(57)【要約】本発明は、５ＨＴ２ｃアゴニストまたは部分アゴニストとして有用な化合物、その誘導体を合成する方法、および中間体に関する。
2009502925.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2009502925.tif 000037
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式Ｅ：
【化２】
2009502925.tif 000038
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル，または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される化合物を提供し、
（ｂ）式Ｅで示される該化合物をキラル試薬で処理し、式Ｄ−１：
【化３】
2009502925.tif 000039
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を形成し、
（ｃ）適当な物理的方法により、式Ｄ：
【化４】
2009502925.tif 000040
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘは、キラル試薬である］
で示される化合物を得、
（ｄ）式Ｄで示される該化合物を適当な塩基で処理し、式Ｃ：
【化５】
2009502925.tif 000041
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される化合物を提供し、
（ｅ）式Ｃで示される該化合物をアルキル化し、式Ｂ：
【化６】
2009502925.tif 000042
［式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
ＰＧ２は、適当なアミノ保護基である］
で示される化合物を形成し、
（ｆ）式Ｂで示される該化合物を脱保護し、式Ａ：
【化７】
2009502925.tif 000043
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される化合物を形成し、ならびに
（ｇ）式Ａで示される該化合物をホルムアルデヒド、またはその等価物と反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成する
工程を含む方法。
【請求項２】
各ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２が両方水素である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ホルムアルデヒドが水性ホルムアルデヒドである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程（ｅ）のアルキル化が、適当な酸の存在下にて式Ｃで示される該化合物を式：
【化８】
2009502925.tif 000044
と反応させることにより達成され、式Ｂ：
【化９】
2009502925.tif 000045
［式中：ｎは１であり、ＰＧ２はアセチルである］
で示される化合物を形成する、請求項１、２、または３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式Ｄ：
【化１０】
2009502925.tif 000046
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ｅ：
【化１１】
2009502925.tif 000047
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル，または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される化合物を提供し、ならびに
（ｂ）式Ｅで示される該化合物をキラル試薬で処理し、式Ｄ−１：
【化１２】
2009502925.tif 000048
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を形成し、ならびに
（ｃ）適当な物理的方法により、式Ｄで示される該化合物を得る
工程を含む方法。
【請求項６】
Ｘがキラル酸である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
キラル酸がジトルオイル−Ｄ−酒石酸であり、式Ｄで示される化合物がプロトン性溶媒から晶出により得られる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式Ｄで示される化合物が、鏡像異性的に豊富である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
鏡像異性的に豊富な式Ｄ：
【化１３】
2009502925.tif 000049
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を得ることを含む方法であって、
（ａ）式Ｄ−１：
【化１４】
2009502925.tif 000050
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を適当な溶媒と合し、加熱し、その溶液を形成し；ならびに
（ｂ）該溶液を冷却し、鏡像異性的に豊富な式Ｄで示される化合物の晶出をもたらす
工程を含む、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
Ｘがジトルオイル−Ｄ−酒石酸であり、適当な溶媒がプロトン性溶媒である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該適当な溶媒がメタノールおよびイソプロピルアルコールの混合物を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式Ｄで示される該化合物を適当な塩基で処理し、式Ｃ：
【化１５】
2009502925.tif 000051
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される遊離塩基化合物を形成する工程をさらに含む、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
該方法が溶媒の二相性混合物中で行われる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該方法がトルエンおよび水性水酸化ナトリウムの混合物中で行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＩＩ：
【化１６】
2009502925.tif 000052
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｒ３は、ＮＨ２または適当な保護アミノ基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が水素またはアセチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が各Ｒである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２の両方が水素である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式Ｄ−１：
【化１７】
2009502925.tif 000053
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物。
【請求項２０】
Ｘがキラル酸であり、Ｒ１およびＲ２各々が水素である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘがジトルオイル−Ｄ−酒石酸である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
該化合物が等モル量のＸを含む、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
該化合物が、式Ｄ−１またはＤ−２：
【化１８】
2009502925.tif 000054
のいずれかである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
該化合物が式Ｄ：
【化１９】
2009502925.tif 000055
である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｒ基であり、Ｘがキラル酸である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２の両方が水素であり、Ｘがジトルオイル−Ｄ−酒石酸である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
