(57)【要約】本発明は、セフェピム及び化学式Ｉの化合物等のβ−ラクタム系抗生物質、薬学的組成物、及び処置を必要とする患者における細菌性感染又は疾患の処置のためのそれらの使用を提供する。一実施形態において、化学式Ｉの化合物が、（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；又は（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩である。2009502932.tif 000036
2009502932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌性感染又は疾患を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、有効量のセフェピム又はその薬学的に許容される塩と、以下の化学式Ｉの化合物であって：
【化１】
2009502932.tif 000031
式中、Ａ及びＢの一方が水素を示し、Ａ及びＢの他方が場合により置換される縮合三環式ヘテロアリール基を示し；
ＸがＳ又はＯであり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨＲ３ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されるアリール、又は場合により置換されるヘテロアリールである、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルと
を提供する手順を含む、方法。
【請求項２】
前記三環式ヘテロアリール基が以下の化学式１６−Ａを有し：
【化２】
2009502932.tif 000032
式中、ＹがＯ又はＣＨ２であり；ｎが０又は１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＹがＯであり、ｎが１である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＹがＣＨ２であり、ｎが０である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記化学式Ｉの化合物が、（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；又は（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
セフェピム又はその薬学的に許容される塩と、化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとを共投与する手順を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対するセフェピム又はその薬学的に許容される塩の比率が、約１：１〜約１００：１（ｗ／ｗ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対する前記セフェピム又はその薬学的に許容される塩の比率が約１０：１（ｗ／ｗ）未満である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
患者に経口投与する手順を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
患者に静脈内投与する手順を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体、セフェピム又はその薬学的に許容される塩と、以下の化学式Ｉの化合物であって：
【化３】
2009502932.tif 000033
式中、Ａ及びＢの一方が水素を示し、Ａ及びＢの他方が場合により置換される縮合三環式ヘテロアリール基を示し；
Ｘ、Ｒ５及びＲ３は請求項１において定義される通りである、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルと
を含む、組成物。
【請求項１２】
前記三環式ヘテロアリール基が、請求項２において定義される以下の化学式１６−Ａである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＹがＯであり、ｎが１である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＹがＣＨ２であり、ｎが０である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化学式Ｉの化合物が、（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；又は（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対するセフェピム又はその薬学的に許容される塩の比率が約１：１〜約１００：１ｗ／ｗである、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対する該セフェピム又はその薬学的に許容される塩の比率が約１０：１ｗ／ｗ未満である、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
細菌性感染又は疾患の処置のために個別に、同時に又は逐次的に投与するための混合調製物として、セフェピム又はその薬学的に許容される塩と、化学式Ｉの化合物であって：
【化４】
2009502932.tif 000034
式中、Ａ及びＢの一方が水素を示し、Ａ及びＢの他方が場合により置換される縮合三環式ヘテロアリール基を示し；
Ｘ、Ｒ５及びＲ３が、請求項１に定義された通りである、化合物；或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルと
を含む、生成物。
【請求項１９】
細菌性感染又は疾患を処置するための医薬品の調製における、セフェピム又はその薬学的に許容される塩と、化学式Ｉの化合物であって：
【化５】
2009502932.tif 000035
式中、Ａ及びＢの一方が水素を示し、Ａ及びＢの他方が場合により置換される縮合三環式ヘテロアリール基を示し；
Ｘ、Ｒ５及びＲ３が、請求項１に定義された通りである、化合物；或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルと
の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願全体を通して、種々の刊行物が参照されている。本明細書において記載及び請求した本発明の日付の時点で当業者に既知である最先端技術をより詳細に記載するため、これらの刊行物の開示内容全体を本出願で参考として援用する。
【０００２】
本特許の開示内容には、著作権保護の対象となる事項が含まれる。著作権者は、米国特許商標局の特許ファイル又は記録に記載の通りに、本特許の文書又は本特許の開示内容を如何なる者がファクシミリにより複製しても異議を唱えないが、それとは別に何れの著作権についても全て留保する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、特定の三環式６−アルキリデンペネムに関し、これらのペネムは、セフェピム等の「第４世代」セファロスポリン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質又はカルバペネム系抗生物質を含めたβ−ラクタム系抗生物質と併用する場合に、広域β−ラクタマーゼ阻害剤として作用する。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗生物質を加水分解することから、細菌耐性の第１の原因となる。本発明の化合物は、セフェピム等のβ−ラクタム系抗生物質と併用する場合に、致命的な細菌性感染に対して有効な処置を提供する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ペニシリン及びセファロスポリンは、診療所で最も高頻度且つ広範に使用されているβ−ラクタム系抗生物質である。しかし、種々の病原体によるβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性の進化により、細菌性感染の有効な処置を維持する上で悪影響が及んでいる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。β−ラクタム系抗生物質に対する細菌耐性の進化に関連する最も重大な既知の機序は、クラスＡ型、クラスＢ型及びクラスＣ型セリンβラクタマーゼの生成である。これらの酵素は、β−ラクタム系抗生物質を分解し、抗菌作用を低下させる。クラスＡ型酵素は、ペニシリン系を優先して加水分解し、クラスＣ型ラクタマーゼは、セファロスポリン加水分解に有利な基質特性を有する（非特許文献４）。今日まで、２５０種以上のβ−ラクタマーゼが報告されており（非特許文献５）、新しい世代の広域β−ラクタマーゼ阻害剤が必要とされている。これらの抗生物質に対する細菌耐性は、これらの酵素を阻害する化合物と併用してβ−ラクタム系抗生物質を投与することによりかなり低減できると考えられる。
【０００５】
セフェピムは、非経口のアミノチアゾリルアセトアミドセファロスポリン系抗生物質である（非特許文献６）。セフェピムは、院内肺炎及びその他の重度の感染を発症する多くの病原体に対して良好な活性を有することが示されているにもかかわらず、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対しては活性を有さない（非特許文献７；非特許文献８）。セフェピムは又、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの幾つかのメンバーにより生成される基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）により加水分解される。
【０００６】
クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタム等の市販のβ−ラクタマーゼ阻害剤は全て、クラスＡ型生成病原体に対して有効である。臨床において、クラブラン酸はアモキシリン及びチカルシリンと、同様にスルバクタムはアンピシリンと、タゾバクタムはピペラシリンと併用して使用される。しかし、これらの化合物は、クラスＣ型生成微生物に対しては有効でない。クラスＡ型β−ラクタマーゼ（例えば、ＰＣＩ及びＴＥＭ−１）の不活性の機序については既に解明されている（非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００７】
近年、以下の一般化学式（ＩＩ）の６−メチリデン誘導体は、特定のβ−ラクタム系抗生物質と併用する場合に有効な広域β−ラクタマーゼ阻害剤であることが示されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４）。
【０００８】
【化６】
2009502932.tif 000003
【特許文献１】国際公開第０３／０９３２８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０９３２７９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０９３２７７号パンフレット
【特許文献４】米国特許公開第２００４／１３２７０８号明細書
【非特許文献１】Ｃｏｌｅｍａｎ，  Ｋ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  １９９５，  ４，  ６９３
【非特許文献２】Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，  Ｒ．  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  １９９５，  ２３（４）  １９１
【非特許文献３】Ｂｕｓｈ，  Ｋ，  Ｃｕｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，  ５，  ８３９−８４５
【非特許文献４】Ｂｕｓｈ，  Ｋ．；Ｊａｃｏｂｙ，  Ｇ．Ａ．；Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，  Ａ．Ａ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９５，  ３９，  １２１１
【非特許文献５】Ｐａｙｎｅ，  Ｄ．Ｊ．：Ｄｕ，  Ｗ  ａｎｄ  Ｂａｔｅｓｏｎ，  Ｊ．Ｈ．  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ２０００，  ２４７
【非特許文献６】Ｓａｎｄｅｒｓ，  Ｃ．Ｃ．  １９９３．  Ｃｅｆｅｐｉｍｅ：ｔｈｅ  ｎｅｘｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ？  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．  １７：３６９−３７９
【非特許文献７】Ｊｏｎｅｓ，  Ｒ．Ｎ．  ２００１．  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ａｍｏｎｇ  ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ：ｔｒｅｎｄｓ  ｏｖｅｒ  ｔｈｅ  ｐａｓｔ  ｆｅｗ  ｙｅａｒｓ．  Ｃｈｅｓｔ  １１９：３９７Ｓ−４０４Ｓ
【非特許文献８】Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｍ．Ｐ．，  Ｒ．Ｋ．  Ｎａｋａｈｉｒｏ，  Ａ．  Ｃｈｉｎ，  Ａ．  Ｂｅｄｉｋｉａｎ，  ａｎｄ  Ｍ．Ｖ．  Ｇｉｌｌ．  １９９４．  Ｃｅｆｅｐｉｍｅ：  ａ  ｎｅｗ  ｆｏｕｒｔｈ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４１：４６３−４７７
【非特許文献９】Ｂｕｓｈ，  Ｋ．；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９３，  ３７，  ８５１
【非特許文献１０】Ｙａｎｇ，  Ｙ．；Ｊａｎｏｔａ，  Ｋ．；Ｔａｂｅｉ，  Ｋ．；Ｈｕａｎｇ，  Ｎ．；Ｓｅｉｇａｌ，  Ｍ．Ｍ．；Ｌｉｎ，  Ｙ．Ｉ．；Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，  Ｂ．Ａ．  ａｎｄ  Ｓｈｌａｅｓ，  Ｄ．Ｍ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ３５，  ２６６７４−２６６８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、致命的な細菌性感染に対して有効な処置は、依然として必要とされている。本発明は、これらの及びその他の重要な目的を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、低分子量の広域β−ラクタム系化合物、及び具体的には、セフェピム、ペニシリン系抗生物質又はカルバペネム系抗生物質等の「第４世代」セファロスポリン系抗生物質を含めたβ−ラクタム系抗生物質と併用する場合にβ−ラクタマーゼ阻害特性を有する１つのクラスの三環式ヘテロアリール置換６−アルキリデンペネムに関する。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、細菌性感染または疾患を処置するための方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量のセフェピム又はその薬学的に許容される塩と、本明細書中で定義される一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとを投与する手順を含む。一実施形態において、一般式Ｉの化合物は、（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；又は（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩である。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と；セフェピム又はその薬学的に受容可能な塩と；本明細書中に定義される一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとを含む組成物に関する。一実施形態において、一般式Ｉの化合物は、（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；又は（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩である。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、細菌性感染または疾患の処置のための医薬の製造のための、セフェピム又はその薬学的に許容される塩と；本明細書中に定義される一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとを含む組成物の使用に関する。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、セフェピムと併用されたときに、患者における抗菌性感染の処置において有用な、本明細書中で定義される一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに関する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、セファロスポリン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、又はカルバペネム系抗生物質を含むβ−ラクタム系抗生物質と併用されたときに、患者における抗菌性感染の処置において有用な、本明細書中で定義される一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに関する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、セフェピム又はその薬学的に許容される塩と、本明細書中で定義される化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルと、指示書とを含むパッケージに関し、その指示書は、細菌性感染または疾患を処置するための指示を含む。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、細菌性感染又は疾患の処置のために個別に、同時に又は逐次的に投与するための混合調製物として、セフェピム又はその薬学的に許容される塩と、本明細書中に定義される化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとを含む生成物に関する。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、細菌性感染又は疾患を処置するための医薬品の調製における、セフェピム又はその薬学的に許容される塩と、本明細書中に定義される化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとの使用に関する。
