(57)【要約】  本発明は、生体内留置物、例えばステントの製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時に、ステント表面に形成されたコーティング層が破壊される恐れが低く、安全性の高い生体内留置物を提供し、または、できるだけ早期に薬剤が消失することにより残存薬剤の副作用低減を期待でき、かつ、再狭窄を抑制することが可能な必要最少量の薬剤を担持可能な生体内留置物を提供する。  本発明は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に形成される中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する層とを有する、生体内の管腔に留置する生体内留置物により上記課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に形成される中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する層とを有する、生体内の管腔に留置する生体内留置物。
【請求項２】
前記生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物から形成される層とを有する、請求項１に記載の生体内の管腔に留置するための生体内留置物。
【請求項３】
脂溶性の薬剤、および前記薬剤を組織へ送達させる促進剤としての前記中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物が、生体内の管腔壁組織と接触する表面の少なくとも一部に形成された請求項１に記載の生体内留置物。
【請求項４】
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、炭素数６乃至１２の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項５】
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸、ならびにカプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる群から選択される少なくとも一つの直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の生体内留置物。
【請求項６】
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる直鎖状飽和脂肪酸とグリセリンとから合成されるトリグリセリドであり、かつ当該トリグリセリドのカプリル酸およびカプリン酸の含有率が、（２０／８０）〜（８０／２０）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項７】
前記薬剤の油水分配係数は、１以上である、請求項３〜６のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項８】
前記薬剤は、抗癌剤または免疫抑制剤である、請求項３〜７のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項９】
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、生分解性ポリマーに対して５〜６０質量％の範囲で前記組成物に含有していることを特徴とする、請求項１〜２および４〜６のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１０】
前記生分解性ポリマーは、ポリエステル、脂肪族ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、及びセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物である、請求項１〜２、４〜６、および９のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１１】
前記生分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステルである、請求項１〜２、４〜６、および９〜１０のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１２】
前記脂肪族ポリエステルが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１０または１１に記載の生体内留置物。
【請求項１３】
前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１〜２、４〜６、および９〜１２のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１４】
前記生理活性物質は、免疫抑制剤である、請求項１〜２、４〜６、および９〜１３のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１５】
薬剤送達用医療器具である、請求項３〜８のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１６】
ステント、またはバルーンカテーテルである、請求項１５に記載の生体内留置物。
【請求項１７】
薬剤徐放性ステントである、請求項１６に記載の生体内留置物。
【請求項１８】
前記生体内留置物本体が、金属またはポリマーにより形成される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部を治療することを目的に、薬剤を治療部位まで送達し局所投与するための生体内留置物および生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部に留置して管腔の開存状態を維持する生体内留置物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を改善するために、狭窄部をバルーンカテーテルやステントにより拡張し狭窄部を開存させる経皮的血管形成術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＡ）と呼ばれる治療が行われている。ステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄部もしくは閉塞部である病変部を拡張し、その内腔を開存状態に維持するためにそこに留置することができる中空管状の医療用具である。特に、心臓の冠動脈に生じた狭窄部もしくは閉塞部に対して行われる場合は、経皮的冠動脈形成術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＣＡ）もしくは経皮的冠動脈インターベンション（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ：ＰＣＩ）と呼ばれ、確立された治療方法となっており、例えば心臓の冠動脈においては、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄防止を目的として用いられている。【０００３】
ＰＣＩの初期は、バルーンカテーテルのみを用いて施行（Ｐｌａｉｎ  Ｏｌｄ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＯＢＡ）されていたが、ＰＯＢＡは血管に亀裂を生じさせ拡張することが治療の機序であったため、冠動脈解離やリコイルが発生することが多く、急性冠閉塞や再狭窄を頻発する不確実な治療方法であった。特に、再狭窄率は４０〜５０％と高率であった。この問題に対し、ステントと呼ばれる中空管状の医療器具が臨床使用されるようになった。ステントを血管内に留置することにより急性冠閉塞を抑制することには成功したが、再狭窄については２０〜３０％の割合で認められており、再狭窄の問題は依然として大きな課題となっていた。この状況に変化をもたらしたのは、薬剤溶出性ステント（Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ：ＤＥＳ）であった。これはステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の薬剤を担持させ、管腔内の狭窄部もしくは閉塞部において薬剤を局所的に徐放させるデバイスである。ＤＥＳによって再狭窄率は１０％以下まで顕著に減少した。【０００４】
例えば、特許文献１では、ポリオレフィン系エラストマーに抗癌剤を含ませたコーティング層をステントに担持させることにより、生理活性物質の局所的な徐放を実現している。また特許文献２では、薬剤担持ポリマーとしてアクリレート系ポリマーを使用して、免疫抑制剤の徐放を達成している。これら生理活性物質の担持ポリマーは、生体内で安定であり、血管内に留置後もクラッキングなどの劣化に強いという特徴を有するが、非生分解性ポリマーであるため生理活性物質が消失した後もポリマーが血管内に残存し続ける。非特許文献１によると、これらのポリマーは少なからず炎症刺激性を有しているため、晩期において再狭窄や血栓性合併症を引き起こす原因の１つと考えられている。【０００５】
一方、生理活性物質の担持ポリマーとして生分解性ポリマーを利用する多数の研究が見られる。例えば、特許文献３では、デキサメタゾンなどの薬剤とポリ乳酸などの生分解性ポリマーとを溶媒に溶解させてステント上に噴霧し、溶媒を蒸発させることにより薬剤を徐放可能なステントを製造している。【０００６】
生分解性ポリマーは、生理活性物質が放出されるのと同時に、あるいは生理活性物質が放出された後に、生体に分解・吸収され消失してしまうので、非生分解性ポリマーで懸念されたような晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低い。生分解性ポリマーの中でも、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルは生体適合性が高いため、生理活性物質の担持ポリマーとして広く研究されている。【０００７】
しかしながら、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルは硬く脆弱であり、ステントとの密着性も悪いため、製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時にコーティング層の割れや剥離が発生する恐れがある。また、コーティング層が破壊された場合、コーティング層に含まれる生理活性物質の所望の徐放挙動が得られないことも懸念される。また、冠動脈にステントを留置する際にコーティング層の剥離が発生した場合、剥離片が末梢血管を塞栓する可能性があり、最悪の場合、心筋梗塞を誘発する可能性も考えられる。【０００８】
また、コーティング層の破壊を回避しようと、ステントをバルーンへクリンプする工程において十分にクリンプを行なわなかった場合、ステントのバルーンに対する把持力が低下し、臨床使用時において血管内でステントが脱落する危険も考えられる。【０００９】
このようなコーティング層の剥離を防止するために、いくつかの対策が提案されている。例えば、特許文献４、５には、コーティング層がステントより剥離しないように、ステントとコーティング層の間に中間層を設けて密着性を高める方法が挙げられている。特許文献４には、中間層としてパリレンをコーティングしたものが、特許文献５には、中間層としてポリ乳酸をグラフトコーティングしたものが開示されている。しかしこれらの方法は、コーティング層の物性を改善するものではないため、コーティング層の割れは改善できない。例えば、臨床使用時にステントがガイドカテーテル内を通過する際や、石灰化病変などの硬い病変部を通過する際などの強い物理的接触が発生する場合に、割れたコーティング層が剥離する可能性は否定できない。【００１０】
一方、コーティング層の物性を改善し剥離を防止する方法として、コーティング層に可塑剤を添加しコーティング層の柔軟性を高める方法が提案されている。例えば、特許文献６に記載のように、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルに対して可塑化効果の高いグリセリンジアセテートモノカプリレートやジグリセリンテトラアセテートをコーティング層に添加した場合、コーティング層の割れを抑制することができる。【００１１】
しかしながら、グリセリンジアセテートモノカプリレートやジグリセリンテトラアセテートは体内での使用実績がないため、これらの可塑剤をステントのような長期間の血管内埋込デバイスへ適用するには安全性に関して未知の点が多く、より安全性の高い可塑剤の適用が望まれる。【００１２】
また、例えば非特許文献２に示されるように、ＤＥＳは留置後１年以上経過して発生する、遅延性のステント血栓症の問題を新たに生み出し、大きな話題となっている。これは、ステントに担持させた薬剤が、平滑筋細胞の増殖抑制以外に内皮細胞を含む新生内膜の形成も阻害していることが理由の１つとして考えられている。その他にも、例えば非特許文献３のように、薬剤の担持体であるポリマーに対する過敏性、不完全なステント留置なども重要な要因ではないかと考えられている。【００１３】
