(57)【要約】  本発明は、式Ｉ  【化１】2009524702.tif 000080（式中Ar1、Ar2、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びR1〜R5は明細書に記載される）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
2009524702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2009524702.tif 000079
｛式中、
Ar1は、アルキル、ハロ、ハロアルキル及びCNからなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよい、フェニル及びピリジルからなる群より選択され；
Ar2は、アルキル、ハロ及びハロアルキルからなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよい、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選択され;
Ａは、C(O)、C(S)及びS(O)2からなる群より選択され;
Ｘは、Ｏ及びＳからなる群より選択され;
Ｙは、Ｃ及びＮからなる群より選択され;
ｍは、１及び２からなる群より選択され;
ｎは、１及び２からなる群より選択され;
R1は、Ｈ及びアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4及びR5は、Ｈ及びアルキルからなる群より独立して選択され、
ただし、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(4−クロロフェニル)ピペラジン、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(3−クロロフェニル)ピペラジン、又は2−ベンジルオキシ−1−[4−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンではない｝
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ar1がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ar2が、フェニル、チエニル、チアゾリル及びピリジルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ar2が、チエニル及びピリジルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
2−ベンジルオキシ−1−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
4−[4−(2−ベンジルオキシアセチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(3,5−ジクロロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]
−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−(4−p−トリル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−(3−メチル−4フェニル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(5−エチニル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−[4−(2−ベンジルオキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
1−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−オン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−オン、
1−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−プロパン−1−オン、
1−[4−(2,4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−プロパン−1−オン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−2−イルメチルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメチルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメチルオキシ)−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(4−フルオロ−2−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]− 2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン、
2−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−1−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−エタノン、
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−エタノン、
1−[4−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−ピリジン−4−イル−エトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[(R)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[(S)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−メチル−ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チアゾール−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チアゾール−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チアゾール−5−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チアゾール−5−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チアゾール−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チアゾール−5−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チアゾール−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−メチル−チアゾール−5−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピラジン−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリミジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリミジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(ピリミジン−4−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チオフェン−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チオフェン−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チオフェン−2−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チオフェン−3−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チオフェン−3−イルメトキシ)−エタノン、
1−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チオフェン−3−イルメトキシ)−エタノン、及び
1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(チアゾール−4−イルメトキシ)−エタノン
からなる群より選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
グルタミン酸機能不全に関連する神経障害及び精神障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
障害が統合失調症である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
処置を必要とする動物においてグルタミン酸機能不全に関連する神経障害及び精神障害を処置又は予防するための方法であって、該動物に治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１１】
処置を必要とする動物においてグルタミン酸機能不全に関連する神経障害及び精神障害を処置又は予防するための方法であって、該動物に治療有効量の請求項５に記載の医薬組成物を投与することからなる方法。
【請求項１２】
障害が統合失調症である、請求項９又は１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい化合物群、上記化合物群を含有する医薬製剤及び治療における上記化合物群の使用に関する。本発明はさらに、上記化合物群の製造のための方法及びそこで製造される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面受容体に結合し、それによりその受容体を活性化することによって中枢ニューロンに対するその作用を生じる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体がシグナルを細胞内に伝達する手段、及び薬理学的プロフィールに基づいて、二つの主要なクラス、イオンチャネル型及び代謝型グルタミン酸受容体に分類される。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、グルタミン酸の結合後、様々な細胞内二次メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。無傷の哺乳動物ニューロンにおけるmGluRの活性化は以下の応答の１つまたはそれ以上を惹起する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（PI）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）形成の増加；ホスホリパーゼＡ2の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに電位依存性及びリガンド依存性イオンチャネルの活性の増大又は低下。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
【０００４】
mGluR1〜mGluR8と命名された８つの異なるmGluRサブタイプが分子クローニングによって同定されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。特定のmGluRサブタイプの選択的スプライシング形態の発現によってさらなる受容体の多様性が生じる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995)。
【０００５】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体により利用される二次メッセンジャー系、及びそれらの薬理学的特徴に基づいて、グループＩ、グループII、及びグループIII mGluRの３群に細分される。グループＩ mGluRは、mGluR1、mGluR5及びそれらの選択的スプライシング変異体を含む。これらの受容体に対するアゴニストの結合は、ホスホリパーゼＣの活性化、及びその後の細胞内カルシウムの動員を生じる。
