(57)【要約】【課題】本発明は、オキサゾール化合物の水に対する溶解性を著しく改善した医薬組成物を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の医薬組成物は、（Ｉ）一般式 （１）2009502736.tif 000025［式中、Ｒ1は水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示す。ｎは０〜６の整数を示す。Ｒ2は下記一般式（Ａ）2009502736.tif 000026（式中、Ｒ3は、フェノキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）等を示す。）等を示す。］で表されるオキサゾール化合物、その光学活性体又はその塩、並びに（II）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群より選ばれた少なくとも１種のセルロース化合物を含有する。【選択図】なし
2009502736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）  一般式 （１）
【化１】
2009502736.tif 000018
［式中、Ｒ1は水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示す。ｎは０〜６の整数を示す。Ｒ2は下記一般式（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかの基を示す。
一般式（Ａ）で表される基：
【化２】
2009502736.tif 000019
（式中、Ｒ3は、下記（１）〜（６）のいずれかの基を示す。
（１）フェノキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）；
（２）フェニルＣ１〜６アルコキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）；
（３）基−ＮＲ4Ｒ5
（ここで、Ｒ4はＣ１〜６アルキル基を示し、Ｒ5はフェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）を示す。）；
（４）フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が１個又は２個以上置換していてもよい）；
（５）フェノキシＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）；
（６）ベンゾフリルＣ１〜６アルキル基（ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）；
一般式（Ｂ）で表される基：
【化３】
2009502736.tif 000020
（式中、Ｒ6は、フェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）を示す。）
一般式（Ｃ）で表される基：
【化４】
2009502736.tif 000021
（式中、Ｒ7は、フェニルＣ２〜１０アルケニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）又はビフェニルＣ１〜６アルキル基（１個又は２個のフェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）を示す。）
一般式（Ｄ）で表される基：
【化５】
2009502736.tif 000022
（式中、Ｒ8は、フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）を示す。）
一般式（Ｅ）で表される基：
【化６】
2009502736.tif 000023
（式中、Ｒ8は前記に同じ。）
一般式（Ｆ）で表される基：
【化７】
2009502736.tif 000024
（式中、Ｒ8は前記に同じ。）］
で表される２，３−ジヒドロ−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物、それらの光学活性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも１種のオキサゾール化合物、並びに
（II）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群より選ばれた少なくとも１種のセルロース化合物
を含有する医薬組成物。
【請求項２】
オキサゾール化合物が２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
オキサゾール化合物が６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
オキサゾール化合物が２−メチル−６−ニトロ−２−（４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
オキサゾール化合物が２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ビタミンＥを更に含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ビタミンＥを更に含有する請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ビタミンＥを更に含有する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ビタミンＥを更に含有する請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ビタミンＥを更に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（１）で表される２，３−ジヒドロ−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物、それらの光学活性体及びそれらの薬理学的に許容される塩（以下これらを単に「オキサゾール化合物」という）は、結核菌、多剤耐性結核菌及び非定型抗酸菌に対して優れた殺菌作用を有していることが知られている（特許文献１及び特許文献２）。
【０００３】
一般式（１）：
【０００４】
【化１】
2009502736.tif 000003
【０００５】
［式中、Ｒ1は水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示す。ｎは０〜６の整数を示す。Ｒ2は下記一般式（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかの基を示す。
一般式（Ａ）で表される基：
【０００６】
【化２】
2009502736.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｒ3は、下記（１）〜（６）のいずれかの基を示す。
（１）フェノキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）；
