(57)【要約】【課題】冷凍する必要なく、ワクチンを保存、輸送及び投与する手段を提供すること。【解決手段】この課題は、患者への担体液体の流路を画定する手段、ガラス物質中に安定化され、患者への流路に沿って担体液体中で運搬されるように整えられている医薬物質を含む医療用装置であって、上記ガラス物質は支持表面上のコーティングとして形成され；該支持表面は前記液体の流路に曝され；前記ガラス物質は、それが溶解するように、可溶性であって、それにより、患者の体内へと入る前に、医薬物質を液体中に放出することを特徴とする、医療用装置により解決する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者への担体液体の流路を画定する手段、ガラス物質中に安定化され、患者への流路に沿って担体液体中で運搬されるように整えられている医薬物質を含む医療用装置であって、上記ガラス物質は支持表面上のコーティングとして形成され；該支持表面は前記液体の流路に曝され；前記ガラス物質は、それが溶解するように、可溶性であって、それにより、患者の体内へと入る前に、医薬物質を液体中に放出することを特徴とする、医療用装置。
【請求項２】
前記支持表面が多孔性物体である、請求項１に記載の医療用装置。
【請求項３】
前記支持表面が繊維質である、請求項１に記載の医療用装置。
【請求項４】
前記支持表面が合成プラスチック素材から形成される、請求項２又は３に記載の医療用装置。
【請求項５】
前記支持表面がポリプロピレン又はポリエステルから形成される、請求項４に記載の医療用装置。
【請求項６】
前記支持表面が１〜１００μｍの機能的細孔径を有する、請求項２又は３に記載の医療用装置。
【請求項７】
前記支持表面が３〜５０μｍの機能的細孔径を有する、請求項２又は３に記載の医療用装置。
【請求項８】
前記支持表面が６〜３０μｍの機能的細孔径を有する、、請求項２又は３に記載の医療用装置。
【請求項９】
前記ガラス物質が繊維が規定する空間の周囲にコーティングを形成し、液体が流れる、請求項３に記載の医療用装置。
【請求項１０】
前記担体液体が水性である、請求項１に記載の医療用装置。
【請求項１１】
前記支持表面が、水との接触により膨張しない、請求項１０に記載の医療用装置。
【請求項１２】
前記支持表面がブロック剤で処理される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医療用装置。
【請求項１３】
前記支持表面が水溶性ガラス物質の適用のためには親水性であり、油溶性ガラス物質の適用のためには疎水性である、請求項１に記載の医療用装置。
【請求項１４】
前記支持表面がシート状であり、前記シートの支持構造が前記シートの下流に配置される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医療用装置。
【請求項１５】
前記ガラスがアミノ酸ガラス、糖ガラス、リン酸カルシウムガラス又は金属カルボン酸塩ガラスである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医療用装置。
【請求項１６】
投与時に液体の流れのための通路を画定する手段を含む、液体に担持された医薬を患者に投与するための装置であって、液体中に可溶性のガラス物質中に安定化され、前記ガラス物質が液体中に溶解し、それにより、患者への経路に沿って流れる際に液体中に医薬を放出するように経路中に配置される支持手段上にコーティングを形成する活性な医薬物質を有する、装置。
【請求項１７】
担体液体に可溶性のガラス物質中に安定化された生物学的活性物質の貯蔵及び／又は輸送方法であって、前記生物学的活性物質は前記液体の流れる経路に貯蔵され、前記経路から患者へと前記液体を流すことにより投与される、方法。
【請求項１８】
患者への投与の前に医薬を調製する方法であって、担体液体は、ガラス物質により安定化された活性成分を含む経路に沿って流れるようにされ、薬物は患者へと送達される前に液体中に溶解又は分散される、方法。
【請求項１９】
