(57)【要約】  カルシウムチャンネルのアルファ−２−デルタ（α２δ）サブユニットと結合する式（Ｉ）の光学活性なγ−アミノ酸を調製するための材料および方法を開示する。2009520492.tif 000048
2009520492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１０の化合物またはその塩を調製するための方法であって
【化１】
2009520492.tif 000041
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素とはならず、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、およびアリール−Ｃ１〜３アルキルから選択され、各アリール部分は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、上述のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルコキシ部分の各々は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］、
（ａ）式７の化合物を酵素（酵素は、式７の化合物を、式１１ａの化合物へジアステレオ選択的に加水分解する）と接触させること
【化２】
2009520492.tif 000042
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式１０の化合物について定義した通りであり、
式７におけるＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］、および
（ｂ）式１０の化合物を単離することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ６およびＲ８が、Ｃ１〜６アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素またはメチルであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時に水素とはならず、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、エチルである請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）における酵素が、リパーゼである請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
リパーゼが、微生物バークホルデリアセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）または微生物サーモマイセスラヌギノサス（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ）由来である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（ｃ）場合により、式１０の化合物を、その塩へ、好ましくは、そのアルカリ金属塩へ、最も好ましくは、そのナトリウム塩へ変換するステップをさらに含む請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式７の化合物
【化３】
2009520492.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、請求項１において定義した通りである］。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである請求項８または請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式１０の化合物、
【化４】
2009520492.tif 000044
またはその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、請求項１において定義した通りである］。
【請求項１２】
Ｒ８が、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルから選択される請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素またはメチルであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時に水素とはならず、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである請求項８から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルから選択される請求項８から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、エチルである請求項８から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
およびそれらの塩から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸またはその塩もしくはエステルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するための方法であって
【化５】
2009520492.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１、３または４のいずれか一項において定義した通りである］、
請求項１から７のいずれか一項において定義したような方法のステップ（ａ）から（ｃ）を含み、
（ｄ）式１０の化合物またはその塩のシアノ部分を還元し、式１の化合物またはその塩を得るステップと、
（ｅ）場合により、得られる式１の化合物、またはその塩を、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または水和物へさらに変換するステップとを含む方法。
【請求項２０】
式７の化合物、またはその塩を調製するための方法であって
【化６】
2009520492.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１、３および４のいずれか一項において定義した通りであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである］、
（ａ）塩基の存在下で式１９の化合物を式２０のオルトエステル化合物と反応させること
【化７】
2009520492.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式７の化合物について定義した通りであり、Ｘ２は、ハロゲノである］、および
（ｂ）得られるオルトエステル中間体生成物を加水分解し、式７のカルボン酸エステルを得ることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムチャンネルのアルファ−２−デルタ（α２δ）サブユニットと結合する光学活性なγ−アミノ酸を調製するための材料および方法に関する。それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物を含むこれらの化合物は、血管運動症状（体熱感および寝汗）、脚不穏症候群、線維筋痛、てんかん、疼痛、ならびに様々な神経変性障害、精神障害および睡眠障害を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ−Ａ−２０００／０７６９５８および米国特許第６，６４２，３９８号は、式
【０００３】
【化１】
2009520492.tif 000003
のγ−アミノ酸、または薬学的に許容できるそれらの塩［式中、
Ｒ１は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキルシクロアルキル、アルキルアルコキシ、アルキルＯＨ、アルキルフェニル、アルキルフェノキシ、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ１は、Ｒ２がメチルである場合に、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルまたはフェニルである］について記載している。これらの化合物は、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および水和物と共に、カルシウムチャンネルのα２δサブユニットと結合し、とりわけ、てんかん、疼痛（例えば、急性および慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに心因性疼痛）、神経変性障害（例えば、脳卒中、頭部外傷、および仮死に起因する急性脳損傷）、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、ならびに睡眠障害（例えば、不眠症、薬物性不眠、過眠症、睡眠発作、睡眠時無呼吸、および睡眠時異常行動）を含む多くの障害、医学的状態、および疾患を治療するために使用することができる。ＷＯ−Ａ−２００４／０５４５６６は、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、脚不穏症候群、月経前不快気分障害、体熱感、および線維筋痛から選択される障害を治療する方法におけるこれらの化合物の使用について記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＷＯ−Ａ−２０００／０７６９５８に記載されているγ−アミノ酸の多くは、光学活性である。以下の化合物の一部は、２個以上の立体（キラル）中心を有し、そのためそれらの調製は難しい。ＷＯ−Ａ−２０００／０７６９５８は、光学活性なγ−アミノ酸を調製するのに有用な方法について記載しているが、それらの方法の一部は、効率またはコストへの懸念のために、パイロット規模または全規模での生産については問題のあることがある。したがって、光学活性なγ−アミノ酸を調製するための改良された方法が望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式１の化合物、
【０００６】
【化２】
2009520492.tif 000004
または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するための改良された方法を提供する［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるが、ただし、Ｒ１が、水素である場合に、Ｒ２は、水素ではなく、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、およびアリール−Ｃ１〜３アルキルから選択され、各アリール部分は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上述のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルコキシ部分の各々は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい］。
【０００７】
本発明により提供されるプロセスは、知られているプロセスよりも費用対効果が高いか、または効率的であることがあり、より低容積の溶媒を必要とする。
【０００８】
本発明の一態様は、実施形態Ａとして、式１０の化合物、またはその塩、および式１１の化合物、またはその塩を調製するためのプロセスであって、
【０００９】
【化３】
2009520492.tif 000005
（ａ）式７の化合物を、
【００１０】
【化４】
2009520492.tif 000006
酵素（酵素は、式７の化合物を、式１０の化合物もしくはその塩、または式１１の化合物もしくはその塩へジアステレオ選択的に加水分解する）と接触させること、
（ｂ）式１０の化合物、そのジアステレオマー、またはその塩を単離すること、および
（ｃ）場合により、式１０または１１の化合物を加水分解し、遊離のカルボン酸を得ることを含むプロセスを提供する
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素とはならず、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、およびアリール−Ｃ１〜３アルキルから選択され、各アリール部分は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上述のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルコキシ部分の各々は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
式７におけるＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、
式１０および１１におけるＲ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択されるが、ただし、Ｒ８およびＲ９は、同時に水素とはならず、
上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１１】
実施形態Ａ１として、本発明は、式１０の化合物またはその塩を調製するためのプロセスを提供し、
【００１２】
【化５】
2009520492.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるが、ただし、Ｒ１が、水素である場合に、Ｒ２は、水素ではなく、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、およびアリール−Ｃ１〜３アルキルから選択され、各アリール部分は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、上述のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルコキシ部分の各々は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
前記プロセスは、
（ａ）式７の化合物を酵素（酵素は、式７の化合物を、式１１ａの化合物へジアステレオ選択的に加水分解する）と接触させること
【００１３】
【化６】
2009520492.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式１０の化合物について定義した通りであり、
式７におけるＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］、および
（ｂ）式１０の化合物を単離することを含む。
【００１４】
実施形態Ａ２として、本発明は、Ｒ９が、水素である実施形態Ａにおいて定義したようなプロセスを提供する。
【００１５】
実施形態Ａ３として、本発明は、Ｒ６およびＲ８が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル、最も好ましくは、メチルおよびエチルから選択される実施形態Ａ、Ａ１またはＡ２において定義したようなプロセスを提供する。
【００１６】
実施形態Ａ４として、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素またはメチルであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時に水素とはならず、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、好ましくは、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり、最も好ましくは、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、エチルである実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２またはＡ３において定義したようなプロセスを提供する。
【００１７】
実施形態Ａ５として、本発明は、ステップ（ａ）における酵素が、リパーゼであり、好ましくは、酵素が、微生物バークホルデリアセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）または微生物サーモマイセスラヌギノサス（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ）由来のリパーゼである実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４において定義したようなプロセスを提供する。
【００１８】
実施形態Ａ６として、本発明は、
（ｃ）場合により、式１０の化合物を、その塩へ、好ましくは、そのアルカリ金属塩へ、最も好ましくは、そのナトリウム塩へ変換するステップをさらに含む実施形態Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５において定義したようなプロセスを提供する。
【００１９】
本発明の他の態様は、実施形態Ａ７として、式１０ａの化合物、またはその塩を調製するためのプロセスを提供する
【００２０】
【化７】
2009520492.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、実施形態ＡまたはＡ３において定義した通りである］。このプロセスは、
（ａ）式７の化合物を、
【００２１】
【化８】
2009520492.tif 000010
酵素と接触させ、式１０の化合物、またはその塩、および式１１の化合物、またはその塩を得るステップと（酵素は、式７の化合物を、式１０の化合物もしくはその塩へ、または式１１の化合物もしくはその塩へジアステレオ選択的に加水分解する）、
【００２２】
【化９】
2009520492.tif 000011
（ｂ）式１０の化合物、またはその塩を単離するステップと、
（ｃ）場合により、式１０の化合物を加水分解し、式１０ａの化合物を得るステップとを含む
［式中、
式７、式１０、および式１１におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で式１について定義した通りであり、
式７におけるＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、
式１０および１１におけるＲ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、
上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
【００２３】
本発明は、実施形態Ｂとして、好ましくは、Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである、実施形態Ａ、Ａ１またはＡ４において上記で定義したような式７の化合物をさらに提供する。
【００２４】
実施形態Ｂ１において、本発明は、
（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ブチル）−コハク酸ジエチルエステル；
（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ペンチル）−コハク酸ジエチルエステル；
（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ヘキシル）−コハク酸ジエチルエステル；
（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’，４’−ジメチル−ペンチル）−コハク酸ジエチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸メチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；および
上述の化合物のジアステレオマーおよび反対のエナンチオマー、ならびに上述の化合物の塩、それらのジアステレオマーおよび反対のエナンチオマーから選択される式７の化合物を提供する。
【００２５】
実施形態Ｂ２として、本発明は、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸メチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
ならびにそれらの塩およびエステルから選択される式１０の化合物を提供する。
【００２６】
実施形態Ｂ３として、本発明は、化合物（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸またはその塩もしくはエステル（式１０ｂの化合物）、およびその塩を提供する
【００２７】
【化１０】
2009520492.tif 000012
［式中、
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。そのエステルは、Ｒ８ｂが、Ｃ１〜６アルキルである式１０ｂの化合物であることが好ましく、Ｒ８ｂが、メチルまたはエチルであることがより好ましい。その塩は、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸のアルカリ金属塩であることが好ましく、そのナトリウム塩であることがより好ましい。
【００２８】
本発明は、実施形態Ｃとして、式７の化合物、またはその塩を調製するためのプロセスをさらに提供し
【００２９】
【化１１】
2009520492.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、実施形態Ｂにおいて定義した通りであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである］、
前記プロセスは、
（ａ）塩基の存在下で式１９の化合物を式２０のオルトエステル化合物と反応させること、
【００３０】
【化１２】
2009520492.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式７の化合物について定義した通りであり、Ｘ２は、ハロゲノである］
および
（ｂ）得られるオルトエステル中間体生成物を加水分解し、式７のカルボン酸エステルを得ることを含む。
【００３１】
本発明は、実施形態Ｄとして、上記で定義したような式１の化合物、そのジアステレオマー、または薬学的に許容できるその錯体、塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するためのプロセスであって、実施形態Ａ、Ａ６またはＡ７において定義したようなプロセスのステップ（ａ）〜（ｃ）を含み、
（ｄ）式１０の化合物、またはその塩のシアノ部分を還元するステップと
【００３２】
【化１３】
2009520492.tif 000015
［式中、式１０におけるＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、式１の化合物について定義した通りであり、Ｒ８は、実施形態Ａにおいて定義した通りである］、
（ｅ）場合により、式１の化合物またはその塩を、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または水和物へさらに変換するステップとをさらに含むプロセスをさらに提供する。
【００３３】
