(57)【要約】ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が製剤中に高含量含有されていても、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の水溶解度を改善することができる製剤を提供する。ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、非晶質安定化剤、所望により非晶質化誘導剤を含有する固形製剤、特に非晶質安定化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、非晶質化誘導剤として尿素および／またはサッカリンナトリウムの添加量を８重量％未満とすれば、難水溶性のＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶出性よく改善することができた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009038112.tif 000018
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって低級アルキレンを形成してもよく、
ｎは１または２であり、
Ｘは
置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルキレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルケニレンまたは
【化２】
2009038112.tif 000019
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
【化３】
2009038112.tif 000020
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、置換基を有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよいアリーレンまたは置換基を有していてもよいヘテロ環ジイルであり、ｐおよびｑは各々独立して０または１である）
であり、
−ＮＲ２−Ｘ−は
【化４】
2009038112.tif 000021
（式中、
【化５】
2009038112.tif 000022
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、Ｕは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンである）であってもよく、
ＹはＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯまたはＮＲ７ＣＳであり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基である］
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および非晶質安定化剤を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
非晶質安定化剤がポリビニルピロリドン、セルロース類、架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルアルコール・酢酸ビニルコポリマー、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキサイド誘導体、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、デキストラン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、コンドロイチン硫酸若しくはそのナトリウム塩、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、α、βもしくはγ−シクロデキストリン、アルギン酸誘導体、アクリル樹脂類、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、二酸化ケイ素、カラギ−ナンおよび水酸化アルミニウムからなる群から選択される１または２以上である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
非晶質安定化剤がポリビニルピロリドン、セルロース類、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびカラギ−ナンからなる群から選択される１または２以上である請求項１または２記載の固形製剤。
【請求項４】
非晶質安定化剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される１または２以上のセルロース類である請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
非晶質安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである請求項４記載の固形製剤。
【請求項６】
さらに非晶質化誘導剤を含有する請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項７】
非晶質化誘導剤がアミノ酸もしくはその塩、アスパルテーム、エリソルビン酸若しくはその塩、アスコルビン酸若しくはその塩、ステアリン酸エステル、アミノエチルスルホン酸、イノシトール、エチル尿素、クエン酸若しくはその塩、グリチルリチン酸若しくはその塩、グルコン酸若しくはその塩、クレアチニン、サリチル酸若しくはその塩、酒石酸若しくはその塩、コハク酸若しくはその塩、酢酸カルシウム、サッカリンナトリウム、水酸化アルミニウム、ソルビン酸若しくはその塩、デヒドロ酢酸若しくはその塩、チオリンゴ酸ナトリウム、ニコチン酸アミド、尿素、フマル酸若しくはその塩、マクロゴール類、マルトース、マルトール、マンニトール、メグルミン、デスオキシコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリンからなる群から選択される１または２以上である請求項６記載の固形製剤。
【請求項８】
非晶質化誘導剤が尿素および／またはサッカリンナトリウムである請求項６または７記載の固形製剤。
【請求項９】
当該製剤中の非晶質化誘導剤の含有量が８重量％未満である請求項６〜８のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１０】
当該製剤中の非晶質化誘導剤の含有量が０．１〜６重量％である請求項９記載の固形製剤。
【請求項１１】
当該製剤中の非晶質化誘導剤の含有量が２〜４重量％である請求項１０記載の固形製剤。
【請求項１２】
当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の含有量が５〜４５重量％である請求項１〜１１のいずれかに記載の固形製剤。  
【請求項１３】
当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の含有量が１０〜３０重量％である請求項１２記載の固形製剤。  
【請求項１４】
当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物がトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドである、請求項１〜１３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１５】
５〜４５重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、４０重量％以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する請求項１４記載の固形製剤。
【請求項１６】
１０〜３０重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、７０〜９０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する請求項１４記載の固形製剤。
【請求項１７】
１０〜２０重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、８０〜９０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する請求項１４記載の固形製剤。
【請求項１８】
５〜４５重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、４０重量％以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ならびに８重量％未満の尿素および／またはサッカリンナトリウムを含有する請求項１４記載の固形製剤。
【請求項１９】
１０〜３０重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、６６〜８８重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ならびに２〜４重量％の尿素および／またはサッカリンナトリウムを含有する請求項１４記載の固形製剤。
