(57)【要約】  本発明は、新規デアザキサンチンおよびデアザヒポキサンチン化合物を提供する。本化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)が関与する疾患および状態の治療に有用であり得る。【化１】2009520763.tif 000139
2009520763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009520763.tif 000092
〔式中、
Ｘは−ＣＨ＝であり、そしてＹは＝Ｎ−であるか；またはＸは−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＹは−Ｎ(Ｒ３)−であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、−Ｗ−ヒドロカルビルまたは−Ｗ−ヘテロシクリルであり、この何れもが、所望により、特にヒドロカルビルまたはヘテロシクリル部分を、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｗは、独立して結合または、例えば、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｍ−、−ＮＲａ−、シクロプロピレンから選択される１〜８個の鎖内原子を有するリンカー；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル；および化学的に適当なそれらの組合せであり；ここで、該または各Ｒａは、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により−Ｏ−もしくは−ＮＨ−結合により中断されていてよいヒドロカルビルであり；
Ｒ４は、水素または電子求引基、例えば−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ８または−ＣＨ２ＯＲ１０であり；
Ｒ５は式(ｉ)：
【化２】
2009520763.tif 000093
の基であり、
ここで、
Ｑは、結合または、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい１個、２個もしくは３個の鎖内炭素原子を含むアルキレンであり；そして
Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか；
またはＲｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの２個が一緒になって１個、２個、３個、４個、５個、または６個の鎖内炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し、該架橋は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして、残りの２個は各々水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、この何れもが、所望によりＲ１１およびＲ１２から選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；
各Ｒ１２は、独立して：
(ｉ)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび−ＣＮから選択される官能部分；
(ii)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲンで置換されていてよいアルキル；
(iii)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個または２個の該官能部分(ｉ)で置換されていてよいアルキル；
(iv)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲンで置換されていてよいアルコキシ；および
(ｖ)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個または２個の該官能部分(ｉ)で置換されていてよいアルコキシ
から選択されるか；
または同じ炭素原子に結合している２個のＲ１２がオキソを形成し；そして
ｍは０、１または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｑが結合である、すなわちＲ５が式(ii)：
【化３】
2009520763.tif 000094
の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、所望により１個または２個のＲ１２で置換されていてよいメチレン；または所望により１個、２個、３個または４個のＲ１２で置換されていてよいエチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｗおよびＲｘが−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−または−(ＣＨ２)３−を形成し；そしてＲｙおよびＲｚが各々水素であるか；
ＲｘおよびＲｚが−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−または−(ＣＨ２)３−を形成し；そしてＲｗおよびＲｚが各々水素であるか；または
ＲｙおよびＲｚが−(ＣＨ２)３−、−(ＣＨ２)４−または−(ＣＨ２)５−を形成し；そしてＲｘおよびＲｗが各々水素である、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が：
【化４】
2009520763.tif 000095
〔式中、記号＊は(Ｓ)−または(Ｒ)−立体配置のキラル中心を意味する。〕
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式(IV)または式(Ｖ)：
【化５】
2009520763.tif 000096
の化合物である請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
式(VI)または式(VII)：
【化６】
2009520763.tif 000097
〔式中、記号＊は(Ｓ)−または(Ｒ)−立体配置のキラル中心を意味する。〕
の化合物である請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ５が、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいホモピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式(VII)または(IX)：
【化７】
2009520763.tif 000098
の化合物である請求項８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル(例えばエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−ブト−２−エニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルまたは３−ヘキセニル)；およびＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル(例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルまたは３−ヘキシニル)から選択され；この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２が、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がメチル、ブチル、２−メトキシエチル、３−メチル−ブテン−２−イルまたはブト−２−イニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６であり、ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり、そしてＲ６がカルボシクリル(例えばシクロアルキルまたはアリール)またはヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ；ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたは１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、所望によりハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニルであり；そしてｎが０、１または２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が２−フルオロベンジルまたは非置換ベンジルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいシクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、この何れもが所望により、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；そしてｎが０、１または２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、またはシクロブチルメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロシクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がテトラヒドロフラニルであり；そしてｎが０、１または２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がテトラヒドロフラニルメチル、例えばテトラヒドロフラン−２−イルメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６がチアゾリル、フラニルまたはオキサゾリルであり、この何れもが所望により、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；そしてｎが０、１または２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がチアゾリルメチル、フラニルメチルまたはオキサゾリルメチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７または−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７であり、ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり；そしてＲ７がアリールまたはヘテロアリールであり；この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２が、例えば、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ；ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたは１個以上のハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが１または２であり、そしてＲ７がフェニル、ナフチル、チオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イルまたはキノリン−４−イルであり、この何れもが所望により、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が２−オキソ−２−フェニル−エチル、２−オキソ−２−(３−メトキシフェニル)−エチルであるかまたはＲ２がイソキノリン−１−イルメチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキル(例えばメチル)である、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９である、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して水素またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルアルキル(例えばメチル)である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ２が−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７または−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が水素、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ８または−ＣＨ２ＯＲ１０であり；
Ｒ５が式(iii)または式(iv)：
【化８】
2009520763.tif 000099
の基であり
ここで、＊は(Ｓ)−または(Ｒ)−立体配置のキラル中心を意味し、そしてｋは０、１または２であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立してカルボシクリル(例えばシクロアルキルまたはアリール)またはヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９が、各々独立して水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか；またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、この何れもが、所望によりＲ１１およびＲ１２から選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１がアリールまたはヘテロアリールであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；
各Ｒ１２は独立して：
(ｉ)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび−ＣＮから選択される官能部分；
(ii)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲンで置換されていてよいアルキル；
(iii)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個または２個の該官能部分(ｉ)で置換されていてよいアルキル；
(iv)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲンで置換されていてよいアルコキシ；および
(ｖ)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個または２個の該官能部分(ｉ)で置換されていてよいアルコキシ
から選択され；そして
ｍは０、１または２であり；そして
該または各ｎは０、１、２、３、４、５または６である；
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
式(VIII)または式(IX)：
【化９】
2009520763.tif 000100
〔式中、＊は(Ｓ)−または(Ｒ)−立体配置、特に(Ｒ)−立体配置のキラル中心を意味し；
Ｒ１は請求項１で定義の通りであり；
Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
ｊは０または１である。〕
の化合物である請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい、請求項１から３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル(例えばエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−ブト−２−エニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルまたは３−ヘキセニル)；およびＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル(例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルまたは３−ヘキシニル)から選択され；この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２が、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１がメチル、ブチル、２−メトキシエチル、３−メチル−ブテン−２−イルまたはブト−２−イニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６であり、ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり、そしてＲ６がカルボシクリル(例えばシクロアルキルまたはアリール)またはヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ；ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたは１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいアリールである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６が所望によりハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニルであり；そしてｎが０、１または２である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が２−フルオロベンジルまたは非置換ベンジルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいシクロアルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、この何れもが所望により、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；そしてｎが０、１または２である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１がシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、またはシクロブチルメチルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロシクロアルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６がテトラヒドロフラニルであり；そしてｎが０、１または２である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１がテトラヒドロフラニルメチル、例えばテトラヒドロフラン−２−イルメチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６がチアゾリル、フラニルまたはオキサゾリルであり、この何れもが所望により、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；そしてｎが０、１または２である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１がチアゾリルメチル、フラニルメチルまたはオキサゾリルメチルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１３が、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいアリール、特にフェニルであり、ここで、該または各Ｒ１２が、例えば、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびエチルから独立して選択される、請求項３３から４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１３が、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロアリール、特にキノリニル、例えばキノリン−４−イルであり、ここで、該または各Ｒ１２が、例えば、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびエチルから独立して選択される、請求項３３から４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
ｊが０である、請求項３３から５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
ｊが１である、請求項３３から５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５が、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいホモピペラジニル以外であり、そして以下の条件：
(ｉ)Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され、この何れもが所望によりＲ１２、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよいか；またはＲ１がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい；
(ii)Ｒ２が−Ｗ−ヒドロカルビルまたは−Ｗ−ヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここでＷがリンカーである；および
(iii)Ｒ４がシアノである
の少なくとも２個が適用される、請求項１から７または１０から５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
以下の条件：
(ｉ)Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され、この何れもが所望によりＲ１２、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよいか；またはＲ１がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい；
(ii)Ｒ２が−Ｗ−ヒドロカルビルまたは−Ｗ−ヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここでＷがリンカーである；および
(iii)Ｒ４がシアノである
の少なくとも２個が適用される、請求項１から５４のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
条件(ｉ)および(ii)が適用される、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項５７】
条件(ｉ)および(iii)が適用される、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項５８】
条件(ii)および(iii)が適用される、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項５９】
条件(ｉ)、(ii)および(iii)が適用される、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１が式(vi)、(vii)または(viii)：
【化１０】
2009520763.tif 000101
〔式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して水素およびＲ１２から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。〕
の基から選択される、請求項５４から５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
ＲｕおよびＲｖが、各々独立して水素、フッ素、塩素またはメチルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２が式(ix)：
【化１１】
2009520763.tif 000102
〔式中、Ｒ１３はヒドロカルビルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
ｊが０または１である。〕
の基である、請求項５４から５６、請求項５８または５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１が式(vi)、(vii)または(viii)：
【化１２】
2009520763.tif 000103
〔式中、ＲｕおよびＲｖが、各々独立して水素およびＲ１２から選択される。〕
の基であり；そして
Ｒ２が式(ix)：
【化１３】
2009520763.tif 000104
〔式中、Ｒ１３がヒドロカルビルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
ｊが０または１である。〕
の基である、請求項５４、５５または５９に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５が式(iii)または式(iv)：
【化１４】
2009520763.tif 000105
の基である、請求項５４から６３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ５が式(ｖ)：
【化１５】
2009520763.tif 000106
の基である、請求項５５から６３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘが−ＣＨ＝であり、そしてＹが＝Ｎ−である、請求項５４から６５のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘが−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＹが−Ｎ(Ｒ３)−である、請求項５４から６５のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
【化１６】
2009520763.tif 000107
【化１７】
2009520763.tif 000108
【化１８】
2009520763.tif 000109
【化１９】
2009520763.tif 000110
【化２０】
2009520763.tif 000111
【化２１】
2009520763.tif 000112
【化２２】
2009520763.tif 000113
【化２３】
2009520763.tif 000114
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７０】
【化２４】
2009520763.tif 000115
【化２５】
2009520763.tif 000116
【化２６】
2009520763.tif 000117
【化２７】
2009520763.tif 000118
【化２８】
2009520763.tif 000119
【化２９】
2009520763.tif 000120
【化３０】
2009520763.tif 000121
【化３１】
2009520763.tif 000122
【化３２】
2009520763.tif 000123
【化３３】
2009520763.tif 000124
【化３４】
2009520763.tif 000125
【化３５】
2009520763.tif 000126
【化３６】
2009520763.tif 000127
【化３７】
2009520763.tif 000128
【化３８】
2009520763.tif 000129
【化３９】
2009520763.tif 000130
【化４０】
2009520763.tif 000131
【化４１】
2009520763.tif 000132
【化４２】
2009520763.tif 000133
【化４３】
2009520763.tif 000134
【化４４】
2009520763.tif 000135
【化４５】
2009520763.tif 000136
【化４６】
2009520763.tif 000137
【化４７】
2009520763.tif 000138
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７１】
治療に使用するための、請求項１から７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
請求項１から７０のいずれかに記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項７３】
さらに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、請求項７２に記載の製剤。
【請求項７４】
さらに抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Ａｐｏ−Ａ１類似体または摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集の阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーター；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグから選択される治療剤を含む、請求項７２または７３に記載の製剤。
【請求項７５】
該治療剤がテガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項７４に記載の製剤。
【請求項７６】
治療における同時の、別々のまたは連続使用のための組合せ製剤としての請求項１から７０のいずれかに記載の化合物および請求項５６に記載の治療剤を含む、製品。
【請求項７７】
治療剤が請求項７５に定義の通りである、請求項７６に記載の製品。
【請求項７８】
非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、障害されたグルコース代謝または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、シンドロームＸ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から７０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７９】
疾患または状態がアルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
疾患が糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、動脈および／または大血管における肥大性の内側肥厚、腸間膜脈管構造肥大または糸球体間質(mesanglial)肥大である、請求項７８に記載の使用。
【請求項８１】
鎮静または抗不安効果を生じる、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減弱させる、心筋梗塞の死亡率および罹病率を低下させる、高脂血症または関連状態を調節する、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルを低下させるための医薬の製造のための、請求項１から７０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８２】
患者の疾患または状態の処置または予防方法であって、治療的有効量の請求項１から７０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８３】
疾患または状態が請求項７８から８１のいずれかに定義されている、請求項８２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)は、一般に、最後から２番目の位置にプロリン残基を含む、ペプチド鎖からＮ末端ジペプチドを開裂する、セリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−IVは哺乳動物組織に、II型膜内在性タンパク質として広く発現される。本プロテアーゼは、腸、肝臓、腎臓近位管系、前立腺、黄体の分化した上皮性細胞表面、およびリンパ球およびマクロファージのような白血球小集団上に発現する。本酵素の可溶性形態は血清において見られ、それは本酵素の膜結合型と同一の構造および機能を有するが、疎水性経膜ドメインを欠く。
【０００３】
ＤＰＰ−IVは、ケモカイン(例えばエオタキシンおよびマクロファージ由来ケモカイン)、神経ペプチド(例えば神経ペプチドＹおよびサブスタンスＰ)、血管作用性ペプチド、およびインクレチン(例えばＧＬＰ−１およびＧＩＰ)を含む、多くの生理学的に関連する基質を有する。ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)は、消化された栄養素に応答して、末端小腸のＬ細胞で産生されるホルモンである。種々の組織に結合するＧＬＰ−１受容体はインスリン遺伝子発現、生合成およびグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制し、満腹感を促進し、胃内容物排泄を遅延し、そして膵臓ベータ細胞の成長を刺激する。
【０００４】
哺乳動物系におけるＤＰＰ−IVの生物学的役割は完全には確立されていないが、それは神経ペプチド代謝、Ｔ細胞活性化、癌細胞の内皮への結合およびＨＩＶのリンパ系細胞への侵入に重要な役割を有すると考えられている。ＤＰＰ−IVがグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)の不活性化を担うことも発見されている。ＧＬＰ−１が膵臓インスリン分泌の主要な刺激因子であり、そしてグルコース処理に直接有益な効果を有するため、ＤＰＰ−IV阻害が、例えば、非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の処置のための魅力的なアプローチを代表するように見える。
【０００５】
ＤＰＰ−IVはまた免疫系において一部役割を有することも示されている。Ｔ−ＣＤ４＋(ここでは抗原ＣＤ２６と同意語である)リンパ球により発現され、ＤＰＰ−IVは移植拒絶反応の機構において重要な役割を有する(Transplantation 1997, 63(10), 1495-500)。免疫応答のより選択的な抑制を可能にすることにより、ＤＰＰ−IV阻害は、従って、拒絶移植患者における移植拒絶反応の予防における非常に将来有望なアプローチを代表する。
【０００６】
ＤＰＰ−IV阻害剤は、とりわけ、ＷＯ−Ａ−０２／０６８４２０、ＷＯ−Ａ−０４／０１８４６８、ＷＯ−Ａ−０４／１１１０５１、ＥＰ−Ａ−１３３８５９５、ＷＯ−Ａ−０３／１０４２２９、ＷＯ−Ａ−０４／０５０６５６、ＷＯ−Ａ−０４／０４８３７９、ＷＯ−Ａ−０４／０９６８０６、ＷＯ−Ａ−０５／０２１５５０、ＷＯ−Ａ−０４／１０８７３０、ＷＯ−Ａ−０３／００４４９６、ＷＯ−Ａ−０３／０２４９６５およびＷＯ−Ａ−０４／０３３４５５に開示されている。
【０００７】
本明細書での全ての文献への言及は、それらの文献が適当な先行技術であるとの承認を意図するものではなく、本願の全ての請求項の特許性に関して考慮する材料である。全ての文献の内容または日付に関する全ての記載は、出願時に出願人が利用可能であった情報に基づき、このような記載が正しいことを承認するものではない。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明の第一の局面は、式(Ｉ)：
【化１】
2009520763.tif 000003
〔式中、
Ｘは−ＣＨ＝であり、そしてＹは＝Ｎ−であるか；またはＸは−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＹは−Ｎ(Ｒ３)−であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、−Ｗ−ヒドロカルビルまたは−Ｗ−ヘテロシクリルであり、この何れもが、所望により、特にヒドロカルビルまたはヘテロシクリル部分を、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｗは、独立して結合または、例えば、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｍ−、−ＮＲａ−、カルボシクリレン(例えばシクロプロピレン)、ヘテロシクリレンから選択される１〜８個の鎖内原子を有するリンカー；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル；および化学的に適当なそれらの組合せであり；ここで、該または各Ｒａは、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により−Ｏ−もしくは−ＮＨ−結合により中断されていてよいヒドロカルビルであり；
Ｒ４は、水素または電子求引基、例えば−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ８または−ＣＨ２ＯＲ１０であり；
【０００９】
Ｒ５は、式(ｉ)：
【化２】
2009520763.tif 000004
の基であり、
ここで、
Ｑは、結合または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい、１個、２個もしくは３個の鎖内炭素原子を含むアルキレンであり；そして
Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか；
またはＲｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの２個が一緒になって１個、２個、３個、４個、５個、または６個の鎖内炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し、該架橋は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして、残りの２個は各々水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、この何れもが、所望によりＲ１１およびＲ１２から選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；
各Ｒ１２は、独立して：
(ｉ)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび−ＣＮから選択される官能部分；
(ii)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲンで置換されていてよいアルキル；
(iii)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個または２個の該官能部分(ｉ)で置換されていてよいアルキル；
(iv)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲンで置換されていてよいアルコキシ；および
(ｖ)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個または２個の該官能部分(ｉ)で置換されていてよいアルコキシ；
から選択されるか；
または同じ炭素原子に結合している２個のＲ１２がオキソを形成し(すなわち結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する)；そして
ｍは０、１または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１０】
本発明に包含されるのは、特にＲ５が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいホモピペラジニル以外であるとき、以下の条件：
(ｉ)Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され、この何れもが所望によりＲ１２、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよいか；またはＲ１がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい；
(ii)Ｒ２が−Ｗ−ヒドロカルビルまたは−Ｗ−ヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここでＷがリンカーである；および
(iii)Ｒ４がシアノである；
の少なくとも２個が適用される化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグである。
【００１１】
本発明の第二の局面は、治療的使用のための本発明の化合物である。
【００１２】
本発明の他の局面は本発明の化合物および、所望により、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬製剤である。
【００１３】
本発明のさらなる局面は、治療における同時の、別々のまたは連続使用のための組合せ製剤としての発明の化合物および他の治療剤を含む、製品である。
【００１４】
本発明の他の局面は、非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、障害されたグルコース代謝または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害から選択される疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００１５】
本発明の他の局面は、鎮静または抗不安効果を生じる、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減弱させる、心筋梗塞の死亡率および罹病率を低下させる、高脂血症または関連状態を調節する、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルを低下させるための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００１６】
本発明の他の局面は患者の疾患または状態の処置または予防方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法である。
【００１７】
本発明の化合物は、例えば、遊離酸、遊離塩基、エステルおよび他のプロドラッグ、塩および互変異性体のような種々の形態で存在でき、本開示は、本化合物の全ての変形を含む。
【００１８】
本発明が、特に、１個以上の部分が本明細書に記載の選択肢により置き換えられている、個々の化合物もしくは例示的化合物または化合物クラスの変形物を含むことは理解されよう。
【００１９】
保護の範囲は、実際にそのような化合物を含むか否かに無関係にそして何らかのこのような化合物が治療的有効量で含まれているか否かに無関係に本発明の化合物を含む、または本発明の化合物を含むと主張する偽造または不正製品を含む。故に、包装物が本発明の種または医薬製剤を含むことを指示する文書または指示書を含む包装物、および、このような製剤または種を含む、または含むと主張する製品は保護範囲に含まれる。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲の記載を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り単数表現は複数を包含する。特に、不定冠詞が使用されているとき、その記載は文脈から他の解釈が必要でない限り、複数ならびに単数を含むことを意図すると理解すべきである。
【００２１】
本発明の特定の局面、態様または実施例に記載の特性、整数、特徴、化合物、化学部分または基は、それらが矛盾しない限り、ここに記載の任意の他の局面、態様または実施例に適用できることは理解すべきである。
【００２２】
本明細書および特許請求の範囲の記載を通して、用語“含む”および“含み”および、例えば“含んで”および“包含する”のようなその用語の変化形は、“限定せずに含む”ことを意味し、他の部分、付加物、要素、整数または工程を除外することを意図しない(そして除外しない)。
【００２３】
本明細書のさらなる局面および態様を、以下の記載および特許請求の範囲により明示する。
【００２４】
種々の態様の記載
以下の用語および略語を本明細書で使用する：
ヒドロカルビル
ここで使用する用語“ヒドロカルビル”は、排他的に水素および炭素原子から成る部分への言及を含む；このような部分は、脂肪族および／または芳香族性部分を含み得る。シクロヒドロカルビルは、故に、飽和または不飽和環状ヒドロカルビル基を含む。本部分は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含み得る。ヒドロカルビル基の例は、Ｃ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；アリール(例えばフェニル)またはシクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル；シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)；アリール(例えばフェニル、ナフチルまたはフルオレニル)などを含み得る。
【００２５】
カルボシクリル
ここで使用する用語“カルボシクリル”は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の炭素環原子を有する、飽和(例えばシクロアルキル)または不飽和(例えばアリール)環部分への言及を含む。特に、カルボシクリルは、飽和または不飽和であり得る３から１０員環または環系および、特に、５または６員環を含む。炭素環式部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニル、アントリルなどから選択される。
【００２６】
ヘテロシクリル
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の環原子を有し、その中の少なくとも１個が窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される、飽和(例えばヘテロシクロアルキル)または不飽和(例えばヘテロアリール)ヘテロ環式環部分への言及を含む。この用語は、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、オキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニル(pyranyol)、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル(例えばピペリジン−１−イル)、ピペラジニル(例えばピペラジン−１−イル)、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニルなどのような基への言及も含む。
【００２７】
アルキル
ここで使用する用語“アルキル”および“Ｃ１−６アルキル”は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分への言及を含む。これらの用語は、メチル、エチル、プロピル(ｎ−プロピルまたはイソプロピル)、ブチル(ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、ペンチル、ヘキシルなどのような基への言及を含む。一つのクラスの態様において、アルキルは１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する。
【００２８】
アルケニル
ここで使用する用語“アルケニル”および“Ｃ２−６アルケニル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして、それに加えて、適用可能であればＥまたはＺ立体化学いずれかの、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖アルキル部分への言及を含む。これらの用語は、エテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルおよび３−ヘキセニルなどのような基への言及を含む。
【００２９】
アルキニル
ここで使用する用語“アルキニル”および“Ｃ２−６アルキニル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして、それに加えて、少なくとも１個の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖アルキル部分への言及を含む。これらの用語は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルおよび３−ヘキシニルなどのような基への言及を含む。
【００３０】
アルコキシ
ここで使用する用語“アルコキシ”および“Ｃ１−６アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル、(ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む)への言及を含む。一つのクラスの態様において、アルコキシは１個、２個、３個または４個の炭素原子を含む。これらの用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどのような基への言及を含む。
【００３１】
シクロアルキル
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する脂環式部分への言及を含む。本基は多環系であってよい。より頻繁にはシクロアルキル基は単環式である。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような基への言及を含む。
【００３２】
アリール
ここで使用する用語“アリール”は、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の環炭素原子を含む、芳香環系への言及を含む。本基はしばしばフェニルであるが、２個以上の環を有し、その中の少なくとも１個が芳香族性である多環系であり得る。この用語は、フェニル、ナフチル、フルオレニルなどのような基への言及を含む。
【００３３】
ヘテロシクロアルキル
ここで使用する用語“ヘテロシクロアルキル”は、３個、４個、５個、６個または７個の環炭素原子および窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の環ヘテロ原子を有する、飽和ヘテロ環式部分への言及を含む。本基は多環系であり得るが、より頻繁には単環式である。この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドリジジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニルなどのような基への言及を含む。
【００３４】
ヘテロアリール
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、５、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の環原子を有し、その中の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から選択される、芳香環系への言及を含む。本基は、２個以上の環を含み、その中の少なくとも１個が芳香族性である多環系であり得るが、より頻繁には単環式である。この用語は、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニルなどのような基への言及を含む。
【００３５】
ハロゲン
ここで使用する用語“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。特定のクラスの態様において、ハロゲンはＦまたはＣｌであり、その中で、Ｆがより一般的である。
【００３６】
ここに記載の直線状有機部分は、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むが、一方環状部分は、４個、５個、６個、７個または８個(例えば５個、６個または７個)環原子の単環を含み得るか、または各環が４個、５個、６個、７個または８個(例えば５個、６個または７個)環原子を有する縮合環を含み得ることは認識されよう。
【００３７】
置換
部分または基に関連してここで使用する用語“置換”は、各部分の１個以上の水素原子、とりわけ５個まで、よりとりわけ１個、２個または３個の水素原子が、互いに独立して、対応する数の記載の置換基で置換されていることを意味する。置換基がハロ、特にフルオロであるとき、任意の数の水素を、原則的に置き換え得る。
【００３８】
もちろん、置換基は化学的に可能である位置のみであり、当業者は、特定の置換が可能であるか否かについて不適切な努力をせずに、決定できる(実験的にまたは理論的に)ことは理解すべきである。例えば、遊離水素を含むアミノまたはヒドロキシ基は、炭素原子に飽和(例えばオレフィン様)結合で結合しているとき、不安定であり得る。加えて、ここに記載の置換基は、それ自体任意の置換基で置換されてよく、当業者には認識される通り適当な置換に対する上記の限定に付されることは理解されよう。
【００３９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比と同程度の、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしにヒトまたは動物の組織との接触において使用するのが適当である化合物、物質、組成物、および／または投与形態を意味する。
【００４０】
ここで使用する用語“電子求引基”は、水素原子よりも高い電気陰性度を有する全ての原子または基(すなわちポーリング・スケールで測定して)を意味する。電子求引基の例は、ハロ(例えばブロモ、フルオロ、クロロおよびヨード)；ニトロ、カルボキシ(エステル化カルボキシを含む)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、スルホニル、アリール、４級アンモニウム、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、シアノなどを含む。例は、官能基、例えばシアノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、スルホニル、および４級アンモニウムであり；また例は、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、顕著にはトリフルオロメチルである。
【００４１】
化合物
疑いを避けるため、Ｘが−ＣＨ＝であり、そしてＹが＝Ｎ−である式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する：
【化３】
2009520763.tif 000005
【００４２】
Ｘが−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＹが−Ｎ(Ｒ３)−である化合物は、以下の構造式を有する：
【化４】
2009520763.tif 000006
【００４３】
本発明の化合物の態様を以下に記載する。各態様に具体化されている特徴を、さらなる態様を提供するために他の具体化されている特徴と組合せ得ることは認識されよう。
【００４４】
Ｒ１
本発明の一つの態様において、Ｒ１は水素である。
【００４５】
他の態様において、Ｒ１は−Ｗ−ヒドロカルビルであり、ここでＷは先に定義の通りであり、そしてより具体的に結合、−(ＣＨ２)ｎ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、および−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−から選択され、ここで、ｋおよびｎは、互いに独立して０、１、２、３、４、５または６であり；そしてヒドロカルビルは、例えば、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいアリール、特にフェニルである。
【００４６】
さらなる態様において、Ｒ１は−Ｗ−ヘテロシクリルであり、ここで、Ｗは結合、−(ＣＨ２)ｎ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、および−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−から選択され、ここで、ｋおよびｎは、互いに独立して０、１、２、３、４、５または６であり；そしてヘテロシクリルは、例えば、ヘテロアリール、特にピリジニルまたはチエニルであり、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。
【００４７】
典型的に、Ｗは−(ＣＨ２)ｎ−、特に−ＣＨ２−であるか、または−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、特に−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。
【００４８】
さらなる態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。アルコキシは、置換されていなくても、例えば１個、２個、３個、４個もしくは５個の、例えばＦおよびＣｌから選択されるハロゲンで置換されていてもよい。２個、３個、４個または５個の炭素原子を有する置換および非置換アルコキシアルキルは、Ｒ１基として記載し得る。例示的Ｒ１基は、例えばいずれの場合も６原子までの鎖長を有する、直線状アルキルおよび直線状アルコキシアルキル、例えば２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖アルコキシアルキルを含む。特定の態様において、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ブチルまたは２−メトキシエチルである。
【００４９】
さらなる態様において、Ｒ１は、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ２−６アルケニルである。例えば、Ｒ１は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル(例えばエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−ブト−２−エニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルまたは３−ヘキセニル)であり得て、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。特定の態様において、Ｒ１は３−メチル−ブテン−２−イルである。
【００５０】
さらなる態様において、Ｒ１は、Ｃ２−６アルキニル、例えばＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル(例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルまたは３−ヘキシニル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。特定の態様において、Ｒ１はブト−２−イニルである。
【００５１】
さらなる態様において、Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６であり、ここで、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり、そしてＲ６はカルボシクリル(例えばシクロアルキルまたはアリール)またはヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、ヒドロキシ；ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたは１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される。
【００５２】
さらなる態様において、Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ−アリールであり、ここで、ｎは０、１または２であり、そしてアリールはフェニル、ナフチルまたはフルオレニルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。アリールがフェニルであるとき、それは好ましくは２位、３位、４位および５位の何れもハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択される置換基で置換されている。
【００５３】
さらなる態様において、Ｒ１は、所望により１個、２個または３個のＲ１２で置換されていてよいベンジルであり、ここで、該または各Ｒ１２はヒドロキシ、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および、所望により１個、２個または３個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される。例示的置換基はハロゲンである。ベンジル基のフェニル部分は、好ましくは２位、３位、４位および５位のいずれかを、例えば、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択される置換基で置換されている。特定の態様において、Ｒ１は２−クロロベンジルである。他の態様において、Ｒ１は２−クロロ−５−フルオロメチルベンジルである。他の態様において、Ｒ１は３−メチル−ブテン−２−イル、ブト−２−イニル,２−フルオロベンジルまたは非置換ベンジルである。特記されるのは、Ｒ１が非置換ベンジルである化合物である。
【００５４】
さらなる態様において、Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ−シクロアルキルであり、ここでｎは０、１または２であり、そしてシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。シクロアルキルがシクロプロピルであるとき、それは、好ましくは２位および３位のいずれかを、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択される置換基で置換されている。特定の態様において、Ｒ１はシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、またはシクロブチルメチルである。
【００５５】
さらなる態様において、Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ｎは０、１または２であり、そしてヘテロシクロアルキルはアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドリジジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。特記されるのは、ヘテロシクロアルキル部分が非置換である化合物である。特定の態様において、Ｒ１はテトラヒドロフラニルメチル、例えばテトラヒドロフラン−２−イルメチルである。
【００５６】
さらなる態様において、Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは０、１または２であり、そしてヘテロアリールはピリミジニル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはプテリジニルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２はシアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個、３個またはそれ以上のヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される。特記されるのは、ヘテロアリール部分が非置換である化合物である。特定の態様において、Ｒ１はチアゾリルメチル、フラニルメチルまたはオキサゾリルメチルである。
【００５７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は：
【化５】
2009520763.tif 000007
【化６】
2009520763.tif 000008
から選択される基である。
しばしば、Ｒ１は３−メチル−ブテン−２−イル、ブト−２−イニル,２−フルオロベンジルまたは非置換ベンジルである。
【００５８】
Ｒ２
本発明の一つの態様において、Ｒ２は水素である。
【００５９】
さらなる態様において、Ｒ２は−Ｗ−ヒドロカルビルであり、ここで、Ｗは先に定義の通りであり、そしてより具体的に結合、−(ＣＨ２)ｎ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−ＮＲａ(ＣＨ２)ｋ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−ＮＲａ−(ＣＨ２)ｋおよび−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−から選択され、ここで、ｋおよびｎは互いに独立して０、１、２、３、４、５または６であり；そしてヒドロカルビルは、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、シクロアルキルまたはアリール、特にメチル、エチル、シクロヘキシル、フェニルまたはナフチルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。また特記されるのは、Ｗがカルボシクリレンまたはヘテロシクリレン結合を含むリンカーである化合物である。
【００６０】
さらなる態様において、Ｒ２はＣ１−６アルキル、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。アルコキシは、非置換でも、または、例えば１個、２個、３個、４個もしくは５個の例えばＦおよびＣｌから選択されるハロゲンで置換されていてもよい。２個、３個、４個または５個の炭素原子を有する置換および非置換アルコキシアルキルは、Ｒ２基として記載し得る。例示的Ｒ２基は、例えばいずれの場合も６原子までの鎖長を有する、直線状アルキルおよび直線状アルコキシアルキル、例えば２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖アルコキシアルキルである。
【００６１】
さらなる態様において、Ｒ２はＣ２−６アルケニル、例えばＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル(例えばエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−ブト−２−エニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルまたは３−ヘキセニル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。特定の態様において、Ｒ２は３−メチル−ブテン−２−イルである。
【００６２】
さらなる態様において、Ｒ２はＣ２−６アルキニル、例えばＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル(例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルまたは３−ヘキシニル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。特定の態様において、Ｒ２はブト−２−イニルである。
【００６３】
さらなる態様において、Ｒ２は−Ｗ−ヘテロシクリルであり、ここで、Ｗは結合、−(ＣＨ２)ｎ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−ＮＲａ(ＣＨ２)ｋ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−ＮＲａ−(ＣＨ２)ｋおよび−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−から選択され、ここで、ｋおよびｎは互いに独立して０、１、２、３、４、５または６であり、そしてＲａは水素、ヒドロキシ、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１０で置換されていてよいヒドロカルビル；および所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１０で置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；そしてヘテロシクリルは、例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール、特にピペリジン−１−イル、チオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イルまたはキノリン−４−イルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。化合物の一つのクラスにおいて、Ｒ２はキノリニルまたはイソキノリニル、例えばイソキノリン−１−イルである。また特記されるのは、Ｗがカルボシクリレンまたはヘテロシクリレン結合を含むリンカーである化合物である。
【００６４】
典型的に、Ｗは−(ＣＨ２)ｎ−、例えば−ＣＨ２−であるか、または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−、例えば−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−である。
【００６５】
さらなる態様において、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヒドロカルビル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヒドロカルビル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２−ヘテロシクリルであり；ここで、ヒドロカルビルは、特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)またはアリール(例えばフェニルまたはナフチル)であり；そしてヘテロシクリルは特にヘテロシクロアルキル(例えばピペリジン−１−イル)またはヘテロアリール(例えばチオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イルまたはキノリン−４−イル)であり；ここで、該基は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。
【００６６】
