(57)【要約】  本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有し、抗癌活性のために、およびヒトまたは動物の生体の処置方法において有用である、式（Ｉ）：2009520784.tif 000043の化学化合物または医薬として許容なその塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出に使用する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
2009520784.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009520784.tif 000034
［式中、環Ａは、フェニル、または５または６員ヘテロアリールであり；ここで、当該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素原子はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたは炭素で連結したヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ９から選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、１〜４から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ２は、１以上のＲ１２により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ１３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、および独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−から選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ１７から選択される基により置換されていてもよく；
ｍは、０〜４から選択され；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−から選択され；ここで、Ｒ８およびＲ１２は、お互い独立に、１以上のＲ２０により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ２１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ１６は、１以上のＲ２４により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｓは０〜２であり；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２５は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ２０およびＲ２４は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
の化合物。または医薬として許容なその塩、但し、前記化合物は、Ｎ−｛３−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドではない。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、または５または６員ヘテロアリールであり；ここで、当該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素原子はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；ここで、Ｒ５がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリルまたは炭素で連結したヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ８は、ハロ、シアノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項４】
ｎが１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；ここで
Ｒ１６は、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ１６は、１以上のＲ２４により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、直接結合および−Ｏ−から選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２４はヒドロキシメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項６】
ｍは０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化２】
2009520784.tif 000035
［式中、環Ａは、フェニル、チエン−２−イル、１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルまたはピリド−４−イルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−シアノシクロブチル、４−シアノ−２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル、１−シアノシクロプロピル、イソプロピル、メシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、ジメチルアミノメチルおよびシクロプロピルから選択され；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ベンジルオキシ、３−アミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−メトキシエトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、アゼチジン−２−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメトキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ、２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、トリフルオロメチル、プロポキシ、イソプロポキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、３−ブロモプロポキシ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシおよび１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルメトキシから選択され；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩、但し、前記化合物は、Ｎ−｛３−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドではない。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化３】
2009520784.tif 000036
の化合物であって、
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−フルオロ−Ｎ−｛３−［（７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド；
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（５，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（７−イソプロポキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝−３−フルオロ−５−イソプロピルベンズアミド；
２−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛３−［７−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−［３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；および
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−メチル−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
から選択される前記化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の製造方法であって（式中、可変基または変数は、特に指定がなければ請求項１に定義したとおりである）、
工程ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2009520784.tif 000037
のアミンを、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009520784.tif 000038
の酸、またはその活性化酸誘導体と反応させること；
工程ｂ）式（ＩＶ）：
【化６】
2009520784.tif 000039
のアミンを、式（Ｖ）：
【化７】
2009520784.tif 000040
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物と反応させること：
工程ｃ）式（ＶＩ）：
【化８】
2009520784.tif 000041
のアミンを、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2009520784.tif 000042
の化合物と反応させること；
を含み、その後必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩を形成すること
を含んでもよい、前記方法。
【請求項１０】
医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１４】
メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果を創出するための方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、前記処置を必要とする動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物における抗癌効果を創出するための方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、前記処置を必要とする動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物における、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、前記処置を必要とする動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１８】
ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出に使用するための、医薬として許容される希釈剤または担体と共に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用するための、医薬として許容される希釈剤または担体と共に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ヒトなどの温血動物での、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置において使用するための、医薬として許容される希釈剤または担体と共に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有し、抗癌活性のために、およびヒトまたは動物の生体の処置方法において有用である、化学化合物、または医薬として許容なその塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出に使用する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
古典的なＲａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰプロテインキナーゼ／細胞外シグナル−制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、細胞外シグナル−制御キナーゼ（ＥＲＫ）経路は、細胞増殖、分化、生存、不死化および血管新生を含む、細胞状況に依存する種々の細胞機能の制御において中心的役割を果たす（ＰｅｙｓｓｏｎｎａｕｘおよびＥｙｃｈｅｎｅ、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、２００１年、第９３巻，第３〜６２頁に総説されている）。この経路で、Ｒａｆファミリータンパク質は、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ）結合Ｒａｓに結合して細胞膜に取り込まれ、Ｒａｆタンパク質のリン酸化および活性化が起こる。活性化されたＲａｆは、その後、ＭＥＫをリン酸化および活性化し、それは次に、ＥＲＫをリン酸化および活性化する。活性化されて、ＥＲＫは細胞質から核へ転位し、その結果、Ｅｌｋ−１およびＭｙｃなどの転写因子のリン酸化および活性化の制御が起こる。
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性増殖、増殖阻害シグナルに対する非感受性、浸潤および転移の能力、血管新生の促進およびアポトーシスの阻害を誘発することにより、腫瘍形成の表現形に寄与すると報告されている（Ｋｏｌｃｈら、Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２００２年、第２５巻、４月、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｐｅｒｔｒｅｖｉｅｗｓ．ｏｒｇ／０２００４３８６ｈ．ｈｔｍに総説されている）。実際、ＥＲＫリン酸化は、すべてのヒト腫瘍の約３０％において増強している（Ｈｏｓｈｉｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、第１８巻、第８１３〜８２２頁）。これは、当該経路の鍵タンパク質の過剰発現および／または変異の結果である可能性がある。
【０００４】
３つのＲａｆセリン／トレオニンプロテインキナーゼイソフォームは、Ｒａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆと報告されており（ＭｅｒｃｅｒおよびＰｒｉｔｃｈａｒｄ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、２００３年、第１６５３巻、第２５〜４０頁に総説されている）、それらの遺伝子は、遺伝子重複により生じたと考えられている。３つのＲａｆ遺伝子のすべては、神経組織でのＢ−Ｒａｆおよび泌尿生殖組織でのＡ−Ｒａｆの高レベル発現を伴って、ほとんどの組織で発現している。高度に相同のＲａｆファミリータンパク質は、重複するが、区別される生化学的活性および生物学的機能を有する（ＨａｇｅｍａｎｎおよびＲａｐｐ、Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９９年、第２５３巻、第３４〜４６頁）。３つのＲａｆ遺伝子すべての発現が正常マウスの発達に要求されるが、ｃ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、妊娠の達成に要求される。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、内皮細胞のアポトーシスの増加により起こる血管出血により、Ｅ１２．５で死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．、１９９７年、第１６巻、第２９３〜２９７頁）。Ｂ−Ｒａｆは、細胞増殖に関与する主たるイソフォームであり、発ガン性Ｒａｓの第一のターゲットであると報告されている。Ｂ−Ｒａｆについてのみ、悪性皮膚黒色腫において６６％の頻度で起こり（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、第４１７巻、第９４９〜９５４頁）、限定はされないが甲状腺乳頭腫瘍（Ｃｏｈｅｎら、Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２００３年、第９５巻、第６２５〜６２７頁）、胆管癌（Ｔａｎｎａｐｆｅｌら、Ｇｕｔ、２００３年、第５２巻、第７０６〜７１２頁）、大腸癌および子宮癌（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、第４１７巻、９４９〜９５４頁）を含む広い範囲のヒトの癌においても存在する、体細胞ミスセンス変異の活性化が確認されていると報告されている。Ｂ−Ｒａｆにおける最も頻繁な変異（８０％）は６００位のグルタミン酸のバリンへの置換である。これらの変異はＢ−Ｒａｆの基本的キナーゼ活性を増大させ、Ｒａｓを含む上流の増殖推進要素およびＥＲＫの構造的活性化をもたらす増殖因子受容体活性化から、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナルを断絶させる考えられている。変異したＢ−Ｒａｆタンパク質はＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、第４１７巻、第９４９〜９５４頁）およびメラニン細胞（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００４年、第６４巻、第２３３８〜２３４２頁）において形質転換し、メラノーマ細胞の生存能力および形質転換のために本質的であることが示されている（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００３年、第６３巻、第５１９８〜５２０２頁）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナルカスケードの鍵となる推進要素として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存する腫瘍における介入の有望なポイントに相当する。