【請求項２０】
１０〜１５重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、８１〜８８重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ならびに２〜４重量％の尿素および／またはサッカリンナトリウムを含有する請求項１４記載の固形製剤。
【請求項２１】
非晶質化誘導剤を含有しない請求項１〜５、１５〜１７のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項２２】
固体分散体である請求項１〜２１のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項２３】
噴霧乾燥法によって、請求項１〜２２の固形製剤を製造する方法。
【請求項２４】
ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤中に、非晶質安定化剤を添加することを特徴とする、当該ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶解性を改善する方法。
【請求項２５】
ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤および非晶質安定化剤を含有する固形製剤中に、非晶質化誘導剤を添加することを特徴とする、当該ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶解性を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の水溶解性を改善するための製剤に関する。詳しくは、非晶質安定化剤、または、非晶質安定化剤および非晶質化誘導剤を含有することを特徴とする、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は、３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗剤は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（Peptides, Vol.18, 445(1997)）。【０００３】
このＮＰＹＹ５受容体拮抗剤としては、国際公開パンフレットＷＯ０１／３７８２６に記載の化合物が例示され、特にトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドは、高い抗肥満効果を示す。本薬物は、経口投与されるが、本発明者らの検討によれば、水溶解度は低く、消化管で薬物が十分に溶解しないために吸収量が低下することが明らかとなった。このような薬物では、投与量が増すに従い薬物の吸収率が低下し、摂食時の消化活動（消化管の収縮運動による機械的刺激、消化液分泌量の増加、消化管滞留時間の延長など）によって空腹時に比べて吸収率が変動しやすいために、期待する治療効果が得られなかったり、あるいは思わぬ有害事象を引き起こしたりすることがある。このため、特に、固形製剤からの薬物の溶出速度を高めることは、経口投与製剤を開発する上で重要である。【０００４】
固形製剤中の難水溶性薬物の水に対する溶解性を改善する手段の一つとして、固体状態の基剤中に薬物分子が均一に分散し、薬物分子が結晶を形成しない状態（非晶質）である固体分散体が用いられる。このような固体分散体として、薬物、非晶質安定化剤および非晶質化誘導剤を含有する製剤が検討されている。例えば、特許文献１には、塩酸ニカルジピン、非晶質化誘導剤として１５重量％の尿素および非晶質化安定化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有した製剤を加熱またはメカノケミカル処理することを特徴とする固体分散体が開示されている。また、特許文献２には、塩酸エホニジピン、非晶質化誘導剤として１１重量％の尿素および非晶質安定化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有した製剤を加熱またはメカノケミカル処理することを特徴とする固体分散体が開示されている。さらに、非特許文献１には、ニフェジピン、ポリビニルピロリドンおよび７重量％の尿素を含有した固体分散体が開示されている。【０００５】
しかし、特許文献１、２の固体分散体は、製造方法が高温加熱またはメカノケミカル処理という薬物にとっては過度の負荷を与える方法であり、薬物が分解する恐れがある。また、特許文献３において、塩酸エホニジピン、特許文献４において、シクロスポリンＡ、特許文献５において、ビカルタミド、特許文献６において、アミフォスチン、非特許文献１において、ニフェジピンの水溶解度が増大していることが記載されているが、薬物によって、最適な非晶質安定化剤、非晶質化誘導剤の種類や最適配合量は必ずしも同じではない。また、特許文献７には、難水溶性薬物の固体分散体が記載されているが、本発明製剤に配合されるＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の製剤は、具体的に記載されていない。【０００６】
【特許文献１】国際公開第９７／０６７８１号パンフレット
【特許文献２】特開平９−３０９８３４号公報
【特許文献３】特開平２−４９７２８号公報
【特許文献４】特表２００４−５２８３５８号公報
【特許文献５】特開２００４−１４３１８５号公報
【特許文献６】特表２００２−５２９５１９号公報
【特許文献７】国際公開第２００７／１０８４６３号パンフレット
【非特許文献１】平成１７年度創薬等ヒューマンサイエンス研究重点研究報告書  第３分野  課題番号ＫＨ３１０２４（発行日：２００６年７月３１日）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶解性を改善した新規な固形製剤の開発が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本発明者らは鋭意検討し、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の固形製剤において、非晶質安定化剤、所望により非晶質化誘導剤を含有させれば、薬物の溶解性を改善できることを見出した。
好ましくは、非晶質安定化剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下ＨＰＭＣＰとも言う）および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下ＨＰＭＣＡＳとも言う）を、非晶質化誘導剤として、尿素および／またはサッカリンナトリウムを含有させれば、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、特にトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド（以下Ｓ−２３６７とも言う）の溶解性を改善できる。【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2009038112.tif 000002
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって低級アルキレンを形成してもよく、
ｎは１または２であり、
Ｘは
置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルキレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルケニレンまたは
【化２】
2009038112.tif 000003
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
【化３】
2009038112.tif 000004
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、置換基を有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよいアリーレンまたは置換基を有していてもよいヘテロ環ジイルであり、ｐおよびｑは各々独立して０または１である）
であり、
−ＮＲ２−Ｘ−は
【化４】
2009038112.tif 000005
（式中、
【化５】
2009038112.tif 000006
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、Ｕは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンである）であってもよく、
ＹはＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯまたはＮＲ７ＣＳであり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基である］
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および非晶質安定化剤を含有することを特徴とする固形製剤、
