(57)【要約】  本発明は、生分解性接着剤の生物学的組織への適用を含む、生物学的組織の接着方法に関する。該接着剤は湿気硬化型で、しかもイソシアネート官能性成分を含むものであって、次の（ａ）成分と（ｂ）成分とを反応して得られる：（ａ）多官能性イソシアネート成分、及び（ｂ）多官能性活性水素成分の総質量を基準として当量100未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含む多官能性活性水素成分。活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒは1.0未満であってもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的組織への生分解性接着剤の適用を含む生物学的組織の接着方法であり、該接着剤は下記の（ａ）成分と（ｂ）成分とを反応して得られる湿気硬化型で且つイソシアネート官能性成分を含む、接着方法。
（ａ）多官能性イソシアネート成分
（ｂ）多官能性活性水素成分の総質量を基準として、当量100未満の多官能性活性水素反応成分30質量%以上を含む多官能性活性水素成分
【請求項２】
多官能性活性水素成分が、該成分の総質量を基準として、当量100未満の多官能性活性水素反応成分を50質量%以上含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
多官能性活性水素成分が本質的に当量100未満の多官能性活性水素反応成分から成る、請求項１記載の方法。
【請求項４】
多官能性活性水素成分がヒドロキシル官能性成分、アミノ官能性成分、及びこれらの混合物から成る群から選択されるものである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
多官能性活性水素成分がヒドロキシル官能性成分を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
多官能性活性水素成分が、該成分の総質量を基準として、当量50未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
多官能性活性水素成分が、該成分の総質量を基準として、当量40未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
多官能性活性水素成分が主鎖にエーテル結合もしくはエステル結合を有する多官能性活性水素反応成分を全く含まない、請求項１記載の方法。
【請求項９】
多官能性活性水素成分の平均官能基数が2以上である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
多官能性活性水素成分の平均官能基数が3以上である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
多官能性イソシアネート成分の平均官能基数が2以上である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
多官能性イソシアネート成分の平均官能基数が3以上である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒが0.5≦Ｒ＜0.9の範囲内から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
多官能性イソシアネート成分の平均官能基数が2であり、多官能性活性水素成分の平均官能基数が3以上であり、且つ活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒが0.5＜Ｒ＜0.9の範囲内から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
比率Ｒが0.5＜Ｒ＜0.8の範囲内から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
比率Ｒが0.5＜Ｒ＜0.67の範囲内から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
多官能性イソシアネート成分の平均官能基数が3であり、多官能性活性水素成分の平均官能基数が2以上であり、且つ活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒが0.33＜Ｒ＜0.9の範囲内から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
比率Ｒが0.33＜Ｒ＜0.8の範囲内から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
比率Ｒが0.33＜Ｒ＜0.67の範囲内から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
接着剤が触媒、潜在性硬化剤、レオロジー特性調整剤、及びこれらの混合物から成る群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
