の投与量は、単回投与として又は分割投与で、典型的には、１日あたり１〜５投与で、投与され得る。通常、処置は、化合物の最適な投与量よりも少ない、より少ない投与回数で開始される。その後、投与量は、個々の患者に関する最適効果が達成されるまで、少しの増加により増やされる。本明細書中に記載される疾患を処置する当業者は、過度な実験を行うことなく、且つ個人の知識、経験及び本出願の開示に依存して、所定の疾患及び患者のために、本発明の化合物の治療的に有効な量を確かめることができるだろう。
【０１４４】
本発明の態様において、活性化合物又は塩は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、他の非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の、別の抗ウィルス剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物又はその誘導体又は塩が、別の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される場合、その活性は親化合物よりも増加し得る。処置が併用療法である場合、かかる投与はヌクレオシド誘導体のそれに関し、同時的又は連続的であり得る。本明細書中に使用されるように、「同時投与」は、従って、同時に又は異なる時に薬物を投与することを含む。２以上の薬物を同時に投与することは、２以上の活性成分を含む単一の製剤により、又は、単一の活性成分を有する２以上の投与量剤形を、実質的に同時に投与することにより達成されうる。
【０１４５】
本明細書中の処置への言及は存在している状態の予防並びに治療に及び、動物の処置はヒト並びに他の動物の処置を含むことが理解されるであろう。さらに、本明細書中で用いられるように、ＨＩＶ感染の処置は、また、ＨＩＶ感染に関連する又はそれにより仲介される疾患又は状態、又はその臨床的症状の処置又は予防をも含む。
【０１４６】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投与量剤形である。かかる剤形において、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位投与量へとさらに分割される。単位投与量の剤形は、包装された調製物であることができ、その包装は、例えば、包装された錠剤、カプセル又はバイアルもしくはアンプル中の粉末等の、別々の量の調製物を含む。また、単位投与量剤形は、それ自体、カプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤である得、又は、包装形態において、適切な数の、いかなるこれらでありうる。
【０１４７】
以下の、これらの実施例及び製造例は、当業者に本発明をより明確に理解させ、本発明を実施させるために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきでなく、単に、それらを説明し、表すものである。
【０１４８】
実施例１
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−３２）
【０１４９】
【化２６】
2009512659.tif 000025
【０１５０】
フェニル酢酸３０ａを実施例３に記載されるように製造した。
【０１５１】
工程１−１５０mlの三つ首丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（５０ml）、ＣｕＢｒ（２．８ｇ、１２．６１mmol）及び亜硝酸ｔ−ブチル（１．４ｇ、１３．７６mmol）を仕込み、脱ガスし、アルゴン雰囲気下に保持し、７０℃に加熱した。混合物に、ＭｅＣＮ（２０ml）に溶解した３０ａ（４．０ｇ、１１．４７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次に、０℃に冷却した。反応を１０％ＨＣｌ（３０ml）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を１０％ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄した。有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発物溶媒を真空下で除去し、黒色の油状物を得て、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、３０ｃ  ２．５ｇ（理論値の５２．８％）を得た。
工程２を実施例３の工程８に記載されるように実施したが、但し、３０ｃを３０ｂの代わりに用い、カルボン酸３４ａを得た。
【０１５２】
工程３−ＤＭＦ（１滴）を、ＤＣＭ（５ml）中の、３４ａ（０．７８ｇ、２．０mmol）及び塩化オキサリル（０．３４ml、２当量）の溶液に加えた。溶液を２時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。得られた酸塩化物３４ｂを乾燥ＤＣＭ（３ml）に溶解し、乾燥ピリジン（３ml）中の３３ｂ（０．４６ｇ、１当量）の溶液に滴下した。溶液を３６時間撹拌し、水に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄した。揮発性物質の蒸発及びＥｔＯＡｃ／ヘキサングラデエント（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによる残留物の精製により、２８ａ  ０．５７ｇ（４８％）を得た。
【０１５３】
工程４−２８ａ（０．５７ｇ、０．９７mmol）及びギ酸（５ml）の溶液を２時間撹拌した。次に、反応物を３５℃に３時間加熱し、室温に冷却した。不均質な溶液を濾過し、回収した固体を真空下で乾燥して２８ｂ  ０．３４ｇ（６５％）を得て、それを更に精製しないで用いた。２８ｂ（０．２０ｇ、０．３７mmol）、ＤＭＦ（１．５ml）及びＤＣＭ（４ml）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０８５ｇ、１．５当量）及び樹脂上に保持されたＥＤＣＩ（０．５２ｇ、２当量）を加えた。溶液を１２時間撹拌し、次に、ＤＩＰＥＡ及び２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを加え、溶液を２４時間撹拌した。ＤＭＦ（３ml）を反応混合物に加え、溶液を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４Ｃｌグラデエント（０％〜８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３３  ０．１０ｇ（４２％）を白色の固体として得た。
【０１５４】
４−アミノ−３−クロロ−安息香酸、tert−ブチルエステル（３３ｂ）−ＮＣＳ（３．６３ｇ、１．０５当量）を、ＩＰＡ（５２ml）及びＭｅＣＮ（５２ml）の混合物中のtert−ブチル−４−アミノ−ベンゾアート（３３ａ、５ｇ、２５．８mmol）の溶液に６０℃で一度に加えた。得られた混合物を８０℃に１時間加熱し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機抽出液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラデエント（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３３ｂ  ４．９ｇ（８３％）を赤色油状物として得て、それをゆっくりと凝固させた。
【０１５５】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５２）を同様にして製造したが、但し、工程４では、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１□６−チオフェン−３−イルアミン（CAS Reg. No 151775-02-9、Matrix Scientific, Columbia, SCから入手可能）に置き換えた。
