(57)【要約】  医薬品原体として望ましい特性を有する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の安定形結晶（I形晶）、およびその化合物の溶媒和結晶を脱溶媒することを特徴とするＩ形晶の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下この化合物を化合物Ａと略記する。）の結晶であって、粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．５±０．２、９．９±０．２、１３．０±０．２、１４．５±０．２、１６．４±０．２、および２０．２±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶（以下この結晶をI形晶と記す。）。
【請求項２】
化合物Ａの結晶であって、粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．５±０．２、９．９±０．２、１３．０±０．２、１４．５±０．２、１６．４±０．２、および２０．２±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ図７のＩＲスペクトルを示す結晶（I形晶）。
【請求項３】
（ａ）化合物Ａの溶媒和結晶を、化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄する方法、（ｂ）該溶媒和結晶を水分を含む気体の雰囲気下に曝す方法、および（ｃ）該溶媒和結晶に水分を含む気体を通気する方法からなる群から選ばれる方法により、溶媒和している有機溶媒を脱溶媒することを特徴とするＩ形晶の製造方法。
【請求項４】
脱溶媒するための方法が、化合物Ａの溶媒和結晶を化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄する方法である請求項３記載のＩ形晶の製造方法。
【請求項５】
含水有機溶媒で洗浄する際の温度が２７〜６０℃である請求項４記載のＩ形晶の製造方法。
【請求項６】
脱溶媒するための方法が、化合物Ａの溶媒和結晶を水分を含む気体の雰囲気下に曝す方法、または化合物Ａの溶媒和結晶に水分を含む気体を通気する方法である請求項３記載のＩ形晶の製造方法。
【請求項７】
水分を含む気体の雰囲気下に曝す際または水分を含む気体を通気する際の条件が１５〜４０℃、５０〜９８％ＲＨである請求項６記載のＩ形晶の製造方法。
【請求項８】
溶媒和結晶が、アセトン溶媒和結晶（IV形晶）もしくは２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）である請求項３〜７のいずれかに記載のＩ形晶の製造方法。
【請求項９】
以下の方法１または方法２により化合物Ａの溶媒和結晶を得たのち、（ａ）該溶媒和結晶を化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄する方法、（ｂ）該溶媒和結晶を水分を含む気体の雰囲気下に曝す方法、および（ｃ）該溶媒和結晶に水分を含む気体を通気する方法からなる群から選ばれる方法により溶媒和している有機溶媒を脱溶媒することを特徴とする請求項１記載のＩ形晶の製造方法：
方法１：化合物Ａを、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解したのち、冷却する方法、
方法２：化合物Ａを、水または水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解したのち、水と相溶性で、かつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒で希釈する方法。
【請求項１０】
以下の方法３または方法４により精製された化合物Ａの溶媒和結晶を得たのち、（ａ）該溶媒和結晶を化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄する方法、（ｂ）該溶媒和結晶を水分を含む気体の雰囲気下に曝す方法、および（ｃ）該溶媒和結晶に水分を含む気体を通気する方法からなる群から選ばれる方法により溶媒和している有機溶媒を脱溶媒することを特徴とする請求項１記載のＩ形晶の製造方法：
方法３：化合物Ａの溶媒和結晶を、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解したのち、冷却する方法、
方法４：化合物Ａの溶媒和結晶を、水または水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解したのち、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒で希釈する方法。
【請求項１１】
水または水と相溶性で、かつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解する際に溶解補助剤を使用することを特徴とする請求項９または１０記載のＩ形晶の製造方法。
【請求項１２】
化合物Ａと溶媒和する有機溶媒がアセトンもしくは２−プロパノールである請求項９〜１１のいずれかに記載のＩ形晶の製造方法。
【請求項１３】
化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒が２−ブタノンである請求項３〜５、８〜１２のいずれかに記載のＩ形晶の製造方法。
【請求項１４】
請求項１記載のＩ形晶を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
注射用である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして９．１±０．２、１１．９±０．２、１３．２±０．２、１９．８±０．２、および２０．９±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するアセトン溶媒和晶（IV形晶）。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．９±０．２、８．４±０．２、１７．２±０．２、１９．５±０．２、および２６．２±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する２−プロパノール溶媒和晶（V形晶）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１：
2009075323.tif 000002
で表される、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、この化合物を化合物Ａと略記する。）の安定形結晶、その結晶の製造方法およびその結晶を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願発明者らの発明に係る特許公報（特許文献１）において、化合物Ａが、グラム陽性菌、特にメチシリン耐性ブドウ球菌およびメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対して優れた抗菌活性を示すことが開示されている。
