(57)【要約】  ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体の調製のための中間体化合物として有用な式（ＩＩ）の化合物の調製のための新規な方法が開示されている。該新規な方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と、非極性水混和性有機溶媒および水（２相系）と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む。本発明の第１の態様において、本発明は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）エタノールを４−フルオロベンズアルデヒドと、非極性水混和性有機溶媒（好ましくは、トルエン）および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩（好ましくは、水酸化カリウム）との混合物中で、相間移動触媒（例えば、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリエチルアンモニウム）の存在下で反応させて、ＩＩ型糖尿病の治療に有用なロシグリタゾンおよびその塩（例えば、マレイン酸塩またはリン酸塩）を調製するための重要な中間体である４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを得ることを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2009502836.tif 000008
（式中、Ａは、（ａ）アリール基、（ｂ）各々がニトロ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されるフェニル基、（ｃ）１−または２−ナフチル基、（ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、窒素、酸素または硫黄から選択される１から３のヘテロ原子を含む５員または６員の不飽和複素環、５−エチル−２−ピリジニル、またはＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ基により場合により置換されるピリジル、から選択される；Ｒは、アルデヒド、シアノまたはニトロ基である。）
の化合物の調製のための方法であり、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2009502836.tif 000009
（式中、Ａは上記で定義したとおりである。）
の化合物を式（ＩＶ）：
【化３】
2009502836.tif 000010
（式中、Ｘは塩素、臭素、フッ素であり、Ｒは上記で定義したとおりである。）
の化合物と、非極性水混和性有機溶媒および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
非極性水混和性溶媒が、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムである、請求項１および３に記載の方法。
【請求項５】
相間移動触媒が、臭化ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールを４−フルオロベンズアルデヒドと、非極性水混和性有機溶媒および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製のための方法。
【請求項７】
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールを４−フルオロベンズアルデヒドと、水酸化カリウムを含むトルエンおよび水との２相系中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む、請求項１および６に記載の方法。
【請求項８】
ｉ）２−クロロピリジンを２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノールと反応させて、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールを得る段階、
ｉｉ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールを４−フルオロベンズアルデヒドと、非極性水混和性有機溶媒および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させる段階、
ｉｉｉ）４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを単離する段階、
ｉｖ）４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを２，４−チアゾリジンジオンと、有機溶媒中で酢酸ピペリジンの存在下で接触させる段階、
ｖ）得られた５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオンを亜ジチオン酸塩源でロシグリタゾンに還元する段階、
ｖｉ）ロシグリタゾンを、マレイン酸またはリン酸と反応させることにより、その薬学的に許容できるマレイン酸塩またはリン酸塩に変換する段階、
を含む、ロシグリタゾンおよびその薬学的に許容できるマレイン酸塩またはリン酸塩の調製のための方法。
【請求項９】
非極性水混和性有機溶媒が、トルエンである、請求項８ｉｉ）に記載の方法。
【請求項１０】
塩基が、水酸化カリウムである、請求項８ｉｉ）に記載の方法。
【請求項１１】
相間移動触媒が、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムまたは水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウムである、請求項８ｉｉ）に記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒が、トルエンである、請求項８ｉｖ）に記載の方法。
【請求項１３】
亜ジチオン酸ナトリウムが亜ジチオン酸塩還元源である、請求項８ｖ）に記載の方法。
【請求項１４】
還元段階が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび炭酸カリウム水溶液との混合物中で実施される、請求項８ｖ）および請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
