(57)【要約】  １１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩：【化１】2009524649.tif 000146（式中、Ｒ４は、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）からなる群から選択される部分を表し、ただしＲ４が部分（Ｃ）を表す場合はＺがＳである。）。【選択図】なし
2009524649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩：
【化１】
2009524649.tif 000135
（式中、
【化２】
2009524649.tif 000136
は単結合又は二重結合を表し；かつ
【化３】
2009524649.tif 000137
はα又はβ配置を表し；
Ｚは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、アリール又は複素環から選択される基を表し、式中、該環又は環系は非置換又は１以上のハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換され；
該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、及び任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持ち；並びに、
Ｒ４は、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）からなる群から選択される部分を表し、ただしＲ４が部分（Ｃ）を表す場合はＺがＳであり：
【化４】
2009524649.tif 000138
式中、ｍ１は１、２又は３であり；
ｍ２は０又は１であり；
ｍ３は０又は１であり；
ｎ１は０、１又は２であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリール及び複素環ラジカルから選択される基を表し、該環又は環系は、非置換又は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＯＮ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル，−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮから選択される１以上の置換基によって置換され；該アルキル又はシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持つ；ただし、Ｒ４が部分（Ａ）を表す場合、Ｒ６は、それに取り込まれた１以上のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子が窒素ではない（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルを表し；
Ｐ及びＱは独立に水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
又はＰ及びＱは、それらが結合する炭素原子と一緒に結合して、部分（Ａ−１）によって表される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを形成し：
【化５】
2009524649.tif 000139
（式中、ｍ１は１であり、及びｎ２は０、１、２、３、４もしくは５であり、かつＲ６は上記で定義したアリールである）；
又はＰ及びＲ６は一緒に結合して、部分（Ａ−２）によって表される環状系を形成することができ：
【化６】
2009524649.tif 000140
（式中、ｍ１は１であり、及びｎ２は０、１、２、３もしくは４であり、かつ環Ｇは上記で定義したアリールである）；
Ｘは二重結合もしくは三重結合を表し；並びに
Ｊ、Ｋ及びＬは独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル］２、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル］２、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２及び−ＣＮからなる群から選択され；
該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意に、いずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−ハロアルキル、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＯＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリール又は複素環ラジカルによって置換される１以上の水素原子を持ち；
又はＪ及びＫは、それらが結合する炭素原子と一緒に結合して、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルもしくはＣＯ−基を表し、並びにＬは上記で定義した通りであり；
又はＪ、Ｋ及びＬは、ｎ１が０の場合、存在せず；
Ｒ７は水素、ハロゲン、アリール及びＣＯ−アリールから選択される基を示し、該環もしくは環系は、上記で定義したように、非置換もしくは置換されている。）。
【請求項２】
Ｒ４が部分（Ａ）である、請求項１記載の１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩：
【化７】
2009524649.tif 000141
（式中、ｍ１、Ｐ、Ｑ、及びＲ６は、請求項１で定義したものである。）。
【請求項３】
Ｒ４が部分（Ｂ）である、請求項１記載の１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩：
【化８】
2009524649.tif 000142
（式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、Ｐ、Ｑ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＸは、請求項１で定義したものである。）。
【請求項４】
Ｒ４が部分（Ｃ）である、請求項１記載の１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩：
【化９】
2009524649.tif 000143
（式中、ｍ１、Ｐ、Ｑ、及びＲ７は、請求項１で定義したものである。）。
【請求項５】
１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｂの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩：
【化１０】
2009524649.tif 000144
（式中、
Ｚは、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、アリール又は複素環から選択される基を表し、該環又は環系は非置換又は１以上のハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換され；
該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持ち；並びに
ｍ１は１であり；
ｍ２は０又は１であり；
ｍ３は０又は１であり；
ｎ１は０、１又は２であり；
Ｐ及びＱは水素であり；
Ｘは二重結合又は三重結合を表し；並びに
Ｊ、Ｋ及びＬは独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル］２、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル］２、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２及びＣＮからなる群から選択される。）。
【請求項６】
１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｂの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩：
【化１１】
2009524649.tif 000145
（式中、
ＺはＳを表し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、アリール又は複素環から選択される基を表し、該環又は環系は非置換又は１以上のハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される；該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持ち；並びに
ｍ１は１であり；
ｍ２は０であり；
ｍ３は０であり；
ｎ１は０、１又は２であり；
Ｐ及びＱは水素であり；
Ｘは三重結合を表し；並びに
Ｊ、Ｋ及びＬは、独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル］２、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル］２、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２及びＣＮからなる群から選択される。）。
【請求項７】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン：
S-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート,
S-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート,
S-[2-オキソプロピル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
2-オキソプロピル 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート,
S-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルオキシフェニル)エチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-オキソエチル 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート,
S-[2-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
2-オキソ-2-フェニルエチル 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート,
S-[2-オキソ-2-フェニルエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-オキソ-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)エチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[1,1-ジメチル-2-オキソ-2-フェニルエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-メチルプロピオニルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル] 17α-シクロブチルカルボニルオキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル] 17α-シクロブチルカルボニルオキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル] 17α-シクロブチルカルボニルオキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル] 9α-フルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル] 9α-フルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル] 9α-フルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル] 9α-フルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(2-チエニルカルボニル)オキシ]アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(3,4-ジメチルフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[2-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16β-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート.
S-(4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニル) 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-(4-n-プロピルカルボニルオキシ-ブタ-2-イニル) 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-エトキシ-1,2-ジオキソエチリ-(E)-ブタ-2-エニル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-エトキシ-1,2-ジオキソエチル)オキシ-(E)-ブタ-2-エニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ] -11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート.,
S-[4-n-プロピルカルボニルオキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-メチルプロピオニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-n-プロピルカルボニルオキシ-(Z)-ブタ-2-エニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-エトキシ-1,2-ジオキソエチル)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート.
S-[4-n-プロピルカルボニルオキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(2-チエニルカルボニル)オキシ]アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[(4-シクロプロピルカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[(4-シクロブチルカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[(4-シクロペンチルカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-n-プロピルカルボニルオキシ-(E)-ブタ-2-エニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[(4-メトキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[(4-エトキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2,2-ジメチルエチルオキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-メチルプロピルオキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(3-クロロプロピルカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)-オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-ジクロロアセトキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-メチルプロピルカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)-オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(3,3-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-(4-プロピオニルオキシ-ブタ-2-イニル) 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピオニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)-オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(メトキシアセチルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(エトキシアセチルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-(4-アセトキシ-ブタ-2-イニル) 