(57)【要約】  本発明は、ａ）式(I)：2009502850.tif 000023の1以上のNO-放出NSAID；ｂ）1以上の界面活性剤；ｃ）式(II)：        H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH      (II)（式中、m = 0-10 である）の化合物の遊離酸の形態、塩、カルボン酸エステル誘導体から選択されるカルボニル捕捉性化合物；およびｄ）任意に、油もしくは半固形の脂肪およびまたは短鎖アルコールを含む医薬製剤に関する。【選択図】なし
2009502850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式(I)：
【化１】
2009502850.tif 000015
の1以上のNO-放出NSAID；
ｂ）1以上の界面活性剤（ここで、界面活性剤：NO-放出NSAIDの比は0.1:1〜10:1である）；
ｃ）式(II)：
H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH      (II)
（式中、m = 0〜10 である）
の化合物の遊離酸の形態、塩、カルボン酸エステル誘導体から選択されるカルボニル捕捉性化合物（ここで、式(II)の化合物の量は、組成物の全量の約0.01重量%〜約5重量%である）
を含む医薬製剤であって、式(I)において、
Mは
【化２】
2009502850.tif 000016
からなる群から選択され、
Xはスペーサー、すなわち一酸化窒素供与基とNSAIDとの間に架橋を形成する化合物であり、かつ
ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2またはT（ここで、Tは-OC(O)(C1-C10 アルキル)-ONO2または-O(C1-C10 アルキル)-ONO2である）からなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状のC1-C20アルキレン、好ましくはC1-C10アルキレン；
ｉｉ）直鎖状または分枝鎖状のC1-C10アルキル基、好ましくはCH3で任意に置換されていてもよいC5-C7シクロアルキレン基；
ｉｉｉ）
【化３】
2009502850.tif 000017
（ここで、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜5の整数であり、
n1は1〜20の整数であり、好ましくはn1は1〜5の整数である、
但し、式(I)の-ONO2基は-(CH2)n1に結合している）；および
ｉｖ）
【化４】
2009502850.tif 000018
（ここで、
X2は-O-または-S-であり、
n3は1〜6、好ましくは1〜4の整数であり、
R2はHまたはCH3である）
から選択される、医薬製剤。
【請求項２】
式(II)の化合物の量が、組成物の全量の約0.01重量%〜約2重量%である、請求項1に記載の医薬製剤。
【請求項３】
式(II)の化合物の量が、組成物の全量の約0.01重量%〜約1重量%である、請求項1または2に記載の医薬製剤。
【請求項４】
界面活性剤：NO-放出NSAIDの比が0.3:1〜3:1である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項５】
界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項６】
界面活性剤がポロキサマーである、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項７】
式(II)の化合物がp-アミノ安息香酸である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項８】
油もしくは半固形の脂肪および／または短鎖アルコールをさらに含む、請求項1〜7のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項９】
半固形の脂肪がモノ-、ジ-およびトリグリセリドならびに脂肪酸アルコールから選択される、請求項8に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
短鎖アルコールが、1〜6の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の、モノ-、ジ-またはトリ-アルコールである、請求項8に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
