(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、環Ａ、ｎ、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義した通りである］のベンズアミド化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、このような化合物の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、並びに、ＥｐｈＢ４及び／又はＥｐｈＡ２及び／又はＳｒｃキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍や他の増殖性状態の予防又は治療における抗増殖剤として使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
2009524632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009524632.tif 000203
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され、ここで該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、シアノ、ニトロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はハロＣ１−４アルキルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はメチルのようなＣ１−６アルキルより選択されるか又はＲ２ａとＲ２ｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員複素環式環を形成してよく；
環Ａは、飽和又は不飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−６アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより選択される）より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、縮合した５若しくは６員の炭素環式又は複素環式環であり、そしてここで該環中のどの窒素原子も、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
そしてそれぞれのＲ３基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛ここで、Ｘ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、そしてＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され、そのいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてＲ１１内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい｝の基より独立して選択され；そして
Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉ）：
【化２】
2009524632.tif 000204
｛式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して：
（ｉ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）［そしてここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル基に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝；
（ｉｉ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
（ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基（５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい）の基；
（ｉｉｉ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
（ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である［ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］、
又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
［ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１９）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］の基である）の基より選択されるか、又は；
（ｉｖ）Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９は、一緒に結合して、縮合した５、６又は７員環を形成し、ここで前記環は、不飽和であるか又は一部若しくは完全に飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして前記環は、酸素、イオウ、又は窒素より選択される１以上のヘテロ原子を含有してよく（ここでイオウ原子は、酸化イオウへ酸化されていてもよい）、ここでどのＣＨ２基も、Ｃ（Ｏ）基により置換されていてよく、そしてここで窒素原子は、原子価の考慮に依存して、Ｒ２１基により置換されてよい（ここでＲ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される）｝の基である］の化合物又はその医薬的に許容される塩［但し、環Ａが、それに付くフェニル環と一緒にインダゾール−４−イル基を形成するならば、Ｒ１は、水素ではない］。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化３】
2009524632.tif 000205
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１に定義した通りであり、Ｒ３ａは、請求項１に定義したようなＲ３基であり、そしてｍは、０、１又は２である］の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａがハロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０である、請求項２又は請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝Ｎ−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｏ−、−Ｓ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−ＮＲ２０−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＮＲ２０−Ｎ＝Ｎ−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択され、そしてここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−４アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルカノイルより選択される）より独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、又は−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−より選択され、それぞれのＲ２０は、水素又はＣ１−２アルキルより独立して選択されて、それぞれのＲ２２は、水素、ハロ、又はメチルより独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素であるか又は、シアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はハロＣ１−４アルキル（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−４アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
存在するそれぞれのＲ３基が、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
［式中、Ｘ１は、直結合、又はＯ、ＣＯＮＲ１３より選択され（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、そしてＲ１１は、水素、又は１以上のＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルより選択される］の基より独立して選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０又は１である、請求項１又は請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【化４】
2009524632.tif 000206
［式中、Ｒ６及びＲ８の少なくとも一方は、５若しくは６員の窒素連結複素環式環であり、他方は：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）｛そしてここでどのアリール又はヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよい｝；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、及びＮ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、及びＮ（Ｒ１７）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である（ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）、
又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、及び−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）の基である｝の基より独立して選択される］の基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【化５】
2009524632.tif 000207
［式中、Ｒ６及びＲ８の少なくとも一方は、モルホリン−４−イルであり、他方は：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１以上のヘテロ原子を含んでなる５若しくは６員ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）｛そしてここでどのＣ１−４アルキル、アリール又はヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよい｝；又は
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、及びＮ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルである｝の基より独立して選択される］の基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
一般構造式（ＩＤ）：
【化６】
2009524632.tif 000208
［式中、Ｒ１は、シアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−２アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２２は、請求項５又は請求項６に定義した通りであり；
Ｒ３は、請求項１又は請求項９に定義した通りであり；
ｎは、請求項１又は請求項１０に定義した通りであり、そして
Ｒ４は、請求項１、１１、又は１２のいずれか１項に定義した通りである］で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下に示す一般構造式（ＩＥ）：
【化７】
2009524632.tif 000209
［式中、Ｒ１は、請求項１、７、８又は１３のいずれか１項に定義した通りであり；
Ｒ２２は、請求項５又は請求項６に定義した通りであり；
Ｒ３は、請求項１又は請求項９に定義した通りであり；
ｎは、請求項１又は請求項１０に定義した通りであり、そして
Ｒ４は、請求項１、１１、又は１２のいずれか１項に定義した通りである］で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下に示す一般構造式（ＩＦ）又は（ＩＧ）：
【化８】
2009524632.tif 000210
［式中、Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１は、請求項１、７、８又は１３のいずれか１項に定義した通りであり；
Ｒ２２は、請求項５又は請求項６に定義した通りであり；
Ｒ３は、請求項１又は請求項９に定義した通りであり；
ｎは、請求項１又は請求項１０に定義した通りであり、そして
Ｒ４は、請求項１、１１、又は１２のいずれか１項に定義した通りである］の１つで表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素であるか又は、シアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−２アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキル基である、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、シアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−２アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキル基である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメチルである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが０である、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２２が、水素、ハロ、又はＣ１−２アルキルである、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が請求項１２に定義した通りである、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がサブ式（ｉｉｉｂ）：
【化９】
2009524632.tif 000211
［式中、Ｒ６とＲ８は、ともに５若しくは６員の窒素連結複素環式環である］の基である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がサブ式（ｉｉｉｂ）：
【化１０】
2009524632.tif 000212
［式中、Ｒ６とＲ８は、ともにモルホリン−４−イルである］の基である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
式（ＩＩ）：
【化１１】
2009524632.tif 000213
［式中、Ｒ４は、請求項１に定義した通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌは、脱離基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009524632.tif 000214
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及びｎは、請求項１に定義した通りである（但し、どの官能基も保護されていてもよい）］の化合物と反応させること；又は
式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2009524632.tif 000215
［式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ１、及びｎは、請求項１に定義した通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌは、式（ＩＩ）に関連して定義したような脱離基である］の化合物の、上記に定義した式（ＶＩ）の化合物との反応、そしてその後、望まれるか又は必要であれば、以下の工程：
（ｉ）あらゆる保護基を外す工程、又は
（ｉｉ）入手される式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物へ変換する工程、
（ｉｉｉ）塩を形成する工程、
の１以上を行うことによって、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項２６】
式（ＩＨ）：
【化１４】
2009524632.tif 000216
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され、ここで該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、シアノ、ニトロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はハロＣ１−４アルキルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はメチルのようなＣ１−６アルキルより選択されるか又はＲ２ａとＲ２ｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員複素環式環を形成してよく；
環Ａは、飽和又は不飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−６アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより選択される）より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、縮合した５若しくは６員の炭素環式又は複素環式環であり、そしてここで該環中のどの窒素原子も、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
そしてそれぞれのＲ３基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛ここで、Ｘ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、そしてＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され、そのいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてＲ１１内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい｝の基より独立して選択され；そして
Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉ）：
【化１５】
2009524632.tif 000217
｛式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して：
（ｉ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）［そしてここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル基に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい］；
（ｉｉ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
（ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基（５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい）の基；
（ｉｉｉ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
（ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である［ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］、
又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
［ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１９）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］の基である）の基より選択されるか、又は；
（ｉｖ）Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９は、一緒に結合して、縮合した５、６又は７員環を形成し、ここで前記環は、不飽和であるか又は一部若しくは完全に飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして前記環は、酸素、イオウ、又は窒素より選択される１以上のヘテロ原子を含有してよく（ここでイオウ原子は、酸化イオウへ酸化されていてもよい）、ここでどのＣＨ２基も、Ｃ（Ｏ）基により置換されていてよく、そしてここで窒素原子は、原子価の考慮に依存して、Ｒ２１基により置換されてよい（ここでＲ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される）｝の基である］の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項２７】
請求項１〜２３又は２６のいずれか１項に記載の化合物の、ヒトのような温血動物におけるＥｐｈＢ４阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項２８】
ＥｐｈＢ４阻害効果をヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜２３又は２６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を当該治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
請求項１〜２３又は２６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項３０】
抗血管新生効果をヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜２３又は２６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を当該治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
ヒトのような温血動物において癌を治療する方法であって、請求項１〜２３又は２６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を当該治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
医薬品として使用の医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
癌の治療用医薬品の製造における使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ピリミジン誘導体、これらの誘導体を含有する医薬組成物、そして療法における、特に、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防及び治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
乾癬及び癌のような細胞増殖疾患の現行の治療方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は、概して細胞に有毒であるが、腫瘍細胞のような迅速に分裂する細胞に対するその毒性効果は、有益であり得る。ＤＮＡ合成の阻害以外の機序により作用する薬剤を使用する標的腫瘍への代替アプローチには、亢進された作用選択性を表示するポテンシャルがある。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質変換により癌性になり得ることが発見された（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのそのような腫瘍遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じる。増殖因子受容体複合体の活性化が、その後、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 第13章）。
【０００４】
同定されたチロシンキナーゼの第一群は、そのようなウイルスの腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）と正常細胞中の対応のチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）より現れた。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、増殖、生存、及び遊走が含まれる多様な細胞応答を始動させる生化学シグナルの伝達に重要である。それらは、大きな酵素であり、細胞膜を貫通して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子への細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する。様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られていて（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73）、それらが結合する増殖因子ファミリーに基づいて分類されている。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼ、インスリン及びＩＧＦ１の受容体やインスリン関連受容体（ＩＲＲ）のような受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含んでなるクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ、及びＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβ、及びコロニー刺激因子Ｉ（ＣＳＦ１）受容体のような受容体チロシンキナーゼの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含んでなるクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００６】
Ｅｐｈファミリーは、既知の受容体チロシンキナーゼの中で最大のファミリーであり、哺乳動物では、１４種の受容体と８種のコグネイトエフリンリガンドが同定されている（Kullander and Klein, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2002, 3, 475-486 に概説されている)。この受容体ファミリーは、細胞外ドメインの相同性と特別なリガンドタイプに対するそれらの親和性により主に定義される、２つのサブファミリーへさらに細分される。一般に、すべてのＥｐｈは、細胞内チロシンキナーゼドメイン、１９の保存システインを伴うシステイン・リッチ領域のある細胞外Ｉｇ様ドメイン、そして２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインを含有する。ＥｐｈのＡ群は、そのコグネイトエフリンＡ群のリガンド（エフリンＡ１−５と呼ばれる）へ概して結合する８つの受容体（ＥｐｈＡ１−８と呼ばれる）からなる。Ｂ群は、そのコグネイトエフリンＢリガンド（エフリンＢ１−３と呼ばれる）へ結合する６つの受容体（ＥｐｈＢ１−６と呼ばれる）からなる。Ｅｐｈ受容体リガンドは、エフリンＡリガンド中のグリコシルホスファチジルイノシトールリンカー、又はエフリンＢリガンド中の膜貫通領域全体を介して細胞へも係留する（tethered）という点で、普通ではなくて他のほとんどの受容体チロシンキナーゼリガンドと異なる。エフリンリガンドのＥｐｈパートナーへの結合は、Ｅｐｈ細胞内ドメイン内のコンホメーション変化を引き起こして、自己阻害性の傍膜（juxtamembrane）領域内のチロシン残基のリン酸化を可能にし、それにより触媒部位のこの阻害が解除されて、追加のリン酸化が活性コンホメーションを安定化して、下流のシグナル伝達エフェクターのためにより多くのドッキング部位を産生することを可能にする。
【０００７】
さらに、証拠は、Ｅｐｈ／エフリンシグナル伝達が増殖及び生存のような他の細胞応答を調節し得ることを示している。
Ｅｐｈ受容体シグナル伝達が多種多様なヒト癌の腫瘍形成に、腫瘍細胞に対して直接的に、又は脈管形成の変調を介して間接的に寄与する可能性があるという証拠が増えつつある。例えば、多くのＥｐｈ受容体は、様々な腫瘍型において過剰に発現されていて（Surawska et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 419-433、Nakamoto and Bergemann, Microscopy Res and Technique, 2002, 59, 58-67 に概説されている)；ＥｐｈＡ２と他のＥｐｈＡ受容体レベルは、白血病、乳房、肝臓、肺、卵巣、及び前立腺のような多様な腫瘍において上昇している。同様に、ＥｐｈＢ４が含まれるＥｐｈＢ受容体の発現は、神経芽細胞腫、白血病、乳房、肝臓、肺、及び結腸のような腫瘍においてアップレギュレートされている。さらに、ＥｐｈＡ２とＥｐｈＢ４に特に関連する、様々な in vitro 及び in vivo の試験は、Ｅｐｈ受容体の癌細胞上での過剰発現により、発癌において推測される役割と一致した、増殖及び浸潤のような腫瘍形成の表現型を付与することが可能であることを示してきた。
【０００８】
例えば、干渉性ＲＮＡ又はアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを使用するＥｐｈＢ４発現の阻害は、in vitro 及び in vivo の異種移植片モデルにおいてＰＣ３前立腺癌の増殖、生存、及び浸潤を阻害した（Xia et al., Cancer Res., 2005, 65, 4623-4632）。ＭＣＦ−１０Ａ乳房上皮細胞におけるＥｐｈＡ２の過剰発現は、腫瘍形成を引き起こすのに十分である（Zelinski et al., Cancer Res., 2001, 61, 2301-2306）。ＥｐｈＡ２機能の治療用抗体での阻害（Coffman et al., Cancer Res., 2003, 63, 7907-7912）又は干渉性ＲＮＡでの阻害（Landen et al., Cancer Res., 2005, 15, 6910-6918）は、in vivo 異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を阻害することを実証した。キナーゼ無効性（kinase-dead）ＥｐｈＡ２突然変異受容体の乳癌細胞系における発現は、キナーゼドメインの必須の役割に一致する、異種移植片腫瘍の in vivo での増殖及び転移を阻害した（Fang et al., Oncogene, 2005, 24, 7859-7868）。
【０００９】
Ｅｐｈ受容体の腫瘍細胞に対する強制的な（compelling）役割に加えて、ＥｐｈＡ２とＥｐｈＢ４は、いずれも腫瘍脈管形成に寄与する可能性があるとする十分な証拠がある（Brantley-Sieders et al., Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 3431-3442, Cheng et al., Cytokine and Growth Factor Reviews, 2002, 13, 75-85 に概説されている）。ＥｐｈＡ２とＥｐｈＢ４がともに含まれるＥｐｈファミリーのメンバーは、内皮細胞上で発現される。トランスジェニック試験は、ＥｐｈＢ４の破壊（Gerety et al., Molecular Cell, 1999, 4, 403-414）又はそのリガンド、エフリンＢ２の破壊（Wang et al., Cell, 1998, 93, 741-753）により、血管発達における不可欠な役割に一致した、血管モデル構築の欠損に関連した胚の致死性が引き起こされることを示した。ＥｐｈＢ４の活性化は、in vitro で内皮細胞の増殖及び遊走を刺激する（Steinle et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 43830-43835）。
【００１０】
さらに、ＥｐｈＢ４の可溶性細胞外ドメインを使用する、ＥｐｈＢ４シグナル伝達の阻害は、in vivo 異種移植片試験において腫瘍の増殖及び血管新生を阻害することを示した（Martiny-Baron et al., Neoplasia, 2004, 6, 248-257, Kertesz et al., Blood, 2005, オンライン公開前）。同様に、可溶性ＥｐｈＡ２は、多種多様な in vivo モデルにおいて、腫瘍の脈管形成を阻害した（Brantley et al., Oncogene, 2002, 21, 7011-7026, Cheng et al., Neoplasia, 2003, 5, 445-456）。
【００１１】
従って、Ｅｐｈ受容体、特にＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２の阻害剤は、腫瘍細胞に直接的に標的指向することによって、又は腫瘍の脈管形成に対する効果を介して、腫瘍細胞の増殖及び生存の選択的阻害剤として有用となるはずである。従って、そのような阻害剤は、腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療にきわめて有用な療法剤となるはずである。
【００１２】
ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に定位されて、腫瘍細胞の運動性、播種性、及び浸潤性に、そして続いて転移性の腫瘍増殖に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達に関与する非受容体チロシンキナーゼの群に属する（Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212、Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409、Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406、Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031、Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246、Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369、Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145、Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192、Brown et al., biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149、及び Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478）。Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、及びＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリー、Ａｂｌ及びＡｒｇのようなＡｂｌファミリー、並びにＪａｋ１及びＴｙｋ２のようなＪａｋファミリーが含まれる、様々な群の非受容体チロシンキナーゼが知られている。
【００１３】
