(57)【要約】  本発明は、経口による生物学的利用能及び活性物質の薬物動態に明確に影響を与える為の、ショウガ抽出物のそれ自体の使用又はヒト薬物トランスポーターを阻害する為の医薬組成物と組み合わせた使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物トランスポーターの阻害のための医薬組成物の調製のためのショウガ抽出物の使用。
【請求項２】
ショウガ抽出物が、
(a)オレオレジンを非極性の有機溶媒で抽出する工程、
(b)工程（a）から得た併せた残渣を温水で抽出し、上清を捨てる工程、
を含む方法により製造されることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項３】
工程（b）で得られた残渣をさらに、
(c)温アルコールで抽出する工程、及び
(d)工程（c）から得た併せた残渣を濃縮する工程
を含む方法で精製することを特徴とする請求項２記載の使用。
【請求項４】
工程(a)において、低沸点アルカン溶媒、石油化学蒸留物、推進剤又は、他の低沸点で揮発性である非極性溶媒が、非極性有機溶媒として使用されることを特徴とする請求項２記載の使用。
【請求項５】
工程(a)において、ヘキサンが非極性有機溶媒として使用されることを特徴とする請求項２記載の使用。
【請求項６】
工程(c)において、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又は他の位置異性ブタノール、n-ペンタノール又は他の位置異性ペンタノール がアルコールとして使用されることを特徴とする請求項３記載の使用。
【請求項７】
工程(c)において、メタノールがアルコールとして使用されることを特徴とする請求項３記載の使用。
【請求項８】
工程(a)、(b)及び(c)で使用される抽出剤が、それぞれの場合において使用されるオレオレジンに対し４〜１０mL/gの量で使用されることを特徴とする請求項２〜７いずれか１項記載の使用。
【請求項９】
以下の一般式の化合物
2009520004.tif 000036
2009520004.tif 000037
2009520004.tif 000038
2009520004.tif 000039
2009520004.tif 000040
2009520004.tif 000041
2009520004.tif 000042
2009520004.tif 000043
2009520004.tif 000044
（式中、
nは、１、２又は３の数字であり、
R1は、H、CH3であり、
R2は、H、CH3であり、
R3は、H、OH、OCH3であり、
R4は、H、O、OH、OCH3、OC(O)CH3であり、及び
R5は、H、O、OH、OCH3、OC(O)CH3である。）、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体の少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１〜８いずれか１項記載のショウガ抽出物の使用。
【請求項１０】
一般式I〜IXの化合物が、
2009520004.tif 000045
2009520004.tif 000046
2009520004.tif 000047
2009520004.tif 000048
2009520004.tif 000049
2009520004.tif 000050
2009520004.tif 000051
2009520004.tif 000052
2009520004.tif 000053
2009520004.tif 000054
2009520004.tif 000055
2009520004.tif 000056
2009520004.tif 000057
2009520004.tif 000058
2009520004.tif 000059
2009520004.tif 000060
2009520004.tif 000061
2009520004.tif 000062
2009520004.tif 000063
2009520004.tif 000064
、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体から選択されることを特徴とする請求項９記載の使用。
【請求項１１】
薬物トランスポーターが好ましくは胃腸管に存在するものの中から選択されることを特徴とする請求項１記載の使用。 
【請求項１２】
薬物トランスポーターがOATP-８、OATP-B、OCT２、MDR-１及びBCRPから選択されることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項１３】
薬物トランスポーターを阻害する医薬組成物を調製するための薬物と組み合わせた請求項１記載のショウガ抽出物の使用。
【請求項１４】
前記薬物トランスポーターが、好ましくは胃腸管に存在するものの中から選択されることを特徴とする、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
薬物トランスポーターが、OATP-８、OATP-B、OCT２、MDR-１及びBCRPから選択されることを特徴とする、請求項１３記載の使用。
【請求項１６】
経口的に投与される薬剤の生物学的利用能を増加させるための医薬組成物の製造方法であって、治療が必要な患者に請求項２〜８記載の工程から得てもよいショウガ抽出物を、経口投与することを含み、前記ショウガ抽出物が薬剤それ自体を投与した場合と比較して薬剤の生物学的利用能を増加させるために必要な量で投与される上記方法。
【請求項１７】
前記医薬が薬物トランスポーターによって代謝されることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬が好ましくは胃腸管に存在する薬物トランスポーターによって代謝されることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬がOATP-８、OATP-B、OCT２、MDR-１及びBCRPから選択される薬物トランスポーターによって輸送されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
