(57)【要約】  安定なカルバペネム水溶液である、（ａ）１重量部の(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩、および（ｂ）０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムおよび／または０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、およびそれを得るための組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１重量部の(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩、および（ｂ）０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムおよび／または０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物。
【請求項２】
（ａ）１重量部の(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩、および（ｂ）０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）１重量部の(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩、および（ｂ）０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
炭酸水素ナトリウムの含有量が０．００５〜０．０３０重量部である、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
炭酸ナトリウムの含有量が０．００３〜０．００５重量部である、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
粉末混合物である請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の含有量が５０重量／重量％以上である請求項６記載の組成物。
【請求項８】
水溶液である請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）１重量部の(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムおよび／または０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含むキット製剤。
【請求項１０】
（ａ）１重量部の(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウム、を含む請求項９記載のキット製剤。
【請求項１１】
（ａ）１重量部の(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含む請求項９記載のキット製剤。
【請求項１２】
炭酸水素ナトリウムの含有量が０．００５〜０．０３０重量部である、請求項１０記載のキット製剤。
【請求項１３】
炭酸ナトリウムの含有量が０．００３〜０．００５重量部である、請求項１１記載のキット製剤。
【請求項１４】
（ａ）の組成物が粉末である請求項９〜１３のいずれか一項に記載のキット製剤。
【請求項１５】
（ａ）中の(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の含有量が５０重量／重量％以上である請求項１４記載のキット製剤。
【請求項１６】
（ａ）の組成物が水溶液である請求項９〜１３のいずれか一項に記載のキット製剤。
【請求項１７】
（ａ）(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の１重量部に対し０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムおよび／または０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む製剤包装物。
【請求項１８】
（ａ）(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の１重量部に対し０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む請求項１７記載の製剤包装物。
【請求項１９】
（ａ）(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の１重量部に対し０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む請求項１７記載の製剤包装物。
【請求項２０】
炭酸水素ナトリウムの含有量が０．００５〜０．０３０重量部である、請求項１８記載の製剤包装物。
【請求項２１】
炭酸ナトリウムの含有量が０．００３〜０．００５重量部である、請求項１９記載の製剤包装物。
【請求項２２】
（ａ）の組成物が粉末である請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の製剤包装物。
【請求項２３】
