(57)【要約】  本発明は、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）及び別のピリジンアミン類を調製及び精製するための改善された方法に関し、ここで、該方法は、反応溶媒としてのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を提供する。本発明の方法は、加水分解などの副反応を低減させることにより、及び、困難で労力を要する精製方法の必要性を排除することにより、及び、これまでよりも高い収率で純粋な生成物を提供することにより、従来技術の方法の欠点を克服する。本発明は、フルアジナムの新規結晶多形体形態及びそのような多形体の混合物に関する。本発明は、さらにまた、上記新規多形体の調製方法も提供し、さらに、その多形体を含んでいる医薬組成物並びに農作物及び園芸作物上に存在している有害生物と闘うための殺有害生物剤としてのその多形体の使用方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の結晶多形体形態（Ｉ）。
【請求項２】
前記多形体が、約８．７、１０、１２．０、１３．７、１４．５、１７．４、１８．５、１９．７、２１．８、２２．９及び３０．２に度２θ（＋／−０．２０°θ）で表される特徴的なピークを有しているＸ線粉末回折パターン示す、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項３】
前記多形体が、実質的に図１に示されているＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項４】
前記多形体が、約３３９０ｃｍ−１に特徴的なピークを有している赤外（ＩＲ）スペクトルを示す、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項５】
前記多形体が、実質的に図２に示されている３０００ｃｍ−１の範囲に赤外（ＩＲ）スペクトルを示す、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項６】
前記多形体が、１分間当たり１０℃の走査速度で示差走査熱量計（ＤＳＣ）で測定して約１１５．５℃に単一の顕著な吸熱を示す、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項７】
前記多形体が、実質的に図３に示されている示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項８】
柱晶の形態にある、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項９】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の結晶多形体形態（ＩＩ）。
【請求項１０】
前記多形体が、約７．４、１０．４、１３．４、１５．１、１８．９５、２０、２０．４、２１．０５、２１．３、２２．２、２４．９、２７．１５、２８．６及び３０．５に度２θ（＋／−０．２０°θ）で表される特徴的なピークを有しているＸ線粉末回折パターン示す、請求項９に記載の結晶多形体。
【請求項１１】
前記多形体が、実質的に図４に示されているＸ線粉末回折パターンを示す、請求項９に記載の結晶多形体。
【請求項１２】
前記多形体が、約３３７５ｃｍ−１に特徴的なピークを有している赤外（ＩＲ）スペクトルを示す、請求項９に記載の結晶多形体。
【請求項１３】
前記多形体が、実質的に図５に示されている３０００ｃｍ−１の範囲に赤外（ＩＲ）スペクトルを示す、請求項９に記載の結晶多形体。
【請求項１４】
前記多形体が、１分間当たり１０℃の走査速度で示差走査熱量計（ＤＳＣ）で測定して約１０９℃に顕著な吸熱を示す、請求項９に記載の結晶多形体。
【請求項１５】
前記多形体が、実質的に図６に示されている示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項９に記載の結晶多形体
【請求項１６】
針晶の形態にある、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項１７】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の多形体形態（Ｉ）と多形体形態（ＩＩ）の混合物。
【請求項１８】
実質的に図７に示されているＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１７に記載の混合物。
【請求項１９】
実質的に図８に示されている３０００ｃｍ−１の範囲に赤外（ＩＲ）スペクトルを示す、請求項１７に記載の混合物。
【請求項２０】
実質的に図９に示されている示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項１７に記載の混合物。
【請求項２１】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の結晶多形体形態（Ｉ）を調製する方法であって、エタノール、アセトニトリル、塩化メチレン及びｎ−ヘキサンからなる群から選択される溶媒から前記化合物を結晶化させる段階；及び、生じた結晶を単離する段階を含んでいる、前記方法。
【請求項２２】
（ｉ）エタノール、アセトニトリル、塩化メチレン及びｎ−ヘキサンからなる群から選択される溶媒中の３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの溶液を調製する段階；
（ｉｉ）前記化合物の結晶が形成されるように前記溶液を冷却する段階；
及び、
（ｉｉｉ）その結晶を単離する段階；
を含んでいる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
段階（ａ）を加熱しながら実施し、段階（ａ）の後で得られた溶液を室温まで冷却する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の結晶多形体形態（Ｉ）を調製する方法であって、ジエチルエーテル中の前記化合物の溶液を調製する段階；前記溶媒を徐々に蒸発させる段階；及び、生じた結晶を単離する段階を含んでいる、前記方法。
【請求項２５】
前記溶液をその環境中にさらすことにより前記溶媒を蒸発させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶多形体形態（ＩＩ）を調製する方法であって、ジエチルエーテル中の前記化合物の溶液を調製する段階；前記溶媒を急速に蒸発させる段階；及び、生じた結晶を単離する段階を含んでいる、前記方法。
【請求項２７】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の結晶多形体形態（ＩＩ）を調製する方法であって、エタノール中の前記化合物の溶液を調製する段階；、前記エタノールの一部を蒸発させる段階、及び、生じた結晶を単離する段階を含んでいる、前記方法。
【請求項２８】
前記溶液をその環境中にさらすことにより前記エタノールを蒸発させる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の結晶多形体形態（Ｉ）と結晶多形体形態（ＩＩ）の混合物を調製する方法であって、イソプロピルアルコール、ｎ−ヘキサン及びトルエンからなる群から選択される溶媒から前記化合物を結晶化させる段階；及び、生じた結晶を単離する段階を含んでいる、前記方法。
【請求項３０】
（ｉ）イソプロピルアルコール、ｎ−ヘキサン及びトルエンからなる群から選択される溶媒中の３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの溶液を調製する段階；
（ｉｉ）前記化合物の結晶が形成されるように前記溶液を冷却する段階；
及び、
（ｉｉｉ）その結晶を単離する段階；
を含んでいる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
段階（ａ）を加熱しながら実施し、段階（ａ）の後で得られた溶液を室温まで冷却する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の結晶多形体形態（Ｉ）と結晶多形体形態（ＩＩ）の混合物を調製する方法であって、前記化合物が可溶性である溶媒に前記化合物を溶解させる段階、アンチソルベントを添加する段階、及び、生じた結晶を単離する段階を含んでいる、前記方法。
【請求項３３】
前記溶媒がアセトンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記アンチソルベントが水である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１から８のいずれか１項に記載の３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶多形体形態（Ｉ）及び許容される補助剤を含んでいる、昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類と闘うための組成物。
【請求項３６】
請求項９から１６のいずれか１項に記載の３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶多形体形態（ＩＩ）及び許容される補助剤を含んでいる、昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類と闘うための組成物。
【請求項３７】
請求項１７から２０のいずれか１項に記載の３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶多形体形態（Ｉ）と結晶多形体形態（ＩＩ）の混合物及び許容される補助剤を含んでいる、昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類と闘うための組成物。
【請求項３８】
昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類と闘う方法であって、該昆虫類、ダニ類、菌類又は細菌類に有効量の請求項３５から３７のいずれか記載の組成物を施用することを含む、前記方法。
【請求項３９】
昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類から選択される有害な生物から作物を保護する方法であって、該作物に有効量の請求項３５から３７のいずれか記載の組成物を施用することを含む、前記方法。
【請求項４０】
式（Ｉ）
【化１】
2009520687.tif 000017
［式中、
Ｘは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｒは、水素原子又はアセチル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル基、ヒドロキシ基、アジド基又はフェノキシ基であり、又は、フェニルがヒドロキシで置換されているフェノキシ基であり；
並びに、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、トリフルオロメチル基又はニトロ基である。］
の構造で表されるピリジンアミン化合物を調製する方法であって、
式（Ａ）
【化２】
2009520687.tif 000018
