(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉａ）の化合物：【化１】あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、Ｌ、およびｎは本願明細書に定義される。これらの組成物は、免疫抑制剤として、ならびに炎症症状、アレルギー性疾患および免疫疾患の治療または予防に有用である。
2009524683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉａ）の化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを細胞に投与することを含み、
【化１】
2009524683.tif 000101
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化２】
2009524683.tif 000102
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化３】
2009524683.tif 000103
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、免疫細胞活性化の阻害方法。
【請求項２】
対象に前記化合物を投与することによって、免疫細胞の活性化が前記対象において阻害される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象がヒトである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
構造式（Ｉａ）の化合物、
【化４】
2009524683.tif 000104
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを細胞に投与することを含み、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化５】
2009524683.tif 000105
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化６】
2009524683.tif 000106
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、前記細胞におけるサイトカイン産生の阻害方法。
【請求項５】
対象に前記化合物を投与することによって、サイトカイン産生が前記対象において阻害される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象がヒトである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記サイトカインがＩＬ−２である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
構造式（Ｉａ）の化合物、
【化７】
2009524683.tif 000107
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを細胞に投与することを含み、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化８】
2009524683.tif 000108
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化９】
2009524683.tif 000109
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、前記細胞において免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルの調節方法。
【請求項１０】
前記イオンチャネルが対象に存在し、前記対象に前記化合物を投与することによって調節される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象がヒトである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記イオンチャネルがＣａ２＋放出活性化型Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
構造式（Ｉａ）の化合物
【化１０】
2009524683.tif 000110
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを細胞に投与することを含み、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化１１】
2009524683.tif 000111
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化１２】
2009524683.tif 000112
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、抗原に応答するＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖の阻害方法。
【請求項１４】
対象に前記化合物を投与することによって、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の増殖が前記対象において阻害される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象がヒトである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
構造式（Ｉａ）の化合物、
【化１３】
2009524683.tif 000113
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化１４】
2009524683.tif 000114
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化１５】
2009524683.tif 000115
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、必要とする対象における免疫疾患の治療または予防方法。
【請求項１７】
前記対象がヒトである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患は、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症等の脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫肝炎、１型または免疫性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎および自己免疫性睾丸炎、副腎の自己免疫不全、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
構造式（Ｉａ）の化合物、
【化１６】
2009524683.tif 000116
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化１７】
2009524683.tif 000117
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化１８】
2009524683.tif 000118
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、必要とする対象における炎症症状の治療または予防方法。
【請求項２０】
前記対象がヒトである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が移植拒絶、植皮拒絶、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨吸収の増大を伴う骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；ハンセン病；尿毒性の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ起因性神経変性症、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡および紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳と脊髄の外傷、および癌から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
構造式（Ｉａ）の化合物、
【化１９】
2009524683.tif 000119
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化２０】
2009524683.tif 000120
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化２１】
2009524683.tif 000121
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、必要とする対象における免疫系の抑制方法。
【請求項２３】
前記対象がヒトである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
構造式（Ｉａ）の化合物、
【化２２】
2009524683.tif 000122
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを細胞に投与することを含み、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化２３】
2009524683.tif 000123
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化２４】
2009524683.tif 000124
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、脂肪細胞の脱顆粒の阻害方法。
【請求項２５】
対象に前記化合物を投与することによって、脂肪細胞の脱顆粒が前記対象において阻害される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象がヒトである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
構造式（Ｉａ）の化合物、
【化２５】
2009524683.tif 000125
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを投与することを含み、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化２６】
2009524683.tif 000126
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化２７】
2009524683.tif 000127
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、必要とする対象におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
【請求項２８】
前記対象がヒトである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息または食物アレルギーである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が構造式（ＶＩＩ）によって表され、
【化２８】
2009524683.tif 000128
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ４がＣＨＲ４のときに、Ｘ３がＮＲ２であることを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ５が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキル（heteralalkyl）であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、または、Ｒ６およびＲ７が、窒素原子を伴って結合した、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｍが、０、１、２、３、または４であり；
ｎが、０、１または２である、
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が構造式（ＩＩ）によって表され、
【化２９】
2009524683.tif 000129
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｙが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンズオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、または任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群より選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｙが、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が構造式（ＩＩＩ）によって表され、
【化３０】
2009524683.tif 000130
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ２が、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が式（ＩＶ）によって表され、
【化３１】
2009524683.tif 000131
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、  式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が構造式（Ｖ）によって表され、
【化３２】
2009524683.tif 000132
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ４が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ２が、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が構造式（ＶＩ）によって表され、
【化３３】
2009524683.tif 000133
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ４が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が式（ＸＶＩ）によって表され、
【化３４】
2009524683.tif 000134
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ２が、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が式（ＸＶＩＩ）によって表され、
【化３５】
2009524683.tif 000135
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が式（ＸＶＩＩＩ）によって表され、
【化３６】
2009524683.tif 000136
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、ｍが、０、１、２、３、または４である、
請求項１〜２９のいずれか１項1に記載の方法。
【請求項５０】
Ｘ６がＣＨ２またはＣＨＲ２である請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が式（ＸＩＸ）によって表され、
【化３７】
2009524683.tif 000137
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が式（ＸＸ）によって表され、
【化３８】
2009524683.tif 000138
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールである請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｘ６がＮＲ２である請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物が式（ＸＸＩ）によって表され、
【化３９】
2009524683.tif 000139
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ２が、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が構造式（ＸＸＩＩ）によって表され、
【化４０】
2009524683.tif 000140
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が構造式（ＸＶＩＩＩ）によって表され、
【化４１】
2009524683.tif 000141
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、ｍが、０、１、２、３、または４である請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ２が、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が構造式（ＸＸＩＶ）によって表され、
【化４２】
2009524683.tif 000142
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物が、
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｓ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｓ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−アセチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（４−（（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルシクロヘクス−１−エニル）フェニル）−３−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−４−（１，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル  ３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シクロヘキセニルフェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（１−ベンジル−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−シクロヘキセニルフェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（２−クロロ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘクス−１−イル）−フェニル］−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド；
４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［４−（２−エチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−シクロペント−１−エンカルボン酸エチルエステル；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ホルミル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ビニル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシカルボニル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ホルミル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−５−ビニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−チアゾル−２−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド、ヒドロクロリド；
Ｎ−［４−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−ニトロ−フェニルオキシカルボニル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−フェニルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−３−エトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−エタンスルホニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−フェニルスルホニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アセチル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シクロプロピルカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロパンカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−ピリジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−シクロプロピルメチル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チオカルバモイル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、ジヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−ホルミル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４−メチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ピリミジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−ピリミジン−５−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグからなる群から選択される請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
構造式（Ｉａ）の化合物、
【化４３】
2009524683.tif 000143
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり；
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化４４】
2009524683.tif 000144
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化４５】
2009524683.tif 000145
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である、
化合物。
【請求項６８】
前記化合物が構造式（ＶＩＩ）によって表され、
【化４６】
2009524683.tif 000146
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、ｍが、０、１、２、３、または４である請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
前記化合物が構造式（ＩＩ）によって表され、
【化４７】
2009524683.tif 000147
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｙが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンズオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、または任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群より選択される請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｙが、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
前記化合物は、構造式（ＩＩＩ）によって表され、
【化４８】
2009524683.tif 000148
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグによって表される請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２が、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
前記化合物が構造式（ＩＶ）によって表され、
【化４９】
2009524683.tif 000149
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項７２に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
前記化合物が構造式（ＩＶ）によって表され、
【化５０】
2009524683.tif 000150
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項６９に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ４が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ２が、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
前記化合物が構造式（ＶＩ）によって表され、
【化５１】
2009524683.tif 000151
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ４が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
前記化合物が構造式（ＸＶＩ）によって表され、
【化５２】
2009524683.tif 000152
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項６７に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２が、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物が構造式（ＸＶＩＩ）によって表され、
【化５３】
2009524683.tif 000153
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項８２に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が構造式（ＸＶＩＩＩ）によって表され、
【化５４】
2009524683.tif 000154
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、ｍが、０、１、２、３、または４である請求項６７に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｘ６がＣＨ２またはＣＨＲ２である請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
前記化合物が構造式（ＸＩＸ）によって表され、
【化５５】
2009524683.tif 000155
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
前記化合物が構造式（ＸＸ）によって表され、
【化５６】
2009524683.tif 000156
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールである請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｘ６がＮＲ２である請求項８７に記載の化合物。
【請求項９４】
前記化合物が構造式（ＸＸＩ）によって表され、
【化５７】
2009524683.tif 000157
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ２が、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
前記化合物が構造式（ＸＸＩＩ）によって表され、
【化５８】
2009524683.tif 000158
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項８９に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
前記化合物が構造式（ＸＸＩＩＩ）によって表され、
【化５９】
2009524683.tif 000159
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、ｍが、０、１、２、３、または４である請求項６７に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ２が、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
前記化合物が構造式（ＸＸＩＶ）によって表され、
【化６０】
2009524683.tif 000160
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記化合物が、
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｓ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｓ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−アセチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（４−（（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルシクロヘクス−１−エニル）フェニル）−３−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−４−（１，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル  ３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シクロヘキセニルフェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（１−ベンジル−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−シクロヘキセニルフェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（２−クロロ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘクセン−１−イル）−フェニル］−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド；
４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［４−（２−エチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−シクロペント−１−エンカルボン酸エチルエステル；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ホルミル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ビニル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシカルボニル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ホルミル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−５−ビニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−チアゾル−２−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド、ヒドロクロリド；
Ｎ−［４−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−ニトロ−フェニルオキシカルボニル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−フェニルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−３−エトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−エタンスルホニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−フェニルスルホニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アセチル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シクロプロピルカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロパンカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−ピリジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−シクロプロピルメチル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チオカルバモイル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、ジヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−ホルミル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４−メチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ピリミジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−ピリミジン−５−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグからなる群から選択される請求項６７に記載の化合物。
【請求項１０５】
薬学的に許容される担体および請求項６７〜１０４のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１０６】
一つ以上の追加の治療薬を更に含む、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記追加の治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症剤およびこれらの適切な混合物からなる群から選択される請求項１０６記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記追加の治療薬が、ステロイド、非ステロイド系消炎剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤およびこれらの適切な混合物からなる群から選択される請求項１０７記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
式（ＸＸＶ）によって表される化合物、
【化６１】
2009524683.tif 000161
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＣＲｃ＝ＣＲｄ−、−Ｎ＝ＣＲｃ−、−ＣＲｃ＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｗ１およびＷ２が、各々独立に、ＣＲｃまたはＮであり；
Ｙ１が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２がリンカーであり；
Ｒ１１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、または−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５であり；
ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、または−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ５が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキル（heteralalkyl）であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキル（heteralalkyl）であり；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、窒素原子を伴って結合し、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立に、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
