(57)【要約】本発明は、（１）コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入型水性混合物、ならびに（２）吸入型ネブライザを備え、ネブライザによる該コルチコステロイド含有水性混合物の送達により、慣用的な吸入型療法剤と比較したときのコルチコステロイドの薬物動態学的プロフィールの向上および／または肺内沈着の増大をもたらす、コルチコステロイドの送達のための方法およびシステムに関する。本発明の方法では、上記コルチコステロイドは、約１２５μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための方法であって、該方法が：
（ａ）コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供する工程；ならびに
（ｂ）該水性吸入混合物を吸入ネブライザによって送達する工程
を含み、
該コルチコステロイドが、約１２５μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される、
方法。
【請求項２】
前記水性吸入混合物の容量が、約０．５ｍＬ；約１．０ｍＬ；約１．５ｍＬ；約２．０ｍＬ；約２．５ｍＬ；約３．０ｍＬまたは約３．５ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ネブライザが、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記気管支収縮性障害が、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気腫からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満の送達時間を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記名目投薬量の実質的に全てが、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満で送達される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記吸入混合物が、１日１回以下で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記吸入混合物が、１日１回で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記吸入混合物が、１日２回以下で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記吸入混合物が、１日２回で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記吸入混合物が、夜間に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記吸入混合物が、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶解度向上剤が、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記溶解度向上剤が、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶解度向上剤が、約２％  ｗ／ｖ、約５％  ｗ／ｖ、約７％  ｗ／ｖまたは約１０％  ｗ／ｖのＳＢＥ−β７−ＣＤを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記名目投薬量が、約１２０μｇ／用量である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記名目投薬量が、約６０μｇ／用量である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記名目投薬量が、約４０μｇ／用量である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための方法であって、該方法が：
（ａ）名目投薬量のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供する工程；ならびに
（ｂ）該水性吸入混合物を吸入ネブライザによって送達する工程
を含み、
それによって、該方法が、同じ条件下で投与された名目投薬量の該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比較して、少なくとも２倍向上した薬物動態学的プロフィールの該名目投薬量の該コルチコステロイドを含む該水性吸入混合物を送達する、
方法。
【請求項２０】
前記吸入可能な懸濁物中のコルチコステロイドの名目投薬量に対する前記水性吸入混合物中のコルチコステロイドの名目投薬量の比が、約０．０１：１〜約１：１００である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬物動態学的プロフィールの向上が、前記吸入可能な懸濁物のＣｍａｘと等しい前記水性吸入混合物のＣｍａｘ、該吸入可能な懸濁物のＡＵＣｌａｓｔと等しい該水性吸入混合物のＡＵＣｌａｓｔ、該吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０−∞）と等しい該水性吸入混合物のＡＵＣ（０−∞）、および／またはコルチコステロイドを含む該吸入可能な懸濁物のＴｍａｘ未満の該水性吸入混合物のＴｍａｘを含み、そして該水性吸入混合物が、該吸入可能な懸濁物よりも低い名目コルチコステロイド投薬量で投与される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：２〜約１：１０である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：４である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ネブライザが、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記吸入ネブライザによって送達される前記水性吸入混合物のコルチコステロイドの局所バイオアベイラビリティが、吸入ネブライザによって送達される前記吸入可能な懸濁物のコルチコステロイドの局所バイオアベイラビリティよりも大きい、請求項１９または２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記気管支収縮性障害が、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および気腫からなる群より選択される、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満の送達時間を有する、請求項１９〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記名目投薬量の実質的に全てが、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満で送達される、請求項１９〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記吸入混合物が、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む、請求項１９〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記溶解度向上剤が、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項１９または２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記溶解度向上剤が、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記水性吸入混合物のコルチコステロイドが、約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される、請求項１９、２１または２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記水性吸入混合物のコルチコステロイドが、約２４０μｇ／用量、約１２０μｇ／用量、約６０μｇ／用量または約４０μｇ／用量の名目投薬量で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶解度向上剤が、ＳＢＥ−β７−ＣＤを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：２〜約１：５である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための吸入システムであって、該システムが：
（ａ）名目投薬量のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物；ならびに
（ｂ）該水性吸入混合物を送達するための吸入ネブライザ
を備え、
該患者への名目投薬量の該コルチコステロイドの投与の際に、該システムが、同じ条件下で投与された名目投薬量の該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比較して、少なくとも２倍向上した薬物動態学的プロフィールの名目投薬量の該コルチコステロイドを含む該水性吸入混合物を送達する、
システム。
【請求項３７】
前記吸入可能な懸濁物中のコルチコステロイドの名目投薬量に対する前記水性吸入混合物中のコルチコステロイドの名目投薬量の比が、約０．０１：１〜約１：１００である、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記薬物動態学的プロフィールの向上が、前記吸入可能な懸濁物のＣｍａｘと等しい前記水性吸入混合物のＣｍａｘ、該吸入可能な懸濁物のＡＵＣｌａｓｔと等しい該水性吸入混合物のＡＵＣｌａｓｔ、該吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０−∞）と等しい該水性吸入混合物のＡＵＣ（０−∞）、および／またはコルチコステロイドを含む該吸入可能な懸濁物のＴｍａｘ未満の該水性吸入混合物のＴｍａｘを含み、そして該水性吸入混合物が、該吸入可能な懸濁物よりも低いコルチコステロイド名目投薬量で投与される、請求項３６または３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：２〜約１：１０である、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：４である、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４１】
前記ネブライザが、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される、請求項３６〜４０のいずれかに記載のシステム。
【請求項４２】
前記吸入混合物が、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む、請求項３６〜４１のいずれかに記載のシステム。
【請求項４３】
前記溶解度向上剤が、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項３６または３８に記載のシステム。
【請求項４４】
前記溶解度向上剤が、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、請求項４３に記載のシステム。
【請求項４５】
前記水性吸入混合物のコルチコステロイドが、約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される、請求項３６、３８または４１に記載のシステム。
【請求項４６】
前記水性吸入混合物のコルチコステロイドが、約２４０μｇ／用量、約１２０μｇ／用量、約６０μｇ／用量、または約４０μｇ／用量の名目投薬量で投与される、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための方法であって、該方法が：
（ａ）ブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供する工程；ならびに
（ｂ）該水性吸入混合物を吸入ネブライザにてよって送達する工程
を含み、
ブデソニドが、約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される
方法。
【請求項４８】
前記水性吸入混合物の容量が、約０．５ｍＬ；約１．０ｍＬ；約１．５ｍＬ；約２．０ｍＬ；約２．５ｍＬ；約３．０ｍＬまたは約３．５ｍＬである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ネブライザが、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される、請求項４７〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記気管支収縮性障害が、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および気腫からなる群より選択される、請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記方法が、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満の送達時間を有する、請求項４７〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記名目投薬量の実質的に全てが、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満で送達される、請求項４７〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記吸入混合物が、１日１回以下で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記吸入混合物が、１日１回で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
前記吸入混合物が、１日２回以下で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
前記吸入混合物が、１日２回で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
前記吸入混合物が、夜間に投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記吸入混合物が、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
前記溶解度向上剤が、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項４７〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記溶解度向上剤が、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記溶解度向上剤が、約２％  ｗ／ｖ、約５％  ｗ／ｖ、約７％  ｗ／ｖまたは約１０％  ｗ／ｖのＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記名目投薬量が、約２５０μｇ／用量未満である、請求項４７〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記名目投薬量が、約２４０μｇ／用量である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記名目投薬量が、約１２０μｇ／用量である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記名目投薬量が、約６０μｇ／用量である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記名目投薬量が、約４０μｇ／用量である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための方法であって、該方法が：
（ａ）名目投薬量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供する工程；ならびに
（ｂ）該水性吸入混合物を吸入ネブライザにてよって送達する工程
を含み、
それによって、該方法が、同じ条件下で投与された名目投薬量のブデソニドを含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比較して、少なくとも２倍向上した薬物動態学的プロフィールの該名目投薬量のブデソニドを含む該水性混合物を送達する、
方法。
【請求項６８】
前記吸入可能な懸濁物中のブデソニドの名目投薬量に対する前記水性吸入混合物中のブデソニドの名目投薬量の比が、約０．０１：１〜約１：１００である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記薬物動態学的プロフィールの向上が、前記吸入可能な懸濁物のＣｍａｘと等しい前記水性吸入混合物のＣｍａｘ、該吸入可能な懸濁物のＡＵＣｌａｓｔと等しい該水性吸入混合物のＡＵＣｌａｓｔ、該吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０−∞）と等しい該水性吸入混合物のＡＵＣ（０−∞）、および／またはブデソニドを含む該吸入可能な懸濁物のＴｍａｘ未満の該水性吸入混合物のＴｍａｘを含み、そして該水性吸入混合物が、該吸入可能な懸濁物よりも低い名目ブデソニド投薬量で投与される、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：２〜約１：１０である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：４である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ネブライザが、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される、請求項６７〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記吸入ネブライザによって送達される前記水性吸入混合物のブデソニドの局所バイオアベイラビリティが、吸入ネブライザによって送達される前記吸入可能な懸濁物のブデソニドの該局所バイオアベイラビリティよりも大きい、請求項６７または６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記気管支収縮性障害が、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および気腫からなる群より選択される、請求項６７〜７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記方法が、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満の送達時間を有する、請求項６７〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
前記名目投薬量の実質的に全てが、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満で送達される、請求項６７〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
前記吸入混合物が、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、およびコリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む、請求項６７〜７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
前記溶解度向上剤が、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項６７または６９に記載の方法。
【請求項７９】
前記溶解度向上剤が、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記水性吸入混合物のブデソニドが、約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される、請求項６７、６９または７２に記載の方法。
【請求項８１】
前記水性吸入混合物のブデソニドが、約２４０μｇ／用量、約１２０μｇ／用量、約６０μｇ／用量または約４０μｇ／用量の名目投薬量で投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記溶解度向上剤が、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：２〜約１：５である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための吸入システムであって、該システムが：
（ａ）名目投薬量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物；ならびに
（ｂ）該水性吸入混合物を送達するための吸入ネブライザ
を含み、
該患者への名目投薬量の該ブデソニドの投与の際に、該システムが、同じ条件下で投与された名目投薬量のブデソニドを含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比較して、少なくとも２倍向上した薬物動態学的プロフィールの名目投薬量の該ブデソニドを含む該水性吸入混合物を送達する、
吸入システム。
【請求項８５】
前記吸入可能な懸濁物中のブデソニドの名目投薬量に対する前記水性吸入混合物中のブデソニドの名目投薬量の比が、約０．０１：１〜約１：１００である、請求項８４に記載のシステム。
【請求項８６】
前記薬物動態学的プロフィールの向上が、前記吸入可能な懸濁物のＣｍａｘと等しい前記水性吸入混合物のＣｍａｘ、該吸入可能な懸濁物のＡＵＣｌａｓｔと等しい該水性吸入混合物のＡＵＣｌａｓｔ、該吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０−∞）と等しい該水性吸入混合物のＡＵＣ（０−∞）、および／またはブデソニドを含む該吸入可能な懸濁物のＴｍａｘ未満の該水性吸入混合物のＴｍａｘを含み、そして該水性吸入混合物が、該吸入可能な懸濁物よりも低いブデソニド名目投薬量で投与される、請求項８４または８６に記載のシステム。