さらなる態様において、Ｒ２は−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(Ｏ)ｍＲ７、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍＮＲａＲ７または−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７であり、ここでｎは０、１、２、３、４、５または６であり、そしてＲ７はカルボシクリル(例えばアリール)またはヘテロシクリル(例えばヘテロアリール)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２は特に、例えば、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ；ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたは１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される。また、特にＲ７がヘテロシクリルであるとき、同じ炭素原子に結合している２個のＲ１２が一緒になってオキソを形成して良い。特定のＲ１２基は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびハロゲンから選択され、ここで、メトキシ、エトキシ、メチルおよびエチルのいずれもが、所望により１個以上のハロゲンで置換されていてよく、例えばＣＦ３を形成する。一つの態様において、Ｒ７はフェニル、ナフチル、チオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イルまたはキノリン−４−イルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。ｎが１または２であるのが典型的に好ましい。
【００６７】
さらなる態様において、Ｒ２は−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−アリールであり、ここでｎは０、１または２(特に１)であり、そしてアリールはフェニルまたはナフチルであり、この何れもが所望により１個、２個または３個のＲ１２で置換されていてよい。アリールがフェニルであるとき、それは、非置換でも、または、例えば２位、３位および４位の何れも、例えば、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される置換基で置換されていてよい。特定の態様において、Ｒ２は２−オキソ−２−フェニル−エチルまたは２−オキソ−２−(３−メトキシフェニル)−エチルである。
【００６８】
さらなる態様において、Ｒ２は−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは０、１または２(特に１)であり、そしてヘテロアリールは、例えば少なくとも１個のヘテロ原子を含む、例えば１個以上の窒素を含む、単または二環式環である。例示的ヘテロアリール基は、６員環およびナフチルのヘテロアリール類似体、すなわち少なくとも１個の炭素がヘテロ原子、例えば窒素で置換されている、ナフチルに相当する基であり；キノリニルおよびイソキノリニルを特記し得る。特定のヘテロアリール部分は、チオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、イソキノリン−１−イル、フタラジン−６−イル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２−イルキノキサリン−６−イルまたはキノリン−４−イルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は特にシアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたは１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される。特定の態様において、Ｒ２はイソキノリン−１−イルメチルである。
しばしば、Ｒ２は２−オキソ−２−フェニル−エチル、イソキノリン−１−イルメチルまたは２−オキソ−２−(３−メトキシフェニル)−エチルである。
【００６９】
さらなる態様において、Ｒ２は：
【化７】
2009520763.tif 000009
【化８】
2009520763.tif 000010
【化９】
2009520763.tif 000011
【化１０】
2009520763.tif 000012
から選択される基である。
【００７０】
Ｒ３
本発明の一つの態様において、Ｒ３は、Ｒ１またはＲ２に関連して上に記載した任意の基である。
他の態様において、Ｒ３は水素である。
【００７１】
さらなる態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｎ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリールであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。
さらなる態様において、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルである。
さらなる態様において、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００７２】
Ｒ４
本発明の一つの態様において、Ｒ４は水素または電子求引基、例えば−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ(Ｏ)ｍＲ８であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素または所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたはハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを含む)を形成する。化合物の一つのクラスにおいて、Ｒ４は水素ではなく、例えば、−ＣＮのような電子求引基である。
【００７３】
さらなる態様において、Ｒ４は水素であるか、またはより普通には−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、特に、各々独立して水素またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル)である。
【００７４】
さらなる態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)であるか；またはＲ１０は−(ＣＨ２)ｎ−アリール、例えばフェニルまたはベンジルである。
【００７５】
さらなる態様において、Ｒ４はシアノである。
さらなる態様において、Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８である。ある化合物において、Ｒ８は水素またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル)である。
【００７６】
さらなる態様において、Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９である。ある化合物において、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル)である。他の化合物において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキル)を形成する。特に、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを形成してよく、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。
【００７７】
さらなる態様において、Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)Ｒ８または−Ｓ(Ｏ)ｍＲ８である。ある化合物において、Ｒ８はＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)またはカルボシクリル(例えばシクロアルキルまたはアリール)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。特記されるのは、ｍが０または２、例えば０である化合物である。
【００７８】
さらなる態様において、Ｒ４は−Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８Ｒ９である。ある化合物において、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル)である。他の化合物において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキル)を形成する。特に、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルまたはピリミジニルを形成してよく、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。単なる例として、Ｒ４は−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２であり得る。
【００７９】
Ｒ５
Ｒ５は、式(ｉ)：
【化１１】
2009520763.tif 000013
〔式中、
Ｑは結合または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい、１個、２個もしくは３個の鎖内炭素原子を含むアルキレンであり；そして
Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、各々独立して水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか；
またはＲｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの２個が一緒になって１個、２個、３個、４個、５個、または６個の鎖内炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し、該架橋は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして、残りの２個は各々水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。〕
の基である。
【００８０】
本発明の一つの態様において、Ｑは結合であり、すなわちＲ５は式(ii)：
【化１２】
2009520763.tif 000014
の基である。
【００８１】
本発明の他の態様において、Ｑは、所望により１個、２個、３個または４個のＲ１２で置換されていてよい、１個、２個または３個の鎖内炭素原子を含むアルキレンである。より普通には、Ｑは所望により１個または２個のＲ１２で置換されていてよいメチレン；または所望により１個、２個、３個または４個のＲ１２で置換されていてよいエチレンである。特定の態様において、Ｑはメチレンである。
【００８２】
さらなる態様において、ＲｗおよびＲｘは、一緒になって−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−または−(ＣＨ２)−を形成し；そしてＲｙおよびＲｚは各々水素である。しばしば、ＲｗおよびＲｘは一緒になって−(ＣＨ２)２−または−(ＣＨ２)３−を形成する。化合物の一つのクラスにおいて、それ故に、ＲｗおよびＲｘは、置換または非置換エチレンまたはプロピレン架橋を形成する。これらの態様において、Ｑは、通常結合；所望により１個または２個のＲ１２で置換されていてよいメチレン；または所望により１個、２個、３個または４個のＲ１２で置換されていてよいエチレンである。特に、Ｑは結合であり得る。
【００８３】
他の態様において、ＲｘおよびＲｚは、一緒になって−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−または−(ＣＨ２)４−を形成し；そしてＲｗおよびＲｚは各々水素である。しばしば、ＲｘおよびＲｚは、一緒になって−(ＣＨ２)２−または−(ＣＨ２)３−を形成する。化合物の一つのクラスにおいて、それ故に、ＲｗおよびＲｚ置換または非置換プロピレンまたはブチレン架橋を形成する。これらの態様において、Ｑは、通常結合；所望により１個または２個のＲ１２で置換されていてよいメチレン；または所望により１個、２個、３個または４個のＲ１２で置換されていてよいエチレンである。特に、Ｑは結合であり得る。
【００８４】
さらなる態様において、ＲｙおよびＲｚは、一緒になって−(ＣＨ２)３−、−(ＣＨ２)４−または−(ＣＨ２)５−を形成し；そしてＲｘおよびＲｗは各々水素である。しばしば、ＲｙおよびＲｚは、一緒になって−(ＣＨ２)３−または−(ＣＨ２)４−を形成する。化合物の一つのクラスにおいて、それ故に、ＲｙおよびＲｚは置換または非置換プロピレン架橋を形成する。これらの態様において、Ｑは、通常結合；所望により１個または２個のＲ１２で置換されていてよいメチレン；または所望により１個、２個、３個または４個のＲ１２で置換されていてよいエチレンである。特に、Ｑは結合であり得る。
【００８５】
さらなる態様において、ＲｘおよびＲｗは、一緒になって２個、３個、４個、５個または６個の鎖内炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し、該架橋は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そしてＲｙおよびＲｚは、各々水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
【００８６】
さらなる態様において、ＲｘおよびＲｗは、一緒になって、２個または３個の鎖内炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し、該架橋は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そしてＲｙおよびＲｚは、各々水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
【００８７】
さらなる態様において、ＲｘおよびＲｗは、一緒になって、３個、４個、５個または６個の鎖内炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し、該架橋は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そしてＲｙおよびＲｚは、各々水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
【００８８】
さらなる態様において、ＲｘおよびＲｗは、一緒になって、３個の鎖内炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し、該架橋は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そしてＲｙおよびＲｚは、各々水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
さらなる態様において、Ｒ５は、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいホモピペラジニルである。
【００８９】
さらなる態様において、Ｒ５は：
【化１３】
2009520763.tif 000015
〔式中、記号＊は(Ｓ)−または(Ｒ)−立体配置のキラル中心を意味する。〕
から選択される基である。
【００９０】
さらなる態様において、Ｒ５は式(iii)または式(iv)：
【化１４】
2009520763.tif 000016
〔式中、記号＊は、(Ｓ)−または(Ｒ)−立体配置のキラル中心を意味し、そしてｋは０、１または２、特に１である。〕
の基である。
【００９１】
本発明の特定の態様は、式(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)および(IX)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む：
【化１５】
2009520763.tif 000017
【化１６】
2009520763.tif 000018
〔式中、記号＊は(Ｓ)−または(Ｒ)−立体配置のキラル中心を意味する。〕。
【００９２】
Ｒ１２
疑いを避けるため、基が１個以上のＲ１２で置換されているとき、各Ｒ１２は、独立して、明記された置換基の範囲から選択される。１個以上のＲ１２置換基を含む本発明の化合物について同じことが適用される；各Ｒ１２は、該化合物に存在する他のＲ１２置換基と独立して選択される。上記の通り、Ｒ１２がハロ、特にフルオロであるとき、任意の数の水素を、原則的に置き換え得る。また、２個のＲ１２が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは一緒になってオキソを形成し得る。
【００９３】
特記されるのは、以下の条件：
(ｉ)Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルであり、この何れもが所望によりＲ１２、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよいか；またはＲ１がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい；
(ii)Ｒ２は−Ｗ−ヒドロカルビルまたは−Ｗ−ヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、Ｗがリンカーである；および
(iii)Ｒ４がシアノ；
の少なくとも２個が適用される化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグである。
【００９４】
特記されるのは、該条件の少なくとも２個が適用され、そして、Ｒ５が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいホモピペラジニル以外である化合物である。
【００９５】
条件(ｉ)が適用される化合物において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され、この何れもが所望によりＲ１２、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよいか；またはＲ１はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。
【００９６】
一つの態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。アルコキシは、非置換でも、または、例えば１個、２個、３個、４個もしくは５個の例えばＦおよびＣｌから選択されるハロゲンで置換されていてもよい。置換および非置換アルコキシアルキルはＲ１基として記載し得る。例示的Ｒ１基は、例えばいずれの場合も６原子までの鎖長を有する、直線状アルキルおよび直線状アルコキシアルキル、例えば酸素および炭素原子の総数が３個、４個または５個である直鎖アルコキシアルキルである。特定の態様において、Ｒ１は２−メトキシエチルである。
【００９７】
他の態様において、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、例えばＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル(例えばエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−ブト−２−エニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルまたは３−ヘキセニル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。特定の態様において、Ｒ１は３−メチル−ブテン−２−イルである。
【００９８】
さらなる態様において、Ｒ１はＣ２−６アルキニル、例えばＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル(例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルまたは３−ヘキシニル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。特定の態様において、Ｒ１はブト−２−イニルである。
【００９９】
さらなる態様において、Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ−アリールであり、ここで、ｎは０、１、２または３であり、そしてアリールはフェニル、ナフチルまたはフルオレニルである。Ｒ１がアリール(例えばフェニル)であるとき、それは、２位、３位および４位の何れも、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択される置換基で置換され得る。
さらなる態様において、Ｒ１はベンジルである。
【０１００】
さらなる態様において、Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ−シクロアルキルであり、ここで、ｎは０、１または２であり、そしてシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。Ｒ１がシクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるとき、それは、２位および３位の何れも、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択される置換基で置換され得る。特定の態様において、Ｒ１はシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、またはシクロブチルメチルである。特記されるのは、Ｒ１がシクロプロピルメチルである化合物である。
【０１０１】
さらなる態様において、Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ｎは０、１または２であり、そしてヘテロシクロアルキルはアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドリジジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニルである。特定の態様において、Ｒ１はテトラヒドロフラニルメチル、例えばテトラヒドロフラン−２−イルメチルである。
【０１０２】
さらなる態様において、Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは０、１または２およびヘテロアリールは、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはプテリジニルである。特記されるのは、ヘテロアリール部分が非置換である化合物である。特定の態様において、Ｒ１は、チアゾリルメチル、フラニルメチルまたはオキサゾリルメチルである。
【０１０３】
さらなるクラスの態様において、Ｒ１は(ｉ)ベンジル型および／または(ii)アルケニル／アルキニル型基から選択される。
【０１０４】
特に条件(ｉ)が適用されるとき、Ｒ１は、例えば、式(vi)、(vii)または(viii)：
【化１７】
2009520763.tif 000019
〔式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して水素およびＲ１２から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。〕
の基であり得る。
【０１０５】
式(vi)に関して、ＲｕおよびＲｖは、例えば、互いに独立して、水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、所望により水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシおよびシアノから選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され得る。ある化合物において、ＲｕおよびＲｖは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素およびメチルから選択される。特定の化合物において、ＲｕおよびＲｖは、同じであり、そして各々フッ素、塩素またはメチルである。さらなる化合物において、ＲｕおよびＲｖの一方がメチルであり、そして他方がフッ素、塩素およびメチルから選択される。例示的Ｒ１基は、３−メチル−ブテン−２−イル、３,３−ジフルオロプロプ−２−エン−１−イル、３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル、３−フルオロプロプ−２−エン−１−イルおよび３−クロロプロプ−２−エン−１−イルを含む。
【０１０６】
条件(ii)が適用されるとき、Ｒ２は−Ｗ−ヒドロカルビルまたは−Ｗ−ヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、Ｗは、式(Ｉ)において定義したリンカーである。
【０１０７】
一つの態様において、Ｒ２は−Ｗ−ヒドロカルビルであり、ここで、Ｗはリンカーであり、そしてより具体的に−(ＣＨ２)ｎ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−ＮＲａ(ＣＨ２)ｋ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−ＮＲａ−(ＣＨ２)ｋおよび−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−から選択され、ここで、ｋおよびｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；そしてヒドロカルビルは、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、シクロアルキルまたはアリール、特にメチル、エチル、シクロヘキシル、フェニルまたはナフチルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。
【０１０８】
さらなる態様において、Ｒ２はＣ２−６アルキル、例えばＣ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。アルコキシは、非置換でも、または、例えば１個、２個、３個、４個もしくは５個の例えばＦおよびＣｌから選択されるハロゲンで置換されていてもよい。２個、３個、４個または５個の炭素原子を有する置換および非置換アルコキシアルキルをＲ２基として記載し得る。例示的Ｒ２基は、例えばいずれの場合も６原子までの鎖長を有する、直線状アルキルおよび直線状アルコキシアルキル、例えば２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖アルコキシアルキルを含む。
【０１０９】
さらなる態様において、Ｒ２はＣ２−６アルケニル、例えばＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル(例えばエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−ブト−２−エニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルまたは３−ヘキセニル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。特定の態様において、Ｒ２は３−メチル−ブテン−２−イルである。
【０１１０】
さらなる態様において、Ｒ２はＣ２−６アルキニル、例えばＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル(例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルまたは３−ヘキシニル)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である。特定の態様において、Ｒ２はブト−２−イニルである。
【０１１１】
さらなる態様において、Ｒ２は−Ｗ−ヘテロシクリルであり、ここで、Ｗはリンカーであり、そしてより具体的に−(ＣＨ２)ｎ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａ−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−ＮＲａ(ＣＨ２)ｋ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)−ＮＲａ−(ＣＨ２)ｋおよび−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍ−から選択され、ここで、ｋおよびｎは互いに独立して０、１、２、３、４、５または６であり、そしてＲａは、水素、ヒドロキシ、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１０で置換されていてよいヒドロカルビル；および所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１０で置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；そしてヘテロシクリルは、例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール、特にピペリジン−１−イル、チオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イルまたはキノリン−４−イルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。
典型的に、Ｗは−(ＣＨ２)ｎ−、例えば−ＣＨ２−、または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−、例えば−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−である。
【０１１２】
さらなる態様において、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヒドロカルビル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヒドロカルビル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２−ヘテロシクリルであり；ここで、ヒドロカルビルは特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)またはアリール(例えばフェニルまたはナフチル)であり；そしてヘテロシクリルは特にヘテロシクロアルキル(例えばピペリジン−１−イル)またはヘテロアリール(例えばチオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イルまたはキノリン−４−イル)であり；そして、本基は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。
【０１１３】
さらなる態様において、Ｒ２は−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−アリールであり、ここで、ｎは０、１または２(特に１)であり、そしてアリールはフェニルまたはナフチルであり、この何れもが所望により１個、２個または３個のＲ１２で置換されていてよい。アリールがフェニルであるとき、それは、非置換でも、または、例えば２位、３位および４位の何れも、例えば、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される置換基で置換されていてよい。特定の態様において、Ｒ２は２−オキソ−２−フェニル−エチルまたは２−オキソ−２−(３−メトキシフェニル)−エチルである。
【０１１４】
さらなる態様において、Ｒ２は−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは１または２(特に１)であり、そしてヘテロアリールは、例えば少なくとも１個のヘテロ原子を含む、例えば１個以上の窒素を含む、単または二環式環である。例示的ヘテロアリール基は、６員環およびナフチルのヘテロアリール類似体、すなわち少なくとも１個の炭素がヘテロ原子、例えば窒素で置換されている、ナフチルに相当する基であり；キノリニルを特記し得る。特定のヘテロアリール部分は、チオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、イソキノリン−１−イル、フタラジン−６−イル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２−イルキノキサリン−６−イルまたはキノリン−４−イルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２は、特にシアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたは１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される。特定の態様において、Ｒ２はイソキノリン−１−イルメチルである。
しばしば、Ｒ２は２−オキソ−２−フェニル−エチル、イソキノリン−１−イルメチルまたは２−オキソ−２−(３−メトキシフェニル)−エチルである。
【０１１５】
特に条件(ii)を適用するとき、Ｒ２は、例えば、式(ix)：
【化１８】
2009520763.tif 000020
〔式中、Ｒ１３はヒドロカルビルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
ｊは０または１である。〕
の基であり得る。
【０１１６】
一つの態様において、Ｒ１３はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。
他の態様において、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい。アリールおよびヘテロアリールは、例えば、６〜１３環員、例えば６〜１２環員を有し得る。アリールおよびヘテロアリールは、しばしば単環または二環、例えば６員環または２個の互いに縮合した(interfused)６員環を含む二環式環である。例えば、５員環ならびに６員環に加えてこれを含む構造は除外されない。
【０１１７】
さらなる態様において、Ｒ１３はアリール、特にフェニル、ナフチル(例えばナフト−１−イル)またはフルオレニルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で、例えば１個のＲ１２で置換されていてよい。一つのクラスの化合物において、アリールは、非置換であるか、２位、３位および４位の何れかを置換されている(例えばこれらの位置の二つ、または一つを単独で置換されており、いずれにしても３位が例である)フェニルである；該サブクラスの化合物(および他のものも)の場合の例示的置換基は、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択され、この中で、メトキシを特記し得る。
【０１１８】
さらなる態様において、Ｒ１３はヘテロアリール、例えば６員環およびキノリニルまたはナフチルの他のヘテロアリール類似体である。特に、Ｒ１３はチオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イルまたはキノリニル、特にキノリン−４−イルであり得て、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で、例えば１個のＲ１２で置換されていてよい。例示的置換基は、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびエチル、例えばハロゲンから選択される。
【０１１９】
一つのクラスの態様において、Ｒ１３は(ｉ)フェニルまたは置換フェニル(例えば３−メトキシフェニルのような３−置換フェニル)および／または(ii)置換または非置換キノリニル、例えば４−キノリニルから選択される。また特記されるのはナフチルおよびそのヘテロアリール類似体、すなわち少なくとも１個の炭素がヘテロ原子、例えば窒素で置換されているナフチルに対応する基である；これらの基は置換されていても置換されていなくてもよい。
ある態様において、ｊは０であり；他の態様においてｊは１である。
【０１２０】
一つの態様において、条件(ｉ)および(ii)を適用する。特記されるのは、Ｒ１が式(vi)、(vii)または(viii)の基であり；そしてＲ２が式(ix)の基であるこのタイプの化合物である。
他の態様において、条件(ｉ)および(iii)が適用される。特記されるのは、Ｒ１が式(vi)、(vii)または(viii)の基であるこのタイプの化合物である。
【０１２１】
さらなる態様において、条件(ii)および(iii)が適用される。特記されるのは、Ｒ２が式(ix)の基であるこのタイプの化合物である。
さらなる態様において、条件(ｉ)、(ii)および(iii)が適用される。特記されるのは、Ｒ１が式(vi)、(vii)または(viii)の基であり；そしてＲ２が式(ix)の基であるこのタイプの化合物である。
【０１２２】
一つの態様において、本化合物は、式(Ｘ)、(XI)または(XII)：
【化１９】
2009520763.tif 000021
〔式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して水素およびＲ１２から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１３はヒドロカルビルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
Ｗはリンカーである。〕
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１２３】
さらなる態様において、本化合物は、式(XIII)、(XIV)または(XV)：
【化２０】
2009520763.tif 000022
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１２４】
さらなる態様において、本化合物は、式(XVI)、(XVII)または(XVIII)：
【化２１】
2009520763.tif 000023
〔式中、Ｒ１３はヒドロカルビルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
Ｗはリンカーである。〕
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１２５】
さらに記載されるのは、該条件の少なくとも２個の対象となり、ここで、Ｒ５が式(iii)、(iv)または(ｖ)：
【化２２】
2009520763.tif 000024
の基である化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグである。
【０１２６】
特記されるのは、Ｒ５が式(iii)、(iv)または(ｖ)である、式(Ｘ)から(XVIII)のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１２７】
一つの態様において、本化合物は、式(XIX)、(XX)または(XXI)：
【化２３】
2009520763.tif 000025
〔式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して水素およびＲ１２から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１３はヒドロカルビルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
Ｗはリンカーである。〕
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１２８】
他の態様において、本化合物は、式(XXII)、(XXIII)または(XXIV)：
【化２４】
2009520763.tif 000026
〔式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して水素およびＲ１２から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１３はヒドロカルビルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
Ｗはリンカーである。〕
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１２９】
さらなる態様において、本化合物は、式(XXV)、(XXVI)または(XXVII)：
【化２５】
2009520763.tif 000027
〔式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して水素およびＲ１２から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１３はヒドロカルビルまたはヘテロシクリルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
Ｗはリンカーである。〕
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１３０】
さらなる態様において、本化合物は、式(XXVIII)、(XXIX)または(XXX)：
【化２６】
2009520763.tif 000028
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１３１】
さらなる態様において、本化合物は、式(XXXI)、(XXXII)または(XXXIII)：
【化２７】
2009520763.tif 000029
〔式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して水素およびＲ１２から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。〕
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１３２】
さらなる態様において、本化合物は、式(XXXIV)、(XXXV)または(XXXVI)：
【化２８】
2009520763.tif 000030
〔式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して水素およびＲ１２から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。〕
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１３３】
また特記されるのは、Ｘが−ＣＨ＝であり、そしてＹが＝Ｎ−である、該条件の２個以上の対象となる化合物である。
また特記されるのは、化Ｘが−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＹが−Ｎ(Ｒ３)−である、該条件の２個以上の対象となる化合物である。この場合、Ｙは典型的に水素またはメチルである。
【０１３４】
本発明の他の態様は、式(XXXVII)、(XXXVIII)および(XXXIX)：
【化２９】
2009520763.tif 000031
〔式中、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして
ｊは０または１である。〕
の化合物を含む。
【０１３５】
本発明の化合物の例は、以下の化合物を含む。適当な場合、各化合物が遊離化合物、酸または塩基付加塩、またはプロドラッグの形であり得ることはもちろん認識されよう。故に、例えば、特定の塩形が記載されているとき、当該化合物はまた他の形、例えば遊離化合物の形または他の塩の形で存在できることは認識されよう。
【０１３６】
Ａ１
５−ブト−２−イニル−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ａ２
５−ブト−２−イニル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｂ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１
５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ２
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ３
５−(２−クロロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ４
５−(２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ５
５−(２−メトキシ−エチル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ６
５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ７
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−メチル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ８
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブチル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ９
５−シクロプロピルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１０
５−シクロブチルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１１
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−５−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１３７】
Ｃ１２
６−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１３(１Ｓ,２Ｓ)
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−((１Ｓ,２Ｓ−２−メチル−シクロプロピルメチル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１３(１Ｒ,２Ｒ)
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−((１Ｒ,２Ｒ−２−メチル−シクロプロピルメチル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１４
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−５−チアゾール−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１５
５−(２−シクロプロピル−エチル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１６
５−フラン−３−イルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１７
６−(２−アミノ−エチルアミノ)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１８
５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ１９
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩；
Ｃ２０
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｃ２１
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｃ２２
５−ブト−２−イン−１−イル−３−メチル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
【０１３８】
Ｃ２３
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ２４
３−(イソキノリン−１−イルメチル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ２５
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｃ２６
３−((３−シアノピリジン−２−イル)メチル)−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ４
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ５
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−シクロプロピルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ６
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−シクロブチルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ７
６−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ８
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チアゾール−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ９
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１３９】
Ｄ１０(１Ｓ,２Ｓ)
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−((１Ｓ,２Ｓ)−２−メチル−シクロプロピルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１０(１Ｒ,２Ｒ)
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−((１Ｒ,２Ｒ)−２−メチル−シクロプロピルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３,５−ビス−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１３
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピル−エチル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１４
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−イソキサゾール−５−イルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１５
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１６
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−フラン−３−イルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１７
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１８
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チオフェン−２−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ１９
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チオフェン−２−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２０
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チオフェン−３−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２１
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チオフェン−３−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１４０】
Ｄ２２
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２３
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２４
６−(３−アミノ−アゼチジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２５
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−３−キノリン−６−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２６
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２７
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２８
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ２９
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−(４,４,４−トリフルオロ−ブチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３０
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３１
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−(２,４,５−トリフルオロ−ベンジル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１４１】
Ｄ３２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３３
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３４
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−(４,４,４−トリフルオロ−ブチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３５
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３６
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３７
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３８
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ３９
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｄ４０
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｄ４１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((３−フルオロフェニル)メチル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ４２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ４３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１４２】
Ｄ４４
６−((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ４５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ４６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ４７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((３−シアノピリジン−２−イル)メチル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ４８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ４９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ５０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブタ−２,３−ジエン−１−イル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ５１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブタ−２,３−ジエン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ５２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｅ)−３−クロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；ｏｒ
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｚ)−３−クロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ５３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｅ)−３−クロロブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；および／または
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｚ)−３−クロロブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１４３】
Ｄ５４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｅ)−３−クロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；および／または
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｚ)−３−クロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ５５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｅ)−３−クロロブト−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；および／または
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｚ)−３−クロロブト−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ５６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ５７
６−[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジフルオロプロプ−２−エン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｄ５８
６−[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−(２−シクロプロピリデン−エチル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｅ１
５−(２−クロロ−フェニル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｅ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｅ３
６−((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｅ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
【０１４４】
Ｅ８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ１０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−フルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ１１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−フルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(４−クロロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(４−クロロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ１４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ１５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ１６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｅ１７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−ピリジン−２−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｆ１
６−((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル.；
Ｆ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１４５】
Ｆ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｆ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｆ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｆ６
１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｇ１
５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル；
Ｇ２
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル；
Ｈ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル；
Ｈ２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル；
Ｉ１
５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−６−ピペラジン−１−イル−３,５−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｊ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸アミド；
Ｊ２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルアミド；
Ｊ３
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｊ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド；
【０１４６】
Ｋ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−３,５−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｌ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(ピリジン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩；
Ｍ１
３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩；
Ｍ２
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩；
Ｍ３
６−((Ｓ)−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(キノリン−６−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｍ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｍ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｍ６
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｍ７
３−メチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｍ８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(キノリン−８−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−３−((３−フェニルイソキサゾール−５−イル)メチル)−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
【０１４７】
Ｎ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(２−(フェニルオキシ)エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−モルホリン−４−イルエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩；
Ｎ６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((２−シアノフェニル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ９
Ｎ−(２−(６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−７−シアノ−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)エチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ１１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(１,３−ベンズオキサゾール−２−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(ピリジン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ１４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
【０１４８】
Ｎ１５
２−(６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−７−シアノ−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ＤＭＡ塩酸塩；
Ｎ１６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−((５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ１７
２−(６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−７−シアノ−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩；
Ｎ１８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ１９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−((１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ２０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(エチルオキシ)エチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ２１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ２２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ２３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ２４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−３−(２−フェニルエチル)−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ２５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
【０１４９】
Ｎ２６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−７−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ２７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ２８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−ヒドロキシエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ２９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(シクロプロピルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ３０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ３１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−シクロヘキシルエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ３２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ３３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ３４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル)エチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ３５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ３６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(キナゾリン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｏ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
