(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ３およびＲ１は特にＨを表し、ｎは４より大きい］の化合物の製造方法であって、ホスホン酸塩とラクトールとのＷｉｔｔｉｎｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を行い、ヒドロキシエステルを得、必要に応じてこのヒドロキシエステルのケン化反応させることを含んでなるに関する。2009512665.tif 000113
2009512665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）
【化１】
2009512665.tif 000100
［式中、
Ｒ３は、Ｈであるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは、４より大きい］、
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化２】
2009512665.tif 000101
（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ）
【化３】
2009512665.tif 000102
（式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはメチルまたはエチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
Ｒ１＝Ｈであるときには、前記ラクトールに対して、式Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）
【化４】
2009512665.tif 000103
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、Ｒ３が上記で定義した通りの基Ｒ４であるときには、上記式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ）
【化５】
2009512665.tif 000104
（式中、ｎおよびＲ１は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）のラクトールが、下式（Ｖ）
【化６】
2009512665.tif 000105
（式中、ｎは請求項１で定義した通りである）
のラクトンの還元によって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｖ）のラクトンが、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応を適用することによって、下式（ＶＩ）
【化７】
2009512665.tif 000106
（式中、ｎは請求項１で定義した通りである）
のケトンから得られる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
下式（Ｉ−１）
【化８】
2009512665.tif 000107
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは４より大きい）］
の不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の製造方法であって、
下式（Ｖ）
【化９】
2009512665.tif 000108
（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトンの還元によって、
下式（ＩＩ）
【化１０】
2009512665.tif 000109
（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトールを得、
下式（ＩＩＩ）
【化１１】
2009512665.tif 000110
（式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りであり、  
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を、上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
Ｒ１＝Ｈであるときには、式Ｒ３ＳＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を、上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）
【化１２】
2009512665.tif 000111
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
Ｒ３が上記で定義した通りの基Ｒ４であるときには、上記の式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、上記の式（Ｉ−１）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、製造方法。
【請求項５】
ｎが６以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨであり、ｎが８以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法によって得られる、式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
下式（１−３）
【化１３】
2009512665.tif 000112
［式中、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは４より大きく、特に６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４である］
の化合物であって、ＺまたはＥ立体異性体の形態、またはこれらの形態の混合物としての、化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、請求項８に記載の式（Ｉ−３）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨであり、かつ、ｎが８以上である、請求項８に記載の式（Ｉ−３）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の新規な製造方法に関する。本発明はまた、新規な不飽和脂肪族ヒドロキシ酸並びにそれらの用途、特に化粧品分野における用途にも関する。
【０００２】
多数の不飽和脂肪族ヒドロキシ酸が知られており、それらの生物学的特性、更に詳細にはそれらの化粧用および薬理学的特性について文献に記載されている。例えば、ミツバチ由来のロイヤルゼリーの主要な脂質成分は、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸、すなわちヒドロキシ−１０−デセン−２（トランス）酸である（Edward E. Smissman et al., 1964, JOC, 29, 3517-3520）。
【０００３】
当該技術の状況についての様々な文献には、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸およびそのエステルの調製方法が記載されている（Lee et al., 1993, J. Org. Chem., 58, 2918-2919; Hurd et Saunders, 1952, J. Am. Chem. Soc, 74, 5324-5328; Krishnamurthy et al., 1989, Indian J. Chem. Sect. A, 28, 288-291; Plettner et al., 1995, J. Chem. Ecol., 21, 1017-1030）。
【０００４】