前記化合物がポリマーでないことを条件として、ｐは１または２であり、
かつ、前記化合物が以下の式の１つによって表される化合物ではないことを条件とし；
【化６２】
2009524683.tif 000162
または
【化６３】
2009524683.tif 000163
式中、Ｒ３０がメチルまたはベンゾイルである、化合物。
【請求項１１０】
Ｌ２が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｌ２が、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、または−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−である請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｗ１およびＷ２がＣＨであり；
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
前記化合物が構造式（ＸＸＶＩ）によって表され、
【化６４】
2009524683.tif 000164
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグであり、
式中、Ｘ１およびＸ２が、独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｙ３は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、各々独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｎが、０、１または２である、
請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｙ３が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンズオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、または任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群より選択される請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｙ３が下記式の１つによって表され、
【化６５】
2009524683.tif 000165
式中、Ｘ５およびＸ６が、各々独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ７がＯまたはＳであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである、
請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立に、低級アルキルである請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
前記化合物が、３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチルブト−２−エン−２−イル）フェニル）−イソニコチンアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ１４およびＲ１６が低級アルキルであり；
Ｒ１５が任意に置換されたアリールである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１９】
前記化合物が、
３−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１−フェニルプロプ−１−エニル）フェニル）−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−１−フェニル−プロペニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１，２−ジメチル−３−アセトキシ−プロペニル）−フェニル］−ベンズアミド、
あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグからなる群から選択される請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
前記化合物が、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１，２−ジメチル−３−アセトキシ−プロペニル）−フェニル］−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグである請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２１】
請求項１０９〜１２０のいずれか１項の化合物を細胞に投与することを含む、免疫細胞活性化の阻害方法。
【請求項１２２】
対象に前記化合物を投与することによって、免疫細胞の活性化が前記対象において阻害される請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記対象がヒトである請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
請求項１０９〜１２０のいずれか１項の化合物を細胞に投与することを含む、前記細胞におけるサイトカイン産生の阻害方法。
【請求項１２５】
対象に前記化合物を投与することによって、サイトカイン産生が前記対象において阻害される請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記対象がヒトである請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
前記サイトカインがＩＬ−２である請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
請求項１０９〜１２０のいずれか１項記載の化合物を細胞に投与することを含む、前記細胞において免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルの調節方法。
【請求項１３０】
前記イオンチャネルが対象に存在し、前記対象に前記化合物を投与することによって阻害される請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記対象がヒトである請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記イオンチャネルがＣａ２＋放出活性化型Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
請求項１０９〜１２０のいずれか１項記載の化合物を細胞に投与することを含む、抗原に応答するＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖の阻害方法。
【請求項１３４】
対象に前記化合物を投与することによって、前記Ｔ細胞および／またはＢ細胞の増殖が前記対象において阻害される請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記対象がヒトである請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
必要とする対象における免疫疾患の治療または予防方法であって、請求項１０９〜１２０のいずれか１項記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１３７】
前記対象がヒトである請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記疾患は、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症等の脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫肝炎、１型または免疫性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎および自己免疫性睾丸炎、副腎の自己免疫不全、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
必要とする対象における炎症症状の治療または予防方法であって、請求項１０９〜１２０のいずれか１項記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１４０】
前記対象がヒトである請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記疾患は移植拒絶、植皮拒絶、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨吸収の増大を伴う骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；ハンセン病；尿毒性の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ起因性神経変性症、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡および紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳と脊髄の外傷、癌から選択される請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
必要とする対象の免疫系の抑制方法であって、請求項１０９〜１２０のいずれか１項記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１４３】
前記対象がヒトである請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
請求項１０９〜１２０のいずれか１項の化合物を細胞に投与することを含む、脂肪細胞の脱顆粒の阻害方法。
【請求項１４５】
対象に前記化合物を投与することによって、脂肪細胞の脱顆粒が前記対象において阻害される請求項１４４記載の阻害方法。
【請求項１４６】
前記対象がヒトである請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
必要とする対象におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法であって、請求項１０９〜１２０のいずれか１項記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１４８】
前記対象がヒトである請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応およびアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息および食物アレルギーである請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
薬学的に許容される担体および請求項１０９〜１２０のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５１】
一種類以上の追加の治療薬を更に含む請求項１５０記載の医薬組成物。
【請求項１５２】
前記追加の治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症薬およびこれらの適切な混合物からなる群から選択される請求項１５１記載の医薬組成物。
【請求項１５３】
前記追加の治療薬が、ステロイド、非ステロイド系消炎薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬およびこれらの適切な混合物からなる群から選択される請求項１５２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の表示）
本願は、２００６年１月２５日出願の米国特許仮出願第６０/７６１，８７５号および２００６年１月２５日出願の米国特許仮出願第６０/７６２，０１６号に対する優先権を主張する。これらの出願のそれぞれの全内容は参照により本願明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、免疫抑制、あるいは、炎症症状、アレルギー性疾患および免疫疾患の治療または予防に使用できる生理活性化合物、すなわちビニル−フェニル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症とは、病原体の侵入から哺乳類を防御する機構である。しかし、一過性の炎症は哺乳類を感染から防御するのに必要であるものの、制御されない炎症は組織の損傷を引き起こし、多くの疾患の根本原因となる。炎症とは、一般に、抗原がＴ細胞抗原受容体に結合することにより誘導される。Ｔ細胞と抗原との結合により、例えばＣａ２＋放出活性化型Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）など、カルシウムイオンチャネルを介した細胞へのカルシウム流入が誘導される。カルシウムイオン流入が、次にシグナル伝達カスケードを活性化し、これらの細胞の活性化とサイトカイン産生を特徴とする炎症反応とを引き起こす。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、細胞へのカルシウムイオン流入に応答して、Ｔ細胞から分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫系の多くの細胞の免疫反応を調節する。例えば、ＩＬ−２は、Ｔ細胞増殖に必要な強力なＴ細胞分裂促進因子であり、細胞周期のＧ１期からＳ期への移行を促進し、ＮＫ細胞の成長を刺激する。また、Ｂ細胞に対する成長因子としても作用し、抗体産生を刺激する。ＩＬ−２は、免疫応答において有用であるものの、様々な問題を引き起こしうる。ＩＬ−２は血液脳関門および脳血管内皮に損傷を与える。これらの作用は、ＩＬ−２療法の実施中に観察される神経精神病的な副作用（例えば疲労感、見当識障害および抑うつ）の原因となる可能性がある。また、ＩＬ−２は、神経細胞の電気生理学的反応を変化させる。
【０００５】
ＩＬ−２は、Ｔ細胞とＢ細胞の両者に作用するため、免疫反応における中心的な調節因子である。抗炎症反応、腫瘍監視および造血において役割を果たしているまた、ＩＬ−１を含む他のサイトカインの産生、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの分泌に影響を与えるほか、末梢血白血球においてＮＦ−γの合成も刺激する。
【０００６】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は不活性（アネルギー性）細胞となる。これにより、将来受けうる何らかの抗原性刺激に対し不活性になる可能性がある。このため、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤は、免疫抑制または炎症および免疫疾患の治療または予防に使用することができる。この方法は、シクロスポリン、ＦＫ５０６およびＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤を用いて臨床的に有用であると立証されている。しかし、この概念が立証されているにもかかわらず、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤は依然として理想とはかけ離れている。多くの課題のうち、特に有効性が限られることや、望ましくない副作用（用量依存性腎毒および高血圧など）により、これらを使用することができない。
【０００７】
ＩＬ−２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰産生も、多くの自己免疫性疾患において観察されている。例えば、インターロイキン５（ＩＬ−５）（好酸球の産生を増加させるサイトカイン）は喘息において増加する。ＩＬ−５の過剰産生は、喘息患者の気管支の粘膜での好酸球の蓄積（アレルギー性炎症にて顕著な特徴）を伴う。したがって、好酸球の蓄積を伴う喘息および他の炎症性障害の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受けると考えられる。
【０００８】
インターロイキン４（ＩＬ−４）およびインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患および喘息において見られる平滑筋の過収縮のメディエイターであると確認されている。したがって、喘息および炎症性腸疾患の患者は、ＩＬ−４およびＩＬ−１３産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受けると考えられる。
【０００９】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球およびマクロファージ系細胞の熟成化の調節因子であり、炎症および自己免疫疾患において鍵となる因子として知られている。抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体によるブロックにより、自己免疫性疾患が改善することが示されている。したがって、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新薬の開発は、炎症性疾患または自己免疫性疾患の患者にとって有益であると考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、免疫抑制、あるいは炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患の治療または予防に一般に用いられる薬剤の一つ以上の課題を克服する新薬が現在も求められている。新薬の望ましい特徴としては、現在治療不可能であるか、もしくはほとんど治療できない疾患または障害に対して有効であること、新しい作用機序であること、経口摂取可能であること、ならびに／または副作用が少ないことが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活動を阻害し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮγの産生を阻害する特定のビニル−フェニル誘導体を提供することで、上記のニーズを満たす。これらの化合物は特に免疫抑制、および／または炎症症状、アレルギー性疾患、および免疫疾患の治療または予防に有用である。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物、
【００１３】
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
【化６６】
2009524683.tif 000003
式中、Ｘ１およびＸ２が、各々独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３およびＸ６は、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌが、−ＮＲ５ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ５−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＲａＲｂＮＲ５−、−ＣＲａ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲａ−、−ＣＲａ＝Ｎ−、−ＮＲ５−Ｎ＝ＣＲａ−、または−ＣＲａ＝Ｎ−ＮＲ５−からなる群から選択されたリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、各々独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、または−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５であり；
Ｒ５が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキル（heteralalkyl）であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキル（heteralalkyl）であり；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、窒素原子を伴って結合し、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、０、１または２である。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、構造式（Ｉａ）によって表される化合物、
【化６７】
2009524683.tif 000004
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１およびＸ２が、各々独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、各々独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
qが０、１または２であり、
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化６８】
2009524683.tif 000005
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化６９】
2009524683.tif 000006
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）によって表される化合物、
【化７０】
2009524683.tif 000007
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎが、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｘ）によって表される化合物、
【化７１】
2009524683.tif 000008
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＣＲｃ＝ＣＲｄ−、−Ｎ＝ＣＲｃ−、−ＣＲｃ＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｗ１およびＷ２が、各々独立に、ＣＲｃまたはＮであり；
Ｙ１が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２がリンカーであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルであるか；あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している炭素原子と、任意に置換されたシクロアルケニルまたは任意に置換されたヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、または−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５であり；
ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、または−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５であり；
ｐが１または２であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が式（Ｉ）と同様に定義される。
【００１７】
本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、免疫細胞（例えば肥満細胞、Ｔ細胞および／またはＢ細胞）の活性（例えばサイトカインの産生および／または抗原に応答した増殖、および／または脂肪細胞の脱顆粒）の抑制に特に有用である。より詳細には、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、免疫細胞活性化を調整する特定のサイトカインの産生を抑制できる。例えば、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−γおよびこれらの組み合わせの産生を阻害できる。更に、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、免疫細胞の活性化に関係する一つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣイオンチャネル）の活性を調節できる。
【００１８】
一実施形態において、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、脂肪細胞の脱顆粒の抑制に特に有用である。脂肪細胞の脱顆粒はアレルギー反応に関連があるとされてきた。
【００１９】
本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、免疫抑制、または、炎症症状、アレルギー性疾患および免疫疾患の治療または予防に特に有用である。
【００２０】
また、本発明は、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。これらの組成物には、更に他の薬剤が含まれてもよい。これらの組成物は、免疫抑制、あるいは、炎症症状、アレルギー性疾患および免疫疾患の治療または予防に有用である。
【００２１】
本発明は更に、炎症症状、アレルギー性疾患および免疫疾患の治療または予防方法であって、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグの有効量、または、本発明の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物もしくはそのプロドラッグを含む医薬組成物を、必要とする対象に投与することを含む方法に関する。また、これらの方法には、更に他の薬剤を、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグとは別に、またはこれらと組み合せた組成物として、対象に投与することも含まれる。
【００２２】
本発明は更に、対象の免疫系の抑制方法であって、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグ、または、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを含む医薬組成物を、必要とする対象に投与することを含む方法に関する。また、これらの方法には、更に他の薬剤を、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグとは別に、またはこれらと組み合せた組成物として、対象に投与することも含まれる。
【００２３】
本発明には更に、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖抑制を含む、免疫細胞の活性阻害方法であって、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグの有効量、もしくは、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを含む医薬組成物を、細胞に投与する方法が含まれる。
【００２４】
本発明には更に、細胞におけるサイトカイン産生（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＮＦ−γ産生）の阻害方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグの有効量、もしくは、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを含む医薬組成物を、前記細胞に投与する方法が含まれる。
【００２５】
本発明は更に、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるイオンチャネルの活性（例えばＣＲＡＣチャネル活性）の調節方法であって、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグの有効量、もしくは、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００２６】
全ての本発明の方法において、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、または他の薬剤（例えば他の免疫抑制剤、抗炎症剤、アレルギー性疾患の治療薬、または免疫疾患の治療薬）と組み合わせて使用してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
［定義］
特にことわりのない限り、本願明細書における用語は以下のとおり定義される。
【００２８】
本願明細書において、「芳香環」または「アリール」との用語は、炭素および水素原子を含む単環または多環の芳香環または環状基を指す。適切なアリール基の例としては、−フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル基、ならびに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基のようなベンゼン環の融合した炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、非置換または一つ以上の置換基（限定されないが、アルキル（好ましくは低級アルキル、一つ以上のハロ基で置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、アルキルスルファニル、シアノ、ハロ、アミノおよびニトロ基が含まれる）によって置換されてもよい。一実施形態において、上記アリール基は単環であり、その環には６つの炭素原子が含まれる。
【００２９】
本願明細書において、「アルキル」との用語は、典型的には１から１０個の炭素原子を有する飽和した直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を指す。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル基が挙げられ、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル基などが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、一つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ基などがあるが、これらに限定されない。更に、上記アルキル部分の任意の炭素原子が酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）または窒素（＝ＮＲ２２（Ｒ２２が−Ｈ、アルキル、アセチルまたはアラルキル基））によって置換されてもよい。本発明の化合物には、特に低級アルキル基の使用が好ましい。
【００３０】
「アルキレン」との用語は、２つの部分（例えば、｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化７２】
2009524683.tif 000009
などであり、ここで、括弧は結合点を示す）に対する２つの結合点を有するアルキルまたはシクロアルキル基を指す。アルキレン基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３１】
「アラルキル基」は、アルキレンリンカーを介して他の部分に結合されたアリール基を指す。アラルキル基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００３２】
本願明細書において、「アルコキシ」との用語は、酸素原子を介して他の部分と結合するアルキル基を指す。アルコキシ基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００３３】
本願明細書において、「アルキルスルファニル」との用語は、二価の硫黄原子を介して他の部分と結合するアルキル基を指す。アルキルスルファニル基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００３４】
本願明細書において、「アリールスルファニル」との用語は、二価の硫黄原子を介して他の部分と結合するアリール基を指す。アリールスルファニル基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００３５】
本願明細書において、「アルキルエステル」との用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２によって表される基を意味する（Ｒ３２はアルキル基）。低級アルキルエステルは、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２によって表される基である（Ｒ３２は低級アルキル基）。
【００３６】
本願明細書において、「ヘテロアルキル」との用語は、アルキル鎖中の一つ以上の炭素が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２７−（Ｒ２７はＨまたは低級アルキル）で置換されているアルキル基を指す。ヘテロアルキル基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００３７】
本願明細書において、「アルキルアミノ」との用語は、窒素に結合している一つの水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基を指す。本願明細書において、「ジアルキルアミノ」との用語は、窒素に結合している２つの水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基（アルキル基は同一でも異なっていてもよい）を指す。アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００３８】
本願明細書において、「アルケニル」との用語は、典型的には２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分鎖の炭化水素基を指す。代表的な直鎖状および分枝状アルケニル基には、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチルエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル基などが含まれる。アルケニル基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００３９】
本願明細書において、「アルキニル」との用語は、典型的には２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分鎖の炭化水素基を指す。代表的な直鎖状および分枝状アルキニル基には、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル基などが含まれる。アルキニル基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００４０】
本願明細書において、「シクロアルキル」との用語は、典型的には３から１４個の炭素原子を有する単環または多環の飽和環式アルキル基を指す。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクル［１．１．１］ペンタニル基等が挙げられる。シクロアルキル基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００４１】
本願明細書において、「シクロアルケニル」との用語は、環系内に少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、典型的には５から１４個の炭素原子を有する環状の非芳香族のアルケニル基を指す。代表的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル基などが含まれる。シクロアルケニル基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００４２】
本願明細書において、「ヘテロシクリル」との用語は、単環または多環（典型的には３〜１４員環を有する）の複素環であって、飽和または不飽和の非芳香族の環状構造を指す。３員環のヘテロシクリルには、最大３個のヘテロ原子が含まれ、４〜１４員環のヘテロシクリルには、１〜約８６個のヘテロ原子が含まれうる。各ヘテロ原子は、窒素（四級化してもよい）、酸素および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から任意に選択される。ヘテロシクリルは、どのようなヘテロ原子または炭素原子を介して結合することができる。代表的なヘテロシクリルには、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオ−フェニル、テトラヒドロチオピラニル基などが含まれる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基（例えば窒素に結合した水素の場合はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で置換されてもよい。更に、ヘテロシクリル基を、一つ以上の置換基（限定されないがハロ基、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基を含む）で任意に置換してもよい。このような置換された複素環基のうち、安定な異性体のみがこの定義の中に含まれる。
【００４３】
