(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2009502837.tif 000290[式中、Ａは所望により置換されていてもよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｂは所望により置換されていてもよい単環式窒素含有ヘテロアリール基を表し、ａ)Ｒ１およびＲ２は水素または特定の置換基を表すか、またはｂ)Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基は式(ＩＩａ)および(ＩＩｂ)：【化２】2009502837.tif 000291(ＩＩａ)の部分から選択される部分を形成する]で示される化合物を提供する。これらの化合物は、例えば、喘息の処置において、Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストとして有用である。
2009502837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2009502837.tif 000283
[式中、
Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチルおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式窒素含有ヘテロアリール基を表し；
ａ)Ｒ１が式：
【化２】
2009502837.tif 000284
{式中、Ｌは、直接結合、−(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＲ’−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ’−からなる群から選択される架橋基を表し；
Ｒ’およびＲ”は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から独立に選択され；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｇは、水素原子ならびにＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよび飽和または不飽和複素環式基からなる群から選択され(このアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、カルボキシおよびシアノ基から選択される１以上の置換基で置換されている)；
そして、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−(ＣＯ)−、−ＮＨ２、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−(ＣＯ)−およびシアノ基から選択される基を表す(このアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は非置換であるか、あるいは１個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されている)}を表すか、または
ｂ)Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(ＩＩａ)および(ＩＩｂ)：
【化３】
2009502837.tif 000285
{式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、飽和複素環式環、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択される基から選択され(このアリールまたはヘテロアリール部分は置換されていないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイルおよびカルボキシから選択される１以上の基で置換されている)；
Ｒｂは、水素、ハロゲン原子、ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アリール−Ｃ１−４アルキルアミノおよび−ＮＨ２から選択される基から選択される}
の部分から選択される部分を形成するかのいずれかである]
で示される化合物、ならびにその医薬上許容される塩およびＮ−オキシド(ただし、この化合物は、Ｎ−[６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−ピリジン−２−イルピラジン−２−イル]ベンズアミド、Ｎ−[３−エトキシカルボニル−６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−ピリジン−２−イル−ピラジン−２−イル]−ベンズアミドおよびＮ−[３−エトキシカルボニル−６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−ピリジン−２−イル−ピラジン−２−イル]−ホルムアミドから選択されるものではない)。
【請求項２】
Ａが所望により置換されていてもよい単環式５員もしくは６員の複素環式環または所望により置換されていてもよいフェニル環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが所望により置換されていてもよいピリジン、オキサゾール、フラン、ピラゾール、ピラジンまたはフェニル基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが所望により置換されていてもよいピリジン、オキサゾール、フランまたはピラゾール基を表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
基Ａが、置換されていないか、あるいはアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されているピリジン環を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
基Ａが、置換されていないか、あるいは１または２個のハロゲン原子で置換されているピリジン環を表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
基Ａが、置換されていないか、あるいは１個のハロゲン原子で置換されているピリジン環を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが１または２個の窒素原子を有する所望により置換されていてもよい単環式５員もしくは６員の複素環式環を表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが所望により置換されていてもよいピリジンまたはピリミジン基を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
基Ｂが、置換されていないか、あるいは１または２個のハロゲン原子で置換されているピリジン環を表す、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
基Ｂが、置換されていないか、あるいはハロゲン原子で置換されているピリジン環を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が式：
【化４】
2009502837.tif 000286
[式中、Ｌは、直接結合または基−(ＣＯ)−を表し；
Ｒ’およびＲ”は、水素原子およびメチル基からなる群から独立に選択され；
ｎは、０〜６の整数であり；そして
Ｇは、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される(このＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換されている)]
の基を表す、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇが水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される(このアリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換されている)、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が式：
【化５】
2009502837.tif 000287
[式中、Ｌは基−(ＣＯ)−を表し、
Ｒ’およびＲ”は、水素原子およびメチル基からなる群から独立に選択され；
ｎは、０〜６の整数である；そして
Ｇは、水素原子、およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される]
の基を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが水素原子およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよいＣ３−５シクロアルキル基を表し、そして
ｎが０〜３の整数である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素原子を表す、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(ＩＩａ)または(ＩＩｂ)：
【化６】
2009502837.tif 000288
[式中、
Ｒａは、Ｃ３−８シクロアルキル、飽和複素環式環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され(このアリールまたはヘテロアリール部分は置換されていないか、あるいは１以上のハロゲン原子で置換されている)；そして
Ｒｂは水素原子を表す]
の部分を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(ＩＩｂ)：
【化７】
2009502837.tif 000289
[式中、Ｒａは、Ｃ３−８シクロアルキル、飽和複素環式環、アリールおよびヘテロアリール基から選択される(このアリールまたはヘテロアリール部分は置換されていないか、あるいは１以上のハロゲン原子で置換されている)]
の残部を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン、
６−(３−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン、
６−(３−フルオロフェニル)−５−(１,３−チアゾール−５−イル)ピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−アミン、
５−ピリジン−４−イル−６−(２−チエニル)ピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−アミン、
５−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)ピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−アミン、
６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
５,６−ジピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(５−メチル−２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
６−(２−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(３−クロロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(１,３−オキサゾール−５−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(１,３−オキサゾール−２−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−２−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]−２,２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
６−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]プロパンアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]−２−メチルプロパンアミド、
２−シクロペンチル−Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
４−フルオロ−Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]尿素、
Ｎ−{６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−イル}アセトアミド、
Ｎ−{６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−イル}シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−ピリジン−４−イル−６−(２−チエニル)ピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)アセトアミド、
Ｎ−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素、
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ’−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素、
Ｎ−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素、
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ’−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素、
６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−Ｎ−１,３−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−(５,６−ジピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
３−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−カルボニトリル、
３−エチニル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−３−(フェニルエチニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
３−エチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[３−シアノ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[３−エチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
５−フェニル−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
３−アミノ−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−オール、
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン、
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−(３−メチルフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−(２−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン、
６−(２−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−クロロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン、
６−(３−クロロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン、
６−(３−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−オール、
６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
２−シクロペンチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
２,６−ジ−２−フリル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(２−フリル)−２−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(２−フリル)−２,５−ジピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(２−フリル)−２−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(２−フリル)−２−ピラジン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(５−メチル−２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−(１−ベンゾフラン−２−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン、
２−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２−オール、
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン、
６−(２−フリル)−２−ピリジン−３−イル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン、
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−オール、
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−メチル−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−チエニル)ピラジン−２,３−ジアミン、
５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−チエニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
３−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
３−(２−フリル)−６−フェニル−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
６−シクロヘキシル−３−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン、
５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
１−シクロプロピル−３−(６−(ピリジン−２−イル)−５−(ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)尿素、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５,６−ビス(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−キノリン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(５−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(１−オキシドピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリミジン−５−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,２’−ビピラジン−６−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[６−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]プロパンアミド、
２−シクロペンチル−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロペンタンカルボキサミド、
３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]プロパンアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]−２−モルホリン−４−イルアセトアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−(１−オキシドピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[６−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
６−(４−フルオロフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３,６−ジピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
４−[２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−６−イル]ベンゾニトリル、
４−[２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−６−イル]ベンズアミド、
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２,３−ジアミン、
２−(４−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−２−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
２−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−モルホリン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピラジン−２−アミン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピラジン−２−アミン
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
アデノシンＡ２Ｂ受容体の拮抗作用により改善できる病態または疾病の処置に用いるための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか一項で定義された化合物を医薬上許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２３】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善できる病態または疾病の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項２４】
前記の病態または疾病が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖疾患、糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善できる病態または疾病に罹患している対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜２０のいずれか一項で定義された化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記の病態または疾病が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖疾患、糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
(ｉ)請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と、
(ｉｉ)ヒトまたは動物の身体の処置に同時使用、個別使用または逐次使用するための(１)Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド(cortiocosteroids)、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼ阻害剤、(７)ｐ３８キナーゼ阻害剤、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニストおよび(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニストから選択される別の化合物
を含む、組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体の新規なアンタゴニストに関する。これらの化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺繊維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、網膜症、糖尿病、炎症性胃腸管障害、および／または自己免疫疾患などのＡ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善できることが知られている疾病または障害の処置、予防または抑制に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーのメンバーである特定の細胞膜受容体を介していくつかの生体機能を調節する。Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３という４つの異なるアデノシン受容体が同定され、分類されている。
【０００３】
Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプ(Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402参照)は様々なヒトおよびマウス組織で確認されており、血管の緊張、平滑筋の成長、脈管形成、肝グルコースの産生、内臓の運動、腸管分泌、および肥満細胞の脱顆粒の調節に関与している。
【０００４】
アデノシン受容体の活性化により媒介される生理作用という点で、最近、数種のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストが喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖疾患および／または糖尿病の処置または予防向けに開示されている。例えば、ＷＯ０３／０６３８００、ＷＯ０３／０４２２１４、ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０２／４２２９８、ＥＰ１２８３０５６、ＷＯ０１／１６１３４、ＷＯ０１／０２４００、ＷＯ０１／６０３５０またはＷＯ００／７３３０７参照。
【発明の開示】
【０００５】
今般、ある種のピラジン誘導体はＡ２Ｂアデノシン受容体の新規な有力なアンタゴニストであり、従って、これらの疾病の処置または予防に使用可能であることが見出された。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、該化合物を製造する方法、有効量の該化合物を含む医薬組成物、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善できる病態または疾病の処置のための薬剤の製造における該化合物の使用、および本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善できる病態または疾病の処置方法を提供することである。
【０００７】
よって、本発明は式(Ｉ)
【化１】
2009502837.tif 000003
[式中、
Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチルおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式窒素含有ヘテロアリール基を表し；
ａ)Ｒ１が式：
【化２】
2009502837.tif 000004
{式中、Ｌは、直接結合、−(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＲ’−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ’−からなる群から選択される架橋基を表し；
Ｒ’およびＲ”は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から独立に選択され；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｇは、水素原子ならびにＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよび飽和または不飽和複素環式基からなる群から選択され(このアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、カルボキシおよびシアノ基から選択される１以上の置換基で置換されている)；
そして、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−(ＣＯ)−、−ＮＨ２、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−(ＣＯ)−およびシアノ基から選択される基を表す(このアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は非置換であるか、あるいは１個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されている)}を表すか、または
【０００８】
ｂ)Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(ＩＩａ)および(ＩＩｂ)：
【化３】
2009502837.tif 000005
{式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、飽和複素環式環、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択される基から選択され(このアリールまたはヘテロアリール部分は置換されていないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイルおよびカルボキシから選択される１以上の基で置換されている)；
Ｒｂは、水素、ハロゲン原子、ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アリール−Ｃ１−４アルキルアミノおよび−ＮＨ２から選択される基から選択される}
の部分から選択される部分を形成するかのいずれかである]
で示される新規なピラジン誘導体、ならびにその医薬上許容される塩およびＮ−オキシドを対象とする(ただし、この化合物は、Ｎ−[６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−ピリジン−２−イルピラジン−２−イル]ベンズアミド、Ｎ−[３−エトキシカルボニル−６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−ピリジン−２−イル−ピラジン−２−イル]−ベンズアミドおよびＮ−[３−エトキシカルボニル−６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−ピリジン−２−イル−ピラジン−２−イル]−ホルムアミドから選択されるものではない)。
【０００９】
本明細書において、アルキルまたは低級アルキルとは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい直鎖型または分枝型の炭化水素基を包含する。これらのアルキル基上の好ましい置換基(substiuents)はハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
【００１０】
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基が挙げられる。
【００１１】
本明細書において、アルキニルとは、１または２個、好ましくは１個の三重結合を含む２〜８個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい直鎖基または分枝基を包含する。このアルキニル基は好ましくは置換されていないか、またはハロゲン原子で置換されている。
【００１２】
例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イルおよび１−メチル−プロピン−２−イルが挙げられる。
【００１３】
本明細書において、シクロアルキルとは飽和炭素環式基を包含し、特に断りのない限り、シクロアルキル基は一般に３〜７個の炭素原子を有する。
【００１４】
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基が２個以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。これらのシクロアルキル基上の好ましい置換基(substiuents)はハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
【００１５】
本明細書において、特に断りのない限り、アリール基とは一般に、フェニルまたはナフチル、アントラニルまたはフェナントリルなどＣ５−Ｃ１４単環式または多環式アリール基を包含する。所望により置換されていてもよいフェニルが好ましい。アリール基が２個以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。これらのアリール基上の好ましい置換基はハロゲン原子、ならびに−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｒ３、および−ＮＨＲ３から選択される基である。ハロゲン原子が特に好ましい。
【００１６】
本明細書において、特に断りのない限り、ヘテロアリール基とは一般に、少なくとも１つの複素芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員環構造を包含する。ヘテロアリール基は単環であっても、または少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２以上の縮合環であってもよい。
【００１７】
単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニルおよびピラゾリル基が挙げられる。ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニルおよびピリミジニル基が好ましい。
【００１８】
ヘテロアリール基が２個以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。これらのヘテロアリール基上の好ましい置換基(substiuents)はハロゲン原子、ならびに−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｒ３、および−ＮＨＲ３から選択される基である。
【００１９】
本明細書において、複素環式基とは一般に、１以上、例えば、１、２、３または４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、５員、６員または７員基などの複素芳香族または非芳香族、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環を包含する。非飽和ヘテロシクリル基が好ましい。複素環式基は単環であっても、または少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２以上の縮合環であってもよい。ヘテロシクリル基が２以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２０】
単環式窒素含有複素環式基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、および３−アザ−テトラヒドロフラニルが挙げられる。ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが好ましい基である。
【００２１】
ヘテロシクリル基が２個以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。これらのアリール基上の好ましい置換基(substiuents)はハロゲン原子、ならびに−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｒ３、および−ＮＨＲ３から選択される基である。ハロゲン原子が特に好ましい。
【００２２】
本明細書において、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖または環のいくつかは「所望により置換されていてもよい」。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が非置換型であっても、またはいずれかの位置で１以上、例えば、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、これにより、これら非置換型の原子、基、部分、鎖または環に結合している水素原子は、化学的に許容される原子、基、部分、鎖または環で置換されていることを意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２３】
本明細書において、ハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、一般にはフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。接頭辞として用いる場合のハロも同義である。
【００２４】
本明細書において、医薬上許容される塩とは、医薬上許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬上許容される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸などの無機酸と、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸(シクラミン酸)またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の双方を含む。医薬上許容される塩基としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)水酸化物ならびに例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンなどの有機塩基を含む。
【００２５】
本発明の他の好ましい塩としては第四級アンモニウム化合物があり、この場合、１当量の陰イオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と会合する。Ｘ−は、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンなどの種々の無機酸の陰イオン、または例えば酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンなどの有機酸の陰イオンであり得る。Ｘ−は好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩素イオン、臭素イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
【００２６】
本明細書において、Ｎ−オキシドは、通常の酸化剤を用い、その分子中に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【００２７】
一態様では、本発明はまた、式(Ｉ)：
【化４】
2009502837.tif 000006
[式中、
Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチルおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式窒素含有ヘテロアリール基を表し；
ａ)Ｒ１が式：
【化５】
2009502837.tif 000007
{式中、Ｌは、直接結合、−(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＲ’−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ’−からなる群から選択される架橋基を表し；
Ｒ’およびＲ”は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から独立に選択され；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｇは、水素原子ならびにＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよび飽和または不飽和複素環式基からなる群から選択され(このアリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチルおよびシアノ基から選択される１以上の置換基で置換されている)；
そして、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−(ＣＯ)−、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−(ＣＯ)−およびシアノ基から選択される基を表す(このアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は非置換であるか、あるいは１個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されている)}を表すか、または
【００２８】
ｂ)Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(ＩＩａ)および(ＩＩｂ)：
【化６】
2009502837.tif 000008
{式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、飽和複素環式環、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択される基から選択され(このアリールまたはヘテロアリール部分は置換されていないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される１以上の基で置換されている)；
Ｒｂは、水素、ハロゲン原子、ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アリール−Ｃ１−４アルキルアミノおよび−ＮＨ２から選択される基から選択される}
の部分から選択される部分を形成するかのいずれかである]
で示される新規なピラジン誘導体、ならびにその医薬上許容される塩およびＮ−オキシドを対象とする(ただし、この化合物は、Ｎ−[６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−ピリジン−２−イルピラジン−２−イル]ベンズアミド、Ｎ−[３−エトキシカルボニル−６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−ピリジン−２−イル−ピラジン−２−イル]−ベンズアミドおよびＮ−[３−エトキシカルボニル−６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−ピリジン−２−イル−ピラジン−２−イル]−ホルムアミドから選択されるものではない)。
【００２９】
本発明の一態様では、基Ｇは水素原子ならびにＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよび飽和または不飽和非芳香族複素環式基からなる群から選択され、これらのアリール基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチルおよびシアノ基から選択される１以上の置換基で置換されている。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は、Ａが所望により置換されていてもよい単環式５員もしくは６員の複素環式環、または所望により置換されていてもよいフェニル環を表すものである。より好ましくは、Ａは所望により置換されていてもよいピリジン、オキサゾール、フラン、ピラゾール、ピラジンまたはフェニル基を表し；いっそうより好ましくは、Ａは所望により置換されていてもよいピリジン、オキサゾール、フランまたはピラゾール基を表す。より好ましくは、Ａは、置換されていないか、あるいはアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されているピリジン環を表し；いっそうより好ましくは、Ａは、置換されていないか、あるいはハロゲン原子で置換されているピリジン環を表す。なおいっそう好ましくは、Ａは、置換されていないか、あるいは１または２個のハロゲン原子で置換されているピリジン環を表し；より好ましくは、Ａは、置換されていないか、あるいは１個のハロゲン原子で置換されているピリジン環を表す。
【００３１】
本発明のもう１つの態様では、基Ｂは、１または２個の窒素原子を有し、所望により置換されていてもよい単環式、５員もしくは６員の複素環式環を表す。より好ましくは、Ｂは、所望により置換されていてもよいピリジンまたはピリミジン基を表す。いっそうより好ましくは、Ｂは、置換されていないか、あるいは１または２個のハロゲン原子で置換されているピリジン環を表し；より好ましくは、Ｂは、置換されていないか、あるいは１個のハロゲン原子で置換されているピリジン環を表す。
【００３２】
本発明の別の態様では、Ｒ１は式：
【化７】
2009502837.tif 000009
[式中、Ｌは、直接結合または基−(ＣＯ)−を表し、
Ｒ’およびＲ”は、水素原子およびメチル基からなる群から独立に選択され、
ｎは、０〜６の整数であり、そして、
Ｇは、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される(このＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換されている)]
の基を表す。
【００３３】
本発明のさらに別の態様では、Ｇは、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択され、これらのアリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換されている。
【００３４】
より好ましくは、Ｒ１は式：
【化８】
2009502837.tif 000010
[式中、Ｌは基−(ＣＯ)−を表し、
Ｒ’およびＲ”は、水素原子およびメチル基からなる群から独立に選択され、
ｎは、０〜６の整数であり、そして、
Ｇは、水素原子およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される]
の基を表す。
【００３５】
いっそうより好ましくは、Ｒ１は式：
【化９】
2009502837.tif 000011
[式中、Ｌは基−(ＣＯ)−を表し、
Ｒ’およびＲ”は水素原子およびメチル基からなる群から独立に選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、そして、
Ｇは、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換されているＣ３−８シクロアルキル基を表す]
の基を表す。
【００３６】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ２は水素原子を表す。
【００３７】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基は式(ＩＩａ)または(ＩＩｂ)：
【化１０】
2009502837.tif 000012
[式中、Ｒａは、Ｃ３−８シクロアルキル、飽和複素環式環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され(このアリールまたはヘテロアリール部分は置換されていないか、あるいは１以上のハロゲン原子で置換されている)、そして、
Ｒｂは水素原子を表す]
の部分を形成する。
【００３８】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基は式(ＩＩｂ)：
【化１１】
2009502837.tif 000013
[式中、Ｒａは、Ｃ３−８シクロアルキル、飽和複素環式環、アリールおよびヘテロアリール基から選択される(このアリールまたはヘテロアリール部分は置換されていないか、あるいは１以上のハロゲン原子で置換されている)]
の部分を形成する。
【００３９】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善できる病態または疾病の処置を目的とした薬剤の製造におけるそれらの使用のための本発明の特定の個々の化合物としては、
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン、
６−(３−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン、
６−(３−フルオロフェニル)−５−(１,３−チアゾール−５−イル)ピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−アミン、
５−ピリジン−４−イル−６−(２−チエニル)ピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−アミン、
５−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)ピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−アミン、
６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
５,６−ジピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(５−メチル−２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
