(57)【要約】本発明は、特定の条件下で生物活性化合物に、特にカスパーゼ阻害剤に変換することができるフロ［３，２−ｄ］オキサゾリン−５−オン部分を含む、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグに関する。本発明は、カスパーゼ阻害剤のこれらのプロドラッグを、調製するための方法にも関する。本発明はさらに、前記プロドラッグを含む医薬品組成物と、炎症性または変性状態に関する疾患を治療するためのその使用とに関する。ある実施形態では、これらのプロドラッグは、特定の条件下で生物活性化合物に、特にカスパーゼ阻害剤に変換するフロ［３，２−ｄ］オキサゾリン−５−オン部分を含む。2009502922.tif 000033
2009502922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2009502922.tif 000020
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、ハロアルキル、ＣＨＮ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ４）２、または−Ｃ１〜２アルキル−Ｒ３−Ｒ４であり；
Ｒ２は、カスパーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３−Ｐ２、Ｐ３−Ｐ２、またはＰ２部分であり；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；但し、該Ｒ４基は、０〜５個のＪおよび０〜２個のＪ２で任意選択で置換されており；
または２個のＲ４基は、これが結合する原子と一緒になって、０〜５個のＪおよび０〜２個のＪ２で任意選択で置換された３〜８員単環式または８〜１２員二環式の環を形成し；
Ｊは、水素、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
Ｊ２は、＝ＮＲ’、＝Ｎ（ＯＲ’）、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
各Ｒ’は、独立して、０〜５回出現するＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択されたヘテロ原子を１回任意選択で割り込ませたＣ１〜６アルキルで任意選択で置換され；但し、各Ｃ１〜６アルキルは、置換されておらず；
別段の記載がない限り、適切な価数を有する任意の基は、０〜５個のＪおよび０〜２個のＪ２で任意選択で置換されている、
化合物。
【請求項２】
カスパーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３−Ｐ２、Ｐ３−Ｐ２、またはＰ２部分が、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または下記の骨格の１つから選択される、任意選択で置換された基である、請求項１に記載の化合物であって：
【化２】
2009502922.tif 000021
【化３】
2009502922.tif 000022
【化４】
2009502922.tif 000023
式中、
ｎは０〜３であり；
Ｐ３およびＰ４のそれぞれは、独立して、−（Ｔ）ｐ−Ｒであり；
Ｔは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、または−ＳＯ２−であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−ベンゾ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
ＡＡ、ＡＡ２、およびＡＡ３のそれぞれは、独立して、アミノ酸側鎖であり；
Ｘは、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｒ１１）２−、−Ｃ＝Ｏ−、または−Ｃ＝ＮＯＲ１１−であり；
Ｘ２−Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＨ２であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ａｒは、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリール、または任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｌは、Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｇ１およびＧ３は、独立して、ＮまたはＣから選択され；
Ｇ２は、原子価結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣであり；
環Ｗは、０〜２個の二重結合を含有し、０〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５〜７員環に任意選択で縮合されており；
環Ａは、飽和または不飽和であり、且つＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜６個のヘテロ原子を含有する、３〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、１〜４個の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｃは、縮合Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール環であり；
環Ｄは、飽和または不飽和であり、且つＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜６個のヘテロ原子を含有する、３〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式ヘテロシクリルであり；
環Ｚは、６員アリール、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ３〜７脂環式、または５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜１２アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜１２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜１２アルキル）２、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）、−Ｏ−（フェニル）、Ｃ１〜１２ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜１２ハロアルキル）、Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜１２アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１２アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜１２アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｒ７、または（Ｃ１〜１２アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−ベンゾ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または不飽和であり、且つＯ、Ｎ、およびＳから選択された０〜６個のヘテロ原子を含有する、３〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式の環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、またはＲ７であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＳＲ１１、ＣＮ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｏ−（フェニル）、または−Ｓ−（フェニル）であり；
Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された２個までのヘテロ原子を任意選択で割り込ませたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された３個までのヘテロ原子を任意選択で含有する５〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｆ２、ＣＮ、Ｃ６〜１０アリールであり、またはＲ１３は、Ａｒに結合して、Ａｒと縮合する０〜２個のヘテロ原子を有する不飽和または部分飽和５〜６員環を形成し；
Ｒ１４は、Ｒ、ＯＲ７、またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ１５は、Ｒ７、ＮＲ７、ＯＲ７、または２−ｔ−ブチルフェニルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｒ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＯＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＨＣＯＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＳＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＯＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−シクロアルキルであり；または２個のＲ１６が一緒になって、３〜６員炭素環を形成し；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１４アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり；またはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された１個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は、Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはベンゾ縮合Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
あるいはＲ１９およびＡＡ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成する、
