(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、ｎは、０から１の整数であり、Ｚは、Ｈであり、またはアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノによって一置換されており、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）、またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の新規なｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体サブタイプ選択的リガンド、および／または水和物および／または溶媒和物および／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容されるその塩に関し、それらを生成する方法に関し、それらを含有する医薬組成物に関し、神経障害、精神障害、急性および慢性疼痛、下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害などの、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。2009520016.tif 000091
2009520016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009520016.tif 000062
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノによって一置換されており、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）、または
ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物、および／または水和物および／または溶媒和物および／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2009520016.tif 000063
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノによって一置換されており、
Ｒ１は、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているアルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキル基、または
アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シアン、ハロゲンから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているフェニルまたはビフェニル、または
１つまたは複数のヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン基またはオキソ基によって任意選択で置換されている、ピリジル環、キノリニル環、チアゾリル環、ピペリジニル環、モルホリル環、テトラヒドロキノリニル環、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、フリルチオフェン環、トリアゾリル環、ピロリジニル環などの、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の一環式または二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ハロゲンから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、または
１つまたは複数のヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン基またはオキソ基によって任意選択で置換されている、ピリジル環、キノリニル環、チアゾリル環、ピペリジニル環、モルホリル環、テトラヒドロキノリニル環、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、フリルチオフェン環、トリアゾリル環、ピロリジニル環などの、Ｏ、ＮもしくはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の一環式もしくは二環式Ｃ５〜７ヘテロシクリル基、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、およびアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲンから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているアルキル基の群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数のヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン基またはオキソ基によって任意選択で置換されている、Ｏ、ＮもしくはＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）、または
ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、およびアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアン、ハロゲンから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているアルキル基の群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数のヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン基またはオキソ基によって任意選択で置換されている、Ｏ、ＮもしくはＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物、および／または水和物および／または溶媒和物および／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニル］ベンゾニトリル、
２−ベンゼンスルホニル−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−［３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニル］−ベンゾニトリル、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（ピリジン−３−スルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（ブタン−１−スルホニル）−３−（４クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（チオフェン−２−スルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）−アミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニルメタンスルホニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−トリル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−５−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
から選択される化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）
【化３】
2009520016.tif 000064
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル基もしくはニトロ基によって一置換されており、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロゲンによって任意選択で置換されているフェニルである）の化合物を、
溶媒としてジメチルホルムアミド中のナトリウムメトキシドの存在下で、
式（ＩＩＩ）
【化４】
2009520016.tif 000065
（式中、Ａは、式（Ｉａ）のＲ２の定義による置換基であり、Ｚは、Ｈであり、またはアルキル基によって一置換されており、またはニトロによって一置換されている）の化合物と、
式（ＶＩＩ）
ＨｌｇＣＨ２ＳＯＹＲ１
（ＶＩＩ）
（式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉａ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、または
式（ＶＩＩＩ）
ＨｌｇＣＨ２ＳＯ２ＹＲ１
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉａ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得て、その後式（Ｉａ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法。
【請求項５】
式（Ｉｂ）
【化５】
2009520016.tif 000066
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル基であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアン、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メチルスルホニルから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているフェニルまたは芳香族ヘテロシクリルである）の化合物を、
溶媒としてジメチルホルムアミド中のナトリウムメトキシドの存在下で、
式（ＸＩ）
【化６】
2009520016.tif 000067
の化合物と、
式（ＶＩＩ）
ＨｌｇＣＨ２ＳＯＹＲ１
（ＶＩＩ）
（式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｂ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、または
式（ＶＩＩＩ）
ＨｌｇＣＨ２ＳＯ２ＹＲ１
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｂ）の上記の通りである）の化合物とを反応させ、
得られた式（ＩＶ）
【化７】
2009520016.tif 000068
（式中、Ｒ１は式（Ｉｂ）の上記の通りである）の化合物と、アセトニトリル中の臭化銅（ＩＩ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させ、溶媒中の塩基および触媒の存在下で、得られた式（Ｖ）
【化８】
2009520016.tif 000069
（式中、Ｒ１は式（Ｉｂ）の上記の通りである）の化合物と、式（ＩＸ）
Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２
（ＩＸ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉｂ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得て、その後式（Ｉｂ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化９】
2009520016.tif 000070
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
Ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル基であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル基の群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
式（Ｖ）
【化１０】
2009520016.tif 000071
（式中、Ｒ１は式（Ｉｃ）の上記の通りである）の化合物と、
式（ＸＶＩ）
ＨＮＲ３Ｒ４
（ＸＶＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｃ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉｃ）の化合物を得て、その後式（Ｉｃ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法。
【請求項７】
式（Ｉｄ）
【化１１】
2009520016.tif 000072
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル基であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、または任意選択で置換されているアルキル基の群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
ホスゲンまたはトリホスゲンおよび塩基の存在下で、
式（ＩＶ）
【化１２】
2009520016.tif 000073
（式中、Ｒ１は式（Ｉｄ）の上記の通りである）の化合物と、
式（ＸＩＩＩ）
ＨＮＲ３Ｒ４
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｄ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉｄ）の化合物を得て、その後式（Ｉｄ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法。
【請求項８】
式（Ｉｅ）
【化１３】
2009520016.tif 000074
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、アミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲンであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロゲンによって任意選択で置換されているフェニルである）の化合物を、
式（Ｉａ）
【化１４】
2009520016.tif 000075
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、ニトロであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロゲンによって任意選択で置換されているフェニルである）の化合物と、
適切な還元剤とを反応させて、式（Ｉｅ）
【化１５】
2009520016.tif 000076
（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られたアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ａ．塩酸およびヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）またはテトラフルオロホウ酸ナトリウムの存在下で、得られた式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、亜硝酸ナトリウムとを任意選択で反応させて、式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式Ｉｅのハロゲン誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｂ．得られた式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、塩化アルキルスルホニル誘導体とを任意選択で反応させて、式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、アルキルスルホニルアミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｅ）のアルキルスルホニルアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法。
【請求項９】
式（Ｉｆ）
【化１６】
2009520016.tif 000077
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、アミノ、アルキルフルホニルアミノ、ハロゲンであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、または任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
式（Ｖ）
【化１７】
2009520016.tif 000078
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物と、適切な酸化剤とを反応させ、得られた式（Ｘ）
【化１８】
2009520016.tif 000079
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のＮ−オキシド誘導体と、酢酸中の水性硝酸とを反応させ、その後得られた式（ＸＩ）
【化１９】
2009520016.tif 000080
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のニトロ誘導体と、適切な還元剤とを反応させ、得られた式（ＸＩＩ）
【化２０】
2009520016.tif 000081
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、
ａ．溶媒中の塩基および触媒の存在下で、
式（ＩＸ）
Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２
（ＩＸ）
（式中、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルである）の化合物とを反応させて、式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、
（ｉ）塩酸およびヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）またはテトラフルオロホウ酸ナトリウムの存在下で、得られた式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、亜硝酸ナトリウムとを任意選択で反応させて、式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のハロゲン誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｉ）得られた式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のアミノと、塩化アルキルスルホニル誘導体とを任意選択で反応させて、式（Ｉｆ）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のアルキルスルホニルアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｂ．７０〜２００℃で、（ＸＩＩＩ）
ＮＨＲ３Ｒ４
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉ）塩酸およびヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）またはテトラフルオロホウ酸ナトリウムの存在下で、得られた式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、亜硝酸ナトリウムとを任意選択で反応させて、式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のハロゲン誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｉ）得られたアミノ誘導体（式中、Ｚは、アミノであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）と、式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アルキルスルホニルアミノであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の塩化アルキルスルホニル誘導体化合物とを任意選択で反応させ、その後得られた式（Ｉｆ）のアルキルスルホニルアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法。
【請求項１０】
式（Ｉｇ）
【化２１】
2009520016.tif 000082
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、アミノ、ブロモ、クロロ、ヨード、メトキシ、モノまたはジアルキルアミノであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、または任意選択で置換されているアリールの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
溶媒中の塩基および触媒の存在下で、
式（Ｘ）
【化２２】
2009520016.tif 000083