６−(２−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(３−クロロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(１,３−オキサゾール−５−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(１,３−オキサゾール−２−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−２−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]−２,２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
【００４０】
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
６−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]プロパンアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]−２−メチルプロパンアミド、
２−シクロペンチル−Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
４−フルオロ−Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]尿素、
Ｎ−{６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−イル}アセトアミド、
Ｎ−{６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−イル}シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−ピリジン−４−イル−６−(２−チエニル)ピラジン−２−イル]アセトアミド、
【００４１】
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)アセトアミド、
Ｎ−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素、
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ’−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素、
Ｎ−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素、
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ’−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素、
６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−Ｎ−１,３−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−(５,６−ジピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
３−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−カルボニトリル、
３−エチニル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
６−(２−フリル)−３−(フェニルエチニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
【００４２】
６−(２−フリル)−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
３−エチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[３−シアノ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[６−(２−フリル)−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[３−エチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
５−フェニル−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
３−アミノ−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−オール、
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン、
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−(３−メチルフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−(２−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン、
６−(２−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−クロロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン、
６−(３−クロロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン、
６−(３−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−オール、
６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
２−シクロペンチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
【００４３】
２,６−ジ−２−フリル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(２−フリル)−２−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(２−フリル)−２,５−ジピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(２−フリル)−２−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
６−(２−フリル)−２−ピラジン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(５−メチル−２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−(１−ベンゾフラン−２−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン、
２−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２−オール、
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン、
６−(２−フリル)−２−ピリジン−３−イル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン、
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−オール、
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−メチル−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン、
５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−チエニル)ピラジン−２,３−ジアミン、
【００４４】
５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−チエニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
３−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
３−(２−フリル)−６−フェニル−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
６−シクロヘキシル−３−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン、
５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
１−シクロプロピル−３−(６−(ピリジン−２−イル)−５−(ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)尿素、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５,６−ビス(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−キノリン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(５−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(１−オキシドピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリミジン−５−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,２’−ビピラジン−６−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[６−(２−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
【００４５】
Ｎ−[６−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]プロパンアミド、
２−シクロペンチル−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロペンタンカルボキサミド、
３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]プロパンアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]−２−モルホリン−４−イルアセトアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−(１−オキシドピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
【００４６】
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド、
Ｎ−[６−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
６−(４−フルオロフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３,６−ジピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
４−[２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−６−イル]ベンゾニトリル、
４−[２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−６−イル]ベンズアミド、
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２,３−ジアミン、
２−(４−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−２−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
２−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−モルホリン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピラジン−２−アミン、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピラジン−２−アミン
が挙げられる。
【００４７】
特に興味深いものは、
６−(３−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン、
Ｎ−[６−(１,３−オキサゾール−５−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−２−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ’−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素、
Ｎ−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
６−(２−フリル)−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン、
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン、
６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン、
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,２’−ビピラジン−６−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
６−(４−フルオロフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３,６−ジピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン、
である。
【００４８】
一般式(Ｉ)の化合物、特に、Ａ、ＢおよびＲ１が以上に定義された通りであり、Ｒ２が水素であるもの(一般式(Ｉａ))は図１に示される合成スキームに従って製造することができる。
図１
【化１２】
2009502837.tif 000014
【００４９】
０℃〜８０℃の範囲の温度で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたは水などの極性溶媒中、２−アミノ−６−クロロピラジン(ＩＩＩ)を、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはヨウ素などのヨウ素化剤で処理することにより、一般式(ＩＶ)の化合物が得られる。２５℃〜２００℃の間の温度で、トルエンまたはジオキサンなどの溶媒中、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の水溶液の存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(１：１)などのパラジウム触媒を用い、Ｂのボロン酸またはボロン酸誘導体を用いて、２−アミノ−６−クロロ−５−ヨードピラジン(ＩＶ)の位置選択的な鈴木カップリングを行うと、一般式(Ｖ)の化合物が得られる。
【００５０】
同様に、２５℃〜２００℃の間の温度で、キシレンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などのパラジウム触媒の存在下で、Ｂの有機スズ誘導体を用い、２−アミノ−６−クロロ−５−ヨードピラジン(ＩＶ)のＳｔｉｌｌｅクロスカップリングを行っても、一般式(Ｖ)の化合物が得られる。
【００５１】
同様に、２５℃〜１８０℃の間の温度で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などのパラジウム触媒の存在下で、Ｂの有機亜鉛誘導体を用い、２−アミノ−６−クロロ−５−ヨードピラジン(ＩＶ)の根岸クロスカップリングを行っても、一般式(Ｖ)の化合物が得られる。
【００５２】
上記のＰｄ触媒反応の標準的な手順下、Ａの対応するボロン酸、ボロン酸誘導体、有機スズ誘導体または有機亜鉛誘導体を用い、式(Ｖ)の化合物のさらなる鈴木、Ｓｔｉｌｌｅまたは根岸カップリングを行うと、２−アミノピラジン(ＶＩ)が得られる。
【００５３】
別の合成経路では、上記のＰｄ触媒反応の標準的な手順下、Ａの対応するボロン酸、ボロン酸誘導体、有機スズ誘導体または有機亜鉛誘導体を用い、鈴木、Ｓｔｉｌｌｅまたは根岸カップリング反応により、２−アミノ−６−クロロピラジン(ＩＩＩ)から出発して２−アミノピラジン(ＶＩ)を製造し、式(ＶＩＩ)の化合物を得ることもできる。
【００５４】
次に、０℃〜１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｂｒ２、Ｉ２またはＮ−ハロスクシンイミドなどの試薬を用い、式(ＶＩＩ)の化合物の位置選択的臭化またはヨウ化を行うと、式(ＶＩＩＩ)の化合物が得られる。上記のＰｄ触媒反応の標準的な手順下、Ｂの対応するボロン酸、有機スズ誘導体または有機亜鉛誘導体を用い、式(ＶＩＩＩ)の化合物の鈴木、Ｓｔｉｌｌｅまたは根岸カップリング反応をさらに行うと、式(ＶＩ)の化合物が得られる。
【００５５】
Ｒ１が式−Ｌ−(ＣＲ’Ｒ”)ｎ−Ｇの基を表し、Ｌが−(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＲ’−、−ＳＯ２−および−(ＳＯ２)ＮＲ’−から選択される架橋基を表す一般式(Ｉａ)の化合物は、２５℃〜１００℃の間の温度で、便宜な有機塩基(トリエチルアミンなど)または無機塩基の存在下、ＴＨＦまたはピリジンなどの非極性有機溶媒中、式(ＶＩ)の化合物を無水物、酸塩化物、アシルカーボネート、イソシアネート、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルなどのアシル化剤で処理し、最後に、ジエチルカルボジイミドなどのカップリング剤を用い、カルボン酸でアシル化することにより製造される。
【００５６】
同様に、一般式(ＩＶ)および(Ｖ)の化合物は、上記の一般的カップリング手順を用い、それぞれ一般式(ＩＸ)および(Ｘ)の化合物へ変換することができる。
【００５７】
式(ＩＸ)の化合物は、式(ＩＶ)の化合物から式(Ｖ)の化合物への変換に関して上記した手順を用い、式(Ｘ)の化合物へ変換することができる。
【００５８】
同様に、式(Ｘ)の化合物は、式(Ｖ)の化合物から式(ＶＩ)の化合物への変換に関して上記した手順を用い、式(Ｉａ)の化合物へ変換することもできる。
【００５９】
Ｒ１が式−Ｌ−(ＣＲ’Ｒ”)ｎ−Ｇの基であり、Ｌが直接結合を表し、Ｇがアリールまたはヘテロアリール基を表す一般式(Ｉａ)の化合物もまた、一般式(ＶＩ)の化合物を対応するハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール(好ましくは、臭化物、ヨウ化物または塩化物)で処理することにより製造することができる。この反応は、アミンのアリール化のためのパラジウムおよび／または銅を触媒とする一般法を用いて行う(参照文献としては、Yin, J. et al. Org. Lett. 2002, 4(20), 3481およびBuchwald S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421を参照)。
【００６０】
一般式(Ｉ)の化合物、特に、ＡおよびＲ１が上記で定義された通りであり、Ｒ２が水素であり、Ｂが所望により置換されていてもよいピリミジン環であるもの(一般式(Ｉｂ))は、図２に示す合成スキームに従って製造することができる。
図２
【化１３】
2009502837.tif 000015
【００６１】
Ｘが臭素、塩素またはヨウ素原子を表す一般式(ＶＩＩＩ)のハロピラジンを、２５℃〜１８０℃の間の温度で、炭酸カリウムなどの塩基の水溶液の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ブチルビニルエーテルなどのアルキルビニルエーテル誘導体、酢酸パラジウム(ＩＩ)などのパラジウム触媒、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(ＤＰＰＰ)などのホスフィン配位子、ナフタレンを用い、Ｈｅｃｋカップリング条件下で処理すると、一般式(ＸＩ)の化合物が得られる。２５℃〜１１０℃の間の温度にて、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールでさらに処理すると、一般式(ＸＩＩ)の化合物が得られる。
【００６２】
これらの生成物を次に、５０℃〜１８０℃の間の温度で、エタノール、トルエンまたはそれらの混合物などの溶媒中、対応するアミジン(Ｒ＝Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、アリールまたはヘテロアリールの場合)、イミドチオカルバメート(ＲがＣ１−４アルキルチオの場合)またはグアニジン(Ｒ＝モノまたはジアルキルアミノの場合)と反応させることにより、対応するピリミジン誘導体(ＸＩＩＩ)へと環化する。一般に、アルキルチオピリミジンは、シアニドまたはジアルキルアミンまたはハリドなどの便宜な求核試薬によりアルキルチオ基または対応するスルホンの求核置換により異なった置換のピリミジンへと変換することができる。一般式(Ｉｂ)の化合物は化合物(ＶＩ)から化合物(Ｉａ)の合成に関して上記した一般手順を用いて製造される。
【００６３】
一般式(Ｉ)の化合物、特に、Ａ、ＢおよびＲ１が上記で定義された通りであり、Ｒ２が水素でないものは、図３に示す合成スキームに従って製造することができる。
図３
【化１４】
2009502837.tif 000016
【００６４】
一般式(ＸＩＶ)の化合物は、０℃〜１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒またはＤＭＳＯ−水混合物中、Ｂｒ２またはＮ−ハロスクシンイミドなどの試薬を用い、式(ＶＩ)の化合物のハロゲン化を行うことにより製造される。これらの化合物は、Ｒ２がハロゲン原子である本発明の化合物に相当する。
【００６５】
一般式(ＸＶ)の化合物、特に、ＡおよびＢが上記で定義された通りであり、Ｒ２がＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノまたはシアノであるものは、式(ＸＩＶ)の化合物から、０℃〜１８０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中、適当なアルコキシド、チオアルコキシド、アミンまたはシアニドによりこのハロゲンの求核置換を行うことにより製造される。
【００６６】
Ｒ２がシアノ基である式(ＸＶ)の化合物は、加水分解(hydrolisis)の後にそれぞれ対応するアルコールまたはアミンを用いたエステル化反応またはアミド化反応を行うことで、Ｒ２がＣ１−４アルコキシ−(ＣＯ)−またはモノもしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−(ＣＯ)−である化合物へと変換することができる。
【００６７】
一般式(ＸＶ)の化合物、特に、ＡおよびＢが上記で定義された通りであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ２−５アルケニルであるものは、式(ＸＩＶ)の化合物から、上記の一般法を用い、Ｓｔｉｌｌｅの条件下で炭素−炭素カップリング反応を行うことにより製造される。
【００６８】
式(ＸＩＶ)の化合物から始めて園頭型のカップリングを行うと、アルキニル誘導体(ＸＶＩ)が得られる。一般に、園頭のカップリングは、ＴＨＦなど、その反応条件に対して不活性な溶媒中、Ｒａのアルキニル誘導体の存在下で、触媒として有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、銅(好ましくは、ヨウ化銅(Ｉ))およびパラジウム(ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ))を用いて行う。この反応の温度は約７０℃〜１５０℃であり得る。
【００６９】
あるいは、Ｒ２がアルキルである式(ＸＶＩＩ)の化合物は、パラジウム／炭素などの触媒を用い、アルキニル誘導体(ＸＶＩ)の触媒的水素化を行うことにより製造することもできる。
【００７０】
式(ＸＶ)および(ＸＶＩＩ)の化合物は、２５℃〜１００℃の間の温度で、便宜な有機塩基(トリエチルアミンなど)または無機塩基の存在下、ＴＨＦまたはピリジンなどの非極性有機溶媒中、無水物、酸塩化物、アシルカーボネート、イソシアネート、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルなどのアシル化剤で処理し、最後に、ジエチルカルボジイミドなどのカップリング剤を用いてカルボン酸でアシル化を行うことにより、式(Ｉ)の化合物へ変換される。
【００７１】
一般式(Ｉ)の化合物、特に、ＡおよびＢが上記で定義された通りであり、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(ＩＩｂ)の部分を形成している式(ＸＩＸ)のものは、７０℃〜１５０℃の範囲の温度で、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、銅(ヨウ化銅(Ｉ))またはパラジウムなどの好適な触媒に使用を媒介とする、一般式(ＸＶＩ)のアルキニル誘導体の、式(ＸＶＩＩＩ)の化合物への環化により製造し、一般式(ＸＶＩＩＩ)の化合物を得ることができる。
【００７２】
(ＸＶＩ)から(ＸＶＩＩＩ)への環化を促進する別法としては、６０〜１００℃の範囲の温度で、ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンなどの極性非プロトン性溶媒中での、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の使用からなる。式(ＸＶＩＩＩ)の化合物は、ＮＢＳ、ＮＩＳなどの求電子源を用いてハロゲン化することができる。当技術分野で公知の方法を用いて官能基をさらに転位させると、Ｒｂがアルキルである一般式(ＸＩＸ)の化合物が得られる。あるいは、一般式(ＸＶＩＩＩ)の化合物を、ＨＮＯ３−Ｈ２ＳＯ４を用いて硝化することができ、得られた生成物を、当技術分野で公知の一般法を用いて、ＲｂがＣ１−４アルキルアミノ、アリールＣ１−４アルキルアミノおよび−ＮＨ２である式(ＸＩＸ)の化合物へ変換することができる。
【００７３】
一般式(Ｉ)の化合物、特に、ＡおよびＢが上記で定義された通りであり、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(ＩＩａ)の部分を形成しているものは、図４に示す合成スキームに従って製造することができる。
図４
【化１５】
2009502837.tif 000017
【００７４】
式(ＸＸＶＩＩＩ)のアルデヒドは、式(ＸＸＩＸ)のハロメチル誘導体と反応させると、シアノヒドリン中間体を介して、または(ＸＩＸ)の有機金属誘導体、好ましくは、マグネシウムもしくは亜鉛誘導体を加えた後に、得られたアルコールを、酸化マンガン(ＩＶ)などの酸化剤を用いて再酸化することを含む二段階法で、式(ＸＸＩＩＩ)のケトンが得られる。
【００７５】
あるいは、式(ＸＸＩＩＩ)のケトンは、式(ＸＸＩ)のエチルエステルと式(ＸＸＩＩ)の化合物の縮合により得ることもできる。この反応は、便宜には、約−１０℃〜約５０℃の温度範囲で、有機非プロトン性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの有機塩基の存在下で行う。
【００７６】
次に、この式(ＸＸＩＩＩ)のケトンを、好ましくは、約−１０℃〜約１００℃の温度範囲で、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中、臭化水素酸またはＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることで、一般式(ＸＸＩＶ)のジケトン誘導体へと酸化する。
【００７７】
あるいは、式(ＸＸＶＩＩＩ)のアルデヒドを式(ＸＩＸ)の誘導体(式中、Ｘはトリアルキルシリルオキシ基を表す)と反応させると、(ＸＩＸ)の有機金属誘導体(derivarive)、好ましくは、リチウム誘導体の付加を介して対応するジオールが得られる(図は示されていない)。得られたジオールを、塩化オキサリルなどの酸化剤を用いて再酸化すると、ジケトン(ＸＸＩＶ)が得られる。
【００７８】
６０〜１５０℃の範囲の温度で酢酸などの極性プロトン性溶媒中、１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンまたは１,２,５−オキサジアゾール−３,４−ジアミンとさらに縮合させると、一般式(ＸＸＶ)の化合物が得られる。
【００７９】
一般式(ＸＸＶＩ)のジアミノピラジンは、アンモニア処理によるか(Ｙ＝Ｓの場合)、触媒的水素化により(Ｙ＝Ｏの場合)、式(ＸＸＶ)の化合物を開環することにより得られる。
【００８０】
ＴＨＦなどの非極性有機溶媒中、便宜な有機塩基(トリエチルアミンなど)または無機塩基の存在下、式(ＸＸＶＩ)の化合物を無水物、酸塩化物またはアシルカーボネートなどのアシル化剤で処理し、最後にジエチルカルボジイミドなどのカップリング剤を用い、カルボン酸でエチル化すると、式(ＸＸＶＩＩ)の化合物を得、これを、７０℃〜２００℃の間の温度で、酸(例えば酢酸)または塩基(例えば水酸化ナトリウム)により触媒される環化を行うことにより、式(ＸＸＸ)の化合物へ変換することができる。
【００８１】
あるいは、ジアミノ誘導体(ＸＸＶＩ)を、７０℃〜２００℃の間の温度で、未希釈トリアルキルオルト酸中、またはオルト酸誘導体の酢酸溶液中で加熱することにより、イミダゾピリジン(ＸＸＸ)へと環化することができる。
【００８２】
他の合成経路によれば、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化薬剤で(ＸＸＶＩ)を処理し、５０℃〜２００℃の間の温度で加熱すると、Ｒａがヒドロキシ基であるイミダゾロン化合物(ＸＸＸ)が得られる。
【００８３】
あるいは、一般式(Ｉ)の化合物、特に、Ａ、Ｂが上記で定義された通りであり、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(ＩＩａ)の部分を形成している式(ＸＸＸ)のものは、図５に示す合成スキームに従って製造することができる。
図５
【化１６】
2009502837.tif 000018
【００８４】
ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、式(ＸＸＶＩ)のジアミノピラジン誘導体をチオカルボニルジイミダゾールなどのチオアシル化剤で処理し、５０℃〜２００℃の間の温度で加熱すると、チオイミダゾロン化合物(ＸＸＸＩ)が得られ、これを、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化アルキルまたは臭化アルキルなどの対応するアルキル化剤の存在下、水素化ナトリウムなどの塩基で処理すると、Ｒａがアルキルチオ基である、一般式(ＸＸＸＩＩ)の化合物へと変換することができる。化合物(ＸＸＸＩＩ)は、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、未希釈のモノもしくはジアルキルアミンで、または便宜な溶媒の存在下で、直接処理することにより、一般式(ＸＸＸ)の化合物へ変換することができる。あるいは、化合物(ＸＸＸ)は、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤を用いて対応するスルホン(ＸＸＸＩＩＩ)へと順次酸化し、さらに(ＸＸＸＩＩ)から(ＸＸＸ)への変換の場合と同様の条件下でモノまたはジアルキルアミンで処理することにより得ることができる。
【００８５】
一般式(Ｉ)の化合物、特に、Ａ、ＢおよびＲ２が上記で定義された通りであり、Ｒ１が式−Ｌ−(ＣＲ’Ｒ”)ｎ−Ｇ(ここで、Ｌは直接結合を表す)の基を表すものは、図６に示す合成スキームに従って製造することができる。
図６
【化１７】
2009502837.tif 000019
【００８６】
一般式(ＸＸＸＩＶ)のピラジノンは、一般式(ＸＶ)のアミノピラジンをｔ−ブチルまたは亜硝酸ナトリウムなどの有機または無機亜硝酸塩でジアゾ化した後、対応するジアゾニウム塩を硫酸などの酸水溶液の存在下で加水分解することにより製造することができる。ピラジノン(ＸＸＸＩＶ)を、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンまたはそれらの組合せなどの試薬で処理すると、ハロ誘導体(ＸＸＸＶ)が得られ、これを、２５〜２００℃の範囲の温度で、トルエンなどの便宜な溶媒中、好ましくは、酢酸パラジウム(ＩＩ)などのパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰなどのホスフィン配位子、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、便宜な第一級または第二級アミンで処理することで、一般式(Ｉ)のピラジンへ変換することができる。
【００８７】
実験
薬理活性
アデノシン２Ｂ受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイ
Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ(ＥＳ−０１３−Ｃ)から購入した、ヒトＡ２Ｂ受容体を安定発現するＨＥＫ２９３細胞からヒトＡ２Ｂ膜を調製した。１％ＤＭＳＯ溶液、試験化合物または非特異的結合に関しては１００μＭの５’ＮＥＣＡ(ＳＩＧＭＡ  Ｅ−２３８７)のいずか２μｌ、１００μｇのＡ２Ｂ膜(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ６.５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、ベンズアミジン０.１ｍＭ；バッファーＡ中に調製)および３５ｎＭ[３Ｈ]−ＤＰＣＰＸ(ＴＲＫ１０６４、１２８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ)を含有する、総量２００μｌバッファーＡ＋２ＵＩ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ中、ポリプロピレン９６ウェルプレート(ｎ°  ２６７２４５、ＮＵＮＣ)にて、室温で６０分間インキュベートして競合アッセイを行った。インキュベーションが終わったところで、１５分間、２５０μｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ６.５(バッファーＢ)で前処理したＧＦ／Ｃフィルタープレート(Ｍｉｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＦＣＮ０Ｂ５０)にサンプルを移した。その後、サンプルを２５０μｌのバッファーＢで４回濾過した。３０μｌのＨｉｓａｆｅ  ＩＩ(Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ)を用いて、Ｔｒｉｌｕｘカウンターにてサンプルを計数した。
【００８８】
式(Ｉ)の化合物を上記のアッセイに従って試験したところ、Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプの有効な阻害剤であることが示された。本発明の好ましいピラジン誘導体は、Ａ２Ｂの拮抗作用に関するＫｉ値(上記で定義した通りに測定)が１００ｎＭ未満、好ましくは３０ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。
【００８９】
表１は上記のアデノシン２Ｂ受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイを用いて測定された、本発明の数種の化合物の結合活性を示す。
【表１】
2009502837.tif 000020
【００９０】
本発明のピラジン誘導体は、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト処置により改善できることが知られている疾病の処置または予防に有用である。このような疾病としては、限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺繊維症、気腫、アレルギー性鼻炎(通年性、季節性または職業性)を含むアレルギー性疾患、炎症、疼痛、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、網膜症、糖尿病、炎症性胃腸管障害、癌などの細胞増殖疾患、創傷治癒および／または自己免疫疾患が挙げられる。本発明の化合物を用いて処置または予防可能な自己免疫疾患は、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、溶血性連鎖球菌感染後糸球体腎炎、乾癬、関節リウマチ、硬皮症、シェーグレン症候群、自然発症不妊および全身性エリテマトーデスである。
【００９１】
よって、本発明のピラジン誘導体および当該化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明のピラジン誘導体またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、ヒトまたは動物身体の障害の処置方法に使用することができる。
【００９２】
また、本発明のピラジン誘導体は、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト処置により改善できることが知られている疾病の処置において、他の有効化合物と組み合わせることができる。
【００９３】
本発明の組合せは所望により、β２−アゴニスト、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイド、ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト(ロイコトリエンＤ４アンタゴニストとしても知られる)、ｅｇｆｒ−キナーゼ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、ｓｙｋキナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、Ｈ１アンタゴニスト、Ｈ４アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニスト、Ａ２ａアデノシン受容体アゴニスト、ＣＣＲ８受容体アンタゴニストなど、呼吸器系障害または炎症性障害の処置に有用であることが知られている１以上の付加的な有効物質を含むことができる。
【００９４】
本発明のピラジン誘導体を喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺繊維症、気腫などの呼吸器系疾患の処置に用いる場合、(１)Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド(cortiocosteroids)、(５)ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼ阻害剤、(７)ｐ３８キナーゼ阻害剤、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニスト、(１３)Ｈ１アンタゴニスト、(１４)Ｈ４アンタゴニスト、(１５)５−リポキシゲナーゼ阻害剤、(１６)Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト、(１７)Ａ３アデノシン受容体アンタゴニスト、(１８)Ａ２ａアデノシン受容体アゴニスト、および(１９)ＣＣＲ８受容体アンタゴニストなど、呼吸器系疾患の処置に有用であることが知られている他の有効化合物と組み合わせて用いるのが有利である。
【００９５】
本発明のピラジン誘導体との組合せを処方する場合には、ピラジン誘導体を、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、β２−アゴニスト、Ｈ１アンタゴニスト、Ｈ４アンタゴニスト、コルチコステロイド(cortiocosteroids)およびＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト(ロイコトリエンＤ４アンタゴニストとしても知られる)からなる群から選択される有効化合物と組み合わせるのが特に好ましい。
【００９６】
本発明のピラジン誘導体とＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、Ｈ１アンタゴニストおよび／またはＨ４アンタゴニストとの組合せは経口投与による呼吸器系疾患の処置に特に良好である。
【００９７】
本発明のピラジン誘導体とコルチコステロイド、β２−アゴニストおよび／またはＭ３アンタゴニストとの組合せは吸入による呼吸器系疾患の処置に特に良好である。
【００９８】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができる好適なβ２−アゴニストの例としては、アルフォルモテロール(arformoterol)、バムブテロール(bambuterol)、ビトルテロール(bitolterol)、ブロキサテロール(broxaterol)、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール(clenbuterol)、ドペキサミン(dopexamine)、フェノテロール(fenoterol)、フォルモテロール(formoterol)、ヘキソプレナリン(hexoprenaline)、イブテロール(ibuterol)、イソエタリン(isoetharine)、イソプレナリン(isoprenaline)、レボサルブタモール(levosalbutamol)、マブテロール(mabuterol)、メルアドリン(meluadrine)、メタプロテネロール(metaprotenerol)、ノロミロール(nolomirole)、オルシプレナリン(orciprenaline)、ピルブテロール(pirbuterol)、プロカテロール(procaterol)、レプロテロール(reproterol)、リトドリン(ritodrine)、リモテロール(rimoterol)、サルブタモール(salbutamol)、サルメファモール(salmefamol)、サルメテロール(salmeterol)、シベナデット(sibenadet)、ソテネロット(sotenerot)、スルホンテロール(sulfonterol)、テルブタリン(terbutaline)、チアラミド(tiaramide)、ツロブテロール(tulobuterol)、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＨＯＫＵ−８１、(−)−２−[７(Ｓ)−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロリド一水和物、カルモテロール(carmoterol)、ＱＡＢ−１４９および５−[２−(５,６−ジエチリンダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−[２−{[２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロン、１−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−[４−(１−ベンズイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[３−(４−メトキシベンジルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−[４−(１−ベンズイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−ｎ−ブチルオキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−{４−[３−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−２−メチル−２−ブチルアミノ}エタノール、５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３−(４Ｈ)−オン、１−(４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノールおよび１−(４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノール、所望により、それらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらの���アステレオマーおよびそれらの混合物、および所望によりそれらの薬理学的に適合する酸付加塩の形態、ならびにスペイン特許出願番号Ｐ２００５０１２２９およびＰ２００６０１０８２で特許請求されている化合物がある。β２−アゴニストが塩または誘導体の形態である場合、それはナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、フマル酸塩、フロ酸塩、キシナホ酸塩またはそれらの混合物から選択される形態であるのが好ましい。
【００９９】
次のβ２−アゴニストは、式(Ｉ)の化合物との組合せに関して特に興味深いものである：アルフォルモテロール(arformoterol)、バムブテロール(bambuterol)、ビトルテロール(bitolterol)、ブロキサテロール(broxaterol)、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール(clenbuterol)、ドペキサミン(dopexamine)、フェノテロール(fenoterol)、フォルモテロール(formoterol)、ヘキソプレナリン(hexoprenaline)、イブテロール(ibuterol)、イソプレナリン(isoprenaline)、レボサルブタモール(levosalbutamol)、マブテロール(mabuterol)、メルアドリン(meluadrine)、ノロミロール(nolomirole)、オルシプレナリン(orciprenaline)、ピルブテロール(pirbuterol)、プロカテロール(procaterol)、(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール(formoterol)、レプロテロール(reproterol)、リトドリン(ritodrine)、リモテロール(rimoterol)、サルブタモール(salbutamol)、サルメテロール(salmeterol)、シベナデット(sibenadet)、スルホンテロール(sulfonterol)、テルブタリン(terbutaline)、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＫＵＬ−１２４８、ＴＡ−２００５およびＱＡＢ−１４９、所望により、それらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびそれらの混合物、および所望によりそれらの薬理学的に適合する酸付加塩の形態。
【０１００】
本発明の化合物は持続性β２−アゴニスト(ＬＡＢＡとしても知られる)と組み合わせるのが好ましい。組み合わせた薬剤を例えば１日に１回投与することができる。
【０１０１】
また、β２−アゴニストが、フェノテロール(fenoterol)、フォルモテロール(formoterol)、ヘキソプレナリン(hexoprenaline)、サルメテロール(salmeterol)、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、３−(４−{６−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}−ブチル)ベンゼン−スルホンアミド、ＱＡＢ−１４９、５−[２−(５,６−ジエチリデン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−[３−(４−メトキシベンジルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル−]−２−[４−(１−ベンズイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−ｎ−ブチルオキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−{４−[３−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−２−メチル−２−ブチルアミノ}エタノール、(−)−２−[７(Ｓ)−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロリド一水和物、カルモテロール(carmoterol)、またはそれらの鏡像異性体、ラセミ体、薬理学的に許容される酸付加塩、水和物、または混合物からなる群から選択されることも興味深い。
【０１０２】
よりいっそう好ましいのは次のβ２−アゴニストである：フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＱＡＢ−１４９、所望により、それらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態、ならびに所望により、それらの薬理学的に適合する酸付加塩。サルメテロールおよびフォルモテロールがよりいっそう好ましい。
【０１０３】
以下のものが酸付加塩の形態に好適な酸の例を表すと考えられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタノスルホン酸(methanosulphonic acid)、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸またはマレイン酸。さらに、上記の酸の混合物も使用可能である。
【０１０４】
本発明の特に好ましい態様は、本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと、フォルモテロール、サルメテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、(−)−２−[７(Ｓ)−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロリド一水和物、カルモテロール、ＱＡＢ−１４９および５−[２−(５,６−ジエチリデン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンから選択されるＬＡＢＡとの組合せである。
【０１０５】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストとフォルモテロール、サルメテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７およびＱＡＢ−１４９から選択されるＬＡＢＡとの組合せがよりいっそう好ましい。本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストとフォルモテロールまたはサルメテロールの組合せは、本発明のさらなる特に好ましい態様である。