該化合物が、式Ｄ−３：
【化２０】
2009502925.tif 000056
である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２８】
該化合物が、実質的に遊離な対応するエナンチオマーを提供される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＩａまたはＩＩｃ：
【化２１】
2009502925.tif 000057
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５ＨＴアゴニストまたは部分的アゴニスト、その誘導体として有用な化合物を合成する方法、ならびに中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、約５百万人に影響を及ぼす。現在、統合失調症の最も一般的な治療は、ドーパミン（Ｄ２）およびセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体拮抗作用が合わさる、「非定型」抗精神病薬である。定型抗精神病薬に比べて非定型抗精神病薬の有効性および副作用易罹病性の改善が報告されたにもかかわらず、該化合物は、統合失調症の全ての症状を十分に治療しないように思われ、体重増加などの、問題の副作用を伴う（Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｄ．Ｂ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５６：１６８６−１６９６，１９９９；Ｍａｓａｎｄ，Ｐ．Ｓ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７−３８９，２０００；Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｒ．，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１−９，２０００）。
【０００３】
非定型抗精神病薬はまた、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して高親和性で結合し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンおよびオランザピンなどの非定型抗精神病薬に付随する問題の副作用であり、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用が、増大した体重増加に関与することを示唆している。逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激は、食物摂取量および体重の減少をもたらすことが知られている（Ｗａｌｓｈら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：５７−７３，１９９６；Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５−３９１，１９９５；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓ．ら，ＡＳＰＥＴ  ａｂｓｔｒａｃｔ，２０００）。
【０００４】
さまざまな根拠が、統合失調症の治療として５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用または部分的活性化作用の役割を支援する。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストがドーパミンのシナプス濃度を増加し、パーキンソン病の動物モデルに有効でありうることを研究は示唆する（Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：２６５−２７２，１９９８；Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈ．ら，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５１：３５−４９，１９９８）。統合失調症の陽性症状はドーパミンの増加濃度に付随するので、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分的アゴニストなどの、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの化合物とは逆の作用を有する化合物は、シナプスドーパミンの濃度を減少するはずである。５−ＨＴ２Ｃアゴニストが、前頭前皮質および側坐核（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３−９５５，１９９８；Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１１９５−１２０５，１９９９；Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇ．ら，Ｓｙｎａｐｓｅ  ３５：５３−６１，２０００）、クロザピンのような臨界的抗精神病効果を有する薬物を介在すると考えられる脳領域におけるドーパミンの濃度を減少することを近年の研究は証明している。しかしながら、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、線条体、錐体外路系副作用に最も密接に付随する脳領域におけるドーパミン濃度を減少しない。さらに、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが腹側被蓋野（ＶＴＡ）における炎症を減少するが、黒質では減少しないことを近年の研究は証明する。黒質線条体路に比べて中脳辺縁経路における５−ＨＴ２Ｃアゴニストの差動効果は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁系選択性を有し、非定型抗精神病薬に付随する錐体外路系副作用をもたらしにくいであろうことを示唆する。
【非特許文献１】Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｄ．Ｂ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５６：１６８６−１６９６，１９９９
【非特許文献２】Ｍａｓａｎｄ，Ｐ．Ｓ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７−３８９，２０００
【非特許文献３】Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｒ．，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１−９，２０００
【非特許文献４】Ｗａｌｓｈら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：５７−７３，１９９６
【非特許文献５】Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５−３９１，１９９５
【非特許文献６】Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓ．ら，ＡＳＰＥＴ  ａｂｓｔｒａｃｔ，２０００
【非特許文献７】Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：２６５−２７２，１９９８
【非特許文献８】Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈ．ら，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５１：３５−４９，１９９８
【非特許文献９】Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３−９５５，１９９８
【非特許文献１０】Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１１９５−１２０５，１９９９
【非特許文献１１】Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇ．ら，Ｓｙｎａｐｓｅ  ３５：５３−６１，２０００