化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｒ７、ハロアルキル、ＣＨＮ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＨ２ＳＲ４、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ４）２、ＣＨ２ＮＨＲ４、またはＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、
【化５】
2009502922.tif 000024
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化６】
2009502922.tif 000025
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化７】
2009502922.tif 000026
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ３〜１０ヘテロシクリルである、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが−ＣＯ−であり、Ｒが任意選択で置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＡＡ、ＡＡ２、およびＡＡ３が、それぞれ独立にＣ１〜７アルキルである、請求項２から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ１〜７アルキルが、ハロ、ＯＨ、ＳＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはフェニルで任意選択で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２がＯである、請求項２から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３がＣであり、環Ｗがピリドン環である、請求項２から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、
【化８】
2009502922.tif 000027
【化９】
2009502922.tif 000028
であり；ｎが０〜３である、請求項２から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、
【化１０】
2009502922.tif 000029
から選択された、任意選択で置換された基である、請求項２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する１個または複数の原子と一緒になって、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリミジン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、チアゾール、ピロール、ピロリドン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、ジヒドロフェナントリジン、アクリジン、ジヒドロアクリジン、キノリジン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、ジヒドロシンノリン、フェナジン、ジヒドロフェナジン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、プテリジン、キヌクリジン、β−カルボリン、ピリド［７，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、およびチエノ−［３，２−ｂ］ピロールから選択された環を形成する、請求項２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する１個または複数の炭素原子と一緒になって、
【化１１】
2009502922.tif 000030
から選択された環を形成する、請求項２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された１〜３個の基で任意選択で置換されたフェニル環である、請求項２から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
表２に示されるものから選択された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ａ）請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物；および
ｂ）医薬品として許容される担体、アジュバント、またはビヒクル
を含む、医薬品組成物。
【請求項２０】
患者の疾患を治療するための方法であって、該疾患が、ＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰栄養アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕化、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶、熱傷後の器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連した障害、骨髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連の骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血性ショック、火傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディー病、プリオン疾患、脳虚血、癲癇、癲癇発作、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈バイパス移植、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連の脳炎、加齢、脱毛、脳卒中に起因した神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱、デング熱、日本脳炎、様々な形の肝臓疾患、腎疾患、腎嚢胞、Ｈ．ピロリ関連の胃および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、中毒性表皮壊死症、天疱瘡、マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、慢性乳児性神経皮膚関節症候群、新生児発症全身炎症疾患、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群、または高ＩｇＤ周期性熱症候群であり；
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬品組成物を、該患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
患者におけるカスパーゼ媒介性機能を阻害するための方法であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬品組成物を、該患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
患者におけるＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの生成を低下させるための方法であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬品組成物を、該患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
細胞を保存する方法であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または医薬品として許容されるその誘導体の組成物中に該細胞を浸すステップを含む、方法。
【請求項２４】
前記細胞が、
ａ）移植が意図される器官；または
ｂ）血液製剤
にある、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
免疫療法を使用して癌を治療する方法であって、該免疫療法が、その構成要素として請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を含む方法。
【請求項２６】
前記組成物が追加の治療薬を含む、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物を調製する方法であって
【化１２】
2009502922.tif 000031
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から１８のいずれか一項により定義された通りであり；
該方法は、式ＩＩの化合物を
【化１３】
2009502922.tif 000032
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から１８のいずれか一項により定義された通りである）、
カルボン酸活性化剤および適切な溶媒で処理し、式Ｉの化合物を形成するステップを含む、方法。
【請求項２８】
前記カルボン酸活性化剤がトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の条件下で生物活性化合物に、特にカスパーゼ阻害剤に変換するフロ［３，２−ｄ］オキサゾリン−５−オン部分を含む、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグであって、式Ｉを有し且つＲ１およびＲ２が以下に定義する通りであるプロドラッグに関する。
【０００２】
本発明は、カスパーゼ阻害剤のこれらのプロドラッグを調製するための方法にも関する。
【０００３】
本発明はさらに、前記プロドラッグを含む医薬品組成物と、炎症性または変性状態に関する疾患を治療するためのその使用とに関する。
【背景技術】
【０００４】
カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解のシグナル伝達経路での重要な媒介物である、システインプロテアーゼ酵素のファミリーである。細胞アポトーシスの増加に伴う様々な哺乳類疾患状態を治療するための、カスパーゼ阻害剤の有用性は、ペプチドカスパーゼ阻害剤を使用して実証されている。これらの阻害剤は、梗塞サイズを縮小させ、心筋梗塞後の心筋細胞アポトーシスを阻害し、脳卒中から生ずる病変体積および神経障害を低減し、外傷性脳損傷における外傷後アポトーシスおよび神経障害を低減し、劇症肝臓破壊を治療し、内毒素性ショック後の生存率を改善させるのに有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