【０００６】
mGluRの神経生理学的役割の解明における最近の進展は、急性及び慢性の神経障害及び精神障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的としてこれらの受容体を確立した。mGluRの生理学的及び病態生理学的な重要性のために、mGluR機能を調節することができる新しい薬物及び化合物の必要性が存在する。
【０００７】
神経障害、精神障害及び疼痛障害
グループＩのmGluRの生理学的役割を解明しようとする試みは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆した。様々な研究により、グループＩのmGluRアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳、及び視床、さらに他のＣＮＳ領域のニューロンに適用すると、シナプス後興奮を生じ得ることが示された。この興奮はシナプス後mGluRの直接活性化に起因することの証拠が示されているが、シナプス前mGluRの活性化が起こり、その結果として神経伝達物質の放出が増加することも示唆されている。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)。
【０００８】
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳動物ＣＮＳの多数の正常過程に関与している。mGluRの活性化は、海馬の長期増強及び小脳の長期抑圧の誘導に必要とされることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)。 痛覚及び無痛におけるmGluR活性化の役割も示されている、Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999)。さらに、mGluRの活性化は、シナプス伝達、神経発達、アポトーシス神経細胞死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中央制御、覚醒、運動制御及び前庭眼反射の制御を含む様々な他の正常過程において調節的役割を果たすことが示唆されている。Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
【０００９】
さらに、グループＩの代謝型グルタミン酸受容体及び特にmGluR5は、CNSに影響を及ぼす様々な病態生理過程及び障害において役割を果たすことが示唆されている。これらには、脳卒中、頭部外傷、無酸素性及び虚血性傷害、低血糖、てんかん、アルツハイマー病のような神経変性障害並びに疼痛が含まれる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)。これらの状態の病理の多くは、CNSニューロンの過剰なグルタミン酸誘導過剰興奮に起因すると考えられている。グループＩのmGluRは、シナプス後機序及び増加したシナプス前グルタミン酸放出を介してグルタミン酸媒介性の神経興奮を増大させると思われるので、それらの活性化がおそらく病理に寄与している。従って、グループＩのmGluR受容体の選択的アンタゴニストは、特に神経保護薬、鎮痛薬又は抗痙攣薬として治療上有益であり得る。
【００１０】
さらに、mGluR5アンタゴニストが、(薬物、タバコ、アルコール、あらゆる食欲をそそる多量栄養素又は非必須食品に対する)嗜癖又は渇望の処置に有用であることも示されている。
【００１１】
代謝型グルタミン酸受容体の神経生理学的役割の解明における最近の進展は、一般的に、そして特にグループＩにおいて、これらの受容体が急性及び慢性の神経障害及び精神障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的であることを証明してきた。
【００１２】
医療用途
グループＩ受容体であるmGluR5は、多数の中枢神経系疾患状態（疼痛(Salt and Binns,
2000; Bhave, et al., 2001)、不安(Spooren, et al., 2000; Tatarczynska, et al., 2001)、コカイン嗜癖(Chiamulera, et al., 2001)及び統合失調症(Chavez−Noriega, et al., 2002)を含む）に関与している。N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体（イオンチャネル型グルタミン酸受容体）もまた、生理的過程及び病理学的過程に関与している。特に興味深いことに、NMDA受容体の遮断は、精神病及び統合失調症様の認知障害の過渡状態を生じる(Krystal, et al., Arch Gen Psychiatry, 51: 199−214, 1994; Lahti, et al., Neuropsychopharmacol., 13: 9−19, 1995; Newcomer, et al., Neuropsychopharmacol., 20:106−118, 1999)。NMDA受容体機能の薬理学的処置は、てんかん、アルツハイマー病、薬物依存及び統合失調症のような多くの神経障害及び精神障害の処置にとって決定的であり得る(Kemp and McKernan, 2002)。NMDA受容体とmGluR5との間の機能的相互作用は、細胞レベル及び行動レベルで実証されている。従って、DHPGによるグループＩ mGluRの活性化は、マウスCA1錘体神経におけるNMDA受容体媒介応答を増強した(Mannaioni, et al., J. Neurosci., 21:5925−5934, 2001)。この作用はMPEPにより阻害され、NMDA受容体機能がmGluR5の活性化により増強されたことを示している(Mannaioni, et al., J. Neurosci., 21:5925−5934, 2001)。mGluR5の調節もまた、NMDA受容体欠損に関連する認知異常及び行動異常を変化させた(Homayoun, et al., Neuropsychopharmacol., 29: 1259−1269, 2004)。これらのデータを総合すると、mGluR5の増強作用が統合失調症のような障害の処置において有益であり得るということが示唆される。
【００１３】
非医療用途
それらの治療用医薬品における使用に加えて、式Ｉの化合物、さらに上記化合物の塩及び水和物は、新しい治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるmGluR関連活性の増強因子の効果についてのインビトロ及びインビボでの試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の化合物がmGluR5受容体機能の増強因子であり、従ってグルタミン酸機能不全に関連する神経障害及び精神障害の処置において有用であることが見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一実施態様は、式Ｉ:
【化１】
2009524702.tif 000003
［式中:
Ar1は、アルキル、ハロ、ハロアルキル及びCNからなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよい、フェニル及びピリジルからなる群より選択され;
Ar2は、アルキル、ハロ及びハロアルキルからなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよい、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選択され;
Ａは、C(O)、C(S)及びS(O)2からなる群より選択され;
Ｘは、Ｏ及びＳからなる群より選択され;
Ｙは、Ｃ及びＮからなる群より選択され;
ｍは、１及び２からなる群より選択され;
ｎは、１及び２からなる群より選択され;
R1は、Ｈ及びアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4及びR5は、Ｈ及びアルキルからなる群より独立して選択される］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物に関し、
ただし該化合物は、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(4−クロロフェニル)ピペラジン、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、
1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(3−クロロフェニル)ピペラジン、又は2−ベンジルオキシ−1−[4−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンではない。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、活性成分として治療有効量の式Ｉの化合物、並びに１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体を含む医薬組成物である。
【００１７】
本発明の他の実施態様は、以下により詳細に記載されるように、治療、mGluR 5媒介障害の処置及びmGluR5媒介障害の処置のための医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
さらに他の実施態様は、mGluR5媒介障害の処置の方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１９】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体機能の増強因子である化合物の発見に基づく。より詳細には、本発明の化合物は、mGluR5受容体機能の増強因子としての活性を示し、従って治療において、特に神経障害及び精神障害の処置のために有用である。
【００２０】
定義
本明細書内で別に指定がなければ、本明細書中で使用される命名法は、一般的にNomenclature of Organic Chemistry、Sections A、B、C、D、E、F、and H、Pergamon Press、Oxford、1979（これはその典型的な化学構造名及び化学構造の命名に対する規則に関して本明細書に参照により加入される）に示される例及び規則に従う。場合により、化合物名は化学命名プログラム: ACD/ChemSketch、Version 5.09/September 2001、Advanced Chemistry Development、Inc.、Toronto、Canadaを使用して作成され得る。
【００２１】
用語「アルキル」は本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが含まれる。
【００２２】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルを意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００２３】
用語「ハロ」は本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、そして放射性形態及び非放射性形態の両方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが含まれる。
【００２４】
用語「ハロアルキル」は本明細書で使用される場合、少なくとも１つのＨ原子がハロ原子で置き換えられているアルキル基を意味し、そしてCF3、CH2Brなどのような基が含まれる。
【００２５】
用語「アルキレン」は本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝の二官能性飽和炭化水素を意味し、そしてメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが含まれる。
【００２６】
用語「アリール」は本明細書で使用される場合、５〜12個の原子を有する芳香族基を意味し、そしてフェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜８個の原子を有する芳香族基を意味し、そしてピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリルなどが含まれる。