（２）フェニルＣ１〜６アルコキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）；
（３）基−ＮＲ4Ｒ5
（ここで、Ｒ4はＣ１〜６アルキル基を示し、Ｒ5はフェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）を示す。）；
（４）フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）；
（５）フェノキシＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）；
（６）ベンゾフリルＣ１〜６アルキル基（ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）；
一般式（Ｂ）で表される基：
【０００８】
【化３】
2009502736.tif 000005
【０００９】
（式中、Ｒ6は、フェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）を示す。）
一般式（Ｃ）で表される基：
【００１０】
【化４】
2009502736.tif 000006
【００１１】
（式中、Ｒ7は、フェニルＣ２〜１０アルケニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）又はビフェニルＣ１〜６アルキル基（１個又は２個のフェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）を示す。）
一般式（Ｄ）で表される基：
【００１２】
【化５】
2009502736.tif 000007
【００１３】
（式中、Ｒ8は、フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上置換していてもよい）を示す。）
一般式（Ｅ）で表される基：
【００１４】
【化６】
2009502736.tif 000008
【００１５】
（式中、Ｒ8は前記に同じ。）
一般式（Ｆ）で表される基：
【００１６】
【化７】
2009502736.tif 000009
【００１７】
（式中、Ｒ8は前記に同じ。）］
上記一般式（１）で表されるオキサゾール化合物又はその塩は、水に対する溶解性が低く、溶解性の改善が望まれている。
【特許文献１】日本特許公開２００４−１４９５２７
【特許文献２】ＷＯ２００５−０４２５４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、上記オキサゾール化合物の水に対する溶解性を改善した医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者は、上記課題を解決するために種々の研究を重ねた結果、オキサゾール化合物に特定のセルロース化合物を配合することにより、オキサゾール化合物の水に対する溶解性を大幅に改善でき、所望の医薬組成物が得られることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【００２０】
本発明は、下記項１〜１５に示す医薬組成物を提供する。
項１．（Ｉ）  一般式 （１）
【００２１】
【化８】
2009502736.tif 000010
【００２２】
［式中、Ｒ1は水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示す。ｎは０〜６の整数を示す。Ｒ2は下記一般式（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかの基を示す。
一般式（Ａ）で表される基：
【００２３】
【化９】
2009502736.tif 000011
【００２４】
（式中、Ｒ3は、下記（１）〜（６）のいずれかの基を示す。
（１）フェノキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）；
（２）フェニルＣ１〜６アルコキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）；
（３）基−ＮＲ4Ｒ5
（ここで、Ｒ4はＣ１〜６アルキル基を示し、Ｒ5はフェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）を示す。）；
（４）フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）；
（５）フェノキシＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）；
（６）ベンゾフリルＣ１〜６アルキル基（ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）；
一般式（Ｂ）で表される基：
【００２５】
【化１０】
2009502736.tif 000012
【００２６】
（式中、Ｒ6は、フェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）を示す。）
一般式（Ｃ）で表される基：
【００２７】
【化１１】
2009502736.tif 000013
【００２８】
（式中、Ｒ7は、フェニルＣ２〜１０アルケニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）又はビフェニルＣ１〜６アルキル基（１個又は２個のフェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）を示す。）
一般式（Ｄ）で表される基：
【００２９】
【化１２】
2009502736.tif 000014
【００３０】
（式中、Ｒ8は、フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基が１個又は２個以上、好ましくは１〜３個置換していてもよい）を示す。）
一般式（Ｅ）で表される基：
【００３１】
【化１３】
2009502736.tif 000015
【００３２】
（式中、Ｒ8は前記に同じ。）
一般式（Ｆ）で表される基：
【００３３】
【化１４】
2009502736.tif 000016
【００３４】
（式中、Ｒ8は前記に同じ。）］
で表される２，３−ジヒドロ−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物、それらの光学活性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも１種のオキサゾール化合物、並びに
（II）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群より選ばれた少なくとも１種のセルロース化合物
を含有する医薬組成物。
項２．オキサゾール化合物が２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである上記項１に記載の医薬組成物。
項３．オキサゾール化合物が６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである上記項１に記載の医薬組成物。
