(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲの阻害剤であり、癌治療において有用である。2009524671.tif 000080
2009524671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2009524671.tif 000077
［式中
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ａａまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの少なくとも１つは、独立して、ＮまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであり、これらのいずれも、１つまたはそれ以上の独立したＧ１１置換基により場合により置換されており、
Ｑ１は、−Ａ−（Ｋ）ｍであり、
Ａは、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｋは、独立して、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（１つまたはそれ以上のＲ３１基により場合により置換されている。）、ヘタリール（１つまたはそれ以上のＲ３１基により場合により置換されている。））、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＲ３１１、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８−アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３１１、Ｒ３２１、Ｒ３３１、Ｒ３１２、Ｒ３２２、Ｒ３３２、Ｒ３４１、Ｒ３１３、Ｒ３２３、Ｒ３３３およびＲ３４２は、各々の場合独立して、
Ｃ０−８アルキル（このＣ０−８アルキルは、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、ヘタリール、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−ＯＣ０−８アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘタリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨまたは場合により置換されているアリール置換基の１〜６個により独立して場合により置換されており、上記のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基のそれぞれは、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２により独立して場合により置換され得る。）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル、または
ヘテロシクリル（このヘテロシクリルは、Ｃ０−８アルキル、シクリルまたは置換されているシクリル置換基の独立した１〜４個により場合により置換されている。）
であり、
Ｅ１は、各々の場合において、独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ３１、−ＯＣ（＝Ｃ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルまたは−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基の独立した１つまたはそれ以上により場合により置換されており、または
Ｅ１は、各々の場合において、独立して、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、結合点は、記載の左または右のいずれかであり、これらのいずれも、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基の１つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、
−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１３Ｒ３２３および−ＮＲ３２３Ｒ３３３の場合において、Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３１１およびＲ３２１、Ｒ３１２およびＲ３２２、Ｒ３３１およびＲ３４１、Ｒ３１３およびＲ３２３ならびにＲ３２３およびＲ３３３のそれぞれは、結合している窒素原子と場合により一緒になって、３〜１０員の飽和環または不飽和環を形成し、前記環は、各々の場合において、独立して、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ０−８アルキル））Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２置換基の１つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、前記環は、各々の場合において、独立して、前記窒素以外の１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含み、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ａａは、０または１であり、ならびに
前記化合物は、
３−シクロブチル−１−［（４−フェノキシフェニル）エチニル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン、
３−シクロブチル−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン、
Ｎ−｛３−［（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−イル）エチニル］フェニル｝−４−クロロベンズアミド、または
３−シクロブチル−１−（ピリジン−４−イルエチニル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
ではないことを条件とする。］
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【表１】
2009524671.tif 000078
2009524671.tif 000079
からなる請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および抗腫瘍剤、抗癌剤または化学療法剤を含む組成物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を備える組成物またはその薬学的に許容可能な塩および細胞毒性薬または血管形成阻害癌治療薬。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する段階を備える、過剰増殖性疾患の治療方法。
【請求項９】
前記過剰増殖性疾患が、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、血液の癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、消化管癌、リンパ腫、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫または子宮内膜癌である、請求項８に記載の治療方法。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与する段階を含む、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、ＩＢＤ、多発性硬化症または免疫抑制疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）キナーゼ（ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ、ＲＡＰＴ、ＳＥＰとしても知られる。）の阻害剤である二環式化合物に関する。特に、本発明は、癌治療に有用なｍＴＯＲ阻害剤である縮合二環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許公開第ＷＯ２００１  ０１９８２８号は、プロテインキナーゼ阻害剤として複素芳香族アミンの調製を記載する。国際特許公開第ＷＯ２００５／０４７２８９号は、癌治療に有用なピロロピリミジン化合物を記載する。
【０００３】
高レベルの調節不全のｍＴＯＲ活性は、結節性硬化症、ＰＴＥＮ関連過誤腫症候群およびポイツジェガース症候群を含む、様々なヒト癌およびいくつかの過誤腫症候群に関連していることが示されている。ラパマイシンアナログは、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤として、癌について臨床開発中であるが、ＣＣＩ−７７９を有する臨床転帰は、乳癌および腎臓癌の患者にまさに控えめである。これは、恐らくラパマイシンがｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ１）を介して部分的にｍＴＯＲ機能を阻害するためである。また、乳癌患者の２／３および腎臓癌患者の１／２は、ラパマイシン療法に抵抗性があることが分かっている。細胞生存の調節に重要なＡＫＴ（Ｓ４７３）のリン酸化におよびアクチン細胞骨格構築のラパマイシン非依存性の方法における調節に重要な役割を果たすＰＫＣαの調節に関与するｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ２）の最近の発見により、ｍＴＯＲのこれら活性の阻害は、恐らく、より広範な抗腫瘍活性およびより良好な有効性のために重要である。従って、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害するｍＴＯＲキナーゼの直接阻害剤である新規化合物を開発することが好ましい。
【０００４】
いくつかの研究において、ラパマイシン、すなわちマクロライド抗生物質は、特に、体外および生体内のｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害することが示されている。ラパマイシンによるｍＴＯＲ機能を阻害する正確なメカニズムはあまり理解されていないが、ラパマイシンは、まず、ＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合タンパク質）に結合し、その後、ｍＴＯＲのＦＲＢ領域に結合し、かくして、立体配座の、基質の結合を阻害する変化を生じさせることにより、ｍＴＯＲ活性を阻害することが知られている。ラパマイシンは、シグナル変換および癌におけるｍＴＯＲの役割を示すための前臨床試験において、特異的ｍＴＯＲ阻害剤として広範に使用されている。しかし、ラパマイシンは、スクリーニング計画で有意な抗腫瘍活性を観察したにも拘わらず、安定性および溶解性の問題のため、癌療法として開発されなかった。しかしながら、優れた溶解性および安定性の特性を有するラパマイシンアナログの合成は、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１およびＡＰ２３５７３を使用して臨床試験を実施することに繋がっている。最先端のラパマイシンアナログ、ＣＣＩ−７７９は、ＩＩ相の乳癌、腎臓癌およびマントル細胞リンパ腫臨床試験において、適度な抗腫瘍活性を示している。
【０００５】
Ｔｏｒ遺伝子は、初めは、薬物ラパマイシンの標的として、酵母中にて特定された。酵母ＴＯＲの構造的および機能的に保存された哺乳類の対応物、ｍＴＯＲは、後に発見された。ｍＴＯＲは、ホスホイノシチドキナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）群の一員であるが、むしろ、リン酸化ホスホイノシチド、すなわちセリンまたはトレオニン残基上のリン酸化タンパク質である。遺伝学的研究により、ｍＴＯＲは、ショウジョウバエ、線虫および哺乳類において細胞増殖および発生にとって極めて重要であり、ｍＴＯＲをコード化する遺伝子破壊は、すべての種において、死をもたらすことが示された。いくつかの研究が、ｍＴＯＲは、細胞増殖、拡散および代謝を制御する中心的役割を有することを示している。ｍＴＯＲは、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格構築および自食作用を含む、広範囲の細胞機能を調節する。哺乳類細胞において、２つのｍＴＯＲ複合体がある。ｍＴＯＲ複合体Ｉ（ｍＴＯＲＣ１）は、ｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体であり、ラパマイシンに対して感受性のある方法にて主に細胞増殖を調節し、一方、ｍＴＯＲ複合体ＩＩ（ｍＴＯＲＣ２）は、ｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体であり、ラパマイシンに対して感受性のない方法にて細胞骨格形成を調節する。
【０００６】
哺乳類細胞において最も特徴付けられたｍＴＯＲの機能は、翻訳調節である。リボソームのＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および真核生物イニシエーション因子４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）（ｍＴＯＲの最も広範囲に研究された基質）は、タンパク質翻訳の重要な調節因子である。Ｓ６Ｋは、哺乳類細胞において、主要なリボソームタンパク質キナーゼである。Ｓ６ＫによるＳ６タンパク質のリン酸化は、ピリミジンモチーフ索を含むｍＲＮＡ（これらのｍＲＮＡは、多くの場合、リボソームタンパク質および他の翻訳調節因子をコードしている。）の翻訳を選択的に増加させる、従って、Ｓ６Ｋは、細胞の全体的な翻訳能力を高める。４Ｅ−ＢＰ１、他のよく特徴付けられたｍＴＯＲ標的は、真核生物ｍＲＮＡの５’末端キャップを認識する真核生物イニシエーション因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）に結合しこれを阻害することにより翻訳阻害因子としての機能を果たす。ｍＴＯＲによる４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅからの４Ｅ−ＢＰ１の解離をもたらし、それによって、ｅＩＦ４Ｅ依存性翻訳開始における４Ｅ−ＢＰ１の阻害を軽減する。ｅＩＦ４Ｅ過剰発現は、細胞増殖を高め、サイクリンＤ１、ｃ−ＭｙｃおよびＶＥＧＦを含む主要な増殖促進タンパク質のサブセットの翻訳を増加させることにより、細胞を形質転換する。従って、４Ｅ−ＢＰ１およびＳ６Ｋの双方のｍＴＯＲ依存性調節は、ｍＴＯＲが細胞増殖を正に調節する１つのメカニズムであろう。ｍＴＯＲは、細胞増殖の調節に関与する最も重要な細胞外および細胞内のシグナルのうちの２つである、増殖因子および栄養素を統合する。インシュリンまたはＩＧＦ１などの増殖因子およびアミノ酸またはグルコースなどの栄養素は、Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化の増加からも明らかにされたように、ｍＴＯＲ機能を高める。ラパマイシンまたはドミナントネガティブｍＴＯＲは、これらの効果を阻害し、ｍＴＯＲが増殖因子および栄養素からのシグナルの調節を統合していることを示している。
【０００７】
ｍＴＯＲの上流および下流であるシグナル経路は、多くの場合、乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化管癌およびリンパ腫を含む様々な癌において、脱制御されている。過剰発現した受容体チロシンキナーゼおよび構成的に活性化した変異受容体を含む腫瘍遺伝子は、ＰＩ３Ｋ媒介のシグナル経路を活性化する。ヒト癌におけるＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ経路の追加の変化は、ＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニットの増幅、ＰＴＥＮホスファターゼ機能の喪失、ＡＫＴ２の増幅、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における然変異およびｅＩＦ４ＥまたはＳ６Ｋ１の過剰発現または増幅を含む。ＴＳＣ１およびＴＳＣ２のヘテロ接合性の変異または消失は、ほとんどの場合、結節硬化（ＴＳＣ）症候群を引き起こす。ＴＳＣは、ＴＳＣを有する患者は明細胞組織学の悪性腎腫瘍の危険性を有するが、まれにしか悪性腫瘍を伴わない。ＴＳＣの不活性化が悪性腫瘍自体につながることはないが、この経路の脱制御は、発達中の悪性腫瘍における血管形成のために不可欠であると考えられる。ＴＳＣ２は、ｍＴＯＲ依存性および非依存性方法を通してＶＥＧＦ生成を調節する。
【０００８】
細胞生存の調節およびアクチン細胞骨格構築の調節に重要な役割を果たすＰＫＣαの調節において重要なＡＫＴ（Ｓ４７３で）リン酸化におけるｍＴＯＲ（ｍＴＯＲＣ２による）のラパマイシン非依存性機能の最近の発見により、ラパマイシンによるｍＴＯＲ機能の阻害は、部分的であると考えられる。従って、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の双方の機能を完全に阻害する直接的ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の発見は、より広範な抗腫瘍活性およびより良好な有効性のために必要である。乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化管癌およびリンパ腫を含む、様々な癌の治療ならびに関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、ＩＢＤ、多発性硬化症および免疫抑制疾患などの他の症例に使用することができる直接的ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の発見をここに記載する。
【０００９】
ＴａｒｃｅｖａＴＭ、ＮＳＣＬＣの治療のためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、の最近の成功およびＣＭＬ治療のためのＧｌｅｅｖｅｃＴＭの使用による以前の成功は、癌の効果的な治療のために選択的なキナーゼ阻害剤を開発することが可能であることを示している。キナーゼ阻害剤を含むいくつかの抗癌剤があるが、改良された抗癌剤のためのさらなる継続した必要性があり、よりよい選択性、効力を有しまたは低減された毒性もしくは副作用を有する新規化合物を開発することが好ましいであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、癌患者を治療するためにｍＴＯＲ阻害を示す化合物を開発することが好ましい。さらに、このような化合物は、例えば、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、ＫＤＲなど、他のキナーゼに活性があり、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、子宮内膜癌、または他の過誤腫症候群における効果を増す。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲの阻害剤であり、癌治療において有用である。
【化２】
2009524671.tif 000003
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は式（Ｉ）により示されまたはその薬学的に許容される塩によりで示される。
【化３】
2009524671.tif 000004
［式中
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ａａまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの少なくとも１つは独立して、ＮまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであり、それらはいずれも、１つまたはそれ以上の独立したＧ１１置換基により置換されており、
Ｑ１は、−Ａ−（Ｋ）ｍであり、
Ａは、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｋは、独立して、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（１つまたはそれ以上のＲ３１基により場合によりに置換されている。）、ヘタリール（１つまたはそれ以上のＲ３１基により場合により置換されている。）、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＲ３１１、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８−アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３１１、Ｒ３２１、Ｒ３３１、Ｒ３１２、Ｒ３２２、Ｒ３３２、Ｒ３４１、Ｒ３１３、Ｒ３２３、Ｒ３３３およびＲ３４２は、各々の場合、独立して、
Ｃ０−８アルキル（このＣ０−８アルキルは、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、ヘタリール、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−ＯＣ０−８アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘタリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、または場合により置換されているアリール置換基の１〜６個により独立しで場合により置換されており、上記のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基のそれぞれは、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２により独立して場合により置換され得る。）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル、または
ヘテロシクリル（このヘテロシクリルは、Ｃ０−８アルキル、シクリルまたは置換されているシクリル置換基の独立した１〜４個により場合により置換されている。）、