当量100未満の多官能性活性水素反応成分がグリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、キシリトール、アラビトール、フシトール、リビトール、ソルビトール、マンニトール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
当量100未満の多官能性活性水素反応成分がグリセロールである、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
当量100未満の多官能性活性水素反応成分がサッカライド類、オリゴサッカライド類、ポリサッカライド類、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
当量100未満の多官能性活性水素反応成分がグルコース、フラクトース、シュークロース、ラクトース、及びこれらの混合物から成る群から選択されるサッカライドである、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
当量100未満の多官能性活性水素反応成分がステロイドである、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
当量100未満の多官能性活性水素反応成分がアスコルビン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコサミン、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
多官能性イソシアネート成分がリシンジイソシアネート、リシンジイソシアネート誘導体、リシントリイソシアネート、リシントリイソシアネート誘導体、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
生物学的組織が軟組織を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
下記の（ａ）成分と（ｂ）成分とを反応して得られる湿気硬化型で且つイソシアネート官能性成分を含む接着剤であって、
（ａ）平均官能基数が2である多官能性イソシアネート成分
（ｂ）多官能性活性水素成分の総質量を基準として、当量100未満の多官能性活性水素反応成分30質量%以上を含み、平均官能基数が3以上である多官能性活性水素成分
(i)活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒが0.5＜Ｒ＜0.9の範囲内から選択され、
(ii) 多官能性活性水素成分が主鎖にエーテル結合もしくはエステル結合を有する多官能性活性水素反応成分を全く含まず、
(iii)生分解性で且つ生物学的組織への適用に適している接着剤。
【請求項３０】
下記の（ａ）成分と（ｂ）成分とを反応して得られる湿気硬化型で且つイソシアネート官能性成分を含む接着剤であって、
（ａ）平均官能基数が3である多官能性イソシアネート成分
（ｂ）多官能性活性水素成分の総質量を基準として、当量100未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含み、平均官能基数が2以上である多官能性活性水素成分
(i)活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒが0.33＜Ｒ＜0.9の範囲内から選択され、
(ii) 多官能性活性水素成分が主鎖にエーテル結合もしくはエステル結合を有する多官能性活性水素反応成分を全く含まず、
(iii)生分解性で且つ生物学的組織への応用に適している接着剤。
【請求項３１】
下記（Ａ）及び（Ｂ）を含む生分解性で且つ湿気硬化型であるイソシアネート官能性組成物。
（Ａ）(a) 多官能性イソシアネート成分と、(b) 多官能性活性水素成分の総質量を基準として、当量100未満の多官能性活性水素反応成分30質量%以上を含む多官能性活性水素成分との反応生成物
（Ｂ）触媒、潜在性硬化剤、レオロジー特性調整剤、及びこれらの混合物から成る群から選択される薬剤
【請求項３２】
下記（ａ）成分と（ｂ）成分とを反応させて得られる組成物であって、
（ａ）平均官能基数がｈである多官能性イソシアネート成分
（ｂ）平均官能基数がｆ以上であり、且つ本質的に当量100未満の多官能性活性水素反応成分から成る多官能性活性水素成分
活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒが1／ｈ＜Ｒ＜0.9の範囲内から選択される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に関する引用）
本願発明は、USP出願No.60/762,634（発明の名称：医療用接着剤及び生物学的組織の接着、出願日2006年1月27日）に基づく優先権主張出願であり、該先願発明の開示内容は全て本出願に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は医療用接着剤及び生物学的組織の接着方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