繊維質と前記繊維上に沈着した活性成分を安定させるガラス物質を規定する医療用装置であって、コーティングされた繊維がそれらの間の空間を規定して、それにより溶媒がガラス物質を溶解した装置を通過できる、医療用装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は患者への物質投与のための医療用装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬物質は水溶液又は懸濁液の状態で運搬され、水が存在する故に、劣化しないように冷凍されねばならない。
【０００３】
冷凍する必要なく、ワクチンを保存、輸送及び投与する方法を開発することには利益がある。常温及び高温、並びに長期間の凍結に対してワクチンを保存する能力を有することが示されている、ガラス物質の使用を対象としている研究の一分野がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この手法の非常に難しいところは、体内への注入を可能にするために、使用直前に固体のガラス物質を水中に再溶解させる必要があることである。このことは危険と隣り合わせである、なぜならば、正しくない量の液体が使用される可能性があり、それにより誤った用量が患者に投与され得るからである。いくつかのワクチン、例えば、はしかワクチンについては、ワクチンは、再水和させた直後に非常に不安定になり、そのことにより、わずか数時間の保存期間しか有しない。これよりも長い時間保存される場合、このワクチンは患者の身体の中で活性を有さず、疾患を防御しない。また、再構成液は無菌的でない場合があり得、深刻な、時には死にさえ至る患者の感染をもたらす。注射のための、自動的かつ正確に再構成される安定した形態のワクチン、又は、再構成せずに直ぐに注射が可能な安定した液体形態のワクチンが必要とされている。
【０００５】
先に提案された一つの方法は、ＷＯ  ０２３２４０２のＲｏｓｅｒ  ＆  Ｇａｒｃｉａ  ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏにより記載されるように、その中で活性物質が非水性担体液体中で安定化された、水溶性ガラス粒子を懸濁させることである。しかしながら、この方法は、皮下注射針の通過を可能にし、患者への投薬に安全である持続的懸濁液を調製するために、担体液体及びガラス物質の両方を探索し、加工することに関連する問題によって妨げられている。
【０００６】
ＵＳ２００３／００６８３５４  Ａ１（Ｒｅｉｆ）は、遺伝物質であるワクチンの注射に特に適したワクチン用装置について記載している。この遺伝物質は、陰イオン交換膜へと化学的に結合され、凍結乾燥によって保存される。膜からこの物質を除去するために、膜から遺伝物質を優先的に除去し、溶出液中に運搬されるように遺伝物質を遊離させるバッファー溶液が使用される。
【０００７】
上記システムは、遺伝物質の固有の安定性を活用し、比較的容易に凍結乾燥され得る。また、その機能性は、より低い力のバッファーを使用し得るように、遺伝物質の比較的低い結合能力にも依存する。しかしながら、上記システムは、適当に保存されていない場合には数時間のうちに変性し得るタンパク質又はウイルスワクチン等のような、より熱の影響を受け易い物質の送達には適当でなく、凍結乾燥工程にはあまり適合しない。
【０００８】
さらに、イオン交換膜に対するタンパク質の結合力は、多くの場合、遺伝物質に対するよりもずっと強いことが多い。したがって、イオン交換膜からタンパク質ワクチンを除去するためには、乳幼児に投与した場合に潜在的に有害であり得る、強力な化学的バッファー溶液の使用を必要とし得る。
【０００９】
さらに、ワクチンのイオン交換膜への化学的結合の形成を阻害し、それによりさらに、膜の細孔部をブロックして溶離液の流れを阻害し得るガラス物質の使用に対して、イオン交換膜は全体的に適していない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、患者への担体液体の流路を画定する手段、ガラス物質中に安定化され、患者への流路に沿って担体液体中で運搬されるように整えられている医薬物質を含む医療用装置であって、上記ガラス物質は支持表面上のコーティングとして形成され；該支持表面は前記液体の流路に曝され；前記ガラス物質は、それが溶解するように、可溶性であって、それにより、患者の体内へと入る前に、医薬物質を液体中に放出することを特徴とする、医療用装置を提供する。