【０００５】
アストラゼネカの出願ＷＯ００／２０４０２は、ＴＮＦ（特に、ＴＮＦα）、および種々のインターロイキン（特に、ＩＬ−１）などのサイトカインの生産の阻害剤である、特定のアミド誘導体を開示する。本発明者らは、驚くべきことに、その他の特定の新規アミド誘導体が、強力なＢ−Ｒａｆ阻害剤であり、そのため、腫瘍性疾患の処置において有用であると考えられることを見いだした。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2009520784.tif 000003
【０００８】
［式中：
環Ａは、フェニルまたは５または６員ヘテロアリールであり；ここで、当該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素原子はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたは炭素で連結したヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ９から選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、１〜４から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ２は、１以上のＲ１２により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ１３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−から選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ１７から選択される基により置換されていてもよく；
ｍは、０〜４から選択され；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−から選択され；ここで、Ｒ８およびＲ１２は、お互いに独立に、１以上のＲ２０により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ２１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ１６は、１以上のＲ２４により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｓは０〜２であり；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２５は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ２０およびＲ２４は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
の化合物（但し、当該化合物は、Ｎ−｛３−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドではない）、または医薬として許容なその塩を提供する。
【０００９】
この明細書において、用語「アルキル」には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。同様の慣行が他の基にも適用され、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」は、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１０】
任意選択の置換基が「１以上の」基から選択される場合、この定義には、特定された基の１から選択された全ての基、および特定された基の２以上から選択された基が含まれると解される。
【００１１】
環Ａは「５または６員ヘテロアリール」である。「５または６員ヘテロアリール」は、５または６の原子を含み、そのうちの少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、または酸素から選択される、完全に不飽和の芳香族環である。好適には、５または６員ヘテロアリールの意義には、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリルおよびイミダゾリルが含まれる。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される４〜１２原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の単環またはビシクロ環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む）を形成してもよい。炭素で連結したヘテロシクリルは、ヘテロシクリル環の炭素原子を介して隣の基へ連結するヘテロシクリルである。用語「ヘテロシクリル」の例および好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」の特定の例は、ピラゾリルである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５または６原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む）を形成してもよい。
【００１３】
「カルボシクリル」は、飽和、部分的に飽和または不飽和の、３〜１２原子を含む単環またはビシクロ環式の炭素環を意味し；ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられ得る。特に、「カルボシクリル」は、５もしくは６原子を含む単環式環、または９もしくは１０原子を含むビシクロ環式環である。「カルボシクリル」の好適な意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の特定の例は、フェニルである。
【００１４】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノである。
【００１５】
本発明の化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば無機または有機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸など）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の医薬として許容な好適な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または生理的に許容なカチオンを生じさせる有機塩基の塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
【００１６】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてもよく、本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有するそのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含すると理解されるべきである。本発明はさらに、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の任意のおよびすべての互変異性型に関する。
【００１７】
式（Ｉ）の特定の化合物は、非溶媒和型と同様に、例えば水和型のような溶媒和型として存在しうるとも了解されるべきである。本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和型を包含すると了解されるべきである。
【００１８】
種々の基の特定の意義は以下の通りである。そのような意義は、本明細書で既に、または後に明示されるいかなる定義、請求項または態様においても、必要に応じて使用されうる。
【００１９】
環Ａは、フェニルまたは５または６員ヘテロアリールである。
環Ａは、フェニルまたは５または６員ヘテロアリールであり；ここで、当該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素原子はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【００２０】
環Ａは、フェニル、チエニルまたはピリジルである。
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、チエニルまたはピリジルであり；ここで、当該ピリジルは、窒素原子上をＲ５から選択される基により置換されていてもよく；ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【００２１】
環Ａは、フェニル、チエン−２−イルまたはピリド−４−イルである。
環Ａは、フェニル、チエン−２−イル、１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルまたはピリド−４−イルである。
【００２２】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、メチル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリルまたは炭素で連結したヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；ここで
Ｒ８は、ハロ、シアノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノから選択される。
【００２３】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリルまたは炭素で連結したヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；ここで
Ｒ８は、ハロ、シアノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノから選択される。
【００２４】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、イソプロピル、メシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、シクロプロピル、シクロブチルまたは炭素に連結した２，３，５，６−テトラヒドロピランから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；ここで
Ｒ８は、フルオロ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される。
【００２５】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、メシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、シクロプロピル、シクロブチルまたは炭素に連結した２，３，５，６−テトラヒドロピランから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；ここで
Ｒ８は、フルオロ、シアノまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される。
【００２６】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−シアノシクロブチル、４−シアノ−２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル、１−シアノシクロプロピル、イソプロピル、メシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、ジメチルアミノメチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００２７】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−シアノシクロブチル、４−シアノ−２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル、１−シアノシクロプロピル、イソプロピル、メシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、ジメチルアミノメチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００２８】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、１−メチル−１−シアノエチルから選択される。
Ｒ１は、トリフルオロメチルではない。
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい。
【００２９】
ｎは１である。
ｎは２であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ２は水素である。
【００３０】
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−から選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ１７から選択される基により置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１６は、ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ１６は、１以上のＲ２４により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、直接結合および−Ｏ−から選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２４はヒドロキシメチルである。
【００３２】
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１６は、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ１６は、１以上のＲ２４により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、直接結合および−Ｏ−から選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２４はヒドロキシメチルである。
【００３３】
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１６は、フルオロ、ブロモ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシオキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｒ２２−、ピペリジニル−Ｒ２３−、アゼチジニル−Ｒ２３−、ピロリジニル−Ｒ２３−またはモルホリノ−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ１６は、１以上のＲ２４により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ピロリジニルまたはピペリジニルは、窒素原子上をＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、直接結合および−Ｏ−から選択され；
Ｒ２５は、メチルおよびｔ−ブトキシカルボニルから選択され；
Ｒ２４はヒドロキシメチルである。
【００３４】
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１６は、フルオロ、ブロモ、アミノ、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシオキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｒ２２−、ピペリジニル−Ｒ２３−、アゼチジニル−Ｒ２３−、ピロリジニル−Ｒ２３−またはモルホリノ−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ１６は、１以上のＲ２４により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ピロリジニル、アゼチジニルまたはピペリジニルは、窒素原子上をＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、直接結合および−Ｏ−から選択され；
Ｒ２５は、メチルおよびｔ−ブトキシカルボニルから選択され；
Ｒ２４はヒドロキシメチルである。
【００３５】
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、３−アミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、アゼチジン−２−イルメトキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、トリフルオロメチル、プロポキシ、イソプロポキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、３−ブロモプロポキシ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシおよび１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルメトキシから選択される。
【００３６】