（２）非晶質安定化剤がポリビニルピロリドン、セルロース類、架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルアルコール・酢酸ビニルコポリマー、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキサイド誘導体、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、デキストラン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、コンドロイチン硫酸若しくはそのナトリウム塩、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、α、βもしくはγ−シクロデキストリン、アルギン酸誘導体、アクリル樹脂類、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、二酸化ケイ素、カラギ−ナンおよび水酸化アルミニウムからなる群から選択される１または２以上である上記（１）記載の固形製剤、
（３）非晶質安定化剤がポリビニルピロリドン、セルロース類、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびカラギ−ナンからなる群から選択される１または２以上である上記（１）または（２）記載の固形製剤、
（４）非晶質安定化剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される１または２以上のセルロース類である上記（１）から（３）のいずれかに記載の固形製剤、
（５）非晶質安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである上記（４）記載の固形製剤、
（６）さらに非晶質化誘導剤を含有する上記（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤、
（７）非晶質化誘導剤がアミノ酸もしくはその塩、アスパルテーム、エリソルビン酸若しくはその塩、アスコルビン酸若しくはその塩、ステアリン酸エステル、アミノエチルスルホン酸、イノシトール、エチル尿素、クエン酸若しくはその塩、グリチルリチン酸若しくはその塩、グルコン酸若しくはその塩、クレアチニン、サリチル酸若しくはその塩、酒石酸若しくはその塩、コハク酸若しくはその塩、酢酸カルシウム、サッカリンナトリウム、水酸化アルミニウム、ソルビン酸若しくはその塩、デヒドロ酢酸若しくはその塩、チオリンゴ酸ナトリウム、ニコチン酸アミド、尿素、フマル酸若しくはその塩、マクロゴール類、マルトース、マルトール、マンニトール、メグルミン、デスオキシコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリンからなる群から選択される１または２以上である上記（６）記載の固形製剤、
（８）非晶質化誘導剤が尿素および／またはサッカリンナトリウムである上記（６）または（７）記載の固形製剤、
（９）当該製剤中の非晶質化誘導剤の含有量が８重量％未満である上記（６）から（８）のいずれかに記載の固形製剤、
（１０）当該製剤中の非晶質化誘導剤の含有量が０．１〜６重量％である上記（９）記載の固形製剤、
（１１）当該製剤中の非晶質化誘導剤の含有量が２〜４重量％である上記（１０）記載の固形製剤。
（１２）当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の含有量が５〜４５重量％である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の固形製剤、  
（１３）当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の含有量が１０〜３０重量％である上記（１２）記載の固形製剤、  
（１４）当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物がトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドである、上記（１）から（１３）のいずれかに記載の固形製剤。
（１５）５〜４５重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、４０重量％以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する上記（１４）記載の固形製剤、
（１６）１０〜３０重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、７０〜９０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する上記（１４）記載の固形製剤、
（１７）１０〜２０重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、８０〜９０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する上記（１４）記載の固形製剤、
（１８）５〜４５重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、４０重量％以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ならびに８重量％未満の尿素および／またはサッカリンナトリウムを含有する上記（１４）記載の固形製剤、
（１９）１０〜３０重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、６６〜８８重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ならびに２〜４重量％の尿素および／またはサッカリンナトリウムを含有する上記（１４）記載の固形製剤、
（２０）１０〜１５重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、８１〜８８重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ならびに２〜４重量％の尿素および／またはサッカリンナトリウムを含有する上記（１４）記載の固形製剤、
（２１）非晶質化誘導剤を含有しない上記（１）から（５）、（１５）から（１７）のいずれかに記載の固形製剤、
（２２）固体分散体である上記（１）から（２１）のいずれかに記載の固形製剤、
（２３）噴霧乾燥法によって、上記（１）から（２２）の固形製剤を製造する方法、
（２４）ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤中に、非晶質安定化剤を添加することを特徴とする、当該ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶解性を改善する方法、
（２５）ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤および非晶質安定化剤を含有する固形製剤中に、非晶質化誘導剤を添加することを特徴とする、当該ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶解性を改善する方法、に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の固形製剤は、製剤からのＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶出を増大させることができる。また、好ましくは長期間非晶質状態を維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】Ｓ−２３６７の含量が異なる製剤のＸ線回折図（非晶質安定化剤：ＨＰＭＣＡＳ）
【図２】Ｓ−２３６７の含量が異なる製剤の溶出挙動（ＨＰＭＣＡＳ）
【図３】Ｓ−２３６７の含量が１０重量％、尿素の含量が異なる製剤のＸ線回折図（ＨＰＭＣＡＳ）
【図４】Ｓ−２３６７の含量が２０重量％、尿素の含量が異なる製剤のＸ線回折図（ＨＰＭＣＡＳ）
【図５】Ｓ−２３６７の含量が３０重量％、尿素の含量が異なる製剤のＸ線回折図（ＨＰＭＣＡＳ）
【図６】Ｓ−２３６７の含量が５０重量％、尿素の含量が異なる製剤のＸ線回折図（ＨＰＭＣＡＳ）
【図７】Ｓ−２３６７の含量が１０重量％、尿素の含量が異なる製剤の溶出挙動（ＨＰＭＣＡＳ）
【図８】Ｓ−２３６７の含量が２０重量％、尿素の含量が異なる製剤の溶出挙動（ＨＰＭＣＡＳ）
【図９】Ｓ−２３６７の含量が３０重量％、尿素の含量が異なる製剤の溶出挙動（ＨＰＭＣＡＳ）
【図１０】Ｓ−２３６７の含量が５０重量％、尿素の含量が異なる製剤の溶出挙動（ＨＰＭＣＡＳ）
【図１１】Ｓ−２３６７の含量が２０重量％、尿素の含量が異なる製剤のＸ線回折図（６０℃、１週間経時保存、ＨＰＭＣＡＳ）
【図１２】Ｓ−２３６７の含量が２０重量％、サッカリンナトリウムの含量が異なる製剤のＸ線回折図（ＨＰＭＣＡＳ）
【図１３】Ｓ−２３６７の含量が２０重量％、サッカリンナトリウムの含量が異なる製剤の溶出挙動（ＨＰＭＣＡＳ）
【図１４】Ｓ−２３６７の含量が異なる製剤のＸ線回折図（非晶質安定化剤：ＨＰＭＣＰ）
【図１５】Ｓ−２３６７の含量が異なる製剤の溶出挙動（ＨＰＭＣＰ）
【図１６】Ｓ−２３６７の含量が１５重量％、尿素の含量が異なる製剤のＸ線回折図（ＨＰＭＣＰ）
【図１７】Ｓ−２３６７の含量が１５重量％、尿素の含量が異なる製剤の溶出挙動（ＨＰＭＣＰ）