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、正常細胞では高度に調節されて、細胞外刺激の非存在時には、不活性コンホメーションで維持されることが知られている。しかしながら、ある種のＳｒｃファミリーメンバー、例えばｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼは、胃腸系の癌、例えば、結腸癌、直腸癌、及び胃癌（Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 and Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090）と乳癌（Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810）のような一般的なヒト癌では（正常の細胞レベルと比較して）しばしば有意に活性化されている。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、肺の腺癌及び扁平細胞癌が含まれる非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7）、膀胱癌（Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62）、食道癌（Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8）、前立腺の癌、卵巣癌（Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70）、及び膵臓癌（Lutz et at., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8）のような他の一般的なヒト癌でも定位されてきた。さらなるヒト腫瘍組織について非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーが検査されるにつれて、その広汎な有病性が確立されることが期待される。
【００１４】
ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの支配的な役割は、例えば、フォーカルアドヒージョンキナーゼ及びパキシリンが含まれる、いくつかの細胞質タンパク質との相互作用を介してフォーカルアドヒージョン複合体のアセンブリーを調節することであることがさらに知られている。さらに、ｃ−Ｓｒｃは、細胞運動性を促進するアクチン細胞骨格を調節するシグナル伝達経路に共役している。同様に、インテグリン仲介性のシグナル伝達とカドヘリン依存性の細胞−細胞連結を破壊することにおいては、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ、及びｃ−Ｆｙｎ非受容体チロシンキナーゼにより重要な役割が担われている（Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 及び Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471）。局在化した腫瘍が血流への播種、他の組織の浸潤、及び転移性腫瘍増殖の開始の諸段階を経て進行するには、細胞の運動が必ず必要とされる。例えば、局在化状態から播種性、浸潤性の転移疾患への結腸腫瘍の進行は、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ活性と関連づけられてきた（Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 and Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537）。
【００１５】
従って、そのような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の運動の選択的阻害剤として、そして転移性の腫瘍増殖の阻害をもたらす哺乳動物の癌細胞の播種性及び浸潤性の選択的阻害剤として有用であるはずである。特に、そのような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療に使用の抗浸潤剤として有用であるはずである。
【００１６】
出願人は、ある種のピリミジンがＥｐｈＢ４の阻害に、そしてある場合は、ＥｐｈＡ２及びＳｒｃキナーゼの阻害にも有用であることを見出した。故に、そのようなピリミジンは、そのような酵素が関連している可能性がある療法において有用である。
【００１７】
本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
2009524632.tif 000003
【００１９】
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され、ここで該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、シアノ、ニトロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はハロＣ１−４アルキルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はメチルのようなＣ１−６アルキルより選択されるか又はＲ２ａとＲ２ｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員複素環式環を形成してよく；
環Ａは、飽和又は不飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−６アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより選択される）より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、縮合した５若しくは６員の炭素環式又は複素環式環であり、そしてここで該環中のどの窒素原子も、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
そしてそれぞれのＲ３基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛ここで、Ｘ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、そしてＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され、そのいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてＲ１１内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい｝の基より独立して選択され；そして
Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉ）：
【００２０】
【化２】
2009524632.tif 000004
【００２１】
｛式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）［そしてここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル基に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい］；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
（ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基（５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい）の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
（ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である［ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］、
又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
［ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１９）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］の基である）の基より選択されるか、又は；
（ｄ）Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９は、一緒に結合して、縮合した５、６又は７員環を形成し、ここで前記環は、不飽和であるか又は一部若しくは完全に飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして前記環は、酸素、イオウ、又は窒素より選択される１以上のヘテロ原子を含有してよく（ここでイオウ原子は、酸化イオウへ酸化されていてもよい）、ここでどのＣＨ２基も、Ｃ（Ｏ）基により置換されていてよく、そしてここで窒素原子は、原子価の考慮に依存して、Ｒ２１基により置換されてよい（ここでＲ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される）｝の基である］の化合物又はその医薬的に許容される塩［但し、環Ａが、それに付くフェニル環と一緒にインダゾール−４−イル基を形成するならば、Ｒ１は、水素ではない］を提供する。
【００２２】
本発明の第二の側面により、式（Ｉ）：
【００２３】
【化３】
2009524632.tif 000005
【００２４】
［式中、Ｒ１は、水素又は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、又は置換されていてもよいＣ２−６アルキニルより選択され；
環Ａは、炭素原子上で、１以上のハロ基又はＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい、縮合した５若しくは６員の炭素環式又は複素環式環であり、そしてここで該環中のどの窒素原子も、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
そしてそれぞれのＲ３基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛ここで、Ｘ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、そしてＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、又はＣ１−６アルキルヘテロシクリルより選択され、そのいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてＲ１１内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい｝の基より独立して選択され；そして
Ｒ４は、置換されていてもよいフェニル環である（ここで１以上の隣接する置換基は、一緒に結合して、縮合した二環系又は三環系の環を形成してよい）］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２５】
上記に定義した式（Ｉ）の化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミの形態で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、上記に言及した活性を保有するそのようなどの光学活性又はラセミ型も含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上記に言及した活性は、以下に述べる標準実験技術を使用して評価してよい。
【００２６】
上記に定義した式（Ｉ）のある種の化合物は、互変異性の現象を明示する場合があると理解されたい。特に、互変異性は、１又は２のオキソ置換基を担うどの複素環式基にも影響を及ぼす場合がある。また、本発明には、その定義において、上記に言及した活性を保有するそのようなどの互変異性型又はその混合物も含まれ、式図内に利用するか又は実施例において命名するどの１つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。
【００２７】
上記の式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在してよいと理解されたい。また、本発明には、抗癌又は抗腫瘍活性を保有するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００２８】
また、式（Ｉ）のある化合物は、多形を明示する場合があること、そして本発明には、抗癌又は抗腫瘍活性を保有するすべてのそのような形態が含まれることを理解されたい。
任意選択の置換基が「１以上の」置換基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。類似の慣例が他の一般用語へ適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、及びエチルアミノが含まれて、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノが含まれる。同様に、アルケニル又はアルキニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。
【００２９】
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」は、本明細書において他に定義しなければ、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される３〜１５の原子を含有する、飽和、一部飽和又は不飽和の単環系、二環系、又は三環系の環を意味する。これらの基は、他に特定しなければ、炭素連結でも窒素連結でもよい。さらに、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。より特別には、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される３〜１２の原子、そして特に４〜１０の原子を含有する、飽和、一部飽和又は不飽和の単環系又は二環系の環である。単環系の「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」は、好適には３〜７の環原子、特に５又は６の環原子を含有する。
【００３１】
用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、チエニル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオモルホリニル、クマリニル、ピリミジニル、フタリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジニル、ピペリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリミジニル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾジオキセピニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イソインドリニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロピラニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。
【００３２】
ヘテロシクリル基は、性質が非芳香族でも芳香族でもよい。芳香族のヘテロシクリル基は、特に、ヘテロアリールと呼ばれる。ヘテロアリール基は、他に特定しなければ、炭素連結でも窒素連結でもよい、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される３〜１２の原子を含有する、完全に不飽和の単環系又は二環系の環である。好適には、「ヘテロアリール」は、他に特定しなければ、炭素連結でも窒素連結でもよい、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される、５若しくは６の原子を含有する完全に不飽和の単環系環、又は８〜１０の原子を含有する完全に不飽和の二環系環である。用語「ヘテロアリール」の例と好適な意義は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ピリジル、及びキノリルである。
【００３３】
上記に述べたように、Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、又は置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであるとき、任意選択の置換基は、好適には、シアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はトリフルオロメチルのようなハロＣ１−４アルキルより選択され、ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はメチルのようなＣ１−６アルキルより選択されるか又は、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、追加のヘテロ原子を含有してもよい複素環式環を形成してよい。
【００３４】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、水素である。
さらなる態様において、ｎは、０、１、又は２である。例えば、ｎは、０又は１である。なおさらなる態様において、ｎは、１である。
【００３５】
ｎが１以上である場合、置換基：Ｒ３は、好適には、環の利用可能なオルト炭素原子上に位置して、式（ＩＡ）：
【００３６】
【化４】
2009524632.tif 000006
【００３７】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書において式（Ｉ）に関連して定義した通りであり、Ｒ３ａは、本明細書に定義したようなＲ３基、特にハロであり、ｍは、０、１又は２である］の化合物を形成する。Ａ基の特別な例を以下に示し、例えば、以下に定義されるＡ’基が含まれる。特に、Ａは、−ＯＣＨ２Ｏ−、Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−ＯＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−である。
【００３８】
ｎがゼロ以外であるとき、Ｒ３又はＲ３ａ基の特別な例は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される基である。
【００３９】
例えば、Ｒ３又はＲ３ａは、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシより選択されてよい。
【００４０】
１つの態様において、Ｒ３又はＲ３ａは、ブロモ、クロロ、又はフルオロのようなハロ、そして特にクロロである。
特別な態様において、ｎは１であり、Ｒ３又はＲ３ａは、クロロのようなハロである。
【００４１】
好適には、式（ＩＡ）において、ｍは０である。
環Ａの例には、式：−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝Ｎ−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｏ−、−Ｓ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−ＮＲ２０−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＮＲ２０−Ｎ＝Ｎ−の群からなる例が含まれ、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより独立して選択され、そしてここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルより独立して選択される。
【００４２】
特別な態様において、Ａ基に１より多いＲ２０又はＲ２２基が含まれる場合、少なくとも１つのそのような基は、水素である。
Ｒ２０基の特別な例には、水素、メチル、エチル、又はメチルカルボニル、特に水素が含まれる。
【００４３】
Ｒ２２基の特別な例には、水素、クロロ、フルオロ、メチル、又はエチル、特に水素が含まれる。
特別な態様において、環Ａは、縮合５員環である。このように、Ａの特別な例は、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＲ２０−ＣＨ２−ＮＲ２０−、−ＯＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｏ−、−Ｓ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−ＮＲ２０−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＮＲ２０−Ｎ＝Ｎ−の基からなる環Ａである。
【００４４】
Ｒ２０の特別な例には、水素、メチル、及びアセチルが含まれる。例えば、Ｒ２０は、水素である。
１つの態様において、環Ａには、１つの窒素原子が含まれる。例えば、それは、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２０−又は−ＮＲ２０−ＣＨ＝ＣＨ−の基である。
【００４５】
環Ａには、２つの窒素原子が含まれてもよい。例えば、それは、式：−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＮＲ２０−ＮＲ２０の基であってよく、特に、基：−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−である。
【００４６】
別の態様において、環Ａには、１つの窒素と１つの酸素原子が含まれる。故に、それは、好適には、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｏ−より選択される。
【００４７】
なおさらなる態様において、環Ａは、式：−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、特に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−の基である。
特に、式（Ｉ）の化合物の例は、式（ＩＢ）：
【００４８】
【化５】
2009524632.tif 000007
【００４９】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、定義した通りである］の化合物である。
置換されていてもよいフェニル基：Ｒ４の特別な例は、サブ式（ｉｉｉ）：
【００５０】
【化６】
2009524632.tif 000008
【００５１】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）である｝の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され（ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である［ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］、又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１９）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）の基である｝の基より独立して選択されるか、又は；
（ｄ）Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９は、一緒に結合して、置換されていてもよい縮合環を形成し、そしてそれは、酸素、イオウ、又は窒素より選択される１以上のヘテロ原子を含有してよく、ここでイオウ原子は、酸化イオウへ酸化されていてもよく、ここでどのＣＨ２基も、Ｃ（Ｏ）基により置換されていてよく、そしてここで窒素原子は、原子価の考慮に依存して、Ｒ２１基により置換されてよい（ここでＲ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される）］の基である。
【００５２】
特に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の少なくとも１つ、例えば少なくとも２つは、水素である。１つの態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の少なくとも３つは、水素である。
【００５３】
１つの態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の少なくとも１つは、水素以外である。特別な態様において、Ｒ６、Ｒ７、又はＲ８の少なくとも１つは、水素以外である。
【００５４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の特別な例には、これらが水素以外である場合、ハロ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ２−８アルキニル、ヘテロシクリル、サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここで、Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ１６、ＳＯ２、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され、そしてＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はトリフルオロメチルである｝の基、又はサブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され、特に水素であり、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレンであり、そして
Ｚは、シアノであるか、又はハロ又はＣ１−６アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリルであるか、又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、又はＮ（Ｒ１９）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヘテロシクリルより選択される）の基である｝の基が含まれる。
【００５５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９、並びにＺの複素環式基の特別な例には、少なくとも１つの窒素原子と任意選択的に酸素、窒素、及びイオウより選択される１以上のさらなるヘテロ原子も含有する、飽和の５若しくは６員環が含まれる。これらは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の場合はフェニル環へ、あるいは、Ｚの場合は炭素又は窒素原子を介してＲ１５基へ連結してよい。特別な態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９又はＺの少なくとも１つは、Ｎ連結の複素環式基である。そのような基の特別な例には、ピロリジンとＮ−モルホリノが含まれる。
【００５６】
基：Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、又はＲ９の具体的な例には、これらが水素以外である場合、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、シアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、アミド、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、ピロリジン−１−イルエトキシ、モルホリノ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルスルホンアミド、ジエチルアミノエチルアミド、４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フルオロベンジルオキシ、スルホンアミド、メタンスルホンアミド、メトキシエチルスルホンアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、メチルアセトアミドメチル、メチルスルホニル、及びジメチルアミノが含まれる。
【００５７】
Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９が結合して縮合環を形成する場合、該環には、好適にも、少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる。特に、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９により形成される縮合環は、１又は２の窒素原子、又は１の窒素原子と１のイオウ原子を含有する。好適にも、該環には、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９が付く炭素原子が含まれる、５つの環原子が含まれる。
【００５８】
Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９により形成される縮合環は、Ｒ３について上記に収載したものより選択され得る任意選択の置換基を担ってよい。
Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９とそれらが付くフェニル環により形成される縮合環の特別な例には、インドリル、インダゾリル、インドロン、及びベンゾチアゾリルが含まれる。
【００５９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＣ）：
【００６０】
【化７】
2009524632.tif 000009
【００６１】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、式（Ｉ）に関して本明細書に定義した通りであり、Ａ’は、基：−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２０−又は−ＮＲ２０−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｏ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＮＲ２０−ＮＲ２０より選択される］の化合物を提供する。
【００６２】
特に、Ａ’は、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｏ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−より選択される。
【００６３】
式（ＩＣ）の化合物の特別な例は、上記に示したような式（ＩＢ）の化合物であり、これらは、本発明の特別な側面を形成する。
式（ＩＣ）中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、及びＲ２０についての特別な選択肢は、式（Ｉ）に関して本明細書に示した通りである。特に、式（ＩＢ）の化合物は、本発明の特別な側面を形成する。
【００６４】
本発明の特別な新規化合物には、例えば、他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｎ、又はＲ４のそれぞれが本明細書の上記、又は以下のパラグラフ（１）〜（３４）に定義される意味のいずれも有する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる：
１．環Ａは、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝Ｎ−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｏ−、−Ｓ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−ＮＲ２０−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＮＲ２０−Ｎ＝Ｎ−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択され、ここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−４アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルカノイルより選択される）より独立して選択される。
【００６５】
２．環Ａは、−−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、又は−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルキルカルボニルより独立して選択され、ここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−２アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルカノイルより選択される）より独立して選択される。
【００６６】
３．環Ａは、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、又は−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルキルカルボニルより独立して選択され、ここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−２アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルカノイルより選択される）より独立して選択される。
【００６７】
４．環Ａは、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、又は−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素又はＣ１−２アルキルより独立して選択され、ここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、又はメチルより独立して選択される。
【００６８】
５．環Ａは、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝Ｎ−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｏ−、−Ｓ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｓ−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−ＮＲ２０−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＮＲ２０−Ｎ＝Ｎ−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択され、ここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−４アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルカノイルより選択される）より独立して選択される。
【００６９】
６．環Ａは、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルキルカルボニルより独立して選択され、ここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−２アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルカノイルより選択される）より独立して選択される。
【００７０】
７．環Ａは、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルキルカルボニルより独立して選択され、ここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−２アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルカノイルより選択される）より独立して選択される。
【００７１】
８．環Ａは、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素又はＣ１−２アルキルより独立して選択され、ここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロ、又はメチルより独立して選択される。
【００７２】
９．Ｒ１は、水素であるか、又はシアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はハロＣ１−４アルキル（トリフルオロメチルのような）（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−４アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である；
