(57)【要約】  本発明は、簡便で、かつ製造コストが安価であるシリカを含むシリカを含む錠剤の製造方法、さらには、当該製造方法により製造されたシリカを含む錠剤、及び当該錠剤を製造するための錠剤用複合粒子を提供することを課題とする。  シリカを含む錠剤の製造方法であって、シリカと、融解した薬剤又はシリカ以外の賦形剤を混練し、常温に戻すことで錠剤用複合粒子を得る工程を含む錠剤の製造方法。さらに、本発明は錠剤を製造するための錠剤用複合粒子、及び当該製造方法により製造されたシリカを含む錠剤にも及ぶ。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリカを含む錠剤の製造方法であって、
シリカと、融解又は結晶水和した薬剤又はシリカ以外の賦形剤を混練し、常温に戻すことで錠剤用複合粒子を得る工程
を含む錠剤の製造方法。
【請求項２】
薬剤が、難水溶性の薬剤である請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
シリカ以外の賦形剤が、糖アルコールである請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項４】
混練が、加熱可能な機構を備えた撹拌造粒法用の装置によるものである請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項５】
撹拌造粒用装置が、二軸混練によるものである請求項４に記載の錠剤の製造方法。
【請求項６】
シリカと、融解又は結晶水和した薬剤又はシリカ以外の賦形剤を混練し、常温に戻すことにより製造された錠剤用複合粒子。
【請求項７】
シリカを含む錠剤であって、
シリカと、融解又は結晶水和した薬剤又はシリカ以外の賦形剤を混練し、錠剤用複合粒子を得、
前記錠剤用複合粒子と、他の錠剤成分を混合し、打錠する
ことにより製造された錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリカを含む錠剤の製造方法に関する。さらに、本発明は錠剤を製造するための錠剤用複合粒子、及び当該製造方法により製造されたシリカを含む錠剤にも及ぶ。
【背景技術】
【０００２】
製剤技術の１つとして、錠剤の成分としてシリカを用いる技術が存在する。例えば、特許文献１には、分散剤としてシリカを配合することにより、薬剤の溶出性を改善できる旨が開示されている。但し、特許文献１の錠剤の課題として、製造される錠剤の硬度が低いことが挙げられていた。【０００３】
特許文献２は、シリカと、前記シリカ以外の１または２以上の成分とを、あらかじめ複合化して複合化粒子を形成する工程を含む製造により、この特許文献１の課題を解決している。特に、賦形剤をシリカと複合化することにより、製造された錠剤の硬度が向上する技術が開示されている。特許文献１における複合化は、主として、噴霧乾燥法により行われる。【０００４】
しかしながら、噴霧乾燥法は、特許文献２の場合、シリカとシリカ以外の１または２以上の成分を何らかの溶媒に溶解又は分散した液を噴霧することにより製造する方法である。つまり、シリカの複合化にあたっては、（１）シリカとシリカ以外の１または２以上の成分を何らかの溶媒に溶解又は分散した液を調製し、（２）シリカと噴霧した溶液における溶媒の乾燥をするという２工程を行う。このため、シリカの複合化にあたっての製造工程数が多く、製造コストが高いという問題がある。【０００５】
さらには、シリカ以外の１または２以上の成分が、例えば、インドメタシン等の難水溶性の薬剤である場合、使用する溶媒は、水ではなく、有機溶媒が使用される。しかしながら、残留した有機溶媒による毒性の問題や環境への負荷などさらなる問題が引き起こされるおそれがある。【０００６】
【特許文献１】国際公開第９７／４０８２８号パンフレット
【特許文献２】特開２００６−２４８９２２号公報
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】試験例１における結果を示す図である。
【図２】試験例２における結果を示す図である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、簡便で、かつ製造コストが安価であるシリカを含むシリカを含む錠剤の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の従来技術における課題に対する解決手段は、下記の錠剤の製造方法である。【００１０】
まず、本発明の製造方法は、［１］シリカと、融解した薬剤又はシリカ以外の賦形剤を混練し、常温に戻すことで錠剤用複合粒子を得る工程を含む。つまり、シリカの複合化にあたっての製造工程数は１工程で済む。【００１１】