【請求項８７】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：２〜約１：１０である、請求項８６に記載のシステム。
【請求項８８】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：４である、請求項８７に記載のシステム。
【請求項８９】
前記ネブライザが、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される、請求項８４〜８８のいずれかに記載のシステム。
【請求項９０】
前記吸入混合物が、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む、請求項８４〜８９のいずれかに記載のシステム。
【請求項９１】
前記溶解度向上剤が、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項８４または８６に記載のシステム。
【請求項９２】
前記溶解度向上剤が、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、請求項９１に記載のシステム。
【請求項９３】
前記吸入混合物のブデソニドが、約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される、請求項８４、８６または８９に記載のシステム。
【請求項９４】
前記吸入混合物のブデソニドが、約２４０μｇ／用量、約１２０μｇ／用量、約６０μｇ／用量または約４０μｇ／用量の名目投薬量で投与される、請求項９３に記載のシステム。
【請求項９５】
前記溶解度向上剤が、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、請求項９３に記載のシステム。
【請求項９６】
前記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する前記水性吸入混合物の名目投薬量の比が、約１：２〜約１：５である、請求項９３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、（１）コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入型水性混合物、ならびに（２）吸入型ネブライザを備え、ネブライザによる該コルチコステロイド含有水性混合物の送達により、慣用的な吸入型療法剤と比較したときのコルチコステロイドの薬物動態学的プロフィールの向上および／または肺内沈着の増大をもたらす、コルチコステロイドの送達のための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
吸入コルチコステロイドは、持続性喘息の長期マネージメントに対して基本であり、喘息と診断された若年小児の治療法に対する米国内（ｎａｔｉｏｎａｌ）ガイドラインに推奨されている。数多くの臨床試験により、小児に対するその有効性および比較的安全であることが裏付けられている。また、早期のコルチコステロイド介入は、永続的な肺損傷の低減および該疾患の慢性かつ進行性の性質の改変に重要な役割を果たし得ると考えられている。
【０００３】
喘息の処置における吸入コルチコステロイドの使用は、作用部位である肺（本明細書で用いる場合、「肺」は、右および左いずれかまたは両方の肺器官をいう）への直接送達による相当な有益性を提供する。吸入コルチコステロイド療法の目的は、作用部位において即効的薬物活性を有するコルチコステロイドの限局的送達を提供することである。吸入コルチコステロイドは、肺から良好に吸収されることが知られている。実際、肺内の受容体部位で利用可能な薬物の実質的に全部が吸収されると想定され得る。しかしながら、また、現行の方法および製剤では、吸入コルチコステロイド用量の大部分が嚥下され、経口吸収に利用され得るようになることも知られている。したがって、使用される具体的な方法またはシステムにより、一部のコルチコステロイドは肺よりも口および喉に沈着されやすくなり、有害効果が引き起こされ得る。吸入コルチコステロイド用量の経口送達部分では、バイオアベイラビリティは、ＧＩ管からの吸収および肝臓での初回通過代謝の程度に依存する。コルチコステロイド薬物送達のこの経口成分は、なんら有益な治療効果をもたらさず、全身性副作用のリスクを増大させるため、吸入コルチコステロイドの経口バイオアベイラビリティは比較的低いことが望ましい。したがって、吸入コルチコステロイドでは、肺が標的器官であるため、高い肺内利用可能性が、高い経口バイオアベイラビリティよりも重要である。
【０００４】
そのため、高い肺内利用可能性を有するコルチコステロイドを提供する送達の方法またはシステムは、肺内でプラスの効果を発揮する可能性が大きくなる。吸入コルチコステロイドを提供する理想的なシステムにより、最小限の経口送達および投与回数の低減がもたらされ得、それにより、全身性有害効果の尤度が低減され得る。
【０００５】
しかしながら、残念なことに、吸入によるコルチコステロイドの送達では、多くの場合、気道から離れた部分、例えば、口、喉および食道へのコルチコステロイドの沈着がもたらされる。一般的に、コルチコステロイドの粒径が小さいほど、より長時間、該粒子が空気中に懸濁した状態で残存し、さらに気道の下方まで薬物が送達され得る。コルチコステロイドは、ネブライザ、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて、吸入により送達される。コルチコステロイドの肺内送達の他の方法に対するネブライザの主な利点は、ネブライザが、他の方法と比べて、より効率的により高用量の投薬物を送達し得ることである。しかしながら、ネブライザに関する主な懸案事項は、コストの増大、携帯性が低いこと、ならびに事前に投薬物を調製する必要がある不便さ、および処置を施すことに対する時間要件が大きいことである。したがって、噴霧化によるコルチコステロイドなどの薬物の送達を改善する方法が所望されている。
【０００６】
粒径および製剤の両方が、吸入コルチコステロイドの有効性に影響を及ぼす。薬物の製剤は、肺への該薬物の送達に有意な影響を有し、したがって、その有効性に有意な影響を有する。さらに、肺への薬物送達における最も重要な考慮事項は、エーロゾル輸送手段および送達される粒子の大きさであると考えられている。
【０００７】
薬物粒子の吸入は、溶存薬物とは反対に、不都合であることが知られている。非特許文献１により、肺気道および鼻道を覆う粘液表層上に沈着する溶解度の低い粒子は、線毛によって咽頭の方に移動することが報告されている。かかる粒子としては大きな薬物粒子が挙げられ、これは、上気道内に沈着される。鼻腔および肺からの粘液、細胞および残屑が咽頭で一緒になると、唾液と混合され、嚥下されると胃腸管に侵入する。報告によると、この機構により、粒子は、数分〜数時間の半減期で肺から除去される。したがって、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）などの低速溶解性薬物の可溶化にはほとんど時間がかからない。対照的に、肺胞などの線毛のない区画内に沈着された粒子は、ずっと長い滞留時間を有する。深部肺内沈着用のコルチコステロイドの非常に小さな粒子を作製することは困難であるため、この吸入された懸濁物の大部分は、上気道および中気道に見出される可能性がある。しかしながら、溶液から小さな液滴を作製することは、固形物の懸濁物を作製することより、ずっと容易である。
【０００８】
ブデソニド、ブチルアルデヒドとの（Ｒ，Ｓ）−ｌｌβ、１６α、１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの環状１６，１７−アセタール（Ｃ２５Ｈ４Ｏ６；ＭＷ：４３０．５）は、特に、気管支の障害の処置に使用されている。ブデソニドは、２つのジアステレオマー２２Ｒおよび２２Ｓの混合物からなるラセミ化合物であり、２つの異性体（２２Ｒおよび２２Ｓ）の混合物として市販されている。これは、強力なグルココルチコイド活性を示す抗炎症コルチコステロイドとして作用する。ブデソニドの投与は、喘息の維持処置のため、および小児における予防療法として指示される。
【０００９】
その親油性のため、ブデソニドならびに他の親油性コルチコステロイドは、事実上、水に不溶性であるが、アルコールには易可溶性である。充分な量の活性物質は、可溶化剤（例えば、有機系の水溶性アルコールなど）の使用によって溶解され得る。しかしながら、このようにして得られる溶液は、大量の活性物質が短時間の間に崩壊し得るため、一般的に、医薬用途のための安定性が限定的である。
【００１０】
市販のブデソニド製剤は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＬＰ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）によって商標Ｅｎｔｏｃｏｒｔ（登録商標）ＥＣ、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）、Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ（登録商標）Ａｑｕａ、Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｉｎｈａｌｅｒ  ａｎｄ  Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、およびその一般名で販売されている。Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）は、微粉化ブデソニドの滅菌水性懸濁物であり、ネブライザ、特に、圧縮空気駆動型ジェットネブライザを用いて吸入により投与される。Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｉｎｈａｌｅｒは、微粉化ブデソニドの懸濁物を噴射剤混合物中に含む定量加圧エーロゾルユニットである。Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ（登録商標）Ａｑｕａは、微粉化ブデソニドの懸濁物を水性媒体中に含む、無香性の定量手動式ポンプスプレー製剤である。また、ブデソニドの懸濁物製剤は、分散および再分散時に急速に粗浮氷を形成する傾向を有し、これは、投薬量の再現性に悪影響を及ぼし得る。また、ブデソニドは、懸濁物から容器の壁面上に沈着する傾向がある。
【００１１】
したがって、コルチコステロイドを含む非懸濁製剤を噴霧化によって送達するためのシステムおよび方法の必要性が存在する。しかしながら、この必要性に鑑みても、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅ（登録商標）懸濁物は、吸入療法によるブデソニドを用いた小児喘息の処置のための、現在承認された唯一の治療法である。また、ブデソニド以外のコルチコステロイドのための組成物、方法およびシステムの利用可能性も同様に必要とされている。したがって、コルチコステロイドを含有する懸濁物単位用量製剤の薬物動態学的プロフィールと比べて、送達されるコルチコステロイドの薬物動態学的プロフィールの向上および／または肺内沈着の増大をもたらす方法またはシステムを提供することは、コルチコステロイド吸入療法の分野に対して相当な前進となり得る。
【非特許文献１】Ｂｒａｉｎら、Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  Ａｓｔｈｍａ、第２版、Ｅ．Ｂ．Ｗｅｉｓら編、Ｌｉｔｔｌｅ  Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｃｏ．（１９８５）、ｐｐ．５９４−６０３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
特定の実施形態において、本発明は、気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、（ａ）コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供する工程；ならびに（ｂ）上記水性吸入混合物を吸入ネブライザによって送達する工程を含み、上記コルチコステロイドは、約１２５μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される。
【００１３】
他の実施形態において、本発明は、上記水性吸入混合物の容量が約０．５ｍＬ；約１．０ｍＬ；約１．５ｍＬ；約２．０ｍＬ；約２．５ｍＬ；約３．０ｍＬまたは約３．５ｍＬである、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は、上記ネブライザがジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｃｈａｍｂｅｒ）を備えるネブライザからなる群より選択される、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００１５】
さらなる実施形態において、上記気管支収縮性障害は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および気腫からなる群より選択される。
【００１６】
なお他の実施形態において、上記方法は、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満の送達時間を有する。
【００１７】
他の実施形態において、本発明は、上記名目投薬量の実質的に全てが約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満で送達される、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００１８】
さらに他の実施形態において、本発明は、上記吸入混合物が１日１回以下で投与される、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。他の実施形態において、上記吸入混合物は、１日１回で投与される。さらに他の実施形態において、上記吸入混合物は、１日２回以下で投与される。さらになお他の実施形態において、上記吸入混合物は、１日２回で投与される。さらになお他の実施形態において、上記吸入混合物は、夜間に投与される。
【００１９】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入混合物がβ２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤をさらに含む、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００２０】
さらに他の実施形態において、本発明は、上記溶解度向上剤がプロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００２１】
他の実施形態において、本発明は、上記溶解度向上剤がＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。他の実施形態において、上記溶解度向上剤は、約２％  ｗ／ｖ、約５％  ｗ／ｖ、約７％  ｗ／ｖまたは約１０％  ｗ／ｖのＳＢＥ−β７−ＣＤを含む。
【００２２】
さらに他の実施形態において、本発明は、上記名目投薬量が約６０μｇ／用量である、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。他の実施形態において、上記名目投薬量は、約４０μｇ／用量である。
【００２３】
他の実施形態において、本発明は、気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、（ａ）名目投薬量のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供する工程；ならびに（ｂ）上記水性吸入混合物を吸入ネブライザによって送達する工程を含み、それによってその方法は、同じ条件下で投与された名目投薬量の上記コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比較して、少なくとも２倍向上した薬物動態学的プロフィールの上記名目投薬量の上記コルチコステロイドを含む上記水性吸入混合物を送達する。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入可能な懸濁物中のコルチコステロイドの名目投薬量に対する上記水性吸入混合物中のコルチコステロイドの名目投薬量の比が約０．０１：１〜約１：１００である、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００２５】
さらに他の実施形態において、本発明は、上記薬物動態学的プロフィールの向上が上記吸入可能な懸濁物のＣｍａｘと等しい上記水性吸入混合物のＣｍａｘ、上記吸入可能な懸濁物のＡＵＣｌａｓｔと等しい上記水性吸入混合物のＡＵＣｌａｓｔ、上記吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０−∞）と等しい上記水性吸入混合物のＡＵＣ（０−∞）、および／またはコルチコステロイドを含む上記吸入可能な懸濁物のＴｍａｘ未満の上記水性吸入混合物のＴｍａｘを含み、そして上記水性吸入混合物が上記吸入可能な懸濁物よりも低い名目コルチコステロイド投薬量で投与される、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。特定の実施形態において、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比は、約１：２〜約１：１０である。特定の他の実施形態において、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比は、約１：４である。
【００２６】
他の実施形態において、本発明は、上記ネブライザがジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００２７】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入ネブライザによって送達される上記水性吸入混合物のコルチコステロイドの局所バイオアベイラビリティが吸入ネブライザによって送達される上記吸入可能な懸濁物のコルチコステロイドの局所バイオアベイラビリティよりも大きい、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００２８】
他の実施形態において、本発明は、上記気管支収縮性障害が喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および気腫からなる群より選択される、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供し、その方法は、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満の送達時間を有する。他の実施形態において、上記名目投薬量の実質的に全ては、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満で送達される。
【００３０】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入混合物がβ２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤をさらに含む、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、上記溶解度向上剤がプロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。一実施形態において、上記溶解度向上剤は、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む。
【００３２】
他の実施形態において、本発明は、上記水性吸入混合物のコルチコステロイドが約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供する。別の実施形態において、上記水性吸入混合物は、約２４０μｇ／用量、約１２０μｇ／用量、約６０μｇ／用量または約４０μｇ／用量の名目投薬量で投与される。
【００３３】
他の実施形態において、本発明は、気管支収縮性障害の処置または予防のための方法を提供し、上記溶解度向上剤は、ＳＢＥ−β７−ＣＤを含む。
【００３４】
他の実施形態において、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比は、約１：２〜約１：５である。
【００３５】
他の実施形態において、本発明は、気管支収縮性障害を処置または予防するための吸入システムを提供し、そのシステムは、（ａ）名目投薬量のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物；ならびに（ｂ）上記水性吸入混合物するための吸入ネブライザを備え、患者への名目投薬量の上記コルチコステロイドの投与の際に、そのシステムは、同じ条件下で投与された名目投薬量の上記コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比較して、少なくとも２倍向上した薬物動態学的プロフィールの名目投薬量の上記コルチコステロイドを含む上記水性吸入混合物を送達する。
【００３６】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入可能な懸濁物中のコルチコステロイドの名目投薬量に対する上記水性吸入混合物中のコルチコステロイドの名目投薬量の比が約０．０１：１〜約１：１００である、吸入システムを提供する。
【００３７】
さらに他の実施形態において、本発明は、上記薬物動態学的プロフィールの向上が上記吸入可能な懸濁物のＣｍａｘと等しい上記水性吸入混合物のＣｍａｘ、上記吸入可能な懸濁物のＡＵＣｌａｓｔと等しい上記水性吸入混合物のＡＵＣｌａｓｔ、上記吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０−∞）と等しい上記水性吸入混合物のＡＵＣ（０−∞）、および／またはコルチコステロイドを含む上記吸入可能な懸濁物のＴｍａｘ未満の上記水性吸入混合物のＴｍａｘを含み、そして上記水性吸入混合物が上記吸入可能な懸濁物よりも低いコルチコステロイド名目投薬量で投与される、吸入システムを提供する。
【００３８】
なお他の実施形態において、本発明は、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比が約１：２〜約１：１０である、吸入システムを提供する。他の実施形態において、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比は、約１：４である。
【００３９】
他の実施形態において、本発明は、上記ネブライザがジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される、吸入システムを提供する。
【００４０】
