(57)【要約】  本発明は、一般式(I)【化１】2009512649.tif 000020のトリアゾロピリジン誘導体、これは明細書に記載された通り定義され、それらの医薬上許容しうる塩及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
2009512649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009512649.tif 000017
の化合物、その互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩。
式中、
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで少なくとも１個、そして多くとも２個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-、-(S=O)-、-(SO2)-であり；
Rは同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-アルキルオキシ-(C1-C3)-アルキレン、ヒドロキシ、フェノキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、COOR3、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルメルカプト、(C1-C6)-アルキルスルフィニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C12)-シクロアルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-NR3R3a、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
R1は(C5-C16)-アルキル、(C5-C12)-シクロアルキル、Y-アリール、Y-ヘテロアリール、Y-(C5-C12)-シクロアルキル、ビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はビシクルは、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Yは(C1-C3)-アルキレンであり、これはハロゲン、(C1-C2)-アルキル若しくはヒドロキシによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
R2は水素、(C4-C12)-アルキルであるか；又は
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和若しくは部分的に不飽和の4〜7員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の8〜14員環系を形成することができ、この環系の個々の成員は、-CHR4-、-CR4R5-、=(C-R4)-、-NR5-、-C(=O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-の系列からの１〜３個の原子又は原子団によって置き換えられていてもよいが、但し、-O-、-S-、-SO-、-SO2-の系列からの２個の単位は隣接することができず；
R3、R3aは同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキル、ベンジルであり；
R4、R5は同一又は異なって(C1-C12)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルキルオキシ、COOR3、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、(C3-C12)-シクロアルキル、(C1-C3)-アルキレン-アリール、(C1-C3)-アルキレン-複素環、(C1-C3)-アルキレン-シクロアルキルであり、ここでアリール、複素環又はシクロアルキルは、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、O-(C1-C3)-アルキレン-アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、CO-(C1-C6)-アルキル、CO-O-(C1-C6)-アルキル、NR3R3aによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
但し、Xは4、5及び6位において=C(-R)-であり、そして7位において=N-であり、Wは-(C=O)-であり、RはHであり、そしてR1及びR2はモルホリンを形成する意味を有する式Ｉの化合物は除外され；そして
但し、Xは4及び6位において=C(-R)-であり、そして5及び7位において=N-であり、Wは-(C=O)-であり、Rはアリール、ヘテロアリール又はフェノキシである意味を有する式Ｉの化合物は除外される。
【請求項２】
式中、
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式中、
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-であり；
Rは同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)-アルキルオキシ-(C1-C3)-アルキレン、ヒドロキシ、フェノキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、COOR3、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、フェニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-NR3R3a、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
R1は(C6-C12)-アルキル、(C5-C12)-シクロアルキル、Y-フェニル、Y-ヘテロアリール、ビシクルであり、ここでフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はビシクルは、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり、これはフッ素、メチル又はヒドロキシによって１回置換されていてもよく；
R2は水素、(C5-C10)-アルキルであるか；又は
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和若しくは部分的に不飽和の5〜6員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してもよく、この環系の個々の成員は、-CHR4-、-CR4R5-、=(C-R4)-、-NR5-、-C(=O)-、-O-、-S-、-SO2-の系列からの１〜３個の原子又は原子団によって置き換えられていてもよく、但し、-O-、-S-、-SO2-の系列からの2個の単位は隣接することができず；
R3、R3aは同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキル、ベンジルであり；
R4、R5は同一又は異なって(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルキルオキシ、COOR3、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、(C3-C7)-シクロアルキル、(C1-C3)-アルキレン-アリール、(C1-C3)-アルキレン-ヘテロアリールであり、ここでアリール、複素環又はシクロアルキルは、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、O-(C1-C3)-アルキレン-アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、CO-(C1-C6)-アルキル、CO-O-(C1-C6)-ア
ルキル、NR3R3aによって１回又はそれ以上置換されていてもよい；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
式中、
Xは、同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-であり；
Rは同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、COOR3、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
R1は(C6-C12)-アルキル、Y-フェニル、Y-ヘテロアリール、ビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はビシクルは、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり；
R2は水素、(C5-C10)-アルキルであるか；又は
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和若しくは部分的に不飽和の5〜6員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してもよく、この環系の個々の成員は-CHR4-、-CR4R5-、=(C-R4)-、-NR5-、-C(=O)-、-O-、-S-の系列からの１〜３個の原子又は原子団によって置き換えられていてもよく、但し、-O-、-S-の系列からの2個の単位は隣接することができず；
R3、R3aは同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキル、ベンジルであり；
R4、R5は同一又は異なって(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルキルオキシ、COOR3、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、(C3-C7)-シクロアルキル、(C1-C3)-アルキレン-アリール、(C1-C3)-アルキレン-ヘテロアリールであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、O-(C1-C3)-アルキレン-アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、CO-(C1-C6)-アルキル、CO-O-(C1-C6)-アルキル、アミノによって１回又はそれ以上置換されていてもよい；
請求項１又は３に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
式中、
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-であり；
Rは同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、COOR3、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
R1は(C6-C12)-アルキル、Y-フェニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１〜３回置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり；
R2は水素、(C5-C10)-アルキルであるか；又は
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和5〜6員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してもよく、この環系の個々の成員は-CHR4-、-CR4R5-、=(C-R4)-、-NR5-、-C(=O)-、-O-、-S-の系列からの１〜３個の原子又は原子団によって置き換えられていてもよく、但し、系列-O-、-S-からの2個の単位は隣接することができず；
R3、R3aは同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は同一又は異なって(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、COOR3、シアノ、アリール、シクロプロピル、(C1-C3)-アルキレンフェニルであり、ここでアリールは、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、O-(C1-C3)-アルキレンフェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、CO-(C1-C6)-アルキル、CO-O-(C1-C6)-アルキル、アミノによって１回又はそれ以上置換されていてもよい；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩。
【請求項６】
式中、
NR1R2は、4位において-CHR4-、-CR4R5-、-NR5-、-(C=O)の系列からの原子若しくは原子成員を含む単環式の飽和5〜6員環系、又は環系の個々の成員が-CHR4-、-(C=R4)-、=(C-R4)-、-NR5-、-(C=O)-の系列からの１若しくは２個の原子団によって置き換えられていてもよい二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
式中、
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和5〜6員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成し、この環系の個々の成員は-CHR4-、-NR5-の系列からの原子団によって置き換えられていてもよい、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式中、
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Rは同一又は異なって水素、Clであり；
NR1R2は4位に原子成員-CHR4-を含むピペリジン；又は4位に原子成員-NR5を含むピペラジンであり；
R4、R5は(C1-C8)-アルキル、フェニル、-(C1-C2)-アルキレンフェニル、ナフチル、ピロリジン-2-オン、ベンゾフラニルであり、ここでフェニルはメチル、エチル、t-ブチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、OH、CF3、NH2、CO-OCH3、CO-CH3、フェニル、-O-ベンジルによって１回、２回又は３回置換されていてもよい；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
式中、
NR1R2は、4位において原子成員-CHR4-を含むピペリジンであるか、又は4位において原子成員-NR5を含むピペラジンであり；
R4、R5はメチル又はフェニルであり、これはメチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、OH、CF3、NH2、CO-OCH3、CO-CH3、フェニル、-O-ベンジルによって１回又は２回置換されていてもよい；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
