(57)【要約】  式Ｉ：【化３６】2009520832.tif 000059［式中，ＡおよびＲ１−Ｒ８は明細書中で定義されるとおりである］の化合物は，てんかん，神経障害性痛み，急性および慢性の炎症性痛み，片頭痛，遅発性ジスキネジーおよび他の関連するＣＮＳ疾患の治療に有用である。
2009520832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009520832.tif 000058
［式中，
Ａは，独立して選択される１またはそれ以上の基Ｒ８で任意に置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１はハロアルキル基であり；
Ｒ２は，Ｃ（Ｏ）Ｒ６，Ｃ（Ｏ）ＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は，独立して，Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；および
Ｒ８は，ＯＨ，ＣＮ，ハロ，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，Ｃ（Ｏ）Ｒ６，Ｃ（Ｏ）ＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択される］
の化合物またはその塩，溶媒和物または水和物。
【請求項２】
Ａがフェニル基である，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８がハロである，請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｒ６である，請求項３記載の化合物。
【請求項５】
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド，
２−アミノ−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロピオンアミド，
２−−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロ−メトキシ）プロパンアミド，
２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）プロパンアミド，
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド，
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート，
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロ−メトキシ）プロパンアミド，
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−［（３−フルオロ−ベンジルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート，
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート，
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−オキソ−２−［（２−チエニルメチル）アミノ］エチル｝カルバメート，
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−［（４−メチル−ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート，
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−１−［（ジフルオロ−メトキシ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート，
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（３−メチルベンジル）アミノ］−１−［（ジフルオロ−メトキシ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート，
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−オキソ−２−［（３−チエニルメチル）アミノ］エチル｝カルバメート，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパンアミド，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパンアミド，
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）−２−［（メチル−スルホニル）アミノ］プロパンアミド，
（２Ｒ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２［（メチルスルホニル）アミノ］プロパンアミド，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）プロパンアミド，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−チエニルメチル）プロパンアミド，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−メチルベンジル）プロパンアミド，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−メチルベンジル）プロパンアミド，
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−チエニルメチル）プロパンアミド，
２−−アセチルアミノ−Ｎ−ベンジル−３−ジフルオロメトキシ−プロピオンアミド，
２−アセチルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−プロピオンアミド，および
２−アセチルアミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ジフルオロメトキシ−プロピオンアミド
からなる群より選択される化合物。
【請求項６】
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロ−メトキシ）プロパンアミド；
２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）プロパンアミド；および
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド
からなる群より選択される化合物。
【請求項７】
有効成分として治療上有効量の請求項記載の化合物１を１またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤，賦形剤および／または不活性担体とともにむ医薬組成物。
【請求項８】
てんかん，神経障害性痛み，急性および慢性炎症性痛み，片頭痛，遅発性ジスキネジーおよび他の関連するＣＮＳ疾患の治療に用いるための，請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
てんかん，神経障害性痛み，急性および慢性炎症性痛み，片頭痛，遅発性ジスキネジーおよび他の関連するＣＮＳ疾患の治療用の医薬品の製造における，請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
てんかん，神経障害性痛み，急性および慢性炎症性痛み，片頭痛，遅発性ジスキネジーまたは他の関連するＣＮＳ疾患を治療する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，新規なアミノ酸誘導体，その製造方法，これらを含む医薬組成物，およびてんかん，神経障害性痛み，急性および慢性の炎症性痛み，片頭痛，遅発性ジスキネジーおよび他の関連するＣＮＳ疾患の治療におけるそれらの有用性に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは，再発性の自発性発作により特徴づけられる一般的な神経学的疾患であり，世界の人口の約１−２％に影響を与える主要な健康上の問題であると考えられている［Ｂｒｏｗｎｅｔ．Ａｌ．Ｎ．．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００１，３４４，１１４５−１１５１］。てんかんはまた，社会に相当な経済的負担を課している。てんかんの直接的コストは疾病の重篤度および治療に対する応答によって非常に異なる。発作およびてんかんの病態生理学および薬物療法についての我々の理解は非常に進歩しているが［ＭｃＮａｍａｒａ  Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，３９９，Ａ１５−Ａ２２］，ヒトてんかんの細胞的な基礎はまだ謎のままである。病因が理解されていないため，薬物療法へのアプローチは，症状の制御，すなわち発作の抑制に向かわざるを得ない。より懸案なことは，現在の抗てんかん薬は疾患の自然の進行を根本的に停止しないことである。
【０００３】
長年かけて，新規抗てんかん薬（ＡＥＤ）の開発ならびに新たな改良された製剤が著しく成功している。これらには，より古い‘第１世代’の薬剤，例えば，カルバマゼピン，フェノバルビタール，バルプロイン酸，およびより新しい‘第２世代’の薬剤，例えば，ラモトリジン，ビガバトリン，チアガビン，トピラメート，ガバペンチンおよびレベチラセタムが含まれる［Ｂｒａｚｉｌ  ＣＷ，Ｐｅｄｌｙ，ＴＡ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，１９９８，４９，１３５−１６２；ＭｃＣａｂｅ  ＰＨ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２０００，１，６３３−６７４］。治療のための抗てんかん薬の選択は，発作の特定のタイプに対する抗力，許容性および安全性に基づく［Ｒｅｇｅｓｔａ  Ｇ，Ｔａｎｇａｎｅｌｌｉ  Ｐ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．，１９９９，３４，１０９−１２２；Ｋｗａｎ  Ｐ，Ｂｒｏｄｉｅ  ＭＪ，Ｎ．．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０００，３４２，３１４−３１９］。
【０００４】
てんかん性の発作は，脳の両半球で同時に発生する全身性（全身的てんかん性発作），または半球の一方または両方の１またはそれ以上の部分，最も一般的には側頭葉で発生するまたは部分性（病巣性発作）のいずれかでありうる。全身性発作の場合には，常に意識が低下するかまたは喪失する。部分性発作においては意識は維持されるが，部分性発作は二次的汎化と称されるプロセスにおいて全身性発作となる場合があり，この時点で意識が喪失する。患者においては，てんかんまたはてんかん性症候群の種類は，けいれんの種類，病因，発症年齢および脳波等の特徴にしたがってさらに分類される。てんかんまたはてんかん性症候群は，遺伝的基礎が推定される特発性（病因または原因が不明）のものであるか，または症候性（後天性）のいずれかでありうる。てんかんの潜在的原因として知られているものには，脳腫瘍，感染，外傷性頭部傷害，周産期傷害，発生奇形，脳血管疾病，熱性発作およびてんかん重積症がある［Ｌｏｓｃｈｅｒ  ＷＣ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ，２００２，２３，１１３−１１８］。
【０００５】
伝統的には，てんかんの治療の薬理学的方法は，てんかんにつながる基礎のプロセスではなく，発作の開始または進行のいずれかを抑制することを目的としていた。あるてんかん患者は，現在の抗てんかん薬治療に非応答性であり，この理由のため，てんかん研究の主な目標は，現存の薬剤より高い抗けいれん薬抗力を有し，毒性がより低い薬剤を開発することであった［Ｂａｕｅｒ  Ｊ，Ｒｅｕｂｅｒ  Ｍ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，２００３，８，４５７−４６７］。種々の実験的に誘発した発作において，ラコサミドが発作のしきい値を上昇させる証拠が増えている（Ｂａｉｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．２００１，４３：１１−５８；Ｂａｉｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．２００４，６１：１−４８；Ｄｕｎｃａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．２００５，４６７：８１−８７，Ｌｅｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍｃｏｌｏｇｙ．２００６：５０：９８−１１０）。ラコサミド（Ｒ−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロパンアミド，ＳＰＭ９２７）は，一連の官能化アミノ酸に属する抗けいれん薬である（Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０：５６７−５７４）。ラコサミドは，広範な範囲のてんかんの動物モデル，例えば，最大電気ショック（ＭＥＳ）テスト，ラット海馬キンドリングおよび自立性てんかん重積症の別のモデルにおいて活性を示した（（Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９：１９０７−１９１６；Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９；７：２３８１−２３８９；Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１；９：２９３−２７０８；Ｍａｌａｗｓｋａ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２００５，５：６９−８５，Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９７３３８６３，ＥＰ０８８８２８９，ＵＳ５７７３４７５，ＵＳ６０４８８９９，ＷＯ００００４６３）。
【０００６】
多数の臨床的抗けいれん薬，例えば，フェニトイン，カルバマゼピン，ラモトリジン，ガバペンチンおよびプレガバリンが，神経障害性痛みの管理において広く用いられている［Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，２００５，１０：９５−１０８］。神経障害性痛みは，神経生物学的事象のカスケードから発生し，体性感覚伝導経路における電気的過剰興奮を誘発する傾向がある。電気的過剰興奮はてんかん性発作作用の顕著な特性でもあるため，抗けいれん薬が神経障害性痛みの治療に採用されている第一選択薬であり，なお臨床的使用の第１の選択肢であることも驚くべきことではない。ラコサミドは，その抗けいれん特性に加えて，神経障害性痛みの動物モデルおよび急性および慢性炎症性痛みのモデルにおいて抗侵害受容活性を示している［Ｓｔｏｈｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ  ２００６，１０：２４１−２４９；Ｓｅｌｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ０２０７４７８４；Ｓｔｏｈｒ．ＷＯ２００５０５３６６７］。