一般式I〜IXの化合物、それらの鏡像異性体またはジアステレオ異性体のうち少なくとも１つの化合物を含み、任意に１以上の不活性担体及び／又は希釈剤を共に含む医薬製剤。
【請求項２１】
一般式(１)から(２０)の化合物、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体のうち少なくとも１つの化合物を含み、任意に１以上の不活性担体及び／又は希釈剤を共に含む医薬製剤。
【請求項２２】
任意に、物理的にお互いが分離された２又はそれ以上の成分を含む医薬組成物であって、前記成分が、
(a)請求項２〜８いずれか１項記載の方法で得てもよいショウガ抽出物及び１以上の医薬的に許容可能な希釈剤及び／又は担体を含む第１成分及び
(b)薬物トランスポーターにより代謝される薬剤及び１以上の医薬的に許容可能な希釈剤及び／又は担体を含む医薬組成物を含む第２成分、
を含む、前記医薬組成物。
【請求項２３】
第１成分が一般式I〜IX、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体のうち少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
第１成分が、一般式(１)から(２０)、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体のうち少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
第２成分である医薬が、OATP-８、OATP-B、OCT２、MDR-１及びBCRPの中から選択される薬物トランスポーターによって代謝されることを特徴とする、請求項２２〜２４いずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、経口による生物学的利用能及び活性物質の薬物動態に明確に影響を与える為の、ショウガ抽出物のそれ自体の使用又はヒト薬物トランスポーターを阻害する為の医薬組成物と組み合わせた使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
薬物トランスポーターは薬物の消失と同様、個体の組織における再吸収、分布、処分において重要な役割を担う。それらは広範囲の構造的に異なる薬物を受容する。薬物に加え、例えば胆汁酸、ビリルビングルクロン酸又はホスファチジルコリンのような多くの内因性物質もまたこれらの膜局在トランスポーターの基質である。トランスポーターはとりわけ、肝細胞、腸上皮細胞及び腎臓上皮細胞を含む体内の様々な細胞において発現する。トランスポーターは従って主に肝臓、小腸壁、腎臓及びまた血液-脳関門の毛細血管に存在する。多くのトランスポーターが薬物の細胞内への吸収を仲介するのに対し、薬物を能動的に外側へ輸送（排出）するものもある。これらの機能により、薬物トランスポーターは薬物動態学的プロセスの中枢に影響を及ぼす。経口的に投与された薬物再吸収における薬物トランスポーターの機能は好結果な薬物療法における重要な役割を果たす。経口的に投与された活性物質は、腸の排出トランスポーターの活動の結果、再吸収が減少し、従って、低い生物学的利用能を示す。トランスポーターに介された腸の排出プロセスが阻害された場合、問題とする薬物の再吸収は増加し、及びより高い生物学的利用能が見られる。ビタミンEの投与により、例えばシクロスポリンAの血清暴露（plasma exposure）がおおよそ２倍に増加する。(Yu, Dale K.  The contribution of p-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interactions. J. Clin. Pharmacol. １９９９; ３９:１２０３-１２１１).
【０００３】
同様に、臨床的に関連のあるキニジン及びジゴキシン間の相互作用は、ジゴキシンの小腸又は腎臓における消失に関与する、薬物トランスポーターに対するキニジンの阻害効果に基づく。近年発見され及び特性付けられた多様な薬物トランスポーターのなかでも、いくつかは薬物の輸送において特に重要であると同定された(表１参照)。
【０００４】
表１:様々な臓器におけるヒト薬物トランスポーターの発現と基質の例
2009520004.tif 000002
【０００５】
薬物の経口投与後の薬物動態を改良するために、P-糖タンパク、MRP-２、MRP-３及びBCRPのような小腸の排出トランスポーターを阻害することができることは特に有用であると考えられる。小腸の排出トランスポーターを阻害する事で活性物質の再吸収を改善することにより、活性物質の生物学的利用能を増加させるだけでなく、生物学的利用能の変動性を減少させることも可能である。後者は、絶対的な生物学的利用能の低下を増大させることが見出された。生物学的利用能の変動性を減少させることにより、経口薬物療法の治療の成功は決定的に改善される。何故なら、過度に高い薬物暴露(望まない副作用のリスク)又は過度に低い薬物暴露(治療の失敗のリスク)がより少なくなるからである。
【０００６】
前記効果は活性物質による治療において非常に有利となる。したがって、経口投与された医薬の生物学的利用能をこれらの医薬の腸排出トランスポーターを阻害することにより増加させることができる医薬組成物への添加は、有益である。代わりに、OCTN１、OATP３、OAT３又はOCT１のような腸（取り込み）トランスポーターに影響を与えることは、経口薬物動態学の変動性に好ましい影響を有しうる。薬物トランスポーターを阻害するために、薬物を化学的に定義された物質と組み合わせることに加えて、食品又は食品の抽出物に存在する成分もまた使用することができる。これらには、人間における使用が安全であると断言し得る物質であるという利点があるだろう。
【０００７】
（先行技術）
ショウガ(Zingiber officinalis)は世界の多くの地域における伝統的な食品の成分であり、様々な適用のために植物薬としても使用される。例えば、ショウガ根の粉末は船酔いを防ぐための製剤として利用可能である。