で表される化合物を、式（Ｂ）
【化３】
2009520687.tif 000019
で表される化合物［ここで、式（Ａ）及び式（Ｂ）におけるＸ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びｎは、上記で定義されているとおりであり；Ｕ及びＷのうちの一方はアミノであり、もう一方は、ハロゲン、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルからなる群から選択される脱離基である。］と塩基の存在下で反応させることを含み、ここで、反応溶媒としてメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を使用する、前記方法。
【請求項４１】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（３）
【化４】
2009520687.tif 000020
の構造で表される３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記塩基が、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶媒が、純粋なＭＩＢＫである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記溶媒が、約１．６％の水を含んでいるＭＩＢＫの再循環された共沸混合物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
水性酸を添加して有機層と水層を含んでいる混合物を形成させること及びその有機層から式（Ｉ）で表される化合物を単離することにより式（Ｉ）で表される化合物を単離する段階をさらに含んでいる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
単一の溶媒又は溶媒混合物から結晶化させることにより式（Ｉ）で表される化合物を精製する段階をさらに含んでいる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記結晶化溶媒がエタノールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記試薬と溶媒の比率が約１０％（ｗ／ｖ）よりも大きい、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｉ）
【化５】
2009520687.tif 000021
［式中、
Ｘは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒは、水素原子又はアセチル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル基、  ヒドロキシ基、アジド基又はフェノキシ基であり、又は、フェニルがヒドロキシで置換されているフェノキシ基であり；
並びに、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、トリフルオロメチル基又はニトロ基である。］
の構造で表される化合物を精製する方法であって、単一の溶媒又は溶媒混合物から該化合物を結晶化させる段階を含んでいる、前記方法。
【請求項５１】
前記結晶化溶媒がエタノールである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
式（３）
【化６】
2009520687.tif 000022
の構造で表される３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）を調製する方法であって、
式（１）
【化７】
2009520687.tif 000023
で表される化合物を、式（２）
【化８】
2009520687.tif 000024
で表される化合物［式中、Ｕ及びＷのうちの一方はアミノであり、もう一方は、ハロゲン、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルからなる群から選択される脱離基である。］と塩基の存在下で反応させることを含み、ここで、反応溶媒としてメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を使用する、前記方法。
【請求項５３】
式（１）の化合物が式（１Ａ）の構造で表され、及び、式（２）の化合物が式（２Ａ）の構造で表される、請求項５２に記載の方法。
【化９】
2009520687.tif 000025
【請求項５４】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記塩基が、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記溶媒が、純粋なＭＩＢＫである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記溶媒が、約１．６％の水を含んでいるＭＩＢＫの再循環された共沸混合物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
水性酸を添加して有機層と水層を含んでいる混合物を形成させること及びその有機層からフルアジナムを単離することによりフルアジナムを単離する段階をさらに含んでいる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
単一の溶媒又は溶媒混合物から結晶化させることによりフルアジナムを精製する段階をさらに提供する、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
前記結晶化溶媒がエタノールである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記試薬と溶媒の比率が約１０％（ｗ／ｖ）よりも大きい、請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）を精製する方法であって、単一の溶媒又は溶媒混合物から該化合物を結晶化させる段階を含んでいる、前記方法。
【請求項６３】
前記結晶化溶媒がエタノールである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
式（３）
【化１０】
2009520687.tif 000026
2009520687.tif 000027
の構造で表されるフルアジナムを調製する方法であって、
式（１）
【化１１】
2009520687.tif 000028
で表される化合物を、式（２）
【化１２】
2009520687.tif 000029
で表される化合物と塩基の存在下で反応させることを含み、ここで、反応溶媒としてメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を使用する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジンアミン類の合成に関し、より特定的には、Ｎ−フェニルピリジンアミン類（例えば、殺有害生物剤である−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）など）を合成するための改善された方法に関する。本発明は、フルアジナムの新規結晶多形体、これらの調製方法、その多形体を含んでいる組成物及びその殺有害生物剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定のピリジンアミン類は、有害な生物（ここで、該有害生物は、例えば、昆虫類、ダニ類、菌類、細菌類及び齧歯類動物などである）と闘うための殺有害生物活性を有している。例えば、米国特許第４，１４０，７７８号には殺鼠活性を有する化合物が開示されており、また、米国特許第３，９６５，１０９号及び米国特許第３，９２６，６１１号には殺有害生物活性を有する化合物が開示されている。
【０００３】
米国特許第４，３３１，６７０号には、ピリジル環上に特定の置換基を有するＮ−ピリジンアミン類が開示され、特許請求されている。これらの化合物は、貯蔵されている生産物（industrial product）、種子及び果実上に存在している有害な昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類Tと闘うのに有効であり、また、農作物及び園芸作物並びに畑地（up-land）で生育している有害な生物を防除するのにも有効である。これらの化合物のうちの１種類であるフルアジナムは、現在、２種類の土壌伝染性菌類（スクレロチニア・ミノル（S. minor）及びスクレロチニア・スクレロチオルム（S. sclerotiorum））に起因するレタスの主要な病害である菌核病（sclerotinia drop）を処理するため市販されている。フルアジナム、並びに、ボスカリド、フェンヘキサミド及びフルジオキソニルなどの別の殺菌剤は、レタス以外の作物上のスクレロチニア・ミノル（S. minor）及びスクレロチニア・スクレロチオルム（S. sclerotiorum）に起因する病害に対しても効力を示すことが実証されている。
【０００４】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）は、苗床及び地表のいずれにおいても高外気温下で多種多様の花木及び鑑賞草（herbaceous ornamental）に被害を及ぼす病害である白絹病から容器で育てたアオキを保護するうえでも有用であることが知られている。
【０００５】
フルアジナムは、広い抗菌スペクトルを有し、植物病害に対して優れた予防効果を示す。フルアジナムは、ボトリチス・シネレア（B. cinerea）のベンゾイミダゾール系及び／又はジカルボキシイミド系に対する耐性菌に対して良好な活性を示した。圃場試験によって、ジャガイモのフィトフトラ・インフェスタンス（Phycophthora infestans）に対するフルアジナムの優れた活性が実証された。フルアジナムは、さらにまた、圃場において繰り返し処理することによってダニ類の個体数を有意に低減させるということも示された（ACS Symposium Series 1995 584, 443-8）。
【０００６】
米国特許第４，３３１，６７０号（この内容は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。）には、フルアジナムなどのピリジンアミン類を調製するための以下のスキームに従うカップリングプロセスが開示されている。
【０００７】
【化１３】
2009520687.tif 000002
【０００８】
上記反応は、ＴＨＦ又はＤＭＦのいずれかを溶媒として使用しており、それによる収率は、それぞれ、７５％及び２２％であると報告されている。上記溶媒は、当該反応が有する多くの欠点の原因となる。例えば、ＴＨＦは、低い引火点を有する可燃性の危険な溶媒であり、また、過酸化物形成のもとである。従って、大規模製造におけるＴＨＦの使用は、著しく制限される。さらに、ＴＨＦ及びＤＭＦなどの非プロトン性極性溶媒は、水混和性であり、多量の水を含んでいる共沸混合物として再循環する。水が存在していると、一方では試薬の消費が不完全なものとなり、また、他方では加水分解による副生物が生成されることとなり、その結果、当該反応の収率が低下する。例えば、競合的な副反応により、水の存在下で化合物（１Ａ）が加水分解されて式（４）で表される副生物を生じる。この反応は、最終生成物の収率を著しく低下させる。