他の実施形態において、本発明は、吸入システムを提供し、上記吸入混合物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む。
【００４１】
他の実施形態において、本発明は、上記溶解度向上剤がプロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、吸入システムを提供する。一実施形態において、上記溶解度向上剤は、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む。
【００４２】
他の実施形態において、本発明は、上記水性吸入混合物のコルチコステロイドが約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される、吸入システムを提供する。他の実施形態において、上記水性吸入混合物のコルチコステロイドは、約２４０μｇ／用量、約１２０μｇ／用量、約６０μｇ／用量、または約４０μｇ／用量の名目投薬量で投与される。
【００４３】
他の実施形態において、本発明は、気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、（ａ）ブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供する工程；ならびに（ｂ）上記水性吸入混合物を吸入ネブライザによって送達する工程を含み、ブデソニドは、約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される。
【００４４】
他の実施形態において、本発明は、上記水性吸入混合物の容量が約０．５ｍＬ；約１．０ｍＬ；約１．５ｍＬ；約２．０ｍＬ；約２．５ｍＬ；約３．０ｍＬまたは約３．５ｍＬである方法を提供する。
【００４５】
他の実施形態において、本発明は、上記ネブライザがジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される方法を提供する。
【００４６】
他の実施形態において、本発明は、上記気管支収縮性障害が喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および気腫からなる群より選択される方法を提供する。
【００４７】
他の実施形態において、本発明は、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満の送達時間を有する方法を提供する。なお他の実施形態において、上記名目投薬量の実質的に全ては、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満で送達される。
【００４８】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入混合物が１日１回以下で投与される方法を提供する。他の実施形態において、上記吸入混合物は、１日１回で投与される。さらに他の実施形態において、上記吸入混合物は、１日２回以下で投与される。なお他の実施形態において、上記吸入混合物は、１日２回で投与される。さらになお他の実施形態において、上記吸入混合物は、夜間に投与される。
【００４９】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入混合物がβ２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤をさらに含む方法を提供する。
【００５０】
さらに他の実施形態において、本発明は、上記溶解度向上剤がプロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される方法を提供する。一実施形態において、上記溶解度向上剤は、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む。別の実施形態において、上記溶解度向上剤は、約２％  ｗ／ｖ、約５％  ｗ／ｖ、約７％  ｗ／ｖまたは約１０％  ｗ／ｖのＳＢＥ７−β−ＣＤを含む。
【００５１】
他の実施形態において、本発明は、上記名目投薬量が約２５０μｇ／用量未満である方法を提供する。別の実施形態において、上記名目投薬量は、約２４０μｇ／用量である。別の実施形態において、上記名目投薬量は、約１２０μｇ／用量である。別の実施形態において、上記名目投薬量は、約６０μｇ／用量である。別の実施形態において、上記名目投薬量は、約４０μｇ／用量である。
【００５２】
他の実施形態において、本発明は、気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、（ａ）名目投薬量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供する工程；ならびに（ｂ）上記水性吸入混合物を吸入ネブライザによって送達する工程を含み、それによって、その方法が、同じ条件下で投与された名目投薬量のブデソニドを含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比較して、少なくとも２倍向上した薬物動態学的プロフィールの上記名目投薬量のブデソニドを含む上記水性混合物を送達する。
【００５３】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入可能な懸濁物中のブデソニドの名目投薬量に対する上記水性吸入混合物中のブデソニドの名目投薬量の比が約０．０１：１〜約１：１００である方法を提供する。
【００５４】
他の実施形態において、本発明は、上記薬物動態学的プロフィールの向上が、上記吸入可能な懸濁物のＣｍａｘと等しい上記水性吸入混合物のＣｍａｘ、上記吸入可能な懸濁物のＡＵＣｌａｓｔと等しい上記水性吸入混合物のＡＵＣｌａｓｔ、上記吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０−∞）と等しい上記水性吸入混合物のＡＵＣ（０−∞）、および／またはブデソニドを含む上記吸入可能な懸濁物のＴｍａｘ未満の上記水性吸入混合物のＴｍａｘを含み、そして上記水性吸入混合物が、上記吸入可能な懸濁物よりも低い名目ブデソニド投薬量で投与される、方法を提供する。
【００５５】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比が約１：２〜約１：１０である方法を提供する。他の実施形態において、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比は、約１：４である。
【００５６】
他の実施形態において、上記ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される。
【００５７】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入ネブライザによって送達される上記水性吸入混合物のブデソニドの局所バイオアベイラビリティが吸入ネブライザによって送達される上記吸入可能な懸濁物のブデソニドの上記局所バイオアベイラビリティよりも大きい方法を提供する。
【００５８】
他の実施形態において、上記気管支収縮性障害は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および気腫からなる群より選択される。
【００５９】
他の実施形態において、上記方法は、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満の送達時間を有する。さらに他の実施形態において、上記名目投薬量の実質的に全ては、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１．５分未満で送達される。
【００６０】
他の実施形態において、上記吸入混合物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む。
【００６１】
他の実施形態において、上記溶解度向上剤は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される。他の実施形態において、上記溶解度向上剤は、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む。
【００６２】
他の実施形態において、本発明は、上記水性吸入混合物のブデソニドが約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される方法を提供する。他の実施形態において、上記水性吸入混合物のブデソニドは、約２４０μｇ／用量、約１２０μｇ／用量、約６０μｇ／用量または約４０μｇ／用量の名目投薬量で投与される。さらに他の実施形態において、上記溶解度向上剤は、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む。
【００６３】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比が約１：２〜約１：５である方法を提供する。
【００６４】
他の実施形態において、本発明は、気管支収縮性障害の処置または予防を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置または予防するための吸入システムを提供し、そのシステムは、（ａ）名目投薬量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物；ならびに（ｂ）上記水性吸入混合物を送達するための吸入ネブライザを備え、上記患者への名目投薬量の上記ブデソニドの投与の際に、そのシステムは、同じ条件下で投与された名目投薬量のブデソニドを含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比較して、少なくとも２倍向上した薬物動態学的プロフィールの名目投薬量の上記ブデソニドを含む上記水性吸入混合物を送達する。
【００６５】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入可能な懸濁物中のブデソニドの名目投薬量に対する上記水性吸入混合物中のブデソニドの名目投薬量の比が約０．０１：１〜約１：１００である吸入システムを提供する。
【００６６】
さらに他の実施形態において、本発明は、上記薬物動態学的プロフィールの向上が上記吸入可能な懸濁物のＣｍａｘと等しい上記水性吸入混合物のＣｍａｘ、上記吸入可能な懸濁物のＡＵＣｌａｓｔと等しい上記水性吸入混合物のＡＵＣｌａｓｔ、上記吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０−∞）と等しい上記水性吸入混合物のＡＵＣ（０−∞）、および／またはブデソニドを含む上記吸入可能な懸濁物のＴｍａｘ未満の上記水性吸入混合物のＴｍａｘを含み、そして上記水性吸入混合物が上記吸入可能な懸濁物よりも低いブデソニド名目投薬量で投与される吸入システムを提供する。
【００６７】
他の実施形態において、本発明は、吸入システムを提供し、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比は、約１：２〜約１：１０である。他の実施形態において、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比は、約１：４である。
【００６８】
他の実施形態において、本発明は、上記ネブライザがジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを備えるネブライザ、あるいは振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択される吸入システムを提供する。
【００６９】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入混合物がβ２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、予防的治療薬、および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤をさらに含む吸入システムを提供する。
【００７０】
他の実施形態において、本発明は、上記溶解度向上剤がプロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、吸入システムを提供する。他の実施形態において、上記溶解度向上剤は、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む。
【００７１】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入混合物のブデソニドが約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される吸入システムを提供する。さらに他の実施形態において、上記吸入混合物のブデソニドは、約２４０μｇ／用量、約１２０μｇ／用量、約６０μｇ／用量または約４０μｇ／用量の名目投薬量で投与される。さらになお他の実施形態において、上記溶解度向上剤は、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む。
【００７２】
他の実施形態において、本発明は、上記吸入可能な懸濁物の名目投薬量に対する上記水性吸入混合物の名目投薬量の比が約１：２〜約１：５である吸入システムを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
発明の詳細な説明
次に、本明細書に開示された吸入可能な組成物、システムおよび方法の実施形態について、詳細に記載する。実施形態の例は、以下の実施例のセクションで説明する。
【００７４】
特に記載のない限り、すべての本明細書で用いる科学技術用語は、本明細書に記載の発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及したすべての特許および特許公開公報は、参考として本明細書に援用される。
【００７５】
特定の定義
本明細書で用いる場合、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」および「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」は、開放的で非限定的な意味で用いる。
【００７６】
用語「約」は、用語「ほぼ」と同義的に用いる。当業者には理解され得るように、「約」の正確な境界は、その組成物の成分または他のパラメータに依存する。例示的には、特定のある治療上有効な医薬用量に関する用語「約」の使用は、記載の値からわずかに外側の値、すなわち、＋または−０．１％〜１０％の値もまた有効で安全であることを示す。
【００７７】
「同じ条件下で投与」または「同じ条件下」は、本明細書で用いる場合、１つ以上の同じコルチコステロイド投与条件を有するコルチコステロイド送達のための２つ以上の方法および／またはシステムをいう。投与条件は、限定されないが、投与されるコルチコステロイド、コルチコステロイドの送達経路、投与時間、被験体に投与される名目投薬量、投与される投薬回数、投与される用量の容積、およびコルチコステロイドの送達に使用されるネブライザの型、または上記の投与条件の任意の組合せからなる群より選択されるものであり得る。一部のある実施形態において、「同じ条件下」は、投与されるコルチコステロイドが同じであることを意味するものであり得る。他の実施形態において、「同じ条件下」は、コルチコステロイドの送達経路が同じであることを意味するものであり得る。また他の実施形態において、「同じ条件下」は、コルチコステロイドの投与時間が同じであることを意味する。さらに他の実施形態において、「同じ条件下」は、被験体に投与されるコルチコステロイドの名目投薬量が同じであることを意味する。またさらに他の実施形態において、「同じ条件下」は、投与される投薬回数が同じであることを意味する。他の実施形態において、「同じ条件下」は、コルチコステロイドの投与時間は同じであるが、コルチコステロイドの名目投薬量が異なることを意味するものであり得る。さらに他の（ｓｔｉｌｌｏｔｈｅｒ）実施形態において、「同じ条件下」は、投与されるコルチコステロイドは同じであるが、コルチコステロイドの名目投薬量が異なることを意味するものであり得る。またさらに他の実施形態において、「同じ条件下」は、投与されるコルチコステロイドは同じであるが、コルチコステロイドの名目投薬量およびコルチコステロイドの送達に使用されるネブライザの型が異なることを意味するものであり得る。さらにまた他の（ｙｅｔｏｔｈｅｒ）実施形態において、「同じ条件下」は、コルチコステロイドの名目投薬量は同じであるが、コルチコステロイドの投与時間が異なることを意味するものであり得る。他の実施形態において、「同じ条件下」は、コルチコステロイドの名目投薬量は同じであるが、コルチコステロイドの送達に使用されるネブライザの型および送達時間が異なることを意味するものであり得る。さらに他の実施形態において、「同じ条件下」は、投与されるコルチコステロイドは同じであるが、名目投薬量、コルチコステロイドの送達に使用されるネブライザの型、および投与時間が異なることを意味するものであり得る。
【００７８】
「バイオアベイラビリティ」は、ブデソニドなどのコルチコステロイドの用量のうちの、試験対象の動物またはヒトの全身循環中に送達される重量パーセントをいう。静脈内投与したときの薬物の全身曝露量（ｔｏｔａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（ＡＵＣ（０〜∞））が、通常、１００％生体利用可能（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）（Ｆ％）と規定される。
【００７９】
「血漿濃度」は、被験体または患者集団の血液の血漿成分中のブデソニドなどのコルチコステロイドの濃度をいう。血漿ブデソニドなどのコルチコステロイドの濃度は、代謝に関する多様性および／または他の治療用薬剤との相互作用の可能性のため、被験体間で有意に異なり得ることは理解されよう。本発明の一態様によれば、血漿ブデソニドなどのコルチコステロイドの濃度は、被験体毎に異なり得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）に達する時間または時間０から最後の測定可能な濃度の時間（ＡＵＣｌａｓｔ）までの曲線下面積または全血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０〜∞））などの値は、被験体毎に異なり得る。この多様性のため、ブデソニドなどのコルチコステロイドの「治療有効量」を構成するのに必要な量は、被験体毎に異なり得る。
【００８０】
「気管支収縮性障害」は、本明細書で用いる場合、気管支の収縮または狭小が身体に現れたものであり得る任意の疾患または状態をいう。気管支収縮性障害の例としては、限定されないが、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および気腫が挙げられる。
【００８１】
「慣用的な吸入型コルチコステロイド療法」または「コルチコステロイド含有（を含む）吸入可能な懸濁物」は、本明細書で用いる場合、入手可能な懸濁物系コルチコステロイド製剤、例えば、市販のＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（ブデソニド懸濁物）を、ネブライザ（好ましくは、ジェットネブライザ、例えば、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ  ネブライザ）との組合せで、喘息および／または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）あるいは他の気管支収縮性障害の処置のために、所与の被験体、集団（１つもしくは複数）に対する治療有効投薬量または当業者にはわかる慣用的な投薬量（例えば、上記の市販製剤Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓでは、約５００μｇ／日〜２０００μｇ／日）で使用することをいう。特に、好ましいブデソニドの懸濁物比較対象は、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓであり、これは、単位用量アンプル内の２ｍｌ容積の水相中に懸濁された２５０μｇのブデソニドまたは単位用量アンプル内の２ｍｌ容積の水相中に懸濁された５００μｇのブデソニドのいずれかを含む市販のブデソニド懸濁物である。さらなる懸濁物系コルチコステロイド調製物としては、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｃｌｅｎｉｌ（登録商標））およびプロピオン酸フルチカゾン（Ｆｌｉｘｏｔｉｄｅ（登録商標））が挙げられ、ここで、該懸濁物系コルチコステロイド調製物は、吸入ネブライザによって、治療有効投薬量または当業者にはわかる慣用的な投薬量で投与される。
【００８２】
「薬物吸収」または「吸収」は、典型的には、薬物送達部位から関門を通過して血管内または作用部位内への薬物の移動のプロセスをいい、例えば、薬物が肺胞の肺毛細血管床内に吸収されることをいう。
【００８３】
「等しい」または「相当する」は、本明細書で用いる場合、実質的に同じ値を有する２つ以上のパラメータまたは値をいう。当業者には認識されるように、「等しい」または「相当する」の正確な境界は、解析される具体的なパラメータまたは値に依存する。例示的には、用語「等しい」または「相当する」の使用は、本明細書で用いる場合、記載の値からわずかに外側の値、すなわち、＋または−０．１％〜２５％を包含する。例えば、本発明との関連において、５７８．２（ｐｇ／ｍｌ）のＣｍａｘは、５５６．７４ｐｇ／ｍｌのＣｍａｘと等しい。同様に、別の例において、１１９５．３（ｐｇ／ｍｌ）のＣｍａｘは、１１１４．８３ｐｇ／ｍｌのＣｍａｘと等しい。
【００８４】
「吸入ネブライザ」は、本明細書で用いる場合、投薬物、組成物、製剤、懸濁物および混合物などを、肺への送達のために微細なミストに変えるデバイスをいう。
【００８５】
「吸入水性混合物」、「水性吸入混合物」または「吸入可能な組成物」は、本明細書で用いる場合、一般的に、懸濁液以外の活性薬剤の吸入送達のための任意の水性（一部水性を含む）の投薬形態をいう。好適な水性混合物または吸入可能な組成物の例としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ粒子の分散液、ナノ粒子の懸濁液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル液、およびリポソーム液が挙げられる。また、他の好適な吸入水性混合物としては、溶解度向上剤が添加され、最初の懸濁液の少なくとも一部の溶解度が増大した懸濁液が挙げられる。
【００８６】
