(57)【要約】本発明は、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)のモジュレーターであるN-ヒドロキシアミジノ化合物、および癌およびその他の疾患の治療に関するその医薬組成物およびそれを用いる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Iaの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:  
【化１】
2009520817.tif 000172
Ia
［式中:
Uは、N、O、S、CR’、またはNR’’;
VおよびWは、 それぞれ独立に、N、O、S、CR2、またはNR3、ここで、U、V、およびWを含む5員環は芳香族ヘテロ環;
Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい： Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
Rは、H、C(O)R5、C(O)OR6、またはC(O)NR6aR6b;
RAおよびRBは、 以下から独立に選択される： H、F、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
あるいはRAおよびRBは、 それらが結合している炭素原子と共に、それぞれ以下から独立に選択される1、2、または3の置換基によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-、または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
あるいはRAおよびRBは、それらが結合している炭素原子と共に、C=CH2 基を形成する;
Qは、ORQ、OC(O)RQ、OC(O)NR4RQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、NR4C(O)ORQ、NR4S(O)RQ、NR4S(O)2RQ、NR4C(=NRi)NR4RQ、SRQ、 S(O)RQ、S(O)NR4RQ、S(O)2RQ、S(O)2NR4RQ、C(O)RQ、C(O)ORQ、C(O)NR4RQ、ハロ、シアノ、アジド、またはニトロ;
あるいはQは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル：ハロ、C1-4 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2;
RQは、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2;
あるいはR4およびRQは、 それらが結合しているN原子と共に、 それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい  4-20 員環ヘテロシクロアルキル基または5-20 員環ヘテロアリール基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、 Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2;
Cy、Cy1、および Cy2は、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R1は、HまたはC1-4 アルキル;
R2は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノ;
R3は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル;
R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C(O)-R4a、SO2-R4a、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい： ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4;
R4aは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R5およびR6は、それぞれ、以下から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよいH、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される：ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
R6aおよびR6bは、それぞれ、以下から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよいH、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される：ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
Ra、Ra1、Ra3、Ra4、およびRa5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、 ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb3、Rb4、およびRb5は、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Ra2は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy2、またはCy2-(C1-6 アルキル)-、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい ： ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、Rb2、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5;
Rb2は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、Cy2、または Cy2-(C1-6 アルキル)-、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、またはアリール は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5;
RcおよびRdは、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rdは、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;   
Rc1およびRd1は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc2およびRd2は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy2 およびCy2-(C1-6 アルキル)- から独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい ： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
あるいはRc2およびRd2は、 それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい 4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する：Cy2、Cy2-(C1-6 アルキル)-、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
Rc3 および Rd3は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいは Rc3 および Rd3は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc4およびRd4は、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc4およびRd4は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc5およびRd5は、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc5およびRd5は、 それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、およびRe5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される;
Rf、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、およびRf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される;
Riは、H、CN、C(O)NH2、または NO2;  
R’は、H、ハロ、C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、またはS(O)2NRc3Rd3; ここで該 C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい： CN、NO2、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R’’は、H、C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、またはS(O)2NRc3Rd3; ここで該 C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい：CN、NO2、Cy、-(C1-6 アルキル)-Cy、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;そして、
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10］。
【請求項２】
VがOである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
UがNである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
WがNである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
UおよびWが共にNである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
UおよびWが共にNであり、VがOである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
U、VおよびWの少なくとも１つがNである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
U、VおよびW の少なくとも１つがNであり、U、V、およびWのもう１つがOまたはSである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Aが、それぞれ以下から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい。
【請求項１０】
Aが以下から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい。
【請求項１１】
Aがハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニル である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Aがハロ、C1-6 アルキル、およびC1-6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Qが H、CN、ORQ、OC(O)NR4RQ、C(O)ORQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、NR4C(O)ORQ、NR4S(O)2RQ、またはOC(O)NR4RQである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Qが、ORQ、OC(O)NR4RQ、またはNR4RQである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
QがORQである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
QがNR4RQである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
QがNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、 それぞれ、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい 4-20 員環ヘテロシクロアルキル基または5-20 員環ヘテロアリール基を形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
QがNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい5-20 員環ヘテロアリール基を形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
QがNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、1 または2のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2により置換されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリル、またはイミダゾリル基を形成する請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
Q がNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、およびNRc2Rd2から選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよいテトラゾリル 基を形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
Q がNR4RQであり、 R4 およびRQが それらが結合しているN原子と共に、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい 5-または6-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
QがNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、 ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル、または1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
RQがH、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
RQがハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキルである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
RQが それぞれ、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
R4がH、C1-4 アルキル、C(O)-R4a、SO2-R4a、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-4 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
R4がHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
RAおよびRBが、 H、F、およびC1-6 アルキルから独立に選択される請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
RAおよびRBが、共に Hである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
R1がHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
RがHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３２】
R2がHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３３】
R3がHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
pが1、2、3、4 または 5である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３５】
pが1または2である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３６】
pが1である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３７】
式 Iを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩: 
【化２】
2009520817.tif 000173
I。
【請求項３８】
式 IIaを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化３】
2009520817.tif 000174
IIa。
【請求項３９】
式 IIを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化４】
2009520817.tif 000175
II。
【請求項４０】
式 IIIを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩
【化５】
2009520817.tif 000176
III。
【請求項４１】
以下から選択される請求項 1の化合物およびその医薬上許容される塩:
N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-フラザン-3-カルボキサミジン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(フェノキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル フェニルカルバメート;
4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(3-クロロフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(2-メトキシフェノキシ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(3-シアノフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(3,4-ジメトキシフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
{4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル フェニルカルバメート;
{4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル イソプロピルカルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(ジメチルアミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(イソキサゾール-3-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[(2-クロロベンジル)アミノ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(4-フェニルブチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルメチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
3-(4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(メチルスルホニル)(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-{4-[N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-カルバムイミドイル]-フラザン-3-イルメチル}-ベンズアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(3-フェニル-ウレイド)-メチル]-フラザン-3-カルボキサミジン;
4-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-フラザン-3-カルボキサミジン;
ベンジル({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)カルバメート;
N-(3-シアノフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(1H-テトラゾール-5-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
{4-[({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}酢酸;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-ピリジン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(1,3-チアゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[4-(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
{4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル ジメチルカルバメート;
4-{[4-(アミノスルホニル)フェノキシ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[({2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル}アミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
{4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル モルホリン-4-カルボキシラート;
2-[4-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メトキシ)フェニル]アセトアミド;
4-(アミノメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]- N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]- N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-ベンジル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-ベンジル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
[2-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-2H-テトラゾール-5-イル]酢酸;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シアノメチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピリジン-4-イル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[4-(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}メチル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[5-(メチルチオ)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[5-(メチルチオ)-1H-テトラゾール-1-イル]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-フェニル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2H-テトラゾール-2-イル}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピリジン-3-イル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピロリジン-1-イル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-テトラゾール-1-イル}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピリジン-2-イル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピロリジン-1-イル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[5-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-テトラゾール-1-イル}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[5-(4-フルオロフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({5-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-2H-テトラゾール-2-イル}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-テトラゾール-2-イル}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({5-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-テトラゾール-1-イル}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]エチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[2-(2-メチルピペリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-ピペラジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[2-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-メチル-2-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-メチル-2-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(ピペリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)エチル]-アミノ}-メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(ピペリジン-3-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(ピロリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-2-メチルプロパンアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-2,2-ジメチルプロパンアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-2-フェニルアセトアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-3-フェニルプロパンアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[({[(2-フェニルエチル)-アミノ]カルボニル}-アミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(イソプロピルアミノ)-カルボニル]アミノ}-メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)モルホリン-4-カルボキサミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)アセトアミド;
メチル ({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)カルバメート;
イソブチル ({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)カルバメート;
ベンジル ({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)カルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[(エチルスルホニル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(5-{[({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)アミノ]スルホニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[({5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル}スルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
エチル 3-4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルプロパノアート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
5-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド; 
4-[(アミノスルホニル)アミノ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-([(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノメチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-([(メチルアミノ)-スルホニル]アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[(アミノカルボニル)アミノ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-([(tert-ブチルアミノ)カルボニル]アミノメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-([(3-モルホリン-4-イルプロピル)スルホニル]アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(ピペリジン-4-イルスルホニル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
4-[([1-(アミノスルホニル)ピペリジン-4-イル]スルホニルアミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-([(1-アセチルピペリジン-4-イル)スルホニル]アミノメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
4-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[(5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[(5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
4-[({(E/Z)-[(アミノカルボニル)イミノ][(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-({[(E/Z)-アミノ(ニトロイミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
4-({[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[2-(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[2-(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)エチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド ビス(トリフルオロアセテート); 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-ビニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-チオモルホリン-4-イルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{2-[イソプロピル(メチル)アミノ]エチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-{2-[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-{[(アミノスルホニル)アミノ]メチル}-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-{[(アミノスルホニル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-N’-シアノモルホリン-4-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[({(E/Z)-[(アミノカルボニル)イミノ][(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[((E/Z)-(シアノイミノ){[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[((E/Z)-(シアノイミノ){[2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-{[((E/Z)-[(アミノカルボニル)イミノ]{[2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(イソプロピルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-メトキシ-1-メチルエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[((E/Z)-(シアノイミノ){[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド ビス(トリフルオロアセテート); 