毎年、米国ではおよそ１，１００万の外傷が救急医によって治療されている。外傷は、人々が医療を求める最も一般的な理由として、呼吸器系感染症に匹敵するものである。
従来の生物学的組織閉鎖方法（例えば、縫合やステープル）は、流体密封閉鎖を生じにくい、微細外科手術への適用のしにくさ、除去のための二次手術の必要性、炎症や感染症が起こる確度の増大、挿入の際の重大な傷跡や組織損傷、といった本質的な制約がある。これまで、医学用テープは幾つかの用途に用いられてきたが、強度の弱さと組織への接着性の問題により、制約があった。縫合を伴う裂傷の治療は、しばしば部分麻酔の注射と注射針の使用を含むので、既にショックを受けている患者を一層苦しめることになる。例えば、下記の文献を参照せよ：McCraig LF, "National Hospital Ambulatory Medical Care Survey:  1992 Emergency Department Summary, Vital Health Stat., 1994, 245, 1-12; and Eland JM, Anderson JE, "The Experience of Pain in Children," in Jacos AK, ed. Pain, Boston, Mass:  Little Brown & Co., 1997, 453-473。縫合による傷の修復は苦痛を伴うし、時間も要する。従来、外科医は時間をあまり要さず、付加的手術を必要とせず、患者への不快感を最小限にし、且つ良い見栄えとなる傷修復方法を必要としてきた。
【０００４】
この様な目的を果たすべく、生物学的であって、しかも化学合成による組織接着剤が開発されてきた。既知の生物学的組織接着剤としてはフィブリン糊がある。既知の合成組織接着剤の例としては、シアノアクリレート類、ウレタンプレポリマー、ゼラチン-レソルシノール-ホルムアルデヒドがある。生物学的組織への接着剤の応用範囲は、軟（結合）組織接着法から硬（石灰化）組織接着法までに亘る。例えば、軟組織接着剤は傷の閉鎖と密閉に対して外部的にも内部的にも用いられる。硬組織接着剤は、例えば歯や骨の補綴（ほてつ）材料の接着に用いられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
生分解性接着剤の生物学的組織への適用を含む、生物学的組織の接着方法を記載する。該接着剤は次の（ａ）成分と（ｂ）成分とを反応して得られる湿気硬化型で、しかもイソシアネート官能性成分を含む：（ａ）多官能性イソシアネート成分、及び（ｂ）多官能性活性水素成分の総質量を基準として当量100未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含む多官能性活性水素成分。イソシアネート官能性成分を調製する際の活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒは1.0未満でもよい。水分の存在下で、生物学的組織に適用する際には、該組成物は架橋して（すなわち、硬化して）ポリマーのネットワークを形成する。
「成分」なる用語は単独の化合物でも種々の化合物のブレンドをも意味する。即ち、例えば、「湿気硬化型のイソシアネート官能性成分」（多官能性イソシアネート成分と多官能性活性水素成分との反応によって得られる接着剤の部分を意味する）とは、湿気硬化型のイソシアネート官能性プレポリマー単独か或いは異種組成の湿気硬化型イソシアネート官能性プレポリマーのブレンドをも意味する。同様に、「多官能性イソシアネート成分」とは、単独の多官能性イソシアネート化合物を含むし、異種の多官能性イソシアネート化合物のブレンドも含む。イソシアネート官能性プレポリマーのブレンドの場合、個々のプレポリマーのＲは1を超えるものであってもよいし、1未満でもよいが、結果的に生成するイソシアネート官能性成分の場合は1未満となり得る。同様に、「多官能性活性水素成分」とは、当量100未満の多官能性活性水素反応成分のみを含むだけでなく、この反応成分と(a)化学組成の異なる他の当量100未満の多官能性活性水素反応成分、及び／もしくは(b)１種もしくは２種以上の当量100を超える多官能性活性水素反応成分とのブレンドを含む。
【０００６】
「当量」なる用語は、分子量を官能基数で割った値を意味する。即ち、例えばグリセロールは分子量92であり、水酸基数ｆは3であるので、当量は約31である。グルコースは分子量180であり、官能基数fは5であるので、当量は36である。
湿気硬化型のイソシアネート官能性組成物の或る態様は（即ち、ｆ>2で且つｈ=2の場合）、次式によって算出される鎖長「Ｘｎ」で定義することもできる。
Ｘｎ＝（ｆｒｐ＋１−ｒｐ）／（１−ｒｐ）
上式において、ｆは多官能性活性水素反応成分の平均官能基数であり、ｒは活性水素の総数対イソシアネート基の総数の比率であり、ｐは反応進行度を示しており、1に等しい。幾つかの態様において、組成物のＸｎは4を超えるが、61以下である。例えば、Ｘｎは7〜61、7〜41、或いは7〜22の範囲内であってもよい。
【０００７】