このように、いまだ遅延性ステント血栓症の原因は特定されていないが、血栓症のリスクを低減させようとする新しいＤＥＳの試みが既に進められている。例えば、特許文献７には、ポリマーに対する過敏性を低減化させるために薬剤担持体として生分解性ポリマーを使用したものが開示されており、特許文献８には、ポリマーを使用せずステント表面形状の工夫により薬剤の溶出性を制御したもの、特許文献９には、血中の内皮前駆細胞をステント表面に補足し内皮化を促進させるものなどが開示されている。一方で、非特許文献４では、現有のＤＥＳに担持されている薬剤量は必要以上に多く、再狭窄を抑制することが可能な必要最少量の薬剤を担持することが望ましいという見解もある。【００１４】
また、特許文献１０では、ＤＥＳを留置せずに、バルーンカテーテルによる薬剤送達だけで再狭窄を抑制しようとする異なったアプローチも試みられている。これは、バルーン表面に抗癌剤をコーティングしたバルーンカテーテル（薬剤溶出型バルーン）を用いて、バルーン拡張時の短時間に薬剤を狭窄部の血管壁に移行させるだけであるため、ＤＥＳのように血管に対して長期間の刺激を与えないことから、遅延性ステント血栓症の懸念はないとしている。実際に、非特許文献５では、ステント内再狭窄の治療に対しては非常に良好な臨床結果を示している。
【特許文献１】特表２００４−５３３４０９号公報
【特許文献２】特表２００４−５１８４５８号公報
【特許文献３】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献４】特表２００１−５１２３５４号公報
【特許文献５】特表２００５−５１６７３６号公報
【特許文献６】特開２００７−９７７０６号公報
【特許文献７】特許第３６７３９７３号公報
【特許文献８】特表２００４−５２２５５９号公報
【特許文献９】特表２００３−５２６４７７号公報
【特許文献１０】特表２００４−５２４３４６号公報
【非特許文献１】Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ、ｐ．３０、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．５、２００４
【非特許文献２】ＭｃＦａｄｄｅｎ  ＥＰ，Ｌａｎｃｅｔ，２００４；３６４：１５１９−１５２１
【非特許文献３】Ｊｏｎｅｒ  Ｍ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，２００６；４８：１９３−２０２
【非特許文献４】Ａｌｏｋｅ  ＶＦ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，２００７；２７：１５００−１５１０
【非特許文献５】Ｓｃｈｅｌｌｅｒ  Ｂ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，２００６  Ｎｏｖ  １６；３５５（２０）：２１１３−２１２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明は、生体内留置物、例えばステントの製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時に、ステント表面に形成されたコーティング層が破壊される恐れが低く、安全性の高いステントを提供することを目的の一つとする。【００１６】
また、従来技術では、ステントに担持する薬剤量を少なくする試みはあまり行われておらず、さらに薬剤溶出型バルーンにおいても血管組織に対して薬剤は可能な限り少ないことが望ましいが、バルーン表面に担持する薬剤量を少なくするための積極的な試みは行われていないのが現状である。【００１７】
そこで、本発明の他の目的は、できるだけ早期に薬剤が消失することにより残存薬剤の副作用低減を期待でき、かつ、再狭窄を抑制することが可能な必要最少量の薬剤を担持可能な生体内留置物、例えば薬剤送達用医療器具を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記の状況と問題点を鑑み鋭意検討した結果、本発明に至った。すなわち、コーティング層に可塑剤を添加した場合、生分解性ポリマーに対する可塑剤の効果だけが重要なのではなく生理活性物質も含めた相溶性が重要ではないかと考えて鋭意検討した。その結果、生分解性ポリマーに生理活性物質と適度な脂溶性を有する添加剤を加える
ことにより、コーティング層の柔軟性を高めることが可能であることを見出した。【００１９】
さらに、本発明者らは、適度な脂溶性を有する添加剤として、体内、特に血管内で使用実績のある医薬品添加剤を中心に鋭意探索した結果、安全性に極めて高い添加剤を見出し、本発明を完成させた。【００２０】
また、適度な脂溶性を有する低分子化合物を薬剤とともに添加することで、薬剤が管腔壁組織に効率的に移行されることも見出した。【００２１】
本発明は、下記（１）〜（１８）により達成される。
（１）生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に形成される中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する層とを有する、生体内の管腔に留置する生体内留置物。
（２）前記生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物から形成される層とを有する、（１）に記載の生体内の管腔に留置するための生体内留置物。
（３）脂溶性の薬剤、および前記薬剤を組織へ送達させる促進剤としての前記中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物が、生体内の管腔壁組織と接触する表面の少なくとも一部に形成された（１）に記載の生体内留置物。
（４）前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、炭素数６乃至１２の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドである、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（５）前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸、ならびにカプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる群から選択される少なくとも一つの直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドである、（１）〜（４）のいずれか1項に記載の生体内留置物。
（６）前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる直鎖状飽和脂肪酸とグリセリンとから合成されるトリグリセリドであり、かつ当該トリグリセリドのカプリル酸およびカプリン酸の含有率が、（２０／８０）〜（８０／２０）である、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（７）前記薬剤の油水分配係数は、１以上である、（３）〜（６）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（８）前記薬剤は、抗癌剤または免疫抑制剤である、（３）〜（７）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（９）前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、生分解性ポリマーに対して５〜６０質量％の範囲で前記組成物に含有していることを特徴とする（１）〜（２）および（４）〜（６）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（１０）前記生分解性ポリマーは、ポリエステル、脂肪族ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、及びセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物である（１）〜（２）、（４）〜（６）、および（９）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（１１）前記生分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステルである、（１）〜（２）、（４）〜（６）、および（９）〜（１０）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（１２）前記脂肪族ポリエステルが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１つである、（１０）または（１１）に記載の生体内留置物。
（１３）前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、（１）〜（２）、（４）〜（６）、および（９）〜（１２）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（１４）前記生理活性物質は、免疫抑制剤である、（１）〜（２）、（４）〜（６）、および（９）〜（１３）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（１５）薬剤送達用医療器具である、（３）〜（８）のいずれか１項に記載の生体内留置物。
（１６）ステント、またはバルーンカテーテルである、（１５）に記載の生体内留置物。
（１７）薬剤徐放性ステントである、（１６）に記載の生体内留置物。
（１８）前記生体内留置物本体が、金属またはポリマーにより形成される、（１）〜（１７）のいずれか１項に記載のステント。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明の実施の形態を詳細に説明する。【００２３】
なお、本出願は、２００７年９月２８日に出願された日本国特許出願第２００７−２５４５４０号および２００８年３月３１日に出願された日本国特許出願第２００８−０８９４５１号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。【００２４】
本発明の第一は，生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に形成される中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する層とを有する、生体内の管腔に留置する生体内留置物である。【００２５】
中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加により、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する層は柔軟性が付与されるため、生体内留置物、例えばステントなどの製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時の前記層の破壊を有意に抑制・防止することができる。また、当該層の破壊を抑制・防止することにより、例えば、薬剤や生理活性物質などを当該層に内包した場合、所望の徐放挙動を実現することができる。さらに、当該層の剥離片による末梢血管の塞栓などの臨床上の不具合を抑制することができる。さらに、薬剤を生体内の管腔壁組織へ移行させるための促進剤（移行促進剤）として中鎖脂肪酸トリグリセリドを含むことから、治療部位に送達された薬剤を効率的に管腔壁組織へ移行させることができる。すなわち、少量の薬剤で期待する再狭窄抑制を達成することが可能となる。【００２６】
本発明の形態の一つは、生体内留置物本体と、生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物から形成される層とを有する、生体内の管腔に留置するための生体内留置物が好ましい。【００２７】
これにより、生体内留置物本体、例えば生体内留置物をステントに適用した場合、生体内留置物本体（例えば、ステント本体）の表面の少なくとも一部に形成されている生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドとの組成物からなる層（以下、コーティング層とも称する。）から、当該生分解性ポリマーの分解に応じて、当該生理活性物質が溶け出す速度を調節することができ、さらには中鎖脂肪酸トリグリセリドの特性により、柔軟性に富んだコーティング層を得ることができる。また、それと同時にステント本体の表面に形成された当該層の剥離を抑制・防止することもできる。さらには、バルーンへステントを装着する際のかしめ操作を十分に行うことができ、術中におけるステントの脱落や、コーティング層の剥離といった事故を防止することができる。【００２８】
また、本発明の生体内留置物の一例であるステントは、ステント本体の表面に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドとの組成物からなる層を有することが好ましい。当該層は生分解性ポリマーが使用されているため、生体内で生分解性ポリマーが分解するにつれて生理活性物質が生体内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能となる。また、本発明の中鎖脂肪酸トリグリセリドは医薬品添加物として認められている物質であり、さらに静脈注射用の脂肪乳剤や麻酔薬の可溶化剤として使用されているものも存在し、かつ体内での代謝経路も解明されていることから、ステントのような長期間の血管内埋込デバイスへ適用する場合にも非常に安全性の高いものといえる。【００２９】