本発明の一部の実施形態において、「吸入水性混合物」、「水性吸入混合物」または「吸入可能な組成物」は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁液を含まない。他の実施形態において、「吸入水性混合物」、「水性吸入混合物」または「吸入可能な組成物」は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、「吸入水性混合物」、「水性吸入混合物」または「吸入可能な組成物」は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁液、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、「吸入可能な組成物」としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【００８７】
「局所バイオアベイラビリティ」は、薬理剤の総用量のうちの、該薬剤が患者に、ある特定の送達経路によって投与されたときの該薬剤の薬理活性部位での生体利用可能な割合をいう。局所バイオアベイラビリティは、全身性のバイオアベイラビリティ（これは、投与された薬理剤の総用量のうちの、患者の全身循環に達する割合である）と対比されるものである。非限定的な一例として、吸入により送達される薬剤の局所バイオアベイラビリティは、吸入された薬剤の総用量のうちの、吸入送達経路による投与の際に肺に送達される割合をいう。
【００８８】
「名目投薬量」は、本明細書で用いる場合、薬学的に活性薬剤を含む吸入型投薬形態の投与前の吸入型投薬形態内に存在する薬学的に活性薬剤（例えば、コルチコステロイド）の総量をいう。したがって、非限定的な一例として、ブデソニドを１２０μｇ／用量の名目投薬量で含む水性吸入混合物は、患者への水性吸入混合物の投与前に、ほぼ１２０μｇのブデソニドを含む水性吸入混合物をいう。同様に、投与前に１０００μｇのコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）を有する吸入可能な懸濁物を含む単位用量アンプルは、単位用量アンプルの全内容物が、患者への投与のための送達デバイス（例えば、ネブライザ（ｎｅｂｕｌｉｚｅ））内に入っている場合、本明細書で用いる名目投薬量約１０００μｇ／用量を有するはずである。
【００８９】
「薬物動態」は、作用部位における薬物濃度の達成および維持を反映する要素をいう。
【００９０】
「薬物動態学的プロフィールの向上」とは、本明細書で用いる場合、一部のある実施形態において、ある１つの薬物製剤（試験製剤）が別の薬物製剤（参照製剤）と比べ、薬物作用部位で吸収または分布の増大を示す薬物動態学的プロフィールをいう。他の実施形態では、薬物動態学的プロフィールの向上は、水性吸入混合物を吸入可能な懸濁物よりも少ない名目投薬量で投与したとき、吸入可能な懸濁物と比べて、水性吸入混合物の投与により、薬物作用部位で相当する吸収または分布がもたらされる（例えば、参照品に対して１：２の名目投薬量の試験製剤に相当する吸収が、薬物動態学的プロフィールの２倍の向上と等しい、１：３の名目投薬量での試験製剤に相当する吸収が、３倍の薬物動態学的プロフィールと等しい、１：４の名目投薬量での試験製剤に相当する吸収が、４倍の薬物動態学的プロフィールと等しいなど）場合に生じる。他の実施形態において、薬物動態学的プロフィールの向上は、水性吸入混合物を吸入可能な懸濁物と同じ名目投薬量で投与したとき、吸入可能な懸濁物と比べて、水性吸入混合物の投与により薬物作用部位で、より大きな吸収または分布がもたらされる場合に生じる。他の特定の実施形態において、薬物動態学的プロフィールの向上は、吸入可能な懸濁物と比べたときの、水性吸入混合物の薬物作用部位における吸収または分布の増大に基づいて定量され得る。例えば、特定の実施形態において、２倍の薬物動態学的プロフィールの向上は、水性吸入混合物の投与により、水性吸入混合物の薬物作用部位での吸収または分布の価値を表す数値が、吸入可能な懸濁物の薬物作用部位での吸収または分布の価値を表す数値の少なくとも２倍（２×）である薬物動態学的プロフィールが示される場合に生じる。一部のある実施形態において、吸入可能な懸濁物はＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）であり得、これは、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）市販品（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＬＰ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  Ｄｅｌａｗａｒｅ、ＵＳＡ）とともに内包された添付文書に記載のような薬物動態学的プロフィールを示す。
【００９１】
本発明の一部の実施形態において、「肺内沈着の増進」は、本明細書で用いる場合、ある１つの薬物製剤（例えば、水性吸入混合物）が、別の薬物製剤（例えば、吸入可能な懸濁物）と比べて肺内沈着総量の増大を示す化合物の肺内沈着をいう。本発明の一部のある実施形態では、「肺内沈着の増進」は、本明細書で用いる場合、ある１つの薬物製剤（例えば、水性吸入混合物）が、別の薬物製剤（例えば、吸入可能な懸濁物）よりも少ない名目投薬量で投与されたとき、吸入可能な懸濁物と比べ、水性吸入混合物により、実質的に相当する肺内沈着総量を示す化合物の肺内沈着をいう。一部のある実施形態において、吸入可能な懸濁物はＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓであり得る。
【００９２】
本明細書で用いる場合、「呼吸用画分（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）」は、ネブライザまたはネブライザのマウスピースから出ていく空気力学的直径が約５μｍ未満の薬物含有粒子の質量分率をいう。呼吸用画分は、ネブライザ内部の名目用量ではなく、ネブライザから出ていく薬物の用量に関する。
【００９３】
「溶解度向上剤」は、本明細書で用いる場合、化学薬品の作用を伴う、または伴わない溶解度の向上をもたらす方法を包含する。特定の実施形態において、「溶解度向上剤」は、溶媒中の第２の化学薬品化合物（例えば、活性成分）の可溶性を増大させる化学薬品をいうものであり得る。また、他の実施形態において、化学薬品は第２の化学薬品化合物のための溶媒であり得る。さらに他の実施形態において、化学薬品は、第２の化学薬品化合物のための溶媒ではない。また他の実施形態において、「溶解度向上剤」は、可溶性を増大させる手段としての化学薬品の作用なしで可溶性の向上をもたらす製剤化方法、例えば、溶媒中に分散させるナノ粒子を作製するための超臨界流体作製法の使用をいうものであり得る。
【００９４】
「実質的に含まない」は、本明細書で用いる場合、一部のある実施形態において、単一の治療活性薬剤を含む組成物または混合物をいう。特定の実施形態において、「実質的に含まない」は、単一の治療活性薬剤を含む組成物または混合物であって、測定可能な量の第２の薬学的に活性薬剤を含まない、または治療活性をもたらすのに充分な量の第２の薬学的に活性薬剤を含まない組成物または混合物をいう。
【００９５】
「治療有効量」または「有効量」は、薬理効果を達成する医薬用薬剤の量である。用語「治療有効量」には、例えば、予防有効量が含まれる。ブデソニドなどのコルチコステロイドの「有効量」は、過度の有害副作用なく、所望の薬理効果または治療的改善を得るのに有効な量である。ブデソニドなどのコルチコステロイドの有効量は、具体的な患者および疾患レベルに応じて、当業者により選択される。「有効（ｅｆｆｅｃｔ）量」または「治療有効量」は、ブデソニドなどのコルチコステロイドの代謝における変動、被験体の年齢、体重、一般状態、処置対象の状態、処置対象の状態の重症度、処方担当医の判断により、被験体毎、および集団毎に異なり得ることは理解されよう。
【００９６】
「処置する」または「処置」は、気管支収縮性障害との関連において用いる場合、気管支の収縮に関連する障害または疾患の任意の処置、例えば、該障害または疾患に対する素因を有するかもしれないが、該障害または疾患を有するとまだ診断されていない被験体において、該障害または疾患の発症を予防すること；該障害または疾患を抑制すること（例えば、該障害または疾患の発生を停止させること）、該障害または疾患を緩和すること、該障害または疾患の後退を引き起こすこと、該疾患または障害によって引き起こされる状態を緩和すること、または該疾患または障害の症状を抑止することなどをいう。したがって、本明細書で用いる場合、用語「処置」は、用語「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓまたはｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」と同義的に用いる。
【００９７】
Ｉ．肺内沈着の増進をもたらすコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物
本発明は、有効量のコルチコステロイド、溶媒、および懸濁物の形態で吸入により投与されるコルチコステロイドと比べ、送達されるコルチコステロイドの肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物を提供する。好ましい実施形態において、本明細書に記載の吸入可能な組成物は、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、送達されるコルチコステロイドの肺内沈着の増進を可能にするものであり得、さらに、とりわけ、局所治療効果をもたらすのに必要とされる投薬量を低減する手段を提供し得るものであり得る。同様に、溶媒および溶解度向上剤を有効量のコルチコステロイドに添加すること、ならびにネブライザを作動させて微粒子を作製することを含む、吸入可能な組成物からの微粒子の作製方法が提供される。他の実施形態において、本明細書において提供される方法は、慣用的な治療剤と比べ、送達されるコルチコステロイドの肺内沈着の増進を可能にし、さらに、とりわけ、局所治療効果をもたらすのに必要とされる投薬量を低減する手段を提供する吸入可能な組成物を含む。
【００９８】
また、気管支収縮性障害、例えば、喘息および／または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置のための方法およびシステムが提供され、これは、懸濁物の形態で吸入により投与されるコルチコステロイドと比べ、肺内沈着の増進を有するコルチコステロイドの送達を可能にし得る。本明細書に記載の方法およびシステムによる投与は、下記の利点：送達されるコルチコステロイドの肺内沈着の増大；局所治療効果をもたらすのに必要とされるコルチコステロイドの名目投薬量を低減させるための方法；有効用量のコルチコステロイドを投与するのに必要とされる時間を少なくするための方法；噴霧化されたコルチコステロイドの吸入を含む治療レジメンに関する患者のコンプライアンスを増大させるための方法；コルチコステロイドの送達を向上させる方法；肺（例えば、気管支および肺胞）内に沈着されるコルチコステロイド量を増大させるための方法；またはコルチコステロイドの吸入に伴う副作用を低減させる方法の１つ以上を提供する。
【００９９】
本発明の特定のある態様は、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物に関し、この組成物は、被験体にネブライザを介して投与すると、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２０％〜約５５％、約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４０％の肺内沈着（例えば、気管支および肺胞）を達成する。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、該組成物は、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２０％〜約５５％の肺内沈着が達成され得るものである。他の実施形態において、該組成物は、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも２５％〜約４５％の肺内沈着が達成され得るものである。特定の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に対して、少なくとも約２５％の肺内沈着が達成されるものである。他の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に対して、少なくとも約３０％の肺内沈着が達成されるものである。さらに他の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に対して、少なくとも約３５％の肺内沈着が達成されるものである。またさらに他の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に対して、少なくとも約４０％の肺内沈着が達成されるものである。他の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に対して、少なくとも約４５％の肺内沈着が達成されるものである。さらに他の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に対して、少なくとも約５５％の肺内沈着が達成されるものである。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１００】
本発明の特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒、および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約６０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、該組成物はまた、投与されると少なくとも約７０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のさらにより好ましい一実施形態において、該組成物はまた、投与されると少なくとも約８０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、該組成物はまた、投与されると少なくとも約８５％の呼吸用画分が達成されるものである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１０１】
本発明の一部の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒、および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１５〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒、および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約２５０〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒、および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約６０〜約１５００μｇのコルチコステロイドを含む。また他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒、および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１００〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒、および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１２０〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒、および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１２５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒、および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約４０μｇ、約６０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約１０００μｇ、約１５００μｇ、または約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。一実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約４０μｇのコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約６０μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１００μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１２０μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１２５μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約２４０μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約２５０μｇ未満のコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約５００μｇ未満のコルチコステロイドを含む。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１０２】
特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、約４０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、被験体にネブライザを介して投与すると、少なくとも１５μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得る。他の特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、約６０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、被験体にネブライザを介して投与すると、少なくとも２０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得る。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約１２０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、被験体にネブライザを介して投与すると、少なくとも４０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得る。また他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約２４０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、被験体にネブライザを介して投与すると、少なくとも８０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得る。
【０１０３】
特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、約４０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、被験体にネブライザを介して投与すると、少なくとも１３μｇのブデソニドの肺内沈着が達成され、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まないものであり得る。他の特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、約６０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、被験体にネブライザを介して投与すると、少なくとも２０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成され、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まないものであり得る。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約１２０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、被験体にネブライザを介して投与すると、少なくとも４０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成され、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まないものであり得る。また他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約２４０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、被験体にネブライザを介して投与すると、少なくとも８０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成され、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まないものであり得る。
【０１０４】
一部のある実施形態において、適当なコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ粒子の分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。
【０１０５】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液、またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョン、およびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【０１０６】
本明細書に記載の吸入可能な組成物に有用なコルチコステロイドとしては、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン（ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チクソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、およびこれらのそれぞれの薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。好ましい実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０１０７】
