(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療または予防において有用である式Ｉ（式中、変数Ｒ２、Ｒ７、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に記載されている通りである）を有する化合物。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する疾患の予防または治療における使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009502929.tif 000081
［式中、
Ｚは
【化２】
2009502929.tif 000082
から選択され；
Ｄは独立してＮ及びＣ（Ｒ１）から選択され；
Ｒ１は独立して
１）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環、
２）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール
から選択され、場合により２つの独立したＲ１及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し；
Ｒ２は独立してＨ及び
１）Ｃ１−６アルキル、
２）Ｃ３−６シクロアルキル、
３）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
４）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
５）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７）ハロゲン、
８）ＯＲ４、
９）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
１０）ＣＯ２Ｒ４、
１１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９）ＣＮ、
２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され、場合により同一または隣接原子上の２個の独立したＲ２は連結してシクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ７は
１）非置換であるかまたは
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＨ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環、並びに
２）非置換であるかまたは
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール
から選択され；
Ｒ４は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され；
Ｍは−ＮＨ−または結合であり；
Ｋは−ＣＨ２−または結合であり；
ＷはＯ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
ＸはＣまたはＳであり；
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であり、或いはＸがＳのときにはＹはＯ２であり；
Ｒ６は独立してＨ及び
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され；
Ｊは結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）及びＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｇ−ＬはＮ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）から選択され；
Ｑは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−、及び
（７）結合
から選択され；
Ｔは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、及び
（７）結合
から選択され；
Ｒ３は独立してＨ、非置換または置換Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは各々独立してＲ２から選択され、場合によりＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ６から独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、場合によりＲ１０及びＲ１１は連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し，前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
ｐはｑ個の炭素原子を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１、２または３であり；
破線は二重結合の任意の存在を示す］、
並びにその医薬的に許容され得る塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
2009502929.tif 000083
を有する請求項１の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂの化合物
【化４】
2009502929.tif 000084
［式中、
Ｄは独立してＮ及びＣ（Ｒ１）から選択され；
Ｒ１は独立して
１）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環、
２）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール
から選択され、場合により２つの独立したＲ１及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し；
Ｒ２は独立してＨ及び
１）Ｃ１−６アルキル、
２）Ｃ３−６シクロアルキル、
３）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
４）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
５）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７）ハロゲン、
８）ＯＲ４、
９）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
１０）ＣＯ２Ｒ４、
１１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９）ＣＮ、
２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され、場合により同一または隣接原子上の２個の独立したＲ２は連結してシクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ７は
１）非置換であるかまたは
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールから選択され；
Ｒ４は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され；
Ｑは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から選択され；
Ｔは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から選択され；
Ｒ３は独立してＨ、非置換または置換Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは各々独立してＲ２から選択され、場合によりＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ６から独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、場合によりＲ１０及びＲ１１は連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し，前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
ｐはｑ個の炭素原子を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１、２または３である］、
並びにその医薬的に許容され得る塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃの化合物
【化５】
2009502929.tif 000085
［式中、
Ｄは独立してＮ及びＣ（Ｒｌ）から選択され；
Ｒ１は独立して
１）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環、
２）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール
から選択され、場合により２個の独立したＲ１及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式及びヘテロアリールから選択される環を形成し；
Ｒ４は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され；
Ｑは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−、
から選択され；
Ｔは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、
から選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは各々独立してＲ２から選択され、場合によりＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ６から独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、場合によりＲ１０及びＲ１１は連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し，前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
ｐはｑ個の炭素原子を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１、２または３である］、
並びにその医薬的に許容され得る塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項５】
Ｊは結合であり、Ｖは結合であり、及びＺはＺ１である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｊは結合であり、Ｖは結合であり、ＺはＺ１であり、及びＴは−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｇ−ＬはＮであり、及びＺはＺ２である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｇ−ＬはＮ−Ｃ（Ｒ６）２であり、及びＺはＺ２である請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｇ−ＬはＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、及びＺはＺ２である請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｇ−ＬはＣ＝Ｎであり、及びＺはＺ２である請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｇ−Ｌは−ＮＣ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、及びＺはＺ２である請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｊは結合であり、Ｖは結合であり、ＺはＺ１であり、Ｑは−Ｎ（Ｒ７ａ）−であり、及びＴは−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｊは結合であり、Ｖは結合であり、ＺはＺ１であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、及びＴは−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｊは結合であり、Ｖは結合であり、ＺはＺ１であり、Ｑは−Ｎ＝であり、及びＴは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−である請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｊは結合であり、Ｖは結合であり、ＺはＺ１であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、及びＴは−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−である請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｊは結合であり、Ｖは結合であり、ＺはＺ１であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子は一緒に連結してベンゼン、ピリジンまたはジアジン環を形成している請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｊは結合であり、ＶはＣ（Ｒ６）２であり、ＺはＺ１であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子は一緒に連結してベンゼンまたはピリジン環を形成している請求項１の化合物。
【請求項１８】
ＪはＯであり、Ｖは結合であり、ＺはＺ１であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子は一緒に連結してベンゼンまたはピリジン環を形成している請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｇ−ＬはＮであり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、及びＴは−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−である請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｇ−ＬはＮであり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−である請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ｇ−ＬはＮであり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｎ＝であり、及びＴは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−である請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｇ−ＬはＮであり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、及びＴは−Ｃ（Ｏ）−である請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｇ−ＬはＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、及びＴは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−である請求項１の化合物。
【請求項２４】
Ｇ−ＬはＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、及びＴは＝Ｎ−である請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｇ−ＬはＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｎ＝であり、及びＴは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−である請求項１の化合物。
【請求項２６】
Ｇ−ＬはＣ＝Ｎであり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、及びＴは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−である請求項１の化合物。
【請求項２７】
Ｇ−ＬはＮであり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子は一緒に連結してベンゼン、ピリジンまたはジアジン環を形成している請求項１の化合物。
【請求項２８】
Ｇ−ＬはＮ−Ｃ（Ｒ６）２であり、ＺはＺ２、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、及びＴは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子は一緒に連結してベンゼンまたはピリジン環を形成している請求項１の化合物。
【請求項２９】
Ｇ−ＪはＣ＝Ｎであり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、及びＴは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子は一緒に連結してベンゼン環を形成している請求項１の化合物。
【請求項３０】
Ｇ−ＬはＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、及びＴは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならひにＲ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子は一緒に連結してベンゼン環を形成している請求項１の化合物。
【請求項３１】
Ｇ−ＬはＮ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、ＺはＺ２であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔは＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子は一緒に連結してベンゼン環を形成している実施形態における請求項１の化合物。
【請求項３２】
【化６】
2009502929.tif 000086
2009502929.tif 000087
2009502929.tif 000088
から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項３３】
不活性担体及び請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
有効量の請求項１の化合物を投与することを含む哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項３５】
頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、コントロール、回復またはそのリスクの軽減を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む前記患者における頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、コントロール、回復またはそのリスクの軽減方法。
【請求項３６】
