(57)【要約】  本発明は、経皮吸収性に優れ、安全性及び使用性の高い、骨粗しょう症、骨ペイジェット病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症等の骨カルシウム代謝疾患治療に適したテープ型経皮吸収製剤を提供する。  ビスフォスフォネート又はその誘導体を含有することを特徴とするテープ型経皮吸収製剤であり、アクリル酸５０〜８８重量％、アクリル酸２−エチルヘキシル８〜４０重量％及び極性モノマー（アクリル酸を除く）１〜４２重量％よりなるアクリル系共重合体１００重量部と多価アルコール１５０〜６００重量部と医薬的に有効量のビスフォスフォネートからなる粘着剤層が支持シートの一面に積層されているテープ型経皮吸収製剤が好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に有効量のビスフォスフォネート又はその誘導体とアクリル系粘着剤からなる粘着剤層が支持シートの一面に積層されていることを特徴とするテープ型経皮吸収製剤。
【請求項２】
ビスフォスフォネート誘導体が、ビスフォスフォネートのアミノ基とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アミノ酸、カルボン酸等と反応させた誘導体であることを特徴とする請求項１記載のテープ型経皮吸収製剤。
【請求項３】
粘着剤層が、医薬的に有効量のビスフォスフォネートと、アクリル酸５０〜８８重量％、アクリル酸２−エチルヘキシル８〜４０重量％及び極性モノマー（アクリル酸を除く）１〜４２重量％よりなるアクリル系共重合体１００重量部と多価アルコール１５０〜６００重量部とからなることを特徴とする請求項４記載のテープ型経皮吸収製剤。
【請求項４】
極性モノマーが、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、アクリル酸メトキシエチル及びアクリル酸２−ヒドロキシエチルからなる群より選ばれた１種以上の極性モノマーであることを特徴とする請求項５記載のテープ型経皮吸収製剤。
【請求項５】
多価アルコールが、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールからなる群より選ばれた１種以上の多価アルコールであることを特徴とする請求項５又は６記載のテープ型経皮吸収製剤。
【請求項６】
アクリル系共重合体が、アルミニウムアセチルアセトネート、水酸化アルミニウムゲル及びアルミニウムグリシネートからなる群より選ばれた１種以上の金属キレート架橋剤により架橋されていることを特徴とする請求項５、６又は７記載のテープ型経皮吸収製剤。
【請求項７】
更に、コレステロールを含有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
更に、抗酸化剤を含有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のテープ型経皮吸収製剤。
【請求項９】
上記抗酸化剤が、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、メチオニン、ジブチルヒドロキシトルエン、大豆レシチン、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール、ベンゾゾトリアゾール、ポリフェノール、アスタキサンチン及びトラネキサム酸からなる群より選ばれた１種以上の抗酸化剤であることを特徴とする請求項８に記載のテープ型経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は骨カルシウム代謝疾患治療に好適な経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、骨粗しょう症、骨ペイジェット病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症等の骨カルシウム代謝疾患治療にはビスフォスフォネートの経口投与製剤又は注射剤が使用されている（特許文献１）。【０００３】
しかし、ビスフォスフォネートの経口投与製剤を経口投与した場合の吸収率は１〜２％と極めて低く、食事と同時摂取した場合は更に８０〜９０％低下するという欠点があった。又、ビスフォスフォネートは胃及び食道に対して強い粘膜障害を有しており、粘膜障害を予防するには服用後３０分間は臥位を避ける必要があるが、臥位を避ける姿勢は骨粗しょう症の７０％を占める高齢者にとっては大きな負担であった。又、注射剤として注射器で医師や看護士に注射してもらうには時間と経費が必要であり、注射の際に消毒しないと細菌感染する、注射した時に急激にビスフォスフォネートの血中濃度が不必要に高くなる等の欠点があった。【０００４】
そのため、ビスフォスフォネートを寝たきりの高齢者であっても容易に投与することができ、投与後に臥位を避ける姿勢をとる必要のない製剤の開発が待たれていたが、なぜかローション剤、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤、テープ剤等の経皮吸収製剤（皮膚外用剤）についての開発はあまりなされていなかった（特許文献２−４）。
