(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規レニン阻害薬、及び薬剤組成物の調製における活性成分としてのその使用に関する。本発明は、前記化合物の調製方法を含めた、関連する態様にも関する。この新規レニン阻害薬は、心血管イベント及び腎不全の治療に使用される。2009502751.tif 000159
2009502751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩、又はその光学異性体
【化１】
2009502751.tif 000158
（式中、
ｍは１又は２であり、
ｎは、ｎが存在する各場合において、独立に０、１又は２であり、
ｐは、ｐが存在する各場合において、独立に０、１又は２であり、
Ｘ及びＸ１は、ＣＨ２、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐからなる群から各々独立に選択され、ただし、ＸとＸ１の両方が各々独立にＯ又はＳ（Ｏ）ｐであるときにはｍは２であり、
Ｙは、Ｎ（Ｒａ）、ＣＨ（Ｒａ）、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ３及びＲａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から各々独立に選択され、アルキル及びアルケニル基は、非置換であり、又は
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ＣＦ３、
４）  ＣＯＯＨ、
５）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
６）  Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、
７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、
８）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、
９）  ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、
１０）  Ｎ（Ｒｃ）２、
１１）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、
１２）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、
１３）  ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｄ、
１４）  ＮＨ（ＮＲｃ）ＮＨＲｃ、
１５）  テトラゾリル、及び
１６）  −（ＣＨ２）１−２Ｒｅ
から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、アルキル及びアルケニル基は、非置換であり、又は
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ＣＦ３、
４）  ＣＯＯＨ、
５）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
６）  Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、
７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、
８）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、
９）  ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、
１０）  Ｎ（Ｒｃ）２、
１１）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、
１２）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、
１３）  ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｄ、
１４）  ＮＨ（ＮＲｃ）ＮＨＲｃ、及び
１５）  テトラゾリル
から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
又は、Ｒ４は、Ｒ５と一緒に、非置換又は＝Ｏ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基で一置換若しくは二置換された５若しくは６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素及び−Ｃ（ＮＨ（ＮＨ２）からなる群から選択され、又はＲ４と一緒に、非置換又は＝Ｏ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基で一置換若しくは二置換された５若しくは６員の複素環を形成し、
Ｒ２及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は、非置換であり、又は
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ＣＦ３、
４）  ＣＯＯＨ、及び
５）  Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、及び
６）  テトラゾリル
からなる群から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
Ｒｅは、１又は２個の窒素原子を有する、５又は６員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ１は、非置換若しくは置換アリール環であり、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５若しくは６員の非置換若しくは置換ヘテロアリール環であって、置換アリール環及び置換ヘテロアリール環は、
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ハロゲン、
４）  Ｎ３、
５）  ＮＯ２、
６）  ＣＯＯＨ、
７）  ＯＣＦ２Ｈ、
８）  ＣＦ３、
９）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
１３）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され、
置換基（９）−（１３）は、非置換であり、又は
ａ）  ＯＨ、
ｂ）  ＣＯＯＨ、
ｃ）  ＣＮ、
ｄ）  ＣＦ３、
ｅ）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｆ）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
Ａｒ２は、Ａｒ１及び９又は１０員の縮合二環式アリール又はヘテロアリール環からなる群から独立に選択され、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、縮合二環式アリール及びヘテロアリールは、各々非置換であり、又は
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ハロゲン、
４）  Ｎ３、
５）  ＮＯ２、
６）  ＣＯＯＨ、
７）  ＯＣＦ２Ｈ、
８）  ＣＦ３、
９）  非置換又はＡｒ３で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
１０）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１２）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１３）  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）  −Ｏ（ＣＨ２）１−２Ａｒ３、
１６）  −Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｄ、
１７）  −ＯＣ（Ｏ）Ｄ、
１８）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び
１９）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（ＯＨ）Ｒｄ
からなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
置換基（１０）−（１４）は、非置換であり、又は
ａ）  ＯＨ、
ｂ）  ＣＯＯＲｄ、
ｃ）  ＣＮ、
ｄ）  ＣＦ３、
ｅ）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｆ）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）  テトラゾリル
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
ｉ）  −ＣＯＯＮａ、
ｊ）  −ＮＲｄＲｄ、及び
ｋ）  −ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ
からなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
Ａｒ３は、非置換若しくは置換アリール環であり、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５若しくは６員の非置換若しくは置換ヘテロアリール環であって、置換アリール環及び置換ヘテロアリール環は、
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ＯＣＦ２Ｈ、
４）  ＣＦ３、
５）  Ｃ１−Ｃ３アルキル、
６）  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び
７）  −ＳＯ２Ｒｄ
からなる群から独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され、
Ｄは、１又は２個の窒素原子と０又は１個の酸素原子とを有する５又は６員の飽和複素環であって、環は、非置換であり得、又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得る。）。
【請求項２】
ＹがＣＨ（Ｒａ）であり、及びＲ１がＨである、請求項１の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
ＹがＣＨ（Ｒａ）であり、Ｒ１がＨであり、及びｎが１である、請求項２の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
ＹがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ２Ａｒ３）であり、及びＲ２がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルケニルである、請求項３の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルケニルである、請求項１の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項５の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
以下からなる群から選択される、請求項１の化合物、又は薬剤として許容されるその塩：
Ｎ−｛３−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イルメチル）−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−キノリン−４−イルメチル−プロピオンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−ベンジル］−プロピオンアミド、
５−（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル、
６−（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−ヘキサン酸、
６−（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオンアミド、
２−［（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸、
２−［（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−プロピオンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エチル］−ベンジル｝−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−プロピオンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオンアミド、
３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２−メチルアミノメチル−プロピオンアミド、
２−（ベンジルアミノ−メチル）−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−プロピオンアミド、
２−アミノメチル−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオンアミド、
メチル（２Ｒ）−２−｛２−［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−３−メチルブタノアート、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパンアミド、
メチル（２Ｓ）−２−｛２−［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−３−メチルブタノアート、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−｛［２−（２−ナフチル）エチル］アミノ｝プロパンアミド、
２−（アミノメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−４−ピリジン−２−イルブタンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ブタンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［６−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−８−イル］メチル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２，３−ジクロロ−５−［３−メトキシプロピル）ベンジル｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２，３−ジクロロ−５−［３−メトキシプロピル）ベンジル｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（シアノメチル）キノリン−８−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［２−（３−メトキシプロピル）キノリン−４−イル］メチル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−シアノエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−２−メチルベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−シアノメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［５−（３−メトキシエチル）−２−メチルベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）キノリン−８−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド、
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−（シクロプロピル）メチル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド、
Ｎ−アリル−３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−エチルプロパンアミド、
３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
２−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［３−（３−シアノプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルチオ）プロポキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルスルホニル）プロポキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（１−オキシドピリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（１−オキシドピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−モルホリン−４−イルメトキシ）ベンジル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）プロパンアミド、
エチル２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート、
ナトリウム２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート、
エチル２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート、
ナトリウム２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート、
エチル２−［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパノアート、
ナトリウム２−［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパノアート、
３−アミノ−Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［３，５−ビス（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［２−メトキシ−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［２−ヒドロキシ−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−｛［２，６−ビス（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルチオ）プロポキシ］ピリジン−４−イル｝メチル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリジン−４−イル｝メチル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−オキシドピリジン−４−イル｝メチル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［２−（３−メトキシプロピル）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド、
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニルエチルカルバマート、
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート、
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバマート、
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニル（２−ヒドロキシプロピル）カルバマート、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］プロパンアミド、
エチル３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）アセタート、
エチル３−（３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）プロパノアート、
エチル５−（３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）ペンタノアート、
ナトリウム３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）アセタート、
ナトリウム５−（３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）ペンタノアート、
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ベンジル］プロパンアミド、
２−｛４−［２−（４−アリル−２，６−ジクロロフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロパンアミド、及び
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］エトキシ｝ベンジル｝プロパンアミド。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の有効量及び薬剤として許容される担体を含む、薬剤組成物。
【請求項９】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症（腎症、脈管障害及び神経障害など）、緑内障、眼圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓の手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症、並びにレニン−アンジオテンシン系に関係することが知られている他の疾患に関係する疾患の治療又は予防用医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物、又は請求項８に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の薬剤的に活性な量を患者に投与することを含む、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症（腎症、脈管障害及び神経障害など）、緑内障、眼圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓の手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症、並びにレニン−アンジオテンシン系に関係することが知られている他の疾患に関係する疾患を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規レニン阻害薬に関する。本発明は、化合物の調製方法、１種類以上の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物、並びに特に心血管イベント及び腎不全におけるレニン阻害薬としてのその使用を含めた、関係する態様にも関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）において、生物活性アンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）は、２段階の機序によって産生される。極めて特異的な酵素であるレニンは、アンジオテンシノーゲンを切断してアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）とし、次いで、Ａｎｇ  Ｉは、レニンよりは特異的でないアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってＡｎｇ  ＩＩに更に処理される。Ａｎｇ  ＩＩは、少なくとも２種類の受容体サブタイプＡＴ１及びＡＴ２に作用することが知られている。ＡＴ１は、Ａｎｇ  ＩＩの公知の機能の大部分を伝達すると考えられるが、ＡＴ２の役割はいまだ不明である。
【０００３】
ＲＡＳの調節は、循環器疾患治療における主要な進歩である。ＡＣＥ阻害薬及びＡＴ１遮断薬は、高血圧治療に承認された（Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ，  ”Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ”，  ｉｎ  Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．，  Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（ｅｄｓ）：  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，  １９８６，  ４８９−５１９；  Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  １９９２，  ５，  ２４７Ｓ）。また、ＡＣＥ阻害薬は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  １９９４，  ４５，  ４０３；  Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  １９９４，  ４５，  Ｓ１５６））に使用され、うっ血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  １９９４，  ２８，  １５９；  Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ，  １９８８，  ８４（Ｓｕｐｐｌ．  ３Ａ），  ８３）及び心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  １９９２，  ３２７，  ６６９）の予防に使用される。
【０００４】
レニン阻害薬を開発する原理は、レニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｄｒｕｇｓ，  １９９５，  ９，  ６４５）。レニンに対して知られている唯一の基質はアンジオテンシノーゲンであり、これは（生理条件下で）レニンによってのみ処理され得る。これに対し、ＡＣＥは、Ａｎｇ  Ｉに加えてブラジキニンも切断し得るものであり、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替（ｂｙ−ｐａｓｓ）し得る（Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  １９９３，  １１，  １１５５）。したがって、患者において、ＡＣＥを阻害すると、ブラジキニンが蓄積し、咳（５−２０％）及び生命にかかわるおそれがある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）を引き起こす（Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９２，  １１７，  ２３４）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害薬によって阻害されない。したがって、ＡＣＥ阻害薬による治療を受けた患者においては、Ａｎｇ  ＩＩが依然として形成され得る。一方、（例えば、ロサルタンによって）ＡＴ１受容体を遮断すると、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度がかなり増加したＡｎｇ  ＩＩに、他のＡＴ受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）が過度に曝露されることになる。要約すると、レニン阻害薬は、ＲＡＳの遮断及び安全性の面での効力に関して、ＡＣＥ阻害薬及びＡＴ１遮断薬とは異なる薬剤プロファイルを示すと予想される。
【０００５】
レニン阻害薬を用いた臨床経験は限られている（Ａｚｉｚｉ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  １９９４，  １２，  ４１９；  Ｎｅｕｔｅｌ  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｈｅａｒｔ，  １９９１，  １２２，  １０９４）。これは、レニン阻害薬のペプチド模倣性のために経口活性が不十分なためである（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｄｒｕｇｓ，  １９９５，  ９，  ６４５）。この問題に加えて製品の価格が高いために、幾つかの化合物の臨床開発は停止している。４個のキラル中心を含む唯一の化合物が臨床試験に入っている（Ｒａｈｕｅｌ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０００，  ７，  ４９３；  Ｍｅａｌｙ  Ｎ．Ｅ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，  ２００１，  ２６，  １１３９）。したがって、良好な経口生物学的利用能を有し、作用持続時間の長いレニン阻害薬が必要である。最近、高いインビトロ活性を示す、最初の非ペプチドレニン阻害薬が記述された（Ｏｅｆｎｅｒ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．，  １９９９，  ６，  １２７；国際公開第９７／０９３１１号；  Ｍａｅｒｋｉ  Ｈ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，  ２００１，  ５６，  ２１）。しかし、これらの化合物の開発状況は不明である。
【０００６】
本発明は、非ペプチド性低分子量レニン阻害薬の特定に関する。組織のレニン−キマーゼ系を活性化して、腎臓、心臓及び血管の再構築などの局所的機能、アテローム性動脈硬化症、及び恐らくは再狭窄を病態生理学的に変えることができる、血圧調節を越えた適応症に活性である、作用持続時間の長い経口活性レニン阻害薬を記述する。したがって、本発明は、これらの非ペプチドレニン阻害薬を記述する。
【０００７】
本発明で記述する化合物は、レニン阻害薬の新規構造クラスである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ある種の化合物、及びレニン系に関連することが知られている症状の治療を含めて、レニン酵素の阻害におけるその使用を対象とする。本発明は、式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその塩、又はその光学異性体を含む。
【０００９】
【化２】
2009502751.tif 000003
式中、
ｍは１又は２であり、
ｎは、ｎが存在する各場合において、独立に０、１又は２であり、
ｐは、ｐが存在する各場合において、独立に０、１又は２であり、
Ｘ及びＸ１は、ＣＨ２、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐからなる群から各々独立に選択され、ただし、ＸとＸ１の両方が各々独立にＯ又はＳ（Ｏ）ｐであるときにはｍは２であり、
Ｙは、Ｎ（Ｒａ）、ＣＨ（Ｒａ）、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ３及びＲａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から各々独立に選択され、アルキル及びアルケニル基は、非置換であり、又は
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ＣＦ３、
４）  ＣＯＯＨ、
５）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
６）  Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、
７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、
８）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、
９）  ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、
１０）  Ｎ（Ｒｃ）２、
１１）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、
１２）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、
１３）  ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｄ、
１４）  ＮＨ（ＮＲｃ）ＮＨＲｃ、
１５）  テトラゾリル、及び
１６）  −（ＣＨ２）１−２Ｒｅ
から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、アルキル及びアルケニル基は、非置換であり、又は
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ＣＦ３、
４）  ＣＯＯＨ、
５）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
６）  Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、
７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、
８）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、
９）  ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、
１０）  Ｎ（Ｒｃ）２、
１１）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、
１２）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、
１３）  ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｄ、
１４）  ＮＨ（ＮＲｃ）ＮＨＲｃ、及び
１５）  テトラゾリル
から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
又は、Ｒ４は、Ｒ５と一緒に、非置換の５若しくは６員の複素環を形成し、又は＝Ｏ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基で一置換若しくは二置換された５若しくは６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素及び−Ｃ（ＮＨ（ＮＨ２）からなる群から選択され、又はＲ４と一緒に、非置換の５若しくは６員の複素環を形成し、又はＲ４と一緒に、＝Ｏ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基で一置換若しくは二置換された５若しくは６員の複素環を形成し、
Ｒ２及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は、非置換であり、又は
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ＣＦ３、
４）  ＣＯＯＨ、及び
５）  Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、及び
６）  テトラゾリル
からなる群から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
Ｒｅは、１又は２個の窒素原子を有する、５又は６員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ１は、非置換若しくは置換アリール環であり、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５若しくは６員の非置換若しくは置換ヘテロアリール環であって、置換アリール環及び置換ヘテロアリール環は、
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ハロゲン、
４）  Ｎ３、
５）  ＮＯ２、
６）  ＣＯＯＨ、
７）  ＯＣＦ２Ｈ、
８）  ＣＦ３、
９）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
１３）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され、
置換基（９）−（１３）は、非置換であり、又は
ａ）  ＯＨ、
ｂ）  ＣＯＯＨ、
ｃ）  ＣＮ、
ｄ）  ＣＦ３、
ｅ）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｆ）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
Ａｒ２は、Ａｒ１及び９又は１０員の縮合二環式アリール又はヘテロアリール環からなる群から独立に選択され、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、縮合二環式アリール及びヘテロアリールは、各々非置換であり、又は
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ハロゲン、
４）  Ｎ３、
５）  ＮＯ２、
６）  ＣＯＯＨ、
７）  ＯＣＦ２Ｈ、
８）  ＣＦ３、
９）  非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＡｒ３で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
１０）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１２）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１３）  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）  −Ｏ（ＣＨ２）１−２Ａｒ３、
１６）  −Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｄ、
１７）  −ＯＣ（Ｏ）Ｄ、
１８）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び
１９）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（ＯＨ）Ｒｄ
からなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
置換基（１０）−（１４）は、非置換であり、又は
ａ）  ＯＨ、
ｂ）  ＣＯＯＲｄ、
ｃ）  ＣＮ、
ｄ）  ＣＦ３、
ｅ）  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｆ）  Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）  テトラゾリル
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
ｉ）  −ＣＯＯＮａ、
ｊ）  −ＮＲｄＲｄ、及び
ｋ）  −ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ
からなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
Ａｒ３は、非置換若しくは置換アリール環であり、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５若しくは６員の非置換若しくは置換ヘテロアリール環であって、置換アリール環及び置換ヘテロアリール環は、
１）  ＯＨ、
２）  ＣＮ、
３）  ＯＣＦ２Ｈ、
４）  ＣＦ３、
５）  Ｃ１−Ｃ３アルキル、
６）  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び
７）  −ＳＯ２Ｒｄ
からなる群から独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され、
Ｄは、１又は２個の窒素原子と０又は１個の酸素原子とを有する５又は６員の飽和複素環であって、環は、非置換であり得、又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得る。
【００１０】
（発明の詳細）
上記式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその塩は、レニン阻害薬である。本化合物は、レニンを阻害して、高血圧などの症状を治療するのに有用である。
【００１１】
本発明の一実施形態は、ＹがＣＨ（Ｒａ）（式中、Ｒａは、最初に定義したとおりである。）である、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関する。この下位形態（ｓｕｂｓｅｔ）では、他の変数はすべて最初に定義したとおりである。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関係する。この下位形態では、他の変数はすべて最初に定義したとおりである。この実施形態の別の下位形態では、ＹはＣＨ（Ｒａ）（式中、Ｒａは、最初に定義したとおりである。）であり、他の変数はすべて最初に定義したとおりである。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、ｎが１である、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関係する。この下位形態では、他の変数はすべて最初に定義したとおりである。この実施形態の別の下位形態では、ＹはＣＨ（Ｒａ）（式中、Ｒａは、最初に定義したとおりである。）であり、他の変数はすべて最初に定義したとおりである。この実施形態の別の下位形態では、ＹはＣＨ（Ｒａ）（式中、Ｒａは、最初に定義したとおりである。）であり、Ｒ１はＨであり、他の変数はすべて最初に定義したとおりである。この実施形態の別の下位形態では、Ｒ１はＨであり、ＹはＣＨ２又は−ＣＨ（ＣＨ２Ａｒ３）であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルケニルであり、他の変数はすべて最初に定義したとおりである。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関係する。この下位形態では、他の変数はすべて最初に定義したとおりである。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関係する。この下位形態では、他の変数はすべて最初に定義したとおりである。
【００１６】
式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその塩の具体例としては、以下の名称を有する上記構造の化合物を含む。
【００１７】
（ｉ）Ｎ−｛３−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオンアミド、
（ｉｉ）２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イルメチル）−プロピオンアミド、
（ｉｉｉ）２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−キノリン−４−イルメチル−プロピオンアミド、
（ｉｖ）３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−プロピオンアミド、
（ｖ）２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−ベンジル］−プロピオンアミド、
（ｖｉ）５−（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル、
（ｖｉｉ）６−（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−ヘキサン酸、
（ｖｉｉｉ）６−（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル、
（ｉｘ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−プロピオンアミド、
（ｘ）２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−プロピオンアミド、
（ｘｉ）２−アミノメチル−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオンアミド、
（ｘｉｉ）２−［（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸、
（ｘｉｉｉ）２−［（２−［シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
（ｘｉｖ）２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−プロピオンアミド、
（ｘｖ）２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−プロピオンアミド、
（ｘｖｉ）３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エチル］−ベンジル｝−プロピオンアミド、
（ｘｖｉｉ）２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−プロピオンアミド、
（ｘｖｉｉｉ）３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロピオンアミド、