【０００８】
それは、揮発性の精油画分と同様、非揮発性のビリッとした又は刺激性の画分を含む、約５〜８%の粘性の液体芳香性含油樹脂(オレオレジン)を含む。
【０００９】
淡黄色の製油は約２０〜２５%のオレオレジンを含む。精油の組成はその起源に依存してかなり変動しやすい。ビサボロン型（bisabolone type）のセスキテルペン炭化水素を主成分として含み、特に、(-)-αチンギベレン及び(-)-β-セスキフェランドレン、(-)-β-ビサボレン, (+)芳香クルクメン及び非環式のα‐ファルネセンを含む(Deutsche Apothekerzeitung １９９７, １３７(４７), ４０-４６)。
【００１０】
約２５%のオレオレジンを含む刺激性画分の主な成分は、同属のジンゲロール系列化合物を構成する(HagerROM ２００２: Zingiberis rhizoma, Springer Verlag, Heidelberg)。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、in vitroにおける試験は本発明の抽出過程により得られたショウガ抽出物によって多様なヒト薬物トランスポーターの阻害効果が達成されることを示した。本明細書で得られる抽出物はヘキサンにほとんど溶けず、この特性において精油画分とは異なる。
【００１２】
本発明の工程は市販のオレオレジンから出発し、以下の工程を含む。:
(a)オレオレジンを有機溶媒で抽出する工程;
(b)工程(a)から得られた併せた残渣を温水で抽出し上清を捨てる工程。
好ましい実施態様において前記得られた残渣は以下の工程を含む方法でさらに精製する。(c)工程(a)から得られた併せた残渣を温アルコールで抽出する工程、及び
(d)工程(c)から得られた併せた上清を濃縮する工程。
工程(d)で得られた画分はアルコールに溶解し、好ましくはメタノール又はエタノールに溶解し、及び任意にさらに例えば固相抽出及び段階溶出により分別する。
【００１３】
工程(a)で使用される非極性有機溶媒は例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン、ペンタン又はシクロヘキサン、石油化学蒸留物、推進剤のような本発明の低沸点アルカン溶媒及び例えばガソリン、灯油、石油エーテル、ガソリンのような溶媒及び例えばジエチルエーテル、tert-ブチル-メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン及びキシレンのような、他の低沸点で揮発性である非極性溶媒が含まれるが、好ましくはヘキサンが使用される。
【００１４】
工程(c)及び(e)で使用されるアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール及び他の位置異性のブタノール類、n-ペンタノール 及び他の位置異性のペンタノール類から選択されてもよく、及び同じであっても異なっても良い。好ましくは、メタノールが使用される。各場合の抽出剤は使用されるオレオレジンの量に対し、４〜１０mL/gの量で使用され、好ましくは４〜７mL/gの量で使用される。水による抽出は好ましくは５０〜８０℃の温度で、好ましくは６５〜７５℃の温度で行う。
【００１５】
この方法の代わりに、適切な水溶性の有機酸を用いた抽出又は、有機溶媒の液体‐液体抽出の代わりに、適切な非極性吸収剤を用いた固相抽出を行っても良い。
【００１６】
工程(a)、(b)及び(c)において行われる抽出は１回又は数回行われても良く、１つの工程の複数の抽出から得られた所望の生成物を含む相は併せても良い。好ましくは、各工程において抽出は３回行い、生成物を含む相は併せる。併せた相はさらに処理する。
【００１７】
一般式
2009520004.tif 000003
2009520004.tif 000004
2009520004.tif 000005
2009520004.tif 000006
2009520004.tif 000007
2009520004.tif 000008
2009520004.tif 000009
2009520004.tif 000010
2009520004.tif 000011
の化合物
（式中、
nは、１、２又は３の数字であり、
R1は、H、CH3であり、
R2は、H、CH3であり、
R3は、H、OH、OCH3であり、
R4は、H、O、OH、OCH3、OC(O)CH3であり、及び
R5は、H、O、OH、OCH3、OC(O)CH3である。）
、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体のうち少なくとも１つを含むショウガ抽出物が好ましい。
【００１８】
以下は上述の一般式 I〜VIのうち特に好ましい化合物である:
2009520004.tif 000012
2009520004.tif 000013
2009520004.tif 000014
2009520004.tif 000015
2009520004.tif 000016
2009520004.tif 000017
2009520004.tif 000018
2009520004.tif 000019
2009520004.tif 000020
2009520004.tif 000021
2009520004.tif 000022
2009520004.tif 000023
2009520004.tif 000024
2009520004.tif 000025
2009520004.tif 000026
2009520004.tif 000027
2009520004.tif 000028
2009520004.tif 000029
2009520004.tif 000030
2009520004.tif 000031
、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体。
【００１９】
一般式I〜IXの化合物は本発明により得られたショウガ抽出物から同定された。このショウガ抽出物をより正確に特性付けし及びその内容物を確認するために、精製画分をそれぞれの成分を同定する目的で適切に精製した。
【００２０】