一般的にポリマーに中鎖脂肪酸トリグリセリドを配合した場合、中鎖脂肪酸トリグリセリドは線状ポリマーの分子の中に入り込んで、分子相互間の働きを容易にする。ちょうど、ボールベアリングのボールのようにいわゆる“ころ”の働きをするものと考えられる。【００３０】
さらに詳説すると、高分子鎖同士の絡み合いの内部に、適度な双極子を有するような中鎖脂肪酸トリグリセリドが入り込むと、高分子鎖同士の運動を阻害する分子間結合（電磁気的結合、ファンデルワールス力など）が弱まり、高分子鎖同士の絡み合い、高分子間の距離が広がる。その結果、柔軟性や相溶性の向上が起こると考えられる。【００３１】
本発明に係る生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物から形成される層（以下、コーティング層とも称する。）における、生理活性物質、生分解性ポリマー、中鎖脂肪酸トリグリセリドの組成比（質量比）は、２０：８０：４８〜８０：２０：１が好ましく、さらに好ましくは２０：８０：２４〜８０：２０：２である。生分解性ポリマーを含む層の物性と生分解性とを考慮しつつ、適切な量の生理活性物質を搭載するためである。【００３２】
本発明に係るコーティング層における中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加量は、生分解性ポリマーに対して５〜６０％であることが好ましく、１０〜３０％であることがより好ましい。【００３３】
添加比率が５％より低ければ、超微小負荷硬さが１５より大きくなり、満足するコーティング層の柔軟性を付与することができない。また、添加比率が６０％より高ければ、生分解性ポリマーとの相溶性が悪く、中鎖脂肪酸トリグリセリドがブリードしやすくなるため、物性が維持しにくくなる。【００３４】
本発明の他の形態の一つは、脂溶性の薬剤、および前記薬剤を組織へ送達させる促進剤としての中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物が、生体内の管腔壁組織と接触する表面の少なくとも一部に形成された生体内留置物であることが好ましい。すなわち、本発明に係る生体内留置物、例えば薬剤送達用医療器具は、脂溶性の薬剤および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物から形成される被覆層を生体内の管腔壁組織と接触する表面の少なくとも一部に形成されていることが好ましい。【００３５】
これにより、生体内の管腔壁組織と接触している生体内留置物、例えば薬剤送達用医療器具の表面から管腔壁組織に脂溶性の薬剤が徐放され、効率的に治療部位に送達でき、いわゆる“Ｄ．Ｄ．Ｓ”としての効果を発揮する。【００３６】
本発明の移行促進剤として用いる中鎖脂肪酸トリグリセリドは適度な脂溶性を有する低分子化合物であり、脂溶性の薬剤に対して親和性が高いことから薬剤は移行促進剤に溶解もしくは分散した状態で生体内留置物、例えば薬剤送達用医療器具の表面に存在している。当該薬剤送達用医療器具の表面が生体内の管腔壁組織に接触すると、薬剤は移行促進剤とともに管腔壁組織の細胞に移行することになる。薬剤が脂溶性の場合、薬剤の分子は細胞膜表面に存在する脂質に溶解し細胞外から細胞内へ移動する（能動輸送）とされているが、本発明の移行促進剤はこの能動輸送を更に促進させることができる。【００３７】
本発明の中鎖脂肪酸トリグリセリドは医薬品添加物または食品添加物として認められている物質であり、更に静脈注射用の脂肪乳剤や麻酔薬の可溶化剤として使用されている実績があり、体内での代謝経路も解明されていることから、非常に安全性の高いものとして特に有効である。【００３８】
本発明の薬剤送達用医療器具がバルーンカテーテルの場合、バルーンの全面もしくは一部に脂溶性の薬剤と移行促進剤を含む組成物が存在している。バルーンカテーテルを管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部で拡張させると、薬剤と移行促進剤が管腔壁組織の細胞に移行する。【００３９】
本発明の生体内留置物の一例である薬剤送達用医療器具がステントの場合、ステント本体の全面もしくは一部に脂溶性の薬剤と移行促進剤を含む組成物が存在している。ステントを管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部で拡張させると、薬剤と移行促進剤が管腔壁組織の細胞に移行する。また、薬剤の徐放性を必要とする場合は、薬剤徐放速度を制御する目的で前記組成物に生分解性ポリマーを共存させることもできる。薬剤徐放性ステントを管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部で拡張させると、薬剤と移行促進剤が経時的にポリマーから溶出し管腔壁組織の細胞に移行する。【００４０】
本発明に係る生体内留置物、特に当該生体内留置物の概念に含まれる本発明の薬剤送達用医療器具は、生体内の管腔壁組織と接触する中空拡張体の表面の少なくとも一部に、脂溶性の薬剤と、前記薬剤を組織へ送達させる促進剤としての中鎖脂肪酸トリグリセリドとを含む組成物を有することがより好ましい。【００４１】
これにより、生体内の管腔壁組織と接触している中空拡張体の表面から管腔壁組織に脂溶性の薬剤を徐放することができる。【００４２】
本発明に係る中空拡張体は、後述でも説明するが、内部に空孔または空洞があるものであって、かつ弾性などにより当該中空拡張体が収縮・拡張できるものの総称であり、端部が閉じているまたは端部が開いているか否かについては制限されるものではない。【００４３】
本発明に係る脂溶性の薬剤と、前記薬剤を組織へ送達させる促進剤としての中鎖脂肪酸トリグリセリドとを含む組成物には、さらに生分解性ポリマーを含んでもよい。【００４４】
本発明に係る脂溶性の薬剤、中鎖脂肪酸トリグリセリド、および必要により生分解性ポリマーを含む組成物から形成される被覆層における、脂溶性の薬剤、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドの組成比（重量比）は、２０：８０：４８〜１００：０：１が好ましく、さらに好ましくは２０：８０：２４〜１００：０：１であり、特に好ましくは３０：７０：２１〜１００：０：１である。生分解性ポリマーを含む層の生分解性を考慮しつつ、適切な量の薬剤を搭載することができるためである。【００４５】
また、本発明に係る脂溶性の薬剤、および前記薬剤を組織へ送達させる促進剤としての中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物に生分解性ポリマーを添加した場合における、本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加量は、生分解性ポリマーに対して５〜６０％であることが好ましく、５〜３０％であることがより好ましい。【００４６】
添加比率が５％より低ければ、十分な移行促進効果を発揮することができない。また、添加比率が６０％より高ければ、十分な移行促進効果を発揮することはできるが、それ以上に細胞内へ移行した薬剤を細胞外へ押し出す効果が強くなるため、細胞内の薬剤有効濃度を保つことができなくなる。【００４７】
以下、本発明に係る生体内留置物の各構成要件について詳説する。【００４８】
「中鎖脂肪酸トリグリセリド」
本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドは、炭素数６及至１２の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであることが好ましく、炭素数６及至１０の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであることがより好ましく、炭素数８及至１０の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであることが特に好ましい。【００４９】
炭素数６未満の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドの場合、脂溶性が低いため脂溶性の薬剤や生理活性物質、必要により添加した生分解性ポリマーに対する相溶性が悪く、コーティング層の柔軟性を高めることができなかったり、薬剤を細胞内へ効果的に移行させることができない。また、炭素数１２超の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドの場合、結晶性が高くなるため当該薬剤や生理活性物質や生分解性ポリマーに対する分散性が悪く、薬剤を細胞内へ効果的に移行させることができない。これに対して、炭素数６及至１２の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであれば、適度な脂溶性を有するため当該薬剤、生理活性物質や生分解性ポリマーに対する相溶性が高く、コーティング層の柔軟性を高めることができたり、薬剤を細胞内へ効果的に移行させることができる。【００５０】
本発明における中鎖脂肪酸トリグリセリドを、本発明の生体内留置物表面、例えばステント表面に形成されたコーティング層（ステント本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物から形成される層）に添加することでコーティング層に柔軟性を付与することができる。また、当該コーティング層のように非常に薄い層の柔軟性を定量的に測定する方法として、超微小硬度計を用いた超微小負荷硬さ（ＨＴＬ、ダイナミック硬さ、ユニバーサル硬さとも呼ばれる）が好ましく用いられる。この方法はＪＩＳＺ２２５５に記載されているように、三角錐ダイヤモンド圧子を試料の表面に押し込んだときの圧子への抵抗値として固体材料の硬さを測定するものであり、１０μｍ以上の厚さを有する固体材料の微小領域の硬さを測定することが可能である。ステント拡張時にコーティング層の割れ、もしくはステント本体からの剥離といった損傷部分が発生しないためには、超微小負荷硬さが１５以下になることが望ましく、より好ましくは１２以下、特に好ましくは１０以下である。本願発明者は、数多くの添加剤の中から、コーティング層の超微小負荷硬さを１５以下にし、かつ安全性の高いものを鋭意探索した結果、本発明の中鎖脂肪酸トリグリセリドを見出した。【００５１】
また、本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドは、上記の炭素数の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されたものでも、市販でされたものでもよく特に制限されず、本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドを合成して用いる場合は、脱水縮合など公知の方法と同様の条件で行なうことができ、市販されたものを購入する場合、および合成する場合のいずれであっても本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドは、下記の化学式１：
（化学式１）【００５２】
【化１】
2009041691.tif 000002
【００５３】
（化学式１中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立であって、炭素数６乃至１２の直鎖状アシル基である）を満たすものが好ましい。【００５４】
また、上記炭素数６乃至１２の直鎖状アシル基とは、具体的には、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、およびドデシル基からなる群から選択される少なくとも一つの基の末端である１位の炭素原子にカルボニル基の炭素原子が結合したものをいう。また、上記式中のＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、全て同じ基であっても、それぞれが異なってもよい。【００５５】
本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ならびにカプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる群から選択される少なくとも一つの直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであることが好ましく、上記化学式１で言うとＲ１、Ｒ２、およびＲ３が、ＣＨ３（ＣＨ２）４−（ＣＯ）−のトリグリセリド（トリカプロイン）、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、ＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−のトリグリセリド（トリカプリリン）、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、ＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−のトリグリセリド（トリカプリン）、Ｒ１およびＲ２が、ＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−であって、Ｒ３がＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−のトリグリセリド、Ｒ１およびＲ２が、ＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−であって、Ｒ３がＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−のトリグリセリド、Ｒ１およびＲ３が、ＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−であって、Ｒ２がＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−のトリグリセリド、Ｒ１およびＲ３が、ＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−であって、Ｒ２がＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−のトリグリセリド、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全てＣＨ３（ＣＨ２）１０−（ＣＯ）−のトリグリセリド（トリラウリン）、ならびにこれらの混合物である。【００５６】