【０１０６】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができる好適なＭ３アンタゴニスト(抗コリン作動薬)の例としては、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロパン酸塩、エスパトロパン酸塩、３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス(２−チエニル)アセトキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩、１−(２−フェニルエチル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルエステル塩(ＤＡＵ−５８８４)、３−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン(ＮＰＣ−１４６９５)、Ｎ−[１−(６−アミノピリジン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロ−１(Ｒ)−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド(Ｊ−１０４１３５)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−[４(Ｓ)−メチルヘキシル]ピペリジン−４−イル]−２−フェニルアセトアミド(Ｊ−１０６３６６)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(４−メチル−３−ペンテニル)−４−ピペリジニル]−２−フェニルアセトアミド(Ｊ−１０４１２９)、１−[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロシクロペント−１(Ｒ)−イル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン(Ｂａｎｙｕ−２８０６３４)、Ｎ−[Ｎ−[２−[Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−３(Ｒ)−イルメチル]カルバモイル]エチル]カルバモイルメチル]−３,３,３−トリフェニルプロピオンアミド(Ｂａｎｙｕ  ＣＰＴＰ)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘクス−３−イル)−２−ブチニルエステル(Ｒａｎｂａｘｙ  ３６４０５７)、ＵＣＢ−１０１３３３、ＭｅｒｃｋのＯｒＭ３、７−エンド−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルアセトキシ)−９,９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０(２,４)]ノナン塩、７−(２,２−ジフェニルプロピオニルオキシ)−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２,４＊]ノナン塩、７−ヒドロキシ−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２,４＊]ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩、全て所望によりそれらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびそれらの混合物、ならびにそれらの薬理学的に適合する酸付加塩がある。塩の中でも、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
【０１０７】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニストと組合せることができる好適なＰＤＥ４阻害剤の例としては、デンブフィリン(denbufylline)、ロリプラム(rolipram)、シパムフィリン(cipamfylline)、arofylline(arofylline)、フィラミナスト(filaminast)、ピクラミラスト(piclamilast)、メソプラム(mesopram)、塩酸ドロタベリン(drotaverine hydrochloride)、リリミラスト(lirimilast)、シロミラスト(cilomilast)、６−[２−(３,４−ジエトキシフェニル)チアゾール−４−イル]ピリジン−２−カルボン酸、(Ｒ)−(＋)−４−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−フェニルエチル]ピリジン、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド、９−(２−フルオロベンジル)−Ｎ６−メチル−２−(トリフルオロメチル)アデニン、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド、３−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシベンジル]−６−(エチルアミノ)−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロリド、４−[６,７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−１−イル]−１−(２−メトキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル(difluroromethoxyphenyl))シクロヘキサン１−オン、シス[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９Ａ１およびＷＯ２００５／０４９５８１Ａ１で特許請求されている化合物がある。
【０１０８】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができる好適なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例としては、プレドニゾロン(prednisolone)、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート(deflazacort)、酢酸ハロプレドン(halopredone  acetate)、ブデソニド(budesonide)、二プロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone dipropionate)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、トリアムシノロンアセトニド(triamcinolone acetonide)、フルオシノロンアセトニド(fluocinolone acetonide)、フルオシノニド(fluocinonide)、ピバリン酸クロコルトロン(clocortolone pivalate)、アセポン酸メチルプレドニゾロン(methylprednisolone aceponate)、デキサメタゾンペルミトエート(dexamethasone palmitoate)、チプレダン(tipredane)、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone dipropionate)、ハロメタゾン(halometasone)、メチルプレドニゾロンスレプタネート(methylprednisolone suleptanate)、フロ酸モメタゾン(mometasone furoate)、リメキソロン(rimexolone)、ファルネシル酸プレドニゾロン(prednisolone farnesylate)、シクレソニド(ciclesonide)、プロピオン酸デプロドン(deprodone propionate)、プロピオ酸フルチカゾン(fluticasone propionate)、プロピオン酸ハロベタソール(halobetasol)、ロテプレドノールエタボネート(loteprednol etabonate)、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン(betamethasone butyrate propionate)、フルニソリド(flunisolide)、プレドニゾン(prednisone)、デキサメタゾンリン酸ナトリウム(dexamethasone sodium phosphate)、トリアムシノロン(triamcinolone)、吉草酸ベタメタゾン１７(betamethasone 17-valerate)、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート(hydrocortisone probutate)がある。
【０１０９】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができる好適なＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニストの例としては、トメルカスト(tomelukast)、イブジラスト(Ibudilast)、ポビルカスト(pobilukast)、プランルカスト水和物(pranlukast hydrate)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、リトルカスト(ritolukast)、ベルルカスト(verlukast)、スルカスト(sulukast)、チペルカスト(tipelukast)、シナルカスト(cinalukast)、イラルカストナトリウム(iralukast sodium)、マシルカスト(masilukast)、モンテルカストナトリウム(montelukast sodium)、５−[３−[３−(２−キノリニルメトキシ)フェノキシ]プロピル]−１Ｈ−テトラゾール、(Ｅ)−８−[２−[４−[４−(４−フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]ビニル]−２−(１Ｈ−テトラｚｏｌ−５−イル)−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンナトリウム塩、２−[Ｎ−[４−(４−クロロフェニルスルホンアミド)ブチル]−Ｎ−[３−(４−イソプロピルチアゾール−２−イルメトキシ)ベンジル]スルファモイル]安息香酸、(３Ｒ,４Ｒ)−３−[６−(５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル]安息香酸、２−[２−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル)ベンゾフラン−５−イルオキシメチル]フェニル]酢酸ヒドロクロリド、５−[２−[４−(キノリン−２−イルメトキシ)フェノキシメチル]ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール、(Ｅ)−２,２−ジエチル−３’−[２−[２−(４−イソプロピル)チアゾリル]エテニル]スクシンアニリド酸；４−[４−[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル]フェニル]−４−オキソ酪酸、[[５−[[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ)プロピル]チオ]−１,３,４−チアジアゾール−２−イル]チオ]酢酸、９−[(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ)メチル]−３−(１Ｈ−テトラｚｏｌ−５−イル)−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、５−[３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)ビニル]フェニル]−８−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−４,６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−[１−[３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)ビニル]フェニル]−１−[３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロピルスルファニル]メチルスルファニル]プロピオン酸ナトリウム塩、６−(２−シクロヘキシルエチル)−[１,３,４]チアジアゾロ[３,２−ａ]−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−９(１Ｈ)−オン、(Ｒ)−３−[２−メトキシ−４−[Ｎ−(２−メチルフェニルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−１−メチル−Ｎ−(４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル)インドール−５−カルボキサミド、ＭＣＣ−８４７(ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから)、(＋)−４(Ｓ)−(４−カルボキシフェニルチオ)−７−[４−(４−フェノキシブトキシ)フェニル]−５(Ｚ)−ヘプテン酸およびＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／０４３９６６Ａ１で特許請求されている化合物がある。
【０１１０】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができるｅｇｆｒ−キナーゼの好適な阻害剤の例としては、パリフェルミン(palifermin)、セツキシマブ(cetuximab)、ゲフィチニブ(gefitinib)、レピフェルミン(repifermin)、塩酸エルロチニブ(erlotinib hydrochloride)、二塩酸カネルチニブ(canertinib dihydrochloride)、ラパチニブ(lapatinib)、およびＮ−[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル]−４−(ジメチルアミノ)−２(Ｅ)−ブテンアミドがある。
【０１１１】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができる好適なｐ３８キナーゼ阻害剤の例としては、クロルメチアゾールエジシレート(chlormethiazole edisylate)、ドラマピモド(doramapimod)、５−(２,６−ジクロロフェニル)−２−(２,４−ジフルオロフェニルスルファニル)−６Ｈ−ピリミド[３,４−ｂ]ピリダジン−６−オン、４−アセトアミド−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)ベンズアミド、ＳＣＩＯ−４６９(Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7に記載)およびCirculation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882に記載のおよびＶＸ−７０２、ならびにスペイン特許出願番号Ｐ２００６００３９６で特許請求されている化合物がある。
【０１１２】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができる好適なＮＫ１−受容体アンタゴニストの例としては、ベシル酸ノルピタンチウム(nolpitantium besilate)、ダピタント(dapitant)、ラネピタント(lanepitant)、塩酸ボホピタント(vofopitant hydrochloride)、アプレピタント(aprepitant)、エズロピタント(ezlopitant)、Ｎ−[３−(２−ペンチルフェニル)プロピオニル]−トレオニル−Ｎ−メチル−２,３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−トレオニル−アスパルアジニル−セリンＣ−１.７−Ｏ−３.１ラクトン、１−メチルインドール−３−イルカルボニル−[４(Ｒ)−ヒドロキシ]−Ｌ−プロリル−[３−(２−ナフチル)]−Ｌ−アラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、(＋)−(２Ｓ,３Ｓ)−３−[２−メトキシ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−２−フェニルピペリジン、(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]キノリン−４−カルボキサミド、３−[２(Ｒ)−[１(Ｒ)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−ホスフィン酸ビス(Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン)塩；[３−[２(Ｒ)−[１(Ｒ)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)−４−モルホリニルメチル]−２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]ホスホン酸１−デオキシ−１−(メチルアミノ)−Ｄ−グルシトール(１：２)塩、１’−[２−[２(Ｒ)−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(３,４,５−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−２−イル]エチル]スピロ[ベンゾ[ｃ]チオフェン−１(３Ｈ)−４’−ピペリジン]２(Ｓ)−オキシドヒドロクロリドおよびEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載されている化合物ＣＳ−００３がある。
【０１１３】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができる好適なＣＲＴｈ２アンタゴニストの例としては、２−[５−フルオロ−２−メチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニルスルホニル]−１Ｈ−インドール−３−イル]酢酸、ラマトロバン(Ramatroban)、[(３Ｒ)−４−(４−クロロベンジル)−７−フルオロ−５−(メチルスルホニル)−１,２,３,４テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール−３−イル]酢酸および(１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−７−[２−(５−ヒドロキシベンゾチオフェン−３−イルカルボキサミド)−６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプト−３−イル]−５(Ｚ)−ヘプテン酸がある。
【０１１４】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができる好適なＳｙｋキナーゼ阻害剤の例としては、ピセアタンノール(piceatannol)、２−(２−アミノエチルアミノ)−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１(Ｒｉｇｅｌから)、Ｒ−１１２(Ｒｉｇｅｌから)、Ｒ−３４３(Ｒｉｇｅｌｇｅｌ)、Ｒ−７８８(Ｒｉｇｅｌから)、６−[５−フルオロ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オンベンゼンスルホネート、１−(２,４,６−トリヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)エタン−１−オン、Ｎ−[４−[６−(シクロブチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]フェニル]−Ｎ−メチルアセトアミド、２−[７−(３,４−ジメトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ]ピリジン−３−カルボキサミドジヒドロクロリドおよびＡＶＥ−０９５０(Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから)がある。
【０１１５】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができるＣＣＲ３アンタゴニストの例としては、４−[３−[４−(３,４−ジクロロベンジル)モルホリン−２(Ｓ)−イルメチル]ウレイドメチル]ベンズアミド、Ｎ−[１(Ｒ)−[４−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]−２−メチルプロピル]−Ｎ’−(３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素、Ｎ−[１(Ｓ)−[４−(４−クロロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ’−(３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素、３−[３−(３−アセチルフェニル)ウレイド]−２−[４−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]−Ｎ−メチルベンズアミド、４−(３,４−ジクロロベンジル)−１−メチル−１−[３−メチル−２(Ｒ)−[３−(３,４,５−トリメトキシフェニル)ウレイド]ブチル]ピペリジニウムクロリド、Ｎ−[２−[４(Ｒ)−(３,４−ジクロロベンジル)ピロリジン−２(Ｓ)−イル]エチル]−２−[５−(３,４−ジメトキシフェニル]ピリミジン−２−イルスルファニル]アセトアミド、ＣＲＩＣ−３(ＩＰＦ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから)、２(Ｒ)−[１−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−４(Ｓ)−(３−チエニル)ピロリジン−３(Ｓ)−イルメチル]ピペリジン−４−イルメチル]ペンタン酸、８−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−４(Ｓ)−(３−チエニル)ピロリジン−３(Ｓ)−イルメチル]−３,３−ジプロピル−１−オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−２(Ｓ)−カルボン酸、１１−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−４(Ｓ)−(３−チエニル)ピロリジン−３(Ｓ)−イルメチル]−３,１４−ジオキサ−１１−アザジスピロ[５.１.５.２]ペンタデカン−１５(Ｓ)−カルボン酸、Ｗ−５６７５０(Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａから)、Ｎ−[１(Ｓ)−[３エンド−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル]−２(Ｓ)−ヒドロキシプロピル]−Ｎ’−(３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素、Ｎ−(３−アセチルフェニル)−Ｎ’−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[３(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]シクロヘキシル]尿素ベンゼンスルホネート、トランス−１−(シクロヘプチルメチル)−４−(２,７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボキサミド)−１−メチルピペリジニウムヨージド、ＧＷ−７８２４１５(ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから)、ＧＷ−８２４５７５(ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから)、Ｎ−[１’−(３,４−ジクロロベンジル)−１,４’−ビピペリジン−３−イルメチル]キノリン−６−カルボキサミド、Ｎ−[１−(６−フルオロナフタレン−２−イルメチル)ピロリジン−３(Ｒ)−イル]−２−[１−(３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−イルカルボニル)ピペリジン−４−イリデン]アセトアミドフマレートおよびＤＩＮ−１０６９３５(Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから)がある。
【０１１６】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができるＶＬＡ−４アンタゴニストの例としては、Ｎ−[４−[３−(２−メチルフェニル)ウレイド]フェニルアセチル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン、３(Ｓ)−[２(Ｓ)−[４,４−ジメチル−３−[４−[３−(２−メチルフェニル)ウレイド]ベンジル]−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル]−４−メチルペンタノイルアミノ]−３−フェニルプロピオン酸、２(Ｓ)−(２,６−ジクロロベンズアミド)−３−(２’,６’−ジメトキシビフェニル−４−イル)プロピオン酸、ＲＢｘ−４６３８(Ｒａｎｂａｘｙから)、Ｒ−４１１(Ｒｏｃｈｅから)、ＲＢｘ−７７９６(Ｒａｎｂａｘｙから)、ＳＢ−６８３６９９(ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから)、ＤＷ−９０８ｅ(Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから)、ＲＯ−０２７０６０８(Ｒｏｃｈｅから)、ＡＪＭ−３００(Ａｊｉｎｏｍｏｔｏから)、ＰＳ−４６０６４４(Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａから)およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／０５７２４２Ａ２およびＷＯ２００４／０９９１２６Ａ１で特許請求されている化合物がある。
【０１１７】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができるＨ１アンタゴニストの例としては、カレバスチン(carebastine)、塩酸アゼラスチン(azelastine hydrochloride)、アクリバスチン(acrivastine)、フマル酸エメダスチン(emedastine fumarate)、二フマル酸エメダスチン、ロラタジン(loratadine)、二塩酸ピクマスト(picumast dihydrochloride)、塩酸シプロヘプタジン(cyproheptadine hydrochloride)、塩酸ジフェンヒドラミン(diphenhydramine hydrochloride)、塩酸ドキセピン(doxepin hydrochloride)、塩酸プロメタジン(promethazine hydrochloride)、フマル酸ロカスチン(rocastine fumarate)、マレイン酸フェンクロジン(fenclozine maleate)、塩酸レボカバスチン(levocabastine hydrochloride)、デスロラタジン(desloratadine)、シンナリジン(cinnarizine)、塩酸セタスチン(setastine)、タゴリジン(tagorizine)、ミゾラスチン(mizolastine)、エバスチン(ebastine)、塩酸セチリジン(cetirizine hydrochloride)、塩酸タジフィリン(tazifylline hydrochloride)、塩酸エピナスチン(epinastine hydrochloride)、塩酸オロパタジン(olopatadine hydrochloride)、１１−(１−アセチル−４−ピペリジリデン)−８−クロロ−５,６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ[５,６]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ピリジン、ノベラスチン(noberastine)、ピバキシジン(pibaxizine)、塩酸フレゼラスチン(flezelastine hydrochloride)、アルカフタジン(alcaftadine)、マレイン酸マピナスチン(mapinastine maleate)、ベシル酸ベポタスチン(bepotastine besilate)；３−[４−(８−フルオロ−５,１１−ジヒドロベンズ[ｂ]オキセピノ[４,３−ｂ]ピリジン−１１−イリデン)ピペリジン−１−イル]プロピオン酸脱水物、フマル酸ルパタジン(rupatadine fumarate)、トリプロリジン(triprolidine hydrochloride)、ＬＡＳ−Ｘ−１１３(Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａから)、テルフェナジン(terfenadine)カルボン酸塩酸塩；塩酸フェキソフェナジン(fexofenadine hydrochloride)、１−[３−(１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプタン−５−イリデン)プロピル]ピペリジン−３(Ｒ)−カルボン酸、ビラスチン(bilastine)、レボセチリジン(levocetirizine)；ケトチフェン(ketotifen)、マレイン酸アザタジン(azatadine maleate)、フマル酸クレマスチン(clemastine fumarate)、５,６−ジヒドロスピロ[１１Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][３]ベンズアゼピン−１１,４’−ピペリジン]−３−カルボキサミドジヒドロクロリド、マレイン酸クロロフェニラミン(chlorpheniramine maleate)；５−[４−(Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−１−ブチニル]−２−[２−[４−[１(Ｒ)−(４−クロロフェニル)−１−フェニルメチル]ピペラジン−１−イル]エトキシ]ベンズアミド、Ｋ−１２３(Ｋｏｗａから)およびＰＴＣ特許出願ＷＯ００／７５１３０Ａ１、ＷＯ０２／３６５８９Ａ１、ＷＯ０３／０９９８０７Ａ１およびＷＯ０３／０８２８６７Ａ１で特許請求されている生成物がある。
【０１１８】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができるＨ４アンタゴニストの例としては、[３−(４−クロロフェニル)プロピル][３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]エーテル、１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノンおよび１−(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノンがある。
【０１１９】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができる５−リポキシゲナーゼ(5-lipoxygensase)阻害剤の例としては、６−(３−ピリジルメチル)−２,３,５−トリメチル−１,４−ベンゾキノン、テブフェロン(tebufelone)、ジレウトン、６−ヒドロキシ−４,５,７−トリメチル−２−(４−スルファモイルベンジルアミノ)ベンゾチアゾールヒドロクロリド、３,５,６−トリメチル−２−(３−ピリジルメチル)−１,４−ベンゾキノンヒドロクロリド、メシル酸ダルブフェロン(darbufelone mesilate)、エタロシブナトリウム(etalocib sodium)、リコフェロン(licofelone)、４−[３−フルオロ−５−[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニルスルファニル]フェニル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドヒドロクロリド、５−[４−(Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−１−ブチニル]−２−[２−[４−[１(Ｒ)−(４−クロロフェニル)−１−フェニルメチル]ピペラジン−１−イル]エトキシ]ベンズアミド、ＵＰ−０４８３／０５３０(Ｕｎｉｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから)およびＰＥＰ−０３(Ｐｈａｒｍａｅｎｇｉｎｅから)がある。
【０１２０】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができるＡ１アデノシン受容体アンタゴニストの例としては、ドキソフィリン(doxofylline)、テオフィリン(theophylline)、(＋)−２(Ｒ)−(２−ヒドロキシエチル)−１−[(Ｅ)−３−(２−フェニルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)アクリロイル]ピペリジン；８−(３−オキソシクロペンチル)−１,３−ジプロピルキサンチン；８−(３−オキソシクロペンチル)−１,３−ジプロピル−３,７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン、８−シクロペンチル−１,３−ジプロピルキサンチン；８−シクロペンチル−３,７−ジヒドロ−１,３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン、３−[２−(３−カルボキシプロピル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン；８−(オクタヒドロ−２,５−メタノペンタレン−３ａ−イル)−１,３−ジプロピルキサンチン；(±)−Ｎ６−(エンド−２−ノルボルニル)−９−メチルアデニン；(±)−Ｎ６−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−９−メチルアデニン；２−[１−[３−(２−フェニルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)−２(Ｅ)−プロペノイル]ピペリジン−２(Ｒ)−イル]酢酸、アパキシフィリン(apaxifylline)、ナキシフィリン(naxifylline)、ＤＴＩ−００１７(Ａｄｅｒｉｓから)、ＳＬＶ−３２０(Ｓｏｌｖａｙから)および３−[４−(２,６−ジオキソ−１,３−ジプロピル−２,３,６,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)ビシクロ[２.２.２]オクト−１−イル]プロピオン酸がある。
【０１２１】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができるＡ３アデノシン受容体アンタゴニストの例としては、Ｎ−[９−クロロ−２−(２−フリル)−１,２,４−トリアゾロ[１,５−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−フェニルアセトアミド、５−ブチル−８−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[５,１−ｉ]プリン、５−ブチル−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[５,１−ｉ]プリン、Ｎ−[４−(３−メチルフェニル)−５−(４−ピリジル)チアゾール−２−イル]アセトアミド、４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリジニル)チアゾール−２−アミン、３−[５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−(ピラジン−２−イルアミノ)チアゾール−４−イル]ベンゾニトリルおよびＳＳＲ−１６１４２１(Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから)がある。
【０１２２】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができるＡ２ａアデノシン受容体アゴニストの例としては、２−(１−オクチニル)アデノシン、ビノデノソン(binodenoson)、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[７−[１(Ｒ)−(３−クロロ−２−チエニルメチル)プロピルアミノ]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル]−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキサミド、ＧＷ−３２８２６７(ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから)、アパデノソン(apadenoson)、リガデノソン(regadenoson)、２−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]アデノシン、ＵＫ−４３２０９７(Ｐｆｉｚｅｒから)がある。
【０１２３】
本発明のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと組合せることができるケモカインＣＣＲ８受容体アンタゴニストの例としては、３−[１−(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−５−(６−メトキシキノリン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン、５−(６−メトキシキノリン−４−イル)−３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]オキサゾリジン−２−オン、５−(６−メトキシキノリン−４−イル)−３−[１−(３−フェニルプロピル)ピペリジン−４−イル]オキサゾリジン−２−オン、３−[１−(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−５−(６−メトキシ−１,５−ナフチリジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン、３−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]−５−(６−メトキシ−１,５−ナフチリジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン、３−[１−(４−ブロモベンジル)ピペリジン−４−イル]−５−(６−メトキシ−１,５−ナフチリジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン、３−[１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)ピペリジン−４−イル]−５−(６−メトキシキノリン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン、５−(６−メトキシキノリン−４−イル)−３−[１−(４−メチルベンジル)ピペリジン−４−イル]オキサゾリジン−２−オン、３−[１−(３,５−ジメチルベンジル)ピペリジン−４−イル]−５−(６−メトキシキノリン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン、Ｎ−[４−[Ｎ−(３−メトキシフェニル)スルファモイル]ナフタレン−１−イル]ベンズアミド、Ｎ−[４−[Ｎ−[１−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル]スルファモイル]ナフタレン−１−イル]ベンズアミド、２−メチル−Ｎ−[４−[Ｎ−(１−プロピオニルピペリジン−４−イル)スルファモイル]ナフタレン−１−イル]ベンズアミド、２−メチル−Ｎ−[４−[Ｎ−[１−[２−(１−ピロリジニル)アセチル]ピペリジン−４−イル]スルファモイル]ナフタレン−１−イル]ベンズアミド、シス−３−メチル−４−[４−(３−メチルピリジン−２−イルカルボキサミド)ナフタレン−１−イルスルホンアミド]ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｎ−[４−(Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル)−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル]シクロヘキサンカルボキサミド、２−メチル−Ｎ−[４−[Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イル)スルファモイル]−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル]ベンズアミド、Ｎ−[５−(Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル)ナフタレン−１−イル]ベンズアミド、３−[７−(２−メチルベンズアミド)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルスルホンアミド]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−[４−(Ｎ−ベンジルスルファモイル)ナフタレン−１−イル]ベンズアミド、Ｎ−[４−[Ｎ−[１−(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン−４−イル]スルファモイル]ナフタレン−１−イル]ベンズアミド、４−[４−(２−メチルベンズアミド)ナフタレン−１−イルスルホンアミド]−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド、
【０１２４】
Ｎ−[４−[Ｎ−(１−ブチリルピペリジン−４−イル)スルファモイル]ナフタレン−１−イル]−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−[４−[Ｎ−[１−[２(Ｓ)−アミノブチリル]ピペリジン−４−イル]スルファモイル]ナフタレン−１−イル]−２−メチルベンズアミド、シス−Ｎ−[４−[Ｎ−(１−ブチリル−３−メチルピペリジン−４−イル)スルファモイル]ナフタレン−１−イル]−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−[４−[Ｎ−(４−メトキシフェニル)スルファモイル]−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル]ベンズアミド、４−[４−(２,３−ジメチルベンズアミドメチル)ナフタレン−１−イルスルホンアミド]ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−[４−(ベンジルアミノメチル)ナフタレン−１−イルスルホンアミド]ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｎ−[３−(４−ブチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)フェニル]−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−Ｎ−[３−(４−ブチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[３−(４−ヘキシル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)フェニル]−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−２,５−ジメチル−Ｎ−[３−[４−(２−フェニルエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[３−(４−エチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)フェニル]−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[５−(４−ブチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)−２−メチルフェニル]−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[５−[４−(シクロプロピルメチル)−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[４−ブロモ−３−(４−ブチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)フェニル]−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[３−(４−ブチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)フェニル]−４−クロロ−２,５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[３−(４−エチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)フェニル]ナフタレン−２−スルホンアミド、Ｎ−[３−[４−(シクロプロピルメチル)−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル]フェニル]ナフタレン−２−スルホンアミド、Ｎ−[５−(４−ブチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)−２−メチルフェニル]ナフタレン−２−スルホンアミド、Ｎ−[５−(４−ブチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)−２−クロロフェニル]ナフタレン−２−スルホンアミド、Ｎ−[５−[４−(シクロプロピルメチル)−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル]−２−メチルフェニル]ナフタレン−２−スルホンアミド、Ｎ−[５−(４−ブチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)−２−メチルフェニル]−１,３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド、Ｎ−[４−ブロモ−３−(４−プロピル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)フェニル]ナフタレン−２−スルホンアミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(４−ペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル)フェニル]ナフタレン−２−スルホンアミドおよびＮ−[５−(４−エチル−１,４−��アゼパン−１−イルカルボニル)−２−メチルフェニル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミドがある。
【０１２５】
本発明の組合せは、Ａ２Ｂ受容体の拮抗作用により改善できる障害の処置に使用することができる。よって、本願は、これらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置のための薬剤の製造における本発明の組合せの使用を包含する。
【０１２６】
このような障害の好ましい例が、例えば喘息、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)など、気管支拡張薬が有益な効果を有すると考えられる呼吸器系疾患である。
【０１２７】
本発明の組合せにおける有効化合物は、例えば、経口(シロップ、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、徐放性製剤、即溶製剤、トローチ剤などとして)；局所(クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾールなどとして)；注射(皮下、皮内、筋肉内、静脈内など)または吸入(乾燥粉末、溶液、分散剤などとして)など、処置する障害の性質によって、いずれの好適な経路により投与してもよい。
【０１２８】
この組合せにおける有効化合物、すなわち、本発明のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストと他の任意の有効化合物は、同じ経路または違う経路により、個別、同時、並行または逐次投与を意図した同じ医薬組成物または異なる組成物として一緒に投与することができる。
【０１２９】
本発明の一態様は、本発明のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストのアンタゴニストをＡ２Ｂの拮抗作用に応答する呼吸器系疾患の処置に有用な別の有効化合物と組み合わせて同時、並行、個別または逐次使用するための使用説明書とともに含む複数パーツのキットからなる。
【０１３０】
本発明の別の態様は、式(Ｉ)のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストと、Ａ２Ｂの拮抗作用に応答する呼吸器系疾患の処置において同時、並行、個別または逐次使用するための、呼吸器系疾患の処置に有用な別の有効化合物とを含むパッケージからなる。
【０１３１】
本発明の好ましい態様では、この組合せにおける有効化合物は汎用送達デバイスを介した吸入により投与され、それらは同じ医薬組成物として処方することもできるし、異なる医薬組成物として処方することもできる。
【０１３２】
最も好ましい態様では、本発明のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストと上記で定義された他の有効化合物は、双方とも同じ医薬組成物中に存在し、汎用送達デバイスを介した吸入により投与される。
【０１３３】
これらの医薬製剤は便宜には単位投与形として製造され、製薬分野で周知のいずれの方法によって製造してもよい。いずれの方法も、有効成分を担体と会合させる工程を含む。一般に、これらの製剤は、有効成分を液体担体または微粉固体担体またはその双方と均一かつ緊密に会合させ、その後、必要に応じて生成物を所望の製剤へと成形することにより製造する。
【０１３４】
経口投与に好適な本発明の製剤は、所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして提供することができる。これらの有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
【０１３５】
シロップ製剤は一般に、香味剤または着色剤を含む、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水などの液体担体中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。
【０１３６】