（ｉｘｘ）２−アミノメチル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオンアミド、
（ｘｘ）３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２−メチルアミノメチル−プロピオンアミド、
（ｘｘｉ）２−（ベンジルアミノ−メチル）−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−プロピオンアミド、
（ｘｘｉｉ）２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−プロピオンアミド、及び
（ｘｘｉｉｉ）２−アミノメチル−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオンアミド。
【００１８】
本発明は、薬剤として許容される担体と、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその結晶形若しくは水和物とを含む、薬剤も包含する。好ましい実施形態は、第２の剤を更に含む、式Ｉの化合物の薬剤組成物である。
【００１９】
本発明の化合物は、キラル中心、例えば、（２種類の立体異性体（Ｒ）及び（Ｓ）を規定する）１個のキラル中心、又は（最高４種類の立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）を規定する）２個のキラル中心を有し得る。本発明は、光学異性体の全部、及びその混合物を含む。特に示さない限り、一種類の異性体についての表記は、可能な異性体のいずれにも適用される。異性体組成を指定しないときには常に、可能な全異性体が含まれる。
【００２０】
式Ｉの化合物の互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成し得る。ケト形とエノール形のどちらも本発明の範囲に含まれる。
【００２１】
また、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型としてもＥ型としても存在し得るものであり、本化合物の全異性体が本発明に含まれる。
【００２２】
略語リスト：
ＡＢＴＳ      ２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３
Ａｃ          アセチル
ＡＤＤＰ      １，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン
ＡＩＢＮ      ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ｂｏｃ        ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＤＩＢＡＬ    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ        Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ        酵素免疫測定法
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＬＡＨ        水素化アルミニウムリチウム
ＰＢＳ        リン酸緩衝食塩水
ＴＢＡＦ      フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＢＳＯ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
【００２３】
本発明の方法の実施形態は、対象に投与する式Ｉの化合物が、化合物の上記実施形態、クラス及び下位形態に定義されたとおりである、実施形態を含む。
【００２４】
特段の記載がある場合を除いて、本明細書では、「アルキル」とは、分枝鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとし、指定数の炭素原子を有する、全異性体を含めた、環式基シクロアルキルを含むものとする。「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。アルキル基に対して一般に使用される略語を、本明細書を通して使用する。例えば、メチルは「Ｍｅ」又はＣＨ３と表すことができ、エチルは「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３と表すことができ、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表すことができる。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、指定数の炭素原子を有する、全異性体を含めた、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全部、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを意味する。「アルキレン」という用語は、指定数の炭素と、２個の末端鎖結合（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）とを有する、全異性体を含めた、分枝鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。説明のために、「非置換Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した、示した数の炭素原子の線状又は分枝アルキル基を表す。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、二重結合によって連結された少なくとも２個の炭素原子を含む、分枝鎖と直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルケンのエチレンは、例えば、「ＣＨ２ＣＨ２」又は「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」と表される。例えば、「Ｃ２−５アルケニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、２個から５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体の全部、並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」などの類似の用語も類似の意味を有する。
【００２６】
単に「非置換」又は単に「置換」と特に示さない限り、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルコキシ及びアルケニル基は、非置換であり、又は各炭素原子上の１から３個の置換基で、すなわち、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、テトラゾリル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【００２７】
「−Ｃ０−６アルキル−」などの表現に使用される「Ｃ０」という用語は、直接の共有結合を意味する。同様に、基中のある数の原子の存在を規定する整数が０であるときには、それに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えば、構造
【００２８】
【化３】
2009502751.tif 000004
（式中、ｓは、０、１又は２の整数である。）
において、ｓが０であるときには、該構造は、
【００２９】
【化４】
2009502751.tif 000005
である。
【００３０】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３から８個の炭素原子を有するアルカン環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語も類似の意味を有する。
【００３１】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（或いは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）とも呼ばれる。）を指す。
【００３２】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（或いは、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」又は「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」と呼ばれることもある。）という用語は、１個以上のハロゲン置換基を有する上記Ｃ１からＣ６線状又は分枝アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語も類似の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど。）などが挙げられる。
【００３３】
本明細書では、別段の記載がない限り、「炭素環」（及び「炭素環式」、「カルボシクリル」などのその変形）という用語は、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式、飽和若しくは不飽和環、又は（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和若しくは不飽和環構造を指す。（ｉｉ）の各環は、他方の環とは独立しており、又は縮合しており、各環は、飽和又は不飽和である。炭素環は、分子の残部の任意の炭素原子と結合して、安定な化合物を生成し得る。縮合二環式炭素環は、炭素環の一サブセットである。すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各環が飽和又は不飽和であり、２個の隣接炭素原子が環構造中の環の各々によって共有されている、Ｃ７からＣ１０二環式環構造を指す。一方の環が飽和であり、他方の環も飽和である、縮合二環式炭素環は、飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり、他方の環が飽和である、縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり、他方の環が不飽和である、縮合二環式炭素環は、不飽和環構造である。飽和炭素環は、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも称する。特に断らない限り、炭素環は、非置換であり、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２若しくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の一サブセットは、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和又は不飽和であり、安定な化合物を生成する任意の炭素原子を介して結合している、二環式炭素環である。このサブセットの代表例としては、以下のものが挙げられる。
【００３４】
【化５】
2009502751.tif 000006
【００３５】
「アリール」という用語は、芳香族単環及び多環炭素環構造を指す。多環構造中の個々の炭素環は、縮合しており、又は単結合によって結合している。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニレニルなどが挙げられる。
【００３６】
「複素環」（及び「複素環式」、「ヘテロシクリル」などのその変形）という用語は、概して、（ｉ）安定な４から８員の飽和若しくは不飽和単環式環、又は（ｉｉ）安定な７から１２員の二環式環構造を指す。ここで、（ｉｉ）の各環は、それ以外の環とは独立しており、又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。単環式環又は二環式環構造は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１から６個のヘテロ原子、又は１から４個のヘテロ原子）と残りの炭素原子とを含む（単環式環は、一般に、少なくとも１個の炭素原子を含み、環構造は、一般に、少なくとも２個の炭素原子を含む。）。窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意の１個以上は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の１個以上は第四級であってもよい。別段の記載がない限り、複素環は、結合によって安定な構造が生成されることを前提に、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し得る。別段の記載がない限り、複素環が置換基を有するときには、該置換基は、安定な化学構造が生成されることを前提に、ヘテロ原子でも炭素原子でも環中の任意の原子と結合し得ることを理解されたい。
【００３７】
単に「非置換」又は単に「置換」と特に示さない限り、シクロアルキル、アリール及び複素環基は、非置換であり、又は置換されている。本明細書では、「置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」、「置換アリール」及び「置換複素環」という用語は、化合物の残部との結合点に加えて、１から３個の置換基を含む環式基を含むものとする。置換基は、これらだけに限定されないが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択されることが好ましい。
【００３８】
飽和複素環式化合物は、複素環の一サブセットを形成する。すなわち、「飽和複素環式」という用語は、一般に、（単環式でも、多環式でも）環構造全体が飽和である上記複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる、４から８員の飽和単環式環、又は安定な７から１２員の二環式環構造を指す。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００３９】
複素環式芳香族は、複素環の別のサブセットを形成する。すなわち、「複素環式芳香族」（又は「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、（単環式でも、多環式でも）環構造全体が芳香族環構造である上記複素環を指す。「芳香族複素環」という用語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる、５若しくは６員の単環式芳香環、又は７から１２員の二環式環を指す。少なくとも１個の窒素原子を含む置換ヘテロアリール環（例えば、ピリジン）の場合には、かかる置換は、Ｎ酸化物を形成する置換であり得る。芳香族複素環の代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００４０】
二環式複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００４１】
【化６】
2009502751.tif 000007
イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち、
【００４２】
【化７】
2009502751.tif 000008
及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００４３】
【化８】
2009502751.tif 000009
が挙げられる。
【００４４】
本明細書のある状況においては、
【００４５】
【化９】
2009502751.tif 000010
は、２個の隣接炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルとも称される。
【００４６】
特段の記載がない限り、「不飽和」環は、部分又は完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」とは、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを指す。
【００４７】
特段の記載がない限り、本明細書に引用する範囲はすべて込みの値（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記述された複素環は、複素環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。
【００４８】
任意の変数が、本発明の化合物を描写し、記述する、任意の構成要素中に、又は任意の式中に、１回を超えて出現するときには、各出現に対するその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
【００４９】
（例えば、「１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール．．．」のように）「置換」という用語は、指定の置換基による一置換及び多置換を、かかる単一及び（同じ部位における多置換を含めて）複数の置換が化学的に許容される程度に含む。本明細書では「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した、化学量論的又は非化学量論的な量の水を更に含む、本発明の化合物、又はその塩を意味する。
【００５０】
本明細書では「包接化合物」という用語は、その中に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を有する空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態の、本発明の化合物、又はその塩を意味する。
【００５１】
ピリジルＮ酸化物成分を有する本発明の化合物においては、ピリジルＮ酸化物部分は、
【００５２】
【化１０】
2009502751.tif 000011
などの従来の表現を用いて構造的に描写される。これらは、同じ意味を有する。
【００５３】
用語が繰り返された可変の定義を含む用語、例えば、（ＣＲｉＲｊ）ｒ（式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは定義済みの変数であり、Ｒｊも定義済みの変数である。）では、Ｒｉの値はその出現ごとに異なり得、Ｒｊの値もその出現ごとに異なり得る。例えば、Ｒｉ及びＲｊが、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から独立に選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００５４】
【化１１】
2009502751.tif 000012
であり得る。
【００５５】
薬剤として許容される塩としては、金属（無機）塩と有機塩の両方が挙げられ、その一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｇ．１４１８（１９８５）にある。適切な塩の形が、物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性（ｈｙｄｒｏ−ｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）並びに溶解性に基づいて選択されることは当業者に周知である。当業者には理解されるように、薬剤として許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などの無機酸の塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはパルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩などの有機酸の塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。同様に、薬剤として許容される陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、アンモニウム（特に、第二級アミンとのアンモニウム塩）などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記理由のため、本発明の好ましい塩としては、カリウム、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム塩などが挙げられる。式Ｉの化合物の結晶形、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
式Ｉの化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントに有毒でも、有害でもない）塩を指す。適切な塩としては、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などの薬剤として許容される酸の溶液と混合して形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明の化合物のうち幾つかは酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨ又はフェノール基）を有する。その場合には、薬剤として許容されるその適切な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）が挙げられ、第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成された塩などが挙げられる。また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬剤として許容されるエステルを使用して、化合物の溶解性又は加水分解性を改変することができる。
【００５７】
本発明は、上記化合物をヒト又は動物に投与することを含む、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、収縮期高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症（腎症、脈管障害及び神経障害など）、緑内障、眼圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓の手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症、並びにレニン−アンジオテンシン系に関係することが知られている他の疾患に関係する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００５８】
別の実施形態においては、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症（腎症、脈管障害及び神経障害など）及び神経障害に関係する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００５９】
別の実施形態においては、本発明は、上記疾患を治療する方法と同様に、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００６０】
本発明は、上記疾患の治療及び／又は予防用医薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物、又は上記薬剤組成物は、ＡＣＥ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、エンドセリン受容体拮抗物質、血管拡張剤、カルシウム拮抗物質、カリウム活性化物質、利尿薬、交感神経抑制薬、ベータ−アドレナリン拮抗物質、アルファ−アドレナリン拮抗物質を含む、他の薬理活性物質と組み合わせても有用であり、又は上記疾患の予防若しくは治療に有益な他の薬物と組み合わせても有用である。
【００６２】
式Ｉの化合物に関する「投与」という用語、及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療又は予防を必要とする個体に化合物、又は化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種類以上の他の活性薬剤（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、ＡＣＥ阻害薬、血圧を降下させることが知られている他の活性薬剤などの薬剤）と組み合わせるときには、「投与」及びその変形は、化合物又はプロドラッグと他の薬剤とを同時に、又は異なる時間に、与えることを含むと各々理解される。組合せ薬剤を同時投与するときには、単一の組成物として一緒に投与することができ、又は別々に投与することができる。
【００６３】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００６４】
「薬剤として許容される」とは、薬剤組成物の各成分が、互いに親和性でなければならず、そのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００６５】
本明細書では「対象」という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくはほ乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００６６】
本明細書では「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施形態においては、有効量は、治療する疾患又は症状の症候を軽減する「治療有効量」である。別の実施形態においては、有効量は、防止する疾患又は症状の症候を予防する「予防有効量」である。この用語は、本明細書では、レニンを阻害し、それによって、求める応答を誘発させるのに十分な活性化合物量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与するときには、活性成分量という表記は、化合物の遊離型（すなわち、非塩型）に対するものである。
【００６７】
好ましい実施形態においては、この量は１ｍｇから１０００ｍｇ／日である。特に好ましい実施形態においては、この量は１ｍｇから５００ｍｇ／日である。更に好ましい実施形態においては、この量は１ｍｇから２００ｍｇ／日である。
【００６８】
本発明の（すなわち、レニンを阻害する）方法においては、塩の形でもよい、式Ｉの化合物を、活性薬剤を薬剤作用部位と接触させる任意の手段によって、投与することができる。本発明の化合物は、個々の治療薬として、又は治療薬の組合せとして、薬剤に関連して使用可能な任意の従来手段によって投与することができる。本発明の化合物は、単独投与可能であるが、典型的には、選択した投与経路及び標準の製薬実務に基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量と薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルとを含む薬剤組成物の単位投与量の形で、例えば、経口、（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含めて）非経口投与することができ、吸入噴霧、又は直腸投与することができる。経口投与に適切な液体製剤（例えば、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当分野で公知の技術によって調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の媒体のいずれかを使用することができる。経口投与に適切な固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤）は、当分野で公知の技術によって調製することができ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当分野で公知の技術によって調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を使用し、溶解助剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｉｄ）などの他の成分を使用してもよい。注射液は、当分野で公知の方法によって調製することができ、担体は、食塩水、グルコース溶液、又は食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する薬剤組成物の調製に使用するのに適切な方法、及び前記組成物に使用するのに適切な成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０に更に記載されている。
【００６９】
生物活性を実証するアッセイ
ヒト組み換えレニンの阻害
酵素インビトロアッセイを３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイ緩衝剤は、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）からなった。反応混合物は、酵素混合物４７．５μＬ／ウェル及びレニン阻害薬のＤＭＳＯ溶液２．５μＬで構成された。酵素混合物を前もって４℃で混合した。酵素混合物は、以下の成分からなる。
【００７０】
・  ヒト組み換えレニン（４０ｐＭ）
・  合成ヒトアンジオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・  硫酸ヒドロキシキノリン（１ｍＭ）
次いで、混合物を３７℃で３時間インキュベートした。反応プレートを氷水上に置いて、酵素反応を停止させた。
【００７１】
酵素活性及びその阻害を求めるために、蓄積したＡｎｇ  Ｉを酵素免疫測定法（ＥＩＡ）によって３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で検出した。反応混合物５μＬ又は標準を、Ａｎｇ  Ｉとウシ血清アルブミンの共有結合性複合体（Ａｎｇ  Ｉ−ＢＳＡ）をあらかじめ塗布した免疫プレートに移した。０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含む上記Ａｎｇ  Ｉ抗体のアッセイ緩衝剤溶液７５μＬを添加し、プレートを４℃で終夜インキュベートした。
【００７２】
最終濃度０．０２ＮのＨＣｌで酵素反応を停止させることによって、代替プロトコルを使用することもできた。反応混合物５μＬ又は標準を免疫プレートに移し、０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含む上記Ａｎｇ  Ｉ抗体のアッセイ緩衝剤７５μＬを添加し、プレートを室温で４時間インキュベートした。
【００７３】
プレートを、０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むＰＢＳで３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ  ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質のＡＢＴＳ（（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を添加し、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーによって４０５ｎｍで評価した。阻害率を各濃度ポイントについて計算し、酵素活性を５０％だけ阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。全試験化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であった。
【００７４】
ヒトの血しょうにおけるレニンの阻害
酵素インビトロアッセイを３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイ緩衝剤は、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）からなった。反応混合物は、ヒト血しょう、酵素、Ａｎｇ  Ｉ抗体混合物８０μＬ／ウェルとレニン阻害薬のＤＭＳＯ溶液５μＬで構成された。ヒト血しょう混合物を前もって４℃で混合した。ヒト血しょう混合物は、
・  １０名の正常ドナーから得られたヒト血しょう
・  ヒト組み換えレニン（３ｐＭ）
・  Ａｎｇ  Ｉ抗体
からなった。次いで、混合物を３７℃で２時間インキュベートした。
【００７５】
酵素活性及びその阻害を求めるために、蓄積したＡｎｇ  Ｉを酵素免疫測定法（ＥＩＡ）によって３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で検出した。反応混合物１０μＬ又は標準を、Ａｎｇ  Ｉとウシ血清アルブミンの共有結合性複合体（Ａｎｇ  Ｉ−ＢＳＡ）をあらかじめ塗布した免疫プレートに移した。アッセイ緩衝剤７０μＬを添加し、プレートを４℃で終夜インキュベートした。プレートを、０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むＰＢＳで３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ  ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質のＡＢＴＳ（（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を添加し、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーによって４０５ｎｍで評価した。阻害率を各濃度ポイントについて計算し、酵素活性を５０％だけ阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。全試験化合物のＩＣ５０値は１０μＭ未満であった。
【００７６】
インビボ動物モデル  −  雌性二重トランスジェニックラットをＲＣＣ  Ｌｔｄ、Ｆｕｌｌｉｎｇｓｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。全ラットを同一条件下で維持し、通常のラット固形飼料ペレット及び水を自由に摂取させた。ラットを最初にエナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日）で２か月間処理した。エナラプリル処理を中止後約２週間で、二重トランスジェニックラットは高血圧になり、１６０−１７０ｍｍＨｇの平均動脈圧に達する。
【００７７】
送信機移植  −  ラットをケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎ）−ＨＣｌ（Ｋｅｔａｖｅｔ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ、Ｂｅｒｌｉｎ  ＦＲＧ）９０ｍｇ／ｋｇとキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎ）（Ｒｏｍｐｕｎ、Ｂａｙｅｒ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、ＦＲＧ）１０ｍｇ／ｋｇの混合物で腹腔内麻酔した。圧力送信機を無菌状態で腹腔内に移植し、検出カテーテルを下行大動脈中の腎動脈下に上流側に向けて配置した。送信機を腹部筋系に縫合し、皮膚を閉じた。
【００７８】
遠隔測定システム  −  遠隔測定装置をＤａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｔ．  Ｐａｕｌ、ＭＮ）から入手した。移植したセンサーは、真空に対する絶対動脈圧を測定する極めて安定な低コンダクタンスストレインゲージ圧力変換器に接続された体液充填カテーテル（直径０．７ｍｍ、長さ８ｃｍ；モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）と、無線送信機とからなった。カテーテル先端は、血液の逆流を防止する粘ちゅう性ゲルが充填され、血栓形成を阻止する抗血栓性膜で被覆された。移植片（長さ＝２．５ｃｍ、直径＝１．２ｃｍ）は重量９ｇであり、典型的な電池寿命は６か月である。受信機プラットフォーム（ＲＰＣ−１、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって、無線信号を、専用パーソナルコンピュータ（Ｃｏｍｐａｑ、ｄｅｓｋｐｒｏ）に送られるデジタル化入力に接続した。周囲圧力基準（ＡＰＲ−１、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの入力を用いて、動脈圧を較正した。収縮期、平均及び拡張期血圧を水銀のミリメートル（ｍｍＨｇ）で表した。
【００７９】
血行力学測定  −  圧力送信機を移植した二重トランスジェニックラットに経口胃管栄養法によってビヒクル又は試験物質１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６／群）を投与し、平均動脈圧を連続監視した。試験物質の効果を、処置群対対照群における平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大減少として表す。
【００８０】
合成方法
本発明の化合物は、説明のための下記合成反応スキームに示した種々の方法によって合成することができる。これらの化合物の調製に使用する出発材料及び試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの供給業者から入手可能であり、又は当業者に公知の方法によって、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；  Ｒ．Ｃ．  ＬａＲｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ２．ｓｕｐ．ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂ．  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）  ｖｏｌ．１−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９９１；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａ．Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．  Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，  ｖｏｌ．１−９；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，  Ａ．Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．  Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，  ｖｏｌ．１−１１；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０などの参考文献に記載の手順に従って調製される。以下の合成反応スキーム及び実施例は、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単なる例示であって、本願に含まれる開示を参照して、これらの合成反応スキームの種々の改変が実施可能であり、当業者に示唆される。
【００８１】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めて、ただしこれらだけに限定されない従来の技術によって、必要に応じて、単離し、精製することができる。かかる材料は、物理定数及びスペクトルデータを含めて、従来の手段によって特徴づけることができる。
【００８２】
特に断らない限り、実験手順を以下の条件で実施した。溶媒をロータリーエバポレーターによって、減圧（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）下、最高６０℃の浴温度で蒸発させた。特に示さない限り、反応を典型的には窒素雰囲気下で周囲温度で実施する。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ、トルエンなどの無水溶媒は、市販の等級である。試薬は、市販の等級であり、更に精製せずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて実施する。反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定によって追跡した。示した反応時間は単なる説明のためのものにすぎない。全最終生成物の構造及び純度をＴＬＣ、質量分析法、１Ｈ  ＮＭＲ及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって確認した。化学記号は、通常の意味を有する。以下の略語も使用した：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。別段の記載がない限り、下記全変数は上記意味を有する。
【００８３】
本発明の化合物は、以下のスキーム１−１１に例示した一般的方法に従って調製することができる。例えば、シアノアセタートＩＩと適切に置換されたアルデヒドＩＩＩとのクネーフェナーゲル縮合によって、α，β不飽和エステルＩＶが生成し得る。ＩＶ中のアルケンとシアノ基の同時還元は、段階的に実施することができ、又は水素化によって、若しくはＣｏＣｌ２−ＮａＢＨ４などの還元剤を用いて、１段階で実施することができる。生成した飽和アミンは、例えばＮ−ＢＯＣで保護した後に、より良好に単離し、誘導体Ｖを得ることができる。エステルＶを鹸化し、生成した酸をアミンＶＩとカップリングさせると、保護されたアミノアミドＶＩＩが生成する。最後に、保護基を除去すると、所望のアミノアミドＶＩＩＩを得ることができる。（スキーム１）。
【００８４】
【化１２】
2009502751.tif 000013
【００８５】
或いは、手順は、アミンＶＩとシアノ酢酸ＩＸを最初にカップリングさせて、アミド前駆体Ｘを得ることによって改変することができる（スキーム２）。続いて、置換アルデヒドＩＩＩとのクネーフェナーゲル縮合によって、α，β不飽和アミドＸＩを得ることができる。二重結合及びニトリル基は、例えばＣｏＣｌ２−ＮａＢＨ４試薬を用いて還元することができる。生成した飽和アミンは、最も好都合にはＮ−ＢＯＣ誘導体ＶＩＩとして単離される。最後に、ＢＯＣ保護基を酸性条件下で除去して、所望のアミノアミドＶＩＩＩを得る。
【００８６】
【化１３】
2009502751.tif 000014
【００８７】
カリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を用い、適切に置換されたハロゲン化ベンジルＸＩＩを用いたシアノアミドＸのアルキル化によって、標記化合物を得ることもできる（スキーム３）。生成したシアノアミドを、例えばハロゲン化アルキルを用いて、更にアルキル化して、対応する二置換類似体ＸＩＶを得ることができる。
【００８８】
【化１４】
2009502751.tif 000015
【００８９】
３−アミノアミドＸＸＩは、スキーム４に記載のように、強塩基及び適切なハロゲン化ベンジルＸＩＩを用いたアルキル化によって、対応する３−ペンテノアートＸＶＩから構築することができる。アミド形成後、ＸＶＩＩＩ中の二重結合をオゾン分解によって開裂させ、続いて第一級アルコールＸＩＸに還元することができる。第一級アルコールＸＩＸは、例えば対応するメシラートの置換によって、アジドＸＸに変換することができる。次いで、アジド基をアミンに還元すると、所望の生成物ＸＸＩが生成する。
【００９０】
【化１５】
2009502751.tif 000016
【００９１】
アルファ−アミノアミド同族体ＸＸＩＶは、スキーム５に例示するように、フェノールのアルキル化及びアミド形成の標準化学反応によって、市販アミノ酸誘導体から構築することができる。
【００９２】
【化１６】
2009502751.tif 000017
【００９３】
第二級アミンＸＸＶを生成する、また、アミド形成に使用される第二級アミン前駆体ＶＩを生成する、アミノアミドＶＩＩＩのＮ−アルキル化は、対応するアルデヒドの還元的アミノ化によって、容易に実施することができる（スキーム６）。
【００９４】
【化１７】
2009502751.tif 000018
３Ａ  ＭＳとは、３オングストロームのモレキュラーシーブを指す。
【００９５】
ＶＩＩＩなどのアミンをその対応するグアニジン類似体ＸＸＶＩＩに転化することは、ジイミドチオトリカルボナートＸＸＶＩ（スキーム７）を使用し、続いて酸で促進された脱保護によって、影響され得る。
【００９６】
【化１８】
2009502751.tif 000019
【００９７】
β置換基の導入（すなわちＸＸＩＸ）は、例えば、有機銅酸塩とα，β不飽和アミドＸＩの反応（スキーム８）によって、容易に実施することができる。続いて、例えばＣｏＣｌ２−ＮａＢＨ４試薬を用いてＸＸＶＩＩＩを還元すると、所望の生成物ＸＸＩＸが生成する。
【００９８】
【化１９】
2009502751.tif 000020
【００９９】
アミノ基のα位に置換基を有する阻害薬（すなわち、ＸＸＸＩＩＩ）は、β−ケトエステルＸＸＸのアルキル化（スキーム９）によって、適切に置換されたハロゲン化ベンジルＸＩＩを用いて、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下で、得ることができる。生成したエステルＸＸＸＩをβ−ケトアミドＸＸＸＩＩに転化し、続いて、酢酸アンモニウムを用いて還元的アミノ化することは、所望のアミノアミドＸＸＸＩＩＩを合成する一方法である。
【０１００】
【化２０】
2009502751.tif 000021
【０１０１】
ＶＩの調製に使用するアルデヒドは、対応するブロモベンゾアートＸＸＸＶから得ることができる（スキーム１０）。ＸＸＸＶと例えばボランＸＸＸＩＶの鈴木カップリングによって、エステルＸＸＸＶＩを得ることができる。所望のアルデヒドＸＸＸＶＩＩは、ＤＩＢＡＬを用いたエステルの直接還元によって、又は２段階で、例えば、ＬＡＨを用いた還元と、それに続くＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）を用いた酸化によって、得ることができる。
【０１０２】
【化２１】
2009502751.tif 000022
【０１０３】
メトキシエチル鎖を有するＸＬ型のアルデヒドは、対応するブロモベンゾアートＸＸＸＶから調製することもできる（スキーム１１）。例えば、臭化アリルを用いた、銅によって媒介されるグリニヤール置換によって、アルケンＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。そのオゾン分解と、それに続く還元処理によって、アルコールＸＸＸＩＸを得ることができる。続いて、ヨードメタンを用いてメチル化し、ＬＡＨを用いてエステルを還元し、次いで酸化して、所望のアルデヒドＸＬを得ることができる。
【０１０４】
