(57)【要約】  本発明は、下記工程を含むことを特徴とする、式10で表される光学活性なモルホリン化合物の製造方法を提供する：2009502733.tif 000054 (式中、各記号は本明細書の定義と同義である。)。  また、本発明は、下記工程を含むことを特徴とする、式55で表される化合物の製造方法を提供する：2009502733.tif 000055(式中、各記号は本明細書の定義と同義である。)。  本発明の製造方法によれば、タウ蛋白キナーゼ1阻害作用を有し、アルツハイマー病等の治療薬として有用な2-(2-アリールモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オン等の化合物を合成するための原料として重要である、光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物および3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エステルを収率よく、工業的に有利な方法で製造することができる。【選択図】なし
2009502733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程を含むことを特徴とする、式5で表される光学活性な化合物の製造方法：
【化１】
2009502733.tif 000035
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。X1はハロゲンを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。)
1)溶媒中、(S)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジンの存在下、式1の化合物をボランまたはその複合体と反応させて、式2の化合物を得る工程、
2)式2の化合物を溶媒中、塩基と反応させて、式3の化合物を得る工程、および
3)式3の化合物を式4のアミンと反応させて、式5の化合物を得る工程。
【請求項２】
下記工程を含むことを特徴とする、式10で表される光学活性なモルホリン化合物の製造方法：
【化２】
2009502733.tif 000036
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R2はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルを示す。X2はハロゲンを示す。)
1)式5の化合物を溶媒中、活性化したクロロ酢酸またはブロモ酢酸と反応させて、式6の化合物を得る工程、
2)式6の化合物を塩基と反応させて、式7の化合物を得る工程、
3)式7の化合物を溶媒中、還元剤と反応させて、式8の化合物を得る工程、
4)式8の化合物をクロロギ酸エステルと反応させて、式9の化合物を得る工程、および
5)式9の化合物を加水分解に供して、式10の化合物を得る工程。
【請求項３】
式11：
【化３】
2009502733.tif 000037
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R10は水素原子または式-CO-CH2-X2(式中、X2はハロゲンを示す。)で表される基を示す。)
で表される光学活性な化合物またはその塩。
【請求項４】
Rが、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ニトロ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである、請求項3記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、および
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
から選ばれる、請求項3記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
式12：
【化４】
2009502733.tif 000038
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1aは水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、C2-C6アルケニルまたは-COOR2(R2はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルを示す。)で表される基を示す。ZはOまたはH2を示す。ただし、R1aが水素原子であり、かつZがH2であるとき、Rは4-フルオロフェニルではない。)
で表される光学活性なモルホリン化合物またはその塩。
【請求項７】
Rが、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ニトロ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである、請求項6記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、および
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
から選ばれる、請求項6記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式13の化合物を遷移金属触媒の存在下、水素と反応させることを特徴とする、式10で表される光学活性なモルホリン化合物の製造方法：
【化５】
2009502733.tif 000039
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R3は置換基を有していてもよいベンジル、置換基を有していてもよい1-フェニルエチルまたは置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニルを示す。)。
【請求項１０】
下記工程を含むことを特徴とする、式25で表される光学活性な化合物の製造方法：
【化６】
2009502733.tif 000040
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。X1はハロゲンを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。)
1)溶媒中、(R)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジンの存在下、式21の化合物をボランまたはその複合体と反応させて、式22の化合物を得る工程、
2)式22の化合物を溶媒中、塩基と反応させて、式23の化合物を得る工程、および
3)式23の化合物を式24のアミンと反応させて、式25の化合物を得る工程。
【請求項１１】
下記工程を含むことを特徴とする、式30で表される光学活性なモルホリン化合物の製造方法：
【化７】
2009502733.tif 000041
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R2はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルを示す。X2はハロゲンを示す。)
1)式25の化合物を溶媒中、活性化したクロロ酢酸またはブロモ酢酸と反応させて、式26の化合物を得る工程、
2)式26の化合物を塩基と反応させて、式27の化合物を得る工程、
3)式27の化合物を溶媒中、還元剤と反応させて、式28の化合物を得る工程、
4)式28の化合物をクロロギ酸エステルと反応させて、式29の化合物を得る工程、および
5)式29の化合物を加水分解に供して、式30の化合物を得る工程。
【請求項１２】
式31：
【化８】
2009502733.tif 000042
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R10は水素原子または式-CO-CH2-X2(式中、X2はハロゲンを示す。)で表される基を示す。)
で表される光学活性な化合物またはその塩。
【請求項１３】
Rが、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ニトロ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである、請求項12記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、および
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
から選ばれる、請求項12記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
式32：
【化９】
2009502733.tif 000043
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1aは水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、C2-C6アルケニルまたは-COOR2(R2はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルを示す。)で表される基を示す。ZはOまたはH2を示す。ただし、R1aが水素原子であり、かつZがH2であるとき、Rは4-フルオロフェニルではない。)
で表される光学活性なモルホリン化合物またはその塩。
【請求項１６】
Rが、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ニトロ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである、請求項15記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、および
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
から選ばれる、請求項15記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
式33の化合物を遷移金属触媒の存在下、水素と反応させることを特徴とする、式30で表される光学活性なモルホリン化合物の製造方法：
【化１０】
2009502733.tif 000044
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R3は置換基を有していてもよいベンジル、置換基を有していてもよい1-フェニルエチルまたは置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニルを示す。)。
【請求項１９】
ルテニウム触媒、および光学活性なアミノアルコールまたはアミン配位子の存在下、式34の化合物をイソプロパノールまたはギ酸と反応させることを特徴とする、式35で表される光学活性な化合物の製造方法：
【化１１】
2009502733.tif 000045
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1’は水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R11は水素原子またはtert-ブトキシカルボニル基を示す。)
【請求項２０】
式34：
【化１２】
2009502733.tif 000046
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1’は水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R11は水素原子またはtert-ブトキシカルボニル基を示す。)
で表される化合物またはその塩。
【請求項２１】
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、および
2-アミノ-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
から選ばれる、請求項20記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
ルテニウム触媒、および光学活性なアミノアルコールまたはアミン配位子の存在下、式34の化合物をイソプロパノールまたはギ酸と反応させることを特徴とする、式36で表される光学活性な化合物の製造方法：
【化１３】
2009502733.tif 000047
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1’は水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R11は水素原子またはtert-ブトキシカルボニル基を示す。)
【請求項２３】
下記工程を含むことを特徴とする、式55で表される化合物の製造方法：
【化１４】
2009502733.tif 000048
(式中、RaおよびRbは、同一または異なってそれぞれC1-C6アルキルを示す)
1)溶媒中、塩基存在下で式51のオロチン酸をアルキル化剤と反応させて、式52の化合物を得る工程、
2)式52の化合物をクロル化剤と共に加熱還流して、式53の化合物を得る工程、
3)塩基存在下で式53の化合物を脱塩素化して、式54の化合物を得る工程、および
4)塩基存在下で式54の化合物を酢酸エステルと反応させて、式55の化合物を得る工程。
【請求項２４】
溶媒中、塩基存在下で式51のオロチン酸をアルキル化剤と反応させることを特徴とする、式52で表される化合物の製造方法：
【化１５】
2009502733.tif 000049
(式中、RaはC1-C6アルキルを示す。)。
【請求項２５】
式52の化合物をクロル化剤と共に加熱還流することを特徴とする、式53で表される化合物の製造方法：
【化１６】
2009502733.tif 000050
(式中、RaはC1-C6アルキルを示す。)。
【請求項２６】
塩基存在下で式53の化合物を脱塩素化することを特徴とする、式54で表される化合物の製造方法：
【化１７】
2009502733.tif 000051
(式中、RaはC1-C6アルキルを示す。)。
【請求項２７】
請求項1、2、9、10、11、18、19、22、23、24、25および26のいずれかに記載の方法を含むことを特徴とする式(I):
【化１８】
2009502733.tif 000052
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。＊が付与された炭素原子は不斉炭素原子であることを示す。)
により表される光学活性な化合物の製造方法。
【請求項２８】
請求項3〜8、12〜17、20および21のいずれかに記載の化合物を使用することを特徴とする式(I):
【化１９】
2009502733.tif 000053
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。＊が付与された炭素原子は不斉炭素原子であることを示す。)
により表される光学活性な化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬合成中間体として有用な光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物の製造方法およびそれによって得られる新規な化合物、並びに医薬合成中間体として有用な3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO2003/027080には、下記式43で表される2-(2-アリールモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オン等の化合物がタウ蛋白キナーゼ1阻害作用を有し、アルツハイマー病等の治療薬として有用であることが記載されている。また、式43の化合物は、式41の2-クロロ-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンと式42のアリール置換モルホリン化合物を原料として製造することが記載されている。
