(57)【要約】【課題】外層もしくはバリアとして疎水性化合物を使用する薬剤送達システムを提供する。【解決手段】埋め込み式薬剤送達システムは、埋め込み式システムからの水溶性薬剤の放出を遅延させるために、外層もしくはバリアとして疎水性化合物を使用する。システムは、水溶性薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料中にある水溶性薬剤を有する内側部分を含む。薬剤送達システムの外側部分は、周囲の環境から内側部分を分離し、疎水性非ポリマー化合物と結合剤を含む。疎水性化合物は、水溶性薬剤と全く異なる放出速度で送達可能な、同一または異なる病態の治療のための別の薬剤であることができる。薬剤送達システムが身体内に埋め込まれると、外側部分は、生体からの内側部分への体液通過を制御し、内側部分からの生体への水溶性薬剤の通過を制御することによって、水溶性薬剤の放出を遅延させる。【選択図】図３
2009524501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性薬剤の放出遅延用埋め込み式薬剤送達システムにおいて、
水溶性薬剤、および前記薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含む、前記薬剤送達システムの内側部分と、
前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させる前記薬剤送達システムの外側部分であって、前記外側部分が、疎水性非ポリマー化合物、および50％未満の結合剤を含む、外側部分と、
を含み、
前記薬剤送達システムが体内に埋め込まれると、前記外側部分が、身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、前記内側部分からの身体への前記水溶性薬剤の通過を制御することによって、前記水溶性薬剤の放出を遅延させる、
システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記水溶性薬剤が、0.1 mg/mLより大きい水中溶解度を有する、
システム。
【請求項３】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記水溶性薬剤がインスリンである、
システム。
【請求項４】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記水溶性薬剤が抗再狭窄薬である、
システム。
【請求項５】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記水溶性薬剤が、Angiomax、ジピリダモール、イマチニブ  メシレート、クラドリビン、ヘパリン、アスピリン、ドキシサイクリンおよびドキシサイクリンハイクレートの群から選択される、
システム。
【請求項６】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が親水性である、
システム。
【請求項７】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が生分解性である、
システム。
【請求項８】
請求項７に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料がポリマーである、
システム。
【請求項９】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料がポリマーである、
システム。
【請求項１０】
請求項９に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が、ポリ乳酸、またはそのコポリマーである、
システム。
【請求項１１】
薬剤送達ステントにおいて、
複数のリザーバーを有する拡張式ステント構造と、
前記ステント構造の前記リザーバー内に提供される薬剤送達システムであって、前記薬剤送達システムが、内側部分、および外側部分を有する、システムと、
を含み、
前記薬剤送達システムの前記内側部分が、水溶性薬剤、および前記薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含み、
前記薬剤送達システムの前記外側部分が、前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させ、
前記外側部分が、疎水性非ポリマー化合物と結合剤とを含み、前記結合剤が前記結合剤の重量換算で50％未満の割合であり、
前記ステントが身体に埋め込まれると、前記外側部分が、前記身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、前記内側部分から前記身体への前記水溶性薬剤の通過を制御することによって、前記水溶性薬剤の前記放出を遅延させる、
ステント。
【請求項１２】
薬剤送達ステントにおいて、
複数のリザーバーを有する拡張式ステント構造と、
前記ステント構造の前記リザーバー内に提供される薬剤送達システムであって、前記薬剤送達システムが、内側部分、および外側部分を有する、システムと、
を含み、
前記薬剤送達システムの前記内側部分が、水溶性薬剤、および前記薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含み、
前記薬剤送達システムの前記外側部分が、前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させ、
前記外側部分が、疎水性非ポリマー化合物と結合剤とを含み、前記結合剤が前記結合剤の重量換算で50％未満の割合であり、
前記ステントが身体に埋め込まれると、前記外側部分が、前記身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、前記内側部分から前記身体への水溶性薬剤の通過を制御することによって、当該水溶性薬剤の前記放出を遅延させる、
ステント。
【請求項１３】
薬剤送達ステントにおいて、
拡張式ステント構造と、
前記ステント構造に固定される薬剤送達システムであって、前記薬剤送達システムが、内側部分、および外側部分を有する、システムと、
を含み、
前記薬剤送達システムの前記内側部分が、水溶性薬剤、および前記薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含み、
前記薬剤送達システムの前記外側部分が、前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させ、
前記外側部分が、疎水性非ポリマー化合物を含み、
前記ステントが身体に埋め込まれると、前記外側部分が、前記身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、前記内側部分から前記身体への前記水溶性薬剤の通過を制御することによって、前記水溶性薬剤の前記放出を遅延させる、
ステント。
【請求項１４】
請求項１３に記載のステントにおいて、
前記水溶性薬剤がインスリンである、
ステント。
【請求項１５】
請求項１４に記載のステントにおいて、
前記疎水性材料が薬剤である、
ステント。
【請求項１６】