式中、
Xは同一又は異なって=C(-R-)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Rは同一又は異なって水素、Clであり；
NR1R2はテトラヒドロキノリン又はテトラヒドロイソキノリンであり、これはメトキシによって１回又は２回置換されていてもよい；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
式中、
R2は水素である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
式中、
R1は(C6-C12)-アルキル、Y-フェニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１〜３回置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり；
R2は水素である；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
式中、
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Rは同一又は異なって水素、Clであり；
R1はヘキシル、Y-フェニルであり、ここでフェニルは好ましくは2位においてメチルによって置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり；
R2は水素である；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
式中、
Xは、4、5及び6位において同一又は異なって=C(-R)-であり、そして7位において=N-である、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
式中、
Xは場合により4又は7位においてRが水素である=C(-R)-又は=N-であり、そして5又は6位においてRが水素ではない=C(-R)-である、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載された１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む薬剤。
【請求項１７】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
インスリン耐性が関与する障害を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
真性糖尿病及びそれに関連する続発症を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
脂質異常症及びその続発症を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
代謝症候群と関連する状態を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
低下したHDLレベルと関連する状態を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
アテローム性動脈硬化障害を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
インスリン耐性が関与する障害を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、少なくとも1つのさらなる活性成分と組み合わせた請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれかに記載された１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む薬剤の製造方法であって、該化合物を医薬上適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態に転化することを含む方法。
【請求項２６】
式IIのトリアゾロピリジン誘導体を、
a) 式IIIの塩化カルバモイルでアシル化すること、又は
b) ２段階で、最初にホスゲン又は同等物、例えばトリクロロメチルクロロカルボネート、ジトリクロロメチルカルボネート若しくは4-ニトロフェニルクロロホルメート、そして第２工程で式IVのアミンと反応させること、
【化２】
2009512649.tif 000018
ここにおいて置換基は請求項１〜１５のいずれかに記載の意味を有し、そして必要に応じて公知の方法によって位置異性体を分離すること、
を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２７】
式IIのトリアゾロピリジン誘導体を式Ｖ：O=C=N-R1のイソシアネートと反応させ、
【化３】
2009512649.tif 000019
必要に応じて、位置異性体を公知の方法によって分離することを含む、請求項１〜５及び１１〜１３のいずれか１項に記載のR2が水素である式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉのトリアゾロピリジン誘導体、それらの医薬上使用しうる塩及び医用物質としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾトリアゾールは、例えば光化学(US 4,255,510、Kodak)のような様々な分野で又はオレキシンアンタゴニスト(WO 02/090355、SKB)としてすでに知られている。さらに、ベンゾトリアゾールを製造するための合成は、Katritzky等によってJ. Org. Chem. 1997,
62, 4155-4158中に記載されている。
【０００３】
トリアゾロピリミジン誘導体は、WO 02/055083中にプリン作動性受容体アンタゴニストとして記載されている。
インダゾールは、WO 2005/073199中にホルモン感受性リパーゼ阻害剤として記載されている。また、カルバメートは、例えばShamkant Patkar et al. Paul Woolley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227, WO 03/051842又はWO 2004/035550中のようにリパーゼ阻害剤として知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ホルモン感受性リパーゼ又は内皮リパーゼの阻害をもたらす化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉのトリアゾロピリジン誘導体、それら化合物の互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩に関する。
【化１】
2009512649.tif 000003
式中、意味は：
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで少なくとも１個、そして多くとも２個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-、-(S=O)-、-(SO2)-であり；
Rは同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-アルキルオキシ-(C1-C3)-アルキレン、ヒドロキシ、フェノキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、COOR3、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルメルカプト、(C1-C6)-アルキルスルフィニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C12)-シクロアルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-NR3R3a、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
【０００６】
R1は(C5-C16)-アルキル、(C5-C12)-シクロアルキル、Y-アリール、Y-ヘテロアリール、Y-(C5-C12)-シクロアルキル、ビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Yは(C1-C3)-アルキレンであり、これはハロゲン、(C1-C2)-アルキル又はヒドロキシによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
【０００７】
R2は水素、(C4-C12)-アルキルであるか；又は
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和若しくは部分的に不飽和の4〜7員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の8〜14員環系を形成することができ、この環系の個々の成員は、-CHR4-、-CR4R5-、=(C-R4)-、-NR5-、-C(=O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-の系列からの１〜３個の原子又は原子団によって置き換えられていてもよいが、但し、-O-、-S-、-SO-、-SO2-の系列からの２個の単位は隣接することができず；
R3、R3aは同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキル、ベンジルであり；
R4、R5は同一又は異なって(C1-C12)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルキルオキシ、COOR3、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、(C3-C12)-シクロアルキル、(C1-C3)-アルキレン-アリール、(C1-C3)-アルキレン-複素環、(C1-C3)-アルキレン-シクロアルキルであり、ここでアリール、複素環又はシクロアルキルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、O-(C1-C3)-アルキレン-アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、CO-(C1-C6)-アルキル、CO-O-(C1-C6)-アルキル、NR3R3aによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
【０００８】
但し、Xは4、5及び6位において=C(-R-)であり、そして7位において=N-であり、Wは-(C=O)-であり、RはHであり、そしてR1及びR2はモルホリンを形成する意味を有する式Ｉの化合物は除外され；そして
但し、Xは4及び6位において=C(-R-)-であり、そして5及び7位において=N-であり、Wは-(C=O)-であり、Rはアリール、ヘテロアリール又はフェノキシである意味を有する式Ｉの化合物は除外される。
【０００９】
また、本発明の目的は、式中、
Rは同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-アルキルオキシ-(C1-C3)-アルキレン、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、COOR3、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルメルカプト、(C1-C6)-アルキルスルホニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、(C3-C12)-シクロアルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-NR3R3a、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシである、
式Ｉの化合物である。
【００１０】
好ましくは、式中、
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-である;
式Ｉの化合物である。
【００１１】
特に好ましくは、式中、意味が
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-であり；
Rは同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)-アルキルオキシ-(C1-C3)-アルキレン、ヒドロキシ、フェノキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、COOR3、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、フェニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-NR3R3a、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
【００１２】
R1は(C6-C12)-アルキル、(C5-C12)-シクロアルキル、Y-フェニル、Y-ヘテロアリール、ビシクルであり、ここでフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノ-カルボニル、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり、これはフッ素、メチル又はヒドロキシによって１回置換されていてもよく；
【００１３】
R2は水素、(C5-C10)-アルキルであるか；又は
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和若しくは部分的に不飽和の5〜6員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してもよく、この環系の個々の成員は、-CHR4-、-CR4R5-、=(C-R4)-、-NR5-、-C(=O)-、-O-、-S-、-SO2-の系列からの１〜３個の原子又は原子団によって置き換えられていてもよく、但し、-O-、-S-、-SO2-の系列からの2個の単位は隣接することができず；
R3、R3aは同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキル、ベンジルであり；
R4、R5は同一又は異なって(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルキルオキシ、COOR3、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、(C3-C7)-シクロアルキル、(C1-C3)-アルキレン-アリール、(C1-C3)-アルキレン-ヘテロアリールであり、ここでアリール、複素環又はシクロアルキルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、O-(C1-C3)-アルキレン-アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、CO-(C1-C6)-アルキル、CO-O-(C1-C6)-アルキル、NR3R3aによって１回又はそれ以上置換されていてもよい；
式Ｉの化合物、それら化合物の互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩である。
