(57)【要約】  本発明は、パリペリドン調製の中間体として有用な、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）、３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）、及び３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を提供する。また、本発明は、これらの中間体を調製する方法、及びパリペリドンを調製する方法も提供する。
2009524574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を調製する方法であって：
（Ａ）３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）からベンジル基を除去し、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）を形成する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）の生成物を水素及び水素化触媒と反応させ、ＣＭＨＴＰを形成する工程；及び
（Ｃ）ＣＭＨＴＰを回収又は単離する工程を含んでなる方法。
【請求項２】
工程（Ａ）が、水素化触媒の存在下でＣＭＢＰを水素と反応させる工程を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（Ａ）及び／又は工程（Ｂ）における水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ／３３８、Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、Ｐｄ／Ｃ／４９０、ラネーニッケル（Raney-Nickel）、酸化白金、炭素担持ロジウム、及び炭素担持白金からなる群より選択される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（Ａ）及び（Ｂ）で同一の水素化触媒を使用する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ＣＭＢＰを極性有機溶媒中、ＨＣｌ及び水素化触媒と混合し、混合物を形成する工程；
前記混合物を水素で処理する工程：及び
極性有機溶媒を除去し、ＣＭＨＴＰを回収又は単離する工程を含んでなる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＣＭＢＰ及び極性有機溶媒をＨＣｌと混合してから、水素化触媒を加える、請求項５記載の方法。
【請求項７】
極性有機溶媒がメタノールである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記混合物を水素で処理してから、この処理混合物を約６５℃に加熱し、加熱混合物を形成する、請求項５記載の方法。
【請求項９】
加熱混合物を冷却する工程を更に含んでなる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
加熱混合物を約２０℃に冷却する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
水素化触媒が、１０％Ｐｄ／Ｃ／３３８、１０％Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、１０％Ｐｄ／Ｃ／４９０、Ｒａ−Ｎｉ５、５％Ｒｈ／Ｃ．５９２、ＰｔＯ、及び５％Ｐｔ／Ｃ．１１７からなる群より選択される、請求項１、２、又は５に記載の方法。
【請求項１２】
水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ／３３８、Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、Ｐｄ／Ｃ／４９０、及び酸化白金からなる群より選択される、請求項１、２、又は５に記載の方法。
【請求項１３】
水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ／３３８、Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、及びＰｄ／Ｃ／４９０からなる群より選択される、請求項１、２、又は５に記載の方法。
【請求項１４】
水素が高圧水素である、請求項１、２、又は５に記載の方法。
【請求項１５】
水素が約１．５ｂａｒから約３．５ｂａｒの水素である、請求項１、２、又は５に記載の方法。
【請求項１６】
水素が約２．５ｂａｒから約３．０ｂａｒの水素である、請求項１、２、又は５に記載の方法。
【請求項１７】
得られるＣＭＨＴＰがＣＭＨＴＰ ＨＣｌ塩であり、前記方法が更に、ＣＭＨＴＰ ＨＣｌ塩を無機塩基で中和する工程を含んでなる、請求項５記載の方法。
【請求項１８】
無機塩基がＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
無機塩基がＮａＨＣＯ3である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
回収されたＣＭＨＴＰが不純物として、ＨＰＬＣ測定により約１０面積％未満の３−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＭＨＤＰ）、及び／又は、ＨＰＬＣ測定により約１７面積％未満の３−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＭＨＴＰ）を含有する、請求項１又は請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
回収されたＣＭＨＴＰが、約５面積％未満のＭＨＤＰ、及び／又は、約１３面積％未満のＭＨＴＰを含有する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
回収されたＣＭＨＴＰが、約０．５面積％未満のＭＨＤＰ、及び／又は、約５面積％未満のＭＨＴＰを含有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を調製する方法であって：
（ａ）３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）をＰＯＣｌ3と混合し、反応残渣を形成する工程；
（ｂ）前記反応残渣をメタノール及びトルエンと混合し、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）の沈殿を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を水素及び水素化触媒と反応させ、ＣＭＨＴＰを形成する工程：及び
（ｄ）ＣＭＨＴＰを回収又は単離する工程を含んでなる方法。
【請求項２４】
水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ／３３８、Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、Ｐｄ／Ｃ／４９０、ラネーニッケル、酸化白金、炭素担持ロジウム、及び炭素担持白金からなる群より選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
水素化触媒が、１０％Ｐｄ／Ｃ／３３８、１０％Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、１０％Ｐｄ／Ｃ／４９０、Ｒａ−Ｎｉ５、５％Ｒｈ／Ｃ．５９２、ＰｔＯ及び５％Ｐｔ／Ｃ．１１７からなる群より選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ／３３８、Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、及びＰｄ／Ｃ／４９０からなる群より選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
水素化触媒が、１０％Ｐｄ／Ｃ／３３８である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）において、ＨＭＢＰとＰＯＣｌ3との混合物を加熱して反応残渣を形成する、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）において、前記混合物を約７０℃から約還流温度に加熱し、反応残渣を形成する、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｂ）におけるメタノール及びトルエンとの混合時に、反応残渣を約６０℃に維持する、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
回収又は単離されたＣＭＨＴＰを、酢酸エチルから再結晶化させる、請求項１又は請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）を調製する方法であって： 
（ａ）３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）をＰＯＣｌ3と混合し、反応残渣を形成する工程；
（ｂ）前記反応残渣をメタノール及びトルエンと混合し、ＣＭＨＰの沈殿を得る工程；及び
（ｃ）ＣＭＨＰを回収又は単離する工程を含んでなる方法。
【請求項３３】
工程（ａ）において、ＨＭＢＰとＰＯＣｌ3との混合物を加熱して反応残渣を形成する、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
工程（ａ）において、前記混合物を約７０℃から約還流温度に加熱し、反応残渣を形成する、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｂ）におけるメタノール及びトルエンとの混合時に、反応残渣を約６０℃に維持する、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）を調製する方法であって：
（Ｉ）３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）をＰＯＣｌ3と混合し、混合物を形成する工程；
（II）工程（Ｉ）で得られた混合物を加熱し、反応残渣を得る工程；
（III）反応残渣を水酸化アンモニウムと混合し、２相系を得る工程；及び
（IV）工程（III）の２相系の有機相から、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）を回収又は単離する工程を含んでなる方法。
【請求項３７】
工程（Ｉ）で得られた混合物を、工程（II）において、９０℃を超える温度に加熱する、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
工程（Ｉ）で得られた混合物を、工程（II）において加熱還流する、請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
工程（Ｉ）の前にＰＯＣｌ3を蒸留する、請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
工程（II）及び（III）の間に反応残渣を冷却する、請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