しかしながら、上記特許公報には、化合物Ａおよびその合成法が記載されてはいるものの、化合物Ａの結晶形に関する具体的な開示はされていない。
【特許文献１】国際公開第０２／３８５６４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
医薬品として化合物が使用される際には、その品質を保持するため、および／または保存を容易にするため、医薬組成物のみならず、医薬品原体（Active Pharmaceutical Ingredients；API）としての化合物自体の化学的および物理学的な安定性が要求される。
本発明の課題は、医薬品原体として望ましい特性を有する化合物Ａ、すなわち化合物Ａの安定形結晶を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、医薬品として使用しうる安定な化合物Ａを得ることを課題とし、化合物Ａについて、種々検討の結果、化合物Ａが結晶多形を有し、特定の結晶形を有する化合物Ａの結晶が極めて安定であることを見出し、本発明を完成した。【０００５】
以下に、本発明者らが本発明の完成に至るまでに行った検討の概要について述べる。
医薬品原体としての使用可能な化合物Ａの安定形結晶を得ることは、以下に述べるように容易なことではなかった。最初に得られたアセトン溶媒和結晶から脱溶媒する方法として、再結晶法を試みたところ、無溶媒和晶が得られたが、やや不安定なII形晶であった（参考例２参照）。II形晶は、空気中で容易に吸湿し、その一部がIII形晶に変わりやすいことが判明した。従って、II形晶は、純粋な単一の結晶形として保存することは極めて困難であり、結晶形として単一かつ安定な状態を保持することが必要とされる医薬品原体としては不適切な結晶形と考えられた。【０００６】
次に、II形晶に吸湿させ、水和物晶を取得することを試みた（参考例３参照）。その結果、３水和物晶であるIII形晶が得られたが、その安定性は非常に悪いものであった（試験例３．安定性試験の結果を参照）。
また、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶を化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄することで、溶媒和しているアセトンを脱溶媒することを試みたが、この方法でもII形晶が得られた（参考例４参照）。【０００７】
このように種々の検討を行ったが、安定、かつ有機溶媒を溶媒和物として含有しない、化合物Ａの結晶を得ることはできなかった。ところが、実施例２に記載したように、化合物Ａの溶媒和結晶を化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄する際に、加熱下においてこれを行うことにより、全く意外にも、有機溶媒を溶媒和物として含有しない結晶であるＩ形晶を得ることが判明した。しかも、そのI形晶は、通常の保存条件下においてきわめて安定であることも判明した。
通常、β−ラクタム化合物は容易に加水分解する傾向にあるため、当業者の常識として、水の存在する環境下における加熱を回避することを考えるのが普通である。にも拘わらず本発明者らは、加熱下に処理することにより、予想外にも安定な結晶であるＩ形晶を得ることができたのである。【０００８】
また、化合物Ａは他の多くのβ−ラクタム化合物と同様に、含有する水分が多い場合には分解が速くなる（比較試験例１参照）。従って、水分を含む気体の雰囲気下に曝すことは、分解を早めると予想され、安定な結晶を得る工程としては適切でないと予想された。本発明者らは、このような常識的予見にもかかわらず、予想外にも、化合物Ａの溶媒和結晶を水分を含む気体の雰囲気下に比較的長時間曝す方法（実施例４記載の方法）などによっても分解をさほど伴わずにＩ形晶が得られることを見出した。【０００９】
これらの本発明者らが見出したＩ形晶を製造するための方法においては、アセトン溶媒和結晶（IV形晶）、２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）などの、化合物Ａの溶媒和結晶を経由することとなる。すなわち、これらの溶媒和晶は、有用なＩ形晶を取得するための重要な鍵中間体である。【００１０】
以上のようにして、本発明者らは本発明を完成するに至ったのである。
本発明によれば、以下に列挙の発明態様が提供される。
［１］（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物Ａ）の結晶であって、粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．５±０．２、９．９±０．２、１３．０±０．２、１４．５±０．２、１６．４±０．２、および２０．２±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶（I形晶）。【００１１】
［２］化合物Ａの結晶であって、粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．５±０．２、９．９±０．２、１３．０±０．２、１４．５±０．２、１６．４±０．２、および２０．２±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ図７のＩＲスペクトルを示す結晶（I形晶）。
［３］（ａ）化合物Ａの溶媒和結晶を化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄する方法、（ｂ）該溶媒和結晶を水分を含む気体の雰囲気下に曝す方法、および（ｃ）該溶媒和結晶に水分を含む気体を通気する方法からなる群から選ばれる方法により、溶媒和している有機溶媒を脱溶媒することを特徴とする上記［１］記載の結晶（I形晶）の製造方法。
［４］脱溶媒するための方法が、化合物Ａの溶媒和結晶を化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄する方法である上記［３］記載のＩ形晶の製造方法。
［５］含水有機溶媒で洗浄する際の温度が２７〜６０℃である上記［４］に記載のI形晶の製造方法。
［６］脱溶媒するための方法が、化合物Ａの溶媒和結晶を水分を含む気体の雰囲気下に曝す方法、または化合物Ａの溶媒和結晶に水分を含む気体を通気する方法である上記［３］に記載のＩ形晶の製造方法。
［７］水分を含む気体の雰囲気下に曝す際、または水分を含む気体を通気する際の条件が１５〜４０℃、５０〜９８％ＲＨである上記［６］記載のＩ形晶の製造方法。
［８］溶媒和結晶が、アセトン溶媒和結晶（IV形晶）もしくは２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）である上記［３］〜［７］のいずれかに記載のＩ形晶の製造方法。【００１２】