式(I)のNO-放出NSAIDが、次の：
【化５−１】
2009502850.tif 000019
【化５−２】
2009502850.tif 000020
【化５−３】
2009502850.tif 000021
からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
式(I)のNO-放出NSAIDが、式(Ia)：
【化６】
2009502850.tif 000022
の化合物である、請求項1、3、4、5および7のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
ｂ）界面活性剤がポロキサマー407であり、界面活性剤：化合物(Ia)の比が0.6であり；
ｃ）式(II)の化合物がp-アミノ安息香酸であり、p-アミノ安息香酸の量が、組成物の全量の約0.1重量%である、
請求項12に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
ｂ）界面活性剤がポロキサマー407であり、界面活性剤：化合物(Ia)の比が0.6であり；
ｃ）式(II)の化合物がp-アミノ安息香酸であり、p-アミノ安息香酸の量が、組成物の全量の約0.5重量%である、
請求項12に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
油もしくは半固形の脂肪および／または短鎖アルコールをさらに含む、請求項12〜14のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてNSAIDのニトロオキシ誘導体を含む医薬製剤、および減少したゼラチンの架橋を示すゼラチンカプセル剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近見出された、一般に、NO-放出NSAIDと略される、一酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症薬は、良好な抗炎症活性、および市販のNSAIDより良好な胃の忍容性を示すように改善された副作用プロファイルを有する。例えばWO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831およびWO 95/30641を参照されたい。
【０００３】
NO-放出NSAIDは、水溶解性の乏しい親油性の化合物である。これらの化合物が有する生物薬剤学的な問題は、胃腸管(GIT)からのそれらの吸収が、溶解速度律速であり、経口投与で乏しい生物学的利用能をもたらし得ることである。
【０００４】
EP 1267832およびWO 0166087は、1以上のNO-放出NSAIDを含む、前もって濃縮されたエマルジョンの形態にある経口投与に適した医薬組成物を開示しており、該医薬組成物は、カプセル、飲用アンプルおよび用量クッション(dose cushions)のような、1回単位用量形態に充填することができる。
開示された該医薬製剤は、胃腸管の液体または水のような水性媒体との接触で、NO-放出NSAIDの良好な生物学的利用能を与える水中油型エマルジョンを形成する。
【０００５】
前記の文献に記載された医薬組成物を含むゼラチンカプセルは、時間の経過とともに、および／または加速保存条件下(高湿度およびまたは高温)もしくは通常の梱包中で、崩壊および溶出の遅延を起こすことが判っている。該投薬形態の溶出速度の変化は、カプセル中に含まれるNO-放出NSAIDの遅延された放出ならびに薬物のインビボでの溶出および生物学的利用能の潜在的変化をもたらす。
このゼラチンカプセルのかなり遅延された崩壊時間は受け入れることができない。なぜなら、NO-放出NSAIDは疼痛および／または炎症の治療に用いられ、速い作用が望まれるので、高い薬物放出速度およびその結果として活性成分の速い吸収が、重要であるからである。
【０００６】
この遅延された崩壊および溶出は、架橋されたカプセル殻の化学的変化およびその結果としての物理的変化による。該ゼラチンは硬くなるが、もろくなり、殻の破損の危険性を有する。さらに、投薬形態のこれらの変化は、カプセル中に含まれるNO-放出NSAIDの遅延された放出ならびに薬物のインビボでの溶出および生物学的利用能の潜在的変化をもたらす。
上記のことを考慮すると、NO-放出NSAIDを含むゼラチンカプセルの望ましくない架橋は避けられるべきである。
【０００７】
Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(6), 493-500 (1998)は、ゼラチンカプセルの変化は、ゼラチン鎖の架橋から生じることが考えられると報告している。ゼラチンカプセルの架橋の考えられる原因の1つは、賦形剤の自動酸化によって形成されるか、または不純物として存在し得る、例えばアルデヒド(グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、グリセルアルデヒド)、グルコース、過酸化水素、ベンゼン、スルホン酸等のような物質の、カプセル化された医薬製剤中における存在がある。
【０００８】
ゼラチンカプセルの架橋を防ぐのに効果的ないくつかの化合物が、文献に報告されている。これらの阻害剤は、セミカルバジド塩酸塩、ヒドロキシルアミン、ピリジン、ピペリジン、グリセリンおよびp-アミノ安息香酸を含む。特に、アミンがゼラチンの架橋を防ぐのに効果的であることが報告されており、事実、「カルボニル捕捉剤」として作用することにより、アミンはアルデヒドの濃度を減少することできる。
【０００９】
WO2004/010973は、ゼラチンカプセルに密封された充填剤を含む医薬の投薬形態を記載しており、その充填剤は、低溶解性の選択的COX-2阻害薬、およびその投薬形態の保存時に、ゼラチンカプセルの架橋を阻害するのに十分な量で1級または2級アミンを含む。その文献中に開示されている好ましい1級または2級アミン化合物は、例えばトロメタミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、l-アルギニン、l-リジン、ジエタノールアミン、ベネタミン、ベンザチンである。
【００１０】
本出願は、減少したゼラチン架橋を有する投薬形態を提供するが、それは活性成分とアミン剤との化学的な相互作用およびその結果としての薬剤の分解の問題について言及しない。
【００１１】
WO 03/103582は、親水性および親油性充填剤を含むゼラチンカプセルのゼラチン殻中の架橋を減少する方法に関する。特に該文献は、任意にカプセル充填剤および／または滑沢剤中のどちらかにカルボン酸のエステルを含ませることと組み合わせて、カプセル殻中に遊離のアミノ酸を組み込むことを開示している。
該文献中に記載されたアミノ酸の中で、p-アミノ安息香酸またはその塩が挙げられる。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、アミノカルボニル化合物の群の「カルボニル捕捉剤」の中で、p-アミノ安息香酸またはそのエステルが、活性成分の分子の分解を誘導せずに、NO-放出NSAIDを含むゼラチンカプセルの殻の架橋を阻害するという、予測されずかつ驚嘆すべき発見に基づいている。
【００１３】
本発明の目的は、
ａ）式(I)：
【化１】
2009502850.tif 000003
の1以上のNO-放出NSAID；
ｂ）1以上の界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤（ここで、界面活性剤：NO-放出物の比は0.1:1〜10:1、好ましくは0.3:1〜3:1である）；
【００１４】
ｃ）式(II)：
H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH      (II)
（式中、m = 0〜10 であり、好ましくはmは0である）
の化合物の遊離酸の形態、塩、カルボン酸エステル誘導体から選択されるカルボニル捕捉性化合物（ここで、好ましくは成分ｃ）はp-アミノ安息香酸(PABA)であり、成分ｃ）の量は、組成物の全量の約0.01重量%〜約5重量%、好ましくは組成物の全量の約0.01重量%〜約2重量%、より好ましくは組成物の全量の約0.01重量%〜約1重量%、最も好ましくは組成物の全量の0.1重量%または0.5重量%である）；
【００１５】
ｄ）任意に、油もしくは半固形の脂肪およびまたは短鎖アルコール
を含む医薬製剤であって、式(I)において、
Mは
【化２】
2009502850.tif 000004
からなる群から選択され、
【００１６】
Xはスペーサー、すなわち一酸化窒素供与基とNSAIDとの間に架橋を形成する化合物であり、かつ
ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2またはT（ここで、Tは-OC(O)(C1-C10 アルキル)-ONO2または-O(C1-C10 アルキル)-ONO2である）からなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状のC1-C20アルキレン、好ましくはC1-C10アルキレン；