本明細書に記載の吸入可能な組成物の一部のある実施形態において、吸入可能な組成物は溶媒を含むものである。特定の実施形態において、溶媒は、水、水性アルコール、プロピレングリコールまたは水性有機溶媒を含む群から選択される。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０１０８】
本明細書に記載の吸入可能な組成物の他の実施形態において、吸入可能な組成物は溶解度向上剤を含むものである。一部のある実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０１０９】
本発明における使用に適した溶解度向上剤として作用する化学薬品としては、限定されないが、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、リン脂質、シクロデキストリンおよびその誘導体、ならびに表面改質剤および／または安定剤が挙げられる。他の実施形態において、溶解度向上剤は、可溶性を増大させる手段としての化学薬品の作用なしで可溶性の向上をもたらす製剤化方法、例えば、溶媒中に分散させるナノ粒子を作製するための超臨界流体作製法の使用をいう。
【０１１０】
本明細書に記載の吸入可能な組成物における使用に適したさらなる溶解度向上剤は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，１４５，６８４号、同第５，３７６，６４５号、同第６，２４１，９６９号ならびに米国特許出願公開第２００５／０２４４３３９号および同第２００５／０００８７０７号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。また、適当な溶解度向上剤の例を以下に記載する。
【０１１１】
本発明における使用のための好適なシクロデキストリンおよび誘導体は、当該技術分野において、例えば、Ｃｈａｌｌａら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ６（２）：Ｅ３２９−Ｅ３５７（２００５）、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，３７６，６４５号、同第５，８７４，４１８号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。一部のある実施形態において、本発明における使用のための好適なシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体としては、限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体（例えば、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））およびＳＢＥ−γ−ＣＤ）（Ｃｙｄｅｘ，Ｉｎｃ．Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル）ならびにジヒドロキシプロピルエーテル、その対応する混合エーテルおよびメチル基またはエチル基とのさらなる混合エーテル、例えば、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシエチルおよびエチル−ヒドロキシプロピルエーテルなど；ならびにα−、β−およびγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシルおよびマルトトリオシル誘導体（これは、１つ以上の糖残基、例えば、グルコシルまたはジグルコシル、マルトシルまたはジマルトシル、ならびにその種々の混合物、例えば、マルトシル誘導体とジマルトシル誘導体の混合物を含むものであり得る）が挙げられる。本明細書における使用のための具体的なシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−ブチリル−Ｏ−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−バレリル−β−シクロデキストリン、およびジ−Ｏ−ヘキサノイル−β−シクロデキストリン、ならびにメチル−β−シクロデキストリン、ならびにその混合物、例えば、マルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリンなどが挙げられる。かかるシクロデキストリン誘導体を調製するための手順は、例えば、米国特許第５，０２４，９９８号および引用によりそれに組み込まれた参考文献からよくわかる。本発明における使用に適した他のシクロデキストリンとしては、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、例えば、ＯＲＧ  ２６０５４およびＯＲＧ  ２５９６９など（ＯＲＧＡＮＯＮ（ＡＫＺＯ−ＮＯＢＥＬ））、ヒドロキシブテニルエーテル誘導体（ＥＡＳＴＭＡＮ）、スルホアルキル−ヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキル−アルキルエーテル誘導体、ならびに他の誘導体、例えば、米国特許出願公開第２００２／０１２８４６８号、同第２００４／０１０６５７５号、同第２００４／０１０９８８８号および同第２００４／００６３６６３号、または米国特許第６，６１０，６７１号、同第６，４７９，４６７号、同第６，６６０，８０４号または同第６，５０９，３２３（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載のものなどが挙げられる。
【０１１２】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｆｌａｎｄｅｒｓ、ＮＪ）から入手され得る。例示的なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製品としては、Ｅｎｃａｐｓｉｎ（登録商標）（置換度約４）およびＭｏｌｅｃｕｓｏｌ（登録商標）（置換度約８）が挙げられる；しかしながら、他の置換度を含む実施形態もまた利用可能であり、本発明の範囲内である。
【０１１３】
ジメチルシクロデキストリンはＦＬＵＫＡ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｕｃｈｓ，ＣＨ）またはＷａｃｋｅｒ（アイオワ州）から入手可能である。本発明における使用に適した他の誘導体化シクロデキストリンとしては、水溶性の誘導体化シクロデキストリンが挙げられる。例示的な水溶性誘導体化シクロデキストリンとしては、カルボキシル化誘導体；硫酸化誘導体；アルキル化誘導体；ヒドロキシアルキル化誘導体；メチル化誘導体；およびカルボキシ−β−シクロデキストリン（例えば、スクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ））が挙げられる。これらの物質はすべて、当該技術分野で知られた方法に従って作製され得るものおよび／または市販のものである。好適な誘導体化シクロデキストリンは、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（編集Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、ＵＫ、１９９９）およびＮｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（編集Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｄｕｃｈｅｎｅ、Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  ｄｅ  Ｓａｎｔｅ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ、１９９１）に開示されている。
【０１１４】
本発明における使用に特に良好な生理学的適合性を有すると思われる非イオン界面活性剤の例は、チロキサポール、ポリソルベート、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）モノステアレート（商標Ｔｗｅｅｎ  ２０−４０−６０などで入手可能）、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ４００；ラウリル硫酸ナトリウム；ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート（商標Ｓｐａｎ  ２０−４０−６０などで入手可能）、塩化ベンザルコニウム、ＰＰＯ−ＰＥＯブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（例えば、ｄ−α−トコフェリル−ポリエチレングリコール−１０００−スクシネート）、Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５、オレイン酸ＰＥＯエステル、ステアリン酸ＰＥＯエステル、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、およびマクロゴールヒドロキシステアレート（マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートなど）である。
【０１１５】
一部のある実施形態では、本発明における使用に適した非イオン界面活性剤をコルチコステロイドに配合し、リポソーム調製物、ミセルまたは混合ミセルを形成する。リポソームおよびリポソーム調製物の調製および特性評価のための方法は、当該技術分野で知られている。多くの場合、両親媒性の脂質が水和されると多層小胞が自発的に形成されるが、小さな単層小胞の形成には、通常、相当なエネルギー入力を伴うプロセス（例えば、超音波処理または高圧ホモジネーションなど）が必要とされる。リポソームの調製および特性評価のためのさらなる方法は、例えば、Ｓ．Ｖｅｍｕｒｉら（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ．１９９５、７０（２）：９５−１１１）および米国特許５，０１９，３９４号、同第５，１９２，２２８号、同第５，８８２，６７９号、同第６，６５６，４９７号（これらは各々、参考として本明細書に具体的に援用される）に記載されている。
【０１１６】
場合によっては、例えば、ミセルまたは混合ミセルは界面活性剤によって形成され得、この場合、可溶性の不充分な活性薬剤が可溶化され得る。一般に、ミセルは、界面活性剤などの両親媒性分子の自発的および動的会合によって形成される実質的に球形の構造体と理解されている。混合ミセルは、異なる型の両親媒性の分子で構成されたミセルである。ミセルおよび混合ミセルはともに、その構造、特性および挙動が固形物と非常に異なるため、固形粒子と理解されるべきではない。ミセルを形成する両親媒性の分子は、通常、一時的に会合している。ミセル溶液では、ミセル形成性両親媒性物質と単分子分散両親媒性物質（これもその溶液中に存在する）との間で動的な分子交換がある。かかるミセルまたは混合ミセル中に可溶化される薬物分子の部分は、これらの分子の構造ならびに使用される界面活性剤に依存する。例えば、特に無極性分子は主にコロイド構造内部に局在するが、極性物質は該構造の表面上に見られる可能性が高いと想定される。ミセル溶液または混合ミセル溶液の一実施形態において、ミセルの平均サイズは、約２００ｎｍ未満（光子相関分光測光法によって測定）、例えば、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍなどであり得る。約１０ｎｍ〜約５０ｎｍの平均直径を有するミセルが特に好ましい。ミセルおよび混合ミセルの作製方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，７４７，０６６号および同第６，９０６，０４２号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０１１７】
リン脂質は、リンを含有する両親媒性物質の脂質と規定される。ホスファチジン酸から化学的に誘導されたリン脂質が広く存在し、また、製薬目的に一般に使用されている。この酸は、通常、（二重）アセチル化グリセロール−３−ホスフェート（その脂肪酸残基が異なる長さであり得る）である。ホスファチジン酸の誘導体としては、例えば、ホスホコリンまたはホスファチジルコリン（リン酸基がコリンでさらにエステル化されている）、さらに、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールなどが挙げられる。レシチンは、通常、高比率のホスファチジルコリンを有する種々のリン脂質の天然の混合物である。具体的なレシチンの供給源ならびにその抽出および／または富化方法に応じて、このような混合物は、有意な量のステロール、脂肪酸、トリグリセリドおよび他の物質もまた含むものであり得る。
【０１１８】
その生理学的特性のため吸入による送達に適したさらなるリン脂質には、特に、天然の供給源（大豆（ｓｏｊａ  ｂｅａｎ／ｓｏｙ  ｂｅａｎ）もしくはニワトリの卵黄など）からレシチンの形態で、好ましくは水素添加形態で抽出された、および／またはリゾレシチンから遊離されたリン脂質混合物、ならびに精製、富化または部分合成により調製されたリン脂質（好ましくは、飽和脂肪酸エステルを用いて）が含まれる。リン脂質混合物のうち、レシチンが特に好ましい。富化または部分合成により調製された中鎖から長鎖の両性イオンリン脂質は、主として、アシル鎖内に不飽和結合がなく、リゾレシチンおよび過酸化物がないものである。富化された、または純粋な化合物の例は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である。これらのうち、ＤＭＰＣが、現時点でより好ましい。あるいはまた、オレイル残基を有するリン脂質およびコリン残基をもたないホスファチジルグリセロールが、本発明の一部のある実施形態および適用用途に適する。
【０１１９】
一部のある実施形態では、本発明における使用に適した非イオン界面活性剤およびリン脂質をコルチコステロイドに配合し、コロイド構造を形成する。コロイド溶液は、コロイド溶液中に分散されたコロイド状の物質が、固形物質に通常伴う測定可能な物性をもたない単相系と規定される。コロイド状分散液の作製方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第６，６５３，３１９号（これは、参考として本明細書に具体的に援用される）に記載されている。
【０１２０】
本発明における使用のための好適な表面改質剤は、当該技術分野において、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号、同第５，５１０，１１８号、同第５，５６５，１８８号、および同第６，２６４，９２２号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。本発明における使用に適した表面改質剤および／または表面安定剤の例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎＴＭ、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０ＴＭおよびＴｗｅｅｎ  ８０ＴＭ（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３５５０ＴＭおよび９３４ＴＭ（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状の二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオンおよびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８ＴＭおよびＦ１０８ＴＭ、これらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８ＴＭ、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８ＴＭとしても知られ、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加により誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８ＴＭ（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｔｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００ＴＭ（これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１００ＴＭ（これは、スクロースステアレートとスクロースジステアレートの混合物である）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（Ｏｌｉｎ−１０ＧＴＭまたはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０ＴＭとしても知られる）（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０．ＲＴＭ���（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）、およびＳＡ９ＯＨＣＯ（これは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である）（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル  β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーなど（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム）が挙げられる。
【０１２１】
他の有用なカチオン系安定剤としては、限定されないが、カチオン系脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび第４級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロライドまたはブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキルトリメチルアンモニウム塩およびジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシ化アルキル（ａｌｋｙ）アミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロライドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジル−ジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジル−トリエチルアンモニウムクロライド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド（ＡＬｌＱＵＡＴ  ３３６ＴＭ）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０ＴＭ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジル−トリメチルアンモニウムブロミドなど、コリンエステル（脂肪酸のコリンエステルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウムなど）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、Ｍｉｒａｐｏｌ��ＭおよびＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ（Ａｌｋａｒｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アルキルピリジニウム塩、アミン（アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレートおよびビニルピリジンなど）、アミン塩（ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩およびアルキルイミダゾリウム塩ならびにアミンオキシドなど）、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第４級アクリルアミド、メチル化第４級ポリマー（ポリ［ジアリジメチルアンモニウムクロライド］およびポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド］など）、ならびにカチオン系グアールなどが挙げられる。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０１２３】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０１２４】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、特定の実施形態において、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ）（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（Ｒａｐｉｄ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄｓ）（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。これらの方法により、選択された方法およびパラメータに応じて異なる形態を有するミクロンサイズおよびミクロン未満のサイズの粒子の形成が可能になる。また、このようなナノ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、体積排除（ｖｏｌｕｍｅ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）、および任意の他の慣用的な粒子縮小法によって加工され得る。
【０１２５】
さらにまた、ナノメートルサイズの粒子の作製方法（例えば、ＳＣＦ）によって、沈殿または凝縮中の粒子形成の条件を適切に調整することにより、所望の形態（例えば、非晶質、結晶性、分割されたラセミ体）の選択が可能となり得る。所望の粒子形態の選択の結果、選択した医薬の持続放出が達成され得る。このような粒子加工プロセスを用い、高い純度、低い表面不完全性、低い表面電荷および低い沈降速度を有するナノ粒子状物質が得られる。かかる粒子の特徴により、粒子の粘着、凝集が抑制され、また、液状分散液中での沈降が妨げられる。さらに、ＳＣＦなどのプロセスでは、ある種の医薬の異性体が分離され得るため、かかる分離が、該医薬の活性、有効性の増強ならびに極度の用量低減に寄与し得る。場合によっては、異性体の分離はまた、副作用の低減に寄与する。本発明の方法およびシステムにより、水性吸入混合物は、任意のプロセス、例えば、回収媒体中での直接的なＳＣＦ、噴霧乾燥、沈殿および体積排除によって粉末形態に加工された組成物となり得、従って、該微粒状化合物が、自動的に分散型製剤に作製される。一部のある実施形態において、この製剤は、最終的な製剤であり得る。