［９］以下の方法１または方法２により化合物Ａの溶媒和結晶を得たのち、該溶媒和結晶を、上記［３］に記載の方法により脱溶媒する上記［１］記載のＩ形晶の製造方法：
方法１：化合物Ａを、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解したのち、冷却する方法、
方法２：化合物Ａを、水または水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解したのち、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒で希釈する方法。
［１０］以下の方法３または方法４により精製された化合物Ａの溶媒和結晶を得たのち、（ａ）該溶媒和結晶を化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄する方法、（ｂ）該溶媒和結晶を水分を含む気体の雰囲気下に曝す方法、および（ｃ）該溶媒和結晶に水分を含む気体を通気する方法からなる群から選ばれる方法により溶媒和している有機溶媒を脱溶媒することを特徴とする上記［１］記載のＩ形晶の製造方法：
方法３：化合物Ａの溶媒和結晶を、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解したのち、冷却する方法、
方法４：化合物Ａの溶媒和結晶を、水または水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解したのち、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒で希釈する方法。
［１１］水または水と相溶性で、かつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解する際に溶解補助剤を使用することを特徴とする上記［９］または［１０］記載のＩ形晶の製造方法。
［１２］化合物Ａと溶媒和する有機溶媒がアセトンもしくは２−プロパノールである［９］〜［１１］のいずれかに記載のＩ形晶の製造方法。
［１３］化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒が２−ブタノンである上記［３］〜［５］、［８］〜［１２］のいずれかに記載のＩ形晶の製造方法。【００１３】
［１４］上記［１］記載のＩ形晶を含有する医薬組成物、好ましくは抗菌用医薬組成物。
［１５］注射用である上記［１４］記載の医薬組成物、好ましくは抗菌用医薬組成物。【００１４】
［１６］粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして９．１±０．２、１１．９±０．２、１３．２±０．２、１９．８±０．２、および２０．９±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ａのアセトン溶媒和晶（IV形晶）。
［１７］粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして９．１±０．２、１１．９±０．２、１３．２±０．２、１９．８±０．２、および２０．９±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ図１０のＩＲスペクトルを示す化合物Ａのアセトン溶媒和晶（IV形晶）。
［１８］粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．９±０．２、８．４±０．２、１７．２±０．２、１９．５±０．２、および２６．２±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ａの２−プロパノール溶媒和晶（V形晶）。
［１９］粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．９±０．２、８．４±０．２、１７．２±０．２、１９．５±０．２、および２６．２±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ図１１のＩＲスペクトルを示す化合物Ａの２−プロパノール溶媒和晶（V形晶）。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の化合物Ａの結晶（I形晶）は、上記特定の結晶形を有することにより、物理学的および化学的安定性に優れており、化合物Ａの品質を長期間にわたって保持することができるという利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】Ｉ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は回折角２θ（°）、縦軸は強度（ｃｐｓ）を示す（以下、図２−図５について同様である）。
【図２】II形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】III形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】ＩＶ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】Ｖ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】Ｉ形晶〜Ｖ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを、同じ横軸上に並べた図である。回折パターンは、上から順に、Ｉ形晶、II形晶、III形晶、ＩＶ形晶およびＶ形晶に対応する。
【００１７】
【図７】Ｉ形晶の赤外吸収スペクトルを示す。横軸は波数（ｃｍ-1）、縦軸は透過率（％）を示す（以下、図８−図１１について同様である）。
【図８】II形晶の赤外吸収スペクトルを示す。
【図９】III形晶の赤外吸収スペクトルを示す。
【図１０】ＩＶ形晶の赤外吸収スペクトルを示す。
【図１１】Ｖ形晶の赤外吸収スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の化合物Ａの結晶はＩ形晶である。「化合物ＡのＩ形晶」とは、粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．５、９．９、１３．０、１４．５、１６．４、および２０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ａの結晶を意味する。
なお、上記回折角２θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により多少の測定誤差を生じることがある。具体的には、測定誤差は±０．２、好ましくは±０．１の範囲内であってもよい。
化合物ＡのＩ形晶は無溶媒和結晶であり、残留する有機溶媒の含有量は、通常１．０重量％以下、好ましくは０．５重量％以下である。また水分の含有量は、通常２重量％以下、好ましくは１．５重量％以下である。