【０００７】
ここ数年，痛みの管理は医療専門家の間で注目が高まっている領域となってきた。これは，部分的には，高齢者の人口が増加していること，生活の質の周辺の問題，および痛みに罹患していると報告されている患者の数が増加しているためである。痛みは感覚的かつ感情的な経験であり，一般に組織損傷または炎症に伴う。典型的には，痛みは２つの一般的カテゴリー，すなわち急性痛みと慢性痛みに分けられる。両者は，その病因，病態生理学，診断，そして最も重要なことに治療において異なる。
【０００８】
急性痛みは，短期間であり，典型的にはその原因が容易に識別できる。急性痛みを有する患者は，典型的には投薬によく応答する。これとは対照的に，慢性痛み（医学的には，３−６か月またはそれ以上続く痛みとして定義される）は，しばしば明白な傷害に伴うものではない。実際，患者は最初の傷害から数ヶ月ないし数年間持続する長期化した痛みを有する場合がある。急性痛みは一般に投薬で好都合に治療されるが，慢性痛みはしばしば治療が困難であり，一般に専門家のケアを必要とする。
【０００９】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによれば，８６００万人を超えるアメリカ人が慢性痛みに罹患しており，慢性痛みの管理は長い間，未だに達成されていない臨床的要求として認識されてきた。ほとんどの慢性痛みは本質的に神経障害性である（神経痛とも称される）。神経障害性痛みは，例えば，灼けつく，突き刺す，およびショック様の感覚として現れうる。
【００１０】
残念なことに，神経障害性痛みの管理は，しばしば有効ではなく，最も良くても一貫性がない。これは，部分的には，痛みが主観的であるという性質のためであるが，特に慢性痛みが神経の損傷または他の傷害と明確に関連していない場合には診断が困難であるためである。さらに，慢性痛みの治療用に予め開発されている処方薬はなく，あるとしてもわずかである。それどころか，慢性痛みを治療するために用いられている現存の治療薬は，他の疾病，最も一般的には抗てんかん薬および抗不安薬から"借りてきた"ものである。
【００１１】
慢性痛みの現在の第１選択治療薬としては，オピオイド類，鎮痛薬，例えばガバペンチン，および三環抗不安薬が挙げられる。オピオイドを長期間投与すると，望ましくない副作用，例えば，薬剤耐性，化学物質依存，およびさらには生理学的依存症すら生じうる。慢性痛みについて現在利用可能な治療計画のうち，最も良くて約３０％が痛みを有意に低下させるのに有効であり，これらについても，時間とともにその効力は失われる。神経障害性痛みの治療用には多数の薬剤が利用可能であるが，決定的な治療法はまだ得られていない。
【００１２】
単一の薬剤による治療が不成功である場合には，次に第二選択治療として，組み合わせ治療がしばしば検討される。例えば，そのような組み合わせ治療は，オピオイド剤を助剤としての鎮痛剤とともに投与しうるが，ただし，それぞれの薬剤の相対的投与量はしばしば，長い試行錯誤期間を前提とする。しばしば，三剤治療が必要である。そのような治療は，一般に，三環抗不安薬，抗けいれん薬および全身局所麻酔の組み合わせを含む。しかし，治療が複数の薬剤の投与を必要とする場合には，患者の応諾は著しく低下する。最近，研究者らは，神経痛みの管理に関する無作為試験において，モルフィンとガバペンチンとの組み合わせを使用したことを報告している（Ｇｉｌｒｏｎ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５２：１２８１−８２，２００５）。
【００１３】
全体的な痛みの軽減を考慮することのみならず，痛みの軽減の種類を考慮することが重要である。例えば，慢性痛みは，典型的には異痛または痛覚過敏とみなされる。異痛は，刺激からの痛み感覚であり，これは通常疼痛ではない。この異痛は，典型的には物理学的刺激により引き起こされ，したがって触覚または機械的異痛と称される。痛覚過敏は，刺激からの過剰な感覚であり，これは通常は疼痛性である。痛覚過敏は種々の刺激から生じうるが，一般には，熱または冷感刺激に対する患者の反応が報告されている。重要なことには，医師はしばしば，現在の薬剤は痛覚過敏を軽減するのに最も有効であると報告するが，ほとんどの患者は異痛，特に機械的異痛を示す。
【００１４】
これらの薬剤は，抗力が低いか，および／または継続的ではないことに加え，いくつかの他の望ましくない特性，例えば，有害事象，作用の持続，および複雑な投与および判定計画を有する。
【００１５】
非麻薬性薬剤の最も一般的な副作用は，鎮静または傾眠である。これらの薬剤の添付文書からのデータに基づくと，患者の２０−３０％という多数が鎮静を経験する。上述したように，慢性痛みのリスクが最も高い集団は高齢者である。顕著な持続する鎮静を経験している高齢者は，他のリスク，種として運動機能障害のリスクがある。そのような運動機能障害は，転倒，および多くの日常的機能，例えば運転ができなくなることにつながりうる。
【００１６】
作用の持続はまた，主要な治療法のほとんどを制限している。痛み，および特に夜間の痛みは，抑うつ，不眠および患者の全体的な生活の質に提供を与える他の因子につながりうるため，これは特に重要である。最近の研究は，慢性痛みと，主要な抑うつおよび不眠とを同時にもつ患者は，最も高いレベルの痛み関連機能障害を訴えることを示唆している。この研究では，主要な抑うつを伴わない不眠も，増加した痛みおよび窮迫に関連することが見いだされた（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ  ２００２，１８：７７−８３．）。したがって，痛みを一晩中軽減するのに十分な持続時間で痛みを軽減することは，神経障害性痛み用薬剤の重要な因子である。例えばガバペンチン等の痛み軽減薬は，一晩の間に１回または数回服用して痛みを軽減し，したがって，睡眠を妨げ，患者の全体的な生活の質を悪化させる。
【００１７】
神経障害性痛み（ＮＰ）は一般に，傷害を受けた神経から痛みが生ずる，不適応な慢性状態と考えられており，傷害の程度とは比例しない痛みが生ずる。傷害は，外傷等の物理学的傷害からも，化学療法剤（例えばパクリタキセル）等の化学傷害からも生じうる。このタイプの神経障害性痛みは，その一般的特徴が長期間続く激しい痛み状態の発症である種々の病因の多くの症候群の重要な構成要素である。これらの状態の例としては，脊髄傷害，ヘルペス後の神経痛，糖尿病性ニューロパシー，幻肢痛み，断端／神経腫痛み，虚血後の痛み（発作），線維筋痛，複合領域痛み症候群（ＣＲＰＳ），化学療法誘発性神経障害性痛み，椎間板驚喜，三叉神経痛等が挙げられる。
【００１８】
しかし，最近，神経障害性痛みは識別しうる神経傷害がない場合にも生じうることが認識されてきた。このような適応症としては，ＡＩＤＳおよび鏡像痛みが挙げられる。神経傷害がないが紛れもない慢性痛みがあることから，神経障害性痛み状態の維持におけるグリア細胞の役割に興味が持たれてきた（Ｗａｔｋｉｎｓ  ＬＲ；Ｍａｉｅｒ  ＳＦ  ２００４，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  １：８３−８８；Ｗａｔｋｉｎｓ  ＬＲ；Ｍａｉｅｒ  ＳＦ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，２：９７３−９８５）。より詳細には，最近の研究により，グリア細胞が痛みの情報を脊髄に伝達する神経伝達物質の放出を増強し，さらに驚くべきことに，脊髄において痛み応答性ニューロンの興奮性を増加させる物質を放出することが示された。これらの物質は，プロ炎症性サイトカインと称され，増大したまたは病的な痛み応答を生じさせ維持する（Ｗｉｅｓｅｌｅｒ−Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｉｇｎａｌｓ  ２００５，１４：１６６−１７４）。グリア細胞の活性化をブロックするとプロ炎症性サイトカインは減少し，病的な痛みはなくなる。これまでのところ，神経障害性痛みの治療のために推定的なグリア細胞の減弱メカニズムを有する治療法は認可されていない。グリア細胞アテニュエータである分子は，神経障害性痛みの治療において重要な役割を果たすかもしれない。
【００１９】
慢性痛みの治療に対する現在のアプローチにおける上述した欠点に鑑みて，痛み，特に神経障害性痛みおよびこれに伴う症状，とりわけ線維筋痛等のある種の病気に伴う神経障害性痛みを治療するための改良された組成物および方法が求められている。そのようなアプローチは，理想的には，慢性痛みを治療するための現存する方法に伴う問題点の１またはそれ以上を克服するものであるべきである。本発明はこれらの必要性を満たすものである。
【００２０】
現在のところ，種々の痛み症候群に対して非常に強力な鎮痛剤は存在しない。炎症性または神経障害性痛みにつながるメカニズムが様々であるため，一般的な鎮痛作用を有する化合物を同定することは困難である。我々は，癌の痛み（例えば腫瘍誘発性骨癌痛み），化学療法誘発性痛み，またはヌクレオシド誘発性痛みなど，すべて異なる分子起源を有するように見える種々の痛み症候群の背後にあるメカニズムを理解し始めたばかりである。抗不安薬，抗けいれん薬またはオピオイド類（これらは痛み治療に用いられている化合物の群を記述するものである）は，痛み症候群の治療におけるその抗力に関して，共通のパターンを有していない。このことは，種々の痛み症候群における新たな化合物の活性を予測することを困難にしており，多数の痛みの動物モデルにおける詳細な特徴付けが必要である。
【００２１】
傷害後の，または末梢または中枢神経系の機能障害の後の神経障害性痛みには有効な治療がなく，これは依然として困難な臨床的問題である（Ｂｅｎｎｅｔｔ，１９９４，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３５：Ｓ３８−Ｓ４１；Ｍｕｒｐｈｙ  ａｎｄ  Ｒｅｉｄ，２００１  Ｒｅｆ．）。ある種の神経障害性痛みの管理には抗けいれん薬が用いられている（Ｓｉｎｄｒｕｐ  ＳＨ；Ｊｅｎｓｓｅｎ  ＴＳ，Ｐａｉｎ  １９９９，３８９−４００；Ｊｅｎｓｅｎ，２００２，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ  ６：６１−６８）。
【００２２】
骨は，肺および肝臓に続く３番目に一般的な転移部位であり，乳癌，前立腺癌および肺癌の患者における転移疾患の主な部位である。転移性疾病の結果生ずる骨病巣は，重症の骨の痛みを引き起こし，これは癌患者における主要な臨床的問題である。この種の痛みは，断続的であり，進行性であり，動作により悪化するため，治療が困難である。この痛みのモデルの主な症状は機械的異痛である。また，熱的痛覚過敏および機械的痛覚過敏は，２つの後肢における体重負荷の相違により測定して示されている（Ｍｅｄｈｕｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｐａｉｎ  ９６：１２９−１４０）。ヒト患者における骨の痛みの治療はほとんどオピオイドの使用に限定されている。しかし，強力なオピオイドの抗力は非常に低く，有効な投与量は衰弱する程度の副作用を生ずる。したがって，腫瘍誘発性の骨の痛みを予防，治療および軽減するために用いることができる新たな治療法が臨床上必要とされている。腫瘍誘発性の骨の痛みの治療に対する治療法の候補は，ラットモデルを用いて評価することができる。これは，ラットは痛み刺激に対する挙動応答を試験するのに優れているためである。そのようなモデルの１つは，ラット乳腺癌腫細胞を脛骨近位端の骨髄空間に注射し，痛み評価のエンドポイントを用いるものであり（Ｍｅｄｈｕｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｐａｉｎ  ９６：１２９−１４０），これは腫瘍移植の７−１５日後に行われた。
【００２３】
化学療法誘発性の痛みは，神経毒性薬剤，例えばビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン）にともなう神経障害性痛みの１つの形であり，疼痛性の知覚異常および感覚異常を特徴とする。ビンクリスチンの抗新生物剤としての臨床的抗力は，混合感覚運動ニューロパシーの発症により制限され（Ｃａｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．１９７３，９６：６９−８６；Ｔａｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８，１８：６４８０−６４９１），これは，２つの主要な段階で出現するようである（Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９７４，２９１：１２７−１３３）。初期段階では，末梢軸索がビンクリスチンにより障害を受け，主な症状は知覚異常および感覚異常である。後期段階は，高用量が長期間投与されたときにしばしば生じ，軸索が失われ，主な臨床的所見は運動機能の喪失である。記載されるビンクリスチンラットモデルは，ビンクリスチン誘発性化学療法ニューロパシーの初期段階を反映しているようである。基礎となるメカニズムはまだ完全には理解されていないが，これは軸索微小管の細胞骨格の破壊，ならびに無髄感覚軸索の径の増加を引き起こすことが記述されている（Ｑｕａｓｔｈｏｆｆ  Ｓ，Ｈａｒｔｕｎｇ  ＨＰ  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００２，２４９：９−１７）。これらの結果は，ビンクリスチン誘発性痛覚過敏には侵害受容感覚ニューロンにおける微小管構造の変化が伴うことを示す。
【００２４】
ヌクレオシド類似体により誘発される疼痛性の末梢ニューロパシーが認識されてきており，これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染個体における死亡率の重要な原因である（Ｃｏｈｅｎ，２００２）。この非常に衰弱させる副作用のため，ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）治療を短縮するかまたは中断せざるを得ないことがある（Ｙａｔｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。このニューロパシーは，治療の約１０週目に両足から両手に強い焼けるような不快感が突然始まることを特徴とし，数日間にわたり非常に強くなる（Ｄｕｂｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）。この副作用の生化学的メカニズムはまだ明確に確立していないが，ミトコンドリア毒性がこの発症に寄与していると報告されている。最近，ラットを抗レトロウイルスヌクレオシド類似体ＡＩＤＳ治療剤であるｄｄＣ（２’，３’−ジデオキシシチジン），ｄｄＩ（２’，３’−ジデオキシイノシン）またはｄ４Ｔ（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン）で治療すると，ラットにおいて侵害受容が増強することが報告されている（Ｊｏｓｅｐｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。このメカニズムは，代謝性または毒性の疼痛性末梢ニューロパシーの他のモデルとは異なるようである。これらのモデルにおいては抗痛覚過敏薬が有効であるためである。蛋白質キナーゼＡ，蛋白質キナーゼＣ，蛋白質キナーゼＧ，ｐ４２／ｐ４４−有糸分裂活性化蛋白質キナーゼ（ＥＲＫ１／２）および一酸化窒素シンターゼの阻害剤は，末梢ニュロパシーには影響を及ぼさず，ヌクレオシドリバーストランスクリプターゼ阻害剤誘発性過敏症にも影響を及ぼさない。細胞内カルシウム調節剤（ＴＭＢ−８およびＱｕｉｎ−２）は，中毒になった動物のこの過敏性を覆すことができる唯一の薬剤であり，このことは，このタイプの神経障害性痛みにおける細胞内カルシウムの役割を強く示唆する。