本願明細書において、「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」との用語は、炭素原子の環部分および一つ以上のヘテロ原子の環部分（例えば酸素、硫黄、または窒素を含む）からなる単環式または多環式の芳香族複素環式化合物（またはその基）を指す。典型的には、ヘテロ原子の環部分は、５〜１４員環を有し、少なくとも一つの環が、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を有する。別の実施形態において、芳香族複素環は、５または６員環を有し、１〜約４個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、芳香族複素環は、７〜１４員環を有し、１〜約７個のヘテロ原子を有する。典型的なヘテロアリールには、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、インドリル，テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キニザオリニル、プリニル、ピロロ［２,３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル、ベンゾ（ｂ）チエニル基などが含まれる。ヘテロアリール基は、一つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００４４】
「ヘテロアラルキル基（heteroaralkyl）」は、アルキレンリンカーを介して他の部分に付着するヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキル基は、一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい。
【００４５】
本願明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００４６】
本願明細書において、「ハロアルキル」との用語は、一つ以上の−Ｈがハロ基と置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３などが挙げられる。
【００４７】
本願明細書において、「ハロアルコキシ」との用語は、一つ以上の−Ｈがハロ基と置換されたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００４８】
本願明細書において、「リンカー」との用語は、式（Ｘ）に示すように、本発明の化合物のＹ１基を環Ａに共有結合的に連結する連続直鎖結合における１〜６個の原子を有する２つの基を指す。連続直鎖結合中のリンカー原子は、飽和共有結合または不飽和共有結合によって連結され得る。リンカーには、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボニル、チオカルボニル、アミド、チオアミド、エステル、イミノ、ウレイド、グアナジノ、ヒドラジニル、およびスルホニルアミノなどの２つの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「連続直鎖結合」との用語は、一連の原子の直線的な連続配列を形成するような結合を指す。例えば、本願明細書に記載の化合物の、連続直鎖結合中に所定数の原子を有するリンカーは、少なくとも連続鎖を形成する数の原子が結合されているが、そのように結合していない追加の原子が含まれていてもよい（例えば、環に含まれる分枝または原子など）。
【００５０】
「生物学的等価体」および「生物学的等価性置換」との用語は、当業界で一般に認められている意味と同じ意味を有する。生物学的等価的は、電子の周囲層が実質的に同一であるとみなせる原子、イオン、分子である。
【００５１】
「生物学的等価体」との用語は、通常、分子全体ではなく、分子全体の一部を指すのに用いられる。生物学的等価性置換とは、ある生物学的等価体の生物的活性を保持または僅かに変更しようとしてこの生物学的等価体を別の生物学的等価体に置換することを含む。この場合の生物学的等価体は、同等の大きさ、形状および電子密度を有する原子または原子群である。
【００５２】
エステル、アミドまたはカルボン酸の好適な生物学的等価体は、水素結合を受容するための部位を２つ有する化合物である。一実施形態において、エステル、アミドまたはカルボン酸の生物学的等価体は、任意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、または任意に置換された［１，２，４］オキサジアゾリルなどの５員単環ヘテロアリール環である。
【００５３】
本願明細書において、「対象」、「患者」および「動物」の用語は交換して使用でき、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ミニブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトを含むが、これらに限定されない。好適な対象、患者または動物は、ヒトである。
【００５４】
本願明細書において、「低級」という用語は、４個までの炭素原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指し、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」は２〜４個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基をそれぞれ指す。「低級アルコキシ」または「低級アルキルスルファニル」は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたはアルキルスルファニルを指す。特に低級の置換基が好ましい。
【００５５】
アルキル置換基など、ある特定の構造または部分で特定の置換基が複数個存在する場合、置換基自体はそれぞれ独立しており、同一でもよく、その構造または部分中の他の置換基と異なってもよい。更に、本発明の個々の具体例および代表的な化合物に記載された個々の置換基は、本発明のその他の置換基と組み合わせるのが好ましく、そのような置換基同士の組み合わせが好ましいとの明記または開示がない場合であっても、その解釈には変わりはない。
【００５６】
本発明の化合物は、本願明細書において化学構造および／または化学名で定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で記載され、化学構造と化学名が矛盾する場合、その化合物の同一性に際しては化学構造が優先する。
【００５７】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基の好適な置換基には、本発明の安定な化合物を形成するあらゆる置換基が含まれる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルの置換基の例には、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ハロ、−ＯＲ２５、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２５、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３Ｒ２４などが含まれ、Ｒ２３およびＲ２４が、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；あるいはＲ２３およびＲ２４は、窒素原子を伴って結合した、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；Ｒ２６およびＲ２６が、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。
【００５８】
更に、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、ならびにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基のどのような飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ２２によって置換できる。
【００５９】
ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が窒素原子を含むとき、その窒素原子は置換されてもよく、置換されなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基を有するとき、窒素は四級窒素でもよい。
【００６０】
本発明によって考察される置換基の選択および組み合わせ、ならびに変更は、安定な化合物を生成するもののみが用いられる。本願明細書において、「安定な」との用語は、製造ステップに耐えうる十分な安定性を有し、十分な長期にわたり、本願明細書において詳述される目的（例えば患者に対する治療または予防のための投与）に使用できる程の化合物の完全性が維持される化合物を指す。典型的には、この種の化合物は、４０℃以下の温度で、過剰な水分が存在しない場合、少なくとも一週間安定である。このような選択および組み合わせは当業者にとって自明であり、過度な実験を要すことなく決定できる。
【００６１】
特段のことわりのない限り反応性官能基（例えば、限定されないがカルボキシル、ヒドロキシルおよびアミノ基部分）を含む本発明の化合物は、その被保護誘導体も含む。「被保護誘導体」とは、反応部位が一以上の保護基によってブロックされている化合物を指す。カルボキシ部分のための好適な保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが含まれる。アミノおよびアミド基のための好適な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基などが含まれる。ヒドロキシのための好適な保護基には、ベンジル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基などが含まれる。他の適切な保護基は当業者に公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載のものが含まれる（その全開示内容が参照により本願明細書に援用される。
【００６２】
本願明細書において、「本発明の化合物」および同様の用語は、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグ、およびその被保護誘導体を指す。
【００６３】
特段のことわりのない限り、本願明細書において、「プロドラッグ」との用語は、生物学的条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）下において、加水分解、酸化またはその他の反応により本発明の化合物を提供できる化合物の誘導体を指す。プロドラッグは、生物学的条件下でこの種の反応によってのみ活性化しても、未反応の形態において活性を有してもよい。本発明において考察されるプロドラッグの例には、限定されないが、生加水分解性部分（例えば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カルボネート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスフェートの類似体）を含む式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物の類似体または誘導体が含まれる。その他のプロドラッグの例として、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物の誘導体であって−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または、−ＯＮＯ２部分を含むものが挙げられる。プロドラッグは典型的には、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）記載の方法（その全開示内容が参照により本願明細書に援用される。などの公知の方法により調製できる。
【００６４】
本発明において、特段のことわりのない限り「生加水分解性アミド」「生加水分解性エステル」「生加水分解性カルバメート」「生加水分解性カルボネート」「生加水分解性ウレイド」および「生加水分解性ホスフェートの類似体」の語はそれぞれ、アミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイドまたはホスフェートの類似体であって、１）化合物の生物的活性を損なわず、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な特性（例えば取り込み、活性の期間または活性の開始に関する）をその化合物に付与するか；または２）それ自身は生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性を有する化合物に変換される；ものを指す。生加水分解性アミドの例として、限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生加水分解性エステルの例として、限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルが含まれる。生加水分解性カルバメートの例として、限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式およびヘテロ環式芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミンが含まれる。
【００６５】
本願明細書において、「薬学的に許容される塩」との用語は、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物に含まれる一つの酸性基および塩基性基から形成される塩を指す。例示的な塩類としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれるが、これに限定されない。また、「薬学的に許容される塩」との用語は、酸性官能基（例えばカルボン酸官能基）および薬学的に許容される無機塩基または有機塩基を有する、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物から調製される塩を指す。適切な塩基としては、限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウム等のアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア、および無置換または水酸基で置換されたモノ、ジもしくはトリアルキルアミン類等の有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）（例えばモノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはｔｒｉ−（２−ヒドロキシエチル）アミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リジンのようなアミノ酸等が含まれる。また、「薬学的に許容される塩」との用語は、塩基性官能基（例えばアミノ酸官能基）および薬学的に許容される無機酸または有機酸を有する、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物から調製される塩を指す。適切な酸は、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
本願明細書において、「薬学的に許容される溶媒和物」との用語は、一つ以上の溶媒分子が、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物の一つ以上の分子に結合して形成される溶媒和物を指す。「溶媒和物」の用語には、水和物（例えば半水塩、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。
【００６７】
本願明細書において、「包接化合物」との用語は、結晶格子の形を有する本発明の化合物またはその塩であって、外部分子（例えば溶媒または水）をトラップする空間（例えばチャネル）を有するものを指す。
【００６８】
本願明細書において、「喘息」との用語は、可逆性気道閉塞、気道の炎症、および様々な刺激に対する気道反応の亢進を特徴とする肺の疾患、障害または症状を指す。
【００６９】
「免疫抑制」とは、免疫系の任意の構成要素に障害を及ぼし、免疫機能を低下させることを指す。この障害は、リンパ球機能の全血検査、リンパ球増殖の確認およびＴ細胞表面抗原発現の解析を含む従来法によって測定できる。特定の一方法として、抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次抗体（ＩｇＭ）反応アッセイ（通常、プラークアッセイと称する）がある。この方法および他の方法は、Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ、Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ、Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．、Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．、Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ、Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．およびＲｏｓｅｎｔｈａｌ，ＧＪ．（１９９２）、Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．、Ｆｕｎｄａｍ．  Ａｐｐｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０に記載されている。その他、特に有用な一分析法として、Ｔ細胞依存性抗原に反応する免疫反応の測定が挙げられる（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．およびＬｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）、Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：第４版（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ編），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ、ペンシルバニア州フィラデルフィア）中記載。
【００７０】
本発明の化合物は、免疫疾患を患う対象の治療に使用できる。本願明細書において、「免疫疾患」との用語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫系によって引き起こされる疾患、異常または症状を表す。免疫疾患には、免疫構成要素が関与する疾患、障害または症状と、実質的または完全に免疫系が関与する疾患、障害または症状が含まれる。自己免疫疾患とは、動物自身の免疫系が誤って動物自身を攻撃し、動物自身の体の細胞、組織および／または臓器が標的とされる疾患を指す。例えば、自己免疫反応は、神経系において多発性硬化症として、腸においてクローン病として作用する。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のような他の自己免疫疾患では、罹患した組織および臓器は同じ疾患に罹患する患者によって異なることがある。あるＳＬＥ患者は皮膚および関節が冒され、他の患者は皮膚、腎および肺が冒されるということもある。最終的に、免疫系による特定の組織の損傷は、１型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊と同様に恒久的なこともある。本発明の方法および化合物を使用して改善できる特定の自己免疫疾患には、限定されないが、神経系における自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害（例えばギラン−バレー症候群）および自己免疫性ブドウ膜炎）、血液における自己免疫疾患（例えば自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血および自己免疫性血小板減少症）、血管における自己免疫疾患（例えば側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎（例えばウェゲナー肉芽腫症）およびベーチェット病）、皮膚における自己免疫疾患（例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡および白斑）、胃腸系における自己免疫疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症および自己免疫肝炎）、内分泌腺における自己免疫疾患（例えば１型または免疫性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、副腎の自己免疫不全）、複数の器官（結合組織および筋骨格系疾患を含む）の自己免疫疾患（例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（例えば強直性脊椎炎）およびシェーグレン症候群）が含まれる。更に、移植片対宿主病およびアレルギー性疾患のような他の免疫系の関与する疾患も、本願明細書における免疫疾患の定義に含まれる。多数の免疫疾患が炎症によって生じるため、免疫疾患とも炎症性疾患とも考えられる、両疾病間に重複がみられる。本発明の課題を考慮した場合、このような重複する疾患の場合、免疫疾患と炎症性疾患の一方であると考えられる。本願明細書において、「免疫疾患の治療」とは、本発明の化合物または組成物を、免疫疾患、この種の徴候またはこの種の疾患の傾向を有する患者に、自己免疫疾患、その徴候またはその傾向を、治療、緩和、改善、処置または予防する目的で投与することを指す。
【００７１】
本願明細書において、「アレルギー性疾患」との用語は、通常は無害の物質に対するアレルギー反応に関連する疾患、症状または異常を指す。これらの物質は環境に存在（例えば屋内空気汚染物質および空気中アレルゲン）する場合もあれば、環境中に存在しない（皮膚アレルギーまたは食物アレルギーの誘導物質）場合もある。アレルゲンは、吸入、食物摂取、皮膚への接触または注射（昆虫刺傷による場合も含む）等の多様な経路を経て生体内に侵入する。多くのアレルギー性疾患は、アレルギー抗体ＩｇＥを産生する素因であるアトピーと関連する。ＩｇＥは体全体の肥満細胞の感受性を高めるため、アトピー性の患者では多くの場合複数の臓器において疾病が生じる。本発明におけるアレルギー性疾患には、感作アレルゲンに対する再曝露によって生じる過敏症であって、炎症性因子の遊離を引き起こすあらゆる過敏症が含まれる。アレルギー疾患には、限定されないが、アレルギー性鼻炎（例えば花粉症）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーとアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息および食物アレルギーが含まれる。
【００７２】
本発明の化合物は、炎症性疾患を患う対象の予防または治療に使用できる。本願明細書において、「炎症性疾患」との用語は、生体組織の炎症を特徴とする疾患、異常または症状を指す。これには局所的炎症反応および全身的炎症が含まれる。このような炎症性疾患の例としては、植皮拒絶を含む移植拒絶；関節炎、関節リウマチ、骨関節症および骨吸収の増大を伴う骨疾患などの関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感神経性眼炎および眼内炎などの眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎およびネフローゼなどの腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹などの皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ起因性神経変性症、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎などの中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡および紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患、；ならびに子癇前症などの顕著な炎症性要素による他の疾患；慢性肝不全、脳と脊髄の外傷、癌などが挙げられる。あるいは、グラム陽性またはグラム陰性細菌ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、もしくは前炎症性サイトカインに反応する、癌化学療法によって誘発されたショック（例えば前炎症性サイトカイン関連ショック）のような全身性の炎症も挙げられる。このようなショックは、例えば癌化学療法に用いられる化学療法剤によって誘発されうる。本願明細書において、「炎症性疾患の治療」とは、本発明の化合物または組成物を、免疫疾患、この種の徴候またはこの種の疾患の傾向を有する患者に、自己免疫疾患、その徴候またはその傾向を、治療、緩和、改善、処置または予防する目的で投与することを指す。
【００７３】
「有効量」は、化合物が対象に投与されたときに、有益な結果が達成される化合物の量、あるいは、ｉｎ−ｖｉｖｏまたはｉｎ−ｖｉｔｒｏで所望の活性を持つ化合物の量を指す。炎症性疾患および自己免疫疾患の場合、有効な臨床効果には、治療行わなかった場合には見られない、その疾患または障害に関連する徴候の範囲または重症度の減少、および／または対象の寿命および／または生活の質の向上が含まれる。対象に投与される化合物の正確な量は、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに対象の特徴（例えば健康状態、年齢、性別、体重および薬に対する許容度）に依存する。それは更に、炎症性疾患または自己免疫疾患、アレルギー性疾患の程度、重症度およびタイプ、または求める免疫抑制の程度にも依存する。当業者であれば、これらの要因およびその他の要因に応じて適切な投与量を決定できるであろう。開示の化合物の有効量は、典型的には、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２〜約１０ｇ／ｍｍ２の範囲、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２〜約１ｇ／ｍｍ２の範囲である。
【００７４】
本発明の化合物は、一つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、これにより立体異性体、例えば二重結合による異性体（すなわち幾何異性体を結合するエナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在してもよい。本発明によれば、ここに記載される化学構造は、本発明の化合物を含む、対応するその化合物のエナンチオマーおよび立体異性体の全て（すなわち立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、ジアステレオ的に純粋）、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体の混合物）を含む。場合によっては、あるエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体が、他よりも優れた活性を有していたり、毒性あるいは動態プロファイルが改善されていることもある。このような場合、本発明の化合物のこの種のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体が好ましい。
【００７５】
「ＩＬ−２産生阻害」およびこれに類似の用語は、ＩＬ−２合成の阻害（例えば、転写（ｍＲＮＡ発現）または翻訳（タンパク質発現）を阻害することによる）、および／またはＩＬ−２を産生および／または分泌する細胞（例えばＴリンパ球）からのＩＬ−２分泌の阻害を指す。同様に、「ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−αまたはＩＮＦ−γの産生抑制」との用語は、その（例えば転写または翻訳を阻害することによる）合成の阻害、および／またはこれらのサイトカインを産生および／または分泌する細胞からのその分泌の阻害を指す。
【００７６】
本発明において、化合物を「実質的に」含む組成物は、その組成物が化合物の約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、より好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超含まれることを指す。
【００７７】
本発明において、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、その組成物が化合物全体の約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、更に好ましくは約５％重量未満、最も好ましくは約３重量％未満含まれることを指す。
【００７８】
本発明において、反応が「実質的に完了する」とは、その反応物に目的の生成物が約８０重量％超、より好ましくは目的の生成物が約９０重量％超、更に好ましくは目的の生成物が約９５重量％超、最も好ましくは目的の生成物が約９７重量％超含まれることを指す。
【００７９】
本願明細書において、「ラセミ混合物」とは、分子内の全てのキラルの中心に対する、一のエナンチオマー約５０％に対し、対応するエナンチオマーが約５０％である状態のものを指す。
【００８０】
本発明には、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物に係る、全ての鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に強化された、ジアステレオ的に純粋な、ジアステレオ的に強化された、およびラセミ化された混合物が含まれる。
【００８１】
キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の晶出、またはキラル溶媒中の化合物の晶出のような公知の方法によって、エナンチオマーとジアステレオマーの混合物から、そのエナンチオマーまたは立体異性体の成分を分離できる。また、エナンチオマーとジアステレオマーは、公知の非対称合成法によって、ジアステレオ的に純粋な、または幾何異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から調製できる。
【００８２】
本発明の化合物は、例えばヒトでない動物に獣医学的な目的で、もしくは家畜類の疾病の改善目的で、またはヒトに対する診療目的で患者に投与する場合、例えば単離された形態で、または医薬組成物中における単離された形態で投与する。本願明細書において、「単離された」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物または細胞、好ましくは細菌培養細胞のような天然給源、または（ｂ）有機合成反応混合液のいずれかの他の成分から分離された状態を指す。本発明の化合物は、好ましくは従来法により精製される。本願明細書において、「精製された」とは、分離により、その分離物中に、その重量に対して本発明の単一の化合物が少なくとも９５％（好ましくは少なくとも９８％）含まれる状態を意味する
【００８３】
結果として安定な構造となる置換基の選択および組み合わせのみが本発明に含まれる。このような選択および組み合わせは当業者にとって自明であり、過度な実験を要すことなく決定できる。
【００８４】
本発明は、以下の詳細な説明および実施形態を参照することによりよく理解することができる。これらは本発明の実施形態の例証に過ぎず、本発明を限定するものではない。
【００８５】
［特定の実施形態］
本発明は、特に免疫抑制、または炎症症状、免疫疾患およびアレルギー性疾患の治療または予防に有用な化合物および医薬組成物に関する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物、
【化７３】
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あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１およびＸ２が、各々独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３およびＸ６は、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌが、−ＮＲ５ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ５−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＲａＲｂＮＲ５−、−ＣＲａ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲａ−、−ＣＲａ＝Ｎ−、−ＮＲ５−Ｎ＝ＣＲａ−、または−ＣＲａ＝Ｎ−ＮＲ５−からなる群から選択されたリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、各々独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、または−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５であり；
Ｒ５が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキル（heteralalkyl）であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキル（heteralalkyl）であり；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、窒素原子を伴って結合し、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、０、１または２である。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）によって表される化合物、
【化７４】
2009524683.tif 000011
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１およびＸ２が、各々独立に、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；
Ｘ３、Ｘ６およびＸ１０が、各々独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＮＲ２であり；
Ｘ３がＮＲ２のときに、Ｘ４がＣＨＲ４であることを条件として、かつ、Ｘ３、Ｘ６またはＸ１０の２つ以上がＮＲ２ではないことを条件として、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、またはＣＨＲ４であり；
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚが、各々独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスファニル、シアノ、ニトロ、または低級ハロアルコキシからなる群から選択され；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１がＨのときに、Ｘ４がＣＨＲ４であり、かつＸ３がＮＲ２であることを条件として、Ｒ１が、Ｈまたは置換基であり；
Ｒ２が＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではないことを条件として、Ｒ２が、各々独立して置換基であり；
Ｒ４が置換基であり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
式中、Ｒ２８が、各々独立して、Ｈまたは置換基であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｑが、０、１または２であり，
ただし、ｑが０または１のときに、Ｙは任意に置換されたアルキルではないことを条件とし；
ｑが１のときに、Ｙが下記式によって表される置換基ではないことを条件とし；
【化７５】
2009524683.tif 000012
かつ、前記化合物が以下の構造式によって表される化合物ではないことを条件とし；
【化７６】
2009524683.tif 000013
式中、Ｒ２９が、−ＮＯ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮであり；
ｔが０または１である。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）によって表される化合物、
【化７７】
2009524683.tif 000014
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎが、式（Ｉ）と同様に定義される。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物、
【化７８】
2009524683.tif 000015
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＹが、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）によって表される化合物、
【化７９】
2009524683.tif 000016
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ５がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）と同様に定義される。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）によって表される化合物、
【化８０】
2009524683.tif 000017
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ４、およびＹが、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）によって表される化合物、
