(57)【要約】【課題】乾燥して粉末化した状態の漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキス等の天然物由来物質を用いて製造した顆粒、錠剤等の製剤は、本来、煎じ薬等を基本成分として設計されているにもかかわらず、崩壊時間が長く、溶出性に劣り患者が服用後の体内における挙動が煎じ薬等と大きく異なるものである。【解決手段】特殊ケイ酸カルシウム１００重量部に、予め液体もしくは、水または有機溶媒を含む水溶液に分散させた天然物由来物質の固形分が５０〜８００重量部となるように加えて攪拌して均一に混合・分散させ、ゆるみ嵩密度０．３〜０．８ｇ／ｍｌとなるまで攪拌造粒することを特徴とする顆粒物の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
特殊ケイ酸カルシウム１００重量部に、予め液体もしくは、水または有機溶媒を含む水溶液に溶解または分散させた天然物由来物質の固形分が５０〜８００重量部となるように加えて攪拌して均一に混合・分散させ、ゆるみ嵩密度０．３〜０．８ｇ／ｍｌとなるまで攪拌造粒することを特徴とする顆粒物の製造方法。
【請求項２】
特殊ケイ酸カルシウム１００重量部に、予め液体もしくは、水または有機溶媒を含む水溶液に溶解または分散させた天然物由来物質の液体分が２００〜１２００重量部となるように加えて攪拌して均一に混合・分散させ、ゆるみ嵩密度０．３〜０．８ｇ／ｍｌとなるまで攪拌造粒することを特徴とする顆粒物の製造方法。
【請求項３】
請求項１または請求項２において、天然物由来物質が漢方エキスであることを特徴とする顆粒物の製造方法。
【請求項４】
請求項１または請求項２において、天然物由来物質が生薬エキスであることを特徴とする顆粒物の製造方法。
【請求項５】
請求項１または請求項２において、天然物由来物質が天然物抽出エキスであることを特徴とする顆粒物の製造方法。
【請求項６】
請求項１または請求項２において、使用するケイ酸カルシウムがジャイロライト型ケイ酸カルシウムであることを特徴とする顆粒物の製造方法。
【請求項７】
請求項１または請求項２において得られた顆粒物に崩壊剤を配合して混合し、打錠する錠剤の製造方法。
【請求項８】
請求項１または請求項２において得られた顆粒物に崩壊剤および滑沢剤を配合して混合し、打錠する錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキスまたはそれらの混合物等の天然物由来物質を含有する顆粒物の製造方法およびその顆粒物から製造する漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキスを含有する錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキスまたはそれらの混合物等の天然物由来物質を含有する顆粒物の製造方法およびその顆粒物から製造する漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキス等の天然物由来物質を含有する錠剤の製造法には、各種製剤化技術が利用されているが、それらは、漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキスを予め乾燥して粉末化した状態のものを使用している（例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３）。
【特許文献１】特開２０００−１１９１９０
【特許文献２】特開２００１−２９４５３３
【特許文献３】特開２００２−３２６９２５
【発明の開示】
【０００３】
発明が解決しようとする課題
乾燥して粉末化した状態の漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキスまたはそれらの混合物等の天然物由来物質を用いて製造した顆粒、錠剤等の製剤は、本来、煎じ薬やティータイプの製剤などを基本成分として設計されているにもかかわらず、崩壊時間が長く、溶出性に劣り服用後の体内における挙動が煎じ薬やティータイプの製剤などと大きく異なるものである。
これは、予め乾燥して粉末化した状態の漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキスの物理化学的特性に基づくもので、煎じ薬やティータイプの製剤などと同等の体内挙動が期待できる錠剤を設計することは困難である場合が多い。
それは、煎じ薬やティータイプの製剤中では、エキスに含まれる成分はお湯の中では溶解状態にあり、服用された場合は速やかに消化液に移行すると考えられるが、一方これら以外の製剤、たとえば錠剤には、乾燥状態のエキスを用いるため、エキス中の有効成分は既に粉末（結晶）化しており、水もしくは消化液中への移行は難しいことが報告されている。とりわけ有効成分が難溶性である場合は移行は大変少ないと考えられている。