【０００９】
【化１４】
2009520687.tif 000003
【００１０】
さらに、従来技術による方法では、第３の溶媒（酢酸エチル）中への抽出及びシリカゲルでの精製（これは、大規模製造には適さない）を含んでいる非常に時間のかかる後処理段階が必要である。これらの複雑な精製手順は、当該反応中に形成される大量の不純物（例えば、上記で記載した加水分解生成物）を除去するために必要であり、また、４０℃を超える温度で促進されるタールの形成及び試薬１Ａと試薬２Ａの不完全な消費（これは、主として、当該反応を実施する条件が希薄条件（試薬と溶媒の比率  ８．２％（ｗ／ｖ）未満）であることに起因する）を排除するために必要とされる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
今日まで、高純度の生成物を製造するために大規模で使用可能な、フルアジナムの簡便な精製方法は存在していない。さらにまた、フルアジナムの結晶多形体形態も知られていない。従って、当技術分野においては、従来技術による方法の欠点及び不完全さを克服する、フルアジナム及び別のピリジンアミン類を調製及び精製するための効率的な方法が至急求められており、それはまだ満たされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）及び別のピリジンアミン類を合成するための改善された方法に関し、ここで、該方法は、反応溶媒としてのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を提供する。本発明の調製方法は、加水分解などの副反応を低減させることにより、及び、困難で労力を要する精製方法の必要性を排除することにより、及び、これまでよりも高い収率で純粋な生成物を提供することにより、従来技術の方法の欠点を克服する。別の態様においては、本発明は、フルアジナムの新規結晶多形体形態及びそのような多形体の混合物に関する。本発明は、さらにまた、上記新規多形体の調製方法も提供し、さらに、その多形体を含んでいる殺有害生物性組成物並びに農作物及び園芸作物上に存在している有害生物と闘うための殺有害生物剤としてのその多形体の使用方法も提供する。
【００１３】
本発明において意図されているように、本発明の出願人らは、フルアジナム及び別のピリジンアミン類を調製するための反応溶媒としてＭＩＢＫを使用することによって、大きな労力を要することがなく且つ当該ピリジンアミン生成物の収率と純度の両方を劇的に向上させる、より効率的な調製方法が提供されるということを、予想外に見いだした。これにより、溶媒としてＴＨＦ又はＤＭＦを使用する従来技術の方法と比較して著しい改善がもたらされる。第一に、化学収率が、ＤＭＦを使用した場合の２２％及びＴＨＦを使用した場合の７５％から、約９８％に向上する。さらに、本発明の方法では、長い時間を要するカラムクロマトグラフィーを単純な結晶化手順に替えることによって、容易な後処理手順が可能である。
【００１４】
どのような特定の機序又は理論にも拘束されることを望むものではないが、上記有利点は、ＭＩＢＫが有するいくつかの有益な特性の結果であると考えられ、ここで、そのような有益な特性としては、以下のものを挙げることができる：（１）再利用が容易であり且つ安全性が向上していること；（２）ＴＨＦ（５％）の場合と比較して再循環された溶媒中の含水量が低いこと（１．６％）；（３）水溶解度が低いこと；及び、（４）温度変動に対する感度が低いこと。ＭＩＢＫの水溶解度が低いことにより、当該反応中に存在する水の量が少なくなり、その結果、加水分解による副生物の量が低減し、収率が増大する。特に、当該反応は非常に発熱性であり且つ高温では大量のタールが生成されるので、温度変動に対する感度が低いことは重要である。
【００１５】
さらに、従来技術による方法の欠点は、反応物（１Ａ）と反応物（２Ａ）が両方とも完全には消費されないことであるが、これは、主として、当該反応が実施される希薄条件（溶媒に対する試薬  ８．２重量／容積（ｗ／ｖ）未満）に主に起因している。特に、ＴＨＦ、ＤＭＦ及び別の水混和性溶媒などの溶媒を使用する場合、当該反応は、濃厚条件下では実施することができない。それは、当該反応において生成される高濃度の水及びその試薬自体に中に存在している高濃度の水が、加水分解による副生物の量を増大させ、収率を低減させるからである。このような現象は、ＭＩＢＫを用いた場合には観察されないが、それは、主に、ＭＩＢＫの水溶解度が低いことによる。実際、本出願人らは、予想外に、当該反応物の濃度を高くすればするほど観察される加水分解が低減されるということを見いだした。かくして、ＭＩＢＫを使用することにより、当該反応をより濃厚な条件下で実施することが可能となり、当該反応の効率が著しく増大する。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「試薬と溶媒の比率（reagents to solvent ratio）」は、「重量／容積（ｗ／ｖ）」の百分率比で表した、当該反応混合物中の溶媒の単位容積当たりの式（Ａ）及び式（Ｂ）（又は、式（１）及び式（２）、又は、式（１Ａ）及び式（２Ａ））で表される試薬の総重量を意味する。一実施形態では、試薬と溶媒の比率は、少なくとも約１０％である。好ましくは、試薬と溶媒の比率は、少なくとも約２５％（重量／容積（ｗ／ｖ））であり、さらに好ましくは、少なくとも約４０％（重量／容積（ｗ／ｖ））である。
【００１７】
従って、本発明の目的は、構造式（Ｉ）
【００１８】
【化１５】
2009520687.tif 000004
［式中、
Ｘは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒは、水素原子又はアセチル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アジド基又はフェノキシ基であり、又は、フェニルがヒドロキシで置換されているフェノキシ基であり；
並びに、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、トリフルオロメチル基又はニトロ基である。］
で表されるピリジンアミン化合物を調製するための新規方法を提供することである。
【００１９】
本発明の調製方法では、上記ピリジンアミン類は、反応溶媒としてメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を使用して、式（Ａ）で表される化合物と式（Ｂ）で表される化合物［ここで、式（Ａ）及び式（Ｂ）におけるＸ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びｎは、上記で定義されているとおりであり；Ｕ及びＷのうちの一方はアミノであり、もう一方は、脱離基、例えば、ハロゲン、アルキルスルホニル、アリールスルホニルである。］を塩基の存在下で反応させることにより合成する。
【００２０】
【化１６】
2009520687.tif 000005
【００２１】
一実施形態では、ＭＩＢＫは純粋な溶媒として使用する。用語「純粋な溶媒」は、本明細書で使用される場合、純度が少なくとも約９８％であることを意味する。別の実施形態では、ＭＩＢＫは、少なくとも約９９％純粋である。さらに別の実施形態では、ＭＩＢＫは、少なくとも約９９．５％純粋である。さらに別の実施形態では、ＭＩＢＫは、少なくとも約９９．８％純粋である。別の実施形態では、約２％未満の水を含んでいる再循環されたＭＩＢＫを使用する。一般に好ましい実施形態では、１．６％の水を含んでいるＭＩＢＫの再循環された共沸混合物を使用する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、式（３）で表され、フルアジナムとして知られているピリジンアミンを調製する方法を提供し、ここで、該方法は、反応溶媒としてＭＩＢＫを使用して、式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物［ここで、Ｕ及びＷのうちの一方はアミノであり、もう一方は、ハロゲン、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルからなる群から選択される脱離基である。］を塩基の存在下で反応させることによる。
【００２３】
【化１７】
2009520687.tif 000006
【００２４】
上記調製方法は、塩基中で、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群から選択される塩基中で実施する。
【００２５】
一般に好ましい実施形態では、前記塩基は、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式（３）で表されるフルアジナムを調製する方法を提供し、ここで、該方法は、反応溶媒としてＭＩＢＫを使用して、式（１Ａ）で表される化合物と式（２Ａ）で表される化合物を反応させることによる。
【００２７】
【化１８】
2009520687.tif 000007
【００２８】
上記調製方法は、塩基中で、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群から選択される塩基中で実施する。
【００２９】
一般に好ましい実施形態では、前記塩基は、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【００３０】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物を精製する方法を提供することであり、ここで、該方法は、単一の溶媒又は溶媒混合物から該化合物を結晶化させる段階を含んでいる。当該結晶化のためには、有機溶媒又は有機溶媒の混合物が好ましい。当該結晶化段階における一般に好ましい有機溶媒は、エタノールである。
【００３１】
本発明のさらに別の目的は、フルアジナムを精製する方法を提供することであり、ここで、該方法は、単一の溶媒又は溶媒混合物から該化合物を結晶化させる段階を含んでいる。一般に好ましい有機溶媒は、エタノールである。本発明において意図されているように、本明細書において記載されている結晶化方法により、フルアジナムの新規多形体形態又はその混合物が形成され得る。そのような多形体形態又はその混合物も、本発明の一部を構成する。
【００３２】
かくして、別の態様において、本発明は、フルアジナムの新規多形体形態及びそれらの調製方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、「形態（Ｉ）」と称されるフルアジナムの新規結晶多形体形態を提供する。形態（Ｉ）は、実質的に図１に示されているＸ線粉末回折パターンを示し、これは、以下の位置の１つ以上において特徴的なピーク（度２θ（＋／−０．２０°θ）で表される）を有する：８．７、１０、１２．０、１３．７、１４．５、１７．４、１８．５、１９．７、２１．８、２２．９及び３０．２。形態（Ｉ）は、さらにまた、実質的に図２に示されている３０００ｃｍ−１の範囲に赤外（ＩＲ）スペクトルを示し、これは、約３３９０ｃｍ−１において特徴的なピークを有する。形態（Ｉ）は、さらにまた、実質的に図３に示されている示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、これは、１分間当たり１０℃の走査速度で示差走査熱量計で測定して約１１５．５℃における顕著な吸熱ピークを特徴とする。形態（Ｉ）は、一般に、柱晶の形態で結晶化し、典型的には、本明細書において記載されているように、大きな黄色の柱晶として結晶化する。