シリカとは、ＩＵＰＡＣ名で二酸化ケイ素と称し、また、石英又は無水ケイ酸とも称する無機化合物をいう。本発明の製造方法に用いるシリカの形状は、粉末又は粉末よりも細かい粒子径のものが望ましい。また、シリカの品質としては、医薬品添加物規格適合グレードのものが望ましい。このようなシリカは、例えば、富士シリシア化学社製のサイリシア（登録商標）シリーズ及びデグサ社製のアエロジル（登録商標）が挙げられる。また、シリカは、複合化が容易となる観点から、多孔性のものが望ましい。市販されている多孔性のシリカとしては、富士シリシア化学社製のサイリシア（登録商標）シリーズが挙げられる。【００１２】
シリカと混練する錠剤成分は、薬剤又は賦形剤である。シリカと薬剤を混練する場合は、製造された錠剤における当該薬剤の溶出性が向上する。また、シリカとシリカ以外の賦形剤を混練する場合は、製造された錠剤の硬度が向上する。つまり、当業者は、使用する薬剤や賦形剤に応じて、シリカと混練する錠剤成分を決定することができる。【００１３】
薬剤は、錠剤への製剤化が可能な化合物であればよく、常温で個体のものであれば、特に限定されるものではない。このような薬剤としては、例えば、インドメタシン、フェノフィブラート、アセトアミノフェン、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、ニザチジン、ラフチジン、オメプラゾール、オメプラゾールナトリウム、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、塩酸ピレンゼピン、プログルミド、ウガストロン、フェニトイン、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、トリメタジオン、ゾーミッグ、塩酸グラニセトロン、塩酸アゼセトロン、塩酸オンダセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸トロピセトロン、トリアゾラム、プロチゾラム、塩酸リルマザホン、ロルメタゼパム、トルブタミド、グリベンクラミド、グリミクロン、グリメピリド、グリブゾール、塩酸ブホルミン及び塩酸メトホルミン等が挙げられる。【００１４】
シリカ以外の賦形剤とは、錠剤において、薬剤の有効量が少ない場合に、錠剤として取り扱いの適当な量となるように加えるシリカ以外の錠剤成分をいい、生理活性を持たないものをいう。シリカ以外の賦形剤も、錠剤への製剤化が可能な化合物であればよく、常温で個体のものであれば、特に限定されるものではない。このような賦形剤としては、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール並びにラクチトール等の糖アルコール、及び、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロース等のセルロース類等が挙げられる。上述のシリカもいわゆる賦形剤に相当するものであるが、上述の通り製造される錠剤における錠剤硬度を向上させるために、これらシリカ以外の賦形剤は添加される。【００１５】
上述した薬剤又はシリカ以外の賦形剤は、融解又は結晶水和した状態でシリカと混練する。【００１６】
融解における温度条件としては、融点付近であることが望ましい。例えば、薬剤がインドメタシンである場合は、１５５度付近、薬剤がフェノフィブラートである場合は、８０度付近であればよい。また、賦形剤がマンニトールである場合は、１６６度付近、賦形剤がエリスリトールである場合は、１２１．５度付近、賦形剤がトレハロースである場合は、９７度付近であればよい。【００１７】
尚、上述の通り、薬剤又はシリカ以外の賦形剤の全てが融解していることが望ましいが、部分的に融解している状態も本発明における融解に含まれるものとする。したがって、混練における温度条件は、薬剤又はシリカ以外の賦形剤の融点よりも若干低くても構わない。この温度条件を定性的に表現するならば、薬剤又はシリカ以外の賦形剤の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における融点に帰属される吸熱が始まる温度以上の条件をいう。【００１８】
一方、結晶水和とは、薬剤又はシリカ以外の賦形剤が結晶水を有している場合であって、温度の上昇により、薬剤又はシリカ以外の賦形剤が結晶水に溶解することをいう。結晶水和は、薬剤又はシリカ以外の賦形剤の全てが結晶水により溶解している状態が望ましいが、部分的に溶解している状態も本発明における結晶水和に含まれるものとする。結晶水和における温度条件を定性的に表現するならば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における結晶水の融点に帰属される吸熱が始まる温度以上の条件をいう。【００１９】