【００２５】
化学療法，例えば，ビンクリスチン等のビンカアルカロイド，またはタキソール，スラミン，シスプラチン，カルボプラチンまたはオキザリプラチンによる治療が癌およびＨＩＶ患者の治療に用いられている。さらに，ＨＩＶまたは／および腫瘍患者はまた，抗レトロウイルス剤または抗ウイルス剤を用いて治療される。最近，ラコサミドが，腫瘍の痛み，特に骨癌の痛みの治療に，化学療法誘発性痛みの治療に，およびヌクレオチド誘発性痛みの治療に潜在的に有用であることが示されている。
【００２６】
片頭痛の病態生理学には三叉求心性神経の活性化が関与していると考えられている［Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２，３４６：９５−１０８］。頭蓋構造の神経を支配する三叉感覚神経線維は，ニューロペプチドであるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）を含む。Ａδ−三叉神経線維の活性化は動物においてＣＧＲＰの放出および硬膜動脈の拡張を引き起こすが，一方，片頭痛患者の血漿中のＣＧＲＰレベルは片頭痛エピソードの間に増加する。ＣＧＲＰを静脈内注射すると，ヒトでは鈍い頭痛，次に片頭痛が引き起こされ，ラットでは硬膜血管拡張が引き起こされる。最近の臨床的証拠は，ＣＧＲＰの遮断は強力な急性抗片頭痛効果を有することを示唆している［Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５０：１１０４−１１１０］。
【００２７】
興味深いことに，皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）が片頭痛の視覚的前兆および痛みについての開始事象として働くという強い証拠がある［Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００２，８：１３６−１４２］。ＣＳＤは，皮質活性の一時的な抑制であり，これは局部的に開始し，組織全体に広がる。ＣＳＤは通常三叉神経の活性化につながり，おそらくはＣＧＲＰの放出につながる。ラコサミドはＣＳＤを抑制し，ＣＳＤ誘発性のＣＧＲＰの放出を低下させることが示されており，したがって，急性片頭痛の臨床的治療に，片頭痛の予防的治療に，および他の形の慢性頭痛および／またはＣＳＤ関連疾患の治療において重要である可能性がある［Ｓｔｏｈｒ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ２００５０９９７４０］。
【００２８】
最近，ラコサミドは遅発性ジスキネジーのマウスモデルであるレセルピン誘発性の空虚咀嚼動作において抗力を示し，このことは，運動異常症の予防，軽減および／または治療におけるこの化合物の臨床的有用性の可能性を示唆する［Ｓｔｏｈｒ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ２００５１１０３９０］。運動異常症はパーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡ薬物療法の一般的な合併症であり，基底核における異常な細胞シグナリングに依存していると考えられている［Ｃｅｎｃｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５，１９４：６６−７５］。
【００２９】
ラコサミドは広範な種類のＣＮＳ疾患において潜在的な有用性を示すが，メトキシ基は顕著な脱メチル化を生じてＯ−デスメチル代謝産物となる。その結果，この脱メチル化経路を遮断する試みは，全体的な臨床プロファイルを改良するであろう。
【００３０】
新たな種類のフッ素化セリン誘導体が，てんかん，神経障害性痛み，急性および慢性炎症性痛み，片頭痛，遅発性ジスキネジーおよび他の関連するＣＮＳ疾患の治療に有用であることが見いだされた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３１】
発明の概要
我々は，式Ｉ：
【化２】
2009520832.tif 000003
［式中，
Ａは，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，独立して選択される１またはそれ以上の基Ｒ８で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１はハロアルキル基であり；
Ｒ２は，Ｈ，Ｃ（Ｏ）Ｒ６，Ｃ（Ｏ）ＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は，独立して，Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；および
Ｒ８は，ＯＨ，ＣＮ，ハロ，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，Ｃ（Ｏ）Ｒ６，Ｃ（Ｏ）ＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択される］
の化合物が，てんかん，神経障害性痛み，急性および慢性炎症性痛み，片頭痛，遅発性ジスキネジーおよび他の関連するＣＮＳ疾患の治療に有用であることを発見した。
【００３２】
本発明の別の態様は，式Ｉの化合物および担体を含む組成物を提供する。本発明のさらに別の観点においては，担体は薬学的に許容しうる担体である。
【００３３】
本発明の別の観点においては，本発明の化合物を，てんかん，神経障害性痛み，急性および慢性炎症性痛み，片頭痛，遅発性ジスキネジーおよび他の関連するＣＮＳ疾患等の疾病状態を治療するための医薬用途用の量で含む組成物が提供される。そのような組成物は，式Ｉの化合物を，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤，賦形剤および／または不活性担体とともに含む。
【００３４】
定義
本明細書においてそうではないと特定しないかぎり，本明細書における命名法は一般に，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，およびＨ節，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９（その例示的化学構造，名称，および化学構造の命名の規則について，本明細書に参照として取り込まれる）に記載される例および規則にしたがう。任意に，化合物の名称は，化学名称付与プログラム（ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）を用いて生成することができる。
【００３５】
本明細書において用いる場合，"アルキル"との用語は，１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書において用いる場合，"アルコキシ"との用語は，１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味し，例えば，メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，イソプロピルオキシ，ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００３７】
本明細書において用いる場合，"ハロ"との用語は，ハロゲンを意味し，例えば，フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード等が挙げられ，これは放射活性型でも非放射活性型でもよい。
【００３８】
本明細書において用いる場合，"ハロアルキル"との用語は，少なくとも１つのＨ原子がハロ原子で置き換えられているアルキル基を意味し，例えば，ＣＦ３，ＣＨ２Ｂｒ等の基が挙げられる。
【００３９】
本明細書において用いる場合，"ハロアルコキシ"との用語は，少なくとも１つのＨ原子がハロ原子で置き換えられているアルコキシ基を意味し，例えば，ＯＣＦ３，ＯＣＨ２Ｂｒ等の基が挙げられる。
【００４０】
本明細書において用いる場合，"アリール"との用語は，５−１２個の原子を有する芳香族基を意味し，例えば，フェニル，ナフチル等が挙げられる。
【００４１】
"ヘテロアリール"との用語は，Ｎ，ＳおよびＯからなる群より選択される少なくとも１つの複素原子を含む芳香族基を意味し，例えば，ピリジル，インドリル，フリル，ベンゾフリル，チエニル，ベンゾチエニル，キノリル，オキサゾリル等の基が挙げられる。
【００４２】
"薬学的に許容しうる塩"との用語は，患者の治療に適合した酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００４３】
"薬学的に許容しうる酸付加塩"とは，式Ｉで表される塩基性化合物またはその任意の中間体の任意の無毒性の有機または無機酸付加塩である。適当な塩を形成する無機酸の例としては，塩酸，臭化水素酸，硫酸およびリン酸，および酸金属塩，例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。適当な塩を形成する有機酸の例としては，モノ−，ジ−およびトリカルボン酸が挙げられる。そのような酸の例としては，例えば，酢酸，グリコール酸，乳酸，ピルビン酸，マロン酸，コハク酸，グルタル酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，アスコルビン酸，マレイン酸，ヒドロキシマレイン酸，安息香酸，ヒドロキシ安息香酸，フェニル酢酸，桂皮酸，サリチル酸，２−フェノキシ安息香酸，ｐ−トルエンスルホン酸および他のスルホン酸，例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸が挙げられる。一酸塩または二酸塩のいずれかを形成することができ，そのような塩は水和物の形で，溶媒和物の形で，または実質的に無水の形で存在することができる。一般に，これらの化合物の酸付加塩は，一般にその遊離塩基形と比較して，水および種々の親水性有機溶媒により可溶性であり，高い融点を示す。適当な塩の選択基準は当業者に知られている。他の薬学的に許容できない塩，例えばシュウ酸塩は，例えば，実験室で用いるために式Ｉの化合物を単離するのに，または次に薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するために用いることができる。
【００４４】
"薬学的に許容しうる塩基付加塩"とは，式Ｉで表される酸性化合物またはその任意の中間体の任意の無毒性の有機または無機塩基付加塩である。適当な塩を形成する無機塩基の例としては，リチウム，ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウムまたはバリウムの水酸化物が挙げられる。適当な塩を形成する有機塩基の例としては，脂肪族または芳香族有機アミン，例えば，メチルアミン，トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適当な塩の選択は，エステル官能基が分子中のいずれかに存在する場合には，これが加水分解されないようにするために重要である。適当な塩の選択基準は当業者に知られている。
【００４５】
"溶媒和物"とは，式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩であって，適当な溶媒が結晶格子中に取り込まれれているものを意味する。適当な溶媒は，溶媒和物として投与される投与量で生理学的に耐容性があるものである。適当な溶媒の例は，エタノール，水等である。水が溶媒である場合，分子は水和物と称される。
【００４６】
"立体異性体"との用語は，個々の分子の空間におけるそれらの原子の向きのみが異なるすべての異性体を示す一般用語である。これには，鏡像異性体（エナンチオマー），幾何（シス／トランス）異性体，および２以上の不斉中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００４７】
"治療する"または"治療すること"との用語は，記載される疾患又は状態の症状を軽減すること，一時的または永久に症状の原因を排除すること，または，症状の発現を予防しまたは遅らせることを意味する。
【００４８】
"治療上有効量"との用語は，記載される疾患または状態を治療するのに有効な，式Ｉの化合物の量を意味する。
【００４９】
"薬学的に許容しうる担体"との用語は，医薬組成物，すなわち患者に投与可能な製剤の形成を可能とするために活性成分と混合される，無毒性の溶媒，分散剤，賦形剤，助剤または他の物質を意味する。そのような担体の１つの例は，薬学的に許容しうる油であり，典型的には非経口投与において用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様は，式Ｉ：
【化３】
2009520832.tif 000004
［式中，
Ａは，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，独立して選択される１またはそれ以上の基Ｒ８で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１はハロアルキル基であり；
Ｒ２は，Ｃ（Ｏ）Ｒ６，Ｃ（Ｏ）ＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は，独立して，Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；および
Ｒ８は，ＯＨ，ＣＮ，ハロ，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，Ｃ（Ｏ）Ｒ６，Ｃ（Ｏ）ＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択される］
の化合物またはその塩または溶媒和物を提供する。
【００５１】
当業者には，本発明の化合物が１またはそれ以上の不斉中心を含む場合，本発明の化合物は，エナンチオマーまたはジアステレオマーの形で，またはラセミ混合物として存在することができ，単離することができることが理解されるであろう。本発明は，式Ｉの化合物の任意の可能なエナンチオマー，ジアステレオマー，ラセミ体またはこれらの混合物を含む。光学的に活性な形の本発明の化合物は，例えば，ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離または化学的または酵素的分割方法論により，光学的に活性な出発物質からの合成により，または下記に説明される方法に基づく不斉合性により，製造することができる。
【００５２】
当業者には，本発明のある種の化合物は，溶媒和物として，例えば，水和物として存在してもよく，ならびに非溶媒和物の形で存在してもよいことが理解されるであろう。さらに，本発明は式Ｉのすべてのそのような溶媒和物形の化合物を包含することが理解されるであろう。
【００５３】