これを行う為に、本発明で得られたショウガ抽出物はC１８相によるに固相抽出よりさらに精製した。固相抽出の溶出物を乾燥し、さらに予備的に高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって分析する。これは、５〜１０mgの一部を予備的なHPLCの系に注入することにより行う。HPLCカラムの溶出物はその後６０〜６５の個々の画分に収集し、得られた各画分について様々なP４５０試験反応に対する阻害作用を検討した。これらの検討の結果は明らかにより高い阻害活性を有するはっきりした領域(ピーク)を示した。
【００２１】
各画分の成分の化学構造を明らかにするために、選択したサンプルについてHPLCを繰り返すことによりさらに精製及び濃縮し、マス分光測定法及びNMR分光により分析した。
【００２２】
本発明で同定された(１)〜(２０)の化合物は典型的にはすでに充分に文献に記載されたショウガの非揮発性の刺激性の画分である。ショウガの主要成分として知られるジンゲロールのさまざまな修飾化合物およびそのさまざまな同族体に加えて、最も多い量で存在する主要成分[６]-ジンゲロール(１５)の分解生成物である[６]-ショーガオール(１１)と同様[８]-ジンゲロール(１６)もまた見られる。
【００２３】
このことにより本明細書に記載された方法により調製したショウガ抽出物は非揮発性刺激性画分由来であり、薬物トランスポーターの阻害は、ジンゲロール型及び構造修飾物及びその分解生成物の成分によりもたらされることが確認された。
【００２４】
多くの活性物質はいわゆる初回通過効果により、低い経口生物学的利用能を有する。血流から標的臓器に到達することができたとしても、その前に経口的に投与された活性物質が小腸または肝臓において代謝性分解されるからである。前述の活性物質、例えば薬理学的に活性のある薬物の組成物は、その最も広い意味で心臓血管系に働く薬物、血液の成分（例えば血液脂質）に影響を及ぼす物質、中枢神経系作動薬、代謝性疾患の治療薬(例えば、真性糖尿病)、最も広い意味で炎症性のプロセスを治療する薬物、免疫系に影響を及ぼす薬物、微生物、原虫、多細胞性の寄生体、ウィルス、菌又はプリオンによる感染の治療薬、様々な臓器における変性プロセスの停止又は緩和の為の薬物、特に脳及びガンの治療薬、から選択されてもよい。
【００２５】
「薬物」という用語はヒトまたは動物の体に又は中に投与することにより、
１. 病気、病気、肉体的障害または病理学的な異状を治療、軽減、予防、または検出すること;
２. 肉体又は精神状態の性質、状態または機能を明らかにすること;
３.ヒトまたは動物の体で生産される活性物質又は体液を置き換えること;
４. 病原体、寄生体又は体にとって異質な物質を撃退し、消失させ又は無害にすること
５.肉体又は精神状態の性質、状態、または機能に影響を与えること
を意図する物質及び調製物を意味する。
【００２６】
本発明の第一の目的は、従ってショウガ抽出物の薬物トランスポーターを阻害する医薬組成物の調製のための使用に関する。
【００２７】
好ましい第一の実施態様において、前記使用は好ましくはショウガ抽出物が以下の工程
(a)オレオレジンを有機溶媒で抽出する工程、
(b)工程（a）から得た併せた残渣を温水で抽出し、上清を捨てる工程、
により調製されることを特徴とする。
【００２８】
他の好ましい第一実施態様において、かくして得られた残渣は更に、
(c)工程(b)からの併せた残渣を温アルコールで抽出すること及び
(d)工程(c)からの併せた上清を濃縮すること
を含む工程により精製した。
【００２９】
より好ましい第一の実施態様において、本発明のショウガ抽出物は上記記載の一般式I〜IX、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体のうち少なくとも１つの化合物を含む。
【００３０】
さらにより好ましい第一の実施態様において、一般式I〜IXの化合物は明細書に記載した化合物(１)〜(２０)、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体から選択される。
【００３１】
薬物トランスポーターは好ましくは胃腸管に存在するものから選択され、薬物トランスポーターOATP-８、OATP-B、OCT２、MDR-１及びBCRPが特に重要である。
【００３２】
本発明の第２の目的は、薬物トランスポーターを阻害する為の医薬組成物の調製のための薬物と組み合わせた、本発明のショウガ抽出物の使用に関する。
【００３３】
薬物トランスポーターは好ましくは胃腸管に存在するものから選択され、薬物トランスポーターOATP-８、OATP-B、OCT２、MDR-１及びBCRPが特に重要である。
【００３４】
本発明の第３の目的は、前記治療が必要な人に本発明の工程で得られたショウガ抽出物と一緒に医薬を経口的に投与することを含む、経口的に投与された医薬の生物学的利用能を増加させる為の医薬組成物の製造方法に関し、当該ショウガ抽出物は医薬単独で投与した場合と比較して医薬の生物学的利用能を増加させる為に必要な量で投与される。
【００３５】
前記工程は医薬が、好ましくは胃腸管に存在する、薬物トランスポーターにより代謝されることを特徴とする。OATP-８、OATP-B、OCT２、MDR-１及びBCRPから選択される薬物トランスポーターが特に好ましい。
【００３６】
本発明の第４の対象は一般式I〜IX、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体のうち少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物であって、任意に１以上の不活性担体及び／又は希釈剤と組み合わせた上記組成物に関する。
【００３７】
好ましい実施態様において、製剤製剤は前記の式(１)〜(２０)、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体の少なくとも１つの化合物を含む。
【００３８】
本発明の第５の目的は、任意に、物理的にお互い隔離された２以上の成分を含む医薬組成物に関し、:
