(57)【要約】Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ２）タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す新規化合物を提供すること。本発明は、Ｍｄｍ２タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す、各種置換基を有する下記式（１）で表されるイミダゾチアゾール誘導体を提供する（ここで、式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。 2009151069.tif 000159
2009151069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2009151069.tif 000153
［式（１）中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）
【化２】
2009151069.tif 000154
で表される基を示し、
一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
一般式（２ｂ）中、Ｒ８は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基を示すか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基または下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基であり、
Ｒ１が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基であり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ２とＲ３が、一緒になってオキソ基を形成しているか、または、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成しており、
Ｒ４が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ５が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）
【化３】
2009151069.tif 000155
で表される基を示し、
一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基または下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ６とＲ７が、一緒になってオキソ基を形成しているか、または、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成しており、
一般式（２ｂ）中、Ｒ８が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基または下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、下記Ｇ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、下記Ｈ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、下記Ｈ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成している。]
で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、シアノ基
Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、シアノ基
Ｄ群：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基
Ｅ群：ハロゲン原子、水酸基
Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
Ｇ群：ハロゲン原子
Ｈ群：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、水素原子、または水酸基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｗが、下記一般式（２ａ）
【化４】
2009151069.tif 000156
であり、一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｗが、下記一般式（２ｂ）
【化５】
2009151069.tif 000157
であり、一般式（２ｂ）中、Ｒ８が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｗが、下記一般式（２ｂ）
【化６】
2009151069.tif 000158
であり、一般式（２ｂ）中、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型に結合するシクロプロパン環を形成している請求項１〜５および７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａｒ１が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ａｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍｄｍ２阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３分解の阻害剤。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ２）阻害による抗腫瘍活性を有する４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞の癌化を抑制する重要な因子の１つとして、ｐ５３が知られている。ｐ５３は、細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して誘導する転写因子である。ｐ５３は、この転写調節機能により細胞の癌化を抑制すると考えられており、実際、ヒトの癌の約半数にｐ５３遺伝子の欠失または変異が観察されている。【０００３】
一方、ｐ５３が正常であるにもかかわらず癌化している細胞の癌化の要因の１つとして、Ｅ３ユビキチンリガーゼの１種であるＭｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ２）の過剰発現が知られている。Ｍｄｍ２は、ｐ５３によって発現が誘導される蛋白質である。Ｍｄｍ２は、ｐ５３の転写活性ドメインに結合してｐ５３の転写活性を低下させるとともに、ｐ５３を核外に排出し、さらには、ｐ５３に対するユビキチン化リガーゼとして作用してｐ５３の分解を媒介することにより、ｐ５３を負に制御している。このため、Ｍｄｍ２が過剰発現している細胞では、ｐ５３機能の不活化および分解が促進され、癌化が引き起こされると考えられている（非特許文献１）。【０００４】
このようなＭｄｍ２の機能に着目し、Ｍｄｍ２によるｐ５３の機能抑制を阻害する物質を抗腫瘍剤の候補とするアプローチが多数なされてきた。Ｍｄｍ２によるｐ５３の機能抑制を阻害する物質としては、例えば、種々のＭｄｍ２アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、特許文献１を参照のこと。）や低分子化合物等が報告されている（例えば、非特許文献１〜１４および特許文献２〜１７を参照のこと。）。最近では、Ｍｄｍ２とｐ５３の結晶構造解析の結果を利用して、Ｍｄｍ２とｐ５３との結合部位を標的としたＭｄｍ２阻害剤の探索がなされている（例えば、非特許文献１、２、４〜１４を参照のこと。）。Ｍｄｍ２とｐ５３との結合部位を標的としたＭｄｍ２阻害剤としては、例えば、ハロゲノベンゼンで２箇所置換されたイミダゾリン誘導体（例えば、非特許文献１、２および特許文献５〜１１、１８を参照のこと。）、ハロゲノベンゼンをその構造中に２つ含むベンゾジアゼピン誘導体（例えば、非特許文献４〜１１および特許文献１２〜１６を参照のこと。）またはハロゲノベンゼンをその構造中に２つ含むスピロオキシンドール誘導体（例えば、非特許文献１２〜１４および特許文献１９を参照のこと。）等が挙げられる。しかし、これらの化合物について実際に臨床で有効性が得られたという報告はまだない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第１９９９／４９０６５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／１５６５７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／２４８３７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／８０４６０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／５１３５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／５１３６０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／３０９７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００５／２５７５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／１１０９９６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／１２３６９１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／９７２６１号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００３／４１７１５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／９５６２５号パンフレット
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００４／１９７８９３号
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００４／２２０１７９号
【特許文献１６】国際公開第２００４／９６１３４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００６／９１６４６号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００７／６３０１３号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００８／３６１６８号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３，８４４−８４８
【非特許文献２】Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００６，１０３，１８８８−１８９３
【非特許文献３】Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，３３１，１３８−１４６
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，１５，７６５−７７０
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，４８，９０９−９１２
【非特許文献６】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００６，６７，２０１−２０５
【非特許文献７】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，１５，１８５７−１８６１
【非特許文献８】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，５（１），１６０−１６９
【非特許文献９】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，３１１５−３１２０
【非特許文献１０】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，３３１０−３３１４
【非特許文献１１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，３４６３−３４６８
【非特許文献１２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，１２７，１０１３０−１０１３１
【非特許文献１３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，４６，５９４９−５９５１
【非特許文献１４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９，３４３２−３４３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新規なＭｄｍ２阻害化合物を提供するものである。また、本発明は、当該Ｍｄｍ２阻害化合物を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される構造を有する化合物が、強いＭｄｍ２阻害活性、抗腫瘍活性および優れた代謝安定性を有することを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は、
[１]一般式（１）【００１０】
【化１】
2009151069.tif 000003
【００１１】
［式（１）中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）
【００１２】
【化２】
2009151069.tif 000004
【００１３】
で表される基を示し、
一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
一般式（２ｂ）中、Ｒ８は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基を示すか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。]
で表される化合物またはその塩。
[２]Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基または下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基であり、
Ｒ１が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基であり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ２とＲ３が、一緒になってオキソ基を形成しているか、または、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成しており、
Ｒ４が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ５が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）【００１４】
【化３】
2009151069.tif 000005
【００１５】
で表される基を示し、
一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基または下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ６とＲ７が、一緒になってオキソ基を形成しているか、または、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成しており、
一般式（２ｂ）中、Ｒ８が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基または下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、下記Ｇ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、下記Ｈ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、下記Ｈ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成している。]
で表される[１]に記載の化合物またはその塩。【００１６】
Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、シアノ基
Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、シアノ基
Ｄ群：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基
Ｅ群：ハロゲン原子、水酸基
Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
Ｇ群：ハロゲン原子
Ｈ群：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
[３]Ｒ１が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、水素原子、または水酸基である[１]または[２]に記載の化合物またはその塩。
[４]Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子である[１]〜[３]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[５]Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である[１]〜[４]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[６]Ｗが、下記一般式（２ａ）【００１７】
【化４】
2009151069.tif 000006
【００１８】
であり、一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子である[１]〜[５]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[７]Ｗが、下記一般式（２ｂ）【００１９】
【化５】
2009151069.tif 000007
【００２０】
であり、一般式（２ｂ）中、Ｒ８が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基である[１]〜[５]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[８]Ｗが、下記一般式（２ｂ）【００２１】
【化６】
2009151069.tif 000008
【００２２】
であり、一般式（２ｂ）中、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型に結合するシクロプロパン環を形成している[１]〜[５]および[７]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[９]Ａｒ１が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基である[１]〜[８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[１０]Ａｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環基である[１]〜[９]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[１１]Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である[１]〜[１０]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[１２][１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍｄｍ２阻害剤。
[１３] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤。
[１４] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤。
[１５] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤。
[１６] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３分解の阻害剤。
[１７] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
[１８] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
[１９] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[２０] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
[２１] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
[２２] [１]〜[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
に関する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によって、Ｍｄｍ２阻害活性を有する、上記式（１）で表される新規イミダゾチアゾール誘導体が提供される。このような新規化合物は、抗腫瘍剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明において、「Ｍｄｍ２」とは、ｍｕｒｉｎｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ２遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「Ｍｄｍ２」は、完全長のＭｄｍ２遺伝子によってコードされるＭｄｍ２蛋白質またはＭｄｍ２遺伝子変異体（欠損変異体、置換変異体または付加変異体を含む）によってコードされるＭｄｍ２蛋白質等を含む。本発明において、「Ｍｄｍ２」とは、種々の動物種由来のホモログ、例えば、ヒトＭｄｍ２ホモログ（ＨＤＭ２）も含む。
【００２５】
本発明において、「ｐ５３」とは、ｐ５３遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「ｐ５３」とは、完全長のｐ５３遺伝子によってコードされるｐ５３蛋白質または変異（欠損、置換、付加による変異を含む）を有するが正常に機能するｐ５３蛋白質のことを意味する。
【００２６】
本発明において、「Ｍｄｍ２阻害剤」とは、Ｍｄｍ２およびｐ５３のいずれかに作用するか、ｐ５３およびＭｄｍ２の両方に作用して、Ｍｄｍ２によって抑制されているｐ５３の機能を回復させる因子をいう。ｐ５３の機能とは、正常なｐ５３が本来有する機能であれば特に限定されず、例えば、細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を誘導して細胞の癌化を抑制することが挙げられる。Ｍｄｍ２阻害剤としては、例えば、Ｍｄｍ２がｐ５３に結合することを阻害する因子（以下、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤と称する。）またはＭｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害する因子（以下、Ｍｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤と称する。）が挙げられる。
【００２７】
本発明において、「ｐ５３転写活性抑制の阻害剤」とは、Ｍｄｍ２によって抑制されているｐ５３の転写因子としての機能を回復させる因子をいう。
【００２８】
本発明において、「ｐ５３分解の阻害剤」とは、Ｍｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害することにより、ｐ５３のプロテアソームにおける分解を阻害する因子をいう。
【００２９】
本発明において、用語「腫瘍」および「癌」は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、癌、悪性新生物、癌腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「癌」と表現する場合がある。
【００３０】
本発明において、
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基などが挙げられる。
【００３１】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味する。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、アリル基、またはブテニル基などが挙げられる。
【００３２】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する。「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、またはヘキシニル基などが挙げられる。
【００３３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、またはシクロペンチルオキシ基などが挙げられる。
【００３４】
「Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルカノイル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、またはメチルプロピオニル基などが挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基（−ＣＯ−）に、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖または環状のアルコキシ基が結合した基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」とは、カルボニル基（−ＣＯ−）に、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を１もしくは複数個置換基として有するアミノ基が結合した基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００３７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基（−ＳＯ２−）に、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基が結合した基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基などが挙げられる。
【００３８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基に、１もしくは複数個の炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基が結合した基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基などが挙げられる。
【００３９】
「アラルキル基」とは芳香族置換アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００４０】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基」とは、炭素数１〜３の直鎖の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基などが挙げられる。
【００４１】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００４２】
「オキソ基」とは、特に言及されない限り、「＝Ｏ」で表される基を意味する。
【００４３】
「５もしくは６員の芳香族複素環基」とは、環構造の構成原子として、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を１もしくは複数個含む５もしくは６員の環状芳香族複素環から導かれる基を意味する。これらの芳香族複素環基はいずれの位置で結合してもよい。５もしくは６員の芳香族複素環基としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはトリアゾールなどから導かれる基が挙げられる。
【００４４】
以下に、式（１）中の各置換基について説明する。
【００４５】
【化７】
2009151069.tif 000009
【００４６】
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基を示す。
【００４７】
ここで、「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」における置換基は１つであっても複数個であってもよく、０〜３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基またはシアノ基が好ましい。「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、無置換またはハロゲン原子もしくは水酸基を置換基として有するＣ１〜Ｃ６アルキル基がより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくは水酸基を置換基として有するＣ１〜Ｃ６アルキル基がさらに好ましい。
【００４８】
「置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、またはシアノ基が好ましい。
【００４９】
「置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、またはシアノ基が好ましい。
【００５０】
「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜２個であり、置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基等が挙げられ、より具体的には、メチル基、エチル基、アセチル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００５１】
「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が好ましい。
【００５２】
「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられ、無置換であることが好ましい。
【００５３】
「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられ、無置換であることが好ましい。
【００５４】
「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられ、無置換であることが好ましい。
【００５５】
「置換基を有していてもよいフェニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、シアノ基またはＣ１〜Ｃ６アルカノイル基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、アセチル基、またはエチルカルボニル基がさらに好ましい。
【００５６】
「置換基を有していてもよいアラルキル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはアミノ基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、またはアミノ基がさらに好ましい。
【００５７】
「置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはアミノ基が好ましい。フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、またはアミノ基がさらに好ましい。
【００５８】
Ｒ１としては、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、水素原子、または水酸基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としてはフッ素原子もしくは水酸基が好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子であることがより好ましく、水素原子、メチル基、エチル基またはヒドロキシエチル基であることがさらに好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基であることがさらにより好ましい。
【００５９】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、上記一般式（１）に示される構造中のピペラジン環の炭素原子上に置換する置換基を意味し（いずれの位置であってもよい。）、それぞれ、同一の炭素原子上の置換基であっても、異なる炭素原子上の置換基であってもよい。
【００６０】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。
【００６１】
ここで、「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基」、「置換基を有していてもよいフェニル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」および「置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基」は、Ｒ１におけるそれぞれの定義と同義である。「Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。」とは、Ｒ２とＲ３が同一の炭素原子に結合している置換基である場合に、Ｒ２およびＲ３が結合してスピロ型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、Ｒ２およびＲ３が異なる炭素原子上に結合している場合に、Ｒ２およびＲ３が結合して縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよいことを意味する。「３〜５員の飽和炭化水素環」とは、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環等が挙げられる。
【００６２】
Ｒ２およびＲ３としては、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、もしくは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成することが好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に置換する置換基としてはフッ素原子および水酸基が好ましく、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３のいずれかが水素原子であり他方がメチル基またはエチル基であることがより好ましい。Ｒ２およびＲ３のいずれかが水素原子であり他方が５位または６位に置換するメチル基であることがさらに好ましい。
【００６３】
Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。ここで、「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、上記Ｒ１における定義と同義である。
Ｒ４としては、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基がより好ましく、イソプロピル基がさらに好ましい。
【００６４】
Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。ここで、「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、上記Ｒ１における定義と同義である。
Ｒ５としては、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基がより好ましく、メチル基またはエチル基がさらに好ましい。
【００６５】
Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）
【００６６】
【化８】
2009151069.tif 000010
【００６７】
で表される基を示し、
一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒になってオキソ基を形成してもよい。
【００６８】
一般式（２ｂ）中、Ｒ８は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基を示すか、Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。
【００６９】
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０についての「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基」、「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいフェニル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」および「置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基」は、Ｒ１におけるそれぞれの定義と同義である。
【００７０】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、式（２ａ）に示される構造中、ピロリジン環の炭素原子上に置換する置換基を示す。Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、同一の炭素原子上の置換基であっても、異なる炭素原子上の置換基であってもよい。また、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。この場合、形成する飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環が好ましい。
【００７１】
Ｒ６およびＲ７としては、ともに、５位の位置の炭素原子上に置換する置換基であることが好ましい。Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ６とＲ７が一緒になってオキソ基を形成していることが好ましく、それぞれ独立して水素原子、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
【００７２】
Ｒ８は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であることが好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としては、水酸基またはハロゲン原子が好ましく、Ｒ８は、より好ましくは、無置換もしくは水酸基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、またはヒドロキシエチル基であることがさらに好ましく、エチル基またはイソプロピル基であることがさらにより好ましい。
【００７３】
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を示す。「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基」とは、炭素数１〜３の直鎖の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基などが挙げられるが、メチレン基またはエチレン基であることが好ましい。
