(57)【要約】  本願発明は、銅化合物と光学活性配位子からなる金属錯体の存在下で、リボヌクレオシドとアシル化剤を反応させる２'−保護ヌクレオシド誘導体の製造方法に関する。本願発明にかかる方法によれば、２'，３'−水酸基を保護していないヌクレオシド誘導体から、オリゴヌクレオチド製造上重要な中間体である２'−水酸基を保護したリボヌクレオシド誘導体を、位置選択性よく簡便に製造することが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）：
【化１】
2009107692.tif 000014
［式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ２はアシル基を表し、Ｂは、下記式
【化２】
2009107692.tif 000015
（Ｒ３は、水素原子或いはアミノ基の保護基を表す）で表されるアデニン、グアニン、シトシン、ウラシルまたはそれらから誘導される基を表す。］で表される２'−水酸基保護ヌクレオシド誘導体の製造方法であって、銅化合物と光学活性配位子からなる銅錯体の存在下、一般式（１）：
【化３】
2009107692.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｂは前記と同じ。］で表されるリボヌクレオシドとアシル化剤を反応させ、２'−水酸基へ位置選択的にアシル基を導入することを特徴とする方法。
【請求項２】
銅化合物が一般式（３）:
ＣｕＸ２        （３）
［式中、Ｘはハロゲン、ＯＴｆ、ＣｌＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６のいずれかを表す。］で表される化合物である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ＸがＣｌまたはＯＴｆである請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
光学活性配位子が光学活性イミン型配位子である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
光学活性イミン型配位子が一般式（１０）:
【化４】
2009107692.tif 000017
［式中、Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立に、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いシクロアルキル基、置換基を有していても良いアラルキル基、または置換基を有していても良いアリール基を表し、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１３及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いシクロアルキル基、置換基を有していても良いアラルキル基、または置換基を有していても良いアリール基を表す。Ｒ１１はＲ１２またはＲ１３と、Ｒ１４はＲ１５またはＲ１６と結合して、環を形成していても良い。Ｒ１７及びＲ１８は同じまたは互いに異なっており、水素原子またはアルキル基、シクロアルキル基を示す。＊は不斉炭素原子を表す。］又は一般式（１１）：
【化５】
2009107692.tif 000018
［式中、Ｒ２１およびＲ２４は、それぞれ独立に、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いシクロアルキル基、置換基を有していても良いアラルキル基、または置換基を有していても良いアリール基を表し、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２３及びＲ２６は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いシクロアルキル基、置換基を有していても良いアラルキル基、または置換基を有していても良いアリール基を表す。Ｒ２１はＲ２２またはＲ２３と、Ｒ２４はＲ２５またはＲ２６と結合して、環を形成していても良い。＊は不斉炭素原子を表す。］で表される請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（１１）中のＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２５およびＲ２６が水素原子であり、Ｒ２１およびＲ２４がイソプロピル基である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
アシル化剤が、一般式（４）：
Ｒ４ＮＣＯ        （４）
［式中、Ｒ４は置換基を有していても良い炭素数１〜１８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜１８のシクロアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１８のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１８のアラルキル基、置換基を有していても良いスルホニル基、置換基を有していても良いシリル基を表す。］で表される請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ４が、置換されていてもよいフェニル基である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
反応を塩基共存下で実施する請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
塩基がトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムである請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
反応溶媒としてテトラヒドロフラン及び／またはジオキサンを用いることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（５）：
【化６】
2009107692.tif 000019
［式中、Ｂは、前記と同じ。Ｒ５は置換基を有していても良い炭素数６〜１８のアリール基を表す。］で表される５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−アリールカルバモイルヌクレオシド誘導体。
【請求項１３】
Ｒ５がフェニル基である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（６）：
【化７】
2009107692.tif 000020
［式中、Ｂ、Ｒ５は、前記と同じ。］で表される５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−アリールカルバモイルリボヌクレオチド  ３'−（２−シアノエチル  ジイソプロピルホスホロアミダイト）誘導体。
【請求項１５】
Ｒ５がフェニル基である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
前記式（５）で表される５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−アリールカルバモイルヌクレオシド誘導体をホスフィチル化することを特徴とする前記式（６）で表される５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−アリールカルバモイルリボヌクレオチド  ３'−（２−シアノエチル  ジイソプロピルホスホロアミダイト）誘導体の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ５がフェニル基である請求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｂがウラシルである前記式（６）で表される化合物において、ウラシルの４位のオキソ基をアミノ化し、必要に応じてアミノ基を保護することによりシトシン誘導体とすることを特徴とする２'−保護ヌクレオチド誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２'−水酸基を保護したリボヌクレオシド誘導体の製造法に関する。２'−水酸基を保護したリボヌクレオシド誘導体は、オリゴヌクレオチド製造上重要な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
一般的なＲＮＡオリゴヌクレオチドの化学合成に用いられているヌクレオチドユニットには、２'−水酸基に保護基、３'−水酸基にリン酸結合を伸長する置換基、５'−水酸基に保護基が導入されている。例えば、オリゴヌクレオチドの化学合成法の中で現在最もよく使われているホスホロアミダイト法では、２'−水酸基と５'−水酸基にはそれぞれ異なる保護基、３'−水酸基には２−シアノエトキシジイソプロピルホスホロアミダイト基を有するヌクレオチドが用いられている。このようなヌクレオチドを合成するには、２'−水酸基と３'−水酸基と５'−水酸基を識別しながら所望の保護基や置換基を導入することが求められる。【０００３】
いずれも２級の水酸基である２'−水酸基と３'−水酸基に対して異なる置換基を導入する方法としては、次の方法が知られている。
（１）３'−水酸基と５'−水酸基を架橋型シリル基等で保護した後に２'−水酸基に所望の保護基を導入する。その後、架橋型シリル基を脱保護し、５'−水酸基に保護基を導入し、最後に３'−水酸基に所望のリン酸結合を伸長する置換基を導入する方法（非特許文献１）。【０００４】
また、２'，３'−水酸基が保護されていないヌクレオシド誘導体の、２'−または３'−水酸基に直接的に保護基を導入する方法としては、次の方法が知られている。
（２）硝酸銀や塩基の存在下、ターシャリーブチルジメチルシリルクロリドを反応させる方法（非特許文献２、３）。
（３）塩基またはスズ酸化物の存在下、イソシアン酸フェニルを反応させる方法（非特許文献４、５、６）。
【非特許文献１】TETRAHEDRON LETTERS, 2002, 43, 1983.