工程（IV）において、有機相をトルエンで抽出してトルエン抽出液を形成し、このトルエン抽出液からＣＭＢＰを結晶化させる、請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
トルエンによる抽出を約９０℃で実施する、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）を調製する方法であって：
（Ａ）３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）、３−アセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−フラノン（ＡＤＨＦ）、少なくとも１種の吸水剤、及び少なくとも１種の芳香族溶媒とを混合し、混合物を形成する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）で形成された混合物を加熱し、３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）を得る工程；
（Ｃ）ＨＭＢＰを回収又は単離する工程；及び
（Ｄ）ＨＭＢＰを塩素化剤と反応させ、ＣＭＢＰを形成する工程を含んでなる方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１種の吸水剤が、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、又はディーン・スターク（Dean Stark）水抽出系である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記少なくとも１種の吸水剤が、ｐ−トルエンスルホン酸である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記少なくとも１種の芳香族溶媒が、キシレン及びトルエンからなる群より選択される、請求項４３記載の方法。
【請求項４７】
工程（Ａ）で形成された混合物を、工程（Ｂ）において加熱還流する、請求項４３記載の方法。
【請求項４８】
工程（Ｂ）で前記混合物を加熱還流する際に、水を除去する、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
水分離器を用いて水を除去する、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
工程（Ｃ）で回収又は単離されたＨＭＢＰを、工程（Ｄ）の前に、少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒から結晶化させる、請求項４３記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒が、メチルエーテルケトン、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、及びＤＭＳＯからなる群より選択される、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
工程（Ｄ）が：
（Ｉ）３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）をＰＯＣｌ3と混合し、混合物を形成する工程；
（II）工程（Ｉ）で得られた混合物を加熱し、反応残渣を得る工程；
（III）反応残渣を水酸化アンモニウムと混合し、２相系を得る工程；及び
（IV）工程（III）の２相系の有機相から、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）を回収又は単離する工程を含んでなる、請求項４３記載の方法。
【請求項５４】
３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）を調製する方法であって：
（Ａ）３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）、３−アセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−フラノン（ＡＤＨＦ）、少なくとも１種の吸水剤、及び少なくとも１種の芳香族溶媒を混合し、混合物を形成する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）で形成された混合物を加熱し、３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）を得る工程：及び
（Ｃ）ＨＭＢＰを回収又は単離する工程を含んでなる方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１種の吸水剤が、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、又はディーン・スターク水抽出系である、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記少なくとも１種の吸水剤が、ｐ−トルエンスルホン酸である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記少なくとも１種の芳香族溶媒が、からなる群より選択される キシレン及びトルエン、請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
工程（Ａ）で形成された混合物を、工程（Ｂ）において加熱還流する、請求項５４記載の方法。
【請求項５９】
工程（Ｂ）で前記混合物を加熱還流する際に、水を除去する、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
水分離器を用いて水を除去する、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
工程（Ｃ）で回収又は単離されたＨＭＢＰを、少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒から結晶化させる、請求項５４記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒が、メチルエーテルケトン、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、及びＤＭＳＯからなる群より選択される、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
工程（Ａ）の前に：
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）を塩基の存在下、臭化ベンジルでアルキル化し、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を形成する工程；及び
ＢＯＰＡを回収又は単離する工程を更に含んでなる、請求項４３記載の方法。
【請求項６５】
アルキル化工程及び回収工程が：
（ａ）２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）、臭化ベンジル、水酸化ナトリウム、水、ジクロロメタン、及び臭化テトラブチルアンモニウムを含んでなる第１の混合物を用意する工程；
（ｂ）第１の混合物を室温で放置し、２相系を得る工程（ここで室温とは約１８℃から約２５℃である）：及び
（ｃ）２相系の有機相から３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を回収又は単離する工程を含んでなる、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
室温が約２０℃であり、放置時間が約６時間から約２４時間である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
放置時間が約８時間から約１６時間である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
放置時間が約１２時間である、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
工程（ａ）が：
ＨＡＰと、水酸化ナトリウム、水、及びジクロロメタンの溶液とを混合する工程；
臭化テトラブチルアンモニウムを加え、混合物を形成する工程；及び
その後に臭化ベンジルを加え、第１の混合物を形成する工程を含んでなる、請求項６５記載の方法。
【請求項７０】
臭化ベンジルを加えて第１の混合物を形成する前に、前記混合物を約１５分間放置する、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を調製する方法であって： 
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）を塩基の存在下で、臭化ベンジルによってアルキル化し、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を形成する工程；及び
ＢＯＰＡを回収又は単離する工程を含んでなる方法。
【請求項７２】
前記のアルキル化工程及び回収工程が：
（ａ）２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）、臭化ベンジル、水酸化ナトリウム、水、ジクロロメタン、及び臭化テトラブチルアンモニウムを含んでなる第１の混合物を用意する工程；
（ｂ）第１の混合物を室温で放置し、２相系を得る工程（ここで室温とは約１８℃から約２５℃である）：及び
（ｃ）２相系の有機相から、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を回収又は単離する工程を含んでなる、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
室温が約２０℃であり、放置時間が約６時間から約２４時間である、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
放置時間が約８時間から約１６時間である、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
放置時間が約１２時間である、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
工程（ａ）が、
ＨＡＰと、水酸化ナトリウム、水、及びジクロロメタンの溶液とを混合する工程；
臭化テトラブチルアンモニウムを加え、混合物を形成する工程；及び
その後に臭化ベンジルを加え、第１の混合物を形成する工程を含んでなる、請求項７２記載の方法。
【請求項７７】
臭化ベンジルを加えて第１の混合物を形成する前に、前記混合物を約１５分間放置する、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
パリペリドン（paliperidone）を調製する方法であって：
（Ａ）３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）からベンジル基を除去し、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）を形成する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）の生成物を水素及び水素化触媒と反応させ、３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を形成する工程；