プロドラッグの使用によって、高い生物学的利用能や既知の薬物に対する高い部位特異性などの、所望の特性が与えられる。したがって、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物、および医薬品として許容されるその組成物は、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグとして有効である。ある実施形態では、これらのプロドラッグは、特定の条件下で生物活性化合物に、特にカスパーゼ阻害剤に変換するフロ［３，２−ｄ］オキサゾリン−５−オン部分を含む。これらのプロドラッグは、式Ｉまたは医薬品として許容されるその塩を有し、但し、Ｒ１およびＲ２は下記に定義する通りである。
【０００７】
【化１４】
2009502922.tif 000003
これらの化合物、および医薬品として許容されるその組成物は、限定するものではないが心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、劇症肝臓破壊、内毒素性ショック、敗血症、敗血症ショック、慢性肝炎、および膵炎を含めた、細胞アポトーシスに関連する様々な哺乳類疾患状態を治療するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物を提供する
【０００９】
【化１５】
2009502922.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、ハロアルキル、ＣＨＮ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ４）２、または−Ｃ１〜２アルキル−Ｒ３−Ｒ４であり；
Ｒ２は、カスパーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３−Ｐ２、Ｐ３−Ｐ２、またはＰ２部分であり；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
但し、前記Ｒ４基は、０〜５個のＪおよび０〜２個のＪ２で任意選択で置換され；
または２個のＲ４基は、これが結合する原子と一緒になって、０〜５個のＪおよび０〜２個のＪ２で任意選択で置換された３〜８員単環式または８〜１２員二環式の環を形成し；
Ｊは、水素、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
Ｊ２は、＝ＮＲ’、＝Ｎ（ＯＲ’）、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
各Ｒ’は、独立して、０〜５回出現するＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択されたヘテロ原子を１回任意選択で割り込ませたＣ１〜６アルキルで任意選択で置換され；但し、各Ｃ１〜６アルキルは、置換されておらず；
別段の記載がない限り、適切な価数を有する任意の基は、０〜５個のＪおよび０〜２個のＪ２で任意選択で置換されている）。
【００１０】
本明細書で使用する、指定された原子の個数範囲には、その中の任意の整数が含まれる。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有することができる。
【００１１】
本明細書で使用される脂肪族基は、完全飽和または１個もしくは複数の不飽和単位を有する部分飽和の直鎖状、分枝状、または環状炭化水素基である。他に特に指定しない限り、脂肪族基は、１から１２個の炭素原子を有する。理解されるように、アルケニルおよび／またはアルキニル脂肪族基は、最少で２個の炭素原子を有する。好ましい脂肪族基は、アルキル基である（好ましくは、１から６個の原子を有する）。
【００１２】
「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、および「脂環式」基は、３から１０個の炭素原子を有し、単環式または二環式、完全飽和または部分飽和の直線状に縮合し、架橋し、またはスピロ環式のものである。
【００１３】
本明細書で使用する「芳香族基」または「アリール」は、少なくとも１個の芳香（即ち、完全飽和）環を含有する６〜１４員環系を指す。芳香環の例には、フェニル、ナフチル、ベンズイミダゾール、およびベンゾジオキサンが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００１４】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」は、５〜１４員と、Ｎ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立に選択された１、２、または３個のヘテロ原子とを有する環系であって、少なくとも１個の環が、複素環式（Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された４個までのヘテロ原子を含有する、完全に飽和した環；例えばピリジル、チオフェン、またはチアゾール）である環系を指す。
【００１５】
本明細書で使用する「複素環」は、３〜１０員と、Ｎ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立に選択された１、２、または３個のヘテロ原子とを有する環系であって、どの環も芳香族ではない環系（例えば、ピペリジンおよびモルホリン）を指す。
【００１６】
ヘテロアリール環のその他の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００１７】
複素環のその他の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００１８】
いくつかの実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖に、別の原子または基を任意選択で割り込ませることができる。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、前記その他の原子または基で任意選択で置換されていることを意味する。そのような原子または基の例には、限定するものではないが−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−が含まれ、但し、Ｒ’は、本明細書で定義される。他に特に指定しない限り、任意選択の置換によって、科学的に安定な化合物が形成される。任意選択の割込みは、鎖の内部および鎖の端部で、即ち結合点および／または末端の両方で引き起こすことができる。２つの任意選択の置換は、化学的に安定な化合物が得られる限り、鎖の内部で互いに隣接させることもできる。別段の記載がない限り、置換または割込みが末端で生ずる場合には、置換原子が末端上のＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３に−Ｏ−を任意選択で割り込ませる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨになる。
【００１９】
本明細書で使用される「保護基」という用語は、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の反応部位を、一時的に遮断するのに使用される物質を指す。ある実施形態では、保護基は、下記の特徴１つもしくは複数、または好ましくは全てを有する：ａ）その他の反応部位の１つまたは複数で生ずる反応に対して安定な、保護された基質が得られるように、良好な収率で選択的に反応する；およびｂ）再生された官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で、選択的に除去可能である。例示的な保護基については、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる、Greene,T.W.、Wuts,P.G、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons,New  York:１９９９年に詳述されている。本明細書で使用する「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応部位を、一時的に遮断するのに使用される物質を指す。好ましい窒素保護基は、上記にて例示した特徴も保有し、ある例示的な窒素保護基に関しては、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる、第７章、Greene,T.W.、Wuts,P.G、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York:１９９９年にも詳述されている。
【００２０】
上記脂肪族、アリール、脂環式、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、適切な置換基（好ましくは５個まで、より好ましくは３個まで、さらにより好ましくは０または１個）で、任意選択で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書に記述される「任意選択で置換された」は、「置換され、または置換されていない」という文言と同義に使用される。一般に、「置換された」という用語は、その語頭に「任意選択の」という用語があろうとなかろうと、所与の構造内水素基が指定された置換基で置換されたことを指す。別段の記載がない限り、任意選択で置換された基は、この基の置換可能な各位置に置換基を有していてもよく、また任意の所与の構造の複数箇所を、指定された基から選択された複数の置換基で置換することができる場合、この置換基は、全ての位置で同じでも異なっていてもよい。
【００２２】
本発明により考えられる置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。本明細書で使用する「安定」という用語は、その生成、検出、好ましくは回収、精製、および本明細書に開示される目的の１つまたは複数のための使用を可能にする状態に曝されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、水分またはその他の化学的に反応し易い状態ではないときに４０℃以下の温度に保たれた場合、実質的に変化しないものである。
【００２３】
別段の記載がない限り、脂肪族、アリール、脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル上の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、−ＯＲ’、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、および−ＣＯＮ（Ｒ’）２から選択され、但し、Ｒ’は、本明細書で定義されている（好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、Ｃ１〜６アルキルが最も好ましい）。この定義には、過フッ素化アルキル基が含まれることを理解すべきである。
【００２４】
本発明のある実施形態では、窒素原子上の好ましい置換基は、−Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）からなる群から選択され、但し、Ｒ７は、本明細書に定義されている。
