(57)【要約】  式（I）に対応する化合物：（I）：【化１】2009512679.tif 000010の膀胱刺激症状の治療において使用するための医薬品を得るための使用。【選択図】なし
2009512679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009512679.tif 000008
式（I）に対応する化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩の膀胱刺激性症状の治療において使用するための医薬品を得るための使用。
【請求項２】
請求項（II）に対応する化合物または薬学的に許容された前記化合物の塩の膀胱刺激性症状の治療において使用するための医薬品を得るための使用：
【化２】
2009512679.tif 000009
ここで、R は、生体内変換により水素で置換された基を表す。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、Rがアルキル、アルキレン、アルキリジン、シクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルキリジンおよびCONH2 基、およびCOR’およびCOOR’基から選択され、ここで、R’はアルキル、アルキレン、アルキリジン、シクロアルキル、シクロアルキレンおよびシクロアルキリジン基から選択され、前記基Rおよび／またはR'は-O、-COO-、-OCO-、-NHCO-またはCONH-官能基で置換または割り込まれることが可能であることを特徴とする使用。
【請求項４】
請求項３に記載の使用であって、Rがn-プロピル基であることを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項１から４の何れか１項に記載の使用であって、当該膀胱刺激性症状が膀胱不安定（過敏性膀胱、OAB）または間質性膀胱炎であることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、N-(4-ピリジニル)-1H-インドール-1-アミン型の泌尿器科の適用、特に、膀胱不安定（過敏性膀胱またはOAB）または間質性膀胱炎などの徴候に関連する膀胱刺激性症状の治療におけるこれらの使用に関する。これらの症状は、頻尿、切迫および夜間多尿の頻出である。
【０００２】
下位尿路の機能は、尿を貯蔵し、適切な時期に尿を放出することである。即ち、膀胱は、充填物で受動的に膨張する平滑筋貯蔵所（排尿筋）である。充填相の間、膀胱の閉鎖は、尿道平滑筋および外横紋括約筋（横紋筋性括約筋）の収縮により確保される。当該下位尿路は、中枢および末梢神経系の両者による膀胱および尿道の平滑筋および骨格筋の調節に関連する高度に協調された過程の系を通して機能する[Burgard et al、"New pharmacological treatments for urinary incontinence and overactive bladder"、Curr. Opin. Investig. Drugs. 6、81-89（2005）]。
【０００３】
正常な状態において、尿充填に関する感覚情報は、Aδ求心性線維を介して中枢神経系（CNS）にまで主に伝達される。膀胱の容積が臨界的な閾値に到達した場合、および頻尿が行動的および環境的に適切である場合、脊髄延髄脊髄反射が活性化され、神経筋ジャンクションでのアセチルコリンの放出を招き、膀胱収縮を生じる。同時に、尿道が開き、続いて、平滑筋および横紋性括約筋の両者が弛緩し、貯蔵された尿の放出が可能となる。
【０００４】
尿の貯蔵能力における機能障害は、根底にある機能不全とは完全に異なる２つの主な障害に分け得る症状に帰着する：ストレス性尿失禁症（stress urinary incontinence）および切迫性尿失禁症（urge-related disorders）。
【０００５】
ストレス性尿失禁は、咳、笑い、くしゃみまたは腹腔内圧を増加する他の何れかの物理的な活動に対する反応における尿の損失である。ストレス性尿失禁の根底にある病理は、多くの場合、横紋筋性括約筋に関係する。
【０００６】