であり、
Ｅ１は、各々の場合において、独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ３１、−ＯＣ（＝Ｃ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルまたは−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらはいずれも、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基の独立した１つまたはそれ以上により置換されており、または
Ｅ１は、各々の場合において、独立して、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、結合点は、記載の左または右のいずれかであり、これらはいずれも、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基の１つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、
−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１３Ｒ３２３および−ＮＲ３２３Ｒ３３３の場合において、Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３１１およびＲ３２１、Ｒ３１２およびＲ３２２、Ｒ３３１およびＲ３４１、Ｒ３１３およびＲ３２３ならびにＲ３２３およびＲ３３３のそれぞれは、結合している窒素原子と場合により一緒になって、３〜１０員の飽和環または不飽和環を形成し、該環は、各々の場合において、独立して、１つ以上の独立して、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ０−８アルキル））Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２置換基の１つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、該環は、各々の場合において、独立して、窒素以外の１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含み、
ｍは、０、１、２または３であり、
ａａは、０または１であり、ならびに
前記化合物は、
３−シクロブチル−１−［（４−フェノキシフェニル）エチニル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン、
３−シクロブチル−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン、
Ｎ−｛３−［（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−イル）エチニル］フェニル｝−４−クロロベンズアミド、または
３−シクロブチル−１−（ピリジン−４−イルエチニル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
ではないことを条件とする。］
【００１３】
本発明の態様によれば、これらの化合物は、Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、他の可変因子が式Ｉについて上に記載された通りである式Ｉにより示されまたはその薬学的に許容される塩により示される。
【００１４】
本発明の上記態様の実施形態において、これらの化合物は、Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１が−Ａ（Ｋ）ｍであり、他の可変因子が式Ｉについて上に記載された通りである式Ｉにより示されまたはその薬学的に許容される塩により示される。
【００１５】
本発明の第２の態様によれば、これらの化合物は、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、他の可変因子が式Ｉについて上に記載された通りである式Ｉにより示されまたはその薬学的に許容される塩により示される。
【００１６】
本発明の第２の態様の実施形態において、これらの化合物は、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１が−Ａ（Ｋ）ｍであり、他の可変因子が式Ｉについて上に記載された通りである式Ｉにより示されまたはその薬学的に許容される塩により示される。
【００１７】
本発明の化合物は、
【表２】
2009524671.tif 000005
2009524671.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１８】
本発明は、式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む組成物を含む。
【００１９】
本発明は、式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および抗腫瘍剤、抗癌剤、抗血管形成剤または化学療法剤を含む組成物を含む。
【００２０】
本発明は、式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法を含む。
【００２１】
本発明は、式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法を含み、該過剰増殖性疾患は、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、血液の癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、消化管癌、リンパ腫、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫または子宮内膜癌である。
【００２２】
本発明は、式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与する段階を含む関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、ＩＢＤ、多発性硬化症、または免疫抑制疾患の治療方法を含む。
【００２３】
上記の状況のすべてにおいて、禁じられたまたは不安定な原子価である、Ｎ−Ｓ、Ｎ−ハロゲン結合は除外される。
【００２４】
ここで用いられるとき、用語Ｃ−（Ｅ１）ａａおよびＮ−（Ｅ１）ａａは、Ｅ１置換基のａａの数により置換された環炭素原子または環窒素原子のそれぞれを示すと理解される。
【００２５】
ここで用いられるとき、「アルキル」は、加えて、例えばアルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなどの接頭辞「アルク」を有する他の基は、特に規定がない限り、直鎖または分鎖またはその組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同類用語は、少なくとも１つの不飽和炭素炭素結合を有する炭素鎖を含む。
【００２６】
ここで用いられるとき、例えば「Ｃ０−４アルキル」は、直鎖または分鎖構成において、０〜４の炭素、つまり０、１、２、３または４個の炭素を有するアルキルを意味するために使用される。炭素がないアルキルは、このアルキルが末端基である場合、水素である。炭素がないアルキルは、このアルキルが架橋（連結）基である場合、直接結合である。
【００２７】
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「サイクリック」または「シクリル」は、３〜１０員の単環式または多環式の、芳香族、ヘテロ原子を含まない部分的に芳香族性または非芳香族性炭素環を意味し、縮合系および架橋系ならびに単環式、二環式および三環式の飽和炭素環を含む。このような縮合環系は、部分的にまたは完全不に飽和である１つの環（ベンゼン環など）を含んで、縮合環系（ベンゼン縮合された炭素環など）を形成することができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環系などの縮合環系を含む。シクロアルキルおよび炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどのＣ３−８シクロアルキルを含む。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００２９】
特に記載がない限り、用語「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３０】
用語「アリール」は、化学者によく知られている。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００３１】
用語「ヘタリール」は、化学者によく知られている。該用語は、酸素および硫黄が相互にとなりあっていない酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール環を含む。このようなアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。用語「ヘタリール」は、部分的にまたは完全に不飽和である縮合炭素環系（ベンゼン縮合されたヘタリールを形成するベンゼン環など）を有するヘタリール環を含む。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどである。
【００３２】
特に規定がない限り、用語「複素環」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクリル」は、同意義であり、Ｎ、ＯおよびＳ（およびＮ酸化物およびＳ酸化物）から独立して選択される１つ以上の原子も含む、そのような誘導体が適切なおよび安定した価数を示す限り、環として定義される。該用語は、酸素、硫黄および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む、４〜８員の飽和環を含む。複素環の例は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキセカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどを含む。複素環の他の例は、硫黄含有環の酸化型を含む。従って、テトラヒドロチオフェン−１−酸化物、テトラヒドロチオフェン−１，１−二酸化物、チオモルホリン−１−酸化物、チオモルホリン−１，１−二酸化物、テトラヒドロチオピラン−１−酸化物、テトラヒドロチオピラン−１，１−二酸化物、チアゾリジン−１−酸化物およびチアゾリジン−１，１−二酸化物も、複素環であると見なされる。用語「ヘテロ環式」は、ヘテロへテロ縮合系を含む縮合環系も含み、および部分的にまたは完全に不飽和である炭素環（ベンゼン縮合されたヘテロ環を形成するベンゼン環など）を含むことができる。例えば、３，４，−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドリンなどである。
【００３３】
ここにおいて述べられた化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、実質的に純粋な分解光学異性体、すべての可能な幾何異性体およびその薬学的に許容される塩ならびにすべてのこのような可能なジアステレオマーを含む。式Ｉは、ある位置において明確な原子の空間的配置を示すことなく示されている。本発明は、式Ｉおよびその薬学的に許容される塩のすべての立体異性体を含む。さらにまた、単離した特定の立体異性体ならびに立体異性体の混合物も含む。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程中または当業者に既知のラセミ化またはエピ化された手順を使用中、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００３４】
また本発明は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせられている式Ｉの化合物からなる薬剤組成物を含む。
【００３５】
好ましくは、該組成物は、薬学的に許容可能な担体および上述の式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）の治療上効果のある量からなる。
【００３６】
さらに、この好ましい実施形態内にて、本発明は、薬学的に許容可能な担体および非毒性の治療効果のある量（またはその薬学的に許容可能な塩）の上述の式Ｉの化合物を有する、ｍＴｏｒの阻害による、疾病の治療のための薬学的組成物を含む。
【００３７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な非毒性塩基または酸から調製される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性塩基から適宜に調製することができる。このような無機塩基から生じる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二銅および第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から生じる塩は、第１級、第２級および第３級アミンを含み、加えて環状アミンおよび置換アミン（自然発生のおよび合成の置換アミンなど）を含む。塩を形成することができる他の薬学的に許容可能な有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂を含む。
【００３８】
本発明の化合物が塩基である場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容可能な非毒性酸から適宜に調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼルスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、スルホン酸、酒石酸、ｐトルエンスルホン酸などを含む。特に、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、スルホン酸および酒石酸が好ましい。
【００３９】
本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉで示される化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）、薬学的に許容可能な担体および場合により他の治療的成分またはアジュバントを含む。この組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む。）投与に適した組成物を含み、いずれの所与のケースにおける最適経路は、特定のホストおよび活性成分が投与される状態の性質および重症度により異なる。この薬剤組成物は、単位剤形にて便宜に提供され、および薬学の分野にてよく知られている方法のいずれかにより調製され得る。
【００４０】
実際には、本発明の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の薬学的な配合技術により、薬学的に許容可能な担体との密な混合物において活性成分として混合することができる。担体は、例えば、経口または非経口（静脈を含む）投与に望ましい調製形態に応じて、広範な形態をとり得る。従って、本発明の薬剤組成物は、活性成分の既定量をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤または錠剤など経口投与に適した個々の単位として提供することができる。さらに、該組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤または油中水乳剤として提供することができる。上記の一般的な剤形に加えて、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、放出制御手段および／または送達装置で投与され得る。該組成物は、調剤学のいかなる方法でも調製し得る。一般に、このような方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、該組成物は、均一かつ密接に活性成分を液体担体と混合させることにより調製される。生成物を、その後、好ましい形式に適宜に成形することができる。
【００４１】
従って、本発明の薬剤組成物は、薬学的に許容可能な担体および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み得る。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩はまた、１つまたはそれ以上の他の治療効果のある化合物と組み合わされて薬剤組成物中に含まれ得る。
【００４２】
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例は、乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびスレアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガー・シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
【００４３】
経口剤形のための組成物を調製する場合、通常の薬学的媒体のいかなる物も使用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液など経口液体製剤を形成するために使用してもよく、一方、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤などは、粉末、カプセルおよび錠剤など経口固形製剤を形成するために使用してもよい。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルは、好ましい経口用量単位であり、そのために固体の薬学的担体を使用する。錠剤は、標準の水性または非水性技術により被覆され得る。
【００４４】
本発明の組成物を含む錠剤は、１つ以上の副成分を場合により用いて、圧縮または成形により調製し得る。圧縮錠は、適した機械において、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と場合により混合された、粉末または顆粒などの流動性のよい形状における活性成分を圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより調製され得る。それぞれの錠剤は、好ましくは活性成分の約０．０５ｍｇから約５ｇを含み、それぞれのカシェ剤またはカプセルは、好ましくは活性成分の約０．０５ｍｇから約５ｇを含む。
【００４５】
例えば、ヒトへの経口投与が意図された剤形は、担体物質の適切かつ便宜的な量と混合された活性剤の約０．５ｍｇから約５ｇを含み、この担体の量は、組成物全体の約５から約９５％までの範囲にて変わり得る。単位剤形は、活性成分の、一般に約１ｍｇから約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。
【００４６】
非経口投与に適する本発明の薬剤組成物は、活性化合物の水中溶液または懸濁液として調製され得る。適した界面活性剤には、例えばヒドロキシプロピルセルロースが含まれ得る。また、分散液は、グリセロール中に、液体ポリエチレングリコール中におよび油中の混合物中に調製され得る。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を含むことができる。
【００４７】
注射用に適した本発明の薬剤組成物は、無菌の水溶液または分散液を含む。さらに、該組成物は、このような無菌の注射剤または分散液の即時調製のための無菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終的な注射剤型は、無菌でなければならず、容易な注入のために効果的に流動性でなければならない。この薬剤組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定であらねばならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の夾雑する作用から保護されるべきである。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびこれらの適した混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。
【００４８】
本発明の薬剤組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤など局所使用に適した形であり得る。さらに、該組成物は、経皮的装置での使用に適した形であり得る。これらの剤形は、従来の処理方法を通して、本発明の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を使用して調製され得る。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を該化合物の約５重量％から約１０重量％と混合して調製され、望ましい粘度を有するクリームまたは軟膏が調製される。
【００４９】
本発明の薬剤組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形であり得る。混合物が単位用量の坐薬に形成されることが好ましい。適した担体は、ココアバターおよびこの分野にて一般に使用される他の材料を含む。坐薬は、最初に組成物を軟化または溶解した担体と混合し、続いて型中で冷却および成形することにより便宜に形成され得る。
【００５０】
前述の担体成分に加えて、上記製剤処方は、適切ならば、賦形剤、緩衝液、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、保存料（酸化防止剤を含む）などの、１つ以上の追加の担体成分を含み得る。さらに、意図した受容者の血液により製剤が等張となるように、他のアジュバントを含むことができる。式Ｉに記載の化合物を含む組成物はまたはその薬学的に許容可能な塩はまた、粉末または液体濃縮型で調製してもよい。
【００５１】