そして、本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸、ならびにカプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる群から選択される少なくとも一つの直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであることがより好ましく、上記化学式１で言うと、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、ＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−のトリグリセリド（トリカプリリン）、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、ＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−のトリグリセリド（トリカプリン）、Ｒ１およびＲ２が、ＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−であって、Ｒ３がＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−のトリグリセリド、Ｒ１およびＲ２が、ＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−であって、Ｒ３がＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−のトリグリセリド、Ｒ１およびＲ３が、ＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−であって、Ｒ２がＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−のトリグリセリド、Ｒ１およびＲ３が、ＣＨ３（ＣＨ２）８−（ＣＯ）−であって、Ｒ２がＣＨ３（ＣＨ２）６−（ＣＯ）−のトリグリセリド、ならびにこれらの混合物である。【００５７】
さらに、本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであって、上記６つのトリグリセリドの混合物からなることが特に好ましい。このような６つのトリグリセリドの混合物からなる中鎖脂肪酸トリグリセリドとして現在市販されているものは、例えば、ミグリオール８１０、ミグリオール８１２がある。【００５８】
本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる直鎖状飽和脂肪酸とグリセリンとから合成されるトリグリセリドである場合、カプリル酸およびカプリン酸の質量含有比率が、（２０／８０）〜（８０／２０）であることが好ましく、当該トリグリセリド１分子中のカプリル酸およびカプリン酸の含有率が、（５０／５０）〜（８０／２０）であることがより好ましい。【００５９】
質量含有比率がこの範囲であれば、コーティング層の微小負荷硬さを１５以下に下げることができ、満足する柔軟性を付与することができる。さらに、この範囲の炭素数やカプリル酸およびカプリン酸の含有率であれば、適度な脂溶性を有するため生分解性ポリマーおよび脂溶性の薬剤に対する相溶性が高く、当該薬剤を細胞内へ効果的に移行させることができる。【００６０】
なお、本明細書における「カプリル酸およびカプリン酸の質量含有比率」とは、本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドを、グリセリンと直鎖状飽和脂肪酸に分解した際に得られる、カプリル酸とカプリン酸との質量比を表す。
「生分解性ポリマー」
本発明に係る生分解性ポリマーは、本発明の生体内留置物（例えば、ステントや中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具）を病変部に留置した際、徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。尚、本明細書における「混合物」とは、ポリマーアロイなどの複合物なども含む広い概念である。これらの中でも、脂肪族ポリエステルは、生体組織との反応性が低く、生体内での分解を制御することができるので好ましい。【００６１】
前記脂肪族ポリエステルとしては、特に限定されるものではなく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリヒドロキシヘプタン酸、ポリカプロラクトン、ポリ炭酸トリメチレン、ポリジオキサノン、ポリリンゴ酸、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンアジペート、ポリブチレンサクシネートからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。これらの中でも、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、あるいは乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）がさらに好ましい。生体適合性が高く、生体内での分解を制御することが容易だからである。【００６２】
これらのポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、あるいは乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びグリコール酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、脱水重縮合することにより得ることができる。好ましくは、乳酸の環状二量体であるラクチド、グリコール酸の環状二量体であるグリコリドから必要とする構造のものを選んで開環重合することにより得ることができる。ラクチドにはＬ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチド及びＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いることができる。【００６３】
また、本発明に係る生分解性ポリマーの重量平均分子量は、１０，０００〜１，０００，０００が好ましく、２０，０００〜５００，０００がより好ましく、５０，０００〜２００，０００が特に好ましい。尚、重量平均分子量の測定方法は、ＧＰＣ、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）が挙げられ、本発明に係る生分解性ポリマーは、ＧＰＣにより重量平均分子量を測定することが好ましい。【００６４】
「薬剤」
本発明に係る脂溶性の薬剤は、本発明の生体内留置物、例えば本発明に係る中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具としての例であるステントやバルーンカテーテルのバルーンを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであり、かつ、脂溶性のものであれば特に限定されず、任意に選択することができる。具体的には、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、脂質改善薬、抗血小板薬、および抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。【００６５】
前記抗癌剤としては、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン等が好ましい。【００６６】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８等のシロリムス誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス等が好ましい。【００６７】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。【００６８】
前記抗血栓薬としては、例えば、アスピリン、チクロピジン等が好ましい。【００６９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン等が好ましい。【００７０】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、トランドラプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル等が好ましい。【００７１】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。【００７２】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。【００７３】
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。【００７４】
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。【００７５】
前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール、カテキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。【００７６】
前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。【００７７】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。【００７８】
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。【００７９】
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール（５００）、クロピドグレルが好ましい。【００８０】
前記抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。【００８１】
本発明に係る脂溶性の薬剤は、油水分配係数が１以上であることが好ましく、５以上１００，０００，０００以下であることがより好ましく、１０以上５０，０００，０００以下であることがさらに好ましい。【００８２】
本発明に係る脂溶性の薬剤の油水分配係数が１未満であると中鎖脂肪酸トリグリセリドとの相溶性が悪くなり、当該油水分配係数が１００，０００，０００を超えると中鎖脂肪酸トリグリセリドに溶解または分散しなくなる可能性がある。【００８３】
本明細書における「油水分配係数」とは、（ｎ−オクタノール／水分配係数）のことであり、油に溶解する割合が多いか、水に溶解する割合が多いかを示した数値である。油水分配係数が１より大きければ脂溶性薬剤、１より小さければ水溶性薬剤に分類される。【００８４】
本発明に係る被覆層は、脂溶性の薬剤と、中鎖脂肪酸トリグリセリドと、必要により生分解性ポリマーとを含む組成物からなる（以下、脂溶性の薬剤と、中鎖脂肪酸トリグリセリドと、必要により生分解性ポリマーとを含む組成物からなる層を、被覆層とも称する。）
本発明に係る被覆層には、上記例示した薬剤のうち、一種類のみを含んでいてもよく、または二種類以上の異なる薬剤を含んでいてもよい。二種類以上の薬剤を含む場合、その組み合わせは上記例示した薬剤から必要に応じて適宜選択すればよいが、本発明に係る薬剤は、免疫抑制剤または抗癌剤が好ましく、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムス等の免疫抑制剤、パクリタキセル、ドセタキセル等の抗癌剤がより好ましい。【００８５】
これにより、本発明に係る生体内留置物、例えば中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具を、生体内の管腔壁組織の一例である動脈や静脈などに動注または静注することで、中鎖脂肪酸トリグリセリドと脂溶性の薬剤との組成物によるＥＰＲ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄｓ）効果などが期待できると考えられる。【００８６】