【化２２】
2009502751.tif 000023
【０１０５】
或いは、ＸＬＩＩＩのようなアルデヒドを、対応するヨード又はブロモフェニルから、パラジウム触媒によるカルボニル化によって調製することができる（スキーム１２）。この例では、臭化ヨードベンジルＸＬＩをメチルスルホン塩で求核置換すると、メチルスルホンＸＬＩＩが生成する。続いて、一酸化炭素を用いたパラジウム触媒による還元的カルボニル化によって、所望のアルデヒドＸＬＩＩＩが生成する。
【０１０６】
【化２３】
2009502751.tif 000024
【０１０７】
ブロモ又はヨードフェニル類似体のリチウムハロゲン交換からの、ＤＭＦを用いたホルミル化は、例えば、アルデヒドＸＬＶ又はＸＬＶＩＩを合成する別の戦略である（スキーム１３）。ＸＬＶＩなどのジブロモフェニル類似体から出発すると、ホルミル化後に得られる臭化アリールの、パラジウムによって媒介される合成によって、例えばＸＬＶＩＩＩが得られる。
【０１０８】
【化２４】
2009502751.tif 000025
【０１０９】
ＸＬＩＸなどのベンジル類似体のラジカル臭素化と、それに続く酸化は、所望のアルデヒドＬＩを合成する別の手法である（スキーム１４）。
【０１１０】
【化２５】
2009502751.tif 000026
【０１１１】
必要なベンジルアミンＶＩは、対応する酸又は酸塩化物から２段階で調製することもできる（スキーム１５）。中間体アミドＬＩＩは、例えばボランなどの試薬を用いてアミンに容易に還元される。
【０１１２】
【化２６】
2009502751.tif 000027
【０１１３】
アリールアルデヒドＬＶは、スキーム１６に示すように構築することができる。置換フェノールは、炭酸エチレン及びイミダゾールと一緒に１５０℃で適切に加熱して、アルコールＬＩＩＩを得ることができる。次いで、それに続く典型的な光延型条件下での４−ヒドロキシベンズアルデヒドとのカップリングによって、アルデヒドＬＶを得ることができる。或いは、必要なアルデヒドは、アルコールＬＩＶの連続したエーテル化とパラジウム触媒による還元的カルボニル化によって得ることができる。
【０１１４】
【化２７】
2009502751.tif 000028
【０１１５】
表１のシクロプロピルアミン構成要素を以下のとおり合成した。
【０１１６】
【表１】
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【０１１７】
アミン１
Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）シクロプロパンアミン
２，３−ジメチルベンズアルデヒド（１当量）、シクロプロピルアミン（１．２当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．５当量）の混合物をＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中で１時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を分割導入した。添加終了後、反応混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１１８】
アミン２
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）シクロプロパンアミン
アミン２を、アミン１に記載の手順に従って、ただし２，３−ジクロロベンズアルデヒドを出発アルデヒドとして代わりに用いて調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９８：２→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１１９】
アミン３
Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン
４−キノリンカルボキシアルデヒド（１当量）、シクロプロピルアミン（１当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）の混合物をＭｅＯＨ中で混合した（０．２Ｍ）。酢酸（３当量）を０℃で滴下し、反応混合物を１６時間かけて徐々に室温に加温した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、紫色の残留物を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９８：２（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を粘ちゅう性黄色オイルとして得た。
【０１２０】
アミン４
Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）シクロプロパンアミン
アミン４を、アミン３に記載の手順に従って、ただし８−キノリンカルボキシアルデヒドを出発材料として代わりに用いて、調製した。標記化合物を粘ちゅう性黄色オイルとして単離した。
【０１２１】
アミン５
Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
段階１：エチル３−（３−メトキシプロピル）ベンゾアート
アリルメチルエーテル（１．４当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（２．４当量）を０℃で３０分間添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで１６時間かけて室温に徐々に加温した。次いで、生成した透明溶液に、ナトリウムメトキシド（２．４当量）、Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン複合体（５％添加）及びエチル３−ブロモベンゾアート（１当量）を添加した。現時点で褐色の懸濁液を１６時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、褐色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１２２】
段階２：［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］メタノール
前段階から得られたエチル３−（３−メトキシプロピル）ベンゾアート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５当量）を０℃で２０分間添加した。生成した懸濁液を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を０℃で滴下して、反応をクエンチした。二相混合物を室温で１０分間撹拌し、Ｈ２Ｏに注ぎ、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、不透明オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１２３】
段階３：３−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド
前段階から得られた［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］メタノール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．３Ｍ）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２当量）を添加した。生成した懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び２Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。二相混合物を室温で２０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、不透明オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１２４】
段階４：アミン５
アミン５を、アミン３に記載の手順に従って、ただし前段階から得られた３−（メトキシプロピル）ベンズアルデヒドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１２５】
アミン６
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
アミン６を、アミン５に対して記述した反応シークエンスに従って、ただしエチル５−ブロモ−２−クロロベンゾアートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１２６】
アミン７
Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］シクロプロパンアミン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−クロロベンゾアート
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１当量）及び無水ＤＭＦ（１．２当量）をトルエンにとった（０．９Ｍ）。次いで、これに塩化オキサリル（１．２当量）を５分間滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をトルエンにとった（０．９Ｍ）。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→８５：１５（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１２７】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル５−アリル−２−クロロベンゾアート
臭化イソブチルマグネシウム（２．０Ｍエーテル溶液、１．２当量）及びｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２．４当量）を無水ＴＨＦに０℃で添加した（０．３Ｍ）。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を−４０℃に冷却し、前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−クロロベンゾアート（１当量）を１５分間添加した。現時点で赤色の溶液を−４０℃で１時間撹拌した後、シアン化銅（Ｉ）（３０％添加）を添加した。生成した懸濁液を−４０℃で１５分間撹拌し、次いで臭化アリル（３当量）に添加した。−４０℃で更に２時間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、室温に加温した。二相混合物を更なるＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、褐色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：エーテル）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１２８】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾアート
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル５−アリル−２−クロロベンゾアート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．４Ｍ）に、新たに生成したオゾンを青色が残留するまで−７８℃でバブリングさせた。反応溶液を−７８℃で更に１時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）の（０．４Ｍ）ＭｅＯＨ溶液を添加した。生成した混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、無色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１２９】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンゾアート
水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ油分散、２当量）の無水ＴＨＦ懸濁液（０．２３Ｍ）に、前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾアート（１当量）を添加した。反応混合物を３０分間加熱還流させた後、ヨードメタン（７．９当量）を添加した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で慎重にクエンチした後、生成した混合物をエーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、不透明オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→８５：１５（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１３０】
段階５：［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］メタノール
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンゾアート（１当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．２６Ｍ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３当量）を０℃で添加した。生成した懸濁液を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで慎重にクエンチした後、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を添加した。生成した二相混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、不透明オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：１０→７０：３０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１３１】
段階６：２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンズアルデヒド
前段階から得られた［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］メタノール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．４Ｍ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２当量）を分割添加した。生成した懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＮａＨＳＯ３飽和水溶液でクエンチした。二相混合物を室温で２０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、無色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１３２】
段階７：アミン７
アミン７を、アミン３に記載の手順に従って、ただし前段階から得られた２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンズアルデヒドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１３３】
アミン８
Ｎ−｛３−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロプロパンアミン
段階１：２−（３−ヨードフェニル）エチルメチルスルホン
ジメチルスルホン（１当量）の無水ＴＨＦ  ６０ｍＬ溶液（０．２Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１．２当量）を−７８℃で１０分間添加した。生成した混合物を−７８℃で１時間撹拌した。現時点で黄色の溶液に臭化３−ヨードベンジル（１当量）を−７８℃で添加した。次いで、反応混合物を１６時間かけて徐々に室温に加温した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粘ちゅう性オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、続いてヘキサンを用いてすりつぶして、標記化合物を白色結晶性固体として得た。
【０１３４】
段階２：３−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアルデヒド
前段階から得られた２−（３−ヨードフェニル）エチルメチルスルホン（１当量）の無水脱酸素ＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）に、新たに乾燥させたギ酸ナトリウム（１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２％添加）を添加した。生成した黄色懸濁液にＣＯをバブリングさせ、次いで反応物を９５℃に６時間加熱した。現時点で黒色の反応懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、オレンジ色半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１３５】
段階３：アミン８
アミン８を、アミン３に記載の手順に従って、ただし前段階から得られた３−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアルデヒドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１３６】
アミン９
Ｎ−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ベンジル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
段階１：Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
３−ブロモ−Ｎ−メチルベンジルアミン（１当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５％添加）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）に、塩化アセチル（１．５当量）を添加した。生成した反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を黄色オイルとして得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０１３７】
段階２：Ｎ−（３−ホルミルベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
前段階から得られたＮ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１当量）の無水脱酸素ＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）に、新たに乾燥させたギ酸ナトリウム（１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（５％添加）を添加した。生成した黄色懸濁液にＣＯをバブリングさせ、次いで反応物を８０℃に１６時間加熱した。現時点で黒色の反応懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、オレンジ色半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１３８】
段階３：アミン９
アミン９を、アミン３に記載の手順に従って、ただし前段階から得られたＮ−（３−ホルミルベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１３９】
アミン１０
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
段階１：（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール
エチル５−ブロモ−２−クロロベンゾアート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０３Ｍ）に、ＤＩＢＡＬ（２．５当量）を−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１時間かけて室温に徐々に加温した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテルで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、白色半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１４０】
段階２：［（５−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
前段階から得られた（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１当量）のＤＭＦ溶液（０．２５Ｍ）に、イミダゾール（１．２当量）及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．１当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で更に洗浄した。有機抽出物を減圧濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１４１】
段階３：３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロベンズアルデヒド
前段階から得られた［（５−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０８Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．１当量）を−７８℃で１５分間滴下した。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２当量）を徐々に添加した。生成した溶液を室温に３時間加温し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０１４２】
段階４：［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロベンジル］メチルアミン
前段階から得られた３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロベンズアルデヒド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）に、メチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５当量）及び新たに活性化させた３Ａモレキュラーシーブを添加した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブをろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物をエタノールにとり（０．２５Ｍ）、水素化ホウ素ナトリウム（３当量）に添加した。室温で３時間撹拌後、反応物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してクエンチし、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。これをＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、不透明オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１９：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１４３】
段階５：Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロベンジル］−Ｎ−メチルアセトアミド
前段階から得られた［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロベンジル］メチルアミン（１当量）のピリジン溶液（０．０９Ｍ）に、無水酢酸（１．１当量）を添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を褐色オイルとして得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１４４】
段階６：Ｎ−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルアセトアミド
前段階から得られたＮ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロベンジル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．８Ｍ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．５当量）を添加した。生成した反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１４５】
段階７：Ｎ−（４−クロロ−３−ホルミルベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
前段階から得られたＮ−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．８Ｍ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２当量）を分割添加した。生成した懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１４６】
段階８：アミン１０
前段階から得られたＮ−（４−クロロ−３−ホルミルベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０８Ｍ）に、シクロプロピルアミン（２当量）及び新たに活性化させた３Ａモレキュラーシーブを添加した。生成した混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブをろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物をメタノールにとり（０．０７Ｍ）、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）に添加した。室温で２時間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して反応をクエンチした。揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１４７】
アミン１１
３−｛４−クロロ−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝プロパン−１−オール
アミン６（１当量）のクロロホルム溶液（０．３Ｍ）をヨードトリメチルシラン（９当量）に添加した。生成した溶液を室温で８時間撹拌した。次いで、反応をＭｅＯＨでクエンチした後、揮発性物質を減圧除去した。生成した赤味を帯びたオレンジ色のオイルをジクロロメタンにとり、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水及び塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を粘ちゅう性淡黄色オイルとして得た。
【０１４８】
アミン１２
Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン
段階１：１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン
エチル４−クロロ−３−メチルフェノール（１当量）のアセトン溶液（０．２Ｍ）に、炭酸カリウム（５当量）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．３当量）を添加した。生成した懸濁液を２５時間還流させた。不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０１４９】
段階２：２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
前段階から得られた１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン（１当量）の四塩化炭素溶液（０．０２Ｍ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１当量）及びＡＩＢＮの数個の結晶（１．１当量）を添加した。生成した混合物を還流させながら、太陽灯を１時間照射した。不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０１５０】
段階３：２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
前段階から得られた２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１当量）のジオキサン溶液（０．２Ｍ）に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱した。生成した溶液を室温に冷却し、塩水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１５１】
段階４：アミン１２
アミン７を、アミン３に記載の手順に従って、ただし前段階から得られた２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１５２】
アミン１３
Ｎ−｛［６−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−８−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
段階１：６−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−８−カルバルデヒド
８−ブロモ−６−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１３Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．１当量）を−７８℃で１５分間滴下した。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．５当量）を徐々に添加した。生成した溶液を室温に３時間加温し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、褐色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０１５３】
段階２：アミン１３
前段階から得られた６−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−８−カルバルデヒド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０７Ｍ）に、シクロプロピルアミン（２当量）及び新たに活性化させた３Ａモレキュラーシーブを添加した。生成した混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブをろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物をメタノールにとり（０．０７Ｍ）、水素化ホウ素ナトリウム（１当量）に添加した。室温で２時間撹拌後、水を添加して反応をクエンチした。揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１５４】
アミン１４
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンジル｝シクロプロパンアミン
段階１：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１当量）とＤＭＦ（１．２当量）のトルエン溶液（１Ｍ）に、塩化オキサリル（１．２当量）を０℃で１時間滴下した。生成した溶液を０℃で２時間撹拌した後、揮発性物質を減圧除去した。生成した残留物をジクロロメタンにとり（１Ｍ）、０℃に冷却し、シクロプロピルアミン（１．５当量）及びヒューニッヒ塩基（２当量）を１時間順次滴下した。生成した懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を約１／３の体積に減圧濃縮した。生成した白色懸濁液を等体積のヘキサンに添加し、標記化合物を減圧ろ過によって単離した。
【０１５５】
段階２：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）シクロプロパンアミン
前段階から得られた５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（１当量）のＴＨＦ懸濁液（０．４Ｍ）に、ボラン（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３当量）を０℃で添加した。生成した懸濁液を室温に１時間加温し、次いで１時間加熱還流させた。現時点で淡黄色の溶液を０℃に再冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチした。生成した混合物を１時間加熱還流させて、アミン−ボラン錯体を完全に分解させた。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で慎重に中和した後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→８０：２０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）によって更に精製すると、標記化合物が無色オイルとして生成した。
【０１５６】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−クロロベンジル）シクロプロピルカルバマート
前段階から得られたＮ−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）シクロプロパンアミン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）を、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液、１．２当量）に−７８℃で添加した。−７８℃で１時間撹拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加し、生成した混合物を２時間かけて徐々に室温に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→８０：２０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）によって更に精製すると、標記化合物が淡黄色オイルとして生成した。
【０１５７】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（５−アリル−２−クロロベンジル）シクロプロピルカルバマート
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−クロロベンジル）シクロプロピルカルバマート（１当量）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２（０．０５当量）及びフッ化セシウム（２．０当量）のＴＨＦ溶液（０．１３Ｍ）をアリルトリブチルスタンナン（１．２当量）に添加した。生成した褐色溶液を８時間加熱還流させ、次いでＳｉＯ２パッドに通してろ過した。不溶物をエーテルで更にリンスし、ろ液を減圧濃縮して、褐色半固体を得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→９０：１０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１５８】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−５−（３−（ヒドロキシプロプロピル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｒｏｐｙｌ））ベンジル］シクロプロピルカルバマート
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−アリル−２−クロロベンジル）シクロプロピルカルバマート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）に、ＢＨ３・ＳＭｅ２錯体（１．１当量）を０℃で２０分間滴下した。生成した溶液を０℃で１時間、次いで室温で更に２時間撹拌した。次いで、反応を０℃でＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、４当量）及びＨ２Ｏ２（３０％ｗ／ｗ水溶液、４当量）でクエンチした。二相混合物を徐々に室温に加温し、室温で２時間撹拌した。次いで、水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。標記化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：１０（ｖ：ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→４０：６０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって更に精製することができる。
【０１５９】
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンジル｝シクロプロピルカルバマート
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−５−（３−（ヒドロキシプロプロピル）ベンジル］シクロプロピルカルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．１Ｍ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２当量）を添加した。生成した懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＮａＨＳＯ３飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗製アルデヒドを淡黄色オイルとして得た。次いで、これをＭｅＯＨにとり（０．１５Ｍ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３当量）、ジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．５当量）及び酢酸（２．５当量）を順次添加した。室温で１８時間撹拌後、反応物を減圧濃縮し、エーテルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を黄色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７９：１９：２（ｖ：ｖ：ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＮＥｔ３→９８：２（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＮＥｔ３）によって更に精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１６０】
段階７：アミン１４
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンジル｝シクロプロピルカルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．２Ｍ）に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、８当量）を添加した。生成した混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を淡黄色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→９３：７（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって更に精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１６１】
アミン１５
Ｎ−［２，３−ジクロロ（ｄｉｈｌｏｒｏ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
段階１：５−ブロモ−２，３−ジクロロベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン（１．２当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）にｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液、１．２当量）を０℃で１０分間滴下した。生成した淡黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌した後、１−ブロモ−３，４−クロロベンゼンを−７８℃で添加した。−７８℃で１時間撹拌後、ＤＭＦ（５当量）を添加し、生成した溶液を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に徐々に加温した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→９５：５（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１６２】
段階２：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジクロロベンジル）シクロプロパンアミン
前段階から得られた５−ブロモ−２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１当量）、シクロプロピルアミン（１当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）の混合物をＭｅＯＨ中で混合した（０．２Ｍ）。酢酸（３当量）を０℃で滴下し、反応混合物を１６時間かけて徐々に室温に加温した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→８０：２０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１６３】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２，３−ジクロロベンジル）シクロプロピルカルバマート
前段階から得られたＮ−（５−ブロモ−２，３−ジクロロベンジル）シクロプロパンアミン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）を、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液、１．２当量）に−７８℃で添加した。−７８℃で１時間撹拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加し、生成した混合物を２時間かけて徐々に室温に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→９５：５（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）によって更に精製すると、標記化合物が無色オイルとして生成した。
【０１６４】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（５−アリル−２，３−ジクロロベンジル）シクロプロピルカルバマート
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２，３−ジクロロベンジル）シクロプロピルカルバマート（１当量）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２（０．０５当量）及びフッ化セシウム（２．０当量）のＴＨＦ溶液（０．１２Ｍ）をアリルトリブチルスタンナン（１．２当量）に添加した。生成した褐色溶液を８時間加熱還流させ、次いでＳｉＯ２パッドに通してろ過した。不溶物をエーテルで更にリンスし、ろ液を減圧濃縮して、褐色半固体を得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→９０：１０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１６５】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［２，３−ジクロロ−５−（３−（ヒドロキシプロプロピル）ベンジル］カルバマート
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−アリル−２，３−ジクロロベンジル）シクロプロピルカルバマート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１６Ｍ）に、ＢＨ３・ＳＭｅ２錯体（１．２当量）を０℃で２０分間滴下した。生成した溶液を０℃で１時間、次いで室温で更に２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃でＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、４当量）及びＨ２Ｏ２（３０％ｗ／ｗ水溶液、４当量）でクエンチした。二相混合物を徐々に室温に加温し、室温で２時間撹拌した。次いで、水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。標記化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０：２０（ｖ：ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→６０：４０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって更に精製することができる。