化合物ＡのI形晶は、化合物Ａのアモルファス、あるいは化合物Ａの結晶多形であるII形晶およびIII形晶に比べて、より安定である。つまり、化合物Ａの医薬品原体としての使用に際しては、安定であるという点においてＩ形晶が極めて好ましい。
【００１９】
化合物ＡのＩ形晶の製造原料となる化合物Ａの溶媒和結晶は、以下のようにして製造される。
化合物Ａの溶媒和結晶は、化合物Ａのアモルファスを、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解して冷却するか、あるいは、水もしくは水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解して、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒で希釈することによって製造することができる。また、原料として、合成反応で得られた化合物Ａを単離することなく、化合物Ａを含む粗製混合物の水溶液を用いてもよい。さらに、種晶を接種することで、結晶の析出を促すことが可能である。
上記水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒としては、例えばアセトン、エタノール、２−プロパノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメトキシエタン等の単独またはそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくはアセトン、２−プロパノール、tert−ブタノール、またはテトラヒドロフランが、より好ましくはアセトンまたは２-プロパノールが挙げられる。
【００２０】
得られた溶媒和結晶を、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解して冷却するか、あるいは、水もしくは水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒と水との混合溶媒に溶解して、水と相溶性でかつ化合物Ａと溶媒和する有機溶媒で希釈することによって、当該溶媒和結晶を精製することも可能である。溶媒和結晶を溶解する際、必要に応じて溶解補助剤を使用することも可能である。
溶解補助剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム等の脂肪族カルボン酸塩等の単独または混合物が挙げられ、好ましくは炭酸水素塩、脂肪族カルボン酸塩が、より好ましくは炭酸水素ナトリウム、オクタン酸ナトリウムが挙げられる。なお、溶解補助剤を使用した場合には、工程の途中で中和してもよく、中和剤としては、メタンスルホン酸、リン酸、オクタン酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。なお、これらの中和剤は、場合によっては水または有機溶媒で希釈して使用することも可能である。
化合物Ａを溶解後、該溶液をフィルターでろ過することにより不溶物の除去や滅菌を行うことも可能である。あらかじめ滅菌した設備を用い、該溶液をフィルターろ過により滅菌した場合、その後投入する溶液類を全てフィルターろ過により滅菌することにより、該溶媒和結晶を無菌で取得することも可能である。
【００２１】
このようにして製造された化合物Ａの溶媒和結晶は通常、化合物Ａ１分子に対して約１分子分の有機溶媒を含む溶媒和結晶として得ることができる。例えば溶媒和している有機溶媒がアセトンまたは２−プロパノールの場合、アセトンまたは２−プロパノールの含有量は、通常９〜１５重量％、好ましくは１０〜１４重量％、より好ましくは１１〜１３重量％である。
得られた溶媒和結晶は、化合物Ａと溶媒和する異なる種類の有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄することで、異なる種類の溶媒和結晶に変換することも可能である。
【００２２】
化合物Ａのアセトン溶媒和結晶はＩＶ形晶である。「化合物ＡのＩＶ形晶」とは、粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして９．１、１１．９、１３．２、１９．８、および２０．９を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ａの結晶を意味する。
また、化合物Ａの２−プロパノール溶媒和結晶はＶ形晶である。「化合物ＡのV形晶」とは、粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．９、８．４、１７．２、１９．５、および２６．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ａの結晶を意味する。
なお、上記回折角２θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により多少の測定誤差を生じることがある。具体的には、測定誤差は±０．２、好ましくは±０．１の範囲内であってもよい。
【００２３】
本発明の化合物ＡのＩ形晶は以下のようにして製造される。
化合物Ａの溶媒和結晶を化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒を含む含水有機溶媒で洗浄し、溶媒和している有機溶媒を脱溶媒することで本発明の化合物ＡのＩ形晶を得ることができる。
化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒としては、例えば２−ブタノンが挙げられる。
含水有機溶媒には、水および化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒の他に、化合物Ａと溶媒和する有機溶媒がさらに含まれていてもよく、例えば２−プロパノールが挙げられる。含水有機溶媒の使用量は、特に制限されないが、通常、良好なスラリー流動性が得られる量があれば十分である。含水有機溶媒中の有機溶媒含量は、化合物Ａと溶媒和しない有機溶媒と化合物Ａと溶媒和する有機溶媒とを合わせて例えば４５重量％から９５重量％、好ましくは５０重量％から９０重量％、より好ましくは５５重量％から８０重量％である。また、化合物Ａと溶媒和する有機溶媒を使用する場合、有機溶媒全体に対する化合物Ａと溶媒和する有機溶媒の割合は、例えば６０重量％以下、好ましくは５０重量％、より好ましくは２０重量％以下が挙げられる。
洗浄の温度は通常２７〜６０℃、好ましくは３０〜５５℃、より好ましくは３５〜５０℃である。特に、化合物Ａの溶媒和結晶がアセトン溶媒和結晶である場合に好ましい洗浄の温度は３０〜５５℃であり、より好ましくは３５〜５０℃である。
化合物Ａの溶媒和結晶の洗浄は、好ましくは撹拌下行われる。また、洗浄溶媒の加え方や加温方法は特に限定されないが、例えば、あらかじめ調製した含水有機溶媒と化合物Ａの溶媒和結晶を混合してから洗浄温度に加温する方法、あらかじめ調製した含水有機溶媒を洗浄温度に加温してから化合物Ａの溶媒和結晶に加える方法、あるいは有機溶媒のみを化合物Ａの溶媒和結晶と混合し、スラリー状態で洗浄温度に加温してから水あるいは含水有機溶媒を滴下する方法が挙げられる。