（Ｃ）ＣＭＨＴＰを回収又は単離する工程：及び
（Ｄ）回収又は単離されたＣＭＨＴＰを、６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベンイソキサゾール（ＦＰＢＩ）と濃縮し、パリペリドンを形成する工程を含んでなる方法。
【請求項７９】
工程（Ｄ）において、ＣＭＨＴＰを無機塩基の存在下でＦＰＢＩと濃縮する、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
無機塩基が炭酸ナトリウムである、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
ＣＭＨＴＰ及びＦＰＢＩの濃縮時にＫＩを含める工程を更に含んでなる、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
ジメチルホルムアミド中で濃縮を実施する、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ／３３８、Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、Ｐｄ／Ｃ／４９０、ラネーニッケル、酸化白金、炭素担持ロジウム、及び炭素担持白金からなる群より選択される、請求項７８記載の方法。
【請求項８４】
水素化触媒が、１０％Ｐｄ／Ｃ／３３８、１０％Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、１０％Ｐｄ／Ｃ／４９０、Ｒａ−Ｎｉ５、５％Ｒｈ／Ｃ．５９２、ＰｔＯ、及び５％Ｐｔ／Ｃ．１１７からなる群より選択される、請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ／３３８、Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、及びＰｄ／Ｃ／４９０からなる群より選択される、請求項８３記載の方法。
【請求項８６】
水素化触媒が、１０％Ｐｄ／Ｃ／３３８、１０％Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、及び１０％Ｐｄ／Ｃ／４９０からなる群より選択される、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
水素化触媒が、１０％Ｐｄ／Ｃ／３３８である、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
工程（Ｄ）で形成されたパリペリドンを、アセトニトリルから再結晶化させる、請求項７８記載の方法。
【請求項８９】
工程（Ａ）の前に：
（Ｉ）３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）とＰＯＣｌ3とを混合し、混合物を形成する工程；
（II）工程（Ｉ）で得られた混合物を加熱し、反応残渣を得る工程；
（III）反応残渣を水酸化アンモニウムと混合し、２相系を得る工程；及び
（IV）工程（III）における２相系の有機相から得られた３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）を、工程（Ａ）で使用する工程を更に含んでなる、請求項７８記載の方法。
【請求項９０】
工程（Ｉ）の前に：
（ｉ）３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）、３−アセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−フラノン（ＡＤＨＦ）、少なくとも１種の吸水剤、及び芳香族溶媒を混合し、混合物を形成する工程；
（ii）工程（Ａ）で形成された混合物を加熱し、３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）を得る工程；
（iii）ＨＭＢＰを回収又は単離する工程；及び
（iv）回収又は単離されたＨＭＢＰを工程（Ｉ）で使用する工程を更に含んでなる、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
工程（ｉ）の前に：
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）を塩基の存在下で、臭化ベンジルによってアルキル化し、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を形成する工程；及び
ＢＯＰＡを回収又は単離する工程を更に含んでなる、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
前記のアルキル化工程及び回収工程が：
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）、臭化ベンジル、水酸化ナトリウム、水、ジクロロメタン、及び臭化テトラブチルアンモニウムを含んでなる、第１の混合物を用意する工程；
第１の混合物を室温で放置し、２相系を得る工程（ここで室温とは約１８℃から約２５℃である）：及び
２相系の有機相から、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を回収又は単離する工程を含んでなる、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
パリペリドンを調製する方法であって：
（ａ）３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）とＰＯＣｌ3とを混合し、反応残渣を形成する工程；
（ｂ）前記反応残渣をメタノール及びトルエンと混合し、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）の沈殿を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を水素及び水素化触媒と反応させ、３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を形成する工程；
（ｄ）ＣＭＨＴＰを回収又は単離する工程：及び
（ｅ）回収又は単離されたＣＭＨＴＰを、６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベンイソキサゾール（ＦＰＢＩ）と濃縮し、パリペリドンを形成する工程を含んでなる方法。
【請求項９４】
工程（ｅ）において、回収又は単離されたＣＭＨＴＰを無機塩基の存在下で、ＦＰＢＩと濃縮する、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
無機塩基が炭酸ナトリウムである、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
工程（ａ）の前に：
（Ａ）３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）、３−アセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−フラノン（ＡＤＨＦ）、少なくとも１種の吸水剤、及び少なくとも１種の芳香族溶媒を混合し、混合物を形成する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）で形成された混合物を加熱し、３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）を得る工程：及び
（Ｃ）工程（ａ）において使用されるＨＭＢＰを回収又は単離する工程を更に含んでなる、請求項９３記載の方法。
【請求項９７】
工程（Ａ）の前に：
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）を塩基の存在下で、臭化ベンジルによってアルキル化し、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を形成する工程；及び
工程（Ａ）において使用されるＢＯＰＡを回収又は単離する工程を更に含んでなる、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
前記のアルキル化工程及び回収工程が：
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）、臭化ベンジル、水酸化ナトリウム、水、ジクロロメタン、及び臭化テトラブチルアンモニウムを含んでなる、第１の混合物を用意する工程；
第１の混合物を室温で放置し、２相系を得る工程（ここで室温とは約１８℃から約２５℃である）：及び
２相系の有機相から、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を回収又は単離する工程を更に含んでなる、請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
トルエンによる有機相の抽出を：
有機相の量を低減して残渣を形成し；
残渣をトルエンで抽出することにより行なう、請求項４１記載の方法。
【請求項１００】
工程（Ａ）の前に：
３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）、３−アセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−フラノン（ＡＤＨＦ）、ＰＯＣｌ3、及び少なくとも１種の芳香族溶媒を混合し、ＣＭＢＰを形成する工程を更に含んでなる、請求項７８記載の方法。
【請求項１０１】
前記少なくとも１種の芳香族溶媒が、トルエン又はキシレンである、請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
ＢＯＰＡを含む混合工程の前に：
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）を塩基の存在下で、臭化ベンジルによってアルキル化し、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を形成する工程；及び
ＢＯＰＡを回収又は単離する工程を更に含んでなる、請求項１００記載の方法。
【請求項１０３】
前記のアルキル化工程及び回収工程が：
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）、臭化ベンジル、水酸化ナトリウム、水、ジクロロメタン、及び臭化テトラブチルアンモニウムを含んでなる、第１の混合物を用意する工程；
第１の混合物を室温で放置し、２相系を得る工程（ここで室温とは約１８℃から約２５℃である）：及び
２相系の有機相から、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を回収又は単離する工程を含んでなる、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０４】
パリペリドンを調製する方法であって：
回収又は実質的に単離された３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を、６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベンイソキサゾール（ＦＰＢＩ）と濃縮し、パリペリドンを形成する工程を含んでなる方法。
