(57)【要約】  本発明は、医薬的に有効な量の抗ヒスタミン薬を有し、且つHPLC分析に基づいて約99質量%以上の純度、約0.5%未満の残留溶媒、及び約0.2%未満の全不純物を有する経口投与用の貯蔵安定な医薬溶液を提供する。貯蔵安定な溶液は、好ましくはセチリジンを含有する。本発明は、更に、貯蔵安定な医薬溶液を調製する方法及び安定な医薬溶液中のセチリジンの治療的に有効な量で哺乳動物を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ヒスタミン薬を含み、且つHPLC分析に基づき約99質量%以上の純度、約0.5%未満の残留溶媒、及び約0.2%未満の全不純物を有する、安定化された医薬用液体製剤。
【請求項２】
全不純物が約0.1%未満である、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
抗ヒスタミン薬が、セチリジン又はその塩である、請求項1に記載の製剤。
【請求項４】
24ヶ月までの貯蔵安定性を有する、請求項3に記載の製剤。
【請求項５】
36ヶ月までの貯蔵安定性を有する、請求項3に記載の製剤。
【請求項６】
抗ヒスタミン薬、担体成分及び増粘剤を更に含む、請求項1に記載の製剤。
【請求項７】
担体成分が、グリセリンである、請求項6に記載の製剤。
【請求項８】
増粘剤が、カルボマーである、請求項6に記載の製剤。
【請求項９】
少なくとも一つの感覚刺激剤を更に含む、請求項6に記載の貯蔵安定な医薬溶液。
【請求項１０】
鬱血除去薬、鎮痛薬、鎮咳薬、去痰薬、又はこれらの二つ以上の組み合わせを更に含む、請求項6に記載の貯蔵安定な医薬組成物。
【請求項１１】
pHが約5.4〜約8.0である、請求項1に記載の貯蔵安定な医薬溶液。
【請求項１２】
pHが約6.2〜約7.3である、請求項4に記載の貯蔵安定な医薬溶液。
【請求項１３】
セチリジンを必要としているヒトを治療する方法であって、請求項1記載の貯蔵安定な医薬用液体製剤の治療的に有効な量を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項１４】
医薬用液体製剤において不純物の形成を防止する方法であって、抗ヒスタミン薬と貯蔵安定な賦形剤とを混合することを含む、前記方法。
【請求項１５】
製品貯蔵寿命が延長した抗ヒスタミン液体製剤を供給する方法であって、抗ヒスタミン薬と貯蔵安定な賦形剤とを混合することを含む、前記方法。
【請求項１６】
抗ヒスタミン薬が、セチリジン又はその塩である、請求項15に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
セチリジンは、抗ヒスタミン薬、ヒドロキシジンの代謝産物である。他の第二世代の抗H1受容体拮抗薬と同様に、セチリジンは、脳血液関門を通過せず、中枢神経系作用のほとんどない末梢的に活性な抗ヒスタミン薬と考えられている。研究によって、セチリジンが安全且つ有効に季節性アレルギーの症状を改善することがわかった。抗ヒスタミン薬としてセチリジンを用いることに対する利点としては、鎮静作用が最小なこと、抗コリン作用がほとんどないこと、また、作用する時間が長いことが挙げられる。
【０００２】
セチリジンは、水溶性であり、急速に吸収される。セチリジンの錠剤やシロップ製剤が商業的に製造され市販されている。しかしながら、セチリジン医薬用製剤は、製造や貯蔵の間に分解が生じやすい。米国特許第6,171,618号には、低分子量のエステルか又はアルコールがセチリジンとの反応性混合物中にある場合にセチリジンのエステル化プロセスが起こることが教示されている。特に、高沸点アルコール、特にグリセリンは、セチリジンの製造中にも製剤にも存在してはならない。得られたエステル不純物は、製剤を規定の純度要件から逸脱させるとともに製剤の寿命を短くさせ得る。
【０００３】