請求項１５に記載のステントにおいて、
前記薬剤が抗再狭窄薬である、
ステント。
【請求項１７】
請求項１６に記載のステントにおいて、
前記薬剤が、ピメクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ABT-578、またはパクリタキセルである、
ステント。
【請求項１８】
請求項１７に記載のステントにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および30％未満の前記結合剤を含む、
ステント。
【請求項１９】
請求項１７に記載のステントにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および10％未満の前記結合剤を含む、
ステント。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、水溶性治療薬の放出制御用治療薬送達システムに関する。
【０００２】
〔関連技術の記載〕
埋め込み式医療用具は、長期間に及ぶ制御送達速度による身体内の臓器または組織への、薬剤などの有益剤の送達にしばしば使用されている。これらの用具は、多様な生体系（bodily systems）に物質を送達し、多様な治療を提供することができる。
【０００３】
有益剤の局所送達に使用されてきた多くの埋め込み式医療用具の一つは、冠動脈ステントである。ステントからの薬剤の局所送達を提供するために、当該ステントの表面は、薬剤とポリマーの配合物でコートされている。しかし、表面コーティングは、有益剤の放出速度（release kinetics）の実際の制御をほとんど提供できない。これらのコーティングは、必然的に非常に薄く、典型的には厚さ5〜8ミクロンである。当該ステントの表面積は、比較すると、非常に広く、よって、当該有益剤の全体積は、周辺組織に出る非常に短い拡散経路（diffusion path）を有する。
【０００４】
前記表面コーティングの厚さの増加は、薬剤放出を制御し、薬剤充填（drug loading）を増加させる能力を含めて、薬剤放出速度を改善する有益効果を有する。しかし、コーティング厚さの増加は、ステント壁の全体の厚さを増加させ、望ましくない。最適以下の放出プロファイルに加えて、表面コーティングされたステントにはさらに問題がある。当該用具のコーティングに使用されることの多い耐久ポリマーキャリアは、大量の有益剤を当該コーティングに無制限に保持する可能性がある。これらの有益剤は、顕著な細胞障害性を示すことが多いので、慢性炎症、遅発性血栓症、および、血管壁の治癒の遅れもしくは不完全治癒などの亜急性および慢性の問題が起こる可能性がある。さらに、当該キャリアポリマーは、それ自体、血管壁組織に著しい炎症性を示すことがある。
【０００５】
薬剤/ポリマーコーティングの別の重大な問題は、前記ステントの拡張が、上に重なった（overlying）ポリマーコーティングを圧迫し、当該コーティングを塑性的に変形させる、破断させる、あるいは、下層のステント表面から分離させる場合があることである。コーティングの分離は、不均一な薬剤送達を生じ、コーティング剤断片の塞栓形成（embolization）さえ生じ、血管閉鎖を引き起こす可能性がある。
【０００６】
さらに、様々な理由で、表面コーティング剤とともに一部の薬剤を送達するのは、目下不可能である。ある場合、当該薬剤は、水、他の化合物もしくは身体内の条件に敏感であり、これらが当該薬剤を分解する。例えば、ある薬剤は、一定期間水に曝されると、実質的に全活性を喪失する。所望の治療時間が、水中での当該薬剤の半減期よりも実質的に長い場合、当該薬剤は、既知コーティング剤によって送達されることができない。タンパクもしくはペプチド系治療薬などの他の薬剤は、酵素、pH変化、または、他の環境条件に曝されると、活性を失う。
【０００７】
水に顕著な可溶性を示す薬剤は、コーティングされた埋め込み式用具から送達される場合に特に問題である。これらの水溶性薬剤は、望ましくないほど急速に表面コーティングから放出される傾向があり、治療上有用な時間中、局所に留まっていない。
【０００８】
従って、コーティングから当該薬剤の急速流去を起こす体液から当該薬剤を保護しながら患者に水溶性薬剤送達用埋め込み式薬剤送達用具を提供するのが望ましい。
【０００９】
〔発明の概要〕
本発明のある実施態様に従って、水溶性薬剤放出遅延用埋め込み式薬剤送達システムは、
水溶性薬剤、および当該薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料（drug matrix material）を含む、当該薬剤送達システムの内側部分と、
当該内側部分から前記水溶性薬剤の放出を遅延させる当該薬剤送達システムの外側部分と、を含み、
当該外側部分は、疎水性非ポリマー化合物、および50％未満の結合剤を含み、
当該薬剤送達システムが体内に埋め込まれると、当該外側部分は、身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、当該内側部分から身体への前記水溶性薬剤の通過を制御することによって、当該水溶性薬剤の放出を遅延させる。
【００１０】
本発明の第二の態様に従って、薬剤送達ステントは、
複数のリザーバーを有する拡張式ステント構造と、
当該ステント構造のリザーバー内に提供される薬剤送達システムであって、当該薬剤送達システムは、内側部分、および外側部分を有する、システムと、を含み、
当該薬剤送達システムの内側部分は、水溶性薬剤、および当該薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含み、
当該薬剤送達システムの外側部分は、前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させ、
当該外側部分は、疎水性非ポリマー化合物と結合剤とを含み、当該結合剤が当該結合剤の重量換算で50％未満の割合であり、
前記ステントが身体に埋め込まれると、前記外側部分は、身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、当該内側部分から身体への水溶性薬剤の通過を制御することによって、当該水溶性薬剤の放出を遅延させる。
【００１１】
本発明の別の態様に従って、薬剤送達ステントは、
複数のリザーバーを有する拡張式ステント構造と、
当該ステント構造のリザーバー内に提供される薬剤送達システムであって、当該薬剤送達システムは、内側部分、および外側部分を有する、システムと、を含み、
当該薬剤送達システムの内側部分は、水溶性薬剤、および当該薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含み、
当該薬剤送達システムの外側部分は、前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させ、
当該外側部分は、疎水性非ポリマー化合物と結合剤とを含み、当該結合剤が当該結合剤の重量換算で50％未満の割合であり、
前記ステントが身体に埋め込まれると、前記外側部分は、身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、当該内側部分から身体への前記水溶性薬剤の通過を制御することによって、当該水溶性薬剤の放出を遅延させる。