【化８１】
2009524683.tif 000018
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ４が式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｘ５、Ｒ１２およびＲ１３が式（ＩＶ）と同様に定義される。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）によって表される化合物、
【化８２】
2009524683.tif 000019
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
Ｌ１が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎが、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物、
【化８３】
2009524683.tif 000020
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＹが、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＸ）によって表される化合物、
【化８４】
2009524683.tif 000021
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｘ５、Ｒ１２およびＲ１３が式（ＩＶ）と同様に定義される。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＶＩ）によって表される化合物、
【化８５】
2009524683.tif 000022
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＹが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｌ１が、式（Ｉａ）と同様に定義される。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＶＩＩ）によって表される化合物、
【化８６】
2009524683.tif 000023
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２およびＲ２が式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｘ５、Ｒ１２およびＲ１３が式（ＩＶ）と同様に定義される。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物、
【化８７】
2009524683.tif 000024
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｍが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｌ１が、式（Ｉａ）と同様に定義される。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＸ）によって表される化合物、
【化８８】
2009524683.tif 000025
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、およびＹが式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｌ１が、式（Ｉａ）と同様に定義される。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＸ）によって表される化合物、
【化８９】
2009524683.tif 000026
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＲ１が式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｘ５、Ｒ１２およびＲ１３が式（ＩＶ）と同様に定義される。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩ）によって表される化合物、
【化９０】
2009524683.tif 000027
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＹが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｌ１が、式（Ｉａ）と同様に定義される。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩＩ）によって表される化合物、
【化９１】
2009524683.tif 000028
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｘ５、Ｒ１２およびＲ１３が式（ＩＶ）と同様に定義される。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物、
【化９２】
2009524683.tif 000029
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｍが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｌ１が、式（Ｉａ）と同様に定義される。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩＶ）によって表される化合物、
【化９３】
2009524683.tif 000030
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＲ１が式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｘ５、Ｒ１２およびＲ１３が式（ＩＶ）と同様に定義される。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）によって表される化合物、
【化９４】
2009524683.tif 000031
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＣＲｃ＝ＣＲｄ−、−Ｎ＝ＣＲｃ−、−ＣＲｃ＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｗ１およびＷ２が、各々独立に、ＣＲｃまたはＮであり；
Ｙ１が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２がリンカーであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルであるか；あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している炭素原子と、任意に置換されたシクロアルケニルまたは任意に置換されたヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、または−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５であり；
ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、または−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５であり；
ｐが１または２であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が式（Ｉ）と同様に定義される。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩ）によって表される化合物、
【化９５】
2009524683.tif 000032
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ１４、Ｒ１５、および１６が、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ２およびＹ１が式（Ｘ）と同様に定義される。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩ）によって表される化合物、
【化９６】
2009524683.tif 000033
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ１７が置換基であり；
ｋが０または１から９のいずれかの整数であり；
Ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ２およびＹ１が式（Ｘ）と同様に定義される。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）によって表される化合物、
【化９７】
2009524683.tif 000034
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ９がＣＨ２またはＣＨＲ１７であり；
Ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ２およびＹ１が式（Ｘ）と同様に定義され；
Ｒ１７が、式（ＸＩＩ）と同様に定義される。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶ）によって表される化合物、
【化９８】
2009524683.tif 000035
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ１８がＨまたは置換基であり；
ｒが、０または１から７のいずれかの整数であり；
Ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ２およびＹ１が式（Ｘ）と同様に定義され；
Ｒ１７が、式（ＸＩＩ）と同様に定義される。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＶ）によって表される化合物、
【化９９】
2009524683.tif 000036
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ２およびＹ１が式（Ｘ）と同様に定義され；
Ｒ１７が、式（ＸＩＩ）と同様に定義され；
Ｒ１８が、式（ＸＩＶ）と同様に定義される。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＶ）によって表される化合物、
【化１００】
2009524683.tif 000037
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＣＲｃ＝ＣＲｄ−、−Ｎ＝ＣＲｃ−、−ＣＲｃ＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｗ１およびＷ２が、各々独立に、ＣＲｃまたはＮであり；
Ｙ１が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２がリンカーであり；
Ｒ１１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、または−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５であり；
ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、または−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ５が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキル（heteralalkyl）であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキル（heteralalkyl）であり；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、窒素原子を伴って結合し、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８が、各々独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立に、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
前記化合物がポリマーでないことを条件として、ｐは１または２であり、
かつ、前記化合物が以下の式の１つによって表される化合物ではないことを条件とし；
【化１０１】
2009524683.tif 000038
【化１０２】
2009524683.tif 000039
または
【化１０３】
2009524683.tif 000040
式中、Ｒ３０がメチルまたはベンゾイルである。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＶＩ）によって表される化合物、
【化１０４】
2009524683.tif 000041
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が式（ＸＸＶ）と同様に定義され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、およびｎが式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｙ３は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１１２】
式（Ｉ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｌが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１１３】
式（Ｉａ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｌ１が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１１４】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｌ２が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１１５】
式（Ｉ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｌが、−ＮＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【０１１６】
式（Ｉａ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【０１１７】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｌ２が、−ＮＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【０１１８】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｌ２が、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、または−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択され；ＲがＨまたは低級アルキルである。
【０１１９】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｌ２が、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、または−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−である。
【０１２０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＸＸＶＩ）によって表される化合物の一部実施形態によって表される化合物において、ｎが０である。
【０１２１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＸＸＶＩ）によって表される化合物の一部実施形態によって表される化合物において、ｎが１である。この実施形態の一態様において、Ｚがハロである。
【０１２２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＸＸＶＩ）によって表される化合物の一部実施形態によって表される化合物において、ｎが２である。この実施形態の一態様において、Ｚが、各々独立してハロである。
【０１２３】
式（Ｉａ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、ＲがＨである。
【０１２４】
式（Ｉａ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒが、メチルなどの低級アルキルである。
【０１２５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、ｍが０である。
【０１２６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、ｍが０であり、Ｘ３がＮＲ２であり、Ｘ４がＣＨＲ４である。
【０１２７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、ｍが１である。
【０１２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ)、または（ＸＸＶＩ)によって表される化合物の一部実施形態において、Ｙ、Ｙ１、またはＹ３が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンズオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、または任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される。
【０１２９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、または（ＸＸＶＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｙ、Ｙ１、またはＹ３が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、または任意に置換されたピロリルである。
【０１３０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、または（ＸＸＶＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｙ、Ｙ１、またはＹ３が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。
【０１３１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、または（ＸＸＶＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｙ、Ｙ１、またはＹ３が、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１３２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、または（ＸＸＶＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｙ、Ｙ１、またはＹ３が、以下の構造によって定義される：
【化１０５】
2009524683.tif 000042
式中、Ｘ５およびＸ８が、各々独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ７がＯまたはＳであり；
Ｒ１２が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、または低級ハロアルコキシである。
【０１３３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、ＹまたはＹ１が、任意に置換されたシクロアルキルである。一部の実施形態において、ＹまたはＹ１が、任意に置換されたシクロヘキシルまたは任意に置換されたシクロペンチルである。
【０１３４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、ＹまたはＹ１が、任意に置換されたモルホリニル、ピペラディニル（piperadinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）などの任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１３５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、または（ＸＸＩＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される。
【０１３６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、または（ＸＸＩＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル等の５員環ヘテロアリールなどである。一部の実施形態では、５員環ヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ、低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシによって更に置換されていてもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、または（ＸＸＩＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１がＨである。
【０１３８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ２が、各々独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である。
【０１３９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ２が、各々独立して、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７である。
【０１４０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ２が、各々独立して、イソプロペニル、アルカノイル（例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルなど）、またはアルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル、メトキシカルボニルなど）である。
【０１４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ２が、各々独立して、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、または任意に置換されたイソチアゾリルである。
【０１４２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２が、各々独立して、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である。
【０１４３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２が、各々独立して、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７である。
【０１４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２が、各々独立して、イソプロペニル、アルカノイル（例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルなど）、またはアルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル、メトキシカルボニルなど）である。
【０１４５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはヘテロアリールであり；Ｒ２が、各々独立して、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、または任意に置換されたイソチアゾリルである。
【０１４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ４が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される。
【０１４７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ４が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル等の５員環ヘテロアリールなどである。一部の実施形態では、５員環ヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ、低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシによって更に置換されていてもよい。
【０１４８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ４が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２が、各々独立して、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ−、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２である。
【０１４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ４が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２が、各々独立して、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７である。
【０１５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ４が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２が、各々独立して、イソプロペニル、アルカノイル（例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルなど）、またはアルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル、メトキシカルボニルなど）である。
【０１５１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ４が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２が、各々独立して、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、または任意に置換されたイソチアゾリルである。
【０１５２】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｘ５がＣＨであり、Ｒ１２およびＲ１３が、各々独立に、低級アルキルまたはハロである。
【０１５３】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｘ５がＮであり、Ｒ１２およびＲ１３が、各々独立に、Ｈ、低級アルキルまたはハロである。
【０１５４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｘ６がＣＨ２またはＣＨＲ２である。
【０１５５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｘ６がＮＲ２である。
【０１５６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｘ３がＣＨ２またはＣＨＲ２である。
【０１５７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｘ３がＮＲ２である。
【０１５８】
式（Ｉａ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｘ１０がＣＨ２またはＣＨＲ２である。
【０１５９】
式（Ｉａ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｘ１０がＮＲ２である。
【０１６０】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、環Ａが任意に置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｗ１およびＷ２がＣＨであり；Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１６１】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、環Ａが任意に置換されたピリジニルである。一実施形態において、Ｗ１およびＷ２がＣＨであり；Ａが、−ＣＨ＝Ｎ−、または−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１６２】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、環Ａが、任意に置換されたピラジニルまたはピリミジニルである。一実施形態において、Ｗ１またはＷ２の一方がＣＨであり、他方がＮであり；Ａが−ＣＨ＝Ｎ−、または−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１６３】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、環Ａが任意に置換されたピラダジニルである。一実施形態において、Ｗ１またはＷ２がＮであり；Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１６４】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、環Ａが任意に置換されたチオフェニルである。一実施形態において、Ｗ１またはＷ２がＣＨであり；ＡがＳである。
【０１６５】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、環Ａが任意に置換されたフラニルである。一実施形態において、Ｗ１またはＷ２がＣＨであり；ＡがＯである。
【０１６６】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、環Ａが任意に置換されたチアゾリルである。一実施形態において、Ｗ１またはＷ２の一方がＣＨであり、他方がＮであり；ＡがＳである。
【０１６７】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、環Ａが任意に置換されたオキサゾリルである。一実施形態において、Ｗ１またはＷ２の一方がＣＨであり、他方がＮであり；ＡがＯである。
【０１６８】
式（ＸＩ）、（ＸＸＶ）、または（ＸＸＶＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立に、低級アルキルである。
【０１６９】
式（ＸＩ）、（ＸＸＶ）、または（ＸＸＶＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１４およびＲ１６が、各々独立に、低級アルキルであり；Ｒ１５が任意に置換されたアリールである。
【０１７０】
式（Ｘ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している炭素原子と、任意に置換されたシクロアルケニルまたは任意に置換されたヘテロシクリルを形成している。
【０１７１】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、または（ＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１７が、各々独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２からなる群から選択される。
【０１７２】
式（ＸＩＩ）によって表される化合物の一部実施形態において、ｋが、０、１または２である。
【０１７３】
式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、Ｒ１８が、各々独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、または−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２からなる群から選択される。
【０１７４】
式（ＸＩＶ）によって表される化合物の一部実施形態において、ｒが、０、１または２である。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物：
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｓ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｓ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−アセチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（４−（（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルシクロヘクス−１−エニル）フェニル）−３−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−４−（１，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル  ３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シクロヘキセニルフェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（１−ベンジル−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−シクロヘキセニルフェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（２−クロロ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘクセン−１−イル）−フェニル］−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド；
４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［４−（２−エチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−シクロペント−１−エンカルボン酸エチルエステル；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ホルミル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ビニル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシカルボニル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ホルミル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−５−ビニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−チアゾル−２−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド、ヒドロクロリド；
Ｎ−［４−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−ニトロ−フェニルオキシカルボニル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−フェニルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−３−エトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−エタンスルホニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−フェニルスルホニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アセチル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シクロプロピルカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロパンカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−ピリジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−シクロプロピルメチル４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チオカルバモイル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、ジヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−ホルミル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４−メチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ピリミジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−ピリミジン−５−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチルブト−２−エン−２−イル）フェニル）−イソニコチンアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物：