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2,2-ジメチルブチルカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)-オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-((1S)-カンファニルカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)-オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-エトキシブチル-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)-オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-エチルオキシ-(Z)-ブタ-2-エン-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-メトキシブチル-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)-オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-イソプロピルオキシブチル-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-イソブチルオキシブチル-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-n-ブチルオキシブチル-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(3-クロロ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-メトキシ-(E)-ブタ-2-エン-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(3-メチル-1-オキソブチルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-エチル-1-オキソブチルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(N,N-ジメチルアミノカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-クロロ-2-メチルプロピオニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-メチル-1-オキソペンチルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2-フルオロ-2-メチルプロピオニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-メトキシ-(Z)-ブタ-2-エン-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-エトキシ-(E)-ブタ-2-エン-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(4-イソブチルオキシ-(E)-ブタ-2-エン-1,4-ジオン)オキシ-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-(4-アクリロイルオキシ-ブタ-2-イニル) 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(シクロペンチルメチルオキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(3-メチルブタ-2-エノキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(n-ペンチルオキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(2,2-ジメチル-3-フルオロプロピオニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニル-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-メトキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-メトキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-[4-(イソアミルオキシカルボニルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
S-(4-エトキシ-ブタ-2-イニル) 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート,
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボニルスルフェン酸 フルオロメチルエステル,
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボニルスルフェン酸 フルオロメチルエステル,
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボニルスルフェン酸(4-フルオロフェニル)メチルエステル,
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボニルスルフェン酸(4-トリフルオロメチルフェニル)メチルエステル,
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボニルスルフェン酸(4-クロロフェニル)メチルエステル,
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボニルスルフェン酸(4-トリフルオロメチルフェニル)メチルエステル,
9α-フルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボニルスルフェン酸(4-フルオロフェニル)メチルエステル,
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボニルスルフェン酸メチルエステル,
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボニルスルフェン酸メチルエステル,
S-[4-(4-メチル-1-オキソペンチルオキシ)-ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)-オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオアート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量の数倍でも全身作用がわずか又は目立たない程度である、式Ｉとして表される１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン及びその生理学的に許容し得る塩の新規の抗炎症性及び抗アレルギー性類似体に関する。
【化１】
2009524649.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
抗炎症特性があるコルチコステロイド（又はグルココルチコイド）は、皮膚、気道、目、消化管、関節、中枢神経系などの炎症状態又は疾患と、いくつかの自己免疫疾患との治療に広く使われている。グルココルチコイドによる処置が指示される炎症性皮膚疾患のいくつかには、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、そう痒、過敏性反応などがある。グルココルチコイドが使われる気道の炎症性又はアレルギー性の症状として、鼻、咽頭、又は肺の疾患、例えば鼻炎（花粉症を含む）、鼻ポリープ、喘息（アレルゲンによって誘発された喘息反応を含む）、慢性閉塞性肺疾患、肺疾患、間質性肺疾患、線維症などが挙げられる。グルココルチコイド投与は、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患並びに自己免疫疾患である慢性関節リウマチなどの炎症性関節疾患にも用いられる。しかし、大方のコルチコステロイドの投与は、所望の薬理学的作用に加えて、標的組織から遠位にある部位で、望ましくない又は有害な副作用（いわゆる全身作用）を生ずるおそれがある。遭遇する望ましくない全身作用の一部として、広範囲にわたる免疫抑制、骨代謝の増加、成長阻害、皮膚菲薄化、糖尿病、肥満症、水分貯留、プロゲステロン及びエストロゲン関連疾患が挙げられる。従って、慢性処置に使用する際に治療量での全身作用が最小又は好ましくは無であり、標的組織での抗炎症性活性が強力であるグルココルチコイドを取ることが望ましい。
【０００３】
典型的なグルココルチコイドが記載されている文献は以下のとおりである。
・米国特許第4335121号（'121特許；インド引用文献は利用不可）−−−（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート（フルチカゾン）
・米国特許第3007923号（'923特許；インド引用文献は利用不可）−−−１６α−メチル−９α−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１β，１７α，２１−トリオール−３，２０−ジオン（デキサメタゾン）
・米国特許第3929768号（'768特許；インド引用文献は利用不可）は、（１１β，１６α）−１６，１７−［ブチリデンビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ブデソニド）を例示
・米国特許第4472393号（'393特許；インド引用文献は利用不可）は、（１１β，１６α）−９，２１−ジクロロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（フランカルボン酸モメタゾン）を例示
【０００４】
上記の薬物は、既に臨床使用における強力なグルココルチコイドである。しかし、有効量の高倍量で、これらの薬物は全身性の副作用を引き起こす可能性を有する。
ＰＣＴ公報ＷＯ99/01467は、ステロイド核のシクロペンタン環に結合したラクトン基を有する治療効果のあるステロイド化合物又は塩もしくは溶媒和物について述べている（以下のとおり）。これらの化合物については、血漿中のラクトン系が相対的に不安定であることによって全身作用の可能性を減少させていることが述べられている。本発明の化合物は、該シクロペンタン環に結合したラクトン基を持たない。
【化２】
2009524649.tif 000004
【０００５】
炎症の特定部位に作用し、副作用がわずかな又は目立たない程度である化合物を開発するという我々の関心は、本発明で述べられる新規であり、安全な１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン化合物の発見をもたらした。これらの化合物は、有用な消炎作用を有する一方で、有効量の数倍量でも副作用はわずかな又は目立たない程度である。
【発明の開示】
【０００６】
（本発明の説明）
本発明は、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩を提供する。
【化３】
2009524649.tif 000005
【化４】
2009524649.tif 000006
は単結合又は二重結合を表し、かつ
【化５】
2009524649.tif 000007
はα又はβ配置を表す。
式中、Ｚは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、又はメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、アリール又は複素環から選択される基を表し、該環又は環系は非置換又は１以上のハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換され；
該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持ち；並びに、
【０００７】
Ｒ４は、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）からなる群から選択される部分を表し、ただしＲ４が部分（Ｃ）を表す場合はＺがＳであり：
【化６】
2009524649.tif 000008
式中、ｍ１は１、２又は３であり；
ｍ２は０又は１であり；
ｍ３は０又は１であり；
ｎ１は０、１又は２であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリール及び複素環ラジカルから選択される基を表し、該環又は環系は、非置換又は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＯＮ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル，−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮから選択される１以上の置換基によって置換され；該アルキル又はシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持ち；ただし、Ｒ４が部分（Ａ）を表し、式中、Ｒ６が、それに取り込まれた１以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルを表す場合、該ヘテロ原子は窒素ではなく；
【０００８】
Ｐ及びＱは独立に水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
又はＰ及びＱは、それらが結合する炭素原子と一緒に結合して、部分（Ａ−１）によって表される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを形成し：
【化７】
2009524649.tif 000009
（式中、ｍ１は１であり及びｎ２は０、１、２、３、４もしくは５であり、かつＲ６は上記で定義したアリールである）；
又はＰ及びＲ６は一緒に結合して、部分（Ａ−２）によって表される環状系を形成することができ：
【化８】
2009524649.tif 000010
（式中、ｍ１は１であり及びｎ２は０、１、２、３もしくは４であり、かつ環Ｇは上記で定義したアリールである）；
Ｘは二重結合もしくは三重結合を表し；並びに
Ｊ、Ｋ及びＬは独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル］２、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル］２、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２及び−ＣＮからなる群から選択され；
該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、いずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−ハロアルキル、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＯＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリール又は複素環ラジカルによって置換される１以上の水素原子を持ち；
又はＪ及びＫは、それらが結合する炭素原子と一緒に結合して、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルもしくはＣＯ−基を表し、並びにＬは上記で定義した通りであり；
又はＪ、Ｋ及びＬは、ｎ１が０の場合、存在せず；
Ｒ７は水素、ハロゲン、アリール及びＣＯ−アリールから選択される基を示し、該環もしくは環系は、上記で定義したように、非置換もしくは置換されている。
【０００９】
好ましくは、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｂの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩である：
【化９】
2009524649.tif 000011
式中、
Ｚは、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、アリール又は複素環から選択される基を表し、該環又は環系は非置換又は１以上のハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換され；
該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持ち；並びに
ｍ１は１であり；
ｍ２は０又は１であり；
ｍ３は０又は１であり；
ｎ１は０、１又は２であり；
Ｐ及びＱは水素であり；
Ｘは二重結合又は三重結合を表し；並びに
Ｊ、Ｋ及びＬは独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル］２、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル］２、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２及び−ＣＮからなる群から選択される。
【００１０】
最も好ましくは、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｂの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩である：
【化１０】
2009524649.tif 000012
式中、
ＺはＳを表し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、アリール又は複素環から選択される基を表し、該環又は環系は非置換又は１以上のハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される；該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持ち；並びに
ｍ１は１であり；
ｍ２は０であり；
ｍ３は０であり；
ｎ１は０、１又は２であり；
Ｐ及びＱは水素であり；
Ｘは三重結合を表し；並びに