(a)請求項２〜８いずれか１項記載の方法に従って得られてもよいショウガ抽出物及び１以上の医薬的に許容可能な希釈剤及び/又は担体からなる第１の成分、及び
(b)薬物トランスポーターにより代謝される医薬及び１以上の医薬的に許容可能な希釈剤及び/又は担体を含む医薬組成物からなる第２の成分、
を含む。
【００３９】
好ましい第５の実施態様は第一の成分が式I〜IX、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体のうち少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする。
前述の式(１)〜(２０)の化合物はとりわけ重要である。
より好ましい第５の実施態様は第２の成分の医薬がOATP-８、OATP-B、OCT２、MDR-１及びBCRPから選択される薬物トランスポーターにより代謝されることを特徴とする。
【００４０】
（実験の部）
１０gのオレオレジン(Eramex Aromatics GmbH)を５０mLヘキサンで３回抽出し、上清(有機層)を捨てた。残渣を併せ、４０mLの７０℃に熱した水で３回洗浄した。再び上清を捨て、残渣を併せ４０mLの７０℃に熱したメタノールで３回洗浄した。残渣を捨てた。得られた上清を回転式蒸発で濃縮し、再びメタノール中に溶解した。ダイヤグラム１は、本発明のショウガ抽出物の精油の分離によるオレオレジンの抽出方法の全体像を示す。
【００４１】
得られたショウガ抽出物をC１８相による固相抽出によりその後さらに精製した。固相抽出の溶出物を乾燥し、さらに予備的に高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって分析した。このために、５〜１０mgの一部を予備的なHPLCの系に注入した。HPLCカラムの溶出物はその後６０〜６５の個々の画分に収集し、得られた各画分について様々な薬物トランスポーターに対する阻害作用を検討した。
【００４２】
（製剤）
ショウガ抽出物は１００μg/ml未満の濃度で腸管薬物トランスポーターに対し所望の効果を奏するのに十分である (図１〜６参照)。経口製剤の各投与量には腸管の液体体積(絶食状態で)２５０ml〜５００mlあたり、２５〜５０mgのショウガ抽出物が必要である。食物の摂取により腸管液体体積は増加するので、食後又は食管に投与する場合にはより多い量の約１００mg〜１２５mgのショウガ抽出物が必要である。
【００４３】
薬物トランスポーターの阻害の必要条件はショウガ抽出物腸管内で広く溶解していることである。ショウガ抽出物は水に非常に溶けにくいので、水性の媒体によく溶解する製剤を開発する必要がある。そのため多様な製剤用の従来の賦形剤を用いた製剤スクリーニングを行った。品質及び量の両方の観点から最適な製剤を得るための特に適した賦形剤を得るため、より広範囲の試験を行った。
【００４４】
１. 水性溶媒にショウガ抽出物を高濃度で過飽和させた機能的賦形剤の選択。
１.１ 溶解性賦形剤を用いた製剤の調製
３０mgのショウガ抽出物を６０mgの賦形剤と共に丸くくぼんだアルミニウム皿の中で攪拌しながら賦形剤の融点より５℃上まで熱し、攪拌しながら混合する。続いて混合物を攪拌しながら固体調製物が得られるまで冷却する。これは直接in vitroにおける試験に使用した。
【００４５】
１.２ 不溶性添加物を用いた製剤の調製
２００mgのショウガ抽出物２mlアルコール、好ましくはエタノールに溶解した。次に各場合において３００μlを６０mgの賦形剤と十分に混合し、続いてアルコールを蒸発させた。得られた固体は直接in vitroにおける試験に使用した。
【００４６】
１.３ in vitroにおける放出率の結果
方法: 
各１０mgショウガ抽出物を含む３０mgの製剤を２０mlの水中で３７℃の温度で攪拌し、２、５、１０、１５、２０、２５及び３０分後の放出量を、２８０及び３５８nmでUV測定した。この活性物質負荷量は、２００mlの水と一緒に服用するヒトへの投与量１００mgに相当する。製剤化していないショウガ抽出物を対照物質として使用した。放出率はそれぞれの製剤の吸光度と対象剤形の吸光度の商から計算する。
【００４７】
表２は最も重要な結果についての概要を示す。
表２:３７℃の水における様々な製剤の最大放出率の概要
2009520004.tif 000032
【００４８】
最も適切な製剤に３３％もの高濃度の活性物質を負荷した場合でさえ、過飽和の２０倍を超える量に相当するショウガ抽出物が完全に放出されたことは明らかである。ショウガ抽出物の良好な再吸収が確認された。
【００４９】
２.ショウガ抽出物及びショウガ抽出物の使用によりその生物学的利用能を増加させることが出来る活性物質の合剤の製剤実施例
【００５０】
各合剤において、本発明のショウガ抽出物及びその生物学的利用能が増加される薬剤が使用された。これはさまざまな製剤アプローチを使用して行うことが出来る:
(i)ショウガ抽出物及び活性物質を分離して製剤し、その後同時に又はショウガ製剤と医薬組成物の製剤が短い間隔で（あらかじめ薬物トランスポーターを飽和させるために）投与する。
(ii)ショウガ抽出物及び活性物質の半製品を調製し、その後ショウガ抽出物及び医薬の放出を調節した最終産物の合剤を製造する。これは例えば、顆粒ショウガ製剤及び顆粒医薬組成物を錠剤用賦形剤と共に圧縮して錠剤にすること又はショウガ抽出物の多粒子製剤及び医薬品を共にカプセルに詰めることによって行うことができる。
(iii)ショウガ抽出物及び医薬は固定した医薬の組み合わせとして一緒に製剤する。
全体の範囲を制限せずに本発明の範囲を例示する様々なタイプの製剤のいくつかの実施例をこれから記載する。
【００５１】
（実施例１）
ショウガ抽出物を、溶解したゲルシア４４/１４に包埋しハードカプセルに詰めることによるショウガ製剤の調製
