(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ、Ｘ、Ｘ’、およびＲ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ３''、Ｒ２''''およびＲ７は、請求項１で指定された意味を有し、前記化合物は、ＣＨＫ１−、ＣＨＫ２−およびＳＧＫキナーゼ阻害剤の形態で具現されており、とりわけ癌を治療するために用いることができる。【化１】2009505958.tif 000100
2009505958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009505958.tif 000066
［式中、Ｒは、
【化２】
2009505958.tif 000067
を表し、
Ｘは、（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡ、ＮＨ、ＮＡ、
【化３】
2009505958.tif 000068
ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＡ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｈｅｔ２、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨＡ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＮＡ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨまたはＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＯＡを表し、
Ｘ'は、（ＣＨ２）ｎを表し、
Ｒ１、Ｒ１'は、それぞれ互いに独立にＨ、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ'を表し、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＨｅｔ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡＡ'、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ−ＣＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ａ、−Ｂ（ＯＨ）２、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ａｒ、Ｈｅｔ、
【化４】
2009505958.tif 000069
を表し、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される隣接する２つの基は一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ７−ＮＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２ＮＡＡ'）−または
【化５】
2009505958.tif 000070
も表し、
Ｒ３は、Ｈ、ＳＨ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ'を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡまたはＣＨ２ＮＡＡ'を表し、
Ｒ５は、Ｈ、ＡまたはＣＯＡを表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ'を表し、
Ｒ７は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ７および群Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される基は一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−も表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ、またはＨａｌを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それぞれが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＡｒ'、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２ＯＡ、ＮＡＳＯ２ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＡＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'、ＮＡＣＯＮＡＡ'および／またはＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２によって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒ'は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それぞれが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２ＯＡ、ＮＡＳＯ２ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＡＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'および／またはＮＡＣＯＮＡＡ'によって一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を表し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＡｒ'、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２ＯＡ、ＮＡＳＯ２ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＡＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'、ＮＡＣＯＮＡＡ'、ＳＯ２Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されることができ、
Ｈｅｔ１は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されることができ、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、
Ａ、Ａ'は、それぞれ互いに独立に、１から１０個のＣ原子を有し、さらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、２、３、４または５を表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す］、
ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡ、
【化６】
2009505958.tif 000071
ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−ＯＨまたはＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−ＯＡを表す、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ'を表し、
Ｒ１'が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表す、請求項１または２に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２が、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨ２を表し、
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''が、Ｈを表す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ２が、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＨｅｔ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡＡ'、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ−ＣＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ａ、−Ｂ（ＯＨ）２、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ａｒ、Ｈｅｔ、
【化７】
2009505958.tif 000072
を表し、
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''が、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＨａｌまたはＯＨを表し、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される、隣接する２つの基が一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ７−ＮＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２ＮＡＡ'）−、または
【化８】
2009505958.tif 000073
も表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項６】
Ａ、Ａ'が、それぞれ互いに独立に、１から６個のＣ原子を有し、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、ＳＨまたはＡを表す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２を表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項９】
Ａｒが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨおよび／またはＨａｌによって一置換または二置換されたフェニルを表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、１から４個のＮ原子を有し、Ａによって一置換または二置換されることのできる、単環式または二環式の飽和または芳香族複素環を表す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１１】
Ｈｅｔが、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、インドール、インダゾール、モルホリン、イソオキサゾール、テトラゾール、フランまたはチオフェンを表し、それぞれが非置換か、Ａによって一置換または二置換されている、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１２】
Ｘが、（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡ、
【化９】
2009505958.tif 000074
ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−ＯＨまたはＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−ＯＡを表し、
Ｘ’が、（ＣＨ２）ｎを表し、
Ｒ１が、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ'を表し、
Ｒ１’が、Ｈ、ＡまたはＨａｌＲ２、Ｒ２'、Ｒ２''を表し、
Ｒ２が、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＨｅｔ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡＡ'、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ−ＣＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ａ、−Ｂ（ＯＨ）２、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ａｒ、Ｈｅｔ、
【化１０】
2009505958.tif 000075
を表し、
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''が、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＨａｌまたはＯＨを表し、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される、隣接する２つの基が一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ７−ＮＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２ＮＡＡ'）−、または
【化１１】
2009505958.tif 000076
も表し、
Ｒ３が、Ｈ、ＳＨ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を表し、