4-({[(E/Z)-アミノ(シアノイミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(エチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(エチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(エチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-({[(E/Z)-アミノ(シアノイミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-({[(E/Z)-アミノ(シアノイミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(イソプロピルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(エチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N’-ヒドロキシ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド トリフルオロアセテート; 
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート; 
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド; 
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート; 
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド; 
5-アミノ-N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミド;
5-アミノ-N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド; 
4-(アミノメチル)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-(アミノメチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
[1-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-テトラゾール-5-イル]酢酸; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロピル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)プロピル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-{3-[(アミノスルホニル)アミノ]プロピル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-{[(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノ}プロピル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
4-[(3-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[(5-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート; 
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-({[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-{[(アミノスルホニル)アミノ]メチル}-N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-{[ビス(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-{[(6-アミノヘキシル)アミノ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
5-[({6-[({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)アミノ]ヘキシル}アミノ)カルボニル]-2-(7-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル)安息香酸; 
N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-[2-(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド; 
4-{2-[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド。
【請求項４２】
請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項４３】
インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼと請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含むインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼの活性を調節する方法。
【請求項４４】
該調節が阻害である請求項 43の方法。
【請求項４５】
患者に有効量の請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む患者における免疫抑制を阻害する方法。
【請求項４６】
患者に治療上有効量の請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における癌、ウイルス感染症、抑欝、神経変性疾患、外傷、加齢による白内障、臓器移植拒絶反応、または自己免疫疾患を治療する方法。
【請求項４７】
抗ウイルス剤、化学療法薬、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法、またはチロシンキナーゼ阻害剤を投与することをさらに含む請求項 46の方法。
【請求項４８】
患者に治療上有効量の請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む患者における黒色腫の治療方法。
【請求項４９】
化学療法薬、放射線、抗腫瘍ワクチン、またはサイトカイン療法をさらに投与することを含む請求項 48の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)のモジュレーター、ならびにその組成物および医薬方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
トリプトファン (Trp)は、タンパク質、ナイアシンおよび神経伝達物質 5-ヒドロキシトリプタミン (セロトニン)の生合成に必要な必須アミノ酸である。酵素、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (INDOまたはIDOとしても知られる)は、L-トリプトファンのN-ホルミル-キヌレニンへの分解における第一段階かつ律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IDO 活性に起因するTrpの枯渇は顕著なガンマインターフェロン (IFN-γ)-誘導性抗菌エフェクター機構である。IFN-γ 刺激はIDOの活性化を誘導し、それがTrpの枯渇を導き、それによって、Trp-依存性細胞内病原体、例えば、 Toxoplasma gondiiおよびChlamydia trachomatisの増殖を抑止する。IDO 活性はまた、多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有しており、IDO 誘導が同種間腫瘍の拒絶の際にインビボで観察されており、この酵素の腫瘍拒絶工程における可能性のある役割を示している (Daubener、et al.、1999、Adv. Exp. Med. Biol.、467: 517-24; Taylor、et al.、1991、FASEB J.、5: 2516-22)。
【０００３】
末梢血リンパ球(PBL)と共培養されたHeLa 細胞が、IDO 活性の上方制御を介して免疫抑制性表現型を獲得することが観察された。インターロイキン-2 (IL2)での処理によるPBL 増殖の低下は、PBLによるIFNG 分泌に応答して腫瘍細胞により放出されたIDOに起因すると考えられていた。この効果は特異的IDO阻害剤である1-メチル-トリプトファン (1MT)による処理により逆転した。腫瘍細胞におけるIDO 活性は、抗腫瘍応答を損なう役割を果たしている可能性があると提案された(Logan、et al.、2002、Immunology、105: 478-87)。
【０００４】
最近、Trp 枯渇の免疫調節性の役割が注目を集めるようになってきた。いくつかの証拠により、IDOが免疫寛容の誘導に関与していることが示唆されている。哺乳類の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究により、IDOを発現する細胞は、T-細胞応答を抑制し、寛容を促進することが出来ることが示された。Trp 異化の加速が、細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害、例えば、感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患およびAIDS、ならびに妊娠中において観察されている。例えば、IFNのレベル上昇および尿中 Trp 代謝産物のレベル上昇が自己免疫疾患において観察された;自己免疫疾患において起こっている全身的または局所的Trp枯渇が、これら疾患の変性および消耗性症候に関連している可能性があると提案されている。この仮説を支持して、高レベルの IDOが関節炎関節の滑膜から単離された細胞において観察された。IFNもヒト免疫不全ウイルス(HIV)患者において上昇しており、IFNのレベル上昇は悪化予後と関連している。したがって、IDOはHIV 感染症によって慢性的に誘導され、日和見性感染症によってさらに上昇すること、およびTrpの慢性的欠損が、悪液質、認知症および下痢およびおそらくはAIDS 患者の免疫抑制の原因である機構を惹起することが提案された(Brown、et al.、1991、Adv. Exp. Med. Biol.、294: 425-35)。この目的のため、IDO 阻害が、ウイルス-特異的T細胞レベルを上昇させ、同時にHIVのマウスモデルにおいてウイルスに感染したマクロファージの数を低減させることができることが最近示された(Portula et al.、2005、Blood、106:2382-90)。
【０００５】
IDOは子宮内での胎児の拒絶を妨げる免疫抑制プロセスに役割を果たしていると考えられている。40年以上前に、妊娠中に、遺伝的に異なる哺乳類の受胎産物が組織移植免疫学による予測に反して生存することが観察された (Medawar、1953、Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38)。 母体と胎児の解剖学的分離および胎児の抗原的未熟性だけでは胎児同種移植片生存を完全に説明することは出来ない。母体の免疫学的寛容に最近注目がなされている。ヒトシンシチウム栄養芽層細胞によって発現されるIDOおよび全身トリプトファン濃度は正常の妊娠中に低下するため、母体と胎児のインターフェイスにおけるIDO 発現が、胎児同種移植片の免疫拒絶を防ぐために必要であると仮定された。この仮定を試験するために、妊娠中マウス (同系間または同種間胎児を有する)を1MTに曝したところ、すべての同種間受胎産物の迅速なT 細胞-誘導性拒絶が観察された。したがって、トリプトファンを異化することにより、哺乳類受胎産物は、T-細胞活性を抑制し、拒絶から自身を防御しており、マウス妊娠中のトリプトファン異化の阻害は母体のT 細胞に胎児同種移植片拒絶を起こさせたようである (Munn、et al.、1998、Science 281: 1191-3)。
【０００６】
IDOによるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫抵抗性機構のさらなる証拠が、ほとんどのヒト腫瘍が構成的にIDOを発現するという観察、およびIDO の免疫原性マウス腫瘍細胞による発現が、あらかじめ免疫された(preimmunized) マウスによるその拒絶を妨げるという観察から得られている。この効果には腫瘍部位における特異的T細胞の蓄積の欠損が伴い、この効果はマウスのIDO阻害剤による全身処置により、検知可能な毒性をもたらさずに部分的に逆転しうる。したがって、癌患者の治療的ワクチン接種の有効性は、IDO 阻害剤の同時投与により改良されうることが示唆された(Uyttenhove et al.、2003、Nature Med.、9: 1269-74)。IDO 阻害剤である、1-MTは、化学療法薬と協同してマウスにおける腫瘍増殖を低減させることが出来ることも示され、IDO 阻害はまた、従来の細胞障害療法の抗腫瘍活性を増強しうることが示唆される(Muller et al.、2005、Nature Med.、11:312-9)。
【０００７】
腫瘍に対する免疫学的無応答性に寄与する１つの機構は免疫寛容原性宿主 APCによる腫瘍抗原の提示であり得る。CD123 (IL3RA) およびCCR6 を共発現しT-細胞増殖を阻害するヒト IDO-発現抗原提示細胞(APC)のサブセットも記載されている。成熟および非成熟 CD123-陽性樹状細胞の両方がT-細胞活性を抑制し、このIDO 抑制活性は1MTによりブロックされた (Munn、et al.、2002、Science 297: 1867-70)。マウス腫瘍-流入領域リンパ節 (TDLN)は、構成的に免疫抑制性レベルのIDOを発現する形質細胞様樹状細胞(pDC)のサブセットを含むということも示された。リンパ節細胞の0.5%のみを構成するにも拘わらず、インビトロでかかるpDCは、pDC自体によって提示される抗原に対するT 細胞応答を強力に抑制し、また優性的に、非抑制性 APCによって提示されるサードパーティー抗原に対するT 細胞応答を抑制した。pDC集団のなかで、機能性 IDO-媒介サプレッサー活性の大部分はB-系統マーカー CD19を共発現するpDCの新規なサブセットにより分離された。したがって、TDLNにおけるpDCによるIDO-媒介抑制は、宿主抗腫瘍 T細胞応答を強力に抑制する局所微小環境を作っていると仮定された(Munn、et al.、2004、J. Clin. Invest.、114(2): 280-90)。
【０００８】
IDOは、トリプトファン、セロトニンおよびメラトニンのインドール部分を分解し、キヌレニンと総称される向神経活性および免疫調節性代謝産物の産生を開始する。樹状細胞(DC)により発現されるIDOは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促進性キヌレニンを上昇させることにより、T-細胞増殖および生存に大幅に影響を与えうる。DC におけるIDO 誘導は、調節性 T 細胞により駆動される欠損(deletional)寛容の共通の機構であり得る。かかる免疫寛容原性応答は様々な生理病理学的状態において作動していると予測できるため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は免疫系および神経系の間の重要なインターフェイスを表している可能性がある (Grohmann、et al.、2003、Trends Immunol.、24: 242-8)。持続性の免疫活性化状態において、遊離血清 Trpのアベイラビリティーは低減し、セロトニン産生の低減の結果、セロトニン作動性機能にも影響が及びうる(Wirleitner、et al.、2003、Curr. Med. Chem.、10: 1581-91)。
【０００９】
興味深いことに、インターフェロン-αの投与は、精神神経性副作用、例えば、うつ病性症候および認知機能の変化を誘導することが観察されている。セロトニン作動性神経伝達に対する直接の影響がかかる副作用に寄与している可能性がある。さらに、IDO 活性化はセロトニン (5-HT) 前駆体であるトリプトファンレベルの低下を導くので、IDOは中枢5-HT合成の低下によりかかる精神神経性副作用において役割を果たしている可能性がある。さらに、キヌレニン代謝産物、例えば、 3-ヒドロキシ-キヌレニン (3-OH-KYN)およびキノリン酸 (QUIN)は脳機能に対する毒性作用を有する。3-OH-KYNは活性酸素種 (ROS)の産生の上昇により酸化ストレスを生み出すことができ、QUINは海馬 N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体の過剰刺激をもたらし得、それによってアポトーシスおよび海馬萎縮が導かれる。NMDA 過剰刺激により起こされるROS 過剰産生および海馬萎縮の両方が抑欝と関連していた(Wichers and Maes、2004、J. Psychiatry Neurosci.、29: 11-17)。したがって、IDO 活性は抑欝において役割を果たしている可能性がある。
【００１０】
IDOの低分子阻害剤が、例えば上記のようなIDO-関連疾患の治療または予防のために開発されている。例えば、PCT 公開 WO 99/29310号は、トリプトファンおよびトリプトファン代謝産物の局所細胞外濃度をIDO阻害剤、例えば、 1-メチル-DL-トリプトファン、p-(3-ベンゾフラニル)-DL- アラニン、p-[3 -ベンゾ(b)チエニル] -DL-アラニン、および6-ニトロ-L-トリプトファン)を用いて変化させることを含むT 細胞-媒介免疫を変化させる方法を報告している(Munn、1999)。WO 03/087347は欧州特許 1501918としても公表されており、T 細胞寛容の上昇または低下のための抗原-提示細胞の作成方法を報告している(Munn、2003)。インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 阻害活性を有する化合物はWO 2004/094409においても報告されている;米国特許出願公開第 2004/0234623は、癌または感染症を患う対象を、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤をその他の治療法と組合せて投与することにより治療する方法に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
免疫抑制、腫瘍抵抗性および/または拒絶、慢性感染症、HIV-感染症、AIDS (その症状、例えば、悪液質、認知症および下痢を含む)、自己免疫疾患または障害(例えば、関節リウマチ)、および免疫学的寛容および子宮内での胎児の拒絶の防止におけるIDOの役割を示す実験データに鑑み、IDO 活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目的とした治療薬が望まれている。IDOの阻害剤はT 細胞の活性化に利用することが出来、それゆえ、T 細胞が妊娠、悪性腫瘍またはウイルス、例えば、 HIVにより抑制されている場合にT 細胞活性化を促進することができる。IDOの 阻害は、神経学的または精神神経性疾患または障害、例えば、抑欝の患者のための重要な治療戦略でもあり得る。本明細書に開示する化合物、組成物および方法はIDO モジュレーターの現在の必要性を満たすことを助ける。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、とりわけ、式 Iaの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:
【化１】
2009520817.tif 000002
Ia
［式中、構成メンバーは明細書中に提供する］。
【００１３】
本発明はさらに、式 Iaの化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、式 Iaの化合物またはその医薬上許容される塩とIDOとを接触させることを含むIDOの酵素活性を調節する方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、患者に治療上有効量の式 Iaの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、IDO-関連疾患、例えば、癌、ウイルス感染症および抑欝の治療方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、哺乳類に有効量の式 Iaの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化させる方法を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、患者に有効量の式 Iaの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における免疫抑制、例えば、 IDO-媒介免疫抑制を阻害する方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、治療における使用のための式 Iaの化合物を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、治療における使用のための医薬の調製における使用のための式 Iaの化合物を提供する。
【００２０】
詳細な説明
本発明は、式 Iaを有するIDOのモジュレーターである化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:
【化２】
2009520817.tif 000003
Ia
［式中:
Uは、N、O、S、CR’、またはNR’’;
VおよびWは、それぞれ独立に、N、O、S、CR2、またはNR3、ここでU、V、およびWを含む5員環は、芳香族ヘテロ環;
Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される 1、2または3の置換基によって置換されていてもよい：Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
Rは、H、C(O)R5、C(O)OR6、またはC(O)NR6aR6b;
RAおよびRBは、 H、F、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
あるいはRAおよびRBは、それらが結合している炭素原子と共に、それぞれ以下から独立に選択される1、2、または3の置換基によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-、または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
あるいはRAおよびRBは、それらが結合している炭素原子と共に、C=CH2 基を形成する;
Qは、ORQ、OC(O)RQ、OC(O)NR4RQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、NR4C(O)ORQ、NR4S(O)RQ、NR4S(O)2RQ、NR4C(=NRi)NR4RQ、SRQ、 S(O)RQ、S(O)NR4RQ、S(O)2RQ、S(O)2NR4RQ、C(O)RQ、C(O)ORQ、C(O)NR4RQ、ハロ、シアノ、アジド、またはニトロ;
あるいはQは、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル：ハロ、C1-4 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2;
RQは、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、1、2、3、4、または5の以下から独立に選択される置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2;
あるいはR4およびRQは、それらが結合しているN原子と共に、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい4-20 員環ヘテロシクロアルキル基または5-20 員環ヘテロアリール基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、 Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2;
Cy、Cy1、および Cy2は、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R1は、HまたはC1-4 アルキル;
R2は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノ;
R3は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル;
R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C(O)-R4a、SO2-R4a、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4;
R4aは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R5およびR6は、それぞれ、以下から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよいH、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される：ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
R6aおよびR6bは、それぞれ、以下から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される：ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
Ra、Ra1、Ra3、Ra4、およびRa5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb3、Rb4、およびRb5は、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Ra2は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy2、またはCy2-(C1-6 アルキル)-、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、Rb2、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5;
Rb2は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、Cy2、またはCy2-(C1-6 アルキル)-、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、またはアリール は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5;
RcおよびRdは、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rdは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc1およびRd1は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc2およびRd2は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy2 およびCy2-(C1-6 アルキル)- から独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
あるいはRc2およびRd2は、 それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する：Cy2、Cy2-(C1-6 アルキル)-、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
Rc3 および Rd3は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc3 および Rd3は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc4およびRd4は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc4およびRd4は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいは Rc5およびRd5は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、およびRe5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される;
Rf、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、およびRf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される;
Riは、H、CN、C(O)NH2、またはNO2;
R’は、H、ハロ、C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、またはS(O)2NRc3Rd3; ここで該 C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい：CN、NO2、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R’’は、H、C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、またはS(O)2NRc3Rd3; ここで該 C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい：CN、NO2、Cy、-(C1-6 アルキル)-Cy、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3; そして、
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9 または10］。
【００２１】
ある態様において、VはOである。
【００２２】
ある態様において、UはNである。
【００２３】
ある態様において、WはNである。
【００２４】
ある態様において、UおよびWはともにNである。
【００２５】
ある態様において、UおよびWはともにNであり、VはOである。
【００２６】
ある態様において、U、V およびWの少なくとも１つはNである。
【００２７】
ある態様において、U、V およびWの少なくとも１つは Nであり U、V、およびWのもう１つはOまたはSである。
【００２８】
ある態様において、Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される 1、2または3の置換基によって置換されていてもよい：Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００２９】
ある態様において、Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００３０】
ある態様において、Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい：Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００３１】
ある態様において、Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００３２】
ある態様において、Aは、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである ：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい： Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００３３】
ある態様において、Aは以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００３４】
ある態様において、Aは、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００３５】
ある態様において、Aは以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニル である： ハロ、C1-6 アルキル、およびC1-6 ハロアルキル。
【００３６】
ある態様において、Qは、ORQ、OC(O)RQ、OC(O)NR4RQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、NR4C(O)ORQ、NR4S(O)RQ、NR4S(O)2RQ、SRQ、 S(O)RQ、S(O)NR4RQ、S(O)2RQ、S(O)2NR4RQ、C(O)RQ、C(O)ORQ、C(O)NR4RQ、ハロ、シアノ、アジド、またはニトロである;
【００３７】
ある態様において、Qは、H、CN、ORQ、OC(O)NR4RQ、C(O)ORQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、NR4C(O)ORQ、NR4S(O)2RQ、SRQ、S(O)2RQ、またはOC(O)NR4RQである。
【００３８】
ある態様において、Qは、H、CN、ORQ、OC(O)NR4RQ、C(O)ORQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、NR4C(O)ORQ、NR4S(O)2RQ、または OC(O)NR4RQである。
【００３９】
ある態様において、Qは、ORQ、OC(O)NR4RQ、またはNR4RQである。
【００４０】
ある態様において、Qは、ORQである。
【００４１】
ある態様において、Qは、SRQである。
【００４２】
ある態様において、Q は、S(O)2RQである。
【００４３】
ある態様において、Qは、NR4RQである。
【００４４】
ある態様において、Q はNR4RQであり、R4およびRQはそれらが結合しているN原子と共にそれぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい、4-20 員環ヘテロシクロアルキル基または5-20 員環ヘテロアリール基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2。
【００４５】
ある態様において、Q は、NR4RQであり、R4 およびRQは、それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい 5-20 員環ヘテロアリール基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2。
【００４６】
ある態様において、Q はNR4RQ であり、R4 および RQはそれらが結合しているN原子と共に、 ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、またはNRc2Rd2により置換されていてもよいテトラゾール 基を形成する。
