(57)【要約】  三環式含窒素化合物およびその抗菌剤としての使用を記載する。
2009512695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009512695.tif 000082
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換の（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換の（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基；あるいはアミノカルボニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよく、から選択され；
Ｒ２は水素、または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６と一緒になって以下に定義するＹを形成し；
Ａは式（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2009512695.tif 000083
（ｉ）
（式中：Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、オキソであり、ｎは１または２を意味する）
で示される基であるか：
あるいはＡは式（ｉｉ）：
【化３】
2009512695.tif 000084
（ｉｉ）
（式中：
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合手を示し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８またはＮＲ６であり；
一のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり、残りのＲ４およびＲ８は水素であるか、または一のＲ４およびＲ８は一緒になってオキソを示し、残りは水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７が一緒になって結合を示す）
で示される基であり；
ＵはＣＯまたはＣＨ２から選択され；および
Ｒ５は、各環が４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい二環系炭素環式環または複素環式環（Ｂ）：
【化４】
2009512695.tif 000085
（Ｂ）
であり、ここで、
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つは芳香族であり；
Ｘ１は、芳香族環の一部である場合、ＣまたはＮであり、非芳香族環の一部である場合、ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、あるいは非芳香族環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０ないし４個の原子のリンカー基であり、その各原子は、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４より選択され、あるいは非芳香族環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４より選択され、あるいは非芳香族環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたは（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルより選択されるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソであってもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよい、であり；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；および
Ｒ９は水素またはヒドロキシを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１ａがメトキシ、フルオロまたはシアノであり、Ｒ１ｂが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９が水素である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが基（ｉａ）であり、ここでｎが１であって、Ｒ３が水素またはヒドロキシである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが（ｉｉ）であり、Ｗ１が結合であり、Ｘ、Ｗ２およびＷ３が、各々、ＣＨ２であって、Ｒ７がＨである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＵがＣＨ２である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、２ないし４個のヘテロ原子を含む、８ないし１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ｂ）であって、そのヘテロ原子の少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３であり、その中のＹ２が２−３個のヘテロ原子を含有し、その中の一つがＳであり、Ｘ３に結合した１個のＮを含め、１−２個がＮであるか、あるいは複素環式環（Ｂ）が置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族環（ａ）および非芳香族環（ｂ）を有し、Ｙ２がＸ５に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３を含め、少なくとも１個のヘテロ原子を含め、３ないし５個の原子を有し、ここでＲ１３は水素以外の基であり、Ｎを介してＸ３に結合したＮＨＣＯであるか、またはＸ３に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨのいずれかである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル；
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル；
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル；
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル；
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル；または
［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル
より選択される、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛（３Ｒ４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  ジアステレオマー１；
１−（｛（３Ｒ４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  ジアステレオマー２；
９−フルオロ−１−（｛（３Ｒ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−［（（３Ｒ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛（３Ｒ４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛（３Ｒ４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−［（（３Ｒ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（１,２,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ２；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−７−インドリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
９−フルオロ−１−［（（３Ｒ）−３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−［（（３Ｒ）−３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−［（３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  異性体１、２、３または４；
１−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−［（３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２；
９−フルオロ−１−｛［３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ１）；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ２）；
１−（Ｒ／Ｓ）−［（４−｛［（３Ｓ）−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ２；
１−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン、エナンチオマーＥ２；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン、エナンチオマー１；
９−フルオロ−１−｛［４−（｛［（７Ｒ／Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンジアステレオマーＤ１；
１−（｛４−［（５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−（｛４−［（５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；または
（１Ｒ／Ｓ）−１−［（４−｛［（７Ｓ）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
から選択される化合物あるいはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物。
【請求項１１】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩・無水物Ｉ；または
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩・三水和物
より選択される化合物。
【請求項１２】
哺乳動物、特にヒトでの細菌感染を治療する方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
哺乳動物の細菌感染の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
式（ＩＩＢ）：
【化５】
2009512695.tif 000086
（ＩＩＢ）
［式中、Ｒ２０が水素である］
で示される化合物。
【請求項１６】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１；
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２；
１−｛［（３Ｒ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル；または
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
より選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物含有の組成物およびその抗菌剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２およびＷＯ２００６０４６５５２は、抗菌活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に対して選択的に作用する能力を有する三環式縮合環化合物を開示する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009512695.tif 000003
（Ｉ）
【０００４】
［式中：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換の（Ｃ１−６）アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換の（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基で所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；あるいはアミノカルボニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで所望により置換されていてもよく、から選択され；
Ｒ２は水素、または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６と一緒になって以下に定義するＹを形成し；
【０００５】
Ａは式（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2009512695.tif 000004
（ｉ）
（式中：Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、オキソであり、ｎは１または２を意味する）
で示される基であるか：
【０００６】
あるいはＡは式（ｉｉ）：
【化３】
2009512695.tif 000005
（ｉｉ）
【０００７】
（式中：
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合手を示し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８またはＮＲ６であり；
一のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり、残りのＲ４およびＲ８は水素であるか、または一のＲ４およびＲ８は一緒になってオキソを示し、残りは水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７が一緒になって結合を示す）
で示される基であり；
【０００８】
ＵはＣＯまたはＣＨ２から選択され；および
Ｒ５は、各環が４個までのヘテロ原子を含有する、所望により置換されていてもよい二環系炭素環式環または複素環式環（Ｂ）：
【化４】
2009512695.tif 000006
（Ｂ）
であり、ここで、
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つは芳香族であり；
Ｘ１は、芳香族環の一部である場合、ＣまたはＮであり、非芳香族環の一部である場合、ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、あるいは非芳香族環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
【０００９】
Ｙ１は０ないし４個の原子のリンカー基であり、その各原子は、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４より選択され、あるいは非芳香族環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４より選択され、あるいは非芳香族環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたは（Ｃ１−４）アルキルで所望によりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルより選択されるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソであってもよく；
【００１０】
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで所望によりモノ−またはジ−置換されていてもよい、であり；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；および
Ｒ９は水素またはヒドロキシを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
個々の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；さらに言えば、水素、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンである。
特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素、メトキシ、メチルまたはハロゲン、例えば、クロロまたはフルオロである。ある実施形態において、一つの基Ｒ１ａまたはＲ１ｂだけが水素以外の基である。個々の実施形態において、Ｒ１ａはメトキシ、フルオロまたはシアノであり、Ｒ１ｂは水素であり、より詳細にはＲ１ａはフルオロで、Ｒ１ｂは水素である。
個々の態様において、Ｒ２は水素である。
個々の態様において、Ｒ９は水素である。
【００１３】
Ｒ３の個々の具体例として、水素；所望により置換されていてもよいヒドロキシ；所望により置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ３基は水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ；所望により置換されていてもよいヒドロキシ、例えば、メトキシ；所望により置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特に、フルオロである。最も具体的には、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
【００１４】
個々の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ３は３−または４−位にある。さらに個別的な態様において、Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であって、Ｒ３が３−位にあり、より詳細にはＮＲ２基に対してシス位にある。
個々の実施形態において、Ａは基（ｉａ）であり、ここでｎは１であって、Ｒ３は水素またはヒドロキシである。
個々の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＨまたはＯＨであり、より具体的にはＯＨであり、Ｒ７に対してトランス位にある。さらなる態様において、Ｗ１は結合である。もう一つ別の態様において、Ｒ７はＨである。個々の実施形態において、Ｗ１は結合であり、Ｘ、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＨ２であって、Ｒ７はＨである。
特定の実施形態において、ＵはＣＨ２である。
【００１５】
特定の実施形態において、Ｒ５が、２ないし４個のヘテロ原子を含む、８ないし１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ｂ）であって、そのヘテロ原子の少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３であり、ここで個々の実施形態において、Ｙ２が２−３個のヘテロ原子を含有し、その中の一つがＳであり、Ｘ３に結合した１個のＮを含め、１−２個がＮである、環である。
【００１６】
別の実施形態において、複素環式環（Ｂ）は、所望により置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族環（ａ）および非芳香族環（ｂ）を有し、Ｙ２がＸ５に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３を含め、少なくとも１個のヘテロ原子を含め、３ないし５個の原子を有し、より詳細には４個の原子を有し、ここでＲ１３は水素以外の基であり、Ｎを介してＸ３に結合したＮＨＣＯであるか、またはＸ３に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨのいずれかである。特定の態様において、環（ａ）は芳香族窒素を含有し、より詳細には、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。環（Ｂ）の一例として、所望により置換されていてもよい：
【００１７】
（ａ）および（ｂ）が芳香族
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１,２,３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,２,５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１,２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１,８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４,５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,２,４］トリアジン−３−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル
【００１８】
（ａ）が非芳香族
（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル,（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ,Ｓ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキサン−２−イル、３−置換の−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル,（７Ｓ）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イル
【００１９】
（ｂ）が非芳香族
１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ  １ｌ６−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−６−イル、３−置換の−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換の−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換の−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］チアジン−７−イル）、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］チアジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、６,７−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−７−イル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル、ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、チアゾロ−［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル。
【００２０】
ある実施形態において、Ｒ１３が環（ａ）にある場合にはＨであるか、または環（ｂ）にある場合には付加的にメチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１−４）アルキルである。より詳細には、環（ｂ）中にて、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合にはＲ１３はＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合には（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２１】
さらなる実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノより選択される。より具体的にはＲ１５は水素である。
より詳細には、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノより選択される。さらにより詳細には、Ｒ１４は水素、フッ素またはニトロより選択される。
最も具体的には、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈである。
【００２２】
個々の基Ｒ５は：
［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル
６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル
７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル
（３Ｓ）−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル
［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カーボニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イル
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシノ−７−イル
２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル
５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−７−イル
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
７−ヒドロキシメチル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
を包含する。
【００２３】
詳細には、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル
を包含する。
【００２４】
本明細書にて用いる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロアルキル基は１−３個のハロゲン原子を含む。
本発明の範囲内にある化合物はヘテロシクリル基を含有し、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種またはそれ以上の互変異性体の形態にて存在しうる。その互変異性体の形態はすべて本願発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合、溶媒和物が形成されるかもしれない。本願発明は、その範囲内に、凍結乾燥などの方法により製造され得る、水和物ならびに可変量の水を含有する化合物を含む、化学量論的溶媒和物を含む。
【００２６】
さらには、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物」などの語は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物あるいはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されよう。かくして、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を包含する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用を意図とするため、個々の実施形態において、該化合物は実質的に純粋な形態、例えば、６０％純度、より適当には少なくとも７５％の純度、特に少なくとも８５％の純度、とりわけ少なくとも９８％の純度（％は重量に対する重量に基づく）にて提供されることが容易に理解されよう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するのに用いることができる；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適当には少なくとも５％、およびより詳細には１０ないし５９％の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を含有しなければならない。
【００２８】
本発明の個々の化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物を包含する。
式（Ｉ）の上記した化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸、あるいは、例えば酢酸、フマル酸（（２Ｅ）−２−ブテン二酸）、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸（４−メチルベンゼンスルホン酸）、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸との塩を包含する。本願発明はかかるすべての誘導体に及ぶものである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のある物は、光学異性体の形態、例えばジアステレオマーおよびあらゆる割合での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はかかるすべての形態、特に純粋な異性体の形態を包含する。例えば、本願発明はＮＲ２、Ｒ３および／またはＲ９の結合点でのエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。異なる異性体の形態を、一の形態を他の形態から慣用的方法により分離または分割してもよく、あるいは所定の異性体を慣用的な合成方法により、または立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。
【００３０】
本発明のさらなる態様において、Ｒ９がＨである式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および／または溶媒和物の調製方法であって、式（ＩＩＡ）：
【化５】
2009512695.tif 000007
（ＩＩＡ）
［式中、Ｒ２１はメチルなどの（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基であり、ここでＡ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）において定義されているとおりである］
で示される化合物を環化して式（ＩＩＢ）：
【化６】
2009512695.tif 000008
（ＩＩＢ）
［式中、Ｒ９はＨを意味する］
で示される化合物を得、それをその後、所望によりあるいは必要ならば、Ｒ２０およびＲ２’をＵＲ５およびＲ２に変換し、可変基に相互変換し、および／またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を形成する、方法が提供される。
【００３１】
環化反応は、式（ＩＩＡ）の化合物を活性化剤、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホン酸無水物またはｐ−トルエンスルホン酸無水物および有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理することでなされる。メシラートまたはトシラートの調製は標準的条件の下で起こり、式（ＩＩＢ）の化合物を系内にて形成する。
【００３２】
本願発明のさらなる態様において、Ｒ９がＯＨである式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物の調製方法であって、式（ＩＩＣ）：
【化７】
2009512695.tif 000009
（ＩＩＣ）
［式中、Ｒ２１はメチルなどの（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ２２はＨまたはメチルなどの（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは式（Ｉ）に定義されるとおりである］
で示される化合物を環化し、式（ＩＩＤ）：
【化８】
2009512695.tif 000010
（ＩＩＤ）
の化合物を得、その後、−ＣＯ２Ｈを−ＣＨ２−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５に変換し、可変基を相互変換し、および／またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を形成する、方法が提供される。
【００３３】
環化反応は、式（ＩＩＣ）の化合物をアセトニトリル中の過塩素酸リチウムまたは水中の水酸化リチウムで処理することによりなされ、三環化ヒドロキシ−カルボン酸（ＩＩＤ）を得る。−ＣＯ２Ｈの−ＣＨ２−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５への変換は、硫酸中にてメタノールを用いるメチル化により、つづいてメタノール中にてホウ水素化ナトリウムを用いてジオールに還元し、塩化トシル／酸化ジブチルスズに変換することによりなされ得る。アミンＨＮ−Ａ−ＮＲ２０Ｒ２’Ｒ２０（ここで、Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基である）との反応に付し、式（ＩＩＢ）の化合物（Ｒ９はＯＨである）を得る。
【００３４】
都合よくは、Ｒ２０およびＲ２’の一つはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。この保護基は当業者に周知の数種の方法（例えば、「Ｐrotective Groups in Organic Synthesis、T.W. GreeneおよびＰ.G.Ｍ. Wuts、Wiley−Interscience、１９９９；例えば、一例としてトリフルオロ酢酸または塩酸を用いる慣用的な酸加水分解を参照のこと）により除去することができる。本発明はさらには、Ｒ２０が水素である式（ＩＩＢ）の化合物を提供する。
【００３５】
Ｒ２０が水素である式（ＩＩＢ）の遊離アミンは、ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物については、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗを用いてアミドまたはスルホンアミドを形成するか、あるいはＵがＣＨ２である化合物については、塩基の存在下でハロゲン化アルキル、Ｒ５ＣＨ２−ハライドでアルキル化するか、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷでアシル化／還元に付すか、あるいは慣用的な条件下でアルデヒドＲ５ＣＨＯを用いて還元アルキル化に付すなどの慣用的手段により、ＮＲ２ＵＲ５に変換することができる（Smith,Ｍ.B.；Ｍarch、J.Ｍ. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと）。必要とされるＲ５基を含有する適当な試薬は既知の化合物であるか、以下に示される、既知の化合物と同様に調製されうる；例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０,ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１およびＥＰ０５５９２８５を参照のこと）。
【００３６】
Ｒ５がＮＨ基を含有する場合、この基は、Ｒ５誘導体と式（ＩＩＢ）の遊離アミンとのカップリングの間、適当なＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルで保護されていてもよい。保護基はトリフルオロ酢酸での処理によるなどの慣用的方法により除去され得る。
都合よくは、Ｒ９の結合位置でのエナンチオマーの分割は、式（ＩＩＢ）の化合物について、分取性高性能液体クロマトグラフィーなどの慣用的方法により行われる。
【００３７】
式（ＩＩＡ）の化合物は以下のスキーム１により調製され得る：
【化９】
2009512695.tif 000011
スキーム１
【００３８】
一般構造式（ＩＩＩ）の化合物は、ミカエル付加反応の慣用的条件下（例えば、Smith, Ｍ.B.；Ｍarch, J.Ｍ. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと）、アクリル酸エステル（ＩＶ）と化合物ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’、例えばＢｏｃ保護のアミノ−ピペリジンとの反応により調製され得る。（ＩＩＩ）の（ＩＩＡ）への還元は慣用的条件下で水素化アルミニウムリチウムで処理することにより起こる（例えば、Smith, Ｍ.B.；Ｍarch, J.Ｍ. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscience）。
【００３９】
式（ＩＩＣ）の化合物はビニルエステル（ＩＶ）の慣用的なエポキシ化、例えばｍ−クロロ過安息香酸または過酸化水素ｔ−ブチルで酸化することにより調製され得る。
【００４０】
中間体（ＩＶ）への経路をスキーム２に示す：
【化１０】
2009512695.tif 000012
（ＣＨ２Ｏ）ｎ＝パラホルムアルデヒド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン
ＢｎＥｔ３ＮＣｌ＝塩化ベンジルトリエチルアンモニウム
スキーム２
【００４１】
アニリン（ＸＩ）をシンナミド（Ｘ）に変換し、それを塩化アルミニウムで環化し（フェニル部分の喪失を伴う−M.C. Elliotら、S.R. Inglisら、J. Med. Chem. ４７（２２）、５４０５−５４１７（２００４）］Synlett、５、８９８−９００（２００４））（ＩＸ）を得る。これを例えばヨウ化メチルまたはジメチルサルフェートを用いて選択的にＯ−アルキル化に付して（ＶＩＩＩ）を得、メチル基をＮ−ブロモスクシンイミドで官能基処理に付し、ブロモメチル類似体（ＶＩＩ）を得る。これをＫＣＮで、あるいはＮａＣＮおよびテトラブチルアンモニウムブロミドで処理してニトリル（ＶＩ）に変換し、それを酸触媒メタノリシス（ＴＭＳ−クロリドまたはＨＣｌ／メタノール）に供してメチルエステル（Ｖ）とし、ついでパラホルムアルデヒドでビニル化に付す。ある種の脱メチル化物質が（Ｖ）と一緒に形成されるが、これはＴＭＳ−ジアゾメタンで再びメチル化することができる。この経路はＲ１ａ＝Ｆの場合に特に適している。
【００４２】
中間体（ＩＶ）に至る別の経路をスキーム３に示す：
【化１１】
2009512695.tif 000013
スキーム３
【００４３】
