(57)【要約】  本発明は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）［式中、Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２，３又は４）−イルであり；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される、芳香族基であり；ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む、芳香族基であり；ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；点線は、結合であってもなくともよい］の化合物及びその薬剤学的に活性な塩の使用に関する。
2009524617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
2009524617.tif 000357
［式中、
Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される芳香族基であり；
ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む芳香族基であり；
ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
点線は、結合であってもなくともよい］で示される化合物、並びにその薬剤学的に活性な塩、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用。
【請求項２】
アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
化合物が、下記：
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン
２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
アリールが、ナフチルであり、そして他の置換基が、請求項１に記載されたとおりである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
化合物が、下記：
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン
２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール、又は
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
ヘタリールが、ベンゾフラニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
化合物が、下記：
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
である、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
ヘタリールが、チオフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
化合物が、下記：
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
ヘタリールが、ベンゾ［ｂ］チオフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
化合物が、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
ヘタリールが、インドリル−３−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
化合物が、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールである、請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化２】
2009524617.tif 000358
［式中、
Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される芳香族基であり；
ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む、芳香族基であり；
ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
点線は、結合であってもなくともよい］で示される化合物、及びその薬剤学的に活性な塩［ただし、下記化合物：
２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン
２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン
２−（２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリスコール、トラゾリン
rac−２−（１−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン
２−（２−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン
２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−（１−ナフタレン−１−ｙｌ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ビフェニル−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−メチル−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール及び
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
を除く］。
【請求項１５】
アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外である、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、下記：
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
アリールが、ナフチルであり、そして他の定義が、請求項１に記載されたとおりである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が、下記：
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール、又は
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
ヘタリールが、ベンゾフラニルである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
化合物が、下記：
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
ヘタリールが、チオフェニルである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
化合物が、下記：
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項２１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
請求項１４〜２２記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（III）：
【化３】
2009524617.tif 000359
で示される化合物を、式（II）：
【化４】
2009524617.tif 000360
で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-1）：
【化５】
2009524617.tif 000361
［式中、Ｒ、Ｒ2、アリール、ヘタリール及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｂ）  式（Ｖ）：
【化６】
2009524617.tif 000362
で示される化合物を、式（II）：
【化７】
2009524617.tif 000363
で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-2）：
【化８】
2009524617.tif 000364
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｃ）  式（I-2）：
【化９】
2009524617.tif 000365
で示される化合物の溶液を、ジクロロメタン中のＤＭＳＯ及び塩化オキサリルと、又はアセトニトリル中のシリカゲルに吸収させた過マンガン酸カリウムと、又はトルエン中のＰｄ／Ｃと反応させることにより、式（I-3）：
【化１０】
2009524617.tif 000366
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｄ）  式（IX）：
【化１１】
2009524617.tif 000367
で示される化合物を還元することにより、式（I-3）：
【化１２】
2009524617.tif 000368
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、そして他の置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項２４】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用の、請求項１〜２２記載の１種以上の化合物を含む医薬。
【請求項２５】
鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用の、請求項１〜２２記載の１種以上の化合物を含む、請求項２４記載の医薬。
【請求項２６】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１３】
2009524617.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される、芳香族基であり；
ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む芳香族基であり；
ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
点線は、結合であってもなくともよい］で示される化合物、及びその薬剤学的に活性な塩の使用に関する。
【０００４】
式（Ｉ）に開示された化合物の幾つかは、既知化合物であり、例えば、後述の参考文献に記載されているか、又は公開化学ライブラリーに入れられている。実施例１〜１１３及び１５５〜２２３の化合物が新しい。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、痕跡アミン関連受容体（trace amine associated receptor）（ＴＡＡＲ）への、特にＴＡＡＲ１に対する良好な親和性を有することが見い出された。
【０００６】
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。これらの合成及び貯蔵、更にはこれらの分解及び放出後の再取り込みは、厳重に調節されている。生体アミン類のレベルの不均衡は、多数の病的症状の下の脳機能変質の原因であることが知られている［２〜５］。第２種の内因性アミン化合物である、いわゆる痕跡アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して、古典的な生体アミンとかなり重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてこれらは、一般には古典的な生体アミンよりも低いレベルで哺乳動物の神経系に存在する［６］。
【０００７】
これらの調節異常は、統合失調症及び鬱病のような種々の精神疾患［７］、並びに注意欠陥多動障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物濫用及び摂食障害のような他の症状［８、９］に関連している。
【０００８】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒトや他の哺乳動物のＣＮＳにおける解剖学的に区別される高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説として存在していただけだった［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的作用は、古典的な生体アミンの周知の機構（これらの放出を誘発するか、これらの再取り込みを阻害するか、又はこれらの受容体系と「交差反応」するかのいずれかによる）が介在するものと考えられた［９、１２、１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規なファミリーである、痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の幾つかのメンバーの最近の同定により顕著に変化した［７、１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つだけ例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを含む）、そして同じ染色体セグメント上に隣同士に位置する。受容体遺伝子の系統発生関係は、徹底的なＧＰＣＲ薬理作用団の類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が３種の別個のサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存された４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第１のサブクラスに入る。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、鬱病、精神病、注意欠陥多動障害、薬物濫用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因に寄与することが証明されたため、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い可能性を持つ。
【０００９】
したがって、痕跡アミン関連受容体に関する知識を高めることには広い関心が寄せられている。
【００１０】
利用された参考文献：
【００１１】
【表１】
2009524617.tif 000004
【００１２】
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、並びに痕跡アミン関連受容体への親和性に関連する疾患の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の使用、式（Ｉ）の範囲に入る新しい特定の化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、更には鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１４】
2009524617.tif 000005
【００１６】
［式中、
Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される芳香族基であり；
ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む芳香族基であり；
ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
点線は、結合であってもなくともよい］で示される新規な化合物、及びその薬剤学的に活性な塩［ただし、下記化合物：
２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン（Xylometazoline）
２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン（Oxymethazoline）
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン（Trimizoline）
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン（Nemazoline）
２−（２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリスコール（Priscol）、トラゾリン（Tolazoline）
rac−２−（１−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン  
２−（２−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン（Privine）
２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−（１−ナフタレン−１−ｙｌ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ビフェニル−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−メチル−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール及び
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
を除く］に関する。
【００１７】
更には本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
【００１８】
更に、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体もまた、本発明により包含される。
【００１９】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００２０】
本明細書において使用されるとき、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル基が、上記と同義であり、かつ酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２１】
本明細書において使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
【００２２】
本明細書において使用されるとき、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義のアルキル基、例えば、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3などを意味する。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２４】
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２５】
上述のような使用のための好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外であるもの、例えば、下記化合物である：
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン（Xylometazoline）
２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン（Oxymethazoline）
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン（Trimizoline）
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン（Nemazoline）
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール。
【００２６】
上述のような使用のための好ましい式（Ｉ）の化合物は、更に、アリールが、ナフチルであり、そしてＲが、上述のとおりであるもの、例えば、下記化合物である：
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン（Privine）
２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール又は
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
【００２７】
ヘタリールが、ベンゾフラニルである、上述のような使用のための式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。このような化合物は、下記である：
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩。
【００２８】
ヘタリールが、チオフェニルである、上述のような使用のための式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。このような化合物は、下記である：
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
【００２９】
ヘタリールが、ベンゾ［ｂ］チオフェニルである、上述のような使用のための式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。このような化合物は、下記である：
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
【００３０】
ヘタリールが、インドール−３−イルである、上述のような使用のための式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。このような化合物は、下記である：
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール。
【００３１】
好ましい新規な化合物は、下記である：
−  アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記化合物
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール。
【００３２】
−  アリールが、ナフチルであり、そしてＲが、上述のとおりである、式（Ｉ）の化合物、例えば
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール、又は
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
【００３３】
−  ヘタリールが、ベンゾフラニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
【００３４】
−  ヘタリールが、チオフェニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール又は
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）に記載されたアリール又はヘタリール置換２−イミダゾール又はイミダゾリンは、製造工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）並びにスキーム１〜８に描かれている経路により、文献の手順と同様に製造することができる。
【００３６】
これらの手順は、下記参考文献に記載されている：
【００３７】
【表２】
2009524617.tif 000006
【００３８】
式（Ｉ）の本化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の工程により製造することができるが、この工程は、
ａ）  式（III）：
【００３９】
【化１５】
2009524617.tif 000007
【００４０】
で示される化合物を、式（II）：
【００４１】
【化１６】
2009524617.tif 000008
【００４２】
で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-1）：
【００４３】
【化１７】
2009524617.tif 000009
【００４４】
［式中、Ｒ、Ｒ2、アリール、ヘタリール及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｂ）  式（Ｖ）：
【００４５】
【化１８】
2009524617.tif 000010
【００４６】
で示される化合物を、式（II）：
【００４７】
【化１９】
2009524617.tif 000011
【００４８】
で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-2）：
【００４９】
【化２０】
2009524617.tif 000012
【００５０】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｃ）  式（I-2）：
【００５１】
【化２１】
2009524617.tif 000013
【００５２】
で示される化合物の溶液を、ジクロロメタン中のＤＭＳＯ及び塩化オキサリルと、又はアセトニトリル中のシリカゲルに吸収させた過マンガン酸カリウムと、又はトルエン中のＰｄ／Ｃと反応させることにより、式（I-3）：
【００５３】
【化２２】
2009524617.tif 000014
【００５４】
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｄ）  式（IX）：
【００５５】
【化２３】
2009524617.tif 000015
【００５６】
で示される化合物を還元することにより、式（I-3）：
【００５７】
【化２４】
2009524617.tif 000016
【００５８】
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
【００５９】
アリール又はヘタリール置換２−イミダゾール又はイミダゾリンは、スキーム１〜８に描かれている経路により、文献の手順と同様に製造することができる。出発物質は、市販されているか、さもなければ化学文献において知られているか、又は当該分野において周知の方法により製造することができる。
【００６０】
手順Ａ
スキーム１
Ｒ1＝水素である、式（Ｉ）のイミダゾリン及びイミダゾールの合成
【００６１】
【化２５】
2009524617.tif 000017
【００６２】
式（I-3-1）の２−イミダゾールは、スキーム１に描かれているように、対応する式（I-1）の２−イミダゾリンから酸化によって合成することができる。この変換に適した試薬は、Swernらの手順［１４］によりジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び塩化オキサリルからその場で調製される酸化剤を含む。この反応は、ハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、低温で、好ましくは−７８℃と−６０℃の間の温度で行われる。この反応は、トリエチルアミンのような有機塩基での処理と、これに続く室温までの加温により完了する。
【００６３】
イミダゾール（I-3-1）へのイミダゾリン（I-1）の酸化を達成することができる代替手順は、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）での処理である［１５］。この反応は、非プロトン性極性溶媒、好ましくはアセトニトリル中で、−２０℃と＋３０℃の間の温度、好ましくは室温で行われる。
【００６４】
順繰りに式（I-1）の２−イミダゾリンは、式（IV）のアルデヒドから、スキーム１に描かれているように２段階で合成することができる。第１段階では、周囲温度以下で、通常は０℃と１０℃の間で、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中のテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンからその場で調製される試薬で、アルデヒド（IV）を周囲温度で処理する。第２段階では、生じた式（III）の１，１−ジブロモビニル誘導体を、ジクロロメタン中で周囲温度で、エチレンジアミンと、又は追加のＲ2置換基を有するその誘導体と反応させる。
【００６５】
式（III）の化合物は、対応する式（IV）のアルデヒドから調製される、新しい化合物である。アルデヒド（IV）は、市販されているか、又は文献に記載されているか、若しくは文献に記載されている合成法と同様に入手することができる。文献に報告されていないか、かつ／又は商業的供給元から入手できないアルデヒドの合成法は、スキーム２及び３に記載されている。
【００６６】
出発物質（アルデヒド（IV））の調製法
置換基：Ｒ”及びＲ'''を、アルデヒド官能基に対してオルト及びオルト’位に有する、出発物質の式（IV）のアリールアルデヒド又はヘテロアリールアルデヒドは、スキーム２に描かれる公表されている反応順序により合成することができる［１］。この出発物質は、オルト，オルト’−ジアルコキシ−アリールアルデヒド又はオルト，オルト’−ジアルコキシ−ヘテロアリールアルデヒドである。
【００６７】
【化２６】
2009524617.tif 000018
【００６８】
ａ）  ｐＴｓＯＨ、トルエン、還流、４０分
ｂ）  １．１当量  Ｒ”Ｌｉ、ＴＨＦ、−１０℃、２時間、次にＲ'''Ｌｉによる処理、又はＲ”＝Ｒ'''である場合、２．３当量の対応するＬｉ化合物、ＴＨＦ、−１０℃、２時間、
ｃ）  ４Ｍ  ＴＨＦ中ＨＣｌ水溶液、還流、２〜４時間。
【００６９】
Ｒ’、Ｒ”及びＲ'''は、低級アルキル、シクロアルキル又はフェニルである。置換基：Ｒ”及びＲ'''は、常にアルデヒド官能基に対してアリール又はヘテロアリール環上のオルト及びオルト’位に存在する。
【００７０】
出発物質（アルデヒド（IV））の代替調製法
置換基：Ｒ”及びＲ'''を、アルデヒド官能基に対してオルト及びオルト’位に有する、出発物質の式（IV）のアリールアルデヒド又はヘテロアリールアルデヒドはまた、スキーム３に描かれる公表されている反応順序により合成することができる［１６］。この出発物質は、オルト，オルト’−ジハロ−アリールアルデヒド又はオルト，オルト’−ジハロ−ヘテロアリールアルデヒドであり、そしてここで、存在するハロゲン原子は、クロロ又はフルオロのいずれかである。出発アルデヒドは、還流させながらトルエン中でＮ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸で処理することによって、最初に対応するＮ−ブチルイミン誘導体に変換する。次に２個のハロゲン置換基はそれぞれ順に、塩化マンガン（II）の存在下で、式：Ｒ”ＭｇＸ及びＲ'''ＭｇＸのアルキル又はアリールグリニャール試薬によって置換することができる。この反応は、エーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。この反応後、イミンを加水分解することにより、式（IV）の対応するアルデヒドが得られる。この加水分解は、酸水溶液（硫酸水溶液又は塩酸水溶液など）での高温での処理により達成することができるか、又はシリカゲルでのイミンのクロマトグラフィー中に起こってもよい。
【００７１】
【化２７】
2009524617.tif 000019
【００７２】
Ｒ’は、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はフェニルであり、Ｒ”及びＲ'''は、低級アルキル、シクロアルキル又はフェニルである。置換基：Ｒ”及びＲ'''は、常にアルデヒド官能基に対してアリール又はヘテロアリール環上のオルト及びオルト’位に存在する。
【００７３】
出発物質（アルデヒド（IV））の代替調製法
アルコキシ又はアリールオキシ置換基を有する、出発物質の式（IV）のアリールアルデヒド又はヘテロアリールアルデヒドは、スキーム４に描かれる反応順序により調製することができる。出発物質は、対応するヒドロキシ−アリールアルデヒド又はヒドロキシ−ヘテロアリールアルデヒドであるか、あるいはこれらの化合物が入手できない場合、対応するメトキシ−アリールアルデヒド又はメトキシ−ヘテロアリールアルデヒドを使用してもよい。メトキシ−アリールアルデヒド又はメトキシ−ヘテロアリールアルデヒドは、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で三臭化ホウ素のようなルイス酸で処理することによって、対応するヒドロキシ−アリールアルデヒド又はヒドロキシ−ヘテロアリールアルデヒドに変換することができる。次に生じた遊離ヒドロキシル基は、所望のアルコキシ−アリールアルデヒド又はアルコキシ−ヘテロアリールアルデヒドを得るために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、塩基（好ましくは炭酸セシウム）及びハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤で処理することによってアルキル化してもよい。あるいは、Evansらの手順［１７］により、対応するヒドロキシ−アリールアルデヒド又はヒドロキシ−ヘテロアリールアルデヒドを、酢酸銅（II）、ピリジン及び４Åモレキュラーシーブの存在下でアリールボロン酸と反応させることによって、アリールオキシ−アリールアルデヒド又はアリールオキシ−ヘテロアリールアルデヒドを得ることができる。この反応は、ジクロロメタンのようなハロゲン化有機溶媒中で、好ましくは室温で行われる。