【非特許文献２】CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, 1982, 1106.
【非特許文献３】TETRAHEDRON LETTERS, 1981, 22, 4775.
【非特許文献４】NUCLEIC ACIDS RESEARCH SYMPOSIUM SERIES, 1981, 10, 33.
【非特許文献５】NUCLEIC ACIDS RESEARCH SYMPOSIUM SERIES, 1979, 6, S37.
【非特許文献６】HETEROCYCLES, 1979, 13, 181.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、（１）の方法は工程が長いだけでなく、最終化合物であるヌクレオチドには含まれない高価なシリル基を工程途中に使用している。このため、経済的にも工業的にも有利な方法とはいい難い。また、（２）や（３）の方法は、反応において２'−、３'−水酸基の選択性が低いだけでなく、硝酸銀、塩基または有害なスズ化合物を反応基質であるヌクレオシドと等モル量あるいはそれ以上用いている。このため、経済的にも工業的にも有利な製造法とはいい難い。【０００６】
このように、従来のいずれの方法も工業的製法としては、解決すべき課題を有している。【０００７】
本発明は上記現状に鑑み、効率的かつ経済的であり、工業的に好適に実施できる、所望の保護基を２'−水酸基に位置選択的に導入する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討をおこなった結果、銅化合物と光学活性配位子からなる光学活性銅錯体存在下で反応をおこなうことで、ヌクレオシドの２'−水酸基に高い位置選択性で所望の保護基を導入することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（２）：【００１０】
【化１】
2009107692.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ２はアシル基を表し、Ｂは、下記式【００１２】
【化２】
2009107692.tif 000003
【００１３】
（Ｒ３は、水素原子或いはアミノ基の保護基を表す）で表されるアデニン、グアニン、シトシン、ウラシルまたはそれらから誘導される基を表す。］で表される２'−水酸基保護ヌクレオシド誘導体の製造方法であって、銅化合物と光学活性配位子からなる銅錯体の存在下、一般式（１）：【００１４】
【化３】
2009107692.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒ１、Ｂは前記と同じ。］で表されるリボヌクレオシドとアシル化剤を反応させ、２'−水酸基へ位置選択的にアシル基を導入することを特徴とする方法に関する。【００１６】
また、本発明は、一般式（５）：【００１７】
【化４】
2009107692.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｂは、前記と同じ。Ｒ５は置換基を有していても良い炭素数６〜１８のアリール基を表す。］で表される５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−アリールカルバモイルヌクレオシド誘導体に関する。【００１９】
また、本発明は、一般式（６）：【００２０】
【化５】
2009107692.tif 000006
【００２１】
［式中、Ｂ、Ｒ５は、前記と同じ。］で表される５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−アリールカルバモイルリボヌクレオチド  ３'−（２−シアノエチル  ジイソプロピルホスホロアミダイト）誘導体に関する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の製造方法によれば、２'，３'−水酸基無保護のヌクレオシド誘導体から簡便に、２'−保護ヌクレオシド誘導体を高い位置選択性で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明について詳細に説明する。【００２４】
本発明においては、銅化合物と光学活性配位子からなる金属錯体の存在下、一般式（１）：【００２５】
【化６】
2009107692.tif 000007
【００２６】
で表されるリボヌクレオシド（以下、リボヌクレオシド（１）する場合がある）とアシル化剤を反応させる。これにより、２'−水酸基に位置選択的にアシル基が導入され、一般式（２）：【００２７】
【化７】
2009107692.tif 000008
【００２８】
で表される２'−保護ヌクレオシド誘導体を得ることができる。【００２９】
まず、本反応に用いられる化合物について以下に説明する。【００３０】
本発明において前記式（１）で表されるヌクレオシドとしては、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジンまたはそれらから誘導される化合物が挙げられる。【００３１】
前記式（１）において、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表す。ここで、水酸基の保護基としては、一般的な水酸基の保護基、例えば４，４'−ジメトキシトリチル基、４−メトキシトリチル基等のトリチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル基等のシリル基が挙げられる。【００３２】
Ｂは下記式：【００３３】
【化８】
2009107692.tif 000009
【００３４】
で表される、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシルまたはその誘導体を表す。【００３５】
Ｂのうち、アデニン、グアニン、シトシンに含まれるアミノ基上のＲ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。アミノ基の保護基としては、一般的に用いられるアミノ基の保護基が用いられ、具体的には、例えばアセチル、ベンゾイル、フェノキシアセチル等のアシル基；ベンジルやジメトキシトリチル等のアルキル基；ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートやベンジルカーバメート等のカルバメート基；フタルイミドなどの環状イミド基；トルエンスルホニル等のスルホニル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルやＮ，Ｎ−ジブチルアミノメチル等のイミノ基等を挙げることができ、反応性と経済性の点からアシル基、アルキル基、およびイミノ基が好ましい。【００３６】
本発明において用いられるアシル化剤としては、アセチルクロリドやベンゾイルクロリドやフェノキシアセチルクロリド等のカルボン酸ハライド；無水酢酸や無水安息香酸等のカルボン酸無水物；クロロ炭酸メチルや塩化ベンジルオキシカルボニル等のハロゲノ蟻酸エステル；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート等のピロ炭酸エステル；イソシアン酸フェニルやイソシアン酸ブチル等のイソシアン酸エステル；チオイソシアン酸フェニルやチオイソシアン酸ブチル等のチオイソシアン酸エステルを挙げることができ、好ましくはカルボン酸ハライドとイソシアン酸エステルであり、反応性の点から特に好ましくイソシアン酸エステルである。【００３７】
イソシアン酸エステルとしては、特に制限は無いが、一般式（４）：
Ｒ４ＮＣＯ               （４）
で表される化合物が反応性の点から好適に用いられる。【００３８】
上記式（４）中、Ｒ４は置換基を有していても良い炭素数１〜１８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜１８のシクロアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１８のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１８のアラルキル基、置換基を有していても良いスルホニル基、置換基を有していても良いシリル基を表す。【００３９】
Ｒ４としては、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル等のアルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチル、１−エチルナフチル、２−エチルナフチル等のアラルキル基；フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、９−フェナントリル、１０−フェナントリル等のアリール基；メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のスルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジメチルベンジルシリル、ジフェニルメチルシリル等のシリル基などを挙げることができる。好ましくはアルキル基とアリール基であり、更に好ましくはアリール基であり、位置選択性の点から特に好ましくはフェニル基である。【００４０】
これらは置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル等のアルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチル、１−エチルナフチル、２−エチルナフチル等のアラルキル基；フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル等のアリール基；メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のアルコキシ基；アミノ基、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロへキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ等のモノ又はジアルキルアミノ基；Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ナフチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ−ナフチル−Ｎ−フェニルアミノ基等のモノ又はジアリールアミノ基；Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のモノ又はジアラルキル基；ニトロ基を挙げることができる。置換基は１または２以上であっても良く、置換基の位置は特に限定されるものではない。【００４１】