【００１９】
別の実施形態において、化学式Ｉの化合物及びβ−ラクタム系抗生物質の本発明は、患者の抗菌感染の処置において有用なデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害剤（例えば、シラスタチン）を含むがこれに限定されないその他の化合物と更に併用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
化学的定義
本明細書で使用されるＲ１は、Ｈ、場合により置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換される−アリール、場合により置換される−ヘテロアリール又は単環式若しくは二環式飽和複素環、場合により置換される−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換される−Ｃ３−Ｃ６アルケニル、場合により置換される−Ｃ３−Ｃ６アルキニル（但し、二重結合及び三重結合が何れも、Ｎに直接結合する炭素原子において存在しないことを条件とする）；場合により置換される−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐの場合により置換されるアルキル若しくはアリール（式中、ｐは２である）、場合により置換される−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換される−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換される−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換される−Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換される−Ｃ＝Ｏ単環式若しくは二環式飽和複素環、場合により置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されるアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキル単環式若しくは二環式飽和複素環、場合により置換される８個〜１６個の炭素原子のアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されるアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換される−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換される−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるアリールオキシアリール、場合により置換されるアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されるアルコキシカルボニル、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールオキシカルボニルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ３−Ｃ６アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６アルキニル、場合により置換されるシクロアルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、場合により置換される複素環、−ＣＯＮＲ６Ｒ７又は場合により置換されるヘテロアリールである。
【００２１】
Ｒ２は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換される１〜２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニル、場合により置換される１〜２個の三重結合を有するＣ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ６Ｒ７、場合により置換される−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、ＣＯＯＲ６、場合により置換されるアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されるアリールオキシ、場合により置換されるヘテロアリールオキシ、場合により置換されるＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されるＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されるアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されるアリール（式中、ｑは０、１若しくは２である）、ＣＯＮＲ６Ｒ７、グアニジノ若しくは環式グアニジノ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル単環式若しくは二環式飽和複素環、場合により置換される８〜１６個の炭素原子のアリールアルケニル、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されるアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるアリールオキシアリール、場合により置換されるアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されるＣ３−Ｃ７飽和若しくは部分飽和複素環である。一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、場合により置換される複素環、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ６、場合により置換されるアリール、Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル又はＳ（Ｏ）ｑ−アリールである。
【００２２】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２３】
Ｒ４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ４の１つは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；又はＲ４Ｒ４は、一緒になって＝Ｏである場合もあれば、Ｒ４Ｒ４は結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子の有無にかかわらず、５〜８員のスピロ系を形成する場合もある。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７であり、又はＲ４Ｒ４は結合する炭素と一緒になって、５〜８員のスピロ系を形成する。
【００２４】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるヘテロアリールアルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、Ｒ６及びＲ７は、結合する窒素と一緒になって、１個又は２個のヘテロ原子、例えば、Ｎ−Ｒ１、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２）を場合により有する３〜７員飽和環系を形成してもよい。一実施形態において、Ｒ６及びＲ７基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、又はＲ６及びＲ７は結合する窒素と一緒になって、３〜７員飽和環系を形成する。
【００２５】
用語「アルキル」は、特に特定されていなければ１〜１２個の炭素の；一実施形態においては１〜８個の炭素原子の；一実施形態においては１〜６個の炭素原子の；そして一実施形態においては１〜４個の炭素原子の、直鎖及び分岐鎖の両アルキル部分を指す。代表的な（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「シクロアルキル」とは、特に特定されていなければ３〜７個の炭素原子を；一実施形態においては７個の炭素原子を；一実施形態においては６個の炭素原子を；一実施形態においては５個の炭素原子を；一実施形態においては４個の炭素原子を、そして一実施形態においては３個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指す。
【００２７】
アリールとは、例えば６〜１４個の炭素原子の芳香族炭化水素部分を指し、例えば、以下の基から選択される芳香族炭化水素部分を指す：フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニルエニル、アセナフテニル基。一実施形態において、アリール基は、フェニル又はビフェニルである。
【００２８】
ヘテロアリールとは、例えば５〜１０個の環のメンバーと、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを有する芳香族複素環系（単環式又は二環式）を指し、ヘテロアリール部分は以下から選択される：（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン及びイソキノリン；（２）フェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリジジン環が：（ａ）１個の窒素原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環式環に縮合；（ｂ）２個の窒素原子を有する５又は６員芳香族（不飽和）複素環式環に縮合；（ｃ）１個の窒素原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環式環に１個の酸素原子又は１個の硫黄原子のどちらかを一緒になって縮合；或いは（ｄ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環式環に縮合する二環式芳香族複素環。一実施形態において、ヘテロアリール基は、フラン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、キノリン、イソキノリン又はナフチリジンである。
【００２９】
「縮合三環式ヘテロアリール基」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族特性を有する３つの縮合環を含む基を指す（即ち、Ｈｕｃｋｅｌの式（４ｎ＋２）に適合）。縮合三環式ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ−Ｒ１からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む。縮合三環式ヘテロアリールを、少なくとも１つの芳香族環の１つの炭素を介して化学式Ｉの化合物の残りに結合してもよい。縮合三環式ヘテロアリール基は、芳香族環１〜３個及び非芳香族環０〜２個を含んでもよい。
【００３０】
縮合三環式ヘテロアリール基の各（１つ以上の）芳香族環は、ＣＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ−Ｒ１から選択される５〜７個の環原子（橋頭原子等）を含む場合がある。縮合三環式ヘテロアリール基の各（１つ以上の）芳香族環は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ−Ｒ１から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む場合がある。縮合三環式ヘテロアリール基の（１つ以上の）非芳香族環がある場合は、５〜８個の環原子（橋頭原子等）及びＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２である）から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む場合がある。縮合三環式ヘテロアリール基の各非芳香族環において、１個又は２個の非橋頭炭素原子は、場合により１つ又は２つのＲ４とそれぞれ置換される場合があり、Ｒ４は、それぞれ独立して同じである場合もあれば、異なる場合もある。縮合三環式ヘテロアリールの例は、場合により置換される環系、例えば、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロ（例えば、クローリン若しくはフローリン）により置換されるイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール；イミダゾ［１，２−ａ］キノリン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール；イミダゾ［１，２−ａ］キナキサリン；場合により、例えばベンジル等のアリールアルキルにより置換される５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン；場合により、Ｃ１−Ｃ６アルコキシにより置換される７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン；場合により、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換される４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン；５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール；イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール；［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール；５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］−ベンゾチアゾール；場合により、例えばＣ１−Ｃ６アルキルにより置換される９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール；４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン；場合により、例えばＣ１−Ｃ６アルキルにより置換される７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；場合により、例えばＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルにより置換される６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；８’，９’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−キナゾリン；場合により、例えばＣ１−Ｃ６アルキルにより置換される６，７，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン；場合により、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換される７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；場合により、例えばアリールアルキルオキシアルキルオキシにより置換される７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル；３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］−ベンズイミダゾール；２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール；４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［３，２−ａ］−ベンズイミダゾール；［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール；７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］−オキサゾール；５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール；及び場合により、例えばＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルにより置換される５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンに置換される。