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物と、式（ＩＸ）
Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２
（ＩＸ）
（式中、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルである）の化合物とを反応させて、式（ＸＩＶ）
【化２３】
2009520016.tif 000084
（式中、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｇ）の化合物の上記の通りである）の化合物を得て、または
（ＸＩＩＩ）の化合物
ＮＨＲ３Ｒ４
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ２は、ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、または任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を得て、
式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物と、溶媒中の無水トリフルオロ酢酸とを反応させて、式（ＸＶ）
【化２４】
2009520016.tif 000085
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、
式（ＸＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物と、
ａ．オキシ臭化リン（ＩＩＩ）とを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、ブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のブロモ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉ）式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、ブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）のブロモ誘導体と、ＤＭＳＯ中のフッ化カリウムとを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、フルオロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のフルオロ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｂ．オキシ塩化リン（ＩＩＩ）とを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、クロロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のクロロ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉ）式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、クロロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）のクロロ誘導体と、ＤＭＳＯ中のフッ化カリウムとを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、フルオロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のフルオロ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｃ．溶媒中の炭酸銀の存在下で、ヨードメタンとを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、メトキシであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のメトキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｄ．溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、次いでアンモニアまたはモノおよびジアルキルアミンとを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、各々アミノまたはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のメトキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法。
【請求項１１】
式（Ｉｈ）
【化２５】
2009520016.tif 000086
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、モノまたはジアルキルアミノであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、または任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
式（ＸＩＶ）
【化２６】
2009520016.tif 000087
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物と、
ａ．オキシ塩化リン（ＩＩＩ）または五塩化リンとを反応させて、式（Ｉｈ）（Ｚは、クロロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、または
ｂ．オキシ臭化リン（ＩＩＩ）とを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、ＤＭＳＯ中のフッ化カリウムとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、フルオロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）のフルオロ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｉ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、メタノール中のナトリウムメチラートとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、メトキシであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）のメトキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｉｉ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、酢酸中の酢酸ナトリウムとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、ヒドロキシであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）のヒドロキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｖ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを、次いでアンモニアまたはモノおよびジアルキルアミノとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、各々アミノまたはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、各々アミノまたはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）のメトキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｖ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、ＤＭＦおよび水中のアジ化ナトリウムとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、アジド、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、次いで、得られたアジド誘導体を、溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）のアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法。
【請求項１２】
１種または複数の生理学的に許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性な担体と組み合わせた、
式（Ｉ）
【化２７】
2009520016.tif 000088
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノによって一置換されており、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）、または
ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物、および／または水和物および／または溶媒和物および／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容されるその塩の治療有効量を含有する製剤。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の予防および／または治療において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）
【化２８】
2009520016.tif 000089
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノによって一置換されており、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）、または
ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物、および／または水和物および／または溶媒和物および／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
前記ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、精神障害である、請求項１４に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、神経障害である、請求項１４に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、慢性および急性疼痛である、請求項１４に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害である、請求項１４に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害を予防および／または治療する方法であって、このような予防および／または治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）
【化２９】
2009520016.tif 000090
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアリール、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノで一置換されており、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）、または
ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物、および／または水和物および／または溶媒和物および／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、精神障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、神経障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、慢性および急性疼痛障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規なｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体サブタイプ選択的リガンド、および／またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物に関し、それらの調製方法に関し、これらの化合物を含有する医薬組成物に関し、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体の調節を必要とする状態の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質は、グルタミン酸分子であり、これらはニューロンに結合し、細胞膜受容体を活性化させる。これらの受容体は、受容体タンパクの構造的特徴、受容体が細胞内へ信号を伝達する様式、および薬理学的プロファイルに基づいて、２つの主要なクラス、すなわちイオンチャネル型および代謝調節型グルタミン酸受容体に分類される。
【０００３】
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合に続いて種々の細胞内のセカンドメッセンジャー系を活性化させるＧタンパク質共役型受容体である。完全な哺乳動物ニューロンのｍＧｌｕＲの活性化は、下記の反応の１種または複数を誘発する。すなわち、ホスホリパーゼＣの活性化、ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加、細胞内カルシウム放出、ホスホリパーゼＤの活性化、アデニルシクラーゼの活性化または阻害、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）生成の増加または減少、グアニリルシクラーゼの活性化、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）生成の増加、ホスホリパーゼＡ２の活性化、アラキドン酸放出の増加、ならびに電圧およびリガンド開口型イオンチャネルの活性化の増加または減少である。（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ，１９９３，１４，１３；Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，１９９４，２４，４３９；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，３４，１；Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１９９９，５９，５５；Ｂｅｒｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，１７９，４）。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ１からｍＧｌｕＲ８と称される８種類の異なるｍＧｌｕＲサブタイプが、分子クローニングによって同定されてきた（Ｎｅｕｒｏｎ，１９９４，１３，１０３１；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，３４，１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１４１７）。受容体のさらなる多様性は、特定のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライシング型の発現によってもたらされる（ＰＮＡＳ，１９９２，８９，１０３３１；ＢＢＲＣ，１９９４，１９９，１１３６；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９５，１５，３９７０）。
【０００５】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列の相同性、受容体が利用するセカンドメッセンジャー系、および薬理学的特徴に基づいて、Ｉ群、ＩＩ群、およびＩＩＩ群ｍＧｌｕＲという３群にさらに分類することができる。Ｉ群ｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５およびそれらの選択的スプライシング変異体を含む。
【０００６】
Ｉ群ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みによって、これらの受容体の活性化が、ニューロンの興奮を誘発することが示唆される。この興奮がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接的な活性化によることが証拠により示されているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、それにより神経伝達物質の放出が増加することも示唆されている（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１５，９２；Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ，１９９４，２４，４３９；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，３４，１；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．，１９９４，１５，３３）。
【０００７】
代謝調節型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおいて多くの正常なプロセスに関係していると考えられてきた。ｍＧｌｕＲの活性化が海馬の長期増強および小脳の長期抑圧の誘導に必要であることが示されてきた（Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６３，３４７；Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３６８，７４０；Ｃｅｌｌ，１９９４，７９，３６５；Ｃｅｌｌ，１９９４，７９，３７７）。痛覚および無痛覚におけるｍＧｌｕＲの活性化の役割もまた示されてきた（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９３，４，８７９；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９９，８７１，２２３）。
【０００８】
Ｉ群代謝調節型グルタミン酸受容体、特にｍＧｌｕＲ５は、ＣＮＳに作用する種々の病態生理学的プロセスおよび障害に関与していることが示唆されてきた。これらには、脳卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性損傷、低血糖症、てんかん、アルツハイマー病などの神経変性障害、急性および慢性疼痛、物質乱用および離脱、肥満症および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）が挙げられる（Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９９３，１４：１３；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９４，５４：１３５；Ｈｏｌｌｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９４，１７：３１；Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９９５，３４：１；Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８：１４１７；Ｓｐｏｏｒｅｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００１，２２：３３１；ＧａｓｐａｒｉｎｉらＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，２：４３；Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ  Ｐａｉｎ２００２，９８：１，Ｓｌａｓｓｉら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５；５（９）：８９７〜９１１）。２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）などのｍＧｌｕＲ５選択的化合物は、不安およびうつ病を含めた気分障害の動物モデルに効果的である（Ｓｐｏｏｒｅｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００，２９５：１２６７；Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３２：１４２３；Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，１３２：１４２３）。これらの状態の病態の多くは、ＣＮＳニューロンの過度のグルタミン酸誘導性興奮に起因すると考えられている。Ｉ群ｍＧｌｕＲは、シナプス後の機序およびシナプス前グルタミン酸放出の増大を介してグルタミン酸介在性神経興奮を増大させているようであるため、それらの活性化は、おそらく病態の原因であろう。したがって、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、治療に有用であり、特に神経保護剤、鎮痛剤、または抗痙攣剤として有用であろう。これらの状態の病態の多くは、ＣＮＳニューロンの過度のグルタミン酸誘導性興奮に起因すると考えられている。Ｉ群ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、シナプス後の機序およびシナプス前グルタミン酸放出の増大を介してグルタミン酸介在性神経興奮を増大させているようであるため、それらの活性化は、おそらく病態の原因であろう。したがって、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、治療に有用であり、特に神経保護剤、鎮痛剤、または抗痙攣剤として有用であろう。