上記式（２）において、Ｒ２はアシル化剤との反応により導入されたアシル基を表す。具体的には、アセテートやベンゾエート、フェノキシアセテート等のエステルや、カーボネートやカーバメート、チオカーバメートが挙げられ、反応性の点からカーバメートが好ましい。【００４２】
反応の際は、銅化合物と光学活性配位子からなる金属錯体を用いる。これにより、保護基を２'−水酸基に高い選択性で導入することが可能になる。特に、基質の構造に応じて配位子を適切に選択することにより、位置選択性をより高めることができる。【００４３】
銅化合物としては、一般式（３）：
ＣｕＸ２        （３）
で表される化合物を用いる。【００４４】
上記式（３）中、Ｘはハロゲン、ＯＴｆ、ＣｌＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６またはＰＦ６のいずれかを表す。このうち、反応性や位置選択性の点からＸがハロゲンまたはＯＴｆであるのが好ましく、ＣｌまたはＯＴｆであるのがより好ましい。【００４５】
銅化合物の具体例としては、塩化銅（II）、塩化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅塩（II）、硫酸銅（II）、過塩素酸銅（II）、硝酸銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（II）、銅（II）アセチルアセトナート、安息香酸銅（II）、銅（II）ベンゾイルアセトナート、炭酸銅（II）、シアン化銅（Ｉ）、塩化二アンモニウム銅（II）、エチルアセト酢酸銅（II）、蟻酸銅（II）、テトラフルオロホウ酸銅（II）、ヘキサフルオロアンチモン酸銅（II）、ヘキサフルオロリン酸銅（II）等を挙げる事ができる。反応性や位置選択性の点からこれらの中でも好ましくは塩化銅（II）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（II）である。銅化合物は、１種単独で、または２種以上を混合して用いても良い。【００４６】
光学活性配位子としては、分子内に１以上の不斉源を有する配位子ならば特に制限は無いが、具体的には、２，２'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル等の光学活性リン配位子；光学活性イミン型配位子等の光学活性含窒素配位子等を挙げることができ、好ましくは光学活性含窒素配位子であり、中でも反応性や位置選択性の点から光学活性イミン型配位子が好ましい。【００４７】
光学活性イミン型配位子としては、式（１０）：【００４８】
【化９】
2009107692.tif 000010
【００４９】
または、式（１１）：【００５０】
【化１０】
2009107692.tif 000011
【００５１】
で表される化合物が好適に用いられる。【００５２】
上記式（１０）中、Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立に、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いシクロアルキル基、置換基を有していても良いアラルキル基、または置換基を有していても良いアリール基を表す。【００５３】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いシクロアルキル基、置換基を有していても良いアラルキル基、または置換基を有していても良いアリール基を表す。【００５４】
Ｒ１１はＲ１２またはＲ１３と、Ｒ１４はＲ１５またはＲ１６と結合して、環を形成していても良い。【００５５】
Ｒ１７及びＲ１８は、同一または互いに異なっており、水素原子、アルキル基、またはシクロアルキル基を示す。【００５６】
＊は不斉炭素原子を表す。【００５７】
式（１０）中、Ｒ１１、Ｒ１２，Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル等が挙げられる。【００５８】
アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。【００５９】
アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル等が挙げられる。【００６０】
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。【００６１】
アラルキル基としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチル、１−エチルナフチル、２−エチルナフチル等が挙げられる。【００６２】
アリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル等が挙げられる。【００６３】
Ｒ１１、Ｒ１２，Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、適当な炭素原子上に置換基を有していても良い。そのような置換基として、具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル等のアルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチル、１−エチルナフチル、２−エチルナフチル等のアラルキル基；フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル等のアリール基；メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のアルコキシ基；アミノ基、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロへキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ等のモノ又はジアルキルアミノ基；Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ナフチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ−ナフチル−Ｎ−フェニルアミノ基等のモノ又はジアリールアミノ基；Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のモノ又はジアラルキル基；ニトロ基を挙げることができる。置換基は１または２以上であっても良く、置換基の位置は特に限定されるものではない。【００６４】
Ｒ１７とＲ１８のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル等；シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を具体的に例示することができる。【００６５】
上記式（１１）中、Ｒ２１およびＲ２４は、それぞれ独立に、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いシクロアルキル基、置換基を有していても良いアラルキル基、または置換基を有していても良いアリール基を表す。【００６６】
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いシクロアルキル基、置換基を有していても良いアラルキル基、または置換基を有していても良いアリール基を表す。【００６７】
また、Ｒ２１はＲ２２またはＲ２３と、Ｒ２４はＲ２５またはＲ２６と結合して、環を形成しても良い。【００６８】
＊は不斉炭素原子を表す。【００６９】
式（１１）中、Ｒ２１、Ｒ２２，Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基の具体例としては、式（１０）のＲ１１〜Ｒ１６で例示したものが挙げられる。【００７０】
これらのうち、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５及びＲ２６は、水素原子であるのが好ましい。また、Ｒ２１、Ｒ２４は、反応性や位置選択性の点からイソプロピル基であるのが好ましい。【００７１】
Ｒ２１、Ｒ２２，Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、適当な炭素原子上に置換基を有していても良く、そのような置換基としては、具体的には、式（１０）の場合と同様のものが挙げられる。【００７２】
光学活性イミン型配位子としては、具体的には、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、２，２'−ビス［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、２，２'−ビス［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２'−メチレンビス［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、［３ａＳ−［２（３'ａＲ，８'ａＳ），３'ａα，８'aα］］−２，２'−メチレンビス［３ａ，８ａ−ジヒドロ−８Ｈ−インデノ−［１，２−ｄ］オキサゾール］、３ａＲ−［２（３'ａＲ，８'ａＳ），３'ａβ，８'aβ］］−２，２'−メチレンビス［３ａ，８ａ−ジヒドロ−８Ｈ−インデノ−［１，２−ｄ］オキサゾール］、２，６−ビス［（４Ｒ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｒ）−フェニル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン２，６−ビス［（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン２，６−ビス［（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン等を挙げることができる。【００７３】
好ましくは２，２'−イソピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン、２，２'−メチレンビス［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、３ａＲ−［２（３'ａＲ，８'ａＳ），３'ａβ，８'aβ］］−２，２'−メチレンビス［３ａ，８ａ−ジヒドロ−８Ｈ−インデノ−［１，２−ｄ］オキサゾール］である。反応性や位置選択性の点から、特に好ましくは２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジンである。【００７４】