キノリノン（ＸＩＶ）は、市販されているアニリン（ＸＶＩ）を塩化シンナモイルと反応させ、その後、環化（Cottet, F.；Ｍarull, Ｍ.；Lefebvre, O.；Schlosser、Ｍ European Journal of Organic Chemistry（２００３）、８、１５５９）することにより調製され得る。（ＸＩＶ）は標準的条件（例えば、Smith, Ｍ.B.；Ｍarch, J.Ｍ. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscience）でブロモ−キノリン（ＸＩＩＩ）に変換することができる。ボロン酸（ＸＩＩ）は標準的条件下で（ＸＩＩＩ）より合成することができる（例えば、Li, W.；Nelson, D.；Jensen, Ｍ.；Hoerrner, R.；Cai, D.；Larsen, R.；Reider, Ｐ.  J. Org. Chem.（２００２）、６７（１５）、５３９４を参照のこと）。（ＸＩＩ）を既知のブロモ−アクリレートと（合成に関しては、Rachon, J.；Goedken, V.；Walborsky, H. J. Org. Chem.（１９８９）、５４（５）、１００６を参照のこと）カップリングさせて（ＩＶ）を得ることはSuzukiカップリング反応（条件については、Littke, A.；Dai, C.；Fu, G. J. Am. Chem. Soc.（２０００）、１２２（１７）、４０２０を参照のこと）を用いて達成され得る。この経路はＲ１ａ＝Ｈの場合に特に適している。
【００４４】
スキーム２および３において、第１段階でのＲＣＯＣｌ試薬、塩化シンナモイルを、（２Ｅ）−３−エチルオキシ−２−プロペノイルクロリドと置き換え、その後、トリ塩化アルミニウムの代わりにトリフルオロ酢酸または硫酸を用いて環化してもよい（E. Bastonら、European J. Med. Chem.、２０００ ３５（１０）、９３１）。
【００４５】
Ａが（ｉａ）で、ｎが１であり、Ｒ３がＨで、ＵがＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物を得る別の経路は、式（ＩＩＥ）：
【化１２】
2009512695.tif 000014
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは式（Ｉ）に記載されているとおりである］
で示される化合物を、化合物：Ｒ５ＣＨ２ＮＨ２と反応させ、還元アルキル化することを含む。
【００４６】
式（ＩＩＥ）の化合物は、以下のスキーム４により調製され得る：
【化１３】
2009512695.tif 000015
スキーム４
【００４７】
（ＩＶ）を適当な保護ケトピペリジン、例えば１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカンと反応させ、つづいて該エステルを還元し、メタンスルホン酸無水物で環化して三環式中間体を得る。該アセタールを塩化水素で脱保護し、ケトンを遊離させる。
【００４８】
Ｒ１ａがＦで、Ｒ１ｂがＨで、Ｒ９がＨで、Ｒ２０がＨで、Ｒ２’がＢｏｃで、Ａが（ｉａ）であり、ｎが１で、およびＲ３がＨである式（ＩＩＢ）の化合物（化合物５）を得る別の経路はスキーム５Ａで構成される：
【化１４】
2009512695.tif 000016
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｍｓ２Ｏ＝メタンスルホン酸無水物
ｐｙｒ＝ピリジン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
スキーム５Ａ
【００４９】
ジオール３を酵素的脱シンメトリー化反応に供し、リパーゼＴＬおよびビニルエステル（例えば、酢酸ビニルまたはピバル酸ビニル）で処理して、化合物４の所望のＥ１エナンチオマーを得、つづいてメタンスルホン酸無水物で環化し、メタノール中のナトリウムメトキシドでエステル加水分解に付し、得られたアルコールを一般的方法により活性化してメシラート４としてもよい。
【００５０】
この方法の変形をスキーム５Ｂに示す：
【化１５】
2009512695.tif 000017
【００５１】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＡおよびＲ５の相互変換は一般的なものである。所望により保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、残りの分子を破壊することなく除去することのできる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を包含する。Ｎ−保護基は一般的方法により除去される。
【００５２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂ基の相互変換は、式（Ｉ）または（ＩＩＢ）の化合物について、慣用的に実施され得る。例えば、Ｒ１ａまたはＲ１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィンで処理することで（Irelandら、J. Amer. Chem. Soc.、１９７３、７８２９に記載の一般方法）またはＨＢｒで処理することでＲ１ａまたはＲ１ｂヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基をハライドなどの脱離基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化することで、Ｒ１ａまたはＲ１ｂ置換のアルコキシが得られる。Ｒ１ａハロゲンは、一般的手段により、他のＲ１ａに、例えば金属触媒カップリング反応を用い、例えばSynlett（２００３）、１５、２４２８−２４３９およびAngewandte Chemie、International Edition、２００３、４２（４４）、５４００−５４４９に報告されているように銅を用いてヒドロキシ、アルキルチオール（チオールを介する）およびアミノに変換可能である。ブロモなどのＲ１ｂハロは、M. A. Alonsoら、Tetrahedron ２００３、５９（１６）、２８２１の方法により導入され得る。ブロモなどのＲ１ａまたはＲ１ｂハロは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、シアン化銅（Ｉ）で処理することによりシアノ基に変換され得る。Ｒ１ａまたはＲ１ｂカルボキシは、Ｒ１ａまたはＲ１ｂシアノを通常の加水分解に付すことで得ることができ、そのカルボキシは通常の還元操作でヒドロキシメチルに変換され得る。
【００５３】
式：ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’および（Ｖ）の化合物は公知化合物であり、既知化合物と同様に調製され得る。例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７およびＷＯ０６０１４５８０を参照のこと。
【００５４】
スキーム６に示されるように、式（ＸＩＩＩ）のヒドロキシ−アミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）で、ＸはＣＲ４Ｒ８で、Ｗ１は結合手で、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＨ２であり、Ｒ４およびＲ７はＨであり、およびＲ８はＯＨである）は二重に保護されたキラル中間体（ＸＶＩ）より調製され、分取性ＨＰＬＣにより分離され得る。ベンジルオキシカルボニル保護基は水素添加により除去され、（ＸＶ）を得、そのアミノ官能基はトリフルオロアセトアミド（ＸＩＶ）に変換される。ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）保護基はＨＣｌを用いて除去され、ピロリジン塩酸塩（ＩＩＩ）を得る。
【００５５】
【化１６】
2009512695.tif 000018
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
スキーム６
【００５６】
中間体（ＸＶＩ）はスキーム７の一般的方法により調製され得る：
【化１７】
2009512695.tif 000019
試薬および条件：（ａ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩、パラホルムアルデヒド、トルエン、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２（５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ、室温；（ｃ）ベンジルオキシカルボニル−スクシンイミド、Ｅｔ３Ｎ、ジクロロメタン、室温
スキーム７
【００５７】
スキーム８にて、式（ＸＶＩＩ）のアミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）で、ＸはＣＲ４Ｒ８で、Ｗ１は結合手で、Ｗ２およびＷ３は共にＣＨ２であり、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はすべてＨである）は市販のＢｏｃ−保護アミノメチルピロリジンより調製でき、トリフルオロアセトアミドに変換され得る。
【００５８】
【化１８】
2009512695.tif 000020
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
スキーム８
【００５９】
式（ＸＸＩ）のアミノメチルモルホリン中間体（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）で、ＸはＯで、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＨ２である）は、キラルジクロロベンジル中間体（ＸＸＩＩＩ）（ＷＯ２００３０８２８３５）（スキーム９）より、最初にアミノ官能基をＢｏｃ−保護基（ＸＸＩＩ）で保護し、そのジクロロベンジル基を水素添加により除去して（ＸＸＩ）を得、モルホリンＮ−原子をベンジルオキシカルボニル基で保護し、（クロマトグラフィーで精製して）（ＸＸ）とし、水素化して所定のモルホリン誘導体（ＸＸＩ）を得ることにより調製され得る。
【００６０】
【化１９】
2009512695.tif 000021
スキーム９
【００６１】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらに詳細な記載が実施例に記載されている。
本発明の抗菌化合物は、ヒトまたは獣の医学にて用いるために、他の抗菌剤から類推して都合のよい投与方法に処方されてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療に用いることができる。
【００６２】
組成物はいずれの経路による投与にも処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼または点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供することができ、適当な慣用的な添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームの皮膚軟化剤を含有してもよい。
【００６３】
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％で存在しうる。より一般的には、これらは処方の約８０％までを形成するであろう。
【００６４】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、通常の薬務にて周知の方法に従って被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルで復元する乾燥製剤として提供してもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコース、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸および、要すれば、慣用的な矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００６５】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセライドを含有するであろう。
非経口投与の場合、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。
【００６６】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増強するために、組成物を、バイアルに充填した後に冷凍し、減圧下で水を除去する。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射用水のバイアルを一緒に供給し、使用前に液体に復元してもよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除いて、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤および湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００６７】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が単位投与量を含んでいる場合、各々の単位は、好ましくは、５０−１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００−３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、あるいは、他の抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクマターゼ阻害剤を用いてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物により惹起される細菌感染の治療に用いることができる。式（Ｉ）の化合物のいくつかは１種以上の生物に対して活性であり得る。このことは以下に記載の試験方法により測定され得る。
【００６９】
限定するものではないが、本明細書に示された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書の一部とする。
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々の細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。
【００７０】
実施例および実験例
一般的記載
実施例における略号：
ｒｔ＝室温
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量スペクトル
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間をいう）
ＭＤＡＰまたはマスダイレクテッドオートプレパ＝マスダイレクテッド分取性ＨＰＬＣ（ＺＱマススペクトロメーター（Waters）を用いる）
【００７１】
また、ある種の試薬を本明細書において省略する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒をいい、ＤＣＭはジクロロメタンをいい、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニルをいい、ＭｅＯＨはメタノールをいう。
【００７２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率（δ）で記録する。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝トリプレットダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。温度はすべて摂氏で報告する。
【００７３】
ＭＰ−カーボネートはマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（Argonaut Technologies）をいう。キラルパックＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムはアミロース・トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（Chiral Technologies USA）で被覆された分取用カラム用のシリカ（５μｍ粒度ＡＤ−Ｈおよび１０μｍ粒度ＡＤ２１ｘ２５０ｍｍ；２０μｍ粒度ＡＤ、１０１．１ｘ２５０ｍｍ）からなる。キラルパックＡＳ−Ｈカラムは５μｍのシリカ上に被覆されたアミロース・トリス［（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバメート）からなる。キラルパック１Ａカラムは５μｍのシリカ上に固定されたアミロース・トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）からなる。Luna（ルナ）（登録商標）Ｃ１８セミ分取逆相カラムはＣ１８アルキル鎖で高密度にて被覆されたシリカ粒子からなり、広範囲に及ぶｐＨの範囲内（ｐＨ１．５ないしｐＨ１０）で良好な酸安定性を有する。ＳＣＸ（Strong Cation eXchange）カラムはベンゼンスルホン酸がシリカ支持体に共有結合しており、それ自体がアミンなどの高いｐＫａ（すなわち、塩基性）の有機分子を保持し、その後、適当な溶媒に過剰量のアンモニアを放出することができる。保持時間の測定値はクロマトグラフィー操作する正確な条件に依存する。以下の実施例にて引用される場合、それらは溶出の順序の指標である。
【００７４】
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを含む、金属水素化物に関する反応は、アルゴン下で行われる。
【００７５】
示差走査熱量測定法
方法Ａ
ＤＳＣはＴＡインストラメントモデルＱ１００示差走査熱量計でなされる。試料を置き、アルミニウム製ＤＳＣパンにて秤量する。該パンを製造元より供給される手動圧縮装置を用いて密封する。該試料を２５℃から３００℃まで１５℃／分で一定の速度で昇温させる。
【００７６】
方法Ｂ
ＤＳＣをＴＡインストラメントモデルＱ１０００示差走査熱量計で行う。試料を秤量し、ＤＳＣパンに入れる（試料の重量をＤＳＣプロットに記録する）。該パンを（蓋の配置をゆるめて）手で圧縮し、各部をパンと一緒に押すことで密封する。該試料を２５℃から３５０℃まで１０℃／分で一定の速度で昇温させる。
【００７７】
Ｘ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）
方法Ａ：ＰＸＲＤジェネラル領域検出器回折システム
試料を以下のパラメータを用いてスキャンする。
方法Ａ：ＰＸＲＤ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ
試料を次のパラメータを用いて走査する。
走査範囲：２−４０°２θ
出力：４０ｋＶ、４０ｍＡ
放射源：Ｃｕ  Ｋａ
走査型：カップリング式走査
フレームの数：３フレーム
フレーム当たりの時間：５分
試料振動：試料の大きさに応じて０．１−０．５ｍｍの振動
検出器距離：２５ｃｍ
フィルター／モノクロメーター：Ｓｉｎｇｌｅ  Ｇｏｅｂｅｌ  Ｍｉｒｒｏｒ
検出器の型：Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ
【００７８】
方法Ｂ：ＰＸＲＤ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤｗ／Ａｌｐｈａ−１  Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅｔｅｒ
試料を次のパラメータを用いて走査する。
走査範囲：２−４０°２θ
出力：４０ｋＶ、４５ｍＡ
放射源：Ｃｕ  Ｋａ
走査型：連続式
工程当たりの時間：３０秒
工程の大きさ：工程当たり０．０１７°２θ
試料の回転：回転時間１秒
入射ビーム光学：０．０４ラジアン  ソレル  スリット、自動式ディバージェント  スリット
回折ビーム光学：自動式スリット（Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ｍｏｄｕｌｅ  ｗ／Ａ；ｐｈａ−１Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅｔｅｒ）、０．０４ラジアン  ソレル  スリット
検出器の型：Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
【００７９】
方法Ｃ：ＰＸＲＤ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤｗ／Ａｌｐｈａ−１  Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅｔｅｒ
試料を次のパラメータを用いて走査する。
走査範囲：２−４０°２θ
出力：４０ｋＶ、４０ｍＡ
放射源：Ｃｕ  Ｋａ
走査型：連続式
工程当たりの時間：１０秒
工程の大きさ：工程当たり０．０１７°２θ
試料の回転：回転時間１秒
入射ビーム光学：０．０４ラジアン  ソレル  スリット、０．２５°ディバージェント  スリット、１０ｍｍビームマスク、０．５°アンチースキャター  スリット
回折ビーム光学：固定式スリット（Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ｍｏｄｕｌｅ）、０．０４ラジアン  ソレル  スリット
検出器の型：Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ＲＴＭＳ（Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  Ｍｕｌｔｉ  Ｓｔｒｉｐ）
【００８０】
当業者であれば、他の調製物に対して同様の方法にて、または一般的方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの慣用的パラメータの変形を包含しうることを認識するであろう。
【００８１】
実施例１  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン、エナンチオマーＥ２  二塩酸塩
【化２０】
2009512695.tif 000022
【００８２】
（ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
塩化シンナミル（１００ｇ、６１０ミリモル）の酢酸エチル（４００ｍｌ）中溶液を３−フルオロ−２−メチルアニリン（７５ｇ、６００ミリモル）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８５０ｍｌ）、氷（約１００ｇ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の激しく攪拌した混合物に２分間にわたって添加した。０.２５時間後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、濾液から固体をさらに析出させ、それを再び濾過した。得られた固体を真空下で乾燥させた（約１６０ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２５６（ＭＨ＋）。
【００８３】
（ｂ）７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（７５ｇ、３０５ミリモル）のクロロベンゼン（４００ｍｌ）中スラリーを、三塩化アルミニウム（１６３ｇ、１.２モル）で、温度を３０℃より下に維持しながら処理した。反応物を激しく攪拌し、６５℃（内部温度）にて１時間、ついで７５℃（内部温度）にて０.５時間加熱した。その混合物を冷却させ（約４０℃）、ついで激しく攪拌しながら過剰量の氷に添加した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄した。真空下での乾燥に付し、生成物（４２.５ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １７８（ＭＨ＋）。
【００８４】
（ｃ）７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン
粗７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（４６ｇ、２６０ミリモル）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に懸濁させ、３５℃に加温し、ついでアルゴン下でｔ−ブトキシカリウム（３２ｇ、２８６ミリモル）を用いて処理した（内部温度が４５℃に昇温した）。１５分後、ヨウ化メチル（２１ｍｌ、４８ｇ、３３８ミリモル）を２分間にわたって添加した。（内部温度が６０℃に上がった）。３０分後、該混合物を水（２リットル）に添加し、ヘキサン（１.５リットル）で抽出した。該ヘキサン抽出物をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカのプラグを介して濾過し、１：１  ヘキサン：ジクロロメタン（５００ｍｌ）で溶出した。蒸発させて生成物（３６.８ｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １９２（ＭＨ＋）。
【００８５】
（ｄ）８−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン
７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン（３６.７ｇ、１９２ミリモル）のトリフルオロメチルベンゼン（５００ｍｌ）中溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（３７.６ｇ、２１１ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２４３ｍｇ、１ミリモル）で処理し、１２０ワットのタングステンランプを１時間照射しながら７０℃（油浴温度）で加熱した。その冷却混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合した有機画分を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで乾燥させた。該溶液をシリカのプラグを介して濾過し、蒸発させて淡黄色固体（５１.４ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２７１（ＭＨ＋）。
【００８６】
（ｅ）［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル
８−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン（２２.６ｇ、８４ミリモル）のＤＭＦ（６００ｍｌ）中溶液をシアン化カリウム（２５ｇ、３８５ミリモル）で処理し、７０℃（油浴温度）で一夜加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、残りを酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、シリカのプラグを介して濾過し、蒸発させて淡褐色固体（１７.６ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２１７（ＭＨ＋）。
【００８７】
（ｆ）メチル［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート
（ｉ）［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル（５０ｇ、０.２３１モル）の乾燥メタノール（８５０ｍｌ）中溶液を塩化トリメチルシリル（１００ｍｌ；０.７８モル）で処理し、７９℃で２.２５時間加熱した。該混合物を蒸発させ、ついで酢酸エチル（１Ｌ）と水（７００ｍｌ）の間に分配した。該混合物を濾過し、メチル（７−フルオロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセタートを除去し、水層を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で再び抽出した。合した有機画分を２Ｎ水酸化ナトリウム、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。反応を上記したように同じ規模で繰り返した。
合した反応生成物をシリカゲル（１.５ｋｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出し、生成物（８３.３ｇ；７２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）。
【００８８】
（ｉｉ）回収したメチル（７−フルオロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセタート（１１ｇ、４６.８ミリモル）を、ヘキサン中２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３０ｍｌ、６０ミリモル）と一緒に攪拌しながら、メタノール（２０ｍｌ）、アセトニトリル（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（８ｍｌ、５７ミリモル）に懸濁させ、該混合物を室温で３時間攪拌した。それを蒸発乾固させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭで溶出し、さらなる量のメチル［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート（１０.８ｇ）を得た。［全体收率８１％］
【００８９】
（ｇ）メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート
メチル［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート（４８ｇ；０.１９３モル）、パラホルムアルデヒド（４１ｇ；１.３７モル）、炭酸カリウム（４１ｇ；０.２９５モル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７０ｇ；０.３０７モル）のシクロヘキサン（１.２Ｌ）中混合物を、５時間激しく攪拌しながら、８６℃で加熱した。該混合物を冷却し、水を添加し、該混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。該混合物を濾過し、酢酸エチル（ｘ３）で再び抽出した。合した有機画分を水（ｘ２）、ブラインで洗浄し、乾燥させた。該反応を上記したように同じ規模で繰り返し、生成物を合し、蒸発させて、次工程に用いるに十分に精製されている（ＮＭＲによれば約９０％）固体（９７.９ｇ；粗收率９７％）を得た。該物質の残りの１０％は主に出発物質である。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２６２（ＭＨ＋）。
【００９０】
（ｈ）メチル３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート
メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（９０％純度；１０６ｇ；０.３６７モル当量）、１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（８０.７５ｇ；０.４０４モル）および １,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１３ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（１.２Ｌ）中溶液を８０℃で２時間、ついで５０℃で一夜加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、トルエンと一緒に共沸混合に付し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに供して、ヘキサンで、ついで酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出し、生成物（１５５.４ｇ；９２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）。
【００９１】
（ｉ）１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
−７０℃のメチル３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート（７６ｇ、０.１６５モル）の乾燥テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、１９６ｍｌ、０.１９６モル）で処理し、この温度で１時間、ついで０−１０℃で１時間攪拌した。水（１８ｍｌ）を、つづいて水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３３ｍｌ、０.１９６モル）および水（３８ｍｌ）を注意して添加した。該混合物を０.５時間、ついでエーテルおよび硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を０.５時間攪拌した。それを濾過および蒸発させて、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、２つの収量にて白色固体（５７.７ｇ；８１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ＋）。
【００９２】
（ｊ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（６７.３５ｇ、０.１５６モル）のクロロホルム（１Ｌ）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｌ、０.３４モル）および無水メタンスルホン酸（３２.６ｇ、０.１８７モル）で処理した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、ついで６５℃で３時間加熱し、つづいて室温に冷却した。該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体（５４.７５ｇ；８８％）を得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ＋）。
【００９３】
（ｋ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１およびＥ２
【００９４】
方法Ａ
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（５４.７５ｇ、０.１４ミリモル）をジクロロメタン（３００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶かし、室温で３時間攪拌し、蒸発乾固させ、トルエンと一緒に共沸混合に付した。残渣をエーテルでトリチュレートして桃色固体を得、それを濾過し、さらなるエーテルで洗浄し、３５℃、真空下で一夜乾燥させ、固体（６２.３５ｇ；１１０％、これは過剰のＴＦＡを含有する）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
【００９５】
トリフルオロ酢酸塩としてのラセミ物質（１１４ｇ）を、２０μｍのキラルパックＡＤカラムを用い、８０：２０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する、分取用キラルＨＰＬＣにより２つのエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２（Ｅ１のＲｔは７．２分で、Ｅ２のＲｔは８．３分である）に分離した。
回収量はＥ１で２９.３ｇ（９７.４％ｅｅ）、Ｅ２で３０.２ｇ（９４.４ ％ｅｅ）であった。
【００９６】
方法Ｂ
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（９２ｇ、２２９ミリモル）を、氷浴にて外部冷却しながら、濃塩酸（３７０ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で処理した。該混合物を室温に加温しながら、一夜攪拌した。ついで、該混合物を真空下５０℃で３時間濃縮した。得られた無定形ゲルをエタノール（１リットル）でトリチュレートし、激しく攪拌し、細かな白色固体を得た。これを濾過により単離し、エーテル（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。真空下４５℃での乾燥に付し、白色固体（７０.５６ｇ、８２％）を得た。
【００９７】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体、二塩酸塩）（３０ｇ）を、２０μｍキラルパックＡＤカラム上、８０：２０：０.１  アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する、分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーに供し、Ｅ１エナンチオマー（Ｒｔ  ３.６分）を灰白色固体（９.４２ｇ）として得た。
分取用ＨＰＬＣ段階でのイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いることができる。
【００９８】
（ｌ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマー  Ｅ２、６７ｍｇ、０.２２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（３７ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（３ｍｌ／０.２ｍｌ）中混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４１ｍｇ、０.６６ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、該混合物をジクロロメタン中５％メタノールと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相をジクロロメタン中５％メタノールで数回抽出し、ついで合した有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中０−２０％メタノールで、ついで酢酸エチル中２０−５０％勾配のメタノールで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色油としての標記化合物の遊離塩基（７１ｍｇ、７１％）を得た。
【００９９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.４０−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.０８（１Ｈ，ｄｔ）、２.２２（１Ｈ，ｄｔ）、２.４５−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.７５−２.９０（２Ｈ，ｍ）、２.９５−３.０５（１Ｈ，ｂｄ）、３.７８（２Ｈ，ｓ）、３.９５−４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.２８−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５０（２Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.８０−６.９０（２Ｈ，ｍ）、７.４０（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）.