当該技術分野で既に知られている方法は、クロムまたはマンガン塩の様な金属塩を用いる酸化段階を有している。しかしながら、金属塩の使用には、相当数の欠点がある。一方において、上記の方法によって得られた生成物に関しては、この生成物は金属塩によって汚染されていることがあるので、その化粧品および／または薬理学的応用はこの汚染によって限定される。他方において、金属塩の使用は、組成物の合成を行う産業の環境汚染を引き起こす。
【０００５】
当該技術分野で既に知られている他の方法は、小型のラクトール（部分還元ラクトン）に対するＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応またはＷｉｔｔｉｇ反応による２個の炭素のホモロゲーションによって小数が不飽和ヒドロキシ酸となり、大部分がテトラヒドロピラニル酢酸またはテトラヒドロフラニル酢酸となることを示している（Ragoussis et al., 1993, Synthesis, 1, 84-86）。従って、このような方法では、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸を十分な量で得ることはできない。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸を、収率だけでなく品質に関しても優れた条件下で特に環化生成物による汚染を全くなしに得る新規方法であって、工業的レベルへ置き換えることができる方法を提供することである。
【０００７】
本発明の目的は、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸をより速やかに合成しかつ現在用いられている方法よりも良好な収率を有する方法を提供することであって、本発明の方法の収率は、当該技術分野で用いられている方法と比較して１００−２００％だけ増加する。
【０００８】
本発明の目的は、当該技術分野で用いられている方法と比較して、特に段階数が減少しているため、簡略化された方法を提供することでもある。
【０００９】
本発明の目的は、酸化段階を含んでおらずかつ重金属塩による汚染を回避するためにこれらの重金属塩の使用を含まない方法を提供することでもある。
【００１０】
最後に、本発明の目的は、市販されていないが、その合成は可能な中間体生成物から幾らかが得られる、全範囲の生成物を得ることができる方法を提供することである。
【００１１】
本発明は、下式（Ｉ）
【化１】
2009512665.tif 000003
（式中、
Ｒ３はＨであるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化２】
2009512665.tif 000004
（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ）
【化３】
2009512665.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはメチルまたはエチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
Ｒ１＝Ｈであるときには、前記ラクトールに対して、式Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）
【化４】
2009512665.tif 000006
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、Ｒ３が上記で定義した通りの基Ｒ４であるときには、上記式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１）
【化５】
2009512665.tif 000007
（式中、ｎおよびＲ１は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。
【００１２】
上式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物および式（１−１）の化合物を包含する。従って、上記で定義された式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）（上記式中、Ｒ３は水素原子であるかまたは上記で定義されたアルキル基Ｒ４である）の化合物に対応し、式（Ｉ−１）の化合物は、式（Ｉ）（上記式中、Ｒ３は水素原子である）の化合物に対応する。
【００１３】
Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応は、「最新合成反応（Modem Synthetic Reaction）」，  第２版， Herbet O. House, Wittig-Horner reaction p. 682-709という文献に記載されている反応であり、当該技術分野で報告されているあらゆる実験条件を本発明の範囲内で用いることができる。一例として、Ｗｉｔｔｉｎｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応は、水性媒質中でトリエチルホスホノアセテートと炭酸カリウムの存在下にて行うことができる。後者の場合には、この酸は、加水分解を更に行うことなしに直接得られる（文献：  炭素鎖または芳香族環の導入（Introduction of a carbon chain or an aromatic ring）第ＩＩ巻， Jean Mathieu and Jean Weill-Raynal, Georg Thieme Publishers, 1975, 章「アルデヒドおよびケトンによるメチレン基のアルキリデン化（alkylidenation of methylene groups by means of aldehydes and ketones)」, p. 513-521）。
【００１４】
本発明は、下式（Ｉ−ｂｉｓ）
【化６】
2009512665.tif 000008
（式中、
Ｒ３はＨであるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ４であり、
ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化７】
2009512665.tif 000009
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−ｂｉｓ）
【化８】
2009512665.tif 000010
（式中、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｂｉｓ）
【化９】
2009512665.tif 000011
（式中、ｎおよびＲ４は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、上記の式（ＩＶ−ｂｉｓ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）
【化１０】
2009512665.tif 000012
（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。
【００１５】
本発明は、下式（Ｉ−ｂｉｓ）
【化１１】
2009512665.tif 000013
（式中、
Ｒ３はＨであるかまたは１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ４であり、
ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化１２】
2009512665.tif 000014
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、式Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｂｉｓ）
【化１３】
2009512665.tif 000015
（式中、ｎおよびＲ３は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、Ｒ３が上記で定義した通りの基Ｒ４であるときには、上記の式（ＩＶ−ｂｉｓ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）
【化１４】
2009512665.tif 000016