【００２８】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、患者の処置に適合する酸付加塩又は塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００２９】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基化合物又はその中間体のいずれかのあらゆる非毒性の有機酸又は無機酸付加塩である。適切な塩を形成する例としての無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸並びに酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例としての有機酸としては、モノ−、ジ−及びトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び他のスルホン酸（例えばメタンスルホン酸及び2−ヒドロキシエタンスルホン酸）が挙げられる。一酸塩又は二酸塩のいずれも形成することができ、そしてこのような塩は水和形態、溶媒和形態、又は実質的に無水の形態のいずれでも存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水及び種々の親水性有機溶媒により可溶であり、そして一般的にはより高い融点を示す。適切な塩の選択基準は当業者に理解されるだろう。他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば実験室での使用のために式Ｉの化合物の単離において、又はその後の薬学的に許容しうる酸付加塩への変換のために使用され得る。
【００３０】
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、式Ｉで表される酸化合物又はその中間体のいずれかのあらゆる非毒性の有機塩基又は無機塩基付加塩である。適切な塩を形成する例としての無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はバリウムの水酸化物が挙げられる。適切な塩を形成する例としての有機塩基としては、脂肪族、脂環式又は芳香族の有機アミン類、例えばメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリン又はアンモニアが挙げられる。もしあれば分子中の他の箇所のエステル官能基が加水分解されないように、適切な塩の選択は重要であるかもしれない。適切な塩についての選択基準は当業者に理解されるだろう。
【００３１】
「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれている式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩を意味する。適切な溶媒は、溶媒和物として投与される投薬量で生理的に許容される。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、その分子は水和物と呼ばれる。
【００３２】
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的な用語である。これには、鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何(cis／trans)異性体及び互いの鏡像ではない１つより多い不斉中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００３３】
用語「処置する」又は「処置すること」は、一時的若しくは永続的に症状を緩和すること、症状の原因を排除すること、又は指名された障害若しくは状態の症状の出現を予防するか遅らせることを意味する。
【００３４】
用語「治療有効量」は、指名された障害又は状態を処置する際に有効である式Ｉの化合物の量を意味する。
【００３５】
用語「薬学的に許容しうる担体」は、医薬組成物、すなわち患者への投与を可能にする投薬形態の形成を可能にするために活性成分と混合される、非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント又は他の材料を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容しうるオイルである。
【００３６】
化合物
本発明の化合物は、概して式Ｉ:
【化２】
2009524702.tif 000004
［式中:
Ar1は、アルキル、ハロ、ハロアルキル及びCNからなる群より独立して選択される４個までの置換基で置換されていてもよい、フェニル及びピリジルからなる群より選択され;
Ar2は、アルキル、ハロ及びハロアルキルからなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよい、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選択され;
ＡはC(O)、C(S)及びS(O)2からなる群より選択され;
ＸはＯ及びＳからなる群より選択され;
ＹはＣ及びＮからなる群より選択され;
ｍは１及び２からなる群より選択され;
ｎは１及び２からなる群より選択され;
R1はＨ及びアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4及びR5は、Ｈ及びアルキルからなる群より独立して選択される］
の化合物に準拠し、
ただし該化合物は、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(4−クロロフェニル)ピペラジン、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、
1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン、1−[(ベンジルオキシ)アセチル]−4−(3−クロロフェニル)ピペラジン、又は2−ベンジルオキシ−1−[4−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンではない。
【００３７】
本発明の特定の実施態様において、Ar1はフェニル基である。他の実施態様において、Ar2はフェニル、チエニル、チアゾリル及びピリジルからなる群より選択される。さらに他では、Ar2はチエニル及びピリジルからなる群より選択される。
【００３８】
本発明の化合物が１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合、本発明の化合物が鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態で存在し得、かつ鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態で単離され得るか、又はラセミ混合物として単離され得ることは、当業者により理解されるだろう。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離により、又は化学的若しくは酵素的な分割方法論により、光学活性出発物質からの合成により、又は以後に記載される手順に基づく不斉合成により製造され得る。
【００３９】
本発明の特定の化合物が溶媒和形態、例えば水和形態、さらに非溶媒和形態で存在し得ることも当業者により理解されるだろう。本発明が式Ｉの化合物の上記溶媒和形態の全てを包含することがさらに理解されるだろう。
【００４０】
式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般的に本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば充分に塩基性の化合物（例えばアルキルアミン）を適切な酸（例えば、HCl又は酢酸）と反応させて生理学的に許容しうるアニオンとの塩を得ることにより得られる。適切に酸性のプロトン（例えばカルボン酸又はフェノール）を有する本発明の化合物を１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）を用いて水性媒体中で処理し、続いて従来の精製技術により、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩を製造することも可能である。さらに、第４級アンモニウム塩は、例えばアルキル化剤を中性アミン類に加えることにより製造することができる。
【００４１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００４２】
本発明の具体例は、以下の表に示される化合物１〜89、それらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、及びそれらの組み合わせを含む:
【表１】
2009524702.tif 000005
【００４３】
【表２】
2009524702.tif 000006
【００４４】
【表３】
2009524702.tif 000007
【００４５】
【表４】
2009524702.tif 000008
【００４６】
【表５】
2009524702.tif 000009
【００４７】
【表６】
2009524702.tif 000010
【００４８】
【表７】
2009524702.tif 000011
【００４９】
【表８】
2009524702.tif 000012
【００５０】
【表９】
2009524702.tif 000013
【００５１】
【表１０】
2009524702.tif 000014
【００５２】
【表１１】
2009524702.tif 000015
【００５３】
【表１２】
2009524702.tif 000016
【００５４】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む従来の医薬組成物に製剤化され得る。薬学的に許容しうる担体は、固体でも液体でもよい。固体形態製剤としては、限定されないが、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び座剤が挙げられる。
【００５５】
固形担体は、１つ又はそれ以上の物質であり得、それらは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、又は崩壊剤としても作用し得る。固形担体はまた封入材料であり得る。
【００５６】
散剤において、担体は微粉化した固体であり、これは微粉化された本発明の化合物又は活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮成形される。
【００５７】
座剤組成物の製造について、低融点ワックス（例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物）を最初に溶融させ、そして活性成分を例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合の良い大きさの型に注入し、そして放冷させて凝固させる。
【００５８】
適切な担体としては、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられる。
【００５９】
用語組成物は、活性成分の製剤に担体として封入材料を含めて、活性成分（他の担体があってもなくてもよい）が担体に囲まれ、従って担体と相互に関連している（in association with）カプセルを生じることも意図される。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００６０】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用することができる。
【００６１】
液体形態組成物には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコールの溶液が、非経口投与に適した液体製剤であり得る。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に製剤化することもできる。
【００６２】
経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を所望の場合に加えることにより製造され得る。経口使用用の水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を粘性材料（例えば天然合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、及び製剤処方分野で公知の他の懸濁化剤と共に水に分散させることにより製造することができる。経口使用を意図した典型的な組成物は、1つ又はそれ以上の着色剤、甘味料、矯味矯臭剤及び／又は防腐剤を含有し得る。