【０１００】
過剰量の塩化水素／エーテル（８６ｍｇ）を添加することでこの物質を標記化合物に変換した。
【０１０１】
実施例２  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン、エナンチオマーＥ１  二塩酸塩
【化２１】
2009512695.tif 000023
【０１０２】
Ｅ１エナンチオマー遊離塩基（６３ｍｇ）を、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（６４ｍｇ）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（３５ｍｇ）より、実施例１（ｌ）（シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出する）の一般的方法により調製し、それは同じＮＭＲおよびＭＳ分光特性を示した。
メタノール中の遊離塩基を、過剰量の１Ｍ塩化水素を添加し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートすることによりその二塩酸塩に変え、固体（６１ｍｇ）を得た。
【０１０３】
実施例３  １−（｛（３Ｒ４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  ジアステレオマー１、二塩酸塩
【０１０４】
2009512695.tif 000024
【０１０５】
（ａ）１−｛［（３Ｒ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
これを、実施例１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）および１（ｋ）の一般的方法に従って、メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアートおよび１,１−ジメチルエチル［（３Ｒ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバマート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例３４（ａ）（シスエナンチオマー１）を参照のこと）より調製し、ベンジル中心にてラセミ体を形成する白色固体として該生成物を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）。
【０１０６】
該物質（ベンジル中心でのラセミ体）を、実施例１（ｋ）と同様の方法にて、分取用キラルＨＰＬＣにより２つのジアステレオマーＤ１およびＤ２に分離した。その固定相は５μｍキラルパックＡＤ−Ｈであり、５０：５０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出し、Ｒｔ  Ｄ１＝３.０分、およびＲｔ  Ｄ２＝２７分であった。
【０１０７】
回収量は、４００ｍｇのジアステレオマーアミンより、Ｄ１が２２２ｍｇ（>９９％ｄｅ）およびＤ２が１２３ｍｇ（>９９％ｄｅ）であった。
【０１０８】
（ｂ）標記化合物
１−｛［（３Ｒ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２２２ｍｇ、０.７ミリモル、Ｄ１ジアステレオマー）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（１１５ｍｇ、０.７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４４５ｍｇ、２.１ミリモル）で処理した。１日経過した後、該混合物を蒸発させ、残渣を後処理し、実施例１（ｌ）と同様の方法にてクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を無色油として得た（２０２ｍｇ、６２％）。
【０１０９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.３０（２Ｈ，ｍ）、２.５０−２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.７０−２.９５（３Ｈ，ｍ）、３.００−３.１０（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、３.９５−４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.２５−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｔ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（１Ｈ，ｍ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
【０１１０】
この物質をジクロロメタンに溶かし、ついで実施例１と同様の方法にて過剰量のエーテル中塩化水素を添加することにより標記化合物（２２０ｍｇ）に変換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０１１１】
実施例４  １−（｛（３Ｒ４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンジアステレオマー２、二塩酸塩
【化２２】
2009512695.tif 000025
【０１１２】
標記化合物の遊離塩基（９３ｍｇ）を、１−｛［（３Ｒ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（Ｄ２ジアステレオマー）（１２２ｍｇ）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（６４ｍｇ）より、実施例３（シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中０−３０％メタノールでの溶出に供する）の一般的方法に従って調製し、実施例３と同じＮＭＲおよびＭＳ分光データを有する物質を得た。
【０１１３】
メタノール中の遊離塩基を、過剰量のメタノール中１Ｍ塩化水素を添加し、つづいて蒸発乾固することにより固体（８７ｍｇ）を得ることで、その二塩酸塩に変換した。
【０１１４】
実施例５  ９−フルオロ−１−（｛（３Ｒ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  二塩酸塩
【化２３】
2009512695.tif 000026
【０１１５】
標記化合物の遊離塩基（４１ｍｇ）を、ジアステレオマー１−｛［（３Ｒ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）より、実施例３（ｂ）の一般的方法により５５％の收率にて調製した。
【０１１６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.７０−３.００（３Ｈ，ｍ）、３.００−３.１０（１Ｈ，ｍ）、３.８７（２Ｈ，ｓ）、３.９５−４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、５.７５（２Ｈ，ｓ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｔ）、７.２５（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（１Ｈ，ｍ）、８.００（１Ｈ，ｓ）。
【０１１７】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１と同様の方法にて表記二塩酸塩に変換した。
【０１１８】
実施例６  ９−フルオロ−１−［（（３Ｒ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  二塩酸塩
【化２４】
2009512695.tif 000027
【０１１９】
標記化合物の遊離塩基（１２ｍｇ）を、ジアステレオマー１−｛［（３Ｒ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１２２ｍｇ）および６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５８（ｄ）を参照のこと）（７５ｍｇ）より、実施例３（ｂ）の一般的方法に従って收率６％にて調製した。
【０１２０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.７０−３.００（３Ｈ，ｍ）、３.００−３.１０（１Ｈ，ｍ）、３.７８（２Ｈ，ｓ）、３.９０−４.００（１Ｈ，ｍ）、４.０５（２Ｈ，ｓ）、４.４０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｔ）、７.１６（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）。
【０１２１】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１と同様の方法にて表記二塩酸塩（９ｍｇ）に変換した。
【０１２２】
実施例７  １−（｛（３Ｒ４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  二塩酸塩
【化２５】
2009512695.tif 000028
【０１２３】
（ａ）｛５−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート
トリフェニルホスフィン（３９.３ｇ、１５０ミリモル）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中溶液を０℃でビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１,２−ジアゼンジカルボキシラート（３０ｍｌ、１５２ミリモル）で処理した。１０分経過後、［５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−ピリジニル］メチルアセタート（３３.５ｇ、１１０ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｃ）を参照のこと）を添加した。１０分後、ベンジルアルコール（１３ｇ、１２０ミリモル）を添加し、その混合物を一夜攪拌した。蒸発およびヘキサン中２０−４０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油（２６.３ｇ、６７％）（不純物として酸化トリフェニルホスフィンをいくらか含有する）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３９４（ＭＨ＋）。
【０１２４】
（ｂ）｛５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩
｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート（不純物として酸化トリフェニルホスフィンを含有する）（２０ｇ、５０.８ミリモル）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液をトリエチルシラン（１０ｍｌ、６２.６ミリモル）で処理した。トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ、０.４５モル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液を１時間にわたって添加した。２時間後、該混合物を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、５０−１００％酢酸エチル−ヘキサン、ついで５−１０％メタノール−ＤＣＭで溶出し、酸化トリフェニルホスフィンとの１：１混合物にて固体のＴＦＡ塩を得た（８.３３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ＋）。
【０１２５】
（ｃ）（５−｛［２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート
トリフェニルホスフィン（２４.１ｇ、９２ミリモル）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中溶液を０℃でビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１,２−ジアゼンジカルボキシラート（１８.１ｍｌ、９２ミリモル）を用いて処理した。３０分後、酸化トリフェニルホスフィン（２３.８ｇ、６１.３ミリモル）およびトリエチルアミン（８.６ｍｌ、６１.３ミリモル）との１：１混合物としての５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を添加した。３０分後、該反応物を室温に加温し、さらに３０分間攪拌を続けた。１,１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（９.５ｍｌ、６１.３ミリモル）を加え、該混合物を一夜攪拌した。蒸発およびペトロール中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して油（４０.２ｇ）を得た。該油（４０.２ｇ）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶かし、活性炭上１０％パラジウム（２０ｇ）を用いて１６時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて黄色油（４４.４ｇ）を得た。
【０１２６】
該黄色油（４４.４ｇ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（９.４１ｍｌ）で、ついで１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２１.９ｇ）で処理した。１６時間後、該混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ペトロール中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して無色油（１９.７ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（ｄ）１,１−ジメチルエチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート
（５−｛［２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート（１.５８ｇ、３.４ミリモル）、（±）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）（１１０ｍｇ、０.２ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（２５ｍｇ、０.１ミリモル）および炭酸セシウム（１.５７ｇ、４.８ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）中混合物をアルゴン下１００℃にて１６時間加熱し、ついで濾過して蒸発させた。（その操作については、S.L. Buchwald、Org Letts、１９９９、１、３５−３７を参照のこと）。残渣をペトロール中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（０.８４ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３０９（ＭＨ＋）。
【０１２８】
（ｅ）１,１−ジメチルエチル７−（ヒドロキシメチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート
１,１−ジメチルエチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（０.８４ｇ、２.７ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２.７２ｍｌ、５.４ミリモル）で処理した。０.５時間後、該混合物を５ｍｌの容量にまで濃縮し、ついで酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて無色油（０.７８ｇ、１０５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２６７（ＭＨ＋）。
【０１２９】
（ｆ）１,１−ジメチルエチル７−ホルミル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート
１,１−ジメチルエチル７−（ヒドロキシメチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（０.７８ｇ、２.９ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を酸化マンガン（ＩＶ）（２.０２ｇ、２３.３ミリモル）で処理し、一夜攪拌した。濾過および蒸発に付して、白色固体（０.６２ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２６５（ＭＨ＋）。
【０１３０】
（ｇ）１,１−ジメチルエチル７−［（｛（３Ｒ４Ｓ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート
ジアステレオマー１−｛［（３Ｒ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）の溶液を１,１−ジメチルエチル７−ホルミル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ）と実施例３（ｂ）の一般的方法に従って処理し、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで処理するクロマトグラフィーに付して、白色固体（６２ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ５６６（ＭＨ＋）。
【０１３１】
（ｈ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル７−［（｛（３Ｒ４Ｓ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（６２ｍｇ）のジクロロメタン（１.５ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ）で処理した。１時間後、該混合物を蒸発させ、その残渣をトルエンと一緒に共沸混合に付した。得られたトリフルオロ酢酸塩を、過剰量のＭＰ−カーボナート樹脂基剤と一緒にｐＨ７まで攪拌することにより粗遊離塩基に変換し、濾過し、蒸発乾固させた。それを、ジクロロメタン中１０−４０％２Ｍアンモニア／メタノールで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、つづいてさらにマス−ダイレクテッドコレクション（ＭＤＡＰ）（溶出液：アセトニトリル／水／ギ酸、ｍ／ｚ  ４６６についてモニター観察する）での逆相ＨＰＬＣシステムで精製し、白色固体（３５ｍｇ、６２％）を得た。
【０１３２】
δＨ（ｄ−６  メタノール、２５０ＭＨｚ）  １.７０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.７０−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２５（１Ｈ，ｍ）、３.５０（２Ｈ，ｔ）、４.００（２Ｈ，ｓ）、４.０５（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｔ）、４.４０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.７２（１Ｈ，ｓ）、７.００（１Ｈ，ｔ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）。
【０１３３】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１と同様の方法にて表記の二塩酸塩（２２ｍｇ）に変換した。
【０１３４】
実施例８  １−（｛（３Ｒ４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化２６】
2009512695.tif 000029
【０１３５】
（ａ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセタート
（５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｄ）を参照のこと）（１０ｇ、２３ミリモル）をアセトニトリル（４００ｍｌ）およびトリエチルアミン（６５ｍｌ）に溶かし、ヨウ化銅（Ｉ）（０.４４ｇ、２.３ミリモル）を添加した。該混合物を脱気し、アルゴンの雰囲気下に置いた。トリメチルシリルアセチレン（１０ｍｌ、６９ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.６４５ｇ、０.９ミリモル）を加え、該混合物を４５℃で１８時間加熱した。ついで、該混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。
【０１３６】
４０−６０石油エーテル中２０−７５％勾配の酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油（８.４５ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３８４（ＭＨ＋）。
【０１３７】
（ｂ）｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の｛５−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセタート（８.４５ｇ、２２ミリモル）をトリフルオロ酢酸（９.４ｍｌ）およびトリエチルシラン（３.３３ｍｌ）で処理し、外界温度で１８時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタン中２−８％勾配のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより、油（１０ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０１３８】
（ｃ）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルアセタート
｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩）（１０ｇ、２２ミリモル）をピリジン（２００ｍｌ）に溶かし、ヨウ化銅（Ｉ）（５.２ｇ、２７ミリモル）で処理し、ついで還流温度で１８時間加熱した。混合物を冷却させ、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。この混合物を珪藻土を介して濾過し、銅残留物を除去した。有機層を濾液より分離し、乾燥させ、４０−６０石油エーテル中１０−６０％勾配の酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作により、フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルアセタート（１.１５ｇ、２７％）と、あまり極性でない生成物［２−（トリメチルシリル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチルアセタート（１.３ｇ、２３％）とを油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １９２（ＭＨ＋）およびＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０１３９】
（ｄ）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルアセタート（１.１５ｇ）の１,４−ジオキサン（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）で処理し、ついで外界温度で１８時間攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機物を分離し、乾燥させ、ついで蒸発乾固した。これにより油（０.６３ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １５０（ＭＨ＋）。
【０１４０】
（ｅ）２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１.２９ｇ、８.７ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、Ｓ.Ｔ.Ｐ（標準温度および圧力）で活性炭上１０％パラジウムペーストを用いて１８時間水素添加した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、濾液を蒸発乾固させ、生成物（１.３１ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １５２（ＭＨ＋）。
【０１４１】
（ｆ）２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド
２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１.３１ｇ、８.７ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、二酸化マンガン（ＩＶ）（６ｇ、６９ミリモル）で処理し、還流温度で１８時間加熱した。該濾液を珪藻土を介して濾過し、蒸発乾固して油（０.９ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １５０（ＭＨ＋）。
【０１４２】
（ｇ）標記化合物
標記化合物の遊離塩基（６５ｍｇ）を、ジアステレオマー１−｛［（３Ｒ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）および２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（２３ｍｇ）から、実施例３（ｂ）の一般的方法によって９１％の收率で調製した。
【０１４３】
δＨ（ｄ−６メタノール、２５０ＭＨｚ）  １.７０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.７０−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２５（１Ｈ，ｍ）、３.５０（２Ｈ，ｔ）、４.１０−４.２０（２Ｈ，ｍ）、４.３０（２Ｈ，ｓ）、４.５０（２Ｈ，ｔ）、４.６０（２Ｈ，ｔ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｔ）、７.４０（１Ｈ，ｓ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
【０１４４】
該遊離塩基を実施例１と同様の方法にて表記の二塩酸塩（４６ｍｇ）に変換した。
【０１４５】
実施例９  ９−フルオロ−１−［（（３Ｒ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化２７】
2009512695.tif 000030
【０１４６】
標記化合物の遊離塩基（１２ｍｇ）を、ジアステレオマー１−｛［（３Ｒ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）および７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０７（ｆ）（別名７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒド）を参照のこと）（２７ｍｇ）から、実施例３（ｂ）の一般的方法により１６％の收率にて調製した。
【０１４７】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.７０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.００−２.３０（４Ｈ，ｍ）、２.４０−２.７５（５Ｈ，ｍ）、２.８０−３.１０（３Ｈ，ｍ）、３.９５−４.１０（３Ｈ，ｍ）、４.４５（２Ｈ，ｍ）、６.６５（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｔ）、７.００（１Ｈ，ｄｄ）、７.３５−７.４５（２Ｈ，ｍ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、８.３０（１Ｈ，ｂｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４７８（ＭＨ＋）。
【０１４８】
遊離塩基を実施例１と同様の方法にて表記の二塩酸塩（８ｍｇ）に変換した。
【０１４９】
実施例１０Ａ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化２８】
2009512695.tif 000031
【０１５０】
（ａ）３,４,６−トリクロロピリダジン
Kasnarら、Nucleosides & Nucleotides（１９９４）、１３（１−３）、４５９−７９の方法を少し変形してこの化合物を調製した。
ヒドラジン硫酸塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流させ、ブロモマレイン酸無水物（９０.３８ｇ）を滴下した。該混合物を４時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。該反応を２９ｇのヒドラジン硫酸塩、５３ｇのブロモマレイン酸無水物および１３０ｍｌの水を用いて繰り返した。沈殿物を濾過で集め、水およびアセトンで洗浄し、バッチを合して真空下で乾燥させ、４−ブロモ−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
【０１５１】
２つのバッチの固体をオキシ塩化リン（２ｘ２００ｍｌ）で処理し、３.５時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと一緒に共沸混合に付した。残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出物を乾燥かつ蒸発させた。残渣を再びジクロロメタンに溶かし、シリカゲル上のクロマトグラフィー（３００ｇ）（溶出液としてＤＣＭ）に付し、白色固体（１０１.５ｇ、８７％）を得た。
（ＬＣ／ＭＳ分析は約２０−３０％の不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体の存在を示した）。
【０１５２】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １８４／１８５／１８６（ＭＨ＋）、トリクロロピリダジン
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋）、ブロモ−ジクロロピリダジン
【０１５３】
（ｂ）２−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を約０℃（氷浴冷却）で水素化ナトリウム（油中６０％分散体、５.９ｇ）を用いて４０分間にわたって処理した。添加終了後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する３,４,６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を少しずつ加え、さらに乾燥したＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、該混合物を０℃で１時間、ついで室温で一夜攪拌した。該混合物を濃縮（１／３の容量）し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５ｘ）および酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥かつ蒸発させ、固体を濾過し、ＣＨＣｌ３（ｘ３）で洗浄し、真空下、４０℃で一夜乾燥させ、ブロモ誘導体（１０−１５％）含有の白色固体（２５.５ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２０９／２１１（ＭＨ＋）
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２５５／７（ＭＨ＋）、ブロモ−誘導体
【０１５４】
（ｃ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン
あるブロモ−誘導体含有の２−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール（１５.４６ｇ；０.０７０３モル）の乾燥ジオキサン（１.２Ｌ）中溶液を水素化リチウム（２.３ｇ；０.２８モル）で少しずつ処理し、アルゴン下、室温で１時間攪拌し、ついで１１０℃で一夜加熱した。該反応混合物を湿式ジオキサンで、ついで氷水でクエンチした。該溶液を半分の容量にまで蒸発させ、５Ｍ塩酸でｐＨを８にし、蒸発乾固させた。水を加え、残渣をクロロホルムで５回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、白色固体（１２.４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種化合物を含有する）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １７３／５（Ｃｌ  ＭＨ＋）；２１７／９（Ｂｒ  ＭＨ＋）
【０１５５】
（ｄ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン
約１５％のブロモ種含有の３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１３.６ｇ、０.０７９モル）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液をアルゴン下で１０分間にわたって脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０.３３ｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１１.３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を添加した。該混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発乾固させた。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出（ｘ５）した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発し、残渣を０−１００％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、生成物（６.４３ｇ、５０％）；［さらに、ある不純物の画分（１.８ｇ）］を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １６５（ＭＨ＋）。
【０１５６】
（ｅ）６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
方法Ａ
氷冷した３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１１.５８ｇ）のジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）で処理した。この混合物を室温に加温し、７時間後、攪拌しながら該混合物を蒸発乾固し、ジオキサンと共沸混合させた。シリカゲル、ジオキサンおよびクロロホルムを添加し、該混合物を一夜蒸発乾固させ、ついでシリカカラム（４００ｇ）に添加し、クロロホルムで、ついでヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体（７.５５ｇ、６４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １６７（ＭＨ＋）。
【０１５７】
方法Ｂ
（ｉ）ブチル６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラート
一酸化炭素を３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０.５８ミリモル）およびｎ−ブタノール（２.５ｍｌ）の混合物に１０分間にわたって通気し、ついで塩化パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０.０３ミリモル）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２４ｍｇ、０.０６ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（０.１ｍｌ、０.６４ミリモル）を添加した。該混合物を、一酸化炭素蒸気の下、１００℃で５時間加熱し、冷却し、ついで蒸発させた。ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィに付し、わずかに不純な生成物（９９ｍｇ）を得た。該物質を酢酸エチルに溶かし、濾過して少量の不溶性黄色固体を除去した。濾液を蒸発させて生成物（９０ｍｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）。
【０１５８】
（ｉｉ）６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
ブチル６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラート（５７０ｍｇ、２.３９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を約−５０ないし−４０℃（固形二酸化炭素／アセトニトリルの冷却浴）に冷却し、水素化アルミニウムジイソブチルのトルエン溶液（１Ｍ；４.６ｍｌ、４.６ミリモル）で処理した。２時間後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１２滴）を添加し、つづいてＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。該混合物を−４０で１５分間攪拌し、ついで加温した。硫酸ナトリウムを加え、該混合物を４５分間攪拌した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、１：１のＴＨＦ：ＤＣＭで３回洗浄し、合した濾液を蒸発させた。ＤＣＭ中０−２０％メタノールで溶出するシリカ（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、該生成物（２９０ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １６７（ＭＨ＋）。
【０１５９】
もう一つ別の後処理操作は、水酸化ナトリウムおよびＤＣＭの代わりにメタノールでのクエンチを含む。該反応混合物を蒸発乾固させ、ついでＤＣＭに溶かし、水を加えてゲル状沈殿物を形成させる。濃ＨＣｌを加え、該混合物を攪拌し、ついで相を区分化し、分離する。塩を水相に加え、つづいてＤＣＭ、水およびメタノールを加える。攪拌した後、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、すべての有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
【０１６０】
方法Ｃ
（ｉ）６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボニトリル
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（２ｇ、１１.６ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中溶液をアルゴン下１０分間にわたって脱気し、ついでシアン化亜鉛（ＩＩ）（０.８２ｇ、７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２６６ｍｇ）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３２２ｍｇ）を添加した。該混合物を１２０℃で一夜加熱し、ついで蒸発乾固させた。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とＤＣＭの間に分配し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで濾過かつ蒸発させた。ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、生成物（１.５ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １６４（ＭＨ＋）。
【０１６１】
（ｉｉ）ブチル６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラート
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０.５ｇ、３.１ミリモル）および炭酸セシウム（１.５ｇ、４.６ミリモル）をｎ−ブタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。５時間攪拌した後、塩酸（０.１Ｍ、１５ｍｌ）と、ついで２Ｍ塩酸をｐＨ３−３.５が得られるまで添加した。１時間後（これ以上ｐＨが上がらなくなるまで、さらに塩酸を加え）、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合したＤＣＭ抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで蒸発乾固した。ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出する２０ｇシリカカラム上のクロマトグラフィーに付し、生成物（０.５５ｇ、７７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）。
【０１６２】
（ｉｉｉ）６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
ブチル６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートを、上記した方法Ｂと同様にして標記化合物に還元した。
【０１６３】
方法Ｄ
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジンを、モルホリンおよびＣＯで処理することでモルホリンアミドに変換し、ブチロニトリルなどの適当な溶媒中、ＰｄＣｌ２およびリガンド（ジフェニルホスフィノフェロセンなど）で触媒作用に供した。ついで、該アミドを水素化アルミニウムジイソブチルで還元することによりカルボアルデヒドに還元した。
【０１６４】
（ｆ）１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（方法Ａ）
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマー Ｅ１）（１６.５ｇ、５５ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１０.０ｇ、６０.３ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（２２０ｍｌ／６０ｍｌ）中溶液を氷浴中にて冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９ｇ、１３５ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外した。３時間後、さらなる６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１.５ｇ、９.１ミリモル）を添加し、一夜攪拌した。さらなるアルデヒド（１.５ｇ、９.１ミリモル）を加え、１時間後、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２.５ｇ、１１.８ミリモル）を加えた。さらに２時間後、該混合物を炭酸水素ナトリウムの激しく攪拌した水溶液（２５０ｍｌ）にゆっくりと添加した。相を分離し、水相をさらにジクロロメタン中１５％メタノール（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、蒸発させ、ジクロロメタン中０−２５％勾配のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（遊離塩基）を黄色固体（１８.１ｇ、７３％）として得た。
【０１６５】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）  １.２０−１.３５（２Ｈ，ｍ）、１.７５−１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.９２（１Ｈ，ｔ）、２.１０（１Ｈ，ｔ）、２.３０−２.４０（１Ｈ，ｍ）、２.５２（１Ｈ，ｍ，溶媒のピークにより部分的に不明瞭となる）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.７５（１Ｈ，ｍ）、２.９８（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.２０（１Ｈ，ｄｄ）、４.３５（１Ｈ，ｄｄ）、４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.４８（２Ｈ，ｍ） ６.５０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｔ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ）、７.９１（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【０１６６】
（ｇ）１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１およびＥ２（方法Ｂ）
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ＴＦＡ塩をいくらか含むラセミ遊離塩基）（３.５ｇ、すべて遊離塩基であると仮定して１１.６３ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１.９３ｇ、１１.６３ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を氷浴にて冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６.１ｇ、２９ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（約２０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、固体を濾過により集め、真空下で乾燥させてラセミ体の遊離塩基を固体として得た（３.６ｇ；６９％）。
【０１６７】
これを、２０μｍキラルパックＡＤカラムを用い、８０：２０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する、分取用キラルＨＰＬＣにより２つのエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分離した。Ｒｔ  Ｅ１＝１０.２分、およびＲｔ  Ｅ２＝１２.４分であった。
Ｅ１の回収量は１.３ｇ（９８％ｅｅ）であり、Ｅ２の回収量は１.３ｇ（９６％ｅｅ）であった。
【０１６８】
（ｈ）標記化合物
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１の遊離塩基（約１００ｍｇ）を実施例１の同様の方法にて二塩酸塩（１３２ｍｇ）に変換した。
【０１６９】
実施例１０Ｂ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ塩酸塩
【０１７０】
方法Ａ
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１、遊離塩基（５５.６ｇ；０.１２３モル）を無水エタノール（７００ｍｌ）中にてスラリーにし、加熱還流して完全な溶液を得、ついで６７℃に冷却し、水性６.０Ｎ  塩酸（２０.５ｍｌ；０.１２３モル）を一度に加えた。約２分間溶液が維持され、ついで結晶化が始まった。その懸濁液を外界温度で０.５時間攪拌し、ついで３℃に冷却し、２時間攪拌した。固体を濾過し、冷エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、５０℃、高真空下で１８時間乾燥させ、５７.２ｇを得た。水性ＨＣｌの代わりにジオキサン中１Ｍ  ＨＣｌを用いてもよい。