【図１８】Ｓ−２３６７の含量が１５〜５０重量％、尿素の含量が４重量％のＸ線回折図（製造直後、ＨＰＭＣＰ）
【図１９】Ｓ−２３６７の含量が１５〜５０重量％、尿素の含量が４重量％のＸ線回折図（６０℃、１週間経時保存、ＨＰＭＣＰ）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明で使用されるＮＰＹＹ５受容体拮抗剤は、好ましくは前記式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、ＷＯ０１／３７８２６国際公開パンフレット、ＷＯ０３／０７６３７４国際公開パンフレットに記載されている。
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ１における「低級アルキル」は好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜６、最も好ましくはイソプロピルまたはｔ−ブチルである。
その他の場合における「低級アルキル」は好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４である。
Ｚにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン；（２）シアノ；
（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）低級アルキルアミノもしくは（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニルで示される等が挙げられる。
Ｚ以外における「置換基を有していてもよい低級アルキル」（例えばＲ１における場合等）の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルフェニル」、「低級アルコキシフェニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルアミノ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「フェニル低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「フェニル低級アルキルチオ」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルベンゾイル」および「低級アルコキシベンゾイル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルまたはヘテロ環式基である。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」における「低級アルケニル」部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび／またはヘテロ環式基等が挙げられる。
「アシル」とは（１）炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、（２）炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび（３）炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基としては置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、置換基群β、置換基を有していてもよいベンゾイルおよび／または置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび／または低級アルキルチオ）が挙げられる。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「アリール低級アルコキシカルボニル」のアリール部分も同様である。
Ｚにおける「置換基を有していてもよいアリール」および「置換基を有していてもよいフェニル」は、置換基群α、置換基群αから選択される置換可能な１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル等で置換されていてもよい「アリール」、「フェニル」を包含する。
Ｚ以外の「置換基を有していてもよいアリール」および「置換基を有していてもよいフェニル」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。
「非芳香族炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「ビシクロアルキル」を包含する。
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」とは、上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」、「置換基を有していてもよいビシクロアルキル」および「置換基を有していてもよいアリール」を包含する。
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様である。
「ヘテロ環カルボニル」、「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」および「ヘテロ環置換フェニル」のヘテロ環式基部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
「低級アルキレン」とは、メチレンが１〜６個、好ましくは２個〜６個、さらに好ましくは３〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分は上記「低級アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。
「低級アルケニレン」とは、メチレンが２〜６個、好ましくは３個〜６個、さらに好ましくは４〜５個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を１つ除いてできる２価の基である。Ｘにおける「シクロアルキレン」では１，４−シクロヘキサンジイルが好ましい。
「シクロアルケニレン」とは、上記シクロアルキレンの環内に少なくとも１つの二重結合を有する基を包含する。
「ビシクロアルキレン」とは、上記「ビシクロアルキル」からさらに水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタチレン、ビシクロ［２．２．２］オクチレン、ビシクロ［３．２．１］オクチレン等が挙げられる。
「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロ環式基」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、より好ましくはピペリジンジイルである。
「アリーレン」とは、上記「アリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の貴を包含する。好ましくはフェニレンである。
「ヘテロアリーレン」とは、上記「ヘテロ環ジイル」のうち、芳香属性を有するものを包含する。具体的にはピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、トリアゾールジイル、トリアジンジイル、イソオキサゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、フランジイルおよびチオフェンジイル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよいシクロアルキレン」、「置換基を有していてもよいシクロヘキシレン」、「置換基を有していてもよいビシクロアルキレン」「置換基を有していてもよいシクロアルケニレン」、「置換基を有していてもよいフェニレン」、「置換基を有していてもよいヘテロ環ジイル」および「置換基を有していてもよいピペリジニレン」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の置換可能な基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニル等である。任意の位置がこれらの基で置換されていてもよい。
本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）に対する。好ましくは水和物であり、本発明に係る化合物１分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。
また、本発明に係る化合物はそのプロドラッグを包含する。プロドラッグとは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明に係る化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
例えば、本発明に係る化合物（Ｉ）がカルボキシを有する場合は、化合物（Ｉ）のカルボキシと適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、または化合物（Ｉ）のカルボキシと適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、本発明に係る化合物（Ｉ）がヒドロキシを有する場合は、例えば化合物（Ｉ）のヒドロキシと適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、本発明に係る化合物（Ｉ）がアミノを有する場合は、化合物（Ｉ）のアミノと適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