Ｒ３が、Ｈ、ＳＨまたはＡを表し、
Ｒ４が、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２を表し、
Ｒ５が、Ｈ、ＡまたはＣＯＡを表し、
Ｒ６が、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ'を表し、
Ｒ７が、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ７および群Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される基が一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−も表し、
Ｒ８が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ａｒが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨおよび／またはＨａｌによって一置換または二置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔが、１から４個のＮ原子を有し、Ａによって一置換または二置換されることのできる、単環式または二環式の飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ２が、モルホリン−４−イル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、
Ａ、Ａ'が、それぞれ互いに独立に、１から６個のＣ原子を有し、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍが、２、３、４または５を表し、
ｎが、０、１または２を表し、
ｐが、１、２、３または４を表す、請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１３】
【表１−１】
2009505958.tif 000077
【表１−２】
2009505958.tif 000078
【表１−３】
2009505958.tif 000079
【表１−４】
2009505958.tif 000080
【表１−５】
2009505958.tif 000081
【表１−６】
2009505958.tif 000082
【表１−７】
2009505958.tif 000083
【表１−８】
2009505958.tif 000084
【表１−９】
2009505958.tif 000085
【表１−１０】
2009505958.tif 000086
【表１−１１】
2009505958.tif 000087
【表１−１２】
2009505958.tif 000088
【表１−１３】
2009505958.tif 000089
【表１−１４】
2009505958.tif 000090
【表１−１５】
2009505958.tif 000091
【表１−１６】
2009505958.tif 000092
【表１−１７】
2009505958.tif 000093
【表１−１８】
2009505958.tif 000094
【表１−１９】
2009505958.tif 000095
【表１−２０】
2009505958.tif 000096
【表１−２１】
2009505958.tif 000097
の群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１４】
請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物、ならびに医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、式ＩＩの化合物、
【化１２】
2009505958.tif 000098
（ＲおよびＸ'は、請求項１に示した意味を有し、Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルを表す）を、式ＩＩＩの化合物、
【化１３】
2009505958.tif 000099
（ＸおよびＲ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''およびＲ７は、請求項１で示した意味を有する）と反応させ、かつ／または式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに任意選択により、賦形剤および／または補助剤を含む薬物。
【請求項１６】
キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
【請求項１７】
前記キナーゼが、セリン／スレオニンキナーゼの群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記セリン／スレオニンキナーゼが、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物による、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２キナーゼの阻害によって影響を受ける疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
治療される前記疾患が増殖性障害である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記増殖性障害が癌である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記癌におけるチェックポイント経路が、突然変異されているか、上方制御されている、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が別の治療剤と組み合わせて投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物および前記他の治療剤が同じ医薬組成物の一部として投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記式Ｉの化合物および前記他の治療剤が別個の医薬組成物として投与され、前記式Ｉの化合物が、他の物質の投与の前、投与と同時、または投与の後に投与される、請求項１４に記載の使用。
【請求項２６】
前記他の治療剤が抗癌剤である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記キナーゼがＳＧＫである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害によって影響を受ける疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
糖尿病、肥満症、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身性および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般に任意の種類の線維症および炎症過程における、および癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経細胞興奮性、緑内障、白内障、細菌感染症および抗感染療法における治療または予防のための薬物、学習能力および注意を増大させるための薬物、ならびに細胞老化およびストレスの治療および予防のための薬物、ならびに耳鳴の治療のための薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
心血管疾患が、心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大、心不全および動脈硬化症である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
腎疾患が、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
線維症および炎症過程が、肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３４】
（ａ）有効量の請求項１に記載の化合物ならびに／またはすべての比率の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに
（ｂ）有効量の別の薬物活性成分
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによる、シグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果す、化合物ならびに化合物の使用、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにキナーゼ誘導性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、および細胞体積調節ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）の阻害、制御および／または調節が役割を果す化合物、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＨＫ１−、ＣＨＫ２−、およびＳＧＫ−誘導性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
【０００３】
細胞周期チェックポイントは、細胞周期移行の順序およびタイミングを制御する制御経路である。それらは、ＤＮＡ複製および染色体分離などの重要な事象が、高い信頼性を伴って完了することを保証する。これらの細胞周期チェックポイントの制御は、腫瘍細胞が、多くの化学療法および放射線に応答する様式の重要な決定要因である。多くの有効な癌治療は、ＤＮＡ損傷を生じさせることによって機能するが、これらの薬剤に対する耐性は、依然として癌治療における相当な制約である。様々な薬剤耐性の機構が存在し、重要なものは、細胞周期を停止して修復時間を提供し、遺伝子の転写を誘導して修復を促進し、それによって即時の細胞死を回避する、チェックポイント経路の決定的な活性化の制御を通じた細胞周期進行の阻止に起因する。
【０００４】
細胞周期において、２つのこれらのチェックポイントが存在し、それらは、ｐ５３によって制御されるＧ１／Ｓチェックポイントおよびセリン／スレオニンキナーゼチェックポイントキナーゼ１(ＣＨＫ１)によってモニターされるＧ２／Ｍチェックポイントである。
【０００５】
例えば、Ｇ２チェックポイントで、チェックポイントが停止するのを抑止することによって、ＤＮＡ損傷によって誘導される腫瘍細胞死を相乗的に改善し、耐性を回避することが可能である場合がある(Ｓｈｙｊａｎら、米国特許第６７２３４９８号(２００４年))。ヒトＣＨＫ１は、ホスファターゼｃｄｃ２５をセリン２１６でリン酸化することによる、細胞周期停止の制御に関与し、これは、ｃｄｃ２／サイクリンＢの活性化の阻止、および有糸分裂の開始におそらく関与することができる(Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７：１４９７(１９９７))。したがってＣＨＫ１の阻害は、ＤＮＡ修復が完了する前に有糸分裂を開始することによってＤＮＡ損傷物質の作用を高め、それによって腫瘍細胞死を生じさせるはずである。
【０００６】
Ｇ２／Ｍチェックポイントを抑止する化学増感剤の設計手法は、重要なＧ２／Ｍ制御キナーゼＣＨＫ１の阻害剤を開発することにある。この手法が機能するという事実は、いくつかの概念実証研究で実証されてきた(Ｋｏｎｉａｒａｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０：７４５３；Ｌｕｏら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１、３：４１１；Ｂｕｓｂｙら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ.、２０００、６０：２１０８；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.、２０００、６０：５６６）。
【０００７】
ｐ５３依存性アポトーシスに決定的な役割を果す、挙げることのできる別の重要なチェックポイントキナーゼは、ＣＨＫ２である。ＣＨＫ２の阻害により、正常な感受性組織を化学療法剤から保護することができる(Ｂ.−Ｂ Ｓ.Ｚｈｏｕら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ.５、４１３〜４２１、２００３)。
【０００８】
式Ｉの化合物について、それらは、チェックポイントキナーゼ活性を阻害することを示すことができる。チェックポイントキナーゼ阻害剤について、それらは、細胞が有糸分裂中期へ不適切に進行することを可能にし、これは、当該細胞のアポトーシスをもたらし、したがって抗増殖作用を有することを示すことができる。式Ｉの化合物は、腫瘍性疾患の治療に用いることができる。式Ｉの化合物およびその塩は、脳、乳、卵巣、肺、腸、前立腺、皮膚または他の組織の癌などの腫瘍疾患に対して、ならびに白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、肉腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の種類の腫瘍に対して用いることができる。式Ｉの化合物は、他の増殖性疾患の治療にも適している。式Ｉの化合物は、様々なＤＮＡ損傷剤と組み合わせて用いることもできるが、単一物質として用いることもできる。
【０００９】
したがって、本発明は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２活性の阻害が有利である疾患または状態の治療のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１０】