（ａ）中の(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の含有量が５０重量／重量％以上である請求項２２記載の製剤包装物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム化合物の水溶液である組成物、およびそれを得るための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下必要に応じ「化合物Ａ」と略す）またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「化合物Ａまたはその塩」と略す）は、例えば特許文献１に記載されている抗菌活性の高い化合物であるが、カルバペネム化合物は一般に水溶液中で分解し分解物を生成するため、安定な溶液を得ることは非常に重要である。また、凍結乾燥製剤や粉末充填製剤に於いては再溶解操作が必要であり、再溶解後の安定性が高ければ再溶解操作と患者への投与の間に時間的余裕ができるため医療関係者の負担も軽減できる。このため溶解時に安定な溶液となる組成物が望まれている。
また、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムは例えば特許文献２および３に記載された組成物に使用されているが、これら文献記載の化合物と化合物Ａまたはその塩とはその化学構造が異なる。また、ピペリジン環の窒素原子上に炭酸イオンが付加することによりこれらのカルバペネムを安定化するため、原則等モルの炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを必要とする。このため炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの添加量は少なくともカルバペネム化合物の約２０重量％は必要となる。
さらに、非特許文献１は、カルバペネム骨格を有する化合物であるメロペネムの製剤に炭酸ナトリウムが使用されている例である。しかし、メロペネムは本発明製剤で使用する化合物Ａとはその化学構造が異なるうえに、炭酸ナトリウムを約２０重量％含有する。
さらに、非特許文献２は、カルバペネム骨格を有する化合物であるイミペネムの製剤に比較的少量の炭酸水素ナトリウムが使用されている例である。しかし、イミペネムがその側鎖にイミノメチルアミノ基という特徴的な部分構造を有するのに対し、特許文献２および３に記載のカルバペネム化合物、非特許文献１に記載のメロペネム、および本発明製剤で使用する化合物Ａがいずれも側鎖に窒素原子を含む５員環を有する点で化学構造が大きく異なる。
【特許文献１】国際公開第０２／３８５６４号パンフレット
【特許文献２】特表平１１−５０９８７１号公報
【特許文献３】特表２０００−５０８３４３号公報
【非特許文献１】医薬品添付文書  メロペン（登録商標）点滴用０．２５ｇ  メロペン（登録商標）点滴用０．５ｇ
【非特許文献２】医薬品添付文書  チエナム（登録商標）点滴用
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が解決しようとする課題は、分解物が生じにくい、含量低下が少ない、着色変化が少ない等の効果を有する化合物Ａまたはその塩の水溶液およびそのための組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の発明者らは、化合物Ａまたはその塩の水溶液中での安定性について検討し、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを特定量加えることにより、副生成物の抑制、含量低下、着色の抑制等の効果が得られることを見出した。【０００５】
本発明は次のものに関する。
〔１〕  （ａ）１重量部の化合物Ａまたはその薬学上許容される塩、および（ｂ）０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムおよび／または０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物。
〔２〕  （ａ）１重量部の化合物Ａまたはその薬学上許容される塩、および（ｂ）０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する〔１〕記載の組成物。
〔３〕  （ａ）１重量部の化合物Ａまたはその薬学上許容される塩、および（ｂ）０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する〔１〕記載の組成物。
〔４〕  炭酸水素ナトリウムの含有量が０．００５〜０．０３０重量部である、〔２〕記載の組成物。
〔５〕  炭酸ナトリウムの含有量が０．００３〜０．００５重量部である、〔３〕記載の組成物。
〔６〕  粉末混合物である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の組成物。
〔７〕  化合物Ａまたはその薬学上許容される塩の含有量が５０重量／重量％以上である〔６〕記載の組成物。
〔８〕  水溶液である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の組成物。