こぼれない(spill resistant)医薬用製剤(pharmaceutical formulation)は、米国特許第6,102,254号、同第6,071,523号、同第6,399,079号に記載されている。こぼれない製剤は、(a)スクイーズ容器又は代用品(例えば、5mmのオリフィスを有する注射器)から軽い指圧による押出し性、及び(b)スプーンボウルに押出し且つ物質が水平になるか又はスプーンボウルの端まで広がるかを決定することによって測定されるスプーンボウルの広がり性の物理的性質が記載されている。広がり性は、測定の正確さにも関与する。
驚くべきことに、我々は、最も一般的なセチリジン製剤分解産物を形成しない高レベルの低分子量の多価アルコールを含有するこぼれないセチリジン製剤が、純度が高く且つ貯蔵時間が延長されることを発見した。
【０００４】
発明の要約
本発明は、抗ヒスタミン薬を含み、且つHPLC分析に基づき約99質量%以上の純度、約0.5%未満の残留溶媒、約0.2%未満の全不純物を有する、安定化された医薬用液体製剤に関する。驚くべきことに、不純物は、しばしば活性物質の0.1%未満である。製品の棚貯蔵の間の有効成分の安定性は、他の抗ヒスタミン製剤と比較して製品の貯蔵寿命の延長を可能にする。その結果として、本発明の一実施態様は、24ヶ月までの貯蔵安定性を有する抗ヒスタミン溶液を可能にする。他の実施態様は、36ヶ月までの貯蔵安定性を可能にする。
【０００５】
本発明の一実施態様は、セチリジン、又はその塩の安定化された液体製剤に関する。本明細書に記載される具体的な製剤は、セチリジン、担体成分及び増粘剤を含有する。一実施態様において、担体はグリセリンであるのがよく、増粘剤はカルボマーである。製剤は、少なくとも一つの感覚刺激剤を含有するのがよく、他の医薬的に許容され得る賦形剤は、味がよく安定で気持ちのよい組成物を与えるために存在させることができる。
医薬的に許容され得る賦形剤に加えて、製剤は、抗ヒスタミン薬と組み合わせて他の活性医薬成分を含むことができる。本発明の製剤のある実施態様には、鬱血除去薬、鎮痛薬、鎮咳薬、去痰薬、又はこれらの二つ以上のいかなる組み合わせが含まれてもよい。
【０００６】
本発明の貯蔵安定な溶液のpHは、約5.4〜8.0、より好ましくは6.2〜7.3である。
本発明の他の実施態様は、本発明の貯蔵安定な医薬用液体製剤の治療的に有効な量を投与することによってセチリジンを必要としているヒトを治療する方法に関する。
本発明の実施態様は、更に、医薬用液体製剤中の不純物の形成を防止する方法であって、貯蔵安定賦形剤に抗ヒスタミン薬を混合することを含む、前記方法である。
更に、製品貯蔵寿命を延長する方法であって、抗ヒスタミン薬と貯蔵安定賦形剤とを混合することを含む、前記方法が開示される。
【０００７】
本発明の実施態様を記載する際に、明確にするために特定の用語が使われる。しかしながら、本発明は、選ばれる特定の用語に限定されるものではない。それぞれの個々の要素が全ての技術的等価物を含み、それらが同様の目的を達成するために同様の方法で作用することは理解されるべきである。上記の教示を考慮して当業者が理解するように、本発明から逸脱することなく、本発明の上記実施態様が修正又は変更されてもよく、要素が追加又は削除されてもよい。本明細書にそれぞれ引用した文献の記載は、それぞれを個々に引用したように含まれるものとする。
【０００８】
本発明の溶液は、半固形水性賦形剤に一様に溶解される活性医薬物質として抗ヒスタミン薬を有する。好ましい抗ヒスタミン薬は、セチリジンである。セチリジン、ヒドロキシジンのピペラジン誘導体及びカルボキシル化代謝産物は、抗アレルギー特性を有する強力なヒスタミンH1受容体拮抗薬である。セチリジンは、セチリジンの遊離化合物だけでなく、その医薬的に許容され得る塩を記載するために本明細書に用いられる。酸付加塩、特に、セチリジン二塩酸塩が好ましい。用語セチリジンには、ラセミ混合物及びセチリジンのエナンチオマーが含まれる。
【０００９】