又、生分解性で湿気硬化型のイソシアネート官能性組成物は、(a) 多官能性イソシアネート成分と、(b) 多官能性活性水素成分の総質量を基準として当量100未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含む多官能性活性水素成分との反応生成物を含むとも記載される。該組成物は触媒、潜在性硬化剤、レオロジー特性調整剤、及びこれらの混合物から成る群から選択される薬剤をも含有する。
さらに、ある組成物は、(a) 平均官能基数ｈを有する多官能性イソシアネート成分と、(b) 平均官能基数がｆ以上であり、且つ本質的に当量100未満の多官能性活性水素反応成分から成る多官能性活性水素成分とを反応して得られると記載され、しかも活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒは1/ｈ＜Ｒ＜0.9の範囲内から選択される。
【０００８】
接着剤と他の組成物は簡単に合成でき、組織閉塞の様な用途への、最少限度の侵襲的手段を与える。組成物の弾性係数や剛性は用途に応じて調整され、人間や動物の軟／フレキシブル（結合）組織接着剤（例えば、ある種の裂傷及び／もしくは切傷を閉塞させるための縫合やステープルの代替になる皮膚用接着剤）、或いは硬／堅い（石灰化）組織接着剤（例えば、骨や歯科用接着剤）に用いられる。
１種もしくは２種以上の実施態様の詳細については、下記において述べる。本発明の他の特徴、目的、優位性は下記の詳細なる説明と特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（詳細なる説明）
幾つかの実施態様において、生物学的組織（例えば、軟組織）への適用に適する生分解性接着剤は、次の（ａ）成分と（ｂ）成分とを反応して得られる湿気硬化型で且つイソシアネート官能性成分を含む：（ａ）多官能性イソシアネート成分、及び（ｂ）多官能性活性水素成分の総質量を基準として当量100未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含む多官能性活性水素成分。
活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒは1.0未満でもよい。幾つかの態様においては、Ｒが、0.5≦Ｒ＜0.9の範囲内から選択される。例えば、幾つかの態様においては、多官能性イソシアネート成分の平均官能基数は2であり、多官能性活性水素成分の平均官能基数は3以上であり、Ｒは、0.5＜Ｒ＜0.9もしくは0.5＜Ｒ＜0.8もしくは0.5＜Ｒ＜0.67の範囲から選択される。一方、他の態様においては、多官能性イソシアネート成分の平均官能基数は3であり、多官能性活性水素成分の平均官能基数は2以上であり、Ｒは、0.33＜Ｒ＜0.9もしくは0.33＜Ｒ＜0.8もしくは0.33＜Ｒ＜0.67の範囲から選択される。あるいは、前記した様に、組成物は「要旨」において定義した鎖長Ｘｎをもって記述されることもある。
【００１０】
水分の存在下で、生物学的組織に適用される場合、該接着剤は架橋してポリマーのネットワークを形成する。ネットワークを形成するためには、該接着剤の湿気硬化型イソシアネート官能性成分の平均イソシアネート官能基数は2を超える必要があり、好ましくは2.1超である。典型的には、イソシアネート官能基数は2.5以上もしくは3以上である。ここで、「平均」なる用語は、「要旨」において説明した通り、湿気硬化型イソシアネート官能性成分としては、互いに異なる化学組成を有する複数の湿気硬化型イソシアネート官能性プレポリマーを含むことができる。その意味において、官能基数（もしくは他の特徴）はモル当たりの平均基準で決定され得る。
架橋したネットワークは経時と共に生分解する。例えば、傷が治る期間中に生分解が可能である。例えば、それは、傷の治療が充分進んで傷や切り傷が閉じるまで、裂傷や切り傷の組織に接着したままで存在できる。この現象は、例えば接着剤の種類にもよるが、日もしくは月単位の経時で起こり得る。或る一つの態様において、架橋されたネットワークは生分解して、約3日乃至約60日の間に、その材料の約2/3以上を消失する。
【００１１】
多官能性イソシアネート成分の平均イソシアネート官能基数は2以上である。幾つかの態様において、平均イソシアネート官能基数は2であるが、一方、幾つかの他の態様では3である。「平均」という用語は、「要旨」において説明した通り、多官能性イソシアネート成分としては、複数の多官能性イソシアネートを含むことができる、ということを意味している。最適な多官能性イソシアネートとしては、親水性多官能性イソシアネートを含み、アミノ酸もしくはアミノ酸誘導体から誘導されたものを含む。特定の実施例としては、リシンジイソシアネート（”ＬＤＩ”）及びそれらの誘導体（例えば、メチルエステルかエチルエステルなどのアルキルエステル類）、リシントリイソシアネート（”ＬＴＩ”）及びそれらの誘導体（例えば、メチルエステルかエチルエステルなどのアルキルエステル類）がある。ジペプチド誘導体も使用可能である。例えば、リシンはジペプチド中で他のアミノ酸（例えば、バリンかグリシン）と結合させることができる。更に、プトレッシン（ジアミノブタン）から調製したイソシアネートも同様に使用可能である。最適な多官能性イソシアネートのグループとしては、一般的に生体適合性のある多官能性アミンから誘導された多官能性イソシアネートを含む。ここで用いる様に、「生体適合性」という用語は通常生体組織もしくは生体システムと両立可能であることを意味する。