本発明の化合物および組成物は、乳癌、肺癌、腎臓、前立腺、血液、肝臓、卵巣、甲状腺、消化管およびリンパ腫の癌の治療に有用である。該化合物および組成物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫および子宮内膜癌を含む癌に対して有用である。さらに、該化合物および組成物は、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、過敏性腸症候群（ＩＢＤ）、多発性硬化症および免疫抑制疾患などの他の適応症を治療するために有用である。
【００５２】
一般に、１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１５０ｍｇ／体重ｋｇの、または１人の患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから約７ｇのおよその用量レベルが上述の症状の治療において有用である。例えば、乳癌、肺癌、腎臓、前立腺、血液、肝臓、卵巣、甲状腺、消化管およびリンパ腫の癌は、体重１キログラムあたり１日あたり約０．０１ｍｇから５０ｍｇの、または１人の患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの化合物の投与により効果的に治療され得る。
【００５３】
１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１５０ｍｇ／体重ｋｇの、または１人の患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから約７ｇのおよその用量レベルが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫および子宮内膜癌の治療において有用である。これらは、体重の１キログラムあたり１日あたり約０．０１ｍｇから５０ｍｇの、または１人の患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの投与により治療され得る。
【００５４】
１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１５０ｍｇ／体重ｋｇの、または１人の患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから約７ｇのおよその用量レベルが、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、過敏性腸症候群（ＩＢＤ）、多発性硬化症および免疫抑制疾患の治療において有用である。これらは、体重１キログラムあたり１日あたり約０．０１ｍｇから５０ｍｇの、または１人の患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの化合物の投与により治療され得る。
【００５５】
しかしながら、いずれの特定の患者についても、特定の用量レベルは、年齢、体重、総体的な健康、性別、患者の食生活、投与時間、投与経路、排出率、薬の併用および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存していることが理解されるべきである。
【００５６】
ｍＴＯＲ活性の阻害についての生化学アッセイ
化合物の、ｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害するた能力は、基質として組み換え４Ｅ−ＢＰ１を使用する、インビトロ免疫沈降（ＩＰ）キナーゼアッセイにおいて測定された。このアッセイは、ｍＴＯＲの既知の生理学的基質、４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化反応を阻害する化合物の能力を測定する。ＨｅＬａ細胞からのｍＴＯＲ免疫捕捉剤複合体を、キナーゼアッセイ緩衝液中にて様々な濃度の化合物およびＨｉｓ−タグ４Ｅ−ＢＰ１と共に温置し、次いでＡＴＰを添加して室温で反応を開始する。この反応を３０分後停止し、リン酸化されたＨｉｓ−ｔタグ４Ｅ−ＢＰ１をニッケルキレートプレート上に４℃にて一晩捕捉する。その後、４Ｅ−ＢＰ１のホスホトレオニンの含有量をホスフォ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）一次抗体およびＨＲＰが連結された対応する抗ウサギＩｇＧ（二次抗体を）使用して測定する。該二次抗体は、共有結合されたレポーター酵素（例えば西洋わさびペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）を有し、リン酸化４Ｅ−ＢＰ１への一次抗体の結合の量（この結合の量は一次抗体に結合する二次抗体の結合の量と同じである。）が定量的に測定され得るようにされている。二次抗体の量は、適切なＨＲＰ基質と温置することにより測定され得る。
【００５７】
使用した貯蔵試薬は以下の通りである。
細胞溶解緩衝液
１２０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１０ｍＭピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭβ−グリセロリン酸塩、５０ｍＭフッ化ナトリウム、１．５ｍＭバナジン酸ナトリウムおよび０．３％ＣＨＡＰＳを含む４０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５。
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｍｉｎｉ  ＥＤＴＡフリープロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ社製、カタログ番号１１  ８３６  １７０  ００１）
ＨｅＬａ細胞ペレット（Ｐａｒａｇｏｎ  Ｂｉｏｓｅｒｖｉｃｅｓ）
免疫沈降用のタンパク質Ｇ被覆プレート（Ｐｉｅｒｃｅ社製、カタログ番号１５１３１）
ｍＴＯＲ（ａｋａ  ＦＲＡＰ）Ｎ−１９抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製、カタログ番号ｓｃ−１５４９）
ＩＰ洗浄緩衝液
５、１５０ｍＭＮａＣｌを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７。
キナーゼ緩衝液
１０ｍＭＭｇＣｌ２、４ｍＭＭｎＣｌ２、１０ｍＭｂ−メルカプトエタノールおよび２００ｕＭバナジン酸ナトリウム２０ｍＭを含むＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５。アッセイごとに新しくする。
組み換え４Ｅ−ＢＰ１（ａｋａ  ＰＨＡＳ  Ｉ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製、カタログ番号５１６６７５）
４Ｅ−ＢＰ１ストック（１ｍｇ／ｍＬ）をキナーゼアッセイ緩衝液中に１２０倍に希釈し、３０ｕＬ中０．２５ｕｇ／ウェルを得る。
ＡＴＰ溶液
キナーゼ緩衝液中に３３０ｕＭＡＴＰストックを調製する。
Ｎｉ−キレートプレート（Ｐｉｅｒｃｅ社製、カタログ番号１５２４２）
抗体希釈用緩衝液
５％スキムミルク含有のＴＢＳＴ
ホスフォ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）抗体
抗体希釈用緩衝液中の、１：１０００のホスフォ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製、カタログ番号９４５９）の希釈。
ＨＲＰが連結されたロバ抗ウサギＩｇＧ
抗体希釈用緩衝液中の、１：１０，０００のＨＲＰが連結された抗ウサギＩｇＧ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製、カタログ番号ＮＡ９３４）の希釈
ＨＲＰ基質
化学発光試薬（Ｐｉｅｒｃｅ社製、カタログ番号３７０７４）
【００５８】
アッセイプロトコル
ＨｅＬａ細胞溶解物を、２５ｇの細胞ペレットを６０ｍＬの細胞溶解緩衝液中にて均質化することによりバルクに調製し、その後、１２，０００ｒｐｍにて３０分間遠心分離にかけた。透明な上清を未使用の管に移し、等分化し、急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存した。
【００５９】
タンパク質Ｇが被覆された９６ウェルプレートを溶解緩衝液で１回洗浄し、５０μＬの希釈されたｍＴＯＲ抗体をそれぞれのウェルに添加し、室温にて３０〜６０分間温置した。その後、５０μＬの溶解緩衝液中５０μｇのＨｅＬａ細胞溶解物をそれぞれのウェルに添加し、寒冷室にて４℃、２〜３時間振とう器上において温置した。溶解物を除去し、プレートを１００μＬの完全溶解緩衝液で３回洗浄した。プレートを１００μＬの高塩濃度の洗浄緩衝液緩衝液で２回さらに洗浄した。希釈された４Ｅ−ＢＰ１（基質）を３０μＬにてそれぞれのウェルに添加した。化合物を５μＬにて様々な濃度でそれぞれのウェルに添加した。薬物濃度は、３０μＭから０．１μＭまで変化させた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。陽性対照ウェルにはＤＭＳＯのみを添加した。陰性対照ウェルには、ＡＴＰ溶液は添加されなく、その代わりに、１５μＬのキナーゼ緩衝液を添加した。反応を、陰性対照ウェルを除く残りのウェルに１００μＭの最終濃度になるように、１５μＬのＡＴＰを添加することにより開始した。反応を３０分間、室温にて行った。その後、４５μＬの反応混合物をＮｉ−キレートプレートに移し、４℃で一晩温置した。プレートを抗体希釈用緩衝液で１回洗浄し、５０μＬの希釈されたホスフォ４Ｅ−ＢＰ１抗体をそれぞれのウェルに添加し、室温で１時間温置した。その後、プレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、５０μＬの希釈された抗ウサギ二次抗体をそれぞれのプレートに添加し、室温で１時間温置した。プレートを１００μＬのＴＢＳＴで４回洗浄した。それぞれのウェルに、５０μＬのＰｉｅｒｃｅ  Ｆｅｍｔｏ化学発光試薬を添加し、化学発光を、ビクター装置を使用して測定した。
【００６０】
化合物の存在下にて得られたアッセイシグナルを陽性および陰性対照のアッセイシグナルと比較することにより、ホスフォ４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化反応の阻害程度を化合物濃度の範囲にわたって測定すること可能になる。これらの阻害値を、シグモイド用量反応阻害曲線に適合させ、ＩＣ５０値（すなわち、４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化反応を５０％阻害する化合物の濃度）を決定した。
【００６１】
本発明の実施例は、１０．００μＭ未満のＩＣ５０値を有する上記のアッセイにおいて決定する場合、免疫獲得したヒトｍＴＯＲにより４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化反応を阻害した。
【００６２】
実験
以下のスキームは、本発明の化合物が如何に合成されるかの例を提供するものであり、いかなる意味においても本発明を限定するためのものではない。さらに、以下の略語を使用する。Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、ｉＰｒまたはｉＰｒはイソプロピル、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル、Ａｃはアセチル、Ｐｈはフェニル、４Ｃｌ−Ｐｈまたは（４Ｃｌ）Ｐｈは４−クロロフェニル、４Ｍｅ−Ｐｈまたは（４Ｍｅ）Ｐｈは４−メチルフェニル、（ｐ−ＣＨ３Ｏ）Ｐｈはｐ−メトキシフェニル、（ｐ−ＮＯ２）Ｐｈはｐ−ニトロフェニル、４Ｂｒ−Ｐｈまたは（４Ｂｒ）Ｐｈは４−ブロモフェニル、２−ＣＦ３−Ｐｈまたは（２ＣＦ３）Ｐｈは２−トリフルオロメチルフェニル、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＣＣは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＴＭＰはテトラメチルピペリジン、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボン酸塩、ＰＳ−ＰＰｈ３はポリスチレントリフェニルホスフィン、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボン酸塩、ＤＢＡＤはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸塩、ＨＰＦＣは高性能フラッシュクロマトグラフィー、ｒｔまたはＲＴは室温、ｍｉｎは分、ｈは時間、Ｂｎはベンジル、およびＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムである。
【００６３】
従って、以下は、ｍＴＯＲを阻害する実施例化合物の生成において中間体として有用な化合物である。
【００６４】
本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成に使用される中間体を、以下の方法に従い調製した。式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する場合、下記のスキーム１に示すように、方法Ａを使用した。
【００６５】
【化４】
2009524671.tif 000007
【００６６】
方法Ａ：
【化５】
2009524671.tif 000008
［Ｑ１、ＫおよびＲ３は、式Ｉの化合物について前に定義される通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。］
【００６７】
式Ｉ−ＡＡ’の化合物の典型的な調製において、典型的なＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａｉ結合手順を通して、式Ｉ−ＡＡＡの化合物を、適切な溶媒中、適切な置換アセチレン誘導体と反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で行った。好ましく、反応を０℃から約５０℃で行った。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、好ましくは約大気圧で実行されたが、必要に応じて、より高い圧力またはより低い圧力が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要により、より高い量またはより低い量が使用された。あるいは、式Ｉ−ＡＡ’’の化合物は、典型的なＨｅｃｋ結合手順を通して、適切な溶媒中、適切な置換ビニル誘導体との反応により、式Ｉ−ＡＡＡの化合物から調製された。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよび塩素化溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行することができる。好ましくは反応を２０℃から約１００℃で実行した。
【００６８】
スキーム１の式Ｉ−ＡＡＡの化合物は、下記のスキーム２に示すように調製された。
【００６９】
【化６】
2009524671.tif 000009
［Ｒ３は、式Ｉの化合物に対して前に定義される通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。］
【００７０】
式Ｉ−ＡＡＡの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｚの化合物を適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールならびにＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。反応を８０℃から約１２０℃で好ましく実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、厚肉ガラス反応槽またはステンレス製のパールボンブ（Ｐａｒｒ  ｂｏｍｂ）など（これらに限定されなかった。）の密閉反応槽中で好ましく行われた。反応物質（アンモニア）、の超過量を好ましく使用した。
【００７１】
スキーム２の式ＩＩ−Ｚの化合物は、下記のスキーム３に示すように調製された。
【００７２】
【化７】
2009524671.tif 000010
［Ｒ３は、式Ｉの化合物に対して前に定義される通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。］
【００７３】
式ＩＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、中間体ＩＩＩ−ＺをＩＩ−Ｚ’の化合物に変換した。式ＩＩＩ−Ｚの中間体を、適切な反応温度で適切な溶媒中、ＰＯＣｌ３と反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、塩化メチレンおよびアセトニトリルを含んだ。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。反応を２０℃から約９５℃で好ましく実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。式ＩＩＩ−ＺからＩＩ−Ｚ’の化合物への変換において、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなど（これらに限定されなかった。）、ハロゲン化された適切な薬剤を使用した。好ましいハロゲン化された薬剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。反応を４０℃から約７５℃で好ましく実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。
【００７４】
スキーム３の式ＩＩＩ−Ｚの化合物は、下記のスキーム４に示すように調製された。
【００７５】
【化８】
2009524671.tif 000011
［Ｒ３は、式Ｉの化合物に対して前に定義される通りであり、Ａ１はＯＨ、アルコキシまたはクロロまたはイミダゾールなどの離脱基である。］
【００７６】
式ＩＩＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、式ＩＶ−Ｚの化合物および式Ｖの化合物を適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件は、式ＩＶ−ＺおよびＶの化合物（Ａ１＝ＯＨの場合）をＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせたＤＣＣまたはＥＤＣなどの結合試薬と反応させることを含むが、これに限定されない。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたはハロゲン化された溶媒（塩化メチレンなど）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、塩化メチレンであった。上記の工程を約０℃から約８０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を約２２℃で実施した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。さらに、式ＩＶ−Ｚの化合物が１塩または２塩である場合、適切な塩基を必要とし、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン（これらに限定されなかった。）を含んだ。あるいは、式ＩＶ−ＺおよびＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）をＤＭＡＰなど組み合わせたトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させた。本工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたはハロゲン化された溶媒（塩化メチレンなど）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、塩化メチレンであった。上記の工程を約−２０℃から約４０℃の温度で実行した。反応を０℃から２５℃の間で好ましく実施した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、式ＩＶ−ＺおよびＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）および塩基の等モル量およびＤＭＡＰの準化学量論的な量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。さらに、アミン（式ＩＶ−Ｚの化合物）のアミド（式ＩＩＩ−Ｚの化合物）への変換の他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ  １９４１−１９４９に記載されている。
【００７７】
スキーム４の式ＩＶ−Ｚの化合物は、下記のスキーム５に示すように調製された。
【００７８】
【化９】
2009524671.tif 000012
［Ａ２は、フタルイミドまたはＮ３である。］
【００７９】
式ＩＶ−Ｚの化合物の典型的な調製において、式ＶＩ−Ｚの化合物を適切な溶媒中、適切な反応条件下で反応させる。Ａ２がフタルイミドである場合、適切な条件は、式ＶＩ−Ｚの化合物の適切な溶媒中のヒドラジンでの処理を含む。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたはハロゲン化された溶媒（塩化メチレンなど）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してよいが、好ましい溶媒は、エタノールであった。上記の工程を約０℃から約８０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を約２２℃で実施した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用された、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。
【００８０】
スキーム５の式ＶＩ−Ｚの化合物は、下記のスキーム６に示すように調製された。
【００８１】
【化１０】
2009524671.tif 000013
［Ａ２は、フタルイミドまたはＮ３である。］
【００８２】