前記溶液は、哺乳動物におけるアレルギー症状、例えば、アレルギー性鼻炎や慢性蕁麻疹を治療する方法を与える。前記方法は、本発明の貯蔵安定な医薬組成物をアレルギー症状を起こしている患者に投与することを含む。一実施態様において、患者は、ヒトである。他の一実施態様において、アレルギー症状は、アレルギー性鼻炎又は慢性特発性蕁麻疹である。貯蔵安定な医薬組成物は、例えば、0.5mg〜約15mg/日、好ましくは約1mg〜約12mg/日、より好ましくは5〜10mg/日の用量範囲で患者に投与し得る。
【００１０】
本発明の溶液は、医薬的に許容され得る水性賦形剤や溶液安定化賦形剤を含む。安定化溶液とは、約0.2%を超えない、好ましくは約0.1%を超えないセチリジンが種々の温度や湿度条件の下で既知又は不明の不純物に分解されることを意味する。不純物は、配合中に又は配合された活性医薬成分の老化の際に生じる望まれていない化学物質である。不純物は、中間体又は所望の物質でない有効成分に存在する成分であり得る。不純物は、確認された化学物質でも又は不明な化学物質でもよい。これらの不純物の存在は、少量でさえ、医薬品の安全性と効力に影響を及ぼすことがある。有機不純物は、製造プロセス及び/又は薬剤物質の貯蔵の間に生じることがある。これらには、同定されていても同定されていなくても、揮発性でも不揮発性でもよく、出発物質、合成手順の副生成物又は分解生成物が含まれる。最終生成物を溶媒で洗浄するが、反応していない出発物質が残留する可能性が常にある。不純物は、また、バルク製剤の製造の間に最終生成物の分解によって形成され得る。一般に、医薬用製剤は、無視してよいものから有意なものまで異なるレベルで上述の種類の有機不純物の全てを含有することがある。
【００１１】
医薬用製剤の製造の間にモニタされるセチリジンの既知の不純物がいくつかある。4-クロロベンズヒドリルピペラジンは、セチリジン活性医薬成分の製造の出発物質である。この化合物は、分解生成物でなく、製剤中の不純物レベルは、セチリジンの出発量である量に左右される。セタミド(2-[4-(4-クロロベンズヒドリル]-1-ピペラジニル)]エトキシ)アセトアミドは、活性医薬成分を調製する方法における中間体である。従って、セタミドは製造工程の副生成物であり、製剤中のその不純物レベルは、最初に用いられたセチリジン中にある量に左右される。グリセリン-セチリジンエステルは、セチリジンカルボキシル基と多価アルコールのヒドロキシル基との間で経時形成される。これらのエステルは、分解生成物であり、製造されたセチリジン経口液剤について、また、米国特許第6,171,618号の中に以前に記載されている。
【００１２】
セチリジン二塩酸塩の決定だけでなく市販の経口液剤と本発明の製剤の関連不純物についてHPLC法を開発し有効性を確認した。セチリジン溶液の試験試料について活性物質と不純物をモニタした。室温と30℃と40℃の加速条件で試験を行った。セチリジンとその不純物を、Agilent(Hewlett-Packard)1100 HPLC及び/又はWaters Alliance HPLC System 2695を使ったHPLCによって測定した。HPLCからのクロマトグラムは、溶液の検出可能な化学物質のピークを示す。前記方法を、直線性と範囲、方法の正確さ、方法の精度、方法の特異性、定量化の許容値及び方法のロバスト性に関して有効性を確認した。有効性確認方法によって、HPLC測定が、正確で、精密で、特異で、ロバストであることがわかった。活性物質、セチリジンの保持時間に対する分析物の保持時間の割当量である相対保持時間を測定することによって不純物の測定を行った。
【００１３】
ハーモナイゼーション国際会議(ICH)によって、小児に対する最大日用量の10mg/日については、溶液中の0.5%を超えるいかなる不純物も制限され、0.2%を超える量のいかなる不純物も同定され、0.1%を超えるいかなる不純物も報告されることが必要とされる。一般に、液体剤形は、分解も微生物学的な汚染も非常に受けやすい。この点に関して、水分、溶液/懸濁液のpH及び成分の相互作用は、重要な要因である。検出限界は、分析物を確実に検出することができる最低濃度(% w/w)である。定量化の許容値は、分析物を確実に定量化することができる最低濃度(% w/w)である。試料から測定されたシグナルと、盲験試料から測定されたシグナルに対する分析物の既知の低濃度とを比較することによって検出限界と定量化を求めた。