本発明の範囲内には，式Ｉの化合物の塩も含まれる。一般に，本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は，当該技術分野においてよく知られる標準的な手順を用いて，例えば，十分に塩基性の化合物，例えばアルキルアミンを適当な酸，例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させて，生理学的に許容可能なアニオンを有する塩とすることにより得ることができる。適切に酸性なプロトン，例えばカルボン酸またはフェノールを有する本発明の化合物を，水性媒体中で１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド（例えばエトキシドまたはメトキシド），または適当に塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグミン）で処理し，次に慣用の精製手法を行うことにより，対応するアルカリ金属（例えば，ナトリウム，カリウム，またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を製造することも可能である。さらに，アルキル化試薬を加えて４級アンモニウム塩を製造して，例えば中性アミンとすることができる。
【００５４】
本発明の１つの態様においては，式Ｉの化合物は，その薬学的に許容しうる塩または溶媒和物，特に酸付加塩，例えば，塩酸塩，臭化水素酸塩，リン酸塩，酢酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換することができる。
【００５５】
本発明の特定の例としては，下記の表に示される化合物１−３０，それらの薬学的に許容しうる塩，水和物，溶媒和物，光学異性体，およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５６】
【表１】
2009520832.tif 000005
【００５７】
【表２】
2009520832.tif 000006
【００５８】
【表３】
2009520832.tif 000007
【００５９】
【表４】
2009520832.tif 000008
【００６０】
分子中にフッ素原子を導入すると，親分子の物理学的および化学的特性の劇的な変化が引き起こされ，場合によっては，薬物動態学的特性および生物学的活性が増強する。フッ素原子の独特の特性には，サイズが小さいこと，分極率が低いこと，電気陰性度が高いこと，および炭素と強い結合を形成しうることがある。最近，トリフルオロメトキシ，ジフルオロメトキシおよびフルオロメトキシ基を含む生物活性化合物に大きな興味が持たれている。水素原子の置き換えにより，時には，改良された熱安定性および代謝安定性が得られる。改良された代謝安定性は通常は望ましい特徴であり，これはインビボ分解が毒性効果を生ずる可能性が存在するためである。
【００６１】
フッ素原子を有するアルコキシルまたはアリールオキシ基のジェミナルの組み合わせは，結合／非結合共鳴の可能性を提供し，これは，式の上では，共有結合とイオン性の極限構造式の重ね合わせとして表現される。この現象は，炭素−水素結合を長くし弱くすること，および炭素−酸素結合を短くし強くすることとして表れ，一般にアノマー効果として広く知られている［Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．２００５，１０５：８２７−８５６］。
【００６２】
非医療用途
治療用薬剤としての用途に加え，式Ｉの化合物，ならびにそのような化合物の塩および水和物は，新規治療薬の探索の一部として，実験動物，例えば，ネコ，イヌ，ウサギ，サル，ラットおよびマウスにおいて，ｍＧｌｕＲ関連活性の増強剤の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化のための薬理学的ツールとして有用である。
【００６３】
化合物の製造
フルオロメチルエーテル誘導体［Ｍａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，７８：１６８２］は，対応するクロロ類似体からＫＦを用いる求核置換により得られ，クロロメチルエーテルは容易に入手可能である［Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ  １９８０，５３：２７０１；Ｍａｒｖｅｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１９４１，１：３６９；Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６７，４７：１２３．；Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８，３３：３３３５．；Ｈａｙａｍｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ１  ９７１，４４：３０９１］。Ｏ−α−フルオロアルキルエーテルは，最も一般的には，ビニルエーテルをＨＦの存在下でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させ，次に還元的脱ブロモ化により製造することができる。
【００６４】
Ｏ−α−フルオロアルキルエーテル
【化４】
2009520832.tif 000009
Ｏ−α，α−ジフルオロアルキルエーテルは，塩基［Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７：６６１８；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０，２５：２００９，Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ．Ｃｈｅｍ．１９８８，４１：２４７］；ジフルオロカルベン［Ｎａｕｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ．Ｃｈｅｍ．１９９４，６７：９１；Ｎａｕｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．１９９５，１７１７−１７１９］，およびジフルオロメチルカルボカチオン同等物［Ｕｎｅｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４：１３１１；Ｕｎｅｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０：３７０］の存在下で，クロロジフルオロメチル化を用いて，適当なアルコキシドアニオンの求電子反応により製造することができる。
【００６５】
あるいは，ジフルオロメチルエーテルは，ギ酸エステルの四フッ化イオウ媒介性フルオロ脱酸素により［Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９：１］，またはアルコールをヨードジフルオロメチルフェニルスルホンで処理して対応するエーテルを得，これを還元的脱スルホニル化することにより［Ｏｌａｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，６：４３１５］，得ることができる。
【００６６】
Ｏ−α，α−ジフルオロアルキルエーテル
【化５】
2009520832.tif 000010
Ｏ−α，α，α−トリフルオロアルキルエーテルは，最近開示された，ジチオ炭酸（キサントゲン酸塩）を過剰のＨＦ／ピリジンおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインで処理することを含むフルオロ脱硫により製造することができる。トリフルオロメチルエーテルは，通常は中程度または優れた収率で形成される［Ｋａｎｉｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ  ２０００，７３：４７１；Ｋａｎｉｅ  ｅｔ  ａｌ  Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００１，３４３：２３５］。
【００６７】
Ｏ−α，α，α−トリフルオロアルキルエーテル
【化６】
2009520832.tif 000011
アルキルトリフルオロメチルエーテルは，（１）アルキルフルオロギ酸をＳＦ４で処理し［Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９：１１］；（２）Ｏ−（トリフルオロメチル）ジベンゾフラニウムテトラフルオロホウ酸からトリフルオロメチル転移し［Ｕｍｅｍｏｔｏ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．１９９６，９６：１７５７］，そして（３）次亜フッ素酸トリフルオロメチル（ＦＯＣＦ３）をアルケンに加える［Ｒｏｚｅｎ，Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．１９９６，９６：１７１７］ことにより製造することができる。
【００６８】
上に示されるように，式Ｉの個々の化合物は，上述の種々の方法にしたがって，適切に保護された一連の化合物を代表的アルコール前駆体として用いて製造することができる。
【００６９】
式Ｉのジフルオロメトキシ化合物の合成
式Ｉの化合物は，下記のスキーム１に示されるようにして，または種々のＡ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８について必要に応じて薬化学の当業者には明らかな変法により，製造することができる。
【００７０】
まず，市販のアミノ酸セリン１をＧ１およびＧ２（例えば，Ｇ１＝Ｇ２はベンジルである）によりＮ−保護し，次に得られた中間体をエステル前駆体２に容易に変換することができる。対応するエステル３（示されているものはベンジルエステル誘導体である）は，ジフルオロメチル化試薬，例えばＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯＯＨまたはＣＦ３ＺｎＢｒ２・ＣＨ３ＣＮを用いてジフルオロメトキシ誘導体に変換することができ，次にこれを脱保護条件（例えば，示されているものは水素化である）に供して，ジフルオロメトキシセリン前駆体４を得る。当該技術分野において確立された方法を用いて４をアシル化し，次に，既知のカップリング方法を用いてアミド結合を形成させることにより，式Ｉ（Ａ）のジフルオロメトキシ誘導体が得られる。
【００７１】
【化７】
2009520832.tif 000012
【００７２】
Ｒ１がＣＨＦ２である式Ｉの化合物の別の合成法は，ジフルオロ（フェニルセロノ）−メチルカルボカチオン同等物（ジフルオロメチルフェニルセレノキシドのプメラー転位により得られる）および環状エーテルオキセタンを用いる。ジフルオロメチルフェニルセレノキシド６［Ｕｎｅｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｏｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４：１３１１；Ｕｎｅｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０：３７０］を無水酢酸中でオキセタン７で処理すると，中間体８が得られ，これを還元的脱セレン化して９を得る。９を加水分解した後に酸化して，ジフルオロメトキシ酸１０を得る。酸１０を活性化するとオキサゾリジノン１１が得られ，これをα−アジド化して１１を得る。１１をシュタウディンガー還元し，次に無水酢酸でアセチル化することにより１２を得る。下記のスキーム２に示されるように，１２をアミンで処理して，式Ｉのジフルオロメトキシ誘導体を得る。種々のＡ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８に応じて必要な別の変法は医薬品化学の当業者には明らかであろう。
【００７３】
【化８】
2009520832.tif 000013
【００７４】
本発明の別の態様は，下記のスキーム３にしたがって，または医薬品化学の当業者に明らかな種々のＡ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８に応じて必要な変法により，本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【化９】
2009520832.tif 000014
【００７５】
本発明の別の態様は，下記のスキーム４にしたがって，または医薬品化学の当業者に明らかな種々のＡ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８に応じて必要な変法により，本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【化１０】
2009520832.tif 000015
【００７６】
医薬用途については，本発明の化合物は，例えば，経口，舌下，直腸，鼻，膣，局所（パッチまたは他の経皮デリバリーデバイスの使用を含む），エアロゾルを用いて肺経路により，または非経口的に，例えば，筋肉内，皮下，腹腔内，動脈内，静脈内または髄空に投与することができる。周期的または連続的デリバリーのためには，ポンプの手段により投与することができる。本発明の化合物は，標準的な薬剤の実施にしたがって，単独で投与するか，または薬学的に許容しうる担体または賦形剤と組み合わせる。経口投与用には，本発明の化合物は錠剤，カプセル，ロゼンジ，チューインガム，トローチ，粉体，シロップ，エリキシル，水性溶液および懸濁液等の形で用いられる。錠剤の場合，用いられる担体としては，ラクトース，クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩が挙げられる。種々の崩壊剤，例えば，スターチ，および潤滑剤，例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルクが一般に錠剤において用いられる。カプセル形での経口投与用には，有用な希釈剤は，ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールである。所望の場合には，ある種の甘味料および／または芳香剤を加える。非経口投与用には，通常は本発明の化合物の滅菌溶液を調製し，溶液のｐＨを適宜調節し，緩衝化する。静脈内使用のためには，溶質の合計濃度を調節して，製剤を等張にする。眼投与用には，軟膏または滴下可能な液体は，当該技術分野において知られる眼デリバリー系，例えばアプリケータまたは点眼容器によりデリバリーすることができる。そのような組成物は，粘膜模倣物，例えば，ヒアルロン酸，硫酸コンドロイチン，ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコール，保存剤，例えば，ソルビン酸，ＥＤＴＡまたは塩化クロム酸ベンジル，および通常の量の希釈剤および／または担体を含むことができる。肺投与については，エアロゾルを形成するのに適当なように希釈剤および／または担体を選択する。
【００７７】
座薬形の本発明の化合物は，膣，尿道および直腸投与に有用である。そのような座薬は，一般に，室温で固体であるが体温で溶解する物質の混合物から構成される。そのようなベヒクルを作成するために一般に用いられる物質としては，カカオ油，グリセリン化ゼラチン，水素化植物油，種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物，およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。座薬製剤のさらなる説明については，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０，ｐｐ．１５３０−１５３３を参照。同様のゲルまたはクリームを，膣，尿道および直腸投与に用いることができる。