【００１２】
本発明のさらなる態様に従って、薬剤送達ステントは、
拡張式ステント構造と、
当該ステント構造に固定される薬剤送達システムであって、当該薬剤送達システムは、内側部分、および外側部分を有する、システムと、を含み、
当該薬剤送達システム内側部分は、水溶性薬剤、および当該薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含み、
当該薬剤送達システム外側部分は、前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させ、
当該外側部分は、疎水性非ポリマー化合物を含み、
前記ステントが身体に埋め込まれると、当該外側部分は、身体から前記内側部分への体液の通過を制御することによって、また、当該内側部分から身体への水溶性薬剤の通過を制御することによって、当該水溶性薬剤の放出を遅延させる。
【００１３】
本発明は、ここで、添付図面に説明される好ましい実施の形態を参照して、さらに詳細に説明されることとする。当該図面中、同じ構成要素は、同じ参照数字を示す。
【００１４】
〔詳細な説明〕
埋め込み式薬物送達システムは、当該埋め込み式システムからの水溶性薬剤の放出を遅延させるための外層もしくはバリアとして疎水性化合物を使用する。当該システムは、水溶性薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料中の水溶性薬剤を有する内側部分を含む。当該薬剤送達システムの外側部分は、周囲の環境から前記内側部分を隔離する。当該外側部分は、当該内側部分からの当該水溶性薬剤の放出を遅延させる。当該外側部分は、疎水性非ポリマー化合物および結合剤を含む。当該疎水性化合物は、前記水溶性薬剤とは全く異なる放出速度で送達可能な、同一または異なる病態の治療のための別の薬剤であってよい。当該薬剤送達システムが身体に埋め込まれると、前記外側部分は、身体から前記内側部分への体液の通過を制御し、かつ当該内側部分から身体への水溶性薬剤の通過を制御することによって、当該水溶性薬剤の放出を遅延させる。
【００１５】
本明細書に詳細に説明されるある実施例では、前記水溶性薬剤および前記疎水性化合物は、放出前に、ステント本体内のリザーバーに含有される。リザーバー例では、当該水溶性薬剤および当該疎水性材料は、ともに、生体吸収性ポリマーなどのマトリクスと配合され、前記ステントのリザーバー内部で前記化合物を保持することができる。
【００１６】
以下の用語は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有することとする：
【００１７】
用語「薬剤」および「治療薬」は、互換的に使用され、生体に送達され、所望の、通常は有益な効果を生じるいずれかの治療活性物質を指す。
【００１８】
用語「マトリクス」または「生体適合性マトリクス」または「結合剤」は、互換的に使用され、対象者への埋め込み時、当該マトリクスへの拒絶反応を生じるのに十分な有害反応を誘発しない媒質または材料を指す。当該マトリクスは、治療薬を含有もしくは包囲し、および/または、体内への当該治療薬の放出を調節することができる。マトリクスは、支持、構造統合性または構造バリアを単に提供することができる媒質でもある。当該マトリクスは、ポリマー、非ポリマー、疎水性、親水性、親油性、両親媒性などであってもよい。当該マトリクスは、生体吸収性または非生体吸収性であってもよい。
【００１９】
用語「生体吸収性の」は、生理的環境との相互作用時、化学的もしくは物理的プロセスによって分解可能な、本明細書で定義される場合のマトリクスを指す。当該マトリクスは、浸食される、または、溶解することができる。生体吸収性マトリクスは、体内で、薬剤送達などの一時的機能を果たした後、数分から数年までの期間に亘って、通常1年未満に亘って、いずれかの必須の構造統合性を同期間中維持しながら、代謝または排泄可能な諸成分に分解もしくは破断される。
【００２０】
用語「開口部」および「リザーバー」は、貫通開口部といずれかの形状の陥凹部の両方を含む。
【００２１】
用語「薬学的に受容可能な」は、宿主もしくは患者にとって無毒であり、治療薬の安定性を維持し、かつ、標的細胞もしくは組織への当該治療薬の送達を可能にするのに適した特徴を指す。
【００２２】
用語「ポリマー」は、モノマー(単量体)と呼ばれる2以上の反復単位（repeating unit）の化学結合から形成される分子を指す。従って、用語「ポリマー」に含まれるのは、例えば、ダイマー(二量体)、トリマー(三量体)、オリゴマーおよび2以上の異なるモノマーから調製されるコポリマーであってよい。当該ポリマーは、合成、天然または半合成であってよい。用語「ポリマー」は、約3000以上、好ましくは約10,000以上のMw、および、約10,000,000未満、好ましくは約1,000,000未満、さらに好ましくは約200,000未満のMwを有する分子を指す。ポリマーの例は、ポリ乳酸(PLLAまたはDLPLA)、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、ポリ(乳酸-コ-カプロラクトン)などのポリ-α-ヒドロキシ酸エステル；ポリ(ブロック-エチレンオキサイド-ブロック-ラクチド-コ-グリコリド)ポリマー(PEO-ブロック-PLGAおよびPEO-ブロック-PLGA-ブロック-PEO)（poly (block- ethylene oxide-block-lactide-co-glycolide) polymers (PBO-block-PLGA and PEO-block-PLGA-block-PEO)）；ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキサイド、ポリ(ブロック-エチレンオキサイド-ブロック-プロピレンオキサイド-ブロック-エチレンオキサイド)（poly (block-ethylene oxide-block-propylene oxide-block-ethylene oxide)）；ポリビニルピロリドン；ポリオルソエステル；ポリサッカライドおよびポリサッカライド誘導体、例えばポリヒアルロン酸、ポリ(グルコース)、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン、例えばベータ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルなど；ポリペプチドおよびタンパク、例えばポリリジン、ポリグルタミン酸、アルブミンなど；ポリアンヒドリド；ポリヒドロキシアルカノエート（polyhydroxy alkonoates）、例えばポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレートなど、およびその他を含むが、それらに限定されない。
【００２３】
用語「非ポリマー」とは、モノマー(単量体)と呼ばれる2以上の反復単位の化学結合から形成されない分子、または、約3000未満のMwを有する分子を指す。
【００２４】
指向性のある送達（directional delivery）に関する用語「主として」は、血管に提供される治療薬総量の50％以上の量を指す。
【００２５】