【００４７】
ある態様において、Q はNR4RQであり、 R4 および RQはそれらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい5-または6-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2。
【００４８】
ある態様において、Q はNR4RQであり、R4 およびRQはそれらが結合しているN原子と共に、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル、または1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2。
【００４９】
ある態様において、Q はNR4RQであり、 R4 およびRQは、それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基 により置換されていてもよい4-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００５０】
ある態様において、Q はNR4RQであり、 R4 およびRQは それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい 5-または6-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００５１】
ある態様において、Q はNR4RQであり、 R4 およびRQは それらが結合しているN原子と共に、 それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル、または1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００５２】
ある態様において、あるいはQは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2。
【００５３】
ある態様において、RQは、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００５４】
ある態様において、RQは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００５５】
ある態様において、RQは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００５６】
ある態様において、RQは、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい C1-6 アルキルである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００５７】
ある態様において、RQ は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル である： ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００５８】
ある態様において、RQは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００５９】
ある態様において、R4 およびRQは それらが結合しているN原子と共に、 それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい 4-20 員環ヘテロシクロアルキル基または5-20 員環ヘテロアリール基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2。
【００６０】
ある態様において、R4 およびRQは それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい4-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する： ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2。
【００６１】
ある態様において、R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C(O)-R4a、SO2-R4a、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4。
【００６２】
ある態様において、R4は、H、C1-4 アルキル、C(O)-R4a、SO2-R4a、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-4 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4。
【００６３】
ある態様において、R4は、Hである。
【００６４】
ある態様において、RAおよびRBは、 H、F、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1。
【００６５】
ある態様において、RAおよびRBは、 H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1。
【００６６】
ある態様において、RAおよびRBは、H、F、およびC1-6 アルキルから独立に選択される。
【００６７】
ある態様において、RAおよびRBは、独立に、HまたはC1-6 アルキルである。
【００６８】
ある態様において、RAおよびRBは、ともにHである。
【００６９】
ある態様において、RAおよびRBは、それらが結合している炭素原子と共にそれぞれ、以下から独立に選択される1、2、または3の置換基によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-、または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1。
【００７０】
ある態様において、Riは、H、CN、または NO2である。
【００７１】
ある態様において、Ra2 は、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy2、またはCy2-(C1-6 アルキル)-であり、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、Rb2、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5。
【００７２】
ある態様において、Rb2は、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、Cy2、またはCy2-(C1-6 アルキル)-であり、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、またはアリール は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5。
【００７３】
ある態様において、RcおよびRdは、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい。
【００７４】
ある態様において、RcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００７５】
ある態様において、Cy、Cy1、および Cy2は、 それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3。
【００７６】
ある態様において、Cyはそれぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3。
【００７７】
ある態様において、R1 はHである。
【００７８】
ある態様において、R はHである。
【００７９】
ある態様において、R2は、Hである。
【００８０】
ある態様において、R3は、Hである。
【００８１】
ある態様において、pは、1、2、3、4または5である。
【００８２】
ある態様において、pは、1または2である。
【００８３】
ある態様において、pは、1である。
【００８４】
ある態様において、本発明の化合物は式 Iを有する:
【化３】
2009520817.tif 000004
I。
【００８５】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIaを有する:
【化４】
2009520817.tif 000005
IIa。
【００８６】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有する:
【化５】
2009520817.tif 000006
II。
【００８７】
ある態様において、化合物は式 IIIを有する:
【化６】
2009520817.tif 000007
III。
【００８８】
ある態様において、本発明は式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:
【化７】
2009520817.tif 000008
I
［式中:
U、VおよびWは、N、O、S、CR2、およびNR3から独立に選択される、ここで、U、V、およびWを含む5員環は芳香族ヘテロ環;
Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
ある態様において、RAおよびRBは、 H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1。
あるいはRAおよびRBは、 それらが結合している炭素原子と共にそれぞれ、以下から独立に選択される1、2、または3の置換基によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-、または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
Qは、ORQ、OC(O)RQ、OC(O)NR4RQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、SRQ、 S(O)RQ、S(O)NR4RQ、S(O)2RQ、またはS(O)2NR4RQ;
RQは、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2;
あるいはR4およびRQは、 それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい4-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2;
Cyは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R1は、HまたはC1-4 アルキル;
R2は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノ;
R3は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル;
R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、または C(O)-(C1-4 アルキル);
Ra、Ra1、Ra2、およびRa3 は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、 ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2、およびRb3 は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rdは、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc1およびRd1は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc2およびRd2は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc2およびRd2は、 それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;および、
Rc3 および Rd3は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいは Rc3 および Rd3は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【００８９】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【００９０】
本発明の化合物は安定であることがさらに意図される。本明細書において用いる場合、「安定」とは、反応混合物から有用な純度への単離に耐える程度に十分に堅固な化合物をいい、 好ましくは有効な治療薬へと製剤できる化合物である。
【００９１】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【００９２】
本明細書において用いる場合、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。
【００９３】
本明細書において用いる場合、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニルなどが挙げられる。
【００９４】
本明細書において用いる場合、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
【００９５】
本明細書において用いる場合、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【００９６】
本明細書において用いる場合、「ハロスルファニル」は、１以上のハロゲン置換基を有する硫黄基をいう。ハロスルファニル基の例としては、ペンタハロスルファニル基、例えばSF5が挙げられる。
【００９７】
本明細書において用いる場合、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【００９８】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」とは、非芳香族炭素環をいい、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。シクロアルキル基は単環または多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する) 環系、例えば、スピロ環を含んでいてもよい。ある態様において、シクロアルキル基は、 3 から約 20の炭素原子、3 から約 14の炭素原子、3 から約 10の炭素原子または3から7の炭素原子を有しうる。シクロアルキル基はさらに、0、1、2、または3の二重結合 および/または0、1、または2の三重結合を有していてもよい。シクロアルキル基は、１以上のオキソ基によってさらに置換されていてもよい。シクロアルキルの定義にはまた、シクロアルキル環に縮合(即ち、結合を共有) した１以上の芳香族環を有する部分も含まれ、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ 誘導体等が挙げられる。１以上の縮合芳香環を有するシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれを介して結合していてもよい。シクロアルキル基の１以上の環形成炭素原子は酸化されていてもよく、例えば、オキソまたはスルフィド置換基を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が挙げられる。
【００９９】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基のいずれの環形成N原子も酸化されてN-オキソ部分を形成していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、N-オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、キサンテンなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【０１００】
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」とは１以上の環形成原子がヘテロ原子、例えば、O、N、または S原子である非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は単環または多環 (例えば、2、3 または4の縮合環を有する)環系およびスピロ環を含みうる。ヘテロシクロアルキル基におけるいずれの環形成C、NまたはS原子も1または2の オキソ基により置換されてカルボニル、N-オキソ、スルフィニル、またはスルホニル 部分を形成しうる。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環、例えば、インドレン、イソインドレン、テトラヒドロキノリン、および テトラヒドロイソキノリン 基のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。１以上の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は芳香族または非芳香族部分のいずれを介して結合していてもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 20、3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。
【０１０１】
本明細書において用いる場合、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１０２】
本明細書において用いる場合、「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基により置換されたアルキル基をいう。
【０１０３】
本明細書において用いる場合、「シアノアルキル」はシアノ 基により置換されたアルキル基をいう。
【０１０４】
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【０１０５】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０１０６】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
【０１０７】
本明細書において用いる場合、「アミノ」はNH2をいう。
【０１０８】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１０９】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１１０】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。以下の波線：
【化８】
2009520817.tif 000009
によって示される構造式における結合は、その構造がシスまたはトランス異性体を表すか、あるいはいずれかの割合でのシスおよびトランスの混合物を表すことを示す意図である。
【０１１１】
本発明の化合物は互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド- イミド酸対、ラクタム- ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および 3H-イミダゾール、1H-、2H-および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および2H- イソインドール、および1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１１３】
ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも 約 50重量%、少なくとも 約 60重量%、少なくとも 約 70重量%、少なくとも 約 80重量%、少なくとも 約 90重量%、少なくとも 約 95重量%、少なくとも 約 97重量%、または少なくとも 約 99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当該技術分野において常套的である。
【０１１４】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはACNなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１１５】
「医薬上許容される」という表現は、通常の医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて好適に用いられ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題または合併症をもたらさず、合理的な利益/危険比にみあう化合物、材料、組成物、および/または用量形態をいう。
【０１１６】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１１７】
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【０１１８】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１１９】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１２０】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１２１】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１２２】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸である。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１２３】
本発明の化合物は当業者により常套の方法に従い、以下のスキームに示すようにして合成することが出来る。
【０１２４】
スキーム1によると、中間体1-5 (例えば、 6H-フロ[3,4-c][1,2,5]オキサジアゾール-4-オン)は二環式化合物1-1の一級アミンによる切断から出発して調製でき、ヒドロキシメチル誘導体1-2が得られる。ヒドロキシル基は好適な方法にて、例えば、アルキルシリルクロリド、エステル、エーテル またはその他の好適な保護基によって保護でき(例えば、Greene、et al.、Protective groups in Organic Synthesis、前掲参照)、保護化合物1-3が得られる。保護化合物 1-3 は対応する N-ヒドロキシアミジン1-4に適当な試薬、例えば、 CS2またはLawesson試薬によるチオン化、次いで適当な試薬、例えば、 ヨウ化メチルまたはメチルトリフラートによるS-アルキル化 (例えば、S-メチル化)、次いでNH2OHによる処理により変換できる。N-ヒドロキシアミジン 基は、例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール等を用いて保護でき、保護ヒドロキシメチル基は次いで所望の場合さらなる修飾のために脱保護出来る(例えば、アルキルシリルエーテルについては酸による処理により)。
【０１２５】
スキーム１
【化９】
2009520817.tif 000010
【０１２６】
スキーム 2によると、本発明の化合物は中間体 2-1 (これはスキーム 1にしたがって調製できる)から出発して調製でき、これをアルコールからアルデヒドへの変換の標準的手順にしたがってヒドロキシメチル 基にて酸化すると中間体 2-2が得られる。アルデヒド (2-2)をさらに適当な求核試薬と反応させるとメチレン上に任意に置換基(RA)を有するヒドロキシル(2-5)またはアミノ (2-4) 中間体が得られる。これらの中間体はさらにヒドロキシル基と好適な 求電子試薬(例えば、アルキル化、アクリレート、アリール化)との所望により触媒量の塩基または酸の存在下で反応させ、次いで脱保護するとさらに修飾されて本発明の化合物 2-7および2-11が得られる。さらに中間体 2-5 を酸化するとケトン 2-3が得られ、これをさらに適当な求核試薬と反応させるとメチレン上に任意に置換基(RAおよび RB)を有するヒドロキシル(2-9)またはアミノ (2-8) 中間体が得られる。同様に、アミン2-4および2-8を直接脱保護するとさらなる本発明の化合物 2-6および2-10が得られる。
【０１２７】
スキーム２
【化１０】
2009520817.tif 000011
【０１２８】
様々な 本発明の化合物はスキーム 3に示す方法にしたがって調製でき、ここで保護N-ヒドロキシアミジン 3-1は様々な アリール、またはヘテロアリールアルコール (例えば、フェノールまたは置換フェノール)とのミツノブ反応、次いで塩基、例えば、 水酸化物による処理により修飾されて、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ 誘導体3-2が得られる。さらに保護N-ヒドロキシアミジン3-1を好適な試薬、R4RQNC(O)X (ここで Xは ハロ) または イソシアナート RQ-N=C=O と反応させ、次いで塩基、例えば、水酸化物により処理すると本発明の化合物 3-3が得られる。イソシアナートとの反応の場合、3-3 のR4 は典型的にはHであろう。
【０１２９】
スキーム３
【化１１】
2009520817.tif 000012
【０１３０】
本発明のアミノ メチル化合物はスキーム 4の方法にしたがって調製でき、ここで保護 N-ヒドロキシアミジン 中間体 4-1のヒドロキシメチル 基をメシルクロリド またはその他の好適な 試薬により処理すると良好な脱離基、例えば、中間体 4-2に例示するようなメシラートが得られる。中間体 4-2を次いでアミン NHR4RQと反応させ、次いで 塩基(例えば、水酸化物)で処理するとアミノ メチル 化合物4-3が得られる。アミノ メチル 化合物をアミノ 部分の、RQC(O)-X、RQS(O)2-X、RQOC(O)-X 等 (X は脱離基)との反応によりさらに誘導体化すると様々な アミド、ウレア、スルホンアミド、カルバメート等 が得られる。
【０１３１】
スキーム４
【化１２】
2009520817.tif 000013
【０１３２】
本発明のさらなるアミノメチル化合物はスキーム 5の方法にしたがって調製でき、ここで中間体 4-2をアジ化ナトリウムと反応させ、次いで還元 (例えば、 パラジウム上の水素またはトリフェニルホスフィン)するとアミノ メチル 化合物4-6が得られる。アミノ メチル 化合物 4-6はアミノ 部分と RQC(O)-X、RQS(O)2-X、RQOC(O)-X 等 (Xは脱離基)との反応によりさらに誘導体化すると様々な 化合物 4-7、例えば、 アミド、ウレア、スルホンアミド、カルバメート等が得られる。
【０１３３】
スキーム５
【化１３】
2009520817.tif 000014
【０１３４】
アルコキシ 化合物 6-2は、例えば、スキーム 6に示す経路にしたがって調製できる。 ここで、ヒドロキシアルキルまたは関連化合物 6-1を様々な求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキル(「アルキル-X」、ここでXは ハロ)と反応させ、次いで塩基、例えば、水酸化物と反応させると式 6-2のアルキル化および類似化合物が得られる。ハロゲン化アルキルは所望によりその他の様々な官能基により置換されていてもよい。
【０１３５】
スキーム６
【化１４】
2009520817.tif 000015
【０１３６】
N-ヒドロキシアミジンの合成の代替方法(例えば、実施例33)をスキーム 7に示し、ここでアミド 7-1は好適な塩素化試薬 (例えば、 PCl5、POCl3、SO2Cl2、等)により 塩素化され、次いで粗反応混合物にNH2OHを付加すると所望の生成物7-2が得られる。
【０１３７】
スキーム７
【化１５】
2009520817.tif 000016
【０１３８】
使用方法
本発明の化合物は、酵素 インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、IDOを、該酵素を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体において、IDOの活性を調節(例えば、阻害）する量の本発明の化合物を投与することによる、IDOの活性の調節にも利用できる。
【０１３９】
本発明はさらに、IDOを発現する細胞を含む系、例えば、組織、生体または細胞培養におけるトリプトファンの分解を阻害する方法を提供する。ある態様において、本発明は、有効量の本明細書において提供する組成物の化合物を投与することによる、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化(例えば、上昇)させる方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は当該技術分野において常套的である。
【０１４０】
本発明はさらに、本明細書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における免疫抑制 、例えば、 IDO-媒介免疫抑制を阻害する方法を提供する。IDO-媒介免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染症、ウイルス複製等に関連している。
【０１４１】
本発明はさらに個体(例えば、患者)におけるIDOの活性または発現、例えば、異常な活性および/または過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、IDO酵素発現または活性、例えば、過剰発現または異常活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 IDO-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。IDO-関連疾患の例としては、以下が挙げられる：癌、ウイルス感染症 、例えば、 HIV 感染症、抑欝、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病、外傷、年齢関連性白内障、臓器移植(例えば、臓器移植拒絶)、および自己免疫疾患、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデス。本明細書における方法によって治療可能な例示的な癌としては、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部の癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等が挙げられる。
【０１４２】
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。
【０１４３】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、IDO酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、IDOを有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、IDO 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１４４】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１４５】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下。
【０１４６】
併用療法
１以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬またはその他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法 (例えば、IL2、GM-CSF、等)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、IDO-関連疾患、障害または症状の治療のための本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。かかる医薬は本発明の化合物と単回用量形態にて組み合わせてもよいし、かかる医薬は別個の用量形態として同時または逐次投与してもよい。
【０１４７】
本発明の化合物との併用が考えられる好適な抗ウイルス薬としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤 (NRTI)、非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤およびその他の抗ウイルス薬が含まれうる。
【０１４８】
好適な NRTIの例としては、以下が挙げられる：ジドヴジン (AZT); シダノシン (ddl); ザルシタビン (ddC); スタヴジン (d4T); ラミヴジン (3TC); アバカビル (1592U89); アデフォビル ジピヴォキシル [ビス(POM)-PMEA]; ロブカビル (BMS-180194); BCH-10652; エミトリシタビン [(-)-FTC]; ベータ-L-FD4 (ベータ-L-D4Cとも称され、ベータ-L-2'、3'-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチジンと命名される); DAPD、((-)-ベータ-D-2,6,-ジアミノ-プリン ジオキソラン); およびロデノシン (FddA)。典型的な好適な NNRTIとしては、以下が挙げられる： ネヴィラピン (BI-RG-587); デラヴィラジン (BHAP、U-90152); エファヴィレンズ (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);および(+)-カラノリド A (NSC-675451) およびB。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては以下が挙げられる：サキナヴィル (Ro 31-8959); リトナヴィル (ABT-538); インジナヴィル (MK-639); ネルフナヴィル (AG-1343); アンプレナヴィル (141W94); ラシナヴィル (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378;および AG-1 549。その他の抗ウイルス薬としては、ヒドロキシウレア、リバヴィリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよび Yissum Project No.11607が挙げられる。
【０１４９】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤(これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド (CytoxanTM)、イフォファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
【０１５０】
黒色腫の治療において、本発明の化合物との組合せ使用に好適な薬剤には以下が含まれる:所望により、その他の化学療法薬、 例えば、 カルムスチン (BCNU) およびシスプラチンと共にダカルバジン (DTIC); DTIC、BCNU、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「Dartmouth regimen」;シスプラチン、ビンブラスチン、およびDTICの組合せ; またはテモゾロミド。本発明による化合物は黒色腫の治療において免疫療法薬、例えば、 サイトカイン、 例えば、 インターフェロンアルファ、 インターロイキン 2、および腫瘍壊死因子 (TNF) と組み合わせてもよい。
【０１５１】
本発明の化合物は黒色腫の治療においてワクチン療法と組み合わせて用いることも出来る。抗黒色腫ワクチンは、いくつかの点で、ウイルス、例えば、ポリオ、麻疹、およびムンプスにより引き起こされる疾患の予防に用いられる抗ウイルスワクチンと類似している。弱化黒色腫細胞または抗原と称される黒色腫細胞の一部を患者に注射して体の免疫系を刺激して黒色腫細胞を破壊することが出来る。