反応は塩基存在下で行ってもよい。【００７５】
塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，テトラメチルエチレンジアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルイミダゾール、ジフェニルメチルアミン等のアミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属ヒドリド等を挙げることができる。反応性や位置選択性の点から、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および炭酸カリウムである。【００７６】
本反応においては、通常、反応溶媒を用いる。反応溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限は無いが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸、蟻酸等のカルボン酸系溶媒が挙げられ、反応性や位置選択性の点から、好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサンである。これらの溶媒は、２種以上を混合しても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限は無い。【００７７】
次に反応について詳細に説明する。【００７８】
反応は、金属錯体存在下で、リボヌクレオシド（１）とアシル化剤を反応させることにより行う。【００７９】
アシル化剤としては、リボヌクレオシド（１）１モルに対して０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜３モル、より好ましくは０．８〜１．５モル使用すれば良い。【００８０】
金属錯体を構成する銅化合物としては、リボヌクレオシド（１）１モルに対して０．００００１〜１モル使用すれば良く、好ましくは０．００５〜０．５モル使用すれば良く、経済性の点から特に好ましくは０．００１〜０．２モル使用すれば良い。【００８１】
金属錯体を構成する配位子は、リボヌクレオシド（１）１モルに対して０．００００１〜１モル使用すれば良く、好ましくは０．００５〜０．５モル使用すれば良く、経済性の点から特に好ましくは０．００１〜０．２モル使用すれば良い。特に、配位子として光学活性イミン型配位子を用いる場合は、リボヌクレオシド（１）１モルに対して０．００００１〜１モル使用すれば良く、好ましくは０．００５〜０．５モル使用すれば良く、経済性の点から特に好ましくは０．００１〜０．２モル使用すれば良い。【００８２】
金属錯体は、反応中に銅化合物と光学活性配位子から調製しても良いし、銅化合物と光学活性配位子を反応させ、単離したものを用いても良い。【００８３】
本発明に塩基を用いる場合、塩基の量は、特に制限されるものではないが、通常、リボヌクレオシド（１）に対して、０．０００１〜１０モル、好ましくは０．０００５〜５モル、特に好ましくは０．００１〜１モル使用すればよい。【００８４】
反応を行う際の各化合物の混合順は特に限定されるものではないが、通常、金属錯体の溶液にリボヌクレオシド（１）とアシル化剤を順次添加すればよい。塩基を用いる場合、塩基はリボヌクレオシド（１）とアシル化剤を添加する前後のいずれに添加しても良い。【００８５】
反応を行う際の化合物の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、濃度が高すぎると位置選択性が低下するため、一般的には０．１〜３０重量％で反応を実施することができ、位置選択性や経済性の点から好ましくは０．５〜２０重量％、より好ましくは１〜２０重量％である。【００８６】
反応時の反応温度は、用いる化合物、銅錯体と光学活性配位子、塩基の種類によって異なるが、通常は用いる反応溶媒の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施するほうが良く、副反応の進行を抑制する観点からは温度は低く設定して実施するほうが良い。高温で実施した場合、位置選択性の低下が懸念されるため、好ましくは、−７８℃〜１００℃であり、位置選択性の点からより好ましくは−４０℃〜３０℃、特に好ましくは−３０℃〜３０℃である。【００８７】
反応時の反応時間は、用いる化合物、銅錯体と光学活性配位子、塩基の種類によって異なるが、反応温度を−４０℃〜３０℃で実施した場合、通常０．１〜９６時間程度が好ましい。【００８８】
反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、空気中で実施しても良いし、或いは窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施しても良い。【００８９】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加した後、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であればシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の一般的精製を行い、更に純度を高めても良い。【００９０】
以上のようにして得られる一般式（２）で表される化合物には、その後、ホスフィチル化等により３'−水酸基にリン酸結合を伸長する置換基を導入することが可能である。リン酸結合を伸長する置換基を導入した化合物としては、例えば、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホロクロリダイト、ホスホロアミダイト、ホスホネート等が挙げられる。【００９１】
一般式（２）で表される化合物としては、例えば、一般式（５）：【００９２】
【化１１】
2009107692.tif 000012
【００９３】
で表される５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−アリールカルバモイルヌクレオシド誘導体が挙げられる。【００９４】
上記式（５）で表される化合物は、塩基存在下で２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイトとの反応やピリジントリフルオロ酢酸塩共存下で２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトライソプロピルホスホロアミダイトと反応させる一般的な条件でホスフィチル化することにより、一般式（６）：【００９５】
【化１２】
2009107692.tif 000013
【００９６】
で表される５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−アリールカルバモイルリボヌクレオチド  ３'−（２−シアノエチル  ジイソプロピルホスホロアミダイト）誘導体とすることができる。【００９７】
ここで、一般式（５）および（６）において、Ｂは前記に同じである。【００９８】
また、Ｒ５は置換基を有していても良い炭素数６〜１８のアリール基を表し、Ｒ５としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル等が挙げられる。このうちフェニル基が好ましい。【００９９】
なお、一般式（２）で表される化合物において、３'−水酸基をホスフィチル化した化合物のうち、Ｂがシトシン誘導体である化合物に関しては、ウラシル誘導体から誘導しても良い。【０１００】
誘導する方法としては、塩基部（ウラシル）の４位のオキソ基をアミノ化する方法を用いれば良い。アミノ化する方法としては、例えば、オキソ基を直接アミノ基に置き換える方法、オキソ基を脱離基とした後アミンに変換する方法（The Journal of Organic Chemistry, 2003, 68, 3465.）、オキソ基をアゾール基としてからアミンへと変換する方法（The Journal of Organic Chemistry, 1982, 47, 3623.）、オキソ基をチオン等に置き換えた後にアミンへと変換する方法（Tetrahedron, 2007, 63, 11260.）などが挙げられる。これらの方法を以下に更に詳述する。【０１０１】
オキソ基を直接アミノ基に置き換える方法としては、アンモニアガスやアンモニア水、ジアゾメタン等と反応させる方法が挙げられる。【０１０２】
オキソ基を脱離基に変換する方法としては、脱離能を有する置換基を塩基存在下で導入する方法が挙げられる。脱離能を有する置換基としては、トリフェニルシリルやトリイソプロピルシリル等のシリル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルや２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルやｐ−トルエンスルホニルやトリフルオロメタンスルホニル等のスルホニル基、トリフルオロアセチル等のアシル基やジクロロホスホリル等のホスホリル基が挙げられる。【０１０３】
この際に使用される塩基としては、具体的にはトリエチルアミンやトリブチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾールやヘキサメチルジシラザン、ピリジン等のアミン化合物、炭酸ナトリウムや炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩、テトラブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等が挙げられる。【０１０４】
オキソ基をアゾール基とする方法としては、所望のアゾール類化合物を、リン化合物または硫黄化合物共存下に塩基存在下で反応させる方法が挙げられる。なお、アゾール基とは窒素を１つ以上含む複素環を表す。【０１０５】
アゾール類化合物としては具体的には、テトラゾール、Ｎ−ベンゾイルテトラゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、イミダゾール、トリアゾール、ニトロトリアゾール等が挙げられる。リン化合物としては、ＰＯＣｌ３、三塩化リン、ｐ−クロロフェニルジクロロホスフィンオキサイド等が挙げられる。硫黄化合物としてはＳＯＣｌ２等が挙げられる。【０１０６】