【００２５】
その他の実施形態では、窒素置換基は、Ｈ、−Ｒ７、ＣＯＲ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、またはＣＯ２Ｒ７である。さらに別の実施形態では、窒素置換基は、−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。
【００２６】
本発明のある化合物は、互変異性形態または水和形態で存在してもよく、そのような化合物の全ての形態は本発明の範囲内にあることが、当業者に明らかにされよう。別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、この構造の全ての立体化学的形態、即ち各不斉中心ごとのＲおよびＳ立体配置も含むものとする。したがって、本発明の化合物の、単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００２７】
別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、１個または複数の同位体的に富む原子の存在下でのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１７Ｃに富む炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００２８】
本発明の化合物は、類似化合物に関する当業者に既知の一般的な合成方法も含めた任意の方法によって、得ることができる。例示を目的として、本発明の化合物の合成に関する下記のスキームを、提供する。
【００２９】
下記の略語を使用する。
ＴＦＡＡ−  トリフルオロ酢酸無水物
ＥＤＣ−  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＤＭＣ−  ジクロロメタン
１ＨＮＭＲ−  プロトン核磁気共鳴
１９ＦＮＭＲ−  フッ素核磁気共鳴
１３ＣＮＭＲ−  炭素核磁気共鳴
ＬＣＭＳ−  液体クロマトグラフィ／質量分析
【００３０】
【化１６】
2009502922.tif 000005
スキームＩは、式Ｉの化合物の形成を示す。式Ｉの化合物は、カルボン酸活性化剤およびＤＭＣ（ジクロロメタン）などの適切な溶媒を使用して、式ＩＩの化合物を処理することにより調製することができる。カルボン酸活性化剤の例には、ＴＦＡＡ、無水酢酸、ＥＤＣ、およびカルボン酸無水物が含まれるが、これらに限定するものではない。ＴＦＡＡは、カルボン酸を活性化するのに使用される任意の試薬によって置換できることが、当業者に明らかにされよう。ＤＭＣは、その他の適切な有機溶媒によって置換できることも、当業者に明らかにされよう。
【００３１】
当業者により理解されるように、あるプロセスステップは、個別のステップでまたは原位置で実現することができる。例えば、本発明のプロセスでアミンの脱保護およびその後の反応が行われる場合、これらのステップは、段階的にまたは１段階の手順で実現することができる。
【００３２】
式ＩＩのある化合物のようなキラルアスパラギン酸残基は、スキームＩで記述される状態にかけられたときに、鏡像異性的に純粋な生成物を形成する。式ＩＩのあるその他の化合物のようなラセミアスパラギン酸残基は、シン異性体の混合物を形成する。
【００３３】
ある実施形態では、上記プロセスは、本明細書（例えば、スキーム、実施例、および添付の記述）に記述される通りである。
【００３４】
一実施形態は、式Ｉの化合物を調製する方法であって
【００３５】
【化１７】
2009502922.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義される通りである。）、
式ＩＩの化合物を
【００３６】
【化１８】
2009502922.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義される通りである。）
カルボン酸活性化剤および適切な溶媒で処理して式Ｉの化合物を形成するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルボン酸活性化剤は、ＴＦＡＡ、無水酢酸、またはＥＤＣから選択される。いくつかの実施形態では、カルボン酸活性化剤がＴＦＡＡである。
【００３７】
本発明の組成物および方法で利用される化合物は、選択的な生物学的性質を高めるために、適切な官能性を付加することによって改質してもよい。そのような改質は、当業者に知られており、所与の生物系（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的進入を増大させ、経口利用可能性を増大させ、注射による投与が可能になるように溶解度を上昇させ、代謝を変化させ、また排出速度を変化させるものが含まれる。
【００３８】
例えば、本発明の化合物中のカルボン酸基は、例えばエステルとして誘導体化されていてもよい。好ましいエステルは、Ｃ１〜６直鎖状または分枝状アルキル、アルケニル、またはアルキニル（但し、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、Ｃ６〜１０アリール、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＮＭｅ２で置換されている。）、Ｃ１〜６シクロアルキル（但し、シクロアルキル中の１〜２個の炭素原子は、−Ｏ−または−ＮＲ９−で任意選択で置換されている。）から得られるものになる。
【００３９】
カルボニル基を有する本発明の化合物は、例えばアセタール、ケタール、オキシム、（＝ＮＯＲ９）、ヒドラジン（＝ＮＮ（Ｒ９）２）、チオアセタール、またはチオケタールとして同様に誘導体化されていてもよい。
【００４０】
アミンの適切な誘導チアは、当技術分野で知られており、やはり本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
上記誘導体のいくつかは、当業者に知られている保護基を含むことになる（例えば、T.W.Greene  &  P.G.M  Wutz、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons,  Inc.(１９９９年)参照）。当業者により認識されるように、これらの保護基は、本発明の方法で用いてもよい。
【００４２】
本発明の化合物は、アポトーシス、ＩＬ−１βの放出またはカスパーゼ活性を直接阻害する能力についてアッセイすることができる。活性のそれぞれに関するアッセイは、当技術分野で知られている。しかし当業者に認識されるように、本発明のプロドラッグ化合物は、プロドラッグ部分が切断されるアッセイにおいて、典型的には生体内アッセイにおいてのみ、活性であるべきである。
【００４３】
本発明の化合物は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれているＷＯ９９／４７５４５およびＷＯ２００４／１０６３０４に記載されているような、アッセイで試験してもよい。
【００４４】
Ｒ２の部分は、当技術分野では、Ｐ２、Ｐ３、またはＰ４部分または部位と、具体的に呼ばれる。これらのＰｘという用語は、特定のカスパーゼ基質のアスパルチル切断部位の、隣りのアミノ酸配列を指す。Ｐ１は、カスパーゼで誘導される切断が天然の基質で生じている、基質のアスパルチル残基を指す。新たな非ペピチドカスパーゼ阻害剤の設計において、Ｐｘという表現は、アミノ酸配列のどの部分が非ペプチド部分によって置換されているかを示すのに、しばしば保持される。本明細書で使用される「Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２」、「Ｐ３−Ｐ２」、または「Ｐ２」部分という用語は、上述のアミノ酸配列、またはカスパーゼ基質であることを目的としてそのような配列を置換することが知られている化学部分を指す。
【００４５】
非ペプチドであるＰ４−Ｐ３−Ｐ２、Ｐ３−Ｐ２、またはＰ２部分の例は、参照によりその全てが組み込まれている、米国特許第５９１９７９０号（Allenら）、米国特許第５８７４４２４号（Batchelorら）、米国特許第５８４７１３５号（Bemisら）、米国特許第５８４３９０４号（Bemisら）、米国特許第５７５６４６６号（Bemisら）、米国特許第５７１６９２９号（Bemisら）、米国特許第５６５６６２７号（Bemisら）、ＷＯ９９／３６４２６（Warner-Lambert）、Dolleら、J.Med.Chem.、４０、１９４１（１９９７年）、ＷＯ９８／１０７７８（Idun）、ＷＯ９８／１１１０９（Idun）、ＷＯ９８／１１１２９（Idun）、およびＷＯ９８／１６５０２（Warner  Lambert）に記載されている。
【００４６】
本発明の一実施形態によれば、カスパーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３−Ｐ２、Ｐ３−Ｐ２、またはＰ２部分は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および表１に示される骨格の１つから選択される、任意選択で置換された基である
【００４７】
【化１９】
2009502922.tif 000008
【００４８】
【化２０】
2009502922.tif 000009
【００４９】
【化２１】
2009502922.tif 000010
（式中、
ｎは０〜３であり；
Ｐ３およびＰ４のそれぞれは、独立して、−（Ｔ）ｐ−Ｒであり；
Ｔは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、または−ＳＯ２−であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−ベンゾ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
ＡＡ、ＡＡ２、およびＡＡ３のそれぞれは、独立して、アミノ酸側鎖であり；
Ｘは、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｒ１１）２−、−Ｃ＝Ｏ−、または−Ｃ＝ＮＯＲ１１−であり；
Ｘ２−Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＨ２であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ａｒは、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリール、または任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｌは、Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｇ１およびＧ３は、独立して、ＮまたはＣから選択され；
Ｇ２は、原子価結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣであり；