【００７４】
【化２８】
2009524617.tif 000020
【００７５】
Ｒ”及びＲ'''は、低級アルキル、シクロアルキル又はフェニルである。置換基：Ｒ”及びＲ'''は、常にアルデヒド官能基に対してアリール又はヘテロアリール環上のオルト及びオルト’位に存在する。
【００７６】
手順Ｂ
Ｒ1＝低級アルキルである式（Ｉ）の化合物の調製法
【００７７】
【化２９】
2009524617.tif 000021
【００７８】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の定義は、上述のとおりである］。
【００７９】
式（I-2）の２−イミダゾリンは、スキーム５に描かれているように、式（Ｖ）のニトリルとエチレンジアミン又は追加のＲ2置換基を有するその誘導体との反応によって、調製することができる。このジアミン（II）による環化は、ジアミン・モノｐ−トルエンスルホン酸塩をニトリルと共に追加の溶媒なしに１００℃と２５０℃の間、好ましくは１４０℃と２４０℃の間の温度で数時間、好ましくは２〜６時間加熱することにより、又は過剰のエチレンジアミン若しくはその誘導体（Ｒ2＝低級アルキル）中のニトリルの溶液を触媒量の硫黄（好ましくは１０％〜５０％）の存在下で封管中でマイクロ波照射下で２００℃で１０〜６０分間、好ましくは１５〜３０分間加熱することにより、あるいはトルエン中のトリメチルアルミニウム及びエチレンジアミン若しくはその誘導体（Ｒ2＝低級アルキル）から周囲温度以下で、好ましくは０℃〜１０℃で前もって生成した複合体と、トルエン中のニトリルとの還流温度で４〜２４時間、好ましくは１６〜２０時間の反応によって、実施することができる。式（I-2）の２−イミダゾリンはまた、ジクロロメタンのような不活性溶媒及び低級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールに溶解したニトリル（Ｖ）を、ピナー（Pinner）型反応において塩化水素ガスで処理することにより調製することができるが、これによってイミダートが得られる。アルコール、好ましくはメタノール又はエタノール中での、周囲温度で１６〜２４時間の、この生成物とエチレンジアミン又はその誘導体との反応によって、２−イミダゾリンが得られる。
【００８０】
式（Ｖ）のニトリルは、式（VI）のアリール又はヘタリールハロゲン化物から、文献上の手順によるシアン化物での置換によって調製される。文献に報告されていないか、かつ／又は商業的供給元から入手できないニトリルの合成法は、後述される。
【００８１】
手順Ｃ
イミダゾリンの脱水素化によるイミダゾールの調製法
【００８２】
【化３０】
2009524617.tif 000022
【００８３】
ａ）  １．ＤＭＳＯ、（ＣＯＣｌ）2、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃、２０〜３０分、次にＣＨ2Ｃｌ2中のイミダゾリンの添加、−７８℃、５０分、２．ＮＥｔ3、室温まで加温；
ｂ）  シリカゲル上のＫＭｎＯ4、ＭｅＣＮ、室温、１６時間；
ｃ）  １０％  Ｐｄ／Ｃ、トルエン、室温、８８時間；
【００８４】
式（I-3）の２−イミダゾールは、スキーム６に描かれているように、対応する式（I-2）の２−イミダゾリンの脱水素化により調製される。文献に記載される３種の手順がこの変換に利用されてきた：スワーン（Swern）型酸化（ａ）、過マンガン酸カリウムによる酸化（ｂ）、及び接触脱水素化（ｃ）。
【００８５】
手順Ｄ
Ｎ保護イミダゾールの付加によるイミダゾールの調製法
【００８６】
【化３１】
2009524617.tif 000023
【００８７】
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、そして残りの置換基は、上述のとおりである］。
【００８８】
式（I-3）の２−イミダゾールはまた、スキーム７に描かれているように調製することができる。２−イミダゾールの直接導入は、式（VII）のアリール／ヘタリールアルデヒド又はケトンと、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中で周囲温度以下（好ましくは−７８℃）でアルキル又はアリールリチウム（好ましくはｎ−ブチルリチウム）のような強塩基により脱プロトン化されている式（VIII）のメタル化（好ましくはリチウム誘導体）Ｎ保護イミダゾールとの反応によって達成することができる。Ｎ保護基は、反応終了後に脱離することができるが、例えば、−ＣＨ（ＯＥｔ）2保護基は、反応物の水処理中に開裂される。生じた式（IX）のアルコールは、クレメンゼン（Clemmensen）型還元により、濃塩酸水溶液中で還流温度で１６〜２４時間、亜鉛箔を還元剤として還元することができる。式（IX）のアルコールの還元のための代替手順は、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中でのトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸での処理を伴う［１８］。この反応は、室温で、又は高温で行うことができ、そして好ましくは、反応混合物を使用される溶媒の沸点より高い温度まで（好ましくは１００℃まで）加熱できるように、封管中で実行される。
【００８９】
手順Ｅ
ピラゾール誘導体の調製法
【００９０】
【化３２】
2009524617.tif 000024
【００９１】
ピラゾール誘導体は、α炭素に１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基を有するβ−ジカルボニル化合物と適切なヒドラジン誘導体との縮合により調製することができる。生じたピラゾール誘導体の脱ベンジル化は、接触水素化によるか、又は液体アンモニア中のナトリウムを用いるかのいずれかによって実行される。β−ジカルボニル化合物は、当該分野において周知の手順により調製することができる。
【００９２】
トリチウム化誘導体の調製法
Ｒがトリチウムである式（Ｉ）の化合物は、対応するハロゲン化（クロロ、ブロモ又はヨード）化合物（好ましくはブロモ置換化合物）から、トリチウムガスでの接触水素化により調製することができる。
【００９３】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成することができる。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照すれば理解することができる。しかし、他の均等な分離又は単離手順もまた当然ながら利用することができよう。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で処理することにより達成される。典型的には、この遊離塩基を不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、同様の溶媒中で酸を加える。温度を０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は、自然に沈降するか、又は極性の低い溶媒で溶液から抽出してもよい。
【００９５】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１への良好な親和性を有することが見い出された。
【００９７】
本化合物は、本明細書に後述の試験法により調査した。
【００９８】
材料と方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの作成及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの作成のために、本質的にはLindemannら［１４］により報告されたように、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから増幅した。製造業者の取扱説明書により、イクスパンド高忠実度ＰＣＲシステム（Expand High Fidelity PCR System）（ロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics））を１．５mM  Ｍｇ2+で使用して、精製ＰＣＲ産物をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（インビトロジェン（Invitrogen））中にクローン化した。ＰＣＲ産物をｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（ＢＤクローンテク（BD Clontech）、パロアルト、カリフォルニア州）中にサブクローン化して、発現ベクターを配列検証し、次いで細胞株に導入した。
【００９９】
ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、本質的にLindemannら（2005）により報告されたように培養した。安定にトランスフェクトされた細胞株の発生のために、ＨＥＫ２９３細胞は、製造業者の取扱説明書により、リポフェクタミン２０００（Lipofectamine 2000）（インビトロジェン）を用いて、ＴＡＡＲコード配列を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミド（上述）でトランスフェクトし、そしてトランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/ml  Ｇ４１８（シグマ（Sigma）、ブーフス（Buchs）、スイス）を補足した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、増殖させて、製造業者が提供する非アセチル化ＥＩＡ手順により、ｃＡＭＰバイオトレック（Biotrek）酵素免疫測定法（ＥＩＡ）システム（アマーシャム（Amersham））を用いて痕跡アミン（全化合物シグマから購入）に対する反応性を試験した。１５継代の培養期間で安定なＥＣ50を示したモノクローナル細胞株を、後述の全試験に使用した。
【０１００】
膜調製及び放射性リガンド結合
コンフルエントになった細胞を、１０mM  ＥＤＴＡを含有する、Ｃａ2+及びＭｇ2+を含まない氷冷リン酸緩衝食塩水で濯ぎ、４℃で５分間１０００rpmの遠心分離によりペレット化した。次にこのペレットを氷冷リン酸緩衝食塩水で２回洗浄して、液体窒素中に浸漬することにより細胞ペレットを直ちに凍結し、使用時まで−８０℃で貯蔵した。次に細胞ペレットは、１０mM  ＥＤＴＡを含有する、２０ml  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）に懸濁して、ポリトロン（Polytron）（ＰＴ３０００、キネマティカ（Kinematica））で１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。このホモジェネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離して、ペレットを０．１mM  ＥＤＴＡを含有する、２０ml  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。次にこのホモジェネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離して、ペレットを２０ml緩衝液Ａに再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。タンパク質濃度は、ピアース（Pierce）（ロックフォード、イリノイ州）の方法により測定した。次いでこのホモジェネートを４８，０００×ｇで４℃で１０分間遠心分離し、２００gタンパク質/mlで、ＭｇＣｌ2（１０mM）及びＣａＣｌ2（２mM）を含む、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．０）（緩衝液Ｂ）に再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。
【０１０１】
結合アッセイは、１mlの最終容量で、そして３０分のインキュベーション時間で４℃で実施した。放射性リガンドの［3Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、６０nMの算出Ｋd値に等しい濃度で使用することにより、全添加放射性リガンド濃度のおよそ０．１％の結合、及び全結合の約７０〜８０％に相当する特異結合を得た。非特異結合は、適切な非標識リガンドの存在下で結合した［3Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として定義した（１０μM）。競合リガンドは、広範囲の濃度（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイ中のジメチルスルホキシド最終濃度は２％であり、これは放射性リガンド結合に影響しなかった。各実験は、二重反復で実施した。全てのインキュベーションは、ポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予浸し、フィルターメート９６細胞ハーベスター（Filtermate 96 Cell Harvester）（パッカード・インスツルメント・カンパニー（Packard Instrument Company））を用いる、ユニフィルター（UniFilter）−９６プレート（パッカード・インスツルメント・カンパニー）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通す急速濾過により停止させた。次いでチューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、アルティマゴールド（Ultima gold）（４５μl/ウェル、パッカード・インスツルメント・カンパニー）に浸漬して、トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（TopCount Microplate Scintillation Counter）（パッカード・インスツルメント・カンパニー）により結合放射活性の計数を行った。
【０１０２】
好ましい化合物は、下表に示されるように、マウスＴＡＡＲ１に対して、０．００５〜０．０５０μMの範囲のＫi値を示す。
【０１０３】
【表３】
2009524617.tif 000025
2009524617.tif 000026
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、製剤の形で使用することができる。本製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液の剤形で非経口的にも達成することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造のために、薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合に通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１０６】
本製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、本発明の１つの目的であり、その製造方法も同様であるが、この方法は、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤学的に許容しうる酸付加塩、並びに必要に応じて１種以上の他の治療有用物質を、１種以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤投与剤形にすることを特徴とする。
【０１０８】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
【０１０９】
用量は、広い限界内で変化させることができるが、当然ながら、各特定症例における個々の要求に適応させる必要がある。経口投与の場合には、成人用量は、約０．０１mg〜約１０００mg/日の一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量の薬剤学的に許容しうるその塩の間で変化させることができる。１日用量は、単回投与用量として、又は分割投与用量にして投与してもよく、更には用量上限は、望ましいときにはこれを超えることができる。
【０１１０】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０１１１】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１１２】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０１１３】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１１４】
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１５】
手順Ａ
実施例１
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１１６】
【化３３】
2009524617.tif 000027
【０１１７】
ａ）  ［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
【０１１８】
【化３４】
2009524617.tif 000028
【０１１９】
トルエン１００ml中の２，６−ジメトキシベンズアルデヒド２５．０ｇ（１５０mmol）、３−アミノ−２，４−ジメチルペンタン１９．１ｇ（１６５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸０．５００ｇの混合物を、Dean-Stark装置中で２時間加熱還流した。次に、冷却した反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル２：１を用いるシリカパッドで濾過した：僅かに黄色の結晶として、［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン２２．０ｇを得た：MS (EI): 264.3 ((M+H)+.), 262.3 ((M-H)+.), 248.3 ((M-CH3)+.), 220.2 ((M-(CH3)2CH)+.), 100%)。
【０１２０】
ｂ）  （Ｅ）−［１−（２，６−ジエチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
【０１２１】
【化３５】
2009524617.tif 000029
【０１２２】
−４０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ ８０ml中の［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１６．０ｇ（６１mmol）の溶液に、シクロヘキサン／ベンゼン中のエチルリチウムの０．５M溶液３６４mlを滴下し、温度を−２０℃未満に保持した。次に、混合物を−２０℃で更に３０分間撹拌し、水を加えることにより反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した：無色の液体として、（Ｅ）−［１−（２，６−ジエチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１５．６ｇ：MS (EI): 259.2 (M+.), 216.3 ((M-(CH3)2CH)+.)), 160.1 (((M-(((CH3)2CH)2CH))+.), 100%) を得た。
【０１２３】
ｃ）  ２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
【０１２４】
【化３６】
2009524617.tif 000030
【０１２５】
ＴＨＦ ６０ml及び４N ＨＣｌ １２０ml中の（Ｅ）−［１−（２，６−ジエチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１５．６ｇの溶液を、２時間加熱還流し、次に、周囲温度に冷却し、１N ＮａＯＨ溶液に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：明黄色の油状物として、２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド８．３５ｇ：MS (EI): 162.1 (M+., 100%) を得た。
【０１２６】
ｄ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−ベンゼン
【０１２７】
【化３７】
2009524617.tif 000031
【０１２８】
−２０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン１００ml中の２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド３．８０ｇ（２３．４mmol）及びトリフェニルホスフィン１２．３ｇ（４７mmol）の溶液に、ジクロロメタン７０ml中のテトラブロモメタン９．３２ｇ（２８．１mmol）の溶液を滴下した。反応温度を５℃未満に保持した。添加の後、反応混合物を−１０℃で５分間、次に周囲温度で３０分間保持した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の液体として、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−ベンゼン４．５０ｇ：MS (EI): 319.9及び318.0及び316.0 (M+.), 239.1及び237.1 ((M-Br)+.), 158.2 ((M-Br2)+., 100%) を得た。
【０１２９】
ｅ）  ２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１３０】
【化３８】
2009524617.tif 000032
【０１３１】
エチレンジアミン２０mlに、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−ベンゼン３．２０ｇ（１０mmol）を０℃で加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。２N アンモニア水溶液を加えることにより反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を酢酸エチルに溶解し、−１０℃で結晶化して、無色の固体として２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール２．８５ｇを得た：MS (ISP): 217.1 ((M+H)+.)。
【０１３２】
実施例１と同様にして実施例２〜１６を調製した：
【０１３３】
実施例２
rac−２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
【０１３４】
【化３９】
2009524617.tif 000033
【０１３５】
rac−２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−ベンゼン及び１，２−ジアミノプロパンから調製した：橙色の結晶；MS (EI): 230.2 (M+.), 215.2 ((M-CH3)+.), 201.2 (((M-CH3CH2)+.), 100%)。
【０１３６】
実施例３
２−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジメトキシ−ベンゼン
【０１３７】
【化４０】
2009524617.tif 000034
【０１３８】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジメトキシ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体。
【０１３９】
ｂ）  ２−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４０】
【化４１】
2009524617.tif 000035
【０１４１】
２−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジメトキシ−ベンゼンから調製した：明黄色の結晶；MS (EI): 220.0 (M+.), 189.1 ((M-OCH3)+., 100%)。
【０１４２】
実施例４
２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソプロピル−ベンゼン
【０１４３】
【化４２】
2009524617.tif 000036
【０１４４】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソプロピル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジイソプロピル−ベンズアルデヒドから調製した：明黄色の  液体；MS (EI): 348.0及び346.0及び344.0 (M+.), 265.1 ((M-Br)+.), 186.2 (((M-2Br)+.), 100%)。
【０１４５】
ｂ）  ２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１４６】
【化４３】
2009524617.tif 000037
【０１４７】
２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソプロピル−ベンゼンから調製した：無色の固体：MS (ISP): 245.1 ((M+H)+.)。
【０１４８】
実施例５
２−（２，６−ジイソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２，６−ジイソブチル−ベンズアルデヒド
【０１４９】
【化４４】
2009524617.tif 000038
【０１５０】
２，６−ジイソブチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｂ）と同様にして［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン及びイソブチルリチウムから調製し、続いて実施例１ｃ）と同様にして中間体を加水分解した：明黄色の液体；MS (EI): 218.2 (M+.), 200.2 ((M-H2O)+.), 185.2 ((M-(H2O+CH3))+.), 161.1 (((M-(C4H9))+.), 100%)。
【０１５１】
ｂ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソブチル−ベンゼン
【０１５２】
【化４５】
2009524617.tif 000039
【０１５３】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソブチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジイソブチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 376.0及び374.0及び372.0 (M+.), 157.1 ((M-(2Br+CH3+C3H6))+., 100%)。
【０１５４】
ｃ）  ２−（２，６−ジイソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１５５】
【化４６】
2009524617.tif 000040
【０１５６】
２−（２，６−ジイソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソブチル−ベンゼンから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 273.1 ((M+H)+.)。
【０１５７】
実施例６
rac−２−（２，６−ジ−sec−ブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  rac−２，６−ジ−sec−ブチル−ベンズアルデヒド
【０１５８】
【化４７】
2009524617.tif 000041
【０１５９】
rac−２，６−ジ−sec−ブチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｂ）と同様にして［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン及びsec−ブチルリチウムから調製し、続いて実施例１ｃ）と同様にして中間体を加水分解した：無色の油状物；MS (EI): 218.2 (M+.), 189.1 ((M-C2H5) +.), 171.1 ((M-(C2H5 + H2O)).+, 100%)。
【０１６０】
ｂ）  rac−１，３−ジ−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン
【０１６１】
【化４８】
2009524617.tif 000042
【０１６２】
rac−１，３−ジ−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様ににしてrac−２，６−ジ−sec−ブチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 376.1及び374.0及び372.0 (M.+), 346.9及び345.0及び343.0 ((M-(CH3CH2))+.), 295.1及び293.1 ((M-Br)+.), 214.2 (((M-2Br)+.), 100%)。
【０１６３】
ｃ）  rac−２−（２，６−ジ−sec−ブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１６４】
【化４９】
2009524617.tif 000043
【０１６５】
rac−２−（２，６−ジ−sec−ブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にしてrac−１，３−ジ−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンから調製した：無色の結晶；MS (EI): 272.3 (M+.), 257.2 ((M-CH3)+.), 243.2 ((M-CH3CH2)+.), 215.2 ((M-(CH3CH2+C2H4))+., 100%)。
【０１６６】
実施例７
２−（２，６−ジブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  １，３−ジブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン
【０１６７】
【化５０】
2009524617.tif 000044
【０１６８】
１，３−ジブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジブチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 376.0及び374.0及び372.0 (M.+), 295.2及び293.2 ((M-Br)+.), 214.3 ((M-2Br)+.), 171.1 ((M-(2Br+C3H7))+., 129.1 (((M-(2Br+C3H7+C3H6))+.), 100%)。
【０１６９】
ｂ）  ２−（２，６−ジブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１７０】
【化５１】
2009524617.tif 000045
【０１７１】
２−（２，６−ジブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１，３−ジブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンから調製した：無色の結晶；MS (ISP): 273.1 ((M+H)+.)。
【０１７２】
実施例８
２−［１，１′；３′，１′′］テルフェニル−２′−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２′−（２，２−ジブロモ−ビニル）−［１，１′；３′，１′′］テルフェニル
【０１７３】
【化５２】
2009524617.tif 000046
【０１７４】
２′−（２，２−ジブロモ−ビニル）−［１，１′；３′，１′′］テルフェニルを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジフェニルベンズアルデヒドから調製した：明黄色の結晶；MS (EI): 416.2及び414.5及び412.2 (M+.), 335.0及び333.0 ((M-Br)+.), 254.2 (((M-2Br)+.), 100%)。
【０１７５】
ｂ）  ２−［１，１′；３′，１′′］テルフェニル−２′−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１７６】
【化５３】
2009524617.tif 000047
【０１７７】