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。
【００１６】
本発明は、下式（Ｉ−ｔｅｒ）
【化１５】
2009512665.tif 000017
（式中、
Ｒ３はＨであるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ４であり、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化１６】
2009512665.tif 000018
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−ｔｅｒ）
【化１７】
2009512665.tif 000019
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｔｅｒ）
【化１８】
2009512665.tif 000020
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、上記の式（ＩＶ−ｔｅｒ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｔｅｒ）
【化１９】
2009512665.tif 000021
（式中、ｎおよびＲ１は上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。
【００１７】
本発明は、下式（ＩＶ）
【化２０】
2009512665.tif 000022
（式中、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化２１】
2009512665.tif 000023
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ）
【化２２】
2009512665.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
Ｒ１＝Ｈであるときには、式Ｒ４ＳＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）
【化２３】
2009512665.tif 000025
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００１８】
本発明は、下式（Ｉ−１）
【化２４】
2009512665.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化２５】
2009512665.tif 000027
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ）
【化２６】
2009512665.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、上記基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用すること、または
Ｒ１＝Ｈであるときには、前記ラクトールに対して、式Ｒ４ＳＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）
【化２７】
2009512665.tif 000029
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１）
【化２８】
2009512665.tif 000030
（式中、ｎおよびＲ１は上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００１９】
本発明は、下式（Ｉ−１）
【化２９】
2009512665.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化３０】
2009512665.tif 000032
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
式ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ３は、上記で定義した通りである）のマロン酸を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（Ｉ−１）
【化３１】
2009512665.tif 000033
（式中、ｎおよびＲ１は上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００２０】
本発明は、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）
【化３２】
2009512665.tif 000034
（式中、ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化３３】
2009512665.tif 000035
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−ｂｉｓ）
【化３４】
2009512665.tif 000036
（式中、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｂｉｓ）
【化３５】
2009512665.tif 000037
（式中、ｎおよびＲ４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）
【化３６】
2009512665.tif 000038
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００２１】
本発明は、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）
【化３７】
2009512665.tif 000039
（式中、ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化３８】
2009512665.tif 000040
（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
式Ｒ４ＳＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｂｉｓ）
【化３９】
2009512665.tif 000041
（式中、ｎおよびＲ４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上記の式（ＩＶ−ｂｉｓ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）
【化４０】
2009512665.tif 000042
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００２２】
本発明は、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）
【化４１】
2009512665.tif 000043
（式中、ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化４２】
2009512665.tif 000044
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
式ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＨのマロン酸を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）
【化４３】
2009512665.tif 000045
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００２３】
本発明は、下式（Ｉ−１−ｔｅｒ）
【化４４】
2009512665.tif 000046
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）
【化４５】