過敏性膀胱（OAB）および関連する切迫尿失禁の状態は、貯蔵機能の他の主要な障害を表す。それらは、そうすることへの激しい切迫性（尿意切迫）および夜間の排尿の必要性を伴う排尿（頻度）の頻繁な必要性により特徴付けられる。ストレス性尿失禁に反して、OABおよび切迫尿失禁は、尿道の括約筋調節に関連するものではなく、寧ろ膀胱機能およびこれらの制御における障害に関係する。特に、求心性経路の過剰な刺激は、OABの生理病理学における重要な要素であると益々認められてきている[Kumar et al.、"Recent advances in basic science for overactive bladder"、Curr. Opin. Urol. 15、222-226（2005）]。これらの症状の出現に寄与し得る条件は、例えば、加齢、泌尿器感染または良性前立腺肥大などの閉塞性症状である。
【０００７】
加えて、これらの症状は、間質性膀胱炎などの膀胱尿路上皮の刺激に関与する状態に関連する。間質性膀胱炎は、膀胱の慢性的重度衰弱性疾患であり、OAB症状に加えて、灼熱感を伴う慢性骨盤痛と陰性尿培養物により特徴付けられる。
【０００８】
現在、ストレス性尿失禁および切迫関連障害の薬理学的治療は完全に異なる。
【０００９】
尿失禁およびOABの薬理学的治療は、主に、膀胱筋の収縮性において作用する医薬品の使用に基づくものであり、その第一線の医薬品は、抗ムスカリン薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン（tolterodine）、ソリフェナシン（solifenacin）またはダリフェナシン（darifenacine）などである。これらの医薬品は、尿失禁エピソードの数の減少において一定の臨床的な有効性を示す。しかしながら、これらの種類の医薬品は、求心性経路、即ち、中枢神経系への神経メッセージの伝達においては如何なる作用も有してはおらず、また、切迫性現象（urge phenomena）においては臨床的に何れの有益な効果も示さない。更に、抗ムスカリン薬は、それらの薬理作用に関連する考慮すべき副作用、例えば、口腔内の乾燥およびかすみ目などの副作用を有しており、これらは、50％よりも多い症例において患者により治療を中断される原因である[Herbison et al.、"Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of veracive bladder： systematic review"、British Medical Journal、326、841-844（2003）]。 
全ての年齢分類に影響するこれらの膀胱の状態は、それらに罹患する個人の日常生活において有害な影響を有しており、また、切迫性現象においてより有効であり、その服用数を制限することが可能であり、且つ僅かな副作用か副作用のない医薬品は、未だに探求されているところである。
【００１０】
WO02/064126の文書は、N-（4-ピリジニル）-1H-インドール-1-アミン、N-（3-フルオロ-4-ピリジニル）-N-プロピル-3-メチル-1H-インドール-1-アミンまたは下式に相当するHP184タイプの化合物を開示し：
【化３】
2009512679.tif 000003
【００１１】
膀胱過敏に罹患したラットにおいて行われたインビボ試験において、この状態に関連する膀胱収縮の頻度を若干減少することによる効果が示された。
【００１２】
本発明の著者は、WO02/064126の対象とは異なる一組のN-（4-ピリジニル）-1H-インドール-1-アミン化合物が、膀胱領域に関する驚くべき性質を有することを発見している。本著者は、これらの化合物が選択的に膀胱の陽性応答に帰着する求心性経路において作用すること、および上述の状態に関連する症状を減少する高い効果を有することを見出し実証している。
【００１３】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）；
【化４】
2009512679.tif 000004
【００１４】
またはN-（4-ピリジニル）-1H-インドール-1-アミン、
に対応する化合物およびこれらの薬学的に許容される塩の、特に、膀胱刺激に関連する症状の治療における使用のための医薬品を得ることにおける使用に関する。
【００１５】
本発明は、また、同じ使用における以下の式（II）に対応する何れかの化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩に関する：
【化５】
2009512679.tif 000005
【００１６】
ここで、R は生体変換により水素で置換された基を表す。
【００１７】