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に記載のように、本発明は、５ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分的アゴニストとして活性を有する化合物を調製する方法を提供する。該化合物は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、Ｌ−ドパ誘発性精神病性障害、アルツハイマー型認知症に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レビー小体病に付随する精神病、認知症、記憶障害、アルツハイマー病に付随する知的障害、双極性障害、抑うつ障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、胃腸障害、肥満症、あるいは外傷性傷害、卒中、または脊髄損傷に付随する中枢神経系欠損症を治療するのに有用である。かかる化合物には、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2009502925.tif 000003
［式中：
【０００７】
【化２】
2009502925.tif 000004
は、単結合または二重結合を指定し；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキル；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、飽和または不飽和４−８員環を形成するために一緒になって結合し、ここで該環は、ハロゲン、−Ｒ、またはＯＲから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｒであり；ならびに
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【０００８】
本発明はまた、かかる化合物を調製するのに有用な合成中間体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の方法および中間体は、例えば、Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙの名称で国際特許出願ＷＯ０３／０９１２５０号に記載の化合物の調製に有用であり、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。特定の実施態様において、本願化合物は、一般に、以下に記載のスキームＩ：
【００１０】
【化３】
2009502925.tif 000005
にしたがって調製される。
【００１１】
上記スキームＩにおいて、ｎ、ＰＧ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＰＧ２各々は、以下に定義され、本明細書に記載されるようにクラスおよびサブクラスに定義される。
【００１２】
一の態様において、本発明は、上記スキームＩの工程にしたがって式Ｄで示されるキラルキノリン化合物を調製する方法を提供する。工程Ｓ−１にて、式Ｇで示されるアニリンを、鉱酸の存在下においてホルムアルデヒド、またはその等価物、およびシクロペンタジエンと反応する。特定の実施態様において、濃ＨＣｌの存在下においてＮ−ベンジルアニリンおよびシクロペンタジエンのディールス・アルダー反応は、シクロペンテニルテトラヒドロキノリンＦ（ここで、ＰＧ１はベンジルである）を提供する。他の実施態様において、工程Ｓ−１は、Ｐｏｓｓｏｎら，「Ｉｍｉｎｏ  Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ：  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｖｅｒｓｅ  シクロペンタ［ｃ］キノリン  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０００，Ｎｏ．２，２０９−２１２に記載のものと実質的に同様の手法にて行われる。
【００１３】
式ＧおよびＦのＰＧ１基は、適当なアミノ保護基である。適当なアミノ保護基は、当該分野にて既知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載のものを含み、その全体として出典明示により本明細書の一部とする。それが結合する−ＮＨ−部分と一緒になって形成される、適当なアミノ保護基には、アラルキルアミン、カルバメート、アリールアミン、アミドなどが含まれるが、これに限定されない。式ＧおよびＦのＰＧ１基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリール、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００１４】
工程Ｓ−２にて、化合物Ｆで示されるオレフィンを還元し、アミノ基をＰＧ１の除去により脱保護した。ＰＧ１の選択により、脱保護およびオレフィン還元が同一の工程で行われうることを当業者は分かるであろう。例えば、式ＦのＰＧ１基がベンジルである場合、オレフィンの還元は、同時にアミン基を脱保護するであろう。したがって、特定の実施態様において、本発明は、同時にオレフィンを還元し、式Ｆのアミノ基を脱保護する工程を含む、式Ｅで示される化合物を形成する方法を提供する。そのため、特定の実施態様において、式ＦのＰＧ１基は、還元、例えば、水素化により除去されるアミノ保護基である。例えば、二重結合の還元およびベンジル基の脱保護は、水素雰囲気下でＰｄ−Ｃとの接触還元による同一反応で達成される。別法において、工程Ｓ−２でのＰＧ１の除去およびオレフィン還元は、当業者に既知の方法を用いて段階的に行われてもよい。
【００１５】
工程Ｓ−３にて、ラセミ化合物Ｅは、キラル試薬で処理され、そのジアステレオマー混合物を形成する。特定の実施態様において、ラセミ化合物Ｅは、キラル酸で処理され、そのジアステレオマー塩を形成する。次いで、得られたジアステレオマー混合物は、適当な手法により分離され、式Ｄを得る。ジアステレオマー混合物を分離するためのかかる適当な手法は、当業者に既知であり、本明細書に記載の方法を含むが、これに限定されない。用いられるキラル酸により、１個または複数のカルボン酸部分が存在しうることは分かるであろう。特定の実施態様において、キラル酸は、例えば、酒石酸またはその誘導体と同様に２個のカルボン酸部分を有する。
【００１６】
したがって、式Ｅで示される化合物が、該二官能性キラル酸とヘミ塩を形成しうることを当業者は分かるであろう。本明細書で用いられる、「ヘミ塩」なる語は、キラル酸の各分子と式Ｅで示される化合物の２分子を有する付加化合物をいう。別法として、得られた塩は、キラル酸と式Ｅで示される化合物の１対１混合物を有しうる。特定の実施態様において、本発明は、式Ｄで示される化合物を提供する、ここで、式Ｄで示される化合物は、式Ｅのアミンに対し等モル量のキラル酸を含む。
【００１７】
特定の実施態様において、前述の各合成工程は、各工程後に実施される各中間体Ｆ、Ｅ、およびＤの単離と連続的に行われうる。別法として、上記スキームＩの工程Ｓ−１、Ｓ−２、およびＳ−３各々は一の手法で行われうるので、中間体ＦおよびＥの単離は行われない。
【００１８】
Ｘがキラル酸である場合、工程Ｓ−４にて、式Ｄで示される化合物は、適当な塩基で処理され、遊離塩基化合物Ｃを形成する。本発明に記載の遊離塩基はまた、例えば、遊離塩基形成に適当な溶媒存在下において式Ｄで示される化合物を適当な塩基と接触させることにより調製される。かかる適当な塩基には、強無機塩基、すなわち、水酸化物アニオンの形成中に水中で完全に解離するものが含まれる。特定の実施態様において、塩基は、式Ｄで示される化合物に対して、少なくとも約１モル当量の量で、他の実施態様において、少なくとも約１モル当量〜約１０モル当量の量で添加される。かかる塩基の例として、アルカリ金属、アルカリ土類金属水酸化物、およびその組み合わせが含まれる。他の態様において、適当な塩基は水酸化ナトリウムである。
【００１９】
工程Ｓ−４の遊離塩基形成中に用いるのに適当な溶媒の例として、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール）などのアルキルアルコール、水、ジオキサン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）またはその組み合わせなどの極性溶媒が挙げられる。特定の実施態様において、適当な溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのＣ１〜Ｃ４アルコール、水、またはその組み合わせである。本発明の一の態様によれば、水性水酸化ナトリウムは工程Ｓ−４で用いられる。本発明の別の実施態様によれば、工程Ｓ−４の遊離塩基形成は溶媒の二相性混合物中で行われるため、形成される、式Ｃで示される化合物は、有機層中に抽出される。したがって、溶媒の二相性混合物には、水性溶媒および非混和性有機溶媒が含まれる。かかる非混和性有機溶媒は当業者に既知であり、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレンおよびクロロホルム）、ベンゼンおよびその誘導体（例えば、トルエン）、エステル（例えば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）、ならびにエーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびその誘導体、グリム、ならびにジグリム）などを含む。特定の実施態様において、工程Ｓ−４の遊離塩基形成は、水およびトルエンを含む二相性混合物中で行われる。他の実施態様において、適当な塩基は、反応がトルエンおよび水性水酸化ナトリウムなどの適当な水性塩基の混合物中で行われるように水溶性である。