ＣＨＫ１およびＣＨＫ２と同様に、ＳＧＫは、セリン／スレオニンキナーゼに属する。
【００１１】
本発明はさらに、ＳＧＫ−誘導性疾患を治療するための、細胞体積調節ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫ（ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）のシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果す、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１２】
アイソフォームＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を含むＳＧＫは、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼファミリーである（ＷＯ０２／１７８９３）。
【００１３】
本発明による化合物はＳＧＫ−１の阻害剤である。それらはさらに、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害剤であってもよい。
【００１４】
したがって、本発明は、ＳＧＫのシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する、式Ｉの化合物の使用、これらの化合物を含む組成物、ならびに糖尿病(例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症)、肥満症、メタボリック症候群(異脂肪血症)、全身性および肺高血圧症、心血管疾患(例えば心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大および心不全、動脈硬化症)および腎疾患(例えば糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害)などのＳＧＫ誘導性疾患および病状の治療、一般に任意の種類の線維症および炎症過程(例えば肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病)における治療のためのその使用方法に関する。
【００１５】
本発明による化合物は、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害することもでき、したがって腫瘍治療に適している。
【００１６】
本発明による化合物は、例えば、異常フィブリノーゲン血症、ハイポプロコンベルチナエミア(hypoproconvertinaemia)、血友病Ｂ、スチュアート−プロワー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合凝固障害などの凝固障害の治療、およびまた神経細胞興奮性、例えばてんかんにおける治療にさらに用いられる。本発明による化合物は、緑内障または白内障の処置において治療的に使用することもできる。本発明による化合物は、細菌感染症の治療および抗感染療法においてさらに用いられる。本発明による化合物は、学習能力および注意を増大させるために治療的に使用することもできる。さらに、本発明による化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって平均余命および高齢者における健康を増加させる。
【００１７】
本発明による化合物は、耳鳴の治療にさらに用いられる。
【００１８】
したがって、ＳＧＫシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する小化合物の同定が望ましく、本発明の目的である。
【００１９】
本発明による化合物およびその塩は、許容性良好であると同時に、非常に有益な薬理学的特性を有することが判明してきた。
【００２０】
したがって、それらはＳＧＫ阻害特性も示す。
【００２１】
したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における薬物および／または薬物活性成分としての本発明による化合物、および前記疾患の治療および／または予防用の医薬調製のための、本発明による化合物の使用、およびまた、本発明による１種または複数種の化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む、前記疾患の治療方法に関する。
【００２２】
宿主および患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト、マウス、ラットおよびハムスターを含めたげっ歯類、ウサギ、ウマ、雌ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、実験的調査に関して興味の対象であり、それらはヒト疾患の治療についてのモデルを提供する。
【００２３】
シグナル伝達経路の同定のために、および様々なシグナル伝達経路間相互作用の検出のために、様々な科学者が、適当なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(例えば、Ｋｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３)およびトランスジェニック動物のモデル(例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２)を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定段階の決定に関して、相互作用する化合物をシグナルを調節するために利用することができる(例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ.、２０００、３５１、９５〜１０５)。本発明による化合物も、動物および／または細胞培養モデルにおける、あるいは本願で述べた臨床疾患における、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることができる。
【００２４】
キナーゼ活性の測定は当業者に周知の技法である。基質、例えばヒストン(例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳＬｅｔｔ.１９９６、３９９、３、３３３〜３３８頁)または塩基性ミエリンタンパク質を用いる、キナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献に記載されている(例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ,Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ.，Ｊ.Ｒ.１９９２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁）。
【００２５】
キナーゼ阻害剤の同定のために様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９）およびフラッシュプレートアッセイでは、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化がγＡＴＰを用いて測定される。阻害性化合物の存在下で放射性シグナルの減少またはその不存在を検出することができる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技法は、アッセイ法として有用である（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。
【００２６】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法では、特定のリン酸抗体(ｐｈｏｓｐｈｏ−ａｎｔｉｂｏｄｙ)(リン酸ＡＢ)が用いられる。リン酸ＡＢはリン酸化された基質のみを結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合抗ヒツジ第２抗体(ｓｅｃｏｎｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ａｎｔｉｓｈｅｅｐ ａｎｔｉｂｏｄｙ)を用いた化学発光によって検出することができる(Ｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、２００２、３６６、９７７〜９８１)。
【００２７】
（従来技術）
他のスクアリン酸誘導体は、ＣＸＣケモカイン受容体アンタゴニストとして、ＷＯ０３／０８００５３Ａ１およびＷＯ０２／０８３６２４Ａ１に記載されている。
【００２８】
ＷＯ０１／６４２０８は、様々な疾患の治療用の、他のスクアリン酸アミドを開示している。
【００２９】
複素環式スクアリン酸アミドは、ＵＳ５６０５９０９、ＵＳ５５３２２４５およびＵＳ５４６６７１２に、筋弛緩剤として記載されている。
【００３０】
置換チオフェン誘導体は、ＷＯ２００５／０１６９０９Ａ１に、ＣＨＫ１阻害剤として記載されている。癌と闘うための他の複素環式ＣＨＫ１阻害剤は、ＷＯ２００５／０２８４７４Ａ２に開示されている。アミノピラゾール化合物は、ＷＯ２００５／００９４３５Ａ１に、ＣＨＫ１阻害剤として記載されている。
【００３１】
ＷＯ００／６２７８１には、細胞体積調節ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害剤を含む薬物の使用が記載されている。
【００３２】
抗感染療法におけるキナーゼ阻害剤の使用は、Ｃｅｌｌ.Ｍｏｌ.Ｂｉｏｌ.Ｌｅｔｔ.Ｖｏｌ.８、Ｎｏ.２Ａ、２００３、５２４〜５２５において、Ｃ.Ｄｏｅｒｉｇによって説明されている。
【００３３】
肥満症におけるキナーゼ阻害剤の使用は、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００１、Ｍａｒｃｈ ２３；２７６（１２）：９４０６〜９４１２においてＮ.Ｐｅｒｒｏｔｔｉによって説明されている。
【００３４】
以下の参考文献は、疾患治療におけるＳＧＫ阻害剤の使用を、提案および／または記述している。
【００３５】
【表１−１】
2009505958.tif 000003
【００３６】
【表１−２】
2009505958.tif 000004
【００３７】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物
【００３８】
【化１】
2009505958.tif 000005
【００３９】
（式中、Ｒは、
【００４０】
【化２】
2009505958.tif 000006
【００４１】
を表し、
Ｘは、（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡ、ＮＨ、ＮＡ、
【００４２】
【化３】
2009505958.tif 000007
【００４３】
ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＡ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｈｅｔ２、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨＡ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＮＡ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、またはＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＯＡを表し、
Ｘ'は、（ＣＨ２）ｎを表し、
Ｒ１、Ｒ１'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ’を表し、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＨｅｔ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡＡ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ−ＣＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ａ、−Ｂ（ＯＨ）２、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ａｒ、Ｈｅｔ、
【００４４】
【化４】
2009505958.tif 000008
【００４５】
を表し、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される隣接する２つの基は一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ７−ＮＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２ＮＡＡ'）−または
【００４６】
【化５】
2009505958.tif 000009
【００４７】
も表し、
Ｒ３は、Ｈ、ＳＨ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ'を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡまたはＣＨ２ＮＡＡ'を表し、
Ｒ５は、Ｈ、ＡまたはＣＯＡを表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ'を表し、