本発明に従うと「生体内変換」の用語は、代謝物、特に化合物（I）を産生する前記化合物（II）のヒト生体における何れかの生化学的な変換を意味する。これらの変換は、基本的に酵素学的であり、それらはまた化学的、例えば、酸性媒体中での加水分解または酸化などのように化学的である。それらの構造を示す上記化合物の場合において、R基の水素での置換は、一般的にフェーズI代謝反応の間に生じるであろう。化合物（I）への生体内変換は、酵素学的な製造を伴うインビトロ試験を使用して、またはインビボの薬物動態学的実験において決定されてよい。
【００１８】
従って、これらの化合物は、化合物（I）のプロドラッグとしてみなされる。適切な置換の例は、バンガードの文献に見出すことができる（Bundgaard、"Design of prodrugs"、Ed. Elsevier、1985）。
【００１９】
従って、当該基Rは、アルキル、アルキレン、アルキリジン、シクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルキリジンおよびCONH2 基s,およびCOR'およびCOOR'基から有利に選択され、ここでR'はアルキル、アルキレン、アルキリジン、シクロアルキル、シクロアルキレンおよびシクロアルキリジン基から選択され、Rおよび／またはR'は、-O-、-COO−、-OCO-、-NHCO−またはCONH−官能基で置換および／または割り込まれることが可能である。
【００２０】
本発明に従うと、当該用語「アルキル基」は、直鎖または分枝の、一価の、飽和した炭水化物に基づく１から６炭素原子を含有する鎖を意味することを意図し、代表的な例は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基である。用語「シクロアルキル基」は、一価の、飽和した、環状の炭水化物に基づく、３から７の炭素原子を含む鎖、および１（モノシクロアルキル基）または１以上の（ポリシクロアルキル基）環を意味することを意図する。モノシクロアルキル基の代表的な例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。ポリシクロアルキル基の代表的な例は、例えば、ノルボルニルである。
【００２１】
上記で定義された通りの用語「アルキル」および「シクロアルキル」は、それらが基、例えば、-CO-アルキル基などの名前に組み込まれる場合にも同様な定義が維持される。
【００２２】
用語「アルキレン基」は、不飽和で、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分枝の一価の炭水化物に基づく、２から６の炭素原子を含む鎖を意味することを意図し、その代表的な例は、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基である。当該用語「アルキリジン基」は、直鎖または分枝の一価の炭水化物に基づく、不飽和の、少なくとも三重結合を含み、２から６の炭素原子を含む鎖を意味することを意図し、その代表的な例は、例えば、エチニルおよびプロパルギル基である。
【００２３】
これらの化合物の薬学的に許容される塩もまた、本発明の一部分である。実際に、当該活性化合物に対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩などを製造、精製および／または貯蔵することは好ましい。薬学的に許容される塩の例は、バーガーらの文献に記載されている（Berge et al.、"Pharmaceutically acceptable salts"、J. Pharm. Sci.、66、1-19（1977）)。例によると、サリチル酸塩、塩酸塩またはフマル酸塩が記載されている。
【００２４】
特に効果的な化合物は、Rがn−プロピル基の式(II)の化合物である。この化合物は、ベシピルジンであり、ヒトにおいて上記の化合物（I）に代謝されると示されている（RS Hsu、EM DiLeo、SM Chesson、JT Klein、RC Effland、"Determination of HP749、a potential therapeutic agent for Alzheimer’s disease、in plasma by high-performance liquid chromatography"、J. Chromatogr. 572、352-359（1991））。この化合物は、全てがより有益であり、これはC.P.スミスらの出版物（"Anti-obsessional and anti-depressant profile of besipirdine" by C.P.Smith et al. CNS Drug Review、3、1-23（1997））に従って公知の通り、しばしば膀胱の状態に付随する抑鬱の治療において有利である。