用語「再狭窄」は、血管形成術後の動脈の再狭化を指し、ステント埋め込み後の狭窄を含むことができる。再狭窄は、細胞外マトリクス沈着、新生内膜増殖および血管平滑筋細胞増殖によって血管内腔直径を減少させる創傷治癒過程であり、最終的に当該内腔の再狭化を、あるいは、再閉塞さえ起こす可能性がある。
【００２６】
用語「抗再狭窄薬」は、再狭窄過程のいずれか1以上を妨害し、内腔の再狭化を減少させる薬剤を指す。
【００２７】
用語「疎水性の」は、少なくとも1の算出したLog PまたはLog Dの値を有し、Pがオクタノール／水分配係数（octanol to water partition coefficient）で、Dが特定pH値でのオクタノール／水分配係数である化合物を指す。
【００２８】
用語「水溶性の」は、水中溶解度が1ミリリットル当たり約1 mg以上である化合物を指す。
【００２９】
図1は、ステント10の形態の埋め込み式医療用具の一例を示す。図2は、図1のステントの一部分の拡大平面図で、延性蝶番20で相互連結された支柱12を含むステント構造の一例を示す。架橋部品16は、当該ステント構造に軸たわみ性を提供する。支柱12、および、当該ステント内の各種の他の、実質的に非変形の構造は、治療薬を含有する開口部14を含む。開口部14は、好ましくは非変形開口部である。非開口部を有するステント構造の一例は、参照することによってその全てが本明細書に組入れられている米国特許第6,562,065号に示されている。
【００３０】
図3は、ステントまたは他の埋め込み式医療用具用のリザーバーシステムの一例を示す。図3は、内腔表面24、壁面26および開口部14を備えた、ステント10の1つの支柱を通る断面を示す。開口部14内部には、インレー(埋め込み部)の一例が示されている。当該インレーは、薬剤マトリクス材料中に水溶性薬剤を含む内側部分30を含む。インレー内側部分30は、開口部の内腔末端および壁末端の一方または両方において、外側部分40に覆われており、これが、内側部分30への身体からの体液通過を制御し、かつ当該内側部分から身体内への前記水溶性薬剤の通過を制御することによって当該水溶性薬剤の放出を遅延させる。図3に示される例では、外側部分40は、ステントの壁側に位置し、当該ステントの内腔側は、ベース部分50を提供される。外側部分40は、疎水性薬剤および微量の結合剤などの疎水性非ポリマー化合物を含む。
【００３１】
内側部分30、外側部分40、ベース部分50は、別々の層として示されているが、当然ながら、これらの部分は、製造法に応じて、その縁が混ざり合い、連続的に変化するインレー組成物になることができる。前記リザーバー内で薬剤および他の化合物が正確に配列されることが可能である立体配置は、薬剤放出のための放出速度および投与期間が特定の用途に合わせて選択され、プログラムされることを可能にする。前記開口部中マトリクス内部での薬剤の正確な配列に使用可能な一部の方法の例は、段階的沈着プロセスを含み、参照することによって本明細書に組み入れられている米国特許公報第2004-0073294号にさらに詳細に記述されている。
【００３２】
埋め込み式薬剤送達システムで速度制御部分として使用されるPLGAなどの従来の生体吸収性ポリマーは、水溶性薬剤のバースト(急激な放出)を最少化させ、かつ放出を持続させるのが難しく、あるいは、低バーストおよび/または持続的な送達を達成するためには、当該水溶性薬剤量を大幅に減少させなければならない。水の侵入および前記薬剤マトリクスからの水溶性薬剤溶出速度は、速度制御キャップ、バリア、または、他の速度制御部分の疎水性を高めることによって遅延されることができる。
【００３３】
薬剤送達用具内での保存中の分解もしくは不活性化に敏感な薬剤は、当該薬剤を真近で囲む媒質、いわゆる「薬剤マトリクス材料」が当該薬剤を能動的に安定化させる、あるいは、少なくとも分解もしくは不活性化を促進する作用を発揮しないことを必要とする。これは、マトリクス材料の固有の物理的および化学的特性によって、あるいは、マトリクス組成物中に安定化添加剤を加えることによって達成される。持続的な送達用具の組成物全体の内部で、前記薬剤用マトリクスとして最も適する材料は、特に、当該薬剤が水溶性である場合、当該薬剤の持続的な放出を得るのにも最も適しているわけではないことがしばしばある。本発明の薬剤送達システムは、当該薬剤マトリクス材料が、その薬剤送達特性ではなく、その安定化特性に限定して選択されることを可能にする。一方、前記外側部分は、疎水性非ポリマー化合物と調合され（formulated）、壁方向 (その場合、当該組成物は「キャップ沈着物(cap deposit)」である)、および/または、内腔方向(その場合、当該組成物は「ベース沈着物(base deposit)」である)の放出における前記水溶性薬剤の放出を遅延させる。その結果、当該水溶性薬剤は、保存中の当該薬剤への保護機能に限定して設計されたマトリクス中に沈着されることができ、当該薬剤放出制御は、当該薬剤放出を遅延させるように設計された各種マトリクス材料によって達成されることができる。
【００３４】
例えば、インスリンは、高水溶性で、化学分解だけでなく、立体配座変化（a change in conformation）による生体内不活性化にも敏感なタンパク薬剤である。インスリンを安定化させる水溶性薬剤用サッカライド（糖類）マトリクスが使用されることができるが、当該サッカライド自体が水溶性であるため、インスリンの放出を遅延させることができない。非常に疎水性が高く、非常に高い酸性度を生じるためインスリン用安定化薬剤マトリクスとしては使用され得ない他の化合物は、インスリンなどの親水性水溶性薬剤の放出を制御するための放出遅延組成物として使用されることができる。
【００３５】
ベースもしくはキャップ沈着物は、第二の病態を治療するための第二薬剤であることができるので、当該沈着物は、2つの機能を同時に発揮することができる。インスリンとピメクロリムスの事例のように、第一剤が内腔に急速に放出され、第二剤が壁にゆっくりと放出されなければならない場合、ピメクロリムスは、インスリンの指向性のある放出を制御する優れたキャップ剤であることが判明し、また、ピメクロリムスは、壁性の緩慢な放出（slow mural release）のための最適薬剤でもあった。
【００３６】
水溶性薬剤の放出を遅延させる、あるいは、実質的に防止するために本発明で機能する疎水性非ポリマー組成物は、50％以下、好ましくは30％以下の結合剤と配合され、しばしば10％以下の結合剤とでも配合される。当該疎水性化合物と結合剤の外側部分は、ガラス転移温度または融点が37℃以上の一般的固体構造（solid structure）を形成する。当該疎水性非ポリマー化合物は、2つ以上のかかる化合物のブレンド品であってもよい。本明細書ではポリマー結合剤が説明されているが、当然ながら、当該疎水性化合物自体が、開口部14で保持されるのに十分な固体構造を形成する場合、当該結合剤は、省略されることができる。当該結合剤は、非水溶性ポリマーであり、疎水性、親水性のいずれでもあってもよい。
【００３７】