【００３３】
別の実施形態では、「形態（ＩＩ）」と称されるフルアジナムの新規結晶多形体形態を提供する。形態（ＩＩ）は、実質的に図４に示されているＸ線粉末回折パターンを示し、これは、以下の位置の１つ以上において特徴的なピーク（度２θ（＋／−０．２０°θ）で表される）を有する：７．４、１０．４、１３．４、１５．１、１８．９５、２０、２０．４、２１．０５、２１．３、２２．２、２４．９、２７．１５、２８．６及び３０．５。形態（ＩＩ）は、さらにまた、実質的に図５に示されている３０００ｃｍ−１の範囲に赤外（ＩＲ）スペクトルを示し、これは、約３３７５ｃｍ−１において特徴的なピークを有する。形態（ＩＩ）は、さらにまた、実質的に図６に示されているＤＳＣサーモグラムを示し、これは、１分間当たり１０℃の走査速度で示差走査熱量計で測定して約１０９℃における顕著な吸熱を特徴とする。形態（ＩＩ）は、一般に、針晶の形態で結晶化し、典型的には、山吹色の針晶として結晶化する。
【００３４】
さらに別の実施形態では、本発明は、フルアジナムの多形体形態（Ｉ）及び多形体形態（ＩＩ）の混合物を提供する。この混合物は、実質的に図７に示されているＸ線粉末回折パターンを示し、及び、実質的に図８に示されている３０００ｃｍ−１の範囲に赤外（ＩＲ）スペクトルを示し、また、１分間当たり１０℃の走査速度で示差走査熱量計で測定した場合に、実質的に図９に示されている示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００３５】
別の態様において、本発明は、フルアジナムの新規多形体形態（Ｉ）及び形態（ＩＩ）の調製方法、並びに、これら多形体の混合物の調製方法を提供する。
【００３６】
一実施形態では、形態（Ｉ）フルアジナムは、エタノール、アセトニトリル、塩化メチレン及びｎ−ヘキサンからなる群から選択される溶媒からフルアジナムを結晶化させ、生じた結晶を単離することにより調製することができる。一般に好ましい実施形態では、上記調製方法は、該化合物を上記溶媒のうちの１種類以上に溶解させた溶液を調製すること（好ましくは、完全に溶解するまで加熱して溶液を調製すること）、得られた溶液を結晶が生じるまで冷却すること、及び、生じた結晶を単離することを含んでいる。
【００３７】
別の実施形態では、フルアジナムの形態（Ｉ）及び形態（ＩＩ）は、種々の結晶化条件を用いて、ジエチルエーテルからフルアジナムを結晶化させることにより調製することができる。形態（Ｉ）を調製するために、フルアジナムを、好ましくは室温で、ジエチルエーテルに溶解させ、そして、そのフラスコを環境中にさらして、当該溶媒が徐々に蒸発するようにする。次第に、結晶が（典型的には、大きな黄色の柱晶の形態で）生じ始め、次いで、その結晶を単離する。形態（ＩＩ）を調製するために、該化合物を上記と同様にジエチルエーテルに溶解させるが、その溶媒は、フラスコから急速に蒸発させる。これにより、結晶が（典型的には、山吹色の針晶の形態で）形成され、次いで、その結晶を単離する。
【００３８】
別の実施形態では、形態（ＩＩ）は、形態（Ｉ）に関連して上記で記載したようにエタノール中のフルアジナムの溶液を調製することにより調製することができる。しかしながら、冷却して生成物を沈澱させる変わりに、該溶液を静置して環境中にさらして、当該溶媒の一部が徐々に蒸発するようにする。次第に、結晶が（典型的には、山吹色の針晶の形態で）生じ始め、次いで、その結晶を単離する。
【００３９】
別の実施形態では、イソプロピルアルコール、ｎ−ヘキサン及びトルエンからなる群から選択される溶媒からフルアジナムを結晶化させ、生じた結晶を単離することにより、形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物を調製することができる。一般に好ましい実施形態では、上記調製方法は、フルアジナムを上記溶媒のうちの１種類以上に溶解させた溶液を調製すること（好ましくは、完全に溶解するまで加熱して溶液を調製すること）、得られた溶液を結晶が生じるまで冷却すること、及び、生じた結晶を単離することを含んでいる。
【００４０】
形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物は、さらにまた、フルアジナムが可溶性である溶媒にフルアジナムを溶解させ、アンチソルベントを添加し、生じた結晶を単離することによって調製することもできる。一般に好ましい実施形態では、上記溶媒は、アセトンである。一般に好ましい別の実施形態では、上記アンチソルベントは、水である。
【００４１】
別の態様において、本発明は、農作物及び園芸作物並びに畑地（up-land）で生育している有害な生物（例えば、昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類）と闘い、それらを防除するのに有用な、上記新規結晶多形体を含んでいる殺有害生物剤組成物を提供する。一実施形態では、該組成物は、フルアジナムの結晶多形体形態（Ｉ）及び許容される補助剤を含んでいる。別の実施形態では、該組成物は、フルアジナムの結晶多形体形態（ＩＩ）及び許容される補助剤を含んでいる。さらに別の実施形態では、該組成物は、フルアジナムの結晶多形体形態（Ｉ）と結晶多形体形態（ＩＩ）の混合物及び許容される補助剤を含んでいる。
【００４２】
本発明は、さらにまた、昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類と闘う方法にも関し、ここで、該方法は、その昆虫類、ダニ類、菌類又は細菌類を、有効量の本発明組成物に接触させるか又は有効量の本発明組成物にさらすことによる。
【００４３】
本発明は、さらにまた、作物及び畑地（これは、その生産物（industrial product）、例えば、種子及び果実などを包含する）を保護する方法にも関し、ここで、該方法は、該作物又はその生産物に有効量の本発明組成物を施用することによる。
【００４４】
本発明のさらなる実施形態及び本発明が適用される全範囲は、以下に記載されている詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、以下の詳細な説明及び特定の実施例は本発明の好ましい実施形態を示しているが、本発明の精神及び範囲内におけるさまざまな変更及び部分的な修正はその詳細な説明から当業者には明らかになるので、そのような詳細な説明及び特定の実施例は例証することのみを目的として与えられているということは、理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
一態様において、本発明は、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）及び別のピリジンアミン類を合成するための改善された方法に関し、ここで、該方法は、反応溶媒としてのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を提供する。本発明の調製方法は、加水分解などの副反応を低減させることにより、及び、困難で労力を要する精製方法の必要性を排除することにより、及び、これまでよりも高い収率で純粋な生成物を提供することにより、従来技術の方法の欠点を克服する。
【００４６】
どのような特定の機序又は理論にも拘束されることを望むものではないが、当該反応の後処理のためには（特に、酸性化することにより生成物を単離するためには）水が必要とされるものの、これは、化合物Ａと化合物Ｂの間のカップリング反応においては負の役割を有していると考えられる。特に、水は、加水分解によって副生物を生成させることにより、当該試薬が完全に消費されないことの原因となっていると考えられる。水は、３種類の異なった源から導入される：（１）それは、放出された塩酸の中和によって化学量論的に生成される；（２）当該反応において使用される固体無機塩基（例えば、ＫＯＨ及びＮａＯＨ）が１０〜１５％の水を含んでいる；及び、（３）水混和性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びＤＥＭＳＯなど）は水との共沸混合物として循環させるので、そのような水混和性溶媒を使用することによって水が導入される。
【００４７】
これらの問題を回避するために、ＴＨＦ又はＤＭＦ中での従来技術の反応は、水の局所濃度ができる限り低くなるように、非常に希薄な条件下で実施されてきた。しかしながら、これによって、当該反応の収率及び効率が著しく低下する結果となった。、
本発明において意図されているように、本出願人らは、上記スキームに従うフルアジナム及び別のピリジンアミン類の合成方法における反応溶媒として、水への溶解度が異なっている数種類の溶媒を選抜した。表１は、試験に供した溶媒のうちの数種類についての物理データを示している。
【００４８】
【表１】
2009520687.tif 000008
【００４９】
本出願人らは、驚くべきことに、ＭＩＢＫが当該カップリング反応に関して優れた溶媒であるということを見いだした。ＭＩＢＫは、７６％溶媒の共沸混合物として蒸留される。しかしながら、ＭＩＢＫの水への溶解度が低いことにより、放置すると２つの層が形成されて、約９８．４％のＭＩＢＫはその有機物に富んだ層に含まれており、水に富んだ層には約１．６％のＭＩＢＫが含まれている。ＭＩＢＫは、その共沸混合物の含水量（２４％）がその再循環された当該溶媒の含水量（１．６％）と有意に異なっている、試験に供したものの中から選択された唯一の溶媒である。
【００５０】
どのような特定の機序又は理論にも拘束されることを望むものではないが、ＭＩＢＫの反応溶媒としての有利な点は、少なくとも部分的には、水への溶解度が低いこと及び再循環された当該溶媒の含水量が少ないことなどを包含するＭＩＢＫの特有の性質によると考えられる。
【００５１】
ＭＩＢＫは、当該反応と調和する最小限の「有効水量」を可能とすることによって水が過剰に形成されるという問題を克服する最適の溶媒であるということが分かった。ＭＩＢＫの水への低い溶解度は当該反応を過剰の水から保護するが、そのようなＭＩＢＫの水への低い溶解度によって、より濃厚な系における作業が可能となる。このことは、化学収率と容積収率（volume yield）の両方を向上させる大規模な製造にとって最も望ましい。実際、その化学収率は、７５％から９８％に改善され、容積収率（即ち、試薬と溶媒の比率）は、８．２％から少なくとも約４０％（ｗ／ｖ）まで改善される。
【００５２】
ＭＩＢＫの使用における別な有利点は、ＭＩＢＫが他の溶媒と比較して温度変動に対する感度が低いということが知られていることである。このことは、当該反応が非常に発熱性であり、高温では大量のタールが生成されるので、重要である。溶媒としてＭＩＢＫを使用することにより、カラムを用いた精製が単純な結晶化で置き換えられ、それによって容易な後処理が可能となる。
【００５３】
従って、本発明の目的は、構造式（Ｉ）
【００５４】
【化１９】
2009520687.tif 000009
［式中、
Ｘは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
ｎは、０、１、２、３又は４の整数であり；
