(57)【要約】  式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、及び式（ＩＩＢ）（式中、Ｒ基は特許請求の範囲に定義されている）の化学構造を有する化合物並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を開示する。これらは、インターロイキン−１及び腫瘍壊死因子−ａ修飾因子として有用であるため、種々の疾患の治療で有用である。
2009505954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造を有する化合物であって、該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む化合物。
【化１】
2009505954.tif 000152
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから成る群から選択され、
Ｒ17は、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々個別に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニルから選択され、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ14及びＲ15は個別に、水素、ハロゲン、ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリールから選択され、
Ｒ16は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）
（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから成る群から選択される。
【請求項２】
Ｒ16が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ17がシクロヘキサンであり、Ｒ16が水素であり、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ15が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ16及びＲ17が３〜１２員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物：
【化２】
2009505954.tif 000153
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を動物の生体組織に接触させることを含む、炎症、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、癌、癌又はその治療に関連する疲労の軽減、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連性眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷から成る群から選択される動物の病態を治療する方法。
【請求項７】
前記化合物が、
【化３】
2009505954.tif 000154
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を該動物の生体組織に接触させることを含む、動物の炎症状態を治療する方法。
【請求項９】
前記炎症状態が、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷から成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の構造：
【化４】
2009505954.tif 000155
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を動物の生体組織に接触させることを含む、動物の癌を治療する方法。
【請求項１２】
前記癌が、多発性骨髄腫及びヒト前立腺癌から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、以下の構造：
【化５】
2009505954.tif 000156
そのプロドラッグエステル及び酸付加塩を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
以下の化学構造を有する化合物であって、該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む化合物。
【化６】
2009505954.tif 000157
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ13のいずれかが水素ではなく、Ｒ6はメチルではなく、Ｒ10はＣＨ2ではないか、Ｒ10がＣＨ2ＯＨであり、且つＲ11がＯＨである場合、Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜
Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニルから成る群から選択され、；Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ13がすべて水素であり、Ｒ6はメチルであり、Ｒ10はＣＨ2又はＣＨ2ＯＨである場合、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ2〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、Ｃ2〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12置換アルケニルから選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々個別に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニルから選択され、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ16は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから成る群から選択され、
Ｒ17は、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択される。
【請求項１５】
Ｒ16が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ17がシクロヘキサンであり、Ｒ16が水素であり、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ15が各々水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ16及びＲ17が３〜１２員環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化学構造：
【化７】
2009505954.tif 000158
を有する化合物並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩。
【請求項１９】
請求項１４に記載の化合物を動物の生体組織に接触させることを含む、炎症、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、癌、癌又はその治療に関連する疲労の軽減、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、網膜硝子体増殖性疾患、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷から成る群から選択される動物の病態を治療する方法。
【請求項２０】
Ｒ16及びＲ17が３〜１２員環を形成する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化８】
2009505954.tif 000159
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の化合物を該動物の生体組織に接触させることを含む、動物の炎症状態を治療する方法。
【請求項２３】
前記炎症状態が、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷から成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、以下の構造：
【化９】
2009505954.tif 000160
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
動物の生体組織に化合物を接触させることを含み、以下の化学構造を有する化合物が、該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む、動物の癌を治療する方法。
【化１０】
2009505954.tif 000161
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）
（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから成る群から選択され、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々個別に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニルから選択され、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ14及びＲ15は個別に、水素、ハロゲン、ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリールから選択され、
Ｒ16は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから成る群から選択され、
Ｒ17は、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択される。
【請求項２６】
前記癌が、多発性骨髄腫及びヒト前立腺癌から成る群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、以下の構造：
【化１１】
2009505954.tif 000162
（そのプロドラッグエステル及び酸付加塩が含まれる）を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ16及びＲ17が３〜１２員環を形成する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
以下の化学構造を有する化合物であって、該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む化合物。
【化１２】
2009505954.tif 000163
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから成る群から選択され、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々個別に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニルから選択され、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ14及びＲ15は個別に、水素、ハロゲン、ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリールから選択され、
Ｒ16は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから成る群から選択され、
Ｒ17は、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択される
。
【請求項３０】
Ｒ16が水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ17がシクロヘキサンであり、Ｒ16が水素であり、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ15が各々水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ16及びＲ17が３〜１２員環を形成する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物：
【化１３】
2009505954.tif 000164
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩。
【請求項３４】
請求項２９に記載の化合物を動物の生体組織に接触させることを含む、炎症、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、癌、癌又はその治療に関連する疲労の軽減、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷から成る群から選択される動物の病態を治療する方法。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化１４】
2009505954.tif 000165
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ16及びＲ17が３〜１２員環を形成する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
請求項２９に記載の化合物を該動物の生体組織に接触させることを含む、動物の炎症状態を治療する方法。
【請求項３８】
前記炎症状態が、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷から成る群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、以下の構造並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有する、請求項３７に記載の方法。
【化１５】
2009505954.tif 000166
【請求項４０】
Ｒ16及びＲ17が３〜１２員環を形成する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
請求項２９に記載の化合物を該動物の生体組織に接触させることを含む、動物の癌を治療する方法。
【請求項４２】
前記癌が、多発性骨髄腫及びヒト前立腺癌から成る群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、以下の構造：
【化１６】
2009505954.tif 000167
（そのプロドラッグエステル及び酸付加塩が含まれる）を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ16及びＲ17が３〜１２員環を形成する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
以下の化学構造を有する化合物であって、該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む化合物。
【化１７】
2009505954.tif 000168
【請求項４６】
以下の化学構造：
【化１８】
2009505954.tif 000169
を有する合成化合物を製造する方法であって、
該化合物が、該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含み、
２つ以上の環を有するジエンとジエノフィル化合物とが反応するディールス−アルダー反応を行い、それにより、３つ以上の環を有する化合物を得る工程と
該合成化合物を得る工程を含む方法。
【請求項４７】
以下の化学構造：
【化１９】
2009505954.tif 000170
を有する化合物を精製する方法であって、
クロマトグラフィ過程を含む、化合物を精製する方法。
【請求項４８】
以下の化学構造：
【化２０】
2009505954.tif 000171
を有する、化合物を動物の生体組織と接触させることを含む、動物の炎症状態又は新生物（neoplatic）症状を治療する方法。
【請求項４９】
前記炎症性疾患が、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経
炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷から成る群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記新生物疾患が癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管癌（uretal cancer）、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌腺癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）の癌から成る群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
以下の化学構造：
【化２１】
2009505954.tif 000172
を有する化合物であって、該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む、化合物。
【請求項５３】
以下の化学構造：
【化２２】
2009505954.tif 000173
を有する合成化合物を製造する方法であって、
該化合物が、該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含み、
２つ以上の環を有するジエンとジエノフィル化合物とが反応するディールス−アルダー
反応を行い、それにより、３つ以上の環を有する化合物を得る工程と、
該合成化合物を得る工程を含む方法。
【請求項５４】
以下の化学構造：
【化２３】
2009505954.tif 000174
を有する化合物を精製する方法であって、クロマトグラフィ過程を含む方法。
【請求項５５】
該化合物が、以下の化学構造：
【化２４】
2009505954.tif 000175
を有する化合物を動物の生体組織と接触させること
を含む、動物の炎症状態又は新生物症状を治療する方法。
【請求項５６】
前記炎症性疾患が、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化
学療法関連粘膜損傷から成る群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記新生物疾患が癌である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記癌が、乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌腺癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）の癌から成る群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷、乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌腺癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）の癌から成る群から選択される疾患の治療薬の製造における、以下の化学構造を有する化合物の使用。
【化２５】
2009505954.tif 000176
【請求項６０】
結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷、乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌腺癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）の癌から成る群から選択される疾患の治療薬の製造における、以下の化学構造を有する化合物の使用。
【化２６】
2009505954.tif 000177
【請求項６１】
薬学的に許容可能なキャリア及び以下から選択される少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物。
【化２７】
2009505954.tif 000178
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の疾患及び疾患状態の治療に有用な化合物及び薬剤組成物、例えば新規の化合物及びその薬剤組成物に関する。本発明は、天然生成物及び新規の構造的に関連する化合物の合成方法にも関する。特に本発明は、例えば、炎症、癌、悪液質、心血管疾患、非感染性、糖尿病、中耳炎、副鼻腔炎及び移植片拒絶の治療に有用な化合物及びその薬剤組成物の新規の類似体及び製造方法に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく、２００５年７月２１日出願の米国特許仮出願第６０／７０１，９３２号、２００５年１１月７日出願の同第６０／７３４，５９０号、２００５年１１月７日出願の同第６０／７３４，６７９号、２００５年１２月１２日出願の同第６０／７４９，５４２号、及び２００６年３月２２日出願の同第６０／７８５，２２３号（それぞれその全体が参照により本明細書に援用される）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
膵臓腺癌は、米国における癌による死因の第５位であり、５年生存率が５％未満である。核因子κＢ（ＮＦκＢ）は、二量体の転写因子であり、アポトーシス、血管形成、及び転移の抑制に関与する。
【０００４】
アカント酸は、韓国の薬用植物であるタンナウコギ（Acanthopanax koreanum Nakai）((ウコギ科）から単離したピマラジエン（pimaradiene）ジテルペンである。タンナウコギの根及び樹皮は、韓国で強壮薬及び鎮静薬として伝統薬に使用され、リウマチ及び糖尿病の治療でも使用されている。韓国の済州島で固有に発見されるタンナウコギ（ウコギ科）はまた、例えば神経痛、麻痺及び腰痛のための治療薬として伝統的に用いられてきた。種々の有用な構成成分、例えばアカント酸、式（Ｉ）の化学構造を有する化合物は、この木の根の樹皮から単離されている。さらに、例えばＣＯＯＨ基がメタノール基により、メチル−アセチルエーテルにより、メチル基により、そしてメチル−エステルにより置換される式（Ｉ）の化合物の或る特定の類似体も各々、タンナウコギ（ウコギ科）の根の樹皮から単離されている（Kim, Y.H. and Chung, B.S., J. Nat. Pro., 51, 1080-83(1988）参照）（これらの類似体の適正な化学名は、この参考文献中に提示されている）。この参考文献及び本明細書中で言及するその他の特許及び印刷出版物はすべて、その全体が本明細書中に援用される。
【０００５】
【化１】
2009505954.tif 000003
【０００６】
アカント酸としても知られる式（Ｉ）の化合物は、或る特定の薬理学的作用、例えば鎮痛及び抗炎症性活性を有することが報告されている。式（Ｉ）の化合物は、非常に低い毒性も示し、ラットに経口投与又は静脈内投与した場合、１０００ｍｇ／ｋｇが最小致死用量（ＭＬＤ）である（Lee, Y.S., 「タンナウコギの成分である（−）−ピマラー９（１１），１５−ジエン−１９オイック酸に関する薬理学的研究（Pharmacological Study for （-）-Pimara-９(11),15-Diene-19-oic Acid, A Component of Acanthopanax koreanum
Nakai）」Doctorate Thesis, Dept. of Pharmacy, Seoul National University, Korea(1990)参照）。式（Ｉ）の化合物及び／又はその天然類似体は、白血球遊走及びプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）合成を抑制することによりこれらの既知の薬理学的作用を示すことができ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）産生の推測されるエフェクターである。さらに、アカント酸の製造方法及び免疫疾患の治療のためのアカント酸の使用は、国際特許公開第ＷＯ９５／３４３００号（１９９５年１２月２１日）に記載されている。
【０００７】
さらに、式（ＩＡ）の化合物、カウラノン酸及び式（ＩＡ）の化合物の対応するメチル−エステル類似体、並びに式（ＩＡ）の化合物のメタノール系還元類似体が、タンナウコギ（ウコギ科）の根の樹皮から単離されている（Kim, Y.H. and Chung, B.S., J. Nat. Pro., 51, 1080(1988）参照）（カウラノン酸、（−）−カウル−１６−エン−１９−オイック酸の、及びカウラノン酸の既知の類似体の適正な化学名は、この参考文献中に提示されている）。
【０００８】
【化２】
2009505954.tif 000004
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
腫瘍壊死因子−α（本明細書中では、「ＴＮＦ−α」又は「ＴＮＦ」）及び／又はインターロイキン−１（本明細書中では「ＩＬ−１」）は、種々の生化学的経路に関与し、したがって、ＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１活性或いは産生のモジュレーター、及びＴＮＦ−α又はＩｌ−１で調節された他の分子、特にＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１活性の新規のモジュレーター、或いはＩＬ−１又はＴＮＦ−α若しくは両方の産生に影響を及ぼす新規の化合物が、たいへんに望まれている。このような化合物及び化合物の種類は、ヒト免疫系を維持するのに有益で、例えば結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎のような疾患、並びに例えば癌、心血管疾患、皮膚発赤、ウイルス感染、糖尿病及び移植片拒絶のような免疫性障害であるとは慣用的には考えられない疾患の治療に有益であろう。
【００１０】
ＴＮＦ−α及びインターロイキンの産生を調節するための多数のアプローチが知られているが、ＴＮＦ−α及びインターロイキンの産生を調節するための新規のアプローチ、化合物及び薬剤処方物がたいへんに望まれ、当業者により長年探し求められてきた。
【００１１】
式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化合物並びにそれらの構造的類似体、例えば式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化合物の新規の類似体（例えば環状アミド含有化合物）の合成及び半合成的製造も記載されている。
【００１２】
開示の化合物は、例えば式（ＩＩ）の化学構造を有する化合物、及び式（ＩＩＡ）の化学構造を有する化合物も含む。式（ＩＩ）の化学構造を有する化合物に関しては、開示の化合物は、
【００１３】
【化３】
2009505954.tif 000005
【００１４】
及びその立体異性体（式中、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13のいずれかが水素ではないか、Ｒ2又はＲ6又はＲ9がメチルでないか、或いはＲ10がＣＨ２でない場合には、Ｒ1は例えば水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12のカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12のハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル残基、Ｃ1〜Ｃ12のエステル、第一級アミド、Ｃ1〜Ｃ12の第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）の第三級アミド、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）のエーテル、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル及びＣ5〜Ｃ12のアリールであってもよく、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ13がすべて水素であり、Ｒ2、Ｒ6及びＲ9が各々メチルであり、そしてＲ10がＣＨ２である場合には、Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12のハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル残基、Ｃ2〜Ｃ12のエステル、Ｃ2〜Ｃ12の第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）の第三級アミド、Ｃ2〜Ｃ12の
アルコール、メチル−アセチルエーテル以外の（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル及びＣ2〜Ｃ12のアリール等から選択され；
Ｒ2及びＲ9は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく；
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく；
特に好ましい実施の形態では、Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル又はＣ1〜Ｃ6の置換アルキルであり、その他のＲ基はすべて、水素であってもよく；
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル及びＣ2〜Ｃ12のアルキニル等であってもよく；
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6の置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく；
Ｒ14及びＲ15は各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6の置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコール及びＣ5〜Ｃ6のアリール等であってもよく、そしてＲ1及びＲ2は共に同時にメチルではないことが好ましい）を含む。
【００１５】
式（ＩＩＡ）の化学構造を有する化合物に関しては、開示の化合物は、
【００１６】
【化４】
2009505954.tif 000006
【００１７】
及びその立体異性体（式中、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13のいずれかが水素ではないか、Ｒ2又はＲ6がメチルでないか、Ｒ10がＣＨ２でないか、或いはＲ10がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ11がＯＨであるというのが当てはまらない場合、例えば水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12のカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12のハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル残基、Ｃ1〜Ｃ12のエステル、Ｃ1〜Ｃ12の第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）の第三級アミド、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）のエーテル、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル等であってもよく、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ13がすべて水素であり、Ｒ2及びＲ6が各々メチルであり、そしてＲ10がＣＨ２又はＣＨ２ＯＨである場合には、Ｒ1は例え
ば水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12のハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル残基、Ｃ2〜Ｃ12のエステル、Ｃ1〜Ｃ12の第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）の第三級アミド、Ｃ2〜Ｃ12のアルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル等であってもよく；
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル及びＣ5〜Ｃ12のアリールであり得る。特に好ましい実施の形態では、Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル又はＣ1〜Ｃ6の置換アルキルであり、その他のＲ基はすべて、水素であってもよく；
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル及びＣ2〜Ｃ12のアルキニル等であってもよく；
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6の置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく；
Ｒ14及びＲ15は立体特異的であってもよく、例えば水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6の置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコール及びＣ5〜Ｃ6のアリール等であってもよく、そして好ましくは、Ｒ1及びＲ2は同時にメチルではない）を含む。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、式（ＩＩＢ）の化学構造を有する化合物を提供すること、及び式（ＩＩＢ）の化学構造を有する上記化合物の合成方法及び半合成的製造方法を提供することである。式（ＩＩＢ）の化学構造を有する化合物、例えば本明細書中でＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３、ＴＴＬ４と呼ばれる化合物並びにそれらの類似体及び誘導体に関しては、本発明は、
【００１９】
【化５】
2009505954.tif 000007
【００２０】
及びその立体異性体（式中、Ｒ1は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12のカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12のハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル残基、Ｃ1〜Ｃ12のエステル、Ｃ1〜Ｃ12の第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）の第三級アミド、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）のエーテル、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12
の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル及びＣ5〜Ｃ12のアリールであり得る。これらの条件下では、Ｒ1は、好ましくはＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12のカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12のハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル残基、Ｃ1〜Ｃ12の第二級アミド、及びＣ1〜Ｃ12のエステルから選択され、最も好ましくはＣＯＯＨ、環式第二級アミド、及びＣ1〜Ｃ6のエステルから選択される）を含む。
【００２１】
Ｒ2及びＲ9は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく；
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であり得る。特に好ましい実施の形態では、Ｒ11はＣ1〜Ｃ6のアルキル又はＣ1〜Ｃ6の置換アルキルであり、そしてその他のＲ基はすべて水素であり；
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル及びＣ2〜Ｃ12のアルキニル等であってもよく；
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6の置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、Ｃ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく；
Ｒ14及びＲ15は立体特異的であり、各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6の置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコール及びＣ5〜Ｃ6のアリール等であってもよく、そして好ましくは、Ｒ1及びＲ2は共に同時にメチルではない。
【００２２】
また、種々のＲ基、特にＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13は、環系が形成されるように選択され得るということが理解されよう。例えば、Ｒ13及びＲ12は共にエチレン部分であってもよく、それらのそれぞれの末端炭素間に共有Ｃ−Ｃ結合を含んで、式（ＩＩＢ）の化合物中に付加的に６員環を形成し得る。さらなる例としては、ビス−環式環は、式（ＩＩＢ）の種々のＲ基、特にＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13に関する適切な化学種を選択することにより形成され得る。
【００２３】
開示の化合物は、開示の化合物のいずれか、例えば式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物のプロドラッグエステル、並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の酸付加塩、例えば環状アミド含有化合物、並びに治療有効量の開示の化合物（そのプロドラッグエステル及びそれらの酸付加塩を含む）を、任意で薬学的に許容可能なキャリアと共に含有する薬剤組成物を包含する。このような組成物は、例えば免疫及び自己免疫障害の治療における抗炎症鎮痛薬として、抗癌薬又は抗腫瘍薬として有用であり、そして心血管疾患、皮膚発赤、ウイルス感染、糖尿病、中耳炎、副鼻腔炎及び／又は移植片拒絶の治療に有用である。特に、治療有効量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）の化合物、或いは式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物のプロドラッグエステル及び酸付加塩を含む薬剤組成物は、抗癌薬、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬として使用することができ、そして心血管疾患、皮膚発赤、ウイルス感染、糖尿病、中耳炎、副鼻腔炎及び／又は移植片拒絶の治療に有用であり得る。
【００２４】
上記の化合物及びそれらの類似体の合成方法であって、２つ以上の環を有するジエンをジエノフィル化合物と反応させて３つ以上の環を有する合成化合物を生成するディールス−アルダー反応を実施する工程と、所望の合成化合物を得る工程とを包含する方法も開示する。ディールス−アルダー反応は、ジエン及びジエノフィルの選択と共に、種々の化合
物の合成に際して柔軟性を与え、臨床試験を含めた生物学的検定に用いるための化合物の組合せ化学ライブラリーの使用を可能にする。
【００２５】
いくつかの実施の形態は、以下の化学構造：
【００２６】
【化６】
2009505954.tif 000008
【００２７】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ9は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールであり得る）を有する化合物であって、化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩も含む、化合物に関する。
【００２８】
いくつかの態様において、Ｒ16は例えば、水素であり得る。他の態様では、Ｒ17は例えば、シクロヘキサンであり得る。さらに他の態様では、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ15は各々例えば、水素であり得る。
【００２９】
別の実施の形態は化合物：
【００３０】
【化７】
2009505954.tif 000009
【００３１】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を含む。
【００３２】
さらに他の実施の形態は、病態を治療する方法に関する。病態は、例えば、炎症、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、癌、癌又はその治療に関連する疲労の軽減、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷等であり得る。当該方法は例えば、当該動物の生体組織に化合物を接触させることを含み、化合物は、以下の化学構造：
【００３３】
【化８】
2009505954.tif 000010
【００３４】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ9は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよい）を有し、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含み得る。
【００３５】
別の態様では、治療する方法は、上記動物の生体組織に化合物を接触させることを含むことができ、化合物は、以下の化学構造：
【００３６】
【化９】
2009505954.tif 000011
【００３７】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有する。
【００３８】
さらなる実施の形態は、動物炎症状態を治療する方法に関する。方法は、上記動物の生体組織に化合物を接触させることを含むことができ、化合物は、以下の化学構造：
【００３９】
【化１０】
2009505954.tif 000012
【００４０】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリールであってもよく、Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等から選択され、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5
〜Ｃ6アリール等であってもよい）を有し、化合物は、そのプロドラッグエステル及び酸付加塩を含み得る。
【００４１】
一態様では、炎症状態は例えば、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷等であり得る。
【００４２】
別の態様では、化合物は、以下の構造：
【００４３】
【化１１】
2009505954.tif 000013
【００４４】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有し得る。
【００４５】
いくつかの実施の形態は、動物の癌を治療する方法に関する。方法は、上記動物の生体組織に化合物を接触させることをむことができ、化合物は、以下の化学構造：
【００４６】
【化１２】
2009505954.tif 000014
【００４７】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル及びＣ5〜Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル及びＣ5〜Ｃ12アリール等から選択され、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよい）を有し、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及び酸付加塩を含むことができる。
【００４８】
一態様では、癌は例えば、多発性骨髄腫及びヒト前立腺癌等であってもよい。
【００４９】
別の態様では、化合物は、以下の構造：
【００５０】
【化１３】
2009505954.tif 000015
【００５１】
（そのプロドラッグエステル及び酸付加塩を含む）を有し得る。
【００５２】
いくつかの実施の形態は、以下の化学構造：
【００５３】
【化１４】
2009505954.tif 000016
【００５４】
（式中、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ13のいずれかが水素ではなく、Ｒ6はメチルではなく、Ｒ10はＣＨ２ではない場合、または、Ｒ10がＣＨ２ＯＨであり、且つＲ11がＯＨである場合、Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ13がすべて水素であり、Ｒ6はメチルであり、Ｒ10はＣＨ２又はＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ2〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、Ｃ2〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12置換アルケニル等であってもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環
状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であり得る）を有する化合物であって、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含み得る、化合物に関する。
【００５５】
一態様では、Ｒ16は例えば、水素等であり得る。別の態様では、Ｒ17は例えば、シクロヘキサン等であり得る。さらに別の態様では、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ15は各々例えば、水素等であり得る。
【００５６】
別の実施の形態では、化合物は、以下の構造：
【００５７】
【化１５】
2009505954.tif 000017
【００５８】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有し得る。
【００５９】
いくつかの実施の形態は、病体を治療する方法に関する。病態の例は、炎症、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、癌、癌又はその治療に関連する疲労の軽減、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷等であり得る。
【００６０】
方法は例えば、上記動物の生体組織に化合物を接触させることを含むことができ、化合物は、以下の化学構造：
【００６１】
【化１６】
2009505954.tif 000018
【００６２】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよい）を有し、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含み得る。
【００６３】
一態様では、化合物は、以下の構造：
【００６４】
【化１７】
2009505954.tif 000019
【００６５】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有し得る。
【００６６】
他の実施の形態は、動物の炎症状態を治療する方法に関する。当該方法の例は、上記動物の生体組織に化合物を接触させることを含み、化合物は、以下の化学構造：
【００６７】
【化１８】
2009505954.tif 000020
【００６８】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよい）を有し、化合物は、そのプロドラッグエステル及び酸付加塩を含み得る。
【００６９】
いくつかの態様では例えば、炎症状態は、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾
患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷等であり得る。
【００７０】
別の態様では化合物は、以下の構造：
【００７１】
【化１９】
2009505954.tif 000021
【００７２】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有し得る。
【００７３】
さらに別の実施の形態は、動物の癌を治療する方法に関する。当該方法の例は、上記動物の生体組織に化合物を接触させることを含み、化合物は、以下の化学構造：
【００７４】
【化２０】
2009505954.tif 000022
【００７５】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよい）を有し、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及び酸付加塩を含む。
【００７６】
一態様では、癌は例えば、多発性骨髄腫及びヒト前立腺癌であり得る。
【００７７】
別の態様では、化合物は、以下の構造：
【００７８】
【化２１】
2009505954.tif 000023
【００７９】
（そのプロドラッグエステル及び酸付加塩を含む）を有し得る。
【００８０】
いくつかの他の実施の形態は、以下の化学構造：
【００８１】
【化２２】
2009505954.tif 000024
【００８２】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ9は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環
状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよい）を有する化合物であって、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む。
【００８３】
一態様では、Ｒ16は例えば、水素等であり得る。別の態様では、Ｒ17は例えば、シクロヘキサン等であり得る。さらに別の態様では、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ15は各々例えば、水素等であり得る。
【００８４】
他の実施の形態は、以下の構造：
【００８５】
【化２３】
2009505954.tif 000025
【００８６】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有する化合物に関する。
【００８７】
いくつかの実施の形態は、病体を治療する方法に関する。病態は例えば、炎症、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、癌、癌又はその治療に関連する疲労の軽減、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷等であり得る。
【００８８】
上記方法の例は、上記動物の生体組織に化合物を接触させることを含むことができ、化合物は、以下の化学構造：
【００８９】
【化２４】
2009505954.tif 000026
【００９０】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等から選択され、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置
換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよい）を有し、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む。
【００９１】
一態様では、化合物は、以下の構造：
【００９２】
【化２５】
2009505954.tif 000027
【００９３】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有し得る。
【００９４】
いくつかの他の実施の形態は、動物の炎症状態を治療する方法に関する。例えば、当該方法は上記動物の生体組織に化合物を接触させることを含むことができ、化合物は、以下の化学構造：
【００９５】
【化２６】
2009505954.tif 000028
【００９６】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ9は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置
換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよい）を有し、化合物は、そのプロドラッグエステル及び酸付加塩を含む。
【００９７】
一態様では、炎症状態は例えば、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷等であり得る。
【００９８】
別の態様では化合物は、以下の構造：
【００９９】
【化２７】
2009505954.tif 000029
【０１００】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有し得る。
【０１０１】
別の実施の形態は、動物の癌を治療する方法に関する。当該方法の例は上記動物の生体組織に化合物を接触させることを含み、化合物は、以下の化学構造：
【０１０２】
【化２８】
2009505954.tif 000030
【０１０３】
（式中、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ16は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ17は例えば、Ｃ5〜Ｃ12環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12環状アルケニル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルキル、Ｃ5〜Ｃ12置換環状アルケニル、フェニル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ9は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ9は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、Ｃ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であってもよく、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜
Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等から選択され、
Ｒ14及びＲ15は各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよい）を有し、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及び酸付加塩を含む。
【０１０４】
一態様では、癌は例えば、多発性骨髄腫及びヒト前立腺癌等であり得る。
【０１０５】
別の態様では化合物は、以下の構造：
【０１０６】
【化２９】
2009505954.tif 000031
【０１０７】
（そのプロドラッグエステル及び酸付加塩を含む）を有し得る
【０１０８】
いくつかの実施の形態は、以下の化学構造：
【０１０９】
【化３０】
2009505954.tif 000032
【０１１０】
（式中、
Ｒ1は例えば、
【０１１１】
【化３１】
2009505954.tif 000033
【０１１２】
であってもよく、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12アシル残基、Ｃ1〜Ｃ12エステル、Ｃ1〜Ｃ12第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）第三級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）アミン、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）エーテル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ9は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、Ｃ1〜Ｃ12アシル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12アルキニル等であり、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコール、及びＣ5〜Ｃ12アリール等であってもよく、
Ｒ14及びＲ15は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、及びＣ5〜Ｃ6アリール等であってもよく、
Ｒ16及びＲ17は例えば、独立して、水素、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12エーテル、Ｃ2〜Ｃ12アシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24アリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニル、及びＣ5〜Ｃ24ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリールスルホニル、及びＣ4〜Ｃ12ヘテロアリールスルホニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ16及びＲ17は、任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ4〜Ｃ12ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ18は、水素、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12エーテル、Ｃ2〜Ｃ12アシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24アリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12エーテル、Ｃ2〜Ｃ12アシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24アリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができる）を有する化合物であって、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩も含む、化合物に関する。
【０１１３】
いくつかの態様では、Ｒ16は例えば、水素であり得る。いくつかの態様では、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ15は各々例えば、水素であり得る。
【０１１４】
任意に置換された任意の基を、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換することができる。
【０１１５】
いくつかの実施の形態は、以下の構造：
【０１１６】
【化３２】
2009505954.tif 000034
【０１１７】
（式中、
Ｒ1は例えば、
【０１１８】
【化３３】
2009505954.tif 000035
【０１１９】
であってもよく、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ16及びＲ17は例えば、独立して、水素、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12エーテル、Ｃ2〜Ｃ12アシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24アリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニル、及びＣ5〜Ｃ24ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の
変異体、並びに以下の残基：Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリールスルホニル、及びＣ4〜Ｃ12ヘテロアリールスルホニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ16及びＲ17は、任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ4〜Ｃ12ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ18は、水素、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12エーテル、Ｃ2〜Ｃ12アシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24アリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12エーテル、Ｃ2〜Ｃ12アシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24アリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができる）を有する化合物、並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩に関する。
【０１２０】
任意に置換された任意の基を、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換することができる。
【０１２１】
いくつかの実施の形態は、構造：
【０１２２】
【化３４】
2009505954.tif 000036
【０１２３】
を有する化合物、並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩に関する。
【０１２４】
いくつかの実施の形態は、以下の化学構造：
【０１２５】
【化３５】
2009505954.tif 000037
【０１２６】
（式中、Ｒ1は、
【０１２７】
【化３６】
2009505954.tif 000038
【０１２８】
から成る群から選択され、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13のいずれかが水素ではなく、Ｒ6はメチルではなく、Ｒ10はＣＨ２ではない場合、または、Ｒ10がＣＨ２ＯＨであり、且つＲ11がＯＨである場合、Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12のカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12のハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル残基、Ｃ1〜Ｃ12のエステル、Ｃ1〜Ｃ12の第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）の第三級アミド、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）のエーテル、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、及びＣ2〜Ｃ12の置換アルケニル等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ13がすべて水素であり、Ｒ6はメチルであり、Ｒ10はＣＨ２又はＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12のハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル残基、Ｃ2〜Ｃ12のエステル、Ｃ1〜Ｃ12の第二級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）の第三級アミド、Ｃ2〜Ｃ12のアルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、及びＣ2〜Ｃ12の置換アルケニル等であってもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12のアルキニル等であってもよく、
Ｒ10は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6の置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく、
Ｒ16及びＲ17は例えば、独立して、水素；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ12のアルキルスルホニル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル、Ｃ6〜Ｃ12のアリールスルホニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロアリールスルホニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択
されてもよく、
Ｒ16及びＲ17は任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ18は、水素；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択されてもよく、
Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；カルボキシル；アミノ；チオ；ニトロ；シアノ；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択することができる）を有する化合物であって、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル、及びその酸付加塩を含み得る化合物に関する。
【０１２９】
一態様では、Ｒ16は例えば、水素等であり得る。別の態様では、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11〜Ｒ15は各々例えば、水素等であり得る。
【０１３０】
任意に置換される任意の基を、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換することができる。
【０１３１】
別の実施の形態において、化合物は、以下の構造：
【０１３２】
【化３７】
2009505954.tif 000039
【０１３３】
（式中、Ｒ1は、
【０１３４】
【化３８】
2009505954.tif 000040
【０１３５】
から成る群から選択され、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ16及びＲ17は例えば、独立して、水素；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ12のアルキルスルホニル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル、Ｃ6〜Ｃ12のアリールスルホニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロアリールスルホニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択されてもよく、
Ｒ16及びＲ17は任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ18は、水素；以下の残基、例えば、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、例えば、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択されてもよく、
Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；カルボキシル；アミノ；チオ；ニトロ；シアノ；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、例えば、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択することができる）、並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有し得る。
【０１３６】
任意に置換される任意の基は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換され得る。
【０１３７】
いくつかの態様において、化合物は例えば、
【０１３８】
【化３９】
2009505954.tif 000041
【０１３９】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩であり得る。
【０１４０】
いくつかの実施の形態は、以下の化学構造：
【０１４１】
【化４０】
2009505954.tif 000042
【０１４２】
（式中、Ｒ1は、
【０１４３】
【化４１】
2009505954.tif 000043
【０１４４】
ＺはＯ又はＳから成る群から選択され、
Ｒ2は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ12のカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ12のハロゲン化アシル、Ｃ1〜Ｃ12のアシル残基、Ｃ1〜Ｃ12のエステル、Ｃ1〜Ｃ12の第２級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）の第３級アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）の環状アミド、（Ｃ1〜Ｃ12）のアミン、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、（Ｃ1〜Ｃ12）（Ｃ1〜Ｃ12）のエーテル、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく、
Ｒ9は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、Ｃ1〜Ｃ12のアシル、及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく、
Ｒ9は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、Ｃ1〜Ｃ12のアシル、及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく、
Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ11〜Ｒ13は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、及びＣ5〜Ｃ12のアリール等であってもよく、
Ｒ6は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ1〜Ｃ12の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12の置換アルケニル、及びＣ2〜Ｃ12のアルキニル等であってもよく、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6の置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12のアルコール、及びＣ5〜Ｃ12のアリール等から選択され、
Ｒ14及びＲ15は各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6の置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6の置換アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコール、及びＣ5〜Ｃ6のアリール等であってもよく、
Ｒ16及びＲ17は例えば、独立して、水素；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ12のアルキルスルホニル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ1
2のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル、Ｃ6〜Ｃ12のアリールスルホニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロアリールスルホニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択されてもよく、
Ｒ16及びＲ17は任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ18は、水素；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択されてもよく、
Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；カルボキシル；アミノ；チオ；ニトロ；シアノ；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、例えば、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択することができる）を有する化合物であって、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル、及び酸付加塩を含む、化合物に関する。
【０１４５】
任意に置換される任意の基は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換され得る。
【０１４６】
いくつかの実施の形態は、構造：
【０１４７】
【化４２】
2009505954.tif 000044
【０１４８】
（式中、Ｒ1は例えば、
【０１４９】
【化４３】
2009505954.tif 000045
【０１５０】
ＺはＯ又はＳであってもよく、
Ｒ16及びＲ17は例えば、独立して、水素；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ12のアルキルスルホニル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル、Ｃ6〜Ｃ12のアリールスルホニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロアリールスルホニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択されてもよく、
Ｒ16及びＲ17は任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ4〜Ｃ12のヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ18は、水素；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択されてもよく、
Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；カルボキシル；アミノ；チオ；ニトロ；シアノ；以下の残基、Ｃ1〜Ｃ12のアルキル、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ12のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12のエーテル、Ｃ2〜Ｃ12のアシルアルキル、Ｃ7〜Ｃ24のアリールアルキル、及びＣ5〜Ｃ24のヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体；並びに以下の残基、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12のシクロアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ12のアリール、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12のヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルケニル、及びＣ4〜Ｃ12のヘテロシクロアルキニル等の一置換、多置換、又は非置換の変異体から選択することができる）を有する化合物、並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩に関する。
【０１５１】
任意に置換される任意の基は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6
のアルキニル、Ｃ2〜Ｃ6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換され得る。
【０１５２】
いくつかの態様では、化合物は例えば、
【０１５３】
【化４４−１】
2009505954.tif 000046
【化４４−２】
2009505954.tif 000047
【化４４−３】
2009505954.tif 000048
【０１５４】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩であり得る。
【０１５５】
いくつかの態様では、化合物は例えば、以下：
【０１５６】
【化４５】
2009505954.tif 000049
【０１５７】
の１つ又は複数、並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩であり得る。
【０１５８】
いくつかの態様では、化合物は例えば、
【０１５９】
【化４６】
2009505954.tif 000050
【０１６０】
並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩であり得る。
【０１６１】
さらに他の実施の形態は、病態を治療する方法に関する。病態は例えば、炎症、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、癌、癌又はその治療に関連する疲労の軽減、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷等であり得る。当該方法は例えば、上述の及び本明細書中の他の場所に記載の化合物、例えば式ＩＩ−ｂ、式ＩＩＡ−ｂ、及び式ＩＩＢ−ｂの化合物を上記動物の生体組織に接触させることを含み得る。
【０１６２】
さらなる実施の形態は、動物の炎症状態を治療する方法に関する。当該方法は、化合物を動物の生体組織に接触させることを含み得る。化合物は、例えば、式ＩＩ−ｂ、式ＩＩＡ−ｂ、及び式ＩＩＢ−ｂの化合物の１つ又は複数のいずれかであり得る。