【００１４】
さらに特に好ましくは、式中、意味が
Xは、同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-であり；
Rは同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロ-メチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、COOR3、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
R1は(C6-C12)-アルキル、Y-フェニル、Y-ヘテロアリール、ビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり；
【００１５】
R2は水素、(C5-C10)-アルキルであるか；又は
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和若しくは部分的に不飽和の5〜6員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してもよく、この環系の個々の成員は-CHR4-、-CR4R5-、=(C-R4)-、-NR5-、-C(=O)-、-O-、-S-の系列からの１〜３個の原子又は原子団によって置き換えられていてもよく、但し、-O-、-S-の系列からの2個の単位は隣接することができず；
R3、R3aは同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキル、ベンジルであり；
R4、R5は同一又は異なって(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルキルオキシ、COOR3、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、(C3-C7)-シクロアルキル、(C1-C3)-アルキレン-アリール、(C1-C3)-アルキレン-ヘテロアリールであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、O-(C1-C3)-アルキレン-アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、CO-(C1-C6)-アルキル、CO-O-(C1-C6)-アルキル、アミノによって１回又はそれ以上置換されていてもよい；
式Ｉの化合物、それら化合物の互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩である。
【００１６】
非常に特に好ましくは、式中、意味が
Xは同一又は異なって=C(-R)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Wは-(C=O)-であり；
Rは同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、COOR3、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
R1は(C6-C12)-アルキル、Y-フェニルであり、ここでフェニルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１〜３回置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり；
【００１７】
R2は水素、(C5-C10)-アルキルであるか；又は
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和5〜6員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してもよく、この環系の個々の成員は-CHR4-、-CR4R5-、=(C-R4)-、-NR5-、-C(=O)-、-O-、-S-の系列からの１〜３個の原子又は原子団によって置き換えられていてもよく、但し、系列-O-、-S-からの2個の単位は隣接することができず；
R3、R3aは同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は同一又は異なって(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、COOR3、シアノ、アリール、シクロプロピル、(C1-C3)-アルキレンフェニルであり、ここでアリールは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、O-(C1-C3)-アルキレンフェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、CO-(C1-C6)-アルキル、CO-O-(C1-C6)-アルキル、アミノによって１回又はそれ以上置換されていてもよい；
式Ｉの化合物、それら化合物の互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩である。
【００１８】
また、非常に特に好ましくは、式中、
(6)NR1R2は、4位においてCHR4、CR4R5、NR5、(C=O)の系列からの原子若しくは原子成員を含む単環式の飽和5〜6員環系、又は環系の個々の成員がCHR4、-(C=R4)-、=C-R4)=、-MR5-、-(C=O)-の系列からの１若しくは２個の原子団によって置き換えられていてもよい二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系である、
式Ｉの化合物である。
【００１９】
さらに、非常に特に好ましくは、式中、
R1及びR2は、それらを有する窒素原子と共に単環式の飽和5〜6員環系又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成し、この環系の個々の成員はCHR4-、-NR5の系列からの原子団によって置き換えられていてもよい、
式Ｉの化合物である。
【００２０】
とりわけきわめて特に好ましい実施態様は、式中、
Xは同一又は異なって=C(-R-)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり;
Rは同一又は異なって水素、Clであり；
NR1R2は4位に原子成員-CHR4-を含むピペリジン；又は4位に原子成員-NR5を含むピペラジンであり；
R4、R5は(C1-C8)-アルキル、フェニル、-(C1-C2)-アルキレンフェニル、ナフチル、ピロリジン-2-オン、ベンゾフラニルであり、ここでフェニルはメチル、エチル、t-ブチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、OH、CF3、NH2、CO-OCH3、CO-CH3、フェニル、-O-ベンジルによって１回、２回又は３回置換されていてもよい；
式Ｉの化合物である。
【００２１】
また、特に好ましくは、式中、
NR1R2は、4位において原子成員-CHR4-を含むピペリジンであるか、又は4位において原子成員-NR5を含むピペラジンであり；
R4、R5はメチル又はフェニルであり、これはメチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、OH、CF3、NH2、CO-OCH3、CO-CH3、フェニル、-O-ベンジルによって１回又は２回置換されていてもよい；
式Ｉの化合物である。
【００２２】
さらに特に、きわめて特に好ましい実施態様は、式中、意味が
Xは同一又は異なって=C(-R-)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Rは同一又は異なって水素、Clであり；
NR1R2はテトラヒドロキノリン又はテトラヒドロイソキノリンであり、これはメトキシによって１回又は２回置換されていてもよい；
式Ｉの化合物である。
【００２３】
さらに、式中、
R2は水素である、
式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００２４】
また、極めて特に好ましくは、式中、
R1は(C6-C12)-アルキル、Y-フェニルであり、ここでフェニルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１〜３回置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり；
R2は水素である；
式Ｉの化合物である。
【００２５】
さらに、特に好ましくは、式中、
R1は(C6-C8)-アルキル、Y-フェニルであり、ここでフェニルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１〜３回置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり；
R2は水素である；
式Ｉの化合物である。
【００２６】
さらに特に、きわめて特に好ましい実施態様は、式中、
Xは同一又は異なって=C(-R-)-又は=N-であり、ここで１個のXは=N-であり；
Rは同一又は異なって水素、Clであり；
R1はヘキシル、Y-フェニルであり、ここでフェニルは好ましくは2位においてメチルによって置換されていてもよく；
Yは-CH2-であり；
R2は水素である；
式Ｉの化合物である。
【００２７】
また、式中、
Xは、4、5及び6位において同一又は異なって=C(-R)-であり、そして7位において=N-である、
式Ｉの化合物はきわめて特に好ましい。
【００２８】
さらにきわめて特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、
Xは4又は7位において場合により=C(-R)-であり、R =水素又は=N-であり、そして5又は6位において=C(-R)-であり、Rは水素ではないもの
である。
【００２９】
本発明は、その塩、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物、並びにそのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
【００３０】
置換基R、R1、R2、R3、R3a、R4、R5中のアルキル基は、直鎖又は分枝鎖のいずれかであることができる。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル及びドデシルを、記載することができる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素である。
【００３１】
ハロアルキルはハロゲンによって１回又はそれ以上置換されたアルキル基を意味する。
【００３２】
アリール基はフェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味する。
アリール基は、例えば：F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CON[(C1-C6)アルキル]2、(C3-C10)-シクロアルキル、(C1-C10)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C1-C6)-アルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アリール、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-アルキル、SO2N[(C1-C6)-アルキル]2、S-(C1-C6)-アルキル、S-(CH2)n-アリール、S-(CH2)n-複素環、SO-(C1-C6)-アルキル、SO-(CH2)n-アリール、SO-(CH2)n-複素環、SO2-(C1-C6)-アルキル、SO2-(CH2)n-アリール、SO2-(CH2)n-複素環、SO2-NH(CH2)n-アリール、SO2-NH(CH2)n-複素環、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、SO2-N((CH2)n-アリール)2、SO2-N((CH2)n-(複素環)2、NH-(CH2)n-アリール、NH-(CH2)n-複素環、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、NH-CO-(C1-C6)-アルキル、NH-COO-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-アリール、NH-CO-複素環、NH-COO-アリール、NH-COO-複素環、NH-CO-NH(C1-C6)-アルキル、NH-CO-NH-アリール、NH-CO-NH-複素環、アリール、O-(CH2)n-アリール、O-(CH2)n-複素環、ここでnは0〜6であることができ、ここでアリール基又は複素環式基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、NH2、NH(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、SO2-CH3、COOH、COO(C1-C6)-アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：等の適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００３３】
複素環は、環系中の少なくとも１個の原子がN、O及びSの系列からのヘテロ原子である5〜12個の環員を有する単環式又は二環式環系である。また、この定義には、複素環がベンゼン核に縮合した環系が含まれる。(C5-C7)-複素環は単環式であり、(C8-C12)-複素環は二環式環系である。
【００３４】
ヘテロアリールは、複素環のサブグループであり、そして5〜12環員を有する単環式又は二環式芳香族環系であり、ここにおいて環系中の少なくとも1個の原子は、N、O及びSの系列からのヘテロ原子である。  好ましいヘテロアリール基は、チエニル及びピリジル、特にチエニルである。
【００３５】
適切な「複素環式環」又は「複素環式基」は、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテロラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]-テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアダジニル、チアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
【００３６】
ピリジルは、2-、3-及び4-ピリジルの両方である。チエニルは、2-及び3-チエニルの両方である。フリルは、2-及び3-フリルの両方である。
【００３７】
また、これらの化合物の対応するN-オキシド、すなわち、例えば1-オキシ-2-、3-又は4-ピリジルが含まれる。
【００３８】