【００２５】
本発明の化合物（I）および（II）は、米国特許4 970 218 に記載される方法により得ることが可能である。
【００２６】
本発明の医薬品および薬学的組成物は、経口投与または非経口投与で用いる薬学的形態において有利である。
【００２７】
本発明の化合物の利点は、後に記す図面で裏付けする通り以下に開示する例から明らかとなる。
【００２８】
以下の例は、本発明に従う化合物の効果および泌尿器科分野における適用が見出されている公知の化合物と比較して、当該化合物の新しい利点を説明する。例えば、試験された化合物は、以下の表１に記載されるものであり、HP184 は WO 02/064126 の文書に記載され、化合物 HP183 は HP184 の代謝産物である。
【表１】
2009512679.tif 000006
【００２９】
表１の化合物は、従来の過敏性膀胱の動物モデル：ラットにおける完全膀胱−放出閉塞モデル(the complete bladder-outlet obstruction model)、これは「定容」モデル("isovolumetric" model)と呼ばれる（K. Sugaya、Y. Ogawa、O. Nishizawa、WC De Groat、Decrease in intravesical saline volume during isovolumetric cystometry in the rat、Neurourol. Urodyn、1997、16：125-132）：において評価された。このモデルでは、当該膀胱の律動性反射収縮が、尿道を結紮された雌性ウィスターラットにおいて誘導される。
【００３０】
当該ラットを麻酔し、当該化合物の静脈内投与のために頚静脈カテーテルを刺入する。経尿道カテーテルは、生理食塩水溶液の注入および膀胱内圧の測定を可能にするために、膀胱ドーム(bladder dome)を経て膀胱に導入される。尿道は、膀胱を閉じるために結紮される。
【００３１】
抑制されていない律動性収縮が現れるまで、当該膀胱に、経尿道カテーテルを介して生理食塩溶液を注入する（50μl/min）。次に、当該注入を止め、試験化合物の注入に先駆けて膀胱内圧を60分間測定する。次に、試験される化合物を、頚静脈カテーテルから注入し、膀胱内圧を60分間記録する。試験中の当該化合物の静脈内投与は、夫々HP749およびHP184 からのHP748およびHP183への代謝を制限する。当該動物は、実験終了時に過剰量のペントバルビタールにより堵殺する。実験計画を以下に示す。
【表２】
2009512679.tif 000007
【００３２】
実験により得られたデータは、ELPHYソフトウェア(以下のアドレスで入手可能なフリーバージョン：http：//www.unic.cnrs-gif.fr/software/software.htm）で解析される。分析されるパラメータは以下の通りである：
最大膀胱内圧(Maximum intravesical pressure；MP、mmHgで示す）
許容限界圧(Threshold pressure；ThP、mmHgで示す）
基底圧(Basal pressure；BaP、mmHgで示す）
膀胱収縮における曲線下面積(AUC、mmHg*sで示す）
膀胱収縮の頻度（１分当たりの収縮数として）
収縮間隔(Intercontraction interval：ICI、秒単位で示す）。
【００３３】
各パラメータについて、各ラットの処理の効果を、処理後の値と処理前の値の差によって示す。偏差は群当たりの平均をとり、コントロール群（キャリア）の値を100％に固定する。
【００３４】
統計学的試験は、（one-way）ANOVA検定とそれに続くpost-poc(Newnann-Keuls)検定を含む[Snedecor、G and Cochran、W.： Statistical methods. 8th edn. Iowa State University Press,（1989）]。得られた結果は、P<0.05のときに有意であるとみなし、有意性の程度は、以下の通りに示す： *<0.05、**<0.01、***<0.001。
【００３５】
本モデルにおいて、膀胱筋収縮において、即ち、遠心性経過において作用する生成物は、最高圧MPおよび／またはAUCを減少するであろう。求心性経路において作用する生成物は収縮頻度を減少するであろう。
【００３６】
定容変化モデルにおける表１の化合物の効果は以下に示す。
【００３７】