式ＶＩ−Ｚの化合物（Ａ２＝フタルイミドの場合）の典型的な調製において、式ＶＩＩ−Ｚの化合物を適切な反応物質の存在下で、適切な溶媒中、典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、フタルイミドと反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３））などを含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記の工程に使用するための適切な反応物質は、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含んだが、これらに限定されなかった。好ましい反応物質は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）およびＤＩＡＤであった。上記の工程を約−７８℃から約１００℃の温度で実行し得る。好ましくは、反応を約２２℃で実施した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。一般に、１．０または１．１当量のトリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドを式ＶＩＩ−Ｚの化合物の１当量あたり使用した。さらに、式ＶＩＩ−Ｚの化合物を、ヒドロキシ基がそのトシレート、メシラート、トリフレートまたはハロゲン（クロロなど）などのそれぞれの離脱基に変換されおよび続いてＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミド、カリウムフタルイミドまたはアジ化ナトリウムなどのアミン当量と反応させて、Ｔｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌまたはＳＯＣｌ２と反応させた。
【００８３】
スキーム６の式ＶＩＩ−Ｚの化合物は、下記のスキーム７に示すように２−クロロピラジンから調製された。
【００８４】
【化１１】
2009524671.tif 000014
【００８５】
式ＶＩＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩＩの化合物を適切な溶媒中、適切な反応条件下で反応させた。適切な反応条件は、式ＶＩＩＩの化合物をリチウムテトラメチルピペリジン（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基で処理し、続いてカルボニル当量を含む試薬で処理し、続いて適切な還元剤で処理することを含んだが、これらに限定されなかった。リチウムテトラメチルピペリジンは、−７８℃でテトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと反応させ、０℃まで温めることにより調製し得る。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルを含んだが、これらに限定されなかった。ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒を、必要に応じて添加してもよい。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。適切なカルボニル当量試薬は、ＤＭＦなどのホルムアミドまたはメチルもしくはエチルクロロフォーメートなどの適切なクロロフォーメートを含むが、これらに限定されない。適切なカルボニル当量試薬の添加後、メタノールまたはエタノール（これらに限定されない。）など、極性プロトン性溶媒で充填されている場合、反応物を、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理する。上記の工程を約−８０℃から約２０℃の温度で実行してよい。好ましくは、反応を−７８℃から０℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。
【００８６】
ここに記載の化合物のＲ３およびＱ１の双方は、場合によってさらに操作されることができる官能基を含む。官能基のそのような操作は、重要中間体または後期化合物で達成することができることを当業者は理解するであろう。このような官能基の転換は、このような転換の範囲に限定しない実験の項、ならびに以下のスキーム８〜２６に例示される。さらに、スキーム８〜２６に示される化学反応も、Ｉ−ＡＡＡ、ＩＩ−ＺおよびＩＩ−Ｚ’の化合物に適用することができる。
【００８７】
式Ｉ−Ａの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、下記のスキーム８に示すように調製された。
【００８８】
【化１２】
2009524671.tif 000015
［Ｑ１、Ｒ３１２およびＲ３２２は、式Ｉの化合物に関して前に定義される通りであり、Ａ３は水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。］
【００８９】
式Ｉ−Ａの化合物の典型的な調製において、Ａ３＝アルキルならびにＲ３１２およびＲ３２２が双方ともＨに等しい場合、式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＩＩの化合物）と適切な溶媒中のアンモニアとの反応は、式Ｉ−Ａの化合物を与えた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、イソプロパノールおよびイソプロパノール／ＴＨＦの混合物であった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を８０℃から約１２０℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行あれたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。さらに、式Ｉ−Ａの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物（Ａ３＝Ｈの場合）をＨＮＲ３１２Ｒ３２２と反応させた後、適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。Ａ３＝Ｈである場合、典型的な結合手順は、ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルにより処理した後、ＨＲ３１２Ｒ３２２と反応を通じて、またはＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡｔなどと共に、ＥＤＣまたはＤＣＣによるＣＯ２ＨおよびＨＲ３１２Ｒ３２２の処理を通じて、ＣＯ２ＨからＣＯＣｌの変換を含む。Ａ３＝メチルまたはエチルなどのアルキルである場合、ＡｌＭｅ３とＨＮＲ３１２Ｒ３２２の反応済みの混合物によるエステルの処理により、ＣＯ２Ａ３からＣＯ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）への変換を得た。その後、アンモニアによる処理により、式Ｉ−Ａの化合物を得た。
【００９０】
式Ｉ−Ａ’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式Ｉ−ＡＡの化合物）およびＩ−Ａ’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ｈである式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、下記のスキーム９に示すように調製された。
【００９１】
【化１３】
2009524671.tif 000016
［Ｑ１は、式Ｉの化合物に関して前に定義される通りであり、Ａ３はメチルまたはエチルなどのアルキルである。］
【００９２】
式Ｉ−Ａ’の化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物を適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、イソプロパノールであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を１００℃から約１２０℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行された、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。ほとんどの場合、反応は、密閉した管中で実行された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。典型的に、過剰のアンモニアが使用され、エステル部分へのアンモニアの添加が、適切な範囲に生じなかったことを確実にするために反応を監視した。さらに、式Ｉ−Ａ’’の化合物の典型的な調製において、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中のＮａＯＨなどの典型的な鹸化条件下で、式Ｉ−Ａ’の化合物を反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物であった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を室温から約６０℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。
【００９３】
式ＩＩ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式ＩＩの化合物）およびＩ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ｈである式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、下記のスキーム１０に示すように調製された。
【００９４】
【化１４】
2009524671.tif 000017
［Ｑ１は、式Ｉの化合物に関して前に定義される通りであり、Ａ３は水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。］
【００９５】
式Ｉ−Ｂの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤で処理され、式ＩＩ−Ｂの化合物が得された。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を約−６０℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。前に記載のアンモノリシスの条件（１２０℃で、密閉された管のイソプロパノール中のアンモニア）下で、式ＩＩ−Ｂの化合物のその後の処理により、式Ｉ−Ｂの化合物が得られた。
【００９６】
式ＩＩ−Ｃ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ４である式ＩＩの化合物）、ＩＩ−Ｄ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物）、Ｉ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）およびＩ−Ｃ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、下記のスキーム１１に示すように調製された。
【００９７】
【化１５】
2009524671.tif 000018
［Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は、式Ｉの化合物に関して前に定義される通りであり、Ａ４はＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆまたはハロ（クロロ、ブロモまたはヨードなど）などの適切な離脱基であり、Ａ５はＮ、ＯまたはＳである。］
【００９８】
式Ｉ−Ｃの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｂの化合物のヒドロキシ基を、ＳＯＣｌ２もしくはＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２ＯまたはＴｆ２Ｏとの反応により、ＣｌまたはＯＴｓ、ＯＭｓもしくはＯＴｆなどの適切な離脱基、Ａ４に変換し、式ＩＩ−Ｃの化合物が得られた。式ＩＩ−Ｃの化合物とＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａとの反応により、式ＩＩ−Ｄの化合物が得られた。前に記載のアンモノリシスの条件下で、その後、式ＩＩ−Ｄの化合物の反応により、式Ｉ−Ｃの化合物が得られた。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物をスキーム１０において前に記載のように式Ｉ−Ｂの化合物に変換した。さらに、式Ｉ−Ｂの化合物から式Ｉ−Ｃの化合物への変換は、式ＩＩ−Ｂの化合物から式ＩＩ−Ｃの化合物への変換および式ＩＩ−Ｃの化合物から式ＩＩ−Ｄの化合物へのさらなる変換（ＯＨからＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａへの純変換において）についての前に記載の条件に従い達成された。さらになお、式ＩＩ−Ｂの化合物は、式ＩＩ−Ｂの化合物と様々なアルキル化された薬剤との反応によりまたはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介したフェニルとの反応により、式ＩＩ−Ｄの化合物に直接変換されることができ、式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ３＝ＣＨ２−Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａであり、Ａ５＝Ｏであり、ａａ＝０でありおよびＲ３１３＝アルキルまたはアリールである式ＩＩの化合物）を得た。
【００９９】
式Ｉ−Ｃ’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ａ２である式Ｉ−ＡＡの化合物）、Ｉ−Ｃ’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−ＮＨ２である式Ｉ−ＡＡの化合物）およびＩ−Ｃ’’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、下記のスキーム１２に示すように調製された。
【０１００】
【化１６】
2009524671.tif 000019
［Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は、式Ｉの化合物について前に定義される通りであり、Ａ２はフタルイミドまたはＮ３である。］
【０１０１】
式Ｉ−Ｃ’、Ｉ−Ｃ’’およびＩ−Ｃ’’’の化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｂの化合物から式ＩＩ−Ｃの化合物への変換に関してスキーム１１に記載の手順に従い、式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基をＡ２に変換した。スキーム１１に記載の条件下で、式Ｉ−Ｃ’の化合物の反応により、式Ｉ−Ｃ’’の化合物がまた得られた。式Ｉ−Ｃ’’の化合物と、様々なアルキル化された薬剤との、還元的アミノ化条件下での様々なアルデヒド／ケトンとの、無水酢酸などの様々なアシル化剤との、塩化ベンゾイルとの、ＨＯＢＴもしくはＨＯＡＴを有するＥＤＣもしくはＤＣＣの存在下でのカルボン酸またはＴｓ２ＯまたはＭｅＳＯ２Ｃｌなどのスルホニル化剤など（これらに限定されない。）との反応により、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物が得られた。例えば、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物の典型的な調製において、式Ｉ−Ｃ’’の化合物を適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で、適切なアシル化剤と反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はクロロホルムであった。上記の工程に使用するための適切な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンまたはＰＳ−ＤＩＥＡなどの樹脂結合トリアルキルアミンを含んだが、これらに限定されなかった。好ましい塩基はＰＳ−ＤＩＥＡであった。適切なアシル化剤が無水酢酸であった場合式Ｉ−Ｃ’’の化合物から、Ｒ３１３＝ＨおよびＲ３２３＝ＣＯＣＨ３である式Ｉ−Ｃ’’’の化合物の変換が達成された。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を０℃から約２０℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。
【０１０２】
式Ｉ−Ｄ（Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ２−Ｈであり、Ｚ２はＨに結合する窒素原子を含むヘテロシクリル環である式Ｉ−ＡＡの化合物）およびＩ−Ｅ（Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ２−Ｒ３１であり、Ｚ２はＲ３１に結合する窒素原子を含むヘテロシクリル環である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、下記のスキーム１３に示すように調製された。
【０１０３】
【化１７】
2009524671.tif 000020
［Ｑ１およびＲ３１は、式Ｉの化合物に関して前に定義される通りであり、Ｇ９９ａはＣ（＝Ｏ）Ａ６またはＣＯ２Ａ６であり、ｎ＝０〜５であり、Ａ６＝アルキル、アリールまたはアラルキルである。］
【０１０４】
式Ｉ−Ｅの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｅの化合物をＮ−Ｇ９９ａからＮ−Ｈへ変換することができる適切な試薬で処理し、式Ｉ−Ｄの化合物を得た。例えば、前に記載のアンモノリシスの条件下で、式ＩＩ−Ｅの化合物を処理し（Ｇ９９ａがＣＯ２Ｂｎと等しい場合）、続いて、濃縮ＨＣｌおよび適切な塩基調製で処理し、式Ｉ−Ｄの化合物を得た。式Ｉ−Ｄの化合物は、還元的アミノ化、アルキル化およびアリール（ヘタリール）化およびアシル化を含むがこれらに限定されない様々な条件により処理されることができ、アミド、尿素、グアニジン、カルバメート、チオカルバメート、スルホンアミドを得、窒素付加化合物を様々に置換し、ＮＨからＮＲ２への最終的な変換を得る。
【０１０５】
式ＩＩ−Ｇ（Ｒ３＝Ｚ３−ＯＨである式ＩＩの化合物）、ＩＩ−Ｈ（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物）、Ｉ−Ｆ（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）およびＩ−Ｇ（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は下記のスキーム１４に示すように調製された。
【０１０６】
【化１８】
2009524671.tif 000021
［Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は、式Ｉの化合物に関して前に定義される通りであり、ａａ＝０または１であり、Ａ５＝Ｎ、ＯまたはＳである。］
【０１０７】
式Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇの化合物の典型的な調製において、以下の転換が行われた。適切な溶媒中の、不飽和Ｑ１基にカルボニル系を選択的に還元する適切な還元剤、例えば、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなど、で式ＩＩ−Ｆの化合物を還元し、式ＩＩ−Ｇの化合物を得た。式ＩＩ−Ｇの化合物を、前に記載のアンモノリシスの条件に処し、式Ｉ−Ｆの化合物を得た。さらに、式ＩＩ−Ｆの化合物を、還元的アミノ化条件（ｄ＝０であり、Ａ５＝Ｎであり、およびＲ３１３およびＲ３２３は式Ｉの化合物に関して前に記載のＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａを有するＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）下で様々なアミンと反応させることができ、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、およびＲ３１３およびＲ３２３は、式Ｉの化合物に対して前に記載の式ＩＩ−Ｈの化合物が得られる。その後、式ＩＩ−Ｈの化合物（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａであり、ｄ＝０であり、Ａ５＝Ｎであり、およびＲ３１３ならびにＲ３２３は、式Ｉの化合物に関して前に記載の式ＩＩの化合物）の、前に記載のアンモノリシスの条件での反応により、式Ｉ−Ｇの化合物が得られた。さらに、式ＩＩ−ＨからＩＩ−ＧおよびＩ−ＧからＩ−Ｆの化合物は、ＩＩ−ＢからＩＩ−ＤおよびＩ−ＢからＩ−Ｃへのそれぞれの転換ついてのスキーム１１に記載の条件に従い合成することができる。
【０１０８】
式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１３Ｒ３２３である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、下記のスキーム１５に示すように調製された。
【０１０９】
【化１９】
2009524671.tif 000022
［Ｑ１、Ｒ３１２およびＲ３２２は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている。］
【０１１０】
式ＩＩ−Ｆの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）は、適切なアミン、ＨＮＲ３１２Ｒ３２２および適切な還元剤（限定されないがＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ（ＣＮ）３など）を含む典型的な還元的アミノ化条件下で処理され、式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式ＩＩの化合物）が得られた。アンモノリシスの条件下、イソプロパノール中のアンモニアで、式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式ＩＩの化合物）を１１０℃でステンレス製のボンブで処理し、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）が得られた。