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（１−ベンジル−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物：
３−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１−フェニルプロプ−１−エニル）フェニル）−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−１−フェニル−プロペニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ベンズアミド，
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１，２−ジメチル−３−アセトキシ−プロペニル）−フェニル］−ベンズアミド、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１，２−ジメチル−３−アセトキシ−プロペニル）−フェニル］−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグに関する。
【０１８０】
本願明細書に開示される機能、特定の実施形態、および特定の置換基は、全てどのようにも組み合わせることができる。本願明細書に開示される各機能、実施形態または置換基は、同一、均等または同様の目的に資する別の機能、実施形態または置換基で置き換えることができる。化学物質の場合には、本願明細書に開示される任意の化学式の変数（例えば本願明細書に開示される例示的な化合物に示される値）の特定の値を任意に組み合わせて、安定な構造を得ることができる。更に、あるタイプの化学構造中の置換基の特定の値（好適かどうかを問わず）を、同種または異種の別の化学構造中の置換基の値（好適かどうかを問わず）と組み合わせることができる。このため、特にことわりのない限り、開示される各機能、実施形態または置換基は均等または同様の機能、実施形態または置換基の一般的な羅列の例に過ぎない。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを有効成分として含み、ならびに薬学的に許容される担体もしくはビヒクルを含む医薬組成物に関する。組成物は免疫抑制、あるいは、炎症症状、免疫疾患またはアレルギー性疾患の治療または予防に有用である。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物あるいはプロドラッグの有効量を投与することを含む、必要とする患者における免疫抑制方法、または炎症症状、免疫疾患またはアレルギー性疾患の治療または予防方法に関する。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物あるいはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、必要とする患者における免疫抑制方法、または炎症症状、免疫疾患またはアレルギー性疾患の治療または予防方法に関する。
【０１８４】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、特に免疫細胞（例えばＴ細胞および／またはＢ細胞）の活性化（例えば抗原に応答した活性化）、および／またはＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖の抑制に有効である。免疫細胞活性化の指標には、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の激増などが含まれる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを哺乳類（例えばヒト）に投与することによって、その哺乳類（例えばヒト）において免疫細胞活性化および／またはＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖が阻害される。
【０１８５】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッは、免疫細胞活性化を調節する特定のサイトカインの産生を阻害できる。例えば、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αおよびこれらの組み合わせの産生を阻害できる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを哺乳類（例えばヒト）に投与することによって、その哺乳類（例えばヒト）においてサイトカイン産生が阻害される。
【０１８６】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、免疫細胞の活性化に関係する一つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣイオンチャネル）の活性を調節できる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性を直接的または間接的に阻害することで、カルシウムイオンの免疫細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞および／または肥満細胞）への流入を阻害することができる。一般に、化合物の細胞への接触によるＩＣＲＡＣ電流の減少は、化合物によるＣＲＡＣイオンチャネル阻害の一つの指標である。例えば、ＩＣＲＡＣ電流はパッチクランプ法を使用して測定でき、これについては下記の実施形態において更に詳細に記載されている。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物により、哺乳類（例えばヒト）においてイオンチャネルを調整する。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを哺乳類（例えばヒト）に投与することによって、その哺乳類（例えばヒト）において１つ以上のイオンチャネルの活動が阻害される。
【０１８７】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグは、脂肪細胞の脱顆粒を阻害できる。脂肪細胞の脱顆粒の阻害は、本願明細書の実験の部分に記載されているように、あるいは当業者に公知の任意の方法で決定できる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを哺乳類（例えばヒト）に投与することによって、その哺乳類（例えばヒト）において脂肪細胞の脱顆粒が阻害される。
【０１８８】
本発明の例示的な化合物
本発明の例示的な化合物を、下記の表１に表す。
【表１−１】
2009524683.tif 000043
【表１−２】
2009524683.tif 000044
【表１−３】
2009524683.tif 000045
【表１−４】
2009524683.tif 000046
【表１−５】
2009524683.tif 000047
【表１−６】
2009524683.tif 000048
【表１−７】
2009524683.tif 000049
【表１−８】
2009524683.tif 000050
【表１−９】
2009524683.tif 000051
【表１−１０】
2009524683.tif 000052
【表１−１１】
2009524683.tif 000053
【表１−１２】
2009524683.tif 000054
【表１−１３】
2009524683.tif 000055
【表１−１４】
2009524683.tif 000056
【表１−１５】
2009524683.tif 000057
【表１−１６】
2009524683.tif 000058
【０１８９】
［作用機序］
抗原に応答したＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオンの変動に依存する。Ｔリンパ球のカルシウムイオン変動は、Ｔ細胞抗原レセプターの刺激で誘発され、貯蔵−制御されたＣａ２＋−遊離−活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを通したカルシウムイオン流入が行われる。更に、抗原により誘発された肥満細胞の脱顆粒も、流入のカルシウムイオンによって誘導されることが示されている。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は確認されていないが、チャネルの詳細な電子生理的プロフィールは存在する。このため、ＣＲＡＣイオンチャネルの調整（例えば、阻害）は、ＩＣＲＡＣ電流の調整（例えば、阻害）の測定により定量できる。Ｔ細胞のカルシウムイオン変動は、Ｔ細胞活性化に必要である幾つかの転写制御因子（例えばＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／ＯａｐおよびＮＦＫＢ）の活性化に関連すると言われている（Ｌｅｗｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３），３１：９２５−９２９参照。その全開示内容が参照により本願明細書に援用される。）どのような理論であれ、本発明の化合物によりＣＲＡＣイオンチャネルの活動が阻害されるため、免疫細胞の活性化が阻害されると考えられる。
【０１９０】
［治療および予防の方法］
本発明によれば、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグの有効量、または、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグを含む医薬組成物を、免疫抑制を必要とする、または炎症症状、免疫疾患またはアレルギー性疾患の治療または予防を必要とする患者に投与する。この種の患者は治療に敏感でも、従来の治療に対して部分的に反応または無反応であってもよい。
【０１９１】
患者の免疫抑制、特定の炎症症状、免疫疾患またはアレルギー性疾患への反応は、直接測定してもよく（例えば、本発明の化合物または製剤の投与の後、炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γなど）の血液濃度の測定）、または疾患病因および進行の解析に基づいて推定してもよい。ヒトへの使用の前に、所望の治療または予防効果を得るため、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで試験してもよい。例えば、本発明の化合物の安全性と有効性を実証するため、公知の炎症症状、免疫疾患、またはアレルギー性疾患モデル動物を用いてもよい。
【０１９２】
［本発明の化合物の製法］
ボロンエステルのための一般的なカップリング手順
【化１０６】
2009524683.tif 000059
【０１９３】
トルエン１００ｍｌにＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（７６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（ｄｐｐｂ）（１．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ボロンエステル（ＸＸＸＶＩＩ）（２２．６ｍｍｏｌ）を加え、アルケニルハライドまたはアルケニルトリフレート（ＸＸＸＶＩ）（２２．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．４ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）、水２３ｍｌ、メタノール２ｍｌの順で加えた。この混合物を１００℃に加熱し、１８時間還流した。放置して室温まで冷却した後に、反応液を水で急冷し、酢酸エチルでワークアップした。有機溶液をシリカゲルで濾過し、真空中でエバポレーションして、アミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得（スキームＩ参照）、これを更に精製を行うことなく次ステップで使用した。
【０１９４】
アミドカップリング反応の一般的な手順
【化１０７】
2009524683.tif 000060
【０１９５】
アミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）（１９．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解させ、０℃に冷却した。反応混合液に、ピリジン（３．８７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）、アシルクロリド（ＸＸＸＩＸ）（１９．２ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。この混合液を、３５分で室温に昇温し、３５分後に水を加え、反応混合液を塩化メチレン層と水層に分離した。有機層を回収して、ＮａＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させたのちに濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、本発明の化合物（ＸＬ）を得た（スキームＩＩ参照）。
【０１９６】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である本発明の化合物は、アミドリンカーを有する化合物をローソン試薬で処理することで調製できる。
【０１９７】
−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−ＮＨＣ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−リンカーを有する化合物をラネーニッケル触媒と接触させることで調製できる。あるいは、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する化合物を、それぞれ、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって調製できる（２００４年７月２２日出願の米国特許出願第１０／８９７,６８１明細書参照のこと（その全開示内容が参照により本願明細書に援用される。）
−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する本発明の化合物は、フリーデル−クラフツアシル化反応によって調製することができ、上記のボロン酸カップリング手順で調製した化合物（ＸＬＩＩＩ）を、ＡｌＣｌ３の存在下で酸塩化物と反応させて調製し、カルボニルリンカーを有する本発明の化合物（ＸＬＩＶ）を生成する（スキームＩＩＩ参照）。
【化１０８】
2009524683.tif 000061
【０１９８】
−Ｃ（Ｓ）−リンカーを有する本発明の化合物は、カルボニルリンカーを有する化合物をローソン試薬またはＰ２Ｓ５ピリジン溶液で処理することにより、カルボニルリンカーを有する化合物から調製できる。
【０１９９】
スルホンアミドリンカーを有する本発明の化合物（ＸＬＶＩ）は、スキームＩＶに示すように、スキームＩに記述した方法によって調製したアミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、塩化スルホニル誘導体（ＸＬＶ）と反応させことによって調製できる。一般には、アミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）を極性溶媒（例えばアルコール）に溶解させ、塩化スルホニル誘導体（ＸＬＶ）を加える。反応液を、通常は約５００℃〜約１０００℃に加熱する。
【化１０９】
2009524683.tif 000062
【０２００】
尿素リンカーを有する本発明の化合物（ＸＬＶＩＩＩ）は、スキームＶに示すように、アミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）をイソシアネート（ＸＬＶＩＩ）と反応させて調製することができる。一般には、アミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの無極性非プロトン性溶媒に溶解させて、これに室温でイソシアネート（ＸＬＶＩＩ）を加える。通常は、反応液を約５分〜約１時間撹拌して、尿素リンカーを有する本発明の化合物（ＸＬＶＩＩＩ）を得る。
【化１１０】
2009524683.tif 000063
【０２０１】
チオ尿素リンカー（−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−）を有する本発明の化合物は、尿素リンカーを有する化合物をローソン試薬によって処理することで調製できる。
【０２０２】
ヒドラジニルリンカー（−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−）を有する本発明の化合物は、約０℃で、濃塩酸中、アミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）（１当量）の溶液に、ＮａＮＯ２（１当量）の水溶液を添加することで調製できる。溶液を０℃で約１５分〜約１時間、撹拌したあと、２．４当量のＳｎＣｌ２の濃塩酸溶液を加え、反応液を０℃で約１時間撹拌して、塩化ヒドラジニウム中間体（ＸＬＩＸ）を得る。塩化ヒドラジニウム中間体（ＸＬＩＸ）を酢酸およびアルコール（例えばメタノール）に溶解させ、アルデヒド（ＬＩ）を加える。反応液を約１時間、室温で撹拌し、ヒドラジニルリンカー（Ｌ）を有する本発明の化合物を得る（スキームＶＩ参照）。
【化１１１】
2009524683.tif 000064
【０２０３】
Ｙにアミン基が付着したアミドリンカー（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）を有する本発明の化合物は、ピリジン中でハロ−塩化ベンジルまたはハロ−塩化ピリジンカルボニル（ＬＩＩ）を、アミン誘導体（ＸＸＶＩＩ）と化合させて、ハロ−アミド中間体（ＸＸＶＩＩＩ）を生成して調製できる。反応条件は、アミドカップリング反応について上で説明した条件と同様である。トルエン１００ｍｌ中にＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（７６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（ｄｐｐｂ）（１．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を調製する。この溶液にシクロアルキレンボロン酸エステル（ＸＸＩＸ）を加えたのち、ハロ−アミド中間体（ＸＸＶＩＩＩ）（２２．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２．６ｍｍｏｌ）、水２３ｍｌおよびメタノール２ｍｌをこの順に加えた。この混合物を１００℃に加熱し、約１８時間還流した。放置して室温まで冷却した後に、反応液を水で急冷し、酢酸エチルでワークアップし、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−リンカーを有する本発明の化合物（ＸＸＸ）を得た（スキームＶＩＩ参照）。
【化１１２】
2009524683.tif 000065
【０２０４】
二重結合リンカーを有する本発明の化合物は、無極性非プロトン性溶媒中で、４−ハロ−ベンジルハライドまたはハロメチル−ハロ−ピリジン（ＸＸＸＩ）とトリアルキルホスファイト（リン酸トリエチル等）の混合液を加熱して、ジアルキルホスフェート誘導体（ＸＸＸＩＩ）を生成することで調製することができる。次に、ジアルキルホスフェート誘導体（ＸＸＸＩＩ）を、極性非プロトン性溶媒（例えばエーテル）に溶解させ、−２５℃〜約−７８℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）を加える。約５分〜約３０分後に、アルデヒドを加え、溶液を約１５分〜約１時間撹拌し、放置して室温に昇温する。反応液を塩化アンモニウム水溶液で急冷し、アルケン中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を生成する。次に、スキームＶＩＩで説明したのと同様の方法で、アルケン中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を、シクロアルキレンボロン酸エステル（ＸＸＩＸ）と連結し、二重結合リンカーを有する本発明の化合物を生成する（スキームＶＩＩＩ参照）。
【化１１３】
2009524683.tif 000066
【０２０５】
アミンリンカー（ＸＸＸＶ）を有する化合物は、ジクロロメタン中でアミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）（１当量）、トリフェニルビスムチン（ＩＩＩ）（１．１〜１．５当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１．１〜１．５当量）の混合液を約２〜１２時間、室温で撹拌することによって調製できる（スキームＩＸ参照）。
【化１１４】
2009524683.tif 000067
【０２０６】
［医薬組成物および製剤］
本発明の医薬組成物および製剤は、一つ以上の有効成分を相対量含み、所定の医薬組成物または製剤を、免疫抑制、または炎症症状、免疫疾患およびアレルギー性疾患の治療または予防に使用可能なように製剤化される。好適な医薬組成物および製剤には、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグが、任意に一つ以上の付加的な活性薬剤との組み合せで含まれる。
【０２０７】
本発明の単回投与型の製剤は、患者への経口、経粘膜（例えば経鼻、舌下、経膣、経頬、経直腸）、非経口的（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、粘膜内、または動脈内）、または経皮投与に適する。製剤の例には、錠剤；カプレット；カプセル（例えば柔軟で弾力性のゼラチンカプセル）；カシェ剤；トローチ剤；菱形；分散液；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布薬）；ペースト；粉；ドレッシング；クリーム；絆創膏；溶液；パッチ；エアゾール（例えば鼻内噴霧または吸入器）；ゲル類；サスペンション（例えば水性であるか非水溶液体懸濁液、水中油滴型乳剤または油中水滴型エマルション）、溶液およびエリキシルを含む、患者への経口または経粘膜投与に適した液体製剤；患者に対する非経口的適用に適した液体製剤；ならびに、患者に非経口的適用に適した液体製剤を調製するために再調製できる、滅菌された固体（例えば結晶または非結晶の固体）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０８】
本発明の製剤の組成、形状、および種類は、通常は投与法によって変わる。例えば経粘膜投与に適した製剤は、同じ適応症の治療に用いる経口投与用製剤に比較して有効成分の量が少ないと考えられる。本発明のこの特徴は、当業者にとって容易に理解できるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、米国ペンシルベニア州イーストンを参照されたい。
【０２０９】
典型的な医薬組成物および製剤は、一つ以上の賦形剤を含む。適切な医薬用賦形剤は薬学分野の当業者に公知であり、適切な医薬添加物の非限定的な例を本願明細書に開示する。特定の医薬用賦形剤が医薬組成物または製剤への添加に適するかどうかは、その製剤が患者に投与される方法など（これに限定されない）、当業者に公知の様々な要因によって決まる。例えば、錠剤のような経口投与用の製剤は、非経口投与用製剤における投与には適さない添加物を含みうる。
【０２１０】
個々の賦形剤の適合性は、その製剤の個々の有効成分によって決まることがある。例えば、ラクトースのような一部の賦形剤によって、または水に曝露された場合に、一部の有効成分の分解が促進されるおそれがある。第一級または第二級アミン（例えばＮ−デスメチルバンラファキシンおよびＮ，Ｎ−ジデスメチルバンラファキシン）を含む有効成分は、特にこのような分解促進に影響されやすい。したがって、本発明には、ラクトースを含有するとしても微量である医薬組成物および製剤が含まれる。本願明細書において、「ラクトース非含有」という用語は、含まれるラクトースの量が、たとえ含まれるとしても、有効成分の分解速度を顕著に増大させるのには不十分であることを指す。本発明のラクトース非含有組成物には、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に収載されている公知の医薬品添加物が含まれてもよい。一般に、ラクトース非含有医薬組成物には、医薬的に適合し、医薬的に許容可能な量の有効成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤が含まれる。ラクトース非含有製剤として好適なものには、有効成分、微晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【０２１１】
水が一部の化合物の分解を促進するため、本発明には更に、有効成分を含む無水医薬組成物および製剤が含まれる。例えば、水の添加（例えば５％）は、医薬組成物の有効期間または経時的な安定性のような特徴を確認するための、長期保存性に関する模擬実験法として製薬業界の当業者に広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、３７９−８０を参照されたい。実際には、水と熱は一部の化合物の分解を促進する。すなわち、医薬組成物の製造、操作、包装、保存、出荷、および投与中に水分および／または湿気との接触が頻繁に生じるため、医薬組成物への水の作用は非常に重要な問題である。
【０２１２】
本発明の無水医薬組成物および製剤は、乾燥したまたは水分含量の少ない有効成分を用い、湿気の少ないまたは湿度の低い条件において調製できる。製造、包装、および／または保存中に、湿気および／または湿度の高い条件との頻繁な接触が予想される場合、ラクトースおよび第一級または第二級アミンを含む少なくとも一つの有効成分を含む医薬組成物と製剤は、無水であることが好ましい。
【０２１３】
無水医薬組成物は、無水の性質が維持されつつ調製および保存されなければならない。したがって、無水医薬組成物は、医薬組成物を公知の包材を用いて適切なキットとして包装し、水に対する曝露を防ぐことが好ましい。適切な包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、投薬単位ごとの容器（例えばバイアル、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
本発明には更に、有効成分の分解速度を低下させる一つ以上の化合物を含む医薬組成物および製剤が含まれる。本願明細書において「安定剤」と呼ばれる化合物には、限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩の緩衝液が含まれる。
【０２１５】
賦形剤の量と種類と同様に、製剤中の有効成分の量と個々の種類は、患者への投与経路など（これに限定されない）の要因によって変わりうる。しかし、本発明の典型的な製剤には、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグが、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量で含まれる。式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物またはプロドラッグの典型的な１日当たりの投与量は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇから約１５００ｍｇ／日、より好ましくは、約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量の範囲である。個々の患者への適切な投与量および製剤を決定することは、当業者にとって容易である。
【０２１６】
［経口用製剤］
本発明の医薬組成物は、限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル、および液剤（矯味剤入りシロップ）など、適切な製剤で提供できる。このような製剤には一定量の有効成分が含まれ、当業者に公知の調剤方法によって調製できる。一般論については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、米国ペンシルベニア州イーストンを参照されたい。
【０２１７】
本発明の代表的な経口用製剤は、従来の製薬法に従って、有効成分を、少なくとも一つの賦形剤と組み合わせて混合することにより調製する。添加物は、目的とする投与方法に従い、様々な形態をとることができる。例えば、経口用の液状製剤またはエアゾル製剤による投与に適した賦形剤としては、限定されないが、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味料、保存料、および着色料が含まれる。固形の経口用製剤（例えば、散剤、錠剤、カプセル、およびカプレット）に適した賦形剤には、限定されないが、デンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が含まれる。
【０２１８】
投与が容易である点で、錠剤およびカプセルが最適な経口用投薬単位であり、その場合は固形の賦形剤が用いられる。望ましくは、錠剤は水を用いたまたは水を用いない標準的な方法によってコーティングされる。このような製剤は、どのような製薬法によっても調製できる。一般に、医薬組成物および製剤は、有効成分を液体の基剤、細かく分割された固体の基剤、またはその両方と十分均一となるまで混合し、その後必要に応じて医薬品を適切な形態に成型して調製する。
【０２１９】
例えば、錠剤は圧力成型または鋳形によって調製できる。錠剤の圧力成型の場合、有効成分を、散剤または顆粒のような流動状になるように（任意に賦形剤と混合しながら）適当な装置を用いて圧縮して調製できる。錠剤の鋳形の場合、不活性の液体賦形剤により湿らせた粉末状の混合物を、適切な装置を用いて成型して調製できる。
【０２２０】
本発明の経口用製剤に使用できる賦形剤の例としては、限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤が含まれる。医薬組成物および製剤への使用に適合する結合剤には、コーンスターチ、じゃがいもデンプンまたはその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸またはその他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＮｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
微結晶性セルロースの適切な形態は、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（米国ペンシルバニア州マーカスフック所在、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓから入手可能）として市販の原料、およびこれらの混合物を含むが、これに限定されない。具体的な結合剤の一例として、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物が挙げられる。乾燥または低水分含量の賦形剤（または添加剤）には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ＪおよびＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが含まれる。
【０２２２】
本発明において開示される医薬組成物および製剤への使用に適した充填材の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビット、デンプン、アルファ化デンプンおよびこれらの混合物が含まれる。本発明において医薬組成物の結合剤または充填剤は、通常医薬組成物または製剤の約５０〜約９９重量％含まれる。
【０２２３】
崩壊剤は、水性の環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を調製する際、本発明の組成物に用いられる。崩壊剤を過多に含有する錠剤は保存中に崩壊するおそれがあり、含有量が過少の錠剤は適切な速度で、または適切な条件下で崩壊しないおそれがある。したがって、本発明において固体の経口用製剤を調製するためには、過不足により有効成分の放出に影響が出ない程度の量の崩壊剤を用いる必要がある。使用される崩壊剤の量は製剤の種類によって変わり、当業者であれば容易に調節できる。通常、医薬組成物中には約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜５重量パーセントの崩壊剤が含まれる。
【０２２４】
本発明の医薬組成物および製剤に使用可能な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、じゃいももしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン酸類、他のセルロース類、ガム類、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本発明の医薬組成物および製剤に使用できる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加した植物油（例えば、ピーナッツオイル、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。添加される潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００（米国メリーランド州バルティモア所在Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ社製））、合成二酸化ケイ素の凝固エアゾール（米国テキサス州ピアノ所在Ｄｅｇｕｓｓａ社より市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱原性の二酸化ケイ素製品、米国マサチューセッツ州ボストン所在Ｃａｂｏｔ社より市販）およびこれらの混合物が含まれる。潤滑剤は、用いる場合には、それが添加される医薬組成物または製剤の約１重量％以下の量で用いるのが望ましい。
【０２２６】
［放出制御製剤］
本発明の有効成分は、制御放出手段または当業者に公知の送達手段を用いて投与できる。
例えば、限定されないが、米国特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、４，００８，７１９、５，６７４，５３３、５，０５９，５９５、５，５９１，７６７、５，１２０，５４８、５，０７３，５４３、５，６３９，４７６、５，３５４，５５６および５，７３３，５６６（参照により本願明細書に援用される。）に記載のものが挙げられる。この種の製剤は、一つ以上の有効成分2の放出を徐々に、制御された態様で行うために採用でき、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル類、浸透膜、浸透系、多層膜コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはこれらの組み合わせを使用して、その比率の変化により所望の放出プロファイルが得られる。当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本願明細書に記載のものを含め、本発明の有効成分の使用の際に適切に選択できる。すなわち本発明には、経口投与に適した一つの単位用量形態（限定されないが、例えば錠剤、カプセル、ジェルキャップおよびカプレット）であって、徐放に適したものが含まれる。
【０２２７】
全ての放出制御医薬組成物は、それと同じ力価の非放出制御の医薬組成物よりも薬物療法の効果を高めるという共通の目的を有する。理想的には、医学的治療のために最適にデザインされた放出制御医薬組成物の投与は、最短時間で疾患を治療または制御するのに必要な最小限の薬剤が用いられることを特徴とする。放出制御医薬組成物の利点としては、薬剤の活性の持続、投与回数の削減、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。更に、放出制御医薬組成物を使用して、作用の開始時期、または薬剤の血中濃度のような他の特徴に影響を与えることができ、これにより、副作用（有害作用）の発現率に影響を与えることもできる。
【０２２８】
大部分の放出制御医薬組成物は、適切な治療効果を生み出す一定量の薬剤（有効成分）を初期に放出し、その後長期間にわたってそれと異なる量の薬剤を、この治療または予防効果レベルを維持するために徐々に持続的に放出するよう設計されている。体内における一定の薬剤濃度を維持するためには、代謝され体内から排出される量を補う程度の速度で、薬剤が製剤から放出される必要がある。有効成分の放出制御は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水または他の生理学的条件または化合物を含む様々な条件によって刺激されることもある。
【０２２９】
本発明における特殊な持続型放出制御製剤は、治療または予防に有効な量の式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物またはプロドラッグをスフェロイドの形で含み、更に微結晶性セルロースおよび、任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、またエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされている。このような持続性放出制御医薬組成物は、米国特許第６，２７４，１７１号に従って調製でき、その全開示内容は参照により本願明細書に援用される。
【０２３０】