偏頭痛、群発頭痛及び頭痛の治療または予防を要するヒトに対して治療有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び治療有効量のセロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤及び抗けいれん剤から選択される第２物質を一緒に投与することを含む偏頭痛、群発頭痛及び頭痛の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生じる天然に存在する３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系中に広く分布している。ＣＧＲＰは主に感覚求心性の中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含めた複数の生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいてそれぞれ１個及び３個のアミノ酸だけ異なるα−及びβ−形態で発現する。ＣＧＲＰ−α及びＣＧＲＰ−βは同様の生物学的特性を示す。細胞から遊離すると、ＣＧＲＰは主にアデニリルシクラーゼの活性化にカップリングする特定の細胞表面受容体に結合することによりその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は同定されており、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織及び細胞において薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づいて、上記受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と称される少なくとも２つのサブタイプに分けられている。７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）であるＣＧＲＰの線状アナログはＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛や群発頭痛のような脳血管障害の病理に関与する強力な血管拡張剤である。臨床研究で、偏頭痛の発作中は頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高くなることが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは脳内血管の平滑筋上の受容体を活性化させて、血管拡張が強まる。これが偏頭痛発作中の頭痛疼痛の主要ソースであると考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。脳硬膜中の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めた幾つかのニューロペプチドを含む三叉神経節から感覚線維により神経支配されている。ネコにおいて三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが上昇し、ヒトにおいて三叉神経系を活性化すると顔面が紅潮し、外部頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて脳硬膜を電気刺激すると中硬膜動脈の直径が大きくなる。この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）を前投与するとブロックされ得た（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔面血流が増加し、これはＣＧＲＰ（８−−３７）によりブロックされた（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節を電気刺激すると顔面血流が増加するが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによりブロックされ得た（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。よって、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストにより減衰、防止または後退され得る。
【０００３】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張が尾部の三叉神経核のニューロンを感作することが判明した（Ｗｉｌｌｉａａｎｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。また、偏頭痛中の硬膜血管の膨張は三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛及び顔面異痛を含めた偏頭痛の関連症状の幾つかは感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン感作の作用を減衰、防止または後退させるのに有効であり得る。
【０００４】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおけるＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬物となる。前記障害には偏頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血性（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性ののぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、皮膚バラ疹及び紅斑が含まれる。偏頭痛及び群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンド、特にＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用である化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物及びこれらを用いる治療方法に関する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用であり、ＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、頭痛、偏頭痛及び群発頭痛）の治療または予防において有用である式Ｉ：
【０００７】
【化７】
2009502929.tif 000002
（式中、変数Ｒ２、Ｒ７、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義されている通りである）を有する化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する疾患の予防または治療における使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化８】
2009502929.tif 000003
［式中、
Ｚは
【００１０】
【化９】
2009502929.tif 000004
から選択され；
Ｄは独立してＮ及びＣ（Ｒ１）から選択され；
Ｒ１は独立して
１）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環、並びに
２）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール
から選択され、場合により２つの独立したＲ１及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し；
Ｒ２は独立してＨ及び
１）Ｃ１−６アルキル、
２）Ｃ３−６シクロアルキル、
３）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
４）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
５）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７）ハロゲン、
８）ＯＲ４、
９）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
１０）ＣＯ２Ｒ４、
１１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９）ＣＮ、
２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され、場合により同一または隣接原子上の２個の独立したＲ２は連結してシクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ７は
１）非置換であるかまたは
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＨ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環、並びに
２）非置換であるかまたは
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール
から選択され；
Ｒ４は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され；
Ｍは−ＮＨ−または結合であり；
Ｋは−ＣＨ２−または結合であり；
ＷはＯ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
ＸはＣまたはＳであり；
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であり、或いはＸがＳのときにはＹはＯ２であり；
Ｒ６は独立してＨ及び
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され；
Ｊは結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）及びＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｇ−ＬはＮ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）から選択され；
Ｑは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−、及び
（７）結合
から選択され；
Ｔは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、及び
（７）結合
から選択され；
Ｒ３は独立してＨ、非置換または置換Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは各々独立してＲ２から選択され、場合によりＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ６から独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、場合によりＲ１０及びＲ１１は連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し，前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
ｐはｑ個の炭素原子を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１、２または３であり；
破線は二重結合の任意の存在を示す］
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び個々のジアステレオマーを含むＣＧＲＰアンタゴニストに関する。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ：
【００１２】
【化１０】
2009502929.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ７、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは式Ｉに記載されている通りであり、Ｄは独立してＣ（Ｒ１）２から選択される）
を有するＣＧＲＰアンタゴニストを含む。
【００１３】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉｂ：
【００１４】
【化１１】
2009502929.tif 000006
［式中、
Ｄは独立してＮ及びＣ（Ｒ１）から選択され；
Ｒ１は独立して
１）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環、並びに
２）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール
から選択され、場合により２つの独立したＲ１及びこれらが結合している原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し；
Ｒ２は独立してＨ及び
１）Ｃ１−６アルキル、
２）Ｃ３−６シクロアルキル、
３）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
４）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
５）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７）ハロゲン、
８）ＯＲ４、
９）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
１０）ＣＯ２Ｒ４、
１１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９）ＣＮ、
２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され、場合により同一または隣接原子上の２個の独立したＲ２は連結してシクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ７は
１）非置換であるかまたは
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたはＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールから選択され；
Ｒ４は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され；
Ｑは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から選択され；
Ｔは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から選択され；
Ｒ３は独立してＨ、非置換または置換Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは各々独立してＲ２から選択され、場合によりＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ６から独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、場合によりＲ１０及びＲ１１は連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し，前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
ｐはｑ個の炭素原子を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１、２または３である］
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び個々のジアステレオマーのＣＧＲＰアンタゴニストを含む。
【００１５】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉｃ：
【００１６】
【化１２】
2009502929.tif 000007
［式中、
Ｄは独立してＮ及びＣ（Ｒ１）から選択され；
Ｒ１は独立して
１）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環、並びに
２）非置換であるかまたは各々
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリール、
ｄ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロ環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール
から選択され、場合により２個の独立したＲ１及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式及びヘテロアリールから選択される環を形成し；
Ｒ４は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され；
Ｑは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−、
から選択され；
Ｔは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、
から選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは各々独立してＲ２から選択され、場合によりＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びこれらが結合している１個以上の原子は連結してＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ６から独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されているＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、場合によりＲ１０及びＲ１１は連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し，前記環は非置換であるかまたは各々Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
ｐはｑ個の炭素原子を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１、２または３である］
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び個々のジアステレオマーのＣＧＲＰアンタゴニストを含む。
【００１７】
本発明の実施態様は、Ｊが結合、Ｃ（Ｒ５）２、ＯまたはＮＲ５であり、Ｖが結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）であるものも含む。
【００１８】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００１９】
【化１３】
2009502929.tif 000008
が形成するようにＪが結合であり、Ｖが結合であり、ＺがＺ１であるものも含む。
【００２０】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００２１】
【化１４】
2009502929.tif 000009
が形成するようにＪが結合であり、Ｖが結合であり、ＺがＺ１であり、Ｔが−Ｃ（＝Ｏ）−であるものも含む。
【００２２】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００２３】
【化１５】
2009502929.tif 000010
が形成するようにＪが結合であり、ＺがＺ１であるものも含む。
【００２４】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００２５】
【化１６】
2009502929.tif 000011
が形成するようにＶが結合であり、ＺがＺ１であるものも含む。
【００２６】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００２７】
【化１７】
2009502929.tif 000012
が形成するようにＧ−ＬがＮであり、ＺがＺ２であるものも含む。
【００２８】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００２９】
【化１８】
2009502929.tif 000013
が形成するようにＧ−ＬがＮ−Ｃ（Ｒ６）２であり、ＺがＺ２であるものも含む。
【００３０】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００３１】
【化１９】
2009502929.tif 000014
が形成するようにＧ−ＬがＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＺがＺ２であるものも含む。
【００３２】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００３３】
【化２０】
2009502929.tif 000015
が形成するようにＧ−ＬがＣ＝Ｎであり、ＺがＺ２であるものも含む。
【００３４】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００３５】
【化２１】
2009502929.tif 000016
が形成するようにＧ−ＬがＮ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、ＺがＺ２であるものも含む。
【００３６】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００３７】
【化２２】
2009502929.tif 000017
が形成するようにＪが結合であり、Ｖが結合であり、ＺがＺ１であり、Ｑが−Ｎ（Ｒ７ａ）−であり、Ｔが−Ｃ（＝Ｏ）−であるものも含む。
【００３８】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００３９】
【化２３】
2009502929.tif 000018
が形成するようにＪが結合であり、Ｖが結合であり、ＺがＺ１であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、Ｔが−Ｃ（＝Ｏ）−であるものも含む。
【００４０】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００４１】
【化２４】
2009502929.tif 000019
が形成するようにＪが結合であり、Ｖが結合であり、ＺがＺ１であり、Ｑが−Ｎ＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるものも含む。
【００４２】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００４３】
【化２５】
2009502929.tif 000020
が形成するようにＪが結合であり、Ｖが結合であり、ＺがＺ１であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、Ｔが−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であるものも含む。
【００４４】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００４５】
【化２６】
2009502929.tif 000021
の１つが形成するようにＪが結合であり、Ｖが結合であり、ＺがＺ１であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７及びＲ７ｂが結合している原子が一緒に連結してベンゼン、ピリジンまたはジアジン環を形成しているものも含む。