Ｒは、水素原子又はアセチル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル基、ヒドロキシ基、アジド基又はフェノキシ基であり、又は、フェニルがヒドロキシで置換されているフェノキシ基であり；
並びに、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、トリフルオロメチル基又はニトロ基である。］
で表されるピリジンアミン化合物の調製において有効な溶媒を使用する新規調製方法を提供することである。
【００５５】
本発明の調製方法では、上記ピリジンアミン類は、反応溶媒としてＭＩＢＫを使用して、式（Ａ）で表される化合物と式（Ｂ）で表される化合物［ここで、式（Ａ）及び式（Ｂ）におけるＸ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びｎは、上記で定義されているとおりである；Ｕ及びＷのうちの一方はアミノであり、もう一方は、ハロゲン、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルからなる群から選択される脱離基である。］を塩基の存在下で反応させることにより合成する。一実施形態では、ＭＩＢＫは純粋な溶媒として使用する。別の実施形態では、約１．６％の水を含んでいるＭＩＢＫの再循環された共沸混合物を使用する。
【００５６】
【化２０】
2009520687.tif 000010
【００５７】
本明細書において単独で使用されているか又は別の基の一部として使用されている用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、直鎖、分枝鎖又は環状（例えば、シクロアルキル）の飽和又は不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル）の基を意味し（ここで、後者は、当該アルキル鎖内の炭素原子の数が２以上である場合に限る。）、また、混合された構造を含み得る。飽和アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル及びヘキシルなどを挙げることができる。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル及びブテニルなどを挙げることができる。アルキニル基の例としては、エチニル及びプロピニルなどを挙げることができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを挙げることができる。
【００５８】
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、置換されていなくてもよい、又は、以下のものからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、オキソ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ナフチル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホニルアミノ、スルフィニル、スルフィニルアミノ、チオール、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルアリールチオ又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基。いずれの置換基も、置換されていなくてもよい、又は、上記置換基のうちのいずれか１つでさらに置換されていてもよい。
【００５９】
本明細書において単独で使用されているか又は別の基の一部として使用されている用語「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子を含んでいる芳香族環系を意味する。該アリール環は、単環式、二環式及び三環式などであることができる。アリール基の非限定的な例は、フェニル及びナフチル（これは、１−ナフチル及び２−ナフチルを包含する。）である。該アリール基は、置換されていなくてもよい、又は、利用可能な炭素原子を介して、アルキルに関して上記で定義した１以上の基で置換されていてもよい。
【００６０】
本明細書において単独で使用されているか又は別の基の一部として使用されている用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子に結合している上記で定義したＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシなどを挙げることができる。本明細書において単独で使用されているか又は別の基の一部として使用されている用語「フェノキシ」は、酸素原子に結合しているフェニル基を意味する。上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はフェノキシ基は、置換されていなくてもよい、又は、利用可能な原子を介して、アルキルに関して上記で定義した１以上の基で置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書において単独で使用されているか又は別の基の一部として使用されている用語「Ｃ１−Ｃ６チオアルキル」は、硫黄原子に結合している上記で定義したＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。チオアルキル基の非限定的な例は、チオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−プロピル、チオ−イソプロピル、チオ−ｎ−ブチル及びチオ−ｔ−ブチルなどである。上記Ｃ１−Ｃ６チオアルキル基は、置換されていなくてもよい、又は、利用可能な原子を介して、アルキルに関して上記で定義した１以上の基で置換されていてもよい。
【００６２】
本明細書において単独で使用されているか又は別の基の一部として使用されている用語「トリフルオロメチル」は、ＣＦ３基を意味する。本明細書において単独で使用されているか又は別の基の一部として使用されている用語「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を意味する。本明細書において単独で使用されているか又は別の基の一部として使用されている用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。本明細書において単独で使用されているか又は別の基の一部として使用されている用語「アジド」は、Ｎ３基を意味する。本明細書において単独で使用されている又は別の基の一部として使用されている用語「アセチル」は、ＣＯＣＨ３基を意味する。本明細書において単独で使用されている又は別の基の一部として使用されている用語「ニトロ」は、ＮＯ２基を意味する。本明細書において単独で使用されている又は別の基の一部として使用されている用語「アミノ」は、ＮＨ２基を意味する。本明細書において単独で使用されている又は別の基の一部として使用されている用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。アルキルスルホニルは、上記で定義したアルキル基に結合しているスルホニル基を意味する。アリールスルホニルは、上記で定義したアリール基に結合しているスルホニル基を意味する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、式（３）で表されるフルアジナムを調製する方法を提供し、ここで、該方法は、反応溶媒としてＭＩＢＫを使用して、式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物［ここで、Ｕ及びＷのうちの一方はアミノであり、もう一方は、ハロゲン、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルからなる群から選択される脱離基である。］を塩基の存在下で反応させることによる。
【００６４】
【化２１】
2009520687.tif 000011
【００６５】
本発明の上記調製方法は、塩基中で実施する。好ましくは、該塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）からなる群から選択される。一般に好ましい塩基は、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【００６６】
好ましくは、上記試薬と溶媒の比率は、約１０％（ｗ／ｖ）よりも大きい。さらに好ましくは、上記試薬と溶媒の比率は、約２５％（ｗ／ｖ）よりも大きく、最も好ましくは、上記試薬と溶媒の比率は、約４０％（ｗ／ｖ）よりも大きい。これにより、従来技術の方法（ここで、従来技術の方法では、希薄な反応条件（試薬と溶媒の比率  ８．２％（ｗ／ｖ）未満）に起因して試薬（Ａ）と試薬（Ｂ）が両方とも完全には消費されず、その結果収率が低い。）に比較して、有利点がもたらされる。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、式（３）で表され、フルアジナムとして知られているピリジンアミンを調製する方法を提供し、ここで、該方法は、反応溶媒としてＭＩＢＫを使用して、式（１Ａ）で表される化合物と式（２Ａ）で表される化合物を反応させることによる。
【００６８】
【化２２】
2009520687.tif 000012
【００６９】
本発明の上記調製方法は、塩基中で実施する。好ましくは、該塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）からなる群から選択される。一般に好ましい塩基は、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【００７０】
好ましくは、上記試薬と溶媒の比率は、約１０％（ｗ／ｖ）よりも大きい。さらに好ましくは、上記試薬と溶媒の比率は、約２５％（ｗ／ｖ）よりも大きく、最も好ましくは、上記試薬と溶媒の比率は、約４０％（ｗ／ｖ）よりも大きい。これにより、従来技術の方法（ここで、従来技術の方法では、希薄な反応条件（試薬と溶媒の比率  ８．２％（ｗ／ｖ）未満）に起因して試薬（Ａ）と試薬（Ｂ）が両方とも完全には消費されず、その結果収率が低い）に比較して、有利点がもたらされる。
【００７１】
上記新規調製方法における好ましい溶媒は、純粋なＭＩＢＫ（例えば、純度少なくとも約９８％）であり、又は、２％未満の水（好ましくは、約１．９％未満の水、さらに好ましくは、約１．７５％未満の水、最も好ましくは、約１．６％未満の水）を含んでいるその再循環された形態にあるＭＩＢＫである。一般に好ましい一実施形態では、該ＭＩＢＫは、約１．６％の水を含んでいるその再循環された共沸混合物の形態にある。ＭＩＢＫが水への溶解度が低いという特性を有していることによって当該反応をより濃厚な条件下で実施することが可能となり、その結果、当該反応の効率が著しく増大する。
【００７２】
一般に、当該カップリング反応が発熱性の性質を有していることにより、反応物の温度を、おおよそ最初の１時間は約０〜２０℃又はそれ未満に維持する。その後、反応物を室温（約２５〜３０℃）まで昇温させ、その温度で、当該反応が完結するまで（典型的には、約２〜３時間から約２４時間まで）、撹拌する。後処理は、酸性化、例えば、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４などの酸を添加することによる酸性化を含み得る。二相性混合物が形成される。次いで、有機層を分離させ、溶媒を蒸発させることにより生成物を単離する。