【請求項１０５】
工程（Ｄ）において、ＣＭＨＴＰを無機塩基の存在下でＦＰＢＩと濃縮する、請求項１０４記載の方法。
【請求項１０６】
無機塩基が炭酸ナトリウムである、請求項１０５記載の方法。
【請求項１０７】
ＣＭＨＴＰ及びＦＰＢＩの濃縮時にＫＩを含める工程を更に含んでなる、請求項１０４記載の方法。
【請求項１０８】
濃縮をジメチルホルムアミド中で行なう、請求項１０４記載の方法。
【請求項１０９】
前記の回収又は実質的に単離されたＣＭＨＴＰが、結晶性又は非晶質の固体である、請求項１０４記載の方法。
【請求項１１０】
前記の回収又は実質的に単離されたＣＭＨＴＰが、結晶性である、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１１】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約９．７、１９．４、２２．９、及び２４．９±０．２度２θに有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）。
【請求項１１２】
約２２．０、２７．４、２８．１、及び３９．４±０．２度２θのうち、１又は２以上のＰＸＲＤピークを有することを更なる特徴とする、請求項１１１記載の結晶性ＣＭＨＴＰ。
【請求項１１３】
図１に示すＰＸＲＤパターンを実質的に有する請求項１１２記載の結晶性ＣＭＨＴＰ。
【請求項１１４】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約８．５、１１．２、１５．３、及び２３．８±０．２度２θに有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）。
【請求項１１５】
約１７．０、２２．６、２５．６、及び２９．７±０．２度２θのうち、１又は２以上のＰＸＲＤピークを有することを更なる特徴とする、請求項１１４記載の結晶性ＣＭＨＴＰ。
【請求項１１６】
図２に示すＰＸＲＤパターンを実質的に有する請求項１１５記載の結晶性ＣＭＨＴＰ。
【請求項１１７】
固体の、又は実質的に単離された、３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）。
【請求項１１８】
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）。
【請求項１１９】
前記ＣＭＨＰが固体である、請求項１１８記載のＣＭＨＰ。
【請求項１２０】
３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）。
【請求項１２１】
前記ＨＭＢＰが、非晶質固体、結晶性、又は実質的に単離されたものである、請求項１２０記載のＨＭＢＰ。
【請求項１２２】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約９．７、１９．４、２２．９、及び２４．９±０．２度２θに有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を調製する方法であって、ＣＭＨＴＰを酢酸エチルから結晶化させる工程を含んでなる方法。
【請求項１２３】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約８．５、１１．２、１５．３、２３．８±０．２度２θに有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を調製する方法であって：
出発固体ＣＭＨＴＰを水中で攪拌し、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約８．５、１１．２、１５．３、２３．８±０．２度２θに有することを特徴とする、生成ＣＭＨＴＰを形成する工程を含んでなるとともに、
前記出発固体ＣＭＨＴＰが、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約９．７、１９．４、２２．９、及び２４．９±０．２度２θに有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）である、方法。
【請求項１２４】
攪拌を室温で約５分から約６０分間行なう（ここで室温とは約１８℃から約２５℃である）、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
攪拌時間が約１０分間である、請求項１２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、米国仮出願第６０／８３９，４２８号（２００６年８月２３日出願）、第６０／９６３，０１９号（２００７年８月１日出願）、第６０／９２８，７４５号（２００７年５月１０日出願）及び第６０／９３５，０９３号（２００７年７月２６日出願）に基づく利益を請求する。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、パリペリドン（Paliperidone）合成の中間体である、ＣＭＨＴＰの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
パリペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−yl）−１−ピペリジル］エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３，５−ジエン−２−オン）は、ベンズイソキサゾール誘導体及びラセミ混合物の化学分類に属する５−ＨＴアンタゴニストであって、下記構造式を有する。
【０００４】
【化１】
2009524574.tif 000003
【０００５】
パリペリドンはリスペリドン（Risperidone）の代謝産物である。パリペリドンはInvega（登録商標）の商品名で市販されており、米国では統合失調症の治療用に認可されている向精神薬である。
【０００６】
パリペリドンの合成方法は、米国特許第５，１５８，９５２号に記載されており、下記スキームの通りである。
【０００７】
【化２】
2009524574.tif 000004
【０００８】
中間体である３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）からのパリペリドンの調製法を、上記スキームの最終ステップとして示す。本方法は有機塩基の存在下で実施される。
【０００９】
パリペリドンの中間体の合成法は、米国特許第５，６８８，７９９号にも記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記公報記載の方法は冗長である上に、結果として得られる化学収率も低いため、その工業利用は極めて困難である。本分野では、パリペリドン及びその中間体を調製する新たな方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一実施形態によれば、３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を調製する方法であって： 
（Ａ）３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）からベンジル基を除去し、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）を形成する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）の生成物を水素及び水素化触媒と反応させ、ＣＭＨＴＰを形成する工程：及び
（Ｃ）ＣＭＨＴＰを回収又は単離する工程を含んでなる方法が提供される。
【００１２】
本発明の別の実施形態によれば、ＣＭＨＴＰを調製する方法であって： 
（ａ）３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）とＰＯＣｌ3とを混合し、反応残渣を形成する工程；
（ｂ）前記反応残渣をメタノール及びトルエンと混合し、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）の沈殿を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を水素及び水素化触媒と反応させ、ＣＭＨＴＰを形成する工程：及び
（ｄ）ＣＭＨＴＰを回収又は単離する工程を含んでなる方法が提供される。
【００１３】
本発明の一実施形態によれば、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）を調製する方法であって：
（ａ）３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）とＰＯＣｌ3とを混合し、反応残渣を形成する工程；
（ｂ）前記反応残渣をメタノール及びトルエンと混合し、ＣＭＨＰの沈殿を得る工程：及び
（ｃ）ＣＭＨＰを回収又は単離する工程を含んでなる方法が提供される。
【００１４】
本発明の一実施形態によれば、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）を調製する方法であって： 
（Ｉ）３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）とＰＯＣｌ3とを混合し、混合物を形成する工程；
（II）工程（Ｉ）で得られた混合物を加熱し、反応残渣を得る工程；
（III）反応残渣を水酸化アンモニウムと混合し、２相系を得る工程；及び
（IV）工程（III）における２相系の有機相から、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）を回収又は単離する工程を含んでなる方法が提供される。
【００１５】
また、本発明によれば、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）を調製する方法であって： 
（Ａ）３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）、３−アセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−フラノン（ＡＤＨＦ）、少なくとも１種の吸水剤、及び少なくとも１種の芳香族溶媒の混合物を形成する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）で形成された混合物を加熱し、３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）を得る工程；
（Ｃ）ＨＭＢＰを回収又は単離する工程；及び
（Ｄ）ＨＭＢＰを塩素化剤と反応させ、ＣＭＢＰを形成する工程を含んでなる方法が提供される。
【００１６】
また、本発明によれば、３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）を調製する方法であって：