【特許文献１】特公表２０００−５１７３２４号公報
【特許文献２】特開２００４−２５０３３０号公報
【特許文献３】特開２００４−２５０４２３号公報
【特許文献４】特開２００６−２１３６５８号公報
【発明の開示】
【０００５】
本発明の目的は、上記欠点に鑑み、経皮吸収性に優れ、安全性及び使用性の高い、骨粗しょう症、骨ペイジェット病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症等の骨カルシウム代謝疾患治療に適した経皮吸収製剤を提供することにある。
【０００６】
本発明者は、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤、テープ剤等の経皮吸収製剤に有効成分としてビスフォスフォネートを含有させると、ビスフォスフォネートが経皮吸収され、骨カルシウム代謝疾患治療用の経皮吸収製剤として使用できることを発見し本発明を完成した。
【０００７】
本発明のテープ型経皮吸収製剤は、ビスフォスフォネート又はその誘導体とアクリル系粘着剤からなる粘着剤層が支持シートの一面に積層されていることを特徴とする。
【０００８】
上記ビスフォスフォネートは、従来から骨粗しょう症、骨ペイジェット病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症等の骨カルシウム代謝疾患治療に使用されている薬品であって、例えば、アレンドロネート、インカドロネート、エチドロネート、オルバドロネート、クロドロネート、ソレドロネート、チルドロネート、ネリドロネート、バミドロネート、リセドロネート等が挙げられる。
【０００９】
又、上記ビスフォスフォネートは、ビスフォスフォネートのアミノ基とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アミノ酸、カルボン酸等と反応させた誘導体であってもよい。これら誘導体はビスフォスフォネートに比較し経皮吸収性は多少低下するが皮膚刺激性が格段に改良され、有用性が向上する。
【００１０】
誘導体の合成方法は、特に限定されず、従来公知の任意の方法が採用されればよく、例えば、アレンドロネートの誘導体の合成方法としては下記の方法があげられる。
（１）アミノ基反応型活性化ポリエチレングリコールであるメトキシポリエチレングリコール−Ｎ−サクシンイミディルサクシネートをアレンドロネートのアミノ基と反応させることによりポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾アレンドロネートを得る。
【００１１】
（２）アミノ基をt-Boc（ブチロキシカルボニル）で保護したN-t-Boc-アミノ酸とN-ヒドロキシサクシンイミドを反応させ、 N-t-Boc-アミノ酸-N-ヒドロキシサクシンイミドエステル (アミノ基反応型活性化N-t-Boc-アミノ酸)を得る。次に、得られたN-t-Boc-アミノ酸-N-ヒドロキシサクシンイミドエステル をアレンドロネートのアミノ基と反応させ、N-t-Boc-アミノ酸アレンドロネートを得た後、脱保護（t-Bocの脱離）を行い、アミノ酸アレンドロネートを得る。
【００１２】
（３）脂肪酸 とN-ヒドロキシサクシンイミドを反応させ、脂肪酸- N-ヒドロキシサクシンイミドエステル(アミノ基反応型活性化fatty acid)を得る。次に、脂肪酸-N-ヒドロキシサクシンイミドエステルをアレンドロネートのアミノ基と反応させ、脂肪酸アレンドロネートを得る。
【００１３】
上記経皮吸収製剤としては、従来公知の任意の経皮吸収製剤（皮膚外用剤）が使用可能であり、例えば、テープ型経皮吸収製剤、バッチ型経皮吸収製剤、パップ型経皮吸収製剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、口腔剤、点眼剤、座薬等が挙げられ、テープ型経皮吸収製剤が好ましい。
【００１４】
上記テープ型経皮吸収製剤、バッチ型経皮吸収製剤、パップ型経皮吸収製剤等は、一般に基剤にビスフォスフォネート又はその誘導体が溶解分散されてなる組成物が支持シートの一面に積層されている。
【００１５】
上記支持シートとしては、特に限定されず、従来からテープ型経皮吸収製剤、バッチ型経皮吸収製剤、パップ型経皮吸収製剤等の支持シートとして一般に使用されているシートが好ましく、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル系樹脂、塩化ビニリデン樹脂、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミド系樹脂、ポリエステル樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＳＩＳ樹脂、ＳＥＢＳ樹脂、ウレタン樹脂、シリコン樹脂、アルミニウム等のシートが挙げられる。又、これらのシートは、上記材料の繊維の織布又は不織布であってもよいし、これらのシート、織布及び不織布の積層シートであってもよい。