化合物Ａの溶媒和結晶を精製してから洗浄する場合、精製された溶媒和結晶をろ過機から取り出さずにろ過機中で実施してもよい。化合物Ａの溶媒和結晶が無菌で得られている場合、該結晶をろ過機から取り出さずに、フィルターろ過で滅菌した含水有機溶媒で洗浄を行うことで、無菌状態を保持したままＩ形晶を取得することも可能である。
【００２４】
一方、化合物Ａの溶媒和結晶を、水分を含む気体の雰囲気下に曝すこと、または溶媒和結晶に水分を含む気体を通気することで、溶媒和している有機溶媒を脱溶媒して、化合物ＡのＩ形晶を得ることもできる。この場合、水分を含む気体の条件は通常１５〜４０℃、５０〜９８％ＲＨ、好ましくは１５〜３５℃、７５〜９５％ＲＨである。水分を含む気体を調製するための気体としては、脱溶媒工程中に化合物Ａと反応しない気体であれば特に限定されないが、通常空気もしくは窒素が用いられる。防災面を考慮すると、窒素を用いることが好ましい。
化合物Ａの溶媒和結晶を、水分を含む気体の雰囲気下に曝す際、または溶媒和結晶に水分を含む気体を通気する際、必要に応じ連続または間欠的な撹拌下行われる。
化合物Ａの溶媒和結晶を精製してから本操作を実施する場合、精製された溶媒和晶をろ過機から取り出さずにろ過機中で実施してもよい。化合物Ａの溶媒和結晶が無菌で得られている場合、該結晶をろ過機から取り出さずに、フィルターろ過で滅菌した水分を含む気体を曝露または通気することで、無菌状態を保持したままＩ形晶を取得することも可能である。
【００２５】
なお、化合物Ａのアセトン溶媒結晶あるいは２−プロパノール溶媒結晶を原料として製造される本発明の化合物ＡのＩ形晶は以下の特徴を有する。
・アセトンおよび２−プロパノールは比較的安価であり、製造コストを抑えて溶媒和晶を取得することができる。 
・アセトンおよび２−プロパノールはＩＣＨ（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use；日米EU医薬品規制調和国際会議）で規定するクラス３に属する溶媒であり、最終製品に万一残留したとしても、比較的、安全性上の問題が少ない。
・アセトン溶媒和結晶（IV形晶）および２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）は、それ自体安定性に優れる。（試験例３．安定性試験の結果を参照） 
従って、化合物Ａのアセトン溶媒結晶あるいは２−プロパノール溶媒結晶を原料として、上記の方法により、Ｉ形晶を製造することは最も好ましい態様である。
【００２６】
本発明の結晶（化合物ＡのI形晶）は、そのまま、または薬学的に許容される担体などと混合して医薬組成物とすることにより、ヒトを含む種々の哺乳動物に対して、例えば抗菌剤として用いることができる。
本発明の医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などの経口投与用医薬組成物；凍結乾燥製剤、粉末充填製剤、注射用水性剤などの注射用医薬組成物；軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、貼付剤などの外用医薬組成物；エアロゾル剤、および坐剤などが挙げられる。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に従来公知の技術を用いて調製することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；凍結乾燥製剤および粉末充填製剤における賦形剤、緩衝剤、溶解補助剤、安定化剤；液状製剤（注射用水性剤など）における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
本発明の医薬組成物の中で、好ましくは注射用医薬組成物が挙げられる。注射投与するにあたっては、蒸留水または生理食塩水等の溶解液に、用時溶解して用いることができる。この際、慣用されている無菌性の溶解補助剤を使用することも可能である。
【００２７】
静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内等の経路で注射される注射用医薬組成物は、無菌の状態で製造することが必須である。注射用医薬組成物には、例えば凍結乾燥製剤、粉末充填製剤および注射用水性剤などの形態が挙げられる。これらの中で、凍結乾燥製剤の場合は凍結前の溶液の段階で、また、注射用水性剤の場合は液状製剤とした段階で、いずれもフィルターろ過により滅菌することが可能である。しかしながら、粉末充填製剤の場合は、医薬品原体（API）をそのまま、または製剤添加物と混合して、容器に充填するため、製剤製造工程で最終滅菌することが困難である。従って、無菌の粉末充填製剤を製造するためには、無菌の医薬品原体を製造する必要がある。
【００２８】
以下の（１）および（２）の工程を経ることにより、本発明の結晶（化合物ＡのＩ形晶）を無菌状態で製造することが可能である。
（１）化合物Ａの溶媒和結晶を製造する工程において、化合物Ａの溶液をフィルターでろ過することにより滅菌する。
（２）化合物Ａの溶媒和結晶を脱溶媒する工程を含む、上記（１）以後の操作を全て無菌状態で行う。
このようにして得られた、無菌の化合物ＡのＩ形晶は、注射用の粉末充填製剤の原体として極めて優れている。すなわち、本発明には、上記の方法で製造された、無菌の化合物ＡのＩ形晶、および、化合物ＡのＩ形晶を含有する無菌の注射用粉末充填製剤も含まれる。
【００２９】
以下、実施例、参考例、試験例、比較試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００３０】
参考例１  化合物Ａのアモルファスの製造
ＷＯ０２／３８５６４の実施例１に記載方法と同様にして、化合物Ａのアモルファスを得た。【００３１】
実施例１  化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）の製造
参考例１で得られた化合物Ａのアモルファスを１００mg／mLの濃度で水に溶解した。そこへ水の１０倍量のアセトンを加え、白濁したところをスパーテルおよび超音波で刺激することにより、種晶となる結晶を得た。
続いて、参考例１で得られた化合物Ａのアモルファス１．０gを、水１０mLおよびアセトン１０mLから成る混合溶媒に溶解し、約２０℃で上記種晶を加え、結晶を析出させた。０℃で１時間静置後、アセトン１０mLを加え、さらに３０分間静置した。生成した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）８７０mgを得た。（アセトン含量：１０．６重量％）【００３２】
参考例２  化合物ＡのII形晶の製造