【００４６】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００４７】
【化２７】
2009502929.tif 000022
の１つが形成するようにＪが結合であり、ＶがＣ（Ｒ６）２であり、ＺがＺ１であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子が一緒に連結してベンゼンまたはピリジン環を形成しているものも含む。
【００４８】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００４９】
【化２８】
2009502929.tif 000023
の１つが形成するようにＪがＯであり、Ｖが結合であり、ＺがＺ１であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子が一緒に連結してベンゼンまたはピリジン環を形成しているものも含む。
【００５０】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００５１】
【化２９】
2009502929.tif 000024
が形成するようにＧ−ＬがＮであり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、Ｔが−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であるものも含む。
【００５２】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００５３】
【化３０】
2009502929.tif 000025
が形成するようにＧ−ＬがＮであり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるものも含む。
【００５４】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００５５】
【化３１】
2009502929.tif 000026
が形成するようにＧ−ＬがＮであり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｎ＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるものも含む。
【００５６】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００５７】
【化３２】
2009502929.tif 000027
が形成するようにＧ−ＬがＮであり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、Ｔが−Ｃ（Ｏ）−であるものも含む。
【００５８】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００５９】
【化３３】
2009502929.tif 000028
が形成するようにＧ−ＬがＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるものも含む。
【００６０】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００６１】
【化３４】
2009502929.tif 000029
が形成するようにＧ−ＬがＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｎ−であるものも含む。
【００６２】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００６３】
【化３５】
2009502929.tif 000030
が形成するようにＧ−ＬがＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｎ＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるものも含む。
【００６４】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００６５】
【化３６】
2009502929.tif 000031
が形成するようにＧ−ＬがＣ＝Ｎであり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるものも含む。
【００６６】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００６７】
【化３７】
2009502929.tif 000032
の１つが形成するようにＧ−ＬがＮであり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子が一緒に連結してベンゼン、ピリジンまたはジアジン環を形成しているものも含む。
【００６８】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００６９】
【化３８】
2009502929.tif 000033
の１つが形成するようにＧ−ＬがＮ−Ｃ（Ｒ６）２であり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子が一緒に連結してベンゼンまたはピリジン環を形成しているものも含む。
【００７０】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００７１】
【化３９】
2009502929.tif 000034
が形成するようにＧ−ＬがＣ＝Ｎであり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子が一緒に連結してベンゼン環を形成しているものも含む。
【００７２】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００７３】
【化４０】
2009502929.tif 000035
が形成するようにＧ−ＬがＣ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子が一緒に連結してベンゼン環を形成しているものも含む。
【００７４】
本発明の実施態様は、以下の構造：
【００７５】
【化４１】
2009502929.tif 000036
が形成するようにＧ−ＬがＮ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、ＺがＺ２であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子が一緒に連結してベンゼン環を形成しているものも含む。
【００７６】
Ｍが結合であり、Ｋが結合であり、Ｊが結合であり、Ｖが結合であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している原子が一緒に連結してフェニルまたはピリジニル環を形成している実施態様では、以下の構造：
【００７７】
【化４２】
2009502929.tif 000037
が形成する。
【００７８】
Ｍが結合であり、ＫがＣＨ２であり、ＪがＮＲ６（ここで、Ｒ６は−ＣＨ３及びＨから選択される）であり、Ｖ及びＱは各々結合であり、Ｔが＝Ｃ（Ｏ）−である実施態様では、以下の構造：
【００７９】
【化４３】
2009502929.tif 000038
が形成する。
【００８０】
Ｍが結合であり、Ｋが結合であり、Ｊが結合であり、ＶがＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨである）であり、Ｑ及びＴは各々結合である実施態様では、以下の構造：
【００８１】
【化４４】
2009502929.tif 000039
が形成する。
【００８２】
Ｍが−ＮＨ−であり、ＫがＣＨ２であり、ＪがＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨである）であり、Ｖ及びＱは各々結合であり、Ｔは＝Ｃ（Ｏ）−である実施態様では、以下の構造：
【００８３】
【化４５】
2009502929.tif 000040
が形成する。
【００８４】
Ｍが−ＮＨ−であり、Ｋが結合であり、Ｊが結合であり、Ｖが結合であり、Ｔが−Ｃ（Ｏ）−であり、ＱがＮＲ７ａ（ここで、Ｒ７ａはＨである）である実施態様では、以下の構造：
【００８５】
【化４６】
2009502929.tif 000041
が形成する。
【００８６】
１つ以上の上記構造またはサブ構造に同一の名称の置換基が複数示されている場合、前記変数のそれぞれは各々同様に呼称されている変数と同じでも異なっていてもよいと理解されたい。例えば、Ｒ２が式Ｉ中に４回示されており、式Ｉ中の各Ｒ２は独立してＲ２で定義されているサブ構造のいずれかであり得る。本発明は、所与の構造に関して各Ｒ２が同一でなければならない構造及びサブ構造に限定されない。構造またはサブ構造中に変数が複数回現れている場合にも当てはまる。
【００８７】
本発明化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含すると考えられる。
【００８８】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、別段の記載がない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００８９】
ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は当業界で公知のように本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより達成され得る。絶対立体化学は結晶性生成物または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。
【００９０】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後標準的方法（例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応は多くの場合エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知の方法である。
【００９１】
或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体選択的合成により得られ得る。
【００９２】
当業者には自明のように、Ｒ１０及びＲ１１置換基のいずれもが環構造を形成できるのではない。更に、環を形成し得るこれらの置換基は環構造を形成することもしないこともある。
【００９３】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。
【００９４】
本明細書中で使用されている「アルキル」は、二重結合も三重結合も持たない線状、分岐状及び環状構造を意味すると意図される。よって、Ｃ１−６アルキルは、該基が線状または分岐状配置で１から６個の炭素を有するものと同定するように定義されており、Ｃ１−６アルキルの具体例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。「シクロアルキル」は、その一部及び全部が３個以上の原子を有する環を形成しているアルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは直接共有結合の存在を同定するように定義されている。
【００９５】
用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有しており、水素が追加の炭素−炭素二重結合により置換されていてもよい線状または分岐状構造及びその組合せを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルにはエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等が含まれる。
【００９６】
用語「アルキニル」は、指定数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する線状または分岐状構造及びその組合せを意味する。よって、Ｃ２−６アルキルニルは、該基が線状または分岐状配置で２から６個の炭素原子を有するものと同定するように定義されており、Ｃ２−６アルキルニルの具体例には２−ヘキシニル及び２−ペンチニルが含まれる。
【００９７】
本明細書中で使用されている「アリール」は、各環中に最高７個の員を有し、少なくとも１つの環が芳香族である安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。前記アリールの例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれる。
【００９８】
記載されている場合を除いて、本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和であり、炭素原子及び１から４個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子から構成される安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式ヘテロ環式環系を表し、前記した窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、前記した窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよい。この用語には上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環が任意のヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。ヘテロ環式基の例にはアゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
記載されている場合を除いて、本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、ピペリジニルのように飽和、部分飽和、またはピリジニルのように不飽和であり得る芳香族環を含み、炭素原子及び１から４個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子から構成される安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式ヘテロ環式環系を表し、前記した窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、前記した窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよい。この用語には上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環が任意のヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。ヘテロアリール基の例にはベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
Ｃ１−６アルコキシの場合のような用語「アルコキシ」は、直鎖状、分岐状及び環状構成で１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むと意図される。この例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【０１０１】
フレーズ「医薬的に許容され得る」は、しっかりした医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症を呈することなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比で釣り合う化合物、物質、組成物及び／または剤形を指すために本明細書中で使用されている。
【０１０２】
本明細書中で使用されている「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作成することにより修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容され得る塩の例には塩基性残基（例えば、アミン）の無機または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機塩；等が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、前記した慣用の非毒性塩には無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩；及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から誘導される塩が含まれる。
【０１０３】
ある場合に存在する特定の変数の数は、存在する炭素の数に関して定義されている。例えば、変数“ｐ”は場合により「ｑ個の炭素を有する置換基についてｐは０から２ｑ＋１である」のように定義されている。置換基が“（Ｆ）ｐＣｌ−３アルキル”の場合、これは１個の炭素があるときには２（１）＋１＝３のフッ素があることを意味する。２個の炭素があるときには２（２）＋１＝５のフッ素があり、３個の炭素があるときには２（３）＋１＝７のフッ素がある。
【０１０４】
用語「結合」及び「不在」は、特定の場合において本発明の特定実施態様において存在しない原子（または、化学部分）を指すべく本明細書中で互換可能に使用されている。前記実施態様において、“結合”または“不在”原子に隣接している原子は単に相互に結合している。例えば、変数“Ｊ”が結合として定義されている本明細書中に記載、特許請求されているある実施態様では、隣接−Ｃ（Ｏ）部分は直接ピペリジンの４位の炭素に直接結合している。特定の原子または部分、特に他の原子または部分に連結または結合するように働く原子または部分が存在しないことは、前記した他の原子または部分が連結していないことを暗示しない。
【０１０５】
本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。本発明の１つの態様では、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸の塩である。本明細書中で使用する場合、式Ｉを有する化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【０１０６】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のジアステレオマーが含まれる。
【０１０７】
本発明化合物は、有効量の当該化合物を投与することを含むＣＧＲＰ受容体の拮抗を要する患者（例えば、哺乳動物）におけるＣＧＲＰ受容体の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【０１０８】
本発明の別の実施態様は、患者に対して治療有効量のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物を投与することを含む前記患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害の治療、コントロール、回復またはそのリスクの軽減方法に関する。
【０１０９】
本発明は更に、本発明化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用薬剤の製造方法に関する。
【０１１０】
本発明の方法で治療される被験者は通常、ＣＧＲＰ受容体活性を拮抗したい哺乳動物、例えば男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。本明細書中で使用されている用語「治療」は、挙げられている状態の特に前記疾患または障害の素因を有する患者における治療及び予防及び予防的治療の両方を指す。
【０１１１】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【０１１２】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療を要する個人に対して与えることを意味すると理解されるべきである。
【０１１３】
本発明化合物のＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。１２５１−ＣＧＲＰの受容体への結合の抑制及びＣＧＲＰ受容体の機能性拮抗を以下のように調べた。
【０１１４】
未変性受容体結合アッセイ
１２５Ｉ−ＣＧＲＰのＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体に対する結合は本質的にＥｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１），Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１５，３９−４４に記載されているように実施した。簡単に説明すると、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰ及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］（１ｍｌ）中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、予め０．５％  ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いてカウントした。データ分析はＰｒｉｓｍを用いて実施し、Ｋｉはチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９−３１０８）を用いて測定した。
【０１１５】
未変性受容体機能アッセイ