２−［１，１′；３′，１′′］テルフェニル−２′−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２′−（２，２−ジブロモ−ビニル）−［１，１′；３′，１′′］テルフェニルから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 312.9 ((M+H)+.)。
【０１７８】
実施例９
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  （Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
【０１７９】
【化５４】
2009524617.tif 000048
【０１８０】
−２０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ ３０ml中の［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１０．０ｇ（３８mmol）の溶液に、シクロヘキサン／ベンゼン中のエチルリチウムの０．５M 溶液９１．２mlを滴下し、温度を０℃未満に保持した。次に、混合物を−２０℃で更に３０分間撹拌し、水を加えることにより反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン４．３０ｇを無色の液体として得た：MS (EI): 261.4 (M+.), 218.3 ((M-((CH3)2CH)+.), 100%)。
【０１８１】
ｂ）  ２−エチル−６−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０１８２】
【化５５】
2009524617.tif 000049
【０１８３】
ＴＨＦ １ml及び４N ＨＣｌ ０．１９ml中の（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１．０ｇの溶液を、１時間加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、１N ＮａＯＨ水溶液に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の油状物として、２−エチル−６−メトキシ−ベンズアルデヒド０．５０ｇ：MS (EI): 261.2 (M+.), 218.2 ((M-((CH3)2CH))+., 100%)。
【０１８４】
ｃ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メトキシ−ベンゼン
【０１８５】
【化５６】
2009524617.tif 000050
【０１８６】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メトキシ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−エチル−６−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 321.9及び319.9及び318.0 (M+.), 241.1及び239.1 ((M-Br)+.), 160.1 (((M-2Br)+.), 100%)。
【０１８７】
ｄ）  ２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１８８】
【化５７】
2009524617.tif 000051
【０１８９】
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メトキシ−ベンゼンから調製した：明黄色の固体；MS (EI): 218.2 (M+.), 187.2 ((M-(CH3NH2))+., 100%)。
【０１９０】
実施例１０
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−メトキシ−３−メチル−ベンゼン
【０１９１】
【化５８】
2009524617.tif 000052
【０１９２】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−メトキシ−３−メチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−メトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒドから調製した：1H-NMR (CDCl3): 2.26 s, 3H (CH3-アリール), 3.81 s, 3H (CH3-O), 6.73 d, 1H及び6.82 d, 1H及び7.22 t, 1H (アリール-H), 7.32 s, 1H (HC=)。
【０１９３】
ｂ）  ２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１９４】
【化５９】
2009524617.tif 000053
【０１９５】
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−メトキシ−３−メチル−ベンゼンから調製した：明黄色の固体：MS (ISP): 205.0 ((M+H)+.)。
【０１９６】
実施例１１
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メチル−ベンゼン
【０１９７】
【化６０】
2009524617.tif 000054
【０１９８】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−エチル−６−メチル−ベンズアルデヒドから調製した：1H-NMR (CDCl3): 1.19 t, 3H (CH3-CH2), 2,26 s, 3H (CH7-アリール), 2.56 q, 3H (CH3-CH2), 7.07 m, 2H及び7.22 t, 1H (アリール-H), 7.44 s, 1H (HC=)。
【０１９９】
ｂ）  ２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２００】
【化６１】
2009524617.tif 000055
【０２０１】
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メチル−ベンゼンから調製した：明黄色の固体：MS (ISP): 202.9 ((M+H)+.)。
【０２０２】
実施例１２
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  （Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソプロピル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
【０２０３】
【化６２】
2009524617.tif 000056
【０２０４】
−２０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ ３ml中の（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ））０．８ｇ（３．１mmol）の溶液に、ペンタン中のイソプロピルリチウムの０．７M溶液９．６２mlを滴下し、温度を０℃未満に保持した。次に混合物を−２０℃で更に３０分間撹拌し、水を加えることにより反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。溶離剤としてヘプタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソプロピル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン０．２２０ｇを無色の液体として得た：MS (ISP): 274.1 (M+H+.)。
【０２０５】
ｂ）  ２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２０６】
【化６３】
2009524617.tif 000057
【０２０７】
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｃ）〜ｅ）の反応シーケンスに従って、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソプロピル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：黄色の固体：MS (EI): 230.3 (M+.), 215.2 ((M-(CH3)+.), 100%)。
【０２０８】
実施例１３
２−（３−エチル−ビフェニル−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  （Ｅ）−［１−（３−エチル−ビフェニル−２−イル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
【０２０９】
【化６４】
2009524617.tif 000058
【０２１０】
（Ｅ）−［１−（３−エチル−ビフェニル−２−イル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを、実施例５ａ）の手順と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ）及びフェニルリチウムから調製した：無色の液体：MS (ISP): 308.1 ((M+H)+.), 192.9 (((M-((iPr2)2CHNH2))+.), 100%)。
【０２１１】
ｂ）  ２−（３−エチル−ビフェニル−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２１２】
【化６５】
2009524617.tif 000059
【０２１３】
２−（３−エチル−ビフェニル−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｃ）〜ｅ）の反応シーケンスに従って、（Ｅ）−［１−（３−エチル−ビフェニル−２−イル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：明黄色の固体：MS (EI): 264.2 (M+.), 263.3 (((M-H)+.), 100%)。
【０２１４】
実施例１４
rac−２−（２−sec−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  rac−（Ｅ）−［１−（２−sec−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
【０２１５】
【化６６】
2009524617.tif 000060
【０２１６】
rac−（Ｅ）−［１−（２−sec−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを、実施例５ａ）の手順と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ）及びsec−ブチルリチウムから調製した：無色の液体：MS (ISP): 288.1 ((M+H)+.)。
【０２１７】
ｂ）  rac−２−sec−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒド
【０２１８】
【化６７】
2009524617.tif 000061
【０２１９】
rac−２−sec−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｃ）と同様にしてrac−（Ｅ）−［１−（２−sec−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：無色の液体。
【０２２０】
ｃ）  rac−１−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼン
【０２２１】
【化６８】
2009524617.tif 000062
【０２２２】
rac−１−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にしてrac−２−sec−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 348.0及び346.0及び343.9 (M+.), 186.1 ((M-2Br) +.), 157.0 ((M-(2Br + CH3CH2)+.), 100%)。
【０２２３】
ｄ）  rac−２−（２−sec−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２２４】
【化６９】
2009524617.tif 000063
【０２２５】
rac−２−（２−sec−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にしてrac−１−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼンから調製した：明黄色の結晶；MS (EI): 244.3 (M.+), 229.3 (((M-CH3)+.), 100%)。
【０２２６】
実施例１５
２−（２−エチル−６−イソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  （Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソブチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
【０２２７】
【化７０】
2009524617.tif 000064
【０２２８】
（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソブチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを、実施例５ａ）の手順と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ）及びイソブチルリチウムから調製した：無色の液体；NMR (CDCl3, ppm): 0.88 t, 18H (2 x(CH3)2C), 1.20 t, 3H (CH3-CH2), 1.88 七重, 1H (CH(CH3)2), 2.08 m, 2H (NCH(CH(CH3)2)2), 2.48 t, 1H(NCH), 2.68 d, 2H (アリール-CH2CH), 2.88 q, 2H (CH3-CH2), 7.00 d, 1H及び7.08 d, 1H及び7.19 t, 1H (アリール-H), 8.49 1H(=CHN)。
【０２２９】
ｂ）  ２−エチル−６−イソブチル−ベンズアルデヒド
【０２３０】
【化７１】
2009524617.tif 000065
【０２３１】
２−エチル−６−イソブチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｃ）と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソブチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：無色の液体。
【０２３２】
ｃ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−イソブチル−ベンゼン
【０２３３】
【化７２】
2009524617.tif 000066
【０２３４】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−イソブチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−エチル−６−イソブチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 347.9及び346.0及び344.0 (M+.), 267.1及び265.1 ((M-Br)+.), 186.2 ((M-2Br)+.), 143.1 ((M-(2Br +(CH3)2CH2))+., 100%)。
【０２３５】
ｄ）  ２−（２−エチル−６−イソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２３６】
【化７３】
2009524617.tif 000067
【０２３７】
２−（２−エチル−６−イソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−イソブチル−ベンゼンから調製した：無色の結晶；MS (EI): 244.3 (M+.), 229.2 ((M-CH3)+.), 100%)。
【０２３８】
実施例１６
２−（２−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  （Ｅ）−［１−（２−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
【０２３９】
【化７４】
2009524617.tif 000068
【０２４０】
（Ｅ）−［１−（２−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを、実施例５ａ）の手順と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ）及びブチルリチウムから調製した：無色の液体；NMR (CDCl3, ppm): 0.90 m, 15H (2 x(CH3)2C, CH3 (CH2)3), 1.20 t, 3H (CH3-CH2), 1.35 m, 2H (CH3CH2 (CH2)2), 1.60 m, 2H (CH2CH2CH2), 2.08 m, 2H (NCH(CH(CH3)2)2), 2.48 t, 1H (NCH), 2.84 m, 2H (アリール-CH2CH2), 2.88 q, 2H (CH3-CH2), 7.04-7.08 m, 2H,及び7.20 t, 1H (アリール-H), 8.49 1H (=CHN)。
【０２４１】
ｂ）  ２−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒド
【０２４２】
【化７５】
2009524617.tif 000069
【０２４３】
２−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｃ）と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：無色の液体。
【０２４４】
ｃ）  １−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼン
【０２４５】
【化７６】
2009524617.tif 000070
【０２４６】
１−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 347.9及び346.0及び344.0 (M+.), 267.1及び265.1 ((M-Br)+.), 186.2 ((M-2Br)+.), 143.1 ((M-(2Br +(CH3 (CH2)2)))+., 100%)。
【０２４７】
ｄ）  ２−（２−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２４８】
【化７７】
2009524617.tif 000071
【０２４９】
２−（２−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼンから調製した：明黄色の結晶；MS (EI): 244.3 (M+.), 215.2 (((M-CH3CH2)+.), 100%)。
【０２５０】
手順Ｂ
実施例１７
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２５１】
【化７８】
2009524617.tif 000072
【０２５２】
２，３−ジクロロフェニルアセトニトリル５００mg（２．７mmol）とエチレンジアミンｐ−トルエンスルホン酸モノ塩６２４mg（２．７mmol）の混合物を、１４０℃に加熱し、液体をこの温度で５時間撹拌した。次に、冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗生成物をtert−ブチルメチルエーテル中で粉砕して、純粋な２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを無色の結晶として得た：MS (ISP): 231.1及び229.1 ((M+H)+.)。
【０２５３】
実施例１７と同様にして、実施例１８、１０４〜１０８、１７５を調製した。
【０２５４】
実施例１８
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０２５５】
【化７９】
2009524617.tif 000073
【０２５６】
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１７と同様にしてrac−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した：無色の結晶；MS (EI): 202.2 (M+.)。
【０２５７】
実施例１９
２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  （４−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−アセトニトリル
【０２５８】
【化８０】
2009524617.tif 000074
【０２５９】
エタノール／水 ６：１の２１ml中の２，６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルブロミド１．８６ｇ（９mmol）及びシアン化ナトリウム０．４２０ｇ（９mmol）の溶液を、４時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル １：１を用いるシリカゲルパッドにより濾過し、（４−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−アセトニトリルを無色の固体として得た：MS (EI): 163.1 (M+.), 148.1 ((M-CH3)+.), 136.1 ((M-HCN)+., 100%)。
【０２６０】
ｂ）  ２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２６１】
【化８１】
2009524617.tif 000075
【０２６２】
加圧されたガラス管内の（４−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−アセトニトリル１．３０ｇ（８mmol）、エチレンジアミン３．８３ｇ（４．２７ml、６４mmol）及び硫黄０．１２８ｇ（４mmol）の混合物を、マイクロ波照射下で２０分間２００℃に加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、１％濃アンモニアを含有している酢酸エチル／メタノールの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＩ）：２０６．１（（Ｍ＋．）、１００％）。
【０２６３】
実施例１９ｂ）と同様にして、実施例２０、２１、４４〜４９及び５１〜６９、１０９、１５４、１７９、１８０、及び１８２を調製した。
【０２６４】
実施例２０
２−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−ブロモメチル−１，３−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン
【０２６５】
【化８２】
2009524617.tif 000076
【０２６６】
４８％ ＨＢｒ水溶液１mlと濃硫酸（２：１ v/v）の混合物に、（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール０．８１ｇ（３．３mmol）を加え、溶液を６時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。Kugelrohr蒸留により、２−ブロモメチル−１，３−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンを無色の油状物（沸点１３５〜１４０℃／２２mbar）として得た：MS (EI): 307.9及び305.9 (M+.), 227.1 (((M-Br)+.), 100%)。
【０２６７】
ｂ）  （２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル
【０２６８】
【化８３】
2009524617.tif 000077
【０２６９】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ ６：１（v/v）の１０ml中の２−ブロモメチル−１，３−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン０．７３ｇ（２．４mmol）及びシアン化ナトリウム０．１８３ｇ（３．７mmol）の溶液を、３時間加熱還流した。次に反応混合物を蒸発し、残留物を水に取り、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発した。残留物を、９５：５〜７０：３０％ ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルを、融点８４．５〜８６℃の無色で結晶質の生成物として得た：MS (EI): 253.0 (M.+), 234.1 ((M-F)。+), 233.1 ((M-HF)+.), 184.0 (((M-CF3)+.), 100%)。
【０２７０】
ｃ）  ２−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２７１】
【化８４】
2009524617.tif 000078
【０２７２】
２−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の結晶；MS (EI): 296.2 (M+.), 275.1 ((M-F)+.), 267.1 ((M-C2H5)+.), 227.1 (((M-イミダゾリン)+.), 100%)。
【０２７３】
実施例２１
rac−２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
【０２７４】
【化８５】
2009524617.tif 000079
【０２７５】
rac−２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、２，６−ジメチル−フェニル−アセトニトリル及び１，２−ジアミノプロパンから調製した：橙色の粉末；ＭＳ（ＥＩ）：２０２．３（Ｍ＋．）。
【０２７６】
実施例２２
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２７７】
【化８６】
2009524617.tif 000080
【０２７８】
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、２−（３−ブロモ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製したが、反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃に１時間加熱した：無色の粉末；MS (ISP): 269.0及び267.0 ((M+H)+.)。
【０２７９】
実施例２２と同様にして、実施例２３〜３１及び３３〜４３を調製した。
【０２８０】
実施例２３
rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  rac−１−ｐ−トリル−プロパン−１−オール
【０２８１】
【化８７】
2009524617.tif 000081
【０２８２】
水素化ホウ素ナトリウム１．６０ｇ（４２．２mmol）を、メタノール５０ml中の４−メチル−プロピオフェノン５．０ｇ（３３．７mmol）の溶液に、０℃で３時間かけて撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を、２時間かけて周囲温度に温めるにまかせ、次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、ジクロロメタンと水に分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮しrac−１−ｐ−トリル−プロパン−１−オールを無色の油状物として得た。NMR (CDCl3, ppm): 0.81 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.26 (3H, s), 4.56 (1H, t), 7.05 (4H, m)。
【０２８３】
ｂ）  rac−１−（１−ブロモ−プロピル）−４−メチル−ベンゼン
【０２８４】
【化８８】
2009524617.tif 000082
【０２８５】
三臭化リン４．５ｇ（１．６ml、１６．７mmol）を、無水ジエチルエーテル１７ml中のrac−１−ｐ−トリル−プロパン−１−オール４．９８ｇ（３３．０mmol）及びピリジン０．３７mlの溶液に、撹拌しながら０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度に温め、反応をＨＰＬＣにより完了するまで観察した。反応混合物を氷−水に注ぎ、全体をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発してrac−１−（１−ブロモ−プロピル）−４−メチル−ベンゼンを無色の油状物として得、それは更なる精製を必要としなかった：NMR (CDCl3, ppm): 1.01 (3H, t), 2.28 (2H, m), 2.40 (3H, s), 4.92 (1H, t), 7.20 (4H, m)。
【０２８６】
ｃ）  rac−２−ｐ−トリル−ブチロニトリル
【０２８７】
【化８９】
2009524617.tif 000083
【０２８８】
トリメチルシリルシアニド７．３６ｇ（７４．４mmol）を、アセトニトリル３００ml中のフッ化テトラブチルアンモニウム７４．４ml（ＴＨＦ中１．０M、７４．４mmol）の溶液に加え、混合物を５分間撹拌したrac−１−（１−ブロモ−プロピル）−４−メチルベンゼン５．２８ｇ（２４．８mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粘性の残留物を水とジクロロメタンに分配した。ジクロロメタンを分離し、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、ヘプタン〜９：１ ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製してrac−２−ｐ−トリル−ブチロニトリルを無色の油状物として得た。NMR (CDCl3, ppm): 0.95 (3H, t), 1.77 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.58 (1H, t), 7.07 (4H, m)。
【０２８９】
ｄ）  rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２９０】
【化９０】
2009524617.tif 000084
【０２９１】
rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−ｐ−トリル−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 203.0 ((M+H)+.)。
【０２９２】
実施例２４
rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  rac−２−（３−クロロ−フェニル）−ブチロニトリル
【０２９３】
【化９１】
2009524617.tif 000085
【０２９４】
rac−２−（３−クロロ−フェニル）−ブチロニトリルを、実施例２３ｃ）と同様にしてrac−１−（１−ブロモ−プロピル）−３−クロロ−ベンゼン及びトリメチルシリルシアニドから調製した：無色の油状物。
【０２９５】
ｂ）  rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２９６】
【化９２】
2009524617.tif 000086
【０２９７】
rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、２−（３−クロロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 223.0 ((M+H)+.)。
【０２９８】
実施例２５
rac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  rac−２−（４−クロロ−フェニル）−ブチロニトリル
【０２９９】
【化９３】
2009524617.tif 000087
【０３００】