【０１６３】
いくつかの実施の形態は、動物の新生物疾患を治療又は阻害する方法に関する。当該方法は、動物に治療有効量の上記又は本明細書中の他の場所に記載の化合物の１つ又は複数のいずれか並びに薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを投与する工程を含み得る。例えば、新生物疾患は、癌（例えば、以下のいずれか：乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管癌（uretal cancer）、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、骨肉腫、肝臓癌、腎臓癌、内分泌腺癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳（神経膠腫が含まれる）又は中枢神経系（ＣＮＳ）の癌が含まれる）であり得る。癌は、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、前立腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、他の肺癌、卵巣癌、及び黒色腫等であり得る。
【０１６４】
いくつかの態様では、癌は、薬物耐性癌であり得る。薬物耐性癌は、例えば、以下のうちの少なくとも１つを示し得る：Ｂｃｌ−２過剰発現、Ｐ−糖タンパク質排出ポンプレベルの上昇、ＭＲＰ１によってコードされる多剤耐性関連タンパク質１発現の増加、薬物取り込みの減少、薬物の標的の変化又は薬物誘導性ＤＮＡ損傷の修復の増加、アポトーシス経路の変化又はシトクロムＰ４５０酵素の活性化。薬物耐性癌は、例えば、多発性骨髄腫、肉腫、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫が含まれる）、白血病、又は任意の他の耐性癌であり得る。癌は、例えば、生得的耐性を示すか又は化学療法、生物学的療法、放射線療法、又は免疫療法に耐性を示す癌であり得る。癌は、リツキシマブ、グリバック（Gleevac）、ベルケイド、グレベーク（Gleveec）、レブリミド、アバスチン、タルセバ、エルビタックス、ボルテゾミブ、及びサリドマイド等に耐性を示し得る。耐性株のいくつかのさらなる具体例には、ＭＥＳ−ＳＡ細胞株、その多剤耐性誘導体ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５、ＨＬ−６０、及びＨＬ−６０／ＭＸ２が含まれる。
【０１６５】
いくつかの実施の形態は、新生物疾患を治療又は阻害する（例えば、腫瘍、癌、及び他の新生物組織の成長を阻害する）ための本明細書中に記載の化合物の使用に関する。本明細書中に開示の治療方法を、良性又は悪性の腫瘍性増殖、癌、又は他の新生物増殖（本明細書中で使用される「腫瘍（複数可）」は、腫瘍、固形腫瘍、癌、播種性新生物細胞、及び限局性新生物増殖を含む）を保有する疑いのある任意の患者に使用することができる。このような増殖の例には、乳癌、骨肉種、血管肉腫、線維肉腫、及び他の肉腫、白血病、洞腫瘍（sinus tumors）、卵巣、尿管（uretal）、膀胱、前立腺、及び他の泌尿生殖器の癌、結腸、食道、胃の癌、及び他の消化管癌、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、並びに脳又は中枢神経系（ＣＮＳ；神経膠腫）の癌が含まれるが、これらに限定されない。一般に、治療すべき腫瘍又は増殖は、原発性又は続発性の任意の腫瘍又は癌であり得る。或る特定の実施の形態は、動物の新生物疾患の治療方法に関する。当該方法は、例えば、有効量の化合物を必要とする患者に投与することを含み得る。他の実施の形態は、新生物疾患の治療のための医薬品又は薬物の製造における化合物の使用に関する。
【０１６６】
化合物又は組成物を、化学療法、放射線療法、及び生物学的療法等の治療と組み合わせて投与又は使用することができる。いくつかの実施の形態は、化学療法、放射線療法、免疫療法、又は生物学的療法と組み合わせた本明細書中に開示の化合物又は組成物の投与による疾患の治療方法に関する。いくつかの実施の形態では、化合物を、化学療法薬と組み合わせて投与又は使用することができる。このような化学療法薬の例には、アルカロイド、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、酵素、ホルモン、白金化合物、免疫療法薬（抗体、Ｔ細胞、エピトープ)、及びＢＲＭ等が含まれる。例には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、トポイソメラ
ーゼインヒビターであるエピポドフィロトキシン（エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（ＶＭ−２６））、カンプトセシン、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド）、ニトロソ尿素、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、ヒドロキシメチルメラミン、チオテパ、及びマイトマイシン（mitocycin）Ｃ、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、アントラサイクリン抗生物質（ダウノルビシン、ダウノマイシン、セルビジン（Cerubidine））、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン（イダマイシン）、アントラセンジオン（ミトキサントロン）、ブレオマイシン（ブレノキサン（Blenoxane））、プリカマイシン（ミトラマイシン、抗葉酸剤（メトトレキサート（フォレックス（Folex）、メキサート（Mexate）））、プリン代謝拮抗物質（６−メルカプトプリン（６−ＭＰ、ピュリネソール）、及び６−チオグアニン（６−ＴＧ）が含まれる。このカテゴリー中の２つの主な抗癌薬は、６−メルカプトプリン及び６−チオグアニン、クロオデオキシアデノシン及びペントスタチン、ペントスタチン（２’−デオキシコフォルマイシン）、ピリミジン アンタゴニスト、フルオロピリミジン（５−フルオロウラシル（アドルシル（Adrucil））、５−フルオロデオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）（フロクスウリジン））、シトシンアラビノシド（サイトサール、ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、糖質コルチコイド、抗エストロゲン、タモキシフェン、非ステロイド性抗アンドロゲン、フルタミド、アロマターゼインヒビターであるアナストロゾール（アリミデックス）、シスプラチン、６−メルカプトプリン及びチオグアニン、メトトレキサート、サイトキサン、シタラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ステロイド：プレドニゾン及びデキサメタゾンである。また、ボルテゾミブ等のプロテアソームインヒビターを、例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。生物製剤の例には、ＴＲＡＩＬに対するＴＲＡＩＬ抗体、α−Ｖ−β−３（αＶβ３）等のインテグリン、及び／又は血管形成に関与する他のサイトカイン／成長因子（ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、及びＰＤＧＦ）等の薬剤が含まれ得る。いくつかの態様では、化合物を、抗体に抱合するか、又は抗体と共に送達させることができる。上記組み合わせ方法を使用して、種々の症状（癌及び新生物疾患、炎症、及び微生物感染）を治療することができる。
【０１６７】
いくつかの実施の形態は、上記及び本明細書中の他の場所に記載の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様では、薬学的組成物は、抗菌薬をさらに含み得る。組成物を、上記及び本明細書中の他の場所に記載の任意の方法において使用することができる。
【０１６８】
いくつかの実施の形態は、以下の化学構造：
【０１６９】
【化４７】
2009505954.tif 000051
【０１７０】
を有する化合物であって、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む、化合物に関する。
【０１７１】
いくつかの他の実施の形態は、以下の化学構造：
【０１７２】
【化４８】
2009505954.tif 000052
【０１７３】
を有する合成化合物を製造する方法であって、
化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含み、
２つ以上の環を有するジエンとジエノフィル化合物とが反応するディールス−アルダー反応を行う工程であって、それにより、３つ以上の環を有する化合物を得る、ディールス−アルダー反応を行う工程と、
合成化合物を得る工程と
を含む。
【０１７４】
他の実施の形態は、以下の化学構造：
【０１７５】
【化４９】
2009505954.tif 000053
【０１７６】
を有する化合物を精製する方法であって、
クロマトグラフィ過程を含む。
【０１７７】
さらに他の実施の形態は、動物の炎症状態又は新生物症状を治療する方法であって、
化合物は、以下の化学構造：
【０１７８】
【化５０】
2009505954.tif 000054
【０１７９】
を有する、接触させること
を含む、動物の炎症状態又は新生物症状を治療する方法に関する。
【０１８０】
いくつかの態様では、炎症性疾患は例えば、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管
疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、又は化学療法関連粘膜損傷であり得る。
【０１８１】
一態様では、新生物疾患は癌である。
【０１８２】
いくつかの実施の形態では、癌は例えば、乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌腺癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）の癌であり得る。
【０１８３】
いくつかの実施の形態は、以下の化学構造：
【０１８４】
【化５１】
2009505954.tif 000055
【０１８５】
を有する化合物であって、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む、化合物に関する。
【０１８６】
他の実施の形態は、以下の化学構造：
【０１８７】
【化５２】
2009505954.tif 000056
【０１８８】
を有する合成化合物を製造する方法であって、
化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含み、
２つ以上の環を有するジエンとジエノフィル化合物とが反応するディールス−アルダー反応を行う工程であって、それにより、３つ以上の環を有する化合物を得る、ディールス−アルダー反応を行う工程と、
合成化合物を得る工程と
を含む。
【０１８９】
他の実施の形態は、以下の化学構造：
【０１９０】
【化５３】
2009505954.tif 000057
【０１９１】
を有する化合物を精製する方法であって、
クロマトグラフィ過程を含む。
【０１９２】
いくつかの実施の形態は、動物の炎症状態又は新生物症状を治療する方法であって、
化合物は、以下の化学構造：
【０１９３】
【化５４】
2009505954.tif 000058
【０１９４】
を有する、接触させること
を含む、動物の炎症状態又は新生物症状を治療する方法に関する。
【０１９５】
いくつかの態様では、炎症性疾患は例えば、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾
患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷であり得る。
【０１９６】
いくつかの実施の形態では、新生物疾患は癌である。
【０１９７】
いくつかの態様では、癌は例えば、乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌腺癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）の癌であり得る。
【０１９８】
いくつかの実施の形態は、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷、乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌腺癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）の癌から成る群から選択される疾患の治療薬の製造における、以下の化学構造：
【０１９９】
【化５５】
2009505954.tif 000059
【０２００】
を有する化合物の使用に関する。
【０２０１】
他の実施の形態は、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、心血管疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎及びウイルス感染、敗血症性ショック、移植、移植片対宿主病、虚血／再灌流障害、グレーブス眼病、橋本甲状腺炎、甲状腺関連眼症、結節性甲状腺腫、疱疹性間質角膜炎、細菌性角膜炎、周辺潰瘍性角膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症、狂犬病ウイルス性眼疾患、フォークト・コヤナギ・ハラダ病、網膜症、網膜レーザー光凝固、急性網膜壊死症候群、全身性脈管炎、再発性アフタ性口内炎、血管新生緑内障、眼感染症、眼アレルギー性疾患、網膜剥離、視神経炎、多発性硬化症、全身性硬化症、遺伝性網膜変性、トラコーマ、自己免疫疾患、及び化学療法関連粘膜損傷、乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌腺癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）の癌から成る群から選択される疾患の治療薬の製造における、以下の化学構造：
【０２０２】
【化５６】
2009505954.tif 000060
【０２０３】
を有する化合物の使用に関する。
【０２０４】
さらに他の実施の形態は、薬学的に許容可能なキャリア及び以下：
【０２０５】
【化５７】
2009505954.tif 000061
【０２０６】
から選択される少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【０２０７】
特定の好ましい実施形態を、図面で説明する。図面は、本発明の或る特定の好ましい実施形態及び／又は本発明の或る特定の好ましい作製方法及び／又は使用方法を単に説明する。図面は、本明細書中に記載され、且つ特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を制限することを意図しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２０８】
特定の開示の化合物は、式（ＩＩ）で示される化学構造を有する。
【０２０９】
【化５８】
2009505954.tif 000062
【０２１０】
式（ＩＩ）の化合物のＲ基は、以下のように選択され得る。（１）Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３のいずれかが水素ではないか、（２）Ｒ２、Ｒ６又はＲ９がメチルでないか、或いは（３）Ｒ１０がＣＨ２でない場合には、Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基、Ｃ１〜Ｃ１２のエステル、第一級アミド、Ｃ１〜Ｃ１２の第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）の第三級アミド、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）のエーテル、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから成る群から選択される。これらの条件下では、Ｒ１は、好ましくはＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基及びＣ１〜Ｃ１２のエステルから選択され、最も好ましくはＣ１〜Ｃ１２の第二級アミド、ＣＯＯＨ、及びＣ１〜Ｃ６のエステルから選択される。
【０２１１】
しかしながら、（１）Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１〜Ｒ１３がすべて水素であり、（２）Ｒ２、Ｒ６及びＲ９が各々メチルであり、（３）Ｒ１０がＣＨ２である場合には、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基、Ｃ２〜Ｃ１２のエステル、第一級アミド、Ｃ２〜Ｃ１２の第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）の第三級アミド、Ｃ２〜Ｃ１２のアルコール、メチル−アセチルエーテル以外の（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）のエーテル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル及びＣ２〜Ｃ１２のアリールから選択される。これらの条件下では、Ｒ１は、好ましくはＣ１〜Ｃ１２のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基及びＣ２〜Ｃ１２のエステルから選択され、最も好ましくはＣ４〜Ｃ８のエステルである。
【０２１２】
Ｒ２及びＲ９は各々個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから選択される。好ましくは、Ｒ２及びＲ９は各々個々に、アルキル残基及びアルケニル残基から選択される。最も好ましくはＲ２及びＲ９は各々メチル残基であるが、式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ９のうちの一方はメチルであり、他方はメチルでない場合がある。
【０２１３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は各々個々に、水素、ハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキニル及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから選択される。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は各々、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は各々、水素である。それにもかかわらず、式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３のいずれか１つ又はいくつかは水素であってもよく、一方、その他は水素ではない場合がある。
【０２１４】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル及びＣ２〜Ｃ１２のアルキニルから選択される。好ましくは、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ６はメチルである。
【０２１５】
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６の置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから選択される。式（ＩＩ）の化合物の残基にＲ１０を連結する結合は、好ましくはＣ−Ｃ二重結合であるが、Ｃ−Ｃ単結合、Ｃ−Ｈ単結合又は異種原子単結合であり得る。好ましくは、Ｒ１０はＣＨ２又はＣＨ２Ｒ’（式中Ｒ’はＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６の置換アルキルである）である。最も好ましくは、Ｒ１０はＣＨ２である。
【０２１６】
Ｒ１４及びＲ１０は個々に、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６の置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコール及びＣ５〜Ｃ６のアリールから選択され、水素及びＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキルが最も好ましく、Ｒ１及びＲ２は共に同時にメチルではないことが好ましい。
【０２１７】
種々のＲ基、特にＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は、環系が形成されるように選択され得るということも認識されるだろう。例えば、Ｒ１３及びＲ１２は共にエチレン部分であってもよく、それらのそれぞれの末端炭素間に共有Ｃ−Ｃ結合を含有して、式（ＩＩ）の化合物中に付加的な６員環を形成し得る。さらなる例として、式（ＩＩ）の種々のＲ基、特にＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３に適切な化学種を選択することにより、ビス−環式環が形成され得る。
【０２１８】
いくつかの実施形態は、以下の化学構造：
【０２１９】
【化５９】
2009505954.tif 000063
【０２２０】
（式中、
Ｒ１は、
【０２２１】
【化６０】
2009505954.tif 000064
【０２２２】
から成る群から選択され、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ２は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２カルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２ハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２アシル残基、Ｃ１〜Ｃ１２エステル、Ｃ１〜Ｃ１２第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）第三級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）環状アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）アミン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）エーテル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく、
Ｒ９は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、Ｃ１〜Ｃ１２アシル、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく、
Ｒ９は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、Ｃ１〜Ｃ１２アシル、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく
、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１〜Ｒ１３は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく、
Ｒ６は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１２アルキニル等であってもよく、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は各々例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、及びＣ５〜Ｃ６アリール等であってもよく、
Ｒ１６及びＲ１７は例えば、独立して、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールスルホニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１６及びＲ１７は、任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ１８は、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができる）を有する化合物であって、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含む、化合物に関する。
【０２２３】
任意に置換された任意の基を、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換することができる。
【０２２４】
いくつかの実施形態は、構造：
【０２２５】
【化６１】
2009505954.tif 000065
【０２２６】
（式中、
Ｒ１は例えば、
【０２２７】
【化６２】
2009505954.tif 000066
【０２２８】
であってもよく、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ１６及びＲ１７は例えば、独立して、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール
スルホニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールスルホニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１６及びＲ１７は、任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ１８は、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができる）を有する化合物、並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩に関する。
【０２２９】
任意に置換された任意の基を、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換することができる。
【０２３０】
或る特定の開示の化合物は、式（ＩＩＡ）で示される構造を有する。
【０２３１】
【化６３】
2009505954.tif 000067
【０２３２】
式（ＩＩＡ）の化合物のＲ基は、以下のように選択され得る。Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３のいずれかが水素でないか、Ｒ２又はＲ６がメチルでないか、Ｒ１０がＣＨ２でない場合、或いはＲ１０がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１１がＯＨであるというのが当てはまらない場合には、Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２のカルボン酸
、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基、Ｃ１〜Ｃ１２のエステル、第一級アミド、Ｃ１〜Ｃ１２の第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）の第三級アミド、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）のエーテル、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニルから成る群から選択される。これらの条件下では、Ｒ１は、好ましくはＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基及びＣ１〜Ｃ１２のエステルから選択され、最も好ましくはＣＯＯＨ及びＣ１〜Ｃ６のエステルから選択される。
【０２３３】
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１〜Ｒ１３がすべて水素であり、Ｒ２及びＲ６が各々メチルであり、そしてＲ１０がＣＨ２又はＣＨ２ＯＨである場合には、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基、Ｃ２〜Ｃ１２のエステル、Ｃ１〜Ｃ１２の第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）の第三級アミド、Ｃ２〜Ｃ１２のアルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）のエーテル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、及びＣ２〜Ｃ１２の置換アルケニルから選択される。これらの条件下では、Ｒ１は、好ましくはＣ１〜Ｃ１２のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基及びＣ２〜Ｃ１２のエステルから選択され、最も好ましくはＣ４〜Ｃ８のエステルである。
【０２３４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから選択される。好ましくは、Ｒ２及びＲ９は各々個々に、アルキル残基及びアルケニル残基から選択される。最も好ましくは、Ｒ２及びＲ９は各々メチル残基であるが、式（ＩＩＡ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ９の一方はメチルであり、他方はメチルではない場合がある。
【０２３５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は各々個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキニル及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから選択される。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は各々水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は各々水素である。それにもかかわらず、式（ＩＩＡ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３のいずれか１つ又はいくつかは水素であってもよく、一方、その他は水素ではない場合がある。
【０２３６】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル及びＣ２〜Ｃ１２のアルキニルから選択される。好ましくは、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ６はメチルである。
【０２３７】
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６の置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから選択される。式（ＩＩＡ）の化合物の残基にＲ１０を連結する結合は、好ましくはＣ−Ｃ二重結合であるが、Ｃ−Ｃ単結合、Ｃ−Ｈ単結合又は異種原子単結合であり得る。好ましくは、Ｒ１０はＣＨ２又はＣＨ２Ｒ’（式中Ｒ’はＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６の置換アルキルである）である。最も好ましくは、Ｒ１０はＣＨ２であり、そしてＲ１及びＲ２は共に同時にはメチルではないことが好ましい。
【０２３８】
種々のＲ基、特にＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は、環系が形成されるように選択され得るということも認識されるであろう。例えば、Ｒ１３及びＲ１２は共にエチレン部分であってもよく、それらのそれぞれの末端炭素間の共有Ｃ−Ｃ結合を含有して、式（ＩＩＡ）の化合物中に付加的な６員環を形成し得る。さらなる例として、式（ＩＩＡ）の種々のＲ基、特にＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３に適切な化学種を選択することにより、ビス−環式環が形成され得る。
【０２３９】
いくつかの実施形態は、以下の化学構造：
【０２４０】
【化６４】
2009505954.tif 000068
【０２４１】
（式中、
Ｒ１は、
【０２４２】
【化６５】
2009505954.tif 000069
【０２４３】
から成る群から選択され、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１〜Ｒ１３のいずれかが水素ではなく、Ｒ６はメチルではなく、Ｒ１０はＣＨ２ではない場合、または、Ｒ１０がＣＨ２ＯＨであり、且つＲ１１がＯＨである場合、Ｒ２は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２カルボン酸
、Ｃ１〜Ｃ１２ハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２アシル残基、Ｃ１〜Ｃ１２エステル、Ｃ１〜Ｃ１２第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）第三級アミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）エーテル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル等であってもよく、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１〜Ｒ１３がすべて水素であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ１０はＣＨ２又はＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ２は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２カルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２ハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２アシル残基、Ｃ２〜Ｃ１２エステル、Ｃ１〜Ｃ１２第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）第三級アミド、Ｃ２〜Ｃ１２アルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１２置換アルケニル等であってもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１〜Ｒ１３は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく、
Ｒ６は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１２アルキニル等であってもよく、
Ｒ１０は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく、
Ｒ１６及びＲ１７は例えば、独立して、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールスルホニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１６及びＲ１７は、任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ１８は、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ
１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができる）を有する化合物であって、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩を含み得る、化合物に関する。
【０２４４】
一態様では、Ｒ１６は例えば、水素等であり得る。別の態様では、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１〜Ｒ１５は各々例えば、水素等であり得る。
【０２４５】
任意に置換された任意の基を、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換することができる。
【０２４６】
別の実施形態では、化合物は、以下の構造：
【０２４７】
【化６６】
2009505954.tif 000070
【０２４８】
（式中、
Ｒ１は、
【０２４９】
【化６７】
2009505954.tif 000071
【０２５０】
から成る群から選択され、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ１６及びＲ１７は例えば、独立して、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールスルホニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１６及びＲ１７は、任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ１８は、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができる）、並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩を有し得る。
【０２５１】
任意に置換された任意の基を、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換することができる。
【０２５２】
或る特定の開示の化合物は、本明細書中でＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３及びＴＴＬ４と呼ばれる化合物を含めて、式（ＩＩＢ）で記述される化学構造を有する。
【０２５３】
【化６８】
2009505954.tif 000072
【０２５４】
式（ＩＩＢ）の化合物のＲ基は、以下のように選択され得る。 Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基、Ｃ１〜Ｃ１２のエステル、第一級アミド、Ｃ１〜Ｃ１２の第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）の第三級アミド、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）のエーテル、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから成る群から選択される。これらの条件下では、Ｒ１は、好ましくはＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２のハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル残基及びＣ１〜Ｃ１２のエステルから選択され、最も好ましくはＣＯＯＨ及びＣ１〜Ｃ６のエステルから選択される。
【０２５５】
Ｒ２及びＲ９は各々個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２のアシル、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから選択される。好ましくは、Ｒ２及びＲ９は各々個々に、アルキル残基及びアルケニル残基から選択される。最も好ましくは、Ｒ２及びＲ９は各々メチル残基であるが、式（ＩＩＢ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ９の一方はメチルであり、他方はメチルではない場合がある。
【０２５６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は各々個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキニル及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから選択される。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は各々水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は各々水素である。それにもかかわらず、式（ＩＩＢ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３のいずれか１つ又はいくつかは水素であってもよく、一方、その他のものは水素ではない場合がある。
【０２５７】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２の置換アルケニル及びＣ２〜Ｃ１２のアルキニルから選択される。好ましくは、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、最も好ましくはＲ６はメチルである。
【０２５８】
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキ
ル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６の置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール及びＣ５〜Ｃ１２のアリールから選択される。式（ＩＩ）の化合物の残基にＲ１０を連結する結合は、好ましくはＣ−Ｃ二重結合であるが、Ｃ−Ｃ単結合、Ｃ−Ｈ単結合又は異種原子単結合であり得る。好ましくは、Ｒ１０はＣＨ２又はＣＨ２Ｒ’（式中Ｒ’はＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６の置換アルキルである）である。最も好ましくは、Ｒ１０はＣＨ２である、そしてＲ１及びＲ２は共に同時にはメチルではないことが好ましい。
【０２５９】
種々のＲ基、特にＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３は、環系が形成されるように選択され得るということも理解されよう。例えば、Ｒ１３及びＲ１２は共にエチレン部分であってもよく、それらのそれぞれの末端炭素間に共有Ｃ−Ｃ結合を含有して、式（ＩＩＢ）の化合物中に付加的な６員環を形成し得る。さらなる例として、式（ＩＩＢ）の種々のＲ基、特にＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１〜Ｒ１３に適切な化学種を選択することにより、ビス−環式環が形成され得る。
【０２６０】
或る特定の開示の化合物（好ましい式（ＩＩＢ−Ａ１）が含まれる）は、以下の構造：
【０２６１】
【化６９】
2009505954.tif 000073
【０２６２】
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２カルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２ハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２アシル残基、Ｃ１〜Ｃ１２エステル、Ｃ１〜Ｃ１２第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）第三級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）環状アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）アミン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）エーテル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、及びＣ５〜Ｃ１２アリールから成る群から選択され、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２カルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２ハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２アシル残基、Ｃ１〜Ｃ１２エステル、Ｃ１〜Ｃ１２第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）第三級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）環状アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）アミン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）エーテル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、及びＣ５〜Ｃ１２アリールから成る群から選択され、
Ｒ１７は、環状部分（例えば、Ｃ５〜Ｃ１２環状アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２環状アルケニ
ル、Ｃ５〜Ｃ１２置換環状アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２置換環状アルケニル、フェニル、及びＣ５〜Ｃ１２アリールが含まれる）であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は３〜１２員環構造を形成することができ、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、Ｃ１〜Ｃ１２アシル、及びＣ５〜Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１〜Ｒ１３は各々個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、及びＣ５〜Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、及びＣ５〜Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は個別に、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、及びＣ５〜Ｃ６アリールから選択される）に示す化学構造を示し、化合物は、プロドラッグエステル及び酸付加塩を含み、種々の可能な立体形態（ラセミ体及び光学活性エナンチオマー又はジアステレオマー（diasteriomer）が含まれる）のいずれかであり得る。
【０２６３】
いくつかの実施形態は、式ＩＩＢ−ｂの化合物、そのプロドラッグ及び塩の化合物であって、式ＩＩ−ｂは、以下の構造：
【０２６４】
【化７０】
2009505954.tif 000074
【０２６５】
（式中、
Ｒ１は例えば、
【０２６６】
【化７１】
2009505954.tif 000075
【０２６７】
であってもよく、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ２は例えば、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２カルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１２ハロゲン化アシル、Ｃ１〜Ｃ１２アシル残基、Ｃ１〜Ｃ１２エステル、Ｃ１〜Ｃ１２第二級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）第三級アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）環状アミド、（Ｃ１〜Ｃ１２）アミン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、（Ｃ１〜Ｃ１２）（Ｃ１〜Ｃ１２）エーテル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく、
Ｒ９は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、Ｃ１〜Ｃ１２アシル、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１〜Ｒ１３は各々例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく、
Ｒ６は例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１２アルキニル等であってもよく、
Ｒ１０は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、及びＣ５〜Ｃ１２アリール等であってもよく、
Ｒ１４及びＲ１５は例えば、水素、ハロゲン、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、及びＣ５〜Ｃ６アリール等であってもよく、
Ｒ１６及びＲ１７は例えば、独立して、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２
ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールスルホニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１６及びＲ１７は、任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ１８は、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができる）を有し、化合物は、当該化合物のプロドラッグエステル及びその酸付加塩も含む、化合物に関する。
【０２６８】
いくつかの態様では、Ｒ１６は例えば、水素であり得る。いくつかの態様では、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１〜Ｒ１５は各々例えば、水素であり得る。
【０２６９】
任意に置換された任意の基を、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換することができる。
【０２７０】
いくつかの実施形態は、以下の構造：
【０２７１】
【化７２】
2009505954.tif 000076
【０２７２】
（式中、
Ｒ１は例えば、
【０２７３】
【化７３】
2009505954.tif 000077
【０２７４】
であってもよく、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ１６及びＲ１７は例えば、独立して、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールスルホニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１６及びＲ１７は、任意に互いに結合して、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル、又は任意に置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ１８は、水素、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並びに以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができ、
Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２エーテル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル、及びＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキルの一置換、多置換、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖の変異体、並び
に以下の残基：Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、及びＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキニルの一置換、多置換、又は非置換の変異体等から選択することができる）を有する化合物、並びにそのプロドラッグエステル及び酸付加塩に関する。
【０２７５】
任意に置換された任意の基を、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、チオ、ニトロ、又はシアノの１つ又は複数で任意に置換することができる。
【０２７６】
定義
本明細書中で使用される場合、「精製する（purify）」、「精製された（purified）」、「精製すること（purifying）」、又は「精製（purification）」という用語は、通常は会合している成分の少なくともいくつかが除去された任意の種を指す。
【０２７７】
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、あらゆる非分岐鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味し、Ｃ１〜Ｃ６の非分岐鎖飽和非置換炭化水素が好ましく、メチル、エチル、イソブチル及びタート−ブチルが最も好ましい。置換飽和炭化水素の中では、Ｃ１〜Ｃ６のモノ−及びジ−並びにプレ−ハロゲン置換飽和炭化水素及びアミノ置換炭化水素が好ましく、ペルフルオロメチル、ペルクロロメチル、ペルフルオロ−タート−ブチル及びペルクロロ−タート−ブチルが最も好ましい。「置換アルキル」という用語は、あらゆる非分岐鎖又は分岐鎖の置換飽和炭化水素を意味し、非分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６のアルキル第二級アミン、置換Ｃ１〜Ｃ６の第二級アルキルアミン及び非分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６のアルキル第三級アミンは「置換アルキル」の定義内であるが、好ましくない。「置換アルキル」という用語は、あらゆる非分岐鎖又は分岐鎖の置換飽和炭化水素を意味する。環式化合物、即ち環式炭化水素及び異種原子を有する環式化合物の両方は、「アルキル」の意味内である。
【０２７８】
本明細書中で用いる場合、「置換された」という用語は、官能基による水素原子のあらゆる置換を意味する。
【０２７９】
本明細書中で用いる場合、「官能基」という用語は、その一般的定義を有し、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、過ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ及びニトロから成る群から選択される化学的部分を指す。官能基は、−ＳＲＳ、−ＯＲＯ、−ＮＲｎ１Ｒｎ２、−Ｎ＋Ｒｎ１Ｒｎ２Ｒｎ３、−Ｎ＝Ｎ−Ｒｎ１、−Ｐ＋Ｒｎ１Ｒｎ２Ｒｎ３、−ＣＯＲＣ、−Ｃ（＝ＮＯＲＯ）ＲＣ、−ＣＳＲＣ、−ＯＣＯＲＣ、−ＯＣＯＮＲｎ１Ｒｎ２、−ＯＣＯ２ＲＣ、−ＣＯＮＲｎ１Ｒｎ２、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、−ＣＯ２ＲＯ、−ＳＯ２ＮＲｎ１Ｒｎ２、−ＳＯ３ＲＯ、−ＳＯ２ＲＯ、−ＰＯ（ＯＲＯ）２、−ＮＲｎ１ＣＳＮＲｎ２Ｒｎ３から成る群からも選択され得る。これらの官能基Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、ＲＯ及びＲＳの置換は、好ましくは各々個々に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから成る群から選択され、脂肪族又は芳香族複素環の部分を構成し得る。ＲＣは、好ましくは水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、過ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール及びシアノから成る群から選択される。
【０２８０】
本明細書中で用いる場合、「ハロゲン」及び「ハロゲン原子」という用語は、元素の周
期表の１７族の放射能安定性原子のいずれか、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し、フッ素及び塩素が特に好ましい。
【０２８１】
本明細書中で用いる場合、「アルケニル」という用語は、任意の非分岐鎖又は分岐鎖、置換又は非置換の不飽和炭化水素を意味し、Ｃ１〜Ｃ６の非分岐鎖、一価及び二価の不飽和、非置換炭化水素が好ましく、一価の不飽和二ハロゲン置換炭化水素が最も好ましい。「置換アルケニル」という用語は、１つ又は複数の官能基で置換される任意の非分岐鎖又は分岐鎖、置換不飽和炭化水素を意味し、非分岐鎖Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル第二級アミン、置換Ｃ２〜Ｃ６の第二級アルケニルアミン、及び非分岐鎖Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル第三級アミンは「置換アルキル」の定義内である。「置換アルケニル」という用語は、任意の非分岐鎖又は分岐鎖の置換不飽和炭化水素を意味する。環式化合物、即ち不飽和環式炭化水素及び異種原子を有する環式化合物は共に、「アルケニル」の意味内である。
【０２８２】
本明細書中で用いる場合、「アルコール」という用語は、任意の非分岐鎖又は分岐鎖、飽和又は不飽和アルコールを意味し、Ｃ１〜Ｃ６の非分岐鎖飽和非置換アルコールが好ましく、メチル、エチル、イソブチル及びタート−ブチルアルコールが最も好ましい。置換飽和アルコールの中では、Ｃ１〜Ｃ６の一及び二置換飽和アルコールが好ましい。「アルコール」という用語は、置換アルキルアルコール及び置換アルケニルアルコールを含む。
【０２８３】
本明細書中で用いる場合、「アリール」という用語は、「置換アリール」、「ヘテロアリール」及び「置換ヘテロアリール」という用語を包含し、これらは、好ましくは環を構成する５個又は６個の原子を有する芳香族炭化水素環を指す。「ヘテロアリール」及び「置換ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの異種原子、例えば酸素原子、硫黄原子又は窒素原子が少なくとも１つの炭素原子と一緒に環中に存在する芳香族炭化水素環を指す。最も一般的には「アリール」、そしてより詳細には「置換アリール」、「ヘテロアリール」及び「置換ヘテロアリール」とは、環を構成する好ましくは５個又は６個の原子を有する、最も好ましくは６個の原子を有する芳香族炭化水素環を指す。「置換アリール」という用語は、例えばアルキル、アリール、アルコキシ、アジド、アミン及びアミノ基で置換される一及び多置換アリールを含む。「ヘテロアリール」及び「置換ヘテロアリール」とは、個々に用いられる場合、少なくとも１つの異種原子、例えば酸素原子、硫黄原子又は窒素原子が少なくとも１つの炭素原子と一緒に環中に存在する芳香族炭化水素環を特に指す。
【０２８４】
「エーテル」及び「アルコキシ」という用語は、任意の非分岐鎖又は分岐鎖の、置換又は非置換の、飽和又は不飽和エーテルを指し、Ｃ１〜Ｃ６の非分岐鎖飽和非置換エーテルが好ましく、ジメチル、ジエチル、メチル−イソブチル及びメチル−タート−ブチルエーテルが最も好ましい。最も一般的には「エーテル」及び「アルコキシ」、そしてより詳細には「シクロアルコキシ」及び「環状エーテル」という用語は、環を構成する好ましくは５個〜１２個の原子を有する任意の非芳香族炭化水素環を指す。
【０２８５】
「エステル」という用語は、任意の非分岐鎖又は分岐鎖、置換又は非置換、飽和又は不飽和エステルを指し、Ｃ１〜Ｃ６の非分岐鎖飽和非置換エステルが好ましく、メチルエステル及びイソブチルエステルが最も好ましい。
【０２８６】
「プロドラッグエステル」という用語は、特に式（Ｉ）の化合物のプロドラッグエステルを指す場合、例えば血中での加水分解によりｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に変換されて化合物を生じるような化学誘導体を指す。「プロドラッグエステル」という用語は、生理学的条件下で加水分解されるいくつかのエステル生成基のいずれかの付加により形成された本発明の化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、並びに当該技術分
野で既知のその他のこのような基、例えば（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基が挙げられる。プロドラッグエステル基のその他の例は、例えばT.
Higuchi and V. Stella（「新規の送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」 Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society(1975)；及び「薬剤設計における生物可逆性キャリア：理論及び応用（Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application）」 edited by E.B. Roche, Pergamon Press:New York,14‐21(1987)（カルボキシル基を含有する化合物に関するプロドラッグとして有用なエステルの例を提示する））に見出され得る。
【０２８７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特に式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を指す場合、化合物の任意の薬学的に許容可能な塩を指し、好ましくは、化合物の酸付加塩を指す。薬学的に許容可能な塩の好ましい例は、アルカリ金属塩（ナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属塩（カルシウム又はマグネシウム）、或いはアンモニアから又は薬学的に許容可能な有機アミン、例えばＣ１〜Ｃ７のアルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタンから得られるアンモニウム塩である。塩基性アミンである開示の化合物に関しては、薬学的に許容可能な塩の好ましい例は、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、或いは脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸、スルホン酸、例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸の酸付加塩である。本発明の好ましい薬剤組成物は、薬学的に許容可能な塩、並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物のプロドラッグエステルを含有する。
【０２８８】
「精製された」、「実質的に精製された」及び「単離された」という用語は、本明細書中で用いる場合、化合物が所定試料の質量の少なくとも０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％又は２０重量％、最も好ましくは少なくとも５０重量％又は７５重量％を構成するように、化合物がその天然状態で会合されるその他の異種の化合物を含有しない開示の化合物を指す。好ましい一実施形態では、これらの用語は、所定試料の質量の少なくとも９５重量％を構成する化合物を指す。
【０２８９】
「抗癌」、「抗腫瘍」及び「腫瘍増殖抑制」という用語は、「化合物」という用語を修飾する場合、並びに「抑制する」及び「縮小する」という用語は、「化合物」及び／又は「腫瘍」という用語を修飾する場合、被験化合物の存在が少なくとも腫瘍又は癌性塊の増殖速度の遅速化と相関することを意味する。さらに好ましくは、「抗癌」、「抗腫瘍」、「腫瘍増殖抑制」、「抑制する」及び「縮小する」という用語は、被験化合物の存在と、腫瘍増殖又は癌性塊の増殖の一時的停止との間の相関を示す。「抗癌」、「抗腫瘍」、「腫瘍増殖抑制」、「抑制する」及び「縮小する」という用語は、特に最も好ましい実施形態では、被験化合物の存在と、腫瘍の塊における少なくとも一時的縮小との間の相関も指す。これらの用語は、動物、特に哺乳動物における、そしてとりわけヒトにおける癌及び種々の悪性疾患を指す。
【０２９０】
「皮膚発赤」という用語は、欧州特許第７７４４２５０号（この記載内容は、参照により本明細書中にその全体が援用される）におけるその意味と一致する神経原性起源を有するあらゆる皮膚発赤、特に慢性皮膚発赤を意味するが、これらに限定されない。
【０２９１】
「ウイルス感染」という用語は、ライノウイルスを含めたウイルス起源のあらゆる感染を意味し、好ましくは、しかし排他的ではなく、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス及びＣ型肝炎ウイルスを指す。
【０２９２】
「心血管疾患」という用語は、心臓及び血管系の種々の疾患を指し、その例としては、例えばうっ血性心不全、心機能不全、再還流障害及び種々の既知の末梢循環異常が挙げられるが、これらに限定されない。「心血管疾患」とは、動物における、特に哺乳動物における、そしてとりわけヒトにおけるこのような疾患を指す。
【０２９３】
本明細書中で用いる場合、「糖尿病」という用語は、インスリンレベル増大、インスリン耐性、又は１型糖尿病、２型糖尿病を含めた糖尿病に関連する種々の疾患、並びに、例えばスタイン−リーベンタール症候群又は多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）（しかしこれらに限定されない）を含んだ種々の関連症状を指す。
【０２９４】
本明細書中で用いる場合、「移植片拒絶」という用語は、同種移植片拒絶、異種移植片拒絶及び自家移植片拒絶として既知の症状及び関連症候群を指し、好ましい実施形態では、ヒト−ヒト同種移植片拒絶を指す。
【０２９５】
本明細書中で用いる場合、「モジュレーター」又は「モジュレーション」という用語は、個体における調整された化合物、特にＴＮＦ−α又はＩＬ−１の存在又は産生を変えるための化合物の能力又は治療経過を指す。最も好ましくは、「モジュレーター」又は「モジュレーション」とは、調整された化合物の存在又は産生を低減するための化合物の能力又は治療経過を指す。
【０２９６】
本明細書中で用いる場合、ＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３、ＴＴＬ４及びＴＴＬ５という用語は、中でも特に図１７において同定される特定の化学物質を指す。
【０２９７】
本明細書中で用いられるその他の化学的、医学的、薬理学的又はそうでなければ技術的な用語はすべて、当業者に理解されるように理解されるべきものである。
【０２９８】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
ＩＬ−１は、特にヒト身体における広範囲の哺乳動物免疫及び炎症メカニズム、並びにその他の防御メカニズムに関与する調節因子である（例えば、Dinarello, D.A., FASEB J., 2, 108(1988）参照）。活性化マクロファージにより産生されるとして最初に発見されたＩＬ−１は、種々の細胞、例えば繊維芽細胞、ケラチノサイト、Ｔ細胞、Ｂ細胞及び脳の星状細胞により分泌され、そして、例えば以下のような種々の機能を有している：ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖の刺激（Mizel, S.B., Immunol. Rev., 63, 51(1982)参照）；Ｔ細胞受容体ＴＣＲとのその結合により胸腺Ｔｃ細胞の細胞破壊作用の刺激（McConkey, D.J., et
al., J. Biol. Chem., 265, 3009(1990）参照）；炎症メカニズムに関与する種々の物質、例えばＰＧＥ２、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）及びコラゲナーゼ産生の誘導（Dejana, E., et al., Bolid. 69, 695‐699(1987)参照）；肝臓における急性期タンパク質産生の誘導（Andus, T., et al., Eur. J. Immunol., 123, 2928(1988)参照）；血管系における血圧増大（Okusawa, S., et al., J. Clin. Invest., 81, 1162(1988)参照）；並びにその他のサイトカイン、例えばＩＬ−６及びＴＮＦ−α産生の誘導（Dinarello, C.A.,
et al., J. Immunol., 139, 1902(1987)参照）。ＩＬ−１モジュレーションは、慢性関節リウマチ（Nouri, A.M., et al., Clin. Exp. Immunol., 58, 402(1984）参照）、移植片拒絶（Mauri and Teppo, Transplantation, 45, 143(1988)参照）及び敗血症（Cannon,
J.G., et al., Lymphokine Res., 7, 457(1988)参照）に作用することも既知であり、そしてＩＬ−１は、大用量で投与された場合、発熱及び疼痛を誘導し得る（Smith, J., et al., Am. Soc. Clin. Oncol., 9, 710(1990)参照）。
【０２９９】
動物モデルにおける敗血症、関節炎、炎症及び関連症状の発症は、天然ＩＬ−１受容体インヒビター（ＩＬ−１Ｒａ）を用いることにより、その受容体と結合するＩＬ−１を抑
制することによって低減することができ（Dinarello, C.A. and Thompson, R.C.. Immunol. Today. 12, 404(1991)参照）、特定の抗体を用いることによるＩＬ−１の活性を抑制するための或る特定の方法が提唱されている（Giovine, D.F.S. and Duff, G.W., Immunol. Today. 11,13(1990)参照）。ＩＬ−６の場合は、骨髄腫に罹患した患者における骨髄球の増殖は、ＩＬ−６又はＩＬ−６受容体に対する抗体を用いることにより抑制されている（Suzuki, H.., Eur. J. Immuno., 22, 1989(1992)参照）。この化合物により誘導されるＴＮＦ−α及びＩＬ−１モジュレーションを介して、本発明により治療可能な疾患状態としては、本明細書中に記載した疾患状態が挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。
【０３００】
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）
ヒトＴＮＦ−αは、１９８５年に最初に精製された（Aggarwal, B.B., Kohr, W.J. 「ヒト腫瘍壊死因子。産生、精製、及び特徴付け（Human tumor necrosis factor. Production, purification and characterization）」 J. Biol. Chem. 1985, 260, 2345-2354参照）。その後すぐに、ＴＮＦ  ｃＤＮＡの分子クローニング及びヒトＴＮＦ遺伝子座のクローニングが成し遂げられた（Pennica, D., Nedwin, G.E., Hayflick, J.S. et al.「ヒト壊死因子：前駆体構造、発現及びリンホトキシンに対する相同性（Human necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin）」 Nature 1984, 312, 724-729; Wang, A.M., Creasy, A.A., Ladner, M.B「ヒト腫瘍壊死因子に対する相補ＤＮＡの分子クローニング（Molecular cloning of the complementary DNA for human Tumor Necrosis Factor）」 Nature 1985, 313, 803-806参照）。ＴＮＦ−αは、マクロファージ及び多くの他の細胞型により主に産生される三量体１７ＫＤａポリペプチドである。このペプチドは、１７ＫＤａサブユニットが切断され、ＴＡＣＥとして既知の酵素によりタンパク質分解による開裂後に放出される２６ＫＤａ膜貫通タンパク質として最初に発現される。この働きは、ＴＮＦ−αの広く多面的な生物学的関連を解明し、そしてその過剰産生を標的化する治療的アプローチの開発に拍車をかけた。
【０３０１】
ＴＮＦ−αは、典型的には、種々の細胞、例えば活性化マクロファージ及び繊維芽細胞により産生される。ＴＮＦ−αは、ＩＬ−１産生を誘導し（Dinarello, D.A., FASEB J.,
2, 108(1988)参照）、繊維肉腫Ｌ９２９細胞に対して細胞傷害性であり（Espevik and Nissen-Meyer, J. Immunol. Methods, 95, 99(1986)参照）、繊維芽細胞の増殖を刺激し（Sugarman, B.J., et al., Science, 230, 943(1985）参照）、共に炎症性応答に関与し得るＰＧＥ２及びアラキドン酸の産生を誘導し（Suttys, et al., Eur. J. Biochem., 195,
465(1991)参照）、そしてＩＬ−６又はその他の増殖因子の産生を誘導する（Van Hinsbergh, et al., Blood, 72, 1467(1988)参照）。ＴＮＦ−αはまた、プラスモジウム族のトリパノソーマ属により保有される感染性疾患（Cerami, A., et al., Immunol. Today, 9,
28(1988)参照）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び関節炎のような自己免疫疾患（Fiers, W., FEBS, 285, 199(1991)参照）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）（Mintz, M., et al., Am. J. Dis. Child., 143, 771(1989)参照）、敗血症（Tracey, K.J., et
al., Curr. Opin. Immunol., 1, 454(1989）参照）、及び或る特定の種類の感染（Balkwill, F.R.,「癌治療におけるサイトカイン（Cytokines in Cancer Therapy）」 Oxford University Press(1989)参照）のような種々の疾患に直接又は間接的に関与する。
【０３０２】
ＴＮＦ−α及び炎症性応答
感染及び組織損傷は、集合的に炎症性応答と呼ばれる免疫系の反応の引き金となる生化学的変化のカスケードを誘導する。この応答の進展は、少なくとも一部は、局所的血管拡張又は血管透過性増強及び血管内皮の活性化に基づいており、これは白血球を効率的に循環させて、損傷部位に移動させ、それによりあらゆる抗原と結合し、破壊するそれらの機会を増大する。血管内皮は、その場合、活性化されるか又は炎症を受けると考えられる。一般に、炎症は種々の予期せぬ刺激に対して歓迎される免疫応答であり、このようなもの
として、それは迅速開始及び短い持続期間を示す（急性炎症）。その持続性活性又は非制御性活性（慢性炎症）は、しかしながら、身体に対する有害作用を有し、いくつかの免疫疾患、例えば敗血症性ショック、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患及びうっ血性心不全の病因を生じる（「腫瘍壊死因子。薬物における分子及びその新しい役割（Tumor Necrosis
Factors. The molecules and their emerging role in medicine）」 B. Beutler, Ed.,
Raven Press, N.Y. 1992, pages１-590参照）。
【０３０３】
有効な免疫応答の進展は、典型的には種々の細胞の動員及び一連の生物学的事象の調和的統合（orchestration）を要する。この複雑な細胞間共同作用及び相互作用は、集合的にサイトカインと呼ばれる局所的に分泌された低分子量タンパク質により媒介される。これらのタンパク質は、細胞表面の特異的受容体と結合し、最後には標的細胞における遺伝子発現を変えて、それにより効率的炎症性応答を調節するシグナル伝達経路の引き金となる。
【０３０４】
サイトカインは、多面発現性（所定のタンパク質は異なる細胞に対する異なる作用を引き出す）、重複（２つ以上のサイトカインが同様の機能を媒介する）、相乗作用（２つのサイトカインの併合作用は、各々の個々のタンパク質の付加的作用より大きい）及び拮抗作用（一方のものの作用を抑制するもう一方のサイトカインの作用）の特性を示し得る。このために、いくつかのサイトカインは炎症誘発性であり（炎症を誘導する）、一方他のいくつかは抗炎症性である（炎症を抑制する）。炎症誘発性サイトカインの種類としては、以下のものが挙げられる：インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）が挙げられる（「腫瘍壊死因子。薬物における分子及びその新しい役割（Tumor Necrosis Factors. The molecules and their emerging role in medicine）」B. Beutler, Ed., Raven Press, NY. 1992, pages1-590参照）。これらのサイトカインは、炎症応答の開始直後にマクロファージにより分泌され、凝集を誘導し、血管透過性を増大し、そして血管内皮細胞上の付着分子の発現を活性化する（例えば、ＴＮＦ−αは、結合し、損傷の部位に好中球を補給するＥセレクチン（E-selection）の発現を刺激する）。その後、並びにより全身的な免疫応答中に、これらのサイトカインは身体のいくつかの器官、例えば骨髄及び肝臓に作用して、白血球の産生増大及び適切なホルモン及び急性期タンパク質の合成を保証する。さらに、それらは視床下部に作用して、発熱を誘導し、これが病原体の増殖を抑制し、全体的免疫反応を増強するのに役立つ。
【０３０５】
ＴＮＦ−α及び種々の疾患及び症状の病因
サイトカインを用いた場合と同様に、ＴＮＦ−αは、宿主に対して全く有益でも全く破壊的でもない。むしろ、その産生及び調節の平衡が維持されて、その過程において宿主の安寧(well-being)を危うくすることなく、侵襲する微生物に対して宿主が有効に反応し得ることを確実にする。炎症の媒介物質としてＴＮＦ−αは、細菌感染及び組織損傷に対するその闘い（fight）において身体を助ける。しかしながら、ＴＮＦ−αの過剰産生は慢性炎症をもたらし、身体に対する有害作用を有し、いくつかの疾患の病因に主要な役割を演じる。そのいくつかの疾患を以下に要約する。
【０３０６】
細菌性敗血症ショック
この疾患は、典型的には或る特定のグラム陰性細菌、例えば大腸菌、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）及び髄膜炎菌による感染後に発症する。これらの細菌は、ＩＬ−１及びＴＮＦ−αを過剰産生するようにマクロファージを刺激し、これが次に敗血症性ショックを引き起こす或る特定のリポ多糖（内毒素）をそれらの細胞壁上に保有する。しばしば致死的であるこの症状の徴候としては、血圧の低下、発熱、下痢及び広範な血液凝固が挙げられる。米国だけで、年間約５００，０００人の人々がこの症状に苦しみ、７０，０００人を超える人が死亡している。この疾患を治療するための年間
経費は、５０〜１００億ドルと見積もられる。
【０３０７】
慢性関節リウマチ
これは最も一般的なヒト自己免疫疾患であって、西欧人口の約１％がこれに罹患しており、身体障害の主要源であり、その重症形態においては、死に至る（Szekanecz, Z., Kosh, A.E., Kunkel, S.L., Strieter, R.M. 「慢性関節リウマチにおけるサイトカイン。薬理学的適用に対する潜在的な標的（Cytokines in rheumatoid arthritis. Potential targets for pharmacological applications）」 Clinical Pharmacol. 1998, 12, 377-390.