【００７８】
多くの投与ベヒクルが当業者には明らかであり，例えば，限定されないが，徐放製剤，リポソーム製剤およびポリマーマトリクスが挙げられる。
【００７９】
本発明において用いられる薬学的に許容しうる酸付加塩の例としては，無機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，リン酸，メタリン酸，硝酸および硫酸，および有機酸，例えば，酒石酸，酢酸，クエン酸，マレイン酸，乳酸，フマル酸，安息香酸，グリコール酸，グルコン酸，コハク酸，ｐ−トルエンスルホン酸およびアリールスルホン酸から誘導されるものが挙げられる。本発明において用いられる薬学的に許容しうる塩基付加塩の例としては，無毒性金属，例えば，ナトリウムまたはカリウム，アンモニウム塩および有機アミノ塩，例えばトリエチルアミン塩から誘導されるものが挙げられる。そのような多くの適当な塩は当業者に知られている。
【００８０】
医師または他のヘルスケアの専門家は，被験者の体重，年齢，および物理学的状態に基づいて，適当な投与量および治療計画を選択することができる。投与量は一般に，本発明の化合物の血清レベルを約０．０１μｇ／ｃｃから約１０００μｇ／ｃｃ，好ましくは約０．１μｇ／ｃｃから約１００μｇ／ｃｃの範囲に維持するよう選択される。非経口投与については，好ましい量の別の尺度は，約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ（あるいは，約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ），より好ましくは，約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ）が投与される。経口投与については，好ましい投与量の別の尺度は，約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ），より好ましくは，約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ）である。座薬の形での投与については，好ましい投与量の別の尺度は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ，より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【００８１】
すべての出発物質は，市販されているか，または先に文献に記載されている。
【００８２】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは，Ｂｒｕｋｅｒ３００，ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ＋４００光度計で，１Ｈ  ＮＭＲについてはそれぞれ３００，４００および４００ＭＨｚで操作し，ＴＭＳまたは残留溶媒シグナルを参照として用い，特に記載しない限り重水素クロロホルムを溶媒として用いて記録した。すべての報告される化学シフトはデルタスケールでｐｐｍで表し，シグナルの細かい分割を記録に示す（ｓ：シングレット，ｂｒｓ：ブロードシングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：カルテット，ｍ：マルチプレット）。特に示さない限り，下記の表において，１Ｈ  ＮＭＲデータは３００ＭＨｚで，ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて得た。
【００８３】
また，生成物の精製は，Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎカラム（Ｖａｒｉａｎ，ｃａｔ＃１２１９−８００２），Ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥカラム（Ｖａｒｉａｎ，ｃａｔ＃１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４），またはシリカ充填ガラスカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて行った。
【００８４】
実施例１．１：メチル２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート
【化１１】
2009520832.tif 000016
メチルセリン塩酸塩（１５ｇ，０．０９６ｍｏｌ）を，アセトニトリル（２４０ｍＬ）中で，炭酸カリウム（６６．６ｇ，０．４８２ｍｏｌ）および臭化ベンジル（４１．２ｇ，０．２４ｍｏｌ）とともに室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し，酢酸エチルで洗浄した。濾液をシリカゲルで濃縮した。生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５−２０％酢酸エチルで溶出して，メチル２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（２７ｇ，９３．５％）を淡黄色の粘着性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２５−７．４０（ｍ，１０Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ）および２．６２（ｔ，１Ｈ）。
【００８５】
実施例２．１：メチル２−ジベンジルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−プロピオネート
【化１２】
2009520832.tif 000017
メチル２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（２３ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３．９ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に，４０℃で，ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（２５ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴加した。反応混合物を濃縮乾固し，残渣を酢酸エチル中でシリカゲルと混合し，再び濃縮乾固した。生成物は，カラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３−４％酢酸エチルで溶出して，メチル２−ジベンジルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−プロピオネート（１．３ｇ，４．８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２０−７．４０（ｍ，１０Ｈ），６．１８（ｂｔ，１Ｈ），４．０５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）および３．６４−３．７１（ｍ，３Ｈ）。
【００８６】
実施例３．１：２−（ジベンジルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸
【化１３】
2009520832.tif 000018
メチル２−ジベンジルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−プロピオネート（１．２ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を，ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で，１ＮＬｉＯＨ（１０．３ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）とともに５０℃で２時間撹拌し，次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し，１ＮＨＣｌで酸性にした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，シリカゲルで濃縮した。生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルで溶出して，２−（ジベンジルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（７３０ｍｇ，６３．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２６−７．４２（ｍ，１０Ｈ），６．２９（ｂｔ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｑ，４Ｈ）および３．８５（ｍ，１Ｈ）。
【００８７】
実施例４．１：２−（ジベンジルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ベンジルプロパンアミド
【化１４】
2009520832.tif 000019
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（ジベンジルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（３３５．４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０４．８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に，−５℃で，イソブチルクロロギ酸（１４３．５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分後，ベンジルアミン塩酸塩（２１５．４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温まで暖めた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し，水，０．５ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，シリカゲルで濃縮し，カラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１０−２０％酢酸エチルで溶出して，２−（ジベンジルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ベンジルプロパンアミド（３６７ｍｇ，８６．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５６（ｔ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，１５Ｈ），６．３５（ｗｔ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ）および３．６７（ｍ，１Ｈ）。
【００８８】
実施例５．１：２−ジベンジルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロピオンアミド
【化１５】
2009520832.tif 000020
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（ジベンジルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（３３５．４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０４．８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に，−５℃で，イソブチルクロロギ酸（１４３．５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分後，４−フルオロベンジルアミン（１３７．５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温まで暖めた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し，水，０．５ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，シリカゲルで濃縮し，カラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出して，２−ジベンジルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロピオンアミド（３９５ｍｇ，８９．２％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５６（ｔ，１Ｈ），６．９８−７．３２（ｍ，１４Ｈ），６．３５（ｗｔ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ）および３．６８（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】
実施例６．１：２−ジベンジルアミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ジフルオロメトキシ−プロピオン−アミド
【化１６】
2009520832.tif 000021
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（ジベンジルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（２８０ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３８ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に，−５℃で，イソブチルクロロギ酸（１１９．８ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分後，３，４−ジフルオロベンジルアミン（１３１．３ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を１時間で０℃まで暖めた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し，水，０．５ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，シリカゲルで濃縮し，カラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出して，２−ジベンジルアミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ジフルオロメトキシ−プロピオンアミド（２９８ｍｇ，７７．５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５６（ｔ，１Ｈ），６．８２−７．３８（ｍ，１３Ｈ），６．６０（ｗｔ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ）および３．７０（ｍ，１Ｈ）。