本発明の特定の放出制御製剤は、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）、または表１のいずれか一つの化合物を約６重量％〜約４０重量％、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶性セルロース（ＮＦ）、任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）を含み、スフェロイドはエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティング組成物で覆われている。
【０２３１】
［非経口投与用製剤］
非経口用の製剤は、皮下、静脈（ボーラス注射を含む）、筋肉内、動脈内など（これらに限定されない）を含む様々な経路で患者に投与できる。これらの投与法は通常異物に対する患者の自然防御機能を回避するものであるため、非経口投与用製剤は、滅菌されているか、または患者への投与前に滅菌可能な状態であることが好ましい。非経口投与用製剤の例には、限定されないが、注射液、医薬的に許容可能な注射用賦形剤中に溶解または懸濁可能な乾燥品、注射用懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。
【０２３２】
本発明の非経口投与用製剤の調製に使用できる適合した賦形剤は、当業者に公知である。その例としては、限定されないが、注射用蒸留水  ＵＳＰ；限定されないが、塩化ナトリウム注、リンゲル液、デキストロース注、デキストロースと塩化ナトリウム注、および乳酸リンゲル液のような、水性賦形剤；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールのような水混和性賦形剤；限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、およびベンジル安息香酸のような非水溶性賦形剤が含まれる。
【０２３３】
本発明に開示される一つ以上の有効成分の溶解度を高める化合物を、本発明の非経口投与用製剤に含めてもよい。
【０２３４】
［経皮、局所および経粘膜投与用製剤］
本発明の経皮、局所および経粘膜投与用製剤には、限定されないが、眼科用溶液、スプレー、エアゾール、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳剤、懸濁液または当業者に公知の他の製剤が含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０および１９９０）第１６版および第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、米国ペンシルベニア州イーストン、ならびに、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）第４版、Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ、米国フィラデルフィア州を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に適した製剤は、うがい薬または口腔用ゲルとして調製できる。更に経皮投与用の製剤には、「リザーバー型」または「マトリックス型」のパッチのように、皮膚に適用でき、適切な量の有効成分を浸透させるのに必要な一定時間、皮膚に付着させることができるものが含まれる。
【０２３５】
本発明に含まれる経皮、局所および経粘膜投与用製剤の調製に使用可能な最適な賦形剤（例えば、基剤および希釈剤）および他の物質は、医薬分野の当業者に公知であり、その医薬組成物または製剤を使用する個々の組織によって決まる。この点を考慮すると、望ましい賦形剤には、限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、イソプロピルミリステート、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびこれらの混合物が挙げられ、これらを用いて無毒で医薬的に許容可能なローション、チンキ、クリーム、乳剤、ゲルまたは軟膏の形態が形成される。必要な場合、保湿剤および湿潤剤も医薬組成物および製剤に添加できる。このような追加的な成分は当業者に公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０および１９９０）第１６版および第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、米国ペンシルベニア州イーストンを参照されたい。
【０２３６】
治療を行う個々の組織に応じ、本発明の有効成分を用いた治療の前後に、他の医薬組成物を併用してもよい。例えば、組織への有効成分の送達を助長する透過促進剤を用いてもよい。適切な透過促進剤には、アセトン；エタノール、オレイルアルコール、およびテトラヒドロフリルアルコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン類；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；およびＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの水溶性または不溶性の糖エステル類などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３７】
一つ以上の有効成分の送達を改善するために、医薬組成物または製剤のｐＨ、または医薬組成物または製剤が使用される組織のｐＨを調整してもよい。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度、あるいは浸透圧を調整して送達を改善してもよい。ステアラートのような化合物を医薬組成物あるいは製剤に添加し、一つ以上の有効成分の親水性または親油性を好適に変化させ、送達を改善してもよい。すなわち、ステアラートは医薬組成物に対する脂質性の賦形剤として、乳化剤もしくは界面活性剤として、または輸送促進剤もしくは浸透促進剤として利用できる。有効成分の他の塩、水和物または溶媒化合物を、得られる組成物の特性を更に調整するために使用できる。
【０２３８】
［併用療法］
患者における免疫抑制方法、または炎症症状、アレルギー性疾患および免疫疾患の治療または予防方法には、本発明の化合物を投与した患者に、更に一つ以上のその他の有効成分の有効量を投与することが含まれる。このような有効成分には、免疫抑制あるいは炎症症状、アレルギー性疾患または免疫疾患に一般に使用されるものを含めてもよい。これらの他の有効成分は、本発明の化合物と併用して投与されたときに、他の有効性を発揮するものでもよい。例えば、他の治療薬には、限定されないが、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤およびこれらの適切な混合物が含まれる。このような併用療法において、本発明の化合物および他の薬剤は共に、従来法により対象（例えば、ヒト、男性または女性）に投与できる。この薬剤は単一の製剤で投与しても、または別々の製剤で投与してもよい。他の治療薬および製剤の有効量は、当業者に公知である。また、他の治療薬の至適有効量の範囲を決定することは、当業者が通常なしうる範囲内である。
【０２３９】
本発明の一実施形態において、他の治療薬を対象に投与する場合は、本発明の薬剤の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量より少ない。別の実施形態において、その従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量以下である。このようにすれば、いずれかの薬剤の多量の使用による副作用を最小限に抑制できる。また、他の潜在的な有用性（限定されないが、薬物療法の改良および／または薬剤費の減少等）も当業者にとって自明と考えられる。
【０２４０】
自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症症状に関連した一実施形態において、他の治療薬として、ステロイドまたは非ステロイド系抗炎症剤が使用可能である。特に有用な非ステロイド系抗炎症剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジン；を含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むｐ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸類；トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸類）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）を含むエノール酸；およびピラゾリジンジオン類（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）；およびナブメトンを含むアルカノン類、ならびに医薬的に許容可能なこれらの塩およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの詳細に関しては、Ｐａul  Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．ＭｏｌｉｎｈｏｆｆおよびＲａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ、第９版、１９９６）中、ならびにＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ第２巻、１１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、第１９版、１９９５）を参照されたい（全開示内容が本発明に参照により援用される。）
【０２４１】
特にアレルギー性疾患の場合は、他の治療薬は、抗ヒスタミン剤であってよい。有用な抗ヒスタミン剤には、ロラタジン、セチリジン、フェゾフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、臭素フェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニインダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチンおよびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。抗ヒスタミン剤の詳細に関しては、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７、第１０版を参照されたい。
【０２４２】
免疫抑制剤には、糖質コルチコイド、コルチコステロイド（例えばプレドニソンまたはソルメドロール）、Ｔ細胞ブロッカー（例えばシクロスポリンＡおよびＦＫ５０６）、プリンアナログ（例えばアザチオプリン（イムラン））、ピリミジンアナログ（例えばシトシンアラビノシド）、アルキル化剤（例えばニトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファンおよびシクロホスファミド）、葉酸拮抗薬（例えばアミノプテリンおよびメトトレキセート）、抗生物質（例えばラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシンおよびクロラムフェニコール）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）および抗体（例えば抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２レセプター、抗α／βＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２および抗免疫毒素抗体）が含まれる。
【０２４３】
当業者であれば上記およびその他の有用な併用療法を容易に理解し、認識できるであろう。このような併用療法の利点として考えられるものとして、異なる有効性プロファイル、個々の有効成分の投与量を減らせることによる有毒な副作用の最小化、相乗的な薬理効果、投与または使用の簡便化および／または化合物の調製または製剤化コストの削減が挙げられる。
【０２４４】
［別の実施形態］
本発明の化合物は、例えば他の潜在的ＣＲＡＣ阻害剤、またはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＮＦ−γの阻害剤の解析に使用するポジティブコントロールなどの、研究手段としても使用できる。本発明の化合物および組成物に関する上記、およびその他の用途および実施形態は、当業者にとって自明であると考えられる。
【０２４５】
本発明は、本発明の化合物の詳細な調製方法を記載している以下の実施形態を参照することで、更に明確となる。材料および方法に関して、本発明の目的および関心から逸脱することなく多様な変更は、当業者にとって自明であると考えられる。以下の実施形態は、本発明の理解を助けるために記載されているに過ぎず、本願明細書の記載および特許請求の範囲を特に限定するものと解釈すべきでない。現在公知の技術または今後開発されるどのような均等物との置換を含む、本発明の各種の変形は当業者が通常なしうる範囲内であり、製剤または試験計画における軽微な変更は、本願明細書に記載の本発明の範囲内と考えられる。
【０２４６】
（実施形態）
［実験の妥当性］
理論はともかく、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害し、これにより、ＩＬ−２および炎症反応、アレルギー反応および免疫反応と関係するその他の主要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施形態は、これらの特性を示すものである。
【０２４７】
［材料および方法］
以下で使用する試薬および溶媒は、商業的入手源（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー所在）から入手できる。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲのスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターを用いて記録した。主要なピークを、δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒｓ、広い一重項）、カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）およびプロトン数（ｓ）、の順で示す。
【０２４８】
パッチクランプ実験は、密封した全細胞計測（ホールセル）で、２１〜２５℃で実施した。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ドイツ国ラムブレヒト所在ＨＥＫＡ社）を用い、高分解電流を測定した。パッチピペットは、標準細胞内液の充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。全細胞計測を構成した直後に、−１００ｍＶ〜＋１００ｍＶの電圧範囲で５０〜２００ｍｓの電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で、０ｍＶの保持電位から供給した。全ての電圧を、細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用したときに、外液と内液間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正を使用して各電圧ランプの前に、容量性電流および直列抵抗を測定し、較正した。低分解能での膜電流の一時的な生成を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶまたは＋８０ｍＶで電流の振幅を抽出することにより解析した。
【０２４９】
第１の実施形態：本発明の代表的な化合物の合成例
一般に、本発明の化合物は米国特許出願第１０／８９７，６８１号明細書、および米国特許出願第６０／６１１，９１３号明細書に記載したものと類似の方法を使用して合成できる（これらの出願の全開示は参照により本願明細書に援用される。
【０２５０】
ボロンエステルの一般的な鈴木カップリング手順
【化１１５】
2009524683.tif 000068
トルエン１００ｍｌ中にＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（７６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（ｄｐｐｂ）（１．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ボロンエステル（ＸＸＸＶＩＩ）（２２．６ｍｍｏｌ）を加え、アルケニルハライドまたはアルケニルトリフレート（ＸＸＸＶＩ）（２２．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．４ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）、水２３ｍｌ、メタノール２ｍｌの順で加えた。この混合物を１００℃に加熱し、１８時間還流した。放置して室温まで冷却した後に、反応液を水で急冷し、酢酸エチルでワークアップした。有機溶液をシリカゲルで濾過し、真空中でエバポレーションして、アミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得、これを更に精製を行うことなく次ステップで使用した。
【０２５１】
アシルクロリドを用いたアミド生成の一般的な手順：
【化１１６】
2009524683.tif 000069
アミン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）（１９．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解させ、０℃に冷却した。反応混合液に、ピリジン（３．８７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）、アシルクロリド（ＸＸＸＩＸ）（１９．２ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。この混合液を、３５分で室温に昇温し、３５分後に水を加え、反応混合液を塩化メチレン層と水層に分離した。有機層を回収して、ＮａＳＯ３などの乾燥剤で乾燥させたのちに濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、本発明の化合物（ＸＬ）を得た。
化合物１：  ３−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチルシクロヘクス−１−エニル）フェニル）イソニコチンアミド
【化１１７】
2009524683.tif 000070
２−メチルシクロヘキサノンの溶液を０℃に冷却した。トリフル酸無水物を加えて３０分間撹拌し、トリエチルアミンを加えた。反応液が濃くなり、さらに３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液で急冷したのち、トリフレートを、ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー処理した。次に、上記の一般的なカップリング手順によって、対応するビニルトリフラートから標記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｂｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ）：３１０．１；実測値：３１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
化合物２０は、化合物１と同様の方法で調製された。
【０２５３】
化合物２０：Ｎ−（４−シクロヘキセニルフェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３〜８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｂｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２〜６．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．６９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ）：２９６．１；実測値：２９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
化合物４：３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化１１８】
2009524683.tif 000071
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌのＲ−カルボン（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、次に、Ｌ−セレクトライド（ＴＨＦの１Ｍ溶液の７ｍｌ）を加えた。反応液を１．５時間撹拌してから、固体でＮ−フェニルビストリフリミド（２．５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応液を一晩放置して室温に昇温した。反応液をヘキサンで希釈して、水およびブライン液でワークアップした。無色油状物を、ヘキサンによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物は紫外活性を有さない。
【化１１９】
2009524683.tif 000072
【０２５５】
一般的なパラジウムカップリング手順およびアミド生成手順を使用して、化合物４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｄ、Ｊ＝１．７、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｂｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．３８〜２．１８（ｍ、５Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ）：３５０．２；実測値：３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
化合物２、３、５は、化合物４と同様の方法で合成された。
【０２５７】
化合物２：３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５、（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．１３（ｍ、５Ｈ）、１．８１〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ）：３４６．２；実測値：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
化合物３：３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｓ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．１３（ｍ、５Ｈ）、１．８１〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ）：３４６．２；実測値：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
化合物５：３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｓ）−イソプロペニル−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４〜２．０５（ｍ、５Ｈ）、１．８８〜１．８１、（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ）：３５１．２；実測値：３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
化合物９：Ｎ−（４−（（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルシクロヘクス−１−エニル）フェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
【化１２０】
2009524683.tif 000073
化合物３（１３３ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール、水の２:１溶液を室温で攪拌した。Ｎ−モルホリンオキシド（４０ｍｇ、１当量）を加え、続いて、ＯｓＯ４（３ｍｏｌ％）の溶液を加えた。反応液を１８時間撹拌して、水で急冷し、塩化メチレンで抽出した。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３）：３８０．２；実測値：３８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
化合物６：３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５（Ｒ）−アセチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化１２１】
2009524683.tif 000074
化合物９の溶液を、２:１の割合のイソプロピルアルコールおよび水に溶解させ、室温で攪拌した。過ヨウ素酸ソーダ（１当量）を加え、反応液を一晩撹拌して、水で急冷し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を乾燥および濃縮し、３８．０ｍｇの化合物６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）：３４８．２；実測値：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
化合物１０：Ｎ−（４−（１，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２２】
2009524683.tif 000075
【０２６３】
ステップＡ：ピリジン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解させた。ヨウ化メチル（３当量）を加え、室温で溶液を２４時間撹拌した。固体を濾過して、冷ジクロロメタンで洗浄し、純粋な３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−１，４−ジメチルピリジニウムヨウ化物塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ＋）：３３９．１；実測値：３３９．３（Ｍ＋）。
【０２６４】
ステップＢ：上記のピリジニウム塩（粗）のメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、３当量）を加えた。この溶液を５時間、３５℃に加熱し、次に室温に冷却した。メタノールを除去し、水および塩化メチレンを加えて、反応液を水層と有機層に分けた。有機層を回収、乾燥および濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５０ｍｇの化合物１０（収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、６．９９〜６．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ２ＯＦ２Ｎ２Ｏ）：３４２．２；実測値：３４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
化合物１１、１５、１９は、化合物１０と同様の方法で合成された。
【０２６６】
化合物１１：Ｎ−（４−（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．４３（ｍ、８Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ）：４１８．２；実測値：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
化合物１５：Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ）：３４２．２；実測値：３４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
化合物１９：Ｎ−（４−（１−ベンジル−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ）：４１８．２；実測値：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
化合物１２：エチル  ３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２３】
2009524683.tif 000076
化合物１１（３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、室温で塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解させた。この溶液にクロロギ酸エチル（１４μｌ、２当量）を加え、これを、マイクロ波で１時間、１１０℃で加熱した。溶媒を除去し、粗混合物を酢酸エチル／ヘキサンでフラッシングし、２８．４ｍｇの化合物１２（収率９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、３．５９〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２０（ｍ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４００．２；実測値：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
化合物８、１６、１７は、化合物１２と同様の方法で得られた。
【０２７１】
化合物８：エチル  ３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３６〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．０３〜４．１３（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．２３〜１．２８（ｍ、６Ｈ）、０．７６５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４００．２；実測値：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
化合物１６：エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４００．２１；実測値：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
化合物１７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ）：３２８．１；実測値：３２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
化合物１３および１４は、ボロンエステルの一般的なカップリング手順を実施し、その後、対応する臭化ビニルまたはビニルトリフラートを出発物質として上に記述したアミン手順による一般的なアミド生成によって合成した。
【０２７５】
化合物１３：３−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル（ブト−２−エン−２−イル）フェニル）−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２−８．６５（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｂｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ）：２８４．１；実測値：２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
化合物１４：３−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１−フェニルプロプ−１−エニル）フェニル）−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．１１（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ）：３４２．２；実測値：３４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
化合物２１：Ｎ−［４−（２−クロロ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化１２４】
2009524683.tif 000077
２−シクロヘキセン−１−オン（５００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（１．２５ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）および塩化フェニルセレニル（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩、室温で撹拌した。反応溶液を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィー処理し、ａ（５００ｍｇ、７４％）を得た。ａ（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、−７８℃でＬ−セレクトライド（１Ｍ、２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０分間、この温度に保ったのちに、ＰｈＮＴｆ３（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応液を放置して室温に昇温させたのち、ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。有機相を、回収、乾燥、濃縮し、クロマトグラフィー処理し、トリフレートｂ（４３０ｍｇ、７１％）を得た。トリフレートｂに一般的な鈴木カップリング手順を実施して、化合物２１を６５％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４４〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４１〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７４（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯ）：３４７．１；実測値：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
化合物２２、２３、９９、１００、１０１の合成
【化１２５】
2009524683.tif 000078
化合物９９：Ｎ−［４−（２−エチルオキシカルボニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
一般的な鈴木カップリング手順に従って、化合物９９を６１％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９９８〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．８０〜１．６４（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３）：３８５．２；実測値：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
化合物２２：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
化合物９９（６４５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＬＡＨ（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後に、反応液に１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を回収、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理し、化合物２２（４８５ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、２．３１〜２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．７８〜１．６４（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２）：３４３．１；実測値：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
化合物１００：Ｎ−［４−（２−ホルミル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
化合物２２（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液に、デス−マーチン試薬（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０分間、室温で撹拌したのち、濃縮し、クロマトグラフィー処理し、化合物１００（４２ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．７１（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２）：３４１．１；実測値：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