前記疎水性非ポリマー化合物が中性である場合、前記疎水性非ポリマー化合物は、Log Pが1以上となるようにオクタノール/水分配値P（octanol/water partition value P）を有することになる。当該疎水性非ポリマー成分が酸性もしくは塩基性である、あるいは、陰イオンか陽イオンのイオンである場合、前記疎水性非ポリマー化合物は、pH7.4でのLog Dが1以上となるようにオクタノール/水分配値Dを有することとする。
【００３８】
内側部分30、外側部分40は、ともに、好ましくは、非晶質、または、微量の結晶性第二相（crystalline second phase）を有する少なくとも主として非晶質である。結晶融点を有する非ポリマー化合物は、1つ以上の非ポリマー成分もしくはポリマー成分と混和されることができ、それによって、最終調合組成物は、非晶質、または、微量の結晶性第二相を有する少なくとも主として非晶質である。周囲温度において液体である疎水性非ポリマー化合物は、最終組成物が非晶質で、37℃以上のガラス転移温度を有するように、結晶性非ポリマー成分またはポリマー成分と混合されることができる。好ましくは、当該液体疎水性成分は、150℃よりも高い沸点、さらに好ましくは200℃よりも高い沸点を有する。
【００３９】
前記疎水性非ポリマー化合物は、それ自体、水溶性薬剤とは異なる、薬剤もしくは治療薬であってもよく、かつ、1以上のLog PもしくはLog D値を有することができる。例として、ピメクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ABT-578、ファーグリチザール（farglitizar）、イマチニブ、デキサメサゾン、プロブコール、ロシギタゾン、ピオグリタゾンおよびパクリタキセルが含まれる。好ましくは、疎水性薬剤化合物は、結合剤として作用するためには、5％以上の非水溶性ポリマーと混和される。
【００４０】
放出遅延のための疎水性非ポリマー外側部分としてのある薬剤使用例は、ピメクロリムスである。ピメクロリムスは、ステント中で、インスリン内側部分のための、壁に位置する沈着物として、少ない割合のPLGAポリマー(5〜30％)と配合されることができる。インスリンおよびピメクロリムスステントの例は、以下の実施例1〜6で説明され、図4〜9に示されている。
【００４１】
前記疎水性非ポリマー化合物は、防腐剤、添加剤、抗酸化剤、可塑剤および安定剤などの各種の他の薬剤以外の材料であることができる。
【００４２】
固体疎水性非ポリマー化合物の例は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、4-ヒドロキシ安息香酸メチル、4-ヒドロキシ安息香酸プロピル、4-ヒドロキシ安息香酸ブチルを含む。これらの化合物は、すべて、それ自体が結晶性固体であるので、ポリマーと併用され、または、ポリマーなしで使用され、非晶質調合物を形成することができる、と想定される。
【００４３】
液体疎水性非ポリマー化合物の例は、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、ベンジルアルコールを含む。これらの液体化合物は、ポリマーもしくは他の結合剤と併用され、非晶質調合物を形成する、と想定される。当該液体および固体非薬剤疎水性化合物は、外側部分40で、互いに混合される、あるいは、薬剤と混合されることができる。
【００４４】
前記疎水性化合物用結合剤として使用可能な非水溶性生体吸収性ポリマーの例は、ポリ乳酸(PLA)またはポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ乳酸ポリカプロラクトン(PLA-PCL)コポリマー、ポリ(アンヒドリド)（poly(anhydride)）、ポリ(オルソエステル)、ポリ(アルファ-ヒドロキシ酸)ポリマー(「PHA」ポリマー、例えばポリ(ヒドロキシブチレート、ポリ(ヒドロキシバレレート)、または、ポリ(ヒドロキシブチレート-コ-ヒドロキシバレレート)など)、ポリ(ベータ-ヒドロキシ酸)、脂肪族ポリ(カーボネート)またはエステル-カーボネートコポリマー、例えばPLA-TMCなどを含む。結合剤は、非生体吸収性ポリマーまたは非ポリマーであってもよい。
【００４５】
疎水性非ポリマー化合物の例は、表1に、その算出したLog PまたはLog Dオクタノール／水分配係数とともに示される。
【表１】
2009524501.tif 000003
【００４６】
非晶質混合物をもたらす非ポリマー固体、液体およびポリマーの割合例が表2に示される。
【表２】
2009524501.tif 000004
【００４７】
本発明の方法および組成物を用いることによってステントリザーバーからの放出速度が遅延される水溶性薬剤の例は、インスリン、Angiomax、ジピリダモール、Gleevec(イマチニブ  メシレート)、クラドリビン(2-CdA)、ヘパリン、アスピリン、ドキシサイクリンおよびドキシサイクリンハイクレートを含む。一般に、埋め込み式医療用具からの放出を目的とする水溶性薬剤は、水中溶解度が1ミリリットル当り約0.1 mg以上の薬剤である。クラドリビン(0.2 mg/mL)などの低水溶解度を有する薬剤でさえ、身体の高水性環境内に配置されると、抑制が困難である。
【００４８】
〔実施例１〕
ステントは、内腔送達用に配置されたインスリン、および、壁送達用に配置されたピメクロリムスを充填され、以下の手順で試験される。ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)と、DMSO、NMPもしくはアニソールなどの適切な有機溶媒の第一混合物が調製される。当該混合物は、当該ステントの穴に滴下充填された後、前記溶媒が蒸発させられ、薬剤なしのベース領域の形成を開始する。PLGAの充填は、所望のベースを形成するために繰り返される。
【００４９】
次に、PEVAと適切な有機溶媒の第二混合物が、前記の穴に導入され、当該溶媒が蒸発させられ、ベース領域が完成する。
【００５０】
DMSOもしくはNMPなどの適切な有機溶媒中のインスリンとPLGAの第三混合物が、前記ステントの穴の前記ベース上に導入される。当該溶媒が蒸発させられ、インスリン沈着物を形成し、充填および蒸発手順が、インスリン合計量が、3 mm x 16 mmのステントで約250 mgになるまで繰り返される。
【００５１】
次に、PEVAと、DMSOなどの適切な溶媒の第四溶液がインスリン沈着物上に置かれる。
【００５２】
次に、適切な有機溶媒中のピメクロリムスとPLGAの第五溶液が置かれ、ピメクロリムスの合計量が約300マイクログラムになるまで繰り返される。
【００５３】
次に、適切な有機溶媒中でPLA-PCLコポリマーと混合されたPLGAの最終溶液が置かれ、キャップもしくは外側部分を完成する。
【００５４】
結果として生じたステントは、以下の実施例7で述べられる生体外の(in vitro)試験システムで試験され、インスリンとピメクロリムスの放出が図4に示される。図4Aに示されるように、インスリン放出は、Ｓ型形放出曲線をたどり、緩慢な初期の放出は約20時間後に増加し、その後、約40時間後に鈍化する。図4Bに示されるように、ピメクロリムス放出は、約24時間目の50％以上の放出を含み、24時間後に鈍化する。
【００５５】
〔実施例２〕
別のステントは、第四溶液と第五溶液の間にPLGA/PLA-PCLコポリマーの追加沈着物が添加される点を除いて、実施例1のとおりにインスリンとピメクロリムスを充填される。結果として生じたステントは、生体外の試験システムで試験され、インスリンとピメクロリムスの放出が図5に示される。