【０１２６】
本発明の他の実施形態において、吸入可能な組成物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬、抗コリン作用剤および予防的治療薬からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含むものであり得る。本発明の一部の実施形態において、第２の治療用薬剤は、アルブテロール、レバルブテロールまたはその薬学的に許容され得る誘導体を含む群から選択されるβ２−アドレナリン作用性受容体作用薬である。
【０１２７】
本明細書において提供される吸入可能な組成物における使用のためのβ２−アドレナリン作用性受容体作用薬としては、限定されないが、アルブテロール（α−１−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール）；バンブテロール（ジメチルカルバミン酸５−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３−フェニレンエステル）；ビトルテロール（４−メチル安息香酸４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２−フェニレンエステル）；ブロキサテロール（３−ブロモ−α−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−５−イソキサゾールメタノール）；イソプロテレノール（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル−）アミノ）エチル）−１，２−ベンゼン−ジオール）；トリメトキノール（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（（３，４−，５−トリメトキシフェニル）−メチル）−６，７−イソキノリンジオール）；クレンブテロール（４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−（（（１，１−ジメチル（ｄｉｅｍｔｈｙｌ）エチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；フェノテロール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，３−ベンゼンジオール）；フォルモテロール（２−ヒドロキシ−５−（（ｌ  ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−（（（ｌ  ＲＳ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）ホルムアニリド）；（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール；デスフォルモテロール（（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−（（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−エチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ヘキソプレナリン（４，４’−（１，６−ヘキサン−ジイル）−ビス（イミノ（１−ヒドロキシ−２，１−エタンジイル）））ビス−１，２−ベンゼンジオール）；イソエタリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−１，２−ベンゼンジオール）；イソプレナリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，２−ベンゼンジオール）；メタ−プロテレノール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，３−ベンゼンジオール（ｄ−ｉｏｌ））；ピクメテロール（４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−（（（６−（２−（２−ピリジニル）エトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ピルブテロール（α−６−（（（１，１−ジメチルエチル）−アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−２，６−ピリジンメタノール）；プロカテロール（（（Ｒ＊，Ｓ＊）−（＋−）−８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−２（１Ｈ）キノリン−オン）；レプロテロール（（７−（３−（（２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−プロピル）−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）；リミテロール（４−（ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル）−１，２−ベンゼンジオール）；サルブタモール（（＋−）−α−１−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼン（ｂ−ｅｎｚｅｎｅ）ジメタノール）；（Ｒ）−サルブタモール；サルメテロール（（＋−）−４−ヒドロキシ−α−１−（（（６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）−１，３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルメテロール；テルブタリン（５−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゼンジオール）；ツロブテロール（２−クロロ−α−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；およびＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）カルボスチリル塩酸塩）が挙げられる。
【０１２８】
硫酸アルブテロールであるα１［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシ−ｍ−キシレン−α，α’−ジオール硫酸塩（２：１）（塩）は、化学式（Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３）２・Ｈ２ＳＯ４を有する比較的選択的なβ２−アドレナリン作用性気管支拡張薬である。アルブテロール吸入エーロゾルは、可逆性閉塞性気道疾患を有する４歳以上の患者における気管支痙攣の予防および緩和、ならびに４歳以上の患者における運動誘発性気管支痙攣の予防に指示される。アルブテロール吸入溶液は、可逆性閉塞性気道疾患および気管支痙攣の急性発作を有する２歳以上の患者における気管支痙攣の緩和に指示される。
【０１２９】
レバルブテロールＨＣｌである（Ｒ）−ａ１−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール塩酸塩は、化学式Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３・ＨＣｌを有し、比較的選択的なβ２−アドレナリン作用性の受容体作用薬であり、薬物アルブテロールの（Ｒ）−エナンチオマーである。Ｘｏｐｅｎｅｘ（レバルブテロールＨＣｌ）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎは、単位投薬バイアルで供給され、噴霧化による前に希釈を必要としない。各々３ｍＬの単位投薬バイアルは、０．６３ｍｇのレバルブテロール（０．７３ｍｇのレバルブテロールＨＣｌとして）または１．２５ｍｇのレバルブテロール（１．４４ｍｇのレバルブテロールＨＣｌとして）のいずれか、張度を調整するための塩化ナトリウム、およびｐＨを４．０（３．３〜４．５）に調整するための硫酸を含む。Ｘｏｐｅｎｅｘ（レバルブテロールＨＣｌ）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎは、可逆性閉塞性気道疾患を有する成人および１２歳以上青年における気管支痙攣処置または予防に指示される。
【０１３０】
ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬としては、限定されないが、アポモルヒネ（（ｒ）５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，グルキノリン（ｇｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）−１０，１１−ジオール）；ブロモクリプチン（（５’．α．）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン）；カベルゴリン（（８−β）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル−ｌ）−６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８−α−）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素）；ペルゴリド（（８−β−）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミン）；キンピロール塩酸塩（トランス−（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン）；およびタリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チア−ゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）が挙げられる。本明細書における使用のための他のドパミンＤ２受容体作用薬は、国際特許出願公開公報ＷＯ９９／３６０９５（その関連する開示は、参考として本明細書に援用される）に開示されている。
【０１３１】
本明細書における使用のための抗コリン作用剤としては、限定されないが、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸アトロピンメチル、硫酸アトロピンメチル、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｍｅｔｈｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド（ｉｓｏｐｒｉｏｐｒａｍｉｄｅ）、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウムおよび臭化グリコピロニウムが挙げられる。
【０１３２】
本明細書に記載の吸入可能な組成物における使用のための他の活性成分としては、限定されないが、ＩＬ−５インヒビター、例えば、米国特許第５，６６８，１１０号、同第５，６８３，９８３号、同第５，６７７，２８０号、同第６，０７１，９１０号、および同第５，６５４，２７６号（これらは各々、参考として本明細書に援用される）に開示されたものなど；ＩＬ−５のアンチセンスモジュレータ、例えば、米国特許第６，１３６，６０３号（その関連する開示は、参考として本明細書に援用される）に開示されたものなど；ミルリノン（１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−［３，４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル）；乳酸ミルリノン；トリプターゼインヒビター、例えば、米国特許第５，５２５，６２３号（これは参考として本明細書に援用される）に開示されたものなど；タキキニン受容体拮抗物質、例えば、米国特許第５，６９１，３３６号、同第５，８７７，１９１号、同第５，９２９，０９４号、同第５，７５０，５４９号および同第５，７８０，４６７号（これらは各々、参考として本明細書に援用される）に開示されたものなど；ロイコトリエン受容体拮抗物質、例えば、モンテルカストナトリウム（Ｓｉｎｇｕｌａｒ、Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］−フェニル］−３−［２−（Ｉ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］−プロピル］−チオ］−メチル］シクロプロ−パン酢酸、一ナトリウム塩）など、５−リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、ジロイトン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）など、および抗ＩｇＥ抗体、例えば、Ｘｏｌａｉｒ（組換えヒト化抗ＩｇＥモノクローナル抗体（ＣＧＰ  ５１９０１；ＩＧＥ  ０２５Ａ；ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ならびに表面麻酔薬、例えば、リドカイン、Ｎ−アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、エチドカインなど（米国特許第５，５１０，３３９号、同第５，６３１，２６７号および同第５，８３７，７１３号（その関連する開示は、参考として本明細書に援用される））が挙げられる。
【０１３３】
本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は患者に１日１回以下で投与される。他の実施形態において、吸入可能な組成物は患者に１日２回以下で投与される。本発明の一部の実施形態において、該組成物は患者に、１日２回または１日２回より多く投与される。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は患者に、夜間に１日１回以下で投与される。
【０１３４】
本発明の別の態様は、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物であって、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、より高い呼吸用画分が達成される吸入可能な組成物に関する。特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。本発明の好ましい一実施形態において、吸入可能な組成物は、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１０％高い呼吸用画分が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、吸入可能な組成物は、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１５％高い呼吸用画分が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、吸入可能な組成物は、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約２０％高い呼吸用画分が達成されるものである。
【０１３５】
特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む本明細書に記載の吸入可能な組成物は、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約５％高い肺内沈着が達成されるものである。他の実施形態において、吸入可能な組成物は、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１０％高い肺内沈着が達成されるものである。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１５％高い肺内沈着が達成されるものである。また他の実施形態において、吸入可能な組成物は、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約２０％高い肺内沈着が達成されるものである。さらにまた他の実施形態において、吸入可能な組成物は、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約２５％高い肺内沈着が達成されるものである。特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１３６】
本発明の一部の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、吸入可能な懸濁物よりも少ない名目投薬量で投与されたとき、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、ほぼ同じコルチコステロイド肺内沈着が達成されるものである。本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は、吸入可能な懸濁物よりも少ない名目投薬量で投与されたとき、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、約９０％〜１１０％のコルチコステロイド肺内沈着が達成されるものである。本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は、吸入可能な懸濁物よりも少ない名目投薬量で投与されたとき、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、約８０％〜１２０％のコルチコステロイド肺内沈着が達成されるものである。本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は、吸入可能な懸濁物よりも少ない名目投薬量で投与されたとき、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、約７０％〜１３０％のコルチコステロイド肺内沈着が達成されるものである。特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１３７】
本発明の他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物はまた、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１０％高い微粒子分率（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、吸入可能な組成物はまた、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１５％高い微粒子分率が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、吸入可能な組成物は、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約２０％高い微粒子分率が達成されるものである。特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明の組成物はまた、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）を用いて投与され得る。典型的なｐＭＤＩは、噴射剤、界面活性剤、および溶解または懸濁された形態の薬物を含む。デバイスは、携帯可能で廉価であるとともに、薬物が光、酸素または（ｏｆ）湿気から保護され、投与されると常時定容量が提供されるように設計される。完全な噴射剤の蒸発後、小さい噴霧粒径が達成され得る。より揮発性の噴射剤を使用すると（より高速で蒸発する）、より小さい粒径が得られ得る。最も一般的な技術的課題は、噴射剤中での薬物の可溶性である。したがって、本発明の溶解度向上剤により、ＭＤＩを用いたコルチコステロイド、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬またはその組合せの有効な投与のための方法およびシステムが提供される。
【０１３９】
本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュもしくはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザである。本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。他の特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０１４０】
さらに他の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法よりも有意に短い時間で送達される。例えば、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザによって投与されるＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓの噴霧化時間は、典型的には、少なくとも５分〜８分かかり、場合によっては１０分を超える。対照的に、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、特定の投与時間に限定されないが、好ましい実施形態では、約５分未満〜約１．５分未満の送達時間において投与され得る。一部のある実施形態において、送達時間は約５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約５分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約４．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約４．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約４分であり得る。また他の実施形態において、送達時間は約４分未満であり得る。さらにまた他の実施形態において、送達時間は約３．５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３．５分未満であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約３分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約２．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約２．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約２分であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約２分未満であり得る。好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分であり得る。より好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分未満であり得る。