１０．Ｒ１は、水素であるか、又はシアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はハロＣ１−４アルキル（トリフルオロメチルのような）（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−４アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキル基である；
１１．Ｒ１は、水素であるか、又はシアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−２アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキル基である；
１２．Ｒ１は、水素又はＣ１−２アルキル基である；
１３．Ｒ１は、水素である；
１４．Ｒ１は、シアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−４アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキル基である；
１５．Ｒ１は、Ｃ１−２アルキル基である；
１６．Ｒ１は、メチルである；
１７．ｎは、０、１、又は２である；
１８．ｎは、０又は１である；
１９．ｎは、０である；
２０．ｎは、１である；
２１．存在するそれぞれのＲ３基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
［式中、Ｘ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）より選択され、Ｒ１１は、水素又は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、及びＣ１−６アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルより選択される］の基より独立して選択される；
２２．存在するそれぞれのＲ３基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
［式中、Ｘ１は、直結合、又はＯ、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）より選択され、Ｒ１１は、水素又は、ハロ、シアノ、又はＣ１−４アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルより選択される］の基より独立して選択される；
２３．存在するそれぞれのＲ３基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
［式中、Ｘ１は、直結合、又はＯ、ＣＯＮＲ１３（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）より選択され、Ｒ１１は、水素、又は１以上のＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルより選択される］の基より独立して選択される；
２４．存在するそれぞれのＲ３基は、ハロ又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
［式中、Ｘ１は、直結合、又はＯ、ＣＯＮＲ１３（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）より選択され、Ｒ１１は、水素、又は１以上のＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−２アルキルより選択される］の基より独立して選択される；
２５．存在するそれぞれのＲ３基は、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、又はＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される；
２６．Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉ）：
【００７３】
【化８】
2009524632.tif 000010
【００７４】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）｛そしてここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基（５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され（ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である（ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）、又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１９）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）の基である｝の基より選択されるか、又は；
（ｄ）Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９は、一緒に結合して、縮合した５、６又は７員の飽和又は不飽和環を形成し、それは、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、そしてそれは、酸素、イオウ、又は窒素より選択される１以上のヘテロ原子を含有してよく（ここでイオウ原子は、酸化イオウへ酸化されていてもよい）、ここでどのＣＨ２基も、Ｃ（Ｏ）基により置換されていてよく、そしてここで窒素原子は、原子価の考慮に依存して、Ｒ２１基により置換されてよい（ここでＲ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される）］の基である；
２７．Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉａ）：
【００７５】
【化９】
2009524632.tif 000011
【００７６】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）｛そしてここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基（５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され（ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である（ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）、又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１９）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）の基である｝の基より選択されるか、又は；
（ｄ）Ｒ６とＲ７、又はＲ７とＲ８は、一緒に結合して、縮合した５、６又は７員の飽和又は不飽和環を形成し、それは、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、そしてそれは、酸素、イオウ、又は窒素より選択される１以上のヘテロ原子を含有してよく（ここでイオウ原子は、酸化イオウへ酸化されていてもよい）、ここでどのＣＨ２基も、Ｃ（Ｏ）基により置換されていてよく、そしてここで窒素原子は、原子価の考慮に依存して、Ｒ２１基により置換されてよい（ここでＲ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される）］の基である；
２８．Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉａ）：
【００７７】
【化１０】
2009524632.tif 000012
【００７８】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）｛そしてここでどのアリール又はヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよい｝；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、及びＮ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、及びＮ（Ｒ１７）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である（ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）、又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、及びＮ（Ｒ１９）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）の基である｝の基より選択される］の基である；
２９．Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【００７９】
【化１１】
2009524632.tif 000013
【００８０】
［式中、Ｒ６とＲ８の少なくとも１つは、窒素連結している５、６又は７員の複素環式環であり、他方は、独立して：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）｛そしてここでどのアリール又はヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよい｝；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、及びＮ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、及びＮ（Ｒ１７）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である（ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）、又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、及びＮ（Ｒ１９）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）の基である｝の基より選択される］の基である；
３０．Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【００８１】
【化１２】
2009524632.tif 000014
【００８２】
［式中、Ｒ６とＲ８の少なくとも１つは、５若しくは６員の窒素連結した複素環式環であり、他方は、独立して：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）｛そしてここでどのアリール又はヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよい｝；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、及びＮ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、及びＮ（Ｒ１７）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である（ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）、又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、及びＮ（Ｒ１９）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）の基である｝の基より選択される］の基である；
３１．Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【００８３】
【化１３】
2009524632.tif 000015
【００８４】
［式中、Ｒ６とＲ８の少なくとも１つは、モルホリン−４−イルであり、他方は、独立して：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）｛そしてここでどのアリール又はヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよい｝；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、及びＮ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、及びＮ（Ｒ１７）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である（ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）、又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、及びＮ（Ｒ１９）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）の基である｝の基より選択される］の基である；
３２．Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【００８５】
【化１４】
2009524632.tif 000016
【００８６】
［式中、Ｒ６とＲ８の少なくとも１つは、モルホリン−４−イルであり、他方は、独立して：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１以上のヘテロ原子を含んでなる５若しくは６員ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）｛そしてここでどのＣ１−４アルキル、アリール又はヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよい｝；又は
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、及びＮ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルである｝の基より選択される］の基である。
【００８７】
３３．Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【００８８】
【化１５】
2009524632.tif 000017
【００８９】
［式中、Ｒ６とＲ８は、ともに５若しくは６員の窒素連結した複素環式環である］の基である；
３４．Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【００９０】
【化１６】
2009524632.tif 000018
【００９１】
［式中、Ｒ６とＲ８は、ともにモルホリン−４−イルである］の基である。
本発明の化合物の特別な群において、Ｒ１は、水素であるか又は上記のパラグラフ（９）〜（１２）のいずれでも定義したようなアルキル基（特に、メチル）であり、環Ａ、Ｒ３、ｎ、及びＲ４は、本明細書に示す定義のいずれも有する。
【００９２】
本発明の化合物のさらに特別な群において、Ｒ１は、上記のパラグラフ（１４）〜（１６）のいずれでも定義したようなアルキル基、特に、メチル基であり、環Ａ、Ｒ３、ｎ、及びＲ４は、本明細書に示す定義のいずれも有する。
【００９３】
本発明の化合物のさらなる群において、Ｒ４は、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したような式（ｉｉｉｂ）のサブ基、特に、上記のパラグラフ（３３）〜（３４）のいずれでも定義したような式（ｉｉｉｂ）のサブ基であり、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及びｎは、本明細書に示す定義のいずれも有する。
【００９４】
本発明の化合物のさらなる群において：
Ｒ１は、上記のパラグラフ（１４）〜（１６）のいずれでも定義したようなアルキル基、特に、メチル基であり、
Ｒ４は、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したような式（ｉｉｉｂ）のサブ基、特に、上記のパラグラフ（３３）〜（３４）のいずれでも定義したような式（ｉｉｉｂ）のサブ基であり、
そして、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及びｎは、本明細書に示した定義のいずれも有する。
【００９５】
上記の本発明の第一の側面に記載した式Ｉの化合物は、いずれも、環Ａが、それに付くフェニル環と一緒にインダゾール−４−イル基を形成するならば、Ｒ１は、水素ではないという条件に従う。好適には、本発明の第二の側面において定義した式（Ｉ）の化合物も、この条件に従う。
【００９６】
この条件により、以下に示す構造式の化合物が除外される：
【００９７】
【化１７】
2009524632.tif 000019
【００９８】
［式中、Ｒ１は、水素である］。
式Ｉの化合物の特別な群は、環Ａが、それに付くフェニル環と一緒にインダゾール−４−イル基を形成するならば、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、特にＣ１−２アルキル基、そして最も特別にはメチルであるという条件に従う。
【００９９】
式Ｉの化合物のさらなる群は、環Ａが、それに付くフェニル環と一緒にインダゾリル基を形成するならば、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、特にＣ１−２アルキル基、そして最も特別にはメチルであるという条件に従う。
【０１００】
式Ｉの化合物の特別な群は、環Ａが、それに付くフェニル環と一緒にインダゾール−４−イル基を形成するならば、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、特にＣ１−２アルキル基、そして最も特別にはメチルであり、Ｒ４は、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したような式（ｉｉｉｂ）のサブ基、そして特に上記のパラグラフ（３３）〜（３４）のいずれでも定義したような式（ｉｉｉｂ）のサブ基であるという条件に従う。
【０１０１】
本発明の化合物の特別な群は、以下に示す一般構造式（ＩＤ）：
【０１０２】
【化１８】
2009524632.tif 000020
【０１０３】
［式中、Ｒ１は、シアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−２アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
そして、Ｒ３、ｎ、Ｒ２２、及びＲ４は、本明細書に示した定義のいずれも有する］を有する。
【０１０４】
式（ＩＤ）の化合物の特別な群において、
・Ｒ１は、上記のパラグラフ（１４）〜（１６）のいずれでも定義した通りであり、
・Ｒ２２は、上記のパラグラフ（１）〜（８）のいずれでも定義した通りであり、
・Ｒ３は、存在するならば、上記のパラグラフ（２１）〜（２５）のいずれでも定義した通りであり、
・ｎは、上記のパラグラフ（１７）〜（２０）のいずれでも定義した通りであり、そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（２６）〜（３４）のいずれでも定義した通りである。
【０１０５】
式（ＩＤ）の化合物において、Ｒ１は、好適には、上記のパラグラフ（１４）〜（１６）のいずれでも定義したようなアルキル基である。式（ＩＤ）の特別な化合物において、Ｒ１はメチルである。
【０１０６】
式（ＩＤ）の化合物において、ｎは、好適には、０又は１、特に０である。
式（ＩＤ）の化合物において、Ｒ２２は、好適には、水素、ハロ、又はＣ１−２アルキルであり、具体的には、水素、メチル、又はクロロである。
【０１０７】
式（ＩＤ）の化合物において、Ｒ４は、好適には、上記のパラグラフ（２６）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基、特に、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基であり、最も特別には、上記のパラグラフ（３３）又は（３４）のいずれか一方で定義したようなフェニル基である。
【０１０８】
式（ＩＤ）の化合物の特別なサブ群において：
・Ｒ１は、上記のパラグラフ（１４）〜（１６）のいずれでも定義したようなアルキル基であり；
・ｎは、０であり；
・Ｒ２２は、水素、ハロ、又はＣ１−２アルキルであり；そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基である。
【０１０９】
式（ＩＤ）の化合物のより特別なサブ群において：
・Ｒ１は、メチルであり；
・ｎは、０であり；
・Ｒ２２は、水素、メチル、又はクロロであり；そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（３３）又は（３４）のいずれか一方で定義したようなフェニル基である。
【０１１０】
本発明の化合物のさらに特別な群は、以下に示す一般構造式（ＩＥ）：
【０１１１】
【化１９】
2009524632.tif 000021
【０１１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２２、Ｒ３、ｎ、及びＲ４は、本明細書に示した定義のいずれも有する］を有する。
式（ＩＥ）の化合物の特別な群において、
・Ｒ１は、上記のパラグラフ（９）〜（１６）のいずれでも定義した通りであり、
・Ｒ２２は、上記のパラグラフ（１）〜（８）のいずれでも定義した通りであり、
・Ｒ３は、存在するならば、上記のパラグラフ（２１）〜（２５）のいずれでも定義した通りであり、
・ｎは、上記のパラグラフ（１７）〜（２０）のいずれでも定義した通りであり、そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（２６）〜（３４）のいずれでも定義した通りである。
【０１１３】
式（ＩＥ）の化合物において、Ｒ１は、好適には、水素又はＣ１−２アルキル、特にメチルである。式（ＩＥ）の化合物の特別な群において、Ｒ１はメチルである。
式（ＩＥ）の化合物において、ｎは、好適には、０又は１、特に０である。
【０１１４】
式（ＩＥ）の化合物において、Ｒ２２は、好適には、水素、ハロ、又はＣ１−２アルキルであり、具体的には、水素、メチル、又はクロロである。
式（ＩＥ）の化合物において、Ｒ４は、好適には、上記のパラグラフ（２６）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基、特に、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基であり、最も特別には、上記のパラグラフ（３３）又は（３４）のいずれか一方で定義したようなフェニル基である。
【０１１５】
式（ＩＥ）の化合物の特別なサブ群において：
・Ｒ１は、水素又は、上記のパラグラフ（１４）〜（１６）のいずれでも定義したようなアルキル基であり；
・ｎは、０であり；
・Ｒ２２は、水素、ハロ、又はＣ１−２アルキルであり；そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基である。
【０１１６】
式（ＩＥ）の化合物のより特別なサブ群において：
・Ｒ１は、メチルであり；
・ｎは、０であり；
・Ｒ２２は、水素、メチル、又はクロロであり；そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（３３）又は（３４）のいずれか一方で定義したようなフェニル基である。
【０１１７】
本発明の化合物のさらに特別な群は、以下に示す一般構造式（ＩＦ）：
【０１１８】
【化２０】
2009524632.tif 000022
【０１１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２２、Ｒ３、ｎ、及びＲ４は、本明細書に示した定義のいずれも有する］を有する。
式（ＩＦ）の化合物の特別な群において、
・Ｒ１は、上記のパラグラフ（９）〜（１６）のいずれでも定義した通りであり、
・Ｒ２２は、上記のパラグラフ（１）〜（８）のいずれでも定義した通りであり、
・Ｒ３は、存在するならば、上記のパラグラフ（２１）〜（２５）のいずれでも定義した通りであり、
・ｎは、上記のパラグラフ（１７）〜（２０）のいずれでも定義した通りであり、そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（２６）〜（３４）のいずれでも定義した通りである。
【０１２０】
式（ＩＦ）の化合物において、Ｒ１は、好適には、水素又はＣ１−２アルキル、特にメチルである。式（ＩＦ）の化合物の特別な群において、Ｒ１はメチルである。
式（ＩＦ）の化合物において、ｎは、好適には、０又は１、特に０である。
【０１２１】
式（ＩＦ）の化合物において、Ｒ２２は、好適には、水素、ハロ、又はＣ１−２アルキルであり、具体的には、水素、メチル、又はクロロである。
式（ＩＦ）の化合物において、Ｒ４は、好適には、上記のパラグラフ（２６）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基、特に、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基であり、最も特別には、上記のパラグラフ（３３）又は（３４）のいずれか一方で定義したようなフェニル基である。
【０１２２】
式（ＩＦ）の化合物の特別なサブ群において：
・Ｒ１は、水素又は、上記のパラグラフ（１４）〜（１６）のいずれでも定義したようなアルキル基であり；
・ｎは、０であり；
・Ｒ２２は、水素、ハロ、又はＣ１−２アルキルであり；そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基である。
【０１２３】
式（ＩＦ）の化合物のより特別なサブ群において：
・Ｒ１は、メチルであり；
・ｎは、０であり；
・Ｒ２２は、水素、メチル、又はクロロであり；そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（３３）又は（３４）のいずれか一方で定義したようなフェニル基である。
【０１２４】
本発明の化合物のさらに特別な群は、以下に示す一般構造式（ＩＧ）：
【０１２５】
【化２１】
2009524632.tif 000023
【０１２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２２、Ｒ３、ｎ、及びＲ４は、本明細書に示した定義のいずれも有する］を有する。
式（ＩＧ）の化合物の特別な群において、
・Ｒ１は、上記のパラグラフ（９）〜（１６）のいずれでも定義した通りであり、
・Ｒ２２は、上記のパラグラフ（１）〜（８）のいずれでも定義した通りであり、
・Ｒ３は、存在するならば、上記のパラグラフ（２１）〜（２５）のいずれでも定義した通りであり、
・ｎは、上記のパラグラフ（１７）〜（２０）のいずれでも定義した通りであり、そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（２６）〜（３４）のいずれでも定義した通りである。
【０１２７】
式（ＩＧ）の化合物において、Ｒ１は、好適には、水素又はＣ１−２アルキル、特にメチルである。式（ＩＧ）の化合物の特別な群において、Ｒ１はメチルである。
式（ＩＧ）の化合物において、ｎは、好適には、０又は１、特に０である。
【０１２８】
式（ＩＧ）の化合物において、Ｒ２２は、好適には、水素、ハロ、又はＣ１−２アルキルであり、具体的には、水素、メチル、又はクロロである。
式（ＩＧ）の化合物において、Ｒ４は、好適には、上記のパラグラフ（２６）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基、特に、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基であり、最も特別には、上記のパラグラフ（３３）又は（３４）のいずれか一方で定義したようなフェニル基である。
【０１２９】
式（ＩＧ）の化合物の特別なサブ群において：
・Ｒ１は、水素又は、上記のパラグラフ（１４）〜（１６）のいずれでも定義したようなアルキル基であり；
・ｎは、０であり；
・Ｒ２２は、水素、ハロ、又はＣ１−２アルキルであり；そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（２９）〜（３４）のいずれでも定義したようなフェニル基である。
【０１３０】
式（ＩＧ）の化合物のより特別なサブ群において：
・Ｒ１は、メチルであり；
・ｎは、０であり；
・Ｒ２２は、水素、メチル、又はクロロであり；そして
・Ｒ４は、上記のパラグラフ（３３）又は（３４）のいずれか一方で定義したようなフェニル基である。
【０１３１】
本発明の特別な化合物には、以下のいずれも含まれる：
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−１Ｈ−インダゾール−６−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−エチニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
［３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタノール；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−１Ｈ−インドール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトニトリル；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−１Ｈ−インドール−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−１Ｈ−インドール−６−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［５−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルフェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］アセトアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エタノール；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
Ｎ−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ〜２〜−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ〜２〜−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（１−メチルインドール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−［７−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エタノン；
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（６−クロロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（６−メトキシベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−［［２−［（３−メチルスルホニルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ’−イソキノリン−５−イル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−７−イル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−４−イル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−メチル−アミノ）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−メチル−アミノ）ピリミジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
［３−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−メチル−アミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール；
Ｎ−［３−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−メチル−アミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［４−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタノール；
Ｎ−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−７−イル−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−７−イル−Ｎ−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−キノリン−５−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、又はこれらの医薬的に許容される塩。
【０１３２】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１３３】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用してよい。プロドラッグは、特性修飾基を付けることができる好適な基又は置換基を本発明の化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成し得る in vivo 切断可能エステル誘導体と、式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成し得る in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。
【０１３４】
従って、本発明には、有機合成により利用可能になる場合と、ヒト又は動物の体内においてそのプロドラッグの切断により利用可能になる場合の、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成の手段により生成される式（Ｉ）の化合物と、また、ヒト又は動物の体内において前駆体化合物の代謝により産生されるような化合物が含まれ、即ち、式（Ｉ）の化合物は、合成により生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理活性も不当な毒性も有さずにヒト又は動物の身体への投与に適しているという妥当な医学的判断に基づいたものである。
【０１３６】
例えば、以下の文献には、様々な形態のプロドラッグが記載されている：
ａ）「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder et al. 監修（アカデミックプレス、1985）
ｂ）「プロドラッグの設計（Design of prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）；
ｃ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；  ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella,「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-Drugs as Novel Delivery Systems）」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、14巻；及び
ｈ）E. Roche（監修者）、「ドラッグデザインにおける生可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」ペルガモンプレス、1987。
【０１３７】
カルボキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 切断可能エステルは、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸を産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、及び、メトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
【０１３８】
ヒドロキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 切断可能エステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元のヒドロキシ化合物を産生する医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる医薬的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、及び２−カルボキシアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基が含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した医薬的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【０１３９】
アミノ基を保有する式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド誘導体である。アミノ基からの好適な医薬的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル、及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の in vivo 効果は、式（Ｉ）の化合物の投与の後でヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物により一部発揮される可能性がある。上記に述べたように、式（Ｉ）の化合物の in vivo 効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮されてもよい。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の製造
光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行うことができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、化学者には明らかであるような様々な慣用法によって製造することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【０１４３】
【化２２】
2009524632.tif 000024
【０１４４】
［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌは、脱離基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【０１４５】
【化２３】
2009524632.tif 000025
【０１４６】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りである（但し、どの官能基も保護されていてもよい）］の化合物と反応させることによって製造してよい。その後で、どの保護基も、慣用法を使用して外し得て、求められるならば、式（Ｉ）の化合物は、やはり慣用の化学の方法を使用して、式（Ｉ）の異なる化合物又は塩へ変換することができる。
【０１４７】
好適な脱離基、Ｌは、クロロのようなハロである。この反応は、好適には、Ｃ１−６アルカノール（例えば、ｎ−ブタノール）、ジメチルアミン（ＤＭＡ）、又はＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、又はこれらの混合物のような有機溶媒において行う。好適には、この反応混合物へ酸、特に、塩酸のような無機酸を加える。この反応は、好適には上昇温度で、例えば、８０〜１５０℃で、簡便には溶媒の環流温度で行う。
【０１４８】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、Ｌがハロゲンである場合は、式（ＩＶ）：
【０１４９】
【化２４】
2009524632.tif 000026
【０１５０】
［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に関して定義した通りである］の化合物をオキシ塩化リンのようなハロゲン化剤と反応させることによる方法が含まれる、様々な方法によって製造してよい。この反応は、利用するハロゲン化剤に適した反応条件の下で行う。例えば、それは、アセトニトリル又はジクロロメタン（ＤＣＭ）のような有機溶媒において、例えば５０〜１００℃の上昇温度で行ってよい。
【０１５１】
式（ＩＶ）の化合物は、好適には、式（Ｖ）：
【０１５２】
【化２５】
2009524632.tif 000027
【０１５３】
の化合物を式（ＶＩ）：
【０１５４】
【化２６】
2009524632.tif 000028
【０１５５】
［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に関して定義した通りである］の化合物と反応させることによって製造する。この反応は、好適には、ジグライムのような有機溶媒において、やはり例えば１２０〜１８０℃の上昇温度で、そして簡便には溶媒の環流温度で行う。
【０１５６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【０１５７】
【化２７】
2009524632.tif 000029
【０１５８】
［式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ１、及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌは、式（ＩＩ）に関して定義したような脱離基である］の化合物を、上記に定義したような式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって製造してよい。やはり、どの保護基も、慣用法を使用して外し得て、求められるならば、式（Ｉ）の化合物は、やはり慣用の化学の方法を使用して、式（Ｉ）の異なる化合物又は塩へ変換することができる。
【０１５９】
そのような反応を行うための条件は、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の間での反応に必要とされるものに概して類似している。
式（ＶＩＩ）の化合物は、好適には、上記に定義したような式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【０１６０】
【化２８】
2009524632.tif 000030
【０１６１】
［式中、ＬとＬ１は、ハロゲン、そして特にクロロのような脱離基である］の化合物と反応させることによって製造する。この反応は、好適には、ＤＭＡのような有機溶媒において、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下に行う。例えば、−２０℃〜２０℃、簡便には約０℃での下降温度を好適には利用する。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はそれらは、熟練化学者には明らかである類似の方法を使用して、既知の化合物より製造することができる。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物とその製造の実施例がＷＯ２００１０９４３４１に記載されている。
【０１６３】
本明細書に言及した反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及した反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
【０１６４】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０１６５】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【０１６６】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外すことができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外すことができる）である。
【０１６７】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で慣用的な標準手順を使用して、式（Ｉ）のさらなる化合物へ変換することができる。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物へ変換するために使用し得る変換反応のタイプの例には、芳香族置換反応又は求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。
【０１６９】
芳香族置換反応の特別な例には、ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロ基の導入が含まれる。求核置換反応の特別な例には、標準条件を使用する、アルコキシ基又はモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はＮ含有複素環の導入が含まれる。還元反応の特別な例には、ホウ水素化ナトリウムを用いたカルボニル基のヒドロキシ基への還元、又は、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
【０１７０】
上記の方法を使用する、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、及び（ＩＧ）の化合物のような式（Ｉ）の特別な化合物の製造は、本発明のさらなる側面を形成する。
【０１７１】
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、及び（ＩＧ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
組成物は、経口投与に、例えば錠剤又はカプセル剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）に無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤として、局所投与に軟膏剤又はクリーム剤として、又は直腸投与に坐剤として適した形態であってよい。
【０１７３】
一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用のやり方で製造してよい。
式（Ｉ）の化合物は、普通は、温血動物へ５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体表面積）、即ち、ほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるものであり、これが普通は治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常は、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。従って、最適投与量を決定し得るのは、特定の患者を治療している担当医である。
【０１７４】
生物学的アッセイ
Ａ）in vitro ＥｐｈＢ４酵素アッセイ
本アッセイは、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎＴＭ発光検出技術を使用して、ポリペプチド基質のＥｐｈＢ４仲介性リン酸化の阻害剤を検出する。簡潔に言えば、マグネシウム−ＡＴＰの存在下に、組換えＥｐｈＢ４をビオチニル化−ポリペプチド基質（ビオチン−ポリ−ＧＡＴ）とともにインキュベートした。ＥＤＴＡと、リン酸化チロシン残基を含有するビオチン−基質へ結合するストレプタビジンコート化ドナービーズと一緒の添加により、この反応を止めた。アクセプタビーズ上に存在する抗ホスホチロシン抗体は、リン酸化した基質へ結合して、それによりこのドナー及びアクセプタのビーズを接近させる。後にドナービーズを６８０ｎｍで励起させると、アクセプタビーズ上で化学発光体（chemiluminescer）と相互作用して５２０〜６２０ｎｍでの光放射をもたらす一重項の酸素種を生じた。このシグナル強度は、基質リン酸化のレベルと正比例するので、シグナルの減少により阻害が測定される。
【０１７５】
試験化合物は、ＤＭＳＯ（シグマ−アルドリッチ・カンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴカタログ番号．１５４９３８）中の１０ｍＭストック溶液として調製し、５％  ＤＭＳＯで連続希釈して、求められる最終濃度の６倍での範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈液の２μｌアリコートを低容量の白色３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｓｔｒｏｕｄｗａｔｅｒ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，グロスターシャー州ストーンハウス、ＧＬ１０  ３ＳＸ，カタログ番号．７８４０７５）の適切なウェルへ同一２検体で移した。各プレートは、対照ウェルも含有した：最大シグナルは、２μｌの５％  ＤＭＳＯを含有するウェルを使用して創出して、１００％阻害に対応する最小シグナルは、２μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（シグマ−アルドリッチ・カンパニー社、カタログ番号．Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して創出した。
【０１７６】
アッセイでは、２μｌの化合物又は対照に加えて、アッセイプレートの各ウェルは以下を含有した；最終緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１００μＭ  ＥＧＴＡ，１０ｍＭ酢酸マグネシウム、４μＭ  ＡＴＰ，５００μＭ  ＤＴＴ，１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含有する１０μｌのアッセイミックス、０．２５ｎｇの組換え活性ＥｐｈＢ４（アミノ酸５６３〜９８７；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃ番号．Ｐ５４７６０）（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ，Ｂｒｅｉｓａｃｈｅｒ  Ｓｔｒ．１１７，Ｄ−７９１０６  フライブルグ、ドイツ、カタログ番号０１７８−００００−３）、及び５ｎＭのポリ−ＧＡＴ基質（ＣｉｓＢｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＢＰ８４１７５，３０２０４  Ｂａｇｎｏｌｓ／Ｃｅｚｅ  Ｃｅｄｅｘ，フランス、カタログ番号．６１ＧＡＴＢＬＢ）。次いで、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ホスホチロシン−１００アクセプタビーズとストレプタビジンコート化ドナービーズ（パーキンエルマー、カタログ番号６７６０６２０Ｍ）をそれぞれ０．２５ｎｇ含有する５μｌ／ウェルの停止緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，４９５ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）の添加によって、この反応を止めた。プレートを自然光条件下で密封し、アルミホイルで包んで、暗所においてさらに２０時間インキュベートした。
【０１７７】
生じるアッセイシグナルを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで定量した。すべての数値より最小値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。
【０１７８】
Ｂ）in vitro ＥｐｈＢ４細胞アッセイ
本アッセイは、細胞の化合物での処理に続く、ＥｐｈＢ４のリン酸化の減少を測定することによって、細胞性ＥｐｈＢ４の阻害剤を同定する。このエンドポイントアッセイは、ＥｐｈＢ４リン酸化状態を検出するために、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用した。簡潔に言えば、処理した細胞溶解液由来のＭｙｃタグ付きＥｐｈＢ４を、抗ｃ−Ｍｙｃ抗体を介してＥＬＩＳＡプレート上に捕捉した。次いで、ＨＲＰへ共役した一般的なホスホチロシン抗体を使用して、ＨＲＰにより触媒される比色定量のアウトプットにより、捕捉ＥｐｈＢ４のリン酸化状態を測定した（ＥｐｈＢ４リン酸化のレベルは、発色強度に正比例する）。吸光度を４５０ｎｍで分光光学的に測定した。
【０１７９】
ＨＵＶＥＣよりＲＴ−ＰＣＲを使用して調製したｃＤＮＡより、標準技術を使用して、全長のヒトＥｐｈＢ４（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃ番号．Ｐ５４７６０）をクローニングした。次いで、このｃＤＮＡ断片を、Ｍｙｃ−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐｃＤＮＡ３．１発現ベクターへサブクローニングして、Ｍｙｃ−Ｈｉｓタグ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペイズリー、イギリス）をＣ末端に含有する全長ＥｐｈＢ４を作成した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，ミドルセックス州テッディントン、イギリス、カタログ番号．ＣＣＬ−６１）を、１０％熱不活性化胎仔ウシ血清（ＰＡＡ  ｌａｂ  ＧｍｂＨ，パッシング、オーストリア、カタログ番号．ＰＡＡ−Ａ１５−０４３）及び１％グルタマックス−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号．３５０５０−０３８）を含有するＨＡＭ  Ｆ１２培地（シグマ−アルドリッチ・カンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ、カタログ番号．Ｎ４８８８）において、５％  ＣＯ２とともに３７℃で維持した。標準の安定トランスフェクション技術を使用して、ＣＨＯ−Ｋ１細胞がＥｐｈＢ４−Ｍｙｃ−Ｈｉｓ構築体を安定的に発現するように工学処理して、以下にＥｐｈＢ４−ＣＨＯと呼ぶ細胞を産生した。
【０１８０】
各アッセイで、Ｃｏｓｔａｒ９６ウェル組織培養プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，レスターシャー州ラフバラー、イギリス、カタログ番号．３５９８）の各ウェルへ１０，０００個のＥｐｈＢ４−ＣＨＯ細胞を播いて、完全培地で一晩培養した。２日目に、この細胞を、０．１％  Ｈｙｃｌｏｎｅ処理済血清（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，カタログ番号．ＳＨ３００６８．０２）を含有する９０μｌ／ウェルの培地において一晩インキュベートした。ＤＭＳＯ（シグマ−アルドリッチ・カンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ、カタログ番号．１５４９３８）中１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製し、無血清培地で連続希釈して、求められる最終濃度の１０倍での範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈液の１０μｌアリコートを細胞プレートへ同一２検体で移して、この細胞を３７℃で１時間インキュベートした。各プレートは、対照ウェルも含有した：最大シグナルは、未処置細胞を使用して創出して、１００％阻害に対応する最小シグナルは、ＥｐｈＢ４活性を消失させることが知られている参照化合物を含有するウェルを使用して創出した。
【０１８１】
組換えエフリン−Ｂ２−Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｋ，オックスフォードシャー州アビンドン、ＯＸ１４  ３ＮＢ  イギリス、カタログ番号．４９６−ＥＢ）、ＥｐｈＢ４のコグネイトリガンドのＦｃタグ付き型を、０．３μｇ／ｍｌのＦｃ断片特異的な抗ヒトＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ，Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，ケンブリッジシャー州ソハム、イギリス、ＣＢ７  ５ＵＥ，カタログ番号．１０９−００５−００８）とともに無血清培地中３μｇ／ｍｌの濃度で、４℃で３０分間時々混合しながら予め密集させた。化合物処理に続いて、１μｇ／ｍｌの最終濃度の密集化エフリン−Ｂ２で細胞を３７℃で２０分間刺激して、ＥｐｈＢ４リン酸化を誘導した。刺激に続いて、培地を除去し、細胞を１００μｌ／ウェルの溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，３ｍＭ  ＥＤＴＡ，３ｍＭ  ＥＧＴＡ，５０ｍＭ  ＮａＦ，２ｍＭオルトバナジン酸塩、０．２７Ｍスクロース、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、５ｍＭピロリン酸ナトリウム、２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，ｐＨ７．４）において溶解させた。
【０１８２】
ＥＬＩＳＡ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，レスターシャー州ラフバラー、イギリス、カタログ番号．４５６５３７）の各ウェルをリン酸緩衝化生理食塩水中の抗ｃ−Ｍｙｃ抗体（１０μｇ／ｍｌ；アストラゼネカで産生）の１００μｌで、４℃で一晩コートした。０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳでプレートを２回洗浄して、２５０μｌ／ウェルの３％  ＴｏｐＢｌｏｃｋ（Ｆｌｕｋａ）（シグマ−アルドリッチ・カンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ、カタログ番号．３７７６６）で、室温で少なくとも２時間の間ブロックした。プレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で２回洗浄して、１００μｌ／ウェルの細胞溶解液とともに４℃で一晩インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄して、３％  Ｔｏｐ  Ｂｌｏｃｋで６０００倍希釈したＨＲＰ共役４Ｇ１０抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｄｕｎｄｅｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，ダンディー、イギリス、ＤＤ２  １ＳＷ、カタログ番号．１６−１０５）の１００μｌ／ウェルとともに室温で１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄して、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質（シグマーアルドリッチ・カンパニー社、カタログ番号．Ｔ０４４０）で発色させた。反応は、１５分後に２５μｌ／ウェルの２Ｍ硫酸の添加で止めた。Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓを使用して、４５０ｎｍで吸光度を定量した。すべての数値より最小値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。
【０１８３】
Ｃ）Ｓｒｃアッセイ
in vitro 酵素アッセイ
チロシン含有ポリペプチド基質の酵素ｃ−Ｓｒｃキナーゼによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力について、比色定量エンドポイントでの慣用のＥＬＩＳＡアッセイを使用して評価した。
【０１８４】
Ｍａｔｒｉｘ３８４−ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ，Ｂｒｏｏｋｅ  Ｐａｒｋ，チェシャー州ウィルムスロウ、ＳＫ９  ３ＬＰ、イギリス、カタログ番号．４３１１）の各ウェルをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の１０μｇ／ｍｌストックの合成ポリアミノ酸、ｐＥＡＹ基質（シグマ−アルドリッチ・カンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ、カタログ番号．Ｐ３８９９）の４０μｌで、４℃で一晩コートした。アッセイの直前に、プレートをＴｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳの１００μｌ／ウェル、次いで５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で洗浄した。
【０１８５】
試験化合物は、ＤＭＳＯ（シグマ−アルドリッチ・カンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，イギリス、カタログ番号．１５４９３８）中の１０ｍＭストック溶液として調製し、１０％  ＤＭＳＯで連続希釈して、求められる最終濃度の４倍での範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈液の１０μｌアリコートを適切なＥＬＩＳＡウェルへ同一２検体で移した。各プレートは、対照ウェルも含有した：最大シグナルは、１０μｌの１０％  ＤＭＳＯを含有するウェルを使用して創出して、１００％阻害に対応する最小シグナルは、１０μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（シグマ−アルドリッチ・カンパニー社、カタログ番号．Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して創出した。
【０１８６】
８．８μＭ  ＡＴＰ及び８０ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含有する溶液の１０μｌを各ウェルへ加えて、それぞれ２．２μＭ及び２０ｍＭの最終濃度を得た。活性ヒト組換えｃ−Ｓｒｃキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｄｕｎｄｅｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，ダンディー、イギリス、ＤＤ２  １ＳＷ，カタログ番号１４−１１７）を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ｐＨ７．４）の最終濃度）の２０μｌ／ウェルの添加により反応を開始した。次いで、プレートを室温で２０分間インキュベートした後で、２０μｌ／ウェルの０．５Ｍ  ＥＤＴＡの添加により、このキナーゼ反応を止めた。
【０１８７】
プレートを、１００μｌ／ウェルのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０、次いで４０μｌのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄して、４Ｇ１０−ＨＲＰ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ，カタログ番号１６−１０５）を含有する０．５％  ＢＳＡ溶液を各ウェルへ加えた。プレートを室温で１時間インキュベートした後で、１００μｌ／ウェルのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。プレートをＤＭＳＯ中４０μｌ／ウェルのＴＭＢ基質溶液（シグマーアルドリッチ・カンパニー社、カタログ番号．Ｔ２８８５）で、室温で１時間まで発色させた。次いで、２０μｌ／ウェルの２Ｍ硫酸の添加で反応を止めて、プレート読取り分光光度計を使用して、４５０ｎｍで吸光度を定量した。すべての数値より最小値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。
【０１８８】
本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて有効であり、例えば、アッセイＡとアッセイＢにおいて１００μＭ未満のＩＣ５０値を概ね示した。本発明の好ましい化合物は、アッセイＡとアッセイＢにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０値を概ね示す。例えば、実施例の「化合物５９」は、アッセイＡにおいて０．４６μＭのＩＣ５０、アッセイＢにおいて１．２５μＭのＩＣ５０、アッセイＣにおいて０．３３μＭのＩＣ５０を示した。本出願に例示する化合物の選択のためにアッセイＢを使用して入手したさらなる例示のＩＣ５０値を以下の表Ａに示す。
【０１８９】
表Ａ−アッセイＢを使用して入手した平均ＩＣ５０値
【０１９０】
【表１】
2009524632.tif 000031
【０１９１】
本発明の化合物は、バージニア州シャーロッツビル、２２９０３、アメリカのＵｐｓｔａｔｅにより実施されたＥｐｈＡ２キナーゼ活性についてのＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅＴＭアッセイにおいても有効であることが見出された。例えば、上記の実施例１の化合物は、本アッセイにおいて１５ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０１９２】
上記に記載したスクリーニングにおけるその活性の結果として、本発明の化合物は、ＥｐｈＢ４酵素活性単独で、又はそれに一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される。即ち、本化合物は、ＥｐｈＢ４阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。このように、本発明の化合物は、ＥｐｈＢ４酵素の阻害を特徴とする悪性腫瘍細胞の増殖を治療するための方法を提供する。即ち、本化合物は、ＥｐｈＢ４の阻害単独で、又はそれに一部仲介される抗増殖効果を産生するために使用してよい。
【０１９３】
さらに、本発明のある種の化合物は、ＥｐｈＡ２又はＳｒｃキナーゼ酵素に対しても有効であり得る。即ち、本化合物は、ＥｐｈＡ２及びＳｒｃキナーゼ阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するためにも使用してよい。このように、本発明の化合物は、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＡ２、又はＳｒｃ酵素の阻害を特徴とする悪性腫瘍細胞の増殖を治療するための方法を提供する。即ち、本化合物は、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＡ２、又はＳｒｃキナーゼの阻害単独で、又はそれに一部仲介される抗増殖効果を産生するために使用してよい。
【０１９４】
本発明のさらなる側面により、式（ＩＨ）：
【０１９５】
【化２９】
2009524632.tif 000032
【０１９６】
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され、ここで該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、シアノ、ニトロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はハロＣ１−４アルキルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はメチルのようなＣ１−６アルキルより選択されるか又はＲ２ａとＲ２ｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員複素環式環を形成してよく；
環Ａは、飽和又は不飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−６アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより選択される）より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、縮合した５若しくは６員の炭素環式又は複素環式環であり、そしてここで該環中のどの窒素原子も、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
そしてそれぞれのＲ３基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛ここで、Ｘ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、そしてＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され、そのいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてＲ１１内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい｝の基より独立して選択され；そして
Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉ）：
【０１９７】
【化３０】
2009524632.tif 000033
【０１９８】
｛式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して：
（ｉ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）［そしてここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル基に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい］；
（ｉｉ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
（ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基（５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい）の基；
（ｉｉｉ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
（ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である［ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］、
又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
［ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１９）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］の基である）の基より選択されるか、又は；
（ｉｖ）Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９は、一緒に結合して、縮合した５、６又は７員環を形成し、ここで前記環は、不飽和であるか又は一部若しくは完全に飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして前記環は、酸素、イオウ、又は窒素より選択される１以上のヘテロ原子を含有してよく（ここでイオウ原子は、酸化イオウへ酸化されていてもよい）、ここでどのＣＨ２基も、Ｃ（Ｏ）基により置換されていてよく、そしてここで窒素原子は、原子価の考慮に依存して、Ｒ２１基により置換されてよい（ここでＲ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される）｝の基である］の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１９９】
本発明の別の側面により、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【０２００】
従って、本発明のさらなる側面により、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
【０２０１】
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物におけるＥｐｈＢ４阻害効果の産生における使用に提供する。
【０２０２】
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＥｐｈＢ４阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２０３】