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ベンジルオキシ、３−アミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−メトキシエトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、アゼチジン−２−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメトキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ、２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、トリフルオロメチル、プロポキシ、イソプロポキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、３−ブロモプロポキシ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシおよび１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルメトキシから選択される。
【００３７】
Ｒ３は水素である。
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよい。
【００３８】
ｍは０である。
ｍは１である。
ｍは２であり；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよい。
【００３９】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上掲の通り）：
［式中、環Ａは、フェニルまたは５または６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、メチル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリルまたは炭素で連結したヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ８は、ハロ、シアノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノから選択され；
Ｒ１６は、ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ１６は、１以上のＲ２４により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、直接結合および−Ｏ−から選択され；
Ｒ２４はヒドロキシメチルであり；および
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］
の化合物（但し、当該化合物はＮ−｛３−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドではない）、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４０】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上掲の通り）：
［式中、環Ａは、フェニルまたは５または６員ヘテロアリールであり；ここで、当該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素原子はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリルまたは炭素で連結したヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ４は、１以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、ハロ、シアノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノから選択され；
Ｒ１６は、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ１６は、１以上のＲ２４により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、直接結合および−Ｏ−から選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２４はヒドロキシメチルである］
の化合物（但し、当該化合物はＮ−｛３−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドではない）、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４１】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上掲の通り）：
［式中、環Ａは、フェニル、チエン−２−イルまたはピリド−４−イルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−シアノシクロブチル、４−シアノ−２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル、１−シアノシクロプロピル、イソプロピル、メシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、ジメチルアミノメチルおよびシクロプロピルから選択され；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、３−アミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、アゼチジン−２−イルメトキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、トリフルオロメチル、プロポキシ、イソプロポキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、３−ブロモプロポキシ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシおよび１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルメトキシから選択され；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよい］
の化合物（但し、当該化合物はＮ−｛３−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドではない）、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４２】
したがって、本発明のされなる側面において、式（Ｉ）（上掲の通り）：
［式中、環Ａは、フェニル、チエン−２−イル、１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルまたはピリド−４−イルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−シアノシクロブチル、４−シアノ−２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル、１−シアノシクロプロピル、イソプロピル、メシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、ジメチルアミノメチルおよびシクロプロピルから選択され；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、炭素上の置換基であり、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ベンジルオキシ、３−アミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−メトキシエトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、アゼチジン−２−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメトキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ、２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、トリフルオロメチル、プロポキシ、イソプロポキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、３−ブロモプロポキシ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシおよび１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルメトキシから選択され；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の意義は、同一であっても異なっていてもよい］
の化合物（但し、当該化合物はＮ−｛３−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドではない）、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４３】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか、または医薬として許容なその塩である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の調製方法を提供し、当該方法は（式中、可変基または変数は、特に指定がなければ、式（Ｉ）で定義したとおりである）、
工程ａ）  式（ＩＩ）：
【００４４】
【化２】
2009520784.tif 000004
【００４５】
のアミンを、式（ＩＩＩ）：
【００４６】
【化３】
2009520784.tif 000005
【００４７】
の酸またはその活性化酸誘導体と反応させること；
工程ｂ）  式（ＩＶ）：
【００４８】
【化４】
2009520784.tif 000006
【００４９】
のアミンを、式（Ｖ）：
【００５０】
【化５】
2009520784.tif 000007
【００５１】
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程ｃ）  式（ＶＩ）：
【００５２】
【化６】
2009520784.tif 000008
【００５３】
のアミンを、式（ＶＩＩ）：
【００５４】
【化７】
2009520784.tif 000009
【００５５】
の化合物と反応させること；
を含み、その後必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩を形成すること；
を含んでもよい。
【００５６】
Ｌは置換可能基であり、Ｌの好適な意義は、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードである。
Ｇは置換可能基であり、Ｇの好適な意義は、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨード；トシルまたはメシルである。
【００５７】
上記反応についての具体的な反応条件は以下の通りである。
工程ａ）  式（ＩＩ）のアミンおよび式（ＩＩＩ）の酸を、好適なカップリング試薬の存在下、一緒にカップリングすることができる。当該技術分野で知られた標準的なペプチドカップリング試薬を好適なカップリング試薬として使用することができ、または例えば、カルボジイミダゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドを、場合によってはジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合によっては例えばトリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどの２，６−ジ−アルキルピリジンなどの塩基の存在下で使用することができる。好適な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、適宜、−４０〜５０℃の範囲の温度で行ってもよい。
【００５８】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハライド（例えば、酸クロリド）、および活性化エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）が含まれる。これらのタイプの化合物のアミンとの反応は、当該技術分野においてよく知られており、例えば、それらは、塩基（例えば、上述したもの）の存在下、好適な溶媒（例えば、上述したもの）中で反応させることができる。当該反応は、適宜、−４０〜５０℃の範囲の温度で行ってもよい。
【００５９】
式（ＩＩ）のアミンは、スキーム１にしたがって調製することができる：
【００６０】
【化８】
2009520784.tif 000010
【００６１】
式（ＩＩａ）および（ＩＩＩ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは、当該技術分野で既知の標準的方法により調製することができる。
【００６２】
工程ｂ）および工程ｃ）  式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、好適な触媒およびリガンド（それぞれＰｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰなど）および好適な塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を利用するカップリングケミストリーにより、一緒に反応させることができる。通常、反応は、しばしば８０℃〜１００℃の範囲の加熱条件を必要とする。
【００６３】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム２にしたがって調製することができる：
【００６４】
【化９】
2009520784.tif 000011
【００６５】
式（ＶＩ）の化合物はスキーム２の変法により調製することができる。
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＩＶａ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは、当該技術分野で既知の標準的方法により調製することができる。
【００６６】
本発明の化合物において種々の環置換基のうちの特定のものは、上述の製造方法の前または直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応により導入され、または慣用の官能基修飾により形成されうるものであり、それ自体が本発明の製造方法の側面に含まれることは了解されるであろう。当該反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。当該手法のための試薬および反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウムなど）を使用してのフリーデルクラフツ条件下でのアシル基の導入；アルキルハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウムなど）を使用してのフリーデルクラフツ条件下でのアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の具体的な例としては、例えば、ニッケル触媒による触媒的水素化、または塩酸存在下で加熱する鉄による処理、などによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオ基のアルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基への酸化が含まれる。
【００６７】
本明細書で言及される反応のいくつかにおいて、化合物の任意の感受性基を保護することが必要である／望ましい場合があることもまた了解されるであろう。保護が必要である、または望ましい場合の例および保護のための好適な方法は、当該技術分野の当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的手法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照）にしたがって使用されうる。よって、反応剤が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書において言及されるいくつかの反応においては当該基を保護することが望ましい場合がある。
【００６８】
アミノまたはアルキルアミノ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、またはアロイル基（例えば、ベンゾイル基））などである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去されうるものであり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により、または例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸による処理により除去されうる。１級アミノ基の好適な代替の保護基は、例えば、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなど）、またはヒドラジンによる処理により除去されうるフタロイル基である。
【００６９】
ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基（例えば、ベンゾイル基））またはアリールメチル基（例えば、ベンジル基）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる。
【００７０】