【０１７１】
方法Ｂ
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１、遊離塩基（３.９ｇ；８.６４ミリモル）を、アセトン（６６ｍｌ）中、２５℃で３０分間処理し、スラリーにした。この懸濁液に、２、３個の標記化合物の種子結晶を加え、つづいてジオキサン中１.０Ｍ  ＨＣｌ（８.６４ｍｌ；１.０当量）を加えた。攪拌を１８時間続けた。該懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷アセトンで洗浄した。得られた灰白色固体を０.５ｍｍ、５０℃で４時間乾燥させ、４.０７ｇ（９６％）の標記化合物を得た。
【０１７２】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ塩酸塩：融解開始温度２４９℃（ＤＳＣ  方法Ａ）
【０１７３】
実施例１０Ｃ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩
【０１７４】
（ａ）結晶性１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１、遊離塩基（２４４ｍｇ、０.５４ミリモル）およびアセトニトリル（４ｍＬ）のスラリーを３０分間攪拌し、ついでトルエンスルホン酸のＴＨＦ中溶液（１Ｍ、０.５４ｍＬ、０.５４ミリモル）で処理し、一夜保持した。該固体を濾過し、標記化合物（３１７ｍｇ）を得た。該固体をアセトニトリルで洗浄し、緩やかな窒素流の下、５０℃で乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た。
【０１７５】
（ｂ）１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１、遊離塩基（１.０ｇ；２.２１ミリモル）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中、２５℃で３０分間処理し、スラリーにした。この懸濁液に、２、３個の標記化合物の種子結晶を加え、つづいてＴＨＦ中１.０Ｍ  ｐ−トルエンスルホン酸（２.２１ｍｌ；１.０当量）を添加した。攪拌を１８時間続けた。該懸濁液を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。得られた白色固体を０.５ｍｍ、５０℃で４時間乾燥させ、１.１４ｇ（８３％）の標記化合物を得た。アセトニトリルおよびＴＨＦの代わりにアセトンを用い、同様の收率にて生成物を得ることができる。
【０１７６】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ４−メチルベンゼンスルホン酸塩：融解開始温度２４５℃（ＤＳＣ  方法Ａ）
【０１７７】
実施例１０Ｄ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ安息香酸塩
アセトニトリル（１０ｍＬ）を結晶性１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１、遊離塩基１（４５８.０ｍｇ）に加えた。そのスラリーに、安息香酸（１.０当量、テトラヒドロフラン中１.０Ｍ溶液）を添加した。該スラリーを室温にて２４時間攪拌した。ついで、その固体を濾過に付し、真空オーブン中、５０℃で一夜加熱し、約５１２.５ｍｇの標記化合物を得た。
【０１７８】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ安息香酸塩：融解開始温度１５４℃（ＤＳＣ  方法Ａ）
【０１７９】
実施例１０Ｅ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩
【０１８０】
（ａ）無水物Ｉ
エタノール（６０ｍＬ）を結晶性１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１、遊離塩基（２.０５２ｇ）に添加した。そのスラリーを５０℃で６０分間加熱し、その間に該結晶性遊離塩基は溶媒に完全に溶解した。該溶液に、フマル酸（１.０当量、５２７.５ｍｇ）を加えた。該溶液を５０℃で１０時間再び加熱し、室温に戻した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブン中、５０℃、緩やかな窒素流の下で乾燥させた。結晶性フマル酸塩無水物Ｉの收率は９４％（２.４２７５ｇ）であった。
【０１８１】
フマル酸は添加する前にＤＭＳＯに溶かしてもよく、種子結晶を遊離塩基の溶液に添加するならば、これらはフマル酸を添加する直前に加えることが好ましい。
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩・無水物Ｉ：融解開始温度２２７℃、融点ピーク２２８℃（ＤＳＣ  方法Ａ）。
【０１８２】
ＸＲＰＤピーク（２θ°で示される値）：７.９±０.２（２θ）、８.９±０.２（２θ）、９.５±０.２（２θ）、１０.５±０.２（２θ）、１１.７±０.２（２θ）、１７.５±０.２（２θ）、１７.８±０.２（２θ）。（ＸＲＰＤ  方法Ａ）。
【０１８３】
（ｂ）三水和物
（ｉ）２.２２４ｇの１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩を５０ｍＬの反応容器に充填した。９倍容量のアセトンおよび３倍容量の水を該反応容器に充填した。スラリーを６０℃に加熱した。さらに４倍容量のアセトンおよび３.６倍容量の水を加えた。６０℃で溶解が観察された。４５℃に冷却した。４５℃を１時間保持した。０℃に冷却した。固体を０℃で単離した。固体をアセトンですすいだ。真空下、３０℃で乾燥させた。
【０１８４】
（ｉｉ）６５ｇの１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩を１Ｌの反応容器に充填した。４倍容量のアセトンおよび４倍容量の水を該反応容器に充填した。該溶液を５５℃に加熱した。５０℃に冷却し、１％（ｗｔ／ｗｔ）の三水和物の種子をシードした。５０℃に１時間保持した。５０℃から４０℃に１００分間にわたって冷却した。４０℃から２５℃に６０分間にわたって冷却した。２５℃から０℃に３０分間にわたって冷却した。６倍容量のアセトンをスラリーに充填し、その間にスラリーは２℃に加温された。固体を２℃で単離した。固体を５倍容量のアセトンですすいだ。真空下、３５℃で一夜乾燥させた。三水和物の最終收率は５８％であった。
【０１８５】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩・三水和物：５０−１５０℃の間のブロードな融解／脱水吸熱反応、つづいてシャープな融解開始２２２℃を示した（ＤＳＣ  方法Ａ）。
ＸＲＰＤピーク（２θ°で示される値）：５.７±０.２（２θ）、６.７±０.２（２θ）、８.１±０.２（２θ）、９.３±０.２（２θ）、９.９±０.２（２θ）、１１.０±０.２（２θ）、１１.５±０.２（２θ）。（ＸＲＰＤ  方法Ｂ）。
【０１８６】
（ｃ）無水物ＩＩ
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩・三水和物を真空オーブン中８０℃で乾燥させ、標記の無水物ＩＩを得た。
【０１８７】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩・無水物ＩＩ：融解開始２２５℃、融解ピーク２２７℃  ΔＨｆ１３７Ｊ／ｇ（ＤＳＣ  方法Ｂ）。
ＸＲＰＤピーク（２θ°で示される値）：６.１±０.２（２θ）、１０.５±０.２（２θ）、１０.９±０.２（２θ）、１６.０±０.２（２θ）、１８.３±０.２（２θ）、２１.０±０.２（２θ）。（ＸＲＰＤ  方法Ｃ）。
【０１８８】
（ｄ）二水和物
メタノール：５容量％の水（０.５ｍＬ）を結晶性１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１、遊離塩基（約３０ｍｇ）に添加した。得られたスラリーを、７５０ｒｐｍの回転速度の下、４０℃で１時間保持し、ついで約４８時間にわたって０−４０℃の温度サイクル（−１℃／分で０℃にまで傾斜を設けて温度を下げ、１時間保持し、＋１℃／分で４０℃にまで温度を上げ、１時間保持する）に付した。最後に、生成物を−１℃／分で２３℃にまで降温させ、５００ｒｐｍの回転速度にて１時間保持した。得られた固体および上澄を室温で濾過により分離し、冷蔵庫に入れ、約４℃にて一夜冷却した。上澄を室温にまで加温し、周囲実験室条件下でゆっくりと蒸発させ、それにより二水和物固体を得た。
【０１８９】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  モノ（２Ｅ）−２−ブテンジオアート塩・二水和物：２０〜１２０℃の間にあるブロードな融解／脱水吸熱反応、つづいてシャープな融解開始１７３℃を示した（ＤＳＣ  方法Ａ）。
ＸＲＰＤピーク（２θ°で示される値）：６.１±０.２（２θ）、６.９±０.２（２θ）、７.９±０.２（２θ）、１０.６±０.２（２θ）、１２.２±０.２（２θ）、１２.９±０.２（２θ）。（ＸＲＰＤ  方法Ａ）。
【０１９０】
実施例１１  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２・二塩酸塩
【化２９】
2009512695.tif 000032
【０１９１】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマー Ｅ２）（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（５６ｍｇ、０.３３２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）中溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１６ｍｇ、０.９９７ミリモル）で１６時間、室温で処理した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出し、合した有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−３０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を白書個固体として得た（１０１ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【０１９２】
遊離塩基／メタノールを過剰量の１Ｍ塩化水素／メタノールを添加し、つづいて蒸発乾固させることでその二塩酸塩に変換し、固体（１１４ｍｇ）を得た。
【０１９３】
実施例１２  ９−フルオロ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化３０】
2009512695.tif 000033
【０１９４】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（５０ｍｇ；０.１７ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１（ｌ）を参照のこと）（３０ｍｇ；０.１７ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（５ｍｌ／０.５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１２ｍｇ、１.０ミリモル）で処理し、室温で攪拌した。１時間後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を少量にまで蒸発させた。得られた固体を集め、水で洗浄し、遊離塩基（６０ｍｇ；７９％）を得た。
【０１９５】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  １.５２（２Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.１０（１Ｈ，ｔ）、２.２５（１Ｈ，ｔ）、２.４８−２.７１（２Ｈ，ｍ）、２.９０（２Ｈ，ｍ）、３.１０（ｍ，水のピークにより部分的に不明瞭となる）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.４８（２Ｈ，ｍ）、４.６２（２Ｈ，ｓ）、６.６３（１Ｈ，ｄ）、６.９０（２Ｈ，ｍ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.７５（１Ｈ，ｄ）。
【０１９６】
メタノール／ＤＣＭ中の遊離塩基を、過剰量のジオキサン４Ｎ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させて固体（６０ｍｇ）を得た。
【０１９７】
実施例１３  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化３１】
2009512695.tif 000034
【０１９８】
（ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
塩化シンナミル（８９.６ｇ、５３６ミリモル）の酢酸エチル（４００ｍｌ）中溶液を、３−ブロモ−２−メチルアニリン（９９.８ｇ、５３６ミリモル）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８５０ｍｌ）、氷（約１００ｇ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の激しく攪拌した混合液に添加した。１時間後、該混合物を濃縮（大部分の酢酸エチルを除去）し、濾過した。残渣をメタノールの水中５％溶液（５００ｍＬ）に再び懸濁させ、１時間攪拌し、濾過し、真空下で乾燥させた（１７０ｇ、１００％）。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３１７（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（ｂ）７−ブロモ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（５０ｇ、１６０ミリモル）のクロロベンゼン（２０６ｍｌ）中懸濁液を三塩化アルミニウム（１２８ｇ、９６０ミリモル）でゆっくりと処理した。反応物をアルゴン下１２５℃で０.５時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却し、ついで氷／水（約２Ｌ）を添加した。混合物を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて灰白色固体（５９.２ｇ、定量）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）。
【０２００】
（ｃ）７−ブロモ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン
粗７−ブロモ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（２５ｇ、１０５ミリモル）をＤＭＳＯ（１３８ｍｌ）に懸濁させ、ついでアルゴン下ｔ−ブトキシカリウム（１１.８ｇ、１１５ミリモル）で処理した（内部温度は３０℃で安定していた）。１０分後、ヨウ化メチル（８.５ｍｌ、１３６ミリモル）を加えた（内部温度は４０℃に上昇し、１０分後３５℃に落ち着いた）。反応混合物を３５℃で３０分間攪拌した。該混合物を水（１Ｌ）に加え、ヘキサン（２ｘ３００ｍｌ）で２回抽出した。該ヘキサン抽出液をさらにブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて淡黄色固体（１９.３ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２５３（ＭＨ＋）。
【０２０１】
（ｄ）７−ブロモ−８−ブロモメチル−２−（メチルオキシ）キノリン
７−ブロモ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン（１９.３ｇ、７６.６ミリモル）のトリフルオロメチルベンゼン（２９２ｍｌ）中溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（２７.３ｇ、１５３.２ミリモル）および過酸化ベンゾイル（１１７ｍｇ）で処理し、１００ワットのタングステンランプを２時間照射しながら加熱還流した。冷却混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を石油エーテル中０−１００％勾配のジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（２３.２ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３３２（ＭＨ＋）。
【０２０２】
（ｅ）７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル
７−ブロモ−８−ブロモメチル−２−（メチルオキシ）キノリン（１９.３ｇ、５８.３ミリモル）のＤＭＦ（３４５ｍｌ）中溶液をシアン化カリウム（１５.２ｇ、２３３ミリモル）で処理し、２５℃で一夜攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、その濃い残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタンで２回以上抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、石油エーテル中０−１００％勾配のジクロロメタンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（１２.８ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２７７（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（ｆ）メチル［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート
７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル（１２.８ｇ、４６.２ミリモル）の乾燥メタノール（２００ｍｌ）中溶液を塩化トリメチルシリル（２０ｍｌ；１５７.１ミリモル）で処理し、６０℃で３時間加熱した。メタノールを一部真空下で蒸発させた。水（６０ｍｌ）を添加し、ついで炭酸カリウム固体（１３ｇ）を加えた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（１３.１ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３１１（ＭＨ＋）。
【０２０４】
（ｇ）メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート
メチル［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート（１３.１ｇ；４２.２モル）、パラホルムアルデヒド（８.８ｇ；２９５ミリモル）、炭酸カリウム（５.８ｇ；６３ミリモル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１５.４ｇ；６７.６ミリモル）のシクロヘキサン（２７５ｍｌ）中混合物を、８５℃で、激しく攪拌しながら１８時間加熱した。さらにパラホルムアルデヒド（８.８ｇ；２９５ミリモル）、炭酸カリウム（２.９ｇ；２９.５ミリモル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７.７ｇ；３３.８ミリモル）を加え、該反応混合物を８５℃でさらに５時間、ついで９０℃で１８時間攪拌した。該混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて白色固体（１２.４ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３２３（ＭＨ＋）。
【０２０５】
（ｈ）メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノアート
メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（１ｇ、３.１ミリモル）、１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４の実施例９９（ｈ）を参照のこと）（２.２ｇ；６.２ミリモル）および１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１５滴）の乾燥ＤＭＦ（９.５ｍＬ）中溶液を９０℃で２４時間、ついで１００℃でさらに２３時間加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタン中０−２０％メタノール溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色油（１.７ｇ；８１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ６７２（ＭＨ＋）。
【０２０６】
（ｉ）１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
−７８℃でのメチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノアート（１.７ｇ、２.５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１８.５ｍｌ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、３ｍｌ、３ミリモル）で処理し、この温度で１時間攪拌し、ついで３０分間にわたって室温とした。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、３ｍｌ、３ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温とし、１時間攪拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。該残渣をジクロロメタンに再び溶かし、ジクロロメタン中１−４０％勾配のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色固体（８３５ｍｇ、５１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ６４４（ＭＨ＋）。
【０２０７】
（ｊ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
０℃、アルゴン下にある、１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（８３５ｍｇ、１.２９ミリモル）のクロロホルム（１７ｍｌ）中溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０.４８ｍｌ、２.８５ミリモル）および無水メタンスルホン酸（２７１ｍｇ、１.５５ミリモル）／クロロホルム（３ｍｌ）で処理した。該混合物を６０℃で１時間加熱した。該反応混合物を約１０ｍｌに濃縮し、酢酸中０−３０勾配のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色油（６４１ｍｇ、５８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ６１２（ＭＨ＋）。
【０２０８】
（ｋ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（４６１ｍｇ、０.７５ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、１.８８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４.２ｍｌ）中混合物を１４０℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却し、ジクロロメタン／濃アンモニア／ブラインの間に分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。褐色油の残渣を、ジクロロメタン中０−３０％勾配のメタノールで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色油（２０３ｍｇ、４８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ５５８（ＭＨ＋）。
【０２０９】
（ｌ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（２０３ｍｇ、０.３６ミリモル）のジクロロメタン（９ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）で処理した。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発乾固させた。該残渣をメタノール：ジクロロメタン（２０ｍｌ）の１：１混合液に溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂（３ミリモル／ｇ）で処理した。３０分後、該混合物を真空下で濾過した。濾液を蒸発乾固させ、遊離塩基を無色油（１４１ｍｇ、８５％）として得た。
【０２１０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.４０−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.１−２.４（２Ｈ，ｍ）、２.５（２Ｈ，ｄｔ）、２.８（１Ｈ，ｍ）、２.９−３.１（２Ｈ，ｍ）、３.７９（２Ｈ，ｓ）、４.００−４.０８（１Ｈ，ｍ）、４.２５−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４３−４.６０（２Ｈ，ｍ）、６.８４（１Ｈ，ｄ）、７.３４−７.３６（２Ｈ，ｄ）、７.４７−７.５１（１Ｈ，ｄ）、７.７１−７.７４（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。
【０２１１】
ラセミ物質（遊離塩基として；２００ｍｇ）を、５μｍのキラルパックＡＤ−Ｈカラムを用い、５０：５０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する、分取用キラルＨＰＬＣにより２種のエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分離した。Ｅ１のＲｔ＝７分およびＥ２のＲｔ＝１３.８分であった。
回収量はＥ１  ８０ｍｇ（>９９.５％純度）であり、Ｅ２  ８６ｍｇ（>９９.４％純度）であった。
【０２１２】
Ｅ１エナンチオマーを、該遊離塩基を少量のメタノールおよび過剰量の塩酸６Ｎ溶液に溶かすことによりその二塩酸塩に変換した。ついで、該溶液を真空下で蒸発させ、固体を得た。
【０２１３】
実施例１４Ａ  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２・二塩酸塩
【化３２】
2009512695.tif 000035
【０２１４】
（ａ）メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボキシラート
ｍ−クロロ過安息香酸（５０％；６.９５ｇ；０.０２０１モル）を、メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（２.６３ｇ；０.０１０１モル）とメチル［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタートの１：１の混合物（５.２５１ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に添加し、該混合物を５０℃で６.５時間、ついで４０℃で１６時間まで加熱した。［さらに、２時間してｍ−クロロ過安息香酸（３.５ｇ）を加えた］。該混合物を冷却し、水およびＤＣＭで希釈し、過剰量の亜硫酸ナトリウムで、つづいて水性炭酸水素ナトリウムで処理してｐＨを約８とし、ついでジクロロメタンで抽出（３回以上）した。有機画分を乾燥させ、蒸発させて０−１００％酢酸エチル−石油エーテル、ついで０−２０％メタノール−酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物（２.６１４ｇ；メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアートの出発物質に基づいて９４％）を得た。
【０２１５】
（ｂ）９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸
メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボキシラート（３.１０５ｇ；０.０１２モル）および過塩素酸リチウム（２.３８ｇ；０.０２２４モル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中混合物を８５℃で１２０時間加熱し、冷却し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン中１０％メタノールを加え、得られた固体を集め、乾燥させて生成物（１.４ｇ；５１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２４９（ＭＨ＋）。
【０２１６】
（ｃ）メチル９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキシラート
９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（１.３０ｇ）のメタノール（５２ｍｌ）中溶液を濃硫酸（０.５２ｍｌ）で処理し、室温で１.５時間攪拌した。過剰量のＭＰ−カーボネート樹脂と一緒に攪拌することで該溶液をクエンチし、ｐＨを約７とし、濾過し、蒸発させて黄色固体（０.８５５ｇ；６２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０２１７】
（ｄ）９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
メチル９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキシラート（０.８５５ｇ；３.２５ミリモル）のメタノール（８５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０.１２３ｇ；３.２５ミリモル）を添加した。該混合物をこの温度で２時間攪拌した。これを塩化アンモニウム（５ｍｌ）でクエンチし、蒸発乾固させ、残渣をメタノールで処理し、ついで再び蒸発乾固させた。水およびジクロロメタンを加え、水性画分を蒸発乾固させ、再びメタノールで処理した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、次の反応に用いるのに十分に純粋である生成物（０.７６５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）。
【０２１８】
（ｅ）９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナート
９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（０.７６５ｇ；３.２５ミリモル）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０.６２ｇ、３.２５ミリモル）およびジ−ｎ−ブチル（オキソ）スタンナン（４０.５ｍｇ；０.１６２６ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.６８ｍｌ）中混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、該混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出した。有機画分を乾燥かつ蒸発させて黄色油を得、それを０−１００％酢酸エチル−石油エーテルで、つづいて０−２０％メタノール−酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色油（０.９６８ｇ）（２工程にわたって收率７７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ＋）。
【０２１９】
（ｆ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート 
９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナート（０.９６８ｇ；２.４９ミリモル）、１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（０.４７ｇ；２.３５ミリモル）および無水炭酸ナトリウム（０.７４６ｇ；７.０４ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、該混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥かつ蒸発させて黄色油（１.０３８ｇ；１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４１８（ＭＨ＋）。
【０２２０】
（ｇ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（１.０３８ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２.５ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌し、その間にさらに２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１）に溶かし、過剰量のＭＰ−カーボネート樹脂と一緒に攪拌してｐＨを約８とし、濾過し、蒸発させて黄色油（０.６３８ｇ；８１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）。
【０２２１】
ラセミ物質（０.９０ｇ）を、キラルパックＡＤ１０μｍ（２１ｘ２５０ｍｍ）カラムを用い、８０：２０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミン（２０ｍｌ／分）で溶出する、分取用キラルＨＰＬＣにより２つのエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分離した。Ｅ１のＲｔ＝５.５分で、Ｅ２のＲｔ＝７.０分であった。
回収量はＥ１で３７９ｍｇ（>９９％ｅｅ）で、Ｅ２で３９５ｍｇ（>９９％ｅｅ）であった。
【０２２２】
（ｈ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２（４０ｍｇ、０.１３ミリモル）および ２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（２０ｍｇ、０.１３ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍｌ）およびメタノール（０.１０ｍｌ）中溶液を、室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８５ｍｇ、０.４０ミリモル）と共に４時間攪拌した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン中５％メタノール（２ｍｌ）で抽出し、有機相をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を黄色油（３０ｍｇ、４９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０２２３】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）  １.１３−１.２５（１Ｈ，ｍ）、１.４０−１.５０（１Ｈ，ｍ）、１.７０−１.７８（１Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９３（１Ｈ，ｍ）、２.１８−２.２５（１Ｈ，ｔ）、２.２８−２.３５（１Ｈ，ｔ）、２.５０−２.５８（１Ｈ，ｍ）、２.６５−２.７０（１Ｈ，ｍ）、３.００（２Ｈ，ｓ）、３.１０−３.１８（１Ｈ，ｍ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｄ）、４.２５−４.３０（２Ｈ，ｍ）、４.３２−４.３８（２Ｈ，ｍ）、４.６５（１Ｈ，ｄ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｔ）、７.６８−７.７２（１Ｈ，ｍ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）。
【０２２４】
メタノール−ＤＣＭ（０.５ｍｌ／０.５ｍｌ）中の遊離塩基を過剰量の１Ｍ塩化水素／エーテル（２ｍｌ）を添加することによりその二塩酸塩に変換し、つづいてさらにエーテル（３ｍｌ）を加えると、固体（３４ｍｇ）が沈殿した。
【０２２５】
実施例１４Ｂ  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
標記化合物を、本明細書にて一般的に記載した方法と同様の方法にて、９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナートおよび１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照のこと）より調製した。
【０２２６】
実施例１４Ｃ  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２・塩酸塩
標記化合物を、本明細書にて一般的に記載した方法と同様の方法にて、９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナートおよび１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照のこと）より調製し、つづいてエナンチオマーＥ２を分離し、塩酸塩を調製した。
【０２２７】
実施例１５  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化３３】
2009512695.tif 000036
【０２２８】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（３９ｍｇ、０.１２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｉ）を参照のこと）（２２ｍｇ、０.１２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７９ｍｇ、０.３７ミリモル）を用いて６０℃で１８時間処理した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中５％メタノールで抽出した。合した有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−５０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに２回付し、その遊離塩基を無色油（５６ｍｇ、９４％）として得た。
【０２２９】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  水のピークにより部分的に不明瞭とされた初期のシグナル、１.４０−１.６５（４Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.３５（１Ｈ，ｔ）、２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.８２（１Ｈ，ｄ）、３.０（２Ｈ，ｍ）、３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.３５（２Ｈ，ｄ）、３.７９（２Ｈ，ｓ）、４.４０（４Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｔ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）、８.０３（１Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
メタノール中の遊離塩基を過剰量のエーテル中１Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させることで固体（４０ｍｇ）を得た。
【０２３１】
実施例１６  ９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化３４】
2009512695.tif 000037
【０２３２】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（４４ｍｇ、０.１３８ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照のこと）（２５ｍｇ、０.１３８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を、室温にて１６時間、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８７ｍｇ、０.４１４ミリモル）で処理した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出し、合した有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−３０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、その遊離塩基を無色油（３４ｍｇ、５２％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４８０（ＭＨ＋）。
【０２３３】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  １.１０−１.３０（１Ｈ，ｍ）、１.３５−１.５５（１Ｈ，ｍ）、１.７０−２.００（４Ｈ，ｍ）、２.１５−２.４０（２Ｈ，ｍ）、２.５０−２.７５（２Ｈ，ｍ）、３.０（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.３０（１Ｈ，ｍ）、３.８１（２Ｈ，ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｄ）、４.６２（２Ｈ，ｓ）、６.６１（１Ｈ，ｄ）、６.９４（１Ｈ，ｄ）、７.０４（１Ｈ，ｔ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）。
【０２３４】
メタノール中遊離塩基を過剰量のメタノール中１Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させて固体（４２ｍｇ）を得た。
【０２３５】
実施例１７  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化３５】
2009512695.tif 000038
【０２３６】
（ａ）２−［（３,６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール
３,４,６−トリクロロピリダジン（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中溶液を、０℃（氷浴冷却）にて２−メルカプトエタノール（８.３３ｍｌ）で５分間にわたって処理した。添加終了後、該混合物を室温で７２時間攪拌した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンと一緒に攪拌し、固体を集め、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて生成物（２２.９ｇ）を得た。合した水性および有機画分を半分の容量にまで蒸発させてさらなる固体を得、それを上記したように洗浄かつ乾燥させて生成物（５.０ｇ）を得た。全体収量の固体（２７.９ｇ；９１％）はＮＭＲによるといくらかのブロモ−アナログ（５−１０％）を含んだ。
【０２３７】
（ｂ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン
２−［（３,６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（１３ｇ）（真空下、５０℃で予め乾燥させた）の乾燥ジオキサン（２５０ｍｌ）中溶液を水素化リチウム（３ｇ）で少しずつ処理し、１０５−１１０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。該溶液を５Ｍ塩酸でｐＨを１０−１１とし、蒸発させた。水を加え、該混合物を４ｘジクロロメタンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（１.６１ｇ）（約１０％のブロモ種を含有する固体）を得た。
【０２３８】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １８９／９１（Ｃｌ  ＭＨ＋）；２３３／５（Ｂｒ  ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  ３.２３（２Ｈ，ｍ）、４.６７（２Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｓ）（主たるクロロ−化合物として）
【０２３９】
（ｃ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１.０ｇ）のジメトキシエタン（２５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（０.６９５ｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（０.８ｇ）および水（３.７ｍｌ）を加えた。該混合物を１０５℃で一夜加熱した。さらに２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（０.４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を添加し、加熱を２４時間続けた。該混合物を冷却し、水性炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで４回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（７０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して固体（０.５６ｇ）（ＬＣ−ＭＳによれば純度８７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）。
【０２４０】
（ｄ）６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（３２０ｍｇ）のジオキサン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム（４％ｗ／ｖ、２ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１.０８ｇ）の水溶液で処理し、最初は氷浴にて攪拌し、ついで室温にまで加温した。２.５時間後、該混合物を蒸発乾固させ、ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを加え、該混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルカラム（５０ｇ）に加え、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体（１１６ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １８３（ＭＨ＋）。
【０２４１】
（ｅ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（４０ｍｇ、０.１３３ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２４ｍｇ、０.１３３ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（１ｍｌ／０.３ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９３ｍｇ、０.４４ミリモル）を用いて室温で一夜処理した。さらに６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（８ｍｇ）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９３ｍｇ）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを加え、該混合物をジクロロメタン中１０％メタノール（４ｘ）で抽出した。該有機抽出物を合し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、ジクロロメタン中０−２０％勾配のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を固体として得た。