実施形態Ｄ１として、本発明は、上記で定義したような式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するためのプロセスであって、実施形態Ａ６において定義したようなプロセスのステップ（ａ）〜（ｃ）を含み、
（ｄ）式１０の化合物の塩のシアノ部分を還元し、式１の化合物の塩を得るステップと、
（ｅ）場合により、得られる式１の化合物の塩を、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または水和物へさらに変換するステップとをさらに含むプロセスを提供する。
【００３４】
実施形態Ｄ２として、本発明は、ステップ（ｃ）において、式１０の化合物が、アルカリ金属塩、最も好ましくは、ナトリウム塩へ変換される、実施形態Ｄ１において定義したようなプロセスを提供する。
【００３５】
実施形態Ｄ３として、本発明は、ステップ（ｅ）において、得られる塩が、式１の遊離酸へ変換される、実施形態Ｄにおいて定義したようなプロセスを提供する。
【００３６】
さらに、本発明は、そのジアステレオマーを含む、上記で定義したような式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するためのプロセスであって、実施形態Ａにおいて定義したようなプロセスのステップ（ａ）〜（ｃ）を含み、
（ｄ）式８の化合物、
【００３７】
【化１４】
2009520492.tif 000016
またはその塩のシアノ部分を還元し、式９の化合物、
【００３８】
【化１５】
2009520492.tif 000017
またはその塩を得るステップと（式中、式８および式９におけるＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、式１について定義した通りである）、
（ｂ）場合により、式９の化合物の塩を酸で処理するステップと、
（ｃ）式９の化合物またはその塩を分割するステップと、
（ｄ）場合により、式１の化合物またはその塩を、薬学的に許容できるその錯体、塩、溶媒和物または水和物へ変換するステップとをさらに含むプロセスに関する。
【００３９】
本発明の追加の態様は、その塩を含む、式１９の化合物を提供する
【００４０】
【化１６】
2009520492.tif 000018
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で式１について定義した通りであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、
Ｒ１２は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、
上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上述のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルコキシ部分の各々は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい］。
【００４１】
本発明の他の態様は、
（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ブチル）−コハク酸ジエチルエステル；
（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ペンチル）−コハク酸ジエチルエステル；
（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ヘキシル）−コハク酸ジエチルエステル；
（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’，４’−ジメチル−ペンチル）−コハク酸ジエチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
およびそれらの塩から選択される、上記の式７、式８、式１０、式１１、および式１０ａの化合物を提供する。
【００４２】
本発明は、実施形態Ｅとして、２θ角７．７、１５．８、２０．８および２３．１°±０．２°におけるピークが含まれる、ＣｕＫα放射線による照射によって得られる粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を特徴とする、本質的に純粋な結晶性の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形をさらに提供する。
【００４３】
実施形態Ｅ１として、本発明は、１９４℃±２℃において単一の鋭い吸熱ピーク最大値を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、本質的に純粋な結晶性の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形を提供する。
【００４４】
実施形態Ｅ２として、本発明は、１００６および８９４ｃｍ−１における吸収バンドが含まれるフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを特徴とする、本質的に純粋な結晶性の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形を提供する。
【００４５】
実施形態Ｅ３として、本発明は、１５５０、５９５および３８６ｃｍ−１における吸収バンドが含まれるフーリエ変換−ラマン（ＦＴ−ラマン）スペクトルを特徴とする、本質的に純粋な結晶性の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形を提供する。
【００４６】
本明細書で使用する表現「本質的に純粋な」は、少なくとも９５重量％の純度を意味する。「本質的に純粋な」は、少なくとも９８重量％の純度を意味することがより好ましく、少なくとも９９重量％の純度を意味することが最も好ましい。
【００４７】
実施形態Ｅ４として、本発明は、医薬品として使用するための（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形を提供する。
【００４８】
実施形態Ｅ５として、本発明は、アルファ−２−デルタ受容体リガンドが適応とされる疾患または障害の治療において使用するための、特に、てんかん、疼痛（例えば、急性および慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに心因性疼痛）、神経変性障害（例えば、脳卒中、頭部外傷、および仮死に起因する急性脳損傷）、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、睡眠障害（例えば、不眠症、薬物性不眠、過眠症、睡眠発作、睡眠時無呼吸、および睡眠時異常行動）、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、脚不穏症候群、月経前不快気分障害、血管運動症状（体熱感および寝汗）、ならびに線維筋痛から選択される疾患または障害を治療するための（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形を提供する。
【００４９】
実施形態Ｅ６として、本発明は、アルファ−２−デルタ受容体リガンドが適応とされる疾患または障害を治療するための、特に、てんかん、疼痛（例えば、急性および慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに心因性疼痛）、神経変性障害（例えば、脳卒中、頭部外傷、および仮死に起因する急性脳損傷）、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、睡眠障害（例えば、不眠症、薬物性不眠、過眠症、睡眠発作、睡眠時無呼吸、および睡眠時異常行動）、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、脚不穏症候群、月経前不快気分障害、血管運動症状（体熱感および寝汗）、ならびに線維筋痛から選択される疾患または障害を治療するための医薬品の製造における（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形の使用を提供する。
【００５０】
実施形態Ｅ７として、本発明は、哺乳類においてアルファ−２−デルタ受容体リガンドが適応とされる疾患または障害、特に、てんかん、疼痛（例えば、急性および慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに心因性疼痛）、神経変性障害（例えば、脳卒中、頭部外傷、および仮死に起因する急性脳損傷）、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、睡眠障害（例えば、不眠症、薬物性不眠、過眠症、睡眠発作、睡眠時無呼吸、および睡眠時異常行動）、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、脚不穏症候群、月経前不快気分障害、血管運動症状（体熱感および寝汗）、ならびに線維筋痛から選択される疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形を投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
血管運動症状（体熱感および寝汗）の治療は、好ましい使用である。
【００５２】
実施形態Ｅ８として、本発明は、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形および１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
実施形態Ｅ９として、本発明は、エタノールと水またはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）と水の混合物中の粗製（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の溶液から、より好ましくは、エタノール：水の１：１容量混合物またはＩＰＡ：水の１：１容量混合物中の粗製（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の溶液から、最も好ましくは、エタノール：水の１：１容量混合物中の粗製（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の溶液から、再結晶によって（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形を調製するためのプロセスを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明には、開示されている化合物の、すべての錯体および塩、薬学的に許容できるか否かにかかわらず、溶媒和物、水和物、ならびに多形性形態が含まれる。特定の化合物は、アルケニルもしくは環状基を含有することがあるため、シス／トランス（または、Ｚ／Ｅ）立体異性体が可能であり、または、ケトもしくはオキシム基を含有することがあるため、互変異性が生じることがある。そのような場合に、本発明には、一般的に、それらが、純粋であるか、実質的に純粋であるか、または混合物であるかにかかわらず、すべてのＺ／Ｅ異性体および互変異性形態が含まれる。
【００５５】
他に指示がない限り、本開示は、以下で提供される定義を用いる。定義および式の一部には、原子間の結合、または名前つきもしくは名前なし原子または一群の原子との接続点を示すためのダッシュ記号（「−」）が含まれることがある。他の定義および式には、それぞれ、二重結合または三重結合を示すための等号（「＝」）または同一性記号（ｉｄｅｎｔｉｔｙ  ｓｙｍｂｏｌ）（「≡」）が含まれることがある。特定の式には、立体（不斉またはキラル）中心を示すための１個または複数のアスタリスク（「＊」）が含まれることもあるが、アスタリスクがないことは、その化合物が立体中心を欠いていることを示すものではない。そのような式は、純粋であってもなくても、または実質的に純粋であってもなくてもよいラセミ体または個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーを指すことがある。他の式には、１個または複数の波形結合
【００５６】
【化１７】
2009520492.tif 000019
が含まれることがある。立体中心と接続している場合に、波形結合は、個々に、または混合物として、両方の立体異性体を指す。同様に、二重結合と接続している場合に、波形結合は、Ｚ−異性体、Ｅ−異性体、またはＺ異性体とＥ異性体の混合物を示す。一部の式には、単結合または二重結合を示すための破線付き（ｄａｓｈｅｄ）結合
【００５７】
【化１８】
2009520492.tif 000020
が含まれることがある。
【００５８】
「置換されている」基は、１個または複数の水素原子が、１個または複数の非水素原子または基で置き換えられた基であるが、ただし、原子価要件が満たされ、化学的に安定な化合物が置換から得られることとする。
【００５９】
「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、測定可能な数値変数に関連して使用される場合に、変数の表示値および表示値の実験誤差以内（例えば、平均値の９５％信頼区間以内）か表示値の±１０パーセント以内にある変数のどちらか多い方のすべての値を指す。
【００６０】
「アルキル」は、指定数の炭素原子を一般的に有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を指す（すなわち、Ｃ１〜３アルキルは、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００６１】
「アルケニル」は、１個または複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、指定数の炭素原子を一般的に有する、直鎖および分枝鎖の炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどが含まれる。
【００６２】
「アルキニル」は、１個または複数の三重炭素−炭素結合を有し、指定数の炭素原子を一般的に有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどが含まれる。
【００６３】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−を指し、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上記で定義されている。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシなどが含まれる。
【００６４】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲノ」は、互換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００６５】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」は、それぞれ、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ基を指し、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシは、上記で定義されている。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチルなどが含まれる。
【００６６】
「シクロアルキル」は、環を構成する指定数の炭素原子を一般的に有する、飽和単環式および二環式炭化水素環を指す（すなわち、Ｃ３〜７シクロアルキルは、環員として３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。シクロアルキルは、任意の環原子において、親基または基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）と接続することができるが、ただし、そのような接続が原子価要件に違反する場合を除く。同様に、シクロアルキル基には、１個または複数の非水素置換基が含まれていてもよいが、ただし、そのような接続が原子価要件に違反する場合を除く。有用な置換基には、上記で定義したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、およびハロ、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノが含まれる。
【００６７】
単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、ビシクロ［４．３．３］ドデシルなどが含まれる。
【００６８】
「シクロアルケニル」は、１個または複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、環を構成する指定数の炭素原子を一般的に有する、単環式および二環式炭化水素環を指す（すなわち、Ｃ３〜７シクロアルケニルは、環員として３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す）。シクロアルケニルは、任意の環原子において、親基または基質と接続することができるが、ただし、そのような接続が原子価要件に違反する場合を除く。同様に、シクロアルケニル基には、１個または複数の非水素置換基が含まれていてもよいが、ただし、そのような接続が原子価要件に違反する場合を除く。有用な置換基には、上記で定義したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、およびハロ、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノが含まれる。
【００６９】
「アリール」および「アリーレン」は、それぞれ、一価および二価の芳香族基を指し、窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５および６員単環式芳香族基が含まれる。単環式アリール基の例には、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルなどが含まれる。アリール基およびアリーレン基には、二環式基、三環式基なども含まれ、縮合した上記の５および６員環が含まれる。多環式アリール基の例には、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、インドリジニルなどが含まれる。アリール基およびアリーレン基は、任意の環原子において、親基または基質と接続することができるが、ただし、そのような接続が原子価要件に違反する場合を除く。同様に、アリール基およびアリーレン基には、１個または複数の非水素置換基が含まれていてもよいが、ただし、そのような接続が原子価要件に違反する場合を除く。有用な置換基には、上記で定義したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、およびハロ、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ、およびアルキルアミノが含まれる。
【００７０】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキルを指し、アリールおよびアルキルは、上記で定義されている。例には、ベンジル、フルオレニルメチルなどが含まれる。
【００７１】
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、および付加−脱離反応を含む断片化プロセス中に分子を離れる任意の基を指す。脱離基は、その基が、脱離基と分子の間の結合としての役割をそれまで果たしていた電子対を伴って離れる離核性（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ）であってもよく、または、その基が、電子対を伴わずに離れる離電子性（ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｇａｌ）であってもよい。離核性脱離基が離れる能力は、その塩基強度に左右され、最も強い塩基は、最も不十分な脱離基である。一般的な離核性脱離基には、窒素（例えば、ジアゾニウム塩から）；アルキルスルホネート（例えば、メシレート）、フルオロアルキルスルホネート（例えば、トリフレート、ヘキサフレート、ノナフレート、およびトレシレート）、およびアリールスルホネート（例えば、トシレート、ブロシレート、クロシレート、およびノシレート）を含むスルホネートが含まれる。他の脱離基には、カーボネート、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオン、およびアルコキシドが含まれる。ＮＨ２−およびＯＨ−などの一部のより強い塩基は、酸による処理によってより良好な脱離基とすることができる。一般的な離電子性脱離基には、プロトン、ＣＯ２、および金属が含まれる。
【００７２】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」は、所与のサンプルについて、キラル化合物のラセミサンプルに対する１種類のエナンチオマーの過剰さの尺度であり、百分率として表される。エナンチオマー過剰率は、１００×（ｅｒ−１）／（ｅｒ＋１）として定義され、「ｅｒ」は、より少ないエナンチオマーに対するより多いエナンチオマーの比である。
【００７３】
「ジアステレオマー過剰率」または「ｄｅ」は、所与のサンプルについて、等量のジアステレオマーを有するサンプルに対する１種類のジアステレオマーの過剰さの尺度であり、百分率として表現される。ジアステレオマー過剰率は、１００×（ｄｒ−１）／（ｄｒ＋１）として定義され、「ｄｒ」は、より少ないジアステレオマーに対するより多いジアステレオマーの比である。
【００７４】
「立体選択的」、「エナンチオ選択的」、「ジアステレオ選択的」、およびそれらの変形は、それぞれ、１種類の立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体を別の種類よりも多く生じる所与のプロセス（例えば、水素化）を指す。
【００７５】
「高レベルの立体選択性」、「高レベルのエナンチオ選択性」、「高レベルのジアステレオ選択性」、およびそれらの変形は、生成物の少なくとも約９０％を占める、過剰な１種類の立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体を有する生成物を生じる所与のプロセスを指す。１対のエナンチオマーまたはジアステレオマーについて、高レベルのエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性は、少なくとも約８０％のｅｅまたはｄｅに相当するであろう。
【００７６】
「立体異性体的に富化された」、「エナンチオマー的に富化された」、「ジアステレオマー的に富化された」およびそれらの変形は、それぞれ、１種類の立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを他の種類よりも多く有する化合物のサンプルを指す。富化の程度は、全生成物の％により、または、１対のエナンチオマーもしくはジアステレオマーについては、ｅｅもしくはｄｅにより測定することができる。
【００７７】