組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の製造に通常使用されるいずれの担体も使用可能である。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【０１３７】
錠剤は、所望により１以上の補助成分と一緒に打錠または鋳造することにより製造することができる。打錠錠剤は、粉末または顆粒などの流動状の有効成分を、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性剤または分散剤と混合して、好適な機械で打錠することにより製造することができる。注形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で注形することにより製造することができる。これらの錠剤は所望によりコーティングしたり割線を入れたりしてもよく、また、有効成分の遅延放出または徐放性が得られるように処方することもできる。
【０１３８】
組成物がカプセルの形態である場合、例えば、ゼラチン硬カプセル中に上述の担体を用いるなど、いずれの通常のカプセル封入も好適である。組成物がゼラチン軟カプセルの形態である場合、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたはオイルなど、分散液または懸濁液の作製に通常用いられるいずれの医薬担体も考えられ、ゼラチン軟カプセル中に組み込む。
【０１３９】
吸入による肺への典型送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または通気器に使用するための、例えばゼラチンまたは例えばラミネートアルミ箔のブリスターなどのカプセルおよびカートリッジとして提供することができる。製剤は一般に、本発明の化合物の吸入用粉末混合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤(担体物質)を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、各治療上有効な成分を２μｇ〜１５０μｇの間で含有し得る。あるいは、これらの有効成分は賦形剤無しで提供することもできる。
【０１４０】
製剤のパッケージングは単位量送達または多回量送達に好適であり得る。多回量送達の場合、製剤は予め計量するか、または使用時に計量することができる。よって、乾燥粉末吸入器は、(ａ)単回量デバイス、(ｂ)多回単位量デバイスおよび(ｃ)多回量デバイスの３群に分類される。
【０１４１】
最初の形態の吸入器では、製造者が単回量を小容器(ほとんどの場合、ゼラチン硬カプセル)に計り入れる。カプセルを個々の箱または容器から取り出し、吸入器の受容区域に挿入しなければならない。次に、ピンまたはカッティングブレードでカプセルを開封または開孔し、呼気流の一部をカプセル内に通し、粉末を飛沫同伴させるか、吸入時の遠心力により、カプセルのこれらの穴から粉末を放出させる。吸入後にはまた、空になったカプセルを吸入器から取り出さなければならない。ほとんどの場合、カプセルの挿入または取り出しには吸入器の分解が必要であり、これは患者によっては難しく、煩わしい作業となる場合がある。吸入粉末用のゼラチン硬カプセルの使用に関する他の欠点として、(ａ)周囲の空気か取り込まれる水分からの保護が十分でないこと、(ｂ)カプセルが極端な相対湿度に曝されてしまうと、断裂や刻み目が入り、開封または開孔に問題が生じること、および(ｃ)カプセル断片を吸入してしまうおそれがあることが挙げられる。さらに、いくつかのカプセル吸入器で、排出が不完全であることが報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
【０１４２】
ＷＯ９２／０３１７５に記載されているように、カプセル吸入器によっては貯蔵庫を持つものがあり、ここから個々のカプセルが受容チャンバーに移動し、そこで開孔や排出が起こるものがある。他にも、用量排出のための通気管と並べることができる用量カプセルチャンバーを備えた受容貯蔵庫を持つものもある(例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４)。それらが多回単位量吸入器の形態をブリスター吸入器とともに含み、ディスクまたはストリップ上に提供される限定数の単位量を含んでいる。
【０１４３】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも良好な薬剤の水分保護を提供する。
カバーならびにブリスターホイルに孔を開けるか、またはカバーホイルを剥がすことにより粉末を使用できるようになる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合は、用量数は増えるが、患者にとっては空になったストリップを外すという不便がある。従って、このようなデバイスは、ストリップを送り、スリスターポケットを開封するための技術を含む、組み込まれている用量系を伴って使い捨てになっている場合が多い。
【０１４４】
多回量吸入器は予め計量された量の粉末製剤を含まない。多回量吸入器は、比較的大きな容器と、患者が操作しなければならない計量原理からなる。容器には計量排出により粉末バルクからそのたび毎に単離される多回量を含む。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５)またはディスク(例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転シリンダー(例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転錐台(例えば、ＷＯ９２／００７７１)(全て、容器から供給される粉末で満たす必要のあるキャビティーを有する)をはじめ、種々の計量原理が存在する。他にも、容器から送達チャンバーまたは通気管へ一定量の粉末を排出するためのくぼみをその場所または周辺に有する計量スライド(例えば、米国特許第５２０１３０８号およびＷＯ９７／００７０３)または計量プランジャーを備えた多回量デバイスがある(例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８)。
【０１４５】
再現性のある計量は、多回量吸入デバイスの主要な問題の１つである。
計量カップまたはキャビティーの充填はほとんどの場合で重力の影響下にあるので、粉末製剤は良好かつ安定な流動特性を示さなければならない。
【０１４６】
再充填式単回量吸入器および多回単位量吸入器では、計量精度と再現性は製造者が保証することができる。一方、多回量吸入器はずっと多い用量数を含むことができるが、投与を開始するための取り扱い回数は一般に少ない。
【０１４７】
多回量デバイスの吸気流は計量キャビティーをまっすぐ横切ることが多く、また、多回量吸入器の重厚な計量系はこの吸気流によってはかき回すことができないことから、粉末塊はキャビティーから単に浮遊するだけで、排出時の集塊化防止は得にくい。
【０１４８】
結果として、独立した崩壊手段が必要となる。しかし、実際には、それらがいつも吸入器デザインの一部となっているわけではない。多回量デバイスは用量数が多いため、通気管および集塊化防止手段の内壁への粉末の付着は最小限にしなければならず、かつ／またはデバイス内の残存量に影響を及ぼさずにこれらの部品の定期洗浄を可能としなければならない。多回量吸入器によっては、指示された用量数を投与した後に交換可能な使い捨て薬剤容器を備えたものがある(例えば、ＷＯ９７／０００７０３)。使い捨て薬剤容器を備えたこのような半永久的多回量吸入器では、薬剤の集積を防ぐ必要がいっそう厳しい。
【０１４９】
乾燥粉末吸入器を介した適用の他、本発明の組成物は噴射ガスを介して、または薬理活性物質の溶液を吸入可能な粒子のミストが得られるように高圧下で噴霧することができるいわゆるアトマイザーによって作動するエアーゾルで投与することもできる。これらのアトマイザーの利点は、噴射ガスの使用が完全な分配を可能とすることである。
【０１５０】
このようなアトマイザーは、例えば、本明細書でその内容が引用されるＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１４４６８および国際特許出願ＷＯ９７／１２６８７に記載されている。
【０１５１】
肺への局所送達用のスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは水性懸濁液として、または好適な液化噴射剤の使用を伴って、計量吸入器などの加圧パックから送達されるエアーゾルとして処方することができる。吸入に好適なエアゾール組成物は懸濁液または溶液のいずれであってもよく、一般に有効成分と、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特には、１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物などの好適な噴射剤とを含有する。二酸化炭素またはその他の好適なガスも噴射剤として使用可能である。このエアゾール組成物は賦形剤を含まなくとも、あるいは所望により、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤および例えばエタノールなどの補助溶媒といった、当技術分野で周知の付加的な調剤賦形剤を含んでもよい。加圧製剤は一般に、バルブ(例えば、計量バルブ)で閉じられ、マウスピースとともに提供されるアクチュエーターに合う缶(例えば、アルミ缶)に入っている。
【０１５２】
吸入投与のための薬剤は、粒径が制御されていることが望ましい。気管支系への吸入に最適な粒径は通常には１〜１０μ、好ましくは２〜５μである。２０μを超える粒子は一般に小気道に達するように吸入する場合には大きすぎる。これらの粒径を達成するには、製造された有効成分の粒子を、例えば微粉化などの常法により減寸すればよい。望ましい画分は分類または篩いにより分離することができる。好ましくは、粒子は結晶性である。
【０１５３】
微粉粉末で高い用量再現性を達成することは、流動性が乏しく、極端に集塊化する傾向があるので困難である。乾燥粉末組成物の効率を改良するためには、粒子は吸入器内にある際には大きいが、気道に放出される際には小さなものでなければならない。従って、ラクトースまたはグルコースなどの賦形剤が一般に用いられる。この賦形剤の粒径は本発明の範囲内の吸入薬よりも通常ずっと大きい。賦形剤がラクトースである場合、一般に粉砕ラクトース、好ましくは、結晶性αラクトース一水和物として提供される。
【０１５４】
加圧エアゾール組成物は一般にバルブ、特に計量バルブが取り付けられた缶に充填されている。缶は、所望によりプラスチック素材、例えば、ＷＯ９６／３２１５０に記載されているようなフルオロカーボンポリマーでコーティングしてもよい。缶を頬側送達に適合したアクチュエーターに取り付ける。
【０１５５】
鼻腔送達用の典型的な組成物としては吸入に関して上記したものを含み、さらに、水などの不活性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態の非加圧組成物を、所望により、鼻腔ポンプにより投与可能な緩衝剤、抗微生物剤、張力調整剤および粘度調整剤などの通常の賦形剤と組み合わせて含む。
【０１５６】
典型的な皮膚用および経皮製剤は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、あるいは薬用硬膏、パッチ剤または膜の形態である。
【０１５７】
好ましくは、この組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤または計量エアゾールなどの単位投与形であり、従って、患者は１回量を投与することができる。
【０１５８】
治療効果を達成するのに必要な各有効成分の量は、もちろん特定の有効成分、投与経路、処置する対象、および治療する特定の障害または疾病によって異なる。
【０１５９】
有効用量は通常、１日当たり有効成分１〜２０００ｍｇの範囲である。１日量は１日１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与することができる。好ましくは、これらの有効成分は１日１回または２回で投与する。
【０１６０】
各単位投与形は例えば０.１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇの本発明のピラジン誘導体またはその医薬上許容される塩を含み得る。
【０１６１】
有効成分の組合せを用いる場合、全ての有効薬が同時に、または極めて接近した時間に投与されることを意図する。あるいは、１または２種類の有効成分をその日の朝に投与し、他のものをその後に投与することもできる。あるいは、別の場合では、１または２種類の有効成分を１日２回、他のものを１日１回、投与を行う１日２回のうち１回と同時に投与することもでるし、または別に投与することもできる。好ましくは、有効成分の少なくとも２種類、より好ましくは全部を同じ時間に一緒に投与する。好ましくは、有効成分の少なくとも２種類、より好ましくは全部を混合物として投与する。
【０１６２】
本発明の有効物質組成物は吸入器、特に乾燥粉末吸入器により送達される吸入用組成物の形態で投与するのが好ましいが、他の形態または非経口もしくは経口適用も可能である。ここで、吸入組成物の適用は、特に閉塞性肺疾患療法における、または喘息の処置のための、好ましい適用形態を具現化したものである。
【０１６３】
本発明の化合物の合成およびそこで用いる中間体の合成を、製造例(中間体１〜３０)を含む下記の実施例(１〜１６０)により示すが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【０１６４】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、２００ＭＨで作動するＶａｒｉａｎ  Ｍａｒｃｕｒｙ分光光度計で記録した。融点は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置を用いて記録した。クロマトグラフィー分離は、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８(２.１×１００ｍｍ、３.５ｍｍ)カラムを装備したＷａｔｅｒｓ  ２７９５システムを用いて得た。検出器としては、ＥＳイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相はギ酸(０.４６ｍｌ)、アンモニア(０.１１５ｍｌ)および水(１０００ｍｌ)(Ａ)およびギ酸(０.４ｍｌ)、アンモニア(０.１ｍｌ)、メタノール(５００ｍｌ)およびアセトニトリル(５００ｍｌ)(Ｂ)として、まず、０％〜９５％Ｂで２０分、次に９５％Ｂで４分とした。注入間の再平衡時間は５分とした。流速は０.４ｍｌ／分とした。注射量は５μｌとした。ダイオードアレイクロマトグラムは２１０ｎｍで処理した。
【実施例】
【０１６５】
製造例
製法１
ステップａ：
【化１８】
2009502837.tif 000021
６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン
トルエン(９０ｍＬ)とエタノール(８.５ｍＬ)の混合物中、２−アミノ−６−クロロピラジン(２.０ｇ、１５.４３ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸(２.６０ｇ、１８.５１ｍｍｏｌ)および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１６.２ｍＬ、３２.４０ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物に３回の排出−アルゴン再充填を行い、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.７１３ｇ、０.６１７ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物に再び３回の排出−アルゴン再充填を行い、フラスコに栓をして１１０℃の油浴に入れた。４時間後、この混合物を冷却し、ジクロロメタンと水とで分液し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中３３％酢酸エチル〜ヘキサン中５０％酢酸エチル)により精製した。生成物豊富な画分を真空濃縮し、標題化合物(２.７９ｇ、９５％)を黄色がかった固体として得た(２.７９ｇ、９５％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 4.65 (s, 2H)
【０１６６】
ステップｂ：
【化１９】
2009502837.tif 000022
５−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン
ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)と水(０.２５ｍＬ)の混合物中、６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−イルアミン(０.５ｇ、２.６４ｍｍｏｌ)の、０℃に冷却した攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.５１８ｇ、２.９０ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。５時間攪拌した後、この混合物を水に注ぎ、沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を黄色固体として得た(０.６０ｇ、８５％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.65 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 4.70 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 268 ([M+H]+, C10H7BrFN3)
【０１６７】
製法２
ステップａ：
【化２０】
2009502837.tif 000023
６−(２−フリル)ピラジン−２−アミン
製法１ステップａの手順に従い、６−クロロピラジン−２−イルアミンおよび２−フリルボロン酸から黄色がかった固体として得た(６５％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.25 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.48 (m, 1H), 4.62 (bs, 2H)
【０１６８】
ステップｂ：
【化２１】
2009502837.tif 000024
５−ブロモ−６−(２−フリル)ピラジン−２−アミン
製法１ステップｂの手順に従い、６−フリルピラジン−２−イルアミンおよびＮ−ブロモスクシンイミドから褐色固体として得た(４４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.62 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 4.75 (bs, 2H)
【０１６９】
製法３
ステップａ：
【化２２】
2009502837.tif 000025
６−(２−チエニル)ピラジン−２−アミン
製法１ステップａの手順に従い、６−クロロピラジン−２−イルアミンおよびチオフェン−２−ボロン酸から黄色がかった固体として得た(３９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.05 (br, 2H)
【０１７０】
ステップｂ：
【化２３】
2009502837.tif 000026
５−ブロモ−６−(２−チエニル)ピラジン−２−アミン
製法１ステップｂの手順に従い、６−チオフェン−２−イルピラジン−２−イルアミンおよびＮ−ブロモスクシンイミドから褐色固体として得た(１４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.60 (br, 2H)
【０１７１】
製法４
【化２４】
2009502837.tif 000027
１−[５−アミノ−３−(２−フリル)ピラジン−２−イル]エタノン
ＤＭＦ(１６ｍＬ)と水(４ｍＬ)の混合物中、５−ブロモ−６−(２−フリル)ピラジン−２−アミン(製法２、１.５ｇ、６.３ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ブチルビニルエーテル(４.１０ｍＬ、３１.５ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(３.８０ｍＬ、７.５６ｍｍｏｌ)、１,３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)プロパン(０.１７２ｇ、０.４１６ｍｍｏｌ)および酢酸パラジウム(ＩＩ)(４２.０ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ)１を加えた。この混合物に３回の排出−アルゴン再充填を行い、マイクロ波照射下、１２２℃で加熱した。４時間後、この混合物を室温まで冷却し、および２Ｎ  ＨＣｌ(３０ｍＬ)を加えて３０分間加水分解した。次に、この混合物を飽和炭酸カリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中２％メタノール)により精製した。生成物豊富な画分を真空濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た(０.７７ｇ、６０％)。
１K. S. A. Vallin, M. Larhed, A. Hallberg, J. Org. Chem., 2001, 66, 4340
δ1H-NMR (CDCl3): 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.05 (bs, 2H), 2.60 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 204 ([M+H]+, C10H9N3O2)
【０１７２】
製法５
ステップａ：
【化２５】
2009502837.tif 000028
６−ピリジン−２−イルピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に、２−アミノ−６−クロロピラジン(１.００ｇ、７.７２ｍｍｏｌ)、２−(トリブチルスタンニル)ピリジン(３.５５ｇ、７.７２ｍｍｏｌ)およびキシレン(４０ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(４４６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、１５０℃の油浴に入れた。２０時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、これらの有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９８：２〜ジクロロメタン／メタノール９０：１０)により、標題化合物を淡褐色固体として(９５０ｍｇ、７１％)得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.90 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H). 7.30 (m, 1H), 4.65 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 173 ([M+H]+, C9H8N4)
【０１７３】
ステップｂ：
【化２６】
2009502837.tif 000029
５−ブロモ−６−ピリジン−２−イルピラジン−２−アミン
製法１ステップｂの手順に従い、６−ピリジン−２−イルピラジン−２−アミンおよびＮ−ブロモスクシンイミドから褐色固体として得た(３６％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.75 (d, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 4.75 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 252 ([M+H]+, C9H7BrN4)
【０１７４】
製法６
ステップａ：
【化２７】
2009502837.tif 000030
６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−クロロピラジン−２−アミン(０.７３ｇ、５.７１ｍｍｏｌ)、３−ピリジンボロン酸(０.９１ｇ、７.４２ｍｍｏｌ)、ジオキサン(５０ｍＬ)および２Ｍ炭酸セシウム水溶液(８.５ｍＬ、１７.１３ｍｍｏｌ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(２９０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、９０℃の油浴に入れた。１６時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を(８４５ｍｇ、８６％)を固体として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.18 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 4.77 (s, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 172 [(M+1)+, C9H8N4]
【０１７５】
ステップｂ：
【化２８】
2009502837.tif 000031
５−ブロモ−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
製法１ステップｂの手順に従い、６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミンおよびＮ−ブロモスクシンイミドから褐色固体として得た(７２％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H)
ESI/MS (m/e, %): 251 [(M+1)+, C9H7BrN4]
【０１７６】
製法７
ステップａ：
【化２９】
2009502837.tif 000032
６−クロロ−５−ヨード−４−イルピラジン−２−アミン
ＤＭＳＯ(９０ｍＬ)と水(２.２ｍＬ)の混合物中、２−アミノ−６−クロロピラジン(３ｇ、２３ｍｍｏｌ)の、０℃に冷却した攪拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド(５.２ｇ、２３ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。７２時間攪拌した後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により、標題化合物を黄色固体として得た(４.４３ｇ、７６％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.73 (s, 1H), 4.72 (s, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 255 [(M+1)+, C4H3ClIN3]
【０１７７】
ステップｂ：
【化３０】
2009502837.tif 000033
６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−クロロ−５−ヨード−４−イルピラジン−２−アミン(１.６８ｇ、６.５７ｍｍｏｌ)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１.６１ｇ、７.８９ｍｍｏｌ)、ジオキサン(１２０ｍＬ)および２Ｍ炭酸セシウム水溶液(１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体[ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ.ＤＣＭ](３２２ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、９０℃の油浴に入れた。２０時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびメタノールでトリチュレートし、沈殿を濾取し、乾燥させ、標題化合物を淡褐色固体として得た(０.８５ｇ、６３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.60 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.20 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 206 ([M+H]+, C9H7ClN4)
【０１７８】
製法８
【化３１】
2009502837.tif 000034
Ｎ−(６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ピリジン(１５ｍＬ)中、６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(製法７、０.７３ｇ、３.５６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(６４８μＬ、７.１ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を７０℃で１時間３０分攪拌し、蒸発させ、ジクロロメタンと４％重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルとメタノールでトリチュレートし、沈殿を濾取し、乾燥させ、標題化合物を淡褐色固体として得た(０.６９ｇ、７０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.75 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.2 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 274 ([M+H]+, C13H11ClN4O)
【０１７９】
製法９
【化３２】
2009502837.tif 000035
６−クロロ−５−(３−クロロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−クロロ−５−ヨード−４−イルピラジン−２−アミン(製法７ステップａ、１.０２ｇ、３.９８ｍｍｏｌ)、３−クロロ−４−(トリブチルスタンニル)ピリジン(１)(１.７６ｇ、４.３８ｍｍｏｌ)およびジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、ビス(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム(ＩＩ)クロリド(１２９ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(７７ｍｇ、.０４０ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、１６０℃の油浴に入れた。２０時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により、標題化合物を固体として得た(０.７２ｇ、７４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.95 (s, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 240 [(M+1)+, C9H6Cl2N4]
(１)Yue et al. Org. Lett. 2002, 4(13), 2201-2203に従って製造
【０１８０】
製法１０
ステップａ：
【化３３】
2009502837.tif 000036
６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン
製法９の手順に従い、６−クロロ−５−ヨード−４−イルピラジン−２−アミンおよび３−フルオロ−４−(トリブチルスタンニル)ピリジン(２)から黄色がかった固体として得た(５７％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.65 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.30 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 224 ([M+H]+, C9H6ClFN4)
(２)ＥＰ１１０４７５４に従って製造(実施例１９７参照)
【０１８１】
ステップｂ：
【化３４】
2009502837.tif 000037
Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
製法８と同じ手順に従い、６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミンおよびシクロプロパンカルボニルクロリド(６０７μＬ、６.６７ｍｍｏｌ)から褐色固体として得た(７８％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.58 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.50 (dd, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.2 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 292 ([M+H]+, C13H10ClFN4O)
【０１８２】
製法１１
ステップａ：
【化３５】
2009502837.tif 000038
１−(３−フルオロフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタノン
０℃にて窒素雰囲気下、ＴＨＦ(９ｍＬ)中、３−フルオロ安息香酸エチル(２.０ｇ、１１.９ｍｍｏｌ)および４−メチルピリジン(１.１ｍＬ、１.０ｇ、１０.８ｍｍｏｌ)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２３.８ｍＬ、ヘキサン中１.０Ｍ、２３.８ｍｍｏｌ)を滴下した。添加中、沈殿が生じ、この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応物をヘキサン(４０ｍＬ)で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液とで分液した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得た(２.０９ｇ、８２％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.58 (d, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.26 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 216 ([M+H]+, C13H10FNO)
【０１８３】
ステップｂ：
【化３６】
2009502837.tif 000039
１−(３−フルオロフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
５５℃にて、ＤＭＳＯ(４０ｍＬ)中、１−(３−フルオロフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタノン(５.０ｇ、２３.２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、臭化水素酸(７.９ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４８％、６９.７ｍｍｏｌ)を注意しながら加えた。この反応物を２時間攪拌した後、室温まで冷却した。水を加え、水相を固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得た(２.８５ｇ、６７％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.88 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.60-7.34 (m, 2H)
GC/MS m/e: 229 (M+, C13H8FNO2)
【０１８４】
ステップｃ：
【化３７】
2009502837.tif 000040
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
ＡｃＯＨ(３０ｍＬ)中、１−(３−フルオロフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオン(１.５ｇ、６.５ｍｍｏｌ)と１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミン(１.１ｇ、９.８ｍｍｏｌ)の混合物を還流下で１時間攪拌および加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと４％ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固させ、標題化合物を暗色の油状物として得た(１.７ｇ、８２％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.68 (d, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 216 ([M+H]+, C15H8FN5S)
【０１８５】
製法１２
ステップａ：
【化３８】
2009502837.tif 000041
１−フェニル−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−フェニル−２−ピリジン−４−イルエタノンから得た(７４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.68 (t, 2H)
【０１８６】
ステップｂ：
【化３９】
2009502837.tif 000042
５−フェニル−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−フェニル−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから得た(９７％)。
ESI/MS m/e: 292 ([M+H]+, C15H9N5S)
【０１８７】
製法１３
ステップａ：
【化４０】
2009502837.tif 000043
４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン
ＤＭＦ(４０ｍＬ)中、ピリジン−４−イルメタノール(８.０ｇ、７３ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(１４.３ｇ、９５ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(１２.９ｇ、０.１９ｍｏｌ)の混合物を一晩室温で攪拌した。この反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させ、標題化合物を黄色油状物として得た(７.５ｇ、４６％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.42 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 0.81 (brs, 12H), 0.00 (s, 6H)
【０１８８】
ステップｂ：
【化４１】
2009502837.tif 000044
１−(４−フルオロフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオール
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(６.３ｍＬ、４.５ｇ、４５ｍｍｏｌ)の冷却溶液(−７８℃)に、ｎ−ブチルリチウム(３０ｍＬ、ヘキサン中１.６Ｎ)を滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、この混合物を−２０℃まで冷却し、ＴＨＦ(２４ｍＬ)中、４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン(７.５ｇ、３４ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。３０分後、最後にＴＨＦ(１０ｍＬ)中、４−フルオロベンズアルデヒド(４.４ｍＬ、５.１ｇ、４１ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。この反応物を室温とし、水および飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この粗生成物をジエチルエーテルで回収した。
【０１８９】
得られた黄色油状物をＴＨＦ(２１０ｍＬ)に再溶解し、室温で１時間攪拌しながらＴＢＡＦ.３Ｈ２Ｏ(５.４ｇ、１７ｍｍｏｌ)で処理した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとで分液した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を黄色固体として得た(４.０ｇ、５１％)。
ESI/MS m/e: 234 ([M+H]+, C13H12FO2)
【０１９０】
ステップｃ：
【化４２】
2009502837.tif 000045
１−(４−フルオロフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
ＣＨ２Ｃｌ２(１６ｍＬ)中、塩化オキサリル(３.５５ｍＬ、４０.８ｍｍｏｌ)の攪拌冷却溶液(−６０℃)に、ＣＨ２Ｃｌ２中、ジメチルスルホキシド(４.０ｍＬ)の溶液を滴下した。５分後、ＤＭＳＯ／ＣＨ２Ｃｌ２(３２ｍＬ／１３ｍＬ)中、１−(４−フルオロフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオール(４.０ｇ、１７ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。この混合物を−６０℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン(２４ｍＬ)を加えた。この反応物を室温としたところで、水およびジクロロメタンで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。真空下で溶媒を除去した後、得られた固体をヘキサンでトリチュレートし、標題化合物を橙色固体として得た(３.６８ｇ、９４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.90 (d, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.22 (dd, 2H)
【０１９１】
ステップｄ：
【化４３】
2009502837.tif 000046
５−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(４−フルオロフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから橙色固体として得た(８１％)。
ESI/MS m/e: 310 ([M+H]+, C15H8FN5S)
【０１９２】
製法１４
ステップａ：
【化４４】
2009502837.tif 000047
１−(３−メチルフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−(３−メチルフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタノンから得た(７３％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.87 (d, 2H), 7.79 (d+s, 2H+2H), 7.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)
【０１９３】
ステップｂ：
【化４５】
2009502837.tif 000048
５−(３−メチルフェニル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(３−メチルフェニル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.64 (d, 2H), 7.43 (d+s, 2H+1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 2.38 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 306 ([M+H]+, C16H11N5S)
【０１９４】
製法１５
ステップａ：
【化４６】
2009502837.tif 000049
１−(２−フルオロフェニル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−(２−フルオロフェニル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタノンから得た(９３％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.81 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.64 (m+d, 1H+1H), 7.39 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 2.22 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 277 ([M+H]+, C13H9FN2O2S)
【０１９５】
ステップｂ：
【化４７】
2009502837.tif 000050
５−(２−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル][１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]
ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(２−フルオロフェニル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから得た(９７％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.79 (d, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 2H), 6.98 (t, 3H), 1.91 (s, 3H)
【０１９６】
製法１６
ステップａ：
【化４８】
2009502837.tif 000051
１−(３−クロロフェニル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−(３−クロロフェニル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタノンから得た(７７％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.85 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 2.36 (s, 3H)
【０１９７】
ステップｂ：
【化４９】
2009502837.tif 000052
５−(３−クロロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル][１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(３−クロロフェニル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから得た(３９％)。
ESI/MS m/e: 373 ([M+H]+, C15H9ClN6S2)
【０１９８】
製法１７
ステップａ：
【化５０】
2009502837.tif 000053
２−(３−フルオロフェニル)−１−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタノン
製法１１ステップａと同じ手順に従い、３−フルオロ安息香酸エチルおよび４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンから標題化合物を得た(収率８８％)。
δ1H-NMR (CDCl3):エノール：ケト互変異性体の２：１混合物として存在: 8.44 (d, 1H, ケト型), 8,.34 (d, 1H, エノール型), 7.88-7.03 (m, 4H, エノール+ケト型), 6.99 (d, 1H, ケト型), 6.63 (d, 1H, エノール型), 5.98 (s, 1H, エノール型), 4.36 (s, 2H, ケト型), 2.98 (s, 3H, エノール+ケト型)
ESI/MS m/e: 263 ([M+H]+, C13H11FN2OS)
【０１９９】
ステップｂ：
【化５１】
2009502837.tif 000054
１−(３−フルオロフェニル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂと同じ手順に従い、粗物質を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、標題化合物を黄色油状物として得た(０.３４ｇ、１０％)。
1H-NMR (CDCl3): 8.83 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.62-7.36 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
GC/MS m/e: 276 ([M+H]+, C13H9FN2O2S)
【０２００】
ステップｃ：
【化５２】
2009502837.tif 000055
５−(３−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル][１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃと同じ手順に従い、粗物質を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ３：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、標題化合物を黄色固体として得た(０.２１ｇ、４７％)。
ESI/MS m/e: 357 ([M+H]+, C15H9FN6S2)
【０２０１】
製法１８
ステップａ：
【化５３】
2009502837.tif 000056
１−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イルエタノン