【００１４】
本発明の貯蔵安定化賦形剤は、増粘剤成分と担体成分を含み、感覚刺激成分が含まれてもよい。カルボマー(Merck Index 12th ed., no. 1878)は、半固形医薬用製剤の増粘剤として使用し得る(Mehta et al.、米国特許第6,071,523号を参照のこと)。カルボマー934P(Carbopol(登録商標)974P)は、適切な増粘剤又はゲル化剤である。適切な濃度は、約0.2〜約1.0%、より詳しくは約0.40〜約0.45%w/wである。そのレオロジーは、高降伏値を支持する(Handbook of Pharmaceutical Excipients Third Ed., A.H. Kibbe (Ed.), Pharmaceutical Press, London, UK, 2000, Pg. 442, 79, 53 ("Handbook of Pharm. Excipients")。カルボマーは、弱酸性であり、例えば、水酸化ナトリウムで中和されなければならず(具体的な製剤において約0.08%までカルボマーを中和するのに必要とされる)、好ましいpH範囲は約6.2〜約7.3であり、最大粘度プラトーが示される。賦形剤担体成分は、約20%まで、又は約3〜約10%のプロピレングリコールを含む。約50%までのグリセリンが存在してもよい。更に、10%までのソルビトールが、賦形剤や安定剤として添加されてもよい。製剤の約29%〜約64%を含む担体成分の大部分を精製水が含んでいる。
【００１５】
本発明の賦形剤は、ピペリジン抗ヒスタミン薬、ロラタジンの懸濁液の安定化組成物として米国特許出願公開第2005-0175642 A1号に記載され、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
本発明の液剤は、また、エデト酸二ナトリウム(EDTA)を含有してもよい。EDTAは、アルカリ土類金属イオンや重金属イオンと安定な水溶性複合体を形成するキレート化剤である。これは、自動酸化反応を触媒することができる金属イオンを封鎖する抗酸化相乗剤として有効である。EDTAは、また、他の防腐剤と組合わせて用いた場合に抗菌剤として相乗効果を有することができる(Handbook of Pharmaceutical Excipients 4th Ed.)。
【００１６】
湿った温かい環境での細菌、真菌、及び酵母の増殖から生じる微生物学的な増殖によって、ヒト摂取に使えない経口用液体製品になることがある。微生物汚染は、製剤のある種の防腐剤の不適当な使用のために、又は容器の半透性の性質のために、複数回投与製品の貯蔵寿命と続いての使用者の使用の間に生じることがある。溶液は、抗菌活性を有する。プロピルパラベン(約0.04%まで)やブチルパラベン(0.018%〜約0.18%)が適する。他の抗菌性賦形剤が用いられてもよい。
【００１７】
水分活性は、製品中の自由水又は結合していない水の基準である。水分活性は、貯蔵寿命を決定する重要な要因である。ほとんどの細菌は、0.80未満の水分活性で増殖せず、ほとんどのカビは、0.70未満の水分活性で増殖をやめる。水分活性を測定することによって、微生物が潜在的腐敗源になることとならないことを予測することが可能である。水分活性は、微生物生育に利用できる水の下限を決定する。微生物腐敗の影響に加えて、水分活性は、色、味、匂いに主に影響し得る。水分活性は、AwQuick装置(Rotronic Instrument Corporation、ニューヨーク州ハンチントン)を用いて測定した。まず最初に、水分活性が高すぎることがわかったので、ソルビトールを加えて水レベルを低下させた。水分活性測定を表Vに示す。感覚刺激成分は、味と外観を改善し、溶液、安定性に負に影響しない。