【００５６】
〔実施例３〕
別のステントは、ベース沈着物が部分PLGAと別の部分PCLを含み、かつキャップ沈着物がPCLの第一沈着物、およびPLGA中のピメクロリムスの2種類の異なる、薬剤対ポリマー比を含む点を除いて、実施例1のとおりにインスリンとピメクロリムスを充填される。ピメクロリムス沈着物の第一部分は、約75：25の薬剤対ポリマー比を有するが、ピメクロリムス沈着物の第二部分は、約95：5の薬剤対ポリマー比を有する。ステントリザーバーの内腔末端に近いほどピメクロリムス濃度が高めであることにより、最初の24時間での初期薬剤放出の増加が可能となる。
【００５７】
合計薬剤充填量は、インスリンが215マイクログラムで、ピメクロリムスが360マイクログラムであった。結果として生じたステントは、生体外の試験システムで試験され、インスリンとピメクロリムスの放出が図6に示される。
【００５８】
〔実施例４〕
別のステントは、ベースおよびキャップ沈着物中のPCLがPEVAに取り換えられている点を除いて、実施例3のとおりにインスリンとピメクロリムスを充填される。結果として生じたステントは、生体外の試験システムで試験され、インスリンとピメクロリムスの放出が図7に示される。
【００５９】
〔実施例５〕
別のステントは、キャップ沈着物中のPEVAがPLGA/PLA-PCLコポリマー混合物に取り換えられている点を除いて、実施例5のとおりにインスリンとピメクロリムスを充填される。結果として生じたステントは、生体外の試験システムで試験され、インスリンとピメクロリムスの放出が図8に示される。
【００６０】
〔実施例６〕
別のステントは、ベースおよびキャップ沈着物中のPLGA/PLA-PCLコポリマーがPLGAに取り換えられている点を除いて、実施例3のとおりにインスリンとピメクロリムスを充填される。結果として生じたステントは、生体外の試験システムで試験され、インスリンとピメクロリムスの放出が図9に示される。図9Aは、初日におけるインスリンの60〜80％の間の放出と初日におけるピメクロリムスの70〜90％の放出と、それに続く少なくとも30日に亘る緩慢な長期放出を示す。
【００６１】
〔実施例７〕
以下は、各種実施例におけるインスリンおよびピメクロリムスの放出曲線の生成のための生体外試験手順である。上記の各種実施例からの薬剤溶出速度は、標準シンクコンディション(sink condition)実験で決定される。
【００６２】
ステントからのインスリンの合計薬剤充填量(total drug load)(TDL)は、溶媒ジメチルスルホキサイド(DMSO)中でステントからポリマーと薬剤をすべて抽出することによって測定される。溶液サンプル中のインスリン量は、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定される。以下の条件が使用される：
分析カラム：Discovery BIO Wide Pore C5 IIPLCカラム
(150 mm x 4.6 mm 5ミクロン粒子)
移動相：水／アセトニトリル：：68容積％／32容積％
流速：1.0 mL／分
温度：25℃周囲温度
検出波長：214 nm
注入量：20 μL
保持時間：7分
【００６３】
ステントからのインスリンの生体外の放出速度(RK)は、当該ステントを、放出溶液を含有するバイアル中に一定時間入れ、当該ステントを取り出し、当該ステントを放出溶液の新鮮バイアルに一定時間入れ、この手順を全時点で繰り返すことによって測定される。
【００６４】
RK計測用放出溶液は、脱イオン水1000 mL中に「リン酸緩衝食塩錠」(Sigma-Aldrich Co.)5錠を溶解し、pH7.4、0.01Mリン酸緩衝剤、0.0027M塩化カリウムおよび0.137M塩化ナトリウムの溶液を提供することによって調製されるリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である。
【００６５】
RKサンプル中のインスリン量は、上記の条件による高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定される。いずれの実験時間中でも、放出溶液中に溶出されるインスリン量は、既知の原液（stock solutions）から生成された検量線との比較によって計算されることができる。
【００６６】
ステントからのピメクロリムスの合計薬剤充填量(TDL)は、溶媒アセトニトリル中でステントからポリマーおよび薬剤をすべて抽出することによって測定される。溶液サンプル中のピメクロリムス量は、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定される。以下の条件が使用される：
分析カラム：Chromolith(100 mm x 4.6 mm 3ミクロンRP-E)
移動相：水／アセトニトリル：：68容積％／32容積％
流速：1.5 mL／分
温度：50℃
検出波長：194 nm
注入量：30 μL
保持時間：15分
【００６７】
ステントからのピメクロリムスの生体外の放出速度(RK)は、当該ステントを、放出溶液を含有するバイアル中に一定時間入れ、当該ステントを取り出し、当該ステントを新鮮放出溶液バイアルに一定時間入れ、この手順を全時点で繰り返すことによって測定される。
【００６８】
RK測定用放出溶液は、プロピレングリコール40％およびpH 5酢酸緩衝剤60％の溶液である。PKサンプル中のピメクロリムス量は、上記の条件による高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定される。いずれの実験時間中でも、放出溶液中に溶出されるピメクロリムス量は、既知の原液から生成された検量線との比較によって計算されることができる。
【００６９】
本発明は、その好ましい実施の形態を参照しながら詳細に説明されたが、本発明から逸脱することなく、各種変更および変形が実施可能で、相当物が使用可能であることは、当業者に明らかであろう。
【００７０】
〔実施の態様〕
（１）  水溶性薬剤の放出遅延用埋め込み式薬剤送達システムにおいて、
水溶性薬剤、および前記薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含む、前記薬剤送達システムの内側部分と、
前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させる前記薬剤送達システムの外側部分であって、前記外側部分が、疎水性非ポリマー化合物、および50％未満の結合剤を含む、外側部分と、
を含み、
前記薬剤送達システムが体内に埋め込まれると、前記外側部分が、身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、前記内側部分からの身体への前記水溶性薬剤の通過を制御することによって、前記水溶性薬剤の放出を遅延させる、
システム。
（２）  実施態様1に記載のシステムにおいて、
前記水溶性薬剤が、0.1 mg/mLより大きい水中溶解度を有する、
システム。
（３）  実施態様2に記載のシステムにおいて、
前記水溶性薬剤がインスリンである、
システム。
（４）  実施態様2に記載のシステムにおいて、