【０００４】
なお、ここで、崩壊性とは、日本薬局方で規定される崩壊試験による結果を指し、錠剤服用後、消化管内の水分を供給することで錠剤が壊れることを意味する。崩壊性が良好であるとは、崩壊時間が短いことと同義である。
さらに、溶出性とは、日本薬局方で規定される溶出試験による結果を指し、錠剤服用後、胃内の水分によって崩壊後、錠剤成分が、吸収されるために胃腸液中に溶解することを意味する。溶出性が良好であるとは、錠剤の成分が速やかに消化液を模した溶出試験液に溶解することである。
【０００５】
上記従来技術は、その錠剤製造にあたり、特殊ケイ酸カルシウムを用いる。この特殊ケイ酸カルシウムは、その特殊な構造によって、水性、油性を問わず、各種液体を保持し、粉末状態を保持することが知られている。しかしながら、それら液体を担持した特殊ケイ酸カルシウム粉末は、ゆるみ嵩密度も低いため、そのまま顆粒もしくは錠剤成型に供することは不可能であり、そのために水の量の微調整や水の添加時の調整など非常に微妙な技術が要求され、製造が極めて困難なものである。例えば、特殊ケイ酸カルシウムのゆるみ嵩密度はおよそ０．０８  ｍｇ／ｍｌであるため、錠剤にする場合、直径１０ｍｍの錠剤であっても、１００ｍｇ以下のものしかできず、実用に供することはできない。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、液体で供給される漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキス、またはそれらの混合物等の天然物由来物質を高含量で含み、実用に供することができる錠剤の大きさを有し、さらにこれらエキス中の有効成分の溶出性の良好な顆粒物並びにそれを用いて製造する錠剤の造粒方法を提供するものである。そのために、乾燥エキスを用いる従来の方法とは異なり、エキスが乾燥状態もしくは高度に濃縮状態（軟エキスと呼ぶこともある）にする前の状態、すなわち抽出した液の状態で製剤化に用いることが可能になれば、エキス中の有効成分は粉末（結晶）化しておらず、製剤中により高分散化することが可能であり、優れた溶出を示すことが考えられた。本発明は、このような技術を鋭意検討することにより、市販品としてある製品には見られない、エキス中の難溶性成分が速やかに溶出することが可能になったことにより完成するに至った。なお、粉体で供給された天然物由来物質を水もしくは有機溶媒を含む水溶液に溶解または分散させて用いても同様に成分の溶出性の良好な錠剤を製造することが可能である。
【０００７】
課題を解決するための手段
そこで本発明は、ケイ酸カルシウムの一種である花弁状結晶構造を有する特殊なケイ酸カルシウムに、漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキス、またはそれらの混合物等の天然物由来物質の固形成分を含有する溶液または分散液を添加して混合することを継続すると、流動性並びに圧縮成型性が良好な顆粒物が得られ、その顆粒物を用いて錠剤を製造することができる。
【０００８】
これは、エキスを溶液または懸濁液として特殊ケイ酸カルシウムに添加することにより、特殊ケイ酸カルシウムの多孔性構造内部にエキスが浸透し、エキス中の有効成分が特殊ケイ酸カルシウム孔内部の広い表面積に高分散し、速やかに溶出する状態でエキスを保持できるからである。
すなわち、本発明は、エキスを溶液の状態で特殊ケイ酸カルシウムに分散させることが、エキス中の難溶性の有効成分さえも水に溶出させることを可能にする技術である。
以下に、本発明による漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキス、またはそれら混合物等の天然物由来物質の攪拌造粒方法について説明する。
【０００９】
まず、容器に特殊ケイ酸カルシウムを投入し、均一に攪拌後、予め液体で供給されるか、予め水またはエタノール含有水溶液に溶解もしくは分散させた漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキス、またはそれらの混合物等の天然物由来物質の固形成分を含有する溶液または分散液を前記特殊ケイ酸カルシウム上に添加、攪拌する。その後、攪拌を継続することにより、添加した漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキス等の固形分の粘着力によって造粒が進行し、所望の粒子に成長した段階で造粒を停止する。
【００１０】
本工程に要する時間は、約３分から３０分程度である。