【００６３】
投与様式によって、医薬組成物は約0.05％w (質量パーセント)〜約99％w、より詳細には、約0.10％w〜50％wの本発明の化合物を含む（全ての質量パーセントは組成物の総質量に基づく）。
【００６４】
本発明の実施についての治療有効量は、個々の患者の年齢、体重、及び応答を含む公知の基準を使用して当業者が決定することができ、そして処置されるか又は予防される疾患の状況内で解釈し得る。
【００６５】
医療用途
本発明による化合物が、mGluR5受容体機能を選択的に増強することが見いだされた。従って、本発明の化合物は、mGluR5の阻害に関連する状態又は下流経路がmGluR5の活性化により変更される状態の処置において有用であることが期待される。
【００６６】
mGluR5を含むグループＩ mGluR受容体は、中枢神経系及び末梢神経系、並びに他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、mGluR5媒介障害、例えば急性及び慢性の神経障害及び精神障害、胃腸障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の処置に十分適していることが期待される。
【００６７】
本発明は、治療における使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
本発明は、mGluR5媒介障害の処置における使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
本発明の一実態様は、統合失調症の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明の別の実施態様は、認知の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明はまた、mGluR5媒介障害及び上で列挙したあらゆる障害に罹患しているか危険性のある患者において、上記状態を処置する方法を提供し、この方法は、該患者に有効量の本明細書で以前に規定された式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７２】
特定の障害の治療的又は予防的処置のために必要な用量は、処置される宿主、投与経路及び処置される疾病の重篤度に依存して必然的に変化する。
【００７３】
本明細書の文脈において、用語「治療」及び「処置」は、別の具体的な指示がなければ予防（prevention）又は予防（prophylaxis）を含む。用語「治療の」及び「治療的に」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００７４】
用語「障害」は、別の記載がなければ、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連するあらゆる状態及び疾患を意味する。
【００７５】
非医療用途
治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物、さらに前記化合物の塩及び水和物は、新しい治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるmGluR関連活性の阻害剤の効果の評価についてのインビトロ及びインビボでの試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【００７６】
製造方法
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物、又はその塩もしくは水和物を製造するための方法を提供する。本発明における化合物の製造のための方法は、以下に記載される。
【００７７】
前記方法の以下の説明全体を通して、必要に応じて、適切な保護基が種々の反応物及び中間体に、有機合成の当業者により容易に理解されるやり方で加えられ、その後除去されることが理解されるべきである。このような保護基を使用するための従来の手順、さらに適切な保護基の例は、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W. Green、P.G.M. Wuts、Wiley−Interscience、New York、(1999)に記載される。基または置換基の別の基または置換基への化学処理による転換は、最終生成物に向けての合成経路でのあらゆる中間体又は最終生成物に対して行うことができ、可能な種類の転換は、転換において使用される条件又は試薬への段階において分子が有する他の官能基の固有の不適合性によってのみ限定されることが理解されるべきである。このような固有の不適合性、並びに適切な転換及び合成工程を適切な順序で行うことによりそれらを回避する方法は、有機合成の当業者に容易に理解されるだろう。転換の例は以下に示されており、そして記載された転換が、その転換が例示される一般的な基又は置換基だけに限定されないことが理解されるべきである。他の適切な転換に関する参照及び説明は、「Comprehensive Organic Transformations − A Guide to Functional Group Preparations」 R. C. Larock、VHC Publishers、Inc. (1989)に記載される。他の適切な反応の参照及び説明は、有機化学の教科書、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、March、4th ed. McGraw Hill (1992)又は「Organic Synthesis」、Smith、McGraw Hill、(1994)に記載される。中間体及び最終生成物の精製のための技術としては、例えば、順相及び逆相のカラムクロマトグラフィー又は回転プレート（rotating plate）クロマトグラフィー、再結晶、蒸留並びに液−液抽出又は固−液抽出が挙げられ、これらは当業者により容易に理解される。置換基及び基の定義は、別に定義される場合を除いて式Ｉにおけるとおりである。用語「室温」及び「周囲温度」は、他に特定されてなければ16℃と25℃との間の温度を意味する。
【００７８】
式Ｉの化合物は、以下のスキーム１〜５に示される方法に従って製造され得る。本発明の特定の化合物に関する経路の選択は、出発物質の入手可能性、あらゆる置換基の性質などを含むがこれらに限定されない多数の要因により影響を受けることは当業者に容易に理解される。他に示されていなければ、以下のスキームに記載される変数は、上記の式Ｉに関して示される定義と同じ定義を有する。
【００７９】
【化３】
2009524702.tif 000017
【００８０】
【化４】
2009524702.tif 000018
【００８１】
【化５】
2009524702.tif 000019
【００８２】
【化６】
2009524702.tif 000020
【００８３】
本発明のいくつかの実施態様を詳細に説明することを意図された以下の実施例により、本発明はさらに説明される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図されないし、そのように解釈されるべきでもない。本発明が、本明細書に詳しく記載されるものと異なるように実施され得ることが明らかとなるだろう。本発明の多数の改変及び変更が本明細書中の教示を考慮すると可能であり、従ってそれらは本発明の範囲内である。
【００８４】
一般的方法
全ての出発物質は、市販されているか又は以前に文献に記載されている。
【００８５】
1H及び13C NMRスペクトルは、それぞれ1H NMRについて300、400及び400MHzで操作し、TMS又は残存溶媒シグナルを基準として使用し、別に示されていなければ溶媒として重水素化クロロホルム中でBruker 300、Bruker DPX400又はVarian +400で記録した。全ての報告される化学シフトはデルタスケールのppmであり、そしてシグナルの微細分裂は記録に示されるとおりである(s: 一重線、br s: 幅広一重線、d: 二重線、t: 三重線、q: 四重線、m: 多重線)。別に示されていなければ、以下の表において1H NMRデータは溶媒としてCDCl3を使用して300 MHzで得られた。
【００８６】
生成物の精製は、Chem Elut Extraction Columns (Varian、cat #1219−8002)、Mega BE−SI (Bond Elut Silica) SPE Columns (Varian、cat # 12256018; 12256026; 12256034)も使用して、又はシリカ充填ガラスカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
【００８７】
マイクロ波加熱を、Biotage/Personal ChemistryからのEmrys Optimizer又は2450 MHzでの連続照射を行うSmith Synthesizerシングルモードマイクロ波キャビティ(Personal Chemistry AB、Uppsala、Sweden)で行った。
【００８８】
薬理アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性を、機能的活性についての標準的なアッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばAramori et al.、Neuron 8:757 (1992)、Tanabe et al.、Neuron 8:169 (1992)、Miller et al.、J. Neuroscience 15: 6103 (1995)、Balazs、et al.、J. Neurochemistry 69:151 (1997)に記載されるように、当該分野では周知である。これらの刊行物に記載される方法論は、参照により本明細書に加入される。都合の良いことに、本発明の化合物は、mGluR5を発現している細胞において細胞内カルシウム[Ca2+]i動員、を測定するアッセイにより調べることができる。
【００８９】
細胞内カルシウム動員は、蛍光指示物質fluo−3を負荷された細胞の蛍光変化を検出することにより測定した。蛍光シグナルは、FLIPRシステム(Molecular Devices)を使用して測定した。受容体を活性化又はアンタゴナイズする化合物を検出し得る２つの追加実験を使用した。
【００９０】
FLIPR分析のために、ヒトmGluR5dを発現している細胞を、黒い側面を備えたコラーゲン被覆透明底96−ウェルプレートに播種し、そして[Ca2+]i動員の分析を播種の24時間後に行った。
【００９１】
FLIPR実験を、0.800W及び0.4秒のCCDカメラシャッタースピードのレーザー設定を使用して行った。各FLIPR実験を、細胞プレートの各ウェルに存在する160μLの緩衝液を用いて開始した。それぞれ化合物を添加した後、蛍光シグナルを１秒間隔で50回サンプリングし、続いて５秒間隔で３サンプルをサンプリングした。応答をサンプリング期間内の応答のピーク高さとして測定した。
【００９２】
EC50及びIC50決定は、二重で行った8点濃度応答曲線(CRC)から得られたデータから行った。アゴニストCRCを、プレートについて観察された最大応答に対する全ての応答を拡大縮小する（scaling）ことにより作成した。アゴニストチャレンジのアンタゴニスト遮断を、同じプレートでの14のコントロールウェルにおけるアゴニストチャレンジの平均応答に対して正規化した。
【００９３】
我々はイノシトールリン酸(IP3)のターンオーバーに基づくmGluR5dについての二次機能アッセイを確認している。IP3蓄積を、受容体媒介ホスホリパーゼCターンオーバーの指標として測定する。ヒトmGluR5d受容体を安定に発現しているGHEK細胞を[3H]ミオイノシトールと共に終夜インキュベートし、HEPES緩衝化生理食塩水で３回洗浄し、そして10mM LiClと共に10分間プレインキュベートした。化合物(アゴニスト)を加え、そして30分間37℃でインキュベートした。アンタゴニスト及び増強因子活性を、試験化合物を15分間プレインキュベートし、次いでグルタミン酸又はDHPG (アンタゴニストについてはEC80、増強因子についてはEC30)の存在下で30分間インキュベートすることにより決定した。過塩素酸反応を(５％)を加えることにより反応を終結させた。サンプルを集めて中和し、そしてイノシトールリン酸をGravity−Fedイオン交換カラムを使用して分離した。