【００２０】
工程Ｓ−５にて、キラル化合物ＣのＮ−アルキル化は、式Ｂで示される化合物を得る。特定の実施態様において、該Ｎ−アルキル化は、触媒量の酸の存在下において２−メチル−２−オキサゾリンで行われ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチレンジアミン化合物Ｂ（ここで、ｎは１であり、ＰＧ２はアセチルである）を得る。
【００２１】
工程Ｓ−６の式ＢのＰＧ２保護基の除去は、式Ａで示されるジアミン化合物を得る。式ＢのＰＧ２基の酸加水分解で、その塩を形成することは分かるであろう。例えば、式ＢのＰＧ２基がトリフルオロ酢酸などの酸処理で除去される場合、次いで、得られたジアミン化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として形成するであろう。多種の酸が酸不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であるため、式Ａで示される化合物の多種の塩形態を意図とすることを当業者は分かるであろう。
【００２２】
他の実施態様において、式ＢのＰＧ２基を塩基加水分解で除去する。多種の塩基が、塩基不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であることを当業者は分かるであろう。
【００２３】
工程Ｓ−７にて、式Ａで示される化合物は、ホルムアルデヒド、またはその等価物で処理され、式ＩＩで示される化合物を得る。特定の実施態様において、式Ａで示される化合物は、水性ホルムアルデヒドで処理され、式ＩＩで示される化合物を得る。式ＩＩａ：
【００２４】
【化４】
2009502925.tif 000006
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を得るために置換されたホルムアルデヒドを工程Ｓ−７で用いてもよいことを当業者は分かるであろう。
【００２５】
本発明の方法で調製される、式ＩＩで示される化合物を、その塩を形成するために適当な酸で処理してもよいことを当業者は分かるであろう。特定の実施態様において、式ＩＩで示される化合物をＨＣｌで処理し、その塩酸塩を形成する。
【００２６】
本明細書に用いられる、「ジアステレオマー塩」なる語は、キラル酸と式Ｅで示されるキラル化合物Ｅの付加化合物をいう。
【００２７】
本明細書に用いられる、「エナンチオマー塩」なる語は、式Ｄで示される分離キラル化合物の塩をいい、ここで、式Ｄで示される該化合物は、一のエナンチオマーが豊富である。本明細書に用いられる、「鏡像異性的に豊富な」なる語は、一のエナンチオマーが少なくとも８０％〜８５％の調製物を作製することを意味する。特定の実施態様において、鏡像異性的に豊富ななる語は、少なくとも９０％の調製物がエナンチオマーの一つであることを意味する。他の実施態様において、該語は、少なくとも９５％の調製物がエナンチオマーの一つであることを意味する。
【００２８】
一の態様によれば、本発明は、式ＩＩ：
【００２９】
【化５】
2009502925.tif 000007
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を調製する方法を提供する。
【００３０】
一般に上記されるように、式ＩＩのｎ基は、０、１、または２である。したがって、本発明は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃ：
【００３１】
【化６】
2009502925.tif 000008
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびｎ各々は、上記および本明細書に記載される］
のいずれかの化合物を調製する方法を提供する。
【００３２】
別の態様によれば、本発明は、式ＩＩ：
【００３３】
【化７】
2009502925.tif 000009
［式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）式Ａ：
【００３４】
【化８】
2009502925.tif 000010
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；および
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される化合物を提供し、ならびに
（ｂ）式Ａで示される該化合物をホルムアルデヒド、またはその等価物と反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成する
工程を含む方法を提供する。
【００３５】
一の実施態様において、水性ホルムアルデヒドを用いて上記の工程（ｂ）を実施する。特定の実施態様において、水性ホルムアルデヒドは、式Ａで示される化合物を消費するのに十分な量で添加される。特定の実施態様において、水性ホルムアルデヒドは、式Ａで示される化合物に対して、少なくとも約０．９０モル当量の量で、約０．９０モル当量〜約１．１０モル当量の量で、または約１．０モル当量〜約１．０５モル当量の量で添加される。
【００３６】
別の実施態様によれば、ホルムアルデヒド等価物を用いて工程（ｂ）を実施する。かかるホルムアルデヒド等価物は、当業者に既知である。いくつかの実施態様において、ホルムアルデヒド等価物は、反応混合物に固形で添加され、反応懸濁液を形成するか、あるいは固体ホルムアルデヒドは、反応溶媒で懸濁され、反応混合物に添加しうる。他の実施態様において、パラホルムアルデヒドはホルムアルデヒド等価物として用いられ、式Ａで示される化合物を消費するのに十分な量で添加される。いくつかの実施態様において、パラホルムアルデヒドは、式Ａで示される化合物に対して少なくとも約０．９０モル当量の量で、約０．９０モル当量〜約１．１０モル当量の量で、または約１．０モル当量〜約１．０５モル当量の量で添加される。
【００３７】
特定の実施態様において、パラホルムアルデヒドは固形である。反応に適当なパラホルムアルデヒドは、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｃｅｌａｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｉｌｊａｃ  Ｉｎｃ．、Ｓｅｇｏ  Ｉｎｔ．Ｃｏｒｐ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｍｆｇ．、Ｔｏｔａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＵＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄｅｒｉｖａｄｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｓおよびＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅなどの多数の供給者から顆粒（または他の粒状形態）および粉末で商業的に利用可能である。特定の適当な粉末形態は、２００メッシュスクリーン上で保持される約１０％粒子を有する。
【００３８】
別の実施態様によれば、本発明は、式Ａ：
【００３９】
【化９】
2009502925.tif 000011
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｃ：
【００４０】
【化１０】
2009502925.tif 000012
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル，または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される化合物を提供し、ならびに
（ｂ）式Ｃで示される該化合物をアルキル化し、式Ｂ：
【００４１】
【化１１】
2009502925.tif 000013
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
ＰＧ２は、適当なアミノ保護基である］
で示される化合物を形成し、ならびに