【００１１】
別の表現をすれば、本発明は、その投与時に液体の流れのための通路を画定する手段を含む、液体に担持された医薬を患者に投与するための装置を提供し、この装置は、液体中に可溶性のガラス物質中に安定化され、そのガラス物質が液体中に溶解し、それにより、患者への経路に沿って流れる際に液体中に医薬を放出するように経路中に配置される支持手段上にコーティングを形成する、活性な医薬物質によって特徴付けられる。
【００１２】
先行技術とは異なり、溶離液への溶解速度を促進するためには、支持構造に対する安定化された医薬物質の物理化学的結合が存在しないことが好都合であることが見いだされるであろう。溶離液が指示されたガラスのための溶媒としてのみ作用し、医薬物質とさらなる時間共存し得るという必要性に限定されない場合、液体としては純水又は塩水溶液を使用することが可能になる。
【００１３】
本発明はまた、方法の観点から表現され得、すなわち、本発明のさらなる態様に従って患者への経路に沿って流れることがもたらされる場合、それが液体中に溶解され又は分散されるように経路中に配置された活性な医薬物質によって特徴付けられる投与の間に、液体の流れに関する経路を確定することを含む、患者へと液体を投与するための装置が提供される。
【００１４】
本発明を別の方法で表現すれば、本発明は、患者への投与の前に医薬を調製する方法を提供し、それにおいて、担体液体は、ガラス物質により安定化された活性成分を含む経路に沿って流れるようにされ、薬物は患者へと送達される前に液体中に溶解又は分散されるようになる。
【００１５】
本発明の一つの好ましい態様においては、多孔物質を通過して液体を流し、針を通じて外に出すために、注射器が使用される。しかしながら、本発明に関しては、必ずしも液体の流れに関する十分に確定された経路を有する必要はない、点眼器、肺深部への吸入、鼻スプレー吸入又はパッチ注入装置等のその他の送達装置を用いて行われることが、同様に可能性を有する。
【００１６】
支持表面は、好ましくは、液体に対し多孔性の物体により規定される。この物体は、繊維、らせん構造、又は粒子であり得、そこを越えて液体は流れることができ、懸濁液又は溶液としての液体中への医薬物質の分散又は溶解をもたらす。しかしながら、その他の配置も可能である；例えば、医薬物質を、液体の流れに関する経路を画定する壁面上に沈着させることができるだろう。
【００１７】
シート状の支持表面は、良好に機能を果たすことが見出されており、好ましくは、その下流に配置された支持構造を有する。
【００１８】
ワクチン接種の一部として注射されることが許容される液体の量を限定する指針に応じるように、液体に対する多孔性物体上に支持された全ての物質を移動させるために少量の液体のみを用いることが好ましい。特に、乳幼児において、この容量は、現在のワクチンのために通常許容される標準的な投与量である１ｍｌ、好ましくは０．５ｍｌ以下であることが必要である。これを達成するために、多孔性物体を形成する素材は：担体液体を維持するために膨張することがなく、むしろ単純にその通過を可能にし；医薬物質を含み、次いで、迅速に溶解する又はそうでなければ分散する薄膜として乾燥させるための大きな表面積を有し；医薬物質を担持する液体の通過を阻害しない、好ましくは１〜１００ミクロン、より好ましくは３〜５０ミクロンであり、最も好ましくは６〜３０ミクロンの機能的細孔径を有し；乾燥中の薄いガラスの形成を達成するために、多孔性物体のいたるところにわたり広く、ガラスを形成する素材が強い毛管現象を呈し、ワクチンを含有するガラス形成溶液が安定化されるように、親水性であるか、容易に親水化され得；活性成分との物理化学的結合に関する低い親和性を生得的に有し；多くの活性成分を可能な限り小さな膜上に保存することを可能にするための高い容積容量を有し；患者へと注入された場合に危険であり得る繊維を生じないことが好ましい。
【００１９】
好適な多孔物質の例は合成プラスチック物質であり、それらの中で、ポリプロピレン及びポリエステルが特に好適であることが見出されている。あまり適当でない多孔物質の例としては、セルロース、ガラスファイバー及びセルロース／ガラスコンポジットが挙げられる。不適当な多孔物質の例は、ワクチンを構成する活性分子と積極的に結合するニトロセルロース又はイオン交換又は帯電した膜である。
