(57)【要約】【課題】医薬組成物、例えば慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、EP4受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討し、本発明のアミド化合物がEP4受容体拮抗作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のアミド化合物は、EP4受容体拮抗作用を有し、EP4が関与する種々の疾患、例えば、慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１８】
2009139373.tif 000247
（式中、
環Dは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、若しくは式（ＶＩ）の基であり、
【化１９】
2009139373.tif 000248
環D1は、フェニルで置換されていてもよい、単環又は二環式の含窒素ヘテロ環であり、
環D2は、アリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
R41、R42、R43、及びR44は、同一又は異なって、それぞれ-X2-B4であり、
R45は、-X1-B5であり、
R46は、-H、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は-O-C1-6アルキルであり、
V、及びWは、同一又は異なってCH、又はNであり、但し、同時にNであることはなく、
X1は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、又はC2-6アルケニレンであり、
X2は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、C2-6アルケニレン、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-6アルキレン)-、-N(C1-6アルキレン)-(C1-6アルキレン)、又は-O-(C1-6アルキレン)であり、
B4は、R4から選択される、同一又は異なる１〜５個の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
R4は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
B5は、（ｉ）ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環、あるいは（ｉｉ）R5から選択される、同一又は異なる１〜５個の基でそれぞれ置換された単環式アリール、単環式ヘテロ環、又はC3-10単環式シクロアルキルを示し、
R5は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、但し、X1が結合、メチレン、又はエチレンであり、YがCHであり、R2がメチルであり、環Eがフェニレンであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである場合、R5は、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
環Eは、フェニレン、又はC5-7シクロアルカンジイルであり、
R1、及びR2は、同一又は異なってH、又はC1-6アルキルであり、但し、R5が置換されていてもよい二環式ヘテロ環の場合、R2は-Hであり、
Yは、CH、又はNであり、
Zは、結合、又はC1-6アルキレンであり、
R3は、-CO2H、又はその生物学的等価体である。
但し、環Dが置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、YがCHであり、かつZが結合である場合、R3は-CO2H、テトラゾリル、及びスルホンアミド以外の基を示す。）
【請求項２】
環Dが式（ＩＩ）の基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
VがCHであり、WがCHである、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
環Eが1,4-フェニレン、又はシクロヘキサン-1,4-ジイルであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R1が-Hであり、R2が-H、又はメチルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
YがCHであり、R2が-Hである、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
X1が-CH2CH2-O-であり、B5がハロゲンで置換されたフェニルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Eが1,4-フェニレンである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
X1がメチレンである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Eが1,4-フェニレンである、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
B5がハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環である、請求項１１又は請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
B5がフルオロ、クロロ及びメチルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、又はベンゾチエニルである、請求項１３に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
B5がフルオロで置換されていてもよいキノリルである、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
B5がイソキノリルである、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
B5がR5から選択される１〜５個の基で置換された単環式ヘテロ環であり、R5がアリールである、請求項１１又は請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
B5がチアゾリルであり、R5がフェニルである、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
B5がピリジルであり、R5がフェニルである、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物又はその塩のうち、
4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({1-[(5-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[6-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-クロロ-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、若しくは、
トランス-4-{[({1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、又はその塩である、化合物又はその塩。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物。
【請求項２３】
慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２４】
慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、例えば慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の有効成分として有用なアミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンE2（以下、「PGE2」と言う。）はアラキドン酸カスケードの代謝物の一つとして知られている。PGE2は種々の活性を示し、例えば発痛増強作用、炎症促進作用、炎症抑制作用、子宮収縮作用、消化管蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、血小板凝集阻害作用、骨再吸収促進作用、血管新生作用等が挙げられる。
PGE2の受容体には、EP1、EP2、EP3及びEP4の４種類のサブタイプが存在し、これらは種々の組織に広く分布している。EP1受容体の活性化は細胞内Ca2+の増加を引き起こすと考えられている。EP3受容体は異なった２次メッセンジャー系経路を持つ受容体の一つである。EP2及びEP4受容体の活性化はアデニル酸シクラーゼの活性化を引き起こし、細胞内のcAMPレベルを増加させると考えられている。特にEP4受容体は平滑筋の弛緩、炎症反応の促進又は抑制、リンパ球分化、メサンギウム細胞の肥大又は増殖、胃腸粘膜の分泌等に関わっているとされている。
PGE2受容体の阻害剤、つまりPGE2アンタゴニストはPGE2受容体に対する結合活性をもつ。つまり、PGE2アンタゴニストはPGE2アンタゴニスト活性又はPGE2阻害活性を示す。従って、PGE2アンタゴニストはPGE2に起因する疾患を治療する薬剤として期待されている。中でも、EP4受容体拮抗剤はEP4に関連した疾患、たとえば腎臓病、炎症疾患、種々の疼痛等に対するヒト及び動物での治療薬として期待されている。さらに、EP4受容体選択的拮抗剤は、他のEP1、EP2及びEP3のサブタイプに基づく副作用を回避できる点から望ましい。【０００３】
EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１）。
【化１】
2009139373.tif 000002
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【０００４】
また、EP4受容体リガンドとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献２）。
【化２】
2009139373.tif 000003
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【０００５】
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献３）。なお、この文献は本願の優先日後に公開された文献である。
【化３】
2009139373.tif 000004
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【０００６】
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献４）。
【化４】
2009139373.tif 000005
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【０００７】
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献５）。
【化５】
2009139373.tif 000006
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【０００８】
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献６）。
【化６】
2009139373.tif 000007
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【０００９】
また、EP4受容体リガンドとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献７）。
【化７】
2009139373.tif 000008
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【００１０】
また、EP3及び／又はEP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献８）。
【化８】
2009139373.tif 000009
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【００１１】
また、EP4受容体ブロッカーとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献９）。
【化９】
2009139373.tif 000010
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【００１２】
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１０）。なお、この文献は本願の優先日後に公開された文献である。
【化１０】
2009139373.tif 000011
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）【００１３】
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１１）。なお、この文献は本願の優先日後に公開された文献である。
【化１１】
2009139373.tif 000012
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第WO 2007/121578号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2007/143825号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 2008/104055号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 2005/021508号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO 2005/105732号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO 2005/105733号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO 2008/017164号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO 03/016254号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO 2005/061475号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO 2008/123207号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO 2009/005076号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
医薬組成物、例えば慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、EP4受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討し、式（Ｉ）の化合物が優れた有効性を示すことを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。【００１７】
【化１２】
2009139373.tif 000013
（式中、
環Dは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、若しくは式（ＶＩ）の基であり、
【化１３】
2009139373.tif 000014
環D1は、フェニルで置換されていてもよい、単環又は二環式の含窒素ヘテロ環であり、
環D2は、アリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
R41、R42、R43、及びR44は、同一又は異なって、それぞれ-X2-B4であり、
R45は、-X1-B5であり、
R46は、-H、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は-O-C1-6アルキルであり、
V、及びWは、同一又は異なってCH、又はNであり、但し、同時にNであることはなく、
X1は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、又はC2-6アルケニレンであり、
X2は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、C2-6アルケニレン、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-6アルキレン)-、-N(C1-6アルキレン)-(C1-6アルキレン)、又は-O-(C1-6アルキレン)であり、
B4は、R4から選択される、同一又は異なる１〜５個の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
R4は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
B5は、（ｉ）ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環、あるいは（ｉｉ）R5から選択される、同一又は異なる１〜５個の基でそれぞれ置換された単環式アリール、単環式ヘテロ環、又はC3-10単環式シクロアルキルを示し、
R5は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、但し、X1が結合、メチレン、又はエチレンであり、YがCHであり、R2がメチルであり、環Eがフェニレンであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである場合、R5は、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
環Eは、フェニレン、又はC5-7シクロアルカンジイルであり、
R1、及びR2は、同一又は異なってH、又はC1-6アルキルであり、但し、R5が置換されていてもよい二環式ヘテロ環の場合、R2は-Hであり、
Yは、CH、又はNであり、
Zは、結合、又はC1-6アルキレンであり、
R3は、-CO2H、又はその生物学的等価体である。
但し、環Dが置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、YがCHであり、かつZが結合である場合、R3は-CO2H、テトラゾリル、及びスルホンアミド以外の基を示す。）【００１８】
なお、特に記載のない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１９】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療剤を包含する。
また、本発明は慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用、慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００２０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EP4受容体拮抗作用を有し、慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状のアルキル及び分枝状のアルキルを含む。従って、C1-6アルキルとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が１〜６のアルキルであり、具体的には、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。ある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルであり、別の態様としては、メチル、エチルであり、さらに別の態様としてはメチルである。
【００２２】
「アルキレン」とは、上記「アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基である。従って、C1-6アルキレンとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が１〜６のアルキレンであり、具体的には、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン等であり、別の態様としてはメチレンである。
「アルケニレン」とは、上記「アルキレン」における任意の１以上の単結合が二重結合である二価基であり、従って、C2-6アルケニレンとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が２〜６のアルケニレンであり、具体的には、例えばビニレン、プロペニレン、イソプロペニレン等であり、別の態様としてはビニレンである。
【００２３】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