（Ａ）３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）、３−アセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−フラノン（ＡＤＨＦ）、少なくとも１種の吸水剤、及び少なくとも１種の芳香族溶媒の混合物を形成する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）で形成された混合物を加熱し、３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）を得る工程：及び
（Ｃ）ＨＭＢＰを回収又は単離する工程を含んでなる方法が提供される。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を調製する方法であって： 
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）を塩基の存在下で、臭化ベンジルによってアルキル化し、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を形成する工程；及び
ＢＯＰＡを回収又は単離する工程を含んでなる方法が提供される。
【００１８】
本発明の一部の実施形態では、上述した本発明の方法のうち複数の方法を組み合わせ、連続して実施する。
【００１９】
また、本発明によれば、本発明のＣＭＨＴＰの調製方法の何れかによって調製され、回収又は実質的に単離されたＣＭＨＴＰを、パリペリドンに変換することによってパリペリドンを調製する方法が提供される。これらの方法は、１又は２以上の中間体を調製するための本発明の他の方法と、組み合わせて実施してもよい。
【００２０】
また、本発明によれば、ＣＭＨＴＰをパリペリドンに変換することにより、パリペリドンを調製する方法であって、本変換に先立って（但し直前ではなく）、回収又は実質的に単離されたＨＭＢＰを用いた工程を行なう方法が提供される。これらの方法と組み合わせて、ＨＭＢＰの形成の前に、ＨＭＢＰ又は別の中間体を調製するための本発明の他の方法を実施してもよい。
【００２１】
また、本発明によれば、ＣＭＨＴＰをパリペリドンに変換することにより、パリペリドンを調製する方法であって、本変換に先立って（但し直前ではなく）、ＨＡＰを臭化ベンジルと反応させることにより、中間体の１つとしてＢＯＰＡを調製する工程を実施してもよい。
【００２２】
また、本発明によれば、本発明の方法を２又はそれ以上、適切な順序で組み合わせることにより、パリペリドンを調製する方法が提供される。
【００２３】
本発明の一実施形態によれば、パリペリドンを調製する方法であって： 
（Ａ）３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）からベンジル基を除去し、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）を形成する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）の生成物を水素及び水素化触媒と反応させ、３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を形成する工程；
（Ｃ）ＣＭＨＴＰを回収又は単離する工程：及び
（Ｄ）回収又は単離されたＣＭＨＴＰを６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベンイソキサゾール（ＦＰＢＩ）と濃縮し、パリペリドンを形成する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２４】
本発明の一実施形態によれば、パリペリドンを調製する方法であって： 
（ａ）３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）とＰＯＣｌ3とを混合し、反応残渣を形成する工程；
（ｂ）前記反応残渣をメタノール及びトルエンと混合し、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）の沈殿を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を水素及び水素化触媒と反応させ、３−（２−クロロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を得る工程；
（ｄ）ＣＭＨＴＰを回収又は単離する工程：及び
（ｅ）回収又は単離されたＣＭＨＴＰを６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベンイソキサゾール（ＦＰＢＩ）と濃縮し、パリペリドンを形成する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２５】
本発明の一実施形態によれば、パリペリドンを調製する方法であって：
回収又は実質的に単離された３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベンイソキサゾール（ＦＰＢＩ）と濃縮し、パリペリドンを形成する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２６】
また、本発明によれば、回収又は実質的に単離されたＣＭＨＴＰと、これらの回収又は実質的に単離されたＣＭＨＴＰを用いて、パリペリドンを形成する方法が提供される。
【００２７】
また、本発明によれば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約９．７、１９．４、２２．９、及び２４．９±０．２度２θに有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）が提供される。
【００２８】
また、本発明によれば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約８．５、１１．２、１５．３、２３．８±０．２度２θに有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）が提供される。
【００２９】
本発明の一実施形態によれば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約９．７、１９．４、２２．９、及び２４．９±０．２度２θに有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を調製する方法であって、ＣＭＨＴＰを酢酸エチルから結晶化させる方法が提供される。
【００３０】
本発明の一実施形態によれば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約８．５、１１．２、１５．３、２３．８±０．２度２θを有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を調製する方法であって：
出発固体ＣＭＨＴＰを水中で攪拌し、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約８．５、１１．２、１５．３、２３．８±０．２度２θに有することを特徴とする、生成ＣＭＨＴＰを形成する工程を含んでなるとともに、
前記出発固体ＣＭＨＴＰが、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約９．７、１９．４、２２．９、及び２４．９±０．２度２θに有することを特徴とする、結晶性３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）である、方法が提供される。
【００３１】
任意により、上記方法において、出発固体ＣＭＨＴＰを水中で攪拌した後、固体を濾過することによって、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークを約９．７、１９．４、２２．９、及び２４．９±０．２度２θに有することを特徴とする結晶性ＣＭＨＴＰを得ることも可能である。濾過によって得られる固体を、任意により更に水で洗浄し、続いて酢酸エチルで洗浄し、乾燥させてもよい。
【００３２】
本発明の一実施形態によれば、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）が提供される。
【００３３】
また、本発明によれば、回収又は実質的に単離されたＣＭＨＰが提供される。
【００３４】
本発明の一実施形態によれば、３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）が提供される。
【００３５】
本発明の一実施形態によれば、回収又は実質的に単離されたＨＭＢＰが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は、９−ヒドロキシリスペリドン（パリペリドン）を得るための新たな合成経路に基づくものである。
【００３７】
本発明の一実施形態によれば、が提供される。臭化ベンジル誘導体を用いて３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を調製する方法が提供される。
【００３８】
一例として、本発明によれば、臭化ベンジルを用いた２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（ＨＡＰ）の塩基促進アルキル化により、３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）を調製する方法が提供される。
【００３９】
例えば、このベンジル化法は下記スキームに従って行なうことができる。
【００４０】
【化３】
2009524574.tif 000005
【００４１】
出発物質であるＨＡＰは市販されている。
【００４２】
本発明のＢＯＰＡを調製する方法に関する、本発明の一実施形態によれば、ＨＡＰ、臭化ベンジル、水酸化ナトリウム、水、ジクロロメタン、及び臭化テトラブチルアンモニウムの混合物を用意した後、これを約２０℃の温度で約１２時間放置し、２相系を得る。温度及び時間は、使用する塩基の種類、出発物質の量、及び所望の収率等、多数の因子に依存する。その後、本技術分野で公知の手段の何れかを用いて、ＢＯＰＡを有機相から回収する。
【００４３】
好ましくは、まずＨＡＰを水酸化ナトリウム、水、及びジクロロメタンの溶液と混合し、その後にこの反応混合物と臭化テトラブチルアンモニウムを混合する。好ましくは、臭化ベンジルを混合する前に、反応混合物を約１５分間放置する。ＢＯＰＡを有機相から回収する方法としては、本技術分野で公知の任意の方法を用いることができる。
【００４４】
また、本発明によれば、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）を調製する方法であって、ＢＯＰＡを３−アセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−フラノン（ＡＤＨＦ）と濃縮して３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）を生成し、更にＨＭＢＰを塩素化してＣＭＢＰを生成する方法が提供される。本方法は例えば、下記スキームに示すように実施される。
【００４５】
【化４】
2009524574.tif 000006
【００４６】