【０００９】
これらの状態の病態の多くは、ＣＮＳニューロンの過度のグルタミン酸誘導性興奮に起因すると考えられている。Ｉ群ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、シナプス後の機序およびシナプス前グルタミン酸放出の増大を介してグルタミン酸介在性神経興奮を増大させているようであるため、それらの活性化は、おそらく病態の原因であろう。したがって、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、治療に有用であり、特に神経保護剤、鎮痛剤、または抗痙攣剤として有用であろう。
【００１０】
国際公開ＷＯ０９７３９０００には、エンドセリンペプチドのＥＴＡまたはＥＴＢへの結合を阻害するのに有用な新規なチエノピリジンスルホンアミド誘導体、ならびに高血圧症、心血管疾患、喘息、眼疾患、腎不全、創傷治癒、内毒素ショック、即時型過敏症および出血性ショックの治療におけるそれらの使用が記載されている。
【００１１】
日本国特許出願公開ＪＰ０７０７６５８６には、骨粗鬆症の治療のための骨吸収阻害剤としてのフロピリジンおよびチエノピリジンが記載されている。
【００１２】
チエノピリジン誘導体は、日本国特許出願公開ＪＰ０７０５３５６２に記載されているように、造血剤、抗腫瘍剤および免疫賦活剤として有用である。
【００１３】
Ｅ．Ｚｅｉｎａｂら（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ，１９９２，３２５（５），３０１）によると、チエノピリジンおよびチエノピリミジン誘導体を合成し、それらのマイコトキシン阻害活性を評価した。化合物のいくつかは、マイコトキシンの産生およびカビの生育を阻害する。
【００１４】
国際公開ＷＯ０２／０８７５８４には、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤も含有する配合物中のアルドース・レダクターゼ阻害剤としてのチエノピリジンスルホン誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記の公開資料中に言及されている化合物は、ｍＧｌｕＲ受容体に対する活性を有することを言明されていない、または示唆さえもされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2009520016.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノによって一置換されており、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）、または
ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の新規なｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体サブタイプ選択的リガンド、および／または水和物および／または溶媒和物および／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容されるその塩に関する。
【００１８】
本発明の他の態様では、式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、その調製過程の中間体に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物または溶媒和物の治療有効量、ならびに医薬として許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性な担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害、特に神経障害、精神障害、急性および慢性疼痛、ならびに下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害を予防および／または治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害、特に神経障害、精神障害、急性および慢性疼痛、ならびに下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害を予防および／または治療するための医薬の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、（Ｉ）
【００２４】
【化２】
2009520016.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノによって一置換されており、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）、または
ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、および任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の新規なｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体サブタイプ選択的リガンド、および／または水和物および／または溶媒和物および／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容されるその塩に関する。
【００２５】
より好ましい本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００２６】
【化３】
2009520016.tif 000005
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノによって一置換されており、
Ｒ１は、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲンから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているアルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキル基、または
アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ハロゲンから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているフェニルまたはビフェニル、または
１つまたは複数のヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン基またはオキソ基によって任意選択で置換されている、ピリジル環、キノリニル環、チアゾリル環、ピペリジニル環、モルホリル環、テトラヒドロキノリニル環、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、フリルチオフェン環、トリアゾリル環、ピロリジニル環などの、Ｏ、ＮもしくはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ハロゲンから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、または
１つまたは複数のヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン基またはオキソ基によって任意選択で置換されている、ピリジル環、キノリニル環、チアゾリル環、ピペリジニル環、モルホリル環、テトラヒドロキノリニル環、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、フリルチオフェン環、トリアゾリル環、ピロリジニル環などの、Ｏ、ＮもしくはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の単環式または二環式Ｃ５〜７ヘテロシクリル基、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、およびアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲンから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているアルキル基の群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数のヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン基またはオキソ基によって任意選択で置換されている、Ｏ、ＮもしくはＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）、または
ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、およびアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲンから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているアルキル基の群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数のヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン基またはオキソ基によって任意選択で置換されている、Ｏ、ＮもしくはＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物、および／または水和物および／または溶媒和物および／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容されるその塩である。
【００２７】
ＺならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の置換基に関して、アルキルという用語は、直鎖または分枝鎖の１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を意味するが、Ｒ１がシクロアルキルを表す場合のみは、シクロアルキル部分は３〜１０個の炭素原子を含有する。
【００２８】
Ｒ１および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６の場合は、アルキル基は、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
【００２９】
Ｒ１がシクロアルキルを表す場合、シクロアルキル部分は、３〜１０個の炭素原子を含有し、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどの単環基、二環基または三環基でもよく、シクロアルキル基は、アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアン、フルオロ、クロロ、ブロモから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
【００３０】
Ｒ１および／またはＲ２がフェニルを表し、またはＲ１がビフェニルを表す場合、フェニル基またはビフェニル基は、アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモから選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
【００３１】
Ｒ１および／またはＲ２が、Ｃ５〜７ヘテロシクリルを表す場合、複素環は、ピリジル環、キノリニル環、チアゾリル環、ピペリジニル環、モルホリル環、テトラヒドロキノリニル環、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、フリルチオフェン環、トリアゾリル環、ピロリジニル環などの、Ｏ、ＮもしくはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の単環式または二環式環でもよい。Ｒ２のヘテロ原子含有環が芳香族性を有さない場合、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有しなくてはならず、それによって複素環基は、チエノピリジン部分と結合する。ヘテロシクリル基は、１つまたは複数のヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはオキソ基によって任意選択で置換し得る。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、酸と塩を形成してもよい。本発明は、式（Ｉ）の化合物の酸と形成する塩、特に医薬として許容される酸と形成する塩にも関する。式（Ｉ）の化合物の意味は、区別して示されないが、遊離塩基または塩である。
【００３３】
酸付加塩の形成のために有機酸および無機酸の両方を使用することができる。適切な無機酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸でもよい。一価の有機酸の代表例は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、および様々な酪酸、吉草酸およびカプリン酸でもよい。二価の有機酸の代表例は、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸およびコハク酸でもよい。ヒドロキシ酸、例えばクエン酸、酒石酸；または芳香族カルボン酸、例えば安息香酸もしくはサリチル酸；脂肪族および芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの他の有機酸もまた使用することができる。酸付加塩の特に価値ある群は、酸成分自体が生理学的に許容でき、投与する量では治療的効果を有さなく、または活性成分の作用に好ましくない影響を有さない。これらの酸付加塩は、医薬として許容される酸付加塩である。医薬として許容される酸付加塩に属さない酸付加塩が本発明に属する理由は、所与の場合にそれらは所望の化合物の精製および単離に好都合である場合があるからである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および／または水和物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
本発明の特に重要な式（Ｉ）の化合物は、下記の通りである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および／または水和物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
本発明の特に重要な式（Ｉ）の化合物は、下記の通りである。
【００３８】
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニル］ベンゾニトリル、
２−ベンゼンスルホニル−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−［３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニル］−ベンゾニトリル、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（ピリジン−３−スルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（ブタン−１−スルホニル）−３−（４クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（チオフェン−２−スルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）−アミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニルメタンスルホニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−トリル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−５−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メチル−ピペリジニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（３−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン。
【００３９】
製剤
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびに１種または複数の生理学的に許容できる担体を含有する医薬組成物にも関する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物は、任意の便利な方法、例えば経口、非経口（皮下、筋内、および静脈内を含めた）、口腔、舌下、鼻、直腸または経皮投与によって投与することができ、医薬組成物はそれに応じて構成される。
【００４１】
経口で投与された場合に活性である、式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物は、液体または固体、例えばシロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジとして配合することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物の液体配合物は一般に、適切な液体担体、例えば水およびエタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中に、式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物の懸濁液または溶液からなる。配合物は、懸濁剤、保存料、香味剤または着色剤もまた含有してもよい。
【００４３】
錠剤としての固形中の組成物は、固形剤を調製するために通常使用される任意の適切な医薬担体を使用して調製することができる。固形担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。任意選択で、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。
【００４４】
カプセル剤としての固形中の組成物は、通常のカプセル化の手順を使用して調製することができる。例えば、標準的な担体を使用して活性成分を含有するペレットを調製することができ、次いでこれらを硬質ゼラチンカプセル中に充填する。あるいは、分散液または懸濁液を、任意の適切な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を使用して調製することができ、次いで分散液または懸濁液を、軟質ゼラチンカプセルに充填する。
【００４５】
典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容できる油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の、式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥し、次いで投与直前に適切な溶媒で再構成することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する経鼻投与用の本発明の組成物は、エアロゾル、液滴、ゲルおよび粉末として好都合に配合することができる。本発明のエアロゾル配合物は、生理学的に許容できる水性または非水性溶媒中に、式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液あるいは微細懸濁液を通常含み、シール容器中で無菌形態の単回用量または多回用量で通常存在し、これは噴霧装置と共に使用するためにカートリッジまたは詰め替え容器の形態をとることが可能である。あるいは、シール容器は、容器の中身が消耗すると処分することが意図されている、計量バルブを備えた単回用量の鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単体の分注装置でもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合は、圧縮空気などの圧縮ガス、またはフルオロクロロヒドロカーボンなどの有機噴霧剤でもよい噴霧剤を含有するであろう。エアロゾル剤形は、ポンプ式噴霧機の形態をとることもできる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、錠剤、ロゼンジおよび香錠を含めて、口腔または舌下投与に適切であり、活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチン、グリセリンなどの担体と共に配合される。