2009512665.tif 000047
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−ｔｅｒ）
【化４６】
2009512665.tif 000048
（式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｔｅｒ）
【化４７】
2009512665.tif 000049
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上記の式（ＩＶ−ｔｅｒ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｔｅｒ）
【化４８】
2009512665.tif 000050
（式中、ｎおよびＲ１は上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００２４】
好ましい態様によれば、上記で定義された通りの本発明の方法は、式（ＩＩ）のラクトールが下式（Ｖ）
【化４９】
2009512665.tif 000051
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトンの還元によって得られることを特徴としている。
【００２５】
ラクトン（Ｖ）の式（ＩＩ）のラクトールへの部分還元の段階は、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤の存在下で行われる。反応の終了時には、アルミニウム塩はロゼン塩またはロッセル塩の存在下にて水溶性錯体を形成することによって除去される（Reagents for organic synthesis, vol. I, Louis Fieser and Mary Fieser, p. 36）。
【００２６】
好都合には、還元剤は、Ｄｉｂａｌ  Ｈ（Posner Gary H et al., 1991, JOC, 56(25), 6981-6987）、Ｒｅｄ  Ａ１、ＯＭＨ１、水素化トリ（第三ブトキシ）アルミニウムリチウム（Mili Shokyo et al., 1990, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1(4), 1228-1229）または任意の他の水素化アルミニウムであって、様々な基を導入することによってその反応性が抑制されるものから選択される。
【００２７】
もう一つの好ましい態様によれば、上記で定義された本発明の方法は、式（Ｖ）のラクトンは、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応を適用することによって下式（ＶＩ）のケトンから得られる：
【化５０】
2009512665.tif 000052
（式中、ｎは上記で定義した通りである）。
【００２８】
Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応は、特に下記の文献に記載されている：Friess SL, 1949, JOC, 71, 2571-2575; Kruizinga Wim H. et al., 1981, JACS, 103(17), 5183-5189。
【００２９】
ケトン（ＶＩ）をラクトン（Ｖ）に酸化する多くの手法は当該技術分野で知られており、当業者であればこの段階で用いることができる。この酸化には、溶媒の使用が必要であり、特に塩化メチレン、ジクロロ−ｌ，２−エタンまたは任意の他の不活性塩素化溶媒が挙げられる。Ishihara et al., 1996, J Org. Chem., 61, 4560-4567に記載されているように、３−クロロ過安息香酸を用いる実験的酸化条件を挙げることができる。
【００３０】
本発明は、下式（Ｉ−１）
【化５１】
2009512665.tif 000053
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、
ｎは、４より大きい）
の不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の製造方法であって、
下式（Ｖ）
【化５２】
2009512665.tif 000054
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトンを還元して、
下式（ＩＩ）
【化５３】
2009512665.tif 000055
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールを得、
上記の式（ＩＩ）のラクトールに、
下式（ＩＩＩ）
【化５４】
2009512665.tif 000056
（式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
Ｒ１＝Ｈであるときには、上記式（ＩＩ）のラクトールに、式Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）
【化５５】
2009512665.tif 000057
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
Ｒ３が上記で定義した通りの基Ｒ４であるときには、上式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して、上式（Ｉ−１）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００３１】
本発明は、下式（Ｉ−２）
【化５６】
2009512665.tif 000058
（式中、ｎは４より大きい）
の不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の製造方法であって、
下式（Ｖ）
【化５７】
2009512665.tif 000059
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトンを還元して、
下式（ＩＩ）
【化５８】
2009512665.tif 000060
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールを得て、
上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−２）
【化５９】
2009512665.tif 000061
（式中、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
式Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−２）
【化６０】
2009512665.tif 000062
（式中、ｎおよびＲ３は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
Ｒ３が上記で定義した通りの基Ｒ４であるときには、上記の式（ＩＶ−２）のヒドロキシエステルをケン化して、上式（Ｉ−２）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００３２】
上記で定義した通りの式（１−２）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ１は水素原子である）の化合物に対応する。
【００３３】
上記で定義した通りの式（ＩＩＩ−２）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は水素原子である）の化合物に対応する。
【００３４】
上記で定義した通りの式（ＩＶ−２）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１は水素原子である）の化合物に対応する。
【００３５】
本発明は、下式（１−２）
【化６１】
2009512665.tif 000063
（式中、ｎは４より大きい）
の不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の製造方法であって、
下式（Ｖ）
【化６２】
2009512665.tif 000064