（ｃ）式Ｂで示される該化合物を脱保護し、式Ａで示される該化合物を形成する
工程を含む方法を提供する。
【００４２】
特定の実施態様において、上記の工程（ｂ）のアルキル化は、式Ｃで示される該化合物を式：
【００４３】
【化１２】
2009502925.tif 000014
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
ＰＧ２は、適当なアミノ保護基であり；ならびに
Ｌ１は、適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させることにより達成される、ここで、適当な媒体で該反応を実施する。
【００４４】
上記のように、Ｌ１は適当な脱離基である。適当な脱離基は、当該分野にて既知であり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第５版，ｐｐ．３５１−３５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。かかる脱離基には、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシ、所望により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、およびジアゾニウム部分が含まれるが、これに限定されない。適当な脱離基の例として、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル（メシル）、トシル、トリフラート、ニトロ−フェニルスルホニル（ノシル）、およびブロモ−フェニルスルホニル（ブロシル）が挙げられる。特定の実施態様において、Ｌ１はハロゲンである。他の実施態様において、Ｌ１は所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシ、または所望により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基である。
【００４５】
別法の実施態様において、適当な脱離基は、反応媒体中にてインシトゥ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生成されてもよい。例えば、Ｌ１部分は、式：
【００４６】
【化１３】
2009502925.tif 000015
で示される化合物の前駆体からインシトゥで生成されてもよく、ここで、該前駆体は、インシトゥでＬ１により容易に置換される基を含む。適当な脱離基のインシトゥ生成は当業者に既知であり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，ｐｐ．４３０−４３１，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
【００４７】
特定の実施態様において、該アルキル化反応は、適当な塩基の存在下において所望により行われる。アミノ部分による脱離基の置換が、適当な塩基の存在の有無に関わらず達成されることを当業者は分かるであろう。かかる適当な塩基は当該分野にて既知であり、有機および無機塩基を含む。
【００４８】
適当な媒体は、合した混合物を組み合わせて、それらの間の反応の進行を促進しうる溶媒または溶媒混合物である。適当な溶媒は、１種または複数の反応成分を可溶化しうるか、あるいは別法として、適当な溶媒は、１種または複数の反応成分の懸濁液の攪拌を促進しうる。本発明において有用な適当な溶媒の例は、プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、極性もしくは非極性非プロトン性溶媒、またはその所望の混合物である。かかる混合物には、例えば、ベンゼン／メタノール／水；ベンゼン／水；ＤＭＥ／水などのプロトン性および非プロトン性溶媒の混合物が含まれる。
【００４９】
これらなどのかかる適当な溶媒は当該分野にて既知であり、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
【００５０】
一般に上記されるように、式ＢのＰＧ２基は、適当なアミノ保護基である。適当なアミノ保護基は当該分野にて既知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載のものを含み、その全体を出典明示により本明細書の一部をする。それが結合する−ＮＨ−部分と一緒になって形成される、適当なアミノ保護基には、アラルキルアミン、カルバメート、アリールアミン、アミドなどが含まれるが、これに限定されない。ＰＧ２基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリール、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。他の実施態様において、ＰＧ２基は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、またはトリフルオロアセチルである。さらに他の実施態様において、アミノ保護基はアセチルである。
【００５１】
さらに別の実施態様によれば、１種または複数の試薬は、適当な溶媒として機能しうる。例えば、該反応で利用されるならば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基は、溶媒としての機能に加えて塩基化試薬としての役割を果たしうる。
【００５２】
他の実施態様において、上記の工程（ｂ）のアルキル化は、適当な酸の存在下において、式Ｃで示される該化合物を式：
【００５３】
【化１４】
2009502925.tif 000016
と反応させることにより達成され、式Ｂで示される化合物［式中：ｎは１であり、ＰＧ２はアセチルである］を形成する。かかる適当な酸は、当該分野にて既知であり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸または過塩素酸、あるいは有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、低級アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸を含む。特定の実施態様において、上記の工程（ｂ）のアルキル化は、トルエンスルホン酸の存在下において、式Ｃで示される該化合物を式：
【００５４】
【化１５】
2009502925.tif 000017
と反応させることにより達成される。
【００５５】
本発明のさらに別の態様は、式Ｄ：
【００５６】
【化１６】
2009502925.tif 000018
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｅ：
【００５７】
【化１７】
2009502925.tif 000019
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される化合物を提供し、ならびに
（ｂ）式Ｅで示される該化合物をキラル試薬で処理し、式Ｄ−１：
【００５８】
【化１８】
2009502925.tif 000020
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を形成し、ならびに
（ｃ）適当な物理的方法により式Ｄで示される化合物を得る
工程を含む方法を提供する。
【００５９】
「キラル試薬」なる語は、式Ｅで示される化合物の窒素にイオン結合または共有結合してもよい鏡像異性的に豊富な基をいう。本明細書に用いられるように、「鏡像異性的に豊富な」なる語は、一のエナンチオマーが少なくとも８５％の調製物を作製することを意味する。特定の実施態様において、鏡像異性的に豊富ななる語は、少なくとも９０％の調製物がエナンチオマーの一つであることを意味する。他の実施態様において、該語は、少なくとも９５％の調製物がエナンチオマーの一つであることを意味する。
【００６０】
該窒素にイオン結合するキラル試薬には、キラル酸が含まれる。キラル試薬がキラル酸である場合、酸は窒素とジアステレオマー塩を形成する。次いで、得られたジアステレオマーは、適当な物理的方法により分離される。キラル酸の例として、特に、酒石酸および酒石酸誘導体、マンデル酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、ならびにモーシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）酸が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施態様において、キラル酸は、ジトルオイル−Ｄ−酒石酸である。他の実施態様において、キラル酸は、ジトルオイル−Ｌ−酒石酸である。窒素に共有結合してもよいキラル試薬は、当該分野にて既知である。
【００６１】