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＥｐｈＢ４、ＥｐｈＡ２、及びＳｒｃキナーゼ阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２０４】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ＥｐｈＢ４阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２０５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＡ２、及びＳｒｃキナーゼ阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２０６】
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生における使用に提供する。
【０２０７】
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２０８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗血管新生効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２０９】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を癌の治療に使用の医薬品の製造に提供する。
【０２１０】
本発明のこの側面の追加の特徴により、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を癌の治療における使用に提供する。
【０２１１】
本発明のこの側面の追加の特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において癌を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２１２】
本発明のさらなる側面において、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、固形腫瘍疾患、特に神経芽細胞腫、乳癌、肝臓癌、肺癌、及び結腸癌、又は白血病の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２１３】
本発明のさらなる側面において、神経芽細胞腫、乳癌、肝臓癌、肺癌、及び結腸癌、又は白血病をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、本明細書に定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）又は（ＩＨ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２１４】
本明細書に定義した抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成してよい。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに、異なる形態の治療の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学では、本明細書で定義した抗血管新生治療に加えるそのような併用治療の他の成分（複数）は、外科手術、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビンと、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ；ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼへの抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体、パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］）、及び Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 に開示される増殖因子抗体又は増殖因子受容体抗体）が含まれる；そのような阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７５３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、及びＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存型キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示される化合物、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙した標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０２１５】
本発明のこの側面により、本明細書に定義したような式（Ｉ）の化合物と本明細書に定義したような追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬組成物を癌の併用治療に提供する。
上記に述べたように、特別な細胞増殖疾患の療法的又は予防的な治療に求められる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度に依存して、必然的に変動するものである。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０２１６】
療法用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における抗血管新生活性の阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０２１７】
これから本発明を以下の実施例において例示するが、ここでは、一般に：
実施例１〜９では：
（ｉ）各種操作は、他に述べなければ、周囲温度で、即ち１７〜２５℃の範囲において、窒素又はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下に行った；
（ｉｉ）全般に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡した；示す反応時間は、必ずしも、達成可能な最小値ではない；
（ｉｉｉ）必要な場合、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、従来の層分離技術又はＡＬＬＥＸＩＳ（ＭＴＭ）自動液体ハンドラーを使用して後処理手順を行って、蒸発は、真空又はＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２のいずれかでのロータリーエバポレーションによって行った。
【０２１８】
（ｉｖ）収率は、提示する場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、必要な場合、より多量の反応生成物が求められるならば、反応を繰り返した；
（ｖ）一般に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトルの技術によって確定した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータと陰イオンデータをともに獲得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分光計を使用して入手して、一般に、親構造に関するイオンだけを報告する；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｄｐｘ４００、又は５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅのいずれかを使用して、デルタスケールで測定した。以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉ）他に述べなければ、不斉の炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも完全には精製しなかったが、それらの構造及び純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）他に述べなければ、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）と中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｘ）分取用ＨＰＬＣは、極性が減少する混合物、例えば、水（１％酢酸又は１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する）とアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用して、Ｃ１８逆相シリカで、例えばＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で実施した；
（ｘ）以下の分析用ＨＰＬＣ法を使用した；全般に、逆相シリカは、約１ｍｌ／分の流速で使用して、検出は、エレクトロスプレー質量分析法によるか又は２５４ｎｍの波長でのＵＶ吸光度によった；それぞれの方法で、溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった；以下のカラムと溶媒混合物を使用した：
分取用ＨＰＬＣは、極性が減少する混合物、例えば、溶媒Ａとしての水（１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含有する）と溶媒Ｂとしてのアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用して、Ｃ１８逆相シリカで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、１１０Ａ，直径２１．１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で実施して；以下の分取用ＨＰＬＣ法のいずれかを使用した：
方法Ａ：９．５分にわたる溶媒勾配、１分につき２５ｍｌ、溶媒Ａ及びＢそれぞれ８５：１５の混合物〜溶媒Ａ及びＢの５：９５の混合物。
【０２１９】
方法Ｂ：９．５分にわたる溶媒勾配、１分につき２５ｍｌ、溶媒Ａ及びＢそれぞれ６０：４０の混合物〜溶媒Ａ及びＢの５：９５の混合物。
（ｘｉ）ある種の化合物を酸付加塩、例えば、一塩酸塩又は二塩酸塩として入手する場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び性質に基づき、該塩の正確な立体化学は、一般には、例えば、元素分析データの手段により決定しなかった；
実施例１０〜２８では：
（ｉ）温度は、摂氏（℃）で示す；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳにより追跡して、反応時間は、例示のためにのみ示す。反応時間（ｔＲ）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム（Ｃ１８，３．５μＭ，４．６ｘ５０ｍｍ）の装備したＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０／ＺＭＤ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステムで測定した；検出：ＵＶ２５４ｎｍとＭＳ；溶出：流速２．５ｍｌ／分、９５％水−５％メタノール（５％ギ酸含有）〜４０％水−５５％アセトニトリル−５％メタノール（５％ギ酸含有）の３分にわたる線形勾配；次いで、９５％アセトニトリル−５％メタノール（５％ギ酸含有）の１分にわたる線形勾配；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、及び／又は質量スペクトルデータを有した；
（ｖｉ）収率は、例示のためにのみ示すものであり、必ずしも、綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされるならば、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンについてのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、５００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）比で示す；及び
（ｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）形式において７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実施した；ｍ／ｚの数値を示す；全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用するイオンは、プロトン化質量イオンを意味する（ＭＨ）＋である；Ｍ＋への引用は、電子の消失により生じる質量イオンに対する；そしてＭ−Ｈ＋への引用は、プロトンの消失により生じる質量イオンに対する；
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｘｉｉ）ある合成について、先の実施例に記載に類似していると記載される場合、使用する量は、先の実施例において使用したものに対するミリモル濃度比の同等量である；
（ｘｉｉｉ）マイクロ波反応は、いずれもＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において行った；
（ｘｉｖ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ機器で以下の条件を使用して実施した：
カラム：３０ｍｍｘ１５ｃｍ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｗａｔｅｒｓ，Ｃ１８，５ｍｍ
溶媒Ａ：１％酢酸又は２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：４０ｍｌ／分
操作時間：５〜９５％  Ｂの１０分勾配を含む１５分
波長：２５４ｎｍ
注入量：２．０〜４．０ｍｌ；
さらに、以下の略語を必要な場合に使用した：
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＮＭＰ    １−メチル−２−ピロリジノン；
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭ    ジクロロメタン；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＴＡＤ  アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル；
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＩＰＡ    イソプロピルアルコール；
エーテル  ジエチルエーテル；及び
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
【０２２０】
実施例１
工程１
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
【０２２１】
【化３１】
2009524632.tif 000034
【０２２２】
ＤＭＡ（１００ｍｌ）中の（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミン（１１．５ｇ，ＷＯ２００１０９４３４１に記載のように製造した）へ水素化ナトリウム（１３．４ｇ，鉱油中６０％分散液）を０℃で少量ずつ加えた。２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ）を加え、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物を水で慎重に冷やし、この溶液を濾過して濃縮して、残渣をＤＣＭに溶かし、水と塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、表題化合物（１６ｇ，８５％）を濃褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 6.10 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル M+ 284.4。
【０２２３】
工程２
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号１）
【０２２４】
【化３２】
2009524632.tif 000035
【０２２５】
３，４，５−トリメトキシアニリン（１０３ｍｇ）と２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ）をｎ−ブタノール（１ｍｌ）とＤＭＡ（１ｍｌ）に溶かして、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（０．７ｍｌ，１Ｍ）を加えた。この反応物を１２０℃で３時間加熱してから、室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固形物として得た（６９ｍｇ，２３％）；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.58 (s, 9H), 5.98 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.99 (d, 1H); 質量スペクトル MH+431.38。
【０２２６】
実施例２
適正なアニリン（市販品より調達したか又は以下の「方法」のセクションに記載のように製造した）を使用して、上記の実施例１に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表１に記載の化合物を入手した。
表１
【０２２７】
【化３３】
2009524632.tif 000036
【０２２８】
【表２】
2009524632.tif 000037
【０２２９】
【表３】
2009524632.tif 000038
【０２３０】
【表４】
2009524632.tif 000039
【０２３１】
【表５】
2009524632.tif 000040
【０２３２】
【表６】
2009524632.tif 000041
【０２３３】
【表７】
2009524632.tif 000042
【０２３４】
【表８】
2009524632.tif 000043
【０２３５】
【表９】
2009524632.tif 000044
【０２３６】
【表１０】
2009524632.tif 000045
【０２３７】
【表１１】
2009524632.tif 000046
【０２３８】
【表１２】
2009524632.tif 000047
【０２３９】
【表１３】
2009524632.tif 000048
【０２４０】
【表１４】
2009524632.tif 000049
【０２４１】
【表１５】
2009524632.tif 000050
【０２４２】
【表１６】
2009524632.tif 000051
【０２４３】
【表１７】
2009524632.tif 000052
【０２４４】
【表１８】
2009524632.tif 000053
【０２４５】
【表１９】
2009524632.tif 000054
【０２４６】
【表２０】
2009524632.tif 000055
【０２４７】
【表２１】
2009524632.tif 000056
【０２４８】
【表２２】
2009524632.tif 000057
【０２４９】
【表２３】
2009524632.tif 000058
【０２５０】
【表２４】
2009524632.tif 000059
【０２５１】
【表２５】
2009524632.tif 000060
【０２５２】
【表２６】
2009524632.tif 000061
【０２５３】
【表２７】
2009524632.tif 000062
【０２５４】
【表２８】
2009524632.tif 000063
【０２５５】
【表２９】
2009524632.tif 000064
【０２５６】
【表３０】
2009524632.tif 000065
【０２５７】
【表３１】
2009524632.tif 000066
【０２５８】
【表３２】
2009524632.tif 000067
【０２５９】
【表３３】
2009524632.tif 000068
【０２６０】
【表３４】
2009524632.tif 000069
【０２６１】
【表３５】
2009524632.tif 000070
【０２６２】
実施例３
工程１
２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２６３】
【化３４】
2009524632.tif 000071
【０２６４】
３，４，５−トリメトキシアニリン（６．８２ｇ）と２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５．２６ｇ）をジグライム（５０ｍｌ）に懸濁させて、窒素下に１６５℃で１８時間加熱して、赤い溶液を得た。この反応物を室温へ冷やしてから、５００ｍｌのジエチルエーテルへ撹拌しながら注いで油状の沈殿を得て、これを濾過して水（２５０ｍｌ）に再び溶かした。固形の沈殿が生成され、これを３０分間撹拌してから濾過して、表題化合物（３．８０ｇ，３７％）をクリーム色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.63 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 5.80 (d, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.76 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 278.5。
【０２６５】
工程２
４−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０２６６】
【化３５】
2009524632.tif 000072
【０２６７】
２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４．７ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁させた。オキシ塩化リン（１０ｍｌ）を滴下して、黒ずんだ溶液を得た。この反応物を８５℃で２．５時間加熱してから、さらなるオキシ塩化リン（２ｍｌ）を加えて、反応物を一晩加熱した。反応物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶かして、氷水（１００ｍｌ）へ加えた。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えながら撹拌して、ｐＨ＝８とした。有機層を分離し、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して、黄色い固形物を得た。これをイソヘキサンで摩砕して濾過して、表題化合物（４．０７ｇ，８１％）を黄色い固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.63 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 6.94 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.87 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 296.5。
【０２６８】
工程３
Ｎ〜４〜−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ〜２〜−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号６８）
【０２６９】
【化３６】
2009524632.tif 000073
【０２７０】
７−アミノインダゾール（３３ｍｇ）と４−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ）をＮＭＰ（１ｍｌ）に溶かして、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．０７ｍｌ，４Ｍ）を加えた。この反応物を１３０℃で５時間加熱してから、室温へ冷やして真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４ｍｇ，４７％）を固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.58 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 6.18 (d, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); 質量スペクトル M+ 392.4。
【０２７１】
実施例４
適正なアニリンを使用して、上記の実施例３に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表２に記載の化合物を入手した。
表２
【０２７２】
【化３７】
2009524632.tif 000074
【０２７３】
【表３６】
2009524632.tif 000075
【０２７４】
【表３７】
2009524632.tif 000076
【０２７５】
【表３８】
2009524632.tif 000077
【０２７６】
実施例５
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸
【０２７７】
【化３８】
2009524632.tif 000078
【０２７８】
３−アミノ安息香酸（６．１ｇ）と２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（９ｇ）をＤＭＡ（１２０ｍｌ）に溶かして、ＨＣｌのジオキサン溶液（１１．１ｍｌ，４Ｍ）を加えた。この反応物を９６℃で４時間加熱してから室温へ冷やして、ＤＩＰＥＡ（５ｍｌ）を加えた。この溶液を真空で濃縮した。水を加えて、生じる固形物を濾過し、メタノールで摩砕して真空で乾燥させて、表題化合物（９．８ｇ，８０％）をオフホワイトの固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 6.00 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 9.00 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 385.36。
【０２７９】
実施例６
工程１
塩化３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾイル
【０２８０】
【化３９】
2009524632.tif 000079
【０２８１】
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（３．６１ｇ，実施例５）を塩化チオニル（３５ｍｌ）へ０℃で加えた。１滴のＤＭＦを加えて、この溶液を０℃で２時間撹拌してから、真空で濃縮し、トルエンと共沸させて、表題化合物（３．７ｇ，９８％）を黄色い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８２】
工程２
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０２８３】
【化４０】
2009524632.tif 000080
【０２８４】
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾイルクロリド（１００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、ジメチルアミン（５ｍｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を加えて、この反応物を室温で２時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６１ｍｇ，５２％）を固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 2.84 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.20 (s, 1H); 質量スペクトル MH+412.42。
【０２８５】
実施例７
適正なアニリンを使用して、上記の実施例６に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表３に記載の化合物を入手した。
表３
【０２８６】
【化４１】
2009524632.tif 000081
【０２８７】
【表３９】
2009524632.tif 000082
【０２８８】
【表４０】
2009524632.tif 000083
【０２８９】
【表４１】
2009524632.tif 000084
【０２９０】
【表４２】
2009524632.tif 000085
【０２９１】
【表４３】
2009524632.tif 000086
【０２９２】
【表４４】
2009524632.tif 000087
【０２９３】
【表４５】
2009524632.tif 000088
【０２９４】
【表４６】
2009524632.tif 000089
【０２９５】
【表４７】
2009524632.tif 000090
【０２９６】
【表４８】
2009524632.tif 000091
【０２９７】
【表４９】
2009524632.tif 000092
【０２９８】
実施例８
７−［（２−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル
【０２９９】
【化４２】
2009524632.tif 000093
【０３００】
７−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル（８３ｍｇ−方法２３）及び３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（６９ｍｇ）のイソプロパノール（０．５ｍｌ）及びＮＭＰ（０．５ｍｌ）溶液へＨＣｌ（１滴、ジオキサン中４Ｎ）を加えて、１１０℃で２０分間（マイクロ波）加熱した。この溶液を冷やして、ＤＩＰＥＡを加えた後で、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ，１７％）をベージュ色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.16 (s, 3H), 6.20 (s, 2H), 6.43-6.46 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 410.33。
【０３０１】
実施例９
適正なクロロピリミジン及びアニリンを使用して、上記の実施例８に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表４に記載の化合物を入手した：
表４
【０３０２】
【化４３】
2009524632.tif 000094
【０３０３】
【表５０】
2009524632.tif 000095
【０３０４】
実施例１０
出発材料
（１）２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン
【０３０５】
【化４４】
2009524632.tif 000096
【０３０６】
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ，５．３０ミリモル、実施例１，工程１を参照のこと）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１．１ｇ，８．０ミリモル）に続いてヨードメタン（０．３６ｍＬ，５．８ミリモル）を加えて、この混合物を一晩撹拌した。減圧での蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水と塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させて、静置時に固化する茶褐色のオイル（１．５４ｇ，９８％）を得た；ＮＭＲスペクトル (500 MHz, DMSOd6 353°Kで) 3.33 (s, 3H), 6.29 (s, 2H), 7.12 (bs, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.12 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 298。
【０３０７】
（２）（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］アセトニトリル
【０３０８】
【化４５】
2009524632.tif 000097
【０３０９】
上記の（１）と同じ手順に従って、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ，５．３０ミリモル）をヨードアセトニトリル（０．４２ｍＬ，５．８ミリモル）と反応させて、エーテル／ペンタン中での摩砕の後で、黄色い固形物（１．５３ｇ，８９％）を得た；ＮＭＲスペクトル 4.95 (s, 2H), 6.18 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.26 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 323。
【０３１０】
（３）２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−アミン
【０３１１】
【化４６】
2009524632.tif 000098
【０３１２】
上記の（１）と同じ手順に従って、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ，５．３０ミリモル）を２−ブロモエチルメチルエーテル（０．５５ｍＬ，５．８ミリモル）と反応させて、茶褐色のオイル（１．２ｇ，６７％）を得た；ＮＭＲスペクトル 3.21 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 6.13-6.21 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H); 質量スペクトル MH+342。
【０３１３】
（４）２−［（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］エタノール
【０３１４】
【化４７】
2009524632.tif 000099
【０３１５】
上記の（１）と同じ手順に従って、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ，７．０７ミリモル）を２−ブロモエチルｔ−ブチルエーテル（１．９２ｍＬ，１０．６ミリモル）と反応させて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ及び石油エーテル、１：９）の後で、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−［２−［（ｔ−ブチルオキシ］エチル］ピリミジン−４−アミン（２．２ｇ，８１％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル 1.04 (s, 9H), 3.52 (t, 2H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 6.13 (s. 2H), 6.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.09 (d, 1H); 質量スペクトルMH+ 384。
【０３１６】
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−［２−［（ｔ−ブチルオキシ］エチル］ピリミジン−４−アミン（２．１ｇ）を塩化メチレン及びＴＦＡの１：１混合物（４０ｍＬ）に溶かして、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ及び石油エーテル、３：７）により精製して、表題化合物（１．０６ｇ，４４％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (500 MHz, DMSOd6 + TFAd, 297°K) 3.59 (t, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.99-4.08 (1H, m), 6.12-6.18 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 8.08 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 328。
【０３１７】
最終化合物
Ｎ’−（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３１８】
【化４８】
2009524632.tif 000100
【０３１９】