塩基としては具体的にはトリエチルアミンやトリブチルアミンや４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンやＮ−メチルイミダゾールやヘキサメチルジシラザン、ピリジン等のアミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩、テトラブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等が挙げられる。【０１０７】
チオン化合物に置き換える方法としては、Lawesson's試薬やＰ４Ｓ１０等を用いる方法が挙げられる。【０１０８】
脱離基やアゾール基、チオン等に置き換えた後にアミンへと変換する方法としては、アンモニアガスやアンモニア水等のアンモニア類、ソジウムアジド等のアジド化合物、メチルアミンやベンジルアミン等のアルキルアミン化合物やアニリン等のアリールアミン化合物と反応させる方法が挙げられる。【０１０９】
上記のようにして得られる塩基の４位のアミノ基は、必要に応じて保護する。【０１１０】
保護基としては、一般的に用いられるアミノ基の保護基が用いられ、具体的には、Ｒ３でアミノ基の保護基として例示したものを挙げることができる。このうち、反応性や経済性の点からアシル基、アルキル基、およびイミノ基が好ましい。【０１１１】
これらの反応においては、通常、反応溶媒を用いる。反応溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限は無く、リボヌクレオシド（１）とアシル化剤を反応させる際に用いる溶媒を同様に用いることができる。また、反応温度や反応時間等の反応条件についても、同様にして行うことができる。
【実施例】
【０１１２】
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。なお、各実施例における物性の測定に用いた装置は次のとおりである。
ＮＭＲ：日本電子社製  ＮＭＲ  Ａ−４００
高速液体クロマトグラフィー：島津製作所社製  ＳＰＤ−１０Ａｖｐ、ＬＣ−１０ＡＤｖｐ、ＳＣＬ−１０Ａｖｐ、ＤＧＵ−１２Ａ、ＣＴＯ−１０ＡＳｖｐ、Ｃ−Ｒ８Ａ【０１１３】
（実施例１）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン（０．０５ｍｍｏｌ,１５．２ｍｇ）と塩化銅（II）（０．０５ｍｍｏｌ,６．９ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を室温にて１日撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．５ｍｍｏｌ,２７４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．５ｍｍｏｌ,５９．６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を添加した。引き続き０℃にて２時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが９４対６の比で生成し、反応の変換率は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）：δ３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、４．６４−４．６５（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．３４（ｍ，２Ｈ）、６．２５−６．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８１−７．３９（ｍ，１８Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）。【０１１４】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ−１５、溶離液：アセトニトリル／５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，Ｋ２ＨＰＯ４（ｐＨ６．９）＝４５／５５、流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジン＝１９．２分、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジン＝２４．１分。【０１１５】
（実施例２）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン（０．０３ｍｍｏｌ,９．１ｍｇ）と塩化銅（II）（０．０３ｍｍｏｌ,４．１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）を室温にて１日撹拌した。反応混合液を−３０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．３ｍｍｏｌ,１６４．３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．３ｍｍｏｌ,３５．８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）を添加した。引き続き−３０℃にて２時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが９７対３の比で生成し、反応の変換率は９９％以上であった。【０１１６】
（実施例３）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン（０．０４ｍｍｏｌ,１２．２ｍｇ）とＣｕ（ＯＴｆ）２（II）（０．０４ｍｍｏｌ,１４．８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を室温にて２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．４ｍｍｏｌ,２１８．６ｍｇ）のＴＨＦ溶液とイソシアン酸フェニル（０．４ｍｍｏｌ,４７．７ｍｇ）のＴＨＦ溶液を添加した。引き続き０℃にて１９時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが８４対１４の比で生成し、反応の変換率は７６％であった。【０１１７】
（実施例４）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−tert−ブチル−２−オキサゾリン］（０．０３ｍｍｏｌ,８．９ｍｇ）とＣｕ（ＯＴｆ）２（II）（０．０３ｍｍｏｌ,１１．１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を室温にて２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．３ｍｍｏｌ,１６４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．３ｍｍｏｌ,３５．７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加した。引き続き０℃にて終夜撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが７２対２８の比で生成し、反応の変換率は９５％であった。【０１１８】
（実施例５）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
２，２'−ビス［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］（０．０２ｍｍｏｌ,６．５ｍｇ）とＣｕ（ＯＴｆ）２（II）（０．０２ｍｍｏｌ,７．２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を室温にて２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．２ｍｍｏｌ,１０９ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．２ｍｍｏｌ,２３．８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加した。引き続き０℃にて１時間撹拌、室温にて終夜撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが７０対３０の比で生成し、反応の変換率は８３％であった。【０１１９】
（実施例６）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
２，２'−メチレンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］（０．０２ｍｍｏｌ,５．４ｍｇ）とＣｕ（ＯＴｆ）２（II）（０．０２ｍｍｏｌ,７．２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を室温にて２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．２ｍｍｏｌ,１０９ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．２ｍｍｏｌ,２３．８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加した。引き続き０℃にて１時間、室温にて終夜撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが６５対３５の比で生成し、反応の変換率は８９％であった。【０１２０】
（実施例７）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］（０．０２ｍｍｏｌ,７．２ｍｇ）とＣｕ（ＯＴｆ）２（II）（０．０２ｍｍｏｌ,６．７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を室温にて３０分間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．２ｍｍｏｌ,１０９．３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．２ｍｍｏｌ,２３．８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加した。引き続き０℃にて１時間、室温にて４時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが６０対４０の比で生成し、反応の変換率は９６％であった。【０１２１】
（実施例８）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
