(57)【要約】  本発明は、式Ｉで表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び互変異性体に関する。本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤であり、癌を含む細胞増殖疾患の治療に有用である。また、これらは、更に神経変性疾患、精神発達遅滞、統合失調症、炎症性疾患、再狭窄、免疫不全、糖尿病、心血管疾患、及び喘息の治療にも有用である。
2009520800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009520800.tif 000024
［式中、ｂは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｑは、１、２、３、又は４であり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７、又は（ＣＨ２）ａＯであり；
ａは、０、１、２、又は３であり；
Ｈｅｔは、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）又は６員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ及びＯから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む）であり；  これらの環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ６−１０アリールからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含む）、或いは８〜１０員の不飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれるヘテロ原子を含む）であり；  これらの環は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、及びＮ（Ｒａ）２（Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、及びＣ６−１０アリールカルボニルから選ばれる）からそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、Ｎ（Ｒｄ）２（Ｒｄはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルカルボニルから選ばれる）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ、４、５、又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基で架橋されていてもよい）、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含む）、或いは７〜１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれるヘテロ原子を含む）であり；  これらの環は、Ｒｂからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであるか、或いはＹ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−Ｒ３と共にオキソ基を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２（Ｒｃはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、及びＣ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基で架橋されていてもよい）、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、或いは６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含む）であり；  これらの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。］で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2009520800.tif 000025
［式中、ｂ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＹは請求項１の定義の通りであり；
Ａ及びＢの一方はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｒｅは、水素又はＣ１−６アルキルである。］で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項３】
ＹがＣ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、又は（ＣＨ２）Ｏである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009520800.tif 000026
［式中、Ｙ１は、（Ｃ＝Ｏ）又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、及びｑは請求項１の定義の通りであり；
Ａ及びＢの一方はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルである。］で表される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ１がＣ６−１０アリール、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含む）、或いは８、９、又は１０員の不飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む）から選択される、置換されてもよい環である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素、ジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシ、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、キノリニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、ベンジルオキシ、チオモルホリニル、アゼチジニル、テトラヒドロキノリニル、アセチルアミノ、トリアゾリル、チアゾリジニル、又はアミノであり、これらの環は、Ｒｂからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｂがハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、ピロリジニル、又はベンジルであり、これらの環は、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項８】
治療に用いられるための請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項９】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用であって、ＨＤＡＣ活性を調節することで改善する疾患の治療又は予防用医薬の製造のための前記使用。
【請求項１０】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用であって、細胞増殖疾患、神経変性疾患、精神発達遅滞、統合失調症、炎症性疾患、再狭窄、免疫不全、糖尿病、心血管疾患、又は喘息の治療又は予防用医薬を製造するための前記使用。
【請求項１１】
細胞増殖疾患、神経変性疾患、精神発達遅滞、統合失調症、炎症性疾患、再狭窄、免疫不全、糖尿病、心血管疾患、又は喘息を治療又は予防する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物又はそれを含有する組成物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤であるヘテロ環置換ケトン誘導体に関する。本発明の化合物は、癌を含む細胞増殖疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、更に神経変性疾患、統合失調症、脳卒中等の他の疾患の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞において、核内でＤＮＡが規則的にパッケージングすることが、遺伝子転写の調節に重要な役割を果たす。核ＤＮＡはクロマチンと称される小複合体を形成する。該複合体のコアはヒストンと呼ばれる高保存性塩基性タンパク質の８量体である。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４がそれぞれ２分子ずつ会合し、ＤＮＡの負荷電リン酸基と相互作用するヒストンの塩基性アミノ酸のまわりに、ＤＮＡが巻き付く。１分子のヒストンＨ１が各巻回コアに結合し、そのコアは、約１４６のＤＮＡ塩基対を包む。複数のコアが順々に、各コアの間に約２００のＤＮＡ塩基対を有するコンパクトな規則正しい構造に詰め込まれる。
【０００３】
ヒストンのアミノ末端尾部は（特にリジンのアセチル化による）翻訳後修飾に付される。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンのアセチル化パターンを決定し、このアセチル化は、他の動的逐次翻訳後修飾と共に、遺伝子発現の調節に関与する複合体を形成する非ヒストンタンパク質に認識され得る「コード（ｃｏｄｅ）」を示すかもしれない。また、このこと及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）が非ヒストン物質を修飾し、多タンパク質複合体を形成する性質が、遺伝子転写、細胞周期の進行及び分化、ゲノム安定性、並びにストレス反応の調節に寄与する。
【０００４】
１１種のＨＤＡＣファミリーが既にヒトにおいて同定されており、これらは保存触媒ドメインを有し、２つのクラス、酵母Ｒｐｄ３に相同性を示すクラスＩ（１、２、３、８）、並びに酵母Ｈｄａｌに相同性を示すクラスＩＩａ（４、５、７、９）及びクラスＩＩｂ（６、１０）に分類される。ＨＤＡＣ１１はこれら両方のクラスに相同性を示すが、同時に他の１０種のサブタイプとは明確に異なる。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）は癌やその他疾患の治療薬として期待されているので、これら酵素への関心が高まっている。細胞ベースの分析から第１世代ＨＤＡＣｉが見出され、後にクラスＩ／ＩＩのＨＤＡＣ阻害剤として同定された。現在のＨＤＡＣ阻害剤は汎特異的であるか、或いは選択性に欠ける。臨床試験に入ったこれらの薬剤は、同様の副作用（主として疲労、拒食、血液毒性、及び胃腸毒性）を示し、そのために臨床試験において用量制限的になる。ＨＤＡＣ阻害剤の抗癌特性が、特異性の欠如に因るものなのか、１つ又は幾つかの特定のサブタイプにヒットした結果なのかは、全く不明である。効能及び／又は忍容性が向上した高反応性新規化合物の開発への道が拓けるかもしれないので、この疑問には、大きな関心がもたれている。そのため、最近では、癌化学療法を改善するために、異なるクラスメンバーの生物学的機能をよりよく定義するために、また、サブタイプ選択的酵素アッセイを開発し、がん化学療法の改善の資するように、より多くの研究が行われている。
【０００５】
クラスＩＩａのＨＤＡＣは、ｙＨＤＡ１に相同性を示す高保存性Ｃ末端触媒ドメイン（〜４２０のアミノ酸）と、他のタンパク質とは明確に異なるＮ末端ドメインとを有する。クラスＩＩａのＨＤＡＣの活性は、組織特異的遺伝子発現、特定共同因子の動員、核−細胞質間輸送等を含む、様々なレベルにより制御される。クラスＩのＨＤＡＣは多くが普遍的に発現する一方、クラスＩＩａのＨＤＡＣは限られた数の細胞のみに発現する。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害剤は、培養物や動物における腫瘍（血液癌及び固形腫瘍の両方を含む）中、広いスペクトルの形質転換細胞における分化誘導、成長停止、及び／又はアポトーシスを引き起こす。この阻害効果は、遺伝子転写の調節に重要な役割をすると考えられる、ヌクレオソームヒストン等のアセチル化タンパク質の蓄積によって部分的にはもたらされると考えられる。提案されたＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍効果メカニズムによれば、アセチル化ヒストンが蓄積すると特定数の遺伝子（その発現により腫瘍細胞成長阻害を引き起こす）の転写が活性化（及び抑制）される。ＨＤＡＣ阻害剤とともに培養した細胞の発現プロファイルは、少量の遺伝子発現（発現遺伝子の２〜５％）が変化する（活性化又は抑制される）ことを研究が示しているので、上記モデルを支持する。遺伝子の抑制又は活性化のメカニズムは十分には解明されていないが、これは、ヒストンアセチル化の直接的又は間接的効果から、或いはヒストン以外のタンパク質（例えば転写因子）のアセチル化の増加から、生ずるかもしれない。
【０００７】
異なるＨＤＡＣの様々な機能、ＨＤＡＣ基質の範囲等、ＨＤＡＣファミリーについては解明されるべき点が依然多く残されている。選択的ＨＤＡＣ阻害剤の開発は、それらの生物学的役割や治療薬としてのポテンシャルを定義する上で、重要であるかもしれない。臨床的には、最適投与量、治療のタイミングや期間、並びにＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせる最適な薬剤を明らかにすべきである。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ、特にクラスＩのヒストンデアセチラーゼの阻害に有用である。該化合物はＨＤＡＣ１又はＨＤＡＣ３の阻害剤である。本発明の化合物の一部は、他のＨＤＡＣサブタイプ（ＨＤＡＣ２等）に対して活性を示す。
【０００９】
本発明は下記式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2009520800.tif 000003
【００１１】
[式中、
ｂは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｑは、１、２、３、又は４であり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７、又は（ＣＨ２）ａＯであり；
ａは、０、１、２、又は３であり；
Ｈｅｔは、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）又は６員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ及びＯから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む）であり；  これらの環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ６−１０アリールからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含む）、或いは８〜１０員の不飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれるヘテロ原子を含む）であり；  これらの環は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、及びＮ（Ｒａ）２（Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、及びＣ６−１０アリールカルボニルから選ばれる）からそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、Ｎ（Ｒｄ）２（Ｒｄはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルカルボニルから選ばれる）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ、４、５、又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基で架橋されていてもよい）、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含む）、或いは７〜１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、又はＳから選ばれるヘテロ原子を含む）であり；  これらの環は、Ｒｂからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであるか、或いはＹ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−Ｒ３と共にオキソ基を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２（Ｒｃはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、及びＣ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基で架橋されていてもよい）、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、或いは６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含む）であり；  これらの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。
]で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
【００１２】
ｂは好ましくは０、１、２、又は３であり、より好ましくは０、１、又は２である。
【００１３】
ｑは好ましくは２、３、又は４であり、より好ましくは３又は４であり、最も好ましくは３である。
【００１４】
Ｙは好ましくはＣ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、又は（ＣＨ２）Ｏである。より好ましくは、Ｙ基は、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅである。
【００１５】
本発明の一実施態様においては、ＹはＣ＝Ｏ又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７である。
【００１６】
他の実施態様においては、ＹはＣ＝Ｏである。
【００１７】
他の実施態様においては、Ｙは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７である。
【００１８】
他の実施態様においては、ＹはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７である。
【００１９】
Ｒ７は好ましくは水素又はメチルであり、より好ましくは水素である。
【００２０】
他の実施態様においては、Ｙは（ＣＨ２）ａＯである。
【００２１】
ａは好ましくは０、１、又は２である。ａはより好ましくは０又は１である。
【００２２】
好ましくは、Ｈｅｔは、置換されていてもよい５員の不飽和ヘテロ環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）である。
【００２３】
一実施態様においては、Ｈｅｔは、置換されていてもよい、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はピラゾリルである。他の実施態様においては、Ｈｅｔは、置換されていてもよい、イミダゾリル又はチアゾリルである。
【００２４】
好ましくは、Ｈｅｔは、置換されていてもよい、イミダゾリルである。
【００２５】
Ｈｅｔは好ましくは無置換であるか、１、２、又は３個の置換基で置換されている。より好ましくは、Ｈｅｔは、無置換又は一置換である。好ましい任意の置換基はＣ１−４アルキル又はＣ６−１０アリールであり、特に好ましくはメチル又はフェニルである。
【００２６】
一実施態様においては、Ｈｅｔは無置換である。
【００２７】