Camussi, G., Lupin, E.「慢性関節リウマチの治療における抗腫瘍壊死因子産生の今後の役割（The future role of anti-tumor necrosis factor products in the treatment of rheumatoid arthritis）」 Drugs 1998, 55, 613-620参照）。この症状は、副鼻腔の炎症及び細胞増殖が特徴であり、これは隣接軟骨マトリックスの侵襲、その後のびらんを、そして最後には骨崩壊を引き起こす。この炎症応答の起源は十分には理解されていないが、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１の発現増大が軟骨びらん域周囲に見出された。さらに近年、この障害におけるＴＮＦ−αの病因性役割が広範に研究され、実験的に立証されてきた。さらに、臨床データは、ＴＮＦ−αの中和がびらん過程を低減するための療法的アプローチであり得ることを示唆している。しかしながら、今日まで、最新療法は、一過性軽減を提供する一方で、疾患の進行又は過程の基本的メカニズムを変えてはいない。
【０３０８】
炎症性腸疾患及び関連症状
クローン病及び潰瘍性結腸炎を含むこの種類の疾患は、腸粘膜及び固有層の慢性炎症を特徴とする消耗性障害である。それらの発症の引き金となる事象は不明であるが、それらは有意の白血球浸潤及び可溶性媒介物質の局所的産生に関連がある。したがって、ＴＮＦ−αは、直接的な細胞傷害性作用により、又は炎症カスケードの調和的統合体（orchestraror）として、これらの症状の病因における重要な媒介物質であると考えられる（例えば、Armstrong, A.M., Gardiner, K.R., Kirk, S.J., Halliday, M.J., Rowlands, B.J. 「腫瘍壊死因子及び炎症性腸疾患（Tumour necrosis factor and inflamatory bowel disease）」 Brit. J. Surgery 1997, 84, 1051-1058参照）。認可動物モデルに基づいたデータも、ＴＮＦの作用低減を目標とするヒトＩＢＤにおける療法試験の原理を支持する（Van Deventer, S.J.H. 「腫瘍壊死因子及びクローン病（Tumour necrosis factor and Crohn's disease）」 Gut, 1997, 40, 443参照）。
【０３０９】
うっ血性心不全
サイトカイン、特にＴＮＦ−αの活性化は、慢性心不全及び急性心筋梗塞患者に起こる（Ferrari, R.「ＣＨＦにおける腫瘍壊死因子：二重ファセットサイトカイン（Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine）」 Cardiovascular Res. 1998, 37, 554-559参照）。さらに、ＴＮＦ−αは、直接的（これらの細胞との結合及び遺伝的再プログラミングによる）及び間接的（細胞死も引き起こす局所的一酸化炭素産生による）の両方で、心筋におけるアポトーシス過程の引き金となることが実証されている。
【０３１０】
ＨＩＶ複製
ＨＩＶの複製は、順にＴＮＦ−αにより誘導される誘導性転写因子ＮＦ−κＢにより活性化される。ＨＩＶ発現は、マクロファージ株のＴＮＦ及びウイルスに慢性的に感染したＴ細胞クローンにより誘導され得る。少数のＡＩＤＳ関連カポジ肉腫患者における組換えＴＮＦの注入は、ウイルス複製活性のマーカーであるＨＩＶ  ｐ２４抗原レベルの増大を引き起こすと考えられる（「サイトカインの治療調節（Therapeutic modulation of cytokines）」 CRC Press, Inc., N.Y. 1996, pages 221-236参照）。これらの結果は、感染性ＨＩＶ荷重を低減するためのＴＮＦ遮断薬の使用を考察するためのメカニズム的基礎を提供する。
【０３１１】
その他のＴＮＦ媒介性病因 
ＴＮＦが関与するといういくつかの証拠がある症状の絶えず増大中のリストがある（「サイトカインの治療調節（Therapeutic modulation of cytokines）」 CRC Press, Inc.,
N.Y. 1996, pages 221-236参照）。いくつかの症例、例えば移植、移植片対宿主病、及び虚血／再還流損傷において、病因の考え得るメカニズムは種々の組織細胞に対するＴＮＦ−αの炎症誘発活性に関係がある。その他のもの、例えば非インスリン依存性糖尿病におけるインスリン応答性の抑制は、標準炎症誘発モデル外であると考えられるＴＮＦ−αのより選択的な作用に関連する。ＴＮＦ−αは、中耳炎（内耳感染、滲出を伴うことも伴わないこともある）（例えば、Willett, D.N., Rezaee, R.P., Billy, J.M., Tighe, M.A., and DeMaria, T.F., Ann. Rhinol Laryngol, 107（1998）; Maxwell, K., Leonard, G., and Kreutzer, D.L., Arch Otolarygol Head Neck Surg, vol. 123, p.984（Sept. 1997)参照）に、並びに副鼻腔炎（例えば、Nonoyana, T., Harada, T., Shinogi, J., Yoshimura, E., Sakakura, Y., Auris Nasus Larynx, 27(1), 51-58(Jan 2000); Buehring I., Friedrich B., Schaff, J., Schmidt H., Ahrens P., Zielen S., CLin Exp Immul, 109(3), 468-472, Sept 1997参照）に罹患した患者において、局所的に検出されている。
【０３１２】
使用方法
さらなる実施形態は、上記で詳述した疾患（炎症、癌、悪液質、中耳炎、副鼻腔炎、及び移植片拒絶が含まれる）の治療並びに癌及び／又はその治療に関連する疲労の軽減又は停止における開示の化合物及び開示の化合物を含む薬学的組成物の使用に関する。
【０３１３】
眼、鼻、及び／又は耳に特に関連し得る他のこのような治療可能な疾患の（or of）具体例には、甲状腺関連疾患(Hunt et al., Clin Endocrinol, 55(4):491-9 (2001))（グレーブス眼病 (Villanueva et al., Thyroid, 10(9):791-8 (2000); Jones et al., Thyroid, 10(8):701-7 (2000); Wakelkamp et al.,Clin. Exp. Immunol., 121(3) 453-7 (2000); Song et al., Horm. Metabl. Res., 32(7): 277-82 (2000))、橋本甲状腺炎 (Paolieri
et al., Ann. NY Acad. Sci., 876:221-8 (1999))、甲状腺関連眼病(TAO) (Pappa et al., Clin. Exp. Immunol, 109(2):362-9 (1997))、及び結節性甲状腺腫 (Nygaard et al.,
Horm. Metabl. Res. , 32(7):283-7 (2000)) 等）;疱疹性間質角膜炎(Keadle et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 41(1):96-102 (2000))、細菌性角膜炎、及び周辺潰瘍性角膜炎(Dana et al., Cornea, 19(5):625-43 (2000);ベーチェット病 (Sfikakis et al.,
Lancet., 358(9278):295-6 (2001)); Goossens et al., Ann. Rheum. Dis, 60(6):637 (2001)); Robertson et al., Rheumatology, 40(4):473-4 (2001)); Hassard et al., Gastroenterology, 120(4):995-9 (2001); Sakane et al., Expert Opin. Investig. Drugs,
9(9): 1993-2005 (2000));ブドウ膜炎 (Lemaitre et al., Invest.Ophthalmol. Vis. Sci., 42(9):2022-30 (2001)); Shao et al., Invest.Ophthalmol Vis. Sci., 42(9): 2016-21 (2001); Baatz et al., Exp. Eye Res., 73(1): 101-9 (2001));シェーグレン症候群
(Magnusson et al., Scand. J. Immunol., 54(1-2):55-61 (2001); Koski et al., Clin. Exp. Rheumatol, 19(2):131-7 (2001); Fox, R., Expert Opin. Investig. Drugs, 9(9):2007-16 (2000); Nakamura et al., Lab Invest, 80(9):1421-7 (2000); Guggenbuhl et al., Joint Bone Spine, 67(4):290-5 (2000));結核(Saita et al., 68(10):5991-7 (2000));炎症性疾患（蝸牛炎(Ichimiya et al., Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol, 56(1):45-51 (2000))及び炎症性眼疾患(Smith et al., Arthritis Rheum., 45(3):252-7 (2001))等）;増殖性硝子体網膜症 (Limb et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(7): 1586-91 (2001); El-Ghrably et al., Br. J. Ophthalmol., 85(4): 461-70 (2001);狂犬病ウイルス性眼疾患 (Camelo et al., J. Virol. 75(7):3427-34 (2001));フォークト・コヤナギ・ハラダ病(Kitaichi et al., Microbiol Immunol., 44(12): 107507 (2000));網膜症(Yossuck et al., Mol.Genet. Metab., 72(2): 164-7 (2001));春季カタル(Leonardi et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 41(13):4175-81 (2000));網膜レーザー光凝固(Er et al., Ophthalmic Surg Lasers, 31(6):479-83 (2000));急性網膜壊死症候群(
Sato et al.., Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 104(5):354-62 (2000)); 全身性脈管炎 (McKibbin et al., Br. J. Ophthalmol., 84(4):395-8 (2000));サルコイドミオパチー(Peris et al, Clin. Rheumatol., 18(6):488-91 (1999));再発性アフタ性口内炎(RAS)(Freysdottir et al., Clin. Exp. Immunol, 118(3):451-7 (1999));血管新生緑内障(Chen et al., Invest. Ophthalmoll. Vis. Sci., 40(11):2627-32 (1999)); 細菌性眼感染症（黄色ブドウ球菌眼内炎(Giese et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 39(13):2785-90 (1998))及び緑膿菌角膜感染症(Kernacki et al., Infect. Immun., 66(1):376-9 (1998))等）;眼アレルギー性疾患(Hingorani et al., J. Allergy Clin. Immunol,. 102(5):821-30
(1998))（アレルギー性結膜(Macleod et al., Clin. Exp. Allergy, 27(11):1328-34 (1997))等）;サルコイドーシス(Maniwa et al., Intern. Med., 37(9):757-61 (1998));網膜剥離(Bakunowicz-Lazarczk et al., Klin. Oczna, 99(2):87-9 (1997));視神経炎(Boiko et al., J. Neurovirol, 6 (Suppl 2):S152-5 (2000); Kivisakk et al., Neurology, 50(1):217-23. (1998));眼球酒さ(Barton et al., Ophthalmology, 104(11):1868-74 (1997))、多発性硬化症(Cooper et al., Med. Hypotheses, 49(4):307-l l (1997))、及び全身性硬化症(Hebbar et al., Arthritis Rheum., 38(3):406-12 (1995));遺伝性網膜変性(de Kozak et al., Ocul. Immunol. Inflamm., 5(2):85-94 (1997));網膜ジストロフィ(Cotinet et al., Glia., 20(1):59-69 (1997));トラコーマ(Conway et al., Infect. Immun., 65(3):1003-6 (1997));自己免疫疾患（自己免疫性涙腺炎(Takahashi et al., Clin. Exp. Immunol., 109(3):555-61 (1997))、自己免疫性ブドウ膜網膜炎 (Thillaye-Goldenberg et al., J. Neuroimmunol, 110(1-2):31-44 (2000))、AIDS(Lin et al., Curr. Eye Res., 16(10):1064-8 (1997))、及び自己免疫性唾液腺炎(Mustafa et al., Clin. Exp. Immunol, 112(3):389-96 (1998))が含まれる）;強膜炎(Di Girolamoet al., Am. J. Pathol, 150(2):653-66 (1997)); リウマチ性疾患（上記の全身性エリテマトーデス、関節リウマチ(al-Janadi et al., J. Clin. Immunol., 13(1):58-67 (1993)、リウマチ性心疾患(Miller et al., J. Rheumatol, 1989)及びリウマチ性脈管炎(Flipo et al., Ann. Rheum. Dis., 56(1):41-4 (1997))等）; 視神経症(Madigan et al., Neurol. Res., 18(3):233-6
(1996));眼トキソプラズマ症(Davidson et al., Antimicrob. Agents Chemother., 40(6):1352-9 (1996));硝子体網膜障害（vitroretinal disorders）(Esser et al., Ger. J. Ophthalmol, 4(5): 269-74 (1995));新生血管眼疾患(Spranger et al., Med. Klin., 90(3):134-7 (1995);内分泌眼窩疾患(Heufelder et al., Med Klin., 88(4):181-4 (1993));顆粒球マクロファージコロニー刺激因子ＧＭ−ＣＳＦ疾患(Lang et al., Growth Factors, 6(2): 131-8 (1992));非新生物疾患(Billington, Drug Des. Discov., 8(1):3-35 (1991));ウェゲナー肉芽腫症(Mayet et al., J. Immunol. Methods, 143(1):57-68 (1991));円錐角膜(Fabre et al., Curr. Eye Res., 10(7):585-92 (1991));眼内腫瘍(Wong et al., Cornea, 10(2):131-5 (1991))（眼内黒色腫(Ma et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 39(7):1067-75 (1998))、網膜芽細胞腫(Detrick et al., Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci., 32(6):1714-22 (1991))、及び直腸結腸癌(Kemeny et al., Cancer, 66(4):659-63
(1990))等）;鼻ポリープ疾患 (Saji et al., Auris Nasus Larynx, 27(3):247-52 (2000));コレステリン腫(Amar et al., J. Laryngol Otol., 110(6):534-9 (1996);血栓性血小板減少性紫斑及び溶血性尿毒症症候群(Mauro et al., Am. J. Hematol., 66(1):12-22 (2001));スティル病(Cavagna et al., Clin. Exp. Rheumatol, 19(3):329-32 (2001));扁桃肥大及び再発性扁桃炎(Agren et al., ORL J. Otorhinolaryngol Relat. Spec, 60(1):35-41 (1998))、乾癬 (Mizutani et al., J. Dermatol. Sci., 14(2):145-53 (1997));単核症(Andersson et al., Clin. Exp. Immunol, 92(1):7-13 (1993));自己免疫性脳脊髄炎(Weissert, J. Immunol, 166(12):7588-99 (2001))、慢性増殖性皮膚炎(HogenEsch et al.,
J. Immunol, 162(7):3890-6 (1999));網膜静脈閉塞(Conway et al., Int. Ophthalm., 19(4):249-52 (1995));アーヴァイン・ガス症候群;並びに加齢性黄斑変性(Abe et al., Tohoku J. Exp. Med., 189(3):179-89 (1999))が含まれる。本発明にしたがって治療することができる炎症関連疾患の他の具体例には、眼、鼻、喉、又は耳に影響を及ぼす自己免疫疾患（上気道及び下気道に影響を及ぼす自己免疫疾患、ウェゲナー肉芽腫症(Hewins et a
l., Curr. Opin. Rheumatol., 12(1):3-10 (2000); Yi et al., Semin. Diagn. Pathol, 18(1):34-46 (2001))、視覚、嗅覚、及び味覚に影響を及ぼす自己免疫疾患、シェーグレン症候群(Carsons, S., Am J. Manag. Care, 7(14): S433-43 (2001); Lash et al., Nurse Pract., 26(8):50 (2001))等）が含まれる。より具体的には、関節（脊髄及び仙腸関節が含まれる）に影響を及ぼす炎症性疾患（全身性炎症性リウマチ性疾患等）、強直性脊椎炎(Toussirto et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 10(1):21-9 (2001))、炎症性関節疾患、脊椎関節症(Braun et al., Curr. Opin. Rheumatol, 8(4):275-87 (1996); Gladman, DD, Am. J. Med. Sci., 316(4):234-8 (1998)))、関節及び脊椎に影響を与える関節炎、乾癬性関節炎(Gladman et al, Expert Opin. Investig. Drugs, 9(7):1511-22 (2000); Scarpa et al., Curr. Opin. Rheumatol., 12(4):274-80 (2000))、並びに顎関節障害等の関節障害(Stack et al., Am. Fam. Physician, 46(1):143-50(1992))）が含まれる。
【０３１４】
本発明に従って治療することができる疾患のさらなる例には、臼歯抜去等の口腔気道（oral airway）に関連する疾患、化学療法関連粘膜損傷(Spijkervet et al., Curr. Opin.
Oncol., 10 (Suppl. 1):S23-7 (1998); Khan et al., J. Natl Cancer Inst. Monogr., 29:31-6 (2001))、骨髄移植後の非感染性肺損傷（呼吸急迫症候群(Hite et al., Drugs, 61(7):897-907 (2001))及び肺炎を伴う閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans pneumonia）(Nagai et al., Curr. Opin. Pulm. Med., 2(5):419-23 (1996); Epler, GR, Semin. Respir. Infect, 10(2):65-77 (1995))等）が含まれる。
【０３１５】
療法的アプローチとしてのＴＮＦ−α及びＩＬ−１のモジュレーション
ＴＮＦ−αの単離の前に、上記の疾患に用いられる療法的アプローチは、慢性炎症の低減を目標にして、ステロイド及び非ステロイド抗炎症治療を基礎にした。しかしながら、ＴＮＦ−αについての最新の理解は、その選択的抑制に基づいて代替的ストラテジーの開発を導き出した。これらの一般的ストラテジーを以下に要約する。
【０３１６】
ステロイド治療
コルチコステロイドの使用を含むこの治療は、免疫系細胞の数及び活性を低減させる。コルチコステロイドの作用メカニズムは、原形質膜の横断及び細胞質ゾル中の受容体上の結合を包含する。その結果生じる複合体は次に細胞核に輸送されて、そこにおいてそれらは特定の調節ＤＮＡ配列と結合し、それによりサイトカイン産生を下向き調節する。一般に用いられるけれども、このストラテジーは、ＴＮＦ−αに特異的でないだけでなく、有効な免疫反応において重要な役割を果たし得るいくつかのその他のサイトカインも下向き調節するために、いくつかの欠点を有する。さらに、ステロイドの使用は、癌（例えば前立腺癌）の進行と関係がある。
【０３１７】
非ステロイド抗炎症治療
このストラテジーは、炎症を間接的に低減するアスピリンのような化合物の使用を含む。これは、通常は、プロスタグランジン及びトロンボキサンが産生されるシクロオキシゲナーゼ経路を抑制することにより成し遂げられる。この作用は血管透過性を低減し、一時的軽減を提供する。このために、このストラテジーはサイトカインの産生を調節せず、慢性炎症に関連した疾患にほとんど又は全く作用を及ぼさない。
【０３１８】
工学処理されたモノクローナル抗ＴＮＦ抗体
このストラテジーは、ＴＮＦ−αと結合し、それを中和しすることが可能なモノクローナル抗体の選択を含む。予備臨床試験はいくつかの陽性結果を示しているが、このアプローチは依然としてその揺籃期（infancy）にあり、一般的に受け入れられていない。取り組まれるべき問題の１つは、モノクローナル抗体がネズミ起源のものであり、ヒトにおいては、それらは抗免疫グロブリン免疫応答を引き出し、この応答がモノクローナル抗体の
臨床使用を制限する。組換え工学処理技法は、ＴＮＦ−αに対する活性を保持し且つヒト免疫系により容易に許容される齧歯類抗体の「ヒト化」バージョンを作製するように追求されている。
【０３１９】
可溶性ＴＮＦ−α受容体の使用
ＴＮＦ−αに対する可溶性受容体の使用は、新しい療法的アプローチである。これらの受容体はＴＮＦ−αを結合し、中和するために作製されるが、それらはまた、血液循環中のその寿命を延長することにより、その活性を増強する。さらに、この種類の治療に対する長期免疫応答は、評価されつつある。
【０３２０】
遺伝子療法
このアプローチの目的は、ＴＮＦ−αの発現を低減することによってでなく、抗炎症性サイトカインの局所的産生を増大することにより、炎症を低減することである。本発明の治療は、抗炎症性サイトカインをコードするｃＤＮＡ発現ベクターの炎症領域への直接注入から成り、これはＴＮＦの作用を中和し得る。この方法の効力は、一般に、前臨床試験で調査中であり、免疫応答に対するその長期作用は依然として不明である。
【０３２１】
明示されたその他の疾患及び症状
さらに、ＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１は、さらに最近、血管新生性の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の調整に関与することが確認されており（E.M. Paleolog et al., Arthritis & Rheumatism, 41, 1258(1998)を参照）、結核性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎及びその他の免疫障害に関与し得る（T. Soederblom, Eur. Respir. J., 9, 1652(1996)を参照）。ＴＮＦ−αは、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）及び肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）に関する或る特定の癌細胞遺伝子の発現を実行し（V. Stein, J. Nat. Canc. Inst., 89, 807(1997)を参照）、慢性及びうっ血性心不全、並びに関連心血管疾患に関与し（例えば、R. Ferrari, Cardiovascular Res., 37, 554(1998); C. Ceconi et al., Prog. Cardiovascular Dis., 41, 25（1998）を参照）、そしてウイルス感染を直接又は間接的に媒介する（D.K. Biswas, et al., J. Acquired Immune Defic Syndr. Hum Retrovirol., 18, 426-34(1998)(ＨＩＶ−1複製); R.LeNauor, et al., Res. Virol., 145, 199-207(1994)(同一); T. Harrer, et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 6, 865-71(1993)(同一); E. Fietz, et al., Transplantation, 58(6), 675-80(1994)（ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）調節）; D.F.Zhang, et al., Chin. Med. J., 106, 335-38(1993)（ＨＣＶ及びＨＢＶ感染）参照）ことも報告されている。さらに、ＴＮＦ−αのアンタゴニストは、神経原性起源の皮膚発赤の治療に有用であることも示されている（欧州特許第７７４２５０−Ｂ１号（De Lacharriere et al.）を参照）。
【０３２２】
ＴＮＦ−αはまた、肥満症として又はインスリン耐性を示すと診断されたヒトにおいて増大化レベルで発現されると同定されており、したがって糖尿病のモジュレーターである（Hotamisligil, G., Arner, P., Atkuinson, R., Speigelman, B.（1995）,「ヒトの肥満症及びインスリン耐性における腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の脂肪組織の発現の増大（Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-α（TNF-α）in human obesity and insulin resistance）」. J. Clin. Invest. 95:2409-2415を参照）。ＴＮＦ−αは、移植片拒絶の重要なモジュレーターとしても同定されている（Imagawa,
D., Millis, J., Olthoff, K., Derus, L., Chia, D., Sugich, L., Ozawa, M., Dempsey, R., Iwaki, Y., Levy, P., Terasaki, P., Busuttil, R.（1990）「同種移植片拒絶における腫瘍壊死因子の役割（The role of tumor necrosis factor in allograft rejection）」 Transplantation, vol. 50, No. 2, 219-225を参照）。
【０３２３】
薬学的組成物
他の実施形態は、種々の疾患及び病態の治療で有用な薬学的組成物に関する。このよう
な開示の薬学的組成物は、薬学分野で既知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)に記載の薬学的に許容可能なキャリア又は希釈剤、及び薬学的有効量の化合物を含み得る。このような組成物は、さらに、防腐剤、安定剤、染料、風味剤、酸化防止剤、及び懸濁化剤を含み得る。使用（眼内、鼻腔内、及び耳介内送達が含まれる）のための薬学的分野で既知の種々の薬学的組成物を本明細書中にさらに開示する。眼内送達のための薬学的処方物には、水溶性形態（点眼薬、増粘安定剤(Shedden et al., Clin. Ther., 23(3):440-50 (2001))、又はヒドロゲル(Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996))）等での活性化合物の水性点眼剤;眼軟膏;眼懸濁液（微粒子、液体キャリア媒質中に懸濁した薬物含有小高分子粒子(Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45 (1994))、脂溶性処方物(Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989))、及びミクロスフェア(Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6 (1999))等）;及び眼挿入物が含まれる。眼内送達に適切な薬学的処方物は、ほとんどの場合、好ましくは、安定性及び心地よさのために滅菌されており、等張であり、且つ緩衝化されるように配合する。鼻腔内送達のための薬学的組成物には、しばしば多くの点で正常な繊毛作用を確実に維持するために鼻汁を刺激するように調製された滴薬及び噴霧薬が含まれる。Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing, 18th Edition)に開示され、且つ当業者に既知のように、適切な鼻腔用処方物は、ほとんどの場合、好ましくは、等張であり、ｐＨ５．５〜６．５を維持するためにわずかに緩衝化され、ほとんどの場合、好ましくは、抗菌防腐剤及び適切な薬物安定剤を含む。耳介内送達のための薬学的処方物には、耳への局所投与のための懸濁液及び軟膏が含まれる。このような耳用処方物に一般的な溶媒には、グリセリンよび水が含まれる。
【０３２４】
投与方法
なおさらなる実施形態は、開示の化合物及び開示の薬学的組成物の投与方法に関する。このような開示の方法には、特に、（ａ）経口経路を介した投与（カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ、又は他のこのような形態での投与が含まれる）、（ｂ）非経口経路を介した投与（水性懸濁液若しくは油性調製物等、又は点滴、座剤、軟膏、若しくは軟膏等としての投与、注射を介した皮下投与、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮内投与等が含まれる）、（ｃ）局所投与、（ｄ）直腸投与、（ｅ）膣内投与（化合物が体組織と接触するのに適切であると当業者が見なした場合）、及び（ｆ）制御放出処方物、デポー処方物、及び注入ポンプ送達を介した投与が含まれる。このような投与様式のさらなる例及び投与様式のさらなる開示として、開示の化合物及び薬学的組成物の投与のための種々の方法（眼内、鼻腔内、及び耳介内経路を介した投与様式が含まれる）を本明細書中に開示する。
【０３２５】
これらの観察は、ＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１の産生に選択的に作用する新規のストラテジー及び／又は新規の化合物、並びに化合物の種類の確認の重要性及び望ましさを強調する。したがって、これらのサイトカインを選択的に抑制する小分子は、例えば活性免疫系の保持に、及び炎症に基づく疾患の治療において、特に医学的及び生物学的に重要である。
【０３２６】
本発明の好ましい合成方法
或る特定の実施形態は、開示の化合物（例えば式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）の化学構造を有する化合物）の新規の製造方法、並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）の化学構造を有する既知の化合物の既知の類似体、例えば式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化合物の新規の製造方法に関する。
【０３２７】
本発明の化合物、特に式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）の化学構造を有する化合物は、合成的に又は半合成的に調製され得る。合成的に調製される場合、一般的に利用可能な出発物質が使用され、その例としては反応性ハロゲン化物部分を有する二環式化
合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の少なくとも三環化化合物は、種々の閉環反応により合成され得る。このような反応としては、ディールス−アルダー反応及びディックマン縮合反応が挙げられるが、これらに限定されない。ディールス−アルダー反応は、所望の化合物の第三環が形成されるように、好ましくはジエン及び置換アルケニル部分の反応を含む。ディックマン縮合反応の後に、好ましくは、その結果生じるシクロケトン部分の還元が起こり得る。本発明の化合物は、このような合成方法及びその他の既知の合成方法にしたがって、当業者に既知のクロマトグラフィ又はＨＰＬＣのような手順を用いて、精製及び単離され得る。
【０３２８】
或いは、本発明によれば、式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化学構造を有する化合物、並びにそれらの或る特定の類似体及び誘導体が、タンナウコギの根樹皮から、アカント酸を含み少なくとも粗製抽出物の形態で抽出され、単離され得る。このような抽出物は、好ましくは以下の方法により製造され得る。
【０３２９】
約１ｋｇのタンナウコギの乾燥した根樹皮を得て、削り、１Ｌ〜３Ｌ、好ましくは２Ｌの適切な溶媒、最も好ましくはメタノールで覆う。この混合物は、少なくとも１０時間、好ましくは１２時間、２０°〜６０°の範囲の温度に維持され、室温に維持され得る。次に混合物を濾過して濾液を取り出し、保持する。この手順を、好ましくは少なくともさらに２回、反復して、減圧下で併合濾液を濃縮して、抽出物を得る。
【０３３０】
約１００グラムの抽出物を、２００ｍＬ〜４００ｍＬ、好ましくは３００ｍＬの水溶液、好ましくは水、並びに２００ｍＬ〜４００ｍＬ、好ましくは３００ｍＬの有機溶液、好ましくはジエチルエーテルを用いて分離させる。有機分画がそれから分離され、次に減圧下で濃縮されて、さらなる抽出物が得られる。上記のさらなる抽出物は、好ましくはカラムクロマトグラフィにより、さらに好ましくはシリカゲルカラムの使用により、適切な有機溶媒の混合物、好ましくはヘキサン及び酢酸エチルを溶離剤として用いて精製されて、単離アカント酸が得られる。
【０３３１】
式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の単離化合物は次に、合成的に修飾されて本発明の或る特定の化合物、特に式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）の化学構造を有する化合物を生じる。例えば、アカント酸のエステルＲ１類似体は、アカント酸のカルボン酸部分へのアルキルアルコールの酸触媒性求核的付加により生成され得る。アカント酸のエーテルＲ１類似体は、ウイリアムソンエーテル合成により、又は第一級アルコール部分の還元により、第一級アルキルハロゲン化物又はアルコールから生成され得る。アカント酸のアルキル、アルケニル及びアルコール性Ｒ１０類似体は、アルケニル基の触媒的水素化により、又は、好ましくはＨＣｌ又はＨＢｒ或いはその他の適切なアルキルハロゲン化物の求電子性付加により生成され得る。アカント酸の他のＲ位置の置換類似体は、アルキルハロゲン化物を包含する置換反応により生成され得るが、但し、適切な反応基及び関連保護基が所望の反応を促進するために用いられる。これらの反応及びその他の既知の合成反応による、本発明の全範囲の化合物の製造は、本明細書中に提示された化合物の記載を読めば、当業者には理解される。
【０３３２】
一般式（Ｉ）、一般式（ＩＡ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＡ）及び一般式（ＩＩＢ）の化合物を含めた本発明の化合物の調製のための全合成アプローチは、本明細書中に記載されている。このアプローチは、本明細書中に記載の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の下位の（subgenra）化合物、例えば、式ＩＩＡＡ、式ＩＩＡ−Ａ１、式ＩＩＢＢ、式ＩＩＢ−Ａ１、式ＩＩ２、式ＩＩ２−１の化合物等のいずれでも適用可能である。この合成は、アカント酸及びその類似体の１つ、またそれ以上のレトロ合成分析、放射能標識化アカント酸及びその類似体の合成、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＡ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＡ）及び一般式（ＩＩＢ）
の化合物の二量体、及び抱合体の合成を含む。これらのアプローチはカウラノン酸及びその類似体の調製に完全に適用可能である、ということも当業者は理解するであろう。
【０３３３】
式（Ｉ）の化合物及びその天然類似体
韓国の済州島で固有に発見されるタンナウコギ（ウコギ科）の根樹皮は、強壮薬及び鎮静薬として、並びにリウマチ及び糖尿病治療のための薬剤として、伝統的に用いられてきた。この民間薬の調査中に、Chung及び共同研究者等は、その薬理学的活性抽出物から２つの新規の三環式ジテルペン、即ち、図１に示したようなアカント酸（化合物１）及びそのメチルエステル（化合物２）を同定した（Kim, Y.H.; Chung, B.S.; Sankawa, U「タンナウコギ由来のピマラジエンジテルペン（Pimaradiene diterpenes from Acanthopax Koreanum）」 J. Nat. Prod. 1988, 51, 1080-1083を参照）。アカント酸はピマラン（３）である。しかしながら、ピマラン族の他の成員と明らかな対照をなして、１は、ＢＣ環系の結合性の独特の様式を提供するＣ８中心とＣ１０中心との間の異常立体異性関係により識別される。アカント酸は、式ＩＩ２−１及び式ＩＩＡ−Ａ１の化合物の合成において以下で記載される手順によっても得られることができる。
【０３３４】
コレオネマ（Coleonema pulchrum）の根からのアカント酸の抽出及び単離
この発明以前には、式（Ｉ）の構造を有する化学物質又はその類似体の製造のための完全な化学合成は存在しなかった。重要なことは、式（Ｉ）の化学構造１（図１）が、抗炎症剤としての生物学的プロファイルを保有することである。特に、活性化（炎症化）単球／マクロファージを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、１（約０．１〜約１．０μｇ／ｍｌ、４８時間）を用いた治療がＴＮＦ−α及びＩＬ−１産生の約９０％抑制を生じることを明示した。この抑制は、同一条件下では、ＩＬ−６又はＩＦＮ−γ（インターフェロン−γ）の産生は影響されなかったため、濃度依存性及びサイトカイン特異的であった。アカント酸のｉｎ  ｖｉｖｏ作用は、珪肺症（慢性肺炎症）及び肝硬変（肝臓炎症及び肝繊維症）に罹患したマウスで評価された。組織学的分析は、化合物１による治療が繊維症性肉芽腫の実質的低減、並びに肝硬変肝細胞の顕著な回復をもたらすことを明示した。これらの劇的結果は、少なくとも一部は、１により媒介される炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦ−α及びＩＬ−１の抑制に起因し得る。化合物１は、マウスにおいて、高濃度（ＬＤ＞３００ｍｇ／体重１００ｇ）を経口投与した場合にのみ、非常に少ない毒性も示す（Kang, H.-S.; Kim, Y.-H; Lee, C.-S.; Lee, J.-J; Choi, I.; Pyun, K.-H., Cellular Immunol. 1996, 170, 212-221.; Kang, H.-S.; Song, H. K.; Lee, J.-J.; Pyun, K.-H.; Choi, I., Mediators Inflamm. 1998, 7, 257-259を参照）。
【０３３５】
したがって、式（Ｉ）の化学構造は、強力な抗炎症性作用及び抗繊維症性作用を有し、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１の発現を低減する。そのため、アカント酸が、新規の化合物の開発の化学的原型として用いられる。
【０３３６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＢ）の化合物のレトロ合成分析
式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＢ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、並びに本明細書中でＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３及びＴＴＬ４と呼ばれる式（ＩＩＢ）の化合物は、本発明の一態様にしたがって合成され得る。式（Ｉ）の化合物の結合分離は、図２に示されている。ＢＣ環の新規の構造配置及び第四級Ｃ１３中心の存在は、例外的モチーフを構成し、本発明の一態様である新規のストラテジーをもたらす。このモチーフは、ディールス−アルダー法を用いることにより、一工程で、所望の立体化学に固定される。ジエン、例えば１４、及びジエノフィル、例えば１５（Ｙ：オキサゾリジノンベースの助剤）は、エンド（endo）選択性ディールス−アルダー反応に適切な出発物質として同定された。この環付加の所望の位置化学的結果をさらに確実にするために、その後、生成物１３から除去される異種原子を用いて一過性にジエン１４が機能化された（例えば、Ｘ＝ＯＴＢＳ又はＳＰｈ）。この反応の一般的に観察されるエンド選択は、生成物１３に示され
るようなＣ１２中心とＣ１３中心との間の立体化学的関係を予測するために用いられたが、一方、このプロセスにおけるジアステレオ面性選択は、ジエノフィルのカルボニル中心でのキラル助剤により、又はキラル触媒を用いることにより制御される（Xiang, A. X.;Watson, D. A.; Ling, T.; Theodorakis, E.A. 「新規でエナンチオ選択性のホモアレニルボレーション法によりクレロシジンの全合成（Total Synthesis of Clerocidin via a Novel, Enantioselective Homoallenylboration Methodology）」 J. Org. Chem. 1998, 63, 6774-6775を参照）。
【０３３７】
ジエン１４は、Ｃ８−Ｃ１１結合のパラジウム（０）触媒化構築により生成され、その合成前駆体としてケトン１６を明示する。このケトンは、順に２−メチル１，３−シクロヘキサンジオン（１８）とのメチルビニルケトン（１９）の縮合により容易に利用可能である既知のウィーランド−ミーシャー（Wieland-Miescher）ケトン（１７）から生成された（図２）。
【０３３８】
本発明の一態様では、アカント酸（１）のＡＢ環系の機能性及び相対的立体化学は、ポドカプリン酸（２０）の構造におけるものと同類であると認識される（「天然生成物の全合成（The total synthesis of natural products）」 ApSimon, Ed.; John Wiley & Sons, Inc., 1973, Volume 8, pages 1-243を参照）。２０に対するいくつかの合成ストラテジーの中で、それらの最重要点は、図５に示した１についての本発明者等が提唱した合成と関係がある。本発明によれば、これらのアプローチは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物の合成の立体化学的結果、並びに式（ＩＩＢ）の化合物、及び本明細書中でＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３及びＴＴＬ４と呼ばれる式（ＩＩＢ）の化合物の逆の立体化学の予測を可能にする。
【０３３９】
【化７４】
2009505954.tif 000078
【０３４０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の完全合成
アカント酸（１）の、並びに式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＢ）の全化合物の初期段階は、ウィーランド−ミーシャーケトン（１７）の反応を包含する。この化合物は、触媒量の（Ｒ）−プロリンを用いたミカエル付加／ロビンソン環化(Robinson annulation)配列により単一エナンチオマーとして化合物１８及び化合物１９から容易に利用可能であった。１７の、より塩基性のＣ９カルボニル基の選択的保護と、その後に続く、メチルシアノホルメートによるエノン３４の還元的アルキル化は、ケトセター（ketoseter）３６を得た。３６の３９への変換は、図３に示されているように、これまでの研究に基づいて
いた（Welch, S.C.; Hagan, C.P.「ポドカプリン酸化合物の環Ａを展開させるための新規の立体選択的方法（A new stereoselective method for developing ring A of podocapric acid compounds）」 Synthetic Commun. 1972, 2, 221-225を参照）。３９のエステル機能性の低減と、その結果生じたアルコールのその後のシリル化、及びケタール単位(Ketal unit)の酸触媒性脱保護化は、次にケトン４０を得た。所望のジエン４２への４０の転換は、その対応するエノールトリフレート誘導体への４０の変換と、その後に続く、ビニルスタンナン４１とのパラジウム触媒性カップリングとを包含する二段階系列により成し遂げられた（Farine, V.; Hauck, S.I.; Firestone, R.A. 「潜在的なｂ−ラクタマーゼインヒビターとしてオレフィンスルホキシド側鎖を生じるセフェムの合成（Synthesis of
cephems bearing olefinic sulfoxide side chains as potential b-lactamase inhibitors）」 Bioorg. & Medicinal Chem. Lett. 1996, 6, 1613-1618を参照）。
【０３４１】
アカント酸（１）の合成の完了に用いられ、且つ式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の合成の完了に用いられる工程は、スキーム２として図５に示されている。ジエン４２とジエノフィル４３との間のディールス−アルダー環付加と、その後のラネーＮｉを用いた還元的脱硫酸化は、所望の立体化学的特性を有する三環系４４を生じる。ワインレブアミドへの４４の変換と、その後のＤＩＢＡＬＨによる還元は、アルデヒド４５を生成し、これは、ウィッティヒ反応時にオレフィン４６を得た。４６のフッ化物誘導性脱シリル化と、その結果生じるアルコールのカルボン酸へのその後の二段階酸化はアカント酸（１）を生成し、これは、中間物質の適切な置換により、式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＢ）の化合物を生成するために用いられ得る。
【０３４２】
式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化合物、並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の合成への重要な一段階は、ディールス−アルダー反応である。この反応、並びに１つ又はそれ以上の適切に置換されたジエン及び／又はジエノフィルの使用及び選択により、式（ＩＩ）の化合物の選択的合成、或いは式（ＩＩＢ）の化合物の選択的合成が可能となる。例えば、以下の好ましいジエノフィルは、ジエノフィル、例えば、反応スキーム２、反応スキーム３、反応スキーム４、反応スキーム５及び反応スキーム６として図５、図７、図８、図２１及び図２３において本明細書中に示されているような化合物４３及びピマラン（１０３）の代わりに用いられて、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＢ）の化合物を選択的に生成し得る。ジエノフィルの例としては、式（ＩＩＩ）のものが挙げられる。
【０３４３】
【化７５】
2009505954.tif 000079
【０３４４】
（式中、番号付きＲ基（Ｒ９、Ｒ１４及びＲ１５）は、式（ＩＩＢ）の化合物に関して上記に示したものと同様であり、番号付きでないＲ基は、式（ＩＩＢ）の化合物に関して上記に示したＲ１〜Ｒ１５のいずれかである）。
【０３４５】
さらに、例えば図５、図７、図８、図２１及び図２３においてそれぞれ反応スキーム２、反応スキーム３、反応スキーム４、反応スキーム５及び反応スキーム６として本明細書中に示されているようなジエン、例えば化合物（４２）及び化合物（１１２）の電子配座は、電子供与基又は電子求引基、例えばｐＨＳのジエンとの共有結合により変えられ得る。本明細書中に例示したように、このような共有結合電子供与基又は電子求引基は、入ってくるジエノフィルの配向に影響を及ぼす。
【０３４６】
したがって、本発明の一態様によれば、ジエン４２のキラル性により、環付加中に不斉を誘導するためにジエン４２が用いられる。４２の最小化モデルの検査は、Ｃ１０の核間メチルは反応の面選択性に影響を及ぼし、ジエンの上面からのジエノフィルのより効率的アプローチを可能にするということを示す。このアプローチは、式（ＩＩＢ）の化合物を生じる付加物を生成した。このアプローチは、ディールス−アルダー反応の触媒性不斉変異体の開発も可能にした。キラル助剤と対照するものとしてのキラル触媒使用の利点は明らかであり、近年の文献中で十分実証されている。
【０３４７】
本発明の好ましい一実施形態は、カッシオールの不斉合成改良に向けてCoreyにより開発され、適用された触媒４９の使用である（スキーム３）（Corey, E.J.; Imai, N.; Zhang, H.-Y. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3611を参照）。化合物４９は、メタクロレイン（４８）との電子リッチジエン４７のディールス−アルダーの環付加を可能にし、高収率及びエナンチオマー的余分量（収率８３％、９７％ｅｅ）で、専らエンド付加物を生成することが示された。
【０３４８】
1つの好ましいの合成への上記方法の適用は、スキーム４として図８に示されている。触媒４９の使用は付加的反転性を提供し、１の全合成の完了に要する総工程を有意に短縮した。
【０３４９】
式（Ｉ）の放射能標識化化合物の合成
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）の化合物の放射能標識化試料は合成されてもよく、薬理学的試験及び薬物動態的試験に有用である。例えば、Ｃ１４標識化メチレン炭素は、出発物質としてアルデヒド５２を用いて、式（Ｉ）の化合物上に取り込まれる（図４、スキーム４に図示）。ウィティッヒ化学に必要とされるＣ１４標識化収量は、Ｃ１４標識化ヨードメタン及びトリフェニルホスフィンから、及びその後の塩基、例えばＮａＨＭＤＳによる処理から二段階で調製される。メチルエステルの塩基誘導性脱保護化は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）の化合物の放射性標識化物を生成する。
【０３５０】
【化７６】
2009505954.tif 000080
【０３５１】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の合成の目的
本発明の一態様は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の構造を有する新規の抗炎症薬の同定である。合成中間物質及び式（ＩＩ）の合理的に設計された化合物の生物学的スクリーニングは、情報を提供し、必須要件を導く。
【０３５２】
式（ＩＩ）の化合物の類似体の設計及び合成は、以下の目的に基づいている：（ａ）ＴＮＦ−α及びＩＬ−１調整活性に関与する式（ＩＩ）の化合物の最小の構造的要件及び機能的要件を定めること（最小ファルマコフォア）；（ｂ）構造、特に最小ファルマコフォアのＲ基を変えることにより式（ＩＩ）の化合物のＴＮＦ−α及びＩＬ−１の調整活性を改善すること（例えば、ＳＡＲ試験及び分子認識実験）；（ｃ）光親和性標識試験により式（ＩＩ）の化合物の作用様式を試験すること；（ｄ）式（ＩＩ）の化合物の溶解度及び膜透過性を改質且つ改善すること；（ｅ）選択的送達単位である式（ＩＩ）の化合物の二量体又は複合体を合成且つ試験すること；及び（ｆ）得られた生物学的データを評価することにより標的構造を再設計且つ、精製すること。
【０３５３】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の新規の化合物の合理的設計に特に有意であるのは、図９に示したようなオレアノール酸（５３）のＡ環及びＣ環の修飾が抗増殖性活性及び抗炎症性活性の増強をもたらす、という近年の報告である（Honda, T.; Rounds,
B.V.; Gribble, G.W.; Suh, N.; Wang, Y.;Sporn, M.B. 「マウスのマクロファージにおける酸化窒素産生の新規で活性が高いインヒビターである２−シアノ−３，１２−ジオキソレアン−１，９−ジエン−２８−オイック酸の設計及び合成（Design and synthesis of 2-cyano-3,12-dioxolean-1,9-dien-28-oic acid, a novel and highly active inhibitor of nitric oxide production in mouse macrophages）」 Biorg. & Medic. Chem. Lett. 1998, 8, 2711-2714. Suh, N. et al 「新規で合成されたオレアナントリテルペノイドである潜在的な分化活性、抗増殖活性、及び抗炎症活性を有する２−シアノ−３，１２
−ジオキソオレアン−１，９−ジエン−２８−オイック酸（A novel synthetic oleanane
triterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid, with potent differentiating, antiproliferative and anti-inflammatory activity）」Cancer Res. 1999, 59, 336-341を参照）。より詳細には、市販の５３及びその半合成誘導体を用いたＳＡＲ試験は、（ａ）Ｃ２位置での電子求引基（例えばニトリル）の結合が５３の生物学的効力を増大し（図９）、（ｂ）Ｃ環でのα，β不飽和ケトン官能基が効力の強力な増強体である、という認識をもたらした。これらの観察を組合せると、炎症性酵素ｉＮＯＳ（誘導性酸化窒素シンターゼ）及びＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）の抑制に際して任意のその他の既知のトリテルペノイドより５００倍活性が高いことが示された設計されたトリテルペノイド５４の半合成（図９）がもたらされる。
【０３５４】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の合成
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の１３段階合成（それぞれ図４及び図８、スキーム１及びスキーム４に示されている）は効率的であり、このようなものとして、この１３段階合成は、ＳＡＲ試験に有用な種々の類似体の調製を可能にする。式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の通常の三環式骨格の生物学的意義（Ｃ８エピマーは適切なディールス−アルダー触媒を用いて構築される）。本発明の合成アプローチにより、又は本発明者等の合成中間物質の標準的修飾により容易に変えられる部位は、図１０に示されており、式（ＩＩ）の化合物の代表例は、図１１に示されている。
【０３５５】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の所望の化学的骨格は、例えばＷａｎｇ樹脂のような固体支持体にも組み入れられ得る。これは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の組合せライブラリーの容易に得られる構築を可能にする。さらに、本発明によれば、好ましいＴＮＦ−α及びＩＬ−１モジュレーターは、一般に考え得るより迅速に同定され、スクリーニングし得る。
【０３５６】
光親和性標識試験
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の主鎖は、好ましくは、光親和性標識試験に有用な反応性架橋剤で標識される。これらの試験は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ標的の同定に役立ち、ＴＮＦ−αの活性化におけるアカント酸の作用様式への基本的見識を提供する。Ｃ１９カルボン酸又はＣ１５アルデヒド（１の前駆体）は、適切な光感受性試薬を用いた架橋実験に有用である（図１２の６０及び６１を参照）。
【０３５７】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物の二量体及び複合体の合成
例えば６２（ｎ＝１）のような二量体形態の式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物は天然供給源から単離されており、さらに、デキサメタゾン−アカント酸抱合体６３は、癌の調査において関連があると予想されるステロイド受容体を標的化する薬剤に対する生物学的に興味深い結果を提供する（Chamy, M.C.; Piovano, M.; Garbarino, J.A.; Miranda, C.; Vicente, G. Phytochemistry 1990, 9, 2943-2946を参照）。この種類の化合物の生物学的試験は実施されていないが、本発明によれば、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の二量体類似体が評価される。合成アカント酸又は１の生物活性類似体は単量体パートナーとして用いられ、それらの結合は、本明細書中に記載されたものを含めて標準的技法を用いて実施される。
【０３５８】
実験技法
反応はすべて、別記しない限り、無水条件下で、乾燥新鮮蒸留溶媒中で、アルゴン雰囲気下で実行した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）はナトリウム／ベンゾフェノンから、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）及びトルエンは水素化カルシウムから、そしてジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）は塩化カルシウムから蒸留した。収量は、別記しない限り、クロマトグラフィ的及び分光分析的（１Ｈ  ＮＭＲ）均質物質を指す。試薬は、別記しない限り、商業的に最も高い品質のものを購入し、さらに精製せずに用いた。可視化剤としてのＵＶ光、並びに展開剤として７％エタノール性リンモリブデン酸又はｐ−アニスアルデヒド溶液及び熱を用いて、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実行される薄層クロマトグラフィにより、反応をモニタリングした。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒子サイズ０．０４０ｍｍ〜０．０６３ｍｍ）を、フラッシュクロマトグラフィに用いた。０．２５ｍｍ又は０．５０ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカプレート（６０Ｆ−２５４）上で、分取薄層クロマトグラフィ分離を実行した。ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ４００及び／又は５００Ｍｈｚ計器で記録し、内部参照として残留非重水素化溶媒を用いて検量した。多重度を説明するために以下の略号を用いた：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広範。Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ３２０ＦＴ−ＩＲ分光計でＩＲスペクトルを記録した。旋光は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計で記録した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、化学的イオン化（ＣＩ）条件下でのＶＧ７０７０ＨＳ質量分析計で、又は高速原子衝撃（ＦＡＢ）条件下でのＶＧ ＺＡＢ−ＺＳＥ質量分析計で記録した。
【０３５９】
【化７７】
2009505954.tif 000081
【０３６０】
トリケトン２
酢酸エチル（５００ｍｌ）中のジケトン１（５０ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（７２ｍｌ、０．５２ｍｏｌ）及びメチルビニルケトン（３６ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で１０時間還流させた後、２５℃に冷却した。溶媒を加圧下で除去し、その結果生じた粗製物質を直接クロマトグラフィ処理（１０％〜４０％エーテルのヘキサン溶液）して、トリケトン２（６１ｇ、０．３１ｍｏｌ、７８％）を得た。２：無色油；Ｒｆ＝０．２５（シリカ、５０％エーテルのヘキサン溶液）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７５−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６１】
【化７８】
2009505954.tif 000082
【０３６２】
ウィーランド−ミーシャーケトン（３）
ジメチルスルホキシド（４００ｍｌ）中のトリケトン２（６１ｇ、０．３１ｍｏｌ）の
溶液を、微粉砕Ｄ−プロリン（１．７ｇ、０．０１ｍｏｌ）で処理した（以下に示すように（実施例１８〜実施例２１を参照）、ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）中のトリケトン２を微粉砕Ｌ−プロリンで処理し、ウィーランド−ミーシャーケトン（３）のエナンチオマーを得ることもできる）。溶液を２５℃で４日間撹拌し、次に４０℃でさらに１日撹拌した。その結果生じた紫色溶液を２５℃に冷却し、水（３００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で稀釈して、分液漏斗に注ぎ入れた。混合物をエチルエーテル（３×８００ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮し（乾燥せずに）、クロマトグラフィ処理（１０％〜４０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、５９ｇの粗製赤紫色油を得た。その物質に再びクロマトグラフィ処理（１０％〜４０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、濃縮し、５７ｇの黄色油を生成した。油をエチルエーテル（４００ｍｌ）中に溶解し、４℃で３０分間保持した後、ヘキサン（１００ｍｌ）の層をエーテルの上部に付加した。二層溶液に数個の結晶を植え付けて、冷凍庫（−２８℃）中に一晩入れた。その結果生じた結晶を濾過により回収し、氷冷ヘキサン（２×１００ｍｌ）ですすぎ、加圧下で乾燥させた。母液の濃縮によりもう一つの回収物を得た。結晶を併合して、ウィーランド−ミーシャーケトン（３）（４３ｇ、０．２４ｍｏｌ、７８％）を得た。３：黄褐色結晶；Ｒｆ＝０．２５（シリカ、５０％エーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：−８０．０（ｃ＝１，Ｃ６Ｈ６）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｓ，１Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１０．７，１９８．０，１６５．６，１２５．７，５０．６，３７．７，３３．７，３１．８，２９．７，２３．４，２３．０。