【００９４】
一般に、本発明の化合物は、本明細書中に記載されるアッセイにおいて10μM未満の濃度（又はEC50値）で活性であった。例えば、化合物12、23、48及び58はそれぞれ0.6、5.1、0.4及び2.3μMのEC50値を有する。
【００９５】
略号
FLIPR    蛍光イメージングプレートリーダー
CCD      電荷結合素子
CRC      濃度応答曲線
GHEK     グルタミン酸輸送体を発現しているヒト胚性腎臓
HEPES    4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(緩衝剤)
IP3      イノシトール三リン酸
DHPG     3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン;
【００９６】
実施例1.1: 2−ベンジルオキシ−1−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
【化７】
2009524702.tif 000021
一般的手順:  ねじ口バイアルに、ベンジルオキシ酢酸(70mg、0.42mmol)、1−(3−ジメチルアミノ（dimthylamino）プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(88.8mg、0.46mmol)、1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(83.5mg、0.46mmol)及びピリジン(２mL)を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(７mL)及び酢酸エチル(７mL)を反応混合物に加えた。有機相を分離し、水で洗浄し(３×７mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で100％ ジクロロメタン〜酢酸エチル：ジクロロメタン＝1：9 をグラジエント法で使用して精製し、所望の生成物をオフホワイト固体(55.5mg、27％)として得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.37 (m、5H)、7.00 (m、2H)、6.89 (m、2H)、4.62 (s、2H)、4.23 (s、2H)、3.78 (t、2H)、3.66 (t、2H)、3.06 (q、4H)
【００９７】
出発物質が市販されている場合、同様のやり方で以下の化合物を合成した。
【表１３】
2009524702.tif 000022
【００９８】
【表１４】
2009524702.tif 000023
【００９９】
【表１５】
2009524702.tif 000024
【０１００】
実施例2.1: 2−ベンジルオキシ−1−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
【化８】
2009524702.tif 000025
一般的手順: ねじ口バイアルに、ベンジルオキシ酢酸(50mg、0.30mmol)、1−(3−ジメチルアミノ（dimthylamino）プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(63.4mg、0.33mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(44.7mg、0.33mmol)、1−フェニルピペラジン(53.7mg、0.33mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(５mL)を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。水(７mL)及び酢酸エチル(７mL)を反応混合物に加えた。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(７mL)、水(７mL)及びブライン(７mL)で続けて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜ヘキサン: 酢酸エチル＝0：100をグラジエント法で使用して精製し、所望の生成物を橙色油状物として得た(32mg、34％)。 1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.34 (m、7H)、6.96 (m、3H)、4.64 (s、2H)、4.25 (s、2H)、3.82(t、2H)、3.70 (t、2H)、3.19 (q、4H)
【０１０１】
出発物質が市販されている場合、同様のやり方で以下の化合物を合成した。出発物質が塩として入手可能であった場合、トリエチルアミンを中和するための塩基として使用した。
【表１６】
2009524702.tif 000026
【０１０２】
【表１７】
2009524702.tif 000027
【０１０３】
【表１８】
2009524702.tif 000028
【０１０４】
【表１９】
2009524702.tif 000029
【０１０５】
【表２０】
2009524702.tif 000030
【０１０６】
【表２１】
2009524702.tif 000031
【０１０７】
【表２２】
2009524702.tif 000032
【０１０８】
【表２３】
2009524702.tif 000033
【０１０９】
化合物2.15〜2.28についての出発物質(ピペラジン類又はベンジルオキシ酢酸
類)を以下のように製造した(実施例3.1〜実施例3.32):
実施例3.1: 4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９】
2009524702.tif 000034
一般的手順: 撹拌棒を備えた20mLのチューブに1−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(１ｇ、4.77mmol)、ｔ−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.74ｇ、9.55mmol)、酢酸パラジウム(0.107ｇ、0.48mmol)、2−ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル(ditbutylphosphenylbiphenyl） (0.143ｇ、0.48mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(0.688ｇ、7.16mmol)及びトルエン(10mL)を加えた。反応容器を密封し、そして15分間150℃のマイクロ波オーブンに置いた。反応混合物を珪藻土に通してろ過した。ろ液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(３×50mL)そしてブライン(50mL)で分液漏斗にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物をヘキサン：酢酸エチル＝93：7〜ヘキサン：酢酸エチル＝95：5をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物を黄色油状物 (639mg、43％)として単離した。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.03 (m、2H)、6.83(m、1H)、3.57 (t、4H)、2.95 (t、4H)、1.46 (s、9H)。
【０１１０】
同様のやり方で以下の化合物を合成した:
【表２４】
2009524702.tif 000035
【０１１１】
実施例3.3: 4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０】
2009524702.tif 000036
一般的手順: 撹拌棒を備えた50mLねじ口丸底フラスコに、1−ブロモ−2,4−ジクロロベンゼン(2.0ｇ、8.85mmol)、2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.13ｇ、10.6mmol)、酢酸パラジウム(0.199ｇ、0.89mmol)、 2−ジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル(2−di−tert−butylphosphenylbiphenyl）(0.264ｇ、0.48mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(1.02ｇ、10.6mmol)及びトルエン (20mL)を加えた。反応フラスコを密封し、そして反応混合物を110℃で終夜加熱した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水(２×50mL)そしてブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物をヘキサン：ジエチルエーテル＝95：5〜90：10をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(858mg、28％)。 1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.28 (d、1H)、7.11 (dd、1H)、6.85 (d、1H)、4.28 (bs、1H)、3.89 (d、1H)、3.22 (m、1H)、3.08 (m、2H)、2.67 (m、2H)、1.43 (s、9H)、1.34 (d、3H)。
【０１１２】
同様のやり方で以下の化合物を合成した:
【表２５】
2009524702.tif 000037
【０１１３】
実施例3.6: 4−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１１】
2009524702.tif 000038
一般的手順：撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコに、3,4−ジクロロピリジン(0.70ｇ、4.73mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.86ｇ、4.73mmol)、銅粉末(36mg、0.57mmol)、炭酸カリウム(0.65ｇ、4.73mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。反応混合物を110℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)そしてブライン(50mL)で続けて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物をヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜50：50をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製して所望の生成物を黄色固体(404mg、29％)として得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.30 (bd、2H)、6.74 (d、1H)、3.52 (m、4H)、3.07 (m、4H)、1.4 (s、9H)。
【０１１４】
同様のやり方で以下の化合物を合成した:
【表２６】
2009524702.tif 000039
【０１１５】
実施例3.9: 4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２】
2009524702.tif 000040
一般的手順: 撹拌棒を備えた75mLねじ口丸底フラスコに、1−ブロモ−2,4−ジクロロベンゼン(0.72mL、5.99mmol)、3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.0ｇ、4.99mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミン)ビフェニル (51.1mg、0.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(45.7mg、0.05mmol)及びテトラヒドロフラン(30mL)を加えた。反応フラスコに窒素を５分間流し、次いでリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1 M、6.99mL、6.99mmol)を一度に加えた。反応フラスコを密封し、そして反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そして残留物をヘキサン：アセトン＝98：2を使用してシリカゲル上で精製して所望の生成物をオフホワイト固体として得た(130mg、８％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 6.77 (t、1H)、6.68 (d、2H)、4.10 (bs、1H)、3.85 (bs、2H)、3.12 (m、4H)、1.48 (s、9H)、1.04 (d、3H)。