従って、「１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル」とは、ハロゲンで置換されていないC1-6アルキルの他、同一又は異なる１つ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、具体的には、例えばトリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル等である。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環基であり、架橋されていてもよく、また、ベンゼン環と縮合していてもよい。従って、C3-10シクロアルキルとは、炭素数３〜１０の飽和炭素環であり、具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデカニル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等である。ある態様としては、C3-6シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C5-6シクロアルキルである。「単環式シクロアルキル」とは、単環の飽和炭化水素環基を意味し、従って、C3-10単環式シクロアルキルとは、具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。「シクロアルカンジイル」とは、上記「シクロアルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基である。従って、C5-7シクロアルカンジイルとは、具体的には、例えばシクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,3-ジイル、シクロヘプタン-1,4-ジイルであり、ある態様としては、シクロヘキサン-1,4-ジイルである。
【００２５】
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、その部分的に水素化された環基を包含する。具体的には、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等である。ある態様としてはフェニル及びナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。「単環式アリール」とは、単環の芳香族炭化水素環基を意味し、具体的には、例えばフェニルである。
【００２６】
「ヘテロ環」とは、i) 酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員環を意味し、ある態様としては５〜７員ヘテロ環であり、並びに、ii) 当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二乃至三環式ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
【００２７】
「ヘテロ環」としては例えば、以下の基が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
i) １〜４個の窒素原子を含むもの、具体的には、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル等；
ii) １〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子及び／又は１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
iii) １〜２個の硫黄原子を含むもの、具体的には、テトラヒドロチイニル等；
iv) １〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、オキサチオラン等；
v) １〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、オキシラニル、ジオキソラニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
【００２８】
（２）単環式不飽和へテロ環基
i) １〜４個の窒素原子を含むもの、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
ii) １〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子及び／又は１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
iii) １〜２個の硫黄原子を含むもの、具体的には、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル等；
iv) １〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチイニル等；
v) １〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
【００２９】
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
i) １〜５個の窒素原子を含むもの、具体的には、キヌクリジン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
ii) １〜４個の窒素原子、並びに１〜３個の硫黄原子及び/又は１〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、トリチアジアザインデニルジオキソロイミダゾリジニル等；
iii) １〜３個の硫黄原子及び/又は１〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
【００３０】
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
i) １〜５個の窒素原子を含むもの、具体的には、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、キノキサリニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
ii) １〜４個の窒素原子、並びに１〜３個の硫黄原子及び/又は１〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等；
iii) １〜３個の硫黄原子を含むもの、具体的には、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等；
iv) １〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、ベンゾオキサチイニル、フェノキサジニル等；
v) １〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ベンゾジヒドロフラニル等；
【００３１】
「含窒素ヘテロ環」とは、上記ヘテロ環のうち、（１）のi)及びii)、（２）のi)及びii)、（３）のi)及びii)、並びに（４）のi)及びii)、から選択される環基を意味する。ある態様として、当該環を構成する窒素原子に結合手を有する環基である。
【００３２】
環D1における「単環又は二環式の含窒素ヘテロ環」としては、具体的には、例えばピロール、ピロロフラン、ピロロチオフェン、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロインドールが挙げられる。
環D2における「ヘテロ環」とは、具体的には、例えばベンゾチオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチオフェン、ピリジンが挙げられる。
【００３３】
B4における「ヘテロ環」としては、具体的には、例えばキノリル、イソキノリル、オキサゾール、チアゾール、インドールが挙げられる。
R4における「ヘテロ環」としては、具体的には例えば、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールが挙げられる。
【００３４】
B5における「二環式ヘテロ環」としては、具体的には、例えばキノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、キノキサリン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾイミダゾールが挙げられる。別の態様としては、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールである。
B5における「単環式ヘテロ環」としては、具体的には、例えばチアゾール、オキサゾール、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、ピロリジン、アゼパン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジンが挙げられる。別の態様としては、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピランである。
【００３５】
R5における「ヘテロ環」としては、具体的には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールが挙げられる。別の態様としては、ピペリジンである。
【００３６】
なお、上記の環は、環自体の命名、若しくはその環の一価基として記載されているが、必要に応じて、任意の位置の水素原子を除去してなる一価基、二価基、若しくはそれ以上の価数を有する環基となることができる。
【００３７】
「-CO2H又はその生物学的等価体」とは、-CO2H、若しくは-CO2Hと同等の電子的又は立体的配置を有し、酸性プロトンを放出しうる、共通の生物学的性質を有する他の原子や原子団を意味する。例えば、-CO2H、ヒドロキサム酸(-CO-NH-OH、-CO-NH-O-C1-6アルキル)、スルホンアミド(-NH-SO2-C1-6アルキル)、アシルシアナミド(-CO-NH-CN)、アシルスルホンアミド(-CO-NH-SO2-C1-6アルキル)、-SO2-NH-CO-C1-6アルキル、あるいは、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、オキサチアジアゾリル、チアジアゾロニル、トリアゾールチオニル、ヒドロキシイソキサゾリル等が挙げられ、別の態様としては、-CO2H、アシルスルホンアミド(-CO-NH-SO2-C1-6アルキル)又はヒドロキサム酸(-CO-NH-OH、-CO-NH-O-C1-6アルキル)、テトラゾリルであり、さらに別の態様としては、-CO2Hである。なお、-CO2Hの生物学的等価体におけるC1-6アルキルは、-OH若しくは-O-C1-6アルキルで置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは１〜５個の同一又は異なる置換基で置換されていることを意味する。なお、複数個との置換基がある場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００３９】
R4及びR5における「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロ環」において許容される置換基としては、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、-OHが挙げられる。
【００４０】
なお、式（ＩＩ）におけるR46は、当該環を構成する原子上の水素原子に代わる置換基であり、例えばV若しくはWがCHを示す場合には、当該CHの水素原子がR46で置き換えられていてもよい。従って、「V若しくはWがCHである」とは、当該水素原子がR46で置換されている場合、即ち、V若しくはWがC(-R46)であってもよいことを意味する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
【００４２】
（１）環Dが式（ＩＩ）の基である化合物又はその塩。
【００４３】
（２）R46が-H、フルオロ、クロロ、メチル、若しくはトリフルオロメチルである化合物又はその塩。別の態様として、R46がフルオロ、クロロ、メチル、若しくはトリフルオロメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R46がトリフルオロメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R46がV若しくはWが示す環構成原子上に置換している化合物又はその塩（即ち、R46がインドールの５位若しくは６位に置換していることを意味する）。さらに別の態様として、R46がVが示す環構成原子上に置換している化合物又はその塩（即ち、R46がインドールの５位に置換していることを意味する）。さらに別の態様として、R46がVが示す環構成原子上に置換しているフルオロ、クロロ、メチル、若しくはトリフルオロメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R46がVが示す環構成原子上に置換しているトリフルオロメチルである化合物又はその塩。
【００４４】
（３）VがCHであり、WがCHである化合物又はその塩。別の態様として、VがNであり、WがCHである化合物又はその塩。さらに別の態様として、VがCHであり、WがNである化合物又はその塩。
【００４５】
（４）X1がC1-6アルキレン、若しくは(C1-6アルキレン)-O-である化合物又はその塩。別の態様として、X1がメチレンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、X1が-CH2CH2-O-である化合物又はその塩。
【００４６】
（５）B5がハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環である化合物又はその塩。別の態様として、B5がハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいキノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、若しくはベンゾチエニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、若しくはベンゾチエニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がベンゾフリルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がベンゾチエニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-2-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-3-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-5-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-6-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-7-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-8-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-3-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-5-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-7-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がR5から選択される基でそれぞれ置換された単環式アリール、単環式ヘテロ環、若しくはC3-10単環式シクロアルキルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がハロゲンで置換されたフェニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がアリールで置換された単環式ヘテロ環である化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がフェニルで置換されたチアゾリルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がフェニルで置換されたピリジルである化合物又はその塩。
【００４７】
（６）環Eが1,4-フェニレン、若しくはシクロヘキサン-1,4-ジイルである、化合物又はその塩。別の態様として、環Eが1,4-フェニレンである、化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、化合物又はその塩。
【００４８】
（７）R1が-Hである化合物又はその塩。
【００４９】
（８）R2が-H、若しくはメチルである化合物又はその塩。別の態様として、R2が-Hである化合物又はその塩。
【００５０】
（９）YがCHである化合物又はその塩。
【００５１】
（１０）Zが結合である化合物又はその塩。
【００５２】
（１１）R3が-CO2Hである化合物又はその塩。別の態様として、R3が-CO2Hの生物学的等価体である化合物又はその塩。
【００５３】
（１２）上記（１）〜（１１）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
【００５４】
本発明には、上記（１２）に記載したような、上記（１）〜（１１）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例として以下の態様も挙げられる。
【００５５】
（１３）環Dが式（ＩＩ）の基である化合物又はその塩。
【００５６】
（１４）VがCHであり、WがCHである（１３）の化合物又はその塩。
【００５７】
（１５）環Eが1,4-フェニレン、又はシクロヘキサン-1,4-ジイルであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである（１４）の化合物又はその塩。
【００５８】
（１６）R1が-Hであり、R2が-H、又はメチルである（１５）の化合物又はその塩。
【００５９】
（１７）YがCHであり、R2が-Hである（１６）の化合物又はその塩。
【００６０】
（１８）X1が-CH2CH2-O-であり、B5がハロゲンで置換されたフェニルである（１７）の化合物又はその塩。
【００６１】
（１９）Eが1,4-フェニレンである（１８）の化合物又はその塩。
【００６２】
（２０）Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである（１８）の化合物又はその塩。
【００６３】
（２１）X1がメチレンである（１７）の化合物又はその塩。
【００６４】
（２２）Eが1,4-フェニレンである（２１）の化合物又はその塩。
【００６５】
（２３）Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである（２１）の化合物又はその塩。
【００６６】
（２４）B5がハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環である（２２）又は（２３）の化合物又はその塩。
【００６７】
（２５）B5がフルオロ、クロロ及びメチルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、又はベンゾチエニルである（２４）の化合物又はその塩。
【００６８】
（２６）B5がフルオロで置換されていてもよいキノリルである（２５）の化合物又はその塩。別の態様として、B5がフルオロで置換されていてもよいキノリン-2-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-3-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-5-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-6-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-7-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-8-イルである（２５）の化合物又はその塩。
【００６９】
（２７）B5がイソキノリルである（２５）の化合物又はその塩。別の態様として、B5がイソキノリン-1-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-3-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-5-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-7-イルである（２５）の化合物又はその塩。
【００７０】
（２８）B5がR5から選択される１〜５個の基で置換された単環式ヘテロ環であり、R5がアリールである、（２２）又は（２３）の化合物又はその塩。
【００７１】
（２９）B5がチアゾリルであり、R5がフェニルである（２８）の化合物又はその塩。
【００７２】
（３０）B5がピリジルであり、R5がフェニルである（２８）の化合物又はその塩。
【００７３】
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される具体例として、以下の化合物が挙げられる。
4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({1-[(5-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[6-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-クロロ-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