Ｊ、Ｋ及びＬは、独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル］２、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル］２、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２及び−ＣＮからなる群から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、新規であり安全な１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩に関する。
式Ｉの化合物は、ジアステレオマー及び該ジアステレオマーの混合物の形態であってもよい。本明細書中において使用される、いずれの立体異性形態もジアステレオマーと該ジアステレオマーの混合物とを含む。
【００１２】
以下、式Ｉの化合物についての言及は、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容し得る塩を含むものとする。
ここで用いられ、かつこの明細書全体を通して用いられる一般名に包含される種々の基に関しては、以下の定義及び説明を適用し得る：
【００１３】
本明細書中において使用される「アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状とすることができ、かつ任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を有することができ、いずれの場合も、任意に、−Ｆ，−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリール又は複素環ラジカルによって置換された１以上の水素を有する。
【００１４】
本明細書中において使用される「１以上の不飽和を含むアルキル」とは、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」を意味するものと解釈する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、及び２−オクチルなどが挙げられる。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、（Ｚ）−２−ブテニル、（Ｅ）−３−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル、及び（Ｚ）−３−ヘプテニルなどが挙げられる。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、４−メチル−２−ペンチニル、及び２，４−ヘキサジニルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書中において使用される「シクロアルキル」とは、単環、二環、三環、並びにノルボルニル及びアダマンチルなどの多環系を意味するものと解釈する。本明細書中において使用される用語「シクロアルキル」は、１以上の不飽和を任意に含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリールもしくは複素環ラジカルを有することができる。
【００１６】
本明細書中において使用される「ハロゲン」又は「ハロ基」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本明細書中において使用されるアリールとは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリルなどの環系を意味するものと理解され、好ましくは、アリールはフェニルである。
【００１７】
本明細書中において使用されるヘテロ環又は複素環とは、炭素に加えて、例えば窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子も含む環系を意味するものと理解される。さらに、この定義には、該ヘテロ環又は複素環ラジカルがベンゼン環と縮合している環系が含まれる。ヘテロ環又は複素環の例は、下記のものがある：
ヘテロアリール、例えば
ベンゾイミダゾリル、
１−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］ベンゾイミダゾリル、
イミダゾリル、
２−もしくは３−チエニル、
２−もしくは３−フリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
２−，３−もしくは４−ピリジル、
ピリミジニル、
４−，５−もしくは６−ピリダジン−２Ｈ−イル−３−オン、
４−，５−もしくは６−ピリダジン−２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−２Ｈ−イル−３−オン、
２−ベンジル−４−，−５−もしくは−６−ピリダジン−２Ｈ−イル−３−オン、
３−もしくは４−ピリダジニル、
２−，３−，４−もしくは８−キノリニル、
１−，３−もしくは４−イソキノリニル、
１−フタラジニル、
３−もしくは４−シンノリニル、
２−もしくは４−キナゾリニル、
２−ピラジニル、
２−キノキサリニル、
２−，４−もしくは５−オキサゾリル、
３−，４−もしくは５−イソオキサゾリル、
２−，４−もしくは５−チアゾリル、
３−，４−もしくは５−イソチアゾリル、
１−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］−２−，−４−もしくは−５−イミダゾリル、
３−，４−もしくは５−ピラゾリル、
１−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］−３−，−４−もしくは−５−ピラゾリル、
１−もしくは４−［１，２，４］−トリアゾリル、
４−もしくは５−［１，２，３］−トリアゾリル、
１−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］−４−もしくは−５−［１，２，３］トリアゾリル、
３−，４−もしくは７−インドリル、
Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］−３−，−４−もしくは−７−インドリル、
２−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］−３（２Ｈ）−インダゾリル、
１−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］−３（１Ｈ）−インダゾリル、
５−テトラゾリル、
１−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］−１Ｈ−テトラゾリル、
２−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］−２Ｈ−テトラゾリルである。
【００１８】
一実施態様では、式Ｉの好ましい化合物は、ｍ１が１である化合物から選択される。
一実施態様では、式Ｉの好ましい化合物は、ｍ１が１であり、かつＰ及びＱが水素である化合物から選択される。
一実施態様では、式Iの化合物は、Ｒ４が部分（Ａ）である化合物から選択される。
一実施態様では、式Iの化合物は、Ｒ４が部分（Ｂ）である化合物から選択される。
【００１９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ４が部分（Ｃ）である化合物から選択される。
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ｍ１が１であり；Ｐ及びＱが両方とも水素であり；並びにＲ４が部分（Ａ）を表す化合物から選択される。
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ｍ１が１であり；Ｐ及びＱが両方とも水素であり；並びにＲ４が部分（Ｂ）を表す化合物から選択される。
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ｍ１が１であり；Ｐ及びＱが両方とも水素であり；並びにＲ４が部分（Ｃ）を表す化合物から選択される。
【００２０】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ６が(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、アリール及び複素環ラジカル（該環又は環系は、上記で定義したように、非置換又は置換されている）からなる群から選択される。
一実施態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ５がＲ６から選択される基を表し、Ｒ６は(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル及び複素環ラジカル（該環又は環系は、上記で定義したように、非置換又は置換されている）からなる群から選択される。
【００２１】
一実施態様では、本発明は１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ａの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩を提供する.：
【化１１】
2009524649.tif 000013
【化１２】
2009524649.tif 000014
は単結合又は二重結合を表し、かつ  
【化１３】
2009524649.tif 000015
はα又はβ配置を表す。
式中、Ｚは、Ｏ、Ｓを表し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
ｍ１は１、２又は３であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリール及び複素環ラジカルから選択される基を表し、該環又は環系は、非置換又は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＯＮ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮからなる群から選択される１以上の置換基によって置換され；
該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、及び任意にいずれの場合にも、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリール又は複素環ラジカルによって置換される１以上の水素原子を有し；ただし、Ｒ４が部分Ａを表し、Ｒ６が、それに取り込まれた１以上のへテロ原子を任意に含む（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルを表す場合、該ヘテロ原子は窒素ではなく；
ＰもしくはＱは、独立に水素、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；又はＰもしくはＱは、それらが結合する該炭素原子と一緒に結合して、部分（Ａ−１）によって表される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを形成し：
【化１４】
2009524649.tif 000016
（式中、ｍ１は１であり及びｎ２は０、１、２、３、４又は５である）；
あるいは、Ｐ及びＲ６は、一緒に結合して部分（Ａ−２）によって表される環系を形成し：
【化１５】
2009524649.tif 000017
（式中、ｍ１は１であり及びｎ２は０、１、２、３又は４であり、かつ環Ｇは任意に存在するもので、Ｇは、上記で定義した（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、アリール又は複素環ラジカルを表す）；
Ｒ５は、Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ６から選択される基を表し、式中、Ｒ６は上記で定義した通りであり、かつＲ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す。
【００２２】
一実施態様では、式Ｉ−Ａの化合物は、ｍ１が１であり；Ｐ及びＱが両方とも水素であり；Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、アリール及び複素環ラジカルからなる群から選択されるものであり；或いはｍ１が１であり；Ｐ及びＱが両方とも水素であり；Ｒ６が、上記で定義したように環もしくは環系が非置換もしくは置換されているアリールであり；又はＲ６は、上記で定義したように環もしくは環系が非置換もしくは置換されているフェニルである化合物から選択される。
【００２３】
一実施態様では、本発明は、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｂの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩を提供する：
【化１６】
2009524649.tif 000018
【化１７】
2009524649.tif 000019
は単結合又は二重結合を表し、かつ
【化１８】
2009524649.tif 000020
はα又はβ配置を表す。
式中、
ＺはＯ、Ｓを表し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
ｍ１は１、２又は３であり；
ｍ２は０又は１であり；
ｍ３は０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｐ及びＱは、独立に水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；Ｘは二重結合又は三重結合を表し；並びに
Ｊ、Ｋ及びＬは、上記で定義したように、独立に水素、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル，−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル，−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル，−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル］２，−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル］２、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル，−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＣＯ−［（Ｃ３−Ｃ１０）Ｎ−シクロ］、−ＯＣＯ−［（Ｃ３−Ｃ１０）Ｎ−シクロ］，−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アリール及び複素環ラジカルからなる群から選択され；
又はＪ及びＫは、それらが結合する炭素原子と一緒に結合して、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルもしくは−ＣＯ−基を表すことができ、かつＬは上記で定義したとおりであり；
Ｒ５は、Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６もしくは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ６から選択される基を表し、式中Ｒ６は上記で定義したとおりであり、かつＲ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す。
【００２４】
一実施態様では、式Ｉ−Ｂの化合物は、ｍ１が１であり；Ｐ及びＱが両方とも水素であり；Ｘが二重結合又は三重結合であり；ｍ２が０であり；ｍ３が０であり；ｎ１が１であり、並びにＪ、Ｋ及びＬが独立に水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル及び−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルから選択される化合物から選択される。
【００２５】
好ましくは、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｂの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩である：
【化１９】
2009524649.tif 000021
式中、
Ｚは、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、アリール又は複素環から選択される基を表し、該環又は環系は非置換又は１以上のハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換され；該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持ち；並びに
ｍ１は１であり；
ｍ２は０又は１であり；
ｍ３は０又は１であり；
ｎ１は０、１、又は２であり；
Ｐ及びＱは水素であり；
Ｘは二重結合又は三重結合を表し；並びに
Ｊ、Ｋ及びＬは、独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル］２、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル］２、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２及び−ＣＮからなる群から選択される。
【００２６】
最も好ましくは、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｂの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩である：
【化２０】
2009524649.tif 000022
式中、
ＺはＳを表し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し：
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、アリール又は複素環から選択される基を表し、該環又は環系は非置換又は１以上のハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換され；該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にもハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルによって置換される１以上の水素原子を持ち；並びに