環Ｗは、０〜２個の二重結合を含有し、０〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５〜７員環に任意選択で縮合されており；
環Ａは、飽和または不飽和であり、且つＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜６個のヘテロ原子を含有する、３〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、１〜４個の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｃは、縮合Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール環であり；
環Ｄは、飽和または不飽和であり、且つＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜６個のヘテロ原子を含有する、３〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式ヘテロシクリルであり；
環Ｚは、６員アリール、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ３〜７脂環式、または５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜１２アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜１２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜１２アルキル）２、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）、−Ｏ−（フェニル）、Ｃ１〜１２ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜１２ハロアルキル）、Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜１２アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１２アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜１２アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｒ７、または（Ｃ１〜１２アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−ベンゾ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または不飽和であり、且つＯ、Ｎ、およびＳから選択された０〜６個のヘテロ原子を含有する、３〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式の環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、またはＲ７であり；Ｒ９は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＳＲ１１、ＣＮ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｏ−（フェニル）、または−Ｓ−（フェニル）であり；
Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された２個までのヘテロ原子を任意選択で割り込ませたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された３個までのヘテロ原子を任意選択で含有する５〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｆ２、ＣＮ、Ｃ６〜１０アリールであり、またはＲ１３は、Ａｒに結合して、Ａｒと縮合する０〜２個のヘテロ原子を有する不飽和または部分飽和５〜６員環を形成し；
Ｒ１４は、Ｒ、ＯＲ７、またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ１５は、Ｒ７、ＮＲ７、ＯＲ７、または２−ｔ−ブチルフェニルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｒ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＯＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＨＣＯＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＳＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＯＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−シクロアルキルであり；または２個のＲ１６が一緒になって、３〜６員炭素環を形成し；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１４アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり；またはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された１個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は、Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはベンゾ縮合Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
あるいはＲ１９およびＡＡ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成する）。
【００５０】
本発明のその他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、ハロアルキル、ＣＨＮ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＨ２ＳＲ４、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ４）２、ＣＨ２ＮＨＲ４、またはＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【００５１】
本発明のさらにその他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、
【００５２】
【化２２】
2009502922.tif 000011
から選択される。
【００５３】
その他の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、−ＣＨ２Ｏ−トリフルオロフェニル、ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２Ｏ−テトラフルオロフェニルから選択される。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ１は、
【００５５】
【化２３】
2009502922.tif 000012
である。
【００５６】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【００５７】
【化２４】
2009502922.tif 000013
である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ｐが０である。その他の実施形態では、ｐが１である。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｔは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−  −ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｔは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｔは−ＣＯ−である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ３〜１０ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ナフチル、フェニル、またはイソキノリルである。
【００６１】
本発明のある実施形態では、Ｔが−ＣＯ−であり、ＲがＣ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｔが−ＣＯ−であり、Ｒは、ハロまたはＣ１〜３アルキルにより３および５位で任意選択で置換され、且つＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、またはＯＣＨ３により４位で任意選択で置換されたフェニルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＡＡ、ＡＡ２、およびＡＡ３は、それぞれ独立して、カスパーゼのＳ２サブユニットに適合することが可能な基である。いくつかの実施形態では、ＡＡ、ＡＡ２、およびＡＡ３はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＡＡ、ＡＡ２、およびＡＡ３はそれぞれ独立して、Ｃ１〜７アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜７アルキルは、ハロ、ＯＨ、ＳＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはフェニルで任意選択で置換されている。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ａ２がＯまたはＳである。いくつかの実施形態では、Ａ２がＯである。その他の実施形態では、Ａ２がＳである。
【００６５】
別の実施形態によれば、環Ａは、
【００６６】
【化２５】
2009502922.tif 000014
【００６７】
【化２６】
2009502922.tif 000015
から選択され、但し、ｎは０〜３である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、０〜３回出現するＪ、および０〜１回出現するＪ２で置換されている。
【００６９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されている。
【００７０】