【００３１】
縮合三環式ヘテロアリール基は、場合により置換される環系、例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール、及び５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール部分を含む。
【００３２】
アリール又はヘテロアリールが「場合により置換される」場合、以下の内の１つ又は２つが、可能な置換基となる：ニトロ、−アリール、−ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、−アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−、−シアノ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、Ｒ６Ｒ７Ｎ−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アルコキシアルキル−、アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ−Ｒ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−アリール（式中、ｓ＝０〜２）、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキルＮ−Ｒ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ−アルキル−Ｏ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−アルキル−、及び−Ｓ（Ｏ）ｓ−ヘテロアリール（式中、ｓ＝０〜２）。一実施形態において、アリール及びヘテロアリールの置換基は、アルキル、ハロゲン、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７、トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル及びアルキルアリールを含む。
【００３３】
アリールアルキルとは、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を示し、アリールアルキル部分は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等を含む。「場合により置換される」という用語は、上に定義した通り、アルキル又はアリール部分上の１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００３４】
アルキルアリールとは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−を指す。「場合により置換される」という用語は、上に定義した通り、アリール又はアルキル部分上の１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００３５】
ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルとは、アルキル鎖（直鎖又は分岐鎖）が１〜６個の炭素原子であるヘテロアリール置換アルキル部分を指す。アルキルヘテロアリール部分は、ヘテロアリール−（ＣＨ２）１−６−等を含む。「場合により置換される」という用語は、上に定義した通り、アルキル又はヘテロアリール部分上の１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールとは、ヘテロアリール部分に結合する１〜６個の炭素原子の（直鎖又は分岐鎖の）アルキル鎖を指し、これは、分子の残りに結合する。例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール−である。「場合により置換される」という用語は、上に定義した通り、アルキル又はヘテロアリール部分上の１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００３７】
飽和又は部分飽和複素環基とは、以下の部分から選択される複素環式環を指す：アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニル。一実施形態において、飽和又は部分飽和複素環は、以下を含む：アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイミダゾリル及びジヒドロイソオキサゾリル。
【００３８】
Ｃ１−Ｃ６アルキル単環式若しくは二環式飽和又は部分飽和複素環とは、炭素原子若しくは窒素原子及び分子の残りに結合するアルキル鎖のもう一方の端部を介して（前記に定義されている）複素環に結合するＣ１−Ｃ６の（直鎖若しくは分岐鎖の）アルキル基を指す。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルキル又は分子の複素環部位上に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００３９】
アリールアルキルオキシアルキルとは、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を指す。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルキル及び／又はアリール部位上に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００４０】
アルキルオキシアルキルとは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を指す。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルキル部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００４１】
アリールオキシアルキルは、アリール−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルキル又はアリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００４２】
ヘテロアリールアルキルオキシアルキルとは、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を指す。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルキル又はヘテロアリール部分上に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００４３】
アリールオキシアリールとは、アリール−Ｏ−アリール−を指す。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アリール部分上に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００４４】
アリールオキシヘテロアリールとは、アリール−Ｏ−ヘテロアリール−又は−アリール−Ｏ−ヘテロアリールを指す。この定義において、アリール部分又はヘテロアリール部分のどちらかを、分子の残りの部位に結合してもよい。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アリール部分又はヘテロアリール部分上に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００４５】
アルキルアリールオキシアリールとは、アリール−Ｏ−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を指す。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００４６】
アルキルアリールオキシヘテロアリールとは、ヘテロアリール−Ｏ−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を指す。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アリール部分又はヘテロアリール部分上に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００４７】
アルキルアリールオキシアルキルアミンとは、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール−Ｃ１Ｃ６アルキル−を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルキル又はアリール部分上に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指し；Ｒ６及びＲ７は先に定義した通りである。
【００４８】
アルコキシカルボニルとは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルコキシ部分のアルキル部位上に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００４９】
アリールオキシカルボニルとは、アリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００５０】
ヘテロアリールオキシカルボニルとは、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、ヘテロアリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００５１】
アルコキシとは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−を指し；「場合により置換される」とは、先に定義した通り、アルキル部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００５２】
アリールオキシとは、アリール−Ｏ−を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００５３】
ヘテロアリールオキシとは、ヘテロアリール−Ｏ−を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、ヘテロアリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００５４】
アルケニルオキシとは、Ｃ３−Ｃ６アルケン−Ｏ−；例えば、アリル−Ｏ−、ブタ−２−エン−Ｏ−等の部分を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルケン部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指すが、但し、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１等のヘテロ原子が二重結合に結合する炭素原子上に存在しないことを条件とする。
【００５５】
アルキニルオキシとは、Ｃ３−Ｃ６アルキン−Ｏ−；例えば、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−等の部分を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルキン部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指すが、但し、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１等のヘテロ原子が二重又は三重結合に結合する炭素原子上に存在しないことを条件とする。
【００５６】
アルキルアミノアルコキシとは、酸素に結合する末端アルキル基が分子の残りに連結される、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を指し；「Ｒ６」及び「Ｒ７」という用語は先に定義されており；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルキル部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００５７】
アルキレンジオキシとは、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を指す。
【００５８】
アリールオキシアルキルアミンとは、アリールが分子の残りに結合する、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール−を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルキル又はアリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００５９】
アリールアルケニルとは、アリール−Ｃ２−Ｃ８アルケン−を指すが、但し、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１等のヘテロ原子が二重結合に結合する炭素原子上に存在しないことを条件とし；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、アルケン又はアリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００６０】
ヘテロアリールオキシアルキルとは、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を指す。「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、ヘテロアリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００６１】
ヘテロアリールオキシアリールとは、アリール部分が分子の残りに結合するヘテロアリール−Ｏ−アリール−を指し；「場合により置換される」という用語は、先に定義した通り、ヘテロアリール部分又はアリール部分に存在する１つ又は２つの置換基で置換されないか又は置換されることを指す。
【００６２】
アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ及びアルキルチオアルキルオキシとは、アルキル鎖（直鎖又は分岐鎖）が１〜６個の炭素原子である部分を指す。アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ及びヘテロアリールチオは、アリール及びヘテロアリール基が本明細書に先に定義した通りである部分である。アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ及びヘテロアリールアルキルチオは、アリール及びヘテロアリール基が本明細書に先に定義した通りであり、アルキル鎖（直鎖又は分岐鎖）が１〜６個の炭素原子である部分である。アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルオキシ及びヘテロアリールオキシアルキルオキシは、アルキルラジカルが１〜６個の炭素原子である置換基である。モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノとは、アルキル鎖が炭素１〜６個であり、アルキル基が同じである場合もあれば、異なる場合もある１つ又は２つのアルキル基を有する部分を指す。モノアルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキルという用語は、１〜３個の炭素原子のアルキル基に結合する窒素原子に結合する（同じ又は異なる）１つ又は２つのアルキル基を有するモノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ部分を指す。