混練は、例えば、撹拌造粒法、転動造粒法及び押出造粒法に準ずる方法により行われる。薬剤又はシリカ以外の賦形剤を融解又は結晶水和して混練する。撹拌造粒法、転動造粒法及び押出造粒法に準ずる方法とは、これらの造粒法を可能とする造粒装置に、装置を加熱可能な機構を備えたものであれば、特に限定されるものではない。【００２０】
そして、混練後、常温に戻すことによりシリカと薬剤又はシリカ以外の賦形剤は造粒される。このようにして造粒されたシリカと薬剤又はシリカ以外の賦形剤は、シリカを基剤として、当該シリカの周囲に薬剤又はシリカ以外の賦形剤が吸着した状態で複合化される。本発明では、この造粒された粒子を「錠剤用複合粒子」と称する。【００２１】
［２］上記薬剤の中でも、難水溶性の薬剤が望ましい。難水溶性の薬剤としては、例えば、インドメタシン及びフェノフィブラートが挙げられる。ここで、本発明でいう難水溶性とは、水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以下の薬剤をいう。本発明の製造方法における第１の工程では、有機溶媒を用いないので、錠剤中における当該有機溶媒の残存が問題にならないというのが、望ましい薬剤として、難水溶性の薬剤が挙げられる理由である。【００２２】
［３］上記賦形剤の中でも、低成型性の賦形剤でかつ口腔内崩壊錠への応用できる観点から、糖アルコールが好ましく、さらには、マンニトール、エリスリトール及びトレハロースがさらに好ましい。【００２３】
［４］上述の装置の中でも、装置が小型である観点から、撹拌造粒法用の装置が好ましい。撹拌造粒法用の装置は、主にミキサータイプのものと、スクリュータイプのものが存在する。前者の装置としては、例えば、パグミルミキサー、ヘンシェルミキサー及びアイリッヒ（登録商標）ミキサー等が挙げられる。後者の装置としては、一軸によるもの及び二軸によるものが挙げられる。【００２４】
［５］上述の撹拌造粒法用の装置の中でも、混練の効率がよい観点から、スクリュータイプの二軸によるもの（二軸混練機）であることが好ましい。二軸混練機は、例えば、栗本鐵工所社製のＫＲＣ（登録商標）シリーズが挙げられる。この二軸混練機を用いて混練する場合における、混練の時間は、装置の大きさに依存するため特に限定されるものではないが、１〜１０分程度である。【００２５】
本発明は、［６］シリカと、融解又は結晶水和した薬剤又はシリカ以外の賦形剤を混練し、常温に戻すことにより製造された錠剤用複合粒子にも及ぶ。錠剤用複合粒子を得るまでの工程に関しては上述の通りである。この錠剤用複合粒子は、錠剤を製造するための錠剤成分として用いることができる。【００２６】
最後に、本発明は、［７］シリカと、融解又は結晶水和した薬剤又はシリカ以外の賦形剤を混練し、錠剤用複合粒子を得、前記錠剤用複合粒子と、他の錠剤成分を混合し、打錠することにより製造された錠剤にも及ぶ。錠剤用複合粒子を得るまでの工程に関しては上述の通りである。【００２７】
一方で、上述の錠剤用複合粒子を用いた錠剤の製造は、錠剤用複合粒子と他の錠剤成分を混合し、打錠することにより容易に行われる。【００２８】
他の錠剤成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、溶解補助剤、滑沢剤、香料、発泡剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤及び着色剤等が挙げられるが、本発明はこれら添加剤の種類等により限定されるものではない。このような他の錠剤成分は、主薬の薬効に影響を及ぼさない限りにおいて、当業者により適宜選択される。特に、錠剤を口腔内崩壊錠とする場合は、崩壊剤は好適に使用される。【００２９】
賦形剤の例は上述したシリカと複合したものと相違はない。尚、ここでいう他の錠剤成分としての賦形剤を挙げているのは、上述のシリカに複合化するものとして賦形剤を使用した場合であっても、追加して賦形剤を使用してもよいことを意味する。他の錠剤成分としての賦形剤は、上述のシリカに複合化する賦形剤と同種又は異種のいずれのものを選択してもよい。【００３０】
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、でんぷん、部分α化澱粉、コーンスターチ、乳糖、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース及びヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。本発明は、これらの崩壊剤の種類に限定されるものではない。【００３１】