【００２０】
繊維構造は、それらが特に大きな表面積を有し、それにより、より大きな容量又は積載能力を有する場合に好ましい。機能的細孔径は、それを通過し得る粒子の直径と関連する。機能的細孔径は、必ずしも繊維間の空間の大きさを表す必要はないが、膜の厚さを形成する繊維間の交互交代的な空間の大きさの結果としての空間の大きさを表す。繊維間の空間を画定し、それにより、液体が近接するガラスを溶解して活性成分を担持する空間を通過し得るように、ガラスが繊維上にコーティングを形成することが好ましい。
【００２１】
上記記載の膜は独立した発明の利点を有し、それゆえ、本発明に従うことにより、繊維質と前記繊維上に沈着した活性成分を安定させるガラス物質を規定する医療用装置が提供され、コーティングされた繊維がそれらの間の空間を規定して、それにより溶媒がガラス物質を溶解した装置を通過できる。
【００２２】
１ミクロンより小さい機能的細孔径を有する膜は、低い回収率を示し、ここで、「回収率」とは、標準的容量の水を、注射器を用いて膜を通過させた場合における、溶解する活性物質の割合のことである。例えば、０．２２ミクロン及び０．４５ミクロンの機能的細孔径を有する膜は、３０％以下の回収率を有する。上限約５０ミクロンの細孔径まで、細孔径が増大するにつれて、回収率も増加する傾向がある。１０〜７０ミクロンの細孔径を有する膜は全て７０％を超える回収率を示し、６ミクロンの細孔径を有する膜は約６０％の回収率を有する。しかしながら、２５ミクロンよりも大きな、特に３０ミクロンよりも大きな細孔径を有する膜は、より低い積載能力を有し、又、その上に形成されるガラスは、より低いガラスの品質を示すことが多い。１００ミクロンを超える細孔径を有する膜上に形成されるガラスは、品質が低すぎて有用でないと信じられている。
【００２３】
１ミクロン〜１００ミクロンの細孔径を有する膜は、機能的ではあるけれども、３ミクロン〜５０ミクロンの細孔径を有する膜が好ましく、６ミクロン〜２５ミクロンの細孔径を有する膜が最も好ましい。
【００２４】
多孔質体と活性物質との間の物理化学的結合を阻害するためには、その物質を膜に適用する前に、多孔質体をブロック剤で処理する必要があり得る。理想的には、ブロック剤は、そうでなければ多孔質体と活性物質との間で物理化学的結合が生じ得る場所を占有するように作用する。好適なブロック剤の例は、カゼイン又は血清アルブミン等のタンパク質、Ｔｗｅｅｎ２０又はＴｗｅｅｎ８０（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  ＩｎｃのＲＴＭ）等の界面活性剤、又は、好ましくは、ポリビニルピロリドン等のポリマーである。
【００２５】
必要な場合には、この繊維性物質を、例えば、適当な認められた界面活性剤を用いて前処理することにより、親水性にし得る。それらの例としては、注射用エマルジョンの製造において知られているものが挙げられる。
【００２６】
液体担体は通常、水性であり、その場合、任意のガラス安定化剤が、水性液体中で可溶性である必要があり得ることが想定される。好ましいガラスの例としては：アミノ酸ガラス、糖ガラス、リン酸カルシウムガラス又は金属カルボン酸塩ガラスが挙げられる。別の可能性は、注射可能な、水相を有するエマルジョン又は非毒性の油等の非水性液体を使用することであり得、その場合、安定化剤の溶解性は、かかる代わりの液体と関連して必要となり得る。
【００２７】
本発明の例を、図面を参照して説明する。
【００２８】
初めに図１を参照すると、通常の注射器２の出口部分と、さらに皮下注射針３と、脱着可能に連結している円盤状の筺体部１が示されている。
【００２９】
筺体部１は、医学的に認められる合成プラスチックから作られ、それらの周縁で一緒に結合されている、２つの部分１Ａ及び１Ｂから構成される。各筺体部は円い環状溝１Ｃ及び真っ直ぐな放射状溝１Ｄから形成されている。部分１Ａにおける入口チャンバ及び部分１Ｂにおける出口チャンバを画定するように、それらの交差点において放射状溝と環状溝は連結している。入口チャンバは、注射器から液体の流れが広がることを可能にし、その結果、流れの方向に対するその断面の面積は大きく増大する。この構造により、液体が入口チャンバから出口チャンバまで通過する際に、（後ほど記載するように）液体が膜を完全かつ均一に濡らし、洗い流せるようになる。出口チャンバは逆の効果を有し、比較的狭い出口４に向かう液体を回収する役割を担い、そこから液体は注射針３を通り、次いで患者の体内へと通る。