【０１５６】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５４）を同様にして製造したが、但し、工程４では、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−オール（W. R. Sorenson, J. Org. Chem. 1959 29:1796、CAS Reg. No. 55261-00-2）に置き換えた。
【０１５７】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５５）を同様にして製造したが、但し、工程４では、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−ｌλ６−チオフェン−３−イルアミン（S. M. liebowitz et al., Biochem. Pharmacol. 1989 38（3）:399-406、CAS Reg. No. 6338-70-1）に置き換えた。
【０１５８】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−５３）を同様にして製造したが、但し、工程４では２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを２−メタンスルホニル−エチルアミン（Liebowitz, supra、CAS Reg. No. 49773-20-8）に置き換えた。
【０１５９】
実施例２
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−２７）
【０１６０】
【化２７】
2009512659.tif 000026
【０１６１】
４−アミノ−３−メチル−安息香酸、tert−ブチルエステル−ベンゼンスルホニルクロリド（１２．８ml、１当量）を、ピリジン（２００ml）中の３８ａ（１８．１ｇ、９９mmol）の溶液に加えた。溶液を１５分間撹拌し、tert−ブチルアルコール（９．４ml、１当量）を滴下した。１．５時間後、溶液を氷水４００mlに注ぎ、１時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を回収し、真空下で乾燥した。この物質をトルエンに溶解し、シリカのプラグを通し、揮発性物質を蒸発後、３８ｂ  ６．６ｇ（２８％）を得た。
【０１６２】
ＥｔＯＨ（２００ml）中の３８ｂ（６．６ｇ、２７mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（６０psi）下で３時間攪拌した。溶液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、揮発性物質を蒸発して、３９  ５．７ｇ（９９％）を油状物として得て、それをゆっくりと凝固させた。
【０１６３】
工程１−酸塩化物３４ｂ（０．６６ｇ、２．０mmol）を、実施例１の工程３に記載されたように調製した。３４ｂ及びアセトン（３ml）の溶液を、ＮａＨＣＯ３（０．３４ｇ、２当量）及び３９の懸濁液に加えた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた黄色の油状物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２８ａ  １．１ｇ（１００％）を黄色の固体として得た。
【０１６４】
工程２及び３を、実施例１の工程４のために記載されたように実施してＩ−２７を得た。
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２４）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順により調製したが、但し工程３では２−（１，１−ジオキソ−１□６−チオモルホリン−４−イル）−エチルアミンをアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１６５】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２５）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順により調製したが、但し工程３では１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−オールをアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１６６】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２６）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順により調製したが、但し工程３ではＮ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミンをアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１６７】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−２８）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順により調製したが、但し工程３では２−モルホリン−４−イル−エチルアミンをアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１６８】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２９）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順により調製したが、但し工程３では（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸、tert−ブチルエステルをアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１６９】
【化２８】
2009512659.tif 000027
【０１７０】
Ｂｏｃ−保護基を、ＴＦＡ（１．５ml）をカルバマート４２（０．２７ｇ、０．４３mmol）及びＤＣＭ（５ml）の溶液に加えることにより除去し、０℃に冷却した。溶液を室温に温め、１時間撹拌した。揮発性物質を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、有機物を飽和ＮＨ４ＯＨで洗浄した。沈殿物が形成し、それを濾過により回収して、Ｉ−２９  ０．０８６ｇ（３９％）を得た。
【０１７１】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−３０）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３では２−ピペラジン−１−イル−エチルアミンをアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１７２】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド（Ｉ−３１）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３では３−アミノ−ピロリジンをアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１７３】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド；塩酸塩（Ｉ−４０）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３では３，２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミン（CAS Reg. No 605659-03-8、Oakwood Products Inc, West Columbia S.C.）をアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１７４】
Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−ベンズアミド（Ｉ−４１）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３では２，２’−［（２−アミノエチル）イミノ］ビス−エタノール（C. A. Potter et al. WO00/38734、CAS Reg. No 3197-06-6）をアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１７５】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−４２）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３ではＮ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン（N. Vicker et al., J. Med. Chem. 2002 45:721、CAS Reg. No. 70831-55-9）をアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１７６】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド（Ｉ−４３）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３ではＣ−（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミン（J. E. Biskop et al., J. Med. Chem. 1991 34（5）:1612、CAS Reg No. 69500-64-7）をアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１７７】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−４５）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３では１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（S. Schutz et al. Arzneim. Forsch. 1971 21（6）:739-763、CAS Reg. No. 34155-39-0）をアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１７８】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド（Ｉ−４７）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３では２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチルアミン（J. Bock et al. Arzneim. Forsch. 1971 21（12）:2089-2100、CAS Reg. No. 33304-27-7）をアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１７９】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５０）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３ではｌ−メチル−ピロリジン−３−イルアミン（M. Allegretti et al. J. Med Chem. 200248:4312-4331、CAS Reg. No. 13220-33-2）をアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。
【０１８０】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５６）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３では１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミン５２をアミノエチルピロリジンの代わりに用いた。１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミンを、アミンをtert−ブトキシカルボニルアミノ置換基に変換し、ベンジル基の水素化分解、ホルムアルデヒド及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と一緒のピペリジン窒素の還元的メチル化及びＢｏｃ保護基の除去により、１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（F. Himmelsbach et al.  米国特許第５，８２１，２４０号）から調製する。
【０１８１】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−４８）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３では１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イルアミンをアミノエチルピロリジンの代わりに用い、ベンジル置換基を接触水素化分解により除去した。
【０１８２】
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−ベンズアミド；塩酸塩（Ｉ−４９）を、実施例２の工程１〜３に記載した手順で調製したが、但し工程３では（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（M. Pittelkow et al., Synthesis 2002 15:2195-2202）をアミノエチルピロリジンの代わりに用い、Ｂｏｃ保護基を上述のように除去する。
【０１８３】
実施例３
３−クロロ−４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−２１）
【０１８４】
【化２９】
2009512659.tif 000028
【０１８５】
工程１及び２をスキーム３で表す。
【０１８６】
工程１−１００mlの丸底フラスコに、窒素流下、３，５−ジクロロベンゾニトリル（２４ａ、７．０ｇ、４０．６９mmol）及び無水ＤＭＦ（７５ml）を仕込んだ。溶液にナトリウムメトキシド（２．２６ｇ、４４．７６mmol）を加え、得られた溶液を更に室温で２４時間撹拌した。反応が完了したときに、１０％塩酸水溶液を反応容器に滴下した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、酸性水溶液、水、ブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して粗固体を得て、それをヘキサン／アセトンから再結晶化して、２４ｂ  ５．９ｇ（８６％）を得た。
【０１８７】