【０００３】
【化１】
2009502733.tif 000003
【０００４】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。)
【０００５】
従って、式41の2-クロロ-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンと式42のアリール置換モルホリン化合物は医薬の合成中間体として有用な化合物である。
【０００６】
また、WO2004/085408によれば、式41の化合物は、式44の3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エチルエステルから式45の2-メルカプト-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンを経て合成できることが示されている。  
【０００７】
【化２】
2009502733.tif 000004
【０００８】
従って、式44の化合物は、2-(2-アリールモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オン等の化合物の合成の重要な出発化合物である。  
【０００９】
Eur.J.Med.Chem.,31,909-914,(1996)には、4位が無置換または塩素原子、メチル基を有するフェナシルクロライドとN,N-ジエタノールアミンをギ酸中で加熱することによって、2-アリール-4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンを合成することが記載されている。
【００１０】
Chem.Ber.,115,2635-2642,(1982)には、4位が無置換または塩素原子、臭素原子、メトキシ基を有する2-アセトキシアセトフェノンと、アルキル部がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはベンジルであるN-アルキルエタノールアミンをギ酸中で加熱することによって、2-アリール-4-アルキルモルホリンを合成することが記載されている。
【００１１】
Arch.Pharm.(Weinheim),323,41-42,(1990)には、2-ブロモプロピオフェノンとN-メチルエタノールアミンをギ酸中で加熱することによって、2-フェニル-3,4-ジメチルモルホリンを合成することが記載されている。
【００１２】
J.Med.Chem.,35,3045-3049,(1992)には、2位または3位に置換基を持つフェナシルブロミドのカルボニル基を還元し、得られた化合物を塩基で処理して2-アリールオキシランを得、この化合物にプロピルアミンを作用させて1-アリール-2-(プロピルアミノ)エタノールを得、この化合物を水酸化カリウムの存在下、ブロモアセチルクロリドと反応させて2-アリール-4-プロピルモルホリン-5-オンを得、さらにこの化合物を還元することによって、2-アリール-4-プロピルモルホリンを合成すること；および2位または3位に置換基を持つフェナシルブロミドまたはブロモアセチルチオフェンとN-プロピルエタノールアミンをギ酸中で加熱することによって、2-アリール-4-プロピルモルホリンを合成することが記載されている。
【００１３】
J.Med.Chem.,18,573,(1975)には、アルキル部が水素原子、メチル、イソプロピル、アリル、シクロペンチル、ベンジルである1-アルキルアミノ-3-アリールオキシプロパン-2-オールにクロロアセチルクロリドを作用させ、得られた化合物をナトリウムメチラートと反応させて、さらに得られた化合物を還元することによって、2-アリールオキシメチル-4-アルキルモルホリンを合成することが記載されている。
【００１４】
Chem.Pharm.Bull.,33,3766,(1985)には、2-(アリールオキシメチル)オキシランを、水酸化ナトリウムの存在下、硫酸水素2-アミノエチルを作用させることによって、2-アリールオキシメチルモルホリンを合成することが記載されている。
【００１５】
Heterocycles,34,1343,(1992)には、2-ブロモアルキルアリールケトンにN-置換もしくは無置換ベンジルアミンを作用させ、得られた2-アミノケトンのカルボニル基を還元し、得られた1-アリール-2-アミノエタノールにオキシランを作用させる；または2-ブロモアルキルアリールケトンにN-置換もしくは無置換2-アミノエタノールを作用させ、得られた2-(2-ヒドロキシエチル)アミノケトンのカルボニル基を還元し、得られた1-アリール-2-(2-ヒドロキシエチル)アミノエタノールを臭化水素酸で処理する；ことによって、2-アリール-4-置換もしくは無置換モルホリンを合成することが記載されている。
【００１６】
また、フランス特許2285886号には、例えば、式：X-CH2-CH2-O-CH(Br)-CH2-Br(式中、Xはハロゲンを示す。)の化合物を式：Ph-MgBr(式中、Phは置換基を有してもよいフェニルを示す。)の化合物と反応させることによって、2-アリールモルホリン化合物を合成することが開示されている。その光学異性体は、得られたラセミ体の2-アリールモルホリン化合物を通常の方法により光学分割することにより得ることができる。
【００１７】
これらの方法はいずれもラセミ体の2-アリール-4-置換モルホリンの合成法として記載されており、その光学活性体の効率的な合成法は知られていない。特に、2-アリールモルホリンに関して、光学分割により一方の鏡像体を得る方法は、その化学構造より、他方の鏡像体を効率的にラセミ体もしくは逆の鏡像体に変換することはできないため、その収率は理論的に50％を超えることはありえず、合成的に非常に不利である。また、Eur.J.Med.Chem.,31,909-914,(1996)；Chem.Ber.,115,2635-2642,(1982)；Arch.Pharm.(Weinheim),323,41-42,(1990)；またはJ.Med.Chem.,35,3045-3049,(1992)に記載の方法で得られたN-置換モルホリンからN-無置換モルホリンを誘導する場合、脱保護が容易なN-ベンジル基等の場合ではこれらの文献に合成例がないか、またはその収率が低く、一方、収率が良い置換基の場合には厳しい脱保護条件を用いる必要があり、合成的に有利な方法とはいえない。さらに、N-無置換モルホリン合成法が記載されている、J.Med.Chem.,18,573,(1975);およびChem.Pharm.Bull.,33,3766,(1985)には、2-アリールモルホリンの合成例の記載はなく、また、Heterocycles,34,1343,(1992)に記載の合成法はその合成途中に異性体混合物が生成すること、最終工程で強酸性条件で処理を行うことから中間体の同定が煩雑であること、官能基に対する汎用性が著しく限られること等の問題点があり、また、フランス特許2285886号は反応中間体の合成および取り扱いに懸念がある。
【００１８】
Tetrahedron Asymmetry,Vol.2,No.2,pp113-122,1991には、4-フルオロフェナシルクロライドを還元し、得られた2-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノールをリパーゼPで光学分割し、得られた光学活性な2-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノールを水酸化ナトリウムで処理することにより、S-(＋)-4-フルオロスチレンオキサイド(別名：(2S)-2-(4-フルオロフェニル)オキシラン)またはR-(-)-4-フルオロスチレンオキサイドを合成することが開示されている。
【００１９】
Tetrahedron,58,(2002),4693-4706には、光学活性なO-アセチルマンデル酸から(1S)-1-フェニル-2-(ベンジルアミノ)エタノール等の光学活性なβ-アミノアルコールを合成することが開示されている。
【００２０】
しかしながら、4-フルオロフェナシルクロライド等のアリールアセチルクロライド化合物から光学活性な2-アリールオキシランを経て光学活性なβ-アミノアルコールを合成すること、さらには光学活性な当該β-アミノアルコールから光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物を合成することは知られていない。
【００２１】
オロチン酸エステルとしてはいくつかが公知であり、市販品として入手できるものもある。また、オロチン酸またはその誘導体からオロチン酸エステルの合成法としては、以下の方法が知られている。  
【００２２】
薬学雑誌 84,1057-1061(1964)には、オロチン酸を硫酸およびエタノール混合液中で加熱することによりオロチン酸エチルを合成することが記載されている。  
【００２３】
Scientia Pharmaceutica,51,374(1984)には、エタノール中でオロトニトリルに塩化水素を作用させてイミノエステルに誘導し、これを加水分解することによりオロチン酸エチルを合成することが記載されている。  
【００２４】
J.Org.Chem,27,3507(1962)には、オロチン酸を触媒量のピリジン存在下で塩化チオニルと反応させてオロチン酸クロリドとし、これをメタノール中で加熱することによりオロチン酸メチルを合成することが記載されている。  
【００２５】
J.Org.Chem,25,1950(1960)には、オロチン酸を触媒量の硫酸存在下でブタノール中で加熱することによりオロチン酸ブチルを合成することが記載されている。  
【００２６】
International Journal of Pharmaceutics,61,43(1990)には、塩化水素を飽和させたアルコールもしくは濃硫酸を含むアルコール中でオロチン酸を加熱することにより対応するオロチン酸エステルを合成することが記載されている。  
【００２７】
Bull.Soc.Chim.Belg.,1953,611には、塩化水素を飽和させたメタノールまたはエタノール中でオロチン酸を加熱することにより対応するオロチン酸エステルを合成することが記載されている。  
【００２８】
Biochimica et Biophysica Acta.,23,295(1957)には、塩化水素を飽和させたメタノールまたはエタノール中でオロチン酸を加熱することにより対応するオロチン酸エステルを合成することが記載されている。また当該文献には、Ann.Soc.Chim.Milano,II,18,71(1905)；Chem.Ber.,63,1000(1930)；またはChem.Ber.,64,2683(1931)に記載の方法を用いてオロチン酸銀とヨウ化メチルもしくはヨウ化エチルとの反応により対応するオロチン酸エステルを合成することも記載されている。  
【００２９】
WO83/02891号には、オロチン酸をトルエン中でブタノールおよび硫酸と共に脱水しながら12時間加熱することにより56％でオロチン酸ブチルが得られることが記載されている。  
【００３０】
フランス特許1525298号には、オロチン酸をトルエン中でブタノール、p-トルエンスルホン酸と共に脱水しながら5時間加熱し、さらにp-トルエンスルホン酸、ブタノールおよびトルエンの追加・加熱を5回繰り返すことによりオロチン酸ブチルが得られること、および、同様の方法で対応するアミルエステルまたはイソアミルエステルが得られること記載されている。  
【００３１】
WO95/02407号には、硫酸存在下でオロチン酸メチルを2-エチルブタノールまたは1-メチルプロパノール中で加熱することにより対応するオロチン酸エステルを合成することが記載されている。  
【００３２】
これらの方法には、以下のような問題がある。例えば、薬学雑誌 84,1057-1061(1964)では中和・抽出等の煩雑な操作が必要である。Scientia Pharmaceutica,51,374(1984)ではルートが長く、直接的な合成でない。J.Org.Chem.,27,3507(1962)では反応時間が長く複数ステップを要し、塩化水素、二酸化硫黄、塩化メチル等の有毒なガスの発生を伴う。J.Org.Chem.,25,1950(1960)では反応時間が長く原料が残る。Ｉnternational Journal of Pharmaceutics,61,43(1990)；Bull.Soc.Chim.Belg.,1953,611；およびBiochimica et Biophysica Acta.,23,295(1957)では、有毒な塩化水素の使用および反応時間が長い。Ann.Soc.Chim.Milano,II,18,71(1905)；Chem.Ber.,63,1000(1930)；およびChem.Ber.,64,2683(1931)では、光安定性やコスト面で問題がある銀塩を使用している。WO83/02891号では反応時間が長く収率悪い。フランス特許1525298号では反応時間長く煩雑な操作を伴う。WO95/02407号では反応時間が長い。  
【００３３】
オロチン酸エステルから2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸エステルに誘導する反応としては、Khimiya Seterotsiklicheskikh Soedinenii,1986,818には、オロチン酸ブチルをオキシ塩化リンでクロル化して2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸n-ブチルを合成することが記載されている。また、J.Org.Chem.,27,3507(1962)には、オロチン酸メチルをオキシ塩化リンでクロル化して2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸メチルを合成することが記載されている。また、J.Org.Chem.,26,2755(1961)には、オロチン酸メチルをオキシ塩化リンでクロル化して2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸メチルを合成することが記載されている。  
【００３４】
2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸エステルの脱クロル化反応としては、Tetrahedron Lett.,1976,693に、2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボン酸エチルを酸化マグネシウムおよびトリエチルアミンを塩基として、2ステップでニトロ基の還元を伴いつつ脱クロル化する反応が報告されている。  
【００３５】
上記以外のピリミジン-4-カルボン酸エステルの合成法としては、J.Med.Chem,20,1312(1977)に、4-メチルピリミジンを二酸化セレンで酸化してピリミジン-4-カルボン酸とし、これをジアゾメタンで処理することによりピリミジン-4-カルボン酸メチルを合成することが報告されているが、この方法は非常に毒性の強いセレン化合物を使用する問題点がある。  
【００３６】
J.Org.Chem.,30,2398(1965)には、J.Chem.Soc.,1953,3129に記載されている、5-ブロモ-2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸のラネーニッケル処理によって合成したピリミジン-4-カルボン酸を濃塩酸存在下メタノール中で加熱することにより、ピリミジン-4-カルボン酸メチルを合成することが報告されているが、この方法は原料の入手に問題がある。
【００３７】
3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エステルについては、Khimiya Seterotsiklicheskikh Soedinenii,1981,530；およびKhimiya Seterotsiklicheskikh Soedinenii,1980,822に記載があり、また、特開昭52-105181号公報には、ピリミジン-4-カルボン酸メチルに対して酢酸エチルを塩基存在下に反応させることによる3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エチルの合成例が記載されているが、オロチン酸から本発明の工程により合成した例は知られていない。