【００６３】
薬学的に許容される塩は、温血動物に投与又は提供され得る塩であり、これにはナトリウム塩、カリウム塩又はアルカリ土類金属カルシウム塩が含まれる。
【００６４】
本明細書で使用される患者という用語には、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、患者は温血動物である。別の実施形態において、患者はヒトである。
【００６５】
本明細書で使用される有効量とは、患者に投与する場合に患者の苦痛又は苦痛と思われる状態を予防、少なくとも部分的に緩和又は治癒するために有効な化合物又は化合物の薬学的に許容される塩の量を指す。
【００６６】
本明細書で使用される、「対応する反対側の鏡像異性体を実質的に含有しない」という用語は、化合物が、対応する反対側の鏡像異性体を約１０重量％以下含むことを意味する。別の実施形態において、対応する反対側の鏡像異性体を実質的に含有しない化合物は、対応する反対側の鏡像異性体を約５重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、又は約０．１重量％以下含む。対応する反対側の鏡像異性体を実質的に含有しない鏡像異性体には、分離及び精製された、又は対応する反対側の鏡像異性体を実質的に含有せずに調製された化合物が含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される「分離及び精製された」という用語は、反応混合物又は天然源のその他の構成要素とは分離した分離株を指す。特定の実施形態において、分離株は、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％又は少なくとも約９８重量％の分離株を含む。
【００６８】
本明細書で使用される「互変体」という用語は、分子の１原子の１陽子が他の原子に移動する現象により生成される化合物を指す。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９２，  ６９−７４を参照されたい。
【００６９】
化学式Ｉの化合物
本発明において有用な化合物には、以下の化学式Ｉの化合物であって：
【００７０】
【化７】
2009502932.tif 000004
式中：
Ａ及びＢの一方が水素を示し、Ａ及びＢの他方が場合により置換される縮合三環式ヘテロアリール基を示し；
ＸがＳ又はＯであり；
Ｒ５が、Ｈ、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨＲ３ＯＣＯＣ１−Ｃ６等のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、又は例えばＮａ、Ｋ若しくはＣａ等の塩であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されるアリール、又は場合により置換されるヘテロアリールである、
化合物；及びそれらの薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが含まれる。
【００７１】
一実施形態において、ＸはＳである。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ５はＨ又は塩である。
【００７３】
一実施形態において、Ｒ３はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７４】
一実施形態において、Ａは、場合により置換される三環式ヘテロアリール基を示し、Ｂは水素を示す。
【００７５】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は、以下の立体化学を有する：
【００７６】
【化８】
2009502932.tif 000005
。
【００７７】
三環式ヘテロアリール基の例には、以下の化学式１６−Ａが含まれる：
【００７８】
【化９】
2009502932.tif 000006
。
【００７９】
化学式１６−Ａにおいて、ＹはＯ又はＣＨ２であり、ｎは０又は１である。本明細書で使用される
【００８０】
【化１０】
2009502932.tif 000007
は、三環式ヘテロアリール基が分子の残りに結合する点を示す。
【００８１】
一実施形態において、ＹがＯである場合に、ｎは１である。別の実施形態において、ＹがＣＨ２である場合に、ｎは０である。
【００８２】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩である。
【００８３】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩である。
【００８４】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸である。
【００８５】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸である。
【００８６】
場合により置換される三環式ヘテロアリール基Ａ及びＢの更なる例には、以下の化学式が含まれる：
環の大きさ及び配列：（５−５−５）
【００８７】
【化１１】
2009502932.tif 000008
化学式１−Ａ及び１−Ｂの何れにおいても、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択され、上述の通り、Ｚ１〜Ｚ７の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮである場合がある。
【００８８】
環の大きさ及び配列：（５−５−６）
【００８９】
【化１２】
2009502932.tif 000009
化学式２−Ａ及び２−Ｂの何れにおいても、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択され、上述の通り、Ｚ１〜Ｚ８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮである場合がある。
【００９０】
環の大きさ及び配列：（５−６−５）
【００９１】
【化１３】
2009502932.tif 000010
化学式３−Ａ及び３−Ｂの何れにおいても、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択され、上述の通り、Ｚ１〜Ｚ８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、Ｃ又はＮである場合がある。
【００９２】
環の大きさ及び配列：（５−６−６）
【００９３】
【化１４】
2009502932.tif 000011
化学式４−Ａ、４−Ｂ及び４−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択され、上述の通り、Ｚ１〜Ｚ８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮである場合がある。
【００９４】
環の大きさ及び配列：［５−５−（非芳香族）］
【００９５】
【化１５】
2009502932.tif 000012
化学式５−Ａ及び５−Ｂの何れにおいても、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択され、上述の通り、Ｚ１〜Ｚ４の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮである場合がある。Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は、独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０〜２）、Ｏ、Ｎ−Ｒ１から選択されるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏの何れの結合形成によっても飽和環を形成できないを条件とし；ｔ＝１〜３である。
【００９６】
環の大きさ及び配列：［５−６−（非芳香族）］
【００９７】
【化１６】
2009502932.tif 000013
化学式６−Ａ、６−Ｂ及び６−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択され、上述の通り、Ｚ１〜Ｚ５の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１及びＹ２は、独立してＣ又はＮである。Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は、独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０〜２）、Ｏ、又はＮ−Ｒ１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏの何れの結合形成によっても飽和環を形成できないことを条件とし；ｔ＝１〜３である。
【００９８】
環の大きさ及び配列：［５−（非芳香族）−５］
【００９９】
【化１７】
2009502932.tif 000014
化学式７−Ａ及び７−Ｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択され；Ｚ１〜Ｚ６の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮである。Ｗ１及びＷ２は、独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０〜２）、Ｏ、Ｎ−Ｒ１から選択されるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏの何れの結合形成によっても飽和環を形成できないことを条件とし；ｔ＝１〜３である。
【０１００】
環の大きさ及び配列：［５−（非芳香族）−６］
【０１０１】
【化１８】
2009502932.tif 000015
化学式８−Ａ及び８−Ｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ１から選択され、上述の通り、Ｚ１〜Ｚ７の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮである。Ｗ１及びＷ２は、独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏの何れの結合形成によっても飽和環を形成できないことを条件とし；ｔ＝０〜３である。
【０１０２】
環の大きさ及び配列：［５−（非芳香族）−（非芳香族）］
【０１０３】
【化１９】
2009502932.tif 000016
化学式９−Ａ及び９−Ｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択され；Ｚ１〜Ｚ３の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１及びＹ４は、独立してＣ又はＮであり；Ｙ２及びＹ３は、独立してＣＨ又はＮであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５は、独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏの何れの結合形成によっても飽和環を形成できないことを条件とし；ｔ＝０〜２及びｕ＝１〜３である。
【０１０４】
環の大きさ及び配列：（６−５−６）
【０１０５】
【化２０】
2009502932.tif 000017
化学式１０−Ａ及び１０−Ｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８及びＺ９は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択され、上述の通り、Ｚ１〜Ｚ９の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮである。
【０１０６】
環の大きさ及び配列：（６−６−６）
【０１０７】
【化２１】
2009502932.tif 000018
化学式１１−Ａ、１１−Ｂ及び１１−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９及びＺ１０は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であり；Ｚ１〜Ｚ１０の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮである。
【０１０８】
環の大きさ及び配列：［６−５−（非芳香族）］
【０１０９】
【化２２】
2009502932.tif 000019
化学式１２−Ａ及び１２−Ｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であるが、但し、Ｚ１〜Ｚ５の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮであり；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は、独立してＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＳ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０〜２）であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏの何れの結合形成によっても飽和環を形成できないことを条件とし；ｔ＝１〜４である。
【０１１０】
環の大きさ及び配列：［６−６−（非芳香族）］
【０１１１】
【化２３】
2009502932.tif 000020
化学式１３−Ａ、１３−Ｂ及び１３−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であり；Ｚ１〜Ｚ６の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮであり；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は、独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏの何れの結合形成によっても飽和環を形成できないことを条件とし；ｔ＝１〜３である。
【０１１２】
環の大きさ及び配列：［６−（非芳香族）−６］
【０１１３】
【化２４】
2009502932.tif 000021
化学式１４−Ａ、１４−Ｂ及び１４−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であり、Ｚ１〜Ｚ８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮであり；Ｗ１及びＷ２は、独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏの何れの結合形成によっても飽和環を形成できないことを条件とし；ｔ＝１〜２である。
【０１１４】
環の大きさ及び配列：［６−（非芳香族）−（非芳香族）］
【０１１５】
【化２５】
2009502932.tif 000022
化学式１５−Ａ、１５−Ｂ及び１５−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であり；Ｚ１〜Ｚ４の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立してＣ又はＮであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５は、独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏの何れの結合形成によっても飽和環を形成できないことを条件とし；ｔ＝１〜３及びｕ＝１〜３である。
【０１１６】
場合により置換される三環式ヘテロアリール基Ａ及びＢの更なる例については、国際特許公開第ＷＯ  ０３／０９３２８０  Ａ１号、第ＷＯ  ０３／０９３２７７  Ａ１号、及び米国特許公開第ＵＳ  ２００４  １３２７０８  Ａ１号に記載されている。
【０１１７】
本発明において有用な化合物には、それらの薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが含まれることから、本明細書で使用される「化合物」という用語には、その薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが含まれる。化合物の構造式には又、任意の互変体、任意の立体異性体（立体化学が明記されている場合を除く）、及び任意の結晶形態が含まれる。
【０１１８】