【００７３】
式（Ｉ）で表される化合物を精製は、単一の溶媒又は溶媒の混合物（好ましくは、単一の有機溶媒又は有機溶媒の混合物）から該化合物を結晶化させることにより行う。かくして、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を精製する方法を提供し、ここで、該方法は、単一の溶媒又は溶媒混合物から該化合物を結晶化させることによる。一実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、フルアジナムであり、これは、式（３）の構造で表される。当該結晶化段階における一般に好ましい有機溶媒は、エタノールである。エタノールの適切なグレードは、８０〜１００％のエタノールを含んでいる。該エタノールは、含水エタノール又は乾燥エタノールであることができる。
【００７４】
結晶化は、当技術分野で知られているように、例えば、所望の化合物を適切な量の溶媒又は溶媒混合物と混合させ、加熱して溶解させ及び冷却して当該生成物を沈澱させることにより実施する。あるいは、該化合物を単一の溶媒に溶解させ、該化合物が不溶性であるか又は僅かしか溶解しない第２の溶媒を沈澱が生じるまでを添加する。さらにまた、当技術分野で知られているように、結晶化を惹起するために、当該反応物に適切な化合物を用いて結晶種を入れることも可能である。
【００７５】
本発明において意図されているように、本明細書に記載されている結晶化方法によって、フルアジナムの１種類以上の新規多形体形態又はそれらの混合物が形成され得る。かくして、別の態様において、本発明は、概して、「多形体形態（Ｉ）」及び「多形体形態（ＩＩ）」と称されるフルアジナムの新規結晶多形体形態及びそのような多形体の混合物に関する。本発明は、該新規多形体の調製方法も提供し、さらに、該多形体を含んでいる医薬組成物並びに農作物及び園芸作物上に存在する有害な生物（noxious living）と闘うためにそれを使用する方法も提供する。
【００７６】
固体は、非晶質形態又は結晶形態のいずれかで存在する。結晶形態の場合、分子は、三次元格子サイト内に位置している。ある化合物が溶液又はスラリーから再結晶する場合、それは種々の空間的格子配置で結晶化し得る。これは、それぞれが「多形体」と称される種々の結晶形態を有する「多形性」と称される特性である。所与の物質の種々の多形体形態は、１以上の物理的特性（例えば、溶解度及び解離、真密度、結晶の形状、圧密挙動（compaction behavior）、流動性及び／又は固体状態安定性など）に関して互いに異なり得る。２種類（又は、それ以上）の多形体形態で存在する化学物質の場合、不安定な形態は、所与の温度で充分な時間が経過した後、一般に、熱力学的により安定な形態に変わる。この変換が急速には起こらない場合、当該熱力学的に不安定な形態は、「準安定な」形態と称される。一般に、安定な形態は、最も高い融点、最も低い溶解性及び最大の化学的安定性を示す。しかしながら、準安定な形態は、通常の貯蔵条件下では充分な化学的及び物理的安定性を示すことができ、それによって、商業的形態で使用することが可能となる。さらに、準安定な形態は、安定性は劣るものの、安定な形態の特性よりも望ましい特性、例えば、良好な製剤性（formulative ability）及び向上した水中での分散性（dispersability）などを示し得る。
【００７７】
フルアジナムの場合、既知結晶形態は知られていない。本出願の発明者らは、広範囲にわたる実験を行った後、形態（Ｉ）及び形態（ＩＩ）と称されるフルアジナムの２種類の新規結晶形態を見いだした。これらの２種類の結晶形態は、それらの独特な示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラム、Ｘ線回折パターン及び赤外（ＩＲ）スペクトルによって表した場合、異なったスペクトル特性を示す。
【００７８】
形態（Ｉ）
一実施形態では、本発明は、「形態（Ｉ）」と称される３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の新規結晶多形体形態を提供する。この新規で驚くべき多形体は、例えば、ＤＳＣ、Ｘ線粉末回折スペクトロメトリー及び／又はＩＲスペクトロメトリーなどによって、特徴付けることができる。
【００７９】
例えば、図１に示されているように、形態（Ｉ）は、以下の位置の１つ以上において特徴的なピーク（度２θ（＋／−０．２０°θ）で表される）を有するＸ線粉末回折パターン示す：８．７、１０、１２．０、１３．７、１４．５、１７．４、１８．５、１９．７、２１．８、２２．９及び３０．２。Ｘ線粉末回折は、ＣｕＫα放射（１．５４１７８Åに等しい波長）及び回折ビームグラファイトモノクロメーターを使用して、４０ｋＶ及び３０ｍＡで運転するＰｈｉｌｉｐｓ粉末回折系ＰＷ  １０５０／７０で収集した。典型的なθ−２θ走査範囲は、０．０５°のステップサイズ及び１ステップ当たり０．５秒の計数時間で、３−３５°２シータである。
【００８０】
瑪瑙乳鉢及び乳棒を用いて試料を磨砕した。得られた粉末を、次に、２０ｍｍ×１５ｍｍで深さ０．５ｍｍの長方形キャビティを有するアルミニウム製試料保持器の中に圧入した。
【００８１】
さらに、図２（３０００ｃｍ−１の範囲のみを示している）に示されているように、形態（Ｉ）は、ＤｕｒａＳａｍｐｌＩＲＴＭサンプリング装置内のＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ａｕｔｏｃｈｅｍ（ＡＴＲ法、ＭＣＴ検出器）（ダイヤモンドウィンドウ）のフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計ＲｅａｃｔＩＲＴＭ１０００で測定した場合、約３３９０ｃｍ−１において特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）スペクトルも示す。そのダイヤモンドセンサーは、ＺｎＳｅ製の集束レンズを有している。粉末状の試料をサンプリング装置に詰め込み、分解能４ｃｍ−１及び２５６走査で測定した。
【００８２】
さらに、図３に示されているように、形態（Ｉ）は、８２１ｅモジュールを有するＭｅｔｔｌｅｒ  ＴｏｌｅｄｏのＤＳＣで測定した場合、約１１５．５℃における顕著な吸熱ピークを特徴とする示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムも示す。秤量した（weighted）試料（２〜４ｍｇ）に、１分間当たり２℃及び／又は１０℃の走査速度で測定している間、窒素ガス流でパージした。４０μＬの標準的なアルミニウム製穴あきるつぼを使用した。評価は、ＳＴＡＲｅソフトウェアを用いて行う。本明細書において使用される場合、用語「約１１５．５℃」は、１１４℃〜１１７℃の範囲を意味する。これに関連して、特定の示差走査熱量計によって測定される吸熱は、加熱速度（即ち、走査速度）、用いられる校正標準、計器の校正及び相対湿度などの多くの因子に左右され、また、被験試料の化学的純度にも左右されるということは理解されるべきである。かくして、上記計器上でのＤＳＣによって測定される吸熱は、±１．５℃もの変動を示し得る。
【００８３】
形態（Ｉ）は、一般に、柱晶の形態で結晶化し、典型的には、本明細書において記載されているように、大きな黄色の柱晶として結晶化する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、フルアジナムの新規多形体形態（Ｉ）を調製する方法を提供する。形態（Ｉ）は、フルアジナムを適切な量の溶媒又は溶媒混合物に溶解させ、加熱して完全に溶解させ及び冷却して当該生成物を沈澱させることにより、調製することができる。あるいは、フルアジナムをそれが可溶性である単一の溶媒に溶解させ、該化合物が不溶性であるか又は僅かしか溶解しない第２の溶媒（アンチソルベント）を沈澱が生じるまでを添加する。さらにまた、当技術分野で知られているように、結晶化を惹起するために、当該反応物に形態（Ｉ）の結晶種を入れることも可能である。
【００８５】
形態（Ｉ）を調製するために使用するフルアジナム出発物質は、ＵＳ  ４，３３１，６７０に準じて調製されたフルアジナム、非晶質フルアジナム、フルアジナム形態（ＩＩ）、フルアジナムの形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物又は当技術分野で知られている別の任意のフルアジナムなどを包含するフルアジナムの任意の形態であることが可能である。
【００８６】
例えば、一実施形態では、形態（Ｉ）は、エタノール、アセトニトリル、塩化メチレン及びｎ−ヘキサンからなる群から選択される溶媒からフルアジナムを結晶化させ、生じた結晶を単離することにより調製することができる。一般に好ましい実施形態では、上記調製方法は、フルアジナムを上記溶媒のうちの１種類以上に溶解させ、好ましくは、完全に溶解するまで加熱して溶解させ、得られた溶液を結晶が生じるまで冷却することを含んでいる。一般に、該溶液は、室温（室温は、本発明においては、約２０℃〜約２５℃であると定義される）まで冷却すれば充分である。しかしながら、該溶液は、さらに低い温度（例えば、０℃、５℃、１０℃及び１５℃など）まで冷却することも可能である。次いで、得られた結晶は、当技術分野で知られている慣習的ないずれかの方法で、例えば、濾過、遠心分離などによって、単離する。
【００８７】
形態（Ｉ）は、フルアジナムを、好ましくは室温で、ジエチルエーテルに溶解させ、そして、当該溶媒が徐々に蒸発するようにそのフラスコを部分的に開口して放置することにより、ジエチルエーテルからフルアジナムを結晶化させて調製することも可能である。次第に、結晶が（典型的には、大きな黄色の柱晶の形態で）生じ始め、次いで、その結晶を慣習的な方法で単離する。一般に、当該結晶が生じ始める前に溶媒の一部分のみを蒸発させる（例えば、当該溶媒の約１０〜９０％を空気中に蒸発させる）が、それによって、形態（Ｉ）の結晶が生じる。
【００８８】
形態（ＩＩ）
一実施形態では、本発明は、「形態（ＩＩ）」と称される３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の新規結晶多形体形態を提供する。この新規で驚くべき多形体は、例えば、ＤＳＣ、Ｘ線粉末回折スペクトロメトリー及び／又はＩＲスペクトロメトリーなどによって、特徴付けることができる。
【００８９】
例えば、図４に示されているように、形態（ＩＩ）は、以下の位置の１つ以上において特徴的なピーク（度２θ（＋／−０．２０°θ）で表される）を有するＸ線粉末回折パターン示す：７．４、１０．４、１３．４、１５．１、１８．９５、２０、２０．４、２１．０５、２１．３、２２．２、２４．９、２７．１５、２８．６及び３０．５。Ｘ線粉末回折は、上記で記載したように測定した。
【００９０】
さらに、図５（３０００ｃｍ−１の範囲のみを示している）に示されているように、形態（ＩＩ）は、上記で記載したフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計で測定した場合、約３３７５ｃｍ−１において特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）スペクトルも示す。