【発明の開示】
【００３８】
フランス特許2285886号に記載の製造方法によって得られたラセミの2-アリール置換モルホリン化合物を光学分割して光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物を得る方法は、その化学構造より、他方の鏡像体を効率的にラセミ体もしくは逆の鏡像体に変換することは非常に困難であるので、通常は必要でない鏡像体は分割に再利用できず廃棄せざるを得ない。そのため2-アリール置換モルホリン化合物の光学分割の収率は理論的に50％を超えることはありえず、合成的・工業的に非常に不利である。
【００３９】
従って、本発明は、医薬の合成中間体として有用な光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物の新規かつ効率のよい製造方法およびそれによって得られる新規な化合物を提供することにある。
【００４０】
また、本発明は、医薬の合成中間体として有用な3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エステルの工業的に有利な製造方法を提供することを目的とする。              
【００４１】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、光学活性な2-エタノールアミン化合物を経由して光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物の効率的な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００４２】
即ち、本発明は、光学活性な2-エタノールアミン化合物の製造方法、それによって得られる光学活性な2-エタノールアミン化合物、ならびに当該光学活性な2-エタノールアミン化合物からの光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物の製造方法およびそれによって得られる光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物を提供する。詳細は以下の通りである。
【００４３】
本発明は、下記工程を含むことを特徴とする、式5で表される光学活性な化合物の製造方法を提供する：
【００４４】
【化３】
2009502733.tif 000005
【００４５】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。X1はハロゲンを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。)
1)溶媒中、(S)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジンの存在下、式1の化合物をボランまたはその複合体と反応させて、式2の化合物を得る工程、
2)式2の化合物を溶媒中、塩基と反応させて、式3の化合物を得る工程、および
3)式3の化合物を式4のアミンと反応させて、式5の化合物を得る工程。
【００４６】
また、本発明は、下記工程を含むことを特徴とする、式10で表される光学活性なモルホリン化合物の製造方法を提供する：
【００４７】
【化４】
2009502733.tif 000006
【００４８】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R2はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルを示す。X2はハロゲンを示す。)
1)式5の化合物を溶媒中、活性化したクロロ酢酸またはブロモ酢酸と反応させて、式6の化合物を得る工程、
2)式6の化合物を塩基と反応させて、式7の化合物を得る工程、
3)式7の化合物を溶媒中、還元剤と反応させて、式8の化合物を得る工程、
4)式8の化合物をクロロギ酸エステルと反応させて、式9の化合物を得る工程、および
5)式9の化合物を加水分解に供して、式10の化合物を得る工程。
【００４９】
また、本発明は、式11：
【００５０】
【化５】
2009502733.tif 000007
【００５１】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R10は水素原子または式-CO-CH2-X2(式中、X2はハロゲンを示す。)で表される基を示す。)
で表される光学活性な化合物またはその塩を提供する。
【００５２】
また、本発明は、式12：
【００５３】
【化６】
2009502733.tif 000008
【００５４】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1aは水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、C2-C6アルケニルまたは-COOR2(R2はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルを示す。)で表される基を示す。ZはOまたはH2を示す。ただし、R1aが水素原子であり、かつZがH2であるとき、Rは4-フルオロフェニルではない。)
で表される光学活性なモルホリン化合物またはその塩を提供する。
【００５５】
また、本発明は、式13の化合物を遷移金属触媒の存在下、水素と反応させることを特徴とする、式10で表される光学活性なモルホリン化合物の製造方法を提供する：
【００５６】
【化７】
2009502733.tif 000009
【００５７】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R3は置換基を有していてもよいベンジル、置換基を有していてもよい1-フェニルエチルまたは置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニルを示す。)。
【００５８】
また、本発明は、下記工程を含むことを特徴とする、式25で表される光学活性な化合物の製造方法を提供する：
【００５９】
【化８】
2009502733.tif 000010
【００６０】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。X1はハロゲンを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。)
1)溶媒中、(R)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジンの存在下、式21の化合物をボランまたはその複合体と反応させて、式22の化合物を得る工程、
2)式22の化合物を溶媒中、塩基と反応させて、式23の化合物を得る工程、および
3)式23の化合物を式24のアミンと反応させて、式25の化合物を得る工程。
【００６１】
また、本発明は、下記工程を含むことを特徴とする、式30で表される光学活性なモルホリン化合物の製造方法を提供する：
【００６２】
【化９】
2009502733.tif 000011
【００６３】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R2はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルを示す。X2はハロゲンを示す。)
1)式25の化合物を溶媒中、活性化したクロロ酢酸またはブロモ酢酸と反応させて、式26の化合物を得る工程、
2)式26の化合物を塩基と反応させて、式27の化合物を得る工程、
3)式27の化合物を溶媒中、還元剤と反応させて、式28の化合物を得る工程、
4)式28の化合物をクロロギ酸エステルと反応させて、式29の化合物を得る工程、および
5)式29の化合物を加水分解に供して、式30の化合物を得る工程。
【００６４】
また、本発明は、式31：
【００６５】
【化１０】
2009502733.tif 000012
【００６６】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1はC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R10は水素原子または式-CO-CH2-X2(式中、X2はハロゲンを示す。)で表される基を示す。)
で表される光学活性な化合物またはその塩を提供する。
【００６７】
また、本発明は、式32：
【００６８】
【化１１】
2009502733.tif 000013
【００６９】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1aは水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、C2-C6アルケニルまたは-COOR2(R2はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルを示す。)で表される基を示す。ZはOまたはH2を示す。ただし、R1aが水素原子であり、かつZがH2であるとき、Rは4-フルオロフェニルではない。)
で表される光学活性なモルホリン化合物またはその塩を提供する。
【００７０】
また、本発明は、式33の化合物を遷移金属触媒の存在下、水素と反応させることを特徴とする、式30で表される光学活性なモルホリン化合物の製造方法を提供する：
【００７１】
【化１２】
2009502733.tif 000014
【００７２】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R3は置換基を有していてもよいベンジル、置換基を有していてもよい1-フェニルエチルまたは置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニルを示す。)。
【００７３】
また、本発明は、ルテニウム触媒(以下、Ru触媒ともいう)、および光学活性なアミノアルコールまたはアミン配位子の存在下、式34の化合物をイソプロパノールまたはギ酸と反応させることを特徴とする、式35で表される光学活性な化合物の製造方法を提供する：
【００７４】
【化１３】
2009502733.tif 000015
【００７５】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1’は水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R11は水素原子またはtert-ブトキシカルボニル基を示す。)
【００７６】
また、本発明は、式34：
【００７７】
【化１４】
2009502733.tif 000016
【００７８】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1’は水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R11は水素原子またはtert-ブトキシカルボニル基を示す。)
で表される化合物またはその塩を提供する。
【００７９】
また、本発明は、Ru触媒、および光学活性なアミノアルコールまたはアミン配位子の存在下、式34の化合物をイソプロパノールまたはギ酸と反応させることを特徴とする、式36で表される光学活性な化合物の製造方法を提供する：
【００８０】
【化１５】
2009502733.tif 000017
【００８１】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。R1’は水素原子、C1-C6アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたはC2-C6アルケニルを示す。R11は水素原子またはtert-ブトキシカルボニル基を示す。)
【００８２】
また、本発明は、上記のいずれかの方法を含むことを特徴とする式(I):
【００８３】
【化１６】
2009502733.tif 000018
【００８４】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。＊が付与された炭素原子は不斉炭素原子であることを示す。)
により表される光学活性な化合物の製造方法を提供する。
【００８５】
また、本発明は、上記のいずれかの化合物を使用することを特徴とする式(I):
【００８６】
【化１７】
2009502733.tif 000019
【００８７】
(式中、Rは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。＊が付与された炭素原子は不斉炭素原子であることを示す。)
により表される光学活性な化合物の製造方法を提供する。
【００８８】
また、本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、効率のよい3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エステルの製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。詳細は以下の通りである。  
【００８９】
本発明は、下記工程を含むことを特徴とする、式55で表される化合物の製造方法を提供する：  
【００９０】
【化１８】
2009502733.tif 000020
【００９１】
(式中、RaおよびRbは、同一または異なってそれぞれC1-C6アルキルを示す)
1)溶媒中、塩基存在下で式51のオロチン酸をアルキル化剤と反応させて、式52の化合物を得る工程、
2)式52の化合物をクロル化剤と共に加熱還流して、式53の化合物を得る工程、
3)塩基存在下で式53の化合物を脱塩素化して、式54の化合物を得る工程、および
4)塩基存在下で式54の化合物を酢酸エステルと反応させて、式55の化合物を得る工程。    
【００９２】
また、本発明は、溶媒中、塩基存在下で式51のオロチン酸をアルキル化剤と反応させることを特徴とする、式52で表される化合物の製造方法を提供する：  
【００９３】
【化１９】
2009502733.tif 000021
【００９４】
(式中、RaはC1-C6アルキルを示す。)。  
【００９５】
また、本発明は、式52の化合物をクロル化剤と共に加熱還流することを特徴とする、式53で表される化合物の製造方法を提供する：  
【００９６】
【化２０】
2009502733.tif 000022
【００９７】
(式中、RaはC1-C6アルキルを示す。)。  
【００９８】
また、本発明は、塩基存在下で式53の化合物を脱塩素化することを特徴とする、式54で表される化合物の製造方法を提供する：  
【００９９】
【化２１】
2009502733.tif 000023
【０１００】
(式中、RaはC1-C6アルキルを示す。)。  
【０１０１】
本発明の製造方法によれば、タウ蛋白キナーゼ1阻害作用を有し、アルツハイマー病等の治療薬として有用な2-(2-アリールモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オン等の化合物を合成するための原料として重要である、光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物および3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エステルを収率よく、工業的に有利な方法で製造することができる。  
【０１０２】
【化２２】
2009502733.tif 000024
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０１０４】
本明細書において、アリールとは、炭素数6〜10のアリールであり、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
【０１０５】
ヘテロアリールとしては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等が挙げられる。
【０１０６】
ハロゲンとは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を表す。
【０１０７】