【００１２】
多官能性活性水素成分には１種もしくは２種以上の多官能性活性水素反応成分を含む。該成分の平均官能基数は2以上であり、3もしくはそれ以上であってもよい。再度、「平均」という用語は、「要旨」において説明した通り、多官能性活性水素成分には複数のタイプの多官能性活性水素反応成分を含むことが可能であるという事実を反映している。
多官能性活性水素成分は、多官能性活性水素成分の総質量を基準として、当量100未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含む。幾つかの実施態様では、該当量は50未満であり、他の実施態様では40未満である。幾つかの実施態様では、前記パーセンテージは50%以上かもしくは75%以上であり、他の実施態様では多官能性活性水素反応成分は本質的に当量100未満（もしくは50未満、もしくは40未満）の多官能性活性水素反応成分からなる。他の実施態様では、多官能性活性水素含有成分には主鎖にエーテル結合もしくはエステル結合を有する多官能性活性水素反応成分を全く含んではならない。「主鎖のエーテル結合もしくはエステル結合」とは、側鎖グループや側鎖に存在するものではなく、分子の骨格に現れる結合である。幾つかの実施態様では、多官能性活性水素成分中の多官能性活性水素反応成分は分子量が600未満か、400未満、もしくは200未満である。
適当な多官能性活性水素反応成分としては、ポリオール、ポリアミン、ポリチオールを含む。当量100未満の適当なポリオール類としては、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、キシリトール、アラビトール、フシトール、リビトール、ソルビトール、マンニトール、及びこれらの混合物がある。他の適当な当量100未満のポリオール類としては、サッカライド類（例えば、グルコース、フラクトース、シュークロース、ラクトース）、オリゴサッカライド類、ポリサッカライド類、及びこれらの混合物がある。当量100未満の有用な他のポリオール類としては、ステロイド類、アスコルビン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコサミン、及びこれらの混合物がある。
適当な多官能性活性水素反応成分のもう一つの種類としては、当量100未満の一般的に生体適合性のある多官能性活性水素反応成分がある。
また、多官能性活性水素含有組成物には、前記の「要旨」に記載した質量パーセントの制限に従って、当量100超の多官能性活性水素反応成分を含むこともできる。その代表的な反応成分としては、ポリエステル類、ポリエーテル類、ポリアルキレンオキサイド類、ポリアミノ酸類、ポリカーボネート類、ポリ無水物類、及び同様に複数の活性水素基を有する物質を挙げることができる。
【００１３】
生物学的組織への適用に適する生分解性接着剤の一例としては、次の(a)と(b)とを反応させて得られる湿気硬化型イソシアネート官能性成分がある。即ち、(a) 平均官能基数が2である多官能性イソシアネート成分と、(b) 平均官能基数が3以上であって、多官能性活性水素成分の総質量を基準として当量100未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含む多官能性活性水素成分との反応生成物である。活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒは0.5＜Ｒ＜0.9の範囲から選択される。さらに付け加えれば、多官能性活性水素成分中には、主鎖にエーテル結合もしくはエステル結合を有する多官能性活性水素反応成分を含んではならない。
生物学的組織への適用に適する生分解性接着剤の他の例としては、次の(a)と(b)とを反応させて得られる湿気硬化型イソシアネート官能性成分がある。即ち、(a) 平均官能基数が3である多官能性イソシアネート成分と、(b) 平均官能基数が2以上であって、多官能性活性水素成分の総質量を基準として当量100未満の多官能性活性水素反応成分を30質量%以上含む多官能性活性水素成分との反応生成物である。この場合、活性水素数対イソシアネート基数の比率Ｒは0.33＜Ｒ＜0.9の範囲から選択される。さらに付け加えれば、多官能性活性水素成分中には、主鎖にエーテル結合もしくはエステル結合を有する多官能性活性水素反応成分は含んではならない。
湿気硬化型イソシアネート官能性成分は、１種もしくはそれ以上の多官能性イソシアネート反応成分と１種もしくはそれ以上の多官能性活性水素成分との、連続反応もしくは１回のワンポット反応により生成できる。或いは、複数の湿気硬化型イソシアネート官能性プレポリマーは別々に調製してからブレンドして、湿気硬化型イソシアネート官能性成分を形成させることも可能である。
【００１４】