【０１５０】
Ｏ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−５−(フェニルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩；
Ｏ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩；
Ｏ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド；
Ｏ５
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｏ６
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−７−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩；
Ｏ７
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−７−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩；
Ｏ８
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−７−((４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)カルボニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩；
Ｏ９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｏ１０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩；
Ｏ１１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｏ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩；
Ｏ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−５−(フェニルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩；
【０１５１】
Ｐ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−５−(フェニルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｐ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｐ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｐ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｐ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−５−(フェニルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｐ６
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｑ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−４−オキソ−３−(キナゾリン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｑ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−４−オキソ−３−(キノリン−４−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｑ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｑ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｑ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((２−シアノフェニル)メチル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｑ６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((２−シアノフェニル)メチル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｑ７
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−((４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１５２】
Ｑ８
４−((５−ブト−２−イン−１−イル−７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル)メチル)−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｑ９
５−ブト−２−イン−１−イル−３−((３−シアノピリジン−２−イル)メチル)−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｑ１０
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソ−３−(キノキサリン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｑ１１
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−((４−メチル−３−オキシドキナゾリン−２−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｑ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((２−オキシドイソキノリン−１−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｑ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｑ１４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((４−メチル−３−オキシドキナゾリン−２−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｒ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｒ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１,３−ジメチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｓ１
１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｓ２
１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｓ３
３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
【０１５３】
Ｓ４
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｓ５
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｓ６
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｔ１
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｔ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｔ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−１−メチル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｕ１
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ２
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ５
１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１５４】
Ｕ７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((４−メチル−３−オキシドキナゾリン−２−イル)メチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(シアノメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−エチル−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ１０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((２−シアノフェニル)メチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ１１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピリダジン−３−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピリミジン−４−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ１４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ１５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(エチルオキシ)エチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ１６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−([１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１５５】
Ｕ１７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ１８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((３−シアノピリジン−２−イル)メチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ１９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(キノキサリン−２−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ２０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピラジン−２−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ２１
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−[(２−オキシドイソキノリン−１−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ２２
４−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}キノリン−３−カルボニトリル；
Ｕ２３
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−[(４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ２４
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−[(４−メチル−３−オキシドキナゾリン−２−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ２５
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｕ２６
メチル２−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}ニコチネート；
Ｕ２７
２−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}−Ｎ−エチルニコチンアミド；
【０１５６】
Ｕ２８
２−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}ニコチンアミド；
Ｕ２９
３−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}イソキノリン−４−カルボニトリル；
Ｕ３０
４−{[５−ブト−２−イン−１−イル−７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}キノリン−３−カルボニトリル；
Ｕ３１
３−{[５−ブト−２−イン−１−イル−７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}イソキノリン−４−カルボニトリル；
Ｖ１
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｖ２
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｖ３
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン；
Ｖ４
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｖ５
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ,Ｎ,１,３−テトラメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｗ１
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド；
Ｗ２
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド；
Ｗ３
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン；
Ｗ４
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−７−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン；
【０１５７】
Ｗ５
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド；
Ｘ１
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｙ１
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ,Ｎ,１,３−テトラメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド；および
Ｚ１
６−[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−ベンジル−１,３−ジメチル−７−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン；
【０１５８】
それらの対応する構造式を、各々以下に示す(左から右の順番)：
【化３０】
2009520763.tif 000032
【化３１】
2009520763.tif 000033
【０１５９】
【化３２】
2009520763.tif 000034
【化３３】
2009520763.tif 000035
【０１６０】
【化３４】
2009520763.tif 000036
【化３５】
2009520763.tif 000037
【０１６１】
【化３６】
2009520763.tif 000038
【化３７】
2009520763.tif 000039
【０１６２】
【化３８】
2009520763.tif 000040
【化３９】
2009520763.tif 000041
【０１６３】
【化４０】
2009520763.tif 000042
【化４１】
2009520763.tif 000043
【０１６４】
【化４２】
2009520763.tif 000044
【化４３】
2009520763.tif 000045
【０１６５】
【化４４】
2009520763.tif 000046
【化４５】
2009520763.tif 000047
【０１６６】
【化４６】
2009520763.tif 000048
【化４７】
2009520763.tif 000049
【０１６７】
【化４８】
2009520763.tif 000050
【化４９】
2009520763.tif 000051
【０１６８】
【化５０】
2009520763.tif 000052
【化５１】
2009520763.tif 000053
【０１６９】
【化５２】
2009520763.tif 000054
【化５３】
2009520763.tif 000055
【０１７０】
【化５４】
2009520763.tif 000056
【化５５】
2009520763.tif 000057
【０１７１】
【化５６】
2009520763.tif 000058
【化５７】
2009520763.tif 000059
【０１７２】
【化５８】
2009520763.tif 000060
【化５９】
2009520763.tif 000061
【０１７３】
【化６０】
2009520763.tif 000062
【化６１】
2009520763.tif 000063
【０１７４】
本発明の化合物のさらなる例は、以下の化合物を含む。再び、もちろん、適当であるとき、各化合物は、遊離化合物、酸または塩基付加塩、またはプロドラッグの形であり得ることは認識されよう。
【０１７５】
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン；
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−７−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン；
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−３−[(２−オキシドイソキノリン−１−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
４−{[５−ブト−２−イン−１−イル−７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}イソキノリン−３−カルボニトリル；
４−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}イソキノリン−３−カルボニトリル；
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−３−[(４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−３−[(４−メチル−３−オキシドキナゾリン−２−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
および
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル；
【０１７６】
それらの対応する構造式を、各々以下に示す(左から右の順番)：
【化６２】
2009520763.tif 000064
【０１７７】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形であり得る。本開示における薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または形と、化学量論量の塩基または酸を、水中または有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で反応させることにより製造でき；一般に、非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418に見ることができ、その開示は、引用により本明細書に包含させる；またStahl et al, Eds, “Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”, Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002も参照のこと。
【０１７８】
本開示は、故に、親化合物をその酸または塩基塩の製造により修飾し、開示化合物の薬学的に許容される塩、例えば慣用の、例えば無機または有機酸または塩基から形成される非毒性塩または、４級アンモニウム塩を含む。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩などを含む。また、塩基性窒素含有機は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル；およびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ベンジルおよびフェネチルブロマイドのようなアラルキルハライドおよびその他で４級化し得る。
【０１７９】
本発明は、例えば、１個以上の官能基が保護されているかまたは誘導体化されているが、カルボン酸のエステルがインビボで遊離酸に変換可能である場合、または保護されたアミンがアミノ基に変換可能である場合のように、インビボで官能基に変換される、本発明の活性医薬のプロドラッグを含む。ここで使用する用語“プロドラッグ”は、特に、例えば、血中での加水分解によりインビボで親化合物に変換される化合物を意味する。詳細な記載は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; and Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)に記載されており、これらは各々引用により本明細書に包含させる。
【０１８０】
それ故に、プロドラッグは、その可逆性誘導体に変換される官能基を有する医薬を含む。典型的に、このようなプロドラッグは加水分解により活性剤に変換される。例として、以下を記載し得る：
【表１】
2009520763.tif 000065
【０１８１】
プロドラッグはまた、酸化的または還元的反応により活性医薬に変換可能な化合物も含む。例として、以下を記載し得る：
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的ｄｅアミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシド化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体還元的アルキル化
・ニトロ還元。
【０１８２】
またプロドラッグの代謝的活性化として記載すべきなのはヌクレオチド活性化、リン酸化活性化および脱カルボキシル化活性化である。さらなる情報については、引用により本明細書に包含させる“The Organic Chemistry of Drug DesignおよびDrug Action”, R B Silverman(特にChapter 8, pages 497 to 546)を参照のこと。
【０１８３】
保護基の使用は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J W F McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience(1991)に十分に記載されている。
【０１８４】
それ故に、本開示の化合物の保護された誘導体は、それ自体では薬理学的活性を有さないかもしれないが、それらは、例えば非経腸的または経口的に投与でき、そしてその後体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することは、当業者には認識されよう。このような誘導体が、それ故に“プロドラッグ”の例である。記載の化合物の全てのプロドラッグは、本明細書の範囲内に包含される。
【０１８５】
ここで記載のまたは特徴付けした基の多く(とりわけヘテロ原子および共役結合を含むもの)は、互変異性体形態で存在でき、全てのこのような互変異性体が本明細書の範囲内に包含される。より一般的に、多くの化学種が、例えば有機酸およびそれらのカウンターパートであるアニオンの場合のように平衡で存在できる；従って、本明細書での一つの化学種への言及は、その全ての平衡形を含む。
【０１８６】
ここで開示の化合物はまた１個以上の不斉炭素原子も含み得て、それ故に光学および／またはジアステレオ異性を示し得る。全てのジアステレオ異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離できる。種々の立体異性体は、化合物のラセミまたは他の混合物から、慣用の、例えば分別結晶またはＨＰＬＣの、技術を使用して、分離できる。あるいは、所望の光学異性体を、ラセミ化またはエピマー化をもたらさない条件下での適当な光学活性出発物質の反応により、または、例えばホモキラル酸での誘導体化と続く慣用の手段(例えばＨＰＬＣ、シリカクロマトグラフィー)での分離により、製造できる。全ての立体異性体は、本明細書の範囲内に含まれる。例えば、Ｒ５の炭素環またはヘテロ環がアミノ置換基を含む化合物は、(Ｒ)または(Ｓ)形態で存在できる。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーが開示されているとき、そのジアステレオマーは他のエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびまたラセミ体も包含する；この点に関して、ここに列記の具体的化合物について特に言及する。
【０１８７】
幾何異性体もまた本明細書の化合物において存在し得る。本明細書は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置に由来する種々の幾何異性体およびそれらの混合物を意図し、このような異性体をＺまたはＥ立体配置と命名し、ここで、用語“Ｚ”は、炭素−炭素二重結合と同じ側の置換基を意味し、用語“Ｅ”は、炭素−炭素二重結合と逆の側の置換基を意味する。
【０１８８】
それ故に本明細書は、定義の化合物の種々の変異体、例えば全ての互変異性体または全ての薬学的に許容される塩、エステル、酸または定義の化合物の他の変異体、およびそれらの互変異性体ならびに投与により直接的にまたは間接的に上記で定義の化合物を提供できるか、またはこのような化合物と平衡で存在できる化学種を提供する物質を含む。
【０１８９】
合成
説明の目的で、本発明の化合物は、以下の反応スキームの一つにより製造できる：
【化６３】
2009520763.tif 000066
スキーム１
【０１９０】
【化６４】
2009520763.tif 000067
スキーム２
【０１９１】
【化６５】
2009520763.tif 000068
スキーム３
【０１９２】
【化６６】
2009520763.tif 000069
スキーム４
【０１９３】
【化６７】
2009520763.tif 000070
スキーム５
【０１９４】
【化６８】
2009520763.tif 000071
スキーム６
【０１９５】
【化６９】
2009520763.tif 000072
スキーム７
【０１９６】
【化７０】
2009520763.tif 000073
スキーム８
【０１９７】
【化７１】
2009520763.tif 000074
スキーム９
【０１９８】
【化７２】
2009520763.tif 000075
スキーム１０
【０１９９】
【化７３】
2009520763.tif 000076
スキーム１１
【０２００】
【化７４】
2009520763.tif 000077
スキーム１２
【０２０１】
【化７５】
2009520763.tif 000078
スキーム１３
【０２０２】
【化７６】
2009520763.tif 000079
スキーム１４
【０２０３】
【化７７】
2009520763.tif 000080
スキーム１５
【０２０４】
【化７８】
2009520763.tif 000081
スキーム１６
【０２０５】
【化７９】
2009520763.tif 000082
スキーム１７
【０２０６】
【化８０】
2009520763.tif 000083
スキーム１８
【０２０７】
【化８１】
2009520763.tif 000084
スキーム１９
【０２０８】
【化８２】
2009520763.tif 000085
スキーム２０
【０２０９】
【化８３】
2009520763.tif 000086
スキーム２１
【０２１０】
【化８４】
2009520763.tif 000087
スキーム２２
【０２１１】
【化８５】
2009520763.tif 000088
スキーム２３
【０２１２】
【化８６】
2009520763.tif 000089
スキーム２４
【０２１３】
【化８７】
2009520763.tif 000090
スキーム２５
【０２１４】
【化８８】
2009520763.tif 000091
スキーム２６
【０２１５】
上記に詳述した方法は、単に本発明の説明を目的とするものであり、限定するものと解釈してはならないことは、理解されよう。当業者に既知の類似のまたは同等の試薬および／または条件もまた本発明の化合物を得るために使用できる。
【０２１６】
得られる最終産物または中間体の全ての混合物は、既知の方法で、成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶により、または適当であればもしくはその状況下で可能であれば塩の形成により、純粋な最終産物または中間体に分離できる。
【０２１７】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、通常経口的に、静脈内に、皮下的に、口腔的に、直腸的に、経皮的に、経鼻的に、気管に、気管支に、任意の他の非経腸経路により、経口または鼻腔スプレーとしてまたは吸入を介して、投与される。本化合物は、薬学的に許容される投与形態の、遊離化合物または、例えば、薬学的に許容される非毒性有機または無機酸または塩基付加塩として、プロドラッグまたは活性化合物のいずれかを含む医薬製剤の形で投与できる。処置すべき障害および患者および投与経路に依存して、本組成物は、種々の投与量で投与し得る。
【０２１８】
典型的に、それ故に、本発明の医薬化合物は、プロテアーゼ−阻害効果を得るために、宿主に経口的にまたは非経腸的に(ここで使用する“非経腸的”は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および輸液を含む。)投与できる。大型動物、例えばヒトの場合、本化合物は、単独で、または薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせた組成物として投与できる。
【０２１９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療的応答を達成するために有効な活性化合物(複数もある)の量を得るために、変化し得る。選択された投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、処置する状態の重症度ならびに処置する患者の状態および以前の病歴に依存する。しかしながら、本化合物を所望の治療効果を達成するために必要な量より低い量で開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることは当業者の範囲内である。
【０２２０】
ＤＰＰ−IV酵素活性の阻害を必要とする状態の処置、予防、制御、改善、またはリスク軽減において、適当な投与量は、一般に約０.０１から５００mg／kg  患者体重／日であり、これは１回または複数回投与で投与できる。好ましくは、投与量は、約０.１から約２５０mg／kg／日；より好ましくは約０.５から約１００mg／kg／日である。適当な投与量は、約０.０１から２５０mg／kg／日、約０.０５から１００mg／kg／日、または約０.１から５０mg／kg／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０.０５から０.５、０.５から５または５から５０mg／kg／日であり得る。経口投与のために、本組成物は、１.０から１０００mgの活性成分、好ましくは、処置すべき患者への対症的用量調節のために特に１.０、５.０、１０.０、１５.０、２０.０、２５.０、５０.０、７５.０、１００.０、１５０.０、２００.０、２５０.０、３００.０、４００.０、５００.０、６００.０、７５０.０、８００.０、９００.０および１０００.０mgの活性成分を含む錠剤である。本化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回または２回／日のレジメンで投与できる。投与レジメンは、最適治療応答を達成するために調節できる。
【０２２１】
本発明のさらなる局面に従い、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して本発明の化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【０２２２】
非経腸注射用の本発明の医薬組成物は、適当には薬学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散、懸濁液またはエマルジョンならびに使用直前に滅菌注射可能溶液または分散に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、および適当なそれらの混合物、植物油(例えばオリーブ油)およびオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルを含む。適当な流動性を、例えば、レシチンのような物質の包含により、分散の場合、必要な投与サイズの維持によりおよび界面活性剤の使用により維持できる。
【０２２３】
これらの組成物はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含み得る。微生物の作用の予防は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールまたはフェノールソルビン酸の添加により確実にし得る。例えば糖またはナトリウムクロライドのような等張剤の包含も望まれ得る。注射可能医薬形態の長時間の吸収は、吸収を遅延する薬剤(例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の包含によりもたらされ得る。
【０２２４】
ある場合、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの医薬の吸収を遅延することが望まれる。これは、低い水溶性の結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用により達成し得る。次いで、医薬の吸収速度はその分解の速度に依存し、それは、次に結晶サイズおよび結晶形に依存する。あるいは、非経腸的に投与した医薬の遅い吸収は、医薬を油性媒体に溶解または懸濁することにより達成される。
【０２２５】
注射可能デポ形態は、適当には生体分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中の医薬のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造する。医薬対ポリマーの比率および用いる特定のポリマーの性質に依存して、医薬放出速度は制御できる。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射可能製剤はまた医薬を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによりまた製造できる。注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形での滅菌試薬の包含により滅菌できる。
【０２２６】
経口投与用固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。このような固体投与形態において、活性化合物は、典型的に少なくとも１個の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または１個以上の：ａ)増量剤またはエキステンダー、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール；ｄ)崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ)吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土およびｉ)平滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合されている。カプセル、錠剤およびピルの場合、本投与形態または緩衝剤を含み得る。類似のタイプの固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用し、軟または硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として用い得る。
【０２２７】
適当には、経口製剤は溶解助剤を含む。溶解助剤は、それが薬学的に許容される限り、その同一性に関して限定されない。例は、非イオン性界面活性剤、例えばスクロース脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル(例えばソルビタントリオレエート)、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキルオールアミド、およびアルキルアミンオキシド；胆汁酸およびそれらの塩(例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸およびそれらの塩、およびグリシンまたはそれらのタウリンコンジュゲート)；イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩；トリエタノールアミン石鹸、およびアルキル４級アンモニウム塩；および両性界面活性剤、例えばベタインおよびアミノカルボン酸塩を含む。
【０２２８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、コーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび他の医薬製剤分野で既知のコーティングを施し得る。それらは、所望により不透明化剤を含み得て、活性成分(複数もある)を腸管の特定部位でのみまたはそこに優勢に放出する、および／または遅延形態で放出するような組成物でもあり得る。包埋組成物の例は、重合性物質および蝋を含む。
【０２２９】
活性化合物はまた、適当であれば、１個以上の上記賦形剤の一つでマイクロ封入されていてもよい。
活性化合物は微粉砕されていてよく、例えばそれは微粉にされていてよい。
【０２３０】
経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、本液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、本経口組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含み得る。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカントおよびそれらの混合物を含み得る。
【０２３１】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは本発明の化合物と、室温で固体であるが体温では液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋の混合により製造できる坐薬でもあり得る。
【０２３２】
本発明の化合物はまたリポソームの形で投与できる。当分野で既知の通り、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散する単層または多層の水和された液体結晶から形成される。リポソームを形成できる全ての非毒性の、生理学的に許容されるおよび代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成するための方法は技術的に、例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33 et seq.で既知である。
【０２３３】
本発明の化合物の局所投与のための投与形態は、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤を含む。活性化合物を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および任意の必要とする防腐剤、緩衝剤または必要とし得る噴射剤と混合する。眼用製剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であることが意図される。
【０２３４】
有利には、本発明の化合物は口的に活性であり、活性の開始が速く、および低毒性である。
【０２３５】
本発明の化合物は、有利には、当分野で既知の化合物よりも有効であり、低毒性であり、長時間作用し、広範囲の活性を有し、より強力であり、少ない副作用をもたらし、より容易に吸収されるか、または他の有用な薬理学的特性を有する。
【０２３６】
組合せ治療
本発明の化合物は、１個以上の治療剤と組み合わせて投与できる。従って、本発明は、さらなる医薬を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療における同時の、別々のまたは連続的使用のための組合せ製剤として本発明の化合物および医薬を含む製品も提供する。
【０２３７】
特に、本発明の組成物または製品は、さらに抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Ａｐｏ−Ａ１類似体または摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集の阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーター；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグから選択される治療剤を含み得る。
【０２３８】
抗糖尿病剤の例は、インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア(例えばグリピジド、グリブリドまたはアマリール)；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド(例えばナテグリニドまたはレパグリニド)；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤(例えばＰＴＰ−１１２)；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１またはＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１またはＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体または摸倣体、例えばエキセンジン−４；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンまたはＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥブレーカー；およびチアゾリドン誘導体、例えばグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(ＷＯ０３／０４３９８５の実施例１９の化合物)または非グリタゾン型ＰＰＡＲ−アゴニスト(例えばＧＩ−２６２５７０)；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２３９】
脂質低下剤の例は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド；ＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリン；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２４０】
抗肥満／食欲調節剤の例は、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドル、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンおよびカンナビノイド受容体アンタゴニスト(rimanoban)；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２４１】
抗高血圧剤の例は、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドまたはトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロルチアジド、ヒドロクロロチアジドまたはアミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルまたはトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、ｔｅｒｔｅｏ−チオルファンまたはＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；２重ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)またはファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２またはＲＯ−６６−１１６８；ｂ−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールまたはチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンまたはミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンまたはベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２４２】
コレステロール吸収モジュレーターの例は、Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
アルドステロン阻害剤の例は、アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾールおよびエプレレノン、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
血小板凝集の阻害剤の例は、アスピリンまたは硫酸クロピドグレル、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２４３】
化学療法剤の例は、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド)、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２４４】
５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーターの例は、テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリドまたはシランセトロン(cilansetron)、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２４５】
本発明の化合物対さらなる活性成分(複数もある)の比率は変化し得て、各成分の有効量に依存する。一般に、それぞれの有効量を使用する。故に、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせたとき、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。
【０２４６】
発明の化合物および他の活性成分の組合せは、一般にはた前記の範囲内であるが、いずれの場合も、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０２４７】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性剤は、別々にまたは組み合わせて投与できる。加えて、一つの成分の投与は、他の薬剤(複数もある)の投与の前、同時または後であり得る。
【０２４８】
使用
本発明の化合物は、種々の疾患および状態の治療に有用であり得る。
【０２４９】
特に、本発明の化合物は、非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、骨粗鬆症、心不全、障害されたグルコース代謝または耐糖能障害、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病)、心血管または腎臓疾患(例えば糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、動脈および／または大血管における肥大性の内側肥厚、腸間膜脈管構造肥大または糸球体間質(mesanglial)肥大)、神経変性または認知障害、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患(例えばクローン病または潰瘍性大腸炎)、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群  Ｘ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の選択に有用であり得る。
【０２５０】
本化合物はまた静または抗不安効果を生じる、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減弱させる、心筋梗塞の死亡率および罹病率を低下させる、高脂血症または関連状態を調節する；およびＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルを低下させるのに有用であり得る。
【実施例】
【０２５１】
以下の実施例は本発明を説明する。
実施例で使用する略語は以下の通りである：
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＤＣＭ＝ＤＣＭ
ＤＭＡ＝ＤＭＡ
ＤＭＦ＝ＤＭＦ
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＳＣＸ−２＝強カチオン交換樹脂
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０２５２】
実施例Ａ１
５−ブト−２−イニル−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル。
本化合物はスキーム１に従い製造した。
Ａ  ３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシド(５０.３mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)の溶液を、一度にジエチルアミノマロネート塩酸塩(１５.５ｇ、７３.２mmol)のＭｅＯＨ(１４０mL)溶液に添加した。２−エトキシメチレン−マロノニトリル(８.９４ｇ、７３.２mmol)を、温度を１５℃以下に維持しながら１５分にわたり添加した。混合物を４時間加熱還流した。環境温度に冷却後、混合物を氷酢酸(９mL)で中和し、真空で濃ペーストまで濃縮した。水を撹拌しながら添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水性飽和重炭酸ナトリウム(３００mL)および塩水(３００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色固体として得た。固体をジエチルエーテル(５０mL)でトリチュレートし、濾過により回収して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：１６６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.７４分。
【０２５３】
Ｂ  ４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル
３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル(６.０ｇ、４５.４mmol)のホルムアミド(４８mL)溶液を、ナトリウムメトキシド(３１.１mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)溶液で処理した。得られた溶液を１００℃で２０時間加熱し、０℃に冷却し、２Ｍ  水性塩酸(８０mL)で処理した。固体を濾過により回収し、真空(１mbar、１００℃)で２時間オーブン乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：１６１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.２２分。
【０２５４】
Ｃ  ６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル(４.１ｇ、２５.６mmol.)をＤＭＦに懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１１.７ｇ、６４.０mmol.)を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに１当量のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、撹拌をさらに１８時間続けた。水(１５０ml)を添加し、固体を形成させた。固体を回収し、水で洗浄し、６０℃で２時間真空下で乾燥させて、表題化合物をオレンジ色固体として得た。
ＭＳ：２３９および２４１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.８７分。
【０２５５】
Ｄ  ４,６−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(１.０ｇ、４.１８mmol)のオキシ塩化リン(１０mL)懸濁液を１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、破砕氷に添加し、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題生成物をオレンジ色固体として得た。
ＭＳ：２１３[Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.３７分。
【０２５６】
Ｅ  ５−ブト−２−イニル−４,６−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
４,６−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(４８０mg、１.８６mmol.)、１−ブロモ−ブト−２−イン(０.２０３mL、２.２３mmol.)および炭酸カリウム(３８５mg、２.８５mmol.)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：酢酸エチル／石油(４０−６０℃)１／１)で精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。
ＭＳ：２６５[Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.８９分。
【０２５７】
Ｆ  ５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ブト−２−イニル−４,６−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(１５０mg、０.４９mmol.)のジオキサン(２.５mL)溶液を１Ｍ水性塩酸(２.５mL)で処理し、混合物を２.５時間加熱還流した。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム(２.５mL)の添加により中和し、真空で濃縮した。残渣を水(１５mL)および酢酸エチル(３×１０mL)に分配し、合わせた有機抽出物を塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：酢酸エチル)で精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：２４７[Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.６４分。
【０２５８】
Ｇ  ５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２ｄ]  ピリミジン−７−カルボニトリル
２−ブロモ−１−フェニル−エタノン(５３mg、０.２７mmol.)を、５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(６０mg、０.２４mmol.)および炭酸カリウム(４０mg、０.２９mmol.)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを真空で蒸発させ、残渣を水(５mL)でトリチュレートした。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：３６５[Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.５５分。
【０２５９】
Ｈ  ５−ブト−２−イニル−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(７０mg、０.１９mmol.)およびピペラジン(１６５mg、０.１９mmol.)のＤＭＡ(２.５mL)溶液マイクロ波照射(Smith Microwave Synthesizer)下、１６０℃で５分加熱した。粗反応混合物をクロロホルム(３×２０mL)および水(２０ml)に分配し、合わせた抽出物を水(４０mL)および塩水(４０mL)で洗浄し、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／酢酸／水３６０／２０／３／２)で精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：４１５  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.９９分。
【０２６０】
実施例Ａ２
５−ブト−２−イニル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ａ１の記載に準じて、４−クロロメチルキノリン塩酸塩を２−ブロモ−１−フェニル−エタノンの代わりに使用して、製造した。
Ａ  ５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
実施例Ａ１に記載の方法により製造した５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(５５mg、０.２２３mmol.)のＮ,Ｎ−ＤＭＡ(５mL)溶液を、４−クロロメチル−キノリン塩酸塩(５７mg、０.２６８mmol.)および炭酸カリウム(４６mg、０.３３３mmol.)で連続的に処理した。室温で２時間撹拌後、混合物を真空で濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９／１)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：３８８[Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.８１分。
【０２６１】
Ｂ  ５−ブト−２−イニル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(５０mg、０.１２９mmol.)およびピペラジン(５５mg、０.０６３９mmol.)のＮ,Ｎ−ＤＭＡ(３mL)溶液を、マイクロ波照射(Smith Microwave Synthesizer)により１０分、１６０℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)で精製して、表題化合物をオフホワイト色泡状物として得た。
ＭＳ：４３８  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.５４分。
【０２６２】
実施例Ｂ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２に従い製造した。
Ａ  {(Ｒ)−１−[５−ブト−２−イニル−７−シアノ−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−４,５−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ａ１に記載の方法により製造した５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(１２０mg、０.３３mmol.)、および(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６６mg、０.３３mmol.)のＮ,Ｎ−ＤＭＡ(３.０mL)溶液を、マイクロ波照射(Smith Microwave Synthesizer)下、７０分、１６０℃で加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)で精製して、表題化合物を薄黄色ガム状物として得た。
ＭＳ：５２９  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.５９分。
【０２６３】
Ｂ  ６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
{(Ｒ)−１−[５−ブト−２−イニル−７−シアノ−４−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１８mg、０.２２mmol.)をＴＦＡ(２mL)およびＤＣＭ(２mL)に溶解した。１時間後混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに再懸濁し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)で精製して、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ：４２９  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３１分。
【０２６４】
実施例Ｂ２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２に従い製造した。
Ａ  [(Ｒ)−１−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−クロロメチルキノリン塩酸塩を２−ブロモ−１−フェニル−エタノンの代わりに使用して、実施例Ｂ１に記載の方法により製造した５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(５５mg、０.１４２mmol.)、および(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８５mg、０.４２５mmol.)のＮ,Ｎ−ＤＭＡ(３.０mL)溶液を、マイクロ波照射(Smith Microwave Synthesizer)下、３０分、１６０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９／１)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：５５２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.２０分。
【０２６５】
Ｂ  ６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
[(Ｒ)−１−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７mg、０.０８５mmol.)のＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(１mL)溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)で精製して、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ：４５２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.０３分。
【０２６６】
実施例Ｃ１
５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
Ａ  ３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシド(５０.３mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)の溶液を、一度にジエチルアミノマロネート塩酸塩(１５.５ｇ、７３.２mmol)のＭｅＯＨ(１４０mL)溶液に添加した。２−エトキシメチレン−マロノニトリル(８.９４ｇ、７３.２mmol)を、温度を１５℃以下に維持しながら１５分にわたり添加した。混合物を４時間加熱還流した。環境温度に冷却後、混合物を氷酢酸(９mL)で中和し、真空で濃ペーストまで濃縮した。水を撹拌しながら添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水性飽和重炭酸ナトリウム(３００mL)および塩水(３００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色固体として得た。固体をジエチルエーテル(５０mL)でトリチュレートし、濾過により回収して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：１６６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.７４分。
【０２６７】
Ｂ  ４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル
３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル(６.０ｇ、４５.４mmol)のホルムアミド(４８mL)溶液を、ナトリウムメトキシド(３１.１mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)溶液で処理した。得られた溶液を１００℃で２０時間加熱し、０℃に冷却し、２Ｍ  水性塩酸(８０mL)で処理した。固体を濾過により回収し、真空(１mbar、１００℃)で２時間オーブン乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：１６１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.２２分。
【０２６８】
Ｃ  ６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル(４.１ｇ、２５.６mmol.)をＤＭＦに懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１１.７ｇ、６４.０mmol.)を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに１当量のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、撹拌をさらに１８時間続けた。水(１５０ml)を添加し、固体を形成させた。固体を回収し、水で洗浄し、６０℃で２時間真空下で乾燥させて、表題化合物をオレンジ色固体として得た。
ＭＳ：２３９および２４１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.８７分。
【０２６９】
Ｄ  ６−ブロモ−５−ブト−２−イニル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(４７８mg、２mmol)のＤＭＦ溶液にＤＩＰＥＡ(５１６mg、４mmol)を添加し、そして１−ブロモ−ブト−２−イン(２９３mg、２.２mmol)を滴下した。ｒｔで２時間撹拌後、溶液を蒸発させた。残渣を水および酢酸エチルに溶解し、その後水で数回洗浄し、有機相を蒸発させて、粗化合物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５を溶離剤として)で精製して、表題化合物を白色泡状物として得た。
ＭＳ：２９１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.３９分。
【０２７０】
Ｅ  ６−ブロモ−５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３−メトキシ−２−ブロモアセトフェノン(２２０mg、１.１５mmol.)を６−ブロモ−５−ブト−２−イニル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(２８０mg、０.９６mmol.)および炭酸カリウム(２７０mg、１.１５mmol.)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒蒸発後、残渣を水および酢酸エチルに溶解し、その後水で数回洗浄し、有機相を蒸発させて、粗化合物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２を溶離剤として)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４３９.４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.６３分。