カルボキシ基についての好適な保護基は、例えばメチルまたはエチル基（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去されうる）または例えばｔ−ブチル基（例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により除去されうる）または例えばベンジル基（例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる）などのエステル化基である。
【００７１】
保護基は、化学の技術分野においてよく知られた慣用の技術を使用して、合成における任意の段階において適宜除去してもよい。
本明細書で述べたとおり、本発明において定義される化合物は、当該化合物のＢ−Ｒａｆ阻害活性から生じると考えられる、抗癌活性を有する。この特性は、例えば以下に記載する手法を使用して評価されうる。
【００７２】
Ｂ−ＲａｆインビトロＥＬＩＳＡアッセイ
ヒト組み替え、精製野生型Ｈｉｓ−Ｂ−Ｒａｆプロテインキナーゼの活性を、Ｂ−Ｒａｆの基質、ヒト組み替え、精製Ｈｉｓ−由来（タグ除去（ｄｅｔａｇｇｅｄ））ＭＥＫ１のリン酸化を測定する、酵素免疫測定吸着法（ＥＬＩＳＡ）のアッセイフォーマットを使用してインビトロで測定した。反応は、４０ｍＭ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸ヘミナトリウム塩（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．２Ｍ  ＮａＣｌ（１ｘＨＥＰＥＳバッファー）中での、種々の濃度の化合物を伴う、または伴わない、３８４ウェルプレートで合計反応液量が２５μＬでの、２．５ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ、０．１５μＭ  ＭＥＫ１および１０μＭアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）を利用した。Ｂ−Ｒａｆおよび化合物を、２５℃で１時間、１ｘＨＥＰＥＳバッファーにプレインキュベーションした。１ｘＨＥＰＥＳ中のＭＥＫ１およびＡＴＰを加えて反応を開始し、２５℃で５０分間インキュベーションし、１ｘＨＥＰＥＳバッファー中の１０μＬの１７５ｍＭ  ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）を加えて反応を停止した。その後、５μＬのアッセイ混合物を、５０ｍＭ  ＥＤＴＡの１ｘＨＥＰＥＳバッファー溶液に、１：２０に希釈し、３８４ウェル黒色高タンパク質結合プレートに移し、４℃で一晩インキュベーションした。プレートを０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）を含むトリス緩衝食塩水で洗浄し、５０μＬのＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）で１時間２５℃でブロッキングし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳＴ中に１：１０００に希釈した５０μＬのウサギポリクローナル抗−ホスホ−ＭＥＫ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を２時間２５℃でインキュベーションし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳＴ中に１：２０００に希釈した５０μＬのヤギ抗−ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ−結合抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を１時間２５℃でインキュベーションし、ＴＢＳＴで洗浄した。５０μＬの蛍光性ペルオキシダーゼ基質（Ｑｕａｎｔａｂｌｕ−Ｐｉｅｒｃｅ）を加え、４５〜６０分インキュベーションし、５０μＬのＱｕａｎｔａｂｌｕＳＴＯＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）を加えた。青色蛍光生成物をＴＥＣＡＮ  Ｕｌｔｒａプレートリーダーを使用して、励起３２５、放射４２０で検出した。データをグラフにし、ＩＣ５０をＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して計算した。
【００７３】
上記のインビトロアッセイで試験した場合、本発明の化合物は３０μＭ未満の活性を示した。例えば、以下の結果を得た：
【００７４】
【表１】
2009520784.tif 000012
【００７５】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００７６】
当該組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセル）、無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとしての非経口的注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、軟膏またはクリームとしての局所投与、または座剤としての直腸内投与に適した形であってもよい。
【００７７】
一般に、上記組成物は、慣用の賦形剤を使用しての慣用の方法により調製されうる。
式（Ｉ）の化合物は、通常、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位薬量で温血動物に投与されるであろう。また、これにより、通常、治療有効量が与えられる。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が用いられる。しかし、日薬量は、処置する対象、具体的な投与経路、および処置する疾患の重篤度に依存して必然的に変動するであろう。したがって、最適な用量は、具体的な患者を処置している実務者により決定されうる。
【００７８】
本発明のさらなる側面によれば、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００７９】
我々は、本発明において定義される化合物または医薬として許容なその塩が効果的な抗癌剤であり、その特性がそれらのＢ−Ｒａｆ阻害特性から生じると考えられることを見いだした。したがって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆ単独によりまたは部分的にＢ−Ｒａｆにより媒介される疾患または医学的状態の処置において有用であると考えられる。すなわち、当該化合物は、当該処置を必要とする温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果を創出するために使用されうる。
【００８０】
よって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害により特徴づけられる癌の処置方法を提供する。すなわち、当該化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害によって部分的に、またはそれ単独で媒介される抗癌効果を創出するために使用されうる。
【００８１】
限定はされないが、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌および肺癌を含む多くのヒトの癌において、Ｂ−Ｒａｆにおける変異の活性化が観察されていることから、本発明の当該化合物は、広い範囲の抗癌特性を有するであろうと考えられる。よって、本発明の化合物はこれらの癌に対する抗癌活性を有するであろうと考えられる。さらに、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓などの組織の、上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍などの一連の白血病、リンパ性悪性疾患および充実性腫瘍に対する活性を有するであろうと考えられる。特に、本発明の化合物は、例えば、皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有益に遅延させると考えられる。さらに具体的に、本発明の化合物、または医薬として許容なその塩は、Ｂ−Ｒａｆと関連するそれらの原発性および再発性充実性腫瘍、とりわけ、それらの増殖および拡散のためにＢ−Ｒａｆに有意に依存するそれらの腫瘍（例えば、皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の特定の腫瘍を含む）の増殖を阻害すると考えられる。特に、本発明の化合物は、メラノーマの処置において有用である。
【００８２】
よって、本発明のこの側面によれば、医薬として使用される、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造における、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００８３】
本発明のこの側面によれば、ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用するための医薬の製造における、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００８４】
本発明のさらなる特徴によれば、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置において使用するための医薬の製造における、本明細書で既に定義された式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００８５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出における、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００８６】
本発明のこの側面によれば、ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出における、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００８７】
本発明のさらなる特徴によれば、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置のための、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００８８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果を創出するための方法であって、有効量の既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、前記処置を必要とする動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００８９】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物における抗癌効果を創出するための方法であって、有効量の既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、前記処置を必要とする動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００９０】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物における、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置方法であって、有効量の本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、前記処置を必要とする動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００９１】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出に使用するための、医薬として許容される希釈剤または担体と共に、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用するための、医薬として許容される希釈剤または担体と共に、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物での、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置において使用するための、医薬として許容される希釈剤または担体と共に、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００９４】
本明細書で定義されるＢ−Ｒａｆ阻害処置は、単独療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。当該化学療法は、１以上の抗腫瘍剤の以下のカテゴリーを含んでもよい。
（ｉ）例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレアなど）；代謝拮抗剤（例えば、フルオロピリミジン（５−フルオロウラシルおよびテガフールなど）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの葉酸拮抗剤など）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなど）；抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイドなど）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アンサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンなど）などの臨床腫瘍学において使用される抗増殖薬／抗腫瘍薬およびその組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエグゼメスタン）およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの、細胞増殖阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテインナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤（当該阻害剤は、例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］および抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤などを含む）；
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害する薬剤（例えば、抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているような化合物）およびその他の作用機序により働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）などの血管新生阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）例えば、上記のターゲットを目的とするものなど（例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスなど）のアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法、ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ）アプローチ、および例えば多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるアプローチなどを含む、遺伝子療法アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるための生体外および生体内アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を使用するアプローチおよび抗−イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ；
（ｘ）例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール）およびその他の細胞周期チェックポイント（例えば、チェックポイントキナーゼ）の阻害剤；オーロラキナーゼおよび有糸分裂および細胞質分裂制御に関与するその他のキナーゼ（例えば、有糸分裂キナーゼ）の阻害剤；およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、細胞周期阻害剤；および
（ｘｉ）エンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニストおよびエンドセリンＡおよびＢアンタゴニスト（例えば、ＺＤ４０５４およびＺＤ１６１１（ＷＯ９６／４０６８１）、アトラセンタンおよびＹＭ５９８）を含む、エンドセリンアンタゴニスト。
【００９５】
当該組み合わせ処置は、処置の個々の要素の、同時の、連続のまたは別々の投薬により達成されうる。当該組み合わせ製剤には、本明細書に既に記載した薬量範囲内の本発明の化合物および他の医薬的に活性な薬剤がその認可された薬量範囲内で使用される。
【００９６】
治療用医薬におけるそれらの使用のほかに、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容なそれらの塩はまた、新たな治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＢ−Ｒａｆの阻害効果の評価のための、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【００９７】
上記のほかの医薬組成物、製法、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載された本発明の化合物の代替の態様および好ましい態様もまた適用される。
実施例
本発明は、ここで以下の非限定的実施例により説明される。そこで特に言及がなければ：