〔９〕  （ａ）１重量部の化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムおよび／または０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含むキット製剤。
〔１０〕  （ａ）１重量部の化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウム、を含む〔９〕記載のキット製剤。
〔１１〕  （ａ）１重量部の化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含む〔９〕記載のキット製剤。
〔１２〕  炭酸水素ナトリウムの含有量が０．００５〜０．０３０重量部である、〔１０〕記載のキット製剤。
〔１３〕  炭酸ナトリウムの含有量が０．００３〜０．００５重量部である、〔１１〕記載のキット製剤。
〔１４〕  （ａ）の組成物が粉末である〔９〕〜〔１３〕のいずれかに記載のキット製剤。
〔１５〕  （ａ）中の化合物Ａまたはその薬学上許容される塩の含有量が５０重量／重量％以上である〔１４〕記載のキット製剤。
〔１６〕  （ａ）の組成物が水溶液である〔９〕〜〔１３〕のいずれかに記載のキット製剤。
〔１７〕  （ａ）化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）化合物Ａまたはその薬学上許容される塩の１重量部に対し０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムおよび／または０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む製剤包装物。
〔１８〕  （ａ）化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）化合物Ａまたはその薬学上許容される塩の１重量部に対し０．００２〜０．０４０重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む〔１７〕記載の製剤包装物。
〔１９〕  （ａ）化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および（ｂ）化合物Ａまたはその薬学上許容される塩の１重量部に対し０．００２〜０．００８重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む〔１７〕記載の製剤包装物。
〔２０〕  炭酸水素ナトリウムの含有量が０．００５〜０．０３０重量部である、〔１８〕記載の製剤包装物。
〔２１〕  炭酸ナトリウムの含有量が０．００３〜０．００５重量部である、〔１９〕記載の製剤包装物。
〔２２〕  （ａ）の組成物が粉末である〔１７〕〜〔２１〕のいずれかに記載の製剤包装物。
〔２３〕  （ａ）中の化合物Ａまたはその薬学上許容される塩の含有量が５０重量／重量％以上である〔２２〕記載の製剤包装物。
【発明の効果】
【０００６】
上記特定量の炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムを含有することにより、分解物が生じにくい、含量低下が少ない、着色変化が少ない等の特徴を有する化合物Ａまたはその塩の水溶液およびそのための組成物が提供される。
医薬品の不純物生成量は監督官庁により非常に厳しく管理されている。例えばhttp://www.pmda.go.jp/ich/quality.htmに掲載されている「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」別紙１を見れば、１日最大投与量が１ｇを越える場合には「報告の必要な閾値」として不純物の量が０．０５％、１日最大投与量が２ｇを越える場合には「構造決定の必要な閾値」として不純物の量が０．１０％、１日最大投与量が２ｇを越える場合には「安全性確認の必要な閾値」として不純物の量が０．１５％と記載されている。従って水溶液製剤はもちろん、用時溶解型の固形製剤であっても溶解後の安定性を考慮し、できるだけ副生成物を生じない製剤が望まれていることがわかる。
本発明者らは、化合物Ａを水溶液中で保存すると後述する化合物Ｂ、化合物Ｃの生成および着色が顕著であることを見出した。さらに、炭酸水素ナトリウムをごく少量添加することで化合物Ｃの生成および着色が抑制される一方、添加量をさらに増加した場合には化合物Ｃの生成および着色は抑制されたままであったが、一方で別の化合物、化合物Ｂが生成し、化合物Ａの含量が低下することを見出した。このような、特定の添加物が非常に少量かつ狭い範囲でのみ副生成物の抑制、含量低下の抑制、着色の抑制等の効果を与えることは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
さらに本発明者らは、炭酸ナトリウムを添加した場合にも同様の効果が得られるものの、副生成物の抑制、含量低下、着色の抑制等の効果を与える至適範囲は炭酸水素ナトリウムと比較してさらに狭い特定量であることを見出した。このような効果が得られることは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