ＮａＨ（鉱油中の分散体６０％）０．４２ｇ（１０．５mmol）の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン１０ml中の４−クロロフェニル−アセトニトリル１．６７ｇ（１１mmol）を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に−２０℃に冷却した。ブロモエタン０．７８ml（１０．５mmol）を、反応混合物に３０分間かけて滴下した。反応物を、２時間かけて撹拌しながら周囲温度に温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液２０mlを加えることによりクエンチした。ジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発してrac−２−（４−クロロ−フェニル）ブチロニトリルを褐色の油状物として得、更なる精製を必要としなかった。NMR (CDCl3, ppm): 0.80 (3H, t), 1.82 (2H, dq), 3.64 (1H, t), 7.30-7.15 (4H, m)。
【０３０１】
ｂ）  rac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３０２】
【化９４】
2009524617.tif 000088
【０３０３】
rac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（４−クロロ−フェニル）ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 223.0 ((M+H)+.)。
【０３０４】
実施例２６
rac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３０５】
【化９５】
2009524617.tif 000089
【０３０６】
rac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 257.0 ((M+H)+.)。
【０３０７】
実施例２７
rac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３０８】
【化９６】
2009524617.tif 000090
【０３０９】
rac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（４−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 207.0 ((M+H)+.)。
【０３１０】
実施例２８
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  rac−１−（１−ブロモ−プロピル）−２，３−ジフルオロ−ベンゼン
【０３１１】
【化９７】
2009524617.tif 000091
【０３１２】
rac−１−（１−ブロモ−プロピル）−２，３−ジフルオロ−ベンゼンを、実施例２３ｂ）と同様にしてrac−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール及び三臭化リンから調製した：無色の油状物。
【０３１３】
ｂ）  rac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリル
【０３１４】
【化９８】
2009524617.tif 000092
【０３１５】
rac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリルを、実施例２３ｃ）と同様にしてrac−１−（１−ブロモ−プロピル）−２，３−ジフルオロ−ベンゼン及びトリメチルシリルシアニドから調製した：無色の油状物。
【０３１６】
ｃ）  rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３１７】
【化９９】
2009524617.tif 000093
【０３１８】
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 225.0 ((M+H)+.)。
【０３１９】
実施例２９
rac−２−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３２０】
【化１００】
2009524617.tif 000094
【０３２１】
rac−２−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−３−メチル−２−フェニル−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 203.0 ((M+H)+.)。
【０３２２】
実施例３０
rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  rac−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
【０３２３】
【化１０１】
2009524617.tif 000095
【０３２４】
rac−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを、実施例２３ａ）と同様にして、１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから調製した：無色の油状物。
【０３２５】
ｂ）  rac−２−（１−ブロモ−プロピル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン
【０３２６】
【化１０２】
2009524617.tif 000096
【０３２７】
rac−２−（１−ブロモ−プロピル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼンを、実施例２３ｂ）と同様にしてrac−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール及び三臭化リンから調製した：無色の油状物。
【０３２８】
ｃ）  rac−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリル
【０３２９】
【化１０３】
2009524617.tif 000097
【０３３０】
rac−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリルを、実施例２３ｃ）と同様にしてrac−２−（１−ブロモ−プロピル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン及びトリメチルシリルシアニドから調製した：無色の油状物。
【０３３１】
ｄ）  rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３３２】
【化１０４】
2009524617.tif 000098
【０３３３】
rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 225.0 ((M+H)+.)。
【０３３４】
実施例３１
rac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３３５】
【化１０５】
2009524617.tif 000099
【０３３６】
rac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 257.0 ((M+H)+.)。
【０３３７】
実施例３２
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
【０３３８】
【化１０６】
2009524617.tif 000100
【０３３９】
ジクロロメタン１０ml中の三塩化アルミニウム８．０１ｇ（６０mmol）の溶液に、２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド（実施例１ｃ））５．５２ｇ（３４mmol）を周囲温度で２滴下した；発熱反応。得られた暗赤色の溶液に、ジクロロメタン７ml中の臭素５．５ｇ（３４mmol）の溶液をゆっくりと滴下した；強い発熱反応。次に、混合物を４０℃に３時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、氷に注いだ。有機相を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を２N ＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した：純度９０％（ＨＰＬＣ）の３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド７．０ｇは、更なる精製を必要としなかった。
【０３４０】
ｂ）  （３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−メタノール
【０３４１】
【化１０７】
2009524617.tif 000101
【０３４２】
（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−メタノールを、実施例２３ａ）と同様にして、３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドから調製した：褐色の油状物は、更なる精製を必要としなかった。
【０３４３】
ｃ）  １−ブロモ−３−クロロメチル−２，４−ジエチル−ベンゼン
【０３４４】
【化１０８】
2009524617.tif 000102
【０３４５】
ジクロロメタン６０ml中の（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−メタノール５．８４ｇ（２４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０滴を加え、塩化チオニル５．７１ｇ（３．５ml、５．７１mmol）を５分以内に滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に揮発物の一部を減圧下で留去した。１−ブロモ−３−クロロメチル−２，４−ジエチル−ベンゼンを、油状残留物として得、それを次の反応のためにすぐに使用した。
【０３４６】
ｄ）（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−アセトニトリル
【０３４７】
【化１０９】
2009524617.tif 000103
【０３４８】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １：１の１２０ml中の１−ブロモ−３−クロロメチル−２，４−ジエチル−ベンゼン６．２８ｇ（２４mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム１．７６ｇ（３６mmol）を加えた。混合物を５０℃に温め、この温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した：（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−アセトニトリル７．２ｇは、更なる精製を必要としなかった。
【０３４９】
ｅ）  ２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３５０】
【化１１０】
2009524617.tif 000104
【０３５１】
ジクロロメタン１２０ml及びメタノール１５ml中の（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−アセトニトリル６．０５ｇ（２４mmol）の溶液に、ＨＣｌガスを０℃で３０分間泡立てた。次に、混合物を密閉式容器にて周囲温度で一晩撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、ＨＣｌガスを混合物に６０分間泡立てて、周囲温度で６時間撹拌した；出発物質はＨＰＬＣにより検出されなくなった。反応混合物を蒸発し、残留物をエタノール９０mlに取った。この溶液に、エチレンジアミン１２mlを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水、０．１N ＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した：ｄ）僅かに赤色の粉末として２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール２．４ｇ；MS (ISP): 297.1及び295.1 ((M+H)+.)。
【０３５２】
実施例３３
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３５３】
【化１１１】
2009524617.tif 000105
【０３５４】
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（４−メトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (ISP): 219.1 ((M+H)+.)。
【０３５５】
実施例３４
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３５６】
【化１１２】
2009524617.tif 000106
【０３５７】
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (ISP): 301.0及び299.0 ((M+H)+.)。
【０３５８】
実施例３５
rac−２−（１−ｐ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３５９】
【化１１３】
2009524617.tif 000107
【０３６０】
rac−２−（１−ｐ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−ｐ−トリル−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の結晶；MS (EI): 188.2 (M +.), 187.2 (((M-H)+.) 100%)。
【０３６１】
実施例３６
rac−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３６２】
【化１１４】
2009524617.tif 000108
【０３６３】
rac−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：オフホワイトの結晶；MS (EI): 204.3 (M+.), 203.2 (((M-H)+.), 100%)。
【０３６４】
実施例３７
２−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールシュウ酸塩
【０３６５】
【化１１５】
2009524617.tif 000109
【０３６６】
２−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；シュウ酸塩として単離した：無色の小板；MS (ISP): 249.0 ((M+H)+.)。
【０３６７】
実施例３８
２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３６８】
【化１１６】
2009524617.tif 000110
【０３６９】
２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (ISP): 197.0 ((M+H)+.)。
【０３７０】
実施例３９
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３７１】
【化１１７】
2009524617.tif 000111
【０３７２】
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (ISP): 212.9 ((M+H)+.)。
【０３７３】
実施例４０
Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド塩酸塩
【０３７４】
【化１１８】
2009524617.tif 000112
【０３７５】
Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−アセトアミドを、実施例２２と同様にして、Ｎ−（４−シアノメチル−フェニル）−アセトアミド及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：明褐色の粉末；MS (ISP): 218.0 ((M+H)+.)。
【０３７６】
実施例４１
rac−２−（１−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３７７】
【化１１９】
2009524617.tif 000113
【０３７８】
rac−２−（１−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−フェニル−ペンタンニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の結晶；MS (ISP): 203.2 ((M+H)+.)。
【０３７９】
実施例４２
２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３８０】
【化１２０】
2009524617.tif 000114
【０３８１】
２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の結晶；MS (ISP): 246.9 ((M+H)+.)。
【０３８２】
実施例４３
２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３８３】
【化１２１】
2009524617.tif 000115
【０３８４】
２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (EI): 246.2 (M+.), 245.1 (M-H+.), 217.1 ((M-C2H5)+.), 177.1 (((M-イミダゾリン)+.), 100%)。
【０３８５】
実施例４４
２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０３８６】
【化１２２】
2009524617.tif 000116
【０３８７】
２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の粉末；MS (ISP): 193.1 ((M+H)+.)。
【０３８８】
実施例４５
２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  （２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル
【０３８９】
【化１２３】
2009524617.tif 000117
【０３９０】
（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリルを、R.B. Katz et al., Tetrahedron 45, 1801 (1989)と同様にして、アセトニトリル中の触媒量の１５−クラウン−５の存在下で２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−メチル−ベンゼン及びシアン化ナトリウムから周囲温度で一晩かけて調製した：明黄色の液体；MS (EI): 149.1 (M+.)。
【０３９１】
ｂ）  ２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３９２】
【化１２４】
2009524617.tif 000118
【０３９３】
２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の粉末；MS (ISP): 193.0 ((M+H)+.)。
【０３９４】
実施例４６
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３９５】
【化１２５】
2009524617.tif 000119
【０３９６】
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 210.1 ((M+H)+.)。
【０３９７】
実施例４７
rac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３９８】
【化１２６】
2009524617.tif 000120
【０３９９】
rac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（３−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 207.1 ((M+H)+.)。
【０４００】
実施例４８
rac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４０１】
【化１２７】
2009524617.tif 000121
【０４０２】
rac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 275.0 ((M+H)+.)。
【０４０３】
実施例４９
２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４０４】
【化１２８】
2009524617.tif 000122
【０４０５】
２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：黄色の粉末；MS (ISP): 245.0 ((M+H)+.)。
【０４０６】
実施例５０
２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４０７】
【化１２９】
2009524617.tif 000123
【０４０８】
２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、M.P. Wentland et al., J. Med. Chem.30, 1482 (1987)と同様にして、（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びトルエン中のトリメチルアルミニウムとエチレンジアミンの錯体から還流下で１８時間調製した：褐色の固体；MS (ISP): 247.0 ((M+H)+.)。
【０４０９】
実施例５１
rac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４１０】
【化１３０】
2009524617.tif 000124
【０４１１】
rac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の粉末；MS (ISP): 207.0 ((M+H)+.)。
【０４１２】
実施例５２
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４１３】
【化１３１】
2009524617.tif 000125
【０４１４】
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：褐色の固体；MS (ISP): 247.3 ((M+H)+.)。
【０４１５】
実施例５３
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４１６】
【化１３２】
2009524617.tif 000126
【０４１７】
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 227.0 ((M+H)+.)。
【０４１８】
実施例５４
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４１９】
【化１３３】
2009524617.tif 000127
【０４２０】
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−エチルフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の粉末；MS (ISP): 189.4 ((M+H)+.)。
【０４２１】
実施例５５
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４２２】
【化１３４】
2009524617.tif 000128
【０４２３】
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明褐色の粉末；MS (ISP): 224.9 ((M+H)+.)。
【０４２４】
実施例５６
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  （２−シクロプロピル−フェニル）−アセトニトリル
【０４２５】
【化１３５】
2009524617.tif 000129
【０４２６】
トルエン１６ml中の２−ブロモフェニル−アセトニトリル０．７８４ｇ（４mmol）の溶液に、水０．８ml、シクロプロピルボロン酸０．４１２ｇ（４．８mmol）、リン酸三カリウム２．９７ｇ（１４mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン０．１１２ｇ（０．４mmol）及び酢酸パラジウム（II）０．０４５ｇ（０．２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２日間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を水及び酢酸エチルに取った。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル ９８：２）を使用して精製し、（２−シクロプロピル−フェニル）−アセトニトリル０．４０ｇを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０４２７】
ｂ）  ２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４２８】
【化１３６】
2009524617.tif 000130
【０４２９】
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−シクロプロピル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明褐色の粉末；MS (ISP): 201.4 ((M+H)+.)。
【０４３０】
実施例５７
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４３１】
【化１３７】
2009524617.tif 000131
【０４３２】
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−ブロモ−６−メチルフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 173.1 (100%); 252.2; 254.1 ((M+H)+.)。
【０４３３】
実施例５８
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４３４】
【化１３８】
2009524617.tif 000132
【０４３５】
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ａ）及びｂ）と同様にして、３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジルブロミドから調製した：白色の固体；MS (ISP): 282.8; 284.8 ((M+H)+.)。
【０４３６】
実施例５９
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４３７】
【化１３９】
2009524617.tif 000133
【０４３８】
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (ISP): 262.8 ((M+H)+.)。
【０４３９】
実施例６０
rac−２−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４４０】
【化１４０】
2009524617.tif 000134
【０４４１】
rac−２−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (ISP): 211.1 ((M+H)+.)。
【０４４２】
実施例６１
rac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４４３】
【化１４１】
2009524617.tif 000135
【０４４４】
rac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (ISP): 243.0 ((M+H)+.)。
【０４４５】
実施例６２
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４４６】
【化１４２】
2009524617.tif 000136
【０４４７】
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 252.9; 254.9 ((M+H)+.)。
【０４４８】
実施例６３
２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４４９】
【化１４３】
2009524617.tif 000137
【０４５０】
２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ａ）及びｂ）と同様にして、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジルブロミドから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 227.0 ((M+H)+.)。
【０４５１】
実施例６４
２−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−５−メチル−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４５２】
【化１４４】
2009524617.tif 000138
【０４５３】
２−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−５−メチル−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ａ）及び実施例１９ｂ）と同様にして、ニトリルを介して２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−５−メチル−ベンジルクロリドから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 301.1 ((M+H)+.)。
【０４５４】
実施例６５
２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  rac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル
【０４５５】
【化１４５】
2009524617.tif 000139
【０４５６】
テトラヒドロフラン２５ml中のジイソプロピルアミン１．５８６ｇ（１６mmol）の溶液を、塩化ナトリウム／氷で−１０℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Mのブチルリチウム９ml（１４mmol）の溶液を滴下した。１０分間撹拌した後、得られたＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン５ml中の２，３−ジフルオロフェニル−アセトニトリル２．００ｇ（１３mmol）の溶液を、ゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次にヨウ化メチル２．２２ｇ（１６mmol）を加え、冷却浴を５分後に取り外した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン類／酢酸エチル ９：１）を使用して精製してrac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル１．１２ｇを明黄色の液体として得た；MS (EI): 167.1 (M+.), 152.1 (((M-CH3)+.), 100%)。
【０４５７】
ｂ）  rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４５８】
【化１４６】
2009524617.tif 000140
【０４５９】
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 210.1 ((M+H)+.)。
【０４６０】
実施例６６
rac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４６１】
【化１４７】
2009524617.tif 000141
【０４６２】