【０２４２】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.４２（２Ｈ，ｍ）、１.８５（２Ｈ，ｔ）、１.９８（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.０５（１Ｈ，ｔ）、２.２３（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.７５（１Ｈ，ｂｒｄ）、２.８５（１Ｈ，ｄｄ）、３.００（１Ｈ，ｂｒｄ）、３.２１（２Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５０（２Ｈ，ｍ）、４.６５（２Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｔ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０２４３】
メタノール−クロロホルム中の遊離塩基を過剰量のジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして標記化合物を固体（４３ｍｇ）として得た。
【０２４４】
実施例１７Ｂ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・塩酸塩
【０２４５】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（８９０ｍｇ、１.９ミリモル）のメタノール中溶液を５Ｍ塩酸（０.４ｍｌ、２ミリモル）で処理し、蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートして白色固体（９５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０２４６】
実施例１８  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化３６】
2009512695.tif 000039
【０２４７】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（４４ｍｇ、０.１３８ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２３ｍｇ、０.１３８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８７ｍｇ、０.４１４ミリモル）を用いて室温で２０時間処理した。さらなる６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１２.５ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４３.５ｍｇ）を加え、該混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合した有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−３０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、その遊離塩基を無色油（２５ｍｇ、４０％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０２４８】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  １.１０−１.３０（１Ｈ，ｍ）、１.３０−１.５０（１Ｈ，ｍ）、１.６０−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.１５−２.４０（２Ｈ，ｍ）、２.４５−２.７５（２Ｈ，ｍ）、３.０６（１Ｈ，ｓ）、３.１４（１Ｈ，ｍ）、３.３１（２Ｈ，ｍ）、３.９６（２Ｈ，ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｄ）、４.３０−４.６０（４Ｈ，ｍ）、４.６６（１Ｈ，ｄ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、７.０２（１Ｈ，ｄ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）。
【０２４９】
メタノール中遊離塩基を、過剰量のメタノール中１Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させて固体を得た。
【０２５０】
実施例１９  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化３７】
2009512695.tif 000040
【０２５１】
（ａ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（３１６ｍｇ、０.７９ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶かし、室温で３時間攪拌し、ついで蒸発乾固させ、クロロホルムと共沸混合した。残渣をＤＣＭ／メタノール（１：１）に溶かし、過剰量のＭＰ−カーボネート樹脂と共にｐＨ７−８まで攪拌した。濾過および蒸発に付し、黄色油（２３８ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
【０２５２】
（ｂ）１,１−ジメチルエチル７−［（｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（４０ｍｇ、０.１３２ミリモル）および １,１−ジメチルエチル７−ホルミル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（３５ｍｇ、０.１３２ミリモル）のジクロロメタン（１.５ｍｌ）およびメタノール（０.１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４ｍｇ、０.３９８ミリモル）を用いて室温で一夜処理した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中５％メタノールで抽出し、合した有機抽出物を乾燥かつ蒸発させた。該残渣をジクロロメタン中０−３０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、その遊離塩基（８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ５５０（ＭＨ＋）。
【０２５３】
（ｃ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル７−［（｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。３時間後、該混合物を蒸発させ、該残渣をクロロホルムと共沸混合した。残りのトリフルオロ酢酸塩をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶かすことで粗遊離塩基に変換し、過剰量のＭＰ−カーボネート樹脂と共にｐＨ７−８まで攪拌し、濾過し、蒸発乾固させて透明油（約４４ｍｇ）を得た。
【０２５４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.３０−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.０７（１Ｈ，ｍ）、２.２３（１Ｈ，ｍ）、２.４０−２.７０（２Ｈ，ｍ）、２.７０−２.９０（２Ｈ，ｍ）、２.９０−３.１０（１Ｈ，ｍ）、３.４５（２Ｈ，ｍ）、３.７０（２Ｈ，ｓ）、３.９０−４.１０（１Ｈ，ｍ）、４.１５−４.３０（２Ｈ，ｍ）、４.３５−４.５５（２Ｈ，ｍ）、４.６１（１Ｈ，ｓ）、６.５０（１Ｈ，ｓ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｔ）、７.３８（１Ｈ，ｄｄ）、７.６６（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋）。
【０２５５】
メタノール中遊離塩基を過剰量のメタノール中１Ｍ塩化水素（０.３ｍｌ）を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させて固体（４４ｍｇ）を得た。
【０２５６】
実施例２０  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・塩酸塩
【化３８】
2009512695.tif 000041
【０２５７】
（ａ）エチル５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
エチル５−ヨード−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（０.５９ｇ、２.０１ミリモル）（I. Houpisら、Tet.Lett. １９９４、９３５５の方法に従って調製）をヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０.１０５ミリモル）、炭酸カリウム（０.５５ｇ、３.９６ミリモル）および２−メルカプトエタノール（１ｍｌ、１４.３ミリモル）と一緒にて乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中にてマイクロ波（１５０Ｗ）処理に供して１７０℃の最大内部温度（２０分間）とした。該反応物を冷却し、同じ規模にて同一の手段で行った別の反応からの反応混合物と合した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とジクロロメタン中１０％メタノールの間に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン中１０％メタノール（４ｘ）で抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣をヘキサン中０−１０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体（０.８６ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ−Ｈ−）。
【０２５８】
（ｂ）エチル２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
トリフェニルホスフィン（０.７９６ｇ、３.０３ミリモル）を０℃でのジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０.６０ｍｌ、３.０５ミリモル）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中溶液に添加し、１５分間攪拌した。ついで、エチル５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（０.５２ｇ、２.１４ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を蒸発させ、残渣をヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（０.２５ｇ、５２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２２６（ＭＨ＋）。
【０２５９】
（ｃ）２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメタノール
エチル２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（０.２５ｇ、１.１１ミリモル）／乾燥テトラヒドロフランを氷／水中にて冷却し、１.０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（３.７５ｍｌ）で処理した。該混合物を一夜攪拌し、さらに０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（２ｍｌ）を添加した。１時間後、該混合物を酒石酸カリウムナトリウムの水溶液（２５ｍｌ）で処理し、１時間攪拌し、ついで蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。残渣をヘキサン中１−１００％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（６０ｍｇ、３０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １８４（ＭＨ＋）。
【０２６０】
（ｄ）２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメタノール（０.１４ｇ、０.７６５ミリモル）／ジクロロメタン（２０ｍｌ）を酸化マンガン（ＩＶ）（０.６０ｇ、３.８ミリモル）と一緒に一夜攪拌し、珪藻土を介して濾過し、蒸発させて白色固体（１００ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １８２（ＭＨ＋）。
【０２６１】
（ｅ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（１５０.５ｍｇ、０.５ミリモル）および ２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０.５５ミリモル）のメタノール（７ｍｌ）および酢酸（３滴）中溶液を、室温で攪拌しながら６時間、シアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０.４９ｇ、２ミリモル）を用いて処理した。室温で６日間放置した後、該混合物を濾過し、蒸発乾固させて橙色油（２８２ｍｇ）を得た。残渣を０−１０％２Ｍアンモニア−メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、その遊離塩基を無色油（１４９ｍｇ；６４％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０２６２】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）  １.４０（２Ｈ，ｍ）、１.８８（２Ｈ，ｔ）、２.０８（１Ｈ，ｔ）、２.２３（１Ｈ，ｔ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.７８（１Ｈ，ｂｒｄ）、２.８５（１Ｈ，ｄｄ）、３.０２（１Ｈ，ｂｒｄ）、３.１２（２Ｈ，ｍ）、３.７０（２Ｈ，ｓ）、４.０（１Ｈ，ｍ）、４.４５（２Ｈ，ｍ）、４.６０（２Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｔ）、７.３８（１Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｓ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.８８（１Ｈ，ｓ）。
【０２６３】
ジクロロメタン中の遊離塩基を１当量の１Ｍ塩化水素のエーテル中溶液を添加することでその塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させて固体（１５０ｍｇ）を得た。
【０２６４】
実施例２１  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化３９】
2009512695.tif 000042
【０２６５】
この化合物を、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（３９ｍｇ、０.１２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例２０（ｅ）を参照のこと）（２０ｍｇ、０.１２ミリモル）から、実施例１５の一般的方法により調製し、その遊離塩基（２２ｍｇ；３８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０２６６】
メタノール中遊離塩基を過剰量の１Ｍ塩化水素／エーテルを添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させて固体（２１ｍｇ）を得た。
【０２６７】
実施例２２  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化４０】
2009512695.tif 000043
【０２６８】
この化合物を１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（２００ｍｇ、０.６６ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例２０（ｅ）を参照のこと）（１０９.６ｍｇ、０.６６ミリモル）から実施例２０（ｅ）の一般方法（一夜攪拌した後、反応混合物を濾過することを除く）に従って調製し、遊離塩基を固体として得た（２１７ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
【０２６９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.４０（２Ｈ，ｍ）、１.８８（２Ｈ，ｔ）、２.０８（１Ｈ，ｔ）、２.２３（１Ｈ，ｔ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.７８（１Ｈ，ｂｒｄ）、２.８５（１Ｈ，ｄｄ）、３.０２（１Ｈ，ｂｒｄ）、３.７２（２Ｈ，ｓ）、４.０（１Ｈ，ｍ）、４.２３（２Ｈ，ｍ）、４.４０（４Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｔ）、７.２１（１Ｈ，ｓ）、７.３８（１Ｈ，ｍ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、７.７４（１Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
遊離塩基／ジクロロメタンを１Ｍ塩化水素／エーテルを添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させて固体（１８６ｍｇ）を得た。
【０２７１】
実施例２３  １−（｛４−［（１,２,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化４１】
2009512695.tif 000044
【０２７２】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（４８ｍｇ、０.１５ミリモル）および１,２,３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボアルデヒド（ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−５−イル−メタノールを酸化マンガン（ＩＶ）で酸化して調製、合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例６（ａ）を参照のこと）（２５ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ、０.４５ミリモル）を用いて室温で５時間処理した。過剰量の炭酸水素ナトリウム溶液を加え、該混合物を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン中０−５０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、その遊離塩基を油（２５ｍｇ、３６％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ＋）。
【０２７３】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.５１（２Ｈ，ｍ）、１.９５−２.２５（ｍ，水のピークにより部分的に不明瞭となったシグナル）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.５５（１Ｈ，ｔ）、２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、３.０（２Ｈ，ｂｒｄ）、３.３６（１Ｈ，ｄ）、４.０５（２Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｔ）、７.５０（１Ｈ，ｑ）、７.７０（２Ｈ，ｍ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、８.６０（１Ｈ，ｓ）。
【０２７４】
メタノール中遊離塩基を過剰量の１Ｍ塩化水素／エーテルを添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させて固体（３０ｍｇ）を得た。
【０２７５】
実施例２４  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ２・二塩酸塩
【化４２】
2009512695.tif 000045
【０２７６】
実施例１３からのＥ２エナンチオマーを、その遊離塩基を少量のメタノールに溶かし、６Ｎの塩酸溶液を添加することで、その二塩酸塩に変換した。ついで、該溶液を真空下で蒸発させて固体を得た。
【０２７７】
実施例２５Ａ  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化４３】
2009512695.tif 000046
【０２７８】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（２０ｍｇ、０.１２ミリモル）の溶液を、エナンチオマーＥ２（実施例１４）について記載されている一般的方法により、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８５ｍｇ、０.４０ミリモル）と反応させ、その遊離塩基を黄色油（３６ｍｇ、６０％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０２７９】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：Ｅ２エナンチオマー（実施例１４）と同じＮＭＲ。
【０２８０】
メタノール−ＤＣＭ中遊離塩基を、過剰量の１Ｍ塩化水素／エーテルを添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいてさらにエーテルを添加して固体（５２ｍｇ）を沈殿させた。
【０２８１】
実施例２５Ｂ  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・塩酸塩
標記化合物を９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナートおよび１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照のこと）から本明細書に一般的に記載されている方法と同様にして調製し、つづいてエナンチオマーＥ１を分離した。
【０２８２】
実施例２６  ９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−７−インドリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・塩酸塩
【化４４】
2009512695.tif 000047
【０２８３】
（ａ）２−クロロ−４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）ピリジン
［２−クロロ−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］メタノール（合成については、Adamczyk, M.；Akireddy, S. R.；Reddy, Rajarathnam E.  Tetrahedron ２００２、５８（３４）、６９５１を参照のこと）（８.０２ｇ、４６.２２ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液を塩化tert−ブチルジメチルシリル（８.３６ｇ、５５.４６ミリモル）およびイミダゾール（３.７７ｇ、５５.４６ミリモル）を用いて処理し、室温で２時間攪拌した。該反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させ、１：４  酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物（１２.３８ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２８８／２９０（ＭＨ＋）。
【０２８４】
（ｂ）ブチル（２Ｅ）−３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペノアート
２−クロロ−４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）ピリジン（９.２０ｇ、３２.０１ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍｌ）中溶液をビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２７ｍｇ、０.６４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９３ｍｇ、０.３２ミリモル）、ジシクロヘキシルメチルアミン（７.５３ｍｌ、３５.２１ミリモル）およびアクリル酸ブチル（５.９６ｍｌ、４１.６２ミリモル）で処理した。該反応物を１２０℃で１時間加熱し、ついで水で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させ、１：４  酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（２５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物（８.２５ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３８０（ＭＨ＋）。
【０２８５】
（ｃ）ブチル３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパノアート
ブチル（２Ｅ）−３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペノアート（４.８４ｇ、１２.４９ミリモル）および１０％パラジウム／炭素のメタノール（２００ｍｌ）中混合物を室温で３時間攪拌した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、蒸発させて所望の生成物（４.７６ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３８２（ＭＨ＋）。
【０２８６】
（ｄ）３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１−プロパノール
ブチル３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパノアート（４.７６ｇ、１２.４９ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）中溶液をＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１２.４９ｍｌ、１２.４９ミリモル）を用いて−７８℃で処理した。該反応混合物を−２０℃に加温し、−２０℃で１５分間攪拌した後、該混合物を水（９ｍｌ）で処理し、１時間攪拌させ、濾過し、蒸発させて不純物がわずかに混入している生成物（３.９８ｇ、１０２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３１２（ＭＨ＋）。
【０２８７】
（ｅ）７−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２,３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジンオン
３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１−プロパノール（５.１６ｇ、１６.５９ミリモル）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中溶液をピリジン（２.９４ｍｌ、３６.４７ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３.１ｍｌ、１９.８８ミリモル）で処理し、室温で１０分間攪拌し、その後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０.６１ｇ、８２.９５ミリモル）で処理し、室温でさらに４時間攪拌した。ついで、水を添加し、該混合物をジエチルエーテル（ｘ３）で抽出し、合した有機抽出物を水で再び洗浄した。その有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ蒸発させた。該残渣をジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物（３.９３ｇ、１４.０９ミリモル）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２８０（ＭＨ＋）。
【０２８８】
（ｆ）７−（ヒドロキシメチル）−２,３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジンオン
７−（｛［（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２,３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジンオン（３.９３ｇ、１４.０９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を酢酸（１.６１ｍｌ、２８.１７ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２１ｍｌ、２１.１３ミリモル）で処理し、室温で１時間攪拌し、その後で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物（１.８７ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １６６（ＭＨ＋）。
【０２８９】
（ｇ）５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−７−インドリジンカルボアルデヒド
７−（ヒドロキシメチル）−２,３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジンオン（２３７ｍｇ、１.４４ミリモル）のアセトン（１２ｍｌ）中溶液をオルト−ヨードキシ安息香酸（６０３ｍｇ、２.１６ミリモル）で処理し、１時間加熱還流した。ついで、該混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶かし、濾過し、ジクロロメタンに再び溶かして濾過し、所望の生成物（２３８ｍｇ、１０１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １６４（ＭＨ＋）。
【０２９０】
（ｈ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（９７ｍｇ、０.３２２ミリモル）、５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−７−インドリジンカルボアルデヒド（５２ｍｇ、０.３２２ミリモル）および３Åモレキュラーシーブのクロロホルム（５ｍｌ）およびＤＭＦ（０.２ｍｌ）中混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.１３７ｇｇ、０.６４４ミリモル）を添加し、該混合物を５０℃で１.５時間加熱した。該混合物を冷却し、濾過し、蒸発させ、０−２０％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（６６ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４４９（ＭＨ＋）。
【０２９１】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.３５−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.０５−２.１０（１Ｈ，ｍ）、２.１５−２.２５（３Ｈ，ｍ）、２.４５−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.７３−２.８２（１Ｈ，ｍ）、２.８３−２.８９（１Ｈ，ｍ）、２.９８−３.１０（３Ｈ，ｍ）、３.５７（２Ｈ，ｓ）、３.９９−４.０７（１Ｈ，ｍ）、４.１０−４.１７（２Ｈ，ｔ）、４.４０−４.５２（２Ｈ，ｍ）、６.２１（１Ｈ，ｓ）、６.３５（１Ｈ，ｓ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８７（１Ｈ，ｔ）、７.７９（１Ｈ，ｍ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）。
【０２９２】
メタノールおよびクロロホルム中遊離塩基を、１当量の４Ｍ塩化水素／ジオキサンを添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させて固体（５０ｍｇ）を得た。
【０２９３】
実施例２７  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２・二塩酸塩
【化４５】
2009512695.tif 000048
【０２９４】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２（３９ｍｇ、０.１２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｉ）を参照のこと）（２２ｍｇ、０.１２ミリモル）／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７９ｍｇ、０.３７ミリモル）を用いて室温で１６時間処理した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合した有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−３０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、その遊離塩基を無色油（４８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ＋）。
【０２９５】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  １.１２ （１Ｈ，ｍ）、１.３８（１Ｈ，ｍ）、１.６５（１Ｈ，ｂｒｄ）、１.８０（１Ｈ，ｂｒｄ）、２.１０−２.４５（３Ｈ，ｍ）、２.６２（１Ｈ，ｂｒｄ）、２.９９（２Ｈ，ｓ）、３.０８（１Ｈ，ｄ）、３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.６５（２Ｈ，ｓ）、４.１７（１Ｈ，ｄ）、４.３７（２Ｈ，ｍ）、４.６２（１Ｈ，ｄ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、７.０２（１Ｈ，ｔ）、７.０８（１Ｈ，ｓ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、７.９２（１Ｈ，ｄ）。
【０２９６】
メタノール中遊離塩基を過剰量のメタノール中１Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、クリーム色固体（５１ｍｇ；８６％）を得た。
【０２９７】
実施例２８  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２・二塩酸塩
【化４６】
2009512695.tif 000049
【０２９８】
この化合物を１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２（３９ｍｇ、０.１２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例２０（ｅ）を参照のこと）（２０ｍｇ；０.１２ミリモル）から実施例２７の一般的方法に従って調製し、クロマトグラフィーに付した後、その遊離塩基を黄色油（４０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）.  
【０２９９】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  １.２０（１Ｈ，ｍ）、１.４５（１Ｈ，ｍ）、１.７５（１Ｈ，ｂｒｄ）、１.９１（１Ｈ，ｂｒｄ）、２.２４（２Ｈ，ｍ）、２.６５（２Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｓ）、３.１８（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.２２（３Ｈ，ｍ）、４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.６４（１Ｈ，ｄ）、６.６１（１Ｈ，ｄ）、７.０３（１Ｈ，ｔ）、７.３３（１Ｈ，ｄ）、７.７０（２Ｈ，ｍ）、７.９４（１Ｈ，ｄ）。
【０３００】
遊離塩基／メタノールを過剰量のメタノール中１Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、クリーム色固体（４１ｍｇ）を得た。
【０３０１】
実施例２９  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化４７】
2009512695.tif 000050
【０３０２】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１ （４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２７.５ｍｇ、０.１５１ミリモル）のメタノール（０.３ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ）を用いて室温で１８時間処理した。さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ）を加える場合、さらに６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１０ｍｇ）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中１０％メタノール（ｘ３）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、ジクロロメタン中０−２５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、その遊離塩基を無色油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
【０３０３】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.４８（２Ｈ，ｍ）、１.９１（２Ｈ，ｂｒｔ）、２.３６（１Ｈ，ｔ）、２.５１（１Ｈ，ｔ）、２.５８（１Ｈ，ｍ）、２.８２（１Ｈ，ｄ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.２２（２Ｈ，ｍ）、３.３２（１Ｈ，ｄ）、３.９７（２Ｈ，ｓ）、４.３９（２Ｈ，ｑ）、４.６４（２Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｔ）、７.３３（１Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）。
【０３０４】
メタノール中遊離塩基を過剰量の４Ｍ塩化水素／ジオキサンを添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートし、灰白色固体（３４ｍｇ）を得た。
【０３０５】
実施例３０  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化４８】
2009512695.tif 000051
【０３０６】
（ａ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン
２−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（３４ｇ、０.１５モル）の乾燥ジオキサン（７００ｍｌ）中溶液を水素化リチウム（１.５２ｇ、０.１８モル）で処理し、一夜加熱還流した。さらなる水素化リチウム（１.１５ｇ）を添加し、該混合物を再び一夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、濾過した。濾液をその容量の４分の１まで蒸発させた。水を加えた。水層を酸性にし、ジクロロメタンで４回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、ジクロロメタン中０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、初期の画分にて黄色固体（１７０ｍｇ、０.５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンでトリチュレートし、純粋な生成物（９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １８９／９１（ＭＨ＋）。
【０３０７】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  ３.２９（２Ｈ，ｍ）、４.５１（２Ｈ，ｍ）、６.８６（１Ｈ，ｓ）。
［後の画分では異性体３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（４.２ｇ）が得られた：実施例１７（ｂ）を参照のこと］
【０３０８】
（ｂ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン（４５０ｍｇ、２.４ミリモル）のジメトキシエタン（１２ｍｌ）中溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ）、炭酸カリウム（３１３ｍｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（３７５ｍｇ）および水（１.５ｍｌ）で処理した。混合物を９６℃で一夜加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し（４ｘ）、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、１：１  酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、わずかに不純物を含有する、固体（２００ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）。
【０３０９】
（ｃ）６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン（２００ｍｇ、１.１１ミリモル）のジオキサン／水（１０ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、１ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０.５５ｇ）で処理し、最初、氷浴中で１.５時間攪拌し、ついで室温に加温した。１.５時間後、該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、蒸発乾固させ、ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを加え、該混合物を蒸発乾固させ、シリカカラム（２０ｇ）に加え、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体（６３ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １８３（ＭＨ＋）。
【０３１０】
（ｄ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（５３ｍｇ、０.１７６ミリモル）、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３１ｍｇ、０.１７ミリモル）のメタノール（０.５ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を３Åモレキュラーシーブと一緒に室温にて一夜攪拌した。アセトキシホウ水素化ナトリウム（０.１１３ｇ、０.５３ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウムを加え、該混合物をジクロロメタン中１０％メタノール（４ｘ）で抽出した。該抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、その遊離塩基と油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０３１１】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.３５−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−２.０５（４Ｈ,ｍ）、２.０７（１Ｈ，ｍ）、２.２２（１Ｈ，ｍ）、２.４５−２.６０（２Ｈ，ｍ）、２.７７（１Ｈ，ｄ）、２.８４（１Ｈ，ｍ）、３.０２（１Ｈ，ｄ）、３.２８（２Ｈ，ｍ）、４.０２（２Ｈ，ｓ）、４.４０−４.５５（４Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｔ）、６.９１（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｍ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）。
【０３１２】
メタノールおよびクロロホルム中遊離塩基を過剰量の４Ｍ塩化水素／ジオキサンを添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートして灰白色固体（６０ｍｇ）を得た。
【０３１３】
実施例３１  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化４９】
2009512695.tif 000052
【０３１４】
（ａ）４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
４−メトキシベンジルアルコール（６.２ｍｌ、５０ミリモル）の乾燥エーテル（１２０ｍｌ）中溶液を三臭化リン（２.０７ｍｌ、２２ミリモル）で滴下処理し、１時間還流し、冷却し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。こうして生成された臭化４−メトキシベンジルを４−ブロモ−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（調製については、実施例１０Ａ（ａ）を参照のこと）（４ｇ、２１ミリモル）および炭酸カリウム（８.２８ｇ、６０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中混合物に加え、室温で一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、少量になるまで蒸発させた。固体をいくらか濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作により低極性の２つの望ましい生成物（３.２３３ｇ）、高極性の２つの望ましい生成物（１.６２６ｇ）およびこれらの混合物（１.３５１ｇ）を得た。総収量６.３０ｇ、７０％。
【０３１５】
低極性の生成物：ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４３１および４３３（ＭＨ＋、１５％）、１２１（１００％）。
高極性の生成物：ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４３１および４３３（ＭＨ+、１５％）、１２１（１００％）.