【００７４】
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、上記Ｘに置換する置換基を示すが、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、同一の炭素原子上の置換基であっても、異なる炭素原子上の置換基であってもよい。
【００７５】
Ｒ９およびＲ１０の「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」の置換基は、１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【００７６】
Ｒ９およびＲ１０の「置換基を有していてもよいカルバモイル基」の置換基は、１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜２個が好ましく、置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【００７７】
Ｒ９およびＲ１０の「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」の置換基は、１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０〜２個が好ましく、置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【００７８】
さらに、Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。「Ｒ９およびＲ１０が結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。」は、上記Ｒ２およびＲ３がとり得る同様の構造として定義した例と同義である。
【００７９】
Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が結合する炭素原子とともに、スピロ型に結合する３〜５員の飽和炭化水素環を形成することが好ましく、さらに、該飽和炭化水素環はシクロプロパン環であることがより好ましい。
【００８０】
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基を示す。ここで、「置換基を有していてもよいフェニル基」および「置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基」は上記Ｒ１におけるそれぞれの定義と同義である。
【００８１】
Ａｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として１〜３個有するフェニル基であることが好ましい。置換基の位置はいずれでもよいが、２位、３位または４位に１〜２個の置換基を有することが好ましく、よりこの好ましくは、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−４−クロロフェニル基または２−フルオロ−４−クロロフェニル基である。
【００８２】
Ａｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していていもよいアミノ基、ハロゲン原子、またはシアノ基を置換基として１〜３個有するフェニル基であるか、または、置換基を有していてもよいアミノ基を置換基として１〜３個有する６員の芳香族複素環基であることが好ましい。６員の芳香族複素環基としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基が好ましく、ピリジル基が特に好ましい。置換基の位置はいずれでもよいが、２位、３位、４位または６位に１〜２個の置換基を有することが好ましい。４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基または６−クロロピリジン−３−イル基であることがより好ましい。Ａｒ１とＡｒ２の好ましい組み合わせとしては、Ａｒ１が３−フルオロ−４−クロロフェニル基であり、Ａｒ２が４−クロロフェニル基であるか、Ａｒ１が３−フルオロ−４−クロロフェニル基であり、Ａｒ２が６−クロロピリジン−３−イル基である組み合わせが挙げられる。
【００８３】
Ａｒ１とＡｒ２のイミダゾチアゾール骨格における絶対配置は、それぞれ、５Ｒ、６Ｓであることが好ましい。
【００８４】
本発明の式（１）で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
【００８５】
本発明の１つの実施形態において、式（３）
【００８６】
【化９】
2009151069.tif 000011
【００８７】
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ５は、上記と同義である。）で表される絶対配置を有する化合物が好ましい。
【００８８】
さらに、一般式（１）の化合物は、実施例のいずれかおよび／または、後述の表に記載の化合物またはその塩が好ましい。
【００８９】
本発明の一般式（１）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
【００９０】
本発明の一般式（１）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
【００９１】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【００９２】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
【００９３】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ)、トリチウム（３Ｈ)、ヨウ素−１２５、（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式（１）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。      
【００９４】
また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（１）で表される化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして一般式（１）で表される化合物に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
【００９５】
上記プロドラッグとしては、一般式（１）で表される化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（１）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、一般式（１）で表される化合物にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって一般式（１）で表される化合物から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（１）で表される化合物に変化するものも含まれる。
【００９７】
本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物表１〜４に記載の化合物を挙げることができる。これらの化合物は、下記の製造法または実施例に記載の方法に従って合成することができる。表中のＲ１〜Ｒ１０、Ａｒ１およびＡｒ２は、上記一般式（１）で表される化合物におけるそれぞれの基を意味する。
［Ｗが一般式（２ａ）の化合物］
【００９８】
【表１】
2009151069.tif 000012
【００９９】
【表２】
2009151069.tif 000013
【０１００】
【表３】
2009151069.tif 000014
【０１０１】
【表４】
2009151069.tif 000015
【０１０２】
【表５】
2009151069.tif 000016
【０１０３】
【表６】
2009151069.tif 000017
【０１０４】
【表７】
2009151069.tif 000018
【０１０５】
【表８】
2009151069.tif 000019
【０１０６】
【表９】
2009151069.tif 000020
【０１０７】
【表１０】
2009151069.tif 000021
【０１０８】
【表１１】
2009151069.tif 000022
【０１０９】
【表１２】
2009151069.tif 000023
【０１１０】
【表１３】
2009151069.tif 000024
【０１１１】
【表１４】
2009151069.tif 000025
【０１１２】
［Ｗが一般式（２ｂ）の化合物］
【０１１３】
【表１５】
2009151069.tif 000026
【０１１４】
次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。
【０１１５】
まず、一般式（１）において、Ｗが一般式（２ａ）で表される化合物（１ａ）の製造法について説明する。
［製造法１］
【０１１６】
【化１０】
2009151069.tif 000027
【０１１７】
［式中、Ｚは塩素原子または臭素原子等ハロゲン原子を意味する。Ｒ１１は、カルボキシ基の保護基を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ１〜Ｒ７は前記と同義である。］
カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等の置換、無置換のアルキル基もしくはアラルキル基が挙げられる。
【０１１８】
化合物（４）の合成
標記立体配置を有する光学活性ジアミン化合物（３）を、二硫化炭素と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１１９】
化合物（５）の合成
化合物（４）を、化合物（Ａ）と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１２０】
化合物（６）の合成
Ｒ１１の脱離工程である。
【０１２１】
Ｒ１１の種類によって脱保護の反応条件は異なるが、加水分解すればよく、Ｒ１１が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、化合物（５）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１２２】
Ｒ１１がｔｅｒｔ−ブチル基等の場合、化合物（５）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−２０℃から室温付近までの範囲である。
【０１２３】
化合物（７）の合成
化合物（６）と塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の酸ハロゲン化試薬と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。または、無溶媒で反応することができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から１００℃までの範囲である。
【０１２４】
化合物（８）の合成
化合物（７）と化合物（Ｂ）を塩基存在下、反応させることにより得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−１０℃から室温付近までの範囲である。
【０１２５】
化合物（９）の合成
上記、化合物（６）の製造法に用いた反応条件により、脱保護を行うことにより得ることができる。
【０１２６】
化合物（１ａ）の合成
化合物（９）と化合物（Ｃ）を、縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。用いる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を挙げることができ、溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から５０℃までの範囲である。また、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−ジメチルアミノピリジン等の塩基を添加することができる。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等を反応促進剤として添加することも可能である。
【０１２７】
本発明化合物（１ａ）は、以下の方法でも製造することができる。
［製造法２］
【０１２８】
【化１１】
2009151069.tif 000028
【０１２９】
［式中、Ｒ１２は、アミノ基の保護基を意味する。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は前記と同義である。］
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１３０】
化合物（１０）の合成
上記製造法１で記載した化合物（１ａ）（化合物（９）と化合物（Ｃ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）から得ることができる。
【０１３１】
化合物（１１）の合成
Ｒ１２の種類によって脱保護の反応条件は異なる。Ｒ１２がベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基等の場合、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下、あるいはギ酸アンモニウム等の水素源共存下で反応させることにより、脱保護することができる。ここで反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から室温付近の温度である。
【０１３２】
また、Ｒ１２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等の場合、トリフルオロ酢酸または塩酸等で処理することにより脱保護することができる。ここで用いられる反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から室温付近の温度である。
【０１３３】
化合物（１ａ）の合成
上記製造法１で記載した化合物（８）（化合物（７）と化合物（Ｂ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（１１）と化合物（７）から得ることができる。
【０１３４】
次に、一般式（１）において、Ｗが一般式（２ｂ）で表される化合物（１ｂ）の製造法について説明する。
［製造法３］
【０１３５】
【化１２】
2009151069.tif 000029
【０１３６】
［式中、Ｒ１１は、カルボキシ基の保護基を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ８〜Ｒ１０、およびＸは前記と同義である。］
カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１３７】
化合物（１２）の合成
上記製造法１で記載した化合物（８）（化合物（７）と化合物（Ｂ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（７）と化合物（Ｄ）から得ることができる。
【０１３８】
化合物（１３）の合成
上記製造法１で記載した化合物（６）の製造法に用いた反応条件により、化合物（１２）の脱保護により得ることができる。
【０１３９】
化合物（１ｂ）の合成
上記製造法１で記載した化合物（１ａ）（化合物（９）と化合物（Ｃ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件、または、化合物（８）（化合物（７）と化合物（Ｂ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（１３）と化合物（Ｃ）から得ることができる。
【０１４０】
本発明化合物（１）のＲ１が、通常保護基として用いられている、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基等の場合、上記製造法２で記載した化合物（１１）の製造法（化合物（１０）におけるＲ１２の脱保護）に用いた反応条件、または、メタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等の塩基で処理することにより、Ｒ１が水素原子である化合物（１）を得ることができる。さらに、Ｒ１が水素原子の場合、通常の有機化学的方法用いて、定義されている置換基に変換することができる。例えば、アルデヒド誘導体共存下、水素化シアノホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することにより、Ｒ１をアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基等に変換できる。また、トリエチルアミン等の塩基存在下、酸クロリド誘導体と反応させることにより、Ｒ１をアルカノイル基またはアルキルスルホニル基に変換することができる。
【０１４１】
製造原料である化合物（３）は、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，６２３またはＵＳ２００５／２６９１６）記載の方法に従って合成できる。また，以下の方法でも合成できる。
［製造法４］
【０１４２】
【化１３】
2009151069.tif 000030
【０１４３】
［式中、Ｚは塩素原子または臭素原子等ハロゲン原子を意味する。Ｒ１３は、トリクロロエチルオキシスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ５は前記と同義である。］
化合物（１５）の合成
化合物（１４）とトリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリエチル等の、有機リン化合物との反応から得られるホスホニウム塩またはホスホン酸エステルを、アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基で処理した後、化合物（Ｅ）と反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−７８℃から室温までの範囲である。
【０１４４】
化合物（１６）の合成
化合物（１６）は、種々の文献（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００５，４６，４０３１、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，１３６６７２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，７７０７、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４，５２５、または特開２０００―７２７４３）で報告されている合成法に準じて合成できる。
【０１４５】
化合物（１５）と、アルコキシスルホンアミド誘導体またはアリールスルホンアミド誘導体を、ロジウム触媒存在下、酢酸ヨードソベンゼン等の酸化剤、および酸化マグネシウム等の塩基を添加し、反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−２０℃から８０℃までの範囲である。
【０１４６】
化合物（１７）の合成
化合物（１６）を、アンモニア水と処理することにより得ることができる。この反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から８０℃までの範囲である。
【０１４７】
化合物（３）の合成
化合物（１７）を、塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸等で処理することにより得ることができる。この反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から８０℃までの範囲である。
【０１４８】
上記製造法により得た、ラセミ体化合物（３）は、文献（ＵＳ２００５／２６９１６，特開２００５―７５７５４，またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５，６，３）記載の方法に準じて、光学分割することができる。例えば、ラセミ体化合物（３）を、メタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中、光学分割剤としてL−（＋）−酒石酸等と処理することにより、酒石酸塩を結晶として得ることができる。この酒石酸塩を、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することにより、表記立体配置を有する光学活性ジアミン（３）が得られる。
［製造法５］
【０１４９】
【化１４】
2009151069.tif 000031
【０１５０】
［式中、Ｒ１１は、カルボキシル基の保護基を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ５は前記と同義である。］
化合物（１８）の合成
化合物（Ｅ）を、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム、塩化アンモニウムおよびアンモニア水との反応（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応）により得られるアミノニトリル体を、塩酸あるいは硫酸等の鉱酸、またはｐ−トルエンスルホン酸あるいはメタンスルホン酸等の有機酸と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられる、特に限定されない。反応温度は、通常−２０℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１５１】
化合物（１９）の合成
化合物（１８）の、カルボキシル基およびアミノ基の保護は、それぞれ常法により行えばよい。ここで、保護基導入の順序は特に限定されない。以下、各反応について述べる。エステル化は、メタノールまたはエタノール等のＲ１１に対応する低級アルコール中、塩化水素、硫酸、または塩化チオニル等のハロゲン化試薬で処理することにより行うことができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、アミノ基のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ-ブチルと反応させることにより行うことができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から１００℃までの範囲である。
【０１５２】
化合物（２０）の合成
化合物（１９）のエステル基の還元は、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウム等の禁水性試薬を用いた反応では、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性溶媒中、室温以下の温度（好ましくは−４０℃から０℃）において反応させることにより行い、アルコール体を得ることができる。また、水素化ホウ素ナトリウム等を用いて行う場合は、メタノール、エタノール、水等のプロトン性溶媒、または、これらと上記非プロトン性溶媒との混合溶媒を用いて、室温以下の温度（好ましくは−２０℃から室温付近）において反応させることにより行うことができる。このようにして得られたアルコール体は、クロム酸［クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ），ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）等］、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリル（Ｓｗｅｒｎ酸化）、ジメチルスルホキシドと無水酢酸、ジメチルスルホキシドと三酸化硫黄ピリジン錯体、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）、または２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸等の酸化剤と反応させることにより、化合物（２０）を導くことができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、水、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−７８℃から室温付近までの範囲である。
【０１５３】
化合物（２１）の合成
化合物（２０）を、アリールリチウム化合物（Ａｒ１Ｌｉ）またはグリニャール試薬（Ａｒ１ＭｇＣｌ、Ａｒ１ＭｇＢｒまたはＡｒ１ＭｇＩ）と反応させることにより得ることができる。対応するアリールリチウム化合物またはグリニャール試薬は、市販品であるか、または常法に従い、合成することができる。対応するアリールハロゲン化物と金属マグネシウムからグリニャール試薬を合成することができ、対応するアリールハロゲン化物と市販されているアルキルリチウム試薬等から、ハロゲン−メタル交換により、有機リチウム試薬を合成することができる。
【０１５４】
ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−７８℃から室温付近までの範囲である。
【０１５５】
化合物（２２）の合成
上記化合物（２０）の製造法に記載した、酸化反応の反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
【０１５６】
化合物（２３）の合成
化合物（２２）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等で処理することにより脱保護することができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から室温付近の温度である。
【０１５７】
化合物（２４）の合成
化合物（２３）を、スルファミドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の塩基存在下、加熱することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、アセトニトリル、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは７０℃から１５０℃までの範囲である。
【０１５８】
化合物（２５）の合成
化合物（２４）を、上記化合物（２０）の製造法に記載した、還元反応の反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
【０１５９】
化合物（３）の合成
化合物（２５）を、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，６２３−６２４．，ＵＳ２００５／００２６９１６）に記載されている方法に準じて反応させることにより合成することができる。また別法として、化合物（２５）を、ピリジンまたはエチレンジアミン等の塩基存在下、加水分解することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常０℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは６０℃から１２０℃の範囲である。
［製造法６］
【０１６０】
【化１５】
2009151069.tif 000032
【０１６１】
化合物（２６）の合成
化合物（１５）を、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の有機化酸化物、過酸化水素水、オキソン等の過酸化物（これら過酸化物と触媒量のバナジウム、モリブテン、タングステン等の金属を用いてもよい）で処理することにより合成できる。この反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、アセトン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−２０℃から６０℃までの範囲である。
【０１６２】
化合物（２７）の合成
化合物（２６）を、塩化アンモニウム等の弱酸性無機物存在下、アジ化ナトリウムまたはアジ化リチウム等と反応させることにより合成することができる。この反応に用いる溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な溶媒が好ましい。反応温度は通常−２０℃から１５０℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から１２０℃、もしくは沸点までの範囲である。
【０１６３】
化合物（２８）の合成
化合物（２７）を、トリエチルアミン等の３級アミンまたはピリジン等の塩基性存在下、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホニル化剤と処理することにより得ることができる。この反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−２０℃から８０℃の範囲である。
【０１６４】
化合物（２９）の合成
化合物（２８）に対して、アジド基のアミノ基へ変換可能な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等で処理することにより、還元と同時にアジリジン環が形成され、化合物（２９）を一工程で得ることができる。この反応に用いる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−７８℃から８０℃までの範囲である。
【０１６５】
化合物（３０）の合成
化合物（２９）に対して、上記化合物（２７）の製造法に記載した反応条件を用いることにより得ることができる。
【０１６６】
化合物（３）の合成
化合物（３０）に対して、上記化合物（２９）の製造法に記載した反応条件を用いることにより得ることができる。また別法として、パラジウム−炭素、白金−炭素等の触媒を用いた水素添加反応でも得ることができる。この反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−２０℃から１００℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から５０℃までの範囲である。
【０１６７】
製造原料である化合物（Ａ）は、市販品であるか、または文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５，６，２１９９）記載の方法に従って合成できる。
【０１６８】
製造原料である化合物（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）は、市販品であるか、または参考例記載の方法に従って合成できる。
【０１６９】
製造原料である化合物（Ｅ）は、市販品であるか、または種々文献（例えば、Ｊ．，Ｍｅｄ．，Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４７８１）記載の方法に従って合成できる。
【０１７０】
本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、ｐ５３とＭｄｍ２との結合を阻害し、Ｍｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害するので、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤および／またはＭｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤として使用することができる。
【０１７１】
ｐ５３とＭｄｍ２の結合状態は、蛋白質間の結合状態を調べるために当業者に通常用いられる方法（例えば、免疫学的手法または表面プラズモン共鳴技術等）を用いて検出することができる。免疫学的手法を用いてＭｄｍ２とｐ５３の結合状態を調べる方法としては、例えば、免疫沈降法またはＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ）が挙げられる。このような免疫学的手法に用いる抗体は、Ｍｄｍ２および／またはｐ５３を直接検出することができる抗Ｍｄｍ２抗体および／または抗ｐ５３抗体であってもよいし、Ｍｄｍ２および／またはｐ５３をタグ（例えば、ＧＳＴタグまたはヒスチジンタグ）等で標識する場合は、標識に適した抗体（例えば抗ＧＳＴ抗体または抗ヒスチジン抗体）を用いればよい。免疫学的手法を用いてｐ５３とＭｄｍ２の結合状態を調べる方法は、例えば、国際公開第２００３／５１３５９号パンフレット、国際公開第２００３／５１３６０号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／２５９８６７号明細書または米国特許出願公開第２００４／２５９８８４号明細書または国際公開第２００５／１１０９９６号パンフレットに記載されている。表面プラズモン共鳴技術を用いてｐ５３とＭｄｍ２の結合状態を調べる方法については、例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３０３巻、８４４−８４８頁、２００４年に記載されている。
【０１７２】
ｐ５３に対するＭｄｍ２のユビキチンリガーゼ活性は、当業者に通常用いられるユビキチンリガーゼアッセイを用いて調べることができる。ユビキチンリガーゼ活性は、例えば、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）およびユビキチンリガーゼ（Ｅ３）（Ｍｄｍ２）によるｐ５３のユビキチン化を、試験化合物の存在下と非存在下とで比較することによって検出することができる（例えば、国際公開第２００１／７５１４５号パンフレットまたは国際公開第２００３／７６６０８号パンフレット）。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、ｐ５３転写活性化ドメインへのＭｄｍ２の結合を阻害することにより、Ｍｄｍ２によって抑制されていたｐ５３の転写因子としての機能を回復させるので、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤として使用することができる。ｐ５３転写活性抑制の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非存在下において、ｐ５３によって転写が制御される蛋白質（例えば、ｐ２１Ｗａｆ１／Ｃｉｐ１）のｍＲＮＡ量または蛋白質量を当業者に通常用いられるｍＲＮＡ測定法（例えば、ノーザンブロット法）または蛋白質測定法（例えば、ウエスタンブロット法）を用いて測定し、試験化合物の存在下における該ｍＲＮＡ量または蛋白質量が試験化合物の非存在下における場合と比較して増加している場合に、該試験化合物をｐ５３転写活性抑制の阻害剤として選択することにより得ることができる。また、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤は、ｐ５３応答配列を含むレポーター遺伝子のレポーター活性を指標としたレポーターアッセイにより同定することもできる。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、Ｍｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害し、ｐ５３のプロテアソームにおける分解を防ぐので、ｐ５３分解の阻害剤として使用することができる。ｐ５３分解の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非存在下において、ｐ５３のｍＲＮＡ量または蛋白質量を当業者に通常用いられるｍＲＮＡ測定法（例えば、ノーザンブロット法）または蛋白質測定法（例えば、ウエスタンブロット法）を用いて測定し、試験化合物の存在下における該ｍＲＮＡ量または蛋白質量が試験化合物の非存在下における場合と比較して増加している場合に、該試験化合物をｐ５３分解の阻害剤として選択することにより得ることができる。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、Ｍｄｍ２とｐ５３の結合阻害および／またはＭｄｍ２によるｐ５３ユビキチン化の阻害により、ｐ５３の癌抑制遺伝子としての機能を正常化させるので、抗腫瘍剤として使用することができる。
【０１７６】
細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例２に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
【０１７７】
本発明の化合物またはその塩は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌または睾丸腫瘍等の治療に使用することができる。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
【０１７９】
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
【０１８０】
固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【０１８１】
液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【０１８２】
本発明の化合物またはその塩は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２から４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、１日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
【０１８３】
本発明の化合物またはその塩は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
【０１８４】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
【０１８５】
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【０１８６】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
【０１８７】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【０１８８】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
【０１８９】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【０１９０】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
【０１９１】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
【０１９２】
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
【０１９３】
本発明には、本発明化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。
【０１９４】
さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用も含まれる。
【０１９５】
以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
【実施例】
【０１９６】
実施例１【０１９７】
【化１６】
2009151069.tif 000033
【０１９８】