誤解を避けるために説明すると、Ｒ１は、Ｈｅｔ上の任意の置換基と同様に、Ｈｅｔの置換可能などの位置に結合していてもよい。
【００２８】
Ｈｅｔ基は特に好ましくはイミダゾリル、メチルイミダゾリル、フェニルイミダゾリル、フェニルオキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はピラゾリルである。一実施態様においては、Ｈｅｔはイミダゾリル又はチアゾリルである。好ましくは、Ｈｅｔは、特にイミダゾリルである。
【００２９】
具体的なＨｅｔ基としてはイミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、及びイミダゾール−４−イル、さらに具体的に言うと、イミダゾール−２−イル及びイミダゾール−４−イルが挙げられる。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１はＣ６−１０アリール、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含む）、或いは８、９、又は１０員の不飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む）、から選ばれる置換されていてもよい環である。
【００３１】
より好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ナフチリジニル、又はジヒドロキノリニルである。
【００３２】
Ｒ１は、好ましくは無置換であるか、１、２、又は３個の置換基で置換されている。Ｒ１は、より好ましくは無置換、一置換、又は二置換である。好ましい任意の置換基としては、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、及びオキソが挙げられる。任意の置換基の典型例としては、シアノ、臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニル、カルボキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、及びオキソが挙げられる。
【００３３】
一実施態様においては、Ｒ１は無置換である。
【００３４】
従って、特に好ましいＲ１基としては、フェニル、シアノフェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、ナフチル、チエニル、フェニルイソオキサゾリル、ピリジニル、（クロロ）（メチル）ベンゾチエニル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾロトリアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、メトキシキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、メトキシナフチル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルキノリニル、インドリル、（ジメチルアミノ）フェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、カルボキシフェニル、ジメトキシナフチル、ニトロフェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、エトキシフェニル、（アセチルアミノ）フェニル、（メトキシカルボニル）フェニル、アミノフェニル、ジメトキシフェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ヒドロキシフェニル、（フルオロ）キノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及び（オキソ）ジヒドロキノリニルが挙げられる。
【００３５】
一実施態様においては、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリールである。
【００３６】
一実施態様においては、Ｒ１はフェニル又はナフチルである。
【００３７】
具体的なＲ１基としてフェニル及び２−ナフチルが挙げられる。
【００３８】
Ｒ２は好ましくはメチル、エチル、プロピル、又はブチルである。特に好ましくは、Ｒ２は、メチル又はエチルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、アセチルアミノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ、４、５、又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基で架橋されていてもよい）、５員の不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含む）、或いは８〜１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環（これは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む）であり；  これらの環は、Ｒｂからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
一実施態様においては、Ｒ３は水素、ジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシ、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、キノリニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、ベンジルオキシ、チオモルホリニル、アゼチジニル、テトラヒドロキノリニル、アセチルアミノ、トリアゾリル、チアゾリジニル、又はアミノであり、これらの環は、Ｒｂからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
好ましくは、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、キノリニル、ピペリジニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、ピリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、メトキシ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリアゾリル、チアゾリジニル、アミノ、又はメチルであり、これらの環は、Ｒｂからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
一実施態様においては、Ｒ３が環状である場合、無置換であるか、或いはＲｂから選ばれる１、２、又は３個の置換基で置換される。Ｒ３は好ましくは無置換又は一置換である。
【００４３】
好ましいＲｂ基はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、ピロリジニル、又はベンジルであり、これらの環は、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
一実施態様においては、Ｒｂが環状である場合、無置換であるか、或いはそれぞれ独立に選ばれる１、２、又は３個の置換基で置換される。
【００４５】
一実施態様においては、ＲｂはＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【００４６】
Ｒｂ基は特に好ましくはメチル、フェニル、又はベンジルである。
【００４７】
Ｒ３は好ましくは水素、ヒドロキシ、フェニル、メチルピペラジニル、フェニルピペラジニル、キノリニル、ピペリジニル、ベンジルピペリジニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、ピリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、メトキシ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリアゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、アミノ、又はメチルである。
【００４８】
Ｒ３基の具体例としては、水素、ヒドロキシ、フェニル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−フェニルピペラジン−４−イル、キノリン−６−イル、ピペリジン−１−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、１，３−チアゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、メトキシ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル、アミノ、及びメチルが挙げられる。
【００４９】
Ｒ４は好ましくは水素又はメチルであるか、或いはＲ４はＹ（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３と共にオキソ基を形成する。
【００５０】
一実施態様においては、Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルである。
【００５１】
他の実施態様においては、Ｒ４は水素又はメチルである。
【００５２】
Ｒ５及びＲ６は、好ましくはそれぞれ独立に水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる。特に好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素及びメチルから選ばれる。
【００５３】
一実施態様においては、Ｒ５及びＲ６はともに水素である。
【００５４】
一実施態様においては、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルである。
【００５５】
一実施態様においては、Ｒｃは水素又はＣ１−６アルキルである。
【００５６】
Ｒｄは、好ましくはそれぞれ独立に水素、メチル、及びアセチルから選ばれる。
【００５７】
本発明の化合物中、α１炭素不斉中心がＳの立体化学配置を有するのが好ましい。一実施態様においては、α１炭素不斉中心はＲの立体化学配置を有する。
【００５８】
また、本発明は下記式ＩＩ：
【００５９】
【化２】
2009520800.tif 000004
【００６０】
[式中、
ｂ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＹは、上記式Ｉ中のそれらと同義であり；
Ａ及びＢの一方はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｒｅは、水素又はＣ１−６アルキルである。
]で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体も提供する。
【００６１】
式ＩＩの好ましい態様は、必要に応じて上記定義を変更してたものである。Ｒｅは好ましくは水素又はメチルである。特に好ましくはＲｅは水素である。
【００６２】
また、本発明は下記式ＩＩＩ：
【００６３】
【化３】
2009520800.tif 000005
【００６４】
[式中、
Ｙ１は、（Ｃ＝Ｏ）又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、及びｑは、上記式Ｉ中のそれらと同義であり；
Ａ及びＢの一方はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルである。
]で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体も提供する。
【００６５】
式ＩＩＩの好ましい態様は、必要に応じて上記式Ｉでの定義を変更して得られる。
【００６６】
誤解を避けるために説明すると、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物中、Ｒ１は環上の置換可能などの位置に結合していてもよい。
【００６７】
一実施態様においては、ＡはＮであり、ＢはＣＨである。
【００６８】
他の実施態様においては、ＡはＣＨであり、ＢはＮである。
【００６９】
一実施態様においては、Ｒ３はヒドロキシ、フェニル、メチルピペラジニル、フェニルピペラジニル、キノリニル、ピペリジニル、ベンジルピペリジニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、ピリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、メトキシ、ジメチルアミノ、アミノ、アセチルアミノ、トリアゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、又はメチルである。
【００７０】
他の実施態様においては、Ｒ３はヒドロキシ、フェニル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−フェニルピペラジン−４−イル、キノリン−６−イル、ピペリジン−１−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、１，３−チアゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、メトキシ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピロリジン−１−イル、アミノ、１−メチルピペリジン−４−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル、又はメチルである。
【００７１】
Ｒ４は好ましくは水素又はメチルである。
【００７２】
上記式Ｉの化合物のＮ−オキシドも本発明の範囲に含まれる。通常、このようなＮ−オキシドはどの窒素原子を変換して形成してもよい。Ｎ−オキシドは、含水アルミナの存在下で式Ｉの化合物をオキソンと反応させる等、従来の手段により形成してよい。
【００７３】
上記式Ｉの化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。通常、このようなプロドラッグは式Ｉの化合物の官能性誘導体であり、それは、生体内で所望の式Ｉの化合物に容易に変換される。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための手順については、例えば、バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、エルゼビア、１９８５年等に記載されている。
【００７４】
プロドラッグは、生物学的に活性な物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってよい。このような誘導体は体内で変換されて活性薬物を放出する必要があり、親薬物分子よりも優れた送達特性を有する。この生体内での変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解、感受性官能基の還元又は酸化等の代謝過程の結果として、進行するものであってよい。
【００７５】
上記式Ｉの化合物の溶媒和物及びその塩（例えば、水和物）も本発明の範囲に含まれる。
【００７６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリール（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９９４年、１１１９〜１１９０頁に記載）、また光学異性体を含む全ての異性体やその混合物と共に、ラセミ化合物、ラセミ混合物、又は個々のジアステレオマーとして存在してよく、このような立体異性体は全て本発明の範囲に含まれる。加えて、本発明で開示する化合物は互変異性体として存在してもよく、一方の互変異性体構造のみを示す場合も、両方の互変異性体構造が本発明の範囲に包まれる。
【００７７】
本発明の化合物は複数の異性体構造で存在してもよく、その全てが本発明の範囲に含まれる。
【００７８】
任意の構成要素中、任意の変数（Ｒ５、Ｒ６等）が２回以上存在する場合、各存在における定義は他の存在として独立している。また、得られる化合物が安定である限り、置換基や変数の組み合わせは許容される。置換基から環構造に引いた線は、その示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合してもよいことを表す。環構造が多環性である場合は、該結合は最も近い環上の適当な炭素原子にのみ結合する。
【００７９】
当業者は、後述の方法や当該技術分野で公知の方法によって、容易に入手可能な出発物質から、化学的に安定な本発明の化合物が容易に合成できるように、該化合物上の置換基及び置換パターンを選択することができると理解される。置換基が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りは、該複数の基は同一の炭素上又は異なる炭素上に存在してもよい。「置換されてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という語句は、「無置換であるか、１個以上の置換基で置換される」という語句と同義であると解され、この場合、好ましくは０〜３個の置換基を有し、より好ましくは０〜２個の置換基を有する。飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環上の置換基は、置換可能な任意の位置に結合していてもよい。
【００８０】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分岐状又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は直鎖状又は分岐状構造中に１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する基と定義される。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。中でもメチル基が好ましい。「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式、二環式、又は多環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル」としてはシクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロブチル、２−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。本発明の一実施態様においては、「シクロアルキル」は上記基を包含し、更に単環式不飽和脂肪族炭化水素基も包含する。本実施態様で定義される「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロブチル、２−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチル等が挙げられる。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが好ましい。
【００８１】
「アルコキシ」は酸素橋を介して結合した、特定炭素原子数のアルキル基である。従って、「アルコキシ」は上記「アルキル」の定義を包含する。適当なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ基である。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」も同様に解釈され、この基の例としてはフェノキシが挙げられる。
【００８２】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に１〜３個）の水素原子がハロゲン原子（特にフッ素又は塩素原子）で置換された、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基を意味する。好ましくはフルオロＣ１−６アルキル基及びフルオロＣ１−６アルコキシ基であり、特にフルオロＣ１−３アルキル基及びフルオロＣ１−３アルコキシ基である。その例としてはＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３等が挙げられ、格別にはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２がである。用語「ハロＣ３−１０シクロアルキル」も同様に解釈できる。