【００１８】
以下の実施例における感覚刺激剤としては、着色剤、香味剤、甘味剤、マスキング剤が挙げられる。本発明の医薬用製剤は、また、追加の活性医薬成分、例えば、鬱血除去薬、鎮痛薬、鎮咳薬、去痰薬を含有することができる。これらの治療の範囲内のいかなる特定薬剤も、本発明に含めるのに適している。具体例としては、鎮痛剤、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン; 鬱血除去薬、例えば、プソイドエフェドリン又はフェニルプロパノールアミン; 鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、又はデキストロメトルファン; 去痰薬、グアイフェネシン、又はその塩が挙げられる。
【実施例】
【００１９】
実施例1: 貯蔵安定な溶液を、以下の成分を含有するように配合した:
表I:セチリジン貯蔵安定製剤 
2009524666.tif 000002
【００２０】
実施例2: 比較例として、セチリジン塩酸塩シロップ(5mg/5mL)を調製した。シロップの組成は、以下の通りである:
表II: セチリジンシロップ製剤
2009524666.tif 000003
【００２１】
実施例3: 不純物
表III: こぼれないセチリジン溶液の三つの表示バッチを実施例1に示した配合によって製造した。セチリジン溶液試料1、試料2、試料3を琥珀色のびんに入れ、安定性規制試験のために3ヶ月間逆さまにした位置に置いた。表示バッチの環境条件は、室温で平均相対湿度(RH) (25±2°C; 60±5%RH)か、又は高温で高相対湿度(40±2°C; 75±5%RH)であった。セチリジン安定化溶液の未確認の全分解生成物は、0.1%を超えなかった。これに対して、実施例2で調製したセチリジンシロップによる3ヶ月の安定性試験後、主な分解生成物はグリセリン-セチリジンエステルであった。セチリジンシロップ製剤に見られた全不純物は、安定化溶液に見られた全不純物の10倍であった。更に、シロップで測定した全不純物の0.6%は、グリセリン-セチリジンエステルとして同定された。驚くべきことに、安定化された溶液にはグリセリン-セチリジンエステルが全く検出されなかった。
表III:セチリジン経口製剤の全不純物(HPLC全活性の%)
2009524666.tif 000004
【００２２】
表IV: 実施例1に記載したこぼれない安定化セチリジンの不純物を市販のセチリジンシロップの試料と比較した。双方の試料を琥珀色のびんに入れ、安定性規制試験のために3ヶ月間逆さまにした位置に置いた。表示バッチの環境条件は、室温で平均相対湿度(RH) (25±2°C; 60±5%RH)か、又は高温で高相対湿度(40±2°C; 75±5%RH)であった。セチリジン安定化溶液の未確認の全分解生成物は、室温でも加速した条件でも0.2%を超えなかった。これに対して、市販のセチリジンシロップによる6ヶ月の安定性試験後、室温で0.29%、高温で3.51%の不純物レベルを記録した。
表IV: セチリジンのこぼれない溶液とセチリジンの市販のシロップにおける不純物の比較
2009524666.tif 000005
1-示した結果は、三つのロットの分析からの平均値である。
2-LT =未満
【００２３】
実施例5: 水分活性
ほとんどの細菌は、0.91未満の水分活性で増殖せず、ほとんどのカビは、0.80未満の水分活性で増殖をやめる。水分活性は、AwQuick装置(Rotronic Instrument Corporation、ニューヨーク州ハンチントン)を用いて測定した。水分活性測定を表VIIに示す。
表V: こぼれないセチリジンの水分活性
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【国際調査報告】
2009524666.tif 000007