指定化合物の「立体異性体」は、その化合物の反対のエナンチオマー、およびその化合物の任意のジアステレオ異性体または幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を指す。例えば、指定化合物が、Ｓ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有する場合に、その立体異性体には、Ｒ，Ｓ，Ｚ配置を有するその反対のエナンチオマー、Ｓ，Ｓ，Ｚ配置およびＲ，Ｒ，Ｚ配置を有するそのジアステレオマー、およびＳ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置およびＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するその幾何異性体が含まれる。「実質的に純粋な立体異性体」、「実質的に純粋なエナンチオマー」、「実質的に純粋なジアステレオマー」およびそれらの変形は、それぞれ、サンプルの少なくとも約９５％を占める立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを含有するサンプルを指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーの対について、実質的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、約９０％以上のｅｅまたはｄｅを有するサンプルに相当するであろう。「純粋な立体異性体」、「純粋なエナンチオマー」、「純粋なジアステレオマー」およびそれらの変形は、それぞれ、サンプルの少なくとも約９９．５％を占める立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを含有するサンプルを指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーの対について、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーは、約９９％以上のｅｅまたはｄｅを有するサンプルに相当するであろう。
【００７８】
「反対のエナンチオマー」は、参照分子と重ね合わすことができない鏡像である分子を指し、参照分子の立体中心のすべてを反転することによって得ることができる。例えば、参照分子が、Ｓの絶対立体化学的配置を有する場合に、反対のエナンチオマーは、Ｒの絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照分子が、Ｓ，Ｓの絶対立体化学的配置を有する場合に、反対のエナンチオマーは、Ｒ，Ｒの立体化学的配置を有するなどである。
【００７９】
「エナンチオ選択性値」または「Ｅ」は、化学反応または変換を受けている化合物の各エナンチオマーについての（または、一対のジアステレオマーの各立体異性体についての）特異性定数の比を指し、式
【００８０】
【数１】
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から算出する（Ｓ−エナンチオマーについて）ことができ、ＫＳおよびＫＲは、それぞれ、Ｓ−およびＲ−エナンチオマーの変換についての一次速度定数であり、ＫＳＭおよびＫＲＭは、それぞれ、Ｓ−およびＲ−エナンチオマーについてのミカエリス定数であり、χは、基質の変換率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）であり、ｅｅｐおよびｅｅｓは、それぞれ、生成物および基質（反応物）のエナンチオマー過剰率である。
【００８１】
「リパーゼ単位」または「ＬＵ」は、３０℃およびｐＨ７おいてトリブチリンおよび乳化剤（アラビアゴム）と接触させた場合に、１分間につき１μｍｏｌの滴定可能な酪酸を遊離する酵素の量（ｇで）を指す。
【００８２】
「溶媒和物」は、開示されている、または特許請求の範囲に記載されている化合物および化学量論的または非化学量論的な量の１種または複数の溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子錯体を指す。
【００８３】
「水和物」は、開示されている、または特許請求の範囲に記載されている化合物および化学量論的または非化学量論的な量の水を含む溶媒和物を指す。
【００８４】
「薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物、または水和物」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などもなく患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合っており、それらの使用目的にとって有効である、特許請求の範囲に記載されている、および開示されている化合物の錯体、酸もしくは塩基付加塩、溶媒和物または水和物を指す。
【００８５】
「プレ触媒」または「触媒前駆体」は、使用に先立って触媒に変換される化合物または一連の化合物を指す。
【００８６】
「治療すること」は、そのような用語があてはまる障害もしくは状態の進行を逆転、緩和、阻害すること、またはそのような用語があてはまる障害もしくは状態を予防すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を予防することを指す。「治療」は、直前に定義されているように、「治療する」行為を指す。
【００８７】
表１は、本明細書を通して使用される略語を列挙している。
【００８８】
【表１−１】
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【００８９】
【表１−２】
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【００９０】
【表１−３】
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【００９１】
【表１−４】
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【００９２】
【表１−５】
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【００９３】
以下のスキームおよび実施例の一部は、有機化学の当業者に知られている、酸化、還元などを含む一般的な反応、分離技法、および分析手順の詳細を省略していることがある。そのような反応および技法の詳細は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）、およびＭｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ他によって編集された多巻シリーズ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９７４〜２００５）を含む多くの専門書中に見いだすことができる。多くの場合に、出発材料および試薬は、商用ソースから入手することができるか、または文献方法を用いて調製することができる。反応スキームの一部は、化学変換から生じる微量生成物（例えば、エステルの加水分解からのアルコール、二塩基酸の脱炭酸からのＣＯ２など）を省略していることがある。さらに、一部の場合に、反応中間体は、単離または精製することなく（すなわち、ｉｎ  ｓｉｔｕで）続くステップにおいて使用することができる。
【００９４】
以下の反応スキームおよび実施例の一部において、特定の化合物は、保護基を用いて調製することができ、さもなければ反応性である部位における望ましくない化学反応を防ぐ。保護基は、化合物の、溶解度を高めるか、さもなければ物理的特性を改変するためにも用いることができる。保護基戦略の議論、保護基を導入および除去するための材料および方法の説明、およびアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む一般的な官能基にとって有用な保護基のまとめについては、すべての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）およびＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）を参照されたい。
【００９５】
一般的に、本明細書を通して記載されている化学変換は、実質的に化学量論量の反応物を用いて行うことができるが、特定の反応は、過剰の１つまたは複数の反応物を使用することから利益を得ることができる。さらに、本明細書を通して開示されている反応の多くは、ほぼ室温および周囲圧力において行うことができるが、反応速度論、収率などに応じて、一部の反応は、高圧において実施することができ、またはより高い（例えば、還流条件）もしくはより低い（例えば、−７０℃〜０℃）温度を用いることができる。化学変換の多くは、反応速度および収率に影響を及ぼすことがある１種または複数の適合性溶媒を用いることもできる。反応物の性質に応じて、１種または複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を含む）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、または一部の組合せであってもよい。本開示における化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへの任意の言及には、「範囲」という単語を明確に使用しているか否かにかかわらず、表示された終点も含まれる。一般的に、特に指定のない限り、特定の置換基識別子（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）が、式に関連して最初に定義される場合に、同じ置換基識別子は、続く式において使用される場合に、前の式におけるのと同じ定義を有するであろう。したがって、例えば、最初の式１におけるＲ３０が、水素、ハロゲノ、またはＣ１〜６アルキルである場合に、異なる記述がないさもなければテキストの文脈から明らかに指定のない限り、第二の式１におけるＲ３０も、水素、ハロゲノ、またはＣ１〜６アルキルである。本開示は、上記の式１の光学活性なγ−アミノ酸、ならびにそれらの立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよび反対のエナンチオマー）およびそれらの薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物および水和物を調製するための材料および方法に関する。特許請求の範囲に記載されている、および開示されている方法は、立体異性体的に富化されており、多くの場合に、純粋または実質的に純粋な立体異性体である式１の化合物（または、それらの立体異性体）を提供する。明確にするために、本明細書は、具体的な立体化学的配置を有する中間体および最終製品を調製するための方法および材料について記載している。しかしながら、異なる立体化学的配置を有する出発材料、分割剤、キラル触媒、酵素などを用いることにより、この方法を用い、開示されている生成物および中間体の対応するジアステレオマーおよび反対のエナンチオマーを調製することができる。
【００９６】
式１の化合物は、楔形結合によって表示されているように、少なくとも２個の立体中心を有し、上記で定義されている置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が含まれる。式１の化合物には、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素またはメチルであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時に水素とはならない化合物、およびＲ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルを含むＣ１〜６アルキルである化合物が含まれる。式１の代表的な化合物には、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである化合物、すなわち、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、または（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸も含まれる。後者の化合物の代表的なジアステレオマーは、（３Ｒ，５Ｒ）−または（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）または（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）または（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｒ，５Ｒ）または（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸であり、代表的な反対のエナンチオマーは、（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸である。
【００９７】
スキームＩは、式１の化合物を調製するための２つの方法を示している。方法には、キラルアルコール（式２）を活性化剤（式３）と反応させることが含まれる。得られる活性化されたアルコール（式４）を、２−シアノコハク酸ジエステル（式５）と反応させると、波形結合によって表される第二の立体中心を有する２−アルキル−２−シアノコハク酸ジエステル（式６）が得られる。続いて、第二の不斉炭素原子に直接接続しているエステル部分（式６を参照）を切断すると、３−シアノカルボン酸エステル（式７）が得られ、分割剤か酵素のどちらかとの接触を介して望ましい最終生成物（式１）に変換される。前者の方法では、エステル（式７）を加水分解すると、３−シアノカルボン酸（式８）または塩が得られる。シアノ部分（式８を参照）を還元すると、酸性化により（必要ならば）、γ−アミノ酸（式９）が得られ、分割剤（例えば、キラル酸）との接触と、続く、望ましいジアステレオマー塩または遊離アミノ酸（式１）の分離を介して分割される。代替方法として、モノエステル（式７）の１つのジアステレオマーを、酵素との接触を介してジアステレオ選択的に加水分解すると、Ｃ−３に必要な立体化学的配置を有する３−シアノカルボン酸またはエステル（式１０）が富化された混合物が得られる。エステルまたは酸（式１０）を、望ましくないジアステレオマー（式１１）から分離し、加水分解すると（必要ならば）、３−シアノカルボン酸の純粋な、または実質的に純粋なジアステレオマー（式１０ａ）が得られ、または、代替方法として、塩に変換される。シアノ部分を還元すると、酸処理により（必要ならば）、式１の化合物が得られる。
【００９８】
【化１９】
2009520492.tif 000027
【００９９】
スキームＩ
式２、４、および６〜１２における置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で式１について定義した通りであり、式３における置換基Ｒ４は、トシル、メシル、ブロシル、クロシル（ｐ−クロロ−ベンゼンスルホニル）、ノシル、およびトリフリルから選択され、式４における置換基Ｒ５は、脱離基（例えば、Ｒ４Ｏ−）であり、式３における置換基Ｘ１は、ハロゲノ（例えば、Ｃｌ）またはＲ４Ｏ−である。式５〜７における置換基Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択される。式１０および１１における置換基Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択される。上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。Ｘは、適当な対イオン、好ましくは、アルカリ金属、より好ましくは、ナトリウムである。
【０１００】
スキームＩに示すキラルアルコール（式２）は、楔形結合によって表示されているように、Ｃ−２に立体中心を有し、上記で定義した通りである置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が含まれる。式２の化合物には、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素またはメチルであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時に水素とはならない化合物、ならびにＲ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルを含むＣ１〜６アルキルである化合物が含まれる。式２の代表的な化合物には、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルである化合物、すなわち、（Ｒ）−２−メチル−ブタン−１−オール、（Ｒ）−２−メチル−ペンタン−１−オール、（Ｒ）−２−メチル−ヘキサン−１−オール、または（Ｒ）−２，４−ジメチル−ペンタン−１−オールも含まれる。後者の化合物の代表的な反対のエナンチオマーは、（Ｓ）−２−メチル−ブタン−１−オール、（Ｓ）−２−メチル−ペンタン−１−オール、（Ｓ）−２−メチル−ヘキサン−１−オール、および（Ｓ）−２，４−ジメチル−ペンタン−１−オールである。
【０１０１】
スキームＩに示すように、キラルアルコール（式２）のヒドロキシ部分は、式３の化合物との反応を介して活性化される。反応は、通常、約−２５℃〜ほぼ室温において過剰の（例えば、約１．０５当量〜約１．１当量）活性化剤（式３）と共に行われる。有用な活性化剤には、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、ＢｓＣｌ、ＮｓＣｌ、ＴｆＣｌなど、およびそれらの対応する無水物（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸無水物）などのスルホン化剤が含まれる。したがって、例えば、式２の化合物を、ピリジンおよびＥｔＯＡｃ、ＭｅＣｌ２、ＡＣＮ、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒の存在下でＴｓＣｌと反応させ、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−ブチルエステル、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−ペンチルエステル、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−ヘキシルエステル、および（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２，４−ジメチル−ペンチルエステルを得ることができる。同様に、式２の化合物を、ＭＴＢＥ、トルエン、またはＭｅＣｌ２などの非プロトン性溶媒、およびＥｔ３Ｎなどの弱塩基の存在下でＭｓＣｌと反応させ、（Ｒ）−メタンスルホン酸２−メチル−ブチルエステル、（Ｒ）−メタンスルホン酸２−メチル−ペンチルエステル、（Ｒ）−メタンスルホン酸２−メチル−ヘキシルエステル、および（Ｒ）−メタンスルホン酸２，４−ジメチル−ペンチルエステルを得ることができる。
【０１０２】
ヒドロキシ部分を活性化したら、得られる中間体（式４）を、塩基および１種または複数の溶媒の存在下で２−シアノコハク酸ジエステル（式５）と反応させると、２−アルキル−２−シアノコハク酸ジエステル（式６）が得られる。式５の代表的な化合物には、２−シアノコハク酸ジエチルエステルが含まれる。同様に式６の代表的な化合物には、（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ブチル）−コハク酸ジエチルエステル、（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ペンチル）−コハク酸ジエチルエステル、（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ヘキシル）−コハク酸ジエチルエステル、および（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’，４’−ジメチル−ペンチル）−コハク酸ジエチルエステルが含まれる。
【０１０３】
アルキル化は、化学量論量または過剰量（例えば、約１当量〜約１．５当量）の塩基およびジエステル（式５）を用い、ほぼ室温〜還流、約７０℃〜１１０℃、または約９０℃〜約１００℃の範囲である温度において行うことができる。代表的な塩基には、第１族金属の炭酸塩（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３）、リン酸塩（例えば、Ｋ３ＰＯ４）、およびアルコキシド（例えば、ＥｔＯＨ中２１％ＮａＯＥｔ）、ならびにＥｔ３Ｎ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＢＮ、ＤＢＵなどの立体障害性非求核性塩基が含まれる。反応混合物は、単一の有機相からなることがあり、または水相、有機相、および相間移動触媒（例えば、Ｂｕ４Ｎ＋Ｂｒ−などのテトラアルキルアンモニウム塩）からなることがある。代表的な有機溶媒には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、および他のアルコールなどの極性プロトン性溶媒、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＭｅＣｌ２、およびＡＣＮなどの極性非プロトン性溶媒、ならびにトルエン、ヘプタンなどの非極性芳香族および脂肪族溶媒が含まれる。
【０１０４】
アルキル化後に、第二の不斉炭素原子に直接接続しているエステル部分（式６を参照）を切断すると、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル、および（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステルなどの３−シアノカルボン酸エステル（式７）が得られる。エステルは、約１３５℃以上の温度において水性のＤＭＳＯ、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中、ジエステル（式６）を塩化物塩（例えば、ＬｉＣｌ、ＮａＣｌなど）と反応させること（すなわち、Ｋｒａｐｃｈｏ条件）により除去することができる。より高温（例えば、１５０℃、１６０℃、またはそれ以上）または相間移動触媒（例えば、Ｂｕ４Ｎ＋Ｂｒ−）の使用を用い、反応時間を２４時間以下まで短縮することができる。通常、反応は、過剰の塩化物塩（例えば、約１．１当量〜約４当量または約１．５当量〜約３．５当量）を用いる。
【０１０５】
スキームＩに示すように、および上述のように、３−シアノカルボン酸エステル（式７）は、分割剤との接触を介して望ましい生成物（式１）へ変換することができる。この方法において、エステル（式７）を、酸または塩基の水溶液との接触を介して加水分解すると、３−シアノカルボン酸（式８）または塩が得られる。例えば、式７の化合物を、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などで、および過剰のＨ２Ｏで処理し、式８のカルボン酸を得ることができる。代替方法として、式７の化合物を、任意選択の極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＡＣＮなど）中、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの水性無機塩基で処理し、塩基付加塩を得ることができ、酸で処理し、３−シアノカルボン酸（式８）を生成させることができる。式８の代表的な化合物には、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸、および（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸、ならびにそれらの塩が含まれる。