【０３６３】
【化７９】
2009505954.tif 000083
【０３６４】
アセタール４
ベンゼン（７００ｍｌ）中のケトン３（４３ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（４．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）及びエチレングリコール（１５ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）で処理した。反応物をディーン−スターク装置及び冷却器を用いて、１２０℃で還流させた。いったん、ディーン−スターク装置中に回収するのをやめて、反応を完了させた（約４時間）。反応物を長時間放置すると、反応混合物は暗色化し、全体的収量は低下する傾向があった。反応物を２５℃に冷却し、トリエチルアミン（５ｍｌ、０．０３６ｍｏｌ）で反応を停止して、水（３００ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。その結果生じた混合物を次に、エーテル（３×８００ｍｌ）で抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、クロマトグラフィ処理（１０％〜４０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、アセタール４（４８ｇ、０．２２ｍｏｌ、９０％）を得た。４：黄色油； Ｒｆ＝０．３０（シリカ、５０％エーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：−７７（ｃ＝１，Ｃ６Ｈ６）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ２９４３，２７９０，１６６７，１４５０，１３２５，１２５０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ５．８０（ｓ，１Ｈ）、３．９８−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９８．９，１６７．５，１２５．５，１１２．２，６５．４，６５．１，４５．１，３４．０，３１．５，３０．１，２６．９，２１．８，２０．６。
【０３６５】
【化８０】
2009505954.tif 000084
【０３６６】
ケトエステル５
−７８℃で液体アンモニア（４００ｍｌ）中のリチウム（０．７２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を、エーテル（４０ｍｌ）中のアセタール４（１０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）及びタート−ブチルアルコール（３．７ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液を用いて滴下処理した。その結果生じた青色混合物を温めて、１５分間撹拌還流（−３３℃）し、次に再び−７８℃に冷却した。十分量のイソプレン（約８ｍｌ）を滴下して添加し、反応混合物の残留青色を色抜きした。次に反応物を水槽（５０℃）中で温めて、乾燥窒素蒸気下でアンモニアを迅速に蒸発させた。残留エーテルを加圧下で除去すると、白色発泡体が残った。高真空下でさらに５分後、窒素大気を元に戻し、リチウムエノラートを乾燥エーテル（１５０ｍｌ）中に懸濁させて、−７８℃に冷却した。次にメチルシアノホルメート（４．０ｍｌ、０．０５０ｍｏｌ）を付加し、反応物を−７８℃で４０分間撹拌した。反応物を０℃に温めて、さらに１時間撹拌した。水（３００ｍｌ）及びエーテル（２００ｍｌ）を付加し、混合物を、飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）を含有する分液漏斗中に注ぎ入れた。有機層を分離後、水性相をエーテル（２×４００ｍｌ）で抽出した。併合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、クロマトグラフィ処理（１０％〜４０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、ケトエステル５（７．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ、５５％）を得た。５：白色粉末状沈澱物；Ｒｆ＝０．４０（シリカ、５０％エーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：−２．９（ｃ＝１，Ｃ６Ｈ６）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ２９４３，１７４６，１７００；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．５０−２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０５．４，１７０．０，１１１．９，６５．２，６５．１，５９．９，５２．０，４３．７，４１．６，３７．５，３０．３，２９．８，２６．２，２２．５，１４．０；ＨＲＭＳ、Ｃ１５Ｈ２２Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ+）に関する理論値３０５．１３５９、実測値３０５．１３５４。
【０３６７】
【化８１】
2009505954.tif 000085
【０３６８】
エステル６
ＨＭＰＡ（５０ｍｌ）中のケトエステル５（７．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（０．７１ｇ、０．０３０ｍｏｌ）で処理した。２５℃ で３時間の攪拌後、その結果生じた黄褐色反応混合物をクロロメチルメチルエーテル（２．３ｍｌ、０．０３０ｍｏｌ）で反応を停止し、反応物を２５℃でさらに２時間撹拌させた。その結果生じた白黄色混合物を次に、氷水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）及びエーテル（２００ｍｌ）を含有する分液漏斗中に注ぎ入れた。層を分離させた後、水性層をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。併合エーテル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィ処理（シリカ、１０％〜４０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、エステル６（７．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ、９５％）を得た。６：黄色油； Ｒｆ＝０．４５（シリカ、５０％エーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：＋２６．３（ｃ＝１，Ｃ６Ｈ６）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ２９５１，１７２８，１６９０，１４３０，１１７０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．８，６．４Ｈｚ）、３．９３−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｂｓ，２Ｈ）、１．８０−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３７−１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．９６０（ｓ，３Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．８，１５０．５，１１５．８，１１２．１，９３．０，６５．２，６５．１，５６．３，５１．３，４０．７，４０．３，３０．３，２６．４，２３．６，２２．９，２２．３，１３．９；ＨＲＭＳ、Ｃ１７Ｈ２６Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ+）に関する理論値３４９．１６２２、実測値３４９．１６２１。
【０３６９】
【化８２】
2009505954.tif 000086
【０３７０】
アセタール７
−７８℃で液体アンモニア（４００ｍｌ）中のリチウム（１．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を、１，２−ＤＭＥ（３０ｍｌ）中のエステル６（７．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を用いて滴下処理した。青色反応混合物を温めて、２０分間、撹拌還流（−３３℃
）した。次に反応混合物を再び−７８℃に冷却し、過剰量のヨードメタン（１５ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）で急速に反応を停止した。その結果生じた白色スラリーを１時間撹拌還流（−３３℃）させた後、１時間、反応物を撹拌しながら水槽（５０℃）中で温めて、アンモニアを蒸発させた。水（１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）及びエーテル（２００ｍｌ）で反応混合物の反応を停止し、分液漏斗中に注ぎ入れた。層分離後、水性層をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。併合エーテル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、クロマトグラフィ処理（シリカ、１０％〜３０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、アセタール７（４．１ｇ、０．０１４ｍｏｌ、６１％）を得た。７：半結晶黄色油；Ｒｆ＝０．８０（シリカ、５０％エーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：＋１６．９（ｃ＝１０，Ｃ６Ｈ６）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ２９３４，１７２８，１４６６，１３７９，１２８３，１１２５，９４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９５−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．３７（ｍ，１１Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．０５−１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７７．７，１１２．９，６５．２，６４．９，５１．２，４４．０，４３．７，３８．１，３０．７，３０．３，２８．８，２３．４，１９．１，１４．７；ＨＲＭＳ、Ｃ１６Ｈ２６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ+）に関する理論値２８３．１９０４、実測値２８３．１９０４。
【０３７１】
【化８３】
2009505954.tif 000087
【０３７２】
ケトン８
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のアセタール７（４．１ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら２５℃で１Ｍ  ＨＣｌ（約１５ｍｌ）を用いて滴下処理した。反応物を薄層クロマトグラフィによりモニタリングし、出発物質が消失すると、重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で中和した。その結果生じた混合物を、水（１００ｍｌ）及びエーテル（１００ｍｌ）を含有する分液漏斗中に注ぎ入れた。層を分離させた後、水性層をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。併合エーテル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィ処理（シリカ、１０％〜２０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、ケトン８（３．３ｇ、０．０１４ｍｏｌ、９５％）を得た。８：白色結晶； Ｒｆ＝０．７０（シリカ、５０％エーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：＋３．５（ｃ＝１．０，Ｃ６Ｈ６）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ２９４３，１７２８，１４４９，１２３９，１１４３，１０９５，９８５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．９２−１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、０．９８−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１４．８，１７７．０，５４．４，５１．３，４９．３，４４．２，３７．９，３７．７，３３．１，２８．６，２６．４，２２．８，１８．８，１７．０；ＨＲＭＳ、Ｃ１４Ｈ２２Ｏ３（Ｍ＋Ｎａ+）に関する理論値２６１．１４６１、実測値２６１．１４８２。
【０３７３】
【化８４】
2009505954.tif 000088
【０３７４】
アルキン９
エーテル（５０ｍｌ）中のケトン８（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムアセチリド（０．４０ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で反応を停止した。混合物を、分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離させた。水性層をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィ処理（シリカ、１０％〜３０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、アルキン９（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、９０％）を得た。９：白色固体； Ｒｆ＝０．６５（シリカ、５０％エーテルのヘキサン溶液）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，１Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．４０（ｍ，１２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．１７−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７７．６，８６．８，７６．５，７５．０，５１．２，５０．５，４３．９，５２．５，３７．９，３５．３，３３．４，２８．８，２３．５，２２．５，１９．１，１１．５；ＨＲＭＳ、Ｃ１６Ｈ２４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ+−Ｈ２Ｏ）に関する理論値２４７．１６９３、実測値２４７．１６９７。
【０３７５】
【化８５】
2009505954.tif 000089
【０３７６】
アルケン１０ 
１，４ジオキサン（２０ｍｌ）及びピリジン（２ｍｌ）中のアルキン９（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（１００ｍｇ）で処理した。混合物を加圧（３０ ｌｂｓ／ｉｎ２）下で７分間水素化した。次に反応混合物をエーテル（１０ｍｌ）で稀釈し、セライトのパッドを通して濾過し、エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、アルケン１０（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９５％）を得た。１０：無色油；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．５２−１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１７−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０３７７】
【化８６】
2009505954.tif 000090
【０３７８】
ジエン１１
ベンゼン（８０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアルケン１０（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、三フッ化ホウ素エーテル（１ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃で５時間還流させた。冷却後、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）で反応を停止し、混合物を水（１００ｍｌ）及びエーテル（１００ｍｌ）を含有する分液漏斗中に注ぎ入れた。層を分離させた後、水性層をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィ処理（シリカ、５％エーテルのヘキサン溶液）を施して、ジエン１１（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。１１：無色油； Ｒｆ＝０．９５（シリカ、５０％エーテルのヘキサン溶液）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２６−６．２３（ｄｄ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．２５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ）、４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．３７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６）、１．２１（ｓ，１Ｈ）、１．１９−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７７．７，１４６．７，１３６．１，１２１．９，１１３．３，５３．０，５１．２，４３．９，３８．０，３７．９，３７．４，２８．５，２７．８，２０．５，１９．５，１８．３。
【０３７９】
【化８７】
2009505954.tif 000091
【０３８０】
アルデヒド１２
メタクロレイン（０．５ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）及びジエン１１（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、正味条件（neat condition）下で２５℃で８時間撹拌した。次に余分量のメタクロレインを減圧下で除去した。粗製生成物にクロマトグラフィ処理（シリカ、１０％〜２０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、アルデヒド１２及びアルデヒド１２＊（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１００％）をジアステレオマーの混合物（Ｃ１３で３：１〜４：１比）として得た。１２及び１２＊：無色油； Ｒｆ＝０．５５（シリカ、２５％エーテルのヘキサン溶液）；１２：ＩＲ（フィルム）υｍａｘ３４４１，２９３６，１７２６，１４５１，１２３３，１１５２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ９．７０（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１７−１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０７．６，１７７．７，１４８．３，１８８．６，５１．３，４７．８，４７．０，４４．２，４１．２，３９．３，３８．８，３８．１，２９．５，２８．４，２２．９，２２．５，２１．８，２０．６，２０．５，１９．７；１２＊：［α］２５Ｄ：＋３６．８（ｃ＝０．７，Ｃ６Ｈ６）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ３４４１，２９３６，１７２６，１４５１，１２３３，１１５２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．０９−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，１Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０７．３，１７７．５，１４７．４，１１４．６，５５．８，５１．３，４７．３，４４．５，４０．７，４０．４，３８．４，３７．５，３１．５，２８．６，２５．０，２４．２，２１．９，１９．９，１９．６，１８．７。
【０３８１】
ジアステレオマーアルデヒドを精製するための好ましい方法は、ＭｅＯＨ中のホウ水素化ナトリウムでそれらを還元し、アルコールを分離することである。次に、デス−マーチンペルヨージナンで処理して、主要化合物（上部ジアステレオマー）を所望のアルデヒド１２に酸化し得る。
【０３８２】
【化８８】
2009505954.tif 000092
【０３８３】
アルケン１３（ＴＴＬ３）
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（メチル）−トリフェニル−ホスホニウム臭化物（３５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（０．８６ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。その結果生じた黄色混合物を２５℃で３０分間撹拌させた。この後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアルデヒド１２（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して反応物に付加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌後、重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で反応を停止した。混合物を、エーテル（５０ｍｌ）を含有する分液漏斗中に注ぎ入れた。層を分離させた後、水性層をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィ処理（シリカ、１０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、アルケン１３（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、９７％）を得た。１３：無色油； Ｒｆ＝０．７５（シリカ、２５％エーテルのヘキサン溶液）；１３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１１．６Ｈｚ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１
．９１（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７７．９，１４９．１，１４３．８，１１７．９，１１１．７，５１．２，４７．７，４４．４，４１．４，４１．２，３８．９，３８．３，３７．７，３４．８，３０．４，２８．４，２４．８，２３．１，２２．３，２２．２，２０．６，１９．８。
【０３８４】
【化８９】
2009505954.tif 000093
【０３８５】
酸１４（ＴＴＬ１）
ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中のアルケン１３（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＢｒ（１２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８０℃で２日間還流させた。冷却後、反応物を水（３０ｍｌ）で稀釈して、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィ処理（シリカ、３０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、カルボン酸１４（ＴＴＬ１）（７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。１４：白色固体； Ｒｆ＝０．３０（シリカ、３０％エーテルのヘキサン溶液）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，９．６Ｈｚ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．９８−４．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．５７−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８２．９，１４９．３，１４３．９，１１８．１，１１１．９，４７．５，４４．２，４１．３，４１．２，３８．９，３８．０，３７．６，３４．８，２８．４，２４．７，２３．０，２２．４，２１．９，２０．３，１９．５。
【０３８６】
Ｐｈ３Ｐ＝１４ＣＨ２の調製 
トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌ容の反応フラスコ中に付加し、２５℃、真空下で一晩乾燥した。このフラスコに、２ｍｌのＴＨＦ（真空下で乾燥し、脱気した）を、その後、１ｍｌのＴＨＦ中に溶解した１４ＣＨ３Ｉ（５０ｍＣｉ、５３ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、０．９ｍｍｏｌ）を付加し、混合物をアルゴン下で２４時間撹拌した。次にカリウムヘキサメチルジシリルアミド（２．５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を付加し、赤黄色混合物を２５℃で３時間撹拌させた。
【０３８７】
Ｐｈ３Ｐ＝１４ＣＨ２を用いたウィッティッヒ反応
上記混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のアルデヒド１２（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を徐々に２５℃に温めて、８時間撹拌し、重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で反応を停止した。混合物をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を併合して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ処理（シリカ、１０％エーテルのヘキサン溶液）を施して、ア
ルケン１３を得た。
【０３８８】
【化９０】
2009505954.tif 000094
【０３８９】
アルコール１５
キシレン（２５ｍｌ）中のアルキン９（１．１０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、チオフェノール（１．３７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、３４．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で（アルゴン下で）１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水性飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で反応を停止した。有機層をエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、回収し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣にクロマトグラフィ処理（シリカ、２％〜５％エチルエーテルのヘキサン溶液）を施して、アルコール１５（１．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、８５．７％）を得た。１５：無色液体； Ｒｆ＝０．５１（シリカ、５％エチルエーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：＋２４．２０（ｃ＝１．０，ベンゼン）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ２９４６．８，１７２４．５，１４７２．６，１４３８．４，１１５３．５，７４０．０，６９０．９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．０８−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．９２（ｍ，９Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．８６−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７７．８，１５１．７，１３３．９，１３３．７，１２８．８，１２７．９，１１８．２，５４．９，５３．５，５１．１，４４．３，４０．４，３８．１，３７．３，２８．７，２７．７，２５．５，２３．５，１９．５，１８．５。
【０３９０】
【化９１】
2009505954.tif 000095
【０３９１】
ジエン１６
ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ、１０ｍｌ）中のアルコール１５（１．１０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下し添加して、混合物を２５℃で透明になるまで撹拌した。ピリジン（０．２６ｍｌ、３．
２３ｍｍｏｌ）を次に付加し、混合物を１５０℃（アルゴン下）で１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水性飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で反応を停止した。有機層をエチルエーテル（３×６０ｍｌ）で抽出し、回収し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣にクロマトグラフィ処理（シリカ、２％〜５％エチルエーテルのヘキサン溶液）を施して、ジエン１６（０．８５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。１６：無色液体； Ｒｆ＝０．６０（シリカ、５％エチルエーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：−１７．３０（ｃ＝１．０８，ベンゼン）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ２９５７．０，１７２６．６，１５８１．６，１４７８．３，１４３９．０，１２３４．７，１１９０．８，１０９４．８，１０２４．４，７３９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、１．４８−２．３２（ｍ，１０Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７７．９，１３３．７，１２９．１，１２８．９，１２８．６，１２７．５，１２６．２，１２３．４，１２０．９，５２．８，５１．１，４３．７，３７．７，３７．３，３０．２，２８．３，２７．７，２０．１，１９．３，１８．３。
【０３９２】
【化９２】
2009505954.tif 000096
【０３９３】
アルデヒド１７
−２０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中のジエン１６（０．５１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びメタクロレイン（０．３０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＶ）（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴下し、添加した。その結果生じた混合物を１時間以内に０℃に温めて、０℃で１８時間撹拌した。反応物を、水性飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）で反応を停止し、有機層をエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣にクロマトグラフィ処理（シリカ、１０〜１５％エチルエーテルのヘキサン溶液）を施して、アルデヒド１７（０．５１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、８３．７％）を得た。４：無色液体； Ｒｆ＝０．４８（シリカ、１０％エチルエーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：＋３０．０（ｃ＝１．１３，ベンゼン）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ２９３０．８，２８７１．４，１７２４．９，１４５８．４，１２２６．４，１１４９．８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１．２０−２．３２（ｍ，１５Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０３．６，１７７．９，１５３．７，１３３．６，１３３．５，１２８．９，１２７．８，１１７．１，５１．３，４９．１，４７．７，４４．２，４１．６，３８．７，３８．１，３１．２，２８．３，２７．８，２６．９，２１．７，２０．２，１９．３，１８．６。
【０３９４】
【化９３】
2009505954.tif 000097
【０３９５】
アルコール１８
無水エタノール（５ｍｌ）中のアルデヒド１７（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を分割して付加し、混合物を３０分間撹拌した。次に水性飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）を付加し、混合物をエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を回収し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に再溶解させて、６５℃で１０分間、余分量のラネーニッケルで処理した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、残渣にクロマトグラフィ処理（シリカ、２％〜５％エチルエーテルのヘキサン溶液）を施して、アルコール１８を主要化合物（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、全収率５６．１％。注：上記の２つの反応物に関する全体的収率は９１％である）として得た。１８：無色液体；Ｒｆ＝０．３９（シリカ、３０％エチルエーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：−６．７０（ｃ＝１．０，ベンゼン）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ３４３６．８，２９２９．０，２８７２．２，１７２８．１，１４３３．９，１２６０．６，１０２９．７，８０１．６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｂｓ，１Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−２．００（ｍ，１２Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７８．２，１５０．４，１１６．４，７３．６，５１．２，４７．９，４４．２，４１．９，３８．８，３８．２，３４．３，３３．９，２８．３，２８．２，２７．８，２２．１，２０．３，２０．１，１８．９。
【０３９６】
【化９４】
2009505954.tif 000098
【０３９７】
アルケン１９
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のアルコール１８（２０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を分割して付加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を、水性飽和重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）で反応を停止し、エチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中に再溶解
させて、アルゴン下で、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の（メチル）トリフェニル−ホスホニウムブロミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．１４ｍｌ）の黄色懸濁液に付加した。２５℃で１８時間の攪拌後、混合物を水性飽和重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）で稀釈し、エチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮し、残渣にクロマトグラフィ処理（シリカ、２％〜５％エチルエーテルのヘキサン溶液）を施して、アルケン１９（１６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２段階反応に関する全収率は８６％である）を得た。１９：無色液体；Ｒｆ＝０．７４（シリカ、５％エチルエーテルのヘキサン溶液）：［α］２５Ｄ：−１４．４０（ｃ＝０．５０，ベンゼン）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ２９２９．５，２８７３．４，１７２６．８，１６３７．７，１４６０．７，１３７６．８，１２２５．１，１１５０．４，９９７．８，９０８．７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８２（ｄｄ，１Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．９４（ｄｄ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｂｓ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、０．９６−１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７８．３，１５０．４，１２５．６，１１６．６，１０９．２，５１．２，４７．９，４４．３，４１．９，４１．８，３８．３，３８．２，３７．４，３４．８，３０．２，２９．６，２８．６，２８．４，２７．８，２２．１，２０．４，１９．０。
【０３９８】
【化９５】
2009505954.tif 000099
【０３９９】
式（Ｉ）の化合物
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のアルケン１９（１６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を１９０℃で１時間、還流させた。次に反応混合物を２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）で稀釈して、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を回収し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィ処理（シリカ、１５％〜２０％エチルエーテルのヘキサン溶液）して、式（Ｉ）（１４．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、９２．６％）を得た。
【０４００】
式（Ｉ）の化合物は無色液体である。Ｒｆ＝０．２０（シリカ、３０％エチルエーテルのヘキサン溶液）；［α］２５Ｄ：−６．０（ｃ＝０．３３，ベンゼン）；ＩＲ（フィルム）υｍａｘ３０８０．６，２９２８．９，２８５７．６，１６９３．６，１６３８．２，１４６４．７，１４１３．８，１３７６．４，１２６３．１，１１７９．３，１０９５．９，１０２７．５，９９９．２，９０９．２，８０１．７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８２（ｄｄ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．９５（ｄｄ，２Ｈ）、２．３０（ｂｓ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．７０（ｍ，７Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．
９９（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．３，１４９．９，１１６．７，１０９．２，４７．９，４１．８，４１．７，３８．３，３８．２，３７．４，３４．８，３１．８，２８．６，２８．５，２７．７，２２．６，２２．４，２２．１，２０．３，１８．９。
【０４０１】
（式（ＩＩＢ−Ａ１））：環状置換基を有するアミド
【０４０２】
【化９６】
2009505954.tif 000100
【０４０３】
ＴＴＬ（式ＩＩＢ−Ａ１）のＮ−シクロヘキシルアミド誘導体の調製
Ｎ２下のＴＴＬ−３（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ−メチルピロリドン（６ｍＬ）溶液に、１部のナトリウムプロパンチオレート（０．３７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、固体のほとんどが溶解するまで混合物をゆっくり加熱した。室温で１時間の撹拌後、水を添加し、混合物を１０％エーテルのヘキサン溶液（３回）で洗浄した。水性混合物を、希塩酸でｐＨ２に酸性化し、次いで、エーテルで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。白色固体をヘキサンで洗浄して、任意のプロパンチオールを除去し、不純物のない酸性ＴＴＬ−１を得た。
【０４０４】
４ｍＬバイアルに、カルボン酸（３２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及び触媒４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加した。その直後に混合物を高温砂浴に入れ、１６０℃で５〜１０分間加熱した。混合物に対してクロマトグラフィを行い（２％酢酸エチルのヘキサン溶液）、粘性油として表題化合物（式（ＩＩＢ−Ａ１））を得た。
【０４０５】
（式（ＩＩＢ−Ａ１））：環状置換基を有するアミド
【０４０６】
【化９７】
2009505954.tif 000101
【０４０７】
【化９８】
2009505954.tif 000102
ｉ）Ｎ−メチルピロリドン、ナトリウムプロパンチオレート；ｉｉ）ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、１６０℃
環状置換基を有するアミド（式（ＩＩＢ−Ａ１））の合成
【０４０８】
式ＩＩ２−１及び式ＩＩＡ−Ａ１の化合物の合成
アカント酸及びカウレン酸（kaurenoic acid）を、式ＩＩ２−１及び式ＩＩＡ−Ａ１の化合物の合成でそれぞれ使用することができる。アカント酸及びカウレン酸を、任意の利用可能な供給元から得ることができる。コレオネマ（Coleonema pulchrum）からのアカント酸の抽出及びその単離方法を以下に記載する。
【０４０９】
コレオネマの根からのアカント酸の抽出及び単離
コレオネマの乾燥根（４４０ｇ）を、抽出工程あたり４８時間の浸漬によってメタノール（３×３Ｌ）を使用して抽出した。合わせたメタノール抽出物を、回転蒸発によって５００ｍｌに濃縮し、水を添加して９：１のメタノール／水溶液を作製し、これを、ヘキサン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたヘキサン抽出物を濃縮し、高真空によって乾燥させて、アカント酸を含む５．１ｇの粗抽出物を得た。
【０４１０】
アカント酸の単離
上記ヘキサン粗抽出物（４．５ｇ）を、以下のようなヘキサン／酢酸エチルの段階的勾配を使用した順相吸引液体クロマトグラフィ（Vacuum Liquid Chromatography）（ＶＬＣ）によって種々の画分に分離した。
カラム寸法:１５×３．４ｃｍ
溶媒の勾配：画分
１）３００ｍＬの１００％ヘキサン
２）２００ｍＬの９５％ヘキサン／５％酢酸エチル
３）２００ｍＬの９０％ヘキサン／１０％酢酸エチル
４）２００ｍＬの８５％ヘキサン／１５％酢酸エチル
５）２００ｍＬの８０％ヘキサン／２０％酢酸エチル
６）２００ｍＬの７５％ヘキサン／２５％酢酸エチル
７）２００ｍＬの５０％ヘキサン／５０％酢酸エチル
８）２００ｍＬの０％ヘキサン／１００％酢酸エチル
【０４１１】
全ての上記画分をＴＬＣ及び質量分析によって分析して、アカント酸含有画分を同定した。画分３（９６３ｍｇ）及び４（３２７ｍｇ）は、アカント酸を含んでいた。
【０４１２】
画分３及び４を、以下の条件を使用した分離ＨＰＬＣによって精製した。
カラム：Ａｃｅ  ５μ  Ｃ１８
寸法：１５ｃｍ×直径２０ｍｍ  ＩＤ
流速：１４．５ｍｌ／分
検出：ＵＶ二重波長（２１０ｎｍ及び２５０ｎｍに設定）
溶媒：８０％アセトニトリル／水から１００％アセトニトリルを８分間及び１００％アセトニトリルを７分間
【０４１３】
ＵＶピーク高さ２１０ｎｍ及び２５０ｎｍに基づいて７画分を回収した。画分６はアカント酸を含み、これを濃縮して純度約９０％の化合物を得た。
【０４１４】
上記画分６を下記の半分離ＨＰＬＣ法を使用してさらに精製して、９７％を超える純度のアカント酸を得た。
カラム：ＡＣＥ５  Ｃ１８−ＨＬ
寸法：２５ｃｍ×直径９．４ｍｍ  ID
流速：３ｍｌ／分
検出：ＵＶ二重波長（２１０ｎｍ及び２５０ｎｍに設定）
溶媒：８０％アセトニトリル／水から１００％アセトニトリルを８分間及び１００％アセトニトリルを７分間
【０４１５】
アカント酸のＮ−シクロヘキシルアミド誘導体（式ＩＩ２−１）の調製
アカント酸（上記方法によって得た化合物が含まれる）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０当量の（ＣＯＣｌ）２で処理し、その後に２滴のＤＭＦで処理することができる。反応物の発泡が終了した場合、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒及び（ＣＯＣｌ）２を真空下で蒸発させ、反応残渣を乾燥ベンゼンに再溶解し、次いで５当量のシクロヘキシルアミンで処理して、アカント酸のＮ−シクロヘキシルアミド誘導体を得ることができる。
【０４１６】
【化９９】
2009505954.tif 000103
【０４１７】
カウレン酸のＮ−シクロヘキシルアミン誘導体（式ＩＩＡ−Ａ１）の調製
カウレン酸を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０当量の（ＣＯＣｌ）２で処理し、その後に２滴のＤＭＦで処理することができる。反応物の発泡が終了した場合、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒及び（ＣＯＣｌ）２を真空下で蒸発させ、反応残渣を乾燥ベンゼンに再溶解し、５当量のシクロヘキシルアミンで処理して、カウレン酸のＮ−シクロヘキシルアミド誘導体を得ることができる。
【０４１８】
【化１００】
2009505954.tif 000104
【０４１９】
式ＩＩ−ｂの化合物の作製方法
スキーム１．アミド官能基（functionality）を有するアカント酸類似体の合成
【０４２０】
【化１０１】
2009505954.tif 000105
【０４２１】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］（１−ピロリジニル）メタノン（２）
アカント酸１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）溶液を、触媒量のＤＭＦの存在下で、室温にて塩化オキサリル（０．０１３ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧蒸留し、次いで、３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。トリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．０２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、水で反応を停止させ、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）によって精製して、２５ｍｇの類似体２（７１％）を得た。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４
Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、３．４０−３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．４３（ｍ，３Ｈ）、０．９５−２．１（ｍ，１７Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）２９２２，１６２４，１４５９，１３６１ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋）。
【０４２３】
（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−Ｎ−イソブチル−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレンカルボキサミド（３）（ＳＰ１０３）
類似体２と同一の手順に従って、ピロリジンの代わりにイソブチルアミンを使用して類似体３を調製した（収率８２％）。
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８４−２．０１（ｍ，１５Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３９０，２９２４，１６４０，１５１８，１４６２ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋）。
【０４２５】
（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−Ｎ−ヘキシル−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレンカルボキサミド（４）（ＳＰ１０５）
類似体２と同一の手順に従って、ピロリジンの代わりにｎ−ヘキシルアミンを使用して類似体４を調製した（収率７４％）。
【０４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、３．１５−３，２１（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８３−２．０２（ｍ，２５Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３３８７，２９２６，１６３６，１５２２，１４５９ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋）。
【０４２７】
（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレンカルボキサミド（５）（ＳＰ１０４）
類似体２と同一の手順に従って、ピロリジンの代わりにベンジルアミンを使用して類似体５を調製した（収率７５％）。
【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．１９−７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．０５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８５−２．０２（ｍ，１４Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３３８４，２９２３，１６４０，１５１５，１４５５ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋）。
【０４２９】
スキーム２．ペプチド官能基を有するアカント酸類似体の合成
【０４３０】
【化１０２】
2009505954.tif 000106
【０４３１】
２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）酢酸（６）（ＳＰ１１１）
アカント酸１（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）溶液を、触媒量のＤＭＦの存在下で、室温にて塩化オキサリル（０．０１７ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びアミノ酢酸メチルエステル（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、水で反応を停止させ、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）によって精製して、４１ｍｇのペプチド中間体（８３％）を得た。上記ペプチド中間体（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、６ｍｌ）溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．１１ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３７ｍｇの類似体６（９６％）を得た。
【０４３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．４０（ｂｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、０．７８−２．３０（ｍ，１６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３３９６，２９２５，１７３４，１６４３，１５１９，１４５７，１２１７ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋）。
【０４３３】
３−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸（７）（ＳＰ１１６）
類似体６と同一の手順に従って、アミノ酢酸メチルエステルの代わりに３−アミノプロピオン酸メチルエステルを使用して類似体７を調製した（２工程で収率７６％）。
【０４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７８−２．３０（ｍ，１８Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３４３４，２９２５，１７１４，１６０７，１５３０，１４５５，１１９２ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋）。
【０４３５】
（２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸（８）（ＳＰ１１３）
類似体６と同一の手順に従って、アミノ酢酸メチルエステルの代わりにＤ−アラニンメチルエステルを使用して類似体８を調製した（２工程で収率７３％）。
【０４３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．７０（ｂｓ，１Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、０．６６−２．１１（ｍ，１５Ｈ）、１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３４３３，２９２８，１７３４，１６４２，１５１４，１４５３，１２１４ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋）。
【０４３７】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸（９）（ＳＰ１１４）
類似体６と同一の手順に従って、アミノ酢酸メチルエステルの代わりにＬ−アラニンメチルエステルを使用して類似体９を調製した（２工程で収率７５％）。
【０４３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．７３（ｂｓ，１Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、０．６６−２．１１（ｍ，１５Ｈ）、１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３４３２，２９２６，１７２６，１６４０，１５１３，１４６４，１１８６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋）。
【０４３９】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブタン酸（１０）（ＳＰ１５３）
類似体６と同一の手順に従って、アミノ酢酸メチルエステルの代わりにＬ−バリンメチルエステルを使用して類似体１０を調製した（２工程で収率７２％）。
【０４４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．２６（ｍ，２Ｈ）、０．６６−２．０１（ｍ，１５Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｍ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２５，１７２４，１６３８，１５１１，１４６９，１
１８０ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋）。
【０４４１】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸（１１）（ＳＰ１１５）
類似体６と同一の手順に従って、アミノ酢酸メチルエステルの代わりにＬ−ロイシンメチルエステルを使用して類似体１１を調製した（２工程で収率７５％）。
【０４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ９．６５（ｂｓ，１Ｈ）、５．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、１．１０−２．３１（ｍ，１９Ｈ）、０．８８−１．０５（ｍ，１２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２６，１７２７，１６３９，１５１３，１４６２，１１８６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋）。
【０４４３】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエタン酸（１２）（ＳＰ１５４）
類似体６と同一の手順に従って、アミノ酢酸メチルエステルの代わりにＬ−フェニルグリシンメチルエステルを使用して類似体１２を調製した（２工程で収率７４％）。
【０４４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ８．２１（ｂｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、０．７２−２．３１（ｍ，１６Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２３，１７３０，１６４３，１５１７，１４７１，１１８２ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋）。
【０４４５】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸（１３）（ＳＰ１５５）
類似体６と同一の手順に従って、アミノ酢酸メチルエステルの代わりにＬ−フェニルアラニンメチルエステルを使用して類似体１３を調製した（２工程で収率７２％）。
【０４４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．９６（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．２９（ｍ，２Ｈ）、０．７９−２．３１（ｍ，１６Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２５，１７２４，１６４０，１５１８，１４５９ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋）。
【０４４７】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）−ブタン二酸（１４）（ＳＰ１５６）
類似体６と同一の手順に従って、アミノ酢酸メチルエステルの代わりにＬ−アスパラギン酸ジメチルエステルを使用して類似体１４を調製した（２工程で収率７０％）。
【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．９６（ｍ，２Ｈ）、０．７９−２．３１（ｍ，１６Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３４３１，１９２５，１７３４，１７２０，１６４２ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋）。
【０４４９】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）−ペンタン二酸（１５）（ＳＰ１５７）
類似体６と同一の手順に従って、アミノ酢酸メチルエステルの代わりにＬ−グルタミン酸ジメチルエステルを使用して類似体１５を調製した（２工程で収率７３％）。
【０４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、０．８３−２．４１（ｍ，１８Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３４２９，２９２７，１７３６，１７２１，１６４４，１５１３ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋）。
【０４５１】
メチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノエート酸（Propanoate acid）（１６）（ＳＰ１５８）
類似体２と同一の手順に従って、ピロリジンの代わりにＬ−ヒスチジンメチルエステルを使用して類似体１６を調製した（収率８２％）。
【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、０．８３−２．３１（ｍ，１８Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３４２０，２９２４，１７３０，１６４４ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋）。
【０４５３】
スキーム３．アルコール官能基を有するアカント酸類似体の合成
【０４５４】
【化１０３】
2009505954.tif 000107
【０４５５】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メタノール（１７）（ＳＰ０３３）
アカント酸１（８３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＬＡＨ（３１０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、水（１．５５ｍｌ）及び１０％ＮａＯＨ溶液（０．３１ｍｌ）で反応を停止させ、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）によって精製して、６７０ｍｇの類似体１７（８５％）を得た。