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトンの還元によって、
下式（ＩＩ）
【化６３】
2009512665.tif 000065
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールを得、
上式（ＩＩ）のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−２）
【化６４】
2009512665.tif 000066
（式中、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはメチルまたはエチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
式Ｒ４ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４は、上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−２−ｂｉｓ）
【化６５】
2009512665.tif 000067
（式中、ｎおよびＲ４は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上記の式（ＩＶ−２−ｂｉｓ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、上式（Ｉ−２）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。
【００３６】
本発明は、下式（１−３）
【化６６】
2009512665.tif 000068
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は場合によってはハロゲン原子で置換されており、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（Ｖ）
【化６７】
2009512665.tif 000069
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトンの還元により
下式（ＩＩ）
【化６８】
2009512665.tif 000070
（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールを得、
上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−３）
【化６９】
2009512665.tif 000071
（式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはメチル基であり、この基Ｒ２は基ＯＲ２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−３）
【化７０】
2009512665.tif 000072
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上式（ＩＶ−３）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、上記の式（Ｉ−３）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。
【００３７】
上記で定義した通りの式（１−３）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはアルキル基である）の化合物に対応する。
【００３８】
上記で定義した通りの式（ＩＩＩ−３）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはアルキル基である）の化合物に対応する。
【００３９】
上記で定義した通りの式（ＩＶ−３）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはアルキル基である）の化合物に対応する。
【００４０】
本発明による好都合な方法は、上記で定義した通りの方法であって、ｎが６以上である方法である。
【００４１】
Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒについては、操作温度は４０℃であり、この反応は大きなエネルギー供給を必要としない。Ｄｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応については、操作温度は７０℃であり、従ってこれはより一層のエネルギー供給を必要とする。これらの反応はいずれも、脱プロトン化剤を用いて塩基性媒質中で行われる。更に、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応では、脱カルボキシル化段階の第二アミンの存在が必要とされる。
【００４２】
本発明による好都合な方法は、上記で定義した通りの方法であって、ｎが７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４である方法である。
【００４３】
本発明は、上記で定義した通りの方法によって得られる化合物にも関する。
【００４４】
本発明は、下式（Ｉ−１）
【化７１】
2009512665.tif 000073
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ５  Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は場合によってはハロゲン原子で置換されており、
ｎは７以上であり、特に８以上であり、好ましくは１０、１３または１４である）
の化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物にも関する。
【００４５】
本発明は、下式（Ｉ−１）
【化７２】
2009512665.tif 000074
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は場合によってはハロゲン原子で置換されており、
ｎは７以上であり、特に８以上であり、好ましくは１０、１３または１４である）
の化合物を用いる抗コラゲナーゼ活性を有する化粧用組成物の製造にも関する。
【００４６】
本発明は、下式（１−２）
【化７３】
2009512665.tif 000075
（式中、ｎは１０、１３または１４である）
の化合物にも関する。
【００４７】
従って、本発明は、下記の好ましい化合物
【化７４】
2009512665.tif 000076
に関する。
【００４８】
本発明は、上記で定義した通りの式（１−２）の化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物にも関する。
【００４９】
本発明は、下式
【化７５】
2009512665.tif 000077
の化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物にも関する。
【００５０】
本発明は、下式
【化７６】
2009512665.tif 000078
の化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物にも関する。
【００５１】
本発明は、下式
【化７７】
2009512665.tif 000079
の化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物にも関する。
【００５２】
本発明は、下式（１−３）
【化７８】
2009512665.tif 000080
（式中、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は場合によってはハロゲン原子で置換されており、
ｎは４より大きく、特に６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４である）
の化合物であって、ＺまたはＥ立体異性体の形態、またはこれらの形態の混合物としての、化合物にも関する。