２，２'−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］（０．０２ｍｍｏｌ,７．２ｍｇ）とＣｕ（ＯＴｆ）２（II）（０．０２ｍｍｏｌ,６．７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を室温にて３０分間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．２ｍｍｏｌ,１０９．３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．２ｍｍｏｌ,２３．８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）を添加した。引き続き０℃にて１時間、室温にて１．５時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが５０対５０の比で生成し、反応の変換率は８７％であった。【０１２２】
（実施例９）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
３ａＲ−［２（３'ａＲ，８'ａＳ），３'ａβ，８'aβ］］−２，２'−メチレンビス［３ａ，８ａ−ジヒドロ−８Ｈ−インデノ−［１，２−ｄ］オキサゾール］（０．０３ｍｍｏｌ,１０．１ｍｇ）とＣｕ（ＯＴｆ）２（II）（０．０３ｍｍｏｌ,１１．１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を室温にて３０分間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．３ｍｍｏｌ,１６４．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．３ｍｍｏｌ,３５．７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加した。引き続き０℃にて１時間、室温にて１．５時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが８２対１８の比で生成し、反応の変換率は７６％であった。【０１２３】
（実施例１０）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンの製造法
２，６−ビス［（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン（０．０３ｍｍｏｌ,１１．１ｍｇ）とＣｕ（ＯＴｆ）２（II）（０．０３ｍｍｏｌ,１１．１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を室温にて３０分間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．３ｍｍｏｌ,１６４．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．３ｍｍｏｌ,３５．７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加した。引き続き０℃にて１９時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジンが６８対３２の比で生成し、反応の変換率は８１％であった。【０１２４】
（実施例１１）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルウリジンの製造法
２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン（０．０３ｍｍｏｌ,９．１ｍｇ）と塩化銅（II）（０．０３ｍｍｏｌ,４．１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）を室温にて終夜撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］ウリジン（０．３ｍｍｏｌ,１７６．３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）とイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｍｍｏｌ,２９．７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）を添加した。引き続き０℃にて６時間さらに室温にて２４時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルウリジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルウリジンが６７対３３の比で生成し、反応の変換率は９０％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）：δ１．３２（ｓ，９Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、４．１２−４．１４（ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．６０（ｍ，１Ｈ）、５．０３−５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−７．４０（ｍ，１３Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３−８．７２（ｍ，１Ｈ）。【０１２５】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ−１５、溶離液：アセトニトリル／５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，Ｋ２ＨＰＯ４（ｐＨ６．９）＝６０／４０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルウリジン＝１４．２分、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルウリジン＝１６．９分。【０１２６】
（実施例１２）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−N６−ベンゾイル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルアデノシンの製造法
２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン（０．１５ｍｍｏｌ,４５．２ｍｇ）と塩化銅（II）（０．１５ｍｍｏｌ,２５．６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（７５ｍｌ）を室温にて１日撹拌した。反応混合液を−１５℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−N６−ベンゾイルアデノシン（１．５ｍｍｏｌ,１．０ｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（１．５ｍｍｏｌ,１７８．７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）とＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ,２０７．３ｍｇ）を添加した。引き続き−１５℃にて４２時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ６−ベンゾイル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルアデノシンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ６−ベンゾイル−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルアデノシンが９３対７の比で生成し、反応の変換率は９９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）：δ３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、４．３０−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０−７．６３（ｍ，２１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）。【０１２７】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ−１５、溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液  ＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−N６−ベンゾイル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルアデノシン＝１５．９分、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−N６−ベンゾイル−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルアデノシン＝１８．７分。【０１２８】
（実施例１３）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−N２−フェノキシアセチル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルグアノシンの製造法