【０１６６】
段階６：ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［２，３−ジクロロ−５−メトキシプロピル）ベンジル］カルバマート
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［２，３−ジクロロ−５−（３−（ヒドロキシプロプロピル）ベンジル］カルバマート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に水素化ナトリウム（２当量）を添加した。生成した懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（８当量）に添加した。１２時間加熱還流後、反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。水層を分離し、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を黄色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→８０：２０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって更に精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１６７】
段階７：アミン１５
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［２，３−ジクロロ−５−メトキシプロピル）ベンジル］カルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．２Ｍ）にＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、８当量）を添加した。生成した混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を淡黄色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→９３：７（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって更に精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１６８】
アミン１６
｛８−シクロプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝アセトニトリル
段階１：（８−ホルミルキノリン−６−イル）アセトニトリル
（８−ブロモキノリン−６−イル）アセトニトリル（１当量）の無水脱酸素ＤＭＦ溶液（０．０８Ｍ）に、新たに乾燥させたギ酸ナトリウム（１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２％添加）を添加した。生成した黄色懸濁液にＣＯをバブリングさせ、次いで反応物を８０℃に１６時間加熱した。現時点で黒色の反応懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０１６９】
段階２：アミン１６
アミン１６を、アミン３に記載の手順に従って、ただし前段階から得られた（８−ホルミルキノリン−６−イル）アセトニトリルを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を黄色オイルとして単離した。
【０１７０】
アミン１７
Ｎ−｛［２−（３−メトキシプロピル）キノリン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
段階１：メチル２−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシラート
２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（１当量）のメタノール溶液（０．１１Ｍ）にＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１当量）を添加し、生成した懸濁液を２４時間加熱還流させた。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０１７１】
段階２：メチル２−｛［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝キノリン−４−カルボキシラート
前段階から得られたメチル２−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシラート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．２Ｍ）に、ピリジン（１．４当量）及びトリフリック酸無水物（１．１当量）を０℃で順次添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０１７２】
段階３：プロピル２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］キノリン−４−カルボキシラート
前段階から得られたメチル２−｛［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝キノリン−４−カルボキシラート（１当量）と２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）をｎ−プロパノール中で混合した（０．１Ｍ）。次いで、この溶液に酢酸パラジウム（５％添加）、トリフェニルホスフィン（１５％添加）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、４当量）を添加した。生成した懸濁液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を褐色タールとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０１７３】
段階４：プロピル２−（３−メトキシプロピル］キノリン−４−カルボキシラート
前段階から得られたプロピル２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］キノリン−４−カルボキシラート（１当量）のトルエン溶液（０．０６Ｍ）に、ベンゼンスルホニルヒドラジド（３×１当量）を８０℃で３時間添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で順次洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を黄色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０１７４】
段階５：［２−（３−メトキシプロピル）キノリン−４−イル］メタノール
前段階から得られたプロピル２−（３−メトキシプロピル］キノリン−４−カルボキシラート（１当量）のトルエン溶液（０．１Ｍ）に、ＤＩＢＡＬ（１．５Ｍトルエン溶液、２当量）を−７８℃で１０分間滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで０℃で２時間撹拌した。反応混合物をロッシェル塩飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で順次洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を乳白色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１７５】
段階６：２−（３−メトキシプロピル）キノリン−４−カルバルデヒド
前段階から得られた［２−（３−メトキシプロピル）キノリン−４−イル］メタノール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１当量）を分割添加した。生成した懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって更に精製した。
【０１７６】
段階７：アミン１７
前段階から得られた２−（３−メトキシプロピル）キノリン−４−カルバルデヒド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０５Ｍ）に、シクロプロピルアミン（２当量）及び硫酸マグネシウム（１当量）を添加した。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物をメタノールにとり（０．０５Ｍ）、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）に添加した。室温で２時間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して反応をクエンチした。揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１７７】
アミン１８
３−｛４−クロロ−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝プロパンニトリル
段階１：（２Ｅ）−３−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］アクリロニトリル
ジエチルシアノメチルホスホナート（１．１当量）のＴＨＦ溶液（０．１４Ｍ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１当量）を０℃で添加した。生成した黄色の溶液を０℃で１時間撹拌した後、アミン１０合成の段階３から得られた３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロベンズアルデヒド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１４Ｍ）を添加した。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０１７８】
段階２：３−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパンニトリル
前段階から得られた（２Ｅ）−３−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］アクリロニトリル（１当量）のトルエン溶液（０．０１Ｍ）に、ベンゼンスルホニルヒドラジド（３×１当量）を８０℃で３時間添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で順次洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。残留物をＴＨＦにとり（０．１Ｍ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１当量）に添加した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１７９】
段階３：３−（４−クロロ−３−ホルミルフェニル）プロパンニトリル
前段階から得られた３−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパンニトリル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１当量）を分割添加した。生成した懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１８０】
段階４：アミン１８
前段階から得られた３−（４−クロロ−３−ホルミルフェニル）プロパンニトリル（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に、シクロプロピルアミン（２当量）及びＭｇＳＯ４（１当量）を添加した。生成した懸濁液を室温で３時間撹拌した。次いで、不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物をメタノールにとり（０．１Ｍ）、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）に添加した。室温で２時間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して反応をクエンチした。揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１８１】
アミン１９
Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−２−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
アミン１９を、アミン１４に記載の手順に従って、ただし段階１において前段階から得られた５−クロロ２−メチル安息香酸を出発材料として代わりに用い、段階４において［ＢｒＰｄＰｔＢｕ３］２をパラジウム源として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして単離した。
【０１８２】
アミン２０
｛４−クロロ−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝アセトニトリル
段階１：［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］メタノール
アミン１０合成の段階３から得られた３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロベンズアルデヒド（１当量）のメタノール溶液（０．１４Ｍ）に水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を添加した。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、無色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０１８３】
段階２：［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］アセトニトリル
前段階から得られた［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］メタノール（１当量）のジクロロメタン溶液（０．１４Ｍ）に、ヒューニッヒ塩基（１当量）及び塩化メタンスルホニル（１．１当量）を０℃で順次添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗製メシラートをＤＭＦにとり（０．１４Ｍ）、シアン化ナトリウム（１．５当量）に添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を水とエーテルに分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１８４】
段階３：［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトニトリル
前段階から得られた３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］アセトニトリル（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１５Ｍ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．２当量）を添加した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした後、生成した混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１８５】
段階４：（４−クロロ−３−ホルミルフェニル）アセトニトリル
前段階から得られた［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトニトリル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１４Ｍ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１当量）を分割添加した。生成した懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１８６】
段階５：アミン２０
前段階から得られた（４−クロロ−３−ホルミルフェニル）アセトニトリル（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に、シクロプロピルアミン（２当量）及びＭｇＳＯ４（１当量）を添加した。生成した懸濁液を室温で１８時間撹拌した。次いで、不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物をメタノールにとり（０．１Ｍ）、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）に添加した。室温で２時間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して反応をクエンチした。揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１８７】
アミン２１
Ｎ−［５−（２−メトキシエチル）−２−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンジル］カルバマート
アミン１９合成の段階４から得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−アリル−２−メチルベンジル）シクロプロピルカルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．３３Ｍ）に、オゾンを青色が残留するまで−７８℃でバブリングさせた。この時点で、反応混合物を等体積のエタノールで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）に添加した。次いで、反応物を終夜室温に徐々に加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応をクエンチした後、揮発性物質を減圧除去した。生成した残留物をエーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１８８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［５−（メトキシエチル）−２−メチルベンジル］カルバマート
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンジル］カルバマート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に水素化ナトリウム（２当量）を添加した。生成した懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（８当量）に添加した。１２時間加熱還流後、反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。水層を分離し、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を無色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって更に精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１８９】
段階３：アミン２１
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［５−（メトキシエチル）−２−メチルベンジル］カルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．２Ｍ）にＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、５当量）を添加した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を淡黄色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって更に精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０１９０】
アミン２２
Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロプロパンアミン
アミン２２を、アミン３に対して記述した反応シークエンスに従って、ただし２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１９１】
アミン２３
２−｛８−［（シクロプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝−２−メチルプロパンニトリル
アミン２３を、アミン１６に記載の手順に従って、ただし２−（８−ブロモキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリルアセトニトリルを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を黄色オイルとして単離した。
【０１９２】
アミン２４
Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンアミン
１−フェニルエタノン（１当量）のジクロロメタン溶液（０．１７Ｍ）に、シクロプロピルアミン（３当量）及び硫酸マグネシウム（９当量）を添加した。生成した混合物を還流させながら２日間撹拌した。次いで、不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物をメタノールにとり（０．２Ｍ）、水素化ホウ素（ｂｏｒｏｈｙｒｉｄｅ）ナトリウム（１．５当量）に添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチ後、揮発性物質を減圧除去した。生成した残留物を１Ｎ  ＮａＯＨに分配し、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１９３】
アミン２５
Ｎ−ベンジルシクロプロパンアミン
アミン２６を、アミン２４に記載の手順に従って、ただしベンズアルデヒドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１９４】
アミン２６
Ｎ−（２−フェニルエチル）シクロプロパンアミン
シクロプロパンアミン（１当量）のジクロロメタン溶液（０．１３Ｍ）に、ピリジン（１．５当量）及び塩化フェニルアセチル（９当量）を０℃で順次添加した。生成した混合物を室温に徐々に加温し、室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗製アミドをＴＨＦにとり（０．３Ｍ）、ＢＨ３・ＳＭｅ２錯体（３当量）に添加した。反応物を加熱還流させ、揮発性物質を徐々に蒸留除去した。生成した蒸留残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチし、５０℃で終夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、溶液のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で約１２にした後、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって更に精製して、標記化合物を無色オイルとして得ることができた。
【０１９５】
アミン２７
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
アミン２７を、アミン３に対して記述した反応シークエンスに従って、ただし２，３−ジクロロベンズアルデヒドを出発アルデヒドとして、２，２，２−トリフルオロエチルアミンを出発アミンとして代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１９６】
アミン２８
Ｎ−メチル−２−フェニルプロパン−２−アミン
２−フェニルプロパン−２−アミン（１当量）のベンゼン溶液（０．２５Ｍ）にホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液、２当量）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置が取り付けられた容器を８０℃で３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗製イミンを得た。次いで、これをメタノールにとり（１．４Ｍ）、水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）に添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で約１２に慎重に上昇させた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０１９７】
アミン２９
１−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンアミン
アミン７、段階６から得られた２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンズアルデヒド（１当量）のメタノール溶液（０．８Ｍ）に、１−シクロプロピルメタンアミン（１．２当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．５当量）を添加した。容器を密封し、７０℃で２時間加熱した。不溶物をろ過除去し、次いでろ液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を終夜室温に徐々に加温した。揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とエーテルに分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合エーテル抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０１９８】
アミン３０
１−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンアミン
アミン３０を、アミン２９に対して記述した反応シークエンスに従って、ただしメチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液）を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０１９９】
アミン３１
１−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］−Ｎ−（シクロブチルメチル）メタンアミン
段階１：１−シクロブチルメタンアミン
シクロブタンカルボニトリル（１当量）のエタノール溶液（０．５Ｍ）に、氷酢酸（１．０５当量）及び酸化白金（５％添加）を添加した。生成した懸濁液をＰａｒｒ装置によって５２ｐｓｉ（３６０ｋＰａ）で１８時間水素化した。次いで、反応懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とエーテルに分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合エーテル抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０２００】
段階２：アミン３１
アミン３１を、アミン３０に記載の手順に従って、ただし前段階から得られた１−シクロブチルメタンアミンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０２０１】
アミン３２
Ｎ−２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］プロパン−２−アミン
アミン３２を、アミン３０に記載の手順に従って、ただしイソプロピルアミンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０２０２】
アミン３３
Ｎ−２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］プロパ−２−エン−１−アミン
アミン３３を、アミン３０に記載の手順に従って、ただしアリルアミンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０２０３】
アミン３４
Ｎ−２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］シクロブタンアミン
アミン３４を、アミン３０に記載の手順に従って、ただしシクロブチルアミンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０２０４】
アミン３５
Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］−Ｎ−エタンアミン
アミン３５を、アミン２９に対して記述した反応シークエンスに従って、ただしエチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液）を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０２０５】
アミン３６
Ｎ−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
段階１：３−ブロモ（Ｂｏｍｏ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２．１当量）のトルエン溶液（１．６Ｍ）に、塩化ｎ−ブチルマグネシウム（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．６当量）を−１０℃で添加した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した後、３，５−ジブロモフェノール（１当量）のトルエン溶液（０．７Ｍ）を−１０℃で３５分間滴下した。−１０℃で更に３０分間撹拌後、反応混合物を−４０℃に冷却し、その後、ＤＭＦ（２０当量）を２０分間滴下した。次いで、反応混合物を徐々に室温に加温し、室温で１時間撹拌した。反応物を０℃で１０％ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色固体を得た。かくして得られた粗生成物をエーテル−ヘキサンから再結晶させて、標記化合物をベージュ色の粉末として得た。
【０２０６】
段階２：３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
前段階から得られた３−ブロモ（Ｂｏｍｏ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）と２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）をＤＭＦ中で混合した（０．０５Ｍ）。次いで、この溶液に酢酸パラジウム（１０％添加）、トリフェニルホスフィン（２０％添加）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、４当量）を添加した。生成した懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を褐色タールとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０２０７】
段階３：３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
前段階から得られた３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１当量）をＤＭＦ中で混合した（０．５Ｍ）。次いで、この溶液にイミダゾール（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生成した溶液を水でクエンチし、１：１（ｖ：ｖ）エーテル：ヘキサンで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ＳｉＯ２の詰め物に通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０２０８】
段階４：Ｎ−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチルシリル）オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝シクロプロパンアミン
前段階から得られた３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）のジクロロメタン溶液（０．５Ｍ）に、シクロプロピルアミン（２当量）及び硫酸マグネシウム（１．５当量）を添加した。生成した懸濁液を室温で１２時間撹拌した。不溶物をろ過除去した。ろ液を減圧濃縮して、粗製イミンを黄色オイルとして得た。次いで、これをメタノールにとり（０．３Ｍ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）に０℃で５分間分割添加した。反応混合物を１時間かけて徐々に室温に加温し、次いで室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で慎重にクエンチした後、生成した混合物をエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を山吹色のオイルとして得た。
【０２０９】
段階５：アミン３６
前段階から得られたＮ−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝シクロプロパンアミン（１当量）のＥｔＯＡｃ溶液（０．０４Ｍ）に、パラジウム（活性炭担持１０％ｗ／ｗ、１０％添加）を添加した。容器を排気し、水素を充填した。次いで、反応懸濁液を水素の風船雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応物をジクロロメタンでクエンチし、セライト層に通してろ過した。不溶物をＥｔＯＡｃ及びメタノールで更に洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２１０】
アミン３７
エチル２−｛［２−クロロ−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
段階１：３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド
アミン３６、段階３から得られた３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）のＥｔＯＡｃ溶液（０．１Ｍ）に、パラジウム（活性炭担持１０％ｗ／ｗ、１０％添加）を添加した。容器を排気し、水素を充填した。次いで、反応懸濁液を水素の風船雰囲気下で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンでクエンチし、セライト層に通してろ過した。不溶物をＥｔＯＡｃ及びメタノールで更に洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０２１１】
段階２：３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド
前段階から得られた３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１当量）を添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって更に精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０２１２】
段階３：２−クロロ−３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド
前段階から得られた３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド（１当量）のジクロロメタン溶液（０．２Ｍ）に塩化スルフリル（１当量）を添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０２１３】
段階４：エチル２−｛［２−クロロ−３−ホルミル−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
実験８６、段階１から得られたエチル２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシラート（１．２当量）のジクロロメタン溶液（０．１５Ｍ）に、ヒューニッヒ塩基（３当量）及び塩化メタンスルホニル（１．５当量）を−７８℃で添加した。生成した溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温に３時間加温した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製メシラートを淡黄色オイルとして得た。次いで、これをＤＭＦにとり（０．０１４Ｍ）、炭酸セシウム（１．２当量）及び前段階から得られた２−クロロ−３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド（１当量）に添加した。生成した懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０２１４】
段階５：アミン３７
アミン３７を、アミン３に記載の手順に従って、ただし前段階から得られたエチル２−｛［２−クロロ−３−ホルミル−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を白色発泡体として単離した。
【０２１５】
アミン３８
Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン
段階１：３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）に、２−ブロモエチルメチルエーテル（３．５当量）及び炭酸セシウム（５当量）を添加した。生成した懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→３：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０２１６】
段階２：アミン３８
前段階から得られた３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１当量）のジクロロメタン溶液（０．３Ｍ）に、シクロプロピルアミン（２当量）及び硫酸マグネシウム（１．５当量）を添加した。生成した懸濁液を室温で１２時間撹拌した。不溶物をろ過除去した。ろ液を減圧濃縮して、粗製イミンを黄色オイルとして得た。次いで、これをメタノールにとり（０．８Ｍ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）に０℃で５分間分割添加した。反応混合物を１時間かけて徐々に室温に加温し、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ→９０：１０（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２１７】
アミン３９
Ｎ−［３，５−ビス（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン
アミン３９を、アミン３８に対して記述した反応シークエンスに従って、ただし４，４，４−トリフルオロブタン−１−オールを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０２１８】
アミン４０
［５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−４−イルメチル］−シクロプロピル−アミン
段階１：２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド
ジイソプロピルアミン（２０．９ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）撹拌溶液にＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液８９．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を−５℃で滴下し、生成した溶液を−５℃で３０分間撹拌した。溶液を−７０℃に冷却し、内部温度が−６５℃を超えないようにして、２−ブロモ−５−クロロピリジン（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７０℃で１５分間滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。内部温度が−７０℃を超えないように、ＤＭＦ（１０．５２ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を２０分間滴下した。オレンジ色の混合物を−７０℃で４０分間撹拌した。混合物を室温に加温し、水（２００ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、混合有機抽出物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で逆洗した（２回）。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：９→１：８→１：６→１：４→１：２→１：１）によって精製して、標記化合物（２１．５５ｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；ＥＳ＋：２９５．０１。
【０２１９】
段階２：２−ブロモ−５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン
２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（４３．９ｇ、１９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリメチル（６５．３ｍＬ、５９７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で連続添加した。次いで、この反応混合物を３時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。高真空下で乾燥させて、標記化合物（５１．７ｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；ＥＳ＋：３０９．０６。
【０２２０】
段階３：５−クロロ−４−ジメトキシメチル−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン
Ｍｇ（９１１ｍｇ、３７．５ｍｍｏｌ）とヨウ素（結晶１個）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（４．５９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の総量の５％を滴下した。混合物を、グリニヤールが形成し始めるまで、ヒートガンを用いて加熱還流させた。発熱反応が進行している間に、１−ブロモ−３−メトキシプロパンの残部を徐々に添加した。添加終了後、反応混合物を還流下で２０分間撹拌し、室温に冷却した。このグリニヤール溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン（２．５０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）とＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（４９５ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解させた。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をＦＣ（ヘプタン→ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１）によって精製して、標記化合物（１．５１ｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；ＥＳ＋：２６０．１５。
【０２２１】
段階４：５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−４−カルバルデヒド
５−クロロ−４−ジメトキシメチル−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン（２５．５ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を０℃に冷却し、２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に塩基性化した。層分離させ、有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させて、粗製標記化合物（９８．１ｍｍｏｌ、９９％）を得た。これを精製せずに更に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；ＥＳ＋：２４６．１２。
【０２２２】
段階５：［５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−４−イルメチル］−シクロプロピル−アミン