【００５３】
式（１−３）の化合物は、式（１−２）の化合物より代謝性が低くかつ親油性が低い。
【００５４】
本発明は、上記で定義した通りの式（１−３）に適合する上記で定義した通りの化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物に関する。
【実施例】
【００５５】
実施例１：  ＤＨＡ合成の操作手続
Ｒ１＝Ｈおよびｎ＝６である式（Ｉ−１）の化合物の入手
１．オキソナン−２−オンの調製
シクロオクタノン（ｎ＝６である式（ＶＩ）の化合物）（ＡＣＲＯＳ）４３．５ｇ（３４５ミリモル）を、ジクロロエタン４３０ｍｌに溶解させる。次に、メタクロロ過安息香酸１７０ｇ（９８５ミリモル）を加える。媒質を、８０℃に４８時間加熱する。室温にて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５およびＮａＨＣＯ３（１／１  ｖ／ｖ）の飽和溶液４００ｍｌを加える。媒質を、１８時間激しく攪拌する。有機相を分離し、ＫＩおよびＨ２Ｏと６時間混合する。有機相を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、粗生成物３６ｇを得る。
【００５６】
ラクトンをペンタン（６０ｍｌ）で粉砕した後、低温で形成したメタクロロ安息香酸沈殿物を濾過することによって精製する、ｍ＝２６．６ｇ（５４％）。
【００５７】
得られたラクトンは、式（Ｖ）（式中、ｎ＝６である）の化合物である：
【化７９】
2009512665.tif 000081
【００５８】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（ヘプタン／酢酸エチル  ７／３）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ）；１．６５−１．７５（ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【００５９】
２．ラクトールへの部分還元工程
前段階で得られたラクトン２６．６ｇ（１８７．２ミリモル）を、窒素雰囲気下でトルエン２１０ｍｌで希釈する。媒質を−７８℃に冷却し、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（ＡＣＲＯＳ）の２０％トルエン溶液１５６．４ｍｌ（１８９．１ミリモル）を温度を−７８℃に保持しながら滴加する。混合物を、−７８℃で２時間攪拌する。ロゼン塩（酒石酸の複塩；ＡＣＲＯＳ）２００ｍｌを、−７８℃で加える。室温にて１８時間激しく攪拌した後、二相混合物をセライト上で濾過し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空濃縮し、粗生成物（ジオール誘導体２５％を含む、すなわち理論収率の７２％）２６ｇを得る。従って、開環／環状形態の平衡のラクトールを、更に精製することなく用いる。
【００６０】
得られるラクトールは、式（ＩＩ）（式中、ｎ＝６である）の化合物である。
【化８０】
2009512665.tif 000082
【００６１】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４−１．６８（ｍ，１０Ｈ）；２．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；９．７８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【００６２】
３．Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応
前段階で得られたラクトール１９ｇ（１３１．８ミリモル）を、エタノール２５０ｍｌで希釈する。トリエチルホスホノアセテート（式（ＩＩＩ）の化合物、Ｒ２＝Ｒ４＝ＥｔおよびＲ１＝Ｈ）３１．４ｍｌ（１５８．１ミリモル）を、炭酸カリウム２７．３ｇ（１９７．５ミリモル）の存在下にて媒質に加える。反応媒質を、４０℃に１８時間加熱する。室温にて、媒質を蒸留水２００ｍｌで加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空濃縮し、粗生成物２０ｇを得る。
【００６３】
得られたエステルを、（ヘプタン／酢酸エチル  ７／３）溶出によるクロマトグラフィーによって精製し、生成物１５ｇを得る（収率５３％）。
【００６４】
得られたエステルは、式（ＩＶ）（式中、ｎ＝６であり、Ｒ１＝ＨおよびＲ４＝Ｅｔである）の化合物である。
【化８１】
2009512665.tif 000083
【００６５】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（ヘプタン／酢酸エチル  ７／３）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３８（ｍ，９Ｈ）；１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ）；２．１５−２．２１（ｑ，２Ｈ）；３．６０−３．６４（ｔ，２Ｈ）；４．１４−４．２０（ｔ，２Ｈ）；５．７７−５．８２（ｄ，Ｊ＝１５，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１−６．９８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００６６】
４．ケン化反応
前段階で得られたヒドロキシエステル０．６０ｇ（２．８１ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０容に可溶化する。２Ｍソーダ溶液３．４ｍｌ（６．７５ミリモル）を、徐々に加える。媒質を、６５℃に３時間加熱する。反応が終了したならば、媒質に３Ｍ塩酸溶液をｐＨ＝２になるまで加えて加水分解する。混合物を乾燥濃縮した後、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空濃縮し、粗生成物０．６ｇを得る。
【００６７】
予想される不飽和ヒドロキシ酸が、冷アセトニトリルから再結晶することによって白色固形物として得られる，ｍ＝０．３７ｇ（７１％）。
【００６８】
得られたヒドロキシ酸は、式（１−２）（式中、ｎ＝６である）の化合物である：
【化８２】
2009512665.tif 000084
【００６９】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３−１．３７（ｍ，６Ｈ）；１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．５５−１．５８（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．２５（ｑ，２Ｈ）；３．６２−３．６６（ｔ，２Ｈ）；５．７９−５．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３−７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２０９（計算値１８６）．
融点：６２．５℃±１℃．
【００７０】
実施例２：  １０−ヒドロキシ−デク−２−フルオロ−２−エン酸の合成の操作手続
式（１−３）（上記式中、Ｒ１＝Ｆおよびｎ＝６）の化合物の入手
段階３のみを変更し（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応）：ラクトール（実施例１の段階２で得られた）（０．８９ｇ；７．７ミリモル）から出発し、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を、エタノール（９ｍｌ）中メチルジエチルホスホノフルオロアセテート（式（ＩＩＩ）の化合物；Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ１＝ＦおよびＲ４＝Ｍｅ）（２．１ｇ；９．２ミリモル）および炭酸カリウム（１．６ｇ；１１．５ミリモル）の存在下にて４０℃で行う。段階４（ケン化）は、上記処理に準じて行う。再結晶後に得られる生成物は、シス／トランス混合物の形態である。