【０１０６】
続いて、カルボン酸（式８）の、またはその対応する塩のシアノ部分を還元すると、必要ならば酸後処理により、γ−アミノ酸（式９）が得られる。最後から二番目の遊離酸は、γ−アミノ酸の塩をＨＯＡｃ水溶液などの弱酸で処理することによって得ることができる。式９の代表的な化合物には、（５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、および（５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸、ならびにそれらの塩が含まれる。
【０１０７】
シアノ部分は、触媒の存在下でＨ２との反応を介してまたはＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓなどの還元剤との反応を介して還元することができる。ラネーニッケルおよび他のスポンジ金属触媒の他に、潜在的に有用な触媒には、Ａｌ２Ｏ３、Ｃ、ＣａＣＯ３、ＳｒＣＯ３、ＢａＳＯ４、ＭｇＯ、ＳｉＯ２、ＴｉＯ２、ＺｒＯ２などを含む様々な材料上に通常は担持されている、それらの酸化物および組合せを含むＮｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、およびＩｒなどの遷移金属約０．１重量％〜約２０重量％、または約１重量％〜約５重量％を含有する不均一系触媒が含まれる。Ｐｄを含むこれらの金属の多くは、アミン、スルフィド、またはＰｂ、Ｃｕ、もしくはＺｎなどの第二の金属をドープすることができる。したがって、例示的触媒には、重量を基準にしてＰｄ約１％〜約５％を含有するＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｒＣＯ３、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＭｇＯ、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／ＢａＳＯ４、ＰｄＯ、Ｐｄ黒、ＰｄＣｌ２などのパラジウム触媒が含まれる。他の触媒には、Ｐｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｅ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｒｈ／Ｃ、ＲｕＯ２などが含まれる。
【０１０８】
シアノ部分の触媒的還元は、通常、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、およびＨＯＡｃなどのアルコール、エーテル、エステルおよび酸を含むがこれらに限定されない１種または複数の極性溶媒の存在下で行われる。反応は、約５℃〜約１００℃の範囲である温度において行うことができるが、室温における反応が一般的である。一般的に、基質対触媒比は、重量を基準にして約１：１〜約１０００：１の範囲であってよく、Ｈ２圧力は、ほぼ大気圧、０ｐｓｉｇ（０ｋＰａ）〜約１５００ｐｓｉｇ（約１０３４０ｋＰａ）の範囲であってよい。より典型的に、基質対触媒比は、約４：１〜約２０：１の範囲であり、Ｈ２圧力は、約２５ｐｓｉｇ（約１７０ｋＰａ）〜約１５０ｐｓｉｇ（約１０３０ｋＰａ）の範囲である。
【０１０９】
スキームＩに示すように、最後から二番目のγ−アミノ酸（式９）を分割すると、望ましい立体異性体（式１）が得られる。アミノ酸（式９）を、エナンチオマー的に純粋な、または実質的に純粋な酸または塩基（例えば、Ｓ−マンデル酸、Ｓ−酒石酸など）などの分割剤との接触を介して分割し、一対のジアステレオ異性体（例えば、異なる溶解度を有する塩）を得ることができ、例えば、再結晶またはクロマトグラフィーを介して分離される。続いて、望ましい立体化学的配置を有するγ−アミノ酸（式１）は、例えば、塩基または酸との接触を介して、または溶媒分離（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）（例えば、ＥｔＯＨ、ＴＨＦなどとの接触）を介して適切なジアステレオマーから再生される。望ましい立体異性体は、適当な溶媒中の複数回の再結晶を介してさらに富化することができる。
【０１１０】
上記したような分割剤を用いる他に、３−シアノカルボン酸エステル（式７）は、酵素との接触を介して望ましい生成物（式１）へ変換することができる。スキームＩに示すように、および上で論じたように、モノエステル（式７）のうちの１つのジアステレオマーを、酵素との接触を介してジアステレオ選択的に加水分解すると、Ｃ−３に必要な立体化学的配置を有する３−シアノカルボン酸（またはエステル）（式１０）とＣ−３に反対の（望ましくない）立体化学的配置を有する３−シアノカルボンエステル（または酸）（式１１）を含有する混合物が得られる。式１０の代表的な化合物には、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸、ならびにそれらの塩、ならびに、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステルを含む上述の化合物のＣ１〜６アルキルエステルが含まれる。式１１の例示的化合物には、（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸、ならびにそれらの塩、ならびに、（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル、（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル、（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル、および（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステルを含む上述の化合物のＣ１〜６アルキルエステルが含まれる。
【０１１１】
望ましいジアステレオマー（式１０）を分割するために使用される酵素（生体触媒）の選択は、基質（式７）および生物変換生成物（式１０または式１１）の構造に左右される。基質（式７）は、Ｃ−３に反対の立体化学的配置を有する２種類のジアステレオ異性体（式１３および式１４）を含む。
【０１１２】
【化２０】
2009520492.tif 000028
式１３および式１４において、置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６は、上記で式１および式５について定義した通りである。酵素は、２つのジアステレオ異性体（式１３または式１４）のうちの１つを立体選択的に加水分解する。したがって、酵素は、式１３の化合物に対してほとんどまたは全く影響を与えずに、式１４の化合物の加水分解を触媒し、式１１の３−シアノカルボン酸（または塩）を与える任意のタンパク質であってよい。代替方法として、酵素は、式１４の化合物に対してほとんどまたは全く影響を与えずに、式１３の化合物の加水分解を触媒し、式１０の３−シアノカルボン酸（または塩）を与える任意のタンパク質であってよい。したがって、式１３または式１４の化合物を、それぞれ、式１０または式１１の化合物へジアステレオ選択的に加水分解するのに有用な酵素には、リパーゼ、特定のプロテアーゼ、および他の立体選択的エステラーゼを含む加水分解酵素が含まれていてよい。そのような酵素は、動物器官および微生物を含む様々な自然源から得ることができる。例えば、市販の加水分解酵素の非限定的リストについての表２を参照されたい。
【０１１３】
【表２−１】
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【０１１４】
【表２−２】
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【０１１５】
【表２−３】
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【０１１６】
【表２−４】
2009520492.tif 000032
【０１１７】
実施例の項に示すように、シアノ置換エステル（式１３または式１４）を式１０または式１１のカルボン酸（または塩）へジアステレオ選択的に変換するのに有用な酵素は、リパーゼである。式１４のシアノ置換エステルを式１１のカルボン酸（または塩）へ変換するのに特に有用なリパーゼには、商標名ＰＳ、ＰＳ−ＳＤ、ＰＳ−ＣＩ、ＰＳ−ＣＩＩ、ＰＳ−ＤＩ、およびＳでＡｍａｎｏ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．から入手可能な酵素などの、微生物バークホルデリアセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）（以前は、シュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ））に由来する酵素が含まれる。これらの酵素は、自由流動性粉末（ＰＳ）として、もしくは凍結乾燥粉末（Ｓ）として入手可能であり、または、セラミック粒子（ＰＳ−ＣＩおよびＰＳ−ＣＩＩ）もしくは珪藻土（ＰＳ−ＤＩ）上に固定化することができる。それらは、約３０ＫＬｕ／ｇ（ＰＳ）〜約２，２００ＫＬｕ／ｇ（Ｓ）の範囲であってよい脂肪分解活性を有する。Ａｍａｎｏ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．製のリパーゼＰＳ−ＳＤは、本発明のプロセスにおいて使用するのに好ましい酵素である。
【０１１８】
式１３のシアノ置換エステルを式１０のカルボン酸（または塩）へ変換するのに特に有用なリパーゼには、商標名ＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）でＮｏｖｏ−Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓから入手可能な酵素などの、微生物サーモマイセスラヌギノサス（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ）に由来する酵素が含まれる。ＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）酵素は、リパーゼのアミノ酸配列をコードするサーモマイセスラヌギノサス（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ）ＤＳＭ４１０９由来のＤＮＡで遺伝子改変されたアスペルギルスオリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）微生物の液中発酵により得られる。ＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）１００ＬおよびＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）１００Ｔは、それぞれ、液状溶液および粒状固体として入手可能であり、各々は、１００ｋＬＵ／ｇの公称活性を有する。ＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）の他の形態には、ＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）１００Ｌの半分の活性を有するＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）５０Ｌ、およびＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）１００Ｌと同じ活性を有するが食品用であるＬＩＰＯＺＹＭＥ（登録商標）１００Ｌが含まれる。
【０１１９】
様々なスクリーニング技法を用い、適当な酵素を識別することができる。例えば、多数の市販酵素を、以下の実施例の項に記載されているハイスループットスクリーニング技法を用いてスクリーニングすることができる。他の酵素（または、微生物起源の酵素）は、富化単離（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）技法を用いてスクリーニングすることができる。通常、そのような技法は、基質（式７）または構造的に類似した化合物であってもよい富化基質を添加した炭素制限または窒素制限培地の使用を含む。潜在的に有用な微生物は、富化基質を含有する培地中で増殖するそれらの能力に基づき、さらなる検討のために選択される。続いて、これらの微生物は、微生物細胞の懸濁液を分割されていない基質と接触させ、キラルＨＰＬＣ、ガス−液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳなどの分析法を用いて望ましいジアステレオ異性体（式１０）の存在について試験することにより、エステル加水分解を立体選択的に触媒するそれらの能力について評価される。
【０１２０】
必要な加水分解活性を有する微生物が単離されたら、酵素工学を用い、その微生物が産生する酵素の特性を改善することができる。例えば、酵素工学を用い、エステル加水分解の収率およびジアステレオ選択性を高め、酵素の温度およびｐＨ動作範囲を広げ、有機溶媒に対する酵素の耐容性を改善することができるが、これらに限定されるものではない。有用な酵素工学技法には、部位特異的突然変異誘発などの合理的設計法、ならびに望ましい特性を最適化するために連続する一連のランダム突然変異誘発、遺伝子発現およびハイスループットスクリーニングを利用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ指向性進化技法が含まれる。例えば、Ｋ．Ｍ．ＫｏｅｌｌｅｒおよびＣ．−Ｈ．Ｗｏｎｇ、「Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｆｏｒ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  ４０９：２３２〜２４０（２００１年１月１１日）、およびその中で引用されている参考文献を参照されたい。その完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２１】
酵素は、全微生物細胞、透過性にした微生物細胞、微生物細胞の抽出物、部分的に精製された酵素、精製された酵素などの形態であってよい。酵素は、体積を基準にして、約０．１ｍｍ未満の（細かい分散液）、または約０．１ｍｍ以上の（粗い分散液）平均粒子サイズを有する粒子の分散液からなっていてよい。粗い酵素分散液は、細かい分散液を上回る潜在的な処理過程の利点を提供する。例えば、粗い酵素粒子は、バッチプロセス、または半連続もしくは連続プロセスにおいて繰り返し使用することができ、通常、酵素の細かい分散液よりも容易に、生物変換の他の成分から分離する（例えば、濾過により）ことができる。
【０１２２】
有用な粗い酵素分散液には、主として酵素からなる架橋酵素結晶（ＣＬＥＣ）および架橋酵素凝集体（ＣＬＥＡ）が含まれる。他の粗い分散液には、不溶性支持体上または不溶性支持体内に固定化された酵素が含まれることがある。有用な固体支持体には、アルギン酸カルシウム、ポリアクリルアミド、ＥＵＰＥＲＧＩＴ（登録商標）、および他のポリマー材料からなるポリマーマトリックス、ならびにＣＥＬＩＴＥ（登録商標）などの無機マトリックスが含まれる。ＣＬＥＣおよび他の酵素固定化技法の一般的な説明については、Ｍ．Ａ．ＮａｖｉａおよびＮ．Ｌ．Ｓｔ．Ｃｌａｉｒによる米国特許第５，６１８，７１０号を参照されたい。それらの調製および使用を含むＣＬＥＡの一般的な議論については、Ｌ．ＣａｏおよびＪ．Ｅｌｚｉｎｇａ他による米国特許出願第２００３／０１４９１７２号を参照されたい。リパーゼへのＣＬＥＣおよびＣＬＥＡ技術の応用の議論については、Ａ．Ｍ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｂｉｏｃａｔ．Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍ  １６：１８１（１９９８）およびＰ．Ｌｏｐｅｚ−Ｓｅｒｒａｎｏ他、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．２４：１３７９〜８３（２００２）も参照されたい。上述の参考文献の完全な開示は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２３】
反応混合物は、単一相からなっていてよく、または複数の相（例えば、二相系または三相系）からなっていてよい。したがって、例えば、スキームＩに示すジアステレオ選択的加水分解は、酵素、基質（式７）、望ましいジアステレオマー（式１０）、および望ましくないジアステレオマー（式１１）を含有する単一の水相中で行われることがある。代替方法として、反応混合物は、固相（例えば、酵素または生成物）と接触している水相、有機相と接触している水相、または有機相および固相と接触している水相が含まれる多相系からなっていてよい。例えば、ジアステレオ選択的加水分解は、酵素を含有する固相、ならびに基質（式７）、望ましいジアステレオマー（式１０）、および望ましくないジアステレオマー（式１１）を含有する水相からなる二相系において行うことができる。
【０１２４】
代替方法として、ジアステレオ選択的加水分解は、酵素を含有する固相、基質（式７）を含有する有機相、および最初は基質のほんの一部を含有する水相からなる三相系において行うことができる。一部の場合に、望ましいジアステレオマー（式１０）は、未反応エステル（式１４）より低いｐＫａを有するカルボン酸である。カルボン酸は、より大きな水溶解度を示すため、有機相は、未反応エステル（式１４）で富化され、一方、水相は、望ましいカルボン酸（または、塩）で富化される。他の場合に、望ましくないジアステレオマー（式１１）は、カルボン酸であるため、有機相は、望ましい未反応エステル（式１３）で富化され、一方、水相は、望ましくないカルボン酸（または、塩）で富化される。望ましくないジアステレオマー（式１１）が、水相に溶けるカルボン酸へ選択的に加水分解され、一方、望ましいジアステレオマー（式１０のエステル）が反応せずに有機相に残ることが好ましい。
【０１２５】
立体選択的加水分解において使用される基質（式７）および生体触媒の量は、とりわけ、特定のシアノ置換エステルおよび酵素の特性に左右されるであろう。しかしながら、一般的に、反応は、約０．１Ｍ〜約５．０Ｍの初期濃度を有し、多くの場合に、約０．１Ｍ〜約１．０Ｍの初期濃度を有する基質を用いることができる。さらに、反応は、一般的に、約１％〜約２０％の酵素負荷を用いることができ、多くの場合に、約５％〜約１５％（ｗ／ｗ）の酵素負荷を用いることができる。
【０１２６】
立体選択的加水分解は、一連の温度およびｐＨにわたって行うことができる。例えば、反応は、約１０℃〜約６０℃の温度において行うことができるが、通常、ほぼ室温〜約４５℃の温度において行われる。そのような温度は、一般的に、酵素を不活性化することなく、妥当な時間（例えば、約１時間〜約４８時間または約１時間〜約２４時間）内に約８０％以上（例えば、９８％）のｄｅ（３Ｓ，５Ｒジアステレオマー）で基質（式７）の実質的に完全な変換（例えば、約４２％〜約５０％）を可能にする。さらに、立体選択的加水分解は、約５のｐＨ〜約１１のｐＨ、より典型的には、約６のｐＨ〜約９のｐＨ、多くの場合に、約６．５のｐＨ〜約７．５のｐＨにおいて行うことができる。ｐＨ調整がない場合に、反応混合物のｐＨは、カルボン酸（式１０または式１１）の生成のため、基質（式７）の加水分解が進行するにつれて低下するであろう。この変化を補償するため、加水分解反応は、内部ｐＨ調整（すなわち、適当な緩衝液の存在下）で実施することができ、または塩基の添加を介する外部ｐＨ調整で実施することができる。適当な緩衝液には、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カルシウム、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳ、ＴＲＩＣＩＮＥ、Ｔｒｉｓ、ＴＲＩＺＭＡ（登録商標）、または約６のｐＫａ〜約９のｐＫａを有する他の緩衝液が含まれる。緩衝液濃度は、一般的に、約５ｍＭ〜約１ｍＭの範囲であり、通常、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲である。適当な塩基には、約０．５Ｍ〜約１５Ｍの範囲である、または、より典型的には、約５Ｍ〜約１０Ｍの範囲である濃度を有する、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＨ４ＯＨなどからなる水溶液が含まれる。酢酸カルシウムなどの他の無機添加物も使用することができる。
【０１２７】
基質（式７）の酵素的変換後または酵素的変換中に、望ましいジアステレオマー（式１０）は、標準的な技術を用いて生成物混合物から単離される。例えば、単一（水性）相バッチ反応の場合に、生成物混合物は、ヘキサン、ヘプタン、ＭｅＣｌ２、トルエン、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなどの有機溶媒で１回または複数回抽出することができ、それぞれ、水（有機）相および有機（水）相において、Ｃ−３に必要な立体化学的配置を有する酸（エステル）（式１０）を望ましくないエステル（酸）（式１１）から分離する。代替方法として、酸またはエステルが富化された水相および有機相を用いる多相反応の場合に、２種のジアステレオマー（式１０および式１１）は、反応後にバッチ式で分離することができ、または立体選択的加水分解中に半連続的または連続的に分離することができる。
【０１２８】
スキームＩに示すように、望ましいジアステレオマー（式１０）が生成物混合物から単離されたら、場合により、上記の式７の化合物のエステル加水分解に関連した条件および試薬を用いて加水分解する。続いて、得られるカルボン酸（式１０ａ）、またはその対応する塩のシアノ部分を還元すると、必要ならば酸後処理により、望ましいγ−アミノ酸（式１）が得られる。還元は、式８の化合物のシアノ部分の還元について上記した同じ条件および試薬を用いることができ、式１０ａのシアノ酸を単離することなく行うことができる。式１０ａの代表的な化合物には、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸、およびそれらの塩が含まれる。
【０１２９】
スキームＩに示すように、望ましいジアステレオマー（式１０）は、適当な塩、好ましくはアルカリ金属塩へ変換することができる。続いて、得られる塩のシアノ部分を還元すると、望ましいγ−アミノ酸（式１）の塩が得られる。還元は、式８の化合物のシアノ部分の還元について上記した同じ条件および試薬を用いることができる。次いで、得られる式１の化合物の塩は、遊離酸に、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物へ変換することができる。式１０ａの化合物の好ましい塩は、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸のナトリウム塩である。
【０１３０】
スキームＩに示すキラルアルコール（式２）は、様々な方法を用いて調製することができる。例えば、キラルアルコールは、式７の化合物の酵素的分割との関連で上記した条件および試薬を用い、ラセミエステルの立体選択的酵素介在性加水分解によって調製することができる。例えば、ｎ−デカン酸２−メチル−ペンチルエステルを、加水分解酵素（例えば、リパーゼ）および水の存在下で加水分解し、純粋な（または、実質的に純粋な）キラルアルコール、（Ｒ）−２−メチル−ペンタン−１−オールを得ることができ、分別蒸留により非キラルな酸および未反応キラルエステル（ｎ−デカン酸および（Ｓ）−ペンタン酸２−メチル−ペンチルエステル）から分離することができる。エステル基質は、当技術分野において知られている方法を用い、対応するラセミアルコール（例えば、２−メチル−ペンタン−１−オール）および酸塩化物（例えば、ｎ−デカン酸塩化物）または無水物から調製することができる。