【０４５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、０．８４−１．９９（ｍ，１６Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３３６８，２９２６，１３２８ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋）。
【０４５７】
（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレンカルバルデヒド（１８）
類似体１７（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）溶液に、ＭＳ−４Ａ粉末の存在下でＮＭＯ（１１６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＴＰＡＰを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、シリカゲルで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）によって精製して、１６０ｍｇの類似体１８（８９％）を得た。
【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ９．８６（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、０．８６−１．９９（ｍ，１６Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）１７１７ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋）。
【０４５９】
（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］−１−エタノール（１９）（ＳＰ１０８）
類似体１８（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＭｅＬｉ（１．６ＭのＴＨＦ溶液、０．０８７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）によって精製して、２０ｍｇの類似体１９（９５％）を得た。
【０４６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、０．８５−２．０３（ｍ，１９Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３４４３，２９２２，１６４４，１５３９，１４５８，１３７２ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋）。
【０４６１】
（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］−２−プロペン−１−オール（２０）（ＳＰ０９９）
類似体１９と同一の手順に従って、メチルリチウム溶液の代わりにビニルマグネシウムブロミド溶液を使用して類似体２０を調製した（収率８２％）。
【０４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、５．０２−５．１４（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、０．８１−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３３０７，２９２８，１６４１，１４５３ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋）。
【０４６３】
（１Ｓ，２Ｅ）−１−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］−２−ブテネン−１−オール（２１）（ＳＰ１３７）
類似体１９と同一の手順に従って、メチルリチウム溶液の代わりに１−プロペニルマグネシウムブロミド溶液を使用して類似体２１を調製した（収率８５％）。
【０４６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．６５（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、０．８１−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、１．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３５８，２９２５，１６４５，１３０２ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋）。
【０４６５】
（Ｓ）−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］（フェニル）メタノール（２２）（ＳＰ１０１）
類似体１９と同一の手順に従って、メチルリチウム溶液の代わりにフェニルマグネシウムブロミド溶液を使用して類似体２２を調製した（収率８３％）。
【０４６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、０．７９−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、１．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝．６．１Ｈｚ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３８２，２９３４，１６４２，１４３１ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋）。
【０４６７】
スキーム４．ケトン官能基を有するアカント酸類似体の合成
【０４６８】
【化１０４】
2009505954.tif 000108
【０４６９】
１−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］−１−エタノン（２３）（ＳＰ１３８）
類似体１９（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、ＭＳ−４Ａ粉末の存在下で、ＮＭＯ（５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び触媒量のＴＰＡＰを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、シリカゲルで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）によって精製して、９．４ｍｇの類似体２３（９５％）を得た。
【０４７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、０．７９−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２４，１６９８，１５３８，１４５８ｃｍ−１
；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋）。
【０４７１】
１−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］−２−プロペン−１−オン（２４）（ＳＰ１００）
類似体２３について記載の手順によって、類似体２０から類似体２４を調製した（収率９３％）。
【０４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．４，５．７Ｈｚ）、６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．４，３．１Ｈｚ）、５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，３．１Ｈｚ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、０．７４−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３３９６，２９２７，１６８４，１４５９ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋）。
【０４７３】
（Ｅ）−１−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］−２−ブテン−１−オン（２５）（ＳＰ１３９）
類似体２３について記載の手順によって、類似体２１から類似体２５を調製した（収率９１％）。
【０４７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、０．７４−２．３３（ｍ，１９Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２４，１６８２，１６２１，１４５７ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋）。
【０４７５】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］（フェニル）メタノン（２６）（ＳＰ１０２）
類似体２３について記載の手順によって、類似体２２から類似体２６を調製した（収率９０％）。
【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、０．７４−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２４，１６８０，１５３９，１４５７ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋）。
【０４７７】
スキーム５．オキシム官能基を有するアカント酸類似体の合成
【０４７８】
【化１０５】
2009505954.tif 000109
【０４７９】
（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレンカルバルデヒドオキシム（２７）（ＳＰ１０９）
類似体１８（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）によって精製して、１６ｍｇの類似体２７（７７％）を得た。
【０４８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．５５（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、０．７４−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３３０７，２９２８，１６４１，１４５３ｃｍー１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋）。
【０４８１】
（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレンカルバルデヒドＯ−メチルオキシム（２８）（ＳＰ１４０）
類似体２７と同一の手順に従って、塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸Ｏ−メチルアミンを使用して類似体２８を調製した（収率７２％）。
【０４８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、０．７４−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２７，１７１６，１６４７，１４５８ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋）。
【０４８３】
（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレンカルバルデヒドＯ−ベンジルオキシム（２９）（ＳＰ１４１）
類似体２７と同一の手順に従って、塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸Ｏ−ベンジルアミンを使用して類似体２９を調製した（収率７２％）。
【０４８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、０．７４−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２７，１６４６，１４５６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋）。
【０４８５】
（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレンカルバルデヒドＯ−（４−フルオロベンジル）オキシム（３０）（ＳＰ１４２）
類似体２７と同一の手順に従って、塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸Ｏ−（４−フルオロベンジル）アミンを使用して類似体３０を調製した（収率７１％）。
【０４８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．０２−７．２９（ｍ，４Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、０．７４−２．３３（ｍ，１６Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２５，１６５４，１４７３ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋）。
【０４８７】
スキーム６．スルホン酸官能基を有するアカント酸類似体の合成
【０４８８】
【化１０６】
2009505954.tif 000110
【０４８９】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチルメタンスルホネート（３１）（ＳＰ１４３）
類似体１７（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、塩化メタ
ンスルホニル（０．００６４ｍｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）によって精製して、２１ｍｇの類似体３１（８５％）を得た。
【０４９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、０．７２−２．０３（ｍ，１９Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２７，１６４７，１５３９，１３５５ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋）。
【０４９１】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチルベンゼンスルホネート（３２）（ＳＰ１４４）
類似体３１と同一の手順に従って、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを使用して類似体３２を調製した（収率７８％）。
【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．４７−７．８５（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、０．７９−２．０３（ｍ，１６Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）：２９２６，１６４６，１３６５，１１８５，９５７ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋）。
【０４９３】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチル４−メトキシベンゼンスルホネート（３３）（ＳＰ１４５）
類似体３１と同一の手順に従って、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化メトキシベンゼンスルホニルを使用して類似体３３を調製した（収率８３％）。
【０４９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、０．７９−２．０３（ｍ，１６Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２７，１５９６，１３６１，１２６２，１０２６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋）。
【０４９５】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチル４−ヨードベンゼンスルホネート（３４）（ＳＰ１４６）
類似体３１と同一の手順に従って、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化４−ヨードベンゼンスルホニルを使用して類似体３４を調製した（収率８１％）。
【０４９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）
、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、０．７９−２．０３（ｍ，１６Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２６，１６４５，１１７６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋）。
【０４９７】
４−（｛［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メトキシ｝スルホニル）ベンゼンカルボン酸（３５）（ＳＰ１４７）
類似体３１と同一の手順に従って、塩化メタンスルホニルの代わりに４−（クロロスルホニル）安息香酸を使用して類似体３５を調製した（収率７８％）。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）ｄ８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、０．７９−２．０３（ｍ，１６Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）３４９８，２９２６，１７２１，１５３９，１１８８ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋）。
【０４９９】
スキーム７．エステル官能基を有するアカント酸類似体の合成
【０５００】
【化１０７】
2009505954.tif 000111
【０５０１】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチル２−ブロモアセテート（３６）
０℃の類似体１７（１０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び臭化ブロモアセチル（０．０６４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）によって精製して、１１ｍｇの類似体３６（９３％）を得た。
【０５０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、０．７９−２．０３（ｍ，１６Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）
【０５０３】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチル２−ピペラジノアセテート（３７）（ＳＰ１４８）
類似体３６（１０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ピペラジン（６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）によって精製して、１０２ｍｇの類似体３７（９３％）を得た。
【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．５７−２．９７（ｍ，８Ｈ）、０．７６−２．０３（ｍ，１６Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３９６，２９２６，１７４１，１６２２，１４５６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋）。
【０５０５】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチル２−（４−アセチルピペラジノ）アセテート（３８）（ＳＰ１５２）
類似体３７（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．００３ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）で反応を停止させた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）によって精製して、１５ｍｇの類似体３８（９４％）を得た。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．４９−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．４８−２．６１（ｍ，４Ｈ）、０．７６−２．０３（ｍ，１６Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２６，１７４１，１６４５，１４３４ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋）。
【０５０７】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチル２−［（４−（メチルスルホニル）ピペラジノ）アセテート（３９）（ＳＰ１４９）
類似体３８と同一の手順に従って、塩化アセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを使用して類似体３９を調製した（収率９３％）。
【０５０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２，７８−２．８０（ｍ，９Ｈ）、２．４８−２．６１（ｍ，４Ｈ）、０．７６−２．０３（ｍ，１６Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）２９２５，１７３５，１６４２，１５３９，１１８２ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋）。
【０５０９】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチル２−｛４−［（４−（メチルフェニル）スルホニル）ピペラジノ］アセテート（４０）（ＳＰ１５０）
類似体３８と同一の手順に従って、塩化アセチルの代わりに塩化ｐ−トルエンスルホニルを使用して類似体４０を調製した（収率９３％）。
【０５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．６４−３．１８（ｍ，１０Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、０．７４−１．９７（ｍ，１６Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２４，１７４２，１４５５，１３５１，１１６６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋）。
【０５１１】
［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メチル２−｛４−［（４−（メトキシフェニル）スルホニル）ピペラジノ］アセテート（４１）（ＳＰ１５１）
類似体３８と同一の手順に従って、塩化アセチルの代わりに塩化４−（メトキシ）ベンゼンスルホニルを使用して類似体４１を調製した（収率９２％）。
【０５１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６６−３．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．７４−１．９７（ｍ，１６Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）２９２６，１７４２，１４５０，１０６５ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ５８４（Ｍ＋）。
【０５１３】
スキーム８．エステル官能基を有するアカント酸類似体の合成
【０５１４】
【化１０８】
2009505954.tif 000112
【０５１５】
４−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メトキシ−４−オキソブタン酸（４２）（ＳＰ１１７）
類似体１７（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、無水コハク酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流し、室温に冷却した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）によって精製して、２６ｍｇの類似体４２（６７％）を得た。
【０５１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．６４（ｍ，４Ｈ）、０．８０−２．２２（ｍ，１６Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）２９２８，１７３２，１７０８，１４５９ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋）。
【０５１７】
４−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸（４３）（ＳＰ１１８）
類似体４２と同一の手順に従って、無水コハク酸の代わりに２，２−ジメチル無水コハク酸を使用して類似体４３を調製した（収率７９％）。
【０５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．５６（ｓ，２Ｈ）、０．８１−２．２５（ｍ，１６Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２６，１７３５，１７０６，１４６７ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋）。
【０５１９】
５−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メトキシ−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸（４４）（ＳＰ１１９）
類似体４２と同一の手順に従って、無水コハク酸の代わりに２，２−ジメチル無水グルタル酸を使用して類似体４４を調製した（収率９９％）。
【０５２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、１．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、０．６８−２．３０（ｍ，１６Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２７，１７３５，１７１４ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋）。
【０５２１】
５−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（４５）（ＳＰ１２０）
類似体４２と同一の手順に従って、無水コハク酸の代わりに３，３−ジメチル無水グルタル酸を使用して類似体４５を調製した（収率７４％）。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、０．７１−２．２５（ｍ，１６Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９２５，１７４８，１４５５ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋）。
【０５２３】
２−（２−［（１Ｓ，４ａＳ，７Ｒ）−１，４ａ，７−トリメチル−７−ビニル−１，２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−１−フェナントレニル］メトキシ−２−オキソエトキシ）酢酸（４６）（ＳＰ１２１）
類似体４２と同一の手順に従って、無水コハク酸の代わりにオキシ二酢酸を使用して類似体４６を調製した（収率７２％）。
【０５２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ５．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ）、４．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ）、４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、０．８２−１．９３（ｍ，１６Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９３０，１７６５，１７０４，１０２０ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋）。
【０５２５】
ＮＰＩ−１３８７及びＮＰＩ−１３８８の合成及び精製
スキーム−９
【０５２６】
【化１０９】
2009505954.tif 000113
【０５２７】
アカント酸（１）とカウレン酸との混合物を、水素化アルミニウムリチウムで処理して、その対応するヒドロキシ誘導体を得て、これをＴＰＡＰで酸化してアルデヒド混合物を得た。アカント酸とカウレン酸誘導体とのアルデヒド混合物を、臭化ビニルマグネシウムで処理して、対応するビニルアルコール誘導体を得て、これを酸化してＮＰＩ−１３８７（２４）及びＮＰＩ−１３８８を得た（カウレン酸のＮＰＩ−１３８８への変換については、スキーム−ＩＩを参照のこと；アカント酸（１）のＮＰＩ−１３８７（２４）への類似体変換を、スキーム３及びスキーム４に示す）。
【０５２８】
ＮＰＩ−１３８７（２４）及びＮＰＩ−１３８８の精製：ＮＰＩ−１３８７（２４）とＮＰＩ−１３８８との混合物を、アセトン（２０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解し、下記のように分離ＨＰＬＣによって精製した。
【０５２９】
【表１】
2009505954.tif 000114
【０５３０】
化合物ＮＰＩ−１３８７（２４）及びＮＰＩ−１３８８は、それぞれ２３．５分及び２５．５分で溶離された。化合物ＮＰＩ−１３８７及びＮＰＩ−１３８８を含む画分を、存在する化合物の組成に基づいてプールし、ロータリーエバポレーターにて減圧下で蒸発させた。この過程により、純粋な化合物ＮＰＩ−１３８７及びＮＰＩ−１３８８が得られた。
【０５３１】
ＮＰＩ−１３８７に対する１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）は図ＶＩを参照されたい。
【０５３２】
ＮＰＩ−１３８７に対する１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）は図ＶＩＩを
参照されたい。
【０５３３】
ＮＰＩ−１３８８に対する１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）は図ＶＩＩＩを参照されたい。
【０５３４】
式ＩＩＡ−ｂの化合物の作製方法
式ＩＩＡ−ｂの化合物を、出発物質としてアカント酸（１）の代わりに以下のカウレン酸を使用すること以外は式ＩＩ−ｂの化合物の作製のための上記手順に従って作製する。
【０５３５】
【化１１０】
2009505954.tif 000115
【０５３６】
式ＩＩＢ−ｂの化合物の作製方法
式ＩＩＢ−ｂの化合物を、出発物質としてアカント酸（１）の代わりにＴＴＬ化合物（例えば、ＴＴＬ−１、ＴＴＬ−２、ＴＴＬ−３、ＴＴＬ−４等）を使用すること以外は式ＩＩ−ｂの化合物の作製のための上記手順にしたがって作製する。
【０５３７】
ＮＰＩ−１３９０の作製方法
化合物ＮＰＩ−１３９０（ＴＴＬ３のビニルケトン誘導体）を、スキーム９に記載のように作製した。
【０５３８】
【化１１１】
2009505954.tif 000116
【０５３９】
化合物ＮＰＩ−１３０８：化合物ＮＰＩ−１３０１（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．０ｍＬ、１Ｍのヘキサン溶液、３ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応を停止させた。次いで、反応混合物を室温に加温し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加し、約３０分間撹拌した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮してＮＰＩ−１３０８（２７５ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０５４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）は図ＩＶを参照されたい。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）は図Ｖを参照されたい。
【０５４１】
化合物ＮＰＩ−１３７４：化合物ＮＰＩ−１３０８（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（３Ａ）の存在下でＮＭＯ（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＴＰＡＰを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、シリカカラム（１５×３０ｍｍ）に注いだ。カラムを０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、ＮＰＩ−１３７４（３８ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０５４２】
化合物ＮＰＩ−１３９１：ｎ−ブチルリチウム溶液（０．２ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃の窒素下でテトラビニルスズ（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を同温で約２０分間撹拌し、その後、室温で約４５分間撹拌した。アルデヒドＮＰＩ−１３７４（１１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を、−７８℃で反応混合物に添加し、反応混合物を−７８℃で約３０分間撹拌し、次いで、室温で２０分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、エチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（１５×３０ｍｍ；０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ＮＰＩ−１３９１（１０．３ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０５４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）は図ＩＩＩを参照されたい。
【０５４４】
化合物ＮＰＩ−１３９０：化合物ＮＰＩ−１３９１（８．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（３Ａ）の存在下で、ＮＭ
Ｏ（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び触媒量のＴＰＡＰを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、シリカゲルプラグで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０×２００ｍｍ；０〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ＮＰＩ−１３９０（２．２ｍｇ）を得た。
【０５４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）は図Ｉを参照されたい。
【０５４６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）は図ＩＩを参照されたい。
【０５４７】
本発明の使用方法
本発明の一部としての上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ方法は、ＴＮＦ−α又はＩＬ−１モジュレーターの選択性も確立する。化学物質は、広範な種々の生物学的過程を調整し得るか、又は選択的であると認識される。本発明に基づいた細胞のパネルを用いて、候補モジュレーターの特異性を確定し得る。選択性は、例えば化学療法の分野において明白であって、この場合、化学物質の選択性が癌性細胞に対しては毒性であるが、非癌性細胞に対しては毒性でないことが明らかに望ましい。選択的モジュレーターは、臨床的環境においてほとんど副作用を有さないために好ましい。候補モジュレーターの選択性は、種々の細胞経路及び感受性を示す複数の細胞株に対する候補モジュレーターの毒性及び作用を試験することによりｉｎ  ｖｉｔｒｏで確定され得る。これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性試験から得られるデータは、動物モデル、例えば認可動物モデル試験及びヒト臨床試験に拡張されて、候補モジュレーターの毒性、有効性及び選択性を確定し得る。
【０５４８】
本発明は、薬学的に許容可能なキャリア又は希釈剤中に薬学的有効量の上記の生成物を有する、保存及び後に投与するために調製された薬学的に許容可能なキャリアを含む薬剤組成物中に、本発明の方法により製造される組成物も包含する。療法的使用のための許容可能なキャリア又は希釈剤は製薬分野で既知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A.R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。防腐剤、安定剤、染料、そして風味剤さえも、薬剤組成物中に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として付加され得る。さらに、酸化防止剤及び沈澱防止剤が用いられ得る。
【０５４９】
これらのＴＮＦ−α又はＩＬ−１モジュレーター組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル又はエリキシル、直腸投与のための座剤、注入投与のための滅菌溶液、懸濁液、経皮投与のためのパッチ、並びに皮下沈着物等として処方され、用いられ得る。注射剤は、液体溶液又は懸濁液として、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態として、或いは乳濁液として、慣用的形態で調製され得る。好適な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン等である。さらに、所望により、注射用薬剤組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等を含有し得る。所望により、吸収増強調製物（例えばリポソーム）が利用され得る。
【０５５０】
用量として必要とされるＴＮＦ−α又はＩＬ−１モジュレーター組成物の薬学的有効量は、投与経路、治療される動物の種類、考察中の特定の動物の身体特性によって変わる。用量は、所望の作用を達成するよう決められ得るが、体重、食餌、共在薬のような因子、並びに医学分野の当業者が認識するその他の因子によって変わる。
【０５５１】
本発明の方法の実施に際しては、製品又は組成物は、単独で、又は互いに組合せて、或いは他の療法薬又は診断薬と組合せて用いられ得る。これらの製品は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、普通は哺乳動物において、好ましくはヒトで、或いはｉｎ  ｖｉｔｒｏで利用され得る。それらをｉｎ  ｖｉｖｏで用いる場合、製品及び組成物は、哺乳動物に、種々の方法で
、例えば種々の投与形態を用いて、非経口的に、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結腸に、直腸に、膣内に、鼻腔に、又は腹腔内に投与され得る。このような方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの化学的活性を試験するためにも適用され得る。
【０５５２】
当業者には容易に明らかであるように、投与される有用なｉｎ  ｖｉｖｏ用量及び特定の投与様式は、年齢、体重及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、これらの化合物が用いられる特殊な使用によって変化する。有効用量レベル、即ち所望の結果を達成するのに必要な投与レベルの決定は、当業者に慣用の薬理学的方法を用いて成し遂げられ得る。典型的には、製品のヒト臨床適用は低用量レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで、用量レベルは増大される。或いは、認可のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、確立された薬理学的方法を用いて、本発明の方法により同定された組成物の投与の有用な用量及び投与経路を確立するために用いられ得る。
【０５５３】
非ヒト動物試験では、可能性のある製品の適用は、より高い用量レベルで開始され、所望の効果がもはや達成されなくなるか又は副作用が消失するまで、用量は低減される。本発明の製品のための用量は、所望の疾患（affects）及び治療適応症によって広範囲に及び得る。典型的には、用量は、約１０μｇ／体重１ｋｇ〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約１００μｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇであり得る。或いは、当業者に理解されるように、用量は患者の体表面積に基づいており、それにより算出され得る。投与は、好ましくは、１日１回又は１日２回の経口投与である。
【０５５４】
的確な処方物、投与経路、スケジュール及び用量は、患者の症状にかんがみて、個々の医師により選択され得る（例えば、Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975参照）。主治医が、毒性のために又は器官機能不全のために投与を終了、中断、又は調整する方法及び時期を知っているということに留意すべきである。逆に、主治医は、臨床応答が適切でない場合（毒性は排除する）、より高レベルに治療を調整することも分かっている。対象障害の管理における投与用量の大きさは、治療される症状の重症度及び投与経路によって変わる。例えば症状の重症度は、一部は、標準予後評価方法により評価され得る。さらに、用量及びおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重及び応答によって変わる。上記のものとほぼ同等のプログラムは、獣医学の薬品において使用され得る。
【０５５５】
治療される特定の症状によって、このような作用物質が処方され、全身的に又は局所的に投与され得る。処方及び投与のための種々の技法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA（1990）に見出され得る。適切な投与経路としては、経口投与、直腸投与、経皮投与、膣内投与、経粘膜又は腸内投与、非経口送達、例えば筋肉内注射、皮下注射、骨髄内注射、並びに鞘内注射、直接心室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射又は眼内注射が挙げられる。
【０５５６】
注射用に、作用物質は、水溶液中に、好ましくは生理学的適合性緩衝液、例えばハンクス液、リンガー液又は生理食塩緩衝液中に形成され得る。このような経粘膜投与のためには、浸透を妨害する障壁に適した浸透剤が、処方物中に用いられる。このような浸透剤は一般に、当該技術分野で既知である。全身投与に適した用量中に本発明の実施に関して開示された本明細書中の化合物を処方するための薬学的に許容可能なキャリアの使用は、本発明の範囲内である。キャリアの適切な選択及び好適な製造実施により、本発明の組成物、特に溶液として処方されたものは、非経口的に、例えば静脈内注射により投与され得る。化合物は、当該技術分野で既知の薬学的に許容可能なキャリアを用いて、経口投与に適した用量中に容易に配合され得る。このようなキャリアは、治療される患者による経口摂取のための錠剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として本発明の化合物が配合されるのを可能にする。
【０５５７】
細胞内に投与されるように意図された作用物質は、当業者に既知の技法を用いて投与され得る。例えば、このような作用物質は、リポソーム中に封入され、その後上記のように投与され得る。リポソーム形成時に水溶液中に存在する分子はすべて、水溶液内部に組み入れられる。リポソーム内容物は、外部微小環境から保護され、そしてリポソームが細胞膜と融合するために、細胞質中に効率的に送達される。さらに、それらの疎水性のために、わずかな有機分子は細胞内に直接投与され得る。
【０５５８】
本明細書中に記載されたように用いるのに適した薬剤組成物としては、ＴＮＦ−α又はＩＬ−１モジュレーターが、ＴＮＦ−α又はＩＬ−１調整目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が挙げられる。有効量の決定は、特に本明細書中に提示された詳細な開示に鑑みて、十分に当業者の能力内である。有効成分の他に、これらの薬剤組成物は、薬学的に用いられ得る調製物中への活性化合物の処理を促す賦形剤及び助剤を含む適切な薬学的に許容可能なキャリアを含有し得る。経口投与のために処方される調製物は、錠剤、糖衣剤、カプセル又は溶液の形態であり得る。本発明の薬剤組成物は、それ自体既知の様式で、例えば慣用的な混合法、溶解法、造粒法、糖衣作製法、浮揚法、乳化法、封入法、エントラッピング法又は凍結乾燥法により製造され得る。
【０５５９】
非経口投与のための薬剤成形物としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油状注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、又はその他の有機油、例えば大豆、グレープフルーツ又はアーモンド油、或いは合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエート又はトリグリセリド、或いはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大する物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランを含有し得る。任意に、懸濁液は、好適な安定剤、又は高濃縮溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増大する作用物質も含有し得る。
【０５６０】
経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組合せ、任意にその結果生じる混合物を粉砕し、所望により好適な助剤の付加後に顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣剤コアを生成することにより得ることができる。好適な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが付加され得る。糖衣剤コアは、好適なコーティングによって与えられる。このために、濃縮糖溶液が用いられ得るが、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。染料又は色素は、異なる組合せの活性化合物用量を同定又は特性化するために、錠剤又は糖衣剤コーティングに付加され得る。このために、濃縮糖溶液が用いられ得るが、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。染料又は色素は、異なる組合せの活性化合物用量を同定又は特性化するために、錠剤又は糖衣剤コーティングに付加され得る。このような処方物は、当該技術分野で既知の方法を用いて製造され得る（例えば、米国特許第５，７３３，８８８号（注射用組成物）、同第５，７２６，１８１号（低水溶性化合物）、同第５，７０７，６４１号（療法的活性タンパク質又はペプチド）、同第５，６６７，８０９号（親油性剤）、同第５，５７６，０１２号（可溶化高分子剤）、同第５，７０７，６１５号（抗ウイルス性処方物）、同第５，６８３，６７６号（粒状薬）、同第５，６５４，２８６号（局所処方
物）、同第５，６８８，５２９号（経口懸濁液）、同第５，４４５，８２９号（長期放出処方物）、同第５，６５３，９８７号（液体処方物）、同第５，６４１，５１５号（制御放出処方物）及び同第５，６０１，８４５号（長球面処方物）参照）。
【０５６１】
本発明の化合物は、既知の方法を用いて、有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、本発明の特定の化合物の、又は或る特定の化学的部分を共有する本発明の化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば哺乳動物、好ましくはヒトの細胞株に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性を確定することにより確立され得る。このような試験の結果はしばしば、動物、例えば哺乳動物、又は特にヒトにおける毒性を予測する。或いは、動物モデル、例えばマウス、ラット、ウサギ又はサルにおける本発明の特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて確定され得る。本発明の特定の化合物の有効性は、当該技術分野で認識されたいくつかの方法、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ法、動物モデル又はヒト臨床試験を用いて確立され得る。当該技術分野で認識されたｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルは、本発明により低減される症状を含めたほとんどすべての種類の症状、例えば癌、心血管疾患及び種々の免疫機能不全に関して存在する。同様に、許容可能な動物モデルは、このような症状を治療するための化学物質の有効性を確立するために用いられ得る。有効性を確定するためのモデルを選択する際に、当業者は、適切なモデル、用量及び投与経路、並びにレジメン（regime）を選択するための最新技術によって導かれ得る。もちろん、ヒト臨床試験は、ヒトにおける本発明の化合物の有効性を確定するためにも用いられ得る。
【０５６２】
抗炎症薬、抗癌薬、腫瘍増殖抑制化合物として、又は心血管疾患を治療するための手段として用いる場合、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）の化合物は、経口的経路又は非経口的経路により投与され得る。いくつかの態様において、式（ＩＩＢ）の化合物、例えば式（ＩＩＢ−ａ，ｂ）、式（ＩＩＡ−ａ，ｂ）、式（ＩＩ−ａ，ｂ）、及び式（ＩＩ２）がこのような経路で投与され得る。経口的に投与する場合、それは、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ又はその他のこのような形態で投与され得る。非経口的に投与する場合、それは、水性懸濁液、油状調製物等として、又は点滴、座剤、膏薬、軟膏等として、注射により投与する場合には、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内注射等で投与され得る。同様に、それは、化合物を腫瘍と最適に接触させて、腫瘍の増殖を抑制するために当業者により適切であるとみなされた場合には、局所的に、直腸に、又は膣内に投与され得る。腫瘍又はその他の疾患症状の部位での局所投与も、腫瘍切除の前又は後に、或いは当該技術分野で認識された疾患症状の治療の一部として、意図される。制御放出処方物、沈着剤処方物及び注入ポンプ送達は、同様に意図される。
【０５６３】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＡ）、そして好ましくは式（ＩＩＢ）の化合物は、抗腫瘍薬として又は任意のその他の上記の同定された疾患症状のための治療として用いられる場合、約０．０００７ｍｇ／日〜約７，０００ｍｇ／日の有効成分量で、さらに好ましくは約０．０７ｍｇ／日〜約７０ｍｇ／日の有効成分量で、好ましくは１日１回、或いはあまり好ましくはないが２〜約１０回／日、ヒト患者に経口的に又は非経口的に投与され得る。或いは、そして好ましくは、この化合物は、好ましくは、例えば静脈内点滴により、上記の量で連続的に投与され得ることが好ましい。したがって、体重７０ｋｇの患者に関しては、活性抗腫瘍成分の好ましい１日の用量は、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは０．００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０３５ｍｇ／ｋｇ／日となる。それにもかかわらず、当業者に理解されるように、或る特定の状況においては、特に進行性腫瘍又は致死性腫瘍を効率的且つ積極的に治療するために、上記の好ましい用量範囲を超える量で、或いはそれをはるかに超える量で、抗腫瘍化合物を投与する必要があり得る。
【０５６４】
腫瘍増殖抑制化合物又は抗ウイルス性化合物として、本明細書に記載の化合物、例えば式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＡ）の化合物又は式（ＩＩＢ）の化合物を処方するために
、既知の界面活性剤、賦形剤、平滑剤、沈澱防止剤、並びに薬学的に許容可能な皮膜形成物質及びコーティング助剤等が用いられ得る。好ましくは、アルコール、エステル、硫酸脂肪族アルコール等が界面活性剤として用いられ、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、マグネシウムアルミネート、マグネシウムメタシリケートアルミネート、合成アルミニウムケイ酸塩、カルシウムカルボネート、ナトリウム酸カルボネート、カルシウム水素ホスフェート、カルシウムカルボキシメチルセルロース等は賦形剤として用いられ、マグネシウムステアレート、タルク、硬化油等は平滑剤として用いられ、ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、醤油は沈澱防止剤又は滑剤として用いられ、セルロース又は糖のような炭水化物の誘導体としてのセルロースアセテートフタレート、或いはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート−メタクリレートコポリマーは、沈澱防止剤として用いられ、そしてエステルフタレート等のような可塑剤は沈澱防止剤として用いられ得る。上記の好ましい成分の他に、甘味剤、香味剤、着色剤、防腐剤等は、特に化合物が経口的に投与される場合に、化合物の投与処方物に付加され得る。
【０５６５】
皮膚発赤の治療の手段として式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び／又は式（ＩＩＢ）の化合物を用いる場合には、化合物は、代替的に、薬学的に許容可能なキャリアと一緒に、膏薬又は軟膏として局所的に投与され得る。
【０５６６】
上記のように生化学的試験試薬として式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び／又は式（ＩＩＢ）の化合物を用いる場合には、化合物は、有機溶媒又は含水有機溶媒中に溶解され、種々の培養細胞系のいずれかに直接適用され得る。使用可能な有機溶媒としては、例えばメタノール、メチルスルホキシド等が挙げられる。処方物は、例えば有機溶媒又は含水有機溶媒を用いて調製される粉末状インヒビター、粒状インヒビター又はその他の固体インヒビター又は液体インヒビターであり得る。細胞周期インヒビターとして用いるための化合物の好ましい濃度は、一般的に約１〜約１００μｇ／ｍｌの範囲であるが、最も適切な使用量は、当業者に理解されるように、培養細胞系の種類及び使用目的によって変化する。さらに、或る特定の用途においては、上記の範囲外の量を用いることが当業者に必要であるか、又は好ましい。
【０５６７】
本発明は、薬学的に許容可能なキャリアを含む薬剤組成物中に式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び／又は式（ＩＩＢ）の組成物も包含する。このような組成物は、貯蔵のために、そしてその後の投与のために調製され得る。療法的使用のための許容可能なキャリア又は希釈剤は、製薬分野で既知であり、例えば、 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Co.（A.R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。例えば、このような組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル又は溶液、直腸又は膣投与のための座剤、注射投与のための滅菌溶液又は懸濁液として処方され、使用され得る。注射用剤は慣用的形態で、液体溶液又は懸濁液として、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態として、或いは乳濁液として調製され得る。適切な賦形剤としては、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン等が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、所望により、注射用薬剤組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等を含有し得る。所望により、吸収増強調製物（例えばリポソーム）が利用され得る。
【０５６８】
用量として必要とされる組成物の薬学的有効量は、投与経路、治療される動物の種類、並びに考察中の特定の動物の身体特性による。用量は、所望の作用を達成するよう適合され得るが、体重、食餌、共在薬のような因子、並びに医学分野の当業者が認識するであろうその他の因子による。
【０５６９】
上記のように、本発明の製品又は組成物は、単独で、又は互いに組合せて、或いは他の
治療薬又は診断薬と組合せて用いられ得る。これらの製品は、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで利用され得る。有用な用量、及び最も有用な投与様式は、年齢、体重及び治療される動物、用いられる特定の化合物、これらの組成物（単数又は複数）が用いられる特殊な使用によって変化する。特定の障害のための管理又は治療における用量の大きさは、治療される症状の重症度及び投与経路によって、そして疾患症状及びそれらの重症度によって変わり、本発明の組成物は、全身的に又は局所的に処方され、投与され得る。処方及び投与のための種々の技法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)に見出され得る。
【０５７０】
種々の参考文献、出版物及び特許が本明細書中で言及されている。法的に許される程度に、これらの参考文献、出版物及び特許の各々は、その記載内容が全体として本明細書中に援用される。
【０５７１】
［実施例］
以下の実施例は本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明によりもたらされる保護の範囲を限定するものではない。以下の実施例、特に実施例１〜実施例８は、本明細書中に記載した化合物の種類のそれぞれの化合物が合成されたことを実証する。実施例９〜実施例１７は、漸増用量の、実施例１で合成されたような式（Ｉ）の化合物、並びに１０μｇ／ｍｌという高濃度の実施例１及びより詳細には実施例２〜実施例５の方法にしたがって合成されるような本明細書中でＴＴＬ１〜ＴＴＬ４で示される式（ＩＩＢ）の化合物で処理されたヒトにおける有効性及び安全性に関する許容可能な予備モデルを示す哺乳動物細胞において、非処理対照と比較して同様の生存能力を示したが、これは、ＴＮＦ−α合成に対する評価化合物の抑制作用が直接細胞傷害性作用により媒介されなかったことを示す。
【０５７２】
本発明の或る特定の好ましい化合物を用いたその後の試験は、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１合成の抑制に際して、式（Ｉ）の合成化合物と比較した場合、ＴＴＬ１が約１０倍大きい活性を示すことを実証した。付加的化学修飾を含有するＴＴＬ３は、ＴＴＬ１の約１００倍の活性を示した。式（Ｉ）の化合物と同様に、ＴＴＬ１もＴＴＬ３もＩＬ−６合成を有意に抑制しなかったということに留意することが重要である。
【０５７３】
［実施例１］
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の立体選択的合成 
式（Ｉ）の化合物の第一の立体選択的合成が成し遂げられている。本発明者等の合成計画は、（−）ウィーランド−ミーシャーケトン（１０７）から離れて（図１８を参照）、１０１のＣ環の構築のためにディールス−アルダー環付加反応を要求する。記載された合成は、１０１の提唱された立体化学的特性を確証し、未調査の種類の生物学的活性ジテルペンへの効率的侵入を示す。
【０５７４】
韓国に成育する落葉灌木であるタンナウコギ（ウコギ科）の根樹皮は、強壮薬、鎮静薬として、並びにリウマチ及び糖尿病の治療のための薬剤として、伝統的に用いられてきた「東南アジアの薬草（Medicinal Plants of East and Southeast Asia）」Perry, L.M.; Metzger, J. Eds.; MIT Press, Cambridge, MA and London, 1980）。この民間薬の薬理学的活性抽出物の試験中に、Chung及び共同研究者等は、その後アカント酸（１０１）と呼ばれた新規のジテルペンを単離し、構造的に特性化した（（a）Kim, Y.H., Chung, B.S., Sankawa, U., J. Nat. Prod. 1988, 51, 1080-1083;（b）Kang, H.-S., Kim, Y.-H., Lee, C.-S., Lee, J.-J., Choi, I., Pyun, K,-H. Cellular Immunol. 1996, 170, 212-221;（c）Kang, H.-S., Song, H. K., Lee, J.-J., Pyun, K.-H., Choi, I. Mediators Inflamm. 1998, 7, 257−259）。
【０５７５】
生合成の見地から、１０１は、ピマル酸（１０２）により最良に代表され得るピマラジエンジテルペンのかなり大きいファミリーに属する（Ruzicka, L.; Sternbach, L.; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2081-2085; Ireland, R.E.; Schiess, P.W. Tetrahedron Lett. 1960, 25, 37-43; Wenkert, E.; Buckwalter, B.L. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4367−4372; Wenkert, E.; Chamberlin, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 688−693）。式（Ｉ）の化合物の構造は、剛性三環式コアを横断する例外的結合性により識別され、これはその薬理学的プロファイルを説明可能に保持され得る。実際、この化合物の近年の単離は、その生物学的活性への試験を可能にし、その医学的可能性を立証した（Kang, H.-S., Kim, Y.-H., Lee, C.-S., Lee, J.-J., Choi, I., Pyun, K.-H., Cellular Immunol. 1996, 170, 212−221; Kang, H.-S., Song, H. K., Lee, J.-J., Pyun, K.-H., Choi, I.