上記特許文献１も特許文献２もカルバペネム骨格を有する化合物を安定化する製剤を開示するものの、安定化の要因としては特定のカルバペネム化合物が二酸化炭素源と窒素原子上で反応することを記載している。従ってこれらの文献の安定化には原理的に１当量以上の二酸化炭素源を必要とし、これらのカルバペネム化合物の分子量が約３００〜４００であること、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムの分子量がそれぞれ約８４、１０６であることから考えれば最低でもカルバペネム化合物に対し少なくとも２０重量／重量％程度必要なはずである。実際、これらの文献の実施例でもそれ以上の炭酸水素ナトリウムを使用している。一方、本発明の組成物で用いる使用量はそれよりも著しく少ない量で上記の効果を示し、なおかつ水溶液中での着色をも抑制するのである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、表１２に対応し、化合物Ａ／炭酸水素ナトリウム含有製剤の生理食塩液溶解後における２５℃保存中の経時的な吸光度変化を示す。
【図２】図２は、表１３に対応し、イミペネム／炭酸水素ナトリウム含有製剤の生理食塩液溶解後における２５℃保存中の経時的な吸光度変化を示す。
【図３】図３は、表１５に対応し、化合物Ａ／炭酸ナトリウム含有製剤の生理食塩液溶解後における２５℃保存中の経時的な吸光度変化を示す。
【図４】図４は、表１６に対応し、イミペネム／炭酸ナトリウム含有製剤の生理食塩液溶解後における２５℃保存中の経時的な吸光度変化を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は、化学式で表せば以下の通りである。【０００９】
【化１】
2009075309.tif 000002
化合物Ａの薬学上許容される塩としては、カルボキシル基に関してはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩やカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、およびアンモニウム塩などの無機塩基との塩や、トリエチルアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩などの有機塩基との塩や、上記式の(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル基が４級アンモニウム塩となったものとの塩が挙げられる。分子内の塩基性基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、ギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。【００１０】
炭酸水素ナトリウムの使用量としては、化合物Ａまたはその塩１重量部に対し０．００２〜０．０４０重量部、より好ましくは０．００５〜０．０３０重量部、もっとも好ましくは０．００８〜０．０２４重量部が挙げられる。【００１１】
炭酸ナトリウムの使用量としては、化合物Ａまたはその塩１重量部に対し０．００２〜０．００８重量部、より好ましくは０．００３〜０．００５重量部、もっとも好ましくは０．００３〜０．００４５重量部が挙げられる。【００１２】
本発明の組成物は、例えば次の方法により調製することができる。
（１）固形製剤
例えば粉末充填製剤は、化合物Ａまたはその塩の粉末、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムの粉末、さらに必要に応じ添加剤の粉末を固体混合する方法が挙げられる。各成分の混合の順序は問わない。少量含有する成分については倍散により混合する方法を用いる等、適宜行うことができる。注射剤の場合には例えば無菌環境下で濾過滅菌した後に結晶化するなどの方法、もしくは放射線、電子線滅菌法により無菌の各成分を得、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で粉末充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。
凍結乾燥製剤も同様にして得られる粉末混合物を水に溶解しろ過滅菌した後、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で充填し、凍結乾燥し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。凍結乾燥前の溶液調製については、混合粉末を水に溶解する代わりに各成分を水に溶解した後溶液同士を混合する等の方法を適宜組み合わせることもできる。【００１３】
（２）溶液製剤
化合物Ａまたはその塩の粉末、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムの粉末、さらに必要に応じ添加剤を水や生理食塩液等の溶媒に溶解または懸濁し、バイアル瓶等に充填する方法が挙げられる。各成分の溶解の順序は問わない。注射剤の場合には例えば無菌環境下で濾過滅菌した後に予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。
（３）キット製剤および製剤包装物