ｍ１は１であり；
ｍ２は０であり；
ｍ３は０であり；
ｎ１は０、１又は２であり；
Ｐ及びＱは水素であり；
Ｘは三重結合を表し；並びに
Ｊ、Ｋ及びＬは、独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル］２、−ＯＣＯ−Ｎ−［（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル］２、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＯＣＯ−ＮＨＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＯ２及び−ＣＮからなる群から選択される。
【００２７】
一実施態様では、本発明は１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｃの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩を提供する：
【化２１】
2009524649.tif 000023
【化２２】
2009524649.tif 000024
は単結合又は二重結合を表し、かつ
【化２３】
2009524649.tif 000025
はα又はβ配置を表す。
ＺはＳを表し；
Ｒ１は、α又はβ配置のいずれであってもよい水素もしくはメチル、或いはメチレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、各々が独立して水素、ハロゲン又はメチル基を表し；
ｍ１は１、２又は３であり；
Ｐ及びＱは、独立に水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＯ−アリール及びＲ６から選択される基であり、該ＣＯ−アリールのアリール環は、非置換又は該環もしくは環系について上記で定義したように１以上の置換基によって置換され；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリール及び複素環ラジカルから選択される基を表し，該環又は環系は非置、又は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＯＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＯＮ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮから選択される１以上の置換基によって置換され；
該アルキルもしくはシクロアルキル基は、任意に１以上の不飽和を含むことができ、及び／又はそれに取り込まれた１以上のヘテロ原子を持つことができ、並びに任意にいずれの場合にも−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、アリール又は複素環ラジカルによって置換される１以上の水素原子を有し；
Ｒ５は、Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ６から選択される基を表し、Ｒ６及びＲ８は上記で定義したとおりである。
【００２８】
一実施態様では、式Ｉ−Ｃの化合物は、ｍ１が１であり、Ｐ及びＱが両方とも水素であり、かつＲ７がＲ６を表し、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル又はアリールからなる群から選択され、上記で定義されたように該環又は環系は非置換又は置換されている。
生理学的に許容し得る塩は、出発化合物又は主剤と比べて水溶性が高いことから、特に医学的用途に適している。本発明の化合物の適切な生理学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、及びリン酸など）の塩、或いは有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、及びクエン酸など）の塩であってもよい。適切な生理学的に許容し得る塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）並びにアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩）である。
【００２９】
式Ｉの化合物は、ヒト又は動物用の医薬、特に消炎剤及び抗アレルギー剤として有用である。
式Ｉの化合物は、有益な消炎又は抗アレルギー作用を潜在的に有しており、該作用は、例えば、インビトロでのグルココルチコイド受容体との結合；及びクロトン油誘発耳介浮腫の抑制、コットンペレット誘発肉芽腫の抑制、胸腺の萎縮などの全身性副作用を引き起こすことのないセファデックス誘発肺水腫インビボモデルでの抑制、肝臓内でのグリコーゲン沈着増強の抑制、又は体重の明らかな変化の抑制によって示される。
本明細書において式Ｉの化合物（複数の化合物）に対する言及のすべては、式Ｉの一つの化合物／複数の化合物と該化合物の塩とに言及するものである。
【００３０】
本発明は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物であるＲ４−Ｙと反応させることを含む、式Ｉの化合物の調製方法を提供する（スキームＩ）：
【化２４】
2009524649.tif 000026
【化２５】
2009524649.tif 000027
は単結合又は二重結合を表し、かつ
【化２６】
2009524649.tif 000028
はα又はβ配置を表す。
式中、Ｚは、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義したとおりであり；Ｙは脱離基を表す。
【００３１】
式ＩＩＩの化合物では、Ｙは適切な脱離基を表す。適切な脱離基は、式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物と反応する際に式Ｉの化合物の形成を促進する任意の基である。例えば、Ｙは、ハロゲン、アルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸基、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸基であってもよい。
【００３２】
一実施態様では、本発明はまた、式Ｉ−Ａの化合物、並びに式ＩＩ−Ａのカルボン酸化合物（式ＩＩの化合物、式中ＺがＯ）又は式ＩＩ−Ｂのカルボン酸化合物（式ＩＩの化合物、式中ＺがＳである）を式ＩＩＩ−Ａの化合物と反応させることを含む式Ｉ−Ａの化合物の調製方法を提供する（スキームＩＩ）：
【化２７】
2009524649.tif 000029
【化２８】
2009524649.tif 000030
は単結合又は二重結合を表し、かつ
【化２９】
2009524649.tif 000031
はα又はβ配置を表す。
式中、ＺはＯ、Ｓを表す；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｐ、Ｑ、及びｍ１は上記で定義したとおりである。
【００３３】
スキームＩ又はＩＩによって表される該反応を、適切な不活性有機極性溶媒又は溶媒系、例えばアセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドなどもしくはそれらの混合物で、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、有利に実施することができる。
【００３４】
式ＩＩの開始化合物は、当該技術分野で公知のもの又は以下の方法で調製し得るものである。例えば、Gordon J. Phillipsらの論文（,J. Med. Chem 37, 3717-3729 (1994)）；米国特許第4335121号；PCT公報第WO04/001369号もしくは同第WO04/039827号である（引用により本明細書中に組み込まれている）。
【００３５】
スキームＩＩＩは、反応順序を表すもので、それに従って式ＩＩの化合物を調製することができる。
【化３０】
2009524649.tif 000032
【００３６】
好ましくは、式ＩＩ−Ａの化合物（式ＩＩの化合物、式中ＺはＯである）は、式ＩＶ−Ａの化合物を、トリエチルアミンなどの有機塩基もしくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、式Ｒ５ＣＯＯＨの化合物もしくはその活性誘導体、例えば活性エステル、無水物もしくはそのハロゲン化物、特に酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）によって処理することにより調製してもよい。式ＩＩ−Ａの化合物（式中、Ｒ５は−Ｏ−Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ６を表す）を得るために、式ＩＶ−Ａの化合物を、トリエチルアミンなどの有機塩基もしくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、対応するＲ６−Ｏ−ＣＯ−Ｙ’又はＲ６（Ｒ８）Ｎ−ＣＯ−Ｙ’（式中、Ｙ’はハロゲン化物、４−ニトロフェノラートなどの脱離基を表す）と反応させる。式ＩＩ−Ａの化合物（式中、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ８）Ｒ６を表し、かつＲ８が水素である）を得るために、式ＩＶ−Ａの化合物を、対応するイソシアナートＯＣＮ−Ｒ６と反応させることができる。該式ＩＶ−Ａの化合物は、過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムなどの化学酸化剤の存在下、式Ｖの化合物を酸化させることにより調製することができる。
【００３７】
好ましくは、式ＩＩ−Ｂの化合物（式ＩＩの化合物、式中ＺはＳである）は、式ＩＩ−Ａの化合物からＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライドと最初に反応させた後、得られた転位混合無水物をジエチルアミンによりアミノ分解、もしくはメタノール及び炭酸カリウムによりメタノール分解するか、又は適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で水硫化ナトリウムと反応させることによって調製することが可能である。
【００３８】
式ＩＩ−Ｂの化合物（式中、ＺはＳである）もまた、トリエチルアミンなどの有機塩もしくは炭酸カリウムなどの無機塩の存在下、式ＩＶ−Ｂの化合物を式Ｒ５ＣＯＯＨの化合物又はその活性誘導体（例えば活性エステル、その無水物もしくはハロゲン化物、特に酸塩化物などの酸ハロゲン化物で処理することによって、調製することが可能である。式ＩＩ−Ｂの化合物（式中、Ｒ５は−Ｏ−Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ６を表す）において、式ＩＶ−Ｂの化合物を、トリエチルアミンなどの有機塩基もしくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、対応するＲ６−Ｏ−ＣＯ−Ｙ’又はＲ６（Ｒ８）Ｎ−ＣＯ−Ｙ’（式中、Ｙ’は、例えばハロゲン化物、４−ニトロフェラートなどの脱離基を表す）と反応させる。
【００３９】
式ＩＶ−Ｂの化合物（式中、ＺはＳである）は、式ＩＶ−Ａの化合物から、１,１’−カルボニルジイミダゾールによるカルボニル活性化及び適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での硫化水素又は水硫化ナトリウムとの反応により調製することが可能である。
【００４０】
式ＩＩの化合物は、その酸付加塩（好ましくは結晶形状で）として、都合よく用いることも可能である。任意の適切な塩基付加塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）を用いることができる。
式ＩＩＩ−Ａの化合物は公知であり、又は当該技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【００４１】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ−Ｂの化合物、並びに式ＩＩ−Ａのカルボン酸化合物（式ＩＩの化合物、式中ＺはＯである）又は式ＩＩ−Ｂのカルボチオ酸化合物（式ＩＩの化合物、式中ＺはＳである）を式ＩＩＩ−Ｂの化合物と反応させることを含む該式Ｉ−Ｂの化合物の調製方法（スキームＩＶ）を提供する：
【化３１】
2009524649.tif 000033
【化３２】
2009524649.tif 000034
は単結合又は二重結合を表し、かつ
【化３３】
2009524649.tif 000035
はα又はβ配置を表す。
式中、Ｚは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、Ｐ、Ｑ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｍ１及びｎ１は上記で定義したとおりであり、Ｘは二重結合又は三重結合、ｍ２は０又は１であり、かつｍ３は０又は１である。
【００４２】
式Ｉ−Ｂの化合物は、式ＩＩＩ−Ｂの化合物による式ＩＩの化合物のアルキル化によって調製し得るもので、該アルキル化を不活性有機極性溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドなど）中で、適切な塩基（例えば、アルカリもしくはアリカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムなど））の存在下、有利に実施することができる。式ＩＩＩ−Ｂの化合物は公知であり、又は当該技術分野で公知の方法で調製することができる。
【００４３】
一つの好ましい実施態様では、本発明は式Ｉ−Ｃの化合物、並びに式ＶＩの化合物を式ＩＩＩ−Ｃの化合物と反応させることを含む該式Ｉ−Ｃの化合物の調製方法（スキームＶ）を提供する：
【化３４】
2009524649.tif 000036
【化３５】
2009524649.tif 000037
は単結合又は二重結合を表し、かつ
【化３６】
2009524649.tif 000038
はα又はβ配置を表す。
式中、ＺはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ、Ｐ、Ｑ及びｍ１は、上記で定義したとおりである。
【００４４】
式Ｉ−Ｃの化合物は、式ＩＩＩ−Ｃの化合物による式ＶＩの化合物のアルキル化によって調製し得るもので、該アルキル化を不活性有機極性溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドなど）中で、適切な塩基（例えば、アルカリもしくはアリカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、有利に実施することができる。式ＩＩＩ−Ｃの化合物は公知であり、又は当該技術分野で公知の方法で調製することができる。
【００４５】
式ＶＩの化合物は、極性有機溶媒酸化剤（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、及び酢酸など）中で酸化剤（例えば、過酸化水素、尿素-過酸化水素、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、及び過ヨウ素酸ナトリウムなど）により式ＩＩ−Ｂの化合物を酸化することで、調製することが可能である。
式Ｉの化合物及びその生理学的に許容し得る塩もまた、それらの誘導体を調製するための中間体として用いることができ、例えば−ＯＨ基をハロ基に変換することができ、又はアセチル化、スルホン酸化などができる。
【００４６】
本発明はまた、調製される製剤の正確な種類に依存するが、概して０．００１から１０重量％の範囲内と考えられる局所投与のための剤形に関する。しかし一般に、大部分の種類の製剤に関しては、有利に、使用される割合が０．００５から１％の範囲内であり、好ましくは０．０１から０．５％である。しかし、吸息または吸入用の散剤では、使用される割合が０．１から５％の範囲内であってもよい。一日量は変動する場合があり、治療を受けている状態及び所望の治療期間に依存している。
【００４７】
一実施態様では、所望の生物学的効果を達成するために用いられる式Ｉの化合物の量は、いくつかの因子（例えば、選択される特定の化合物、使用目的、投与の種類、及び患者の病態）に依存する。一般に、日用量は０．０１ｍｇから５００ｍｇ（通常０．１ｍｇから１０ｍｇ）の範囲内である。錠剤又はカプセルなどの経口投与可能な個々の容量製剤は、例えば０．１ｍｇから５００ｍｇ、通常１ｍｇから１００ｍｇ含有することができる。
【００４８】
生理学的に許容される塩の場合、上記の質量は、付加塩を基準とする遊離化合物の質量に関連する。予防又は治療に用いられる化合物は、式Ｉの化合物そのものであってもよく、あるいは一実施態様では、それらは許容される担体とともに医薬組成物の形態で存在する。一実施態様では、該担体は、上記組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという意味で、自然に受け入れられるものでなければならない。該担体は、固形物もしくは液体又はその両方であってもよく、好ましくは、一回分の用量として、例えば活性のある化合物を０．０５％重量から９５重量％含むことが可能である錠剤として、該化合物とともに処方される。本発明の医薬組成物を、該成分を薬理学的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することを基本的に含む公知の製薬方法のいずれかに従って、調製することが可能である。
【００４９】
本発明の別の態様は、対象に投与するための適切な形態にある式Ｉの化合物の製剤に関する。