Ｒ７は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ７および群Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される基は一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−も表し、
Ｒ８は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それぞれが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＡｒ'、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２ＯＡ、ＮＡＳＯ２ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＡＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'、ＮＡＣＯＮＡＡ'および／またはＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２によって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒ'は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それぞれが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２ＯＡ、ＮＡＳＯ２ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＡＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'および／またはＮＡＣＯＮＡＡ'によって一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を表し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＡｒ'、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２ＯＡ、ＮＡＳＯ２ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＡＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'、ＮＡＣＯＮＡＡ'、ＳＯ２Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されることができ、
Ｈｅｔ１は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されることができ、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、
Ａ、Ａ'は、それぞれ互いに独立に、１から１０個のＣ原子を有し、さらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、２、３、４または５を表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す）、
ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体に関する。
【００４８】
本発明は、これらの化合物の光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物および溶媒和物にも関する。この化合物の溶媒和物は、その相互の引力によって形成する、不活性溶媒分子の化合物への付加物を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物、あるいはアルコラートである。
【００４９】
医薬として使用可能な誘導体は、例えば本発明による化合物の塩、およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。
【００５０】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生体中で迅速に開裂されて本発明による活性化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味すると解釈される。
【００５１】
これらは、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含み、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７（１９９５）に記載されている。
【００５２】
「有効量」という用語は、例えば研究者または医師によって組織、系、動物またはヒトにおいて求められる、または目的とされる、生物学的または医学的応答を生じる、薬物または医薬活性成分の量を意味する。
【００５３】
さらに、「治療有効量」という用語は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を意味する：治療の改善、治癒、疾患、症候群、状態、病状、障害または副作用の予防または解消、あるいはまた疾患、病状または障害の進行の低減。
【００５４】
「治療有効量」という用語は、正常な生理機能を増大させるのに有効な量も包含する。
【００５５】
本発明は、式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での、例えば２つのジアステレオマーの混合物の使用にも関する。
【００５６】
これらは、立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００５７】
式Ｉは、例えば、式ＩａおよびＩｂの化合物、
【００５８】
【化６】
2009505958.tif 000010
【００５９】
などの互変異性化合物も包含する。
【００６０】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩、ならびに式ＩＩの化合物
【００６１】
【化７】
2009505958.tif 000011
【００６２】
（ＲおよびＸ'は、請求項１に示した意味を有し、Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルを表す）を、式ＩＩＩの化合物、
【００６３】
【化８】
2009505958.tif 000012
【００６４】
（ＸおよびＲ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''およびＲ７は、請求項１で示した意味を有する）と反応させ、かつ／または式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換することを特徴とする、式Ｉの化合物ならびに医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法に関する。
【００６５】
上記および下記で、基Ｒ、Ｘ、Ｘ'、Ｒ２、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''およびＲ７は、特に別段の指定がない限り、式Ｉの場合で示した意味を有する。
【００６６】
アルキルを表すＡ、Ａ'は、非分岐(直鎖)または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１,１−、１,２−もしくは２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−もしくは１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表す。
【００６７】
Ａ、Ａ’は、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを表す。
【００６８】
Ｘは、好ましくは、（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡ、
【００６９】
【化９】
2009505958.tif 000013
【００７０】
ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−(ＣＨ２)１〜２−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−(ＣＨ２)１〜２−ＯＨまたはＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−(ＣＨ２)１〜２−ＯＡを表す。
【００７１】
Ｒは、非常に特に好ましくは、ベンズイミダゾリルを表す。
【００７２】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ’を表す。Ｒ１'は、好ましくは、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表す。
【００７３】
Ｒ２は、好ましくは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＨｅｔ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＯＡ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＨ２、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＨＡ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＡＡ'、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＨ−ＣＯＡ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＨＳＯ２Ａ、−Ｂ(ＯＨ)２、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２Ａｒ、Ｈｅｔ、
【００７４】
【化１０】
2009505958.tif 000014
【００７５】
を表す。
【００７６】
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''は、好ましくはそれぞれ互いに独立に、Ｈ、ＨａｌまたはＯＨを表す。
【００７７】
Ｒ２は、非常に特に好ましくは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨ２を表す。
【００７８】
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''は、非常に特に好ましくは、Ｈを表す。
【００７９】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ＳＨまたはＡを表す。
【００８０】
Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２を表す。
【００８１】
ｍは、特に好ましくは、２を表す。
【００８２】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジブロモフェニル、２,４−もしくは２,５−ジニトロフェニル、２,５−もしくは３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−もしくは３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００８３】
Ａｒは、好ましくは、非置換か、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＨ２および／または−Ｏ−(ＣＨ２)ｏ−Ｈｅｔ１によって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを表す。
【００８４】
Ａｒは、特に好ましくは、非置換か、Ａ、Ｈａｌ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＨ２および／または−Ｏ−(ＣＨ２)ｏ−Ｈｅｔ１によって一置換または二置換されているフェニルを表す。
【００８５】
Ａｒは、非常に特に好ましくは、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨおよび／またはＨａｌによって一置換または二置換されているフェニルを表す。
【００８６】
Ａｒ’は、好ましくは、例えば、非置換か、Ｈａｌによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表す。
【００８７】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００８８】
複素環基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。
【００８９】
したがってＨｅｔはまた、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルもまた、さらに好ましくは、２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表すことができる。
【００９０】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ原子を有する、単環式または二環式の飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ａによって一置換または二置換されることができる。
【００９１】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、Ａが好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表す場合を表す。