本発明に係る化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明に係る化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。また、Ｘがシクロアルキレンである場合にはシス体およびトランス体のいずれをも含む。
式（Ｉ）で示される化合物としては、好ましくはトランス−Ｎ−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（６−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（６−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド（Ｓ−２３６７）や、以下の化合物が挙げられる。
【化６】
2009038112.tif 000007
特に好ましい化合物としては、トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド（Ｓ−２３６７）である。当該化合物は、室温下においては結晶である。また、水溶解度が非常に低い（日本薬局方  溶出試験第２液（３７℃）で約３．５μｇ／ｍＬ）。【００１３】
本発明の製剤中のＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の含有量は、好ましくは製剤から薬物がほぼ全量溶出できる量であればよい。通常、製剤全量に対して、５〜４５重量％、好ましくは、５〜４０重量％、より好ましくは、７．５〜４０重量％、さらに好ましくは、１０〜３０重量％、特に好ましくは、１０〜２０重量％である。この量よりも少なければ、十分な薬効が得られない可能性があり、この量よりも多ければ、溶解性を十分には改善できない恐れがある。【００１４】
本発明の製剤中のＮＰＹＹ５受容体拮抗剤は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されないが、好ましくは水溶解度が低い、いわゆる難水溶性薬物である。ここで、薬物の水溶解度とは、消化管内環境として考え得るｐＨが１〜８の範囲の緩衝液および水、代表的には、日本薬局方崩壊試験液第一液、崩壊試験液第二液、水のいずれかに対する３７℃における薬物の溶解度を言い、１００μｇ／ｍＬ以下、さらには５０μｇ／ｍＬ以下、さらには１０μｇ／ｍＬ以下が例示される。【００１５】
非晶質安定化剤とは、好ましくは難水溶性薬物の結晶構造を非晶質化誘導剤でゆるがせた上で、その結晶格子の変揺状態に相互作用して非晶質状態を安定化するものである。しかし、非晶質化誘導剤を配合せず、それ自身単独でも化合物の結晶を非晶質状態にすることができる非晶質安定化剤も含まれる。具体的には、ポリビニルピロリドン、セルロース類、架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルアルコール・酢酸ビニルコポリマー、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキサイド誘導体（例えばポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、デキストラン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、コンドロイチン硫酸若しくはそのナトリウム塩、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、α、βもしくはγ−シクロデキストリン、アルギン酸誘導体、アクリル樹脂類、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、二酸化ケイ素、カラギ−ナンおよび水酸化アルミニウム等が挙げられる。【００１６】
好ましくは、非晶質安定化剤として、ポリビニルピロリドン、セルロース類、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびカラギ−ナン等が挙げられる。【００１７】
より好ましくは、非晶質安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【００１８】
特に好ましくは、非晶質安定化剤として、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが挙げられる。【００１９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、別名：ヒプロメロースフタル酸エステル）としては、日本薬局方第１５改正に収載のものであればよいが、好ましくは置換度タイプ２００７３１（カルボキシベンゾイル基が２７．０〜３５．０％）および置換度タイプ２２０８２４（カルボキシベンゾイル基が２１．０〜２７．０％）であり、より好ましくは置換度タイプ２００７３１である。具体的には、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５０（信越化学株式会社、Samsung Fine Chemicals社製）であるが、好ましくはＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５である。【００２０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としては、医薬品添加物規格に記載のものであればよいが、好ましくはｐＨ５．５よりも高い水に溶解できるものであればよく、具体的には信越ＡＱＯＡＴ  ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ‘ｓ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎにおいて、ｐＨ５．５以上で溶解）、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ（上記同溶液において、ｐＨ６．０以上で溶解）、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ（上記同溶液において、ｐＨ６．８以上で溶解）（いずれも信越化学株式会社）であり、より好ましくは信越ＡＱＯＡＴ  ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦである。【００２１】
本発明の製剤中における非晶質化安定化剤の含有量は、好ましくは、製剤からＮＰＹＹ５受容体拮抗剤がほぼ全量溶出できる含有量である。通常、製剤全量に対して、４０重量％以上、好ましくは、６０〜９５重量％、より好ましくは、６０〜９２．５重量％、さらに好ましくは、７０〜９０重量％、特に好ましくは、８０〜９０重量％である。この量よりも少なければ、水溶性高分子の結晶析出抑制効果が減るために、製造工程において薬物が結晶化し、非晶質製剤を得ることができない可能性があり、この量よりも多ければ、溶解性を改善できない恐れがある。【００２２】
本発明製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４５重量％、非晶質安定化剤４０重量％以上である。（２）好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４０重量％、非晶質安定化剤６０〜９５重量％である。（３）より好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が７．５〜４０重量％、非晶質安定化剤６０〜９２．５重量％である。（４）さらに好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜３０重量％、非晶質安定化剤７０〜９０重量％である。（５）特に好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜２０重量％、非晶質安定化剤８０〜９０重量％である。【００２３】
本発明製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４５重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが４０重量％以上である。（２）好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが６０〜９５重量％である。（３）より好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が７．５〜４０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが６０〜９２．５重量％である。（４）さらに好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜３０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが７０〜９０重量％である。（５）特に好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜２０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが８０〜９０重量％である。【００２４】