本発明の医薬組成物は、口腔、直腸、局所、経口（例えば舌下）、及び非経口（例えば皮下、皮内、もしくは関節内）投与に適する医薬組成物ではあるが、最もふさわしい投与法は、個々の症例において、治療すべき症状の性質及び重傷度によって異なり、またいずれの場合も使用した式Ｉの化合物の性質によっても異なる。糖衣剤及び糖衣遅延放出剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。一実施態様では、耐酸性及び腸溶剤であることが求められる。適切な腸溶コーティングとして、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルの陰イオン性ポリマーが挙げられる。
【００５０】
口腔投与に適した医薬用化合物は、例えば、いずれの場合も式Ｉの化合物を特定量含むカプセル、カシェ剤、ロゼンジもしくは錠剤として；粉剤または顆粒剤として；水溶液もしくは非水溶液中の液剤もしくは懸濁剤として；あるいは水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として、別々の単位の中に含まれてもよい。これらの組成物は、活性化合物と担体（１以上の追加成分を含むものであってもよい）とを接触させる工程を含む任意の適切な製薬方法に従って、調製することができる。一般に、該組成物は、活性化合物と液状及び／又は最終的には分散される固形物状の担体とを均一かつ均質に混合し、必要に応じて、その後に生成物を成形することにより調製される。従って錠剤は、例えば、該化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１以上の追加成分とともに、圧縮又は成形することにより、調製することができる。圧縮された錠剤は、易流動性の形状（例えば、粉末又は顆粒）であり、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は１以上の表面活性／分散剤とともに適切な機械で混合した化合物を、錠剤化することにより調製することができる。成形された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿潤した粉状の化合物を成形することことによって調製することができる。
【００５１】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物として、式Ｉの化合物を香料（通常、スクロール及びアラビアゴムもしくはトラガカント）とともに含むロゼンジと、該化合物をゼラチン及びグリセロールもしくはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に含む香錠とが挙げられる。
【００５２】
非経口投与に適している医薬組成物として、例えば、式Ｉの化合物の無菌製剤を含むものが考えられる。これらの製剤を皮内投与することが可能ではあるが、該製剤を皮下、筋肉内、又は関節内に注射剤として投与することも可能である。これらの製剤は、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌することにより調製することが可能である。本発明の注射可能な組成物は、概して０．０１重量％から５重量％の活性化合物を含む。
【００５３】
直腸投与に適した医薬組成物は、個々の用量の坐剤として存在する。これらは、式Ｉの化合物を１以上の従来の固形担体（例えばカカオ脂）と混合し、その結果得られる混合物を成形することにより、調製することが可能である。
皮膚に対する局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペースト、スプレー剤、エアロゾル剤または油として存在してもよい。使用され得る担体として、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びこれらの物質の二種類以上の組み合わせが挙げられる。一実施態様では、該活性化合物は、組成物の０．１重量％から１５重量％、例えば０．５重量％から２重量％の濃度範囲で存在する。
【００５４】
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、個々のパッチとして存在してもよく、該パッチは患者の表皮に長期間密着させるのに適している。そのようなパッチは、任意に緩衝化された水溶液に活性剤を適当に含むもので、該活性剤は接着剤に溶解及び／又は分散あるいはポリマーに分散されている。適切な活性化合物濃度は、約０．１％から約３５％、好ましくは約１％から約１５％である。際だった可能性は、文献（例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)）に記載されているように、エレクトロトランスポート又はイオン泳動による活性化合物の放出である。
【００５５】
一つの好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は局所投与に適応する。本明細書中において使用される局所投与には、吸入及び吸息による投与が含まれる。局所投与に有用な様々な種類の剤形として、軟膏、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、泡沫剤、パッチによる経皮送達のための製剤、散剤、スプレー剤、エアロゾル剤、吸入器もしくは注入器に使用するカプセルもしくはカートリッジ、又は滴剤（例えば、点眼剤もしくは点鼻剤）、噴霧療法のための液剤／懸濁剤、坐剤、ペッサリー、持続性浣腸剤、及びチュアブル剤もしくは吸い込み可能な錠剤もしくはペレット又はマイクロカプセル封入製剤が挙げられる。
【００５６】
軟膏、クリーム剤、及びゲル剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は液剤を添加した水性基剤もしくは油性基剤により処方されるものであってもよい。従って、そのような基剤として、例えば、水及び／又は液体パラフィンなどの油、又は落花生油もしくはキャスター油などの植物油、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることが可能である。該基剤の性質にもとづいて使用され得る増粘剤及びゲル化剤として、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ろう、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、並びに／或いはモノステアリン酸グリセリル及び非イオン性乳化剤が挙げられる。
【００５７】
外用散剤は、任意の適切な粉末基剤（例えば、タルク、ラクトース又はデンプン）の助剤を用いて、形成されてもよい。滴剤は、薬剤、可溶化剤、懸濁化剤、もしくは防腐剤も含む水溶性又は非水溶性基剤により処方されてもよい。
スプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、又は適切な液化噴射剤を含む加圧パック（例えば計量吸入器）から送達されるエアロゾルとして、処方されてもよい。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液とすることができ、式Ｉの化合物及び適切な噴射剤（例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、具体的にはヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、もしくはそれらの混合物）を一般に含む。該エアロゾル組成物は、任意に、当該技術分野で公知の追加配合賦形剤（例えば、オレイン酸もしくはレシチンなどの界面活性剤及びエタノールなどの共溶媒）を含むことができる。
【００５８】
有利には、適切な緩衝剤を加えることで、本発明の製剤を緩衝させてもよい。
吸入器又は吸息器に使用されるカプセル又はカートリッジ（例えばゼラチン）は、粉末混合物を含有させて処方してもよく、あるいは本発明の化合物を吸入させるためにラクトースもしくはデンプンなどの適切な粉末基剤を含有させて処方するものであってもよい。各々のカプセル又はカートリッジは通常、式Ｉの化合物を２０μｇから１０００μｇ含有することが可能である。あるいは、本発明の化合物は、ラクトースなどの賦形剤なしで存在してもよい。
【００５９】
式Ｉの活性化合物が局所組成物に占める割合は、調製すべき製剤の正確な種類に依存するが、通常、０．００１重量％から１０重量％の範囲内である。しかし、通常、殆どの種類の製剤にとって有利には、使用する割合は、０．００５％から１%、好ましくは０．０１％から０．５％の範囲内である。しかし、吸引もしくは吸息用の散剤では、使用する割合は、０．１％から５％の範囲内である。
【００６０】
エアロゾル剤形は、計量した各々のエアロゾル投与量又は「一吹き」が、式Ｉの化合物を２０μｇから２０００μｇ、好ましくは約２０μｇから５００μｇ含むように設定されることが好ましい。投与は、１日１回又は１日数回（例えば２、３、４もしくは８回）であってもよく、各々の回に例えば１、２もしくは３投与量を与える。エアロゾルによる全一日量は、１００μｇから１０００μｇ、好ましくは２００μｇから２０００μｇの範囲内である。吸入器又は吸息器のカプセル及びカートリッジによって送達される全一日量及び計量された投与量は、一般に、エアロゾル製剤による全一日量及び計量された投与量の二倍となる。
【００６１】
局所用製剤は、患部に対して１日１回以上塗布することにより投与することが可能であり、閉鎖包帯を効果的に用いることが可能である。持続性又は長期間にわたる送達は、接着性貯蔵器システムによって達成することができる。
【００６２】
医薬組成物は、医薬として有効な濃度での他の生物活性の有無にかかわらず、式Ｉの化合物を治療上有効な濃度で含む溶液又は懸濁液であってもよい。該組成物は、医薬として許容し得る賦形剤、例えばキレート剤、ｐＨ調整剤、緩衝液、増粘剤、等張剤、可溶化剤、防腐剤、及び酸化防止剤などを、さらに含むことができる。
【００６３】
式Ｉの化合物を、ゲル形成溶液などの薬物送達系の形態で処方してもよい。
内服投与に関しては、本発明の化合物を、例えば、経口、非経口、又は直腸投与のための従来の方法で処方することが可能である。経口投与のための製剤として、シロップ剤、エリキシル、散剤、顆粒剤、錠剤、及びカプセルが挙げられ、これらは、通常、必要に応じて、従来の賦形剤、例えば結着剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、緩衝塩、香味剤、着色剤、及び／又は甘味剤を含む。しかし、単位剤形は、以下のようにすることが好ましい。
【００６４】
徐放性又は腸溶性のコーティングされた製剤は有益であり、特に炎症性腸疾患で有益であると考えられる。
内服投与のための製剤の好ましい形態は、単位剤形、すなわち錠剤及びカプセルである。そのような単位剤形は、本発明の化合物を０．０１ｍｇから２０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから１０ｍｇ含む。
【００６５】
本発明は、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、一実施態様として、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ａの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、一実施態様として、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｂの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、一実施態様として、１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（式Ｉ−Ｃの化合物）及びその生理学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明を以下の実施例により説明するが、その説明により制限されるものではない。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
９，１１−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
【化３７】
2009524649.tif 000039
【００６７】
過ヨウ素酸（４．５９ｇ、０．０２０１ｍｏｌ）水溶液（２５ｍｌ）（５０〜５５℃に加熱し、その後に３０〜３５℃に冷やすことで調製）を、０〜５℃のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に１７α，２１−ジヒドロキシ−９，１１−エポキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（５．０ｇ、０．０１３４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に対して、滴下添加した。該反応混合物を０〜５℃で２時間にわたり撹拌し、０〜５℃で該反応混合物に対して水を添加した。沈殿した生成物を濾過、水での洗浄、及び乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（４．７５ｇ、９８．７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3中), :  0.92(d, J=6.99Hz, 3H), 1.04(s, 3H), 1.29-1.36(m, 1H), 1.44(s, 3H), 1.41-1.82(m, 4H), 2.12-2.94(m, 6H), 3.19(s, 1H), 3.55-3.65(m, 1H), 6.11(s, 1H), 6.14(dd, J1=10.09Hz, J2=1.68Hz, 1H), 6.60(d, J=10.06Hz, 1H).
【００６８】
（実施例２）
９，１１−エポキシ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
【化３８】
2009524649.tif 000040
【００６９】
１０〜１５℃で、アセトン（２５ｍｌ）中の９，１１−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（４．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の懸濁液に、連続的にトリエチルアミン（５．３ｍｌ、０．０３８ｍｏｌ）及び２−フロイルクロライド（４．９６ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を添加した。２５〜３０℃で４時間にわたり撹拌した後、１０〜１５℃でジエチルアミン（２．６３ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ）を滴下添加し、その後に周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃でｐＨ１．０〜１．５に酸性化させた後、沈殿した生成物を濾過、水での洗浄、及び乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（５．９６ｇ、９９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d6中), :  0.98(d, J=7.09Hz, 3H), 1.07(s, 3H), 1.25-1.48(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.66-1.81(m, 3H), 2.02-2.74(m, 6H), 3.26(s, 1H), 3.26-3.32
(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.22(dd, J1=10.13Hz, J2=1.76Hz, 1H), 6.53(dd, J1=3.44Hz, J2=1.61Hz, 1H), 6.64(d, J=10.04Hz, 1H ), 7.15(d, J=3.37Hz, 1H), 7.62(d, J=0.81Hz, 1H).
【００７０】
（実施例３）
１７β−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオ］カルボニル−９，１１−エポキシ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン
【化３９】
2009524649.tif 000041
【００７１】
テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の９，１１−エポキシ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（７．０ｇ、０．０１２９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド（２．７４ｇ、０．０２５９ｍｏｌ）の溶液を１０〜１５℃まで冷やし、トリエチルアミン（２．８６ｇ、０．０２８３ｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ）と反応させた。次に、該反応混合物を周囲温度まで温め、４時間撹拌し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１ｍｌ）、続いて水（１４０ｍｌ）を添加した。次に、得られた混合物を０℃に冷やし、生成物を濾過、水での洗浄、及び乾燥させることで、淡黄色の固形物（６．６ｇ、７９．１％）として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d6中), : 1.01(d, J=7.11Hz, 3H), 1.15(s, 3H), 1.41-1.49(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.72-1.87(m, 3H), 2.19-2.73(m, 6H), 3.06(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.30(s, 1H), 3.30-3.32(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.22(dd, J1=10.02Hz, J2=1.74Hz, 1H), 6.58(dd, J1=3.51Hz, J2=1.68Hz, 1H), 6.64(d, J=10.09Hz, 1H ), 7.22(d, J=3.51Hz), 7.67(d, J=0.90Hz, 1H).