該接着剤は、触媒、潜在性硬化剤、レオロジー特性調整剤、及びこれらの混合物か選択される１種もしくはそれ以上の薬剤をも更に含むことが可能である。最適な触媒の例としては、３級アミン類（例えば、脂肪族３級アミン類）と有機金属化合物がある。特定の例としては、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(“ＤＡＢＣＯ”)、2,2’-ジモルホリンジエチルエーテル（”ＤＭＤＥＥ”）、ジブチルチンジラウレート(“ＤＢＴＤＬ”)、2-エチルヘキサン酸ビスマス、及びこれらの混合物を含む。触媒の量は反応原料の種類に基づいて選択される。しかし、一般に、触媒量は、もし存在するとすれば、接着剤の総質量を基準として、約5質量%以下であり、好ましくは約2質量%以下である。
【００１５】
潜在性硬化剤は接着剤のオープンタイム（即ち、それが架橋して熱硬化性物質になるまでに要する時間）を調整するために用いてもよい。そのオープンタイムは該接着剤が用いられる特定の用途における必要性によって選択される。一般に、それは約30秒から約10分間の範囲であり、より典型的には約30秒から約5分間であり、さらに典型的には約3分から約5分間である。
最適な潜在性硬化剤の例としては、多官能イミン類、例えば生体適合性アルデヒド類（例えば、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド）や生体適合性多官能性アミン類（例えば、アミノ酸やその誘導体であり、リシンとリシンエステル類を含む）から合成されるものがある。潜在性硬化剤の量は接着剤の成分と望ましいオープンタイムによって選択される。後者は該接着剤の特定の用途によっても左右される。一般に、潜在性硬化剤の量は（もし必要なら）接着剤の総質量基準で約30質量%以下である。幾つかの実施態様では、15質量%以下であり、他の場合は10質量%以下である。
【００１６】
レオロジー特性調整剤は、特定の用途に応じた望ましいハンドリング特性を実現するため、接着剤のレオロジー特性（粘度を含めて）を調整する目的で用いられる。一般に、接着剤の粘度は、接着剤の応用範囲を拡大するためには約1〜170,000センチポイズ（20℃で測定）の範囲内であり、好ましくは約1〜150,000センチポイズ又は1〜100,000センチポイズである。スプレーもしくは射出可能な接着剤を創り出すためには、好ましい粘度範囲は約1〜5,000センチポイズ、より好ましくは1〜2,000センチポイズの範囲である。用いる場所で拡張塗布する様に設計された接着剤は約100〜150,000センチポイズであり、好ましくは約5,000〜50,000センチポイズの範囲である。
有用なレオロジー特性調整剤としては、接着剤の溶媒として機能する物質がある。特定の例としては、トリアセチン、ジメチルイソソルバイド、大豆油エチルエステル、ジメチルスルホキシド(“ＤＭＳＯ”)、プロピレンカーボネード、及びグライム類が挙げられる。更に、過剰な多官能性イソシアネート成分（例えば、過剰なＬＤＩ及び／もしくはＬＴＩ）もレオロジー特性調整剤としての機能を有する。レオロジー特性調整剤の量は該接着剤の成分と接着剤が用いられる特定の用途によって選択決定される。一般に、レオロジー特性調整剤の量は、もし存在するならば、接着剤の総質量基準で約70質量%以下である。幾つかの実施態様では、レオロジー特性調整剤はイソシアネート官能基とは反応しない。
【実施例】
【００１７】
［実施例１］
ＬＤＩ／グリセロール（Ｒ=0.64）プラス1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(ＤＡＢＣＯ)
ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤は、触媒としてＤＡＢＣＯを用いて次の手順で合成した。即ち、ＤＡＢＣＯ0.10gとグリセロール1.57g（17.0mmol,−ＯＨ51.0mmol）とを、乾燥した20mLビーカー中でＬＤＩ8.43g（39.7mmol,−ＮＣＯ79.5mmol）に添加した。この反応混合物を室温で約1時間攪拌すると、粘稠な液体が得られた。この粘稠性液体を使用までに窒素雰囲気下にて室温保存した。その粘稠性液体をウシの筋肉組織2片の表面に塗布して薄く伸ばした後、1-3分間互いに圧着させると、堅くしっかりと接着した。
【００１８】
［実施例２］
ＬＤＩ／グリセロール（Ｒ=0.67）プラスＤＡＢＣＯ
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、ＤＡＢＣＯ0.10gとグリセロール1.62g（17.6mmol,−ＯＨ52.9mmol）とを、乾燥した20mLビーカー中でＬＤＩ8.38g（39.5mmol,−ＮＣＯ79.0mmol）に添加した。この反応混合物を室温で約1時間攪拌すると、粘稠な液体が得られた。この粘稠液体は使用まで窒素雰囲気下にて室温保存した。その粘稠性液体をウシの筋肉組織2片の表面に塗布して薄く伸ばした後、約1-3分間互いに圧着させると、堅くしっかりと接着した。
【００１９】
［実施例３］
ＬＤＩ／グリセロール／ＤＡＢＣＯ（Ｒ=0.67）プラス追加のＬＤＩ