化学式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を含んでもよく、化学式Ｉの化合物の幾つかは、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、光学異性体及びジアステレオマーを生成してもよい。幾つかの場合では、化学式Ｉの化合物の立体化学に関係なく示されているが、本発明には、このような光学異性体及びジアステレオマー、並びにラセミ化合物の及び分解した、鏡像異性的に純粋なＲ及びＳ型立体異性体、更にはＲ及びＳ型立体異性体のその他の混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩も含まれる。立体異性体が提供される場合は、幾つかの実施形態において、その対応する反対側の鏡像異性体を実質的に含まずに提供されてもよい。
【０１１９】
更に、化学式Ｉの化合物は、互変体として存在してもよい。このような互変体は、一過性であってもよければ、安定した生成物として分離可能であってもよい。これらの互変体は、本発明の適用範囲内に含まれる。
【０１２０】
化学式Ｉの化合物のプロドラッグも又、本発明の適用範囲内に含まれる。
【０１２１】
化学式Ｉの化合物の作製方法
化学式Ｉの化合物は、市販の化合物、既知の化合物、又は既知の方法により調製した化合物から出発する種々の方法を使用して調製することができる。これらの多くの化合物の一般的な合成経路は、以下の図式に含まれる。図式に示されていない保護及び脱保護手順がこれらの合成に必要とされる場合があり、手順の順は標的分子の機能性に適応して変更される場合があることが、当業者により理解される。
【０１２２】
例えば、化学式Ｉの化合物は、国際特許公開第ＷＯ  ０３／０９３２８０  Ａ１号、第ＷＯ  ０３／０９３２７７  Ａ１号、及び米国特許公開第ＵＳ  ２００４  １３２７０８  Ａ１号に概説した手法に従い合成することができる。
【０１２３】
治療目的の投与
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は、β−ラクタマーゼ阻害及び抗菌特性を有し、セフェピムと併用する場合、患者の感染の処置において有用である。本発明の一実施形態において、セフェピムと併用する化学式Ｉの化合物は、細菌性感染又は疾患の有効な処置を提供する。
【０１２４】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は、β−ラクタマーゼ阻害及び抗菌特性を有し、β−ラクタム系抗生物質と併用する場合、患者の感染の処置において有用である。本発明の一実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と併用する化学式Ｉの化合物は、細菌性感染又は疾患の有効な処置を提供する。
【０１２５】
本明細書で使用されるβ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質及びカルバペネム系抗生物質を含む。例えば、カルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、メシリナム、ナフシリン及びオキサシリン等のペニシリン系抗生物質；セファクロル、セファマンドール、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフチブテン、セフチゾキシム及びセフロキシム等のセファロスポリン系抗生物質；及びロラカルベフ、イミペネム、メロペネム及びエルタペネム等のカルバペネム系抗生物質は、化学式Ｉの化合物と併用する場合、患者の感染の処置において有用である。
【０１２６】
一実施形態において、セフェピムと併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＡ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。一実施形態において、セフェピムと併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＢ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。一実施形態において、セフェピムと併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＣ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。一実施形態において、セフェピムと併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＤ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。別の実施形態において、セフェピムと併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＡ型及びクラスＣ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。更に別の実施形態において、セフェピムと併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型及びクラスＤ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。
【０１２７】
一実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＡ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。一実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＢ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。一実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＣ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。一実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＤ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。別の実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＡ型及びクラスＣ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。更に別の実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と併用する場合、化学式Ｉの化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型及びクラスＤ型生成微生物に対して抗菌活性を高める（相乗効果）。
【０１２８】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物の投与は、セフェピムと併せて、その前に、それと同時に、又はその後に提供される（「共投与」）。「提供される」には、直接投与、並びにｉｎ  ｖｉｖｏでの、例えばプロドラッグとしての投与が含まれる。化学式Ｉの化合物をセフェピムと共投与する場合、セフェピム量に対する化合物量の比率は、広い範囲で変化する場合がある。化学式Ｉの化合物に対するセフェピムの比率は、１：１〜１００：１の間で変化する場合がある。一実施形態において、化学式Ｉの化合物に対するセフェピムの比率は、１０：１未満である。
【０１２９】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物の投与は、β−ラクタム系抗生物質と併せて、その前に、それと同時に、又はその後に提供される（「共投与」）。化学式Ｉの化合物をβ−ラクタム系抗生物質と共投与する場合、β−ラクタム系抗生物質量に対する化合物量の比率は、広い範囲で変化する場合がある。化学式Ｉの化合物に対するβ−ラクタム系抗生物質の比率は、１：１〜１００：１の間で変化する場合がある。一実施形態において、化学式Ｉの化合物に対するβ−ラクタム系抗生物質の比率は、１０：１未満である。
【０１３０】
一実施形態において、本発明の組成物は、経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）又は局所投与に好適な形態である。一実施形態において、本発明の組成物は、錠剤、カプセル、クリーム、シロップ、懸濁液及び注射又は輸液に好適な無菌液の形態である。
【０１３１】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物及びセフェピムは、このような薬剤を細菌性感染又は疾患の処置に個別に使用する場合に一般的に使用される用量にて投与される。
【０１３２】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物及びβ−ラクタム系抗生物質は、このような薬剤を細菌性感染又は疾患の処置に個別に使用する場合に一般的に使用される用量にて投与される。
【０１３３】
別の実施形態において、化学式Ｉの化合物及びセフェピムは、相乗的に作用し、このような薬剤を細菌性感染又は疾患の処置に個別に使用する場合に一般的に使用される用量未満の用量にて投与される。
【０１３４】
別の実施形態において、化学式Ｉの化合物及びβ−ラクタム系抗生物質は、相乗的に作用し、このような薬剤を細菌性感染又は疾患の処置に個別に使用する場合に一般的に使用される用量未満の用量にて投与される。
【０１３５】
本明細書で使用されるセフェピムには、その薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３６】
セフェピムは、投与当たり約２５０ｍｇ〜約２ｇの用量にて患者に投与してもよい。一実施形態において、セフェピムの用量は、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１ｇ、約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．２５ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、約１．５ｇ、約１．６ｇ、約１．７ｇ、約１．７５ｇ、約１．８ｇ又は約１．９ｇである。セフェピムは、８時間毎〜４８時間毎に投与してもよい。一実施形態において、セフェピムを、１２時間毎、１６時間毎、２０時間毎、２４時間毎、２８時間毎、３２時間毎、３６時間毎、４０時間毎又は４４時間毎に投与される。セフェピムは、約７日間〜約１０日間にわたり投与してもよい。特定の実施形態において、セフェピムは、約８日間又は約９日間投与される。
【０１３７】
本明細書で使用されるβ−ラクタム系抗生物質には、その薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３８】
患者に投与する場合、化合物（例えば、化学式Ｉの化合物、セフェピム又はβ−ラクタム系抗生物質）は、単独で、或いは生理学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の構成要素として投与してもよい。本発明の組成物は、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩及び生理学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤を添加する手順を含む方法を使用して調製することができる。添加は、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩及び生理学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤を添加する既知の方法を使用して行うことができる。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、セフェピム又はその薬学的に許容される塩及び化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及びｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む組成物、並びにセフェピム又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、β−ラクタム系抗生物質又はその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物或いはそれらの薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物或いはそれらの薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む組成物、及びβ−ラクタム系抗生物質又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【０１４１】
化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を含む本発明の組成物は、経口投与してもよい。本発明の組成物は又、その他何れかの簡便な経路、例えば、持続輸液又はボーラス注射、上皮又は粘膜皮膚の内膜層（例えば、口腔、直腸、膣及び腸の粘膜等）を介した吸収により投与してもよく、別の治療剤と合わせて投与してもよい。投与は、全身又は局所であってよい。リポソーム、微粒子、マイクロカプセル及びカプセルの封入を含む種々の既知の送達系を使用してもよい。
【０１４２】
投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入により、又は局所、特に耳、鼻、目若しくは皮膚が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの例において、投与により、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩が血流に放出される。投与の様式は、実施者の判断に任される。
【０１４３】
一実施形態において、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は経口投与される。
【０１４４】
一実施形態において、セフェピムは経口投与される。
【０１４５】
一実施形態において、β−ラクタム系抗生物質は経口投与される。
【０１４６】
一実施形態において、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は静脈内投与される。
【０１４７】
一実施形態において、セフェピムは静脈内投与する。
【０１４８】
一実施形態において、β−ラクタム系抗生物質は静脈内投与される。
【０１４９】
別の実施形態においては、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を局所投与することが望ましい場合がある。これは、例えば術中の局所輸液、例えば術後の創傷包帯と併せた局所塗布、注射、カテーテルの使用、座剤又は浣腸剤の使用又は埋め込み体の使用により行ってもよく、前記埋め込み体は、膜、例えばシラスティック膜若しくは線維等の多孔性、無孔性又はゼラチン質材料である。
【０１５０】
特定の実施形態においては、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を中枢神経系、循環系又は消化管に、好適な経路、例えば心室内、クモ膜下注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、浣腸剤及び末梢神経の隣接に注射することに導入することが望ましい。心室内注射は、心室内カテーテル、例えばＯｍｍａｙａリザーバー等のリザーバーを取り付けることにより容易となる。
【０１５１】
経肺投与も又、例えば吸入器又は噴霧器の使用及びエアロゾル剤を含む配合物、又はフッ化炭素若しくは合成肺界面活性剤の潅流により利用してもよい。特定の実施形態において、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、従来の結合剤及び賦形剤、例えばトリグリセライドを含む座剤として配合してよい。
【０１５２】
別の実施形態において、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ベシクル、具体的にはリポソームとして送達してよい（Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，  ２４９，  １５２７−１５３３  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １９８９，  ３１７−３２７  ａｎｄ  ３５３−３６５を参照）。
【０１５３】