２０gのショウガ抽出物及び４０gゲルシア４４/１４を５０℃で均一の溶解物が形成するまで撹拌する。液体充填装置を用いて７５mgの得られた溶解物を撹拌しながらハード#５カプセル(ゼラチン又はHPLMC)に入れる。これは２５mgショウガ抽出物適用量に相当する。同様に、１５０mgの溶解物(５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#４カプセルに、２２５mgの溶解物(７５mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２エルカプセルに、３００mgの溶解物(１００mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２カプセルに又は４５０mgの溶解物(１５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#０カプセルに入れる。
【００５２】
（実施例２）
ショウガ抽出物を溶解したポロキサマー１８８に包埋し、ハードカプセルに入れることによるショウガ製剤の調製
２０gのショウガ抽出物及び４０gのポロキサマー１８８を６４℃で均一な溶解物が形成されるまで攪拌する。液体充填装置を用い、７５mgの得られた溶解物を攪拌しながらハードカプセル#５(ゼラチン又はHPLMC)に入れる。これは２５mgのショウガ抽出物適用量に相当する。同様に、１５０mgの溶解物(５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#４カプセルに、２２５mgの溶解物(７５mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２カプセルに、３００mgの溶解物(１００mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２エルカプセルに又は４５０mgの溶解物(１５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#０カプセルに入れる。
【００５３】
（実施例３）
ショウガ抽出物を溶解したクレモフォアELに包埋し、ハードカプセルに入れることによるショウガ製剤の調製
２０gのショウガ抽出物、４０gのクレモフォアEL及び１５gの微小結晶セルロースを４８℃で均一な溶解物を形成し、その中に微小結晶セルロースが均一に懸濁するまで攪拌する。液体充填装置を用い、９３.８mgの得られた溶解物を攪拌しながらハードカプセル#５(ゼラチン又はHPLMC)に入れる。これは２５mgのショウガ抽出物適用量に相当する。同様に、１８７.５mgの溶解物(５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)#４カプセルに、２８１.３mgの溶解物(７５mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#１カプセルに、３７５mgの溶解物(１００mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#１カプセルに又は５６２.５mgの溶解物(１５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#０カプセルに入れる。
【００５４】
（実施例４）
ショウガ抽出物を溶解したPEG６０００に包埋し、ハードカプセルに入れることによるショウガ製剤の調製
２０gのショウガ抽出物及び４０gのPEG６０００を６７℃で均一な溶解物が形成されるまで攪拌する。液体充填装置を用い、７５mgの得られた溶解物を攪拌しながらハードカプセル#５(ゼラチン又はHPLMC)に入れる。これは２５mgのショウガ抽出物適用量に相当する。同様に、１５０mgの溶解物(５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#４カプセルに、２２５mgの溶解物(７５mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２カプセルに、３００mgの溶解物(１００mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２エルカプセルに又は４５０mgの溶解物(１５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#０カプセルに入れる。
【００５５】
（実施例５）
ショウガ抽出物を溶解したPEG６０００/ポロキサマー１８８に包埋し、ハードカプセルに入れることによるショウガ製剤の調製
２０gのショウガ抽出物及び２０gのポロキサマー１８８を６７℃で均一な溶解物が形成されるまで攪拌する。液体充填装置を用い、７５mgの得られた溶解物を攪拌しながらハードカプセル#５(ゼラチン又はHPLMC)に入れる。これは２５mgのショウガ抽出物適用量に相当する。同様に、１５０ mgの溶解物(５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#４カプセルに、２２５mgの溶解物(７５mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２カプセルに、３００mgの溶解物(１００mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２エルカプセルに又は４５０mgの溶解物(１５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#０カプセルに入れる。
【００５６】
（実施例６）
ショウガ抽出物とポロキサマー１８８を押し出し成形し、ハードカプセルに詰めることによるショウガ製剤の調製
２０gのショウガ抽出物及び４０gのポロキサマー１８８を乾燥した状態で混合し、５２℃において、１mmのダイプレートを備えた１６mm２軸押出機で押し出し成形し、先頭を切った。おおよそ１mmの長さの円柱に形成し、約５１度でスフェロナイザーで丸め、カプセル充填装置を用いてハードカプセル(ゼラチン又はHPLMC)にいれた。７５mgをハードカプセル#５ (ゼラチン又はHPLMC)に入れた場合これは２５mgのショウガ抽出物適用量に相当する。同様に、１５０mgの押し出し成形物(５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#４カプセルに、２２５mgの押し出し成形物(７５mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２カプセルに、３００mgの押し出し成形物(１００mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２エルカプセルに又は４５０mgの押し出し成形物(１５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#０カプセルに入れた。