ｉｉ）直鎖状または分枝鎖状のC1-C10アルキル基、好ましくはCH3で任意に置換されていてもよいC5-C7シクロアルキレン基；
【００１７】
ｉｉｉ）
【化３】
2009502850.tif 000005
（ここで、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜5の整数であり、
n1は1〜20の整数であり、好ましくはn1は1〜5の整数である、
但し、式(I)の-ONO2基は-(CH2)n1に結合している）；および
【００１８】
ｉｖ）
【化４】
2009502850.tif 000006
（ここで、
X2は-O-または-S-であり、
n3は1〜6、好ましくは1〜4の整数であり、
R2はHまたはCH3である）
から選択される。
【００１９】
「カルボニル捕捉剤」の語は、アルデヒドのようなカルボニル物質と共有的に反応することができる安息香酸の1級アミン誘導体を意味する。
「界面活性剤」の語は、ブロックコポリマーのような界面活性な両親媒性の化合物として定義される。本発明に基づく好ましい界面活性剤は非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコール(PEG)鎖を含むもの、特にポロキサマーのようなブロックコポリマーである。
【００２０】
好適なポロキサマーの例は、ポロキサマー407（プルロニックF127(登録商標)）；ポロキサマー401（プルロニックL121(登録商標)）；ポロキサマー237（プルロニックF87(登録商標)）；ポロキサマー338（プルロニックF138(登録商標)）；ポロキサマー331（プルロニックL101(登録商標)）；ポロキサマー231（プルロニックL81(登録商標)）；ポロキサミン908（Tetronic 908(登録商標)）として知られているエチレンジアミンの4官能性ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポロキサミン1307（Tetronic 1307(登録商標)）；ポリグリコールBM45(登録商標)として知られているポロキサミン1107 ポリオキシエチレンポリオキシブチレンブロックコポリマーである。
【００２１】
このリストは、本発明に基づいて用いられ得る界面活性剤の例として役立つことのみを意図しており、決して本発明を網羅するかまたは限定するものと見なされるべきではない。
上記の全ての界面活性剤は、例えばBASF、Dow ChemicalsおよびGattefosseから市販されている。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルを含む医薬の投薬形態を製造するのに適している。
医薬投薬形態の「医薬投薬」の語は、1つの単カプセルで投与されるか、またはコップ1杯の水に溶かされる活性化合物の量を含む単位用量を定義するために用いられる。
【００２３】
本発明の医薬投薬形態に用いられるNO-放出NSAIDの全量は、単位用量当たり50〜1500 mgの範囲にあるのが好ましい。もう1つの好ましい態様において、組成物に用いられるNO-放出NSAIDの量は、単位用量当たり125〜800 mgである。
単位用量当たりの界面活性剤の全量は、12.5〜2000 mg、好ましくは100〜500 mgの範囲内にあり得る。
【００２４】
さらに、薬理的に不活性な油または半固形脂肪を、充填剤または粘度調節剤として医薬組成物に添加してもよい。充填剤は、低用量の化合物の投薬量の正確さを増すために必要とされ得る。粘度調節剤は、例えばカプセルへ組成物を充填するための最適な粘度に調整するために必要とされ得る。
特に、カプセルの高速液体充填は、低粘度の限界での液飛びおよび高粘度の限界での糸引きの形成を防ぐ範囲内に粘度を注意深く調整することを要求する。さらに、粘度の範囲は、ポンプで吸い出すことができる配合物を与えるように選択されなければならない。カプセルの液体充填に要求される粘度範囲は、典型的には0.1〜25 Pa sである。
【００２５】
さらなる油が医薬組成物に加えられる場合、それは、不活性でかつカプセル材料と共存でき、さらに医薬品での使用に許容される限り、あらゆる油であってよい。当業者は、意図する目的のためにどの油を選択すべきか理解するであろう。本発明に基づいて用いられ得る好適な油の例は、ココナッツ油、トウモロコシ油、大豆油、菜種油、ベニバナ油およびヒマシ油のような植物油である。魚油およびトリグルセリドのような動物油も本発明の目的に適している。
【００２６】