【０２７１】
Ｆ  ５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
６−ブロモ−５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(９３mg、０.２１mmol.)およびピペラジン(１８２mg、２.１mmol.)のＮ,Ｎ−ＤＭＡ(２mL)を、マイクロ波照射(Smith Microwave Synthesizer)により、１５分、１６０℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：４４５  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４７分。
【０２７２】
実施例Ｃ２
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１の記載に準じて、４−ブロモ−２−メチルブテンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９分。
【０２７３】
実施例Ｃ３
５−(２−クロロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、２−クロロベンジルブロマイドを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１７／５１８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.０９分。
【０２７４】
実施例Ｃ４
５−(２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、２−クロロ−５−フルオロベンジルブロマイドを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５３５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２３分。
【０２７５】
実施例Ｃ５
５−(２−メトキシ−エチル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、１−ブロモ−２−メトキシエタンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.１４分。
【０２７６】
実施例Ｃ６
５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９９分。
【０２７７】
実施例Ｃ７
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−メチル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、ヨードメタンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４０７.１０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.１２分。
【０２７８】
実施例Ｃ８
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブチル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、１−ブロモ−３−メチルブタンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６３.１３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２４分。
【０２７９】
実施例Ｃ９
５−シクロプロピルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、シクロプロピルメチルブロマイドを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４７.１２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６６分。
【０２８０】
実施例Ｃ１０
５−シクロブチルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、ブロモメチル(シクロブタン)を１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６１.１４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９８分。
【０２８１】
実施例Ｃ１１
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−５−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、テトラヒドロフルフリルブロマイドを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２８分。
【０２８２】
実施例Ｃ１２
６−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
Ａ  ３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシド(５０.３mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)溶液を一度にジエチルアミノマロネート塩酸塩(１５.５ｇ、７３.２mmol)のＭｅＯＨ(１４０mL)の溶液に添加した。２−エトキシメチレン−マロノニトリル(８.９４ｇ、７３.２mmol)を、温度を１５℃以下に維持しながら１５分にわたり添加した。混合物を４時間加熱還流した。環境温度に冷却後、混合物を氷酢酸(９mL)で中和し、真空で濃ペーストまで濃縮した。水を撹拌しながら添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水性飽和重炭酸ナトリウム(３００mL)および塩水(３００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色固体として得た。固体をジエチルエーテル(５０mL)でトリチュレートし、濾過により回収して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：１６６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.７４分。
【０２８３】
Ｂ  ４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル
３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル(６.０ｇ、４５.４mmol)のホルムアミド(４８mL)溶液をナトリウムメトキシド(３１.１mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)溶液で処理した。得られた溶液を１００℃で２０時間加熱し、０℃に冷却し、２Ｍ  水性塩酸(８０mL)で処理した。固体を濾過により回収し、真空(１mbar、１００℃)で２時間オーブン乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：１６１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.２２分。
【０２８４】
Ｃ  ６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル(４.１ｇ、２５.６mmol.)をＤＭＦに懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１１.７ｇ、６４.０mmol.)を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに１当量のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、撹拌をさらに１８時間続けた。水(１５０ml)を添加し、固体を形成させた。固体を回収し、水で洗浄し、６０℃で２時間真空下で乾燥させて、表題化合物をオレンジ色固体として得た。
ＭＳ：２３９および２４１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.８７分。
【０２８５】
Ｄ  ６−ブロモ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル。
６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(３.０ｇ、１２.５５mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(３.２３ｇ、２５.１mmol)で処理し、次いで氷浴で冷却した。１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン(１.８７ｇ、１２.５５mmol)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、温度を５℃以下に維持しながら、３０分にわたり滴下した。混合物を次いで、氷浴中で、２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を数回水で洗浄し、次いで蒸発させた。残渣を、次いで２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュシリカカラムを通した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：３０７／３０９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.００分。
【０２８６】
Ｅ  ６−ブロモ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
炭酸カリウム(５７２mgｓ、４.１４mmol)および２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノン(８１３mg、３.５５mmol)を、６−ブロモ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(９１０mg、２.９６mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製した。適当なフラクションを合わせた後、溶媒を蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：４５５／４５７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.９８分。
【０２８７】
Ｆ  ６−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
６−ブロモ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(８０mg、０.１７６mmol)および[１,４]ジアゼパン(８８mg、０.８７９mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液を、マイクロ波照射により１５０℃で３５分加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を次いで数回水で洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製した。主ＵＶ可視スポット含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：４７５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.０１分。
【０２８８】
実施例Ｃ１３
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−((１Ｓ,２Ｓ−２−メチル−シクロプロピルメチル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルおよび３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−((１Ｒ,２Ｒ−２−メチル−シクロプロピルメチル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルの混合物
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、１−ブロモメチル−２−メチルシクロプロパンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.０１分。
【０２８９】
実施例Ｃ１４
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−５−チアゾール−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、４−(クロロメチル)−１,３−チアゾール塩酸塩を１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９０.０７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２０分。
【０２９０】
実施例Ｃ１５
５−(２−シクロプロピル−エチル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、(２−ブロモエチル)−シクロプロパンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６１.２０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９０分。
【０２９１】
実施例Ｃ１６
５−フラン−３−イルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、３−ブロモメチル−フランを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７３.１３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９２分。
【０２９２】
実施例Ｃ１７
６−(２−アミノ−エチルアミノ)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、エチレンジアミンをピペラジンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４３５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８０分。
【０２９３】
実施例Ｃ１８
５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを３−メトキシ−２−ブロモアセトフェノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４３８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.１５分。
【０２９４】
実施例Ｃ１９
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１２の記載に準じ、１−ブロモ−ブト−２−インを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用し、そして１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２７分。
【０２９５】
実施例Ｃ２０
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１２の記載に準じ、１−ブロモ−ブト−２−インを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６２分。
【０２９６】
実施例Ｃ２１
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１２の記載に準じ、１−ブロモ−ブト−２−インを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、そしてヨードメタンを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。生成物を過剰のＭｅＯＨ性塩化水素(１.２５Ｍ、５−１０当量)に溶解し、揮発物を除去することにより塩酸塩に変換した。
ＭＳ：３２５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.５３分。
【０２９７】
実施例Ｃ２２
５−ブト−２−イン−１−イル−３−メチル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、ヨードメタンを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。生成物を過剰のＭｅＯＨ性塩化水素(１.２５Ｍ、５−１０当量)に溶解し、揮発物を除去することにより塩酸塩に変換した。
ＭＳ：３１１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.２５分。
【０２９８】
実施例Ｃ２３
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１２の記載に準じ、１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８８分。
【０２９９】
実施例Ｃ２４
３−(イソキノリン−１−イルメチル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｃ１の記載に準じて、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７８分。
【０３００】
実施例Ｃ２５
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１２の記載に準じ、３−ブロモ−１,１−ジクロロ−プロペンを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、そして１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９０分。
【０３０１】
実施例Ｃ２６
３−((３−シアノピリジン−２−イル)メチル)−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム３に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１２の記載に準じ、３−ブロモ−１,１−ジクロロ−プロペンを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、そして２−クロロメチル−ニコチノニトリルを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.３０分。
【０３０２】
実施例Ｄ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
Ａ  {(Ｒ)−１−[７−シアノ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例Ｃ１およびＢ１に記載の方法に準じて、４−ブロモ−２−メチルブト−２−エンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５７５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.９４分。
【０３０３】
Ｂ  ６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
{(Ｒ)−１−[７−シアノ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４０mg、０.２４mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液にＴＦＡ(３mL)を添加し、その後１時間、ｒｔで撹拌した。溶媒蒸発後、残渣をＤＣＭに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４７５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２４分。
【０３０４】
実施例Ｄ２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、製造した。
ＭＳ：４５９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６０分。
【０３０５】
実施例Ｄ３
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、ヨードメタンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４２１.０９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.００分。
【０３０６】
実施例Ｄ４
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、１−ブロモ−３−メチルブタンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７７.１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.４１分。
【０３０７】
実施例Ｄ５
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−シクロプロピルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、シクロプロピルメチルブロマイドを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６１.２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９０分。
【０３０８】
実施例Ｄ６
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−シクロブチルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、ブロモメチル(シクロブタン)を１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７５.２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１９分。
【０３０９】
実施例Ｄ７
６−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、４−ブロモ−２−メチルブト−２−エンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９２分。
【０３１０】
実施例Ｄ８
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チアゾール−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、４−(クロロメチル)−１,３−チアゾール塩酸塩を１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０４.１３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６０分。
【０３１１】
実施例Ｄ９
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして４−ブロモ−２−メチルブト−２−エンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２５分。
【０３１２】
実施例Ｄ１０
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−((１Ｓ,２Ｓ)−２−メチル−シクロプロピルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルおよび６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−((１Ｒ,２Ｒ)−２−メチル−シクロプロピルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルの混合物
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、１−ブロモメチル−２−メチルシクロプロパンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.４２分。
【０３１３】
実施例Ｄ１１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３,５−ビス−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて製造した。それを、４−ブロモ−２−メチルブテンの代わりに、１−ブロモ−ブト−２−インを使用して、アルキル化工程の副産物として単離した。ビス−アルキル化生成物を実施例Ｄ１に記載の方法を使用して、(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで処理した。
ＭＳ：３９５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２２分。
【０３１４】
実施例Ｄ１２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、２−メチル−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩を１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１８.１０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.０４分。
【０３１５】
実施例Ｄ１３
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピル−エチル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(２−ブロモ−エチル)−シクロプロパンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７５.１８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３６分。
【０３１６】
実施例Ｄ１４
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−イソキサゾール−５−イルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、５−クロロメチル−イソオキサゾリンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８８.１４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６４分。
【０３１７】
実施例Ｄ１５
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３０分。
【０３１８】
実施例Ｄ１６
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−フラン−３−イルメチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、３−ブロモメチル−フランを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８７.１３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９５分。
【０３１９】
実施例Ｄ１７
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３０分。
【０３２０】
実施例Ｄ１８
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チオフェン−２−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、２−ブロモメチルチオフェンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０３.１７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１７分。
【０３２１】
実施例Ｄ１９
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チオフェン−２−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、２−ブロモメチルチオフェンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０３.１６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２０分。
【０３２２】
実施例Ｄ２０
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チオフェン−３−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、３−ブロモメチルチオフェンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０３.１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１８分。
【０３２３】
実施例Ｄ２１
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−チオフェン−３−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、３−ブロモメチルチオフェンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０３.１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１７分。
【０３２４】
実施例Ｄ２２
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして４−クロロメチルキノリンを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして４−ブロモ−２−メチルブテンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.９０分。
【０３２５】
実施例Ｄ２３
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、４−クロロメチルキノリンを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして４−ブロモ−２−メチルブテンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.８８分。
【０３２６】
実施例Ｄ２４
６−(３−アミノ−アゼチジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、アゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−メトキシエタノールをＤＭＡの代わりに使用し、そして４−ブロモ−２−メチルブテンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７４分。
【０３２７】
実施例Ｄ２５
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−３−キノリン−６−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして６−クロロメチルキノリン塩酸塩を２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして４−ブロモ−２−メチルブテンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.５９分。
【０３２８】
実施例Ｄ２６
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして４−ブロモ−２−メチルブテンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７５.１３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２６分。
【０３２９】
実施例Ｄ２７
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そしてブロモブタンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６３.１３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.０８分。
【０３３０】
実施例Ｄ２８
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブチル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、ブロモブタンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６３.１３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１０分。
【０３３１】
実施例Ｄ２９
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−(４,４,４−トリフルオロ−ブチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、１−ブロモ−４,４,４−トリフルオロブタンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１７.１０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２８分。
【０３３２】
実施例Ｄ３０
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして３,４−ジフルオロ臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５３３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.４２分。
【０３３３】
実施例Ｄ３１
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−(２,４,５−トリフルオロ−ベンジル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして１−ブロモメチル−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５５１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.５７分。
【０３３４】
実施例Ｄ３２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、４−ブロモメチル−１,２−ジフルオロ−ベンゼンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５３３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.４５分。
【０３３５】
実施例Ｄ３３
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして４−ブロモ−２−メチルブテンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして１−ブロモメチル−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.０３分。
【０３３６】
実施例Ｄ３４
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−(４,４,４−トリフルオロ−ブチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、１−ブロモ−４,４,４−トリフルオロブタンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１７.１０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２８分。
【０３３７】
実施例Ｄ３５
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして３,４−ジフルオロ臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５３３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.４２分。
【０３３８】
実施例Ｄ３６
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして４−フルオロ臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３０分。
【０３３９】
実施例Ｄ３７
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−ベンジル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、４−フルオロ臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３４分。
【０３４０】
実施例Ｄ３８
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして４−クロロメチル−キノリン塩酸塩を２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９０.１０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７７分。
【０３４１】
実施例Ｄ３９
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−４−オキソ−３−キノリン−４−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｄ３８の記載に準じて製造した。遊離塩基を遊離塩基を１Ｍ  水性塩酸のアセトニトリル溶液で処理することにより塩酸塩に変換し、１８時間凍結乾燥させて、表題化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ：４９０.０６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７９分。
【０３４２】
実施例Ｄ４０
６−((Ｓ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１５の記載に準じて製造した。遊離塩基を遊離塩基を１Ｍ  水性塩酸のアセトニトリル溶液で処理することにより塩酸塩に変換し、１８時間凍結乾燥させて、表題化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ：４９７.０８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１５分。
【０３４３】
実施例Ｄ４１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((３−フルオロフェニル)メチル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして３−フルオロ臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２７分。
【０３４４】
実施例Ｄ４２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして３−ブロモメチルピリジンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.３７分。
【０３４５】
実施例Ｄ４３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そしてヨードメタンを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３２５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.８２分。
【０３４６】
実施例Ｄ４４
６−((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６１分。
【０３４７】
実施例Ｄ４５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そしてヨードメタンを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３４１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７２分。
【０３４８】
実施例Ｄ４６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、３−ブロモ−１,１−ジクロロ−プロペンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そしてヨードメタンを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３８１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１０分。
【０３４９】
実施例Ｄ４７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((３−シアノピリジン−２−イル)メチル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、３−ブロモ−１,１−ジクロロ−プロペンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして２−(クロロメチル)−ニコチノニトリルを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２４分。
【０３５０】
実施例Ｄ４８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、３−ブロモ−１,１−ジクロロ−プロペンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６４分。
【０３５１】
実施例Ｄ４９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、３−ブロモ−１,１−ジクロロ−プロペンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４８分。
【０３５２】
実施例Ｄ５０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブタ−２,３−ジエン−１−イル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、４−ブロモ−ブタ−１,２−ジエンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７４分。
【０３５３】
実施例Ｄ５１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブタ−２,３−ジエン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、４−ブロモ−ブタ−１,２−ジエンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７３分。
【０３５４】
実施例Ｄ５２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｅ)−３−クロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルおよび６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｚ)−３−クロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルの混合物
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(ＥおよびＺ)−１,３−ジクロロ−プロペンの混合物を１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８１／４８３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４５および６.６３分。
【０３５５】
実施例Ｄ５３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｅ)−３−クロロブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルおよび６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｚ)−３−クロロブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルの混合物
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(ＥおよびＺ)−１,３−ジクロロ−ブト−２−エンの混合物を１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９５／４９７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７６および６.９３分。
【０３５６】
実施例Ｄ５４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｅ)−３−クロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルおよび６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｚ)−３−クロロプロプ−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルの混合物
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(ＥおよびＺ)−１,３−ジクロロ−プロペンの混合物を１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２１および６.４２分。
【０３５７】
実施例Ｄ５５
Ａ  混合物  ｏｆ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｅ)−３−クロロブト−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルおよび６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((Ｚ)−３−クロロブト−２−エン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(ＥおよびＺ)−１,３−ジクロロ−ブト−２−エンの混合物を１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２１および６.４２分。
【０３５８】
実施例Ｄ５６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｃ１およびＤ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４６分。
【０３５９】
実施例Ｄ５７
６−[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジフルオロプロプ−２−エン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、３−ヨード−１,１−ジフルオロ−プロペンを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８７分。
【０３６０】
実施例Ｄ５８
６−[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−(２−シクロプロピリデン−エチル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム４に従い、製造した。
Ａ  ６−ブロモ−５−(２−シクロプロピリデン−エチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
水素化ナトリウム(２０mg、０.５０mmolの鉱油中６０％分散)を、６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(１２０mg、０.５０mmol)のジメチルホルムアミド(３mL)溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)複合体(３０mg、０.０２５mmol)、続いてトルエン−４−スルホン酸１−ビニル−シクロプロピルエステル(１２０mg、０.５０mmol)を添加した。反応混合物を次いで室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を次いで水で洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色泡状物として得た。
ＭＳ：３０５／３０７  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.８１分。
【０３６１】
Ｂ  ６−[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−(２−シクロプロピリデン−エチル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、６−ブロモ−５−(２−シクロプロピリデン−エチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルから、１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３４分。
【０３６２】
実施例Ｅ１
５−(２−クロロ−フェニル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム５に従い製造した。
Ａ  ２−[(２−クロロ−フェニルアミノ)−メチレン]−マロノニトリル
エトキシメチレンマロノニトリル(１０ｇ、８２.０mmol)および２−クロロアニリン(１２.９mL、１２.３mmol)の無水エタノール(５０mL)溶液を２時間加熱還流し、次いで冷却した沈殿を濾過により回収し、冷エタノールで洗浄し、８０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：２０４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.１２分。
【０３６３】
Ｂ  ３−アミノ−１−(２−クロロ−フェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
２−[(２−クロロ−フェニルアミノ)−メチレン−マロノニトリル(９.７９ｇ、４８.１mmol)、エチルブロモアセテート(７.９９mL、７２.１mmol)および炭酸カリウム(１３.２５ｇ、９６.２mmol)のＤＭＦ(１６０mL)中の混合物を９０℃で５０分加熱した。冷却後、新たに調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液(６２.３７mLの１Ｍ溶液)を滴下した。添加が完了したとき、混合物を９０℃で２５分加熱した。氷酢酸(５ml)を添加し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(２×２５０mL)および水(２５０mL)に分配し、合わせた有機相を水(２５０mL)および塩水(２５０mL)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒の蒸発により、暗色固体として得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(４５０mL)で精製し、ＤＣＭ中に充填し、２０％酢酸エチル／石油(４０−６０℃)から非希釈酢酸エチルで溶出した。熱酢酸エチルからの再結晶により、表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＭＳ：２９０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４９分。
【０３６４】
Ｃ  ５−(２−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ中２５％溶液(９.５mL)を、撹拌している３−アミノ−１−(２−クロロ−フェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(１.５ｇ、５.１８mmol)のホルムアミド(９mL)懸濁液に添加した。室温で１５分撹拌後、混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濃水性塩酸(５mL)含有氷水(５０mL)に注いだ。薄黄色沈殿が形成され、１０分撹拌後、固体を濾過により回収し、水(２×１５mL)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。
ＭＳ：２７１／２７３  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.６１分。
【０３６５】
Ｄ  ６−クロロ−５−(２−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−(２−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９ｇ、３.３３mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(１.３２ｇ、９.９５mmol)のＤＭＦ(１３.５mL)中の混合物を室温で９６時間撹拌した。反応混合物を氷水(１５０mL)に注いだ。固体を濾取し、クロロホルム(３００mL)に溶解し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：３０５／３０７／３０９  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.９９分。
【０３６６】
Ｅ  ６−クロロ−５−(２−クロロ−フェニル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
６−クロロ−５−(２−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.６ｇ、１.９７mmol)をＤＭＦ(２０mL)に溶解した。これに炭酸カリウム(０.３２６ｇ、２.３６mmol)、続いて２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノン(０.４９５ｇ、２.１６mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮し、残渣を水(約２５mL)でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：ＤＣＭから２０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物をオレンジ色泡状物として得た。
ＭＳ：４５３.１２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８５分。
【０３６７】
Ｆ  ５−(２−クロロ−フェニル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
６−クロロ−５−(２−クロロ−フェニル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.１ｇ、０.２２mmol)およびピペラジン(０.１９ｇ、２.２１mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、マイクロ波照射(Smith Microwave Synthesizer)で、１６０℃で１５分処理した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ(５０mL)に懸濁した。懸濁液を水(５０mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：ＤＣＭから５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。
ＭＳ：５０３.０９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６４分。
【０３６８】
実施例Ｅ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム５に従い製造した。
Ａ  ６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
表題化合物を実施例Ｅ１、工程ＡからＥの記載に準じて、アニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４１９／４２１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.７１分。
【０３６９】
Ｂ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(１００mg、０.２４mmol)および(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４０mg、１.１９mmol)のＤＭＡ(４ml)中の混合物を、１６０℃で３０分加熱した。反応を真空で濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ移動相を使用して、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。回収したフラクションを真空で濃縮し、残渣をＴＦＡ(２ml)のＤＣＭ(２ml)溶液に添加した。室温で１時間後、反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭに再溶解し、溶液を蒸発乾固した。残渣を再びＤＣＭに溶解し、溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し(×２)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、および濃縮し、６０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：４８３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６８分。
【０３７０】
実施例Ｅ３
６−((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７８分。
【０３７１】
実施例Ｅ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
Ａ  ６−クロロ−５−フェニル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
表題化合物を実施例Ｅ１、工程ＡからＤの記載に準じて、アニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：２７１／２７３  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.７７分。
【０３７２】
Ｂ  [(Ｓ)−１−(７−シアノ−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒ−ブチルエステル
６−クロロ−５−フェニル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(３６０mg、１.３３mmol)および(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８００mg、３.９９mmol)のＤＭＡ(５mL)中の混合物を、マイクロ波照射により１５０℃で４５分加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製した。主成分含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を無色油状として得た。
ＭＳ：４３５  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.１４分。
【０３７３】
Ｃ  [(Ｓ)−１−(７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸カリウム(１３５mg、０.９７mmol)および１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイド(９７mg、０.３２mmol)を、[(Ｓ)−１−(７−シアノ−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４０mg、０.３２mmol)のＤＭＦ溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製した。主成分含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を白色泡状物として得た。
ＭＳ：５７６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８７分。
【０３７４】
Ｄ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
[(Ｓ)−１−(７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７８mg、０.１３６mmol)をＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(１mL)の混合物に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を数回トルエンから蒸発させた。残渣を次いで最初にＭｅＯＨ、次いで２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出するＳＣＸカラムを通した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させて、遊離塩基の表題化合物を油状物として得た。油状物をＭｅＯＨに溶解し、過剰のＭｅＯＨ中１.２５Ｍ塩化水素を添加した。混合物をブロー・ダウン(blow down)により蒸発させて、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ：４７６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４０分。
【０３７５】
実施例Ｅ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、ヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３４９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.７４分。
【０３７６】
実施例Ｅ６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、４−フルオロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７０分。
【０３７７】
実施例Ｅ７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、４−フルオロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、そしてヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３６７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.９７分。
【０３７８】
実施例Ｅ８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、３,４−ジフルオロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９２分。
【０３７９】
実施例Ｅ９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、３,４−ジフルオロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、そしてヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３８５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.２３分。
【０３８０】
実施例Ｅ１０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−フルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、３−フルオロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７０分。
【０３８１】
実施例Ｅ１１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−フルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、３−フルオロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、そしてヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.０４分。
【０３８２】
実施例Ｅ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(４−クロロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、４−クロロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１４分。
【０３８３】
実施例Ｅ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(４−クロロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、４−クロロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、そしてヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３８３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.５４分。
【０３８４】
実施例Ｅ１４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、２,４−ジフルオロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８０／６.９２分。
【０３８５】
実施例Ｅ１５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、２,４−ジフルオロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、そしてヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３８５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１３／５.３５分。
【０３８６】
実施例Ｅ１６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
この化合物をスキーム５に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｅ４の記載に準じて、２−クロロ−４−フルオロアニリンを２−クロロアニリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２２／６.３９分。
【０３８７】
実施例Ｅ１７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−ピリジン−２−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
表題化合物をスキーム５に記載の経路に適合させて製造した。
Ａ  ２−アミノ−４−シアノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル(２.５ｇ、１５.１mmol)、(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(４３２mg、３.０３mmol)、炭酸セシウム(１０.３６ｇ、３１.８mmol)、２−ブロモ−ピリジン(２.６３ｇ、１６.６mmol)およびヨウ化銅(１)(１４４mg、０.７６mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１０mL)中の混合物を、マイクロ波照射により１６０℃で１５分加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(２×２００mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム(１００mL)に分配した。ＤＣＭ相を水および塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒蒸発後残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／石油(４０−６０℃)[１：４]で溶出)で精製して、表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＭＳ：２４３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.３９分。