【００１６】
上記基剤は、特に限定されず、従来から経皮吸収製剤の基剤として使用されている基剤が使用可能であり、テープ型経皮吸収製剤やバッチ型経皮吸収製剤の場合は粘着剤であり、テープ型経皮吸収製剤の場合は皮膚に対して粘着性が優れ、糊残りなく剥離できることが必要なので、アクリル系粘着剤及びゴム系粘着剤が好適に使用される。又、パップ型経皮吸収製剤の場合は、一般に水溶性樹脂と水によりなる基剤が使用される。
【００１７】
上記アクリル系粘着剤としては、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸のエステルである（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの（共）重合体が好適に使用される。
【００１８】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙げられる。
【００１９】
上記官能性モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、マレイン酸ブチル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、メチロール（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノアクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン等が挙げられる。
【００２０】
更に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な重合性モノマーが共重合されてもよく、重合性モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。尚、（共）重合体の（メタ）アクリル酸アルキルエステル成分は５０重量％以上であるのが好ましい。
【００２１】
又、ビスフォスフォネート又はその誘導体は水溶性なので官能性モノマーとしてアクリル酸を多量に含んでいると、ビスフォスフォネート又はその誘導体がより均一に溶解され経時により結晶化する可能性が低くなるので、上記アクリル系粘着剤としてはアクリル酸を多量に含む粘着剤が好ましい。しかし、アクリル酸を多量に含むと硬くなり粘着性が低くなるので、アクリル酸５０〜８８重量％、アクリル酸２−エチルヘキシル８〜４０重量％及び極性モノマー（アクリル酸を除く）１〜４２重量％よりなるアクリル系共重合体１００重量部と多価アルコール１５０〜６００重量部よりなる粘着剤が好ましい。
【００２２】
上記アクリル系共重合体におけるアクリル酸の共重合比率は、アクリル酸の共重合比率が５０重量％未満になると疎水性が強くなり湿潤皮膚に対する粘着性が低下し、８８重量％を超えると乾湿両皮膚、特に湿潤皮膚への粘着性が弱くなるので、５０〜８８重量％が好ましく、より好ましくは７０〜８５重量％である。
【００２３】
上記アクリル系共重合体におけるアクリル酸２−エチルヘキシルの共重合比率は、８重量％未満では粘着性が低下し、４０重量％を超えると疎水性が強くなりビスフォスフォネート又はその誘導体の溶解性が低下するので８〜４０重量％が好ましい。
【００２４】
上記アクリル系共重合体における極性モノマー（但し、アクリル酸は除く）の共重合比率は、１重量％未満ではアクリル系共重合体の凝集力が低下し剥離時の糊残りを防止することが困難となり、４２重量％を超えるとアクリル系共重合体の極性が高くなりすぎて皮膚に対する濡れ性が低下し、適当な粘着性が得られなくなるので、１〜４２重量％が好ましい。
【００２５】
上記極性モノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、酢酸ビニル、アクリル酸メトキシエチル、アクリルアミド等が挙げられ、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、アクリル酸メトキシエチル又はアクリル酸２−ヒドロキシエチルが好ましい。これらは単独で用いられても併用されてもよい。
【００２６】
上記アクリル系共重合体において、アクリル酸２−エチルヘキシルの代わりに、よりアルキル鎖長の短いアクリル酸アルキルエステル、例えば、アクリル酸ブチルを使用した場合、アクリル系共重合体の疎水化が不十分となり、乾燥皮膚に対する粘着性が低下するので不適である。又、アルキル鎖長の長いアクリル酸ドデシルを使用した場合、アクリル系共重合体の疎水性が強くなりすぎてアクリル酸との均一溶液を生成し難く、良好なアクリル系共重合体を得ることが困難となる。従って、上記アクリル系共重合体は上記３成分のみの共重合体が好ましい。
【００２７】