及びこれらの塩。
【００７４】
また、以下の化合物も、式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される具体例として挙げることができる。
4-{(1S)-1-[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸、
4-[2-({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)-1-メチルヒドラジノ]安息香酸、
トランス-4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(4-クロロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(4-クロロベンジル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[1-メチル-2-({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)ヒドラジノ]安息香酸、
4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
及びこれらの塩。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物又はその塩のいくつかは、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物又はその塩が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のいくつかは、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００７６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えばProg. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００７７】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、いくつかの式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸又はアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００７８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００７９】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）で保護しておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（P. G. M. Wuts）及びグリーン（T. W. Greene）著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（第4版、2006年）」に記載の保護基等を挙げることができ、反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を製造することができる。
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物又はその塩を用いてさらに反応を行うことで製造することができる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
【００８０】
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、式（Ｉ）の化合物の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００８１】
（第１製法）
【化１４】
2009139373.tif 000015
本製法は、化合物1aと化合物1bとを反応させ、式（I）の化合物を得る方法である。
反応は、化合物1aと化合物1bとを等量若しくは一方を過剰量用い、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行われる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン(DCE)若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、あるいはこれらの混合物が挙げられる。縮合剤としては、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン、または縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(アルゴノートテクノロジー社（Argonaut Technologies）、米国）等を用いることが好ましい場合があるが、これらに限定されるものではない。また、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤を用いることが反応に好ましい場合があり、また、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。さらに反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソシアナート(PS-Isocyanate）(アルゴノートテクノロジー社、米国）等を用いることができる。さらに反応終了後の過剰なカルボン酸及び前述の添加剤等を除去する目的で四級アンモニウム塩を担持したポリスチレン樹脂、例えばMP-カルボナート(MP-Carbonate)(アルゴノートテクノロジー社、米国)等を用いることができる。
また、化合物1aを反応性誘導体へ導いた後に化合物1bと反応させる方法も用いることができる。ここに化合物1aの反応性誘導体としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物1bとの反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
さらに、R3がカルボン酸エステルである化合物は、加水分解条件に付すことにより、R3がカルボン酸である式（I）の化合物へ導くことができる。同様に、R3が、保護基を有する置換基である式（I）の化合物を適当な脱保護条件に付すことにより、R3として当該保護基が除去された置換基を有する、式（I）の化合物へ導くこともできる。
【００８２】
（第２製法）
【化１５】
2009139373.tif 000016
（式中、環Fは、単環又は二環式の、ヘテロ環あるいは単環式アリールを示し、Uは脱離基、U’は-B(OH)2又は-B(OL)OL’を示す。ここで、L及びL’は互いに同一又は異なって、C1-6アルキル、又はLとL’が一体となってC2-6アルキレンを示す。）
本発明化合物（I-b）は、化合物（I-a）と化合物2aとのカップリング反応により得ることができる。
Uで示される脱離基の例としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが含まれる。
この反応では、化合物（I-a）と化合物2aを等量、あるいは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行われる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、水、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等を用いることができる。また、A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年や、日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)を参照することができる。
【００８３】
（原料合成）
原料製法１
【化１６】
2009139373.tif 000017
原料化合物1b-1は、その置換基の種類によって、化合物3aを原料とし上記のルートA又はルートBの何れかの方法で製造することができる。ルートAは、化合物3bの還元により化合物3dとし、アジド化及びアミノ基への還元により原料化合物1b-1を製造する方法である。一方、ルートBは、化合物3bのオキシム化に次ぐ還元により、原料化合物1b-1を製造する方法である。
【００８４】
原料製法２
【化１７】
2009139373.tif 000018
化合物1a-1は、化合物4aと化合物4bのN-アルキル化反応及びエステル加水分解により製造することができる。化合物（I-a）は、化合物1a-1と化合物1bのアミド化反応により製造することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（I）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【００８７】
試験例１  ラットEP4受容体親和性評価試験
細胞培養およびtransfection
コラーゲンコートの10 cm dish（Asahi Glass）を用いてHEK293細胞をD-MEM培地で培養し、confluent(90-100%密集状態)で培地を除き、リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄後、N,N,N',N'-テトラキス(カルボキシメチル)エチレンジアミン(EDTA)にて剥がした。細胞数をカウントし、70% confluentとなるようにコラーゲンコートの15 cm dishに播種した。翌日、1.2 mL/dishのOpti-MEM培地にLipofectamine 2000（Invitrogen）を60 μL/dishで添加し、室温で5分間静置した。pcDNA3.1-V5-His-topoのTAクローニングサイトにrat EP4（配列番号１）を挿入したプラスミドを15 μg/dishとなるように添加した。室温で30分静置した後、dishに添加して20-24時間培養した。細胞培養はCO2インキュベーター（37℃、5% CO2）内で行った。
膜画分の調製
培地を吸引除去し、15 cm dishあたり10 mLの冷却PBSを加えてcell scraper（Sumitomo Bakelite）を用いて細胞を掻きとった。冷却PBSで洗浄（1,200 rpm、4℃、5 min）した後、dishあたり6 mLの冷却20 mM Tris-HCl（pH7.4；ナカライテスク、5 mM EDTA（ナカライテスク）を含む）に懸濁し、ポリトロンを用いてホモジナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20 min、4℃）した。得られた沈殿を冷却20 mM Tris-HClに再懸濁させ、再びポリトロンを用いてホモジナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20 min、4℃）した。得られた沈殿にdishあたり1 mLとなるように50 mM HEPES（pH7.5；Dojindo Laboratories）に懸濁させ、ポリトロンを用いてホモジナイズして膜画分として-80℃凍結保存した。このとき一部をタンパク濃度の測定に用いた。タンパク濃度の測定はBio-Rad Protein assay kit（Bio-Rad Laboratories）を用い、添付の標準プロトコールに従ってduplicateで行った。
Binding Assay
[3H]PGE2 50 μL（最終濃度0.3 nM；Perkin Elmer）、ラットEP4発現細胞から調製した膜画分100 μL（20 μg/well）及び試験化合物50 μLを96 wellマイクロプレート（Sumitomo Bakelite）上に混和し、室温にて1時間インキュベートした後、FilterMateハーベスター（Perkin Elmer）を用いてUniFilter-96 GF/B（Perkin Elmer）上に吸引濾過し、300 μL/wellの冷却assay bufferにて3回洗浄した。[3H]PGE2、及び膜画分の希釈はassay buffer（50 mM HEPES、10 mM MgCl2）にて、試験化合物、及びunlabeled PGE2の希釈はDMSO、及びassay bufferにて行った。また、ヒト血清アルブミン(HSA)添加の場合は4%HSA（最終濃度1%；Sigma）を含むassay bufferで希釈した。UniFilter-96 GF/Bは予め200 μL/well冷却assay bufferにて2回洗浄して馴染ませた。濾過後のUniFilter-96 GF/Bは乾燥機にて一晩乾燥させ、MicroScint20（Perkin Elmer）50 μL/wellを加えた後、TopCount（Perkin Elmer）にて放射活性を測定した。非特異的結合の測定にはunlabeled PGE2（最終濃度1 μM；Cayman）を添加した。測定はすべてduplicateで行い、特異的結合量は総結合量から非特異的結合量を差し引いて求めた。Ki値は定法に従い算出した。
いくつかの式（Ｉ）の化合物のKi値を表１に示す。なお、Exは後記実施例化合物番号を示す。
【００８８】
【表１】
2009139373.tif 000019
【００８９】
試験例２：ヒトJurkat細胞におけるcAMP量測定によるEP4受容体拮抗作用評価試験
細胞培養
Jurkat細胞（ヒト白血病Tリンパ腫由来）を、F75フラスコを用いてRPMI1640（10% fetal bovine serum 添加）で培養した。Semiconfluentにまで増殖させた後、終濃度5 μMのindomethacinを添加しさらに18時間培養した。この細胞を15 mLスピッツ管に回収し、セルバンカー（三菱化学ヤトロン）にて1×106個/mLに調製し、アッセイに使用するまで-80℃にて保存した。細胞はCO2インキュベーター（37℃、5%CO2）で培養した。
HTRFアッセイ
cAMP測定はcAMP HiRangeキット（Cisbio international）を使用した。試験化合物、PGE2および細胞はアッセイバッファーにて希釈調製した。試験化合物は終濃度の3倍濃度になるように、PGE2は300 nMに、冷凍保存されたJurkat細胞は37℃にて解凍し1×106個/mLに調製した。384ウェルU底型黒色マイクロプレート（コーニング）に試験化合物、細胞、PGE2の順で5 μLずつ添加し、プレートシェイカーにて攪拌後、室温にて30分インキュベートした。インキュベート後、Lysisバッファーにて0.6倍に希釈したd2試薬を各wellに5 μLずつ添加し、プレートシェイカーにて攪拌した。続いてLysisバッファーにて0.6倍に希釈したユーロピウムクリプテート試薬を各wellに5 μLずつ添加しプレートシェイカーにて攪拌し、遮光下室温にて60分インキュベートした。インキュベート後、クリプテートの蛍光を620 nmにて、d2の蛍光を655 nmにて、ARVO1420（PerkinElmer）を用いて測定した。標準曲線作成用に280、70、17.5、4.38、1.09、0.27、0.068 nMのcAMPを同時に測定した。測定はすべてquadrupletにて行い、100 nMのPGE2添加群からPGE2非添加群のcAMP量を差し引いた値に対する各検体のcAMP量を求め、阻害率を算出した。IC50値はLogistic回帰法により算出した。
なお、上記「アッセイバッファー」及び「Lysisバッファー」はそれぞれ以下に示すものを使用した：
アッセイバッファー；1xHBSS（Hanks buffered salt solution，日水製薬）、20 mM HEPES (pH 7.4，ナカライ)、0.5 mM IBMX（3-イソブチル-1-メチルキサンチン，WAKO）、0.02% CHAPS（Sigma）、0.1% Bovine serum albumin（Sigma）、2 μM インドメタシン（Sigma）
Lysisバッファー；50 mM NaPO4、0.8 M KF、1% Triton X-100、0.2% Bovine serum albumin
評価の結果、実施例３、実施例５３、実施例５７、及び実施例１２４の化合物は、それぞれ0.11 nM、0.094 nM、0.037 nM、及び0.15 nMのIC50値を示した。
【００９０】
試験例３：cAMP量測定によるラットEP4受容体拮抗作用評価試験
rEP4 cAMP HTRFアッセイ
rat EP4を強制発現させたCHO細胞を96穴プレートに2×104個/100 μLにて蒔き、オーバーナイト培養した。培地を2 μMインドメタシン/0.1% BSA/alpha-MEMに交換し、さらに60分後1 mM IBMX/2 μMインドメタシン/0.1% BSA/alpha-MEMに交換した。10分後、被検化合物を添加し、さらに10分後、終濃度100 nMになるようにPGE2を添加した。細胞はCO2インキュベーター（37℃, 5% CO2）にて培養、反応させた。30分後に培地を除き，0.2% TritonX-PBS 100 μL/wellを添加し細胞を溶解した。この細胞溶解液に含まれるcAMPをcAMP HiRangeキット（Cisbio international）にて測定した。細胞溶解液を384 well U底型黒色マイクロプレート（コーニング）に10 μLずつ分注し、d2試薬、ユーロピウムクリプテート試薬の順に各wellに5 μLずつ添加した。遮光下室温にて60分インキュベートした。インキュベート後、クリプテートの蛍光を620 nmにて、d2の蛍光を655 nmにて，ARVO1420（PerkinElmer）を用いて測定した。標準曲線作成用に280、70、17.5、4.38、1.09、0.27、及び0.068 nMのcAMPを同時に測定した。100 nMのPGE2添加群からPGE2非添加群のcAMP量を差し引いた値に対する各検体のcAMP量を求め、阻害率を算出した。IC50値はLogistic回帰法により算出した。
評価の結果、実施例３、実施例５３、実施例５７、及び実施例１２４の化合物は、それぞれ0.99 nM、0.90 nM、0.76 nM、及び1.1 nMのIC50値を示した。
【００９１】
試験例４：in vivoラットEP4受容体拮抗作用評価試験
非絶食下SDラット（雄、６週齢）に、被検化合物のPEG400：20% Tween80：1M NaHCO3水溶液＝1：4：5の溶液を経口投与し、1時間後にONO-4819をラット背部に皮下投与した。30分後に無麻酔下でLipopolysaccharide（LPS、0.01 mg/kg）を尾静脈内投与し、60分後にエーテル麻酔下にて眼底より0.5 mLのヘパリン採血を行なった。血液サンプルは遠心操作（3000 rpm、10分）により血漿を分離後、ELISAキットにて血漿中のラットTNF-α濃度を測定した。（Hepatology Research誌、21巻、252-260、2001年参照）。ONO-4819非処置群のTNF-α濃度からONO-4819処置群のそれを差し引いた値を100%として、それに対する被験化合物群の阻害率を算出した。
いくつかの式（Ｉ）の化合物の阻害率を表２に示す。なお、Exは後記実施例化合物番号を示す。
【００９２】
【表２】
2009139373.tif 000020
【００９３】
試験例５：ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病ラットの尿中アルブミンに対する効果検討試験
予め８週齢の雄性Wistar(Crj)ラットを尿中アルブミン排泄(UAE)に偏りのないよう群分けを行い、STZ(50 mg/kg)を静脈内投与した。STZ投与の翌日より被験化合物を連続経口投与し、定期的に代謝ケージにて24時間の採尿を実施し、UAEを測定することにより、糖尿病モデルラットにおける被験化合物の早期腎症に対する改善効果を確認することができる。
【００９４】
試験例６：5/6腎臓摘出慢性腎不全（5/6Nx）ラットの腎機能に対する効果検討試験
８週齢の雄性Wistarラットを試験に使用した。ラットをペントバルビタール麻酔下で左腎の３分の２を切除し、その１週間後に右腎を全摘出した。5/6腎臓摘出２週間後に、代謝ケージ内での２４時間採尿による尿中タンパク排泄量測定を行い、各群に差がないように群分けした。その後、６〜８週間にわたり、0.5% MC懸濁させた被験化合物を5 mL/kgで経口投与した。開腹手術のみを行ったsham群、及び5/6Nx-control群には、同容量の溶媒（0.5% MC）を経口投与した。２週間おきに２４時間採尿を行った。
尿中タンパク排泄量、血漿クレアチニン、血漿尿素窒素、クレアチニンクリアランスを測定することにより、被験化合物の慢性腎不全に対する改善効果を確認することができ、本試験において、有効性を示す化合物が存在することを確認した。
【００９５】
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のPGE2受容体の４種類のサブタイプ（EP1、EP2、EP3及びEP4）に対する選択性を評価した。具体的には、ラット由来の各サブタイプの受容体に対し、上記試験例３と同様の手法により、被検化合物をそれぞれ添加してcAMP量の抑制を評価した。その結果、式（Ｉ）の化合物又はその塩はEP4受容体に対して選択的拮抗作用を有することが示された。
【００９６】