【００９１】
さらに、図６に示されているように、形態（ＩＩ）は、約１０９℃（形態（ＩＩ）から液体へ）における顕著な吸熱ピークを示す単変系を特徴とするＤＳＣサーモグラムも示す。そのサーモグラムは、さらに、約１１５．５℃においても吸熱を示すが、これは、形態（Ｉ）の結晶化に起因するものである。該サーモグラムは、上記で記載したように示差走査熱量計で測定した。本明細書において使用される場合、用語「約１０９℃」は、約１０７．５０℃〜約１１０．５℃を意味する。
【００９２】
形態（ＩＩ）は、一般に、針晶の形態で結晶化し、典型的には、山吹色の針晶として結晶化する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、新規多形体形態（ＩＩ）を調製する方法を提供する。形態（ＩＩ）は、フルアジナムを適切な量の溶媒又は溶媒混合物に溶解させ、加熱して完全に溶解させ及び冷却して当該生成物を沈澱させることにより、調製することができる。あるいは、フルアジナムをそれが可溶性である単一の溶媒に溶解させ、該化合物が不溶性であるか又は僅かしか溶解しない第２の溶媒（アンチソルベント）を沈澱が生じるまでを添加する。さらにまた、当技術分野で知られているように、結晶化を惹起するために、当該反応物に形態（ＩＩ）の結晶種を入れることも可能である。
【００９４】
形態（ＩＩ）を調製するために使用するフルアジナム出発物質は、ＵＳ  ４，３３１，６７０に準じて調製されたフルアジナム、非晶質フルアジナム、フルアジナム形態（Ｉ）、フルアジナムの形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物又は当技術分野で知られている別の任意のフルアジナムなどを包含するフルアジナムの任意の形態であることが可能である。
【００９５】
例えば、形態（ＩＩ）は、フルアジナムを、好ましくは室温で、ジエチルエーテルから結晶化させ、溶媒を急速に蒸発させることにより、調製することができる。これにより、結晶が（典型的には、山吹色の針晶の形態で）形成され、次いで、その結晶を慣習的な方法で単離する。
【００９６】
形態（ＩＩ）は、さらにまた、エタノール中のフルアジナムの溶液を調製することにより；形態（Ｉ）に関連して上記で記載したようにエタノール中のフルアジナムの溶液を調製することにより、調製することができる。しかしながら、冷却して生成物を沈澱させる変わりに、該溶液を環境中にさらして、当該溶媒の一部が徐々に蒸発するようにする。次第に、結晶が（典型的には、山吹色の針晶の形態で）生じ始め、次いで、その結晶を単離する。一般に、当該結晶が生じ始める前に溶媒の一部分のみを蒸発させる（例えば、当該溶媒の約１０〜９０％を空気中に蒸発させる）が、それによって、形態（ＩＩ）の結晶が生じる。
【００９７】
形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物
さらに別の実施形態では、本発明は、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（フルアジナム）の多形体形態（Ｉ）と多形体形態（ＩＩ）の混合物を提供する。
【００９８】
この混合物は、実質的に図７に示されているＸ線粉末回折パターンを示す。さらに、この混合物は、実質的に図８（３０００ｃｍ−１の範囲のみを示している）に示されている赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。さらに、この混合物は、上記で記載したように示差走査熱量計で測定した場合に、実質的に図９に示されているＤＳＣサーモグラムを示す。
【００９９】
形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物を調製するために使用するフルアジナム出発物質は、ＵＳ  ４，３３１，６７０に準じて調製されたフルアジナム、非晶質フルアジナム、フルアジナム形態（ＩＩ）、フルアジナム形態（Ｉ）、フルアジナム形態（ＩＩ）又は当技術分野で知られている別の任意のフルアジナムなどを包含するフルアジナムの任意の形態であることが可能である。
【０１００】
形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物は、多形体形態（Ｉ）及び多形体形態（ＩＩ）を混合して混合物を得るこにより容易に調製することができる。しかしながら、該混合物は、イソプロピルアルコール、ｎ−ヘキサン及びトルエンからなる群から選択される溶媒からフルアジナムを結晶化させ、生じた結晶を単離することにより調製することも可能である。一般に好ましい実施形態では、上記調製方法は、フルアジナムを上記溶媒のうちの１種類以上に溶解させた溶液を調製し（好ましくは、完全に溶解するまで加熱することにより溶液を調製し）、得られた溶液を結晶が生じるまで冷却し、生じた結晶を単離することを含んでいる。一般に、該溶液は、室温まで冷却すれば充分である。しかしながら、該溶液は、さらに低い温度（例えば、０℃、５℃、１０℃及び１５℃など）まで冷却することも可能である。
【０１０１】
形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物は、さらにまた、フルアジナムが可溶性である溶媒にフルアジナムを溶解させ、アンチソルベントを添加し、生じた結晶を単離することによって調製することもできる。一般に好ましい実施形態では、上記溶媒は、アセトンである。一般に好ましい別の実施形態では、上記アンチソルベントは、水である。
【０１０２】
組成物及び用途
フルアジナムは、昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類などの有害な生物と闘うための優れた効力、例えば、貯蔵されている生産物（industrial product）、種子及び果実上で増殖している（multiplicating）有害な菌類及び細菌類（例えば、アスペルギルス属種（Aspergillus sp.）、ジベレラ属種（Gibberella sp.）及びペニシリウム属種（Penicillium sp.）など）を防除するのに有効な優れた抗菌効果及び抗細菌効果を提供することが知られている。
【０１０３】
フルアジナムは、農作物及び園芸作物並びに畑地（up-land）で生育している有害な生物、例えば、昆虫類、例えば、チョウ目（Lepidoptera）、例えば、コナガ（Plutella xylostella）、ヨトウガ（Mamestra brassicae）及びハスモンヨトウ（Spodoptera litura）；カメムシ目（Hemiptera）、例えば、ツマグロヨコバイ（Nephotettix cincticeps）及びデルファコデス・ストリアテラ（Delphacodes striatella）；コウチュウ目（Coleoptera）、例えば、カロソブルクス・キメンシス（Callosobruchus chimensis）及びニジュウヤホシテントウ（Epilachna vigintioctopunctata）；及び、ハエ目（Diptera）、例えば、イエバエ（Musca domestica）及びクレクソピピエンス・パレンス（Culexopipiens pallens）；並びに、ダニ類例えば、ナミハダニ（Tetranychus urticae）、テトラニクス・テラリウス（Tetranychus telarius）及びミカンハダニ（Panonychus citri）；並びに、植物に対する菌類及び細菌類、例えば、ピリキュラリア・オリザエ（Pyricularia oryzae）、リゾクトニア・ソラニ（Rhizoctonia solani）、コレクトトリクム・ラゲナリウム（Collectotrichum lagenarium）、プセウドペルノスポラ・クベンシス（Pseudopernospora cubensis）、スファエロテカ・フリギネア（Sphaerotheca fuliginea）、フィトフトラ・インフェスタンス（Phytophthora infestans）、ジアポルテ・シトリ（Diaporthe citri）、アルテルナリア・ソラニ（Alternaria solani）、ベンツリア・イナエクアリス（Venturia inaequalis）、プラスモパラ・ビチコラ（Plasmopara viticola）、ボトリチス・シネレア（Botrytis cinerea）、プッシニア・レコンジタ（Puccinia recondita）及びスクレロチニア・スクレロチオルム（Sclerotinia sclerotiorum）などを防除するのにも有効である。
【０１０４】
フルアジナムは、さらにまた、農業及び園芸における植物に対するさまざまな有害な生物（特に、有害な菌類）を防除するための優れた効果も提供する。かくして、一実施形態では、本発明は、農作物及び園芸作物並びに畑地（up-land）で生育している有害な生物（例えば、昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類）と闘い、それらを防除するのに有用な、上記新規結晶多形体を含んでいる殺有害生物剤組成物も提供する。一実施形態では、該組成物は、フルアジナムの結晶多形体形態（Ｉ）及び許容される補助剤を含んでいる。一実施形態では、該組成物は、フルアジナムの結晶多形体形態（ＩＩ）及び許容される補助剤を含んでいる。さらに別の実施形態では、該組成物は、フルアジナムの結晶多形体形態（Ｉ）と結晶多形体形態（ＩＩ）の混合物及び許容される補助剤を含んでいる。
【０１０５】
本発明は、さらにまた、昆虫類、ダニ類、菌類及び細菌類と闘う方法にも関し、ここで、該方法は、その昆虫類、ダニ類、菌類又は細菌類に、有効量の本発明組成物を施用することを含む。
【０１０６】
本発明は、さらにまた、作物及び畑地（これは、その生産物（industrial product）、例えば、種子及び果実などを包含する）を保護する方法にも関し、ここで、該方法は、該作物又はその生産物に有効量の本発明組成物を施用することによる。
【０１０７】
本発明の組成物中で使用するためのフルアジナム多形体の濃度は、対象となる有害な生物、施用方法、並びに、組成物の形態及び活性成分の薬量に左右される。その濃度は、決定的ではなく、それは、通常、約１〜１０，０００ｐｐｍの範囲内、好ましくは、約２０〜２，０００ｐｐｍの範囲内である。
【０１０８】
該組成物は、農業用組成物の場合のように、補助剤を用いて、粉剤、水和剤、乳剤、不活性エマルション剤（inert emulsion）、油剤（oil solution）、エーロゾル剤（aerosol preparation）などのさまざまな形態に調製することができる。該組成物は、希釈せずに施用することが可能であるか、又は、適切な濃度に希釈して施用することができる。
【０１０９】
適切な補助剤としては、以下のものを挙げることができる：粉状担体（powdery carries）、例えば、タルク、カオリン、ベントナイト、ケイ藻土、二酸化ケイ素、粘度及びデンプン；液体希釈剤、例えば、水、キシレン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及びアルコール；乳化剤、分散剤、界面活性剤、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ナフタレンスルホン酸ナトリウムホルムアルデヒド縮合物、カルシウムエーテルスルフェート、ポリオキシエチレングリコールドデシルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、アルキル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルの硫酸エステル及びスルホコハク酸ジ−アルキルなど。