結合剤としては、例えば、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化澱粉及び糖類等が挙げられる。本発明は、これらの結合剤の種類に限定されるものではない。【００３２】
溶解補助剤としては、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムが挙げられる。本発明は、これらの溶解補助剤の種類に限定されるものではない。【００３３】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ひまし油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｌ-ロイシン及びＬ-バリン等が挙げられる。本発明は、これらの滑沢剤の種類に限定されるものではない。【００３４】
香料としては、例えば、ミント、レモン及びオレンジ等が挙げられる。本発明は、これらの香料の種類に限定されるものではない。【００３５】
発泡剤としては、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩及び重炭酸塩等が挙げられる。本発明は、これらの発泡剤の種類に限定されるものではない。【００３６】
界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等が挙げられる。本発明は、これらの界面活性剤の種類に限定されるものではない。【００３７】
ｐＨ調整剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム等の無機塩類、グリシン、酢酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸並びにクエン酸等の有機酸又はこれら有機酸の塩類等が挙げられる。本発明は、これらのｐＨ調整剤の種類に限定されるものではない。【００３８】
防腐剤としては、例えば、安息香酸並びにパラオキシ安息香酸及びそれらの塩等が挙げられる。本発明は、これらの防腐剤の種類に限定されるものではない。【００３９】
着色剤としては、例えば、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄（赤色）、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カラメル、軽質無水ケイ酸、食用青色５号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、タルク、フルオレセインナトリウム、緑茶末及びビタミンＣ等が挙げられる。本発明は、これらの着色剤の種類に限定されるものではない。【００４０】
錠剤用複合粒子と他の錠剤成分との混合は、例えば、Ｖ型混合機、コンテナブレンダー等の装置を用いることにより行うことができる。これにより、錠剤用複合粒子と他の錠剤成分との混合物を得る。本発明は、これらの混合技術により限定されるものではない。【００４１】
次いで、得られた混合物を打錠する。打錠する装置としては、例えば、錠剤の成形に使用する打錠用臼、打錠用上杵及び下杵を用い、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機又はロータリー式打錠機等を利用することができる。本発明は、これらの打錠技術により限定されるものではない。【００４２】
錠剤の形状は、当業者により適宜設計される事項であるため、特に限定されるものではない。例えば、その形状としては円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状又はキャプレット状等とすることができる。特に、錠剤が崩壊剤を含む口腔内崩壊錠である場合は、その形状は、通常の錠剤の形状である円盤状であるものが好ましい。口腔内崩壊錠の大きさもまた、当業者により適宜設計される事項であるため、特に限定されるものではない。但し、直接嚥下されないように若干大きめであることが適しており、例えば、直径が３〜３０ｍｍ程度、厚みが１〜１０ｍｍ程度であることが好ましい。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の製造方法は、従来の製造方法と比較してシリカの複合化における工程数が減ることにより、簡便で、かつ製造コストが安価である。これにより、安価な錠剤用複合粒子及び当該錠剤用複合粒子を使用した錠剤を提供することができる。特に、本発明の最良の形態を実施した場合は、シリカ以外の少なくとも１の錠剤成分が、難水溶性の薬剤である場合は、有機溶媒を使用することがなくなるので、環境にやさしい製造方法を提供することも可能とする。これにより、より安全性の高い錠剤用複合粒子及び当該錠剤用複合粒子を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下、本発明を実施するための最良の形態を実施例により具体的に説明する。但し、本発明はこれらの実施例に限定して解釈してはならない。【００４５】