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％  ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌ  ペニシリン及び１００μｇ／ｍ１  ストレプトマイシンを補充した最小必須培地（ＭＥＭ）において３７℃、湿度９５％及び５％  ＣＯ２で増殖させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウェルのポリ−Ｄリシン被覆したプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）において５×１０５細胞／ウェルで平板培養し、アッセイ前から１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ，Ｓｉｇｍａ）で洗浄した後、無血清ＭＥＭ中で３００μＭ  イソブチルメチルキサンチンと３７℃で３０分間プレインキュベートした。アンダニストを添加し、細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。インキュベーションを更に１５分間継続した後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰを測定するためにプロセシングした。基準に対する最大刺激は、１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて規定した。Ｐｒｉｓｍを用いて用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、使用して、フル・シルド・プロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９），Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４，４８−５８）。
【０１１６】
組換え受容体
ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。２９３細胞（ヒト胚腎臓細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌ  ストレプマイシンを補充し４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭ  グルタミンを含むＤＭＥＭにおいて培養し、３７℃及び湿度９５％に維持した。ＨＢＳＳ中で０．２５％  トリプシン及び０．１％  ＥＤＴＡで処理することにより細胞を継代培養した。７５ｃｍ２  フラスコにおいて１０ｕｇのＤＮＡに３０ｕｇ  リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をコトランスフェクトすることにより安定な細胞株を作成した。ＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつコトランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後、細胞を希釈し、翌日選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌ  プロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる１回細胞沈着によりクローン細胞株を作成した。細胞増殖のために増殖培地を１５０ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌ  プロマイシンに調節した。
【０１１７】
組換え受容体結合アッセイ
組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収集緩衝液中で収集した。細胞懸濁液を実験室ホモジナイザーを用いて破壊し、４８，０００×ｇで遠心して、膜を単離した。ペレットを収集緩衝液＋２５０ｍＭ  スクロース中に再懸濁させ、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＯ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ＢＳＡ）（１ｍｌ）中、室温で３時間インキュベートした。予め０．０５％  ポリエチレンイミンでブロックした９６ウェルのＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてカウントした。非特異的結合を測定し、データ分析は以下の式に対して結合ＣＰＭデータをフィッティングさせる非線形最小二乗法を用いることにより求めた見かけ解離定数（Ｋｉ）を用いて実施した。
【０１１８】
【数１】
2009502929.tif 000042
上記式中、Ｙは観察された結合ＣＰＭであり、Ｙｍａｘは総結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大抑制％であり、％Ｉｍｉｎは最小抑制％であり、放射標識はプローブであり、ＫｄはＨｏｔ飽和実験により求めた受容体に対する放射リガンドについての見かけ解離定数である。
【０１１９】
組換え受容体機能アッセイ
細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆したプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を用いて完全増殖培地において８５，０００細胞／ウェルで平板培養し、アッセイ前から１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄した後、Ｌ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ完全無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）において３７℃及び湿度９５％で阻害剤と一緒にインキュベートした。細胞にイソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。細胞にヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いるｃＡＭＰ測定のためにプロセシングした。用量応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値を式
ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ
（ここで、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、ｂ＝勾配）
により規定される４パラメーターロジスティックフィットから求めた。
【０１２０】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有しており、通常ＫｉまたはＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。この結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示している。
【０１２１】
本発明化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明化合物はヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に対する有用薬物となる。
【０１２２】
本発明化合物は、１つ以上の以下の状態または疾患、すなわち頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；炎症；気道過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性ののぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、皮膚バラ疹及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防され得る他の状態の治療、予防、回復、コントロールまたはそのリスクの軽減において使用される。偏頭痛及び群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【０１２３】
更に、本発明化合物は本明細書中に挙げられている疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、回復またはそのリスクの軽減方法において有用である。
【０１２４】
更に、本発明化合物は他の薬物との併用で上記した疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、回復またはそのリスクの軽減方法において有用である。
【０１２５】
本発明化合物は、式Ｉを有する化合物または他の薬物が使用され得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、回復またはそのリスクの軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時または順次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物及び式Ｉを有する化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には式Ｉを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジーュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用するときには本発明化合物及び他の活性成分は各成分を単独で使用する場合よりも低い用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。
【０１２６】
例えば、本発明化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例：スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例：ＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例：ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例：ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ）；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤（例：イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナミン酸、ジクロフェナック、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダプ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジンまたはスルファサラジン等）；またはグルココルチコイドと一緒に使用され得る。また、本発明化合物は鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スルフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネと一緒に投与され得る。
【０１２７】
更に、本発明化合物はインターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジン；アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド及びクロロアゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカムプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素抑制剤または一酸化窒素合成抑制剤と一緒に使用され得る。
【０１２８】
また、本発明化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネルブロッカー、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５；シグマ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と一緒に使用され得る。
【０１２９】
また、本発明化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外のエルゴットアルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチルセルギドと一緒に使用され得る。
【０１３０】
更に、本発明化合物はβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロール等；ＭＡＣ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロロペラジン；神経遮断剤、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロロペラジン、クロロプロマジン及びクエチアピン；抗けいれん剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウム；降圧剤、例えばアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例：ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタン・シレキチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例：リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）；或いはＡ型またはＢ型ボツリヌス毒素と一緒に使用され得る。
【０１３１】
本発明化合物は増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロフィルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリン；抗組織剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；プロカイネティック剤、例えばメトクロプラミドまたはドムペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェニルヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロロフェニラミン、ジフェニルヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメサジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはシュウドエフェドリンと一緒に使用され得る。本発明化合物を制吐剤と一緒に使用してもよい。
【０１３２】
特に好ましい実施態様では、本発明化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（具体的には、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン）及び他のセロトニンアゴニスト；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（具体的には、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ）と一緒に使用される。
【０１３３】
上記した組合せは、本発明化合物と１つの他の活性化合物との組合せ及び本発明化合物と２つ以上の活性化合物との組合せが含まれる。同様に、本発明化合物は、本発明化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、回復またはそのリスクの軽減に使用される他の薬物と一緒に使用され得る。この他の薬物は通常使用されているルート及び量で、本発明化合物と同時または順次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【０１３４】
本発明化合物：他の活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば本発明化合物を他の物質と組み合わせるとき、本発明化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１から約１：１０００または約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０１３５】
上記組合せにおいて、本発明化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に同一または異なる投与ルートを介して投与してもよい。
【０１３６】
本発明化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは組み合わせて各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な投与単位製剤に製剤化され得る。温血動物の治療に加えて、本発明化合物はヒトに使用するのに効果的である。
【０１３７】
本発明化合物を投与するための医薬組成物は有利には投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気の経過または状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれている。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が含まれると意図される。
【０１３８】
活性成分を含有する医薬組成物は錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、溶液剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口用に適した形態をとり得る。経口用に意図されている組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために前記組成物に甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を配合してもよい。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化／崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングが被せられていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり作用を持続させるために公知の技術を用いてコーティングを被せてもよい。例えば、徐放性材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。米国特許４，２５６，１０８、４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている技術によりコーティングして、制御放出用浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。即時放出用に経口錠剤、例えばファーストメルトタブレットまたはウェファー、即効性タブレットまたはファーストディゾルブフィルムも製剤化され得る。
【０１３９】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤；または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０１４０】
水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）である。分散または湿潤剤は天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液剤は１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）をも含有し得る。
【０１４１】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。この油性懸濁液剤は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）も含有し得る。上品な経口製剤を提供するために上記したような甘味剤及び着香剤を配合してもよい。抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより上記組成物を保存することができる。
【０１４２】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を含む。適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤の例は既に上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルション剤の形態もとり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）及び／または鉱油（例えば、流動パラフィン）であり得る。適当な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルション剤は甘味剤及び着香剤をも含み得る。
【０１４４】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製剤化され得る。前記製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤をも含み得る。
【０１４５】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は、上に挙げた適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は滅菌注射用の非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）でもあり得る。許容され得るビヒクル及び溶媒として水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。加えて、滅菌の固定油が通常溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、注射剤の製造に脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１４６】