上記アクリル系共重合体の合成方法は、特に限定されるものではなく、例えば、水性重合、溶液重合、懸濁重合等従来公知の重合方法が採用されればよいが、共重合モノマーとして多量のアクリル酸を含み、本発明の経皮吸収製剤を製造する際には水溶性のビスフォスフォネート又はその誘導体を均一に溶解できるのが好ましいので、アクリル酸、アクリル酸２−エチルヘキシル及び極性モノマーを均一に溶解しうる溶媒で重合するのが好ましい。従って、アクリル酸、アクリル酸２−エチルヘキシル及び極性モノマーを均一に溶解しうるように水とアセトンを混合した水−アセトン混合溶媒を用いて共重合するのが好ましい。
【００２８】
上記アクリル系共重合体はそれ自身では硬すぎて良好な粘着性を有しない。粘着性を付与するために、上記アクリル系共重合体１００重量部に対し、可塑剤として多価アルコールを１５０〜６００重量部添加する必要がある。多価アルコールを添加することにより乾燥、湿潤両面に良好な粘着性を有し、しかも十分な凝集力を有する粘着剤が得られる。多価アルコールの添加量が１５０重量部未満であると可塑化作用が小さく粘着性が弱くなりすぎ、６００重量部を超えるとアクリル系共重合体が過剰に可塑化されての凝集力と粘着力のバランスを取りにくくなる。
【００２９】
上記多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられ、これらは単独で用いられても併用されてもよい。
【００３０】
更に、アクリル系共重合体は金属キレート化合物で後架橋されているのが好ましい。適度の凝集力と粘着性を得るためには、金属キレート化合物をアクリル系共重合体１００重量部に対し０．０５〜２．０重量部添加するのが好ましい。
【００３１】
上記金属キレート化合物としては、例えば、アルミニウムアセチルアセトネート、アルミニウムグリシネート、水酸化アルミニウムゲル等が挙げられ、これらは単独で用いられても併用されてもよい。
【００３２】
上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイシプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、ウレタンゴム等のゴムを主体とする従来公知のゴム系粘着剤が使用できる。
【００３３】
上記ゴム系粘着剤は、必要に応じて、ロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、クマロン−インデン系樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール系樹脂、脂環式炭化水素などの粘着付与剤を含有していてもよい。粘着付与剤の含有量は、特に限定されるものではないが、一般にゴム系粘着剤と粘着付与剤の合計量の２０〜８０重量％である。
上記ゴム系粘着剤には、更に、流動パラフィン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン、鉱油ラノリン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤、充填剤、老化防止剤等が添加されていてもよい。
【００３４】
上記水溶性樹脂としては、例えば、アラビアガム、トラガンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、寒天、でんぷん、カラゲナン、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、キチン、アルブミン、カゼイン、ポリグルタミン酸などの天然ポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキメチルシスターチ、アルカリ金属カルボキシメチルセルロース、アルカリ金属セルロース硫酸塩、セルロースアセテートフタレート、デンプン−アクリル酸グラフト共重合体、架橋ゼラチン、無水フタル酸変性ゼラチン、コハク酸変性ゼラチンなどの半合成ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、メチルビニルエステル、ポリアクリル酸塩（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム）、カルボキシビニルポリマー、ビニルピロリドン−アクリル酸エチル共重合体、ビニルピロリドンースチレン共重合体、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−（メタ）アクリル酸共重合体、酢酸ビニルークロトン酸共重合体、ポリビニルスルホン酸、ポリイタコン酸、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリアクリルアミド、スチレン−マレイン酸無水物共重合体、エチレン−マレイン酸無水物共重合体、アクリルアミド−アクリル酸共重合体などの合成ポリマーが挙げられる。
【００３５】
パップ型経皮吸収製剤に含まれる水の量は、水の含有量が少ないと薬物の吸収が遅くなり、パップ製剤を皮膚に貼付した際に水の蒸発による冷感効果が低下する傾向があり、逆に多くなると、水溶性ポリマーの流動性が大きくなり、製剤の形状を保持するのが困難になる傾向があるので、一般に１〜９０重量％であり、好ましくは５〜８５重量％である。