また、本発明に係る被覆層がさらに生分解性ポリマーを含む場合において、本発明に係るコーティング層における、脂溶性の薬剤と生分解性ポリマーとの組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１であることが好ましく、２０：８０〜８０：２０であることがより好ましい。被覆層の物性と脂溶性の薬剤の徐放性とを考慮しつつ、適切な量の当該薬剤を搭載するためである。
「生理活性物質」
本発明に係る生理活性物質は、本発明の生体内留置物、例えばステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。【００８７】
前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。【００８８】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましく、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムス、がより好ましい。【００８９】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。【００９０】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。【００９１】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。【００９２】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。【００９３】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。【００９４】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。【００９５】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。【００９６】
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。【００９７】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。【００９８】
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。【００９９】
本発明に係るコーティング層には、上記例示した生理活性物質のうち、一種類のみを含んでいてもよく、または二種類以上の異なる生理活性物質を含んでいてもよい。二種類以上の生理活性物質を含む場合、その組み合わせは上記例示した生理活性物質から必要に応じて適宜選択すればよいが、本発明に係る生理活性物質は、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムスであることが好ましく、シロリムスまたはシロリムス誘導体であることがより好ましい。【０１００】
また、本発明に係るコーティング層における、生理活性物質と生分解性ポリマーとの組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１であることが好ましく、２０：８０〜８０：２０であることがより好ましい。コーティング層の物性と生理活性物質の徐放性とを考慮しつつ、適切な量の生理活性物質を搭載するためである。
「中空拡張体」
本発明に係る中空拡張体は、中空構造を有するものであって体内の所定位置に挿入した際に拡張する医療器具であり、当該中空拡張体の形状は、筒状、管状、内部に空洞を有する多角形状や略球状の形状が好ましく、当該中空拡張体の断面は、環状のものが好ましい。本発明に係る中空拡張体の具体例としては、ステント、バルーンカテーテルのバルーン、人工血管などが好ましく挙げられる。【０１０１】
同様に、本発明に係る生体内留置物としては、生体内に留置するものをいい特に制限されることはなく、例えば、生体内に挿入される中空体（バルーンなど）、中空体の構造を有するステント、人工血管、バルーンカテーテル、人工心臓、中空糸を備えた埋め込み型の人工肝臓や人工腎臓等の人工臓器などが挙げられる。【０１０２】
以下に、本発明に係る生体内留置物の一例として、ステント本体、中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具としてのステントおよびバルーンカテーテルのそれぞれを例示し詳細に説明するが、当然のことながら本発明に係る中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具はこれらに限定されるものではない。【０１０３】
「ステント」
図１は、本発明に係る生体内留置物の一例のステントの一態様を示す側面図であり、図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。次に、ステント１を構成する各構成要素について、以下により詳細に説明する。【０１０４】
ステント１（本体）１’は、両端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管のような脈管、または胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。【０１０５】
図１に示す態様において、ステント本体は、弾性線材からなり、内部に切欠部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の弾性部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント（本体）は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。そして円筒体の側面は、略菱形の切欠部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。【０１０６】
但し、本発明に係る生体内留置物の一例であるステントの構造は、図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む概念であり、コイル形状もまた本発明の概念に含まれる。ステント（本体）を構成する弾性線材の断面形状についても、図２に示すような矩形に限定されず、円形、楕円形、矩形以外の多角形等、他の形状であってもよい。【０１０７】
本発明に係る生体内留置物の一例であるステント１では、図２に示すように、ステント本体１’を構成する線状部材２の表面上に、該線状部材２の少なくとも一部を覆うように、脂溶性の薬剤や生理活性物質と中鎖脂肪酸トリグリセリドと、（必要により）生分解性ポリマーとを含む組成物から形成される層３（コーティング層または被覆層）が形成されている。なお、当該層３は、ステント本体１’の表面を全て覆っても、一部を覆ってもよく、あるいは図２に示すように線状部材２の外側表面２１の上面のみに形成しても良い。図２ではステント本体１’を構成する線状部材２の表面の一部を覆う模式図のみ記載している。【０１０８】
さらには、前記層３は、少なくとも生体組織と直接接触する線状部材２部位に形成されることが好ましい。これにより、前記層から放出される脂溶性の薬剤や生理活性物質は、例えば血液などの体液中を流れることなく直接生体組織から吸収させることができるので、当該薬剤を局所的に投与することが可能であり、より有効な薬理活性を達成することができる。【０１０９】
尚、図１、２は、ステント本体１’が金属の場合のステント断面の一例を示すものであるが、本発明は、ステント本体１’が金属の場合に限られない。【０１１０】
なお、本発明に係る生体内留置物や中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具がステントである場合は、当該生体内留置物本体および当該中空拡張体はステント本体１’に相当し、当該ステント本体１’の表面の少なくとも一部に、生理活性物質または脂溶性の薬剤および中鎖脂肪酸トリグリセリドと、（必要により）生分解性ポリマーとを含む組成物から形成される層を被覆されたものがステント、すなわち本発明に係る生体内留置物または中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具に相当する。【０１１１】
以下、本発明に係るステント本体について説明する。
「ステント本体」
本発明に係るステント本体の材料としては、ポリマー材料、金属材料、炭素繊維、セラミックス等が挙げられ、これらの材料は単独で使用されてもあるいは適宜組み合わせて使用されても良く、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、生体適合性を有する材料であることが好ましく、金属、ポリマー材料、炭素繊維であることがより好ましく、金属およびポリマー材料であることがさらに好ましい。【０１１２】
具体的には、前記ポリマー材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等の芳香族ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の脂肪族ポリエステル、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等のセルロース系ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等の含フッ素ポリマー等が好ましい。【０１１３】
前記金属材料としては、例えば、ステンレス鋼、タンタル、タンタル合金、チタン、チタン合金、ニッケルチタン合金、タンタルチタン合金、ニッケルアルミニウム合金、インコネル、金、プラチナ、イリジウム、タングステン、タングステン合金、コバルト系合金、等が好ましい。ステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好ましい。コバルト系合金の中では、ＭＰ３５Ｎ、Ｌ６０５等が好ましい。タングステン合金ではＷ−Ｒｈ２５％、Ｗ−Ｒｈ２６％が好ましい。【０１１４】
本発明に係るステント本体は、上記例示した材料から、その適用箇所または拡張手段に応じて適宜選択した材料により好適に形成することができる。例えばステント本体を金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。ステント本体を高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。【０１１５】
また、ステント本体をポリ乳酸等の生分解性ポリマーで作製した場合、ステントとしての機能を果した後、すなわち、急性期の血管閉塞および再狭窄率を抑制した後にステント自身が生体に分解・吸収され消失してしまうので、晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低いという点で優れた効果を発揮する。【０１１６】
また、ステントが自己拡張型である場合、元の形状への復元力が必要なことからニッケルチタン等の超弾性合金等が好ましく、バルーン拡張型である場合、拡張後の形状復帰が起こりにくいことが好ましいことからステンレス鋼等が好ましい。【０１１７】
また、ステント本体を炭素繊維で作製した場合、高強度で、かつ柔軟性に優れており、しかも生体内での安全性が高いという点で優れた効果を発揮する。【０１１８】
本発明に係るステント本体の大きさは、適用箇所に応じて適宜選択すればよい。例えば心臓の冠動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。図１に示すように、ステント本体が線状部材で構成される場合、ステント本体を多数の切欠部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。【０１１９】
本発明に係るステント本体の製造方法は、特に限定されず、ステントの構造および材料に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。例えば、レーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術、およびレーザーカット技術を利用した製造方法を選択することができる。【０１２０】
本発明に係るコーティング層または被覆層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などのステント本体の性能を著しく損なわない範囲で、なおかつ脂溶性の薬剤の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。当該層３の平均厚さは、好ましくは１μｍ〜７５μｍであり、より好ましくは１μｍ〜３０μｍであり、さらに好ましくは１μｍ〜１０μｍである。当該層３の平均厚さが１μｍ〜７５μｍであれば、ステントを生体管腔に留置した際に、脂溶性の薬剤や生理活性物質を徐放する効果に優れており、かつステント１自体の外径が大きくなりすぎず、前記ステントを病変部へ到達させる際に支障をきたすおそれが少なく、血管壁を刺激せず、再狭窄を抑制・防止することができる。【０１２１】