（ｉ）温度はセルシウス温度（℃）により示され；操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行った。
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒のエバポレーション（留去、濃縮）は減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までのバス温でロータリーエバポレーターを使用して行った。
（ｉｉｉ）一般に、反応の経過は、ＴＬＣで追跡した。反応時間は例示としてのみ示す。
（ｉｖ）最終生成物はプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／またはマススペクトルデータで確認された。
（ｖ）収率は例示としてのみ示され、必ずしも、十分なプロセス開発により得ることができるものではない。さらに原料が必要な場合は調製を繰り返して行った。
（ｖｉ）示されている場合は、ＮＭＲデータは、主な特徴的プロトンについてのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示され、特に言及がなければ溶媒としてパーデューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して、４００ＭＨｚで測定する。
（ｖｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有する。ＳＩ単位および記号を使用する。
（ｖｉｉｉ）溶媒の比率は容積：容積（ｖ／ｖ）の表現で示す。
（ｉｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した。示した場合は、イオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行った。ｍ／ｚの値を示す。一般に、親の質量を示すイオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である。
（ｘ）合成が、先の実施例に記載されたものと同様であると記載されている場合は、使用量は、先の実施例で使用されたものと同等のミリモル比である。
（ｘｉ）以下の略称を使用した：
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート；
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＤＩＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド；
ＭｅＣＮ      アセトニトリル；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸；
ＤＩＡＤ      ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート；
ＭｅＯＨ      メタノール。
（ｘｉｉ）「ＩＳＣＯ」は、ＩＳＣＯ、Ｉｎｃ（４７００  Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＵＳＡ）から得た製造者説明書にしたがって使用した、プレパックの１２ｇおよび４０ｇのシリカゲルカートリッジを用いる順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。および
（ｘｉｉｉ）「Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ」は、移動相として０．１％ＴＦＡを含む、水／ＭｅＣＮ中で、２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０の寸法で得られる、ＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを意味する。
（ｘｉｖ）Ｐａｒｒ水素添加装置またはＰａｒｒ振盪型水素添加装置は、触媒の存在下、５気圧（６０ｐｓｉｇ）までの圧力および８０℃までの温度で、水素で化学物質を処理するシステムである。
【００９８】
実施例１
４−［（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）アミノ］キナゾリン−７−カルボン酸
４−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−７−カルボン酸（方法７；０．１００ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０６２ｍｌ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍｌ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍｌ）中で合わせ、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）で精製した。
【００９９】
ＮＭＲ：１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、３Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ４６７。
【０１００】
実施例２〜３
以下の化合物を、適当な出発物質を利用して、実施例１の手法により調製した。
【０１０１】
【表２】
2009520784.tif 000013
【０１０２】
実施例４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法２４、３８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間９０℃に加熱した。減圧下、有機物を除去した。残った固体を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、８２ｍｇの固体を得た（９５％）。
【０１０３】
ＮＭＲ：１１．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ４８２。
【０１０４】
実施例５
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例４の手法により調製した。
【０１０５】
【表３】
2009520784.tif 000014
【０１０６】
実施例６
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のＮ−（３−｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例５；５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液および３０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を水素で処理した。当該混合物を２５℃で１２時間攪拌し、珪藻土を通して濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、３０ｍｇの固体を得た（７１％）。
【０１０７】
ＮＭＲ：１１．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ４６８。
【０１０８】
実施例７
３−（１−シアノシクロブチル）−Ｎ−｛３−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（方法８；９９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノシクロブチル）安息香酸（方法１７；６４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６６μＬ、０．９５４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。当該反応を５０℃で１２時間攪拌した。当該反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）およびＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下除去した。得られた固体を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、５７ｍｇ（３９％）を得た。
【０１０９】
ＮＭＲ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ４９４。
【０１１０】
実施例８〜１９
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例７の手法により調製した。
【０１１１】
【表４−１】
2009520784.tif 000015
【０１１２】
【表４−２】
2009520784.tif 000016
【０１１３】
【表４−３】
2009520784.tif 000017
【０１１４】
実施例２０
Ｎ−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−｛３−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例７０；８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オール（２８μｌ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｈ３Ｐ（８６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．９当量）の溶液を、Ａｒ雰囲気下０℃で、ＤＩＡＤ（６５μｌ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．９当量）で処理した。当該反応を２５℃に保って１２時間撹拌した。反応を１０％ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１０％ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）およびＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下除去した。得られた固体を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）および超臨界流体精製システムにより精製した。
【０１１５】
ＮＭＲ：１０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、５Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ５９６。
【０１１６】
実施例２１
Ｎ−［３−（７−ベンジルオキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド
イソプロパノール（１５ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−キナゾリン（１．８５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド（方法２４；２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。生成物をＭｅＯＨから再結晶し、２．６ｇの黄色固体を得た。
【０１１７】
ＮＭＲ：１１．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．３５（ｍ、１３Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ５２７。
【０１１８】
実施例２２
３−（｛６−メトキシ−４−［（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−アミニウムクロリド
ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛６−メトキシ−４−［（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］カーバメート（実施例３８；０．０６５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で４５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、目的の生成物を得た。
【０１１９】
ＮＭＲ：１１．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、５Ｈ）；ｍ／ｚ５２６。
【０１２０】
実施例２３
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド
イソプロパノール（１５ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン（方法３２；２ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法２４；２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間還流した。減圧下、有機物を除去し、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィー、その後、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、淡黄色固体を得た（２．１ｇ、６８％）。
【０１２１】
ＮＭＲ：１１．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．００−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ４５１。
【０１２２】
実施例２４〜３６
以下の化合物を、出発物質として適当な置換２−アミノ安息香酸を使用して、実施例２３の手法により調製した。
【０１２３】
【表５−１】
2009520784.tif 000018
【０１２４】
【表５−２】
2009520784.tif 000019
【０１２５】
実施例３８
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛６−メトキシ−４−［（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］カーバメート
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中のＮ−｛３−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例７０；１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロピル）カーバメート（方法２６；６１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を７０℃で１２時間加熱した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）およびＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、その後減圧下除去した。得られた固体を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製した。ｍ／ｚ６２６。
【０１２６】
実施例３９
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−｛［７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド
ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍｌ）中の４−（４−｛５−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニルアミノ｝−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６１；９６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、７５ｍｇ（９３％）の白色固体を得た。
【０１２７】
ＮＭＲ：１１．４０（ｓ、１ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８５−８．４５（ｍ、４Ｈ）、８．１０−７．３９（ｍ、９Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ５３４。
【０１２８】
実施例４０〜４４
以下の化合物を、適当なヒドロキシルを出発物質として使用して、実施例３９の手法により調製した。
【０１２９】
【表６−１】
2009520784.tif 000020
【０１３０】
【表６−２】
2009520784.tif 000021
【０１３１】
実施例４５
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−（３−｛７−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のＮ−｛３−［７−（２−ブロモ−エトキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド（実施例５８；９７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−イル−メタノール（２０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の混合物を１２時間還流した。不均一な当該混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。有機物を減圧下濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、５０ｍｇ（５０％）の白色固体を得た。
【０１３２】