【０１１１】
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ３−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）は、下記のスキーム１６に示すように調製された。
【０１１２】
【化２０】
2009524671.tif 000023
［Ｑ１およびＧ１１は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている。］
【０１１３】
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｆの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）のケトン部分をＴＨＦなどの適切な溶媒中のＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの適切な求核試薬と反応させ、式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式ＩＩの化合物）が得られた。アンモノリシスの条件下で、式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式ＩＩの化合物）を１１０℃でステンレス製のボンブの、イソプロパノール中のアンモニアで処理し、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）が得られた。
【０１１４】
式Ｉ−Ｒの化合物（Ｒ３＝アリールまたはヘテロアリールである式Ｉ−ＡＡの化合物）を下記のスキーム１７に示すように調製した。
【０１１５】
【化２１】
2009524671.tif 000024
【０１１６】
【化２２】
2009524671.tif 000025
【０１１７】
式ＩＶ−Ｚの化合物をメチルクロロチオールフォーメートと反応させることができ、適切な溶媒中の塩基の存在下で、式ＩＩＩ−Ｚの化合物（Ｒ３＝ＳＭｅ）が得られる。この本工程のための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したがが、好ましい溶媒は、塩化メチレンであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を０℃から５０℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。式ＩＩＩ−Ｚの化合物（Ｒ３＝ＳＭｅ）から式Ｉ−ＰＰ’の化合物への変換は、スキーム３に関連した変換のために記載の手順を使用して行われた。
【０１１８】
式Ｉ−ＰＰ’の化合物から式Ｉ−ＲＲの化合物への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００２），４（６），９７９またはＳｙｎｌｅｔｔ，（２００２），（３），４４７に記載のいわゆる「Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ−Ｓｒｏｇｌ」条件を使用して、ボロン酸エステルとの反応により達成し得る。このような反応は、ヨードまたはブロモなどのハロゲン置換基の存在下でさえ、チオメチル基において選択的に実施することができる。
【０１１９】
式Ｉ−ＡＢの化合物は、Ｘ１＝ＣＨであり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５＝Ｎであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７＝Ｃであり、Ｑ１は式Ｉの化合物に関して定義されており、Ｒ３がＣ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、１つ以上の独立したＧ１１置換基で倍により置換されており、Ｇ１１が式Ｉの化合物に関して定義されている通りである式Ｉの化合物に等しい。
【０１２０】
【化２３】
2009524671.tif 000026
【０１２１】
下記のスキーム１８に示すように式Ｉ−ＡＢの化合物を調製する場合、方法ＡＢを使用した。
【０１２２】
方法ＡＢ
【化２４】
2009524671.tif 000027
［Ｑ１、ＫおよびＲ３は、式Ｉの化合物に対して前に定義される通りであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。］
【０１２３】
式Ｉ−ＡＢ’の化合物の典型的な調製において、典型的なＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａｉ結合手順を通して、式Ｉ−ＡＢＡの化合物を適切な溶媒中で適切な置換アセチレン誘導体と反応させ得る。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はＤＭＦである。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行してもよい。好ましくは、反応を０℃から約５０℃で実行する。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行され得るが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧を使用してもよい。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されるが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用されることができる。あるいは、式Ｉ−ＡＢ’’の化合物は、典型的なＨｅｃｋ結合手順を通して、適切な溶媒中の適切な置換ビニル誘導体との反応により、式Ｉ−ＡＢＡの化合物から調製され得る。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はＤＭＦである。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行することができる。好ましくは、反応を２０℃から約１００℃で実行する。
【０１２４】
Ｒ３がＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、こそれらはいずれも、１つ以上の独立したＧ１１置換基で場合により置換されている、スキーム１８の式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、下記のスキーム１９に示すように調製された。
【０１２５】
【化２５】
2009524671.tif 000028
［Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、１つ以上の独立したＧ１１置換基で場合により置換されており、Ｇ１１は式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。］
【０１２６】
式Ｉ−ＡＢＡの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−ＡＢＢの化合物を、適切な反応物質の存在下、適切な溶媒中の典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下にて、アルコールＲ３−ＯＨと反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩素化された溶媒塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用するが、好ましい溶媒はＴＨＦである。上記の工程に使用するための適切な反応物質は、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むが、これらに限定されない。好ましい反応物質は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記の工程を約−７８℃から約１００℃の温度で実行してもよい。好ましくは、反応を約０℃から２５℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行したが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、望まれるなら、より高い量またはより低い量が使用された。一般的に、式Ｉ−ＡＢＢの化合物の１当量あたりトリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびＲ３−ＯＨの１当量を使用した。
【０１２７】
あるいは、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、当業者に既知の典型的なアルキル化条件下にてアルキル化剤Ｒ３−ＬＧ（ＬＧは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシレート、メシラート、トリフルオロメタンスルホン酸を含むがこれらに限定されない離脱基である。）により式Ｉ−ＡＢＢの化合物をアルキル化することにより調製され得る。
【０１２８】
好ましくは、式Ｉ−ＡＢＢの化合物において、Ａ１１はＢｒおよびＩである。これらの化合物は、既知である（Ａ１１＝Ｉ：Ｈ．Ｂ．Ｃｏｔｔａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（２２），３４２４−３４３０、Ａ１１＝Ｂｒ：Ｔ．Ｓ．Ｌｅｏｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９８２，（７），９８２−９８４）。
【０１２９】
式Ｉ−ＡＣの化合物は、Ｘ１およびＸ５＝ＣＨであり、Ｘ２およびＸ４＝Ｎであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７＝Ｃであり、Ｑ１は、式Ｉの化合物に対して定義されている通りであり、Ｒ３がＣ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、１つ以上の独立したＧ１１置換基で場合により置換されており、Ｇ１１が式Ｉの化合物に対して定義されている通りである式Ｉの化合物に等しい。
【０１３０】
【化２６】
2009524671.tif 000029
【０１３１】
方法ＡＣが下記のスキーム２０に示すように、式Ｉ−ＡＣの化合物を調製する場合に使用された。
【０１３２】
方法ＡＣ
【化２７】
2009524671.tif 000030
［Ｑ１、ＫおよびＲ３は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。］
【０１３３】
式Ｉ−ＡＣ’の化合物の典型的な調製において、典型的なＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａｉ結合手順を通して、式Ｉ−ＡＣＡの化合物を適切な溶媒中で適切な置換アセチレン誘導体と反応させ得る。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はＤＭＦである。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行し得る。好ましくは、反応を０℃から約５０℃で実行する。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、好ましくは、約大気圧で実行されてよいが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用される。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用することがでるが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用することができる。あるいは、典型的なＨｅｃｋ結合手順を通して、適切な溶媒中の適切な置換ビニル誘導体との反応により、式Ｉ−ＡＣＡの化合物から式Ｉ−ＡＣ’’の化合物を調製し得る。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はＤＭＦである。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行することができる。好ましくは、反応を２０℃から約１００℃で実行する。
【０１３４】
スキーム２０の式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、下記のスキーム２１に示されるように調製された。
【０１３５】
【化２８】
2009524671.tif 000031
［Ｒ３は、式Ｉ−ＡＣの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。］
【０１３６】
式Ｉ−ＡＣＡの化合物の典型的な調製において、式ＸＶの化合物を適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を８０℃から約１００℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程を、好ましくは、ガラス製の圧力管またはステンレス製の反応装置で実行した。好ましくは、過度のアンモニアを使用した。
【０１３７】
式ＸＶＡの化合物（＝Ｒ３がＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、１つ以上の独立したＧ１１置換基で場合により置換されている、スキーム２１の式ＸＶの化合物）は、下記のスキーム２２に示すように調製された。
【０１３８】
【化２９】
2009524671.tif 000032
（Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、１つ以上の独立したＧ１１置換基で場合により置換されており、Ｇ１１は式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。）
【０１３９】
式ＸＶＡの化合物の典型的な調製において、式ＸＶＩの化合物を適切な反応物質の存在下、適切な溶媒中の典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、アルコールＲ３−ＯＨと反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記の工程に使用するための適切な反応物質は、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含んだが、これらに限定されなかった。好ましい反応物質は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記の工程を約−７８℃から約１００℃の温度で実行し得る。好ましくは、反応を約０℃から２５℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。一般的に、式ＸＶＩの化合物の１当量あたりトリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびＲ３−ＯＨの１当量を使用した。
【０１４０】
あるいは、式ＸＶＡの化合物は、式ＸＶＩの化合物をアルキル化剤Ｒ３−ＬＧ（ＬＧは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシレート、メシラート、トリフルオロメタンスルホン酸を含むがこれらに限定されない離脱基である。）と、この分野において既知の典型的なアルキル化条件下でアルキル化することにより調製し得る。
【０１４１】
式ＸＶＢの化合物（Ｒ３は、１つ以上の独立したＧ１１置換基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである、スキーム２１の式ＸＶの化合物）は下記のスキーム２３に示すように調製された。
【０１４２】
【化３０】
2009524671.tif 000033
［Ｒ３は、１つ以上の独立したＧ１１置換基で場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｇ１１は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。］
【０１４３】
式ＸＶＢの化合物の典型的な調製において、典型的な銅（ＩＩ）媒介の結合手順を通して、式ＸＶＩの化合物を適切な溶媒中で式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２の適切なボロン酸と反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、１，４−ジオキサンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）であった。上記の工程に使用するための適切な反応物質は、銅（ＩＩ）酢酸塩（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、銅（ＩＩ）トリフレート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）などおよび塩基（ピリジンなど）を含んだが、これらに限定されなかった。好ましい反応物質はＣｕ（ＯＡｃ）２およびピリジンであった。本発明の化合物を生成するための上記の工程は、大気下で約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。好ましくは、反応を約２２℃で実施した。一般に、１．５当量の銅（ＩＩ）酢酸塩、２当量のピリジンおよび２当量の式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸を式ＸＶＩの化合物の１当量あたり使用した。
【０１４４】
式ＸＶＩのすべての化合物は、文献では既知である（Ａ１１＝Ｉ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１９８４−９２、Ａ１１＝Ｂｒ，Ｃｌ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２０８６−２０９２）。好ましくは、Ａ１１はＢｒおよびＩである。
【０１４５】
ここに記載の化合物のＲ３およびＱ１の双方は、さらに操作することができる官能基を場合によって含む。官能基のそのような操作は、重要中間体または後期化合物で達成することができることを当業者は理解するであろう。このような官能基の転換は、このような転換の範囲に限定されない実験の項ならびに以下のスキーム２４〜２５に例示される。
【０１４６】
式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ３はＺ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＣＡの化合物）は、下記のスキーム２４に示すように、式ＸＶ’の化合物（＝Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＸＶの化合物）から調製された。
【０１４７】
【化３１】
2009524671.tif 000034
［Ｒ３１２およびＲ３２２は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ａ３はメチルまたはエチルなどのアルキルである。］
【０１４８】
式Ｉ−ＡＣＡ’（Ａ３がアルキルであり、Ｒ３１２およびＲ３２２の双方がＨと等しい）の化合物の典型的な調製において、式ＸＶ’の化合物と適切な溶媒中のアンモニアとの反応により、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物が得られた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を８０℃から約１００℃で実行した。本発明の化合物を生成するための上記の工程を、好ましくは、ガラス製の圧力管またはステンレス製の反応装置で実行した。好ましくは、過度のアンモニアを使用した。さらに、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ３はＺ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＣＡの化合物）の典型的な調製において、式ＸＶ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＸＶ’の化合物）をＨＮＲ３１２Ｒ３２２と次いで適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。Ａ３がＨである場合、典型的な結合手順（ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルで処理した後、ＨＮＲ３１２Ｒ３２２との反応により、またはＤＭＡＰ、ＨＯＢＴもしくはＨＯＡｔなどと組み合わせたＥＤＣまたはＤＣＣによる−ＣＯ２ＨおよびＨＮＲ３１２Ｒ３２２の処理により、−ＣＯ２Ｈから−ＣＯＣｌへの変換など）を使用して、カルボン酸からアミドへの転換を得た。Ａ３がメチルまたはエチルなどのアルキルである場合、Ａｌ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）によるエステルの処理により、−ＣＯ２Ａ３から−ＣＯ（ＮＲ３１２Ｈ３２２）への変換が得られた。引き続くアンモニアによる処理により、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物が得られた。
【０１４９】
スキーム２４に示された化学反応はまた、Ａ１１の代わりにＱ１を有する化合物に適用することができる。
【０１５０】
式ＸＶＩＩＩ（Ｒ３がＺ−ＣＨ２ＯＨである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）、ＸＩＸ（Ｒ３がＺ−ＣＨ２ＬＧである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）およびＸＸ（Ｒ３がＺ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の化合物は、下記のスキーム２５に示すように調製された。
【０１５１】
【化３２】
2009524671.tif 000035