【０１５２】
手足に限局している黒色腫はまた体温上昇 単離肢 灌流技術を用いて１以上の本発明の化合物を含む薬剤の組合せにより治療できる。この治療プロトコールは 一時的に罹患している肢の循環を体の残りから分離し、その肢に行き渡る動脈に高用量の化学療法薬を注入し、それによって体内の臓器を重篤な副作用が生じてしまうような高用量に曝すことなく腫瘍領域に高用量を提供するものである。通常、体液は華氏102〜104に昇温される。メルファランがこの化学療法手順にもっともよく用いられる薬剤である。これは腫瘍壊死因子 (TNF) (サイトカインに関するセクションを参照)と称される他の薬剤と共に与えられ得る。
【０１５３】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗薬(これらに限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む)、例えば、 メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン ホスファート、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１５４】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としてはさらに、例えば、特定の天然物およびその誘導体 (例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン) 、例えば、 ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ-C、パクリタキセル (TAXOLTM)、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン (特にIFN-a)、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【０１５５】
その他の細胞傷害性薬物としては、 ナベルベン、CPT-11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミドおよび ドロロキサフィンが挙げられる。
【０１５６】
好適な細胞傷害性薬物としてはさらに、例えば、 エピドフィロトキシン;抗悪性腫瘍性酵素; トポイソメラーゼ阻害剤; プロカルバジン; ミトキサントロン; プラチナ配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン; 生理学的応答修飾物質; 成長阻害剤; 抗ホルモン治療薬; ロイコボリン; テガフルおよび 造血性増殖因子が挙げられる。
【０１５７】
その他の抗癌剤としては、 抗体医薬 、例えば、 トラスツズマブ (ハーセプチン)、共刺激分子に対する抗体、例えば、 CTLA-4、4-1BBおよびPD-1、またはサイトカイン(IL-10、TGF-β等)に対する抗体が挙げられる。
【０１５８】
その他の抗癌剤としてはまた、免疫細胞遊走を阻害するもの、例えば、ケモカイン受容体、例えば CCR2およびCCR4に対するアンタゴニストが挙げられる。
【０１５９】
その他の抗癌剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、 アジュバントまたは養子 T 細胞移入が挙げられる。
【０１６０】
抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、DNA ワクチンおよび組換えウイルスが挙げられる。
【０１６１】
これらの化学療法薬のほとんどの安全かつ効果的な投与方法は当業者に知られている。さらに、それらの投与は標準的文献に記載されている。例えば、多くの化学療法薬の投与については "Physicians' Desk Reference" (PDR、例えば、1996 edition、Medical Economics Company、Montvale、NJ)に記載されており、その開示内容を全体が示されているかのように引用により本明細書に含める。
【０１６２】
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、本発明の化合物は、本発明の化合物と医薬上許容される担体との組合せである医薬組成物の形態において投与できる。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
【０１６３】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１６４】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１６５】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０１６６】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１６７】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１６８】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１６９】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１７１】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１７２】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０１７３】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１７４】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１７５】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、ワクチン、抗体、免疫賦活薬、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【０１７６】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は蛍光色素、スピンラベル、重金属または放射-標識された本発明の化合物に関し、それはイメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるIDO酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるIDO 酵素リガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むIDO酵素アッセイも包含する。
【０１７７】
本発明はさらに、同位体標識された式Iの化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロIDO 酵素標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０１７８】
「放射標識化合物」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０１７９】
放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、本発明の化合物に適用でき、当該技術分野において周知である。
【０１８０】
本発明の放射標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。一般に、新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、IDO 酵素への本発明の放射標識化合物の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、IDO 酵素に対する結合について放射標識化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。
【０１８１】
キット
本発明はまた、例えば、IDO-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０１８２】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は本明細書に提供する１以上のアッセイにしたがってIDO の阻害剤であることが判明した。実施例の化合物がトリフルオロ酢酸 (TFA)またはその他の酸の存在下で分取HPLCにより単離された場合では、化合物は対応する塩として得られたと考えられる。
【実施例】
【０１８３】
実施例 1: N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-フラザン-3-カルボキサミジン
【化１６】
2009520817.tif 000017
【０１８４】
工程 A: 4H,6H-フロ[3,4-c][1,2,5]オキサジアゾール-4-オン
【化１７】
2009520817.tif 000018
【０１８５】
4H,6H-フロ[3,4-c][1,2,5]オキサジアゾール-4-オンを文献の手順(Pollet、et al.、Synthesis Communications、1979、977-979.)にしたがって合成した。1,4-ジオキサン (21 mL)中の(3Z,4Z)-フラン-2,3,4(5H)-トリオン 3,4-ジオキシム (3.0 g、0.021 mol) の撹拌溶液に窒素下で、塩化チオニル (2.1 mL、0.029 mol) を滴下した。その結果得られた黄色 溶液 を一晩撹拌し、次いで 減圧下で濃縮した。 その結果得られた 結晶性物質 を最少量の エタノール (EtOH)から１回再結晶し、所望の化合物をオフホワイトの 粉末として得た。ろ液 を濃縮し、再び再結晶した。 合わせた固体から所望の生成物 (2.0 g、76%)が得られた。
【０１８６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ: 5.67 (s、2H) MF = C4H2N2O3; LCMS C4H3N2O3について計算(M+H)+: m/z = 127.014
【０１８７】
工程 B. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化１８】
2009520817.tif 000019
【０１８８】
4H,6H-フロ[3,4-c][1,2,5]オキサジアゾール-4-オン (2.00 g、0.0159 mol) をEtOH (80 mL)およびN,N-ジメチルアセトアミド (10 mL) に溶解し 次いで 3-クロロ-4-フルオロアニリン (2.5 g、0.017 mol) を固体として添加した。 反応 を80℃で一晩加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。 油状物 をEtOAcで２回抽出し水で洗浄した。有機物質をNa2SO4 で乾燥させ、濃縮した。 粗残渣をEtOAc:ヘキサン (1:1) で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (3.2 g、74%)を得た。
【０１８９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ: 11.30 (s、1H)、8.30 (dd、J = 7.0、2.7 Hz、1H)、 7.69 (ddd、 J = 9.1、4.4、2.6 Hz、1H) 7.45 (dd、J = 9.1、9.1 Hz、1H)、4.86 (d = 5.8 Hz、2H)、5.78 (t、5.8 Hz、1H);  MF = C10H7ClFN3O3; LCMS C10H8ClFN3O3について計算(M+H)+: m/z = 272.024
【０１９０】
工程 C: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化１９】
2009520817.tif 000020
【０１９１】
ジクロロメタン (DCM) (23 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (3.2 g、0.012 mol) の撹拌溶液に0℃ で2,6-ルチジン (3.4 mL、0.029 mol)、次いで トリイソプロピルシリル トリフラート (4.1 mL) を添加した。溶液 を0℃で30分間撹拌し、次いで反応 を一晩室温に昇温させた。反応を濃縮し15% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカカラムでのクロマトグラフィーにかけて 無色油状物 (4.59 g、91%)を得た。
【０１９２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ: 11.03 (s、1H)、8.01 (dd、J = 6.7、2.6 Hz、1H)、 7.67 (ddd、 J = 9.1、4.3、2.6 Hz、1H)、 7.44 (dd、J = 9.1、9.1 Hz、1H)、5.2 (s、2H)、1.09 (m、3H)、0.99 (d、J = 7.1 Hz、18H) ;  MF = C19H27ClFN3O3Si; LCMS C19H28ClFN3O3Siについて計算(M+H)+: m/z = 428.157
【０１９３】
工程 D: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボチオアミド
【化２０】
2009520817.tif 000021
【０１９４】
丸底フラスコに無水トルエン (79 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (4.1 g、9.5 mmol)の溶液をN2下で入れた。2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-2,4-ジチオキソ-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン (7.7 g、19 mmol)を周囲温度で撹拌しながら添加した。 添加後、結果として得られた 懸濁液 を撹拌し100℃で20 時間加熱した。 かなりの量の 固体沈殿 をろ過したが、反応はまだ熱く、 それは残余の Lawesson試薬であった。 液体を次いで濃縮して黄色油状物を得、これをクロロホルムに溶解し、25 % 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する 330 gの シリカカラムにかけ、所望の生成物 (3.31 g、78%)を得た。
【０１９５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ: 12.87 (s、1H)、7.8 (ddd、J = 8.9、4.3、2.7 Hz、1H)、 8.21 (dd、 J = 6.8、2.7 Hz、1H) 7.55 (dd、J = 9.0 、9.0 Hz、1H)、5.14 (s、2H)、1.07 (m、3H)、0.97 (d、J = 7.0、18H); (M+H)+: m/z = 444.134
【０１９６】
工程 E: メチル N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルビミドチオアート
【化２１】
2009520817.tif 000022
【０１９７】
無水 DCM (148 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボチオアミド (3.3 g、7.4 mmol) の溶液にN2下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA) (1.4 mL) を添加した。メチル トリフルオロメタンスルホナート (900 μL、8.2 mmol)を次いで滴下し、 2 時間撹拌した。反応 を揮散させて 乾燥させ、25% EtOAc/ヘキサンで溶出する330 g シリカ ISCO カートリッジで精製し、所望の生成物を黄色油状物として得、これを放置すると固化した (2.97 g、87%)。
【０１９８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ: 11.32 (s、 1H)、8.01 (dd、J =7.1、2.7 Hz、1H)、 7.45 (dd、 J = 9.5 、9.5 Hz、1H)、7.67 (m、1H)、4.4 (s = 3H)、5.13 (s、2H)、1.1 (m、3H); 0.99 (m、18H); MF = C20H29ClFN3O2SSi; LCMS C20H30ClFN3O2SSiについて計算(M+H)+: m/z = 458.150
【０１９９】
工程 F: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化２２】
2009520817.tif 000023
【０２００】
メチル N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルビミドチオアート (3.0 g、6.5 mmol) をEtOHに溶解し次いで 4 mL ヒドロキシルアミン (水溶液中99.9%) を添加した。反応 を75℃で 6 時間撹拌し、HPLCでモニターした。反応を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これをクロロホルムに溶解し、(1: 4) EtOAc/ヘキサンで溶出する120 gのシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。 生成物を濃縮し、所望の生成物を 白色固体(2.57 g、89%)として得た;
【０２０１】
MF = C19H28ClFN4O3Si; LCMS C19H29ClFN4O3Siについて計算(M+H)+: m/z = 443.168
【０２０２】
工程 G: 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化２３】
2009520817.tif 000024
【０２０３】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド (2.2 g、5.0 mmol) を無水 テトラヒドロフラン (THF) (31 mL)に溶解し次いでN,N-カルボニルジイミダゾール (980 mg、6 mmol) を添加した。反応 を70℃に加熱しLCMSでモニターした。さらに0.5 当量の N,N-カルボニルジイミダゾール を添加し、反応 を一晩70℃で撹拌した。反応 を冷却し 、減圧下で濃縮した。粗油状物 をクロロホルムに溶解し25% EtOAc/ヘキサンで溶出する 120 g ISCO カートリッジにかけた。 合わせた画分 を揮散させて 乾燥させ、所望の生成物を白色固体 (1.74 g、73%)として得た。
【０２０４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ: 7.95 (m、1H)、7.65 (m 、1H)、 7.64 (m、1H)、5.12 (s、2H)、1.14 (m、3H)、1.04 (d、J = 7.0 Hz、18H); MF = C20H26ClFN4O4Si; LCMS C20H27ClFN4O4Siについて計算(M+H)+: m/z = 469.147
【０２０５】
工程 H: 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化２４】
2009520817.tif 000025
【０２０６】
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (1.7 g、3.7 mmol) を無水 MeOH (MeOH) (110 mL) に溶解し 次いでMeOH (9.2 mL)中2 Mの塩化水素を添加した。反応
を70℃で4 時間撹拌した。 減圧下で濃縮後 試料を EtOAc/ヘキサンで溶出する120 g ISCO カートリッジにロードした。画分を合わせて蒸発させて所望の生成物をオフホワイトの 粉末 (1.12 g、97%)として得た。
【０２０７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ:  7.96 (dd、J = 6.8 、2.3 Hz、1H)、7.66 (m、1H)、7.64 (m、1H)、  5.95 (s、1H)、4.85 (s、2H); MF = C11H6ClFN4O4; LCMS C11H7ClFN4O4について計算(M+H)+: m/z = 313.014
【０２０８】
工程 I: N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-フラザン-3-カルボキサミジン
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (20 mg、0.064 mmol) を無水 EtOH (0.6 mL) に溶解し、次いで水 (60 μL)中の2 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を50℃で4 時間撹拌した。出発物質の消費をTLCでモニターした。試料 を酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し、分取LCMSにより精製した。反応を水で希釈し酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカカラム クロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (16 mg、87%)を得た。
【０２０９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ:  11.49 (s、1H)、9.02 (s、1H)、7.18 (dd、J = 9.1、9.1 Hz、1H)、6.97 (dd、J = 6.6、2.7 Hz、1H)、6.69 (m、1H)、5.68 (t、J = 6.2 Hz、1H) 4.72 (d、 J = 5.8 Hz、2H); MF = C10H8ClFN4O3; LCMS C10H9ClFN4O3について計算(M+H)+: m/z = 287.035
【０２１０】
実施例 2: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(フェノキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化２５】
2009520817.tif 000026
【０２１１】
工程 A: 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(フェノキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化２６】
2009520817.tif 000027
【０２１２】
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (15 mg、0.0480 mmol)、フェノール (14 mg、0.14 mmol)およびトリフェニルホスフィン (16 mg、0.062 mmol) を無水 THF (500 μL) に溶解し0℃に冷却し、次いでTHFの溶液中のジエチル アゾジカルボキシラート (9.8 μL、0.062 mmol)を滴下した。反応を 放置して室温まで昇温させ 、4 時間撹拌した。減圧下で濃縮後、試料を逆相 HPLCにより精製し白色粉末 (9 mg、48%)を得た。
【０２１３】
MF = C17H10ClFN4O4; LCMS C17H11ClFN4O4 について計算(M+H)+: m/z = 389.045
【０２１４】
工程 C: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(フェノキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
バイアルに4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(フェノキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (9 mg、23 mmol)、EtOH (0.5 mL)、および水 (35 μL)中の 2.0 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を2 時間 室温で撹拌した。反応混合物 を酢酸で中和し 次いで分取HPLC により精製し所望の化合物 (7.6 mg 、90%)を得た。
【０２１５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ:  11.58 (s、1H)、9.05 (s、1H)、7.32 (t、J = 7.8 Hz、2H) 7.19 (dd、J = 9.1、9.1 Hz、1H)、 7.0 (m、1H)、6.97 (m、2 H) 6.96 (m、1 H)、6.72 (ddd、J = 8.8、4.0、2.8 Hz、1H)、5.43 (s、2 H); MF = C16H12ClFN4O3; LCMS C16H13ClFN4O3について計算(M+H)+: m/z = 363.066
【０２１６】
実施例 3: 4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル フェニルカルバメート
【化２７】
2009520817.tif 000028
【０２１７】
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (20 mg、0.064 mmol) を無水 DCM (400 μL) に溶解した。4-ジメチルアミノピリジン (DMAP) (4 mg、0.03 mmol) を添加し 次いでフェニル イソシアナート (7.6 μL、0.07 mmol)を添加した。 反応 を室温で24 時間撹拌し、次いで 減圧下で濃縮した。粗物質をHPLCにより精製し、白色粉末を得た。中間体 をEtOH (0.7 mL)に再溶解し水 (60 μL) 中の2 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を2 時間室温で撹拌した。反応 を酢酸でクエンチしMeOHで希釈し次いで分取LCMSにより精製し所望の化合物を白色粉末 (16 mg、62%)として得た。
【０２１８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ:  11.68 (s、1H)、10.00 (s、1 H)、9.04 (s、1H)、7.47 (d、J = 8.1 Hz、2 H)、7.00 (m、1H)、7.28 (dd、J = 7.5、8.0 Hz、2 H) 、7.19 (dd、J = 9.1、9.1 Hz、1H)、 7.0 (m、1H)、6.79 (m、1 H) 5.49 (s、2H). ;  MF =  C16H12ClFN4O3; LCMS C16H13ClFN4O3について計算(M+H)+: m/z = 363.066
【０２１９】
実施例 4: 4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化２８】
2009520817.tif 000029
【０２２０】
工程 A: 4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル メタンスルホナート
【化２９】
2009520817.tif 000030
【０２２１】
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (250 mg、0.7996 mmol) を無水 DCM (8 mL) に溶解し、次いでトリエチルアミン (TEA) (134 μL、0.96 mmol)を添加した。 反応を0℃に冷却し、メタンスルホニル クロリド (68 μL、0.88 mmol) を滴下した。反応を水で希釈し酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を25%-70% EtOAc で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (259 mg、83%)を得た。
【０２２２】
MF = C12H8ClFN4O6S; LCMS C12H9ClFN4O6S について計算(M+H)+: m/z = 390.992
【０２２３】
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル メタンスルホナート (0.020 g、0.051 mmol) を無水 アセトニトリル (ACN) (500 μL) に溶解し次いで DIPEA (44 μL、0.26 mmol) および ベンジルアミン (8.4 μL、0.077 mmol) を添加した。反応 を撹拌し60℃で1時間加熱した。反応 を揮散させて 乾燥させ、EtOH (500 μL)に再溶解し水 (0.1 mL) 中の 2 M 水酸化ナトリウムを添加した。反応 を撹拌し60℃で2 時間加熱し、酢酸でクエンチし、MeOH で希釈し分取LCMSにより精製し、所望の生成物を純粋な白色粉末 (15 mg、78%)として得た。
【０２２４】
MF = C17H15ClFN5O2; LCMS C17H16ClFN5O2について計算(M+H)+: m/z = 376.098
【０２２５】
さらなる本発明の実施例の化合物を以下に提供する。以下の表1 (および以下の表 2および 3)は本明細書に提供する１以上のアッセイにしたがってIDO モジュレーターとしての活性を示す本発明の実施例の化合物を提供する。化合物は「調製実施例」と示す列に特定する実施例の化合物の合成手順にしたがって調製し、「精製方法」と示す列における方法により精製した。「精製方法」の列において「A」は LCMSによる精製 (HPLC、pH = 2、トリフルオロ酢酸 (TFA)); 「B」は LCMSによる精製 (HPLC、pH = 10、NH4OH); 「C」はシリカゲル クロマトグラフィー (典型的にはヘキサン/酢酸エチル);「D」は常套の結晶化または沈殿方法;および「E」はその化合物の調製についての合成手順において提供した精製方法を意味する。表の特定の化合物は遊離塩基形態または、「塩」と示す列に示すような塩として単離した(典型的には精製手順の結果として) 。以下の表および調製の記載において示す塩の化学量論は典型的には理論に基づき、当業者であれば実際の生成物は多かれ少なかれ酸を含んでいる可能性があることを理解するであろう。実際の化学量論は常套方法、 例えば、元素分析によって決定できる。ACNはアセトニトリルである。DCM は ジクロロメタンである。 DMF はジメチルホルムアミドである。 TFAはトリフルオロ酢酸である。TEA はテトラエチルアミンである。 DMAPはジメチルアミノピリジンである。 DIPEAはN,N-ジエチルイソプロピルアミンである。
【０２２６】
表1
【表１】
2009520817.tif 000031
【表２】
2009520817.tif 000032
【表３】
2009520817.tif 000033
【表４】
2009520817.tif 000034
【表５】
2009520817.tif 000035
【表６】
2009520817.tif 000036
【０２２７】
実施例 31: 3-(4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化３０】
2009520817.tif 000037
【０２２８】
工程 A: 4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化３１】
2009520817.tif 000038
【０２２９】
4-5-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)メチル メタンスルホナート (0.01 g、0.025 mmol) を無水 ACN (20 μL) に溶解し  次いで DIPEA(21 μL、0.12 mmol)およびN-(2-アミノエチル)モルホリン (0.05 mmol)を添加した。反応 を40℃で 2 時間撹拌した。反応をMeOH で希釈し分取LCMSにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２３０】
MF = C18H19F3N6O4; LCMS C18H20F3N6O4について計算(M+H)+: m/z = 441.1
【０２３１】
工程 B: 3-(4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
精製中間体を蒸発させ 乾燥させ 次いで  EtOH (200 μL) に再溶解し水 (60 μL)中の 2 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を室温で2 時間撹拌し、酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し分取LCMS により精製し  所望の生成物 (3 mg) を得た。
【０２３２】
MF = C17H21F3N6O3; LCMS C17H22F3N6O3について計算(M+H)+: m/z = 415.2
【０２３３】
実施例 32: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(メチルスルホニル)(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化３２】
2009520817.tif 000039
【０２３４】
工程 A: 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化３３】
2009520817.tif 000040
この中間体は、実施例31に記載のものと類似の手順により調製した。
【０２３５】
工程 B: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(メチルスルホニル)(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (20 mg、0.047 mmol) を無水 ACN (200 μL) に溶解し次いでDIPEA (40 μL、0.2 mmol)およびメタンスルホニル クロリド (4.0 μL、0.052 mmol)を添加した。反応 を40℃で2 時間撹拌した。反応を次いで MeOHで希釈しHPLCにより精製した。精製画分を濃縮し、乾燥させ、EtOH (1 mL) に再溶解し水 (0.26 mL)中の2 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を室温で 2 時間撹拌し、酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し分取LCMSにより精製し所望の生成物 (1.4 mg) を得た。
【０２３６】
MF = C17H22ClFN6O5S; LCMS C17H23ClFN6O5Sについて計算(M+H)+: m/z = 477.1
【０２３７】
実施例 33: N-{4-[N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-カルバムイミドイル]-フラザン-3-イルメチル}-ベンズアミド
【化３４】
2009520817.tif 000041
【０２３８】
工程 A: 3-[4-(アジドメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化３５】
2009520817.tif 000042
【０２３９】
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル メタンスルホナート (400 mg、1.02 mmol) を無水 DMF (10 mL) に溶解し次いで アジ化ナトリウム (133 mg、2.04 mmol)を添加 した。反応 を3 時間撹拌した。出発物質の消費をTLC およびHPLCでモニターした。 反応混合物 を (400 μL) 臭素/ 水の混合物に添加し10分間撹拌した。 DCM を添加し層を分離した。 合わせた有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (225 mg、65%)を得た。