製法１１ステップａに記載の手順に従い、２−フロ酸エチルおよび４−メチルピリジンから橙色固体として得た(７５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.50 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.78 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 188 ([M+H]+, C11H9NO2)
【０２０２】
ステップｂ：
【化５４】
2009502837.tif 000057
１−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イルエタノンから褐色固体として得た(７８％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.86 (d, 2H), 7.84 (d, 2H + s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.64 (d, 1H)
GC/MS m/e: 201 (M+, C11H7NO3)
【０２０３】
ステップｃ：
【化５５】
2009502837.tif 000058
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから褐色固体として得た(９２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.78 (d, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.70 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]+, C13H7N5OS)
【０２０４】
製法１９
ステップａ：
【化５６】
2009502837.tif 000059
１−(５−メチル−２−フリル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−(５−メチル−２−フリル)−２−ピリジン−４−イルエタノン(粗生成物)から得た(２８％)。
GC/MS m/e: 215 (M+, C12H9NO3)
【０２０５】
ステップｂ：
【化５７】
2009502837.tif 000060
５−(５−メチル−２−フリル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(５−メチル−２−フリル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから得た(８２％)。
ESI/MS m/e: 296 ([M+H]+, C14H9N5OS)
【０２０６】
製法２０
ステップａ：
【化５８】
2009502837.tif 000061
１−(１−ベンゾフラン−２−イル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−(１−ベンゾフラン−２−イル)−２−ピリジン−４−イルエタノンから得た(８７％)。
GC/MS m/e: 251 ([M+H]+, C15H9NO3)
【０２０７】
ステップｂ：
【化５９】
2009502837.tif 000062
５−(１−ベンゾフラン−２−イル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(１−ベンゾフラン−２−イル)−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから得た(７４％)。
ESI/MS m/e: 332 ([M+H]+, C17H9N5OS)
【０２０８】
製法２１
ステップａ：
【化６０】
2009502837.tif 000063
１−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−４−イルエタノンから得た(３０％)。
GC/MS m/e: 212 (M+, C12H2N2O2)
【０２０９】
ステップｂ：
【化６１】
2009502837.tif 000064
５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−４−イルエタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから得た(５５％)。
ESI/MS m/e: 293 ([M+H]+, C14H8N6S)
【０２１０】
製法２２
ステップａ：
【化６２】
2009502837.tif 000065
１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタノン
製法１１ステップａに記載の手順に従い、２−フロ酸エチルおよび４−メチルピリミジンから黄色固体として得た(９１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6) エノール：ケト互変異性体の１.２：１混合物として存在:エノール型: 14.6 (brs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.63 (brs, 1H), 6.01 (s, 1H) ; ケト型: 8.78 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.40 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 189 ([M+H]+, C10H8N2O2)
【０２１１】
ステップｂ：
【化６３】
2009502837.tif 000066
１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタノンから褐色油状物として得た(８２％)。
ESI/MS m/e: 203 ([M+H]+, C10H6N2O3)
【０２１２】
ステップｃ：
【化６４】
2009502837.tif 000067
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから褐色固体として得た(８２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.05 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.45 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 283 ([M+H]+, C12H6N6OS)
【０２１３】
製法２３
ステップａ：
【化６５】
2009502837.tif 000068
【０２１４】
１−(２−フリル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタノン
製法１１ステップａに記載の手順に従い、２−フロ酸エチルおよび４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンから黄色固体として得た(７３％)。
δ1H-NMR (CDCl3):(ほとんどがエノール型): 7.89 (d, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.20 (brs, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.21 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 235 ([M+H]+, C11H10N2O2S)
【０２１５】
ステップｂ：
【化６６】
2009502837.tif 000069
【０２１６】
１−(２−フリル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−(２−フリル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタノンから褐色油状物として得た(６８％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.82 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 2.20 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 249 ([M+H]+, C11H8N2O3S)
【０２１７】
ステップｃ：
【化６７】
2009502837.tif 000070
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル][１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(２−フリル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから褐色固体として得た(８２％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.80 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (brs, 1H), 6.59 (brs, 1H), 2.34 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 329 ([M+H]+, C13H8N6OS2)
【０２１８】
製法２４
ステップａ：
【化６８】
2009502837.tif 000071
１−(３−メチル−２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、１−(３−メチル−２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタノンから得た(９１％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.39 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)
GC/MS m/e: 216 ([M+H]+, C11H8N2O3)
【０２１９】
ステップｂ：
【化６９】
2009502837.tif 000072
５−(３−メチル−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−(３−メチル−２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタン−１,２−ジオンから得た(８０％)。
ESI/MS m/e: 297 ([M+H]+, C13H8N6OS)
【０２２０】
製法２５
ステップａ：
【化７０】
2009502837.tif 000073
１−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−２−(２−チエニル)エタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１−(２−チエニル)エタノンから得た(９９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.82 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.10 (brs, 1H), 2.21 (s, 3H)
【０２２１】
ステップｂ：
【化７１】
2009502837.tif 000074
５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−チエニル)[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃに記載の手順に従い、１−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−２−(２−チエニル)エタン−１,２−ジオンから得た(７０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.99 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.88 (brs, 1H), 2.39 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 332 ([M+H]+, C17H9N5OS)
【０２２２】
製法２６
ステップａ：
【化７２】
2009502837.tif 000075
６−クロロ−５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン
製法９の手順に従い、６−クロロ−５−ヨード−４−イルピラジン−２−アミンおよび３,５−ジフルオロ−４−(トリブチルスタンニル)ピリジンから橙色油状物として得た(４２％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 5.20 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 242 ([M+H]+, C9H5ClF2N4)
【０２２３】
ステップｂ：
【化７３】
2009502837.tif 000076
Ｎ−[６−クロロ−５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
製法８と同じ手順に従い、６−クロロ−５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドから明黄色固体として得た(４０％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.60 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 311[M+H]+, C13H9ClF2N4O)
【０２２４】
製法２７
ステップａ：
Ｎ−(５−ブロモ−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化７４】
2009502837.tif 000077
製法８と同じ手順に従い、５−ブロモ−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(製法６)およびシクロプロパンカルボニルクロリドから白色固体として得た(７９％)。
【０２２５】
ステップｂ：
Ｎ−[５−ブロモ−６−(１−オキシドピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
【化７５】
2009502837.tif 000078
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２(４５ｍＬ)中、Ｎ−(５−ブロモ−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４.０２ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ｍＣＰＢＡ(３.１１ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。添加が完了したところで氷浴を取り外し、室温で４時間反応を継続した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(１×２５ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(１×２５ｍＬ)で洗浄した。有機層を２５ｍＬ量まで真空濃縮し、沈殿生成物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し(４×５ｍＬ)、標題化合物を白色粉末として得た(３.０３ｇ、収率７２％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 9.18 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.37 (d, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.59 (dd, 1H); 2.03 (m, 1H); 11.47 (s, 1H); 0.91 (s, 2H); 0.88 (s, 2H).
EM (IE) m/e: 334-336 (M+, 35), 266-268 (62)
【０２２６】
製法２８
【化７６】
2009502837.tif 000079
３−ブロモ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
ＤＭＳＯ(１３ｍＬ)と水(０.３４ｍＬ)の混合物中、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)(１.１０ｇ、４.１１ｍｍｏｌ)の、０℃の攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.７７ｇ、４.３２ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。室温で５時間攪拌した後、この混合物を水に注ぎ、沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を緑色固体として得た(０.４４ｇ、３１％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.65 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.45 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 345 [M+H]+, C21H13FN6)
【０２２７】
製法２９
ステップａ：
【化７７】
2009502837.tif 000080
３−フルオロ−４−メチルピリジン
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ(１４０ｍＬ)中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(１５.９２ｍＬ、１１３.４ｍｍｏｌ)の冷却(−７８℃)溶液に、ヘキサン中、ＢｕＬｉ  ２.５Ｍ(４５.４ｍｌ、１１３.４ｍｍｏｌ)の溶液を３０分かけて滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦ(５ｍｌ)中、３−フルオロピリジン(１０ｇ、１０３.１ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。−７８℃で１時間後、この混合物をＭｅＩ(７ｍｌ、１１３.４ｍｍｏｌ)で処理した後、２５℃とした。ＮａＨＣＯ３飽和溶液(３０ｍｌ)を加え、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸留すると、生成物が無色の液体として回収された(沸点１３０℃、収量５.３ｇ(４７％))。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.25 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 112 ([M+H]+, C6H6FN)
【０２２８】
ステップｂ：
【化７８】
2009502837.tif 000081
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−１−ピリジン−３−イルエタノン
製法１１ステップａに記載の手順に従い、３−フルオロ−４−メチルピリジンおよびニコチン酸エチルから得た(４６％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.25 (s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (m,1H), 8.35 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.38 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 217 ([M+H]+, C12H9FN2O)
【０２２９】
ステップｃ：
【化７９】
2009502837.tif 000082
１−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピリジン−３−イルエタン−１,２−ジオン
製法１１ステップｂに記載の手順に従い、２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−１−ピリジン−３−イルエタノンから得た(５７％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.21 (d, 1H), 8.90 (dd, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.67 (ddd, 1H)
ESI/MS m/e: 231 ([M+H]+, C12H7FN2O2)
【０２３０】
ステップｄ：
【化８０】
2009502837.tif 000083
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
製法１１ステップｃの手順に従い、１−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピリジン−３−イルエタン−１,２−ジオンおよび１,２,５−チアジアゾール−３,４−ジアミンから固体として得た(６３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.64 (m, 3H), 8.58 (dd, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.43 (ddd, 1H)
ESI/MS m/e: 311 ([M+H]+, C14H7FN6S)
【０２３１】
製法３０
ステップａ：
【化８１】
2009502837.tif 000084
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２(１Ｈ)−オン
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)(０.８０ｇ、３.０ｍｍｏｌ)と５％硫酸水溶液(１８ｍＬ)の攪拌冷却し(氷冷)混合物に、水(２.５ｍＬ)中、亜硝酸ナトリウム(０.２４８ｇ、３.６ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。１時間後、この混合物を外部冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５〜６とした。この混合物をかさが低くなるまで濃縮した後、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(０.７９３ｇ、９９％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.55 (dd,1H), 8.43 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.34( ddd, 1H)
ESI/MS m/e: 269 ([M+H]+, C14H9FN4O)
【０２３２】
ステップｂ：
【化８２】
2009502837.tif 000085
５−クロロ−２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イルピラジン
オキシ塩化リン(５ｍＬ)中、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２(１Ｈ)−オン(０.７９ｇ、２.９５ｍｍｏｌ)の懸濁液を加熱還流し、一晩攪拌した。この混合物を蒸発させ、外部冷却しながら４％炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２)により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た(０.２７９ｇ、３３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 8.48 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.41 (ddd, 1H)
ESI/MS m/e: 287 ([M+H]+, C14H8ClFN4)
【０２３３】
例
【表２】
2009502837.tif 000086
【０２３４】
【表３】
2009502837.tif 000087
【０２３５】
【表４】
2009502837.tif 000088
【０２３６】
【表５】
2009502837.tif 000089
【０２３７】
【表６】
2009502837.tif 000090
【０２３８】
【表７】
2009502837.tif 000091
【０２３９】
【表８】
2009502837.tif 000092
【０２４０】
【表９】
2009502837.tif 000093
【０２４１】
【表１０】
2009502837.tif 000094
【０２４２】
【表１１】
2009502837.tif 000095
【０２４３】
【表１２】
2009502837.tif 000096
【０２４４】
【表１３】
2009502837.tif 000097
【０２４５】
【表１４】
2009502837.tif 000098
【０２４６】
【表１５】
2009502837.tif 000099
【０２４７】
【表１６】
2009502837.tif 000100
【０２４８】
【表１７】
2009502837.tif 000101
【０２４９】
【表１８】
2009502837.tif 000102
【０２５０】
【表１９】
2009502837.tif 000103
【０２５１】
【表２０】
2009502837.tif 000104
【０２５２】
【表２１】
2009502837.tif 000105
【０２５３】
【表２２】
2009502837.tif 000106
【０２５４】
【表２３】
2009502837.tif 000107
【０２５５】
【表２４】
2009502837.tif 000108
【０２５６】
【表２５】
2009502837.tif 000109
【０２５７】
【表２６】
2009502837.tif 000110
【０２５８】
【表２７】
2009502837.tif 000111
【０２５９】
【表２８】
2009502837.tif 000112
【０２６０】
【表２９】
2009502837.tif 000113
【０２６１】
【表３０】
2009502837.tif 000114
【０２６２】
【表３１】
2009502837.tif 000115
【０２６３】
【表３２】
2009502837.tif 000116
【０２６４】
【表３３】
2009502837.tif 000117
【０２６５】
実施例１
【化８３】
2009502837.tif 000118
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に５−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン(製法１、０.３ｇ、１.１１ｍｍｏｌ)を入れ、４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(４５９ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ)、ジオキサン(３５ｍＬ)および２Ｍ炭酸セシウム水溶液(３.３ｍＬ、６.６６ｍｍｏｌ)を加えた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体[ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ.ＤＣＭ](４５ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、１００℃の油浴に入れた。２０時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９８：２〜ジクロロメタン／メタノール９５：５)により標題化合物を黄色がかった固体として得た(１７８ｍｇ、６０％)。
融点：２２１〜２２２℃
δ1H-NMR (CDCl3): 8.45 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 4.86 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 267 ([M+H]+, C15H11FN4)
保持時間(分)：６
【０２６６】
実施例２
【化８４】
2009502837.tif 000119
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン
マイクロ波オーブンリアクターに５−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン(製法１、０.３ｇ、１.１１ｍｍｏｌ)を入れ、(３−クロロピリジン−４−イル)ボロン酸(２１２ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(１：１)(３９ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ)、ジオキサン(８ｍＬ)および１.２Ｍ炭酸セシウム水溶液(１.９ｍＬ、２.３９ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物をマイクロ波オーブンにて１０分間１５０℃に加熱した後、冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール９０：１０)により、標題化合物を黄色がかった固体として得た(７８ｍｇ、３９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.85 (bs, 2H)
ESI/MS m/e: 301 ([M+H]+, C15H10ClFN4)
保持時間(分)：１２
【０２６７】
実施例３
【化８５】
2009502837.tif 000120
６−(３−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン
実施例２の手順に従い、５−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン(製法１)および(３−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸から褐色固体として得た(２４％)。
ESI/MS m/e: 285 ([M+H]+, C15H10F2N4)
保持時間(分)：１１
【０２６８】
実施例４
【化８６】
2009502837.tif 000121
６−(３−フルオロフェニル)−５−(１,３−チアゾール−５−イル)ピラジン−２−アミン
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１ｍＬ)中、５−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン(製法１、１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)、チアゾール(０.０６ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(５４ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)の混合物をアルゴンで脱気した。触媒Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％)を加え、脱気を繰り返した。この混合物を密閉試験管にて１５０℃に加熱し、一晩攪拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)により精製し、標題化合物を黄色固体として得た(１５ｍｇ、１５％)。
ESI/MS (m/e, %): 273 [(M+1)+, 100]
保持時間(分)：１１
【０２６９】
実施例５
【化８７】
2009502837.tif 000122
６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、５−ブロモ−６−フラン−２−イルピラジン−２−イルアミン(製法２)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから黄色がかった固体として得た(６８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.61 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.85 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 239 ([M+H]+, C13H10N4O)
保持時間(分)：５
【０２７０】
実施例６
【化８８】
2009502837.tif 000123
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−アミン
マイクロ波オーブンリアクターに５−ブロモ−６−フラン−２−イルピラジン−２−イルアミン(製法２、２２０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ)、２−メチルスルファニル−４−トリメチルスタンニルピリミジン＊(５００ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(６０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)およびジメチルホルムアミド(２.５ｍＬ)を入れた。この混合物をマイクロ波オーブンにて１０分間１５０℃に加熱した後、冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール９５：５)により標題化合物を黄色がかった固体として得た(１２３ｍｇ、４７％)。
ESI/MS m/e: 286 ([M+H]+, C13H11N5OS)
保持時間(分)：１１
＊Sandosham J.; Undheim, K. Tetrahedron 1994, 50 (1), 275-284に従って製造
【０２７１】
実施例７
【化８９】
2009502837.tif 000124
５−ピリミジン−４−イル−６−(２−チエニル)ピラジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、５−ブロモ−６−チオフェン−２−イルピラジン−２−イルアミン(製法３)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから褐色固体(９１％)として得た。
ESI/MS m/e: 255 ([M+H]+, C13H10N4S)
保持時間(分)：６
【０２７２】
実施例８
【化９０】
2009502837.tif 000125
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−アミン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(１.３ｍＬ)中、１−[５−アミノ−３−(２−フリル)ピラジン−２−イル]エタノン(製法４、３８８ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ)の溶液を１００℃に加熱した。９時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、褐色油状物を得た。この油性残渣を予めエタノール(６.４ｍＬ)およびトルエン(０.９６ｍＬ)に溶かしたものに酢酸ホルムアミジン(７９５ｍｇ、７.６４ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液にモレキュラーシーブス(４Å)を加え、反応混合物全体を密閉試験管にて１１５℃に加熱し、２０時間攪拌した。この粗反応物を濾過し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルと水とで分液し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル)により精製した。生成物豊富な画分を真空濃縮し、標題化合物淡黄色固体として得た(１３７ｍｇ、３０％)。
ESI/MS m/e: 240 ([M+H]+, C12H9N5O)
保持時間(分)：７
【０２７３】
実施例９
【化９１】
2009502837.tif 000126
６−(２−フリル)−５−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−アミン
実施例８の手順に従い、塩酸アセトアミジンを用い、淡黄色固体として得た(２０％)。
ESI/MS m/e: 254 ([M+H]+, C13H11N5O)
保持時間(分)：８
【０２７４】
実施例１０
【化９２】
2009502837.tif 000127
５−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)ピラジン−２−アミン
実施例８の手順に従い、塩酸シクロプロパンカルボキシイミドアミドを用い、淡黄色固体として得た(３０％)。
ESI/MS m/e: 280 ([M+H]+, C15H13N5O)
保持時間(分)：１１
【０２７５】
実施例１１
【化９３】
2009502837.tif 000128
６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−アミン
実施例８の手順に従い、塩酸ベンズアミジンを用い、淡黄色固体として得た(７９％)。
ESI/MS m/e: 316 ([M+H]+, C15H13N5O)
保持時間(分)：１４
【０２７６】
実施例１２
【化９４】
2009502837.tif 000129
６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、５−ブロモ−６−ピリジン−２−イルピラジン−２−アミン(製法５)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから褐色固体として得た(３９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.65 (d, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.90 (bs, 2H)
ESI/MS m/e: 250 ([M+H]+, C14H11N5)
保持時間(分)：４
【０２７７】
実施例１３
【化９５】
2009502837.tif 000130
６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
ジオキサン(１４ｍＬ)および水(３.７２ｍＬ)中、５−ブロモ−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(製法６、０.４ｇ、１.５９ｍｍｏｌ)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(０.４２４ｇ、２.０７ｍｍｏｌ)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(１：１)(７６ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１.５５ｇ、４.７７ｍｍｏｌ)の混合物をマイクロ波オーブンにて１０分間１５０℃に加熱した。この混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により標題化合物を固体として得た(０.３７ｇ、７４％)。
δ1H NMR (CDCl3): 8.68 (dd, 1H), 8.61(dd, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.11(s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.26 (m, 3H), 4.93 (s, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 249 [(M+1)+, C14H11N5]
【０２７８】
実施例１４
【化９６】
2009502837.tif 000131
５,６−ジピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(製法７)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから緑色固体として得た(５５％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.50 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.00 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 250 ([M+H]+, C4H11N5)
保持時間(分)：４
【０２７９】
実施例１５
【化９７】
2009502837.tif 000132
Ｎ−[６−(５−メチル−２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
ステップａ：
６−(５−メチルフラン−２−イル)−５−フェニルピラジン−２−イルアミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(製法７、３００ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ)、２−メチルフラン(１.３１ｍＬ、１４.５ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(２１３ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(６ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１１７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、１５０℃の油浴に入れた。４０時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで抽出し(３回)、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９８：２〜ジクロロメタン／メタノール９０：１０)により、標題化合物を褐色固体として得た(４５ｍｇ、１２％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.60 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.80 (bs, 2H), 2.25 (s, 3H)
【０２８０】
ステップｂ：
Ｎ−[６−(５−メチル−２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
ピリジン(１.８ｍＬ)中、６−(５−メチルフラン−２−イル)−５−フェニルピラジン−２−イルアミン(４２ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(３８μＬ、０.４１ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を７０℃で６時間攪拌し、蒸発させ、ジクロロメタンと４％重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびメタノールでトリチュレートし、沈殿を濾取し、乾燥させ、標題化合物を褐色固体として得た(４３ｍｇ、８１％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.40 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 321 ([M+H]+, C18H16N4O2)
保持時間(分)：１１
【０２８１】
実施例１６
【化９８】
2009502837.tif 000133
６−(２−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(製法７)および２−フルオロフェニルボロン酸から白色固体として得た(５６％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.45 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.00 (dd, 1H), 4.90 (bs, 2H)
ESI/MS m/e: 267 ([M+H]+, C15H11FN4)
保持時間(分)：６
【０２８２】
実施例１７
【化９９】
2009502837.tif 000134
Ｎ−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１の手順に従い、Ｎ−(６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(製法８)および３−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン＊から黄色固体として得た(３４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.65 (s, 1H), 8.55 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 3.45 (s, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.0 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 336 ([M+H]+, C18H14FN5O)
保持時間(分)：１０
＊Bouillon A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373に従って製造
【０２８３】
実施例１８
【化１００】
2009502837.tif 000135
Ｎ−[６−(３−クロロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１の手順に従い、Ｎ−(６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド＊(製法８)および３−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから淡褐色固体として得た(２８％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.65 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 352 ([M+H]+, C18H14ClN5O)
保持時間(分)：１１
＊Bouillon A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373に従って製造
【０２８４】
実施例１９
【化１０１】
2009502837.tif 000136
Ｎ−[６−(１,３−オキサゾール−５−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
ステップａ：
５−(トリブチルスタンニル)−２−(トリイソプロピルシリル)−１,３−オキサゾール
アルゴン下−７８℃にて、ＴＨＦ(７５ｍＬ)中、２−(トリイソプロピルシリル)−１,３−オキサゾール＊(３ｇ、１３ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ(１.７Ｍ、８.４ｍＬ、１４.３ｍｍｏｌ)を３０分かけて滴下した。この溶液を−７８℃で２０分間攪拌した後、Ｂｕ３ＳｎＣｌ(５.２ｍＬ、１９.５ｍｍｏｌ)を２０分かけて加えた。この反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ペンタンに溶かし、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を定量的収量で淡黄色油性残渣として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
δ1H NMR (CDCl3): 1.12 (d, 18H), 1.38 (m, 3H), 1.42 (d, 9H), 1.52-1.95 (m, 18H)  7.22 (s, 1H)
＊Ross A, et al. Tetrahedron Letters 2002, 43, 935に従って製造
【０２８５】
ステップｂ：
キシレン(３ｍＬ)中、Ｎ−(６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)および５−(トリブチルスタンニル)−２−(トリイソプロピルシリル)−１,３−オキサゾール(３９７ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ)の混合物をアルゴンで脱気した。触媒Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２５ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％)を加え、脱気を繰り返した。この混合物を密閉試験管にて９０℃に加熱し、一晩攪拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌを加えた。水層を酢酸エチルで洗浄した後、６Ｎ  ＮａＯＨで中和した。この曇りのある溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９５：５)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(３６ｍｇ、３５％)。
δ1H NMR (CDCl3): 1.04 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 7.45(d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.56 (s, 1H)
ESI/MS (m/e, %): 308 [(M+1)+, 100]
【０２８６】
実施例２０
Ｎ−[６−(１,３−オキサゾール−２−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
【化１０２】
2009502837.tif 000137
ステップａ：
(１,３−オキサゾール−２−イル)亜鉛クロリド
アルゴン下−７８℃にて攪拌したＴＨＦ(７ｍＬ)中、オキサゾール(０.５ｇ、７.２ｍｍｏｌ)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍ、４.９ｍＬ、７.９ｍｍｏｌ)を、混合物を−５５℃未満の温度に維持しながら、３０分かけて滴下した。縮合塩化亜鉛(１.９６ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)を２回に分けて加え、この反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間攪拌した。二層が生じ、ＴＨＦ(１０ｍＬ)を追加したところ、亜鉛試薬の均質な溶液が得られた。およその濃度はＴＨＦ中０.３３Ｍ。
【０２８７】
ステップｂ：