【００９０】
実施例７．１：２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド
【化１７】
2009520832.tif 000022
２−（ジベンジルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ベンジルプロパンアミド（３６２ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）を，エタノール中で，１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）とともに，Ｈ２下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し，濃縮して，２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（１９５ｍｇ，９３．６％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８３（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．２７（ｗｔ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ）および３．６８（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】
実施例８．１：２−アミノ−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロピオンアミド
【化１８】
2009520832.tif 000023
２−ジベンジルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロピオンアミド（３９０ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）を，エタノール中で，１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）とともにＨ２下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し，濃縮して，２−アミノ−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロピオンアミド（２００ｍｇ，８６．５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．８８（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｗｔ，１Ｈ），４．２（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ）および３．８９（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】
実施例９．１：２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド
【化１９】
2009520832.tif 000024
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（１９５ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２２ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に，水素化酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ｈｙｄｒｉｄｅ）（９８．５ｍｇ，０．９５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し，酢酸エチルで希釈し，水で洗浄した。有機層をシリカゲルで濃縮し，カラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルで溶出した。生成物をジエチルエーテル中で破砕して，２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（１３５ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。ＭＰ：１７３．３°Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｗ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｗｔ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ）および２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【００９３】
実施例１０．１：２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパン−アミド
【化２０】
2009520832.tif 000025
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロピオンアミド（２００ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９３ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に，水素化酢酸（９３ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し，酢酸エチルで希釈し，水で洗浄した。有機層をシリカゲルで濃縮し，カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５０−１００％酢酸エチルで精製した。生成物をジエチルエーテルで破砕して，２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（１４０ｍｇ，６０．３％）を白色固体として得た。ＭＰ：１３０．８°Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２４（ｄｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｗ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｗｔ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ）および２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【００９４】
実施例１１．１：２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン−アミド
【化２１】
2009520832.tif 000026
２−ジベンジルアミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ジフルオロメトキシ−プロピオンアミド（２９８ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を，エタノール中で，１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）とともにＨ２下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し，濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中でトリエチルアミン（２５４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と混合し，無水酢酸（８５mＬ）で室温で２時間処理した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し，水で洗浄した。有機層をシリカゲルで濃縮し，カラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０−１００％酢酸エチルで溶出した。生成物をジエチルエーテル中で破砕して，２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（１２５ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。ＭＰ：１４６°Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．９２−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｗｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ）および２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【００９５】
実施例１２．１：ベンジル（２Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート
【化２２】
2009520832.tif 000027
Ｄ−セリン（１０．５ｇ，０．１ｍｏｌ）を，アセトニトリル（２５０ｍＬ）中で，炭酸カリウム（６９ｇ，０．５ｍｏｌ），臭化ベンジル（６４．８ｇ，０．３７５ｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）とともに５５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し，酢酸エチルで洗浄した。濾液をシリカゲルで濃縮した。生成物は，カラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５−２０％酢酸エチルで溶出して，ベンジル（２Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（３３．３６ｇ，８８％）を淡黄色粘着性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２０−７．４４（ｍ，１５Ｈ），５．２７（ｑ，２Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ）および２．５２（ｄｄ，１Ｈ）。
【００９６】
実施例１３．１：ベンジル（２Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ジフルオロメトキシ−プロピオネート
【化２３】
2009520832.tif 000028
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（２２．２ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）の混合物に，４０℃で，ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（１０．５ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴加した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルおよびシリカゲルと混合し，次に再び濃縮し，カラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１．５−２．５％酢酸エチルで溶出して，ベンジル（２Ｒ）２−ジベンジルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−プロピオネート（３．３７５ｇ，１３．４％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２０−７．４０（ｍ，１５Ｈ），６．１７（ｗｔ，１Ｈ），５．２７（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ）および３．６５（ｄ，２Ｈ）。
【００９７】
実施例１４．１：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸
【化２４】
2009520832.tif 000029
ベンジル（２Ｒ）２−ジベンジルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−プロピオネート（３．１ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）をメタノール中でＰｄ（ＯＨ）２とともにＨ２下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し，濾液を濃縮乾固し，次にジエチルエーテル中で破砕して，（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（７７３ｍｇ，６８．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）６．４９（ｗｔ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），および３．８８（ｄｄ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例１５．１：（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸
【化２５】
2009520832.tif 000030
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（３８０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を，水（６ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中で，炭酸水素ナトリウム（４１１．６ｍｇ．４．９０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９０２ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）とともに室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し，エーテルで抽出して過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを除去した。水性層を１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ２とし，酢酸エチルで抽出し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮して，（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（５１５ｍｇ，８２．３％）を無色粘着性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．２３（ｗｔ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ）および１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【００９９】