rac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 251.0及び253.0 (M+.), 173.1 (((M-Br)+.), 100%)。
【０４６３】
実施例６７rac−２−［１−（２−ヨード−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４６４】
【化１４８】
2009524617.tif 000142
【０４６５】
rac−２−［１−（２−ヨード−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−ヨード−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (EI): 301.0 ((M+H)+.)。
【０４６６】
実施例６８
２−［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４６７】
【化１４９】
2009524617.tif 000143
【０４６８】
２−［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−フェニル−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (EI): 302.9 ((M+H)+.)。
【０４６９】
実施例６９
rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  rac−２−（２−エチル−フェニル）−プロピオニトリル
【０４７０】
【化１５０】
2009524617.tif 000144
【０４７１】
rac−２−（２−エチル−フェニル）−プロピオニトリルを、実施例６５ａ）と同様にして、（２−エチル−フェニル）−アセトニトリル及びヨウ化メチルから調製した：明黄色の液体；MS (EI): 159.1 (M+.)。
【０４７２】
ｂ）  rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０４７３】
【化１５１】
2009524617.tif 000145
【０４７４】
rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−エチル−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 203.1 ((M+H)+.)。
【０４７５】
実施例７０
手順Ｃ（ａ）
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４７６】
【化１５２】
2009524617.tif 000146
【０４７７】
ａ）  −７８℃に冷却したジクロロメタン１００ml中のジメチルスルホキシド１．０８ｇ（１４mmol）の溶液に、ジクロロメタン７ml中の塩化オキサリル１．８２ｇ（１４mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、次に、ジクロロメタン８０ml中の２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール０．６２０ｇ（３mmol）の溶液を加え、撹拌を−７８℃で９０分間続けた。次に、トリエチルアミン２．９０ｇを加え、反応混合物を周囲温度に温め、撹拌を２時間続けた。濃アンモニアを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて回収し蒸発させた画分の残留物をtert−ブチルメチルエーテル中で粉砕して、２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール０．４７５ｇを無色の固体として得た：MS (ISP): 215.2 ((M+H)+.)。
【０４７８】
実施例７０ａ）と同様にして、実施例７１〜８０、９７〜１０３、１１０、１１１、１７７〜１７９、１８１、１８２、１８４及び２００を調製した。
【０４７９】
手順Ｃ（ｃ）
ｂ）  濃ＨＣｌ水溶液２ml中の（２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（実施例９６）９０mg（０．３９mmol）の溶液に、亜鉛箔５００mgを加え、２０時間加熱還流した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、濁った溶液を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールをオフホワイトの固体として得た：MS (EI): 214.3 (M+.)。
【０４８０】
実施例７１
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４８１】
【化１５３】
2009524617.tif 000147
【０４８２】
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明黄色の固体；MS (EI): 214.2 (M+.), 199.2 (((M-CH3)+.), 100%)。
【０４８３】
実施例７２
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０４８４】
【化１５４】
2009524617.tif 000148
【０４８５】
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明黄色の固体；MS (EI): 228.2 (M+.), 213.2 (((M-CH3)+.), 100%)。
【０４８６】
実施例７３
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４８７】
【化１５５】
2009524617.tif 000149
【０４８８】
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (EI): 216.2 (M+.)。
【０４８９】
実施例７４
２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４９０】
【化１５６】
2009524617.tif 000150
【０４９１】
２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (EI): 186.1 (M+.)。
【０４９２】
実施例７５
２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４９３】
【化１５７】
2009524617.tif 000151
【０４９４】
２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (EI): 204.1 (M+.)。
【０４９５】
実施例７６
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０４９６】
【化１５８】
2009524617.tif 000152
【０４９７】
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 201.1 ((M+H)+.)。
【０４９８】
実施例７７
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４９９】
【化１５９】
2009524617.tif 000153
【０５００】
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 294.2及び292.1 (M+.), 265.1及び263.0 ((M-C2H5)+.), 213.2 (((M-Br)+.) 100%)。
【０５０１】
実施例７８
２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５０２】
【化１６０】
2009524617.tif 000154
【０５０３】
２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 191.2 ((M+H)+.)。
【０５０４】
実施例７９
２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５０５】
【化１６１】
2009524617.tif 000155
【０５０６】
２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (EI): 190.1 (M+.)。
【０５０７】
実施例８０
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５０８】
【化１６２】
2009524617.tif 000156
【０５０９】
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (EI): 208.2 (M+.), 193.1 ((M-CH3) +.), 189.1 (((M-F)+.) 100%)。
【０５１０】
手順Ｃ（ｂ）
実施例８１
rac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５１１】
【化１６３】
2009524617.tif 000157
【０５１２】
過マンガン酸カリウム０．７９ｇ（５mmol）とシリカ１．２５ｇを、微細で均質な粉末を得るまで乳鉢で一緒に粉砕した。この粉末を、アセトニトリル２５ml中のrac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール０．３７ｇ（１．７mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。過剰量の酸化剤を減少させるために、エタノールを反応混合物に加えた。混合物を濾過し、得られた固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発し、無定形の固体０．２７ｇを得た。粗物質（１００mg）の一部を、分取ＨＰＬＣにより精製してrac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール３８mg（２７％）を無色の固体として得た；MS (ISP): 221.0 ((M+H)+.)。
【０５１３】
実施例８１と同様にして、実施例８２〜９５を調製した。
【０５１４】
実施例８２
rac−２−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５１５】
【化１６４】
2009524617.tif 000158
【０５１６】
rac−２−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 187.1 ((M+H)+.)。
【０５１７】
実施例８３
rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５１８】
【化１６５】
2009524617.tif 000159
【０５１９】
rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 221.0 ((M+H)+.)。
【０５２０】
実施例８４
rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５２１】
【化１６６】
2009524617.tif 000160
【０５２２】
rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 201.1 ((M+H)+.)。
【０５２３】
実施例８５
rac−２−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５２４】
【化１６７】
2009524617.tif 000161
【０５２５】
rac−２−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−（１−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 173.1 ((M+H)+.)。
【０５２６】
実施例８６
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５２７】
【化１６８】
2009524617.tif 000162
【０５２８】
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 267.1及び265.0 ((M+H)+.)。
【０５２９】
実施例８７
rac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５３０】
【化１６９】
2009524617.tif 000163
【０５３１】
rac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 205.0 ((M+H)+.)。
【０５３２】
実施例８８
rac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５３３】
【化１７０】
2009524617.tif 000164
【０５３４】
rac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 273.0 ((M+H)+.)。
【０５３５】
実施例８９
rac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５３６】
【化１７１】
2009524617.tif 000165
【０５３７】
rac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 205.1 ((M+H)+.)。
実施例９０
【０５３８】
rac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５３９】
【化１７２】
2009524617.tif 000166
【０５４０】
rac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 255.1 ((M+H)+.)。
【０５４１】
実施例９１
rac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５４２】
【化１７３】
2009524617.tif 000167
【０５４３】
rac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 205.1 ((M+H)+.)。
【０５４４】
実施例９２
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５４５】
【化１７４】
2009524617.tif 000168
【０５４６】
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 223.0 ((M+H)+.)。
【０５４７】
実施例９３
rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５４８】
【化１７５】
2009524617.tif 000169
【０５４９】
rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 223.0 ((M+H)+.)。
【０５５０】
実施例９４
rac−２−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５５１】
【化１７６】
2009524617.tif 000170
【０５５２】
rac−２−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−（１−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 201.0 ((M+H)+.)。
【０５５３】
実施例９５
rac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５５４】
【化１７７】
2009524617.tif 000171
【０５５５】
rac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 255.1 ((M+H)+.)。
【０５５６】
手順Ｄ
実施例９６
rac−（２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【０５５７】
【化１７８】
2009524617.tif 000172
【０５５８】
テトラヒドロフラン２５ml中の１，１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール２．１ｇ（１２mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、ヘキサン中の１．６M ブチルリチウム溶液８．０９ml（１３mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン２ml中の２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド２．００ｇ（１２mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間、−２０℃で３０分間、そしてまた０℃で３０分間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチし、室温で一晩撹拌した。炭酸カリウムの固体を混合物に加え、アルカリ溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を酢酸エチル中で粉砕してrac−（２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを無色の結晶として得た；MS (ISP): 230.9 ((M+H)+.)。
【０５５９】
実施例９７
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５６０】
【化１７９】
2009524617.tif 000173
【０５６１】
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 205.2 (M+.), 171.1 (((M-Cl)+.), 100%)。
【０５６２】
実施例９８
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５６３】
【化１８０】
2009524617.tif 000174
【０５６４】
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：黄色の固体；MS (ISP): 199.1 ((M+H)+.)。
【０５６５】
実施例９９
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５６６】
【化１８１】
2009524617.tif 000175
【０５６７】
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (EI): 250,1;252.1 (M+.), 171.1 (((M-Br)+.), 100%)。
【０５６８】
実施例１００
rac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５６９】
【化１８２】
2009524617.tif 000176
【０５７０】
rac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 241.0 (M+.), 205.1 (((M-Cl)+.), 100%)。
【０５７１】
実施例１０１
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５７２】
【化１８３】
2009524617.tif 000177
【０５７３】
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 250.0; 252.0 (M+.), 249.0; 251.0 (((M-H)+.)。
【０５７４】
実施例１０２
rac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５７５】
【化１８４】
2009524617.tif 000178
【０５７６】
rac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 249.0; 251.1 (M+.), 171.1 (((M-Br)+.), 100%）。
【０５７７】
実施例１０３
rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０５７８】
【化１８５】
2009524617.tif 000179
【０５７９】
rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 200.1 (M+.), 171.1 (((M-C2H5)+.), 100%)。
【０５８０】
実施例１０４
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０５８１】
【化１８６】
2009524617.tif 000180
【０５８２】
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、ただし１５０℃に６時間加熱して、（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−アセトニトリルから調製した；無色の固体、融点１３３〜１３５℃；MS (EI): 290.1及び288.0 (M+.), 289.1及び287.0 (((M-H)+.), 100%)。
【０５８３】
実施例１０５
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ７−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾフラン及び６−ブロモメチル−７−メチル−ベンゾフラン
６，７−ジメチル−ベンゾフランを、３００Ｗランプの照射下で、四塩化炭素中の触媒量の２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の存在下、ＮＢＳを用いて臭素化し、４０分間還流して、７−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾフラン及び６−ブロモメチル−７−メチル−ベンゾフランを得た。Kugelrohr蒸留により、無色の半固体（沸点１５０℃／３mbar）を得た。生成混合物を、続く工程に直接使用した。
【０５８４】
ｂ）  （７−メチル−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリル及び（６−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−アセトニトリル
【０５８５】
【化１８７】
2009524617.tif 000181
【０５８６】
実施例１０５ａ）に記載の混合物を、シアン化ナトリウム及びアセトン中の触媒量のヨウ化ナトリウムと周囲温度で一晩反応させて、（７−メチル−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリル及び（６−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−アセトニトリルを得た。位置異性体の混合物を、ＣｏｍｂｉＨＴｘＤＢ−Ｃ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０５８７】
（７−メチル−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリル：無色の結晶：1H-NMR (CDCl3): 2.53 s, 3H (C(7)-CH3), 3.78 s, 2H (CH2-CN), 6.75 d, J = 1.8 Hz, 1H (C(3)-H), 7.22 d, J = 6.0 Hz, 1H (C(5)-H), 7.43 d, J = 6.0 Hz, 1H (C(4)-H), 7.64 d, J = 1.8 Hz, 1H (C(2)-H); MS (EI): 171.2 (M+.)。
【０５８８】
（６−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−アセトニトリル：明黄色の油状物：1H-NMR (CDCl3): 2.52 s, 3H (C(6)-CH3), 3.97 s, 2H (CH2-CN), 6.75 d, J = 1.8 Hz, 1H (C(3)-H), 7.11 d, J = 6.0 Hz, 1H (C(5)-H), 7.46 d, J = 6.0 Hz, 1H (C(4)-H), 7.61 d, J = 1.8 Hz, 1H (C(2)-H);MS (EI): 171.1 (M+.)。
【０５８９】
ｃ）  ２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０５９０】
【化１８８】
2009524617.tif 000182
【０５９１】
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、（７−メチル−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリルから調製した：明褐色の固体；MS (ISP): 215.4 ((M+H)+.)。
【０５９２】
実施例１０６
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０５９３】
【化１８９】
2009524617.tif 000183
【０５９４】
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、（６−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−アセトニトリルから調製した：無色の結晶質固体；MS (EI): 214.2 (M+.)。
【０５９５】
実施例１０７
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０５９６】
【化１９０】
2009524617.tif 000184
【０５９７】
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、ベンゾフラン−７−イル−アセトニトリルから調製した：明褐色の油状物；MS (EI): 200.1 (M+.)。
【０５９８】
実施例１０８
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０５９９】
【化１９１】
2009524617.tif 000185
【０６００】
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、ベンゾフラン−３−イル−アセトニトリルから調製した：塩酸塩として単離した：オフホワイトの固体；MS (EI): 200.1 (M+.)。
【０６０１】
実施例１０９
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０６０２】
【化１９２】
2009524617.tif 000186
【０６０３】
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリルから調製した；黄色の固体；MS (ISP): 208.9 ((M+H)+.)。
【０６０４】
実施例１１０
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０６０５】
【化１９３】
2009524617.tif 000187
【０６０６】
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、（２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した；明黄色の固体；MS (EI): 206.2 (M+.)。
【０６０７】
実施例１１１
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０６０８】
【化１９４】
2009524617.tif 000188
【０６０９】
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した；明黄色の固体；MS (EI): 164.1 (M+.)。
【０６１０】
実施例１１２
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
未標識化合物に関して、実施例７０を参照；出発物質は、実施例７７を参照。
【０６１１】
【化１９５】
2009524617.tif 000189
【０６１２】
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールから、トリチウムガスを用いて接触水素化により調製した：＞９７％放射化学的純度、比活性２５．９Ci/mmol。
【０６１３】
実施例１１３
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
未標識化合物に関して、実施例１４０を参照；出発物質は、実施例１０４を参照。
【０６１４】
【化１９６】
2009524617.tif 000190
【０６１５】
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから、トリチウムガスを用いて接触水素化により調製した：＞９８％放射化学的純度、比活性２０．７Ci/mmol。
【０６１６】
公知の化合物：
手順Ａ又はＢに従って調製し、そして２−イミダゾール類に関しては手順Ｃに従って対応する２−イミダゾリンを酸化して調製した：
【０６１７】
【表４】
2009524617.tif 000191
2009524617.tif 000192
2009524617.tif 000193
2009524617.tif 000194
2009524617.tif 000195
【０６１８】
実施例１５５
rac−２−［１−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６１９】
【化１９７】
2009524617.tif 000196
【０６２０】
rac−２−［１−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：白色の粉末；MS (EI): 267.1 ((M+.)。
【０６２１】
実施例１５６
rac−２−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６２２】
【化１９８】
2009524617.tif 000197
【０６２３】
実施例６５ａ）と同様にして、２−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−アセトニトリル及びヨウ化メチルから調製したrac−２−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−プロピオニトリルを、実施例１９ｂと同様にして、エチレンジアミンと反応させてrac−２−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを形成した；塩酸塩として単離した：白色の粉末；MS (EI): 233.3 ((M+.)。
【０６２４】
実施例１５７
rac−２−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６２５】
【化１９９】
2009524617.tif 000198
【０６２６】
rac−２−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の固体；MS (EI): 281.3 ((M+.)。
【０６２７】
実施例１５８
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６２８】
【化２００】
2009524617.tif 000199
【０６２９】
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ベンジル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：白色の固体；MS (EI): 265.1 ((M+.)。
【０６３０】
実施例１５９
rac−２−［１−（４−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
ａ）  rac−２−（４−エチル−フェニル）−プロピオニトリル
【０６３１】
【化２０１】
2009524617.tif 000200
【０６３２】
rac−２−（４−エチル−フェニル）−プロピオニトリルを、実施例４５ａ）と同様にして、１−（１−ブロモ−エチル）−４−エチル−ベンゼンから調製した。生成物を、次の反応工程に直接使用した。
【０６３３】
ｂ）  rac−２−［１−（４−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６３４】
【化２０２】
2009524617.tif 000201
【０６３５】