Mediators Inflamm. 1998, 7, 257-259）。より詳細には、アカント酸は、おそらくは炎症誘発性サイトカイン：腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）の産生を抑制することにより生じると思われる有望な抗炎症活性及び抗繊維症活性を示すことが見い出された。（「腫瘍壊死因子。分子及び薬物における新たな役割（Tumor Necrosis Factors. The Molecules and their Emerging Role in Medicine））B. Beutler, Ed., Raven Press, N.Y. 1992; Aggarwal, B.; Puri, R.「ヒトサイトカイン：疾患及び治療におけるそれらの役割（Human Cytokines:Their Role in Disease and Therapy）」Blackwell Science, Inc.: USA., 1995; Thorpe, R.; Mire-Sluis, A.「サイトカイン（Cytokines）」Academic Press: San Diego, 1998; Kurzrock, R.; Talpaz, M.「サイトカイン：インターロイキン及びそれらの受容体（Cytokines:Interleukins and Their Receptors）」Kluwer Academic Publishers: U.S.A., 1995; Szeckanecz, Z.; Kosh, A. E.; Kunkel, S.L.; Strieter, R.M.「臨床薬理学（Clinical Pharmacol）」1998, 12, 377-390; Camussi, G.; Lupin, E.「薬剤（Drugs）」1998, 55, 613-620; Newton, R.C.; Decicco, C.P. J. Med. Chem. 1999, 42, 2295-2314を参照）。
【０５７６】
この抑制は、同一条件下では、ＩＬ−６又はＩＦＮ−γ（インターフェロン−γ）の産生は影響されなかったため、濃度依存性及びサイトカイン特異的であった。さらに、アカント酸は、経口投与時に活性であることが判明し、マウス及びラットにおいて実施した実験では最小毒性を示した。
【０５７７】
１０１により示される一般的ではない構造と有望な薬理学的活性との組合せは、本発明者等の合成試験（Xiang, A. X.;Watson, D. A.; Ling, T.; Theodorakis, E.A. J. Org. Chem. 1998, 63, 6774-6775; Ling, T.; Xiang, A.X.; Theodorakis, E.A. Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1999, 38, 3089-3091を参照）のこのファミリーの生物学的に重要な代謝物質への拡張を促した。本実施例は、（−）アカント酸及び実施例２〜実施例６に示したような式（ＩＩ）の化合物の立体選択的全合成を提供し、式（ＩＩＢ）の化合物の全合成のための基礎を提供する。本実施例は、１０１の構造及び絶対的な立体化学も確証する。
【０５７８】
アカント酸に対するレトロ合成ストラテジーは、図２０に示されている。１０１のＣ環は、ディールス−アルダー環付加反応により構築されるよう意図されており、それにより、ジエノフィル１０３及び適切に置換されたジエン、例えば１０４を理想的な結合パートナーとして明示する（Oppolzer, W in Comprehensive Org. Synthesis, Trost, B.M.Ed.;
Oxford, N.Y.; Pergamon Press, 1991, 315-399を参照）。この反応は、Ｃ９結合〜Ｃ１１結合での不飽和、並びにＣ８炭素及びＣ１３炭素での所望の立体化学を共に誘導し、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＢ）の化合物との合成の間の便利な分岐点になることができる。ジエン１０４は、そのＣ４第四級中心がβ−ケトエステル１０７の立体制御アルキル化により形成されるように突出されたケトン１０５の官能化により生成され得る。この分析は、推定出発物質としての（−）ウィーランド−ミーシャーケトン１０７の使用を示唆した。アカント酸の合成へのこのような計画の適用は、図２１及び図２３にスキーム５及
びスキーム６として示されている。化合物はすべて、十分なスペクトル及び分析データを示した。
【０５７９】
合成は、光学的に純粋なエノン１０７を用いて開始したが、これは、Ｄ−プロリン媒介性不斉ロビンソン環化により容易に利用可能であった（収率７５〜８０％、＞９５％ｅｅ）（Buchschacher, P.; Fuerst, A.; Gutzwiller, J. Org. Synth. Coll. Vol. VII 1990, 368-3372を参照）。１０７のＣ９ケトン基の選択的ケタール化とその後のメチルシアノホルメートによるエノン官能価を横断するアルキル化は、全収率５０％でケトエステル１０６をもたらした（Crabtree, S.R.; Mander, L.N.; Sethi, P.S. Org. Synth. 1992, 70, 256-263を参照）。Ｃ４位置での所望の官能価を誘導するために、第二還元的アルキル化手順を実行した（Coates, R.M.; Shaw, J.E. J. Org. Chem. 1970, 35, 2597-2601; Coates, R.M.; Shaw, J.E. J. Org. Chem. 1970, 35, 2601-2605を参照）。化合物１０６をまず、対応するメトキシメチルエーテル１０８に変換したが、これは、液体アンモニア及びヨードメタン中のリチウムでの処理時に、全収率５８％で単一ジアステレオマーとしてエステル１１０を得た（Welch, S.C.;Hagan, C.P. Synthetic Comm. 1973, 3, 29-32; Welch, S.C.;Hagan, C.P.; Kim,J.H.; Chu, P.S. J. Org. Chem. 1977, 42, 2879-2887; Welch, S.C.;Hagan, C.P.; White, D.H.; Fleming, W.P.; Trotter, J.W. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 549-556を参照）。この付加の立体選択性は、あまり妨げられていないエクアトリアル側でアルキル化を受ける中間体エノラート１０９の強い選択性から生じる。
【０５８０】
すぐに用いることのできる（at hand）二環式コアを用いて、Ｃ環を構築した。メタクロレイン１０３（例えば、図２１を参照）と硫黄含有ジエン１０４との間のディールス−アルダー反応により、Ｃ環を形成した。１１０のＣ９ケタールの酸触媒性脱保護化と、結果的に得たケトン１０５の、リチウムアセチリド−エチレンジアミン複合体のその後のアルキル化により、１０４の合成を開始した（Das, J.; Dickinson, R.A.; Kakushima, M.;
Kingston, G.M.; Reid, G.R.; Sato, Y.; Valenta, Z. Can. J. Chem. 1984, 62, 1103-1111を参照）。この系列は、Ｃ９での８：１のジアステレオマー性混合物として（示された異性体の方を選んで）アルキン１１１を、全収率８６％で得た。この時点で、ディールス−アルダー反応のジアステレオマー選択性を、非官能化ジエン（例えば１１２）の使用の総合的な実行可能性と同様に、評価した。このために、プロパルギルアルコール１１１のジアステレオマー混合物を部分的に還元し（Ｈ２、リンドラー触媒）、脱水して（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、ジエン１１２を収率９０％で生成した（Coisne, J.-M.; Pecher, J.; Declercq, J.-P.; Germain, G.; van Meerssche, M. Bull. Soc. Chim. Belg. 1980, 89, 551-557）。２５℃での正味条件下での１１２とメタクロレイン（１０３）との間のディールス−アルダー環付加は、定量的収率で、ホウ化水素ナトリウムによる還元後に分離された２つのジアステレオマー性アルデヒドの混合物を得た。その結果生じるアルコール１１４及びアルコール１１５を対応するｐ−ブロモベンゾエートエステル（それぞれ化合物１１６及び化合物１１７）に変換したが、これは、ジクロロメタン／エタノールによる再結晶化の際にＸ線分析に適した結晶を生成した（図２２）。
【０５８１】
Ｘ線分析の結果は、三環系はＣ４位置に予測された立体化学的性質を有することを確立し、ディールス−アルダー反応が排他的エンド配向で進行したことを確認した。メタクロレインは、シクロペンタジエンと反応すると、エキソディールス−アルダー産物を生成することが示された（Kobuke, Y.; Fueno, T.; Furukawa, J. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6548-6553）。この驚くべき観察はメチル基が示す立体的な反発を元に正当化される（Yoon, T.; Danishefsky, S. J.; de Gala, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 853-855）。次に、還元後、環付加の主要産物は、Ｃ８中心に所望の立体化学性質を有し、それにより、α面（底面側攻撃）からの１０３（例えば図２１参照）との反応を受けるジエン１１２の強い選択性を実証するアルコール１１４であることが示された。さらに、これらのデータは、アカント酸の合成が侵入中のジエノフィルの配向の反転を要することを
示した。
【０５８２】
以下の実施例２〜実施例８で考察するように、侵入中ジエノフィルの反転が存在しない、式（ＩＩＢ）の全体的に新規の化合物を合成した。適切な置換ジエノフィルの選択は、式（ＩＩＢ）の化合物のＲ１１基及びＲ１２基の本質的に無制限の選択を可能にする。
【０５８３】
ジエンの末端の原子軌道係数を変えることにより、式（Ｉ）の化合物、その天然類似体、並びに式（ＩＩ）及び式（ＩＩＡ）の化合物の合成に必要なジエノフィルの反転を成し遂げたが、これは、環付加中の異種原子含有ジエン、例えば１０４の使用を立証する（全般的には、Overman, L.E.; Petty, C.B.; Ban, T.; Huang, G.T. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6335-6338; Trost, B.M.; Ippen,J.; Vladuchick, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8116-8118; Cohen, T.; Kozarych, Z. J. Org. Chem. 1982, 47, 4008-4010; Hopkins, P.B.; Fuchs, P.L. J. Org. Chem. 1978, 43, 1208-1217; Petrzilka, M.; Grayson, J.I. Synthesis, 1981, 753-786 参照）。ジエン１０４の構築及び１０１の合成のためのその利用は、図２３、スキーム６に示されている。
【０５８４】
アルキン１１１上へのチオフェノールのラジカル付加（Greengrass, C.W.; Hughman, J.A.; Parsons, P.J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 889-890）と、その結果生じたアリル性アルコールのその後のＰＯＣｌ３媒介性脱水（Trost, B.M.; Jungheim, L.N. J.
Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7910-7925; Mehta, G.; Murthy, A.N.; Reddy, D.S.; Reddy, A.V. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3443-3452 ）により、化合物１０４を生成した（２段階、収率７０％）。興味深いことに、この脱水をＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを用いても試みたが、この場合には有効でないことが立証された。すぐに用いることのできる実質量の１０４を用いて、本発明者らはジエノフィルとして１０３を用いてディールス−アルダー反応を調べた。いくつかの熱（−７８〜８０℃）及びルイス酸（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３及びＳｎＣｌ４）触媒化ディールス−アルダー条件を試験した。最良の結果は、−２０℃で塩化メチレン中のＳｎＣｌ４を用いて得られ、アルデヒド１１８をジアステレオマーの４．２：１の混合物として収率８４％で得た。生成物の特性化を簡単にし、適切な分離を可能にするために、この混合物をＮａＢＨ４で還元し、ラネーＮｉを用いて還元的に脱硫した。このようにして、アルコール１１９及びアルコール１２０を全収率９１％で得た。これらの化合物の構造を、１０３と１１２との間の反応から単離された生成物と比較することにより定めた。デス−マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（periodinane）による主要なジアステレオマー１２０の処理とその後のウィティッヒメチル化はＣ１３中心でのアルケン官能性をインストールし、全収率８６％で１２１を生成した。次にＣ−１９カルボン酸を脱保護化した。還流ＤＭＦ中のＬｉＢｒへの１２１の曝露は、アシルオキシ官能性のＳＮ２型置換を介して、収率９３％でアカント酸１０１を得た（Bennet, C.R.; Cambie, R.C. Tetrahedron 1967, 23, 927-941参照）。合成性１０１は、天然産物に関して報告されたものと同一の分光スペクトルデータ及び分析データを有していた。
【０５８５】
本実施例は、化合物１０１の簡潔な立体選択的合成を提供する。合成ストラテジーは、Ｃ１３炭素中心及びＣ８炭素中心に立体化学性質を設定するジエン１０４とメタクロレイン（１０３）との間のディールス−アルダー反応の実行を特徴とした。記載した１０１の合成は、１４個の工程（エノン１０７で出発する）を要し、全収率約９％で進行した。本発明者等のストラテジーの全体的な効率及び転用性は、改良型薬理学的プロファイルを有する設計された類似体の調製を基礎にする。
【０５８６】
［実施例２〜実施例８］
式（ＩＩＢ）の化合物の立体選択的合成
実施例１に略記し、図２３、スキーム６に示した手順を、変更、又は省略し、式（ＩＩ
）又は式（ＩＩＢ）の化合物を得た。
【０５８７】
［実施例２］  
図２１に図示したような実施例１の手順に従って、本明細書中でＴＴＬ４と呼ばれる化合物を合成し、本明細書中でＴＴＬ４と呼ばれる化合物１１４を得た。
【０５８８】
［実施例３］
図２１に図示したような実施例１の手順に従って、本明細書中でＴＴＬ２と呼ばれる化合物を合成し、化合物１１４を得た。図２３の工程（ｈ）に示した反応と同様に、化合物１１４を、１６０℃で約３時間、ＤＭＦ中の３．０当量のＬｉＢｒと反応させて、本明細書中でＴＴＬ２と呼ばれる化合物を収率約９３％で得た。
【０５８９】
［実施例４］
図１４に図示したような手順に従って、本明細書中でＴＴＬ３と呼ばれる化合物を合成し、化合物１３を得た。この化合物は、本明細書中ではＴＴＬ３と呼ばれる。
【０５９０】
［実施例５］
図１４に図示したような手順に従って、本明細書中でＴＴＬ１と呼ばれる化合物を合成し、化合物１３を得た。この化合物は、本明細書中ではＴＴＬ１と呼ばれる。
【０５９１】
［実施例６］
式（ＩＩＢ）（式中、Ｒ１５が水素であり、Ｒ９及びＲ１５が個々にＣ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６の置換アルキルから成る群から選択される）の化合物を、実施例１の手順に従って合成するが、但し、ジエノフィルは、本実施例の場合と同様に、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１５が水素であり、Ｒ９及びＲ１５が個々にＣ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６の置換アルキルから成る群から選択される）の化合物のうちの１つから選択される。
【０５９２】
［実施例７］
特に、式（ＩＩＢ）（式中、Ｒ１４が水素であり、Ｒ９及びＲ１５が個々にＣ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６の置換アルキルから成る群から選択される）の化合物を、実施例１の手順に従って合成するが、但し、ジエノフィルは、本実施例の場合と同様に、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１４が水素であり、Ｒ９及びＲ１５が個々にＣ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６の置換アルキルから成る群から選択される）の化合物のうちの１つから選択される。
【０５９３】
［実施例８］
式（ＩＩＢ）（式中、Ｒ１４が水素であり、Ｒ９及びＲ１５が個々にＣ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６の置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコール及びＣ５〜Ｃ６のアリールから成る群から選択される）の化合物を、実施例１の手順に従って合成するが、但し、ジエノフィルは、本実施例の場合と同様に、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１４が水素であり、Ｒ９及びＲ１５が個々にＣ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６の置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコール及びＣ５〜Ｃ６のアリールから成る群から選択される）の化合物のうちの１つから選択される。
【０５９４】
［実施例９−１７］
材料と方法
種々の作用物質、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）又は熱殺菌された黄色ブドウ球菌（ＳＡＣ）のようなグラム陽性作用物質による刺激の前に、種々の用量の式（Ｉ）の合成化合物及び類似体のパネル（０．５％ＤＭＳＯ中に稀釈）を用いて、ネズミマクロファージ細胞Ｒ
ＡＷ２６４．７（１×１０６／ｍｌ）を３０−６０分前処理した。７２時間にわたって回収した上清を、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びその他のサイトカインのレベルに関して、ＥＬＩＳＡ又はバイオアッセイにより検定する。例えば、カスパーゼ活性（Ｎｒ−１、Ｎｒ．３）、転写因子、例えばＮＦ−κＢ、ＭＡＰ−キナーゼ活性（ｐ３８、ＥＲＫ及びＪＮＫ）のようなサイトカインシグナル伝達経路に対する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の合成化合物の作用を評価するための付加的試験も実施する。
【０５９５】
結果
漸増用量の式（Ｉ）及び式（ＩＩＢ）の合成化合物、特に１０μｇ／ｍｌという高い濃度で本明細書中でＴＴＬ１及びＴＴＬ３と呼ばれるもので処理したネズミＲＡＷ２６４．７細胞は、非処理対照と比較して同様の生存能力を示すことを前臨床試験は実証したが、これは、ＴＮＦ−α合成に対する式（Ｉ）及び式（ＩＩＢ）の合成化合物の抑制作用が直接的細胞傷害性作用により媒介されなかったことを示していた。
【０５９６】
実施例１により合成されるような式（Ｉ）の化合物、ＴＴＬ１（実施例２により合成される）及びＴＴＬ３（実施例４により合成される）を用いたその後の試験は、ＴＴＬ１が、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１の合成の抑制に際して、実施例１により合成されるような式（Ｉ）の化合物と比較して、約１０倍の活性を示すことを実証した。実施例４により合成されるようなＴＴＬ３は、付加的化学修飾を含有し、実施例２により合成されるようなＴＴＬ１より約１００倍も高い活性を示した。実施例１により合成されるような式（Ｉ）の化合物と同様に、類似体ＴＴＬ１もＴＴＬ３もＩＬ−６合成を有意に抑制しなかった、ということが留意される。ＴＴＬ１は、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１の合成の抑制に際して、実施例１により合成されるような式（Ｉ）の化合物と比較して、１０倍の活性を示した。
【０５９７】
付加的化学修飾を含有するＴＴＬ３は、ＴＴＬ１の約１００倍の活性を示した。実施例１により合成されるような式（Ｉ）の化合物と同様に、類似体がＩＬ−６合成を有意に抑制しなかったことを留意するのは同じく重要である。
【０５９８】
［実施例１８］
化合物の合成により、Ｒ６に共有結合した環位（ring position）で別の立体構造が得られる。本明細書中でＴＴＬ１〜ＴＴＬ５と命名した化合物の種々のジアステレオマーを調製し、（ａ）トリケトン２からエノン３へのロビンソン環化においてＤ−プロリンの代わりにＬ−プロリンを使用すること、及び／又は（ｂ）ジエン１０４とメタクロレイン（１０３）との間のディールスアルダー反応を介して生成されたＣ１４位で立体異性体を精製することによって単離した。これらの２つのキラル中心での立体構造の選択により、本明細書中に記載の各ＴＮＦ−αモジュレーターに対応する４つの異なるジアステレオマーを選択及び単離することが可能である。
【０５９９】
より具体的には、Ｒ６部分に共有結合した環位でのエナンチオマーを、以下の図１４に示す手順を修正することによって合成した：トリケトン２のエノン３へのロビンソン環化において（Ｄ）−プロリンを（Ｌ）−プロリンに代えた。したがって、Ｌ−プロリンを使用した環化により、エノン３の（＋）エナンチオマーを得た。そうでなければ、図１４は、記載と同じ反応及び条件に従った。得られた生成物は、ＴＴＬ３の（＋）エナンチオマーであった。
【０６００】
同様に、上記のように、ジエン１０４とメタクロレイン（１０３）との間のディールスアルダー反応は、求ジエン体（dienophile）の配向に依存して、Ｃ１３及びＣ８炭素中心又はＣ１４及びＣ８炭素中心で立体化学的性質が確定する。したがって、本明細書に開示の方法により、少なくとも以下の構造：
【０６０１】
【化１１２】
2009505954.tif 000117
【０６０２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１５は前に定義の通りであり、Ｒ６に直接共有結合した環位及びＣ１４と命名した環位（前者の構造中のＲ１４及びＲ１５並びに後者のＲ９に直接共有結合する）でのキラリティを、（−）又は（＋）のいずれかから個別に選択することができ、エナンチオマーのラセミ混合物として存在し得る）のジサステレオマーが合成及び精製され、それにより使用される。これらの用語を本明細書中で使用する場合、これらの構造は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＢ）の構造の意味の範囲内と理解すべきである。
【０６０３】
合成経路及び単離経路の例並びにいくつかの開示のジアステレオマーを、図２４、図２５、図２６、図２７、図２８、及び図２９に示す。
【０６０４】
［実施例１９−２１］
実施例１９に記載のように生成及び単離した化合物ＴＴＬ３の立体異性体の活性を試験するためにマウスマクロファージ及びヒトマクロファージ細胞ベースのアッセイを完了した。
【０６０５】
［実施例１９］
ヒトマクロファージ細胞株ＴＨＰ−１のＬＰＳ刺激。ヒト単球ＴＨＰ−１細胞を、完全ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＣＲＰＭＩは、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌグルコース、１．５ｇ／Ｌ重炭酸塩、および０．０５ｍＭ  ２−メルカプトエタノールを有する１０％加熱不活性化ウシ胎児血清を含む）中で１０００ｒｐｍにて５分間洗浄し、計測した。成熟を誘導するために、ＴＨ
Ｐ−１細胞を、２４又は９６ウェルプレート（Costar）のいずれかに１×１０６細胞数／ｍｌの密度でプレート培養し、５ｎＭ酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）で３日間処理した。３日後、ＣＲＰＭＩを廃棄し、新規の培地を添加した。リポ多糖類（ＬＰＳ、大腸菌血清型０１１１：Ｂ４又は０５５：Ｂ５）をリン酸緩衝化生理食塩水で１ｍｇ／ｍｌストックに希釈し、−８０℃で保存した。使用前に、ＬＰＳを解凍し、３０分間ボルテックスした。ＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α産生に及ぼすＴＴＬ３の異なる異性体（エナンチオマー、類似体、ジアステレオマーが含まれる）の影響を評価するために、細胞を、化合物で１時間処理し、その後に２μｇのＬＰＳと５時間インキュベートした。ポジティブ対照としてｐ３８キナーゼインヒビターであるＳＢ２０３５８０（Sigma）を使用した。
【０６０６】
［実施例２０］
マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ−２６４．７のＬＰＳ刺激。ＲＡＷ２６４．７細胞を、２４ウェルプレートの１ウェルあたり１×１０５細胞数でプレート培養し、接着させ、３７℃で一晩増殖させた。翌日、培地を新鮮な培地（１ｍｌ／ウェル）と交換し、インヒビターでの前処理の前に１５〜２０分間細胞をインキュベートした。試験したインヒビターには、ＴＴＬ３エナンチオマーピークＡ及びＢ並びにｐ３８  ＭＡＰキナーゼの対照インヒビターであるＳＢ２０３５８０が含まれる。各インヒビターの２００倍ストックを、ホウケイ酸硝子バイアル中にて１００％ＤＭＳＯで調製し、１ウェルあたり５μｌのこの溶液を添加し、直ちに混合した。ＤＭＳＯのみ（０．５％ＤＭＳＯを含む培地）は、ビヒクル対照として有用であった。細胞を、１０ｐｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌの最終濃度の範囲のインヒビターにて３７℃で１時間前処理した。培地にてＬＰＳの１００倍ストックを調製し、１μｇ／ｍｌの最終濃度で細胞に添加した。細胞を１２〜２４時間刺激し、その後、上清を回収し、ＥＬＩＳＡ（Biosource）によってＴＮＦ−αについてアッセイした。
【０６０７】
［実施例２１］
ヒトＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ法の例。上清を回収し、特異的ＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡで試験するまで−８０℃で保存した。ＥＬＩＳＡプレートを、５μｇ／ｍｌで１００μＬ／ウェルのＴＮＦ−α補充抗体にて４℃で２０分間コーティングした。プレートを洗浄緩衝液で２回洗浄し、３００μＬ／ウェルのブロッキング溶液の添加によって室温で２時間ブロッキングした。プレートを４回洗浄し、標準を使用して再構成し、１００μＬ／ウェルのサンプルを添加した。同時に、５０μＬ／ウェルのビオチン化抗体（４μｇ／ｍＬ）を添加し、継続的に振盪しながら（７００ｒｐｍ）室温で２時間インキュベートした。プレートを４回洗浄し、ストレプトアビジン（strepavidin）−ＨＲＰ希釈標準溶液を室温で３０分間添加した。１００μＬ／ウェルのＴＭＢを３０分間添加し、５０μＬ／ウェルの１．８Ｎ  Ｈ２ＳＯ４の添加によって反応を停止させた。
【０６０８】
実施例１９〜実施例２１はまた、ＴＴＬ３のＡエナンチオマー及びＢエナンチオマーの両方のＴＮＦ−α合成を阻害する驚くべき能力を示す。実施例１９〜実施例２１の上記アッセイでは、これらの立体異性体のＴＮＦ−α合成を阻害する能力に関して有意差は認められなかった。
【０６０９】
［実施例２２］
ＴＴＬ３類似体の合成ストラテジー
Ａ．ストラテジー１
本明細書中でＣＣ−３−０２、ＣＣ−３−０９、ＴＴＬ−１、ＬＴ−１−７３、ＬＴ−１−７３、ＬＴ−１−７８、ＬＴ−１−８５、及びＬＴ−１−７４と命名した化合物を、図３０に記載のストラテジーに従うことによって合成した。
Ｂ．ストラテジー２
本明細書中でＣＣ−３−０２、ＬＴ−１−４６、ＣＣ−３−１９、ＣＣ−３−１７、及
びＣＣ−３−１８と命名した化合物を、図３１に記載のストラテジーに従うことによって合成した。
Ｃ．ストラテジー３
本明細書中でＣＣ−３−０２、ＣＣ−３−０９、ＣＣ−３−１４、ＣＣ−３−１３、ＣＣ−３−１３Ｐ、ＣＣ−３−１５、及びＣＣ−３−１４Ｘと命名した化合物を、図３２に記載のストラテジーに従うことによって合成した。
【０６１０】
［実施例２３］
ＴＴＬ３類似体の合成スキーム
ＴＴＬ３類似体の合成を、図３３〜図３７に示し、以下の説明を用いてさらに詳述する。
【０６１１】
化合物１（ＴＴＬ３）：無色の油；Ｒｆ＝０．７５（シリカ，２５％エーテルのヘキサン溶液）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１１．６Ｈｚ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．９，１４９．１，１４３．８，１１７．９，１１１．７，５１．２，４７．７，４４．４，４１．４，４１．２，３８．９，３８．３，３７．７，３４．８，３０．４，２８．４，２４．８，２３．１，２２．３，２２．２，２０．６，１９．８。
【０６１２】
化合物２：十分に撹拌したエステル１（４８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃のＤＩＢＡＬ（６．０ｍｍｏｌ、６．０ｍｌ、１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で処理した。３０分の撹拌後、全反応混合物をさらに２時間室温に加温した。メタノール（５ｍｌ）を添加して反応混合物の反応を停止させ、全反応混合物をエーテル（３０ｍｌ）及びロッシェル塩（２０ｍｌ、１Ｎ水溶液）で希釈した。室温でさらに２時間の強い撹拌後、有機層をエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、濃縮した。褐色残渣を、溶離液として２０％エーテルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物２（３７２ｍｇ、８６％）を得た。白色固体、［α］Ｄ＝＋７０（ｃ＝１、ベンゼン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７−１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１５０．３９，１４２．４７，１１７．０５，１１２．３４，６４．８５，４５．７４，４２．１１，４１．１０，３８．４６，３７．４６，３５．３６，２９．７８，２６．３２，２６．０２，２４．９５，２３．３６，１９．１４，１８．４９；ＨＲＭＳ、Ｃ２０Ｈ３２Ｏに関する理論値：２８８．２４；実測値２８８（ＧＣ−ＭＳ）。
【０６１３】
化合物３：十分に撹拌したアルコール２（３６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、デス・マーチン試薬（４８３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を分割して添加し、薄層クロマトグラフ法でで出発物質が完全に消費されるのが示されるまで混合物を室温で３時間撹拌した。全反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。褐色残渣を、溶離液として１５％エーテルのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物３（２６６ｍｇ、７４％）を得た。３：白色固体、［α］Ｄ＝−１４２．２（ｃ＝１、ベンゼン）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、５
．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．４２（ｍ，７Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ２０６．３９，１４８．１３，１４２．４２，１１８．１０，１１２．３９，４８．２２，４６．５５，４１．８０，４０．６７，３７．７０，３６．７０，３５．０５，２４．９６，２４．４７，２３．９２，２３．２７，２０．５４，１９．６４，１８．４７；ＨＲＭＳ、Ｃ２０Ｈ３０Ｏに関する理論値：３０９．２１（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値３０９（ＥＳＩ質量分光測定）。
【０６１４】
エチルエステル４：０℃の十分に撹拌したＮａＨ（６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルホスホノアセテート（５００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間にわたって室温にし、アルデヒド３（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ、１０ｍｌ）で処理し、次いで反応混合物を１６時間加熱還流した。水での反応停止後、有機層を、エーテル（２×６０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を濃縮し、シリカゲル（５％エーテル／ヘキサン、ｖ／ｖ）で精製して、所望のエステル４（６８ｍｇ、７０％）を得た。４：油（Ｒｆ＝０．４，１０％エーテル／ヘキサン、ｖ／ｖ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．６６−１．４２（ｍ，８Ｈ）、１．３０−１．１７（ｍ，５Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１６７．１０，１５４．４７，１４９．１５，１４２．４１，１１８．１３，１１７．４３，１１２．３３，６０．１８，４６．７５，４２．３８，４１．０７，３９．９３，３８．６６，３７．７４，３７．０３，２９．６７，２５．０４，２４．８１，２３．３５，２０．１９，１９．１１，１４．４５；ＨＲＭＳ、Ｃ２４Ｈ３６Ｏ２に関する理論値３５６．５４、実測値３５６．５４。
【０６１５】
メチルエステル５：十分に撹拌したエステル４（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、マグネシウム粉末（５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、全反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＨＣｌ（１０ｍｌ、２Ｍ）を反応混合物に添加して残存マグネシウムを溶解した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を濃縮した。所望の生成物５を、溶離液として１０％エーテル／ヘキサン（ｖ／ｖ）を使用したカラムクロマトグラフィによって精製した。５：油（５０ｍｇ、収率８７％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．２６−１．８７（ｍ，７Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ，１１Ｈ）、１．２４−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ、Ｃ２３Ｈ３６Ｏ２に関する理論値３４４．５６、実測値３４４．５６。
【０６１６】
酸６：エステル５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、１：１、４ｍｌ）の混合溶液に溶解し、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を添加した。３０分間の撹拌後、反応混合物を、１２時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ溶液（３Ｎ）で酸性化し、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。所望の生成物６を、５０％エーテル／ヘキサン（ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。６：白色固体（３４ｍｇ、７１％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｍ，１Ｈ）、５．００−４．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．０９−１．８８
（ｍ，１０Ｈ）、１．６９−１．３７（ｍ，７Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）；１Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１７８．６２，１５２．０６，１４３．６９，１１８．１３，１１３．５２，６７．０９，４８．１６，４３．６７，４２．５２，３９．４２，３８．３８，３６．９８，３１．０２，３０．４５，２９．４８，２８．４３，２７．３３，２６．２６，２４．６４，２１．１７，２０．４１，１９．８６，１６．６２；ＨＲＭＳ、Ｃ２２Ｈ３４Ｏ２に関する理論値３２９．２４（Ｍ−Ｈ）＋、実測値３２９．２０。
【０６１７】
不飽和酸７：メチルエステル４（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ、８ｍｌ）溶液に、室温のＬｉＯＨ（４０ｍｇ、過剰量）を添加した。３０分間の撹拌後、反応混合物をを１２時間還流した。反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ溶液（３Ｎ、４０ｍｌ）で酸性化し、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。所望の生成物を、エーテル／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。７：白色固体（４２ｍｇ、７６％）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．００−４．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．７４（ｍ，５Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ，７Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１７１．０３，１５７．４１，１４９．０２，１４２．３７，１１７．５５，１１７．２０，１１２．３７，４６．８２，４２．３６，４１．０１，４０．１８，３８．５０，３８．２１，３７．７５，３７．０１，２９．８２，２５．０４，２４．７５，２３．３５，２０．１８，１９．１１；ＨＲＭＳ、Ｃ２２Ｈ３２Ｏ２に関する理論値３５１（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値３５１（ＥＳＩ質量分光測定）。
【０６１８】
ビニルエーテル８：メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドをＴＨＦ（４７６．１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）中で撹拌し、４．８当量のカリウムｔ−ブトキシドで処理し、その後にアルデヒド３（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分以内に反応を完了した。反応混合物を濃縮した後、残渣をエチルエーテルに溶解し、ＮａＣｌ溶液で抽出した。クロマトグラフィカラムでの精製後、８７ｍｇの生成物を得た（収率９９％）。
【０６１９】
アルデヒド９：十分に撹拌した化合物８（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフ法は、所望の生成物の完全な形成を示した。溶媒を除去し、反応混合物をエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。粗生成物を、溶離液として４％エーテルヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィによって精製した。９：油（８８％）、［α］Ｄ＝＋４．４（ｃ＝１，ベンゼン）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．０１−４．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．１３（ｍ，１２Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ２０４．２６，１５０．２３，１４２．２４，１１７．２６，１１２．４６，４７．２２，４２．４３，４０．８１，３９．０２，３８．０８，３７．０３，２９．０６，２５．５９，２５．００，２３．３９，１９．９０，１９．０７；ＨＲＭＳ、Ｃ２１Ｈ３２Ｏに関する理論値３２３．２５、実測値３２３．２３。
【０６２０】
酸１０：１７ｍｇのアルデヒド１０（０．０５６ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３
：１）溶液に、２３．３ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌して塩を完全に溶解させた後、８４．５μｌの２Ｍ  １−メチル−２−ブテンを含むＴＨＦを添加した。反応物を３０分間撹拌し、１５．３ｍｇのＮａＣｌＯ２（０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応後、ＮＨ４Ｃｌで中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２での抽出によって回収し、クロマトグラフィカラムで精製して、１７．０ｍｇの酸１０（９６％）を得た。１０：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．００−５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２−４．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０６２１】
酸１２：十分に撹拌したアルコール２（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、触媒）及び無水コハク酸（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。所望の生成物を、１２〜１６％エーテルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、酸１２を得た。１２：固体（７３ｍｇ、７８％）。ＩＲ（ニート）３３１２，２９２０，１７３２，１７０８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．０−４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．３９（ｍ，１０Ｈ）、１．２５−１．０８（ｍ，６Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１７７．３２，１７２．０２，１５０．０９，１４２．３２，１１７．２４，１１２．４１，６７．１２，４５．８８，４２．１９，４０．９９，３７．９７，３７．２１，３６．１１，２９．８０，２９．０１，２６．７７，２５．９７，２５，００，２３．３９，１９．９４，１９．１０，１８．７８；ＨＲＭＳ、Ｃ２４Ｈ３６Ｏ４に関する理論値４１１．２５（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値４１１．２５。
【０６２２】
酸１１：この化合物は、酸１２の上記の手順を用いて調製した。この場合では、無水コハク酸の代わりに無水マレイン酸を使用した。１１：（６８ｍｇ、７１％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．０９−４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．１６−１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．８６−１．３８（ｍ，９Ｈ）、１．３５−１．１１（ｍ，１０Ｈ）、０．９８−０．８１（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１７３．９６，１６９．０８，１４６．２８，１３８．４６，１１３．２９，１０８．４４，９３．１５，８８．１８，６２．６０，４１．６５，３７．９５，３６．７５，３３．７１，３２．９３，２９．１１，２８．６６，２５．５４，２５．４６，２５．４３，２２．５４，２０．６９，１９．０６，１５．６１，１４．４５；ＨＲＭＳ、Ｃ２５Ｈ３８Ｏ４に関する理論値４２５．２６、実測値４２５．２６。
【０６２３】
エステル１３：十分に撹拌したアルコール２（２２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び酸１２（２４ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＣＣ（１７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、触媒）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０×２ｍｌ）で抽出し、水（１５ｍｌ）で洗浄した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによって単離した。１３：固体（３０ｍｇ、７０％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、５．４８（ｍ，２Ｈ）、５．００−４．９５（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，４Ｈ）、２．０５−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ
，３Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ，２３Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１７２．１８，１５０．１０，１４２．３２，１１７．２３，１１２．４１，６６．９５，４５．８７，４２．１８，４０．９９，３７．９７，３７．１９，３６．１３，２９．４０，２６．８２，２５．９８，２５．００，２３．３９，１９．９５，１９．１３，１８．７７；ＨＲＭＳ、Ｃ４４Ｈ６６Ｏ４に関する理論値６８１．４８（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値６８１．４８。
【０６２４】
クロロアセチル誘導体１４：十分に撹拌した０℃のアルコール２（４０ｍｇ、０．１３８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、触媒）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、クロロアセチルクロリド（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、水で反応を停止させ、エーテル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物を、８％エーテル／ヘキサンで溶離した。１４：固体（３９ｍｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．０１−４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．４２（ｍ，１４Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１６７．２８，１４９．９６，１４２．２６，１１７．３７，１１２．４７，６８．５８，４５．９１，４２．１９，４１．０６，４０．９３，３７．９５，３７．７０，３７．３７，３６．０４，２９．８０，２６．６９，２５．９５，２５．０１，２３．３９，１９．９４，１９．０９，１８．８２。
【０６２５】
モルホリン誘導体１５：十分に撹拌したクロロアセチル（chloro acvetyl）誘導体１４（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、モルホリン（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２時間加熱還流し、反応混合物をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出し、水（１５ｍｌ）で洗浄した。所望の生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。１５：油（２０ｍｇ、７１％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．００−４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．５８−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．４２（ｍ，１６Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１７０．１５，１５０．０２，１４２．２７，１１７．２８，１１２．４３，８１．５４，６６．８２，５９．６２，５３．３２，５２．０，４５．８７，４２．１７，３７．９６，３７．６７，３７．１８，２９．７８，２６．８９，２５．９５，２４．９９，１９．９３，１９．１０，１８．７９；ＨＲＭＳ、Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ３に関する理論値４１６．３１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４１６．３１。
【０６２６】
ピペラジン誘導体１６：化合物１６は、モルフォリンの代わりにピペラジンを用いて上記の手順に従って調製した。１６：油（７７％）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．００−４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｂｒｄ，２Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ，５Ｈ）、２．４−２．２（ｂｒｄ，３Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ，５Ｈ）、１．７１−１．４２（ｍ，１０Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１７０．９０，１５０．２８，１１７．２１，１１２．３９，６６．７１，５９．７８，５３．７５，５３．４７，５１．５８，５１．２５，４５．８４，４２．１５，４０．
９４，３７．９３，３７．６６，３７．１７，３６．１６，２９．７８，２６．８８，２５．９５，２４．９６，２３．２５，１９．９２，１９．１０，１８．７６；ＨＲＭＳ、Ｃ２６Ｈ４２Ｎ２Ｏ２に関する理論値４１５．３３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４１５．３３。
【０６２７】
化合物１７：十分に撹拌した生成物１６（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）及びトシルクロリド（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、次いで、水で反応を停止させ、塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出した。所望の生成物を、溶離液として２５〜３０％エーテル／ヘキサンを使用したシリカゲルによって精製した。１７：白色固体（４０ｍｇ、６９％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．０−４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．０８（ｂｒｄ，４Ｈ）、２．７２（ｂｒｄ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４２−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．４０（ｍ，１０Ｈ）、１．２４−１．０５（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１９４．２５，１４９．９３，１４２．２８，１３１．９２，１２９．５６，１２７．７２，１１７．３２，１１２．４５，５５．８７，５１．９０，４５．５０，４２．１５，４０．８９，３７．９３，３７．６８，３６．１５，２９．８０，２６．８５，２５．９４，２４．９８，２３．３７，１９．９２，１９．０８，１８．７９；ＨＲＭＳ、Ｃ３３Ｈ４８Ｎ２Ｏ４Ｓに関する理論値５９１．３２、実測値５９１．３２。
【０６２８】
エステル１８：アルコール２（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、プロピオール酸エチル（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。全反応混合物を、一晩撹拌した。反応混合物中に水（２５ｍｌ）を添加し、塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、濃縮した。最後に、所望の生成物を、溶離液として２０％エーテル／ヘキサン（ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。油（１８ｍｇ、６４％）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２−４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９−１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．６２−１．４０（ｍ，１５Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）；１Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１６７．８０，１６３．０３，１４９．９６，１４２．２５，１１７．３９，１１２．４６，９５．７１，７３．７０，５９．７２，４５．７６，４２．１５，４０．９０，３７．９４，３７．６０，３５．８７，２６．７０，２５．９６，２４．９８，２３．３７，１９．９３，１９．０９，１８．７９，１４．５２。