【００８３】
用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に１〜３個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。好ましい例としてはＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＨＣＨ３が挙げられる。
【００８４】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」及び「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、それぞれカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を介して結合した、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが挙げられる。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」も同様に解釈でき、この基の例としてはベンゾイルが挙げられる。
【００８５】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐状の非芳香族炭化水素基を表す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基の例としてはエテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖状又は分岐状の部位が二重結合を含んでいてよく、また置換アルケニル基が示される場合は置換されていてもよい。好ましいアルケニル基としてはエテニル及びプロペニルが挙げられる。
【００８６】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状又は分岐状の炭化水素基を表す。最大で３個の炭素−炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が挙げられる。アルキニル基の直鎖状又は分岐状の部位が三重結合を含んでよく、また置換アルキニル基が示される場合は置換されていてもよい。好ましいアルキニル基としてはエチニル及びプロピニルが挙げられる。
【００８７】
「Ｃ６−１０アリール」は、６〜１０個の原子からなる単環式又は二環式の安定な炭素環（少なくとも１つの芳香族環を有する）を意味する。このようなアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン、インデニル、及びテトラヒドロインデニルが挙げられる。好ましいアリール基はフェニル又はナフチルであり、特にフェニルである。
【００８８】
本発明の特定のヘテロ環の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノニリル、エポキシジル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジベンゾフラニル、ナフチリジニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、及びこれらのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロ環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介していてもよい。
【００８９】
好ましい飽和ヘテロ４員環はアゼチジニルである。
【００９０】
好ましい５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環はピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びチオモルホリニルである。
【００９１】
好ましい５員の不飽和ヘテロ環はチエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、及びオキサジアゾリルである。
【００９２】
好ましい６員の不飽和ヘテロ環はピリジニルであり、更に好ましい６員の不飽和ヘテロ環はピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。
【００９３】
好ましい８〜１０員の飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環はベンゾチエニル、イソキノリル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、及びピロロピリジニルである。
【００９４】
好ましい部分飽和ヘテロ１３員環はテトラヒドロベータカルボリニルである。
【００９５】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、その中で、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素である。
【００９６】
本発明の範囲に含まれる特定の化合物の例としては、
２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−８−オキソデカン酸；
５−（２−ナフチル）−２−（７−オキソ−１−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
２−［１−（ヒドロキシメチル）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−（２−ナフチル）−２−｛７−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメトキシ）メチル］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−（２−ナフチル）−２−（８−オキソノナノイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
９−ヒドロキシ−９−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ノナン−３−オン；
（−）−９−ヒドロキシ−９−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ノナン−３−オン；
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
２−（１−メトキシ−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−（２−ナフチル）−２−｛７−オキソ−１−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
２−［１−（アニリノカルボニル）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
２−｛１−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−メチル−４−｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
４−｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝−１−フェニルピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
２−（１−｛［メチル（キノリン−６−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−［２−（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）エチル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−ベンジル−４−（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；
２−［１−（｛［２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−［１，１−ジメチル−２−（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）エチル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；
５−（２−ナフチル）−２−（７−オキソ−１−｛［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−（２−ナフチル）−２−（７−オキソ−１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−（２−ナフチル）−２−｛７−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−（２−ナフチル）−２−｛７−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−（２−ナフチル）−２−（７−オキソ−１−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−（２−ナフチル）−２−（７−オキソ−１−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
４−［２−（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）エチル］モルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−［２−（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
４−［２−（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−メチル−３−［（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）メチル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−メチル−４−［（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）メチル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−メチル−２−［（メチル｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）メチル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；
２−［１−（｛［（１−メチルピロリジニウム−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
２−（１−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
２−［１−（｛［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
２−［１−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
４−［２−（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
５−（２−ナフチル）−２−（７−オキソ−１−｛［（２−ピロリジニウム−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−メチル−４−（｛２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−８−オキソデカノイル｝アミノ）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；
５−（２−ナフチル）−２−［７−オキソ−１−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）ノニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−（２−ナフチル）−２−（７−オキソ−１−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
２−［１−（アミノカルボニル）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
２−｛１−［（メチルアミノ）カルボニル］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）オクタン−１，７−ジオン；
９−ヒドロキシ−９−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ノナン−３−オン；
９−メトキシ−９−［２−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ノナン−３−オン；
９−ヒドロキシ−９−［２−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ノナン−３−オン；
２−｛１−［（アニリノカルボニル）オキシ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；
２−（１−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］オキシ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；並びに
これらの薬学的に許容される遊離塩基、塩、及び立体異性体が挙げられる。
【００９７】
薬学的に許容される塩及び立体異性体のみならず、式Ｉの化合物の遊離塩基も本発明に含まれる。本明細書で例示する特定の化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化塩である。２個以上のＮ原子を含むヘテロ環を有する式Ｉの化合物は、Ｎ原子のいずれか１つ、複数、又は全てがプロトン化されてよい。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を表す。本発明に含まれる薬学的に許容される塩は、明細書に記載した特定の化合物について例示した塩のみではなく、フリー体の式Ｉの化合物の典型的な薬学的に許容される塩すべてを包含する。開示した特定の塩の化合物のフリー体は、当該技術分野で公知の方法により単離してもよい。例えば、適当な希薄塩基水溶液（ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、重炭酸ナトリウムの希薄水溶液等）でその塩を処理することで、フリー体を再生してもよい。フリー体の化合物は、その塩型とは物性（極性溶媒への溶解性等）の点で幾分異なってもよいが、その酸や塩基の塩は、それ以外は本発明の目的においてそれぞれのフリー体の化合物と薬学的に等価である。
【００９８】
本化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を有する本発明の化合物から、従来の化学的方法によって合成できる。塩基性化合物の塩は、通常は、イオン交換クロマトグラフィーによって、或いは適当な溶媒又は混合溶媒中で遊離塩基を化学量論量又は過剰量の塩形成性無機又は有機酸と反応させることによって、調製する。酸性化合物の塩も同様に、適当な無機又は有機塩基と反応させることで調製できる。
【００９９】
即ち、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の塩基性化合物を無機又は有機酸と反応させて得られる、本発明の化合物の通常の非毒性塩を含む。非毒性塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から得られるものが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、好ましくは１当量の式Ｉの化合物と１、２、又は３当量の無機又は有機酸を含む。より好ましくはトリフルオロアセテート塩又は塩化物塩、特にトリフルオロアセテート塩である。
【０１００】
本発明の化合物が酸性である場合、「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られる塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が挙げられる。
【０１０１】
上記の薬学的に許容される塩、及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製については、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、１９７７年：６６：１−１９に、より詳細に記載されている。
【０１０２】
なお、化合物中の酸性部位（カルボキシル基等）が生理学的条件下でアニオンであってもよく、この電荷が、プロトン化又はアルキル化塩基性部位（四級窒素原子等）のカチオン電荷に対して分子内でバランスをとるかもしれないので、本発明の化合物は分子内塩又は両性イオンを形成する可能性がある。
【０１０３】
本発明の化合物は、人間又は動物の治療に使用することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は人間及び動物の健康のための様々な用途に使用できる。本発明の化合物は、種々の疾患のうち、癌の治療に有用なヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤として使用できる。ＨＤＡＣは、ヒストン等のタンパク質中のリジン残基からアセチル基を除去する反応を触媒し、ＨＤＡＣ阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、成長停止、及び／又はアポトーシスに影響を及ぼす等、多様な生物学的機能を示す（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２００３年、４６：５０９７、及びカレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２００３年、１０：２３４３参照）。
【０１０５】
本発明の化合物は細胞増殖疾患の治療に使用される。この場合、本明細書で提供した方法及び組成物で治療できる病状としては、癌（後に詳述する）、神経変性疾患、統合失調症、及び脳卒中が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書で提供した化合物、組成物、及び方法は、固形腫瘍を含む癌（皮膚癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、精巣癌等）の治療に、特に有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法が治療に使用できる癌の例としては、
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；
肺：気管支癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、胞巣状癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルム腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨：骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、巨大細胞腫瘍；
神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科癌：子宮（子宮内膜癌）、頸部（頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディック細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；
血液：血液（（急性及び慢性）骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑症、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び