本発明製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、Ｓ−２３６７が５〜４５重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが４０重量％以上である。（２）好ましくは、Ｓ−２３６７が５〜４０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが６０〜９５重量％である。（３）より好ましくは、Ｓ−２３６７が７．５〜４０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが６０〜９２．５重量％である。（４）さらに好ましくは、Ｓ−２３６７が１０〜３０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが７０〜９０重量％である。（５）特に好ましくは、Ｓ−２３６７が１０〜２０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが８０〜９０重量％である。【００２５】
本発明で使用される非晶質化誘導剤とは、難水溶性薬物の結晶格子エネルギーを低エネルギー方向に変化させ、かつ、同一温度にて結晶格子のゆらぎを大きくする機能・性質をもつ化合物である。具体的には、アミノ酸又はその塩（アスパラギン酸とそのナトリウム塩、マグネシウム塩等、グリシン、アラニン、グルタミン酸類及び塩酸グルタミン酸等）、アスパルテーム、エリソルビン酸若しくはその塩、アスコルビン酸若しくはその塩（ナトリウム塩）、ステアリン酸エステル、アミノエチルスルホン酸、イノシトール、エチル尿素、クエン酸若しくはその塩（三ナトリウム、二ナトリウム、二水素ナトリウム等の塩、カルシウム塩等）、グリチルリチン酸若しくはその塩（三ナトリウム、二ナトリウム等のナトリウム塩、二アンモニウム、モノアンモニウム等のアンモニウム塩、カリウム塩等）、グルコン酸又はその塩（ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、クレアチニン、サリチル酸若しくはその塩（ナトリウム塩等）、酒石酸若しくはその塩（ナトリウム塩、カリウム・ナトリウム塩、水素・カリウム塩等）、コハク酸若しくはその塩（ニナトリウム、一ナトリウム等のナトリウム塩）、酢酸カルシウム、サッカリンナトリウム、水酸化アルミニウム、ソルビン酸若しくはその塩（カリウム塩等）、デヒドロ酢酸若しくはその塩（ナトリウム塩等）、チオリンゴ酸ナトリウム、ニコチン酸アミド、尿素、フマル酸若しくはその塩（ナトリウム塩等）、マクロゴール類、マルトース、マルトール、マレイン酸、マンニトール、メグルミン、デスオキシコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリン等があげられる。【００２６】
非晶質化誘導剤として、好ましくは、アミノ酸又はその塩（アスパラギン酸とそのナトリウム塩、マグネシウム塩等、グリシン、アラニン、グルタミン酸類及び塩酸グルタミン酸等）、アスコルビン酸又はその塩（ナトリウム塩等）、ステアリン酸エステル、アミノエチルスルホン酸、エチル尿素、クエン酸若しくはその塩（三ナトリウム、ニナトリウム、ニ水素ナトリウム等の塩、カルシウム塩）、グリチルリチン酸又はその塩（三ナトリウム、二ナトリウム等のナトリウム塩、二アンモニウム、モノアンモニウム等のアンモニウム塩、カリウム塩等）、クレアチニン、酒石酸又はその塩（ナトリウム塩、ナトリウム・カリウム塩、水素・カリウム塩等）、コハク酸若しくはその塩（ニナトリウム、一ナトリウム等のナトリウム塩）、サッカリンナトリウム、ニコチン酸アミド、尿素、フマル酸又はその塩（ナトリウム塩等）、マクロゴール類、マルトース、マルトール、マンニトール及びメグルミン等があげられる。【００２７】
非晶質化誘導剤として、より好ましくは、アミノ酸又はその塩（アスパラギン酸とそのナトリウム塩、マグネシウム塩等、グリシン、アラニン、グルタミン酸類及び塩酸グルタミン酸等）、エチル尿素、グリチルリチン酸又はその塩（三ナトリウム、二ナトリウム等のナトリウム塩、二アンモニウム、モノアンモニウム等のアンモニウム塩、カリウム塩等）、酒石酸又はその塩（ナトリウム塩、ナトリウム・カリウム塩、水素・カリウム塩等）、コハク酸若しくはその塩（ニナトリウム、一ナトリウム等のナトリウム塩）、サッカリンナトリウム、ニコチン酸アミド及び尿素、マルトース、マルトール、マンニトール及びメグルミン等があげられる。特に好ましくは、尿素および／またはサッカリンナトリウムである。【００２８】
本発明の製剤中に非晶質化誘導剤を含有する場合、非晶質安定化剤の含有量としては、製剤からＮＰＹＹ５受容体拮抗剤がほぼ全量溶出できる含有量であればよいが、製剤全量に対して、通常、４０重量％以上、好ましくは、５４〜９４．９重量％、より好ましくは、５５〜９２重量％、特に好ましくは、６６〜８８重量％である。この量よりも少なければ、水溶性高分子の結晶析出抑制効果が減るために、製造工程において薬物が結晶化し、非晶質製剤が得られない可能性があり、この量よりも多ければ、溶解性を改善できない恐れがある。【００２９】
本発明の製剤中における非晶質化誘導剤の含有量は、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶解性が改善できる含有量であればよいが、製剤全量に対して、通常、８重量％未満、好ましくは、０．１〜６重量％、より好ましくは、０．５〜５重量％、特に好ましくは、２〜４重量％である。二種類以上の非晶質化誘導剤を併用してもよいが、併用する場合、これらを合わせた量が当該含有量の範囲内であればよい。この量よりも少なければ、薬物の溶解性を増大することができない可能性があり、この量よりも多ければ、薬物の溶解性を低減し、非晶質化誘導剤の副作用が生じる恐れがあり、また、製造工程における非晶質安定化剤（特に水溶性高分子）の結晶析出抑制効果が減るために、溶媒を除去する際に薬物が結晶化しやすくなり、非晶質製剤を得るのが困難となる可能性が大きい。【００３０】
本発明製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４５重量％、非晶質化誘導体が８重量％未満である。（２）好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４０重量％、非晶質化誘導体が０．１〜６重量％である。（３）より好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が７．５〜４０重量％、非晶質化誘導体が０．５〜５重量％である。（４）さらに好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜３０重量％、非晶質化誘導体が２〜４重量％である。（５）特に好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜２０重量％、非晶質化誘導剤が２〜４重量％である。（６）格別に好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜１５重量％、非晶質化誘導剤が２〜４重量％である。【００３１】
本発明製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４５重量％、非晶質安定化剤が４０重量％以上、非晶質化誘導剤が８重量％未満である。（２）好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４０重量％、非晶質安定化剤が５４〜９４．９重量％、非晶質化誘導剤が０．１〜６重量％である。（３）より好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が７．５〜４０重量％、非晶質安定化剤が５５〜９２重量％、非晶質化誘導剤が０．５〜５重量％である。（４）さらに好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜３０重量％、非晶質安定化剤が６６〜８８重量％、非晶質化誘導剤が２〜４重量％である。（５）特に好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜２０重量％、非晶質安定化剤が７６〜８８重量％、非晶質化誘導剤が２〜４重量％である。（６）格別に好ましくはＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜１５重量％、非晶質安定化剤が８１〜８８重量％、非晶質化誘導剤が２〜４重量％である。【００３２】
非晶質化誘導剤および非晶質化安定剤の好ましい組み合わせは、（１）尿素、サッカリンナトリウムおよびＨＰＭＣＡＳ、（２）尿素およびＨＰＭＣＡＳ、（３）サッカリンナトリウムおよびＨＰＭＣＡＳ、（４）尿素、サッカリンナトリウムおよびＨＰＭＣＰ、（５）尿素およびＨＰＭＣＰ、（６）サッカリンナトリウムおよびＨＰＭＣＰである。【００３３】