本発明化合物は薬物を直腸内投与するための座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、常温では固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。前記物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１４７】
局所用に、本発明化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用される。局所適用のために、経皮パッチも使用され得る。
【０１４８】
本発明の医薬組成物及び方法は更に、上記した病的状態の治療に通常使用されている本明細書中に記載されている他の治療上活性化合物を含み得る。
【０１４９】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を要する状態の治療、予防、コントロール、回復またはそのリスクの軽減において、適切な用量レベルは通常約０．０１から５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日であり、これを１回でまたは複数回で投与し得る。適当な用量レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内での用量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のためには、治療しようとする患者に対する用量を症状に合わせて調節するために組成物を１．０から１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は１日１から４回、好ましくは１日１から２回のレジメンで投与され得る。
【０１５０】
頭痛、偏頭痛、群発頭痛、或いは本発明化合物が適応される他の疾患を治療、予防、コントロール、回復またはそのリスクの軽減させる際、本発明化合物を約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／動物の体重ｋｇの１日用量で投与したときに通常満足な結果が得られ、この用量を１日１回用量として、１日２から６回の分割用量で、または持続放出形態で投与する。大型の哺乳動物に対する１日総用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまたは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合の１日総用量は通常約７から約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療効果が得られるように調節され得る。
【０１５１】
しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存する。
【０１５２】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知であるかまたは本明細書中に説明する手順に従って製造される。
【０１５３】
本発明化合物は、容易に入手し得る出発物質、試薬及び一般的な手順を用いて以下のスキーム及び具体的実施例またはその改変に従って容易に製造され得る。これらの反応において、当業者に公知であるが詳細に記載されていない別のものを用いることもできる。本発明において請求されている化合物の一般的製造方法は以下のスキームから当業者には容易に理解され、認識され得る。中間体及び最終化合物の合成はスキーム１から１０に記載されているように実施され得る。
【０１５４】
反応スキーム
最終化合物の製造は式Ｉ及び式Ｖを有する中間体のような中間体を介して進行し、各中間体の合成は本明細書中に記載されている。
【０１５５】
【化４７】
2009502929.tif 000043
【０１５６】
通常、式Ｉ及びＶを有する中間体はスキーム１に示すように尿素連結によりカップリングされ得る。生じたアミンは、１の脱保護後反応性カルバメート（例えば、ｐ−ニトロフェニルカルバメート２）に変換され得、その後中間体３のアミンのようなアミンと反応させると尿素４が生じる。４のような化合物を製造するために当業者に公知の他の活性化中間体を使用することができる。例えば、生じた第１級アミンは、１の脱保護後適当なカルバモイルクロリドを用いて直接アシル化され得る。
式Ｉを有する中間体は、Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら，ＥＰ  ０５２３８４６Ａ２（１９９３）；Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１（１），１７６−１８１；Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，２（９），９８７−９９８；Ａ．Ｓｈｏｗｅｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，５（２４），３０２３−３０２６；Ｊ．Ｂ．Ｈｅｓｔｅｒ  Ｊｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，６４３−６４７；Ｍ．Ｇｅｒｅｃｋｅら，ＵＳ  ４，３４６，０３１（１９８２）；Ａ．Ｗａｓｌｅｒら，ＵＳ  ４，２８０，９５７（１９８１）；及びここに引用されている文献に記載されている方法に従って製造され得る。
【０１５７】
【化４８】
2009502929.tif 000044
【０１５８】
中間体式Ｖで表される化合物の合成は、Ｈｅｎｎｉｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，８１４−８１９；Ｃａｒｐｉｎｏら，ＷＯ  ９６／３５７１３；Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，６８２−６８６；Ｂａｒｌｉｎら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，３５（１１），２２９９−２３０６；及びここに引用されている文献に記載されている手順と同様の手順により実施され得る。
【０１５９】
更に、中間体式Ｖで表される化合物の合成はスキーム２から１０に従って実施され得る。例えば、ジアミノヘテロ環（例えば、２，３−ジアミノピリジン５）を６のようなケトンを用いて還元アルキル化すると、モノアルキル化生成物７が生じ得る（スキーム２）。カルボニルジイミダゾールを用いて閉環すると、イミダゾロン８が生ずる。標準条件下で最終脱保護すると、中間体３が得られる。
【０１６０】
【化４９】
2009502929.tif 000045
【０１６１】
トリアゾリノンはスキーム３に従って製造され得る。例えば、４−ピペリジノン９をカルバゼートを用いて還元アミノ化し、ヒドラゾン１０を還元した後モノアルキル化生成物１１が生じ得る。脱保護するとヒドラジン１２が生じ、１３のようなベンゾチオイルカルバメートを用いて縮合／閉環すると、トリアゾリノン１４が生ずる。標準条件下で最終脱保護すると、生成物１５が得られる。
【０１６２】
【化５０】
2009502929.tif 000046
【０１６３】
中間体２１は、スキーム４に示し、Ｔａｋａｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５，３３，１１１６−１１２８に記載されている一般的方法に従って製造され得る。
【０１６４】
【化５１】
2009502929.tif 000047
【０１６５】
類似の合成方法がスキーム５に示す式２９を有する関連ベンゾジアゼピノンを構築するために使用され得る。出発アルコール２２は市販されているか、または当業者に公知の手順に従って製造される。アルコール２２は標準条件を用いてハライドに変換され得、例えばトリフェニルホスフィン及び臭素を用いると臭化物２３が製造され得る。ハライドをアジド求核試薬を用いて置換し、アジド２４を標準条件下で還元すると第１級アミン２５が生ずる。このアミンを適当に保護した４−ピペリジノンを用いて還元アルキル化すると、化合物２６が得られ得る。ニトロ基の還元は各種条件を用いて容易に実施され、その後カルボニルジイミダゾールを用いて環化すると環状尿素２８が生ずる。その後脱保護すると、アミン２９が遊離する。
【０１６６】
【化５２】
2009502929.tif 000048
【０１６７】
キノロン３４は、２−クロロキノリン及びリチウムジイソプロピルアミドから誘導したアニオンをピペリドン３１と反応させることにより製造され得る（スキーム６）。水性塩酸を用いて第３級アルコールの脱離及びクロロキノリンの加水分解を同時に生じさせる。ピペリジンＮ−ベンジル保護基を接触水素化により除去すると、前のステップで形成されたオレフィンが還元され、アミン３４が生ずる。
【０１６８】
【化５３】
2009502929.tif 000049
【０１６９】
７−アザインドール（３５）は、スキーム７に示す（トリメチルシリル）エトキシメチル基のような各種保護基で保護され得る。３６をＭａｒｆａｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７−４０３０）の方法に従ってピリジン臭化水素酸塩ペルブロミドで処理すると、ジブロモアザオキシインドール３７が生ずる。これを亜鉛との反応により還元すると、対応のアザオキシインドール３８が生ずる。３８の１，２−ビス（ブロモメチル）−４−安息香酸メチル（３９）を用いる主要アルキ化はＤＭＦ中で炭酸セシウムを用いて実施され、スピロアザオキシインドール４０が生ずる。このアルキル化反応には各種の他の塩基及び溶媒が使用され得、ここに示すジブロミドに代えて別のアルキル化剤を用いると別の生成物が生ずる。標準条件下でＳＥＭ保護基を除去した後、ケン化すると、酸中間体４２が生ずる。スキーム７に示す手法は３８のようなアザオキシインドールに限定されず、対応のスピロ化合物を得るために各種の適当に保護したヘテロ環系にも適用され得る。
【０１７０】
【化５４】
2009502929.tif 000050
【０１７１】
アザオキシインドール３８のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを用いるアルキル化はＤＭＦ中で炭酸セシウムを用いて実施され、スピロアザオキシインドール４３が生ずる（スキーム８）。ＳＥＭ保護基を標準条件下で除去した後、四酸化オスミウム触媒とするジヒドロキシル化にかけると、ジオール中間体４５が生ずる。ジオールを過ヨウ化物酸化開裂した後、二重還元アミノ化（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２６，４２０５−４２０８）にかけると、スピロピペリジン４６が生ずる。スキーム８に示す手法は３８のようなアザオキシインドールに限定されず、対応のスピロ化合物を得るために各種の適当に保護したヘテロ環系にも適用され得る。
【０１７２】
【化５５】
2009502929.tif 000051
【０１７３】
関連スピロピリドベンゾオキサジノンの合成はスキーム９に従って実施され得る。２−アミノ−６−クロロピリジン４７はナトリウムヘキサメチルジシラジド及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの作用でそのＢｏｃ誘導体として保護され得る。Ｄａｖｉｅｓ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，１７２１−１７２４）の条件下でオルトメタル化し、生じたアニオンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノンに付加し、その場で環化した後、生成物５０が得られる。最終脱保護し、標準水素化分解条件下で脱塩素化すると、中間体５１が生ずる。
【０１７４】
【化５６】
2009502929.tif 000052
【０１７５】
スキーム１０において、４−ケトピペリジン４９とのウィッティヒ反応によりα，β−不飽和エステル５２が生ずる。生じた生成物は塩基性条件下でβ，γ−不飽和エステル５３に異性体化され得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４４０１−４４０４）。２−アミノ−３−ブロモピリジンを用いてトリメチルアルミニウム媒介アミド化し、次いで２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを用いてアミドアルキル化すると、生成物５５が生ずる。主要パラジウム媒介スピロ環化はＨｅｃｋ反応のＦｕ修飾（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，６９８９−７０００）により影響され得る。２段階脱保護と標準条件下での二重結合還元を同時にすると、所望のスピロナフチリジノン５７が得られる。
【０１７６】
【化５７】
2009502929.tif 000053
【０１７７】
興味ある他の中間体を得るために、これらのルートに異なる保護基の使用、十分に確立されている手法の適用、並びに上記スキームに記載されているものとは異なる出発物質及び試薬の使用を含めた単純な改変を加えてもよい。
【０１７８】
場合により、最終生成物は、例えば置換基を操作することにより更に修飾され得る。これらの操作には、いずれにも当業者に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
場合により、上記反応スキームを実施する順序は反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を避けるために変更してもよい。以下の実施例は本発明がより十分に理解されるように提示されている。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を限定するものと決して解釈してはならない。
【実施例】
【０１８０】
中間体及び実施例
本発明がより十分に理解されるように下記実施例を提供する。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を限定するものと決して解釈されるべきでない。
【０１８１】
中間体１
【０１８２】
【化５８】
2009502929.tif 000054
【０１８３】
２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩
ステップＡ：２−アミノ−３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン
２，３−ジアミノピリジン（５．００ｇ，４５．８ミリモル）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（９．５８ｇ，４８．１ミリモル）をジクロロエタン（７５ｍＬ）中に含む溶液に室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４．５ｇ，６８．７ミリモル）を添加した。５時間後、追加のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．８ｇ）を添加し、更に２．５時間後に再び添加した。反応物を一晩撹拌し、５％  水性水酸化ナトリウムでクエンチした。これをジクロロメタンで抽出し、５％  水性水酸化ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を濾過し、蒸発させると、粗な生成物が生じた。これをクロマトグラフィー（シリカゲル，３→５％  メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離）により精製して、標記化合物（４．４４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８４】
ステップＢ：２−オキソ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−アミノ−３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン（１．１５ｇ，３．９３ミリモル）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に含む溶液に室温でカルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ，４．３３ミリモル）を添加した。数時間後、追加量（０．８１ｇ）のカルボニルジイミダゾールを添加し、反応物を一晩撹拌した。アセトニトリルを真空下で蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分配し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗な生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，１．２→２．５％  メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離）により精製して、標記化合物（１．０９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１８５】
ステップＣ：２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩
２−オキソ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ，３．２３ミリモル）をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、２Ｎ  塩酸をエーテル（８ｍＬ）中に含む溶液を室温で添加した。２時間後、揮発物を真空下で除去して、標記化合物（０．９２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８６】
中間体２
【０１８７】
【化５９】
2009502929.tif 000055
【０１８８】
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド
２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウムジクロリド（１００ｍｇ，０．３４３ミリモル）及び２，６−ルチジン（０．５０ｍＬ，４．２９３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃でホスゲン（トルエン中２０重量％，１．８ｍＬ，３．４３ミリモル）を添加した。２時間後、溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムに添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２×）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過して、標記化合物を固体（４８ｍｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
中間体３
【０１９０】
【化６０】
2009502929.tif 000056
【０１９１】
７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
ステップＡ：４−アミノ−５−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン
４，５−ジアミノピリミジン（１．０ｇ，９．１ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３．０ｇ，１５ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２ｇ，５．６ミリモル）をジクロロエタン（６０ｍＬ）中に含む混合物を室温で３日間撹拌した。反応物をクロロホルム（２００ｍＬ）と３Ｎ  水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）に分配した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を濃縮して、標記化合物を黄褐色ガムとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。
【０１９２】
ステップＢ：７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ステップＡからの粗な生成物の４−アミノ−５−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジンをテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中でカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ，１８ミリモル）と２日間還流し、冷却し、濃縮した。粗な生成物を酢酸エチル（２５から５０ｍＬ）中に溶解し、４つの生成物で標記化合物を白色結晶性固体（１．３ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）。
【０１９３】
ステップＣ：７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ，３．７ミリモル）をジオキサン中４Ｎ  塩酸（５０ｍＬ）中に含む混合物を室温で激しく３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋１）。
【０１９４】
中間体４
【０１９５】
【化６１】
2009502929.tif 000057
【０１９６】
４−フルオロ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ステップＡ：Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