本発明の一実施形態によれば、ＢＯＰＡ及びＡＤＨＦからＨＭＢＰを回収し、ＣＭＢＰを調製する方法が提供される。本発明のこの態様に係る方法によれば、ＢＯＰＡとＡＤＨＦとの反応によってＨＭＢＰを得た後、ＨＭＢＰを回収してから、所望により更にＣＭＢＰに変換する。本発明の方法によれば、ＨＭＢＰを生成する手法は、本技術分野で公知の方法であれば任意であるが、その後にＨＭＢＰが回収され、好ましくは単離される。例えば、ＨＭＢＰを調製する方法としては：ＢＯＰＡ、ＡＤＨＦ、及び１種又は２種以上の吸水剤（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、Ｈ2ＳＯ4、又はディーン・スターク水抽出系等の水分離器）、並びに１種又は２種以上の芳香族溶媒（例えばキシレン又はトルエン）の混合物を用意する工程；及び、加熱還流して粗ＨＭＢＰを得る工程を含んでなるものが挙げられる。この混合物を、室温で還流温度に約１２時間から約３０時間維持することが好ましいが、必要な時間や温度は、選択した材料や量などの数々の因子に依存する。混合物を還流させている間に、水を除去することが好ましい。より好ましくは、水の除去は水分離器を用いて行なう。また、粗ＨＭＢＰを更に、１又は２以上の極性非プロトン性有機溶媒から結晶化させることが好ましい。この有機溶媒としては、メチルエーテルケトン、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、又はＤＭＳＯが挙げられるが、アセトニトリルが好ましい。
【００４７】
回収は、例えば結晶化により行なう。結晶化の原理としては、溶媒量の低減、及び／又は、冷却を用いることができる。一例として、粗ＨＭＢＰと共存する溶媒を減少させて結晶化を誘発する。その後、ＨＭＢＰを再結晶化させてもよい。具体的に、結晶化法において有用な溶媒としては、有機溶媒、例えばメチルエーテルケトン、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、又はＤＭＳＯが挙げられるが、アセトニトリルが好ましい。
【００４８】
本発明の別の実施形態によれば、ＨＭＢＰは固体であるか、又は単離されたものである。
【００４９】
本発明の別の実施形態によれば、ＨＭＢＰは実質的に純粋である。純度としては、化学的純度が少なくとも５０％であればよいが、化学的純度が少なくとも７０％であることが好ましく、化学的純度が少なくとも９０％であることがより好ましく、化学的純度が少なくとも９５％であることが最も好ましい。
【００５０】
ＨＭＢＰを回収後、ＣＭＢＰに変換することも可能である。一実施形態によれば、ＨＭＢＰの変換は：ＨＭＢＰ及びＰＯＣｌ3の第２の混合物を用意する工程；混合物を加熱し、反応残渣を得る工程；反応残渣を水酸化アンモニウムと混合し、水相と有機相とを有する２相系を得、有機相から粗ＣＭＢＰを回収する工程を備えた方法によって行なわれる。この混合物は、９０℃を超える温度に加熱することが好ましい。また、使用するＰＯＣｌ3を、蒸留することが好ましい。また、水酸化アンモニウムと混合する前に、反応残渣を冷却することが好ましい。また、粗ＣＭＢＰを更にトルエンで抽出することが好ましい。トルエンによる抽出は、約９０℃の温度で行なうことがより好ましい。
【００５１】
本発明の別の実施形態によれば、固体３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（以下「ＣＭＨＴＰ」という）が、結晶型又は非晶質として提供される。この固体ＣＭＨＴＰは、結晶型であってもよい。一例によれば、結晶性ＣＭＨＴＰ第Ｉ型は、ＰＸＲＤピークを約９．７、１９．４、２２．９、及び２４．９±０．２度２θに有することを特徴とする。更に、約２２．０、２７．４、２８．１、及び３９．４±０．２度２θのうち１又は２以上の位置に、更なるＰＸＲＤピークが存在していてもよい。ＣＭＨＴＰ第Ｉ型のＰＸＲＤパターンは、例えば実質的に図１に示すＰＸＲＤの通りである。
【００５２】
本発明の別の実施形態によれば、ＣＭＨＴＰ第Ｉ型の多型純度（polymorphic purity）は、少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９９％である。
【００５３】
本発明の別の実施形態によれば、特徴的なＰＸＲＤピークを約８．５、１１．２、１５．３、２３．８±０．２度２θに有する、固体ＣＭＨＴＰ第II型が提供される。ＣＭＨＴＰ第II型の特徴的なＰＸＲＤパターンは更に、約１７．０、２２．６、２５．６、及び２９．７±０．２度２θのうち、１又は２以上の更なるピークを有していることが好ましい。ＣＭＨＴＰ第II型のＰＸＲＤパターンは、例えば実質的に図２に示すＰＸＲＤの通りである。
【００５４】
本発明の別の実施形態によれば、ＣＭＨＴＰ第II型の多型純度は、少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９９％である。
【００５５】
本特許出願に示される粉末Ｘ線回折パターンはＸ線回折計により、λ＝１．５４１８ÅのＣｕ放射を用いて測定した。
【００５６】
本発明の別の実施形態によれば、上述のＣＭＨＴＰをパリペリドンに変換する。
【００５７】
本発明の別の実施形態によれば、ＣＭＢＰから３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を調製する方法であって、水素、好ましくは高圧水素、より好ましくは約１．５ｂａｒから約３．５ｂａｒの水素、最も好ましくは２．５ｂａｒから３．０ｂａｒの水素と、Ｐｄ／Ｃ／３３８、Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、Ｐｄ／Ｃ／４９０、ラネーニッケル、酸化白金、炭素担持ロジウム、及び炭素担持白金から選択される触媒とを用いた水素化により、ＣＭＨＴＰを形成する工程と、形成されたＣＭＨＴＰをその後に回収又は単離する工程とを含んでなる方法が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施形態によれば、ＣＭＢＰから３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）を調製する方法であって、ＣＭＢＰからベンジル保護基を除去し、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）を生成する工程と、更に、ＣＭＨＰ内の縮合ピリジン環を、水素及び水素化触媒を用いて水素化し、ＣＭＨＴＰを形成する工程と、その後にＣＭＨＴＰを回収する工程とを含んでなる方法が提供される。水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ／３３８、Ｐｄ／Ｃ／８７１、Ｐｄ／Ｃ／４９０、ラネーニッケル、酸化白金、炭素担持ロジウム、及び炭素担持白金からなる群より選択される。使用する水素は、高圧水素であることが好ましく、より好ましくは約１．５ｂａｒから約３．５ｂａｒの水素、最も好ましくは２．５ｂａｒから３．０ｂａｒの水素である。
【００５９】
或いは、ＨＭＢＰを塩素化しながらベンジル保護基を除去することにより、ＣＭＨＰを製造してもよい。例えば、ＣＭＨＴＰを調製する方法は、下記スキームに従って実施することができる。
【００６０】
【化５】
2009524574.tif 000007
【００６１】
本発明の一実施形態によれば、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施形態によれば、ＣＭＨＴＰを調製する方法であって：ＣＭＢＰ、ＨＣｌ、及び触媒（例えば炭担持パラジウム）の溶媒（例えばメタノール）中混合物を用意する工程；水素で処理する工程：及び、溶媒を除去してＣＭＨＴＰを得る工程を含んでなる方法が提供される。
【００６３】
特に、ＨＣｌをＣＭＢＰ及びメタノールの溶液と混合した後、その混合物を触媒と混合することが好ましい。触媒としては、当業者に公知の任意の水素化触媒を用いることができる。例としては、１０％Ｐｄ／Ｃ／３３８、１０％Ｐｄ／Ｃ／８７Ｌ、１０％Ｐｄ／Ｃ／４９０、Ｒａ−Ｎｉ５、５％Ｒｈ／Ｃ／５９２、ＰｔＯ、５％Ｐｔ／Ｃ／１１７が挙げられる。中でも、触媒としては１０％Ｐｄ／Ｃ／３３８が最も好ましい。
【００６４】
混合物を水素で処理した後、約６５℃の温度に加熱することが好ましい。また、溶媒を除去する前に、混合物を約２０℃に冷却することが好ましい。溶媒の除去は蒸散によって行なうことが好ましく、減圧下で行なうことがより好ましい。
【００６５】
本方法は更に、得られたＣＭＨＴＰ ＨＣｌ塩を無機塩基（例えばＫＨＣＯ3、又は、好ましくはＮａＨＣＯ3）で中和する工程を含んでなる。その後、本技術分野で公知の方法により、ＣＭＨＴＰを回収してもよい。
【００６６】
混合物をＨＣｌで処理することにより、少量の３−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＭＨＤＰ）及び３−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＭＨＴＰ）が、不純物として生じる。
【００６７】
本発明の別の実施形態によれば、ＨＰＬＣ測定によるＭＨＤＰの面積％が１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは４％未満、最も好ましくは０．５％未満のＣＭＨＴＰが提供される。また、本発明によれば、ＨＰＬＣ測定によるＭＨＴＰの面積％が１７％未満、好ましくは１３％未満、より好ましくは６％未満、最も好ましくは５％未満の、実質的に純粋なＣＭＨＴＰが提供される。
【００６８】
本発明の方法によれば、ＨＭＢＰから直接、中間体ＣＭＨＰを得ることも可能である。
【００６９】
本発明の一実施形態によれば、ＣＭＨＰを調製する方法は、ＨＭＢＰとＰＯＣｌ3との混合物を反応させて、反応残渣を形成する工程；この反応残渣をメタノール及びトルエンの溶液と混合して、粗ＣＭＨＰの沈殿を得る工程；及び、粗ＣＭＨＰを回収する工程を含んでなる。ここで、ＨＭＢＰとＰＯＣｌ3との混合物を加熱して反応残渣を得ることが好ましい。得に、ＨＭＢＰとＰＯＣｌ3との混合物を、約７０℃から約還流温度に加熱することがより好ましい。
【００７０】
メタノール及びトルエンの溶液と混合する際には、反応残渣を約６０℃の温度に維持することが好ましい。
【００７１】
粗ＣＭＨＰは、当業者に公知の任意の方法で回収することが好ましい。こうした方法としては、これらに制限されるものではないが、トルエンで洗浄した後、得られたＣＭＨＰを更に乾燥する方法が挙げられる。
【００７２】
本発明の別の実施形態によれば、ＣＭＨＴＰを６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベンイソキサゾール（ＦＰＢＩ）と結合させることにより、パリペリドンを調製する方法が提供される。例えば、このパリペリドンの調製方法は、下記スキームに従って行なうことができる。
【００７３】
【化６】
2009524574.tif 000008
【００７４】
本発明の別の実施形態によれば、ＣＭＨＴＰはその後、パリペリドンの調製に使用される。ＣＭＨＴＰをパリペリドンに変換するための一般的な方法は、本技術分野では公知であるが、本発明によれば、ＣＭＨＴＰをパリペリドンに変換するための新規な方法が提供される。本方法は、ＣＭＨＴＰの回収又は単離型（例として固体、例えばＣＭＨＴＰの非晶質、又は、好ましくはＣＭＨＴＰの結晶型）を出発物質として用いる点で、油状又は液状のＣＭＨＴＰ残渣を単離することなく出発物質として用いる従来技術のパリペリドンの調製法とは異なっている。ＣＭＨＴＰをパリペリドンに変換する本発明の方法の一実施形態によれば、従来法では出発物質として使用されてきた液状又は油状のＣＭＨＴＰ残渣の代わりに、ＣＭＨＴＰの単離型（例として固体、例えば非晶質、又は好ましくは結晶型のＣＭＨＴＰ）を出発物質として用いる。本発明によって提供される、ＣＭＨＴＰをパリペリドンに変換する方法の実施形態によれば、例えば固体（非晶質、又は好ましくは結晶型）として単離されたＣＭＨＴＰと、ＦＰＢＩと、炭酸ナトリウムと、ヨウ化カリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）との混合物を、約９０℃の温度に加熱した後、水と混合し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出することにより、粗パリペリドンを得る。