［実施例１］
シリカとして、多孔性シリカ粉末（商品名：サイリシア３５０、富士シリシア株式会社性）を用いた。また、シリカと混練する薬剤又はシリカ以外の賦形剤としては、難水溶性の薬剤であるインドメタシン（市販品）を用いた。多孔性シリカ粉末とインドメタシンとの混練は、重量比１：１で、二軸混練機（商品名：ＫＲＣ  Ｊｒ．、栗本鐵工）を用いて、インドメタシンの融点付近である温度１６０℃にて行った。これにより、錠剤用複合粒子を得た。【００４６】
［比較例１］
市販品であるインドメタシン原末をそのまま用いた。【００４７】
［試験例１］
実施例１で得た錠剤用複合粒子と、比較例１のインドメタシン原末について、日本薬局方  一般試験法  溶出試験法（パドル法、５０ｒｐｍ）に従い溶出試験を行った。試験液としては、日本薬局方  一般試験法  崩壊試験法  第２液（ｐＨ６．８）を用い、紫外可視吸光度測定法（測定波長：３２０ｎｍ）で測定した。その試験結果を図１に示す。錠剤用複合粒子からのインドメタシンの溶出性は、インドメタシン原末に比べ、大きく改善された。【００４８】
［実施例２］
シリカとして、多孔性シリカ粉末（商品名：サイリシア３５０、富士シリシア株式会社性）を用いた。また、シリカと混練する薬剤又はシリカ以外の賦形剤としては、難水溶性の薬剤であるフェノフィブラート（市販品）を用いた。多孔性シリカ粉末とフェノフィブラートとの混練は、重量比１：１で、二軸混練機（商品名：ＫＲＣ  Ｊｒ．、栗本鐵工）を用いて、フェノフィブラートの融点付近である温度８０℃にて行った。これにより、錠剤用複合粒子を得た。【００４９】
［比較例２］
市販品であるフェノフィブラート原末をそのまま用いた。【００５０】
［試験例２］
実施例２で得た錠剤用複合粒子と、比較例２のフェノフィブラート原末について、日本薬局方  一般試験法  溶出試験法（パドル法、５０ｒｐｍ）に従い溶出試験を行った。試験液としては０．１Ｍ  ラウリル硫酸ナトリウム溶液を用い、紫外可視吸光度測定法（測定波長：２９０ｎｍ）で測定した。その試験結果を図２に示す。錠剤用複合粒子からのフェノフィブラートの溶出性は、フェノフィブラート原末に比べ、大きく改善された。【００５１】
［実施例３］
シリカとして、多孔性シリカ粉末（商品名：サイリシア３５０、富士シリシア株式会社性）を用いた。また、シリカと混練する薬剤又はシリカ以外の賦形剤としては、エリスリトール（市販品）を用いた。多孔性シリカ粉末とエリスリトールとの混練は、重量比１：２で、二軸混練機（商品名：ＫＲＣ  Ｊｒ．、栗本鐵工）を用いて、エリスリトールの融点付近である温度１２０℃にて行った。これにより、錠剤用複合粒子を得た。【００５２】
次にこの錠剤用複合粒子と他の錠剤成分を混合し、打錠することにより錠剤を製造した。他の錠剤成分としては、エリスリトール（他の錠剤成分としての賦形剤）及びステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を用いた。エリスリトールに対し、１０重量％の錠剤用複合粒子及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを混合し、８ｍｍ平杵において、打錠圧１５０ＭＰａの条件で単発打錠機を用いて総重量２００ｍｇの錠剤を製造した。【００５３】
［比較例３］
多孔性シリカ粉末とエリスリトールを、バイアル瓶中で重量比１：２にて混合し、シリカ／エリスリトール混合物を得た。【００５４】
錠剤（口腔内崩壊錠）の製造においては、上述のシリカ／エリスリトール混合物の他、エリスリトール（他の錠剤成分としての賦形剤）及びステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を用いた。具体的には、エリスリトールに対し、１０重量％のシリカ／エリスリトール混合物及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを混合し、８ｍｍ平杵において、打錠圧１５０ＭＰａの条件で単発打錠機を用いて総重量２００ｍｇの錠剤を製造した。【００５５】
［比較例４］