副腎：神経芽細胞腫
が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、用語「癌性細胞」は上記のいずれかの状態にある細胞を含む。
【０１０７】
従って、本発明は、細胞増殖疾患治療に有用な薬剤の製造に使用できる式Ｉの化合物を提供する。
【０１０８】
また、本発明は、処置が必要な患者に、有効量の式Ｉの化合物又はそれを含む組成物を投与することを特徴とする、細胞増殖疾患を治療する方法も提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、神経変性疾患（ポリグルタミン伸長依存性神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集依存性神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン病、及び多発性硬化症（ＭＳ）が挙げられるが（ＷＯ０２／０９０５３４及びＷＯ０３／０８３０６７参照）これらに限定されない。）の治療又は予防にも有用であるかもしれない。
【０１１０】
従って、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防に有用な薬剤の製造に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１１１】
また、本発明は、処置が必要な患者に、有効量の式Ｉの化合物又はそれを含む組成物を投与することを特徴とする、神経変性疾患を治療又は予防する方法も提供する。
【０１１２】
本発明の化合物は、精神発達遅滞、特にＸ染色体連鎖精神発達遅滞及びルビンスタイン−テイビ症候群の治療又は予防にも有用であるかもしれない。
【０１１３】
従って、本発明は、精神発達遅滞の治療又は予防に有用な薬剤の製造に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１１４】
また、本発明は、処置が必要な患者に、有効量の式Ｉの化合物又はそれを含む組成物を投与することを特徴とする、精神発達遅滞を治療又は予防する方法も提供する。
【０１１５】
本発明の化合物は、統合失調症の治療又は予防にも有用であってもよい（ＷＯ０２／０９０５３４参照）。
【０１１６】
従って、本発明は、統合失調症の治療又は予防に有用な薬剤の製造に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
また、本発明は、処置が必要な患者に、有効量の式Ｉの化合物又はそれを含む組成物を投与することを特徴する、統合失調症を治療又は予防する方法も提供する。
【０１１８】
本発明の化合物は、炎症性疾患の治療又は予防にも有用であってもよい。炎症性疾患としては、脳卒中、リウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、及び外傷性脳損傷が挙げられるが（レオーニ（Ｌｅｏｎｉ）ら、ＰＮＡＳ、９９（５）：２９９５−３０００（２００２年）、スローネン（Ｓｕｕｒｏｎｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．）、８７：４０７−４１６（２００３年）、及びドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ）、１０：１９７−２０４（２００５年）参照）、これらに限定されない。
【０１１９】
従って、本発明は、炎症性疾患の治療又は予防に有用な薬剤の製造に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１２０】
また、本発明は、処置が必要な患者に、有効量の式Ｉの化合物又はそれを含む組成物を投与することを特徴とする、炎症性疾患を治療又は予防する方法も提供する。
【０１２１】
本発明の化合物は、平滑筋細胞の増殖及び／又は移動の阻害にも有用であり、従って、例えば血管形成及び／又はステント移植の後の、再狭窄の予防及び／又は治療に有用である。
【０１２２】
従って、本発明は、再狭窄の治療又は予防に有用な薬剤の製造に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１２３】
また、本発明は、処置が必要な患者に、有効量の式Ｉの化合物又はそれを含む組成物を投与することを特徴とする、再狭窄を治療又は予防する方法も提供する。
【０１２４】
一実施態様においては、ステント機器の内部又は上部に１種以上の本発明の化合物を用いたステント装置を提供することによって（例えばステント装置上に本発明の化合物を塗布することによって）、平滑筋細胞の増殖及び／又は移動を阻害し、再狭窄を予防及び／又は治療する。ステント装置は、本発明の化合物の放出を制御し、それにより平滑筋細胞の増殖及び／又は移動を阻害し、再狭窄を予防及び／又は治療できるよう設計されている。
【０１２５】
狭窄及び再狭窄は血管の狭小化に関する症状である。通常、血管の狭窄は時間と共に徐々に進行する。一方、再狭窄は血管内治療（バルーン血管形成及び／又はステント移植等）や血管損傷の後の血管狭小化に関連して起こる。
【０１２６】
通常、バルーン血管形成は狭窄血管を開くために行われ、ステント移植は、バルーン血管形成の後、又はそれと一緒に、血管の開通性を維持するために行われる。バルーン血管形成では、先端にバルーンを有するカテーテルを狭窄部位に導入し、先端のバルーンを膨張させることで閉塞した血管を拡張する。拡張した血管の開通性を維持するために、血管にステントを導入してもよく、それにより血管の開口部位に血管内支持材を供給し、バルーンカテーテルを除去した後、血管が閉塞状態に戻るのを制限する。通常、血管形成中に生じた外傷によって、例えば動脈のバルーン拡張、アテローム切除、又はレーザー切断処置による影響の結果、再狭窄が起こる。このような処置の間、血管の位置、損傷の長さ、その他多数の可変要素に応じて、再狭窄が約３０％〜約６０％の割合で起こる。これにより、非侵襲性バルーン血管形成及びステント移植治療の全体的な成功度合が低下する。
【０１２７】
再狭窄は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖等の多様な要因によって生じる。バルーン血管形成及びステント移植の間に支持された内膜に対する機械的損傷がＳＭＣ増殖を引き起こす。このプロセスは、初期に血小板活性化及び血栓形成、それに続くＳＭＣの動員及び移動、最後の細胞増殖及び細胞外基質蓄積、によって特徴付けられる。損傷を受けた内皮細胞、ＳＭＣ、血小板、及びマクロファージは、再狭窄を促進するサイトカイン及び成長因子を分泌する。ＳＭＣの増殖は、新生内膜過形成につながる最終共通パスウェイを意味する。従って、細胞周期中の特定の制御事象を阻害する抗増殖治療は、最も理にかなった血管形成後の再狭窄に対するアプローチを構成するかもしれない。
【０１２８】
本発明の化合物は、免疫抑制剤又は免疫賦活剤としても使用でき、従って、免疫反応又は免疫媒介反応、及び疾患（例えば、器官、組織、又は細胞の被移植者における全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）や急性又は慢性移植拒絶反応）の治療又は予防に利用できる（ＷＯＯ５／０１３９５８参照）。
【０１２９】
本発明の化合物を使用してもよい自己免疫疾患の例としては、自己免疫血液疾患（溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血、特発性血小板減少症等）、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性軟骨炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｓｐｒｕｅ）、炎症性自己免疫腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、内分泌系眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ＩＩ型糖尿病及びその関連障害、（前部及び後部）ブドウ膜炎、乾性角結膜炎及び春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（特発性ネフローゼ症候群や最小変化ネフロパシー等のネフローゼ症候群を伴う場合、伴わない場合）、若年性皮膚筋炎、自己抗体媒介疾患、再生不良性貧血、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、異常免疫反応及び／又は異常活性化（外傷性又は病原性の免疫調節異常等）を伴う感染症（Ｂ型及びＣ型肝炎感染症、黄色ブドウ球菌感染症、ウイルス性脳炎、敗血症、寄生虫性疾患等、炎症反応（例えばハンセン病）によって疾患が生じる感染症）、並びに循環器疾患（動脈硬化、アテローム性動脈硬化、結節性多発動脈炎、心筋炎等）が挙げられる。
【０１３０】
従って、本発明は、免疫不全の治療又は予防に有用な薬剤の製造に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１３１】
また、本発明は、処置が必要な患者に、有効量の式Ｉの化合物又はそれを含む組成物を投与することを特徴とする、免疫不全を治療又は予防する方法も提供する。
【０１３２】
本発明の化合物は、糖尿病、心血管疾患、喘息等、その他の疾患の治療又は予防にも有用であってもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、セル（Ｃｅｌｌ）、１１０：４７９−４８８（２００２年）に記載されているように、心肥大及び心不全の治療又は予防にも有用であってもよい。
【０１３４】
標準的薬学プラクティスに従い、本発明の化合物を、医薬組成物中、単独で、或いは薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と一緒に、哺乳動物、好ましくは人間に投与してもよい。一実施態様においては、本発明の化合物を動物に投与してもよい。該化合物は、経口投与又は非経口投与（静脈内投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与、局所性投与等）することが可能である。
【０１３５】
本発明は、１種以上の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。その有効成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル剤等であってよい。経口用医薬組成物は当該技術分野で公知の医薬組成物の製造のための方法によって調製してよく、かかる組成物は、薬学的に洗練されており口当たりが良い製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び防腐剤からなる群から選択される１種以上の物質を組成物を含んでもよい。錠剤はその有効成分を、錠剤の製造に適している、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む。かかる賦形剤としては、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、アルギン酸等）；結合剤（デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アカシア等）；平滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク等）が挙げられる。錠剤は被覆されていなくてもよいが、薬物の嫌な味を隠すため、又は消化管での分解や吸収を遅らせ長時間に渡って薬効を持続させるために、公知の方法で錠剤を被覆してもよい。例えば、水溶性味マスキング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）や時間遅延剤（エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート等）を使用してもよい。
【０１３６】
経口用製剤はハードゼラチンカプセルの形態であってもよく（この場合、その有効成分を不活性固体希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン等）と混合する）、又は、ソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい（この場合は、その有効成分を水溶性担体（ポリエチレングリコール等）又は油性媒体（ピーナッツ油、流動パラフィン、オリーブ油等）と混合する）。
【０１３７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と一緒に活性物質を含む。このような賦形剤は懸濁化剤、分散剤、湿潤剤等であってよく、懸濁化剤の例としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム等が挙げられ、分散剤及び湿潤剤の例としては天然リン脂質（レシチン等）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（ポリオキシエチレンステアレート等）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（ヘプタデカエチレンオキシセタノール等）、脂肪酸及びヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリエチレンソルビタンモノオレエート等）等が挙げられる。水性懸濁液は、１種以上の防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルエステル又はｎ−プロピルエステル等）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤（スクロース、サッカリン、アスパルテーム等）を含んでいてもよい。
【０１３８】
油性懸濁液は、その有効成分を植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油等）中に又は鉱油（流動パラフィン等）中に懸濁させて調製してもよい。油性懸濁液は増粘剤（蜜ろう、固形パラフィン、セチルアルコール等）を含んでもよい。口当たりの良い経口製剤を得るために、上述したような甘味剤及び香味剤を加えてもよい。酸化防止剤（ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール等）を加えてこれらの組成物を保存してもよい。
【０１３９】
水を加えて水性懸濁液を調製する場合に適した分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の防腐剤と一緒に、その有効成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は、上述のとおりである。甘味剤、香味剤、着色剤等の追加の賦形剤が加わってもよい。酸化防止剤（アスコルビン酸等）を加えてこれら組成物を保存してもよい。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。その油相は、植物油（オリーブ油、ラッカセイ油等）、鉱油（流動パラフィン等）、又はその混合物であってよい。適当な乳化剤としては、天然リン脂質（大豆レシチン等）、脂肪酸と無水ヘキシトール由来のエステル又は部分エステル（ソルビタンモノオレエート等）、及び該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等）が挙げられる。乳剤は甘味剤、香味剤、防腐剤、及び酸化防止剤を含んでいてもよい。
【０１４１】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース等の甘味剤で処方されてもよい。これら製剤は、また、緩和剤、防腐剤、香味剤、着色剤、及び酸化防止剤を含んでもよい。
【０１４２】
該医薬組成物は、無菌注射可能な水溶液の形態であってもよい。用いることができ、許容される、賦形剤や溶媒として、水、リンガー溶液、及び塩化ナトリウム溶液等張剤がある。
【０１４３】
この無菌注射用製剤は、無菌注射可能な水中油型マイクロエマルジョンであってもよい（ここで、その有効成分を油相に溶解する）。例えば、まずその有効成分を大豆油とレシチンの混合物に溶解してもよい。その油性溶液を水とグリセロールの混合物中に入れ、マイクロエマルジョンを調製する。
【０１４４】
局所ボーラス注射によって、このような注射可能な溶液又はマイクロエマルジョンを患者の血流中に導入してもよい。或いは、その溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の血中濃度を一定に保つように投与するのが有利かもしれない。濃度を一定に保つために、連続的静脈内送達装置を使用してもよい。このような装置の例としては、デルテックＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）５４００型静脈ポンプが挙げられる。
【０１４５】
医薬組成物は、筋肉投与又は皮下投与用の、無菌注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、分散又は湿潤剤、及び上記の適当な懸濁化剤を用いた公知技術に従って調製してよい。このような無菌注射製剤は、非毒性の非経口投与用の希釈剤又は溶媒（１，３−ブタンジオール等）中の溶液又は懸濁液であってよい。更に、溶媒又は懸濁媒として無菌性固定油が従来から使用されている。本目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリド等の低刺激の固定油を使用してもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸を注射製剤の調製に用いてもよい。
【０１４６】
式Ｉの化合物を薬剤の直腸投与用の坐薬の形態で投与してもよい。このような組成物は、薬物を適当な無刺激性賦形剤と混合することで得られ、かかる賦形剤は、常温で固体であり、直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解して薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコール脂肪酸エステルとの混合物等が挙げられる。
【０１４７】
局所投与する場合は、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液等を用いる。この場合、局所投与は洗口液やうがい薬を含む。
【０１４８】
本発明の化合物を、適当な鼻腔賦形剤及び送達装置を用いて局所的に経鼻投与してもよく、或いは当業者によく知られる皮膚用パッチ剤の形態で経皮投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与する場合、当然ながら、薬剤投与は投与期間に渡って間欠的ではなく連続的に行われるであろう。本発明の化合物は、例えばココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコール脂肪酸エステルとの混合物等の坐剤用基剤として送達してもよい。
【０１４９】
本発明の化合物を人間に投与する場合、通常はそれを処方する医師が一日用量を決定する。通常、患者の年齢、体重、性別、及び応答性、更には重症度に応じて、用量を決定する。
【０１５０】
ある一実施態様では、癌治療中の哺乳動物に、適当な量の化合物を投与する。投与は、通常、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約６０ｍｇ／日であり、好ましくは体重１ｋｇあたり０．５〜約４０ｍｇ／日である。
【０１５１】
本発明の化合物は、また、公知の治療薬や抗癌剤と組み合わせにおいて有用である。従って、本発明は、同時投与、個別投与、又は連続投与のための、式（Ｉ）の化合物と公知の治療薬及び／又は抗癌剤との組み合わせを提供する。例えば、本発明の化合物は公知の抗癌剤と組み合わせにおいて有用である。本発明の化合物と他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲に含まれる。かかる薬剤の例は、デヴィータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）編、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、第６版、（２００１年２月１５日）、リッピンコット・ウィリアムス・アンド・ウィルキンス社（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に記載されている。薬剤及び関与する癌の特性に基づき、当業者はどのような組み合わせが有用であるか判断できるであろう。かかる抗癌剤の例としては、他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤、及び細胞周期チェックポイント干渉剤が挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明の化合物は放射線治療と併用するとき、特に有用である。