【００５７】
（実施例７）
ショウガ抽出物とPEG ６０００を押し出し成形し、ハードカプセルに詰めることによるショウガ製剤の調製
２０gのショウガ抽出物及び４０gのPEG６０００を乾燥した状態で混合し、５５℃において、１mmのダイプレートを備えた１６mm２軸押出機で押し出し成形し、先頭を切った。おおよそ１mmの長さの円柱に形成し、約５１度でスフェロナイザーで丸め、カプセル充填装置を用いてハードカプセル(ゼラチン又はHPLMC)にいれた。７５mgをハードカプセル#５ (ゼラチン又はHPLMC)に入れた場合これは２５mgのショウガ抽出物適用量に相当する。同様に、１５０ mgの押し出し成形物(５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#４カプセルに、２２５mgの押し出し成形物(７５mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２カプセルに、３００mgの押し出し成形物(１００mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２エルカプセルに又は４５０mgの押し出し成形物(１５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#０カプセルに入れた。
【００５８】
（実施例８）
ショウガ抽出物とポロキサマー１８８/PEG ６０００を押し出し成形し、ハードカプセルに詰めることによるショウガ製剤の調製
２０gのショウガ抽出物及び２０gのポロキサマー１８８及び２０gのPEG ６０００ １８８を乾燥した状態で混合し、５３℃において、１mmのダイプレートを備えた１６ mm２軸押出機で押し出し成形し、先頭を切った。おおよそ１mmの長さの円柱に形成し、約５１度でスフェロナイザーで丸め、カプセル充填装置を用いてハードカプセル(ゼラチン又はHPLMC)にいれた。７５ mgをハードカプセル#５(ゼラチン又はHPLMC)に入れた場合これは２５mgのショウガ抽出物適用量に相当する。同様に、１５０mgの押し出し成形物(５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#４カプセルに、２２５mgの押し出し成形物(７５mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２カプセルに、３００mgの押し出し成形物(１００mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２エルカプセルに又は４５０mgの押し出し成形物(１５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#０カプセルに入れた。
【００５９】
（実施例９）
ショウガ抽出物とポロキサマー１８８/PEG ６０００を押し出し成形し、ハードカプセルに詰めることによるショウガ製剤の調製
２０gのショウガ抽出物及び４０gのクレモフォアEL及び２０gの微小結晶性セルロースを乾燥した状態で充分混合し、５０℃において、１mmのダイプレートを備えた１６ mm２軸押出機で押し出し成形し、先頭を切った。おおよそ１mmの長さの円柱に形成し、約５１度でスフェロナイザーで丸め、カプセル充填装置を用いてハードカプセル(ゼラチン又はHPLMC)にいれた。１００mgをハードカプセル#４(ゼラチン又はHPLMC)に入れた場合これは２５mgのショウガ抽出物適用量に相当する。同様に、２００mgの押し出し成形物(５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#３カプセルに、３００mgの押し出し成形物(７５mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#２エルカプセルに、４００mgの押し出し成形物(１００mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#１エルカプセルに又は６００mgの押し出し成形物(１５０mgのショウガ抽出物適用量に相当)を#０エルカプセルに入れた。
【００６０】
実施例１〜９にしたがって得られたカプセルはその利用能が薬物トランスポーターにより減少する活性物質の標準的な市販の製剤との自由な組み合わせとして使用される。
【００６１】
表 ３:薬物トランスポーターの基質である活性物質の例
2009520004.tif 000033
【００６２】
剤形はショウガ製剤及び利用能が減少される活性物質の摂取が同時でも良く又は約１５分の遅延時間があるようにしても良い。活性物質を遅延時間後に摂取することはトランスポーターシステムが飽和していることが確実であるので好ましい。
【００６３】
３.薬物トランスポーターの基質である活性物質のペレット製剤
（実施例１０）
シンバスタチン及び微細結晶性セルロースの湿式押し出し成形によるシンバスタチン製剤の調製
２０gのシンバスタチン、２gのクエン酸及び１８gの微小結晶性セルロースを乾燥した状態で混合し周囲温度で０.８mmのダイプレートを備えた１６ mm２軸押出機で押し出し成形し、同時に水を加えた。押し出し成形したストリップを壊しスフェロナイザー内で室温で丸め、その後乾燥させた。
【００６４】
（実施例１１）
ロバスタチン及び微細結晶性セルロースの湿式押し出し成形によるロバスタチン製剤の調製
２０gのシンバスタチン、及び３０gの微小結晶性セルロースを乾燥した状態で混合し周囲温度で０.８mmのダイプレートを備えた１６mm２軸押出機で押し出し成形し、同時に水を加えた。押し出し成形したストリップを壊しスフェロナイザー内で室温で丸め、その後乾燥させた。
【００６５】
（実施例１２）
ベラパミル及び微細結晶性セルロースの湿式押し出し成形によるベラパミル製剤の調製