【００９２】
別の実施形態では、Ｈｅｔは、好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、インドール、インダゾール、モルホリン、イソオキサゾール、テトラゾール、フランまたはチオフェンを表し、それぞれは、非置換か、Ａによって一置換または二置換されることができ、Ａは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表す。
【００９３】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、これは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されることができ、４−メチルピペラジニルが特に好ましい。
【００９４】
本発明全体を通して、１回超現れるすべての基は、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立である。
【００９５】
式Ｉの化合物は、１個または複数個のキラル中心を有することができ、したがって様々な立体異性体を生じることができる。式Ｉはこれらのすべての形態を包含する。
【００９６】
したがって、本発明は特に、前記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物は、ＩａからＩｆの以下の従属式であって、これらは、式Ｉに適合し、さらに詳細に示されていない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、
Ｉａにおいて、Ｘは、（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡ、
【００９７】
【化１１】
2009505958.tif 000015
【００９８】
ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−ＯＨまたはＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−ＯＡを表し、
Ｉｂにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ’を表し、
Ｒ１'は、Ｈ、Ａ、またはＨａｌを表し、
Ｉｃにおいて、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨ２を表し、
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''は、Ｈを表し、
Ｉｄにおいて、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＨｅｔ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡＡ'、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ−ＣＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ａ、−Ｂ（ＯＨ）２、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ａｒ、Ｈｅｔ、
【００９９】
【化１２】
2009505958.tif 000016
【０１００】
を表し、
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＨａｌまたはＯＨを表し、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される２つの隣接する基は一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ７−ＮＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２ＮＡＡ'）−または
【０１０１】
【化１３】
2009505958.tif 000017
【０１０２】
も表し、
Ｉｅにおいて、Ａ、Ａ'は、それぞれ互いに独立に、１から６個のＣ原子を有し、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
Ｉｆにおいて、Ｒ３は、Ｈ、ＳＨまたはＡを表し、
Ｉｇにおいて、Ｒ４は、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２を表し、
Ｉｈにおいて、Ａｒは、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨおよび／またはＨａｌによって一置換または二置換されたフェニルを表し、
Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、１から４個のＮ原子を有する、単環式または二環式の飽和または芳香族複素環を表し、これはＡによって一置換または二置換されることができ、
Ｉｊにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、インドール、インダゾール、モルホリン、イソオキサゾール、テトラゾール、フランまたはチオフェンを表し、それぞれは、非置換か、Ａによって一置換または二置換されており、
Ｉｋにおいて、Ｘは、（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡ、
【０１０３】
【化１４】
2009505958.tif 000018
【０１０４】
ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−Ｈｅｔ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−(ＣＨ２)１〜２−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−(ＣＨ２)１〜２−ＯＨまたはＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−(ＣＨ２)１〜２−ＯＡを表し、
Ｘ'は、（ＣＨ２）ｎを表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ’を表し、
Ｒ１'は、Ｈ、ＡまたはＨａｌＲ２、Ｒ２'、Ｒ２''を表し、
Ｒ２は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ'、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＨｅｔ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＯＡ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＨ２、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＨＡ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＡＡ'、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＨ−ＣＯＡ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＮＨＳＯ２Ａ、−Ｂ(ＯＨ)２、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２Ａｒ、Ｈｅｔ、
【０１０５】
【化１５】
2009505958.tif 000019
【０１０６】
を表し、
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＯＨを表し、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される２つの隣接する基は一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ７−ＮＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２ＮＡＡ'）−または
【０１０７】
【化１６】
2009505958.tif 000020
【０１０８】
を表し、
Ｒ３は、Ｈ、ＳＨ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ'を表し、
Ｒ３は、Ｈ、ＳＨまたはＡを表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２を表し、
Ｒ５は、Ｈ、ＡまたはＣＯＡを表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ'を表し、
Ｒ７は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ７および群Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''から選択される基は一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−も表し、
Ｒ８は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ａｒは、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨおよび／またはＨａｌによって一置換または二置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ原子を有する、単環式または二環式の飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ａによって一置換または二置換されることができ、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、
Ａ、Ａ'は、それぞれ互いに独立に、１から６個のＣ原子を有し、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、２、３、４または５を表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す従属式、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体によって表すことができる。
【０１０９】
式Ｉの化合物およびまたその調製用の出発材料は、さらに、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物において）に記載されているような、それ自体知られている方法によって正確には知られており、前記反応に適した反応条件下で調製される。ここで詳細に述べられていない、それ自体知られている変形もここで用いることができる。
【０１１０】
必要に応じて、出発材料は、反応混合物からそれらを単離するのではなく、代わりにそれらをさらに式Ｉの化合物に直ちに変換することによってｉｎｓｉｔｕで形成することもできる。
【０１１１】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１１２】
式ＩＩの化合物は新規であり、式ＩＩＩの化合物は一般に知られている。
【０１１３】
反応は、不活性溶媒中で一般に行われる。用いられる条件に応じて、反応時間は、２〜３分と１４日の間であり、反応温度は、約０°と１５０°の間、通常１５°と１００°の間、特に好ましくは５０と８５℃の間である。
【０１１４】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル、アセトンやブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸や酢酸などのカルボン酸、ニトロメタンやニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１１５】
式Ｉの化合物は、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いる処理により通常のアミノ保護基を水素で置換すること、あるいは通常の保護基によって保護されているアミノ基を遊離することによる、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤を用いる処理により、その官能性誘導体の１つから式Ｉの化合物を遊離することよってさらに得ることができる。
【０１１６】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、他の点では式Ｉに適合するが、１つまたは複数の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、特にＨＮ基の代わりにＲ'−Ｎ基(Ｒ'は、アミノ保護基を表す)を有するもの、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ''基(Ｒ''は、ヒドロキシル保護基を表す)を有するものである。
【０１１７】
出発材料の分子内に、同一の、または異なった複数の保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合、選択的に除去することができる。
【０１１８】