ＴＨＦ(２ｍＬ)中、Ｎ−(６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(製法８、２８０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ)の溶液に、(１,３−オキサゾール−２−イル)塩化亜鉛(ＴＨＦ中０.３３Ｍ、９.３ｍＬ、３.０６ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を脱気し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１８ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ,１０ｍｏｌ％)を加え、脱気を繰り返した。この反応混合物を密閉試験管にて９０℃に加熱し、一晩攪拌した。この混合物を冷却し、さらに(１,３−オキサゾール−２−イル)塩化亜鉛(０.３３Ｍ、５.０ｍＬ、１.６５ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(９０ｍｇ、８ｍｏｌ％)を追加し、この混合物を脱気し、一晩９０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９８：２)により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た(８０ｍｇ、２６％)。
δ1H NMR (DMSO): 0.95 (m, 4H), 1.18 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 7.40(d, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 9.53 (s, 1H)
ESI/MS (m/e, %): 308 [(M+1)+, 100]
【０２８８】
実施例２１
【化１０３】
2009502837.tif 000138
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
ステップａ：
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管にジオキサン(１０ｍＬ)および水(２.８ｍＬ)中、５−ブロモ−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(製法６、０.３ｇ、１.１７ｍｍｏｌ)、３−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(０.５６ｇ、２.３５ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１.１５ｇ、３.５２５ｍｍｏｌ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(５８ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし９０℃の油浴に入れた。１６時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により標題化合物を固体として得た(０.１６ｇ、４８％)。
δ1H NMR (CDCl3): 8.61-8.50(m, 4H), 8.10(s, 1H), 7.65(dt, 1H), 7.34(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 4.93(s, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 283 [(M+1)+, C14H10ClN5]
【０２８９】
ステップｂ：
実施例２１の標題化合物は、実施例１５ステップｂの手順に従い、５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミンおよびシクロプロパンカルボニルから白色固体として得た(７３％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.66 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 1.75(m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 351 [(M+1)+, C18H14ClN5O]
【０２９０】
実施例２２
【化１０４】
2009502837.tif 000139
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−２−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
ステップａ：
Ｎ−[６−クロロ−５−(３−クロロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１５ステップｂの手順に従い、６−クロロ−５−(３−クロロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン(製法９、２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(１３６μＬ、１.５ｍｍｏｌ)から固体として得た(２００ｍｇ、２６％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.00 (m, 1H)
ESI/MS (m/e, %): 308 [(M+1)+, C13H10Cl2N4O]
【０２９１】
ステップｂ：
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管にＮ−[６−クロロ−５−(３−クロロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(０.２ｇ、０.６５ｍｍｏｌ)、２−(トリブチルスタンニル)ピリジン(０.３８ｇ、１.０４ｍｍｏｌ)およびキシレン(４ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７５ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、１５０℃の油浴に入れた。２０時間後、この混合物冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により実施例２２の標題化合物を淡褐色固体として得た(１１０ｍｇ、４８％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.64 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 351 [(M+1)+, C18H14ClN5O]
【０２９２】
実施例２３
【化１０５】
2009502837.tif 000140
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１３の手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−クロロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(実施例２２、ステップａ、０.３７ｇ、１.２１ｍｍｏｌ)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから固体として得た(２５％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.66(s, 1H), 8.59(m, 4H), 8.34(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.25(s, 1H), 1.70(m, 1H), 1.22(m, 2H), 1.02(m, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 351 [(M+1)+, C18H14ClN5O]
【０２９３】
実施例２４
【化１０６】
2009502837.tif 000141
Ｎ−[５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]−２,２−ジメチルプロパンアミド
実施例１５ステップｂの手順に従い、５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例２２、ステップａ、０.０６ｇ、０.２１ｍｍｏｌ)および２,２−ジメチルプロパノイルクロリド(３９μＬ、０.３２ｍｍｏｌ)から固体として得た(２０ｍｇ、２６％)。
δ1H NMR (CDCl3): 8.66(d, 1H), 8.62-8.56(m, 2H), 8.17(s, 1H), 7.66(dt, 1H), 7.42(d, 1H), 7.24(m, 2H), 1.40(s, 9H)
SI/MS (m/e, %): 367 [(M+1)+, C19H18ClN5O]
【０２９４】
実施例２５
【化１０７】
2009502837.tif 000142
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１の手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)およびピリジン−３−イルボロン酸から灰白色固体として得た(７０％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.65 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 336 ([M+H]+, C18H14FN5O)
保持時間(分)：１１
【０２９５】
実施例２６
【化１０８】
2009502837.tif 000143
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１の手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから明緑色固体として得た(７４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.65 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.55 (m, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.60 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 336 ([M+H]+, C18H14FN5O)
保持時間(分)：１０
【０２９６】
実施例２７
【化１０９】
2009502837.tif 000144
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１、１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)、３−ブロモピリジン(４３μＬ、０.４５ｍｍｏｌ)、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(１７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１７１ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)およびジオキサン(２ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１４ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、１００℃の油浴に入れた。２０時間後、この混合物を冷却し、水を加えた。固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を黄色固体として得た(８８ｍｇ、６３％)。
ESI/MS m/e: 344 ([M+H]+, C20H14FN5)
保持時間(分)：８
【０２９７】
実施例２８
【化１１０】
2009502837.tif 000145
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]ピリミジン−５−アミン
実施例２７の手順に従い、６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１)および５−ブロモピリミジンから黄色固体として得た(５１％)。
ESI/MS m/e: 345 ([M+H]+, C19H13FN6)
保持時間(分)：１０
【０２９８】
実施例２９
【化１１１】
2009502837.tif 000146
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド(acetamida)
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１)およびアセチルクロリドから褐色固体として得た(９９％)。
ESI/MS m/e: 309 ([M+H]+, C17H13FN4O)
保持時間(分)：１０
【０２９９】
実施例３０
【化１１２】
2009502837.tif 000147
Ｎ−[６−(２−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(２−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１６)およびシクロプロパンカルボニルクロリドから褐色固体として得た(４０％)。
ESI/MS m/e: 335 ([M+H]+, C19H15FN4O)
保持時間(分)：１２
【０３００】
実施例３１
【化１１３】
2009502837.tif 000148
６−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
実施例２７の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)および３−ブロモピリジンから黄色固体として得た(２９％)。
ESI/MS m/e: 316 ([M+H]+, C18H13FN5O)
保持時間(分)：６
【０３０１】
実施例３２
【化１１４】
2009502837.tif 000149
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]ピリミジン−５−アミン
実施例２７の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)および５−ブロモピリミジンから褐色固体として得た。
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C17H12N6O).
保持時間(分)：８.０
【０３０２】
実施例３３
【化１１５】
2009502837.tif 000150
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)および塩化アセチルから淡褐色固体として得た(９０％)。
ESI/MS m/e: 281 ([M+H]+, C15H12N4O2)
保持時間(分)：７
【０３０３】
実施例３４
【化１１６】
2009502837.tif 000151
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]プロパンアミド
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)および塩化プロピオニルから淡褐色固体として得た(７４％)。
ESI/MS m/e: 295 ([M+H]+, C16H14N4O2)
保持時間(分)：８
【０３０４】
実施例３５
【化１１７】
2009502837.tif 000152
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)およびシクロプロパンカルボニルクロリドから白色固体として得た(１００％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.90 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 307 ([M+H]+, C17H14N4O2)
保持時間(分)：１３
【０３０５】
実施例３６
【化１１８】
2009502837.tif 000153
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロブタンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)およびシクロブタンカルボニルクロリドから淡褐色固体として得た(７４％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.90 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 321 ([M+H]+, C18H16N4O2)
保持時間(分)：１１
【０３０６】
実施例３７
【化１１９】
2009502837.tif 000154
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロペンタンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)およびシクロペンタンカルボニルクロリドから淡褐色固体として得た(６１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.0 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 335 ([M+H]+, C19H18N4O2)
保持時間(分)：１２
【０３０７】
実施例３８
【化１２０】
2009502837.tif 000155
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]−２−メチルプロパンアミド
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)および塩化イソブチリルから淡褐色固体として得た(９８％)。
ESI/MS m/e: 309 ([M+H]+, C17H16N4O2)
保持時間(分)：１０
【０３０８】
実施例３９
【化１２１】
2009502837.tif 000156
２−シクロペンチル−Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)およびシクロペンチルアセチルクロリドから淡褐色固体として得た(４８％)。
ESI/MS m/e: 349 ([M+H]+, C20H20N4O2)
保持時間(分)：１４
【０３０９】
実施例４０
【化１２２】
2009502837.tif 000157
４−フルオロ−Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]ベンズアミド.
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５)および４−フルオロベンゾイルクロリドから固体として得た(５０ｍｇ、４５％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.65 (s, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.47 (m, 1H)
ESI/MS (m/e, %): 360 [(M+1)+, C20H13FN4O2]
【０３１０】
実施例４１
【化１２３】
2009502837.tif 000158
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−[６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]尿素
ピリジン(１ｍＬ)中、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５、９０ｍｇ、０.３７８ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、シクロペンチルイソシアネート(４２μＬ、０.３７８ｍｍｏｌ)を加え、この溶液を一晩還流した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を固体として得た(５８ｍｇ、４４％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.26(m, 2H), 8.69(m, 2H), 8.26(s, 1H), 7.45(m, 3H), 4.29(m, 1H), 2.13-1.62(m, 8H)
ESI/MS (m/e, %): 349 [(M+1)+, C19H19N5O2]
【０３１１】
実施例４２
【化１２４】
2009502837.tif 000159
Ｎ−{６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−イル}アセトアミド
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−アミン(実施例６)および塩化アセチルから灰白色固体として得た(５３％)。
ESI/MS m/e: 328 ([M+H]+, C15H13N5O2S)
保持時間(分)：１２
【０３１２】
実施例４３
【化１２５】
2009502837.tif 000160
Ｎ−{６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−イル}シクロプロパンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−アミン(実施例６)およびシクロプロパンカルボニルクロリドから灰白色固体として得た。
ESI/MS m/e: 354 ([M+H]+, C17H15N5O2S)
保持時間(分)：１４
【０３１３】
実施例４４
【化１２６】
2009502837.tif 000161
Ｎ−[５−ピリジン−４−イル−６−(２−チエニル)ピラジン−２−イル]アセトアミド(acetamida)
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、５−ピリジン−４−イル−６−(２−チエニル)ピラジン−２−アミン(実施例７)および塩化アセチルから灰白色固体として得た(３２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.0 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.20 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 397 ([M+H]+, C15H12N4OS)
保持時間(分)：９
【０３１４】
実施例４５
【化１２７】
2009502837.tif 000162
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド
窒素下０℃にて、ＤＭＦ(４ｍＬ)中、６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例８、１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(４２ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を０℃で３０分間攪拌した。次に、塩化アセチル(６０.０μＬ、０.８４ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を室温まで温め、３日間攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中５０％酢酸エチル〜ヘキサン中７５％酢酸エチル)により精製した。生成物豊富な画分を真空濃縮し、標題化合物淡黄色固体として得た(８ｍｇ、７％)。
δ1H NMR (CD3OD): 9.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.30 (bs, 1H), 2.25 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]+, C14H11N5O2)
保持時間(分)：９
【０３１５】
実施例４６
【化１２８】
2009502837.tif 000163
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例４５の手順に従い、シクロプロパンカルボニルクロリドを用い、淡黄色固体として得た(７％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.50 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 308 ([M+H]+, C16H13N5O2)
保持時間(分)：１１
【０３１６】
実施例４７
【化１２９】
2009502837.tif 000164
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
ピリジン(０.５ｍＬ)中、６−(２−フリル)−５−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−アミン(実施例９、３８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(０.０２８ｍＬ、０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を密閉試験管にて８０℃に加熱し、３時間攪拌した。この粗反応物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで希釈し、４％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中３０％酢酸エチル)で精製した。生成物豊富な画分を真空濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た(１２ｍｇ、２５％)。
ESI/MS m/e: 322 ([M+H]+, C17H15N5O2)
保持時間(分)：１１
【０３１７】
実施例４８
【化１３０】
2009502837.tif 000165
Ｎ−[５−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例４７の手順に従い、５−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)ピラジン−２−アミン(実施例１０)を淡黄色固体として得た(５８％)。
ESI/MS m/e: 348 ([M+H]+, C19H17N5O2)
保持時間(分)：１３
【０３１８】
実施例４９
【化１３１】
2009502837.tif 000166
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル]アセトアミド
実施例４７の手順に従い、６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−アミン(実施例１１)および塩化アセチルから淡黄色固体として得た(１７％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.50 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.10 (bs, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (bs, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (bs, 1H), 2.30 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 358 ([M+H]+, C20H15N5O2)
保持時間(分)：１５
【０３１９】
実施例５０
【化１３２】
2009502837.tif 000167
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例４７の手順に従い、６−(２−フリル)−５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)ピラジン−２−アミン(実施例１１)から淡黄色固体として得た(２２％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.50 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (bs, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (bs, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 384 ([M+H]+, C22H17N5O2)
保持時間(分)：１７
【０３２０】
実施例５１
【化１３３】
2009502837.tif 000168
Ｎ−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)アセトアミド
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１２)および塩化アセチルから褐色固体として得た(５６％)。
ESI/MS m/e: 292 ([M+H]+, C16H13N5O)
保持時間(分)：６
【０３２１】
実施例５２
【化１３４】
2009502837.tif 000169
Ｎ−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１２)およびシクロプロパンカルボニルクロリドから褐色固体として得た(４４％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.40 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.40 (m, 3H), 7.95 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.95 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C18H15N5O)
保持時間(分)：８
【０３２２】
実施例５３
【化１３５】
2009502837.tif 000170
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素
０℃にて窒素雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド(３.５ｍＬ)中、水素化ナトリウム(１７ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)を攪拌した。無水ジメチルホルムアミド(２.５ｍＬ)およびシクロペンチルイソシアネート(５０μＬ、０.４３ｍｍｏｌ)中、６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１２、９０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を順次加えた。この混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１時間３０分攪拌した。真空下でジメチルホルムアミドを除去し、得られた固体をヘキサン−ジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この固体のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール９５：５)により、標題化合物を白色固体として得た(５３ｍｇ、４１％)。
ESI/MS m/e: 361 ([M+H]+, C20H20N6O)
保持時間(分)：１０
【０３２３】
実施例５４
【化１３６】
2009502837.tif 000171
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ’−(６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素
実施例５３と同じ手順に従い、６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１２)および４−フルオロフェニルイソシアネートから明黄色固体として得た(３７％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 11.50 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.05 (t, 2H)
ESI/MS m/e: 387 ([M+H]+, C21H15FN6O)
保持時間(分)：１２
【０３２４】
実施例５５
【化１３７】
2009502837.tif 000172
Ｎ−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)の手順に従い、６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１３)およびシクロプロパンカルボニルクロリドから固体として得た(９０％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.62 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.65 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.01 (m, 1H) ESI/MS (m/e, %): 317 [(M+1)+, C18H15N5O]
【０３２５】
実施例５６
【化１３８】
2009502837.tif 000173
Ｎ−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロブタンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１３)およびシクロブタンカルボニルクロリドから白色固体として得た(５７％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.75 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 332 ([M+H]+, C19H17N5O)
保持時間(分)：９
【０３２６】
実施例５７
【化１３９】
2009502837.tif 000174
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素
実施例５３と同じ手順に従い、６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１３)およびシクロペンチルイソシアネートから白色固体として得た(９０％)。
δ1H NMR (CDCl3): 9.06 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66 (m 1H), 7.32 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.08-1.47 (m, 8H)
ESI/MS (m/e, %): 360 [(M+1)+, C20H20N6O]
【０３２７】
実施例５８
【化１４０】
2009502837.tif 000175
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ’−(６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)尿素
実施例５３の手順に従い、６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１３)および１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンから固体として得た(３２％)。
δ1H NMR (CDCl3): 8.80 (m, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.56 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (t, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 386 [(M+1)+, C21H15FN6O]
【０３２８】
実施例５９
【化１４１】
2009502837.tif 000176
６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−Ｎ−１,３−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１３、６０ｍｇ、０.２４１ｍｍｏｌ)、２−ブロモ−１,３−チアゾール(２２μＬ、０.２４１ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１１０ｍｇ、０.３３７ｍｍｏｌ)およびジオキサン(２.５ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)および９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(１１ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、１００℃の油浴に入れた。１６時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により、標題化合物を固体として得た(３５ｍｇ、４４％)。
δ1H NMR (CDCl3): 8.96(m, 1H), 8.69(d, 1H), 8.60(d, 2H), 8.52(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.39(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.00(d, 1H)
ESI/MS (m/e, %): 332 [(M+1)+, C17H12N6S]
【０３２９】
実施例６０
【化１４２】
2009502837.tif 000177
Ｎ−(５,６−ジピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、５,６−ジピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１４)およびシクロプロパンカルボニルクロリドから灰白色固体として得た(４８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.45 (s, 2H), 9.45 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.55 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 2.10 (m, 1H), 0.95 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C18H15N5O)
保持時間(分)：７
【０３３０】
実施例６１
【化１４３】
2009502837.tif 000178
３−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
０℃にてクロロホルム(４ｍＬ)中、６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イルアミン(実施例１、７０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)の溶液に、ピリジン(２２μＬ、０.２７ｍｍｏｌ)および臭素(１４μＬ、０.２７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、クロロホルム(２０ｍＬ)を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９５：５)により精製し、標題化合物を赤色固体として得た(２２ｍｇ、２４％)。
ESI/MS m/e: 345 ([M+H]+, C15H10BrFN4)
保持時間(分)：９
【０３３１】
実施例６２
【化１４４】
2009502837.tif 000179
３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
ジメチルスルホキシド(１.５ｍＬ)および水(４０μＬ)中、６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例５、１９５ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ)の、０℃の攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１４６ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。この混合物を室温で４０分間攪拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し(３回)、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を(１９８ｍｇ、７５％)褐色固体として得た。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.55 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.55 (d, 2H)
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C13H9BrN4O)
保持時間(分)：７
【０３３２】
実施例６３
【化１４５】
2009502837.tif 000180
３−ブロモ−６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
実施例６２と同じ手順に従い、６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１３)およびＮ−ブロモスクシンイミドから褐色固体として得た(３０％)。
ESI/MS m/e: 329 ([M+H]+, C14H10BrN5)
保持時間(分)：６
【０３３３】
実施例６４
【化１４６】
2009502837.tif 000181
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−カルボニトリル
無水ジメチルホルムアミド(１.５ｍＬ)中、青酸ナトリウム(２１ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)および青酸銅(Ｉ)(３８ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)の混合物を１２０℃に加熱した。３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６２、９０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。１２０℃で２時間攪拌した後、この混合物を冷却し、蒸発させた。０.７５Ｍ青酸ナトリウム水溶液(６ｍＬ)を加え、室温で１０分間攪拌し、水と酢酸エチルとで分液した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９８：２)により、標題化合物を暗黄色固体として得た(５２ｍｇ、７０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d3): 8.60 (d, 2H), 7.75(s, 1H), 7.65(bs, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]+, C14H9N5O)
保持時間(分)：７
【０３３４】
実施例６５
【化１４７】
2009502837.tif 000182
３−エチニル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
ステップａ：
６−(２−フリル)−５−ピリジン−３−トリメチルシリル−４−イルピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６２、９０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、トリメチルシリルアセチレン(８０μＬ、０.５６ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(１ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(８ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(２.２ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし９０℃の油浴に入れた。３時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９０：１０)により、標題化合物を橙色の油状物として得た(４８ｍｇ、５１％)。
【０３３５】
ステップｂ：
３−エチニル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
メタノール(２ｍＬ)中、６−(２−フリル)−５−ピリジン−３−トリメチルシリル−４−イルピラジン−２−アミン(４５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)の混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を褐色固体として得た(２８ｍｇ、８０％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.60 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.5 (bs, 2H), 3.60 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 263 ([M+H]+, C15H10N4O)
保持時間(分)：６
【０３３６】
実施例６６
【化１４８】
2009502837.tif 000183
６−(２−フリル)−３−(フェニルエチニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
実施例６５(ステップａ)と同じ手順に従い、３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６２)およびフェニルアセチレンから褐色固体として得た(５４％)。
ESI/MS m/e: 339 ([M+H]+, C21H14N4O)
保持時間(分)：１２
【０３３７】
実施例６７
【化１４９】
2009502837.tif 000184
６−(２−フリル)−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６２、１６０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)をメタノール(５ｍＬ)に懸濁させ、ナトリウムメトキシド(０.１２ｍＬ、メタノール中３０％溶液、０.５ｍｍｏｌ)を加え、この溶液を２時間７０℃に加熱した。この混合物を冷却し、真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンとブラインとで分液した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、目的化合物を褐色がかった固体として得た(６２ｍｇ、４６％)。
δ1H NMR (CDCl3): 4.08 (s, 3H), 5.03 (bs, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 8.59 (d, 2H)
ESI/MS (m/e, %): 269 [(M+1)+, 100]
保持時間(分)：６
【０３３８】
実施例６８
【化１５０】
2009502837.tif 000185
３−エチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
エタノール(４ｍＬ)中、３−エチニル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６５、５０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)の溶液に、二酸化白金(５ｍｇ)を加えた。この混合物を１気圧、室温で１８時間水素化し、濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(４４ｍｇ、８８％)。
ESI/MS m/e: 267 ([M+H]+, C15H14N4O)
保持時間(分)：１２
【０３３９】
実施例６９
【化１５１】
2009502837.tif 000186
Ｎ−[３−シアノ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−カルボニトリル(実施例６４)および塩化アセチルから黄色固体として得た(４５％)。
ESI/MS m/e: 306 ([M+H]+, C16H11N5O2)
保持時間(分)：８
【０３４０】
実施例７０
【化１５２】
2009502837.tif 000187
Ｎ−[６−(２−フリル)−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、６−(２−フリル)−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６７)およびシクロプロパンカルボニルクロリドから黄色固体として得た(７０％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.25 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 6.42 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 8.20 (bs, 1H), 8.70 (d, 2H)
ESI/MS m/e: 337 ([M+H]+, C18H16N4O3)
保持時間(分)：８
【０３４１】
実施例７１
【化１５３】
2009502837.tif 000188
Ｎ−[３−エチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]アセトアミド
実施例１５(ステップｂ)と同じ手順に従い、３−エチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６８)および塩化アセチルから黄色固体として得た(４５％)。
ESI/MS m/e: 308 ([M+H]+, C18H16N4O2)
保持時間(分)：８
【０３４２】
実施例７２
【化１５４】
2009502837.tif 000189
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