【０２４０】
MF = C11H5ClFN7O3; LCMS C11H6ClFN7O3について計算(M+H)+: m/z = 338.020
【０２４１】
工程 B: 3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化３６】
2009520817.tif 000043
【０２４２】
3-[4-(アジドメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (225 mg、0.66 mmol) を無水 THF (5.6 mL)および水 (5.6 mL) に溶解した。 反応を 0℃に冷却し次いでトリフェニルホスフィン (192 mg、0.73 mmol) を添加した。反応を 放置して室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応 を揮散させて 乾燥させ、トルエンと共沸させ、 MeOHに再溶解した。粗残渣を分取LCMSにより精製し所望の生成物 (200 mg、96%)を得た。
【０２４３】
MF = C11H7ClFN5O3; LCMS C11H8ClFN5O3について計算(M+H)+: m/z = 312.030
【０２４４】
工程 C: 4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
安息香酸 (4.3 mg、0.035 mmol) および3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (10 mg、0.032 mmol) をACN (0.2 mL)およびDCM (0.2 mL) に溶解した。混合物に DMAP (2.4 mg、0.02 mmol) および DIPEA(17 μL、0.096 mmol) を添加した。混合物が透明溶液となった後、ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート (16 mg、0.035 mmol) を添加し、次いでさらなる DIPEA(17 μL、0.0962 mmol) を添加した。 反応混合物 を室温で6 時間撹拌した。 LCMSは出発アミンに対する生成物の比が~70%であることを示した。反応を次いで MeOHで希釈し、粗残渣を分取LCMSにより精製した。中間体 を揮散させて 乾燥させEtOH (1 mL) 、および水 (0.06 mL)中の1 Mの水酸化ナトリウムに再溶解した。 反応 を1 時間室温で撹拌した。反応 を酢酸でクエンチし次いでMeOH で希釈し、粗残渣を分取LCMSにより精製し所望の生成物 (1.1 mg) を得た。
【０２４５】
MF = C17H13ClFN5O3; LCMS C17H14ClFN5O3について計算(M+H)+: m/z = 390.077
【０２４６】
実施例 34: N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(3-フェニル-ウレイド)-メチル]-フラザン-3-カルボキサミジン
【化３７】
2009520817.tif 000044
【０２４７】
3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (10 mg、0.003 mmol) をACN (0.2 mL)およびDCM (0.2 mL) に溶解した。フェニル イソシアナート (7.6 mg、0.064 mmol)、DIPEA(0.012 mg、0.096 mmol)およびDMAP (0.4 mg、0.03 mmol) を添加し、室温で6 時間撹拌した。反応を次いでMeOHで希釈し、分取LCMSにより精製した。 中間体 を揮散させて 乾燥させ、EtOH (1 mL) に再溶解し水 (0.06 mL) 中の1 Mの水酸化ナトリウムを添加した。 反応 を室温で1 時間撹拌し、酢酸でクエンチしMeOHで希釈した。粗物質を分取LCMSにより精製し所望の生成物 (2.0 mg) を得た。
【０２４８】
MF = C17H14ClFN6O3; LCMS C17H15ClFN6O3について計算(M+H)+: m/z = 405.1
【０２４９】
実施例 35: 4-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-フラザン-3-カルボキサミジン
【化３８】
2009520817.tif 000045
【０２５０】
3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (10 mg、0.003 mmol) をACN (0.2 mL)およびDCM (0.2 mL) に溶解した。ベンゼンスルホニル クロリド (11 mg、0.064 mmol)、DIPEA (12 mg、0.096 mmol)および DMAP (0.4 mg、0.003 mmol) をDMF (1 mL) に溶解した。反応 を室温で6 時間撹拌した。反応を次いでMeOHで希釈し分取LCMSにより精製した。中間体 を揮散させて 乾燥させ、EtOH (1 mL) に再溶解し水 (0.06 mL) 中の 1 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を室温で1時間撹拌し、酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し粗残渣を分取LCMSにより精製し所望の生成物 (2.4 mg) を得た。
【０２５１】
MF = C16H13ClFN5O4S; LCMS C16H14ClFN5O4S について計算(M+H)+: m/z = 426.0
【０２５２】
実施例 36: ベンジル ({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)カルバメート
【化３９】
2009520817.tif 000046
【０２５３】
3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (10.0 mg、0.032 mmol) をACN (0.2 mL)および DCM (0.3 mL) に溶解した。ベンジル クロロホルメート (4.6 μL、0.03 mmol)およびDIPEA (5.6 μL、0.032 mmol) を添加し一晩 室温で撹拌した。反応を 濃縮し、MeOHに再溶解し、分取HPLCで精製して所望の中間体を得た。中間体 をEtOH (1.0 mL) および水 (0.1 mL) 中の 1.0 Mの 水酸化ナトリウムに溶解し1時間撹拌した。反応 を酢酸でクエンチし、MeOH (1mL) を添加し 、溶液を分取HPLCにより精製し所望の生成物 (2.5 mg) を得た。
【０２５４】
MF = C18H15ClFN5O4; LCMS C18H16ClFN5O4 について計算(M+H)+: m/z = 419.9
【０２５５】
実施例 37: N-(3-シアノフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化４０】
2009520817.tif 000047
【０２５６】
工程 A: N-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化４１】
2009520817.tif 000048
【０２５７】
4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボン酸 (200 mg、1.6 mmol) およびブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファートをDMF/DCM の1/1 混合物に溶解した。混合物に DMAP (120 mg、0.95 mmol) および3-アミノ-ベンゾニトリル (184 mg、1.6 mol) 次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物 を室温で 一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣をクロロホルムで溶解し 25%- 50% EtOAc/ ヘキサンで溶出する40 g シリカ ISCO カートリッジにロードし白色粉末 (25 mg) を得た。
【０２５８】
MF = C11H8N4O2; LCMS C11H9N4O2について計算(M+H)+: m/z = 229.1
【０２５９】
工程 B: N-(3-シアノフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
N-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (25 mg、0.11 mmol) をベンゼン (2 mL) に窒素雰囲気下で懸濁した。五塩化リン (25 mg、0.12 mmol) を添加し、溶液を還流しながら2.5 時間加熱した。反応を次いで 蒸発させ 乾燥させた。粗物質をEtOH (1.6 mL) に溶解しヒドロキシルアミン (200 μL、3 mmol、水中50% 溶液) を反応に添加した。粗物質を分取LCMSにより精製し  所望の生成物 (2.9 mg) を得た。
【０２６０】
MF = C11H9N5O2; LCMS C11H10N5O2 について計算(M+H)+: m/z = 244.1
【０２６１】
実施例 38: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキシイミドアミド
【化４２】
2009520817.tif 000049
【０２６２】
工程 A: 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸 (3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミド
【化４３】
2009520817.tif 000050
【０２６３】
4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボン酸 (39.6 mg、0.275 mmol) をDCM (2.0 mL) に懸濁した。 ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート(128 mg、0.27 mmol)および DIPEA (96 μL、0.55 mmol) を添加し5 分間あらかじめ混合した。3-クロロ-4-フルオロアニリン (40 mg、0.27 mmol) を添加した。溶液 を3 時間撹拌し、ヘキサン中~60% EAにて溶出するシリカゲル クロマトグラフィー(Hex/EA)により精製し、所望の生成物 (44 mg) を得た。
【０２６４】
MF = C10H7ClFN3OS; LCMS C10H8ClFN3OSについて計算(M+H)+: m/z = 272.0
【０２６５】
工程 B: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキシイミドアミド
4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸 (3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミド (44 mg、0.164 mmol) をトルエン (1 mL) に溶解した。五塩化リン (41 mg、0.20 mmol) を添加し、バイアルを密封し油浴で120℃で 2 時間加熱した。溶媒を減圧下で除き 、粗物質 をEtOH (1.0 mL) に再溶解した。水 (108 μL) 中 15.1 Mのヒドロキシルアミンを添加し、溶液 を0.5時間混合した。化合物を分取LCMSにより精製し所望の生成物 (18 mg) を得た。
【０２６６】
MF = C10H8ClFN4OS; LCMS C10H9ClFN4OS について計算(M+H)+: m/z = 287.0
【０２６７】
実施例 39 および40:  4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド (39)、および4-[(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド (40)
【化４４】
2009520817.tif 000051
【０２６８】
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル メタンスルホナート (45 mg、0.012 mmol) を無水 ACN (100 μL) に溶解し 次いで DIPEA (100 μL、0.6 mmol)および1H-テトラゾール-5-アミン (15 mg、0.017 mmol) を添加した。反応 を撹拌し40℃で4時間加熱した。反応をMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し、異性体 AおよびBのヒドロキシアミジン保護形態を得た。分離した異性体をそれぞれ揮散させ 乾燥させ、EtOH (500 μL)および水 (0.1 mL) 中の2 M 水酸化ナトリウムに再溶解した。反応を室温で2 時間撹拌した。反応を酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し、それぞれ分取LCMSにより精製し所望の生成物A およびBを 純粋な白色粉末として得た。
【０２６９】
(A、18 mg、44%; MF = C11H9ClFN9O2; LCMS C11H9ClFN9O2について計算(M+H)+: m/z = 354.2; 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ:  11.70 (s、1H)、8.98 (s、1H)、7.22 (dd,1H)、7.04 (dd、1H)、6.89 (bs、2H)、6.82 (dd、1H)、5.71 (s、2H);  B、25 mg、61%、MF = C11H9ClFN9O2; LCMS C11H9ClFN9O2について計算(M+H)+:m/z = 354.2; 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ:  11.61 (s、1H)、8.98 (s、1H)、7.21 (dd,1H)、6.98 (dd、1H)、6.65 (dd、1H)、6.1 (bs、2H)、6.07 (s、2H))
【０２７０】
実施例 41: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(1H-テトラゾール-5-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化４５】
2009520817.tif 000052
【０２７１】
工程 A: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(1H-テトラゾール-5-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化４６】
2009520817.tif 000053
【０２７２】
THF (75 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ホルミル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (4.5 g、17 mmol) の溶液に 5-アミノテトラゾール (4.26 g、50.1 mmol)、硫酸ナトリウム (1.0 g、8.0 mmol) および酢酸 (50 μL、0.80 mmol) を添加した。結果として得られた混合物 を40℃で36時間撹拌し、 次いで さらに20 mL THF を添加し 次いで ナトリウムテトラヒドロボラート (947 mg、25 mmol) を添加した。3時間撹拌後、リチウム テトラヒドロボラート (545 mg、25.0 mol) を反応溶液に添加し、一晩撹拌した。反応溶液を1 N NaOH 溶液で希釈した。 水層を分離し6 N HClで酸性にしpH 1とした。白色固体が溶液から沈殿し、ろ過し所望の生成物 (4.82 g、85%)を得た。
【０２７３】
LCMS C11H9ClFN8O2について(M+H)+: m/z = 339.0
【０２７４】
工程 B: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-テトラゾール-5-イル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、および N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-2H-テトラゾール-5-イル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化４７】
2009520817.tif 000054
【化４８】
2009520817.tif 000055
【０２７５】
DCM (4.0 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(1H-テトラゾール-5-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (130 mg、0.38 mmol) の溶液にTEA (134 μL、0.96 mmol)および[β-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (143 μL、0.806 mmol) を添加した。結果として得られた 混合物 を1時間撹拌した。反応を 濃縮し 次いでシリカ クロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物を無色油状物（(100 mg、55%)および(70 mg、39%)）として得た。
【０２７６】
LCMS  C17H23ClFN8O3Siについて(M+H)+: m/z = 469.1
【０２７７】
工程 C: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-テトラゾール-5-イル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化４９】
2009520817.tif 000056
【０２７８】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-テトラゾール-5-イル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (96 mg、0.20 mmol) をベンゼン (1.0 mL)および ピリジン (0.5 mL) に窒素雰囲気下で懸濁した。五塩化リン (46.9 mg、0.225 mmol) を添加し、 溶液 を還流しながら2 時間加熱し た。反応を次いで 揮散させ 減圧下で乾燥させた。反応 をEtOH (2.6 mL) に溶解しヒドロキシルアミン (300 μL、5 mmol、水中50% 溶液) を反応に添加した。1時間撹拌後、反応溶液をMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し所望の生成物を白色固体 (32 mg、32%)として得た。
【０２７９】
LCMS C17H24ClFN9O3Si(M+H)+: m/z = 484.144
【０２８０】
工程 D: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(1H-テトラゾール-5-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
DCM (0.5 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド (10.2 mg、0.021 mmol) の溶液にTFA (0.5 mL) を添加した。反応溶液を室温で2 時間撹拌した。反応溶液を 減圧下で濃縮し、LCMSで精製し所望の生成物を白色粉末 (5.2 mg、70%)として得た。
【０２８１】
LCMS  C11H10ClFN9O2について(M+H)+: m/z = 354.1
【０２８２】
さらなる本発明の実施例の化合物を表2に提供する。
表2
【表７】
2009520817.tif 000057
【表８】
2009520817.tif 000058
【表９】
2009520817.tif 000059
【表１０】
2009520817.tif 000060
【表１１】
2009520817.tif 000061
【表１２】
2009520817.tif 000062
【表１３】
2009520817.tif 000063
【表１４】
2009520817.tif 000064
【表１５】
2009520817.tif 000065
【表１６】
2009520817.tif 000066
【表１７】
2009520817.tif 000067
【表１８】
2009520817.tif 000068
【表１９】
2009520817.tif 000069
【表２０】
2009520817.tif 000070
【表２１】
2009520817.tif 000071
【表２２】
2009520817.tif 000072
【表２３】
2009520817.tif 000073
【０２８３】
実施例 139: エチル 3-(4-(N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロパノアート
【化５０】
2009520817.tif 000074
【０２８４】
工程 1: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ホルミル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化５１】
2009520817.tif 000075
【０２８５】
DCM (400 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (8.50 g、31.3 mmol)およびデス-マーチンペルヨージナン (14.6 g、34.4 mmol) の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応を 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (7.50 g、89%)を得た。 LCMS C10H6ClFN3O3について(M+H)+: m/z = 270.0
【０２８６】
工程 2: エチル (2E)-3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)アクリラート
【化５２】
2009520817.tif 000076
【０２８７】
トルエン (37 mL)中の (カルボエトキシメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド (3.14 g、7.32 mmol) の溶液にナトリウム tert-ブトキシド (723 mg、7.52 mmol) を室温で 窒素雰囲気下で添加した。30分間撹拌後、THF (10 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ホルミル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (811 mg、3.01 mmol) の溶液をカニューレで反応フラスコに入れた。結果として得られた 溶液 を80℃で3時間加熱し、次いで一晩室温に冷却した。反応 を1 N HCl 溶液でクエンチし、水溶液 を次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、 Na2SO4 で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (30% 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し所望の生成物を白色固体として得た。
【０２８８】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.92 (m、2 H)、7.65 (m、1 H)、7.26 (m、1H)、7.01 (m、1 H)、4.27 (m、2 H)、1.33 (m、3 H); LCMS C14H12ClFN3O4について(M+H)+: m/z = 340
【０２８９】
工程 3: エチル 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロパノアート
【化５３】
2009520817.tif 000077
【０２９０】
酢酸エチル (10 mL、0.1 mol)中のエチル (2E)-3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)アクリラート (0.86 g、0.0025 mol) の溶液にパラジウム (600 mg、0.006 mol) を添加した。 混合物 を室温で 水素雰囲気下で 2時間撹拌した。反応溶液をセライトのパッドでろ過した。ろ液を濃縮しフラッシュクロマトグラフィー (40% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を白色固体 (609 mg、70%)として得た。
【０２９１】
LCMS  C14H14ClFN3O4について(M+H)+: m/z = 342.1
【０２９２】
工程 4: エチル 3-4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルプロパノアート
エチル 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-プロパノアート (27 mg、0.079 mmol) をベンゼン (1 mL) に窒素雰囲気下で懸濁し、五塩化リン (18.0 mg、0.086 mmol) を添加し、溶液 を還流しながら2.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣 をEtOH (1.0 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン (100 μL、2 mmol) (水中50% 溶液) を反応に添加した。1時間撹拌後、溶液をMeOHで希釈し分取LCMSで精製し、所望の生成物 (8.5 mg、30%)を得た。
【０２９３】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.03 (t、J = 8.9 Hz、1 H)、6.95 (dd、J = 6.4、2.7 Hz、1 H)、6.71 (m、1 H)、4.12 (q、J = 7.2 Hz、2 H)、3.11 (t、J = 7.2 Hz、2 H)、2.80 (t、J = 7.2 Hz、2 H)、1.23 (t、J = 7.2 Hz、3 H); LCMS  C14H15ClFN4O4について(M+H)+: m/z = 357.1
【０２９４】
実施例 140: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化５４】
2009520817.tif 000078
【０２９５】
工程 1: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化５５】
2009520817.tif 000079
【０２９６】
THF (1.2 mL)中のエチル 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロパノアート (97.5 mg、0.285 mmol) の溶液にリチウム テトラヒドロボラート (14.3 mg、0.656 mmol) を0℃で窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を2時間放置して室温まで昇温させた。 反応 をMeOHでクエンチし濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (60% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し、生成物を得た。
【０２９７】
LCMSC12H12ClFN3O3 について(M+H)+: m/z = 300.1
【０２９８】
工程 2: 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロピル メタンスルホナート
【化５６】
2009520817.tif 000080
【０２９９】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (60 mg、0.20 mmol) を無水 DCM (2 mL) に溶解し、次いで TEA (57 μL、0.41 mmol)を添加した。反応 を撹拌し0℃に冷却し、次いで メタンスルホニル クロリド (29 μL、0.37 mmol) を滴下した。反応を水でクエンチしDCM で希釈した。有機溶液を分離し、 Na2SO4 で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル クロマトグラフィー (25%-70% EtOAc/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (19 mg)を得た。
【０３００】
LCMS  C13H14ClFN3O5Sについて(M+H)+: m/z = 378
【０３０１】
工程 3: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化５７】
2009520817.tif 000081
【０３０２】
3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロピルメタンスルホナート (19 mg、0.051 mmol) を無水 ACN (100 μL,) に溶解し次いでDIPEA (44 μL、0.26 mmol)およびモルホリン (6.7 μL、76.8 μmol) を添加した。反応 を撹拌し、70℃で3時間加熱した。 反応を 濃縮し、シリカゲル クロマトグラフィー (60-100% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、所望の生成物 (10 mg、54%)を得た。
【０３０３】
LCMS C16H19ClFN4O3について(M+H)+: m/z = 369.1
【０３０４】
工程 4: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (10.0 mg、27.1 μmol) をベンゼン (0.4 mL) に窒素雰囲気下で懸濁し 五塩化リン (6.2 mg、29.8 μmol) を添加し、溶液 を2.5時間還流しながら加熱した。反応を次いで 揮散させ 減圧下で乾燥させた。反応 をEtOH (0.3 mL) に溶解しヒドロキシルアミン (40 μL、0.7 mmol) (水中50% 溶液) を反応に添加した。1時間撹拌後、反応溶液をMeOHで希釈し分取LCMSで精製し生成物 (5.2 mg、50%)を得た。
【０３０５】
LCMS C16H20ClFN5O3について(M+H)+: m/z = 384.1
【０３０６】
実施例 141: 5-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド
【化５８】
2009520817.tif 000082
【０３０７】
工程 A: メチル 2-ジアゾ-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【化５９】
2009520817.tif 000083
【０３０８】
メチル 4-メトキシ-3-オキソブタノアート (4.28 g、0.029 mol) をエーテル (20 mL) に溶解した。溶液 を氷浴で冷却した。 溶液に p-トルエンスルホニル アジド (5.78 g、0.029 mol) 次いで N-エチルエタンアミン (2.0 mL、0.019 mol) を添加した。溶液 を0 ℃で15 分間、次いで室温で 30分間撹拌した。蒸発させると、トシル アミド 副生物が固化した。これをろ過し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (4.5 g、89%)を明色油状物として得た。
【０３０９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ4.55 (s、2H)、3.83 (s、3H)、3.45 (s、3H) MF = C6H8N2O4. LCMS C6H9N2O4 について計算(M+H)+: m/z = 173.0
【０３１０】
工程 B: メチル 5-(メトキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシラート
【化６０】
2009520817.tif 000084
【０３１１】
メチル 2-ジアゾ-4-メトキシ-3-オキソブタノアート (4.5 g、0.026 mol) を氷浴で冷却し、アンモニウムスルフィド (8.0 g、0.12 mol) (40 - 48%) を2 分間かけて滴下した。白色沈殿が形成した。スラリー を30分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (4.2 g、85%)を明色油状物として得、これは放置するとすぐに結晶化した。
【０３１２】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 5.02 (s、2H)、3.98 (s、3H)、3.57 (s、3H)  MF = C6H8N2O3S; LCMS C6H9N2O3S について計算(M+H)+: m/z = 189.0
【０３１３】
工程 C: メチル 5-ホルミル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシラート
【化６１】
2009520817.tif 000085
【０３１４】
メチル 5-(メトキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシラート (4.18 g、0.022 mol) を四塩化炭素 (60 mL) に溶解した。 溶液に臭素 (4.18 g、0.026 mol) を添加し、 溶液を長波長 UV 光を照射(100ワット)して3時間還流させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (2.70 g、71 %)を粘稠性油状物として得た。
【０３１５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.67 (s、1H)、4.15 (s、3H)  MF = C5H4N2O3S; LCMS C5H5N2O3S について計算(M+H)+: m/z = 173.0
【０３１６】
工程 D: メチル 5-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシラート
【化６２】
2009520817.tif 000086
【０３１７】
メチル 5-ホルミル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシラート (460.0 mg、0.0026 mol) をエタノール (40 mL) に溶解しナトリウムテトラヒドロボラート (50 mg、0.0013 mol) を0 ℃で添加した。 橙色 溶液を室温まで放置して昇温させ30分間撹拌した。反応 を酢酸でクエンチし 次いで分取LCMS により精製し所望の生成物 (340 mg、73 %)を得た。
【０３１８】
MF = C5H6N2O3S; LCMS C5H7N2O3S について計算(M+H)+: m/z = 175.1
【０３１９】
工程 E: メチル 5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシラート
【化６３】
2009520817.tif 000087
【０３２０】