工程１：（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ビス（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１，２−ビス（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン（１０．０ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、Ｌ−酒石酸（５．０５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。反応液を濃縮した後、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒から再結晶を行い、析出した固体をろ取した。得られた固体に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ビス（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン（３．０５ｇ，３１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．２８（４Ｈ，ｍ）．
工程２：（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルイミダゾリジン−２−チオン
上記工程１で得た化合物（２．００ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、二硫化炭素（２．０４ｍｌ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノールとジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取して、標記化合物（１．９１ｇ，８４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），７．１７−７．１２（４Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
工程３：エチル  （５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
上記工程２で得た化合物（１．９１ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、エチル  ２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタノアート（１．４２ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノ−ルとジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取して、標記化合物（２．１１ｇ，７８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．４７（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．４５−７．１８（８Ｈ，ｍ）．
工程４：（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程３で得た化合物（２．１１ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液に１規定塩酸水（２２ｍｌ）を加え、水で希釈し、撹拌後、析出した不溶物をろ取して、標記化合物（１．５４ｇ，７８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．６７（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．４４−７．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリナート
上記工程４で得た化合物（７．４６ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残さをテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した後、氷冷下、参考例１の工程２で得た化合物（４．３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．１ｍｌ，５１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に滴下した。室温にて１６時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）]にて精製して標記化合物（９．０８ｇ，８７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．０３（６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６６−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５９（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程６：（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリン
上記工程５で得た化合物（９．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、アニソール（１．６３ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌後、４０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液を減圧留去後、トルエン共沸し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（５．７６ｇ，６９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６３−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程７：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程６で得た化合物（６００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（２３８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４６６μｌ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（２９０ｍｇ，４２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．６８−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５７（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．９９−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２【０１９９】
【化１７】
2009151069.tif 000034
【０２００】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１の工程７で得た化合物（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２３０μｌ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（１００ｍｇ，４８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５１（１Ｈ，ｍ），０．６２−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．６６−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５０−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．６３（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．００−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３【０２０１】
【化１８】
2009151069.tif 000035
【０２０２】
工程１：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１の工程７で得た化合物を、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりに、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを用いて、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８８  ａｎｄ  ０．８９（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），０．９０−０．９７（４Ｈ，ｍ），１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２０−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．５４−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．９９−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：２−｛７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−４−イル｝エタノール
上記工程１で得た化合物（２５５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３４１μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（１１４ｍｇ，５３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４９−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６２（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４【０２０３】
【化１９】
2009151069.tif 000036
【０２０４】
４−アセチル−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１の工程７で得た化合物（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍｌ）に溶解し、ピリジン（５００μｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。氷水（１０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後に酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（１８６ｍｇ，８９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１−０．９５（７Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５６−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５【０２０５】
【化２０】
2009151069.tif 000037
【０２０６】
工程１：１−クロロ−４−［（１Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル］−２−フルオロベンゼンおよび１−クロロ−４−［（１Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル］−２−フルオロベンゼン
窒素雰囲気下、（４−クロロ−３−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１１２ｇ，２３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）懸濁液に、−２０℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．７７Ｍ／ｎ−ヘキサン溶液）（１００ｍｌ，２７７ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度にて３０分間撹拌した後、１−（４−クロロフェニル）エタノン（３３ｍｌ，２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて１７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記混合物（Ｅ：Ｚ＝５：３）（５６ｇ，８６％）を無色固体として得た。【０２０７】
工程２：２，２，２−トリクロロエチル  ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルアジリジン−１−スルホナート
窒素雰囲気下、上記工程１で得た混合物（５６ｇ，１９９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリクロロエチルスルファメート（３４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（１２ｇ，３００ｍｍｏｌ）およびロジウム（II）ペルフルオロブチルアミド（１．３ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）懸濁液に、酢酸ヨードソベンゼン（５２ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、得られた残さにメタノールおよびｎ−ヘキサンを加えて、析出した固体をろ取し、標記化合物（３６ｇ，３１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２９．１，１０．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
工程３：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程２で得た化合物（８８ｇ，１７３ｍｍｏｌ）に７規定アンモニア／メタノール溶液（１０００ｍｌ）を加え、５０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残さをエタノール（１００ｍｌ）に懸濁させ、１規定塩酸／エタノール溶液（５００ｍｌ）を加えて、６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さを１規定塩酸水で希釈後、酢酸エチルにて洗浄した。水層を水酸化ナトリウムにて塩基性とした後、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（４２ｇ，７８％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５３（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（４Ｈ，ｓ）．
工程４：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程３で得た化合物を、実施例１の工程１と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５３（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（４Ｈ，ｓ）．
工程５：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−４−メチルイミダゾリジン−２−チオン
上記工程４で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），６．８９−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ）．
工程６：エチル  （５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０７−７．１２（５Ｈ，ｍ）．
工程７：（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程６で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３２（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル  （５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリナート
上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．６Ｈｚ），７．０６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
工程９：（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリン
上記工程８で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５−０．９７（３Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５−１．２６（３Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｍ），４．４７−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．３３−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２３（７Ｈ，ｍ）．
工程１０：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程９で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５８−０．６６（３Ｈ，ｍ），１．０１−１．０４（５Ｈ，ｍ），１．２３−１．２４（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５４（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．０２−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．５１−６．５４（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６【０２０８】
【化２１】
2009151069.tif 000038
【０２０９】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例５の工程１０で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５８−０．６６（３Ｈ，ｍ），１．０１−１．０４（５Ｈ，ｍ），１．２３−１．２４（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５４（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．０２−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．５１−６．５４（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７【０２１０】
【化２２】
2009151069.tif 000039
【０２１１】
２−｛７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−４−イル｝エタノール
実施例５の工程１０で得た化合物を、実施例３の工程１と同様に反応させた後、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６１（２Ｈ，ｓ），０．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ），０．８８−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０３（６Ｈ，ｍ），１．２４−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｓ），１．８０−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｓ），２．９２−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（４Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｓ），６．４９−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例８【０２１２】
【化２３】
2009151069.tif 000040
【０２１３】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例５の工程１において、（４−クロロ−３−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドの代わりに（４−クロロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを用い、１−（４−クロロフェニル）エタノンの代わりに１−（６−クロロピリジン−３−イル）−エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程９まで同様に反応させて得た（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリンを、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４６−０．４９（４Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７３（３Ｈ，ｍ），３．２４−３．４９（４Ｈ，ｍ），４．２９−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例９【０２１４】
【化２４】
2009151069.tif 000041
【０２１５】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例８で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４３−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６３（２Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１０【０２１６】
【化２５】
2009151069.tif 000042
【０２１７】
工程１：４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例８で得た化合物を、実施例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．０８（６Ｈ，ｍ），０．８７−０．９５（１６Ｈ，ｍ），１．０２−１．０６（３Ｈ，ｍ），１．２１−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．７２（８Ｈ，ｍ），４．５１−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ），４．９９−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：２−｛７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−４−イル｝エタノール
上記工程１で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４９−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１１【０２１８】
【化２６】
2009151069.tif 000043
【０２１９】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例５の工程１において、１−（４−クロロフェニル）エタノンの代わりに１−（６−クロロピリジン−３−イル）−エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程９まで同様に反応させて得た（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリンを、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３９−０．５４（４Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５６−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．５２（４Ｈ，ｍ），４．２９−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１２【０２２０】
【化２７】
2009151069.tif 000044
【０２２１】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１１で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８−０．６０（４Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５６−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１３【０２２２】
【化２８】
2009151069.tif 000045
【０２２３】
２−｛７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−４−イル｝エタノール
実施例１１で得た化合物を、実施例３の工程１と同様に反応させ、次に、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４４−０．６０（４Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１４【０２２４】
【化２９】
2009151069.tif 000046
【０２２５】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１１で得た化合物を、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０３−０．０７（４Ｈ，ｍ），０．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．４７−０．５２（６Ｈ，ｍ），０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０６−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．２７（４Ｈ，ｓ），１．５７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１５−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１５【０２２６】
【化３０】
2009151069.tif 000047
【０２２７】
７−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン
実施例１の工程６で得た化合物を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例２の工程６で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４−１．００（２Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ＡＢ  ｔｙｐｅ  ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ＡＢ  ｔｙｐｅ  ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（２Ｈ，ｂｒ），７．０２−７．１０（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１６【０２２８】
【化３１】
2009151069.tif 000048
【０２２９】
（５Ｒ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１の工程６で得た化合物を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例３の工程７で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２（２Ｈ，ｂｒ），０．５６（２Ｈ，ｂｒ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｂｒ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｂｒ），２．２７（２Ｈ，ｂｒ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ），４．３２（２Ｈ，ｂｒ），４．９１（２Ｈ，ｂｒ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６−７．２５（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１７【０２３０】
【化３２】
2009151069.tif 000049
【０２３１】
（５Ｒ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例３の工程７で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３６−０．５６（４Ｈ，ｍ），０．８３−０．８９（３Ｈ，ｍ），０．９４−１．００（３Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１８【０２３２】
【化３３】
2009151069.tif 000050
【０２３３】
（５Ｒ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，５−ジメチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１７で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４５−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５８−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２−１．０６（３Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５６−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１９【０２３４】
【化３４】
2009151069.tif 000051
【０２３５】
（５Ｓ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例４の工程３で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３３−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．８３−０．９０（５Ｈ，ｍ），０．９５−１．０２（４Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８１（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２０【０２３６】
【化３５】
2009151069.tif 000052
【０２３７】
（５Ｓ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，５−ジメチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１９で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．７３（４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２１【０２３８】
【化３６】
2009151069.tif 000053
【０２３９】
（６Ｓ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例５の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３５−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．５０−０．５９（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１６−１．２１（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８８（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２２【０２４０】
【化３７】
2009151069.tif 000054
【０２４１】
（６Ｓ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，６−ジメチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例２１で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２１−０．２９（１Ｈ，ｍ），０．４０−０．４９（１Ｈ，ｍ），０．６２−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．８３−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），２．６３−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２３【０２４２】
【化３８】
2009151069.tif 000055
【０２４３】
（６Ｒ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例６の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２８−０．４４（１Ｈ，ｍ），０．４８−０．６２（２Ｈ，ｍ），０．８３−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１７−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．５１−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４５（６Ｈ，ｍ），２．６１−２．７６（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２４【０２４４】
【化３９】
2009151069.tif 000056
【０２４５】
（６Ｒ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，６−ジメチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例２３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３９−０．５２（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．８３−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１８−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５１−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７６（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２５【０２４６】
【化４０】
2009151069.tif 000057
【０２４７】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例５の工程１において、１−（４−クロロフェニル）エタノンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程９まで同様に反応させて得た（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリンを、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４４−０．５３（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５３（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８２−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２６【０２４８】
【化４１】
2009151069.tif 000058
【０２４９】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例５の工程１において、（４−クロロ−３−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドの代わりに（３−クロロ−４−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを用い、１−（４−クロロフェニル）エタノンの代わりに１−（６−クロロピリジン−３−イル）−エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程９まで同様に反応させて得た（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリンを、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４６−０．５５（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５６−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２７【０２５０】
【化４２】
2009151069.tif 000059
【０２５１】
工程１：（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリン
氷冷下、実施例５の工程９で得た化合物（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３ｍｌ）溶液に硝酸カリウム（５８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。同温にて３０分間撹拌後、反応液を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（３２０ｍｇ，９９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
工程２：（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリン
上記工程１で得た化合物（３２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、酢酸（６ｍｌ）および鉄粉（１４４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。冷却後、反応混合液をエタノールで希釈し、不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残さに、水および酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３００ｍｇ，９９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