２−アミノ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ，８．９２ミリモル）及びトリエチルアミン（１．３５ｇ，１３．４ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む０℃溶液にトリメチルアセチルクロリド（１．２９ｇ，１０．７ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．１１ｇ，０．８９ミリモル）を添加した。溶液を室温まで加温した。４時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．３４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７．３（Ｍ＋１）。
【０１９７】
ステップＢ：Ｎ−（３−アジド−５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．３４ｇ，６．８３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に含む−７８℃溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３１ｍＬの１．７Ｍ  溶液，２０．５ミリモル）を１滴ずつ添加した。−７８℃で３時間後、４−ドデシルベンゼンスルホニルアジド（３．６０ｇ，１０．２ミリモル）を添加した。この時点で反応物は室温まで加温した。１時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、テトラヒドロフランを回転蒸発器により除去した。ジクロロメタンを添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を２回の連続シリカゲルクロマトグラフィー（１０％→８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５％→４２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．２７５ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．０（Ｍ＋１）。
【０１９８】
ステップＣ：３−アジド−５−フルオロピリジン−２−アミン
３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中Ｎ−（３−アジド−５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２７５ｍｇ，１．１６ミリモル）を１００℃に加熱した。２時間後、揮発物を真空下で除去して、標記化合物をそのＨＣｌ塩（１８０ｍｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４．２（Ｍ＋１）。
【０１９９】
ステップＤ：５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン
３−アジド−５−フルオロピリジン−２−アミンのＨＣｌ塩（１．９０ｇ，１０．０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ａｒｇｏｎａｕｔ，１１．５ｇ）で処理した。１時間後、混合物を濾過し、更にテトラヒドロフランで濯ぎ、濃縮した。この残渣をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、アルゴンをパージし、１０％  パラジウム／炭素（０．１５ｇ）を添加した。水素（１気圧）を導入し、反応物を完了まで撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を濾液から蒸発させて、標記化合物（１．１８ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８．０（Ｍ＋１）。
【０２００】
ステップＥ：４−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン（１．１８ｇ，９．２８ミリモル）、酢酸（０．５６ｇ，９．２８ミリモル）及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１．８５ｇ，９．２８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に含む溶液に室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．９５ｇ，１３．９ミリモル）を添加した。１時間後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を濾過し、蒸発すると、粗な生成物が生じた。これをクロマトグラフィー（シリカゲル，５％→１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いでＣ−１８，９５％  水／アセトニトリル→５％  水／アセトニトリル＋０．１％  トリフルオロ酢酸）により精製して、標記化合物（０．７３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．２（Ｍ＋１）。
【０２０１】
ステップＦ：４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ，２．３５ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む溶液に室温でカルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ，９．４１ミリモル）を添加した。すべての出発物質が消費されるまで（約２時間）反応物を撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。粗な生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，１％→１０％  メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離）により精製して、標記化合物（０．３０９ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
ステップＧ：４−フルオロ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ，１．０１ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。２時間後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  塩酸を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に含む溶液を室温で添加した。濃縮して、標記化合物（３０２ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ）。
【０２０３】
中間体５
【０２０４】
【化６２】
2009502929.tif 000058
【０２０５】
３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
標記化合物はＨ．Ｔａｋａｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８５，３３（３）１１１６−１１２８に記載されている手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０６】
中間体６
【０２０７】
【化６３】
2009502929.tif 000059
【０２０８】
５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン塩酸塩
ステップＡ：４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル］−４−ピペリドン（１６．０ｇ，５０．０ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（７．２５ｇ，５５．５ミリモル）をエタノール（２５０ｍＬ）中に含む溶液を１時間還流した。溶液を冷却し、濃縮した。エーテル（１００ｍＬ）を添加して、標記化合物を白色沈澱（２１．０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４−３．７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２−２．１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【０２０９】
ステップＢ：４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１０．０ｇ，２２．９ミリモル）を酢酸（１５０ｍＬ）中に含む溶液をパール装置において４５ｐｓｉの水素下酸化白金（１．０ｇ）と２時間振とうした。溶液を濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０２１０】
ステップＣ：４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２０ｇ，４５．７ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを単離し、合わせて、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（３．０１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．０−３．５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２１１】
ステップＤ：４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルトリフルオロ酢酸塩（２．９５ｇ，６．５４ミリモル）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ，７．１ミリモル）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で（Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１（６）９６２−９６５の手順により製造した）Ｎ−ベンゾチオイルカルバミン酸エチル（１．５０ｇ，７．１ミリモル）と２時間還流した。反応物を冷却し、濃縮した後、アセトニトリル中に加熱しながら溶解した。冷却すると白色固体が結晶化して、標記化合物（２．０６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０２１２】
ステップＥ：５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン塩酸塩
４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．０６ｇ，４．４１ミリモル）及びジエチルアミン（１５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗な生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０→１０％｛５％  水酸化アンモニウム／メタノール｝／ジクロロメタンの勾配溶離）により精製して、標記化合物を白色固体（０．９５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１３】
中間体７
【０２１４】
【化６４】
2009502929.tif 000060
【０２１５】
３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン塩酸塩
ステップＡ：２−（２−ブロモエチル）ニトロベンゼン
２−（２−ヒドロキシエチル）−ニトロベンゼン（２５．０ｇ，０．１５０モル）をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に含む溶液に０℃でトリフェニルホスフイン（３９．２ｇ，０．１５０モル）及び四臭化炭素（４９．５ｇ，０．１５０モル）を順次添加した。反応物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。ジクロロメタン相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗な生成物を酢酸エチルで処理し、沈澱したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除去した。更に、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０→１０％  酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離）により精製して、標記化合物（２７．９ｇ）を得た。
【０２１６】
ステップＢ：２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン
２−（２−ブロモエチル）ニトロベンゼン（２７．９ｇ，０．１２１ミリモル）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）中に含む溶液に水（６０ｍＬ）中アジ化ナトリウム（２２．８，０．３５１モル）を添加した。反応物を４時間還流し、冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。標記化合物を油状物（２２．８ｇ）として得た。
【０２１７】
ステップＣ：２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン
２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン（２２．８ｇ，０．１１８モル）をベンゼン（５００ｍＬ）中に含む溶液にトリフェニルホスフィン（３１．１ｇ，０．１１８モル）及び炭酸カルシウム（５０ｍｇ，０．５ミリモル）を添加した。反応物を完了まで室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸（１００ｍＬ）及び４８％  臭化水素（１００ｍＬ）を用いて１００℃で１時間処理した。反応物を冷却し、濃縮した。水を添加し、溶液をジクロロメタンで抽出した。５％  水性水酸化ナトリウム溶液を添加することにより水性層を塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。標記化合物を油状物（８．０ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋１）。
【０２１８】
ステップＤ：４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン（８．００ｇ，４８．１ミリモル）及び１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（９．５９ｇ，４８．１ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液に酢酸を添加することによりｐＨ５とした。シアノホウ水素化ナトリウム（４．５３ｇ，７２．２ミリモル）を添加し、反応物を３時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。標記化合物を油状物（１９．２７ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋１）。
【０２１９】
ステップＥ：４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び１０％  パラジウム／炭素（１．９ｇ）を１気圧の水素下エタノール（２５０ｍＬ）中で一晩撹拌した。触媒を溶液から濾別し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物（１７．２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップＦ：３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．２ｇ，５３．８ミリモル）をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中に含む溶液にカルボニルジイミダゾール（８．７３ｇ，５３．８ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブラインで順次抽出した。粗な生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，０→３０％  酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配溶離）により精製した。標記化合物を暗色固体（４．８ｇ）として得た。
【０２２１】
ステップＧ：３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン塩酸塩
３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン（４．８０ｇ，１３．９ミリモル）を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で塩化水素ガスを飽和した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル濾液を濃縮して、第２生成物を得た。標記化合物を固体（２．９４ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔｔ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
中間体８
【０２２３】
【化６５】
2009502929.tif 000061
【０２２４】
３−（４−ピペリジニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップＡ：３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン
ジイソプロピルアミン（８．６ｍＬ，６１．１ミリモル）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中に含む溶液にアルゴン下−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，３８．２ｍＬ，６１．１ミリモル）を添加した。１時間後、２−クロロキノリン（１０．００ｇ，６１．１モル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に含む溶液にシリンジを介して添加した。１時間後に、１−ベンジル−４−ピペリジノン（１１．３ｍＬ，６１．１ミリモル）の溶液を添加し、反応物を−７８℃で更に４０分間撹拌した後、室温まで加温した。反応物を−２０℃に冷却し、水でクエンチした。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル，０→１０％｛５％  水酸化アンモニウム／メタノール｝／ジクロロメタンの勾配溶離）により精製して、標記化合物（１１．３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２５】
ステップＢ：３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン（１１．０ｇ，３１．１ミリモル）を６Ｎ  塩酸中で８時間還流した。溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。沈澱した固体を集め、乾燥して、標記化合物（７．９ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４，４９（ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Δυ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
ステップＣ：３−（４−ピペリジニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４．００ｇ，１２．６ミリモル）をメタノール（５００ｍＬ）中に含む溶液をアルゴンを用いて脱ガスし、１０％  パラジウム／炭素（１．２ｇ）を添加した。反応物を１気圧水素下に置き、５０℃に５．５時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを介して濾過した。濃縮して、標記化合物（２．７ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，δ３．１７ピークと重複，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２７】
中間体９
【０２２８】
【化６６】
2009502929.tif 000062
【０２２９】
１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ステップＡ：４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（５００ｍｇ，２．５１ミリモル）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（３５０ｍｇ，２．５１ミリモル）をメタノール（１２．５ｍＬ）中に含む溶液にシアノホウ水素化ナトリウム（１８９ｍｇ，３．０１ミリモル）を添加した。１６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濃縮し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％  ジクロロメタン→９５％  ジクロロメタン／５％（１０％  水酸化アンモニウム／メタノール）］により精製して、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