ＮＭＲ：１１．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１５−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、７Ｈ）；ｍ／ｚ５６４。
【０１３３】
実施例４６
Ｎ−｛３−［７−（３−ブロモ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド
アセトン−１，４−ジオキサン−ＤＭＦ（５：１：１；１０ｍｌ）中の３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド（実施例６８；３００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２７７ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間還流した。不均一な当該混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、残渣をＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１１２ｍｇ（２９％）の淡黄色固体を得た。ｍ／ｚ５５８。
【０１３４】
実施例４７〜５２
以下の化合物を、実施例６８（実施例４７〜５１）および実施例３７（実施例５２）および適当なアルキルハライドを出発物質として使用して、実施例４６の手法により調製した。
【０１３５】
【表７−１】
2009520784.tif 000022
【０１３６】
【表７−２】
2009520784.tif 000023
【０１３７】
実施例５３
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛４−［（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］カーバメート
アセトン−１，４−ジオキサン−ＤＭＦ（５：１：１；１０ｍｌ）中の３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド（実施例６８；１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間還流した。不均一な当該混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。有機物を減圧下濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーで精製し、９０ｍｇ（６６％）の標題化合物を得た。ｍ／ｚ５９４。
【０１３８】
実施例５４
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−［３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（方法６２；８０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸（方法４８；７１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、８５ｍｇ（５８％）の白色固体を得た。
【０１３９】
ＮＭＲ：１１．５５（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ５０９。
【０１４０】
実施例５５
２−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−イソニコチンアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（方法６２；８１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、２−（１−シアノ−１−メチルエチル）イソニコチン酸（方法６０；５５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間攪拌した。有機物を減圧下除去し、未精製の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、４５ｍｇ（３４％）の黄色固体を得た。
【０１４１】
ＮＭＲ：１１．４６（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、２Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ４５２。
【０１４２】
実施例５６
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例５５の手法により調製した。
【０１４３】
【表８】
2009520784.tif 000024
【０１４４】
実施例５７
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド
イソプロパノール（３０ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン（方法３２；７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−ベンズアミド（方法５；９００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。有機物を減圧下除去し、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィー、およびその後の逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、１．１ｇ（８１％）の淡黄色固体を得た。
【０１４５】
ＮＭＲ：１１．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ４６９。
【０１４６】
実施例５８
Ｎ−｛３−［７−（２−ブロモ−エトキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド
アセトン−１，４−ジオキサン−ＤＭＦ（５：１：１；１０ｍｌ）中の３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド（実施例６８；１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（８６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間還流した。不均一な当該混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。有機物を減圧下濃縮し、残渣をＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、９７ｍｇ（７８％）の淡黄色固体を得た。
【０１４７】
ＮＭＲ：１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ５４４。
【０１４８】
実施例５９
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−（３−｛７−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のＮ−｛３−［７−（３−ブロモ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド（実施例４６；１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−イル−メタノール（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間還流した。不均一な当該混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨにより洗浄した。有機物を減圧下濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、７５ｍｇ（６５％）の白色固体を得た。
【０１４９】
ＮＭＲ：１１．５０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．８０−８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．０５−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７５−７．５０（ｍ、４ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．１５（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、７Ｈ）；ｍ／ｚ５７８。
【０１５０】
実施例６０
Ｎ−｛３−［７−（３−アミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛４−［（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］カーバメート（実施例５３；９０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。有機物を減圧下除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、６８ｍｇ（９１％）の白色固体を得た。
【０１５１】
ＮＭＲ：１１．１２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、７．９５−７．１６（ｍ、１２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ４９４。
【０１５２】
実施例６１
４−（４−｛５−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニルアミノ｝−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド（実施例６８；１５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（４０％トルエン溶液；１．７２ｍｍｏｌ、５当量）およびトリフェニルホスフィン（４５１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、２５℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を、まずＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより、その後、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび水）により精製し、９６ｍｇ（４４％）の淡黄色固体を得た。
【０１５３】
ＮＭＲ：８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．２０（ｍ、６Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ６３４。
【０１５４】
実施例６２〜６７
以下の化合物を、適当な中間体を使用して、実施例６１の手法により調製した。
【０１５５】
【表９】
2009520784.tif 000025
【０１５６】
実施例６８
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中のＮ−［３−（７−ベンジルオキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド（実施例２１；３．１３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下２５℃で撹拌した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、有機物を減圧下濃縮して、２．６ｇ（９９％）の淡黄色固体を得た。
【０１５７】
ＮＭＲ：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ４３７。
【０１５８】
実施例６９
Ｎ−［３−（７−アミノ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（７−ニトロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンズアミド（実施例３０；１．１８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、有機物を減圧下濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、８００ｍｇ（９０％）の目的生成物を得た。
【０１５９】
ＮＭＲ：１０．６０（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．００−６．６５（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）。
【０１６０】
実施例７０
Ｎ−｛３−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−オール（方法６；９００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２７ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（０．５５ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）により２５℃で１２時間処理した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）およびＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、その後、減圧下除去した。得られた残渣を、ＩＳＣＯシステム（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．４３ｇ（３０％）を得た。ｍ／ｚ４６９。
【０１６１】
出発物質の調製
方法１
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸
２−アミノテレフタル酸（６．９０ｇ、０．０３８  ｍｏｌ）およびホルムアミド（１４ｍｌ）の混合物を１８０℃で１２時間加熱した。反応を放冷し、アセトンを加えた。生じた析出物を減圧濾過で回収した（４．３８ｇ、６０％）。ｍ／ｚ１９１。
【０１６２】
方法２
４−クロロキナゾリン−７−カルボン酸
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸（方法１；１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド（１．３７ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物をＤＭＦ（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物をＡｒ雰囲気下２５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した。ｍ／ｚ２０９。
【０１６３】
方法３
４−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−カルボン酸
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−クロロキナゾリン−７−カルボン酸（方法２；１．１０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ニトロアニリン（９６０ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物をｉＰｒ２ＮＥｔ（１．４ｍｌ、７．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。反応混合物をＡｒ雰囲気下２５℃で１２時間攪拌した。生じた析出物を減圧濾過で回収した。ｍ／ｚ３２５。
【０１６４】
方法４
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法３の手法により調製した。
【０１６５】
【表１０】
2009520784.tif 000026
【０１６６】
方法５
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（方法２１；２．５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下２５℃で４８時間攪拌した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、有機物を減圧下濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、９００ｍｇ（３９．４％）の白色固体を得た。
【０１６７】
ＮＭＲ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ３１１。
【０１６８】
方法６
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法５の手法により調製した。
【０１６９】
【表１１】
2009520784.tif 000027
【０１７０】
方法７
４−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の４−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−カルボン酸（方法３；１．７１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および３０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を４５ｐｓｉの水素下で３時間Ｐａｒｒ水素添加装置内で振盪した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮し、目的の化合物を得た。ｍ／ｚ２９５。
【０１７１】
方法８
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法７の手法により調製した。