【０１５２】
一実施態様においては、本発明の化合物は、他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、その他の血管形成阻害剤等の公知の抗癌剤と組み合わせにおいて有用である。
【０１５３】
他のＨＤＡＣ阻害剤の例としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４が挙げられる。
【０１５４】
「エストロゲン受容体調節剤」は、そのメカニズムに関わらず、エストロゲンの受容体への結合を干渉又は阻害する化合物に関する。エストロゲン受容体調節剤の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が挙げられ、これらに限定されない。
【０１５５】
「アンドロゲン受容体調節剤」は、そのメカニズムに関わらず、アンドロゲンの受容体への結合を干渉又は阻害する化合物に関する。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステライド及びその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセテートが挙げられる。
【０１５６】
「レチノイド受容体調節剤」は、そのメカニズムに関わらず、レチノイドの受容体への結合を干渉又は阻害する化合物に関する。レチノイド受容体調節剤の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１５７】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主に細胞の機能に直接干渉することによって細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物、或いは細胞有糸分裂を阻害又は干渉する化合物を表し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キナーゼ阻害剤、細胞分裂進行に関与するキナーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、生物反応修飾物質、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１５８】
細胞傷害剤の例としては、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアジリジニルスペルミン、亜ヒ酸、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが挙げられ（ＷＯ００／５００３２参照）、これらに限定されない。
【０１５９】
低酸素症活性化化合物の一例として、チラパザミンが挙げられる。
【０１６０】
プロテアソーム阻害剤の例として、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソマイシン、及びペプチドアルデヒド（ＭＧ１３２、ＭＧ１１５、ＰＳＩ等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
一実施態様においては、本発明の化合物は、他のＨＤＡＣ阻害剤（ＳＡＨＡ等）及びプロテアソーム阻害剤と組み合わせにおいて使用されるかもしれない。
【０１６２】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号及び同６，２８８，２３７号参照）、及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる
【０１６３】
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−ｅｘｏ−ベンジリデン−チャルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−へキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナが挙げられる。
【０１６４】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８、及びＷＯ２００４／０３７１７１、並びに米国特許出願第２００４／１３２８３０号及び第２００４／１３２７１９号に記載されている。一実施態様においては、有糸分裂キネシン阻害剤の例として、ＫＳＰ阻害剤、ＭＫＬＰ１阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅ阻害剤、ＭＣＡＫ阻害剤、Ｋｉｆ１４阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
「細胞分裂進行におけるキナーゼの阻害剤」としては、オーロラキナーゼ阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害剤（特にＰＬＫ−１阻害剤）、ｂｕｂ−１阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１阻害剤が挙げられ、これらに限定されない。
【０１６６】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１等）、及び代謝拮抗物質（エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガラシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド  チオセミカルバゾン等）が挙げられる。
【０１６７】
モノクローナル抗体標的治療剤は、癌細胞特異的又は標的細胞特異的なモノクローナル抗体に結合した細胞傷害剤又は放射性同位体を含む治療剤を含む。その例としてはベクザーが挙げられる。
【０１６８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号、及び第４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号、及び第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号、及び第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号、及び第５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号、及び第５，３４２，９５２号参照）が挙げられ、これらに限定されない。本発明の方法で使用してもよい上記及びその他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁、並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いる場合、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の、薬学的に許容される全てのラクトン体及び開環酸体（即ち、ラクトン環が開き遊離酸を形成している状態）、並びに、その塩及びエステルを包含し、そのために、そのような塩、エステル、開環酸、及びラクトンの使用は本発明の範囲に含まれる。
【０１６９】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素（ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ・タイプＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ・タイプＩＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ・ＧＧＰＴａｓｅとも称される）を含む）のいずれか１種又はその組み合わせを阻害する化合物である。
【０１７０】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０６１８２２１号、欧州特許公開第０６７５１１２号、欧州特許公開第０６０４１８１号、欧州特許公開第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号に記載されている。血管形成におけるプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例が、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第３５巻、第９号、１３９４〜１４０１頁（１９９９年）に記載されている。
【０１７１】
「血管形成阻害剤」は、そのメカニズムに関わらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を表す。血管形成阻害剤の例としては、チロシンキナーゼ阻害剤（チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤等）、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン、イブプロフェン等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）や、セレコキシブ、ロフェコキシブ等の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤等、ＰＮＡＳ、第８９巻、７３８４頁（１９９２年）；ＪＮＣＩ、第６９巻、４７５頁（１９８２年）；アーカイブス・オブ・オプサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）、第１０８巻、５７３頁（１９９０年）；アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）、第２３８巻、６８頁（１９９４年）；ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３７２巻、８３頁（１９９５年）；クリニカル・オルソピディックス（Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．）、第３１３巻、７６頁（１９９５年）；ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）、第１６巻、１０７頁（１９９６年）；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第７５巻、１０５頁（１９９７年）；キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、第５７巻、１６２５頁（１９９７年）；セル（Ｃｅｌｌ）、第９３巻、７０５頁（１９９８年）；インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）、第２巻、７１５頁（１９９８年）；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、第２７４巻、９１１６頁（１９９９年）参照）、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン等）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）、１０５：１４１−１４５（１９８５年）参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９年１０月）；キム（Ｋｉｍ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３６２巻、８４１〜８４４頁（１９９３年）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６参照）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７２】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい、血管形成を調節又は阻害する他の治療薬の例としては、凝固系及び線維素溶解系を調節又は阻害する薬剤が挙げられる（クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディシン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）、３８：６７９−６９２（２０００年）の総説参照）。凝固系及び線維素溶解系を調節又は阻害する薬剤の例としては、ヘパリン（スロンボシス・アンド・ヘマトシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）、８０：１０−２３（１９９８年）参照）、低分子量ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（トロンビン活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩａ）の阻害剤としても知られる、トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）、１０１：３２９−３５４  （２００１）参照）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１７３】
「細胞周期チェックポイント干渉剤」は、細胞周期チェックポイント信号を変換してＤＮＡ損傷剤に対する癌細胞の感度を増加するタンパク質キナーゼを阻害する化合物を指す。このような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１キナーゼ、Ｃｈｋ２キナーゼ、ｃｄｋキナーゼ、及びｃｄｃキナーゼの阻害剤が挙げられ、その具体例としては７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル）、及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１７４】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体及びその表面受容体の下流側の情報伝達カスケードを阻害する薬剤を指す。かかる薬剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ等）、ＥＲＢ−２阻害剤（トラスツズマブ等）、ＩＧＦＲ阻害剤（ＷＯ０３／０５９９５１に開示のもの等）、サイトカイン受容体阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＬＹ２９４００２等）、セリン／トレオニンキナーゼ（Ａｋｔ阻害剤等が挙げられるがこれに限定されず、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＷＯ０２／０８３１３８等に記載されている）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（ＢＡＹ−４３−９００６等）、ＭＥＫ阻害剤（ＣＩ−１０４０、ＰＤ−０９８０５９等）、及びｍＴＯＲ阻害剤（ＷｙｅｔｈＣＣＩ−７７９、ＡｒｉａｄＡＰ２３５７３等）が挙げられる。このような薬剤は小分子阻害化合物や抗体拮抗薬であってもよい。
【０１７５】
「アポトーシス誘発剤」としては、ＴＮＦ受容体ファミリーの活性化剤（ＴＲＡＩＬ受容体等）が挙げられる。
【０１７６】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも本発明の範囲に含まれる。本発明の目的において、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイでＣＯＸ−２に対するＩＣ５０がＣＯＸ−１に対するＩＣ５０の１００倍以上である、ＣＯＸ−１に対してＣＯＸ−２阻害特異性を有する物質と定義される。このような物質としては、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号、及び米国特許第５，９３２，５９８号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない（これらの記載内容は、ここに援用される）。
【０１７７】
本発明の治療方法に特に有用なＣＯＸ−２阻害剤は、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１７８】
本発明に有用な具体的なＣＯＸ−２阻害剤として記載される化合物として、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７９】
血管形成阻害剤の他の例としては、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられ、これらに限定されない。
【０１８０】
上記「インテグリン遮断薬」は、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合に対して選択的に拮抗、阻害、又は中和作用を示す化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合に対して選択的に拮抗、阻害、又は中和作用を示す化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方への生理学的リガンドの結合に対して拮抗、阻害、又は中和作用を示す化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現する特定のインテグリンの活性に対して拮抗、阻害、又は中和作用を示す化合物を指す。また、前記用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、又はα６β４インテグリンの拮抗薬に関する。また、前記用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１、又はα６β４インテグリンの任意の組み合わせの拮抗薬に関する。
【０１８１】
チロシンキナーゼ阻害剤の具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１８２】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも本発明の方法の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物とＰＰＡＲ−γ（ＰＰＡＲ−ガンマ）作働薬又はＰＰＡＲ−δ（ＰＰＡＲ−デルタ）作働薬の組み合わせは、ある種の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖剤により活性化される受容体γ及びδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現、及びその血管形成への影響については既に報告されている（ジャーナル・オブ・カーディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９８年、３１：９０９−９１３；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、２７４：９１１６−９１２１；インベスティゲイティブ・オプサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）、２０００年、４１：２３０９−２３１７参照）。より最近には、ＰＰＡＲ−γ作働薬がインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成反応を阻害し、トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾンが共にマウス体内での網膜新生血管形成を阻害することが示された（アーカイブス・オブ・オプサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）、２００１年、１１９：７０９−７１７参照）。ＰＰＡＲ−γ作働薬及びＰＰＡＲ−γ／α作働薬の例としては、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）が挙げられ、これらに限定されない。