５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−４−カルバルデヒド（２１．０ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（１３．８ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。ＮａＢＨ４（４．８３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。氷を添加し、混合物を減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、この混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：５→１：４→１：３→１：１→３：１→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１１．８ｇ）及び［５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−４−イルメチレン］−シクロプロピル−アミン（１０．７ｇ）を得た。この未反応イミンをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３．２０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＢＨ４（３．２０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を再添加し、混合物を３日間撹拌した。氷を反応混合物に添加し、混合物を減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、生成した混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３→１：２→１：１→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（９．４ｇ）を得た。標記化合物の各画分を混合した（２１．２ｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；ＥＳ＋：２９６．１６。
【０２２３】
アミン４１
Ｎ−｛［２−メトキシ−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
段階１：２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルイソニコチンアミド
２，６−ジクロロイソニコチン酸（１当量）のＤＭＦ溶液（０．０５Ｍ）に、シクロプロピルアミン（１．０５当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）を順次添加した。生成した溶液を室温で４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２２４】
段階２：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メトキシイソニコチンアミド
前段階から得られた２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルイソニコチンアミド（１当量）のメタノール溶液（０．２Ｍ）にナトリウムメトキシド（６当量）を添加した。反応器を密封し、生成した溶液を１０５℃で３０分間マイクロ波加熱した。揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、塩水で更に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２２５】
段階３：Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］イソニコチンアミド
前段階から得られた２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メトキシイソニコチンアミド（１当量）のＤＭＦ溶液（０．３Ｍ）に、（２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）、臭化パラジウム（５％添加）、トリフェニルホスフィン（１０％添加）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３当量）を添加した。生成した懸濁液を１００℃で７時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を褐色タールとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、続いてＨｅｘ：エーテルから再結晶させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０２２６】
段階４：Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−６−（３−メトキシプロピル）イソニコチンアミド
前段階から得られたＮ−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］イソニコチンアミド（１当量）のＥｔＯＡｃ溶液（０．２Ｍ）にパラジウム（活性炭担持１０％ｗ／ｗ、１５％添加）を添加した。反応器を排気し、水素を充填した。次いで、反応懸濁液を水素の風船雰囲気下で４時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２でクエンチし、セライトに通してろ過し、不溶物をＥｔＯＡｃで更に洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２２７】
段階５：アミン４１
前段階から得られたＮ−シクロプロピル−２−メトキシ−６−（３−メトキシプロピル）イソニコチンアミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５当量）を添加した。次いで、生成した溶液を７０℃で１時間加熱した。反応物を飽和ＮＨＣＯ３で慎重にクエンチした。次いで、生成したゲルをＥｔＯＡｃ及びロッシェル塩飽和水溶液で希釈し、二相混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：９：１（ｖ／ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２２８】
アミン４２
Ｎ−｛［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
段階１：４−［（シクロプロピルアミン）メチル］−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−オール
Ｎ−｛［２−メトキシ−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（１当量）のＤＭＦ溶液（０．１３Ｍ）に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱油分散液、２．５当量）及びエタンチオール（２．５当量）を０℃で添加した。生成した混合物を１５０℃で１．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、水層を分離し、ＮＨ４Ｃｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２２９】
段階２：アミン４２
前段階から得られた４−［（シクロプロピルアミン）メチル］−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−オール（１当量）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．１当量）及びイミダゾール（１．１当量）を添加した。生成した反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０：１５：５（ｖ／ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２３０】
アミン４３
Ｎ−｛［２，６−ビス（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
段階１：Ｎ−シクロプロピル−２，６−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］イソニコチンアミド
アミン４１、段階１から得られた２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルイソニコチンアミド（１当量）のＤＭＦ溶液（０．０８Ｍ）に、（２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７当量）、臭化パラジウム（５％添加）、トリフェニルホスフィン（１０％添加）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、５当量）を添加した。生成した懸濁液を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を赤色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０２３１】
段階２：Ｎ−シクロプロピル−２，６−ビス（３−メトキシプロピル）イソニコチンアミド
前段階から得られたＮ−シクロプロピル−２，６−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］イソニコチンアミド（１当量）のＥｔＯＡｃ溶液（０．２Ｍ）にパラジウム（活性炭担持１０％ｗ／ｗ、４０％添加）を添加した。反応器を排気し、水素を充填した。次いで、反応懸濁液を水素の風船雰囲気下で２４時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２でクエンチし、セライトに通してろ過し、不溶物をＥｔＯＡｃで更に洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：４（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２３２】
段階３：アミン４３
前段階から得られたＮ−シクロプロピル−２，６−ビス（３−メトキシプロピル）イソニコチンアミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、６当量）を添加した。次いで、生成した溶液を７０℃で２時間加熱した。反応物を飽和ＮＨＣＯ３で慎重にクエンチした。次いで、生成したゲルをＥｔＯＡｃ及びロッシェル塩飽和水溶液で希釈し、二相混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：１（ｖ／ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ→９０：１０：１（ｖ／ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０２３３】
アミン４４
Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［（３−（メチルチオ）プロポキシ］ピリジン−４−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン４４を、アミン４１に対して記述した反応シークエンスに従って、ただし３−（メチルチオ）プロパン−１−オールのナトリウム塩を出発材料として代わりに用い、段階２においてＮ−メチル−２−ピロリジノンを溶媒として代わりに用いて調製した。標記化合物を黄色オイルとして単離した。
【０２３４】
アミン４５
Ｎ−｛［２−（３−メトキシプロピル）−６−（２−（モルホリン−４−イルエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン４５を、アミン４１に対して記述した反応シークエンスに従って、ただし２−モルホリン−４−イルエタノールのナトリウム塩を出発材料として代わりに用い、段階２においてＮ−メチル−２−ピロリジノンを溶媒として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０２３５】
アミン４６
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン
アミン４６を、アミン３に対して記述した反応シークエンスに従って、ただしイソニコチンアルデヒドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を黄色オイルとして単離した。
【０２３６】
アミン４７
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロプロパンアミン
アミン４７を、アミン３に対して記述した反応シークエンスに従って、ただしニコチンアルデヒドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を黄色オイルとして単離した。
【０２３７】
アミン４８
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）シクロプロパンアミン
アミン４７を、アミン３に対して記述した反応シークエンスに従って、ただしピリジン−２−カルバルデヒドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を黄色オイルとして単離した。
【０２３８】
アミン４９
エチル（２−ブロモ−３［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノキシ）アセタート
段階１：エチル（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）アセタート
２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）のＤＭＦ溶液（０．４Ｍ）に、炭酸セシウム（１．２当量）及びブロモ酢酸エチル（１当量）を添加した。生成した懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を赤色オイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０２３９】
段階２：アミン４９
アミン４７を、アミン３に記載の反応手順に従って、ただし前段階から得られたエチル（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）アセタートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして単離した。
【０２４０】
アミン５０
エチル３−｛２−ブロモ−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝プロパノアート
段階１：３−（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸
２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）のＴＨＦ溶液（１．２Ｍ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．８当量）及びオキセタン−２オンを室温で順次添加した。生成した黄色の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２４１】
段階２：エチル３−（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）プロパノアート
前段階から得られた３−（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（１当量）のＥｔＯＨ溶液（０．１３Ｍ）に濃硫酸（０．８当量）を添加した。反応物を３０分間加熱還流させた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０２４２】
段階３：アミン５０
アミン５０を、アミン３に記載の反応手順に従って、ただし前段階から得られたエチル３−（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）プロパノアートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして単離した。
【０２４３】
アミン５１
エチル５−｛２−ブロモ−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノキシ）ペンタノアート
アミン５１を、アミン４９に対して記述した反応シークエンスに従って、ただしエチル５−｛２−ブロモ−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝ペンタノアートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして単離した。
【０２４４】
表２のアルデヒド構成要素を以下のとおり合成した。
【０２４５】
【表２】
2009502751.tif 000033
2009502751.tif 000034
【０２４６】
アルデヒド１
４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド
段階１：２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エタノール
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１当量）、炭酸エチレン（１当量）及びイミダゾール（０．５％添加）を混合し、１５０℃で４時間加熱して、標記化合物を褐色オイルとして得た。
【０２４７】
段階２：アルデヒド１
前段階から得られた２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エタノール（１当量）及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）を新たに脱酸素した３：１（ｖ／ｖ）トルエン：ＴＨＦにとった（０．３Ｍ）。次いで、この溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１．２当量）を添加し、最後にトリブチルホスフィン（１．２当量）を添加した。生成したオレンジ色の溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色の半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色針状物として得た。
【０２４８】
アルデヒド２
４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアルデヒド
段階１：３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール
メチル（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）アクリラート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１当量）を０℃で３時間滴下した。次いで、反応混合物を１時間かけて室温に徐々に加温した。０℃で、新たに脱酸素したＨ２Ｏで反応を慎重にクエンチした。有機層を分離し、冷１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。洗浄水溶液を混合し、エーテルで逆抽出した。次いで、有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。十分な減圧蒸留によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２４９】
段階２：２−［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−クロロ−１，４−ジフルオロベンゼン
前段階から得られた３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（１当量）及び２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノール（１当量）を、新たに脱酸素したトルエンにとった（０．３Ｍ）。次いで、この溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１．２当量）を添加し、最後にトリブチルホスフィン（１．２当量）を添加した。生成した黄色の溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色の半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１５：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２５０】
段階３：アルデヒド２
前段階から得られた２−［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−クロロ−１，４−ジフルオロベンゼン（１当量）の無水脱酸素ＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）に、新たに乾燥させたギ酸ナトリウム（１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２％添加）を添加した。生成した黄色懸濁液にＣＯをバブリングさせ、次いで９５℃に６時間加熱した。現時点で黒色の反応懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２５１】
アルデヒド３
４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ベンズアルデヒド
段階１：［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（１当量）のＤＭＦ溶液（０．２５Ｍ）に、イミダゾール（１．２当量）及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．１当量）を添加した。生成した溶液を室温で１３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ヘキサンで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で更に洗浄した。有機抽出物を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２５２】
段階２：アルデヒド３
前段階から得られた［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１当量）の無水脱酸素ＤＭＦ溶液（１．２Ｍ）に、新たに乾燥させたギ酸ナトリウム（１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２％添加）を添加した。生成した黄色懸濁液にＣＯをバブリングさせ、次いで９０℃に８時間加熱した。現時点で黒色の反応懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、ヘキサンで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２５３】
アルデヒド４
４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンズアルデヒド
段階１：２−［２−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１当量）及び２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１．５当量）を新たに脱酸素したトルエンにとった（０．１Ｍ）。次いで、この溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１．２当量）を添加し、最後にトリブチルホスフィン（１．２当量）を添加した。生成した黄色の溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色の半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０２５４】
段階２：アルデヒド４
前段階から得られた２−［２−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０８Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．１当量）を−７８℃で１５分間滴下した。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２当量）を徐々に添加した。生成した溶液を室温に３時間加温し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテルで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０２５５】
アルデヒド５
４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ベンズアルデヒド
段階１：２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール
４−ブロモフェノール（１当量）、炭酸エチレン（１当量）及びイミダゾール（０．５％添加）を混合し、１５０℃で２時間加熱して、標記化合物を褐色オイルとして得た。
【０２５６】
段階２：２−［（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
２−［（４−ブロモフェノキシ）エタノール（１当量）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）に、イミダゾール（１．２当量）及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．１当量）を添加した。生成した溶液を室温で１３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ヘキサンで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で更に洗浄した。有機抽出物を減圧濃縮して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０２５７】
段階３：アルデヒド５
前段階から得られた２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．１当量）を−７８℃で１５分間滴下した。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２当量）を徐々に添加した。生成した溶液を室温に３時間加温し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテルで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色オイルとして得た。本発明の化合物を以下の方法に従って調製した。
【実施例１】
【０２５８】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）プロパンアミド
【０２５９】
【化２８】
2009502751.tif 000035
【０２６０】
段階１：２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）アセトアミド
シアノ酢酸（１当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン１（１当量）のＤＭＦ溶液（０．６Ｍ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）を分割添加した。生成した反応溶液を室温で１６時間撹拌した。現時点で赤味を帯びた溶液をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏ及び１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色の半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの結晶性板状物として得た。
【０２６１】
段階２：（２Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）アクリルアミド
前段階から得られた２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）アセトアミド（１当量）とアルデヒド１（１当量）をベンゼン中で混合した（０．０４Ｍ）。次いで、この溶液に数滴のピペリジンを添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を反応器に取り付けた。生成した淡黄色の溶液を４８時間加熱還流させた。揮発性物質を減圧除去し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。標記化合物を白色発泡体として単離した。
【０２６２】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（２，３−ジメチルベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
前段階から得られた（２Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）アクリルアミド（１当量）と塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２当量）を、８：１（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ：ＴＨＦ溶液中で混合した（０．０２Ｍ）。次いで、この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を徐々に分割添加した。生成した黒色懸濁液を室温で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。次いで、生成した乳濁液をセライト層に通してろ過し、不溶物を９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでリンスした。有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で更に洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製アミンを金色オイルとして得た。次いで、この残留物をＣＨ２Ｃｌ２にとり（０．０６Ｍ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１当量）に添加した。最後に、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液、３当量）を添加し、生成した二相混合物を４時間激しく撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に慎重に酸性化した後、水層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色の泡として得た。
【０２６３】
段階４：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（２，３−ジメチルベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物を９７：３（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５５．０。
【実施例２】
【０２６４】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−｝−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０２６５】
【化２９】
2009502751.tif 000036
【０２６６】
実施例１に記載の手順に従って、ただしアミン２を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９５．０。
【実施例３】
【０２６７】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルメチル）プロパンアミド
【０２６８】
【化３０】
2009502751.tif 000037
【０２６９】
実施例１に記載の手順に従って、ただしアミン４を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８２．２。
【実施例４】
【０２７０】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）ベンジル］プロパンアミド
【０２７１】
【化３１】
2009502751.tif 000038
【０２７２】
実施例１に記載の手順に従って、ただしアミン５を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９．５。
【実施例５】
【０２７３】
３−アミノ−２−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）ベンジル］プロパンアミド
【０２７４】
【化３２】
2009502751.tif 000039
【０２７５】
実施例１に記載の手順に従って、ただしアミン５及びアルデヒド２を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４．９。
【実施例６】
【０２７６】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０２７７】
【化３３】
2009502751.tif 000040
【０２７８】
実施例１に記載の手順に従って、ただしアミン６を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３．０。
【実施例７】
【０２７９】
３−アミノ−２−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド
【０２８０】
【化３４】
2009502751.tif 000041
【０２８１】
実施例１に記載の手順に従って、ただしアミン６及びアルデヒド２を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８．９。
【実施例８】
【０２８２】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝プロパンアミド
【０２８３】
【化３５】
2009502751.tif 000042
【０２８４】
実施例１に記載の手順に従って、ただしアミン８を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３．１。
【実施例９】
【０２８５】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）プロパンアミド
【０２８６】
【化３６】
2009502751.tif 000043
【０２８７】
段階１：メチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝アクリラート
シアノ酢酸メチル（１当量）とアルデヒド１（１当量）をトルエン中で混合した（０．１６Ｍ）。次いで、この溶液に数滴のピペリジンを添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を反応器に取り付けた。生成した淡黄色の溶液を３時間加熱還流させた。揮発性物質を減圧除去して、標記化合物をオフホワイト粉末として単離した。
【０２８８】
段階２：メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノアート
前段階から得られたメチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝アクリラート（１当量）と塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２当量）を５：３（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液中で混合した（０．０１６Ｍ）。次いで、この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を徐々に分割添加した。生成した黒色懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で更に洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製アミンを金色オイルとして得た。この残留物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１当量）、ヒューニッヒ塩基（１．５当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンの数個の結晶のＣＨ２Ｃｌ２溶液と混合した（０．０６Ｍ）。生成した黄色の溶液を室温で８時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去して、オレンジ色の残留物を得た。この残留物をエーテルと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで逆抽出した。次いで、混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０２８９】
段階３：３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパン酸
前段階から得られたメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノアート（１当量）を２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液に溶解させた（０．０５６Ｍ）。次いで、これに水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、３当量）を添加し、生成した溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去した。生成した混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に慎重に酸性化した後、溶液をエーテル及びＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６６：３３：１（ｖ／ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ）によって精製して、標記化合物を白色の泡として得た。
【０２９０】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
前段階から得られた３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパン酸（１当量）を、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン３（１当量）と無水ＤＭＦ中で混合した（０．６Ｍ）。次いで、これに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）を分割添加した。生成した黄色の溶液を室温で１８時間撹拌した。現時点で赤味を帯びた溶液をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色の半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色の泡として得た。
【０２９１】
段階５：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物を９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８．０。
【実施例１０】
【０２９２】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）プロパンアミド
【０２９３】
【化３７】
2009502751.tif 000044
【０２９４】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン４を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８．１。
【実施例１１】
【０２９５】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０２９６】
【化３８】
2009502751.tif 000045
【０２９７】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン６を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１９．３。
【実施例１２】
【０２９８】
Ｎ−（３−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０２９９】
【化３９】
2009502751.tif 000046
【０３００】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン９を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１２．２。
【実施例１３】
【０３０１】
Ｎ−（５−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロベンジル）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０３０２】
【化４０】
2009502751.tif 000047
【０３０３】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１０を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６．１。
【実施例１４】
【０３０４】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］ベンジル｝プロパンアミド
【０３０５】
【化４１】
2009502751.tif 000048
【０３０６】
段階１：［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）フェニル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）をアルデヒド３（１当量）のＭｅＯＨ溶液（０．２Ｍ）に０℃で分割添加した。生成した混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をエーテルと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３０７】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（ヨードメチル）フェニル］プロポキシ｝ジメチルシラン
ヨウ素（１．２当量）及びイミダゾール（１．２当量）をトリフェニルホスフィン（１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１２Ｍ）に０℃で添加した。生成した黄色−オレンジ色の懸濁液を０℃で１０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。最後に、前段階から得られた４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）フェニル］メタノール（１当量）を添加した。室温で更に５時間撹拌した後、揮発性物質を減圧除去した。生成した褐色残留物をエーテルとＨ２Ｏに分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液をヘキサンに添加し、ＳｉＯ２の詰め物に通した。揮発性物質を減圧除去して、標記化合物を淡いピンク色のオイルとして得た。
【０３０８】
段階３：３−［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）フェニル］−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）プロパンアミド
実施例１の段階１に詳述したようにアミン２及びシアノ酢酸から調製した２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）アセトアミド（１当量）をＴＨＦに溶解させた（０．１Ｍ）。次いで、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５％ｗ／ｗトルエン溶液、１当量）を−７８℃で添加し、生成した黄色懸濁液を−７８℃で１５分間及び−４０℃で１５分間撹拌した。次いで、前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（ヨードメチル）フェニル］プロポキシ｝ジメチルシラン（１当量）を０．３３Ｍ  ＴＨＦ溶液として−７８℃で１０分間添加した。生成した淡黄色の混合物を５時間かけて室温に徐々に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粘ちゅう性黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３０９】
段階４：２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］プロパンアミド
前段階から得られた３−［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）フェニル］−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）プロパンアミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．５当量）を添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした後、混合物をエーテルで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３１０】
段階５：２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−｛４−［（３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］フェニル｝プロパンアミド