【００４８】
直腸投与用の、式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、好都合には、カカオバターおよび当技術分野で通常使用される他の材料などの従来の坐剤基剤を含有する坐薬の形態である。坐薬は、組成物を柔らかくしたまたは溶かした担体とまず混合し、次いで冷却し、型で成形することによって好都合に形成し得る。
【００４９】
経皮投与のための、式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチが挙げられる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位用量形態であることが好ましい。
【００５１】
経口投与のための本発明の各々の投与単位は、遊離塩基として計算して、０．１〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有することが好ましい。
【００５２】
非経口投与のための本発明の各々の投与単位は、遊離塩基として計算して、０．１〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有することが好ましい。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物は、毎日の投与計画で通常投与することができる。統合失調症、不安、うつ病、パニック、双極性障害、および概日障害、または慢性および急性疼痛障害などのｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５介在性障害の治療において、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇの投与量、または１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。
【００５４】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方法によって変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した配合物は、全組成物の約５〜約９５％で変動し得る適切で好都合な担体材料の量を配合して、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を好都合に含有し得る。単位剤形は一般に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分、通常２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００５５】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、年齢、体重、全体的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排せつ率、薬物の組合せ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因によるであろうことが理解される。
【００５６】
医療用途
本発明の式（Ｉ）の化合物、および／または生理学的に許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物は、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体に生物活性を示すことが見出され、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５介在性障害の治療に有用であることが期待される。
【００５７】
本発明による化合物またはその塩は、個々の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対し高度な効力および選択性を示すことが見出された。特に、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体に対し効力および選択性を有する本発明による化合物がある。したがって、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体の興奮性活性化と関連する状態の予防および／または治療、ならびにｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体の興奮性活性化に起因するニューロン損傷の阻害に有用であることが期待される。これらの化合物は、ヒトを含めた哺乳動物においてｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５の阻害作用を生じさせるために使用することができる。
【００５８】
したがって、本発明の化合物は、急性および慢性神経障害および精神障害、慢性および急性疼痛障害、ならびに下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害などのｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の予防および／または治療に十分適していることが期待される。
【００５９】
特定の障害の治療上処置または予防的治療に必要な用量は、治療されるホストおよび投与経路によって必然的に変化するであろう。
【００６０】
本発明は、治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
本発明は、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６２】
本発明は、神経障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６３】
本発明は、精神障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
本発明は、慢性および急性疼痛障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６５】
本発明は、下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６６】
本発明は、片頭痛と関連する疼痛、炎症性痛覚、糖尿病性神経障害などの神経因性疼痛障害、関節炎およびリウマチ様疾患、腰痛、術後痛；アンギナ、腎仙痛または胆石仙痛、月経、片頭痛および痛風を含めた様々な状態と関連する疼痛の予防および／または治療に使用するための、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６７】
本発明は、アルツハイマー病、老人性認知症、ＡＩＤＳによる認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、統合失調症、うつ病、不安、急性不安、肥満症、強迫性障害、眼科障害（網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障など）、耳鳴などの聴覚性神経障害、化学療法による神経障害、ヘルペス感染後神経痛および三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱Ｘ、自閉症、精神遅滞、統合失調症およびダウン症の予防および／または治療に使用するための、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
本発明は、脳卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性損傷、低血糖症、心血管疾患およびてんかんの予防および／または治療に使用するための、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６９】
これらの化合物は、尿意逼迫、過活動膀胱、尿意頻数の増加、膀胱伸展性の低下、膀胱炎、失禁、遺尿症および排尿障害などの下部尿路の神経筋機能障害の治療にも十分適している。
【００７０】
さらに、これらの化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、胃腸逆流症および過敏性腸症候群などの消化器疾患の治療にも十分適している。
【００７１】
本発明は、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害および上記に記載した任意の障害の予防および／または治療のための医薬の製造における、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００７２】
本発明は、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、前記状態を患っているまたは前記状態の恐れがある患者において、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害および上記に記載した任意の障害を治療および／または予防する方法もまた提供する。
【００７３】
本明細書との関連で、「治療」という用語には、それに反する特定の表示がなければ、治療および予防が含まれる。「治療の」および「治療上」という用語は、それに従って解釈すべきである。
【００７４】
本明細書では特に断りのない限り、「アンタゴニスト」という用語は、任意の手段で伝達経路を部分的にまたは完全に遮断し、それによってリガンドによる反応を生じる化合物を意味する。
【００７５】
「障害」という用語は、特に断りのない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体活性と関連する任意の状態および疾患を意味する。
【００７６】
調製方法
略語
本明細書において使用する略語は、下記に表示した意味を有する。下記に表示されていない略語は、特に断りのない限り、通常使用される意味を有する。
【００７７】
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
【００７８】
本発明によると、式（Ｉａ）
【００７９】
【化４】
2009520016.tif 000006
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル基もしくはニトロ基によって一置換されており、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロゲンによって任意選択で置換されているフェニルである）の化合物を、
溶媒としてジメチルホルムアミド中のナトリウムメトキシドの存在下で、
式（ＩＩＩ）
【００８０】
【化５】
2009520016.tif 000007
（式中、Ａは、式（Ｉａ）のＲ２の定義による置換基であり、Ｚは、Ｈであり、またはアルキルもしくはニトロ基によって一置換されている）の化合物と、
式（ＶＩＩ）
ＨｌｇＣＨ２ＳＯＹＲ１
（ＶＩＩ）
（式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉａ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、または
式（ＶＩＩＩ）
ＨｌｇＣＨ２ＳＯ２ＹＲ１
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉａ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得て、その後式（Ｉａ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法である（スキーム１）。
【００８１】
【化６】
2009520016.tif 000008
【００８２】
ａ．ＳＯＣｌ２、Ｐｈ−Ａ（式（ＶＩ）の化合物、式中、Ａは式（Ｉａ）のＲ２の定義による置換基である、触媒量のＤＭＦ、８０〜１３０℃、２〜３時間
ｂ．ＡｌＣｌ３、８０〜１３０℃、５〜８時間
ｃ．チオ尿素、水／エタノール、還流、２０〜２４時間
ｄ．ＨｌｇＣＨ２ＳＯＹＲ１またはＨｌｇＣＨ２ＳＯ２ＹＲ１（各々、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物、式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモである）、ＮａＯＣ
Ｈ３、ＤＭＦ、７０〜１５０℃、２〜６時間
【００８３】
ＡｌＣｌ３の存在下で塩化チオニルと、適切な４−一置換ベンゼン誘導体との反応によって、適切な２−クロロニコチン酸または５−ニトロ−２−クロロニコチン酸から酸塩化物を調製した。適切なベンゼン誘導体を溶媒として使用してフリーデル・クラフツ反応に適切な周知の方法によって反応を行うことができる。
【００８４】
生成物（ＩＩ）を結晶化によって精製し、Ｊ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，３６１０を参照されたい）によって還流させながら水およびエタノール混合物中でチオ尿素と反応させた。得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、結晶形態である。
【００８５】
Ｆ．Ｇｕｅｒｒｅｒａの方法によってＳ−アルキル化および閉環を行った（Ｆａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９７６，３１，２１）。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基（例えば、ＮａＯＭｅ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫＯＨ）の存在下で、様々なハロメチルスルホキシド、ハロメチルスルホンまたはハロメチルスルホンアミド誘導体と反応させた。
【００８７】
ハロメチルスルホキシド誘導体は、Ｇ．Ｌｅｔｔｓらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２００３，４６５）によって適切なハロメチル硫化物からｍ−クロロ過安息香酸によって調製することができる。
【００８８】
ハロメチルスルホン誘導体は、市販であるか、または公知の方法、例えば、Ｙ．Ｙｉｎｆａら（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００４，３４，１３，２４４３）によって合成できる。
【００８９】
ハロメチルスルホンアミド誘導体は、例えばＫ．Ｗｏｊｃｉｅｃｈｏｗｓｋｉらの方法によって調製することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，５００９）。
【００９０】
本発明によると、式（Ｉｂ）
【００９１】
【化７】
2009520016.tif 000009
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル基であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アシルアミノ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メチルスルホニルから選択された１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されているフェニルまたは芳香族ヘテロシクリルである）の化合物を、
溶媒としてジメチルホルムアミド中のナトリウムメトキシドの存在下で、
式（ＸＩ）
【００９２】
【化８】
2009520016.tif 000010
の化合物と、
式（ＶＩＩ）
ＨｌｇＣＨ２ＳＯＹＲ１
（ＶＩＩ）
（式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｂ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、または
式（ＶＩＩＩ）
ＨｌｇＣＨ２ＳＯ２ＹＲ１
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｂ）の上記の通りである）の化合物とを反応させ、
得られた式（ＩＶ）
（ＩＶ）
【００９３】
【化９】
2009520016.tif 000011
（式中、Ｒ１は式（Ｉｂ）の上記の通りである）の化合物と、アセトニトリル中の臭化銅（ＩＩ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させ、溶媒中の塩基および触媒の存在下で、
得られた式（Ｖ）
【００９４】
【化１０】
2009520016.tif 000012
（式中、Ｒ１は式（Ｉｂ）の上記の通りである）の化合物と、式（ＩＸ）
Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２
（ＩＸ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉｂ）の上記で定義した通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得て、その後式（Ｉｂ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法である（スキーム２）。
【００９５】
【化１１】
2009520016.tif 000013
【００９６】
ａ．ＨｌｇＣＨ２ＳＯＹＲ１またはＨｌｇＣＨ２ＳＯ２ＹＲ１（各々、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物、式中、Ｈｌｇは、クロロまたはブロモである）、ＤＭＦまたはブタノール、７０〜１５０℃、１〜３時間
ｂ．ＣｕＢｒ２、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ３ＣＮ、６０〜８０℃，１〜３時間
ｃ．Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２（式（ＩＸ）の化合物、式中、Ｒ２は、式（Ｉｂ）の上記で定義した通りである）、Ｎａ２ＣＯ３、エタノール−トルエンまたはジメトキシエタン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１〜５時間、２０〜１１０℃
【００９７】
２−メルカプトニコチノニトリルおよび対応する式（ＶＩＩＩ）のハロメチルスルホン化合物から、Ｆ．Ｇｕｅｒｒｅｒａの方法（Ｆａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９７６，３１，２１）によって、式（ＩＶ）の化合物を調製した。
【００９８】
得られた式（ＩＶ）のアミノチエノピリジン誘導体を、Ｈ．Ｃ．Ｗａｌｓ（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８８，４４，５９２１）の文献に記載してあるものと類似の方法によって、式（Ｖ）の適切な臭素誘導体に変換した。亜硝酸ｔ−ブチルまたは亜硝酸ｉ−アミルおよびＣｕ（ＩＩ）塩（例えば、ＣｕＢｒ２）を使用して６０〜８０℃の温度にてアセトニトリル中で反応を行った。
【００９９】
例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ＆  Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｖｉａ  Ｂｏｒａｎｅｓ  Ｖｏｌ．１〜３に記載のように、適切なボロン酸、またはボロン酸エステル、塩基およびパラジウム触媒を使用して、スズキカップリング反応の周知の方法によって式（Ｉｂ）の化合物を合成した。
【０１００】
本発明によると、式（Ｉｃ）
【０１０１】
【化１２】
2009520016.tif 000014
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル基であり、
Ｒ１は任意選択で置換されるアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル基の群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
式（Ｖ）
【０１０２】
【化１３】
2009520016.tif 000015
（式中、Ｒ１は式（Ｉｃ）の上記の通りである）の化合物と、
式（ＸＶＩ）
ＨＮＲ３Ｒ４
（ＸＶＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｃ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉｃ）の化合物を得て、その後式（Ｉｃ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法である（スキーム３）。
【０１０３】
【化１４】
2009520016.tif 000016
【０１０４】
ａ．ＨＮＲ３Ｒ４、７０〜２００℃、１〜５時間、アセトニトリルまたはＤＭＦまたはマイクロ波補助反応
【０１０５】
Ｋｉｒｓｃｈ．Ｇ．の簡単な方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５５，２１，１９９９，６５１１）によって上記の反応を行った。対応するブロモ化合物（Ｖ）を、適切な溶媒（アセトニトリル、ＤＭＦまたは水）中で適切なアミン（ＨＮＲ３Ｒ４）と共に、好都合には７０〜２００℃の温度で加熱した。特別な場合では、調製のために、封管またはマイクロ波補助反応およびより高い温度を使用した。
【０１０６】
本発明によると、式（Ｉｄ）
【０１０７】
【化１５】
2009520016.tif 000017