【０１８３】
本発明の他の実施態様においては、本発明の化合物を抗ウイルス薬（癌治療用ガンシクロビルを含むヌクレオシド類似体等）と組み合わせて使用する方法を提供する（ＷＯ９８／０４２９０参照）。
【０１８４】
本発明の他の実施態様においては、本発明の化合物を癌治療のために遺伝子治療と組み合わせて使用する方法を提供する。癌治療のための遺伝子戦略の概説については、ホール（Ｈａｌｌ）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティックス（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ）、６１：７８５−７８９、１９９７、及びクーフ（Ｋｕｆｅ）ら、キャンサー・メディシン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第５版、８７６〜８８９頁、ＢＣデッカー、ハミルトン、２０００年に記載されている。遺伝子治療は、腫瘍抑制遺伝子を送達するために用いることができる。このような遺伝子の例としては、組み換えウイルス媒介遺伝子導入によって送達されるｐ５３（米国特許第６，０６９，１３４号等参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、５（８）、１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ）、２０００年、１６４：２１７−２２２）が挙げられ、これらに限定されない。
【０１８５】
本発明の化合物を、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送タンパク質の高濃度発現に関連するＭＤＲを有する阻害剤と組み合わせて投与してもよい。このようなＭＤＲ阻害剤の例としては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤（ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ＰＳＣ８３３（バルスポダール）等）が挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物を、吐き気や嘔吐（本発明の化合物を単独又は放射線治療と組み合わせて使用した結果として起こる急性嘔吐、遅発性嘔吐、後期嘔吐、及び予期嘔吐が含まれる）を治療するための制吐剤と組み合わせて使用してもよい。嘔吐を予防又は治療するために、本発明の化合物を他の制吐剤（特にニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、ザチセトロン等）、ＧＡＢＡＢ受容体作働薬（バクロフェン等）、コルチコステロイド（デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号、及び第３，７４９，７１２号に記載のもの）、抗ドーパミン薬（プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン等のフェノチアジン等）、メトクロプラミド、ドロナビノール等）と共に使用してもよい。一実施態様においては、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬、及びコルチコステロイドから選ばれる制吐剤を、本発明の化合物の投与によるかもしれない嘔吐感の治療又は予防の補助剤として投与する。
【０１８７】
本発明の化合物と共に使用するニューロキニン−１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開ＥＰ第０３６０３９０号、第０３９４９８９号、第０４２８４３４号、第０４２９３６６号、第０４３０７７１号、第０４３６３３４号、第０４４３１３２号、第０４８２５３９号、第０４９８０６９号、第０４９９３１３号、第０５１２９０１号、第０５１２９０２号、第０５１４２７３号、第０５１４２７４号、第０５１４２７５号、第０５１４２７６号、第０５１５６８１号、第０５１７５８９号、第０５２０５５５号、第０５２２８０８号、第０５２８４９５号、第０５３２４５６号、第０５３３２８０号、第０５３６８１７号、第０５４５４７８号、第０５５８１５６号、第０５７７３９４号、第０５８５９１３号、第０５９０１５２号、第０５９９５３８号、第０６１０７９３号、第０６３４４０２号、第０６８６６２９号、第０６９３４８９号、第０６９４５３５号、第０６９９６５５号、第０６９９６７４号、第０７０７００６号、第０７０８１０１号、第０７０９３７５号、第０７０９３７６号、第０７１４８９１号、第０７２３９５９号、第０７３３６３２号、及び第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開第２２６６５２９号、第２２６８９３１号、第２２６９１７０号、第２２６９５９０号、第２２７１７７４号、第２２９２１４４号、第２２９３１６８号、第２２９３１６９号、及び第２３０２６８９号に完全に記載されている。このような化合物の調製については、上記特許及び公報に完全に記載されており、それらの記載内容はここに援用される。
【０１８８】
一実施態様においては、本発明の化合物と組み合わせて使用するニューロキニン−１受容体拮抗薬は、米国特許第５，７１９，１４７号に記載の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１８９】
本発明の化合物を、貧血治療に有用な薬剤と共に投与してもよい。このような貧血治療剤としては、例えば連続的赤血球生成受容体活性化剤（エポエチンアルファ等）が挙げられる。
【０１９０】
本発明の化合物を、好中球減少の治療に有用な薬剤と共に投与してもよい。このような好中球減少治療剤としては、例えば好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子（ヒト顆粒球コロニー刺激因子Ｇ−ＣＳＦ等）が挙げられる。Ｇ−ＣＳＦの例としてはフィルグラスチムが挙げられる。
【０１９１】
本発明の化合物は、免疫増強薬物（例えば、レバミゾール、イソプリノシン、ザダキシン）と共に投与してもよい。
【０１９２】
ビスホスホネート類（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、ジホスホン酸等を含むと理解される）と組み合わせることで、本発明の化合物を骨癌を含む癌の治療又は予防に用いることもできる。ビスホスホネート類の例としては、エチドロネート（ダイドロネル）、パミドロネート（アレディア）、アレンドロネート（フォサマックス）、リセドロネート（アクトネル）、ゾレドロネート（ゾメタ）、イバンドロネート（ボニバ）、インカドロネート、シマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート、チルドロネート、並びにこれらの薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
即ち、本発明の範囲には次が含まれる。  本発明の請求項の化合物と次から選択される第２の化合物との組み合わせ：  他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作働薬、ＰＰＡＲ−δ作働薬、抗ウイルス薬、固有多剤耐性阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少治療に有用な薬剤、免疫増強薬物、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイント干渉剤、アポトーシス誘発剤、及びビスホスホネート類。
【０１９４】
本発明の化合物に関する用語「投与」や、その変形語（例えば化合物を「投与する」）は、該化合物又はそのプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性物質（細胞傷害剤等）との組み合わせて用いる場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ該化合物又はプロドラッグ及び他の活性物質の同時又は逐次導入を包含すると理解される。
【０１９５】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、上記のような特定の成分を特定の量含む物、及び、特定の量の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる物を包含することが意図される。
【０１９６】
本明細書で用いる場合、用語「治療上有効量」は、組織、系、動物、又は人間において、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医学者が求め、生物学的又は医学的応答を引き起こす、活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１９７】
用語「癌を治療すること」及び「癌の治療」は、癌の状態にある哺乳動物に投与すること、癌性細胞を殺すことで癌の状態を和らげること、また癌の成長及び／又は転移を結果として阻害する効果を示す。
【０１９８】
一実施態様においては、上記第２の化合物として使用される血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子阻害剤、線維芽細胞由来成長因子阻害剤、血小板由来成長因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、及びＶＥＧＦ抗体から選ばれる。ある実施態様においては、エストロゲン受容体調節剤はタモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１９９】
治療上有効量の式Ｉの化合物を放射線治療及び／又は次から選択される化合物の投与と組み合わせて使用する癌治療方法も、本発明の特許請求の範囲に含まれる：  他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作働薬、ＰＰＡＲ−δ作働薬、抗ウイルス薬、固有多剤耐性阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少治療に有用な薬剤、免疫増強薬物、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイント干渉剤、アポトーシス誘発剤、及びビスホスホネート類。
【０２００】
本発明の更に他の実施態様においては、治療上有効量の式Ｉの化合物をパクリタキセル又はトラスツズマブと組み合わせて投与する癌治療方法を提供する。
【０２０１】
更に、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物をＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与して、癌を治療又は予防する方法を含む。
【０２０２】
また、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物及び次から選択される化合物を含有する、癌の治療又は予防に有用な医薬組成物も含む：  他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作働薬、ＰＰＡＲ−δ作働薬、抗ウイルス薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイント干渉剤、アポトーシス誘発剤、及びビスホスホネート類。
【０２０３】
以下、本発明の上記態様及びその他の態様を明確に説明する。
【０２０４】
上記特許、公報、及び係属中の特許出願は、全て参照により開示に含まれる。
【０２０５】
下記実施例及び試験において化学的記載に用いた略語は、以下の通り：
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＤＣ．ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｍ（エミッション）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｅｘ（励起（ｅｘｉｔａｔｉｏｎ））；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＫＣｌ（塩化カリウム）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭＳ（質量分析）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）；ＲＰ（逆相）；ＲＴ（室温）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＳＥＭ−Ｃｌ（［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）；ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（トリスヒドロキシメチルアミノエタン）；ＴＳＡ（トリコスタチンＡ）；ＴｓＣｌ（パラトルエンスルホン酸クロライド）。
【０２０６】
Ｈｅｔがイミダゾールである場合、下記式ＩＡ：
【０２０７】
【化４】
2009520800.tif 000006
【０２０８】
［式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記定義の通りであり、Ｒｘはｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基である。］で表される化合物を、アンモニウムアセテート等の環化剤と反応させることで、式Ｉの化合物を調製することができる。通常、この反応はトルエン等の溶媒で還流下で行う。
【０２０９】
その後、通常の条件下、例えばＴＦＡ等の酸及びＤＣＭ等の溶媒を用いて、約０℃〜室温でジオキサン保護基を除去できる。
【０２１０】
式ＩＡの化合物は、下記式ＩＢ及び式ＩＣ：
【０２１１】
【化５】
2009520800.tif 000007
【０２１２】
［式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲｘは上記定義の通りであり、Ｌ１はハロゲン（臭素、ヨウ素等）等の離脱基である。］で表される化合物を、一般にＤＭＦ等の溶媒中で室温で反応させることで調製できる。炭酸セシウム等の塩基をエタノール等の溶媒下で加えてもよい。
【０２１３】
式ＩＢの化合物は、下記式ＩＤ：
【０２１４】
【化６】
2009520800.tif 000008
【０２１５】
［式中、ｑ、Ｒ２、Ｒ４、及びＲｘは上記定義の通りであり、Ｒ’はメチル等のＣ１−６アルキルである。］で表される化合物を加水分解することで調製できる。通常、この反応は、従来の加水分解条件下、例えば水酸化リチウム等の塩基とＴＨＦや水等の溶媒の存在下で、約室温で行うことができる。
【０２１６】
Ｒ４が水素であり、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）である式ＩＤの化合物は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下及びＴＨＦ等の溶媒中約６０℃で、式ＩＥ及び式ＩＦ：
【０２１７】
【化７】
2009520800.tif 000009
【０２１８】
［式中、ｑ、Ｒ２、Ｒ’、Ｒｘ、及びＬ１は上記定義の通りである。］で表される化合物を反応させることで、式ＩＤの化合物を調製することができる。
【０２１９】
或いは、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７である式Ｉの化合物は、下記式ＩＧ及び式ＩＨ：
【０２２０】
【化８】
2009520800.tif 000010
【０２２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｈｅｔ、ｂ、及びｑは上記定義の通りである。］で表される化合物を反応させることで調製することができる。通常、この反応はＥＤＣ．ＨＣｌやＨＯＢｔ等のカップリング剤の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、約室温で行う。
【０２２２】
Ｒ４がＹ（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３と共にオキソ基を形成する式Ｉの化合物は、下記式ＩＪ及び式ＩＫ：
【０２２３】
【化９】
2009520800.tif 000011
【０２２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔ、ｑ、及びＲ’は上記定義の通りである。］で表される化合物を反応させることで、式Ｉの化合物を調製することができる。通常、この反応はｎ−ＢｕＬｉ等の有機金属試薬の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃〜室温で行う。
【０２２５】
式ＩＪの化合物のＨｅｔ環は、必要に応じて保護基で保護してよい。例えばＨｅｔがイミダゾールである場合、Ｎ環原子をＳＥＭ等の保護基で保護してもよい。水素化ナトリウム等の塩基及びＴＨＦ等の溶媒の存在下、約０℃でＳＥＭ−Ｘ（Ｘは塩素等のハロゲン）と反応させることで、ＳＥＭ基を結合させることができる。
【０２２６】
その後、通常の条件下、例えばＴＦＡ等の酸及びＤＣＭ等の溶媒の存在下、約０℃〜室温でジオキサン保護基を除去できる。
【０２２７】
式ＩＪの化合物は、下記式ＩＬ及び式ＩＭ：
【０２２８】
【化１０】
2009520800.tif 000012
【０２２９】
［式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、及びＬ１は上記定義の通りである。］で表される化合物を反応させることで調製できる。通常、この反応は、アルゴン雰囲気中、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等の触媒及びベンゼン等の溶媒の存在下、約６０℃で行う。
【０２３０】
上記の通り、式ＩＬの化合物中、Ｈｅｔ環を上記のような適当な保護基で保護してよい。
【０２３１】
Ｙは（ＣＨ２）ａＯである式Ｉの化合物は、下記式ＩＮ及び式ＩＯ：
【０２３２】
【化１１】
2009520800.tif 000013
【０２３３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｈｅｔ、ａ、ｂ、ｑ、及びＬ１は上記定義の通りである。］で表される化合物を反応させることで調製することができる。通常、この反応は、水素化ナトリウム等の塩基及びＴＨＦ等の溶媒の存在下、約０℃〜室温で行う。
【０２３４】
式ＩＤの化合物を、通常の還元条件下、例えば水素化アルミニウムリチウム等の還元剤の存在下で還元することで、ａが１である式ＩＮの化合物を調製することができる。
【０２３５】
中間体及び出発物質の合成が記載されていないとき、これらの化合物は、市販されているか、或いは通常の方法によって又は例示した方法を拡張することによって市販の化合物から合成することができる。
【０２３６】
公知の方法によって、或いは上記手順、スキーム、及び実施例に記載の方法を拡張することによって、式Ｉの化合物を、他の式Ｉの化合物に変換してもよい。
【０２３７】
Ｒ４がＹ（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３と共にオキソ基を形成する式Ｉの化合物中のオキソ基は、通常の条件下でヒドロキシ基に還元することができる。例えば、エタノール等の溶媒の存在下、約０℃で、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いてもよい。
【０２３８】
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｙ（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３がヒドロキシである式Ｉの化合物は、Ｒ４がＹ（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３と共にオキソ基を形成している式Ｉの化合物を、適当な有機金属試薬（Ｒ’’Ｌｉ等）又はグリニャール試薬（Ｒ’’−ＭｇＸ等）と反応させることで、調製することができ、ここで、Ｒ’’はＣ１−６アルキルであり、Ｘは臭素等のハロゲンであり、通常、この反応は、ＴＨＦ等の溶媒中で約−７８℃で行う。
【０２３９】
通常、ピリジン等の塩基及びトルエン等の溶媒の存在下、約４０℃で、下記式ＩＰ：