一実施形態によれば、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する１個または複数の原子と一緒になって、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリミジン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、チアゾール、ピロール、ピロリドン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、ジヒドロフェナントリジン、アクリジン、ジヒドロアクリジン、キノリジン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、ジヒドロキナキサリン、フェナジン、ジヒドロフェナジン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、プテリジン、キヌクリジン、β−カルボリン、ピリド［７，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラゼン、３，６，９−トリアザフルオレン、およびチエノ−［３，２−ｂ］ピロールから選択された環を形成する。
【００７１】
別の実施形態によれば、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する１個または複数の炭素原子と一緒になって、
【００７２】
【化２７】
2009502922.tif 000016
から選択された環を形成する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、およびこれらが結合する１個または複数の原子によって形成された環は、０〜３回出現するＪおよび０から１回出現するＪ２で置換されている。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＳＲ１１、ＣＮ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｏ−（フェニル）、または−Ｓ−（フェニル）であり、但し、前記フェニル基は、１〜３個のＪ基で任意選択で置換されており、Ｊは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＮ（Ｒ’）２である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＡｒがＣ６〜１０アリール基である。いくつかの実施形態では、Ａｒがフェニル環である。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜３回出現するＪおよび０〜１回出現するＪ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａｒは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された１〜３個の基で、任意選択で置換されている、
一実施形態によれば、Ｚは、
【００７６】
【化２８】
2009502922.tif 000017
である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、０〜３回出現するＪおよび０〜１回出現するＪ２で任意選択で置換されている。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３がＣである。いくつかの実施形態では、環Ｗは、２つの二重結合を含有し、ピリドン環を形成する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、変数は、表２の化合物で記述される通りである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、カスパーゼ阻害剤プロドラッグは、表２に示されるものから選択される。
【００８１】
【化２９】
2009502922.tif 000018
上記構造は、化合物のただ１つの可能性ある立体異性体を示すが、本発明は、各化合物の、可能性あるｓｙｎ立体異性体の全てを包含する。例として、下記の左側に示される化合物Ｉ−２は、１つのｓｙｎ立体異性体を表す。右側に示される別のｓｙｎ異性体も、本発明の一部である。
【００８２】
【化３０】
2009502922.tif 000019
ある実施形態では、化合物Ｉ−１およびＩ−２を含む本発明の化合物は、２つのｓｙｎ異性体の混合物である。
【００８３】
その他の実施形態では、化合物Ｉ−３、Ｉ−４、およびＩ−５を含む本発明の化合物は、上記表に示される構造の立体配座を有する鏡像異性的に純粋なｓｙｎ異性体である。
【００８４】
別の実施形態によれば、本発明は、
ａ）本明細書で定義される本発明の化合物、または医薬品として許容されるその塩；および
ｂ）医薬品として許容される担体、アジュバント、またはビヒクル
を含む医薬品組成物を提供する。
【００８５】
本発明の化合物の、医薬品として許容される塩が、これらの組成物で利用される場合、これらの塩は、無機または有機酸および塩基から得られることが好ましい。そのような酸塩には、下記の物質、即ち酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデンカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニンやリジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。
【００８６】
塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどの硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアルキルハロゲン化物などの薬剤で、４級化することもできる。それによって、水もしくは油に溶解性がありまたは分散性がある生成物が得られる。
【００８７】
これらの組成物中に使用することができる、医薬品として許容される担体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンーブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００８８】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳類、好ましくは人間に医薬品を投与するために配合される。
【００８９】
そのような本発明の医薬品組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸から、鼻から、頬側から、膣から、または埋め込まれたリザーバを介して投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、骨液内、胸骨内、クモ膜下、肝内、病変内、および頭蓋内注射または輸液技法が含まれる。組成物は、経口または静脈内投与されることが好ましい。
【００９０】
本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性懸濁液でよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技法に従い配合することができる。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒に溶かした、滅菌注射溶液または懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタノールに溶かした溶液である。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒として、水、リンガー液、および等張食塩液を挙げることができる。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無菌の固定油を、用いることができる。オレイン酸やそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油やヒマシ油など、特にそのポリオキシエチル化された種類の場合に天然の医薬品として許容される油なので、注射可能物質を調製するのに有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤であって、エマルジョンおよび懸濁液を含めた医薬品として許容される剤形の配合に一般に使用されるようなものを含有してもよい。その他の一般に使用される、ＴｗｅｅｎやＳｐａｎなどの界面活性剤、および医薬品として許容される固体、液体、またはその他の剤形の製造に一般に使用される、その他の乳化剤または生物利用能増強剤を、配合の目的で使用してもよい。
【００９１】
本発明の医薬品組成物は、限定するものではないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含めた任意の経口的に許容される剤形として、経口投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態で経口投与する場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分を、乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて、ある甘味剤、香料、着色剤を添加してもよい。
【００９２】
あるいは、本発明の医薬品組成物は、直腸投与用に坐薬の形で投与することができる。これらの組成物は、薬剤と、室温では固体であるが直腸温度では液体でありしたがって直腸内で融解して薬物が放出されことになる、適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００９３】
本発明の医薬品組成物は、特に治療の対象が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患も含めた、局所施用によってより容易に接触可能な領域または器官を含む場合に、局所的に投与してもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【００９４】
下部腸管に対する局所施用は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤で、行うことができる。局所経皮パッチを使用してもよい。
【００９５】
局所施用では、医薬品組成物を、１種または複数の担体中に懸濁させまたは溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏に、配合することができる。本発明の化合物を局所投与するための担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるが、これらに限定するものではない。あるいは医薬品組成物は、１種または複数の医薬品として許容される担体に懸濁しまたは溶解した活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに、配合することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００９６】