［Ｑ１、Ｒ３１２およびＲ３２２は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、ＬＧはトシレート、メシラート、トリフルオロメタンスルホン酸またはハロ（クロロ、ブロモまたはヨードなど）などの適切な離脱基であり、ａａは０または１であり、Ａ３は水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキルであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ａ１２はＣｌまたはＮＨ２であり、Ａ１３はＡ１１またはＱ１であり、Ａ５はＮ、ＯまたはＳである。］
【０１５２】
以下の表は、式ＸＶＩＩ〜ＸＸの化合物、Ａ１２、Ａ１３、式Ｉ−ＡＣ、Ｉ−ＡＣＡ、ＸＶの化合物、およびＲ３の関係を示す。
【０１５３】
【表３】
2009524671.tif 000036
【０１５４】
式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ３がＺ−ＣＨ２ＯＨである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の典型的な調製において、式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ３がＺ−ＣＯ２Ａ３である式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）をＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒中のリチウムアルミニウム水素化物または水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤により処理し、式ＸＶＩＩＩの化合物を得た。式ＸＸの化合物（Ｒ３がＺ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の典型的な調製において、式ＸＶＩＩＩの化合物のヒドロキシ基をＳＯＣｌ２もしくはＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２ＯまたはＴｆ２Ｏとの反応により、Ｃｌまたはトシレート、メシラートもしくはトリフレートなどの適切な離脱基、ＬＧに変換し、式ＸＩＸの化合物（Ｒ３がＺ−ＣＨ２ＬＧである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）を得た。式ＸＩＸの化合物とＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａとの反応により、式ＸＸの化合物を得た。さらになお、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物と様々なアルキル化された薬剤による処理により、または典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下により、式ＸＸの化合物に直接変換されることができ、式ＸＸの化合物（Ｒ３がＺ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａであり、Ａ５＝Ｏ、ａａ＝０であり、Ｒ３１３＝アルキルまたはアリールである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）が得られた。当業者は、スキーム２５に示される順序のいて、最適な段階を選択し、適切であれば、スキーム２１に記載されているようにＡ１２＝ＣｌからＡ１２＝ＮＨ２に変換し、スキーム２０に記載されるようにＡ１３＝Ａ１１からＡ１３＝Ｑ１に変換する。
【０１５５】
式Ｉ−ＡＣの化合物の代替的な調製をスキーム２６に示す。
【０１５６】
【化３３】
2009524671.tif 000037
［Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。］
【０１５７】
式ＸＸＩの化合物は、メチルリチウムまたはメチルグリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔ）の添加、続いて得られたアルコールの式ＸＸＩのケトンへの酸化により、アルデヒドＱ１−ＣＨＯ（これらの調製についてスキーム１４を参照）から調製され得る。他の化合物は、市販されているまたは当業者に既知の方法で調製することができる（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，１１９７ｆｆを参照）。典型的なハロゲン化条件下で、式ＸＸＩの化合物と、Ｂｒ２、ＮＢＳ、ピリジニウムペルブロミドもしくはＣｕＢｒ２（Ａ１１＝Ｂｒの場合）、またはＮＣＳもしくはＳＯ２Ｃｌ２（Ａ１１＝Ｃｌの場合）を含むがこれらに限定されない、典型的なハロゲン化剤との反応により、式ＸＸＩＩの化合物が得られる。式Ｈ２Ｎ−Ｒ３のアミンとこれらとの反応により、式ＸＸＩＩＩのアミノケトンが得られ、これらケトンは、塩基性条件下、マロノニトリルとの反応により、式ＸＸＩＶのアミノシアノピロールに変換される。最終的に、典型的な環化条件下、式ＸＸＩＶの化合物の反応により、式Ｉ−ＡＣの化合物が得られる。この環化条件は、ホルムアミドとの加熱、ホルムアミドおよびアンモニアとの加熱、トリアルキルオルトギ酸エステル、アンモニアおよび塩基の順次での処理、ホルミアミジンおよびアンモニアの順次での処理を含むがこれらに限定されない。
【０１５８】
当業者は、ある場合には、同一であるまたは上記の工程のうちの１つにおいて変更された官能基への同一の反応性を有する置換基は、保護され、続いて脱保護されて望ましい生成物が得られ、望ましくない副反応が避けられることを理解するであろう。あるいは、本発明内に記載されている別の工程を、競合する官能基を避けるために使用してもよい。適切な保護基の例および添加法および除去法が以下の参考文献に記載されている。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９。
【０１５９】
式Ｉ−ＡＱの化合物は、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、ＪがＨまたはＮＨ２である式Ｉの化合物に等しい。
【０１６０】
【化３４】
2009524671.tif 000038
【０１６１】
下記のスキーム２７に示すように、式Ｉ−ＡＱの化合物を調製する場合、方法ＡＱを使用した。
【０１６２】
方法ＡＱ
【化３５】
2009524671.tif 000039
［Ｑ１、ＫおよびＲ３は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、ＪはＨまたはＮＨ２である。］
【０１６３】
式Ｉ−ＡＱ’の化合物の典型的な調製において、典型的なＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａｉ結合手順を通して、式ＩＩ−Ｑの化合物を適切な溶媒中で適切な置換アセチレン誘導体と反応させ得る。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などを含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はＤＭＦである。上記の工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実行されてよい。好ましくは、反応を０℃から約５０℃で実行される。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されるが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用される。実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されるが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用されることができる。あるいは、典型的なＨｅｃｋ結合手順を通して、適切な溶媒中の適切な置換ビニル誘導体との反応により、式ＩＩ−Ｑの化合物から式Ｉ−ＡＱ’’の化合物が調製され得る。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はＤＭＦである。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行してもよい。好ましくは、反応を２０℃から約１００℃で実行する。
【０１６４】
スキーム２７の式ＩＩ−Ｑの化合物を下記のスキーム２８に示すように調製した。
【０１６５】
【化３６】
2009524671.tif 000040
［Ｒ３は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、およびＪはＨまたはＮＨ２である。］
【０１６６】
式ＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩ−Ｑの化合物を適切な溶媒中のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）およびトリアゾール、ピリジン、アンモニア（ＮＨ３）の順次で反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記の工程は約−２０℃から約５０℃の温度で実行された。好ましくは、反応を０℃から約２５℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。
【０１６７】
スキーム２８の式ＩＩＩ−Ｑの化合物を下記のスキーム２９に示すように調製した。
【０１６８】
【化３７】
2009524671.tif 000041
［Ｒ３は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、およびＪはＨまたはＮＨ２である。］
【０１６９】
式ＩＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、中間体Ｖ−Ｑを式ＩＶ−Ｑの化合物に変換した。式Ｖ−Ｑの中間体を適切な反応温度で、適切な溶媒中のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）により処理した。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）およびアセトニトリルを含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。好ましい溶媒は、アセトニトリルであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を４０℃から約９５℃で実行された。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく行われたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。式ＩＩＩ−Ｑの中間体を式ＩＶ−Ｑの中間体と適切なハロゲン化剤との反応により調製した。適切なハロゲン化剤は、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを含んだが、これらに限定されなかった。好ましいハロゲン化薬剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、ＤＭＦであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を４０℃から約７５℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。
【０１７０】
Ｊ＝ＮＨ２である式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの化合物は、それぞれ、当業者に知られているジアゾ化手順により、ＪがＨである式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの化合物に変換することができる。典型的な手順は、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中のｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩によるＪがＮＨ２である式ＩＶ−ＱまたはＩＩＩ−Ｑの化合物の処理を含む。
【０１７１】
スキーム２９の式Ｖ−Ｑの化合物を下記のスキーム３０に示すように調製した。
【０１７２】
【化３８】
2009524671.tif 000042
［Ｒ１は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１はＯＨ、アルコキシまたはクロロ、イミダゾールまたはＯ−スクシンイミドなどの離脱基であり、ＪはＨまたはＮＨ２である。］
【０１７３】
式Ｖ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＶＩ−Ｑの化合物および式Ｖの化合物を適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件は、式ＶＩ−ＱおよびＶの化合物（Ａ１＝ＯＨの場合）をＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせたＤＣＣまたはＥＤＣなどの結合試薬とまたはＥＥＤＱのような試薬と反応させることを含むがこれに限定されない。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたはハロゲン化された溶媒（塩化メチレンなど）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記の工程を約０℃から約８０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を約２２℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用する。あるいは、式ＶＩ−Ｑおよび式Ｖの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）を、ＤＭＡＰなどと組み合わせて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させた。この工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ピリジン、ハロゲン化された溶媒（クロロホルムまたは塩化メチレンなど）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記の工程を約−２０℃から約４０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を０℃から２５℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、式ＶＩ−Ｑおよび式Ｖの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）ならびに塩基の等モル量ならびにＤＭＡＰの準化学量論的な量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。さらに、アミン（式ＶＩ−Ｑの化合物）のアミド（式Ｖ−Ｑの化合物）への変換の他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１９４１−１９４９に記載されている。
【０１７４】
スキーム３０のＪ＝Ｈである式ＶＩ−Ｑの化合物を下記のスキーム３１に示すように調製した。
【０１７５】
【化３９】
2009524671.tif 000043
【０１７６】
式ＶＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩ−Ｑの化合物を、適切な溶媒中、適切な反応条件下で反応させる。適切な条件は、適切な溶媒中のヒドラジンまたはメチルヒドラジンによる式ＶＩＩ−Ｑの化合物の処理を含む。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ハロゲン化された溶媒（クロロホルムまたは塩化メチレンなど）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒は、エタノールおよび塩化メチレンであった。上記の工程を約０℃から約８０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を約２２℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。
【０１７７】
Ｊ＝ＮＨ２である式ＶＩ−Ｑの化合物は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，（１９８４），２１，６９７に記載の手順に従い、調製し得る。
【０１７８】
スキーム３１の式ＶＩＩ−Ｑの化合物を下記のスキーム３２に示すように調製した。
【０１７９】
【化４０】
2009524671.tif 000044
【０１８０】
式ＶＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を、適切な溶媒中、ラネーニッケルと反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム）など、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。好ましい溶媒はエタノールであったが、必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。上記の工程を約室温から約１００℃の温度で実行した。好ましくは、反応を約８０℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。さらに、式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、ＶＩＩＩ−Ｑの化合物と、適切な溶媒中、適切な酸化剤との反応により調製することができる。適切な酸化剤は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などを含むが、これらに限定されない。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（ＴＨＦ、グリムなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、塩素化された溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＤＭＡであった。上記の工程を約０℃から１００℃の温度で実行してよい。好ましくは、反応を約室温から７０℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。
【０１８１】
スキーム３２の式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を下記のスキーム３３に示すように調製した。
【０１８２】
【化４１】
2009524671.tif 000045
【０１８３】
式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、ＩＸ−Ｑの化合物を、適切な溶媒中、チオセミカルバジドおよび適切な塩基と反応させた。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを含むが、これらに限定されなかった。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は、エタノールであった。上記の工程を約室温から約１００℃の温度で実行してよい。好ましくは、反応を約４０℃から８０℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。式ＩＸ−Ｑの化合物は、文献の手順に従い調製することができる（Ｋｎｕｔｓｅｎ，Ｌａｒｓ  Ｊ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），１９８４，２２９−２３８）。
【０１８４】
当業者は、ある場合には、同一であるまたは上記の工程のうちの１つで変更された官能基への同一の反応性を有する置換基は、保護を行い続いて脱保護を行い、望ましい生成物を得て、望ましくない副反応を避けることを理解するであろう。あるいは、記載された本発明内の別の工程を競合の官能基を避けるために使用し得る。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９。
【０１８５】
また、下記のスキーム３４に示すように式ＩＩ−Ｑの化合物を調製する場合、方法ＡＷを使用した。
【０１８６】
方法ＡＷ
【化４２】
2009524671.tif 000046
［Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。］
【０１８７】
式ＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩ−Ｗの化合物を、適切な溶媒中、アンモニアと反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は、イソプロパノールであった。上記の工程を約０℃から約５０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を０℃から約２２℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。
【０１８８】
スキーム３４の式ＩＩＩ−Ｗの化合物を下記のスキーム３５に示すように調製した。
【０１８９】
【化４３】
2009524671.tif 000047
［Ｒ３は、式Ｉの化合物に関して前に定義されており、Ａ１１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。］
【０１９０】