【００７２】
（実施例４）
９，１１−エポキシ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
【化４０】
2009524649.tif 000042
【００７３】
メタノール（２５ｍｌ）中の１７β−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオ］カルボニル−９，１１−エポキシ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（５．０ｇ、０．０１０６モル）及び炭酸カリウム（２．９４ｇ、０．０２１３ｍｏｌ）の懸濁液を、一面の窒素下で、周囲温度で５時間撹拌した。その後、該反応混合物に水を添加し、得られた透明な溶液をトルエンで洗った。生成物を含む水層を活性炭処理した後、ｐＨが１．５〜２．０になるまで２ＮＨＣｌにより酸性化させた。沈殿した生成物を濾過、水での洗浄、及び乾燥させることで、オフホワイトの固体（３．６ｇ、８３％）として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3中), : 1.01(d, J=7.11Hz, 3H), 1.12(s, 3H), 1.36-1.48(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.72-1.81(m, 3H), 2.18-2.69(m, 6H), 3.28-3.31(m, 1H), 3.31(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.25(dd, J1=10.08Hz, J2=1.76Hz, 1H), 6.55(dd, J1=3.48Hz, J2=1.61Hz, 1H), 6.63(d, J=10.06Hz, 1H ), 7.23(dd, J1=3.45Hz, J2=0.58Hz, 1H), 7.64(d, J=0.97Hz, 1H).
【００７４】
（実施例５）
１７β−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオ］カルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニル−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン
【化４１】
2009524649.tif 000043
【００７５】
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１２．３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド（９．２９ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液に対して、１０〜１５℃で、トリエチルアミン（１０．４８ｍｌ、０．０７５ｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９２ｇ）を添加し、該混合物を周囲温度で４時間撹拌した。該反応混合物にジメチルアセトアミド（３７ｍｌ）及び水（３１０ｍｌ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。得られた固体を濾過、水での洗浄、及び乾燥させて、白色の固形物（１４．３ｇ、９９％）として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d6中), :  1.00(d, J=7.10Hz, 3H), 1.19(s, 3H), 1.30-1.36(m, 1H), 1.54(s, 3H), 1.63-2.00(m, 3H), 2.22-2.60(m, 4H), 3.03(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.31-3.36(m, 1H), 4.29(d, J= 8.91Hz, 1H), 5.39(br-s, 1H), 5.43-5.59(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.27(dd, J1=10.15Hz, J2=1.75Hz, 1H), 6.60(dd, J1=3.49Hz, J2=1.70Hz, 1H), 7.15(d, J=3.46Hz, 1H ), 7.26(d, J=9.85Hz, 1H), 7.80(d, J=0.92Hz, 1H).
【００７６】
（実施例６）
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
【化４２】
2009524649.tif 000044
【００７７】
ジエチルアミン７５ｍｌ中の１７β−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオ］カルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（５．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を環流させながら８時間加熱した。該冷却反応混合物を、２ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化させた氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化させ、淡黄色固体（３．２ｇ、７３．７％）として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3中), :  1.06(s, 3H), 1.16(t, J=7.52Hz, 3H), 1.20-1.25(m, 1H), 1.39(d, J=7.23Hz, 3H), 1.54(s, 3H), 1.67-2.05(m, 4H), 2.22-2.80(m, 4H), 2.39(q, J=7.69Hz, 2H), 4.45(br-d, J=7.69Hz, 1H),5.30-5.50(m, 1H), 6.38(d, J=9.93Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 7.15(dd, J=10.17Hz, 1H).
【００７８】
類似の方法で、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸を調製した。
【００７９】
（実施例７）
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
【化４３】
2009524649.tif 000045
【００８０】
メタノール（７０ｍｌ）中の１７β−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオ］カルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（１４．２ｇ、０．０２４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．７８ｇ、０．０４９１ｍｏｌ）の懸濁液を、一面の窒素下で、周囲温度で６時間撹拌した。その後、該反応混合物に水を添加し、得られた透明な溶液をトルエンで洗浄した。生成物を含む水層を活性炭処理した後、ｐＨが１．５〜２．０になるまで２Ｎ ＨＣｌにより酸性化させた。沈殿した生成物を濾過、水での洗浄、及び乾燥することで、表題化合物を白色固体（１１．８ｇ、９４．８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d6中), :  1.03(d, J=7.17Hz, 3H), 1.20(s, 3H), 1.31-1.37(m, 1H), 1.56(s, 3H), 1.73-2.03(m, 3H), 2.28-2.59(m, 4H), 3.37-3.42(m, 1H), 4.35-4.38(br-d, 1H), 4.89(d, J=1.22Hz, 1H), 5.34-5.51(m, 1H), 6.34(dd, J1=10.06Hz, J2=1.88Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 6.53(dd, J1=3.45Hz, J2=1.73Hz, 1H), 7.14(dd, J1=3.28Hz, J2=0.49Hz, 1H), 7.25(dd, J1=10.12Hz, J2=1.30Hz, 1H), 7.63(dd, J1=1.73Hz, J2=0.63Hz, 1H).
【００８１】
実施例７に類似した方法によって、以下の17β-カルボチオ酸を調製した。
９α−フルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［［（３−メチル−２−フラニル）カルボニル］オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
【００８２】
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（２−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
１７α−［［（５−クロロ−２−チオエニル）カルボニル］オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
１７α−シクロプロピルカルボニルオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
【００８３】
１７α−シクロブチルカルボニルオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
１７α−シクロペンチルカルボニルオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
１７α−シクロヘキシルカルボニルオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
【００８４】
１７α−シクロヘキシルメチルカルボニルオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
【００８５】
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
１７α−ブチルオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
【００８６】
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−バレリルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（２−メチルプロピオニル）オキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
【００８７】
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチルカルボニル）オキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
６α，９α−ジフルオロ−１７α−（エトキシメチルカルボニル）オキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
１７α−（エトキシカルボニル）オキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
６α，９α−ジフルオロ−１７α−（エトキシカルボニル）オキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸。
【００８８】
（実施例８−化合物ＩＡ．４４）
２−フェニル−２−オキソエチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシラート
【化４４】
2009524649.tif 000046
【００８９】
２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．４３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ）を、アセトン（１５ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．３６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。該混合物を、一面の窒素下で、２５〜３０℃で８時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で２回洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【００９０】
式ＩＩの適切なカルボン酸及び式ＩＩＩ−Ａの化合物を用いて実施例８と同様の方法で、以下の化合物を調製した：
ＩＡ．１、ＩＡ．２、ＩＡ．４、ＩＡ．５、ＩＡ．７〜ＩＡ．１０、ＩＡ．１２、ＩＡ．１５〜ＩＡ．１９、ＩＡ．２１、ＩＡ．２３〜２５、ＩＡ．２８〜３０、ＩＡ．３２、ＩＡ．３３、ＩＡ．３６、ＩＡ．３７、ＩＡ．４２、ＩＡ．４６、ＩＡ．４８、ＩＡ５０、ＩＡ．５２、ＩＡ．５４、ＩＡ．５７、ＩＡ．６０、ＩＡ．６２〜ＩＡ．６７、ＩＡ．７１、ＩＡ．７２、ＩＡ．７４、ＩＡ．７６、ＩＡ．７７、ＩＡ．８０、ＩＡ．８２、ＩＡ．８４、ＩＡ．８７、ＩＡ．９１、ＩＡ．１０３、ＩＡ．１１５、ＩＡ．１１８、ＩＡ．１２１、ＩＡ．１３３。
【００９１】
（実施例９−化合物ＩＡ．３８）
Ｓ−［２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化４５】
2009524649.tif 000047
【００９２】
アセトン（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタン−１−オン（０．５６９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、及び無水炭酸カリウム（０．２９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、一面の窒素下で、２５〜３０℃で３時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【００９３】
式ＩＩの適切なチオ酸及び式ＩＩＩ−Ａの化合物を用いて実施例９と同様の方法で、以下の化合物を調製した：
ＩＡ．３、ＩＡ．６、ＩＡ．１１、ＩＡ．１３、ＩＡ．１４、ＩＡ．２０、ＩＡ．２２、ＩＡ．２６、ＩＡ．２７、ＩＡ．３１、ＩＡ．３４、ＩＡ．３５、ＩＡ．３９，ＩＡ．４０、ＩＡ．４３、ＩＡ．４５、ＩＡ．４７、ＩＡ．４９、ＩＡ．５１、ＩＡ．５３、ＩＡ．５５、ＩＡ．５６、ＩＡ．５８、ＩＡ．５９、ＩＡ．６１、ＩＡ．６３、ＩＡ．６８〜ＩＡ．７０、ＩＡ．７３、ＩＡ．７５、ＩＡ．７８、ＩＡ．７９、ＩＡ．８１、ＩＡ．８３、ＩＡ．８５、ＩＡ．８６、ＩＡ．８８〜ＩＡ．９０、ＩＡ．９２〜ＩＡ．１０２、ＩＡ．１０４〜ＩＡ．１０８、ＩＡ．１１０〜ＩＡ．１１４、ＩＡ．１１６、ＩＡ．１１７、ＩＡ．１１９、ＩＡ．１２０、ＩＡ．１２２〜ＩＡ．１２４、ＩＡ．１２６〜ＩＡ．１３２、ＩＡ．１３４〜ＩＡ．１８６、ＩＡ．１９８。
【００９４】
（実施例１０−化合物ＩＡ．５９）
Ｓ−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−フェニルエチル］６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化４６】
2009524649.tif 000048
【００９５】
２−ブロモ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン（０．４８３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．２９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で３時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【００９６】
式ＩＩの適切なチオ酸及び式ＩＩＩ−Ａの化合物を用いて実施例１０と同様の方法で、以下の化合物を調製した：
ＩＡ．１０９、ＩＡ．１８７〜ＩＡ．１９７。
【００９７】
（実施例１１−化合物ＩＡ−１．２）
Ｓ−（１−ベンゾイルシクロペンチル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化４７】
2009524649.tif 000049
【００９８】