「適当な物理的方法により分離される」なる語は、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物を分離する方法をいう。かかる方法は当該分野にて既知であり、特に、優先晶出、蒸留、および磨砕を含む。キラル試薬および分離法は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓにより発行された、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，１９９４に詳細に記載される。
【００６２】
特定の実施態様において、式Ｄで示されるキラル塩は、上記の工程（ｂ）で形成されるジアステレオマー塩の優先晶出を介して得られる。他の実施態様において、晶出はプロトン性溶媒から達成される。さらに他の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコールである。晶出が単一のプロトン性溶媒または１種もしくは複数のプロトン性溶媒の組み合わせを用いて達成されうることが分かるであろう。かかる溶媒および溶媒混合物は、当業者に既知であり、１種または複数の直鎖または分岐鎖アルキルアルコールを含む。特定の実施態様において、晶出はイソプロピルアルコールから達成される。
【００６３】
特定の実施態様において、式Ｄのキラル塩は、等モル量のキラル酸およびアミンを含む。他の実施態様において、式Ｄのキラル塩は、半化学量論的量のキラル酸を含む。本明細書に用いられるように、「半化学量論的量」は、キラル酸が式Ｅで示される化合物に対して１モル当量未満で用いられることを意味する。特定の実施態様において、キラル酸は、０．９８モル当量未満で用いられる。他の実施態様において、アミン塩基は、０．９５モル当量未満で用いられる。
【００６４】
晶出化合物Ｄにおける一のエナンチオマーの鏡像体過剰は、他のエナンチオマー型の母液における鏡像体過剰をもたらすことを当業者に容易に分かるようにすべきである。そのため、別の実施態様によれば、本発明は、式Ｄ−１で示される化合物と比較して、式Ｄで示されるラセミまたは鏡像異性的に豊富な化合物の鏡像体過剰率（％）を高める方法に関する。本明細書に用いられるように、「％ｅｅ」なる語は、当業者が分かるであろう鏡像体過剰率をいう。
【００６５】
別の好ましい実施態様において、晶出化合物Ｄは、所望により付加的な晶出工程を対象とし、示されるエナンチオマーの晶出さらに過剰をもたらす。
【００６６】
別の実施態様によれば、本発明は、式Ｄ：
【００６７】
【化１９】
2009502925.tif 000021
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される鏡像異性的に豊富な化合物を得る方法であって、
（ａ）式Ｄ−１：
【００６８】
【化２０】
2009502925.tif 000022
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を適当な溶媒と合わせ、加熱し、その溶液を形成し；ならびに
（ｂ）該溶液を冷却し、式Ｄで示される鏡像異性的に豊富な化合物の晶出をもたらす
工程を含む方法を提供する。
【００６９】
特定の実施態様において、上記の工程（ａ）で利用される適当な溶媒は、プロトン性溶媒である。さらに他の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコールである。晶出が単一のプロトン性溶媒または１種もしくは複数のプロトン性溶媒の組み合わせを用いて達成されうることが分かるであろう。かかる溶媒および溶媒混合物は、当業者に既知であり、１種または複数の直鎖または分岐鎖アルキルアルコールを含む。特定の実施態様において、晶出はメタノールおよびイソプロピルアルコールの混合物を用いて達成される。
【００７０】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｄ−１：
【００７１】
【化２１】
2009502925.tif 000023
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を提供する。
【００７２】
別の実施態様によれば、本発明は、式Ｄ−１およびＤ−２：
【００７３】
【化２２】
2009502925.tif 000024
［式中：
各Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記と同義であり、上記および本明細書に記載のクラスおよびサブクラスである］
のいずれかの化合物を提供する。
【００７４】
一の実施態様によれば、式Ｄ−１およびＤ−２のＲ１およびＲ２基は、各々独立して、Ｒ基である。別の実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２の一つは水素である。さらに別の実施態様によれば、Ｒ１もＲ２も水素である。
【００７５】
特定の実施態様において、式Ｄ−１およびＤ−２のＸ基はキラル酸であるため、キラル塩を形成する。他の実施態様において、式Ｄ−１およびＤ−２のＸ基は、酒石酸誘導体である。さらに他の実施態様において、式Ｄ−１およびＤ−２のＸ基は、ジトルオイル−Ｄ−酒石酸である。
【００７６】
さらに別の実施態様は、式Ｄ：
【００７７】
【化２３】
2009502925.tif 000025
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を提供する。
【００７８】
一の実施態様によれば、式ＤのＲ１およびＲ２基は、各々独立して、Ｒ基である。別の実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２の一つは水素である。さらに別の実施態様によれば、Ｒ１もＲ２も水素である。
【００７９】
特定の実施態様において、式ＤのＸ基はキラル酸であるため、キラル塩を形成する。他の実施態様において、式ＤのＸ基は、酒石酸誘導体である。さらに他の実施態様において、式ＤのＸ基はジトルオイル−Ｄ−酒石酸である。
【００８０】
別の実施態様によれば、本発明は、式Ｄで示される化合物［式中：Ｒ１およびＲ２は両方水素である］を提供し、該化合物は、式Ｄ−３：
【００８１】
【化２４】
2009502925.tif 000026
である。
【００８２】
特定の実施態様において、式Ｄ−３で示される化合物は、実質的に遊離な対応するエナンチオマーを提供される。本明細書に用いられる「実質的に遊離な」は、化合物が一のエナンチオマーの著しくより大きな部分を占めることを意味する。他の実施態様において、少なくとも約９５重量％の所望のエナンチオマーが存在する。かかるエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩分解を含む、当業者に既知の所望の方法によりラセミ混合物から単離、あるいは本明細書に記載の方法により調製されてもよい。
【００８３】
本発明のさらに別の態様は、上記および本明細書に記載の式Ｄ：
【００８４】
【化２５】
2009502925.tif 000027
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｘはキラル試薬である］
で示される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、式Ｄで示される該化合物を適当な塩基で処理する工程をさらに含み、式Ｃ：
【００８５】
【化２６】
2009502925.tif 000028
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である］
で示される遊離塩基化合物を形成する。
【００８６】
本明細書に用いられるように、適当な塩基は、有機または無機塩基である。かかる適当な塩基は、強無機塩基、すなわち、水酸化物アニオンの形成中に水中で完全に解離するものを含む。特定の実施態様において、塩基を、式Ｄで示される化合物に対して少なくとも約１モル当量の量で、他の実施態様において、少なくとも約１モル当量〜約１０モル当量の量で添加する。かかる塩基の例として、アルカリ金属、アルカリ土類金属水酸化物、およびその組み合わせが挙げられる。他の実施態様において、適当な塩基は水酸化ナトリウムである。
【００８７】
一の実施態様によれば、遊離塩基形成は、適当な溶媒の存在下において行われる。遊離塩基形成中に用いる適当な溶媒の例として、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール）などの、アルキルアルコール、水、ジオキサン、またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）あるいはその組み合わせなどの極性溶媒が挙げられる。特定の実施態様において、適当な溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのＣ１〜Ｃ４アルコール、水、またはその組み合わせである。本発明の一の態様によれば、適当な塩基は水性水酸化ナトリウムであるため、溶媒は水である。