【０３１６】
（ｂ）ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアートおよび ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−５−ピリダジニル］−２−プロペノアート
アルゴンを４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１.３５ｇ、３.１４ミリモル）の乾燥ジオキサン（７.５ｍｌ）中混合物に２０分間にわたって通気した。ついで、該溶液をビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０.０６２８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０.０３１４ミリモル）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０.７４ｍｌ、３.４５ミリモル）およびアクリル酸ｎ−ブチル（０.５４３ｍｌ、３.７８ミリモル）で処理し、アルゴン下、室温で１時間攪拌し、９５℃で一夜加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配し、分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付し、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、低極性の生成物を得、高極性の生成物の場合は３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。
【０３１７】
低極性の生成物（ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（８３８ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋、７０％）、１２１（１００％）。
高極性の生成物（ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−５−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（５８０ｍｇ、３９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋、７０％）、１２１（１００％）。
【０３１８】
（ｃ）ブチル３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート
ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（８３８ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、水素下、常圧かつ室温で２時間攪拌した。触媒を珪藻土を用いて濾過し、濾液を蒸発させて生成物（０.５６ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋、６０％）、１２１（１００％）。
【０３１９】
（ｄ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
ブチル３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート（０.５６ｇ、１.５６ミリモル）をジオキサンに溶かし、該溶液を蒸発乾固させ、ついで乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に再び溶かした。該溶液をアルゴン下で−３０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.８ｍｌ、１.８ミリモル）で滴下処理し、徐々に０℃にまで加温し、氷浴中にて３０分間攪拌した。２Ｍ塩酸を添加してｐＨを３とし、該混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで再び抽出し、合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物（３００ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋、３０％）、１２１（１００％）。
【０３２０】
（ｅ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.７３４ｇ）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、４０℃で一夜攪拌した。該溶液を冷却し、蒸発乾固させ、高真空下に３０分間保持した。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、１２時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を高真空下に１時間保持し、エーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、エーテル洗浄を行った。真空下での乾燥に付し、生成物を固体（１.４８ｇ、９２％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １７１（ＭＨ＋、１００％）。
【０３２１】
（ｆ）６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（１.４８ｇ、８.７ミリモル）のＴＨＦ（１０５ｍｌ）中懸濁液を超音波洗浄機に５分間入れ、ついでアルゴン下、氷浴にて冷却した。トリフェニルホスフィン（３.６７ｇ、１４ミリモル）を加え、つづいてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２.７６ｍｌ、１４ミリモル）を加えた。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下に一夜保持した。最初、酸化トリフェニルホスフィンが除去されるまで２.５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、ついで５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を灰白色固体（１.０４９ｇ、７９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １５３（ＭＨ＋、１００％）。
【０３２２】
（ｇ）ブチル３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート
ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−５−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（５８０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、水素下、常圧かつ室温で２時間攪拌した。触媒を珪藻土を用いて濾過し、濾液を蒸発させて生成物（０.４３ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋、５０％）、１２１（１００％）。
【０３２３】
（ｈ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
ブチル３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート（０.４３ｇ、１.１９ミリモル）をジオキサンに溶かし、該溶液を蒸発乾固させ、ついで乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に再び溶かした。アルゴン下にある溶液を−３０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.４ｍｌ、１.４ミリモル）で滴下処理し、０℃まで徐々に加温し、氷浴にて３０分間攪拌した。２Ｍ塩酸を加えてｐＨを３とし、該混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで再び抽出し、合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル下でトリチュレートし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して生成物（２４１ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋、１０％）、１２１（１００％）。
【０３２４】
（ｉ）２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.６２４ｇ、９.１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液を超音波洗浄機に１５分間保持し、ついでアルゴン下で−１０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（３.５７ｇ、１３.６ミリモル）を添加し、つづいてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２.６８ｍｌ、１３.６ミリモル）を添加し、該混合物を室温にまで徐々に加温した。１時間後、溶媒を蒸発させた。まず、副生成物を除去するのに酢酸エチルで溶出し、ついで１０％エタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、少量の酸化トリフェニルホスフィンで汚染された生成物（２.５５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２７３（ＭＨ＋、５０％）、１２１（１００％）。
【０３２５】
（ｊ）６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（２.７５ｇ、１０.１ミリモル）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）を用い、７０℃で２４時間処理した。該溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を２.５％メタノール／ジクロロメタンに溶かした。これをシリカゲルカラムに充填し、ついでこの溶媒混合液で、つづいて５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、生成物（１.３６ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １５３（ＭＨ＋、１００％）。
【０３２６】
（ｋ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
アルゴン下の６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、１ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍｌ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、６０ｍｇ、１.５ミリモル）で処理し、１時間攪拌し、室温にまで加温した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５０５ｍｇ、１.４ミリモル）を加え、攪拌を２時間続けた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥かつ蒸発させた。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体（２２８ｍｇ、８０％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２８５（ＭＨ＋、１００％）。
【０３２７】
（ｌ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン
アルゴンを６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（２２８ｍｇ、０.８ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（６.５ｍｌ）中溶液を介して１５分間通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０.０４７５ミリモル）を加え、該溶液をアルゴン下で２０分間攪拌した。ついで、該混合物を炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０.８ミリモル）、水（１.９ｍｌ）および２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサン：ピリジン複合体（１８０ｍｇ、０.７５ミリモル）（この試薬の製造については、F. KerinsおよびD. F. O’Shea、J. Org. Chem. ２００２、６７、４９６８−４９７１を参照のこと）で処理した。８０℃で２時間攪拌した後、該混合物を冷却し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。層を分離し、水性画分を２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥かつ蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体（１００ｍｇ、７７％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １６３（ＭＨ＋、１００％）。
【０３２８】
（ｍ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０.６１７ミリモル）のジオキサン（５.５ｍｌ）／水（１.１ｍｌ）中溶液を氷／水中にて冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（３０６ｍｇ、１.４３ミリモル）および四酸化オスミウムの４％水溶液（０.５５ｍｌ）で処理した。該混合物を一時間後に室温にまで加温し、合計４.７５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。ジオキサンを添加して蒸発させ、つづいてジクロロメタンを添加して、該混合物を少しだけ超音波洗浄機に保持した。混合物全体をシリカゲルカラムに充填し、酢酸エチルで溶出し、生成物（５５ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  １６５（ＭＨ＋、１００％）。
【０３２９】
（ｎ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（８２ｍｇ、０.２７２ミリモル）および ６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０.３０５ミリモル）のクロロホルム／メタノール（１.６ｍｌ／ １.６ｍｌ）中溶液をÅモレキュラーシーブと一緒に６５℃で５時間攪拌した。該混合物を冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１５ｍｇ、０.５４４ミリモル）で処理し、室温で一夜攪拌した。それを濾過し、炭酸水素ナトリウムと２０％メタノール−ＤＣＭの間に分配した（ｘ３）。有機相を乾燥かつ蒸発させ、ＤＣＭ／メタノール／０.８８ アンモニア（９５：５：０.５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色泡沫体（９２ｍｇ；７５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋、２０％）、２２６（１００％）。
【０３３０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.３５−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−２.００（２Ｈ,ｍ）、２.００−２.１５（３Ｈ，ｍ）、２.１５−２.３０（１Ｈ，ｍ）、２.４５−２.６５（２Ｈ，ｍ）、 ２.６７（１Ｈ，ｄ）、２.８０−２.９０（３Ｈ，ｍ）、３.０２（１Ｈ，ｄ）、３.９５−４.１５（３Ｈ，ｍ）、４.３５−４.５５（４Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｔ）、７.３０（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｄｄ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）。
【０３３１】
遊離塩基／ＤＣＭを過剰量の１Ｍ塩化水素／エーテルを添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、淡黄色固体（１１０ｍｇ）を得た。
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンを本明細書に記載の操作と同様の方法にてその塩酸塩に変換した。
【０３３２】
実施例３２  ９−フルオロ−１−［（（３Ｒ）−３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化５０】
2009512695.tif 000053
【０３３３】
（ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
１,１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（２ｇ、１０ミリモル）、トリエチルアミン（２.９ｍｌ、２１ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０.１３ｇ、１ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、室温にてトリフルオロ酢酸無水物（１.５ｍｌ、１０.５ミリモル）を添加した。２時間後、該混合物を水（１５０ｍｌ）で処理し、１０％メタノール／ＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を０％−２０％勾配のメタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（３.１２ｇ、１０５％）を得た。
【０３３４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.５（９Ｈ，ｓ）、１.６４（２Ｈ，ｄ）、２.０４（１Ｈ，ｍ）、２.４８（１Ｈ，ｍ）、３.０１（０.５Ｈ，ｍ）、３.１０（０.５Ｈ，ｍ）、３.２０−３.６０（４Ｈ，ｍ）、６.５０（０.５Ｈ，ｂｓ）、６.８０（０.５Ｈ，ｂｓ）。
【０３３５】
（ｂ）２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（３.１２ｇ,１０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液をＨＣｌ／ジオキサンの４Ｍ溶液（２５ｍｌ）でゆっくりと処理した。該反応物を室温で３時間攪拌した。ついで溶媒を除去し、淡黄色油（２.６ｇ、１１２％）を得た。
【０３３６】
δＨ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）  １.７７（１Ｈ，ｍ）、２.１８（１Ｈ，ｍ）、２.６４（１Ｈ，ｍ）、２.９９（１Ｈ，ｍ）、３.３０（１Ｈ，ｍ）、３.７０（５Ｈ，ｍ）、９.５（１Ｈ，ｂｓ）。
【０３３７】
（ｃ）メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−（（３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）プロパノアート
メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（２.４ｇ、９.２ミリモル）、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド・塩酸塩（２.４ｇ、１０.１２ミリモル）およびトリエチルアミン（３.４ｍｌ、２３ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を攪拌し、６０℃で一夜加熱した。溶媒を真空下にて除去し、残渣を０％−１０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して褐色油（４.２ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。
【０３３８】
（ｄ）メチル３−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート
メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−（（３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）プロパノアート（３.４ｇ、７.４ミリモル）を炭酸カリウムの２：５  水：メタノール（１１９ｍｌ）中４％溶液で４時間処理した。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣を再び２０％メタノール／ＤＣＭに溶かした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を０−２０％勾配の２Ｍアンモニア−メタノール／ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して所望の化合物（２.２ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ＋）。
【０３３９】
（ｅ）メチル３−｛（３Ｒ）−３−［（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート
メチル３−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート（２.２ｇ、６.１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.８６ｍｌ、６.１ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液を０℃にてジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.３ｇ、６.１ミリモル）のＤＣＭ中溶液で処理した。該混合物を室温で１時間攪拌した後、水（５０ｍｌ）を添加し、水性画分を２０％メタノール／ＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を０−１０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（２.５６ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）。
【０３４０】
（ｆ）１,１−ジメチルエチル［（（３Ｒ）−１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバマート
メチル３−｛（３Ｒ）−３−［（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート（２.５６ｇ、 ５.５５モル）の乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液を、−７８℃にてアルゴン下、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、７.２ｍｌ、７.２ミリモル）で処理し、ついでゆっくりと室温にまで加温した。０.５時間後、水（０.５ｍｌ）を加え、つづいて水性水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、０.９ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加した。該混合物を外界温度で１時間攪拌した。それを濾過し、蒸発させ、残渣を０−２０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（１.８８ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ＋）。
【０３４１】
（ｇ）１,１−ジメチルエチル（｛（３Ｒ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ピロリジニル｝メチル）カルバマート
１,１−ジメチルエチル［（（３Ｒ）−１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバマート（１.８８ｇ、４.４ミリモル）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液を、０℃、アルゴン下、ジイソプロピルエチルアミン（１.２ｍｌ、７.０４ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（０.４５ｍｌ、５.５ミリモル）で処理した。該混合物を０℃で０.５時間攪拌し、室温に加温し、１時間攪拌し、ついで４５℃で一夜加熱し、放置して室温にまで冷却した。該混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層を１０％メタノール／ＤＣＭ（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を０−１０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（１.４７ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ＋）。
【０３４２】
（ｈ）１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン 
１,１−ジメチルエチル（｛（３Ｒ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ピロリジニル｝メチル）カルバマート（１.４７ｇ、３.７ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間攪拌し、ついで蒸発乾固させた。残渣を再びメタノールに溶かし、過剰量のアンバーライト（Amberlyst）（登録商標） Ａ２１イオン交換樹脂（Aldrich：弱塩基性、アルキルアミン官能基を有するマクロレティキュラー（macroreticular）樹脂）と一緒に１時間攪拌し、ついで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０−２０％勾配の２Ｍアンモニア／メタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して所望の化合物を得た（０.７５ｇ、６８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
【０３４３】
（ｉ）標記化合物
１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）（５５ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）およびクロロホルム（４ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１０ｍｇ）を加え、該反応物を室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０−２０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（１３７ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５３（ＭＨ＋）。
【０３４４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.５３（１Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３０−３.００（８Ｈ，ｍ）、３.８０−４.１０（３Ｈ，ｍ）、４.５０（２Ｈ，ｍ）、４.８８（２Ｈ，ｂｓ）、５.７５（２Ｈ，ｓ）、６.６１（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｔ）、７.１９（１Ｈ，ｓ）、７.３８（１Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，ｄ）、８.０３（１Ｈ，ｄ）。
【０３４５】
酢酸塩／ＤＣＭを過剰量の４Ｍ塩化水素／ジオキサンを添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートし、固体を得た。
【０３４６】
実施例３３  １−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化５１】
2009512695.tif 000054
【０３４７】
この化合物を１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）および７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照のこと）（３５.２ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般的方法に従って調製した。該生成物を０−１５％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、所望の化合物（６６ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）。
【０３４８】
δＨ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）  １.５５（１Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３０−３.００（８Ｈ，ｍ）、４.００（３Ｈ，ｍ）、４.５０（２Ｈ，ｍ）、４.６（２Ｈ，ｓ）、５.７９（２Ｈ，ｂｓ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｓ）、７.３８（１Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，ｍ）。
【０３４９】
該酢酸塩／ＤＣＭを、過剰量の４Ｍ塩化水素／ジオキサンを加えてその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートし、固体を得た。
【０３５０】
実施例３４  ９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化５２】
2009512695.tif 000055
【０３５１】
これを、１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４Ａ２、実施例７（ｄ）を参照のこと）（６４.５ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般的方法に従って調製した。該生成物を０−２０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、所望の化合物（１２７ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４８０（ＭＨ＋）。
【０３５２】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.５３（１Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３０−３.００（８Ｈ，ｍ）、３.１５（１Ｈ，ｂｓ）、３.８６（２Ｈ，ｓ）、４.００（１Ｈ，ｍ）、４.４９（２Ｈ，ｍ）、６.６３（１Ｈ，ｍ）、６.８７（１Ｈ，ｍ）、６.９７（１Ｈ，ｄ）、７.３９（１Ｈ，ｍ）、７.５９（１Ｈ，ｄ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）。
【０３５３】
該酢酸塩／ＤＣＭを、過剰量のジオキサン中４Ｍ塩化水素を添加することで、その二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートして固体を得た。
【０３５４】
実施例３５  ９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化５３】
2009512695.tif 000056
【０３５５】
これを、１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１を参照のこと）（３０ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般的方法に従って調製した。該生成物を０−２０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、所望の化合物（６３ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）。
該酢酸塩／ＤＣＭを過剰量のジオキサン中４Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートして固体を得た。
【０３５６】
実施例３６  １−［（（３Ｒ）−３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化５４】
2009512695.tif 000057
【０３５７】
これを、１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例２０（ｅ）を参照のこと）（５４.８ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般的方法に従って調製した。該生成物を０−２０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、所望の化合物（１４０ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
【０３５８】
該酢酸塩／ＤＣＭを過剰量のジオキサン中４Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートして固体を得た。
【０３５９】
実施例３７  ９−フルオロ−１−［（３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化５５】
2009512695.tif 000058
【０３６０】
これを１−｛［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（実施例３２の（Ｒ）−エナンチオマーについて記載されている一般的方法に従って１,１−ジメチルエチル３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラートから調製）（１００ｍｇ）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）（５５ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般的方法に従って調製した。該生成物を０−２０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、所望の化合物（１１０ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５３（ＭＨ＋）。
【０３６１】
該酢酸塩／ＤＣＭを過剰量のジオキサン中４Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートして固体を得た。
【０３６２】
実施例３８Ａ  １−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化５６】
2009512695.tif 000059
【０３６３】
これを１−｛［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ）および７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照のこと）（５８ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般的方法に従って調製した。該生成物を０−２０％勾配のメタノール−ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、所望の化合物（１０５ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）。
【０３６４】
該酢酸塩／ＤＣＭを過剰量のジオキサン中４Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートして固体を得た。
【０３６５】
実施例３８Ｂ  １−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  異性体１、２、３および４  塩酸塩
【０３６６】
１−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩（４０ｍｇ）を、８０：２０：０.１  アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する、５μｍキラルパックＡＤ−Ｈカラム上の分取用キラルＨＰＬＣ精製に供し、異性体１（６.０ｍｇ）、異性体２（１０.０ｍｇ）、異性体３（９.０ｍｇ）および異性体４（９.２ｍｇ）を、そのすべてを＞９９.５％の純度で得た。ついで、これらの遊離塩基をその塩酸塩に変換した。
【０３６７】
実施例３９  １−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・塩酸塩
【化５７】
2009512695.tif 000060
【０３６８】
（ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
０℃での２−ブロモアニリン（２２.２７ｇ、０.１３モル）および炭酸カリウム（２６.８ｇ、０.１３モル）のアセトン（５０ｍｌ）および水（６５ｍｌ）中溶液に、塩化シンナモイル（２１.５７ｇ、０.１３モル）を１５分間にわたって少しずつ添加した。さらに別の１５０ｍｌのアセトンおよび水の両方を添加し、攪拌を容易にした。該反応物を０℃で２時間攪拌し、その後で氷水（４００ｍｌ）に添加した。得られた固体を濾過し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体を熱ヘキサンでトリチュレートし、真空下で乾燥させて所望の化合物を白色固体（２９.５０ｇ、７５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ３０３（ＭＨ＋、１００％）。
【０３６９】
（ｂ）８−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン
アルゴン雰囲気下、室温での（２Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（２２.９ｇ、７６.０モル）のクロロベンゼン（１００ｍｌ）中懸濁液に、三塩化アルミニウム（６０.７８ｇ、１３３.３４ミリモル）を添加した。該反応物を１２５℃で２時間加熱し、その後で該反応混合物を５０℃に冷却し、注意して氷水（３Ｌ）に加えた。得られた固体を濾過し、ついで水（５００ｍｌ）で洗浄し、ついで熱エタノールでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて所望の化合物を白色固体（７.３９ｇ、７５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ＋、１００％）。
【０３７０】
（ｃ）８−ブロモ−２−（メチルオキシ）キノリン
アルゴン雰囲気下、０℃での８−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン（２.７６ｇ、１２.３２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中懸濁液に、炭酸カリウム（３.４ｇ、２４.６３ミリモル）を添加した。ついで、該反応物を１５分間攪拌し、ヨウ化メチル（０.９１ｍｌ、１４.７８ミリモル）を添加した。該反応物を室温にまで加温し、ついで３時間攪拌した。ついで、該反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水で処理した。水性画分をジクロロメタンで再び抽出した。ついで、合した有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をメタノール−ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。この操作により所望の化合物を黄色固体として得た（２.１６ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋、１００％）。
【０３７１】
（ｄ）［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］ボロン酸
文献記載の操作（Li, W.；Nelson, D.；Jensen, M.；Hoerrner, R.；Cai, D.；Larsen, R.；Reider, P  J. Org. Chem.（２００２）、６７（１５）、５３９４）に従って、８−ブロモ−２−（メチルオキシ）キノリン（１.９５ｇ、８.１９ミリモル）およびトリイソプロピルボレート（２.３０ｍｌ、９.８３ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ついで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、３.９ｍｌ、９.８３ミリモル）を２０分間にわたって滴下した。該反応物を−７８℃で２時間攪拌し、ついで−２０℃に加温した。反応物を２Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで処理した。水性画分をジクロロメタンで再び抽出した。合した有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、所望の化合物を黄色固体（４５３ｍｇ、４０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ２０４（ＭＨ＋、１００％）。
【０３７２】
（ｅ）メチル２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート
アルゴン雰囲気下、メチル２−ブロモ−２−プロペノアート（４５２ｍｇ、２.７４ミリモル）（合成については、Rachon, J.；Goedken, V.；Walborsky, H. J.  Org. Chem.（１９８９）、５４（５）、１００６を参照のこと）の脱気テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に、［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］ボロン酸（５０６ｍｇ、２.４９ミリモル）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０.０５ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０.０２５ミリモル）およびフッ化カリウム（４７７ｍｇ、８.２１７ミリモル）を添加した。反応物を７０℃で２４時間加熱し、ついで水およびジクロロメタンで処理した。水性画分をジクロロメタンで再び抽出した。合した有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。この操作により所望の化合物を黄色固体（３８１ｍｇ、６３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ＋、１００％）、２１２（８０％）。
【０３７３】
（ｆ）メチル３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート
メチル２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（３８１ｍｇ、１.５７ミリモル）のＮ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびテトラメチルグアニジン（０.０５ｍｌ）中溶液に、１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（３４５ｍｇ、１.７３ミリモル）を添加した。該反応混合物を６０℃で１２時間攪拌し、その後で溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。この操作により所望の化合物を黄色固体（５４６ｍｇ、７９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋、１００％）。
【０３７４】
（ｇ）１,１−ジメチルエチル（１−｛３−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