更に別の実施形態において、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、制御放出性又は持続放出性系において送達してよい（Ｇｏｏｄｓｏｎ，  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  ｖｏｌ．  ２，  １９８４，  １１５−１３８を参照）。Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，  ２４９，  １５２７  １５３３のレビューで考察されているその他の制御放出性又は持続放出性系を使用してもよい。一実施形態においては、ポンプを使用してよい（Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，  ２４９，  １５２７−１５３３；Ｓｅｆｔｏｎ，  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １９８７，  １４，  ２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １９８０，  ８８，  ５０７；ａｎｄ  Ｓａｕｄｅｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ  Ｍｅｄ．  １９８９，  ３２１，  ５７４）。別の実施形態においては、ポリマー材料を使用してよい（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，  １９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，  １９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，  Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９８３  ２，  ６１；Ｌｅｖｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９３５，  ２２８，  １９０；Ｄｕｒｉｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒａｌ．  １９８９，  ２５，  ３５１；ａｎｄ  Ｈｏｗａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  １９８９，  ７１，  １０５を参照）。
【０１５４】
更に別の実施形態においては、制御放出性又は持続放出性系を化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の標的の近位に設置してよく、従って、少量の全身用量のみが必要となる。
【０１５５】
本組成物は、場合により好適な量の生理学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１５６】
このような生理学的に許容される賦形剤は、液体、例えば水及び油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物若しくは合成由来油を含む）であってよい。生理学的に許容される賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、スターチペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であってよい。更に、補助剤、安定剤、濃化剤、潤滑剤及び着色剤を使用してもよい。一実施形態において、患者に投与する場合、生理学的に許容される賦形剤は無菌である。生理学的に許容される賦形剤は、製造及び保存条件下で安定し、微生物の汚染作用から保護されるものとする。水は、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を静脈内投与する場合、特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液及び水性デキストロース並びにグリセロール溶液も又、液体賦形剤、特に注射溶液として使用してもよい。好適な生理学的に許容される賦形剤は又、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、粉末スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等も含まれる。所望の場合、本組成物は、少量の湿潤剤若しくは乳化剤又はｐＨ緩衝液を含有してもよい。
【０１５７】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳液、シロップ及びエリキシル剤の調製に使用される場合がある。化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、水、有機溶媒、その両方の混合物等の薬学的に許容される液体担体又は薬学的に許容される油若しくは脂肪に溶解又は懸濁してよい。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香料添加剤、懸濁剤、濃化剤、着色、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤等のその他の好適な医薬品添加剤を含有してもよい。経口及び非経口投与の液体担体の好適な例には、水（特に上記の添加剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液等のセルロース誘導体を含有）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコール等）及びこれらの誘導体並びに油（例えば、ヤシ油及びラッカセイ油）が含まれる。非経口投与において、担体は又、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。無菌液体担体は、非経口投与の無菌液体形態の組成物に使用される。加圧型組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又はその他の薬学的に許容される推進薬（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）であってよい。
【０１５８】
本組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出性配合物、座剤、乳液、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液の形態、又は使用に好適なその他何れかの形態をとってよい。一実施形態において、組成物は、カプセルの形態である。好適な生理学的に許容される賦形剤のその他の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７  １６７６  （Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，  １９ｔｈ  ｅｄ．  １９９５）に記載されている。
【０１５９】
一実施形態において、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ヒトへの経口投与に適応した組成物として一般的な手法に従って配合される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ドロップ、舌下剤、トローチ、水性若しくは油性懸濁液又は溶液、顆粒、粉末、乳液、カプセル、シロップ或いはエリキシル剤の形態であってよい。経口投与の組成物は、医薬品として口に合う調製物を提供するために、例えばフルクトース、アスパルテーム又はサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、冬緑油又はチェリー等の香料添加剤；着色剤及び防腐剤の１つ以上の添加剤を含有してよい。粉末において、担体は、微細の固体であってよく、これは微細の化合物又は化合物の薬学的に許容される塩との混合物である。錠剤において、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに圧縮されている。粉末及び錠剤は、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を約９９％以下含有してよい。
【０１６０】
カプセルは、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩と不活性充填剤及び／又は希釈剤、例えば薬学的に許容されるスターチ（例えば、トウモロコシ、シャガイモ又はタピオカスターチ）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶性及び微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴム等の混合物を含有する場合がある。
【０１６１】
錠剤配合物は、通常の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法により作製してよく、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤等）、懸濁若しくは安定剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸錯体、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウムを含むがこれらに限定されない）、低融点ワックス及びイオン交換樹脂を使用してよい。好適な表面改質剤には、非イオン及び陰イオン表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例には、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びトリエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
更に、錠剤又はピル形態の場合、組成物を被覆して、消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長時間にわたり持続作用を提供してもよい。浸透圧作用を促進する化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を囲む選択性透過性膜も又、経口投与組成物に好適である。これらの塩の基本骨格において、カプセルの周囲に存在する液体は促進化合物により吸収してよく、これは、肥大して孔より薬剤又は薬剤組成物を移動させる。これらの送達基本骨格は、即放性配合物のスパイク特性とは反対に、本来のゼロ次送達特性を提供することができる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロール等の時間遅延型材料も使用してよい。経口組成物には、標準的な賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムが含まれてもよい。一実施形態において、賦形剤は、医学品グレードのものである。
【０１６３】
別の実施形態においては、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を静脈内投与用に配合してよい。一般的に、静脈内投与の組成物は、無菌等張性緩衝水溶液を含む。必要な場合、組成物は又、可溶化剤を含んでもよい。静脈内投与の組成物は、場合により、注射部位において疼痛を緩和するためにリグノカイン等の局所麻酔剤を含んでよい。一般的にこれらの成分は、別々に、又は単位剤形、例えば、活性剤の量を示すアンプル又はサシェ等の密封容器中の凍結乾燥粉末又は水分非含有濃縮物として、一緒に混合した状態のどちらかで供給される。化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、輸液により投与される場合、例えば無菌の医薬品グレードの水又は生理食塩水を含有する輸液ボトルにて分注してよい。化合物又は化合物の薬学的に許容される塩が注射により投与される場合は、成分を投与前に混合できるように、注射用滅菌水のアンプル又は生理食塩水を準備してよい。
【０１６４】
別の実施形態においては、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を経皮パッチの使用により経皮投与してもよい。経皮投与には、体表面並びに内皮及び粘膜組織等の体内経路の内膜層を通過する投与が含まれる。このような投与は、本発明の化合物又は化合物の薬学的に許容される塩をローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液及び座剤（例えば、直腸用及び膣用）の形態で使用して行ってよい。
【０１６５】
経皮投与は、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を含有する経皮パッチの使用により行ってよく、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩に不活性な担体は、皮膚に対して非毒性であり、皮膚から血流に薬剤を送達して、全身に吸収させる。担体は、クリーム若しくは軟膏、ペースト、ゲル又は閉塞デバイス等の何れの形態もとる場合がある。クリーム又は軟膏は、水中油型又は油中水型のどちらかの粘稠液又は半固体の乳液である場合がある。石油又は有効成分を含有する親水性の石油中に分散する吸収性粉末からなるペーストが好適な場合もある。化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を血流に放出するには、種々の閉塞デバイスが使用される場合があり、例えば、担体の有無にかかわらず、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を含有するリザーバーを被覆する半透過性膜、又は有効成分を含有するマトリックスがある。
【０１６６】
化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、通常の座剤の形態で直腸又は膣に投与される場合がある。座剤配合物は、座剤の融点を変化させるワックス及びグリセリンの追加の有無にかかわらず、例えばココアバター等の従来の材料から作製される場合がある。水溶性座剤基剤、例えば、種々の分子量のポリエチレングリコールも使用される場合がある。
【０１６７】
化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、制御放出性若しくは持続放出性手段又は当業者に既知である送達デバイスにより投与してよい。種々の割合の所望の放出特性を得るために、このような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層被覆、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はその組み合わせを使用した１つ以上の有効成分の制御放出又は持続放出を提供するために使用してよい。本明細書に記載のものを含め、当業者に既知の好適な制御放出性又は持続放出性配合物は、本発明の有効成分と併用するために容易に選択することができる。従って、本発明は、経口投与に好適な単回の剤形を包含し、これには、例えば制御放出又は持続放出に適応した錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレットが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６８】
一実施形態において、制御放出性又は持続放出性組成物は、最短時間で細菌性感染又は疾患を処置又は予防するに、最少量の化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含む。制御放出性又は持続放出性組成物の利点には、薬剤の活性の延長、投与回数の削減、処置を受ける患者の順守の向上が含まれる。更に、制御放出性又は持続放出性組成物は、作用発現時間又はその他の特性、例えば、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩の血中濃度に有利に影響する可能性があり、従って、副作用事象の発生を減少させる可能性がある。
【０１６９】
制御放出性又は持続放出性組成物は、最初に一定量の化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を放出して、これが即座に所望の治療及び予防効果を示し、更に徐々に及び連続して更なる量の化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を放出して、長時間にわたり治療又は予防効果のあるこの濃度を維持する。体内で化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の一定濃度を維持するために、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を、体内から代謝又は排泄される化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の量を補う速度で剤形から放出してもよい。有効成分の制御放出又は持続放出は、種々の条件によって刺激されてもよく、これらの条件には、ｐＨの変化、温度変化、酵素の濃度若しくはアベイラビリティー、水の濃度若しくはアベイラビリティー又は他の生理学的状態若しくは化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