前段階から得られた２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］プロパンアミド（１当量）及び２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（２当量）を新たに脱酸素したトルエンにとった（０．１Ｍ）。次いで、この溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（２当量）を添加し、最後にトリブチルホスフィン（２当量）を添加した。生成した黄色の溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色の半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３１１】
段階６：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］ベンジル｝プロパンアミド
前段階から得られた２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−｛４−［（３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］フェニル｝プロパンアミド（１当量）及びパラジウム（炭素担持１０％ｗ／ｗ、５０％添加）を新たに脱酸素したＭｅＯＨに懸濁させた（０．０３Ｍ）。次いで、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２０当量）を添加し、生成した懸濁液をＨ２の静的雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をアンモニア（２．０Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライト層に通してろ過した。不溶物をＥｔＯＡｃで更に洗浄した。混合ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３→９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３．０。
【実施例１５】
【０３１２】
３−アミノ−２−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）プロパンアミド
【０３１３】
【化４２】
2009502751.tif 000049
【０３１４】
実施例１４に記載の手順に従って、ただし段階５において２，６−ジクロロ−４−メチルフェノールの代わりに２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノール（ｄｉｆｌｕｏｒｐｈｅｎｏｌ）を使用して調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８０．９。
【実施例１６】
【０３１５】
３−アミノ−２−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパンアミド
【０３１６】
【化４３】
2009502751.tif 000050
【０３１７】
段階１：３−［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）フェニル］−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパンアミド
（実施例１４に詳述したように調製した）３−［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）フェニル］−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）プロパンアミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５％ｗ／ｗトルエン溶液、１当量）を−７８℃で添加した。生成した黄色懸濁液を−７８℃で１５分間及び−４０℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１当量）を添加し、反応混合物を１４時間かけて徐々に室温に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３１８】
段階２：２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
前段階から得られた３−［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）フェニル］−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパンアミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、８当量）を添加した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした後、混合物をエーテルで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３１９】
段階３：３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］フェニル｝−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパンアミド
前段階から得られた２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド（１当量）及び２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノール（ｄｉｆｌｕｏｒｐｈｅｎｏｌ）（４当量）を新たに脱酸素したトルエンにとった（０．０５Ｍ）。次いで、この溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（４当量）を添加し、最後にトリブチルホスフィン（４当量）を添加した。生成した黄色の溶液を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色の半固体を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３２０】
段階４：３−アミノ−２−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパンアミド
前段階から得られた３−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］フェニル｝−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパンアミド（１当量）と塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２当量）をＭｅＯＨ中で混合した（０．１Ｍ）。次いで、この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を徐々に分割添加した。生成した黒色懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去した。生成した黒色タールをＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、褐色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９５．０。
【実施例１７】
【０３２１】
エチル２−｛［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
【０３２２】
【化４４】
2009502751.tif 000051
【０３２３】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド（実施例２、１当量）、トランス−エチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシラート（１当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）の混合物をＭｅＯＨ中で混合した（０．０２Ｍ）。酢酸（３当量）を０℃で滴下し、反応混合物を２時間かけて徐々に室温に加温した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、紫色の残留物を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９６：４（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１．１。
【実施例１８】
【０３２４】
３−（ベンジルアミノ）−２−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）プロパンアミド
【０３２５】
【化４５】
2009502751.tif 000052
【０３２６】
実施例１７に記載の手順に従って、ただし３−アミノ−２−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）プロパンアミド（実施例１５）及びベンズアルデヒドを代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７０．８。
【実施例１９】
【０３２７】
メチル５−［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］ペンタノアート
【０３２８】
【化４６】
2009502751.tif 000053
【０３２９】
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた容器中で、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド（実施例２、１当量）及びメチル５−オキソペンタノアートのベンゼン溶液（０．０１Ｍ）を８時間加熱還流させた。現時点で黄色の溶液を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。生成した残留物を７：２（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ：ＴＨＦ溶液にとり（０．０１Ｍ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）に分割添加した。室温で２４時間撹拌後、混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。水相を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０９．０。
【実施例２０】
【０３３０】
メチル６−［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］ヘキサノアート
【０３３１】
【化４７】
2009502751.tif 000054
実施例１９に記載の手順に従って、ただしメチル６−オキソヘキサノアートを代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２３．２。
【実施例２１】
【０３３２】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロパンアミド
【０３３３】
【化４８】
2009502751.tif 000055
【０３３４】
実施例１９に記載の手順に従って、ただし２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエタノールを代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７７．０。
【実施例２２】
【０３３５】
２−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−（メチルアミノ）プロパンアミド
【０３３６】
【化４９】
2009502751.tif 000056
【０３３７】
実施例１９に記載の手順に従って、ただし３−アミノ−２−｛４−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）プロパンアミド（実施例１５）及びパラホルムアルデヒドを代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９５．３。
【実施例２３】
【０３３８】
６−［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］ヘキサン酸
【０３３９】
【化５０】
2009502751.tif 000057
【０３４０】
メチル６−［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］ヘキサノアート（実施例２０、１当量）を、２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液に溶解させた（０．０１Ｍ）。次いで、これに水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、３当量）を添加し、生成した溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去した。生成した残留物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に慎重に酸性化した後、混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を減圧濃縮した。次いで、生成した固体残留物をトルエンと共沸させて、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０９．１。
【実施例２４】
【０３４１】
２−｛［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
【０３４２】
【化５１】
2009502751.tif 000058
【０３４３】
エチル２−｛［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート（実施例１７、１当量）のエタノール溶液（０．０４Ｍ）に、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、４当量）を添加した。次いで、生成した溶液を８０℃で１８時間加熱した。次いで、揮発性物質を減圧除去した。生成した残留物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に慎重に酸性化した後、混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を、活性化Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３．１。
【実施例２５】
【０３４４】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝プロパンアミド
【０３４５】
【化５２】
2009502751.tif 000059
【０３４６】
段階１：｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］フェニル｝メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）をアルデヒド４（１当量）のＭｅＯＨ溶液（０．２Ｍ）に０℃で分割添加した。生成した混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をエーテルと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３４７】
段階２：２−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エトキシ｝−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン
二臭化トリフェニルホスフィン（１．２当量）とヒューニッヒ塩基（２当量）のジクロロメタン溶液（０．０９Ｍ）に、前段階で調製した｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］フェニル｝メタノール（１当量）を５分間滴下した。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：エーテル溶液に懸濁させ、ＳｉＯ２パッドに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０３４８】
段階３：２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−｛４−［２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパンアミド
実施例１の段階１に詳述したようにアミン２及びシアノ酢酸から調製した２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）アセトアミド（１当量）をＴＨＦに溶解させた（０．１Ｍ）。次いで、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５％ｗ／ｗトルエン溶液、１．２当量）を−７８℃で添加し、生成した黄色懸濁液を−７８℃で１５分間及び−４０℃で１５分間撹拌した。次いで、前段階から得られた２−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エトキシ｝−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン（１当量）を０．６Ｍ  ＴＨＦ溶液として−７８℃で１０分間添加した。最後に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０％添加）を添加した。生成した淡黄色の混合物を１５時間かけて室温に徐々に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粘ちゅう性黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３４９】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
前段階から得られた２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−｛４−［２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパンアミド（１当量）と塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２当量）をＭｅＯＨ中で混合した（０．０７Ｍ）。次いで、この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を徐々に分割添加した。生成した黒色懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。次いで、生成した乳濁液をセライト層に通してろ過し、不溶物をＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で更に洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製アミンを金色オイルとして得た。次いで、この残留物をＣＨ２Ｃｌ２にとった（０．０６Ｍ）。この溶液にヒューニッヒ塩基（４．７当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２当量）を添加した。生成した反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に慎重に酸性化した後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。次いで、混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色の泡として得た。
【０３５０】
段階５：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０６Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、１４当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物を９７：３（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８．９。
【実施例２６】
【０３５１】
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ブタンアミド
【０３５２】
【化５３】
2009502751.tif 000060
【０３５３】
段階１：［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）をアルデヒド５（１当量）のＭｅＯＨ溶液（０．５Ｍ）に０℃で分割添加した。生成した混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をエーテルと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３５４】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］エトキシ｝ジメチルシラン
ヨウ素（１．２当量）及びイミダゾール（１．２当量）をトリフェニルホスフィン（１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に０℃で添加した。生成した黄色−オレンジ色の懸濁液を０℃で１０分間、次いで室温で１５分間撹拌した。最後に、前段階から得られた［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］メタノール（１当量）を０．２Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液として３０分間添加した。室温で更に１０時間撹拌した後、揮発性物質を減圧除去した。生成した褐色残留物をエーテルに懸濁させ、ＳｉＯ２の詰め物を迅速に通過させた。揮発性物質を減圧除去して、標記化合物をピンク色のオイルとして得た。
【０３５５】
段階３：エチル２−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ベンジル］ペンタ−４−エノアート
ジイソプロピルアミン（１．１当量）のＴＨＦ溶液（０．１２Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１．１当量）を−７８℃で５分間添加した。生成した混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１０分間加温した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、エチルペンタ−４−エノアート（１．１当量）を１．６Ｍ  ＴＨＦ溶液として滴下した。生成した溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。最後に、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］エトキシ｝ジメチルシラン（１当量）を１．５Ｍ  ＴＨＦ溶液として滴下した。反応混合物を１２時間かけて室温に徐々に加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を慎重にクエンチし、反応混合物をエーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：エーテル）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３５６】
段階４：エチル２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ペンタ−４−エノアート
前段階から得られたエチル２−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ベンジル］ペンタ−４−エノアート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２当量）を添加した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした後、混合物をエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３５７】
段階５：エチル２−（４−｛２−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ペンタ−４−エノアート
前段階から得られたエチル２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ペンタ−４−エノアート（１当量）及び２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（２当量）を新たに脱酸素したトルエンにとった（０．１Ｍ）。次いで、この溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（３当量）を添加し、最後にトリブチルホスフィン（３当量）を添加した。生成した黄色の溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３５８】
段階６：２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ペンタ−４−エン酸
前段階から得られたエチル２−（４−｛２−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ペンタ−４−エノアート（１当量）を、２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液に溶解させた（０．０６Ｍ）。次いで、これに水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液、３．４当量）を添加し、生成した溶液を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去した。生成した残留物を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を粘ちゅう性オイルとして得た。
【０３５９】
段階７：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ペンタ−４−エンアミド
前段階から得られた２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ペンタ−４−エン酸（１当量）を、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン２（１．１当量）と無水ＤＭＦ中で混合した（０．２Ｍ）。次いで、これに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）を分割添加した。生成した黄色の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、エーテル及びＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を粘ちゅう性オイルとして得た。
【０３６０】
段階８：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−４−ヒドロキシブタンアミド
前段階から得られたＮ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ペンタ−４−エンアミド（１当量）の１：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０２Ｍ）にオゾンを−７８℃で２０分間バブリングさせた。生成した溶液に窒素をバブリングさせて、過剰のオゾンを除去した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を添加し、反応混合物を室温に１６時間加温した。生成した混合物を減圧濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を粘ちゅう性オイルとして得た。
【０３６１】
段階９：４−アジド−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ブタンアミド
前段階から得られたＮ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−４−ヒドロキシブタンアミド（１当量）とヒューニッヒ塩基（３．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２中で混合した（０．０２４Ｍ）。塩化メタンスルホニル（１．５当量）を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間及び０℃で１０分間撹拌した。生成した混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物をＤＭＦにとり（０．０６Ｍ）、アジ化ナトリウム（５当量）に添加した。次いで、この混合物を室温で２４時間撹拌した。生成した混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を粘ちゅう性オイルとして得た。
【０３６２】
段階１０：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジルブタンアミド
前段階から得られた４−アジド−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ブタンアミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０３６Ｍ）に、トリフェニルホスフィン（１．１当量）及びＨ２Ｏ（１．６当量）を添加した。生成した溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０８．７。
【実施例２７】
【０３６３】
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］ベンジル｝ブタンアミド
【０３６４】
【化５４】
2009502751.tif 000061
【０３６５】
実施例２６に記載の手順に従って、ただしアルデヒド３を代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０７．０。
【実施例２８】
【０３６６】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｏ−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］チロシンアミド
【０３６７】
【化５５】
2009502751.tif 000062
【０３６８】
段階１：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］チロシナート
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チロシナート（１当量）及び２−（２，４−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エタノール（１当量）を新たに脱酸素したトルエンにとった（０．１８Ｍ）。次いで、この溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１．１当量）を添加し、最後にトリブチルホスフィン（３当量）を添加した。生成した黄色の溶液を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０３６９】
段階２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］チロシン
前段階から得られたメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］チロシナート（１当量）を、２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液に溶解させた（０．０７Ｍ）。次いで、これに水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液、５当量）を添加し、生成した溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去した。生成した残留物を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０３７０】
段階３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｏ−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］チロシンアミド
前段階から得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］チロシン（１当量）を、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン２（１．２当量）と無水ＤＭＦ中で混合した（０．０４Ｍ）。次いで、これに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．５当量）を分割添加した。生成した溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を粘ちゅう性オイルとして得た。
【０３７１】
段階４：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｏ−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］チロシンアミド
前段階から得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｏ−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］チロシンアミド（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、１０当量）を添加した。生成した溶液を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物を９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８１．３。
【実施例２９】
【０３７２】
メチル（２Ｒ）−２−｛２−［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−３−メチルブタノアート
【０３７３】
【化５６】
2009502751.tif 000063
【０３７４】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド（実施例２、１当量）とメチル（２Ｒ）−３−メチル−２−（２−オキソエチル）ブタノアート（１．２当量）の混合物をトルエン中で混合した（０．１Ｍ）。次いで、これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物の数個の結晶を添加し、生成した溶液を３時間共沸させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を分割添加した。１時間撹拌後、反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、褐色残留物を得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３：１（ｖ／ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３９．１。
【実施例３０】
【０３７５】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソピロリジン−１−イル］プロパンアミド
【０３７６】
【化５７】
2009502751.tif 000064
【０３７７】
メチル（２Ｒ）−２−｛２−［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−３−メチルブタノアート（実施例２９、１当量）のＭｅＯＨ溶液（０．１Ｍ）に、ＫＯＨ（８．０Ｍ水溶液、２当量）を添加した。次いで、生成した溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０７．２。
【実施例３１】
【０３７８】
メチル（２Ｒ）−２−｛２−［（３−［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−２−｛４−［２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−３−メチルブタノアート
【０３７９】
【化５８】
2009502751.tif 000065
【０３８０】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド（実施例２、１当量）とメチル（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−オキソエチル）ブタノアート（１．３当量）の混合物をトルエン中で混合した（０．２Ｍ）。次いで、これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物の数個の結晶を添加し、生成した溶液を３時間共沸させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、生成した残留物をＴＨＦにとった（０．２Ｍ）。水素化ホウ素ナトリウム（１．３当量）を０℃で添加した。撹拌のＯ／Ｎ後、反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：４：１（ｖ／ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３９．２。
【実施例３２】
【０３８１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−｛［２−（２−ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ））エチル］アミノ｝プロパンアミド
【０３８２】
【化５９】
2009502751.tif 000066
【０３８３】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド（実施例２、１当量）、２−（２−ブロモエチル）ナフタレン（１当量）及び水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ油分散、１当量）の混合物を０℃でＤＭＦ中で混合した（０．２Ｍ）。冷浴を除去し、反応混合物を室温Ｏ／Ｎで撹拌した。生成した不透明懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水及び塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５０．１。
【実施例３３】
【０３８４】
２−（アミノメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−４−ピリジン−２−イルブタンアミド
【０３８５】
【化６０】
2009502751.tif 000067
【０３８６】
段階１：２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−４−ピリジン−２−イルブタンアミド
２−ブロモピリジン（２．８当量）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２．８当量）を−７８℃で１５分間滴下した。生成した黄色懸濁液を−７８℃で更に１５分間撹拌した後、ヨウ化第一銅（１．４当量）とジブチルスルフィド（２．８当量）のエーテル溶液（０．５Ｍ）を１５分間添加した。生成した反応混合物を−７８℃で１５分間、次いで０℃で１５分間撹拌した。最後に、これに、（２Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）アクリルアミド（実施例１、段階２、１当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）を０℃で滴下した。生成したエメラルドグリーンの懸濁液を０℃で１５分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を３：１（ｖ：ｖ）ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液：濃ＮＨ４ＯＨ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。標記化合物をジアステレオマー混合物として単離した。
【０３８７】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［シクロプロピル（２，３−ジメチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−４−ピリジン−２−イルブチル）カルバマート
前段階から得られた２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−４−ピリジン−２−イルブタンアミド（１当量）と塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１当量）をＭｅＯＨ中で混合した（０．０６Ｍ）。次いで、この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を徐々に分割添加した。生成した黒色懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。次いで、生成した乳濁液をセライト層に通してろ過し、不溶物を９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでリンスした。有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で更に洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製アミンを白色の泡として得た。次いで、この残留物をＣＨ２Ｃｌ２にとり（０．０３Ｍ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１当量）に添加した。最後に、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液、３当量）を添加し、生成した二相混合物を４時間激しく撹拌した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０３８８】
段階３：２−（アミノメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−４−ピリジン−２−イルブタンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［シクロプロピル（２，３−ジメチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−４−ピリジン−２−イルブチル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量）を添加した。生成した溶液を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物を９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を白色の泡として得た。ジアステレオマーＡ：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６．０。ジアステレオマーＢ：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６．０。
【実施例３４】
【０３８９】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ブタンアミド
【０３９０】
【化６１】
2009502751.tif 000068
【０３９１】
段階１：｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチオキシ（ｅｔｈｙｏｘｙ）］フェニル｝メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）をアルデヒド１（１当量）のＭｅＯＨ溶液（０．２Ｍ）に０℃で分割添加した。生成した混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をエーテルと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３９２】
段階２：１，３−ジクロロ−２−｛２−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−メチルベンゼン
トリフェニルホスフィン（１．２当量）のジクロロメタン溶液（０．０９Ｍ）にヨウ素（１．２当量）を添加し、生成した赤味を帯びたオレンジ色の混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、前段階で調製した｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチオキシ（ｅｔｈｙｏｘｙ）］フェニル｝メタノール（１当量）とイミダゾール（３当量）のジクロロメタン溶液（０．１Ｍ）を０℃で１５分間滴下した。生成したオレンジ色−黄色の懸濁液を０℃で１時間、次いで室温で１５分間撹拌した。反応物を１０％（ｗ／ｗ）ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物を１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：エーテル溶液ですりつぶし、ＳｉＯ２パッドに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０３９３】
段階３：メチル２−｛４−［２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソブタノアート
メチル３−オキソブタノアート（１．２当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５％ｗ／ｗトルエン溶液、１．２当量）に−７８℃で添加した。生成した黄色懸濁液を−７８℃で１５分間及び−４０℃で１５分間撹拌した。次いで、前段階から得られた１，３−ジクロロ−２−｛２−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−メチルベンゼン（１当量）を０．６Ｍ  ＴＨＦ溶液として−７８℃で１５分間添加した。生成した淡黄色の混合物を１５時間かけて室温に徐々に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粘ちゅう性黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３９４】
段階４：メチル２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−ヒドロキシブタノアート
前段階から得られたメチル２−｛４−［２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソブタノアート（１当量）の２：１（ｖ：ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．１Ｍ）を水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）に迅速に一括添加した。室温で３０分間撹拌後、揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をエーテルと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、混合エーテル抽出物を水及び塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０３９５】
段階５：２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−ヒドロキシブタン酸
前段階から得られたメチル２−｛４−［２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−ヒドロキシブタノアート（１当量）の１：１（ｖ：ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．１Ｍ）を水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液、２当量）に添加した。生成した溶液を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に慎重に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色の泡として得た。
【０３９６】
段階６：Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−ヒドロキシブタンアミド
前段階から得られた２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−ヒドロキシブタン酸（１当量）を、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン７（１．２当量）と無水ＤＭＦ中で混合した（０．０６Ｍ）。次いで、これに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）を分割添加した。生成した溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を粘ちゅう性オイルとして得た。
【０３９７】
段階７：Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソブタンアミド
前段階から得られたＮ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−ヒドロキシブタンアミド（１当量）のジクロロメタン溶液（０．０５Ｍ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２当量）に０℃で添加した。生成した溶液を室温に２時間加温した後、反応物をメタノールでクエンチし、エーテルで希釈した。次いで、これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及び塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を無色オイルとして得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって更に精製して、標記化合物を粘ちゅう性オイルとして得た。
【０３９８】
段階８：３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝ブタンアミド
前段階から得られたＮ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソブタンアミド（１当量）と酢酸アンモニウム（１０当量）をＭｅＯＨ中で混合した（０．０６Ｍ）。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）の添加後、生成した反応混合物を２時間加熱還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。洗浄水溶液を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。次いで、混合有機抽出物を水及び塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９６：４（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって更に精製して、標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３５．３。
【実施例３５】
【０３９９】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４００】
【化６２】
2009502751.tif 000069
【０４０１】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１１を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２０．８。
【実施例３６】
【０４０２】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４０３】
【化６３】
2009502751.tif 000070
【０４０４】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１２を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３５。
【実施例３７】
【０４０５】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［６−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−８−イル］メチル｝プロパンアミド
【０４０６】
【化６４】
2009502751.tif 000071
【０４０７】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１３を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６９．２。
【実施例３８】
【０４０８】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝プロパンアミド
【０４０９】
【化６５】
2009502751.tif 000072
【０４１０】
実施例９に記載の手順に従って、ただし段階１においてアルデヒド４を出発材料として、また、段階４においてアミン６を出発材料として、代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７．１。
【実施例３９】
【０４１１】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝プロパンアミド
【０４１２】
【化６６】
2009502751.tif 000073
【０４１３】
実施例９に記載の手順に従って、ただし段階１においてアルデヒド４を出発材料として、また、段階４においてアミン７を出発材料として、代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３．２。
【実施例４０】
【０４１４】
３−アミノ−Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４１５】
【化６７】
2009502751.tif 000074
【０４１６】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１４を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６．１。
【実施例４１】
【０４１７】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２，３−ジクロロ−５−［３−メトキシプロピル）ベンジル｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４１８】
【化６８】
2009502751.tif 000075
【０４１９】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１５を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７．０。
【実施例４２】
【０４２０】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２，３−ジクロロ−５−［３−メトキシプロピル）ベンジル｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］ベンジル｝プロパンアミド
【０４２１】
【化６９】
2009502751.tif 000076
【０４２２】
実施例９に記載の手順に従って、ただし段階１においてアルデヒド４を出発材料として、また、段階４においてアミン１５を出発材料として、代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５２．２。
【実施例４３】
【０４２３】
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（シアノメチル）キノリン−８−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４２４】
【化７０】
2009502751.tif 000077
【０４２５】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１６を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７．１。
【実施例４４】
【０４２６】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［２−（３−メトキシプロピル）キノリン−４−イル］メチル｝プロパンアミド
【０４２７】
【化７１】
2009502751.tif 000078
【０４２８】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１７を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５０．２。
【実施例４５】
【０４２９】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−シアノエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４３０】
【化７２】
2009502751.tif 000079
【０４３１】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１８を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１６．１。
【実施例４６】
【０４３２】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−２−メチルベンジル］プロパンアミド
【０４３３】
【化７３】
2009502751.tif 000080
【０４３４】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン１９を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３．０。
【実施例４７】
【０４３５】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−シアノメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４３６】
【化７４】
2009502751.tif 000081
【０４３７】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン２０を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１．４。
【実施例４８】
【０４３８】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［５−（３−メトキシエチル）−２−メチルベンジル］プロパンアミド
【０４３９】
【化７５】
2009502751.tif 000082
【０４４０】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン２１を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９．１
【実施例４９】
【０４４１】
３−アミノ−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４４２】
【化７６】
2009502751.tif 000083
【０４４３】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン２２を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０２．３。
【実施例５０】
【０４４４】
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）キノリン−８−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４４５】
【化７７】
2009502751.tif 000084
【０４４６】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン２３を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５．２。
【実施例５１】
【０４４７】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロパンアミド
【０４４８】
【化７８】
2009502751.tif 000085
【０４４９】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン２４を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４１．３。
【実施例５２】
【０４５０】
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０４５１】
【化７９】
2009502751.tif 000086
【０４５２】
実施例９に記載の手順に従って、ただしＮ−メチル−１−フェニルメタンアミンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１．４。
【実施例５３】
【０４５３】
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４５４】
【化８０】
2009502751.tif 000087
【０４５５】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン２５を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７．１。
【実施例５４】
【０４５６】
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド
【０４５７】
【化８１】
2009502751.tif 000088
【０４５８】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン２６を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４１．４。
【実施例５５】
【０４５９】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド
【０４６０】
【化８２】
2009502751.tif 000089
【０４６１】
実施例９に記載の手順に従って、ただしＮ−メチル−２−フェニルエタンアミンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５．１。
【実施例５６】
【０４６２】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロパンアミド
【０４６３】
【化８３】
2009502751.tif 000090
【０４６４】
実施例９に記載の手順に従って、ただしＮ−メチル−１−フェニルエタンアミンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５．２。
【実施例５７】
【０４６５】
３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０４６６】
【化８４】
2009502751.tif 000091
【０４６７】
段階１：（２Ｅ）−２−シアノ−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝アクリル酸
実施例９、段階１から得られたメチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝アクリレート（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．１Ｍ）に、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、３当量）を添加した。生成した溶液を室温で１８時間撹拌した後、揮発性物質を減圧除去した。生成した混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に慎重に酸性化した後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色の半固体として得た。
【０４６８】
段階２：（２Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミド
前段階から得られた（２Ｅ）−２−シアノ−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝アクリル酸（１当量）のジクロロメタン溶液（０．０２Ｍ）に塩化オキサリル（１．２当量）を添加した。次いで、純粋なＤＭＦを数滴滴下した。更なるガスの発生が認められなくなった後、粗製反応混合物をトルエンで希釈し、揮発性物質を減圧除去した。生成した残留物をジクロロメタンにとり（０．０２Ｍ）、アミン２７（２当量）、トリエチルアミン（２当量）、及びＤＭＡＰの数個の結晶を順次添加した。室温で１６時間撹拌後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色発泡体として得た。
【０４６９】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［（２，３−ジクロロベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
前段階から得られた（２Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミド（１当量）と塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２当量）を７：３（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液中で混合した（０．００３Ｍ）。次いで、この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を徐々に分割添加した。生成した黒色懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチし、エーテルで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で更に洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製アミンを得た。この残留物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１当量）、ヒューニッヒ塩基（１．５当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンの数個の結晶のＣＨ２Ｃｌ２溶液と混合した（０．０６Ｍ）。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去し、かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０４７０】
段階４：３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［（２，３−ジクロロベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、２０当量）を添加した。生成した溶液を室温で１３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物を９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３８．２。
【実施例５８】
【０４７１】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）プロパンアミド
【０４７２】
【化８５】
2009502751.tif 000092
【０４７３】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン２８を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９．１。
【実施例５９】
【０４７４】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−（シクロプロピル）メチル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４７５】
【化８６】
2009502751.tif 000093
【０４７６】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン２９を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３．２。
【実施例６０】
【０４７７】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０４７８】
【化８７】
2009502751.tif 000094
【０４７９】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン３０を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３．２。
【実施例６１】
【０４８０】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４８１】
【化８８】
2009502751.tif 000095
【０４８２】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン３１を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７．３。
【実施例６２】
【０４８３】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド
【０４８４】
【化８９】
2009502751.tif 000096
【０４８５】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン３２を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２１．１。
【実施例６３】
【０４８６】
Ｎ−アリル−３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４８７】
【化９０】
2009502751.tif 000097
【０４８８】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン３３を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１９．２。
【実施例６４】
【０４８９】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４９０】
【化９１】
2009502751.tif 000098
【０４９１】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン３４を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３．２
【実施例６５】
【０４９２】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−エチルプロパンアミド
【０４９３】
【化９２】
2009502751.tif 000099
【０４９４】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン３５を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０７．２
【実施例６６】
【０４９５】
３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４９６】
【化９３】
2009502751.tif 000100
【０４９７】
段階１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（３−［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−Ｎ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］メチルイリデン）ビスカルバマート
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド（実施例６、１当量）のＤＭＦ溶液（０．０４Ｍ）に、Ｏ，Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイミドチオカルボナート（１．２当量）、トリエチルアミン（２．２．当量）及びＥＤＣＩ（１．２当量）、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、３当量）を順次添加した。生成した溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０４９８】
段階２：３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
前段階から得られたジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（３−［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−Ｎ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）アミノ］メチルイリデン）ビスカルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０４Ｍ）に、トリフルオロ酢酸（１９０当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物を９０：１０（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７５．３。
【実施例６７】
【０４９９】
２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５００】
【化９４】
2009502751.tif 000101
【０５０１】
実施例６６に記載の手順に従って、ただしＮ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｏ−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］チロシンアミド（実施例２８）を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５．０。
【実施例６８】
【０５０２】
２−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５０３】
【化９５】
2009502751.tif 000102
【０５０４】
実施例２８に記載の手順に従って、ただしアミン６を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１９．５。
【実施例６９】
【０５０５】
２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５０６】
【化９６】
2009502751.tif 000103
【０５０７】
実施例６６に記載の手順に従って、ただし２−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド（実施例６８）を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１．１。
【実施例７０】
【０５０８】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］プロパンアミド
【０５０９】
【化９７】
2009502751.tif 000104
【０５１０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例９、段階３から得られた３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパン酸（１当量）を、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン３６（１当量）と無水ＤＭＦ中で混合した（０．５Ｍ）。次いで、これに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）を分割添加した。生成した黄色の溶液を室温で１８時間撹拌した。現時点で赤味を帯びた溶液をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０５１１】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０５Ｍ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．５当量）を添加した。生成した山吹色の溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色半固体として得た。
【０５１２】
段階３：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０８Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２０当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物を９２：８（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１５．０。
【実施例７１】
【０５１３】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０５１４】
【化９８】
2009502751.tif 000105
【０５１５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例７０、段階２から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＤＭＦ溶液（０．０５Ｍ）に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１．２当量）及び炭酸セシウム（１．３当量）を添加した。生成した懸濁液を６０℃で５時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０５１６】
段階２：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２０当量）を添加した。
生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→９０：１０（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）に直接かけて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１２．２。
【実施例７２】
【０５１７】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０５１８】
【化９９】
2009502751.tif 000106
【０５１９】
実施例７１に記載の手順に従って、ただし２−（クロロメチル）ピリジンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０６．４。
【実施例７３】
【０５２０】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］プロパンアミド
【０５２１】
【化１００】
2009502751.tif 000107
【０５２２】
実施例７１に記載の手順に従って、ただし２−ブロモエチルメチルエーテルを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７３．２。
【実施例７４】
【０５２３】
３−アミノ−Ｎ−［３−（３−シアノプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５２４】
【化１０１】
2009502751.tif 000108
【０５２５】
実施例７１に記載の手順に従って、ただし４−ブロモブタンニトリルを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８２．２。
【実施例７５】
【０５２６】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルチオ）プロポキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５２７】
【化１０２】
2009502751.tif 000109
【０５２８】
段階１：３−（メチルチオ）プロピルメタンスルホナート
３−（メチルチオ）プロパン−１−オールのジクロロメタン溶液（０．２Ｍ）にヒューニッヒ塩基（１．３当量）及び塩化メタンスルホニル（１．３当量）を−７８℃で順次添加した。生成した反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に徐々に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０５２９】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（メチルチオ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例７０、段階２から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＤＭＦ溶液（０．０５Ｍ）に、前段階から得られた３−（メチルチオ）プロピルメタンスルホナート（１．４当量）及び炭酸セシウム（１．４当量）を添加した。生成した懸濁液を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０５３０】
段階３：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルチオ）プロポキシ］ベンジル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（メチルチオ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０８Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２０当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）に直接かけて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０３．０。
【実施例７６】
【０５３１】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルスルホニル）プロポキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５３２】
【化１０３】
2009502751.tif 000110
【０５３３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例７５、段階２（１当量）から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（メチルチオ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマートの１：１（ｖ／ｖ）メタノール：水溶液（０．０５Ｍ）に、ｏｘｏｎｅ（商標）（２．５当量）及び炭酸水素ナトリウム（１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去し、生成した残留物をエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０５３４】
段階２：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルスルホニル）プロポキシ］ベンジル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０８Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２０当量）を添加した。生成した溶液を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→９２：８（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）に直接かけて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３４．８。
【実施例７７】
【０５３５】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０５３６】
【化１０４】
2009502751.tif 000111
【０５３７】
実施例７１に記載の手順に従って、ただし３−（クロロメチル）ピリジンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０６．４。
【実施例７８】
【０５３８】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０５３９】
【化１０５】
2009502751.tif 000112
【０５４０】
実施例７１に記載の手順に従って、ただし４−（クロロメチル）ピリジンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０６．４。
【実施例７９】
【０５４１】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５４２】
【化１０６】
2009502751.tif 000113
【０５４３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝アミノ）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例７２、段階１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．０２Ｍ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→９７：３（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物を得た。
【０５４４】
段階２：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−（シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝アミノ）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２０当量）を添加した。生成した溶液を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９８：２（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液→９０：１０（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）に直接かけて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１．８。
【実施例８０】
【０５４５】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５４６】
【化１０７】
2009502751.tif 000114
【０５４７】
実施例７９に記載の手順に従って、ただし実施例７７、段階１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１．８。
【実施例８１】
【０５４８】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［（１−オキシドピリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５４９】
【化１０８】
2009502751.tif 000115
【０５５０】
実施例７９に記載の手順に従って、ただし実施例７８、段階１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１．８。
【実施例８２】
【０５５１】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０５５２】
【化１０９】
2009502751.tif 000116
【０５５３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例７０、段階２から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のトルエン溶液（０．１Ｍ）に、２−ピリジン−２−イルエタノール（１．２当量）及び１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１．２当量）を添加した。生成したオレンジ色の溶液を脱酸素した後、トリブチルホスフィン（１．２当量）を添加した。現時点で黄色−オレンジ色の溶液を１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、赤色オイルを得た。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０５５４】
段階２：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンジル］プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量）を添加した。生成した溶液を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：１０（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）に直接かけて、標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２０．０。
【実施例８３】
【０５５５】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（１−オキシドピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５５６】
【化１１０】
2009502751.tif 000117
【０５５７】
実施例７９に記載の手順に従って、ただし実施例８２、段階１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３５．９。
【実施例８４】
【０５５８】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−モルホリン−４−イルメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０５５９】
【化１１１】
2009502751.tif 000118
【０５６０】
実施例７１に記載の手順に従って、ただし４−（２−クロロエチル）モルホリンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２８．０。
【実施例８５】