例えば化合物Ａまたはその塩の粉末と必要に応じ添加剤の粉末を固体混合する方法が挙げられる。注射剤の場合には例えば（１）無菌環境下で濾過滅菌した後に結晶化するなどの方法により無菌の各成分を得、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で粉末充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めする。（２）別途炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムを含有する組成物、好ましくは水溶液を調製し、バイアル、アンプル、バッグまたはプレフィルドシリンジに充填する。（３）上記（１）で調製した無菌の各成分を予め滅菌したダブルバッグの一方に無菌環境下で粉末充填し、（２）で調製した水溶液をダブルバッグのもう一方に充填し、シールする。（４）上記（１）で調製したバイアルおよび（２）で調製したバイアル、アンプル、バッグまたはプレフィルドシリンジをキットとして包装してキット製剤とするか、（１）で調製したバイアルに市販の（２）の水溶液を用いて溶解するよう指示する書面と共に包装して製剤包装物とする、等の方法により調製することができる。【００１４】
添加剤としてはＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトールなどの賦形剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤などが挙げられる。但し、成分が多くなると炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムの効果に影響する場合が出てくるので、カルバペネムである化合物Ａの含有量として、組成物の総重量から塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤を除いた量のうち５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上であることが好ましい。【００１５】
上記〔１〕の組成物が粉末混合物である場合、上記〔９〕のキット製剤の（ａ）の組成物が粉末である場合、または上記〔１７〕の製剤包装物の（ａ）の組成物が粉末である場合、化合物Ａまたはその薬学上許容される塩の含有量は５０重量／重量％以上であることが好ましく、８０重量／重量％以上であることがより好ましく、９０重量／重量％以上であることがさらに好ましく、９５重量／重量％以上であることが最も好ましい。【００１６】
溶液製剤の場合、および粉末充填製剤や凍結乾燥製剤などの固形製剤の再溶解後の溶液は、好ましくはｐＨが６．０〜７．４、より好ましくは６．５〜７．２、最も好ましくは６．７〜７．１であることが望ましい。但しｐＨの測定値は０．１程度の誤差があるため、測定値はこの点を考慮して解釈する必要がある。
【実施例１】
【００１７】
以下に実施例および試験例により本発明組成物をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。【００１８】
実施例１
表１〜表２の組成番号１〜１４のそれぞれについて、各成分を１バイアルあたり所定の分量になるよう混合し、濾過滅菌して予め滅菌したバイアル瓶に所定量を秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めすることにより、注射剤を製造することができる。【００１９】
【表１】
2009075309.tif 000003
【００２０】
【表２】
2009075309.tif 000004
【００２１】
実施例２
表３〜表４の組成番号１５〜２８のそれぞれについて、予め無菌化した各成分を所定の分量で混合し、予め滅菌したバイアル瓶に所定量を秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めすることにより、用時溶解して用いる注射剤を製造することができる。あるいは予め無菌化した各成分を予め滅菌したバイアル瓶に順次所定量秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めすることにより、用時溶解して用いる注射剤を製造することができる。【００２２】
【表３】
2009075309.tif 000005
【００２３】
【表４】
2009075309.tif 000006
【００２４】
試験例１  炭酸水素ナトリウム含有製剤の水溶液状態での安定性
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Ａおよび炭酸水素ナトリウムを表５に示す量ずつ秤取した。これに、生理食塩液１００ｍｌを加え、溶解直後および２５℃６時間保存後の化合物Ａ、およびその分解物である化合物Ｂおよび化合物Ｃの量を測定した。【００２５】
【表５】
2009075309.tif 000007
HPLC測定条件：
カラム：SUMIPAX ODS-A212 (オクタデシルシリル基結合シリカゲル、粒径5μm; 6.0mmφ×15cm)
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：220nm)
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相：  A液： 5mmol/L リン酸緩衝液(pH7)・アセトニトリル混液(300:23)
B液： アセトニトリル
流速：1.0mL/分