【０６２９】
アセテート１９：８．７ｍｇのアルコール２を０．５ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５当量のピリジン及び２．５当量の無水酢酸で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏで反応を停止させ、エーテルで抽出した。クロマトグラフィカラム後、８．３ｍｇの純粋な生成物１９（８４％）を得た。１９：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９５（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１８．７７，１９．１４，１９．９５，２１．１７，２３．
３９，２５．００，２５．９９，２６．８３，２９．８１，３６．１４，３７．１１，３７．２２，３７．７０，４１．０１，４２．２０，４５．８６，６６．６７，１１２．４２，１１７．２３，１４２．３６，１５０．１５，１７１．２２。
【０６３０】
アミン２０：アルデヒド３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）溶液を、室温にてエチレンジアミン（０．４ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、薄層クロマトグラフ法によって出発物質の消失が確認されるまで室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を一晩再度撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）で反応を停止させた。塩化メチレン（２×３５ｍｌ）で抽出した。所望の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。２０：油（４２ｍｇ、９０％）；ＩＲ（ニート）３３８２，２９２４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．００−４．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−１．８３（ｍ，６Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ，１０Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１５０．６９，１４２．４７，１１６．８５，１１２．２４，５３．３８，５１．６８，４６．３５，４２．２４，４１．３１，３８．１４，３７．３４，３７．２４，３６．５４，３０．３８，２７．６４，２６．１８，２４．９８，２３．３８，２０．００，１９．３３，１８．５４；ＨＲＭＳ、Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２に関する理論値３３１．３１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値３３１．３１。
【０６３１】
アミン２１：アミン２１は、アミン１９のための上記の同様の手順に従い、出発物質としてアルデヒド９を用いて合成した。２１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．００−４．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．８０（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．３５（ｂｒｄ，４Ｈ）、２．０９−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．６７−１．４２（ｍ，７Ｈ）、１．２４−１．１７（ｍ，５Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１５０．８２，１４２．４６，１２５，３８，１１６．８９，１１２．３１，５１．４７，４７．１４，４５．８２，４２．４６，４１．２８，３８．２３，３７．７３，３７．２８，３５．６５，３１．２２，３０．４１，２８．６３，２６．１１，２５．０３，２３．４３，１９．９９，１９．３６，１８．７６；ＨＲＭＳ、Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２に関する理論値３４４．５５、実測値３４４．３１。
【０６３２】
化合物２２：１５０ｍｇのエステル１（０．４７５ｍｍｏｌ）及び１７３ｍｇのＬｉＢｒをＤＭＦに溶解し、１６５℃で２日間加熱した。反応をＨ２Ｏで停止させ、生成物をエチルエーテルで抽出し、クロマトグラフィカラムを使用して精製した。反応により、７４．６ｍｇの白色結晶生成物２２が得られた（５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．６０（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）；αＤ＝−１４４．０６。
【０６３３】
化合物２３：１０ｍｇの化合物２２（０．３３ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、２．５ｍｌの（トリメチルシリル）ジアゾメタン及び２．５ｍｌのベンゼンで処理した。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏと混合し、エーテルで抽出した。混合物をシリカゲルカラム精製によって精製して、８．２ｍｇの化合物２３を得た。２３：白色固体（収率８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ５．６１（
ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１９．２２，２０．２２，２０．９３，２２．２０，２６．２９，２７．４４，２９．７３，３０．００，３７．７６，３８．８６，３９．００，４０．２５，４２．５６，４５．１３，５２．４２，５４．８１，１１３．８０，１３１．１７，１４０．２８，１４７．８３，１７９．２７；αＤ＝−１２１．６。
【０６３４】
化合物２４：７．８ｍｇのエステル２３（０．０２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４．０当量のＤＩＢＡＬＨにて−７８℃で１０分間処理した。反応をロッシェル塩溶液で停止し、生成物を、エーテル抽出によって回収し、クロマトグラフィカラムで精製した。２４：（６．５ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ５．６２（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１４．１５，１４．３７，１４．７５，１６．０９，２０．２７，２１．５７，２２．０９，２３．７５，３０．７５，３１，７０，３２．９７，３３．７７，３４．０３，３６．４８，６１．１０，１０７．９７，１２４．６６，１３５．６３，１４２．２９；αＤ＝−５３．８。
【０６３５】
化合物２５：５３．２ｍｇのアルデヒド３（０．１９ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）に溶解し、７６．４５ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌して塩を完全に溶解させ、その後に２７７．５μｌの２Ｍ  １−メチル−２−ブテンを含むＴＨＦを添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで、５０．２ｍｇのＮａＣｌＯ２（０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応後、ＮＨ４Ｃｌで中和した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出によって回収し、クロマトグラフィカラムによって精製して、４４ｍｇの化合物２５（７８％）を得た。
２５：白色固体；Ｒｆ＝０．３０（シリカ，３０％エーテルのヘキサン溶液）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，９．６Ｈｚ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．９８−４．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．５７−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８２．９，１４９．３，１４３．９，１１８．１，１１１．９，４７．５，４４．２，４１．３，４１．２，３８．９，３８．０，３７．６，３４．８，２８．４，２４．７，２３．０，２２．４，２１．９，２０．３，１９．５。
【０６３６】
化合物２６：３．５ｍｇの酸２５（０．０１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０当量の（ＣＯＣｌ）２で処理し、その後に２滴のＤＭＦで処理した。反応物の発泡が終了したら、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒及び過剰な（ＣＯＣｌ）２を真空下で蒸発させ、反応残渣を乾燥ベンゼンに再溶解し、次いで、５当量のＮ−メチルピペラジンで処理した。反応後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、エーテル及びＮＨ４Ｃｌ溶液での抽出によって回収した。クロマトグラフィカラム後、３．０ｍｇの純粋な生成物２６を得た（収率６５％）。２６：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ５．９５（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）；αＤ＝＋８．６。
【０６３７】
化合物２７：１０ｍｇの酸２５（０．０３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、
１０当量の（ＣＯＣｌ）２で処理し、その後に２滴のＤＭＦで処理した。反応物の発泡が終了したら、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒及び過剰な（ＣＯＣｌ）２を真空下で蒸発させ、反応残渣を乾燥ベンゼンに再溶解し、次いで、５当量のジエタノールアミンで処理した。反応後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、エーテル及びＮＨ４Ｃｌ溶液での抽出によって回収した。クロマトグラフィカラム後、９．２ｍｇの純粋な生成物を得た（収率７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ５．９５（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，７Ｈ）、２．３７（ｄ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）；αＤ＝−４１．２。
【０６３８】
アミン２８：５．０ｍｇの酸２５（０．０１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０当量の（ＣＯＣｌ）２で処理し、その後に２滴のＤＭＦで処理した。反応物の発泡が終了したら、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒及び過剰な（ＣＯＣｌ）２を真空下で蒸発させ、反応残渣を乾燥ベンゼンに再溶解し、次いで、５当量のエチレンジアミンで処理した。反応後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、エーテル及びＮＨ４Ｃｌ溶液での抽出によって回収した。クロマトグラフィカラム後、３．０ｍｇの純粋な生成物を得た（収率５２％）。
【０６３９】
化合物２９：５．０ｍｇの酸２５（０．０１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０当量の（ＣＯＣｌ）２で処理し、その後に２滴のＤＭＦで処理した。反応物の発泡が終了したら、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒及び過剰な（ＣＯＣｌ）２を真空下で蒸発させ、反応残渣を乾燥ベンゼンに再溶解し、次いで、５当量のプロピルアミンで処理した。反応後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、エーテル及びＮＨ４Ｃｌ溶液での抽出によって回収した。クロマトグラフィカラム後、３．７ｍｇの純粋な生成物を得た（収率６３％）。
【０６４０】
化合物３０：４．５ｍｇの酸２５（０．０１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０当量の（ＣＯＣｌ）２で処理し、その後に２滴のＤＭＦで処理した。反応物の発泡が終了したら、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒及び過剰な（ＣＯＣｌ）２を真空下で蒸発させ、反応残渣を乾燥ベンゼンに再溶解し、次いで、５当量のモルホリンで処理した。反応後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、エーテル及びＮＨ４Ｃｌ溶液での抽出によって回収した。クロマトグラフィカラム後、５．０ｍｇの純粋な生成物を得た（収率８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９５（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、４．９９−４．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ，８Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ２１．２４，２２．８２，２３．２２，２４．９０，２５．１６，２７．３５，３４．３６，３７．６５，３９．７１，４０．３７，４１．４２，４１．６２，４６．３２，４６．４７，４６．７１，５１．２９，６７．０２，１１１．６８，１１７．１０，１４３．８９，１４９．８４；αＤ＝−４７．１。
【０６４１】
化合物３１：１４．５ｍｇの酸２５（０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、２００μｌの水に溶解した１当量のＫＯＨを添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な塩３１（１００％）を得た。
【０６４２】
化合物３１：２４．５ｍｇの酸２５（０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、２００μｌの水に溶解した１当量のＮａＯＨＯＨを添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な塩３２（１００％）を得た。
【０６４３】
化合物３３：２０．１ｍｇの酸２５（０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、２００μｌのメタノールに溶解した１当量のトリエタノールアミンを添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な塩３３（１００％）を得た。
【０６４４】
化合物３４：２０．１ｍｇの酸２５（０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、２００μｌのメタノールに溶解した１当量のジエタノールアミンを添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な塩３４（１００％）を得た。
【０６４５】
エステル３５：メチル（トリフェニルホスホラニリデン（tiriphenylplhosphoranyliden））アセテート（９０．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びアルデヒド９（２７．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、室温で撹拌した。１日以内に反応が完了し、次いで、ＮＨ４Ｃｌで中和した。トランス及びシスの両生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出によって回収した。これらを、クロマトグラフィカラムで分離した。２４．４ｍｇ及び２．５ｍｇのトランスエステル及びシスエステルが得られ、これをカラムクロマトグラフィによって分離することができた（総収率８４％）。トランス３５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１８．８２，１９．０１，１９．９０，２３．３７，２４．９７，２８．８４，３５．９４，３７．１５，３７．２２，３７．６９，３７．８５，３８．１１，４０．９８，４２．４０，４６．５５，５１．４２，１１２．３８，１１７．０４，１２２．３８，１４２．４５，１４８．０３，１５０．６７，１６６．７３；αＤ＝−１２．０２。シス：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ６．３２−６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０６４６】
酸３６：８ｍｇのトランスエステル３５（０．０２３ｍｍｏｌ）及び２．７０ｍｇのＬｉＯＨ（０．１１３ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解した。反応混合物を、６０℃で一晩還流した。完了した反応物を、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。クロマトグラフィカラムによる精製後、７．３ｍｇの純粋な生成物３６を得た（９５％）。３６：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．９７（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ３８．１２，４２．７６，４２．９３，４３．８２，４７．２９，４８．８７，４８．９１，４９．７４，５２．７７，５３．７０，６０．０１，６１．２１，６１．６４，６１．８４，６２．０５，６４．９０，６６．３５，７０．５４，１３６．４６，１４１．０９，１４１．１９，１４６．１０；αＤ＝−１５．１７。
【０６４７】
エステル３７：完全乾燥させたフラスコ中で、５ｍｇのトランスエステル３５（０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥メタノールに溶解した。加熱によって新たに活性化させた１．７ｍｇ
Ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応後、残存ＭｇをＨＣｌ（２Ｍ）によって溶解し、次いで、混合物をエーテルで抽出した。クロマトグラフィカラム後に２．９ｍｇの黄色固体が得られた（収率５４％）。３６：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６７（９ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１８．５９，１９．３１，１９．９９，２０．２６，２３．４４，２５．０５，２６．１６，２８．５
８，２９．８１，３２．０１，３５．２５，３６．１１，３７．３，３７．３５，３７．７５，３８．２８，４１．４１，４２．４６，４６．９４，１１２．２５，１１６．７５，１１６．７３，１４２．６０，１５１．０９；αＤ＝−２２．１。
【０６４８】
酸３８：５ｍｇのエステル３７（０．０１４ｍｍｏｌ）及び１．７０ｍｇのＬｉＯＨ（０．０７ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解した。反応混合物を、６５℃で一晩再潅流した。完了した反応物を、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。クロマトグラフィカラムによる精製後、３．９ｍｇの純粋な生成物３８を得た（８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．９６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ０，５．００−４．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１８．５８，１９．２８，１９．９８，２３．４２，２５．０３，２６．１２，２８．５５，２９．７９，３０．４０，３１．９４，３４．９１，３６．０９，３７．３２，３７．７３，３８．２５，４１．３８，４２．４４，４６．９３，１１２．２４，１１６．７３，１１６．７５，１４２．５５，１５１．０４；αＤ＝＋３．４。
【０６４９】
［実施例２４］
ＴＨＰ−１細胞の生存及びＴＮＦ−α合成に及ぼす７つの異なるＴＴＬ３類似体の影響を分析した。
【０６５０】
ＴＨＰ−１細胞（単球機能を評価するために広く使用されているヒト急性単球性白血病細胞株）におけるＴＮＦ−α産生を阻害する能力を分析した。成熟を誘導するために、ＴＨＰ−１細胞を１×１０６細胞数／ｍｌにプレート培養し、５ｎＭ  ＰＭＡで２日間前処理した。分化したＴＨＰ−１細胞を、種々の濃度のＴＴＬ３又はその類似体で１時間前処理し、その後に１μｇのＬＰＳ (Sigma, St. Louse, MO)と４時間インキュベートした。ポジティブ対照としてｐ３８インヒビター(ＳＢ２０３５８０; Sigma, St. Louis, MO)を使用した。上清を回収し、ＴＮＦ−α活性をアッセイするまで−８０℃で保存した。各類似体についてレサズリンアッセイを行い、細胞の代謝及び生存性に及ぼす影響を評価した。
【０６５１】
色素レサズリン調製物（ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）（Biosource International Inc., 820 Flynn Road, Camarillo, California）として市販されている）を、本明細書中に記載の細胞傷害性のために使用した。本明細書中に記載のアッセイ及び試験を、化学文献（例えば、Magnani, E and Bettini, E.,「血清飢餓ＰＣ１２細胞におけるエネルギー代謝変化及び神経保護効果のレザズリン検出（Resazurin detection of energy metabolism changes in serum-starved PC12 cells and of neuroprotective agent effect）」Brain Res Protoc., 2000 Jul;5(3):266-72及びNociari M.M., Shalev A., Benias P., and
Russo CJ, 「細胞媒介性細胞傷害性を評価するための、新規で一工程の感受性が高い蛍光分析（A novel one-step, highly sensitive fluorometric assay to evaluate cell-mediated cytotoxicity）」Immunol.Methods 213, 157-167 (1998)）に記載の様式と実質的に同一の様式で行った（発明の名称が「レサズリン及び毒物を使用した抗生物質及び細胞傷害薬の感受性アッセイ（Antibiotic and Cytotoxic Drug Susceptibility Assays using Resazurin and Poising Agents）」の米国特許第５，５０１，９５９号（その明細書全体が本明細書中で参考として援用される）も参照のこと）。
【０６５２】
ヒトＴＮＦαの存在を検出するために、蛍光結合免疫吸着アッセイ（fluorescent linked immunosorbent assay）又はＦＬＩＳＡを開発し、至適化した。ヤギ抗マウスＩｇＧ（１ｍｇ／ｍｌ、R and D Systems）でコーティングした１００μｌのビーズ（６μｍ、Spherotech）を、４μｌのビオチン−抗ｈＴＮＦαマウスＩｇＧ（０．１ｍｇ／ｍｌ、R and
D Systems）及び２μｌのＦＭＡＴブルー-ストレプトアビジン（０．１ｍｇ／ｍｌ、Applied Biosystems）と混合した。５０μｌの混合物を５０μｌの処理ＴＨＰ−１細胞から単離した上清と合わせ、ブラックウォールＦＬＩＳＡプレート（Applied Biosystems）に添加し、一晩インキュベートした。プレートを、出荷時に設定したＰＭＴ設定でスキャンし、値をプロットし、Applied Biosystemsのソフトウェアによって分析した。
【０６５３】
表１０〜表２３はまた、ＴＨＰ−１細胞の生存及びＴＮＦ−α合成に及ぼす７つのＴＴＬ３類似体ファミリーの影響をまとめている。
【０６５４】
［実施例２５］
ＬＰＳ刺激ヒト末梢血単核球における式（ＩＩＢ−Ａ１）及び類似体によるＴＮＦ−αレベルの減少
８０μｌの３．１×１０５／ｍｌのヒト末梢血単核球（ＨＰＢＭＣ）を、ＬＧＭ−３培地を含むＣｏｓｔａｒ  ３９０４  ９６ウェルプレート中に播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で１２時間培養した。ＬＧＭ−３培地中に調製したＬＴ−１−８５、ＣＣ−３−１９、ＣＣ−３−１３Ｐ、式（ＩＩＢ−Ａ）、及びＣＣ−３−２２の１０μｌの８回連続希釈物（8-point half-log serial dilutions）を細胞に添加し、１時間インキュベートした。その後、１ｍｇ／ｍｌストック溶液からＬＧＭ−３培地で希釈した１０μｌの５００ｎｇ／ｍｌリポ多糖（ＬＰＳ）を細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％でさらに４時間インキュベートした。ＳＢ２０３５８０（既知のｐ３８  ＭＡＰキナーゼインヒビター）及びＤＭＳＯを、それぞれ、ポジティブ対照及びネガティブ対照として使用した。ＬＰＳで４時間の刺激後、各サンプル由来のＴＮＦ−αレベルを、ＴＮＦ−αｃｙｔｏｓｅｔＥＬＩＳＡキットの使用によって分析した。ＥＣ５０値（認められた最大ＴＮＦ−α産生の５０％が阻害される薬物濃度）を、標準的な用量応答Ｓ字曲線の調整アルゴリズム（Ｐｒｉｓｍ  ２．０, GraphPad Software Inc)を使用して求めた。２組の細胞プレートを、細胞を試験化合物と２４時間インキュベートした後にレサズリン色素を使用して、細胞生存についてアッセイした。レサズリンの還元生成物の蛍光を、λｅｘ＝５３５ｎｍ及びλｅｍ＝５９０ｎｍフィルタを使用したＦｕｓｉｏｎマイクロプレート蛍光光度計(Packard Bioscience)を使用して測定した。ＥＣ５０値（認められた最大成長の５０％の阻害が確立される薬物濃度）を、標準的な用量応答Ｓ字曲線の調整アルゴリズム（Ｐｒｉｓｍ  ２．０, GraphPad Software Inc)を使用して求めた。
【０６５５】
ＬＴ−１−８５、ＣＣ−３−１９、ＣＣ−３−１３Ｐ、式（ＩＩＢ−Ａ１）、及びＣＣ−３−２２によるＨＰＢＭＣのＴＮＦ−α産生及び細胞生存に及ぼす影響を、表２４にまとめている。結果は、１．４μＭのＥＣ５０で、式（ＩＩＢ−Ａ１）がＬＰＳ刺激ＨＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α産生の阻害に有効であることを示す。試験した条件下で、式（ＩＩＢ−Ａ１）は、最大２６μＭの濃度までＨＰＢＭＣの細胞成長を阻害しなかった。
【０６５６】
【表２】
2009505954.tif 000118
【０６５７】
［実施例２６］
式（ＩＩＢ−Ａ１）は、ＬＰＳ刺激ヒト末梢血単核球におけるＩκＢαのリン酸化レベルを減少させる
１ｍｌ／ウェルの３×１０６／ｍｌ  ＨＰＢＭＣを、ＬＧＭ−３培地を含む６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で１２時間培養した。最終濃度１３μＭの式（ＩＩＢ−Ａ１）（又は１０μＭのＴＴＬ３）を、ＨＰＢＭＣに１時間添加した。対照としてＤＭＳＯを使用した。次いで、細胞を、１ｍｇ／ｍｌストック溶液からＬＧＭ−３培地で希釈した２０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳで、３０分間、１時間、２時間、及び４時間刺激した。各時点の終了時に、遠心分離によって細胞を回収し、細胞ペレットを氷冷１ｘダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）で１回洗浄した。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）のためのサンプルを調製するために、細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．９％ＮａＣｌ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、及び１ｘプロテアーゼインヒビターカクテル）に氷上で１５分間溶解した。細胞溶解物を、１４，０００ｒｐｍ、４℃、１０分間の遠心分離によって明澄化した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥの前に、細胞溶解物のタンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイによって求めた。製造者の説明書に従って、同量の種々の細胞溶解物由来のタンパク質を１０％ＮｕＰａｇｅ  ＭＥＳプレキャストゲルで分離し、ニトロセルロース膜に移した。移行後、膜を、ＢＬＯＴＴＯ（０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５％脱脂粉乳の１ｘＤＰＢＳ緩衝液）中で室温で２時間最初にブロッキングし、次いで、適切な一次抗体（抗リン−ＩκＢα（１０００倍）又は抗チューブリン（２０００倍））と２時間インキュベートした。対照としてチューブリンに対する抗体を使用して、各サンプルの等しい負荷
を確認した。一次抗体とのインキュベーション後、膜を、それぞれ１０分間ＢＬＯＴＴＯで２〜３回簡単に洗浄し、ヒツジ抗マウスＨＲＰ抱合二次抗体と１時間再度インキュベートした。二次抗体とのインキュベーション後、膜を、それぞれ１５分間ＰＢＳＴ（１ｘＤＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回強く洗浄した。高感度（enhanced）化学発光（ＥＣＬ）検出システムによって、ＨＲＰ活性を視覚化した。
【０６５８】
図３８は、式（ＩＩＢ−Ａ１）がＤＭＳＯ対照と比較して、ＬＰＳ刺激ＨＰＢＭＣにおけるＩκＢαリン酸化レベルを効果的に阻害したことを証明する。
【０６５９】
［実施例２７］
式（ＩＩＢ−Ａ１）はＲＰＭＩ８２２６細胞におけるＬＰＳによって誘導されたＩκＢαのリン酸化レベルを減少させる
１ｍｌ／ウェルの２×１０６／ｍｌ  ＲＰＭＩ８２２６細胞（♯ＣＣＬ−１５５Ｃ、アメリカンタイプカルチャーコレクション）を、ＬＧＭ−３培地を含む６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で一晩培養した。ＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）を、それぞれ最終濃度１０μｌ及び１３μＭでＲＰＭＩ８２２６細胞に１時間添加した。対照としてＤＭＳＯを使用した。次いで、細胞を、１ｍｇ／ｍｌストック溶液からＬＧＭ−３培地で希釈した５０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳで、３０分間、１時間、２時間、及び４時間刺激した。各時点の終了時に、遠心分離によって細胞を回収し、細胞ペレットを氷冷１ｘＤＰＢＳで１回洗浄した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥのためのサンプルを調製するために、細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．９％ＮａＣｌ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、及び１ｘプロテアーゼインヒビターカクテル）に氷上で１５分間溶解した。細胞溶解物を、１４，０００ｒｐｍ、４℃、１０分間の遠心分離によって明澄化した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥの前に、細胞溶解物のタンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイによって求めた。製造者の説明書に従って、同量の種々の細胞溶解物由来のタンパク質を１０％ＮｕＰａｇｅ  ＭＥＳプレキャストゲルで分離し、ニトロセルロース膜に移した。移行後、膜を、ＢＬＯＴＴＯ（０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５％脱脂粉乳の１ｘＤＰＢＳ緩衝液）中で室温で２時間最初にブロッキングし、次いで、適切な一次抗体（抗リン−ＩκＢα（１０００倍）又は抗チューブリン（２０００倍））と２時間インキュベートした。対照としてチューブリンに対する抗体を使用して、各サンプルの等しい負荷を確認した。一次抗体とのインキュベーション後、膜を、それぞれ１０分間ＢＬＯＴＴＯで２〜３回簡単に洗浄し、ヒツジ抗マウスＨＲＰ抱合二次抗体と１時間再度インキュベートした。二次抗体とのインキュベーション後、膜を、それぞれ１５分間ＰＢＳＴ（１ｘＤＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回強く洗浄した。高感度化学発光（ＥＣＬ）検出システムによって、ＨＲＰ活性を視覚化した。
【０６６０】
図３９は、式（ＩＩＢ−Ａ１）での処理後、ＤＭＳＯ対照処理細胞と比較した場合、ＲＰＭＩ８２２６細胞におけるＬＰＳ刺激によって誘導されたＩκＢαリン酸化レベルが非常に減少したことを証明する。ＴＴＬ３の存在下でのＬＰＳによるＩκＢαのリン酸化レベルに及ぼす阻害効果は最小であった（図３９Ｂ）。
【０６６１】
［実施例２８］
式（ＩＩＢ−Ａ１）は、ＲＰＭＩ８２２６細胞におけるＬＰＳ誘導性のＩκＢαのリン酸化及びｐ３８  ＭＡＰキナーゼを特異的に阻害する
１ｍｌ／ウェルの２×１０６／ｍｌ  ＲＰＭＩ８２２６細胞（♯ＣＣＬ−１５５Ｃ、アメリカンタイプカルチャーコレクション）を、ＬＧＭ−３培地を含む６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で一晩培養した。式（ＩＩＢ−Ａ１）を、最終濃度１３μＭでＢＰＭＩ８２２６細胞に１時間添加した。対照としてＤＭＳＯを使用した。次いで、細胞を、ＬＰＳ（５０ｎｇ／ｍｌ）又はＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍｌ）で
、様々な期間刺激した。刺激の各時点の終了時に、遠心分離によって細胞を回収し、細胞ペレットを氷冷１ｘダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）で１回洗浄した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥのためのサンプルを調製するために、細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．９％ＮａＣｌ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、及び１ｘプロテアーゼインヒビターカクテル）に氷上で１５分間溶解した。細胞溶解物を、１４，０００ｒｐｍ、４℃、１０分間の遠心分離によって明澄化した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥの前に、細胞溶解物のタンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイによって求めた。製造者の説明書に従って、同量の種々の細胞溶解物由来のタンパク質を１０％ＮｕＰａｇｅ  ＭＥＳプレキャストゲルで分離し、ニトロセルロース膜に移した。移行後、膜を、ＢＬＯＴＴＯ（０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５％脱脂粉乳の１ｘＤＰＢＳ緩衝液）中で室温で２時間最初にブロッキングし、次いで、適切な一次抗体（抗リン−ＩκＢα、抗ｐ３８及び抗リンｐ３８（１０００倍）又は抗チューブリン（２０００倍））と２時間インキュベートした。対照としてチューブリンに対する抗体を使用して、各サンプルの等しい負荷を確認した。一次抗体とのインキュベーション後、膜を、それぞれ１０分間ＢＬＯＴＴＯで２〜３回簡単に洗浄し、ヒツジ抗マウス又はヤギ抗ウサギＨＲＰ抱合二次抗体のいずれかと１時間再度インキュベートした。二次抗体とのインキュベーション後、膜を、それぞれ１５分間ＰＢＳＴ（１ｘＤＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回強く洗浄した。高感度化学発光（ＥＣＬ）検出システムによって、ＨＲＰ活性を視覚化した。
【０６６２】
ＲＰＭＩ８２２６細胞におけるＬＰＳ及びＴＮＦ−αによって誘導されたＩκＢα及びｐ３８  ＭＡＰキナーゼのリン酸化レベルに及ぼす式（ＩＩＢ−Ａ１）処理の影響を比較して（図４０）、データは、式（ＩＩＢ−Ａ１）がＩκＢα及びｐ３８  ＭＡＰキナーゼのＬＰＳ誘導性リン酸化を特異的に減少させることを示す。
【０６６３】
［実施例２９］
式（ＩＩＢ−Ａ１）は、ＲＰＭＩ８２２６細胞におけるトール様受容体リガンドによって誘導されたＩκＢαのリン酸化を阻害する
１ｍｌ／ウェルの２×１０６／ｍｌ  ＲＰＭＩ８２２６細胞（♯ＣＣＬ−１５５Ｃ、アメリカンタイプカルチャーコレクション）を、ＬＧＭ−３培地を含む６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で一晩培養した。ＩＩＢ−Ａ１を、最終濃度１３μＭでＲＰＭＩ８２２６細胞に１時間添加した。対照としてＤＭＳＯを使用した。次いで、細胞を、５０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ、２μｇ／ｍｌリポタイユ酸（ＬＴＡ）及びＣｐＧ  ＤＮＡで、様々な期間刺激した。刺激各時点の終了時に、遠心分離によって細胞を回収し、細胞ペレットを氷冷１ｘダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）で１回洗浄した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥのためのサンプルを調製するために、細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．９％ＮａＣｌ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、及び１ｘプロテアーゼインヒビターカクテル）に氷上で１５分間溶解した。細胞溶解物を、１４，０００ｒｐｍ、４℃、１０分間の遠心分離によって明澄化した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥの前に、細胞溶解物のタンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイによって求めた。製造者の説明書に従って、同量の種々の細胞溶解物由来のタンパク質を１０％ＮｕＰａｇｅ  ＭＥＳプレキャストゲルで分離し、ニトロセルロース膜に移した。移行後、膜を、ＢＬＯＴＴＯ（０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５％脱脂粉乳の１ｘＤＰＢＳ緩衝液）中で室温で２時間最初にブロッキングし、次いで、適切な一次抗体（抗リン−ＩκＢα（１０００倍）又は抗チューブリン（２０００倍））と２時間インキュベートした。対照としてチューブリンに対する抗体を使用して、各サンプルの等しい負荷を確認した。一次抗体とのインキュベーション後、膜を、それぞれ１０分間ＢＬＯＴＴＯで２〜３回簡単に洗浄し、ヒツジ抗マウスＨＲＰ抱合二次抗体と１時間再度インキュベートした。二次抗体とのインキュベーション後、膜を、それぞれ１５分間ＰＢＳＴ（１ｘＤＰＢＳ＋０．１
％Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回強く洗浄した。高感度化学発光（ＥＣＬ）検出システムによって、ＨＲＰ活性を視覚化した。
【０６６４】
ＨＰＢＭＣ及びＲＰＭＩ８２２６細胞における十分に特徴づけられたトール様受容体４（ＴＬＲ４）によるＬＰＳによって誘導されたＩκＢαのリン酸化に及ぼす式（ＩＩＢ−Ａ１）の既に証明された影響（図３８、図３９、及び図４０）に加えて、式（ＩＩＢ−Ａ１）は、他のトール様受容体リガンドによって誘導されたＩκＢαのリン酸化も阻害する。図４１に示すように、式（ＩＩＢ−Ａ１）は、ＬＴＡ及びＣｐＧ  ＤＮＡ（それぞれ、トール様受容体２（ＴＬＲ２）及びトール様受容体９（ＴＬＲ９）を介して機能すると考えられる）によって誘導されたＩκＢαのリン酸化を阻害する。
【０６６５】
［実施例３０］
式（ＩＩＢ−Ａ１）は、ＲＰＭＩ８２２６細胞におけるＬＰＳ刺激ＩＬ−８レベル及びＩＬ−１０レベルを減少させる
９０μｌの２．８×１０５／ｍｌ及び０．５ｍｌの５×１０５／ｍｌ  ＲＰＭＩ８２２６細胞（＃ＣＣＬ−１５５Ｃ、アメリカンタイプカルチャーコレクション)を、それぞれ、ＬＧＭ−３培地を含む９６ウェルプレート及び６ウェルプレートに播種した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で一晩培養した。ＴＴＬ３又は式（ＩＩＢ−Ａ１）の８回連続希釈物を、２０μＭ〜０．１６μＭの範囲の最終濃度で１時間細胞に添加した。対照としてＤＭＳＯを使用した。１時間後、１ｍｇ／ｍｌストック溶液からＬＧＭ−３培地で希釈した５０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを添加して、細胞をさらに１０時間刺激した。上清を回収し、ＩＬ−８レベル及びＩＬ−１０レベルを、ヒトＩＬ−８及びＩＬ−１０ｃｙｔｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡキットの使用によって分析した。
【０６６６】
図４２Ａ及び図４２Ｂの両方は、式（ＩＩＢ−Ａ１）がＲＰＭＩ８２２６におけるＬＰＳ誘導性ＩＬ−８及びＩＬ−１０の産生を用量依存的に阻害することを証明する。ＴＴＬ３は、ＲＰＭＩ８２２６細胞におけるＩＬ−１０産生を用量依存的に阻害する。
【０６６７】
［実施例３１］
細胞株の成長阻害
ヒト前立腺癌（ＰＣ−３；ＣＲＬ−１４３５）、多発性骨髄腫（ＲＰＭＩ８２２６；ＣＣＬ−１５５）、及び胚腎臓（ＨＥＫ−２９３；ＣＲＬ−１５７３）細胞を全てＡＴＣＣから購入し、適切な培養培地中で維持した。細胞を、インキュベーター中にて５％ＣＯ２及び湿度９５％で培養した。
【０６６８】
細胞成長阻害アッセイのために、ＰＣ−３及びＨＥＫ−２９３細胞を、１％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを含む９０μｌの培地中で９６ウェル（Corning;３９０４）の壁が黒く底が透明な組織培養プレートにそれぞれ、５×１０３及び１．５×１０３細胞数／ウェルで播種し、プレートを一晩インキュベートして細胞を確立し、対数増殖期に入らせた。ＲＰＭＩ８２２６細胞を、アッセイ日に、１％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを含む９０μｌ培地中で９６ウェルプレートに、２×１０４細胞数／ウェルでそれぞれ播種した。４ｍｇ／ｍｌの化合物のストック溶液を１００％ＤＭＳＯで調製し、−２０℃で保存した。化合物を連続希釈し、三連で試験ウェルに添加した。ＬＴ−１−８５を、２７μＭ〜８．６ｎＭの範囲の濃度で試験した。ＣＣ−３−１３Ｐについては３０μＭ〜９．７ｎＭの範囲の濃度を試験した。式（ＩＩＢ−Ａ１）を、２６μＭ〜８．４ｎＭの範囲の濃度で試験した。プレートを、インキュベーターに４８時間戻した。ＤＭＳＯの最終濃度は、全サンプルで０．２５％であった。
【０６６９】
薬物曝露の４８時間後、１０μｌの０．２ｍｇ／ｍｌレサズリンを含むＭｇ２＋、Ｃａ２＋を含まないリン酸緩衝化生理食塩水を各ウェルに添加し、プレートをインキュベータ
ーに３〜６時間戻した。生細胞がレサズリンを代謝するので、レサズリンの還元生成物の蛍光を、λｅｘ＝５３５ｎｍ及びλｅｍ＝５９０ｎｍフィルタを使用したＦｕｓｉｏｎマイクロプレート蛍光光度計(Packard Bioscience)を使用して測定した。細胞を含まない培地中のレサズリン色素を使用してバックグラウンドを求め、全試験ウェルのデータから差し引いた。データを、培地＋０．２５％ＤＭＳＯ（１００％細胞成長）で処理した細胞の平均蛍光に正規化し、ＥＣ５０値（認められた最大成長の５０％の阻害が確立される薬物濃度）を、標準的な用量応答Ｓ字曲線の調整アルゴリズム（Ｐｒｉｓｍ  ２．０, GraphPad Software Inc)を使用して求めた。細胞成長の最大阻害が５０％未満である場合、ＥＣ５０値は求めなかった。表２５中のデータは、ＨＥＫ−２９３細胞、ＰＣ−３細胞、及びＲＰＭＩ８２２６細胞に対するＬＴ−１−８５、ＣＣ−３−１３Ｐ、及び式（ＩＩＢ−Ａ１）の成長阻害効果をまとめている。ＥＣ５０値は、ＬＴ−１−８５及びＣＣ−３−１３ＰがＨＥＫ−２９３細胞、ＰＣ−３細胞、及びＲＰＭＩ８２２６細胞に対して細胞傷害性であることを示す。
【０６７０】
【表３】
2009505954.tif 000119
【０６７１】
［実施例３２］
ＴＴＬ３、ＴＴＬ１、ＬＴ−１−４５、ＬＴ−１−８５、及び式（ＩＩＢ−Ａ１）は、マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７における炎症を媒介する遺伝子の発現を阻害する
ＲＡＷ２６４．７細胞を、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、及び５０μｇ／ｍｌペニシリン、ストレプトマイシン、及びゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中に６〜８×１０４細胞数／ｃｍ２で播種した。培養２日後、培地を、０．５ｍＭアルギニン及び２％ＦＣＳを補充したフェノールレッド無含有ＲＰＭＩ１６４０培地と交換し、その後、指示刺激を加えた。ＴＴＬ３、ＴＴＬ１、ＬＴ−１−４５、ＬＴ−１−８５、及び式（ＩＩＢ−Ａ１）を、１０μＭの最終濃度で１５分間細胞に添加した。対照としてＤＭＳＯを使用した。次いで、細胞を、２００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ及び２０単位／ｍｌのＩＦＮγで１８時間刺激した。インキュベーション培地（フェノールレッド無含有）中の亜硝酸塩及び硝酸塩の蓄積としてのＮＯ放出が測定された。硝酸塩を硝酸還元酵素を使用して亜硝酸塩に還元し、Ｇｒｉｅｓｓ試薬を使用して分光光度法によって求めた。ＣＯＸ−２及びＮＯＳ−２のタンパク質レベルを求めるために、細胞（１．５×１０６）をＰＢＳで洗浄し、遠心分離によって回収した。細胞ペレットを、１００μｌの緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．９）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、２μｇ／ｍｌアプロチニン、１０μｇ／ｍｌロイペプチン、２μｇ／ｍｌ  Ｎα−ｐ−トシル−Ｌ−リジンクロロメチルケトン、５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ４）を使用して均質化した。４℃で１０分後、０．５％濃度に達するまでＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０を添加した。管を１５秒間穏やかにボルテックスし、８
，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。上清を、使用まで−８０℃で保存した。タンパク質含有量を、Bio-Radタンパク質試薬を使用してアッセイした。タンパク質抽出物を、１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離した。ゲルを、Ｈｙｂｏｎｄ
Ｐ膜にブロッティングし、適切な一次抗体（抗ＮＯＳ−２又は抗シクロオキシゲナーゼ−２）とインキュベートした。対照としてβ−アクチンに対する抗体を使用して、各サンプルの負荷を確認した。ＥＣＬによってブロットを明らかにした。フィルムの異なる曝露時間を使用して、バンドが飽和していないことを確実にした。レーザーデンシトメトリーによってフィルムを定量した。
【０６７２】
試験化合物がアポトーシスを誘導するか否かを決定するために、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色のフローサイトメトリー測定を、０．００５％ＰＩを有する細胞のインキュベーション後に公開されたプロトコールに従って行った。２５ｍＷアルゴンレーザーを具備したＦＡＣＳｃａｎサイトメーターで細胞を分析した。アポトーシス細胞の比率を、ＰＩ蛍光に対する前方散乱光のドットプロットを使用して算出した。細胞分取及び生存集団及びアポトーシス集団の分析を行い、ゲーティング基準を確認した。
【０６７３】
図４３Ａに示すように、ＬＰＳ／ＩＦＮγ刺激細胞におけるＮＯＳ−２のタンパク質レベルは、細胞をＴＴＬ３、ＬＴ−１−４５、ＬＴ−１−８５、及び式（ＩＩＢ−Ａ１）で処理した場合に５０％〜７０％減少した。これらの所見に一致して、ＬＰＳ／ＩＦＮγによって誘導されたＮＯの合成（図４３Ｂ）も減少した。ＣＯＸ−２レベル（図４３Ｃ）を測定した場合、試験化合物に応じて約３０〜４０％の減少が認められた。
【０６７４】
図４３Ｄによれば、ＴＴＬ３、ＴＴＬ１、ＬＴ−１−４５、ＬＴ−１−８５、及び式（ＩＩＢ−Ａ１）は、１０μＭで試験した場合、ＲＡＷ２６４．７細胞の生存に影響を及ぼさなかった。
【０６７５】
［実施例３３］
ＮＩＫ／ＮＦ−κＢ経路に及ぼすＴＴＬ３、ＴＴＬ１、ＬＴ−１−４５、ＬＴ−１−８５、及び式（ＩＩＢ−Ａ１）の影響
（κＢ３）ＣｏｎＡ．ＬＵＣプラスミドは、最小コンアルブミンＡプロモーターに連結したヒト免疫不全ウイルス長末端反復エンハンサー由来のκＢモチーフの３つのコピーを含み、これを使用して、ＮＦ−κＢ活性を測定した。κＢタンデムを欠くＣｏｎＡ．ＬＵＣベクターを、このアッセイの対照として使用した。ｐＲＫ５−ｍｙｃ−ＮＩＫ及びキナーゼ欠損（Ｋ４２９Ａ／Ｋ４３０Ａ、ＮＩＫ−ＫＤ）ＮＩＫ発現ベクターを使用して、ＲＡＷ２６４．７細胞を一過性にトランスフェクトした。プラスミドを、QiagenのＥｎｄｏＦｒｅｅカラムを使用して精製した。同時トランスフェクトアッセイを行った場合、ＮＩＫとκＢ−ＬＵＣプラスミドとの分子比は、３：１であった。コンフルエント未満の細胞培養物（ＲＡＷ２６４．７細胞）を、リン酸緩衝化生理食塩水で２回洗浄し、２ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地及び２％ＦＣＳを含む直径６ｃｍの皿で維持した。細胞を、供給業者の説明書に従って、ＪｅｔＰＥＩで２４時間トランスフェクトした。試験化合物で３０分間処理し、その後にＬＰＳ／ＩＦＮγで刺激した。供給業者の推奨に従って、レポーターアッセイを行い、ホタル／ウミシイタケ二重トランスフェクト系のルシフェラーゼ活性を測定した。
【０６７６】
図４４Ａに示すように、細胞をｍｙｃ−ＮＩＫプラスミド及び（κＢ）３−ＬＵＣレポーター構築物で同時トランスフェクトした場合、ＴＴＬ１を除く全試験化合物は、（κＢ）３−ＬＵＣトランスフェクトＲＡＷ２６４．７細胞におけるＮＦ−κＢ媒介性ルシフェラーゼレポーター遺伝子活性を有意に阻害する。細胞を試験化合物で処理した場合、ＮＦ−κＢ媒介性ルシフェラーゼ活性はほとんど消失した（図４４Ｂ）。これらのデータにより、ＮＩＫがこれらの化合物の作用に関連する標的であることが示唆される。細胞をキナ
ーゼデッド（kinase-dead）ＮＩＫプラスミド（ＤＮ−ＮＩＫ）及び（κＢ）３−ＬＵＣレポーター構築物を同時トランスフェクトした場合、これらの所見はさらに支持された。図４４Ｃに示すように、ＮＦ−κＢ媒介性ルシフェラーゼ活性に及ぼす試験化合物の阻害効果は低減した。
【０６７７】
［実施例３４］
ＮＩＫ活性に及ぼすＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）の影響
ｐＲＫ５−ｍｙｃ−ＮＩＫ構築物でのＲＡＷ２６４．７細胞のトランスフェクト後、１×１０７個のトランスフェクトした細胞を、緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．９）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、２μｇ／ｍｌアプロチニン、１０μｇ／ｍｌロイペプチン、２μｇ／ｍｌ  Ｎα−ｐ−トシル−Ｌ−リジンクロロメチルケトン、５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ４）中で均質化した。管を１５秒間穏やかにボルテックスし、８，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。上清（１ｍｌ）を予め明澄化し、ＮＩＫを、１μｇの抗ｍｙｃ抗体で免疫沈降させた。緩衝液Ａでの免疫沈降物の十分な洗浄後、ペレットをキナーゼ緩衝液（０．１ｍＡ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１０ｎＭオカダ酸を含む修正緩衝液Ａ）に再懸濁した。１００ｎｇの免疫沈降物、５０μＭ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（０．５μＣｉ）、及び基質として１００ｎｇのＭＢＰを含む１００μｌのキナーゼ緩衝液中でキナーゼ活性をアッセイした。
【０６７８】
細胞をｐＲＫ５−ｍｙｃ−ＮＩＫプラスミドで同時トランスフェクトし、ＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）の存在下でＬＰＳ／ＩＦＮγで刺激した場合、ＮＩＫキナーゼ活性の７０％阻害が見られた（図４５Ａ）。この所見をさらに支持するために、１μＭのＴＴＬ３を、ＬＰＳ／ＩＦＮγ刺激細胞由来のｉｎ  ｖｉｔｒｏＮＩＫキナーゼアッセイに直接添加した。図４５Ｂに示すように、ＮＩＫのキナーゼ活性は４８％阻害された。
【０６７９】
［実施例３５］
ＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）は、マウス耳浮腫モデルにおけるミエロペルオキシダーゼ活性を阻害する
２０μｌのＤＭＳＯに溶解した２．５μｇのＴＰＡを、各マウスの右耳の両面に塗布した。左耳（対照）に、ビヒクル（ＤＭＳＯ）を投与した。試験化合物を、ＴＰＡ塗布と同時に局所投与した（１つの耳当たり５００ｎｇを含む２０μｌのＤＭＳＯ）。基準薬物（インドメタシン）を、同用量で投与した。４時間後、動物を頸部脱臼によって屠殺し、金属パンチを使用して各耳から直径６ｍｍのディスクを取り出し、秤量した。右耳の重量（処理）から左耳の重量（ビヒクル）を引くことによって耳浮腫を算出した。耳切片を、７５０μｌの生理食塩水中で均質化した。１００００ｘｇにて４℃で１５分間の遠心分離後、上清中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を測定した。