実施例１６．１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化２６】
2009520832.tif 000031
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（５１０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０７．１ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液に，−７８℃で，イソブチルクロロギ酸（３４８ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後，ベンジルアミン（３２１．５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温まで暖めた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し，水，０．５ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮し，エーテル−ヘキサン（１：３）中で破砕して，ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート（３４５ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４０−７．８０（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｗｔ，１Ｈ），５．２５（ｗ，１Ｈ），４．３２−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ）および１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】
実施例１７．１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化２７】
2009520832.tif 000032
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（７８０ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２４ｍｇ，９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に，−７８℃で，イソブチルクロロギ酸（４１７．７ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後，（４−フルオロベンジル）アミン（４５８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温まで暖めた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し，水，０．５ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮し，ヘキサン（１：３）中で破砕して，ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（８７０ｍｇ，７８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２３（ｄｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｂ，１Ｈ），６．２３（ｗｔ，１Ｈ），５．２４（ｗ，１Ｈ），４．３−４．５１（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ）および１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０１】
実施例１８．１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（４−クロロベンジル）アミノ］−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化２８】
2009520832.tif 000033
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（５００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に，−７８℃で，４−メチルモルホリン（１９８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え，次にイソブチルクロロギ酸（２７２ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。次に（４−クロロベンジル）アミン（３３２ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温まで暖めた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し，水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮し，カラムクロマトグラフィーにより精製して，ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（４−クロロベンジル）アミノ］−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート（６５２ｍｇ，８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．６４（ブロード，１Ｈ），６．２３（ｗｔ，１Ｈ），５．２４（ブロード，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），４．４１（ブロード，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０２】
同様にして，以下の化合物を合成した。
【表５】
2009520832.tif 000034
【０１０３】
【表６】
2009520832.tif 000035
【０１０４】
【表７】
2009520832.tif 000036
【０１０５】
実施例１９．１：（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（方法Ａ）
【化２９】
2009520832.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート（３４０ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）を，トリフルオロ酢酸（２．２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）とともに氷浴中で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し，無水酢酸−ピリジン（１：１，５．８ｍＬ）とともに室温で３０分間撹拌し，次に酢酸エチルで希釈し，飽和炭酸水素ナトリウム，ブライン，０．５ＮＨＣｌおよび再びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し，濃縮し，ジエチルエーテル中で破砕して，（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（２３０．５ｍｇ，７７．２％）を白色固体として得た。Ｍｐ：１８６．９℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．６０（ｔ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｗｔ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ）および１．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
実施例２０．１：（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパンアミド
【化３０】
2009520832.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を，トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）とともに氷浴中で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し，無水酢酸−ピリジン（１：１，６ｍＬ）と室温で３０分間混合し，次に酢酸エチルで希釈し，飽和炭酸水素ナトリウム，ブライン，０．５ＮＨＣｌおよび再びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し，濃縮し，ジエチルエーテル中で破砕して，（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパンアミド（２２０ｍｇ，６５．７％）を白色固体として得た。Ｍｐ：１６２．７℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２４（ｄｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），６．７８（ｗ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｗｔ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ）および２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
実施例２１．１：（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸
【化３１】
2009520832.tif 000039
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（６８０ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を，水（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中で，炭酸水素ナトリウム（７３８ｍｇ．８．７８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４９１ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）とともに，０℃から室温まで一晩混合した。反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ２とし，濃縮し，酢酸エチルで抽出し，再び濃縮して，（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（５８０ｍｇ，８２．３％）を無色粘着性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．４０（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｗｔ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
実施例２２．１：（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（方法Ｂ）
【化３２】
2009520832.tif 000040
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（１９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に，−７８℃で，イソブチルクロロギ酸（１７４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後，ベンジルアミン（１６１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温まで暖めた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し，水，０．５ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮し，エーテル−ヘキサン（１：３）中で破砕して，（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（４８ｍｇ，１６．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｗ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｗｔ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ）および２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
実施例２３．１：（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパンアミド
【化３３】
2009520832.tif 000041
酢酸エチル中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（１１３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。冷却した溶液に，トリエチルアミン（１３９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え，次に塩化メタンスルホニル（６３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後，水でクエンチし，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し，濃縮し，ジエチルエーテル中で破砕して，生成物（３３ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３１（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｂｒ，１Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
同様にして，以下の化合物を製造した。
【表８】
2009520832.tif 000042
【０１１１】
実施例２４．１：（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド
【化３４】
2009520832.tif 000043