半固形脂肪が医薬組成物の充填剤として用いられる場合、好ましくは、それはモノ-、ジ-およびトリグリセリド、およびステアリルアルコールのような脂肪酸アルコール、Gelucires 33/01(登録商標)、39/01(登録商標)、43/01(登録商標)、Precirol ATO5(登録商標)のようなグリセリルパルミトステアレートから選択される得る。Gelucireは、グリセロールのモノ-、ジ-およびトリ-エステル、PEGのモノ-およびジ-エステルまたは遊離のPEGを混合することにより得られる混合物である。
【００２７】
本発明に基づいて用いられる「短鎖アルコール」の語は、1〜6の炭素原子を有する、鎖状または分枝鎖状の、モノ-、ジ-もしくはトリ-アルコールとして本明細書で定義される。本発明に基づいて有用なそのような短鎖アルコールの例は、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールである。
本発明に従って、短鎖アルコールが医薬組成物に加えられる場合、その溶解性は高められ、必要とされる界面活性剤の量はより少量となる。
【００２８】
本発明の好ましい態様において、NO-放出NSAIDは、次の：
【化５−１】
2009502850.tif 000007
【００２９】
【化５−２】
2009502850.tif 000008
【００３０】
【化５−３】
2009502850.tif 000009
からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の典型的な組成物は、
ａ）式(Ia)〜(Iq)の化合物の群から選択されるNO-放出NSAID；
ｂ）界面活性剤：NO-放出物の比が0.1:1〜10:1、好ましくは0.3:1〜3:1である、ブロック-コポリマーの群から選択される1以上の非イオン性界面活性剤；
ｃ）全組成物の約0.01重量%〜約5重量%、好ましくは組成物の全重量の約0.01重量%〜約2重量%、より好ましくは組成物の全量の約0.01重量%〜約1重量%の量のp-アミノ安息香酸(PABA)；
ｄ）任意に、油もしくは半固形の脂肪およびまたは短鎖アルコール；
を含む。
【００３２】
本発明のもう1つの好ましい組成物は、
ａ）式(Ia)：
【化６】
2009502850.tif 000010
のNO-放出NSAID；
ｂ）界面活性剤：式(Ia)の化合物の比が0.1:1〜10:1、好ましくは0.3:1〜3:1である、ブロック-コポリマーの群から選択される1以上の非イオン性界面活性剤；
ｃ）全組成物の約0.01重量%〜約2重量%、より好ましくは組成物の全重量の約0.01重量%〜約1重量%の量のp-アミノ安息香酸(PABA)；
ｄ）任意に、油もしくは半固形の脂肪およびまたは短鎖アルコール；
を含む。
【００３３】
本発明のもう1つの好ましい組成物は、
ａ）式(Ia)：
【化７】
2009502850.tif 000011
のNO-放出NSAID；
ｂ）界面活性剤：式(Ia)の化合物の比が0.3:1〜3:1である、ポロキサマーの群から選択される1以上の非イオン性界面活性剤；
ｃ）組成物の全重量の約0.01重量%〜約0.5重量%、より好ましくは組成物の全重量の0.1重量%または0.5重量%の量のp-アミノ安息香酸(PABA)；
ｄ）任意に油もしくは半固形の脂肪およびまたは短鎖アルコール；
を含む。
【００３４】
本発明のもう1つの観点において、活性成分として2以上のNO-放出NSAIDが用いられる。ここで、該薬物のどれでも、油もしくは半固体として存在してもよいか、または該薬物の少なくとも1つは油もしくは半固体として存在し、その他のものは、油状もしくは半固形化合物に溶解されるかまたは懸濁される固体として存在してもよい。2以上のNO-放出NSAIDの組合せは、高用量低効力のNO-放出NSAIDが、高効力のNO-放出NSAIDの低用量で補われることが望まれる場合に有利となり得る。
【実施例】
【００３５】
実験の部分
式(I)の化合物は、ここに参照として組み込まれる、WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831およびWO 95/30641に記載されたようにして製造することができる。
4-アミノ安息香酸(PABA)は、市販されている。
【００３６】
本発明の組成物およびゼラチンカプセル剤を製造するための一般的手順
ａ）本発明の組成物の製造
医薬物質を、自動温度調節のステンレス鋼容器に秤量し、場合によっては加熱してもよい。次いで、4-アミノ安息香酸(PABA)またはp-アミノアルキル安息香酸を加える。その配合物を、PABAまたはp-アミノアルキル安息香酸が十分に溶解するまで撹拌する。次いで、界面活性剤および任意に1以上の油を加え、混合物を撹拌する。