rac−２−［１−（４−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−エチル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：ベージュ色の粉末；MS (EI): 203.4 ((M+.)。
【０６３６】
実施例１６０
rac−２−［１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６３７】
【化２０３】
2009524617.tif 000202
【０６３８】
rac−２−［１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：白色の粉末；MS (EI): 217.3 ((M+.)。
【０６３９】
実施例１６１
rac−２−（１−ビフェニル−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６４０】
【化２０４】
2009524617.tif 000203
【０６４１】
rac−２−（１−ビフェニル−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−ビフェニル−４−イル−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：白色の粉末；MS (EI): 251.3 ((M+.)。
【０６４２】
実施例１６２
rac−２−［１−（４−ブトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６４３】
【化２０５】
2009524617.tif 000204
【０６４４】
rac−２−［１−（４−ブトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ブトキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の固体；MS (EI): 247.4 ((M+.)。
【０６４５】
実施例１６３
rac−２−［１−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６４６】
【化２０６】
2009524617.tif 000205
【０６４７】
rac−２−［１−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の粉末；MS (EI): 219.3 ((M+.)。
【０６４８】
実施例１６４
rac−４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−フェノール臭化水素酸塩
【０６４９】
【化２０７】
2009524617.tif 000206
【０６５０】
rac−４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−フェノールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；臭化水素酸塩として単離した：白色の固体；MS (EI): 191.4 ((M+.)。
【０６５１】
実施例１６５
rac−４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−２，３−ジメチル−フェノール臭化水素酸塩
【０６５２】
【化２０８】
2009524617.tif 000207
【０６５３】
rac−４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−２，３−ジメチル−フェノールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；臭化水素酸として単離した：白色の粉末；MS (EI): 219.3 ((M+.)。
【０６５４】
実施例１６６
２−（６−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６５５】
【化２０９】
2009524617.tif 000208
【０６５６】
２−（６−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１９５（工程ｄ〜ｆ）と同様にして、６−メチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステルから調製した：オフホワイトの粉末；MS (ISP): 215.3 ((M+H)+.)。
【０６５７】
実施例１６７
２−（７−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールトリフラート
【０６５８】
【化２１０】
2009524617.tif 000209
【０６５９】
２−（７−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールトリフラートを、実施例１９５と同様にして、７−メチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル（工程ｄ〜ｆ）から調製した：黄色で無定形の固体；MS (ISP): 215.3 ((M+H)+.)。
【０６６０】
実施例１６８
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６６１】
【化２１１】
2009524617.tif 000210
【０６６２】
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１９と同様にして、４−ブロモメチル−ベンゾフランから調製した：淡黄色の固体；MS (ISP): 201.4 ((M+H)+.)。
【０６６３】
実施例１６９
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６６４】
【化２１２】
2009524617.tif 000211
【０６６５】
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１９５（工程ｅ及びｆ）と同様にして、（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イル）−メタノールから調製した：オフホワイトの粉末；MS (ISP): 231.4 ((M+H)+.)。
【０６６６】
実施例１７０
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０６６７】
【化２１３】
2009524617.tif 000212
【０６６８】
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１９と同様にして、６−ブロモメチル−ベンゾフランから調製した：白色の粉末；MS (ISP): 201.3 ((M+H)+.)。
【０６６９】
実施例１７１
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−メタノール
【０６７０】
【化２１４】
2009524617.tif 000213
【０６７１】
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−メタノールを、Shi, Zhen; Gu, Huan Synth. Commun. 27 (15), 1997, 2701-2709に記載のようにヒドロキシ−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−酢酸から調製した：明黄色の粉末；MS (ISP): 231.1 ((M+H)+.)。
【０６７２】
実施例１７２
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール塩酸塩
【０６７３】
【化２１５】
2009524617.tif 000214
【０６７４】
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オールを、実施例１７と同様にして、（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−アセトニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の固体；MS (EI): 226.3 ((M+.)。
【０６７５】
実施例１７３
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジメチル−フェノール臭化水素酸塩
【０６７６】
【化２１６】
2009524617.tif 000215
【０６７７】
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジメチル−フェノールを、実施例１７と同様にして、（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した；臭化水素酸塩として単離した：白色の固体；MS (EI): 204.1 ((M+.)。
【０６７８】
実施例１７４
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジメチル−フェノール臭化水素酸塩
【０６７９】
【化２１７】
2009524617.tif 000216
【０６８０】
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジメチル−フェノールを、実施例１７と同様にして、（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した；臭化水素酸塩として単離した：明黄色の固体；MS (EI): 205.3 ((M+.)。
【０６８１】
実施例１７５
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０６８２】
【化２１８】
2009524617.tif 000217
【０６８３】
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−アセトニトリルから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 291.2及び289.1 ((M+H)+.)。
【０６８４】
実施例１７６
rac−２−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０６８５】
【化２１９】
2009524617.tif 000218
【０６８６】
rac−２−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−３−メチル−２−フェニル−ブチロニトリルから調製した：無色の固体；MS (EI): 200.1 ((M+.)。
【０６８７】
実施例１７７
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０６８８】
【化２２０】
2009524617.tif 000219
【０６８９】
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１８）から調製した：明黄色の固体；MS (EI): 228.9 ((M+.), 100%), 199.2 ((M-H)+.), 185.2 ((M-CH3)+.)。
【０６９０】
実施例１７８
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０６９１】
【化２２１】
2009524617.tif 000220
【０６９２】
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (ISP): 228.9及び227.0 (((M+H)+.), 100%), 453.0及び455.1 ((2M+H)+.)。
【０６９３】
実施例１７９
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０６９４】
【化２２２】
2009524617.tif 000221
【０６９５】
ａ）  ２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾール
【０６９６】
【化２２３】
2009524617.tif 000222
【０６９７】
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾールを、実施例１９と同様にして、７−ブロモメチル−ベンゾフランから調製した：黄色の固体；MS (ISP): 201.3 ((M+H)+.)。
【０６９８】
ｂ）  ２−ベンゾフラン−７−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０６９９】
【化２２４】
2009524617.tif 000223
【０７００】
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾールから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 199.1 ((M+H)+.)。
【０７０１】
実施例１８０
rac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０７０２】
【化２２５】
2009524617.tif 000224
【０７０３】
rac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（３−メトキシフェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 205.3 ((M+H)+.)。
【０７０４】
実施例１８１
rac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０７０５】
【化２２６】
2009524617.tif 000225
【０７０６】
rac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：黄色のガム状物；MS (ISP): 203.4 ((M+H)+.)。
【０７０７】
実施例１８２
rac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０７０８】
【化２２７】
2009524617.tif 000226
【０７０９】
rac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−メトキシフェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 205.1 ((M+H)+.)。
【０７１０】
実施例１８３
rac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０７１１】
【化２２８】
2009524617.tif 000227
【０７１２】
rac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明黄色の固体；MS (EI): 171.2 (M+-OCH3);203.3 ((MH)+.)。
【０７１３】
実施例１８４
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０７１４】
【化２２９】
2009524617.tif 000228
【０７１５】
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１５４）から調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 223.3 ((M+H)+.)。
【０７１６】
実施例１８５
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０７１７】
【化２３０】
2009524617.tif 000229
【０７１８】
ａ）  １，３−ジクロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン
【０７１９】
【化２３１】
2009524617.tif 000230
【０７２０】
１，３−ジクロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジクロロベンズアルデヒドから調製した：無色の油状物。MS (EI): 335.8 (4%), 333.8 (21%), 331.7 (80%), 329.8 (70%)及び327.9 (29%)(各々M+.), 255.0 (10%), 252.9 (43%), 250.9 (98%)及び248.9 (60%) (各々[M-Br]+), 174.1 (11%), 172.0 (57%)及び170.0 (100%) (各々[M-2Br]+)。
【０７２１】
ｂ）  ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０７２２】
【化２３２】
2009524617.tif 000231
【０７２３】
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１，３−ジクロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：白色の結晶；MS (ISP): 233.1 (11%), 231.1 (63%)及び229.2 100%) (各々[M+H]+)。
【０７２４】
ｃ）  ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０７２５】
【化２３３】
2009524617.tif 000232
【０７２６】
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の結晶；MS (ISP): 231.2 (11%), 229.3 (80%)及び227.3 100%) (各々[M+H]+)。
【０７２７】
実施例１８６
２−（２，６−ジシクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０７２８】
【化２３４】
2009524617.tif 000233
【０７２９】
ａ）  ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０７３０】
【化２３５】
2009524617.tif 000234
【０７３１】
トルエン１２０ml中の２，６−ジフルオロベンズアルデヒド２５．４ｇ（１７９mmol）、Ｎ−ブチルアミン１９．５ml（１９７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸０．６８ｇ（３．５７mmol）の混合物を、Dean-Stark装置で３時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、順次、水（２回）及び飽和ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物３０．４ｇ（８６％）を褐色の油状物として得て、それを次の工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 198.3 ([M+H]+, 100%)。
【０７３２】
ｂ）  ２，６−ジシクロプロピル−ベンズアルデヒド
【０７３３】
【化２３６】
2009524617.tif 000235
【０７３４】
本化合物は、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を使用して調製した。ジエチルエーテル２０ml中のシクロプロピルブロミド４．０６ml（５０．７mmol）の溶液を、マグネシウム削りくず１．２３ｇ（５０．７mmol）に滴下し、続いて５分間加熱還流することによって、シクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液を最初に調製した。その間に、エーテル１５ml中のブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン２．５０ｇ（１２．７mmol）の溶液に、塩化マンガン（II）０．１６ｇ（１．２７mmol）を０℃で加えた。次に、ジエチルエーテル中のシクロプロピルマグネシウムブロミドの新たに調製した溶液を、反応混合物の温度を５〜１０℃で保持しながら滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間、次に還流下で９０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水の滴下によりクエンチした後、酢酸エチルで希釈した。次に、混合物を飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物１．５１ｇ（６４％）を黄色の油状物として得た。MS (EI): 158.1 ([M-CO]+, 100%)。157.1 ([M-CHO]+., 25%), 129.2 ([M-CHO-C2H4]+., 90%), 115.1 ([M-CHO-C3H6]+., 43%)。
【０７３５】
ｃ）  １，３−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン
【０７３６】
【化２３７】
2009524617.tif 000236
【０７３７】
１，３−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジシクロプロピル−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；MS (EI): 343.9 (14%), 342.0 (24%)及び340.0 (14%)(M+), 182.2 ([M-2Br]+, 66%), 167.2 ([M-2Br-CH3)+, 100%)。
【０７３８】
ｄ）  ２−（２，６−ジシクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０７３９】
【化２３８】
2009524617.tif 000237
【０７４０】
２−（２，６−ジシクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１，３−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 241.4 ([M+H]+, 100%)。
【０７４１】
実施例１８７
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０７４２】
【化２３９】
2009524617.tif 000238
【０７４３】
ａ）  （２−クロロ−６−ヨード−フェニル）−メタノール
【０７４４】
【化２４０】
2009524617.tif 000239
【０７４５】
テトラヒドロフラン３００ml中の２−クロロ−６−ヨード−安息香酸４７．５ｇ（１６８mmol）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M 溶液）４２０ml（４２０mmol）を３０分かけて滴下し、次に反応混合物を４５℃で１６時間加熱した。メタノール４０mlを滴下し、次に２５％塩酸水溶液７０mlを滴下し、反応混合物を２時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、順次、水、飽和ブライン、２N 水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物として得た。残留物をジエチルエーテル３００mlに取り、混合物を、０℃で１０分間撹拌した後、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン １：３）により精製し、標記化合物８．１７ｇ（１８％）を橙色の結晶質固体として得た。MS (EI): 270.0 (30%) & 268.0 (100%)(M+)。
【０７４６】
ｂ）  ２−クロロ−６−ヨード−ベンズアルデヒド
【０７４７】
【化２４１】
2009524617.tif 000240
【０７４８】
ジクロロメタン４０ml中の塩化オキサリル３．１１ml（３６．２mmol）の溶液に、ジクロロメタン１５ml中のジメチルスルホキシド５．１４ml（７２．４mmol）の溶液を−７８℃で２０分かけて滴下した。混合物を−７８℃で更に１５分間撹拌し、次にジクロロメタン４０ml中の（２−クロロ−６−ヨード−フェニル）−メタノール８．１０ｇ（３．０２mmol）の溶液を、３０分かけて滴下し、撹拌を−７８℃で更に４５分間続けた。次に、トリエチルアミン２０．９ml（１５１mmol）を滴下し、反応混合物を室温に温めるにまかせた。次に水を加え、次に相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物８．３５ｇ（１００％）を黄色の結晶質固体として得て、それを次の工程に更に精製しないで使用した。MS (EI): 268.0 (44%) & 266.0 (100%) (M+)。
【０７４９】
ｃ）  １−クロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−ヨード−ベンゼン
【０７５０】
【化２４２】
2009524617.tif 000241
【０７５１】
１−クロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−ヨード−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−クロロ−６−ヨード−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；MS (EI): 425.8 (5%), 423.8 (20%), 421.7 (46%)及び419.7 (18%) (M+), 344.9 (30%), 342.8 (100%)及び340.8 (90%) ([M-Br]+), 263.9 (5%)及び261.9 (25%) ([M-2Br]+), 218.0 (9%), 216.0 (50%)及び214.0 (35%) ([M-BrI)+)。
【０７５２】
ｄ）  ２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０７５３】
【化２４３】
2009524617.tif 000242
【０７５４】
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−クロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−ヨード−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 323.1 ([M+H]+, 35%), 321.4 ([M+H]+, 100%)。
【０７５５】
実施例１８８
２，４−ジクロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピリジン
【０７５６】
【化２４４】
2009524617.tif 000243
【０７５７】
ａ）  （２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール
【０７５８】
【化２４５】
2009524617.tif 000244
【０７５９】
（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールを、実施例２３ａ）と同様にして、２，４−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドから調製した：無色の結晶；MS (ISP): 180.0及び178.0 (((M+H)+.), 100%)。
【０７６０】
ｂ）  ３−ブロモメチル−２，４−ジクロロ−ピリジン臭化水素酸塩
【０７６１】
【化２４６】
2009524617.tif 000245
【０７６２】
３−ブロモメチル−２，４−ジクロロ−ピリジンを、実施例２３ｂ）と同様にして、（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールから調製し、臭化水素酸塩として単離した：無色の結晶；NMR (D6-DMSO, ppm): 4.78 (2H, s), 7.70 (2H, d), 8.37 (2H, d), 11.42 (1H, sbr)。
【０７６３】
ｃ）  （２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
【０７６４】
【化２４７】
2009524617.tif 000246
【０７６５】
（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリルを、実施例４５ａ）と同様にして、３−ブロモメチル−２，４−ジクロロ−ピリジンから調製した：無色の固体；MS (EI): 188.1及び186.1 (M+.), 150.1 ((M- HCl)+., 100%)。
【０７６６】
ｄ）  ２，４−ジクロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピリジン
【０７６７】
【化２４８】
2009524617.tif 000247
【０７６８】
２，４−ジクロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピリジンを、実施例３２ｅ）と同様にして、（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリルから調製したが、第２の工程については、ＭｅＯＨ中で２０時間加熱還流した：無色の固体；MS (ISP): 231.8及び229.8 (((M+H)+.), 100%)。
【０７６９】
実施例１８９
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０７７０】
【化２４９】
2009524617.tif 000248
【０７７１】
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例９）から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 217.4 ([M+H]+)。
【０７７２】
実施例１９０
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０７７３】
【化２５０】
2009524617.tif 000249
【０７７４】
ａ）  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン
【０７７５】
【化２５１】
2009524617.tif 000250
【０７７６】
乾燥エタノール１８ml中のナトリウムエタノラート１．７４ml（４．７mmol；エタノール中約２１％溶液）の溶液に、３，５−ヘプタンジオン６００mg（４．７mmol）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。次に、１−ベンジル−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールの溶液（エタノール７ml中の１−ベンジル−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩１．０８１ｇ（４．５mmol）及びナトリウムエタノラート１．７４ml（５mmol；エタノール中約２１％溶液）から調製した）を、ヨウ化カリウム３０mgと一緒に加えた。混合物を１０分間５０℃に加熱し、次に直ちに周囲温度に冷却し、減圧下にて最大３０℃で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン４２３mgを明褐色の油状物として得た：MS (ISP): 299.2 ((M+H)+.)。
【０７７７】
ｂ）  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０７７８】
【化２５２】
2009524617.tif 000251
【０７７９】
エタノール１．５ml中の４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン１４０mg（０．４７mmol）の溶液に、エタノール０．５ml中のヒドラジン一水和物２４mg（０．４８mmol）の溶液を加え、混合物を１０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発し、残留物を１N ＨＣｌ水溶液に溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。水相をｐＨ１２に調整し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールを無色で粘性の油状物として得た：MS (ISP): 295.3 ((M+H)+.)。
【０７８０】
ｃ）  ３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０７８１】
【化２５３】
2009524617.tif 000252
【０７８２】
エタノール１０ml及び２N ＨＣｌ水溶液１ml中の４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール１１０mg（０．３７mmol）の溶液を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、６０℃で２時間水素化して、通常の処理の後、純粋な３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の固体として得た：MS (ISP): 205.0 ((M+H)+.)。
【０７８３】