上記試験の結果から、式（Ｉ）の化合物又はその塩はEP4受容体拮抗作用を有することが確認され、EP4が関与する種々の疾患の予防又は治療用医薬組成物等の有効成分として使用できる。EP4が関与する種々の疾患としては、例えば、腎臓病（例えば急性腎炎、再発性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、バーター症候群等）、炎症性皮膚疾患（例えば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等）、動脈硬化症に起因する虚血性心疾患（例えば心筋梗塞、狭心症等）、動脈硬化症に起因する脳血管障害（例えば脳卒中、ラクナ梗塞も含む脳卒中、脳血栓、脳出血、くも膜下出血、脳梗塞等）、消化性潰瘍（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、悪性腫瘍及びその転移（例えば結腸癌、乳癌等）等、ヒト又は動物における同種の疾患、ある態様としては、慢性腎不全、及び糖尿病性腎症等の腎臓病を挙げることができる。
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、利尿作用を有する化合物として使用できる。利尿作用を有することにより、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、種々の浮腫（例として、心臓性浮腫、脳浮腫等）、悪性高血圧症などのような高血圧症、月経前緊張症、尿路結石、急性又は慢性疾患によって引き起こされるような尿乏症、高リン血症等の治療及び/又は予防する薬剤として使用できる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又はそれ以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００９８】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又はそれ以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００９９】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【０１００】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【０１０１】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、さらに、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【０１０２】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、ある態様としては0.1〜30 mg/kg、別の態様としては0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【０１０３】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は、0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、前述の式（Ｉ）の化合物又はその塩が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、別個に製剤化されていても、前述の式（Ｉ）の化合物又はその塩が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と式（Ｉ）の化合物又はその塩とを含む医薬組成物であってもよい。
【実施例】
【０１０５】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に、公知化合物の製法を参考例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物又はその塩はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【０１０６】
製造例１
5-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸 (500 mg)、トリフェニルホスフィン (1.01 g)、エタノール (235 mg)、およびトルエン (20 mL)の混合物に、室温下、アゾジカルボン酸ジエチル（2.2 Mトルエン溶液、1.74 mL）を滴下した。室温で2時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、5-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸エチル (550 mg)を白色固体として得た。【０１０７】
製造例２
5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-カルボン酸エチル (1.01 g)、ジフェニルホスホリルアジド (1.67 g)、トルエン (10 mL)の混合物に、氷冷下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (905 μL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温して15時間撹拌した。反応液を水、1M塩酸で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、5-(1-アジドエチル)チオフェン-2-カルボン酸エチル (1.03 g)を無色油状物として得た。【０１０８】
製造例３
5-(1-アジドエチル)チオフェン-2-カルボン酸エチル (1.03 g)、THF (20 mL)、及び水 (4 mL)の混合物に、トリフェニルホスフィン (2.35 g)を室温下加えた。この混合物を60 ℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、減圧下濃縮し、トルエン共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した後、濃縮して得られた残渣に4M塩化水素／酢酸エチル溶液 (1.5 mL)を加えた。3分間撹拌した後、減圧下で再度濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取し、5-(1-アミノエチル)チオフェン-2-カルボン酸エチル 塩酸塩 (979 mg)を白色固体として得た。【０１０９】
製造例４
エチル 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボキシラート (1.1 g)およびDMF (9.0 mL)の混合物に、0℃にて、水素化ナトリウム (55％ディスパージョン イン パラフィンリキッド、280 mg)を加え、室温にて、30分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、1-(ブロモエチル)-4-クロロベンゼン (1.2 g)のDMF (2.0 mL)溶液を加え、室温にて、3日間攪拌した。反応混合物に、水素化ナトリウム (55％ディスパージョン イン パラフィンリキッド、280 mg)を加え、1日攪拌した。反応混合物に、水、及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、エチル 1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボキシラート (510 mg)を得た【０１１０】
製造例５
メチル  3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート (700 mg)、及びTHF (21 mL)の混合物に、4-クロロフェニルイソチオシアネート (717 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物にヨウ化銅 (0.87 g)、トリエチルアミン (641 μL)を順次加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノールを加え、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル (20 mL)を加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製した後、n-ヘキサン-酢酸エチル (10:1, 11 mL)でトリチュレーションすることにより、メチル 2-[(4-クロロフェニル)アミノ]-1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボキシラート (270 mg)を淡黄色固体として得た。【０１１１】
製造例６
1H-インドール-7-カルボン酸メチル (100 mg)、DMF (1 mL)の混合物に、室温でtert-ブトキシカリウム (75 mg)を加えて5分間攪拌した。反応混合物に4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (131 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、粗1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル（211 mg）を得た。  粗1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (211 mg)、THF (10 mL)、メタノール (5 mL)の混合物に１M水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 mL)を加え、得られた混合液を60℃で終夜撹拌した。室温に放冷後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水で抽出した。水層に1M塩酸(2.5 mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、粗1-(4-カルバモイルベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸 (230 mg)を得た。  粗1-(4-カルバモイルベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸(229 mg)、(S)-4-[1-アミノエチル]安息香酸メチル 塩酸塩 (123 mg)、およびHOBt (23 mg)、DMF (3 mL)の混合物にEDCI・HCl (150 μL)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル-ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣にメタノールを加えた。析出した固体を濾取、乾燥して、(S)-4-[1-({[1-(4-カルバモイルベンジル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル (142 mg)を得た。【０１１２】
製造例７
1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸 (310 mg)、メチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ベンゾアート 塩酸塩 (240 mg)、EDCI・HCl (210 mg)、HOBt (160 mg)、ピリジン (0.25 mL)、及びDMF (3.00 mL)の混合物を、室温にて3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、メチル 4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (129 mg)を得た。【０１１３】
製造例８
メチル トランス-4-アセチルシクロヘキサンカルボキシラート (0.5 g)、ピリジン (5.0 mL)の混合物に、氷冷下ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (0.57 g)を加え、室温下24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、10%クエン酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してメチル トランス-4-(N-ヒドロキシエタンイミドイル)シクロヘキサンカルボキシラート (0.45 g)を得た。【０１１４】
製造例９
メチル トランス-4-(N-ヒドロキシエタンイミドイル)シクロヘキサンカルボキシラート (0.44 g)、エタノール (8.0 mL)の混合物に、濃アンモニア水 (2.0 mL)、ラネーニッケル (2.0 mL)のエタノール懸濁液 (6.0 mL)を加え、3.4気圧の水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、氷冷下4M塩化水素-ジオキサン溶液 (1.0 mL)を加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、メチル トランス-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩 (0.42 g)を得た。【０１１５】
製造例１０
5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン (1.5 g)、炭酸カリウム (1.4 g)にDMF (15  mL)を加え、氷冷下、ヨウ化メチル (1.2 mL)を加えて室温にて6時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.61 mL)を加えて室温にて一晩撹拌した後、反応混合物に水 (15 mL)を加え、固体をろ取、水にて洗浄、減圧下乾燥して1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン (1.3 g)を得た。【０１１６】
製造例１１
1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン (0.50 g)にエタノール (20 mL)を加え、トリエチルアミン (0.44 mL)、メチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ベンゾアート 塩酸塩を順次加え、18時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、10%クエン酸水溶液 (15 mL)を加えた。混合物に酢酸エチルを加え、水にて洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル : 90/10-75/25）にて精製し、メチル 4-[(1S)-1-({[2-(メチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (0.42 g)を得た。【０１１７】
製造例１２
メチル 4-[(1S)-1-({[2-(メチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (0.41 g)に1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン (4.0 mL)を加え、氷冷下、炭酸カリウム (0.30 g)、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (0.34 g)を加えて50℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水 (50 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル : 15/1-4/1）にて精製し、メチル 4-{(1S)-1-[({2-[(4-クロロベンジル)(メチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ベンゾアート (0.15 g)を得た。【０１１８】
製造例１３
5-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (300 mg)、トリメチルボロキシン (100 mg)、及び炭酸カリウム (165 mg)、1,4-ジオキサン (9 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (46 mg)を室温で加えた。この混合物を、加熱還流下、15時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、1-(4-クロロベンジル)-5-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (60 mg)を得た。【０１１９】
製造例１４
(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-イル)(トリフェニル)ホスホニウム ブロミド (5.1 g)、及びテトラヒドロフラン (50 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温にて、カリウム tert-ブトキシド (1.3 g)、及び5-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (1.0 g)を加え、5分間攪拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、3-(5-クロロ-2-ニトロベンジリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (808 mg)を得た。【０１２０】
製造例１５
3-(5-クロロ-2-ニトロベンジリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (808 mg)、還元鉄 (750 mg)、塩化アンモニウム (72 mg)、水 (2.5 mL)、及びエタノール (25 mL)の混合物を、80℃にて、4時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、3-(2-アミノ-5-クロロベンジリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (466 mg)を得た。【０１２１】
製造例１６
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エタノン (5.00 g)、プロパン-1,3-ジイルビス(ジフェニルホスフィン) (1.546 g)、DMF (55 mL)、メタノール (30 mL)、トリエチルアミン (10.5 mL)を混合した後、反応容器内を脱気し、アルゴンで置換した。これに酢酸パラジウム(II) (842 mg)を加えた後、反応容器内を一酸化炭素で置換し、70℃で2日間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物をジエチルエーテル−酢酸エチルの混合液で希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、5-アセチルピリジン-2-カルボン酸メチル (1.16 g)を得た。【０１２２】
製造例１７
3-(2-アミノ-5-クロロベンジリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (466 mg)のエタノール (3.5 mL)溶液に、室温にて、1M水酸化ナトリウム水溶液 (3.4 mL)を加え、45分間加熱還流した。反応混合物に、氷冷下、1M塩酸を加え酸性とし、室温にて、1時間撹拌した。生じた析出物をろ別し、ろ液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、2-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)安息香酸 (395 mg)を得た。【０１２３】
製造例１８
2-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)安息香酸 (217 mg)、DMF (4.0 mL)、及びTHF (1.0 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温にて、水素化ナトリウム (55％ディスパージョン イン パラフィンリキッド、77 mg)を加え、5分間撹拌した。室温にて、ヨウ化メチル (0.50 mL)を加え、12時間攪拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、メチル 2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ベンゾアート (270 mg)を得た。【０１２４】
製造例１９
メチル 4-プロピオニル安息香酸 (0.50 g)、ピリジン (5.0 mL)の混合物に、氷冷下ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (0.54 g)を加え、室温下4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと10%クエン酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣にエタノール (15mL)を加えた。反応混合物にラネーニッケル (2.0 mL)のエタノール (15 mL)懸濁液、濃アンモニア水 (3.0 mL)を加え、3気圧の水素雰囲気下、室温にて14時間攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル (10 mL)を加え、氷冷下4M-塩化水素/ジオキサン溶液 (1.0 mL)を加えた。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、メチル 4-(1-アミノプロピル)安息香酸 塩酸塩 (0.51 g)を得た。【０１２５】
製造例２０