マレイン酸ロシグリタゾンまたはリン酸ロシグリタゾンの調製のための、請求項１から１４のいずれかに記載の４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの使用。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれかにより調製されたロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはシグリタゾンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩からなる群より選択される抗ＩＩ型糖尿病薬の治療的有効量および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
マレイン酸ロシグリタゾンの治療的有効量および薬学的に許容できる担体を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
リン酸ロシグリタゾンの治療的有効量および薬学的に許容できる担体を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療に有用なチアゾリジンジオン誘導体の調製のための重要中間体として用い得る置換フェニルエーテル化合物調製のための新規な方法に関する。
【０００２】
より明確には、本発明は、血糖降下活性および脂質低下活性を有する、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩などのチアゾリジンジオン誘導体の合成のための中間体として用い得る一定のピリジル置換エトキシベンズアルデヒド（エーテル化合物）の調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＥＰ０２５７７８１  Ｂ１は、ピオグリタゾンの調製に用いられる４−［２−（５−エチルピリジル）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製のための方法を記述している。この特許に記述されている方法は長時間の反応時間が必要であり、望ましい化合物中に制御不能な不純物が得られる。
【０００４】
ＥＰ０５０６２７３  Ｂ１は、ヒドロキシベンズアルデヒドのカリウム塩をメタンスルフォン酸２−（５−エチルピリジル）エチルと反応させることによる４−［２−（５−エチルピリジル）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製のための方法を記述している。この方法は、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドなどの腐食性薬品を含み、工業的方法における使用が制限される追加の段階を含む。
【０００５】
米国特許第６，１００，４０３号は、反応溶媒としてのトルエンおよびエタノールとの混合物ならびに塩基としての炭酸カリウムを用いることを含む前記中間体の調製のためのもう１つの方法を記述している。しかしながら、この方法では溶媒の回収が制限される。
【０００６】
ＥＰ３０６２２８  Ｂ１は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールを４−フルオロベンズアルデヒドと、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および塩基としての水素化ナトリウムの存在下でカップリング反応させて、ロシグリタゾンの調製における重要中間体化合物である４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを得ることを記述している。前記方法は水素化ナトリウムなどの有害で高価な薬品を含んでおり、製品の収率が悪いために商業的規模のバッチでの使用が制限される。
【０００７】
カンテロら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．２３，１９９４，ｐｐ．３９７７−３９８５）は、ロシグリタゾンを調製し、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド合成のための、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールと４−フルオロベンズアルデヒドとの、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および塩基としての水素化ナトリウムの存在下でのカップリング反応の、室温で実施した場合の収率が４８％であることを報告した。
【０００８】
カンテロら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏ４，Ｎｏ．１０，１９９４，ｐｐ．１１８１−１１８４，１９９９４）は、同じ反応を８０℃で実施した場合の収率が７２％であると報告した。
【０００９】
米国特許第６，５１５，１３２  Ｂ２号は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールを４−フルオロベンズアルデヒドと、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物からなる群より選択される非プロトン性極性溶媒および塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドの存在下、室温で反応させて４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを８８％の収率で得たことを記述している。前記方法は非プロトン性極性溶媒を含み、アルカリ金属アルコキシドは無水条件が必要であり、および反応中の水の存在が生成物の収率および品質に悪影響を及ぼす。
【００１０】
米国特許第５，７４１，８０３号（国際特許出願公開番号ＷＯ９４／０５６５９に基づく）は、驚異的で有利な安定性および水溶性を示し、重要な処方および大量取り扱いの有利さを提供するマレイン酸ロシグリタゾンを開示している。
【００１１】
米国特許第６，８１５，４５７号（国際特許出願公開番号ＷＯ００／６４８９２に基づく）は、マレイン酸ロシグリタゾンの新規な結晶多形を開示している。この記述は、ＷＯ９４／０５６５９に記述されているような従来技術の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの形態が、「化合物（Ｉ）」または「最初の多形」と呼ばれることを教示している。
【００１２】
ピリジル置換エトキシベンジルデヒド（エーテル化合物）の調製のための従来技術による方法において、芳香族アルデヒド化合物中の水の存在がたとえ少量であってもそれを対応する酸に変換し、前記酸の不可避な量により低収率の結果となる。
【発明の開示】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化４】
2009502836.tif 000002