【００３０】
入口チャンバ及び出口チャンバの両方が、注射器と注射針との間のデッドボリュームが最少となるように設計されている。このフィルターホルダーのデザインは当業者には周知であり、「インラインフィルター」として知られている。インラインフィルターは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｐａｌｌ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ及びＷｈａｔｍａｎ等の会社から市販されている。
【００３１】
円形の膜５は、部分１Ａ及び１Ｂの向かい合った内面同士で保持され、注射される医薬物質を運搬する役割を担う。
【００３２】
膜５は、以下の通り、２０ミクロンの機能的細孔径を有するポリプロピレン製の膜（既知の供給業者としてはＰａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが挙げられる）を用いて開始して調製した。この膜５の物質は、約１ｍｍの厚さを有する薄いシート状である。
【００３３】
まず初めに、膜を１００％  エタノールで、次いで、２％（ｖ／ｖ）  ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（水に溶解させたＴｗｅｅｎ２０）で２０分間処理する。界面活性剤処理した膜を、２５℃にて完全に乾燥させる。この工程は膜５を疎水性状態から親水性状態に変換し、これにより、その後の医薬物質の積載が可能となる。
【００３４】
ブロック剤が必要な場合、水に溶解させた１％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の溶液を膜に通過させることができる。次に、この膜を純水で洗浄して、任意の過剰のＰＶＰを除去し、膜を２５℃にて乾燥させることができる。膜繊維上への生物学的活性物質の望ましくない付着を防ぐために、薬学的に許容されるブロック剤として機能する、膜繊維上の約１分子の厚さのＰＶＰの非常に薄いコーティングをこの工程は形成する。
【００３５】
グルタミン酸モノナトリウム（ＭＳＧ）及びアスパラギン酸モノナトリウム（ＭＳＡ）の等モル比の混合物の５０質量％（合計）溶液を、等量で添加された水及び生物学的活性物質（本実施例においては、Ｂ型肝炎／水酸化アルミニウムアジュバント処理ワクチン）中で調製し、最終的にＭＳＧ／ＭＳＡ対アジュバントの比は４０：１とした。
【００３６】
次に、５０マイクロリットルの得られたワクチンの溶液を、膜の中心に充填した。溶液は毛管現象により膜のほとんどの領域に広がり、次に、ファンが付いた、湿度調節されたインキュベーター中において、６５℃にて一晩、膜を乾燥させる。これらの条件により、ＭＳＧ／ＭＳＡは、０．５％〜５％（ｗ／ｖ）の残存水分含量、並びに、約４００℃又はそれより高いガラス転移温度を有する混合ガラスを形成する。得られた膜は、２２．８ミリグラムのＭＳＧ／ＭＳＡによって安定化させた、０．５７ミリグラムの水酸化アルミニウムアジュバントと結合させた１０マイクログラムのワクチンを担持する。
【００３７】
図２は、得られた膜５の部分を大きく拡大した図を示す。それは、空間５Ｂを有するポリプロピレン繊維５Ａのマットから構成され、その大きさは大きく変動し、多くは、膜の機能的な孔の大きさよりも何倍も大きい直径を有し得る。繊維表面は、ＭＳＧ／ＭＳＡ、ワクチン及びアジュバントの上記混合物を含む医薬物質を構成する層５Ｃを担持する。図３は、走査型共焦点顕微鏡から得られる光学的薄片の画像である。膜繊維に沈着させたガラスマトリックスに、乾燥させる前にプラセボワクチン物質として少量のデキストラン−フルオレセインを添加することにより蛍光を与えた。このことは、レーザー励起後のガラスの可視化を可能にする。このガラスは、膜６Ａの繊維をコーティングする薄いシースとして、及び時折は、隣接する繊維６Ｂ間の薄いウェブとして現れる。