【０１３１】
代替方法として、キラルアルコール（式２）は、適切に置換されている２−アルケン酸の不斉合成によって調製することができる。例えば、２−メチル−ペンタ−２−エン酸（または、その塩）を、キラル触媒の存在下で水素化し、（Ｒ）−２−メチル−ペンタン酸またはその塩を得ることができ、ＬＡＨで直接還元し、（Ｒ）−２−メチル−ペンタン−１−オールを得るか、または混合無水物または酸塩化物へ変換し、次いで、ＮａＢＨ４で還元し、キラルアルコールを得ることができる。潜在的に有用なキラル触媒には、ルテニウム、ロジウム、イリジウムまたはパラジウムなどの遷移金属と結合している環状または非環状のキラルホスフィンリガンド（例えば、モノホスフィン、ビスホスフィン、ビスホスホランなど）またはホスフィナイトリガンドが含まれる。Ｒｕ−、Ｒｈ−、Ｉｒ−またはＰｄ−ホスフィン、ホスフィナイトまたはホスフィノオキサゾリン錯体が光学活性であるのは、それらが、キラルなリン原子またはリン原子に接続しているキラルな基を有するためであり、または、ＢＩＮＡＰおよび類似のアトロプ異性のリガンドの場合に、それらが、軸性キラリティーを有するためである。
【０１３２】
例示的なキラルリガンドには、ＢｉｓＰ＊、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ、（Ｓ）−Ｍｅ−フェロセン−Ｋｅｔａｌｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ、（Ｒ）−（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ、（Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ、（＋）−ＣＡＭＰ、（Ｓ，Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、（Ｒ）−ＰＲＯＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）−ＮＯＲＰＨＯＳ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＣＹＣＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＥＧＵＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）−ｉ−Ｐｒ−ＤＵＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＢＰＥ、（Ｒ）−ＰＮＮＰ、（Ｒ）−ＢＩＣＨＥＰ、（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｓ）−Ｍｅ−ＰＥＮＮＰＨＯＳ、（Ｓ，Ｓ）−ＢＩＣＰ、（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ、（Ｒ，Ｒ）−ｔ−ブチル−ｍｉｎｉＰＨＯＳ、（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＭＯＰ、（Ｒ）−ＱＵＩＮＡＰ、ＣＡＲＢＯＰＨＯＳ、（Ｒ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ、（Ｒ）−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、ＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−ＭｏｎｏＰｈｏｓ、ＢＩＦＵＰ、（Ｒ）−ＳｐｉｒＯＰ、（＋）−ＴＭＢＴＰ、（＋）−テトラＭｅＢＩＴＩＡＮＰ、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）ＴＡＮＧＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＰＰｈ２−ＰｈＯｘ−Ｐｈ、（Ｓ，Ｓ）ＭａｎｄｙＰｈｏｓ、（Ｒ）−ｅＴＣＦＰ、（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ、および（Ｒ）−ＣｎＴｕｎａＰＨＯＳ（ｎは、１〜６の整数である）が含まれる。
【０１３３】
他のキラルなリガンドには、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシル−ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−４−（１−メチルエチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール、｛１−［（（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジル−ホスホラニル）−フェン−２−イル］−（Ｒ＊，Ｒ＊）−ホスホラン−２−イル｝−フェニル−メタン、および｛１−［（（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジル−ホスホラニル）−エチル］−（Ｒ＊，Ｒ＊）−ホスホラン−２−イル｝−フェニル−メタンが含まれる。
【０１３４】
有用なリガンドには、所与のリガンドの立体中心のすべてまたは一部を反転することにより、またはアトロプ異性のリガンドの立体軸を反転することにより得ることができる、前段落に記載されているキラルリガンドの立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）が含まれていてよい。したがって、例えば、有用なキラルリガンドには、（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−（Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ、（Ｓ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ、（Ｓ）−ｅＴＣＦＰ、（Ｓ）−ｍＴＣＦＰなどが含まれていてもよい。
【０１３５】
キラル触媒、触媒前駆体、またはキラルリガンドの多くは、商用ソースから得ることができ、または知られている方法を用いて調製することができる。触媒前駆体またはプレ触媒は、使用に先立ってキラル触媒に変換される化合物または一連の化合物である。触媒前駆体は、通常、ＯＴｆ−、ＰＦ６−、ＢＦ４−、ＳｂＦ６−、ＣｌＯ４−などの対イオン、Ｘ−の存在下でホスフィンリガンドならびにジエン（例えば、ノルボラジエン（ｎｏｒｂｏｒａｄｉｅｎｅ）、ＣＯＤ、（２−メチルアリル）２など）またはハライド（ＣｌまたはＢｒ）かジエンおよびハライドのどちらかと錯体形成したＲｕ、Ｒｈ、ＩｒまたはＰｄを含む。したがって、例えば、錯体、［（ビスホスフィンリガンド）Ｒｈ（ＣＯＤ）］＋Ｘ−からなる触媒前駆体を、ＭｅＯＨ中でジエン（ＣＯＤ）を水素化することによってキラル触媒に変換し、［（ビスホスフィンリガンド）Ｒｈ（ＭｅＯＨ）２］＋Ｘ−を得ることができる。続いて、ＭｅＯＨをエナミド（式２）またはエナミン（式４）によって置き換え、望ましいキラル化合物（式３）へのエナンチオ選択的水素化を行う。キラル触媒または触媒前駆体の例には、（＋）−ＴＭＢＴＰ−ルテニウム（ＩＩ）クロリドアセトン錯体、（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−ルテニウム（ＩＩ）クロリドＥｔ３Ｎ錯体、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム（ＩＩ）Ｂｒ２錯体、（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム（ＩＩ）Ｂｒ２錯体、［（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−メチルピロリジン）−ロジウム−（１，５−シクロオクタジエン）］−テトラフルオロボレート錯体、［（（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−ＴＡＮＧＰｈｏｓ）−ロジウム（Ｉ）−ビス（１，５−シクロオクタジエン）］−トリフルオロメタンスルホネート錯体、［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−ロジウム−（１，５−シクロオクタジエン）］−テトラフルオロボレート錯体、［（Ｓ）−ｅＴＣＦＰ−（１，５−シクロオクタジエン）−ロジウム（Ｉ）］−テトラフルオロボレート錯体、および［（Ｓ）−ｍＴＣＦＰ−（１，５−シクロオクタジエン）−ロジウム（Ｉ）］−テトラフルロボレート（ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏｂｏｒａｔｅ）錯体が含まれる。
【０１３６】
所与のキラル触媒および水素化基質について、基質と触媒のモル比（ｓ／ｃ）は、とりわけ、Ｈ２圧力、反応温度、および溶媒（もしあれば）に左右されることがある。通常、基質対触媒比は、約１００：１または２００：１を超え、約１０００：１または２０００：１の基質対触媒比が一般的である。キラル触媒は、再利用することができるが、より高い基質対触媒比がより有用である。例えば、約１０００：１、１０，０００：１、および２０，０００：１、またはそれ以上の基質対触媒比が有用であろう。不斉水素化は、通常、ほぼ室温またはそれ以上において、約１０ｋＰａ（０．１ａｔｍ）以上のＨ２中で行われる。反応混合物を温度は、約２０℃〜約８０℃の範囲であってよく、Ｈ２圧力は、約１０ｋＰａ〜約５０００ｋＰａ以上の範囲であってよいが、より典型的には、約１０ｋＰａ〜約１００ｋＰａの範囲である。温度、Ｈ２圧力、および基質対触媒比の組合せは、一般的に、約２４時間以内に基質（式２または４）の実質的に完全な変換（すなわち、約９５ｗｔ％）が得られるように選択される。キラル触媒の多くについて、Ｈ２圧力を低下させることは、エナンチオ選択性を高める。
【０１３７】
水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびｉ−ＰｒＯＨなどのプロトン性溶媒を含む様々な溶媒を不斉水素化において使用することができる。他の有用な溶媒には、ＴＨＦ、酢酸エチル、およびアセトンなどの非プロトン性極性溶媒が含まれる。立体選択的水素化は、単一の溶媒を用いることができ、またはＴＨＦとＭｅＯＨ、ＴＨＦと水、ＥｔＯＨと水、ＭｅＯＨと水などの溶媒の混合物を用いることができる。
【０１３８】
式１の化合物、またはそのジアステレオ異性体は、例えば、分別再結晶もしくはクロマトグラフィーを介して、または適当な溶媒中の再結晶によりさらに富化させることができる。
【０１３９】
代替方法として、式１０または１１の化合物は、スキーム２によって図示されるように調製することができる。
【０１４０】
【化２１】
2009520492.tif 000033
【０１４１】
スキーム２
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義した通りであり、
Ｒ４は、トシル、メシル、ブロシル、クロシル（ｐ−クロロ−ベンゼンスルホニル）、ノシルおよびトリフリルから選択され、メシルであることが好ましく、
Ｒ５は、Ｒ４Ｏ−などの適当な脱離基であり、好ましくは、メシル−Ｏ−であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、メチルであり、
Ｘ１は、ハロゲノ、好ましくは、クロロまたはブロモであり、
Ｒ＊−Ｘ２は、アルカリ金属ハライド、好ましくは、臭化ナトリウムであり、
Ｘ２は、ハロゲノ、好ましくは、ブロモである。
【０１４２】
式４の化合物は、スキーム１について上記したプロセスにより式３の化合物から調製することができる。
【０１４３】
式１９の化合物は、４５℃〜９０℃の温度範囲にわたり、２〜６時間にわたって化学量論量または過剰量の式１８の化合物を式４の化合物と反応させることにより、式４の化合物および式１８の化合物から調製することができる。反応混合物は、水相、有機相および相間移動触媒（例えば、Ｂｕ４Ｎ＋Ｂｒ−などのテトラアルキルアンモニウム塩）からなっていてよい。代表的な有機溶媒には、ＴＭＢＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃなどの極性非プロトン性溶媒およびトルエンなどの非極性芳香族溶媒が含まれる。
【０１４４】
式７の化合物は、式１９の化合物および式２０のオルトエステル化合物から調製することができる。アルキル化は、過剰の塩基（例えば、１．２〜３当量）を用い、２〜１２時間にわたって化学量論量または過剰量（例えば、１〜１．５当量）の式２０の化合物を用い、−５℃〜５℃の範囲である温度において行うことができる。代表的な塩基には、ＫＯｔＢｕ、ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉおよびＬｉＨＭＤＳが含まれる。反応混合物は、単一の有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＴＢＭＥまたはトルエン）を含む。中間体オルトエステル生成物を、過剰の水と共に、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などの酸性条件下で後処理中に加水分解すると、式７のカルボン酸エステルが得られる。
【０１４５】
式１０または１１の化合物は、スキーム１について上記したように、適当な酵素によるジアステレオ選択的加水分解を介して式７の化合物から調製することができる。酵素は、微生物バークホルデリアセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）または微生物サーモマイセスラヌギノサス（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ）由来のリパーゼであることが好ましい。酵素は、Ａｍａｎｏ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｃ製の市販のバークホルデリアセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼであることが最も好ましく、Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−ＳＤであることが最も好ましい。
【０１４６】
本明細書を通して記載されているように、開示されている化合物の多くは、立体異性体を有する。これらの化合物の一部は、単一のエナンチオマー（エナンチオピュアな化合物）またはエナンチオマーの混合物（富化されたおよびラセミサンプル）として存在することがあり、サンプル中の別のエナンチオマーに対する１つのエナンチオマーの相対的な過剰さに応じて、光学活性を示すことがある。そのような立体異性体は、重ね合わすことができない鏡像であり、立体軸または１個または複数の立体中心（すなわち、キラリティー）を有する。他の開示されている化合物は、鏡像ではない立体異性体であってよい。そのような立体異性体は、ジアステレオ異性体として知られており、キラルまたはアキラル（立体中心を含有しない）であってよい。それらには、シス／トランス（または、Ｚ／Ｅ）立体異性体が可能なようなアルケニルもしくは環式基を含有する分子、または単一の立体中心の反転が、対応するジアステレオ異性体を生じる２個以上の立体中心を含有する分子が含まれる。記述のない限り、または明らかではない限り（例えば、立体結合、立体中心記述子などの使用を介して）、本発明の範囲には、一般的に、それらが各々、純粋である（例えば、エナンチオピュアである）か、または混合物である（例えば、エナンチオマー的に富化されているまたはラセミの）かにかかわらず、参照化合物およびその立体異性体が含まれる。化合物の一部は、ケトまたはオキシム基を含有することもあるため、互変異性が生じることがある。そのような場合に、本発明には、一般的に、それらが各々、純粋であるか、または混合物であるかにかかわらず、互変異性形態が含まれる。
【０１４７】
薬学的に許容できる式１の化合物の塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【０１４８】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【０１４９】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０１５０】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
【０１５１】
適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【０１５２】
薬学的に許容できる式１の化合物の塩は、３つの方法のうち１つまたは複数により、すなわち、
（ｉ）式１の化合物を望ましい酸または塩基と反応させることにより、
（ｉｉ）望ましい酸または塩基を用い、式１の化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または適当な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することにより、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適当なイオン交換カラムを用いて、式１の化合物のある塩を別の塩へ変換することにより調製することができる。
【０１５３】
通常、３つの反応はすべて、溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿させて濾過によって集めるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【０１５４】
本発明の化合物は、完全な非晶性から完全な結晶性までの一連の固体状態で存在することがある。用語「非晶性の」は、その材料が、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことがある状態を指す。通常、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示すものの、より正式には液体として記述される。加熱すると、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる。用語「結晶性の」は、その材料が、分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、ピークが明確な特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱された場合に、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【０１５５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在することがある。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０１５６】
有機水和物について現在受け入れられている分類システムは、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接的接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物において、水分子は、それらが他の水分子に隣接している格子チャネル中に位置する。金属イオン配位水和物において、水分子は、金属イオンに結合している。
【０１５７】
溶媒または水が強固に結合している場合に、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合に、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されるであろう。そのような場合に、非化学量論が普通であろう。
【０１５８】
薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲内に含まれる。このタイプの錯体には、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は、通常、非共有結合性相互作用を介して結合しているが、中性分子と塩の錯体でもあり得る中性分子成分の結晶性錯体として定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的な総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【０１５９】
本発明の化合物は、適当な条件にさらされた場合に、メソモルフィック状態（中間相または液晶）で存在することがある。メソモルフィック状態は、真の結晶性状態と真の液体状態（融液か溶液のどちらか）の中間である。温度変化の結果として起こるメソモルフィズム（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）は、「サーモトロピックな」と称され、水または別の溶媒などの第二の成分の添加に起因するメソモルフィズムは、「リオトロピックな」と称される。リオトロピックな中間相を形成する潜在力を有している化合物は、「両親媒性の」と称され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を有する分子からなる。詳細な情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【０１６０】
本明細書では以後、式１の化合物へのすべての言及には、それらの塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶、ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶への言及が含まれ、それらのすべての多形体および晶癖、本明細書で後に定義するようなそれらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式１の同位体標識化合物が含まれる。
【０１６１】
式１の化合物は、提案されている適応症を治療するのに最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（ｐＨの全域で）、透過性などのそれらの生物薬剤学的特性について評価することができる。
【０１６２】
薬学的使用を目的とする式１の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。式１の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇｓ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１６３】
式１の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物との組合せで、または１種もしくは複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、式１の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
【０１６４】
式１の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１６５】
経口投与
式１の化合物、特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下すること、および／または、化合物が口から直接血流に入る口腔、舌もしくは舌下投与を含むことがある。