【０１１６】
実施例3.10: 4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１３】
2009524702.tif 000041
一般的手順: 撹拌棒を備えた丸底フラスコに、1−ブロモ−2−クロロ−4−フルオロベンゼン(0.314ｇ、1.5mmol)、2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.451ｇ、2.25mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(0.216ｇ、2.25mmol)及びトルエン(15mL)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、次いでトリス(ジベンジリデン（dibenzylidine）アセトン)ジパラジウム(31.1mg、0.015mmol)及びラセミ2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル (13.7mg、0.05mmol)のトルエン(２mL)中の混合物を反応混合物にゆっくりと加えた。この反応混合物を110℃で終夜撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、そして水(３×50mL)そしてブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：ジエチルエーテル＝100：0〜80：20をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た(147.9mg、28％).  1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.15 (m、1H)、6.96 (m、2H)、4.33 (m,1H)、3.95 (d、1H)、3.29 (m、1H)、3.13 (m、2H)、2.74 (m、2H)、1.49 (s、9H)、1.40 (d、3H)。
【０１１７】
実施例3.11: 1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−ピペラジン
【化１４】
2009524702.tif 000042
一般的手順: 撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコに、4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(147.9mg、0.45mmol)及びジクロロメタン(1.5mL)を加えた。溶液を０℃まで冷却し、そしてそれにトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。反応混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中2N 塩酸(3.5mL)で処理した。生じた懸濁液を室温で終夜撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレーションし、ろ過して所望の生成物を淡褐色固体として得た(66.3mg、49％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 9.29 (bs、1H)、8.97 (bs、1H)、7.46 (d、1H)、7.24 (m、2H)、3.37 (m、2H)、3.29 (m、2H)、3.15 (m、1H)、2.95 (m、1H)、2.80 (m、1H)、1.15 (d、3H)。
【０１１８】
同様のやり方で以下の化合物を遊離塩基又は塩酸塩として合成した:
【表２７】
2009524702.tif 000043
【０１１９】
【表２８】
2009524702.tif 000044
【０１２０】
実施例3.21: 2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロピオン酸 エチルエステル
【化１５】
2009524702.tif 000045
ねじ口バイアル中に水素化ナトリウム(鉱油中60％、175mg、4.36mmol)及びテトラヒドロフラン(１mL)を加えた。懸濁液を０℃に冷却した。乳酸エチル(0.46mL、3.97mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を上記の懸濁液に加え、そして生じた反応混合物を室温で15分間撹拌した。この混合物に、臭化4−フルオロ−ベンジル(0.75ｇ、3.97mmol)のテトラヒドロフラン(４mL)溶液、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(10mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル＝98：2〜ヘキサン：酢酸エチル＝92：8をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物を透明油状物(0.380g、42％)として単離した。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.31 (m、2H)、6.97 (m、2H)、4.59 (d、1H)、4.37 (d、1H)、4.16 (q、2H)、4.01 (q、1H)、1.39 (d、3H)、1.25 (t、3H)
【０１２１】
実施例3.22: 2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロピオン酸
【化１６】
2009524702.tif 000046
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロピオン酸エチルエステル(0.380ｇ、1.68mmol)、ジオキサン(６mL)及び1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.76mL、1.76mmol)を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。単離された残留物を2N 塩酸水溶液(10mL)で処理し、次いでジクロロメタン (４×20mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して所望の生成物を透明油状物(328mg、99％)として単離した。単離された物質をそのまま次の工程において使用した。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 11.5 (br、1H)、7.35 (m、2H)、7.03 (m、2H)、4.65 (d、1H)、4.48 (d、1H)、4.10 (q、1H)、1.50 (d、3H)
【０１２２】
実施例3.23: (3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【化１７】
2009524702.tif 000047
一般的手順: 50mL丸底フラスコ中に水素化ナトリウム(鉱油中60％、480mg、12.0mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(５mL)を加えた。この懸濁液を０℃に冷却した。(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール(1.12g、10.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を上記の懸濁液に加え、そして生じた反応混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物に、ブロモ酢酸tert−ブチル(1.6mL、11.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(10mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物をクロロホルム：２％ アンモニア−メタノール＝99：1〜クロロホルム：２％ アンモニア−メタノール＝96：4をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の中間体を黄色油状物として単離した。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.39 (s、1H)、6.95 (s、1H)、4.52 (s、2H)、3.86 (s、2H)、3.66 (s、2H)、1.41 (s、9H)
【０１２３】
同様のやり方で以下の化合物を合成した:
【表２９】
2009524702.tif 000048
【０１２４】
実施例3.27: (3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−酢酸
【化１８】
2009524702.tif 000049
一般的手順: 撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコ中に、(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−酢酸tert−ブチルエステル、トリフルオロ酢酸(３mL)及びジクロロメタン(３mL)を０℃で加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌したままにし、次いで真空濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、そして4N塩酸水溶液(３mL)で処理した。生じた混合物を真空濃縮し、そして単離した残留物をエーテルでトリチュレーションして所望の生成物を塩酸塩のオフホワイト固体 (140mg)として得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 14.6 (br、1H)、12.9 (br、1H)、9.14 (s、1H)、7.74 (s、1H)、4.66 (s、2H)、4.11 (s、2H)、3.87 (s、3H)
【０１２５】
同様のやり方で以下の化合物を塩酸塩又はギ酸塩として合成した:
【表３０】
2009524702.tif 000050
【０１２６】
実施例3.32: (1−ピリジン−4−イル−エトキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【化１９】
2009524702.tif 000051
一般的手順: 撹拌棒及び滴下漏斗を備えた250mLの丸底フラスコに、水素化ナトリウム(鉱油中60％、0.65ｇ、16.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。この懸濁液を０℃に冷却し、そして1−ピリジン−4−イル−エタノール (2.0ｇ、16.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を滴下した。この反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。次いでブロモ酢酸tert−ブチル(3.12mL、21.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物を、ヘキサン：アセトン＝95：5〜85：15をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物を褐色油状物として得た(746mg、19％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.59 (dd、2H)、7.27 (dd、2H)、4.56 (q、1H)、3.95 (d、1H)、3.80 (d、1H)、1.50 (d、3H)、1.46 (s、9H).