アンモニア溶液(３２％、３０ｍＬ)中、５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法１１)(１.６ｇ、５.２ｍｍｏｌ)の混合物を還流下で１時間攪拌および加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、得られた懸濁液を濾過し、標題化合物を褐色固体として得た(０.７ｇ、４８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.11-6.99 (m, 3H), 6.42 (s, 2H), 6.35 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]+, C15H12FN5)
保持時間(分)：７
【０３４３】
実施例７３
【化１５５】
2009502837.tif 000190
３−アミノ−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−オール
１Ｎ  ＨＣｌ(１ｍＬ)中、５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例７２、１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)の冷却溶液(０℃)に、水(０.６ｍＬ)中、亜硝酸ナトリウム(３５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。この反応物を室温で１時間攪拌し、その後、４％ＮａＨＣＯ３溶液を加えることでｐＨ７とした。この懸濁液を濾過すると固体が残り、これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３(５０：８：１)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(３７ｍｇ、３６％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 12.05 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.07-6.90 (m, 4H)
ESI/MS m/e: 283 ([M+H]+, C15H11FN4O)
保持時間(分)：８
【０３４４】
実施例７４
【化１５６】
2009502837.tif 000191
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
１,１’,１”−[メタントリイルトリス(オキシ)]トリエタン(３ｍＬ)中、５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例７２、３００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)の混合物を１４０℃で一晩攪拌および加熱した。真空下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１)により精製し、標題化合物を黄色固体として得た(１３６ｍｇ、４４％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 13.78 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m+d, 3H), 7.23-7.16 (m, 3H)
ESI/MS m/e: 292 ([M+H]+, C16H10FN5)
保持時間(分)：８
【０３４５】
実施例７５
【化１５７】
2009502837.tif 000192
６−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
無水酢酸(３ｍＬ)中、５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例７２、３００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)の混合物を１４０℃で４時間攪拌および加熱した。次に、ポリリン酸を加え(０.３２ｇ)、同じ温度で２時間反応させた。冷却したところで水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５の勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た(３６ｍｇ、５２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 13.34 (s, 1H), 8.39 (d, J=3.9 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m+d, 3H), 7.10-7.00 (m, 3H)
ESI/MS m/e: 306 ([M+H]+, C17H12FN5)
保持時間(分)：８
【０３４６】
実施例７６
【化１５８】
2009502837.tif 000193
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン
ＴＨＦ(３ｍＬ)中、５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例７２、２００ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)、１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(１３８ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ)の混合物を還流下で一晩攪拌および加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルとで分液した。分離した有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固させた。残渣をエタノールから再結晶させ、標題化合物を白色固体として得た(９６ｍｇ、４４％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 12.03 (s, 2H), 8.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.18-7.07 (m, 3H).
ESI/MS m/e: 308 ([M+H]+, C16H10FN5O)
保持時間(分)：８
【０３４７】
実施例７７
【化１５９】
2009502837.tif 000194
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
トリフルオロ無水酢酸(３ｍＬ)中、５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例７２、１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)の混合物を１２０℃で３時間攪拌および加熱した。次に、ポリリン酸を加え(１００ｍｇ)、同じ温度で２時間反応させた。冷却したところで４％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)により精製し、標題化合物を褐色固体として得た(５８ｍｇ、４５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.62 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.42-7.20 (m, 4H).  (200)
ESI/MS m/e: 360 ([M+H]+, C17H9F4N5)
保持時間(分)：１２
【０３４８】
実施例７８
【化１６０】
2009502837.tif 000195
５−フェニル−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−フェニル−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法１２)から得た(５１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.37 (d, 2H), 7.28 (brs, 5H), 7.19 (d, 2H), 6.37 (s, 2H), 6.21 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]+, C15H13N5)
保持時間(分)：５
【０３４９】
実施例７９
【化１６１】
2009502837.tif 000196
５−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法１３)から得た(６９％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.38 (d, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.28 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]+, C15H12FN5)
保持時間(分)：６
【０３５０】
実施例８０
【化１６２】
2009502837.tif 000197
５−(３−メチルフェニル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(３−メチルフェニル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法１４)から得た(８１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.37 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.94 (brd, 1H), 2.23 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 278 ([M+H]+, C16H15N5)
保持時間(分)：７
【０３５１】
実施例８１
【化１６３】
2009502837.tif 000198
５−(２−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(２−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル][１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法１５)から得た(５２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 1.71 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 345 ([M+H]+, C15H13FN6S)
保持時間(分)：１２
【０３５２】
実施例８２
【化１６４】
2009502837.tif 000199
６−(２−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例７４に記載の手順に従い、５−(２−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン(実施例８１)から得た(６４％)。
ESI/MS m/e: 339 ([M+H]+, C16H11FN6S)
保持時間(分)：１２
【０３５３】
実施例８３
【化１６５】
2009502837.tif 000200
５−(３−クロロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(３−クロロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル][１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法１６)から得た(５２％)。
ESI/MS m/e: 345 ([M+H]+, C15H13ClN6S)
保持時間(分)：１４
【０３５４】
実施例８４
【化１６６】
2009502837.tif 000201
６−(３−クロロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例７４に記載の手順に従い、５−(３−クロロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン(実施例８３)から得た(６６％)。
ESI/MS m/e: 355 ([M+H]+, C16H11ClN6S)
保持時間(分)：１４
【０３５５】
実施例８５
【化１６７】
2009502837.tif 000202
５−(３−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(３−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル][１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法１７)から得た(７３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.65 (s, 2H), 6.38 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 329 ([M+H]+, C15H13FN6S)
保持時間(分)：１３
【０３５６】
実施例８６
【化１６８】
2009502837.tif 000203
６−(３−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例７４に記載の手順に従い、５−(３−フルオロフェニル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン(実施例８５)から得た(５３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.80 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.39-7.05 (m, 5H)
ESI/MS m/e: 339 ([M+H]+, C16H11FN6S)
保持時間(分)：１３
【０３５７】
実施例８７
【化１６９】
2009502837.tif 000204
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法１８)から得た(９２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.46 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.49-6.36 (m, 6H)
ESI/MS m/e: 254 ([M+H]+, C13H11N5O)
保持時間(分)：５
【０３５８】
実施例８８
【化１７０】
2009502837.tif 000205
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−オール
実施例７３に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例８７)から得た(２５％)。
ESI/MS m/e: 255 ([M+H]+, C13H10N4O2)
保持時間(分)：５
【０３５９】
実施例８９
【化１７１】
2009502837.tif 000206
６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例７４に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例８７)から得た(３０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 13.73 (brs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.59 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]+, C14H9N5O)
保持時間(分)：６
【０３６０】
実施例９０
【化１７２】
2009502837.tif 000207
６−(２−フリル)−２−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
ピリジン(５ｍＬ)中、５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例８７、１４６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)およびニコチノイルクロリドヒドロクロリド(５１６ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ)の混合物を還流下で２４時間攪拌および加熱した。次に、ポリリン酸を加え、同じ温度で２４時間攪拌を続けた。この反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３５０：８：１により精製した。適当な画分を濃縮すると固体が残り、これをジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡褐色固体として得た(８２ｍｇ、６１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (s, 1H), 8.79 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.67-8.62 (m, 3H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.3 Hz, 1H)
ESI/MS m/e: 341 ([M+H]+, C19H12N6O)
保持時間(分)：９
【０３６１】
実施例９１
【化１７３】
2009502837.tif 000208
２,６−ジ−２−フリル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例９０に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例８７)および２−フロイルクロリドから得た(１１％)。
ESI/MS m/e: 330 ([M+H]+, C18H11N5O2)
保持時間(分)：９
【０３６２】
実施例９２
【化１７４】
2009502837.tif 000209
２−シクロペンチル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例９０に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例８７)およびシクロペンタンカルボニルクロリドから得た(２２％)。
ESI/MS m/e: 332 ([M+H]+, C19H17N5O)
保持時間(分)：１０
【０３６３】
実施例９３
【化１７５】
2009502837.tif 000210
６−(２−フリル)−２,５−ジピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例９０に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例８７)および２−イソニコチニルクロリドから得た(１９％)。
δ1H-NMR (CD3OD): 8.81 (d, 2H), 8.60 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.58 (d, 1H).
ESI/MS m/e: 341 ([M+H]+, C19H12N6O)
保持時間(分)：８
【０３６４】
実施例９４
【化１７６】
2009502837.tif 000211
６−(２−フリル)−２−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例９０に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例８７)およびピリジン−２−カルボニルクロリドから得た(１０％)。
ESI/MS m/e: 341 ([M+H]+, C19H12N6O)
保持時間(分)：９
【０３６５】
実施例９５
【化１７７】
2009502837.tif 000212
６−(２−フリル)−２−ピラジン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例９０に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例８７)およびピラジン−２−カルボニルクロリドから得た(１０％)。
δ1H-NMR (CD3OD): 9.61 (s, 1H), 8.72 (d, 2H), 8.69 (brs, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.59 (d, 1H).ESI/MS m/e: 342 ([M+H]+, C18H11N7O)
保持時間(分)：８
【０３６６】
実施例９６
【化１７８】
2009502837.tif 000213
５−(５−メチル−２−フリル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(５−メチル−２−フリル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法１９)から得た(４９％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.46 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 2.11 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 268 ([M+H]+, C14H13N5O)
保持時間(分)：６
【０３６７】
実施例９７
【化１７９】
2009502837.tif 000214
５−(１−ベンゾフラン−２−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(５−メチル−２−フリル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法２０)から得た(３０％)。
ESI/MS m/e: 304 ([M+H]+, C17H13N5O)
保持時間(分)：８
【０３６８】
実施例９８
【化１８０】
2009502837.tif 000215
５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載のものと同じ手順に従い、５−(３−ピリジル)−６−ピリジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法２１)から黄色固体として得た(７５％)。
ESI/MS m/e: 265 ([M+H]+, C14H12N6)
保持時間(分)：３
【０３６９】
実施例９９
【化１８１】
2009502837.tif 000216
５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン
実施例７６に記載のものと同じ手順に従い、５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例９８)から黄色固体として得た(８８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 12.03 (bs, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, 2H)
ESI/MS m/e: 291 ([M+H]+, C15H10N6O)
保持時間(分)：５
【０３７０】
実施例１００
【化１８２】
2009502837.tif 000217
２−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例９０に記載のものと同じ手順に従い、５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例９８)および４−フルオロベンゾイルクロリドから黄色固体として得た(２３％)。
ESI/MS m/e: 369 ([M+H]+, C21H13FN6)
保持時間(分)：１０
【０３７１】
実施例１０１
【化１８３】
2009502837.tif 000218
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法２２)から得た(２７％)。
融点：２３３.１〜２３４.７℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.00 (s, 1H), 8.75 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.43-6.39 (m, 4H)
ESI/MS m/e: 255 ([M+H]+, C12H10N6O)
保持時間(分)：７
【０３７２】
実施例１０２
【化１８４】
2009502837.tif 000219
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２−オール
実施例７３に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例１０１)から得た(１３％)。
ESI/MS m/e: 256 ([M+H]+, C12H9N5O2)
保持時間(分)：７
【０３７３】
実施例１０３
【化１８５】
2009502837.tif 000220
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例７４に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例１０１)から得た(１２％)。
ESI/MS m/e: 265 ([M+H]+, C13H8N6O)
保持時間(分)：８
【０３７４】
実施例１０４
【化１８６】
2009502837.tif 000221
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン−２−オン
実施例７６に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例１０１)から得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３５０：８：１)により精製し、標題化合物を得た(２３ｍｇ、２１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 12.05 (brs, 2H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.53 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 281 ([M+H]+, C13H8N6O2)
保持時間(分)：８
【０３７５】
実施例１０５
【化１８７】
2009502837.tif 000222
６−(２−フリル)−２−ピリジン−３−イル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例９０に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例１０１)およびニコチノイルクロリドヒドロクロリドから得た(４５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.44 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.61 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (brs, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.59 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 342 ([M+H]+, C18H11N7O)
保持時間(分)：１３
【０３７６】
実施例１０６
【化１８８】
2009502837.tif 000223
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル][１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法２３)から得た(９２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.48-6.43 (m, 4H), 2.18 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 301 ([M+H]+, C13H12N6OS)
保持時間(分)：１１
【０３７７】
実施例１０７
【化１８９】
2009502837.tif 000224
３−アミノ−５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２−オール
実施例７３に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン(実施例１０６)から得た(３９％)。
ESI/MS m/e: 302 ([M+H]+, C13H11N5O2S)
保持時間(分)：１１
【０３７８】
実施例１０８
【化１９０】
2009502837.tif 000225
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例７４に記載の手順に従い、５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピラジン−２,３−ジアミン(実施例１０６)から得た(３５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.96 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.26 (s, 3H). ESI/MS m/e: 311 ([M+H]+, C14H10N6OS)
保持時間(分)：１１
【０３７９】
実施例１０９
【化１９１】
2009502837.tif 000226
５−(３−メチル−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(３−メチル−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法２４)から得た(２７％)。
融点：１９８.０〜１９９.５℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.91 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 1.79 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 269 ([M+H]+, C13H12N6O)
保持時間(分)：８
【０３８０】
実施例１１０
【化１９２】
2009502837.tif 000227
５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−チエニル)ピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−チエニル)[１,２,５]チアジアゾロ[３,４−ｂ]ピラジン(製法２５)から得た(６０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.58 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C13H12N6S2)
保持時間(分)：１１
【０３８１】
実施例１１１
【化１９３】
2009502837.tif 000228
５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−チエニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例７４に記載の手順に従い、５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−チエニル)ピラジン−２,３−ジアミン(実施例１１０)から得た(３３％)。
ESI/MS m/e: 327 ([M+H]+, C14H10N6S2)
保持時間(分)：１２
【０３８２】
実施例１１２
【化１９４】
2009502837.tif 000229
３−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン
窒素下で、Ｎ−メチルピロリドン(１ｍＬ)中、カリウムｔ−ブトキシド(４５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)の混合物を攪拌し、Ｎ−メチルピロリドン(１ｍＬ)中、３−エチニル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６５、５０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、水と酢酸エチルとで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９５：５)により、標題化合物を黄色固体として得た(２０ｍｇ、４０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 12.30 (bs, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.55 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 263 ([M+H]+, C15H10N4O)
保持時間(分)：７
【０３８３】
実施例１１３
【化１９５】
2009502837.tif 000230
３−(２−フリル)−６−フェニル−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン
実施例１１２に記載のものと同じ手順に従い、６−(２−フリル)−３−(フェニルエチニル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６６)から褐色固体として得た(５４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.75 (bs, 1H), 8.70 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.30 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 339 ([M+H]+, C21H14N4O)
保持時間(分)：１２
【０３８４】
実施例１１４
【化１９６】
2009502837.tif 000231
６−シクロヘキシル−３−(２−フリル)−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン
ステップａ：
３−シクロヘキシルエチニル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン
実施例６５(ステップａ)と同じ手順に従い、３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例６２)およびシクロヘキシルアセチレンから褐色固体として得た(３９％)。
【０３８５】
ステップｂ：
実施例１１４の標題化合物は、実施例１１２に記載のものと同じ手順に従い、３−シクロヘキシルエチニル−６−(２−フリル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミンから褐色固体として得た(１８％)。
ESI/MS m/e: 339 ([M+H]+, C21H20N4O)
保持時間(分)：１４
【０３８６】
実施例１１５
【化１９７】
2009502837.tif 000232
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン(製法１０、ステップａ)およびピリジン−３−イルボロン酸から白色固体として得た(８９％)。
1H-NMR (CDCl3): 8.65 (bs, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.90 (bs, 2H)
ESI/MS m/e: 267 ([M+H]+, C14H10FN5)
保持時間(分)：８
【０３８７】
実施例１１６
【化１９８】
2009502837.tif 000233
５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
製法９の手順に従い、５−ブロモ−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(製法６,)および３,５−ジフルオロ−４−トリブチルスタンニルピリジンから褐色がかった固体として得た(３１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.49 (broad s, 4H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.15 (broad s, 2H)
ESI/MS m/e: 286 ([M+H]+, C14H9F2N5)
【０３８８】
実施例１１７
【化１９９】
2009502837.tif 000234
Ｎ−[６−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
ステップａ
【化２００】
2009502837.tif 000235
Ｎ−[６−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同じ手順に従い、Ｎ−(６−クロロ−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(製法８)および２−ベンジルオキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン＊から灰色固体として得た(７８％)。
1H-NMR (CDCl3): 9.55 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.75 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 424 ([M+H]+, C25H21N5O2)
保持時間(分)：１６
＊Bouillon A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373に従って製造
【０３８９】
ステップｂ
エタノール(１１ｍＬ)中、Ｎ−[６−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イル)−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(０.２２ｇ、０.５１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液にパラジウム／活性炭(１０％)(０.０３３ｇ)ｗを加え、この混合物を大気圧下で水素化した。１８時間後、この混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で蒸発させ、標題化合物褐色固体として得た(０.０４６ｇ、２７％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 11.25 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.95 (m, 4H)
ESI/MS m/e: 334 ([M+H]+, C18H15N5O2)
保持時間(分)：８
【０３９０】
実施例１１８
【化２０１】
2009502837.tif 000236
１−シクロプロピル−３−(６−(ピリジン−２−イル)−５−(ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)尿素
ステップａ：イソシアナトシクロプロパン
０℃にて窒素雰囲気下、トルエン(２ｍｌ)中、シクロプロパンカルボン酸(０.２３０ｍｌ、２.９１ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０.４００ｍｌ、２.９０ｍｍｏｌ)およびアジ化ジフェニルホスホリル(０.６２５ｍｌ、２.９０ｍｍｏｌ)を順次加えた。この粗混合物を室温で３時間、さらに８０℃で３.５時間攪拌し、それ以上手を加えずに次の工程で用いた。
【０３９１】
ステップｂ：
窒素雰囲気下、ＤＭＦ(０.５ｍｌ)中、鉱油中６０％水素化ナトリウム(０.０１４ｇ、０.３５３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、６−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２−アミン(実施例１２)(０.０８０ｇ、０.３２１ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。室温で２０分間攪拌した後、ステップａで得られた粗混合物を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、水と酢酸エチルとで分液した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)で精製した。生成物豊富な画分を真空濃縮し、標題化合物を得た(１５ｍｇ、１９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 8.63-8.62 (m, 2H), 8.55-8.52 (m, 2H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.65-0.62 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 333 ([M+H]+, C18H16N6O)
【０３９２】
実施例１１９
【化２０２】
2009502837.tif 000237
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同じ手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから白色固体として得た(１１％)。
1H-NMR (CDCl3): 9.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 366 ([M+H]+, C19H16FN5O2)
保持時間(分)：１３
【０３９３】
実施例１２０
【化２０３】
2009502837.tif 000238
Ｎ−[５,６−ビス(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１の手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および３−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン＊から明黄色固体として得た(１２％)。
1H-NMR (CDCl3): 9.75 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 354 ([M+H]+, C18H13F2N5O)
保持時間(分)：１２
＊Bouillon A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373に従って製造
【０３９４】
実施例１２１
【化２０４】
2009502837.tif 000239
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−キノリン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同じ手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)およびイソキノリン−４−ボロン酸から白色固体として得た(２２％)。
1H-NMR (CDCl3): 9.70 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.65 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 386 ([M+H]+, C22H16FN5O)
保持時間(分)：１３
【０３９５】
実施例１２２
【化２０５】
2009502837.tif 000240
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(５−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同じ手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンから白色固体として得た(５０％)。
1H-NMR (CDCl3): 9.60 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.35 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 366 [M+H]+, C19H16FN5O2)
保持時間(分)：１２
【０３９６】
実施例１２３
【化２０６】
2009502837.tif 000241
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
ステップａ
Ｎ−[６−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イル)−５−(３−フルオロピリジン)−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同じ手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および２−ベンジルオキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン＊から褐色固体として得た(４３％)。
ESI/MS m/e: 442 ([M+H]+, C25H20FN5O2)
＊Bouillon A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373に従って製造
【０３９７】
ステップｂ
エタノール(１０ｍＬ)中、Ｎ−[６−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イル)−５−(３−フルオロピリジン)−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(０.１３ｇ、０.２９ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、パラジウム／活性炭(１０％)(０.０３３ｇ)を加え、この混合物を大気圧下で水素化した。１８時間後、この混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で蒸発させ、標題化合物褐色固体として得た(０.０４ｇ、４０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.65 (bs, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.30 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 0.95 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 352 ([M+H]+, C18H14FN5O2)
保持時間(分)：１０
【０３９８】
実施例１２４
【化２０７】
2009502837.tif 000242
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(１−オキシドピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
密閉試験管にて、製法２７(０.１５ｇ、０.４５ｍｍｏｌ)、３−フルオロ−４−スタンニルピリジン(０.１９ｇ、０.４９ｍｍｏｌ)およびＣｕＩ(０.０１ｇ、０.０４ｍｍｏｌ)の混合物に真空化とアルゴン適用を３回行った。ＤＭＦ(５ｍＬ)を加え、アルゴンを５分間通じ、その後、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２(０.０２ｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を加え、再びアルゴンを５分間通じた。この反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応が完了したところで、この混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈し、セライトで濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した(３×１５ｍＬ)。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配(０→２０％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して目的生成物を得、これをＥｔ２Ｏ(３ｍＬ)を用いて淡黄色固体として沈殿させた(０.０８ｇ、５１％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 9.49 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.69 (dd, 1H); 7.4 (dd, 1H); 7.25 (d, 1H); 2.08 (m, 1H); 11.53 (s, 1H); 0.93 (s, 2H); 0.91 (s, 2H)
MS (IE) m/e: 351 (M+, 49), 283 (100)
【０３９９】
実施例１２５
【化２０８】
2009502837.tif 000243
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリミジン−５−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
製法９の手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および５−トリメチルスタンニルピリミジンから白色固体として得た(３２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.57 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.23 (s,1H), 8.84 (s, 2H), 8.58 (m,1H), 8.55 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.92 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 337 ([M+H]+, C17H13FN6O)
【０４００】
実施例１２６
【化２０９】
2009502837.tif 000244
Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,２’−ビピラジン−６−イル]シクロプロパンカルボキサミド