項４．オキサゾール化合物が２−メチル−６−ニトロ−２−（４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである上記項１に記載の医薬組成物。
項５．オキサゾール化合物が２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである上記項１に記載の医薬組成物。
項６．ビタミンＥを更に含有する上記項１に記載の医薬組成物。
項７．ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである上記項６に記載の医薬組成物。
項８．ビタミンＥを更に含有する上記項２に記載の医薬組成物。
項９．ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである上記項８に記載の医薬組成物。
項１０．ビタミンＥを更に含有する上記項３に記載の医薬組成物。
項１１．ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである上記項１０に記載の医薬組成物。
項１２．ビタミンＥを更に含有する上記項４に記載の医薬組成物。
項１３．ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである上記項１２に記載の医薬組成物。
項１４．ビタミンＥを更に含有する上記項４に記載の医薬組成物。
項１５．ビタミンＥがｄｌ−α−トコフェロールである上記項１４に記載の医薬組成物。
【００３５】
本発明の医薬組成物に使用されるオキサゾール化合物は、上記一般式（１）で表される２，３−ジヒドロ−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物である。
【００３６】
上記一般式（１）で表されるオキサゾール化合物には、以下の化合物が包含される。
２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ａ」という）
４−（２−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペニルエステル（以下「化合物Ｂ」という）
２−（４−｛４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アミノ］ピペリジン−１−イル｝フェノキシメチル）−２−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｃ」という）
２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｄ」という）
２−｛４−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｅ」という）
６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｆ」という）
６−（２−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペラジン−１−イル］ベンゾチアゾール（以下「化合物Ｇ」という）
６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｈ」という）
２−メチル−６−ニトロ−２−（４−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル｝フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｉ」という）
２−｛４−［４−（４−クロロフェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｊ」という）
６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｋ」という）
６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｌ」という）
２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｍ」という）
２−メチル−６−ニトロ−２−（４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｎ」という）
２−｛４−［４−（４−クロロフェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−６−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｏ」という）
６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｐ」という）
２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｑ」という）
２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｒ」という）
６−ニトロ−２−（４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペリジン−１−イル｝フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｓ」という）
５−（２−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］−ピリジン（以下「化合物Ｔ」という）
２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（５−トリフルオロメチルベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｕ」という）
６−（２−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］キノリン（以下「化合物Ｖ」という）
６−ニトロ−２−｛４−［４−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（以下「化合物Ｗ」という）
本発明では、上記オキサゾール化合物、これらの光学活性体及びこれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を使用するのが好ましい。
【００３７】
オキサゾール化合物の光学活性体には、Ｒ体及びＳ体が含まれる。
【００３８】
薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩等が挙げられる。
【００３９】
好ましいオキサゾール化合物は、化合物Ａ、化合物Ｈ、化合物Ｎ、化合物Ｑ、これらの光学活性体及びこれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である。
【００４０】
本発明の医薬組成物に使用されるセルロース化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群より選ばれた少なくとも１種である。これらのセルロース化合物を配合した場合に、オキサゾール化合物の水に対する溶解性を著しく向上させることができる。