上記で得られた化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）０．３０gに水を３．１g加え、溶解させた。速やかにフィルター濾過を行い、濾液をフラスコに取り、室温（約２５℃）において攪拌したところ結晶が析出した。別途、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）０．７０gに水を７．１g加え、溶解させた。速やかにフィルター濾過を行い、濾液を結晶の析出している前記フラスコへ加えた。フラスコを氷浴にて冷却・保温した後、結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、０．６５gの結晶を得た。得られた結晶の一部を、再度２４時間減圧乾燥を実施し、吸湿させないよう乾燥窒素にて減圧状態を解除することで化合物ＡのII形晶を得た。ＩＲおよびＸＲＤにより、II形晶と同定された。（水分含量：０．４重量％）【００３３】
参考例３  化合物ＡのIII形晶の製造
参考例２で得られたII形晶の結晶の一部を、２３℃、約８４％ＲＨの湿度下で２８時間放置することで化合物ＡのIII形晶を得た。ＩＲおよびＸＲＤにより、III形晶と同定された。（水分含量：１１．８重量％）【００３４】
参考例４  化合物ＡのII形晶の製造
化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）４．０gに水、２−プロパノール、２−ブタノンの混合溶媒（水：２−プロパノール：２−ブタノン＝４：２：１１）６０gを加え、２４〜２５℃で、約４０分間攪拌した後、結晶を濾取、上記混合溶媒および２−ブタノンで洗浄し、乾燥することで化合物ＡのII形晶３．４gを得た。ＩＲおよびＸＲＤにより、II形晶と同定された。（水分含量：０．８重量％、アセトン含量：０．０５重量％未満、２−プロパノール含量：０．０５重量％未満、２−ブタノン含量：０．１８重量％）【００３５】
参考例５  化合物ＡのIII形晶の製造
化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）５．０gに水、２−プロパノール、２−ブタノンの混合溶媒（水：２−プロパノール：２−ブタノン＝４：２：１１）７５ｇを加え、２４〜２５℃で、約７０分間攪拌した後、結晶を濾取、上記混合溶媒および２−ブタノンで洗浄し、乾燥した。得られた結晶を２５℃、約８２％ＲＨの環境下に１０．５時間放置することで化合物ＡのIII形晶４．６０gを得た。ＩＲおよびＸＲＤにより、III形晶と同定された。（水分含量：１２．０５重量％、アセトン含量：０．０５重量％未満、２−プロパノール含量：０．０５重量％未満、２−ブタノン含量：０．１７重量％）【００３６】
実施例２  化合物ＡのI形晶の製造
（１）５℃に冷却した８．３重量％のオクタン酸ナトリウム水溶液１６２gに、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）９．７gを加え、溶解させた。不溶物を除くために溶液をろ過し、そこへ２−プロパノールを８９g加えた後、溶液を１８重量％のメタンスルホン酸水溶液でｐＨ６．５付近に中和した。室温（約２５℃）にて、アセトン５３３gを滴下・保温した後、５℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、精製された化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）８．８gを得た。【００３７】
（２）工程（１）で得られた化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）８．３gに、２−プロパノールと２−ブタノンの混合溶媒（２−プロパノール：２−ブタノン＝１：４）２７gを加え、４０℃に昇温した後、水１８gを滴下した。結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、化合物ＡのI形晶６．６gを得た。ＩＲおよびＸＲＤにより、Ｉ形晶と同定された。（水分含量：０．７重量％、２−プロパノール含量：０．０６重量％、２−ブタノン含量：０．１６重量％、アセトン含量：０．０５重量％未満）【００３８】
実施例３  化合物ＡのＩ形晶の製造
化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）２．０gに水、２−プロパノール、２−ブタノンの混合溶媒（水：２−プロパノール：２−ブタノン＝４：２：１１）３０gを加え、室温（約２５℃）で２０分間攪拌した後、４５℃に昇温し、１５分間攪拌した。結晶を濾取し、上記混合溶媒および２−ブタノンで洗浄し、乾燥させて化合物ＡのＩ形晶１．７gを得た。ＩＲおよびＸＲＤにより、Ｉ形晶と同定された。（水分含量：０．５２重量％、２−プロパノール含量：０．０５重量％未満、２−ブタノン含量：０．１９重量％、アセトン含量：０．０５重量％未満）【００３９】
実施例４  化合物ＡのＩ形晶の製造
（１）２．５重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液４６gに、２−プロパノール２４gを加えた。約２０℃において、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）２．４gを加え、溶解させた。活性炭０．０２gを加え、攪拌し、不溶物を除くために溶液をろ過した。溶液を０〜５℃に冷却した後、溶液をメタンスルホン酸でｐＨ６．６付近に中和した。そこへアセトン７１gを滴下した後、０〜５℃に保持した。析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、精製された化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）２．３gを得た。
（２）工程（１）で得られた化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）１．９gに、室温（約２５℃）において、約８９％ＲＨに調節した窒素を８時間通気した後、乾燥させて、化合物ＡのI形晶１．６gを得た。ＩＲにより、Ｉ形晶と同定された。（水分含量：１．５重量％、アセトン含量：０．０５重量％未満）【００４０】
実施例５  化合物Ａの２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）の製造
２．６重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液７９７gに、２−プロパノール２０９gを加えた。そこへ約２０℃において、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）４９ｇを加え、溶解させた。２−プロパノール２０９g、活性炭０．４２gおよび水４gを加え、攪拌し、不溶物を除くために溶液をろ過した後、溶液を６７重量％のメタンスルホン酸水溶液でｐＨ６．０付近に中和した。そこへ２−プロパノール３３５１gを滴下し、接種し、保温した。析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、化合物Ａの２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）４４gを得た。ＩＲにより、Ｖ形晶と同定された。（２−プロパノール含量：１２．５５重量％）【００４１】