前記水溶性薬剤が抗再狭窄薬である、
システム。
（５）  実施態様2に記載のシステムにおいて、
前記水溶性薬剤が、Angiomax、ジピリダモール、イマチニブ  メシレート、クラドリビン、ヘパリン、アスピリン、ドキシサイクリンおよびドキシサイクリンハイクレートの群から選択される、
システム。
（６）  実施態様1に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が親水性である、
システム。
（７）  実施態様1に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が生分解性である、
システム。
（８）  実施態様7に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料がポリマーである、
システム。
（９）  実施態様1に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料がポリマーである、
システム。
（１０）  実施態様9に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が、ポリ乳酸、またはそのコポリマーである、
システム。
【００７１】
（１１）  実施態様10に記載のシステムにおいて、
前記薬剤マトリクス材料がポリ(乳酸-コ-グリコール酸)（polylactic-co-glycolic acid）である、
システム。
（１２）  実施態様1に記載のシステムにおいて、
疎水性材料が薬剤である、
システム。
（１３）  実施態様12に記載のシステムにおいて、
前記薬剤が抗再狭窄薬である、
システム。
（１４）  実施態様13に記載のシステムにおいて、
前記薬剤が、ピメクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ABT-578、またはパクリタキセルである、
システム。
（１５）  実施態様1に記載のシステムにおいて、
前記疎水性材料が、少なくとも1の算出したLog PもしくはLog D値を有する、
システム。
（１６）  実施態様15に記載のシステムにおいて、
前記疎水性材料が薬剤である、
システム。
（１７）  実施態様15に記載のシステムにおいて、
前記疎水性材料が、防腐剤、または可塑剤である、
システム。
（１８）  実施態様1に記載のシステムにおいて、
前記疎水性材料が、3000未満の分子量を有する、
システム。
（１９）  実施態様18に記載のシステムにおいて、
前記疎水性材料が薬剤である、
システム。
（２０）  実施態様18に記載のシステムにおいて、
前記疎水性材料が、防腐剤、または可塑剤である、
システム。
【００７２】
（２１）  実施態様1に記載のシステムにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および30％未満の前記結合剤を含む、
システム。
（２２）  実施態様1に記載のシステムにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および10％未満の前記結合剤を含む、
システム。
（２３）  実施態様12に記載のシステムにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および30％未満の前記結合剤を含む、
システム。
（２４）  実施態様12に記載のシステムにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および10％未満の前記結合剤を含む、
システム。
（２５）  薬剤送達ステントにおいて、
複数のリザーバーを有する拡張式ステント構造と、
前記ステント構造の前記リザーバー内に提供される薬剤送達システムであって、前記薬剤送達システムが、内側部分と外側部分を有する、システムと、
を含み、
前記薬剤送達システムの前記内側部分が、水溶性薬剤、および前記薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含み、
前記薬剤送達システムの前記外側部分が、前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させ、
前記外側部分が、疎水性非ポリマー化合物と結合剤とを含み、前記結合剤が前記結合剤の重量換算で50％未満の割合であり、
前記ステントが身体に埋め込まれると、前記外側部分が、前記身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、前記内側部分から前記身体への前記水溶性薬剤の通過を制御することによって、前記水溶性薬剤の前記放出を遅延させる、
ステント。
（２６）  実施態様25に記載のステントにおいて、
前記水溶性薬剤が1 mg/mLより大きい水中溶解度を有する、
ステント。
（２７）  実施態様26に記載のステントにおいて、
前記水溶性薬剤がインスリンである、
ステント。
（２８）  実施態様26に記載のステントにおいて、
前記水溶性薬剤が抗再狭窄薬である、
ステント。
（２９）  実施態様26に記載のステントにおいて、
前記水溶性薬剤が、Angiomax、ジピリダモール、イマチニブ  メシレート、クラドリビン、ヘパリン、アスピリン、ドキシサイクリン、およびドキシサイクリンハイクレートの群から選択される、
ステント。
（３０）  実施態様25に記載のステントにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が親水性である、
ステント。
【００７３】
（３１）  実施態様25に記載のステントにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が生分解性である、
ステント。
（３２）  実施態様31に記載のステントにおいて、
前記薬剤マトリクス材料がポリマーである、
ステント。
（３３）  実施態様25に記載のステントにおいて、
前記薬剤マトリクス材料がポリマーである、
ステント。
（３４）  実施態様33に記載のステントにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が、ポリ乳酸、またはそのコポリマーである、
ステント。
（３５）  実施態様34に記載のステントにおいて、
前記薬剤マトリクス材料が、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)である、
ステント。
（３６）  実施態様25に記載のステントにおいて、
疎水性材料が薬剤である、
ステント。
（３７）  実施態様36に記載のステントにおいて、
前記薬剤が抗再狭窄薬である、
ステント。
（３８）  実施態様37に記載のステントにおいて、
前記薬剤が、ピメクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ABT-578、またはパクリタキセルである、
ステント。
（３９）  実施態様25に記載のステントにおいて、
前記疎水性材料が、少なくとも1の算出したLog PもしくはLog D値を有する、
ステント。
（４０）  実施態様39に記載のステントにおいて、
前記疎水性材料が薬剤である、