化合物１０１：Ｎ−［４−（２−ビニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、−７８℃でナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）（１Ｎ、０．２１ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間撹拌したのち、化合物１００（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を放置して室温に昇温し、一晩撹拌した。この溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機部分を回収、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理し、化合物１０１（４２ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４および１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７〜２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２ＮＯ）：３３９．１；実測値：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
化合物２３：Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
化合物１００（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）の溶液を、４０分間、９０℃に加熱したのち、濾過および濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させた。有機相を回収、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理し、化合物２３（４７ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４〜７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、２．４９〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２）：３８０．１；実測値：３８１．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
化合物２４：Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘクセン−１−イル）−フェニル］−３−フルオロイソニコチンアミド
【化１２６】
2009524683.tif 000079
化合物１０２（０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）の混合溶液に、トシルメチルイソシアニド（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分前、室温で撹拌したのち、封管中で８０℃に加熱した。３０分後に、溶液を室温に冷却して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理して化合物２４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７〜８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．３および５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．０４〜１．７６（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２）：３６３．１；実測値：３６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
化合物２５：Ｎ−［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化１２７】
2009524683.tif 000080
ジイソプロピルアミン（０．２３５ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ）溶液に、０℃でＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、０．５５ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた反応液を一晩、室温で撹拌した。次に、溶液を０℃に再度冷却したのち、ＨＭＰＡ（０．６４ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）および２−メチルシクロヘキサノン（０．２ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。６時間、室温で撹拌した後に、ＰｈＮＴｆ２（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。得られた溶液を、１２時間、室温で撹拌し、５時間、４０℃で還流したのち、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）および食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機相を、乾燥および濃縮して、次ステップに使用可能な粗生成物を得た。この粗生成物を使用し、一般的な鈴木カップリング手順に従って化合物２５を総収率４３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜１．５６（ｍ、１１Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ＮＯ）：３２７．１；実測値：３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
以下の化合物は、上記に記載した方法と同様の方法で合成した。
【０２８６】
化合物２６：５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２６〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ）：３０７．２；実測値：３０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
化合物２７：４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ）：３０７．２；実測値：３０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
化合物２８：４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸［４−（２−メチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−アミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７５〜１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ）：３３２．１；実測値：３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
化合物２９：Ｎ−［４−（２−エチル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜０．７８（ｍ、１３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２ＮＯ）：３４１．２；実測値：３４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
化合物３０：２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−シクロペント−１−エンカルボン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．０４〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３）：３７１．１；実測値：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
化合物３１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜１．９２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２）．３２９．１；実測値：３３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
化合物３２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ホルミル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜１．９６（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２）：３２７．１；実測値：３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
化合物３３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ビニル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１７．４および１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４〜１．９５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２ＮＯ）：３２５．１；実測値：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
化合物３４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロペント−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２）：３６６．１；実測値：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
化合物３５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシカルボニル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７：４６〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．８６〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．６０（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３）：３８５．２；実測値：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
化合物３６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３〜２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．８５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２）：３５７．２；実測値：３４０．２（Ｍ−ＯＨ）。
【０２９７】
化合物３７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ホルミル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２）:３５５．１；実測値：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
化合物３８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキサゾル−５−イル−シクロヘプト−１−エニル）−フェニル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５１〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜６．９７（ｍ、５Ｈ）、２．６８〜２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．９２〜１．５８（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２）：３９４．２；実測値：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
化合物３９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−５−ビニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド
【化１２８】
2009524683.tif 000081
ｈ（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃でＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、２．７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ＰｈＮＴｆ２（１．２５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応液を放置して室温に昇温したのち、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）で急冷した。有機相を乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、次の標準的な鈴木カップリングステップに直接使用して、化合物ｊを得た（総収率５３％）。
【０３００】
化合物ｊ（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応液を、室温で３０分間撹拌したのち、濃縮した。残渣を２０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．３７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６７ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で１時間撹拌したのち、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理し、化合物３９（２９０ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７２〜２．６１（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５）：４５８．２；実測値：４５９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
化合物４０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−５−ビニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド
【０３０２】
化合物４０は、以下の合成に示す標準的な手順に従って化合物３９から合成された。
【化１２９】
2009524683.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１７．４および１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７３〜２．６４（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４１２．２；実測値：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
化合物４１および４２の合成：
【化１３０】
2009524683.tif 000083
Ｎ−（４−（４−ブロモピリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（ｅ）
４−ブロモピリジンヒドロクロリド（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２．０Ｎ、２．６ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ＺｎＣｌ２（エーテル中１Ｍ、３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を徐々に加えた。冷浴を外し、溶液を放置して室温に昇温した。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）および化合物ｄ（３７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、２時間、６５℃で加熱したのち、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を回収、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理し、化合物ｅ（２１０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ  １０．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ）：３８８．０；実測値：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
化合物４１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−チアゾル−２−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
化合物ｅ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−チアゾリル亜鉛ブロミド溶液（０．５Ｍ、０．２ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、マイクロ波合成機内で、３０分間、１５０℃で加熱した。溶液を、濃縮し、クロマトグラフィー処理して、化合物ｆ（１３ｍｇ、８３％）を得た。化合物ｆ（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）（０．０５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。６０分撹拌後に、溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で洗浄して、ＢｎＢｒを除去した。得られた残渣をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解させて、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をシリカゲルのショートカラムに通した。濾液を濃縮して、ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させたクロロギ酸メチル（０．１ｍｌ）を加えた後、溶液を一晩撹拌したのち、濃縮しクロマトグラフィー処理し、化合物４１（１０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５２〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．２６〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１４〜１．０９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ）：４５５．１；実測値：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
化合物４２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ、０．６５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）溶液に、０℃でＺｎＣｌ２（１Ｍ、１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、化合物ｅ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間、室温で撹拌したのち、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）で急冷した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を回収、乾燥および濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理し、化合物ｇ（２５ｍｇ、５６％）を得た。化合物ｇから、化合物４１で説明したのと同じ手順に従って、化合物４２を調製し、収率は３５％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６２〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４１４．２；実測値：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
ピリジニウム塩生成の一般的な手順：
【化１３１】
2009524683.tif 000084
ピリジン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解させた。臭化ベンジル（３当量）を加え、室温の溶液を２４時間撹拌した。固体を濾過して、冷ジクロロメタンで洗浄し、純ピリジニウム塩を得た。
【０３０７】
ピリジニウム塩の還元の一般的な手順：
【化１３２】
2009524683.tif 000085
ピリジニウム塩（粗）をメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、３当量）を加えた。この溶液を５時間、３５℃に加熱し、次に室温に冷却した。メタノールを除去して、水および塩化メチレンを加えて抽出した。カラムクロマトグラフィー後、１５０ｍｇのテトラヒドロピリジンを得た（収率７０％）。
【０３０８】
カルバメート生成の一般的な手順：
【化１３３】
2009524683.tif 000086
化合物１１（３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、室温で塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解させた。溶液にクロロギ酸エチル（１４μｌ、２当量）を加え、反応液を３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗混合物を酢酸エチル／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２８．４ｍｇの化合物１２（収率９７％）を得た。
【０３０９】
テトラヒドロピリジン脱保護の一般的な手順：
【化１３４】
2009524683.tif 000087
１０％パラジウム炭素触媒（１０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を、化合物５１（１０９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍｌ）に加えた。フラスコの上に水素バルーンを取り付け、１時間よく撹拌した。濾過後、純粋な化合物４３を回収した（７３ｍｇ、収率９６％）。更に精製は不要であった。
【０３１０】
チアゾールアミン生成の一般的な手順：
【化１３５】
2009524683.tif 000088
化合物１１（７２５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、ブロモシアン（５４９ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１時間、室温で撹拌し、その後フラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋なシアンアミド（４１５ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として単離した。
【０３１１】
シアンアミド（５５ｍｇ、０．０１５５６ｍｍｏｌ）を、エタノール／アンモニア（２ｍｌ、２Ｍ）に溶解させた。反応溶液に、２０分間、硫化水素ガスをバブリングし、２０分後にバブリングを止め、反応液をキャップで覆い、室温で５時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、エタノールからチオ尿素を再結晶化させ、黄色を除去した。
【０３１２】
次に、チオ尿素を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、ブロミド（１４０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。次に、反応混合液を重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。硫酸マグネシウムで乾燥させたのち、化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３９ｍｇの純粋な化合物４４を得た。化合物４４をエタノールに溶解させて、エーテル中で過剰のＨＣｌを加え、化合物４４のヒドロクロリド塩を調製した。この溶液から、固体を−４０℃で析出させ、濾過して回収し、ヒドロクロリド塩を得た（化合物７５）。
【０３１３】
化合物４５：Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７〜８．６５（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６２〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３）：３６９．１；実測値：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
化合物１０３：Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７〜８．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５７〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１９〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）：３６５．２；実測値：３６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
化合物４７：４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ）：３８６．１；実測値：３８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
化合物４８：Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）：３７９．２；実測値：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
化合物４９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ７．６３（４、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：３８６．１；実測値：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
化合物５０：Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド、ヒドロクロリド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．８４  ８．７９（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．５５〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）：４１５．２；実測値：３８０．２（Ｍ−Ｃｌ）。
【０３１９】
化合物５１：Ｎ−［４−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３）：４４１．２；実測値：４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
化合物５２：Ｎ−｛４−［１−（４−ニトロ−フェニルオキシカルボニル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ８．６７〜８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７〜８．２１（ｍ、２Ｈ）８．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２４〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５）：４７６．１；実測値：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
化合物５３：Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ８．６６−８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．０２〜５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．６３〜４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３）：３９５．２；実測値：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
化合物５４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４１２．２；実測値：４１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
化合物５５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−フェニルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：「カルバメート生成の一般的な手順」参照。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４４８．２；実測値：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
化合物５６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−３−エトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：４１１．１；実測値：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
化合物５７：Ｎ−［４−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（４、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ）：３３６．１；実測値：３３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
化合物５８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ）：３５３．１；実測値：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
化合物５９：Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３１〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４ＯＳ）：３９０．２；実測値：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
化合物６５:Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４ＯＳ）３９４．１；実測値：３９５．２（Ｍ＋１）。
【０３２９】
化合物９７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５ＯＳ）４１３．１１；実測値：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
化合物９８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、２Ｈ）、７．５６〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５ＯＳ）４４９．０９；実測値：４１４．４（Ｍ−Ｃｌ）。
【０３３１】
化合物７２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
【０３３２】
酸塩化物／塩化スルホニルによるアミン置換の一般的な手順：
【化１３６】
2009524683.tif 000089
化合物４３（２２ｍｇ、３０７．４ｌ）を、室温で塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（２８μｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル塩化スルホニル（７．５μｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー処理し、１８ｍｇの純粋な化合物６０を６３％の収率で得た。
【０３３３】
酸塩化物の添加は、上で説明した塩化スルホニルの添加と同様に行う。
【０３３４】
化合物６０：Ｎ−［４−（１−エタンスルホニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド
方法：酸塩化物／塩化スルホニルによるアミン置換の例を参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ８．５３〜８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９３〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．００〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３１〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３９〜１．３４（ｍ、３Ｈ）、ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ）：３９９．２；実測値：４００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
化合物６１：Ｎ−［４−（１−フェニルスルホニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド
方法：酸塩化物／塩化スルホニルによるアミン置換の例を参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７〜８．５５（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６１〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．７１〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３１〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ）：４４７．２；実測値：４４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
化合物６２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アセチル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：酸塩化物／塩化スルホニルによるアミン置換の例を参照。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２）：３７０．１；実測値：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
化合物６３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シクロプロピルカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：酸塩化物／塩化スルホニルによるアミン置換の例を参照。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２）：３９６．２；実測値：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
化合物６４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロパンカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