「アミノ保護基」という用語は、一般用語において知られており、アミノ基を化学反応から保護（遮断）するのに適しているが、分子内の他の位置で所望の化学反応が行われた後に、容易に除去される基に関する。そのような基の代表例は、特に、非置換または置換のアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、その種類および大きさはさらには決定的ではないが、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特にアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびとりわけアラルコキシカルボニル基を包含する。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルやトリルなどのアロイル、ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢＺ(「カルボベンゾキシ」)、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル、Ｍｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１１９】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、同様に一般用語において知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適しているが、分子内の他の位置で所望の化学反応が行われた後に、容易に除去される基に関する。そのような基の代表例は、上述した、非置換または置換のアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、これらが所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるので決定的ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、用いられる保護基に応じて、例えば、強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた、塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、あるいはベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、その官能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。適当な不活性溶媒は、好ましくは有機物、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上述した溶媒の混合物は、さらに適している。ＴＦＡは、好ましくは、別の溶媒を追加することなく過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、９：１の比での酢酸と７０％過塩素酸との混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０と約５０°の間であり、好ましくは１５と３０°（室温）の間である。
【０１２１】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３から５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０°で除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの、約５〜５０％のＤＭＦ溶液を用いて、１５〜３０°で除去することができる。
【０１２２】
水素化分解的に除去できる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル）は、例えば触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素で処理することによって除去することができる。ここで適当な溶媒は、上述したもの、特に例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、あるいはＤＭＦなどのアミドである。水素分解は、約０と１００°の間の温度および約１と２００バールの間の圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールで一般に行われる。ＣＢＺ基の水素分解は、例えば、メタノール中の５から１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム(水素の代わりに)を用いて、２０〜３０°で良好に成功する。
【０１２３】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム)などのグリコールエーテル、アセトンやブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸や酢酸などのカルボン酸、ニトロメタンやニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１２４】
エステルは、酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦ、もしくは水／ジオキサン中のＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、０と１００°の間の温度で鹸化することができる。
【０１２５】
さらに、遊離アミノ基は、有利には、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、−６０と＋３０°の間の温度で、酸塩化物または無水物を用いて、従来様式でアシル化するか、非置換または置換のハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、ＣＨ３−Ｃ(＝ＮＨ)−ＯＥｔと反応させることができる。
【０１２６】
薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
【０１２７】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III）塩、鉄(II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１２８】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ１０〜Ｃ１８)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【０１２９】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１３０】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【０１３１】
言及したように、医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１３２】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【０１３３】
本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１３４】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【０１３５】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１３６】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１３７】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１３８】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１３９】
したがって、例えば錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１４０】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１４１】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１４２】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１４３】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じてマイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えばポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１４４】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１４５】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１４６】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１４７】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１４８】
眼またはその他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１４９】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１５０】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１５１】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１５２】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１５３】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１５４】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１５５】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【０１５６】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１５７】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１５８】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば大腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０１５９】
本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０１６０】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０１６１】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０１６２】
使用
１．開示した式Ｉの化合物は、ＣＨＫ１媒介性障害に関係する治療用途に特に有用である。本明細書で用いる場合、「ＣＨＫ−１媒介性障害」という用語は、ＣＨＫ１の発現または活性の増加によって生じるか、特徴づけられる、あるいはＣＨＫ１活性を必要とする、任意の障害、疾患もしくは状態を包含する。「ＣＨＫ１媒介性障害」という用語は、ＣＨＫ１活性の阻害が有利である、任意の障害、疾患または状態も包含する。
【０１６３】
ＣＨＫ１阻害は、例えば増殖性障害を有する患者において、有利な治療効果または予防効果を実現するために用いることができる。増殖性障害の限定されない例として、慢性炎症性増殖性障害、例えば、乾癬および関節リウマチ、増殖性眼障害、例えば、糖尿病性網膜症、良性増殖性障害、例えば、血管腫および癌が挙げられる。本明細書で用いる場合、「癌」という用語は、無制御または無調節細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に浸潤する不適切な能力、および／または異所部位での腫瘍を確立する能力を特徴とする細胞障害に関する。「癌」という用語は、それだけに限らないが、固形腫瘍および血液由来腫瘍を包含する。「癌」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。「癌」という用語は、さらに原発性および転移性癌疾患を包含する。
【０１６４】
開示したＣＨＫ１阻害剤で治療することのできる固形腫瘍の限定されない例として、膵癌、膀胱癌、直腸結腸癌、転移性乳癌を含めた乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含めた前立腺癌、例えば転移性腎細胞癌を含めた腎癌、肝細胞癌、例えば非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、細気管支肺胞上皮癌(ＢＡＣ)、および肺腺癌を含めた肺癌、例えば進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含めた卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、例えば頭頸部扁平上皮癌を含めた頭頸部癌、黒色腫、転移性神経内分泌腫瘍を含めた神経内分泌癌、例えば神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫を含めた脳腫瘍、骨癌ならびに軟部組織肉腫が挙げられる。
【０１６５】