工程２−２５０mlのフラスコに、２４ｂ（７．０ｇ、４１．７６６mmol）及び２，４，６−コリジン（１００ml）を仕込んだ。混合物を１７０℃に加熱し、ＬｉＩ（１６．７６ｇ、１２５．２９８mmol）を加え、反応混合物を４時間加熱した。２４ｂが消費されたときに、反応物を室温に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。溶媒を真空下で除去して黄色の油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２４ｃ  ６．０ｇ（９４％）を得た。
【０１８８】
工程３−２５０mlの丸底フラスコに、２４ｃ（６．０ｇ、３９．０７０mmol）及び無水ＴＨＦ（１００ml）を仕込み、溶液を０℃に冷却した。冷却した溶液にナトリウムtert−ブトキシド（４６．８９ｇ、４．５１mmol）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。フェノールが完全に消費されるまで反応物を０℃に保持しながら、２，３，４−トリフルオロ−ニトロ−ベンゼン（１５、６．９２ｇ，３９．０７０mmol）を滴下した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチし、得られた混合物を更に１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して黄色の油状物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９２：８）で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、２９ａ  １０ｇ（８２％）を得た。
【０１８９】
工程４−マロン酸tert−ブチルエチル（１０．３１ｇ、５４．８０mmol）及び無水ＮＭＰ（２００ml）の溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液に鉱油中の４０％ＮａＨ（１．８４ｇ、７６．７０mmol）を加えた。混合物を０℃で更に１時間攪拌してもよい。次にビス−アリールエーテル２９ａ（１５．００ｇ、４９．８０mmol）を反応容器に加え、反応が完了するまで窒素下室温で撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液の添加により室温でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去してマロン酸ジエステル付加化合物を明黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで用いた。
【０１９０】
ジエステル（２４．０ｇ、５０．１１７mmol）を、ジクロロエタン（３００ml）及びＴＦＡ（６．２９ｇ、５５．１３mmol）に溶解し、７５℃に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒及び過剰のＴＦＡを真空下で除去した。粗油状物をＤＣＭに再溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＤＣＭを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して黄色の油状物を得た。粗油状物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２９ｂ  １５．０ｇ（８０％）を得た。
【０１９１】
工程６−２５０mlの丸底フラスコに、２９ｂ（８．０、２１．１２mmol）及び無水ＥｔＯＨを仕込んだ。反応容器に塩化アンモニウム（２．２６ｇ、４２．２４４mmol）、水（３０ml）及び鉄（１．１７ｇ、２１．１２mmol）を加えた。反応物を撹拌し、８０℃に４時間加熱した。２９ｂが消費されたときに、不均質な混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して淡い油状物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３０ａ  ６．０ｇ（８７％）を得た。
【０１９２】
工程７−１００mlの丸底フラスコに、窒素の連続流下で無水ＭｅＣＮ（１５ml）を仕込んだ。この混合物にＣｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（０．０８３ｇ、０．６２４mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（０．０６４ｇ、０．６２４mmol）を加えた。混合物を７０℃に３０分間加熱した。この混合物に、３０ａ（０．１００ｇ、０．６２４mmol）を一度に加え、撹拌を更に２時間続けた。出発物質が消費されるとすぐに、混合物を室温に冷却し、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して明褐色の油状物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９６：４）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３０ｂ  ０．０８０ｇ（７６％）を得た。
【０１９３】
工程８−乾燥した１００mlの丸底フラスコを窒素でパージし、３０ｂ（２．０ｇ；５．４３mmol）を仕込み、ＴＨＦ（２０ml）に溶解し、窒素流下で撹拌した。反応容器にＬｉＯＨ（０．４６ｇ；１０．８６mmol）を、続いて脱イオン水５mlを加えた。反応物を窒素の連続流下で１時間撹拌した。均質な混合物を０℃で、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を更に１５分間撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去し、粗酸３１を更に精製しないで用いた。
【０１９４】
工程９〜１１を、実施例１の工程３及び４のために記載されたように実施したが、但し工程４ではＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンの代わりに用いてＩ−２１を得た。
【０１９５】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸（Ｉ−２２）を、実施例３の工程１〜１０に記載したように調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用した。
【０１９６】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−２３）を、実施例１の工程４の手順を用いてＩ−２２から調製したが、但しアミノエチルピロリジンをＮ−メチル−エタン−１，２−ジアミンで置き換え、実施例２の工程１のアシル化手順を使用した。
【０１９７】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２）を、実施例３に記載した手順により調製したが、但し工程９では４−アミノ−３−メチル−ベンズアミドを３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用した。４−アミノ−３−メチル−ベンズアミドを、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いて３−メチル−４−ニトロ−ベンズアミドのエタノール性溶液の水素化により調製した。
【０１９８】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸（Ｉ−３）を、実施例３の工程１〜１０に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用した。