C1-C6アルキルとは、炭素数1〜6個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第2級ブチル、第3級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【０１０８】
C1-C6ハロアルキルとは、ハロゲンが置換した炭素数1〜6個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、例えば、クロロメチル、1-クロロエチル、2-クロロエチル、1-クロロプロピル、ブロモメチル、1-ブロモエチル、1-ブロモプロピル、1-クロロブチル等が挙げられる。
【０１０９】
アラルキルとは、C1-C4のアルキルにアリールが置換した基であり、例えば、ベンジル、2-フェニルエチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル等が挙げられる。
【０１１０】
C2-C6アルケニルとは、炭素数2〜6個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルであり、例えば、ビニル、アリル(2-プロペニル)、2-ブテニル等が挙げられる。
【０１１１】
また、上記アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、環上にハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素、フッ素)、C1-C6アルキル(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第2級ブチル、第3級ブチル等の炭素数1〜6個のアルキル)、C1-C6アルコキシ(メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第2級ブトキシ、第3級ブトキシ等の炭素数1〜6個のアルコキシ)、水酸基、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノアルコキシ(1級、2級または環状アミンが置換したアルコキシ)、アラルキルオキシ(ベンジルオキシ、2-フェニルエチルオキシ、1-フェニルエチルオキシ等のC1-C4のアルコキシにアリールが置換した基)、C1-C6アルキルスルホニルオキシ(メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等の炭素数1〜6個のアルキルスルホニルオキシ)、アリールスルホニルオキシ(ベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキシ等の炭素数6〜10のアリールスルホニルオキシ)およびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシ(トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシにC1-C6アルキルが置換した基)から選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよい。
【０１１２】
なお、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルの置換基であるC1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシは、それぞれ、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素、フッ素)、水酸基、ニトロ、アミノおよびシアノから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。
【０１１３】
本明細書において、塩として、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等)または有機酸(酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸等)との塩を含む。
【０１１４】
本発明では、光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物は、光学活性な2-エタノールアミン化合物を経由して製造することができる。まず、当該2-エタノールアミン化合物の製造について説明する。
【０１１５】
光学活性な2-エタノールアミン化合物は、下記のスキーム1(S体)またはスキーム2(R体)の方法により製造することができる。
【０１１６】
【化２３】
2009502733.tif 000025
【０１１７】
(各スキーム中の各記号は前記と同義である。)
【０１１８】
まず、スキーム1について説明する。
【０１１９】
工程1では、溶媒中、(S)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジンの存在下、式1の化合物をボランまたはその複合体と反応させて、式2の化合物を得る。
【０１２０】
ボランまたはその複合体としては、例えば、ボラン-アンモニア複合体、ボラン-tert-ブチルアミン複合体、ボラン-N,N-ジエチルアニリン複合体、ボラン-N,N-ジイソプロピルエチルアミン複合体、ボラン-ジメチルアミン複合体、ボラン-ジメチルスルフィド複合体、ボラン-ジフェニルホスフィン複合体、ボラン-イソアミルスルフィド複合体、ボラン-4-メチルモルホリン複合体、ボラン-モルホリン複合体、ボラン-ピリジン複合体、ボラン-テトラヒドロフラン複合体、ボラン-トリエチルアミン複合体、ボラン-トリメチルアミン複合体、ボラン-トリフェニルホスフィン複合体、ボラン-トリブチルホスフィン複合体、ボラン-4-エチルモルホリン複合体、ボラン-1,4-オキサチアン複合体、ボラン-ジtert-ブチルホスフィン複合体、ボラン-ジシクロヘキシルホスフィン複合体、ボラン-ジtert-ブチルクロロホスフィン複合体、ボラン-フェニルホスフィン複合体、ボラン-メチルホスフィン複合体、ボラン-tert-ブチルフェニルホスフィン複合体、カテコールボラン等が挙げられる。
【０１２１】
ボランまたはその複合体の使用量は、式1の化合物1モルに対して、通常0.1〜100モル、好ましくは1〜2モルである。
【０１２２】
(S)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジンの使用量は、式1の化合物1モルに対して、通常0.01〜10モル、好ましくは0.05〜1モルである。
【０１２３】
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテルや、それらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１２４】
本工程は、-80〜100℃、好ましくは-30〜0℃、0.1〜10時間で反応が進行する。
【０１２５】
工程2では、式2の化合物を溶媒中、塩基と反応させて、式3の化合物を得る。
【０１２６】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-セン、n-ブチルリチウム等が挙げられる。
【０１２７】
塩基の使用量は、式2の化合物1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【０１２８】
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、アセトン、N-メチルピロリドン、ペンタンや、それらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１２９】
本工程は、0〜100℃、0.1〜10時間で反応が進行する。
【０１３０】
工程3では、式3の化合物を式4のアミンと反応させて、式5の化合物を得る。
【０１３１】
式4のアミンの使用量は、式3の化合物1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【０１３２】
本工程は、50〜150℃、0.1〜50時間で反応が進行する。
【０１３３】
このような工程により、式5の化合物である、S体の2-エタノールアミン化合物を製造することができる。
【０１３４】
スキーム2は、工程1で、(S)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジンの代わりに、(R)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジンを使用すること以外は、スキーム1と同様の工程により行うことができ、これにより、式25の化合物である、R体の2-エタノールアミン化合物を製造することができる。
【０１３５】
このように製造された光学活性な2-エタノールアミン化合物(式5の化合物または式25の化合物)を用いて、以下のスキーム3(S体)またはスキーム4(R体)の方法により、光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物を製造することができる。
【０１３６】
【化２４】
2009502733.tif 000026
【０１３７】
(各スキーム中の各記号は前記と同義である。)
【０１３８】
まず、スキーム3について説明する。
【０１３９】
工程1では、式5の化合物を溶媒中、活性化したクロロ酢酸またはブロモ酢酸と反応させて、式6の化合物を得る。
【０１４０】
活性化したクロロ酢酸またはブロモ酢酸としては、例えば、無水クロロ酢酸、無水ブロモ酢酸等の酸無水物；
クロロ酢酸クロリド、クロロ酢酸ブロミド、ブロモ酢酸クロリド、ブロモ酢酸ブロミド等の酸ハライド；
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類との混合酸無水物；
クロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル類との混合酸無水物；
クロロ酢酸4-ニトロフェニル、ブロモ酢酸4-ニトロフェニル、クロロ酢酸ベンゾトリアゾール-1-イル、ブロモ酢酸ベンゾトリアゾール-1-イル、クロロ酢酸3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-8-エン-4-イル、ブロモ酢酸3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-8-エン-4-イル、クロロ酢酸1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル、ブロモ酢酸1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル、クロロ酢酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、ブロモ酢酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、クロロ酢酸[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル、ブロモ酢酸[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル等の活性エステル；
1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホン酸クロライド、2-ブロモ-1-エチルピリジニウムテトラフルオロボレート、N-カルボベンゾキシオキシスクシンイミド、炭酸2-ブロモベンジルスクシンイミジル、炭酸ジ-2-ピリジル、2,2’-カルボニルビス(3,5-ジオキソ-4-メチル-1,2,4-オキサジアゾリジン)、1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール、N-(2-クロロベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド、(4R,5R)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロライド、(4S,5S)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロライド、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロライド、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート、2-クロロ-3-エチルベンズオキサゾリウムテトラフルオロボレート、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、2-クロロ-1-メチルピリジニウムp-トルエンスルホネート、1-(クロロ-1-ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート、1-(クロロ-1-ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムテトラフルオロボレート、シアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメソ-p-トルエンスルホネート、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、(2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-3-ベンズオキサゾリル)ホスホン酸ジフェニル、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、炭酸ジ(N-スクシンイミジル)、1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、2-フルオロ-1-メチルピリジニウムp-トルエンスルホネート、1-(4-ニトロベンゼンスルホニル)-1H-1,2,4-トリアゾール、2-(5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、μ-オキソ-ビス[トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム]ビス(テトラフルオロボレート)、N-(1,2,2,2-テトラクロロエトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド、1-(p-トルエンスルホニル)イミダゾール、トリクロロ酢酸ペンタクロロフェニル、トリフルオロ酢酸4-ニトロフェニル等のカルボン酸の活性化剤で活性化されたクロロ酢酸またはブロモ酢酸等が挙げられる。
【０１４１】
活性化したクロロ酢酸またはブロモ酢酸の使用量は、式5の化合物1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
【０１４２】
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、水、エタノール、メタノール、イソプロパノールや、それらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１４３】
本工程は、-10〜60℃、0.1〜10時間で反応が進行する。
【０１４４】
工程2では、式6の化合物を塩基と反応させて、式7の化合物を得る。
【０１４５】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。
【０１４６】
塩基の使用量は、式6の化合物1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【０１４７】
本工程は溶媒中で行ってもよく、溶媒としては、イソプロピルアルコール、トルエンや、それらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１４８】
本工程は、0〜100℃、0.1〜10時間で反応が進行する。
【０１４９】
なお、工程1の反応終了後、後処理をせずにそのまま工程2を行ってもよい。
【０１５０】
工程3では、式7の化合物を溶媒中、還元剤と反応させて、式8の化合物を得る。
【０１５１】