本発明製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４５重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが４０重量％以上、尿素および／またはサッカリンナトリウムが８重量％未満である。（２）好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜４０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが５４〜９４．９重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが０．１〜６重量％である。（３）より好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が７．５〜４０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが５５〜９２重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが０．５〜５重量％である。（４）さらに好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜３０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが６６〜８８重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが２〜４重量％である。（５）特に好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜２０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが７６〜８８重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが２〜４重量％である。（６）格別に好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜１５重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが８１〜８８重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが２〜４重量％である。【００３４】
本発明製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、Ｓ−２３６７が５〜４５重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが４０重量％以上、尿素および／またはサッカリンナトリウムが８重量％未満である。（２）好ましくは、Ｓ−２３６７が５〜４０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが５４〜９４．９重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが０．１〜６重量％である。（３）より好ましくは、Ｓ−２３６７が７．５〜４０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが５５〜９２重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが０．５〜５重量％である。（４）さらに好ましくは、Ｓ−２３６７が１０〜３０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが６６〜８８重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが２〜４重量％である。（５）特に好ましくは、Ｓ−２３６７が１０〜２０重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが７６〜８８重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが２〜４重量％である。（６）格別に好ましくは、Ｓ−２３６７が１０〜１５重量％、ＨＰＭＣＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳが８１〜８８重量％、尿素および／またはサッカリンナトリウムが２〜４重量％である。【００３５】
本発明製剤の製造方法は、好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、非晶質安定化剤、所望により非晶質化誘導剤を溶媒に溶解し、当該溶媒を除去し、得られた固形物を適度な粒度まで粉砕する。溶媒としては、これらの原料が溶解する溶媒であればよい。具体的な溶媒としては、水、アルコール、アセトン、ハロゲン化炭素およびこれらの混合物である。また、溶媒を除去する方法としては、加温減圧や噴霧乾燥（スプレードライ）がある。【００３６】
本発明において、固体分散体を形成する際に、当該固体分散体中の非晶質安定化剤や非晶質化誘導剤の量によって、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶解性や安定性に影響することが明らかとなった。なお、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の水溶解度の改善は、粉末Ｘ線解析によって、非晶質化状態を確認することによっても行なった。【００３７】
本発明製剤は、固体の粉末状、顆粒状、塊状で得られる。本発明製剤が塊状で得られても粉砕等することによって、粉末を得ることができる。該粉末を顆粒剤や錠剤に含有することもできる。顆粒剤や錠剤で用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤等は従来から製剤学上で使用されているものを用いることができる。例えば、Ｄ−マンニトール等の賦形剤、カルメロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティング剤等がある。
【実施例】
【００３８】
以下に実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら制限されるものではない。【００３９】
（ＨＰＭＣＡＳを含有する製剤の製造法）
ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤として、トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド（Ｓ−２３６７）を、非晶質化誘導剤として尿素（和光純薬社製） またはサッカリンナトリウム（東洋製薬化成社製）を、非晶質安定化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート （ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、信越化学社製）を用いた。なお、Ｓ−２３６７は、ＷＯ０１／３７８２６国際公開パンフレット、ＷＯ０３／０７６３７４国際公開パンフレットの記載の方法に基づき製造した。
アセトンに表１で示す処方量のＳ−２３６７を加え完全に溶解させた後、処方量のＨＰＭＣＡＳを加えて溶解させた。次に、エタノールに処方量の尿素又はサッカリンナトリウムを加え、溶解させた。これらの溶解液をＳ−２３６７が１０〜２０重量％の場合は、２：１、３０〜５０重量％の場合は、９２：８の割合で混合し、Ｓ−２３６７の溶液を製造した後、スプレードライヤーＢ−２９０／Ｂ−２９５（ビュッヒ社製）を用い、出口温度８５℃で噴霧乾燥し、粉末状態とした。【００４０】
（溶出試験法） 
Ｓ−２３６７の含量が２０ｍｇに相当する固体分散体粉末について、第１５改正日本薬局方に規定の方法に従い溶出試験を行った。試験液中のＳ−２３６７の濃度は、自動サンプリングシステム (オートサンプラー Ｗ  ＰＡＳ−６１５（富山産業社製）、分光光度計ＵＶ−１７００（島津製作所社製））を用いて測定した。溶出試験条件は以下のとおりである。
・試験法：日局 第二法（パドル法）回転速度５０ｒｐｍ
・試験液：溶出試験液第二液（９００ｍＬ，３７℃）
・試験液採取時間：０、５、１０、１５、２０、２５、３０、４５、６０分
・検出波長：２４３ｎｍ
・層長：５ｍｍ【００４１】
（粉末Ｘ線回折）
固体分散体の粉末Ｘ線回折パターンを粉末Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２０００（リガク社製）を用いて調べた。【００４２】
（ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶出性に及ぼす含有量の影響）
尿素またはサッカリンナトリウムを製剤中に含まず、Ｓ−２３６７およびＨＰＭＣＡＳの含有比が表１に示す通りの製剤を上記方法により製造した。これらの製剤について、非晶質化を確認した後、上記方法によって溶出試験を行なった。
【表１】
2009038112.tif 000008
【００４３】
（結果）
図１に示す通り、いずれの製剤でもＸ線回折において、Ｓ−２３６７の結晶のピークは検出されず、Ｓ−２３６７が非晶質化していることが明らかとなった。一方、Ｓ−２３６７の溶解濃度を経時的に調べた結果、図２に示す通り、ＨＰＭＣＡＳの含有量が増加するほど、溶解濃度は増大し、ＨＰＭＣＡＳが７０重量％以上であれば、Ｓ−２３６７の溶解度（約３．５μｇ／ｍＬ）を上回った。【００４４】
（ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶出性に及ぼす尿素の影響）
表２〜５に示すとおり、Ｓ−２３６７を１０〜５０重量％、尿素を２〜１２重量％含有した製剤を製造し、非晶質化を確認した後、溶出挙動を調べた。
【表２】
2009038112.tif 000009
【表３】
2009038112.tif 000010
【表４】
2009038112.tif 000011
【表５】
2009038112.tif 000012
【００４５】
（結果）
図３〜図６には、Ｓ−２３６７の含量を１０、２０、３０および５０重量％とした製剤について、Ｘ線回折をおこなった結果を示す。その結果、いずれの製剤でもＳ−２３６７の結晶のピークは検出されず、Ｓ−２３６７が非晶質化していることが明らかとなった。
図７〜図１０には、Ｓ−２３６７の含量を１０、２０、３０および５０重量％とした製剤について、Ｓ−２３６７の溶解濃度を経時的に調べた結果を示す。その結果、Ｓ−２３６７が１０、２０、３０重量％の製剤の場合、尿素の含有量が多くなれば、溶出速度が高まることが明らかとなったが、５０重量％の製剤の場合、尿素を添加しても、ほとんど溶出速度が変わらず、Ｓ−２３６７の水溶解度以下であった。【００４６】
（製剤を経時保存した場合のＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の安定性に及ぼす尿素の影響）
Ｓ−２３６７が２０重量％の固形製剤（参考例２、実施例２、３、比較例２、３）を６０℃、１週間経時保存し、粉末Ｘ線解析をおこなって、Ｓ−２３６７の結晶性を確認した。【００４７】
（結果）
図１１に示すように、尿素が０〜４重量％の製剤（参考例２、実施例２、３）では、６０℃で一週間保存後も粉末Ｘ線解析においてＳ−２３６７の結晶のピークは検出されず、Ｓ−２３６７が非晶質化していることが明らかとなった。これに対し、尿素が８、１２重量％の製剤（比較例２、３）では、６０℃で一週間保存後の粉末Ｘ線回折チャートにＳ−２３６７の主結晶ピーク（２θ＝１６．９、１７．９゜）が検出され、尿素の量が多い場合には、溶出性は改善されるものの、固体分散体が結晶化しやすくなることが明らかとなった。【００４８】
（ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶出性に及ぼすサッカリンナトリウムの影響）
表６に示すとおり、Ｓ−２３６７を２０重量％、サッカリンナトリウムおよびＨＰＭＣＡＳを含有した製剤を製造し、非晶質化を確認した後、溶出挙動を調べた。
【表６】
2009038112.tif 000013
【００４９】
（結果）
図１２に示す通り、いずれの製剤の粉末Ｘ線解析において、Ｓ−２３６７の結晶のピークは検出されず、Ｓ−２３６７が非晶質化していることが明らかとなった。一方、Ｓ−２３６７の溶解濃度を経時的に調べた結果、図１３に示す通り、サッカリンナトリウムを含有した製剤（実施例５、６）では、サッカリンナトリウムを含有しない製剤（参考例２）に比べ溶出速度が高まることが明らかとなった。また、サッカリンナトリウムが１０重量％に比べ、４重量％にした製剤において、溶出速度が高まった。【００５０】
（ＨＰＭＣＰを含有した製剤製造法）
ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤として、トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド（Ｓ−２３６７）を、非晶質化誘導剤として尿素（和光純薬社製）を、非晶質安定化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート (グレード：ＨＰ５５、置換度タイプ：２００７３１、Samsung Fine Chemicals社製、ＨＰＭＣＰ)を用いた。なお、Ｓ−２３６７は、ＷＯ０１／３７８２６国際公開パンフレット、ＷＯ０３／０７６３７４国際公開パンフレットの記載の方法に基づき製造した。アセトンに表７の処方量のＳ−２３６７を加え完全に溶解させた後、処方量のＨＰＭＣＰを加えて溶解させた。次に、エタノールに処方量の尿素を加え溶解させた。これらの溶解液を、尿素が０重量％の場合には１：０、尿素が４重量％の場合には５．６４：１の割合で混合し、Ｓ−２３６７溶液を製造した後、スプレードライヤー Ｂ−２９０／Ｂ−２９５ (ビュッヒ社製) を用い、出口温度８０℃で噴霧乾燥し、粉末状態とした。【００５１】
（溶出試験法）
Ｓ−２３６７の含量が２０ｍｇに相当する固体分散体粉末について、第１６改正日本薬局方に規定の方法に従い溶出試験を行った。試験液中のＳ−２３６７の濃度は、液体クロマトグラフ (Agilent社製 １１００シリーズ) を用いて測定した。溶出試験の条件、液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）の条件は以下のとおりである。
・溶出試験の条件
試験法：日局 第二法（パドル法）回転速度５０ｒｐｍ
試験液：溶出試験液第二液 (９００ｍＬ、３７℃)
試験液採取時間：０、５、１０、１５、３０、６０分
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍのフィルターでろ過した後、ろ液をメタノールで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法で測定した。
・ＨＰＬＣ条件
測定波長：２４２ｎｍ
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  Ｃ１８  ＭＧ、３μｍ、３．０×５０ｍｍ、資生堂
カラム温度：３５℃
移動相：ＨＰＬＣ用メタノール／水混液（２７：７３）
流量：約０．６ｍＬ／分
注入量：１５μＬ
溶解濃度の計算法は、以下の式にそれぞれの数値を代入した。
（式１）
2009038112.tif 000014
【００５２】
（粉末Ｘ線回折）
固体分散体の粉末Ｘ線回折パターンは、粉末Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ  ＩＩＩ（リガク社製）を用いて調べた。【００５３】
（ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶出性に及ぼす含有量の影響）
尿素またはサッカリンナトリウムを製剤中に含まず、Ｓ−２３６７およびＨＰＭＣＰの含有比が表７に示す通りの製剤を上記方法により製造した。これらの製剤について、非晶質化を確認した後、上記方法によって溶出試験を行なった。
【表７】
2009038112.tif 000015
【００５４】
（結果）
図１４に示す通り、いずれの製剤でもＸ線回折において、Ｓ−２３６７の結晶のピークは検出されず、Ｓ−２３６７が非晶質化していることが明らかとなった。一方、Ｓ−２３６７の溶解濃度を経時的に調べた結果、図１５に示す通り、ＨＰＭＣＰの含有量が増加するほど、溶解濃度は増大した。【００５５】
（ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶出性に及ぼす尿素の影響）
表８に示すとおり、Ｓ−２３６７を１５重量％、尿素を０〜４重量％含有した製剤を製造し、非晶質化を確認した後、溶出挙動を調べた。
【表８】
2009038112.tif 000016
【００５６】
（結果）
図１６には、Ｓ−２３６７の含量を１５重量％とし、尿素を０〜４重量％含有した製剤について、Ｘ線回折をおこなった結果を示す。その結果、いずれの製剤でもＳ−２３６７の結晶のピークは検出されず、Ｓ−２３６７が非晶質化していることが明らかとなった。
図１７には、Ｓ−２３６７の含量を１５重量％とした製剤について、Ｓ−２３６７の溶解濃度を経時的に調べた結果を示す。その結果、尿素を４％配合すれば、Ｓ−２３６７の溶出速度が高まることが明らかとなった。【００５７】
（製剤を経時保存した場合のＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の安定性に及ぼす尿素の影響）
表９に示す製剤を６０℃、１週間経時保存し、粉末Ｘ線解析をおこない、Ｓ−２３６７の結晶性を確認した。
【表９】
2009038112.tif 000017
【００５８】
（結果）
図１８には、製剤製造直後の粉末Ｘ線回折を示すが、Ｓ−２３６７特有の結晶ピークは観察されなかった。図１９には、６０℃で一週間保存後の粉末Ｘ線回折を示したが、Ｓ−２３６７が１５重量％であるならば、Ｓ−２３６７特有の結晶ピークは検出されず、非晶質化していることが明らかとなった。これに対し、Ｓ−２３６７を２０重量％以上配合した製剤（比較例５、６、７）であれば、６０℃で一週間保存後の粉末Ｘ線回折チャートにＳ−２３６７の主結晶ピーク（２θ＝１６．９、１７．９゜）が検出され、結晶化することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明製剤であれば、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の水溶解性を改善することができ、しかも安定性の高い製剤を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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