造粒にあたっては、特殊ケイ酸カルシウム配合量に対して、添加する漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキスの水分量が多すぎると、造粒時に特殊ケイ酸カルシウムが水を保持できずに、急激に泥状になり、造粒が進行しない。固形分量が少なすぎると、粘着力が不足のために造粒が適切に進行しない。そのようなときには予め漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキスを濃縮するか水溶性の賦形剤を添加してもよい。
【００１１】
ここで、本発明における攪拌造粒とは、「第十五改正  日本薬局方解説書」（日本薬局方解説書編集委員会編、廣川書店、２００６年７月）の製剤総則の散剤、錠剤の項に記載されている造粒法（押出造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、湿式および乾式破砕造粒法）のうち、水または結合剤を含む溶液を投入して行う転動造粒法および湿式破砕造粒法に相当する。
【００１２】
具体的には、容器の中に造粒する粉体を入れた後に、水または結合剤を含む溶液を投入し、さらにその後に容器に具備されている装置により攪拌することを原則とする湿式の造粒方法である。
攪拌方法には、様々な形態を有するものがあり、容器の上部から回転アームによるもの、容器の底部にある回転翼によるものと、さらにこれに異方向の攪拌を加えるものがある。
【００１３】
造粒に使用される装置として現在販売されているものとしては、次のような商品が挙げられる。バーチカルグラニュレーター、ハイシェアーミキサー、ハイスピードミキサー、プラネタリーミキサー、チョッパー式プラネタリーミキサーなどである。
また、本発明におけるケイ酸カルシウムは、医薬品添加物規格（薬添規）や化粧品原料基準外成分規格（粧外規）に記載されている化学名「ケイ酸カルシウム」の規格に適合するものの中で、大きな細孔径と細孔容積を有する花弁状結晶構造を持つジャイロライト型ケイ酸カルシウムを指す。具体的には、株式会社トクヤマの商品名「フローライトＲＥ」として流通している特殊なケイ酸カルシウムがある。
その化学式は、２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｍＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ（式中、１＜ｍ＜２、２＜ｎ＜３である。）、として示される。
【００１４】
本発明に用いられる水またはエタノール含有水溶液に溶解または分散して使用できる漢方エキス粉末としては、例えば、「一般用漢方処方の手引き」（厚生省薬務局監修、薬事時報社、１９７５年）に記載される通常の漢方処方から水あるいは３０重量％以下のエタノール含有水溶液を用いて煎出し、濃縮、乾燥して得られる漢方エキス粉末があげられる。具体的には、漢方薬の小柴胡湯、柴苓湯、補中益気湯、柴朴湯、牛車腎気丸、加味逍遥散、麦門冬湯、八味地黄丸、大建中湯、小青竜湯、六君子湯、当帰芍薬散、十全大補湯、葛根湯、柴胡桂枝湯、桂枝茯苓丸、釣藤散、大柴胡湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、猪苓湯、温経湯、黄連解毒湯、防已黄耆湯、五苓散、白虎加人参湯、芍薬甘草湯、半夏白朮天麻湯、人参養栄湯、防風通聖散、半夏瀉心湯、小柴胡湯加桔梗石膏、桂枝加朮附湯、荊芥連翹湯、半夏厚朴湯、加味帰脾湯、温清飲、清肺湯、大黄甘草湯、十味敗毒湯、当帰飲子、辛夷清肺湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、麻黄附子細辛湯、乙字湯、葛根湯加川キュウ辛夷、安中散料、消風散、桂枝加竜骨牡蠣湯、麻黄湯、人参湯、苓桂朮甘湯、桂枝湯、麻杏甘石湯、清上防風湯、桃核承気湯、小建中湯、桂枝加芍薬湯、桔梗湯、四逆散、酸棗仁湯、桂枝茯苓丸料加ヨクイニン、治頭瘡一方、七物降下湯、竹茹湯胆湯、神秘湯、五虎湯などであるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本発明に用いられる水またはエタノール含有水溶液に溶解または分散して使用できる生薬エキス粉末としては、１種または２種以上の生薬から水あるいは３０重量％以下のエタノール含有水溶液を用いて煎出し、濃縮、乾燥して得られるものである。具体的には、例えば、シャクヤク、トウキ、ケイヒ、センキュウ、ソウジュツ、ブクリョウ、ボタンピ、トウヒ、コウブシ、ジオウ、カンゾウ、トウニン、オウレン、ショウキョウ、チョウジ、ニンジン、チンピ、エンゴサク、カノコソウ、キジツ、オウゴン、ウイキョウ、ウコンなどのエキスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本発明に用いられる水またはエタノール含有水溶液に溶解または分散して使用できる天然物に由来するエキス粉末は、天然物から水あるいは有機溶媒を用いて煎出して、濃縮、乾燥して得られるものである。