【００７５】
出発物質であるＣＭＨＴＰ及びＦＰＢＩは何れも、塩基又はハロゲン化水素塩の形態で用いればよい。出発物質であるＦＰＢＩは市販されている。粗パリペリドンは、例えば再結晶化、例えばアセトニトリルからの結晶化によって精製することが好ましい。
【００７６】
本発明の一実施形態によれば、例えば固体状（非晶質、又は好ましくは結晶型）の、回収又は実質的に単離されたＣＭＨＴＰが提供される。
【００７７】
本発明によれば、実質的に単離された、又は固体のＣＭＨＴＰを、パリペリドンに変換することにより、パリペリドンを調製する方法が提供される。
【００７８】
また、本発明の一実施形態によれば、固体状（非晶質、又は好ましくは結晶型）の、回収又は実質的に単離されたＨＭＢＰが提供される。
【００７９】
本発明によれば、実質的に単離された、又は固体のＨＭＢＰを中間体として用いて、パリペリドンを調製する方法が提供される。
【００８０】
本明細書に開示された、本発明に係るパリペリドンの調製方法によれば、これらの方法は、実質的に単離された、又は固体のＨＭＢＰと、実質的に単離された、又は固体のＣＭＨＴＰとを、方法の異なる工程において、中間体として使用することができる。
【００８１】
また、本発明によれば、本明細書に開示される数々の工程を、連続的に組み合わせた方法も提供される。
【００８２】
例えば、本発明は、ＣＭＢＰを調製する方法であって、上述したＢＯＰＡの調製方法を実施する工程と、調製されたＢＯＰＡを用いて、引き続き、上述したＣＭＢＰの調製方法を実施する工程とをを含んでなる方法を包含する。
【００８３】
例えば、本発明は、ＣＭＨＴＰを調製する方法であって、上述のＢＯＰＡの調製方法を実施する工程と、引き続き、上述のＣＭＢＰの調製方法を実施する工程と、更に引き続き、上述の方法に従って、ＣＭＢＰをＣＭＨＴＰに変換する工程とを含んでなる方法を包含する。
【００８４】
例えば、本発明は、９−ヒドロキシリスペリドンを調製する方法であって、上述のＢＯＰＡの調製方法を実施する工程と、引き続き、上述のＣＭＢＰの調製方法を実施する工程と、引き続き、上述の方法に従って、ＣＭＢＰをＣＭＨＴＰに変換する工程と、更に引き続き、上述の方法に従って、ＣＭＨＴＰを用いた９−ヒドロキシリスペリドンの調製方法を実施する工程とを含んでなる方法を包含する。
【００８５】
例えば、本発明は、パリペリドンを調製する方法であって、上述したＣＭＨＴＰの調製方法を実施する工程と、引き続き、上述の方法に従って、ＣＭＨＴＰを用いたパリペリドンの調製方法を実施する工程とを含んでなる方法を包含する。ここで、前記のＣＭＨＴＰの調製方法は、ＣＭＨＴＰ−ＨＣｌから出発するものでも、ＣＭＢＰから出発するものでもよい。
【００８６】
例えば、本発明は、パリペリドンを調製する方法であって、上述したＣＭＢＰの調製方法を実施する工程と、引き続き、上述した方法に従って、ＣＭＢＰをＣＭＨＴＰに変換する工程と、更に引き続き、上述した方法に従って、ＣＭＨＴＰを用いたパリペリドンの調製方法を実施する工程とを含んでなる方法を包含する。ここで、前記のＣＭＢＰの調製方法は、ＨＭＢＰから出発するものでも、ＢＯＰＡから出発するものでもよい。
【００８７】
例えば、本発明は、ＣＭＨＴＰを調製する方法であって、上述のＣＭＢＰの調製方法を実施する工程と、引き続き、上述の方法に従って、ＣＭＢＰをＣＭＨＴＰに変換する工程とを含んでなる方法を包含する。ここで、前記のＣＭＢＰの調製方法は、ＨＭＢＰから出発するものでも、ＢＯＰＡから出発するものでもよい。
【００８８】
本発明について、特定の好ましい実施形態に触れながら説明してきたが、他の実施形態についても、明細書の記載を考慮すれば、当業者には明らかになるであろう。以下、９−ヒドロキシリスペリドンの合成について詳述した実施例を参照しながら、本発明を更に詳しく説明する。当業者には明らかなように、本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、材料及び方法の何れについても、様々な改変を加えることが可能である。
【実施例】
【００８９】
３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）の調製
【００９０】
実施例１：
ＮａＯＨ（４０．０４ｇ、１ｍｏｌ）を水（６０ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で覆った。この反応混合物に攪拌下、ＡＨＰ（２０．０４ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、更に触媒としてＴＢＡＢ（１．０５ｇ）を加えた。この反応混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌し、臭化ベンジル（３３．９０ｇ、０．１９４ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中溶液で処理した。この反応混合物を２０℃で一晩攪拌し、水（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（３×１００ｍｌ）で洗浄した後、食塩水で洗浄し（１．００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸散させることにより、３７．８ｇの表題生成物を、純度９３％（ＧＣ）、固体として得た。収率９８％。
【００９１】
３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ）の調製
【００９２】
実施例２：
ＢＯＰＡ（２８．２２ｇ、０．１３１ｍｏｌ）、ＡＤＨＦ（３４．３ｇ、０．２６２ｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２．２９ｇ）のキシレン（１５０ｍｌ）中混合物を、水分離器（Dean-Stark）を用い、攪拌しながら一晩還流させた。揮発分を減圧下で除去することにより、５９．６５ｇの粗生成物を得た。これをアセトニトリル（２５０ｍｌ）から結晶化させた。
【００９３】
この着色結晶を濾別し、シンター上で吸引し、風乾することにより、１７．５３ｇの表題生成物（ＨＭＢＰ）を、着色結晶として得た。また、濾液から結晶化を繰り返すことにより、更に若干量の表題生成物（４．１１ｇ）を、総収率５３％、純度９２％（ＧＣ）で単離した。
【００９４】
実施例３：
３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（ＢＯＰＡ）（１０００．５ｇ）、３−アセチル−４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（ＡＤＨＦ）（９６５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０．６５ｇ）、及びトルエン（１６００ｍｌ）の混合物を３０時間攪拌しながら、水分離器（Dean-Stark）を用いて還流させた。〜８３ｇの水を採取し、ＢＯＰＡのレベルは３％まで減少した。
【００９５】
この溶液を１．５ｈで６５℃まで冷却したところ、結晶化が開始した。この混合物を攪拌しながら０．６ｈ熟成させ、５℃に冷却し、一晩熟成させ、結晶化を完了させた。この結晶物を濾過した。得られたケーキを冷トルエン（〜５００ｍｌ）で洗浄することにより、１６３．１ｇの湿潤生成物（ＨＭＢＰ）を、淡色固体として得た。純度９５％（ＨＰＬＣ面積％）、湿分１０％、収率９０％。
【００９６】
この湿潤生成物をそのまま次段工程に使用した（実施例４参照）。母液からトルエンを蒸散させ、残渣を減圧下で蒸留することにより、３１２ｇの３−アセチル−４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（ＡＤＨＦ）を、純度９９％で得た。これを更なるＨＭＢＰの合成に使用してもよい。回収の収率は９６％であった。
【００９７】
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ）の調製
【００９８】
実施例４［溶媒無し］：
ＨＭＢＰ（１５．０７ｇ、０．０４６１ｍｏｌ）と、新たに蒸留したＰＯＣｌ3との混合物を、１２０℃の浴槽中で攪拌下、ＣａＣｌ2チューブで保護しながら、還流下で５．５ｈ加熱した。過剰のＰＯＣｌ3を減圧下で除去し、反応残渣を粉砕氷（−１００ｇ）及び水（７５ｇ）で処理し、更に２４％水酸化アンモニウム溶液（９０ｍｌ）で処理した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、破棄した。有機抽出物を合わせて水（４×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸散させることにより、１４．４ｇの粗生成物を凝固油状物として得た。この残渣を熱トルエン（９０℃、１５０及び５０ｍｌ）で抽出した。このトルエン抽出液を合わせて、体積が１／２となるまで濃縮し、結晶化を生じさせた。残渣を濾別し、冷トルエンで洗浄し、４５℃、減圧下で乾燥することにより、７．３４ｇの表題生成物を、ピンク色固体として得た。濾液から結晶化を繰り返すことにより、更に若干量の表題生成物（１．９２及び１．０ｇ）を単離した。総収率６８％、純度９４％。
【００９９】
実施例５：
ジグリム（ビス（２−メトキシエチル）エーテル）（４２０ｍｌ）、湿潤３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ、３５１．２ｇ、アッセイ９０％）、及びＰＯＣｌ3（３５１．５ｇ）を不活性雰囲気下、反応器に充填した。この反応懸濁液を攪拌下、９０℃に加熱することにより、透明な溶液を得た。この溶液を９０〜９２℃で４．５ｈ攪拌し、ＨＭＢＰのレベルを＜０．５％に減少させた。
【０１００】
この反応混合物をトルエン（８５０ｍｌ）で希釈し、混合物を４０〜５０℃まで放冷した。この反応混合物に、水（８００ｍｌ）を１５分かけて穏やかに加えた。温度は７１℃未満に維持した。
【０１０１】
この混合物を攪拌し、温度を６４℃に低下させた。この反応混合物に、２５％ＮＨ4ＯＨ（５５０ｍｌ）を１０分かけて徐々に加え、ｐＨ７に調整した。温度は８０℃未満に維持した。
【０１０２】
攪拌機を停止したところ、透明な２層が得られた。下方の水相（１５３９ｇ、着色液、ｐＨ７）を分離して廃棄した。６５〜７０℃で温有機相を、温（〜５０℃）水（２０５及び２００ｍｌ）で二度洗浄した。下方の水相（それぞれ２０５．３ｇ及び２１６ｇ）を分離して廃棄した。混合物を１．７ｈで５℃に冷却した。４６℃で結晶化が始まった。結晶性混合物を５℃で一晩熟成させ、濾過した。得られたケーキを冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄することにより、３７１．０ｇの湿潤結晶生成物を得た。この湿潤生成物を７５〜８０℃で２ｈ乾燥することにより、２８９ｇの乾燥ＣＭＢＰを、薄紫色粉末として得た。純度９９．８％（ＨＰＬＣ）。収率８５％。