３用量（0.3、0.9および3.5 mg/kg）で試験されたHP748 は、非阻害の律動性定容変化収縮の最大圧において、統計学的に有意な効果を示さなかった（図 1A）。他方、試験された３用量で、HP748 は、濃度依存的にこれらの収縮の数を有意に減少した（図 1B）。3.5mg/kgの用量で、試験された８例のうち、７例において１時間を越えて最大収縮が観察された。
【００３８】
３用量（1.6、3.5および10.5mg/kg）で試験されたHP749は、非阻害の律動性定容変化収縮の最大圧において効果を示さなかった（図 2A）。1.6mg/kgで、HP749 はこれらの定容変化収縮の頻度を減少し、他方では、10.5mg/kgの用量でそれを増加する。これらの効果は、キャリアに比較して統計学的な有意性はない（図 2B）。
【００３９】
HP183（0.3、1および3mg/kg）および HP184（1、3および10mg/kg）は、最大圧または律動定容変化収縮の頻度のどちらにおいても効果を示さなかった。
【００４０】
実験の結論
上記の実験において、HP184およびその代謝物HP183は、最大圧または膀胱の収縮頻度の何れにおいても統計学的に有意な効果はない（Figures 3および4）。
【００４１】
HP749 は、頻度において僅かな効果を示し、最も低い用量で最も遅く減少し、最も高い用量（10.5mg/kg； i.v.）で増加した。HP749 は、最大圧においてはいずれの効果も示さなかった。
【００４２】
他方、HP748は0.3mg/kgの最初の用量から膀胱収縮の頻度を顕著に且つ統計学的に有意に減少した。この効果は用量依存性である（図 2B）。
【００４３】
試験された４つの化合物の構造上の類似性にも拘わらず、HP748 は過敏性膀胱の定容変化モデルにおいて有意な活性を示す唯１つのN-（4-ピリジニル）-1H-インドール-1-アミンファミリーの化合物である。その膀胱収縮頻度における活性は、遠心性経路よりも求心性経路において作用していることを示す。従って、その作用方法の効力によって、オキシブチニンなどの抗ムスカリン化合物とは明らかに異なる
更に、HP748 はまた、HP184およびHP183などの同種類の他の生成物よりも予期しない優位性を示した。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、化合物HP748の効果をオキシブチニンの結果と比べ、図１Aでは最大膀胱圧について示し（当該キャリアに比較した％で示す）、図１Bでは律動性定容収縮の頻度について示す（１時間当たりの収縮数を当該キャリアに比較した％で示す）；図１Aおよび１Bの夫々において、左から右に、柱状グラフは夫々、キャリア、0.3mg/kgの HP748、0.9mg/kgの HP748、3.5mg/kgのHP748および1mg/kgのオキシブチニンに対応する。
【図２】図２は、化合物 HP749 の効果を、図２Aでは最大膀胱内圧について示し（当該キャリアに比較した％で示す）および図２Bでは律動性定容収縮の頻度について示す（1時間当たりの収縮数を当該キャリアに比較した％で示す）；図２Aおよび２Bの夫々において、左から右に、柱状グラフは夫々、キャリア、1.6mg/kgの HP749、3.5mg/kgの HP749および10.5mg/kgの HP749に対応する。
【図３】図３は、化合物 HP183の効果を、図３Aでは最大膀胱内圧について示し（当該キャリアに比較した％で示す）、図３Bでは律動性定容収縮の頻度について示す（1時間当たりの収縮数を当該キャリアに比較した％で示す）；図３Aおよび３Bの夫々において、左から右に、柱状グラフは夫々、キャリア、0.3mg/kgの HP183、1mg/kgの HP183および3mg/kgのHP183に対応する。
【図４】図４は、化合物HP184の効果を、図４Aでは最大膀胱内圧について示し（当該キャリアに比較した％で示す）、図４Bでは律動性定容収縮の頻度について示す（1時間当たりの収縮数を当該キャリアに比較した％で示す）；図４Aおよび４Bの夫々において、左から右に、柱状グラフは夫々、キャリア、1mg/kgの HP184 、3mg/kgの HP184および10mg/kgの HP184に対応する。
【図１】
2009512679.tif 000011
【図２】
2009512679.tif 000012
【図３】
2009512679.tif 000013
【図４】
2009512679.tif 000014
【国際調査報告】
2009512679.tif 000015
2009512679.tif 000016