【００８８】
本発明の別の態様によれば、遊離塩基形成は、溶媒の二相性混合物中で行われるため、形成される、式Ｃで示される化合物は、有機層中に抽出される。したがって、適当な溶媒の二相性混合物には、水性溶媒および非混和性有機溶媒が含まれる。かかる非混和性有機溶媒は当業者に既知であり、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレンおよびクロロホルム）、ベンゼンおよびその誘導体（例えば、トルエン）、エステル（例えば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびその誘導体、グリム、ならびにジグリム）などを含む。特定の実施態様において、遊離塩基形成は、水およびトルエンを含む二相性混合物中で行われる。他の実施態様において、反応がトルエンおよび水性水酸化ナトリウムなどの、適当な水性塩基の混合物中で行われるように適当な塩基は水溶性である。
【００８９】
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００９０】
【化２７】
2009502925.tif 000029
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；ならびに
Ｒ３は、ＮＨ２または適当な保護されたアミノ基である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００９１】
特定の実施態様において、式ＩのＲ１およびＲ２基は各Ｒである。別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２の一つは水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ１もＲ２も水素である。
【００９２】
適当なアミノ保護基は、当該分野にて既知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含み、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。Ｒ３の適当に保護されたアミノ基には、アラルキルアミン、カルバメート、アリールアミン、アミドなどが含まれるが、これに限定されない。かかる基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリール、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。他の実施態様において、アミノ保護基は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、またはトリフルオロアセチルである。さらに他の実施態様において、アミノ保護基は、アセチルである。
【００９３】
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＩａまたはＩＩｃ：
2009502925.tif 000030
［式中：Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７各々は、上記および本明細書に記載される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９４】
特定の実施態様において、本発明は式ＩＩａで示される化合物［式中：Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、全て水素である］を提供する。
【００９５】
他の実施態様において、本発明は式ＩＩｃで示される化合物［式中：Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、全て水素である］を提供する。
【００９６】
第一塩および第二塩を含む、医薬上許容される塩は、限定されないが酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に既知の許容される酸などのかかる有機酸および無機酸から生じるものである。
【００９７】
本明細書に用いられるように、ハロゲンなる語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素をいう。Ｃ１−６アルキル基は、直鎖または分岐鎖アルキルであってもよい。適当なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。Ｃ１−６ペルフルオロアルキル基は、直鎖または分岐鎖アルキルを含んでいてもよい。適当なペルフルオロアルキル基には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
【実施例】
【００９８】
本明細書に示されるように、鏡像体過剰率（％）データを以下のキラルＨＰＬＣ法を介して得た：
カラム：キラルセルＯＤ  ４．６ｘ２５０
移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ  ８００：１０：１０：０．５
流速：１ｍＬ／分
温度：常温
時間：１２分
波長：２１０ｎｍ
【００９９】
純度（％）データを以下のキラルＨＰＬＣ法を介して得た：
カラム：クロモリス・パフォーマンス（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａ
ｎｃｅ）ＲＰ−１８ｅ（１００ｘ４．６ｍｍ）
移動相：Ａ＝９５：５：０．１  水：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ３ＰＯ４
Ｂ＝９５：５：０．１  ＣＨ３ＣＮ：水：Ｈ３ＰＯ４
勾配：８分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
温度：常温
時間：１０分
波長：２１０ｎｍ
【０１００】
実施例１（方法Ａ）
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｃ）キノリン：
【０１０１】
【化２８】
2009502925.tif 000031
【０１０２】
２０ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−フェニルベンジルアミン塩酸塩（２．０ｇ）を、−５℃に冷却した。新しく粉砕したシクロペンタジエン（１．２ｇ、ジシクロペンタジエンの大気加熱／蒸留から）を、溶液、次いで、水性ホルムアルデヒド（３７％、１．０４ｇ）に添加した。反応温度を一晩（約１８時間）５−１０℃に保持した。出発物質をＴＬＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により観察しなかった。次いで、反応物を室温に加温した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ溶液、次いでブラインで洗浄した。有機物を濃縮し、油として２．３２ｇの粗三環生成物を得た。２０ｍＬの１：１  ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ中の上記からの原油を、０．１７５ｍＬのＥｔＯＨ中１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、５％Ｐｄ−Ｃ（０．２５０ｇ、５０％ウェット）で処理した。混合物を一晩４０−４５ｐｓｉのＨ２下で振盪した。固体をセライトに通して濾過により除去し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、桃色油を得、真空下で晶出し、１．３８ｇ（８７％）の．脱ベンジル化生成物を得た。
【０１０３】
（−）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｃ）キノリン  ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（６）：
【０１０４】
【化２９】
2009502925.tif 000032