ステント。
【００７４】
（４１）  実施態様39に記載のシステムにおいて、
前記疎水性材料が、防腐剤、または可塑剤である、
システム。
（４２）  実施態様25に記載のステントにおいて、
前記疎水性材料が、3000未満の分子量を有する、
ステント。
（４３）  実施態様42に記載のステントにおいて、
前記疎水性材料が薬剤である、
ステント。
（４４）  実施態様42に記載のステントにおいて、
前記疎水性材料が、防腐剤、または可塑剤である、
ステント。
（４５）  実施態様25に記載のステントにおいて、
前記外側部分が、前記リザーバー内で、前記内側部分上にキャップを形成する、
ステント。
（４６）  実施態様45に記載のステントにおいて、
前記内側部分、および前記外側部分が、ともに、前記リザーバー内で全体的に形成される、
ステント。
（４７）  実施態様25に記載のステントにおいて、
前記水溶性薬剤がインスリンであり、前記疎水性化合物が抗再狭窄薬である、
ステント。
（４８）  薬剤送達ステントにおいて、
複数のリザーバーを有する拡張式ステント構造と、
前記ステント構造の前記リザーバー内に提供される薬剤送達システムであって、前記薬剤送達システムが、内側部分、および外側部分を有する、システムと、
を含み、
前記薬剤送達システムの前記内側部分が、水溶性薬剤、および前記薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含み、
前記薬剤送達システムの前記外側部分が、前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させ、
前記外側部分が、疎水性非ポリマー化合物と結合剤とを含み、前記結合剤が前記結合剤の重量換算で50％未満の割合であり、
前記ステントが身体に埋め込まれると、前記外側部分が、前記身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、前記内側部分から前記身体への水溶性薬剤の通過を制御することによって、当該水溶性薬剤の前記放出を遅延させる、
ステント。
（４９）  実施態様48に記載のステントにおいて、
前記疎水性材料が薬剤である、
ステント。
（５０）  実施態様48に記載のステントにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および30％未満の前記結合剤を含む、
ステント。
【００７５】
（５１）  実施態様48に記載のステントにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および10％未満の前記結合剤を含む、
ステント。
（５２）  薬剤送達ステントにおいて、
拡張式ステント構造と、
前記ステント構造に固定される薬剤送達システムであって、前記薬剤送達システムが、内側部分、および外側部分を有する、システムと、
を含み、
前記薬剤送達システムの前記内側部分が、水溶性薬剤、および前記薬剤を安定化させる薬剤マトリクス材料を含み、
前記薬剤送達システムの前記外側部分が、前記内側部分からの前記水溶性薬剤の放出を遅延させ、
前記外側部分が、疎水性非ポリマー化合物を含み、
前記ステントが身体に埋め込まれると、前記外側部分が、前記身体から前記内側部分への体液通過を制御することによって、また、前記内側部分から前記身体への前記水溶性薬剤の通過を制御することによって、前記水溶性薬剤の前記放出を遅延させる、
ステント。
（５３）  実施態様52に記載のステントにおいて、
前記水溶性薬剤がインスリンである、
ステント。
（５４）  実施態様53に記載のステントにおいて、
前記疎水性材料が薬剤である、
ステント。
（５５）  実施態様54に記載のステントにおいて、
前記薬剤が抗再狭窄薬である、
ステント。
（５６）  実施態様55に記載のステントにおいて、
前記薬剤が、ピメクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ABT-578、またはパクリタキセルである、
ステント。
（５７）  実施態様56に記載のステントにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および30％未満の前記結合剤を含む、
ステント。
（５８）  実施態様56に記載のステントにおいて、
前記外側部分が、前記疎水性材料、および10％未満の前記結合剤を含む、
ステント。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図1は、本発明に従ったステントの一例の斜視図である。
【図２】図2は、図1のステントの一部分の側面図である。
【図３】図3は、医療用具開口部の一例の側断面図であり、当該医療用具のリザーバー内部の薬剤送達システムを示す。
【図４Ａ】図4Aは、実施例1で説明される二重薬剤ステントからのインスリンの放出曲線のグラフである。
【図４Ｂ】図4Bは、実施例1で説明される二重薬剤ステントからのピメクロリムスの放出曲線のグラフである。
【図５Ａ】図5Aは、実施例2で説明される二重薬剤ステントからのインスリンの放出曲線のグラフである。
【図５Ｂ】図5Bは、実施例2で説明される二重薬剤ステントからのピメクロリムスの放出曲線のグラフである。
【図６Ａ】図6Aは、実施例3で説明される二重薬剤ステントからのインスリンの放出曲線のグラフである。
【図６Ｂ】図6Bは、実施例3で説明される二重薬剤ステントからのピメクロリムスの放出曲線のグラフである。
【図７Ａ】図7Aは、実施例4で説明される二重薬剤ステントからのインスリンの放出曲線のグラフである。
【図７Ｂ】図7Bは、実施例4で説明される二重薬剤ステントからのピメクロリムスの放出曲線のグラフである。
【図８Ａ】図8Aは、実施例5で説明される二重薬剤ステントからのインスリンの放出曲線のグラフである。
【図８Ｂ】図8Bは、実施例5で説明される二重薬剤ステントからのピメクロリムスの放出曲線のグラフである。
【図９Ａ】図9Aは、実施例6で説明される二重薬剤ステントからのインスリンの放出曲線のグラフである。
【図９Ｂ】図9Bは、実施例6で説明される二重薬剤ステントからのピメクロリムスの放出曲線のグラフである。
【図１】
2009524501.tif 000005
【図２】
2009524501.tif 000006
【図３】
2009524501.tif 000007
【図４Ａ】
2009524501.tif 000008
【図４Ｂ】
2009524501.tif 000009
【図５Ａ】
2009524501.tif 000010
【図５Ｂ】
2009524501.tif 000011
【図６Ａ】
2009524501.tif 000012
【図６Ｂ】
2009524501.tif 000013
【図７Ａ】
2009524501.tif 000014
【図７Ｂ】
2009524501.tif 000015
【図８Ａ】
2009524501.tif 000016
【図８Ｂ】
2009524501.tif 000017
【図９Ａ】
2009524501.tif 000018
【図９Ｂ】
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【国際調査報告】
2009524501.tif 000020