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１７ミリモル）、アニリン（０．１９ミリモル）、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０μＬ）、及び１−ペンタノール（１ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、減圧で蒸発させて、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステム（カラム：Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ；２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの勾配での溶出）で精製し；回収した分画の蒸発により、表題化合物（６５ｍｇ，６１％）を得た；ＮＭＲスペクトル (500 MHz, DMSOd6 + TFAd) メジャーロータマー: 3.43 (s, 3H), 5.97 (d, 1H), 6.18 (s, 2H), 7.06-7.22 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.92 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 355。
【０３２０】
適正なアニリンと２−クロロピリミジン中間体を使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表５に記載の化合物を入手した。
表５
【０３２１】
【化４９】
2009524632.tif 000101
【０３２２】
【表５１】
2009524632.tif 000102
【０３２３】
【表５２】
2009524632.tif 000103
【０３２４】
【表５３】
2009524632.tif 000104
【０３２５】
【表５４】
2009524632.tif 000105
【０３２６】
【表５５】
2009524632.tif 000106
【０３２７】
【表５６】
2009524632.tif 000107
【０３２８】
【表５７】
2009524632.tif 000108
【０３２９】
【表５８】
2009524632.tif 000109
【０３３０】
【表５９】
2009524632.tif 000110
【０３３１】
【表６０】
2009524632.tif 000111
【０３３２】
【表６１】
2009524632.tif 000112
【０３３３】
実施例１１
出発材料
２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
【０３３４】
【化５０】
2009524632.tif 000113
【０３３５】
表題化合物は、５−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−アミンより、ＴＨＦを溶媒として使用する以外は実施例１、工程１に記載した手順に従って製造した（収率３０％）；ＮＭＲスペクトル 6.09 (s, 2H), 6.62 (br s, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.77 (br s, 1H) ; 質量スペクトル MH+ 268。
【０３３６】
最終化合物
適正なアニリンと２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミンを使用して、実施例１０（最終化合物）に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表６に記載の化合物を入手した。
表６
【０３３７】
【化５１】
2009524632.tif 000114
【０３３８】
【表６２】
2009524632.tif 000115
【０３３９】
【表６３】
2009524632.tif 000116
【０３４０】
【表６４】
2009524632.tif 000117
【０３４１】
実施例１２
出発材料
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−クロロ−ピリミジン−４−アミン
【０３４２】
【化５２】
2009524632.tif 000118
【０３４３】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（４．０ｇ，２７ミリモル）、４−アミノベンゾジオキソール（３．７ｇ，２７ミリモル）、及びジエチルイソプロピルアミン（５．１ｍｌ，２９．７ミリモル）の混合物を５０℃で８時間、次いで８０℃で９時間撹拌した。真空での濃縮後、残渣を水と酢酸エチルの間で分画して沈殿を濾過し、水に次いでエーテルで洗浄して、真空で乾燥させた。濾液からの有機層を乾燥させ、蒸発させて、残渣をシリカゲル（石油エーテル中１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して固形物を得て、これを先の沈殿と合わせて、３．３５ｇ（収率５０％）の表題化合物を得た；ＮＭＲスペクトル 6.05 (s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.05 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.83 (br s, 1H) ; 質量スペクトル MH+ 250。
【０３４４】
最終化合物
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−クロロ−ピリミジン−４−アミンと適正なアニリンを使用して、実施例１０（最終化合物）に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表７に記載の化合物を入手した。
表７
【０３４５】
【化５３】
2009524632.tif 000119
【０３４６】
【表６５】
2009524632.tif 000120
【０３４７】
【表６６】
2009524632.tif 000121
【０３４８】
【表６７】
2009524632.tif 000122
【０３４９】
【表６８】
2009524632.tif 000123
【０３５０】
実施例１３
出発材料
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−クロロ−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン
【０３５１】
【化５４】
2009524632.tif 000124
【０３５２】
表題化合物は、炭酸セシウムを塩基として使用する以外は実施例１０（出発材料（１））と同じ手順に従って製造した（収率６８％）；ＮＭＲスペクトル 3.36 (s, 3H), 6.06 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 8.07 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 264。
【０３５３】
最終化合物
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−クロロ−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミンと適正なアニリンを使用して、実施例１０（最終化合物）に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表８に記載の化合物を入手した。
表８
【０３５４】
【化５５】
2009524632.tif 000125
【０３５５】
【表６９】
2009524632.tif 000126
【０３５６】
【表７０】
2009524632.tif 000127
【０３５７】
【表７１】
2009524632.tif 000128
【０３５８】
【表７２】
2009524632.tif 000129
【０３５９】
実施例１４
出発材料
Ｎ−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【０３６０】
【化５６】
2009524632.tif 000130
【０３６１】
ｎ−ブタノール（４５ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（２．７５ｍｌ，２３．７ミリモル）、４−アミノインダゾール（３．０ｇ，２２．５ミリモル）、及び塩酸（１滴、ジオキサン中４Ｎ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。ジエチルエーテルを加えて、生じる沈殿を濾過して、エーテルで濯いだ。この固形物を水に取り、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７へ調整し、固形物を濾過し、水、エーテルで濯ぎ、真空で乾燥させて、５．７ｇ（９３％）の薄黄色い固形物を得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.46 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 13.1 (br s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 258。
【０３６２】
【化５７】
2009524632.tif 000131
【０３６３】
Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３ｇ，１１．６ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍｌ）氷冷溶液へｍ−クロロ過安息香酸（６．８１ｇ，２７．７ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭに希釈し、重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ／エーテル中で摩砕し、乾燥させて、Ｎ−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２．４ｇ，７１％）を固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 3.31 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.3 (br s, 1H), 13.1 (br s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 290。
【０３６４】
最終化合物
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３６５】
【化５８】
2009524632.tif 000132
【０３６６】
２−ペンタノール（０．９ｍｌ）中のＮ−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（８７ｍｇ，０．３ミリモル）及び３，５−ジメトキシアニリン（１当量）の混合物へジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．１ｍｌ）を加えた。この混合物にＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において１７０℃で１０分間照射した。この反応混合物を室温へ冷やして、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステム（カラム：Ｃ１８，５ミクロン，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ；２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの勾配での溶出）で精製し；回収した分画の蒸発により、表題化合物（６５ｍｇ，６１％）を得た；ＮＭＲスペクトル：3.66 (s, 6H), 6.09 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.06 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 363。
【０３６７】
適正なアニリンを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表９に記載の化合物を入手した。
表９
【０３６８】
【化５９】
2009524632.tif 000133
【０３６９】
【表７３】
2009524632.tif 000134
【０３７０】
【表７４】
2009524632.tif 000135
【０３７１】
【表７５】
2009524632.tif 000136
【０３７２】
【表７６】
2009524632.tif 000137
【０３７３】
実施例１５
Ｎ’−（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３７４】
【化６０】
2009524632.tif 000138
【０３７５】
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ，７．０７ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０％，６８０ｍｇ，１７ミリモル）に続いて塩化２−ジメチルアミノエチル（塩酸塩、１．２２ｇ，８．５ミリモル）を加えて、この混合物を５０℃で一晩加熱した。減圧での蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中０〜５％  
ＭｅＯＨ）で精製して、Ｎ−（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（８．４５ｍｇ，３３％）を無色のオイルとして得た；ＮＭＲスペクトル (500 MHz, DMSOd6 + TFAd) 2.91 (d, 6H), 3.34 (t, 2H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.44-4.47 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 8.17 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 355。
【０３７６】
Ｎ−（５−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ，０．０６ミリモル）と塩酸３−メチルスルホニルアニリン（１３ｍｇ，０．０６ミリモル）を使用して、この混合物を３時間加熱する以外は実施例１０（最終化合物）に記載した手順を繰り返した。収量：１０ｍｇ，３６％；ＮＭＲスペクトル (500 MHz, DMSOd6 + TFAd) 2.69 (s, 6H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.91-3.95 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.23 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.21 (s, 1H) ; 質量スペクトル MH+ 490。
【０３７７】
実施例１６
Ｎ’−（６−クロロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３７８】
【化６１】
2009524632.tif 000139
【０３７９】
３−メチルチオホルムアニリド（６．７ｇ，４０ミリモル）［３−メチルチオアニリン（１３．９ｇ）をギ酸（５０ｍｌ）において環流で２時間加熱すること、溶媒の蒸発、酢酸エチル／重炭酸ナトリウム水溶液での分配、及びシリカゲル（ＤＣＭ中１０％  ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーによって製造した］のＴＨＦ（２００ｍｌ）氷冷溶液へ水素化ナトリウム（１３．４ｇ，鉱油中６０％分散液）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌してから、０℃で冷やした。この混合物へ４−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジン（８．４９，４４．１ミリモル、L. Xu et al, J. Org. Chem. 2003, 68, 5388）を少量ずつ加えた。反応物を室温へ温め、１時間撹拌し、水で慎重に冷やした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を２０ｍｌのジエチルエーテル中で摩砕して、Ｎ−（４−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルスルファニルフェニル）ホルムアミド（９ｇ）を固形物として得た。この固形物（９ｇ）のＴＨＦ−メタノール（５０ｍｌ：５０ｍｌ）溶液へ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ，４０ミリモル）を加えた。室温で１５分の撹拌後、この混合物を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（３−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２−アミン（７．１ｇ，７１％）を得た。ＮＭＲスペクトル(500 MHz, DMSO) 2.51 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 252。
【０３８０】
【化６２】
2009524632.tif 000140
【０３８１】
４−クロロ−Ｎ−（３−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２−アミン（６．６ｇ，２６．３ミリモル）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）氷冷溶液へｍ−クロロ過安息香酸（１３．６ｇ，７０％濃度、５５ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をジチオン酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２−アミン（６ｇ，８０％）を白色の固形物として得た。ＮＭＲスペクトル (500 MHz, DMSO) 3.20 (s, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.44 (s, 1H); 質量スペクトル MH+284。
【０３８２】
【化６３】
2009524632.tif 000141
【０３８３】
４−クロロ−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ，０．６９ミリモル）と６−クロロベンゾフラン−７−アミン（１２７ｍｇ，０．７６ミリモル、Ple P. et al., J. Med. Chem. 2004, 47 , 871）をイソプロパノール（３ｍｌ）に溶かした。ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（１滴）を加えた。この反応物を９０℃で１時間加熱してから、室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）上へ直接注入して、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物（勾配）で溶出させた。溶媒の蒸発後、この混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％〜３０％  ＥｔＯＡｃで溶出させる）により再精製して、表題化合物（８５ｍｇ，３０％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル(500 MHz, DMSO) 3.09 (s, 3H), 6.24 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 415。
【０３８４】
実施例１７
適正なアニリンを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表１０に記載の化合物を入手した。
表１０
【０３８５】
【化６４】
2009524632.tif 000142
【０３８６】
【表７７】
2009524632.tif 000143
【０３８７】
【表７８】
2009524632.tif 000144
【０３８８】
註１：
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（Birch A. et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 3342）
註２：
ベンゾフラン−７−アミン（Ple P et al., J Med. Chem, 2004, 47, 871）
註３：
３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−アミン（Ple P et al., J Med. Chem, 2004, 47, 871）
註４：
６−メトキシベンゾ［１，３］ジオキソール−４−アミン（アストラゼネカ、ＰＣＴ出願  ＷＯ２００２０１６３５２）
註５：
４−アミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（Dallacker F., Annalen, 1960, 633, 14）
註６：
ブッフバルト型の条件（この混合物をマイクロ波において１３０℃で１５分間照射する以外は、実施例２４、工程２に記載の手順）を使用して、５−アミノイソキノリンと４−クロロ−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２−アミンを反応させた。
【０３８９】
実施例１８
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−７−イル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３９０】
【化６５】
2009524632.tif 000145
【０３９１】
Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［３６５ｍｇ，１．６ミリモル；２，６−ジニトロフェノールより、エタノール中１０％パラジウム担持活性炭での水素化により２，６−ジアミノフェノール（定量的）を得て、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ，１当量）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中での処理、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中４％  ＥｔＯＡｃ）］をアニリンとして使用して、実施例１６に記載した手順を繰り返した。冷却後、この粗製混合物を濃縮して、ＤＣＭ中５０％  ＴＦＡ（１０ｍｌ）で、室温で１時間処理した。溶媒の蒸発後、残渣を分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）上へ直接注入し、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウム（勾配）を含有する水及びアセトニトリルの混合物で溶出させて、２−アミノ−６−［［２−［（３−メチルスルホニルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェノール（２９０ｍｇ，５３％）を得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 3.13 (s, 3H), 4.7 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 372。
【０３９２】
【化６６】
2009524632.tif 000146
【０３９３】
２−アミノ−６−［［２−［（３−メチルスルホニルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェノール（２６０ｍｇ，０．７０ミリモル）、オルトギ酸トリメチル（０．６１４ｍｌ，５．６ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）の混合物を９５℃で３０分間加熱した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中６０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ，２２％）を白い固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 3.14 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 382。
【０３９４】
実施例１９
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−４−イル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３９５】
【化６７】
2009524632.tif 000147
【０３９６】
Ｎ−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ，１．６３ミリモル、アストラゼネカ、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００３０５３９６０、５９頁、実施例３  出発材料）をアニリンとして使用して、実施例１８に記載した手順を繰り返した：
２−アミノ−３−［［２−［（３−メチルスルホニルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェノール（２６０ｍｇ，４７％）、茶褐色の固形物；ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 3.14 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.05 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.30 (m, 1H), 9.43 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 372。
【０３９７】
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−４−イル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（９０ｍｇ，３６％）、白色の固形物；ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 3.16 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.50-7.39 (m, 4H), 8.14 (d, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 382。
【０３９８】
実施例２０
３−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−メチル−アミノ）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０３９９】
【化６８】
2009524632.tif 000148
【０４００】
ｎ−ブタノール（５５ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（２．４ｍｌ，２０．７ミリモル）、１−ベンジルインダゾール−４−アミン（４．１５ｇ，１８．６ミリモル，Kampe W. et al, Ger. Offen. DE2737630）、及び塩酸（１滴、ジオキサン中４Ｎ）の混合物を還流で３時間加熱した。冷却と溶媒の蒸発の後で、残渣を水とともに撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７へ調整して、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中１０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（５．６ｇ，７８％）を橙色の固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.36 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 7H), 7.76 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+348。
【０４０１】
【化６９】
2009524632.tif 000149
【０４０２】
アセトニトリル（６０ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（５．６ｇ，１６．１ミリモル）及び炭酸セシウム（１０．５ｇ，３２．３ミリモル）の混合物へヨウ化メチル（１ｍｌ，１６．１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルで希釈して、固形物を濾過して取った。溶媒の蒸発後、残渣をＤＣＭに溶かし、濾過し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（５ｇ，８６％）を固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.41 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 7.47 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.96 (s, 1H)。
【０４０３】
【化７０】
2009524632.tif 000150
【０４０４】
ＤＭＳＯ（９．９ｍｌ）−ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（５ｇ，１３．８５ミリモル）の混合物へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９７ｍｌ，９７ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を室温で加えた。温度を冷却浴で３０℃未満に維持しながら、この溶液に酸素を泡立てて通した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で冷やして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中１０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３．１ｇ，８３％）を白色の固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.44 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.91 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 13.34 (s br, 1H)。
【０４０５】
【化７１】
2009524632.tif 000151
【０４０６】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３ｇ，１１．１ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍｌ）氷冷溶液へｍ−クロロ過安息香酸（６．８１ｇ，２７．７ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭに希釈し、重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をエーテル中で摩砕し、乾燥させて、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２．４ｇ，７２％）を白色の固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 3.30 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 6.39 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.23 (d, 1H)。
【０４０７】
【化７２】
2009524632.tif 000152
【０４０８】
２−ペンタノール（３ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２００ｍｇ，０．６６ミリモル）、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１３０ｍｇ，０．７９ミリモル）、及び塩酸（ジオキサン中４Ｎ，０．１６５ｍｌ，０．６６ミリモル）の混合物にＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において１５０℃で１５分間照射した。冷却と溶媒の蒸発の後で、残渣をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶かして、濃アンモニア水（５０μｌ）を加えた。この混合物を分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）上へ注入し、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物（勾配）で溶出させた。分画の蒸発により、表題化合物（６９ｍｇ，２７％）を得た。
【０４０９】
ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.90-2.97 (br s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.74 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 13.31 (br s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 388。
【０４１０】
実施例２１
適正なアニリンを最終工程において使用して、上記の実施例２０に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表１１に記載の化合物を入手した。
表１１
【０４１１】
【化７３】
2009524632.tif 000153
【０４１２】
【表７９】
2009524632.tif 000154
【０４１３】
【表８０】
2009524632.tif 000155
【０４１４】
実施例２２
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４１５】
【化７４】
2009524632.tif 000156
【０４１６】
ギ酸（８ｍｌ）中の３，５−ジモルホリン−４−イルアニリン（５００ｍｇ，１．９０ミリモル）の混合物を環流で２時間加熱した。冷却後、この混合物を濃縮して残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中１％〜４％メタノール）により精製して、３，５−ジモルホリン−４−イルホルムアニリド（４００ｍｇ，５８％）を固形物として得た。質量スペクトル: MH+ 292。
【０４１７】
【化７５】
2009524632.tif 000157
【０４１８】
実施例１６、工程１の手順に従って３，５−ジモルホリン−４−イルホルムアニリド（４００ｍｇ，１．３７ミリモル）と４−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジン（２９１ｍｇ，１．５１ミリモル）を反応させて、４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（３１４ｍｇ，６１％）を固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 3.06 (m, 8H), 3.72 (m, 8H), 6.19 (s, 1H), 6.91 (m, 3H), 8.41 (d, 1H), 9.74 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 376。
【０４１９】
【化７６】
2009524632.tif 000158
【０４２０】
実施例１６、工程３の手順に従って４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）と４−アミノインダゾール（３９ｍｇ，０．２９ミリモル）を反応させて、表題化合物（７０ｍｇ，５６％）を固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.96 (m, 8H), 3.66 (m, 8H), 6.09 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 13.03 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+473。