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（４−クロロベンジル）アミノ］−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート（６５２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴で冷却し，トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え，３０分間撹拌した。混合物を濃縮し，水で希釈し，塩基性にし，酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮して，生成物を得（４４４ｍｇ，９２％），これを酢酸エチルに溶解し，氷浴で冷却した。冷却した溶液にトリエチルアミン（２４２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え，次に塩化アセチル（１１８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し，次に水でクエンチし，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し，濃縮し，ジエチルエーテル中で破砕して，（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド（４４６ｍｇ，８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）δ（ｐｐｍ）８．６４（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｑ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
同様にして，以下の化合物を製造した。
【表９】
2009520832.tif 000044
【０１１３】
【表１０】
2009520832.tif 000045
【０１１４】
実施例２５．１：２−アセチルアミノ−Ｎ−ベンジル−３−ジフルオロメトキシ−プロピオンアミド
【化３５】
2009520832.tif 000046
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−ジフルオロメトキシ−プロピオンアミド（１９５ｍｇ，０．８０）をＴＨＦ（５ｍＬ）中でトリエチルアミン（３２２ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）と混合した。次に無水酢酸（９８．５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を１時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し，水で洗浄した。有機層を乾燥し，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより，ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０から０：１００）を用いて精製した。単離した生成物をジエチルエーテル中で破砕して，２−アセチルアミノ−Ｎ−ベンジル−３−ジフルオロメトキシ−プロピオンアミド（１３５ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３３（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｂｒ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
同様にして，下記の化合物を製造した。
【表１１】
2009520832.tif 000047
【０１１６】
実施例２６．１：最大電気ショックアッセイ（マウス）
雄のＣＤ−１マウス（体重２０−３０ｇ）を試験化合物またはベヒクル対照で前処理し，投与の１時間または４時間後に角膜電極により最大電気ショック（電流４５ｍＡ，持続時間０．２ｓ，６０Ｈｚ）を与えた。保護は，電気刺激を与えてから２０秒以内に動物に強壮伸筋発作（ｔｏｎｉｃ  ｅｘｔｅｎｓｏｒ  ｓｅｉｚｕｒｅ）がないことと定義した。これは，典型的には，すべてのベヒクル前処理動物において生ずる。動物には１回のみの電気ショックを与え，したがって，１時間と４時間の時点について別々の動物を用いた。すべての薬剤は複数投与量で投与した。各投与レベルにおいて，強壮伸筋発作を示さなかった動物の割合を測定し，ＥＤ５０（５０％の動物において強壮発作をブロックするのに有効な投与量）を計算した。４時間で得られたＥＤ５０を１時間の値と比較して比率を求めた。
【０１１７】
【表１２】
2009520832.tif 000048
【０１１８】
化合物３，４，および２０は，治療前時点の１時間と４時間において同様の効力であることから示されるように，それぞれラコサミドより長い作用の持続を有していた。ラコサミドについては１時間と４時間のＥＤ５０には６倍のシフトがあったが，化合物３，４，および２０については，そのシフトは１−３．５倍の範囲であった。
【０１１９】
実施例２６．２：最大電気ショックアッセイ（ラット）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約１００ｇ体重）を薬剤試験の前に強壮発作感受性について予めスクリーニングした。最大電気ショック（電流１５０ｍＡ，持続０．２秒間，６０Ｈｚ）に対して強壮発作を示した動物のみに，２４時間前に試験化合物またはベヒクル対照で経口で前処理し，投与の０．５時間または４時間後に角膜電極により最大電気ショック（電流１５０ｍＡ，持続時間０．２秒間，６０Ｈｚ）を与えた。
【０１２０】
保護は，電気刺激を与えてから２０秒以内に動物に強壮伸筋発作がないことと定義した。これは，典型的には，すべてのベヒクル前処理動物において生ずる。動物には薬剤試験日に１回のみの電気ショックを与え，したがって，０．５時間と４時間の時点について別々の動物を用いた。すべての薬剤は複数投与量で投与した。各投与レベルにおいて，強壮伸筋発作を示さなかった動物の割合を測定し，ＥＤ５０（５０％の動物において強壮発作をブロックするのに有効な投与量）を計算した。４時間で得られたＥＤ５０を０．５時間の値と比較して比率を求めた。
【０１２１】
【表１３】
2009520832.tif 000049
【０１２２】
化合物３，４および２０はそれぞれ，０．５時間および４時間の治療前時点において同様の強度であることから示されるように，ラコサミドより長い作用の持続を有していた。ラコサミドについては０．５時間と４時間のＥＤ５０は約５倍のシフトがあったが，化合物３，４，および２０についてはこのシフトは１−１．４倍であった。
【０１２３】
実施例２７．１：持続性炎症性痛み（ホルマリンモデル）
ホルマリンテストは化学的に誘導した強直性痛みモデルであり，ホルマリンを後足に注射すると，２相の侵害受容挙動が引き起こされる。ホルマリン応答の第２相は主として中枢感作現象のためである。神経障害性痛みに対して臨床的に用いられているほとんどの薬剤このホルマリン応答の第２相に対して活性を有する。ホルマリンテストは持続性の臨床的痛みの有効なモデルとして一般に認められている。
【０１２４】
試験は，ラットを試験化合物で前処理し，３０分後（治療前時間），５０μｌの２．５％ホルマリンを動物の右後足に注射することにより行った。ホルマリン投与後６０分間の足なめおよび縮めエピソードの数を評点した。
【０１２５】
化合物は，腹腔内に（３０ｍｇ／ｋｇ）または経口で（６０ｍｇ／ｋｇ）投与した。化合物はホルマリン応答の第２相を有意に阻害した。
【０１２６】
実施例２７．２
３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．の２相のホルマリンテストに及ぼす化合物の影響
【表１４】
2009520832.tif 000050
【０１２７】
６０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．の２相のホルマリンテストに及ぼす化合物の影響
【表１５】
2009520832.tif 000051
【０１２８】
実施例２８．１：慢性神経障害性痛みモデル（Ｓｐａｒｅｄ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙｏｒ（ＳＮＩ）モデル）
慢性神経障害性痛みの坐骨神経部分損傷（ｓｐａｒｅｄ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ（ＳＮＩ））モデルにおいて，化合物が機械的異痛および冷感異痛を低減する抗力を試験した。このモデルにおいては，ラットの左座骨神経に麻酔をかける。座骨神経の分枝のうちの２つ，すなわち，総腓骨神経および脛骨神経を結紮して切断した。第３の分枝（腓腹神経）を温存した。動物を手術後７日間回復させた後，試験を行った。
【０１２９】
機械的異痛
機械的異痛の存在は，Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｌａｎｔａｒ  Ａｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて評価した。これはＶｏｎ  Ｆｒｅｙ  Ｈａｉｒ試験の改良版である。この試験においては，試験フィラメントを動物の後足の下に置き，ユニットを運転してフィラメントを動かし，後足の足底表面に接触させる。フィラメントを介して足に適用する力を増加させた。動物がその足を引っ込めたとき，ユニットは自動的に停止し，足引っ込めを生じさせるのに必要な，しきい値の力を表示する。カットオフ値は５０ｇに設定する。試験は，非傷害（対照）および傷害（ＳＮＩ）足の両方について行った。試験的研究は，手術の７日後に機械的異痛の存在を示し，これは４週間（試験期間の終了時）まで続いた。
【０１３０】
化合物の試験は，手術の２１日後に行った。最初のベースラインの読み（対照）を取った後，試験化合物またはベヒクル（１０ｍｌ／ｋｇ）を，腹腔内（３０ｍｇ／ｋｇ）または経口（６０ｍｇ／ｋｇ）投与した。化合物／ベヒクルの投与の３０，６０および１８０分後に再び読みを取った。神経障害性ラットにおける機械的異痛は，引っ込めしきい値の増加により示されるように，化合物により腹腔内投与の１８０分後まで有意に阻害された。
【０１３１】
実施例２８．２
３０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．のＳＮＩラットにおける機械的異痛に及ぼす化合物の影響。値は引っ込めしきい値（ｇ）を示す。
【表１６】
2009520832.tif 000052
【０１３２】
６０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．のＳＮＩラットにおける機械的異痛に及ぼす化合物の影響。値は引っ込めしきい値（ｇ）を示す。
【表１７】
2009520832.tif 000053
【０１３３】
冷感異痛
冷感異痛は，アセトンテストを用いて評価した。このモデルにおいては，２５μｌのアセトンを後足の足底表面に噴霧する。アセトンの蒸発により皮膚が冷却される。冷感刺激は損傷した足からの侵害受容応答を引き起こし，これは足の持ち上げ，足なめおよび身づくろいにより示される。侵害受容応答の持続時間を測定する。損傷していない（対照）足に対する同様の刺激は，通常は侵害受容応答を引き起こさない。
【０１３４】
化合物の試験は，手術の２１日後に行った。最初のベースラインの読み（対照）を取った後，試験化合物またはベヒクル（１０ｍｌ／ｋｇ）を，腹腔内（３０ｍｇ／ｋｇ）または経口（６０ｍｇ／ｋｇ）投与した。投与の３０分後に読みを取った。神経障害性ラットにおける冷感異痛は，これらの動物において侵害受容持続時間が短くなったことにより示されるように，化合物により有意に阻害された。
【０１３５】
実施例２８．３
３０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．のＳＮＩラットにおける冷感異痛に及ぼす化合物の影響。値は侵害受容応答の持続を示す。
【表１８】
2009520832.tif 000054
【０１３６】
６０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．のＳＮＩラットにおける冷感異痛に及ぼす化合物の影響。値は侵害受容応答の持続を示す。
【表１９】
2009520832.tif 000055
【０１３７】
実施例２９．１：慢性炎症性痛みモデル（フロインド完全アジュバントないしＦＣＡモデル）
動物の後足にＦＣＡを投与すると，局所的浮腫の形成が誘発され，これは慢性炎症性痛みのモデルとして広く用いられている。１００μｌのＦＣＡをラットの左後足の背側面の皮下に注射した。浮腫は２時間以内に出現し，６時間までにピークに達し，約７日間持続する。機械的異痛および足体積に及ぼす化合物の効果をＦＣＡ投与後２日間調べた。
【０１３８】
機械的異痛
ＦＣＡ処置ラットにおいて，ランダールセリット（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）法の改変法（Ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ，ＵｇｏＢａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて，化合物が機械的異痛を軽減する効力を評価した。動物の足を円錐形の押し器の下の小さい幅木に置いた。発声または足の引っ込めが生ずるまでペダルを押し下げることにより，増加する力を足に適用した。この発声／引っ込めを生じさせるのに必要な最小の力が足圧力しきい値である。カットオフは１５０ｇに設定した。
【０１３９】
最初のベースラインの読み（対照）を取った後，試験化合物（６０ｍｇ／ｋｇ）／ベヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与した。投与後３０，６分に足圧力しきい値を測定した。試験したすべての化合物について３０分で機械的異痛の有意な阻害が認められた。化合物のいくつかは，投与の６０および１８０分後においてもなお有効であった。
【０１４０】
実施例２９．２
ＦＣＡで６０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．で処理したラットにおける機械的異痛に及ぼす化合物の影響。値は足引っ込め（ｐａｗ  ｗｉｔｈ  ｄｒａｗａｌ）しきい値（ｇ）を示す。
【表２０】
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【０１４１】
足浮腫／体積
足の浮腫／体積は，ＦＣＡにより誘発される炎症の指標である。これは容積測定器（ＵｇｏＢａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて測定した。ここでは，ラットの足を水容器中に沈め，置き換えられた水の体積が足体積を示す。
【０１４２】
最初のベースラインの読み（対照）を取った後，試験化合物（６０ｍｇ／ｋｇ）／ベヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与した。投与後３０および６０分に足体積を測定した。試験したいずれの化合物も，足体積を有意に変化させなかった。
【０１４３】
実施例２９．３
ＦＣＡで６０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．で処置したラットの足体積（ｍｌ）に及ぼす化合物の影響
【表２１】
2009520832.tif 000057
【０１４４】
結論
本発明の化合物は，ホルマリンテストの第２相の間，侵害受容応答を有意に低減させるのに有効であった。これらは，痛みの慢性モデルならびに神経障害性および炎症性痛みの両方において機械的異痛を低減させるのに有効であった。神経障害性ラットにおける冷感異痛もこれらの化合物により有意に低減した。
【国際調査報告】
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