特定の実施形態において、本発明は、化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩のプロドラッグを対象とする。例えば以下で考察されている通り、種々の形態のプロドラッグが当該技術分野で既知である：Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  （ｅｄ．），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９８５；Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄ．），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄ．）；“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９２，  ８，  １−３８；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９８８，  ７７，  ２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．  ；ａｎｄ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  （ｅｄｓ．），  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９７５）。
【０１７１】
化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の量は、細菌性感染又は疾患の処置に有効な量である。更には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの検定を場合により使用して、最適な用量範囲を特定するのに役立ってもよい。使用する正確な用量は又、投与経路、健康状態、処置する病態の重症度、並びに処置する個体に関連する種々の物理的因子によっても異なる可能性があり、医師の判断に従って決定してもよい。種々の期間にわたり等価用量が投与される場合があり、この期間には、例えば約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月間毎及び約２ヶ月間毎が含まれるが、これらに限定されない。全体の治療経過に対応して投与の回数及び頻度は、医師の判断に従って決定される。本明細書に記載の有効用量とは、投与される総量を指し、即ち、２つ以上の化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を投与する場合、有効用量は投与される総量に対応する。
【０１７２】
細菌性感染又は疾患の処置に有効な化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、一実施形態において約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、別の実施形態において約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、及び別の実施形態において約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日となる。
【０１７３】
一実施形態において、薬学的組成物は、単位剤形、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳液、顆粒又は座剤である。このような形態において、組成物を、適当な量の有効成分を含有する単位用量に分量し、単位剤形を、包装した組成物、例えば包装粉末、バイアル、アンプル、プレフィルシリンジ又は液体含有サシェにしてよい。単位剤形を、例えばカプセル又はその錠剤にしてもよければ、適当な数のこのような包装形態の組成物にしてもよい。このような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有する場合があり、単回用量又は２回以上の分量にて投与される場合がある。
【０１７４】
化合物又は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ヒトに使用する前に、所望の治療又は予防活性に関してｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにて検定してよい。動物試験系を使用して安全性及び有効性を実証してもよい。
【０１７５】
治療目的の使用
一実施形態において、本発明は、細菌性感染又は疾患を処置する方法であって、有効量のセフェピム又はその薬学的に許容される塩、及び化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、処置を必要とする患者に提供する手順を含む、方法を提供する。
【０１７６】
一実施形態において、本発明は、細菌性感染又は疾患を処置する方法であって、有効量のβ−ラクタム系抗生物質又はその薬学的に許容される塩、及び化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、処置を必要とする患者に提供する手順を含む、方法を提供する。
【０１７７】
別の実施形態において、細菌性感染又は疾患を処置する方法は、セフェピム又はその薬学的に許容される塩、及び化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを共投与する手順を含む。例えば、化学式Ｉの化合物は、セフェピムと併せて、その前に、それと同時に、又はその後に提供してよい。
【０１７８】
別の実施形態において、細菌性感染又は疾患を処置する方法は、β−ラクタム系抗生物質又はその薬学的に許容される塩、及び化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを共投与する手順を含む。例えば、化学式Ｉの化合物は、β−ラクタム系抗生物質と併せて、その前に、それと同時に、又はその後に提供してよい。
【０１７９】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対するセフェピム又はその薬学的に許容される塩の比率は、約１：１〜約１００：１（ｗ／ｗ）である。
【０１８０】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物或いはそれらの薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対するβ−ラクタム系抗生物質又はその薬学的に許容される塩の比率は、約１：１〜約１００：１（ｗ／ｗ）である。
【０１８１】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対するセフェピム又はその薬学的に許容される塩の比率（ｗ／ｗ）は、約１：１〜約８０：１、１：１〜約７０：１、１：１〜約６０：１、約１：１〜約５０：１、１：１〜約４０：１、約１：１〜約３０：１、約１：１〜約２０：１、約１：１〜約１５：１、１：１〜約１４：１、１：１〜約１３：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１１：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１又は約１：１〜約２：１である。
【０１８２】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対するβ−ラクタム系抗生物質又はその薬学的に許容される塩の比率（ｗ／ｗ）は、約１：１〜約８０：１、１：１〜約７０：１、１：１〜約６０：１、約１：１〜約５０：１、１：１〜約４０：１、約１：１〜約３０：１、約１：１〜約２０：１、約１：１〜約１５：１、１：１〜約１４：１、１：１〜約１３：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１１：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１又は約１：１〜約２：１である。
【０１８３】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対するセフェピム又はその薬学的に許容される塩の比率は、約１０：１（ｗ／ｗ）未満である。
【０１８４】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに対するβ−ラクタム系抗生物質又はその薬学的に許容される塩の比率は、約１０：１（ｗ／ｗ）未満である。
【０１８５】
一実施形態において、本方法は、患者に経口投与する手順を含む。
【０１８６】
別の実施形態において、本方法は、患者に静脈内投与する手順を含む。
【０１８７】
一実施形態において、本発明の方法は、セフェピムに対して耐性を有する細菌性感染又は疾患の処置において有用である。
【０１８８】
一実施形態において、本発明の方法は、β−ラクタム系抗生物質に対して耐性を有する細菌性感染又は疾患の処置において有用である。
【０１８９】
一実施形態において、本発明の方法は、皮膚感染、皮膚組織感染、腹腔内感染、糖尿病性足病変感染、院内肺炎、院内肺炎又は発熱性好中球減少症から選択される細菌性感染又は疾患の処置において有用である。
【０１９０】
一実施形態において、本発明の方法は、腸内細菌、非腸内細菌グラム陰性桿菌、緑膿菌、ブドウ球菌又は連鎖球菌により生じる細菌性感染又は疾患の処置において有用である。
【実施例】
【０１９１】
（実施例１）  化学式Ｉの化合物のＩＣ５０の測定
ペネム系阻害剤のβ−ラクタマーゼ阻害活性を、Ｂｕｓｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  ［Ｂｕｓｈ，  Ｋ．，  Ｍａｃａｌｉｎｔａｌ，  Ｃ．，  Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，  Ｂ．Ａ．，  Ｌｅｅ，  Ｖ．  ａｎｄ  Ｙａｎｇ，  Ｙ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９３，  ３７，  ８５１］に記載の通り、分光光度計により測定した。均質に精製したクラスＡ型のβ−ラクタマーゼである、大腸菌由来のＴＥＭ−１型及びエンテロバクター・クロアカ由来のｌｍｉ−１型、クラスＢ型の酵素である、バクテロイデス・フラギリス由来のＣｃｒＡ型、及びクラスＣ型の酵素である、エンテロバクター・クロアカ由来のＡｍｐＣ型を、分析に使用した。ＴＥＭ−１型、ｌｍｉ−１型、ＣｃｒＡ型及びＡｍｐＣ型の酵素濃度は、それぞれ４．３ｎＭ、７．１ｎＭ、１．２ｎＭ及び２．１ｎＭであった。広範囲の阻害剤濃度を、推定ＩＣ５０値を含むように５０ｍＭ  ＰＯ４、ｐＨ７．０において調製した。酵素反応の開始に使用する基質は、阻害剤と同様の緩衝剤中のニトロセフィン５０μｇ／ｍＬであった。ニトロセフィン１６０μＬを添加する前に、最初に酵素及び阻害剤（各２０μＬ）を、２５℃で、１０分間プレインキュベートした。加水分解の初速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社のＳｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ２５０のＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏｇｒａｍの反応速度プロトコルを使用して、４９５ｎｍにて５分間監視した。Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ２５０の読み取りをデータ転送し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌに移した。各阻害剤濃度の阻害率は、対照酵素活性に基づき算出した。酵素活性が５０％に減少する阻害剤濃度（ＩＣ５０）を、グラフによって決定した。
【０１９２】
【化２６】
2009502932.tif 000023
（実施例２）  抗菌感受性試験
抗生物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を、米国臨床検査標準化協議会（ＮＣＣＬＳ）が推奨すれるマイクロブロス希釈法により測定した（ＮＣＣＬＳ．  ２０００．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ：  Ｍ７−Ａ５，  ｖｏｌ．  １９．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，  Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，  ＰＡ）。Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩ培養液（ＭＨＢＩＩ）（ＢＢＬ［米国メリーランド州コッキーズビル］）を試験法として使用した。β−ラクタマーゼ阻害剤の一定量（４μｇ／ｍＬ）と混合したセフェピム２倍系列希釈液５０μＬ／ウェルを含有するマイクロタイタープレート（最終濃度）を、１００μＬ中の適当な密度（１０５ＣＦＵ／ｍＬ）になるように、接種材料５０μＬで接種した。プレートを大気中で３５℃にて１８〜２２時間インキュベートした。全ての分離株の最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、肉眼により検出した場合の微生物の発育を完全に阻止する抗菌剤の最少濃度として定義した。前記手法により得られたＭＩＣデータを表２に記載する。
【０１９３】
【化２７】
2009502932.tif 000024
【０１９４】
【化２８】
2009502932.tif 000025
【０１９５】
【化２９】
2009502932.tif 000026
（実施例３）  Ｉｎ  Ｖｉｖｏの抗菌保護
材料：
動物：
ＣＤ−１種雌マウス、およそ１８〜２２ｇを、例えばＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、使用７日前に隔離する。更に、特定の試験において、マウスにシトキサンを使用して好中球減少症にすることができる。
【０１９６】
感染：
マウスの感染に適応している臨床的分離株を実験に使用する。これには、大腸菌、肺炎桿菌、モルガン菌、エンテロバクター・クロアカ、霊菌、シトロバクター・フロインディ、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌及び淋菌種の感染が含まれる。
【０１９７】
調製：ＮＩＨガイドラインに準拠し、試験動物を５匹毎にケージに収容し、食餌及び水を自由に摂取させる。
【０１９８】
実験プロトコル：
マウスに、培養液、生理食塩水又はブタの胃粘素に懸濁した所定の細菌接種材料を腹腔内０．５ｍＬ又は鼻腔内０．０５ｍＬを投与することによりチャレンジする（淋菌においては乾燥ウシヘモグロビンを補充）。細菌接種材料は、特異的に感染する種のＬＤ５０値１０〜１００に等しく、未処置の対照動物では７日間以内に死亡をもたらす。抗菌用量（抗生物質の２倍系列希釈により調製した投与濃度）を、０．２％寒天水溶液若しくはメトセル、リン酸緩衝生理食塩水又はアジュバントに溶解又は懸濁し、以下の様式により経口、皮下又は静脈内投与する：
ａ）経口又は皮下：０．５ｍＬ用量を感染０．５時間後に投与した。より病原性の強い微生物の感染処置では、２回目の投与が感染３時間後に行われる場合がある。
ｂ）静脈内：０．２ｍＬ用量を感染０．５時間後に投与した。より病原性の強い微生物の感染処置では、より多い用量が４８時間以内に投与される場合がある（静脈内投与は、２４時間当たり３用量を超えない）。
ｃ）経口前処置：特別な環境下では、胃内での抗生物質の安定性を向上させるために胃のｐＨを調整する必要がある。この目的のために、リン酸緩衝生理食塩水０．５ｍＬ（ｐＨ７．８、０．０６Ｍ）（又は特定の認可されたアジュバント）を感染０．５時間後に経口投与し、その５分後にリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．８、０．０６Ｍ）中に含有する抗生物質０．５ｍＬ（これも経口）を投与する。
【０１９９】
動物種
ｉｎ  ｖｉｖｏの有効性の測定に必要な動物数に関する詳細な説明は、以下の通りである：
Ａ）化合物を３つの投与経路（経口、皮下及び静脈内）それぞれにおいて、投与濃度当たりマウス５匹を使用して５種類の投与濃度にて試験する。最初に、薬剤が経口にて吸収されているか及び／又は最も有効な経路はどれであるかを判定するために、３つの投与経路を検討した。これには一般的に、１経路当たりマウス２５匹で、１化合物当たり３経路、即ち１試験化合物当たりマウス７５匹が必要となる。１実験につき１〜２種の化合物を試験する（マウス７５〜１５０匹）。
【０２００】
Ｂ）化合物の有効性を標準物質、又は既知の有効性を有する抗生物質のものと比較する。既知又は以前に試験した抗生物質を単一投与経路による投与濃度当たりマウス５匹を使用して５種類の投与濃度、合計で１抗生物質当たりマウス２５匹を試験した。一般的に、１実験につき３〜６種の抗生物質を試験する（マウス７５〜１５０匹）。
【０２０１】
Ｃ）未処置対照動物：上記の各試験において、未処置動物を、１濃度当たりマウス１０匹を使用して、３種類の濃度の細菌接種材料で感染させる（各試験において合計マウス３０匹）。これらの未処置対照動物は、試験毎の比較及び妥当性のために必要とされる、ＬＤ５０値１０〜１００の間の感染濃度の測定および維持のために使用する。