ラセミアミン（１６．０ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（２３．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１６０ｍＬ）中混合物を、１０−１５分間７０℃に加熱した。固体はその間に溶解した。溶液を３時間かけて０−５℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷ＩＰＡ（６０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥し、灰白色固体として２１．０ｇ（４０％）の塩を得た。キラルＨＰＬＣ：８５％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４−６．６（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、２．９−３．１（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８−２．９（ｍ，１Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．３−２．５（ｓ，６Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，３Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．２−１．７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １６７．６、１６５．０、１４５．７、１４４、９，１２９．９、１２９．８、１２９．７、１２６．２、１２５．２、１１６．４、１１４．４、７１．７、４３．６、４０．７、３５．８、３５．４、２９．３、２３．０、２１．６。
【０１０５】
実施例２（方法Ｂ）
（−）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｃ）キノリン  ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（６）：
【０１０６】
【化３０】
2009502925.tif 000033
別法において、溶解するまで２５０ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−フェニルベンジルアミン（５０ｇ）を機械的に攪拌した。２９ｍＬの濃ＨＣｌを少しずつ添加した。混合物を室温に冷却した。アミンＨＣｌ塩は、一般に溶液から生じた。懸濁液を約１５℃に氷冷し、新しく蒸留したシクロペンタジエン［２９．４ｇ、シクロペンタジエンを大気短行程蒸留（容器温度１６５−１７０℃、留出物約６０−７０℃）を介してジシクロペンタジエンの熱分解により得た。シクロペンタジエンを氷冷容器に収集した。］を少しずつ添加した。必要に応じて、開始前に温度を１５℃に下げた。１５−２５℃の開始温度を維持するように１５０ｍＬのＭｅＯＨ中ホルムアルデヒド溶液（３７％水性）を滴下した（１５分付加時間）。黄色溶液を得た。添加が終わるとすぐに、反応物を、窒素下にて一晩室温で攪拌した（１２−１８時間）。溶液は透明であったが、緑がかった。溶液を２ＬのＰａｒｒボトルに移し、１．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット）で処理し、取り込みが終了するまで４５ｐｓｉの水素下で振盪した。完了するとすぐに、混合物を窒素で除去し、重炭酸ナトリウム（５８ｇ）で処理した。溶液を湿ったｐＨ試験紙によって中性〜少し塩基性になるまでスラリーを攪拌した。次いで、混合物を１ｃｍのセライトに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、４５０ｍＬのＩＰＡを添加した。混合物を一晩攪拌し、得られた固体を濾過し、５０ｍｌのＩＰＡで洗浄した。上記で得られた濾液に、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（６３．３ｇ）を少しずつ添加した。スラリーを約８０℃に加熱し、全固体を溶解した。次いで、混合物を一般に室温に冷却し、３時間以上攪拌した。次いで、混合物を氷で０−５℃に冷却し、１−２時間該温度で攪拌した。固体を濾過し、１００ｍＬの冷ＩＰＡで洗浄した。かすかな青緑色の固体を真空中で乾燥し、標記化合物を得た。収率：４６．７ｇ（３１％）  キラル純度（ＨＰＬＣ）：９５：５％ｅｅ。
【０１０７】
実施例３
（−）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｃ）キノリン（７）：
【０１０８】
【化３１】
2009502925.tif 000034
ジトルオイル−Ｄ−酒石酸（２０．６７ｇ、３７ｍｍｏｌ）のトルエン（９３ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（１２ｍＬの３０％ＮａＯＨを水で１００ｍＬに希釈）を５分かけて添加した。二相性混合物を激しく攪拌し、固体は徐々に溶解した。二層を分離した。水層をトルエン（４６ｍＬ）で抽出した。合した有機層を濃縮し、黄色油として６．４ｇ（１００％収率）の遊離塩基を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，１Ｈ）、６．６−６．７（ｍ，１Ｈ）、６．４−６．５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｂｓ，１ＮＨ）、２．９−３．２（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，１Ｈ）、１．３−１．８（ｍ，４Ｈ）。
【０１０９】
実施例４
（−）−［２−（１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−５−イル）−エチルアミン  トリフルオロ酢酸塩（１０）：
【０１１０】
【化３２】
2009502925.tif 000035
アミン（６．４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃に加熱した。１６５℃で反応混合物に２−メチル−２−オキサゾリンを２時間かけて徐々に添加した。反応混合物を６０℃に冷却し、次いで、希Ｈ２ＳＯ４（６ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４および２６ｍＬの水）を添加した。６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却し、トルエン（４０ｍＬ）および３０％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。固体を濾去し、それをトルエンで洗浄する（２ｘ１０ｍＬ）。各洗浄液を水層を抽出するために用いた。合した有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄した。トルエン層を２０ｍＬ量に濃縮し、１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（７．５ｍＬ）中溶液を、１５分かけて添加した。１０℃で２時間攪拌した。それを濾過し、トルエン（１０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブンにて５５℃でＴＦＡ塩を乾燥した。７．７ｇ（収率６３％）  ＨＰＬＣ  ９７．６％  キラル純度９２．２：７．８。
【０１１１】
実施例５
（−）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［ｌ，４］ジアゼピノ［６，７，ｌ−ｉｊ］キノリン  塩酸塩（１２）：
【０１１２】
【化３３】
2009502925.tif 000036
６０℃でＮ−エチレンジアミンＴＦＡ塩（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍＬ）中溶液に、２．０時間かけて水性ホルムアルデヒド（０．７２ｇ、水中３７重量％、８．８ｍｍｏｌ、１．２６等量）を添加した。６０℃で１９時間後、それを常温に冷却した。反応混合物に、水酸化ナトリウム（０．３８ｇ）および酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピルで抽出した（１０ｍＬ）。有機層を合し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層に濃ＨＣｌ（０．８２ｇ）を滴下した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した（５ｍＬ）。粗生成物（２．４４ｇ）をエタノール（１４ｍｌ、２００  ｐｒｏｏｆ、４％酢酸エチルで変性した）中で７０℃に加熱し、次いで、水（１．０ｍｌ）を添加した。溶液を３時間かけて５℃に冷却した。生成物を濾過し、冷エタノール（２．４ｍＬ）で洗浄した。湿った生成物（１．４ｇ）を４０℃で２０時間真空オーブンにて乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（１．１ｇ、収率６０％）。母液から二群目の０．３４ｇ（１８％）を単離した。ＨＰＬＣ（面積％）：９６．５％；キラル純度（ＨＰＬＣ）：９９．８７：０．１３。
【国際調査報告】
2009502925.tif 000058
2009502925.tif 000059
2009502925.tif 000060