【０２３０】
ステップＢ：４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３８４ミリモル）を水（２ｍＬ）中に含む溶液にシアン酸カリウム（３１ｍｇ，０．３８４ミリモル）を添加した。次いで、反応物のｐＨを４から５に調節するために酢酸を添加し、混合物を４０℃で加熱した。１６時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％  水／アセトニトリル→５％  水／アセトニトリル＋０．１％  トリフルオロ酢酸）により精製して、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
【０２３１】
ステップＣ：１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン
４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ，０．１１３ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ）を添加した。４時間後、反応物を濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４．０４（Ｍ＋１）。
【０２３２】
中間体１０
【０２３３】
【化６７】
2009502929.tif 000063
【０２３４】
（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
ステップＡ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７モル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；１６．２ｇ，０．４０４モル）を２５分間かけて少しずつ添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４モル）を１５分間かけてゆっくり添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２３５】
ステップＢ：３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ピリジン臭化水素酸塩ペルブロミド（２７７ｇ，０．８６８モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む懸濁液に１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７４モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む溶液を３０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を周囲温度で頭上攪拌機を用いて撹拌した。６０分後、二相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液のｐＨは５から６であった）、ブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶液をシリカプラグを介して濾過し、暗色がプラグから完全に溶離するまでＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０２３６】
ステップＣ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４モル）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）及び飽和水性塩化アンモニウム（２２０ｍＬ）中に含む溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４モル）を添加した。３時間後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈澱が形成された。両層をセライトパッドを介して濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物を９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲルプラグを介して濾過し、溶離液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０２３７】
ステップＤ：２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（±）−メチル
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−安息香酸メチル（９．２０ｇ，２８．６ミリモル）及び１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（７．５５ｇ，２８．６ミリモル）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（９．７８ｇ，３０．０ミリモル）を添加した。４時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配した。水性層を更にＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物を８５：１５→７０：３０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋１）。
【０２３８】
ステップＥ：（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（±）−メチル（３．６５ｇ，８．６０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中に含む溶液にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（４０ｍＬ，５２ミリモル）を添加し、生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、エチレンジアミン（２．３ｍＬ，３４．４ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗な生成物を９７：３  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸メチルを黄褐色固体として得た。この固体をＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（２５．４ｍＬ，２５．４ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間加熱した後、冷却した。６Ｎ  ＨＣｌを添加することにより混合物を酸性化し、生じた沈澱を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋１）。
【０２３９】
中間体１１
【０２４０】
【化６８】
2009502929.tif 000064
【０２４１】
スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン二塩酸塩
ステップＡ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７モル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で２５分間かけて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；１６．２ｇ，０．４０４モル）を少しずつ添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４モル）を１５分間かけてゆっくり添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２４２】
ステップＢ：３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７４モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む溶液をピリジン臭化水素酸塩ペルブロミド（２７７ｇ，０．８６８モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む懸濁液に３０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を頭上攪拌機を用いて周囲温度で撹拌した。６０分後、二相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液はｐＨ５から６であった）、ブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶液をシリカプラグを介して濾過し、暗赤色がプラグから完全に溶離するまでＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０２４３】
ステップＣ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＢからの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４モル）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）及び飽和水性塩化アンモニウム（２２０ｍＬ）中に含む溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４モル）を添加した。３時間後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈澱が形成された。両層をセライトパッドを介して濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物を９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲルプラグを介して濾過し、溶離液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０２４４】
ステップＤ：スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．９８ｇ，１５．８ミリモル）及び１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３．４９ｇ，１３．２ミリモル）をＤＭＦ（１７５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（１０．７ｇ，３２．９ミリモル）を添加した。２４時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配した。水性層を更にＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を４５℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗な生成物を０→５％  メタノール：ジクロロメタンを勾配溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．６２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．１（Ｍ＋１）。
【０２４５】
ステップＥ：３，４−ジヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１Ｈ）−オン
トリメチルアミンＮ−オキシド二水和物（４０８ｍｇ，３．６７ミリモル）及びスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６２２ｍｇ，３．３４ミリモル）をジクロロメタン（１１５ｍＬ）中に含む混合物に四酸化オスミウム（２５ｕＬの２．５％  ２−メチル−２−プロパノール溶液）を添加した。２４時間後、反応混合物を濃縮した。粗な生成物を最小量のメタノールでシリカゲルクロマトグラフィーカラムに充填し、５→２０％  メタノール：ジクロロメタンで勾配溶離して、標記化合物（０．６３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１．０（Ｍ＋１）。
【０２４６】
ステップＦ：２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，４−ジヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６４０ｍｇ，２．９１ミリモル）を３：１  エタノール：水（１６０ｍＬ）中に含む混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（６２２ｍｇ，２．９１ミリモル）を添加した。出発物質が消費されたら、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくり添加した。水酸化パラジウム（２００ｍｇ，２０％）を添加し、反応物を５０ｐｓｉで水素化した。２４時間後、水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を添加し、水素化を更に２４時間継続した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮した。この物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３５ｍｇ，２．９１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８１１ｍＬ，５．８２ミリモル）を順次添加した。２４時間、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、エーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗な生成物を０→１０％  メタノール：ジクロロメタンで勾配溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４８９ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋１）。
【０２４７】
ステップＧ：スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン二塩酸塩
２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５１ｍｇ，１．４９ミリモル）を酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解し、４Ｎ  塩酸をジオキサン（７．５ミリモル）中に含む溶液を室温で添加した。２４時間後、揮発物を真空下で除去して、標記化合物（４０４ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｄｄ，２Ｈ），３．４７（ｂｒｄｄ，２Ｈ），２．３５（ｂｒｄｄｄ，２Ｈ），２．２１（ｂｒｄ，２Ｈ）。
【０２４８】
中間体１２
【０２４９】
【化６９】
2009502929.tif 000065
【０２５０】
スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ：（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノ−６−クロロピリジン（５．２４ｇ，４０．８ミリモル）及びナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ，８９．８ｍＬ，８９．８ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に含む溶液にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．８０ｇ，４４．９ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。２４時間後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１．００ｍＬ）に分配した。水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物を２０→１００％  ジクロロメタン：ヘキサンで勾配溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．７３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．０（Ｍ−ｔＢｕ）。
【０２５１】
ステップＢ：７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．３３５ｇ，２．８９ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む−２０℃溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１．１５ｍＬ，２．８９ミリモル）を１０分間かけて添加した。３０分後、混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ，１．３１ミリモル）を１５分間かけて添加した。１時間後、反応物を−５０℃に加温し、２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（０．４５９ｇ，１．９７ミリモル）を１０分間かけて添加した。反応物を室温まで加温した後、２４時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物を２５→５０％  酢酸エチル：ヘキサンで勾配溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１６０ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．０（Ｍ＋１）。
【０２５２】
ステップＣ：スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル（１．８５ｇ，１．７７ミリモル）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中に含む溶液に１０％  パラジウム／炭素（３００ｍｇ）を添加した。反応容器を排気し、窒素（３×）を逆充填した後、水素（１気圧）を逆充填した。２４時間後、混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して、標記化合物（１．０７ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０２５３】
中間体１３
【０２５４】
【化７０】
2009502929.tif 000066
【０２５５】
１Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
ステップＡ：４−（２−メトキシ−２−オキソエチリドン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（５．０ｇ，２１．４モル）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０．０ｇ，３０．０ミリモル）をベンゼン（１００ｍＬ）中に含む溶液を７５℃で４８時間加熱した。反応物を濃縮し、エーテルで希釈し、沈澱を濾別し、濯ぎ液を濃縮した。粗な生成物を２０→６０％  酢酸エチル：ヘキサンで勾配溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．２５ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。
【０２５６】
ステップＢ：４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
４−（２−メトキシ−２−オキソエチリドン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．２５ｇ，１８．１モル）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．７１ｍＬ，１８．１モル）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌した。３日後、反応物を水で希釈し、エーテル（４×）で抽出した。有機洗浄液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物を５→３０％  酢酸エチル：ヘキサンで勾配溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．４４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０（ｓ，２Ｈ），２．２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２５７】
ステップＣ：４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（０．７９ｇ，２．７３モル）及び２−アミノ−３−ブロモピリジン（０．５２０ｇ，３．００ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中に含む０℃溶液にトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ，２．０５ｍＬ，４．１０モル）をゆっくり添加した。３０分後、反応物を５５℃に４８時間加熱した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを注意深く添加することにより反応物をクエンチし、混合物をジクロロメタン（４×）で抽出した。有機層を１Ｎ  酒石酸カリウムナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物を５０→１００％  酢酸エチル：ヘキサンで勾配溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．４４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０（Ｍ＋１）。