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、Ｈであり、またはアルキル基であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４基、（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、または任意選択で置換されているアルキル基の群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
ホスゲンまたはトリホスゲンおよび塩基の存在下で、
式（ＩＶ）
【０１０８】
【化１６】
2009520016.tif 000018
（式中、Ｒ１は式（Ｉｄ）の上記の通りである）の化合物と、式（ＸＩＩＩ）
ＨＮＲ３Ｒ４
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｄ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉｄ）の化合物を得て、その後式（Ｉｄ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法である（スキーム４）。
【０１０９】
【化１７】
2009520016.tif 000019
【０１１０】
ｂ．ホスゲンまたはトリホスゲン、ＮＨＲ３Ｒ４（式（ＸＩＩＩ）の化合物）、塩基、（−）５℃〜ＲＴ
【０１１１】
式（Ｉｄ）の化合物の調製方法は、式（ＩＶ）のアミンをそのイソシアネート誘導体にｉｎ  ｓｉｔｕで変換し、後者を式（ＸＩＩＩ）のアミンと反応させる。上記の反応は、公知の方法によって行い得る。アミン（ＩＶ）のそのイソシアネート誘導体への変換を、好都合には−５℃から室温で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適切な炭酸誘導体（例えば、ホスゲンまたはトリホスゲン）を使用して、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩素化炭化水素）中ｉｎ  ｓｉｔｕで調製した。
【０１１２】
本発明によると、式（Ｉｅ）
【０１１３】
【化１８】
2009520016.tif 000020
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、アミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲンであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロゲンによって任意選択で置換されているフェニルである）の化合物を、
式（Ｉａ）
【０１１４】
【化１９】
2009520016.tif 000021
（式中、
Ｘは、ＳＯ、ＳＯ２から選択される基を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、ニトロであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロゲンによって任意選択で置換されているフェニルである）の化合物と、
適切な還元剤とを反応させて、式（Ｉｅ）
【０１１５】
【化２０】
2009520016.tif 000022
（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られたアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ａ．塩酸およびヨウ化銅（Ｘ）または塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）またはテトラフルオロホウ酸ナトリウムの存在下で、得られた式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、亜硝酸ナトリウムとを任意選択で反応させて、式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式Ｉｅのハロゲン誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｂ．得られた式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、塩化アルキルスルホニル誘導体とを任意選択で反応させて、式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、アルキルスルホニルアミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｅ）のアルキルスルホニルアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法である（スキーム５）。
【０１１６】
【化２１】
2009520016.tif 000023
【０１１７】
ａ．ＳｎＣｌ２またはＦｅ粉末／ＨＣｌ
ｂ．ＮａＮＯ２、濃ＨＣｌ、Ｃｕ（Ｉ）ＩまたはＣｕ（Ｉ）ＣｌまたはＣｕ（Ｉ）ＢｒまたはＮａＢＦ４
ｃ．アルキルＳＯ２Ｃｌ、塩基、０〜８０℃
【０１１８】
式（Ｉｅ）の対応する５−置換チエノピリジンの調製のために、式（Ｉａ）（式中、Ｚは、ニトロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）の化合物を出発物質として使用した。
【０１１９】
スキーム５に示されたような適切なニトロ化合物を、Ｆ．Ｄ．Ｂｅｌｌａｍｙの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２５，８３，１９８４）を使用して加熱下、例えば酢酸エチル中の塩化第一スズで、またはＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｌｌ，５，３４６，１９７３の方法によってＨＣｌと組み合わせて使用した鉄で選択的に還元した。この反応によって式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）の化合物が得られ、これをＩｔｏ，Ｓ．ら（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４９，１９２０，１９７６）による周知のザントマイヤー化学技術によって任意選択でジアゾ化した。ヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）の存在下で、好都合には（−）５〜（＋５）℃の温度で、濃塩酸中の亜硝酸ナトリウムによって反応を行った。対応するフルオロ化合物の調製の場合は、本発明者らは、テトラフルオロホウ酸ナトリウムを同じ温度で使用して、アリールジアゾニウム塩を得て、この塩を１６０〜２００℃で加熱することによって分解した。
【０１２０】
この調製方法によって、式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）のハロゲン誘導体が得られた。
【０１２１】
あるいは、式（Ｉｅ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）の上記の通りである）の化合物を、スルホンアミド誘導体に変換した。適切な塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下で、０〜８０℃の温度で、相当する塩化スルホニルを使用することによって反応を行った。
【０１２２】
本発明によると、式（Ｉｆ）
【０１２３】
【化２２】
2009520016.tif 000024
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、アミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲンであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、または任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
式（Ｖ）
【０１２４】
【化２３】
2009520016.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物と、適切な酸化剤とを反応させて、得られた式（Ｘ）
【０１２５】
【化２４】
2009520016.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のＮ−オキシド誘導体と、酢酸中の水性硝酸とを反応させ、その後得られた式（ＸＩ）
【０１２６】
【化２５】
2009520016.tif 000027
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のニトロ誘導体と、適切な還元剤とを反応させ、得られた式（ＸＩＩ）
【０１２７】
【化２６】
2009520016.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、
ａ．溶媒中の塩基および触媒の存在下で
式（ＩＸ）
Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２
（ＩＸ）
（式中、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルである）の化合物とを反応させて、式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、
（ｉ）塩酸およびヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）またはテトラフルオロホウ酸ナトリウムの存在下で、得られた式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、亜硝酸ナトリウムとを任意選択で反応させて、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のハロゲン誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｉ）得られた式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、ＹおよびＲ１は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のアミノと、塩化アルキルスルホニル誘導体とを任意選択で反応させて、式（Ｉｆ）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のアルキルスルホニルアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｂ．（ＸＩＩＩ）
ＮＨＲ３Ｒ４
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物とを７０〜２００℃で反応させて、式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉ）塩酸およびヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）またはテトラフルオロホウ酸ナトリウムの存在下で、得られた式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）のアミノ誘導体と、亜硝酸ナトリウムとを任意選択で反応させて、式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｆ）のハロゲン誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｉ）得られたアミノ誘導体（Ｚは、アミノであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）と、式（Ｉｆ）（式中、Ｚは、アルキルスルホニルアミノであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２（ＮＲ３Ｒ４基である）は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）の化合物である塩化アルキルスルホニル誘導体とを任意選択で反応させ、その後得られた式（Ｉｆ）のアルキルスルホニルアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法である（スキーム６）。
【０１２８】
【化２７】
2009520016.tif 000029
【０１２９】
ａ．３−クロロペルオキシ安息香酸、０℃〜ＲＴ、ＣＨＣｌ３、１〜３日
ｂ．ＨＮＯ３−酢酸水溶液、１００〜１３０℃、２〜１０時間
ｃ．ＳｎＣｌ２またはＦｅ粉末、酢酸エチルまたは濃ＨＣｌ
ｄ．Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２（式（ＩＸ）の化合物）式中、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルである）、Ｎａ２ＣＯ３、エタノール、トルエンまたはジメトキシエタン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１〜５時間、２０〜１１０℃
ｅ．ＮＨＲ３Ｒ４（式（ＸＩＩＩ）の化合物、式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）、７０〜２００℃、１〜５時間、アセトニトリルまたはＤＭＦ
ｆ．ＮａＮＯ２、濃ＨＣｌ、Ｃｕ（Ｉ）ＩまたはＣｕ（Ｉ）ＣｌまたはＣｕ（Ｉ）ＢｒまたはＮａＢＦ４
ｇ．アルキルＳＯ２Ｃｌ、塩基、０〜８０℃
【０１３０】
Ｐ０５０１１６６特許に記載されている方法によって、式（Ｖ）の化合物から出発して、式（Ｘ）の分子を合成した。対応するブロモ誘導体を、非プロトン性溶媒（例えば、塩素化炭化水素）中で好都合には０℃〜室温の低温で、ｍ−クロロ過安息香酸によって式（Ｘ）のＮ−オキシドに変換した。
【０１３１】
硝酸水溶液を使用して選択的ニトロ化反応によって、式（Ｘ）の対応するＮ−オキシドから式（ＸＩ）の化合物を調製した。Ｋｌｅｍｍ，Ｌ．Ｈ．の方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，７，１９７０，８１）によって、１００〜１３０℃の温度範囲にて酢酸中で反応を行った。変換は約２０％で、未変化の出発物質を回収することができる。
【０１３２】
次の反応段階（ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇ）の方法を、上記のように行った（スキーム２、３および５を参照されたい）。
【０１３３】
本発明によると、式（Ｉｇ）
【０１３４】
【化２８】
2009520016.tif 000030
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、アミノ、ブロモ、クロロ、ヨード、メトキシ、モノまたはジアルキルアミノであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、または任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
溶媒中の塩基および触媒の存在下で、
式（Ｘ）
【０１３５】
【化２９】
2009520016.tif 000031
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物と、式（ＩＸ）
Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２
（ＩＸ）
（式中、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルである）の化合物とを反応させて、式（ＸＩＶ）
【０１３６】
【化３０】
2009520016.tif 000032
（式中、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルであり、Ｒ１およびＹは、式（Ｉｇ）の化合物の上記の通りである）の化合物を得て、または
（ＸＩＩＩ）
ＮＨＲ３Ｒ４
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物とを反応させて、式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ２は、ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、または任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を得て、
式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物と、溶媒中の無水トリフルオロ酢酸とを反応させて、式（ＸＶ）
【０１３７】
【化３１】
2009520016.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、
式（ＸＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物と、
ａ．オキシ臭化リン（Ｉｇ）とを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、ブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のブロモ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉ）式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、ブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）のブロモ誘導体と、ＤＭＳＯ中のフッ化カリウムとを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、フルオロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のフルオロ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｂ．オキシ塩化リン（ＩＩＩ）とを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、クロロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のクロロ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉ）式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、クロロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）のクロロ誘導体と、ＤＭＳＯ中のフッ化カリウムとを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、フルオロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のフルオロ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｃ．溶媒中の炭酸銀の存在下で、ヨードメタンとを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、メトキシであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のメトキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
ｄ．溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを、次いでアンモニアまたはモノおよびジアルキルアミンとを反応させて、式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、各々アミノまたはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｇ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｇ）のメトキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法である（スキーム７）。
【０１３８】
【化３２】
2009520016.tif 000034
【０１３９】
ａ．Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２（式（ＩＸ）の化合物、式中、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリルである）、Ｎａ２ＣＯ３、エタノール、トルエンまたはジメトキシエタン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１〜５時間、２０〜１１０℃
ｂ．ＮＨＲ３Ｒ４（式（ＸＩＩＩ）の化合物、式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉｆ）の上記の通りである）、７０〜２００℃，１〜５時間、アセトニトリルまたはＤＭＦ
ｃ．Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｙ型反応（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、ＤＭＦ、０℃〜ＲＴ
ｄ．ＰＯＢｒ３、ＤＭＦ、８０〜１３０℃、次いで任意選択でＫＦ、ＤＭＳＯ、１００〜１５０℃
ｅ．ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、８０〜１３０℃、次いで任意選択でＫＦ、ＤＭＳＯ，１００〜１５０℃
ｆ．ヨードメタン、ＡｇＣＯ３、ジクロロメタン−ＤＭＦ、０℃〜ＲＴ
ｇ．ｉ．（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、ジクロロメタン、ピリジン、０〜５℃