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムや、ボラン-アンモニア複合体、ボラン-tert-ブチルアミン複合体、ボラン-N,N-ジエチルアニリン複合体、ボラン-N,N-ジイソプロピルエチルアミン複合体、ボラン-ジメチルアミン複合体、ボラン-ジメチルスルフィド複合体、ボラン-ジフェニルホスフィン複合体、ボラン-イソアミルスルフィド複合体、ボラン-4-メチルモルホリン複合体、ボラン-モルホリン複合体、ボラン-ピリジン複合体、ボラン-テトラヒドロフラン複合体、ボラン-トリエチルアミン複合体、ボラン-トリメチルアミン複合体、ボラン-トリフェニルホスフィン複合体、ボラン-トリブチルホスフィン複合体、ボラン-4-エチルモルホリン複合体、ボラン-1,4-オキサチアン複合体、ボラン-ジtert-ブチルホスフィン複合体、ボラン-ジシクロヘキシルホスフィン複合体、ボラン-ジtert-ブチルクロロホスフィン複合体、ボラン-フェニルホスフィン複合体、ボラン-メチルホスフィン複合体、ボラン-tert-ブチルフェニルホスフィン複合体等のボランおよびその複合体等が挙げられる。これらの還元剤は、ヨウ素、硫酸、ハロゲン化リチウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、クロロトリメチルシラン等の無機試薬を同時に用いてもよい。また、これらの還元剤とトリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸のような酸を同時に用いても良い。
【０１５２】
還元剤の使用量は、式7の化合物1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【０１５３】
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒や、それらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１５４】
本工程は、0〜120℃、0.5〜10時間で反応が進行する。
【０１５５】
工程4では、式8の化合物をクロロギ酸エステルと反応させて、式9の化合物を得る。
【０１５６】
クロロギ酸エステルとしては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル等のクロロギ酸C1-C6アルキルエステル；クロロギ酸1-クロロエチル等のクロロギ酸C1-C6ハロアルキルエステル；クロロギ酸アリールエステル(該アリールは置換基を有していてもよい)；クロロギ酸ベンジルエステル(該ベンジルは置換基を有していてもよい)等が挙げられる。
【０１５７】
クロロギ酸エステルの使用量は、式8の化合物1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【０１５８】
本工程は溶媒中で行ってもよく、溶媒としては、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、クロロベンゼン、酢酸エチル、アセトンや、それらの混合溶媒等が挙げられる。また添加剤としてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム等を存在させてもよい。
【０１５９】
本工程は、0〜180℃、0.5〜100時間で反応が進行する。
【０１６０】
工程5では、式9の化合物を加水分解に供して、式10の化合物を得る。
【０１６１】
加水分解は酸またはアルカリにて行われる。酸としては、例えば、塩酸等が挙げられる。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
【０１６２】
酸またはアルカリの使用量は、式9の化合物1モルに対して、通常1〜50モル、好ましくは1〜10モルである。
【０１６３】
反応は溶媒中で行ってもよく、例えば、メタノール、エタノールや、それらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１６４】
本工程は、20〜150℃、0.5〜50時間で反応が進行する。
【０１６５】
なお、R2が1-クロロエチル基の場合にはメタノール、エタノール等のアルコール中で50〜100℃、0.1〜10時間加熱することにより加水分解を行うことができる。
【０１６６】
このような工程により、式10の化合物である、S体の2-アリール置換モルホリン化合物を製造することができる。
【０１６７】
スキーム4は、工程1で、S体である式5の化合物の代わりに、R体である式25の化合物を使用すること以外は、スキーム3と同様の工程により行うことができ、これにより、式30化合物である、R体の2-アリール置換モルホリン化合物を製造することができる。
【０１６８】
また、光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物は、以下のスキーム5(S体)またはスキーム6(R体)によって製造することもできる。
【０１６９】
【化２５】
2009502733.tif 000027
【０１７０】
(各スキーム中の各記号は前記と同義である。)
【０１７１】
まず、スキーム5について説明する。
【０１７２】
この工程では、式13の化合物を遷移金属触媒の存在下、水素と反応させて、式10のモルホリン化合物を得る。
【０１７３】
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム、ニッケル、白金、ロジウムまたはルテニウムを含有する触媒が挙げられ、代表的な例としては、パラジウム炭素、酸化パラジウム、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、パラジウム-シリカ-アルミナ、パラジウムアルミナ、ラネーニッケル、白金炭素、白金ブラック、酸化白金、白金アルミナ、ロジウム炭素、ロジウムアルミナ、酸化ロジウム、酸化ルテニウム、ルテニウム炭素、ルテニウムブラック、ルテニウムアルミナ等が挙げられる。
【０１７４】
上記触媒の使用量は、式13の化合物1モルに対して、通常0.001〜10モル、好ましくは0.01〜0.3モルである。
【０１７５】
溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、tert-ブタノール)、エーテル系溶媒(THF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル)、エステル系溶媒(酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル)、水や、それらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１７６】
本工程は、0〜100℃、0.5〜100時間で反応が進行する。
【０１７７】
このような工程により、式10の化合物である、S体の2-アリール置換モルホリン化合物を製造することができる。
【０１７８】
スキーム6は、S体である式13の化合物の代わりに、R体である式33の化合物を使用すること以外は、スキーム5と同様の工程により行うことができ、これにより、式30化合物である、R体の2-アリール置換モルホリン化合物を製造することができる。
【０１７９】
また、式10および30の化合物は、塩酸を用いた反応を介した確立された手法に従って塩酸塩として製造することができる。
【０１８０】
なお、スキーム1で製造される光学活性な2-エタノールアミン化合物(S体)である式5の化合物、およびスキーム3で式5の化合物から製造される式6の化合物は、新規化合物である(これらの化合物は、以下の式11の化合物としてまとめて表される。)。
【０１８１】
【化２６】
2009502733.tif 000028
【０１８２】
(式中、各記号は前記と同義である。)
【０１８３】
上記化合物のうち、Rが、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ニトロ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物が好ましく、Rが、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ベンジルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物がより好ましく、具体的には以下の化合物が挙げられる。
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-クロロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、および
(1S)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール。
【０１８４】
また、スキーム2で製造される光学活性な2-エタノールアミン化合物(R体)である式25の化合物、およびスキーム4で式25の化合物から製造される式26の化合物も、新規化合物である(これらの化合物は、以下の式31の化合物としてまとめて表される。)。
【０１８５】
【化２７】
2009502733.tif 000029
【０１８６】
(式中、各記号は前記と同義である。)
【０１８７】
上記化合物のうち、Rが、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ニトロ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物が好ましく、Rが、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ベンジルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物がより好ましく、具体的には以下の化合物が挙げられる。
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ニトロフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(2-フェニルエチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(エチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(アリルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-ベンジル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-クロロアセチルアミノ)エタノール、
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1R)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール、および
(1R)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-2-(N-(1S)-1-フェニルエチル-N-ブロモアセチルアミノ)エタノール。
【０１８８】
また、スキーム3における式7の化合物、式8の化合物および式9の化合物は新規化合物である(これらの化合物は、以下の式12の化合物としてまとめて表される。)。
【０１８９】
【化２８】
2009502733.tif 000030
【０１９０】
(式中、各記号は前記と同義である。)
【０１９１】
上記化合物のうち、Rが、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ニトロ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物が好ましく、Rが、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ベンジルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物がより好ましく、具体的には以下の化合物が挙げられる。
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(3-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-クロロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6S)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-3-オン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、および
4-ニトロフェニル(2S)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
【０１９２】
また、スキーム4における式27の化合物、式28の化合物および式29の化合物も新規化合物である(これらの化合物は、以下の式32の化合物としてまとめて表される。)。
【０１９３】
【化２９】
2009502733.tif 000031
【０１９４】
(式中、各記号は前記と同義である。)
【０１９５】
上記化合物のうち、Rが、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ニトロ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物が好ましく、Rが、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ベンジルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物がより好ましく、具体的には以下の化合物が挙げられる。
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(3-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-クロロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ブロモフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
メチル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(メチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(エチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(アリル)モルホリン-3-オン、
(6R)-6-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-3-オン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(ベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-((1S)-1-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(2-フェニルエチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(メチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(エチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(tert-ブチル)モルホリン、
(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)-4-(アリル)モルホリン、
メチル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
エチル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
１−クロロエチル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、