−７８℃でのメチル３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート（５４６ｍｇ、１.２３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１.５０ｍｌ、１.４８ミリモル）を添加した。ついで、該反応物を−７８℃で０.５時間攪拌し、その後、水（０.２ｍｌ）を、ついで２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０.４ｍｌ）を添加し、該混合物を２５℃に加温した。ついで、該混合物を濾過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。この操作により所望の化合物を白色固体（３７０ｍｇ、７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ＋、１００％）。
【０３７５】
（ｈ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
０℃での１,１−ジメチルエチル（１−｛３−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（３７０ｍｇ、０.８９２ミリモル）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.３３ｍｌ、１.９６ミリモル）およびメタンスルホン酸無水物（０.１８６ｇ、１.０７ミリモル）を加えた。ついで、該反応物を７０℃で５時間加熱し、ついでジクロロメタンおよび水で処理した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（０.２７６ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ３８４（ＭＨ＋、１０％）、２８４（１００％）。
【０３７６】
（ｉ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
１,１−ジメチルエチル｛１−［（４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（２７６ｍｇ、０.７２１ミリモル）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。該反応混合物を蒸発させて所望の化合物（０.２８３ｇ、１１０％）をわずかに不純物を含む二塩酸塩として得、それをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｎａ、１０％）、２８４（ＭＨ＋、１００％）。
【０３７７】
（ｊ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンの二塩酸塩（３２ｍｇ、０.０８９ミリモル）のメタノール（０.１ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（２４μｌ、０.１７８ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照のこと）（１７ｍｇ、０.０８９ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５７ｍｇ、０.１７８ミリモル）を添加し、該反応物をさらに１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をメタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。この操作により標記化合物を黄色固体として得た（３９ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋、１００％）。
【０３７８】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.６６−１.７５（２Ｈ，ｍ）、２.０３−２.２２（３Ｈ，ｍ）、２.５５（１Ｈ，ｄｄ）、２.７９（１Ｈ,ｄｄ）、２.８１−２.８９（１Ｈ，ｍ）、２.９６−３.１１（３Ｈ，ｍ）、３.４７（２Ｈ，ｓ）、３.８４−３.８９（１Ｈ，ｍ）、３.９１（２Ｈ，ｓ）、４.２８（１Ｈ，ｄｄ）、４.５０（１Ｈ，ｄｄ）、６.６９（１Ｈ，ｄ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、７.１６（１Ｈ，ｔ）、７.４１（２Ｈ，ｄ）、７.５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.６０（１Ｈ，ｄ）、７.７２（１Ｈ，ｄ）。
【０３７９】
この物質をジクロロメタン／メタノールに溶かし、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを添加することでその塩酸塩に変換し、ついで蒸発乾固させた。
【０３８０】
実施例４０  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・塩酸塩
【化５８】
2009512695.tif 000061
【０３８１】
標記化合物を１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンの二塩酸塩（５８ｍｇ、０.１６３ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（２４ｍｇ、０.１４８ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）から、実施例３９（ｊ）の一般的方法に従って合成し、所望の化合物（６９ｍｇ、收率９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４３３（ＭＨ＋、１００％）、２８４（３０％）。
【０３８２】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.６４−１.７５（２Ｈ，ｍ）、２.０２−２.１８（３Ｈ，ｍ）、２.５６（１Ｈ，ｄｄ）、２.７３（１Ｈ，ｄｄ）、２.７８−２.８４（１Ｈ，ｍ）、２.９６−３.１１（４Ｈ，ｍ）、３.８５−３.９５（１Ｈ，ｍ）、４.０２（２Ｈ，ｓ）、４.２５−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４７−４.５３（１Ｈ，ｍ）、６.６８（１Ｈ，ｄ）、６.９４（１Ｈ，ｓ）、７.１６（１Ｈ，ｔ）、７.４１−７.４４（２Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
【０３８３】
この物質をジクロロメタン／メタノールに溶かし、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを添加することでその塩酸塩に変換し、ついで蒸発乾固させた。
【０３８４】
実施例４１  １−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・塩酸塩
【化５９】
2009512695.tif 000062
【０３８５】
標記化合物を１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンの二塩酸塩および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）から、実施例３９（ｊ）の一般的方法に従って、７６％の收率にて合成した。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４３５（ＭＨ＋、１００％）、２８４（４０％）。
【０３８６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.６４−１.７３（２Ｈ，ｍ）、２.００−２.０３（２Ｈ，ｍ）、２.１１−２.２１（２Ｈ，ｍ）、２.５５（１Ｈ，ｄｄ）、２.７０−２.８２（２Ｈ，ｍ）、２.９６−３.１１（２Ｈ，ｍ）、３.８５−３.８９（１Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｓ）、４.２９（１Ｈ，ｄｄ）、４.５２（１Ｈ，ｄｄ）、５.７６（２Ｈ，ｓ）、６.６９（１Ｈ，ｄ）、７.１６（１Ｈ，ｔ）、７.２９（１Ｈ，ｓ）、７.４１−７.４３（２Ｈ，ｍ）、７.７１（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）。
【０３８７】
この物質をジクロロメタン／メタノールに溶かし、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを添加することでその塩酸塩に変換し、ついで蒸発乾固させた。
【０３８８】
実施例４２  １−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・塩酸塩
【化６０】
2009512695.tif 000063
【０３８９】
標記化合物を１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンの二塩酸塩および７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照のこと）から、実施例３９（ｊ）の一般的方法に従って、９６％の收率にて合成した。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋、１００％）。
【０３９０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.８８−２.２７（５Ｈ，ｍ）、２.５７（１Ｈ，ｄｄ）、２.７８（１Ｈ，ｄｄ）、３.０１−３.１４（４Ｈ，ｍ）、３.８５−３.９２（１Ｈ，ｍ）、４.１９（２Ｈ，ｓ）、４.３０（１Ｈ，ｄｄ）、４.５１（１Ｈ，ｄｄ）、４.５９（２Ｈ，ｓ）、６.６７（１Ｈ，ｄ）、７.１６（１Ｈ，ｔ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.４０−７.４３（２Ｈ，ｍ）、７.７１（１Ｈ，ｄ）。
【０３９１】
この物質をジクロロメタン／メタノールに溶かし、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを添加することでその塩酸塩に変換し、ついで蒸発乾固させた。
【０３９２】
実施例４３  １−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・塩酸塩
【化６１】
2009512695.tif 000064
【０３９３】
標記化合物を１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンの二塩酸塩および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照のこと）から、実施例３９（ｊ）の一般的方法に従って、收率１００％にて合成した。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋、１００％）。
【０３９４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.８５−１.８８（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.２１（４Ｈ，ｍ）、２.５５（１Ｈ，ｄｄ）、２.７２（１Ｈ，ｄ）、２.８０（２Ｈ，ｔ）、２.９４−３.１５（５Ｈ，ｍ）、３.８４−３.８７（１Ｈ，ｍ）、４.０２−４.２９（５Ｈ，ｍ）、４.４６（１Ｈ，ｄｄ）、６.６７（１Ｈ，ｄ）、７.１６（１Ｈ，ｔ）、７.３２（１Ｈ，ｓ）、７.４１−７.４４（２Ｈ，ｍ）、７.７２（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｓ）。
【０３９５】
この物質をジクロロメタン／メタノールに溶かし、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを添加することでその塩酸塩に変換し、ついで蒸発乾固させた。
【０３９６】
実施例４４  １−［（３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化６２】
2009512695.tif 000065
【０３９７】
この化合物を１−｛［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例２０（ｅ）を参照のこと）から、実施例３６の一般的方法に従って調製した。
【０３９８】
実施例４５  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２・二塩酸塩
【化６３】
2009512695.tif 000066
【０３９９】
この化合物を１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２および６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドから実施例２９の一般的方法に従って調製した。
【０４００】
実施例４６  ９−フルオロ−１−｛［３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化６４】
2009512695.tif 000067
【０４０１】
この化合物を１−｛［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４Ａ２、実施例７（ｄ）を参照のこと）から、実施例３４の一般的方法に従って調製した。
【０４０２】
実施例４７  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ１）・塩酸塩
【化６５】
2009512695.tif 000068
【０４０３】
（ａ）メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノアート
メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（１２.４ｇ、３８.５ミリモル）、１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（８.５ｇ、４２.３ミリモル）および１,１,３,３、テトラメチルグアニジン（１０滴）の乾燥ＤＭＦ（１２０ ｍＬ）中溶液を７０℃で三日間加熱した。さらに１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（１.５ｇ）を添加し、該混合物を１００℃でさらに１日加熱した。該混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中２％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体（１７.１ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ５２３（ＭＨ＋）。
【０４０４】
（ｂ）１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
−７８℃、アルゴン下でのメチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノアート（１７ｇ、３２.５ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、３９ ｍＬ、３９ミリモル）で処理した。ついで、該反応物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで室温にて２時間攪拌した。水（１８ｍＬ）を加え、つづいて水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４０ ｍＬ）、さらに水（２０ｍＬ）を加えた。濾過および蒸発に付して固体を得た。この物質をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色固体（９.９ｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４９５（ＭＨ＋）。
【０４０５】
（ｃ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（９.９ｇ、２０ミリモル）、無水メタンスルホン酸（４.２ｇ、２４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（７.７ ｍＬ、４４ミリモル）のクロロホルム（２６０ｍＬ）中溶液を６０℃（油浴温度）で１時間加熱し、ついで１.５時間加熱還流した。該混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体（４.７ｇ、５１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４６３（ＭＨ＋）。
【０４０６】
（ｄ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（４.７ｇ、１０.２ミリモル）、シアン化銅（Ｉ）（３.３ｇ、３６.６ミリモル）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物を１３５℃で２時間加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、残渣を飽和水性アンモニアとジクロロメタンの間に分配した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出物を乾燥かつ蒸発させた（３.２ｇ）。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、これらの抽出液を合し、乾燥かつ蒸発させた（０.５ｇ）。残渣（合計３.７ｇ）を合し、酢酸エチル中０−１５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体（２.７ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）。
【０４０７】
（ｅ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（２.６５ｇ、６.５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（５０ｍＬ）で処理した。３０分後、該混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムと２回共沸混合し、ついでエーテルでトリチュレート（３回）した。得られた固体を再びジクロロメタン／メタノール（６０ｍＬ／１２０ｍＬ）に溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂（１グラム当たり３ミリモルのカーボネート、２２ｇ、６６ミリモル）で処理した。該樹脂を濾過で除去し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、白色固体（２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３０９（ＭＨ＋）。
【０４０８】
（ｆ）１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ１）・塩酸塩
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（２００ｍｇ）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（４ ｍＬ／１ｍＬ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４００ｍｇ）で処理した。さらに６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）およびさらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ）を６時間にわたって少しずつ添加した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理した。固体を濾過で単離し、ついでそれをジクロロメタン中０−４０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体（１１０ｍｇ）を得た。
【０４０９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.３８−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.１０−２.２２（１Ｈ，ｄｔ）、２.２２−２.３５（１Ｈ，ｄｔ）、２.５０−２.６０（１Ｈ，ｍ）、２.７５−２.８５（１Ｈ，ｍ）、２.９０−３.１０（２Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｓ）、４.００−４.０８（１Ｈ，ｍ）、４.３５−４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.４５−４.６０（４Ｈ，ｍ）、６.８２（１Ｈ，ｄ）、７.０８（１Ｈ，ｓ）、７.３８（１Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、７.７８（１Ｈ，ｄ）。
【０４１０】
この物質を、８０：２０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出して５μｍキラルパックＡＤ−Ｈカラムを用いる、分取用キラルＨＰＬＣにより２種のエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分離した。初期に流出したエナンチオマー（Ｅ１とする）を１当量の塩酸で処理することで標記化合物に変換し、固体（５０ｍｇ）、＞９８％ｅ.ｅ.を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）。
【０４１１】
実施例４８  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ２）・塩酸塩
【化６６】
2009512695.tif 000069
【０４１２】
標記化合物の遊離塩基をラセミ物質（後期流出のエナンチオマー、実施例４７を参照のこと）を分取用キラルＨＰＬＣに付すことで調製した。この物質を１当量の塩酸を用いて標記化合物に変換し、固体（５４ｍｇ）、＞９８％ｅ.ｅ.を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）。
【０４１３】
実施例４９  １−（Ｒ／Ｓ）−［（４−｛［（３Ｓ）−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化６７】
2009512695.tif 000070
【０４１４】
（ａ）メチル３−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）−２−（Ｒ／Ｓ）−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート 
メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（１０.５５ｇ、４０ミリモル）、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（６.２８ｇ、４４モル）および１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（２.４ ｍＬ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中混合物を還流条件下で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水に溶かした。水相を再び酢酸エチルで抽出し、有機画分を乾燥かつ蒸発させた。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物（１１.４１ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４０５（ＭＨ＋）。
【０４１５】
（ｂ）３−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）−２−（Ｒ／Ｓ）−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１−プロパノール
−７０℃でのメチル３−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）−２−（Ｒ／Ｓ）−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート（１０.８５ｇ、２７ミリモル）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ）を滴下した。該混合物を−１０℃に加温しながら５時間攪拌した。水（５.５ｍＬ）を注意して添加し、つづいて水酸化ナトリウム（２Ｍ、６.５ｍＬ）、エーテル（８７ｍＬ）および硫酸ナトリウムを添加した。室温で攪拌した後、該混合物を珪藻土を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、その濾液を蒸発させて粗アルコール（１１.２５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３７７（ＭＨ＋）。
【０４１６】
（ｃ）１−（Ｒ／Ｓ）−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
３−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）−２−（Ｒ／Ｓ）−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１−プロパノール（１１.２５ｇ）の粗サンプルを、乾燥クロロホルム（１３０ｍＬ）中、７０℃で３日間、メタンスルホン酸無水物（５.９２ｇ、３４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１１.４ ｍＬ、６７ミリモル）と一緒に攪拌した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、その水相をジクロロメタンで抽出し、有機画分を乾燥かつ蒸発させて褐色固体（７.７０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３４５（ＭＨ＋）。
【０４１７】
（ｄ）９−フルオロ−１−（Ｒ／Ｓ）−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
アセトン（６００ｍＬ）および５Ｍ塩酸（３００ｍＬ）中の１−（Ｒ／Ｓ）−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（７.７０ｇ、２２ミリモル）を６０℃で一夜加熱した。該混合物を炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。該有機抽出物を乾燥かつ蒸発させた。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄色固体（４.４４ｇ、６７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ３０１（ＭＨ＋）。
【０４１８】
（ｅ）標記化合物
９−フルオロ−１−（Ｒ／Ｓ）−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（０.１０ｇ、０.３３ミリモル）および［（３Ｓ）−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］アミン（調製については、ＥＰ０５５９２８５Ａ１、実施例５を参照のこと）（０.０５５ｇ、０.３３ミリモル）を、氷酢酸（１０滴）および３Åモレキュラーシーブを含む、乾燥ジクロロメタンおよびメタノール（各々、５ｍＬ）中、室温にて１時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.０８４ｇ、１.３３ミリモル）を添加し、該混合物を一夜攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性にし、相を分離した。水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、有機画分を乾燥かつ蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（０.１２ｇ）を得た。
【０４１９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.４０（２Ｈ，ｍ）、１.８６（２Ｈ，ｍ）、２.０９（１Ｈ，ｔ）、２.２３（１Ｈ，ｔ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.７８（１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄｄ）、２.９７（２Ｈ，ｍ）、３.００（１Ｈ，ｍ）、４.０２（１Ｈ，ｍ）、４.０５（１Ｈ，ｄｄ）、４.３０（１Ｈ，ｄｄ）、４.４５（３Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８７（２Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｄｄ）、７.３９（１Ｈ，ｄｄ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）、７.８２（１Ｈ，ｄｄ）。
【０４２０】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
遊離塩基を塩化水素／１,４−ジオキサン（０.４Ｍ、１.３３ ｍＬ）で処理し、蒸発かつ真空下での乾燥に付し、その二塩酸塩（０.１２ｇ）を得た。
【０４２１】
実施例５０  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化６８】
2009512695.tif 000071
【０４２２】
（ａ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマー１および２
ラセミ体１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（２.１ｇ）を、９５：５：０.１  アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する、５μｍキラルパックＡＤ−Ｈカラム上のキラルクロマトグラフィーにより分離し、エナンチオマーＥ１  ７５０ｍｇ（＞９８％ｅｅ）を、ついでエナンチオマーＥ２  ７６０ｍｇ（９８％ｅｅ）を得た。
【０４２３】
（ｂ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマー１（４０ｍｇ；０.１３ミリモル）および６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２６.７ｍｇ、０.１６７ミリモル）の３Åシーブを含むＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびクロロホルム（１ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、６５℃で５時間加熱した。それを冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５５ｍｇ；０.２６ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、反応物を珪藻土を介して濾過し、１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを通して洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３と２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの間に分配した。水相を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回以上抽出し、ついで合した有機相を乾燥かつ蒸発させた。残渣をＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび水性アンモニアの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物の遊離塩基（３９ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ＋）。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）  １.３８−１.５２（２Ｈ，ｍ）、１.８３−１.９９（２Ｈ，ｍ）、２.０１−２.１１（２Ｈ，ｍ）、２.１１−２.２１（１Ｈ，ｍ）、２.２２−２.３２（１Ｈ，ｍ）、２.５０−２.６１（２Ｈ，ｍ）、２.７２−２.８２（１Ｈ，ｍ）、２.８５−２.９１（２Ｈ，ｍ）、２.９６（１Ｈ，ｍ）、３.０１−３.０８（１Ｈ，ｓ）、３.９２−４.０７（３Ｈ，ｍ）、４.２４−４.０７（ｍ，３Ｈ）、４.５１−４.６１（１Ｈ，ｍ）、６.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ）、７.３０（１Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、７.４９（１Ｈ，ｄ）、７.７３（１Ｈ，ｄ）。
【０４２５】
この物質をＤＣＭに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを添加することでその二塩酸塩に変換し、ついで蒸発乾固させた。
【０４２６】
実施例５１  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化６９】
2009512695.tif 000072
【０４２７】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（４０ｍｇ；０.１３ミリモル）および６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５.７ｍｇ、０.１５７ミリモル）の、３Åシーブを含む、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、クロロホルム（１ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、６５℃で５時間加熱した。それを冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５５ｍｇ；０.２６ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該反応物を珪藻土を介して濾過し、１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを通して洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３と２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの間に分配した。水相を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回以上抽出し、ついで合した有機物を乾燥かつ蒸発させた。残渣をＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび水性アンモニアの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物の遊離塩基（３２ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ＋）。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）１.４１−１.９１（３Ｈ，ｍ）、１.９１−２.０２（２Ｈ，ｍ）、２.０３−２.１１（２Ｈ，ｍ）、２.３１−２.４１（１Ｈ，ｍ）、２.５１−２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.７８−２.９０（３Ｈ，ｍ）、２.９２−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.５６（１Ｈ，ｄ）、４.０１（２Ｈ，ｓ）、４.３４−４.４９（４Ｈ，ｍ）、６.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ）、６.８９−６.９３（１Ｈ，ｍ）、７.２８（１Ｈ）、７.４８−７.５１（１Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄＪ）。
【０４２９】
この物質をＤＣＭに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを添加することでその二塩酸塩に変換し、ついで蒸発乾固させた。
【０４３０】
実施例５２  ９−フルオロ−１−［（４−｛［（６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化７０】
2009512695.tif 000073
【０４３１】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマー Ｅ１、４５ｍｇ、０.１５ミリモル）および６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１２（ｄ）を参照のこと）（１９ｍｇ、０.１ミリモル）のクロロホルム／メタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）中溶液を６時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理した。７２時間後、該混合物を水、炭酸ナトリウムおよび１０％メタノール／クロロホルムの間に分配した。その水相を１０％メタノール／クロロホルムでさらに３回抽出し、ついで合した有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中０−１５％勾配のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を固体として得た。
【０４３２】
δＨ（ｄ−６  メタノール、４００ＭＨｚ）２.０２−２.１５（２Ｈ，ｍ）、２.５５（２Ｈ，ｔ）、２.７０（１Ｈ，ｔ）、２.８５（１Ｈ，ｔ）、３.１５（２Ｈ，ｔ）、３.３５−３.５５（３Ｈ，ｍ）、３.７０（１Ｈ，ｍ）、４.３０（２Ｈ，ｓ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、４.７０（２Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｔ）、７.６５（１Ｈ，ｓ）、８.１０（１Ｈ，ｍ）、８.４５（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４８１（ＭＨ＋）。
【０４３３】
この物質をメタノール／ジクロロメタンに溶かし、ジオキサン中４Ｍ塩酸で処理した。蒸発に付して、標記化合物をゼラチン状固体（２８ｍｇ）として得た。
【０４３４】
実施例５３および５４  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ１およびＥ２・塩酸塩
【化７１】
2009512695.tif 000074
【０４３５】
（ａ）メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボキシラート
メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（４.９ｇ、１５.２ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液をメタクロロ過安息香酸（５.２４ｇ）で処理し、４５℃で２１時間加熱した。さらなる１当量のメタ−クロロ過安息香酸を添加し、加熱を４時間続けた。さらに１当量のメタ−クロロ過安息香酸を加え、加熱を１７時間続けた。水およびＤＣＭを加え、つづけて亜硫酸ナトリウム、ついで炭酸水素ナトリウムを加えた。相を分離し、水相をさらに１０％メタノール／ＤＣＭで抽出（３回）した。合した有機抽出物を乾燥かつ蒸発させて黄色油を得た。これをヘキサン中０−１００勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体（４.３ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ３３９（ＭＨ＋）。
【０４３６】
（ｂ）メチル９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキシラート
メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボキシラート（４.３ｇ、１２.７ミリモル）、過塩素酸リチウム（４.０６ｇ、３８ミリモル、３当量）、アセトニトリル（４３ｍｌ）および水（４３ｍｌ）の混合物を８５℃にて１７時間攪拌した。さらに過塩素酸リチウム（２当量）を加え、該混合物を８５℃にて７時間加熱した。さらなる過塩素酸リチウム（２当量）を添加し、該混合物を８５℃にて１７時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、１０％メタノール／ＤＣＭで処理した。水相をＤＣＭでさらに抽出し、合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させ、黄色固体（４.２ｇ）を得た。シリカ上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体（３.０７ｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ３２７（ＭＨ＋）。
【０４３７】
（ｃ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
メチル９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキシラート（１.５６ｇ、４.６ミリモル）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を０℃でホウ水素化ナトリウム（５２８ｍｇ、１３.９ミリモル）で処理した。１時間後、該混合物を室温にまで加温した。室温にて１時間経過した後、該混合物を４０℃で１時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、さらなるホウ水素化ナトリウム（５２８ｍｇ、１３.９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水性塩化アンモニウムでクエンチした。該混合物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中１０−３０％勾配のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、固体（約１０ｇ）を得た。この混合物を１０％メタノール／ＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁させ、一夜攪拌した。濾過および蒸発に付し、９−ブロモ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンと無機物との混合物で一致する固体（４.２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ２９７（ＭＨ＋）。
【０４３８】
この物質の一部（１.５ミリモルの９−ブロモ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンと仮定する）をＤＣＭ（１７ｍｌ）、ＴＨＦ（１７ｍｌ）およびＤＭＦ（１.７ｍｌ）に懸濁させ、ついでジブチル（オキソ）スタンナン（１９ｍｇ、０.０７ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２９３ｍｇ、１.５ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３ｍｌ、２.３ミリモル）で処理した。４１時間後、クロロホルム（２５ｍｌ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（９５ｍｇ）およびジブチル（オキソ）スタンナン（２５ｍｇ）を添加した。２時間後、該混合物を蒸発させ、該混合物を酢酸エチル中０−１０％勾配のメタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに供し、白色固体（３５０ｍｇ）を得た。この物質は（９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート［ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）］および９−ブロモ−１−（クロロメチル）−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン ［ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ３１５（ＭＨ＋）］の２：１混合物と一致した。.