工程３：２−クロロ−５−［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−２−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル］アニリン
上記工程２で得た化合物を用い、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８−１．１６（４Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．７６（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．７９（６Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８１−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
工程４：２−クロロ−５−［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）−５−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル］アニリン
上記工程３で得た化合物（２７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧留去した。残さをカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１９６ｍｇ，８３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４８（４Ｈ，ｂｒｓ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２８【０２５２】
【化４３】
2009151069.tif 000060
【０２５３】
工程１：エチル  （５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
実施例５の工程１において、１−（４−クロロフェニル）エタノンの代わりに１−（４−ブロモフェニル）エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程６まで同様に反応させて得たエチル  ６−（４−ブロモフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート（１．２４ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の１−メチル２−ピロリドン（２０ｍｌ）溶液にシアン化銅（４２７ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下１４０℃にて３０時間加熱した。冷却後、反応混合液をアンモニア水に加えた。酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し標記化合物（７５６ｍｇ，６８％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９９−７．１８（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  （５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリナート
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７６（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．３６（４Ｈ，ｍ）．
工程４：（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリン
上記工程３で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６０−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．５７−２．６５（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．６７−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程５：４−［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−２−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）−５−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル］ベンゾニトリル
上記工程４で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．７４（４Ｈ，ｍ），０．９３−１．０６（６Ｈ，ｍ），１．１９−２．０４（１２Ｈ，ｍ），１．２０−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：６４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２９【０２５４】
【化４４】
2009151069.tif 000061
【０２５５】
４−［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−２−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル］ベンゾニトリル
実施例２８の工程５で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４２−０．８２（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５２−２．３９（４Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．６９（４Ｈ，ｍ），４．４８−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３０【０２５６】
【化４５】
2009151069.tif 000062
【０２５７】
工程１：４−［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−２−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル］ベンゾニトリル
実施例５の工程１において、１−（４−クロロフェニル）エタノンの代わりに１−（４−ブロモフェニル）エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程６まで同様に反応させ、さらに、実施例２８の工程１および工程２と同様に反応させ得た、（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸を用いて、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１−１．０４（４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
工程２：４−［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）−５−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル］ベンゾニトリル
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４８（４Ｈ，ｂｒｓ），０．８８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７７（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．４７（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（４Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３１【０２５８】
【化４６】
2009151069.tif 000063
【０２５９】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例５の工程１において、（４−クロロ−３−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドの代わりに（３，４−ジクロロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを用い、１−（４−クロロフェニル）エタノンの代わりに１−（６−クロロピリジン−３−イル）−エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程７まで同様に反応させて得た（５Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸を、実施例１の工程５と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４７−０．６４（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５９（４Ｈ，ｍ），４．３３−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３２【０２６０】
【化４７】
2009151069.tif 000064
【０２６１】
工程１：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−エチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸を、参考例８の工程２で得た化合物の代わりに参考例９の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３−０．８７（６Ｈ，ｍ），０．８９−１．０５（３Ｈ，ｍ），１．０１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．７９（６Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−エチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４１−０．５１（４Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３５−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．５１（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３３【０２６２】
【化４８】
2009151069.tif 000065
【０２６３】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−エチル−Ｌ−プロリル］−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例３２の工程２で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８−０．６２（４Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３５−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９４−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．７９（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３４【０２６４】
【化４９】
2009151069.tif 000066
【０２６５】
４−アセチル−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−エチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例３２の工程２で得た化合物を、実施例４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９５（１０Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．７１（４Ｈ，ｍ），４．１３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３５【０２６６】
【化５０】
2009151069.tif 000067
【０２６７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリナート
実施例１の工程４で得た化合物を、実施例１の工程５の反応における参考例１の工程２で得た化合物の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｌ−プロリナート塩酸塩を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．００（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４２−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４５−０．５１（４Ｈ，ｍ），０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３６【０２６８】
【化５１】
2009151069.tif 000068
【０２６９】
７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例３５の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６３（２Ｈ，ｍ），０．８２−０．９０（６Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．７９−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３７【０２７０】
【化５２】
2009151069.tif 000069
【０２７１】
工程１：７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例３５で得た化合物を、実施例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（９Ｈ，ｓ），０．８６−０．９３（７Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７８（１０Ｈ，ｍ），４．７９−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程２：２−［７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−４−イル］エタノール
上記工程１で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４８−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３８【０２７２】
【化５３】
2009151069.tif 000070
【０２７３】
工程１：７−［（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−（フルオロメチル）−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１０の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０−１．０６（４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．３７−４．５２（３Ｈ，ｍ），４．９７−５．０３（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：７−［（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−（フルオロメチル）−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２−０．５３（４Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７９（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．５４（４Ｈ，ｍ），４．３７−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．９４−５．００（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３９【０２７４】
【化５４】
2009151069.tif 000071
【０２７５】
７−［（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−（フルオロメチル）−Ｌ−プロリル］−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例３８の工程２で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８−０．６２（４Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．５６（４Ｈ，ｍ），４．３６−４．５５（３Ｈ，ｍ），４．９３−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４０【０２７６】
【化５５】
2009151069.tif 000072
【０２７７】
工程１：７−［（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−（フルオロメチル）−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１０の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．９４−１．０８（４Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．０Ｈｚ），４．３６−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．９７−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：７−［（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−（フルオロメチル）−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．５８（４Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．５４（４Ｈ，ｍ），４．３７−４．５５（３Ｈ，ｍ），４．９３−５．００（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４１【０２７８】
【化５６】
2009151069.tif 000073
【０２７９】
７−［（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−（フルオロメチル）−Ｌ−プロリル］−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例４０の工程２で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８−０．６１（４Ｈ，ｍ），０．８３−０．８７（３Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．５９（４Ｈ，ｍ），４．３８−４．５６（３Ｈ，ｍ），４．９４−５．００（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４２【０２８０】
【化５７】
2009151069.tif 000074
【０２８１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  １−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−オキソ−Ｌ−プロリナート
実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−Ｌ−プロリナートを用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
工程２：１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−オキソ−Ｌ−プロリン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程３（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）ピロリジン−２−オン
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４３−０．４８（４Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５３（４Ｈ，ｍ），５．１２−５．２２（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４３【０２８２】
【化５８】
2009151069.tif 000075
【０２８３】
（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）カルボニル］ピロリジン−２−オン
実施例４２の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．５９（４Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５８（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４４【０２８４】
【化５９】
2009151069.tif 000076
【０２８５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  １−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−オキソ−Ｌ−プロリナート
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸を用いて、参考例１の工程２で得た化合物の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−Ｌ−プロリナートを用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８７（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−オキソ−Ｌ−プロリン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）ピロリジン−２−オン
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４３−０．５２（４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），５．１７−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４５【０２８６】
【化６０】
2009151069.tif 000077
【０２８７】
（５Ｓ）−５−［（４−アセチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）カルボニル］−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン
実施例４４の工程３で得た化合物を、実施例４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９２−１．００（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７５（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４６【０２８８】
【化６１】
2009151069.tif 000078
【０２８９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−イソプロピルグリシナート
実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−イソプロピルグリシナートを用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ）．
工程２：Ｎ−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−イソプロピルグリシン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２−０．８８（３Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５−１．２３（６Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５７（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１６（６Ｈ，ｍ）．
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ，３−ジイソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５４−０．７３（４Ｈ，ｍ），０．９３−１．０２（６Ｈ，ｍ），１．１６−１．２７（６Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８９−４．１４（８Ｈ，ｍ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４７【０２９０】
【化６２】
2009151069.tif 000079
【０２９１】
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ，３−ジイソプロピル−６−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−２−オキソエチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例４６の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．８２（４Ｈ，ｍ），０．９３−１．０２（６Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８６−４．０７（８Ｈ，ｍ），４．４２−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４８【０２９２】
【化６３】
2009151069.tif 000080
【０２９３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）グリシナート
実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）グリシナートを用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
工程２：Ｎ−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）グリシン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．６３（４Ｈ，ｍ）．
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−２−オキソエチル］−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４４−０．６７（４Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（７Ｈ，ｍ），１．０５−１．０９（９Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．６４−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（４Ｈ，ｍ）．
工程４：（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
上記工程３で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５３−０．６０（４Ｈ，ｍ），０．９２−０．９８（６Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．７６（８Ｈ，ｍ），４．０９−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４９【０２９４】
【化６４】
2009151069.tif 000081
【０２９５】
工程１：（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−２−オキソエチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例４８の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３８−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（９Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２６−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（４Ｈ，ｍ）．
工程２：（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソプロピル−６−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−２−オキソエチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．６４−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．７６（８Ｈ，ｍ），４．０９−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５０【０２９６】
【化６５】
2009151069.tif 000082
【０２９７】
工程１：エチル  １−［｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート
実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１１の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
工程２：１−［｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．１９−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（２Ｈ，ｍ），５．６７−５．７８（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１８（６Ｈ，ｍ）．
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）シクロプロピル］−Ｎ−エチル−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．６１（４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５１【０２９８】
【化６６】
2009151069.tif 000083
【０２９９】
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−３−イソプロピル−６−メチル−Ｎ−｛１−［（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）カルボニル］シクロプロピル｝−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例５０の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４６−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９−７．１２（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５２【０３００】
【化６７】
2009151069.tif 000084
【０３０１】
工程１：エチル  １−［｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート
実施例５の工程７で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１１の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ），７．０２−７．１５（５Ｈ，ｍ）．
工程２：１−［｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４−１．１３（３Ｈ，ｍ），１．１７−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．６２（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．５３−６．６４（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．２５（５Ｈ，ｍ）．
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）シクロプロピル］−Ｎ−エチル−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５２−０．６２（４Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），６．４７−６．５６（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５３【０３０２】
【化６８】
2009151069.tif 000085
【０３０３】
工程１：エチル  １−［｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１１の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２−１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．５２−６．６１（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
工程２：１−［｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００−１．２７（８Ｈ，ｍ），１．６２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．６４（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．５５−６．６７（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）シクロプロピル］−Ｎ−エチル−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５３−０．６０（４Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．５８（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５４【０３０４】
【化６９】
2009151069.tif 000086
【０３０５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニナート
実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１２の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９−７．１１（６Ｈ，ｍ）．
工程２：Ｎ−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］−Ｎ−エチル−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５３−０．６３（４Ｈ，ｍ），０．８６−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．６６（６Ｈ，ｍ），４．９１−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３３−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．１２（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５５【０３０６】
【化７０】
2009151069.tif 000087
【０３０７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−エチル−Ｌ−プロリナート
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例３０で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．９４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．５６（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７［（Ｍ＋Ｈ）＋］.
工程２（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−エチル−Ｌ−プロリン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３−０．９０（６Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８１（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：（５Ｒ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−エチル−Ｌ−プロリル］−５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程２で得た化合物を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例３の工程７で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）δ：０．４７−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３７−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５６【０３０８】
【化７１】
2009151069.tif 000088
【０３０９】