複素環式基又は複素芳香族基は、例えばF、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CON[(C1-C6)アルキル]2、(C3-C10)-シクロアルキル、(C1-C10)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C1-C6)-アルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アリール、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-アルキル、SO2N[(C1-C6)-アルキル]2、S-(C1-C6)-アルキル、S-(CH2)n-アリール、S-(CH2)n-複素環、SO-(C1-C6)-アルキル、SO-(CH2)n-アリール、SO-(CH2)n-複素環、SO2-(C1-C6)-アルキル、SO2-(CH2)n-アリール、SO2(CH2)n-複素環、SO2-NH(CH2)n-アリール、SO2-NH(CH2)n-複素環、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、SO2-N((CH2)n-アリール)2、SO2-N((CH2)n-(複素環)2、NH(CH2)n-アリール、NH(CH2)n-複素環、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、NH-CO-(C1-C6)-アルキル、NH-COO-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-アリール、NH-CO-複素環、NH-COO-アリール、NH-COO-複素環、NH-CO-NH-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-NH-アリール、NH-CO-NH-複素環、アリール、O-(CH2)n-アリール、O-(CH2)n-複素環、ここでnは0〜6であることができ、ここでアリール基又は複素環式基は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、NH2、NH(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、SO2-CH3、COOH、COO(C1-C6)-アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：等の適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００３９】
シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の環を含み、飽和しているか又は部分的に不飽和であり(１又は２個の二重結合を有する)、そして炭素原子で独占的に構成された、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はアダマンチルのような環系を意味する。
【００４０】
シクロアルキル基は、例えば：F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CON[(C1-C6)アルキル]2、(C3-C10)-シクロアルキル、(C1-C10)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C1-C6)-アルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アリール、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-アルキル、SO2N[(C1-C6)-アルキル]2、S-(C1-C6)-アルキル、S-(CH2)n-アリール、S-(CH2)n-複素環、SO-(C1-C6)-アルキル、SO-(CH2)n-アリール、SO-(CH2)n-複素環、SO2-(C1-C6)-アルキル、SO2-(CH2)n-アリール、SO2-(CH2)n-複素環、SO2-NH(CH2)n-アリール、SO2-NH(CH2)n-複素環、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、SO2-N((CH2)n-アリール)2、SO2-N((CH2)n-(複素環)2、NH-(CH2)n-アリール、NH-(CH2)n-複素環、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、NH-CO-(C1-C6)-アルキル、NH-COO-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-アリール、NH-CO-複素環、NH-COO-アリール、NH-COO-複素環、NH-CO-NH(C1-C6)-アルキル、NH-CO-NH-アリール、NH-CO-NH-複素環、アリール、O-(CH2)n-アリール、O-(CH2)n-複素環、ここでnは0〜6であることができ、ここでアリール基又は複素環式基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、NH2、NH(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：等の適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００４１】
ビシクルは、環員として独占的に炭素原子を有する8〜14個の環員を有する部分的に不飽和の二環式環系である。記載しうる例は、テトラヒドロナフチル、アルファ-若しくはベータ-テトラロン、インダニル又はインダン-1-オニル基である。好ましい二環式基は、テトラヒドロナフチル及びインダニルである。
【００４２】
二環式基は、例えばF、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CON[(C1-C6)アルキル]2、(C3-C10)-シクロアルキル、(C1-C10)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C1-C6)-アルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アリール、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-アルキル、SO2N[(C1-C6)-アルキル]2、S-(C1-C6)-アルキル、S-(CH2)n-アリール、S-(CH2)n-複素環、SO-(C1-C6)-アルキル、SO-(CH2)n-アリール、SO-(CH2)n-複素環、SO2-(C1-C6)-アルキル、SO2-(CH2)n-アリール、SO2-(CH2)n-複素環、SO2-NH(CH2)n-アリール、SO2-NH(CH2)n-複素環、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、SO2-N((CH2)n-アリール)2、SO2-N((CH2)n-(複素環)2、NH-(CH2)n-アリール、NH-(CH2)n-複素環、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、C(NH)(NH2)、NH2、NH(C1-C6)-アルキル)、N((C1-C6)-アルキル)2、NH-CO-(C1-C6)-アルキル、NH-COO-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-アリール、NH-CO-複素環、NH-COO-アリール、NH-COO-複素環、NH-CO-NH-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-NH-アリール、NH-CO-NH-複素環、アリール、O-(CH2)n-アリール、O-(CH2)n-複素環、ここでnは0〜6であることができ、ここでアリール基又は複素環式基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、NH2、NH(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、(SO2-CH3)、COOH、COO(C1-C6)-アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：等の適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００４３】
医薬上許容しうる塩は、水への溶解度が最初の又は基本の化合物のそれより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)及びアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及びカルシウム塩)並びにトロメタモール(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩である。
【００４４】
例えばトリフルオロ酢酸塩のような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、医薬上許容しうる塩の製造若しくは精製する際の有用な中間体として及び／又は非治療の、例えば生体外の用途に使用するため、同様に本発明の構成に属する。
【００４５】
本明細書に使用される用語「生理学上機能性の誘導体」は、例えばヒトのような哺乳類に投与すると式Ｉの化合物又はその活性代謝物を(直接又は間接的に) 形成することができる式Ｉの本発明の化合物のあらゆる生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことである。
【００４６】
また、生理学上機能性の誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、これは、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されている。このようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝されうる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、又はそうでなくてもよい。
【００４７】
また、本発明の化合物は、種々の多形性形態、例えば非晶質及び結晶質多形性形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形性形態は、本発明の構成に属し、そして本発明のさらなる態様である。
【００４８】
「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、以下、前記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されたそれらの塩、溶媒和物及び生理学上機能性の誘導体に適用される。
【００４９】
使用
式Ｉの本発明の化合物は、脂肪細胞中のアロステリック酵素であるホルモン感受性リパーゼ、HSLに対して驚くべき阻害作用を有し、これはインスリンによって阻害され、脂肪細胞中の脂肪を分解して脂肪成分を血流に移動させる役割を果たしている。従って、この酵素を阻害することは、本発明の化合物のインスリン様効果に等しく、最終的に血液中の遊離脂肪酸及び血糖が減少する。従って、それらは、例えばインスリン非依存性糖尿病、糖尿病性症候群及び直接膵臓損傷のような代謝障害に使用することができる。
【００５０】
式Ｉの本発明の化合物、特にR2が水素であるものは、内皮リパーゼ(EL)に対する阻害作用を有することができる。ELについて好ましい基質はHDLであり、これは抗アテローム硬化性活性を有する。HDLレベルが減少すると、アテローム性動脈硬化症が進行し、そしてその続発症、例えば代謝症候群及び冠状動脈性心疾患に至る。従って、ELを阻害するとアテローム硬化性障害が予防されるはずである。
【００５１】
また、式Ｉの本発明の化合物は、トリグリセリドリパーゼに対する阻害作用も有しうる。
【００５２】
さらに、式Ｉの本発明の化合物の阻害作用は、他のリパーゼに関して選択的であることが見出された。
【００５３】
このタイプの化合物は、
1.脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
2.筋細胞、脂肪細胞及び肝細胞のインスリン感受性の障害(インスリン耐性)-代謝症候群
3.真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに伴う続発症の予防を含む。
これに関する特定の態様は、
- 高血糖、
- インスリン耐性における改善、
- 耐糖能における改善、
- 膵臓β細胞の保護、
- 大血管及び微小血管障害、
である、
【００５４】
4.脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に以下の要因の1つ又はそれ以上(それらに限定されないが)を特徴とするもの：
- 高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
- 低いHDLコレステロール濃度
- 低いアポAリポタンパク質濃度
- 高いLDLコレステロール濃度
- 低密度LDLコレステロール粒子
- 高いアポBリポタンパク質濃度
【００５５】
5.代謝症候群と関連しうる種々の他の状態、例えば：
- 中心性肥満を含む肥満(過剰体重)
- 血栓症、凝固能亢進性及びプロトロンビン段階(動脈及び静脈)
- 高血圧症
- 例えば(それらに限定されないが)心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症の後に起こるような心不全、
【００５６】
6.炎症反応又は細胞分化が含まれる他の障害又は状態は、例えば：
- アテローム性動脈硬化症、例えば(それらに限定されないが)狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中
- 血管性の再狭窄又は再閉塞
- 慢性炎症性大腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎
- 膵臓炎
- 他の炎症性状態
- 網膜症
- 脂肪細胞腫瘍
- 脂肪細胞癌、例えば脂肪肉腫
- 固形腫瘍及び新生物、例えば(それらに限定されないが)胃腸管の、肝臓の、胆管の及び膵臓の癌、内分泌腺腫瘍、肺の、腎臓及び尿管の、生殖管の、前立腺癌などの癌
- 急性及び慢性の骨髄増殖性疾患及びリンパ腫
- 血管新生
- 神経変性障害
- アルツハイマー病
- 多発性硬化症
- パーキンソン病
- 紅斑鱗屑性皮膚疾患、例えば乾癬
- 尋常性座瘡
- PPARによって調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態
- 湿疹及び神経皮膚炎
- 皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
- 角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘起性角化症(photo-induced keratoses)又は毛包性角化症- ケロイド及びケロイド予防
- コンジローム又は尖圭コンジローマを含むいぼ
- ヒトパピローマウィルス(HPV)感染症、例えば性病性パピローマ(venereal papillomata)、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
- 丘疹状の皮膚症(papular dermatoses)、例えば扁平苔癬
- 皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫又は皮膚T細胞性リンパ腫
- 局在化した良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
- 凍瘡
- 高血圧症
- シンドロームX
- 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