【０６８０】
図４６の上のパネルに示すように、動物にＴＴＬ３又は式（ＩＩＢ−Ａ１）を投与した場合、浸潤好中球に起因し、且つ耳へのＴＰＡの局所塗布によって誘導されたミエロペルオキシダーゼ活性は有意に減少した。同一の耳切片の秤量によって浮腫を求め、このパラメーターは、ＴＴＬ３又は式（ＩＩＢ−Ａ１）で処理した動物で有意に減少した。
【０６８１】
［実施例３６］
ＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）は、マウスにおけるＤ−ＧａｌＮ／ＬＰＳによって誘導された致死性を防御する
８〜１０週齢のＢＡＬＢ／ｃ雄マウスに、内毒素性ショックを誘導した。Ｄ−ＧａｌＮ（８００ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたＬＰＳ（２μｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって致死傷害を起こさせた。５μｍｏｌ／ｋｇのＴＴＬ３又は式（ＩＩＢ−Ａ１）を
、Ｄ−ＧａｌＮ／ＬＰＳ攻撃（challenge）の１時間前にｉ．ｐ．注射（０．５ｍｌ）によって投与した。生理食塩水を対照動物に投与した。致死性を、Ｄ−ＧａｌＮ／ＬＰＳの投与から２４時間後までモニタリングした。
【０６８２】
図４７は、ＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）の両方が急性用量のＤ−ＧａｌＮ／ＬＰＳによって誘導された致死性を有意に防御し、ビヒクルで処理した対照に対してマウスの生存期間を３倍に延長することを示す。
【０６８３】
［実施例３７］
アカント酸類似体のＴＮＦ−α阻害アッセイ
ＲＡＷ２６４．７  ＬＰＳ／ＴＮＦアッセイ：
７．５×１０３／ウェルのＲＡＷ２６４．７細胞を、９６ウェルプレートに一晩播種し、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）刺激の１時間前に適切な濃度のアカント酸類似体を添加した。ＬＰＳ刺激の４時間後、上清を回収し、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦ産生について分析した。
【０６８４】
対照としてＤＭＳＯを使用した。ＬＰＳ刺激を行わない同一組のプレートを、細胞傷害性評価のために使用した。
【０６８５】
【表４】
2009505954.tif 000120
【０６８６】
【表５】
2009505954.tif 000121
【０６８７】
【表６】
2009505954.tif 000122
【０６８８】
【表７】
2009505954.tif 000123
【０６８９】
【表８】
2009505954.tif 000124
【０６９０】
【表９】
2009505954.tif 000125
【０６９１】
［実施例３８］
抗癌アッセイ
本明細書中に開示の化合物を、国立癌研究所（National Cancer Institute）（ＮＣＩ）スクリーニングパネルに対して試験し、このパネルは、白血病、黒色腫、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、及び腎臓癌を提示する６０種のヒト腫瘍細胞株から成る。スクリーニング手順の詳細な説明を、ハイパーテキスト転送プロトコル(http://) "dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html"で見出すことができる。以下は、癌のリストである。
【０６９２】
肺：ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ５２２、Ａ５４９−ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ３３２Ｍ、Ｈ４６０、ＨＯＰ６２、ＨＯＰ９２；結腸：ＨＴ２９、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ１１６、ＳＷ６２０、ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＴ１５、ＫＭ１２；乳：ＭＣＦ７、ＭＣＦ７ＡＤＲｒ、ＭＤＡＭＢ２３１、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡＭＢ４３５、ＭＤＮ、ＢＴ５４９、Ｔ４７Ｄ；卵巣：ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡＲ４、ＯＶＣＡＲ５、ＯＶＣＡＲ８、ＩＧＲＯＶ１、ＳＫＯＶ３；白血病：ＣＣＲＦＣＥＭ、Ｋ５６２、ＭＯＬＴ４、ＨＬ６０、ＲＰＭＩ８２６６、ＳＲ；腎臓：ＵＯ３１、ＳＮ１２Ｃ、Ａ４９８、ＣＡＫＩ１、ＲＸＦ３９３、７８６０、ＡＣＨＮ、ＴＫ１０；黒色腫：ＬＯＸＩＭＶＩ、Ｍ
ＡＬＭＥ３Ｍ、ＳＫＭＥＬ２、ＳＫＭＥＬ５、ＳＫＭＥＬ２８、Ｍ１４、ＵＡＣＣ６２、ＵＡＣＣ２５７；前立腺：ＰＣ３、ＤＵ  １４５；及びＣＮＳ：ＳＮＢ１９、ＳＮＢ７５、Ｕ２５１、ＳＦ２６８、ＳＦ２９５、ＳＭ５３９。
【０６９３】
簡潔に述べれば、６０種のヒト腫瘍細胞株を、それぞれ、５％ウシ胎児血清及び２ｍＭ
Ｌ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で成長させた。細胞を、その適切な密度で９６ウェルマイクロタイタープレートにプレート培養し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％大気、及び相対湿度１００％でインキュベートした。２４時間後、１００μＬの式ＩＩ、式ＩＩＡ、又は式ＩＩＢの化合物の種々の１０倍連続希釈物を、１００μＬの細胞を含む適切なウェルに添加して１０ｎＭ〜１００μＭの範囲の最終濃度にした。細胞をさらに４８時間インキュベートし、スルホローダミンＢタンパク質アッセイを使用して、細胞の生存又は成長を評価する。
【０６９４】
３つの用量応答パラメータを、以下のように算出する。
ＧＩ５０は、成長を５０％阻害する濃度を示す。
ＴＧＩは、成長を完全に阻害する濃度を示す。
ＬＣ５０は、細胞の５０％を死滅させる濃度を示す。
【０６９５】
［実施例３９］
腫瘍細胞株の成長阻害
Ｂ１６−Ｆ１０（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−６４７５）、ＤＵ  １４５（ＡＴＣＣ；ＨＴＢ−８１）、ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１５７３）、ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ；ＨＴＢ−３８）、ＬｏＶｏ（ＡＴＣＣ；ＣＣＬ−２２９）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ；ＨＴＢ−２６）、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１４２０）、ＮＣＩ−Ｈ２９２（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１８４８）、ＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣ，ＨＴＢ−１６１）、ＰＡＮＣ−１（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１４６９）、ＰＣ−３（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１４３５）、ＲＰＭＩ８２２６（ＡＴＣＣ；ＣＣＬ−１５５）及びＵ２６６（ＡＴＣＣ；ＴＩＢ−１９６）は、適切な培養培地中に維持される。細胞は、インキュベーター内、３７℃、５％  ＣＯ２及び湿度９５％で培養される。
【０６９６】
細胞成長阻害アッセイのために、Ｂ１６−Ｆ１０細胞、ＤＵ  １４５細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＬｏＶｏ細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞、ＮＣＩ−Ｈ２９２細胞、ＯＶＣＡＲ−３細胞、ＰＡＮＣ−１細胞、ＰＣ−３細胞、ＲＰＭＩ８２２６細胞、及びＵ２６６細胞を、１．２５×１０３、５×１０３、１．５×１０４、５×１０３、５×１０３、１×１０４、２×１０３、４×１０３、１×１０４、７．５×１０３、５×１０３、２×１０４、２．５×１０４細胞数／ウェルで９０μｌの完全培地を含むＣｏｒｎｉｎｇ  ３９０４の壁が黒く底が透明な組織培養プレートに播種した。２０ｍＭの式ＩＩ、式ＩＩＡ、及び式ＩＩＢの化合物のストック溶液を、１００％ＤＭＳＯで調製し、等分し、−８０℃で保存した。式ＩＩ、式ＩＩＡ、及び式ＩＩＢの化合物を連続希釈し、三連で試験ウェルに添加し、２０μＭ〜０．２ｐＭの範囲の最終濃度にした。プレートを、インキュベーターに４８時間戻した。ＤＭＳＯの最終濃度は、全サンプルで０．２５％である。
【０６９７】
薬物曝露の４８時間後、１０μｌの０．２ｍｇ／ｍｌレサズリン（Sigma-Aldrich Chemical Co.から入手）を含むＭｇ２＋、Ｃａ２＋を含まないリン酸緩衝化生理食塩水を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに３〜６時間戻した。生細胞がレサズリンを代謝するので、レサズリンの還元生成物の蛍光を、λｅｘ＝５３５ｎｍ及びλｅｍ＝５９０ｎｍフィルタを使用したFusionマイクロプレート蛍光光度計(Packard Bioscience)を使用して測定した。細胞を含まない培地中のレサズリン色素を使用してバックグラウンドを決定し、全試験ウェルのデータから差し引いた。データを、培地＋０．２５％ＤＭＳＯ（
１００％細胞成長）で処理した細胞の平均蛍光に正規化し、ＥＣ５０値（認められた最大成長の５０％の阻害が確立される薬物濃度）を、標準的な用量応答Ｓ字曲線の調整アルゴリズム（ＸＬｆｉｔ  ３．０、ID Business Solutions Ltd又はＰｒｉｓｍ  ３．０、GraphPad Software Incによって作成)を使用して求めた。
【０６９８】
［実施例４０］
腫瘍細胞株の成長阻害
実施例３９に記載のように、化合物１３８７及び化合物１３８８を、ＲＰＭＩ８２２６、Ｕ２６６、ＰＣ−３、ＨＴ−２９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、及びＢ１６−Ｆ１０黒色腫に対して試験した。結果を、以下の表３０〜表３１に示す。
【０６９９】
【表１０】
2009505954.tif 000126
【０７００】
【表１１】
2009505954.tif 000127
【０７０１】
［実施例４０］
耐性多発性骨髄腫の処理／阻害
転写因子ＮＦ−ＫＢは、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞の成長及び生存並びにＮＦ−ＫＢ活性の遮断に関与する。ＮＰＩ−１３８７（式ＩＩＢ−ｂ１；スキーム４における上記化合物２４）（ＮＦ−ＫＢの上流アクチベーターの強い小分子インヒビター）を、ＭＭ細胞に添加し、ＭＭ細胞（従来の薬剤であるデキサメタゾン又はドキソルビシンに耐性を示す細胞が含まれる）の生存に及ぼす影響を示す。ＮＦ−ＫＢインヒビターで４８時間のＭＭ細胞株（ＭＭ．１Ｓ、ＭＭ．１Ｒ、ＯＣＩ−ＭｙＳ、ＯＰＭ−１、Ｄｏｘ−４０）の処理により、薬理学的に達成可能な濃度（２５〜４０μＭのＩＣ５０範囲）で全細胞株の細胞生存率が用量依存性に有意な（Ｐ＜０．００４；ｎ＝２）減少が誘導された。ＭＭ細胞生存率のＮＦ−ＫＢインヒビター誘導性の減少がアポトーシスに起因するか否かを決定するために、種々のＭＭ細胞株を、その各ＩＣ５０で４８時間処理し、回収し、アポトーシスに
ついて分析した。
【０７０２】
核凝縮の顕著な増加によって測定したこれらの細胞におけるＮＦ−ＫＢインヒビター誘発性の有意なアポトーシスは、位相差顕微鏡法で認められたＤＡＰ１の密集した染色パターンによって示された。対照的に、非処理対照細胞は、均一且つ無傷な核を示した。核凝縮に加えて、ＮＦ−ＫＢインヒビターは、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のタンパク質分解性切断（アポトーシスの特質）を誘導した。精製した親ＭＭ細胞の試験により、類似の結果が証明された。ＮＦ−ＫＢインヒビターは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、ボルテゾミブ無反応性ＭＭ患者から得た細胞の生存率を減少させる。対照的に、通常の健常なドナー由来の末梢血単核球に対するＮＦ−ＫＢインヒビターの有意な傷害性は認められなかった。さらに、ＮＦ−ＫＢインヒビターは、ＭＭ患者由来骨髄間質細胞（ＢＭＳＣ）の生存率に影響を及ぼさない。図６２を参照のこと。
【０７０３】
遺伝的及び生化学的証拠は、アポトーシスが以下の２つの主な細胞死経路によって進行することを示す：ミトコンドリア膜透過及びいくつかのアポトーシス因子の放出およびその後のカスパーゼ−９の活性化を含む内因性経路、並びにカスパーゼ−８活性化を介して起こる外因性アポトーシスシグナル伝達経路。カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９の両方は、下流カスパーゼ−３を活性化する。ＮＦ−ＫＢインヒビター（２５μＭ）は、カスパーゼ−８、カスパーゼ−９の活性化、その後のカスパーゼ−３の切断を誘導する。まとめると、これらの所見は、ＮＦ−ＫＢインヒビター誘発性ＭＭ細胞アポトーシスがカスパーゼ−８／カスパーゼ−９＞カスパーゼ−３シグナル伝達経路を介して支配的に進行することを示す。まとめると、これらの所見は、ＭＭ細胞の死滅を高め、薬物耐性を克服し、ＭＭ患者の転帰を改善するためのＮＦ−ＫＢインヒビターの有効性を示す。
【０７０４】
［実施例４１］
アカント酸（ＮＰＩ−１３４２）（式ＩＩＢ−ａ１）及びＮＰＩ−１３８７（上記スキーム４中の化合物２４）由来のＮＦκＢの新規のジテルペンインヒビターは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでヒト膵臓癌細胞株に測定可能な程度の効果を示す。９つの細胞株のうちの７つは、死受容体リガンドである腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）によって誘導されるアポトーシスに中程度の感受性を示した。ＮＰＩ−１３４２及びＮＰＩ−１３８７により、細胞株Ｐａｎｃ１及びＨＳ７６６ＴのＴＲＡＩＬ耐性が反転し、ベースラインでＴＲＡＩＬに耐性を示すことが見出された。ＮＦｋＢ／ｐ６５発現の特異的サイレンシングは、これらの効果を模倣した。さらに、ＰＩ  ＦＡＣＳ分析で測定したところ、サリノスポラミドＡ及びＮＰＩ−１３４２又はＮＰＩ−１３８７のいずれかの併用治療により、アポトーシスが誘導された。具体的には、ＤＮＡ断片化レベルが、ＨＳ７６６Ｔ細胞では４％から５０％に増加し、Ｐａｎｃ１細胞では４％から５２％に増加した。ＮＦκＢに及ぼすＮＰＩ−１３４２、ＮＰＩ−１３８７の阻害効果を、電気泳動移動度シフトアッセイ（Electromobility Shift Assay）によって評価し、共焦点顕微鏡法によって確認した。
【０７０５】
［実施例４２］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、アカント酸がＴＮＦ−α及びＩＬ−１等の炎症誘発性サイトカインの産生を阻害することが証明された。２つの細胞ベースのアッセイを使用して、半合成アカント酸類似体のライブラリーをスクリーニングした。これらの類似体のうち、ＮＰＩ−１３８７は、マウスマクロファージ様ＲＡＷ２６４．７細胞株においてＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α合成を最も強く阻害した。さらに、ＮＰＩ−１３８７はまた、ＨＥＫ２９３  ＮＦ−κＢ／ルシフェラーゼレポーター細胞株においてＴＮＦ−α誘導性核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）活性化を減少させた。これにより、ＮＰＩ−１３８７がＮＦ−κＢシグナル伝達経路のインヒビターであることが示唆された。
【０７０６】
ＮＦ−κＢは、多くの細胞の生存を調節する重要な転写因子であり、活性化ＮＦ−κＢレベルの上昇が癌細胞（すなわち、多発性骨髄腫及び前立腺癌）をアポトーシスから防御することが示されている。電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）の使用によって、多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６又は前立腺癌細胞株ＰＣ−３におけるＴＮＦ−α又はＬＰＳ誘導性ＮＦ−κＢ  ＤＮＡ結合活性に及ぼすＮＰＩ−１３８７の影響を試験した。結果は、ＮＰＩ−１３８７が両細胞株においてＴＮＦ−α又はＬＰＳ誘導性ＮＦ−κＢ
ＤＮＡ結合活性を阻害したことを示す。さらに、ＮＰＩ−１３８７は、多発性骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６細胞株の増殖阻害に最も強力である一方で（ＩＣ５０＝５．１±１μＭ）、ＰＣ−３クローン原性アッセイでは、２０μＭのＮＰＩ−１３８７への６時間の曝露がＰＣ−３コロニー形成の完全な停止に十分である。ＮＦ−κＢシグナル伝達経路におけるＮＰＩ−１３８７の分子標的（複数可）を解明するために、ＲＡＷ２６４．７細胞を、ＬＰＳ刺激前にＮＰＩ−１３８７で処理し、ウェスタンブロット分析及び蛍光顕微鏡分析を行った。結果は、ＮＰＩ−１３８７は内因性ＩＲＡＫ１及びその下流標的ＩκＢαのリン酸化を用量依存的に阻害するだけでなく、活性化ＩＲＡＫ１及びＮＦ−κＢの核移行も阻害したことを証明した。これにより、ＮＰＩ−１３８７がＮＦ−κＢ経路の上流インヒビターとして機能することが示唆された。
【０７０７】
［実施例４３］
ＣＤＤＰ耐性Ｂ−ＮＨＬラモス細胞株を、種々の濃度の式ＩＩ、式ＩＩＡ、及び式ＩＩＢ（１３８７が含まれる）の化合物で１時間処理し、次いで、所定の非毒性濃度のＣＤＤＰ（１５μｇ／ｍｌ）でさらに２０時間処理した。次いで、細胞を回収し（re then harvested）、ＤＮＡ断片化を試験するフローサイトメトリーによるヨウ化プロピジウム（ＰＩ）技法を使用してアポトーシスについて試験した。１つ又は複数の化合物及びＣＤＤＰでの併用治療により、細胞傷害性が有意に増強される。さらに、処理のみで細胞傷害性を示し、有意な相乗的細胞傷害性が認められる。ダウディＢ−ＮＨＬ細胞株を使用して類似の研究を行う。有意な細胞傷害性が認められる。
【０７０８】
リツキシマブ（キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）は、非ホジキンリンパ腫の治療で単独又は化学療法と組み合わせて使用されている。臨床反応は非常に有望であるが、患者によっては無反応であるか、又は処理後に耐性を示す。リツキシマブ誘導性シグナル伝達に耐性を示すダウディＲＲ１クローンを研究する。ダウディ野生型と異なり、リツキシマブは、ダウディＲＲ１に薬物誘導性アポトーシスに対する感受性を与えることができない。さらに、ダウディＲＲ１はまた、野生型と比較して、最も高い薬物耐性度を示す。式ＩＩ、式ＩＩＡ、及び式ＩＩＢの化合物は、細胞にリツキシマブ感受性を与える。化合物を試験し、細胞にリツキシマブ感受性を与える能力を求める。１つ又は複数の化合物は、細胞にリツキシマブ感受性を与える。
【０７０９】
［実施例４４］
ＮＰＩ−１３８７は、ＲＡＷ２６４．７細胞においてＬＰＳ刺激の際に用量依存的にＮＦ−κＢ  ｐ６５サブユニット核移行を阻害する
ＲＡＷ２６４．７細胞を、カバースリップ上の１２ウェルプレート中に０．５×１０５細胞数／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で一晩付着させた。細胞を、５μＭ、１０μＭ、及び２０μＭのＮＰＩ−１３８７（上記スキーム４では化合物２４）で１時間前処理し、次いで、５０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳで３０分間刺激した。カバースリップを清潔なプレートに移し、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）で２回洗浄し、１０％ホルムアルデヒド中で１０分間固定し、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００でさらに１０分間透過処理を行った。ブロッキング培地（ＤＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）を２時間添加し、吸引によって除去した。１０００倍希釈のヤギ抗ｐ６５ポリクローナル抗体（Santa Cruz Biotechnology）を１時間添加した。ウェルを、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＤＰＢＳで３回洗浄し、１００ｍｌ
のＡｌｅｘａ−４８８抱合抗ヤギ抗体（１０００倍希釈、Molecular Probes）を、３０分間添加した。ウェルを再度洗浄し、カバースリップを、Ｖｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ（Vector）封入剤を使用して顕微鏡用スライド上に表を下にして置いた。スライドを、Olympus蛍光顕微鏡下で観察し、Magnafireデジタルカメラを使用して画像を撮影し、Ａｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐを使用して処理した。
【０７１０】
ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＮＦ−κＢ  ｐ６５サブユニット核移行に及ぼすＮＰＩ−１３８７の影響を、図６６に示す。特定の理論に拘束されないが、結果は、ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＬＰＳ刺激の際に、ＮＰＩ−１３８７がＮＦ−κＢ  ｐ６５サブユニット核移行を用量依存的に阻害することを示す。
【０７１１】
［実施例４５］
ＮＰＩ−１３８７は、ＭＭ骨髄微環境の防御効果を克服する
ＮＰＩ−１３８７が骨髄幹細胞の生存に影響を及ぼさないが、ＮＰＩ−１３８７はＩＬ−６又はＩＧＦ−１の防御効果を克服することがｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究で示された。いかなる特定の理論に拘束されないが、これらのデータにより、ＮＰＩ−１３８７が骨髄幹細胞への接着及び関連サイトカイン分泌の両方によって誘導されるＭＭ細胞成長の遮断によって働くことが示唆される。
【０７１２】
［実施例４６］
ＮＰＩ−１３８７は、ボルテゾミブ耐性及びＢｃｌ−２媒介性耐性の両方に打ち勝つ
ＮＰＩ−１３８７がボルテゾミブ耐性及びｂｃｌ−２媒介性耐性の両方に打ち勝つことがｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究で証明されている。２細胞ベースのアッセイを、０μＭ、１２μＭ、２５μＭ、及び５０μＭの濃度のＮＰＩ−１３８７で４８時間処理した。Ｂｃｌ−２過剰発現ＭＭ．１Ｓ細胞及びボルテゾミブ耐性ＤＨＬ−４リンパ腫細胞の両方を使用し、生細胞の比率をそれぞれ記録した。結果は、Ｂｃｌ−２過剰発現ＭＭ．１Ｓ細胞及びボルテゾミブ耐性ＤＨＬ−４リンパ腫細胞の両方の生細胞の比率がＮＰＩ−１３８７濃度の増加に対応して顕著に減少したことを示した（図６７を参照のこと）。
【０７１３】
［実施例４７］
ＮＰＩ−１３８７は、健常なドナー由来の末梢血単核球（ＰＭＢＮＣ）に対して最小の影響を及ぼす
生存ＰＭＢＮＣを種々の濃度のＮＰＩ−１３８７での処理に供した場合、生存ＰＭＢＮＣの比率の変化が比較的小さいことがｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究で示された（図６８を参照のこと）。
【０７１４】
［実施例４８］
アポトーシスシグナル伝達は、ＭＭ細胞において、内因性経路及び外因性経路の両方でＮＰＩ−１３８７によって誘発されることが示されている（図６９を参照のこと）。
【０７１５】
［実施例４９］
ＮＰＩ−１３８７の他の薬物との同時投与により、さらなる抗ＭＭ活性が誘発される
４８時間後のＭＭ細胞の致死率を測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンをそれぞれＮＰＩ−１３８７と組み合わせて使用して行った。いかなる特定の理論に拘束されないが、これらのアッセイにより、各薬物のＮＰＩ−１３８７との同時投与によってＭＭ細胞の致死率が増加する相加効果が得られることが示唆される（図７０及び図７１を参照のこと）。
【０７１６】
［実施例５０］
ＮＰＩ−１３８７は、ＬＰＳ刺激ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＴＮＦ−α合成を阻害す
る
７．５×１０３／ウェルのＲＡＷ２６４．７細胞を、９６ウェルプレート中に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で一晩培養した。ＤＭＳＯ中に調製した種々の濃度のＮＰＩ−１３８７を、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）刺激の１時間前に細胞に添加した。対照としてＤＭＳＯを使用した。ＬＰＳ刺激の４時間後、上清を回収し、各サンプル由来のＴＮＦ−αレベルを、ヒトＴＮＦ−αｃｙｔｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡキット（Biosource Internationals）の使用によって分析した。ＩＣ５０値（認められた最大ＴＮＦ−α産生の５０％が阻害される薬物濃度）を、標準的な用量応答Ｓ字曲線の調整アルゴリズム（Ｐｒｉｓｍ  ２．０, GraphPad Software Inc)を使用して求めた。
【０７１７】
ＮＰＩ−１３８７によるＲＡＷ２６４．７細胞におけるＴＮＦ−α産生に及ぼす影響を、図７２に示す。特定の理論に拘束されないが、結果は、ＮＰＩ−１３８７がＬＰＳ刺激ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＴＮＦ−α産生の阻害に有効であることを示す。
【０７１８】
［実施例５１］
ＮＰＩ−１３８７は、ＲＡＷ２６４．７細胞においてＬＰＳ刺激の際に用量依存的にＩＲＡＫ１のリン酸化及びＩＫＫαのキナーゼ活性を阻害する
５×１０５／ウェルのＲＡＷ２６４．７細胞を６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で一晩培養した。細胞を、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、及び２０μＭのＮＰＩ−１３８７で１時間処理し、次いで、１０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳで１０分間又は３０分間刺激した。ＩＲＡＫ１のリン酸化を決定するために、ＲＩＰＡ緩衝液（０．９％ＮａＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＮａＦ、及びプロテアーゼインヒビター）中に全細胞抽出物を調製した。不溶性物質を遠心分離によって除去し、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Pierce Biotechnology）を使用してタンパク質濃度を求め、サンプルの１５μｇアリコートを、１０％ＮｕＰＡＧＥ  ＭＥＳプレキャストゲル（Invitrogen）で分離した。電気的移行（electro-transfer）後、膜を、Ｂｌｏｔｔｏ（５％、ｗ／ｖ）脱脂乳を含む１ｘＴＢＳＴ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．８％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、ｐＨ７．６、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０）中でブロッキングした。次いで、膜をＩＲＡＫ１に対する一次抗体（Santa Cruz Biotechnology）、総ＩκＢα（Cell Signaling Technology）、リン−ＩκＢα（Cell Signaling Technology）、及びチューブリン（Lab Vision）を含むＢｌｏｔｔｏと２時間インキュベートした。膜をＴＢＳＴで洗浄し、（必要に応じて）ＨＲＰ抱合二次抗体を含むＢｌｏｔｔｏと１時間インキュベートし、その後、ＴＢＳＴで十分に洗浄した。ＨＲＰ活性を、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ又はＤｕｒａ化学発光検出システム（Pierce Biotechnology）のいずれかの使用によって視覚化した。免疫沈降したＩＫＫαのキナーゼのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を求めるために、全細胞抽出物を、溶解緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  β−グリセロフェート（glycerophate）、１ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、及びプロテアーゼインヒビター）中に調製した。不溶性物質を、遠心分離によって除去した。ＩＫＫαに対する抗体（Cell Signaling Technology）を、明澄化した上清に添加し、４℃で２時間インキュベートした。ＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅ固定タンパク質Ｇビーズ（Pierce Biotechnology）を添加し、ＩＫＫαを４℃で一晩免疫沈降させた。ビーズを溶解緩衝液中で簡単に洗浄後、ビーズを、ＡＴＰを補充したＧＳＴ−ＩκＢα基質（Santa Cruz Biotecahnology）を含むキナーゼアッセイ緩衝液と３０℃で１時間インキュベートした。タンパク質サンプルを、１０％ＮｕＰａｇｅ  ＭＥＳプレキャストゲル（Invitrogen）によって分離し、ＧＳＴ−ＩκＢαのリン酸化範囲を、ホスホ−ＩκＢαに対する抗体（Cell Signaling
Technology）を使用したウェスタンブロッティングによって評価した。
【０７１９】
ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＬＰＳによって活性化されたＩＲＡＫ１のリン酸化及びＩＫＫαキナーゼ活性に及ぼすＮＰＩ−１３８７の影響を、図７３に示す。特定の理論に拘束されないが、結果は、ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＬＰＳ刺激の際に用量依存的にＮＰＩ−１３８７がＩＲＡＫ１のリン酸化を阻害し、ＩＫＫαのキナーゼ活性を減少させることを示す。
【０７２０】
［実施例５２］
ＮＰＩ−１３８７は、癌細胞におけるＴＮＦ−α又はＬＰＳ誘導性ＮＦ−κＢ  ＤＮＡ結合活性を阻害する
６ｃｍ組織培養皿中に播種したＲＰＭＩ８２２６細胞及びＰＣ−３細胞を、指示濃度のＮＰＩ−１３８７で１時間前処理した。０．２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを、ビヒクル対照として使用した。ＲＰＭＩ８２２６細胞のために、５０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを使用して、細胞を２時間刺激した。ＰＣ−３細胞のために、１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−αを使用いて、細胞を０．５時間刺激した。０．２％（ｖ／ｖ）ＤＰＢＳを、非刺激対照として使用した。製造業者の説明書に従ってプロテアーゼインヒビターの存在下でＮＥ−ＰＥＲ核及び細胞質抽出試薬キット（Pierce Biotechnology）を使用して核抽出物を調製した。製造業者のプロトコルに従ってＢＣＡタンパク質アッセイキット(Pierce Biotechnology)を使用して、核抽出物のタンパク質濃度を求めた。核抽出物のＮＦ−？Ｂ  ＤＮＡ結合活性を、販売業者が詳述するようにＬｉｇｈｔＳｈｉｆｔ化学発光ＥＭＳＡキット(Pierce Biotechnology)を使用して求めた。ビオチンＮＦ−？Ｂプローブを、サーマルサイクラーＰＣＲ装置を使用した１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ８．０）中での５’−ビオチン−ＡＧＴ  ＴＧＡ  ＧＧＧ  ＧＡＣ  ＴＴＴ  ＣＣＣ  ＡＧＧ  Ｃ及び５’−ＧＣＣ  ＴＧＧ  ＧＡＡ  ＡＧＴ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＡＡＣ
Ｔのアニーリングによって調製した。簡潔に述べれば、結合反応物は、総体積が２０μｌの正規化された質量の抽出物を含む１ｘ結合緩衝液、２．５％（ｖ／ｖ）グリセロール、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｎｇ／μｌ  ポリ（ｄＩ．ｄＣ）、０．０５％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、及び１００ｆｍｏｌビオチンＮＦ−？Ｂプローブから成る。結合反応物を、室温で６０分間インキュベートした。示す場合、２μｇの抗ｐ６５抗体(Santa Cruz Biotechnology)又は抗ｃ−Ｊｕｎ抗体(Santa Cruz Biotechnolgy)を、３０分後に結合反応物に添加した。結合反応物を、０．５×ＴＢＥ(Invitrogen)を含む予備泳動した（pre-run）６％ポリアクリルアミドＤＮＡ遅延ゲル（retardation gel）(Invitrogen)で分離し、その後、Ｂｉｏｄｙｎｅ  Ｂナイロン膜(Pierce Biotechnology)に移した。ＵＶトランスイルミネータでの架橋後、ブロットを、ストレプトアビジン−ＨＲＰ抱合体で探索し、化学発光基質で視覚化した。
【０７２１】
ＲＰＭＩ８２２６及びＰＣ−３癌細胞におけるＤＮＡ結合活性に及ぼすＮＰＩ−１３８７の影響を、図７４に示す。特定の理論に拘束されないが、結果は、ＮＰＩ−１３８７がＬＰＳ又はＴＮＦ−α刺激の際に両癌細胞株において用量依存的にＮＦ−κＢのＤＮＡ結合活性を阻害することを示す。
【０７２２】
［実施例５３］
ＮＰＩ−１３８７はＰＣ−３コロニー形成を阻害する
１０ｃｍ組織培養皿中のＰＣ−３細胞（２００細胞数／皿）を、５μＭ、１０μＭ、及び２０μＭのＮＰＩ−１３８７にて三連で０．５〜２４時間処理した。ビヒクル対照としてＤＭＳＯを使用した。各薬物処理時点後、培地を除去し、皿をダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）で２回洗浄し、新鮮な培地を供給した。細胞を、３日毎に培地を再度補充しながら１０日間培養した。１０日目に、皿を冷ＤＰＢＳで洗浄し、４℃の氷冷１００％メタノール中で１０分間固定し、コロニーを、０．５％（ｗ／ｖ）クリスタルバイオレットで染色した。コロニーを手作業で計数し、結果を、その各ビヒクル対照と比較したコロニーの％として示す。
【０７２３】
種々の濃度のＮＰＩ−１３８７によるＰＣ−３細胞コロニー形成の阻害を、図７５に示す。特定の理論に拘束されないが、結果は、ＮＰＩ−１３８７が時間依存様式及び用量依存的にＰＣ−３癌細胞のコロニー形成を阻害することを示す。
【０７２４】
［実施例５４］
４８時間細胞傷害性：ヒト癌細胞株におけるＮＰＩ−１３８７のＩＣ５０値
ヒト結腸腺癌ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ♯ＨＴＢ−３８）、前立腺癌ＰＣ−３（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１４３５）、乳腺癌ＭＤＡ−ＭＢ２３１（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−２６）、多発性骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−１５５）、及びＵ２６６（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−１９６）細胞株、並びに正常なヒト線維芽細胞ＣＣＤ−２７ｓｋ（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１４７５）の全てを、ＡＴＣＣ(Manassas, VA)から購入した。細胞を、その各ＡＴＣＣ推奨培養培地中で、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で維持した。
【０７２５】
各細胞株を適切な密度で９６ウェル平底プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で２４時間付着させることによって細胞傷害性アッセイを行った（ＲＰＭＩ８２２６細胞及びＵ２６６細胞を、化合物添加日に９６ウェルプレート中にプレート培養した）。連続希釈したＮＰＩ−１３８７を、１６０ｎＭ〜２０μＭの範囲の濃度で細胞に三連で添加した。最終濃度が０．２５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを、ビヒクル対照として使用した。細胞生存を、４８時間後にλｅｘ＝５３５ｎｍ及びλｅｍ＝５９０ｎｍフィルタを使用したＦｕｓｉｏｎマイクロプレート蛍光光度計(Perkin Elmer)によるレサズリンの還元生成物の蛍光の測定によって評価した。ＩＣ５０値（認められた最大細胞傷害性の５０％が確立する薬物濃度）を、用量応答Ｓ字モデルを使用したＸＬＦｉｔ  ３．０又はＸＬＦｉｔ  ４．０(ID Business Solutions Ltd)で算出した。
【０７２６】
種々のヒト癌細胞株及び正常な皮膚線維芽細胞に対するＮＰＩ−１３８７の４８時間細胞傷害性のＩＣ５０値を、表３２に示す。特定の理論に拘束されないが、結果は、ＮＰＩ−１３８７が正常細胞に対する毒性が低いことを示し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗癌活性が証明された。
【０７２７】
【表１２】
2009505954.tif 000128
【０７２８】
【表１３】
2009505954.tif 000129
【０７２９】
【表１４】
2009505954.tif 000130
【０７３０】
【表１５】
2009505954.tif 000131
【０７３１】
【表１６】
2009505954.tif 000132
【０７３２】
【表１７】
2009505954.tif 000133
【０７３３】
【表１８】
2009505954.tif 000134
【０７３４】
【表１９】
2009505954.tif 000135
【０７３５】
【表２０】
2009505954.tif 000136
【０７３６】
【表２１】
2009505954.tif 000137
【０７３７】
【表２２】
2009505954.tif 000138
【０７３８】
【表２３】
2009505954.tif 000139
【０７３９】
【表２４】
2009505954.tif 000140
【０７４０】
【表２５】
2009505954.tif 000141
【０７４１】
【表２６】
2009505954.tif 000142
【０７４２】
【表２７】
2009505954.tif 000143
【０７４３】
【表２８】
2009505954.tif 000144
【０７４４】
【表２９】
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【０７４５】
【表３０】
2009505954.tif 000146
【０７４６】
【表３１】
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【０７４７】
【表３２】
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【０７４８】
【表３３】
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【０７４９】
【表３４】
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【０７５０】
【表３５】
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【０７５１】
本発明の適用及び基礎を成す原則を説明するために、広く開示された本発明の特定の実施形態を例示し、詳細に述べてきたが、本発明は、このような原則を逸脱しない限り他の形態でも実施し得ることが当業者によって理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０７５２】
【図１】アカント酸及びアカント酸メチルエステルの構造、アカント酸の立体化学像、及び本発明の或る特定の化合物の骨格型像を示す図である。
【図２】或る特定の化合物の逆合成分析及びストラテジー的結合関係（strategic bond assocations）を示す図である。
【図３】或る特定の化合物のＡＢ環の構築のために選択したアプローチを示す図であり、（±）ポドカプリン酸合成に対するウェンカートアプローチ（Wenkert's approach）、（±）ポドカプリン酸合成に対するウェルチアプローチ、及び（±）ポドカプリン酸に対するデグロットアプローチ（DeGrotアプローチ）が含まれる。
【図４】アカント酸及び或る特定の化合物のＡＢ環系の合成の概略合成スキーム（スキーム１）を示す図である。
【図５】アカント酸及び或る特定の化合物の合成を完了し得る合成スキーム（スキーム２）を示す図である。
【図６】詳細な説明に記載のジエン４２の最小限の三次元モデルを示す図である。
【図７】好ましい実施形態の詳細な説明に記載の触媒４９の作製及び適用のための合成スキーム（スキーム３）（非対称ディールス−アルダー反応）を示す図である。
【図８】非対称ディールス−アルダー法に基づいた式（Ｉ）の化合物及び或る特定の化合物の合成のための合成スキーム（スキーム４）を示す図である。
【図９】オレアノール酸及びその誘導体並びに或る特定の化合物の構造活性関係及び構造活性関係の研究の焦点を示す図である。
【図１０】化合物１の構造の変化及び構造活性関係の研究のために同定した部位を示す図である。
【図１１】構造活性関係の研究及び化学生物研究で使用するための化合物１の類似体の好ましい代表例を示す図である。
【図１２】光親和性標識試験のための化合物１の或る特定の好ましい代表的な誘導体を示す図である。
【図１３】化合物１の二量体及び／又は抱合体の或る特定の好ましい代表例を示す図である。
【図１４】本明細書中で図１７においてＴＴＬ１及びＴＴＬ３と同定された或る特定の化合物の完全な化学合成を示す図である。
【図１５】図１７においてＴＴＬ３と同定された好ましい１４Ｃ標識化合物の化学合成を示す図である。
【図１６】式（Ｉ）の化合物の完全な化学合成を示す図である。
【図１７】或る特定の化合物の合成及びこれらの化合物の物理的性質のまとめを示す図である。化合物ＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３、及びＴＴＬ４を、この図に示すように定義する。
【図１８】実施例１の合成のまとめを示す図である。
【図１９】（−）アカント酸及び（＋）ピマル酸の構造を示す図である。
【図２０】実施例１の（−）アカント酸の逆合成分析を示す図である。
【図２１】実施例１〜６に記載の式（ＩＩＢ）の好ましい化合物の合成スキーム（スキーム５）を示す図である。各過程の試薬、条件、及び収率は、（ａ）０．１当量ＰＴＳＡ（ＣＨ２ＯＨ）２、ベンゼン、８０℃、４時間、９０％、（ｂ）２．２当量Ｌｉ、液体ＮＨ３、１．０当量ｔＢｕＯＨ、−７８〜−３０℃、３０分、その後イソプレン（過剰量）、−７８〜５０℃；１．１当量ＮＣ−ＣＯ２Ｍｅ、Ｅｔ２Ｏ、−７８〜０℃、２時間、５５％、（ｃ）１．１当量ＮａＨ、ＨＭＰＡ、２５℃、３時間；１．１当量ＭｏＭＣｌ、２５℃、２時間、９５％、（ｄ）７．０当量Ｌｉ、液体ＮＨ３、−７８〜−３０℃、２０分；ＣＨ３Ｉ（過剰量）、−７８〜−３０℃、１時間、６１％、（ｅ）１Ｎ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、２５℃、１５分、９５％、（ｆ）１．６当量Ｌｉアセチリド、Ｅｔ２Ｏ、２５℃、１時間、９１％、（ｇ）リンドラー触媒（２０重量％）、Ｈ２、ジオキサン／ピリジン  １０／１．２５℃、１０分、９５％、（ｈ）４．４当量ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ベンゼン／ＴＨＦ４／１．８０℃、５時間、９５％、（ｉ）１３当量化合物１０３、原液、８時間、２５℃、１００％、（ｊ）１．４当量ＮａＢＨ４、ＴＨＦＭｅＯＨ：１０／１、３０分、２５℃、９４％、（ｋ）１．１当量ｐ−Ｂｒ−Ｃ６Ｈ４ＣＯＣｌ、１．５当量ピリジン、０．１当量ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、２時間、化合物１１６については９５％、化合物１１７については９７％であった。
【図２２】化合物１１６及び化合物１１７のＯＲＴＥＰ描画ソフトのＣｈｅｍ３Ｄ描写である。明確にするために、選択した水素原子のみを示す。
【図２３】実施例１の（−）アカント酸の三環式コアの合成スキーム（スキーム６）を示す図である。各過程の試薬、条件、及び収率は、（ａ）３．０当量ＰｈＳＨ、０．０５当量ＡＩＢＮ、キシレン、１２０℃、１８時間、８６％、（ｂ）１．１当量ＰＯＣｌ３、ＨＭＰＡ、２５℃、１時間；１．１当量ピリジン、１５０℃、１８時間、８１％、（ｃ）３．０当量化合物１０３、０．２当量ＳｎＣｌ４（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０〜０℃、２０時間、８４％、（ｄ）１．４当量ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、２５℃、３０分、（ｅ）レニーＮｉ（過剰量）、ＴＨＦ、６５℃、１０分、９１％（２過程にわたる）、（ｆ）１．３当量デス・マーチン・ペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、３０分、（ｇ）２．７当量Ｐ３ＰｈＣＨ３Ｂｒ、２．２当量ＮａＨＭＤＳ（１．０のＴＨＦ溶液）、ＴＨＦ、２５℃、１８時間、８６％（２過程にわたる）、（ｈ）３．０ＬｉＢｒ、ＤＭＦ、１６０℃、３時間、９３％であった。
【図２４】本明細書中でＴＴＬと命名した化合物の２つのエナンチオマーを示す図である。これらは立体選択的にＲ６と命名した部分を位置づける能力を示す。
【図２５】図２３に示す（−）エナンチオマーの合成方法を示す図である。図２３に示す（＋）エナンチオマーは、（Ｄ）−プロリンのかわりに（Ｌ）−プロリンを使用することによって合成することができる。
【図２６】図２４に示した過程の後の合成過程を示す図である。
【図２７】環に関して立体特異的に式ＩＩＢの化合物及びその立体異性体中のＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１と命名した部分を位置づけるために開示した合成経路の使用を示す図である。
【図２８】式ＩＩＢの化合物及びその立体異性体の合成、単離、及び精製を示す図である。これらは、環に関して立体特異的に式ＩＩＢの化合物及びその立体異性体中のＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１と命名した部分を位置づけるためにどのようにして化合物を精製するのかを示している。
【図２９】式ＩＩＢの化合物及びその立体異性体の合成、単離、及び精製を示す図である。これらは、環に関して立体特異的に式ＩＩＢの化合物及びその立体異性体中のＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１と命名した部分を位置づけるためにどのようにして化合物を精製するのかを示している。
【図３０】ＴＴＬ３類似体、ＣＣ−３−０２、ＣＣ−３−０９、ＴＴＬ−１、ＬＴ−１−７３、ＬＴ−１−７８、ＬＴ−１−８５、及びＬＴ−１−７４の合成ストラテジー（ストラテジー１）を示す図である。
【図３１】ＴＴＬ３類似体、ＣＣ−３−０２、ＬＴ−１−４６、ＣＣ−３−１９、ＣＣ−３−１７、及びＣＣ−３−１８の合成ストラテジー（ストラテジー２）を示す図である。
【図３２】ＴＴＬ３類似体、ＣＣ−３−０２、ＣＣ−３−０９、ＣＣ−３−１４、ＣＣ−３−１３、ＣＣ−３−１３Ｐ、ＣＣ−３−１５、及びＣＣ−３−１４ｘの合成ストラテジー（ストラテジー３）を示す図である。
【図３３】ＴＴＬ３類似体及び或る特定の化合物の合成の概略合成スキーム（スキーム１）を示す図である。
【図３４】ＴＴＬ３類似体及び或る特定の化合物の合成の概略合成スキーム（スキーム２）を示す図である。
【図３５】ＴＴＬ３類似体及び或る特定の化合物の合成の概略合成スキーム（スキーム３）を示す図である。
【図３６】ＴＴＬ３類似体及び或る特定の化合物の合成の概略合成スキーム（スキーム４）を示す図である。
【図３７】ＴＴＬ３類似体及び或る特定の化合物の合成の概略合成スキーム（スキーム５）を示す図である。
【図３８】ヒト末梢血単核球中のＬＰＳによって誘導されるＩκＢαのリン酸化レベルの式（ＩＩＢ−ａ１）に起因する減少を示す図である。
【図３９】ＲＰＭＩ８２２６細胞中のＬＰＳによって誘導されるＩκＢαのリン酸化レベルの式（ＩＩＢ−Ａ１）に起因する減少を示す図である。
【図４０】式（ＩＩＢ−Ａ１）がＲＰＭＩ８２２６細胞中のＩκＢα及びｐ３８  ＭＡＰキナーゼのＬＰＳ誘導性リン酸化を特異的に阻害することを示す図である。
【図４１】式（ＩＩＢ−Ａ１）がＲＰＭＩ８２２６細胞中のトール様受容体リガンドによって誘導されたＩκＢαのリン酸化を阻害することを示す図である。
【図４２】式（ＩＩＢ−Ａ１）がＲＰＭＩ８２２６細胞中のＬＰＳ誘導性ＩＬ−８及びＩＬ−１０産生を用量依存的に減少させることを示す図である。
【図４３】ＬＰＳ／ＩＦＮγで刺激したＲＡＷ２６４．７細胞中のＮＯＳ−２、ＣＯＸ−２、及びＮＯに及ぼすＴＴＬ３及びその類似体の影響を示す図である。
【図４４】ＮＩＫ／ＮＦ−κＢ経路に及ぼすＴＴＬ３、ＴＴＬ１、ＬＴ−１−４５、ＬＴ−１−８５、及び式（ＩＩＢ−Ａ１）の影響を示す図である。
【図４５】ＮＩＫ活性に及ぼすＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）の影響を示す図である。化合物１及び化合物５は、ＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）を示す。
【図４６】ＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）がＴＰＡ誘導性耳浮腫を阻害することを示す図である。
【図４７】ＴＴＬ３及び式（ＩＩＢ−Ａ１）がＤ−ＧａｌＮ／ＬＰＳ致死性を遅延させることを示す図である。
【図４８】式（ＩＩＢ−Ａ１）のＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４９】式（ＩＩＢ−Ａ１）のＣＤＣｌ３における１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５０】式（ＩＩＢ−Ａ１）のＣＯＳＹスペクトルを示す図である。
【図５１】式（ＩＩＢ−Ａ１）の１Ｈ−１３Ｃ  ＨＳＱＣスペクトルを示す図である。
【図５２】式（ＩＩＢ−Ａ１）の１Ｈ−１３Ｃ  ＨＭＢＣスペクトルを示す図である。
【図５３】式（ＩＩＢ−Ａ１）のＨＲＭＳスペクトルを示す図である。
【図５４】ＮＰＩ−１３９０の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）を示す図である。
【図５５】ＮＰＩ−１３９０の１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）を示す図である。
【図５６】ＮＰＩ−１３９１の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）を示す図である。
【図５７】ＮＰＩ−１３０８の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）を示す図である。
【図５８】ＮＰＩ−１３０８の１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）を示す図である。
【図５９】ＮＰＩ−１３８７の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）を示す図である。
【図６０】ＮＰＩ−１３８７の１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）を示す図である。
【図６１】ＮＰＩ−１３８８の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）を示す図である。
【図６２】化合物濃度の関数としての生きているＰ＋細胞及び正常細胞の比率を示す図である。
【図６３】ＮＰＩ−１３８７濃度の関数としての細胞死の比率を示す図である。
【図６４】ＮＰＩ−１３８７濃度及びＰＳ−３４１濃度の関数としての細胞死の比率を示す図である。
【図６５】化合物濃度の関数としての種々の細胞型についての細胞生存の比率を示す図である。
【図６６】ＬＰＳ刺激の際のＲＡＷ２６４．７細胞におけるＮＦ−？Ｂｐ６５サブユニット核移行に及ぼすＮＰＩ−１３８７の影響を示す免疫蛍光染色を示す図である。
【図６７】ＮＰＩ−１３８７濃度の関数としての生きているＢｃｌ−２過剰発現ＭＭ．１Ｓ細胞及びボルテゾミブ耐性ＤＨＬ−４リンパ腫細胞の比率を示す図である。
【図６８】ＮＰＩ−１３８７濃度の関数としての生きているＰＭＢＮＣの比率を示す図である。
【図６９】ＮＰＩ−１３８７の存在下及び非存在下でのＭＭ細胞中のアポトーシスシグナル伝達レベル及びＮＰＩ−１３８７濃度の関数としてのＭＭ細胞中のアポトーシスシグナル伝達レベルを示す図である。
【図７０】ＮＰＩ−１３８７濃度及びＰＳ−３４１濃度の関数としてのＭＭ．１Ｓ細胞死の比率のアイソボログラム分析を示す図である。
【図７１】ＮＰＩ−１３８７濃度の関数としてのＭＭ．１Ｓ細胞死の比率のアイソボログラム分析を示す図である。
【図７２】ＮＰＩ−１３８７濃度の関数としてのＬＰＳ刺激ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＴＮＦ−ａ合成阻害を示す図である。
【図７３】ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＬＰＳ刺激の際のＩＲＡＫ１のリン酸化及びＩＫＫａのキナーゼ活性に及ぼす種々の濃度のＮＰＩ−１３８７の影響を示す図である。
【図７４】癌細胞におけるＮＦ−？Ｂ  ＤＮＡ結合活性に及ぼす種々の濃度のＮＰＩ−１３８７の影響を示す図である。
【図７５】ＰＣ−３コロニー形成に及ぼすＮＰＩ−１３８７の時間依存性及び用量依存性の影響を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【国際調査報告】
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