眼科的使用の場合、医薬品組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含みまたは含まずに、等張性を有するｐＨ調節済みの滅菌生理食塩液に懸濁させた微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張性を有するｐＨ調節済みの滅菌生理食塩液に溶かした溶液として、配合することができる。あるいは眼科使用の場合、医薬品組成物は、ワセリンなどの軟膏に配合することができる。
【００９７】
本発明の医薬品組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬品製剤の技術分野で周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩液に溶かした溶液として調製することができる。
【００９８】
上述の化合物および組成物は、ＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患（例えば細菌感染、好ましくは眼の感染）、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰栄養アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕化、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶、熱傷後の器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連した障害、骨髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連の骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血性ショック、火傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディー病、プリオン疾患、脳虚血、癲癇、癲癇発作、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈バイパス移植、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連の脳炎、加齢、脱毛、脳卒中に起因した神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱、デング熱、日本脳炎、様々な形の肝臓疾患、腎疾患、腎嚢胞、Ｈ．ピロリ関連の胃および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、中毒性表皮壊死症、天疱瘡、および自己炎症性疾患（ときどき、自己炎症性熱症候群とも呼ぶ）と、関連する症候群、例えばマックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹（ＦＣＵ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児性神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡＳ）、別名、新生児発症全身炎症疾患（ＮＯＭＩＤ）、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、および高ＩｇＤ周期性熱症候群（ＨＩＤＳ）に関する治療的施用に、特に有用である。化合物および組成物は、冠動脈バイパス移植に関連した合併症を治療するのにも有用である。化合物および組成物は、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの生成を低下させるのにも有用である。化合物および組成物は、癌治療として、免疫療法においても有用である。疾患の治療には、疾患の重症度を下げること、疾患を治癒させること、および疾患を安定に保ちまたは制御下に置くことが含まれることを、理解すべきである。
【００９９】
化合物および組成物は、細胞を保存するための方法で使用してもよい。これらの方法は、器官、特に移植を目的とした器官、または血液製剤を保存するのに役立てることができる。
【０１００】
別の実施形態によれば、本発明の組成物は、別の治療薬（即ち、１種または複数の追加の薬剤）をさらに含むことができる。そのような薬剤には、組織プラスミノーゲン活性剤やストレプトキナーゼなどの血栓溶解剤が含まれるが、これらに限定するものではない。追加の薬剤を使用する場合、この追加の薬剤は、個別の剤形として、または単一剤形の一部として、本発明の化合物または組成物と共に投与することができる。
【０１０１】
本発明の組成物中に存在する化合物の量は、当技術分野で知られているアッセイのいずれかにより測定したときに、疾患の重症度またはカスパーゼ活性および／または細胞アポトーシスにおいて検出可能な低下を誘発させるのに、十分であるべきである。
【０１０２】
活性成分化合物は、１日当たり約０．０１から約５０または約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは１日当たり０．５から約７５ｍｇ／ｋｇ体重の間、最も好ましくは１日当たり約１から約２５または約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投薬レベルであることが、単独両方では有用である。
【０１０３】
典型的な場合、本発明の化合物または組成物は、１日当たり約１から約５回投与され、あるいは連続輸液として投与されることになる。そのような投与は、慢性または急性療法として使用することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療がなされる宿主および特定の投与形態に応じて変わることになる。典型的な製剤は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することになる。そのような製剤は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有することが好ましい。
【０１０４】
本発明の組成物が、本発明の化合物と１種または複数の追加の治療薬または予防薬との組合せを含む場合、この化合物と追加の薬剤との両方は、単独療法計画で通常投与される投薬量の、約１０％から約１００％の間、より好ましくは約１０％から約８０％の間の投薬レベルで存在すべきである。
【０１０５】
患者の状態が改善したら、必要に応じて、維持用量の発明の化合物、組成物、または組合せを投与することができる。その後、症状が所望のレベルにまで緩和された場合には、投薬量および投与頻度またはその両方を、改善した状態が維持されるレベルにまで症状に合わせて低下させ、治療を停止すべきである。しかし患者は、疾患症状が少しでも再発した場合には、長期間にわたって断続的な治療を必要とすることもある。
【０１０６】
当業者に理解されるように、上記にて列挙されたものよりも高くまたは低い用量が、必要となることもある。任意の特定の患者に対する特定の投薬および治療計画は、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出率、薬物の組合せ、特定疾患の重症度および経過、治療がなされる疾患に対する患者の素因、および治療する医師の判断を含めた、様々な要因に左右されることを理解すべきである。活性成分の量も、存在する場合には組成物中の特定の化合物およびその他の治療薬に応じて、異なることになる。
【０１０７】
好ましい実施形態では、本発明は、前述の疾患の１つを有する患者、好ましくは哺乳類を治療する方法であって、上述の化合物または医薬品として許容される組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。この実施形態では、患者に別の治療薬またはカスパーゼ阻害剤も投与する場合、本発明の化合物と一緒に単一剤形で、または個別の剤形として送達することができる。個別の剤形として投与する場合、他のカスパーゼ阻害剤または薬剤は、本発明の化合物を含む医薬品として許容される組成物の投与の前、投与と同時、または投与の後に、投与することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、プロテーゼや人口弁、血管移植片、ステント、カテーテルなどの移植可能な医療用具をコーティングするための組成物に組み込んでもよい。したがって本発明は、別の態様において、本発明の化合物および前記移植可能な用具をコーティングするのに適切な担体を含む、移植可能な器具をコーティングする組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物および前記移植可能な用具をコーティングするのに適切な担体を含む組成物でコーティングされた、移植可能な用具を含む。
【０１０９】
本発明の別の態様は、生体試料におけるカスパーゼ活性の阻害に関し、この方法は、前記生体試料と、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物とを接触させるステップを含む。本明細書で使用される「生体試料」という用語には、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙、またはその他の体液、またはこれらの抽出物が含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１１０】
生体試料におけるカスパーゼ活性の阻害は、当業者に知られている様々な目的で有用である。そのような目的の例には、輸血、臓器移植、生体標本保存、および生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１１１】
本発明の化合物は、臓器移植や血液製剤の保存に必要とされるような、細胞を保存するための方法において有用である。カスパーゼ阻害剤に関する同様の使用が、[Schierleら、Nature  Medicine、５、９７（１９９９年）]に報告されている。この方法では、保存される細胞または組織を、カスパーゼ阻害剤を含む溶液で治療する。必要とされるカスパーゼ阻害剤の量は、所与の細胞型に対する阻害剤の有効性と、アポトーシス細胞死から細胞を保護するのに必要とされる時間の長さとに左右されることになる。
【０１１２】
理論に拘泥するものではないが、出願人の環状アセタール化合物は、プロドラグであると考えられる。即ち、フロ［３，２−ｄ］オキサゾリン−５−オンは、生体内または適切な条件下（例えば血漿中）で切断され、それによって、活性化合物であるアスパラギン酸誘導体が提供される。
【０１１３】
本発明をより完全に理解するために、下記の保存剤および試験例について記述する。これらの例は、単なる例示を目的とし、本発明の範囲をどのようにも限定するものではないと解釈すべきである。
【実施例】
【０１１４】
（実施例１）
（Ｓ）−カルバゾール−９−カルボン酸１−（３ａ−フルオロメチル−５−オキソ−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−メチル−プロピルエステル（Ｉ−１）
方法Ａ：