- 喘息
- 骨関節炎
- エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
- 血管炎
- 萎縮(wasting)(悪液質)
- 痛風
- 虚血／再灌流症候群
- 急性呼吸不全症候群(ARDS)
の治療及び／又は予防に特に適している。
【００５７】
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な本発明の化合物の量は、多くの要因、例えば、選択された具体的な化合物、意図する使用、投与様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に一日につき体重１キログラム当たり0.3mg〜100mg(典型的に3mg〜50mg)の範囲、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、１分につき１キログラム当たり10ng〜100ngの輸液として適切に投与することができる。これらの目的に適した輸液は、例えば１ミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的に1ng〜10mgを含むことができる。一用量は、例えば、活性成分1mg〜10gを含むことができる。従って、注射用のアンプルは、例えば1mg〜100mgを含むことができ、そして例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる一用量の製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的に0.5〜600mgを含むことができる。前記状態の治療では、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することができるが、それらは許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然、担体は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康について有害でないという意味において許容しうるものでなければならない。担体は、固体若しくは液体又は両方であることができ、そして化合物を用いて単一用量として、例えば錠剤として処方することが好ましく、これは活性成分0.05%〜95質量％を含むことができる。本発明の他の化合物を含む他の医薬上活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、公知の医薬方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を薬理学上許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することからなる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、経口(例えば舌下)及び、非経口(例えば皮下、筋内、皮内又は静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与様式は、個々の場合、治療する状態の性質及び重篤性並びに各場合に使用する式Ｉ又はIIの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。酸及び胃液耐性のある製剤は好ましい。胃液に耐性のある適切なコーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００５９】
経口投与に適した医薬製剤は、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠又は錠剤のような独立した単位の形態で、これらはそれぞれ所定量の式Ｉの化合物を含み；粉剤又は顆粒剤として；水性若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁剤として；又は水中油若しくは油中水型乳剤として含有することができる。すでに記載したこれらの組成物は、活性成分及び担体(それは１つ又はそれ以上のさらなる成分からなることができる)を接触させる工程を含むいずれかの適切な医薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体及び／又は微粉固体担体と均一かつ均質に混合し、この後、必要に応じて、生成物を成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて適切な装置中で結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１つ(又はそれ以上)の表面活性／分散剤と混合した、例えば粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の化合物を錠剤化することによって製造することができる。成形された錠剤は、粉末形態にある不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適切な装置中で成形することによって製造することができる。
【００６０】
経口(舌下)投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物を香味料、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントと共に含んでなるサッカブル錠、並びに不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴム中に化合物を含んでなるトローチからなる。
【００６１】
非経口投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましく、これは対象となるレシピエントの血液と等張性であることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下、筋内又は皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌して血液と等張性にすることによって好ましく製造することができる。本発明の注射組成物は、一般に活性化合物0.1〜5質量％を含む。
【００６２】
直腸投与に適した医薬組成物は、一用量の坐剤形態であることが好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００６３】
皮膚上への局所使用に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エーロゾル剤又はオイルの形態であることが好ましい。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質のうちの2つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜2%の濃度で存在する。
【００６４】
また、経皮的投与も可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単一の貼付剤の形態であることができる。このような貼付剤は、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解及び／又は分散され又はポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を適切に含んでなる。適切な活性成分の濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。特定の可能性として、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによる活性成分の放出がある。
【００６５】
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する望ましい効果を特徴とする。それらは、脂質及び糖代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病及び動脈硬化症及びそれらの多様な続発症の予防及び治療に適している。
【００６６】
他の薬剤との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で又は１つ若しくはそれ以上のさらなる薬理活性成分と組み合わせて投与することができる。特に本発明の化合物は、それら自体と類似の薬理効果を有する活性成分と共に投与することができる。例えば、それらは、代謝障害又はしばしばそれらに関連する障害に対して望ましい効果を有する活性成分と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例は、
1.血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2.脂質異常症の治療のための活性成分、
3.抗アテローム硬化剤、
4.抗肥満剤、
5.抗炎症活性成分、
6.悪性腫瘍の治療のための活性成分、
7.抗血栓活性成分、
8.高血圧症の治療のための活性成分、
9.心不全の治療のための活性成分、及び
10.糖尿病によって生じる又は糖尿病と関連する合併症の治療及び／又は予防のための活性成分、
11.神経変性疾患の治療のための活性成分、
12.中枢神経系疾患の治療のための活性成分、
13.薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療のための活性成分、
14.鎮痛剤
である。
【００６７】
それらは、特に効果における相乗的改善のために式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与するか又は複数の活性成分が一つの医薬製剤中に存在する組み合わせ生成物の形態のいずれかで実施することができる。
【００６８】
特に組み合わせ生成物に適したさらなる活性成分は、the Rote Liste 2006, 第12章に記載された全ての抗糖尿病薬；the Rote Liste 2006, 第1章に記載された全ての減量剤／食欲抑制剤；the Rote Liste 2006, 第58章に記載された全ての脂質低下薬：である。それらは、特に効果における相乗的改善のために式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与するか又は複数の活性成分が一つの医薬製剤中に存在する組み合わせ生成物の形態のいずれかで実施することができる。以下に記載するほとんどの活性成分は、the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００６９】
抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLantusR (www.lantus.com参照）若しくはHMR 1964又はWO 2005/005477 (Novo Nordisk)に記載されたもの、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、吸入式インスリン、例えばExuberaR又は経口インスリン、例えばIN-105(Nobex)若しくはOrallynTM (Generex Biotechnology)、GLP-1-誘導体、例えばエクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO 98/08871若しくはWO 2005/027978中、ZealandのWO 01/04156中若しくはBeaufour-IpsenのWO 00/34331中に開示されたもの、酢酸プラムリンチド(Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
【００７０】
活性成分としては、好ましくは、
スルホニル尿素、
ビグアニド、
メグリチニド、
オキサジアゾリジンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース-1,6-ビスフォスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、
グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、
GLP-1アゴニスト、
カリウムチャネル開放剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤、
インスリン増感剤、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関連する肝酵素の阻害剤、
グルコース取り込みの、グルコース輸送の及びグルコース再吸収のモジュレーター、
11β-HSD1の阻害剤、
チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーター、
抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分等の脂質代謝を変える化合物、
食物摂取を減らす化合物、
熱産生を高める化合物、
PPAR及びRXRモジュレーター、並びに
ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネル上で作用する活性成分
が含まれる。
【００７１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はL-659699等のHMGCoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、FM-VP4(シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート等のコレステロール吸収阻害剤；Forbes Medi-Tech, WO 2005/042692)、MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005/021497)、又はWO 2002/066464(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、WO 2005/062824(Merck & Co.)若しくはWO 2005/061451及びWO 2005/061452 (AstraZeneca AB)に記載された化合物と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、Gl 262570、R-483又はCS-011(リボグリタゾン)等のPPARガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばGW9578、GW 590735、K-111、LY-674、KRP-101又はDRF-10945等のPPARアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばムラグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、LY-510929、ONO-5129、E3030等の又はWO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/020269、WO 2004/075891、WO 2004/076402、WO 2004/075815、WO 2004/076447、WO 2004/076428、WO 2004/076401、WO 2004/076426、WO 2004/076427、WO 2006/018118、WO 2006/018115、及びWO 2006/018116中若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005中に記載されたような混合型PPARアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばGW 501516のような、又はWO 2005/097762、WO 2005/097786、WO2005/097763、WO 2006/029699に記載されたようなPPARデルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン若しくはMBX-2044と又は他の部分的なPPARガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート又はベザフィブレート等のフィブレート剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばインプリタピド、BMS-201038、R-103757又はWO 2005/085226中に記載されたもの等のMTP阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルセトラピブ又はJTT-705のようなCETP阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばHMR 1741又はDE 10 2005 033099.1及びDE 10 2005 033100.9中に記載されたもの等の胆汁酸吸収阻害剤(US 6,245,744、US 6,221,897又はWO 00/61568参照)と組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばコレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばHMR1171、HMR1586又はWO 2005/097738に記載されたもの等のLDL受容体インデューサ(US 6,342,512参照)と組み合わせて投与される。