【００３８】
各膜ディスク５は、筺体部１Ｂに配置され（図１）、２つの部分１Ａ及び１Ｂは、ＭＳＧ／ＭＳＡの安定化効果のために冷蔵することなく保存及び輸送し得る、便利にパッケージ化されたコンポーネントを形成するように一つに接合されている。装置全体は、保存のために、防湿ホイルパウチ（図示せず）中に密封される。
【００３９】
使用時に、パウチを開き、筺体部１を、適量の、例えば、０．５ミリリットルの容易に入手可能な水又は食塩水を充填した通常の注射器２及び注射針３に取り付ける。プランジャ２Ａを押し下げた時に、水又は食塩水が、筺体部１Ａにより画定される連結溝１Ｃ及び１Ｄによって画定される入口チャンバ中を通過し、そこで水又は食塩水は広がり、すなわち、流れの方向に対する断面が増大し、その結果、溶液は膜構造５の全部分を横方向に通過する。溶液が膜の隙間５Ｂを通過した場合、層５Ｃのガラスが溶解し、それにより、活性ワクチン及びアジュバントが水又は食塩水中へ放出される。次に、筺体部１Ｂの溝１Ｃ及び１Ｄによって画定された出口チャンバ中に液体の流れは回収され、注射針３に沿って通過し、そこから、液体は患者に送達される。生物学的物質は、投与直前まで溶液とは離れているので、劣化の機会は存在しない。
【００４０】
膜の薄さ；筺体部の入口及び出口における流れの断面積と比較して大きい膜の面積；及び、膜構造中の隙間の大きさは、全て、液体とそれによって運ばれる活性成分が装置全体を自由に流れ、多くの割合の活性物質が許容される程度に少量の液体中に効率的に溶解又は分散されることを可能にすることに対して貢献している。あるいは、滅菌フィルター、例えば、０．４５ミクロン又は好ましくは０．２ミクロンの細孔径を有するフィルターを、製造時に、注射器の端部と膜５との間に配置することができ、ワクチンを再構成するために使用される液体の水又は食塩水の清潔性及び無菌性を確保するために、その上でワクチンを乾燥させる。
【００４１】
図４は、効率的に本装置が安定化された活性物質を膜から洗い流す方法を示している。０．５ｍｌの食塩水が膜を一度通過した時のＢ型肝炎ワクチンの平均回収率が示されている。各棒グラフは、それぞれ、０、１、２、３及び７週間、５５℃の状態で保存した１０サンプルによる平均回収率を表す。図に示すように、回収率は１００％に近く、各グループのサンプル間の差異は小さい。
【００４２】
添付された特許請求の範囲において請求される本発明から逸脱することなく、記載された実施例に対して多くの変形がなされ得ることが理解されるであろう。例えば、ワクチンは、液体の溶液又は懸濁液中に保存した場合に通常は分解され得る任意の生物学的物質、例えば、ホルモン、タンパク質及びウイルスワクチン並びに遺伝物質と置換し得る；ＭＳＧ／ＭＳＡ混合物は、任意のその他の可溶性の安定化ガラス、例えば、純粋なＭＳＧ、その他のアミノ酸ガラス、糖ガラス、リン酸カルシウムガラス、金属カルボン酸塩又はこれらの混合物と置換し得る；又、注射器は、集団接種のための自動化された送達装置と置換し得る。
【００４３】
別の態様において、この液体は水中油又は油中水型のエマルジョンであることができ、そのようなものとして、医薬物質は、水相がガラスに溶解するので、水相のエマルジョンと結合するようになる。さらなる選択肢において、油性溶離液を、油溶性ガラスと共に使用し得る。
【００４４】
別のガラス形成工程として、膜５における液体を凍結させ、減圧下で乾燥（凍結乾燥）させ得る。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、本発明を具体化した注射器の断面図である。
【図２】図２は図１において用いた膜の一部の詳細を示す模式図である。
【図３】図３は、繊維が蛍光トレーサーを含むガラス状物質を用いた本願記載の方法によりコーティングされている図２における光学的薄片の共焦点顕微鏡による画像である。
【図４】図４は、５５℃の膜上で種々の時間保存し、０．５ｍｌの生理食塩水を用いて一度洗い流した、安定化されたＢ型肝炎ワクチンの回収を示すチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2009524443.tif 000007
2009524443.tif 000008
2009524443.tif 000009