【０２４０】
【化１２】
2009520800.tif 000014
【０２４１】
［式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びｂは上記定義の通りである。］で表される適当なイソシアネート化合物と反応させることで、Ｙ（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３がヒドロキシである式Ｉの化合物を、Ｙ（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３がＯ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３である式Ｉの化合物に変換してもよい。
【０２４２】
上記のような一連の合成手順において、あらゆる当該分子上の感応性基又は反応性基を保護することは必要であり、且つ／或いは望ましいかもしれない。従来の保護基の手段を用いてこれを達成してもよい。例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウッツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、ウィリー・インターサイエンス、１９９９年、及びコシェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、ティーメ（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年に記載されている。保護基は、当該技術分野で公知の方法を用いて、適当なそれに続く工程で除去してよい。例えば、ＢｏＣ保護基が存在する場合、これはＴＦＡやＤＣＭ等の溶媒を添加して除去してよい。
【０２４３】
スキーム
Ｈｅｔがイミダゾールである式Ｉの化合物を調製する方法は、スキーム１に示される。水素化ナトリウム等の塩基の存在下、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルエステルを、適当なハロゲン化アルキルでアルキル化して、ホモロゲートしたマロン酸エステル誘導体を得る。このメチルエステルを通常の条件下で水酸化リチウムを用いて加水分解してモノエステルを得て、該モノエステルは、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、α−ハロケトンでアルキル化できる。トルエン等の高沸点溶媒中で、過剰の酢酸アンモニウムの存在下でこれを加熱し、イミダゾール化合物が生成する。これをトリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより、カルボン酸を遊離させ、カルボニル部位のケタール保護基などの付加の保護基を除去する。例えば、ＥＤＣＩやＨＯＢｔを用いて通常の手順により、このカルボン酸をアミンとカップリングさせ、アミドを得る。
【０２４４】
【化１３】
2009520800.tif 000015
【０２４５】
スキーム２に示すように、鍵化合物であるｔｅｒｔ−ブチルエステルから直接他のリンカーの調製をすることができる。例えば、あらゆる保護基の脱保護の後、エステルを還元することで対応するアルコールが得られる。或いは、このアルコールを様々な求電子剤（エステルを生じるハロゲン化アルキル等）でアルキル化してもよく、これは、アルキル化の前にイミダゾール基をＳＥＭ基等の基を用いて保護することを必要とする。
【０２４６】
【化１４】
2009520800.tif 000016
【０２４７】
他の合成手順をスキーム３に示す。それは、ＨＤＡＣ阻害剤のヘテロベンジル位にカルボニルやアルコール置換基を形成する。例えば、ヘテロ環（必要に応じてＳＥＭ保護基等で保護する）をｎ−ＢｕＬｉ等の試薬でリチオ化し、ヘテロ環状有機金属試薬を生成させ、これがワインレブアミドに加えられ、対応するケトンが得られる。酸で処理することによりヘテロ環及びカルボニル部位上の保護基（ＳＥＭ、ケタール等）を除去する。ヘテロ環ケトン中間体を水素化ホウ素ナトリウム等の試薬で対応する第２のアルコールへと還元し、適宜保護基を脱保護した後、所望の阻害剤を再び得ることができる。キラルクロマトグラフィーによって、このアルコールのラセミ混合物を各エナンチオマーへと分離することができる。例えば、キラル固定相上で、超臨界ＣＯ２を溶離液を用いる。
【０２４８】
【化１５】
2009520800.tif 000017
【０２４９】
三級アルコールの調製方法をスキーム４に示す。これにより、有機リチウム化合物（ＭｅＬｉ等）やグリニャール試薬等の有機金属試薬を上記ヘテロ環ケトンに付加し、脱保護することで、所望の阻害剤が得られる。
【０２５０】
【化１６】
2009520800.tif 000018
【０２５１】
また、水素化ナトリウム等の塩基及びアルキル化剤で処理することにより調製されたアルコールをアルキル化することで、エーテルを調製することができる。スキーム５に示すように、これに関連した方法により、該アルコールを適当なイソシアネートで処理することによってカルバメートを合成することができる。
【０２５２】
【化１７】
2009520800.tif 000019
【０２５３】
本明細書で記載した実施例化合物を、下記に記載したアッセイでテストしたところ、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０２５４】
ＨＤＡＣ１アッセイ
アッセイ条件：
ＨＤＡＣ１アッセイにより、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を定量化する。９６ウェルのマイクロタイタープレート中、精製したＨＤＡＣ１の濃度を固定して化合物の連続希釈物を前培養し、その後脱アセチル化の際に蛍光発光するアセチル化リジン含有基質／展開剤を添加して、アッセイを行う。デアセチラーゼ反応を３７℃で６０分間行い、展開剤溶液を加えて反応を停止し、プレートリーダーで蛍光（ｅｘ３６０ｎＭ、ｅｍ４６０ｎＭ）を測定する。
【０２５５】
ＨＤＡＣ基質緩衝系
ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイの試薬はバイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ社（ＢｉｏＭｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ペンシルバニア州プリマスミーティング）から購入し、特にＦｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ（商標）基質／展開剤系であることを特徴とする。この試薬は、５０ｍＭのストック溶液（ＫＩ−１０４）として独自開発の蛍光基質を含み、また展開剤濃縮物（ＫＩ−１０５）を含む。Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ基質のリジン残基の脱アセチル化は、専売の展開剤を加えた後に蛍光（ｅｘ３６０ｎＭ、ｅｍ４６０ｎＭ）を測定することで定量する。
【０２５６】
作用試薬：
ＴＳＡストック：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭのストック溶液としてＴＳＡを用いる。
アッセイ緩衝液：２５ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ８）、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ
希釈基質液：市販の５０ｍＭのＦｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ基質（ＫＩ−１０４）を、使用前に、ＨＤＡＣ分析緩衝液で１５０μＭに希釈する。分析中の最終濃度は３０μＭである。
希釈展開剤液：市販の２０Ｘ展開剤濃縮物（ＫＩ−１０５）を、ＨＤＡＣ分析緩衝液中に１：１６７の比率で加え、希釈する。２μＭ［最終］ＴＳＡをこの溶液に加えると、反応が停止させやすくなる。
ＨＤＡＣ１作用液：新鮮なアリコートの酵素から、ＨＤＡＣ１酵素を、使用前にアッセイ緩衝液中に希釈する。アッセイ中の最終濃度は１〜２ｎＭである。
化合物：試験化合物を、アッセイ緩衝液中の１０×５％ＤＭＳＯ溶液として調製すべきである。反応中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。
【０２５７】
実験計画：
９６ウェルマイクロプレートを用い、最終容積５０μｌ／ウェルで、以下の条件下で反応を行う。
５μｌのＤＭＳＯ／化合物溶液を添加
アッセイ緩衝液中３５μｌＨｅＬａ  ＨＤＡＣ１溶液を添加（或いはネガティブコントロール中の３５μｌアッセイ緩衝液を添加）
室温で１０’インキュベート
１５０μＭ基質溶液１０μｌを添加し反応開始
３７℃で１時間インキュベート
５０μｌの展開剤／４μＭＴＳＡ溶液を添加して停止
室温で１０分間インキュベート
Ｅｘ．３６０ｎＭ及びＥｍ．４６０ｎＭで蛍光を測定
【０２５８】
ＨｅＬａ細胞に発現したフラッグ標識ＨＤＡＣｌの抽出及び精製プロトコール
一時的にｐＣＤＮＡ３−ＨＤＡＣ１−ＦＬＡＧでトランスフェクションしたＨｅＬａ細胞を、ＤＭＥＭ、抗生物質及びグルタミンを加えた１０％のウシ胎仔血清中、１０ｃｍ培養皿上で８０％群まで成長させる。細胞を１０ｍｌの冷ＰＢＳで洗浄し、２ｍｌのＰＢＳ中に回収する。細胞を８００×ｇ、４℃で５分間遠心分離し、３０ｍｌのＰＢＳで洗浄し、１０ｍｌのＰＢＳ中に懸濁させ、その数を数え、再度遠心分離し、−８０℃で凍結する。
【０２５９】
凍結した細胞ペレットを、ＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤を含有する１ｍｌの低張緩衝液（ＬＢ：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．９、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール）中に再度懸濁させ、氷上で１５分間インキュベートし、２ｍｌ容量のＤｏｕｎｃｅＢホモジナイザー（２５ストローク）で均質化する。この均質液に１５０ｍＭのＫＣｌ及び０．５％のＮＰ−４０を加え、超音波で２度分解し（３０秒間、出力５／６、デューティサイクル９０）、４℃で１時間インキュベートする。１２０００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心分離した後、その上澄（可溶性抽出物）を回収し、ＢＩＯＲＡＤ分析によりタンパク質濃度を決定する。
【０２６０】
Ａｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２親和性樹脂（シグマ）をＴＢＳで３回、ＬＢで２回洗浄する。１０μｌのＬＢ洗浄樹脂／１ｍｇのタンパク質（２〜３μｇのＦｌａｇｇｅｄ−ＨＤＡＣ１）を可溶性抽出物（１ｍＬ）に加え、穏やかに混合しながら４℃で一晩インキュベートする。この樹脂を遠心分離で回収し、ＬＢで１回、ＬＢ＋０．１％ＮＰ４０で２回、及び溶出緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、５％のグリセロール、１００ｍＭのＫＣｌ、０．０１％のトリトンＸ−１００）で２回洗浄する。
【０２６１】
樹脂に対して１０倍過剰量の溶出緩衝液（１００μｇ／ｍｌ−３ＸＦＬＡＧペプチド（シグマ）を含む）を加えることで、アフィニティーで精製したＨＤＡＣを樹脂から溶出させる。精製ＨＤＡＣの濃度はウエスタンブロット分析で決定する。
【０２６２】
他のアッセイ方法については文献により公知であり、当業者は容易に実施することができる。
【０２６３】
以下、本発明を実施例により説明する。
【実施例】
【０２６４】
実施例１
２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−８−オキソデカン酸（Ａ４）
ステップ１：［５−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル］マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル（Ａ１）
ＴＨＦ中のＮａＨ（６０％、１当量）の０℃の懸濁液（０．１Ｍ溶液）に、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１当量）を滴下し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、これをＴＨＦ中の２−エチル−２−（５−ヨードペンチル）−１，３−ジオキソラン（０．９当量）の溶液（０．３Ｍ）に加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、無色のオイルを得、これを、更に精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（４Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８０−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．２９−１．１７（６Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ３２Ｏ６要求値：３４４，実測値：３６７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６５】
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘプタン酸（Ａ２）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）中のＡ１（１当量）の溶液（０．０９Ｍ溶液）をＬｉＯＨ（１．１当量）で処理し、その溶液をＲＴで３時間撹拌した。６ＮのＨＣｌで反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、白色固体を得、これは、更に精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（４Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３３−１．１５（６Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ３０Ｏ６要求値：３３０，実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタノエート（Ａ３）
ＥｔＯＨ中のＡ２（１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５当量）の溶液（０．４７Ｍ溶液）をＲＴで４５分間撹拌し、減圧濃縮した。得られた塩の混合物のＤＭＦ溶液（０．２７Ｍ溶液）に、２−ブロモ−１−（２−ナフチル）エタノン（１当量）を加え、その混合物をＮ２下、ＲＴで２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下でトルエンと共沸し、除去した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮した。トルエン中の得られたオイルとＮＨ４ＯＡｃ（２０当量）の混合液（０．１Ｍ溶液）を還流温度で２時間加熱し、過剰なＮＨ４ＯＡｃ及びＨ２Ｏをディーン・スターク・トラップで除去した。得られた混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、得られた茶色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、淡褐色の泡状物として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（４Ｈ，ｓ），２．０６−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．４１−１．２７（６Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４要求値：４７８，実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ステップ４：２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−８−オキソデカン酸（Ａ４）
エステル（Ａ３）を０℃でＴＦＡ／ＤＣＭ（３：７、０．２Ｍ溶液）で処理し、冷却槽を取り除き、得られた混合物をＲＴで４時間撹拌した。その溶媒を減圧除去した。得られた粗酸生成物の多くは更なる精製を行うことなく使用し、一部のみＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．０３−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．５３（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４８−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．００（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．１７（４Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３要求値：３７８，実測値：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例２
５−（２−ナフチル）−２−（７−オキソ−１−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｂ１）
ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、及び実施例１（１当量）のＤＭＦ溶液をＲＴで３０分間撹拌し、２−フェニルエチルアミン（１．５当量）を加え、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。得られた反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ））で精製し、所望の化合物のフラクションを凍結乾燥し、表題化合物Ｂ１を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．４５（１Ｈ，ｂｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．０４−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．１７（５Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４８−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．４７−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．０８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．０５（４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ２要求値：４８１，実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例３
２−［１−（ヒドロキシメチル）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｃ２）
ステップ１：７−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタン−１−オール（Ｃ１）
無水ＴＨＦ中の実施例１のＡ３（１当量）の溶液（０．０７Ｍ溶液）をＬｉＡｌＨ４（２．０当量）で処理し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。この粗残渣を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３要求値：４０８，実測値：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ステップ２：２−［１−（ヒドロキシメチル）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（Ｃ２）