トリフルオロ酢酸無水物（１２８μＬ、０．９０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、（Ｓ）−カルバゾール−９−カルボン酸１−（１−カルボキシメチル−２−フルオロ−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル（２００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、周囲温度の窒素雰囲気中で添加した。１時間後、反応を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン樹脂（０．９０７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、６．８当量）を添加し、反応をさらに１時間撹拌した。この樹脂を、濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、ジクロロメタンおよび石油で粉砕することによって、標題の化合物が白色固体として得られた（１７０ｍｇ、７３％）。1H  NMR  (700  MHz,  CDCl3)  d  1.16-1.27  (6H,  m),  2.79-2.55  (1H,  m),  2.90  (1H,  dd),  3.07  (1H,  dd),  7.67-7.92  (3H,  m),  5.61  (1H,  dd),  7.72  (1H,  t),  7.52  (1H,  t),  8.02  (1H,  d),  8.37  (1H,  d);  M+H  725.5。
【０１１５】
（実施例２）
３ａ−フルオロメチル−２−ナフタレン−１−イル−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−フロ［３，２−ｄ］オキサゾール−５−オン（Ｉ−２）
方法Ａにより５−フルオロ−３−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−７−オキソ−ペンタン酸から調製した（２７０ｍｇ、９３％）；白色固体。1H  NMR  (700  MHz,  CDCl3)  d  3.10  (1H,  d),  3.20  (1H,  dd),  7.85  (1H,  dd),  7.97  (1H,  dd),  5.18  (1H,  d),  7.53-7.60  (2H,  m),  7.67  (1H,  t),  7.93  (1H,  d),  8.06  (1H,  d),  8.17  (1H,  d),  9.17  (1H,  d);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3,  プロトンをデカップル)  d  35.7,  69.9,  80.7,  82.2,  125.0,  126.3,  126.9,  128.7,  129.2,  130.7,  131.3,  137.0,  137.1,  173.0;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3,  プロトンをデカップル)  d  -232.5;  M+H  286.7。
【０１１６】
（実施例３）
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−７−クロロ−２−｛１−［５−オキソ−３ａ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシメチル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−イル］−プロピル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ−３）
方法Ａにより（Ｓ）−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−７−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸から調製した（１２２ｍｇ、６３％）；白色固体；ＩＲ（固体）１７９５、１６５９、１６１６、１５８６、１５０９、１７８５、１０９３、９３９、８２７ｃｍ−１；1H  NMR  (700  MHz,  CDCl3)  d  0.98  (3H,  t),  1.99-2.05  (1H,  m),  2.25-2.30  (1H,  m),  2.92  (1H,  d),  3.15  (1H,  dd),  7.59  (2H,  dd),  7.99  (1H,  d),  5.92-5.95  (1H,  m),  6.66  (1H,  d),  6.87-6.89  (1H,  m),  7.01-7.03  (1H,  m),  7.78  (1H,  d),  7.62  (1H,  dd),  8.72  (1H,  brd  d);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3,  プロトンをデカップル)  d  9.3,  23.6,  33.6,  51.8,  67.7,  72.0,  100.0  (t),  105.7,  111.7,  126.0,  126.7,  126.8,  127.0,  132.28,  132.7,  139.5  (dd),  175.3  (dd),  160.2,  163.9,  171.1;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3,  プロトンをデカップル)  d  -170.21  (q),  -170.37  (q),  -158.10  (q),  -158.60  (q);  M+H  525.2,  M-H  523.2。
【０１１７】
（実施例４）
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（２−オキソ−１−｛１−［５−オキソ−３ａ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシメチル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−イル］−プロピル｝−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル（Ｉ−４）
方法Ａにより、（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−メトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−７−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸から調製した（３８ｍｇ、８０％）；白色固体；ＩＲ（固体）１８０３、１７２６、１６７７、１６０３、１５１６、１７９０、１２０９、１０９１、９３７ｃｍ−１；1H  NMR  (700  MHz,  CDCl3)  d  0.96  (3H,  t),  1.97-2.03  (1H,  m),  2.22-2.03  (1H,  m),  2.90  (1H,  dd),  3.17  (1H,  dd),  3.80  (3H,  s),  7.59  (2H,  dd),  7.97  (1H,  d),  5.79-5.82  (1H,  m),  6.31  (1H,  t),  6.83-6.91  (2H,  m),  7.79  (1H,  brd  s),  8.02  (1H,  brd  d);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3,  プロトンをデカップル)  d  10.7,  27.9,  37.7,  52.8,  57.3,  68.6,  73.3,  101.3  (t),  107.7,  112.6,  120.1,  125.7,  129.9,  157.7,  157.5,  167.7,  172.2;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3,  プロトンをデカップル)  d  -138.95  (q),  -157.33  (a);  MHz  517.7,  M-H  512.3。
【０１１８】
（実施例５）
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−｛１−［５−オキソ−３ａ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシメチル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］−オキサゾール−２−イル］−エチル｝−オキサラミド（Ｉ−５）
方法Ａによって、（Ｓ，Ｓ）−３−｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−７−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸から調製した（１５９ｍｇ、６５％）；白色固体；ＩＲ（固体）１８０８、１６７５、１５１８、１７９３、１７７９、１１００、９７１、７６０ｃｍ−１；1H  NMR  (700  MHz,  CDCl3)  d  1.77  (9H,  s),  1.58  (3H,  d),  2.90  (1H,  brd  dd),  3.12-3.19  (1H,  m),  7.58-7.69  (2H,  m),  7.80-7.86  (1H,  m),  7.98  (1H,  t),  6.87-6.93  (1H,  m),  7.20  (1H,  t),  7.28-7.32  (1H,  m),  7.75  (1H,  d),  8.03  (1H,  d),  8.06  (1H,  brd  s),  9.57  (1H,  brd  d);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3,  プロトンをデカップル)  d  18.6,  18.7,  31.0,  37.7,  37.8,  77.7,  77.5,  68.3,  68.5,  73.2,  73.7,  101.3,  101.6,  113.1,  127.3,  126.5,  127.1,  127.7,  137.7,  160.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3,  プロトンをデカップル)  d  -138.90  (dq),  -157.22  (dq);  M+H  552.5,  M-H  550.7。
【国際調査報告】
2009502922.tif 000034
2009502922.tif 000035
2009502922.tif 000036
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2009502922.tif 000039