具体的には、例えば、アガリスク、アマチャヅル、セイヨウカノコソウ、ウコン、ニンニク、アロエ、セイヨウオトギリソウ、イチョウ葉、エキナセアなどのエキスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明に用いられる予め軟エキスまたは液体状エキス等としての漢方エキスは、例えば、漢方薬の小柴胡湯、柴苓湯、補中益気湯、柴朴湯、牛車腎気丸、加味逍遥散、麦門冬湯、八味地黄丸、大建中湯、小青竜湯、六君子湯、当帰芍薬散、十全大補湯、葛根湯、柴胡桂枝湯、桂枝茯苓丸、釣藤散、大柴胡湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、猪苓湯、温経湯、黄連解毒湯、防已黄耆湯、五苓散、白虎加人参湯、芍薬甘草湯、半夏白朮天麻湯、人参養栄湯、防風通聖散、半夏瀉心湯、小柴胡湯加桔梗石膏、桂枝加朮附湯、荊芥連翹湯、半夏厚朴湯、加味帰脾湯、温清飲、清肺湯、大黄甘草湯、十味敗毒湯、当帰飲子、辛夷清肺湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、麻黄附子細辛湯、乙字湯、葛根湯加川キュウ辛夷、安中散料、消風散、桂枝加竜骨牡蠣湯、麻黄湯、人参湯、苓桂朮甘湯、桂枝湯、麻杏甘石湯、清上防風湯、桃核承気湯、小建中湯、桂枝加芍薬湯、桔梗湯、四逆散、酸棗仁湯、桂枝茯苓丸料加ヨクイニン、治頭瘡一方、七物降下湯、竹茹湯胆湯、神秘湯、五虎湯などであるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本発明に用いられる軟エキスまたは液体状エキス等としての生薬エキス、天然物由来エキスは、例えば、アガリスク、アマチャヅル、イチョウ葉、ウイキョウ、ウコン、エゾウコギ、オリーブ、ナタネニンジン、カミツレ、カリン、カンゾウ、ガラナ、キキョウ、アロエ、クコ、クマザサ、クワ、ケイヒ、シソ、ショウガ、セイヨウオトギリソウ、セイヨウニンジン、ダイダイ、トウガラシ、トウチュウカソウ、トチュウ、ドクダミ、ナツメ、ニンニク、ハトムギ、ベニバナ、ホップ、マカ、マムシ、ヤマブシタケ、レイシ、ローヤルゼリー、アカメガシワ、イカリソウ、インヨウカク、ウイキョウ、ウヤク、エンゴサク、オウギ、オウゴン、オウセイ、オウレン、オンジ、カッコン、ガジュツ、クコシ、ゲンチアナ、コウジン、ゴオウ、ゴミシ、ゴシュユ、サイコ、サイシン、サンザシ、サンシシ、サンシュユ、サンソウニン、サンヤク、ジオウ、シャゼンシ、シュクシャ、ショウキョウ、ジリュウ、セネガ、センキュウ、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、タイソウ、チクセツニンジン、チンピ、トウキ、トコン、トシシ、トチュウ、ナンテンジツ、ニクジュヨウ、ニンジン、バクモンドウ、ハンピ、ホコツシ、マオウ、マタタビ、ムイアプラマ、モッコウ、ヨクイニン、リュウガンニク、リュウタン、ロクジョウなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
以下に、本発明において漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物に由来するエキスを含有する顆粒物を製造する際に留意すべき点について説明する。
用いる特殊ケイ酸カルシウムの配合量は、液体状態である漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物に由来するエキス中の水分量あるいは固形分量に応じて決定する。
また、漢方乾燥エキス、生薬乾燥エキスあるいは天然物に由来する乾燥エキスを、水あるいはエタノール含有水溶液で溶解後使用する場合は、使用する特殊ケイ酸カルシウムの配合量に応じて、使用量を決定する。水分量が多すぎると、全体が泥状となり造粒ができないし、少なすぎると造粒そのものが進行しない。
造粒に必要な固形分量は、通常、特殊ケイ酸カルシウム１００重量部に対して５０重量部から８００重量部であり、好ましくは５０重量部から４００重量部であり、さらに好ましくは５０重量部から２５０重量部である。また、これら固形分を特殊ケイ酸カルシウムに担持するために用いる水またはエタノール含有水溶液の配合量は、漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物に由来するエキスが適切な流動性を保持していればよく、粘度が高すぎる場合には適宜に希釈できる。