フェニル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート、および
4-ニトロフェニル(2R)-2-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート。
【０１９６】
また、光学活性な2-エタノールアミン化合物は、下記のスキーム7(S体)またはスキーム8(R体)によって製造することもできる。
【０１９７】
【化３０】
2009502733.tif 000032
【０１９８】
(各スキーム中の各記号は前記と同義である。)
【０１９９】
スキーム7の工程では、溶媒中、Ru触媒、および光学活性なアミノアルコールまたはアミン配位子の存在下、式34の化合物をイソプロパノールまたはギ酸と反応させて、式35の化合物を得る。
【０２００】
このような工程により、式35の化合物(R11が水素原子のとき、式5の化合物である)である、S体の光学活性な2-エタノールアミン化合物を製造することができる。
【０２０１】
スキーム8は、光学活性なアミノアルコールまたはアミン配位子の代わりにその光学異性体を使用すること以外は、スキーム7と同様の工程により行うことができ、これにより、式36の化合物(R11が水素原子のとき、式25の化合物である)である、R体の光学活性な2-エタノールアミン化合物を製造することができる。
【０２０２】
スキーム7、8において、Ru触媒としては、ジクロロ(p-シメン)ルテニウム(II)二量体[dichloro(p-cymene)ruthenium(II) dimer]、ヘ゛ンセ゛ンルテニウム(II)クロライド二量体[benzeneruthenium(II) chloride dimer]等が代表的な例として挙げられる。光学活性なアミノアルコール配位子としては、(1S,2R)-シス-1-アミノインダン-2-オール[(1S,2R)-cis-1-aminoindan-2-ol]、その光学異性体等が代表的な例として挙げられる。光学活性なアミン配位子としては、(R,R)-DPEN、(R,R)-MsDPEN、(R,R)-TsDPEN、それらの光学活性体等が代表的な例として挙げられる。本反応の水素源としては、イソプロパノール、ギ酸等が挙げられ、水酸化カリウム、トリエチルアミン等の存在下で反応を実施することができる。
【０２０３】
なお、原料である式34の化合物は新規な化合物であり、このうち、Rが、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ニトロ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびC1-C6アルキル置換アリールスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物が好ましく、Rが、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ベンジルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである化合物がより好ましく、具体的には以下の化合物が挙げられる。
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-クロロフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-アミノ-1-(4-ベンゼンスルホニルオキシフェニル)エタノン、
2-(ベンジルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-((1S)-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(2-フェニルエチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(メチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(エチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、
2-(アリルアミノ)-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン、および
2-アミノ-1-(4-(4-トルエンスルホニルオキシ)フェニル)エタノン。
なお、式34の化合物は、J.Chem.Soc.Perｋin Trans.1,16,1916,(2001)に記載の方法に類似の方法により製造することができる。
【０２０４】
本発明では、下記のスキーム9の方法により、オロチン酸を出発原料として3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エステルを製造することができる。  
【０２０５】
【化３１】
2009502733.tif 000033
【０２０６】
(式中、各記号は前記と同義である。)  
【０２０７】
工程1では、溶媒中、塩基存在下で式51のオロチン酸とアルキル化剤を反応させて、式52の化合物を得る。  
【０２０８】
アルキル化剤としては、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、臭化エチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、ベンゼンスルホン酸メチル、トルエン-2-スルホン酸メチル、トルエン-4-スルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸エチル、トルエン-2-スルホン酸エチル、トルエン-4-スルホン酸エチル等が挙げられる。  
【０２０９】
アルキル化剤の使用量は、式51の化合物1モルに対して、通常0.1〜100モル、好ましくは0.8〜2モルである。  
【０２１０】
塩基としては、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン等が挙げられる。  
【０２１１】
塩基の使用量は、式51の化合物1モルに対して、通常0.1〜10モル、好ましくは0.8〜1.2モルである。  
【０２１２】
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等や、これらの混合溶媒等が挙げられる。  
【０２１３】
本工程は、40〜100℃、0.1〜10時間で反応が進行する。  
【０２１４】
工程2では、式52の化合物をクロル化剤と共に加熱還流して、式53の化合物を得る。    
【０２１５】
クロル化剤としては、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ビルスマイヤー中間体(オキシ塩化リン＋ジメチルホルムアミド)、オキシ塩化リン＋N-メチルピロリドン、塩化チオニル、塩化スルフリル等が挙げられる。  
【０２１６】
クロル化剤の使用量は、式52の化合物1モルに対して、通常1.5〜10モル、好ましくは2〜3モルである。  
【０２１７】
クロル化剤は、アンモニウム塩の存在下で使用してもよく、当該アンモニウム塩としては、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。  
【０２１８】
アンモニウム塩の使用量は、式52の化合物1モルに対して、通常0.1〜10モル、好ましくは0.1〜2モルである。  
【０２１９】
本工程は溶媒中で行ってもよく、溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、アセトニトリル、プロピオニトリル等や、これらの混合溶媒等が挙げられる。  
【０２２０】
本工程は、60〜90℃、0.5〜10時間の加熱還流で反応が進行する。  
【０２２１】
工程3では、塩基存在下で式53の化合物を脱塩素化して、式54の化合物を得る。        
【０２２２】
脱塩素化は、接触還元により行われることが好ましく、還元触媒としては、パラジウム-炭素、水酸化パラジウム等が挙げられる。  
【０２２３】
還元触媒の使用量は、式53の化合物1モルに対して、通常0.01〜10モル、好ましくは0.1〜2モルである。  
【０２２４】
塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジエチルアニリン、N,N-ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、N-エチルピペリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン等が挙げられる。  
【０２２５】
塩基の使用量は、式53の化合物1モルに対して、通常2〜20モル、好ましくは2〜5モルである。  
【０２２６】
上記接触還元は、水素雰囲気下で行われる。  
【０２２７】
本工程は溶媒中で行ってもよく、溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロピルアルコール、tert-ブチルアルコール、tert-アミルアルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル等や、これらの混合溶媒等が挙げられる。  
【０２２８】
本工程は、0〜50℃、0.1〜20時間で反応が進行する。  
【０２２９】
工程4では、塩基存在下で式54の化合物を酢酸エステルと反応させて、式55の化合物を得る。  
【０２３０】
酢酸エステルの使用量は、式54の化合物1モルに対して、通常0.8〜10モル、好ましくは0.8〜2モルである。  
【０２３１】
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ROHで表されるアルコールのナトリウムまたはカリウムアルコキシド(Rとしてはメチル、エチル、tert-ブチル、tert-アミル、3,7-ジメチル-3-オクチル等のC1-C12アルキル)、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム(ビストリメチルシリル)アミド、ナトリウム(ビストリメチルシリル)アミド、カリウム(ビストリメチルシリル)アミド等が挙げられる。  
【０２３２】
塩基の使用量は、式54の化合物1モルに対して、通常1.5〜10モル、好ましくは1.5〜3モルである。  
【０２３３】
本工程は溶媒中で行ってもよく、溶媒としては、エタノール、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセタミド、ジメチルイミダゾリノン、ベンゼン、トルエン、キシレン等や、これらの混合溶媒等が挙げられる。  
【０２３４】
本工程は、-80〜100℃、0.1〜10時間で反応が進行する。  
【０２３５】
なお、オロチン酸(式51の化合物)およびそのエステル(式52の化合物)にはケト-エノール互変異性体が存在するが、いずれの異性体も混合物も本発明の製造方法に用いることができる。  
【０２３６】
上記工程1〜4のうち、工程1〜3はいずれも新規な工程である。  
【０２３７】
このような工程により製造される3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エチルエステルは、以下の工程により、タウ蛋白キナーゼ1阻害作用を有し、アルツハイマー病等の治療薬として有用な2-(2-アリールモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンに誘導される。  
【０２３８】
【化３２】
2009502733.tif 000034
【０２３９】
(式中、各記号は前記と同義である。)
【実施例】
【０２４０】
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例により限定されるものではない。
【０２４１】
実施例1
(1)2-クロロ-(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エタノールの合成
ボラン-テトラヒドロフラン複合体(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 60ml, 60mmol)を(S)-CBS溶液((S)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジン,12ml,1.0Mトルエン溶液)に-30℃で15分かけて滴下し、15分攪拌した。4-フルオロフェナシルクロライド(10.4g,60mmol)のジクロロメタン(16ml)溶液を、温度を-32〜-28℃に保ちながら、60分かけて滴下した。1時間攪拌した後、室温に戻し、メタノール(20ml)をゆっくり加え、次いで、1M塩酸(120ml)を10分かけて滴下した。40分攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1M塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2-クロロ-(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エタノールを無色油状物として得た(10.4g)。
(2)(2S)-2-(4-フルオロフェニル)オキシランの合成
1.6M水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を2-クロロ-(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エタノール(10.4g)のジエチルエーテル(40ml)溶液に添加し、室温で5時間攪拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)オキシランを無色油状物として得た(8.28g)。
(3)(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノールの合成
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)オキシラン(8.28g)とベンジルアミン(19.3g,180mmol)の混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄して、(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノールを白色結晶として得た(8.3g,3工程の収率57％)。
本化合物の光学純度の分析は光学活性カラム（CHIRAL PAK AS-H、溶媒：ヘプタン/イソプロパノール(0.1%ジエチルアミン含有)）を用いて行った。上記の分析条件は、ラセミ体の1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノールの分析条件に基づき設定した。
なお、ラセミ体の1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノールは、J.Chem.Soc.Perｋin Trans.1,16,1916,(2001)に記載の類似の方法により、以下のようにして合成した。
1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノールの合成法：
ベンジルアミン(1.29 g, 12.1 mmol)の塩化メチレン溶液にトリエチルアミン (7.6 g, 75.0 mmol)を加え、2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (3.27 g, 15.1 mmol)を添加した。反応液に塩化アンモニウム水を添加後、分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、粗体の2-(ベンジルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(1.85 g)を油状物として得た。この油状物 1.50 g をメタノール 9 mL, 水 1 mL に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 0.8 g を室温にて添加した。反応液を濃縮後、tert-ブチルメチルエーテルにて抽出し、有機層を濃縮した。残渣に酢酸イソプロピル(4 mL)、ヘプタン(4 mL)を加えて還流し、析出した結晶をろ別し、乾燥することにより、ラセミ体の1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール(0.21 g)を得た。