【０１９９】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−４）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用した。４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−ベンズアミドトリフルオロ−アセタート塩（Ｉ−５）を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶離する逆相ＨＰＬＣによるＩ−４の精製から得た。
【０２００】
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アセトアミドトリフルオロ−アセタート塩（Ｉ−６）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では１−メチル−ピペラジンをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。トリフルオロ酢酸塩をＩ−５のために記載されたように調製した。
【０２０１】
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−７）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンを２−Ｎ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。
【０２０２】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−８）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では２−アミノ−エタノールをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。
【０２０３】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（Ｉ−９）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では４−メチル−ピペラジン−１−イルアミンをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。生成物をＩ−５のために記載されたようにトリフルオロアセタート塩に変換した。
【０２０４】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１０）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では（Ｒ）−Ｉ−アミノ−プロパン−２−オールをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。
【０２０５】
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−１１）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では４−ヒドロキシ−ピペリジンをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。
【０２０６】
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−１２）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では４−モルホリンをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。
【０２０７】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；トリフルオロ−アセタート塩（Ｉ−１３）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では４−アミノメチル−ピリジンをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。生成物をＩ−５のために記載されたようにトリフルオロアセタート塩に変換した。
【０２０８】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；トリフルオロ−アセタート塩（Ｉ−１４）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。生成物をＩ−５のために記載されたようにトリフルオロアセタート塩に変換した。
【０２０９】
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（Ｉ−１５）を、実施例３の工程１〜１１に記載した手順で調製したが、但し工程９では４−アミノ３−メチル−安息香酸，tert−ブチルエステル（３９）を４−アミノ３−クロロ−安息香酸，tert−ブチルエステル３３ｂの代わりに用い、実施例２の工程１のアシル化手順を使用し、工程１１では３−アミノメチル−ピリジンをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。生成物をＩ−５のために記載されたようにトリフルオロアセタート塩に変換した。
【０２１０】
実施例４
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１８）
【０２１１】
【化３０】
2009512659.tif 000029
【０２１２】
工程１〜５をスキーム３で表す。
【０２１３】
工程１−２０ａ、ナトリウムメトキシド（１当量）及びＤＭＦの溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ及び水で分配した。有機相を５％ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発して、２０ｂを得た。
【０２１４】
工程２−−７８℃に冷却し、Ａｒ雰囲気下に保持した２０ｂ（６０ｇ、０．２２５６mol）及び無水Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００ml、０．２４８２mol、ヘキサン中２．５Ｍ）を３０分間かけて滴下した。黄色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物に乾燥ＤＭＦ（１９ml、２４８．２mmol）を１５分間かけて滴下し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後で冷却浴を取り外し、反応物を３０分間かけて−３０℃に暖めた。反応容器を氷水浴中に置き、−１０℃に温めた。混合物を氷冷却飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ml）にゆっくりと加えた。有機層を分離し、水相を３回Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発して油状物を得て、それを放置して凝固させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（３〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２１を得た。
【０２１５】
工程３−２１（１０ｇ、３１．７mmol）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（Ｏ）（２．６２ｇ、２．２６mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．２４ｇ、１９．０mmol）及びＤＭＦ（１００ml）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃に５．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＤＣＭに分配した。ＤＣＭ抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２２ａを得た。