（６Ｓ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−エチル−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例５５の工程２で得た化合物を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例５の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）δ：０．４０−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．８０−０．８９（６Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０９−１．１７（３Ｈ，ｍ），１．３３−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５７【０３１０】
【化７２】
2009151069.tif 000089
【０３１１】
工程１：（６Ｓ）−７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８．０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、参考例１５の工程２で得た化合物（１５１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２７０ｍｇ，８２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．７２−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６３（５Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．３８−０．３９（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．５７（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５６−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５８【０３１２】
【化７３】
2009151069.tif 000090
【０３１３】
工程１：（６Ｓ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８０−０．８７（３Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．４１−４．０４（４Ｈ，ｍ），４．３１−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８３−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）δ：０．４３−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．６３（２Ｈ，ｍ），０．７７−０．８５（３Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５９【０３１４】
【化７４】
2009151069.tif 000091
【０３１５】
工程１：（６Ｒ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１９の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．８５−０．９２（３Ｈ，ｍ），０．９７−１．０３（３Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１３−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．２９−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．８０（５Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．２８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｒ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）δ：０．２６−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．６２（２Ｈ，ｍ），０．７６−０．８２（３Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１３−１．１７（３Ｈ，ｍ），１．２３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６０【０３１６】
【化７５】
2009151069.tif 000092
【０３１７】
（６Ｓ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例２１の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．７４（２Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０９（２Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．６０−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝３３．０，１５．７，５．７Ｈｚ），２．６７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６１【０３１８】
【化７６】
2009151069.tif 000093
【０３１９】
工程１：（６Ｓ）−７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２２の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．８１−０．８７（３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．７１（７Ｈ，ｍ），４．４４−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）δ：０．３５−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．５７（２Ｈ，ｍ），０．８０−０．８６（３Ｈ，ｍ），０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６５−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６２【０３２０】
【化７７】
2009151069.tif 000094
【０３２１】
工程１：（６Ｒ）−７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２３の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８−０．７４（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．８８−０．９８（９Ｈ，ｍ），１．２７−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．７３（５Ｈ，ｍ），４．０１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｒ）−７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）δ：０．３０−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．６０（３Ｈ，ｍ），０．７８−０．８４（１Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６９（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６３【０３２２】
【化７８】
2009151069.tif 000095
【０３２３】
（６Ｓ）−７−［（４Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−４−メトキシ−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２４の工程３で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４９（１Ｈ，ｓ），０．５８（１Ｈ，ｓ），０．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．８，４．２Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６．９Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６４【０３２４】
【化７９】
2009151069.tif 000096
【０３２５】
（６Ｒ）−７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２５の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４７（１Ｈ，ｍ），０．６４（２Ｈ，ｍ），０．９０（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．２０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６５【０３２６】
【化８０】
2009151069.tif 000097
【０３２７】
工程１：（６Ｓ）−７−［（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例２６の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２−０．７９（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．６６（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−７−［（５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）δ：０．３９−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．５４−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５９−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．８９−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６６【０３２８】
【化８１】
2009151069.tif 000098
【０３２９】
（６Ｓ）−７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルバルデヒド
実施例２１で得た化合物（０．６０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルバルデヒド（０．１９ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、標記化合物（０．３７ｇ，５９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．５０−０．５６（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０４−１．１４（３Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．３１−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６７【０３３０】
【化８２】
2009151069.tif 000099
【０３３１】
（６Ｓ）−４−アセチル−７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例５７の工程２で得た化合物を、実施例４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．５１−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｂｒｓ），１．１９−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｂｒｓ），２．２１−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．６６（５Ｈ，ｍ），４．０９−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６８【０３３２】
【化８３】
2009151069.tif 000100
【０３３３】
工程１：（６Ｓ）−７−［（４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−４−メチル−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２７の工程５で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．５７−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．６７−０．７０（１Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（１２Ｈ，ｂｒｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２４−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．５Ｈｚ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｂｒｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（５Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０３５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−３−メチル−５−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オル
上記工程１で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．６６−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．０Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７０−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−３−メチル−５−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オル
上記工程２で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．３６−０．３７（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ），２．５９−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６９【０３３４】
【化８４】
2009151069.tif 000101
【０３３５】
工程１：（６Ｓ）−７−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］カルボニル｝−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２８の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−７−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］カルボニル｝−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．１３−０．１４（１Ｈ，ｍ），０．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），０．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），０．７５−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．８８−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４８−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５２−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７０【０３３６】
【化８５】
2009151069.tif 000102
【０３３７】
工程１：（６Ｓ）−７−｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］カルボニル｝−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２９の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．５７−０．６１（１Ｈ，ｍ），０．６７−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．５Ｈｚ），２．６７−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５９−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
工程２：（６Ｓ）−７−｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］カルボニル｝−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．３２−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．５０−０．５９（３Ｈ，ｍ），０．９２（１Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．９，１．３Ｈｚ），２．２７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ），２．６７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７１【０３３８】
【化８６】
2009151069.tif 000103
【０３３９】
工程１：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例３１の工程９で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：０．９０−１．３１（４Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．３９−０．５７（４Ｈ，ｍ），０．８１−０．９４（１Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４９−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．３３−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：２−クロロ−５−［（５Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）−５−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］フェノール
上記工程２で得た化合物（６２．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−１０℃にて三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液；０．４６ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し，同温で１時間撹拌後、さらに室温で５時間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とし、クロロホルムおよびクロロホルム：メタノール［１０：１（ｖ／ｖ）］にて洗浄した。水層を１規定塩酸水にてｐＨ８とし、クロロホルム：メタノール［１０：１（ｖ／ｖ）］にて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲル薄層クラマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２５．３ｍｇ，４２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４７−０．５７（４Ｈ，ｍ），０．８６−０．９８（６Ｈ，ｍ），１．１５  ａｎｄ  １．２４（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５２−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｂｒｓ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．１４−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．３２−６．４４（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．５４（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７２【０３４０】
【化８７】
2009151069.tif 000104
【０３４１】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例３２の工程８で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、表記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４１−０．５９（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．５６（５Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７３【０３４２】
【化８８】
2009151069.tif 000105
【０３４３】
７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例３３の工程６で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４２−０．６０（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５３−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７４【０３４４】
【化８９】
2009151069.tif 000106
【０３４５】
工程１：７−［（５Ｒ）−１−（｛（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル｝カルボニル）−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例３４の工程５で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：７−［（５Ｒ）−１−（｛（５Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル｝カルボニル）−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３−０．９４（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６１−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．８４（４Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９２−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７５【０３４６】
【化９０】
2009151069.tif 000107
【０３４７】
工程１：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例３５の工程８で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４２−０．５４（４Ｈ，ｍ），０．８１−０．９６（１Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），４．８７−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７６【０３４８】
【化９１】
2009151069.tif 000108
【０３４９】
工程１：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例３６の工程６で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を、光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：０．４７−０．７０（４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５９−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．３８−３．６４（３Ｈ，ｍ），４．４８−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．８６−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１１．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：５−クロロ−２−［（５Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）−５−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］フェノール
上記工程１で得た化合物（２６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム（２３３ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら１８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、炭酸カリウムを加え、混合液を塩基性とし、クロロホルム：メタノール［９：１（ｖ／ｖ）］で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝４：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（９３．０ｍｇ，４１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）δ：０．３６−０．５８（４Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５０−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．５６（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５９−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７７【０３５０】
【化９２】
2009151069.tif 000109
【０３５１】
工程１：（６Ｓ）−７−（１−｛［（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例３７の工程６で得た化合物を、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−７−（１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＩＣ−Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．５４−０．５９（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７５−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７８【０３５２】
【化９３】
2009151069.tif 000110
【０３５３】
工程１：７−［（５Ｒ）−１−（｛（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル｝カルボニル）−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例３８の工程１０で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０５−１．１２（４Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６０−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．８１（６Ｈ，ｍ），４．３４−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８００［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：７−［（５Ｒ）−１−（｛（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル｝カルボニル）−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４７（４Ｈ，ｂｒｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２６（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７９【０３５４】
【化９４】
2009151069.tif 000111
【０３５５】
工程１：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例３９の工程７で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．７９（６Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：７−［（５Ｒ）−１−｛［（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルボニル｝−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４９−０．５１（４Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．５２（４Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例８０【０３５６】
【化９５】
2009151069.tif 000112
【０３５７】
工程１：４−［（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−２−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル］−３−フルオロベンゾニトリル
参考例４０の工程１１で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．９２−０．９３（３Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１−１．０６（４Ｈ，ｍ），１．１３−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０８−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５２−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：４−［（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イルカルボニル）−５−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル］−３−フルオロベンゾニトリル
上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＩＣ−Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４７（４Ｈ，ｂｒｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．７６−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３８−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．４８（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例１【０３５８】
【化９６】
2009151069.tif 000113
【０３５９】
工程１：１−ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
窒素雰囲気下、−７８°Ｃで臭化銅・ジメチルスルフィド複合体（１１．７ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）混合液に、メチルリチウム（０．９８Ｍジエチルエーテル溶液）（５９ｍｌ，５８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温３０分間撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．３５ｍｌ，５８．０ｍｍｏｌ）を滴下後、１−ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６，４４１）（９．６ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、１６時間撹拌後、反応混合液をろ過し、ろ液に１規定塩酸水（１００ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（８．６８ｇ，９４％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５  ａｎｄ  １．２３（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３３  ａｎｄ  １．４４（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．５１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２９（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．０２−５．２２（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［（Ｍ＋Ｎａ＋）］．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−メチル−Ｌ−プロリナート
上記工程１で得た化合物（４．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（２．１７ｇ，９０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３８−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２【０３６０】
【化９７】
2009151069.tif 000114
【０３６１】
工程１：ベンジル  ｛１−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロピル｝カルバマート
１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４７−１．５０（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
工程２：ベンジル（１−ホルミルシクロプロピル）カルバマート
上記工程１で得た化合物（８．００ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液を氷冷した。次いで、水素化リチウムアルミニウム（１．６５ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、同温にて３０分撹拌した。水（１．６５ｍｌ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．６５ｍｌ），水（４．９５ｍｌ）の順に加え室温に戻し１時間撹拌した。不溶物をろ去、濃縮することにより、標記化合物（５．６０ｇ，８９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９−１．５５（４Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．
工程３：メチル  Ｎ−［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）メチル］グリシナート
メチル  グリシナート塩酸塩を、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりに上記工程２で得た化合物を用い、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６８−０．７１（２Ｈ，ｍ），０．８１−０．８４（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程４：メチル  Ｎ−［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）メチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシナート
上記工程３で得た化合物（３．５０ｇ，１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加え室温にて１８時間撹拌した。濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（４．２６ｇ，９０％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６４−０．８１（４Ｈ，ｍ），１．４３，１．５６（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．４１，３．４５（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．７２，３．７４（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．９０，３．９６（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），５．７６，５．９７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｂｒ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシラート
上記工程４で得た化合物（４．２５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。不溶物をセライトろ過後、得られた残さをトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．８０ｍｌ，５．３６ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて４時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さにジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１．５８ｇ，６５％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７９−０．９９（４Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
工程６：４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン塩酸塩
上記工程５で得た化合物（１．５０ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を室温にて滴下、１時間撹拌した。濃縮後、得られた残さを１規定塩酸／エタノールにて共沸後、減圧乾固させることにより、標記化合物（１．０５ｇ，定量的）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．８８（４Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．０４（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例３【０３６２】
【化９８】
2009151069.tif 000115
【０３６３】
工程１：（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）メチルメタンスルホナート
氷冷下、ベンジル  ［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバマート（ＵＳ２００１／８２７２９２）（５．４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２ｍｌ，３８．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（２．３ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌後、クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物を淡橙色油状物質として得た。本化合物は、精製せず次の反応に付した。【０３６４】
工程２：ベンジル  ［１−（アジドメチル）シクロプロピル］カルバマート
上記工程１で得た化合物のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（３．２６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２日間加熱撹拌した。放冷後、反応液をに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（４．２６ｇ，６９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．９２（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：ベンジル  （１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバマート
上記工程２で得た化合物（４．２ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合溶液に、トリフェニルホスフィン（８．９ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。次に、トリエチルアミン（４．７ｍｌ，３４．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（５．９ｍｌ，２６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）]により精製し、標記化合物（４．６３ｇ，８５％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（４Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［（Ｍ−９９）＋］．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１−アミノシクロプロピル）メチル］カルバマート
上記工程３で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．５９−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程５：メチル  Ｎ−（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）−Ｄ−アラニナート
氷冷下、メチル  Ｌ−（−）−ラクタート（１．６ｍｌ，１７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、無水トリフラート（３．１ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（３．５６ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１−アミノシクロプロピル）メチル］カルバマートおよびトリエチルアミン（２．８６ｍｌ，２１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を同温で滴下し、１時間撹拌後、さらに、室温にて６時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]により精製し、標記化合物を粗生成物として得た。【０３６５】
工程６：（５Ｒ）−５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−６−オン
上記工程５で得た化合物（４．６ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加えて共沸した。得られた残さを１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合液に炭酸カリウム（２０ｇ）を加え、さらに室温で３０分間撹拌した。不溶物ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残さをジエチルエーテルにて固化させ、標記化合物（１．０３ｇ，５２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５８−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．８３−０．８８（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８１−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程７：（５Ｒ）−５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩
窒素雰囲気下、上記工程６で得た化合物（１．０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３９ｍｌ）を滴下し、室温にて２０時間撹拌した。反応液を氷冷後、メタノール（２０ｍｌ）を徐々に加え、同温で２０分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残さをエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、９０℃で３時間加熱撹拌した。放冷後、反応溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）]により精製した。得られた精製物を、１規定塩酸／エタノールにて共沸後、減圧乾固させることにより、標記化合物（６６０ｍｇ，４６％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．９Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
参考例４【０３６６】
【化９９】
2009151069.tif 000116
【０３６７】
工程１：メチル  Ｎ−（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）−Ｌ−アラニナート
参考例３の工程４で得た化合物を、メチル  Ｌ−（−）−ラクタートの代わりにメチル  Ｄ−（＋）−ラクタートを用い、参考例３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．６６（４Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）
工程２：（５Ｓ）−５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−６−オン
上記工程１で得た化合物を、参考例３の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５７−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．７２−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８２−０．８８（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程３：（５Ｓ）−５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩
上記工程２で得た化合物を、参考例３の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（２Ｈ，ｍ），９．５３−１０．７６（４Ｈ，ｍ）．
参考例５【０３６８】
【化１００】
2009151069.tif 000117
【０３６９】
工程１：メチル  Ｎ−［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］−Ｌ−アラニナート
１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりにＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６６（３Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３１−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
工程２：メチル  Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］−Ｌ−アラニナート
上記工程１で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ（１：１，ｖ／ｖ）］δ：１．０１−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
工程３：（６Ｓ）−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩
上記工程２で得た化合物を、参考例３の工程７と同様に反応させた後、４規定塩酸／ジオキサンにて共沸後、減圧乾固させることにより、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９７−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ），３．５５−３．６６（２Ｈ，ｍ），９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１２（３Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例６【０３７０】
【化１０１】
2009151069.tif 000118
【０３７１】
工程１：メチル  Ｎ−［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］−Ｄ−アラニナート
１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりにＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．６６（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８５−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
工程２：メチル  Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］−Ｄ−アラニナート
上記工程１で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ（１０：１，ｖ／ｖ））δ：１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
工程３：（６Ｒ）−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩
上記工程２で得た化合物を、参考例５の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．０Ｈｚ），３．５６−３．６８（２Ｈ，ｍ），９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３３（３Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例７【０３７２】
【化１０２】
2009151069.tif 000119
【０３７３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシラート
４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン（ＷＯ２００４／０９４４０７）を、参考例３の工程７と同様に反応させた後、参考例２の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５５−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．８８−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ）．
工程２：４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程１で得た化合物（１．０ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ピリジン（５００μｌ）および無水トリフルオロ酢酸（７８６μｌ，５．６４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応終了後、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、トルエン共沸した。クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ）]により精製し、得られた残さを４規定塩酸／ジオキサンにて共沸後、減圧乾固させることにより、標記化合物（７５１ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２１（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８４−３．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例８【０３７４】
【化１０３】
2009151069.tif 000120
【０３７５】
工程１：ベンジル  （２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
（５Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−メチル−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８−１．２８（７Ｈ，ｍ），１．５３−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．２１−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：７−［（５Ｒ）−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９９−１．１７（４Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（３Ｈ，ｍ），４．３９−４．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例９【０３７６】
【化１０４】
2009151069.tif 000121
【０３７７】
工程１：１−ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
１−ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラートを、メチルリチウムの代わりにエチルリチウムを用いて、参考例１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３  ａｎｄ  ０．８９（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３  ａｎｄ  １．４４（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．６６−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０６−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋Ｎａ）＋）］．
工程２：（５Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−エチル−Ｌ−プロリン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５  ａｎｄ  ０．８９（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３１−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７６  ａｎｄ  １．８６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），２．０２−２．３２（３Ｈ，ｍ），３．９１  ａｎｄ  ３．９９（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．９Ｈｚ），５．０６−５．２３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８［（Ｍ＋Ｎａ＋）］．
工程３：ベンジル  （２Ｒ，５Ｓ）−２−エチル−５−｛［４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
上記工程２で得た化合物を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−０．９３（４Ｈ，ｍ），１．０１−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．３６−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．８９（６Ｈ，ｍ），３．９７−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程４：７−［（５Ｒ）−５−エチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程３で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４−１．１２（７Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．３７−４．０６（７Ｈ，ｍ），４．４６−４．６４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例１０【０３７８】
【化１０５】
2009151069.tif 000122
【０３７９】
工程１：１−ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
氷冷下、１−ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（ＷＯ９７４８７０６）（１．４４ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．５８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（５００μｌ，６．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。クロロホルムで希釈し、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（５０ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）に溶解し、７０℃で１６時間加熱還流した。放冷後、反応溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]により精製し、標記化合物（１．１４ｇ，７９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４  ａｎｄ  １．４４（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．３２（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．４４（３Ｈ，ｍ），４．５４  ａｎｄ  ４．６７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），５．０７−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
工程２：（５Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−（フルオロメチル）−Ｌ−プロリン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３２（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．５５（４Ｈ，ｍ），５．０４−５．１３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
工程３：ベンジル  （２Ｓ，５Ｓ）−２−（フルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
上記工程２で得た化合物を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６８−１．２３（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．８８（２Ｈ，ｍ），５．０２−５．２４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程４：７−［（５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程３で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−１．１６（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．９４（５Ｈ，ｍ），４．３６−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例１１【０３８０】
【化１０６】
2009151069.tif 000123
【０３８１】
エチル  １−（エチルアミノ）シクロプロパンカルボキシラート
エチル  １−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，２００４）（１．０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油状）（１．９０ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸エチルエステル（１８．６ｍｌ，１０９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]にて精製した。得られたエチル体（９．０ｇ）をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１３．５ｍｌ，１７５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して標記化合物（３．１５ｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７１（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例１２【０３８２】
【化１０７】
2009151069.tif 000124
【０３８３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニナート
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ベンジル−Ｌ−アラニナート（ＷＯ２００７／２６９２０）を、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（１０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．１９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−エチル−Ｌ−アラニナート
上記工程１で得た化合物（２．４０ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（４８ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（１．２０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。触媒をろ去した後、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物（６８１ｍｇ，４３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１３【０３８４】
【化１０８】
2009151069.tif 000125
【０３８５】
工程１：エチル  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパナート
氷冷下、シアン化カリウム（１０．７ｇ，１６１ｍｍｏｌ）の濃アンモニア水溶液（１００ｍｌ）に、塩化アンモニウム（６．８８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）および１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（１０．０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温に戻しながら３日間撹拌した。反応混合液を半量程減圧濃縮し、残さをジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、得られた残さに濃塩酸（１００ｍｌ）を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、得られた残さのエタノール（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（１０ｍｌ）を滴下した。３時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さをジクロロメタンで希釈後、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（７．２４ｇ，４９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
工程２：エチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパナート
上記工程１で得た化合物（１．００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２２ｍｌ，８．７５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｍｌ，４．８１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。更に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｍｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１８（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．２０ｇ，８４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１．４３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、上記工程２で得た化合物（５．７０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加え、析出した不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、室温でトリエチルアミン（６０ｍｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（５．５２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．７７ｇ，５６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバマート
氷冷下、４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１００ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）に、上記工程３で得た化合物（６．４７ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さにｎ−ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を加え、生じた固体をろ取、乾燥させ、標記化合物（７．９２ｇ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５６（３Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
氷冷下、上記工程４で得た化合物（１．１４ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液に、無水酢酸（２．３ｍｌ，２４．７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、６％過塩素酸ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．１０ｇ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
工程６：２−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン
氷冷下、４規定塩酸／ジオキサン溶液（５ｍｌ）に、上記工程５で得た化合物（１．２３ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を加え、徐々に昇温し、室温にて２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］の混合溶媒で洗浄後、水層を１５％水酸化ナトリウム水を加えアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．７５ｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：３１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程７：２−クロロ−５−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピリジン
上記工程６で得た化合物（２．９９ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（４Ａ，４．５ｇ）、スルファミド（２．７５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４５ｇ，９．５２ｍｍｏｌ）を加え、９５℃にて１８時間加熱撹拌した。スルファミド（２．７５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を更に加え、２４時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残さにジイソプロピルエーテル／酢酸エチルからなる混合溶媒を加え、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２．８６ｇ，８０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），７．２９−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
工程８：２−クロロ−５−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル］ピリジン
氷冷下、上記工程７で得た化合物（７．１３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６３ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（４．３６ｇ，５９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３２（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７４−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９５（１Ｈ，ｍ）．
工程９：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程８で得た化合物（４．１５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に、エチレンジアミン（７．４０ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１８時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをクロロホルムで希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９３：７（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３．３５ｇ，９７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程１０：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程９で得た化合物を用い、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程１１：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−チオン
上記工程１０で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程１２：エチル  （５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
上記工程１１で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．５１−６．６２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程１３：（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程１２で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．３８−６．４８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例１４【０３８６】
【化１０９】
2009151069.tif 000126
【０３８７】
工程１：メチル  Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］−Ｌ−アラニナート
氷冷下、メチル  Ｎ−ベンジル−Ｌ−アラニナート（５．２０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）および１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸（６．３０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、不溶物をろ去した後、ろ液を１規定塩酸水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（７．８０ｇ，７１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：１．０３−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３−１．４７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．３４（１０Ｈ，ｍ）．
工程２：（６Ｓ）−７−ベンジル−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン
上記工程１で得た化合物（３３．５ｇ，７８．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加え水素雰囲気下、８時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（１８．６ｇ，９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
工程３：（６Ｓ）−７−ベンジル−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
氷冷下、上記工程２で得た化合物（５．８０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１０２ｍｌ，９５．０ｍｍｏｌ）を加え６時間加熱還流した。放冷後、氷冷にてメタノール（３５ｍｌ）を加え３０分間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残さに、エタノール（１８０ｍｌ），水（６０ｍｌ），トリエチルアミン（６０ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝５０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．５０ｇ，４９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３０−０．３４（１Ｈ，ｍ），０．３６−０．４０（１Ｈ，ｍ），０．４８−０．５３（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．６１（１Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２６−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２０−７．３４（６Ｈ，ｍ）．