【００４１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、ヒドロキシプロピルセルロースにフタル酸がハーフエステル結合した高分子化合物である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは公知であり、例えば、信越化学工業（株）から商品名ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ及びＨＰ−５０として市販されている。本発明では、これらの市販品をいずれも使用することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、その水酸基がメトキシ基１８〜２４％、ヒドロキシプロポキシ基５〜１０％、カルボキシベンゾイル基２１〜３５％で置換されている。
【００４２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、ヒドロキシプロピルセルロースに酢酸及びコハク酸がエステル結合した高分子化合物である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは公知であり、例えば、信越化学工業（株）から商品名ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ及びＡＳ−Ｈとして市販されている。本発明では、これらの市販品をいずれも使用することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、その水酸基がメトキシ基２０〜２６％、ヒドロキシプロポキシ基５〜１０％、アセチル基５〜１４％、サクシノイル基４〜１８％で置換されている。
【００４３】
上記セルロース化合物のうち、ｐＨ５〜５．５のマイクルバイン(McIlvaine)緩衝溶液に溶解するセルロース化合物が好ましい。このようなセルロース化合物には、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５０及びＡＳ−Ｌが含まれる。
【００４４】
上記セルロース化合物のうち、ｐＨ５のマイクルバイン緩衝溶液に溶解するセルロース化合物が特に好ましい。このようなセルロース化合物には、ＨＰ−５０が含まれる。
【００４５】
本発明の医薬組成物における（Ｉ）成分及び（II）成分の配合割合は、本発明の優れた効果を発現するためには、（Ｉ）成分１重量部に対して、（II）成分が通常約０．５重量部以上、好ましくは約１重量部以上、より好ましくは約１．５重量部以上である。本発明医薬組成物の投与形態を考慮すると、（Ｉ）成分１重量部に対して、（II）成分が通常約１５重量部以下、好ましくは約１０重量部以下、より好ましくは約５重量部以下、特に好ましくは約３重量部以下である。
【００４６】
本発明の医薬組成物には、ビタミンＥを更に配合することができる。
【００４７】
ビタミンＥには、例えば、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール等の天然及び合成ビタミンＥ等が含まれる。好ましいビタミンＥは、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール及びニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロールであり、より好ましいビタミンＥは、ｄｌ−α−トコフェロールである。
【００４８】
本発明においては、ビタミンＥを配合することが望ましい。ビタミンＥを配合することにより医薬組成物の安定性を顕著に向上させることができる。ビタミンＥと同様の抗酸化作用を有している化合物、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、大豆レシチン、パルミチン酸アスコルビル、塩酸システイン、アスコルビン酸、クエン酸、エリソルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム等をビタミンＥの代わりに使用した場合には、医薬組成物の安定性を顕著に向上させることができない。これは、本発明者らが初めて見つけた事項である。
【００４９】
これらのビタミンＥ、特にｄｌ−α−トコフェロールを配合することにより、オキサゾール化合物の水に対する溶解性に悪影響を与えることなく、医薬組成物の安定性を顕著に向上させることができる。
【００５０】
本発明の医薬組成物に配合されるビタミンＥの量は、（Ｉ）成分１重量部に対して、通常０．００１〜１重量部程度、好ましくは０．０１〜０．８重量部程度、より好ましくは０．０３〜０．５重量部程度である。
【００５１】
本発明の医薬組成物には、ｐＨ非依存型水溶性高分子化合物(pH-independent water-soluble polymers)、可塑剤等の各種の補助成分を適宜配合することができる。
【００５２】
ｐＨ非依存型水溶性高分子化合物としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００５３】
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセライド、トリアセチン、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリソルベート等が挙げられる。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、懸濁化剤、甘味剤、界面活性剤等の担体を適宜使用し、公知の方法に従って一般的な医薬製剤の形態とされる。医薬製剤の形態としては、例えば、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００５５】
賦形剤しては、例えば、乳糖、無水乳糖、精製白糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、デキストリン、結晶セルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００５６】
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ−化デンプン等が挙げられる。
【００５７】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルファー化デンプン、シロップ、水あめ等が挙げられる。
【００５８】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
【００５９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
【００６０】
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリソリベート、マクロゴール、タルク等が挙げられる。
【００６１】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用青色１号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号等が挙げられる。