（式中、Ａは、（ａ）アリール基、（ｂ）各々がニトロ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されるフェニル基、（ｃ）１−または２−ナフチル基、（ｄ）低級Ｃ１−Ｃ４アルキル基、窒素、酸素または硫黄から選択される１から３のヘテロ原子を含む５員または６員の不飽和複素環、５−エチル−２−ピリジニル、またはＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ基により場合により置換されるピリジル、から選択される；Ｒは、アルデヒド、シアノまたはニトロ基である。）
で表される化合物の調製のための新規な方法に関する。
【００１５】
本発明は、該反応媒体中でのアルデヒド化合物からの対応する芳香族酸の形成を回避する、高収率および高純度、従って不純物プロフィルが低濃度（０．１％未満）（これは良好に制御される。）である、式（ＩＩ）の中間体化合物の調製のための方法を提供する。この方法は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩などの種々のチアゾリジンジオン誘導体に、好ましくはマレイン酸ロシグリタゾン塩およびリン酸ロシグリタゾン塩に更に変換し得る上記重要中間体の調製のための単純で、工業的に容易に実現可能で、経済的に安価で環境に優しい方法である。
【００１６】
式（ＩＩ）の中間体化合物の調製のための本発明の新規な方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と、非極性水混和性溶媒および水（２相系）と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む。
【００１７】
【化５】
2009502836.tif 000003
（式中、ＡおよびＲは上記で定義したとおりであり、Ｘは塩素、臭素、フッ素またはいずれかの容易に脱離する基である。）
本発明はまた、上記式（ＩＩ）の重要中間体をＩＩ型糖尿病の治療に有用な前記化合物に変換することによる、ロシグリタゾン（マレイン酸塩またはリン酸塩）、ピオグリタゾン（ＨＣｌ）、トリグリタゾンおよびシグリタゾンなどの一定のチアゾリジンジオン化合物の調製のための方法も提供する。
【００１８】
第１の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物の調製のための新規な方法に関し、その方法は、式（ＩＩＩ）（式中、ＡはＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ基である。）の化合物を式（ＩＶ）（Ｘはフッ素であり、Ｒはアルデヒド基である。）の化合物と、非極性水混和性芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム）との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む。
【００１９】
【化６】
2009502836.tif 000004
【００２０】
得られる化合物４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドは、ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩の更なる合成段階のための重要中間体である。本発明の方法は、ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩の調製のための改善された方法を提供する。
【００２１】
ロシグリタゾンは、式Ｉで例示されるような５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオンの一般名であり、これは市販の薬物Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）中に含まれるそのマレイン酸塩の形態をしている。
【００２２】
【化７】
2009502836.tif 000005
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの目的は、ロシグリタゾンまたはその塩などの一定のチアゾリジンジオン誘導体の調製に用いる式（ＩＩ）の重要な中間体の調製のための新規な方法を見出すことであり、その方法は単純で、工業的に容易に実現可能で、環境に優しく、および、例えば式（Ｖ）の芳香族アルデヒドからの対応する酸の生成を防止するために非水媒体の使用を避けるものであり得、本発明により調製されるロシグリタゾンおよびその塩などのチアゾリジンジオン誘導体の純度は、不純物プロフィルが低濃度であるために高いものであり得る。
【００２４】
我々は予期せぬことに、上記の問題が、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と、非極性水混和性溶媒および水（２相系）と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、触媒量からモル過剰量までの適した相間移動剤の存在下で反応させることを含む、本発明の新規な方法により解決されたことを見出した。
【００２５】
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウムを用い得る。好ましいアルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムである。炭酸カリウムが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩として用い得る。
【００２６】
非極性水混和性溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンおよびキシレン、より好ましくはトルエンを用い得る。更に非極性水混和性溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えば塩化メチレンを用い得る。
【００２７】
臭化ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、または塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどのいずれかの適した相間移動触媒を用い得る。
【００２８】
ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩の合成における重要な中間体４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製のための方法は、下記模式図−１により表される。
【００２９】
【化８】
2009502836.tif 000006
【００３０】
ロシグリタゾン２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールの調製のための出発化合物は、２−クロロピリジンを２−（Ｎ−メチル−アミノ）エタノールと反応させることによるそれ自体が公知の方法により調製され得る。