７５gのベラパミル、及び３０gの微小結晶性セルロースを乾燥した状態で混合し周囲温度で０.８mmのダイプレートを備えた１６mm２軸押出機で押し出し成形し、同時に水を加えた。押し出し成形したストリップを壊しスフェロナイザー内で室温で丸め、その後乾燥させた。
表２及び３の全ての活性物質は同様に製剤され、活性物質:微小結晶性セルロースの比は製剤の総量が１００〜３００mgになるよう選択され、すなわち、低用量の活性物質(<= ４０ mg 活性物質)には４０〜８０%のセルロースを使用し、一方より高用量の活性物質には最低限の>= ２０%セルロースが良好な成形性のために使用される。溶解性及び/又は安定性を改良する為、所望であれば他の賦形剤を加えても良い。
【００６６】
（実施例１３）
(非)時限放出型の薬物トランスポーターの活性物質ペレット及びショウガ製剤の合剤（カプセル剤）
各ケースにおける所望の用量に対応する量の、各ペレット製剤を計量することにより、全ての所望の合剤を非常に容易に調製することができる。
【００６７】
いくつかの実施例を表４に示す。
表４：異なる活性物質合剤の実施例
2009520004.tif 000034
【００６８】
（実施例１４）
薬物トランスポーターの基質である活性物質の時限放出型ペレット製剤
１００gの実施例１０〜１２で得られたペレット又は他の活性物質の実施例で得られた類似のペレットを以下の組成の遅延剤コーティングでHuttlin-Coater Microlab又は他の適切な装置内でコーティングした。
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース                      ２.２５ g
ユードラジット（Eudragit）S                                     ０.２５ g
タルク                                                          ０.５   g
クエン酸トリエチル                                              ０.５   g
イソプロパノール                                                  ５０ ml
【００６９】
乾燥後、約１５分のラグタイム後にのみ活性物質が放出されるペレットが得られた。それらを非時限放出型ペレットと組み合わせることにより、活性物資が溶出した時に既に薬物トランスポーターが阻害されていることを確実にする。
【００７０】
（実施例１５）
薬物トランスポーターの基質及びショウガ製剤の(非)時限放出型活性物質ペレットの合剤（カプセル剤）
各ケースにおける所望の用量に対応する量の、各ペレット製剤を計量することにより、全ての所望の合剤を非常に容易に調製することができる。
【００７１】
いくつかの実施例を表５に示す。
表５:異なる活性物質合剤の実施例
2009520004.tif 000035
【００７２】
（実施例１６）
薬物トランスポーターの基質及びショウガ製剤の(非)時限放出型活性物質ペレットの合剤（錠剤）
実施例６〜９のショウガを含むペレット及び実施例１０〜１２の活性物質を含むペレットも錠剤の製造に適した賦形剤と共に錠剤に圧縮することが出来る。
【００７３】
従って、例えば、４０gの実施例１０で得られたペレット及び７５gの実施例４で得られたペレットを１２０gの微小結晶性セルロース、４０gの乳糖及び７.５gのAcDiSol及び２.５gのステアリン酸マグネシウムを混合し、２０mgのシンバスタチン及び２５mgのショウガ抽出物を含む全量２８５mgの錠剤に圧縮した。
【００７４】
実施例６〜９及び１０〜１２の他の多くの合剤を同様に調製してもよい。
【００７５】
（実施例１７）
薬物トランスポーターの基質及びショウガ製剤の(非)時限放出型活性物質ペレット合剤（錠剤）
実施例６〜９でショウガ含有ペレットを押し出し成形したのち、適切な粉砕機、例えば遠心粉砕機で粉砕し、粒子サイズ１００〜５００μmの顆粒を形成し、同様に実施例１０〜１２の活性物質を含む押し出し成形物を粉砕し、乾燥させる。前記顆粒は錠剤化に適した賦形剤と共に圧縮することができる。
【００７６】
したがって、例えば、４０gの実施例１０で得られた粉砕顆粒、７５gの実施例４で得られた粉砕顆粒を８０gの微結晶性セルロール、２０gのラクトース及び５gのAcDiSol及び１.５gのステアリン酸マグネシウムを混合し、圧縮して全量２１９.５mg、２０mgシンバスタチン及び２５mgショウガ抽出物を含有する錠剤にする。実施例６〜９と１０〜１２の多くの他の組み合わせも同様にして調製する。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】オレオレジンからの精油の分離による本発明のショウガ抽出物の抽出工程の概略を示す。
【図２】本発明のショウガ抽出物によるOATP-８を介したエストラジオール-１７β-グルクロニドの取り込み阻害を示す。
【図３】本発明のショウガ抽出物によるOATP-Bを介したエストロン硫酸塩の取り込み阻害を示す。
【図４】本発明のショウガ抽出物によるOCT２を介したテトラエチルアンモニウムの取り込み阻害を示す。
【図５】本発明のショウガ抽出物によるMDR-１を介したエストラジオール-１７β-グルクロニドの取り込み阻害を示す。
【図６】本発明のショウガ抽出物によるBCRPを介したエストロン硫酸塩の取り込み阻害を示す。
【図１】
2009520004.tif 000065
【図２】
2009520004.tif 000066
【図３】
2009520004.tif 000067
【図４】
2009520004.tif 000068
【図５】
2009520004.tif 000069
【図６】
2009520004.tif 000070
【国際調査報告】
2009520004.tif 000071
2009520004.tif 000072
2009520004.tif 000073
2009520004.tif 000074
2009520004.tif 000075
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