1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール：1H-NMR(CDCl3)δ: 2.70-2.73(1H, m), 2.91-2.94(1H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 4.68-4.71(1H, m), 7.00-7.52(9H, m) 
【０２４２】
実施例2
(1)(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オンの合成
クロロアセチルクロライド(4.3g, 3.4ml, 38mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液を、(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール(8.3g, 34mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液と1N水酸化ナトリウム水溶液(40ml, 40mmol)の氷冷した混合物に、30分かけて滴下し、同じ温度で1時間攪拌した。得られた溶液を0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(N-ベンジル-N-クロロアセチルアミノ)エタノールを得た。水酸化カリウム(2.2g, 39mmol)を得られた化合物のイソプロピルアルコール(60ml)溶液に添加し、4時間攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オンを黄色油状物として得た(9.7g)。
(2)(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリンの合成
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン(9.7g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を、テトラヒドロフラン(200ml)中の水素化アルミニウムリチウム(2.6g, 70mmol)に、室温で30分かけて滴下し、次いで、反応混合物を3時間還流した。水(10.6ml)および15％水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml)を0℃で添加して反応をクエンチした。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリンを無色油状物として得た(9.05g,2工程の収率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.07(1H, dd, J=10.8, 10.8 Hz), 2.27(1H, ddd, J=11.4, 11.4, 3.3 Hz), 2.75(1H, m), 2.87(1H, m), 3.54(3H, s), 3.82(1H, ddd, J=11.4, 11.4, 2.4 Hz), 3.82(1H, dd, J= 11.4, 2.1 Hz), 4.54(1H, dd, J= 11.4, 2.1 Hz), 6.96-7.03(2H, m), 7.23-7.33(7H, m).
(3)(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン塩酸塩の合成
クロロギ酸1-クロロエチルを(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン(9.05g)のジクロロエタン(160ml)溶液に70℃で添加した。反応混合物を2時間還流した後、溶媒を減圧留去した。メタノール(100ml)を残渣に添加し、30分還流した。溶媒を留去し、沈殿物をろ過して、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン塩酸塩を白色結晶として得た(5.3g,73％)。
1H-NMR(d-DMSO)δ: 2.99(1H, dd, J=12.0, 12.0 Hz), 3.10(1H, ddd, J=12.0, 12.0, 3.6 Hz), 3.22-3.26(1H, m), 3.32(3H, s), 3.37-3.42(1H, m), 3.89-3.97(1H, m), 4.11(1H, dd, J= 12.3, 3.3 Hz), 4.77(1H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.42-7.47(2H, m).
【０２４３】
実施例3
(1)(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オンの合成
(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ベンジルアミノ)エタノール(22.0g,89.69mmol)のトルエン(100mL)懸濁液に、クロロアセチルクロライド(9.3mL,116.6mmol)のトルエン(30mL)溶液を1時間かけて5〜15℃で添加した。2時間攪拌した後、トリエチルアミン(17.4mL,123.7mmol)のトルエン(20mL)溶液を混合物に15分かけて10-15℃で滴下し、室温で17時間攪拌した。HPLC分析でアミノエタノールの消失を確認した後、混合物を2℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド(52g,269.07mmol、28％メタノール溶液)を15分かけて滴下し、2〜5℃で9時間攪拌した。水(60mL)を添加し、有機層を分離し、0.5N塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、溶媒を減圧留去して、(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オンを黄色油状物として得た(27.78g)。
(2)(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリンの合成
(6S)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン-3-オン(1.16g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(70％inトルエン,3.2mL,11.4mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を65℃で15分かけて滴下し、1.5時間還流した。HPLC分析でモルホリン-3-オンの消失を確認した後、水(0.6mL)、15％水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)および水(1.8mL)を0℃で添加して反応をクエンチした。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、15％水酸化ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、溶媒を留去して、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリンを無色油状物として得た(1.02g,収率92％)。
(3)(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリンの合成
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン(1.00g,3.67mmol)のトルエン(10mL)溶液に、クロロギ酸エチル(0.39mL,4.04mmol)のトルエン(5mL)溶液を89℃で添加し、3時間攪拌した。溶媒を留去して、エチル(S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレートを黒色油状物として得た(1.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28 (t, 3H, J=7 Hz), 2.7 (1H, br), 3.1 (1H, br), 3.65-3.69 (1H,m), 4.0-4.1 (2H, br), 4.19 (q, 2H, J=7 Hz), 4.4 (1H, br), 4.5 (1H, br), 7.0-7.4(4H, m).
上記の残渣のうち100mgを集め、水酸化カリウム水溶液(0.5mL)およびエタノール(2mL)にて80℃で処理した。HPLC分析にて原料のモルホリン化合物の消失を確認した後、5N-塩酸(2mL)を添加し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化カリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリンを無色固体として得た(35mg,(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリンからの収率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.75 (1H, dd, J=12.0, 12.0 Hz), 2.90 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.73-3.77 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.44-4.47 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m).
【０２４４】
実施例4
(1)(2S)-2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノールの合成
(S)-CBS((S)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジン、50ml、1.0Mトルエン溶液、アルドリッチ製)を-30℃に冷却し、ボラン-テトラヒドロ複合体(270ml,270mmol,1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を15分間で滴下した。15分間攪拌後、4-ブロモフェナシルブロマイド(75.0g,270mmol,東京化成製)の塩化メチレン(350ml)溶液を-32〜-28℃の温度に保ちつつ1時間10分をかけて滴下した。同じ温度で1時間攪拌後、0℃まで上昇させてからメタノール(10ml)を少しずつ添加し、次に0.5M塩酸(300ml)を10分間で滴下した。室温で40分間攪拌し、析出物を濾去し、濾液を分液した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、0.5M塩酸で1回、0.1M水酸化ナトリウム水溶液で2回および飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を薄褐色オイルとして得た(77.0g,理論量75.6g)。
(2)(2S)-2-(4-ブロモフェニル)オキシランの合成
上記(1)で得た化合物(77.0g)をジエチルエーテル(400m)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(400ml)と2層系で室温下5時間攪拌した。反応終了後、分液して有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を薄褐色オイルとして得た(55.0g,理論量53.7g)。
(3)(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2-((1R)-1-フェニルエチルアミノ)エタノールの合成
上記(2)で得た化合物(55.0g)と(R)-1-フェニルエチルアミン(98.2g,810mmol,東京化成製)を80℃の油浴中6時間加熱攪拌した。過剰のアミンを減圧留去して固化した残渣を得た。イソプロピルエーテル(200ml)を加えて固体を粉砕し、濾過して、表題化合物(57.0g)を白色結晶として得た。更に濾液を濃縮し、残渣を冷蔵庫中一晩放置すると一部結晶化した。イソプロピルエーテル(30ml)を加えて結晶を濾過し、表題化合物(5.60g)を得た(合わせて62.6g,3工程で収率72.4％)。
(4)(6S)-6-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-オンの合成
上記(3)で得た化合物(62.6g,195mmol)とトリエチルアミン(21.8g,215mmol)の塩化メチレン(600ml)溶液に氷冷下、クロロアセチルクロライド(24.3g,215mmol,東京化成製)の塩化メチレン(100ml)溶液を30分間で滴下した。氷冷下1時間反応した後、反応液を0.5M塩酸で2回、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた薄褐色オイルをイソプロピルアルコール(600ml)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(85％,16.1g,244mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて水で1回、0.5M塩酸で2回、飽和重曹水で1回および飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を褐色オイルとして得た(70.2g,理論量70.2g)。
(5)(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-((1R)-1-フェニルエチル)モルホリンの合成
上記(4)で得た化合物(70.2g)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液に氷冷下、ボラン-テトラヒドロフラン複合体(510ml,510mmol,1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を45分間で滴下した。氷冷下で1時間、室温で30分間反応した後、再び氷冷し、発泡に注意しながらメタノール(60ml)を少しずつ添加した。溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール(750ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液(280ml)を加え、80℃の油浴中1時間加熱攪拌した。この間、15分毎に1M水酸化ナトリウム水溶液(70ml)を3回添加した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、水(500ml)を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、水で1回および飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を白色結晶として得た(65.0g,2工程で収率96.3％)。
IR(ATR):1487, 1449, 1117, 1098, 809, 758, 699, 550 cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H, d), 2.10(2H, m), 2.60(1H, m), 3.05(1H, m), 3.35(1H, q), 3.75(1H, m), 3.89(1H, m), 4.55(1H, m), 7.25(7H, m), 7.46(2H, d).