式ＩＩＩ−Ｗの化合物の典型的な調製において、式Ｖ−Ｗの化合物を式ＩＶ−Ｗの化合物に変換した。式Ｖ−Ｗの化合物を、適切な反応温度で、適切な溶媒中、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または単離した「フィルスマイヤ−塩（Ｖｉｌｓｍｅｉｒ  ｓａｌｔ）」［ＣＡＳ  ＃３３８４２−０２−３］により処理した。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）およびアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒はアセトニトリルであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を４０℃から約９５℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。式ＩＩＩ−Ｗの化合物を式ＩＶ−Ｗの化合物と適切なハロゲン化剤との反応により調製した。適切なハロゲン化剤は、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ１２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを含んだが、これらに限定されなかった。好ましいハロゲン化薬剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）および塩素化された溶媒（塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）など）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を４０℃から約７５℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。
【０１９１】
スキーム３５の式Ｖ−Ｗの化合物を下記のスキーム３６に示すように調製した。
【０１９２】
【化４４】
2009524671.tif 000048
［Ｒ３は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ｘ１２はアジドでありまたは単一または二重保護されたアミノ酸であり、およびＡ１はＯＨ、アルコキシまたはクロロまたはイミダゾールなどの離脱基である。］
【０１９３】
式Ｖ−Ｗの化合物の典型的な調製において、式ＶＩ−Ｗの化合物を適切なアミド結合条件下で式Ｖの化合物と反応させた。適切な条件は、スキーム１０に示すように、化合物ＸＩＩＩから化合物ＸＩＩへの変換について記載された条件を含むが、これらに限定されない。式ＶＩ−Ｗの化合物を式ＶＩＩ−Ｗの化合物から調製した。式ＶＩＩ−Ｗの化合物から式ＶＩ−Ｗの化合物への変換のための典型的な手順は、適切な反応温度で、適切な溶媒中、接触水素化などに限定されない還元性条件で、Ｘ１２がアジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物を処理とする工程を含む。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど）、アルコール溶媒（メタノール、エタノールなど）およびエステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）を含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、酢酸エチルおよびメタノールであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を４０℃から約９５℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。あるいは、Ｘ１２＝アジドである場合、式ＶＩ−Ｗの化合物の還元は、適切な溶媒中の水の存在下、適切な反応温度で、トリアリールまたはトリアルキルホスフィンによる式ＶＩＩ−Ｗの化合物の処理により達成できた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなど）、アルコール溶媒（メタノール、エタノールなど）エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ＤＭＦ、アセトニトリルおよびピリジンを含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、ＴＨＦおよびアセトニトリルであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を４０℃から約９５℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。
【０１９４】
Ｘ１２が単一または二重保護されたアミノ酸である場合、脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９」に記載されている通り、当業者に知られる手順に従い達成することができる。
【０１９５】
スキーム３６の式ＶＩＩ−Ｗの化合物を下記のスキーム３７に示すように調製した。
【０１９６】
【化４５】
2009524671.tif 000049
［Ｒ３は、式Ｉの化合物に関して前に定義されている通りであり、Ｘ１２は、式ＶＩＩ−Ｗの化合物に関して定義されてい通りであり、Ｘ１２はヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシラートまたは他の離脱基である。］
【０１９７】
Ｘ１２がアジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物を適切な反応温度で、適切な溶媒中、リチウムまたはアジ化ナトリウムなどのアジド塩と反応させた。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、アルコール溶媒（エタノール、ブタノールなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトンＤＭＳＯを含んだが、これらに限定されなかった。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒はアセトンおよびＤＭＦであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を４０℃から約９５℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが。必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。あるいは、Ｘ１２が単一または二重保護されたアミノ酸である場合、式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物を、窒素の求核の性質が塩基などの試薬の作用により保持されるようにまたは強化されるように保護基が選択された、適切に保護されたアミノ酸と反応させた。当業者は、このような保護基は、ベンジル、トリチル、アリルおよびのアルキルオキシカルボニル誘導体（ＢＯＣ、ＣＢＺ、およびＦＭＯＣなど）を含むが、これらに限定されないことを認識する。
【０１９８】
Ａ１２がハロゲンである式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は式ＸＩ−Ｗの化合物から調製される。典型的な手順において、式ＸＩ−Ｗの化合物を、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩化シアヌル、Ｎ，Ｎ’−１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ブロムおよびヨードなど（これらに限定されない。）のハロゲン化剤により、適切な反応温度で、適切な溶媒中、好ましくは過酸化ジベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルまたは光源などの１つ以上のラジカル源の存在下で処理する。上記の工程に使用するための適切な溶媒は、四塩化炭素、ジクロロメタン、α，α，α−トリフルオロトルエンなどの塩素化された溶媒、ギ酸メチルおよび酢酸メチルなどのエステル、ＤＭＦ、アセトニトリルを含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は四塩化炭素およびα，α，α−トリフルオロトルエンであった。上記の工程を約−７８℃から約１２０℃の温度で実行した。好ましくは、反応を４０℃から約９５℃で実行した。本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。
【０１９９】
当業者は、例えば、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，（１９７３），（６）（Ｐｔ．２），２１２６などの文献に開示された経路により式ＩＸ−Ｗの化合物を作製することができることを理解する。
【０２００】
式Ｉ−ＡＱの化合物および／またはこれらの前駆物質は、適合のない化学反応の結果として直接導入されないであろういくつかの機能性にアクセスするための手段として、様々な官能基の相互交換の対象となり得る。式Ｉ−ＡＱの化合物および前駆物質に適用することができる、このような官能基操作の例は、式Ｉ−ＡＡ、Ｉ−Ｒ、Ｉ−ＡＢ、Ｉ−ＡＣおよびＩ−ＡＱの化合物に関する前述のスキームに記載されたもの（これらに限定されない。）に類似している。
【０２０１】
実験手順
８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−α］ピラジン
【０２０２】
【化４６】
2009524671.tif 000050
【０２０３】
本化合物は、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸を使用して、ｔｒａｎｓ−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩およびその前駆物質ｔｒａｎｓ−メチル４−（｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸塩について記載された類似手順を使用して調製された。
【０２０４】
８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン
【０２０５】
【化４７】
2009524671.tif 000051
【０２０６】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン（１０５８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１１４６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、６０℃で６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（〜約４００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏ、塩水）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる粗製物の精製（５０ｇカートリッジ、１０：１〜８：１〜７：１〜６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、淡黄色の固体物である表題化合物が得された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑｕｉｎｔｅｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３２−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２０７】
３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２０８】
【化４８】
2009524671.tif 000052
【０２０９】
ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン（７５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含むパールボンブ（Ｐａｒｒ  ｂｏｍｂ）を５分間０℃でＮＨ３（ｇ）で飽和させ、その後、密閉し、１１５℃で３８時間加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間に分配し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機留分を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、白色固体である表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ，２Ｈ）、３．７３（ｑｕｉｎｔｅｔｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．９（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２１０】
ｔｒａｎｓ−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩
【０２１１】
【化４９】
2009524671.tif 000053
【０２１２】
ｔｒａｎｓ−メチル４−（｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸塩（２９．００ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（９３０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、窒素下、５５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した後、固体残渣をＤＣＭに溶解し、その後、イソプロパノール中の２ＭアンモニアでｐＨ１０まで塩基性にした。混合物を真空濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、その後、ＴＥＡ塩素性化したシリカゲル上に取り込んだ。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：３のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）で精製し、黄色粉末である表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，１３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．１７／２９６．１４（１００／８６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２１３】
ｔｒａｎｓ−メチル４−（｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸塩
【０２１４】
【化５０】
2009524671.tif 000054
【０２１５】
４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１５．１４ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１３．１８ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、（３−クロロピリジン−２−イル）メチルアミン  ビス塩素塩（１６．００ｇ、７３．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１．５２ｇ、２４４．００ｍｍｏｌ、４２．５ｍＬ）を添加した。６０℃で２０時間撹拌後、反応物を真空濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルガラスカラムクロマトグラフィー（３：２のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、若干黄色がかったクリーム状の白色粉末である純粋な望ましい生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４３−１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ）、８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１２．１７／３１４．１２（８４／３２）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２１６】
Ｃ−（３−クロロピリジン−２−イル）メチルアミン  ビス−塩素塩
【０２１７】
【化５１】
2009524671.tif 000055
【０２１８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−（３−クロロピリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、Ｎ２雰囲気下、ヒドラジンで充填した（２．８７ｍＬ、２．９３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）。２．５時間後、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、反応物を溶液が均質になるまで加熱した。反応混合物を１９時間撹拌した。形成された白色沈殿物（２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン副生成物）をろ過し、エーテルで数回洗浄した。透明なろ液を真空濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、再度ろ過し、白色沈殿物を除去した。すべての溶媒を除去し、黄色油を得、ＥｔＯＡｃおよびエーテルに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で充填した。表題化合物、淡黄色の固体は、即座に沈殿した。表題化合物を４０℃のオーブンで７２時間乾燥させ、暗い黄色固体である表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５５（２Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４３．９６／１４５．９６（１００／６０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿７分）。
【０２１９】
７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
【０２２０】
【化５２】
2009524671.tif 000056
【０２２１】
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（１．２８ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（０．５７８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分撹拌した。この混合物を、無水ピリジン（１４ｍＬ）中の７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ  イミダゾ［５，１ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（０．６５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して（３．５分）充填し、１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、イソプロパノール（ＩＰＡ）中の２ＭＮＨ３で塩基にし反応を停止させ、その後、室温に到達させ、さらに２時間撹拌した。反応混合物をガラス製ブフナーロート（Ｂｕｃｈｎｅｒ  ｆｕｎｎｅｌ）でろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し［ＤＣＭの３０％ＥｔＯＡｃで溶離］、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．６２（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１６．０８（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２２２】
７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【０２２３】
【化５３】
2009524671.tif 000057
【０２２４】
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（７８９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、９３３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。さらに、４当量のＮＩＳを添加し、反応物を５５℃で６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭとＨ２Ｏとの間に分配し、分離した。水層をＤＣＭ（３Ｘ）で洗浄し、混合した有機留分を１Ｍチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）（１Ｘ）、塩水（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。固体をＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃで粉細し、ガラス製ブフナーロート（Ｂｕｃｈｎｅｒ  ｆｕｎｎｅｌ）でろ過し、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１７．０２（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２２５】
７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【０２２６】
【化５４】
2009524671.tif 000058
【０２２７】