5-アセチルピリジン-2-カルボン酸メチル (1.00 g)、THF (24 mL)、メタノール (12 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (110 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下乾燥して、5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル (897 mg)を得た。【０１２６】
製造例２１
5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル (895 mg)、ジクロロメタン (10 mL)の混合物を氷冷し、トリエチルアミン (1.72 mL)とメタンスルホニルクロリド (765 μL)を加えた。混合物を氷冷下で3分間撹拌した後、室温にて30分間撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、淡黄色油状残渣 (1.457 g)を得た。この残渣を、DMF (5 mL)、アジ化ナトリウム (965 mg)と混合した後、60 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温に放冷した後、水を加え、酢酸エチル−ジエチルエーテルの混合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、5-(1-アジドエチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル (828 mg)を得た。【０１２７】
製造例２２
3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸 (3.0 g)、炭酸カリウム (10.9 g)、アセトニトリル (60 mL)の混合物に、氷冷下、ヨウ化エチル (4.8 mL)を加え、60℃にて一晩撹拌した。その後、ヨウ化エチル (4.8 mL)を追加して、70℃にて3日間撹拌した。さらにヨウ化エチル (4.8 mL)、炭酸カリウム (5.5 g)を加えて、一晩撹拌した。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン : 5/95）にて精製し、エチル 3-エトキシ-4-メチルベンゾアート (4.0 g)を得た。【０１２８】
製造例２３
(S)-4-(1-アセトアミドエチル)安息香酸メチル (4.40 g)、濃硫酸 (15 mL)を室温にて混合し、均一になるまで撹拌した後、氷冷した。これに、発煙硝酸 (3 mL)と濃硫酸(2 mL)の混合液を30分間かけて、内部温度を10℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、混合物を室温にて5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-ニトロ安息香酸メチル (4.83 g)を得た。【０１２９】
製造例２４
水素雰囲気下、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-ニトロ安息香酸メチル (4.83 g)、酢酸エチル(30 mL)、10%パラジウム/炭素 (500 mg)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応後、触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、酢酸エチルを加え、加熱還流した。これを室温に放冷した後、析出物を濾取して、(S)-3-アミノ-4-(1-アセトアミドエチル)安息香酸メチル (3.31 g)を得た。【０１３０】
製造例２５
エチル 3-エトキシ-4-メチルベンゾアート (2.0 g)、N-ブロモスクシンイミド (1.9 g)、酢酸エチル (40 mL)の混合物に、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) （15 mg)を加え、加熱還流下、14時間撹拌した。混合物を放冷し、ヘキサンを加えて析出した固体を濾別し、得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン : 5/95）にて精製し、エチル 4-(ブロモメチル)-3-エトキシベンゾアート (2.4 g)を得た。【０１３１】
製造例２６
4-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (0.20 g)、DMF (2.0 mL)の混合物に、氷冷下カリウム tert-ブトキシド (0.31 g)を加え、室温にて15分攪拌した。反応混合物に、氷冷下1-ブロモメチル-4-クロロベンゼン (0.29 g)を加え、室温下14時間攪拌した。反応混合物に室温下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 (0.06 g)を得た。【０１３２】
製造例２７
亜硝酸ナトリウム (193 mg)、濃硫酸 (2 mL)の混合物に、(S)-3-アミノ-4-(1-アセトアミドエチル)安息香酸メチル (600 mg)の酢酸 (6 mL)溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。  氷冷した塩化銅(I) (550 mg)の濃塩酸 (6 mL)溶液に、上述の反応混合物を滴下した後、室温で5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-クロロ安息香酸メチル (465 mg)を得た。【０１３３】
製造例２８
4-ホルミル-3-メトキシ安息香酸メチル (3.30 g)、THF (30 mL)の混合物に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド (3M ジエチルエーテル溶液、3.60 mL)を滴下した。滴下後、混合物を氷冷下で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ安息香酸メチル (1.92 g)を得た。【０１３４】
製造例２９
1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルメタンアミン(1.08 g)、THF (10 mL)の混合物に、トリエチルアミン (1 mL)とジ-tert-ブチルジカーボナート(1.25 mL)を加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル [(4-ブロモフェニル)(シクロプロピル)メチル]カルバマート (1.36 g)を得た。【０１３５】
製造例３０
4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ安息香酸メチル (1.92 g)、ジフェニルホスホリルアジド (2.76 g)、トルエン (20 mL)の混合物に、室温にて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (1.5 mL)を加え、室温で2日間撹拌した。この混合物に、THF (10 mL)、水 (5 mL)、トリフェニルホスフィン (3.0 g)を室温にて加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を室温に放冷し、減圧下、溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。この有機層に対し、1M 塩酸水溶液 (50 mL)を加え、目的物を水層に抽出した。この水層に1M水酸化ナトリウム水溶液 (60 mL)を加えた後、目的物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣 (748 mg)に、4M塩化水素 1,4-ジオキサン溶液 (4 mL)を加え、3分間撹拌した後、減圧下濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、室温で10分間撹拌した後、析出物を濾取し、4-(1-アミノエチル)-3-メトキシ安息香酸メチル 塩酸塩 (439 mg)を得た。【０１３６】
製造例３１
(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-クロロ安息香酸メチル (464 mg)と2M塩酸 (12 mL)の混合物を100 ℃で2日間撹拌した。室温に放冷した後、混合物を減圧下濃縮し、さらにエタノールで共沸し、乾燥して、(S)-4-(1-アミノエチル)-3-クロロ安息香酸 塩酸塩(428 mg)を得た。【０１３７】
製造例３２
水素化ナトリウム (0.29 g, 55%ディスパージョン イン パラフィンリキッド)、DMF (10 mL)の混合物に、氷冷下、メチル 4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシラート (0.5 g)を加えて10分撹拌し、さらに1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (0.81 g)を加えて室温にて4時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液 (10 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル : 5/1-3/1）にて精製し、4-(4-クロロベンジル)-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 (0.35 g)を得た。【０１３８】
製造例３３
4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](シクロプロピル)メチル}安息香酸メチル (793 mg)、メタノール (5 mL)、4M塩化水素/ジオキサン (5 mL)を混合し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して4-[アミノ(シクロプロピル)メチル]安息香酸メチル 塩酸塩 (561 mg)を得た。【０１３９】
製造例３４
7-ブロモ-5-メトキシ-1H-インドール (1.2 g)、THF (12 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、-78 ℃にて攪拌した。反応混合物にn-ブチルリチウム n-ヘキサン溶液 (1.65M、9.6 mL)を-50 ℃以下で滴下した。反応混合物を氷冷下0.5時間攪拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、ドライアイス (10 g)を加え、徐々に室温まで昇温した。反応混合物を10%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（THF/ヘキサン=20→60%）にて精製し、5-メトキシ-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.60 g)を得た。【０１４０】
製造例３５
エチル 4-(ブロモメチル)-3-エトキシベンゾアート (2.4 g)にDMF (24 mL)を加え、アジ化ナトリウム (0.54 g)を加えて室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水 (50 mL)を加えて酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。  残渣にTHF (21 mL)、及び水 (4.0 mL)を加え、トリフェニルホスフィン (6.6 g)を加えて室温にて1時間撹拌し、さらに75℃にて1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、1M 塩酸水溶液を加えてpHを2とした後、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を、飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。氷冷下、残渣に酢酸エチル (4.0 mL)、4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (4.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、酢酸エチルにて洗浄後、60℃にて減圧下乾燥して、エチル 4-(アミノメチル)-3-エトキシベンゾアート 塩酸塩 (1.1 g)を得た。【０１４１】
製造例３６
アルゴン雰囲気下、氷冷したニトロソニウム テトラフルオロボラート (355 mg)とジクロロメタン(15 mL)の混合物に、(S)-3-アミノ-4-(1-アセトアミドエチル)安息香酸メチル (650 mg)を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。これに1,2-ジクロロベンゼン (15 mL)を加え、ジクロロメタンを減圧下留去した後に、混合物を160 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-フルオロ安息香酸メチル (266 mg)を得た。【０１４２】
製造例３７
メチル 4-シアノ-2-メチルベンゾアート (3.0 g)、メタノール (60 mL)の混合物に、氷冷下、ジクロロコバルト 6水和物 (8.1 g)を加えて撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム (3.9 g)をゆっくりと加え、室温にて2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和アンモニア水 (20 mL)を加え、室温にて30分撹拌した。この溶液をセライト濾過し、メタノールにて洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に1M 塩酸 (50 mL)を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に飽和重曹水を加えpHを8とし、さらに1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを10とした。混合物にクロロホルムを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。4M 塩化水素 ジオキサン溶液 (10 mL)を加え、減圧下濃縮した。固体をジエチルエーテルにて洗浄後、濾取し、60℃にて減圧下乾燥し、メチル 4-(アミノメチル)-3-メチルベンゾアート 塩酸塩 (3.0 g)を得た。【０１４３】
製造例３８
1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.20 g)、メチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ベンゾアート 塩酸塩、HATUにDMF (4.0 mL) を加え、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン (0.26 mL)を加えた後、室温にて22時間撹拌した。再び氷冷し、10%クエン酸水溶液 (4.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄、60℃にて減圧下乾燥して、メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (0.30 g)を得た。【０１４４】
製造例３９
シス-4-(ブトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸 (3.3 g)、塩化チオニル (13 mL)の混合物にDMF (2滴)を加え、50 ℃にて0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエン共沸して残渣を得た。  ヨウ化銅 (5.2 g)、THF (13 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、内温-40 ℃にて攪拌した。反応混合物にメチルリチウムのジエチルエーテル溶液 (1.1 M、55 mL)を内温-30?-40 ℃にて約15分かけて滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を内温-60 ℃に冷却し、上述の残渣のTHF溶液 (10 mL)を内温-50?-60 ℃にて約5分かけて滴下した。同温度で0.5時間攪拌し、メタノール (15 mL)を滴下し、室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1）にて精製し、ブチル シス-4-アセチルシクロヘキサンカルボキシラート (2.2 g)を得た。【０１４５】
製造例４０
5-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸 (1.1 g)、炭酸カリウム (1.3 g)にDMF (22 mL)を加え、氷冷下、ヨウ化メチル (1.3 mL)を加えた。室温にて一晩撹拌した後、反応混合物に10%クエン酸水溶液を加えてpHを3とした。酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル : 95/5-85/15）にて精製し、メチル 5-メチル-1H-インドール-7-カルボキシラート (1.2 g)を得た。【０１４６】
製造例４１
氷冷したメチル 6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート (800 mg)、DME (10.5 mL)、DMF (2.6 mL)の混合物に、水素化ナトリウム (55%オイルディスパージョン, 240 mg)を加え、10分間撹拌した。これに臭化リチウム (910 mg)を加えた後、混合物を室温にて15分間撹拌した後、さらに4-クロロベンジルブロミド (2.15 g)を加えた。この混合物を65 ℃にて20時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル−ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチル (270 mg; 実施例４１ａ)と6-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチル (448 mg; 実施例４１ｂ)をそれぞれ無色油状物として得た。【０１４７】
製造例４２
5-ブロモ-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (300 mg)、1-メチル-2-ピロリジノン (6 mL)、メタンスルフィン酸ナトリウム (600 mg)、ヨウ化銅（I） (1.10 g)の混合物を、アルゴン雰囲気下、150℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾去した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、5-(メタンスルホニル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (91 mg)を得た。【０１４８】
製造例４３
tert-ブチルカルバマート (5.60 g)、n-プロパノール (50 mL)の混合物に、0.5M 水酸化ナトリウム水溶液 (94 mL)、次亜塩素酸 tert-ブチル (5.32 mL)を加えて、室温で20分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、(DHQD)2Phal (766.5 mg)のn-プロパノール (50 mL)溶液を滴下した。さらに同温で、4-ビニル安息香酸メチルエステル (2.5 g)のn-プロパノール (80 mL)溶液を30分間かけて滴下後、オスミン酸カリウム二水和物 (253.8 mg)を加えた。反応混合物を氷冷下、1時間攪拌後、4℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水 (250 mL)を加えた。水層を酢酸エチル (100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、１M 塩酸水溶液 (200 mL)、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン-酢酸エチル = 3:1)で精製することにより、4-{(1R)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシエチル}安息香酸メチル(850 mg)を白色固体として得た。【０１４９】
製造例４４
メチル 1-(4-ブロモベンジル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.63 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (0.56 g) 酢酸カリウム (0.27 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (39 mg)、トリフェニルホスフィン (29 mg)にトルエン (6.0 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、110℃にて撹拌した。5時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル = 20/1-10/1)にて精製し、メチル 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.45 g)を得た。【０１５０】
製造例４５