【００２０】
これは、固形分が特殊ケイ酸カルシウム１００重量部に対して、５０重量部以下であると、目的とする０．３〜０．８ｇ／ｍｌの範囲に入るようなゆるみ嵩密度の造粒物が得られなくなるからであり、８００重量部以上となると、その固形分を分散または溶解する液量が大量となり、相対的にケイ酸カルシウムが不足して泥状の混合物となり、造粒物とならないためである。
造粒に必要な固形分を除く液体分量は、通常、特殊ケイ酸カルシウム１００重量部に対して２００重量部から１２００重量部であり、好ましくは２００重量部から６００重量部であり、さらに好ましくは２００重量部から４００重量部である。
【００２１】
これは、液体分が２００重量部以下であると、いくら攪拌し続けても顆粒状態にならないためであり、１２００重量部以上であると、泥状の混合物となり、やはり顆粒状態にはならないためである。
また、液体成分と固形成分の添加量を調節するために任意の方法を用いて液体で供される漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物に由来するエキスを濃縮、希釈してもよい。
【００２２】
造粒に用いる装置は、粉体を適切に混合可能な装置であればよく、その攪拌力が強いほど造粒が速やかに進行する。ゆるみ嵩密度が０．３〜０．８ｇ／ｍｌとなるまで攪拌して造粒する。
得られた顆粒物は、公知の各種乾燥機により乾燥することが可能であり、通常、流動層乾燥機または棚式乾燥機が使用される。
【００２３】
乾燥した顆粒物は、その大きさを制御するため、各種粉砕機、整粒機を用いて任意に大きさを制御することが可能である。
また、顆粒物には、添加物として、以下の成分を賦形剤として配合することもできる。
賦形剤としては、糖や糖アルコールに分類されるものとしては、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、麦芽糖、キシリトール、トレハロース、エリスリトール等が挙げられ、デンプンやデンプン誘導体に分類されるものとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、小麦デンプン、米デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ等が挙げられ、セルロースやセルロース誘導体に分類されるものとしては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、その他のものとしては、アラビアガム、デキストラン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【００２４】
本発明により製造した顆粒には、必要に応じて水溶性高分子を用いたコーティングを施してもよい。コーティングを施すことにより、漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキスに由来する天然物由来物質特有の匂いや味を低減することが可能となるため顆粒剤の服用並びに耐湿性が向上する。なお、本発明による顆粒へのコーティングについては、工程及び使用する素材には限定がない。
【００２５】
前記顆粒物から錠剤を製造する場合には、前記顆粒物を整粒後、添加物として滑沢剤を加え混合し、打錠用顆粒を生成する。このとき、必要に応じて崩壊剤を添加できる。
１錠中の崩壊剤や滑沢剤の配合量は、顆粒物中の漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキス量や特殊ケイ酸カルシウムを含む錠剤の崩壊性や打錠時の杵臼への付着性に基づいて決定される。
【００２６】
崩壊剤としては、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋型ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムなどが使用できる。好適には、配合量が少なくて機能を示すスーパー崩壊剤と呼ばれるクロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンやデンプングリコール酸ナトリウムである。崩壊剤の配合量については、１錠剤重量の０．５重量％から１５重量％で、好適には１重量％から１０重量％である。
【００２７】
滑沢剤としては、ステアリン酸金属塩（マグネシウム、カルシウム）、タルク、硬化ヒマシ油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが使用できる。滑沢剤の配合量については、１錠剤重量の０.１重量％から５重量％で、望ましくは０.３重量％から２重量％である。
また、錠剤成型時に外部滑沢装置を用いることにより、処方内に滑沢剤を含まなくてもよい。  