本発明の被覆層は、脂溶性の薬剤と、中鎖脂肪酸トリグリセリドと、必要により生分解性ポリマーを含む組成物からなり、本発明のコーティング層は、生理活性物質と生分解性ポリマーと中鎖脂肪酸トリグリセリドとを含む組成物からなる。但し、当該被覆層およびコーティング層は、ステント本体を構成する線状部材２の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、ステント本体を構成する線状部材２の表面の少なくとも一部を覆っていればよい。従って、図２に示すような断面形状（内側表面２２が短い弧を形成し、外側表面２１がそれに対して若干長い弧を形成）の外側表面２１の上面のみが層３で覆われているものでもよい。このような形成形態の層３であると、ステント表面から生体組織に脂溶性の薬剤や生理活性物質が局所的に放出されるため、効果的な治療を行うことが可能となる。また、本発明に係る生体内留置物の一例である中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具は、薬剤徐放性ステントであることが好ましい。【０１２２】
また、本発明に係る被覆層およびコーティング層は、ステント本体の全体の表面積の１〜８０％を覆うことが好ましく、ステント本体の全体の表面積の１０〜５０％を覆うことがより好ましい。【０１２３】
以下、本発明に係る生体内留置物の一例であるステントの製造方法の一形態を記載するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。【０１２４】
「生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物の調製」
前述したような比で前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記中鎖脂肪酸トリグリセリドとを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度（前記溶媒における、前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記中鎖脂肪酸トリグリセリドとの合計濃度）が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させて本発明に係る生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物を調製する。【０１２５】
「脂溶性の薬剤と、中鎖脂肪酸トリグリセリドと、必要により生分解性ポリマーとを含む組成物の調製」
前述したような比で前記脂溶性の薬剤と前記中鎖脂肪酸トリグリセリドと、必要により前記生分解性ポリマーを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度（前記溶媒における、前記薬剤と前記生分解性ポリマーと前記中鎖脂肪酸トリグリセリドとの合計濃度）が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように、所定の混合比で溶解させて本発明に係る薬剤、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物を調製する。【０１２６】
「ステント本体の製造方法」
本発明に係るステント本体の製造方法は特に制限されるものではなく、公知の方法を用いて作製することができる。【０１２７】
本発明に係るステント本体が金属材料の場合は、例えば、特開２００７−１４４１０８号などに記載ように、Ｎｉ、Ｔｉなどの金属（合金も含む）を冷間加工して、超弾性金属パイプを作製し、金属パイプを軸がぶれないようにファスナー機構の付いた回転モーター付治具にセットし、さらにこれを数値制御可能なＸテーブル上にセットした後、Ｘテーブルおよび回転モーターをパーソナルコンピュータに接続し、パーソナルコンピュータの出力が、Ｘテーブルの数値制御コントローラーおよび回転モーターに入力されるものとして、パーソナルコンピュータより出力される図面データに基づいて、Ｘテーブルおよび回転モーターが駆動する。このようにセットした金属パイプにレーザーを照射することにより、所定の形状のステント本体を作製することができる。また、例えばコイル状のステントであれば、本発明に係る金属を所定の太さ、外形のワイヤとする。そして、ワイヤを曲げて波状等のパターンを付けた後、マンドレル上に螺旋状に巻き付けてから、マンドレルを抜き取り、形状付けされたワイヤを所定の長さに切断するという方法で製造することができる。その他、特開平９−２１５７５３号公報、特開平７−５２９号公報に開示されているような弾性線材をコイル状に屈曲させて、それを複数接続して円筒状にされた例で弾性線材同士の隙間が切欠き部をなすステント本体、特表平８−５０２４２８号公報および特表平７−５００２７２号公報に開示されているような、弾性線材をジグザグ状に屈曲させてそれを複数接続して円筒状にされた例で弾性線材同士の隙間が切欠き部をなすステント本体などが挙げられる。【０１２８】
また、本発明に係るステント本体がポリマー材料で形成されている場合は、前記ポリマー材料を射出成形機、押出成形機、プレス成形機、真空成形機、ブロー成形機などを用いて、所定の肉厚、外形のパイプに成形する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。【０１２９】
「ステント本体の表面にコーティング層を設ける方法、およびステント本体の表面に被覆層を設ける方法」
ステント本体を構成する線状部材２の表面全体、もしくは一部に、スプレー、もしくは微量吐出可能なディスペンサーまたはインクジェット等を使用して前記各々の組成物を含有する溶液を塗布し、その後、溶媒を揮発させればよい。または上記したような溶液中にステント本体を浸漬した後、溶媒を揮発させてもよい。【０１３０】
このような方法で製造した本発明のステント１の拡張手段は、通常のステントと同様であり特に限定されない。例えば、自己拡張型、すなわち細く小さく折り畳んだステントを保持している力を除くことで、自らの復元力で半径方向に拡張するタイプのものであってもよい。但し、本発明のステント１は、好ましくはバルーン拡張型、すなわちステント本体を内側からバルーンを拡張してその外力によってステントを半径方向に拡張するタイプのものである。【０１３１】
以下に、本発明に係る生体内留置物として、中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具の一例であるバルーンカテーテルを例示し詳細に説明するが、当然のことながら本発明の薬剤送達用医療器具はこれらに限定されるものではない。
「バルーンカテーテル」
図３は、本発明に係る生体内留置物のとして中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具の一例であるバルーンカテーテルの一態様を示す側面図であり、図４は、図３のバルーンカテーテルの一部を破断し、基部シャフト１８の一部を省略し、主要構成部材を拡大して示す外観図である。図５は、図４の線Ｂ−Ｂに沿って切断したバルーンの拡大横断面図である。一般に、バルーンカテーテルは、ラピッドエクスチェンジ型とオーバーザワイヤ型との二種類に大別されるが、図３および４ではバルーンカテーテルの一例としてラピッドエクスチェンジ型について記載している。なお、本発明はいずれの型も使用することができることはいうまでもない。バルーンカテーテルの各構成要素について、以下により詳細に説明する。【０１３２】
図３および図４に示されるバルーンカテーテル４はいわゆるラピッドエクスチェンジ型のカテーテルであり、ガイドワイヤ７、１０に沿って血管内に挿入される。バルーンカテーテル４は、基端側からハブ１９、基部シャフト１８、中間部分１７、先端シャフト１６、バルーン４１および内管シャフト１４からなっている。【０１３３】
前記基端側のハブ１９にはインフレーターの様な圧力印加装置と接続できるようにルアーテーパーが形成されている。ハブ１９には金属または一部の樹脂など比較的剛性の高い材質からなる基部シャフト１８が流体連通可能に接合されている。基部シャフト１８には、血管形成術中にバルーンカテーテル４をガイディングカテーテル（図示せず）に挿入した深度がどのくらいか容易に確認できるように深度マーカー６が設けられている。後に詳細に説明するように、基部シャフト１８の先端部は補強体部２３となっており、補強体部から未加工部にかけての一部にインフレーション開口部が設けられている。インフレーション開口部は基部シャフト１８の内部と外部とを流体連通させるために設けられているものであり、ハブ１９から圧入される流体は基部シャフト１８の内部からインフレーション開口部を通って外部（中間部分１７のルーメン内）へ出る。なお、上記インフレーション開口部を設けずに、補強体部の基端部から先端部にかけて流体が補強体部の内部を通過して外部（先端シャフト１６のルーメン内）に出るように構成してもよい。【０１３４】
基部シャフト１８の先端側には中間部分１７が流体連通可能に設けられている。中間部分１７の先端側には樹脂などの材質からなる比較的剛性の低い先端シャフト１６が流体連通可能に設けられている。先端シャフト１６の先端側にはバルーン４１の基端部が流体連通可能に設けられている。【０１３５】
先端シャフト１６及びバルーン４１の内部を内管シャフト１４が同軸状に貫通している。内管シャフト１４の先端部は先端チップ２０となっており、先端チップ２０はバルーン４１の先端より延長されており、先端チップ２０はバルーン４１の先端側と液密を保った状態で接合されている。一方、内管シャフト１４の基端は中間部分１７から先端シャフト１６にかけての一部分に設けられたガイドワイヤ開口部８まで延長され、液密を保った状態で接合されている。図３に示したガイドワイヤ７，１０は先端チップ２０の先端開口を入口とし、ガイドワイヤ開口部８を出口として、内管シャフト１４内に挿通される。バルーン４１の内部の内管シャフト１４周囲には造影マーカー９が設けられている。【０１３６】
バルーン４１は拡張させない状態では、内管シャフト１４の外周に折り畳まれた状態になっている。バルーン４１は拡張した状態では、中央部がほぼ円筒状になり血管の狭窄部を容易に拡張できる。なお、バルーン４１の中央部は完全な円筒状になる必要はなく、多角柱状になってもよい。また、造影マーカー９は血管形成術中、Ｘ線透視下で狭窄部位へのバルーン４１の位置決めを容易にするために設けられている。【０１３７】
図３または４に図示したバルーンカテーテルは、先端シャフト１６と内管シャフト１４とを有する２重管構造であるが、本発明はこれに限定されることはなく、内管シャフトの代わりに中実ロッド状支持部材を有するバルーンカテーテルであってもよい。また、本発明に係るバルーンは、膜厚約５〜５０μｍ程度の筒状のバルーン膜２５で構成されることが好ましく、内管シャフトの外側と先端シャフトの内側との間に形成された空間であるルーメン２６を通じて（図５参照）、バルーン内に圧力流体が導入または導出され、バルーンが拡張または収縮するようになっている。また、本発明に係るバルーンカテーテルのバルーンの断面は、図５に示すように中空構造であり、内管シャフト１４を取り囲むように、前記内管シャフト１４と同軸的にバルーン膜２５が備えられており、さらにバルーン膜２５の表面に薬剤と、中鎖脂肪酸トリグリセリドと、必要により生分解性ポリマーを含む組成物からなる層５が被覆された構造である。【０１３８】
なお、本発明に係る生体内留置物の一例である中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具が、バルーンカテーテルである場合は、当該中空拡張体はバルーン４１に相当し、当該バルーンの表面の少なくとも一部に、脂溶性の薬剤と中鎖脂肪酸トリグリセリドと、必要により生分解性ポリマーとを含む組成物から形成される層を被覆されたものがバルーンカテーテル、すなわち本発明に係る中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具に相当する。【０１３９】
本発明に係る中空拡張体の一例であるバルーンを構成するバルーン膜の材質としては、血管の狭窄部を拡張できるように、ある程度の可塑性を有するものが好ましい。例えば、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマーなど）、ポリオレフィンの架橋体、ポリエステル（例えばポリエチレンテレフタレートなど）、ポリエステルエラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリフェニレンサルファイド、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、フッ素樹脂などの高分子材料、シリコーンゴム、ラテックスゴムなどを用いることができる。また、これら高分子材料を適宜積層した積層フィルムも使用できる。二軸延伸ブロー成形法等により形成したバルーン４１を先端シャフト１６の先端側に取り付けた構成としてもよいし、先端シャフト１６の先端部分に延伸ブロー成形などを施してバルーン４１を一体に形成してもよい。【０１４０】
本発明に係る中空拡張体の一例であるバルーンは、拡張されたときの円筒部分の外径が１．０〜１０ｍｍ、好ましくは１．０〜５．０ｍｍ、長さが５〜５０ｍｍ、好ましくは１０〜４０ｍｍであり、全体の長さが１０〜７０ｍｍ、好ましくは１５〜６０ｍｍである。【０１４１】
「バルーンカテーテルおよびバルーンの製造方法」
本発明に係る生体内留置物の一例である中空拡張体の一つであるバルーンの製造方法は、公知の方法を使用することができ特に制限されないが、例えばバルーン膜を成形するための型を成形溶液中に浸し、型の外周面に樹脂膜を形成し、これを乾燥して脱型する方法（ディッピング成形法）を例示することができる。また、パリソンをブロー成形することにより、バルーン膜を成形する方法（ブロー成形法）などが挙げられる。【０１４２】
また、本発明に係る生体内留置物の一つである中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具の一例であるバルーンカテーテルの製造方法は特に制限されることはなく公知の方法を使用することができる。【０１４３】