【００６２】
懸濁化剤としては、例えば、ポリソリベート、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、グリセリン、ゼラチン等が挙げられる。
【００６３】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、水アメ、果糖等が挙げられる。
【００６４】
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソリベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００６５】
カプセル剤は、公知の方法に従い、（I）成分、（II）成分等を上記例示した各種の担
体と混合して、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等からなる硬質カプセル及びゼラチンをベースとした軟質カプセルに充填して調製される。
【発明の効果】
【００６６】
本発明によれば、オキサゾール化合物にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを配合することにより、オキサゾール化合物の水に対する溶解性を大幅に改善することができる。従って、オキサゾール化合物の水に対する溶解性を改善した医薬組成物を提供することができる。オキサゾール化合物及び上記セルロース化合物に更にビタミンＥを配合することにより、医薬組成物の安定性を顕著に向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００６８】
製剤例１
化合物Ａ                                                    ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰ−５０，信越化学工業製）                            １５０ｍｇ
乳糖（スーパータブ  ＨＰ−０１，Lactose Company of NZ 製）１００ｍｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０１，旭化成工業製）        １００ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル，DMV 製）  ４０ｍｇ
カルメロースカルシウム（E.C.G.−５０５，五徳薬品製）        ４０ｍｇ
軽質無水珪酸（アドソリダー１０１，フロイント産業製）          ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）                    ６ｍｇ
上記各成分が１錠中に含まれるように、錠剤を製造した。
【００６９】
製剤例２
化合物Ａ                                                    ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰ−５０，信越化学工業製）                            １５０ｍｇ
軽質無水珪酸（アドソリダー１０１，フロイント産業製）        ２０ｍｇ
上記各成分が１カプセル中に含まれるように、カプセル剤を製造した。
【００７０】
実施例１
化合物Ａ（Ｒ体）１ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５０、信越化学工業（株）製）３ｇを塩化メチレン−エタノール混合溶媒（塩化メチレン：エタノール＝８：２重量比）１００ｍｌに溶解した。次いで混合物をスプレードライヤー（ＧＳ−３１０、ヤマト  サイエンティフィック社製(Yamato Scientific Co., Ltd.)）を用いて噴霧乾燥した。得られた噴霧乾燥物を、更に真空乾燥機（ＬＣＶ−３２３、タバイエスペック社製(Tabai Espec Corp.)）を用い６０℃で１２時間以上乾燥し、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００７１】
実施例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＳ−Ｌ、信越化学工業（株）製）を用いる以外は実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００７２】
比較例１
化合物Ａ（Ｒ体）１ｇをジェットミル粉砕機（Ａ−Ｏ，セイシン企業製）を用いて粉砕し、比較のための医薬組成物とした。
【００７３】
比較例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの代わりにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達（株）製）を用いる以外は実施例１と同様にして、粉剤形態の医薬組成物を製造した。
【００７４】
比較例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、日本曹達（株）製）を用いる以外は実施例１と同様にして、粉剤形態の医薬組成物を製造した。
【００７５】
試験例１
以下に示すようにして、実施例１〜２及び比較例１〜３で得られた医薬組成物の溶解性を調べた。
【００７６】
まず、１００ｍｌのビーカーに０．３重量％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌを入れ、マグネットスターラーで撹拌した（回転数：５００ｒｐｍ）。別途、メノウ乳鉢に、上記各医薬組成物を化合物Ａの量が５ｍｇになるように量り取り、ビーカー中の試験液を数ｍｌ加えた。約１分間分散させた後、混合物をビーカー中に投入した。分散液投入から５分後、１０分後及び２０分後に、ビーカー中の液６ｍｌをサンプリングし、この液を孔径０．５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過した。初めの濾液２ｍｌを除き、後の濾液４ｍｌを試料溶液とした。
【００７７】
各試料溶液について、層長１０ｍｍのセルを用いて、紫外可視吸光度測定法により、各液の波長（３３５ｎｍ）における吸光度を測定した。
【００７８】
結果を図１に示す。
【００７９】
図１から、実施例１及び実施例２で得られる医薬組成物は、水に対する溶解性が著しく改善されていることが分かる。
【００８０】
実施例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート３ｇの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２ｇを用いる以外は実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００８１】
実施例４
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート３ｇの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１．５ｇを用いる以外は実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００８２】