開示したＣＨＫ１阻害剤で治療することのできる、血液悪性腫瘍の限定されない例として、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の加速ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期(ＣＭＬ−ＢＰ)を含めた慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、ホジキン病(ＨＤ)、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫を含めた非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、多発性骨髄腫(ＭＭ)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、不応性貧血(ＲＡ)、環状鉄芽球性不応性貧血(ＲＡＲＳ)、芽球増加型不応性貧血(ＲＡＥＢ)、および移行期ＲＡＥＢ(ＲＡＥＢ−Ｔ)を含めた骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０１６６】
開示した式Ｉの化合物は、癌あるいは限定することなく、急速に増殖する細胞および薬剤抵抗性細胞(Ｓｈｙｊａｎら、米国特許第６７２３４９８号(２００４年))、ならびにＲｂ陰性もしくはＲｂ不活化細胞などの網膜芽細胞腫(Ｇｏｔｔｉｆｒｅｄｉら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.、２１：１０６６(２００１))を含めたＣＨＫ１タンパク質もしくは活性が上方制御される細胞型、またはＡＲＦｐ１４／ｐ１９遺伝子座が不活化されたか、もしくは誤って制御された細胞型の治療に特に適している。開示したＣＨＫ１阻害剤はまた、限定することなく、ｐ５３またはｐ５３経路が不活化されたか、抑制された癌型または細胞型を含めて、別のチェックポイント経路が突然変異したか、抑制された癌型または細胞型の治療に特に適している。
【０１６７】
開示した式Ｉの化合物は、抗癌剤を含めて他の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書で用いる場合、「抗癌剤」という用語は、癌治療の目的で、癌を有する患者に投与される任意の剤に関する。
【０１６８】
本明細書で定義される抗癌治療は、単独療法として適用してもよく、あるいは本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。このような化学療法は、１種または複数種の以下の分類の抗腫瘍剤を含むことができる。
【０１６９】
（ｉ）内科的腫瘍学で用いる場合、アルキル化剤(例えばｃｉｓ−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロロアンブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)、抗代謝剤(例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬)、抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン)、有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン)、および細胞分化剤(例えばａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸およびフェンレチニド)などの抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)、およびフィナステリドなどの５α−還元酵素阻害剤などの細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤として、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３)などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が挙げられる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、国際特許出願公開ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているものなどの化合物）、および他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）などの血管新生阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物などの血管損傷剤（ｖｅｓｓｅｌ−ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンスなどの上記に挙げた標的に向けられたもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子の置換のためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子標的酵素プロドラッグ療法（ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ））アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の許容性を増大させるアプローチを含めた、遺伝子療法アプローチ；および
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含めた免疫療法アプローチ。
【０１７０】
以下の表１からの薬物は、式Ｉの化合物と組み合わせることが好ましいが、排他的ではない。
【０１７１】
【表２−１】
2009505958.tif 000021
【０１７２】
【表２−２】
2009505958.tif 000022
【０１７３】
【表２−３】
2009505958.tif 000023
【０１７４】
【表２−４】
2009505958.tif 000024
【０１７５】
【表２−５】
2009505958.tif 000025
【０１７６】
【表２−６】
2009505958.tif 000026
【０１７７】
【表２−７】
2009505958.tif 000027
【０１７８】
【表２−８】
2009505958.tif 000028
【０１７９】
【表２−９】
2009505958.tif 000029
【０１８０】
【表２−１０】
2009505958.tif 000030
【０１８１】
【表２−１１】
2009505958.tif 000031
【０１８２】
【表２−１２】
2009505958.tif 000032
【０１８３】
この種類の併用治療は、治療の個々の化合物を同時、連続、または別個に投与することを用いて実現することができる。この種類の併用製品には、本発明による化合物が使用される。
【０１８４】
２．本化合物は、ＳＧＫ−誘導性疾患の治療における、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として適している。
【０１８５】
したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御、および／または調節が役割を果す疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【０１８６】
請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害によって影響を受ける疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用が好ましい。
【０１８７】
本発明は、糖尿病（例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症）、肥満症、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身性および肺高血圧症、心血管疾患（例えば心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大および心不全、動脈硬化症）および腎疾患（例えば糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般に任意の種類の線維症および炎症過程において（例えば、肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の治療または予防のための薬物の調製のための、本発明による請求項１に記載の化合物、および／または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１８８】
本発明による化合物は、癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害することもでき、したがって、腫瘍治療に適している。
【０１８９】
本発明による化合物はさらに、異常フィブリノーゲン血症、ハイポプロコンベルチナエミア、血友病Ｂ、スチュアート−プロワー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合凝固障害などの凝固障害の治療、およびまた神経細胞興奮性、例えば、てんかんにおける治療に用いられる。本発明による化合物は、緑内障または白内障の処置において治療的に使用することもできる。本発明による化合物はさらに、細菌感染症の治療および抗感染療法において用いられる。本発明による化合物は、学習能力および注意を増大させるために治療的に使用することもできる。
【０１９０】
糖尿病、肥満症、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身性および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般に任意の種類の線維症および炎症過程における、および癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経細胞興奮性、緑内障、白内障、細菌感染症および抗感染療法における治療または予防のための薬物、学習能力および注意を増大させるための薬物、ならびに細胞老化およびストレスの治療および予防のための薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用が好ましい。
【０１９１】
糖尿病は好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症である。
【０１９２】
心血管疾患は、好ましくは心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大、心不全および動脈硬化症である。
【０１９３】
腎疾患は、好ましくは糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である。
【０１９４】
線維症および炎症過程は、好ましくは肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
【０１９５】
アッセイ
例に述べた式Ｉの化合物は、以下に説明するアッセイによってキナーゼ阻害作用の試験をすることができる。他のアッセイは、文献から知られており、当業者によって容易に実施することができる(例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ１８：５３８〜５４９を参照されたい）。
【０１９６】
ＣＨＫ１キナーゼ活性の測定
昆虫細胞（Ｓｆ２１；Ｓ.ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）中でタンパク質を産生させる目的で、ＣＨＫ１キナーゼを発現させ、続いてアフィニティークロマトグラフィーによってバキュロウイルス発現ベクター内のグルタチオンＳ−トランスフェラーゼとの融合タンパク質として精製する。細胞の培養、感染および消化ならびにカラムクロマトグラフィーによる融合タンパク質の精製は、製造者向けの一般的な作業指示書に従って行う。
【０１９７】
キナーゼ活性は、様々な利用可能な測定系を用いて測定される。シンチレーション近接法(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験では、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化は、放射能標識ＡＴＰ(γ３２Ｐ−ＡＴＰ、(γ３３Ｐ−ＡＴＰ)を用いて測定する。阻害性化合物が存在する場合、放射性シグナルの減少またはその不存在を検出することができる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技法は、アッセイ法として有用である（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ ＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。
【０１９８】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法では、特定のリン酸抗体（リン酸−ＡＢ）が用いられる。リン酸抗体は、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合第２抗体を用いた化学発光によって検出することができる（Ｒｏｓｓら、２００２、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.）。
【０１９９】
フラッシュプレート法（ＣＨＫ１）：
用いるテストプレートは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒからの、３８４ウェル ストレプトアビジンコートＦｌａｓｈｐｌａｔｅｓ ＰｌｕｓＲ（カタログ番号ＳＭＰ４１０Ａ００１ＰＫ）である。このアッセイプレートは、実験開始３０分前に１ウェル当たり７５μｌのアッセイ緩衝液で平衡化する。この緩衝液は、実験開始前に吸引され、以下に述べるキナーゼ反応の成分を、プレート上にピペットで移す。
【０２００】