【０４２１】
実施例２３
適正なアニリンを使用して、実施例２２、工程３において上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下の表１２に記載の化合物を入手した。
表１２
【０４２２】
【化７７】
2009524632.tif 000159
【０４２３】
【表８１】
2009524632.tif 000160
【０４２４】
註１：３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、以下のように作製した：
エタノール（２０ｍｌ）中の３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ，２．５４ミリモル；M. Benchidmi et al., J. Het. Chem., 1979, 16, 1599）を酸化白金（ＩＶ）（５０ｍｇ）の存在下に室温で１時間、大気圧で水素化した。触媒の濾過後、この混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中０％〜６％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２４２ｍｇ，５７％）を橙色の固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 5.57 (s, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 12.84 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 168。
【０４２５】
註２：３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、以下のように作製した：
１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ，２．０７ミリモル；M. Benchidmi et al., J. Het. Chem., 1979, 16, 1599）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ，０．０６２ミリモル）の混合物へジメチル亜鉛の溶液（２．０７ｍｌ，４．１４ミリモル，トルエン中２Ｍ）をアルゴン下に滴下した。この混合物を減圧で２時間加熱した。冷却後、メタノール（０．５ｍｌ）に続いて２Ｎ塩酸（３ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。有機層を回収し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を真空で濃縮して、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２３５ｍｇ，６４％）を固形物として得て、精製せずに次の工程に使用した。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.61 (s, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 13.54 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 178。
【０４２６】
エタノール（１０ｍｌ）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ，０．５６ミリモル）を酸化白金（ＩＶ）（１０ｍｇ）の存在下に室温で１時間、大気圧で水素化した。触媒の濾過後、この混合物を濃縮して、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（９０ｍｇ，７５％）を黄色い固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.58 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 12.14 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 148。
【０４２７】
実施例２４
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−７−イル−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４２８】
【化７８】
2009524632.tif 000161
【０４２９】
ジオキサン（３ｍｌ）中のベンゾオキサゾール−７−アミン（１３５ｍｇ，１．０１ミリモル、アストラゼネカ、ＰＣＴ出願ＷＯ２００３０５３９６０）、２，４−ジクロロピリミジン（１５０ｍｇ，１．０１ミリモル）、ＤＢＵ（０．１９７ｍｌ，１．３２ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５８ｍｇ，０．１ミリモル、キサントホス（xanthophos）とも呼ばれる）、及びｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５８ｍｇ，０．１ミリモル、Ｐｄ２ｄｂａ３とも呼ばれる）の混合物にＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ  マイクロ波合成機においてアルゴン下に１１０℃で１０分間照射した。冷却と溶媒の蒸発の後で、残渣をＤＣＭに溶かして、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中３０％〜６０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾオキサゾール−７−アミン（８８ｍｇ，３５％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: MH+ 247。
【０４３０】
【化７９】
2009524632.tif 000162
【０４３１】
ジオキサン（２ｍｌ）中のＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾオキサゾール−７−アミン（７５ｍｇ，０．３ミリモル）、３，５−ジモルホリン−４−イルアニリン（７９ｍｇ，０．３ミリモル）、ＤＢＵ（６０μｌ，０．４ミリモル）、キサントホス（１７ｍｇ，０．０３ミリモル）、及びＰｄ２ｄｂａ３（１７ｍｇ，０．０３ミリモル）の混合物にＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ  マイクロ波合成機においてアルゴン下に１５０℃で２０分間照射した。冷却後、濃アンモニア水（２滴）を加えて、この混合物を分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）に注入して、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物（勾配）で溶出させた。分画の蒸発により、表題化合物（２０ｍｇ，１４％）を得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.92 (m, 8H), 3.65 (m, 8H), 6.06 (s, 1H), 6.352 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.98 (d br, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+474。
【０４３２】
実施例２５
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−７−イル−Ｎ−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３２８）
実施例１０（出発材料（１））の手順に従って、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾオキサゾール−７−アミン（６００ｍｇ，２．４４ミリモル）をヨウ化メチルと反応させて、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゾオキサゾール−７−アミン（３６３ｍｇ，５７％）をゴムとして得た。
【０４３３】
ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 3.50 (s, 3H), 6.43 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.79 (s, 1H)。
実施例２４、工程２の手順に従って、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゾオキサゾール−７−アミン（１８０ｍｇ，０．６９ミリモル）を３，５−ジモルホリン−４−イルアニリンと反応させて、表題化合物（１５ｍｇ，４％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (500 MHz, DMSO) 2.99-3.05 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 3.67-3.73 (m, 8H), 5.75 (d, 1H), 6.10 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.90 (bs, 1H); 質量スペクトル: MH+488。
【０４３４】
実施例２６
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３２９）
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３ｇ，１８．４ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液へヨウ素（９．３１ｇ，３６．８ミリモル）と水酸化カリウム（３．８１ｇ，６８．１ミリモル）を室温で加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌して、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）へ注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ，９４％）を淡黄色の固形物として得た。
【０４３５】
ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 7.60 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 14.3 (m, 1H); 質量スペクトル: M-H- 288。
３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４．８５ｇ，１６．８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）氷冷溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ，２３．５ミリモル）をアルゴン下に滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。塩化４−メトキシベンジル（２．５ｍｌ，１８．５ミリモル）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（６３ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えて、この混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。この混合物を冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水と塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中１０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−インダゾール（４．４ｇ，６４％）を固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 3.71 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)。
【０４３６】
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−インダゾール（３．７ｇ，９．０５ミリモル）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８９ｍｇ，０．２７ミリモル）の混合物へジメチル亜鉛の溶液（９．０５ｍｌ，１８．１ミリモル，トルエン中２Ｍ）をアルゴン下に滴下した。この混合物を１００℃で１．５時間加熱した。冷却後、メタノール（３ｍｌ）に続いて、ｐＨが酸性になるまで２Ｎ塩酸を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−４−ニトロ−インダゾール（１．０７ｇ，４０％）を黄色い固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.19 (d, 1H)。
【０４３７】
エタノール（３０ｍｌ）中の１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−４−ニトロ−インダゾール（１ｇ，３．３７ミリモル）を酸化白金（ＩＶ）（８０ｍｇ）の存在下に室温で１時間、大気圧で水素化した。触媒の濾過後、この混合物を濃縮して、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチルインダゾール−４−アミン（９００ｍｇ，１００％）を黄色いゴムとして得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.58 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.13 (d, 2H); 質量スペクトル: MH+ 268。
【０４３８】
ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．４ｍｌ，３．４５ミリモル）、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチルインダゾール−４−アミン（０．８３ｇ，３．１１ミリモル）、及び塩酸（１滴、ジオキサン中７Ｎ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却と溶媒の蒸発の後で、水を加えた。アンモニア水の添加によりｐＨを８へ調整して、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。界面に生じた沈殿を濾過し、水とエーテルで洗浄し、乾燥させて、固形物を得た。有機層を水と塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をエーテルで摩砕した。２つのバッチを合わせて、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（１ｇ，７４％）を白色の固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.31 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.41 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 392。
【０４３９】
アセトニトリル（６ｍｌ）中の１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（１ｇ，２．５６ミリモル）及び炭酸セシウム（１．２５ｇ，３．８４ミリモル）の混合物へヨウ化メチル（０．１７ｍｌ，２．６９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルで希釈して、固形物を濾過して取った。溶媒の蒸発後、残渣をＤＣＭに溶かし、濾過し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（０．７ｇ，６７％）を固形物として得た。質量スペクトル: MH+ 406。
【０４４０】
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（６００ｍｇ，１．４８ミリモル）のＤＭＦ（１７ｍｌ）氷冷溶液へｍ−クロロ過安息香酸（９０９ｍｇ，３．７ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を濃縮し、ＤＣＭに希釈し、重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（０．６ｇ，９２％）を固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.53 (m, 2H), 6.04 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.15 (d, 1H)。
【０４４１】
２−ペンタノール（４ｍｌ）中の１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）、３，５−ジモルホリン−４−イルアニリン（１２７ｍｇ，０．４６ミリモル）、及び塩酸（ジオキサン中４Ｎ，７滴）の混合物にＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ  マイクロ波合成機において１５０℃で３０分間照射した。冷却と溶媒の蒸発の後で、水を加えた。アンモニア水の添加により、ｐＨをｐＨ７へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ（１：４）中０〜５％メタノール）により精製して、Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−インダゾール−４−イル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（７１ｍｇ，２５％）を得た；質量スペクトル: MH+ 621。
【０４４２】
ＴＦＡ（１ｍｌ）中のＮ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−インダゾール−４−イル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ，０．１６ミリモル）及びアニソール（１滴）の混合物にＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において１３０℃で４０分間照射した。冷却と溶媒の蒸発の後で、残渣をＤＣＭに溶かした。数滴のメタノール中６Ｎアンモニアに続いて水（０．５ｍｌ）を加えた。有機層を回収し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中０〜５％メタノール）により精製した。生じる固形物のエーテル中での摩砕により、表題化合物（５４ｍｇ，６７％）を白色の固形物として得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.20 (s, 3H), 3.07 (m, 8H), 3.56 (s, 3H), 3.72 (m, 8H), 5.23 (br s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 7.02 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 12.9 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+501。
【０４４３】
実施例２７
Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３３０）
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）インダゾール−４−アミン（２８６ｍｇ，０．６５ミリモル）と塩酸３−メチルスルホニルアニリン（１４２ｍｇ，０．６５ミリモル）を使用して、実施例２６の手順からの最後の２工程を繰り返して、表題化合物（６１ｍｇ，２工程で２３％）を得た。ＮＭＲスペクトル: (500 MHz, DMSO) 2.20 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.34 (br s, 1H), 7.03 (br d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.91-7.82 (m, 2H), 8.82 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 12.9 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 409。
【０４４４】
実施例２８
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ，０．１９ミリモル）と対応のアニリン（０．２２ミリモル）をペンタノール（１ｍｌ）に溶かした。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍｌ）を加えた。この反応物を１００℃で１５時間加熱してから、室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）上へ直接注入して、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物（勾配）で溶出させた。溶媒の蒸発により、表題化合物を固形物として得た。
【０４４５】
上記の手順に従って、以下の表１３の実施例を作製した。
表１３
【０４４６】
【化８０】
2009524632.tif 000163
【０４４７】
【表８２】
2009524632.tif 000164
【０４４８】
【表８３】
2009524632.tif 000165
【０４４９】
註１：３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−アミン（アストラゼネカ、ＰＣＴ出願  ＷＯ２００２３４７４４）
方法セクション
方法１
１−フルオロ−３−メチルスルホニル−５−ニトロ−ベンゼン
【０４５０】
【化８１】
2009524632.tif 000166
【０４５１】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロ−ベンゼン（１．９５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２３ｇ）、及びメタンスルフィン酸ナトリウム（０．７５ｇ，８５％）の混合物を１１０℃で一晩加熱してから、酢酸エチル及び水の混合物へ注いで、濾過した。有機層を分離させ、乾燥させて真空で濃縮して、残渣をメタノールで摩砕して、表題化合物（０．６ｇ，３７％）を茶褐色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.40 (s, 3H), 8.31 (m, 1H), 8.52 (m, 2H); 質量スペクトルM+ 219.0。
【０４５２】
適正なヨードベンゼンを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の実施例を入手した：
【０４５３】
【表８４】
2009524632.tif 000167
【０４５４】
方法２
４−（３−メチルスルホニル−５−ニトロ−フェニル）モルホリン
【０４５５】
【化８２】
2009524632.tif 000168
【０４５６】
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中のモルホリン（０．７７ｍｌ）及び１−フルオロ−３−メチルスルホニル−５−ニトロ−ベンゼン（０．３５ｇ，方法１）を１００℃で６時間加熱した。この溶液を冷やし、水へ注ぎ、生じる沈殿を濾過して乾燥させて、表題化合物（０．３９ｇ，８５％）を橙色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.25-3.42 (m + s, 7H), 3.76 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 7.94 (m, 2H)。
【０４５７】
適正なフルオロベンゼンを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の実施例を入手した：
【０４５８】
【表８５】
2009524632.tif 000169
【０４５９】
方法３
４−（３−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）モルホリン及び４−（３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）モルホリン
【０４６０】
【化８３】
2009524632.tif 000170
【０４６１】
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のモルホリン（１２ｍｌ）及び１，３−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゼン（４ｇ）を１００℃で４日間加熱した。この溶液を冷やし、水へ注いで、生じる沈殿を濾過して乾燥させた。イソヘキサン中２５％〜６０％酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーによりこれを精製して、はじめに４−（３−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）モルホリン（２．８６ｇ，５０％）を黄色い固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.30 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.52 (m, 1H)；続いて、４−（３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）モルホリン（２．１１ｇ，２９％）を橙色の固形物として得た；質量スペクトルMH+ 294.50。
【０４６２】
方法４
３，５−ジニトロベンゼンスルホンアミド
【０４６３】
【化８４】
2009524632.tif 000171
【０４６４】
塩化チオニル（２０ｍｌ）を水（７０ｍｌ）へ０℃で激しく撹拌しながら滴下した。この溶液を５℃で１時間と１８℃で５０分間撹拌した。塩化銅（Ｉ）（０．１６ｇ）を加えて薄緑色の溶液を得て、これを室温で５分間撹拌してから、−１０℃へ冷やした。別に、３，５−ジニトロアニリン（５ｇ）を濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）へ加えて、室温で１時間撹拌した。この溶液を−１０℃へ冷やして、亜硝酸ナトリウム（２．２６ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液で滴下処理した。生じる濃橙色の溶液を−１０℃で１０分間撹拌してから、第一工程からの塩化銅（Ｉ）の溶液へ−５℃で５分間にわたり加えた。この反応物を−５℃で１時間撹拌してから濾過して薄ピンク色の固形物を得て、これを真空で乾燥させた。この固形物をアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，２００ｍｌ）へ０℃で少量ずつ加えて、この反応物を２時間撹拌してから、真空で濃縮した。生じる固形物をメタノールに次いで水で摩砕し、濾過して乾燥させて、表題化合物（２．８８ｇ，４３％）をベージュ色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 7.86 (br s, 2H), 8.80 (m, 2H), 8.90 (m, 1H); 質量スペクトルM+ 246.39。
【０４６５】
方法５
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸
【０４６６】
【化８５】
2009524632.tif 000172
【０４６７】
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸エチル（３３７ｍｇ−方法２ｂ）のメタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．８ｍｌ，２Ｎ）を加えて、室温で３時間撹拌した。水（３ｍｌ）に続いてＨＣｌ水溶液（１．６ｍｌ，２Ｎ）を加え、生じる沈殿を濾過して乾燥させて、表題化合物（０．２３ｇ，７６％）を黄色い固形物として得た；質量スペクトル MH+ 253.44。
【０４６８】
方法６
３−メチルスルホニル−５−ニトロ−安息香酸
【０４６９】
【化８６】
2009524632.tif 000173
【０４７０】
濃硫酸（１．２ｍｌ）へ３−メチルスルホニル安息香酸（０．７５ｇ）を加えて、８０℃まで加熱した。温度を８０〜８５℃に維持しながら発煙硝酸（０．６ｍｌ）を滴下して、この反応物をこの温度で２時間撹拌した。反応物を室温へ冷やし、２０ｍｌの氷水へ注いで白色の固形物を得て、これを濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（０．６９ｇ，７５％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.44 (s, 3H), 8.75 (t, 1H), 8.84-8.87 (m, 2H)。
【０４７１】
方法７
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンズアミド
【０４７２】
【化８７】
2009524632.tif 000174
【０４７３】
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（０．２３ｇ-方法５）、塩化アンモニウム（１４６ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へＨＡＴＵ（０．４５ｇ）を加えて、この反応物を一晩撹拌した。この溶液を真空で濃縮して、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。有機層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．２ｇ，８７％）を黄色い固形物として得た；質量スペクトル MH+ 252.47。
【０４７４】
適正な酸を使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した：
【０４７５】
【表８６】
2009524632.tif 000175
【０４７６】
方法８
３−フルオロ−５−メチルスルホニル−アニリン
【０４７７】
【化８８】
2009524632.tif 000176
【０４７８】
エタノール（２０ｍｌ）中の１−フルオロ−３−メチルスルホニル−５−ニトロ−ベンゼン（０．２ｇ−方法１）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下に一晩撹拌した。この溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物（０．１８ｇ，１００％）を薄褐色のオイルとして得た；質量スペクトル M+ 189.03。
【０４７９】
適正なニトロベンゼンを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の実施例を入手した：
【０４８０】
【表８７】
2009524632.tif 000177
【０４８１】
【表８８】
2009524632.tif 000178
【０４８２】
【表８９】
2009524632.tif 000179
【０４８３】
方法９
Ｎ−（３−アミノ−５−メチルスルホニル−フェニル）メタンスルホンアミド
【０４８４】
【化８９】
2009524632.tif 000180
【０４８５】
５−メチルスルホニルベンゼン−１，３−ジアミン（０．１５ｇ−方法８ｃ）及びピリジン（０．３３ｍｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（６２μｌ）を加えて、この反応物を室温で２時間撹拌した。この溶液を水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５ｍｇ，２１％）を茶褐色のオイルとして得た；質量スペクトル MH+ 265.36。
【０４８６】
適正なアニリンを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した：
【０４８７】
【表９０】
2009524632.tif 000181
【０４８８】
方法１０
（３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）メタノール
【０４８９】
【化９０】
2009524632.tif 000182
【０４９０】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル（０．１ｇ−方法８ｇ）へ水素化アルミニウムリチウム（０．４８ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して、この混合物を室温で一晩撹拌した。水（０．１ｍｌ）に続いて水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ，１Ｍ）を加えてから、硫酸マグネシウム（１ｇ）とジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌してから濾過して、エーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０ｍｇ，９６％）を橙色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 2.99 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 4.85 (br s, 2H), 6.02 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.11 (s, 1H); 質量スペクトル MH+209.52。
【０４９１】
適正なエステルを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した：
【０４９２】
【表９１】
2009524632.tif 000183
【０４９３】
方法１１
３−メタンスルホンアミド−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル
【０４９４】
【化９１】
2009524632.tif 000184
【０４９５】
３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル（０．３４４ｇ−方法８ｇ）及びピリジン（０．５４ｍｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（１２７μｌ）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を真空で濃縮して、残渣を１Ｍ  ＨＣｌとジエチルエーテルの間で分画した。有機層を濃縮し、ジエチルエーテルとイソヘキサンで摩砕して、表題化合物（４０４ｍｇ，８９％）を黄色い固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 1.22 (t, 3H), 3.03 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 9.68 (s, 1H); 質量スペクトル MH+329.49。
【０４９６】
適正なアニリンを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の実施例を入手した：
【０４９７】
【表９２】
2009524632.tif 000185
【０４９８】
方法１２
３−メタンスルホンアミド−５−モルホリン−４−イル−安息香酸
【０４９９】
【化９２】
2009524632.tif 000186
【０５００】
ＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）中の水酸化リチウム（７１ｍｇ）及び３−メタンスルホンアミド−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル（４０４ｍｇ−方法１１）を４８時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を水（５ｍｌ）に溶かして、ｐＨを５へ調整した。生じる沈殿を濾過して乾燥させて、表題化合物（０．２６ｇ，７１％）を黄色い固形物として得た；質量スペクトル MH+ 301.47。
【０５０１】
方法１３
Ｎ−（３−メタンスルホンアミド−５−モルホリン−４−イル−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０２】