【０１１０】
殺虫剤組成物、殺ダニ剤組成物、殺菌剤組成物又は殺細菌剤組成物中の活性成分の濃度は、通常、油性濃厚製剤（oily concentrate）の場合は５〜８０重量％であり；粉剤の場合は０．５〜３０重量％であり；水和剤の場合は５〜６０重量％である。別の農業用成分（例えば、別の殺虫剤、殺ダニ剤及び／又は植物生長調節剤）と組み合わせることも可能である。場合により、相乗効果が認められることもある。上記別の農業用成分としては、有機リン酸エステル系化合物、カーバメート系化合物、ジチオ（又は、チオール）カーバメート系化合物、有機塩素系化合物、ジニトロ系化合物、有機硫黄又は有機金属系化合物、抗生物質、置換ジフェニルエーテル系化合物、尿素系化合物、トリアジン系化合物、ベンゾイルウレア系化合物、ピレスロイド系化合物、イミド系化合物及びベンゾイミダゾール系化合物などがあり、より詳細には、以下のものを挙げることができる：ベンゾイルウレア系殺虫剤、例えば、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ’−（ｐ−クロロフェニル）尿素；ピレスロイド系殺虫剤、例えば、α−シアノ−３−フェノキシベンジル−２−（４−クロロフェニル）イソバレレート；イミド系殺菌剤、例えば、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキシイミド；ベンゾイミダゾール系殺菌剤、例えば、メチル−１−（ブチルカルバモイル）−２−ベンゾイミダゾールカルバメート；チオカーバメート系殺菌剤、例えば、Ｓ−エチルＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）チオカルバメート塩酸塩；ジチオカーバメート系殺菌剤、例えば、エチレンビスジチオカルバミン酸マンガン；及び、尿素系殺菌剤、例えば、２−シアノ−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド。
【０１１１】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態についてさらに充分に説明するために供されている。しかしながら、これらは、決して本発明の広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に開示されている原理についての多くの変形態様及び修正を容易に案出することができる。
【実施例】
【０１１２】
実験の項；
本明細書においては、以下の略語を使用する：
【０１１３】
【表２】
2009520687.tif 000013
【０１１４】
実施例１  −  溶媒の効果：
以下のスキームに示されているように、数種類の有機溶媒中で化合物（１Ａ）と化合物（２Ａ）をカップリングさせることにより、フルアジナムを調製した。１０ｍＬの溶媒中の１．５ｇの（１）、２．５ｇの（２）−５％過剰及び１．５ｇのＫＯＨ（ｓ）−３当量を磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ容丸底フラスコの中に入れた。この混合物を３０℃で撹拌し、反応が終了するまで逐次試料を採取した。
【０１１５】
【化２３】
2009520687.tif 000014
【０１１６】
表２は、純粋な形態及び共沸混合物の形態にある様々な溶媒のフルアジナムの合成に対する効果を示している。
【０１１７】
【表３】
2009520687.tif 000015
【０１１８】
上記結果は、以下のことを示している：
１．  ＭＩＢＫは、その純粋な形態及び含水形態（wet form）の両方において、収率と純度のいずれについても、他の溶媒よりも勝っている。
２．  ＭＩＢＫは、共沸混合物形態の性能がその純粋な形態と比較して低減していない唯一の溶媒である。
３．  ＭＩＢＫ以外の溶媒は、全て、その共沸混合物形態が加水分解生成物４を形成する傾向が高い。
４．  ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、例外的に多量の不純物を示し、従って、本発明の調製方法には適していない。
【０１１９】
実施例２  −  合成手順（０．３モルスケール）：
原料１Ａ（ＣＮＢ）及び原料２Ａ（ＡＣＰ）は、以下の方法で合成する：
【０１２０】
【化２４】
2009520687.tif 000016
【０１２１】
フルアジナムの合成
温度計と凝縮器を備えた三つ口のオイルループ反応器（oil loop reactor）に、以下の試薬：６０ｇのＡＣＰ（＝０．３モル）、９５ｇのＣＮＢ粉末（３％モル過剰）及び３４０ｇのＭＩＢＫ共沸混合物（１．６％の水を含有）を順次添加し、２０〜２５℃に冷却した。
【０１２２】
まだ温度が低いうちに、７０ｇのＫＯＨ（ｓ）（＝３．５モル当量）を、２０分ごとに１０ｇずつ連続して添加した。その際、３０℃を超えて上昇しないようにした。上記添加（室温２５〜３０℃での添加）後、（ＨＰＬＣで測定して）試薬がそれ以上消費されなくなるまで、その混合物をさらに撹拌する。
【０１２３】
その混合物を、４００ｇのＨＣｌ−５％を添加することにより酸性化し、４００ｇのＮａＣｌ−５％溶液で洗浄する。この二相混合物の水層の酸性化後、すぐに、漏斗を用いて有機相を分離させ、減圧下に溶媒を蒸発させて、乾燥させる。
【０１２４】
得られた粗製物質は、約１５０ｇの黄色のフルアジナム生成物（純度約９５％；化学的純度約９８％）である。
【０１２５】
その粗製生成物を熱エタノール中で結晶化させて、約１４０ｇの黄色の粉末状生成物（純度９８％超；全収率９０％）を得る。
【０１２６】
実施例３  −  フルアジナム形態（Ｉ）の調製
２ｇのフルアジナムを１０ｇのエタノール中で完全に溶解するまで加熱した。次いで、その溶液を室温まで冷却した。黄色の結晶を濾過し、オーブン中で４０℃で乾燥させた。その結晶は、フルアジナム形態（Ｉ）として特徴付けられた。
【０１２７】
実施例４  −  フルアジナム形態（Ｉ）の調製
１５ｇのフルアジナムと１０ｇのアセトニトリルを完全に溶解するまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。その黄色の結晶を濾過し、４０℃で乾燥させた。この結晶は、フルアジナム形態（Ｉ）として特徴付けられた。
【０１２８】
実施例５  −  フルアジナム形態（Ｉ）の調製
加熱板上で低温加熱しながら、２ｇのフルアジナムを１０ｇの塩化メチレンに溶解させた。次いで、その加熱された溶液を前記加熱板上で、結晶が得られるまで撹拌した。その黄色の結晶を濾過し、４０℃で乾燥させた。この結晶は、フルアジナム形態（Ｉ）として特徴付けられた。
【０１２９】
実施例６  −  フルアジナム形態（Ｉ）の調製
２ｇのフルアジナムと３０ｇのｎ−ヘキサンを完全に溶解するまで加熱した。次いで、その溶液を室温まで冷却した。その結晶を濾過し、４０℃で乾燥させた。この結晶は、フルアジナム形態（Ｉ）として特徴付けられた。
【０１３０】
実施例７  −  フルアジナム形態（Ｉ）の調製
２ｇのフルアジナムを室温で１０ｇのジエチルエーテルに溶解させた。この溶媒を徐々に蒸発させる（フラスコを部分的に開口して室温で放置する）ことにより、大きな黄色の柱晶を生じさせることができた。この結晶を濾過し、４０℃で乾燥させた。この結晶は、フルアジナム形態（Ｉ）として特徴付けられた。
【０１３１】
実施例８  −  フルアジナム形態（ＩＩ）の調製
実施例５で記載したようにして、２ｇのフルアジナムを１０ｇのジエチルエーテルに溶解させた。その溶媒をフラスコから急速に蒸発させて、山吹色の針晶が生じた。この結晶をフラスコから採取し、４０℃で乾燥させた。この結晶は、フルアジナム形態（ＩＩ）として特徴付けられた。
【０１３２】
実施例９  −  フルアジナム形態（ＩＩ）の調製
実施例１で記載したようにして、２ｇのフルアジナムを１０ｇのエタノール中で加熱したが、但し、フラスコを開口しておいてエタノールの一部を溶液から蒸発させた。結晶化は比較的速く、フラスコの底部に山吹色の針晶が生じた。この結晶を濾過し、４０℃で乾燥させた。この結晶は、フルアジナム形態（ＩＩ）として特徴付けられた。
【０１３３】
実施例１０  −  フルアジナム形態（Ｉ）とフルアジナム形態（ＩＩ）の混合物の調製
３ｇのフルアジナムと１０ｇのイソプロピルアルコールを完全に溶解するまで加熱した。その溶液を、室温まで徐々に冷却した。黄色の結晶を濾過し、４０℃で乾燥させた。この結晶は、フルアジナム形態（Ｉ）とフルアジナム形態（ＩＩ）の混合物として特徴付けられた。
【０１３４】
実施例１１  −  フルアジナム形態（Ｉ）とフルアジナム形態（ＩＩ）の混合物の調製
６ｇのフルアジナムと６ｇのトルエンを完全に溶解するまで加熱した。この溶液を、水氷浴を用いて０℃まで冷却した。その結晶を濾過し、４０℃で乾燥させた。この結晶は、フルアジナム形態（Ｉ）とフルアジナム形態（ＩＩ）の混合物として特徴付けられた。
【０１３５】
実施例１２  −  フルアジナム形態（Ｉ）とフルアジナム形態（ＩＩ）の混合物の調製
１０ｇのフルアジナムを室温で１０ｇのアセトンに溶解させた。アンチソルベントとして数滴の水を添加した。即座に結晶が生じた。この結晶を濾過し、４０℃で乾燥させた。この結晶は、フルアジナム形態（Ｉ）とフルアジナム形態（ＩＩ）の混合物として特徴付けられた。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態について例証し、説明してきたが、本発明が本明細書中で記載した実施形態に限定されないということは明らかであろう。「特許請求の範囲」に記載されている本発明の精神及び範囲から逸脱することのない多くの修正、変更、変形、置換及び等価物は、当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】フルアジナム形態（Ｉ）のＸ線粉末回折スペクトルである。
【図２】フルアジナム形態（Ｉ）のＦＴ赤外スペクトル（３０００ｃｍ−１の範囲）である。
【図３】フルアジナム形態（Ｉ）の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図４】フルアジナム形態（ＩＩ）のＸ線粉末回折スペクトルである。
【図５】フルアジナム形態（ＩＩ）のＦＴ赤外スペクトル（３０００ｃｍ−１の範囲）である。
【図６】フルアジナム形態（ＩＩ）の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図７】フルアジナムの形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物のＸ線粉末回折スペクトルである。
【図８】フルアジナムの形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物のＦＴ赤外スペクトル（３０００ｃｍ−１の範囲）である。
【図９】フルアジナムの形態（Ｉ）と形態（ＩＩ）の混合物の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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