２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン（０．０６ｍｍｏｌ,１８．１ｍｇ）と塩化銅（II）（０．０６ｍｍｏｌ,１０．２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３３ｍｌ）を室温にて１日撹拌した。反応混合液を−２０℃に冷却後、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−フェノキシアセチルグアノシン（０．６０ｍｍｏｌ,４３１．８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３２ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．６０ｍｍｏｌ,７１．５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．６ｍｌ）とＫ２ＣＯ３（０．６０ｍｍｏｌ,８２．９ｍｇ）を順次添加した。−２０℃にて２４．５時間撹拌した後に、イソシアン酸フェニル（０．６０ｍｍｏｌ,７１．５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．６ｍｌ）を追加し、更に２３．５時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−フェノキシアセチル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルグアノシンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−フェノキシアセチル−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルグアノシンが９９対１の比で生成し、反応の変換率は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）：δ３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ）、４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．７６−４．８３（ｍ，２Ｈ）、５．７０−５．８０（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−７．４５（ｍ，２３Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）。【０１２９】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ナカライＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ８、溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−フェノキシアセチル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルグアノシン＝２６．１分、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−フェノキシアセチル−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルグアノシン＝３１．３分。【０１３０】
（実施例１４）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−N２−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルシチジンの製造法
２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン（０．０２ｍｍｏｌ,６．２ｍｇ）とＣｕ（ＯＴｆ）２（II）（０．０２ｍｍｏｌ,７．４ｍｇ）のジオキサン溶液（４ｍｌ）を室温にて１．２５時間撹拌した。５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］シチジン（０．２ｍｍｏｌ,１６９．６ｍｇ）のジオキサン溶液（１ｍｌ）とイソシアン酸フェニル（０．２ｍｍｏｌ,２３．８ｍｇ）のジオキサン溶液（１ｍｌ）を添加した。引き続き室温にて４時間撹拌後、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルシチジンと５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルシチジンが８５対１５の比で生成し、反応の変換率は９３％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）：δ３．４２−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．７６（ｍ，１２Ｈ）、４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ）、５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ）、６．３０−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．７０−７．７０（ｍ，３２Ｈ）。【０１３１】
［ＨＰＬＣ分析条件］カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ３０３、溶離液：アセトニトリル／５０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液＝５５／４５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃、保持時間：５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルシチジン＝２２．４分、５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルシチジン＝２５．９分。【０１３２】
（実施例１５）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイル−ウリジン  ３'−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイトの製造法
５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジン（１．０ｍｍｏｌ,６６５ｍｇ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液にビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）シアノエチルホスファイト（１．４ｍｍｏｌ,４３５ｍｇ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液とピリジントリフルオロ酢酸塩（１．２ｍｍｏｌ,２３７ｍｇ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら室温にて順次添加した。終夜後、塩化メチレンを投入し、有機層を飽和重曹水と食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、濃縮することにより白色の固体が得られた。クロロホルムとメチルシクロヘキサンを用いて晶析すると収率９７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）：δ１．０５−１．１４（ｍ，１２Ｈ）、２．４１−２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７９−３．８０（ｍ，６Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．５０（ｍ，２Ｈ）、６．２９−６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８３−７．７３（ｍ，１９Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。【０１３３】
（実施例１６）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイル−ウリジン  ３'−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイトの製造法
５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルウリジン（２．０ｍｍｏｌ,１．３３ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．８７ｍｍｏｌ,３７１ｍｇ）と２−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（２．６ｍｍｏｌ,６１５ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を撹拌しながら室温にて順次添加した。５時間撹拌後、塩化メチレンを投入し、飽和重曹水と食塩水で洗浄した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、濃縮することにより白色の固体が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：ピリジン＝１００：２００：６）で精製すると収率８３％であった。【０１３４】
（実施例１７）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−N６−ベンゾイル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイル−アデノシン  ３'−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイトの製造法