【００３１】
本発明の更なる態様は、ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩、例えばそのマレイン酸塩またはリン酸塩の調製のための改良された方法を提供し、その方法は、
ｉ）２−クロロピリジンを２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノールと反応させて、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールを得ること、
ｉｉ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールを４−フルオロベンズアルデヒドと、非極性水混和性有機溶媒および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させること、
ｉｉｉ）４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを単離すること、
ｉｖ）４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを２，４−チアゾリジンジオンと、有機溶媒中で酢酸ピペリジンの存在下で接触させること、
ｖ）得られた５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオンを亜ジチオン酸塩源でロシグリタゾンに還元すること、
ｖｉ）ロシグリタゾンを、マレイン酸またはリン酸と反応させることにより、その薬学的に許容できるマレイン酸塩またはリン酸塩に変換すること、
を含む。
【００３２】
段階ｉｉ）において、いずれかの適した非極性水混和性溶媒、好ましくはトルエンを上述したように用い得る。
【００３３】
段階ｉｉ）において、いずれかの適した塩基、好ましくは水酸化カリウムを上述したように用い得る。
【００３４】
段階ｉｉ）において、いずれかの適した相間移動触媒、例えば硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムまたは水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウムを上述したように用い得る。段階ｉｉ）中で用いられる相間移動触媒は、触媒量からモル過剰量の範囲である。
【００３５】
段階ｉｉ）の反応温度は、２０から９０℃の範囲、好ましくは３５から７５℃の範囲、より好ましくは４９から５２℃の範囲である。
【００３６】
段階ｉｖ）において用いられる適した有機溶媒は、芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンであり得る。
【００３７】
還元段階ｖ）は、好ましくは亜ジチオン酸塩源還元剤として亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび炭酸カリウム水溶液との混合物中で実施される。
【００３８】
段階ｖ）から得られるベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン化合物は、アルコール性媒体（例えば、イソプロピルアルコール）中、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、またはそれらの混合物中で精製され得る。
【００３９】
段階ｖ）の還元は別法として、適した有機溶媒中で、例えばＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下で接触水素化により、または場合により金属触媒の存在下、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによる水素化ホウ素還元により実施され得る。
【００４０】
段階ｖ）から得られるロシグリタゾンは、有機溶媒中、好ましくは例えばイソプロピルアルコールなどのアルコール溶媒中で精製され得る。
【００４１】
ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩、好ましくはそのマレイン酸塩またはリン酸塩を、中間体化合物（ｖ）を含む本発明の改良された方法により調製する方法は、下記模式図−２により表され得る。
【００４２】
【化９】
2009502836.tif 000007
【００４３】
本発明により調製されるマレイン酸ロシグリタゾンは、ＷＯ９４／０５６５９の実施例１の従来法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する結晶多形として得られる。
【００４４】
本発明の方法により得られる中間体化合物４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド（Ｖ）を含む上記の方法により得られるロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩は、ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩を生理学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することにより医薬組成物中に用い得、経口または非経口のいずれかで投与し得る。好ましい薬学的に許容できる塩は、マレイン酸ロシグリタゾンおよびリン酸ロシグリタゾンである。
【００４５】
前記薬学的組成物は、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などを含む剤形で、および、例えば点滴注入形態、外用形態などの非経口剤形で入手し得る。これらの剤形は、従来、製薬実務に用いられるそれ自体公知の方法により製造され得る。
【００４６】
本発明を以下の実施例により例証する。
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールの調製
２−クロロピリジン１．５ｋｇ（１３．２１モル）および２−（Ｎ−メチル−アミノ）エタノール１２．７５Ｌ（１５８．７モル）との混合物を１２０から１２５℃で約２２時間攪拌する。次に、２−（Ｎ−メチル−アミノ）エタノールの過剰量（約９．１Ｌ）を減圧下で留去する。水３．０Ｌを油状残渣に２５から３５℃で添加し、３０分間攪拌する。水層を分離しトルエン３．０Ｌで２回抽出する。合わせた有機層を、水１．５Ｌで２回洗浄する。有機溶媒を５０から５５℃、減圧下で蒸発させる。表題化合物の１．８２ｋｇ（９０．５５％）を油として得る。
【００４８】
（実施例２）