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１０ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド（１．３３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の粗溶液を５５℃まで加熱した。反応物を２時間加熱し、その後、真空濃縮し、氷浴で粗油を０℃まで冷却し、イソプロパノール（ＩＰＡ）中の２ＭＮＨ３で僅かに塩基性にして反応を停止させた。この粗反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭとＨ２Ｏとの間に分配し、分離した。水層をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、混合した有機留分を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し［ＤＣＭの５％ＭｅＯＨで溶離］、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．４６（ｍ，４Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９１．２７（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２２８】
シクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド
【０２２９】
【化５５】
2009524671.tif 000059
【０２３０】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）および無水ピリジン（２ｍＬ）中の６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８２９ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で塩化シクロブタンカルボニル（０．４５１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴下で充填し、その後、室温まで温め、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で反応停止し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し［ＤＣＭ（２００ｍＬ）の５％  ＭｅＯＨ→ＤＣＭ（８００ｍＬ）の１０％  ＭｅＯＨで溶離］、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．７−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，２Ｈ）；７．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０９．２５（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２３１】
６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン
【０２３２】
【化５６】
2009524671.tif 000060
【０２３３】
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１：１）（１５０ｍＬ）中の２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のスラリーを無水ヒドラジン（１．２３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）で充填し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、オフホワイトの固体を温かいＣＨＣｌ３で粉細し、ガラス製ロートでろ過した。その後、固体を熱く沸騰させたメタノール（ＭｅＯＨ）で粉末にし、ガラス製ロートでろ過し、オフホワイトの固体を得た。この物質を前述ようにして２回目の粉細を行い、一晩乾燥させ、白色固体である表題化合物を得、さらに精製せずに、次のステップに着手した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．８８（ｓ，２Ｈ）、８．３１（２，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１２７．０７（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３４分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２３４】
２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン
【０２３５】
【化５７】
2009524671.tif 000061
【０２３６】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のスラリーを過度のラネーニッケル（３スパチュラ量）で充填し、２時間還流加熱した。セライトの小パッドで熱い反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨ／ＴＨＦの熱い混合物（１：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空濃縮し、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ４．７５（ｓ，２Ｈ）、７．８４−７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５７．２２（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０８分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２３７】
２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）インダン−１，３−ジオン
【０２３８】
【化５８】
2009524671.tif 000062
【０２３９】
無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のスラリーを一部のチオセミカルバジド（６．９８ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）で充填し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２６．７ｍＬ、７６．５６ｍｍｏｌ）で充填し、４０℃まで６時間加熱し、その後、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、固体を熱いＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで粉細し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空オーブン（４０℃）で一晩乾燥させ、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８９．２（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５０分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
【０２４０】
ベンジル４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２４１】
【化５９】
2009524671.tif 000063
【０２４２】
ＤＣＭ（２７．０ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピリジン−２−イル）メチルアミンビス−塩酸塩（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（３．８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）飽和水溶液および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。従って、得られた粗物質をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの１：１にて溶出してクロマトグラフを行い、３．３８ｇの表題化合物を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。５．１４（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．１７［ＭＨ＋］。
【０２４３】
ベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２４４】
【化６０】
2009524671.tif 000064
【０２４５】
ＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）中のベンジル４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でゆっくりとＰＯＣｌ３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、混合物を０℃まで冷却し、その後、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水（２×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、２．０７ｇの望ましい生成物を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９８−２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３０−４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７１．２２［ＭＨ＋］。
【０２４６】
ベンジル４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２４７】
【化６１】
2009524671.tif 000065
【０２４８】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．３１ｇ、０．００３５４ｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．６ｇ、０．００７１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で２０時間撹拌して放置し、その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）および塩水で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル上でヘキサン→ＥｔＯＡｃ：の１：１で溶離してクロマトグラフを行い、１．６３ｇの望ましい生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ，３Ｈ）、４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９７．０３［ＭＨ＋］。
【０２４９】
ベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２５０】
【化６２】
2009524671.tif 000066
【０２５１】
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中のベンジル４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．５００ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）の混合物を−７８℃まで冷却し、アンモニアガスのストリームで３分間にわたり処理した。得られた溶液をパール容器中で１１０℃で加熱し、次いで、真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、およびセライトの土台でろ過した。ろ液を真空濃縮し、０．５０４ｇの望ましい生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、４．２４−４．４１（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．０３（ｂｒ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．３３［ＭＨ＋］。
【実施例１】
【０２５２】
【化６３】
2009524671.tif 000067
３−シクロブチル−１−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のの３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液を真空にし、Ｎ２で３回充填した後、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）、フェリルアセチレン（０．１７５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）ヨウ化物（３．０ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を再度真空にし、さらにＮ２で２回充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．２ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）で処理し、真空にし、最終的に２回Ｎ２で充填した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１：１）（４ｍＬ）に溶解し、質量分離調合ＨＰＬＣで精製する前に０．４５μＭガラス製のオートバイアル（ａｕｔｏｖｉａｌ）でろ過し、１３ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ，４Ｈ）、３．８７−３．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８９．１３［ＭＨ＋］。
【実施例２】
【０２５４】
【化６４】
2009524671.tif 000068
１−［（３−クロロフェニル）エチニル］−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２５５】
実施例１に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２３．０６＆３２５．０２［ＭＨ＋］。
【実施例３】
【０２５６】
【化６５】
2009524671.tif 000069
１−［（４−クロロフェニル）エチニル］−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２５７】
実施例１に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２２．９９＆３２４．９５［ＭＨ＋］。
【実施例４】
【０２５８】
【化６６】
2009524671.tif 000070
１−［（２−クロロフェニル）エチニル］−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２５９】
実施例１に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２３．０６＆３２５．０２［ＭＨ＋］。
【実施例５】
【０２６０】
【化６７】
2009524671.tif 000071
３−シクロブチル−１−（ピリジン−２−イルエチニル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２６１】
実施例１に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９０．１０［ＭＨ＋］。
【実施例６】
【０２６２】
【化６８】
2009524671.tif 000072
３−シクロブチル−１−（ピリジン−３−イルエチニル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２６３】
実施例１に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９０．１１［ＭＨ＋］。
【実施例７】
【０２６４】
【化６９】
2009524671.tif 000073
７−シクロブチル−５−（フェニルエチニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０２６５】
実施例１に記載の手順に従い、３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．４８（ｍ，４Ｈ）、３．９３−４．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９０．１０［ＭＨ＋］。
【実施例８】
【０２６６】
【化７０】
2009524671.tif 000074
３−シクロブチル−１−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２６７】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、スチレン（０．０２２ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を３回脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）で充填し、さらに２回脱気し、その後、７５℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１：１）（４ｍＬ）に溶解し、質量分離調合ＨＰＬＣで精製する前に０．４５μＭガラス製のオートバイアル（ａｕｔｏｖｉａｌ）でろ過し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４７（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９１．１５［ＭＨ＋］。
【実施例９】
【０２６８】
【化７１】
2009524671.tif 000075
ベンジル４−（８−アミノ−１−（ピリジン−３−イルエチニル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２６９】
ＤＭＦ（２６ｍＬ）中のベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、０．００２１０ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、０．００４２ｍｏｌ）、３−エチニルピリジン（１．１ｇ、０．０１０ｍｏｌ）および銅（Ｉ）ヨウ化物（６６．６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６０ｍｇ、０．０００３１ｍｏｌ）で充填し、再度３回脱気し、その後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通過させ、ろ液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭに戻し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭの２０％ＣＨ３ＣＮで溶離し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．１１（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）６．６９（ｂｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８，１Ｈ）および８．８１−８．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４５２．９１［ＭＨ＋］。
【実施例１０】
【０２７０】
【化７２】
2009524671.tif 000076
１−（ピリジン−３−イルエチニル）−３−［１−（３−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２７１】
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ、１０Ｍ、０．３ｍｏｌ）をベンジル４−（８−アミノ−１−（ピリジン−３−イルエチニル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（６５０ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ）に添加し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄する前に、混合物を室温で一晩撹拌してから放置した。水層を真空濃縮し、３−ピペリジン−４−イル−１−（ピリジン−３−イルエチニル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（６１０ｍｇ、９９％）を得た。
【０２７２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のこの物質（１００．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をチオフェン−３−カルボン酸（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌してから放置し、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でＤＣＭの５％ＭｅＯＨで溶離してクロマトグラフを行い、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６３−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．７７（ｍ，４Ｈ）、３．４８−３．５０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｂｓ，１２）、７．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）および８．８１−８．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４２８．８３［ＭＨ＋］。
【国際調査報告】
2009524671.tif 000081
2009524671.tif 000082
2009524671.tif 000083
2009524671.tif 000084