【０２５８】
ステップＤ：４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．９１ｇ，４．４３モル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；１１７ｍｇ，４．８８モル）を１０分間かけて少しずつ添加した。０．５時間後、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．８６１ｍＬ，４．８８モル）をゆっくり添加した。４時間後、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．４５ｍｌ）を添加し、反応物を一晩で室温まで加温した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物を４０→７０％  酢酸エチル：ヘキサンで勾配溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．５１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）。
【０２５９】
ステップＥ：２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（０．０４２ｍｇ，０．２０ミリモル）及び４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ，０．１７８ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）中に含む混合物にビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ，０．０１８ミリモル）を添加した。５分後、反応物を５０℃に加熱した。９０分後、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）を添加した。５０℃で更に３０分後、反応混合物を水で希釈し、エーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物を５→６０％  酢酸エチル：ヘキサンで勾配溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２（Ｍ＋１）。
【０２６０】
ステップＦ：１Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（３８４ｍｇ，０．８００ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む混合物にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。３時間後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、エチレンジアミン（７２０ｍｇ，１２．０ミリモル）を添加した。１８時間後、反応物を濃縮し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンに分配し、層を分離した。水性相を更にジクロロメタン（２×）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。この物質をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液に１０％  パラジウム／炭素（３００ｍｇ）を添加した。反応容器を排気し、窒素（３×）を逆充填した後、水素（１気圧）を逆充填した。２４時間後、混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６１】
中間体１４
【０２６２】
【化７１】
2009502929.tif 000067
【０２６３】
（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
ステップＡ：（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１７．６ｇ，７８．２ミリモル）、シアン化ナトリウム（９．５８ｇ，１９５ミリモル）及び炭酸アンモニウム（９７．７ｇ，１．０２モル）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に含む撹拌混合物を７０℃に３時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。沈澱を濾過により集め、Ｈ２Ｏ（５×２００ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物を淡色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ステップＢ：（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１４．９ｇ，５０．５ミリモル）をＴＨＦ（１．２Ｌ）中に含む撹拌懸濁液に−７０℃で臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ，５１ｍＬ，１５２ミリモル）を一滴ずつ添加した。生じた混合物を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，１８０ｍＬ，３０５ミリモル）を３０分間かけて１滴ずつ添加した。−７０℃で２０分間撹拌し続けた後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，６０ｍＬ，１０２ミリモル）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。更に３０分後、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで反応混合物にＣＯ２（ｇ）を通気した。混合物を周囲温度までゆっくり加温し、ＴＨＦを真空下で除去した。残渣をＨ２Ｏ中に懸濁し、濃塩酸を添加することにより溶液のｐＨを１から２に調節し、約５００ｍＬの最終容量とした。混合物を濾過し、単離した固体をＨ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥した。この粗な固体をＥｔＯＨと摩砕して、標記化合物を淡黄褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０２６５】
中間体１５
【０２６６】
【化７２】
2009502929.tif 000068
【０２６７】
（±）−６’−カルボキシ−１−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
ステップＡ：（±）−６’−ブロモ−１−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１．００ｇ，４．４４ミリモル）及びメチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ，４．４４モル）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。シアン化カリウム（２８９ｍｇ，４．４４ミリモル）を添加し、１８時間撹拌し続けた。混合物を１．０Ｎ  水性ＨＣｌ（４．５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１滴ずつ添加した後、シアン酸カリウム（３６０ｍｇ，４．４４ミリモル）を少しずつ添加した。撹拌混合物を９５℃に加熱し、濃塩酸（０．４４ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応混合物をこの温度で１時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗な生成物を１００：０→９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで勾配溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の粗なサンプル（純度約７０％）を得た。ＥｔＯＨと摩砕して、標記化合物を淡色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
【０２６８】
ステップＢ：（±）−６’−カルボキシ−１−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
（±）−６’−ブロモ−１−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（２１１ｍｇ，０．６８２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌懸濁液に−７０℃で臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３７ｍＬ，１．３７ミリモル）を１滴ずつ添加した。生じた混合物を１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，１．６１ｍＬ，２．７３ミリモル）を１滴ずつ添加した。更に３０分後、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで反応混合物にＣＯ２（ｇ）を通気した。混合物を周囲温度までゆっくり加温し、ＴＨＦを真空下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に懸濁し、１．０Ｎ  塩酸を添加することにより溶液のｐＨを１から２に調節した後、ＮａＣｌ（Ｓ）を飽和した。混合物を濾過し、単離した固体をＨ２Ｏで洗浄した後、真空下で乾燥した、この粗な固体をＥｔＯＨと摩砕して、標記化合物を淡黄褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０２６９】
中間体１６
【０２７０】
【化７３】
2009502929.tif 000069
【０２７１】
（±）−５’−カルボキシ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ：（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
２−インダノン（３．０ｇ，２２．６ミリモル）、シアン化ナトリウム（３．３ｇ，６７．３ミリモル）及び炭酸アンモニウム（２２ｇ，２２８モル）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に含む撹拌混合物を７０℃に３時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。沈澱を濾過により集め、Ｈ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物を灰褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０２７２】
ステップＢ：（±）−５’−ブロモ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．０ｇ，４．９７ミリモル）を４８％  ＨＢｒ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液にＢｒ２（３．１ｇ，１９．９ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応物を氷（３０ｇ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、固体沈澱を濾別し、Ｈ２Ｏ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を明褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０２７３】
ステップＣ：（±）−５’−カルボキシ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ブロモ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１２０ｍｇ，０．４２ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む撹拌懸濁液に−７０℃で臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ，０．５７ｍＬ，１．７１ミリモル）を温度が−３０℃を超えないように１滴ずつ添加した。生じた混合物を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，０．６７ｍＬ，３．４２ミリモル）を５分間かけて１滴ずつ添加した。−７０℃で２０分間撹拌し続けた後、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで反応混合物にＣＯ２（ｇ）を通気した。混合物をゆっくり周囲温度まで加温した後、ＴＨＦを真空下で除去した。残渣を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中に懸濁し、濃塩酸を添加することにより溶液のｐＨを１から２に調節し、最終容量を約１０ｍＬとした。沈澱を濾過し、単離した固体をＨ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥して、標記化合物を褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０２７４】
中間体１７
【０２７５】
【化７４】
2009502929.tif 000070
【０２７６】
（±）−６’アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１．５０ｇ，５．７６ミリモル）及びアジ化ナトリウム（７４９ｍｇ，１１．５３ミリモル）を濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中に含む撹拌混合物を５０℃に２時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。６Ｎ  水性ＮａＯＨを添加することにより混合物のｐＨを８に調節し、真空下で濃縮して、固体を沈澱させた。沈澱を濾過により集め、Ｈ２Ｏで十分洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物を明褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
中間体１８
【０２７８】
【化７５】
2009502929.tif 000071
【０２７９】
（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ：（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（３．０ｇ，１４．８ミリモル）を濃硝酸（３３ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応物を砕いた氷に注ぎ、生じた固体を濾過により単離した。粗な生成物をエタノールから再結晶して、標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０２８０】
ステップＢ：（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．７７ｇ，７．１６ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に含む懸濁液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、反応物を水素（約１気圧）下で激しく撹拌した。１時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、１．５０ｇ（９７％）の標記化合物を淡褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例１
【０２８２】
【化７６】
2009502929.tif 000072
【０２８３】
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（４Ｒ）−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをＲ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら，ＥＰ  ０５２３８４６Ａ２（１９９３）に記載されている方法に従って製造する。（４Ｒ）−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１当量）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（１当量）をテトラヒドロフラン中に含む溶液に０℃でトリエチルアミン（２当量）を添加する。３０分後、２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウムジクロリド（１．５当量）、トリエチルアミン（３当量）及びジクロロメタンを添加し、混合物を周囲温度まで加温する。１８時間後、反応物を濃縮する。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９０％  水／アセトニトリル→１００％  アセトニトリル＋０．１％  トリフルオロ酢酸）により精製する。
【０２８４】
実施例２
【０２８５】
【化７７】
2009502929.tif 000073
【０２８６】
Ｎ−［（４Ｒ）−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を（４Ｒ）−アミノ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンから当業界で一般的に公知の方法を用いて文献及び実施例１の手順に従って製造する。
【０２８７】
実施例３
【０２８８】
【化７８】
2009502929.tif 000074
【０２８９】
Ｎ−［（４Ｒ）−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物をＮ−［（４Ｒ）−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１（１），１７６−１８１）及び２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウムジクロリドから実施例１の手順に従って製造する。
【０２９０】
実施例４
【０２９１】
【化７９】
2009502929.tif 000075
【０２９２】
Ｎ−［（４Ｒ）−２−メチル−６−フェニル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物をＮ−［（４Ｒ）−２−メチル−６−フェニル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，２（９），９８７−９９８）及び２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウムジクロリドから実施例１の手順に従って製造する。
【０２９３】
実施例５
【０２９４】
【化８０】
2009502929.tif 000076
【０２９５】
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物をＮ−［（４Ｒ）−６−フェニル−４Ｈ−テトロゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら，ＥＰ  ０５２３８４６Ａ２（１９９３））及び２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウムジクロリドから実施例１の手順に従って製造する。
【０２９６】
実施例６
【０２９７】
【化８１】
2009502929.tif 000077
【０２９８】
４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾジアゼピン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を（４Ｒ）−アミノ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン及び１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオンから実施例１の手順に従って製造する。
【０２９９】
実施例７から２１
上記した手順に従って、当業界で公知の方法を用いて、表１中の実施例は記載されている中間体を用いて製造され得る。
【０３００】
【表１】
2009502929.tif 000078
2009502929.tif 000079
2009502929.tif 000080
【０３０１】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく各種改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。例えば、本発明化合物を用いる適応症に対する治療対象の哺乳動物の応答性が異なる結果として本明細書中に上記した具体的用量以外の有効量が適用され得る。また、観察された具体的薬理応答は、選択した特定の活性化合物または医薬用担体の存在の有無、使用する製剤のタイプ及び投与モードに従ってまたは応じて異なり得、予想される結果の違い及び差は本発明の目的及び実施に従って考えられる。従って、本発明は請求の範囲により定義され、請求の範囲は合理的に広く解釈されると意図される。
【国際調査報告】
2009502929.tif 000089