グラジエント条件：下記表６の通り【００２６】
【表６】
2009075309.tif 000008
化合物Ａは上記ＨＰＬＣ条件でのリテンションタイム約３５分に検出される。
化合物Ｂは上記ＨＰＬＣ条件でのリテンションタイム約７分に検出される。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５
化合物Ｃは上記ＨＰＬＣ条件でのリテンションタイム約４４分に検出される。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１５
化合物ＢおよびＣのＬＣ−ＭＳ測定条件：
測定器械：ｅｓｑｕｉｒｅ３０００  ｐｌｕｓ（Ｂｒｕｋｅｒ社、米国）
ＨＰＬＣ条件：
カラム：SUMIPAX ODS-A212 (オクタデシルシリル基結合シリカゲル、粒径5μm; 6.0mmφ×15cm)
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：220nm)
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相：  A液： 1mmol/L 酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)・アセトニトリル混液(300:23)
B液： アセトニトリル
流速：1.0mL/分
グラジエント条件：下記表７の通り【００２７】
【表７】
2009075309.tif 000009
【００２８】
結果を表８に示す。表８の「溶解直後」および「２５℃６時間保存後」の列に記載された数値は、上記ＨＰＬＣ条件で５５分までに現れた全ピークに対する面積百分率を表す。
表８より、炭酸水素ナトリウムを加えない場合には化合物Ｃの生成が顕著であることが見出された。これに対し、化合物Ａ５００ｍｇに対し炭酸水素ナトリウムを１ｍｇ添加した場合には化合物Ｃの生成がかなり抑制され、化合物Ａ５００ｍｇに対し炭酸水素ナトリウムを２．５ｍｇ添加した場合には化合物Ｃの生成は０．１％以下であった。
炭酸水素ナトリウムの相対的な添加量をさらに増加した場合には化合物Ｃの生成は抑制されたままであったが、一方で別の化合物、化合物Ｂの生成量が顕著に増加してくることがわかった。この副生成物の増加は化合物Ａの含量低下にも影響し、炭酸水素ナトリウムの添加量を１５ｍｇから２０ｍｇに増やした場合には化合物Ａの含量低下は０．２％であったのに対し、炭酸水素ナトリウムの添加量を２０ｍｇから５０ｍｇに増やした場合には化合物Ａの含量低下の差は１．７％にも及んだ。このような副生成物の抑制および含量低下の抑制を与える添加物量に顕著な至適範囲が存在することは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。【００２９】
【表８】
2009075309.tif 000010
【００３０】
試験例２  炭酸ナトリウム含有製剤の水溶解後の安定性試験
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Ａおよび炭酸ナトリウムを表９に示す量ずつ秤取した。これに、生理食塩液１００ｍｌを加え、溶解直後および２５℃６時間保存後の化合物Ａ、およびその分解物である化合物Ｂおよび化合物Ｃの量を測定した。ＨＰＬＣは試験例1に示したものと同じ条件で測定した。【００３１】
【表９】
2009075309.tif 000011
【００３２】
結果を表１０に示す。表１０の「溶解直後」および「２５℃６時間保存後」の列に記載された数値は、上記ＨＰＬＣ条件で５５分までに現れた全ピークに対する面積百分率を表す。
表１０より、炭酸水素ナトリウムを用いた場合と傾向は同様であったが、顕著な効果が得られる至適範囲はさらに狭かったことがわかる。即ち、化合物Ａ５００ｍｇに対し炭酸ナトリウムを１ｍｇ添加した場合化合物Ｃの生成がかなり抑制され、化合物Ａ５００ｍｇに対し炭酸ナトリウムを１．５ｍｇ添加した場合には化合物Ｃの生成は０．１％以下であった。また、炭酸ナトリウムの相対的な添加量をさらに増加した場合には化合物Ｃの生成は抑制されるが化合物Ｂの生成は増加した。即ち、化合物Ａ５００ｍｇに対し炭酸ナトリウム添加量を２ｍｇから５ｍｇに増やした場合には化合物Ａの含量低下の差は１．４％にも及んだ。
炭酸ナトリウムを使用した場合このような副生成物の抑制および含量低下の抑制を与える添加物量に顕著な至適範囲が存在すること、および炭酸水素ナトリウムの場合と比較してもさらに狭い範囲でこのような効果が得られることは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。【００３３】
【表１０】
2009075309.tif 000012
【００３４】
実施例３  炭酸水素ナトリウム含有製剤の水溶液状態での着色抑制検討
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Ａおよびイミペネムに対して、それぞれ炭酸水素ナトリウムを表１１に示す量ずつ秤取し、これに、生理食塩液１００ｍｌを加えて溶解させた。また、チエナム（登録商標）点滴用（0.5g力価/バイアル）に生理食塩液１００ｍｌを加えて溶解させた。化合物Ａおよびイミペネム溶解液の溶解直後、および２５℃６時間まで１時間間隔で保存した時の着色（色の変化）について吸収度（Ａｂｓ）を測定した。【００３５】