【０２０２】
（実施例４）  Ｉｎ  Ｖｉｖｏの抗菌保護
材料：
動物：
ＣＤ−１種雌マウス、およそ１８〜２２ｇを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、使用７日前に隔離した。
【０２０３】
感染：
マウスの感染に適応している臨床的分離株を実験に使用した。これには、大腸菌およびエンテロバクター・クロアカの感染を含んだ。
【０２０４】
調製：ＮＩＨガイドラインに準拠し、試験動物を５匹毎にケージに収容し、食餌及び水を自由に摂取させた。
【０２０５】
実験プロトコル：
マウスに、５％ブタの胃粘素に懸濁した所定の細菌接種材料を腹腔内０．５ｍＬ注入することによりチャレンジした。細菌接種材料は、特異的に感染する種のＬＤ５０値１０〜１００に等しく、未処置の対照動物では７日間以内に死亡をもたらすように設計した。抗菌用量（抗生物質または抗生物質／化合物の組み合わせの２倍系列希釈により調製した投与濃度）を、０．２％寒天水溶液（皮下投与）若しくはリン酸緩衝生理食塩水（静脈内投与）に溶解又は懸濁し、以下の様式により静脈内又は皮下投与した：
ａ）皮下：０．５ｍＬ用量を感染０．５時間後に投与した。エンテロバクター・クロアカモデルでは、その生物の毒性増加に起因して、２回目の投与は感染２．５時間後に行った。
ｂ）静脈内：０．２ｍＬ用量を感染０．５時間後に投与した。エンテロバクター・クロアカモデルでは、その生物の毒性増加に起因して、２回目の投与は感染２．５時間後に行った。
【０２０６】
動物種
ｉｎ  ｖｉｖｏの有効性の測定に必要な動物数に関する詳細な説明は、以下の通りである：
Ａ）ラクタマーゼ阻害剤化合物／セフェピムの組み合わせの有効性を、セフェピム対照に対して評価した。このセフェピム対照は、単一の投与経路により、１用量レベル当たり５匹のマウスで、５つの用量レベル（大腸菌モデルでは、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ及び０．００８ｍｇ／ｋｇ、そしてエンテロバクター・クロアカモデルでは、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、および０．１２ｍｇ／ｋｇ）にて試験した。
【０２０７】
Ｂ）セファピム／ラクタマーゼの組み合わせうぃ、各々３つの投与経路（皮下および静脈内）にて、１用量レベル当たり５匹のマウスで、５つの異なる用量レベル（上述のセフェピム対照に基づいて、４：１セフェピム：阻害剤比率（ｗ／ｗ））で試験した。
【０２０８】
Ｃ）未処置対照：上記の各試験において、未処置動物を、１濃度当たりマウス１０匹を使用して、３種類の濃度の細菌接種材料で感染させた（これは、この未処置の対照に、４８時間以内に死亡をもたらすのに十分であった）。これらの未処置対照動物は、試験毎の比較及び妥当性のために必要とされる、ＬＤ５０値１０〜１００の間の感染濃度の測定および維持のために使用した。
【０２０９】
抗菌剤の保護効果の測定：
抗菌剤の保護効果を、処置動物と比べた未処置感染動物の生存率により測定した。この測定では、試験動物を処置後７日間観察した。生存動物の調査を１日２回、並びに死亡動物及び瀕死状態の動物の除去時に行った。３つの異なる試験の７日間生存率を、プロビット（ｐｒｏｂｉｔ）分析用コンピュータプログラムによる中間有効量（ＥＤ５０）の推定用に保存した（Ｃｌｅｅｌａｎｄ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｅ．  Ｓｑｕｉｒｅｓ．  １９９１．  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．  Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ３ｒｄ．  ｅｄ．，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｌｏｒｉａｎ．  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ．  ｐｐ．７５２−７８３）。統計的に有効な動物数を得るため、そして１日毎及び試験毎の試験結果の変動を最小限にするために、試験は別々の日に３回行った。
【０２１０】
大腸菌及びエンテロバクター・クロアカに対するセファピム及び化合物１の組み合わせについての結果を、表３に示す。
【０２１１】
【化３０】
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（実施例５）  （５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の合成（化合物１）
エチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレートの調製：
２−クロロシクロペンタノン（１１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（８．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール：ＴＨＦ（１：２）に１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、分離した白色固体を濾過した（９．０ｇ分離）。白色固体を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２．７ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ブロモピルビン酸エチル（１０．０ｇ）を溶液に添加し、室温にて２時間撹拌後、４８時間還流した。得られた反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をクロロホルムで抽出し、水で十分洗浄し、濃縮した。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン５０％で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。赤色半固体；収率：３．０ｇ；Ｍ＋Ｈ２３７。
【０２１２】
エステルをＬｉＡｌＨ４で環元し、得られたアルコールを活性ＭｎＯ２で酸化した。得られたアルデヒドを次の手順に使用した。
【０２１３】
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製：
２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ、６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、室温のアルゴン雰囲気下にてＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２無水物（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続して添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応管をホイルで被覆し、遮光した。反応混合物を−２０℃にて６時間撹拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃まで加温し、０℃にて１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライトのパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用後、カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。収集した分画を減圧濃縮し、ジアステレオマー混合物を次の手順に使用した。淡黄色の非晶性固体；収率：８５０ｍｇ、４５％；Ｍ＋Ｈ６２０。
【０２１４】
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の調製：
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新たに活性化したＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）に迅速に添加した。反応管をホイルで被覆し、遮光した。反応混合物を室温にて２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０．１Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨ８．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分離した。水性層を３５℃、高真空下にて濃縮し、黄色の析出物を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に、カラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、脱イオン水はアセトニトリル：水１０％を含む。生成物含有分画を収集し、室温にて減圧濃縮した。得られた黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過し、乾燥させた。収率：１３８ｍｇ、２９％；黄色結晶；融点１９２℃；
【０２１５】
【化３１】
2009502932.tif 000028
或いは、４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダソ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートを、アセトニトリル及び０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、１０ｍＬ）中で３時間、４０ｐｓｉにて水素化した。得られた反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０．１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、ｐＨ８．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分離した。水性層を３５℃、高高真空下にて濃縮し、黄色の析出物を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に、カラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、脱イオン水は、アセトニトリル：水１０％を含む。生成物含有分画を収集し、室温、減圧濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過し、乾燥させた。所望の材料（黄色固体）を２４％の収率にて得た。融点１８９℃。
【０２１６】
【化３２】
2009502932.tif 000029
（実施例６）  （５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の合成（化合物２）
エチル５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレートの調製：
ＳＯ２Ｃｌ２（７．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を０℃にて、ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に緩徐に添加した。添加後、反応混合物を室温にて４時間撹拌し、氷冷水を使用して慎重に急冷した。反応混合物を十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上にて乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮した。得られた無色油をチオ尿素含有ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）中に溶解し、８時間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、分離した６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン塩酸塩の白色固体を濾過した。収率４．５ｇ（４７％）；融点１１５℃、（Ｍ＋Ｈ）１５７。
【０２１７】
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン塩酸塩（４．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムメトキシド（１．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌後、エチルブロモプルベート（１０．０ｇ）を添加し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を４８時間還流し、続いて室温に冷却し、濃縮した。残留物をクロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄した。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン５０％で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。赤色半固体；収率：３．１ｇ、（５９％）Ｍ＋Ｈ２５３。
【０２１８】
エステルをＬｉＢＨ４で環元し、得られたアルコールを活性ＭｎＯ２で酸化した。得られたアルデヒドを次の手順に使用した。
【０２１９】
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製：
２−ホルミル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ、６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、室温のアルゴン雰囲気下にてＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２無水物（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続して添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応管をホイルで被覆し、遮光した。反応混合物を−２０℃にて６時間撹拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃まで加温し、０℃にて１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトのパッドを介して濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに使用し、カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。収集した分画を減圧濃縮し、ジアステレオマー混合物を次の手順に使用した。淡黄色の非晶性固体；収率：４００ｍｇ、６２％；融点７８℃；Ｍ＋Ｈ６３６。
【０２２０】
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の調製：
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新たに活性化したＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）に迅速に添加した。反応管をホイルで被覆し、遮光した。反応混合物を室温にて２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０．１Ｎ  ＮａＯＨを添加して、ｐＨ８．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分離した。水性層を３５℃、高高真空下にて濃縮し、黄色の析出物を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に、カラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、次いでアセトニトリル：水１０％を含む。生成物含有分画を収集し、室温にて減圧濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過し、乾燥させた。収率：８５ｍｇ、３０％；黄色結晶；融点２０５℃；
【０２２１】
【化３３】
2009502932.tif 000030
本発明の特定の実施形態を例示及び説明してきたが、本発明の趣旨及び適用範囲を逸脱することなくその他種々の変更及び修正を行うことができることが、当業者に明らかである。従って、本発明の範囲内に含まれるこのような変更及び修正全てが、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2009502932.tif 000037
2009502932.tif 000038
2009502932.tif 000039