【０１６６】
経口投与に適している製剤には、錠剤；多粒子剤もしくはナノ粒子剤、液剤、または散剤を含有する軟質もしくは硬質カプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを含む）；咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル剤；高速分散性剤形；フィルム剤；膣坐剤；噴霧剤；および口腔／粘膜付着性パッチ剤などの固体、半固体および液体システムが含まれる。
【０１６７】
液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）における投入剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えばサシェから、固体の再構成によっても調製することができる。
【０１６８】
式１の化合物、特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【０１６９】
錠剤剤形の場合に、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。一般的に、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるものとする。
【０１７０】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。
【０１７１】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合に、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【０１７２】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。一般的に、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１７３】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１７４】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１７５】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。代替方法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層からなっていてよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１７６】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【０１７７】
ヒトまたは動物使用のために消費できる経口フィルム剤は、通常、速溶解性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、通常、式１の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤の一部の成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【０１７８】
式１の化合物は、水溶性または不水溶性であってよい。通常、水溶性化合物は、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には、２０重量％〜５０重量％を占める。あまり溶けない化合物は、組成物の大部分、典型的には、溶質の８８重量％までを占めることがある。代替方法として、式１の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１７９】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、通常、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には、３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１８０】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和薬、投入剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１８１】
通常、本発明によるフィルム剤は、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、通常は複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引によって行うことができる。
【０１８２】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１８３】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１８４】
非経口投与
式１の化合物、特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１８５】
局所投与
式１の化合物、特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形は、皮膚または粘膜へ、局所的に、経皮的に（皮内に）（（ｉｎｔｒａ）ｄｅｒｍａｌｌｙ）、または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１８６】
吸入／鼻腔内投与
また、式１の化合物、特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形は、鼻腔内に、または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用の場合に、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１８７】
直腸／膣内投与
式１の化合物、特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１８８】
眼／耳投与
式１の化合物、特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。
【０１８９】
他の技術
式１の化合物、特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解度、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１９０】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。
【０１９１】
複数の構成部材からなるキット
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは式１の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１９２】
したがって、本発明のキットは、少なくとも１つは式１の化合物、特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形を含有する２つ以上の別々の医薬組成物、および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１９３】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、または互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、通常、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０１９４】
用量
ヒト患者への投与の場合に、式１の化合物の全１日量は、通常、言うまでもなく投与方法に応じて、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。全１日量は、１回量または分割量で投与することができ、医師の判断で、本明細書に示される典型的な範囲から外れることがある。（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形に好ましい１日量範囲は、１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲であり、１日量範囲は、１ｍｇ〜１２５ｍｇの範囲であることがより好ましい。
【０１９５】
これらの用量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
【０１９６】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、姑息的および予防的治療への言及が含まれる。
【０１９７】
実施例
以下の実施例は、例示的および非限定的であることが意図されており、本発明の具体的な実施形態を示している。
【０１９８】
酵素スクリーニングは、Ｄ．Ｙａｚｂｅｃｋ他、Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．３４５：５２４〜３２（２００３）に記載されている９６ウェルプレートを使用して行った。その完全な開示は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれるものとする。スクリーニングプレートにおいて使用されるすべての酵素（表２を参照）は、Ａｍａｎｏ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．（Ｎａｇｏｙａ、Ｊａｐａｎ）、Ｒｏｃｈｅ（Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ（Ｂａｇｓｖａｅｒｄ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、Ａｌｔｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ（Ｐａｓａｄｅｎａ、ＣＡ）、Ｔｏｙｏｂｏ（Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ｆｌｕｋａ（Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｇｅｎｅｃｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）、およびＶａｌｌｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄ、ＩＮ）を含む、商用酵素供給業者から入手した。スクリーニング反応は、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ−Ｒ（ＶＷＲ）中で行った。続くより大規模な酵素的分割は、Ｎｏｖｏ−Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓから入手可能なＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）１００Ｌ  ＥＸ（ＣＡＳ番号９００１−６２−１）、ならびにＡｍａｎｏ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．から入手可能なＬｉｐａｓｅ  ＰＳ、ＰＳ−ＣＩ、ＰＳ−ＣＩＩ、およびＰＳ−ＤＩを用いた。
【実施例】
【０１９９】
実施例１．（Ｒ）−メタンスルホン酸２−メチル−ペンチルエステルの調製
４０００Ｌの反応器に、（Ｒ）−２−メチル−ペンタン−１−オール（２６０ｋｇ、２５００ｍｏｌ）、メチル第三ブチルエーテル（２０００Ｌ）を投入し、−１０℃〜０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（３１０ｋｇ、２６００ｍｏｌ）を投入し、次いで、内部温度を０℃〜１０℃に維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（３１０ｋｇ、３１００ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を、１５℃〜２５℃まで温め、ガスクロマトグラフィー分析による完了まで少なくとも１時間、この温度において撹拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液（水７００Ｌ中ＨＣｌ８８ｋｇ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を少なくとも１５分間撹拌し、少なくとも１５分間静置し、次いで、下部水相を除去した。上部有機相を水（７９０Ｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（水８４０Ｌ中重炭酸ナトリウム６７ｋｇ）で洗浄した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、メチル第三ブチルエーテルを除去すると、油として表題化合物（４７２ｋｇ、収率９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０７〜３．９３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．９１〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．０９（ｍ，４Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７４．７３、３７．０１、３４．８１、３２．６５、１９．７１、１６．２９、１４．０４。
【０２００】
実施例２．（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ペンチル）−コハク酸ジエチルエステルの調製
４０００Ｌの反応器に、（Ｒ）−メタンスルホン酸２−メチル−ペンチルエステル（２４５ｋｇ、１３５９ｍｏｌ）、２−シアノ−コハク酸ジエチルエステル（２９８ｋｇ、１４９５ｍｏｌ）、および無水エタノール（１３００ｋｇ）を投入した。ナトリウムエトキシド（５０６ｋｇ、エタノール中２１ｗｔ％）を加えた。得られた溶液を７０℃〜７５℃まで加熱し、混合物を、ガスクロマトグラフィー分析による完了まで少なくとも１８時間、この温度において撹拌した。反応が完了した後、次いで、ＨＣｌ水溶液（水２８０Ｌ中ＨＣｌ３２ｋｇ）を、ｐＨが２未満になるまで反応混合物に加えた。追加の水（４００Ｌ）を加え、次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、エタノールを除去した。メチル第三ブチルエーテル（１０００ｋｇ）を加え、混合物を少なくとも１５分間撹拌し、少なくとも１５分間静置し、次いで、下部水相をメチル第三ブチルエーテル（９００ｋｇ）で逆抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮すると、黒ずんだ油として表題化合物（２９４ｋｇ、純度で補正した収率７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．２９ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３〜１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，１０Ｈ）、０．９５〜０．８２（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６８．９１、１６８．６７、１６８．５９、１６８．５７、１１９．０８、１１８．８２、６２．９５、６２．９０、４４．３２、４４．１９、４２．２１、４２．０２、３９．７７、３９．６４、３０．０５、２９．９１、２０．３７、１９．９１、１９．６６、１３．９９。
【０２０１】
実施例３．（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの調製（方法Ａ）
４０００Ｌの反応器に、ＮａＣｌ（１７５ｋｇ、３００３ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３３．１ｋｇ、１０３ｍｏｌ）、水（８７Ｌ）、およびジメチルスルホキシド（１０００ｋｇ）を投入した。（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ペンチル）−コハク酸ジエチルエステル（２４３ｋｇ、８５８ｍｏｌ）を投入し、混合物を１３５℃〜１３８℃まで加熱し、ガスクロマトグラフィー分析による完了まで少なくとも４８時間、この温度において撹拌した。反応物を２５℃〜３５℃まで冷却した後、ヘプタン（５９０ｋｇ）を加え、混合物を少なくとも１５分間撹拌し、少なくとも１５分間静置し、次いで、下部水相を除去した。上部有機相を水（８００Ｌ）で洗浄した。生成物を含有するヘプタン溶液を炭素で脱色し、真空下で濃縮すると、オレンジ色の油として表題化合物（１３３．９ｋｇ、純度で補正した収率７４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．２０ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．０６（ｍ，１０Ｈ）、０．９８〜０８６（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６９．６９、１６９．６５、１２１．２８、１２０．９９、６１．１４、３９．３８、３９．１５、３８．９８、３７．６７、３７．２３、３６．９５、３０．５４、３０．４７、２５．６７、２５．４５、１９．７８、１９．６１、１９．５３、１８．５６、１４．１３、１４．０５。
【０２０２】
実施例４．（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの調製（方法Ｂ）
２５０ｍＬのフラスコに、ＬｉＣｌ（３．８９ｇ、０．０９１８ｍｏｌ）、水（７ｍＬ）、およびジメチルスロキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｏｘｉｄｅ）（７２ｍＬ）を投入した。（２’Ｒ）−２−シアノ−２−（２’−メチル−ペンチル）−コハク酸ジエチルエステル（２５．４ｇ、０．０７０６ｍｏｌ、ガスクロマトグラフィーにより７８．７４％）を投入し、混合物を１３５℃〜１３８℃まで加熱し、ガスクロマトグラフィー分析による完了まで少なくとも２４時間、この温度において撹拌した。反応物を２５℃〜３５℃まで冷却した後、ヘプタン（７２ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（７２ｍＬ）、および水（７２ｍＬ）を加え、混合物を少なくとも１５分間撹拌し、少なくとも１５分間静置し、次いで、下部水相をヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮すると、オレンジ色の油として表題化合物（１３．０ｇ、純度で補正した収率８４％）が得られた。
【０２０３】
実施例５．（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸ナトリウム塩の調製
４０００Ｌの反応器に、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（２５０ｋｇ、１１８３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４５０ｋｇ）を投入した。ＮａＯＨの水溶液（水３５０Ｌ中５０％ＮａＯＨ１９０ｋｇ）を調製し、次いで、テトラヒドロフラン溶液に加えた。得られた溶液を、反応がガスクロマトグラフィー分析により完了するまで少なくとも２時間、２０℃〜３０℃において撹拌した。その後、テトラヒドロフランを真空蒸留により除去すると、表題化合物の水溶液が得られ、次のステップで直ちに使用した。
【０２０４】
実施例６．（５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ナトリウム塩の調製
１２０Ｌのオートクレーブに、スポンジニッケル触媒（３．２ｋｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｍａｔｈｅｙ  Ａ７０００）と、続いて、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸ナトリウム塩の水溶液（水６０Ｌ中１５ｋｇ）を投入し、得られた混合物を、５０ｐｓｉｇ（約３４０ｋＰａ）の水素中、３０℃〜３５℃において少なくとも１８時間、または水素の取り込みが止まるまで、水素化した。次いで、反応物を２０℃〜３０℃まで冷却し、使用済み触媒を、０．２μのフィルターに通す濾過により除去した。濾過ケーキを水（２×２２Ｌ）で洗浄し、得られた表題化合物の水溶液を次のステップで直接使用した。
【０２０５】
実施例７．（５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の調製
４０００Ｌの反応器に、（５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の水溶液（水約１０００Ｌ中約１５０ｋｇ）を投入し、０℃〜５℃まで冷却した。氷酢酸を、ｐＨが６．３〜６．８になるまで加えた。混合物に無水エタノール（４０ｋｇ）を加えた。得られたスラリーを２０分未満の間に６５℃〜７０℃まで加熱し、３時間かけて０℃〜５℃まで冷却した。生成物を濾過により集めると、水で濡れたケーキとして表題化合物（７６ｋｇ、純度で補正した収率９７％、カールフィッシャー分析による水１０％）が得られ、次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ３ＣＯＤ）４．９７ｐｐｍ（ＢＳ，３Ｈ）、３．００〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．６１〜１．０３（ｍ，７Ｈ）、０．９４〜０８６（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ３ＣＯＤ）１８１．１０、１８１．０７、４６．６５、４５．８６、４４．２５、４３．１５、４２．１６、４１．６４、４１．３５、３３．４５、３１．２５、３１．２０、２１．４５、２１．４１、２０．５２、２０．１２、１５．１５、１５．１２。
【０２０６】
実施例８．分割剤との接触を介する（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の調製
４０００Ｌの反応器に、水で濡れた（１０％）（５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（７６ｋｇ、３６５ｍｏｌ）、（Ｓ）−マンデル酸（３４．８ｋｇ、２２９ｍｏｌ）無水エタノール（１７８０ｋｇ）、および水（１１５Ｌ）を投入した。得られた混合物を６５℃〜７０℃まで加熱し、固体が溶けるまで撹拌した。次いで、溶液を２時間かけて０℃〜５℃まで冷却し、この温度においてさらに１時間撹拌した。生成物を濾過により集め、ケーキを−２０℃のエタノール（３×６０ｋｇ）で洗浄した。粗生成物（収率４８％で１８ｋｇ）およびエタノール（１６７ｋｇ）を反応器に投入した。混合物を０℃〜５℃まで冷却し、この温度において１．５時間撹拌した。次いで、生成物を濾過により集め、ケーキを−２０℃のエタノール（３×１８３ｋｇ）で洗浄すると、表題化合物（１７ｋｇ、収率９４％）が得られた。表題化合物の擬分子イオン（ＭＨ＋）は、１８８．１６５３ａｍｕに観察された。この擬分子イオンは、１８８．１６５０の理論値に一致し、測定値は、分子イオンが測定値の５−ｐｐｍ（０．９ｍＤａ）の実験誤差内にあるＣ、Ｈ、Ｎ、およびＯのみを含有する妥当な代わりの化学物質が存在できないことから、分子式がＣ１０Ｈ２１ＮＯ２であることを立証している。ＩＲ（ＫＢｒ）２９５５．８ｃｍ−１、２２．１２．１、１６４３．８、１５５１．７、１３８９．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ３ＣＯＤ）４．９１ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）、３．０１〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．０４（ｍ，６Ｈ）、０．９８〜０８６（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ３ＣＯＤ）１８１．０４、４５．９１、４４．３０、４２．１３、４０．６５、３３．４２、３１．２４、２１．３９、２０．４９、１５．１１。