工程４：（６Ｓ）−７−ベンジル−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
氷冷下、上記工程３で得た化合物（２．５０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．００ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：９（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３．３０ｇ，９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６８（１Ｈ，ｍ），０．７９（１Ｈ，ｍ），０．９３（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．３Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
工程５：（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程４で得た化合物（３．２５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、１規定塩酸／エタノール（２１ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（０．６５ｇ）を加え、水素雰囲気下、１５時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール／エーテルを加え析出した固体をろ取、乾燥させ、標記化合物（２．５７ｇ，９６％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５９（３Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例１５【０３８８】
【化１１０】
2009151069.tif 000127
【０３８９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７−０．７３（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−６−メチル−７−Ｌ−プロリル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物（１．００ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え室温に戻し１時間撹拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し標記化合物（０．７１ｇ，９３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．６７−０．７５（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例１６【０３９０】
【化１１１】
2009151069.tif 000128
【０３９１】
工程１：メチル  （２Ｓ）−２−｛ベンジル［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝ブタナート
メチル  Ｎ−ベンジル−Ｌ−アラニナートの代わりにメチル  （２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）ブタナート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，６７７６）を用いて、参考例１４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。【０３９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８３−０．８９（１Ｈ，ｍ），１．００−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），７．１７−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−７−ベンジル−６−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン
上記工程１で得た化合物を、参考例１４の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：（６Ｓ）−７−ベンジル−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程２で得た化合物を、参考例１４の工程３と同様に反応させた後、参考例１４の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６５−０．７０（１Ｈ，ｍ），０．８５−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４０−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程４：（６Ｓ）−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程３で得た化合物を、参考例１４の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９−０．９４（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．０６−４．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例１７【０３９３】
【化１１２】
2009151069.tif 000129
【０３９４】
工程１：ベンジル  （２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｓ）−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
氷冷下、（５Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−メチル−Ｌ−プロリン（５２０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．３２ｍｌ，２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。同温度にて１時間撹拌した後、参考例１６の工程４で得た化合物（６４８ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍｌ，５．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに３時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（６９０ｍｇ，７７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６４−０．８７（５Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１９−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．７４（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．１４（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−６−エチル−７−［（５Ｒ）−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８１−０．８９（３Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．７８（５Ｈ，ｍ），４．１５−４．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例１８【０３９５】
【化１１３】
2009151069.tif 000130
【０３９６】
工程１：メチル  （２Ｒ）−２−｛ベンジル［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝ブタナート
メチル  Ｎ−ベンジル−Ｌ−アラニナートの代わりにメチル（２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）ブタナートを用いて、参考例１４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。【０３９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５−０．９０（１Ｈ，ｍ），１．０２−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．１８−７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｒ）−７−ベンジル−６−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン
上記工程１で得た化合物を、参考例１４の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３５−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９[（Ｍ＋１）＋]．
工程３：（６Ｒ）−７−ベンジル−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程２で得た化合物を、参考例１４の工程３と同様に反応させた後、参考例１４の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６５−０．７０（１Ｈ，ｍ），０．８５−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４０−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程４：（６Ｓ）−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程３で得た化合物を、参考例１４の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９−０．９４（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．０６−４．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例１９【０３９８】
【化１１４】
2009151069.tif 000131
【０３９９】
工程１：ベンジル  （２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｒ）−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
（５Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−メチル−Ｌ−プロリンを、参考例１６の工程４で得た化合物の代わりに参考例１８の工程４で得た化合物を用いて、実施例１７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６４−０．８４（５Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．１８−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．９３−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｒ）−６−エチル−７−［（５Ｒ）−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５７−０．６２（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９２−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６３−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２０【０４００】
【化１１５】
2009151069.tif 000132
【０４０１】
工程１：メチル  Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］−Ｄ−アラニナート
メチル  Ｎ−ベンジル−Ｌ−アラニナートの代わりにメチル  Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニナートを用いて、参考例１４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４８−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．３２（１０Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｒ）−７−ベンジル−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン
上記工程１で得た化合物を、参考例１４の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１−１．８８（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
工程３：（６Ｒ）−７−ベンジル−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程２で得た化合物を、参考例１４の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３０−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．２５−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２０−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
工程４：（６Ｒ）−７−ベンジル−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程３で得た化合物を、参考例１４の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６４−０．９２（３Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３０−１．３６（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２３−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
工程５：（６Ｒ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程４で得た化合物を、参考例１４の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）δ：０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２４−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０−３．４６（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２１【０４０２】
【化１１６】
2009151069.tif 000133
【０４０３】
工程１：ベンジル  （２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
（５Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−メチル−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６３（２Ｈ，ｓ），１．０２−１．０８（３Ｈ，ｍ），１．１８−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４，３．５Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．３，１７．７Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．１，４．７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ），５．００−５．０４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−６−メチル−７−［（５Ｒ）−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），０．７９−０．８２（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１８−１．２８（４Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１０．４，６．５Ｈｚ），１．６５−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，９．９，６．０Ｈｚ），１．９３−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２２【０４０４】
【化１１７】
2009151069.tif 000134
【０４０５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−｛［（６Ｓ）−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンを、参考例１４の工程５で得た化合物の代わりに参考例１６の工程４を用いて、参考例１７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］
工程２：（６Ｓ）−６−エチル−７−Ｌ−プロリル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．８６（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．９４（５Ｈ，ｍ），４．５３−４．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２３【０４０６】
【化１１８】
2009151069.tif 000135
【０４０７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−｛［（６Ｒ）−６−エチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンを、参考例１４の工程５で得た化合物の代わりに参考例１８の工程４で得た化合物を用いて、参考例１７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
工程２：（６Ｒ）−６−エチル−７−Ｌ−プロリル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７−０．７３（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．９１（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．７１（６Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２４【０４０８】
【化１１９】
2009151069.tif 000136
【０４０９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７−０．７２（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．１Ｈｚ），１．８５−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．４３−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
上記工程１で得た化合物（２１０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（０．３０ｍｌ，４．８０ｍｍｏｌ）、酸化銀（５５６ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１９時間撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１５８ｍｇ，７３％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：（６Ｓ）−７−［（４Ｒ）−４−メトキシ−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程２で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２５【０４１０】
【化１２０】
2009151069.tif 000137
【０４１１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−｛［（６Ｒ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例２０の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．１Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．０Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｓ），２．１９（１Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５６−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｒ）−６−メチル−７−Ｌ−プロリル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８−０．７３（１Ｈ，ｍ），０．８０（１Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈｚ），１．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．２Ｈｚ），１．５８−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．２Ｈｚ），３．５３（４Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２６【０４１２】
【化１２１】
2009151069.tif 000138
【０４１３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
（５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−Ｌ−プロリンを、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７−０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２６−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１６（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−６−メチル−７−［（５Ｓ）−５−メチル−Ｌ−プロリル］−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６６−０．７５（２Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１４−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９６（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２７【０４１４】
【化１２２】
2009151069.tif 000139
【０４１５】
工程１：（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−Ｌ−プロリン
窒素雰囲気下、−２０℃にて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロリン（６．７０ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍジエチルエーテル溶液）（２４．５ｍｌ，７３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて１時間撹拌後、さらに室温にて１０時間撹拌した。氷冷下、１規定塩酸水（１００ｍｌ）の中に反応液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（４．４４ｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．１５−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
上記工程１で得た化合物（１．２０ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液）（３．００ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さをジメチルホルムアミド（３ｍｌ）で希釈し、イミダゾール（０．９０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．５０ｍｌ，５．７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．９５ｇ，３９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体混合物）δ：０．９９  ａｎｄ  １．０１（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．１３  ａｎｄ  １．１４（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．３９  ａｎｄ  １．４２（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），２．０４−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１９  ａｎｄ  ３．３９（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．４５  ａｎｄ  ３．５４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．７０  ａｎｄ  ３．７１（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（４Ｈ，ｍ）．
工程３：（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｌ−プロリン
上記工程２で得た化合物（０．９５ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加えた。室温にて１８時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残さを水で希釈し、氷冷下０．５規定塩酸水にて酸性とし、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（０．９２ｇ，９９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：１．０５（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．０６−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．４８（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２９（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．７５−７．７６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチル−２−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
上記工程３で得た化合物を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），０．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２４−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２３−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（４Ｈ，ｍ）．
工程５：（６Ｓ）−７−［（４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｌ−プロリル］−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程４で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．６２−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．６８−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．９Ｈｚ），１．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．２Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．７Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．７Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．９８（５Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２８【０４１６】
【化１２３】
2009151069.tif 000140
【０４１７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］−カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：（６Ｓ）−７−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルカルボニル］−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）δ：０．２６−０．２９（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．５２（１Ｈ，ｍ），０．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１６−１．５２（５Ｈ，ｍ），２．６４−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２９【０４１８】
【化１２４】
2009151069.tif 000141
【０４１９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（６Ｓ）−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシラート
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．９，２．５Ｈｚ），０．６７−０．７８（３Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，５．０Ｈｚ），１．５５−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ），３．４８−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程２：（６Ｓ）−７−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルカルボニル］−６−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：１００℃）δ：０．３３−０．３９（２Ｈ，ｍ），０．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．５Ｈｚ），１．３１−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，３．４Ｈｚ），３．３８−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３０【０４２０】
【化１２５】
2009151069.tif 000142
【０４２１】
参考例９の工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
参考例３１【０４２２】
【化１２６】
2009151069.tif 000143
【０４２３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバマート
マグネシウム（削状）（１．０７ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、５−ブロモ−２−クロロアニソール（１１．７ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１時間撹拌した後、氷冷し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート（５．００ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。同温にて２時間撹拌後、１規定塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（６．８９ｇ，９１．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），５．５８−５．６３（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．２２（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｂｒｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．６５−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．５０（１Ｈ，ｍ）．
工程３：２−クロロ−５−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピリジン
上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程６と同様に反応させた後、参考例１３の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
工程４：２−クロロ−５−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル］ピリジン
上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程８と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．２０−６．２２（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
工程５：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させ、標記化合物を橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），６．４６−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
工程６：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程１と同様の操作により、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６２（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．４６−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
工程７：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−チオン
上記工程６で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
工程８：エチル（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．０６−６．６６（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
工程９：（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程８で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｂｒｓ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．０３−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
参考例３２【０４２４】
【化１２７】
2009151069.tif 000144
【０４２５】
工程１：エチル  ２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパナート
１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノンの代わりに、４−メトキシアセトフェノンを用いて、参考例１３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．２３（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ）．
工程２：エチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）プロパナート
上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程３と同様に反応させ、標記化合物を橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバマート
上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．８８−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．５０（４Ｈ，ｍ）．
工程６：（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２，５−チアゾリジン１，１−ジオキシド