アルコールＣ１をＤＣＭ／ＴＦＡ（８：２、０．０３Ｍ溶液）に溶解し、その溶液を２時間撹拌し、その溶媒を減圧除去し、粗残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ））で精製した。所望のフラクションを凍結乾燥し、白色粉末を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．４１（１Ｈ，ｂｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．０３−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．５４（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３２−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．３２（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．１５（４Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２要求値：３６４，実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例４
５−（２−ナフチル）−２−｛７−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメトキシ）メチル］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｄ３）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（５−（２−ナフチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘプタノエート（Ｄ１）
無水ＴＨＦ中の実施例１のＡ３の０℃溶液（０．０６Ｍ溶液）にＮａＨ（６０％、１．５当量）を段階的に加え、得られた混合物を１時間撹拌し、これにＳＥＭ−Ｃｌ（１．５当量）を滴下した。この溶液をＲＴまで温め、更に３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、淡褐色の泡状物としてＤ１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．４９−７．３７（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．２７−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．４１−１．２７（６Ｈ，ｍ），０．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．０７（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ５２Ｎ２Ｏ５Ｓｉ要求値：６０８，実測値：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
ステップ２：７−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（５−（２−ナフチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘプタン−１−オール（Ｄ２）
実施例３のステップ１と同様の手法でエステルＤ１を還元し、アルコールＤ２を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ４Ｓｉ要求値：５３８，実測値：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップ３：５−（２−ナフチル）−２−｛７−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメトキシ）メチル］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（Ｄ３）
Ｄ２（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、１．３当量）を段階的に加えた。得られた混合物をＲＴで４０分間撹拌し、３−ブロモメチルピリジン（１．３当量）を加え、その混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、ＲＴで３時間撹拌した。溶媒の減圧留去の後、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ））で精製し、所望の化合物のフラクションを凍結乾燥し、Ｄ３を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．３７（６Ｈ，ｍ），４．７０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．１０−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．１５（４Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ２要求値：４５５，実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例５
５−（２−ナフチル）−２−（８−オキソノナノイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｅ４）
ステップ１：４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（Ｅ１）
無水ＴＨＦ中の５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１．０当量）の溶液（０．４Ｍ溶液）に、０℃でＮａＨ（６０％、１．２当量）を段階的に加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌し、ＳＥＭＣｌ（１．２当量）を加え、ＲＴで１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、オイル状のＥ１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１７ＢｒＮ２ＯＳｉ要求値：２７６／２７８，実測値：２７７／２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
ステップ２：４−（２−ナフチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（Ｅ２）
ベンゼン中のＥ１（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ溶液）、２−ナフチルボロン酸（１．５当量）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に、アルゴン下でＰｄＣｌ２（（ＰＰｈ）３）２を加えた。その混合物を６０℃で７２時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、Ｅ２を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．３９（３Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２ＯＳｉ要求値：３２４，実測値：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
ステップ３：７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−（２−ナフチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン（Ｅ３）
ＴＨＦ中のＥ２（１．０当量）の−７８℃の溶液（０．１Ｍ溶液）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３当量）のヘキサン溶液を加えた。この溶液を３０分間撹拌し、ＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘプタンアミド（１．５当量）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、水を加え、ＥｔＯＡｃで水相を抽出した。有機抽出物を併せてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、Ｅ３を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ）７．５３−７．４２（２Ｈ，ｍ），５．８５（２Ｈ，ｓ），３．９２（４Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．３６（８Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｓ），０．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．１９（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｓｉ要求値：５２２，実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
ステップ４：１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ノナン−１，８−ジオン（Ｅ４）
ケトンＥ３をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、ＲＴで４時間撹拌した。その溶媒を減圧留去した後、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）使用）で精製し、所望の化合物のフラクションを凍結乾燥し、Ｅ４を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．４５（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．３７（４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２要求値：３４８，実測値：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例６
９−ヒドロキシ−９−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ノナン−３−オン（Ｆ３）
ステップ１：６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−（２−ナフチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（Ｆ１）
ＴＨＦ中の実施例５のＥ２（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ溶液）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．３当量）のヘキサン溶液を加えた。この溶液を３０分間撹拌し、これにＴＨＦ中の６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１．５当量）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、更にＲＴで１時間撹拌した。次いで、水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｓｉ要求値：５２３，実測値：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップ２：６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−（２−ナフチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキサン−１−オール（Ｆ２）
ＥｔＯＨ中のケトンＦ１の０℃の溶液（０．０４Ｍ溶液）にＮａＢＨ４（２．０当量）を加え、その合わせた混合物を１時間撹拌した。これに水をゆっくり加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を精製することなく、そのまま次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ４４Ｎ２Ｏ４Ｓｉ要求値：５２５，実測値：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ステップ３：９−ヒドロキシ−９−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ノナン−３−オン（Ｆ３）
アルコールＦ２をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、ＲＴで４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶離液）で精製し、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９７−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．４１（２Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），２．３７（４Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．１９（６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２要求値：３５０，実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例７
（−）−９−ヒドロキシ−９−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ノナン−３−オン（Ｇ１）
実施例６のエナンチオマー（Ｆ２）を、超臨界流体キラルカラムクロマトグラフィー（カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ、流速：９．９９ｍｌ／分、モディファイヤー：３０％ＭｅＯＨ及び０．２％ＤＥＡ、Ｔｃｏｌ＝３５℃、Ｐｃｏｌ＝１００ｂａｒ）で分離した。（＋）−アルコールをＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、ＲＴで４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶離液を使用）で精製し、Ｇ１を白色固体として得た。
［α］Ｄ２２＝−１２．６（ＥｔＯＡｃ中、ｃ＝１．０）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２要求値：３５０，実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例８
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｈ１）
ＴＨＦ中の実施例６のＦ１（１．０当量）の溶液（０．０３Ｍ溶液）に、−７８℃、アルゴン下で、メチルリチウム（１．２当量）を加えた。２時間後、水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、溶離液：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ））により単離させた。所望の化合物のフラクションを凍結乾燥し、Ｈ１を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．２９（８Ｈ，ｍ），２．２６（４Ｈ，ｍ），２．０７−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．４５−１．０６（６Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ２要求値：３６５，実測値：３６５（Ｍ）＋。
【０２８３】
実施例９
２−（１−メトキシ−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ１）
ＴＨＦ中の実施例６のＦ２（１．０当量）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％、２．５当量）を加え、その５分後にＭｅＩ（２．０当量）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。続いて、溶媒を減圧除去し、残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、溶離液：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ））により単離させた。所望の化合物のフラクションを凍結乾燥し、イミダゾール化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２−７．３９（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），２．３０（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．０９（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２要求値：３６５，実測値：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例１０
５−（２−ナフチル）−２−｛７−オキソ−１−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｈ１）
トルエン中の実施例６のＦ２（１．０当量）の溶液に、（Ｓ）−メチルベンジルイソシアネート（１．３当量）及びピリジン（０．２当量）を加え、その反応混合物を４０℃で６０時間撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、ＲＴで４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、溶離液：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ））により単離させた。所望の化合物のフラクションを凍結乾燥し、イミダゾール化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（０．５Ｈ，ｓ），７．９７（０．５Ｈ，ｓ），７．７１（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．０３（９Ｈ，ｍ），６．９９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），２．２９（４Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．０９（１０Ｈ，ｍ），０．９９（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３要求値：４９８，実測値：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
上記実施例１〜１０に記載の手順、及び上述した本発明の一般的な手法やスキームに記載の手順に従って、以下に示す実施例の化合物を調製した。
【０２８６】
【表１】
2009520800.tif 000020
【０２８７】
【表２】
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【０２８８】
【表３】
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【０２８９】
【表４】
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【国際調査報告】
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2009520800.tif 000028
2009520800.tif 000029
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