５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ６−ベンゾイル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルアデノシン（０．４ｍｍｏｌ,３１７ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍｍｏｌ,７５．３ｍｇ）と２−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（０．４４ｍｍｏｌ,１０４．１ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を撹拌しながら室温にて順次添加した。３時間撹拌後にジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｍｏｌ,３０．０ｍｇ）と２−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（０．１８ｍｍｏｌ,４１．７ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を追加し、さらに１．５時間撹拌後、塩化メチレンを投入し、飽和重曹水と食塩水で洗浄した。有機層を取り出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、濃縮することにより白色の固体が得られた。高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、反応の変換率は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）：δ１．０６−１．１８（ｍ，１２Ｈ）、２．３８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７６−３．７７（ｍ，６Ｈ）、４．３９−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．９５−５．０８（ｍ，１Ｈ）、５．８９−６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．３６−６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．７８−８．０８（ｍ，２３Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７４−８．８０（ｍ、１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）。【０１３５】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ナカライＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ８、溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ６．９）＝７０／３０、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ６−ベンゾイル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイル−アデノシン  ３'−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト＝２４．４、２７．２分。【０１３６】
（実施例１８）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−N２−フェノキシアセチル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイル−グアノシン  ３'−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイトの製造法
５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−Ｎ２−フェノキシアセチル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルグアノシン（２．３ｍｍｏｌ,１．９５ｇ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍｍｏｌ,４３７ｍｇ）と２−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（２．６ｍｍｏｌ,６２２ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を撹拌しながら室温にて順次添加した。２１時間撹拌後、２−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（０．２ｍｍｏｌ,６０ｍｇ）の塩化メチレン（０．６ｍＬ）溶液を追加し、さらに３時間後にジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ,１３１ｍｇ）と２−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（０．５ｍｍｏｌ,１２７ｍｇ）の塩化メチレン（０．６ｍＬ）溶液を追加した。さらに室温にて１．５時間撹拌してから塩化メチレンを投入し、飽和重曹水と食塩水で洗浄した。有機層を取り出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、濃縮することにより白色の固体が得られた。高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、反応の変換率は９０％であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン：ピリジン＝１００：１５０：５）で精製すると収率５７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）：δ１．０３−１．１８（ｍ，１２Ｈ）、２．３５−２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、４．３２−４．４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．８１−４．８８（ｍ，１Ｈ）、５．８２−５．９５（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ，４Ｈ）、６．９０−７．４５（ｍ，１９Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）。【０１３７】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ナカライＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ８、溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液＝７０／３０、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−N２−フェノキシアセチル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイル−グアノシン  ３'−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト＝２５．３、２８．３分。【０１３８】
（実施例１９）  ５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイル−シチジン  ３'−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイトの製造法
５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイル−ウリジン  ３'−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．８８ｍｍｏｌ,７６５．５ｍｇ）とＰＯＣｌ３（１．８８ｍｍｏｌ,２８７．５ｍｇ）とトリエチルアミン（２１．６ｍｍｏｌ,２．１８６ｇ）のアセトニトリル溶液に１，２，４−トリアゾール（２０．７ｍｍｏｌ,１．４５９ｇ）を室温にて滴下し、２時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を投入後、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液にて２回と蒸留水にて１回洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮するとうすい黄色の固体をえた。この固体をピリジンとアンモニアの混合液に溶解し、室温にて２．８時間撹拌した。濃縮にて反応液を留去し、トルエンにて共沸した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると単離収率９３％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）：δ０．９８−１．１１（ｍ、１２Ｈ）、２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．７５（ｍ，６Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．２５−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．８２（ｍ，１Ｈ）、５．２０−５．４８（ｍ，２Ｈ）、６．４９−６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．８４−７．５０（ｍ，１８Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ，１Ｈ）。【０１３９】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：関東化学Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ、溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液＝６０／４０→９０／１０、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：５'−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−２'−Ｏ−フェニルカルバモイル−シチジン  ３'−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト＝２６．５、２８．３分。【０１４０】
（比較例）  ５'−ベンゾイル−N６−ベンジル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルアデノシンの製造法
５'−ベンゾイル−Ｎ６−ベンジルアデノシン（０．１ｍｍｏｌ）とビス（トリブチルスズ）オキシド（０．０５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸フェニル（０．２ｍｍｏｌ）のトルエンーＤＭＦ混合溶媒溶液中で−７８℃〜−４８℃にて４９時間撹拌すると、５'−ベンゾイル−N６−ベンジル−２'−Ｏ−フェニルカルバモイルアデノシンが収率６０％、５'−ベンゾイル−Ｎ６−ベンジル−３'−Ｏ−フェニルカルバモイルアデノシンが収率４０％で得られた。
【国際調査報告】
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2009107692.tif 000022
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