実施例１９１
２−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０７８４】
【化２５４】
2009524617.tif 000253
【０７８５】
ａ）  ブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０７８６】
【化２５５】
2009524617.tif 000254
【０７８７】
トルエン２５０ml中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド５９．８ｇ（３７７mmol）の溶液に、Ｎ−ブチルアミン４１．０ml（４１５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸１．４４ｇ（７．５４mmol）を加えた。混合物を５時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物をトルエンで希釈し、順次、重炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和ブラインで洗浄し。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物８０．１ｇ（９９％）を暗褐色の油状物として得て、それを次の工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 216.2 ([M+H]+), 214.2 ([M+H]+)。
【０７８８】
ｂ）  ブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０７８９】
【化２５６】
2009524617.tif 000255
【０７９０】
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を使用して調製した。テトラヒドロフラン１５０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン２１．２ｇ（９９．２mmol）の溶液に、エーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３M 溶液３８．０ml（１１４mmol）を０℃で、反応混合物の温度を２０℃未満に保持するような速度で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。次に反応混合物を水の滴下によりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を、順次、水及び飽和ブラインで洗浄し、次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を四塩化炭素に再懸濁し、減圧下で再び濃縮して、標記化合物１９．７ｇ（８９％）を黄色の油状物として得、それを次の工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 226.3 ([M+H]+, 30%), 224.3 ([M+H]+, 100%)。
【０７９１】
ｃ）  ２−クロロ−６−エチル−ベンズアルデヒド
【０７９２】
【化２５７】
2009524617.tif 000256
【０７９３】
水７０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン１９．７ｇ（８８．１mmol）の溶液に、濃硫酸１８．９mlを０℃で滴下した。次に混合物を９０分間加熱還流した後、室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。次に混合物を、順次、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び飽和ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン １：３０）により精製して、標記化合物１１．４ｇ（７７％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.22 (3H, t, CH3), 2.97 (2H, q, CH2), 7.20 (1H, d, ArH), 7.30 (1H, d, ArH), 7.39 (1H, dd, ArH), 10.65 (1H, s, CHO)。
【０７９４】
ｄ）  rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【０７９５】
【化２５８】
2009524617.tif 000257
【０７９６】
テトラヒドロフラン６ml中の１−（ジエトキシメチル）イミダゾール１．６０ml（９．７９mmol）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M 溶液６．６７ml（１０．７mmol）を−７８℃で滴下した。得られた２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムの溶液を、−７８℃で撹拌し、次にテトラヒドロフラン６ml中の２−クロロ−６−エチル−ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．９０mmol）の溶液に０℃で滴下した。次に反応混合物を、０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した後、１M塩酸水溶液の滴下によりクエンチした。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性にし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物２．０２ｇ（９６％）を黄色の油状物として得て、それを次の工程に更に精製しないで使用した。
【０７９７】
ｅ）  ２−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０７９８】
【化２５９】
2009524617.tif 000258
【０７９９】
本化合物を、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1061-1066に記載の方法を使用して調製した。圧力管内の１，２−ジクロロエタン１０ml中のrac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール２．１０ｇ（８．８７mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルシラン１４．１ml（８８．７mmol）及びトリフルオロ酢酸８．０４ml（１０６mmol）を滴下した。管を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈した。混合物を、順次、２N 水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製し、続いてエーテルで粉砕して、標記化合物０．６６ｇ（３４％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP): 223.1 ([M+H]+), 221.2 ([M+H]+)。
【０８００】
実施例１９２
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０８０１】
【化２６０】
2009524617.tif 000259
【０８０２】
ａ）  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０８０３】
【化２６１】
2009524617.tif 000260
【０８０４】
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン及びメチルヒドラジンから調製した：明黄色で粘性の油状物；MS (ISP): 309.2 ((M+H)+.)。
【０８０５】
ｂ）  ３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０８０６】
【化２６２】
2009524617.tif 000261
【０８０７】
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｃ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 219.1 ([M+H]+.)。
【０８０８】
実施例１９３
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０８０９】
【化２６３】
2009524617.tif 000262
【０８１０】
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１１）から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 201.1 ([M+H]+)。
【０８１１】
実施例１９４
２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０８１２】
【化２６４】
2009524617.tif 000263
【０８１３】
ａ）  ブチル−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０８１４】
【化２６５】
2009524617.tif 000264
【０８１５】
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を使用して調製した。テトラヒドロフラン７０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン７．００ｇ（３２．８mmol）の溶液に、塩化マンガン（II）０．４１ｇ（３．２８mmol）を０℃で加えた。次に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの３M 溶液２１．８ml（６５．５mmol）を、反応混合物の温度を５〜１０℃で保持しながら滴下した。添加を完了した後、反応混合物を更に３０分間撹拌し、この間に温度が４０℃に上昇した（発熱）。次に反応混合物を水の滴下によりクエンチし、更に３０分間撹拌した後、トルエンで希釈した。次に混合物を濾過し、次に濾液の有機相を飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、四塩化炭素に再懸濁し、減圧下で再び濃縮して、標記化合物６．９０ｇ（１００％）を黄色の油状物として得、次の工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 212.1 ([M+H]+), 210.1 ([M+H]+)。
【０８１６】
ｂ）  ２−シクロプロピル−６−メチル−ベンズアルデヒド
【０８１７】
【化２６６】
2009524617.tif 000265
【０８１８】
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を使用して調製した。最初に、ジエチルエーテル１５ml中のシクロプロピルブロミド３．０６ml（３８．２mmol）の溶液を、マグネシウムの削りくず０．９３ｇ（３８．２mmol）に滴下し、続いて５分間加熱還流して、シクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液を調製した。その間、テトラヒドロフラン３０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン３．２０ｇ（１５．３mmol）の溶液に、塩化マンガン（II）０．１９ｇ（１．５３mmol）を０℃で加えた。次にジエチルエーテル中のシクロプロピルマグネシウムブロミドの新たに調製した溶液を滴下し、その間に、反応混合物の温度が５０℃に上昇した。添加が完了した後、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水の滴下によりクエンチした後、酢酸エチルで希釈した。次に、混合物を、順次、水及び飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物１．６０ｇ（６５％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 0.75 (2H, m, CH2), 1.04 (2H, m, CH2), 2.39 (1H, m, CH), 2.59 (3H, s, CH3), 7.07 (1H, t, ArH), 7.33 (2H, m, ArH), 10.9 (1H, s, CHO)。
【０８１９】
ｃ）  １−シクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−メチル−ベンゼン
【０８２０】
【化２６７】
2009524617.tif 000266
【０８２１】
１−シクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−メチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−シクロプロピル−６−メチル−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 0.69 (2H, m, CH2), 0.94 (2H, m, CH2), 1.87 (1H, m, CH), 2.26 (3H, s, CH3), 6.77 (1H, d, ArH), 7.03 (1H, d, ArH), 7.17 (1H, t, ArH), 7.52 (1H, s, CH=CBr2)。
【０８２２】
ｄ）  ２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８２３】
【化２６８】
2009524617.tif 000267
【０８２４】
２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−シクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−メチル−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 215.3 ([M+H]+, 100%)。
【０８２５】
ｅ）  ２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０８２６】
【化２６９】
2009524617.tif 000268
【０８２７】
本化合物を、Synlett 2004, 2803-2805に記載の方法を使用して調製した。アセトニトリル５ml中の２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール４００mg（１．８７mmol））の溶液に、順次、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．５０ml（３．３６mmol）及びアセトニトリル２ml中のトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）２１７mg（０．９３mmol）の溶液を−１７℃で加えた。次に、反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、順次、水及び飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物６２mg（１６％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP): 213.4 ([M+H]+, 100%)。
【０８２８】
実施例１９５
２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８２９】
【化２７０】
2009524617.tif 000269
【０８３０】
ａ）  ８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
【０８３１】
【化２７１】
2009524617.tif 000270
【０８３２】
ＤＭＦ（１５ml）中の８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸（１．６ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（２．２ｇ）及びヨードエタン（１．０３ml）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．５７ｇ）を無色の液体として得た。MS (ISP): 279.1 ((M+H)+.)。
【０８３３】
ｂ）  ８−ビニル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
【０８３４】
【化２７２】
2009524617.tif 000271
【０８３５】
アルゴン流を、トルエン（１５ml）中の８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．４４ｇ）の溶液に１５分間通した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７９mg）及びビニルトリブチルスタンナン（１．６５ml）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃に一晩加熱し、次に室温に冷まし、４M フッ化カリウム溶液で処理した。懸濁液を１０分間撹拌し、次に濾過した。固体をトルエンで洗浄した。濾液を４M ＫＦ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、８−ビニル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１１ｇ）を明黄色の液体として得た。
MS (ISP): 227.1 ((M+H)+.)。
【０８３６】
ｃ）  ８−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
【０８３７】
【化２７３】
2009524617.tif 000272
【０８３８】
ＥｔＯＨ（２５ml）中の８−ビニル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ）の溶液を、酢酸（１ml）及びＰｄ／Ｃ（２７０mg；１０％）で処理し、常圧で一晩水素化した。触媒を濾別した。濾液を濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により単離して、８−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ）を無色の液体として得た。MS (ISP): 229.3 ((M+H)+.)。
【０８３９】
ｄ）  （８−エチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール
【０８４０】
【化２７４】
2009524617.tif 000273
【０８４１】
ＴＨＦ（３０ml）中の８−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０４ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１１．４ml；トルエン中１．２M）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に再び０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ml）及び０．１N ＨＣｌ（５０ml）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（７６９mg）を白色の固体として得た。MS (ISP): 187.3 ((M+H)+.)。
【０８４２】
ｅ）  １−ブロモメチル−８−エチル−ナフタレン
【０８４３】
【化２７５】
2009524617.tif 000274
【０８４４】
ジクロロメタン（１５ml）中の（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（７６０mg）の溶液を、０℃に冷却し、四臭化炭素（２．０３ｇ）で処理した。ジクロロメタン（１５ml）中のトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、１−ブロモメチル−８−エチル−ナフタレン（６７０mg）を明黄色の液体として得た。
【０８４５】
ｆ）  ２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８４６】
【化２７６】
2009524617.tif 000275
【０８４７】
２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９と同様にして、１−ブロモメチル−８−エチル−ナフタレンから調製した：黄色の固体；MS (ISP): 239.3 ((M+H)+.)。
【０８４８】
実施例１９６
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８４９】
【化２７７】
2009524617.tif 000276
【０８５０】
ａ）  ブチル−［１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０８５１】
【化２７８】
2009524617.tif 000277
【０８５２】
ブチル−［１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１９１ａ）と同様にして、２，３−ジクロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸から調製した：褐色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 0.96 (3H, t, CH3), 1.39 (2H, 六重, CH2), 1.73 (2H, 五重, CH2), 3.71 (2H, q, CH2), 7.02 (1H, dd, ArH), 7.44 (1H, dd, ArH), 8.44 (1H, s, CH=N)。
【０８５３】
ｂ）  ブチル−［１−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０８５４】
【化２７９】
2009524617.tif 000278
【０８５５】
ブチル−［１−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１９４ａ）と同様にして、ブチル−［１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 0.97 (3H, t, CH3), 1.15 (3H, t, CH3), 1.43 (2H, 六重, CH2), 1.70 (2H, 五重, CH2), 3.06 (2H, q, CH2), 3.66 (2H, t, CH2), 6.88 (1H, dd, ArH), 7.34 (1H, dd, ArH), 8.51 (1H, s, CH=N)。
【０８５６】
ｃ）  ３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
【０８５７】
【化２８０】
2009524617.tif 000279
【０８５８】
３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドを、実施例１９４ｂ）と同様にして、ブチル−［１−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.24 (6H, t, 2 x CH3), 2.89 (2H, q, CH2), 3.06 (2H, q, CH2), 7.07 (1H, d, ArH), 7.45 (1H, d, ArH), 10.55 (1H, s, CH=O)。
【０８５９】
ｄ）  １−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２，４−ジエチル−ベンゼン
【０８６０】
【化２８１】
2009524617.tif 000280
【０８６１】
１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２，４−ジエチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.14 (3H, t, CH3), 1.17 (3H, t, CH3), 2.56 (2H, qd, CH2), 2.72 (2H, q, CH2), 7.03 (1H, d, ArH), 7.29 (1H, d, ArH), 7.44 (1H, s, CH=CBr2)。
【０８６２】
ｅ）  ２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８６３】
【化２８２】
2009524617.tif 000281
【０８６４】
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２，４−ジエチル−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 251.3 ([M+H]+, 100%)。
【０８６５】
実施例１９７
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８６６】
【化２８３】
2009524617.tif 000282
【０８６７】
ａ）  ブチル−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０８６８】
【化２８４】
2009524617.tif 000283
【０８６９】
ブチル−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１９１ａ）と同様にして、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸から調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 234.1 ([M+H]+, 30%), 232.3 ([M+H]+, 100%)。
【０８７０】
ｂ）  ブチル−［１−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０８７１】
【化２８５】
2009524617.tif 000284
【０８７２】
ブチル−［１−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１９４ａ）と同様にして、ブチル−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（ＩＩ）から調製した：褐色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 0.97 (3H, t, CH3), 1.15 (3H, t, CH3), 1.43 (2H, 六重, CH2), 1.70 (2H, 五重, CH2), 2.98 (2H, qd, CH2), 3.66 (2H, t, CH2), 6.87 (1H, td, ArH), 6.99 (1H, td, ArH), 8.52 (1H, s, CH=N)。
【０８７３】
ｃ）  ２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０８７４】
【化２８６】
2009524617.tif 000285
【０８７５】
２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを、実施例１９４ｂ）と同様にして、ブチル−［１−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.22 (6H, 重複 t, 2 x CH3), 2.89 (4H, 重複 q, 2 x CH2), 7.08 (1H, dd, ArH), 7.14 (1H, dd, ArH), 10.55 (1H, s, CH=O)。
【０８７６】
ｄ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−フルオロ−ベンゼン
【０８７７】
【化２８７】
2009524617.tif 000286
【０８７８】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−フルオロ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, CH3), 1.18 (3H, t, CH3), 2.58 (4H, m, 2 x CH2), 6.97 (1H, dd, ArH), 7.04 (1H, dd, ArH), 7.42 (1H, s, CH=CBr2)。
【０８７９】
ｅ）  ２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８８０】
【化２８８】
2009524617.tif 000287
【０８８１】
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−フルオロ−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 235.3 ([M+H]+, 100%)。
【０８８２】
実施例１９８
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８８３】
【化２８９】
2009524617.tif 000288
【０８８４】
ａ）  ３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０８８５】
【化２９０】
2009524617.tif 000289
【０８８６】
３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒドを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により、ブチル−［１−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.21 (3H, t, CH3), 3.16 (2H, q, CH2), 6.99 (1H, dd, ArH), 7.55 (1H, dd, ArH), 10.45 (1H, s, CH=O)。
【０８８７】
ｂ）  １−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２−エチル−４−フルオロ−ベンゼン
【０８８８】
【化２９１】
2009524617.tif 000290
【０８８９】
１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２−エチル−４−フルオロ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, CH3), 2.72 (2H, q, CH2), 6.90 (1H, dd, ArH), 7.29 (1H, s, CH=CBr2), 7.33 (1H, dd, ArH)。
【０８９０】
ｃ）  ２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８９１】
【化２９２】
2009524617.tif 000291
【０８９２】
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２−エチル−４−フルオロ−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 243.3 ([M+H]+, 30%), 241.2 ([M+H]+, 100%)。
【０８９３】
実施例１９９
２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０８９４】
【化２９３】
2009524617.tif 000292
【０８９５】
ａ）  ２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
【０８９６】
【化２９４】
2009524617.tif 000293
【０８９７】
２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により、ブチル−［１−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.22 (3H, t, CH3), 3.02 (2H, m, CH2), 6.99 (1H, ddd, ArH), 7.23 (1H, ddd, ArH), 10.45 (1H, d, CH=O)。
【０８９８】
ｂ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−１，４−ジフルオロ−ベンゼン
【０８９９】
【化２９５】
2009524617.tif 000294
【０９００】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−１，４−ジフルオロ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, CH3), 2.60 (2H, qd, CH2), 6.89 (1H, ddd, ArH), 7.00 (1H, ddd, ArH), 7.26 (1H, s, CH=CBr2),.