実施例６  化合物Ａの２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）の製造
３．３重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液８．７gに、２−プロパノール１．７gを加えた。氷冷下、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）０．５６ｇを加え、溶解させた。活性炭０．０１gを加え、攪拌し、不溶物を除くために溶液をろ過した後、約１７℃で溶液をオクタン酸でｐＨ６．２付近に中和した。接種した後、２−プロパノール３４gを滴下し、保温した。析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、化合物Ａの２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）０．５５gを得た。ＩＲおよびＸＲＤにより、Ｖ形晶と同定された。（水分含量：０．５重量％、化合物Ａ含量：８５．８重量％）【００４２】
実施例７  化合物ＡのＩ形晶の製造
化合物Ａの２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）３．０gに水、２−プロパノール、２−ブタノンの混合溶媒（水：２−プロパノール：２−ブタノン＝４：１：４）１５gを加え、２７℃に昇温し、６０分間攪拌した後、結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、化合物ＡのI形晶２．４gを得た。ＩＲにより、Ｉ形晶と同定された。（水分含量：１．１重量％、２−プロパノール含量：０．０５重量％、２−ブタノン含量：０．１４重量％）【００４３】
実施例８  化合物ＡのI形晶の製造
化合物Ａの２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）０．２３gに、約３０℃において、約７５％ＲＨに調湿した窒素を２時間通気した後、乾燥することで化合物ＡのＩ形晶を得た。ＩＲにより、Ｉ形晶と同定された。（２−プロパノール含量：０．０５重量％）【００４４】
実施例９  化合物Ａの２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）の製造
化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）２．０gに２−プロパノール水（２−プロパノール：水＝１：１）２０gを加え、２８℃において、３０分間攪拌した。結晶を濾取、上記混合溶媒および２−プロパノールで洗浄し、乾燥させて、化合物Ａの２−プロパノール溶媒和結晶（V形晶）１．８gを得た。ＩＲおよびＸＲＤにより、Ｖ形晶と同定された。（水分含量：０．３重量％、２−プロパノール含量：１２．１重量％）【００４５】
実施例１０  化合物ＡのＩＶ形晶の製造
５℃に冷却した１８重量％のオクタン酸ナトリウム水溶液５１gに、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）５．５gを加え、溶解させた。不溶物を除くために溶液をろ過し、そこへ２−プロパノールを２９g加えた後、溶液を１８重量％のメタンスルホン酸水溶液でｐＨ６．５付近に中和した。これに１０℃にて、アセトン１７０gを滴下・保温した後、０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、精製された化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）５．２gを得た。【００４６】
実施例１１  化合物ＡのＩ形晶の製造
化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）４．０gに、２−プロパノールと２−ブタノンの混合溶媒（２−プロパノール：２−ブタノン＝１：４）２０gを加え、４５℃に昇温した後、水５gを滴下・保温した。結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、化合物ＡのＩ形晶３．４５gを得た。ＩＲにより、Ｉ形晶と同定された。（水分含量：１．９重量％、２−プロパノール含量：０．０７重量％、２−ブタノン含量：０．１６重量％、アセトン含量：０．０５重量％未満）【００４７】
試験例
下記の分析試験により、各結晶形の物性値を求め、それらを指標として各結晶形の安定性試験を実施した。
分析試験【００４８】
試験例１．粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ法）
実施例および参考例に代表される方法で得られた各結晶について粉末Ｘ線回折を行った。
試料を微量用シリコン無反射板に充填し、粉末Ｘ線回折装置（RAD-RB RU-200、リガク製）を用い、Ｘ線源：Ｃｕ−Ｋα線、管電圧：５０kV、管電流：１５０mA、スキャンスピード：毎分４°、ステップ幅：０．０２°、回折角：２〜４０°にて測定し、回折パターンを求めた。
得られた回折パターン（ＸＲＤスペクトル）を図１−図６に示す。
図６に示されるように、各試料から得られた粉末Ｘ線回折パターンは異なるものであって、これにより実施例および参考例に代表される方法で得られた結晶は、各々別の結晶形であって、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴的な回折パターンを示すことが認められた。したがって本明細書では、これらの粉末Ｘ線回折パターンから、それぞれをＩ形晶、II形晶、III形、ＩＶ形晶、Ｖ形晶と命名した。
結晶形の特定にあたっては、図１−図６の回折図を基に、各結晶の特徴となる回折ピークを元に判断すればよい。
図１−図６の回折パターンから特定した主要回折ピークおよび特徴的回折ピークを、それぞれ以下に挙げる。なお、以下に記載した回折角２θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により多少の測定誤差を生じることがある。具体的には、測定誤差は±０．２、好ましくは±０．１の範囲内であってもよい。【００４９】
[I形晶]
主要回折ピーク：２θ（°）＝７．５、９．９、１３．０、１４．５、１５．９、１６．４、１９．９、２０．２、２６．６、２６．９、２７．２、２７．７
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝７．５、９．９、１３．０、１４．５、１６．４、２０．２
[II形晶]
主要回折ピーク：２θ（°）＝９．２、１０．１、１４．１、１７．０、１７．８、１８．５、１９．９、２３．２、２４．３、２５．５、２６．４、３２．８