【００８２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、オマコ-ルR(オメガ-3脂肪酸；エイコサペンタエン酸の及びドコサヘキサエン酸の高度に濃縮されたエチルエステル)と組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばアバシミブ(avasimibe)のようなACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばOPC-14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、s-カロテン又はセレニウムのような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばビタミンB6又はビタミンB12のようなビタミンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばイブロリピム(NO-1886)のようなリポタンパク質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばSB-204990のようなATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばBMS-188494のような又はWO 2005/077907に記載されたようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばゲムカベン(gemcabene)(CI-1027)のようなリポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばニコチン酸のようなHM74A受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばオーリスタット又はセチリスタット(ATL-962)のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばレパグリニド又はナテグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばミグリトール又はアカルボーズのようなα-グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのような、ベータ細胞のATP依存性カリウムチャネル上で作用する活性成分と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、上記の化合物の１つより多くと組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばPSN-357若しくはFR-258900又はWO 2003/084922、WO 2004/007455、WO 2005/073229-31若しくはWO 2005/067932に記載されたもの等のグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばA-770077、NNC-25-2504のような又はWO 2004/100875若しくはWO 2005/065680に記載されたようなグルカゴン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばRO-4389620、LY-2121260(WO 2004/063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50又は例えばProsidionによるWO 2004/072031、WO 2004/072066、WO 05/103021若しくはWO 06/016178中に、RocheによるWO 00/058293、WO 00/183465、WO 00/183478、WO 00/185706、WO 00/185707、WO 01/044216、GB 02385328、WO 02/008209、WO 02/014312、WO 02/46173、WO 02/48106、DE 10259786、WO 03/095438、US 04067939若しくはWO 04/052869中に、Novo NordiskによるEP 1532980、WO 03/055482、WO 04/002481、WO 05/049019、WO 05/066145若しくはWO 05/123132中に、Merck/BanyuによるWO 03/080585、WO 03/097824、WO 04/081001、WO 05/063738若しくはWO 05/090332中に、Eli LillyによるWO 04/063194中に、又はAstra ZenecaによるWO 01/020327、WO 03/000262、WO 03/000267、WO 03/015774、WO 04/045614、WO 04/046139、WO 05/044801、WO 05/054200、WO 05/054233、WO 05/056530、WO 05/080359、WO 05/080360若しくはWO 05/121110中に記載されたもの等のグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばFR-225654のような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばCS-917のようなフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ(FBPase)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばKST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))のようなグルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/101528中に記載されたようなグルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばビルダグリプチン(LAF-237)、シタグリプチン(MK-0431)、サクサグリプチン(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964Xのような又はWO 2003/074500、WO 2003/106456、WO 2004/50658、WO 2005/058901、WO 2005/012312、WO 2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2若しくはDE 10 2005 012873.4中に記載されたようなジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばBVT-2733又は例えばWO 2001/90090-94、WO 2003/43999、WO 2004/112782、WO 2003/44000、WO 2003/44009、WO 2004/112779、WO 2004/113310、WO 2004/103980、WO 2004/112784、WO 2003/065983、WO 2003/104207、WO 2003/104208、WO 2004/106294、WO 2004/011410、WO 2004/033427、WO 2004/041264、WO 2004/037251、WO 2004/056744、WO 2004/065351、WO 2004/089367、WO 2004/089380、WO 2004/089470-71、WO 2004/089896、WO 2005/016877若しくはWO 2005/097759中に記載されたもの等の11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11β-HSD1)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2001/19830-31、WO 2001/17516、WO 2004/506446、WO 2005/012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294又はDE 10 2004 060542.4に記載されたようなプロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばKGA-2727、T-1095及びSGL-0010のような又は例えばWO 2004/007517、WO 2004/52903、WO 2004/52902、WO 2005/121161、WO 2005/085237、JP2004359630若しくはA. L. HandlonによるExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540中に記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1，SGLT2)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 01/17981、WO 01/66531、WO
2004/035550、WO 2005/073199又はWO 03/051842中に記載されたようなホルモン感受性リパーゼ(HSL)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 1999/46262、WO 2003/72197、WO 2003/072197又はWO 2005/044814中に記載されたもの等のアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/074288中に記載されたもののようなホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばUS2005222220、WO 2004/046117、WO 2005/085230、WO 2005/111018、WO 2003/078403、WO 2004/022544、WO 2003/106410、WO 2005/058908、US2005038023、WO 2005/009997、US2005026984、WO 2005/000836、WO 2004/106343、EP1460075、WO 2004/014910、WO 2003/076442、WO 2005/087727又はWO 2004/046117中に記載されたようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK-3ベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばルボキシスタウリンのようなプロテインキナーゼCベータ(PKCベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばアボセンタン(avosentan)(SPP-301)のようなエンドセリンA受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2001/000610、WO 2001/030774、WO 2004/022553又はWO 2005/097129中に記載されたような「I-カッパBキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/090336中に記載されたようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、
CARTモジュレーター("Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy
metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)；
NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン-1-スルホン酸｛4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP 71683A)；
ペプチドYY 3-36(PYY3-36)又は類似化合物、例えばCJC-1682(Cys34を経てヒト血清アルブミンと結合したPYY3-36)、CJC-1643(生体内で血清アルブミンに結合したPYY3-36の誘導体)若しくはWO 2005/080424中に記載されたようなもの；
カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、例えばリモナバント(SR147778)又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO 2005/080345、WO 2005/080328、WO 2005/080343、WO 2005/075450、WO 2005/080357、WO 2001/70700、WO 2003/026647-48、WO 2003/02776、WO 2003/040107、WO 2003/007887、WO 2003/027069、US6,509,367、WO 2001/32663、WO 2003/086288、WO 2003/087037、WO 2004/048317、WO 2004/058145、WO 2003/084930、WO 2003/084943、WO 2004/058744、WO 2004/013120、WO 2004/029204、WO 2004/035566、WO 2004/058249、WO 2004/058255、WO 2004/058727、WO 2004/069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO 2004/096209、WO 2004/096763、WO 2004/096794、WO 2005/000809、WO 2004/099157、US20040266845、WO 2004/110453、WO 2004/108728、WO 2004/000817、WO 2005/000820、US20050009870、WO 2005/00974、WO 2004/111033-34、WO 2004/11038-39、WO 2005/016286、WO 2005/007111、WO 2005/007628、US20050054679、WO 2005/027837、WO 2005/028456、WO 2005/063761-62、WO 2005/061509若しくはWO 2005/077897中に記載されたもの；
MC4アゴニスト(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミド；(WO 01/91752))又はLB53280、LB53279、LB53278若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141又はWO 2005/060985、WO 2005/009950、WO 2004/087159、WO 2004/078717、WO 2004/078716、WO 2004/024720、US20050124652、WO 2005/051391、WO 2004/112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO 2004/005324、WO 2004/037797、WO 2005/042516、WO 2005/040109、WO 2005/030797、US20040224901、WO 2005/01921、WO 2005/09184、WO 2005/000339、EP1460069、WO 2005/047253、WO 2005/047251、EP1538159、WO 2004/072076、WO 2004/072077若しくはWO 2006/024390中に記載されたもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素塩酸塩(SB-334867-A)又は例えばWO 2001/96302、WO 2001/85693、WO 2004/085403若しくはWO 2005/075458中に記載されたもの)；
ヒスタミンH3受容体アゴニスト(例えば3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208)
又はWO 2000/64884、WO 2005/082893中に記載されたもの)；
CRFアンタゴニスト(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))； CRF BPアンタゴニスト(例えばウロコルチン)；
ウロコルチンアゴニスト；
β3アゴニスト(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))；
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト；
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト(例えばNBI845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430又はWO 2003/15769、WO 2005/085200、WO 2005/019240、WO 2004/011438、WO 2004/012648、WO 2003/015769、WO 2004/072025、WO 2005/070898、WO 2005/070925、WO 2006/018280、WO 2006/018279、WO 2004/039780、WO 2003/033476、WO 2002/006245、WO 2002/002744、WO 2003/004027若しくはFR2868780中に記載されたような化合物)；
CCK-Aアゴニスト(例えば｛2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)又はSSR-125180)；
セロトニン再取込阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)；
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)；
5-HT受容体アゴニスト、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)；
5-HT2C受容体アゴニスト(例えばAPD-356、BVT-933又はWO 2000/77010、WO 2007/7001-02、WO 2005/019180、WO 2003/064423、WO 2002/42304若しくはWO 2005/082859中に記載されたもの)；
例えばWO 2005/058858中に記載されたような5-HT6受容体アンタゴニスト；
ボンベシン受容体アゴニスト(BRS-3アゴニスト)；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD-9604)；
成長ホルモン放出化合物(第三級ブチル6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピル-アミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(WO 01/85695))；
成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト(グレリンアンタゴニスト)、例えばA-778193又はWO 2005/030734中に記載されたもの；
TRHアゴニスト(例えばEP 0 462 884参照)；
脱共役タンパク質2若しくは3モジュレーター；
レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)；
DAアゴニスト(ブロモクリプチン又はドプレキシン)；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569中に記載されたもの)；
例えば、US2004/0224997、WO 2004/094618、WO 2000/58491、WO 2005/044250、WO 2005/072740、JP2005206492又はWO 2005/013907中に記載されたようなジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤；
脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤、例えばC75又はWO 2004/005277中に記載されたもの；
オキシントモジュリン；
オレオイル-エストロン又は
甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、例えばKB-2115又はWO 2005/8279、WO 2001/72692、WO 2001/94293、WO 2003/084915、WO 2004/018421若しくはWO 2005/092316中に記載されたもの：
と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
【０１０７】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、デキストロアンフェタミン又はアンフェタミンである。
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１０８】
本発明の別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１０９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性の増量剤(例えばカロブ/カロマックスR (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)参照)と組み合わせて投与される。カロマックスは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブを含む製品である。カロマックスRとの組み合わせは、一つの製剤中で又は式Ｉの化合物及びカロマックスRを別々に投与することによって可能である。これに関して、カロマックスRは、例えばベーカリー製品又はムースリバーのような食品形態で投与することもできる。
【０１１０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2003/077949又はWO 2005/012485中に記載されたもののようなPDE阻害剤(ホスホジエステラーゼ)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/094429中に記載されたもののようなNAR-1(ニコチン酸受容体)アゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばUS2005/143448中に記載されたもののようなCB2(カンナビノイド受容体)アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/101979中に記載されたもののようなヒスタミン1アゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、WO 2006/017504中に記載されたようなブプロピオンと組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/107806又はWO 2004/094429中に記載されたもののようなオピオイドアンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2002/02513、WO 2002/06492、WO 2002/040008、WO 2002/040022又はWO 2002/047670中に記載されたもののような中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2002/047670中に記載されたもののようなNPY阻害剤(ニューロペプチドY)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2003/092694中に記載されたもののようなナトリウム／水素交換阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/090336中に記載されたもののようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/094429中に記載されたもののようなニコチン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2002/053140中に記載されたもののようなNRI(ノルエピネフリン再取込阻害剤)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばセゲリン(segeline)のような又は例えばWO 2002/053140中に記載されたもののようなMOA(E-ベータ-メトキシアクリレート)と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばクロピドロゲル(clopidrogel)のような抗血栓活性成分と組み合わせて投与される。
本発明の化合物と１つ又はそれ以上の上記の化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明によって付与される保護範囲内に含まれるものとみなされることは明らかである。
【０１１７】
記載された開発コードについて、いくつかの式を、以下に詳述する。
【０１１８】
【化２】
2009512649.tif 000004
【０１１９】
【化３】
2009512649.tif 000005
【０１２０】
【化４】
2009512649.tif 000006
【０１２１】
【化５】
2009512649.tif 000007
【０１２２】
本発明の式Ｉの化合物の活性を、以下の酵素アッセイ系で試験した：
HSL阻害アッセイ
部分的に精製されたHSLの製造：
非処理の雄ラット(ウィスター，220〜250g)の精巣上体の脂肪組織から、公開された方法に従ってコラゲナーゼ処理によって、単離されたラット脂肪細胞を得た(例えばS. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399 407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311 6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819)。ラット10匹からの脂肪細胞を、各回、均質化バッファー(25ml トリス/HCl，pH 7.4，0.25Mスクロース，1mM ETDA，1mM DTT，10μg/ml ロイペプチン，10μg/mlアンチパイン，20μg/mlペプスタチン)50mlを用いた浮選によって3回洗浄し、最終的に均質化バッファー10ml中に溶解した。カラス入りテフロン(R)(Teflon-in-glass)ホモジナイザー(Braun-Melsungen)中、1500rpm及び15℃で、10ストロークで脂肪細胞を均質化した。ホモジネートを遠心分離した(Sorvall SM24管、5000rpm、10分間、4℃)。上部の脂肪層と沈殿物との間の浮上分離液を除去し、そして遠心分離を繰り返した。そこから生じた浮上分離液を再び遠心分離した(Sorvall SM24管，20 000 rpm，45分間，4℃)。浮上分離液を除去し、そしてヘパリン-セファロース(Pharmacia-Biotech, CL-6B, 25mMトリス/HCl，pH 7.4，150mM NaClで5x洗浄した)1gを加えた。4℃で60分間インキュベーション(15分間隔で振盪)した後、混合物を遠心分離した(Sorvall SM24管，3000rpm，10分間，4℃)。氷酢酸を加えて上澄みをpH 5.2に調整し、そして4℃で30分間インキュベートした。沈殿物を遠心分離(Sorvall SS34，12 000 rpm，10分間，4℃)によって沈殿を集め、そして20mMトリス/HCl，pH 7.0，1mM EDTA，65mM NaCl，13%スクロース，1mM DTT，10μg/ml ロイペプチン/ペプスタチン/アンチパイン2.5ml中に懸濁した。懸濁液を25mMトリス/HCl，pH 7.4，50%グリセロール，1mM DTT，10μg/ml ロイペプチン，ペプスタチン，アンチパインに対して4℃で一夜透析し、次いでヒドロキシアパタイトカラムに装填した(懸濁液1ml当たり0.1g，10mMリン酸カリウムで平衡化，pH 7.0，30%グリセロール，1mM DTT)。平衡化バッファー4容積を用いて20〜30ml/時の流速でカラムを洗浄した。0.5Mリン酸カリウムを含む平衡化バッファー１容積を用いてHSLを溶出し、次いで透析し(上記参照)、そして4℃で限外濾過(Amicon Diaflo PM 10 Filter)によって5〜10倍濃縮した。部分的に精製されたHSLは、-70℃で4〜6週間保存することができる。