【０３８８】
Ｂ  ６−クロロ−４−オキソ−５−ピリジン−２−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
表題化合物を実施例Ｅ１、工程ＣおよびＤに記載の方法により、２−アミノ−４−シアノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルを３−アミノ−１−(２−クロロ−フェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：２７２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.２３分。
【０３８９】
Ｃ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−ピリジン−２−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
表題化合物を実施例Ｅ４、工程ＢからＤに記載の方法により、６−クロロ−４−オキソ−５−ピリジン−２−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルを６−クロロ−５−フェニル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリルの代わりに使用して、そして２−ブロモ−１−(３−メトキシ−フェニル)−エタノンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.１１分。
【０３９０】
実施例Ｆ１
６−((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル。
本化合物をスキーム６に従い製造した。
Ａ  ３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
２−(ベンジルアミノ−メチレン)−マロノニトリル(１０.９４ｇ、５９.８mmol)、エチルブロモアセテート(９.９４mL、８９.７mmol)および炭酸カリウム(１６.５ｇ、１１９.６mmol)のＤＭＦ(２００mL)中の混合物を９０℃で５０分加熱した。４０℃に冷却後、ナトリウムエトキシド(７７.７mLのエタノール中１Ｍ溶液)を１０分にわたり滴下した。反応混合物を９０℃で２５分加熱した。氷酢酸(６.２mL)を添加し、反応混合物を冷却した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(２００mL)および水(２００mL)に分配した。層を分離し、有機層を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。濃縮により暗オレンジ色固体として得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液から酢酸エチルで勾配溶出)で精製した。純粋物質含有フラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：２７０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３０分。
【０３９１】
Ｂ  １−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(３.６７ｇ、１３.６mmol.)およびイソシアン酸ベンジル(２.５３mL、２０.５mmol.)のピリジン(７３mL)中の混合物をマイクロ波照射(Emrys Optimizer)で１２０℃で３０分処理した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および１Ｍ水性塩酸(４×１００mL)に分配した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(５０mL)でのトリチュレーションにより精製し、濾過し、真空で４０°で２４時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４５分。
【０３９２】
Ｃ  ３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(２ｇ、５mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.２７ｇ、５mmol.)のＭｅＯＨ(６０mL)中の混合物を、マイクロ波照射(Emrys Optimizer)で、６０℃で５分処理した。形成した固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ(２０mL)で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.１３分。
【０３９３】
Ｄ  ３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル(１.１３ｇ、２.８mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.４６ｇ、８.４mmol.)のＭｅＯＨ(３０mL)中の懸濁液を、マイクロ波照射(Emrys Optimizer)で、１４０℃で２０分処理した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体を水(１０mL)でトリチュレートし、濾過し、真空下、４０℃で２４時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：３５７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３６分。
【０３９４】
Ｅ  ３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９５ｇ、２.７mmol.)をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解した。これに、炭酸カリウム(０.７４ｇ、５.３mmol.)、続いてヨウ化メチル(０.２５mL、４.０mmol.)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。稠密な白色沈殿が形成され、反応混合物を水(２０mL)で希釈した。固体を濾過により回収し、水(１０mL)で洗浄し、真空下、４０℃で７２時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：マスイオン無し。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８６分。
【０３９５】
Ｆ  ５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９０ｇ、２.４mmol.)および三臭化ホウ素(１２.１６mL、１２.２mmol.)のキシレン(５０mL)中の混合物を、１４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ(１５mL)を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(１００mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(２００mL)に分配した。酢酸エチル懸濁液を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(１００mL)でトリチュレートし、濾過し、空気乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：２８１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.７４分。
【０３９６】
Ｇ  ５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.３７ｇ、１.３mmol.)を酢酸(８mL)に懸濁し、４５℃に温めた。これに、臭素(０.１０mL、２.０mmol.)の酢酸(２mL)溶液を滴下した。添加が完了したら、水(３mL)を添加し、反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。さらに１.５当量の臭素の３mL  酢酸溶液を添加し、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。さらに２当量の臭素および１０mL  酢酸を添加し、反応混合物を７０℃で７２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和水性チオ硫酸(thiosulphite)ナトリウム溶液(２０mL)続いて水(１０mL)でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、真空下、４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ：３５９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.０７分。
【０３９７】
Ｈ  ５−ベンジル−６−ブロモ−３−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソ−エチル]−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.２ｇ、０.５６mmol.)をＤＭＦ(１０mL)に溶解した。これに、炭酸カリウム(０.０９２ｇ、０.６７mmol.)、続いて２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノン(０.１４ｇ、０.６１mmol.)を添加した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。さらに０.２当量の２−ブロモ−３'メトキシアセトフェノンを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ(１５mL)を添加し、炭酸カリウムを濾取した。溶媒を真空で濃縮し、残渣を水(３０mL)でトリチュレートし、濾過し、真空下、４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を芥子色固体として得た。
ＭＳ：マスイオン無し。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.９９分。
【０３９８】
Ｉ  ６−((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−６−ブロモ−３−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソ−エチル]−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.１ｇ、０.２０mmol.)および(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１２ｇ、０.５９mmol.)のＤＭＡ(６mL)中の混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＡを真空で濃縮して、オレンジ色ガム状物として得た。これを、ＴＦＡ：ＤＣＭ(１.５mL：１.５mL)で室温で３０分処理した。溶媒を真空で除去し、残渣を５mL／分の流速で５０分にわたる１０％−６０％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(ＳＣＸ−２カラム、１：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３溶液で溶出)で精製して、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：５２７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：７.７２分。
【０３９９】
実施例Ｆ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ベンジル−３−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム６に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｆ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：７.６３分。
【０４００】
実施例Ｆ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム６に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｆ１の記載に準じて、ヨードメタンを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３９３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：６.０９分。
【０４０１】
実施例Ｆ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム６に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｆ１の記載に準じて、１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノンの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：６.８１分。
【０４０２】
実施例Ｆ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム６に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｆ１、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨの記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。塩を、遊離塩基を過剰のＭｅＯＨ性塩化水素に溶解し、揮発性物質を除去することにより形成させた。
ＭＳ：３７９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：５.４６分。
【０４０３】
実施例Ｆ６
１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物を、スキーム６の方法を適合させることにより製造した。
５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(１００mg、０.２７８mmol)およびピペラジン(２３９mg、２.７８mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、マイクロ波中、１６０℃で２０分加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を水でトリチュレートして、固体を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液での勾配溶出)で精製して、薄黄色固体として得た。残渣をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、塩化水素(ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ；０.８３５mmol、０.６７mL)で処理し、混合物を真空で濃縮した。残渣を真空で４５℃で１８時間乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＭＳ：３６５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：５.１５分。
【０４０４】
実施例Ｇ１
５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
この化合物を、スキーム７に従い、製造した。
Ａ  ４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２,４−ジカルボン酸ジメチルエステル(６９.８２ｇ、３５２mmol)およびホルムアミジン塩酸塩(７３.３ｇ、７０５mmol)の２−メトキシエタノール(２５０mL)中の混合物を１２５℃で、アルゴン雰囲気下、６時間加熱した。加温中、試薬が溶解し、数分以内に沈殿が形成され、それは表題化合物に相当した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ(１５０mL)を添加した。さらに数分撹拌後、沈殿を真空濾過により回収し、ＭｅＯＨ(約５０mL)で洗浄した。これを、真空で、１２０℃で４８時間乾燥させて、表題化合物を明灰色固体として得た。
ＭＳ：１９４.１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.５４分。
【０４０５】
Ｂ  ４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ(７５０mL)を鉱油中６０％分散のＮａＨ(２３.８ｇ、５９６mmol)に添加し、続いて４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(４６.０７ｇ、２３９mmol)を添加した。懸濁液を５０℃で１時間、水素発生が止むまで撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＳＥＭ−Ｃｌ(１０５.７mL、５９６mmol)を１５分にわたり滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(約５００mL)および水(５００mL)に分配した。有機相を水(約３×５００mL)で洗浄し、真空で濃縮して、薄黄色−オレンジ色固体として得た。これを石油(４０−６０℃)でトリチュレートし、微細な白色固体を濾過し、石油(４０−６０℃)で洗浄して、表題化合物を得た。
ＭＳ：４５４.２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.４７分。
【０４０６】
Ｃ  ６−クロロ−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(４１.４ｇ、９１.３mmol)のＤＭＦ(５００mL)溶液をＮ−クロロスクシンイミド(１８.３ｇ、１３７mmol)で処理し、室温で１８時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。固体を濾過により回収し、ＤＭＦ(約５０mL)で洗浄し、次いでＤＣＭ(３００mL)に溶解し、水(３×２００mL)、塩水(４００mL)で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、表題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ：４８８.１７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.７４分。
【０４０７】
Ｄ  ６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(１５ｇ、３１mmol)のＤＣＭ(１５０mL)溶液をＴＦＡ(１５０mL)で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮し、油状残渣をトルエン(３×５０mL)と共沸した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＭＳ：２２８.０８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.００分。
【０４０８】
Ｅ  ５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(２ｇ、８.７９mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液をメチル−プロパルギルブロマイド(０.８mL、８.７９mmol)およびＤＩＰＥＡ(４.６０mL、２６.４mmol)で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：６０％酢酸エチルの石油(４０−６０℃)溶液から１００％酢酸エチル)で精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：２８０.０６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.６３分。
【０４０９】
Ｆ  ５−ブト−２−イニル−６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
５−ブト−２−イニル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.２９ｇ、１.０４mmol)および２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノン(０.２３８ｇ、１.０４mmol)のＤＭＦ(７.５mL)溶液を炭酸カリウム(０.２１６ｇ、１.５６mmol)で処理し、室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を水(約５mL)でトリチュレートした。形成した固体を濾過により回収し、真空で、５０℃で２時間乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：６０％酢酸エチルの石油(４０−６０℃)溶液から１００％酢酸エチル)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４２８.１６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４５分。
【０４１０】
Ｇ  ５−ブト−２−イニル−６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
５−ブト−２−イニル−６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.０９ｇ、０.２１mmol)およびピペラジン(０.０９ｇ、１.０５mmol)のＤＭＡ(４mL)溶液を、マイクロ波照射(Smith Synthesiser)で、１６０℃で１０分処理した。さらにピペラジン(０.０９ｇ、１.０５mmol)を添加し、反応混合物を前記の通り４５分処理した。ＤＭＡを真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物をコハク色油状物として得た。
ＭＳ：４７８.１４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３０分。
【０４１１】
実施例Ｇ２
３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
この化合物を、スキーム７に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｇ１の記載に準じて、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンをメチル−プロパルギルブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９４.１８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８４分。
【０４１２】
実施例Ｈ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
この化合物を、スキーム８に従い、製造した。
実施例Ｇ１に記載の方法により製造した５−ブト−２−イニル−６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.１９ｇ、０.４５６mmol)、および(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２７３ｇ、１.３７mmol)のＤＭＡ(６.５mL)溶液を、１３０℃で１８時間加熱した。さらに(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２７３ｇ、１.３７mmol)を添加し、反応混合物を１３０℃で４時間撹拌し続けた。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水(約１０mL)でトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：５０％酢酸エチルの石油(４０−６０℃)溶液)で精製して、６−((Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルを黄褐色泡状物として得た。これをＤＣＭ(５mL)に溶解し、室温で１時間撹拌しながらＴＦＡ(５mL)で処理した。溶媒を真空で濃縮し、トルエンと共沸した。残渣をＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液で溶出する５ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジを通した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)、続いて３０％アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)／水(０.１％ＴＦＡ)でワソクラティカリー(wasocratically)に逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた表題化合物の塩をＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液で溶出する５ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジを通して、表題化合物をクリーム色泡状物として得た。
ＭＳ：４９２.１８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８４分。
【０４１３】
実施例Ｈ２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
この化合物を、スキーム８に従い、製造した。
表題化合物を実施例Ｈ１の記載に準じて、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンをメチル−プロパルギルブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０８.１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２０分。
【０４１４】
実施例Ｉ１
５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−６−ピペラジン−１−イル−３,５−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
この化合物をスキーム９に従い製造した。
Ａ  ６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
実施例Ｇ１に記載の方法により製造した６−クロロ−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(１０ｇ、２０.４mmol)、およびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート(１９.０４ｇ、１０２mmol)のＤＭＡ(５０mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、過剰のｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートを除去した。母液をＤＣＭ(３００mL)で希釈し、２０％ｖ／ｖ  水性酢酸(２００mL)および塩水(４００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：６０％酢酸エチルの石油(４０−６０℃)溶液から１００％酢酸エチル)で精製して、表題化合物をコハク色油状物として得た。
ＭＳ：６３８.２６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：５.１０分。
【０４１５】
Ｂ  ４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(６.３５ｇ、９.９５mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液をＴＦＡ(５０mL)で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、トルエンと共沸して、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：２７８.１９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：０.３１／０.４９分。
【０４１６】
Ｃ  ４−(４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
熱(可動性)ポリリン酸(５０ｇ)を、４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(２.７６ｇ、９.９５mmol)に添加し、反応混合物を１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水(５０mL)に溶解し、氷浴で冷却し、ｐＨを１８Ｍ  水性ＫＯＨ(約４５mL)の添加を介して約８に調節した。ジオキサン(１００mL)を添加し、反応混合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(４.３４ｇ、２０mmol)で処理し、室温で４５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水性残渣を酢酸エチル(４×１５０mL)、ＤＣＭ(２×１００mL)および酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ(２００mL)で抽出した。溶媒界面で形成した固体を濾取し、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで洗浄した。有機抽出物を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル／ＤＣＭ(５０mL／１０mL)でトリチュレートして、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：３２０.２９  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.１３分。
【０４１７】
Ｄ  ４−{３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ、１.５７mmol)およびＤＭＦ(１０mL)の混合物を炭酸カリウム(０.３２５ｇ、２.３４mmol)、続いて２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノン(０.３９４ｇ、１.７２mmol)で処理し、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＭＦ(１５mL)で希釈し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。さらに２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノン(０.０７５ｇ、０.３mmol)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＭＦを真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、ガム状固体を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：４６８.１９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.１６分。
【０４１８】
Ｅ  ４−{５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−{３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３２ｇ、０.６８５mmol)およびメチルプロパルギルブロマイド(０.０６８mL、０.７５３mmol)のＤＭＦ(４０mL)溶液を炭酸カリウム(０.１１８ｇ、０.８５６mmol)で処理し、室温で７４時間撹拌した。さらにメチルプロパルギルブロマイド(０.０１９mL、０.２１mmol)を添加し、反応混合物を３５℃で１８時間加熱した。さらに炭酸カリウム(０.０４５ｇ、０.３２６mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：１００％ＤＣＭから２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を黄褐色泡状物として得た。
ＭＳ：５２０.３５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８０分。
【０４１９】
Ｆ  ５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−６−ピペラジン−１−イル−３,５−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
４−{５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３５ｇ、０.２５９mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液をＴＦＡ(５mL)で処理し、室温で３０分撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンと共沸した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳＣＸ−２カートリッジ、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液で溶出)で精製し、その後フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液から６％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を黄褐色泡状物として得た。
ＭＳ：４２０.２９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：２.０５分。
【０４２０】
実施例Ｊ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸アミド。
本化合物をスキーム１０に従い製造した。
Ａ  ６−((Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して実施例Ｇ１に記載の方法により製造した６−クロロ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.９５ｇ、３.２１mmol)、および(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７９ｇ、９.６３mmol)のＤＭＡ(２０mL)溶液を、１３０℃で１１４時間加熱した。ＤＭＡを真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(３００mL)でトリチュレートし、２０％ｖ／ｖ  水性酢酸(２００mL)および塩水(４００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：ＤＣＭから２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：４６０.１４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.１６分。
【０４２１】
Ｂ  ６−((Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−((Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.６２ｇ、１.３５mmol)および２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノン(０.３４ｇ、１.４８mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を炭酸カリウム(０.２８ｇ、２.０２mmol)で処理し、アルゴン下室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液から５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を黄褐色泡状物として得た。
ＭＳ：６０８.３４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.１１分。
【０４２２】
Ｃ  ６−((Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸
６−((Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.５２５ｇ、０.８６３mmol)の１,４−ジオキサン(１９.５mL)溶液を０.５Ｍ  水性水酸化リチウム(６.８３mL)で処理し、６０℃で２時間４５分撹拌した。反応混合物を真空で最初の量の２０％まで濃縮し、これを飽和水性塩化アンモニウム(５mL)で処理して、固体沈殿を得て、それを濾過により回収し、水(２０mL)で洗浄し、真空で６０℃で乾燥させて、表題化合物を麦わら色固体として得た。
ＭＳ：５９４.３６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.１４分。
【０４２３】
Ｄ  {(Ｒ)−１−[７−カルバモイル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]−ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−((Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(０.０９ｇ、０.１５２mmol)および塩化アンモニウム(０.０１６５ｇ、０.３０４mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液をＨＡＴＵ(０.０６４ｇ、０.１６７mmol)で処理し、室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム(１０mL)に分配した。有機抽出物を塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：０.５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液から１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物をベージュ色泡状物として得た。
ＭＳ：５９３.３８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.０５分。
【０４２４】
Ｅ  ６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸アミド
{(Ｒ)−１−[７−カルバモイル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]−ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０３ｇ、０.０５mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液をＴＦＡ(２mL)で処理し、室温で１時間撹拌した、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンと共沸して、過剰のＴＦＡを除去した。粗反応混合物を２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで化合物をアンモニアのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液で溶出した。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物をクリーム色泡状物として得た。
ＭＳ：４９３.２５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３２分。
【０４２５】
実施例Ｊ２
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルアミド
本化合物をスキーム１０に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｊ１の記載に準じて、メチルアミン塩酸塩を塩化アンモニウムの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０７.６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.４９分。
【０４２６】
実施例Ｊ３
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ジメチルアミド
本化合物をスキーム１０に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｊ１の記載に準じて、ジメチルアミン塩酸塩を塩化アンモニウムの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８２分。
【０４２７】
実施例Ｊ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド
本化合物をスキーム１０に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｊ１の記載に準じて、１−ブロモ−ブト−２−イン、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した、およびジメチルアミン塩酸塩を塩化アンモニウムの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３０分。
【０４２８】
実施例Ｋ１
６−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−３,５−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
本化合物をスキーム１１に従い製造した。
実施例Ｊ１に記載の方法に従い製造した６−((Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(０.０６５ｇ、０.１１０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液をＴＦＡ(２mL)で処理し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、トルエンと共沸して、過剰のＴＦＡを除去した。これを室温で１０日間静置して、カルボキシル化を起こさせた。粗物質を２０分にわたる３０％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡから３５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＭＳ：４５０.２８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９６分。
【０４２９】
実施例Ｌ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(ピリジン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩
本化合物をスキーム１２に従い製造した。
Ａ  [(Ｓ)−１−(７−シアノ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.２５ｇ)および(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ)を温めながらＤＭＡ(２.５ml)に溶解し、溶液をマイクロ波バイアル中、１６０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、水性相を希(１Ｎ)水性塩酸の添加によりｐＨ〜６に調節した。酢酸エチル層を分離し、濃縮して、暗赤色残渣を得て、それをＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５：９５)を溶離剤として使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：３５９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.５３分。
【０４３０】
Ｂ((Ｓ)−１−{７−シアノ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノン(５６mg、２.５mmol)のジメチルホルムアミド(２mL)を、撹拌している[(Ｓ)−１−(７−シアノ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg、２.２mmol)および炭酸カリウム(９２mg、６.７mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物に添加した。反応を濃縮し、残渣を、Genesis C18カラムでＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ移動相を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。回収したフラクションを重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ〜７に調節し、部分的に濃縮して、ほとんどのアセトニトリルを除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を少量の水で洗浄し、濃縮乾固し、さらに６０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：５０７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３１分。
【０４３１】
Ｃ((Ｓ)−１−{７−シアノ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−ピリジン−２−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
((Ｓ)−１−{７−シアノ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.１mmol)、ヨウ化カリウム(４９mg、０.２mmol)、２−(クロロメチル)ピリジンヒドロクリライド(３２mg、０.２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１４０μL、０.８mmol)のＤＭＦ(２ml)中の混合物を、８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配し、重炭酸ナトリウムを添加して水性相をｐＨ〜７に調節した。酢酸エチル層を分離し、濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２：９８)を使用してシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いでさらに酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(３：１)を溶離剤として使用してシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：５９８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.６８分。
【０４３２】
Ｄ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(ピリジン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩
((Ｓ)−１−{７−シアノ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−ピリジン−２−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４mg)をＴＦＡ(１ml)のＤＣＭ(１ml)中の混合物に添加し、１時間、室温に静置した。反応を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、再び濃縮した。残渣を１Ｎ  水性塩酸(０.５mL)に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：４９８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３７分。
【０４３３】
実施例Ｍ１
３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩
本化合物をスキーム１３に従い製造した。
Ａ  ２−(ベンジルアミノ−メチレン)−マロノニトリル
ベンジルアミン(３９.４ml、０.３６１mol)を、エトキシメチレンマロノニトリル(４０ｇ、０.３２７４mol)のエタノール(２００ml)懸濁液に添加し、５０℃発熱反応をさせた。混合物を次いで２時間加熱還流した。氷浴で１時間冷却後、固体を回収し、冷エタノール(５０mL)、ジエチルエーテル(２×８０ml)で洗浄し、吸引して乾燥させた。固体を最後に真空で４４℃で乾燥させて、表題化合物を得た。
ＭＳ：１８２  [Ｍ−Ｈ]−
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.８７分。
【０４３４】
Ｂ  ３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
エチルブロモアセテート(２６ml、０.２３５mol)を、２−(ベンジルアミノ−メチレン)−マロノニトリル(３４.１ｇ、０.１８６mol)および炭酸カリウム(５１.４ｇ、０.３７２mol)のＤＭＦ(６２０ml)懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、９０℃で１.５時間加熱した。同時に、エタノール中ナトリウムエトキシドの１Ｍ溶液を、新たに切断したナトリウム金属(５.７５ｇ、０.２５mol)およびエタノール(２５０ml)から調製した。撹拌した反応混合物を４０℃に冷却し、ナトリウムメトキシドのエタノール溶液を、２０分にわたり、窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下した。反応混合物を９０℃で１時間再加熱し、次いで冷却し、室温で一晩静置した。撹拌した混合物を氷酢酸(３０ml)の滴下によりｐＨ＝６に酸性化し、１時間撹拌後混合物を４５℃で真空で蒸発させて、溶媒を除去して、最終容量〜１００mlを残した。残渣を氷水(１０００ml)で希釈し、１時間、室温で撹拌した。沈殿を回収し、水(２×１００ml)で洗浄し、吸引により乾燥させて、ピンク色固体として得た。真空で４５℃の最終乾燥により、表題化合物を得た。
ＭＳ：２７０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４５分。
【０４３５】
Ｃ  ５−ベンジル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
ナトリウムメトキシド(６７mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)を、ゆっくり、室温で撹拌した３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(９.８ｇ、３８.３９mmol)のホルムアミド(６０mL)懸濁液に添加した。添加が完了したとき、混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃塩酸(３５ml)含有氷水に注いだ。沈殿を回収し、水で徹底的に洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。
ＭＳ：２５１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.６０分。
【０４３６】
Ｄ  ５−ベンジル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(２００mg、０.８mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(３２０mg、２.４mmol)のＤＭＦ(１０mL)の混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、固体を回収し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。
【０４３７】
Ｅ  ５−ベンジル−６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(３００mg、１.０５mmol)および炭酸カリウム(５８０mg、４.２mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイド(３５０mg、１.１６mmol)のＤＭＦ(１０mL)懸濁液で処理し、反応を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに分配した；有機層を水で２回洗浄し、次いで濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２：９８)を溶離剤として使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：４２６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８１分。
【０４３８】
Ｆ  ３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩
５−ベンジル−６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.１４ｇ、０.３３mmol)およびピペラジン(０.１４ｇ、１.６４mmol)をＤＭＡ(３ml)に溶解し、１６０℃で３０分加熱した(マイクロ波)。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を水で２回洗浄し、次いで濃縮乾固した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２：９８)からＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１０：９０)の勾配を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。回収した生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中の塩化水素(１.２５Ｍ)の添加により溶液を酸性化した。濃縮により、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：４７６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７８分。
【０４３９】
実施例Ｍ２
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩
本化合物をスキーム１３に従い製造した。
Ａ  ２−(ベンジルアミノ−メチレン)−マロノニトリル
ベンジルアミン(３９.４ml、０.３６１mol)を、エトキシメチレンマロノニトリル(４０ｇ、０.３２７４mol)のエタノール(２００ml)懸濁液に添加し、５０℃発熱反応をさせた。混合物を次いで２時間加熱還流した。氷浴で１時間冷却後、固体を回収し、冷エタノール(５０mL)、ジエチルエーテル(２×８０ml)で洗浄し、吸引して乾燥させた。固体を最後に真空で４４℃で乾燥させて、表題化合物を得た。
ＭＳ：１８２  [Ｍ−Ｈ]−
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.８７分。
【０４４０】
Ｂ  ３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
エチルブロモアセテート(２６ml、０.２３５mol)を、２−(ベンジルアミノ−メチレン)−マロノニトリル(３４.１ｇ、０.１８６mol)および炭酸カリウム(５１.４ｇ、０.３７２mol)のＤＭＦ(６２０ml)懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、９０℃で１.５時間加熱した。同時に、エタノール中ナトリウムエトキシドの１Ｍ溶液を新たに切断したナトリウム金属(５.７５ｇ、０.２５mol)およびエタノール(２５０ml)の反応により製造した。撹拌した反応混合物を４０℃に冷却し、ナトリウムメトキシドのエタノール溶液を、２０分にわたり、窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下した。反応混合物を９０℃で１時間再加熱し、次いで冷却し、室温で一晩静置した。撹拌した混合物を氷酢酸(３０ml)の滴下によりｐＨ＝６に酸性化し、１時間撹拌後混合物を４５℃で真空で蒸発させて、溶媒を除去して、約１００mlの最終容量を残した。残渣を氷水(１０００ml)で希釈し、１時間、室温で撹拌した。沈殿を回収し、水(２×１００ml)で洗浄し、吸引により乾燥させて、ピンク色固体として得た。真空で４５℃の最終乾燥により、表題化合物を得た。
ＭＳ：２７０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４５分。
【０４４１】
Ｃ  ５−ベンジル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
ナトリウムメトキシド(６７mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)を、ゆっくり、室温で撹拌した３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(９.８ｇ、３８.３９mmol)のホルムアミド(６０mL)懸濁液に添加した。添加が完了したとき、混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃塩酸(３５ml)含有氷水に注いだ。沈殿を回収し、水で徹底的に洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。
ＭＳ：２５１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.６０分。
【０４４２】
Ｄ  ５−ベンジル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(２００mg、０.８mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(３２０mg、２.４mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、固体を回収し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。
【０４４３】
Ｅ  ５−ベンジル−６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(３００mg、１.０５mmol)および炭酸カリウム(５８０mg、４.２mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイド(３５０mg、１.１６mmol)のＤＭＦ(１０mL)懸濁液で処理し、反応を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに分配した；有機層を水で２回洗浄し、次いで濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２：９８)を溶離剤として使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：４２６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８１分。
【０４４４】
Ｆ  ６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
５−ベンジル−６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.１４ｇ、０.３３mmol)および[１,４]ジアゼパン(０.１６ｇ、１.６４mmol)をＤＭＡ(３ml)に溶解し、マイクロ波照射により１６０℃で９０分加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で２回洗浄し、次いで濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２：９８)から(１０：９０)の勾配溶出を使用)で精製した。回収した生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、溶液を、過剰のＭｅＯＨ中１.２５Ｍ塩化水素の添加により酸性化した。蒸発乾固により、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：４９０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８７分。
【０４４５】
実施例Ｍ３
６−((Ｓ)−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(キノリン−６−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１３に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｍ１の記載に準じて、６−(クロロメチル)−キノリン塩酸塩を１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピペラジンの代わりに使用して、製造した。Ｂｏｃ基の除去は実施例Ｊ１に記載した通りであった。
ＭＳ：４９０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.４７分。
【０４４６】
実施例Ｍ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１３に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｍ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピペラジンの代わりに使用して、製造した。Ｂｏｃ基の除去は実施例Ｊ１に記載した通りであった。
ＭＳ：４９０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.０７分。
【０４４７】
実施例Ｍ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１３に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｍ１、工程ＡおよびＣの記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピペラジンの代わりに使用して、製造した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例Ｌ１に記載した通りであった。
ＭＳ：３４９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１５分。
【０４４８】
実施例Ｍ６
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１３に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｍ２の記載に準じて、ヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３６３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.２４分。
【０４４９】
実施例Ｍ７
３−メチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１３に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｍ１の記載に準じて、ヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３４９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.００分。
【０４５０】
実施例Ｍ８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１３に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｍ１の記載に準じて、１,１,１−トリフルオロ−２−ヨード−エタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピペラジンの代わりに使用して、製造した。Ｂｏｃ保護基を除去し、実施例Ｎ２６に記載の方法で塩酸塩を形成させた。
ＭＳ：４３１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７０分。
【０４５１】
実施例Ｎ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(キノリン−８−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
Ａ  [(Ｓ)−１−(５−ベンジル−７−シアノ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−６−クロロ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(１.０４６ｇ、３.６７mmol)および３Ｓ−(ｂｏｃ−アミノ)ピペリジン(２.２ｇ、１１.０mmol)のＤＭＡ(１０mL)を１６０℃で１.５時間加熱した。粗反応混合物をＤＣＭ(２×５０mL)および水(１００mL)に分配し、合わせた有機抽出物を塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。真空で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(４９／１)から(４／１)で溶出)で精製した。生成物を水でトリチュレートし、真空で５０℃で一晩乾燥させて、表題化合物を得た。
ＭＳ：４４９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.２８分。
【０４５２】
Ｂ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(キノリン−８−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
[(Ｓ)−１−(５−ベンジル−７−シアノ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５mg、０.１６７mmol)、炭酸カリウム(６０mg、０.４３４mmol)および８−(ブロモメチル)−イソキノリン(３９mg、０.１７６mmol)のＤＭＦ中の混合物を環境温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)の混合物で１.５時間処理した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、その後ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液で溶出した。粗生成物を最後にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(５０／１)から(２０／１)で溶出)で精製した。生成物を過剰の１Ｍ  水性塩酸(１０当量)のＭｅＯＨ(１.５mL)溶液で処理することにより塩酸塩にし、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４９０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.２２分。
【０４５３】
実施例Ｎ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−３−((３−フェニルイソキサゾール−５−イル)メチル)−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｎ１に記載の方法の適合により、５−クロロメチル−３−フェニル−イソオキサゾリンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.４５分。
【０４５４】
実施例Ｎ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(２−(フェニルオキシ)エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、(２−クロロエトキシ)−ベンゼンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３０分。
【０４５５】
実施例Ｎ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、４−クロロメチル−２−メチル−チアゾリンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用し、そして５０℃で３時間１当量のヨウ化カリウムの存在下で加熱して、製造した。
ＭＳ：４６０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２８分。
【０４５６】
実施例Ｎ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−モルホリン−４−イルエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル二塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、４−(２−クロロ−エチル)−モルホリンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、５０℃で２１時間１当量のヨウ化カリウムの存在下加熱して製造した。