多孔性シリカ粉末とエリスリトールを、バイアル瓶中で重量比１：２にて、蒸留水に分散させることにより、シリカ／エリスリトール分散液を得た。このシリカ／エリスリトール分散液を、スプレードライヤー（ヤマト科学社製、ＧＳ−３１）を用いて噴霧・乾燥することにより、シリカ／エリスリトール複合粒子を得た。次いで、エリスリトールに対し、１０重量％のシリカ／エリスリトール複合粒子及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを混合し、８ｍｍ平杵において、打錠圧１５０ＭＰａの条件で単発打錠機を用いて総重量２００ｍｇの錠剤を製造した。【００５６】
［試験例３］
実施例３で製造した錠剤と、比較例３及び４で製造した錠剤の錠剤硬度を測定した。錠剤硬度は、ポータブルチェッカー（岡田精工社製）を用いて測定した。その測定結果を表１に示す。実施例３で製造した錠剤は、比較例３で製造した錠剤に比べ、著しく錠剤硬度が向上した。また、実施例３で製造した錠剤は、比較例４で製造した錠剤と、ほぼ同等の錠剤硬度であることが確認された。【００５７】
【表１】
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【００５８】
［実施例４］
シリカとして、多孔性シリカ粉末（商品名：サイリシア３５０、富士シリシア株式会社性）を用いた。また、シリカと混練する薬剤又はシリカ以外の賦形剤としては、エリスリトール（市販品）を用いた。多孔性シリカ粉末とエリスリトールとの混練は、重量比１：２で、二軸混練機（商品名：ＫＲＣ  Ｊｒ．、栗本鐵工）を用いて、エリスリトールの融点付近である温度１２０℃にて行った。これにより、錠剤用複合粒子を得た。【００５９】
次にこの錠剤用複合粒子と他の錠剤成分を混合し、打錠することにより錠剤を製造した。他の錠剤成分としては、エリスリトール（他の錠剤成分としての賦形剤）、クロスポビドン（崩壊剤）及びステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を用いた。具体的には、エリスリトールに対し、１０重量％の錠剤用複合粒子、１０重量％のクロスポビドン及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを混合し、８ｍｍ平杵において、打錠圧１５０ＭＰａの条件で単発打錠機を用いて総重量２００ｍｇの錠剤（口腔内崩壊錠）を製造した。【００６０】
［比較例５］
多孔性シリカ粉末とエリスリトールを、バイアル瓶中で重量比１：２にて、蒸留水に分散させることにより、シリカ／エリスリトール分散液を得た。このシリカ／エリスリトール分散液を、ポータブルチェッカー（岡田精工社製）を用いて噴霧・乾燥することにより、シリカ／エリスリトール複合粒子を得た。【００６１】
錠剤（口腔内崩壊錠）の製造においては、上述のシリカ／エリスリトール複合粒子の他、エリスリトール（他の錠剤成分としての賦形剤）、クロスポビドン（崩壊剤）及びステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を用いた。エリスリトールに対し、１０重量％のシリカ／エリスリトール複合粒子、１０重量％のクロスポビドン及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを混合し、８ｍｍ平杵において、打錠圧１５０ＭＰａの条件で単発打錠機を用いて総重量２００ｍｇの錠剤（口腔内崩壊錠）を製造した。【００６２】
［試験例４］
実施例４で製造した口腔内崩壊錠と、比較例５で製造した口腔内崩壊錠について、錠剤硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。錠剤硬度は、ポータブルチェッカー（岡田精工社製）を用いて測定した。また、口腔内での崩壊時間は、測定者４名（年齢２０〜３０歳の健常な成年男性及び女性）の協力を得て、測定者が口腔内崩壊錠を服用した時を開始時間とし、当該服用した口腔内崩壊錠を嚥下した時に測定者が挙手することにより崩壊したものとみなし、開始時間から測定者が挙手した時間までの時間とした。その測定結果を表２に示す。実施例４で製造した口腔内崩壊錠は、比較例５で製造した口腔内崩壊錠と、ほぼ同等の錠剤硬度および崩壊時間を示した。【００６３】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明の製造方法は、好適には難水溶性の薬剤を有効成分とする錠剤の製造に利用できる。また、本発明の製造方法は、薬剤の種類に依存度が低いため、医薬品の受託製造分野において、顧客である医薬品メーカーに新規な錠剤処方の提供することにも利用できる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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