【０５６１】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）プロパンアミド
【０５６２】
【化１１２】
2009502751.tif 000119
【０５６３】
実施例７１に記載の手順に従って、ただし４−（クロロメチル）フェニルメチルスルホンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７８２．８。
【実施例８６】
【０５６４】
エチル２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
【０５６５】
【化１１３】
2009502751.tif 000120
【０５６６】
段階１：エチル２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシラート
エチル２−ホルミルシクロプロパンカルボキシラートのメタノール溶液（０．７Ｍ）に水素化ホウ素ナトリウムを−０℃で分割添加した。生成した反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０５６７】
段階２：エチル２−｛［３−｛［（３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
実施例７０、段階２から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のトルエン溶液（０．０６Ｍ）に、前段階から得られたエチル２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシラート（２当量）及び１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（２．４当量）を添加した。生成したオレンジ色の溶液を脱酸素した後、トリブチルホスフィン（２．４当量）を添加した。現時点で黄色−オレンジ色の溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。二相混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、水、５％ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１（ｖ／ｖ）トルエン：アセトン）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０５６８】
段階３：エチル２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
前段階から得られたエチル２−｛［３−｛［（３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２５当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）に直接かけて、標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７４１。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：０．３１（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（７、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．４０（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）。
【実施例８７】
【０５６９】
ナトリウム２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
【０５７０】
【化１１４】
2009502751.tif 000121
【０５７１】
実施例８６から得られたエチル２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラートのエタノール溶液（０．０３Ｍ）に水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、２．２当量）を添加した。生成した溶液を８０℃で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、生成した固体残留物をジクロロメタンに懸濁させた。次いで、不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。対応する遊離酸のＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：０．４１（ｍ、１Ｈ）、０．７０−０．８３（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．４５（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）。
【実施例８８】
【０５７２】
エチル２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
【０５７３】
【化１１５】
2009502751.tif 000122
【０５７４】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン３７を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１１１．２。
【実施例８９】
【０５７５】
ナトリウム２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
【０５７６】
【化１１６】
2009502751.tif 000123
【０５７７】
実施例８７に記載の手順に従って、ただし実施例８８から得られたエチル２−｛［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラートを出発材料として代わりに用いて調製した。白色固体の表題化合物を得た。対応する遊離酸のＭＳ（ＥＳＩ＋）：７４７．３。
【実施例９０】
【０５７８】
エチル２−［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパノアート
【０５７９】
【化１１７】
2009502751.tif 000124
【０５８０】
実施例７１に記載の手順に従って、ただしエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２９。
【実施例９１】
【０５８１】
ナトリウム２−［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパノアート
【０５８２】
【化１１８】
2009502751.tif 000125
【０５８３】
実施例８７に記載の手順に従って、ただし実施例９０から得られたエチル２−［３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパノアートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を白色発泡体として得た。対応する遊離酸のＭＳ（ＥＳＩ＋）：７００。
【実施例９２】
【０５８４】
３−アミノ−Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５８５】
【化１１９】
2009502751.tif 000126
【０５８６】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン３８を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７２．０。
【実施例９３】
【０５８７】
３−アミノ−Ｎ−［３，５−ビス（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５８８】
【化１２０】
2009502751.tif 000127
【０５８９】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン３９を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７７９．１。
【実施例９４】
【０５９０】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５９１】
【化１２１】
2009502751.tif 000128
【０５９２】
実施例７４から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［［３−（３−シアノプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマートのジクロロベンゼン溶液（０．０８Ｍ）に、アジドトリブチルスズ（２当量）を添加した。生成した混合物を１５０℃に２２時間加熱した。反応物を氷酢酸（６当量）でクエンチし、８５：１５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を充填したシリカゲルカラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２５．４。
【実施例９５】
【０５９３】
３−アミノ−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５９４】
【化１２２】
2009502751.tif 000129
【０５９５】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン４０を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７７９．１。
【実施例９６】
【０５９６】
３−アミノ−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５９７】
【化１２３】
2009502751.tif 000130
【０５９８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［｛［５−クロロ−２−（メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実験９４、段階４から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［｛［５−クロロ−２−（メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマートのジクロロメタン溶液（０．０３Ｍ）に３−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０５９９】
段階２：３−アミノ−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［｛［５−クロロ−２−（メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０７Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量）を添加した。
生成した溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）に直接かけて、標記化合物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５１。
【実施例９７】
【０６００】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［２−メトキシ−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝プロパンアミド
【０６０１】
【化１２４】
2009502751.tif 000131
【０６０２】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン４１を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３０．０。
【実施例９８】
【０６０３】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［２−ヒドロキシ−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝プロパンアミド
【０６０４】
【化１２５】
2009502751.tif 000132
【０６０５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［｛［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例９、段階３から得られた３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパン酸（１当量）を、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン４２（１．２当量）と無水ＤＭＦ中で混合した（０．５Ｍ）。次いで、これに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）を分割添加した。生成した黄色の溶液を室温で４８時間撹拌した。現時点で赤味を帯びた溶液をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０６０６】
段階２：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［２−ヒドロキシ−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［｛［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、６０当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。生成した残留物をエーテル−ジクロロメタンから再結晶化させて、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１６．１。
【実施例９９】
【０６０７】
３−アミノ−Ｎ−｛［２，６−ビス（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０６０８】
【化１２６】
2009502751.tif 000133
【０６０９】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン４３を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７２。
【実施例１００】
【０６１０】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルチオ）プロポキシ］ピリジン−４−イル｝メチル｝プロパンアミド
【０６１１】
【化１２７】
2009502751.tif 000134
【０６１２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルチオ）プロポキシ］ピリジン−４−イル］メチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例９、段階３から得られた３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパン酸（１当量）を、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン４４（１．１当量）と無水ＤＭＦ中で混合した（０．１５Ｍ）。次いで、これに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）を分割添加した。生成した黄色の溶液を室温で１８時間撹拌した。現時点で赤味を帯びた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。洗浄水溶液をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０６１３】
段階２：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルチオ）プロポキシ］ピリジン−４−イル｝メチル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルチオ）プロポキシ］ピリジン−４−イル］メチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０４Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量）を添加した。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０４。
【実施例１０１】
【０６１４】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリジン−４−イル｝メチル｝プロパンアミド
【０６１５】
【化１２８】
2009502751.tif 000135
【０６１６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリジン−４−イル］メチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例１００、段階１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルチオ）プロポキシ］ピリジン−４−イル］メチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）の２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水溶液（０．１Ｍ）にｏｘｏｎｅ（商標）（２．２当量）を添加した。生成した溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ）によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０６１７】
段階２：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリジン−４−イル｝メチル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリジン−４−イル］メチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０４Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量）を添加した。生成した溶液を室温で１．５時間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液→９０：１０（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３６。
【実施例１０２】
【０６１８】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−オキシドピリジン−４−イル｝メチル｝プロパンアミド
【０６１９】
【化１２９】
2009502751.tif 000136
【０６２０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例１０１、段階１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリジン−４−イル］メチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．０６Ｍ）に３−クロロペルオキシ安息香酸（３．６当量）を添加した。生成した溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：１０（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ→８５：１５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０６２１】
段階２：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−オキシドピリジン−４−イル｝メチル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（｛２−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０４Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２０当量）を添加した。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液→９０：１０（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標記化合物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５２。
【実施例１０３】
【０６２２】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−｛［２−（３−メトキシプロピル）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝プロパンアミド
【０６２３】
【化１３０】
2009502751.tif 000137
【０６２４】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン４５を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２９．２。
【実施例１０４】
【０６２５】
３−アミノ−Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパンアミド
【０６２６】
【化１３１】
2009502751.tif 000138
【０６２７】
実施例７１に記載の手順に従って、ただし２−ブロモアセトアミドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７２。
【実施例１０５】
【０６２８】
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニルエチルカルバマート
【０６２９】
【化１３２】
2009502751.tif 000139
【０６３０】
段階１：３−｛［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニルエチルカルバマート
実施例７０、段階２から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．０８Ｍ）に、エチルイソシアナート（３当量）、トリエチルアミン（３当量）、及びＤＭＡＰの数個の結晶を添加した。生成した溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、そのままカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。標記化合物を無色オイルとして単離した。
【０６３１】
段階２：３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニルエチルカルバマート
前段階から得られた３−｛［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニルエチルカルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０７Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３５当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ３Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）に直接かけて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８６。
【実施例１０６】
【０６３２】
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート
【０６３３】
【化１３３】
2009502751.tif 000140
【０６３４】
実施例１０５に記載の手順に従って、ただしモルホリン−４−カルボニルクロリドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：７２８。
【実施例１０７】
【０６３５】
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニル（ｐｈｅｎｙ）４−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【０６３６】
【化１３４】
2009502751.tif 000141
【０６３７】
実施例１０５に記載の手順に従って、ただし４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリドを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：７４１。
【実施例１０８】
【０６３８】
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバマート
【０６３９】
【化１３５】
2009502751.tif 000142
【０６４０】
段階１：３−｛［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例７０、段階２から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．１３Ｍ）に、トリホスゲン（０．３当量）、次いで水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液、３当量）を添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。反応を塩水でクエンチした。有機相を分離し、次いで３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド（４当量）に添加した。生成した懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって更に精製して、標記化合物を無色オイルとして得た。
【０６４１】
段階２：３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバマート
前段階から得られた３−｛［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニルエチルカルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０７Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３５当量）を添加した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液→９０：１０（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）に直接かけて、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５７。
【実施例１０９】
【０６４２】
３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェニル（２−ヒドロキシプロピル）カルバマート
【０６４３】
【化１３６】
2009502751.tif 000143
【０６４４】
実施例１０８に記載の手順に従って、ただし１−アミノプロパン−２−オールを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１６。
【実施例１１０】
【０６４５】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド
【０６４６】
【化１３７】
2009502751.tif 000144
【０６４７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例９、段階３から得られた３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパン酸（１当量）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５当量）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ塩（１．５当量）とクロロホルム中で混合した（０．０８Ｍ）。次いで、この黄色の溶液にアミン４６（４当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）を添加した。生成した褐色の溶液を室温で４８時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。洗浄水溶液をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０６４８】
段階１：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０９Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、４６当量）を添加した。生成した溶液を室温で５時間撹拌した。反応物を２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液でクエンチし、減圧濃縮した。生成した残留物を、９０：９：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７．９。
【実施例１１１】
【０６４９】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）プロパンアミド
【０６５０】
【化１３８】
2009502751.tif 000145
【０６５１】
実施例１１０に記載の手順に従って、ただしアミン４７を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７．９。
【実施例１１２】
【０６５２】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
【０６５３】
【化１３９】
2009502751.tif 000146
【０６５４】
実施例１１０に記載の手順に従って、ただしアミン４８を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７．９。
【実施例１１３】
【０６５５】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］プロパンアミド
【０６５６】
【化１４０】
2009502751.tif 000147
【０６５７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［（１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート
実施例１１０、段階１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．１２Ｍ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．３当量）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ→４：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０６５８】
段階１：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛シクロプロピル［（１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、４０当量）を添加した。生成した溶液を室温で５時間撹拌した。反応物を２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液でクエンチし、減圧濃縮した。生成した残留物を、８６：１３：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３．９。
【実施例１１４】
【０６５９】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］プロパンアミド
【０６６０】
【化１４１】
2009502751.tif 000148
【０６６１】
実施例１１３に記載の手順に従って、ただし実施例１１１、段階１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３．９。
【実施例１１５】
【０６６２】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］プロパンアミド
【０６６３】
【化１４２】
2009502751.tif 000149
【０６６４】
実施例１１３に記載の手順に従って、ただし実施例１１２、段階１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−［シクロプロピル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロピル）カルバマートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３．９。
【実施例１１６】
【０６６５】
エチル３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）アセタート
【０６６６】
【化１４３】
2009502751.tif 000150
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン４９を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０８．９。
【実施例１１７】
【０６６７】
エチル３−（３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）プロパノアート
【０６６８】
【化１４４】
2009502751.tif 000151
【０６６９】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン５０を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２２．９。
【実施例１１８】
【０６７０】
エチル５−（３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）ペンタノアート
【０６７１】
【化１４５】
2009502751.tif 000152
【０６７２】
実施例９に記載の手順に従って、ただしアミン５１を出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５０．９。
【実施例１１９】
【０６７３】
ナトリウム３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）アセタート
【０６７４】
【化１４６】
2009502751.tif 000153
【０６７５】
実施例８７に記載の手順に従って、ただし実施例１１６から得られたエチル（３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）アセタートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。対応する遊離酸のＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１．３。
【実施例１２０】
【０６７６】
ナトリウム５−（３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）ペンタノアート
【０６７７】
【化１４７】
2009502751.tif 000154
【０６７８】
実施例８７に記載の手順に従って、ただし実施例１１８から得られたエチル３−（３−｛［（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝プロパノイル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−２−ブロモフェノキシ）ペンタノアートを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２３．２。
【実施例１２１】
【０６７９】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０６８０】
【化１４８】
2009502751.tif 000155
【０６８１】
実施例７１に記載の手順に従って、ただし４−（クロロアセチル）モルホリンを出発材料として代わりに用いて調製した。標記化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７４２．３。
【実施例１２２】
【０６８２】
２−｛４−［２−（４−アリル−２，６−ジクロロフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロパンアミド
【０６８３】
【化１４９】
2009502751.tif 000156
【０６８４】
段階１：エチル２−シアノ−３−［４−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］アクリラート
シアノ酢酸エチル（１．１当量）と４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１当量）をエタノール中で混合した（１．２Ｍ）。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、これに等体積のヘキサンを添加し、ろ過して、標記化合物を淡黄色固体として単離した。
【０６８５】
段階２：エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］プロパノアート
エチル２−シアノ−３−［４−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］アクリラートをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．２当量）と混合し、酸化白金（ＩＶ）（２０％添加）をＥｔＯＨ中で混合した（０．１８Ｍ）。生成した懸濁液を、Ｐａｒｒ装置を用いて水素ガス５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下で１週間振とうした。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト層に通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粘ちゅう性淡黄色オイルを得た。
【０６８６】
段階３：３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］プロパン酸
前段階から得られたエチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］プロパノアート（１当量）のＥｔＯＨとＴＨＦの５：３（ｖ／ｖ）溶液（０．２Ｍ）に、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、２当量）を添加した。生成した混合物を室温で４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した後、生成した残留物をエーテルと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を分離し、エーテルで更に洗浄した。次いで、水層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、生成した懸濁液をジクロロメタンで抽出した。混合ジクロロメタン抽出物を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０６８７】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル｛（３−［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−３−オキソプロピル）カルバマート
前段階から得られた３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］プロパン酸（１当量）を、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン６（１当量）と無水ＤＭＦ中で混合した（０．７Ｍ）。次いで、これに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）を分割添加した。生成した黄色の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液をエーテルで希釈し、水で洗浄した。洗浄水溶液をエーテルで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０６８８】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−｛４−［２−（４−アリル−２，６−ジクロロフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−３−オキソプロピル）カルバマート
２，６−ジクロロフェノール（１．２当量）のアセトン溶液（１．４Ｍ）に、臭化アリル（１．２当量）及び炭酸カリウム（１．４当量）を添加した。生成した懸濁液を４時間加熱還流させた。不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。生成した残留物を１６０℃で１７時間加熱した。次いで、これをトルエンにとり（０．１３Ｍ）、前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル｛（３−［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２当量）に添加した。生成した反応混合物を脱酸素し、次いでトリブチルホスフィン（３当量）に添加した。８０℃で３時間加熱した後、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水及び塩水で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、褐色オイルを得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）にかけて、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０６８９】
段階６：２−｛４−［２−（４−アリル−２，６−ジクロロフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル｛２−｛４−［２−（４−アリル−２，６−ジクロロフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３５当量）を添加した。生成した溶液を室温で４時間撹拌した。不揮発性物質を減圧除去して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１．８。
【実施例１２３】
【０６９０】
３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］エトキシ｝ベンジル｝プロパンアミド
【０６９１】
【化１５０】
2009502751.tif 000157
【０６９２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−２−（４−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］エトキシ｝ベンジル｝−３−オキソプロピル］カルバマート
実施例１２２、段階５から得られたｔｅｒｔ−ブチル｛２−｛４−［２−（４−アリル−２，６−ジクロロフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−３−オキソプロピル）カルバマート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０４Ｍ）に、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．６当量）を０℃で滴下した。生成した溶液を１６時間かけて徐々に室温に加温した。０℃でエタノールを滴下して反応をクエンチした。次いで、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、４当量）及びＨ２Ｏ２（３０％ｗ／ｗ水溶液、１２当量）を添加した。０℃で１時間撹拌し、室温で更に４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０６９３】
段階２：３−アミノ−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］エトキシ｝ベンジル｝プロパンアミド
前段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル［３−［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］−２−（４−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］エトキシ｝ベンジル｝−３−オキソプロピル］カルバマート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３５当量）を添加した。生成した溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液でクエンチし、減圧濃縮した。生成した残留物を、９０：９：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを充填したＳｉＯ２カラムに直接かけた。同じ溶媒系で溶出させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７７．２。
【国際調査報告】
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