【００７１】
得られるヒドロキシ酸は、式（１−３）（式中、Ｒ１＝Ｆおよびｎ＝６）の化合物である：
【化８３】
2009512665.tif 000085
【００７２】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６−１．６２（ｍ，２０Ｈ）；２．２７−２．３０（ｍ，２Ｈ、シス型）；２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ、トランス型）；３．６９（ｍ，４Ｈ）；６．０５（ｄｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ、トランス型）および６．２５（ｄｔ，Ｊ＝４０．８Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２２７（計算値２０４）．
【００７３】
実施例３：  ９−ヒドロキシ−ノナ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続
実施例１の合成手続をシクロヘプタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（ＶＩ）の化合物；ｎ＝５）に応用して、９−ヒドロキシ−ノナ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝５）の化合物である：
【化８４】
2009512665.tif 000086
【００７４】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６−１．６１（ｍ，８Ｈ）；２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋１９５（計算値１７２）．
【００７５】
実施例４：  １１−ヒドロキシ−ウンデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
実施例１の合成手続をシクロノナノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（ＶＩ）の化合物；ｎ＝７）に応用して、１１−ヒドロキシ−ウンデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは式（１−２）（式中、ｎ＝７）の化合物である：
【化８５】
2009512665.tif 000087
【００７６】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３−１．６１（ｍ，１２Ｈ）；２．２０−２．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６，０Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２２３（計算値２００）．
【００７７】
実施例５：  １２−ヒドロキシ−ドデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
実施例１の合成手続きをシクロデカノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（ＶＩ）の化合物；ｎ＝８）に応用して、１２−ヒドロキシ−ドデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝８）の化合物である：
【化８６】
2009512665.tif 000088
【００７８】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５−１．５６（ｍ，１４Ｈ）；２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２３７（計算値２１４）．
【００７９】
実施例６：  １２−ヒドロキシ−ドデカ−２−フルオロ−２ｔ−エン酸（Ｒ１＝Ｆ、ｎ＝８）の合成の操作手続き
実施例２の合成手続きをシクロデカノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（ＶＩ）の化合物；ｎ＝８）に応用して、１２−ヒドロキシ−ドデカ−２−フルオロ−２ｔ−エン酸をシス／トランス混合物として生じ、これは、式（１−３）（式中、Ｒ１＝Ｆおよびｎ＝８）の化合物である：
【化８７】
2009512665.tif 000089
【００８０】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４−１．５６（ｍ，１４Ｈ）；２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈシス型）または２．４９−２．５４（ｍ，２Ｈトランス構造）；３．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．９７（ｄｔ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，１Ｈトランス構造）または６．１０（ｄｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２５５（計算値２３２）．
【００８１】
実施例７：  １３−ヒドロキシ−トリデカ−  ２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
実施例１の合成手続きをオキサシクロドデカン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝９）に応用して、１３−ヒドロキシ−トリデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝９）の化合物である：
【化８８】
2009512665.tif 000090
【００８２】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７−１．６３（ｍ，１６Ｈ）；２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２５１（計算値２２８）．
【００８３】
実施例８：  ４−ヒドロキシ−テトラデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
実施例１の合成手続きをオキサシクロトリデカン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１０）に応用して、１４−ヒドロキシ−テトラデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１０）の化合物である。
【化８９】
2009512665.tif 000091
【００８４】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３５（ｍ，１４Ｈ）；１．４６−１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２６５（計算値２４２）．
【００８５】
実施例９：  １４−ヒドロキシ−テトラデカ−２−フルオロ−２−エン酸の合成の操作手続き
実施例２の合成手続きをオキサシクロトリデカン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１０）に応用して、１４−ヒドロキシ−テトラデカ−２−フルオロ−２−エン酸をシス／トランス混合物として生じ、これは、式（１−３）（式中、Ｒ１＝Ｆおよびｎ＝１０）の化合物である：
【化９０】
2009512665.tif 000092
【００８６】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ５ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｍ，２８Ｈ）；１．４２−１．６２（ｍ，８Ｈ）；２．２７−２．３１（ｍ，２Ｈ、シス型）；２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ、トランス型）；３．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．０４（ｄｔ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１Ｈ、トランス型）；６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２８３（計算値２６０）．