HPLC：98.6％面積比  99.2％ジアステレオマー比
カラム；Inertsil  ODS-3V  4.6×150mm
展開溶媒；CH3CN/H2O＝28/72(0.1％TFA)
流速；1.0ml/分
検出；230nm
カラム温度；40℃
保持時間；17.7分
【０２４５】
実施例5
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリンの合成
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-4-(ベンジル)モルホリン(250mg)および5％Pd-C(0.106g)のエタノール(5mL)懸濁液を33〜35℃で1時間水素で処理した。懸濁液をセライトろ過し、エタノールで洗浄し、溶媒を留去して、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリンを白色固体として得た(160mg,94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.75 (1H, dd, J=12.0, 12.0 Hz), 2.90 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.73-3.77 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.44-4.47 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m).
【０２４６】
参考例1
(1)2-メルカプト-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンの合成
3-オキソ-3-ピリミジン-4-イルプロピオン酸エチル(36.10g,0.186mol)、N-メチルチオウレア(25.40g,0.282mol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(29.11g,0.191mol)のエタノール(150ml)溶液を21時間還流した。エタノールの半分量を減圧留去した後、塩酸を添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。熱酢酸エチル(1Ｌ)で攪拌した後、沈殿物をろ過し、乾燥して、2-メルカプト-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンを得た(33.91g,83％)。
1H-NMR (CDCl3)δ; 3.59(3H,s), 6.91(1H,s), 8.27(1H, d, J=2.4 Hz), 9.08(1H, d, J=2.1 Hz), 9.41(1H,s), 11.99(1H,s)
(2)2-クロロ-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンの合成
2-メルカプト-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オン(8.8g,40mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)および1,2-ジクロロエタン(30ml)懸濁液をオキシ塩化リン(11.2ml,120mmol)に添加し、65oCで50分攪拌した。この溶液を氷冷したジクロロメタン(300ml)に注いだ後水を加え、5分間勢いよく攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(25.4g,240mmol  水100ml中)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを8に調整し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(120ml,5％水溶液)を添加した。セライトろ過後、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液；酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製して、ジエチルエーテルで洗浄して、2-クロロ-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンを黄色固体として得た(2.2g,62％,純度98.7％)。
1H-NMR (CDCl3)δ; 3.74(3H, s), 7.58(1H, s), 8.19(1H, d, J=5.7 Hz), 8.92(1H, d, J=5.2 Hz), 9.31(1H, d, J=1.1 Hz)
(3)2-[(2S)-2-(2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-イル)]-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンの合成
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン塩酸塩(108.6mg,0.60mmol)、2-クロロ-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オン(88.4mg,0.40mmol)およびトリエチルアミン(0.27ml,2.0mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を室温で数時間攪拌した。冷却後、沈殿物をろ過して除き、溶媒を真空下で留去した。残渣を酢酸エチル洗浄して、表題化合物を得た(100mg,74％)。
1H-NMR(CDCI3) δ: 3.09 (dd, J=12.9, 10.8 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.52-3. 64 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.72 (dd, J=10.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 3H), 8.13 (dd, J=5.4,1. 2 Hz, 1H), 8.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H).
MS [M+H]+: 367.
【０２４７】
実施例6
(1)オロチン酸エチルエステルの合成
オロチン酸1水和物(53.19g,0.306mmol)を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(46.51g,0.306mmol)のジメチルホルムアミド(85ml)溶液に添加した。5分間攪拌した後、ヨウ化エチル(57.14g,0.366mmol)をその溶液に添加し、60oCで5時間加熱した。水(1リットル)を加え、生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、オロチン酸エチルエステルを得た(49.25g,88％)。
1H NMR (DMSO-d6); δ1.29 (3H, dt, J=1.5, 6.9 Hz), 4.31 (2H, dq, J=1.2, 7.2 Hz), 6.04 (1H, d, J=1.2 Hz), 11.11 (1H, s), 11.37 (1H, s)
(2)2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸エチルエステルの合成
N,N-ジエチルアニリン(60ml,0.377mmol)をオロチン酸エチルエステル(97.70g,0.531mmol)とオキシ塩化リン(120ml,1.31mol)の混合物に添加し、70分間還流した。溶液を氷水に注いだ後、生じた固体をろ過し、水で洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを通してろ過した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液；ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製して、2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸エチルエステルを得た(99.94g,85％)。
1H NMR (CDCl3); δ1.45 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.51 (3H, q, J=7.1 Hz), 7.97 (1H, s)
(3)ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステルの合成
トリエチルアミン(48.03g,0.475mmol)を2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル(38.60g,0.175mmol)のテトラヒドロフラン(700ml)溶液に添加した。5％パラジウム-炭素を加えた後、6時間水素雰囲気下で攪拌した。反応系内の固体をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステルを得た(23.06g,87％)。
1H NMR (CDCl3); δ1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.52 (2H, q, J=7.1 Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.7, 5.0 Hz), 9.00 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.42 (1H, d, J=1.4 Hz)
(4)3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エチルエステルの合成
エタノール(16.18g,0.351mol)のジエチルエーテル(15ml)溶液を、水素化ナトリウム(13.71g,0.343mol,60％inパラフィン,パラフィンはヘキサンで洗浄して除去した)のジエチルエーテル(100ml)溶液に添加した。30分間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、トルエン(100ml)を加えた。ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル(30.86g,0.203mol)と酢酸エチル(30.48g,0.346mol)のトルエン(100ml)溶液を添加した後、80oCで3時間加熱した。塩酸を加え、次いで重炭酸ナトリウムを加えてpH4に調整した後、溶液を水と酢酸エチルで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エチルエステルを得た(36.10g,92％)。
1H NMR (CDCl3); δ1.35 (3H, t, J=6.9 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.47 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=1.5, 5.4 Hz), 8.89 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.24 (1H, d, J=1.2 Hz), 12.22 (1H, s)
(5)3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エチルエステルの合成
カリウムtert-アミラートのトルエン25％溶液(5.31g,10.52mmol)に、ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル(1.00g,6.57mmol)と酢酸エチル(1.09mL,11.1mmol)のトルエン(2.4ml)溶液を室温で滴下した。HPLC分析によりエチルエステルの消失を確認した後、水(5mL)、酢酸エチル(5mL)および濃塩酸(0.45mL)を加え、酢酸エチル(4mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エチルエステルを得た(0.97g,76％)。  
【０２４８】
参考例2
(1)2-メルカプト-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンの合成
3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エチルエステル(36.10g,0.186mol)、N-メチルチオウレア(25.40g,0.282mol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(29.11g,0.191mol)のエタノール(150ml)溶液を21時間還流した。半分量のエタノールを減圧留去した後、塩酸を加えた。生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。熱酢酸エチル(1Ｌ)で攪拌した後、この沈殿物をろ過し、乾燥して、2-メルカプト-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンを得た(33.91g,83％)。
1H NMR (CDCl3); δ3.59 (3H, s), 6.91 (1H,s), 8.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.08 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.41 (1H,s), 11.99 (1H,s)
(2)2-クロロ-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンの合成
2-メルカプト-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オン(8.8g,40mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)と1,2-ジクロロエタン(30ml)懸濁液をオキシ塩化リン(11.2ml,120mmol)に添加し、65oCで50分間攪拌した。溶液を氷冷したジクロロメタン(300ml)に注ぎ、水を加えて勢いよく5分間攪拌した。水(100ml)中の炭酸ナトリウム(25.4g,240mmol)を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを8に調整し、次亜塩素酸ナトリウム溶液(5％水溶液,120ml)を加えた。セライトろ過した後、有機層をジクロロメタンで2回抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液；酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製し、ジエチルエーテルで洗浄して、2-クロロ-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンを淡黄色固体として得た(2.2g,62％,純度98.7％)。
1H NMR (CDCl3); δ3.74 (3H, s), 7.58 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.92 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.31 (1H, d, J=1.1 Hz)
(3)2-[(2S)-2-(2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-イル)]-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンの合成
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン塩酸塩(108.6mg,0.60mmol)、2-クロロ-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オン(88.4mg,0.40mmol)およびトリエチルアミン(0.27ml,2.0mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を室温で数時間攪拌した。冷却後、生じた沈殿物をろ過して除き、溶媒を真空下で留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、2-[(2S)-2-(2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-イル)]-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オンを得た(100mg,74％)。
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.09 (dd, J=12.9, 10.8 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.52-3. 64 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.72 (dd, J=10.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07-7. 13 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 3H), 8.13 (dd, J=5.4, 1.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H)
MS [M+H] +: 367
【産業上の利用可能性】
【０２４９】
本発明の製造方法によれば、タウ蛋白キナーゼ1阻害作用を有し、アルツハイマー病等の治療薬として有用な2-(2-アリールモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-[4,4’]ビピリミジニル-6-オン等の化合物を合成するための原料として重要である、光学活性な2-アリール置換モルホリン化合物および3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)プロピオン酸エステルを収率よく、工業的に有利な方法で製造することができる。
【０２５０】
本出願は、日本で出願された特願2005-213311、特願2005-267485および特願2006-15436を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2009502733.tif 000056
2009502733.tif 000057
2009502733.tif 000058
2009502733.tif 000059
2009502733.tif 000060
2009502733.tif 000061
2009502733.tif 000062
2009502733.tif 000063