【０１７２】
【表１２】
2009520784.tif 000028
【０１７３】
方法９
３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のメチル−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１３．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（４．３３ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を７５℃で５時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、７．２ｇ（７０％）の無色の油状物を得た。
【０１７４】
ＮＭＲ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ１７５。
方法１０
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法９の手法により調製した。
【０１７５】
【表１３】
2009520784.tif 000029
【０１７６】
方法１１
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル（方法９；７．２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（６０％、４．９ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。ヨウ化メチルを０℃で滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、減圧下濃縮した。未精製の生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５．５ｇ（６６％）の無色の油状物を得た。
【０１７７】
ＮＭＲ：８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ２０３。
方法１２〜１５
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法１１の手法により調製した。
【０１７８】
【表１４】
2009520784.tif 000030
【０１７９】
方法１６
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１：１、１００ｍｌ）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル（方法１１；５．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２０ｍｌ）中の水酸化リチウム（１．９５ｇ）で処理した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。有機物を減圧下除去し、残渣を水で希釈し、その後１０％ＨＣｌでｐＨ＝１〜３に酸性化した。得られた白色固体（４．８３ｇ、９４％）を減圧濾過で回収した。
【０１８０】
ＮＭＲ：１３．００（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ１８９。
方法１７〜１９
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法１６の手法により調製した。
【０１８１】
【表１５】
2009520784.tif 000031
【０１８２】
方法２０
６−メトキシ−４−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−オール
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２．００ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ニトロアニリン（１．０１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で１２時間攪拌した。有機物を減圧下除去した。得られた固体をさらなる精製なしで利用した。ｍ／ｚ４１７。
【０１８３】
方法２１
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミン（１．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−安息香酸（方法５５；２．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間攪拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を減圧下濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．５ｇ（６９％）の黄色固体を得た。
【０１８４】
ＮＭＲ：８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ３４１。
【０１８５】
方法２２
３−イソプロピル安息香酸
ペンタン−エーテル（１：１）（８ｍｌ）中の１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液、５．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。反応を１５分間攪拌し、その後、反応混合物にＣＯ２（ｇ）をバブリングした。１０分後、反応を１０％ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）およびＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、その後、減圧下除去した。ｍ／ｚ１６５。
【０１８６】
方法２３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロアニリン（２．７４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法１６；３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａＣｌ（ｓａｔ）およびＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、得られた生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．４ｇ（５３％）を得た。
【０１８７】
ＮＭＲ：１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．９５（ｍ、６Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ３２３。
方法２４
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
ヒドラジン水和物（１００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）ベンズアミド（方法２３；４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の懸濁液を３時間加熱還流し、その後８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、有機物を減圧下除去した。残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．７ｇ（９１％）の橙色ガム状物を得た。
【０１８８】
ＮＭＲ：９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ２９３。
【０１８９】
方法２５
３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］安息香酸
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（２．６０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液をジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、３．３当量）で処理した。３０分後、反応を１０％ＨＣｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥した。有機物を減圧下除去し、１．８０ｇを得た（６５％）。ｍ／ｚ２２９。
【０１９０】
方法２６
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロピル）カーバメート
ＤＣＭ中のトリフェニルホスフィン（１１．２１ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９１ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＡｒ雰囲気下０℃でＩ２（５．４３ｇ、２１ｍｍｏｌ、０．７４当量）で処理した。５分後、ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（４．８８ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間攪拌し、１０％ＨＣｌでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）で洗浄した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）およびＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下除去した。残渣を、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．５４ｇ（７６％）を得た。ｍ／ｚ２８６。
【０１９１】
方法２７
２−メチル−２−（２−チエニル）プロパンニトリル
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のＮａＨ（０．９７４ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、２−チエニルアセトニトリル（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加することにより処理した。２５℃で５分間撹拌後、シリンジを通して反応混合物にヨウ化メチル（６．９１ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥した。有機物を減圧下除去し、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．０ｇ（８１％）の淡黄色油状物を得た。ｍ／ｚ１５２。
【０１９２】
方法２８
２−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＴＨＦ（５．８ｍｌ）中の２−メチル−２−（２−チエニル）プロパンニトリル（方法２７；０．２６０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液；１．２６ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加することにより処理した。得られた明黄色混合物を１時間攪拌し、シリンジを通してＤＭＦ（０．３３０ｍｌ、４．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−７８℃で６時間攪拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ）（２５ｍｌ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥した。有機物を減圧下除去し、０．２７１ｇ（８８％）の無色油状物を得た。ｍ／ｚ１８０。
【０１９３】
方法２９
５−（１−シアノ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．５ｍｌ）および２−メチル−２−ブテン（４．５ｍｌ）中の２−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−メチルプロパンニトリル（方法２８；０．２７１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＣｌＯ２（１．２２ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１．４５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）（７ｍｌ）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、その後、有機物を減圧下除去した。残渣をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥した。有機物を減圧下除去し、０．２６５ｇ（９０％）の白色固体を得た。ｍ／ｚ１９６。
【０１９４】
方法３０
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２０ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下２５℃で１６８時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、珪藻土を通して濾過した。有機物を減圧下除去し、明褐色の固体を得た。（１４．８５ｇ、８７．６％）。
【０１９５】
ＮＭＲ：７．６５（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ１６７。
方法３１
７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−メトキシエタノール（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（方法３０；４．８５ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）およびホルムアミジンアセテート（１８．４９ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）の混合物を還流下１２時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、０．０１Ｍアンモニア（１００ｍｌ）で希釈した。その後、混合物を２５℃で３０分撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。固体を０．０１Ｍアンモニアおよび水で洗浄した。生成物を高度の減圧により乾燥し、淡褐色の固体１１．５ｇ（７３％）を得た。
【０１９６】
ＮＭＲ：１２．１０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ１６７。
方法３２
４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン
７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（方法３１；１１．５ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を３．５時間加熱還流した。有機物を減圧下除去し、淡黄色の固体を得た（１３．８ｇ）。ｍ／ｚ１９５。
【０１９７】
方法３３〜４６
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法３２の手法により調製した。
【０１９８】
【表１６】
2009520784.tif 000032
【０１９９】
方法４７
４−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（方法５８；２５２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間攪拌した。不均一な当該混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、７２ｍｇ（４１％）の無色油状物を得た。
【０２００】
ＮＭＲ：８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ２６１。
方法４８
４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１：１；５ｍｌ）中の４−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（方法４７；７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）中の水酸化リチウム（２２ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。有機物を減圧下除去した。
【０２０１】
ＮＭＲ：１３．００（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ２４７。
方法４９
５−フルオロ−イソフタル酸
３−フルオロ−５−メチル−安息香酸（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（８．２２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を水（２００ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を還流下で１２時間加熱した。その後、高温の反応混合物を、珪藻土を通して濾過した。得られた溶液を２５℃に冷却し、その後ＨＣｌ（ｃｏｎｃ）で酸性化した。得られた固体を減圧濾過により回収し、２．４ｇ（１００％）を得た。
【０２０２】
ＮＭＲ：８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）。
方法５０
５−フルオロイソフタル酸ジメチルエステル