【００８７】
実施例１０：  １７−ヒドロキシ−ヘプタデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
実施例１の合成手続きをシクロペンタデカノリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１３）に応用して、１７−ヒドロキシ−ヘプタデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１３）の化合物である：
【化９１】
2009512665.tif 000093
【００８８】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７−１．３２（ｍ，２０Ｈ）；１．４６−１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋３０７（計算値２８４）．
【００８９】
実施例１１：  １７−ヒドロキシ−ヘプタデカ−２−フルオロ−２−エン酸の合成の操作手続き
実施例２の合成手続きをシクロペンタデカノリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１３）に応用して、１７−ヒドロキシ−ヘプタデカ−２−フルオロ−２−エン酸をシス／トランス混合物として生じ、これは、式（１−３）（式中、Ｒ１＝Ｆおよびｎ＝１３）の化合物である。
【化９２】
2009512665.tif 000094
【００９０】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ５ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｍ，４０Ｈ）；１．４５−１．６２（ｍ，８Ｈ）；２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ、シス型）；２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ、トランス型）；３．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）；６．０５（ｄｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ、トランス型）および６．２６（ｄｔ，Ｊ＝４０．８Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｈ］＜”＞３０１（計算値３０２）．
融点：７７℃＋−１℃．
【００９１】
実施例１２：  １８−ヒドロキシ−オクタデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
実施例１の操作手続きをシクロヘキサデカノリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１４）に応用して、１８−ヒドロキシ−オクタデカ−２ｔ−エン酸（収率＝７２％）を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１４）の化合物である：
【化９３】
2009512665.tif 000095
【００９２】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７−１．６５（ｍ，２６Ｈ）；２．１９−２．３９（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋３２１（計算値２９８）．
【００９３】
実施例１３：  オキサシクロトリデカノールからのＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｖｅｎａｇｅｌ反応
【化９４】
2009512665.tif 000096
【００９４】
ラクトール（式（ＩＩ）のラクトール；ｎ＝１３）への部分還元の手続きに従って得たオキサシクロトリデカノール１．４ｇ（７．０ミリモル）を、マロン酸１．０９ｇ（１０．５ミリモル）およびピペリジン０．１１ｍｌの存在下にて窒素気流下でピリジン４容に溶解させる。反応媒質を８０℃に１時間３０分加熱した後、２時間還流する。室温にて、溶液を３Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）に空ける。濾過した固形物を水で洗浄した後、アセトニトリルから再結晶させる（１．２ｇが得られ、すなわち収率７０％）。
【００９５】
実施例１４：  １８−ヒドロキシ−オクタデカ−２−フルオロ−２−エン酸の合成の操作手続き
実施例１の合成手続きをシクロヘキサデカノリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１４）に応用し、１８−ヒドロキシ−オクタデカ−２−フルオロ−２−エン酸（収率＝７３％）を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１４）の化合物である：
【化９５】
2009512665.tif 000097
【００９６】
特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８−１．６２（ｍ，５２Ｈ）；２．２８−２．３１（ｍ，２Ｈ、シス型）；２．５４−２．５６（ｍ，２Ｈ、トランス型）；３．６９（ｔ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，４Ｈ）；６．０７（ｄｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ、トランス型）；６．３０（ｄｔ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋３３９（計算値３１６）．
【００９７】
実施例１５：  １５−ヒドロキシ−ペンタデカ−２ｔ−エン酸の特性決定
実施例１の合成手続きを式（Ｖ）（上記式中、ｎ＝１１）の化合物に応用し、１５−ヒドロキシ−ペンタデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１１）の化合物である：
【化９６】
2009512665.tif 000098
【００９８】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ５ＣＤＣｌ３）：δ１．２８−１．６０（ｍ，２０Ｈ）；２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２７９（計算値２５６）．
【００９９】
実施例１６：  １６−ヒドロキシ−ヘキサデカ−２ｔ−エン酸の特性決定
実施例１の合成手続きを式（Ｖ）（上記式中、ｎ＝１２）の化合物に応用して、１５−ヒドロキシ−ヘキサデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１２）の化合物である：
【化９７】
2009512665.tif 000099
【０１００】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８−１．６１（ｍ，２２Ｈ）；２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８５（ｄｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］＋２９３（計算値２７０）．
【国際調査報告】
2009512665.tif 000114
2009512665.tif 000115
2009512665.tif 000116
2009512665.tif 000117
2009512665.tif 000118
2009512665.tif 000119