【００３６】
上記パップ型経皮吸収製剤には、必要に応じて、アクリル系樹脂、ゴム、シリコン系樹脂などの樹脂、多価アルコール（例えば、グリセリン、ポリプロピレングリコール）などの保湿剤、カオリン、ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタンなどの無機充填剤、粘度調節剤、老化防止剤等が添加されてもよい。
【００３７】
上記基剤には経皮吸収促進剤が添加されてもよい。経皮吸収促進剤としては、例えば、メンソール、カンフル、セチルアルコール等のアルコール類；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル；モノラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリン等のグリセリンエステル；ラウリン酸ジエタノールアミド等の酸アミド；ポリエチレングリコールジラウリルエーテル、ドデシル硫酸ナトリウム等の中性界面活性剤などが挙げられる。
経皮吸収促進剤の添加量は、少なすぎると経皮吸収効果が向上せず、多すぎると粘着性が低下するので、基剤１００重量部に対して３〜４０重量部が好ましい。
【００３８】
又，本発明のテープ型経皮吸収製剤はコレステロールを含有しても良い。コレステロールは経皮吸収製剤を貼付する際に皮膚刺激性を抑制することに効果があり極めて実用的に重要である。テープ型経皮吸収製剤の場合、コレステロールは粘着剤層に添加されるが、添加量は少なすぎると皮膚刺激性低減に効果なく、多すぎると粘着剤の粘着性が低下するので、基剤１００重量部に対して５〜２０重量部が好ましい。
【００３９】
さらに，本発明のテープ型経皮吸収製剤は抗酸化剤を含有しても良い。抗酸化剤もまた経皮吸収製剤を貼付する際に皮膚刺激性を抑制することに効果があり極めて実用的に重要である。抗酸化剤は製剤中に混和するのが適当である。また、基剤中に抗酸化剤を混入した軟膏を皮膚によくすり込み、その後に本ビスフォスフォネート製剤を皮膚に貼付することもできる。これにより本製剤による皮膚への刺激を緩和することができる。
抗酸化剤が皮膚刺激を低減するのは、ビスフォスフォネートが皮膚中で放出する活性酸素を抗酸化剤がトラップするためと考えられる。
【００４０】
本製剤に使用できる抗酸化剤としては、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、メチオニン、ジブチルヒドロキシトルエン、大豆レシチン、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール、ベンゾゾトリアゾール、ポリフェノール、アスタキサンチン及びトラネキサム酸があり、これらの中の一種を単独で、あるいは二種以上の組合せを用いることができる。
（発明の効果）
【００４１】
本発明のテープ型経皮吸収製剤の構成は上述の通りであるから、寝たきりの高齢者であっても皮膚に貼付することにより容易に投与することができ、投与後に臥位を避ける姿勢をとる必要がないので使用性が高く、経皮吸収性が優れているので安全に且つ速やかにビスフォスフォネート又はその誘導体を長時間にわたり、血中濃度を一定に保ちながら供給することができおり、骨粗しょう症、骨ペイジェット病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症等の骨カルシウム代謝疾患治療に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
次に、本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
粘着剤Ａの合成
パラオキシ硫酸カリウムとピロ亜硫酸カリウムの２：１混合物０．３ｇを３０ｍｌの水に溶解して触媒水溶液を得た。攪拌機付きの３０００ｍｌの反応容器に、水−アセトン１：１（容積比）の混合溶媒２０００ｍｌ、アクリル酸５００ｇ、アクリル酸２−エチルヘキシル６０ｇ及びＮ−ビニル−２−ピロリドン６０ｇを仕込み、攪拌及び窒素置換をしつつ温度を上昇させた。温度が７５℃になった時に前記触媒水溶液１０ｍｌを添加して重合を開始した。その後、２時間間隔で前記触媒水溶液４ｍｌづつ添加した。温度を７５℃に保ちつつ重合を進め計１０時間で重合を終了して粘着剤Ａ（固形分２５重量％）溶液を得た。【００４３】
粘着剤Ｂの合成
得られた粘着剤Ａ１００ｇにアルミニウムアセチルアセトネートのＴＨＦ溶液を粘着剤固形分１００ｇに対しアルミニウムアセチルアセトネートが０．２５ｇになるように添加して架橋された粘着剤Ｂ溶液を得た。  【００４４】
粘着剤Ｃの合成
攪拌機付きの５００ｍｌ反応容器に、酢酸エチル３００ｇ、アクリル酸２−エチルヘキシル７５ｇ、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．００５ｇを仕込み、反応容器内を窒素置換した後、７５℃で１５時間重合を行って粘着剤Ｃ（固形分２５重量％）溶液を得た。【００４５】