【００３７】
ｂ）ゼラチンカプセル剤の製造
バルク溶液は撹拌され、カプセル充填に適した粘度を有することができる温度に保たれるべきである。溶融した混合物を硬ゼラチンカプセルに充填する。充填操作は、標準自動カプセル充填機で行われる。
【００３８】
実施例1
式(Ia)の化合物(93.75 g)を自動温度調節のステンレス鋼容器に秤量し、62℃の温度に加熱した。次いで、p-アミノ安息香酸(PABA)(0.15 g)を加える。その配合物を、PABAが十分に溶解するまで撹拌する。次いで、ポロキサマー407(56.1 g)を加え、混合物を常に62℃を超えない温度で撹拌する。
【００３９】
剤形：硬ゼラチンカプセル剤の製造
溶融した混合物を硬ゼラチンカプセル(250ユニット)に充填する。バルク溶液は撹拌され、カプセル充填に適した粘度を有することができる温度に保たれるべきである。混合物の温度は、62℃を超えるべきではない。充填操作は、標準自動カプセル充填機で行われる。
密閉：充填されたカプセルを、カプセル上に水／エタノールの溶液を噴霧することにより密閉する。次いで、カプセルが約45℃の気流で回転トンネルを通過する間に、密閉溶液を空気処理で蒸発させる。
【００４０】
実施例2
式(Ia)の化合物とp-アミノ安息香酸(PABA)とを含む配合物および含まない配合物の溶出プロファイルの比較
本発明の配合物を含むカプセル剤(剤形A)およびp-アミノ安息香酸(PABA)を含まない配合物で充填されたカプセル剤(剤形B)の溶出プロファイルを、40℃/75%RHで3ヶ月経過後に試験した。
2つの配合物は、実施例1に記載のようにして製造され、その2つの配合物の組成は表1に示される。
【００４１】
表1
【表１】
2009502850.tif 000012
【００４２】
溶出試験条件
試験は次の装置および条件で行われた：
装置：USP装置2(パドル法)、Sotax AT7
媒体：pH 6.8のリン酸緩衝液1000 ml＋セチルトリメチルアンモニウムブロマイド(CTAB)8.8g
速度：75 rpm
温度：37±0.5℃。
【００４３】
吸収は、273nmでUV検出器を用いて、次の頻度：20、40、60、80分で測定される。
表2に示された溶出試験の結果は、本発明の配合物を含むカプセル剤の40℃/75%RHで3ヶ月経過後の溶出プロファイルが改善されたことを示しており、インビトロの溶出は、架橋による遅延の兆候を示さなかった。表2：(n=3)
【００４４】
表2
【表２】
2009502850.tif 000013
【００４５】
実施例3
3つのアミンが、配合物との溶解性および相溶性に基づいて試験化合物として選択された：
- 1級脂肪族アミン：4-アミノ-1-ブタノール
- 2級脂肪族アミン：ジエタノールアミン
- 1級芳香族アミノ酸：4-アミノ安息香酸(PABA)。
【００４６】
一連の4つの配合物は、添加剤として、上記のアミンをバッチの全重量の2.5%含む20 gのスケールで製造され、添加剤を含まない参照配合物も製造された：
バッチ1：4-アミノ-1-ブタノール、
バッチ2：ジエタノールアミンおよび
バッチ3：p-アミノ-安息香酸、
バッチ4：参照配合物。
【００４７】
配合物は、次のようにして製造された：式(Ia)(12.2 g)の化合物を、自動温度調節のステンレス鋼容器に秤量し、62℃の温度に加熱した。次いで、アミン(0.5 g)を加える。その配合物を、アミンが十分に溶解するまで撹拌する。次いで、ポロキサマー407(7.3 g)を加え、混合物を常に62℃の温度で撹拌する。
溶融した混合物を硬ゼラチンカプセル(33ユニット)に充填する。バルク溶液は撹拌され、カプセル充填に適した粘度を有することができる温度に保たれるべきである。充填操作は、標準自動カプセル充填機で行われる。
【００４８】
密閉：充填されたカプセルを、カプセル上に水／エタノールの溶液を噴霧することにより密閉する。次いで、カプセルが約45℃の気流で回転トンネルを通過する間に、密閉溶液を空気処理で蒸発させる。
カプセル剤を1ヶ月、40℃/75%RHに置き、崩壊性および化合物(Ia)に関する全有機不純物に対する試験を行った。
表3に示した結果は、2つの脂肪族アミンが許容できないレベルの不純物／反応生成物を生じることを示した。
【００４９】
表3
【表３】
2009502850.tif 000014
【国際調査報告】
2009502850.tif 000024
2009502850.tif 000025
2009502850.tif 000026
2009502850.tif 000027