7-ブロモインダン-1-オール (1.06 g)、トリフェニルホスフィン (1.86 g)、4-クロロフェノール (911 mg)、トルエン (30 mL)の混合物に室温下、アゾジカルボン酸ジエチル（2.2 Mトルエン溶液、3.3 mL）を滴下した。滴下後、混合物を室温下2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、7-ブロモ-1-(4-クロロフェノキシ)インダン (306 mg)を得た。【０１５１】
製造例４６
7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン (0.16 g)、THF (6.0 mL)の混合物に、室温下、ジ-tert-ブチルジカーボナート (0.26 g)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (0.010 g)を加え、室温下17時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン = 0〜25%)にて精製し、tert-ブチル 7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシラート (0.22 g)を得た。【０１５２】
製造例４７
7-ブロモインドール (3.3 g)及び1,3-ジメチル-3,4,5,6,-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン (33 mL)混合物に、室温にて2-フェニルオキシラン (2.5 mL)及び炭酸セシウム (11 g)を加え、80℃にて12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、2-(7-ブロモ-1H-インドール-1-イル)-1-フェニルエタノール (5.1 g)を得た。【０１５３】
製造例４８
tert-ブチル 7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシラート (0.20 g)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (0.028 g)、酢酸パラジウム (0.015 g)、DMF (4.0 mL)、メタノール (6.0 mL)、トリエチルアミン (0.28 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下80 ℃にて2日間攪拌した。反応混合物を放冷し、アルゴンで置換した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン = 30〜60%）にて精製し、メチル 1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキシラート (0.081 g)を得た。【０１５４】
製造例４９
4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸 (250 mg)、DMF (5 mL)の混合物に、1,1'-カルボニルジイミダゾール (187 mgl)を室温で加え、5分間攪拌した後、3-(アミノスルフォニル)プロピルアセタート (209 mg)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (173 μL)をこの順に加えて、3日間攪拌した。反応混合物を氷冷し、10%クエン酸水 (30 mL)を加えて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、冷エタノール (4 mL)で洗浄することにより、1-(4-クロロベンジル)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-アセトキシプロピル)スルフォニル]カルバモイル}フェニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド (210 mg)を淡黄色固体として得た。【０１５５】
製造例５０
メチル 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.30 g)、ピリジン-2-イル トリフルオロメタンスルホナート (0.35 g)、リン酸三カリウム (0.49 g)、パラジウム(II)クロリド (27 mg)、ビフェニル-2-イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン (0.11 g)にジオキサン (12 mL)、水 (3.0 mL)を加え、100℃にて4時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 5/1-4/1）にて精製し、メチル 1-(4-ピリジン-2-イルベンジル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.15 g)を得た。【０１５６】
製造例５１
2-(7-ブロモ-1H-インドール-1-イル)-1-フェニルエタノール (0.70 g)にDMF (7.0 mL) 、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン (0.47 g)、イミダゾール (0.23 g)を加え、室温にて25時間撹拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液 (15 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 99/1-90/10）にて精製し、7-ブロモ-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-フェニルエチル)-1H-インドール (0.92 g)を得た。【０１５７】
製造例５２
7-ブロモ-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-フェニルエチル)-1H-インドール (0.91 g)に脱水THF (30 mL)を加え、アルゴン置換下、-78℃にてn-ブチルリチウム ヘキサン溶液 (1.6M, 5.2 mL)を加えた。-78℃から-5℃まで昇温し、30分撹拌した。反応混合物を再び-78℃に冷却し、ドライアイスを加えた後、室温まで撹拌した。  混合物にジエチルエーテルを加え、1M 水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた水層を10%クエン酸水溶液にてpHを3とし、これを酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 3/1）にて精製し、1-[(E)-2-フェニルビニル]-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.34 g)を得た。【０１５８】
製造例５３
1H-インドール-7-カルボン酸メチル (1.5 g) にDMF (15 mL)を加え、氷冷下、カリウムtert-ブトキシド (1.5 g)を加えて10分撹拌した。そこへ4-(ブロモメチル)ビフェニル (2.8 g)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応混合物を再び氷冷し、10％クエン酸水溶液 (20 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 97/3-95/5）にて精製し、メチル 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (2.5 g)を得た。【０１５９】
製造例５４
メチル 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (2.5 g)にメタノール (20 mL)、THF (20 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)を加え、60℃にて16時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液 (20 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出、食塩水にて有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水後、濾過、減圧下濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて固化し、濾取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 99/1-97/3）にて精製し、1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.99 g)を得た。【０１６０】
製造例５５
(6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-イル)メタノール (0.61 g)に塩化メチレン （6.0 mL)を加え、氷冷下、チオニルクロリド (1.0 mL)を滴下した。さらに触媒量のDMFを加えた後、室温にて2時間撹拌した。塩化メチレン (5.0 mL)、チオニルクロリド (1.0 mL)を加え、60℃にて一晩撹拌した。  反応混合物を減圧濃縮し、DMF (10 mL)を加え、氷冷下、メチル 1H-インドール-7-カルボキシラート （0.56 g)、カリウム tert-ブトキシド (1.3 g)を加えて室温にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 95/5-70/30）にて精製し、メチル 1-[(6-ピぺリジン-1-イルピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.12 g)を得た。【０１６１】
製造例５６
メチル 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.15 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム (14 mg)、フッ化セシウム (0.17 g)、3-ブロモピリジン (79 mg)にジオキサン(4.5 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃にて21時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 2/1-1/1）にて精製し、メチル 1-(4-ピリジン-3-イルベンジル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.13 g)を得た。【０１６２】
製造例５７
(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノール (958 mg)、メチル 1H-インドール-7-カルボキシラート (590 mg)、及びトルエン (20 mL)の混合物に、室温下、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (1.0 g)を加えた。100℃にて、1日撹拌した。反応混合物を、室温になるまで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、メチル 1-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (163 mg)を得た。【０１６３】
製造例５８
4-フェニルチオフェン-2-メタノール (0.21 g)、トルエン (2.0 mL)、触媒量のピリジンを加え、氷冷下、チオニルクロリド (0.16 mL)を滴下した。室温にて3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンにて共沸、60℃にて減圧下乾燥して2-(クロロメチル)-4-フェニルチオフェン (0.22 g)を得た。【０１６４】
製造例５９
メチル 4-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボキシラート (0.72 g)、DMF (21 mL)の混合物に、フェニルホウ酸 (0.30 g)、炭酸ナトリウム (0.58 g)、水 (3.0 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.13 g)を加え、100 ℃にて24時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え、不溶物をセライトで濾別した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン = 0〜10%)にて精製し、メチル 1-(4-クロロベンジル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシラート (0.26 g)を得た。【０１６５】
製造例６０
tert-ブチル 4-{[7-({(1S)-1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}カルバモイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボキシラート (1.67 g)、及びTHF (20 mL)の混合物に、室温にて、4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (2.0 mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を、60℃にて、6時間撹拌した。反応混合物を、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル、及びジエチルエーテルで洗浄し、ろ取し、減圧下乾燥し、メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート 塩酸塩 (1.46 g)を得た。【０１６６】
製造例６１
メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾエート 塩酸塩 (150 mg)およびジクロロメタン (2.0 mL)の混合物に、室温にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (210 mg)およびベンズアルデヒド (70 mg)を加え、3日間撹拌した。反応混合物に、水を加えた。さらに、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、白色固体としてメチル 4-{(1S)-1-[({1-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ベンゾエート (121 mg)を得た。【０１６７】
製造例６２
メチル 1-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.22 g)、メタノール (2.0 mL)、THF (2.0 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL)を加え、70℃にて14時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、10%クエン酸水溶液 (5.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、水、ジエチルエーテル/ヘキサン (1/1)にて洗浄し、1-{2-[(2-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.18 g)を得た。【０１６８】
製造例６３
4-{[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(230 mg)、炭酸カリウム (257 mg)、DMF (4.6 mL)の混合物に、p-クロロベンジルブロミド (191 mg)を加え、室温で2.5日間撹拌した。反応混合物に水 (30 mL)を加え、酢酸エチル (30 mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮して得られた残渣をメタノール (2 mL)で洗浄することにより、4-[({[1-(4-クロロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(269 mg)を白色固体として得た。【０１６９】
製造例６４
エチル 5-クロロ-1H-インドール-7-カルボキシラート (3.0 g)、酢酸 (30 mL)の混合物にナトリウムシアノボロヒドリド (2.5 g)を加えて室温にて19時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えてpHを8とした。クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル/ヘキサン（1/5）を加えて固体化し、濾取した。  この固体に酢酸エチル (10 mL)を加え、4M 塩化水素 酢酸エチル (10 mL)を加えた後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル/ヘキサン混合物 (1/5)を加え、固体を濾取し、減圧下乾燥して、エチル 5-クロロインドリン-7-カルボキシラート 塩酸塩 (1.6 g)を得た。【０１７０】
製造例６５
エチル 1-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メチル]-5-クロロ-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.30 g)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (88 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド (0.12 g)、ピペリジン (84 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (70 mg)、脱水トルエン (6.0 mL)の混合物にアルゴンを10分間バブリングした後、110℃にて2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ジエチルエーテルにて洗浄した。ろ液に飽和重曹水を加えてジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 1/1）にて精製し、エチル 5-クロロ-1-[(5-ピペリジン-1-イルピリジン-2-イル)メチル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.23 g)を得た。【０１７１】
製造例６６
2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1000 mg)、5-クロロ-1H-インドール (800 mg)、炭酸カリウム (1.8 g)、及びDMSO (10 ml)の混合物を、100℃にて14時間攪拌した。反応混合物を、室温になるまで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、2-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.66 g)を得た。【０１７２】
製造例６７
2-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.66 g)、及びエチレングリコール (18 mL)の混合物に、室温にて、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (26 mL)を加え、180℃にて、16時間撹拌した。反応混合物を、室温になるまで冷却し、1M塩酸 (26 mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、2-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸 (1.67 g)を得た。【０１７３】
製造例６８
エチル 1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.14 g)と酢酸エチル (10 mL)の混合物に、室温で二酸化マンガン(0.30 g)を加えた。反応液を加熱還流条件下で6.5時間攪拌した。さらに反応液に室温でトルエン (10 mL)と二酸化マンガン(0.30 g)を加え、110℃で1日間、その後130℃で1日間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 75:25-30:70）にて精製し、エチル 1-(イソキノリン-7-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (85 mg)を得た。【０１７４】
製造例５０５
4-ブロモ-3-クロロ-2-メチルアニリン 塩酸塩 (1.0 g)、酢酸ナトリウム (0.5 g)と酢酸 (15 mL)の混合物に、水冷下でN-ヨードスクシンイミド (1.0 g)を加えた。反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性にした後、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10)にて精製し、4-ブロモ-3-クロロ-6-ヨード-2-メチルアニリン (1.3 g)を得た。【０１７５】
製造例５０６