【０２１６】
工程４−ＤＡＳＴ（２１．０４ml、５１９mmol）を、ＮＡＬＧＥＮＥ（登録商標）瓶に入れた窒素下でＤＣＭ（１００ml）中の２２ａ（１５．１ｇ、９４mmol）の溶液に加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３ml、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと加えた。気泡発生が終わった後、ＤＣＭ（５０ml）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルの２つのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、２２ｂを白色の固体として得た。
【０２１７】
工程５−オーブンで乾燥させた５００mlの３首フラスコをＮ２流下で冷却し、２２ｂ（１０．６ｇ、５７mmol）及びＬｉＩ（２３．２ｇ、３当量）を仕込んだ。ＮＭＰ（１６０ml）をフラスコに加え、溶液を１７５℃に加熱し、反応容器をＮ２（一つの首はＮ２入口、他の首はバブラー）でフラッシュした。反応を５日間続け、冷却し、塩化アンモニウム溶液に注いだ。水性混合物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で抽出し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２３  ４．６ｇ（４７％）を得た。
【０２１８】
工程６−オーブンで乾燥させた丸底フラスコに、２３（９．０７ｇ、５４mmol）及び乾燥ＴＨＦ（９０ml）を仕込んだ。溶液を窒素下で０℃に冷却し、tert−ブトキシドナトリウム（５．２７ｇ、５５mmol）を数分間かけてゆっくりと加えた。清澄な黄色の溶液を０℃で１０分間撹拌した。別のオーブンで乾燥させた丸底フラスコに、窒素下で１８ｂ（１３．１４８ｇ、５４mmol）を仕込み、乾燥ＴＨＦ（９０ml）を加えた。この溶液を、０℃に保持したナトリウムフェノラート溶液にシリンジを介して１０分間かけてゆっくりと加えた。室温で一晩撹拌後、反応物を冷却飽和ＫＨＳＯ４水溶液（１００ml）にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（２ｘ２００ml）。有機層を合わせ、ブライン（１００ml）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を熱Ｅｔ２Ｏ（１００ml）に溶解することにより再結晶化し、ヘキサン（５０ml）を加え、冷蔵室中に数時間保管した。沈殿物を濾過して褐色の固体１３ｇを得た。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、４６ａ  １０ｇを黄色の固体として得た。生成物を沈殿物と合わせ、混合物を上述されたように同じような条件下で再結晶化して、４６ａ  ２０ｇ（９４％）を白色の固体として得た。
【０２１９】
工程７−ビス−アリールエーテル４６ａ（１６．３６ｇ、４１．５mmol）、鉄（９．７３２ｇ、１７４mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（９．３２２ｇ、１７４mmol）を丸底フラスコ中で合わせ、ＥｔＯＨ（７０ml）及び水（７０ml）中に懸濁させた。懸濁液を２．５時間加熱還流し、室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した。ＣＥＬＩＴＥケーキをＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。濾液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４６ｂ  １４．２ｇ（９３％）を白色の固体として得た。
【０２２０】
工程８−５００mlの丸底フラスコにＣｕ（ＩＩ）Ｂｒ２（２．６２ｇ、１１．７mmol）及びＬｉＢｒ（３．０５２ｇ、３５．２mmol）を仕込んだ。混合物を乾燥アルゴンで２０分間パージした。これにＭｅＣＮ（１５０ml）を加え、固体微粒子が微細に懸濁するまで５０℃で２０分間撹拌した。懸濁液に亜硝酸tert−ブチルを加え、５分間撹拌を続け、その後４６ｂ（４．２７ｇ、１１．７２mmol）及びＭｅＣＮ（４０ml）の溶液を一度に加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５％ＨＢｒ水溶液（１０ml）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ml）で希釈し、水（１００ml）及びブライン（５０ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４６ｃ  ２．６ｇ（５２％）を白色の固体として得た。
【０２２１】
工程１０を実施例１の工程８に記載したように実施したが、但し３０ｂを４６ｃに置き換えてカルボン酸４７を得た。工程１１〜１３を実施例２の工程１〜３に記載したように実施したが、但し４７ｂを３４ａの代わりに用い、Ｎ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンの代わりに用いてＩ−１８を得た。
【０２２２】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−３３）を、実施例４に記載したように調製したが、但し３３ｂを３９の代わりに用い、工程１１を実施例１の工程３の手順により実施し、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンをＮ’−Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの代わりに用いた。
【０２２３】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−３４）を、Ｉ−３３のために記載されたように調製したが、但し３９を３３ｂの代わりに用いた。
【０２２４】
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−３５）を、Ｉ−１８のために記載されたように調製したが、但し（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを３９の代わりに用いた。
【０２２５】
実施例５
４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１６）及び４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２０）
【０２２６】
【化３１】
2009512659.tif 000030
【０２２７】
Ｉ−１６を、実施例２の工程１に記載したように、Ｃ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メチルアミン（Aldrich catalog number 48,311-7）と４７との縮合により調製した。アセトニドＩ−１６（０．０５ｇ）を、２Ｍ  ＨＣｌ（０．８ml）及びジオキサン（０．８ml）の混合物中に懸濁させた。揮発性物質を除去し、白色の固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５％〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２０  ０．０２７ｇ（５８％）を得た。
【０２２８】
実施例６