【０１２７】
実施例4.1: 1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−エタノン
【化２０】
2009524702.tif 000052
一般的手順: ねじ口バイアルに水素化ナトリウム(鉱油中60％、13mg、0.325mmol)及びテトラヒドロフラン(１mL)を加えた。懸濁液を０℃に冷却した。1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン (85.5mg、0.295mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を上記の懸濁液に加え、生じた紫色反応混合物を室温で15分間撹拌した。この混合物に3−フルオロ−ベンジルブロミド(55.9mg、0.29mmol)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(５mg)を加えた。反応系を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を水(８mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×８mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル＝96：4〜ヘキサン：酢酸エチル＝70：30をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物を透明油状物(69.4mg、60％)として単離した。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.34 (m、2H)、7.19 (dd、1H)、7.16 (m、2H)、7.11 (dt、1H)、6.90(d、1H)、4.62 (s、2H)、4.24 (s、2H)、3.80 (t、2H)、3.66 (t、2H)、2.98 (q、4H)
【０１２８】
同様のやり方で以下の化合物を合成した:
【表３１】
2009524702.tif 000053
【０１２９】
【表３２】
2009524702.tif 000054
【０１３０】
【表３３】
2009524702.tif 000055
【０１３１】
化合物4.1〜4.12のための出発物質は以下のように合成する(実施例5.1〜実施例5.2):
実施例5.1: 1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン
【化２１】
2009524702.tif 000056
ねじ口バイアルに、グリコール酸(100mg、1.31mmol)、1−(3−ジメチルアミノ（dimthylamino）プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(277.3mg、1.45mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(195.5mg、1.45mmol)、1−(2,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン二塩酸塩(439.8mg、1.45mmol)、トリエチルアミン(0.55mL、3.94mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(５mL)を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(８mL)で希釈し、水(８mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２×８mL)そして水(８mL)で続けて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜100％ 酢酸エチルをグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物を黄色固体として単離した(171.1mg、45％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.28 (d、1H)、7.11 (dd、1H)、6.85 (dd、1H)、4.11 (br、2H)、3.74 (t、2H)、3.72 (br、1H、OH)、3.36 (t、2H)、2.92 (t、4H)
【０１３２】
同様のやり方で以下の化合物を合成した:
【表３４】
2009524702.tif 000057
【０１３３】
実施例６: 4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化２２】
2009524702.tif 000058
1,3−ジクロロ 4−ヨードベンゼン(1.0ｇ、3.66mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に−20℃にて塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2M、1.9mL、3.84mmol)を加えた。この溶液を30分間撹拌し、次いで4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.73ｇ、3.66mmol)の テトラヒドロフラン (５mL)溶液を加えた。この溶液を18時間撹拌しながら室温まで昇温させた。反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(３×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をメタノール(20mL)に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.14ｇ、3.66mmol)を加えた。生じた混合物を30分間撹拌したままにした。メタノールを真空で除去した。水(20mL)を残留物に加え、そして酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたゴム状物質を、ジクロロメタン／メタノール  100％から98％のジクロロメタンをグラジエント法で使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色泡状固体(0.38ｇ、30％)として得た。この物質をさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０１３４】
実施例７: 4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オール
【化２３】
2009524702.tif 000059
4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.38ｇ、1.1mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液にトリフルオロ酢酸(１mL)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オールを白色固体(0.23ｇ、85％)として得た。この物質をさらに精製することなくそのまま使用した。
【０１３５】
実施例８: 2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−エタノン
【化２４】
2009524702.tif 000060
4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オール(0.10ｇ、0.40mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.073mL、0.42mmol)、続いてベンジルオキシアセチルクロリド(0.078ｇ、0.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で除去した。残留油状物をジクロロメタン／メタノール  100％から97％のジクロロメタンをグラジエント法で使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物をガラス状固体として得た。この物質をさらに精製することなくそのまま使用した。1H NMR (300MHz、CDCl3): δ 7.35 (m、8H)、4.58 (m、3H)、4.22 (m、2H)、3.86 (bm、1H)、3.57 (bm、1H)、3.13 (bm、1H)、2.64 (s、1H)、2.26 (m、2H)、1.97 (m、2H).
【０１３６】
実施例９: 2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−エタノン
【化２５】
2009524702.tif 000061
2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−エタノン(0.035ｇ、0.09mmol)のトリフルオロ酢酸(１mL)溶液を室温で48時間撹拌した。酢酸エチル(２mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２mL)を加え、そして層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。単離した残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル  100％〜90％ ジクロロメタンをグラジエント法で使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物をゴム状物質として得た(0.0094ｇ、28％)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3)：回転異性体（rotomers）の複雑な混合物、δ 7.21 (m、8H)、5.68 (m、1H)、4.65 (m、2H)、4.20 (m、2H)、3.82 (m)、3.53 (m)、2.91
(m)、2.44 (m)、1.94 (m). 