ＭＳ：４６２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.２５分。
【０４５７】
実施例Ｎ６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−ブロモメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、５０℃で３時間１当量のヨウ化カリウムの存在下加熱して製造した。
ＭＳ：４９７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.５０分。
【０４５８】
実施例Ｎ７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((２−シアノフェニル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−(ブロモメチル)−ベンゾニトリルを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８０分。
【０４５９】
実施例Ｎ８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−クロロメチル−５−メチル−[１,３,４]ｏｘａｄアゾｌｅを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造し、そして遊離塩基として単離した。
ＭＳ：４４５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.４１分。
【０４６０】
実施例Ｎ９
Ｎ−(２−(６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−７−シアノ−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、Ｎ−(２−ブロモ−エチル)−ベンゼンスルホンアミドを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造し、そして遊離塩基として単離した。
ＭＳ：５３２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３７分。
【０４６１】
実施例Ｎ１０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)エチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、４−(２−クロロ−エチル)−３,５−ジメチル−イソオキサゾリンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造し、５０℃で３時間１当量のヨウ化カリウムの存在下加熱して製造した。生成物を遊離塩基として単離した。
ＭＳ：４７２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４５分。
【０４６２】
実施例Ｎ１１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(１,３−ベンズオキサゾール−２−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−クロロメチル−ベンゾオキサゾリンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造し、生成物を遊離塩基として単離した。
ＭＳ：４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８７分。
【０４６３】
実施例Ｎ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−メチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、ヨードメタンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３６３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.５５分。
【０４６４】
実施例Ｎ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(ピリジン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−(クロロメチル)−ピリジンヒドロクリライドを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７８分。
【０４６５】
実施例Ｎ１４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、３−(クロロメチル)−ピリジンヒドロクリライドを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.８５分。
【０４６６】
実施例Ｎ１５
２−(６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−７−シアノ−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ＤＭＡ塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミドを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４３４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.５０分。
【０４６７】
実施例Ｎ１６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−((５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、３−クロロメチル−５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾリンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３４分。
【０４６８】
実施例Ｎ１７
２−(６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−７−シアノ−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミドを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６２分。
【０４６９】
実施例Ｎ１８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−クロロ−１−モルホリン−４−イル−エタノンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.４９分。
【０４７０】
実施例Ｎ１９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−((１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、１−ベンジル−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１２分。
【０４７１】
実施例Ｎ２０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(エチルオキシ)エチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、１−ブロモ−２−エトキシ−エタンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２２分。
【０４７２】
実施例Ｎ２１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、５−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−ピリジンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９４分。
【０４７３】
実施例Ｎ２２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、３−クロロメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンヒドロクリライドを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.６５分。
【０４７４】
実施例Ｎ２３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−ブロモメチル−テトラヒドロ−フランを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、７５℃で１８時間加熱して、製造した。
ＭＳ：４３３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２４分。
【０４７５】
実施例Ｎ２４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−３−(２−フェニルエチル)−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、(２−ブロモ−エチル)−ベンゼンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３４分。
【０４７６】
実施例Ｎ２５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.７２分。
【０４７７】
実施例Ｎ２６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−７−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩
この化合物を、スキーム１４を適合することにより製造した。
トリエチルアミン(５８μL、０.４１６mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド(１７μL、０.１８５mmol)を、[(Ｓ)−１−(５−ベンジル−７−シアノ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５mg、０.１６７mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水でトリチュレートした。得られた固体を濾取し、５０℃で乾燥させ、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.３mL)で処理した。環境温度で１時間撹拌後、反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、その後ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として)で精製し、適当なフラクションを蒸発させた。残渣を過剰のＭｅＯＨ中１Ｍ  塩化水素で処理し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４２０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.５７分。
【０４７８】
実施例Ｎ２７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、１−(２−クロロ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.８４分。
【０４７９】
実施例Ｎ２８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−ヒドロキシエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−ブロモエタノールを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３９３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.２３分。
【０４８０】
実施例Ｎ２９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(シクロプロピルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、ブロモメチル−シクロプロパンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４０３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.５７分。
【０４８１】
実施例Ｎ３０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、((Ｅ)−３−ブロモ−プロペニル)−ベンゼンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４６５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.６８分。
【０４８２】
実施例Ｎ３１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−シクロヘキシルエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、(２−ブロモ−エチル)−シクロヘキサンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：８.４３分。
【０４８３】
実施例Ｎ３２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
Ａ  {(Ｓ)−１−[５−ベンジル−７−シアノ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(５２.４mg、０.２０mmol)、続いてジエチルアゾジカルボキシレート(３１μL、０.２０mmol)を、[(Ｓ)−１−(５−ベンジル−７−シアノ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５mg、０.１６７mmol)および(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ＭｅＯＨ(２７.７mg、０.１６７mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで４５℃で６時間加熱した。溶媒を窒素流下、３０℃で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから３０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液を使用した勾配溶出)で部分的に精製し、最後に逆相ＨＰＬＣ(５％から９５％ＭｅＣＮの水溶液＋０.１％ＨＣＯ２Ｈ、５mL／分)で精製して、表題化合物を得て、それを直接次工程に使用した。
【０４８４】
Ｂ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
工程Ａからの{(Ｓ)−１−[５−ベンジル−７−シアノ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡ／ＤＣＭ(２mL、１：１)で１時間、室温で処理した。反応混合物を次いでフラッシュクロマトグラフィー(ＳＣＸ−２、ＤＣＭ酢酸エチルおよびＭｅＯＨで洗浄、ＭｅＯＨ中１Ｍアンモニアで溶出)で精製した。得られた残渣を過剰のＭｅＯＨ中１.２５Ｍ  塩化水素で処理することにより塩酸塩に変換し、続いてさせて、表題化合物を固体として得た。
ＭＳ：４９７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１６分。
【０４８５】
実施例Ｎ３３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｎ３２に記載の方法により、(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ＭｅＯＨを(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ＭｅＯＨの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.１２分。
【０４８６】
実施例Ｎ３４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル)エチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｎ３２に記載の方法により、２−(４−メチル−チアゾール−５−イル)−エタノールを(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ＭｅＯＨの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２０分。
【０４８７】
実施例Ｎ３５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)メチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.８２分。
【０４８８】
実施例Ｎ３６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−３−(キナゾリン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１４に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｎ１に記載の方法により、２−(クロロメチル)−キナゾリンを８−(ブロモメチル)−イソキノリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.５３分。
【０４８９】
実施例Ｏ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
Ａ  ４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２,４−ジカルボン酸ジメチルエステル(６９.８２ｇ、３５２mmol)およびホルムアミジン塩酸塩(７３.３ｇ、７０５mmol)の２−メトキシエタノール(２５０mL)中の混合物を、１２５℃で、アルゴン雰囲気下、６時間加熱した。加温中、試薬が溶解し、数分以内に沈殿が形成され、それは表題化合物に相当した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ(１５０mL)を添加した。さらに数分撹拌後、沈殿を真空濾過により回収し、ＭｅＯＨ(約５０mL)で洗浄した。これを、真空で、１２０℃で４８時間乾燥させて、表題化合物を明灰色固体として得た。
ＭＳ：１９４.１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.５４分。
【０４９０】
Ｂ  ４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ(７５０mL)を、鉱油中６０％分散のＮａＨ(２３.８ｇ、５９６mmol)に添加し、続いて４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(４６.０７ｇ、２３９mmol)。懸濁液を５０℃で１時間、水素発生が止むまで撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＳＥＭ−Ｃｌ(１０５.７mL、５９６mmol)を１５分にわたり滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(約５００mL)および水(５００mL)に分配した。有機相を水(約３×５００mL)で洗浄し、真空で濃縮して、薄黄色−オレンジ色固体として得た。これを石油(４０−６０℃)でトリチュレートし、微細な白色固体を濾過し、石油(４０−６０℃)で洗浄して、表題化合物を得た。
ＭＳ：４５４.２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.４７分。
【０４９１】
Ｃ  ６−クロロ−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(４１.４ｇ、９１.３mmol)のＤＭＦ(５００mL)溶液をＮ−クロロスクシンイミド(１８.３ｇ、１３７mmol)で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＤＭＦ(約５０mL)で洗浄し、次いでＤＣＭ(３００mL)に溶解し、水(３×２００mL)、塩水(４００mL)で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、表題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ：４８８.１７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.７４分。
【０４９２】
Ｄ  ６−クロロ−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(５.０ｇ、１０.２４mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液を、ＴＢＡＦ(１０３mLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)で処理し、６０℃で２時間加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水でトリチュレートし、ＭｅＯＨから再結晶して、表題化合物を得た。
ＭＳ：３５８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.２１分。
【０４９３】
Ｅ  ６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(３.５ｇ、９.８mmol)、２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)−エタノン(２.４７、１０.８mmol)および炭酸カリウム(２.０２ｇ、１４.６mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水でトリチュレートした。固体を回収し、乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：５０６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.９４分。
【０４９４】
Ｆ  ６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(４.９ｇ、９.７mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液をＴＦＡ(２５mL)で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣をトルエンでチェースして(chased)、残った痕跡量のＴＦＡを除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(２５mL)でトリチュレートし、濾過し、真空乾燥(１８時間、７５℃)させて、表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＭＳ：３７６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.７８分。
【０４９５】
Ｇ  ５−ベンジル−６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン(０.８２mL、４.７０mmol)および臭化ベンジル(０.３１mL、２.６１mmol)を、６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.８ｇ、２.１３mmol)のＤＭＦ(３mL)懸濁液に添加し、得られた溶液を環境温度で１時間撹拌した。得られた固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：４６６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.６０分。
【０４９６】
Ｈ  ５−ベンジル−６−((Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
５−ベンジル−６−クロロ−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.９ｇ、１.９３mmol)および(Ｓ)−３−Ｎ−ｂｏｃ−アミノピペリジン(１.３５ｇ、６.７４mmol)のＤＭＡ(１８mL)中の混合物を、１３０℃で８９時間撹拌した。ＤＭＡを蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび２０％ｖ／ｖ  酢酸に分配した。有機相を水、重炭酸ナトリウム(水性、飽和)および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として)で精製して、表題化合物をガム状物として得た。
ＭＳ：６３０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.９６分。
【０４９７】
Ｉ  ５−ベンジル−６−((Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸
５−ベンジル−６−((Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(１.３ｇ、２.０６mmol)のジオキサン(４５mL)溶液を水性水酸化リチウム(１３mLの０.５Ｍ溶液)溶液で処理した。得られた混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、飽和水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固して、表題化合物を得た。
ＭＳ：６１４[Ｍ−Ｈ]−
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.９８分。
【０４９８】
Ｊ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
５−ベンジル−６−((Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(２７７mg、０.４５mmol)、ＨＡＴＵ(１８４mg、０.４８mmol)およびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＦ(１７mL)溶液を環境温度で５分撹拌した。ジメチルアミン(２６０μLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として)で精製した。適当なフラクションを合わせ、ＤＣＭ(４mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL)で処理した。環境温度で１時間撹拌後、反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、その後ＭｅＯＨ中アンモニアの２Ｍ溶液で溶出した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として)での最終精製、続いてＭｅＯＨ中塩化水素での処理および蒸発により、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：５４３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１１分。
【０４９９】
実施例Ｏ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−５−(フェニルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ１の記載に準じて、モルホリンをジメチルアミンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５８５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１２分。
【０５００】
実施例Ｏ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ１の記載に準じて、１−ブロモ−ブト−２−インを臭化ベンジルの代わりに使用して、そしてモルホリンをジメチルアミンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５４７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４５分。
【０５０１】
実施例Ｏ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ１の記載に準じて、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンを臭化ベンジルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.０４分。
【０５０２】
実施例Ｏ５
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
Ａ  ４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２,４−ジカルボン酸ジメチルエステル(６９.８２ｇ、３５２mmol)およびホルムアミジン塩酸塩(７３.３ｇ、７０５mmol)の２−メトキシエタノール(２５０mL)の混合物を、１２５℃で、アルゴン雰囲気下、６時間加熱した。加温中、試薬が溶解し、数分以内に沈殿が形成され、それは表題化合物に相当した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ(１５０mL)を添加した。さらに数分撹拌後、沈殿を真空濾過により回収し、ＭｅＯＨ(約５０mL)で洗浄した。これを、真空で、１２０℃で４８時間乾燥させて、表題化合物を明灰色固体として得た。
ＭＳ：１９４.１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.５４分。
【０５０３】
Ｂ  ４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ(７５０mL)を、水素化ナトリウム(２３.８ｇ、５９６mmolの鉱油中６０％分散)に添加し、続いて４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(４６.０７ｇ、２３９mmol)を添加した。懸濁液を５０℃で１時間、水素発生が止むまで撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、(２−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(１０５.７mL、５９６mmol)を１５分にわたり滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(約５００mL)および水(５００mL)に分配した。有機相を水(約３×５００mL)で洗浄し、真空で濃縮して、薄黄色−オレンジ色固体として得た。これを石油(４０−６０℃)でトリチュレートし、微細な白色固体を濾過し、石油(４０−６０℃)で洗浄して、表題化合物を得た。
ＭＳ：４５４.２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.４７分。
【０５０４】
Ｃ  ６−クロロ−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(４１.４ｇ、９１.３mmol)のＤＭＦ(５００mL)溶液をＮ−クロロスクシンイミド(１８.３ｇ、１３７mmol)で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＤＭＦ(約５０mL)で洗浄し、次いでＤＣＭ(３００mL)に溶解し、水(３×２００mL)、塩水(４００mL)で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、表題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ：４８８.１７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.７４分。
【０５０５】
Ｄ  ６−クロロ−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(５.０ｇ、１０.２４mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液をテトラブチルアンモニウムフルオライド(１０３mLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)で処理し、６０℃で２時間加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水でトリチュレートし、ＭｅＯＨから再結晶して、表題化合物を得た。
ＭＳ：３５８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.２１分。
【０５０６】
Ｅ  ６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(２.６１ｇ、７.２９mmol)、１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイド(２.２１ｇ、７.２９mmol)および炭酸カリウム(２.０２ｇ、１４.６５mmol)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、溶液を水で洗浄し、塩水、次いで乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を蒸発させて、表題化合物をガム状物として得た。
ＭＳ：４９９／５０１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.１０分。
【０５０７】
Ｆ  ６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(工程Ｅから)の溶液をＤＣＭ(１００mL)およびＴＦＡ(５０mL)の混合物に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液から５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：３６８／３７０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.１４分。
【０５０８】
Ｇ  ５−ブト−２−イニル−６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン(６２５μL、３.５８mmol)および１−ブロモ−ブト−２−イン(１９０μL、２.１７mmol)を、６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(６６０mg、１.７９mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に添加し、得られた溶液を環境温度で１８時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水でトリチュレートし、次いで真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：４２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.２６分。
【０５０９】
Ｈ  ６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−５−ブト−２−イニル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
５−ブト−２−イニル−６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(５１０mg、１.２１mmol)および[１,４]ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０mL、５.０７mmol)のＤＭＡ(３mL)溶液を、マイクロ波照射により、１６０℃で７５分加熱した。さらに等量(aliquot)の[１,４]ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００μL)を添加し、加熱を３０分続けた。ＤＭＡを蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、溶液を水、２０％ｖ／ｖ  水性酢酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ４)後、混合物を蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を溶離剤として勾配溶出)で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ：５８５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８０分。
【０５１０】
Ｉ  ６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−５−ブト−２−イニル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸
６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−５−ブト−２−イニル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(６５０mg、１.１１mmol)のジオキサン(３５mL)溶液を水性水酸化リチウム(１０mLの０.５Ｍ溶液)で処理し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、飽和水性塩化アンモニウムＮＨ４Ｃｌで処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固して、表題化合物を油状物として得た。
ＭＳ：５７１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８３分。
【０５１１】
Ｊ  ４−(５−ブト−２−イニル−７−ジメチルカルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−５−ブト−２−イニル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(８５mg、０.１４９mmol)、ＨＡＴＵ(６８mg、０.１７８mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６５μL、０.３４６mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液を、ジメチルアミン(８２μLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)溶液で処理し、２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、８０％酢酸エチルのペンタン溶液、ＤＣＭおよび５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で連続溶出)で精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。
ＭＳ：５９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.５０分。
【０５１２】
Ｋ  ５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
４−(５−ブト−２−イニル−７−ジメチルカルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５５mg、０.０９２mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液をＴＦＡ(１mL)で処理し、混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジに載せ、カートリッジをＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨで洗浄し、その後ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した。適当なフラクションを回収し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製し、遊離塩基の表題化合物を得た。遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、濃塩酸(２００μL)で処理し、乾燥するためにブロー・ダウンして、表題化合物を得た。
ＭＳ：４９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１７分。
【０５１３】
実施例Ｏ６
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−７−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ５の記載に準じて、ピペリジンをジメチルアミンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５３８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.９４分。
【０５１４】
実施例Ｏ７
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−７−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ５の記載に準じて、ピロリジンをジメチルアミンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.６２分。
【０５１５】
実施例Ｏ８
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−７−((４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)カルボニル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ５の記載に準じて、４,４−ジフルオロ−ピペリジンをジメチルアミンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３３分。
【０５１６】
実施例Ｏ９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ５の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.６９分。
【０５１７】
実施例Ｏ１０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ５の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そしてモルホリンをジメチルアミンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５４０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.８５分。
【０５１８】
実施例Ｏ１１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−５−(フェニルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ５の記載に準じて、臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５３６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.８８分。
【０５１９】
実施例Ｏ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ５の記載に準じて、臭化ベンジルを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５７８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.９３分。
【０５２０】
実施例Ｏ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−５−(フェニルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン塩酸塩
本化合物をスキーム１５に従い製造した。
この化合物を、実施例Ｏ５の記載に準じて、２−ブロモ−１−(３−メトキシ−フェニル)−エタノンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、そして１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、そして(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そしてモルホリンをジメチルアミンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５６３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２６分。
【０５２１】
実施例Ｐ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−５−(フェニルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
本化合物をスキーム１６に従い製造した。
５−ベンジル−６−((Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(実施例Ｏ１)(１４０mg、０.２２mmol)のジオキサン(５mL)溶液を水性水酸化リチウム(１.４mLの０.５Ｍ溶液)で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ(飽和、水性)で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残渣をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)の混合物に溶解し、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した。適当なフラクションを合わせることにより、表題化合物を得た。
ＭＳ：４７２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.０９分。
【０５２２】
実施例Ｐ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
本化合物をスキーム１６に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｐ１の記載に準じて、６−((Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルから製造した。
ＭＳ：４３４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４９分。
【０５２３】
実施例Ｐ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
本化合物をスキーム１６に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｐ１の記載に準じて、６−((Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−５−(３−メチル−ブト−２−エン−１−イル)−３−[２−(３−メチルオキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルから製造した。
ＭＳ：４５０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１５分
【０５２４】
実施例Ｐ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
本化合物をスキーム１６に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｐ１の記載に準じて、６−((Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イニル−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルから製造した。
ＭＳ：４２７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７７分
【０５２５】
実施例Ｐ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−５−(フェニルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
本化合物をスキーム１６に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｐ１の記載に準じて、５−ベンジル−６−((Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルから製造した。
ＭＳ：４６５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.９７分。
【０５２６】
実施例Ｐ６
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
本化合物をスキーム１６に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｐ１の記載に準じて、６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−５−ブト−２−イニル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸[実施例Ｏ５]から製造した。
ＭＳ：４２７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７６分。
【０５２７】
実施例Ｑ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−４−オキソ−３−(キナゾリン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
Ａ  ３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシド(５０.３mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)溶液を一度にジエチルアミノマロネート塩酸塩(１５.５ｇ、７３.２mmol)のＭｅＯＨ(１４０mL)の溶液に添加した。２−エトキシメチレン−マロノニトリル(８.９４ｇ、７３.２mmol)を、温度を１５℃以下に維持しながら１５分にわたり添加した。混合物を４時間加熱還流した。環境温度に冷却後、混合物を氷酢酸(９mL)で中和し、真空で濃ペーストまで濃縮した。水を撹拌しながら添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水性飽和重炭酸ナトリウム(３００mL)および塩水(３００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色固体として得た。固体をジエチルエーテル(５０mL)でトリチュレートし、濾過により回収して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：１６６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.７４分。
【０５２８】
Ｂ  ４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル
３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル(６.０ｇ、４５.４mmol)のホルムアミド(４８mL)溶液をナトリウムメトキシド(３１.１mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)溶液で処理した。得られた溶液を１００℃で２０時間加熱し、０℃に冷却し、２Ｍ  水性塩酸(８０mL)で処理した。固体を濾過により回収し、真空(１mbar、１００℃)で２時間オーブン乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：１６１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.２２分。
【０５２９】
Ｃ  ６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル(４.１ｇ、２５.６mmol.)をＤＭＦに懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１１.７ｇ、６４.０mmol.)を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに１当量のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、撹拌をさらに１８時間続けた。水(１５０ml)を添加し、固体を形成させた。固体を回収し、水で洗浄し、６０℃で２時間真空下で乾燥させて、表題化合物をオレンジ色固体として得た。
ＭＳ：２３９および２４１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.８７分。
【０５３０】
Ｄ  ６−ブロモ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル。
６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(３.０ｇ、１２.５５mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(３.２３ｇ、２５.１mmol)で処理し、次いで氷浴で冷却した。１−ブロモ−３−メチル−ブテ−２−エン(１.８７ｇ、１２.５５mmol)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、温度を５℃以下に維持しながら、３０分にわたり滴下した。混合物を次いで、氷浴中で、２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を数回水で洗浄し、次いで蒸発させた。残渣を、次いで２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュシリカカラムを通した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：３０７／３０９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.００分。
【０５３１】
Ｅ  {(Ｓ)−１−[７−シアノ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５８７mg、２.９３mmol)を、６−ブロモ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(３００mg、０.９８mmol)のメトキシエタノール(３mL)懸濁液に添加し、混合物を１４０℃で７５分、マイクロ波で加熱した。混合物を次いで熱的に、１３０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムを通した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を泡状物として得た。
ＭＳ：４２７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３６分。
【０５３２】
Ｆ  {(Ｓ)−１−[７−シアノ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−３−キナゾリン−２−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{(Ｓ)−１−[７−シアノ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５７mg、０.３７mmol)、２−(クロロメチル)−キナゾリン(７９mg、０.４４mmol)および炭酸カリウム(１０２mg、０.７４mmol)のＤＭＦ(５mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、蒸発させて、表題化合物を得た。
ＭＳ：５６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.９２分。
【０５３３】
Ｇ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−４−オキソ−３−(キナゾリン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
{(Ｓ)−１−[７−シアノ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−３−キナゾリン−２−イルメチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８８mg、０.１５５mmol)をＤＣＭに溶解し(２mL)およびＴＦＡ(２mL)を添加した。混合物を次いで室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、蒸発させた。残渣を最初に５％、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュシリカカラムを通した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。
ＭＳ：４６８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４８分
【０５３４】
実施例Ｑ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−４−オキソ−３−(キノリン−４−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ１の記載に準じて、１−ブロモ−ブト−２−インを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、そして４−(ブロモメチル)−キノリンを２−(クロロメチル)−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１２分
【０５３５】
実施例Ｑ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ１の記載に準じて、１−ブロモ−ブト−２−インを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、そして１−(ブロモメチル)−イソキノリンを２−(クロロメチル)−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４１分
【０５３６】
実施例Ｑ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ１、工程Ａ、ＢおよびＤに準じて、１−ブロモ−ブト−２−インを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３１１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.３２分
【０５３７】
実施例Ｑ５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((２−シアノフェニル)メチル)−３−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｑ１の記載に準じて、２−ブロモ−メチル−ベンゾニトリルを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、そしてヨードメタンを２−(クロロメチル)−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。塩酸塩を、遊離塩基をＭｅＯＨ中の塩化水素で処理し、揮発性物質を除去することにより製造した。
ＭＳ：３８８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.３４分
【０５３８】
実施例Ｑ６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−((２−シアノフェニル)メチル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を、実施例Ｑ１の記載に準じて、２−ブロモ−メチル−ベンゾニトリルを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、そして１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドを２−(クロロメチル)−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。塩酸塩を、遊離塩基をＭｅＯＨ中の塩化水素で処理し、揮発性物質を除去することにより製造した。
ＭＳ：５１５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９６分
【０５３９】
実施例Ｑ７
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−((４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
Ａ  ３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシド(５０.３mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)溶液を一度にジエチルアミノマロネート塩酸塩(１５.５ｇ、７３.２mmol)のＭｅＯＨ(１４０mL)の溶液に添加した。２−エトキシメチレン−マロノニトリル(８.９４ｇ、７３.２mmol)を、温度を１５℃以下に維持しながら１５分にわたり添加した。混合物を４時間加熱還流した。環境温度に冷却後、混合物を氷酢酸(９mL)で中和し、真空で濃ペーストまで濃縮した。水を撹拌しながら添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水性飽和重炭酸ナトリウム(３００mL)および塩水(３００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色固体として得た。固体をジエチルエーテル(５０mL)でトリチュレートし、濾過により回収して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：１６６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.７４分。
【０５４０】
Ｂ  ４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル
３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル(６.０ｇ、４５.４mmol)のホルムアミド(４８mL)溶液をナトリウムメトキシド(３１.１mLのＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液)溶液で処理した。得られた溶液を１００℃で２０時間加熱し、０℃に冷却し、２Ｍ  水性塩酸(８０mL)で処理した。固体を濾過により回収し、真空(１mbar、１００℃)で２時間オーブン乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：１６１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.２２分。
【０５４１】
Ｃ  ６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ(３,２−ｄ)ピリミジン−７−カルボニトリル(４.１ｇ、２５.６mmol.)をＤＭＦに懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１１.７ｇ、６４.０mmol.)を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに１当量のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、撹拌をさらに１８時間続けた。水(１５０ml)を添加し、固体を形成させた。固体を回収し、水で洗浄し、真空下、６０℃で２時間乾燥させて、表題化合物をオレンジ色固体として得た。
ＭＳ：２３９および２４１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：１.８７分。
【０５４２】
Ｄ  ６−ブロモ−５−(ブト−２−イニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル。
６−ブロモ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(５.０ｇ、２１.０mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(４.０２mL、２３.０mmol)および１−ブロモ−ブト−２−イン(１.８９ｇ、２１.０mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液で３５分処理した。混合物を次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配し、沈殿が形成した。固体を回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：２９３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.６１分。
【０５４３】
Ｅ  ４−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、３.４４mmol)および６−ブロモ−５−(ブト−２−イニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(６.８ｇ、１７.２３mmol)のＤＭＡ(２０mL)中の混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で６０分加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ４)後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ、３０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液および酢酸エチルで連続的溶出)により精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液を２０％水性酢酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ４)後、溶媒を蒸発させて、表題化合物を泡状物として得た。
ＭＳ：４１１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.０８分。
【０５４４】
Ｆ  ５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−((４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
４−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２４４mmol)、２−クロロメチル−４−メチル−キナゾリン(５２mg、０.２７０mmol)および炭酸カリウム(６７mg、０.４８５mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートして、クリーム色固体として得た。固体をＤＣＭに溶解し(２mL)およびＴＦＡ(１mL)および室温で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨで洗浄し、その後ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した。適当なフラクションを合わせ、蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：４６７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.４６分
【０５４５】
実施例Ｑ８
４−((５−ブト−２−イン−１−イル−７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル)メチル)−キノリン−３−カルボニトリル
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ７の記載に準じて、４−(クロロメチル)−キノリン−３−カルボニトリルを２−クロロメチル−４−メチル−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.２５分。
【０５４６】
実施例Ｑ９
５−ブト−２−イン−１−イル−３−((３−シアノピリジン−２−イル)メチル)−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ７の記載に準じて、２−(クロロメチル)−ニコチノニトリルを２−クロロメチル−４−メチル−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。塩酸塩を、遊離塩基をＭｅＯＨ中の塩化水素で処理し、揮発性物質を除去することにより製造した。
ＭＳ：４２７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.４９分。
【０５４７】
実施例Ｑ１０
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソ−３−(キノキサリン−２−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ７の記載に準じて、２−(クロロメチル)−キノキサリンを２−クロロメチル−４−メチル−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。塩酸塩を、遊離塩基をＭｅＯＨ中の塩化水素で処理し、揮発性物質を除去することにより製造した。