実施例３及び実施例４で得られる医薬組成物についても、試験例１と同様にして水に対する溶解性を調べた結果、溶解性は実施例１で得られる医薬組成物のそれと同レベルであった。その結果、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの配合量を、化合物Ａ１ｇに対して１．５〜３ｇの範囲で変化させたいずれの場合においても、本発明の効果を発現できることが明らかになった。
【００８３】
実施例５
化合物Ｑ（Ｒ体）１ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５０、信越化学工業（株）製）３ｇを塩化メチレン−エタノール混合溶媒（塩化メチレン：エタノール＝８：２重量比）１００ｍｌに溶解した。次いで混合物をスプレードライヤー（ＧＳ−３１０、ヤマト  サイエンティフィック社製(Yamato Scientific Co., Ltd.)）を用いて噴霧乾燥した。得られた噴霧乾燥物を、更に真空乾燥機（ＬＣＶ−３２３、タバイエスペック社製(Tabai Espec Corp.)）を用い６０℃で１２時間以上乾燥し、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００８４】
比較例４
化合物Ｑ（Ｒ体）１ｇをジェットミル粉砕機（Ａ−Ｏ，セイシン企業製）を用いて粉砕し、比較のための医薬組成物とした。
【００８５】
比較例５
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの代わりにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達（株）製）を用いる以外は実施例５と同様にして、粉剤形態の医薬組成物を製造した。
【００８６】
試験例２
試験例１と同様にして、実施例５、比較例４及び比較例５で得られた医薬組成物の溶解性を調べた。
【００８７】
結果を図２に示す。
【００８８】
図２から、実施例５で得られる医薬組成物は、水に対する溶解性が著しく改善されていることが分かる。
【００８９】
実施例６
化合物Ａ（Ｒ体）２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５０、信越化学工業（株）製）３ｇ及びｄｌ−α−トコフェロール（抗酸化剤、和光純薬工業（株）製）０．０８ｇを塩化メチレン−エタノール混合溶媒（塩化メチレン：エタノール＝８：２重量比）１００ｍｌに溶解した。次いで混合物をスプレードライヤー（ＧＳ−３１０、ヤマト  サイエンティフィック社製(Yamato Scientific Co., Ltd.)）を用いて噴霧乾燥した。得られた噴霧乾燥物を、更に真空乾燥機（ＬＣＶ−３２３、タバイエスペック社製(Tabai Espec Corp.)）を用い６０℃で１２時間以上乾燥し、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００９０】
実施例７
ｄｌ−α−トコフェロールの代わりにジブチルヒドロキシトルエン（抗酸化剤）０．０４ｇを用いる以外は実施例６と同様にして粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００９１】
実施例８
ｄｌ−α−トコフェロールの代わりにブチルヒドロキシアニソール（抗酸化剤）０．００４ｇを用いる以外は実施例６と同様にして粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００９２】
実施例９
抗酸化剤を配合しない以外は実施例６と同様にして粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００９３】
試験例３
実施例６〜９で得られた医薬組成物を、４０℃で１週間保存した後、各医薬組成物に含まれている化合物Ａの純度を調べた。化合物Ａの純度は、面積百分率で算出した。
【００９４】
結果を次表に示す。
【００９５】
【表１】
2009502736.tif 000017
【００９６】
表１から、ｄｌ−α−トコフェロールを配合することにより、化合物Ａの安定性が格段に向上することがわかる。
【００９７】
実施例１０
化合物Ａ（Ｒ体）の代わりに化合物Ｂ（Ｒ体）１ｇを使用する以外は、実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００９８】
実施例１１
化合物Ａ（Ｒ体）の代わりに化合物Ｃ（Ｒ体）１ｇを使用する以外は、実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【００９９】
実施例１２
化合物Ａ（Ｒ体）の代わりに化合物Ｄ（Ｒ体）１ｇを使用する以外は、実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【０１００】
実施例１３
化合物Ａ（Ｒ体）の代わりに化合物Ｇ（Ｒ体）１ｇを使用する以外は、実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【０１０１】
実施例１４
化合物Ａ（Ｒ体）の代わりに化合物Ｈ（Ｒ体）１ｇを使用する以外は、実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【０１０２】
実施例１５
化合物Ａ（Ｒ体）の代わりに化合物Ｎ（Ｒ体）１ｇを使用する以外は、実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【０１０３】
実施例１６
化合物Ａ（Ｒ体）の代わりに化合物Ｔ（Ｒ体）１ｇを使用する以外は、実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【０１０４】
実施例１７
化合物Ａ（Ｒ体）の代わりに化合物Ｕ（Ｒ体）１ｇを使用する以外は、実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【０１０５】
実施例１８
化合物Ａ（Ｒ体）の代わりに化合物Ｖ（Ｒ体）１ｇを使用する以外は、実施例１と同様にして、粉剤形態の本発明医薬組成物を製造した。
【０１０６】
試験例３
試験例１と同様にして、実施例１０〜１８で得られた医薬組成物の溶解性を調べた。その結果、実施例１０〜１８で得られる各医薬組成物は、水に対する溶解性が著しく改善されていることが明らかになった。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】図１は、実施例１〜２及び比較例１〜３で得られた医薬組成物を含む溶液の吸光度と時間との関係を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例５、比較例４及び比較例５で得られた医薬組成物を含む溶液の吸光度と時間との関係を示すグラフである。
【図１】
2009502736.tif 000027
【図２】
2009502736.tif 000028
【国際調査報告】
2009502736.tif 000029
2009502736.tif 000030
2009502736.tif 000031