【０１３７】
実施例10: 4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化２６】
2009524702.tif 000062
[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.36ｇ、1.77mmol)のトルエン(５mL)溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0) (0.040ｇ、0.044mmol)、R(＋)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル（binapthyl） (0.027ｇ、0.044mmol)、ナトリウム t−ブトキシド(0.13ｇ、1.33mmol)、及び1−ブロモ−2,4−ジクロロベンゼン(0.20ｇ、0.89mmol)を加えた。この溶液を100℃に2時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(５mL)を加え、そして生じた混合物を珪藻土床を通してろ過した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル  100％〜95％ ヘキサンをグラジエント法で使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物をゴム状物質として得た(0.13ｇ、43％)。この残留物をさらに精製することなくそのまま使用した。
【０１３８】
実施例11: 1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン
【化２７】
2009524702.tif 000063
4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.13ｇ、0.38mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(１mL)を加えた。反応が完了するまで(LC−MSによりモニタリング)撹拌し、そして揮発性物質を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(５mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５mL)との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮して表題化合物をゴム状物質として得た(0.09ｇ、100％)。
【０１３９】
実施例12: 2−ベンジルオキシ−1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−エタノン
【化２８】
2009524702.tif 000064
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン (0.11ｇ、0.45mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン(0.082mL、0.47mmol)及びベンジルオキシアセチルクロリド(0.086ｇ、0.47mmol)を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル  100％から95％のジクロロメタンをグラジエント法で使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物をゴム状物質として得た(0.80ｇ、46％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.33 (m、6H)、7.14 (m、1H)、6.96 (m. 1H)、4.64 (m、2H)、4.21 (m、2H)、3.79 (m、2H)、3.65 (m、2H)、3.19 (m、4H)、2.04 (m、2H)。
【０１４０】
実施例13.1: 1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−メチル−ピリジン−4−イルメトキシ)−エタノン
【化２９】
2009524702.tif 000065
一般的手順: 撹拌棒を備えたねじ口バイアルに、水素化ナトリウム(鉱油中60％、25mg、0.633mmol)及びテトラヒドロフラン(１mL)を加えた。この懸濁液を０℃に冷却し、そしてこれに(3−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノール(65mg、0.528mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液を滴下した。反応混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで2−クロロ−1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン (192mg、0.633mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液を一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜30：70をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物を白色固体として得た(72mg、35％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.45 (d、1H)、8.38 (s、1H)、7.64 (d、1H)、7.41 (d、1H)、7.22 (dd、1H)、6.93 (d、1H)、4.72 (s、2H)、4.39 (s、2H)、3.82 (t、2H)、3.65 (t、2H)、3.02 (t、4H)、2.30 (s、3H)
【０１４１】
同様のやり方で以下の化合物を合成した:
【表３５】
2009524702.tif 000066
【０１４２】
【表３６】
2009524702.tif 000067
【０１４３】
【表３７】
2009524702.tif 000068
【０１４４】
【表３８】
2009524702.tif 000069
【０１４５】
【表３９】
2009524702.tif 000070
【０１４６】
化合物16.1〜16.39についての出発物質(ピペラジン類又はアルコール類)を、以下のように製造した(実施例14.1〜実施例14.9 ):
【０１４７】
実施例14.1: 2−クロロ−1−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
【化３０】
2009524702.tif 000071
一般的手順: 撹拌棒を備えた50mL 丸底フラスコに、1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン二塩酸塩(1.0ｇ、3.29mmol)及びクロロホルム (7mL)を加えた。この溶液を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(1.38mL、9.87mmol)を加え、続いてクロロアセチルクロリド(0.29mL、3.62mL)を滴下した。反応混合物を０℃で2.5時間撹拌し、水(50mL)クエンチし、そしてジクロロメタン (３×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン：ジエチルエーテル＝70：30〜40：60をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製して油状物を得た。この油状物をヘキサンでトリチュレーションして所望の生成物をオフホワイト固体として得た(934mg、92％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.41 (d、1H)、7.22 (dd、1H)、6.96 (d、1H)、4.12 (s、2H)、3.82 (t、2H)、3.71 (t、2H)、3.06 (m、4H)。
【０１４８】
同様のやり方で以下の化合物を合成した:
【表４０】
2009524702.tif 000072
【０１４９】
実施例14.4: (3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール
【化３１】
2009524702.tif 000073
一般的手順: 撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコに、塩化カルシウム(96％、1.12ｇ、9.67mmol)、テトラヒドロフラン(５mL)及びエタノール (５mL)を加えた。懸濁液を−20℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(96％、699mg、17.73mmol)を加えた。この反応混合物を−20℃で20分間撹拌し、次いで3−フルオロ−イソニコチン酸メチルエステル(500mg、3.22mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液を加えた。この反応混合物を−20℃で15分間撹拌し、次いで室温で週末の間撹拌した。反応を冷飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)でクエンチし、そしてジエチルエーテル (３×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：酢酸エチル＝80：20〜60：40をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物を白色固体として得た(223mg、54％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.43 (m、2H)、7.50 (t、1H)、4.86 (d、2H)、2.25 (t、1H)。
【０１５０】
同様のやり方で以下の化合物を合成した:
【表４１】
2009524702.tif 000074
【０１５１】
実施例14.6: 3−フルオロ−イソニコチン酸メチルエステル
【化３２】
2009524702.tif 000075
一般的手順: 撹拌棒及び還流冷却器を備えた50mL丸底フラスコに、3−フルオロイソニコチン酸(1.0ｇ、7.09mmol)、メタノール(10mL)及び硫酸(4.2mL)を加えた。反応混合物を70℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、そして真空濃縮した。残留物を氷浴で冷却し、飽和炭酸ナトリウムを使用してpH９まで塩基性化し、そして酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して所望の生成物を黄色油状物として得た(1.03ｇ、94％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.62 (d、1H)、8.54 (d、1H)、7.77 (t、1H)、3.98 (s、3H)。
【０１５２】
実施例14.7: 2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
【化３３】
2009524702.tif 000076
一般的手順: 撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコに、2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 (1.0ｇ、6.98mmol)、炭酸カリウム(3.86ｇ、27.9mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)及びヨードメタン(0.52mL 8.38mmol)を加えた。この反応混合物を室温で週末の間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして水(100mL)で洗浄した。次いで水層を酢酸エチル(３×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜50：50をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物をオフホワイト固体として得た(1.06ｇ、97％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.06 (s、1H)、3.95 (s、3H)、2.78 (s、3H)。
【０１５３】
実施例14.8: (4−メチル−チアゾール−5−イル)−メタノール
【化３４】
2009524702.tif 000077
一般的手順: 撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコに、4−メチル−チアゾール−5−カルバルデヒド (1.0ｇ、7.86mmol)及びメタノール(15mL)を加えた。この反応混合物を60℃に加熱し、そして水素化ホウ素ナトリウム(96％、1.24ｇ、31.5mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を60℃で20分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、そして混合物を水(20mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(３×75mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を、ヘキサン：ジエチルエーテル＝70：30〜0：100をグラジエント法で使用してシリカゲル上で精製し、所望の生成物を白色固体として得た(834mg、82％)。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.65 (s、1H)、4.84 (d、2H)、2.52 (t、1H)、2.44 (s、3H)。
【０１５４】
同様のやり方で以下の化合物を合成した：
【表４２】
2009524702.tif 000078
【国際調査報告】
2009524702.tif 000081
2009524702.tif 000082
2009524702.tif 000083
2009524702.tif 000084