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−カルボニル−２−メチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３６）
【０２２９】
【化３２】
2009512659.tif 000031
【０２３０】
Ｎ−（４−アミノ−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド−
１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４５ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（５ml）中の４８ａ（０．５０ｇ、２．８mmol）の溶液に０℃で加えた。２時間後、ＤＢＵ（０．４１ml、１当量）及びメタンスルホンアミド（０．２６ｇ、１当量）を加え、０℃で撹拌を続けた。溶液をＤＣＭ及びブラインで分配し、有機層を分離し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をヘキサン及びＥｔＯＡｃ（１％ＨＯＡｃ含む）の混合物で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４８ｂ  ０．３７ｇ（５２％）を得た。
【０２３１】
４８ｂ（０．１７ｇ）及びＥｔＯＨ（７ml）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７mg）を加え、得られた懸濁液をＨ２（６０psi）下で１６時間攪拌した。溶液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、揮発性物質を蒸発させて、４９  ０．１２ｇ（８５％）を得た。
【０２３２】
工程１−３４ａ（０．２ｇ、０．５２mmol）、塩化オキサリル（０．９０ml、２当量）及びＤＣＭ（３ml）の溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。溶液を３時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。粗酸塩化物を乾燥アセトン（３ml）に溶解し、溶液をアセトン（３ml）中のＮａＨＣＯ３（３当量）及び４９（０．１２ｇ、１当量）の懸濁液に加えた。溶液を１６時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−３６を得た。
【０２３３】
実施例７
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ’−メチル−グアニジノカルボニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−４４）
【０２３４】
【化３３】
2009512659.tif 000032
【０２３５】
２８ｂ（０．１５ｇ、０．２７８mmol）、ＣＤＩ（１．２当量、０．０５４ｇ）及びＤＭＦ（２．５ml）の溶液を、Ｎ２雰囲気下に保持した丸底フラスコ中で２時間攪拌した。ジ−イソ−プロピルアミン（２．５当量、０．１２ml）及びメチル−グアニジンＨＣＬ（２．０当量、０．０６１ｇ）の溶液を加え、得られた溶液を５０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ２５ml）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた固体を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類と一緒に粉砕して、Ｉ−４４  ０．１００ｇ（６０％）を得た。
【０２３６】
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−グアニジノカルボニル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３７）を同様に調製したが、但しグアニジンＨＣｌをＮ−メチルグアニジンＨＣｌの代わりに用いた。トリフルオロ酢酸塩をＩ−３８とＴＦＡとの接触により調製した。
【０２３７】
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ‘，Ｎ’−ジメチル−グアニジノカルボニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−４６）を同様に調製したが、但しＮ，Ｎ−ジメチル−グアニジンＨＣｌをＮ−メチルグアニジンＨＣｌの代わりに用いた。
【０２３８】
実施例８
Ｎ−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−クロロ−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−５７）
【０２３９】
【化３４】
2009512659.tif 000033
【０２４０】
（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２４１】
１−アミノ−シクロプロピルメタンアミン二塩酸塩（F. Brackmann et at, Eur. J. Org. Chem. 2005 3:600-609）、０．１２０ｇ、０．７５mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ml、１．５８mmol）、炭酸フェニルtert−ブチル（０．２７ml、１．５mmol）及びＥｔＯＨ（４ml）の混合物を管内に密閉した。管を８５℃に２０時間温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏに注ぎ、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、水層をＤＣＭで３回抽出した。水層をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、５２ｂ  ０．０５５ｇを得た。
【０２４２】
５２ｂ（０．０５０ｇ、０．２２mmol）、２８ｂ（０．１０８ｇ、０．２mmol）、ＥＤＣＩ（０．０４６ｇ、０．２４mmol）、ＨＯＢｔ（（０．０３２４ｇ、０．２４mmol）及びＮａＨＣＯ３（０．０６７ｇ）及びＤＭＦ（３ml）の溶液を、反応が完了するまで撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏに注いだ。水相をＤＣＭで３回抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発した。粗生成物をＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１；１００〜７０％ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５４ａ  ０．１００ｇを得た。
【０２４３】
前工程からの５４ｂ、ジオキサン（２ml）中の４Ｎ  ＨＣｌ及びジオキサン（８ml）の溶液を、室温で２４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配（０．１％ＴＦＡ水溶液を含む３０〜９０％ＭｅＣＮ）で溶離する逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−５７  ０．０２５ｇを得た。
【０２４４】
実施例９
ホモポリマーＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：阻害剤のＩＣ５０決定