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、ＤＡＢＣＯ0.10gとグリセロール1.62g（17.6mmol,−ＯＨ52.9mmol）とを、乾燥した20mLビーカー中でＬＤＩ8.38g（39.5mmol,−ＮＣＯ79.0mmol）に添加した。この反応混合物を室温で約1時間攪拌すると、粘稠な液体が得られた。この時点で、反応混合物にさらにＬＤＩ8.38g（39.5mmol,−ＮＣＯ79.0mmol）を添加した。反応生成物を5分間攪拌すると、高度に粘稠な液体になった。該粘稠性液体は窒素雰囲気下にて室温保存した。
【００２０】
［実施例４］
ＬＤＩ／グリセロール（Ｒ=0.67）プラス2,2'-ジモルホリンジエチルエーテル（ＤＭＤＥＥ）
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、ＤＭＤＥＥ0.10gとグリセロール1.62g（17.6mmol,−ＯＨ52.9mmol）とを、乾燥した20mLビーカー中でＬＤＩ8.38g（39.5mmol,−ＮＣＯ79.0mmol）に添加した。この反応混合物を室温で一晩中攪拌した結果、粘稠な液体が得られた。この粘稠性液体は使用まで窒素雰囲気下にて室温保存した。その粘稠性液体をウシの筋肉組織2片の表面に塗布して薄く伸ばした後、約1-3分間互いに圧着させると、堅くしっかりと接着した。
【００２１】
［実施例５］
ＬＤＩ／グリセロール／ジブチルチンジラウレート（ＤＢＴＤＬ）（Ｒ=0.64）プラスＤＭＤＥＥ
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、ＤＢＴＤＬ9.4μL（0.10質量%）とグリセロール1.57g（17.0mmol,−ＯＨ51.0mmol）とを、乾燥した20mLビーカー中でＬＤＩ8.43g（39.7mmol,−ＮＣＯ79.5mmol）に添加した。この反応混合物を室温で約30分間攪拌した結果、粘稠な液体が得られた。この時点で、反応混合物にさらにＤＭＤＥＥ0.10gを添加した。この粘稠性液体は使用まで窒素雰囲気下にて室温保存した。その粘稠性液体をウシの筋肉組織2片の表面に塗布して薄く伸ばした後、約1-3分間互いに圧着させると、堅くしっかりと接着した。
【００２２】
［実施例６］
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＬＤＩ／グリセロール／ＤＢＴＤＬ（Ｒ=0.67）プラスＤＭＤＥＥ
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、グリセロール1.62g（17.6mmol,−ＯＨ52.9mmol）とＬＤＩ8.38g（39.5mmol,−ＮＣＯ79.0mmol）とを乾燥した20mLビーカー中でＤＭＦ5.0gに添加して、均一になるまで攪拌した。そこに、ＤＢＴＤＬ9.4μL（0.10質量%）を添加した。この反応混合物を室温で約10分間攪拌したところ、粘稠な液体が得られた。この時点で、反応混合物にさらにＤＭＤＥＥ0.30gを添加した。この粘稠性液体は使用まで窒素雰囲気下にて室温保存した。その粘稠性液体をウシの筋肉組織2片の表面に塗布して薄く伸ばした後、約1-3分間互いに圧着させると、堅くしっかりと接着した。
【００２３】
［実施例７］
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中でＬＤＩ／グリセロール／2-エチルヘキサン酸ビスマス（Ｒ=0.67）プラスＤＭＤＥＥ
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、グリセロール1.62g（17.6mmol,−ＯＨ52.9mmol）とＬＤＩ8.38g（39.5mmol,−ＮＣＯ79.0mmol）とを乾燥した20mLビーカー中でＤＭＳＯ4.5gに添加して、均一になるまで攪拌した。そこに、2-エチルヘキサン酸ビスマス8.0μLを添加した。この反応混合物を室温で約1分間攪拌したところ、粘稠な液体が得られた。この時点で、反応混合物にさらにＤＭＤＥＥ0.10gを添加した。この粘稠性液体は使用まで窒素雰囲気下にて室温保存した。この粘稠性液体をウシの筋肉組織2片の表面に塗布して薄く伸ばした後、約1-3分間互いに圧着させると、堅くしっかりと接着した。
【００２４】
［実施例８］
ＤＭＦ中でＬＤＩ／グリセロール／ＤＢＴＤＬ（Ｒ=0.67）
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、グリセロール1.26g（13.7mmol,−ＯＨ41.0mmol）とＬＤＩ8.74g（41.2mmol,−ＮＣＯ82.4mmol）とを乾燥した20mLビーカー中でＤＭＦ5.0gに添加して、均一になるまで攪拌した。そこに、ＤＢＴＤＬ9.4μLを添加した。この反応混合物を室温で約10分間攪拌したところ、粘稠な液体が得られた。この時点で、反応混合物にさらにグリセロール0.42g（4.6mmol,−ＯＨ13.7mmol）を添加して、鎖長13の生成物を得た。この反応生成物を2分間攪拌すると高度に粘稠な液体が生成した。この粘稠性液体は窒素雰囲気下にて室温保存した。
【００２５】
［実施例９］
ＤＭＳＯ中でＬＤＩ／グリセロール／2-エチルヘキサン酸ビスマス（Ｒ=0.6）