【０１４１】
本発明の別の態様は、アルブテロールおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物であって、同じ条件下で投与されるアルブテロールと比べて、肺内沈着の増進が達成される組成物に関する。本発明の一態様はまた、アルブテロールおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物であって、同じ条件下で投与されるアルブテロールと比べて、薬物動態学的プロフィールの向上が達成される組成物に関する。また、本発明の一態様は、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザを作動させる工程、および患者に投与されるとアルブテロールの肺内沈着の増進がもたらされるようにすることを含む、有効量のアルブテロールを含む吸入可能な組成物からの微粒子の作製方法に関する。また、本発明の別の態様は、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザを作動させる工程、および患者に投与されるとアルブテロール薬物動態学的プロフィールの向上がもたらされるようにすることを含む、有効量のアルブテロールを含む吸入可能な組成物からの微粒子の作製方法に関する。本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は、コルチコステロイドを含むものである。
【０１４２】
ＩＩ．デバイス内コルチコステロイドの濃度の増大の低減をもたらすコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物
本発明の別の態様は、コルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物に関し、この組成物は、デバイスを介しての被験体への該組成物の投与の際に、該デバイスを介する該コルチコステロイドの投与にわたって、約５μｇ／ｍｌ／分以下のデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度を達成する。特定の実施形態において、該組成物は、約５μｇ／ｍｌ／分以下のデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度が、投与の最初の３分間にわたって達成されるものである。他の特定の実施形態において、該組成物は、約３．５μｇ／ｍｌ／分以下のデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度が、投与の最初の３分間にわたって達成されるものである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、約５００μｇ以下のコルチコステロイドを含む。他の特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、約２５０μｇ以下のコルチコステロイドを含む。他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約２４０μｇ以下のコルチコステロイドを含む。また他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約１２０μｇ以下のコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約６０μｇ以下のコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約４０μｇ以下のコルチコステロイドを含む。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１４３】
他の特定の実施形態において、コルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、約５％／分以下のデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度が、投与の最初の３分間にわたって達成されるものである。本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドまたは薬学的に許容され得る誘導体である。他の特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１４４】
他の特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、デバイスを介しての被験体への該組成物の投与の際に、同じ条件下で投与された溶解度向上剤なしで該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって達成されるデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度の（ｏｒ）約６０％以下のデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度が達成されるものである。
【０１４５】
一実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の最初の３分間にわたって達成される。別の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の第２および第３の１分間の間に達成される。さらに別の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の第３の１分間の間に達成される。特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドまたは薬学的に許容され得る誘導体である。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与が５分以下にわたって達成され、吸入可能な懸濁物の投与が５分以下にわたって達成される吸入可能な組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与時間と、吸入可能な懸濁物の投与時間とが同じである吸入可能な組成物に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与時間と、吸入可能な懸濁物の投与時間とが異なる吸入可能な組成物に関する。
【０１４７】
本発明の好ましい一実施形態において、該組成物はまた、投与されると少なくとも約６０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、該組成物はまた、投与されると少なくとも約７０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のさらにより好ましい一実施形態において、該組成物はまた、投与されると少なくとも約８０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、該組成物はまた、投与されると少なくとも約８５％の呼吸用画分が達成されるものである。
【０１４８】
本発明の一部のある実施形態では、投与時間において、約５μｇ／ｍｌ／分以下のデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度が達成され得るコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物組成物は、約１５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約５０〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約６０〜約２５０μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、該組成物は、約１２５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、約４０μｇ、６０μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、２４０μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、１０００μｇ、１５００μｇまたは２０００μｇのコルチコステロイドを含む。一実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約（ａｂｏｕｔ  ｏｆ  ａｂｏｕｔ）４０μｇのコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約６０μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約１００μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約１２０μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約１２５μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約２４０μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約２５０μｇ未満のコルチコステロイドを含む。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１４９】
一部の実施形態において、適当なコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。
【０１５０】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液、またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【０１５１】
本明細書に記載の吸入可能な組成物に有用なコルチコステロイドとしては、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チクソコルトール、トリアムシノロン、およびこれらのそれぞれの薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。好ましい実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０１５２】
特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法は、溶媒を含む。特定の実施形態において、溶媒は、水、水／エタノール混合物、水性アルコール、プロピレングリコールもしくは水性有機溶媒、またはその組合せからなる群より選択される。特定の実施形態において、溶媒は水を含む。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０１５３】
本明細書に記載の吸入可能な組成物の他の実施形態において、吸入可能な組成物は溶解度向上剤を含むものである。一部の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０１５４】
本発明における使用に適した溶解度向上剤として作用する化学薬品としては、限定されないが、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、リン脂質、シクロデキストリンおよびその誘導体、ならびに表面改質剤および／または安定剤が挙げられる。他の実施形態において、溶解度向上剤は、可溶性を増大させる手段としての化学薬品の作用なしで可溶性の向上をもたらす製剤化方法、例えば、溶媒中に分散させるナノ粒子を作製するための超臨界流体作製法の使用をいう。
【０１５５】
本明細書に記載の吸入可能な組成物における使用に適したさらなる溶解度向上剤は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，１４５，６８４号、同第５，３７６，６４５号、同第６，２４１，９６９号ならびに米国特許出願公開第２００５／０２４４３３９号および同第２００５／０００８７０７号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。また、適当な溶解度向上剤の例を以下に記載する。
【０１５６】
本発明における使用のための好適なシクロデキストリンおよび誘導体は、当該技術分野において、例えば、Ｃｈａｌｌａら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ６（２）：Ｅ３２９−Ｅ３５７（２００５）、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，３７６，６４５号、同第５，８７４，４１８号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。一部の実施形態において、本発明における使用のための好適なシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体としては、限定されないが、
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体（例えば、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、およびＳＢＥ−γ−ＣＤ）（Ｃｙｄｅｘ，Ｉｎｃ．Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル）およびジヒドロキシプロピルエーテル、その対応する混合エーテルおよびメチル基またはエチル基とのさらなる混合エーテル、例えば、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシエチルおよびエチル−ヒドロキシプロピルエーテルなど；ならびにα−、β−およびγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシルおよびマルトトリオシル誘導体（これは、１つ以上の糖残基、例えば、グルコシルまたはジグルコシル、マルトシルまたはジマルトシル、ならびにその種々の混合物、例えば、マルトシル誘導体とジマルトシル誘導体の混合物を含むものであり得る）が挙げられる。本明細書における使用のための具体的なシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−ブチリル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−バレリル−β−シクロデキストリン、およびジ−Ｏ−ヘキサノイル−β−シクロデキストリン、ならびにメチル−β−シクロデキストリン、ならびにその混合物、例えば、マルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリンが挙げられる。かかるシクロデキストリン誘導体を調製するための手順は、米国特許第５，０２４，９９８号および参考としてそれに援用された参考文献から周知である。本発明における使用に適した他のシクロデキストリンとしては、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、例えば、ＯＲＧ  ２６０５４およびＯＲＧ  ２５９６９など（ＯＲＧＡＮＯＮ（ＡＫＺＯ−ＮＯＢＥＬ））、ヒドロキシブテニルエーテル誘導体（ＥＡＳＴＭＡＮ）、スルホアルキル−ヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキル−アルキルエーテル誘導体、ならびに他の誘導体、例えば、米国特許出願公開第２００２／０１２８４６８号、同第２００４／０１０６５７５号、同第２００４／０１０９８８８号および同第２００４／００６３６６３号、または米国特許第６���６１０，６７１号、同第６，４７９，４６７号、同第６，６６０，８０４号もしくは同第６，５０９，３２３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載のものなどが挙げられる。
【０１５７】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｆｌａｎｄｅｒｓ、ＮＪ）から入手され得る。例示的なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製品としては、Ｅｎｃａｐｓｉｎ（登録商標）（置換度約４）およびＭｏｌｅｃｕｓｏｌ（登録商標）（置換度約８）が挙げられる；しかしながら、他の置換度を含む実施形態もまた利用可能であり、本発明の範囲内である。
【０１５８】
ジメチルシクロデキストリンはＦＬＵＫＡ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｕｃｈｓ，ＣＨ）またはＷａｃｋｅｒ（アイオワ州）から入手可能である。本発明における使用に適した他の誘導体化シクロデキストリンとしては、水溶性の誘導体化シクロデキストリンが挙げられる。例示的な水溶性誘導体化シクロデキストリンとしては、カルボキシル化誘導体；硫酸化誘導体；アルキル化誘導体；ヒドロキシアルキル化誘導体；メチル化誘導体；およびカルボキシ−β−シクロデキストリン、例えば、スクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ）が挙げられる。これらの物質はすべて、当該技術分野で知られた方法に従って作製され得るものおよび／または市販のものである。好適な誘導体化シクロデキストリンは、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（編集Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｐｒｅｓｓ，ロンドン、ＵＫ，１９９９）およびＮｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（編集Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｄｕｃｈｅｎｅ，Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  ｄｅ  Ｓａｎｔｅ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，１９９１）に開示されている。
【０１５９】
本発明における使用に特に良好な生理学的適合性を有すると思われる非イオン界面活性剤の例は、チロキサポール、ポリソルベート、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）モノステアレート（商標Ｔｗｅｅｎ  ２０−４０−６０などで入手可能）、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ４００；ラウリル硫酸ナトリウム；ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート（商標Ｓｐａｎ  ２０−４０−６０などで入手可能）、塩化ベンザルコニウム、ＰＰＯ−ＰＥＯブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（例えば、ｄ−α−トコフェリル−ポリエチレングリコール−１０００−スクシネート）、Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５、オレイン酸ＰＥＯエステル、ステアリン酸ＰＥＯエステル、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、およびマクロゴールヒドロキシステアレート（マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートなど）である。
【０１６０】
一部のある実施形態では、本発明における使用に適した非イオン界面活性剤をコルチコステロイドに配合し、リポソーム調製物、ミセルまたは混合ミセルを形成する。リポソームおよびリポソーム調製物の調製および特性評価のための方法は、当該技術分野で知られている。多くの場合、両親媒性の脂質が水和されると多層小胞が自発的に形成されるが、小さな単層小胞の形成には、通常、相当なエネルギー入力を伴うプロセス（例えば、超音波処理または高圧ホモジネーションなど）が必要とされる。リポソームの調製および特性評価のためのさらなる方法は、例えば、Ｓ．Ｖｅｍｕｒｉら（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ．１９９５，７０（２）：９５−１１１）および米国特許第５，０１９，３９４号、同第５，１９２，２２８号、同第５，８８２，６７９号、同第６，６５６，４９７号（これらは各々、参考として本明細書に具体的に援用される）に記載されている。
【０１６１】
場合によっては、例えば、ミセルまたは混合ミセルは界面活性剤によって形成され得、この場合、可溶性の不充分な活性薬剤が可溶化され得る。一般に、ミセルは、界面活性剤などの両親媒性分子の自発的および動的会合によって形成される実質的に球形の構造体と理解されている。混合ミセルは、異なる型の両親媒性の分子で構成されたミセルである。ミセルおよび混合ミセルはともに、その構造、特性および挙動が固形物と非常に異なるため、固形粒子と理解されるべきではない。ミセルを形成する両親媒性の分子は、通常、一時的に会合している。ミセル溶液では、ミセル形成性両親媒性物質と単分子分散両親媒性物質（これもその溶液中に存在する）との間で動的な分子交換がある。かかるミセルまたは混合ミセル中に可溶化される薬物分子の部分は、これらの分子の構造ならびに使用される界面活性剤に依存する。例えば、例えば、特に無極性分子は主にコロイド構造内部に局在するが、極性物質は該構造の表面上に見られる可能性が高いと想定される。ミセル溶液または混合ミセル溶液の一実施形態において、ミセルの平均サイズは、約２００ｎｍ未満（光子相関分光法によって測定）、例えば、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍなどであり得る。約１０〜約５０ｎｍの平均直径を有するミセルが特に好ましい。ミセルおよび混合ミセルの作製方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，７４７，０６６号および同第６，９０６，０４２号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０１６２】