【０４３９】
この物質（３５０ｍｇ、推定０.９ミリモル）を１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照のこと）（４５３ｍｇ、１.３ミリモル）、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３ミリモル）およびエタノール（１０ｍｌ）で処理し、３８℃で４０時間加熱した。該混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭと希ブラインの間に分配した。有機相をシリカカラムの頂部に加え、ＤＣＭ中０−２０％勾配のメタノールで溶出し、白色泡沫体（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ６２９（ＭＨ＋）。
【０４４０】
（ｄ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−シアノ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（４００ｍｇ、０.６４ミリモル）、シアン化銅（Ｉ）（２００ｍｇ、２.３ミリモル）およびＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物を１３０℃で１６時間加熱し、ついで蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル／ブライン／濃アンモニア水溶液の間に分配した。有機抽出物を乾燥かつ蒸発させて褐色泡沫体を得た。ＤＣＭ中０−３０％勾配のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物（２２０ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ５７４（ＭＨ＋）。
【０４４１】
（ｅ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−シアノ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（２２０ｍｇ、０.３８ミリモル）のＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を４５分間攪拌し、ついで蒸発させ、クロロホルムと一緒に共沸混合に付し、ついで真空下で乾燥させた。残渣をＤＭＦ／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂（３ｇ；１グラム当たり３ミリモルのカーボネート、９ミリモル）で処理した。３０分後、該混合物を濾過し、蒸発させて褐色油を得、それをＤＣＭ中０−３０％勾配のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに供し、標記化合物の遊離塩基を淡黄色油（１１０ｍｇ、６１％）として得た。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）１.４０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.０５（２Ｈ，ｍ）、２.３５−２.７０（３Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９２−３.１０（２Ｈ，ｍ）、３.３５（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.２５−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５０（２Ｈ，ｍ）、６.８０−６.８８（２Ｈ，ｍ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）、７.７８（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）。
【０４４３】
この物質の一部（９０ｍｇ）を、まず最初に、５０ミリモル水性ギ酸アンモニウム（ｐＨ４．０）およびアセトニトリルの溶媒系で溶出し、１インチＬｕｎａＣ１８ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐカラムを用いる分取性Ｃ１８ＨＰＬＣにより部分的に精製した。ついで、純粋な（＞９９％）ラセミ体を９０：１０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する５μｍキラルパック１Ａカラムを用いる分取性キラルＨＰＬＣでその２種のエナンチオマー（Ｒｔ  ２.６分（Ｅ１）および３.３分（Ｅ２））に分割した。両方のエナンチオマーをそのモノ塩酸塩：エナンチオマーＥ１（４０ｍｇ）およびエナンチオマーＥ２（３９ｍｇ）に変換した。
【０４４４】
実施例５５  １−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化７２】
2009512695.tif 000075
【０４４５】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１、７０ｍｇ、０.２３ミリモル）および７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００６０１００４０、調製例６（ｈ）を参照のこと）（４９ｍｇ、０.２３ミリモル）のクロロホルム／メタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）中溶液を２時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４６ｍｇ、０.６５ミリモル）で処理した。２時間後に溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン中０−１０％勾配のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基の酢酸塩（１０５ｍｇ）を得た。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）１.５５−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.９５−２.０５（５Ｈ，ｍ）、２.１５（１Ｈ，ｔ）、２.２５（１Ｈ，ｔ）、２.５５（１Ｈ，ｔ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）、２.８０−２.９０（２Ｈ，ｍ）、３.１０（１Ｈ，ｍ）、４.００−４.０５（３Ｈ，ｍ）、４.４５−４.５０（２Ｈ，ｍ）、４.６５（２Ｈ，ｓ）、６.６５（２Ｈ，ｍ）、６.８５（１Ｈ，ｔ）、７.３８（１Ｈ，ｍ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）。
この物質を標記の二塩酸塩に変換した。
【０４４７】
実施例５６および５７  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１およびＥ２・塩酸塩、および１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・二塩酸塩
【化７３】
2009512695.tif 000076
【０４４８】
（ａ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
アルゴン下、室温での１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩（１.７４ｇ、４.６４ミリモル）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液を、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（２.５ｍｌ、１１.５ミリモル）で処理した。ついで、該反応物を８５℃にて２時間加熱し、ついでメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（５ｍｌ）をさらに添加した。該反応物を８５℃で一夜（１６時間）放置した。朝方にはメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（５ｍｌ）の添加がさらに必要となり、該反応物を一日の大部分８５℃で放置した。該反応混合物を、そのｐＨが８に達するまで塩化アンモニウム（飽和）で処理し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ中１０％メタノールに再び溶かし、室温で１時間、硫酸ナトリウムと共に攪拌した。ついで、この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて黄色固体（３.８１ｇ）を得た。この化合物をメタノール、ついでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出する１０ｇＳＣＸカラム上で精製し、黄色油状固体（０.８３２ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ３１４（ＭＨ＋）。
【０４４９】
（ｂ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（０.１０８ｇ、０.３４５ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（０.０５７ｇ、０.３４５ミリモル）を、アルゴン下、室温にてクロロホルム（２.５ｍｌ）およびメタノール（０.２５ｍｌ）に溶かした。アセトキシホウ水素化ナトリウム（０.２１９ｇ、１.０３ミリモル）を添加し、該反応物を室温で１時間攪拌した。その後で、ジクロロメタン中０３０％勾配のメタノールを用いるシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物の遊離塩基の酢酸塩を無色油（０.１７５ｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４６３（ＭＨ＋）。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＭｅＯＤ）  １.５５−１.９７（２Ｈ，ｍ）、２.００（３Ｈ，ｓ）、２.０５−２.３８（４Ｈ，ｍ）、２.４９（１Ｈ，ｔ）、２.９０−３.３０（５Ｈ，ｍ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、４.１９（２Ｈ,ｓ）、４.３０−４.３８（６Ｈ，ｍ）、６.４３（１Ｈ，ｄ）、６.９８（１Ｈ，ｄ）、７.０３（１Ｈ，ｓ）、７.５２（１Ｈ，ｄ）、７.８１（１Ｈ，ｄ）、８.１１（１Ｈ，ｓ）。
【０４５１】
この物質の一部（６０ｍｇ）を、最初に、８０：２０：０.１  ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する５μｍキラルパックＡＤ−Ｈカラム上で精製し、ついで最後に、９０：１０：０.１  ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する５μｍキラルパックＡＳ−Ｈカラム上で精製し、Ｅ１エナンチオマー遊離塩基（約１０ｍｇ）（Ｒｔ  ４.８分、１００％ｅｅ、９９.５化学純度）を、ついでＥ２エナンチオマー遊離塩基（約１０ｍｇ、Ｒｔ  ６.９分、１００％ｅｅ、９８.５％純度）を得た。
【０４５２】
各エナンチオマーを、その遊離塩基をメタノールに溶かし、適量の６Ｎ  ＨＣｌを添加することで、別々に、その対応する塩酸塩に変換した。該反応物を約１時間攪拌し、メタノールを除去して残りのモノＨＣｌ塩を得た。エナンチオマーＥ１はまた、その二塩酸塩に変換された。
【０４５３】
実施例５８  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン、エナンチオマー１・二塩酸塩
【化７４】
2009512695.tif 000077
【０４５４】
アルゴン下、室温での１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（０.３０１ｇ、１.０ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液をメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（０.４３２ｍｌ、２.０ミリモル）で処理した。ついで、該反応物を８５℃で２時間加熱し、その際にメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（０.４３２ｍｌ）をさらに添加し、該反応物を８５℃で一夜（１６時間）放置した。再び、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（１.７３ｍｌ）のさらなる添加が必要となり、該反応物を２〜３時間８５℃で放置した。該反応混合物を室温にまで冷却した。ついで、そのｐＨが８に達するまで塩化アンモニウム（飽和）を加え、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ中１０％メタノールに再び溶かし、室温で１時間攪拌し、その際に硫酸ナトリウムを添加した。ついで、この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて黄色固体（２.４９ｇ）を得た。この化合物をメタノール、ついでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出する１０ｇＳＣＸカラム上で精製し、油状固体（０.６９３ｇ）を得た。
【０４５５】
この物質は１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび無機物質の混合物と一致した。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ３１４（ＭＨ＋）。
【０４５６】
この物質の一部（１０８ｍｇ）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（０.０５７ｇ、０.３４５ミリモル）を、アルゴン下、室温にてクロロホルム（２.５ｍｌ）およびメタノール（０.２５ｍｌ）に溶かした。ついで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.２１９ｇ、１.０３ミリモル）を添加し、該反応物を室温にて１６時間攪拌させた。ついで、該反応物を５ｍｌ炭酸水素ナトリウム（飽和）で希釈し、水相を分離し、さらにＤＣＭ中１０％メタノール（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機物を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を除去して黄色固体（０.１２０ｇ）を得た。ついで、これをジクロロメタン中０３０％勾配のメタノールを用いるシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物の遊離塩基を透明な油（５４ｍｇ）として得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＭｅＯＤ）  １.４６−１.５８（２Ｈ，ｍ）、１.８２−２.２６（５Ｈ，ｍ）、２.４２（１Ｈ，ｔ）、２.４９−２.６２（１Ｈ，ｍ）、２.８０（１Ｈ，ｂｒｄ）、２.９５（１Ｈ，ｄｄ）、３.１９（１Ｈ，ｂｒｄ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、３.９７（１Ｈ，ｓ）、４.２８−４.３８（２Ｈ，ｍ）、４.３９−４.４７（２Ｈ，ｍ）、４.５１−４.６２（２Ｈ，ｍ）、６.４２（１Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｄ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、７.７９（１Ｈ，ｄ）。
【０４５８】
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）。
この物質を、過剰量のメタノール中１Ｍ塩酸（０.１ｍｌ）を含む、メタノールの溶液（１ｍｌ）で処理することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固させた。
【０４５９】
実施例５９  ９−フルオロ−１−｛［４−（｛［（７Ｒ／Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンジアステレオマーＤ１・二塩酸塩
【化７５】
2009512695.tif 000078
【０４６０】
（ａ） ３,６−ジクロロ−４−（｛［（４Ｒ／Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝オキシ）ピリダジン
ＴＨＦ中の［（４Ｒ／Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（３.３ｍｌ）を氷中にて冷却し、水素化ナトリウム（１.２ｇ、油中６０％分散液）を内部温度１０℃以下にて添加した。１５分後、３,４,６−トリクロロピリダジン（５ｇ、２７.２ミリモル）を加え、該混合物を一夜攪拌した。氷／水を加え、該混合物を蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。該抽出物を乾燥かつ蒸発させ、生成物（４.７８ｇ、収率６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ２８０（ＭＨ＋）。
【０４６１】
（ｂ）（２Ｒ／Ｓ）−３−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］−１,２−プロパンジオール
３,６−ジクロロ−４−（｛［（４Ｒ／Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝オキシ）ピリダジン（４.７８ｇ、１７.２ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液および４Ｍ塩化水素／ジオキサン（１００ｍｌ）を３時間攪拌した。該反応混合物を蒸発させ、トルエンと一緒に共沸混合に付した。残渣を１０％メタノール／ＤＣＭ（１００ｍｌ）にて溶かし、ＭＰ−カーボネート（５０ｇ）で処理した。さらなるＭＰ−カーボネート（５０ｇおよび２５ｇ）を２時間および一夜攪拌した後に添加した。さらに２時間経過後、混合物を濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ中１０−２０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物（１.８９ｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ２４０（ＭＨ＋）。
【０４６２】
（ｃ）［（７Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イル］メタノール
（２Ｒ／Ｓ）−３−［（３,６−Ｄiクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］−１,２−プロパンジオール（１.８９ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）と一緒に２回共沸混合に付し、ついでジオキサンに溶かし、水素化リチウムと一緒に１０４℃で４日間攪拌した。該混合物を氷でクエンチし、２Ｍ塩酸でｐＨを７−８の酸性とし、ついで蒸発させた。残渣をクロロホルムで抽出し、該抽出物を乾燥かつ蒸発させた。ＤＣＭ中１−３％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物（１４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ２０３（ＭＨ＋）。
【０４６３】
（ｄ）［（７Ｒ／Ｓ）−３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イル］メタノール
１,２−ジメトキシエタン中の［（７Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イル］メタノール（１４７ｍｇ、０.７２ミリモル）をアルゴン流で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ）、トリエテニルボロキシン・ピリジン（１１０ｍｇ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ）および水（１.５ｍｌ）を加え、該混合物を１００℃で一夜加熱した。該混合物を蒸発させ、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（９４ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  １９５（ＭＨ＋）。
【０４６４】
（ｅ）（７Ｒ／Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
ジオキサン（４.４ｍｌ）および水（０.８５ｍｌ）中の［（７Ｒ／Ｓ）−３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イル］メタノール（９４ｍｇ）を４Ｍ水性四酸化オスミウム（０.４３ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２３８ｍｇ）と一緒に７時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、メタノール、酢酸エチルおよびＤＣＭで希釈した。シリカを加え、該混合物を蒸発させ、酢酸エチル中０−４０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物（１９ｍｇ、収率２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  １９７（ＭＨ＋）。
【０４６５】
（ｆ）標記化合物
メタノール（０.５ｍｌ）およびクロロホルム（３ｍｌ）中の（７Ｒ／Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１９ｍｇ、０.０９７ミリモル）および１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（３５ｍｇ、０.１１６ミリモル）を３Åシーブと一緒に２４時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６２ｍｇ）を加え、８時間後にさらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加しながら該混合物を７２時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム（５滴）を添加し、つづいてシリカを添加した。ついで、該混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。
【０４６６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ＋ＣＤ３ＯＤ）δ７.８２（１Ｈ，ｓ）、７.５１（１Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｍ）、６.９７（１Ｈ，ｔ）、６.６３（１Ｈ，ｄ）、４.６０−４.４０（３Ｈ，ｍ）、４.２９（１Ｈ，ｍ）、４.７３（３Ｈ，ｍ）、３.９２（２Ｈ，ｍ）、３.３６（１Ｈ，ｍ）、３.１３（１Ｈ，ｍ）、２.９１（２Ｈ，ｍ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）、２.５８（１Ｈ，ｔ）、２.２７（１Ｈ，ｔ）、２.１４（１Ｈ，ｔ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）。
該遊離塩基をメタノールおよびＤＣＭに溶かし、４Ｍ塩化水素／ジオキサン（０.４ｍｌ）を添加し、沈殿物をエーテルでトリチュレートし、乾燥させて標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）：ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ＋）。
【０４６７】
実施例６０  １−（｛４−［（５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・塩酸塩
【化７６】
2009512695.tif 000079
【０４６８】
（ａ）（３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸 
（２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−３−フラニル）酢酸（９ｇ）およびヒドラジン硫酸塩（７.２ｇ）の水中混合物を４時間加熱還流し、ついで該界温度にまで冷却した。沈殿物を濾過し、水で、ついでアセトンで洗浄した。真空下で乾燥させて白色固体（８.０４ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  １７１（ＭＨ＋）。
【０４６９】
（ｂ）メチル（３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）アセタート
（３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸（５.０ｇ）、メタノール（７５ｍｌ）および４Ｍ塩酸／ジオキサン（２０ｍｌ）を一夜攪拌した。蒸発に付して白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  １８５（ＭＨ＋）。
【０４７０】
（ｃ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
メチル（３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）アセタート（１１.１ｇ、６０.３ミリモル）のＴＨＦ（２リットル）中懸濁液を超音波処理に付し、細かな分散液を得た。該混合物をー１５℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ；９０ｍｌ、９０ミリモル）で滴下処理した。該混合物を０℃で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ；１５ｍｌ、３０ミリモル）を添加し、ついで該混合物を５Ｍ塩酸でｐＨを約４−５の酸性にした。上澄をデカントし、捨てた。油性残渣を水／メタノール（５００ｍｌ／ １リットル）で抽出した。該抽出物を残りの残渣よりデカントし、シリカで処理し、蒸発させた。シリカ残渣をカラムの頂部に加え、ＤＣＭ中１０−３０％メタノールで溶出し、淡黄色油（２.７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  １５７（ＭＨ＋）。
【０４７１】
（ｄ）５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−（２−ヒドロキシエチル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中混合物をトリフェニルホスフィン（６.６ｇ）およびビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１,２−ジアゼンジカルボキシラート（５.０ｍｌ）で処理し、４０℃に加温した。３時間後、該混合物を蒸発させ、カラムの頂部に加えてシリカ上のクロマトグラフィーに付した。ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、不純な生成物（４２０ｍｇ）を得、それをさらに同様の方法にてクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（３９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  １３９（ＭＨ＋）。
【０４７２】
（ｅ）５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７８０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（４３５ｍｇ）で処理し、ついで２時間後にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３.６２ｇ）で処理した。２時間後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。さらに、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合した有機抽出物を乾燥かつ蒸発させて生成物（９３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ２７１（ＭＨ＋）。
【０４７３】
（ｆ）３−エテニル−５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン
５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（５００ｍｇ、１.８５ミリモル）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）中溶液を脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（４１６ｍｇ）および水（３.６ｍｌ）で処理した。該混合物を８０℃で２時間攪拌し、ついでＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出し、ついで合した有機抽出物を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体（１１１ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  １４９（ＭＨ＋）。
【０４７４】
（ｇ）５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０.７４ミリモル）、水中４％四酸化オスミウム（０.６６ｍｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３６７ｍｇ）、ジオキサン（６.６ｍｌ）および水（１.３ｍｌ）の混合物を３時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムで処理し、カラムの頂部に充填した。酢酸エチルで溶出し、生成物（２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  １５１（ＭＨ＋）。
【０４７５】
（ｈ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（５２ｍｇ、０.１７３ミリモル）および５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２３ｍｇ、０.１５３ミリモル）のＤＣＭ／メタノール（３ｍｌ／０.５ｍｌ）中溶液を一夜攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９７ｍｇ）で処理した。８時間後、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９７ｍｇ）を添加し、該混合物を一夜攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とＤＣＭ中１０％メタノールの間に分配した。抽出物を乾燥かつ蒸発させ、ついで残渣をＤＣＭ中０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（３４ｍｇ）を得た。
【０４７６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.３５−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−２.１０（４Ｈ，ｍ）、２.２０（１Ｈ，ｔ）、２.４０−２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.７５−２.９０（２Ｈ，ｍ）、２.９８−３.０８（１Ｈ，ｍ）、３.３２（２Ｈ，ｔ）、３.９５−４.０５（３Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、４.７０（２Ｈ，ｔ）、６.６５（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｔ）、７.３５−７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.４８（１Ｈ，ｓ）、７.７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４３６（ＭＨ＋）。
【０４７７】
該遊離塩基をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、０.１Ｍ塩酸（０.８ｍｌ）で処理し、ついで蒸発させた。残渣をメタノールに溶かし、エーテルに加えた。得られた固体を遠心分離に付して単離し、真空下で乾燥させた（２６ｍｇ）。
【０４７８】
実施例６１  １−（｛４−［（５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１・塩酸塩
【化７７】
2009512695.tif 000080
【０４７９】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（４８ｍｇ）および５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２０ｍｇ、０.１３３ミリモル）のＤＣＭ／メタノール（３ｍｌ／０.５ｍｌ）中溶液を一夜攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８５ｍｇ）で処理した。７時間後、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８５ｍｇ）を加えた。１７時間後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とＤＣＭ中１０％メタノールの間に分配した。該抽出物を乾燥かつ蒸発させ、ついで残渣をＤＣＭ中０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（８ｍｇ）を得た。
【０４８０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.４０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.７０（５Ｈ，ｍ）、２.８０（１Ｈ，ｄ）、２.９０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.３０−３.４０（３Ｈ，ｍ）、４.０５（２Ｈ，ｓ）、４.３０−４.４５（２Ｈ，ｍ）、４.７０（２Ｈ，ｔ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｔ）、７.４５（１Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｍ）、７.７０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【０４８１】
この物質を塩酸のメタノール性溶液で処理することで標記化合物に変換し、蒸発させ、つづいて残渣をＤＣＭの２０％メタノールに溶かし、ついでエーテルを用いて沈殿させ、遠心分離により単離して白色固体（４.５ｍｇ）を得た。
【０４８２】
実施例６２  （１Ｒ／Ｓ）−１−［（４−｛［（７Ｓ）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・フマル酸塩
【化７８】
2009512695.tif 000081
【０４８３】
（ａ）３,６−ジクロロ−４−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝ピリダジン
（２Ｒ）−２−オキシラニルメタノール（４００ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（６０％分散液、２３０ｍｇ）で処理した。添加終了後、３,４,６−トリクロロピリダジン（１.０ｇ）を少しずつ添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭと水の間に分配した。水相をさらにＤＣＭで抽出し、合した残渣を乾燥かつ蒸発させて生成物（１.１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）。
【０４８４】
（ｂ）（２Ｓ）−１−アジド−３−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］−２−プロパノール
３,６−ジクロロ−４−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝ピリダジン（１.１ｇ）およびアジ化ナトリウム（６００ｍｇ）のジオキサン／水（２５ｍｌ／５ｍｌ）中混合物を７時間加熱還流し、ついで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させた。残渣をヘキサンで、ついでＤＣＭ中５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０４８５】
（ｃ）（７Ｓ）−７−（アジドメチル）−３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン
（２Ｓ）−１−アジド−３−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］−２−プロパノール（４００ｍｇ）および水素化リチウム（２００ｍｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を週末にわたって加熱還流した。該混合物を氷で処理し、ついで５Ｍ塩酸でそのｐＨを約７.５とし、ついで低容量にまで濃縮した。該混合物を水とＤＣＭの間に分配した。水相をＤＣＭでさらに３回抽出し、合した抽出物を乾燥かつ蒸発させた。ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物（２５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ２２８（ＭＨ＋）。
【０４８６】
（ｄ）［（７Ｓ）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル］アミン・塩酸塩
（７Ｓ）−７−（アジドメチル）−３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（２５０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液を活性炭上１０％パラジウム（１２０ｍｇ）で１８時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて生成物（２２０ｍｇ）を得た。
【０４８７】
（ｅ）標記化合物
［（７Ｓ）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル］アミン・塩酸塩（２２０ｍｇ）、（１Ｒ／Ｓ）−９−フルオロ−１−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３３０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（５４０ｍｇ）、酢酸（３０滴）および３Åモレキュラーシーブのメタノール／ＤＣＭ（１５ｍｌ／１５ｍｌ）中混合物を２時間攪拌し、ついでシアノホウ水素化ナトリウム（２８０ｍｇ）で処理し、一夜攪拌した。該混合物を塩基性にし、ＤＣＭ中１０％メタノールで抽出し、つづいて乾燥かつ蒸発させた。該残渣を０−５０％メタノール／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（２９ｍｇ）を得た。
【０４８８】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.３５−１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.１０−２.３０（２Ｈ，ｍ）、２.４５−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.７５−２.８０（１Ｈ，ｍ）、２.８８（１Ｈ，ｄｄ）、２.９５−３.０５（３Ｈ，ｍ）、４.００−４.０８（１Ｈ，ｍ）、４.２０−４.５５（５Ｈ，ｍ）、６.６５（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｔ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、７.４５（１Ｈ，ｍ）、７.７０（１Ｈ，ｄ）、８.６８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）  ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【０４８９】
この物質（２９ｍｇ）をメタノール／ＤＣＭに溶かし、フマル酸のメタノール中溶液で、つづいてエーテルで処理した。得られた沈殿物を遠心分離により単離し、ついで真空下で乾燥させた（１３ｍｇ）。
【０４９０】
生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
Clinical and Laboratory Standards Institute（ＣＬＳＩ）推奨の方法、Document Ｍ７−Ａ７、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いるブロスマイクロ希釈法により、全細胞抗微生物活性を測定した。化合物を０．０１６から１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で２倍連続希釈にて試験した。
【０４９１】
Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumを含む、一連のグラム陽性菌について化合物を評価した。 
【０４９２】
加えて、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Proteus mirabilis、Legionella pneumophila、Chlamydia pneumoniae、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Klebsiella pneumoniaeおよびStenotrophomonas maltophilia を含む、一連のグラム陰性菌について化合物を評価した。
【０４９３】
肉眼による明らかな増殖を阻害する化合物の最低濃度として、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定した。鏡面リーダーを用いてＭＩＣの終点の決定を補助した。
本明細書にて同定されている、少なくとも１つの例示されている塩の形態にて試験された、実施例１−６１の化合物は、上記した微生物の少なくとも１つに菌株に対して＜２μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。実施例６２の化合物は、上記した微生物の少なくとも１つに菌株に対して＜４μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。
【国際調査報告】
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