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、グリセロール1.20g（13.0mmol,−ＯＨ39.1mmol）を、2-エチルヘキサン酸ビスマス2μLを含むＤＭＳＯ4.54gに溶解した。その溶液に、ＬＤＩを合計1.38g（6.51mmol,−ＮＣＯ13.0mmol）になるまで滴下した。これによって、鎖長3、Ｒ=3の分子が得られる。次に、この溶液を、ＤＭＤＳＯ5g、ＬＤＩ5.53g（26.03mmol,−ＮＣＯ52.1mmol）及び2-エチルヘキサン酸ビスマス4μLを含む第二溶液に滴下して添加した。最終生成物はＲ=0.6の粘稠性液体となる。この粘稠性液体は窒素雰囲気下にて室温保存した。
【００２６】
［実施例１０］
ｐ−ジオキサン中でＬＤＩ／グリセロール／ＤＢＴＤＬ（Ｒ=0.67）プラス2-エチルヘキサン酸ビスマス、ＤＭＤＥＥ及びトリアセチン
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、グリセロール1.62g（17.6mmol,−ＯＨ52.9mmol）とＬＤＩ8.38g（39.5mmol,−ＮＣＯ79.0mmol）とを乾燥した20mLビーカー中でｐ−ジオキサン27gに添加して、均一になるまで攪拌した。そこに、ＤＢＴＤＬ9.4μLを添加した。この反応混合物を室温で一晩中攪拌した。ロータリーエバポレーションでジオキサンを除去したところ、透明な粘稠性液体が得られた。この時点で、反応混合物にさらにＤＭＤＥＥ0.30gと2-エチルヘキサン酸ビスマス48μL、及び不反応性希釈剤としてトリアセチン2.0g（20質量%）を添加した。反応生成物は均一になるまで攪拌した。この粘稠性液体は窒素雰囲気下にて室温保存した。この粘稠性液体を新鮮なウシの筋肉組織2片の表面に塗布して薄く伸ばした後、約1-3分間互いに圧着させると、堅くしっかりと接着した。
【００２７】
［実施例１１］
ＤＭＳＯ中でＬＤＩ／ジペンタエリスリトール（Ｒ=0.5）
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、ジペンタエリスリトール1.00g（3.9mmol,−ＯＨ23.6mmol）とＬＤＩ5.0g（23.6mmol,−ＮＣＯ47.2mmol）をＤＭＳＯ10.00gに添加して、均一になるまで攪拌した。次に、2-エチルヘキサン酸ビスマス0.5μLを添加した。反応混合物を氷水浴中で約4時間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌すると、粘稠性液体となった。この粘稠性液体は窒素雰囲気下にて室温保存した。
【００２８】
［実施例１２］
ＤＭＳＯ中でＬＤＩ／エリスリトール（Ｒ=0.5）
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、エリスリトール1.00g（8.19mmol,−ＯＨ32.7mmol）とＬＤＩ6.95g（32.7mmol,−ＮＣＯ65.5mmol）をＤＭＳＯ8.00gに添加して、均一になるまで攪拌した。次に、2-エチルヘキサン酸ビスマス0.5μLを添加した。反応混合物を氷水浴中で約1時間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌すると、粘稠性液体となった。この粘稠性液体は窒素雰囲気下にて室温保存した。
【００２９】
［実施例１３］
ＤＭＳＯ中でＬＤＩ／キシリトール（Ｒ=0.5）
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、キシリトール1.15g（7.6mmol,−ＯＨ37.8mmol）とＬＤＩ8.02g（37.8mmol,−ＮＣＯ75.6mmol）とをＤＭＳＯ6.25gに添加して、均一になるまで攪拌した。次に、2-エチルヘキサン酸ビスマス8μLを添加した。反応混合物を氷水浴中で約1時間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌すると、粘稠性液体となった。この粘稠性液体は窒素雰囲気下にて室温保存した。
【００３０】
［実施例１４］
ＤＭＳＯ中でＬＤＩ／エリスリトール／グリセロール（Ｒ=0.5）
さらに、ＬＤＩベースのポリウレタン製生物学的組織接着剤を次の手順で合成した。即ち、エリスリトール1.0g（8.19mmol,−ＯＨ32.7mmol）とグリセロール0.75g（8.19mmol,−ＯＨ24.6mmol）とＬＤＩ12.16g（57.3mmol,−ＮＣＯ114.6mmol）とをＤＭＳＯ10.00gに添加して、均一になるまで攪拌した。次に、2-エチルヘキサン酸ビスマス8μLを添加した。反応混合物を氷水浴中で約1時間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌すると、粘稠性液体となった。この粘稠性液体は窒素雰囲気下にて室温保存した。
【００３１】
本発明に関する多くの実施態様について記載してきた。それにも拘わらず、本発明の精神と範囲から離れること無しに、種々の変更がなされてもよいことは理解できるであろう。即ち、他の実施態様は特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
2009524492.tif 000002
2009524492.tif 000003
2009524492.tif 000004