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝９．２、１０．１、１４．１、１７．０、１７．８、１８．５、２３．２【００５０】
[III形晶]
主要回折ピーク：２θ（°）＝５．６、９．５、１１．４、１３．３、１６．２、１８．０、１８．３、１９．８、２３．８
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝９．５、１３．３、１８．０、１９．８、２３．８
[IV形晶]
主要回折ピーク：２θ（°）＝９．１、１１．９、１３．２、１６．９、１８．２、１８．３、１９．７、１９．８、２０．９、２３．６
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝９．１、１１．９、１３．２、１９．８、２０．９
[V形晶]
主要回折ピーク：２θ（°）＝７．９、８．４、１０．８、１５．８、１７．２、１８．７、１９．５、２１．１、２４．８、２６．２、２９．２
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝７．９、８．４、１７．２、１９．５、２６．２ 【００５１】
試験例２．赤外吸収スペクトル（ＩＲスペクトル）
試料を臭化カリウムとよくすり混ぜた後、錠剤を成形し、赤外分光光度計（FT/IR-4200、日本分光製）を用い、測定範囲：４０００〜４００cm-1、積算回数：５０回、分解能：２cm−１にて測定した。
得られたスペクトルを図７〜図１１に示す。図７：Ｉ形晶、図８：II形晶、図９：III形、図１０：ＩＶ形晶、図１１：Ｖ形晶、をそれぞれ示す。【００５２】
試験例３．安定性試験
各試料の下記保存条件下での安定性試験を行った。化合物Ａのアモルファスの結果を表１、Ｉ形晶の結果を表２、II形晶の結果を表３、III形晶の結果を表４、ＩＶ形晶の結果を表５、Ｖ形晶の結果を表６にそれぞれ示す。
評価は、次の条件によるＨＰＬＣ（High Performance Liquid Chromatography）法にて、化合物Ａの面積百分率の変化を測定した。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：SUMIPAX ODS-A212 (オクタデシルシリル基結合シリカゲル、粒径5μm; 6.0mm φ×15cm)
移動相Ａ液：０．００５mol/Lリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）とアセトニトリルを３００：２３（v/v）の割合で混合したもの
移動相Ｂ液：アセトニトリル
試料溶解液：水とアセトニトリルを９０：１０（v/v）の割合で混合したもの
波長：２２０nm
カラム温度：２５℃付近の一定温度
流量：１．０mL/min
注入量：１０μL
グラジェント条件：
2009075323.tif 000003
試料溶液の調製法：化合物Ａ５mg／試料溶解液１０mL【００５３】
表１．化合物Ａのアモルファス・５０℃・密閉系の安定性試験の結果（HPLC面百値）
【表１】
2009075323.tif 000004
【００５４】
表２．Ｉ形晶・５５℃・密閉系の安定性試験の結果（HPLC面百値）
【表２】
2009075323.tif 000005
【００５５】
表３．II形晶・５５℃・密閉系の安定性試験の結果（HPLC面百値）
【表３】
2009075323.tif 000006
【００５６】
表４．III形晶・５５℃・密閉系の安定性試験の結果（HPLC面百値）
【表４】
2009075323.tif 000007
【００５７】
表５．ＩＶ形晶・５５℃・密閉系の安定性試験の結果（HPLC面百値）
【表５】
2009075323.tif 000008
【００５８】
表６．Ｖ形晶・５５℃・密閉系の安定性試験の結果（HPLC面百値）
【表６】
2009075323.tif 000009
【００５９】
上記安定性試験の結果により、II形晶がやや不安定であり、III形晶が不安定であるのに比べて、Ｉ形晶は、通常の保存条件下において、きわめて安定な安定形結晶であることがわかった。さらに、II形晶は高湿度条件下で容易に水和水を得てIII形晶への結晶形転移を徐々に起こし、逆にIII形晶は乾燥条件下（低湿度条件下、減圧条件下など）で容易に水和水を放出してII形晶への結晶形転移を徐々に起こすことがわかった。従って、II形晶もしくはIII形晶の場合は、通常の保存条件下では水和水の吸着および放出により、両方の結晶形の混合物を容易に生じ、純粋な単一の結晶形を保持することは極めて困難である。医薬品原体としては、純粋な結晶形を安定に保持することが好ましく、この理由からもII形晶およびIII形晶は医薬品原体として適しているとは言えない。【００６０】
一方、ＩＶ形晶およびＶ形晶は、上記安定性試験の結果により、通常の保存条件下において安定形結晶であることがわかった。従って、ＩＶ形晶およびＶ形晶は、Ｉ形晶を製造するための中間体としては優れている。しかし、ＩＶ形晶およびＶ形晶はいずれも有機溶媒を結晶溶媒として含むため、医薬品原体として適しているとは言えない。
以上の結果より、医薬品原体としての使用に際しては、Ｉ形晶が好ましいことが判明した。【００６１】
試験例４．  加湿条件化での安定性試験（I形晶）
化合物ＡのＩ形晶の加湿条件化での安定性を確認するため、以下の試験を行った。
実施例２記載の方法と同様にして製造したＩ形晶を５３％ＲＨの雰囲気に一昼夜保管して吸湿させた結晶（吸湿させたI形晶）を用いて、その安定性を調べた。【００６２】
表７．Ｉ形晶・６０℃の安定性試験の結果（HPLC面百値）
【表７】
2009075323.tif 000010
【００６３】
比較試験例１．  加湿条件化での安定性試験（II形晶）
化合物ＡのII形晶の加湿条件化での安定性を確認するため、以下の試験を行った。
参考例２記載の方法と同様にして製造したII形晶を用い、得られたままの結晶、および吸湿させた結晶（42〜44%RHに調湿した窒素を３０分間通気し水分を吸着させたII形晶）を用いて、その安定性を調べた。【００６４】
表８．II形晶・５４℃の安定性試験の結果（HPLC面百値）
【表８】
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【００６５】
上記の結果より、II形晶は通常取り扱う湿度下で容易に吸湿して安定性が大きく低下すること、これに対してＩ形晶は通常取り扱う湿度下では吸湿は少なく、安定性も極めて良好であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明により、医薬品原体として望ましい特性を有する、化合物Ａの安定形結晶、および化合物Ａの安定形結晶を含有する医薬用組成物を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2009075323.tif 000019
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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