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン４５０ｍｌ、水３００ｍｌ、水酸化カリウム９１ｇ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノール５０ｇ、４−フルオロベンズアルデヒド６０ｇ、および硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム５６ｇの混合物を、４９から５２℃で加熱し、同温度で約２０時間激しく攪拌する。水３００ｍｌを反応塊に、１０から１５分間攪拌しながら添加し、水層を分離する。有機層を水３００ｍｌで洗浄する。合わせた水層をトルエン２００ｍｌで抽出し、層を分離する。合わせたトルエン層を、水６００ｍｌと濃塩酸４０ｍｌとの混合物で抽出する。水性抽出物を分離して１２％水酸化アンモニウム溶液８０ｍｌを攪拌しながら加える。沈殿生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物６０．２ｇを淡黄色固体として得る。
【００４９】
（実施例２（ａ））
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン４５０ｍｌ、水３００ｍｌ、水酸化カリウム９１ｇ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノール５０ｇ、４−フルオロベンズアルデヒド６０ｇ、および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム３８ｇの混合物を、４９から５２℃で加熱し、同温度で約２０時間攪拌する。水３００ｍｌを得られた反応塊に添加し、前記塊を１０から１５分間攪拌する。次に、水層を分離する。有機層を水の３００ｍｌで洗浄する。合わせた水層をトルエン２００ｍｌで抽出し、層を分離する。合わせたトルエン層を、水６００ｍｌと濃塩酸４０ｍｌとの混合物で抽出する。水層抽出物を分離して１２％水酸化アンモニウム水溶液８０ｍｌを前記抽出物に攪拌しながら加える。沈殿生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物の５９．８ｇを淡黄色固体として得る。
【００５０】
（実施例２（ｂ））
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン２５０ｍｌ、水１００ｍｌ、水酸化カリウム４５ｇ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノール２５ｇ、４−フルオロベンズアルデヒド３０ｇ、および水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウムの水溶液５３ｍｌの混合物を、４９から５２℃で加熱し、同温度で約２０時間激しく攪拌する。水１５０ｍｌを反応塊に添加して、前記魂を１０から１５分間攪拌する。次に、水層を分離する。有機層を水１５０ｍｌで洗浄する。合わせた水層をトルエン１００ｍｌで抽出し、層を分離する。合わせたトルエン層を、水３００ｍｌと濃塩酸２０ｍｌとの混合物で抽出する。水性抽出物を分離して１２％水酸化アンモニウム水溶液４０ｍｌを攪拌しながら加える。沈殿生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物２７．２ｇを淡黄色固体として得る。
【００５１】
（実施例３）
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ピペリジン１４．４ｇおよび酢酸１０ｇを、トルエン１２．０Ｌ、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド２．０ｋｇ（７．８モル）および２，４−チアゾリジンジオン１．０ｋｇ（８．７８モル）の混合物に２５から３０℃で添加する。該反応混合物を、ディーンスターク装置を用いる共沸水除去により還流温度で５時間加熱し、得られる橙色反応塊を２５から３０℃に放冷する。分離した固体をろ別し、メタノール５Ｌで洗浄する。得られる固体を６８から７２℃で減圧下で１２時間乾燥し、表題化合物２．１６ｋｇ（７５．８％）を得る。
【００５２】
（実施例３（ａ））
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオンの精製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例３から得られた）２．１ｋｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９．０Ｌに８５から９０℃で溶解する。イソプロピルアルコール９．０Ｌを溶液に添加し、約１時間攪拌しながら８から１０℃に放冷する。分離した固体をろ別し、イソプロピルアルコールの５Ｌで洗浄する。得られる固体を減圧下で６８から７２℃で乾燥する。収量＝１．８ｋｇ。
【００５３】
（実施例４）
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオン１．０ｋｇ（２．８１モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．０Ｌを、炭酸カリウム１．６２ｋｇ（１１．７２モル）の水（６．０Ｌ）溶液に添加し、内容物を６９から７４℃で攪拌しながら加熱する。亜ジチオン酸ナトリウム３．８ｋｇ（２１．８３モル）および炭酸カリウム１．２ｋｇ（８．６８モル）の水（１７．０Ｌ）溶液を反応塊に、２．５時間の時間をかけてゆっくり添加する。該反応混合物を攪拌しながら６９から７４℃に約３時間維持し、攪拌しながら５０℃に２時間の時間をかけて放冷する。該反応混合物を８から１０℃に放冷して、１時間攪拌する。分離した固体をろ別し、水の２０Ｌで洗浄し、濡れた生成物を６８から７２℃で減圧下で１５時間乾燥し、表題化合物６１７．０ｇ（６１．３５％の理論収率）を得る。
【００５４】
（実施例４（ａ））
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの精製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例４から得られた）６００ｇをイソプロピルアルコールの１５Ｌに８０から８５℃で溶解する。得られる該溶液をろ過して未溶解粒子を除去し、ろ液を２５から３０℃に約３時間で放冷する。分離した固体をろ別し、次にイソプロピルアルコール１．０Ｌで洗浄する。得られる化合物を６８から７２℃で乾燥して、純粋な表題化合物５６０ｇを得る。
【００５５】
（実施例５）
マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（マレイン酸ロシグリタゾン）の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン２００．０ｇ、マレイン酸６５．５ｇ（１１．３モル）、および無水エタノール１８５０ｍｌの混合物を還流温度で攪拌し、透明溶液を得る。該透明溶液を攪拌しながら３から５℃に放冷し、前記温度を２０時間維持する。沈殿した生成物を窒素雰囲気下でろ別する。得られる化合物を５０℃で減圧下で２０時間乾燥して、マレイン酸ロシグリタゾン２２４ｇ（８４．５％の理論収率）を得る（得られる結晶多形は、ＷＯ９４／０５６５９の実施例１の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する）。