ｉｉ．ＮＨ３またはモノまたはジアルキルアミン、０℃〜ＲＴ
【０１４０】
Ｚ置換基（アミノ、ジアルキルアミノ、メトキシおよびハロゲン）を含有する式（Ｉｇ）の化合物は、式（ＸＶ）の環状アミド基の変換によって通常合成される。式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物の合成は、ハンガリー特許出願番号ＨＵ／Ｐ０５０１１６６号に記載されている。
【０１４１】
従前に示した方法によって合成された式（Ｘ）のＮ−オキシドから出発して、Ｈａｒｔｌｉｎｇ，Ｒ．の方法（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１３，１９７６，１１９７）を使用してＰｏｌｏｎｏｖｓｋｙ型反応によって、式（ＸＩＶ）の化合物をジメチルホルムアミド中の無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸によって０〜２５℃の温度にて処理することによって式（Ｉｇ）の化合物を得た。
【０１４２】
式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモである）の化合物は、式（ＸＶ）の対応するピリドンから調製することができる。この反応の変換を含めて、いくつかの方法が当技術分野で利用可能である。本発明者らは、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｗ．の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，；６０，１２，１９９５，３７５０）を使用して、８０〜１３０℃の温度で適切な溶媒中、好都合にはＤＭＦ中のホスホロキシクロリドまたはブロミドを使用した反応を適用した。
【０１４３】
式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、フルオロである）の化合物は、Ｄｏｌｌｅ  Ｆ．の簡略化した方法（Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．；１１，２００３，５３３３）を使用して、式（Ｉｇ）の対応するクロロまたはブロモ化合物から合成することができる。１００〜１５０℃の温度でＤＭＳＯ中のフッ化カリウムと共に反応を行った。
【０１４４】
Ｚが、式（Ｉｇ）のメトキシ基の場合、式（ＸＶ）の対応する化合物を、Ｎｅｄ  Ａ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６，２００４，９２１５）の方法を適用して、炭酸銀の存在下で、ハロゲン化溶媒中、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中のヨードメタン（１０〜２０％ＤＭＦが溶解性を改善するために使用される場合がある）と室温で反応させた。
【０１４５】
式（Ｉｇ）（式中、Ｚは、アミノ、またはモノまたはジアルキルアミノ基である）の６−アミノまたは６−置換アミノ化合物を、Ｈｉｓａｙｏ  Ｉ．らの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，５，２００３，９１３）を使用して、２段階の方法を介して式（ＸＶ）の化合物から調製した。まず、０〜５℃の温度で、ピリジンの存在下で、乾燥ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、アミド官能基をトリフレートに変換した。粗生成物を、０〜２５℃の温度で、メタノールもしくはＤＭＳＯ中のアンモニア、またはＤＭＳＯ中のモノまたはジアルキルアミンと反応させた。
【０１４６】
本発明によると、式（Ｉｈ）
【０１４７】
【化３３】
2009520016.tif 000035
（式中、
Ｘは、ＳＯ２を表し、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＨＣＨ２から選択される基を表し、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、モノまたはジアルキルアミノであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル、ヘテロシクリル、または
ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、または任意選択で置換されているアルキルの群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数のヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成する）である］の化合物を、
式（ＸＩＶ）
【０１４８】
【化３４】
2009520016.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物と、
ａ．オキシ塩化リン（ＩＩＩ）または五塩化リンとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、または
ｂ．オキシ臭化リン（ＩＩＩ）とを反応させて、式（Ｉｈ）（Ｚは、クロロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、ＤＭＳＯ中のフッ化カリウムとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、フルオロであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）のフルオロ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｉ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、メタノール中のナトリウムメチラートとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、メトキシであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）のメトキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｉｉ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、酢酸中の酢酸ナトリウムとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、ヒドロキシであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）のヒドロキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｉｖ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを、次いでアンモニアまたはモノおよびジアルキルアミンとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、各々アミノまたはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、各々アミノまたはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）のメトキシ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させ、または
（ｖ）式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）のクロロまたはブロモ誘導体と、ＤＭＦおよび水中のアジ化ナトリウムとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、アジドであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、次いで得られたアジド誘導体と、溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムとを反応させて、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、アミノであり、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｈ）の上記の通りである）の化合物を得て、その後得られた式（Ｉｈ）のアミノ誘導体の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させることによって調製する方法である（スキーム８）。
【０１４９】
【化３５】
2009520016.tif 000037
【０１５０】
ａ．ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＰＣｌ５、５０〜１５０℃、溶媒のみまたはＤＭＦ中
ｂ．ＫＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ、１００〜１５０℃
ｃ．ＮａＯＣＨ３、メタノール、０〜６０℃
ｄ．ＣＨ３ＣＯＯＮａ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、８０〜１００℃
ｅ．ＮＨ３またはモノまたはジアルキルアミンまたはＤＭＦ、１００〜１５０℃、封管またはマイクロ波補助反応
ｆ．ｉ．ＮａＮ３、ＤＭＦ−水、８０〜１００℃、
ｉｉ．ＮａＢＨ４、メタノール、０〜３０℃
【０１５１】
式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモである）の化合物を、Ｓａｋａｍｏｔｏらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６；１９８８；２２４４）によって、式（ＸＩＶ）のＮ−オキシド誘導体から調製した。５０〜１５０℃の温度で、適切なハロゲンを含有するリン試薬のみ、または適切な溶媒、例えばＤＭＦによって反応を行った。この手順によって、チエノピリジン環の４位および６位で２種類のハロゲン異性体を生じ、結晶化またはクロマトグラフィーによって分離することができた。
【０１５２】
式（Ｉｈ）の４−ハロゲン（クロロまたはブロモ）置換化合物は、８０〜１００℃の温度で酢酸および酢酸ナトリウムを使用して、Ｆｕｊｉｍｏｔｏらの手順（Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ；２，１９５４，１３１）を適用して４−ヒドロキシル誘導体に変換し得る。
【０１５３】
式（Ｉｈ）の４−アミノ官能基化合物を２つのステップを介して調製した。まず、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモである）の化合物を、アジ化ナトリウムと反応させ、式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、アジド基である）の化合物のアジド誘導体を生成し、それを適切なホウ化水素、例えばメタノールまたはエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによって、対応するアミノ誘導体に還元する。
【０１５４】
化合物（Ｚは、式（Ｉｈ）のアミノまたはモノアルキル、またはジアルキル置換アミノである）調製の代替法は、Ｇａｗｌｅｙ  Ｒ．Ｅ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４５，４，２００４，７５７）およびＰｒｅｍ．Ｍ．Ｓ．（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．３４，１６，２００４，２９２５）を使用して、式（Ｉｈ）の化合物の対応する４−ハロゲン誘導体を、アンモニア、一置換もしくは二置換アミンまたはジメチルホルムアミドで処理することであった。ある場合では、１００〜１５０℃の温度で封管中またはマイクロ波補助反応によって手順を行った。
【０１５５】
式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、メトキシ基である）の化合物は、Ｎｅｕｍａｎｎ  Ｋ．（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．；４８，１９１５，９６１）によって記載された周知の方法によって調製し得る。式（Ｉｈ）（式中、Ｚは、クロロまたはブロモである）の化合物を、メタノール中のナトリウムメトキシドで０〜６０℃の温度で反応させた。
【０１５６】
式（Ｉｈ）の対応するクロロまたはブロモ化合物から出発するフッ素化反応は、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ  Ｒ．Ｂ．の簡略化した方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４５，２００２，５３９７）を適用して、適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で１００〜１５０℃の温度にてフッ化カリウムによって行うことができ、式（Ｉｈ）の４−フルオロ化合物が生じる。
【０１５７】
反応混合物のすべての後処理は、合成化学方法において周知の様々な方法によって行うことができる。結晶化によってまたはカラムクロマトグラフィーもしくはフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物を精製することができる。
【０１５８】
動物実験の方法
ｍＧｌｕＲ１受容体結合試験
Ｌａｖｒｅｙｓｅｎら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，２００３，６３，１０８２）の修正した方法によってｍＧｌｕＲ１受容体結合試験を行った。ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ１受容体間の高い相同性に基づいて、ラット小脳膜調製物を使用して、ラットｍＧｌｕＲ１への参照化合物および新規な化合物の結合特性を決定した。放射性リガンドとして、［３Ｈ］Ｒ２１４１２７（３ｎＭ）を使用し、１μＭのＲ２１４１２７の存在下で非特異性結合を決定した。
【０１５９】
ＩＣ−５０値を、非線形回帰分析によって置換曲線から決定し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの等式法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７３，２２，３０９９）によってＫｉ値に変換した。
【０１６０】
ｍＧｌｕＲ５受容体結合試験
ｍＧｌｕＲ５受容体結合を、Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１２：４０７〜４０９）に従って修正して決定した。ラット大脳皮質膜調製物を使用して、ラットｍＧｌｕＲ５への参照化合物および新規な化合物の結合特性を決定した。ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現しているＡ１８細胞系（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社から購入）を使用して、化合物のヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体への結合特性を決定した。放射性リガンドとして、［３Ｈ］−Ｍ−ＭＰＥＰ（２ｎＭ）を使用した。１０μＭのＭ−ＭＰＥＰの存在下で非特異性結合を決定した。
【０１６１】
機能活性の評価
未変性のラットｍＧｌｕＲ５およびｍＧｌｕＲ１受容体のための細胞培養
１７日齢のＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒラット胚由来の新皮質の初代細胞培養物および４日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット由来の小脳の初代細胞培養物を各々使用して、未変性のラットｍＧｌｕＲ５およびｍＧｌｕＲ１受容体の機能的効力を測定した（神経細胞培養物の調製についての詳細については、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｉ．；Ｂｕｎｇｅ，Ｒ．Ｐ．（１９９２）：Ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｎｄ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｇｌｉａ．Ｉｎ：Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，ｅｄｓ：Ｆｅｄｏｒｏｆｆ，Ｓ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．，Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，５１〜７７を参照されたい）。単離後、細胞を標準の９６ウェルマイクロプレート上に蒔いて、９５％空気５％ＣＯ２の雰囲気下で３７℃にて培養物を保持した。新皮質および小脳培養物を、各々５〜７日後、および３〜４日後に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでカルシウム測定のために使用した。
【０１６２】
組換えヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体のための細胞培養
組換えヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体を安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社から購入）を、Ｆ１２培地（１０％ＦＣＳ、１％抗生物質の抗カビ性溶液、４００μｇ／ｍｌのＧ４１８、２５０μｇ／ｍｌゼオシン、５μｇ／ｍｌピューロマイシンを含有）中で培養した。細胞を、加湿したインキュベーター中で５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下で３７℃にて保持し、１週間で３回継代した。細胞を２．５〜３．５×１０４細胞／ウェルで標準の９６ウェルマイクロプレート上に蒔き、翌日６００ｎｇ／ｍｌのドキシサイクリンを加えることによって、受容体発現を誘導した。誘発剤の添加後１６〜２４時間でカルシウム測定を行った。
【０１６３】
サイトゾルカルシウム濃度の蛍光定量的測定
新皮質および小脳の初代培養物、ならびにヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体を安定的に発現しているＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞で、サイトゾルカルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定を行った。細胞を標準の９６ウェルマイクロプレート中で増殖させ、測定前に蛍光性Ｃａ２＋感受性色素ｆｌｕｏ−４／ＡＭ（２μＭ）を添加した。神経培養物をその増殖培地に添加し、ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞を、２ｍＭのＮａ−ピルビン酸および３０μｇ／ｍｌのグルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼを補充したアッセイ緩衝液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＤ−グルコース、２ｍＭのプロベネシド、ｐＨ＝７．４）に添加した（ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞の場合、これらの補充物は［Ｃａ２＋］ｉ測定の間に存在した）。細胞を１００μｌ／ウェルの色素溶液と共に、加湿したインキュベーター中で５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下で４０〜１２０分間３７℃でインキュベートすることによって、添加を行った。色素添加を停止するために、細胞をアッセイ緩衝液で２度洗浄した。洗浄後、様々な濃度の試験化合物（ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ストック溶液からのアッセイ緩衝液中で希釈、最終的なＤＭＳＯ／ＤＭＦ濃度は＜０．１％であった）または緩衝液を、実験の設定によって各ウェルに加えた。新皮質培養物の場合は、アッセイ緩衝液は、［Ｃａ２＋］ｉの自発的振動を抑制するためＴＴＸも含有し（０．５μＭ）、小脳培養物の場合は、プロベネシドをスルフィンピラゾン（０．２５ｍＭ）に置換した。
【０１６４】
３７℃での１０〜２０分のインキュベート後、ベースラインおよび［Ｃａ２＋］ｉのアゴニスト誘起変化を、プレートリーダー蛍光計（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）でカラム毎に測定した。プレートの底から、励起および放出検出を行った。すべての測定過程は３７℃で行い、特注ソフトウェアで制御した。様々な濃度の化合物の存在下でアゴニスト誘起［Ｃａ２＋］ｉ上昇の減少を測定することによって、試験化合物の阻害能力を評価した。ＤＨＰＧを、３種類の培養物すべてのアゴニストとして使用し、新皮質および小脳培養物のための濃度は各々２０μＭおよび１００μＭであった。ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞の場合、ＤＨＰＧはＥＣ８０濃度で適用され、ＥＣ８０値は毎日測定する用量反応曲線から得た。蛍光データをΔＦ／Ｆ（ベースラインに正規化した蛍光変化）として表現した。
【０１６５】