製法９の手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および２−トリメチルスタンニルピラジンから白色固体として得た(２３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.58 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.21 (d, 1H),8.66 (d, 1H), 8.43 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 2.11 (m, 1H), 0.91 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 337 ([M+H]+, C17H13FN6O)
【０４０１】
実施例１２７
【化２１０】
2009502837.tif 000245
Ｎ−[５−(３−フルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
ステップａ：
Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍＬ)中、製法１０の標題化合物(２.５４ｇ、８.６６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ｍ−ＣＰＢＡ(２.７８ｇ、１１.２６ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。添加が完了したところで氷浴を取り外し、反応を室温で２０時間続けた。沈殿生成物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×１０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３(３×１０ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(３×１０ｍＬ)およびＥｔ２Ｏ(４×１０ｍＬ)で洗浄し、生成物を白色粉末として得た(２.２３ｇ、収率８４％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 9.39 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 7.9 (bs, 1H); 7.68 (m, 2H); 2.03 (m, 1H); 0.92 (m, 4H)
【０４０２】
ステップｂ：
密閉試験管にて、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(２.２３ｇ、７.２２ｍｍｏｌ)、ピリジン−３−イルボロン酸(１.１５ｇ、９.３９ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(７.０６ｇ、２１.６６ｍｍｏｌ)の混合物に真空化とアルゴン適用を３回行った。１,４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ溶液(６４ｍＬ、９：１)を加え、アルゴンを５分間通じ、その後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＣＨ２Ｃｌ２(０.５９ｇ、０.７２ｍｍｏｌ)を加え、再びアルゴンを５分間通じた。この反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応が完了したところで、１,４−ジオキサンを真空濃縮し、得られた残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１５０ｍＬ)とともにシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配(０→２０％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーより精製した。得られた緑色固体を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)で沈殿させ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２(３×３ｍＬ)、ＣＨ２Ｃｌ２(３×５ｍＬ)、１％ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ(３×５ｍＬ)およびＥｔ２Ｏ(４×５ｍＬ)で洗浄し、標題化合物を白色粉末として得た(１.４１ｇ、５６％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, δ): 9.44 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 8.62 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.23 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 2.1 (m, 1H); 0.92 (s, 2H); 0.9 (s, 2H)
EM (IE) m/e: 351 (M+, 99.9), 283 (100)
【０４０３】
実施例１２８
【化２１１】
2009502837.tif 000246
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に２−ブロモ−５−フルオロピリジン(０.５２ｇ、２.９ｍｍｏｌ)、ヘキサメチルジチン(０.９７ｇ、２.９ｍｍｏｌ)およびトルエン(１５ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に３回の排出−アルゴン再充填を行い、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.１６２ｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、８０℃の油浴に入れた。５時間後、この混合物を冷却し、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０、０.４２４ｇ、１.４５ｍｍｏｌ)、さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.１６２ｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を１１０℃に加熱し、一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルを加え、有機溶液を４％重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２)により精製した。適当な画分を濃縮すると固体が残り、これをヘキサンと酢酸エチルの混合物で洗浄し、標題化合物を灰白色固体として得た(０.０７７ｇ、１５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.47 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.44 (m,1H), 8.32 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.59 (m,1H), 2.08 (m, 1H), 0.90 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 354 ([M+H]+, C18H13F2N5O)
【０４０４】
実施例１２９
【化２１２】
2009502837.tif 000247
Ｎ−[６−(２−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド
実施例１の手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および２−フルオロフェニルボロン酸から白色固体として得た(２８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.69 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.90 (m,1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 0.99 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 353 ([M+H]+, C19H14F2N4O)
【０４０５】
実施例１３０
【化２１３】
2009502837.tif 000248
Ｎ−[６−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド
実施例１の手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および２,４−ジフルオロフェニルボロン酸から白色固体として得た(１９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.65 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.25 (s,1H), 7.44 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 1.60 (m, 1H),1.20 (m, 2H), 1.00 (d, 2H)
ESI/MS m/e: 371 ([M+H]+, C19H13F3N4O)
【０４０６】
実施例１３１
【化２１４】
2009502837.tif 000249
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド
実施例２０ステップｂの手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０)および(１,３−オキサゾール−２−イル)塩化亜鉛から白色固体として得た(６５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.90 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 326 ([M+H]+, C16H12FN5O2)
【０４０７】
実施例１３２
【化２１５】
2009502837.tif 000250
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]プロパンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)(１５０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃に冷却したピリジン(１ｍＬ)を加え、塩化プロピオニル(５７ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)を滴下した。添加が完了したところで氷浴を取り外し、室温で一晩反応を続けた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)および１０％ＮａＯＨ水溶液(１０ｍＬ)を加え、有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配(８０→１００％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た(１００ｍｇ、５５％)。
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ): 9.71 (s, 1H); 9.17 (s, 1H); 8.83 (d, 1H); 8.6 (dd,1H); 8.54 (d, 1H); 8.34 (d, 1H); 7.61 (m, 2H); 7.22 (dd, 1H); 2.57 (q, 2H); 1.31 (t, 3H)
【０４０８】
実施例１３３
【化２１６】
2009502837.tif 000251
２−シクロペンチル−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド
標題化合物は、実施例１３２と同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)およびシクロペンチルアセチルクロリドから白色固体として得た(４１％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 9.5 (s, 1H); 8.61-8.51 (m, 3H); 8.5 (d, 1H); 7.79 (dt, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.4 (ddd, 1H); 2.27 (m, 1H); 11.15 (s, 1H); 1.77 (m, 2H); 1.57 (m, 6H); 1.2 (m, 2H)
【０４０９】
実施例１３４
【化２１７】
2009502837.tif 000252
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロペンタンカルボキサミド
標題化合物は、実施例１３２と同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)およびシクロペンタンカルボニルクロリドから白色固体として得た(５８％)。
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ): 9.69 (s, 1H); 8.71 (bs, 1H); 8.61 (d, 1H); 8.54 (d, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.33 (d, 1H); 7.65 (dt, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.08-1.56 (m, 8H)
【０４１０】
実施例１３５
【化２１８】
2009502837.tif 000253
３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]プロパンアミド
標題化合物は、実施例１３２と同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)および３,３,３−トリフルオロプロピオニルクロリドから白色固体として得た(１３％)。
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ): 9.89 (bs, 1H); 9.7 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 8.61 (dd,  1H); 8.57 (dd, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.65-7.55 (m, 2H); 7.24 (m, 1H); 3.43 (q, 2H)
【０４１１】
実施例１３６
【化２１９】
2009502837.tif 000254
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロブタンカルボキサミド
標題化合物は、実施例１３２と同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)およびシクロブタンカルボニルクロリドから黄色がかった固体として得た(９１％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 9.58 (s, 1H); 8.88 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.59 (m, 2H); 8.28 (d, 1H); 7.85 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 3.46 (m, 1H); 2.36-2.05 (m, 4H); 2.05-1.75 (m, 2H)
【０４１２】
実施例１３７
【化２２０】
2009502837.tif 000255
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド
標題化合物は、実施例１３２と同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)および塩化アセチルから白色固体として得た(４１％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 9.5 (s, 1H); 8.73 (s, 2H); 8.55 (m, 2H); 8.04 (d, 1H); 7.73-7.61 (m, 2H); 2.2 (s, 3H)
【０４１３】
実施例１３８
【化２２１】
2009502837.tif 000256
２−シクロプロピル−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド
標題化合物は、実施例１３２と同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)およびシクロプロピルアセチルクロリドから白色固体として得た(２０％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 9.51 (s, 1H); 8.54 (m, 4H); 7.79 (dt, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.4 (dd, 1H); 2.38 (d, 2H); 11.11 (s, 1H); 1.16 (m, 1H); 0.53-0.46 (m, 2H); 0.24-0.18 (m, 2H)
【０４１４】
実施例１３９
【化２２２】
2009502837.tif 000257
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
ステップａ：
２−クロロ−Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]アセトアミド
標題化合物は、実施例１３２と同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)およびクロロアセチルクロリドから白色固体として得た(９１％)。
【０４１５】
ステップｂ：
ＤＭＦ(７ｍＬ)中、従前で得られたクロロアセトアミド(０.２３５ｇ、０.６８ｍｍｏｌ)およびモルホリン(０.０７ｍＬ、０.７５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.１９ｇ、１.３６ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応が完了したところで、溶媒を真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＣｌ(１×５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１×５ｍＬ)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配(８０→１００％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を白色粉末として得た(０.１７９ｇ、収率６７％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 9.5 (s, 1H); 8.59 (m, 3H); 8.53 (d, 1H); 7.82 (dt, 1H); 7.7 (t, 1H); 7.43 (dd, 1H); 3.64 (m, 6H); 2.58 (m, 4H)
【０４１６】
実施例１４０
【化２２３】
2009502837.tif 000258
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]−２−メチルプロパンアミド
標題化合物は、実施例１３２と同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)およびイソブチリルクロリドから白色固体として得た(５３％)。
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ): 9.71 (s, 1H); 8.96 (s, 1H); 8.8 (d, 1H); 8.61 (dd, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.23 (dd, 1H); 2.72 (m, 1H); 1.33 (s, 3H); 1.31 (s, 3H)
【０４１７】
実施例１４１
【化２２４】
2009502837.tif 000259
Ｎ−[５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]メタンスルホンアミド
標題化合物は、実施例１３２と同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(実施例１１５)およびメタンスルホニルクロリドから灰白色固体として得た(４９％)。
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 8.6-8.45 (m, 3H); 8.41 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.4 (m, 1H); 3.33 (s, 3H)
【０４１８】
実施例１４２
【化２２５】
2009502837.tif 000260
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同じ手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法２６)およびピリジン−３−イルボロン酸から白色固体として得た(４０％)。
1H-NMR (CDCl3): 9.65 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.25  (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 354 ([M+H]+, C18H13F2N5O)
保持時間(分)：１１
【０４１９】
実施例１４３
【化２２６】
2009502837.tif 000261
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同じ手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法２６)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから白色固体として得た(３９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.75 (s, 1H), 8.65 (bs, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 354 ([M+H]+, C18H13F2N5O)
保持時間(分)：１１
【０４２０】
実施例１４４
【化２２７】
2009502837.tif 000262
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−６−(１−オキシドピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例１２４の手順に従い、Ｎ−[５−ブロモ−６−(１−オキシドピリジン−３−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法２７)および３,５−ジフルオロ−４−(トリブチルスタンニル)ピリジンから白色固体として得た(１９％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.59 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.31 (s,1H), 8.24 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 0.90 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 370 ([M+H]+, C18H13F2N5O2)
【０４２１】
実施例１４５
【化２２８】
2009502837.tif 000263
Ｎ−[５−(３,５−ジフルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド
ステップａ：
Ｎ−[６−クロロ−５−(３,５−ジフルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパン−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１２７ステップａと同じ手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法２６)から白色固体として得た(７２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.74 (m,2H), 2.10 (m, 1H), 0.90 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 327 ([M+H]+, C13H9ClF2N4O2)
【０４２２】
ステップｂ：
標題化合物は、実施例１２７ステップｂの手順に従い、Ｎ−[６−クロロ−５−(３,５−ジフルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミドおよびピリジン−３−イルボロン酸から白色固体として得た(１２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (m,3H), 7.87 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 0.90 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 370 ([M+H]+, C18H13F2N5O2)
【０４２３】
実施例１４６
【化２２９】
2009502837.tif 000264
Ｎ−[６−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド
シュレンク管にＮ−[６−クロロ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド(製法１０、７０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、３,５−ジフルオロ−２−トリブチルスタンニル−４−トリメチルシリルピリジン(J.Med. Chem. 2006, 49(1), 35-38に記載の手順に従って製造)(１７７.６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２.２８ｍｇ、１２μｍｏｌ)、塩化リチウム(予め乾燥させたもの)(１０.１４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)およびジオキサン(１.５ｍＬ)を入れた。この混合物に真空−アルゴンサイクルを３回行った後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２７.６４ｍｇ、２４μｍｏｌ)を加え、この混合物を同様にパージし、この混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮し、酢酸エチル(１ｍｌ)および２Ｎ  ＨＣｌ(５ｍｌ)を加え、この反応物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール(１００：１)を用い、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をを黄色がかった固体として得た(２３ｍｇ、２６％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 11.55 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.47 (m, 3H), 8.13 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 0.92 (d, 4H)
ESI/MS m/e: 372 ([M+H]+
【０４２４】
実施例１４７
【化２３０】
2009502837.tif 000265
６−(４−フルオロフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン
ステップａ：
３−[(４−フルオロフェニル)エチニル]−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
実施例６５(ステップａ)に記載のものと同じ手順に従い、３−ブロモ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(製法２８)および１−エチニル−４−フルオロベンゼンから褐色固体として得た(１００％)。
ESI/MS m/e: 386 ([M+H]+, C22H13F2N5)
【０４２５】
ステップｂ：
標題化合物は、実施例１１２に記載のものと同じ手順に従い、３−[(４−フルオロフェニル)エチニル]−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミンから褐色固体として得た(４６％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.95 (bs, 1H), 8.50 (m, 4H), 8.10 (dd, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 386([M+H]+, C22H13F2N5)
保持時間(分)：１３
【０４２６】
実施例１４８
【化２３１】
2009502837.tif 000266
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン
ステップａ：
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−３−(ピリジン−２−イルエチニル)ピラジン−２−アミン
実施例６５(ステップａ)に記載のものと同じ手順に従い、３−ブロモ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(製法２８)および２−エチニルピリジンから褐色固体として得た(１００％)。
1H-NMR (CDCl3): 8.70 (m, 3H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.605 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.70 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 369 [M+H]+, C21H13FN6)
【０４２７】
ステップｂ：
標題化合物は、実施例１１２に記載のものと同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−３−(ピリジン−２−イルエチニル)ピラジン−２−アミンから褐色固体として得た(３８％)。
ESI/MS m/e: 369 [M+H]+, C21H13FN6)
保持時間(分)：１１
【０４２８】
実施例１４９
【化２３２】
2009502837.tif 000267
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３,６−ジピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン
ステップａ：
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−３−(ピリジン−３−イルエチニル)ピラジン−２−アミン
実施例６５(ステップａ)に記載のものと同じ手順に従い、３−ブロモ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(製法２８)および３−エチニルピリジンから黄色固体として得た(１００％)。
ESI/MS m/e: 369 [M+H]+, C21H13FN6)
【０４２９】
ステップｂ：
標題化合物は、実施例１１２に記載のものと同じ手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−３−(ピリジン−３−イルエチニル)ピラジン−２−アミンから褐色固体として得た(３６％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 13.10 (bs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 (m, 5H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 369 ([M+H]+, C21H13FN6)
保持時間(分)：１０
【０４３０】
実施例１５０
【化２３３】
2009502837.tif 000268
４−[２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−６−イル]ベンゾニトリル
ステップａ：
４−{[３−アミノ−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]エチニル}ベンゾニトリル
実施例６５(ステップａ)に記載のものと同じ手順に従い、３−ブロモ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(製法２８)および４−エチニルベンゾニトリルから褐色固体として得た(１００％)。
ESI/MS m/e: 393 [M+H]+, C23H13FN6)
【０４３１】
ステップｂ：
標題化合物は、実施例１１２に記載のものと同じ手順に従い、４−{[３−アミノ−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル]エチニル}ベンゾニトリルから褐色固体として得た(５３％)。
ESI/MS m/e: 393 ([M+H]+, C21H13FN6)
保持時間(分)：１３
【０４３２】
実施例１５１
【化２３４】
2009502837.tif 000269
４−[２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−６−イル]ベンズアミド
エタノール(１.５ｍＬ)中、４−[２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−６−イル]ベンゾニトリル(実施例１５０)(０.０５０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.１２７ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を８０℃で攪拌した。１８時間後、エタノールを蒸発させ、水相を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を褐色固体として得た(０.０１８ｇ、３６％)。
ESI/MS m/e: 411 ([M+H]+, C23H15FN6O)
保持時間(分)：１０
【０４３３】
実施例１５２
【化２３５】
2009502837.tif 000270
２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン
ステップａ：
３−エチニル−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
実施例６５(ステップａおよびｂ)に記載のものと同じ手順に従い、３−ブロモ−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン(製法２８)およびトリメチルシリルアセチレンから黄色固体として得た(７２％)。
δ1H-NMR (CDCl3):  8.73-8.45 (m, 3H), 7.86-7.32 (m, 4H), 5.73 (s, 2H), 5.74 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 292 ([M+H]+, C16H10FN5)
【０４３４】
ステップｂ：
標題化合物は、実施例１１２に記載のものと同じ手順に従い、３−エチニル−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−アミンから黄色固体として得た(２８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.53-8.50 (m, 2H), 8.47  (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 6.77 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 292 ([M+H]+, C16H10FN5)
【０４３５】
実施例１５３
【化２３６】
2009502837.tif 000271
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２,３−ジアミン
実施例７２に記載の手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル[１,２,５]チアジアゾロ−[３,４−ｂ]ピラジン(製法２９)から白色固体として得た(７０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.52 (m, 4H), 6.72 (m, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.39 (ddd, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.55 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 283 ([M+H]+, C14H11FN6)
【０４３６】
実施例１５４
【化２３７】
2009502837.tif 000272
２−(４−フルオロフェニル)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
密閉試験管にて、ピリジン(１ｍＬ)中、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例１５３、０.１００ｇ、０.３５ｍｍｏｌ)および４−フルオロベンゾイルクロリド(０.０７４ｇ、０.４６ｍｍｏｌ)の混合物を２４時間１２０℃で攪拌および加熱した。水を加え、濾過した固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９８：１〜９５：５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を灰白色固体として得た(０.０４５ｇ、３３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.54 (m, 3H), 8.5 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (ddd, 1H)
ESI/MS m/e: 387 ([M+H]+, C21H12F2N6)
【０４３７】
実施例１５５
【化２３８】
2009502837.tif 000273
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−２−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例１５４に記載の手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例１５８)および４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドから固体として得た(４７％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.54 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (ddd, 1H)
ESI/MS m/e: 453 ([M+H]+, C22H12F4N6O)
【０４３８】
実施例１５６
【化２３９】
2009502837.tif 000274
２−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
実施例１５４に記載の手順に従い、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例１５３)および２−(４−クロロフェニル)プロパノイルクロリドから固体として得た(２８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.52 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (m, 1H),7.63 (dd, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.38 (ddd, 1H), 4.55 (q, 1H), 1.74 (d, 3H)
ESI/MS m/e: 431 ([M+H]+, C23H16ClFN6)
【０４３９】
実施例１５７
【化２４０】
2009502837.tif 000275
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
ステップａ：
【化２４１】
2009502837.tif 000276
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
密閉試験管にて、テトラヒドロフラン(１２ｍＬ)中、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イルピラジン−２,３−ジアミン(実施例１５３、１.００ｇ、３.５４ｍｍｏｌ)、チオカルボニルジイミダゾール(１.２８ｇ、７.１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.７２ｇ、７.１ｍｍｏｌ)の攪拌混合物を８０℃に加熱した。２４時間後、この混合物を冷却し、真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール(９５：５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(０.６０ｇ、５３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 13.77 (s, 2H), 8.49 (m, 3H), 8.44 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H)
ESI/MS m/e: 325 ([M+H]+, C15H9FN6S)
【０４４０】
ステップｂ：
０℃にて、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.０６２ｇ、１.５４ｍｍｏｌ)の懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン(０.２５０ｇ、０.７７ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。３０分後、ヨウ化メチル(０.０４８μＬ、０.７７ｍｍｏｌ)を滴下し、０℃で攪拌を続けた。３時間後、溶媒を蒸発させ、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルとで分液した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を灰白色固体として得た(２３５ｍｇ、９０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.49 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.75 (s, 3H)
ESI/MS m/e: 339 ([M+H]+, C16H11FN6S)
【０４４１】
実施例１５８
【化２４２】
2009502837.tif 000277
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−モルホリン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
ステップａ：
【化２４３】
2009502837.tif 000278
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルスルホニル)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン
ジクロロメタン(１２ｍＬ)およびメタノール(１ｍＬ)中、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン(実施例１５７、０.２３５ｇ、０.６９ｍｍｏｌ)の冷却(０℃)溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸(７７％、３１０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。次に、この混合物を室温まで温め、３日間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、純粋な標題化合物を白色固体として得た(０.０６ｇ、２３％)。
HPLC-ESI/MS m/e: 4.58分((純度95%), 371 ([M+H]+, C16H11FN6O2S))
【０４４２】
ステップｂ：
密閉試験管にて、５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルスルホニル)−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピラジン(０.０６０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)およびモルホリン(１.５ｍＬ)の混合物を１２０℃に加熱した。３時間後、この混合物を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／メタノール(９５：５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(０.０２９ｇ、４８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.47 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.44 (m, 4H)
ESI/MS m/e: 378 ([M+H]+, C19H16FN7O)
【０４４３】
実施例１５９
【化２４４】
2009502837.tif 000279
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピラジン−２−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に５−クロロ−２−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ピリジン−３−イルピラジン(製法３０、０.１００ｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミンヒドロクロリド(０.０６３ｇ、０.４２ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(０.２７３ｇ、０.８４ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(０.００６５ｇ、０.０１ｍｍｏｌ)およびトルエン(２ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に数回の排出−アルゴン再充填を行い、酢酸パラジウム(ＩＩ)(０.００１５ｇ、０.００７ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回の排出−アルゴン再充填の後、シュレンク管に栓をし、１００℃の油浴に入れた。一晩攪拌した後、この混合物を冷却し、酢酸エチルと水とで分液した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た(０.０２１ｇ、１７％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.46 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 1.36 (d, 3H)
ESI/MS m/e: 364 ([M+H]+, C17H13F4N5)
【０４４４】
実施例１６０
【化２４５】
2009502837.tif 000280
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピラジン−２−アミン
実施例１５９に記載の手順に従い、製法３０の標題化合物および２,２,２−トリフルオロエタンアミンから得た(１０％)。
δ1H-NMR (CD3OD): 8.51 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H),8.3 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 4.27 (q, 2H)
ESI/MS m/e: 350 ([M+H]+, C16H11F4N5)
【０４４５】
組成物例１
各１００ｍｇのＮ−[３−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,２’−ビピラジン−６−イル]シクロプロパンカルボキサミド(有効成分)を含む５０,０００カプセルを次の処方に従って製造した。
【表３４】
2009502837.tif 000281
【０４４６】
手順
上記成分を６０メッシュの篩にかけ、好適なミキサーに装填し、５０,０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【０４４７】
組成物例２
各５０ｍｇのＮ−[３−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,２’−ビピラジン−６−イル]シクロプロパンカルボキサミド(有効成分)を含む５０,０００錠を次の処方に従って製造した。
【表３５】
2009502837.tif 000282
【０４４８】
手順
全ての粉末を０.６ｍｍ孔のスクリーンに通した後、好適なミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクとフラットベベルパンチ(flat bevelled punches)を用い、３００ｍｇ錠剤に打錠する。これらの錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【国際調査報告】
2009502837.tif 000292
2009502837.tif 000293
2009502837.tif 000294
2009502837.tif 000295