N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (6.2 g)と酢酸(40ml)の混合物に、水冷下で臭素(1.8ml)の酢酸溶液(10ml)を加えた。反応液を室温で終夜、その後50℃で2時間攪拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(1.5ml)を加え、50℃で1日間攪拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(2.0ml)を加え、50℃で1日間攪拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(2.0ml)を加え、50℃で1日間攪拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(2.0ml)を加え、50℃で4日間攪拌した。反応液を氷水(約200g)に注ぎ込み、酢酸エチルを加え、炭酸カリウムで中和した。分液操作を行い、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、N-[4-ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (9.0 g)を得た。【０１７６】
製造例５０７
tert-ブチル 5-ブロモ-7-(ブロモメチル)-6-クロロ-1H-インドール-1-カルボン酸 (7.2 g)とアセトニトリル (50 mL)の混合物に、室温で4-メチルモルホリン-4-オキシド (2.7 g)を加えた。反応混合物を50℃で7時間、その後70℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルと水を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10)にて精製し、tert-ブチル 5-ブロモ-6-クロロ-7-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸 (2.9 g)を得た。【０１７７】
製造例５０８
tert-ブチル 5-ブロモ-6-クロロ-7-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸 (2.9 g)、リン酸二水素ナトリウム (2.0 g)、2-メチル-2-ブテン (2.6 g)、水 (10 mL)、1,4-ジオキサン (30 mL)の混合物に、氷冷下で亜塩素酸ナトリウム (1.8 g)を加えた。反応混合物を氷冷下で1時間、その後室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルと水を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、5-ブロモ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸(3.1 g)を得た。【０１７８】
製造例５０９
5-ブロモ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸(0.3 g)、水 (2.0 mL)、メタノール (6.0 mL)の混合物に、室温で炭酸カリウム (0.6g)を加えた。反応混合物を70℃で5.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルと水を加え、1M 塩酸で酸性にした後、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、5-ブロモ-6-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.22 g)を得た。【０１７９】
製造例５１０
N-[4-ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (9.0 g)とエタノール (40 mL)の混合物に、室温で濃塩酸 (40 mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性にした後、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル90:10-60:40)にて精製し、4-ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリン (6.9 g)を得た。【０１８０】
製造例５１１
4-アミノ-3-ブロモ-5-ヨードベンゾニトリル (1.0 g)、ヨウ化銅 (60 mg)、及びトリエチルアミン (10 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド (0.22 g)を加え、アルゴンにて2回脱気した。氷冷下エチニルトリメチルシラン (0.47 mL)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトにより濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に10%クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え、不溶物を再度濾別した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:クロロホルム＝2:1)にて精製し、4-アミノ-3-ブロモ-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ベンゾニトリル (0.81 g)を得た。【０１８１】
製造例５１２
4-アミノ-3-ブロモ-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ベンゾニトリル (0.80 g)、テトラヒドロフラン (3.0 mL)の混合物に、氷冷下1M テトラブチルアンモニウムフルオリド-THF溶液 (3.0 mL)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/ヘキサン=30-50%)にて精製し、4-アミノ-3-ブロモ-5-エチニルベンゾニトリル (0.57 g)を得た。【０１８２】
製造例５１３
tert-ブチル 5-ブロモ-7-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸 (1.2 g)、四塩化炭素 (20 mL)の混合物に、室温でN-ブロモスクシンイミド (0.70 g)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) (20 mg)を加えた。反応混合物を90℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライトろ過で不溶物を取り除いた。ろ液を減圧留去し、残渣にアセトニトリル (20 mL)を加え、氷冷下で4-メチルモルホリン-4-オキシド (0.50 g)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、酢酸エチルと水を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10)にて精製し、tert-ブチル 5-ブロモ-7-ホルミル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸 (0.26 g)を得た。【０１８３】
製造例５１４
4-アミノ-3-ブロモ-5-エチニルベンゾニトリル (0.57 g)、1-メチル-2-ピロリジノン (12 mL)の混合物に、氷冷下tert-ブチルカルバマート (0.57 g)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して7-ブロモ-1H-インドール-5-カルボニトリル (0.55 g)を得た。【０１８４】
製造例５１５
メチル トランス-4-[({[5-ブロモ-6-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 (0.28 g)、ギ酸ナトリウム (0.10g)とDMSO (5.0 mL)の混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (20 mg)を加えた。反応混合物を70℃で2時間、その後90℃で3時間攪拌した。さらに反応混合物に室温で蟻酸ナトリウム (0.10g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (40 mg)を順に加え、90℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトろ過で取り除いた。ろ液の分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝0:100-5:95)にて精製しメチル トランス-4-[({[6-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 (0.14 g)を得た。【０１８５】
製造例５１６
メチル トランス-4-[({[5-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 (75 mg)、トリエチルアミン (0.1 mL)とメタノール (5.0 mL)の混合物に、氷冷下で10%パラジウム-炭素 (80 mg)を加えた。反応液を1気圧水素下、室温で1日間攪拌した。反応液の不溶物をセライトろ過で取り除き、減圧留去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、分液操作を行い、有機層を5%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-50:50)にて精製し、メチル トランス-4-[({[6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 (41 mg)を得た。【０１８６】
上記製造例と同様にして、後記表に示す製造例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。製造例化合物の構造を表３〜表１３６に、製法及び物理学的データを表２０１〜表２１１に示す。【０１８７】
実施例１
メチル 4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (129 mg)のTHF (2.0 mL)及びメタノール (1.0 mL)の溶液に、室温にて1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL)を加え、2日間撹拌した。反応混合物に、室温にて１M 塩酸 (1.0 mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製した。  得られた生成物を酢酸エチル (2.0 mL)に溶解し、その溶液に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (2.0 mL)を室温にて加え、1日攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ取し、減圧下乾燥し、4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸 塩酸塩 (97 mg)を得た。【０１８８】
実施例２
1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.20 g)、メチル 4-(アミノメチル)-3-クロロベンゾアート 塩酸塩 (0.18 g)、HATU (0.32 g)の混合物にDMF (4.0 mL) を加え、氷冷下、ジイソピルピルエチルアミン (0.29 ml)を加えた後、室温にて14時間撹拌した。再び氷冷し、5%クエン酸水溶液 (8.0 mLl)を加え、析出した固体を濾取、水、ジイソプロピルエーテルにて順次洗浄し、60℃にて減圧下乾燥した。  得られた固体にメタノール (3.0 mL)、THF (3.0 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL)を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、10%クエン酸水溶液 (5.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄、60℃にて減圧乾燥して、3-クロロ-4-[({[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸 (0.24 g)を得た。【０１８９】
実施例３
メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (0.30 g)にメタノール (4.0 mL)、THF (4.0 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL)を加え、65℃にて2時間撹拌し、さらに室温にて3日間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液 (4.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、水、ジエチルエーテル/ヘキサン(1/1)混合物にて洗浄し、60℃にて減圧下乾燥して4-[(1S)-1-({[1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸 (0.25 g)を得た。【０１９０】
実施例４
4-{(1S)-1-[({1-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸 (0.15 g)、フェニルボロン酸 (84 mg)、リン酸三カリウム (0.22 g)、パラジウム(II)クロリド (9.2 mg)、ビフェニル-2-イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン (36 mg)の混合物に、ジオキサン (6.0 mL)、水 (1.5 mL)を加え、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、pHを3とした。混合液をセライト濾過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/THF = 2/1-1/1）にて精製し、4-{(1S)-1-[({1-[(6-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸 (66 mg)を得た。【０１９１】
実施例５
4-{(1S)-1-[({1-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸 (95 mg)にエタノール(2.0 mL)、ピペリジン (65 μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。減圧濃縮した後、DMSO (1.0 mL)、ピペリジン (65 μL)、カリウム tert-ブトキシド (61 mg)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液 (10 mL)を加えて、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 99/1-95/5）にて精製し、4-{(1S)-1-[({1-[(6-エトキシピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸 (9.0 mg)を得た。【０１９２】
実施例６
1-(4-クロロベンジル)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-アセトキシプロピル)スルフォニル]カルバモイル}フェニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド (200 mg)、THF (3 mL)、メタノール (3 mL)の混合物に、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.7 mL)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、1M 塩酸 (1.7 mL)を加えてpHを4とし、さらに水 (20 mL)を加えて、室温で30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、水 (4 mL)で洗浄した後、冷エタノール (3 mL)で洗浄することにより、1-(4-クロロベンジル)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-ヒドロキシプロピル)スルフォニル]カルバモイル}フェニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド (80 mg)を淡黄色固体として得た。【０１９３】
上記実施例と同様にして、後記表に示す実施例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。実施例化合物の構造を表１３７〜表２００に、製法及び物理学的データを表２１２〜表２２３に示す。【０１９４】
また、表２２４〜表２２８に、式（Ｉ）の化合物又はその塩のその他の態様を示す。これらの化合物は、上記の製造法や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。【０１９５】
また、後記表中、以下の略号を用いる。
Pr：製造例番号（製造例番号の後に「/Cl」が記載されている製造例は、その製造例化合物が塩酸塩として単離されたことを示す。）、Ex：実施例番号（実施例番号の後に「/Cl」が記載されている実施例は、その実施例化合物が塩酸塩として単離されたことを示す。）、No：化合物番号、Structure：構造式（Ac：アセチル、TMS：トリメチルシリル、TBS：tert-ブチルジメチルシリル）、Syn：製造法（前記の実施例若しくは製造例のうち、同様にして製造された製造例番号若しくは実施例番号を示す。例えば、製造例６９の化合物は製造例３８の化合物と同様にして製造されたことを示す。）、Data：物理化学的データ（NMR-C：CDCl3中の1H NMRにおけるδ（ppm）、NMR-D：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ（ppm）、FAB+：FAB-MS（陽イオン）、FAB-：FAB-MS（陰イオン）、ESI+：ESI-MS（陽イオン）、ESI-：ESI-MS（陰イオン）、APCI+：APCI-MS（陽イオン）、EI：EI-MS（陽イオン）、CI+：CI-MS（陽イオン）、APCI/ESI+：APCI-MS（陽イオン）若しくはESI-MS（陽イオン）で測定された値、mp：融点（℃、dec：分解））。【０１９６】
【表３】
2009139373.tif 000021
【０１９７】
【表４】
2009139373.tif 000022
【０１９８】
【表５】
2009139373.tif 000023
【０１９９】
【表６】
2009139373.tif 000024
【０２００】
【表７】
2009139373.tif 000025
【０２０１】
【表８】
2009139373.tif 000026
【０２０２】
【表９】
2009139373.tif 000027
【０２０３】
【表１０】
2009139373.tif 000028
【０２０４】
【表１１】
2009139373.tif 000029
【０２０５】
【表１２】
2009139373.tif 000030
【０２０６】
【表１３】
2009139373.tif 000031
【０２０７】
【表１４】
2009139373.tif 000032
【０２０８】
【表１５】
2009139373.tif 000033
【０２０９】
【表１６】
2009139373.tif 000034
【０２１０】
【表１７】
2009139373.tif 000035
【０２１１】
【表１８】
2009139373.tif 000036
【０２１２】
【表１９】
2009139373.tif 000037
【０２１３】
【表２０】
2009139373.tif 000038
【０２１４】
【表２１】
2009139373.tif 000039
【０２１５】
【表２２】
2009139373.tif 000040
【０２１６】
【表２３】
2009139373.tif 000041
【０２１７】
【表２４】
2009139373.tif 000042
【０２１８】
【表２５】
2009139373.tif 000043
【０２１９】
【表２６】
2009139373.tif 000044
【０２２０】
【表２７】
2009139373.tif 000045
【０２２１】
【表２８】
2009139373.tif 000046
【０２２２】
【表２９】
2009139373.tif 000047
【０２２３】
【表３０】
2009139373.tif 000048
【０２２４】
【表３１】
2009139373.tif 000049
【０２２５】
【表３２】
2009139373.tif 000050
【０２２６】
【表３３】
2009139373.tif 000051
【０２２７】
【表３４】
2009139373.tif 000052
【０２２８】
【表３５】
2009139373.tif 000053
【０２２９】
【表３６】
2009139373.tif 000054
【０２３０】
【表３７】
2009139373.tif 000055
【０２３１】
【表３８】
2009139373.tif 000056
【０２３２】
【表３９】
2009139373.tif 000057
【０２３３】
【表４０】
2009139373.tif 000058
【０２３４】
【表４１】