ＭＳ：４５３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.９７分。
【０５４８】
実施例Ｑ１１
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−((４−メチル−３−オキシドキナゾリン−２−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ７の記載に準じて、２−クロロメチル−４−メチル−キナゾリン−３−オキシドを２−クロロメチル−４−メチル−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。塩酸塩を、遊離塩基をＭｅＯＨ中の塩化水素で処理し、揮発性物質を除去することにより製造した。
ＭＳ：４８３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.４６分。
【０５４９】
実施例Ｑ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((２−オキシドイソキノリン−１−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ１の記載に準じて、１−(ブロモメチル)−イソキノリン−２−オキシドを２−(クロロメチル)−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.８７分
【０５５０】
実施例Ｑ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ１の記載に準じて、２−(クロロメチル)−４−メチル−キナゾリンを２−(クロロメチル)−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４３分
【０５５１】
実施例Ｑ１４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((４−メチル−３−オキシドキナゾリン−２−イル)メチル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１７に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｑ１の記載に準じて、２−(クロロメチル)−４−メチル−キナゾリン−３−オキシドを２−(クロロメチル)−キナゾリンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７４分
【０５５２】
実施例Ｒ１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１８に従い製造した。
Ａ  ５−ベンジル−６−ブロモ−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
撹拌している５−ベンジル−６−ブロモ−２,４−ジオキソ−１−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(８３０mg、２.３１mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液をヨードメタン(３２８mg、２.３１mmol)および炭酸カリウム(６３８mg、４.６２mmol)で処理し、撹拌を１８時間、室温で続けた。溶媒を次いで真空で除去し、残渣をトリチュレート(水)して、オフホワイト色固体として得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから５％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０５５３】
Ｂ  [(Ｓ)−１−(５−ベンジル−７−シアノ−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−６−ブロモ−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(４１０mg、１.１０mmol)および(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６６０mg、３.３０mmol)のＤＭＡ(１０mL)中の混合物を１６０℃でマイクロ波中４０分加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから７.５％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製した。適当なフラクションを合わせ、揮発性物質を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：４９３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８５分。
【０５５４】
Ｃ  [(Ｓ)−１−(７−シアノ−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ)−１−(５−ベンジル−７−シアノ−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４１mmol)１０％パラジウム／炭(２００mg)およびギ酸アンモニウム(１３０mg、２.０３mmol)のエタノール(２０mL)中の混合物を７０℃で６０分撹拌した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：４０３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.９９分。
【０５５５】
Ｄ  [(Ｓ)−１−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン(３１μL、０.１７９mmol)を撹拌している[(Ｓ)−１−(７−シアノ−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３６mg、０.０８９４mmol)および１−ブロモ−ブト−２−イン(７.８μL、０.０８９４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に室温で添加した。混合物をさらに１８時間撹拌し、次いで５０℃で２４時間および７０℃でさらに２４時間加熱した。さらなる量の１−ブロモ−ブト−２−イン(７.８μL、０.０８９４mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６２μL、０.３５８mmol)を添加し、加熱をさらに２時間続けた。溶媒を真空で除去し得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから１０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物をガム状物として得た。
ＭＳ：４５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.６０分。
【０５５６】
Ｅ  ６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
[(Ｓ)−１−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.６、０.０２８mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(１mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨで洗浄、次いでＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した／ＭｅＯＨ(１：１５))で精製し、揮発性物質の除去後、残渣を真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物をオレンジ色ガム状物として得た。
ＭＳ：３５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.５０分。
【０５５７】
実施例Ｒ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１,３−ジメチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム１８に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｒ１の記載に準じて、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンを１−ブロモ−ブト−２−インの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３７１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.２８分。
【０５５８】
実施例Ｓ１
１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１９に従い製造した。
Ａ  ３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
２−(ベンジルアミノ−メチレン)−マロノニトリル(１０.９４ｇ、５９.８mmol)、エチルブロモアセテート(９.９４mL、８９.７mmol)および炭酸カリウム(１６.５ｇ、１１９.６mmol)のＤＭＦ(２００mL)中の混合物を９０℃で５０分加熱した。４０℃に冷却後、ナトリウムエトキシド(７７.７mLのエタノール中１Ｍ溶液)を１０分にわたり滴下した。反応混合物を９０℃で２５分加熱した。氷酢酸(６.２mL)を添加し、反応混合物を冷却した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(２００mL)および水(２００mL)に分配した。層を分離し、有機層を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)濃縮により暗オレンジ色固体として得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液から酢酸エチルで勾配溶出)で精製した。純粋物質含有フラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：２７０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３０分。
【０５５９】
Ｂ  １−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(３.６７ｇ、１３.６mmol.)およびイソシアン酸ベンジル(２.５３mL、２０.５mmol.)のピリジン(７３mL)の混合物をマイクロ波照射(Emrys Optimizer)で、１２０℃で３０分処理した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および１Ｍ水性塩酸(４×１００mL)に分配した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(５０mL)でのトリチュレーションにより精製し、濾過し、真空で４０°で２４時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４５分。
【０５６０】
Ｃ  ３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(２ｇ、５mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.２７ｇ、５mmol.)のＭｅＯＨ(６０mL)の混合物を、マイクロ波照射(Emrys Optimizer)で、６０℃で５分処理した。形成した固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ(２０mL)で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.１３分。
【０５６１】
Ｄ  ３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル(１.１３ｇ、２.８mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.４６ｇ、８.４mmol.)のＭｅＯＨ(３０mL)懸濁液を、マイクロ波照射(Emrys Optimizer)で、１４０℃で２０分処理した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体を水(１０mL)でトリチュレートし、濾過し、真空下、４０℃で２４時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：３５７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３６分。
【０５６２】
Ｅ  ３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９５ｇ、２.７mmol.)をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解した。これに、炭酸カリウム(０.７４ｇ、５.３mmol.)、続いてヨウ化メチル(０.２５mL、４.０mmol.)。反応混合物を室温で３時間撹拌した。稠密な白色沈殿が形成され、反応混合物を水(２０mL)で希釈した。固体を濾過により回収し、水(１０mL)で洗浄し、真空下、４０℃で７２時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：マスイオン無し。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８６分。
【０５６３】
Ｆ  ５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９０ｇ、２.４mmol.)および三臭化ホウ素(１２.１６mL、１２.２mmol.)のキシレン(５０mL)中の混合物を、１４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ(１５mL)を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(１００mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(２００mL)に分配した。酢酸エチル懸濁液を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(１００mL)でトリチュレートし、濾過し、空気乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：２８１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.７４分。
【０５６４】
Ｇ  ５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.３７ｇ、１.３mmol.)を酢酸(８mL)に懸濁し、４５℃に温めた。これに、臭素(０.１０mL、２.０mmol.)の酢酸(２mL)溶液を滴下した。添加が完了したら、水(３mL)を添加し、反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。さらに１.５当量の臭素の３mL  酢酸溶液を添加し、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。さらに２当量の臭素および１０mL  酢酸を添加し、反応混合物を７０℃で７２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)続いて水(１０mL)でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、真空下、４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ：３５９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.０７分。
【０５６５】
Ｈ  ４−(５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(５００mg、１.３９mmol)およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７７７mg、４.１７mmol)のＤＭＡ(１０mL)中の混合物を１６０℃で、マイクロ波照射を使用して合計８０分加熱した。さらなる量のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１８mg、２.７８mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、さらに６０分、１６０℃で加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから２０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液を使用して勾配溶出)で精製した。適当なフラクションを合わせ、濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出した。抽出物を濃縮して、表題化合物を明褐色固体として得た。
ＭＳ：４６５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４９分。
【０５６６】
Ｉ  １,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
４−(５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.２５８mmol)、ヨードメタン(３２.２μL、０.５１７mmol)および炭酸カリウム(１０７mg、０.７７５)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で、窒素下３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し得られた残渣を水でトリチュレートして、薄黄色固体として得た。固体をＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１、６mL)で１時間、室温で処理した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳＣＸ−２カラム、ＭｅＯＨで洗浄、２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ(１：４)中の混合物で溶出)で精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用して勾配溶出)で再精製して、遊離塩基の表題化合物を得た。遊離塩基をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、塩化水素(ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ；３等量)で処理し、溶液を真空で濃縮し、残渣を真空で、４５℃で１８時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：３７９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７５分。
【０５６７】
実施例Ｓ２
１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１９に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｓ１の記載に準じて、２−ブロモ−１−(３−メトキシ−フェニル)−エタノンをヨードメタンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.５６分
【０５６８】
実施例Ｓ３
３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１９に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｓ１の記載に準じて、１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドをヨードメタンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６１分
【０５６９】
実施例Ｓ４
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１９に従い製造した。
Ａ  ３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
２−(ベンジルアミノ−メチレン)−マロノニトリル(１０.９４ｇ、５９.８mmol)、エチルブロモアセテート(９.９４mL、８９.７mmol)および炭酸カリウム(１６.５ｇ、１１９.６mmol)のＤＭＦ(２００mL)中の混合物を９０℃で５０分加熱した。４０℃に冷却後、ナトリウムエトキシド(７７.７mLのエタノール中１Ｍ溶液)を１０分にわたり滴下した。反応混合物を９０℃で２５分加熱した。氷酢酸(６.２mL)を添加し、反応混合物を冷却した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(２００mL)および水(２００mL)に分配した。層を分離し、有機層を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)濃縮により暗オレンジ色固体として得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液から酢酸エチルで勾配溶出)で精製した。純粋物質含有フラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：２７０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３０分。
【０５７０】
Ｂ  １−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(３.６７ｇ、１３.６mmol.)およびイソシアン酸ベンジル(２.５３mL、２０.５mmol.)のピリジン(７３mL)中の混合物をマイクロ波照射(Emrys Optimizer)で、１２０℃で３０分処理した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および１Ｍ水性塩酸(４×１００mL)に分配した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(５０mL)でのトリチュレーションにより精製し、濾過し、真空で４０°で２４時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４５分。
【０５７１】
Ｃ  ３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(２ｇ、５mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.２７ｇ、５mmol.)のＭｅＯＨ(６０mL)の混合物をマイクロ波照射で、６０℃で５分処理した。形成した固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ(２０mL)で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.１３分。
【０５７２】
Ｄ  ３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル(１.１３ｇ、２.８mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.４６ｇ、８.４mmol.)のＭｅＯＨ(３０mL)懸濁液をマイクロ波照射で、１４０℃で２０分処理した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体を水(１０mL)でトリチュレートし、濾過し、真空下、４０℃で２４時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：３５７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３６分。
【０５７３】
Ｅ  ３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９５ｇ、２.７mmol.)をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解した。これに、炭酸カリウム(０.７４ｇ、５.３mmol.)、続いてヨウ化メチル(０.２５mL、４.０mmol.)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。稠密な白色沈殿が形成され、反応混合物を水(２０mL)で希釈した。固体を濾過により回収し、水(１０mL)で洗浄し、真空下、４０℃で７２時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：マスイオン無し。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８６分。
【０５７４】
Ｆ  ５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９０ｇ、２.４mmol.)および三臭化ホウ素(１２.１６mL、１２.２mmol.)のキシレン(５０mL)中の混合物を、１４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ(１５mL)を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(１００mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(２００mL)に分配した。酢酸エチル懸濁液を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(１００mL)でトリチュレートし、濾過し、空気乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：２８１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.７４分。
【０５７５】
Ｇ  ５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.３７ｇ、１.３mmol.)を酢酸(８mL)に懸濁し、４５℃に温めた。これに、臭素(０.１０mL、２.０mmol.)の酢酸(２mL)溶液を滴下した。添加が完了したら、水(３mL)を添加し、反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。さらに１.５当量の臭素の３mL  酢酸溶液を添加し、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。さらに２当量の臭素および酢酸(１０mL)を添加し、反応混合物を７０℃で７２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)続いて水(１０mL)でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、真空で、４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ：３５９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.０７分。
【０５７６】
Ｈ  ４−(５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(５００mg、１.３９mmol)および[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８３５mg、４.１７mmol)のＤＭＡ(１０mL)中の混合物を１６０℃で、マイクロ波照射を使用して、合計９０分加熱した。さらなる量の[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５５７mg、２.７８mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、さらに２１０分、１６０℃で加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で溶出)で精製した。適当なフラクションを合わせ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：４７９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.５３分。
【０５７７】
Ｉ  ６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
４−(５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２０９mmol)、ヨードメタン(２６.０μL、０.４１８mmol)および炭酸カリウム(８６.５mg、０.６２７)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で、窒素下３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残渣を水でトリチュレートして、クリーム色固体として得た。固体をＴＦＡ(３mL)およびＤＣＭ(３mL)で１時間、室温で処理した。混合物をＳＣＸ−２カラム(１０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄、２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ(１：４)中の混合物で溶出)を通した。適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用して勾配溶出)で再精製して、遊離塩基の表題化合物を得た。遊離塩基をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、塩化水素(ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ；３等量)で処理し、溶液を真空で濃縮し、残渣を真空で４５℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：３９３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.８８分。
【０５７８】
実施例Ｓ５
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１９に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｓ４の記載に準じて、２−ブロモ−１−(３−メトキシ−フェニル)−エタノンをヨードメタンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.５５分。
【０５７９】
実施例Ｓ６
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム１９に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｓ４の記載に準じて、１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドをヨードメタンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６５分。
【０５８０】
実施例Ｔ１
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム２０に従い製造した。
Ａ  ３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
２−(ベンジルアミノ−メチレン)−マロノニトリル(１０.９４ｇ、５９.８mmol)、エチルブロモアセテート(９.９４mL、８９.７mmol)および炭酸カリウム(１６.５ｇ、１１９.６mmol)のＤＭＦ(２００mL)中の混合物を９０℃で５０分加熱した。４０℃に冷却後、ナトリウムエトキシド(７７.７mLのエタノール中１Ｍ溶液)を１０分にわたり滴下した。反応混合物を９０℃で２５分加熱した。氷酢酸(６.２mL)を添加し、反応混合物を冷却した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(２００mL)および水(２００mL)に分配した。層を分離し、有機層を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)濃縮により暗オレンジ色固体として得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液から酢酸エチルで勾配溶出)で精製した。純粋物質含有フラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：２７０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３０分。
【０５８１】
Ｂ  １−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(３.６７ｇ、１３.６mmol.)およびイソシアン酸ベンジル(２.５３mL、２０.５mmol.)のピリジン(７３mL)中の混合物をマイクロ波照射(Emrys Optimizer)で、１２０℃で３０分処理した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および１Ｍ水性塩酸(４×１００mL)に分配した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(５０mL)でのトリチュレーションにより精製し、濾過し、真空で４０°で２４時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４５分。
【０５８２】
Ｃ  ３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(２ｇ、５mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.２７ｇ、５mmol.)のＭｅＯＨ(６０mL)中の混合物をマイクロ波照射で６０℃で５分処理した。形成した固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ(２０mL)で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.１３分。
【０５８３】
Ｄ  ３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル(１.１３ｇ、２.８mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.４６ｇ、８.４mmol.)のＭｅＯＨ(３０mL)懸濁液を、マイクロ波照射で１４０℃で２０分処理した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体を水(１０mL)でトリチュレートし、濾過し、真空下、４０℃で２４時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：３５７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３６分。
【０５８４】
Ｅ  ３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９５ｇ、２.７mmol.)をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解した。これに、炭酸カリウム(０.７４ｇ、５.３mmol.)、続いてヨウ化メチル(０.２５mL、４.０mmol.)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。稠密な白色沈殿が形成され、反応混合物を水(２０mL)で希釈した。固体を濾過により回収し、水(１０mL)で洗浄し、真空下、４０℃で７２時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：マスイオン無し。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８６分。
【０５８５】
Ｆ  ５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９０ｇ、２.４mmol.)および三臭化ホウ素(１２.１６mL、１２.２mmol.)のキシレン(５０mL)中の混合物を、１４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ(１５mL)を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(１００mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(２００mL)に分配した。酢酸エチル懸濁液を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(１００mL)でトリチュレートし、濾過し、空気乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：２８１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.７４分。
【０５８６】
Ｇ  ５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.３７ｇ、１.３mmol.)を酢酸(８mL)に懸濁し、４５℃に温めた。これに、臭素(０.１０mL、２.０mmol.)の酢酸(２mL)溶液を滴下した。添加が完了したら、水(３mL)を添加し、反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。さらに１.５当量の臭素の３mL  酢酸溶液を添加し、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。さらに２当量の臭素および酢酸(１０mL)を添加し、反応混合物を７０℃で７２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)続いて水(１０mL)でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、真空で、４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ：３５９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.０７分。
【０５８７】
Ｈ  ４−(５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(５００mg、１.３９mmol)および[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８３５mg、４.１７mmol)のＤＭＡ(１０mL)中の混合物を１６０℃で、マイクロ波照射を使用して、合計９０分加熱した。さらなる量の[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５５７mg、２.７８mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、さらに２１０分、１６０℃で加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で溶出)で精製した。適当なフラクションを合わせ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：４７９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.５３分。
【０５８８】
Ｉ  ４−[５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム(７４.０mg、１.８５mmolの鉱油中６０％分散)を４−(５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５９０mg、１.２３mmol)の乾燥ＤＭＡ(２５mL)溶液に、窒素下、室温で添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(３２７.４μL、１.８５mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を水(１mL)の添加によりクエンチし、得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから１０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を無色粘性油状物として得た。
ＭＳ：６０９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.７８分。
【０５８９】
Ｊ  ４−[７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−[５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３９０mg、０.６４０mmol)、１０％パラジウム／炭(３９０mg)およびギ酸アンモニウム(４０３mg、６.４０mmol)のＤＭＦ(２５mL)中の混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＤＭＦ(２×３０mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、真空で濃縮し、残渣を水でトリチュレートし、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：５１９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.９４分。
【０５９０】
Ｋ  ４−[５−ブト−２−イニル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−[７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７５mg、０.５３mmol)、１−ブロモ−ブト−２−イン(１８６μL、２.１２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(４５４μL、２.６５mmol)のジメチルホルムアミド(６mL)中の混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから１０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を無色ガラス状物質として得た。
ＭＳ：５７１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.６１分。
【０５９１】
Ｌ  ４−[５−ブト−２−イニル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−[５−ブト−２−イニル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３２mg、０.２３１mmol)をＴＦＡ(４mL)およびＤＣＭ(２mL)で、室温で２時間処理した。混合物を真空で濃縮し、残渣をラッシュクロマトグラフィー(ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨで洗浄、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ(１：１５)で溶出した)で精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し(２.５mL)、ジイソプロピルエチルアミン(２９６μL、１.７３mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートで室温で１６時間処理した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから２０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：４４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３０分。
【０５９２】
Ｍ  ４−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイド(３７.０mg、０.１２２mmol)および炭酸カリウム(４２.２mg、０.３０６mmol)を、４−[５−ブト−２−イニル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５mg、０.１０２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加し、混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し(２０mL)、水(２０mL)、および塩水(２０mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから１０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：５８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８８分。
【０５９３】
Ｎ  ５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
４−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１mg、０.０８８mmol)をＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１、４mL)で、室温で２時間処理した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨで洗浄、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ(１：１０)で溶出した)で精製した。遊離塩基の表題化合物を真空乾燥させ、次いで過剰の塩化水素(ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ)での処理により塩酸塩に変換した。溶液を蒸発させ、残渣を真空で、４０℃で６時間乾燥させた。表題化合物を黄色固体として単離した。
ＭＳ：４８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.４０分。
【０５９４】
実施例Ｔ２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム２０に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｔ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３３分。
【０５９５】
実施例Ｔ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−５−ブト−２−イン−１−イル−１−メチル−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル塩酸塩
本化合物をスキーム２０に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｔ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−ブロモ−１−(３−メトキシ−フェニル)−エタノンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３３分。
【０５９６】
実施例Ｕ１
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
Ａ  ４−(７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３０mg、０.８９８mmol)[実施例Ｔ１から]、１０％パラジウム／炭(１０７.５mg)およびギ酸アンモニウム(５６６mg、８.９８mmol)のＤＭＦ(２５mL)中の混合物を７５℃で１時間加熱した。冷却後、さらにギ酸アンモニウム(２８３mg、４.９９mmol)を添加し、混合物を７５℃でさらに１時間加熱した。冷却した混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＤＭＦ(２×５０mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、真空で濃縮し、残渣を水でトリチュレートし、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：３８９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.６４分。
【０５９７】
Ｂ  ４−(７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６８mg、０.４３３mmol)、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン(１００μL、０.８６６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２９７μL、１.７３２mmol)の混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、室温で７２時間撹拌した。混合物を６０℃でさらに１８時間加熱した。さらに等量の１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン(１００μL、０.８６６mmol)を添加し、混合物を６０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(４当量)および１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン(２当量)を添加し、混合物を４時間加熱した。加熱を止め、混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから３０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製し、表題化合物を褐色固体として単離した。
ＭＳ：４５７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.６０分。
【０５９８】
Ｃ  ４−(７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイド(３１.８mg、０.１０５mmol)、続いて炭酸カリウム(３６.３mg、０.２６３mmol)を、４−(７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４mg、０.０５３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから２０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。
ＭＳ：５９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.２３分。
【０５９９】
Ｄ  ６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
４−(７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０.４mg、０.０３４mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(１mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をラッシュクロマトグラフィー(ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨで洗浄、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ(１：１５)で溶出した)で精製した、次いでさらに(シリカ、ＤＣＭから５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液での勾配溶出)で精製して、表題化合物をガム状物として得た。
ＭＳ：４９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.７０分。
【０６００】
実施例Ｕ２
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、２−ブロモ−１−(３−メトキシ−フェニル)−エタノンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.５８分。
【０６０１】
実施例Ｕ３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.１０分。
【０６０２】
実施例Ｕ４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−ブロモ−１−(３−メトキシ−フェニル)−エタノンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８７分。
【０６０３】
実施例Ｕ５
１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−(２−(３−(メチルオキシ)フェニル)−２−オキソエチル)−２,４−ジオキソ−６−ピペラジン−１−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−ブロモ−１−(３−メトキシ−フェニル)−エタノンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.６４分。
【０６０４】
実施例Ｕ６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−(クロロメチル)−４−メチル−キナゾリンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８３分。
【０６０５】
実施例Ｕ７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((４−メチル−３−オキシドキナゾリン−２−イル)メチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−(クロロメチル)−４−メチル−キナゾリン−３−オキシドを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.１２分。
【０６０６】
実施例Ｕ８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(シアノメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そしてヨードアセトニトリルを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.６３分。
【０６０７】
実施例Ｕ９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−エチル−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そしてヨードエタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：３８５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.５９分。
【０６０８】
実施例Ｕ１０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((２−シアノフェニル)メチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−ブロモメチル−ベンゾニトリルを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.８０分。
【０６０９】
実施例Ｕ１１
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピリダジン−３−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして３−(クロロメチル)−ピリダジンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.３８分。
【０６１０】
実施例Ｕ１２
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピリミジン−４−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして４−(クロロメチル)−ピリミジンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.３２分。
【０６１１】
実施例Ｕ１３
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−ピコリルクロライド塩酸塩を１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１５分。
【０６１２】
実施例Ｕ１４
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして４−ピコリルクロライド塩酸塩を１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.３４分。
【０６１３】
実施例Ｕ１５
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−(２−(エチルオキシ)エチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして１−ブロモ−２−エトキシ−エタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４２８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.０１分。
【０６１４】
実施例Ｕ１６
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−([１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−クロロメチル−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.８０分。
【０６１５】
実施例Ｕ１７
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして３−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾリンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４５２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.０６分。
【０６１６】
実施例Ｕ１８
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−３−((３−シアノピリジン−２−イル)メチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−(クロロメチル)−ニコチノニトリルを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４７３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.０９分。
【０６１７】
実施例Ｕ１９
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(キノキサリン−２−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−(クロロメチル)−キノキサリンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.９５分。
【０６１８】
実施例Ｕ２０
６−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−３−(ピラジン−２−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、(Ｓ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、そして２−(クロロメチル)−ピラジンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４４９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.４３分。
【０６１９】
実施例Ｕ２１
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−[(２−オキシドイソキノリン−１−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、１−(ブロモメチル)−イソキノリン−２−オキシドを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.８６分。
【０６２０】
実施例Ｕ２２
４−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}キノリン−３−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、４−(クロロメチル)−キノリン−３−カルボニトリルを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.１８分。
【０６２１】
実施例Ｕ２３
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−[(４−メチルキナゾリン−２−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、２−(クロロメチル)−４−メチル−キナゾリンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５１３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３８分。
【０６２２】
実施例Ｕ２４
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３−[(４−メチル−３−オキシドキナゾリン−２−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、２−(クロロメチル)−４−メチル−キナゾリン−３−オキシドを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.１２分。
【０６２３】
実施例Ｕ２５
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、２−(クロロメチル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンヒドロクリライドを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４８７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.７４分。
【０６２４】
実施例Ｕ２６
メチル２−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}ニコチネート
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
Ａ  ４−[７−シアノ−３−(３−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸カリウム(９０mg、０.６５２mmol)、次いで２−(クロロメチル)−ニコチン酸メチルエステル(６１mg、０.３２９mmol)を、４−(７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例Ｕ１から](１５０mg、０.３２９mmol)のジメチルホルムアミド(５mL)の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる量の２−(クロロメチル)−ニコチン酸メチルエステル(３０.５mg、０.１６５mmol)を添加し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した.有機層を次いで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、表題化合物を泡状物として得た。
ＭＳ：６０６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.２３分。
【０６２５】
Ｂ  メチル２−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}ニコチネート
４−[７−シアノ−３−(３−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg、０.０３３mmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.５mL)で処理し、混合物を１時間熟成(aged)させた。混合物を濃縮し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：５０６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６８分。
【０６２６】
実施例Ｕ２７
２−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}−Ｎ−エチルニコチンアミド
Ａ  ４−[３−(３−カルボキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７−シアノ−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メチル２−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}ニコチネート(１０５mg、０.１７３mmol)のジオキサン(５mL)溶液を１Ｍ  水性水酸化リチウム(０.５mL)で処理し、混合物を６０℃で、撹拌しながら３時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ  水性塩化アンモニウムに分配した。有機層を次いで水で洗浄し、蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：５９２  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.７４分。
【０６２７】
Ｂ  ４−[７−シアノ−３−(３−エチルカルバモイル−ピリジン−２−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
４−[３−(３−カルボキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７−シアノ−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.０８５mmol)のジメチルホルムアミド(１０mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(５５mg、０.４２６mmol)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３９mg、０.１０２mmol)およびテトラヒドロフラン中エチルアミンの２Ｍ溶液(８４μL、０.１６８mmol)で連続的に処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を次いで蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製した。主ＵＶスポット含有フラクション合わせ、蒸発させて、表題化合物をガム状物として得た。
ＭＳ：６１９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.７８分。
【０６２８】
Ｃ  ２−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}−Ｎ−エチルニコチンアミド
４−[７−シアノ−３−(３−エチルカルバモイル−ピリジン−２−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０４９mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液をトリフルオロ酢酸(１mL)で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色ガム状物として得た。
ＭＳ：５１９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.５１分。
【０６２９】
実施例Ｕ２８
２−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}ニコチンアミド
表題化合物を実施例Ｕ２７の記載に準じて、塩化アンモニウムをエチルアミンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４９１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１６分。
【０６３０】
実施例Ｕ２９
３−{[７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}イソキノリン−４−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｕ１の記載に準じて、３−ブロモメチル−イソキノリン−４−カルボニトリルを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：７.３０分。
【０６３１】
実施例Ｕ３０
４−{[５−ブト−２−イン−１−イル−７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}キノリン−３−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