粘着剤Ｄの合成
攪拌機付きの５００ｍｌ反応容器に、酢酸エチル３００ｇ、アクリル酸２−エチルヘキシル９５ｇ、アクリル酸５ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．００５ｇを仕込み、反応容器内を窒素置換した後、７５℃で１５時間重合を行って粘着剤Ｄ（固形分２５重量％）溶液を得た。【００４６】
ＰＥＧ修飾アレンドロネートの合成
アレンドロネート１ｇとアミノ基反応型活性化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、平均重量分子量５２００、日本油脂社製）１００ｍｇを２０ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ９．２）に供給し、４℃で光を遮断した条件で反応させた。反応物を透析によって精製し凍結乾燥してＰＥＧ修飾アレンドロネートを得た。【００４７】
（実施例１〜１０、１２、）
表１に示した所定量（重量部）の粘着剤Ａ〜Ｄ溶液、グリセリン、コレステロール、ドデシル硫酸ナトリウム及びモノカプリン酸グリセリンエステルを混合した後、表１に示した所定量（重量部）のアレンドロネート、インガドロネート、ＰＥＧ修飾アレンドロネートを２０重量部の水に溶解した溶液を添加し、次いで、厚さ４０μｍのウレタンフィルムに塗布乾燥して厚さ２００μｍの粘着剤層が積層されたテープ型経皮吸収製剤を得た。【００４８】
（実施例１１）
スチレン−イソプレン−スチレン共重合体（クレイトンジャパン社製、商品名「クレイトンＤ１１０７」）３２ｇ、脂環式炭化水素系粘着付与剤（荒川化学社製、商品名「アルコンＰ−９０」）４０ｇ及び流動パラフィン（ナカライテスク社製、化学試薬）２８ｇをニーダーに投入し、１２０℃で混練しホットメルト型粘着剤（粘着剤Ｅ）を得た。ニーダーの温度を９０℃に下げ、ドデシル硫酸ナトリウム２ｇ及びアレンドロネート１０ｇを添加して混練した後、厚さ４０μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムに塗布乾燥して厚さ２００μｍの粘着剤層が積層されたテープ型経皮吸収製剤を得た。【００４９】
【表１】
2009075258.tif 000002
【００５０】
（実施例１３，１４）
表１に示した所定量（重量部）の粘着剤Ａ若しくはＢ溶液、グリセリン若しくはドデシル硫酸ナトリウム及びモノカプリン酸グリセリンエステルを混合した後、表１に示した所定量（重量部）のアレンドロネートを２０重量部の水に溶解した溶液を添加し、更に表１に示した所定量（重量部）のジブチルヒドロキシトルエン若しくはビタミンＥを添加して混和し、次いで厚さ４０μｍのウレタンフィルムに塗布乾燥して厚さ２００μｍの粘着剤層が積層されたテープ型経皮吸収製剤を得た。【００５１】
得られたテープ型経皮吸収製剤を用いて薬物経皮吸収性試験を行い、結果を表２に示した。尚、薬物経皮吸収性試験は以下の通り行った。
薬物経皮吸収性試験
ひと皮膚を３７℃の水を循環させたフランツ型拡散セルに挟み、レシーバー（真皮）側にＰＢＳ緩衝溶液（ｐＨ７．４）を供給し、マグネティックスターラーにより攪拌した。ドナー（角質）側には得られた経皮吸収製剤を適用し、透過試験を行った。４時間後、８時間後及び２４時間後にレシーバー中の混合液を採取して、その中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）により測定し、皮膚を透過した累積薬物量を求めた。【００５２】
又、得られたテープ型経皮吸収製剤の皮膚刺激性、皮膚粘着性及び糊残り性を測定して結果を表２に示した。尚、測定方法は下記の通りであった。
皮膚刺激性試験
得られたテープ型経皮吸収製剤を直径２ｃｍの円形に打抜き、ボランティア４名の上腕部に貼り付け、２４時間後に剥離し、剥離直後の皮膚の状態を目視し、下記基準により測定し、その平均値で皮膚刺激性を測定した。
０；皮膚刺激なし、１；わずかに皮膚刺激あり、２；若干の皮膚刺激あり、３；皮膚刺激あり、４；強い皮膚刺激あり【００５３】
皮膚粘着性及び糊残り性
得られたテープ型経皮吸収製剤を直径２ｃｍの円形に打抜き、ボランティア４名の上腕部に貼り付け、２４時間後に剥離した。テープ型経皮吸収製剤を皮膚から剥離する際の状態を官能的に観察して皮膚粘着性を測定し、その際に皮膚に粘着剤が残らないか目視して糊残り性を測定した。【００５４】
表２に示されるように、本発明のテープ型経皮吸収製剤は皮膚吸収性がよく、さらにＰＥＧ修飾アレンドロネートを用いた場合や抗酸化剤を用いた場合は皮膚刺激性が小さく、長期にわたって安心して使用できることが示された。【００５５】
【表２】
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【国際調査報告】
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