【００５６】
（実施例６）
マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（マレイン酸ロシグリタゾン）の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン４．７ｇおよびマレイン酸１．６８ｇを無水エタノール４０ｍｌ中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それを珪藻土に通してろ過し、ろ液を周囲温度に放冷する。得られる懸濁液を約４℃の冷蔵庫中に６時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下５０℃で１７時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン４．４５ｇを得る（得られる結晶多形は、ＷＯ９４／０５６５９の実施例１の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する）。
【００５７】
（実施例７）
マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（マレイン酸ロシグリタゾン）の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン４．７ｇおよびマレイン酸１．６８ｇを無水エタノール４０ｍｌ中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それを珪藻土に通してろ過する。マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの種結晶を添加して、懸濁液を周囲温度に放冷する。得られる懸濁液を約４℃の冷蔵庫中に６時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下５０℃で１７時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン４．１７ｇを得る（得られる結晶多形は、ＷＯ９４／０５６５９の実施例１の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する）。
【００５８】
（実施例８）
マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（マレイン酸ロシグリタゾン）の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン４．７ｇおよびマレイン酸１．６８ｇを無水エタノール４０ｍｌ中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それをろ過する。ろ液を約４５℃に放冷する。マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの種結晶を添加して、懸濁液を周囲温度に放冷する。次に、懸濁液を冷蔵庫中に５．５時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下で１７時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン５．６ｇを得る（得られる結晶多形は、ＷＯ９４／０５６５９の実施例１の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する）。
【００５９】
（実施例９）
マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（マレイン酸ロシグリタゾン）の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン４．７ｇおよびマレイン酸１．６８ｇとの混合物を無水エタノールの４０ｍｌ中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それをろ過する。ろ液を周囲温度に放冷する。マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの結晶化が約３５℃で観察され始める。懸濁液を冷蔵庫中に３時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下５０℃で１６時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン５．８６ｇを得る（得られる結晶多形は、ＷＯ９４／０５６５９の実施例１の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する）。
【００６０】
（実施例１０）
マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（マレイン酸ロシグリタゾン）の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン４．０ｇとマレイン酸１．６８ｇとの混合物を無水エタノール３７ｍｌ中で攪拌し、溶液が得られるまで沸騰で加熱する。活性炭の０．４ｇを添加し、約５分後、熱溶液をろ過して得られる混合物を周囲温度に放冷する。冷蔵庫中に約４℃で１７時間静置した後、生成物をろ別し、減圧下５０℃で２０時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾンの３．９ｇを得る（得られる結晶多形は、ＷＯ９４／０５６５９の実施例１の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する）。
【００６１】
（実施例１１）
リン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジン−２，４−ジオン（リン酸ロシグリタゾン）の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１０．０ｇを、沸点付近の温度のエタノール（９６％）２５０ｍｌに溶解する。溶液を穏やかに攪拌しながら６５℃に放冷し、８５％Ｈ３ＰＯ４３．７８ｍｌを添加する。次に、溶液を攪拌装置を用いて穏やかに攪拌しながら周囲温度に放冷する。次に、得られる生成物をろ過により単離し、エタノール（９６％）の合計２０ｍｌで２回に分けて洗浄し、減圧下４０℃で２０時間乾燥してリン酸ロシグリタゾンの１２．１ｇを得る。
【国際調査報告】
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