ビオチン標識基質ペプチド（例えば、ＣＨＫｔｉｄｅ：ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）である、ＣＨＫ１キナーゼを、試験物質の存在下および不在下、摂氏３０°および全量５０μｌにおいて、放射能標識ＡＴＰとともにインキュベートする。反応は、０．２ＭのＥＤＴＡ溶液２５μｌを用いて終了させる。室温で３０分間のインキュベート後、上澄を吸引しながら濾別し、ウェルは、毎回０．９％のＮａＣｌ溶液１００μｌで３回洗浄する。結合した放射能の測定は、シンチレーション測定装置（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて行う。
【０２０１】
用いる最高値が、阻害剤のないキナーゼ反応である。これは、約３０００〜４０００ｃｐｍの範囲であるはずである。用いる薬理学的ゼロ値は、最終濃度０．１μＭでのスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）は、プログラムＲＳ１＿ＭＴＳ（）を用いて決定する。
【０２０２】
１ウェル当たりのキナーゼ反応条件：
５〜２０ｍＵのＣＨＫ１キナーゼ
０．１５μｇのＣＨＫｔｉｄｅ(ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ)
８μＭのＡＴＰ、冷状態
０．２μＣｉのγ３３Ｐ−ＡＴＰ
全量５０μｌ（１倍のアッセイ緩衝液反応条件）。
【０２０３】
用いる溶液：
−  アッセイ緩衝液
５０ｍＭのトリス
０．１ｍＭのＴｉｔｒｉｐｌｅｘ  ＶＩ（ＥＧＴＡ）
１０ｍＭの酢酸マグネシウム
０．１％のメルカプトエタノール
０．０２％のＢｒｉｊ３５
ｐＨ＝７．５（塩酸を用いて調整される）
ウシ血清アルブミン（最終濃度０．１％）は、使用直前まで加えない。
【０２０４】
−  停止溶液
０．２ＭのＴｉｔｒｉｐｌｅｘ  ＩＩＩ（ＥＤＴＡ）
−  γ３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）
−  ＣＨＫ１キナーゼの調製：非活性度＞５０Ｕ／ｍｇ
−  ＣＨＫｔｉｄｅ溶液：原液（濃度０．１５ｍｇ／ｍｌ）として保管したビオチン標識ペプチド基質（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ）。
【０２０５】
フィルター結合法（ＣＨＫ１）：
５〜２０ｍＵのＣＨＫ１キナーゼ（ｐＨ７．５の２０ｍＭのＭＯＰＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のβ−メルカプトエタノール、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、５％のグリセロール、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡで希釈）を、１倍反応緩衝液（ｐＨ７の８ｍＭのＭＯＰＳ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．０２ｍＭのγ３３Ｐ−ＡＴＰ［５００〜１０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ］）２５．５μｌ中、３０〜２００μＭのＣＨＫｔｉｄｅの存在下、室温で３０分間インキュベートする。反応は、５μｌの０．５Ｍオルトリン酸を用いて停止し、Ｐ８１フィルタープレートを通して濾過する。フィルタープレートを数回洗浄した後、結合した放射能をシンチレーションカウンターで決定する。
【０２０６】
ＣＨＫ２キナーゼ活性の測定
フィルター結合法（ＣＨＫ２）：
５〜２０ｍＵのＣＨＫ２キナーゼ（ｐＨ７．５の２０ｍＭのＭＯＰＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のβ−メルカプトエタノール、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、５％のグリセロール、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡで希釈）を、１倍反応緩衝液（ｐＨ７の８ｍＭのＭＯＰＳ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．０２ｍＭのγ３３Ｐ−ＡＴＰ［５００〜１０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ］）２５．５μｌ中、３０〜２００μＭのＣＨＫｔｉｄｅ（ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）の存在下、室温で３０分間インキュベートする。反応は、５μｌの０．５Ｍオルトリン酸を用いて停止し、Ｐ８１フィルタープレートを通して濾過する。フィルタープレートを数回洗浄した後、結合した放射能をシンチレーションカウンターで決定する。
【０２０７】
ＳＧＫ１タンパク質キナーゼの阻害は、フィルター結合法で判定することができる（ＣＨＫ１、ＣＨＫ２と類似して）。
【０２０８】
上記および下記において、すべての温度は℃で示す。以下の実施例では、「通常のワークアップ」は、必要な場合、水を加え、必要な場合、最終生成物の組成に応じて、ｐＨを２と１０の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによっておよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶出剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０２０９】
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（別段の指定のない限り）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１）
３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ)−４−(３−ヒドロキシベンジルアミノ)シクロブト−３−エン−１,２−ジオン(「Ａ１」)の調製を、以下のスキーム、
【０２１０】
【化１７】
2009505958.tif 000033
【０２１１】
と類似して行う。
【０２１２】
１.１  ６．２ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の３,４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン(１)を、５０ｍｌのエタノール中に溶解させ、５．０ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン(２)を加え、混合物を７５℃で２０時間撹拌する。次いでこの混合物を、通常のワークアップにかけ、８．９３ｇ（９７％）の３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ)−４−エトキシシクロブト−３−エン−１,２−ジオン(３)を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５８、融点２４３〜２４４°。
【０２１３】
１.２  ２００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の(３)を、５ｍｌのエタノール中に溶解させ、２８７．１ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の３−アミノメチルフェノールを加え、混合物を７５℃で４８時間撹拌する。次いでこの混合物を通常のワークアップにかけ、２３０ｍｇ（８８％）の３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ)−４−(３−ヒドロキシベンジルアミノ)シクロブト−３−エン−１,２−ジオン（「Ａ１」）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３５。
【０２１４】
実施例１と類似して、以下の化合物が得られる。
【０２１５】
【表３−１】
2009505958.tif 000034
【０２１６】
【表３−２】
2009505958.tif 000035
【０２１７】
【表３−３】
2009505958.tif 000036
【０２１８】
【表３−４】
2009505958.tif 000037
【０２１９】
【表３−５】
2009505958.tif 000038
【０２２０】
【表３−６】
2009505958.tif 000039
【０２２１】
【表３−７】
2009505958.tif 000040
【０２２２】
【表３−８】
2009505958.tif 000041
【０２２３】
【表３−９】
2009505958.tif 000042
【０２２４】
【表３−１０】
2009505958.tif 000043
【０２２５】
【表３−１１】
2009505958.tif 000044
【０２２６】
【表３−１２】
2009505958.tif 000045
【０２２７】
【表３−１３】
2009505958.tif 000046
【０２２８】
【表３−１４】
2009505958.tif 000047
【０２２９】
【表３−１５】
2009505958.tif 000048
【０２３０】
【表３−１６】
2009505958.tif 000049
【０２３１】
【表３−１７】
2009505958.tif 000050
【０２３２】
【表３−１８】
2009505958.tif 000051
【０２３３】
【表３−１９】
2009505958.tif 000052
【０２３４】
【表３−２０】
2009505958.tif 000053
【０２３５】
【表３−２１】
2009505958.tif 000054
【０２３６】
【表３−２２】
2009505958.tif 000055
【０２３７】
【表３−２３】
2009505958.tif 000056
【０２３８】
【表３−２４】
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【０２３９】
【表３−２５】
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【０２４０】
【表３−２６】
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【０２４１】
【表３−２７】
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【０２４２】
薬理学的データ
受容体に対する親和性
【０２４３】
【表４−１】
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【０２４４】
【表４−２】
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【０２４５】
【表４−３】
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【０２４６】
【表４−４】
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【０２４７】
【表４−５】
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【０２４８】
以下の実施例は、薬物に関する。
【０２４９】
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの、３ｌの２回蒸留水中の溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
【０２５０】
実施例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分の、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオ脂との混合物を融解し、型に流し込み、冷却させる。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０２５１】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中に、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１ｌに調合し、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２５２】
実施例Ｄ：軟膏剤
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０２５３】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、従来様式で圧縮することによって錠剤を得る。
【０２５４】
実施例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、実施例Ｅと類似して圧縮し、続いてショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを従来様式で塗布する。
【０２５５】
実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセル剤が２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来様式で、硬ゼラチンカプセル中に入れる。
【０２５６】
実施例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分の、６０ｌの２回蒸留水中の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
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