Ａ  ４−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.２８７mmol)[実施例Ｕ１から]、１−ブロモ−ブト−２−イン(２３３μL、２.５７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.７４１mL、５.１４mmol)の混合物をＲＴで４８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで勾配溶出)で精製して、表題化合物を褐色泡状物として単離した。
ＭＳ：４４１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.２６分。
【０６３２】
Ｂ  ４−{[５−ブト−２−イン−１−イル−７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}キノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を４−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例Ｕ１の記載に準じて、４−(クロロメチル)−キノリン−３−カルボニトリルを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.５３分。
【０６３３】
実施例Ｕ３１
３−{[５−ブト−２−イン−１−イル−７−シアノ−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−３−イル]メチル}イソキノリン−４−カルボニトリル
本化合物をスキーム２１に従い製造した。
表題化合物を、４−(５−ブト−２−イニル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例Ｕ３０から]から、実施例Ｕ１の記載に準じて、３−ブロモメチル−イソキノリン−４−カルボニトリルを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５０７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.６２分。
【０６３４】
実施例Ｖ１
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
本化合物をスキーム２２に従い製造した。
Ａ  １−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(３.６７ｇ、１３.６mmol.)[実施例Ｓ１から]およびイソシアン酸ベンジル(２.５３mL、２０.５mmol.)のピリジン(７３mL)中の混合物をマイクロ波照射で１２０℃で３０分処理した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および１Ｍ水性塩酸(４×１００mL)に分配した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(５０mL)でのトリチュレーションにより精製し、濾過し、真空で４０°で２４時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.４５分。
【０６３５】
Ｂ  ３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル(２ｇ、５mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.２７ｇ、５mmol.)のＭｅＯＨ(６０mL)中の混合物を、マイクロ波照射(Emrys Optimizer)で、６０℃で５分処理した。形成した固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ(２０mL)で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４０３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.１３分。
【０６３６】
Ｃ  ３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,６−ジベンジル−４−イミノ−２−オキソ−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル(１.１３ｇ、２.８mmol.)およびナトリウムメトキシド(０.４６ｇ、８.４mmol.)のＭｅＯＨ(３０mL)懸濁液を、マイクロ波照射(Emrys Optimizer)で、１４０℃で２０分処理した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体を水(１０mL)でトリチュレートし、濾過し、真空下、４０℃で２４時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：３５７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３６分。
【０６３７】
Ｄ  ３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９５ｇ、２.７mmol.)をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解した。これに、炭酸カリウム(０.７４ｇ、５.３mmol.)、続いてヨウ化メチル(０.２５mL、４.０mmol.)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。稠密な白色沈殿が形成され、反応混合物を水(２０mL)で希釈した。固体を濾過により回収し、水(１０mL)で洗浄し、真空下、４０℃で７２時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：マスイオン無し。
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.８６分。
【０６３８】
Ｅ  ５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
３,５−ジベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.９０ｇ、２.４mmol.)および三臭化ホウ素(１２.１６mL、１２.２mmol.)のキシレン(５０mL)中の混合物を、１４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ(１５mL)を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(１００mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(２００mL)に分配した。酢酸エチル懸濁液を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(１００mL)でトリチュレートし、濾過し、空気乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：２８１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.７４分。
【０６３９】
Ｆ  ５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル
５−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(０.３７ｇ、１.３mmol.)を酢酸(８mL)に懸濁し、４５℃に温めた。これに、臭素(０.１０mL、２.０mmol.)の酢酸(２mL)溶液を滴下した。添加が完了したら、水(３mL)を添加し、反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。さらに１.５当量の臭素の３mL  酢酸溶液を添加し、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。さらに２当量の臭素および１０mL  酢酸を添加し、反応混合物を７０℃で７２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)続いて水(１０mL)でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、真空下、４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ：３５９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.０７分。
【０６４０】
Ｇ  ４−(５−ベンジル−７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボニトリル(１.５ｇ、４.１８mmol)のＤＭＦ(２０mL)を炭酸カリウム(１.７３ｇ、１２.５３mmol)および１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイド(１.２６５ｇ、４.１８mmol)で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水でトリチュレートして、固体を得た。この固体を[１,４]ジアゼパン(４.１９ｇ、４１.８mmol)のＤＭＡ(１５mL)溶液で処理し、混合物をマイクロ波照射により１６０℃で１５分加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をトリチュレートして、ベージュ色固体として得た。固体を１,４−ジオキサン(１０mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.１４ｇ、５.２２mmol)、続いて水性１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(１０mL)を添加し、懸濁液をさらに１８時間撹拌した、室温。水(５０mL)およびＤＣＭ(５０mL)を添加し、混合物を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した(２×５０mL)、有機相を合わせ、塩水で洗浄し(５０mL)、次いで乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒の蒸発により、表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＭＳ：６２０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.０２分。
【０６４１】
Ｈ  ４−(５−ベンジル−７−カルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸カリウム(２２.３mg、０.１６１mmol)、続いて過酸化水素(８０.５μLの３５％の水溶液)を、撹拌している４−(５−ベンジル−７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＭＳＯ(１.２mL)および水(０.１２mL)混合物中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。さらに等量の過酸化水素(８０.５μLの３５％の水溶液)を添加し、混合物を１００時間撹拌した。水(２０mL)を添加し、溶液を濾過して、白色固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチルを溶離剤として)での精製により、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：６３８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.１５分。
【０６４２】
Ｉ  ５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
４−(５−ベンジル−７−カルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.０７８４mmol)をＴＦＡ(２mL)のＤＣＭ(２mL)溶液で、室温で３０分処理した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[(ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨで洗浄、その後２Ｍメタノール性アンモニアとＭｅＯＨの混合物(１：１０)で溶出)、次いで(シリカ、ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で勾配溶出)]により精製した。遊離塩基の表題化合物を単離し、これを塩化水素(ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ)での処理により塩酸塩に変換した。表題化合物を黄色固体として単離した。
ＭＳ：５３８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.５２分。
【０６４３】
実施例Ｖ２
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
本化合物をスキーム２２に従い製造した。
Ａ  ４−(５−ベンジル−７−カルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム(１０.８mgの鉱油中６０％分散、０.２７mmol)を４−(５−ベンジル−７−カルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３mg、０.０６７４mmol)[実施例Ｖ１から]のＤＭＦ(１mL)溶液に添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。ヨードメタン(１６.８μL、０.２７mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Ｓｉ、酢酸エチルを溶離剤)で精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：６６６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３３分。
【０６４４】
Ｂ  ５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩
４−(５−ベンジル−７−カルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４mg、０.０６７６mmol)をＴＦＡ(２mL)のＤＣＭ(２mL)溶液で室温で３０分処理した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[(ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨで洗浄、その後２Ｍメタノール性アンモニアとＭｅＯＨの混合物(１：１０)で溶出)およびｔｈｅｎ(シリカ、ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で勾配溶出)]により精製した。得られた生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、適当なフラクションを合わせ、濃縮して、遊離塩基の表題化合物を無色ガラス状物質として得た。遊離塩基を塩化水素(ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ)で処理した。揮発性物質の蒸発および真空で４０℃で７２時間の乾燥後、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：５６６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７７分。
【０６４５】
実施例Ｖ３
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン
本化合物をスキーム２２に従い製造した。
Ａ  ４−[５−ベンジル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−７−(モルホリン−４−カルボニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム(９.４mg、０.２３５mmolの鉱油中６０％分散)を４−(５−ベンジル−７−カルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.０７８４mmol)のジメチルホルムアミド(５mL)の溶液に添加し、混合物を１０分撹拌した。２,２−ジクロロジエチルエーテル(１１.２mg、０.０７８４mmol)を次いで添加し、混合物を室温で１時間、次いで５０℃で２２時間撹拌した。さらなる量の水素化ナトリウム(２８.２mg、０.７０５mmolの鉱油中６０％分散)および２,２−ジクロロジエチルエーテル(１１.２mg、０.０７８４mmol)を添加し、加熱を２１時間続けた。揮発性物質を真空で除去し、残渣を水でトリチュレートして、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：７０８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３８分。
【０６４６】
Ｂ  ５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン
４−[５−ベンジル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−７−(モルホリン−４−カルボニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０.４mg、０.０５７１mmol)をジクロロメタン(１mL)およびトリフルオロ酢酸(１mL)の混合物に溶解し、３０分反応させた。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[(ＳＣＸ−２カラム、メタノールで洗浄、その後２Ｍアンモニアのメタノール溶液／メタノール(１：１０)混合物で溶出)、次いで(シリカカラム、ジクロロメタンから１０％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配溶出)]で精製して、表題化合物をガム状物として得た。
ＭＳ：６０８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.９０分。
【０６４７】
実施例Ｖ４
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩。
本化合物をスキーム２２に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｖ１の記載に準じて、ヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４１１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：３.８５分。
【０６４８】
実施例Ｖ５
５−ベンジル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ,Ｎ,１,３−テトラメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩。
本化合物をスキーム２２に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｖ２の記載に準じて、実施例Ｖ１の記載に準じて製造した４−(５−ベンジル−７−カルバモイル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、そしてヨードメタンを１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイドの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：４３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１７分。
【０６４９】
実施例Ｗ１
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド
本化合物をスキーム２３に従い製造した。
Ａ  ４−(７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６８mg、０.４３３mmol)、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン(１００μL、０.８６６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２９７μL、１.７３２mmol)の混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、室温で７２時間撹拌した。混合物を６０℃でさらに１８時間加熱した。さらに等量の１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン(１００μL、０.８６６mmol)を添加し、混合物を６０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(４当量)および１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン(２当量)を添加し、混合物を４時間加熱した。加熱を止め、混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから３０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製し、表題化合物を褐色固体として単離した。
ＭＳ：４５７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.６０分。
【０６５０】
Ｂ  ４−(７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイド(３１.８mg、０.１０５mmol)、続いて炭酸カリウム(３６.３mg、０.２６３mmol)を、４−(７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４mg、０.０５３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加し、混合物を２４時間撹拌した溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭから２０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。
ＭＳ：５９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.２３分。
【０６５１】
Ｃ  ４−[７−カルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸カリウム(２７３mg、１.９８mmol)、続いて過酸化水素(０.５６mLの２７.５ｗｔ.％の水溶液)を、４−(７−シアノ−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５９０mg、０.９８８mmol)のジメチルスルホキシド(１５mL)および水(０.７５mL)の混合物中の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水(２０mL)を添加し、沈殿を回収し、７０℃で高真空下２時間乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＭＳ：６１６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.２２分。
【０６５２】
Ｄ  ４−[７−ジメチルカルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
４−[７−カルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.４０７mmol)のジメチルホルムアミド(８.５mL)溶液を水素化ナトリウム(６５mg、１.６３mmolの６０％鉱油分散)で処理し、室温で２０分撹拌した。ヨードメタン(１０１μL、１.６３mmol)を添加し、撹拌をさらに３０分続けた。反応混合物を水(２５mL)でトリチュレートし、沈殿を真空濾過により回収した。パッドを水(２０mL)で洗浄し、固体を真空で７０℃で２時間乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＭＳ：６４４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３７分。
【０６５３】
Ｅ  ６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド。
前記の４−[７−ジメチルカルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン(１８mL)溶液をトリフルオロ酢酸(２mL)の滴下により処理し、室温で３０分撹拌した。急速に撹拌しながら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)の滴下により、二酸化炭素の発生が止むまで滴下して処理した。有機相を回収し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を連続的に水(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、０.１％トリエチルアミン含有５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、表題生成物をクリーム色泡状物として得た。
ＭＳ：５４４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.７５分。
【０６５４】
実施例Ｗ２
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド
本化合物をスキーム２３に従い製造した。
４−[７−カルバモイル−３−イソキノリン−１−イルメチル−１−メチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.０８１３mmol)のジクロロメタン(９mL)溶液をトリフルオロ酢酸(１mL)の滴下により処理し、混合物を室温で３０分撹拌した。急速に撹拌しながら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)の滴下により、二酸化炭素の発生が止むまで滴下して処理した。有機相を回収し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を連続的に水(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、０.１％トリエチルアミン含有１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で半精製し、逆相ＨＰＬＣ(１０％から３０％アセトニトリル／水(０.１％ギ酸含有)の勾配溶出で最終精製した。適当なフラクションを合わせ、固体炭酸カリウムでｐＨ１２に塩基性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ(２ｇ)を通し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出して、表題生成物をクリーム色泡状物として得た。
ＭＳ：５１６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.５４分。
【０６５５】
実施例Ｗ３
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−７−(モルホリン−４−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン
本化合物をスキーム２３に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｗ１の記載に準じて、１−クロロ−２−(２−クロロエトキシ)−エタンをヨードメタンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５８６  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.９８分。
【０６５６】
実施例Ｗ４
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−１−メチル−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−７−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン
本化合物をスキーム２３に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｗ１の記載に準じて、１,５−ジブロモペンタンをヨードメタンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５８４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３７分。
【０６５７】
実施例Ｗ５
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド
本化合物をスキーム２３に従い製造した。
表題化合物を実施例Ｗ１の記載に準じて、１−ブロモ−ブト−２−インを１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンの代わりに使用して、製造した。
ＭＳ：５２８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：５.１３分。
【０６５８】
実施例Ｘ１
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
表題化合物をスキーム２４に従い製造した。
Ａ  ６−クロロ−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
テトラブチルアンモニウムフルオライド(２１０mLのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液)を、６−クロロ−４−オキソ−３,５−ビス−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル[実施例Ｇ１](９.８ｇ、２０.０mmol)の懸濁液に添加し、混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。固体を回収し、水でよく洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：３５８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３０分。
【０６５９】
Ｂ  ６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル。
６−クロロ−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(２.６１ｇ、７.２９mmol)、２−(ブロモメチル)−イソキノリンヒドロブロマイド(２.２１、７.２９mmol)および炭酸カリウム(２.０２ｇ、１４.６２mmol)のジメチルホルムアミド(３０mL)中の混合物を環境温度で３時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、塩水、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固して、表題化合物をガム状物質として得て、それを直接次工程に使用した。
ＭＳ：４９９／５０１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.１０分。
【０６６０】
Ｃ  ６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
上記工程Ｃの生成物をジクロロメタン(１００mL)の混合物に溶解し、トリフルオロ酢酸(５０mL)を添加し、混合物を環境温度で３時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２％メタノールのジクロロメタン溶液から５％メタノールのジクロロメタン溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：３６８／３７０  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.５１分。
【０６６１】
Ｄ  ６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン(０.５２mL、２.９８mmol)および４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン(０.１８mL、１.５６mmol)を、６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.５５ｇ、１.４９mmol)のジメチルホルムアミド(１０mL)溶液に滴下し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水でトリチュレートした。固体を回収し、乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ：４３７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３３分。
【０６６２】
Ｅ  ６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.５１ｇ、１.１７mmol)および[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２mL、６.０９mmol)のジメチルアセトアミド(６mL)中の混合物をマイクロ波で、１６０℃で４時間照射した。さらなる量の[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５mL、２.５４mmol)を添加し、混合物を１２０℃で６５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を水性酢酸(２０％ｖ／ｖ)、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、非希釈ジクロロメタンから２％メタノールのジクロロメタン溶液で勾配溶出)で精製して、表題化合物を褐色ゲル状物として得た。
ＭＳ：６０１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.６４分。
【０６６３】
Ｆ  ４−[３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸の混合物
水性水酸化リチウム(１０mLの０.５Ｍ溶液)を６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル(０.５５ｇ、０.９１６mmol)のジオキサン溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を低用量まで濃縮し、塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固して、４−[３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ：５４３  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.６１分。
および６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸
ＭＳ：５８７  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.７８分。
の２：１混合物を得た。
【０６６４】
Ｇ  ６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−３−(イソキノリン−１−イルメチル)−５−(３−メチルブト−２−エン−１−イル)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オン
トリフルオロ酢酸(０.５mL)を、４−[３−イソキノリン−１−イルメチル−５−(３−メチル−ブト−２−エニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３mg、０.０４２mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をイオン交換カラム(ＳＣＸ−２、ジクロロメタン、次いでメタノールで洗浄、メタノール中アンモニアの２Ｍ溶液で溶出)に載せることにより精製した。最終精製を、逆相ＨＰＬＣ(１０−８０％メタノール／水(０.１％ＴＦＡ含有))により達成し、表題化合物を油状物として得た。
ＭＳ：４４３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.３９分。
【０６６５】
実施例Ｙ１
５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ,Ｎ,１,３−テトラメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド
表題化合物をスキーム２５に従い、製造した。
Ａ  ４−(５−ベンジル−７−カルバモイル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸カリウム(３９２mg、２.８３mmol)、次いで過酸化水素(１.４mLの２７.５ｗｔ％)を、４−(５−ベンジル−７−シアノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例Ｓ４](５４１mg、１.１０mmol)のジメチルスルホキシド(１０mL)および水(１mL)の混合物に添加した。混合物を３０分撹拌し、次いで環境温度で１２０時間静置した。さらなる量のジメチルスルホキシド(１０mL)、炭酸カリウム(３９２mg、２.８３mmol)、次いで過酸化水素(１.４mLの２７.５ｗｔ％)を添加し、混合物をさらに１８時間撹拌した。水(５０mL)を添加し、混合物をクロロホルム(２×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣を水でトリチュレートして、表題化合物を白色固体を得た。
ＭＳ：５１１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.１４分。
【０６６６】
Ｂ  ４−(５−ベンジル−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム(１１６mg、２.９mmolの鉱油中６０％分散)を４−(５−ベンジル−７−カルバモイル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３７０mg、０.７２５mmol)のジメチルホルムアミド(１０mL)の輸液に添加し、撹拌した混合物を３０分熟成させた。ヨードメタン(１８１μL、２.９mmol)を次いで添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。水(２mL)を添加し、溶媒を真空で除去した。残渣を水でトリチュレートし、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、ガム状物を得た。ガム状物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０％ジクロロメタンの酢酸エチル溶液から酢酸エチルで勾配溶出)で精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。
ＭＳ：５３９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３９分。
【０６６７】
Ｃ  ４−(７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０％パラジウム／炭(１３３mg)を、４−(５−ベンジル−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６０mg、０.４８３mmol)の溶液に、窒素雰囲気下添加した。ギ酸アンモニウム(４５７mg、７.２５mmol)を一度に添加し、混合物を７５℃で１９時間撹拌した。室温に冷却後、さらにギ酸アンモニウム(４５７mg、７.２５mmol)を添加し、混合物を７５℃で２時間加熱した。さらなる量のギ酸アンモニウム(９１４mg、１４.５mmol)を添加し、混合物を７５℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、フィルターケーキをジメチルホルムアミド(２×５０mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：４４９  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.５２分。
【０６６８】
Ｄ  ４−(５−ブト−２−イニル−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム(１２mg、０.２９９mmolの鉱油中６０％分散)を４−(７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６７mg、０.１４９mmol)のジメチルホルムアミド(３mL)溶液に添加し、混合物を室温で３０分熟成させた。１−ブロモ−２−ブチン(２６.２μL、０.２９９mmol)を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから１０％メタノールのジクロロメタン溶液で勾配溶出)、次いで逆相ＨＰＬＣ(０.１％ギ酸含有５％から９５％アセトニトリルの水溶液)で精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。
ＭＳ：５０１  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.１４分。
【０６６９】
Ｅ  ５−ブト−２−イン−１−イル−６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ,Ｎ,１,３−テトラメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド
４−(５−ブト−２−イニル−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.３mg、０.０２４５mmol)のジクロロメタン／トリフルオロ酢酸９／１(３mL)の混合物中の溶液を室温で３０分熟成させた。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(２０mL)に添加し、ジクロロメタン(２０mL)で抽出した。抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル、次いで１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、表題化合物をガム状物として得た。
ＭＳ：４０１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：４.４７分。
【０６７０】
実施例Ｚ１
６−[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−ベンジル−１,３−ジメチル−７−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン
表題化合物をスキーム２６に従い、製造。
Ａ  [(Ｓ)−１−(１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
[(Ｓ)−１−(５−ベンジル−７−シアノ−１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例Ｒ１](２.８５ｇ、５.７９mmol)の濃硫酸(２０mL)懸濁液を１００℃で３０分加熱した。混合物を破砕氷(２５０ｇ)に注ぎ、氷浴で冷却しながら、混合物を２０Ｍ  水性水酸化カリウムで注意深くｐＨ１２に調節した。混合物を次いで濃塩酸でｐＨ７−８に調節した。固体を回収し、フィルターパッドを水およびメタノールで洗浄した。洗液を濃縮して大部分のメタノールを除去し、残存水性相をクロロホルムおよび２−プロパノール３：１(３×３００mL)の混合物で抽出した。抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣(１.２１ｇ)を１Ｍ  水性水酸化ナトリウムおよびジオキサン１：１(２０mL)の混合物に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート(１.４３ｇ、６.５４mmol)のジオキサン溶液で処理した。室温で２時間撹拌後、混合物を水(５０mL)で希釈し、固体を回収し、水(５０mL)および水およびジオキサン１：１(５０mL)の混合物で洗浄した。残渣を６０℃で、真空で２０時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：３７８  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：２.８５分。
【０６７１】
Ｂ  [(Ｓ)−１−(１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−７−チオシアナート−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ)−１−(１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１９ｇ、３.１６mmol)の温(６０℃)ジメチルホルムアミド(８５mL)懸濁液をチオシアン酸アンモニウム(７２０mg、９.４６mmol)およびヨウ素(８０２mg、３.１６mmol)のメタノール(１０mL)溶液で処理し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタン(２×５０mL)および水(５０mL)に分配した。合わせた有機抽出物を水性１５ｗｔ％チオ硫酸ナトリウムおよび塩水(５０mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物をベージュ色固体として得た。
ＭＳ：４３５  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.１７分。
【０６７２】
Ｃ  [(Ｓ)−１−(１,３−ジメチル−７−メチルスルファニル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌している[(Ｓ)−１−(１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−７−チオシアナート−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２３ｇ、２.８３mmol)のメタノール(１００mL)溶液を水素化ホウ素ナトリウム(３２２mg、８.４９mmol)で処理し、続いてヨードメタン(１.７６mL、２.８３mmol)を添加した。混合物を１０分撹拌し、次いでアセトン(１０mL)を添加した。さらに１０分後、反応を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタン(２×５０mL)および水(５０mL)に分配した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(５０mL)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物をベージュ色固体として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、最初にジクロロメタン、次いで１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：４２４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：３.３５分。
【０６７３】
Ｄ  [(Ｓ)−１−(５−ベンジル−１,３−ジメチル−７−メチルスルファニル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ)−１−(１,３−ジメチル−７−メチルスルファニル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４７２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２１mL、１.１８mmol)のジメチルホルムアミド(５mL)中の混合物を臭化ベンジル(６７μL、０.５６７mmol)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を６０℃で３０分温めた。さらなる量の臭化ベンジル(５６μL)およびジイソプロピルエチルアミン(８５μL)を添加し、加熱を１８時間、６０℃で続けた。さらに３当量の臭化ベンジル(１６８μL)およびジイソプロピルエチルアミン(２５５μL)を添加し、加熱を１８時間、６０℃で続けた。反応を真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０％酢酸エチルの石油溶液で溶出)で精製して、所望の生成物をクリーム色泡状物として得た。
ＭＳ：５１４  [Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Phenomenex Luna 3 micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で５分、流速２.０ml／分]：４.２４分。
【０６７４】
Ｅ  ６−[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−ベンジル−１,３−ジメチル−７−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,５Ｈ)−ジオン
[(Ｓ)−１−(５−ベンジル−１,３−ジメチル−７−メチルスルファニル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)−ピペリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５mg、０.０４９mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液をトリフルオロ酢酸(１mL)で処理し、混合物を室温で２０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンを、残った痕跡量のトリフルオロ酢酸をチェースするために添加した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー(ＳＣＸ−２カートリッジ、２Ｍアンモニアのメタノール溶液)で精製して、表題化合物を透明油状物として得た。
ＭＳ：４１４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＲ  [ＨＰＬＣ、Higgins Clipeus 5micron C18；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸で２０分、流速２.０ml／分]：６.５９分。
【０６７５】
実施例ＡＡ：活性アッセイ
実施例Ａ１、Ａ２、Ｂ１およびＢ２の化合物を、それらのヒトＤＰＰ−IVの阻害活性について試験した。
【０６７６】
材料
アミノ酸３９から７６６、その後のＣ末端ストレプトアビジン・タグから成るヒトＤＰＰ−IVをバキュロウイルス系を使用して発現させ、＞８０％純度まで精製した。酵素を、３００mM  ＮａＣｌ含有２５mM  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ９.０中、−８０℃で貯蔵した。
蛍光性基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣをBachem AG(Bubendorf, Switzerland)から購入した。基質をＤＭＳＯ中５mM  貯蔵溶液として、−２０℃で維持した。他の全ての化学物質は、Sigma(Buchs, Switzerland)から購入した。
ＤＰＰ−IV反応のためのアッセイ緩衝液は、１４０mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＫＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有２５mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.５であった。
【０６７７】
化合物および液体取り扱い
試験化合物を、９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ(ｖ／ｖ)に溶解した。９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ(ｖ／ｖ)中の化合物の３mMから０.０３μMまでの連続希釈、続くアッセイ緩衝液中の１：３３.３希釈をCyBio Dilus ８チャネルピペッター(CyBio AG, Jena, Germany)を、各ピペット輸送工程後にチップを交換しながら使用して、９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。化合物溶液ならびに基質および酵素溶液をアッセイプレート(３８４ウェル黒色Cliniplate；cat. no. 95040020 Labsystems Oy, Finland)に、CyBi-Well ９６チャネルピペッター(CyBio AG, Jena, Germany)の手段により移した。
【０６７８】
動的測定
酵素動力学を、１０μlのアッセイ緩衝液中３倍濃縮基質溶液(最終基質濃度は１０μM)と、１０μlの対応する化合物溶液を混合することにより測定した。反応を、アッセイ緩衝液中の酵素の３倍濃縮溶液１０μlを添加することにより開始させた。アッセイ中の最終酵素(活性部位)濃度は、ＤＰＰ−IVについて１０pMであった。蛍光産物(ＡＭＣ)形成を、１時間、室温で３５秒間隔で、TECAN Ultra蛍光リーダー(TECAN, Maennedorf, Switzerland)で、５００nmでの蛍光放出を３５０nmの励起は長を使用して測定することにより追跡した。各ウェルの蛍光を、測定あたり１フラッシュで励起させた。Originソフトウェアパッケージ(Origin 7.5 Mircocal, Northampton, MA, USA)を使用して、全てのグラフを作成し、ＩＣ５０計算を行った。
【０６７９】
結果
本化合物のヒトＤＰＰ−IVに対する阻害活性(ＩＣ５０値)は、５０μm未満および多くの場合０.１μm未満であることが判明した。特定の化合物では、５０nmまたはそれ未満、例えば１０nmまたはそれ未満のＩＣ５０値を有することが見られた。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月26日(2008.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009520763.tif 000140
〔式中、
Ｘは−ＣＨ＝であり、そしてＹは＝Ｎ−であるか；またはＸは−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＹは−Ｎ(Ｒ３)−であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、−Ｗ−ヒドロカルビルまたは−Ｗ−ヘテロシクリルであり、この何れもが、所望により、特にヒドロカルビルまたはヘテロシクリル部分を、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｗは、独立して結合または、例えば、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｍ−、−ＮＲａ−、シクロプロピレンから選択される１〜８個の鎖内原子を有するリンカー；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル；および化学的に適当なそれらの組合せであり；ここで、該または各Ｒａは、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により−Ｏ−もしくは−ＮＨ−結合により中断されていてよいヒドロカルビルであり；
Ｒ４は、水素または電子求引基、例えば−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ８または−ＣＨ２ＯＲ１０であり；
Ｒ５は式(ｉ)：
【化２】
2009520763.tif 000141
の基であり、
ここで、
Ｑは、結合または、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい１個、２個もしくは３個の鎖内炭素原子を含むアルキレンであり；そして
Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか；
またはＲｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの２個が一緒になって１個、２個、３個、４個、５個、または６個の鎖内炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し、該架橋は所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；そして、残りの２個は各々水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、この何れもが、所望によりＲ１１およびＲ１２から選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；
各Ｒ１２は、独立して：
(ｉ)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび−ＣＮから選択される官能部分；
(ii)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲンで置換されていてよいアルキル；
(iii)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個または２個の該官能部分(ｉ)で置換されていてよいアルキル；
(iv)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲンで置換されていてよいアルコキシ；および
(ｖ)１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして所望により１個または２個の該官能部分(ｉ)で置換されていてよいアルコキシ
から選択されるか；
または同じ炭素原子に結合している２個のＲ１２がオキソを形成し；そして
ｍは０、１または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｑが結合である、すなわちＲ５が式(ii)：
【化３】
2009520763.tif 000142
の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、所望により１個または２個のＲ１２で置換されていてよいメチレン；または所望により１個、２個、３個または４個のＲ１２で置換されていてよいエチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｗおよびＲｘが−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−または−(ＣＨ２)３−を形成し；そしてＲｙおよびＲｚが各々水素であるか；
ＲｘおよびＲｚが−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−または−(ＣＨ２)３−を形成し；そしてＲｗおよびＲｚが各々水素であるか；または
ＲｙおよびＲｚが−(ＣＨ２)３−、−(ＣＨ２)４−または−(ＣＨ２)５−を形成し；そしてＲｘおよびＲｗが各々水素である、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が：
【化４】
2009520763.tif 000143
〔式中、記号＊は(Ｓ)−または(Ｒ)−立体配置のキラル中心を意味する。〕
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式(IV)または式(Ｖ)：
【化５】
2009520763.tif 000144
の化合物である請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
式(VI)または式(VII)：
【化６】
2009520763.tif 000145
〔式中、記号＊は(Ｓ)−または(Ｒ)−立体配置のキラル中心を意味する。〕
の化合物である請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ５が、所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいホモピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式(VII)または(IX)：
【化７】
2009520763.tif 000146
の化合物である請求項８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよい、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル(例えばエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−ブト−２−エニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルまたは３−ヘキセニル)；およびＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル(例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルまたは３−ヘキシニル)から選択され；この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく、ここで、該または各Ｒ１２が、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン(例えば塩素またはフッ素)である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がメチル、ブチル、２−メトキシエチル、３−メチル−ブテン−２−イルまたはブト−２−イニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６であり、ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり、そしてＲ６がカルボシクリル(例えばシクロアルキルまたはアリール)またはヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)であり、この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２は、例えば、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ；ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたは１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、所望によりハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニルであり；そしてｎが０、１または２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が２−フルオロベンジルまたは非置換ベンジルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいシクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、この何れもが所望により、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；そしてｎが０、１または２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、またはシクロブチルメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロシクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がテトラヒドロフラニルであり；そしてｎが０、１または２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がテトラヒドロフラニルメチル、例えばテトラヒドロフラン−２−イルメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６がチアゾリル、フラニルまたはオキサゾリルであり、この何れもが所望により、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；そしてｎが０、１または２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がチアゾリルメチル、フラニルメチルまたはオキサゾリルメチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７または−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７であり、ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり；そしてＲ７がアリールまたはヘテロアリールであり；この何れもが所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲ１２で置換されていてよく；ここで、該または各Ｒ１２が、例えば、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ；ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；所望により１個、２個または３個のヒドロキシまたは１個以上のハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；および所望により１個、２個、３個またはそれ以上のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよいＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ)から選択される、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが１または２であり、そしてＲ７がフェニル、ナフチル、チオフェン−１−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イルまたはキノリン−４−イルであり、この何れもが所望により、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が２−オキソ−２−フェニル−エチル、２−オキソ−２−(３−メトキシフェニル)−エチルであるかまたはＲ２がイソキノリン−１−イルメチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキル(例えばメチル)である、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９である、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して水素またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルアルキル(例えばメチル)である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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から選択される、請求項１に記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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から選択される、請求項１に記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
治療に使用するための、請求項１から３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１から３３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項３６】
さらに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
さらに抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Ａｐｏ−Ａ１類似体または摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集の阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーター；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグから選択される治療剤を含む、請求項３５または３６に記載の製剤。
【請求項３８】
非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、障害されたグルコース代謝または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、シンドロームＸ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
鎮静または抗不安効果を生じる、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減弱させる、心筋梗塞の死亡率および罹病率を低下させる、高脂血症または関連状態を調節する、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルを低下させるための医薬の製造のための、請求項１から３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４０】
患者の疾患または状態の処置または予防方法であって、治療的有効量の請求項１から３３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【国際調査報告】
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