【化９３】
2009524632.tif 000187
【０５０３】
３−メタンスルホンアミド−５−モルホリン−４−イル−安息香酸（０．２６ｇ−方法１２）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）溶液へアジ化ジフェニルホスホリル（０．２２４ｍｌ）を加えて、この反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、残渣を、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルに次いでＤＣＭ中５％メタノールを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，３５％）を白色のフォームとして得た；質量スペクトル MH+ 372.49。
【０５０４】
方法１４
Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）メタンスルホンアミド
【０５０５】
【化９４】
2009524632.tif 000188
【０５０６】
メタノール（５ｍｌ）中のＮ−（３−メタンスルホンアミド−５−モルホリン−４−イル−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ−方法１３）及び濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を７０℃で５時間加熱してから冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、合わせた有機層を乾燥させて濃縮し、残渣を、酢酸エチルを溶出液とするクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ジエチルエーテル−イソヘキサンでの摩砕を続けて、表題化合物（２４ｍｇ，２２％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 2.92 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.90 (m, 1H), 6.00 (m, 2H), 9.20 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 272.46。
【０５０７】
方法１５
２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０５０８】
【化９５】
2009524632.tif 000189
【０５０９】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル−安息香酸（１．６ｇ）へＴＨＦ中のボラン（１２ｍｌ，１Ｍ）を滴下して、この反応物を室温で一晩撹拌した。メタノールを滴下して、この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルの間で分画し、乾燥させて、濃縮した。残渣を、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルに次いでＤＣＭ中５％メタノールを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５ｇ，＞１００％）を黄色い固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 4.52 (m, 2H), 5.60 (t, 1H), 7.82 (br s, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 265.33。
【０５１０】
この場合は、適正な安息香酸メチルエステル（安息香酸ではなく）を使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した：
【０５１１】
【表９３】
2009524632.tif 000190
【０５１２】
方法１６
３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５１３】
【化９６】
2009524632.tif 000191
【０５１４】
エタノール（２００ｍｌ）中の２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ−方法１５）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下に５０℃で一晩撹拌した。この溶液を冷やし、濾過して濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜２５％メタノールを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０９ｍｇ，５１％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 4.40 (m, 2H), 5.19 (t, 1H), 5.44 (br s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09 (br s, 2H); 質量スペクトル MH+203。
【０５１５】
方法１７
７−アミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル
【０５１６】
【化９７】
2009524632.tif 000192
【０５１７】
６−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−４−アミン（１ｇ，ＷＯ２００４００５２８４に記載のように製造した）及びＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液へ亜鉛粉末（１２５ｍｇ）、シアン化亜鉛（５６０ｍｇ）、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９０ｍｇ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３５０ｍｇ）を加えて、この反応物を１１０℃で一晩加熱した。この溶液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画して、濾過した。合わせた有機抽出物を乾燥させて濃縮して茶褐色のオイルを得て、酢酸エチル：イソヘキサン（８０％〜５０％）を溶出液として使用するクロマトグラフィーによりこれを精製して、表題化合物（５４８ｍｇ，７３％）を黄色い固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 5.42 (br s, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.66 (s, 2H); 質量スペクトルM-H+ 161。
【０５１８】
方法１８
Ｎ−（６−ホルミルベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１９】
【化９８】
2009524632.tif 000193
【０５２０】
Ｎ−（６−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，ＷＯ２００４００５２８４に記載のように製造した）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液へｎ−ブチルリチウム（９．９６ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下して、この混合物を２０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．９ｍｌ）を加えて、この溶液をそのまま室温へ温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を加えて、この溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させて、濃縮した。残渣を、ヘキサン〜ヘキサン−酢酸エチル（２：３）を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９ｇ，７６％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 1.45 (s, 9H), 6.18 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.78 (s, 1H); 質量スペクトル M+ 265.09。
【０５２１】
方法１９
Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２２】
【化９９】
2009524632.tif 000194
【０５２３】
Ｎ−（６−ホルミルベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９ｇ−方法１８）のメタノール（５０ｍｌ）溶液へホウ水素化ナトリウム（３０６ｍｇ）を加えて、この反応物を室温で２時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間で分画し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．８ｇ，１００％）を白色のフォームとして得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 1.43 (s, 9H), 4.35 (m, 2H), 5.08 (t, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)。
【０５２４】
方法２０
Ｎ−［６−［（Ｅ／Ｚ）−２−メトキシエテニル］ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２５】
【化１００】
2009524632.tif 000195
【０５２６】
氷浴に冷やした塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２８８ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）撹拌懸濁液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。この赤い溶液を室温で３０分間撹拌後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（６−ホルミルベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ−方法１８）を加えて、この反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルの間で分画した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、残渣を、イソヘキサン〜イソヘキサン−１０％酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ，５９％）を薄黄色のオイルとして得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 1.44 (d, 9H), 3.60 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 5.11 (d, 0.5H), 5.74 (d, 0.5H), 5.95 (d, 2H), 6.18 (d, 0.5H), 6.74-6.77 (d, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.10 (d, 0.5H), 8.72 (d, 1H); 質量スペクトル M+292.43。
【０５２７】
方法２１
Ｎ−［６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２８】
【化１０１】
2009524632.tif 000196
【０５２９】
エタノール（９０ｍｌ）中のＮ−［６−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ−方法２０）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を水素の雰囲気下に一晩撹拌した。この溶液を濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（０．８ｇ，８８％）を薄褐色のオイルとして得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 1.44 (s, 9H), 2.68 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.58-6.59 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); 質量スペクトルM-H+ 294.5。
【０５３０】
方法２２
６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−アミン
【０５３１】
【化１０２】
2009524632.tif 000197
【０５３２】
メタノール（１０ｍｌ）中のＮ−［６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ−方法２１）及び濃ＨＣｌ（０．２５ｍｌ）を７０℃で２時間加熱してから冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、合わせた有機層を乾燥させて濃縮し、残渣を、１：１  ＤＣＭ−酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４ｇ，７６％）を薄褐色のオイルとして得た；ＮＭＲスペクトル (300 MHz, DMSO) 3.29 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 4.79 (d, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.11 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 196.49。
【０５３３】
適正なカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した：
【０５３４】
【表９４】
2009524632.tif 000198
【０５３５】
方法２３
７−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル
【０５３６】
【化１０３】
2009524632.tif 000199
【０５３７】
ＤＭＡ（１ｍｌ）中の７−アミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル（１０９ｍｇ−方法１７）へ水素化ナトリウム（６７ｍｇ，鉱油中６０％分散液）を室温で加えた。２，４−ジクロロピリミジン（１００ｍｇ）を加えて、この反応物を一晩撹拌した。反応物を水で慎重に冷やして、この溶液を濃縮した。残渣を水で摩砕して固形物を得て、これを濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物（８３ｍｇ，４５％）をベージュ色の固形物として得た；質量スペクトル MH+ 275.37。
【０５３８】
適正なアニリンを使用して、上記に記載した手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した：
【０５３９】
【化１０４】
2009524632.tif 000200
【０５４０】
【表９５】
2009524632.tif 000201
【０５４１】
方法２４
［７−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノール
【０５４２】
【化１０５】
2009524632.tif 000202
【０５４３】
ｎ−ブタノール（１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（５０ｍｇ）、及び（７−アミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（５６ｍｇ−方法２２ａ）の混合物を１１５℃で一晩加熱してから、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分画して、有機溶液を濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ，３９％）を白色の固形物として得た；質量スペクトル MH+ 280.42。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月6日(2008.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009524632.tif 000218
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され、ここで該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、シアノ、ニトロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はハロＣ１−４アルキルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はメチルのようなＣ１−６アルキルより選択されるか又はＲ２ａとＲ２ｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員複素環式環を形成してよく；
環Ａは、飽和又は不飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｃ１−６アルキル（ここでｚは、０、１又は２である）、又は−ＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより選択される）より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、縮合した５若しくは６員の炭素環式又は複素環式環であり、そしてここで該環中のどの窒素原子も、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
そしてそれぞれのＲ３基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛ここで、Ｘ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、そしてＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され、そのいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてＲ１１内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい｝の基より独立して選択され；そして
Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉ）：
【化２】
2009524632.tif 000219
｛式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して：
（ｉ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）［そしてここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル基に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい］；
（ｉｉ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
（ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基（５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい）の基；
（ｉｉｉ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
（ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され［ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である［ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］、
又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
［ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１９）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１９）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい］の基である）の基より選択されるか、又は；
（ｉｖ）Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、又はＲ８とＲ９は、一緒に結合して、縮合した５、６又は７員環を形成し、ここで前記環は、不飽和であるか又は一部若しくは完全に飽和であり、どの利用可能な炭素原子上でも、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして前記環は、酸素、イオウ、又は窒素より選択される１以上のヘテロ原子を含有してよく（ここでイオウ原子は、酸化イオウへ酸化されていてもよい）、ここでどのＣＨ２基も、Ｃ（Ｏ）基により置換されていてよく、そしてここで窒素原子は、原子価の考慮に依存して、Ｒ２１基により置換されてよい（ここでＲ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される）｝の基である］の化合物又はその医薬的に許容される塩［但し、環Ａが、それに付くフェニル環と一緒にインダゾール−４−イル基を形成するならば、Ｒ１は、水素ではない］。
【請求項２】
環Ａが、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、又は−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−より選択され、それぞれのＲ２０は、水素又はＣ１−２アルキルより独立して選択されて、それぞれのＲ２２は、水素、ハロ、又はメチルより独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素であるか又は、シアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ハロ又はハロＣ１−４アルキル（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−４アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
存在するそれぞれのＲ３基が、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
［式中、Ｘ１は、直結合、又はＯ、ＣＯＮＲ１３より選択され（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、そしてＲ１１は、水素、又は１以上のＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルより選択される］の基より独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０又は１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【化３】
2009524632.tif 000220
［式中、Ｒ６及びＲ８の少なくとも一方は、５若しくは６員の窒素連結複素環式環であり、他方は：
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）｛そしてここでどのアリール又はヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよい｝；
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、及びＮ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、又は４〜８員の単環系若しくは二環系のヘテロシクリル環（５若しくは６員ヘテロアリール環が含まれる）であり、ここでどのアリール、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、オキソ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよく、そしてここでどのイオウ原子も、酸化イオウへ酸化されていてもよい｝の基；
（ｃ）サブ式（ｖ）：
−Ｘ３−Ｒ１５−Ｚ    （ｖ）
｛ここでＸ３は、直結合であるか又は、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、及びＮ（Ｒ１７）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン又はＣ２−６アルキニレン、アリーレン、Ｃ３−１２カルボシクリル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）であり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）である（ここでＺ内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）、又はＺは、サブ式（ｖｉ）：
−Ｘ４−Ｒ１８    （ｖｉ）
（ここでＸ４は、Ｏ、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、及び−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ１９は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；そしてＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）より選択され、そしてここでＲ１８内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を担ってもよい）の基である｝の基より独立して選択される］の基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がサブ式（ｉｉｉｂ）：
【化４】
2009524632.tif 000221
［式中、Ｒ６とＲ８は、ともに５若しくは６員の窒素連結複素環式環である］の基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
一般構造式（ＩＤ）：
【化５】
2009524632.tif 000222
［式中、Ｒ１は、シアノ、−ＯＲ２、−ＮＲ２ａＲ２ｂより選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり（ここでＲ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素又はＣ１−２アルキルより選択される）；
Ｒ２２は、水素、ハロ、又はメチルより独立して選択され；
存在するそれぞれのＲ３は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛式中、Ｘ１は、直結合、又はＯ、ＣＯＮＲ１３より選択され（ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、そしてＲ１１は、水素、又は１以上のＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルより選択される｝の基より独立して選択され；
ｎは、０又は１であり；そして
Ｒ４は、サブ式（ｉｉｉｂ）：
【化６】
2009524632.tif 000223
｛式中、Ｒ６とＲ８の少なくとも１つは、モルホリン−４−イルであり、他方は、
（ａ）水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１以上のヘテロ原子を含んでなる５若しくは６員のヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）｛そしてここでどのＣ１−４アルキル、アリール又はヘテロシクリル（ヘテロアリールが含まれる）基も、利用可能な炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分に存在するどの窒素原子も、原子価の考慮に依存して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより選択される基により置換されていてよい｝；又は
（ｂ）サブ式（ｉｖ）：
−Ｘ２−Ｒ１４    （ｉｖ）
｛ここでＸ２は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、及びＮ（Ｒ１６）ＳＯ２より選択され（ここでそれぞれのＲ１６は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択される）、そして
Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルである｝の基より独立して選択される］で表される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−１Ｈ−インダゾール−６−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−エチニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
［３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタノール；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−１Ｈ−インドール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトニトリル；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−１Ｈ−インドール−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−１Ｈ−インドール−６−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［５−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルフェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］アセトアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エタノール；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
Ｎ−［４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
３−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（｛４−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ〜２〜−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ〜２〜−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ〜４〜−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ〜２〜−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（１−メチルインドール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−［７−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エタノン；
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（６−クロロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（６−メトキシベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−［［２−［（３−メチルスルホニルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ’−イソキノリン−５−イル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−７−イル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−４−イル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−メチル−アミノ）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−メチル−アミノ）ピリミジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
［３−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−メチル−アミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール；
Ｎ−［３−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−メチル−アミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［４−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタノール；
Ｎ−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−７−イル−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−ベンゾオキサゾール−７−イル−Ｎ−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−キノリン−５−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；又は
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンである、請求項１に記載の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化７】
2009524632.tif 000224
［式中、Ｒ４は、請求項１に定義した通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌは、脱離基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
2009524632.tif 000225
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及びｎは、請求項１に定義した通りである（但し、どの官能基も保護されていてもよい）］の化合物と反応させること；又は
式（ＶＩＩ）：
【化９】
2009524632.tif 000226
［式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ１、及びｎは、請求項１に定義した通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌは、式（ＩＩ）に関連して定義したような脱離基である］の化合物の、上記に定義した式（ＶＩ）の化合物との反応、そしてその後、望まれるか又は必要であれば、以下の工程：
（ｉ）あらゆる保護基を外す工程、又は
（ｉｉ）入手される式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物へ変換する工程；
（ｉｉｉ）塩を生成する工程
の１以上を行うことによって、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１５】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
2009524632.tif 000227
2009524632.tif 000228
2009524632.tif 000229
2009524632.tif 000230