DCM (20 mL)中のメチル 5-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシラート (1.22 g、0.007 mol) の溶液に 0℃で2,6-ルチジン (2.0 mL、0.018 mol) 次いで トリイソプロピルシリル トリフラート (2.4 mL、0.0091 mol) を添加した。 溶液 を0℃で5 分間撹拌した。反応を次いで 濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し 所望の生成物 (2.0 g、87%)を得た。
【０３２１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ; MF = C14H26N2O3SSi; LCMS C14H27N2O3SSi について計算(M+H)+: m/z = 331.1
【０３２２】
工程 F: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド
【化６４】
2009520817.tif 000088
【０３２３】
DCM (20 mL、0.4 mol)中のメチル 5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシラート (2.2 g、0.0066 mol)および3-クロロ-4-フルオロアニリン (1.5 g、0.010 mol)の冷却溶液 (0 ℃) にヘキサン (12 mL)中の2.0 M のトリメチルアルミニウムを窒素下で添加し15 分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (2.3 g、78%)を得た。
【０３２４】
MF = C19H27ClFN3O2SSi; LCMS C19H28ClFN3O2SSiについて計算(M+H)+: m/z = 444.1
【０３２５】
工程 G: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボチオアミド
【化６５】
2009520817.tif 000089
【０３２６】
無水 THF (10 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド (2.3 g、0.0052 mol) の溶液を2つのマイクロ波バイアルに均等に分配した。2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-2,4-ジチオキソ-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン (4.2 g、0.010 mol) (Lawesson 試薬) を各バイアルに添加した。反応をそれぞれマイクロ波で160℃で15 分間加熱した。溶液を合わせ、濃縮しフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (1.80 g、76%)を得た。
【０３２７】
MF = C19H27ClFN3OS2Si; LCMS C19H28ClFN3OS2Siについて計算(M+H)+: m/z = 460.1
【０３２８】
工程 H: メチル N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルビミドチオアート
【化６６】
2009520817.tif 000090
【０３２９】
無水 DCM (3 mL、0.04 mol)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボチオアミド (0.18 g、0.00039 mol) の溶液に N2下でDIPEA (82 μL、0.00047 mol) 次いで  メチル トリフルオロメタンスルホナート (47 μL、0.00043 mol) を添加した。 反応 を5 分間撹拌し、次いで 減圧下で濃縮した。 粗物質を次の工程に用いた。生成物の量を評価した(185 mg、100%)。
【０３３０】
MF = C20H29ClFN3OS2Si; LCMS C20H30ClFN3OS2Si について計算(M+H)+: m/z = 474.1
【０３３１】
工程 I: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド
【化６７】
2009520817.tif 000091
【０３３２】
メチル N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルビミドチオアート (90 mg、0.0002 mol) をEtOH (2 mL) に溶解し次いでヒドロキシルアミン (116 μL、0.00190 mol) (50重量％、水 溶液中99.9%) を添加した。反応 を60℃で4時間、室温で一晩撹拌した。反応を蒸発させフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (85 mg、98%) を得た。
【０３３３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.32 (s、1H)、7.25 (s、1H)、6.90 (m、2H)、6.62 (m、2H)、5.17 (s、2H)、1.05 (m、21H)  MF = C19H28ClFN4O2SSi; LCMS C19H29ClFN4O2SSi について計算(M+H)+: m/z = 459.2
【０３３４】
工程 J: 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化６８】
2009520817.tif 000092
【０３３５】
丸底フラスコにN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド (85.0 mg、0.185 mmol)、無水 THF (1.1 mL)およびN,N-カルボニルジイミダゾール (55 mg、0.34 mmol) を添加した。反応 を70℃に2.5時間加熱した。反応を 減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (89 mg、99%)を得た。
【０３３６】
MF = C20H26ClFN4O3SSi; LCMS C20H27ClFN4O3SSiについて計算(M+H)+: m/z = 485.2
【０３３７】
工程 K: 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[5-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化６９】
2009520817.tif 000093
【０３３８】
丸底フラスコに4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (89 mg、0.18 mmol)、無水 MeOH (1.5 mL) 、および1,4-ジオキサン (1.5 mL、4.0 M)中の塩化水素を添加した。反応 を70℃に2.5時間加熱した。反応を 減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (52 mg、86%)を得た。
【０３３９】
MF = C11H6ClFN4O3S; LCMS C11H7ClFN4O3S について計算(M+H)+: m/z = 329.0
【０３４０】
工程 L: 4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,3-チアジアゾール-5-イルメチル メタンスルホナート
【化７０】
2009520817.tif 000094
【０３４１】
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[5-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン を無水 DCM (2 mL) に溶解し 次いで TEA (26 μL、0.19 mmol) を添加した。反応 を0℃で15 分間撹拌した。メタンスルホニル クロリド (13 μL、0.17 mmol) を滴下し、15 分間0℃で撹拌した。反応を 減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (42 mg、65%)を得た。
【０３４２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ 7.50 (m、1H)、7.25 (m、2H)、5.83 (s、2H)、3.20 (s、3H) MF = C12H8ClFN4O5S2; LCMS C12H9ClFN4O5S2 について計算(M+H)+: m/z = 406.9
【０３４３】
工程 M: 3-5-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,3-チアジアゾール-4-イル-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート
【化７１】
2009520817.tif 000095
【０３４４】
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,3-チアジアゾール-5-イルメチル メタンスルホナート (42 mg、0.10 mmol) を無水 ACN (100 μL) に溶解し次いで DIPEA (90 μL、0.52 mmol)および1H-テトラゾール-5-アミン (13 mg、0.15 mmol) を添加した。反応 を撹拌し40 ℃で2 時間加熱した。反応をMeOHで希釈し分取HPLCにより精製し2つの異性体を得、所望の生成物はピーク1 (15 mg、37%)であった。
【０３４５】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ 8.0 (m、1H)、7.67 (m、2H)、6.98 (s、2H)、5.80 (s、2H) MF = C12H7ClFN9O2S; LCMS C12H8ClFN9O2S について計算(M+H)+: m/z = 396.0
【０３４６】
工程 N: 5-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化７２】
2009520817.tif 000096
【０３４７】
EtOH (400 μL、0.006 mol)中の3-5-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,3-チアジアゾール-4-イル-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オンの溶液に水 (76 μL、2.0 M)中の水酸化ナトリウムの溶液を添加した。2時間撹拌後、反応 を酢酸でクエンチしMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し 所望の生成物を白色粉末(9.9 mg、71%)として得た。
【０３４８】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ 11.29 (s、1H)、9.18 (s、1H)、7.09 (m、3H)、6.86 (m、1H)、6.60 (m、1H)、5.92 (s、1H) MF = C11H9ClFN9OS; LCMS C11H10ClFN9OS について計算(M+H)+: m/z = 370.0
【０３４９】
実施例 142: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド
【化７３】
2009520817.tif 000097
【０３５０】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド (10.0 mg、0.0218 mmol) をMeOH (500 μL)中で撹拌し1,4-ジオキサン中の塩化水素 (500 μL、4.0 M) を添加した。混合物 を30分間 室温で撹拌した。 分取LCMSによる精製により所望の生成物 (2.8 mg、42%)を得た。 
【０３５１】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ 11.00 (s、1H)、8.99 (s、1H)、7.09 (m、1H)、6.82 (m、1H)、6.53 (m、1H)、5.92 (s、1H)、4.95 (s、1H) MF = C10H8ClFN4O2S; LCMS C10H9ClFN4O2S について計算(M+H)+: m/z = 303.0
【０３５２】
実施例 143: 4-[(アミノスルホニル)アミノ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化７４】
2009520817.tif 000098
【０３５３】
3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (30 mg、0.07 mmol)およびスルファミド (20 mg、0.2 mmol) をピリジン (1.0 mL)に溶解し120 ℃で 3分間 マイクロ波で加熱した。水中の水酸化ナトリウム の溶液(0.5 mL、1 N) を添加し、 溶液 を30分間撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMSによる精製により所望の生成物 (17 mg、50%)を得た。
【０３５４】
MF = C10H10ClFN6O4S; LCMS C10H11ClFN6O4S について計算(M+H)+: m/z = 364.9  1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.02 (m、2H)、6.76 (m、1H)、4.50 (s、2H)
【０３５５】
実施例 144: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-([(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノメチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化７５】
2009520817.tif 000099
【０３５６】
3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (50 mg、0.1 mmol) をTHF (3.0 mL) に溶解した。 ジフェニル シアノカルボンイミダート (33.6 mg、0.141 mmol)およびTEA (49 μL、0.35 mmol) を添加した。反応 を室温で2時間撹拌した。THF (0.6 mL、2.0 M) 中のメチルアミンの溶液を次いで添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。水中の1.0 Mの水酸化ナトリウム (1.7 mL) を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸による酸性化およびpH 10での分取LCMSによる精製により所望の生成物を白色粉末(27 mg、63%)として得た。
【０３５７】
MF = C13H12ClFN8O2; LCMS C13H13ClFN8O2について計算(M+H)+: m/z = 367.0  1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.01 (m、2H)、6.75 (m、1H)、4.66 (s、2H)、2.83 (s、3H)
【０３５８】
実施例 145: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-([(メチルアミノ)スルホニル]アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化７６】
2009520817.tif 000100
【０３５９】
スルファミド (32 mg、0.33 mmol)およびメチルアミン (15 μL、0.33 mmol) をピリジン (1.0 mL) に溶解した。溶液 を5 分間マイクロ波で120 ℃に加熱した。3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (32 mg、0.075 mmol)を次いで添加し、溶液 を120 ℃に3 分間加熱した。水中の水酸化ナトリウム の溶液(1 mL、1 N) を添加し、溶液を室温で30分間撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (2.3 mg、7%)を得た。
【０３６０】
MF = C11H12ClFN6O4S; LCMS C11H13ClFN6O4S について計算(M+H)+: m/z = 378.9
【０３６１】
実施例 146: 4-[(アミノカルボニル)アミノ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化７７】
2009520817.tif 000101
【０３６２】
4-([(tert-ブチルアミノ)カルボニル]アミノメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート (10 mg、0.02 mmol) をTFA (2.0 mL)中で2 時間撹拌した。反応を熱線銃で穏やかに昇温させた。蒸発 および分取LCMSによる精製により所望の生成物 (8 mg、70%)を得た。
【０３６３】
MF = C11H10ClFN6O3; LCMS C11H11ClFN6O3について計算(M+H)+: m/z = 329.0 1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.01 (m、2H)、6.85 (m、1H)、4.59 (s、2H)
【０３６４】
実施例 147: 4-([(Tert-ブチルアミノ)カルボニル]アミノメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化７８】
2009520817.tif 000102
【０３６５】
3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (15 mg、0.035 mmol)および TEA (15 μL、0.10 mmol) をDCM (0.5 mL) に溶解し次いで 2-イソシアナート-2-メチルプロパン(24 μL、0.21 mmol) を添加した。反応 を16時間室温で撹拌した。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.50 mL、1.0 N) を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMSによる精製により所望の生成物 (12 mg、68%)を得た。
【０３６６】
MF = C15H18ClFN6O3; LCMS C15H19ClFN6O3 について計算(M+H)+: m/z = 385.0
【０３６７】
実施例 148: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-([(3-モルホリン-4-イルプロピル)スルホニル]アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化７９】
2009520817.tif 000103
【０３６８】
工程 A: 3-クロロ-N-({4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)プロパン-1-スルホンアミド
【化８０】
2009520817.tif 000104
【０３６９】
DCM (2 mL)中の3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (100 mg、0.32 mol) の溶液に窒素雰囲気下で DIPEA (168 μL、0.96 mmol)、および3-クロロプロパン-1-スルホニル クロリド (117 μL、0.66 mmol) を添加した。 反応 を25℃で5分間撹拌した。反応 をMeOHでクエンチし分取HPLCにより精製し 所望の生成物 (38 mg、20%)を得た。
【０３７０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.5 (m、1H)、7.3 (m、2H)、4.8 (d、2H)、3.7 (t、2H)、3.25 (t、2H)、2.3 (m、2H) MF = C14H12Cl2FN5O5S; LCMS C14H13Cl2FN5O5S について計算(M+H)+: m/z = 452.2
【０３７１】
工程 B: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-([(3-モルホリン-4-イルプロピル)スルホニル]アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
3-クロロ-N-(4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル)プロパン-1-スルホンアミド (8.20 mg、0.018 mmol)およびモルホリン (500 μL、5.7 mmol) の溶液を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をpH 2 緩衝液を用いる分取LCMSで精製した。 溶媒を 減圧下で蒸発させ、生成物 を水中の水酸化ナトリウムの溶液 (500 μL、1 N)およびエタノール (500 μL) で25℃で20分間処理した。反応を酢酸で中和しpH 2 緩衝液を用いる分取LCMSで精製し所望の生成物 (2 mg、23.1%)を得た。
【０３７２】
MF = C17H22ClFN6O5S; LCMS C17H23ClFN6O5S について計算(M+H)+: m/z = 477.1
【０３７３】
実施例 149: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(ピペリジン-4-イルスルホニル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化８１】
2009520817.tif 000105
【０３７４】
工程 A: N-(4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル)ピペリジン-4-スルホンアミド トリフルオロアセテート
【化８２】
2009520817.tif 000106
【０３７５】
DCM (2 mL)中の3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4h)-オン (100 mg、0.32 mmol)、DIPEA (170 μL、0.96 mmol)、ベンジル 4-(クロロスルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (310 mg、0.96 mmol) の溶液を25℃で15分間撹拌した。粗物質をMeOHでクエンチしpH 2 緩衝液を用いる分取LCMS により精製した。純粋な Cbz 保護生成物 を酢酸 (2.0 mL、4 N)中の臭化水素の溶液で20分間処理した。反応 をMeOHでクエンチし PH 2 緩衝液を用いる LCMSで精製し所望の生成物 (38 mg、20%)を得た。
【０３７６】
MF = C16H16ClFN6O5S; LCMS C16H17ClFN6O5Sについて計算(M+H)+: m/z = 459.0
【０３７７】
工程 B: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(ピペリジン-4-イルスルホニル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート:
EtOH (500 μL)中のN-(4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル)ピペリジン-4-スルホンアミド (7 mg、0.015 mmol) の溶液に、 水中の水酸化ナトリウムの溶液 (500 μL、1 N) を添加し、25℃で20分間撹拌した。反応を酢酸で中和しMeOHで希釈しpH 2 緩衝液を用いる分取LCMSで精製し所望の生成物 (2.8 mg、42%)を得た。
【０３７８】
MF = C15H19ClFN6O4S; LCMS C15H19ClFN6O4Sについて計算(M+H)+: m/z = 433.1
【０３７９】
実施例 150: 4-[([1-(アミノスルホニル)ピペリジン-4-イル]スルホニルアミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化８３】
2009520817.tif 000107
【０３８０】
ピリジン (1 mL)中のN-(4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル)ピペリジン-4-スルホンアミド (15 mg、0.033 mmol)およびスルファミド (9.4 mg、0.098 mmol) の溶液を130℃で3分間 マイクロ波で加熱した。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1 N) を添加し20分間撹拌した。 反応混合物を酢酸で酸性にし分取LCMSにより精製し所望の生成物 (8.2 mg、49%)を得た。
【０３８１】
MF = C15H19ClFN7O6S2; LCMS C15H20ClFN7O6S2 について計算(M+H)+: m/z = 512.1
【０３８２】
実施例 151: 4-([(1-アセチルピペリジン-4-イル)スルホニル]アミノメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化８４】
2009520817.tif 000108
【０３８３】
ピリジン (1 mL)中のN-(4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル)ピペリジン-4-スルホンアミド (23 mg、0.050 mmol) および 無水酢酸 (500 μL、5.30 mmol) の溶液を25℃で30分間撹拌した。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1 N) を添加しさらに30分間撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMS による精製により所望の生成物 (23 mg、96%)を得た。
【０３８４】
MF = C17H20ClFN6O5S; LCMS C17H21ClFN6O5S について計算(M+H)+: m/z = 475.1
【０３８５】
実施例 152: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化８５】
2009520817.tif 000109
および 実施例 153: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化８６】
2009520817.tif 000110
【０３８６】
工程 A: 4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)モルホリン:
【化８７】
2009520817.tif 000111
【０３８７】
モルホリン (1.5 mL、17.2 mmol)中の5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール (260 mg、2.2 mmol) の溶液を25℃で20分間撹拌した。 粗反応混合物をpH 2 緩衝液を用いる分取LCMS により精製し所望の生成物 (300 mg、82%)を得た。
【０３８８】
MF = C6H11N5O; LCMS C6H12N5O について計算(M+H)+: m/z = 170.1
【０３８９】
工程 B: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート および N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル メタンスルホナート (81 mg、0.21 mmol) を無水 ACN (500 μL)に溶解し、次いでDIPEA(0.18 mL、1.0 mmol)および4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)モルホリン (110 mg、0.62 mmol) を添加した。反応混合物 を撹拌し45℃で1 時間加熱した。反応を次いでMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し２つの異性体を得た。精製した異性体を濃縮し 乾燥させ、EtOH (1.0 mL) に再溶解し水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1 N) を添加した。反応を20分間撹拌した。反応を酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し分取LCMSにより精製し２つの異性体 （(2.2 mg、2.4%) および(3.2 mg、3.5%)）を得た。
【０３９０】
実施例 152: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 11.5 (s、1H)、9.0 (s、1H)、7.2 (t、1H)、7.0 (d、1H)、6.75 (d、1H)、6.4 (s、2H)、3.6 (bs、8H)  MF = C16H17ClFN9O3; LCMS C16H18ClFN9O3 について計算(M+H)+: m/z = 438.1 
実施例 153: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 11.5 (1H、s)、9.0 (1H、s)、7.2 (1H、t)、7.0 (1H,d)、6.8 (1H、d)、6.15 (2H、s)、3.6 (8H、bs) MF = C16H17ClFN9O3; LCMS C16H18ClFN9O3  について計算(M+H)+: m/z = 438.1
【０３９１】
実施例 154: 4-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化８８】
2009520817.tif 000112
【０３９２】
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル メタンスルホナート (23 mg、0.059 mmol)を無水 ACN (1.0 mL) に溶解し次いで DIPEA (51 μL、0.29 mmol)および5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオール (24 mg、0.18 mmol) を添加した。反応を撹拌し、 45℃で16時間加熱した。反応混合物をMeOHで希釈し分取LCMSにより精製した。精製した 生成物を蒸発させ乾燥させ、EtOH (0.5 mL) に再溶解し水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1 N) を添加した。 反応 を20分間撹拌し酢酸でクエンチし、MeOHで希釈しpH 2 緩衝液を用いる分取LCMSにより精製し所望の生成物 (7.1 mg、23%)を得た。
【０３９３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 11.7 (s、1H)、9.1 (s、1H)、7.2 (t、1H)、7.0 (1H、d)、6.75 (1H、m)、4.6 (s、2H)  MF = C12H9ClFN7O2S2; LCMS C12H10ClFN7O2S2について計算(M+H)+: m/z = 402.1
【０３９４】
実施例 155: 4-[(5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化８９】
2009520817.tif 000113
【０３９５】
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル メタンスルホナート (23 mg、0.059 mmol)を無水 ACN (1.0 mL) に溶解し次いでDIPEA (51 μL、0.29 mmol)および 5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール (21 mg、0.18 mmol) を添加した。反応混合物 を撹拌し45℃で16時間加熱した。反応をMeOHで希釈し分取LCMSにより精製した。精製した生成物を 蒸発させ 乾燥させ、EtOH(1 mL) に再溶解し水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1 N) を添加し20分間撹拌した。 反応 を酢酸でクエンチし、MeOHで希釈しpH 2 緩衝液を用いる分取LCMSにより精製し所望の生成物 (15 mg、52%)を得た。
【０３９６】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ 11.7 (s、1H)、9.1 (s、1H)、7.2 (t、1H)、7.0 (d、1H)、6.75 (m、1H)、4.6 (s、2H) MF = C12H9ClFN8O2S; LCMS C12H10ClFN8O2S について計算(M+H)+: m/z = 385.1
【０３９７】
実施例 156: 4-[(5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化９０】
2009520817.tif 000114
【０３９８】
4-[(5-アミノ-4h-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート (11 mg、0.023 mmol)、m-クロロ過安息香酸 (10 mg、0.046 mmol) および1,4-ジオキサン (0.5 mL) の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応をMeOHで希釈しpH 2 緩衝液を用いる分取LCMSで精製し所望の生成物 (5.8 mg、48%)を得た。
【０３９９】
MF = C12H9ClFN8O4S; LCMS C12H10ClFN8O4S について計算(M+H)+: m/z = 417.1
【０４００】
実施例 157: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[((E/Z)-(シアノイミノ)[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチルアミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化９１】
2009520817.tif 000115
【０４０１】
反応にTHF (0.74 mL)中の3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (30 mg、0.07 mmol)を溶解した。 ジフェニル シアノカルボンイミダート (20 mg、0.08 mmol)および TEA (29 μL、0.21 mmol) を添加し、反応 を室温で2時間撹拌した。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1 N) を添加し、混合物 を室温で30分間撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMS による精製により 所望の生成物 (40 mg、97%)を得た。
【０４０２】
MF = C22H19ClF4N8O5; LCMS C22H20ClF4N8O5について計算(M+H)+: m/z = 473.1  1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.2 (m、2H)、7.03 (m、1H)、6.95 (m、1H)、6.8 (m、2H)、6.74 (m、1H)、4.68 (s、2H)、4.38 (s、2H)、3.75 (s、3H)
【０４０３】
実施例 158: 4-[({(E/Z)-[(アミノカルボニル)イミノ][(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化９２】