【０９０１】
ｃ）  ２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０９０２】
【化２９６】
2009524617.tif 000295
【０９０３】
２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−１，４−ジフルオロ−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 225.3 ([M+H]+, 100%)。
【０９０４】
実施例２００
２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０９０５】
【化２９７】
2009524617.tif 000296
【０９０６】
２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９５）から調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 237.1 ((M+H)+.)。
【０９０７】
実施例２０１
２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０９０８】
【化２９８】
2009524617.tif 000297
【０９０９】
２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例４）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 243.4 ([M+H]+)。
【０９１０】
実施例２０２
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０９１１】
【化２９９】
2009524617.tif 000298
【０９１２】
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９７）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 233.3 ([M+H]+)。
【０９１３】
実施例２０３
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０９１４】
【化３００】
2009524617.tif 000299
【０９１５】
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９６）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 251.3 ([M+H]+, 39%), 249.2 ([M+H]+, 100%）。
【０９１６】
実施例２０４
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０９１７】
【化３０１】
2009524617.tif 000300
【０９１８】
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９８）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 241.2 ([M+H]+, 58%), 239.2 ([M+H]+, 100%)。
【０９１９】
実施例２０５
２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０９２０】
【化３０２】
2009524617.tif 000301
【０９２１】
２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９９）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 223.3 ([M+H]+, 100%)。
【０９２２】
実施例２０６
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０９２３】
【化３０３】
2009524617.tif 000302
【０９２４】
ａ）  ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０９２５】
【化３０４】
2009524617.tif 000303
【０９２６】
ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１８６ａ）と同様にして、２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸から調製した：赤色の油状物；MS (ISP): 228.4 ([M+H]+, 100%)。
【０９２７】
ｂ）  ２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０９２８】
【化３０５】
2009524617.tif 000304
【０９２９】
２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを、実施例１８６ｂ）と同様にして、ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.18 (3H, t, CH3), 1.23 (3H, t, CH3), 2.87 (2H, q, CH2), 2.95 (2H, q, CH2), 3.84 (3H, s, OMe), 6.97 (1H, d, ArH), 7.07 (1H, d, ArH), 10.58 (1H, s, CH=O)。
【０９３０】
ｄ）  ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−メトキシ−ベンゼン
【０９３１】
【化３０６】
2009524617.tif 000305
【０９３２】
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−メトキシ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.08 (3H, t, CH3), 1.17 (3H, t, CH3), 2.55 (4H, m, 2 x CH2), 3.81 (3H, s, OMe), 6.82 (1H, d, ArH), 7.05 (1H, d, ArH), 7.44 (1H, s, CH=CBr2)。
【０９３３】
ｅ）  ２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０９３４】
【化３０７】
2009524617.tif 000306
【０９３５】
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−メトキシ−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 247.4 ([M+H]+, 100%)。
【０９３６】
実施例２０７
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０９３７】
【化３０８】
2009524617.tif 000307
【０９３８】
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例２０６）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 245.4 ([M+H]+, 100%)。
【０９３９】
実施例２０８
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０９４０】
【化３０９】
2009524617.tif 000308
【０９４１】
ａ）  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０９４２】
【化３１０】
2009524617.tif 000309
【０９４３】
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン及びエチルヒドラジンから調製した：明黄色で粘性の油状物；MS (ISP): 323.2 ((M+H)+.)。
【０９４４】
ｂ）  １，３，５−トリエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０９４５】
【化３１１】
2009524617.tif 000310
【０９４６】
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールを、液体アンモニア中のナトリウムを用いて１０分間脱ベンジル化することにより、１，３，５−トリエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。青色の反応混合物を、塩化アンモニウムの固体を加えることによりクエンチし、アンモニアを蒸発し、残留物を水とｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。１，３，５−トリエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを、明黄色で粘性の油状物として得た；MS (ISP): 233.0 ((M+H)+.)。
【０９４７】
実施例２０９
rac−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【０９４８】
【化３１２】
2009524617.tif 000311
【０９４９】
ａ）  ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０９５０】
【化３１３】
2009524617.tif 000312
【０９５１】
ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１８６ａ）と同様にして、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸から調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 228.4 ([M+H]+, 100%)。
【０９５２】
ｂ）  ２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０９５３】
【化３１４】
2009524617.tif 000313
【０９５４】
２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、実施例１８６ｂ）と同様にして、ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 193.3 ([M+H]+, 100%)。
【０９５５】
ｃ）  rac−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【０９５６】
【化３１５】
2009524617.tif 000314
【０９５７】
rac−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の結晶；1H-NMR (CDCl3): 1.11 (3H, t, CH3), 2.55 (2H, qd, CH2), 2.62 (2H, qd, CH2), 3.83 (3H,s, OMe), 6.23 (1H, s, CH), 6.64 (2H, s, ArH), 6.98 (2H, s, イミダゾール-H)。
【０９５８】
実施例２１０
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０９５９】
【化３１６】
2009524617.tif 000315
【０９６０】
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 245.4 ([M+H]+, 100%)。
【０９６１】
実施例２１１
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０９６２】
【化３１７】
2009524617.tif 000316
【０９６３】
ａ）  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０９６４】
【化３１８】
2009524617.tif 000317
【０９６５】
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン及びプロピルヒドラジンから調製した：明黄色で粘性の油状物；MS (EI): 336.2 ((M+.), 100%), 245.3 ((M-PHCH2)+.)。
【０９６６】
ｂ）  ３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０９６７】
【化３１９】
2009524617.tif 000318
【０９６８】
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例２０８ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 247.2 ((M+H)+.)。
【０９６９】
実施例２１２
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０９７０】
【化３２０】
2009524617.tif 000319
【０９７１】
ａ）  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０９７２】
【化３２１】
2009524617.tif 000320
【０９７３】
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン及びイソプロピルヒドラジンから調製した：明黄色で粘性の油状物；MS (ISP): 337.3 ((M+H)+.)。
【０９７４】
ｂ）  ３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０９７５】
【化３２２】
2009524617.tif 000321
【０９７６】
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例２０８ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 247.2 ((M+H)+.)。
【０９７７】
実施例２１３
rac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【０９７８】
【化３２３】
2009524617.tif 000322
【０９７９】
ａ）  ２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【０９８０】
【化３２４】
2009524617.tif 000323
【０９８１】
ジクロロメタン５０ml中の２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド９．００ｇ（４６．８mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１M 溶液１０３ml（１０３mmol）を−７８℃で加え、反応混合物を室温に温めるにまかせ、次に１６時間加熱還流した。反応混合物を氷に注いでクエンチし、次に得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、順次、水及び飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物８．６８ｇ（１００％）を褐色の結晶質固体として得た。MS (ISP): 177.4 ([M-H]-, 100%)。
【０９８２】
ｂ）  ４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
【０９８３】
【化３２５】
2009524617.tif 000324
【０９８４】
圧力管内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．１０ｇ（５．９２mmol）の溶液に、炭酸セシウム４．８３ｇ（１４．８mmol）及びヨードメタン１．０５ml（１３．０mmol）を加えた。管を密閉し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、エーテルで希釈し、飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物１．００ｇ（８２％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.25 (6H, t, 2 x CH3), 1.44 (3H, t, CH3), 2.98 (4H, q, 2 x CH2), 4.10 (2H, q, OCH2), 6.62 (2H, s, 2 x ArH), 10.45 (1H, s, CH=O)。
【０９８５】
ｃ）  rac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【０９８６】
【化３２６】
2009524617.tif 000325
【０９８７】
rac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 275.5 ([M+H]+, 69%), 257.3 ([M+H-H2O]+, 100%)。
【０９８８】
実施例２１４
rac−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【０９８９】
【化３２７】
2009524617.tif 000326
【０９９０】
ａ）  ２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【０９９１】
【化３２８】
2009524617.tif 000327
【０９９２】
２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、実施例２１３ａ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド及び三臭化ホウ素から調製した：褐色の結晶；MS (ISP): 177.4 ([M-H]-, 100%)。
【０９９３】
ｂ）  ３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
【０９９４】
【化３２９】
2009524617.tif 000328
【０９９５】
３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドを、実施例２１３ｂ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、炭酸セシウム及びヨードエタンから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.21 (3H, t, CH3), 1.23 (3H, t, CH3), 1.43 (3H, t, CH3), 2.86 (2H, q, CH2), 2.96 (2H, q, CH2), 4.04 (2H, q, OCH2), 6.96 (1H, d, ArH), 7.05 (1H, d, ArH), 10.57 (1H, s, CH=O)。
【０９９６】
ｃ）  rac−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【０９９７】
【化３３０】
2009524617.tif 000329
【０９９８】
rac−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 275.5 ([M+H]+, 100%), 257.3 ([M+H-H2O]+, 77%)。
【０９９９】
実施例２１５
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１０００】
【化３３１】
2009524617.tif 000330
【１００１】
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 259.4 ([M+H]+, 100%)。
【１００２】
実施例２１６
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１００３】
【化３３２】
2009524617.tif 000331
【１００４】
ａ）  ４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
【１００５】
【化３３３】
2009524617.tif 000332
【１００６】
４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドを、実施例２１３ｂ）と同様にして、２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、炭酸セシウム及び臭化ベンジルから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.25 (6H, t, 2 x CH3), 2.98 (4H, q, 2 x CH2), 5.12 (2H, s, OCH2), 6.72 (2H, s, 2 x ArH), 7.33-7.45 (5H, m, PH), 10.47 (1H, s, CH=O)。
【１００７】
ｂ）  rac−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【１００８】
【化３３４】
2009524617.tif 000333
【１００９】
rac−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 337.5 ([M+H]+, 100%), 319.1 ([M+H-H2O]+, 95%)。
【１０１０】
ｃ）  ２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１０１１】
【化３３５】
2009524617.tif 000334
【１０１２】
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 321.1 ([M+H]+, 100%)。
【１０１３】
実施例２１７
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１０１４】
【化３３６】
2009524617.tif 000335
【１０１５】
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 259.3 ([M+H]+, 100%)。
【１０１６】
実施例２１８
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１０１７】
【化３３７】
2009524617.tif 000336
【１０１８】
ａ）  ３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
【１０１９】
【化３３８】
2009524617.tif 000337
【１０２０】
３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドを、実施例２１３ｂ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、炭酸セシウム及び臭化ベンジルから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.20 (3H, t, CH3), 1.21 (3H, t, CH3), 2.87 (2H, q, CH2), 3.03 (2H, q, CH2), 5.09 (2H, s, OCH2), 7.04 (2H, ABq, 2 x ArH), 7.33-7.45 (5H, m, PH), 10.58 (1H, s, CH=O)。
【１０２１】
ｂ）  rac−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【１０２２】
【化３３９】
2009524617.tif 000338
【１０２３】
rac−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 337.5 ([M+H]+, 100%), 319.1 ([M+H-H2O]+, 36%)。
【１０２４】
ｃ）  ２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１０２５】
【化３４０】
2009524617.tif 000339
【１０２６】
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：オフホワイトの結晶；MS (ISP): 321.0 ([M+H]+, 100%)。
【１０２７】
実施例２１９
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１０２８】
【化３４１】
2009524617.tif 000340
【１０２９】
ａ）  ２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド
【１０３０】
【化３４２】
2009524617.tif 000341
【１０３１】
本化合物を、Tetrahedron Lett 1998, 39, 2937-2940に記載の方法を使用して調製した。ジクロロメタン６０ml中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．４２mmol）の溶液に、フェニルボロン酸１．６４ｇ（１３．５mmol）、酢酸銅（II）２．２９ｇ（１２．６mmol）、４Åのモレキュラーシーブ３０ｇ及びピリジン４．０６ml（５０．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を１N 塩酸水溶液で抽出し、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物１．６４ｇ（７７％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.22 (6H, t, CH3), 2.95 (4H, q, CH2), 6.69 (2H, s, ArH), 7.08 (2H, d, ArH), 7.20 (1H, t, ArH), 7.39 (2H, dd, ArH), 10.5 (1H, s, CHO)。
【１０３２】
ｂ）  rac−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【１０３３】
【化３４３】
2009524617.tif 000342
【１０３４】
rac−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 323.3 ([M+H]+, 100%), 305.1 ([M+H-H2O]+, 77%)。
【１０３５】
ｃ）  ２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１０３６】
【化３４４】
2009524617.tif 000343
【１０３７】
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 307.4 ([M+H]+, 100%)。
【１０３８】
実施例２２０
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１０３９】
【化３４５】
2009524617.tif 000344
【１０４０】
ａ）  ２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンズアルデヒド
【１０４１】
【化３４６】
2009524617.tif 000345
【１０４２】
２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンズアルデヒドを、実施例２１９ａ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びフェニルボロン酸から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.20 (3H, t, CH3), 1.25 (3H, t, CH3), 2.93 (2H, q, CH2), 2.98 (2H, q, CH2), 6.91 (2H, d, 2 x ArH), 7.00-7.10 (3H, m, 3 x ArH), 7.28-7.38 (2H, m, 2 x ArH), 10.6 (1H, s, CHO)。
【１０４３】
ｂ）  rac−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【１０４４】
【化３４７】
2009524617.tif 000346
【１０４５】
rac−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 323.4 ([M+H]+, 100%), 305.1 ([M+H-H2O]+, 41%)。
【１０４６】
ｃ）  ２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【１０４７】
【化３４８】
2009524617.tif 000347
【１０４８】
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 307.3 ([M+H]+, 100%)。
【１０４９】
実施例２２１
２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
【１０５０】
【化３４９】
2009524617.tif 000348
【１０５１】
ａ）  rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノール
【１０５２】
【化３５０】
2009524617.tif 000349
【１０５３】
rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 252.1 ([M+H]+, 100%), 234.1 ([M+H-H2O]+, 51%)。
【１０５４】
ｂ）  ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
【１０５５】
【化３５１】
2009524617.tif 000350
【１０５６】
２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジンを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 236.3 ([M+H]+, 100%)。
【１０５７】
実施例２２２
３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
【１０５８】
【化３５２】
2009524617.tif 000351
【１０５９】
ａ）  rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノール
【１０６０】
【化３５３】
2009524617.tif 000352
【１０６１】
rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−（３−ピリジル）ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 252.4 ([M+H]+, 100%), 234.3 ([M+H-H2O]+, 57%)。
【１０６２】
ｂ）  ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
【１０６３】
【化３５４】
2009524617.tif 000353
【１０６４】
３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジンを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 236.4 ([M+H]+, 100%)。
【１０６５】
実施例２２３
４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
【１０６６】
【化３５５】
2009524617.tif 000354
【１０６７】
ａ）  rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノール
【１０６８】
【化３５６】
2009524617.tif 000355
【１０６９】
rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−（４−ピリジル）ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 252.3 ([M+H]+, 100%), 234.1 ([M+H-H2O]+, 55%)。
【１０７０】
ｂ）  ４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
【１０７１】
【化３５７】
2009524617.tif 000356
【１０７２】
４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジンを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 236.1 ([M+H]+, 100%)。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月22日(2008.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
2009524617.tif 000369
［式中、
Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される芳香族基であり；
ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む芳香族基であり；
ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
点線は、結合であってもなくともよい］で示される化合物、並びにその薬剤学的に活性な塩、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用。
【請求項２】
アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
化合物が、下記：
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン
２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
アリールが、ナフチルであり、そして他の置換基が、請求項１に記載されたとおりである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
化合物が、下記：
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン
２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール、又は
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
ヘタリールが、ベンゾフラニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
化合物が、下記：
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
である、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
ヘタリールが、チオフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
化合物が、下記：
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
ヘタリールが、ベンゾ［ｂ］チオフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
化合物が、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
ヘタリールが、インドリル−３−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
化合物が、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールである、請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化２】
2009524617.tif 000370
［式中、
Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される芳香族基であり；
ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む、芳香族基であり；
ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
点線は、結合であってもなくともよい］で示される化合物、及びその薬剤学的に活性な塩［ただし、下記化合物：
２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン
２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン
２−（２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリスコール、トラゾリン
rac−２−（１−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン
２−（２−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン
２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−（１−ナフタレン−１−ｙｌ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ビフェニル−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−メチル−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール及び
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
を除く］。
【請求項１５】
アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外である、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、下記：
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
アリールが、ナフチルであり、そして他の定義が、請求項１に記載されたとおりである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が、下記：
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール、又は
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
ヘタリールが、ベンゾフラニルである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
化合物が、下記：
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
ヘタリールが、チオフェニルである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
化合物が、下記：
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項２１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
請求項１４〜２２記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（III）：
【化３】
2009524617.tif 000371
で示される化合物を、式（II）：
【化４】
2009524617.tif 000372
で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-1）：
【化５】
2009524617.tif 000373
［式中、Ｒ、Ｒ2、アリール、ヘタリール及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｂ）  式（Ｖ）：
【化６】
2009524617.tif 000374
で示される化合物を、式（II）：
【化７】
2009524617.tif 000375
で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-2）：
【化８】
2009524617.tif 000376
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｃ）  式（I-2）：
【化９】
2009524617.tif 000377
で示される化合物の溶液を、ジクロロメタン中のＤＭＳＯ及び塩化オキサリルと、又はアセトニトリル中のシリカゲルに吸収させた過マンガン酸カリウムと、又はトルエン中のＰｄ／Ｃと反応させることにより、式（I-3）：
【化１０】
2009524617.tif 000378
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｄ）  式（IX）：
【化１１】
2009524617.tif 000379
で示される化合物を還元することにより、式（I-3）：
【化１２】
2009524617.tif 000380
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、そして他の置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項２４】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用の、請求項１〜２２記載の１種以上の化合物を含む医薬。
【請求項２５】
鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用の、請求項１〜２２記載の１種以上の化合物を含む、請求項２４記載の医薬。
【国際調査報告】
2009524617.tif 000381
2009524617.tif 000382
2009524617.tif 000383
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