単一のプレート上のすべての処理を、複数のウェルで測定した。同じ処理を行ったすべてのウェルからのデータを平均化し、平均値を分析のために使用した。単一の濃度点での化合物の阻害能力を、対照アゴニストの反応の阻害率％で表した。Ｓ字状の濃度阻害曲線を（少なくとも３回の別の実験から得た）データに当てはめ、化合物によってもたらされる最大の阻害の半分を生じさせる濃度としてＩＣ５０値を決定した。Ｓｏｆｔ  Ｍａｘ  Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を使用して未加工の蛍光データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで曲線の当てはめを行った。
【０１６６】
結果
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ラットおよびヒトのｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体の両方に親和性を示し、ｍＧｌｕＲ５受容体の刺激によって誘発される機能的反応を阻害する機能的アンタゴニストであることが判明した。
【０１６７】
【表１】
2009520016.tif 000038
2009520016.tif 000039
2009520016.tif 000040
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【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ５００またはＶａｒｉａｎ  Ｖ−４００分光計で得た。化学シフトは、内部標準としてＴＭＳに対する百万分率で報告する。
【０１６９】
本発明を、以下の非限定的実施例によってさらに例示する。
【実施例１】
【０１７０】
（４−クロロフェニル）−（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン
中間体（ＩＩ）
塩化チオニル（１５ｍｌ、０．２ｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を、クロロベンゼン（１００ｍｌ）中の２−クロロニコチン酸（３１．５ｇ、０．２ｍｏｌ）の懸濁液に滴下で加え、反応混合物を１２０℃で４時間攪拌した。
【０１７１】
塩化アルミニウム（３３ｇ、０．２５ｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に加え、６時間沸騰させた。反応混合物を氷（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（４０％）によってｐＨを８に調節した。エマルジョンを濾過し、濾液を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、イソプロパノール（２０ｍｌ）から結晶化させ、表題化合物１９．５ｇ（３４％）を得た。
【０１７２】
本発明者らが、２−クロロ−５−ニトロニコチン酸から始めた場合は、反応は同じである（Ｋｌｕｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１８８７）。
【実施例２】
【０１７３】
（４−クロロフェニル）−（２−メルカプトピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩
チオ尿素（１５，６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）溶液を、（４−クロロフェニル）−（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン（７．６５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）懸濁液に滴下で加えた。反応混合物を、２４時間加熱し、次いで冷却し、０℃で２〜３時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、室温で１時間ＮａＯＨ溶液（水６０ｍｌ中のＮａＯＨ２．５ｇ）と共に攪拌することによって精製した。混合物を濾過し、濾液を６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ１に調節した。生成物を濾過し、水で洗浄し、表題化合物６．４８ｇ（７６％）を得た。
【実施例３】
【０１７４】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
式（Ｉａ）の化合物調製の一般方法
（４−クロロフェニル）−（２−メルカプトピリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、（４−クロロフェニル）クロロメチルスルホン（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０〜１３０℃の温度に２時間保ち、次いで減圧下で蒸発させた。水（１５ｍｌ）を残渣に加え、クロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％ジクロロメタンを含有するエーテルからの結晶化によって精製し、表題化合物０．７１ｇを得た。
【０１７５】
１〜１４、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２６〜３１、３３〜３５、３７、３９〜４１、４４、４５、４８、５４〜５６、５９、６１〜６３、６８、７０、７２、７８、８０、８２、８７、８８および９１番の化合物を、同じ反応によって調製した。様々なクロロメチルスルホン試薬は、市販であるか、またはＹ．Ｙｉｎｆａらの方法（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ．，２００４，３４，１３，２４４３）によって得た。
【実施例４】
【０１７６】
３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド（化合物１５）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）クロロメタンスルホンアミド（０．２６５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（中間体Ａ）、（４−クロロフェニル）−（２−メルカプトピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例２）およびＮａＯＣＨ３（０．１２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、水（１５ｍｌ）を残渣に加え、混合物をクロロホルム（１５〜１５ｍｌ）で３回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で粉砕し、ｎ−ヘキサンのデカンテーション後に油性生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、溶離液：クロロホルム：メタノール＝９８：２）、表題化合物０．２２５ｇ（５２％）を得た。
【０１７７】
Ｎ−（４−クロロフェニル）クロロメタンスルホンアミド（中間体Ａ）
攪拌した４−クロロアニリン（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５℃に冷却し、温度を５℃に保ちながらクロロメタンスルホニルクロリド（０．９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下で加えた。添加後に、反応混合物を１０℃で３０分間、次いで周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。次いで溶液をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（３０〜３０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、表題化合物０．７ｇ（５８％）を結晶性物質として得た。融点：１０２〜１０４℃。
【実施例５】
【０１７８】
３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド（化合物２１）
実施例４に記載した方法によって、表題化合物を、Ｎ−（４−クロロベンジル）クロロメタンスルホンアミド（中間体Ａ）および（４−クロロフェニル）−（２−メルカプトピリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（実施例２）から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、表題化合物０．２ｇ（４５％）を得た。
【０１７９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）クロロメタンスルホンアミド（中間体Ａ）
中間体Ａのために実施例４に記載した方法によって、表題化合物を、４−クロロベンジルアミンおよびクロロメタンスルホニルクロリドから調製した。化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、（５４％）結晶性生成物を得た。
【０１８０】
融点：９１〜９２℃。
【実施例６】
【０１８１】
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペリジン−１−スルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２０）
実施例３に記載の方法によって、表題化合物を、１−クロロメタンスルホニル−４−メチルピペリジン（中間体Ａ）および（４−クロロフェニル）−（２−メルカプトピリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（実施例２）から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、表題化合物０．２３ｇ（５６％）を得た。
【０１８２】
１−クロロメタンスルホニル−４−メチルピペリジン（中間体Ａ）
攪拌した４−メチルピペリジン（０．６ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５℃に冷却し、温度を５℃に保ちながらクロロメタンスルホニルクロリド（０．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下で加えた。添加の後、反応混合物を１０℃で３０分間、次いで周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｎの塩酸水溶液（１０〜１０ｍｌ）で２回、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン（５ｍｌ）で凝固させ、次いでｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）混合物（４ｍｌ）から結晶化させ、表題化合物０．４５ｇ（４８％）を結晶性物質として得た。
【０１８３】
融点：９０〜９２℃。
【実施例７】
【０１８４】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
中間体（ＩＶ）調製の一般方法
３−シアノピリジン−２−チオール（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、クロロメチル（４−クロロフェニル）スルホン（１２．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）を滴下した。固体を濾過し、洗浄（Ｈ２Ｏ）、乾燥し、表題化合物１３．７ｇ（８４％）を得た。
【実施例８】
【０１８５】
３−ブロモ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体（Ｖ）調製の一般方法
アルゴン雰囲気下で無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中の無水臭化銅（ＩＩ）（１１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（１０．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）中間体（ＩＶ）を何回かに分けて加え、その間温度７０℃未満に保った。反応混合物を６５℃で１．５時間保持し、次いで室温に冷却した。結晶性生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、純粋な生成物（７．７ｇ、５８．３％）を得た。
【実施例９】
【０１８６】
２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、（化合物１１０）
式（Ｉｂ）の化合物調製の一般方法
３−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例８）（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でトルエン（４ｍｌ）およびエタノール（４．５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（２．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を１．５〜２時間還流させ、次いで有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水（１０ｍｌ）を残渣に加え、得られた懸濁液をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を水（５．０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、クロロホルム：メタノール＝５：０．０５）、表題化合物０．１ｇ（２５％）を得た。
【０１８７】
化合物３８、４２、５２、５３、６０、６６、６７、６９、７１、７３、８３、８４、１０８〜１１０、１１３、１１４、１２６〜１２８、１３０、１３２、１３６および１３７を、上記の手順に従って調製した。
【実施例１０】
【０１８８】
２−（３−シアンベンゼンスルホニル）−３−（４−メチルピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３６）
式（Ｉｃ）のいくつかの化合物合成の一般方法（スキーム３ａ）
３−ブロモ−２−（３−シアンベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例８によって調製）（２．１８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（２．０ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で１００℃の温度に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（６０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３×２０ｍ１）で抽出した。有機相を水（２×２０ｍ１）で洗浄、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、１．６４ｇ（７２．４％）を得た。
【０１８９】
同様に調製した化合物は、３２、３６、４６、９２〜９６、９８〜１００、１０６、１１６〜１１８、１２９、１３３、１３４、１４０および１４１であった。
【実施例１１】
【０１９０】
Ｎ−［２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１２０）
式（Ｉｃ）のいくつかの化合物合成の一般手順（スキーム３ｂ）
２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（ＩＶ）（実施例７によって調製）（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン中に懸濁させ、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフランに溶解したトリホスゲン（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温での１時間の攪拌後、４−メチルピペリジン（０．３６ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２０時間続けた。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製することによって、表題化合物（０．４３ｇ、６５％）を得た。
【０１９１】
上記の手順を適用して、下記の化合物１１１、１１２、１２０〜１２２を調製した。
【実施例１２】
【０１９２】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（化合物７９）
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例３、化合物７２）（０．９０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍｌ）溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．１９ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。氷を充填したフラスコに混合物を注ぎ、ＮａＨＣＯ３溶液（１０％）で中和し、次いでジクロロメタン（６０ｍｌ）を加え、有機相を分離した。水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン：アセトン＝７：３）、２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（０．４６ｇ、収率：５５％）を得た。
【実施例１３】
【０１９３】
Ｎ−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンスルホンアミド（化合物８５）
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（０．０９５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例１２）のピリジン溶液（２ｍｌ）に、メタンスルホニルクロリド（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を３時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をメタノール（５ｍｌ）中で懸濁させ、濾過した。濾液に水（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結晶を回収し、冷たいメタノールで洗浄し、濾過し、表題化合物（７３ｍｇ、収率：６５％）を得た。
【実施例１４】
【０１９４】
５−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物９７）
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（実施例１２）（０．６９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（６ｍｌ）および水（４ｍｌ）の懸濁液を、０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（３ｍｌ、０．１１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の氷水溶液を加えた。混合物を０℃で半時間攪拌した。次いで冷却し、Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．１８８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４ｍｌ）溶液を、１回で加えた。混合物を室温にまで温め、次いで６０℃の油浴に１時間浸けた。冷却した混合物を氷（１０ｇ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３溶液（１０％）で中和し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、シクロヘキサン：アセトン＝７：３）、表題化合物（０．２７ｇ、３８％）を得た。
【実施例１５】
【０１９５】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１２３）
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（０．５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）（実施例１２）、濃ＨＣｌ（８ｍｌ）および水（４ｍｌ）の懸濁液を、０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（５ｍｌ、０．０８４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の氷水溶液を加えた。混合物を０℃で半時間攪拌した。次いで冷却し、ＮａＢＦ４（０．１７６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の水溶液を、１回で加えた。混合物を０℃で半時間攪拌し、濾過した。得られた固体を冷水、メタノールで洗浄し、一晩乾燥した。化合物を１７９〜１８２℃で融解し、１０分間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン：アセトン＝９：１）、５−フルオロ化合物（０．１２６ｇ、２５％）を得た。
【実施例１６】
【０１９６】