2009520817.tif 000116
【０４０４】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[((E/Z)-(シアノイミノ)[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチルアミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート (20 mg、0.04 mmol) をTFA (1.0 mL) に溶解し1 時間 室温で撹拌した。分取LCMSによる精製により所望の生成物 (12 mg、50%)を得た。
【０４０５】
MF = C22H21ClF4N8O6; LCMS C22H22ClF4N8O6について計算(M+H)+: m/z = 491.0 1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.24 (m、2H)、7.03 (m、1H)、7.00 (m、1H)、6.95 (m、2H)、6.80 (m、1H)、4.93 (s、2H)、4.52 (s、2H)、3.79 (s、3H)
【０４０６】
実施例 159: 4-({[(E/Z)-アミノ(ニトロイミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化９３】
2009520817.tif 000117
;および 実施例 160: 4-({[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化９４】
2009520817.tif 000118
【０４０７】
3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (30 mg、0.07 mmol) およびニトログアニジン (50 mg、0.5 mmol) をピリジン (1.0 mL) に溶解した。反応混合物をマイクロ波で170 ℃で30分間加熱した。ピリジンを蒸発させ、水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1 N) を添加した。混合物 を室温で30分間撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMSによる精製 により 所望の ニトログアニル 生成物 (3.2 mg、9%) およびグアニル 生成物 (4.7 mg、ピリジンが混入)を得た。グアニル 物質 を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 (1.0 mL) で処理し酢酸エチル (3 x 3 mL) で抽出した。合わせた抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し所望の グアニル 遊離塩基 (2.3 mg、10%)を得た。
【０４０８】
MF = C11H10ClFN8O4; LCMS C11H11ClFN8O4 について計算(M+H)+: m/z = 373.0 1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.03 (m、2H)、6.80 (m、1H)、4.77 (s、2H)  MF = C11H11ClFN7O2; LCMS C11H12ClFN7O2 について計算(M+H)+: m/z = 328.0  1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.04 (m、1H)、7.00 (m、1H)、6.80 (m、1H)、4.77 (s、2H)
【０４０９】
実施例 161: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化９５】
2009520817.tif 000119
【０４１０】
DMF (1 mL)中の3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4h)-オン トリフルオロアセテート (14.0 mg、32.0 mmol)、N’-[(1e)-(ジメチルアミノ)メチレン]-N,N-ジメチルヒドラゾノホルムアミド (6.80 mg、48.0 mmol)、および p-トルエンスルホン酸 (550 mg、3.2 mmol) の溶液を170 ℃で15分間マイクロ波で加熱した。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1 N) を添加し、混合物 を30分間室温で撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMSによる精製により所望の生成物 (1.3 mg、9%)を得た。
【０４１１】
MF = C12H9ClFN7O2; LCMS C12H10ClFN7O2 について計算(M+H)+: m/z = 337.9
【０４１２】
実施例 162: 4-[2-(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化９６】
2009520817.tif 000120
【０４１３】
工程 A: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(E)-2-メトキシビニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(Z)-2-メトキシビニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化９７】
2009520817.tif 000121
【化９８】
2009520817.tif 000122
【０４１４】
トルエン (183 mL)中の (メトキシメチル)(トリフェニル)ホスホニウム クロリド (23.0 g、66.0 mmol) の溶液にナトリウム tert-ブトキシド (6.60 g、0.066 mol) を室温で 窒素雰囲気下で添加した。30分間撹拌後、THF (18 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ホルミル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (7.6 g、28 mmol) の溶液をカニューレで反応 フラスコに入れた。結果として得られた 溶液 を室温で1時間撹拌した。反応 を1 N HClでクエンチし酢酸エチルで希釈し、水層 を酢酸エチルで１回抽出した。 合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、 Na2SO4 で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し生成物 (2.0 g 24%、E 異性体、2.6 g、31%、Z 異性体) を白色固体として得た。
【０４１５】
Z 異性体: 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.54 (s、1 H) 7.87 (dd、J = 6.4、2.7 Hz、1 H)、7.42 (m、1 H)、7.16 (t、J = 8.5 Hz、1 H)、6.66 (d、J = 6.6 Hz、1 H)、6.03 (d、J = 6.6 Hz、1 H)、3.97 (s、3 H)  MF = C12H9ClFN3O3; LCMS C12H10ClFN3O3について (M+H)+: m/z = 298.0
【０４１６】
工程 B: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(2-メトキシエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化９９】
2009520817.tif 000123
【０４１７】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(E,Z)-2-メトキシビニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (4.6 g、15 mmol) を酢酸エチル (77 mL)に溶解し、炭素上の10% パラジウム (0.8 g) を反応 フラスコに添加した。混合物を55 psi 水素雰囲気下で4時間反応させた。溶液 をセライトのパッドでろ過した。ろ液を 濃縮しシリカゲル クロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物を白色固体 (2.5 g、54%)として得た。
【０４１８】
MF = C12H11ClFN3O3; LCMS C12H12ClFN3O3について計算(M+H)+: m/z = 300.1
【０４１９】
工程 C: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１００】
2009520817.tif 000124
【０４２０】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(2-メトキシエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (2.5 g、8.3 mmol) をベンゼン (40 mL) に懸濁し、ピリジン (2.7 mL) および五塩化リン (3.5 g、17 mmol) を溶液に添加した。混合物 を60℃で2.5時間加熱した。反応を次いで 濃縮し 減圧下で乾燥させた。粗物質をEtOH (50 mL) に溶解し0℃ に冷却し水中の50% ヒドロキシルアミン(10 mL) を反応 フラスコにpHが8に達するまで添加した。反応溶液を 濃縮し、酢酸エチルで希釈し水層 を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮しシリカゲル クロマトグラフィー (20%-50% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (2.5 g、95%)を黄色固体として得た。
【０４２１】
MF = C12H12ClFN4O3; LCMS C12H13ClFN4O3について計算(M+H)+: m/z = 315.1
【０４２２】
工程 D: 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(2-メトキシエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化１０１】
2009520817.tif 000125
【０４２３】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド (2.5 g、7.9 mmol) をTHF (44 mL) に溶解し次いでN,N-カルボニルジイミダゾール (1.5 g、9.5 mmol) を添加した。反応 を70 ℃に1.5時間加熱した。反応溶液を 濃縮しシリカゲル クロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (2.7 g、99%)を得た。
【０４２４】
MF = C13H10ClFN4O4; LCMS C13H11ClFN4O4 について計算(M+H)+: m/z = 341.0
【０４２５】
工程 E: 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化１０２】
2009520817.tif 000126
【０４２６】
DCM (24 mL)中の4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(2-メトキシエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (2.55 g、0.00748 mol) の溶液にDCM (22.4 mL)中の1.0 Mの三臭化ホウ素を窒素雰囲気下で-78℃で添加した。反応溶液を2.5時間かけて放置して室温まで昇温させた。反応 を飽和 NaHCO3で0℃で クエンチし酢酸エチルで希釈した。 水層 を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機溶液をNa2SO4 で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル クロマトグラフィー (60% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物をオフホワイトの 固体 (2.3 g、96%)として得た。
【０４２７】
MF = C12H8ClFN4O4; LCMS C12H9ClFN4O4  について計算(M+H)+: m/z = 327.0
【０４２８】
工程 F: 2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナート
【化１０３】
2009520817.tif 000127
【０４２９】
DCM (34 mL)中の4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (2.50 g、7.65 mmol) の溶液にTEA (2.1 mL、15 mmol)およびメタンスルホニル クロリド (0.83 mL、10.7 mmol) を室温で添加した。30分間撹拌後、反応 を0.1 N HCl 溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層をNa2SO4 で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル カラム (20-70% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物を白色固体(2.74 g、88%)として得た。 MF = C13H10ClFN4O6S; LCMS C13H11ClFN4O6Sについて計算(M+H)+: m/z = 405.0
【０４３０】
工程 G: 4-[2-(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナート (16.0 mg、0.039 mmol) を無水 ACN (0.6 mL) に溶解し、 次いでDIPEA (27.5 μL、0.158 mmol)および1H-テトラゾール-5-アミン (4.0 mg、0.047 mmol) を添加した。混合物 を50 ℃で4時間加熱した。反応溶液を次いでMeOHで希釈し、分取HPLC により精製し２つの異性体を得た。最初に溶出するピーク (異性体 1) をMeOH (0.5 mL) に溶解し水中2.0 Nの水酸化ナトリウム(0.079 mL) を添加した。0.5時間撹拌後、反応溶液をMeOHおよび数滴の酢酸で希釈し分取LCMS により精製し所望の生成物を白色粉末 (2.1 mg、14%)として得た。
【０４３１】
MF = C12H11ClFN9O2; LCMS C12H12ClFN9O2 について計算(M+H)+: m/z = 368.1  1H NMR (400 MHz、DMSO- d6): δ 11.60 (s、1 H)、8.99 (s、1 H)、7.17 (t、J = 9.0 Hz、1 H)、7.00 (dd、J = 6.4、2.7 Hz、1 H)、6.79 (s、2 H)、6.72 (m 1 H)、4.55 (t、J = 7.0 Hz、2 H)、3.41 (t、J = 7.0 Hz、2 H);
【０４３２】
実施例 163: 4-[2-(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)エチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１０４】
2009520817.tif 000128
【０４３３】
2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナート (16.0 mg、0.039 mmol) を無水 ACN (0.6 mL) に溶解し、 次いで DIPEA (27.5 μL、0.158 mmol)および 1H-テトラゾール-5-アミン (4.0 mg、0.047 mmol) を添加した。溶液 を50 ℃で4時間加熱した。反応溶液を次いでMeOHで希釈し分取HPLCにより精製し２つの異性体を得た。 最初に溶出するピーク (異性体 1) をMeOH (0.5 mL) に溶解し水中の2.0 Nの水酸化ナトリウム(0.079 mL)を添加した。0.5時間撹拌後、反応溶液をMeOHおよび数滴の酢酸で希釈し分取LCMS により精製し所望の生成物 を白色粉末 (3.8 mg、26%)として得た。
【０４３４】
MF = C12H11ClFN9O2; LCMS C12H12ClFN9O2 について計算(M+H)+: m/z = 368.1
【０４３５】
実施例 164: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１０５】
2009520817.tif 000129
【０４３６】
2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナート (9.0 mg、0.022 mmol) を無水 ACN (0.5 mL) に溶解し、次いで DIPEA (15.5 μL、0.0889 mmol) 、およびイミダゾール (3.0 mg、0.044 mmol) を添加した。反応溶液を60 ℃で12時間加熱した。反応溶液を次いで水中2.0 M の水酸化ナトリウム (0.20 mL) で処理した。 0.5 時間撹拌後、溶液に数滴の 酢酸を添加しMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し所望の生成物 (3.5 mg、45%)を得た。
【０４３７】
MF = C14H12ClFN6O2; LCMS C14H13ClFN6O2について (M+H)+: m/z = 351.1
【０４３８】
実施例 165: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１０６】
2009520817.tif 000130
【０４３９】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよびモルホリンを用いて調製した。
【０４４０】
MF = C15H17ClFN5O3; LCMS C15H18ClFN5O3 について(M+H)+: m/z = 370.1
【０４４１】
実施例 166: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１０７】
2009520817.tif 000131
【０４４２】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって出発物質として、2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナート および1-メチルピペラジンを用いて調製した。
【０４４３】
MF = C16H20ClFN6O2; LCMS C16H21ClFN6O2 について(M+H)+: m/z = 383.1
【０４４４】
実施例 167: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１０８】
2009520817.tif 000132
【０４４５】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよび1H-1,2,4-トリアゾールを用いて調製した。
【０４４６】
MF = C13H11ClFN7O2; LCMS C13H12ClFN7O2 について(M+H)+: m/z = 352.1  1H NMR (400 MHz、DMSO- d6): δ 11.60 (s、1 H)、10.53 (s、0.1 H)、9.14 (s、0.1 H)、8.99 (s、1 H)、8.58 (s、2H)、8.52 (s、0.2 H)、7.98 (m、0.1 H)、7.35 (m、0.2 H)、 7.10 (t、J = 9.0 Hz、1 H)、6.98 (dd、J = 6.5、2.8 Hz、1 H)、6.68 (m、1 H)、4.49 (t、J = 7.1 Hz、2 H)、3.41 (t、J = 7.1 Hz、2 H) 3.34 (t、J = 6.8 Hz、0.4 H);
【０４４７】
実施例 168: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１０９】
2009520817.tif 000133
【０４４８】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって、出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよび1H-1,2,4-トリアゾールを用いて調製した。
【０４４９】
MF = C13H11ClFN7O2; LCMSC13H12ClFN7O2 について(M+H)+: m/z = 352.1
【０４５０】
実施例 169: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１１０】
2009520817.tif 000134
【０４５１】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよび1H-テトラゾールを用いて調製した。
【０４５２】
MF = C12H10ClFN8O2; LCMS C12H11ClFN8O2 について(M+H)+: m/z = 353.1  1H NMR (400 MHz、DMSO- d6): d 11.61 (s、1 H)、9.43 (s、1 H)、9.39 (s、0.1 H)、 9.11 (s、0.1 H)、8.99 (s、1 H)、7.34 (m、0.2 H)、7.17 (t、J = 9.0 Hz、1 H)、7.00 (dd、J = 6.4 Hz、2.7 Hz、1 H)、6.72 (m、1 H)、4.93 (t、J = 6.8 Hz、2 H)、3.56 (t、J = 6.8 Hz、2 H);
【０４５３】
実施例 170: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１１１】
2009520817.tif 000135
【０４５４】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよび1H-テトラゾールを用いて調製した。
【０４５５】
MF = C12H10ClFN8O2; LCMS C12H11ClFN8O2 について(M+H)+: m/ z = 353.1
【０４５６】
実施例 171: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-ビニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１１２】
2009520817.tif 000136
【０４５７】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよびDIPEAを用いて調製した。
【０４５８】
MF = C11H8ClFN4O2; LCMS C11H9ClFN4O2 について(M+H)+: m/ z = 283.0
【０４５９】
実施例 172: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１１３】
2009520817.tif 000137
【０４６０】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよびジメチルアミンを用いて調製した。
【０４６１】
MF = C13H15ClFN5O2; LCMS C13H16ClFN5O2 について(M+H)+: m/ z = 328.1
【０４６２】
実施例 173: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-チオモルホリン-4-イルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１１４】
2009520817.tif 000138
【０４６３】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよびチオモルホリンを用いて調製した。
【０４６４】
MF = C15H17ClFN5O2S; LCMS C15H18ClFN5O2S について(M+H)+: m/ z = 386.1
【０４６５】
実施例 174: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１１５】
2009520817.tif 000139
【０４６６】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよびピロリジンを用いて調製した。
【０４６７】
MF = C15H17ClFN5O2; LCMS C15H18ClFN5O2について (M+H)+:  m/ z = 354.1
【０４６８】
実施例 175: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{2-[イソプロピル(メチル)アミノ]エチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１１６】
2009520817.tif 000140
【０４６９】
この化合物を実施例 164の手順にしたがって、出発物質として2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナートおよびN-メチル-2-プロパンアミンを用いて調製した。
【０４７０】
MF = C15H19ClFN5O2; LCMS C15H20ClFN5O2について (M+H)+:  m/ z = 356.1
【０４７１】
実施例 176: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１１７】
2009520817.tif 000141
【０４７２】
工程 A: 3-[4-(2-アジドエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化１１８】
2009520817.tif 000142
【０４７３】
2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナート (370 mg、0.91 mmol) をDMF (5 mL) に溶解し次いでアジ化ナトリウム (120 mg、1.80 mmol) を添加した。反応混合物 を60℃で2時間加熱した。反応溶液を次いで室温に冷却し水および酢酸エチルで希釈し水層 を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4 で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー (30% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物を白色固体(231 mg、72%)として得た。
【０４７４】
MF = C12H7ClFN7O3; LCMS C12H8ClFN7O3 について計算(M+H)+: m/z = 352.0
【０４７５】
工程 B: 3-[4-(2-アミノエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート
【化１１９】
2009520817.tif 000143
【０４７６】
3-[4-(2-アジドエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (230 mg、0.65 mmol)をTHF (4.0 mL)および水 (4.0 mL) に溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、次いでトリフェニルホスフィン (0.34 g、1.3 mmol)を添加した。0℃で30分間撹拌後、溶媒を減圧下で除き、残渣 をMeOHに溶解した。化合物を分取LCMSにより精製し所望の生成物を白色固体(121 mg、56.8%)として得た。
【０４７７】
MF = C12H9ClFN5O3; LCMS C12H10ClFN5O3 について計算(M+H)+: m/z = 326.0
【０４７８】
工程 C: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
DCM (1.0 mL) 中の3-[4-(2-アミノエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (16.0 mg、0.037 mmol) の溶液にTEA (15 μL、0.11 mmol)およびメタンスルホニル クロリド (4.2 μL、0.055 mmol) を添加した。結果として得られた混合物 を室温で 1時間撹拌し次いで溶媒を減圧下で除いた。残渣をMeOH (1 mL)に溶解し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム(0.10 mL) を添加した。4時間撹拌後、反応溶液をMeOHおよび数滴の酢酸で希釈し 次いで分取LCMS により精製し所望の生成物を白色固体 (14.1 mg、78.3%)として得た。
【０４７９】
MF = C12H13ClFN5O4S; LCMS C12H14ClFN5O4S について計算(M+H)+: m/z = 377.0
【０４８０】
実施例 177: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-(スルファモイルアミノ)エチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１２０】
2009520817.tif 000144
【０４８１】
3-[4-(2-アミノエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4h)-オン トリフルオロアセテート (23.0 mg、53.0 mmol)、スルファミド (15.0 mg、160 mmol) およびピリジン (1.0 mL) の溶液を120℃でマイクロ波で3分間加熱した。反応溶液に0.5 mL 1 N NaOHを添加し30分間撹拌した。反応溶液を次いで酢酸で酸性にし分取LCMS により精製し  所望の生成物 (12 mg、46%)を得た。
【０４８２】
MF = C11H12ClFN6O4S; LCMS C11H13ClFN6O4S について計算(M+H)+: m/z = 379.0 1H NMR (400 MHz、DMSO- d6): d 11.52 (s、1 H)、10.45 (s、0.1 H)、9.05 (s、0.1 H)、8.98 (s、1 H)、7.95 (m、0.1 H)、7.32 (m、0.2 H)、7.15 (t、J = 9.0 Hz、1 H)、7.00 (dd、J = 6.5 Hz、2.7 Hz、1 H)、6.76 (t、J = 5.9 Hz、1 H)、6.65 (m、1 H)、6.59 (s、2 H)、3.29 (m、2 H)、3.07 (t、J = 7.2 Hz、2 H);
【０４８３】
実施例 178: エチル 3-(4-(N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロパノアート
【化１２１】
2009520817.tif 000145
【０４８４】
工程 1: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ホルミル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化１２２】
2009520817.tif 000146
【０４８５】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (8.50 g、31.3 mmol)、デス-マーチンペルヨージナン (14.6 g、34.4 mmol)およびDCM (400 mL) の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (7.50 g、89%)を得た。
【０４８６】
LCMS C10H6ClFN3O3 について(M+H)+: m/z = 270.0
【０４８７】
工程 2: エチル (2E)-3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)アクリラート
【化１２３】
2009520817.tif 000147
【０４８８】
トルエン (37 mL)中の(カルボエトキシメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド (3.14 g、7.32 mmol) の溶液にナトリウム tert-ブトキシド (723 mg、7.52 mmol) を室温で 窒素雰囲気下で添加した。30分間撹拌後、THF (10 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ホルミル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (811 mg、3.01 mmol) の溶液をカニューレで反応 フラスコに入れた。結果として得られた 溶液 を80℃で3時間加熱し 、室温に一晩冷却した。反応 を1 N HCl 溶液でクエンチし、水溶液 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、 Na2SO4 で乾燥させ、ろ過し 減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (30% 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し所望の生成物を白色固体 (0.91 g、89%)として得た。
【０４８９】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.92 (m、2 H)、7.65 (m、1 H)、7.26 (m、1H)、7.01 (m、1 H)、4.27 (m、2 H)、1.33 (m、3 H); LCMS C14H12ClFN3O4 について(M+H)+: m/z = 340
【０４９０】
工程 3: エチル 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロパノアート
【化１２４】
2009520817.tif 000148
【０４９１】
酢酸エチル (10 mL、0.1 mol)中のエチル (2E)-3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)アクリラート (0.86 g、0.0025 mol) の溶液にパラジウム (600 mg、0.006 mol) を添加した。混合物 を室温で水素雰囲気下で 2時間撹拌した。反応溶液をセライトのパッドでろ過した。 ろ液を濃縮しフラッシュクロマトグラフィー (40% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物を白色固体(609 mg、70%)として得た。
【０４９２】
LCMS C14H14ClFN3O4 について(M+H)+: m/z = 342.1
【０４９３】
工程 4: エチル 3-(4-(N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロパノアート
エチル 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロパノアート (27 mg、0.079 mmol) をベンゼン (1 mL) に窒素雰囲気下で懸濁し五塩化リン (18.0 mg、0.086 mmol) を添加した。溶液を還流しながら2.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣 をEtOH (1.0 mL) に溶解しヒドロキシルアミン (100 μL、2 mmol) (水中50% 溶液) を反応に添加した。1時間撹拌後、溶液をMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し所望の生成物 (8.5 mg、30%) を得た。