「バルーンカテーテルのバルーンの表面にコーティング層または被覆層を設ける方法」
本発明に係るバルーンカテーテルのバルーンを構成するバルーン膜２５の表面全体、もしくは一部に、スプレー、もしくは微量吐出可能なディスペンサーまたはインクジェット等を使用して前記溶液を塗布し、その後、溶媒を揮発させればよい。または上記したような溶液中にステント本体を浸漬した後、溶媒を揮発させる方法を例示することができる。【０１４４】
本発明に係るバルーンカテーテルの表面に形成されるコーティング層または被覆層５の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などのバルーンの性能を著しく損なわない範囲で、なおかつ脂溶性の薬剤の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。当該コーティング層または被覆層５の平均厚さは、好ましくは０．０１μｍ〜１０μｍであり、より好ましくは０．１μｍ〜１０μｍであり、さらに好ましくは０．１μｍ〜５μｍである。本発明に係るコーティング層または被覆層の平均厚さが０．０１μｍ〜１０μｍであれば、コーティング層または被覆層をバルーン表面全体もしくは一部に均一に形成させることができ、かつバルーンの屈曲や拡張により層が破損する虞も少ないからである。【０１４５】
また、本発明に係るバルーンカテーテルの表面に形成されるコーティング層または被覆層５は、バルーンの全体の表面積の５０〜１００％を覆うことが好ましく、バルーンの全体の表面積の８０〜１００％を覆うことがより好ましい。
【実施例】
【０１４６】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。【０１４７】
（実施例１）
中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加効果を確認するため、ＳＵＳ製の円板上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性を評価した。【０１４８】
アセトン１ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス（ＳＩＧＭＡ社製Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）５０ｍｇと、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（ＰＬＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｒ２０７Ｓ）５０ｍｇと、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてトリカプリリン（和光純薬社製トリカプリル酸グリセリド）１０ｍｇ（ＰＬＡに対して２０％）とを溶解させコート溶液を調製した。このコート溶液をＳＵＳ製のφ１５ｍｍ、厚さ０．５ｍｍの円板上にマイクロディスペンサーを用いてコーティングした。その後真空乾燥によりアセトンを完全に揮発させコーティング層（ａ）を形成させた。形成されたコーティング層（ａ）の厚さは３２μｍであった。【０１４９】
一方、アセトン１ｍＬに、シロリムス５０ｍｇと、ＰＬＡ５０ｍｇとを溶解させたコート溶液を、上記と同様にＳＵＳ製円板にコーティングし、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含まないコーティング層（ｂ）を形成させた。形成されたコーティング層（ｂ）の厚さは３０μｍであった。【０１５０】
また、アセトン１ｍＬに、ＰＬＡ５０ｍｇと、トリカプリリン１０ｍｇ（ＰＬＡに対して２０％）を溶解させたコート溶液を、上記と同様にＳＵＳ製円板にコーティングし、生理活性物質を含まないコーティング層（ｃ）を形成させた。形成されたコーティング層（ｃ）の厚さは１７μｍであった。【０１５１】
リファレンスとして、アセトン１ｍＬに、ＰＬＡ５０ｍｇを溶解させたコート溶液を、上記と同様にＳＵＳ製円板にコーティングし、生理活性物質および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含まないコーティング層（ｄ）を形成させた。形成されたコーティング層（ｄ）の厚さは１５μｍであった。【０１５２】
それぞれのコーティング層が設けられた円板を電子線で滅菌し、島津製作所製ダイナミック超微小硬度計を用いてコーティング層の超微小負荷硬さ（ＨＴＬ）をＪＩＳＺ２２５５に準じて測定した。ＨＴＬが低いほどコーティング層の柔軟性が高いことを表す。結果を表１に示す。【０１５３】
【表１】
2009041691.tif 000003
【０１５４】
その結果、生理活性物質と中鎖脂肪酸トリグリセリドの両方を添加したコーティング層は柔軟性が著しく向上した。この結果は、中鎖脂肪酸トリグリセリドを添加したコーティング層をステント上に被覆した場合に、ステント拡張時にコーティング層が破壊される可能性が低いことを示唆している。
（実施例２）
中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸炭素数の影響を確認するため、ＳＵＳ製の円板上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性を評価した。【０１５５】
アセトン１ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス５０ｍｇと、生分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ７５６Ｓ）５０ｍｇと、表２に示す７種類の中鎖脂肪酸トリグリセリドとをそれぞれ１０ｍｇ（ＰＬＧＡに対して２０％）とを溶解させコート溶液を調製した。【０１５６】
このコート溶液を実施例１と同様にＳＵＳ製円板上に塗布、真空乾燥しコーティング層を形成させた。それぞれのコーティング層の厚さは約３０μｍであった。【０１５７】
これらのコーティング層が設けられた円板を電子線で滅菌し、実施例１と同様に超微小負荷硬さ（ＨＴＬ）を測定した。結果を表２に示す。【０１５８】
【表２】
2009041691.tif 000004
【０１５９】
その結果、炭素数６〜１２の直鎖状飽和脂肪酸からなる中鎖脂肪酸トリグリセリドを添加したコーティング層は柔軟性が著しく向上した。【０１６０】
（実施例３）
中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加量の影響を確認するため、ＳＵＳ製の円板上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性を評価した。【０１６１】
アセトン１ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス５０ｍｇと、生分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ７５６Ｓ）５０ｍｇと、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（５７／４３）０ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ（ＰＬＧＡに対して０％、５％、１０％、２０％、３０％）とをそれぞれ溶解させコート溶液を調製した。【０１６２】
このコート溶液を実施例１と同様にＳＵＳ製円板上に塗布、真空乾燥しコーティング層を形成させた。それぞれのコーティング層の厚さは約３０〜３８μｍであった。【０１６３】
このコーティング層が設けられた円板を電子線で滅菌し、実施例１と同様に超微小負荷硬さ（ＨＴＬ）を測定した。結果を表３に示す。【０１６４】
【表３】
2009041691.tif 000005
【０１６５】
その結果、添加量５％からコーティング層が柔軟になり始め、添加量１０％以上でほぼ一定の柔軟性を発現した。【０１６６】
（実施例４）
生理活性物質と生分解性ポリマーの異なる組成比に対する中鎖脂肪酸トリグリセリドの影響を確認するため、ＳＵＳ製の円板上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性を評価した。【０１６７】
アセトン１ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムスと、生分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）と、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（５７／４３）とを表４で示す組成比で溶解させコート溶液を調製した。【０１６８】
このコート溶液を実施例１と同様にＳＵＳ製円板上に塗布、真空乾燥しコーティング層を形成させた。それぞれのコーティング層の厚さは約３０μｍであった。【０１６９】
このコーティング層が設けられた円板を電子線で滅菌し、実施例１と同様に超微小負荷硬さ（ＨＴＬ）を測定した。結果を表４に示す。【０１７０】
【表４】
2009041691.tif 000006
【０１７１】
その結果、生理活性物質と生分解性ポリマーとの組成比が２０：８０〜８０：２０において中鎖脂肪酸トリグリセリドを添加した場合、コーティング層の柔軟性は向上した。【０１７２】
（実施例５）
コーティング層の柔軟性とコーティング層の破壊との関係を確認するため、実際にステント上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性とステント拡張時のコーティング層の外観を評価した。【０１７３】
まず、アセトン１ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス（ＳＩＧＭＡ社製Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）５０ｍｇと、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（ＰＬＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｒ２０７Ｓ）５０ｍｇと、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（７１／２９）（ＳＡＳＯＬ社製ミグリオール８１０中性油）１０ｍｇ（ＰＬＡに対して２０％）とを溶解させコート溶液を調製した。【０１７４】
このコート溶液を、図１に示す外径２．０ｍｍ、厚さ１００μｍ、長さ３０ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材２（幅０．１ｍｍ）の外側表面のみに、マイクロディスペンサーを用いて塗布した。その後、真空乾燥によりアセトンを完全に揮発させコーティング層を形成させた。この形成されたコーティング層の平均厚さは１３μｍであった。【０１７５】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上にクリンプし電子線滅菌を行なった。滅菌後のコーティング層の超微小負荷硬さ（ＨＴＬ）を、島津製作所製ダイナミック超微小硬度計を用いて、ＪＩＳＺ２２５５に準じて測定した。その結果は、ＨＴＬは１０であった。【０１７６】
その後、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させ、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によりステントの外側表面の観察を行なった。その結果、コーティング層の割れもしくはステント本体からの剥離といった損傷部分は確認されなかった（図６参照）。【０１７７】
（実施例６）
生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス（ＳＩＧＭＡ社製Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）５０ｍｇと、生分解性ポリマーとして乳酸−グリコール共重合体（ＰＬＧＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ７５６Ｓ）５０ｍｇと、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（５７／４３）（ＳＡＳＯＬ社製ミグリオール８１２中性油）１０ｍｇ（ＰＬＧＡに対して２０％）と、をそれぞれアセトン１ｍｌに溶解させコート溶液を調製し、実施例５と同様にステントにコートしコーティング層を形成させた。形成されたコーティング層の平均厚さは１２μｍであった。【０１７８】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し電子線滅菌を行なった後、実施例５と同様にコーティング層の超微小負荷硬さ（ＨＴＬ）を測定した結果、ＨＴＬは８であった。【０１７９】
その後、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させ、ＳＥＭによりステントの外側表面の観察を行なった。その結果、コーティング層の割れ、もしくはステント本体からの剥離といった損傷部分は確認されなかった（図８参照）。【０１８０】
（比較例１）