３−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド
中間体Ｘ調製の一般方法
３−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（３．５１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１３０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６．０８ｇ、３５ｍｍｏｌ、７７％）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで溶液をＮａＨＣＯ３（１０％、３×５０ｍｌ）で、次いで水（２５ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテルによる処理によって精製し、表題化合物３．０６ｇ（８４％）を得た。
【実施例１７】
【０１９７】
３−ブロモ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド
中間体ＸＩ調製の一般方法
３−ブロモ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド（実施例１６における記載により調製）（４．９５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、酢酸中で７０％硝酸（０．７５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）と共に１２０℃で４時間沸騰させた。反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、クロロホルム：メタノール＝５：０．１）、黄色い固体化合物（０．８ｇ、１５％）および出発物質（２．４ｇ、４９％）を得た。
【実施例１８】
【０１９８】
５−アミノ−３−ブロモ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｈ］ピリジン
中間体ＸＩＩ調製の一般方法
３−ブロモ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド（実施例１７）（０．８ｇ、１，７８ｍｍｏｌ）を、酢酸（１２ｍｌ）に溶解し、Ｆｅ粉末（０．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３０分間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、クロロホルム：メタノール＝５：０．１）、表題化合物（０．５１ｇ、７１％）を得た。
【実施例１９】
【０１９９】
５−アミノ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオルフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１５）
実施例９に記載のように、５−アミノ−３−ブロモ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジンを、３−フルオロフェニルボロン酸と反応させた。収率は２０％である。
【０２００】
化合物１３１を、同じ方法に従って調製した。
【実施例２０】
【０２０１】
５−アミノ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−メチルピペリジン）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１０４）
実施例１０に記載のように、５−アミノ−３−ブロモ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジンを、４−メチルピペリジンと反応させた。
【実施例２１】
【０２０２】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−チエノ１２，３−ｂ］ピリジン（化合物１３７）
５−アミノ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（３−フルオルフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１９）を、実施例１５に記載のように処理し、５−フルオロ化合物を得た。
【実施例２２】
【０２０３】
２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド
中間体ＸＩＶ（Ｒ２は、フェニルまたは芳香族複素環である）調製の一般方法
３−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド（実施例１６）を、実施例９に記載と同じ手順を使用して４−クロロフェニルボロン酸と反応させ、表題化合物を得た（収率６３％）。
【実施例２３】
【０２０４】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−メチルピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド
中間体ＸＩＶ（Ｒ２は、置換アミノ基である）調製の一般方法
３−ブロモ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド（実施例１６により調製）を、実施例１０の手順に従って４−メチルピペリジンと８０℃の温度で反応させ、表題化合物を得た。
【実施例２４】
【０２０５】
２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
中間体ＸＶ調製の一般方法
２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド（１．３５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ懸濁液（１１ｍｌ）中で、室温で１．５時間無水トリフルオロ酢酸（８．６ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）により処理した。反応終了までに溶液となり、これを減圧下で全容量の半分まで濃縮した。水（８，６ｍｌ）を加え、結晶性生成物を濾過し、水で洗浄した。反応によって、表題化合物０．９３ｇ（６８．９％）を得た。
【実施例２５】
【０２０６】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−メチルピペリジニル）−５−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−メチルピペリジニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド（実施例２３）から出発して、実施例２４に記載したものと同じ手順を使用して反応物を調製し、副生成物として表題化合物（収率１０％）を単離した。相当する２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−メチルピペリジニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オンの収率は６０％であった（中間体ＸＶ）。
【実施例２６】
【０２０７】
２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
（化合物８６）
式（Ｉ）の６−クロロ化合物、例えば化合物４３、５、５１、７４、７６、８１、１１９および１３８調製の一般方法
２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン（０．９２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４ｍｌ）に溶解し、ホスホロキシクロリド（２．０ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０〜１００℃で２．５時間加熱した。次いで冷却し、氷（１０ｇ）でクエンチし、水酸化アンモニウム（２５％、２．５ｍｌ）でアルカリ性にした。固体生成物を濾過し、水およびメタノールで洗浄した。熱いジオキサンから再結晶させ、表題化合物０．７３ｇ（７５％）を得た。
【実施例２７】
【０２０８】
２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
（化合物９０）
式（Ｉ）の６−フルオロ化合物、例えば化合物５８、６５、７５、７７、８９および１３９調製の一般方法
２−（３−シアノ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、フッ化カリウム（０．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃に１，５時間加熱した。冷却後、水（１０ｍｌ）を加え、結晶性生成物を濾過し、水で洗浄した。熱いメタノールから再結晶させ、化合物９０番０．６５ｇ（６２．５％）を得た。
【実施例２８】
【０２０９】
２−（３−シアノベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物６４）
２−（３−シアノベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例２４）、炭酸銀（Ｉ）（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびＤＭＰ（０．５ｍｌ）中で懸濁させた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。濾過し、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、濾液をＮａ２ＣＯ３溶液（１０％、１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を乾燥し、減圧下で蒸発し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）、表題生成物（４７ｍｇ、４３％）を得た。
【実施例２９】
【０２１０】
６−アミノ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物４９）
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）（実施例２４）を、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、無水ピリジン（０．０６ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０２６ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間保ち、次いでジメチルクロリド（１０ｍｌ）および１ＮのＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）を加えた。分離後に、有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗トリフレートを、ＮＨ３（３ｍｌ）で飽和したメタノールで０〜５℃にて２時間処理した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ−６０、クロロホルム：メタノール＝５：０．２）、表題化合物（１２０ｍｇ、４０％）を得た。
【実施例３０】
【０２１１】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−ジメチルアミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
（化合物４７）
実施例２９と同じ手順を使用して２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン（０．１９ｍｍｏｌ）（実施例２４）を反応させたが、アミン源（０．４９ｍｍｏｌ）としてＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）中のジメチルアミン塩酸塩を使用して、ＴＥＡ（０．４９ｍｍｏｌ）の存在下で、室温にて２時間反応させた。収率は７３．７％である。
【実施例３１】
【０２１２】
４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物５７）
４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物４３）
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジンＮ−オキシド（実施例１６に記載の手順に従って調製）（６．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（１０．２ｍｌ、１０９．４ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、６０℃で３時間加熱した。得られた溶液を氷に注ぎ、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化した。冷却後、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、溶離液：ジクロロメタン）、４−クロロ化合物（３．３１ｇ）および６−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０３ｇ）（化合物４３）を得た。
【実施例３２】
【０２１３】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
（化合物１３５）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０２２ｍｍｏｌ）を、２１０℃にて１０分間、３００Ｗのマイクロ波でリアクター内にて照射した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、溶離液：クロロホルム：メタノール＝９８：２）、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
【実施例３３】
【０２１４】
４−フルオル−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１０２）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌し、１４０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２；１）、表題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
【実施例３４】
【０２１５】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１０１）
メタノール（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．５ｇ、（２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌し、還流させながら４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をジエチルエーテルからの結晶化によって精製し、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
【実施例３５】
【０２１６】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１０３）
酢酸（７ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）中の４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、１００℃で４８時間加熱した。溶液を水（２５ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。粗生成物をクロロホルムからの結晶化によって精製し、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。
【実施例３６】
【０２１７】
４−アミノ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１２５）
ＤＭＦ（１１ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌し、１０５℃で５時間加熱した。溶液を水（１５ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾過し、水（５×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。得られた粗４−アジド−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）で溶解した。溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を加え、得られた混合物をクロロホルム（３×６０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をジエチルエーテルからの結晶化によって精製し、表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
【実施例３７】
【０２１８】
３−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−２−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
（化合物１２４）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２５０℃にて１０分間３００Ｗのマイクロ波でリアクター内にて照射した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、溶離液：クロロホルム：メタノール９８：２）、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
【０２１９】
すべての化合物を、ＨＰＬＣ−ＭＳまたはＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。式（Ｉ）の化合物の純度をＨＰＬＣ方法によって測定した。すべての化合物は、＞９５％の純度を有する。
【実施例３８】
【０２２０】
医薬組成物の調製
ａ）錠剤
０．０１〜５０％の式（Ｉ）の活性成分、１５〜５０％のラクトース、１５〜５０％のジャガイモデンプン、５〜１５％のポリビニルピロリドン、１〜５％のタルク、０．０１〜３％のステアリン酸マグネシウム、１〜３％のコロイド二酸化ケイ素、および２〜７％のウルトラアミロペクチンを混合し、次いで湿式造粒法によって造粒し、加圧して錠剤とした。
【０２２１】
ｂ）糖衣錠、フィルムコート錠
上記の方法によって作製した錠剤を、腸溶性もしくは胃溶性フィルムからなる、または糖およびタルクからなる層でコーティングした。糖衣錠は、蜜蝋およびカルナウバ蝋の混合物によってつやを出した。
【０２２２】
ｃ）カプセル剤
０．０１〜５０％の式（Ｉ）の活性成分、１〜５％のラウリル硫酸ナトリウム、１５〜５０％のデンプン、１５〜５０％のラクトース、１〜３％のコロイド二酸化ケイ素、および０．０１〜３％のステアリン酸マグネシウムを完全に混合し、混合物を篩過し、硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０２２３】
ｄ）懸濁剤
成分：０．０１〜１５％の式（Ｉ）の活性成分、０．１〜２％の水酸化ナトリウム、０．１〜３％のクエン酸、０．０５〜０．２％のニパギン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム）、０．００５〜０．０２％のニパソール、０．０１〜０．５％のカルボポール（ポリアクリル酸）、０．１〜５％の９６％エタノール、０．１〜１％の香味剤、２０〜７０％のソルビトール（７０％水溶液）および３０〜５０％の蒸留水。
【０２２４】
ニパギンおよびクエン酸の蒸留水溶液２０ｍｌに、カルボポールを激しく攪拌しながらごく一部ずつ加え、溶液を１０〜１２時間静置した。次いで、蒸留水１ｍｌ中の水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液、最後にエタノール性のラズベリー香料を、攪拌しながら加えた。この担体に、活性成分をごく一部ずつ加え、浸漬するホモジナイザーで懸濁させた。最後に懸濁液を、蒸留水で所望の最終容量まで満たして、懸濁シロップをコロイド粉砕装置に通過させた。
【０２２５】
ｅ）坐薬
坐薬毎に、０．０１〜１５％の式（Ｉ）の活性成分および１〜２０％のラクトースを完全に混合し、次いで５０〜９５％のアデプスプロ坐薬（例えばＷｉｔｅｐｓｏｌ４）を溶解し、３５℃に冷却し、活性成分およびラクトースの混合物を、ホモジナイザーでその中に混合した。得られた混合物を冷却した形態で成形した。
【０２２６】
ｆ）凍結乾燥粉末アンプル組成物
マンニトールまたはラクトースの５％溶液を、注射用途のために再蒸留水により作製し、滅菌溶液とするために溶液を濾過した。式（Ｉ）の活性成分の０．０１〜５％溶液もまた注射用途のために再蒸留水により作製し、滅菌溶液とするためにこの溶液を濾過した。これらの２種類の溶液を無菌条件下で混合し、１ｍｌずつアンプルに充填し、アンプルの内容を凍結乾燥し、アンプルを窒素下で密封した。投与前に、アンプルの内容を滅菌水または０．９％（生理的）無菌塩化ナトリウム水溶液中で溶解した。
【国際調査報告】
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