【０２０７】
実施例９．（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸ナトリウム塩（式１６、Ｒ１０＝Ｎａ＋）および（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（式１７、Ｒ１１＝Ｅｔ）または（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（式１６、Ｒ１０＝Ｅｔ）および（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸ナトリウム塩（式１７、Ｒ１１＝Ｎａ＋）を得るための（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（式１５）の酵素的加水分解を介する酵素スクリーニング
【０２０８】
【化２２】
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酵素スクリーニングは、Ｄ．Ｙａｚｂｅｃｋ他、Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．３４５：５２４〜３２（２００３）に記載されている方法に従って前もって調製された９６ウェルプレートの別々のウェルに付着された個々の酵素からなるスクリーニングキットを用いて行った。ウェルの各々は、０．３ｍＬの空容量を有する（浅いウェルプレート）。９６ウェルプレートのうちの１つのウェルは、リン酸緩衝液（１０μＬ、０．１Ｍ、ｐＨ７．２）のみを含有する。わずかな例外はあるが、残りのウェルの各々は、大部分が上記の表２に列挙されている酵素の１アリコート（１０μＬ、８３ｍｇ／ｍＬ）を含有する。使用に先立って、スクリーニングキットを−８０℃の貯蔵庫から取り出し、酵素を室温で約５分間解凍させる。リン酸カリウム緩衝液（８５μＬ、０．１Ｍ、ｐＨ７．２）を、多チャンネルピペットを用いてウェルの各々に分配する。続いて、濃縮された基質（式１５、５μＬ）を、多チャンネルピペットを介して各ウェルに加え、９６の反応混合物を、３０℃および７５０ｒｐｍにおいてインキュベートする。２４時間後、反応混合物の各々を第二の９６ウェルプレートの別々のウェルに移すことにより、反応物をクエンチし、サンプリングする。ウェルの各々は、２ｍＬの空容量を有しており（深いウェルプレート）、酢酸エチル（１ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、１００μＬ）を含有している。各ウェルの成分を、ピペットでウェル内容物を吸引することにより混ぜる。第二のプレートを遠心分離し、有機上清１００μＬを、各ウェルから別の９６ウェルプレート（浅いプレート）に移す。続いて、第三のプレートのウェルを、貫通可能なマットカバーを用いて密閉する。ウェルを密閉したら、第三のプレートを、ジアステレオ選択性（ｄｅ）を決定するためにＧＣシステムに移す。
【０２０９】
表３は、スクリーニングされた酵素の一部についての酵素、商標名、Ｅ値、χ、および選択性を列挙している。所与の酵素について、Ｅ値は、一対のジアステレオマー（基質）の相対的な反応性として解釈することができる。表３に列挙されているＥ値は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｒａｚから入手可能であるＥｅ２と呼ばれるコンピュータープログラムを用い、ＧＣ／誘導体化データ（変換率、χ、およびｄｅ）から算出された。表３において、選択性は、所与の酵素について最も高い加水分解を受けたジアステレオマー−（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルまたは（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル−に対応している。
【０２１０】
【表３−１】
2009520492.tif 000035
【０２１１】
【表３−２】
2009520492.tif 000036
【０２１２】
実施例１０．酵素的分割を介する（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル−アンモニウム塩の調製
ｐＨ電極、オーバーヘッドスターラーおよび塩基添加ラインを備えた５０ｍＬの反応器に、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（８ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ）と、続いて、酢酸カルシウム溶液（８ｍＬ）、脱イオン水（３．８ｍＬ）、およびＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）１００Ｌ  ＥＸ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温において２４時間撹拌した。溶液のｐＨは、４Ｍ  ＮａＯＨを加えることにより７．０に維持した。反応の過程を、ガスクロマトグラフィーにより追跡し（生成物および出発材料の変換および％ｄｅ）、出発材料の４５％が消費された後に停止させた（ＮａＯＨ約４．３ｍＬを加えた）。反応完了後、トルエン（２０ｍＬ）を加え、混合物を１分間撹拌した。濃ＨＣｌ水溶液を加えることによりｐＨを３．０まで下げ、溶液を５分間撹拌し、次いで、分液ロート／抽出機に移した。有機層を分離し、水層をトルエン１０ｍＬで１回抽出した。有機層をプールし、トルエンを蒸発乾固させた。粗生成物（（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸のナトリウム塩、ガスクロマトグラフィーによるジアステレオマー過剰率７５％）をメチル第三ブチルエーテル（４０ｍＬ）に再懸濁した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．５２ｇ、１．１当量）を、５分かけて撹拌しながら混合物に滴加した。添加が終わった直後に結晶が沈殿し、それらをブフナーロートに集めた。固体をメチル第三ブチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、残渣を真空下で乾燥すると、表題化合物（２．５８ｇ、ガスクロマトグラフィーによるジアステレオマー過剰率９６％）が得られた。
【０２１３】
実施例１１．（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸ナトリウム塩への酵素的加水分解を介する（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの分割
リン酸ナトリウム（一塩基性）一水和物（４．７ｋｇ）および水（１６５０Ｌ）を含有する容器に、２０℃〜２５℃の温度において、５０％ＮａＯＨ水溶液（２．０ｋｇ）を加える。１５分間撹拌した後、混合物のｐＨをチェックし、６．０〜８．０の範囲であることを確認する。Ａｍａｎｏ  ＰＳリパーゼ（１７ｋｇ）を加え、混合物を２０℃〜２５℃において３０〜６０分間撹拌する。混合物を濾過し、固体を除去し、濾液を重炭酸ナトリウム（５１ｋｇ）、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（１５４ｋｇ）、および水（１０Ｌ）と混ぜ合わせる。混合物を約５０℃において２４〜４８時間反応させる。酵素的加水分解の過程をガスクロマトグラフィーによりモニターし、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルと（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸ナトリウム塩の比が、ガスクロマトグラフィー分析に基づいて９９：１を超えた場合に完了であると見なす。反応の完了後、混合物を、ＮａＣｌ（５１０ｋｇ）を投入した容器に加え、容器の内容物を２０℃〜２５℃おいて撹拌する。混合物をメチル第三−ブチルエーテル（６８０Ｌ）で抽出し、水相と有機相を分離する。水相を捨て、有機相をＮａＣｌ（２６ｋｇ）、重炭酸ナトリウム（２ｋｇ）、および水（８５Ｌ）で洗浄する。固体を溶かした後、混合物をＭＴＢＥ（６８０Ｌ）で再び抽出し、水相と有機相を分離し、有機相をＮａＣｌ（２６ｋｇ）、重炭酸ナトリウム（２ｋｇ）、および水（８５Ｌ）で再び洗浄する。水相と有機相の分離後、有機相を７０℃および大気圧において蒸留すると、油として（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（４８．９ｋｇ、収率８８％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．１７ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６４（ｍ，１０Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．３４  ３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８３，３Ｈ，１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７０．４、１２１．８、６１．１、３９．６、３８．６、３７．０、３１．０、２５．９、２０．０、１８．５、１３．９。
【０２１４】
実施例１２．（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルからの（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の調製
メチル第三−ブチルエーテル中の（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（３０％）を含有する溶液（７００ｋｇ）を、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３５ｋｇ、１２％）および水（３５Ｌ）で処理する。室温おいて２時間撹拌した後、混合物を３時間静置させ、水相と有機相を分離する。有機相を室温において水（１５０Ｌ）で洗浄し、混合物を水相と有機相に分離する。有機相を分離し、続いて、ＮａＯＨ水溶液（１３４ｋｇ、５０％）および水（５６０Ｌ）と反応させる。反応混合物を室温において２．５〜３．５時間撹拌し、混合物を２時静置させる。得られる（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸ナトリウム塩を含有する水相を、スポンジニッケルＡ−７０６３（４３ｋｇ）を投入し、窒素でパージしたオートクレーブに供給する。オートクレーブを２８℃〜３２℃まで加熱し、水素で５０ｐｓｉｇ（約３４０ｋＰａ）まで加圧する。圧力を５０ｐｓｉｇ（約３４０ｋＰａ）において１８〜２４時間維持する。続いて、オートクレーブを２０℃〜３０℃まで冷却し、圧力を、サンプリングのために２０ｐｓｉｇ（約１４０ｋＰａ）〜３０ｐｓｉｇ（約２１０ｋＰａ）まで下げる。反応は、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸ナトリウム塩の変換率が９９％以上である場合に完了である。反応混合物を濾過し、濾液を、２０℃〜３０℃の温度においてクエン酸水溶液（水１３６ｋｇ中６４ｋｇ）と混ぜ合わせる。エタノール（３１０Ｌ）を加え、混合物を５５℃〜６０℃まで加熱する。混合物を１時間保ち、次いで、混合物が約２℃〜８℃の温度に達するまで約−１５℃／時間の速度で冷却する。混合物をその温度において約１．５時間撹拌し、濾過する。得られる濾過ケーキを２℃〜８℃において水（１５０Ｌ）で洗浄し、次いで、水含有量が、カールフィッシャー分析により１％未満になるまで窒素を掃引しながら室温において乾燥すると、粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸が得られる。
【０２１５】
粗生成物（１２９ｋｇ）を容器に投入する。水（７７４ｋｇ）および無水エタノール（７７４ｋｇ）を容器に加え、得られる混合物を、溶液が澄明になるまで加熱還流（約８０℃）する。溶液をポリッシュフィルター（１μ）に通し、溶液が澄明になるまで再び加熱還流する。溶液を、約５℃の温度に達するまで約−２０℃／時間の速度で冷却すると、その間に、沈殿が生成する。得られるスラリーを０℃〜５℃に約９０分間保ち、結晶化プロセスを完了させる。スラリーを濾過し、表題化合物を単離し、無水エタノール（３０５ｋｇ）で洗浄し、水含有量（カールフィッシャー分析による）およびエタノール含有量（ガスクロマトグラフィー分析による）が各々、０．５重量％未満になるまで、４０℃〜約４５℃の温度において窒素の掃引下で乾燥する。（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルからの表題化合物の代表的収率は、約７６％である。
【０２１６】
実施例１３．（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸メチルエステルの調製
メタンスルホン酸２−メチル−ペンチルエステル
反応容器に、トルエン（１７０ｍｌ、２−メチル−ペンタン−１−オールの重量を基準にして８．５ｍｌ／ｇ）、２−メチル−ペンタン−１−オール（２０．００ｇ、０．２０モル、一度に）およびトリエチルアミン（２１．７８ｇ、０．２２モル、一度に）を投入した。反応混合物を−１０℃〜−５℃の温度まで冷却し、塩化メタンスルホニル（２２．４２ｇ、０．２モル）を、温度を−１０℃〜−５℃に維持しながら滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃の温度において１時間撹拌した。反応物を１．０ＭＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ、２−メチル−ペンタン−１−オールの重量を基準にして３ｍｌ／ｇ）でクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃まで温め、相を分離した。有機相を１ＭＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍｌ、２−メチル−ペンタン−１−オールの重量を基準にして３ｍｌ／ｇ）で洗浄し、相を分離した。得られたメタンスルホン酸２−メチル−ペンチルエステルのトルエン溶液を次のステップで直接使用した。
【０２１７】
１−ブロモ−２−メチル−ペンタン
反応容器に、メタンスルホン酸２−メチル−ペンチルエステル（３５．２９ｇ、０．２モル、トルエン溶液）、Ｈ２Ｏ（１４ｍｌ、メタンスルホン酸２−メチル−ペンチルエステルの重量を基準にして０．４ｍｌ／ｇ）、ＮａＢｒ（２０．１４ｇ、０．２モル）および臭化テトラブチルアンモニウム（１２．６１ｇ、０．０４モル）を投入した。反応混合物を９０℃まで加熱し、この温度において３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（６００ｍｌ、メタンスルホン酸２−メチル−ペンチルエステルの重量を基準にして３ｍｌ／ｇ）を投入し、相を分離した。得られた１−ブロモ−２−メチル−ペンタンのトルエン溶液を以下のステップで直接使用した。
【０２１８】
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸メチルエステル
反応容器に、撹拌しながら、トルエン（１５２ｍｌ、１−ブロモ−２−メチル−ペンタンの重量を基準にして４．７ｍｌ／ｇ）と、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７６．８７ｇ、０．６９モル）を一度に投入した。反応混合物を−１０℃〜−５℃の温度まで冷却した。４，４，４−トリメトキシ−ブチロニトリル（３７．３９ｇ、０．２３モル）を、前のステップからの１−ブロモ−２−メチル−ペンタンのトルエン溶液に投入し、得られた溶液を、温度を−５℃に維持しながら反応物に滴加した。反応混合物を−１０℃〜−５℃の温度において１８時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（３２３ｍｌ、１−ブロモ−２−メチル−ペンタンの重量を基準にして１０ｍｌ／ｇ）でクエンチし、濃ＨＣｌ（４８．５ｍｌ）を１〜２のｐＨ範囲まで滴加し、反応混合物を２５℃において１時間撹拌した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３２３ｍｌ、１−ブロモ−２−メチル−ペンタンの重量を基準にして１０ｍｌ／ｇ）で洗浄し、相を分離した。トルエンを有機相から蒸留し、６５ｍｌの体積を残した。得られた（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸メチルエステルのトルエン溶液を以下のステップで直接使用した。
【０２１９】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸メチルエステル
ＮａＨＣＯ３（４７．４ｇ、０．７５当量）、ＫＨ２ＰＯ４（４．４ｇ、０．０４２当量）およびＮａＯＨ（０．８４ｇ、０．０３１当量）をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）に投入し、溶液が生成するまで室温おいて撹拌した。酵素Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−ＳＤ（３０ｇ、Ａｍａｎｏ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．から市販されている）を反応物に投入し、懸濁液を、溶液が生成するまで室温において撹拌した。反応混合物を、（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸メチルエステル（１５０ｇ、０．７６Ｍｏｌ、１当量）のトルエン溶液を５分にわたって一度に加えながら４５℃まで加熱した。得られた水中油型懸濁液を４５℃において４８時間激しく撹拌した。反応が完了したら、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。表題化合物は、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の調製においてさらに使用するため、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液として保った。
【０２２０】
実施例１４．（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形
方法Ａ
エタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を容器に投入し、激しく撹拌して混合を確保した。粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（２．５ｇ）を投入し、懸濁液を、溶液が生成するまで還流温度（８０℃）まで加熱した。反応物を８０℃において１時間撹拌し、完全な溶解を確保した。溶液を、インラインフィルターに通して濾過し、ほこりのない容器に移した。溶液を、６７℃に達するまで０．５℃／分の速度で冷却し、６７℃においてスラリー中の０．５％の微粉末化された種（２．５〜１０μｍ）を接種した。懸濁液を０．５℃／分の速度で０℃まで冷却し、０℃において１２時間撹拌した。生成物を濾過により集め、ケーキをほこりのない水（２．５ｍＬ）と、続いて、ほこりのないエタノール（２．５ｍＬ）で洗浄した。生成物を、４０℃において２４時間、または水含有量が０．５ｗｔ％未満になるまで真空下でトレー乾燥した。
【０２２１】
方法Ｂ
エタノールおよび水（容積で５０：５０）中の粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（２５ｍｇ／ｍＬ）を反応器に投入し、かき混ぜを、プロセスを通して中程度に速い速度に維持する。反応器を０．５℃／分の加熱速度で５５℃の温度まで加熱し、温度を５５℃に１時間保ち、完全な溶解を確保する。溶液を０．５℃／分の速度で５１℃まで冷却し、この温度において１５分間保つ。溶液に、スラリー（エタノール中７５ｍｇ／ｍＬ）中の５％の微粉末化された種（２〜２５μｍ）を接種する。エタノール種スラリーは、接種に先立ってかき混ぜ、凝集を壊す。温度を、播種後さらに２０分間、５１℃に保つ。得られるスラリーを０．５℃／分の速度で０℃まで冷却し、この温度において２時間保つ。固体を真空下で濾過し、冷エタノールで洗浄する。濾過した固体を５０℃において真空オーブン中で乾燥する。
【０２２２】
方法Ｃ
エタノールおよび水（容積で５０：５０）中の粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（５０ｍｇ／ｍＬ）を反応器に投入し、かき混ぜを、プロセスを通して中程度に速い速度に維持する。反応器を０．５℃／分の加熱速度で８０℃（還流温度）まで加熱する。温度を８０℃に１時間保ち、完全な溶解を確保する。溶液を０．５℃／分の速度で０℃まで冷却し、０℃において２時間保つ。固体を真空下で濾過し、冷エタノールで洗浄する。濾過した固体を５０℃において真空オーブン中で乾燥する。
【０２２３】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形の特徴付け
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形を、以下の技法を用いて特徴付けた。
１．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
３．フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）
４．フーリエ変換ラモン（Ｒａｍｏｎ）分光法（ＦＴ−Ｒａｍａｎ）
【０２２４】
以下の実験条件を使用した。
【０２２５】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ  Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｌｔｄ．のＤ４粉末Ｘ線回折計を用いて決定した。サンプルは、低バックグランドのシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、４０ｋＶ／３０ｍＡで作動するＸ線管により銅のＫ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射しながら回転させた。分析は、２°〜５５°の２θ範囲にわたり、０．０１８°のステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続モードで実施するゴニオメーターで行った。
【０２２６】