（１−ブロモシクロペンチル）フェニルメタノン（０．５３９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．２９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ））に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で３時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％酢酸エチル）で精製し、白色固体の表題化合物を得た。
化合物１Ａ−１．１を実施例１１と同様の方法で調製した。
【００９９】
（実施例１２−化合物ＩＡ−２．１）
Ｓ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化４８】
2009524649.tif 000050
【０１００】
２−ブロモ−１−テトラロン（０．３９５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（０．５００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．１６１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で３時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０１０１】
（実施例１３−化合物ＩＡ．４１）
Ｓ−［２−オキソ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル］９α−クロロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化４９】
2009524649.tif 000051
【０１０２】
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタノン（０．２８７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５ｍｌ）中の９，１１−エポキシ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（０．６００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．１９４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で２．５時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該粗固形物を氷酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）を１０〜１５℃で添加した。該混合物を１５〜２０℃で３０分間撹拌し、氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、該生成物を濾過、水での洗浄、及び最後に空気乾燥機で乾燥させた。該粗固形物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％酢酸エチル）で精製することにより、白色固体として表題化合物を得た。
【０１０３】
（実施例１４−化合物ＩＢ．４５）
Ｓ−［４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル］９α−クロロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化５０】
2009524649.tif 000052
【０１０４】
４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル トルエン−４−スルホン酸エステル（０．７２７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍｌ）中の９，１１−エポキシ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．３００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で４時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該粗固形物をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（４ｍｌ）を１０〜１５℃で添加した。該混合物を２５〜３０で３０分間撹拌した後、６０℃で４時間加熱した。次に、該混合物を冷やして氷水に注いだ。該固形物を濾過、水での洗浄、及び乾燥させた。該粗固形物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中３％メタノール）で精製することにより、白色固体として表題化合物を得た。
【０１０５】
（実施例１５−化合物ＩＢ．２）
Ｓ−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化５１】
2009524649.tif 000053
【０１０６】
４−クロロ−ブタ−２−イン−１−オール（０．１６９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（０．８００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で３時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中３％メタノール）で精製することにより、白色固体として表題化合物を得た。
【０１０７】
式ＩＩの適切なチオ酸及び式ＩＩＩ−Ｂの化合物を用いて実施例１５と同様の方法で、以下の化合物を調製した：
ＩＢ．１、ＩＢ．４、ＩＢ．５、ＩＢ．７〜ＩＢ．１１、ＩＢ．２０〜ＩＢ．２４、ＩＢ．２６〜ＩＢ．２９、ＩＢ．３８、ＩＢ．３９、ＩＢ．６１、ＩＢ．６２、ＩＢ．１３２。
【０１０８】
（実施例１６−化合物ＩＢ．２５）
Ｓ−［３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパ−２−イニル］６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化５２】
2009524649.tif 000054
【０１０９】
４−メチル−［３−（ヒドロキシシクロヘキシル）プロパ−２−イニル］ベンゼンスルホン酸塩（０．２２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（０．３５０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．１０４ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で３時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％酢酸エチル）で精製することにより、白色固体として表題化合物を得た。
実施例１６と同様の方法により、化合物ＩＢ．４０を調製した。
【０１１０】
（実施例１７−化合物ＩＢ．３５）
Ｓ−［４−ｎ−ブチルカルボニルオキシ−ブタ−２−イニル］６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化５３】
2009524649.tif 000055
【０１１１】
バレリルクロライド（０．３３７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、１０〜１５℃で、アセトン（２０ｍｌ）中のＳ−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニル−オキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で８時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％酢酸エチル）で精製することにより、白色固体として表題化合物を得た。
【０１１２】
実施例１７と同様の方法により、以下の化合物を調製した：
ＩＢ．３１〜ＩＢ．３７、ＩＢ．４８〜ＩＢ．５３、ＩＢ．５５〜ＩＢ．６０、ＩＢ．６７〜ＩＢ．７３、ＩＢ．７５〜ＩＢ．８６、ＩＢ．８８、ＩＢ．９２〜ＩＢ．１０２、ＩＢ．１０４〜ＩＢ．１２２、ＩＢ．１２４、ＩＢ．１３３、ＩＢ．１３５、ＩＢ．１４８、ＩＢ．１５５、ＩＢ．１５７。
【０１１３】
（実施例１８−化合物ＩＢ．３）
Ｓ−（４−フルオロブタ−２−イニル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニル−オキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化５４】
2009524649.tif 000056
【０１１４】
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．１５１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、２５〜３０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＳ−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート（０．４５０ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）、水で洗浄し、乾燥させ、かつ減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た．
実施例１８と同様の方法で、化合物ＩＢ．６を調製した。
【０１１５】
（実施例１９−化合物ＩＢ．１５）
Ｓ−（４−ヒドロキシ−（Ｚ）−ブタ−２−エニル）６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化５５】
2009524649.tif 000057
【０１１６】
（Ｚ）−４−クロロ−ブタ−２−エン−１−オール（０．６９１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を、アセトン（６０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（３．０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．８９５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で３時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中１％メタノール）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。
実施例１９と同様の方法により、化合物ＩＢ．１６、ＩＢ．３０を調製した。（Ｅ）−４−ブロモ−ブタ−２−エン−１−オール及び式ＩＩの適切なチオ酸を用いて同様の方法により、化合物ＩＢ．１３、ＩＢ．１４、ＩＢ．１７を調製した。
【０１１７】
（実施例２０−化合物ＩＢ．４４）
Ｓ−［４−（２−エトキシ−１，２−ジオキソエチル）オキシ−（Ｅ）−ブタ−２−エニル］６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化５６】
2009524649.tif 000058
【０１１８】
エチルオキサリルクロライド（０．３５２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、１０〜１５℃で、アセトン（２０ｍｌ）中のＳ−（４−ヒドロキシ−（Ｅ）−ブタ−２−エニル）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート（０．７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で８時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％酢酸メチル）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。
実施例２０と同様の方法により、化合物ＩＢ．４６を調製した。実施例２０と同様の方法により、化合物ＩＢ．４７及びＩＢ．５４をそれぞれＩＢ．１５及びＩＢ．４から調製した。
【０１１９】
（実施例２１−化合物ＩＢ．４２）
４−メトキシ−４−オキソ−（Ｅ）−ブタ−２−エニル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４ジエン−１７β−カルボチオアート
【化５７】
2009524649.tif 000059
【０１２０】
メチル４−ブロモクロトネート（０．１９１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、２５〜３０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．１４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で１．５時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。
実施例２１と同様の方法により、化合物ＩＢ．４１及びＩＢ．４３を調製した。
【０１２１】
（実施例２２）
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸
【化５８】
2009524649.tif 000060
【０１２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の尿素−過酸化水素（２．４１ｇ、０．０２５６ｍｏｌ）の溶液を、１０〜１５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（１３．０ｇ、０．０２５６ｍｏｌ）の透明な溶液に添加した。該混合物を１０〜１５℃で３０分間混合した後、氷水中に注いだ。該固形物を濾過、水での洗浄、及び５０〜６０℃で乾燥させることで、白色固体として表題化合物を得た（１２．０ｇ、８９．４８％）。
【０１２３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d6中),  :  1.06(d, J=7.09Hz, 3H), 1.19(s, 3H), 1.33-1.38(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.58-1.98(m, 4H), 2.26-2.52(m, 4H), 3.02-3.06(m, 1H), 4.32-(br-d, J=8.76Hz, 1H), 5.14-5.19(br-s, 1H), 5.38-5.54(m, 1H), 6.29(s, 1H), 6.30(d, J=8.71Hz, 1H), 6.54(dd, J1=3.32Hz, J2=1.53Hz, 1H), 7.08(d, J=3.37Hz, 1H), 7.27(d, J=10.30Hz, 1H), 7.67(s, 1H).
【０１２４】
（実施例２３）
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸
【化５９】
2009524649.tif 000061
【０１２５】
過酸化水素（３０ｖｏｌ、６０ｍｌ）を、１０〜１５℃で、メタノール（１２０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（２０．０ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。過剰なペルオキシドを、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液で中和し、該生成物を濾過、水での洗浄、及び乾燥することにより、白色固体として表題化合物を得た（１９．９ｇ、９６．２２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d6中), :  0.98(d, J=7.10Hz, 3H), 1.08(t, J=7.55Hz, 3H), 1.12(s, 3H), 1.25-1.33(m, 1H), 1.53(s, 3H), 1.58-1.93(m, 4H), 2.12-2.47(m, 4H), 2.33(q, J=7.57Hz, 2H), 2.95-2.99(m, 1H), 4.24-4.27(br-d, 1H), 5.15(br-s, 1H), 5.36-5.53(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.27(dd, J1=10.21Hz, J2=1.68Hz, 1H), 7.24(d, J=9.73Hz, 1H).