【表１１】
2009075309.tif 000013
【００３６】
分光光度計測定条件
セル：石英製  12.5mm×12.5mm×45mm，容量3.5ml
測定波長：380nm
測定温度：25℃
測定器械：UV-2200A（島津製作所）【００３７】
結果を表１２、図１および図２に示す。表１２の「溶解直後」および各「保存時間」の列に記載された数値は、上記分光光度計測定条件で測定した時の溶解直後の吸光度からの変化値を表す。【００３８】
表１２より、化合物Ａの保存時間６ｈｒ後において、炭酸水素ナトリウムを加えない場合の吸光度変化値は０．１３と顕著な着色が見出された。一方、化合物Ａ５００ｍｇに対し炭酸水素ナトリウムを１．０ｍｇ添加した場合の吸光度変化値は０．０８と着色が抑制される傾向となった。化合物Ａ５００ｍｇに対し炭酸水素ナトリウムを２．５ｍｇ添加した場合の吸光度変化値は０．０１を示し、肉眼的観察によっても溶解直後の溶解液と比較して色の変化を認めない状態となった。【００３９】
【表１２】
2009075309.tif 000014
単位：Abs【００４０】
表１３より、イミペネムの保存時間６ｈｒ後において、炭酸水素ナトリウムを加えない場合の吸光度変化値は４．６５と顕著な着色が見出された。また、イミペネム５００ｍｇに対し炭酸水素ナトリウムを１．０ｍｇ、２．５ｍｇをそれぞれ添加した場合の吸光度変化値は０．４２、０．３８と着色の抑制が認められなかった。更に、イミペネム５００ｍｇに対し炭酸水素ナトリウムを５．０ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇをそれぞれ添加した場合およびチエナム（登録商標）点滴用（0.5g力価/バイアル，炭酸ナトリウム 20mg/バイアル，シラスタチンナトリウム 0.5g/バイアル）の吸光度変化値は０．０５〜０．０７を示し、肉眼的にも溶解液の色の変化が認められる状態であった。一方、イミペネム５００ｍｇに対し炭酸水素ナトリウムを５０ｍｇを添加した場合の吸光度変化値は０．０３と着色が抑制される傾向であるものの、化合物Ａと比較して十分な着色抑制効果は無かった。【００４１】
【表１３】
2009075309.tif 000015
単位：Abs【００４２】
化合物Ａ５００ｍｇに対して、炭酸水素ナトリウムを少なくとも２．５ｍｇ(0.005重量部)添加することにより、溶解液の着色が抑制されることを見出した。【００４３】
実施例４  炭酸ナトリウム含有製剤の水溶液状態での着色抑制検討
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Ａおよびイミペネムに対して、それぞれ炭酸ナトリウムを表１４に示す量ずつ秤取し、これに、生理食塩液１００ｍｌを加えて溶解させた。化合物Ａおよびイミペネム溶解液の溶解直後、および２５℃６時間まで１時間間隔で保存した時の着色（色の変化）について吸収度（Ａｂｓ）を測定した。【００４４】
【表１４】
2009075309.tif 000016
【００４５】
分光光度計測定条件：
セル：石英製  12.5mm×12.5mm×45mm，容量3.5ml
測定波長：380nm
測定温度：25℃
測定器械：UV-2200（島津製作所）【００４６】
結果を表１５、図３および図４に示す。表１５の「溶解直後」および各「保存時間」の列に記載された数値は、上記分光光度計測定条件で測定した時の溶解直後の吸光度からの変化値を表す。【００４７】
表１５より、化合物Ａの保存時間６ｈｒ後において、炭酸ナトリウムを加えない場合の吸光度変化値は０．１３と顕著な着色が見出された。一方、化合物Ａ５００ｍｇに対し炭酸ナトリウムを１．０ｍｇ添加した場合の吸光度変化値は０．０４と着色が抑制される傾向となった。化合物Ａ５００ｍｇに対し炭酸ナトリウムを１．５ｍｇ添加した場合の吸光度変化値は０．０２を示し、肉眼的観察によっても溶解直後の溶解液と比較して色の変化を認めない状態となった。【００４８】
【表１５】
2009075309.tif 000017
単位：Abs【００４９】
表１６より、イミペネムの保存時間６ｈｒ後において、炭酸ナトリウムを加えない場合の吸光度変化値は４．６５と顕著な着色が見出された。また、イミペネム５００ｍｇに対し炭酸ナトリウムを１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇおよび３．０ｍｇ添加した場合においても吸光度変化値は０．２０〜３．４４を示し、着色抑制効果は認められなかった。【００５０】
【表１６】
2009075309.tif 000018
単位：Abs【００５１】
化合物Ａ５００ｍｇに対して、炭酸ナトリウムを少なくとも１．５ｍｇ(0.003重量部)添加することにより、溶解液の着色が抑制されることを見出した。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明により、分解物が生じにくい、含量低下が少ない、着色変化が少ない等の特徴を有する化合物Ａまたはその塩の水溶液およびそのための組成物が提供される。
【図１】
2009075309.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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