９６ウェルのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＭＡＤＶＮＯＢ５０プレート中で、総量５０μＬ中の精製組換え酵素及びポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）１６テンプレート−プライマーを用いて、ＨＩＶ−１  ＲＴアッセイを行った。アッセイ構成成分は、５０mMのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、５０mMのＮａＣｌ、１  mMのＥＤＴＡ、６mMのＭｇＣｌ２、５μＭのｄＴＴＰ、０．１５μＣｉの［３Ｈ］ｄＴＴＰ、２．５μｇ／ｍｌのオリゴ（ｄＴ）１６と共に予めアニールさせた５μｇ／ｍｌのポリ（ｒＡ）及び、１０％のＤＭＳＯの最終濃度における一定濃度範囲の阻害剤であった。４nMのＨＩＶ−Ｉ  ＲＴを添加することにより反応を開始し、３７℃、３０分間のインキュベート後に、５０μlの氷冷した２０％のＴＣＡを添加して反応を停止し、４℃にて３０分間沈殿させた。プレートを吸引して沈殿を回収し、３×２００μlの１０％ＴＣＡ及び２×２００μlの７０％エタノールで順に洗浄した。最終的にプレートを乾燥させ、ウェルあたり２５μlのシンチレーション液を添加後に、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒ中で放射活性をカウントした。阻害剤濃度に対する％阻害をプロットすることにより、ＩＣ５０’ｓを計算した。
【０２４５】
【表２】
2009512659.tif 000034
【０２４６】
実施例１０
ヘテロポリマーＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：阻害剤のＩＣ５０決定
ビオチン化プライマーオリゴヌクレオチド及びトリチウム化したｄＮＴＰ基質を用いて、ＲＮＡ依存的なＤＮＡポリメラーゼ活性を測定した。ストレプトアビジン被覆したＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  （ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上に、ビオチン化プライマー分子を捕捉することにより、新たに合成されたＤＮＡを定量した。ポリメラーゼアッセイ基質の配列は以下であった：１８ｎｔ  ＤＮＡプライマー、５’−ビオチン／ＧＴＣ  ＣＣＴ  ＧＴＴ  ＣＧＧ  ＧＣＧ  ＣＣＡ−３’；４７ｎｔ  ＲＮＡテンプレート、５’−ＧＧＧ  ＵＣＵ  ＣＵＣ  ＵＧＧ  ＵＵＡ  ＧＡＣ  ＣＡＣ  ＵＣＵ  ＡＧＣ  ＡＧＵ  ＧＧＣ  ＧＣＣ  ＣＧＡ  ＡＣＡ  ＧＧＧ  ＡＣ−３’。ビオチン化ＤＮＡプライマーはＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．より入手し、ＲＮＡテンプレートはＤｈａｒｍａｃｏｎにより合成された。ＤＮＡポリメラーゼアッセイ（最終容量５０μl）は、３２nMのビオチン化ＤＮＡプライマー、６４nMのＲＮＡ基質、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ（各々５μＭ）、１０３nMの［３Ｈ］−ｄＡＴＰ（比活性＝２９μＣｉ／mmol）を、４５mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、４５mMのＮａＣｌ、２．７mMのＭｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２、０．０４５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ｗ／ｖ、０．９mMのＥＤＴＡ中に含んでいた。反応物には、ＩＣ５０を決定するために、１００％のＤＭＳＯ中に連続的に希釈した５μlの化合物溶液を含ませ、ＤＭＳＯの最終濃度は１０％とした。３０μlのＨＩＶ−ＲＴ酵素（最終濃度１〜３nM）を添加することにより、反応を開始した。少なくとも３０分間のインキュベーションの間に直線的な生成物形成が与えられるように、タンパク質濃度を調整した。３０℃にて３０分間のインキュベーション後、５０μlの２００mMのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）及び２mg/mlのＳＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＲＰＮＱ０００９、２０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００mMのＥＤＴＡ及び１％のＢＳＡ中でもどしたもの）を添加することにより、反応を停止した。ビーズを一晩放置し、９６ウェルトップカウンターＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）中でＳＰＡシグナルを測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．）を用いたシグモイド型回帰分析により、ＩＣ５０値を得た。
【０２４７】
【表３】
2009512659.tif 000035
【０２４８】
実施例１１
薬学的組成物
いくつかの経路を介した投与のための、主題化合物の薬学的組成物を、本実施例中で記載の通りに調製した。
【０２４９】
経口投与のための組成物（Ａ）
【表４】
2009512659.tif 000036
【０２５０】
原料を合わせて、各々約１００mgを含有するカプセルへと分配した；１カプセルは、ほぼ１日あたりの総投与量とした。
【０２５１】
経口投与のための組成物（Ｂ）
【表５】
2009512659.tif 000037
【０２５２】
原料を合わせて、メタノール等の溶媒を用いて顆粒化した。製剤を次いで乾燥させ、適当な錠剤機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）を形成した。
【０２５３】
経口投与のための組成物（Ｃ）
【表６】
2009512659.tif 000038
【０２５４】
原料を混合し、経口投与のための懸濁液を形成した。
【０２５５】
非経口製剤（Ｄ）
【表７】
2009512659.tif 000039
【０２５６】
活性成分を注射用の水の一部に溶解した。十分量の塩化ナトリウムを次いで攪拌しながら添加して、等張溶液を調製した。注射用の残りの水を用いてこの溶液を調製し、０．２ミクロンの薄膜フィルターを通過させ、滅菌条件下でパッキングした。
【０２５７】
座剤製剤（Ｅ）
【表８】
2009512659.tif 000040
【０２５８】
原料を一緒に融解してスチームバス上で混合し、総重量２．５ｇの型へと注ぎ込んだ。
【０２５９】
それらの具体的形態で又は開示された機能を実行するための手段に関して表現された、先の記載又は以下の特許請求の範囲で開示される特徴、または、開示された結果を得るための方法もしくはプロセスは、必要に応じて、別々に、又はそのような特徴と組み合わせて、多様な形態で本発明を実現するために用いられ得る。
【０２６０】
上述の発明を、明確化及び理解を目的として、説明し、例示する方法によって、いくらかの詳細を記述してきた。添付の特許請求の範囲内での変更及び改変が実践可能であることが、当業者には明らかであろう。従って、上述の記載は説明のためのものであって、限定的なものではないことが理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上述の記載を参照して決定されるものではなく、以下の添付の特許請求の範囲を参照し、その請求項が権利を与えられるものに対する包括的な均等物を伴って決定されるべきである。
【０２６１】
本出願書類中に引用された全ての特許、特許出願及び刊行物は、これによりその全文を参照により、あらゆる目的に関し、各特許、特許出願及び刊行物がそのように個々に示されているのと同様に、本明細書に組み入れるものとする。
【国際調査報告】
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