【０４９４】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.03 (t、J= 8.9 Hz、1 H)、6.95 (dd、J = 6.4、2.7 Hz、1 H)、6.71 (m、1 H)、4.12 (q、J = 7.2 Hz、2 H)、3.11 (t、J = 7.2 Hz、2 H)、2.80 (t、J = 7.2 Hz、2 H)、1.23 (t、J = 7.2 Hz、3 H);  LCMS C14H15ClFN4O4について  (M+H)+: m/z = 357.1
【０４９５】
実施例 179: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１２５】
2009520817.tif 000149
【０４９６】
工程 1: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化１２６】
2009520817.tif 000150
【０４９７】
THF (1.2 mL)中のエチル 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロパノアート (97.5 mg、0.285 mmol) の溶液にリチウム テトラヒドロボラート (14.3 mg、0.656 mmol) を0℃で窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を2時間放置して室温まで昇温させた。 反応 をMeOHでクエンチし濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (60% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (70 mg、80%)を得た。
【０４９８】
LCMS C12H12ClFN3O3について  (M+H)+: m/z = 300.1
【０４９９】
工程 2: 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロピル メタンスルホナート
【化１２７】
2009520817.tif 000151
【０５００】
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (60 mg、0.20 mmol)を無水 DCM (2 mL) に溶解し、次いでTEA (57 μL、0.41 mmol) を添加した。反応 を撹拌し0 ℃に冷却し、メタンスルホニル クロリド (29 μL、0.37 mmol) を滴下した。反応を水でクエンチしDCMで希釈した。 有機層を分離し、 Na2SO4 で乾燥させ、ろ過し、濃縮し 、シリカゲル クロマトグラフィー (25%-75% EtOAc/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (60 mg、80%)を得た。
【０５０１】
LCMS C13H14ClFN3O5S について (M+H)+: m/z = 378
【０５０２】
工程 3: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化１２８】
2009520817.tif 000152
【０５０３】
3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロピル メタンスルホナート (19 mg、0.051 mmol) を無水 ACN (100 μL,) に溶解し、 次いで DIPEA (44 μL、0.26 mmol) およびモルホリン (6.7 μL、76.8 μmol) を添加した。反応を 撹拌し70 ℃で3時間加熱した。反応を 濃縮しシリカゲル クロマトグラフィー (60-100% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (10.2 mg、54%)を得た。
【０５０４】
LCMS  C16H19ClFN4O3 について(M+H)+: m/z = 369.1
【０５０５】
工程 4: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (10.0 mg、27 μmol) をベンゼン (0.4 mL) に窒素雰囲気下で懸濁し五塩化リン (6.2 mg、29.8 μmol) を添加した。溶液 を還流しながら2.5時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。反応 をEtOH (0.3 mL) に溶解しヒドロキシルアミン (40 μL、0.7 mmol) (水中50% 溶液) を反応に添加した。1時間撹拌後、反応溶液をMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し所望の生成物 (5.2 mg、50%)を得た。
【０５０６】
LCMS  C16H20ClFN5O3について (M+H)+: m/z = 384.1
【０５０７】
実施例 180: 4-{3-[(アミノスルホニル)アミノ]プロピル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化１２９】
2009520817.tif 000153
【０５０８】
3-[4-(3-アミノプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (7.8 mg、0.017 mmol)およびスルファミド (9.4 mg、0.98 mol) をピリジン (1.0 mL) に溶解した。溶液 を120 ℃で3 分間マイクロ波で加熱した。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1.0 N) を添加し、 混合物を室温で16 時間撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMS による精製により所望の生成物 (5.7 mg、84%)を得た。
【０５０９】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.02 (t、1H)、6.95 (m、1H)、6.7 (m、1H)、3.1 (m、2H)、2.9 (m、2H)、2.0 (m、2H) MF = C12H14ClFN6O4S. LCMS C12H15ClFN6O4S について計算(M+H)+: m/z = 393.0
【０５１０】
工程1: 3-[4-(3-アジドプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化１３０】
2009520817.tif 000154
【０５１１】
3-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルプロピル メタンスルホナート (0.25 g、0.60 mmol)を無水 DMF (3.0 mL) に溶解した。アジ化ナトリウム (97 mg、1.5 mmol) を添加し、反応 を65℃で1時間撹拌した。反応混合物 を水でクエンチしEtOAcで抽出した。 EtOAc抽出物を水および塩水で洗浄し、 Na2SO4 で乾燥させ、ろ過し揮発性物質を蒸発させた。粗物質を次の工程にさらに精製せずに用いた (200 mg、92%)。
【０５１２】
MF = C13H9ClFN7O3; LCMS C13H10ClFN7O3  について計算(M+H)+: m/z = 366.0
【０５１３】
工程 2: 3-[4-(3-アミノプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート
【化１３１】
2009520817.tif 000155
【０５１４】
3-[4-(3-アジドプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (200 mg、0.5 mmol) を無水 THF (3 mL) および水 (3 mL) に溶解した。反応を0℃に冷却し次いでトリフェニルホスフィン (430 mg、1.6 mmol) を添加した。反応 を0℃で30分間撹拌し次いで 揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンと共沸させ、MeOHに溶解し pH 2 緩衝液を用いる分取LCMSにより精製し所望の生成物 (45.3 mg、20%) を得た。
【０５１５】
MF = C13H10ClFN5O3; LCMS C13H11ClFN5O3について計算  (M+H)+: m/z = 340.0
【０５１６】
実施例 181: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-{[(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノ}プロピル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化１３２】
2009520817.tif 000156
【０５１７】
3-[4-(3-アミノプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (11.0 mg、0.0251 mmol) をTHF (0.32 mL) に溶解した。 ジフェニル シアノカルボンイミダート (8.73 mg、0.0366 mmol)および TEA (13 μL、0.092 mmol) を添加し 、反応を室温で2時間撹拌した。THF中のメチルアミンの溶液(46 μL、2.0 N) を添加し、反応 を室温で2時間撹拌した。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1.0 N) を添加し、混合物を室温で16 時間撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMSによる精製により所望の生成物 (5.6 mg、44%)を得た。
【０５１８】
MF = C15H15ClFN8O2; LCMS C15H16ClFN8O2 について計算(M+H)+: m/z = 395.0
【０５１９】
実施例 182: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)プロピル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート
【化１３３】
2009520817.tif 000157
【０５２０】
マイクロ波チューブに3-[4-(3-アミノプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (26.3 mg、0.0580 mmol)、N’-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチレン]-N,N-ジメチルヒドラゾノホルムアミド (9.1 mg、0.064 mmol)、p-トルエンスルホン酸 一水和物 (1 mg、0.006 mmol) およびトルエン (0.5 mL) を添加した。反応をマイクロ波で170℃で 30分間加熱した。溶媒を減圧下で除き、残渣を分取LCMSにより精製した。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1.0 N) を添加し、混合物を室温で16 時間撹拌した。酢酸による酸性化および分取LCMSによる精製により所望の生成物を得、生成物 (13 g、48%)を得た。
【０５２１】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 9.0 (s、2H)、7.02 (m、1H)、6.9 (m、1H)、6.7 (m、1H)、4.3 (m、2H)、2.95 (m、2H)、2.4 (m、2H) MF = C14H12ClFN7O2; LCMS C14H13ClFN7O2 について計算(M+H)+: m/z = 366.0
【０５２２】
本発明のさらなる実施例の化合物についてのデータを以下の表３に提供する。
【０５２３】
表 3
【表２４】
2009520817.tif 000158
【表２５】
2009520817.tif 000159
【表２６】
2009520817.tif 000160
【表２７】
2009520817.tif 000161
【表２８】
2009520817.tif 000162
【表２９】
2009520817.tif 000163
【表３０】
2009520817.tif 000164
【表３１】
2009520817.tif 000165
【表３２】
2009520817.tif 000166
【表３３】
2009520817.tif 000167
【表３４】
2009520817.tif 000168
【表３５】
2009520817.tif 000169
【表３６】
2009520817.tif 000170
【表３７】
2009520817.tif 000171
【０５２４】
実施例 A ヒトインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)酵素アッセイ
N-末端 Hisタグを有するヒトインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)を大腸菌で発現させ、均一になるまで精製した。IDOはトリプトファンのインドール核のピロール環の酸化的切断を触媒してN’-ホルミルキヌレニンを生じる。アッセイは文献に記載のように室温で95 nM IDOおよび2 mM D-Trpを用いて50 mM リン酸カリウムバッファー (pH 6.5)中の20 mM アスコルビン酸、5 μM メチレンブルーおよび0.2 mg/mL カタラーゼの存在下で行った。初発反応速度をN’-ホルミルキヌレニンの形成に起因する321 nmでの吸光度の上昇にしたがって連続的に記録した。Sono、M.、Taniguchi、T.、Watanabe、Y.、and Hayaishi、O. (1980) J. Biol. Chem. 255、1339-1345 を参照。約 100 μM未満のIC50を有する本発明の化合物を活性であるとみなした。
【０５２５】
実施例 B HeLa 細胞に基づくインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)/キヌレニンアッセイにおける阻害剤活性の測定
HeLa 細胞(#CCL-2) をAmerican Type Tissue Culture Collection (ATCC、Manassas、VA) から得て、常套的に2 mM L-グルタミン および Earle's BSSを含み、1.5 g/L 重炭酸ナトリウム、0.1 mM 非必須アミノ酸、1 mM ピルビン酸ナトリウムおよび10 % ウシ胎児血清 (いずれもInvitrogenより)を含むよう調整した最小必須培地 (イーグル)に維持した。細胞を5 % CO2を追加した加湿インキュベーター中で37℃で維持した。アッセイは以下のように行った: HeLa 細胞をウェル当たり5 x 103 の密度で96 ウェル培養プレートに播き一晩培養した。翌日、IFN-γ (50 ng/mL 終濃度)および段階希釈の化合物(200 μL 培地の総容積中)を細胞に添加した。48 時間のインキュベーションの後、ウェル当たり140 μLの上清を新しい96 ウェルプレートに移した。10 μLの6.1 N トリクロロ酢酸 (#T0699、Sigma)を各ウェルに混合し、50℃で30分間インキュベートし、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼにより生じたN-ホルミルキヌレニンを加水分解してキヌレニンとした。反応混合物を次いで2500 rpmで10分間遠心分離して沈渣を除いた。ウェル当たり100 μLの上清を別の96 ウェルプレートに移し、酢酸中の100 μlの2% (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒド(#15647-7、Sigma-Aldrich)と混合した。キヌレニンに起因する黄色を480 nmでPECTRAmax 250 マイクロプレートリーダー (Molecular Devices)を用いて測定した。L-キヌレニン (#K8625、Sigma)を標準として用いた。標準(240、120、60、30、15、7.5、3.75、1.87 μM)を100 μL 培地中に調製し、等体積の 2 % (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。個々の濃度でのパーセント阻害を測定し、二連の平均値を得た。データを非線形回帰を用いて分析し、IC50 値 (Prism Graphpad)を得た。Takikawa O、et al. (1988). Mechanism of Interferon-gamma action. Characterization of Indoleamine 2,3-dioxigenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular antivity. J. Biol. Chem. 263(4):2041-8を参照。IC50 が約 100 μM未満の本発明の化合物を活性であるとみなした。
【０５２６】
実施例 C IDO-発現樹状細胞により抑制されるT 細胞増殖に対するIDO 阻害剤の効果の測定
白血球分析法により単球をヒト末梢単核細胞から収集した。単球を次いで10 % ウシ胎児血清および2 mM L-グルタミン (すべてInvitrogenから)を追加したRPMI 1640 培地を用いて96 ウェルプレート中に1 x 106 細胞/ウェルの密度で播いた。接着細胞を一晩 37℃で培養した後プレートに保持した。接着単球を次いで 5-7 日間100 ng/ml GM-CSF (# 300-03、PeproTech)および250 ng/ml IL-4 (#200-04、PeproTech)で刺激し、次いでネズミチフス菌からの  5μg/mL LPS (#437650、Sigma) および50 ng/mL IFN-γ(# 285-IF、R&D Systems)でさらに2 日間活性化して樹状細胞成熟を誘導した。
【０５２７】
樹状細胞活性化の後、培地を100-200 U/mL IL-2 (#CYT-209、ProSpec-Tany TechnoGene) および100 ng/mL 抗-CD3 抗体 (#555336、PharMingen)、T 細胞 (2-3 x 105 細胞/ウェル)、および段階希釈の IDO 化合物を追加した完全 RPMI 1640と交換した。さらに2日間のインキュベーションの後、T 細胞増殖を製造業者の指示にしたがって比色細胞増殖 ELISAキット (#1647229、Roche Molecular Biochemicals)を用いてBrdU 取り込みアッセイにより測定した。細胞を連続的に16-18 時間 10 μM BrdU 標識溶液の存在下で培養した。次いで、標識培地を除き、ウェル当たり200 μL FixDenat を細胞に添加し、30分間室温でインキュベートした。FixDenat 溶液を除去し100 μL/ウェル 抗-BrdU-POD 抗体結合体(conjugate) ワーキング溶液を添加した。反応を90 分間室温で行った。抗体結合体を次いで除去し、細胞を３回200 μL/ウェルの洗浄溶液ですすいだ。最後に、100 μL/ウェルの基質溶液を添加し、結果をマイクロプレートリーダー (Spectra Max PLUS、Molecular Devices)を用いて着色の際に得た。様々な時点での複数の読みを得て、データが線形範囲にあることを確認した。データを常套的に複数連の実験から得て、適当な対照を含めた。Terness P、et al. (2002). Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3-dioxgenase-expressing dendritic cells: mediation of supression by tryptohan metabolites. J. Exp. Med.196(4):447-57; および Hwu P、et al. (2000). Indoleamine 2,3-dioxgenase production by human dendric cells results in the inhibition of Tcell proliferation. J. Immunol. 164(7):3596-9を参照。IC50が 約 100 μM未満である本発明の化合物を活性であるとみなした。
【０５２８】
実施例 D 抗腫瘍活性についてのIDO 阻害剤のインビボ試験
インビボ抗腫瘍効力は改変腫瘍同種移植片/異種移植プロトコールを用いて試験することが出来る。例えば、IDO 阻害は免疫適格性 マウスにおいて細胞傷害性化学療法と協同作用(syngerize)しうる(Muller、A.J.、et al)ということが文献に記載されている。この相乗作用は免疫適格性同質遺伝子的マウスにおいて増殖したマウス腫瘍異種移植モデル(例えば、 B16および関連変異体、CT-26、LLC)における被験 IDO 阻害剤の相乗効果の、中和抗-CD4 抗体で処理した同質遺伝子的 マウスにおいて観察されたもの、または免疫低下マウス (例えば、nu/nu)中で増殖した同じ腫瘍において観察されたものとの比較により、T-細胞に依存することが示された。
【０５２９】
免疫適格性マウスと免疫低下マウスとで抗腫瘍効果が異なるという概念により単剤としての被験 IDO 阻害剤の試験も可能となる。例えば、LLC 腫瘍はその同質遺伝子的宿主株、C57Bl/6において良好に増殖する。しかし、これらマウスがIDO 阻害剤 1-MT (対プラセボ) で処理された場合、腫瘍の形成は顕著に遅くなり、IDO 阻害が増殖阻害性であることを示す (Friberg、M.、et al)。この論理にしたがって、C57Bl/6 免疫適格性マウスで増殖したLLC 異種移植腫瘍モデルにおけるIDO 阻害の有効性を調べることが出来、ヌードマウスまたはSCID マウス(またはT-細胞活性を中和する抗体で処理したC57Bl/6 マウス)におけるLLC 腫瘍増殖に対するIDO 阻害剤の効果と比較することが出来る。 IDOの腫瘍-媒介免疫抑制活性を軽減する効果は異なる腫瘍モデルの免疫原性強度に依存して異なるようであるので、遺伝的改変を腫瘍細胞に施して免疫原性強度を上昇させることが出来る。例えば、B16.F10 細胞におけるGM-CSFの発現はその免疫原性強度を上昇させる (Dranoff、G.、et al)。したがっていくつかの腫瘍モデル (例えば、B16.F10)においては、免疫刺激性タンパク質、例えば、GM-CSFを発現する[ポリ]クローンを作成することが出来、免疫適格性および免疫低下性マウスの両方におけるこれら腫瘍細胞から確立された腫瘍に対するIDO 阻害剤の増殖阻害効果を試験することが出来る。
【０５３０】
インビボでIDO 阻害剤の有効性を評価する第三の手段は「予備免疫(preimmunization)」マウス腫瘍同種移植片/異種移植モデルを用いる。かかるモデルにおいては、免疫適格性マウスは１または複数の特異的腫瘍抗原に対して感作され、治療的抗腫瘍ワクチン接種を模倣する。これはマウスが異種移植実験においてマウス 腫瘍細胞株 (免疫化に用いたものと類似の腫瘍抗原を有する株)によって後で攻撃された場合に免疫系により媒介される抗腫瘍応答をマウスに開始させる。IDOの発現は抗腫瘍応答を鈍らせることが示されており、異種移植のより迅速な増殖を可能とする。重要なことに、このモデルにおける腫瘍の増殖はIDO 阻害剤 1-MTにより阻害される (Uyttenhove、C.、et al)。このモデルは特にIDO 活性がP815 腫瘍増殖に対して許容的であるときに魅力的であり、IDOの特異的阻害はそれゆえ増殖阻害性であるはずである。
【０５３１】
最後に、治療的免疫化をインビボでのIDO 阻害剤の影響を評価するために用いることが出来る。例えば、B16-BL6 細胞を用いて、腫瘍細胞の静脈内注射、次いで、よく特徴決定された腫瘍細胞により発現される免疫原性ペプチド(例えば、 TRP-2)による処理によりBlk/6 マウスを攻撃することが出来ることが示されている (Ji、et al.、J. Immunol、2005、175:1456-63)。重要なことに、免疫系修飾因子、例えば、 抗-CTL-4 抗体は、かかる治療的免疫化に対する応答を改善しうる。IDO 阻害剤の影響は同様にして評価できる。即ち、IDO 阻害剤を用いるか用いない腫瘍ペプチド免疫化による。有効性は動物生存 (罹患(morbidity)までの時間)または肺および/またはその他の臓器への決められた時点での腫瘍転移の測定によって評価される。
【０５３２】
上記モデルのいずれか/すべてにおいて、腫瘍反応性免疫細胞の数および/または活性を直接的および/または間接的に測定することも可能でありうる。腫瘍反応性免疫細胞の数および/または活性の測定方法はよく確立されており当業者によく知られた技術を用いて行うことが出来る (Current Protocols in Immunology、vol 4、Coligan、J.E.、et al; Immunotherapy of Cancer、Human Press、2006、Disis、M.L. およびそのなかの引用文献)。概念的には、IDOの免疫抑制効果の低下の結果、腫瘍特異的免疫細胞の数または反応性が上昇しうる。さらに、IDO 阻害は、その他の治療法、例えば、化学療法薬および/または免疫モジュレーター(例えば、抗-CTLA4 抗体)と組み合わせた場合、さらに腫瘍反応性免疫細胞の数または反応性を上昇させうる。
【０５３３】
すべての同種移植片/異種移植実験は、標準的腫瘍技術を用いて行うことが出来る(Corbett、et alにより概説)。遺伝子(例えば、IDO、GM-CSF)のクローニングおよび腫瘍細胞株への導入は当業者に周知の技術を用いて行うことが出来る (Sambrook、J、et alにおいて概説)。Corbett、T.、Polin、L.、et al. In vivo methods for screening and preclinical trial. Cancer Drug Discovery and Development: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening、Clinical Trials、and Approval、2nd Ed. Teicher、B.A. and Andrews、P.A.、Gumana Press Inc.、Totowa、NJ、2004; Dranoff、G.、Jaffee、E.、et al. Vactination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent、specific、and long-lasting antitumor immunity. Proc. Natl. Acad. Sci、USA. 90:3539-3543、1993; Friberg、M.、Jennings、R.、et al. Indolamine 2,3-dioxgenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejection. Int. J. Cancer: 101:151-155、2002; Muller、A. J.、DuHadaway、J.B. et al. Inhibition of indolamine 2,3-dioxgenase、an immunoregulatory target of the cancer supression gene Bin1、potentiates cancer chemotherapy Nat. Med. 11:312-319、2005; Sambrook、J、Russel、D. Molecular Cloning: A laboratory Manual (3rd edition).  Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor、NY、USA. 2001; および Uyttenhove、C.、Pilotte、L.、et al. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indolamine 2,3-dioxgenase. Nat. Med. 9:1269-1274、2003参照。
【０５３４】
実施例 E ヒト免疫不全ウイルス-1 (HIV-1) 脳炎モデルにおけるIDO 阻害剤のインビボ試験 1. 細胞単離およびウイルス感染
単球およびPBLはHIV-1、2およびB型肝炎血清陰性ドナーからの白血球アフェレーシスパックの向流遠心水簸によって得ることが出来る。単球を10 % 熱不活性化プール化ヒト血清、1 % グルタミン、50 μg/mL ゲンタマイシン、10 μg/mL シプロフロキサシン (Sigma)、および1000 U/mL高度精製組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を追加したダルベッコ改変イーグル培地 (DMEM、Sigma-Aldrich)中にてテフロン（登録商標）フラスコを用いた懸濁培養にて培養した。7日間の培養後、MDMをHIV-1ADA で 感染効率0.01にて感染させた。
【０５３５】
2. Hu-PBL-NOD/SCID HIVE マウス
4週齡雄性NOD/C.B-17 SCID マウスは購入できる(Jackson Laboratory)。動物を無菌小型隔離飼育器ケージで病原体非含有条件下で維持した。すべての動物にPBL 移植の3日前にラット抗-CD122 (0.25 mg/マウス)を腹腔内注射し、PBL 注射 (20ｘ106 細胞/マウス)の1日前と3日間後の２回、ウサギアシアロ-GM1 抗体 (0.2 mg/マウス) (Wako)を腹腔内注射した。HIV-1ADA-感染MDM (10 μL 中3 ｘ105 細胞)を hu-PBL-NOD/SCID HIVE マウスを生じるPBL 再構成の8日後に頭蓋内 (i.c.)注射した。HIV-1 感染MDMのi.c. 注射の直後にhu-PBL-NOD/SCID HIVE マウスに対照 (媒体)または化合物ペレット(14または28 日間徐放、Innovative Research)を皮下に (s.c) 移植した。最初の実験は、IDO 化合物で処理したhu PBL-NOD/SCID HIVE 動物におけるウイルス-特異的CTLの誘導を確認するよう計画した。これは脳組織からのMDM 排除の四量体染色および神経病理学的分析により確認した。次いで、実験をヒトリンパ球再構成、体液性免疫応答、および神経病理学的的変化を分析するよう計画した。これらの実験において、動物を7日目に出血させ、ヒト MDMのi.c. 注射の14および21 日後に屠殺した。EDTA-含有チューブに収集した血液をフローサイトメトリーに用い、血漿をELISA (Beckman CoulterTM)を用いたHIV-1 p24の検出に用いた。HIV-1-特異的抗体を製造業者の指示に従ってウェスタンブロット試験により検出した(Cambridge Biotech HIV-1 Western blot kit、Calypte Biomedical)。同様の量のウイルス-特異的抗体が対照および化合物処理動物において検出された。全部で３連の独立した実験を３種類のヒト白血球ドナーを用いて行うことが出来た。
【０５３６】
3. hu PBL-NOD/SCID HIVE マウスにおける末梢血および脾臓のFACScan
２色FACS 分析はヒト MDMのi.c. 注射の第1-3週目に末梢血に対して行うことが出来、脾細胞に対しては2および3週間後に行うことが出来た。細胞をヒト CD4、CD8、CD56、CD3、IFN-γ (eBioscience)に対する蛍光色素-結合モノクローナル Abs (mAbs)とともに30分間4℃でインキュベートした。細胞性免疫応答を評価するために、IFN-γ細胞内染色をマウス細胞を排除するために抗-ヒト CD8およびFITC-結合抗-マウス CD45と組みあわせて用いて行った。Ag-特異的CTLを判定するために、HIV-1gag (p17 (aa77-85) SLYNTVATL、SL-9)および HIV-1pol [(aa476-485) ILKEPVHGV、IL-9]についてのアロフィコシアニン-結合四量体染色を植物性血球凝集素/インターロイキン-2 (PHA/IL-2)- 刺激脾細胞に対して行った。細胞をNIH/National Institute of Allergy and Infectious Disease、National Tetoramer Core Facilitiesの推奨にしたがって染色した。データはFACS CaliburTM によりCellQuest ソフトウェア (Becton Dickinson Immunocytometry System)を用いて分析した。
【０５３７】
4. 組織病理学および画像分析
脳組織を MDMのi.c. 注射の14および21日後に収集し、4 % リン酸緩衝パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋するか後で使用するために-80℃で凍結した。包埋ブロックからの冠状切片を注射部位を同定するために切った。各マウスについて、30-100 (5-μm-厚) 連続切片をヒト MDM注射部位から切り出し、3-7 のスライド (10 切片離れている)を分析した。脳切片をキシレンで脱パラフィンしアルコール勾配中で水和させた。免疫組織化学染色は基本的間接的プロトコールに従い、95 ℃で0.01 mol/Lクエン酸バッファーで30分間抗原修復のために加熱することによる抗原修復を用いた。マウス脳中のヒト細胞を同定するために、すべてのヒト白血球を同定するビメンチンに対するmAb (1:50、クローン 3B4、Dako Corporation)を用いた。ヒト MDMおよびCD8+ リンパ球はCD68 (1:50 希釈、クローン KP 1)および CD8 (1:50 希釈、クローン 144B) 抗体でそれぞれ検出した。ウイルス-感染細胞を HIV-1 p24に対するmAb (1:10、クローン Kal-1、すべてDako)により標識した。反応性マウス小膠細胞をIba-1 抗体 (1:500、Wako)で検出した。ヒト IDO (huIDO)の発現はDepartment of Cell Pharmacology、Central Research Institute、Graduate School of Medicine、Hokkaido University、Sapporo、Japanから得たAbsを用いて可視化した。一次抗体を適当なビオチン化二次抗体で検出し、アビジン・ビオチン複合体 (Vectastain Elite ABC kit、Vector Laboratories)およびセイヨウワサビペルオキシダーゼ (HRP) 結合デキストランポリマー(EnVision、Dako Corporation) により可視化した。免疫染色切片をMayerヘマトキシリンで対比染色した。一次抗体が検出されたか無関係なIgG アイソタイプが導入された切片を対照として用いた。２名の独立の観察者が盲検でCD8+ リンパ球、CD68+ MDMおよびHIV-1 p24+ 細胞を各マウスからの各切片において計数した。光学顕微鏡的検査をNikonEclipse 800 顕微鏡(Nikon Instruments Inc)で行った。Iba1についての半定量的分析(免疫染色によって占有された面積のパーセンテージ)をコンピュータ支援画像分析 (Image-Pro（登録商標）Plus、Media Cybernetics)によって以前に記載されたようにして行った。
【０５３８】
5. 統計分析
データは比較のためのスチューデントt検定およびANOVAを用いてPrism (Graph Pad)を用いて分析できた。P-値 < 0.05 を有意であるとみなした。
【０５３９】
6. 参考文献
Poluektova LY、Munn DH、Persidsky Y、and Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brain macrophages in a murine model of HIV-1 encephalitis. J. Immunol. 168(8):3941-9
【０５４０】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。
【国際調査報告】
2009520817.tif 000177
2009520817.tif 000178
2009520817.tif 000179