【０１０３】
母液からトルエンを蒸散させた。濾液から更に溶媒を蒸散させることにより、３０２．１ｇの粘稠な液体を得た。これを５℃に冷却し、一晩保存した。第２の産物（１３．８７ｇ）を採取し、７０℃で２ｈ乾燥させることにより、１３．３９ｇのＣＭＢＰを得た。これを更なるＣＭＢＰの合成に使用してもよい。純度９８％。総回収率は８９％であった。
【０１０４】
実施例６：
３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ、６０．２５ｇ）及びＰＯＣｌ3（８７．２９ｇ）の混合物を０．５Ｌ反応器に充填した。この反応混合物を還流させ（〜１００〜１０５℃）ながら１．５ｈ攪拌し、基質レベルを＜０．５％まで減少させた。残存するＰＯＣｌ3（３３．１１ｇ）を蒸留し、熱残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド［ＤＭＦ］（８４ｍｌ）に１００℃で溶解させた。この透明な溶液を攪拌下で０℃に冷却し、氷水（１５０ｍｌ）でクエンチし、温度は５０℃未満に維持した。混合物を冷（−０℃）２５％ＮＨ4ＯＨ（１５０ｍｌ）で処理し、温度は４０℃未満に維持した。得られた懸濁液を４０〜４５℃で２ｈ攪拌し、濾過した。ケーキを水（１００ｇ）で洗浄することにより、５９．０ｇの湿潤粗生成物（湿分２６％）を得た。アッセイ８３％（較正ＨＰＬＣ）、純度９４％、収率６３％。
【０１０５】
生成物をトルエン（２７０ｍｌ）から結晶化させることにより、４２．３２ｇの湿潤生成物を得た。これを７０℃で４ｈ乾燥することにより、３４．２５ｇの結晶性ＣＭＢＰを得た。純度９９．８％。総収率５６％。
【０１０６】
３−（２−クロロエチル）−２−メチル９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＰ）の調製
【０１０７】
実施例７：
３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４５．０８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６８ｍｌ）溶液に、ＰＯＣｌ3（７２．９２ｇ）を加えた。温度は１００℃未満に維持した。得られた粘稠な液体を２ｈ熟成させ、攪拌下、３０℃に冷却した。
【０１０８】
この冷反応混合物に、水（〜２０ｍｌ）を１分間かけて加えることにより、沈殿を生じさせた。温度を１０５℃まで上昇させ、透明な溶液とした。添加を停止し、混合物を６５℃に冷却した。残りの水（１００ｍｌ、総量１２０ｍｌ）を３ｍｉｎかけて加え、更に２５％ＮＨ4ＯＨ（１３４ｍｌ）を加えて、ｐＨを７に調整した。新たに沈殿が生じた。この混合物を０．５ｈかけて１０℃に冷却し、攪拌下で１ｈ熟成させ、沈殿を完了させた。この結晶物を濾過し、得られたケーキを水（２×１００ｍｌ）で洗浄することにより、５５．３８ｇの湿潤生成物を得た。これを７５〜８０℃で一晩乾燥することにより、３０．５ｇの乾燥ＣＭＨＰを得た。収率７１％。
【０１０９】
実施例８：
ジグリム（８０ｍｌ）、３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（５０．７４ｇ）、及びＰＯＣｌ3（７５．３５ｇ）を反応器に充填した。この反応混合物を攪拌下、８０〜８２℃に加熱した。混合物は６０℃で濃厚ペーストに変化し、最終的には透明な粘稠液体に変化した。この混合物を８０〜８２℃で４ｈ攪拌し、３０℃に冷却した。この混合物を慎重に水（１２０ｍｌ）でクエンチした。温度を８５℃未満に維持した。沈殿が生じた。この反応懸濁液を２５％ＮＨ4ＯＨ（１１５ｍｌ）で２０分間処理し、ｐＨを７に調整した。温度は６５℃未満に維持した（冷却剤３０℃）。この混合物を攪拌下、室温（２０〜２５℃）に冷却し、１ｈ熟成させて沈殿を完了させた。この結晶物を濾過し、得られたケーキを水（２×１００ｍｌ）で洗浄することにより、５１．７０ｇの湿潤生成物を得た。これを減圧下、７５〜８０℃で一晩乾燥し、２９．０ｇの乾燥ＣＭＨＰを得た。収率６２％。
【０１１０】
実施例９：
３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＨＭＢＰ、５．０３ｇ）のＰＯＣｌ3（２．４５ｍｌ）中混合物を攪拌下、９１〜９５℃に加熱し、透明な溶液を得た。この混合物は反応の終わりに濃厚ペーストに変化した。この混合物を６０℃に加熱し、メタノール（１０ｍｌ）及びトルエン（２５ｍｌ）の溶液で処理することにより、生成物を沈殿させた。このケーキをトルエン（３ｍｌ）で洗浄し、２．４３ｇの湿潤生成物を得た。これを３日間風乾し、１．６９ｇの結晶性ＣＭＨＰを得た。収率４６％。
【０１１１】
３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ）の調製
【０１１２】
実施例１０：
ＣＭＢＰ（１０．３ｇ、０．０３．１ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中混合物をオートクレーブ内で、３２％ＨＣｌ（４．３ｇ、０．０３７６ｍｏｌ）で処理した。触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、０．５２ｇ）を加え、混合物を窒素で二度、続いて水素でフラッシュし、最後には水素を５ｂａｒの圧力で充填し、６５℃に加熱して、６ｈに亘って攪拌した。この混合物を２０℃に冷却し、水素を窒素で置換し、混合物を濾過した。触媒の残渣を若干のメタノールで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で溶媒を蒸散させ、１２．１１ｇの生成物を、結晶化油状物として得た。この生成物を水（５０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。水相を１０％ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）で中和し、有機生成物をＤＣＭ（５×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を１０％ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍｌ）、続いて水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸散させることにより、５．８０ｇの粗ＣＭＨＴＰ生成物を得た。
【０１１３】
実施例１０Ａ：
酢酸エチル（２５ｍｌ）からの結晶化によって、３．１６ｇの表題生成物を得た。更に繰り返し酢酸エチルからの結晶化を行なうことにより、濾液から若干量の表題生成物（総計１．３５ｇ）を単離した。こうして、約９．７、１９．４、２２．９、及び２４．９±０．２度２θに特徴的なＰＸＲＤピークを有し、更に約２２．０、２７．４、２８．１、及び３９．４±０．２度２θのうち１又は２以上のＰＸＲＤピークを有する、ＣＭＨＴＰ第Ｉ型を得た。このＣＭＨＴＰ第Ｉ型生成物の純度は＞９３％、総収率は４．５１ｇ（６０％）であった。
【０１１４】
任意の工程：
実施例１０Ｂ：
ＣＭＨＴＰ第Ｉ型（２０ｇ）の１００ｍｌ水中スラリーを、室温で１０分間攪拌した。固体を真空濾過し、水（３×６０ｍｌ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで一晩乾燥した。この固体をＸＲＤで分析したところ、ＰＸＲＤ回折ピークを約８３、１１．２、１５．３、２３．８±０．２度２θに有することを特徴とする、ＣＭＨＴＰ第II型であった（図２）。この結晶型は更に、１７．０、２２．６、２５．６、及び２９．７±０．２度２θのうち、１又は２以上のＰＸＲＤピークを有することが好ましい。
【０１１５】
実施例１１：
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＭＢＰ、５．００ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中懸濁液を、３２％ＨＣｌ（１．７２ｇ）でで処理することにより、ｐＨ２の透明な溶液を得た。この溶液をガラスオートクレーブに入れた。触媒（０．１２ｇ）を加えた。この混合物を４８℃に加熱し、３ｂａｒ圧の水素下で７．５ｈかけて水素化し、ＣＭＢＰのレベルを＜０．１％に減少させた。
【０１１６】
反応混合物を濾過し、使用した触媒をメタノール（５ｍｌ）で洗浄した。母液及び洗浄液を合わせてガラスオートクレーブに入れた。新たな触媒（０．２５３ｇ）を加えた。この混合物を５５℃に加熱し、３ｂａｒ圧の水素下で２４ｈかけて水素化し、ＣＭＨＰのレベルを０．９％に低下させた。この反応混合物を濾過し、使用した触媒をメタノール（５ｍｌ）で洗浄した。母液及び洗浄液を合わせて、１７．０５ｇの透明な溶液（ｐＨ１）を得た。この溶液から減圧下で揮発分を蒸散させ、粘稠な残渣を水（５ｍｌ、ｐＨ１〜１．５）に溶解させた。この水溶液を１０％ＮａＨＣＯ3（１３．２ｇ）で処理し、ｐＨを７〜８に調整した。この水溶液をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で二度抽出し、廃棄した。抽出物を合わせて溶媒を蒸散させ、２．８ｇの粗ＣＭＨＴＰ生成物を、凝固油状物として得た。収率７０％、純度９０．５％。
【０１１７】
９−ヒドロキシリスペリドン（パリペリドン）の調製
【０１１８】
実施例１２：
ＣＭＨＴＰ（４．３９３ｇ、０．０１６８ｍｏｌ）、６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベンズイソキサゾール（ＦＰＢＩ、４．６９５ｇ、０．０２０３ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．９６８ｇ、０．０４２２ｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．２８８ｇ、０．００１７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を、８５℃で８ｈ加熱した。この混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて水（４×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸散させることにより、粗表題生成物を得た。アセトニトリル（１００ｍｌ）からの結晶化により、４．６３ｇの表題生成物を、純度＞９０％で得た。収率５８％。
【０１１９】
【表１】
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【０１２０】
１０％Ｐｄ／Ｃ、３３８型が、触媒として最も優れていた。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】ＣＭＨＴＰ第Ｉ型の代表的な粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す図である。
【図２】ＣＭＨＴＰ第II型の代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１】
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【図２】
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