上記工程５で得た化合物を、参考例１３の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
工程７：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程６で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させた後、実施例１の工程１と同様の操作により、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
工程８：（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程２から工程４まで順次同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７９（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例３３【０４２６】
【化１２８】
2009151069.tif 000145
【０４２７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
エチル  ２−アミノ−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）プロパナート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，３５２５）を用いて参考例１３の工程２と同様に反応させた後、参考例１３の工程３と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバマート
上記工程１で得た化合物を参考例１３の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５６−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ），７．１７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
工程４：５−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル］−２−エトキシピリジン
上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
工程５：（４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−チオン
上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させた後、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
工程６：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させた後、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．１８−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例３４【０４２８】
【化１２９】
2009151069.tif 000146
【０４２９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバマート
５−ブロモ−２−クロロアニソールの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、参考例３１の工程１と同様に反応させた後、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．５Ｈｚ），７．４４−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
工程２：２−クロロ−５−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル｝ピリジン
上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３（３Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
工程３：２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１，２−ジアミン
上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（３Ｈ，ｓ），１．６２（４Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
工程４：６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程３で得た化合物を、実施例１の工程２から工程４まで順次同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３９（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例３５【０４３０】
【化１３０】
2009151069.tif 000147
【０４３１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバマート
５−ブロモ−２−クロロアニソールの代わりに２−ブロモ−５−クロロトルエンを用いて、参考例３１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８−５．４７（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），６．３３−６．５２（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１９−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
工程３：２−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピリジン
上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程６と同様に反応させた後、参考例１３の工程７と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
工程４：２−クロロ−５−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル］ピリジン
上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程８と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
工程５：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（４Ｈ，ｂｒｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
工程６：（４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−チオン
上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
工程７：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
上記工程６で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程８：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３９（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例３６【０４３２】
【化１３１】
2009151069.tif 000148
【０４３３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝カルバマート
５−ブロモ−２−クロロアニソールの代わりに２−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−４−クロロベンゼン（ＷＯ２００４／０３９７５３）を用いて、参考例３１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４７（６Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバマート
上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：５−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル｝−２−クロロピリジン
上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
工程４：（４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−チオン
上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させた後、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ）．
工程５：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
上記工程４で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６９（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．５７（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
工程６：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１８−７．５５（８Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
参考例３７【０４３４】
【化１３２】
2009151069.tif 000149
【０４３５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバマート
５−ブロモ−２−クロロアニソールの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゼン（ＷＯ２００８／１１９７４４）を用いて、参考例３１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２７−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程３：２−クロロ−５−［４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピリジン
上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程６と同様に反応させた後、参考例１３の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
工程４：２−クロロ−５−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル］ピリジン
上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程８と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｂｒ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程５：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させ、実施例１の工程２と同様に反応させた後、さらに実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程６：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８４（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
参考例３８【０４３６】
【化１３３】
2009151069.tif 000150
【０４３７】
工程１：１−クロロ−２−フルオロ−４−｛（１Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−１−エン−１−イル｝ベンゼン
氷冷下、ジエチル（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ホスホナート（７．０７ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（５５％含有粉末）（１．２０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、５０分間撹拌後、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４．３１ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加えた。室温にて１８時間撹拌後、氷冷１規定塩酸水（５０ｍｌ）の中に反応液を加えた。酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧留去後、得られた残さにメタノールを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（４．１５ｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程２：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン
上記工程１で得た化合物（４．１５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にリン酸水素二ナトリウム（５．６２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（７０％含有）（３．９０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え撹拌した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（４．８７ｇ，９９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程３：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アジド−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オル
上記工程２で得た化合物（４．９７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（４．９０ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．１０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）および水（４０ｍｌ）を加え７２時間加熱還流した。反応液を放冷後、反応液を減圧濃縮した。残さを水で希釈後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（４．２０ｇ，７５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（３Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程４：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アジド−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルメタンスルホナート
上記工程３で得た化合物を、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程５：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アジリジン
上記工程４で得た化合物（３．６５ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）に、氷冷下，水素化リチウムアルミニウム（０．６１ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１時間撹拌後、硫酸ナトリウム・１０水和物（５．２５ｇ）を徐々に加えた。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（２．７１ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｂｒｓ），１．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程６：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アジド−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−アミン
上記工程５で得た化合物（２．７１ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（２．６７ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．１１ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）および水（２０ｍｌ）を加え２１時間加熱還流した。反応液を放冷後、反応液を減圧濃縮した。残さを水で希釈後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．６４ｇ，５４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程７：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１，２−ジアミン
上記工程６で得た化合物（１．６４ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。３０分間撹拌後、硫酸ナトリウム・１０水和物を加え撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（１．４７ｇ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程８：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１，２−ジアミン
上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程１と同様の操作により、標記化合物を無色油状物として得た。【０４３８】
工程９：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２−チオン
上記工程８で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
工程１０：（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程９で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させた後、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３４（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
参考例３９【０４３９】
【化１３４】
2009151069.tif 000151
【０４４０】
工程１：４−クロロ−１−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルビニル］−２−フルオロベンゼン  および  ４−クロロ−１−［（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルビニル］−２−フルオロベンゼン
１−（４−クロロフェニル）エタノンの代わりに、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノンを用いて、実施例５の工程１と同様に反応させ、標記混合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７  ａｎｄ  ２．２２（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），６．５０  ａｎｄ  ６．５４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），６．６４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），６．６９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．８Ｈｚ），７．００（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７−７．１７（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（１Ｈ，ｍ）．
工程２：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン
上記工程１で得た立体異性体混合物を、参考例３８の工程２と同様に反応させた後、得られた立体異性体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝１０：１（ｖ／ｖ）］にて分離し、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
工程３：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アジド−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−オル
上記工程２で得た化合物を、参考例３８の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ）．
工程４：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アジド−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピルメタンスルホナート
上記工程３で得た化合物を、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ）．
工程５：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルアジリジン
上記工程４で得た化合物を、参考例３８の工程５と同様に反応させ標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｂｒｓ），１．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
工程６：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程５で得た化合物を、参考例３８の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０５−７．１６（３Ｈ，ｍ）．
工程７：（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程６で得た化合物を、実施例１の工程２から工程４まで順次同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例４０【０４４１】
【化１３５】
2009151069.tif 000152
【０４４２】
工程１：４−ブロモ−１−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルビニル］−２−フルオロベンゼン  および４−ブロモ−１−［（Ｚ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルビニル］−２−フルオロベンゼン
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンの代わりに１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノンを用いて、参考例３８の工程１と同様に反応させ、標記混合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５  ａｎｄ  ２．１３（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．４９  ａｎｄ  ６．５５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７−７．４１７（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｍ）．
工程２：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン
上記工程１で得た立体異性体混合物を、参考例３８の工程２と同様に反応させ後、得られた立体異性体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝１０：１（ｖ／ｖ）］にて分離し、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），７．２７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
工程３：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アジド−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−オル
上記工程２で得た化合物を、参考例３８の工程３と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２−７．２６（５Ｈ，ｍ）．
工程４：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アジド−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピルメタンスルホナート
上記工程３で得た化合物を、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．０９−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
工程５：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルアジリジン
上記工程４で得た化合物を、参考例３８の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８，３６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程６：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アジド−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン
上記工程５で得た化合物を、参考例３８の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），６．９６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ）．
工程７：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン
上記工程６で得た化合物を、参考例３８の工程７と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９４−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５，３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程８：（４Ｒ＊，５Ｓ＊）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチルイミダゾリジン−２−チオン
上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７−６．９０（３Ｈ，ｍ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
工程９：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
上記工程８で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５（４Ｈ，ｓ），３．３８−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７２−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程１０：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシラート
上記工程９で得た化合物（１３．２ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の１−メチル２−ピロリドン（１００ｍｌ）溶液にシアン化銅（４．２５ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１４０℃にて３０時間加熱した。放冷後、反応混合液をアンモニア水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（８．６８ｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．３８−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
工程１１：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
上記工程１０で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．３０（１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（１Ｈ，ｍ）．
（試験例１  Ｍｄｍ２／ｐ５３結合アッセイ）
蛋白質緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％  ＢＳＡ）を用いて、Ｈｉｓ−ｐ５３（ｐ５３の１〜１３２番目のアミノ酸からなるｐ５３部分蛋白質とヒスチジン蛋白質との融合蛋白質）およびＧＳＴ−Ｍｄｍ２（Ｍｄｍ２の２５〜１０８番目のアミノ酸であって、３３番目のロイシン残基をグルタミン酸に変換したＭｄｍ２部分蛋白質とグルタチオントランスフェラーゼとの融合蛋白質）の蛋白質をそれぞれ６．２５ｎＭ含む蛋白質希釈溶液を作成した。この蛋白質希釈溶液を、３８４ウェルプレート（３８４−ｗｅｌｌ  ｌｏｗ  ｖｏｌｕｍｅ  ＮＢＣ，Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６７６）の各ウェルに８μＬずつ添加した。【０４４３】
次に、１０％ＤＭＳＯを含む蛋白質緩衝液を用いて試験化合物を希釈し、この試験化合物希釈溶液を各ウェルに４μＬずつ添加した。【０４４４】
続いて、抗体希釈緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，  ０．１％  ＢＳＡ，０．５Ｍ  ＫＦ）を用いて、ＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体（ＨＴＲＦ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉ−６ＨＩＳ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｌａｂｅｌｅｄ  ｗｉｔｈ  ＸＬ６６５（カタログ番号６１ＨＩＳＸＬ）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびユーロピウム（Ｅｕ）標識抗ＧＳＴ抗体（ＨＴＲＦ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉ−ＧＳＴ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｌａｂｅｌｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｕｒｏｐｉｕｍ  ｃｒｙｐｔａｔｅ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、カタログ番号６１ＧＳＴＫＬ）をそれぞれ２．５μｇ／ｍＬおよび０．３２５μｇ／ｍＬの濃度で含む希釈溶液を作製した。これらの希釈溶液を各ウェルに８μＬずつ添加した（反応液総量：２０μｌ／ウェル）。その後、プレートを２５℃で１時間放置した。【０４４５】
励起波長３２０ｎｍにおける６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの時間分解蛍光をプレートリーダー（ＡＲＶＯｓｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。計測値（ｃｐｓ  ６２０ｎｍとｃｐｓ  ６６５ｎｍ）を用いて、以下の式にてＲａｔｉｏ（Ｒ）を算出した。
Ｒ＝（ｃｐｓ  ６６５ｎｍ−ＢＩ−Ｃ×ｃｐｓ  ６２０ｎｍ）／ｃｐｓ  ６２０ｎｍ
ＢＩ：各蛋白質、化合物、および抗体を添加していない反応液（各緩衝液のみ）の６６５ｎｍの計測値
Ｃ（補正係数）＝（Ａ−ＢＩ）／Ｄ
ＡおよびＤは、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体溶液のみを添加した反応液の６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの各計測値
Ｈｉｓ−ｐ５３、ＧＳＴ−Ｍｄｍ２、試験化合物および各抗体を添加したウェルから算出したＲ値をＲ（ｓａｍｐｌｅ）とし、Ｈｉｓ−ｐ５３、ＧＳＴ−Ｍｄｍ２および各抗体を添加したが試験化合物を添加していないウェルから算出したＲ値をＲ（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、ＧＳＴ−Ｍｄｍ２、試験化合物および各抗体を添加したがＨｉｓ−ｐ５３を添加していないウェルから算出したＲ値をＲ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）として、下記の式からＴ／Ｃを算出し、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）によりシグモイドフィッティングを行い、Ｍｄｍ２／ｐ５３結合に対するＩＣ５０値を算出した。結果を表１に示す。【０４４６】
Ｔ／Ｃ＝（Ｒ（ｓａｍｐｌｅ）−Ｒ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ））／（Ｒ（ｃｏｎｔｒｏｌ）−Ｒ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ））
実施例１〜８０の化合物は、ＩＣ５０（μＭ）＜０．２のＭｄｍ２／ｐ５３結合阻害活性を示した。
（試験例２  抗細胞試験）
野性型ｐ５３を有するヒト肺癌由来細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０を用いて抗細胞試験を実施した。実施例１、５、８、１１〜１４、１６〜２６、３０〜３４、３８〜４１、５３〜６６、６９、７０、７２〜７４、７７〜７９の化合物について試験を実施した。【０４４７】
ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞を、培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートにそれぞれ５００細胞／１５０μＬ／ウェルで播種した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、これを培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度  １％以下）。播種の翌日、試験化合物を添加していないＤＭＳＯ入り培地（以下、ＤＭＳＯ希釈液と称する。ＤＭＳＯ濃度  １％以下）または検体溶液を、各ウェルに５０μＬずつ添加した。ＭＴＴアッセイを、検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加した直後と、検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加し、３７℃、５％  ＣＯ２で７２時間培養した後に実施した。ＭＴＴアッセイは以下のように実施した。【０４４８】
リン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅｓ）を用いて５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ，Ｍ−２１２８）溶液を作製し、このＭＴＴ溶液を２０μＬずつ各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃、５％  ＣＯ２下で４時間培養した。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をＯＤ  ５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ６６０ｎｍの条件下、プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰＬＵＳ３８４，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ  ＵＳＡ）を用いて測定した。【０４４９】
検体溶液添加の直後に測定したＯＤ値をＳとし、検体溶液添加の７２時間後に測定したＯＤ値をＴとし、ＤＭＳＯ希釈液添加の７２時間後に測定したＯＤ値をＣとし、下記の計算式より各濃度におけるＴ／Ｃ（％）を求めて用量反応曲線を描き、５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０値）を算出した。【０４５０】
Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｓ）／（Ｃ−Ｓ）×１００
試験を実施した化合物はＧＩ５０（μＭ）＜４の抗細胞効果を示した。
（試験例３  代謝安定性試験）
１００ｍＭ  ｐＨ７．４  リン酸緩衝液、３０ｍＭ  グルコース６リン酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、３ｕｎｉｔ／ｍＬ  グルコース６リン酸  １−デヒドロゲナーゼ、０．３−１．５ｍｇＰ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを含む反応液１００μＬに３μＭの試験化合物を含む１００ｍＭ  ｐＨ７．４  リン酸緩衝液１００μＬを添加し、３７℃で２０分間インキュベートした後、３ｍＭのＮＡＤＰ＋を含む１００ｍＭ  ｐＨ７．４  リン酸緩衝液７０μＬを加え、３７℃で３０分間インキュベートすることによりミクロソーム代謝試験を実施した。代謝安定性は、次式
Ｔ／Ｃ（％）=（ＮＡＤＰ＋を添加し３０分間インキュベート後の試験化合物濃度）／（ＮＡＤＰ＋添加前の試験化合物濃度）×１００
により算出した。【０４５１】
実施例１〜３、５〜１４、１６〜２８、３０〜３３、３８〜４２、４４、４５、５０、５２〜６５、６８〜７４の化合物は、ヒト由来肝ミクロソームを用いた試験において、Ｔ／Ｃ％≧５０の代謝安定性を示した。
【国際調査報告】
2009151069.tif 000160
2009151069.tif 000161
2009151069.tif 000162
2009151069.tif 000163