中鎖脂肪酸トリグリセリドを添加しない以外は、実施例５と同様の条件でシロリムスとポリ乳酸を用いたコーティング層をステント上に作製した。コーティング層の平均厚さは１０μｍであった。【０１８１】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し電子線滅菌を行なった後、実施例５と同様にコーティング層の超微小負荷硬さ（ＨＴＬ）を測定した結果、ＨＴＬは２１であった。【０１８２】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に設置（クランプ）し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＳＥＭによりステントの外側表面の観察を行なったところ、バルーン拡張時に引き起こされたと思われるコーティング層の割れ、およびステント本体からの剥離といった損傷部分が至る箇所に確認された（図７参照）。【０１８３】
（比較例２）
中鎖脂肪酸トリグリセリドを添加しない以外は、実施例６と同様の条件でシロリムスと乳酸−グリコール酸共重合体を用いたコーティング層をステント上に作製した。コーティング層の平均厚さは１０μｍであった。【０１８４】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し電子線滅菌を行なった後、実施例５と同様にステントコーティング層の超微小負荷硬さ（ＨＴＬ）を測定した結果、ＨＴＬは２０であった。【０１８５】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上にクリンプし、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＳＥＭによりステントの外側表面の観察を行なったところ、バルーン拡張時に引き起こされたと思われるコーティング層の割れ、およびステント本体からの剥離といった損傷部分が至る箇所に確認された（図９参照）。
（実施例７〜１０、比較例３）
（ａ）薬剤溶出性ステントの作製
下記の表５に示すように、脂溶性の薬剤として免疫抑制剤であるシロリムス（ＳＩＧＭＡ社製Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）３６ｍｇと、生分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ７５６Ｓ）５０ｍｇと、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（５７／４３）（ＳＡＳＯＬ社製ミグリオール８１２中性油）０ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ（ＰＬＧＡに対して質量比でそれぞれ０％（比較例３）、５％（実施例７）、１０％（実施例８）、２０％（実施例９）、３０％（実施例１０））を、それぞれアセトン１ｍＬに溶解させコート溶液を調整した。【０１８６】
これらのコート溶液を、図１に示す外径２．０ｍｍ、厚さ１００μｍ、長さ３０ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材２（幅０．１ｍｍ）の外側表面のみに、マイクロディスペンサーを用いてそれぞれ塗布した。その後、真空乾燥によりアセトンを完全に揮発させ、図２に示すコーティング層３を形成させた。また、当該コーティング層のそれぞれ厚さは、５μｍ（比較例３）、５μｍ（実施例７）、６μｍ（実施例８）、６μｍ（実施例９）、７μｍ（実施例１０）であった。【０１８７】
このステントをデリバリーカテーテル（テルモ社製ＰＴＣＡ拡張カテーテル）のバルーン上にクリンプし、電子線滅菌を行った。【０１８８】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて滅菌後の薬剤搭載量を定量した結果、４８〜５３μｇであった。
（ｂ）血管組織への薬剤移行性の評価
実施例７〜１０、比較例３で得られた各薬剤溶出性ステントについて、試験１に示す方法により薬剤の移行性試験を行い、中鎖脂肪酸トリグリセリドの移行促進能を調べた。【０１８９】
試験１
処置前日にアスピリンを経口投与したウサギに麻酔を行い、頸動脈に５Ｆｒのシース（テルモ社製イントロデューサー）を挿入した。ヘパリンをシース経由で動脈内に投与し、ガイドワイヤ（テルモ社製ガイドワイヤ）を先行させて５Ｆｒのガイディングカテーテル（テルモ社製ＰＴＣＡ用ガイディングカテーテル）を挿入した。左右の腸骨動脈を造影し留置位置を決めた後、ＰＴＣＡ用ガイドワイヤ（テルモ社製ＰＴＣＡ用ガイドワイヤ）を先行させて薬剤溶出性ステントをクリンプしたデリバリーカテーテルを挿入し、ステント内径が３．０ｍｍになるようにバルーンを拡張させ、ステントを左右の腸骨動脈にそれぞれ１本ずつ留置した。留置１日、７日、および２８日後にステント留置血管を摘出し、ヘパリン加生食にて洗浄した。実体顕微鏡を用いてステント留置血管から血管外膜および中膜を採取した。ＬＣ／ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー質量分析計）を用いて採取した外膜および中膜に含まれる薬剤量を定量し、この値を定量に用いた外膜および中膜の重量で除した値を薬剤組織内濃度とした。【０１９０】
各薬剤溶出性ステントについての薬剤組織内濃度を表５および図１０にまとめて示す。【０１９１】
【表５】
2009041691.tif 000007
【０１９２】
表５および図１０から、中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加率が多くなるに従い薬剤組織内濃度が高くなっていることが分かる。特に、１日目の薬剤組織内濃度は添加率の増加とともに急激に増加していることから、本実施例のコーティング層が血管組織に接触した直後から中鎖脂肪酸トリグリセリドが薬剤を組織に移行させる効果を示していることが分かる。一方、７日目の薬剤組織内濃度は添加率１０％において最大値となり、それ以上の添加率では減少することが分かる。これは中鎖脂肪酸トリグリセリドが細胞内へ移行した薬剤を細胞外へ押し出す効果を持っていることを示している。これは、中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加率が多くなりすぎると再狭窄を抑制するのに必要な期間に細胞内の薬剤有効濃度を保つことができなくなることを示唆している。
（ｃ）再狭窄抑制効果の評価
実施例７〜１０、比較例３で得られた各薬剤溶出性ステントについて、試験２に示す方法により再狭窄抑制効果を調べた。【０１９３】
試験２
上記試験１と同様に、ウサギ腸骨動脈に薬剤溶出性ステントを留置した。留置２８日後にステント留置血管を摘出しヘパリン加生食にて洗浄した。ステント留置血管をホルマリン液で固定化、脱水、樹脂固定した後、血管片に３分割した。更に、血管片を樹脂包埋し、タングステン刃で薄切切片を作成した。樹脂包埋切片をヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）で染色し、光学顕微鏡を用いてステント留置血管の断面を撮影した。撮影画像から画像解析装置を用いて内弾性板内面積および内膜面積を算出し、閉塞面積百分率（内膜面積／内弾性板内面積×１００）を算出した。【０１９４】
各薬剤溶出性ステントについての閉塞面積百分率を表６にまとめて示す。また、図１１および図１２に実施例８および比較例３の病理組織標本の断面写真を示す。【０１９５】
【表６】
2009041691.tif 000008
【０１９６】
上記表６から、中鎖脂肪酸トリグリセリド添加率５％〜３０％において、未添加に比べ閉塞面積百分率が低いことから、再狭窄率が抑制されていることが分かった。未添加と薬剤搭載量が同じにもかかわらず良好な再狭窄抑制効果を示したことは、中鎖脂肪酸トリグリセリドが再狭窄抑制に有効な組織内濃度まで薬剤の移行性を高めたことを示唆している。
（実施例１１、比較例４）
（ａ）薬剤コートバルーンカテーテルの作製
下記表７に示すように、薬剤として抗癌剤であるパクリタキセル（ＳＩＧＭＡ社製Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）１００ｍｇと、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（７１／２９）（ＳＡＳＯＬ社製ミグリオール８１０中性油）０ｍｇ、１０ｍｇ（薬剤に対してそれぞれ０％、２０％）を、それぞれアセトン１ｍＬに溶解させコート溶液を調整した。【０１９７】
これらのコート溶液を、図３および４に示すバルーンカテーテル（テルモ社製ＰＴＣＡ拡張カテーテル）を構成するバルーン４１（外径３．０ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒形状の風船、材質：ポリアミド）の外側表面に、ディッピング装置を用いてそれぞれ浸漬塗布した。その後、真空乾燥によりアセトンを完全に揮発させ、図５に示す被覆層５を形成させた。当該コーティング層のそれぞれの厚さは、２μｍ（比較例４）、３μｍ（実施例１１）であった。このバルーンカテーテルを電子線で滅菌した。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて滅菌後の薬剤搭載量を定量した結果、１９〜２０μｇであった。
（ｂ）血管組織への薬剤移行性の評価
実施例１１、比較例４で得られた各薬剤コートバルーンカテーテルについて、試験３に示す方法により薬剤の移行性試験を行い、中鎖脂肪酸トリグリセリドの移行促進能を調べた。【０１９８】
試験３
上記試験１と同様に、ウサギ腸骨動脈に５Ｆｒのガイディングカテーテル（テルモ社製ＰＴＣＡ用ガイディングカテーテル）を挿入し、左右の腸骨動脈を造影しバルーン拡張位置を決めた。ＰＴＣＡ用ガイドワイヤ（テルモ社製ＰＴＣＡ用ガイドワイヤ）を先行させて薬剤コートバルーンカテーテルを挿入し、バルーン径が３．０ｍｍになるようにバルーンを拡張し、当該バルーン拡張位置で１分間当該バルーンの拡張を保持した後、バルーンカテーテル脱去した。留置１日、７日、および２８日後にバルーン拡張部の血管を摘出し、ヘパリン加生食にて洗浄した。実体顕微鏡を用いてバルーン拡張部の血管を３分割し、真ん中の血管片に含まれる薬剤量を、ＬＣ／ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー質量分析計）を用いて定量した。この値を定量に血管片の重量で除した値を薬剤組織内濃度とした。【０１９９】
各薬剤コートバルーンカテーテルについての薬剤組織内濃度を表７に示す。【０２００】
【表７】
2009041691.tif 000009
【０２０１】
上記表７から、中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加により薬剤組織内濃度が高くなることが分かった。薬剤と血管組織の接触が一時的なものであっても、中鎖脂肪酸トリグリセリドにより薬物が効率的に組織内に移行することが認められた。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、本発明のバルーンカテーテルの一態様を示す側面図である。
【図４】図４は、本発明のバルーンカテーテルの一態様を示す側面図である。
【図５】図５は、図５の線Ｂ−Ｂに沿って切断した拡大横断面図である。
【図６】図６は、実施例５の拡張後のステント表面のＳＥＭ写真である。
【図７】図７は、比較例１の拡張後のステント表面のＳＥＭ写真である。
【図８】図８は、実施例６の拡張後のステント表面のＳＥＭ写真である。
【図９】図９は、比較例２の拡張後のステント表面のＳＥＭ写真である。
【図１０】図１０は、実施例７〜１０、比較例３の薬剤組織内濃度の測定結果である。
【図１１】図１１は、実施例８の病理組織標本の断面写真である。
【図１２】図１２は、比較例３の病理組織標本の断面写真である。
【符号の説明】
【０２０３】
１    ステント（ステント本体）
１１  略菱形の要素
１２  環状ユニット
１３  連結部材
２    線状部材
２１  外側表面
２２  内側表面
３    コーティング層または被覆層
４    バルーンカテーテル
６    深度マーカー
７，１０    ガイドワイヤ
８    ガイドワイヤ開口部
９    造影マーカー
１４    内管シャフト
１６    先端シャフト
１７    中間部分
１８    基部シャフト
１９    ハブ
２０    先端チップ
２３    補強体部
２５    バルーン膜
２６    ルーメン
４１  バルーン
５    コーティング層または被覆層
【図１】
2009041691.tif 000010
【図２】
2009041691.tif 000011
【図３】
2009041691.tif 000012
【図４】
2009041691.tif 000013
【図５】
2009041691.tif 000014
【図１０】
2009041691.tif 000015
【図６】
2009041691.tif 000016
【図７】
2009041691.tif 000017
【図８】
2009041691.tif 000018
【図９】
2009041691.tif 000019
【図１１】
2009041691.tif 000020
【図１２】
2009041691.tif 000021
【国際調査報告】
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2009041691.tif 000023
2009041691.tif 000024
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