2009139373.tif 000059
【０２３５】
【表４２】
2009139373.tif 000060
【０２３６】
【表４３】
2009139373.tif 000061
【０２３７】
【表４４】
2009139373.tif 000062
【０２３８】
【表４５】
2009139373.tif 000063
【０２３９】
【表４６】
2009139373.tif 000064
【０２４０】
【表４７】
2009139373.tif 000065
【０２４１】
【表４８】
2009139373.tif 000066
【０２４２】
【表４９】
2009139373.tif 000067
【０２４３】
【表５０】
2009139373.tif 000068
【０２４４】
【表５１】
2009139373.tif 000069
【０２４５】
【表５２】
2009139373.tif 000070
【０２４６】
【表５３】
2009139373.tif 000071
【０２４７】
【表５４】
2009139373.tif 000072
【０２４８】
【表５５】
2009139373.tif 000073
【０２４９】
【表５６】
2009139373.tif 000074
【０２５０】
【表５７】
2009139373.tif 000075
【０２５１】
【表５８】
2009139373.tif 000076
【０２５２】
【表５９】
2009139373.tif 000077
【０２５３】
【表６０】
2009139373.tif 000078
【０２５４】
【表６１】
2009139373.tif 000079
【０２５５】
【表６２】
2009139373.tif 000080
【０２５６】
【表６３】
2009139373.tif 000081
【０２５７】
【表６４】
2009139373.tif 000082
【０２５８】
【表６５】
2009139373.tif 000083
【０２５９】
【表６６】
2009139373.tif 000084
【０２６０】
【表６７】
2009139373.tif 000085
【０２６１】
【表６８】
2009139373.tif 000086
【０２６２】
【表６９】
2009139373.tif 000087
【０２６３】
【表７０】
2009139373.tif 000088
【０２６４】
【表７１】
2009139373.tif 000089
【０２６５】
【表７２】
2009139373.tif 000090
【０２６６】
【表７３】
2009139373.tif 000091
【０２６７】
【表７４】
2009139373.tif 000092
【０２６８】
【表７５】
2009139373.tif 000093
【０２６９】
【表７６】
2009139373.tif 000094
【０２７０】
【表７７】
2009139373.tif 000095
【０２７１】
【表７８】
2009139373.tif 000096
【０２７２】
【表７９】
2009139373.tif 000097
【０２７３】
【表８０】
2009139373.tif 000098
【０２７４】
【表８１】
2009139373.tif 000099
【０２７５】
【表８２】
2009139373.tif 000100
【０２７６】
【表８３】
2009139373.tif 000101
【０２７７】
【表８４】
2009139373.tif 000102
【０２７８】
【表８５】
2009139373.tif 000103
【０２７９】
【表８６】
2009139373.tif 000104
【０２８０】
【表８７】
2009139373.tif 000105
【０２８１】
【表８８】
2009139373.tif 000106
【０２８２】
【表８９】
2009139373.tif 000107
【０２８３】
【表９０】
2009139373.tif 000108
【０２８４】
【表９１】
2009139373.tif 000109
【０２８５】
【表９２】
2009139373.tif 000110
【０２８６】
【表９３】
2009139373.tif 000111
【０２８７】
【表９４】
2009139373.tif 000112
【０２８８】
【表９５】
2009139373.tif 000113
【０２８９】
【表９６】
2009139373.tif 000114
【０２９０】
【表９７】
2009139373.tif 000115
【０２９１】
【表９８】
2009139373.tif 000116
【０２９２】
【表９９】
2009139373.tif 000117
【０２９３】
【表１００】
2009139373.tif 000118
【０２９４】
【表１０１】
2009139373.tif 000119
【０２９５】
【表１０２】
2009139373.tif 000120
【０２９６】
【表１０３】
2009139373.tif 000121
【０２９７】
【表１０４】
2009139373.tif 000122
【０２９８】
【表１０５】
2009139373.tif 000123
【０２９９】
【表１０６】
2009139373.tif 000124
【０３００】
【表１０７】
2009139373.tif 000125
【０３０１】
【表１０８】
2009139373.tif 000126
【０３０２】
【表１０９】
2009139373.tif 000127
【０３０３】
【表１１０】
2009139373.tif 000128
【０３０４】
【表１１１】
2009139373.tif 000129
【０３０５】
【表１１２】
2009139373.tif 000130
【０３０６】
【表１１３】
2009139373.tif 000131
【０３０７】
【表１１４】
2009139373.tif 000132
【０３０８】
【表１１５】
2009139373.tif 000133
【０３０９】
【表１１６】
2009139373.tif 000134
【０３１０】
【表１１７】
2009139373.tif 000135
【０３１１】
【表１１８】
2009139373.tif 000136
【０３１２】
【表１１９】
2009139373.tif 000137
【０３１３】
【表１２０】
2009139373.tif 000138
【０３１４】
【表１２１】
2009139373.tif 000139
【０３１５】
【表１２２】
2009139373.tif 000140
【０３１６】
【表１２３】
2009139373.tif 000141
【０３１７】
【表１２４】
2009139373.tif 000142
【０３１８】
【表１２５】
2009139373.tif 000143
【０３１９】
【表１２６】
2009139373.tif 000144
【０３２０】
【表１２７】
2009139373.tif 000145
【０３２１】
【表１２８】
2009139373.tif 000146
【０３２２】
【表１２９】
2009139373.tif 000147
【０３２３】
【表１３０】
2009139373.tif 000148
【０３２４】
【表１３１】
2009139373.tif 000149
【０３２５】
【表１３２】
2009139373.tif 000150
【０３２６】
【表１３３】
2009139373.tif 000151
【０３２７】
【表１３４】
2009139373.tif 000152
【０３２８】
【表１３５】
2009139373.tif 000153
【０３２９】
【表１３６】
2009139373.tif 000154
【０３３０】
【表１３７】
2009139373.tif 000155
【０３３１】
【表１３８】
2009139373.tif 000156
【０３３２】
【表１３９】
2009139373.tif 000157
【０３３３】
【表１４０】
2009139373.tif 000158
【０３３４】
【表１４１】
2009139373.tif 000159
【０３３５】
【表１４２】
2009139373.tif 000160
【０３３６】
【表１４３】
2009139373.tif 000161
【０３３７】
【表１４４】
2009139373.tif 000162
【０３３８】
【表１４５】
2009139373.tif 000163
【０３３９】
【表１４６】
2009139373.tif 000164
【０３４０】
【表１４７】
2009139373.tif 000165
【０３４１】
【表１４８】
2009139373.tif 000166
【０３４２】
【表１４９】
2009139373.tif 000167
【０３４３】
【表１５０】
2009139373.tif 000168
【０３４４】
【表１５１】
2009139373.tif 000169
【０３４５】
【表１５２】
2009139373.tif 000170
【０３４６】
【表１５３】
2009139373.tif 000171
【０３４７】
【表１５４】
2009139373.tif 000172
【０３４８】
【表１５５】
2009139373.tif 000173
【０３４９】
【表１５６】
2009139373.tif 000174
【０３５０】
【表１５７】
2009139373.tif 000175
【０３５１】
【表１５８】
2009139373.tif 000176
【０３５２】
【表１５９】
2009139373.tif 000177
【０３５３】
【表１６０】
2009139373.tif 000178
【０３５４】
【表１６１】
2009139373.tif 000179
【０３５５】
【表１６２】
2009139373.tif 000180
【０３５６】
【表１６３】
2009139373.tif 000181
【０３５７】
【表１６４】
2009139373.tif 000182
【０３５８】
【表１６５】
2009139373.tif 000183
【０３５９】
【表１６６】
2009139373.tif 000184
【０３６０】
【表１６７】
2009139373.tif 000185
【０３６１】
【表１６８】
2009139373.tif 000186
【０３６２】
【表１６９】
2009139373.tif 000187
【０３６３】
【表１７０】
2009139373.tif 000188
【０３６４】
【表１７１】
2009139373.tif 000189
【０３６５】
【表１７２】
2009139373.tif 000190
【０３６６】
【表１７３】
2009139373.tif 000191
【０３６７】
【表１７４】
2009139373.tif 000192
【０３６８】
【表１７５】
2009139373.tif 000193
【０３６９】
【表１７６】
2009139373.tif 000194
【０３７０】
【表１７７】
2009139373.tif 000195
【０３７１】
【表１７８】
2009139373.tif 000196
【０３７２】
【表１７９】
2009139373.tif 000197
【０３７３】
【表１８０】
2009139373.tif 000198
【０３７４】
【表１８１】
2009139373.tif 000199
【０３７５】
【表１８２】
2009139373.tif 000200
【０３７６】
【表１８３】
2009139373.tif 000201
【０３７７】
【表１８４】
2009139373.tif 000202
【０３７８】
【表１８５】
2009139373.tif 000203
【０３７９】
【表１８６】
2009139373.tif 000204
【０３８０】
【表１８７】
2009139373.tif 000205
【０３８１】
【表１８８】
2009139373.tif 000206
【０３８２】
【表１８９】
2009139373.tif 000207
【０３８３】
【表１９０】
2009139373.tif 000208
【０３８４】
【表１９１】
2009139373.tif 000209
【０３８５】
【表１９２】
2009139373.tif 000210
【０３８６】
【表１９３】
2009139373.tif 000211
【０３８７】
【表１９４】
2009139373.tif 000212
【０３８８】
【表１９５】
2009139373.tif 000213
【０３８９】
【表１９６】
2009139373.tif 000214
【０３９０】
【表１９７】
2009139373.tif 000215
【０３９１】
【表１９８】
2009139373.tif 000216
【０３９２】
【表１９９】
2009139373.tif 000217
【０３９３】
【表２００】
2009139373.tif 000218
【０３９４】
【表２０１】
2009139373.tif 000219
【０３９５】
【表２０２】
2009139373.tif 000220
【０３９６】
【表２０３】
2009139373.tif 000221
【０３９７】
【表２０４】
2009139373.tif 000222
【０３９８】
【表２０５】
2009139373.tif 000223
【０３９９】
【表２０６】
2009139373.tif 000224
【０４００】
【表２０７】
2009139373.tif 000225
【０４０１】
【表２０８】
2009139373.tif 000226
【０４０２】
【表２０９】
2009139373.tif 000227
【０４０３】
【表２１０】
2009139373.tif 000228
【０４０４】
【表２１１】
2009139373.tif 000229
【０４０５】
【表２１２】
2009139373.tif 000230
【０４０６】
【表２１３】
2009139373.tif 000231
【０４０７】
【表２１４】
2009139373.tif 000232
【０４０８】
【表２１５】
2009139373.tif 000233
【０４０９】
【表２１６】
2009139373.tif 000234
【０４１０】
【表２１７】
2009139373.tif 000235
【０４１１】
【表２１８】
2009139373.tif 000236
【０４１２】
【表２１９】
2009139373.tif 000237
【０４１３】
【表２２０】
2009139373.tif 000238
【０４１４】
【表２２１】
2009139373.tif 000239
【０４１５】
【表２２２】
2009139373.tif 000240
【０４１６】
【表２２３】
2009139373.tif 000241
【０４１７】
【表２２４】
2009139373.tif 000242
【０４１８】
【表２２５】
2009139373.tif 000243
【０４１９】
【表２２６】
2009139373.tif 000244
【０４２０】
【表２２７】
2009139373.tif 000245
【０４２１】
【表２２８】
2009139373.tif 000246
【産業上の利用可能性】
【０４２２】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EP4受容体拮抗作用を有し、慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【配列表フリーテキスト】
【０４２３】
以下の配列表数字見出し＜４００＞には、ラットEP4の塩基配列（配列番号１）を記載する。
【配列表】
2009139373000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月22日(2011.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１８】
2009139373.tif 000249
（式中、
環Dは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、若しくは式（ＶＩ）の基であり、
【化１９】
2009139373.tif 000250
環D1は、フェニルで置換されていてもよい、単環又は二環式の含窒素ヘテロ環であり、
環D2は、アリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
R41、R42、R43、及びR44は、同一又は異なって、それぞれ-X2-B4であり、
R45は、-X1-B5であり、
R46は、-H、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は-O-C1-6アルキルであり、
V、及びWは、同一又は異なってCH、又はNであり、但し、同時にNであることはなく、
X1は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、又はC2-6アルケニレンであり、
X2は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、C2-6アルケニレン、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-6アルキレン)-、-N(C1-6アルキレン)-(C1-6アルキレン)、又は-O-(C1-6アルキレン)であり、
B4は、R4から選択される、同一又は異なる１〜５個の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
R4は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
B5は、（ｉ）ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環、あるいは（ｉｉ）R5から選択される、同一又は異なる１〜５個の基でそれぞれ置換された単環式アリール、単環式ヘテロ環、又はC3-10単環式シクロアルキルを示し、
R5は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、但し、X1が結合、メチレン、又はエチレンであり、YがCHであり、R2がメチルであり、環Eがフェニレンであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである場合、R5は、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
環Eは、フェニレン、又はC5-7シクロアルカンジイルであり、
R1、及びR2は、同一又は異なってH、又はC1-6アルキルであり、但し、R5が置換されていてもよい二環式ヘテロ環の場合、R2は-Hであり、
Yは、CH、又はNであり、
Zは、結合、又はC1-6アルキレンであり、
R3は、-CO2H、又はその生物学的等価体である。
但し、環Dが置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、YがCHであり、かつZが結合である場合、R3は-CO2H、テトラゾリル、及びスルホンアミド以外の基を示す。）
【請求項２】
環Dが式（ＩＩ）の基であり、VがCHであり、WがCHである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
環Eが1,4-フェニレン、又はシクロヘキサン-1,4-ジイルであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R1が-Hであり、R2が-Hであり、YがCHである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
X1が-CH2CH2-O-であり、B5がハロゲンで置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
X1がメチレンであり、Eが1,4-フェニレンである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
X1がメチレンであり、Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
B5がフルオロ、クロロ及びメチルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、又はベンゾチエニルである、請求項６又は請求項７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
B5がR5から選択される１〜５個の基で置換された単環式ヘテロ環であり、R5がアリールである、請求項６又は請求項７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物又はその塩のうち、
4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({1-[(5-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[6-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-クロロ-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、若しくは、
トランス-4-{[({1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、又はその塩である、化合物又はその塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2009139373.tif 000251
2009139373.tif 000252
2009139373.tif 000253
2009139373.tif 000254
2009139373.tif 000255
2009139373.tif 000256
2009139373.tif 000257
2009139373.tif 000258
2009139373.tif 000259