【０１２３】
HSL活性アッセイ：
基質を製造するため、25〜50μCiの[3H]トリオレオイルグリセロール(トルエン中)、標識化されてないトリオレオイルグリセロール6.8μmol及びリン脂質0.6mg(ホスファチジルコリン/ホスファチジルイノシトール3:1w/v)を混合し、N2で乾燥し、次いで超音波処理(Branson 250，ミクロチップ，設定1-2，1分間隔で2x1分)によって0.1M KPi(pH 7.0)2ml中に溶かした。KPi 1mlを添加して新たに超音波処理(氷上30秒間隔で4×30秒)した後、20%BSA(KPi中)1mlを加えた(最終濃度1.7mMトリオレオイルグリセロール)。反応のため、基質溶液100μlをHSL溶液(上記のように製造したHSL，20mM KPi中に希釈，pH 7.0，1mM EDTA，1mM DTT，0.02% BSA，20μg/mlペプスタチン，10μg/ml ロイペプチン)100μl中へピペットで移し、そして37℃で30分間インキュベートした。メタノール/クロロホルム/ヘプタン(10:9:7)3.25ml及び0.1M K2CO3、0.1Mホウ酸(pH 10.5)1.05mlを添加した後、完全に混合し、そして最終的に遠心分離(800x g，20分間)した。相分離した後、上部相の１当量(1ml)を除去し、そして液体シンチレーション測定によって放射活性を測定した。
通常、4つの独立した混合物中で物質を試験する。試験物質によるHSL酵素活性の阻害を、阻害されてない対照反応と比較することによって測定した。IC50は、試験物質の少なくとも10濃度の阻害プロットから算出した。GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFTソフトウェアパッケージを用いてデータを分析した。
【０１２４】
EL阻害アッセイ：
組換え細胞系(CHO，HEK293)によってELが高濃度で分泌タンパク質として細胞培養培地(調整培地)に放出された。これを、濃縮した後、酵素溶液として用いた。
ホスホリパーゼ特異的基質1,2-ビス(4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-ウンデカノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(製造者Molecular Pro
bes)を用いて内皮リパーゼの酵素活性及び阻害剤の効果を特徴づけた。酵素によるこのリン脂質のA1エステル結合の加水分解により蛍光染料Bodipyが遊離するが、これは、HPTLCプレート(シリカゲル60，Merck)の薄層クロマトグラフィーによって分離した後に又は反応器中で直接、蛍光を測定することによって検出することができる。基質溶液は、1,2-ビス(4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-ウンデカノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(製造者Molecular Probes)100μg、トリパルミチン2.4 mg(Sigma)及びDOP-コリン(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)7.9 mgをクロロホルム393μl中に溶かし、次いで157μlを新たな反応器に移すことによって製造した。溶媒を蒸発させた後、脂質混合物を、超音波処理２回によって200mM TRIS-HCl，150mM塩化ナトリウム，pH = 7.4，4ml中に溶解した。その後の酵素反応は、37℃で60分間実施した。このために、基質溶液45μlを適当な濃度の阻害剤(DMSO中に溶解、純粋なDMSO溶液を対照として用いた)1μl及び酵素溶液(調整培地)5μlでインキュベートした。次いで、アッセイ混合物3μlをHPTLCプレート(シリカゲル60，Merck)上に装填し、そして遊離した蛍光染料を、溶離剤(ジエチルエーテル：石油ベンジン：酢酸[78:22：1])で検出するため分離した。溶離剤を蒸発させた後、プレートを蛍光スキャナで読み込んだ。阻害されてない反応における蛍光染料の高められた放出が、酵素活性の基準として観察されることになっている。
【０１２５】
使用した阻害剤の濃度の関数として酵素活性は低下し、最大酵素活性の半分が観察される阻害剤濃度をIC50と称する。
【０１２６】
これらのアッセイにおいて、実施例の化合物は、以下のIC50値を示した：
【表１】
2009512649.tif 000008
【０１２７】
製造方法
式Ｉの本発明の化合物は、それ自体知られている方法によって、例えば置換された若しくは非置換のトリアゾロピリジンIIを塩化カルバモイルIIIでアシル化することによって(方法A)、又はトリアゾロピリジンIIをホスゲン若しくは同等物、例えばトリクロロメチルクロロカルボネート、ジトリクロロメチルカルボネート若しくは4-ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、そして生成したトリアゾロピリジンカルボン酸誘導体をアミンIVとさらに反応させて２段階で(方法B)製造される。R1が水素である化合物については、トリアゾロピリジンIIを適当なイソシアネートV R1-N=C=Oと反応させることもできる。
【０１２８】
【化６】
2009512649.tif 000009
【０１２９】
これらの反応では通常、酸が遊離するので、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又はアルカリ金属炭酸塩を迅速に加えることが望ましい。反応は、広い温度範囲で実施することができる。通常、0℃から使用する溶媒の沸点までで操作することが好都合であることがわかっている。使用する溶媒の例は、塩化メチレン、THF、DMF、トルエン、酢酸エチル、n-ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテル又はピリジンである。無水条件を用いる場合、非プロトン性溶媒、例えばTHF又はDMF中の強塩基、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドも適切であることがわかっている。
【０１３０】
出発化合物IIとして使用するトリアゾロピリジン誘導体は、商業的に入手可能であるか、又は文献から公知の方法によって製造することができる(例えば、I. Torrini, G. P. Zecchini, F. Agrosi and M. P. Paradisi, J. Het. Chem. (1986) 23, 1459-1463; W. v. Bebenburg, G. Steinmetz, K. Thiele, Chem. Zeit.(1979) 103, 387-399)。
【０１３１】
以下に詳述した実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を制限することはない。
【実施例】
【０１３２】
一般的な操作方法A
THF(3ml)及びピリジン(0.5ml)中の第二級アミン(0.5mmol)の溶液を25℃でホスゲンの溶液(トルエン中20%，550μl)に滴加し、そして25℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残留物をTHF(5ml)中に溶解させ、そしてピリジン(5ml)中1H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン(60mg，0.5mmol)の溶液に加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで真空下で蒸発乾固した。
【０１３３】
生成物は、位置異性体の混合物として得られ、それは公知の方法、特にクロマトグラフィーの方法によって分離することができる。
【０１３４】
4-メチルピペリジン-1-カルボニルクロリド
4-メチルピペリジン9g(90.75mmol)及びトリエチルアミン13.9ml(100mmol)を30℃でトルエン中のホスゲン(20パーセント)54.9ml(100mmol)及びTHF100mlに加え、2.5時間撹拌した後、反応混合物を放置して室温に戻した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンと混合し、濾去して濾液を濃縮した。粗生成物(12.7g)をさらに精製することなく反応させた。
【０１３５】
実施例5(方法A)：
(6-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン
6-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン(200mg，1.29mmol)及び4-メチル-ピペリジン-1-カルボニルクロリド(418mg，2.56mmol)をピリジン10ml中に溶解した。次いで、トリエチルアミン(180μl，3.88mmol)を加え、室温で4時間撹拌して一夜放置した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水及び酢酸エチルと混合した。有機相を分離し、水相をもう１回抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄して濃縮した。粗生成物を分取HPLC(PR18，アセトニトリル／水0.1%TFA)で精製した。収量：(6-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン106 mg(29%)，M+H+：280.2.
【０１３６】
実施例3及び66：
(5-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン及び
(5-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン
5-クロロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン(500mg，3.23mmol)及び3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニルクロリド(950mg，4.85mmol)をピリジン25ml中に溶解した。次いで、トリエチルアミン(675μl，4.85mmol)を加え、室温で9時間撹拌して一夜放置した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水及び酢酸エチルと混合した。有機相を分離し、水相をもう１回抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄して濃縮した。粗生成物を分取HPLC(PR18，アセトニトリル／水0.1%TFA)で精製した。収量： (5-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン183 mg，M+H+：314.03及び(5-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン23 mg，M+H+：314.03.
【０１３７】
実施例1及び61：
(5-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン及び
(5-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-(4-メチルピペリジン-1-イル)-メタノン
5-クロロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン(100mg，0.65mmol)をTHF10ml中に溶解した。次いで、トリエチルアミン(135μl，0.97mmol)及び4-メチルピペリジン-1-カルボニルクロリド(146mg，0.9mmol)を加えて室温で4時間撹拌し、そして一夜放置した。反応混合物を濃縮し、残留物を水及び酢酸エチルと混合した。有機相を分離し、水相をもう１回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄して濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。(PR18，アセトニトリル／水0.1%TFA)。収量： (5-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-(4-メチルピペリジン-1-イル)-メタノン25 mg(14%)，M+H+：280.04及び(5-クロロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-(4-メチルピペリジン-1-イル)-メタノン41mg(23%) M+H+：280.04
【０１３８】
実施例57及び59：
(4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イル-メタノン及び
(4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-3-イル-メタノン
3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン(50mg，0.41mmol)をピリジン10ml中に溶解した。次いで、トリエチルアミン(135μl，0.97mmol)及び4-メチルピペリジン-1-カルボニルクロリド(101mg，0.62mmol)を加えて120℃で5時間撹拌し、そして一夜放置した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水及び酢酸エチルと混合した。有機相を分離し、水相をもう１回抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄して濃縮した。粗生成物を分取HPLC(PR18，アセトニトリル／水0.1%TFA)で精製した。収量： (4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イル-メタノン13 mg(13%)，M+H+：246.15及び(4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-3-イル-メタノン34mg(33%)M+H+：246.15.
【０１３９】
以下の実施例は、同様に製造した：
(化合物の同定は、質量分析法によって確認した)
【０１４０】
【表２】
2009512649.tif 000010
【０１４１】
【表３】
2009512649.tif 000011
【０１４２】
【表４】
2009512649.tif 000012
【０１４３】
【表５】
2009512649.tif 000013
【０１４４】
【表６】
2009512649.tif 000014
【０１４５】
【表７】
2009512649.tif 000015
【０１４６】
【表８】
2009512649.tif 000016
【国際調査報告】
2009512649.tif 000021
2009512649.tif 000022
2009512649.tif 000023
2009512649.tif 000024
2009512649.tif 000025
2009512649.tif 000026