【０１２６】
実施例２３と同様の方法により、以下の１７β−カルボニルスルフェン酸を調製した。
９α−フルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸。
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−ペナタノイルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸．
【０１２７】
（実施例２４−化合物ＩＣ．３）
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸フルオロメチルエステル      
【化６０】
2009524649.tif 000062
【０１２８】
ブロモフルオロメタン（１．５ｍｌ）を、０℃で、アセトン（５０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．４２７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。該混合物を一面の窒素下で、５〜１０℃で１時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色固体として表題化合物を得た。
【０１２９】
以下に示すように、化合物ＩＣ．３の構造を単結晶Ｘ線によって確認した。
【化６１】
2009524649.tif 000063
化合物ＩＣ．４、ＩＣ．１１〜ＩＣ．１４を、式ＩＶの適切なカルボニルスルフェン酸及び式ＩＩＩ−Ｃの化合物を用いて実施例２４と同様の方法で、調製した。
【０１３０】
（実施例２５−化合物ＩＣ．５）
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸（４−フルオロフェニル）メチルエステル
【化６２】
2009524649.tif 000064
【０１３１】
４−フルオロベンジルクロライド（０．２７７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、２５〜３０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．３４４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で、２時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄しし、減圧濃縮した。該残渣をアセトンからの結晶化により精製することで、白色固体として表題化合物を得た。
実施例２５と同様の方法により、化合物ＩＣ．１、ＩＣ．２、ＩＣ．６〜ＩＣ．９、ＩＣ．１５、ＩＣ．１６、ＩＣ．１８〜ＩＣ．２３を調製した。
【０１３２】
（実施例２６−化合物ＩＣ．１０）
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］エステル
【化６３】
2009524649.tif 000065
【０１３３】
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（０．１２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、２５〜３０℃で、アセトン（２０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボニルスルフェン酸（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で２時間撹拌した。次に、該反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％酢酸エチル）で精製することにより、白色固体として表題化合物を得た。
実施例２６と同様の方法により、化合物ＩＣ．１７を調製した。
【０１３４】
（実施例２７−化合物ＩＢ．６３）
Ｓ−（４−メトキシカルボニルオキシ−ブタ−２−イニル）６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）−オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート  
【化６４】
2009524649.tif 000066
【０１３５】
クロロギ酸メチル（０．３３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、２５〜３０℃で、乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＳ−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。該混合物を、２５〜３０℃で６時間撹拌し、続いて水で洗浄し、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製することにより、白色固体として表題化合物を得た。
【０１３６】
実施例２７と同様の方法により、化合物ＩＢ．１２、ＩＢ．１８、ＩＢ．１９、ＩＢ．６４〜ＩＢ．６６、ＩＢ．８９、ＩＢ．９１、ＩＢ．１２３、ＩＢ．１２５〜ＩＢ．１２９、ＩＢ．１３１、ＩＢ．１３４、ＩＢ．１３７〜ＩＢ．１４７、ＩＢ．１４９、ＩＢ．１５０、ＩＢ．１５３、ＩＢ．１５４、ＩＢ．１５６を調製した。
【０１３７】
（実施例２８−化合物ＩＢ．１０３）
Ｓ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）−ブタ−２−イニル］６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニル−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
【化６５】
2009524649.tif 000067
【０１３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（０．２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、２５〜３０℃で、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＳ−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。該混合物を、２５℃〜３０℃で４時間撹拌した後、水で洗浄し、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。
実施例２８と同様の方法により、化合物ＩＢ．１２９〜ＩＢ．１３１を調製した。
【０１３９】
（実施例２９−化合物ＩＢ．１５８）
Ｓ−［４−メトキシブタ−２−イニル］６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート．
【化６６】
2009524649.tif 000068
【０１４０】
１−クロロ−４−メトキシブタ−２−イン（０．０８６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（０．３５０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．１０４ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。該混合物を一面の窒素下で、２５〜３０℃で３時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。該有機層を水で洗浄し、乾燥、及び減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。
実施例２９と同様の方法により、化合物ＩＢ．１５９、ＩＢ．１６０を調製した。
【０１４１】
【表１】
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【０１４２】
【表２−３】
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【０１４３】
【表４】
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【０１４４】
【表５】
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【０１４５】
【表６】
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【０１４６】
（実施例３０−薬理活性）
（a）ステロイド受容体結合アッセイ
ステロイド受容体結合アッセイを、Taipei (Taiwan)薬学実験室のMDS Pharma Servicesにより行った。
（i）グルココルチコイド受容体結合アッセイ
グルココルチコイド受容体に対する試験化合物の活性を、放射性リガンド結合アッセイを用いて評価した。グルココルチコイド受容体をトランスフェクトしたヒトHeLa細胞を、[3H]デキサメタゾンとともに25℃で2時間、RPMI-1640, 10nM HEPES, pH 7.2インキュベーション培地中、試験化合物の非存在下、或いは3nM及び/又は10nM濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。遊離の[3H]デキサメタゾンを、遠心により培地から除去し、上清中の受容体結合リガンドの濃度を、液体シンチレーションカウンタにより測定した。
【０１４７】
同時に、対照化合物としてデキサメタゾンを、得た結果の有効性を保証するために各アッセイに不可欠な部分として試験した。%阻害は、試験化合物及び対応する放射標識リガンドの単一濃度を使用して評価した。結果を特異的結合の阻害率として示す。値は、各濃度の２回反復測定の平均である。
【０１４８】
【表７】
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【０１４９】
（b）クロトン油耳介浮腫
複数のマウス（オス, CD-1）を別々のグループにした。試験化合物をピリジン-水-アセトン（4:2:14）溶液に溶解した。化合物の１０μｌ又はビヒクル溶液を、マウスの左耳に適用した。同時に、各マウスの右耳に、１０μｌのピリジン：水：アセトン（４:２:１４）溶液を適用した。化合物又はビヒクル適用の２時間後に、１０μｌのクロトン油溶液を全ての動物の左耳に適用した。クロトン油処置の６時間後に、動物を犠牲にし、耳を切除し、一つずつ秤量した。
【０１５０】
【表８】
2009524649.tif 000129
【０１５１】
（c）コットンペレット肉芽腫
コットンペレット肉芽腫法（cotton pellet granuloma method）を用いて試験化合物の抗炎症活性を評価するために、ＳＤラットを使用した。滅菌したコットンペレットを秤量し、２０ｍｇを準備した。試験化合物を、５００μｌの各コットンペレットに対して必要含量となるようにアセトンに溶解した。別のペレットを、必要含量の試験化合物を含むようにアセトン500μlに含浸し、乾燥させた。ビヒクル対照ペレットを、５００μｌアセトンに含浸した。複数のラットを別々のグループにした。２つのコットンペレットを、各ラットの肩甲部に外科的に移植した。当該移植６日目に、肉芽腫とともにペレットを摘出した。また、各動物から胸腺を切り離し、秤量した。肉芽腫ペレットを２０時間、６０℃で乾燥し、秤量した。乾燥肉芽腫の平均重量、胸腺の平均重量、及び体重増加/体重１００ｇを計算した。
【０１５２】
【表９】
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【０１５３】
（ｄ）SDラットにおけるセファデックス誘発肺水腫
無菌生理食塩水中にセファデックスG-200(10mg/ml)を準備し、少なくとも３日間、室温で膨潤させた。試験化合物は、冷却生理食塩水中で固体粉砕及び超音波処理することにより、懸濁液として準備した。全ての化合物を、セファデックス(5 mg/kg)の気管内投与２４時間前及び２時間前に、軽エーテル麻酔下で気管内に投与した。ビヒクル対照動物には、セファデックスの代わりにビヒクルを投与した。セファデックス注入の２４時間後に、個々の動物から肺及び胸腺を切除し、秤量した。肺及び胸腺の湿重量を、最初の体重１００ｇに対して補正した。セファデックス及び化合物による阻害で生じる肺重量の増加率を計算した。また、ビヒクル対照グループと比較して、胸腺の阻害率も計算した。
【０１５４】
【表１０】
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【０１５５】
【表１０ａ】
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【０１５６】
（e）ラットにおける肝臓グリコーゲン沈着
オスのSprague Dawleyラット（体重１９０〜２２０ｇ）の両側の副腎を摘出し、実験中、０．９％生理食塩水で維持した。副腎摘出５日及び６日目に、動物を別々のグループにし、冷却生理食塩水で調製（３０分間、超音波処理）した試験化合物を、２４時間間隔の２回投与@3mg/kgで気管内に注入した。最後の処置の１５時間後に、動物を犠牲にし、肝臓を切除し、秤量した。アンスロン法により、肝臓のグリコーゲン含有量を測定した。簡潔に説明すると、秤量した量の肝臓組織を、５％トリクロロ酢酸でホモジナイズし、その上清をエタノールと混合し、一晩沈殿させた。このように抽出したグリコーゲンを、アントロン試薬の添加による酸加水分解の後に生成するグルコースとして620nmで概算した。グリコーゲン含有量は、ｍｇ/肝臓１００ｇとして表した。
【０１５７】
【表１１】
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【０１５８】
（f）静脈内経路投与による全身性活性の評価
静脈内投与における全身性副作用を評価するために、オスSDラットのコットンペレット肉芽腫アッセイ（ブランクコットンペレット）を行った。滅菌したコットンペレットを秤量し、２０ｍｇを両側の肩甲部に外科的に移植した。移植翌日から開始して、Pharmasove(生理食塩水中Pharmasolve 66.67%)に溶解した化合物、又はビヒクルを、1.6mg/kgの投与量で３日連続、静脈内に投与した。移植５日目に、肉芽腫とともにペレットを摘出した。また、各動物から胸腺を切り離し、秤量した。肉芽腫ペレットを２０時間、６０℃で乾燥し、秤量した。乾燥肉芽腫の平均重量、胸腺の平均重量、及び体重増加/体重１００ｇをビヒクル対象グループと比較した。
【０１５９】
本発明の式Ｉの化合物は、静脈内投与による有意な胸腺及び体重増加抑制を生じなかった。さらに、静脈内経路投与によるコットンペレット肉芽腫阻害に有意性はなかった。従って、明らかに、式Ｉの化合物は全身性活性がなく、故に、優れた全身性安全プロフィールを示している。
【０１６０】
【表１２】
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【０１６１】
（結論）
本発明の式Ｉの化合物は、インビトロにおいてグルココルチコイド受容体と強く結合する。クロトン油誘発耳介浮腫、コットンペレット誘発肉芽腫、及びセファデックス誘発肺水腫選別を含むインビボモデルでは、本発明の化合物が有意な抗炎症活性を示す。コットンペレット肉芽腫において、化合物による胸腺の萎縮及び体重増加は、100-1000mcg/ペレットの高レベル投与でさえも存在しないか、又は有意性はなかった。同様の作用が、セファデックス誘発肺水腫モデルにおいて、高投与量で投与した場合でさえも観察された。これらの化合物が、局所投与後に有害な全身作用を生じないことを明らかに示している。全身性副作用の非存在又は非有意性は、気管内投与後のラットにおける、肝臓グリコーゲン沈着の測定、並びに静脈内投与後の胸腺及び体重増加抑制の測定によりさらに確認された。
【０１６２】
従って、本発明の式Ｉの化合物は、治療的投与量よりも有意に高い投与量でさえも、有意な又は顕著な全身性活性がない、強力な抗炎症性グルココルチコイドである。非有意性全身作用のために、本発明の化合物は、全身性副作用に対する抗炎症活性について高い治療指数、グルココルチコイドを使用する療法において所望される特性を有する。
【国際調査報告】
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