当業者によって理解されているように、以下に示す表１および２の中の様々なピークの相対強度は、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果または分析されている材料の純度またはサンプルの結晶化度の程度などの多くの要因によって変化することがある。ピーク位置も、サンプル高の変化のためにシフトすることがあるが、ピーク位置は、所与の表に定義されている通りに実質的に留まるであろう。
【０２２７】
当業者は、異なる波長を用いて測定すると、ブラッグの式−ｎλ＝２ｄｓｉｎθに従って異なるシフトが得られることを理解しているであろう。
【０２２８】
代わりの波長の使用によってもたらされるそのような他のＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶性材料のＰＸＲＤパターンの代替表示であると見なされ、したがって、本発明の範囲内にある。
【０２２９】
Ａ形の結晶構造は、単結晶Ｘ線回折分析によって決定した。さらに、２θ角、格子面間隔（ｄ  ｓｐａｃｉｎｇ）および相対強度は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｔｕｄｉｏ（商標）［バージョン２．２］の「Ｒｅｆｌｅｘ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」モジュールを用い、単結晶構造から算出した。適切なシミュレーションパラメーターは、各場合に、
波長＝１．５４０５６２Å（Ｃｕ  Ｋα）
偏光因子＝０．５
偽（Ｐｓｅｕｄｏ）−Ｖｏｉｇｔプロファイル（Ｕ＝０．０１、Ｖ＝−０．００１、Ｗ＝０．００２）とした。
【０２３０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、アルミニウム蓋の付いた５０μｌの通気式アルミニウム鍋でＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １  ＤＳＣを用いて行った。サンプル約３ｍｇを、窒素ガスをパージしながら１０〜２１５℃の範囲にわたり毎分１０℃で加熱した。
【０２３１】
ＦＴ−ＩＲ
ＩＲスペクトルは、「Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ（商標）」シングルバウンス（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｕｎｃｅ）ＡＴＲアクセサリー（ダイアモンドトッププレートおよびセレン化亜鉛レンズ）およびＤＴＧＳ  ＫＢｒ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて取得した。スペクトルは、２ｃｍ−１の分解能および２５６スキャンの同時加算（ｃｏ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）で集めた。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを用いた。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、単反射ＡＴＲを用いて記録したため、サンプル調製は必要なかった。ＡＴＲ  ＦＴ−ＩＲを用いると、赤外バンドの相対強度が、ＫＢｒディスクまたはヌジョールムルサンプル調製を用いる透過ＦＴ−ＩＲスペクトルに見られる赤外バントと異なる原因になるであろう。ＡＴＲ  ＦＴ−ＩＲの性質のため、低めの波数におけるバンドは、高めの波数におけるバンドよりも強い。他に指示のない限り、実験誤差は、±２ｃｍ−１であった。
【０２３２】
ＦＴ−ラマン
ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザーおよびＧｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  ９６０  ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を用いて集めた。スペクトルは、２ｃｍ−１の分解能で、サンプルにおける３２０ｍＷのレーザー出力および５１４０の同時加算（ｃｏ−ａｄｄｅｄ）スキャンを用いて集めた。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを用いた。各サンプル（約５ｍｇ）をガラスバイアルに入れ、レーザー放射にさらした。データは、ラマンシフトの関数としてラマン強度として示す。実験誤差は、他に指示のない限り、±２ｃｍ−１であった。
【０２３３】
データ
測定されたＰＸＲＤパターンを図１に示す。相対強度が５％を超える主な特徴的ピークを表１に列挙する。算出されたＰＸＲＤパターンを図２に示す。相対強度が５％を超える主な特徴的ピークを表２に列挙する。（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についての主な特徴的ピークは、２θ角７．７、１５．８、２０．８および２３．１°±０．２°にある。（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についてのＤＳＣサーモグラムを図３に示す。これは、１９４℃±２℃に単一の鋭い吸熱ピーク最大値を示す。この事象は、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形の融解を示している。（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についてのＦＴ−ＩＲスペクトルを図４および５に示す。（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についての主な特徴的ピークを表３に列挙する。（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についてのＦＴ−ラマンスペクトルを図６および７に示す。（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についての主な特徴的ピークを表４に列挙する。
【０２３４】
【表４】
2009520492.tif 000037
【０２３５】
【表５】
2009520492.tif 000038
【０２３６】
【表６】
2009520492.tif 000039
【０２３７】
【表７】
2009520492.tif 000040
【０２３８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの単数形の冠詞は、文脈が他に明確に示していない限り、単一の対象または複数の対象を指すことがあることに留意すべきである。したがって、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物への言及は、単一の化合物または２種以上の化合物が含まれることがある。上記の説明は、例示的であり限定的ではないことが意図されていることを理解すべきである。上記の説明を読むと、多くの実施形態が当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきであり、そのような特許請求の範囲が資格を与えられる対応特許の全範囲が含まれる。特許、特許出願および刊行物を含む、すべての論文および参考文献の開示は、全体として、およびすべての目的のために、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０２３９】
【図１】（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についての測定されたＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２】（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についての算出されたＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３】（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についてのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図４】（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についてのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図５】（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についてのＦＴ−ＩＲスペクトルの指紋領域を示す図である。
【図６】（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についてのＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図７】（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸Ａ形についてのＦＴ−ラマンスペクトルの指紋領域を示す図である。
【図１】
2009520492.tif 000049
【図２】
2009520492.tif 000050
【図３】
2009520492.tif 000051
【図４】
2009520492.tif 000052
【図５】
2009520492.tif 000053
【図６】
2009520492.tif 000054
【図７】
2009520492.tif 000055
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月23日(2008.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１０の化合物またはその塩、および、式１１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【化１】
2009520492.tif 000056
（ａ）式７の化合物を酵素（酵素は、式７の化合物を、Ｒ８は水素である式１０の化合物またはその塩、または、Ｒ９は水素である式１１の化合物またはその塩へジアステレオ選択的に加水分解する）と接触させること、
【化２】
2009520492.tif 000057
（ｂ）式１０の化合物またはその塩を単離すること、および
（ｃ）場合により、式１０または式１１の化合物を加水分解すること（ここで、Ｒ８またはＲ９は、それぞれ、遊離のカルボン酸またはその塩を与えるために水素以外であるか、Ｒ８またはＲ９は、それぞれ、水素である）、
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素とはならず；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルから選択され；
式７のＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ２〜６アルケニル、およびアリールＣ２〜６アルキニルから選択され；
式１０および式１１におけるＲ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ２〜６アルケニル、およびアリールＣ２〜６アルキニルから選択されるが、ただし、同時に水素にならず、いずれかは水素である、；および、
上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
を含む方法。
【請求項２】
式１０の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【化３】
2009520492.tif 000058
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素とはならず、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、およびアリール−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
各アリール部分は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、上述のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルコキシ部分の各々は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］、
（ａ）式７の化合物を酵素（酵素は、式７の化合物を、式１１ａの化合物へジアステレオ選択的に加水分解する）と接触させること、
【化４】
2009520492.tif 000059
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式１０の化合物について定義した通りであり、
式７におけるＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、およびアリール−Ｃ２〜６アルキニルから選択され、上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］、および
（ｂ）式１０の化合物を単離すること、
を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式１０aの化合物またはその塩を調製するための方法であって
【化５】
2009520492.tif 000060
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素とはならず、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され］
（ａ）式７の化合物に、酵素を接触させ、
【化６】
2009520492.tif 000061
式１０の化合物またはその塩、および式１１の化合物またはその塩が得られ、
【化７】
2009520492.tif 000062
［ここで、当該酵素は、ジアステレオ選択的に、式７の化合物を、Ｒ８は水素以外である式１０の化合物またはその塩、または、Ｒ９は水素である式１１の化合物またはその塩に加水分解をする］；
（ｂ）式１０の化合物またはその塩を単離すること；および
（ｃ）場合により、式１０の化合物を加水分解すること（ここで、Ｒ８は、水素以外であり、式１０aの化合物またはその塩を与える）、
を含む請求項１に記載の方法
［式中、
式７、式１０および式１１のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、式１０ａで定義した通りであり；
式７のＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ２〜６アルケニル、およびアリールＣ２〜６アルキニルから選択され；
式１０および式１１におけるＲ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ２〜６アルケニル、およびアリールＣ２〜６アルキニルから選択されるが、ただし、同時に水素にならず、いずれかは水素である、；および、
上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。］。
【請求項４】
式１の化合物または、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または水和物を調製するための方法であって、
【化８】
2009520492.tif 000063
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素とはならず；および
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルから選択され；
請求項１または３に定義される工程のステップ（ａ）から（ｃ）を含み；
（ｄ）式１０の化合物のシアノ部分を除き、［ここで、Ｒ８は水素またはその塩である］
【化９】
2009520492.tif 000064
［ここで、式１０におけるＲ１，Ｒ２およびＲ３は式１で定義したものである］；および
（ｅ）場合により、式１の化合物またはその塩を、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または、水和物に更に変換すること、
を含む方法。
【請求項５】
式７の化合物またはその塩を調製する方法であって、
【化１０】
2009520492.tif 000065
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素とはならず、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、；
ここで、当該工程は
（ａ）式１９の化合物を塩基の存在下、式２０のオルトエステルと反応させること、
【化１１】
2009520492.tif 000066
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はおよびＲ６は、式７の化合物で定義したものであり、また、Ｘ２はハロゲノである。］
および
（ｂ）その結果得られたオルトエステル中間生成物を加水分解して、式７のカルボン酸エステルを得ること；
を含む方法。
【請求項６】
Ｒ９が、水素である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ８が、Ｃ１〜６アルキルである請求項１、２または６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ８が、各々独立して、メチルおよびエチルから選択される請求項１、２または６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素またはメチルであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時に水素とはならず、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである請求項１、２、６、または７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、エチル、ｎ−プロピル、または、ｉ−プロピルである請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、エチルである請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ａ）における酵素が、リパーゼである請求項１から４または６から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
リパーゼが、微生物バークホルデリアセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）または微生物サーモマイセスラヌギノサス（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ）由来である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ８が水素である式１０の化合物を、その塩へ、変換するステップをさらに含む請求項１、６、７、８、９、１０または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
その塩がアルカリ金属塩である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
そのアルカリ金属塩がナトリウム塩である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ６およびＲ８が、各々独立に、Ｃ１〜６アルキルである請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ６およびＲ８が、各々独立して、メチルおよびエチルから選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式７の化合物
【化１２】
2009520492.tif 000067
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、請求項１または請求項２において定義した通りである］。
【請求項２０】
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式１０の化合物、
【化１３】
2009520492.tif 000068
またはその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、請求項１において定義した通りである］。
【請求項２３】
Ｒ８が、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルから選択される請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素またはメチルであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時に水素とはならず、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである請求項１９から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルから選択される請求項２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、エチルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−５，７−ジメチル−オクタン酸エチルエステル；
およびそれらの塩から選択される化合物。
【請求項２９】
式１０ｂの（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸またはその塩もしくはエステルである化合物。
【化１４】
2009520492.tif 000069
ここで、
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ２〜６アルケニル、およびアリールＣ２〜６アルキニルから選択され；
上述のアリール部分の各々は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびハロゲノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項３０】
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜６アルキルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８ｂは、メチルまたはエチルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸またはその塩である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
当該塩が、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸のアルカリ金属塩である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
当該塩が、（３Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−５−メチル−オクタン酸のナトリウム塩である、請求項３２に記載の化合物。
【国際調査報告】
2009520492.tif 000070
2009520492.tif 000071