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の５−フルオロイソフタル酸（方法４９；１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を濃硫酸（ｃｏｎｃ）（０．２５ｍｌ）で処理した。その後、反応混合物を１２時間還流した。有機物を減圧下除去し、その後、残渣をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、その後、減圧下濃縮して、１．２５ｇ（８３％）を白色固体として得た。
【０２０３】
ＮＭＲ：８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）。
方法５１
３−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−フルオロイソフタル酸ジメチルエステル（方法５０；３０１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で水素化リチウムアルミニウム（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物（１２０ｍｇ、５０％）を得た。
【０２０４】
ＮＭＲ：７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）。
方法５２
３−フルオロ−５−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（方法５１；１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でメタンスルホニルクロリド（１４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。有機物を減圧下除去し、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物（１６６ｍｇ、９７％）を得た。
【０２０５】
ＮＭＲ：７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）。
方法５３
３−シアノメチル−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル（方法５２；５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、シアン化ナトリウム（１９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０ｍｇ）で処理した。反応混合物を６５℃で２時間攪拌した。不均一な当該混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。有機物を減圧下濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物（３０ｍｇ、８１．７％）を得た。
【０２０６】
ＮＭＲ：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）。
方法５４
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の３−シアノメチル−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（方法５３；１．７ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物；１．０５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１２．４９ｇ、５．４９ｍｌ、８７．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２５℃で５時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．９４ｇ（１００％）の無色の油状物を得た。
【０２０７】
ＮＭＲ：７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。
方法５５
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−安息香酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１：１；５０ｍｌ）中の３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（方法５４；１．９４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）中の水酸化リチウム（６３３ｍｇ、２６．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。有機物を減圧下除去し、その後、Ｈ２Ｏを加えた。その後、反応を１０％ＨＣｌで酸性化し、得られた固体を減圧濾過により回収し、白色固体として１．８ｇ（１００％）を得た。
【０２０８】
ＮＭＲ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。
方法５６
３−シクロプロピル−５−フルオロ安息香酸
トルエン−Ｈ２Ｏ（２５：１、３１ｍｌ）中の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．１８ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＫ３ＰＯ４（７．７６ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ、８．０当量）をＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．０５ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）で処理した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応を１０％ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）およびＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下除去した。ｍ／ｚ１８１。
【０２０９】
方法５７
４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ＤＭＳＯ中の水酸化カリウム（８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のスラリーを、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸（３０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を１５分間攪拌し、氷浴で冷却した。ヨウ化メチル（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の添加後に、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（ｓａｔ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下濃縮し、３２７ｍｇ（１００％）を得た。
【０２１０】
ＮＭＲ：８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ２１８。
方法５８
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ＣＣｌ４（１０ｍｌ）中の４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（方法５７；３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（触媒量）の懸濁液を３時間加熱撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、シリカゲルを通して濾過した。有機物を減圧下除去し、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２５２ｍｇ（５６．５％）の無色油状物を得た。
【０２１１】
ＮＭＲ：７．７０−８．２５（ｍ、３Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ２９７。
方法５９
２−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル
トルエン（３０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパンニトリル（２．４８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムヘキサメチルジシラジド（１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応を１時間還流した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．８７０ｇ（６０％）の無色油状物を得た。ｍ／ｚ１６１。
【０２１２】
方法６０
２−（１−シアノ−１−メチルエチル）イソニコチン酸
Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中の２−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル（方法５９；０．８７０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃でＫＭｎＯ４（４．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応を２時間加熱還流し、その後、珪藻土を通して濾過した。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを４に調整し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７００ｇ（６８％）の白色固体を得た。ｍ／ｚ１９１。
【０２１３】
方法６１
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法６０の手法により調製した。
【０２１４】
【表１７】
2009520784.tif 000033
【０２１５】
方法６２
Ｎ３−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン（方法６３；４．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の懸濁液を水素雰囲気下２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧下５ｍＬまで濃縮した。当該溶液にＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加え、得られた固体を減圧濾過により回収し、２．５ｇ（６０．２％）の黄色固体を得た。ｍ／ｚ２８０。
【０２１６】
方法６３
（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン
イソプロパノール（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン（方法３２；３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、生じた析出物を減圧濾過で回収した。固体をエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、４．６ｇ（９８．９％）の淡黄色固体を得た。
【０２１７】
ＮＭＲ：１１．５５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ３１０。
【０２１８】
方法６４
エチル  ３−ホルミル−４−オキソブタノエート
無水ジエチルエーテル中のギ酸エチル（１０．０ｇ、３６７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（１．８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、エチル  ３−エトキシ−３−メトキシプロパノエート（７．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間攪拌し、その後、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その後、水層を０％ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。未精製の生成物（３．３ｇ、５７％）を直接使用した。
【０２１９】
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１．２９（ｔ、３Ｈ）、４．２４（ｑ、２Ｈ）、９．０８（ｓ、２Ｈ）。
方法６５
エチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のエチル  ３−ホルミル−４−オキソブタノエート（方法６４；３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（４６５μＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩で処理した。反応を２５℃で１２時間攪拌した。減圧下ＥｔＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再度溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯシステム（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、３２７ｍｇ（７６％）の油状物を得た。
【０２２０】
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１．２９−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
方法６６
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１：１、８ｍｌ）中のエチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（方法６５；３２７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物にＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、得られた溶液を１０％ＨＣｌで酸性化した。有機物をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下濃縮して、２１７ｍｇ（７８％）を得た。ｍ／ｚ１６８。
【０２２１】
方法６７
５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液をナトリウムメトキシド（８９０ｍｇ、１６．４７ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、その後９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム（１００ｍｌ）に注ぎ、生じた析出物を減圧濾過で回収して、白色の固体（１．１３ｇ、１００％）を得た。
【０２２２】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ：２０６。
【０２２３】
方法６８
３−フルオロ−５−イソプロピル安息香酸
ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の３−シクロプロピル５−フルオロ安息香酸（４５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（２０ｍｇ）を４５ｐｓｉの水素雰囲気下、Ｐａｒｒ水素添加装置内で３時間振盪した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮して、目的の化合物を得た（４００ｍｇ、８８％）。ｍ／ｚ１８１。
【０２２４】
方法６９
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
メタノール（２０ｍｌ）中のＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（方法７０）（３．７ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（３７０ｍｇ）を４０ｐｓｉＨ２雰囲気下で３時間振盪した。その後、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧下溶媒を除去した。残渣を３０ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液に溶解させ、減圧下溶媒を除去し、標題の化合物（３．６６ｇ、９７％）を得た。ｍ／ｚ２９５。
【０２２５】
方法７０
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２．７０ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６５ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロアニリン（１．９ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．４ｍｌ、３８．８５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下除去し、標題の化合物を淡黄色固体として得た（３．７０ｇ、８８％）。ｍ／ｚ３２５。
【国際調査報告】
2009520784.tif 000044
2009520784.tif 000045
2009520784.tif 000046