【００２８】
製造用打錠用顆粒は、打錠機を用いて錠剤にする。なお、打錠用顆粒を錠剤にする方法は、従来と同様なのでその説明は省略する。
このように製造した錠剤に、フィルムコーティングまたは糖衣コーティングを施すコーティング工程を設けてもよい。なお、フィルムコーティングまたは糖衣コーティングを施すことにより、漢方エキス、生薬エキスあるいは天然物抽出エキス由来の匂いや味を被覆することが可能となるため錠剤の服用性が向上する。また、防湿性向上により錠剤の経時安定性が期待できる。なお、本発明の錠剤へのコーティングについては、工程及び使用する素材を限定するものではない。
【００２９】
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施例を説明する。
実施例において、使用した造粒機は、株式会社パウレック製高速攪拌造粒機ＶＧ−２５型である。
造粒時の攪拌回転速度はそれぞれ、底部攪拌装置（ブレード）が約３００回転／分、底部攪拌装置と異方向の攪拌装置（クロススクリュー）が約３０００回転／分であるが、造粒物の流動性、造粒の進行に伴い適宜に調節した。
【００３０】
乾燥には、フロイント株式会社製流動層乾燥機ＦＬＯ−０５型を使用した。乾燥に使用する空気量は、造粒部の流動状態に応じて任意に変更した。乾燥空気温度は８０°Ｃとした。
整粒は、ＱＵＡＤＲＯ社製ＣＯＭＩＬ１９７Ｓ型を使用し、丸型インペラと１１４３μｍのスクリーンを使用した。
【００３１】
打錠は、菊水株式会社製ＶＩＲＧＯ  ５１２ＨＵＫ型を使用し、回転盤４０回転で圧縮を行った。金型は、直径１０ｍｍＲ１４を使用した。
【００３２】
実施例１
漢方エキスである八味地黄丸含有液体状エキスを含有する顆粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、固形分量として約３０％を含有する八味地黄丸含有液体状エキスを５８０重量部添加し、８分間造粒した。
この場合、添加した固形分量は１８０重量部、流体成分は４００重量部に当たる。
【００３３】
得られた造粒物を流動層乾燥装置を用いて乾燥し、八味地黄丸顆粒を得た。得られた顆粒を整粒し、平均粒径３００μｍ、ゆるみ嵩密度０．６５ｇ／ｍｌで良好な流動性を示した。
【００３４】
実施例２
漢方エキスである八味地黄丸含有液体状エキスの含有錠剤を以下のように製造した。
実施例１で得られた顆粒９０重量部に、崩壊剤として架橋型ポリビニルピロリドン（ＢＳＦアクチエンゲゼルシャフト商品名：コリドンＣＬ）を９重量部加え、Ｖ型混合機により１０分間混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を加え、３分間混合後、錠剤成型用粉末とした。
【００３５】
得られた錠剤成型用粉末を、錠剤重量を４５０ｍｇとし、圧力１０ｋＮで成型を行った。
錠剤硬度は、１０ｋｇｆで、崩壊時間は１５分、八味地黄丸エキスの難溶性の指標成分であるケイヒ酸の試験開始後１５分時点での水への溶出率は８５％以上であった。
【００３６】
実施例３
漢方エキスである八味地黄丸含有液体状エキスを含有する顆粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、固形分量として約２０％を含有する八味地黄丸含有液体状エキスを２５０重量部添加して６分間造粒した。
この場合、添加した固形分量は５０重量部、液体成分は２００重量部に当たる。
【００３７】
得られた造粒物を流動層乾燥装置を用いて乾燥し、八味地黄丸顆粒を得た。得られた顆粒を整粒し、平均粒径２５０μｍ、ゆるみ嵩密度０．３５ｇ／ｍｌで良好な流動性を示した。
【００３８】
実施例４
漢方エキスである八味地黄丸エキスの含有錠剤を以下のように製造した。
実施例３で得られた顆粒９０重量部に、崩壊剤として架橋型ポリビニルピロリドン（商品名：コリドンＣＬ）を９重量部加え、Ｖ型混合機により１０分間混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を加え、３分間混合後、錠剤成型用粉末とした。
得られた錠剤成型用粉末を、錠剤重量を４５０ｍｇとし、圧力１０ｋＮで成型を行った。
【００３９】
錠剤硬度は、１０ｋｇｆで、崩壊時間は１３分、八味地黄丸エキスの難溶性の指標成分であるケイヒ酸の試験開始後１５分時点での水への溶出率は８０％以上であった。
【００４０】
実施例５
漢方エキスである八味地黄丸エキスを含有する顆粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、固形分量として３０％になるように精製水に八味地黄丸乾燥エキス粉末を溶解分散した八味地黄丸エキス溶液を調整した。