方法：酸塩化物／塩化スルホニルによるアミン置換の例を参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１〜８．７０（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、４．０６〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３３〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２）：４３３．２；実測値：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
パラジウムアミンカップリングの一般的な手順：
【化１３７】
2009524683.tif 000090
化合物１０４（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）をトルエン／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍｌ／０．５ｍｌ／１ｍｌ）に溶解させ、２−ブロモピリジン（１０１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（２０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、１時間、１７０℃で加熱した。溶媒を除去し、塩化メチレンに溶解させて、フラッシュカラムで精製し、化合物６６（２０ｍｇ、収率８％）を得た。
【０３４０】
化合物６６：Ｎ−［４−（１−ピリジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド
方法：パラジウムアミンカップリングの一般的な手順。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝０．９、１．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．６６〜６．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０９〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ）：３８８．２；実測値：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
アミンとの求核カップリングの一般的な手順：
【化１３８】
2009524683.tif 000091
化合物１０４（１６６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１７μｌ、２．２３ｍｍｏｌ）およびベンゾオキサゾール（２３４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、マイクロ波中で１００℃に加熱した。次に、反応混合液を塩化メチレンに溶解させて、塩化メチレン／メタノール１〜１０％を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理し、化合物６８（１２８ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０３４２】
化合物６８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：アミンとの求核カップリングの一般的な手順。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２）：４４５．２；実測値：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
化合物６９：Ｎ−［４−（１−シクロプロピルメチル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド
方法：アミンとの求核カップリングの一般的な手順。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ）：３６５．２；実測値：３６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
オキサゾールアミンの一般的な合成：
【化１３９】
2009524683.tif 000092
化合物５８（５５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、２,２−ジメトキシエタノール（３５．５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、その後、トシルスルホン酸（９５．６ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２５分間、室温で撹拌した。反応液を中和し、水で洗浄したのちに、溶媒を除去して、塩化メチレンに溶解させた。マイクロ波中で１５分間、１２０℃で加熱し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１６ｍｇの化合物７０（収率２６％）を単離した。
【０３４５】
化合物７０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：オキサゾールアミンの一般的な合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、２．２５〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２）：３９５．１；実測値：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
化合物７１：Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド
方法：オキサゾールアミンの一般的な合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１３〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２）：３７８．１；実測値：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
化合物７３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チオカルバモイル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、７．４７〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．２８〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ３ＯＳ）：３８７．１；実測値：３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
化合物７４：Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、ジヒドロクロリド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．７０（ｍ、Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（広いｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８１〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４ＯＳ）４６６．１；実測値：３９６．２（Ｍ−２Ｃ−ＨＩ）。
【０３４９】
化合物７５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７０〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．４０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３ＯＳ）：４４７．１；実測値：４１２．１Ｍ−Ｃｌ）。
【０３５０】
化合物７６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）６．５５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、２．３５〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３ＯＳ）４１１．１；実測値：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
化合物７７：５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（１−チアゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５ＯＳ）：３９１．１；実測値：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
化合物７８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−４−ホルミル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ）：４２５．１；実測値：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
化合物７９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾル−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、ヒドロクロリド
方法：オキサゾールアミンの一般的な合成。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）：４３１．１；実測値：３９６．２（Ｍ−Ｃｌ）。
【０３５４】
化合物８０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４−メチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
方法：オキサゾールアミンの一般的な合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ）、７．０７〜６．９１（ｍ、３Ｈ）、４．０９〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２９〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２）：４０９．２；実測値：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
化合物８１：５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド
方法：オキサゾールアミンの一般的な合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２）：４０３．２；実測値：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
化合物８２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾル−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
方法：オキサゾールアミンの一般的な合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９〜６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄｑ、Ｊ＝０．９、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２）：４２３．２；実測値：４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
化合物８３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ピリミジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：アミンとの求核カップリングの一般的な手順。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３〜８．３２１（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ）：４０６．２；実測値：４０７．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
一般的なテトラゾール合成：
【化１４０】
2009524683.tif 000093
化合物５７（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２９４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３５８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、３時間、１００℃に加熱した。次に溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレータでＤＭＦを除去した。塩化メチレンを加え、続いて過剰量のＴＭＳ−ジアゾメタンを加えて、５分間撹拌した。反応混合液をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物８５と化合物８６の３:１混合物を得た。全体として２２６ｍｇ、収率５９％であった。
【０３５９】
化合物８５：Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド
方法：一般的なテトラゾール合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ８．６２〜８．７１（ｍ、２Ｈ）、８．４２〜８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．４０〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．１１〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ７Ｏ）：３９３．２；実測値：３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
化合物８７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
方法：一般的なテトラゾール合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、４．１３〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ）：４１０．２；実測値：４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
化合物８８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
方法：一般的なテトラゾール合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ）：３６５．４；実測値：３６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
化合物８９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
方法：一般的なテトラゾール合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ）４１０．２；実測値：４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
化合物９０：Ｎ−［４−（１−ピリミジン−５−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド
方法：アミンカップリングの一般的な手順。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ）：３８９．２；実測値：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
化合物９１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾル−２−イル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：チアゾールアミン生成の一般的な手順。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３ＯＳ）：４１１．１；実測値：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
ジアリールオレフィンの一般的な合成
【化１４１】
2009524683.tif 000094
ベンズヒドリジン−（４−ブロモ−フェニル）−アミン（２．７５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、冷ドライアイス／ＩＰＡ槽で−７８℃に冷却した。Ｎ−Ｂu Lｉ（４．７ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を徐々に加えたところ、溶液が濃くなり、続いて溶液から有機リチウムが析出した。２０分間撹拌後、−７８℃の反応液にベンズアルデヒド（１ｍｌ、９．８２ｍｍｏｌ）を加え（neat）、徐々に０℃に昇温した。反応液を水で急冷し、有機層を分離して、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。次に溶媒を除去して、エーテルを加えた。このエーテル溶液に、二酸化マンガン（２ｇ超）を黒色の固体として加え、２０時間撹拌した。反応液を、セライトのパッドで濾過して、薄黄色の溶液を回収した。ジアリールケトンをカラムクロマトグラフィーで精製し、収率は７９％であった。ジアリールケトン（２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＴＨＦおよびＨＣｌ（水溶液）（１ｍｌ、６Ｎ）に溶解させた。反応混合液を、１０分間、室温で撹拌し、次に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で急冷した。エーテルで抽出後、生成物を濃縮し、塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（１ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を、２,５−ジフルオロベンゾイルクロリド（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と共に室温で加えた。３０分後、反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷した。塩化メチレン層を濃縮して、フラッシュカラムにロードした。１．８７ｇの純粋なＮ−（４−ベンゾイルフェニル）−２,６−ジフルオロ−ベンズアミドを単離した。
【０３６６】
Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル）−２,６−ジフルオロ−ベンズアミド（８７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、ドライアイス／アセトン槽で−５０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムを加え、３０分間撹拌したのち、３０分間で室温に昇温した。６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）溶液で急冷して、３０分撹拌した。カラムクロマトグラフィー処理し、８８３ｍｇの化合物９２を単離した（収率９５％）。
【０３６７】
化合物９２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−１−フェニル−プロペニル）−フェニル］−ベンズアミド
方法：ジアリールオレフィンの一般的な合成。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２ＮＯ）：３６３．１；実測値：３６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
化合物９３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ベンズアミド
方法：ジアリールオレフィンの一般的な合成。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２）：３９３．２；実測値：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
化合物９４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ベンズアミド
方法：ジアリールオレフィンの一般的な合成。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２）：３９３．２；実測値：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
化合物９５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ベンズアミド
方法：ジアリールオレフィンの一般的な合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜６．８４（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２）：３９３．２；実測値：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
カルボン酸エステルからのアセテート生成の一般的な手順：
【化１４２】
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エステル（５０ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中で、水素化アルミニウムリチウム（１４６μｌ、ＴＨＦの１Ｍ溶液）によって０℃〜室温で還元した。３０分後に、反応液を水および硫酸マグネシウムで急冷した。濾過後、溶媒を除去し、粗アルコールを塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解させた。過剰量の無水酢酸およびトリエチルアミンを加えた。３時間後、反応液を重炭酸ナトリウム溶液で急冷して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、異性体の１．７５：１の混合物として３１ｍｇの化合物９６（５９％の収率）を得た。
【０３７２】
第２の実施形態：ＩＬ−２産生の阻害
ジャーカット細胞を９６ウェルプレート（１％  ＦＢＳ培地中、１ウェル当たり細胞５０万個）に撒布し、本発明の試験化合物を異なる濃度で添加した。１０分後に細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍｌ）によって活性化し、ＣＯ２条件下で３７℃にて２０時間インキュベートした。最終的な体積を２００μＬにした。インキュベート後、細胞を遠心分離し、回収して、上清を、ＩＬ−２産生の解析前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、フランス国ベサンコン所在）を用い、用量反応曲線を作成し、それを用いてＩＬ−２の産生を検出した。非刺激のコントロールに対して、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値として算出した。
ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γなどの他のサイトカインの阻害は、各サイトカイン用の市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、同様に試験することができる。
【０３７３】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【０３７４】
第３の実施形態：ＲＢＬ細胞、ジャーカット細胞および初期Ｔ細胞におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害によるパッチクランプ試験
一般に、ＩＣＲＡＣを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を検討するために、ホールセルパッチクランプ法を用いた。上記試験においては、パッチした細胞ごとにベースライン測定を行った。更に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎ（または吹き付け）、ＩＣＲＡＣに対する化合物の効果を測定した。ＩＣＲＡＣを調節（例えば阻害）する化合物は、本発明において、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である
【０３７５】
１）ＲＢＬ細胞
（細胞）
９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下で、ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させた。
細胞を、使用の１〜３日前にガラス製のシャーレに播種した。
【０３７６】
（記録条件）
各細胞の膜電流を、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ドイツ国ラムブレヒト所在）により、パッチクランプ法のホールセルの構成を使用して記録した。電極（抵抗２〜５ＭΩ）は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、米国カリフォルニア州ノバート所在）から構成した。記録は室温で行った。
【０３７７】
細胞内ピペット溶液
標準の細胞内ピペット溶液の組成は、以下のとおりである。グルタミン酸Ｃｓ  １２０ｍＭ；ＣｓＣｌ  ２０ｍＭ；ＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＮａＣｌ  ８ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １ｍＭ；ＩＰ３  ０．０２ｍＭ；ＣｓＯＨによりｐＨを７．４に調整した。実験の実施前、溶液を遮光し、氷上に静置した。
【０３７８】
（細胞外溶液）
細胞外溶液は以下の組成である：ＮａＣｌ  １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＣｓＣｌ  １０ｍＭ；ＣａＣｌ２  １００ｍＭ；グルコース  ５．５ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭ；ＮａＯＨにより、
ｐＨを７．４に調整した。
【０３７９】
（化合物処理）
各化合物は、ＤＭＳＯを用いて、１０ｍＭ濃縮液から希釈系列を調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度を０．１％に保持した。
【０３８０】
（実験手順）
ＩＣＲＡＣ電流を、５０ミリ秒のプロトコルを使用して２秒毎にモニターし、電圧勾配を−１００ｍＶから＋１００ｍＶとした。試験ランプ間で、膜電位を０ｍＶに保持した。典型的な実験では、ピーク内向き電流は、５０〜１００秒以内に生じる。一旦ＩＣＲＡＣ電流が安定した後、細胞に試験化合物を含む細胞外溶液を注いだ。試験終了後、残りのＩＣＲＡＣ電流に更にコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）を添加し、電流がなおも阻害されうることを確認した。
【０３８１】
（データ解析）
ＭＡＴＬＡＢを使用したオフライン分析における電圧ランプの−８０ｍＶにおける内部電流の振幅を計測することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを測定した。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流抑制は、同じ細胞における実験当初のピーク振幅より算出した。各化合物のＩＣ５０値およびヒル係数を、全ての個々のデータポイントを単一のヒル方程式に代入することによって推定した。
【０３８２】
（結果）
以下の表は、ＲＢＬ細胞中でＩＣＲＡＣ電流の５０％を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。表中のデータより、本発明の代表的な化合物は、１００ｎＭの濃度でＩＣＲＡＣ電流を阻害することが示唆される。
【表３】
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【０３８３】
２）ジャーカット細胞
（細胞）
ジャーカット  Ｔ細胞をガラスシャーレで増殖させ、記録チャンバーに移し、以下の組成物の標準の修飾リンゲル液に保持する：ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０３８４】
（細胞外溶液）
外液には、１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのグルコースおよび各種濃度の試験化合物が含まれる。
【０３８５】
（細胞内ピペット溶液）
標準の細胞内ピペット溶液の組成は、以下のとおりである。グルタミン酸Ｃｓ  １４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭ、ＣｓＯＨによりｐＨを７．２に調整。溶液に、［Ｃａ２＋］ｉの最終濃度が１００〜１５０ｎＭになるように緩衝させた１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡおよび４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２の混合溶液を添加する。
【０３８６】
（パッチクランプ記録）
パッチクランプ実験は、密封した全細胞計測（ホールセル）で、２１〜２５℃にて行う。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ドイツ国ラムブレヒト所在ＨＥＫＡ社）を用い、高分解電流を測定する。通常、Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）をコーティングしたパッチピペットは、標準の細胞内液の充填後、２〜４ＭΩの抵抗を有する。全細胞計測を構成した直後に、−１００ｍＶ〜＋１００ｍＶの電圧範囲で５０ｍｓの電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で、０ｍＶの保持電位から供給する。全ての電圧を、外液と内液間の液間電位差が１０ｍＶとなるように較正する。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化する。ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正を使用して各電圧ランプの前に、容量性電流および直列抵抗を測定し、較正した。
【０３８７】
（データ解析）
ＩＣＲＡＣの活性化の前の最初のランプ（通常１〜３）を２ｋＨｚでデジタルフィルタリングし、プールして、その後の全ての電流記録のリークの減算に使用する。低解像度における内部電流の一時的な発生を、−８０ｍＶまたは任意の電圧で電流の振幅を測定することにより、リーク修正した個々のランプ電流記録から導出する。
本発明の化合物は、ジャーカット細胞においてＩＣＲＡＣ電流を阻害すると予想される。
【０３８８】
３）初期Ｔ細胞
（初期Ｔ細胞の調製）
全血２ｍｌに１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮混合物を添加して、ヒト全血試料から初期Ｔ細胞を調製する。混合液を室温で２０分間インキュベートし、更に２％  ＦＢＳを含む体積のＰＢＳで希釈する。混合液をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ-Ｌ濃縮培地の上に積層し、次に室温で１２００ｇで２０分間遠心分離する。濃縮されたＴ細胞が血漿／濃縮培地の界面に回収され、次に２％ＦＢＳを含むＰＢＳで二回洗浄し、ＲＢＬ細胞で説明した手順の後、パッチクランプ試験に使用する。
【０３８９】
本発明の化合物は、ヒト初期Ｔ細胞においてＩＣＲＡＣ電流を阻害すると予想される
【０３９０】
第４の実施形態：ヒトの初期ＰＢＭＣにおける様々なサイトカインの阻害
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、本発明の化合物またはサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）（公知のサイトカイン産生阻害物質）の様々な濃度条件下で、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）により刺激される。市販のヒトＥＬＩＳＡ分析キット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を使用し、メーカーの指示に従ってサイトカイン産生を測定した。
【０３９１】
本発明の化合物は、ＩＬ−２の強力な阻害剤であり、初期のヒトＰＢＭ細胞のＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ、およびＴＮＦ−αの強力な阻害剤であるとも予想される。更に、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０）を阻害しないことが期待される。
【０３９２】
第５の実施形態：ＲＢＬ細胞内の脱顆粒の強力な抑制剤としての本発明の化合物
方法アッセイの前日、９６ウェルプレート内で増殖して密生したＲＢＬ細胞を、３７℃で少なくとも２時間インキュベートする。各ウェル内の培地を、２μＬｇ／ｍｌの抗−ＤＮＰＩｇＥを含む１００μＬの新鮮な培地と交換する。
【０３９３】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭグルコースおよび０．１％ＢＳＡ）で一回洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに加える。所望濃度の１０倍の溶液である試験化合物２０μＬをウェルに加え、３７℃で２０〜４０分間インキュベートした。２０μＬの１０×マウス抗ＩｇＥ（１０μＬ／ｍｌ）を加える。ＳＫＦ９６３６５をポジティブコントロールとして使用する。通常は抗−ＩｇＥを加えてから１５〜４０分後、最大脱顆粒が起こる。
【０３９４】
（結果）：
本発明の化合物は、ＲＢＬ細胞内の脱顆粒の強力な抑制剤であると期待される。
【０３９５】
第６の実施形態：本発明の化合物は、Ｔ細胞における化学走化性の強力な阻害剤である
【０３９６】
（Ｔ細胞の単離）：
ヘパリン化全血（ブタ２頭、ヒト１名）の２０ｍｌのアリコートを、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅで密度勾配遠心分離する。リンパ球および単球を含む末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を表すバッフィーコート層を一度洗浄し、１２ｍｌの不完全ＲＰＭＩ  １６４０中に再懸濁したのち、３７℃で１時間、ゼラチンコートしたＴ７５培養フラスコに置く。非接着性の細胞は、単球の減少した末梢血リンパ球（ＰＢＬ）を表し、完全ＲＰＭＩ培地中で再懸濁させて、暖かい培地で平衡化したゆるくパックされた活性ナイロンウールカラムに置く。３７℃で１時間後、追加の培地でカラム内を洗浄して非接着性のＴ細胞集団を溶出させる。Ｔ細胞調製物を遠心分離し、５ｍｌの不完全ＲＰＭＩ中で再懸濁させ、血球計数器を使用してカウントする。
【０３９７】
（細胞移動試験）：
各Ｔ細胞調製物のアリコートを、Ｃａｌｃｅｉｎ  ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２および０．８ｍＭのＭｇＣｌ２を含むｐＨ７．４の緩衝化ハンク平衡塩溶液（ＨＨＢＳＳ）中で、２．４×１０６／ｍｌの濃度で懸濁させる。次に、等体積の０ｎＭ、２０ｎＭ、２００ｎＭまたは２０００ｎＭの化合物１または２０ｎＭのＥＤＴＡを含むＨＨＢＳＳを加え、細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。細胞懸濁液の５０μｌのアリコート（６０，０００個の細胞）を、ＨＨＢＳＳ中１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ−１αを含むウェル上に固定されたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＣｈｅｍｏＴｘ  ９６ウェル化学走化性ユニットのメンブレン（細孔寸法５μｍ）に散布する。Ｔ細胞を３７℃で２時間移動させると、メンブレンの先端面から細胞が消失する。次に、化学走化性ユニットを、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  ４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に置き、各ウェルの蛍光を測定する（励起波長および発光波長はそれぞれ４５０ｎｍおよび５３０ｎｍ）。膜を固定する前に、化学走化性ユニットの下部セルにある標識細胞の倍数希釈系列の蛍光を測定することにより、生成した標準曲線から、各ウェル内の移動した細胞の数を決定する。
【０３９８】
（結果）：本発明の化合物は、ブタＴ細胞およびヒトＴ細胞の遊走反応を抑制すると予想される。
【０３９９】
発明において引用される全ての刊行物、特許出願、特許および他の文書は、その全内容が援用される。矛盾が存在する場合には、定義を含め本明細書の記載が優先する。更に、材料、方法および実施形態は例示のみを目的として開示され、どのような形であれ本発明を限定するものではない。
上記の説明から、本願明細書に記載した本発明に変形および変更を加えることができることは明らかである。このような実施形態も、添付の請求項の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2009524683.tif 000166