得られた八味地黄丸エキス溶液を５００重量部、特殊ケイ酸カルシウムに添加して８分間造粒した。
【００４１】
この場合、添加した固形分量は１５０重量部、液体成分は３５０重量部に当たる。
得られた造粒物を流動層乾燥装置を用いて乾燥して八味地黄丸顆粒を得た。得られた顆粒を整粒し、平均粒径３２０μｍ、ゆるみ嵩密度０．５９ｇ／ｍｌで良好な流動性を示した。
【００４２】
実施例６
漢方エキスである八味地黄丸エキスの含有錠剤を以下のように製造した。
実施例５で得られた顆粒９０重量部に、崩壊剤として架橋型ポリビニルピロリドン（商品名：コリドンＣＬ）を９重量部加え、Ｖ型混合機により１０分間混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を加え、３分間混合後、錠剤成型用粉末とした。
得られた錠剤成型用粉末を、錠剤重量を４５０ｍｇとし、圧力１０ｋＮで成型を行った。
【００４３】
錠剤硬度は、１８ｋｇｆで、崩壊時間は１７分、八味地黄丸エキスの難溶性の指標成分であるケイヒ酸の試験開始後１５分時点での水への溶出率は９０％以上であった。
【００４４】
比較例１
漢方エキスである八味地黄丸エキスを含有する顆粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部および八味地黄丸エキス粉末２４０重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、精製水３６０重量部を加え造粒を行ったが、八味地黄丸乾燥エキス粉末が急激に水を吸収し、泥状となり造粒物が得られなかった。
【００４５】
比較例２
八味地黄丸乾燥エキスをスタート物質として従来技術で製造された市販品錠剤の八味地黄丸エキスの難溶性指標成分であるケイヒ酸の溶出を検討した。
市販品Ａ  試験開始後２０分のケイヒ酸の溶出率は０％であった。
試験開始後３０分のケイヒ酸の溶出率は１０％であった。
市販品Ｂ  試験開始後２０分のケイヒ酸の溶出率は０％であった。
試験開始後３０分のケイヒ酸の溶出率は３０％であった。
【００４６】
実施例７
漢方エキスである防風通聖散エキスを含有する顆粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、固形分量として２５％になるように精製水に防風通聖散乾燥エキス粉末を溶解分散した防風通聖散エキス溶液を調整した。得られた防風通聖散エキス溶液６００重量部を特殊ケイ酸カルシウムに添加し、３分間造粒した。
【００４７】
この場合、添加した固形分量は１５０重量部、液体成分は４５０重量部に当たる。
得られた造粒物を流動層乾燥装置を用いて乾燥し、防風通聖散顆粒を得た。得られた顆粒を整粒し、平均粒径３００μｍ、ゆるみ嵩密度０．５５ｇ／ｍｌで良好な流動性を示した。
【００４８】
実施例８
漢方エキスである防風通聖散エキスの含有錠剤を以下のように製造した。
実施例７で得られた顆粒９０重量部に、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを９重量部加え、Ｖ型混合機により１０分間混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を加え、３分間混合後、錠剤成型用粉末とした。
得られた錠剤成型用粉末を、錠剤重量を４５０ｍｇとし、圧力１０ｋＮで成型を行った。
【００４９】
錠剤硬度は、１７ｋｇｆで、崩壊時間は１３分、防風通聖散の指標成分であるグリチルリチン酸の試験開始後１５分時点での水への溶出率は９０％以上であった。
【００５０】
比較例３
漢方エキスである防風通聖散エキス含有造粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部および防風通聖散エキス粉末１５０重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、精製水を４５０重量部加えて造粒を行ったが、ペースト状の半固形物が生じ、良好な造粒物は得られなかった。
【００５１】
実施例９
天然物抽出エキスであるイチョウ葉エキスを含有する顆粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、固形分量として２５％を含有するイチョウ葉エキス溶液（精製水／エタノール＝７／３）を５００重量部添加し、１０分間造粒した。
この場合、添加した固形分量は１２５重量部、流体成分は３７５重量部に当たる。
【００５２】
得られた造粒物を流動層乾燥装置を用いて乾燥し、イチョウ葉エキス顆粒を得た。
得られた顆粒を整粒し、平均粒径２８０μｍ、ゆるみ嵩密度０．５５ｇ／ｍｌで良好な流動性を示した。
【００５３】
実施例１０
天然物抽出エキスであるイチョウ葉エキスの含有錠剤を以下のように製造した。
実施例９で得られた顆粒９０重量部に、崩壊剤として架橋型ポリビニルピロリドン（商品名：コリドンＣＬ）を９重量部加え、Ｖ型混合機により１０分間混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を加え、３分間混合後、錠剤成型用粉末とした。
得られた錠剤成型用粉末を、錠剤重量を３５０ｍｇとし、圧力８ｋＮで成型を行った。
【００５４】
錠剤硬度は、１０ｋｇｆで、崩壊時間は８分、イチョウ葉エキスに含まれる難溶性フラボノイド（イソラムネチン）の試験開始後６０分時点での水への溶出率は８０％以上であった。
【００５５】
比較例４
従来技術で製造されたイチョウ葉エキスを含む市販品錠剤において、イチョウ葉エキスに含まれる難溶性フラボノイド（イソラムネチン）の溶出を検討した。
市販品Ａ  試験開始後６０分のイソラムネチンの溶出率は０％であった。
市販品Ｂ  試験開始後６０分のイソラムネチンの溶出率は０％であった。
【００５６】
実施例１１
天然物抽出エキスであるセイヨウカノコソウエキスを含有する顆粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、固形分量として５０％を含有するセイヨウカノコソウエキス水溶液を１０００重量部添加し、１分間造粒した。
【００５７】
この場合、添加した固形分量は５００重量部、流体成分は５００重量部に当たる。
得られた造粒物を流動層乾燥装置を用いて乾燥し、セイヨウカノコソウエキス顆粒を得た。
得られた顆粒を整粒し、平均粒径２８０μｍ、ゆるみ嵩密度０．６４ｇ／ｍｌで良好な流動性を示した。
【００５８】
実施例１２
天然物抽出エキスであるセイヨウカノコソウエキスの含有錠剤を以下のように製造した。
実施例１１で得られた顆粒９５重量部に、崩壊剤として架橋型ポリビニルピロリドン（商品名：コリドンＣＬ）を４重量部加え、Ｖ型混合機により１０分間混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を加え、３分間混合後、錠剤成型用粉末とした。
【００５９】
得られた錠剤成型用粉末を、錠剤重量を３８０ｍｇとし、圧力１０ｋＮで成型を行った。
錠剤硬度は、１４ｋｇｆで、崩壊時間は１２分であった。
【００６０】
比較例５
天然物抽出エキスであるセイヨウカノコソウエキスを含有する顆粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、セイヨウカノコソウエキスを５００重量部添加し、１分間混合後、精製水５００重量部を加え、造粒を試みたが、ペースト状の半固形物を生じ、乾燥後も流動性の良好な顆粒物は得られなかった。
【００６１】
実施例１３
天然物抽出エキスであるセイヨウオトギリソウエキスを含有する顆粒物を以下のように製造した。
特殊ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）１００重量部を高速攪拌造粒機に投入した。その後、固形分量として３０％を含有するセイヨウオトギリソウエキス溶液（精製水／エタノール＝１／１）を５５０重量部添加し、１０分間造粒した。
【００６２】
この場合、添加した固形分量は１６５重量部、流体成分は３８５重量部に当たる。
得られた造粒物を流動層乾燥装置を用いて乾燥し、セイヨウオトギリソウエキス顆粒を得た。得られた顆粒を整粒し、平均粒径２６０μｍ、ゆるみ嵩密度０．３９ｇ／ｍｌで良好な流動性を示した。
【００６３】
実施例１４
天然物抽出エキスであるセイヨウオトギリソウエキスの含有錠剤を以下のように製造した。
実施例１３で得られた顆粒９５重量部に、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを４重量部加え、Ｖ型混合機により１０分間混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を加え、３分間混合後、錠剤成型用粉末とした。
【００６４】
得られた錠剤成型用粉末を錠剤重量を３８０ｍｇとし、圧力８ｋＮで成型を行った。
錠剤硬度は、１６ｋｇｆで、崩壊時間は１１分、セイヨウオトギリソウエキスに含まれる指標成分ヒペリフォリンの試験開始後６０分時点での水への溶出率は５０％以上であった。
【００６５】
比較例６
従来技術で製造されたセイヨウオトギリソウエキスを含む市販品錠剤において、セイヨウオトギリソウエキスに含まれる難溶性成分ヒペリフォリンの溶出を検討した。
市販品Ａ  試験開始後６０分のヒペリフォリンの溶出率は０％であった。
【国際調査報告】
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