リン脂質は、リンを含有する両親媒性物質の脂質と規定される。ホスファチジン酸から化学的に誘導されたリン脂質が広く存在し、また、製薬目的に一般に使用されている。この酸は、通常、（二重）アシル化グリセロール−３−ホスフェート（その脂肪酸残基が異なる長さであり得る）である。ホスファチジン酸の誘導体としては、例えば、ホスホコリンまたはホスファチジルコリン（リン酸基がコリンでさらにエステル化されている）、さらに、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールなどが挙げられる。レシチンは、通常、高比率のホスファチジルコリンを有する種々のリン脂質の天然の混合物である。具体的なレシチンの供給源ならびにその抽出および／または富化方法に応じて、このような混合物は、有意な量のステロール、脂肪酸、トリグリセリドおよび他の物質もまた含むものであり得る。
【０１６３】
その生理学的特性のため吸入による送達に適したさらなるリン脂質には、特に、天然の供給源（大豆もしくはニワトリの卵黄など）からレシチンの形態で、好ましくは水素添加形態で抽出された、および／またはリゾレシチンから遊離されたリン脂質混合物、ならびに精製、富化または部分合成により調製されたリン脂質（好ましくは、飽和脂肪酸エステルを用いて）が含まれる。リン脂質混合物のうち、レシチンが特に好ましい。富化または部分合成により調製された中鎖から長鎖の両性イオンリン脂質は、主として、アシル鎖内に不飽和結合がなく、リゾレシチンおよび過酸化物がないものである。富化された、または純粋な化合物の例は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である。これらのうち、ＤＭＰＣが、現時点でより好ましい。あるいはまた、オレイル残基を有するリン脂質およびコリン残基をもたないホスファチジルグリセロールが、本発明の一部のある実施形態および適用用途に適する。
【０１６４】
一部のある実施形態では、本発明における使用に適した非イオン界面活性剤およびリン脂質をコルチコステロイドに配合し、コロイド構造を形成する。コロイド溶液は、コロイド溶液中に分散されたコロイド状の物質が、固形物質に通常伴う測定可能な物性をもたない単相系と規定される。コロイド状分散液の作製方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第６，６５３，３１９号（これは、参考として本明細書に具体的に援用される）に記載されている。
【０１６５】
本発明における使用のための好適な表面改質剤は、当該技術分野において、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号、同第５，５１０，１１８号、同第５，５６５，１８８号、および同第６，２６４，９２２号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。本発明における使用に適した表面改質剤および／または表面安定剤の例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎＴＭ、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０ＴＭおよびＴｗｅｅｎ  ８０ＴＭ（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３５５０ＴＭおよび９３４ＴＭ（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオンおよびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８ＴＭおよびＦ１０８ＴＭ、これらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８ＴＭ、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８ＴＭとしても知られ、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加により誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８ＴＭ（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｔｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００ＴＭ、（これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１００ＴＭ、（これは、スクロースステアレートとスクロースジステアレートとの混合物である）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、（Ｏｌｉｎ−ＩＯＧＴＭまたはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０ＴＭとしても知られる）（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ���Ｌ−４０．ＲＴＭ．（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）、およびＳＡ９ＯＨＣＯ（これは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である）（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーなど（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム）が挙げられる。
【０１６６】
他の有用なカチオン性安定剤としては、限定されないが、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび第４級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロライドまたはブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキルトリメチルアンモニウム塩およびジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロライドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジル−ジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジル−トリエチルアンモニウムクロライド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド（ＡＬＩＱＵＡＴ  ３３６ＴＭ）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０ＴＭ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジル−トリメチルアンモニウムブロミドなど、コリンエステル（脂肪酸のコリンエステルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウムなど）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、ＭｉｒａｐｏｌＴＭおよびＡ��ＫＡＱＵＡＴＴＭ（Ａｌｋａｒｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アルキルピリジニウム塩、アミン（アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレートおよびビニルピリジンなど）アミン塩（ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩およびアルキルイミダゾリウム塩ならびにアミンオキシドなど）、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第４級アクリルアミド、メチル化第４級ポリマー（ポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロライド］およびポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド］など）、ならびにカチオン性グアーが挙げられる。
【０１６７】
特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される、溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０１６８】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。他の特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０１６９】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。これらの方法により、選択された方法およびパラメータに応じて異なる形態を有するミクロンサイズおよびミクロン未満のサイズの粒子の形成が可能になる。また、このようなナノ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、体積排除、および任意の他の慣用的な粒子縮小法によって加工され得る。
【０１７０】
さらにまた、ナノメートルサイズの粒子の作製方法（例えば、ＳＣＦ）によって、沈殿または凝縮中の粒子形成の条件を適切に調整することにより、所望の形態（例えば、非晶質、結晶性、分割されたラセミ体）の選択が可能となり得る。所望の粒子形態の選択の結果、選択した医薬の持続放出が達成され得る。このような粒子加工プロセスを用い、高い純度、低い表面不完全性、低い表面電荷および低い沈降速度を有するナノ粒子状物質が得られる。かかる粒子の特徴により、粒子の粘着、凝集が抑制され、また、液状分散液中での沈降が妨げられる。さらに、ＳＣＦなどのプロセスでは、ある種の医薬の異性体が分離され得るため、かかる分離が、該医薬の活性、有効性の増強ならびに極度の用量低減に寄与し得る。場合によっては、異性体の分離はまた、副作用の低減に寄与する。本発明の方法およびシステムにより、水性吸入混合物は、任意のプロセス、例えば、回収媒体中での直接的なＳＣＦ、噴霧乾燥、沈殿および体積排除によって粉末形態に加工された組成物となり得、従って、該微粒状化合物が、自動的に分散型製剤に作製される。一部の実施形態において、この製剤は、最終的な製剤であり得る。
【０１７１】
本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、予防的治療薬および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含むものである。本発明の一部の実施形態において、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬は、アルブテロール、レバルブテロールまたは薬学的に許容され得る誘導体である。
【０１７２】
本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は患者に１日１回以下で投与される。他の実施形態において、吸入可能な組成物は患者に１日２回以下で投与される。本発明の一部の実施形態において、該組成物は患者に、１日２回または１日２回より多く投与される。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は患者に、夕方に１日１回以下で投与される。
【０１７３】
本発明の一部の実施形態において、デバイスはネブライザである。特定の実施形態において、ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュもしくはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザである。本発明の他の特定の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。他の特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０１７４】
ＩＩＩ．肺内沈着の増進をもたらすコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物からの微粒子の作製方法
本発明は、さらに、吸入可能な組成物からの微粒子の作製方法を提供し、この方法は、溶媒および溶解度向上剤を有効量のコルチコステロイドに添加する工程、ならびにネブライザを作動させて前記組成物の微粒子を作製する工程を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２０％〜約４０％、約２０％〜約５０％、または約２０％〜約５５％の肺内沈着（例えば、気管支および肺胞）が達成される。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。一部の実施形態において、該方法は、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２５％〜約４５％の肺内沈着が達成され得るものである。他の実施形態において、該方法は、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも３５％〜約４０％の肺内沈着が達成され得るものである。特定の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２５％の肺内沈着が達成されるものである。他の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約３０％の肺内沈着が達成されるものである。さらに他の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約３５％の肺内沈着が達成されるものである。またさらに他の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約４０％の肺内沈着が達成されるものである。他の実施形態において、該組成物は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約４５％の肺内沈着が達成されるものである。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１７５】
好ましい一実施形態において、吸入可能な組成物からの微粒子の作製方法はまた、投与されると少なくとも約６０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、該方法はまた、投与されると少なくとも約７０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のさらにより好ましい一実施形態において、該方法はまた、投与されると少なくとも約８０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、該方法はまた、投与されると少なくとも約８５％の呼吸用画分が達成されるものである。
【０１７６】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物からの微粒子の作製方法は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１５〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約２５０〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約６０〜約１５００μｇのコルチコステロイドを含む。また他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１００〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、有効の量コルチコステロイド、溶媒および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１２０〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１２５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。特定の実施形態において、有効量のコルチコステロイド、溶媒および肺内沈着の増進をもたらすことができる溶解度向上剤を含む吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約４０μｇ、約６０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約１０００μｇ、約１５００μｇ、または約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。一実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約４０μｇのコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約（ａｂｏｕｔ  ｏｆ）６０μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１００μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１２０μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約１２５μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約２４０μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約２５０μｇ未満のコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、投与前組成物中コルチコステロイド量約５００μｇ未満のコルチコステロイドを含む。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは��ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１７７】
一部の実施形態において、適当なコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。
【０１７８】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液、またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【０１７９】
本明細書に記載の吸入可能な組成物に有用なコルチコステロイドとしては、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チクソコルトール、トリアムシノロン、およびこれらのそれぞれの薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。好ましい実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０１８０】
本明細書に記載の吸入可能な組成物の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は溶媒を含むものである。特定の実施形態において、溶媒は、水、水性アルコール、プロピレングリコールまたは水性有機溶媒を含む群から選択される。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０１８１】
本明細書に記載の吸入可能な組成物の他の実施形態において、吸入可能な組成物は溶解度向上剤を含むものである。一部の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えば、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０１８２】
他の実施形態において、本発明の方法における使用のための吸入可能な組成物は、さらに溶解度向上剤を含むものである。特定の実施形態において、溶解度向上剤は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される化学薬品である。好ましい実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０１８３】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。他の特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０１８４】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０１８５】
本発明の一部の実施形態において、本発明の方法における使用のための吸入可能な組成物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、予防的治療薬および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含むものである。本発明の他の実施形態において、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬は、アルブテロール、レバルブテロールまたは薬学的に許容され得る誘導体である。
【０１８６】
本発明の一部の実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の吸入可能な組成物患者に１日１回以下で投与することを含む。本発明の他の実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の吸入可能な組成物患者に１日２回または１日２回より多く投与することを含む。
【０１８７】
任意の既知の吸入ネブライザが、ここに記載する本発明における使用に適する。かかるネブライザとしては、例えば、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを有するネブライザ、ならびに振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザ（例えば、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標））が挙げられる。本発明における使用に適した市販の空気駆動型ジェットネブライザ、超音波ネブライザまたは拍動メンブレンネブライザとしては、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ  ＧＯ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＰＬＵＳ（登録商標）、Ｐａｒｉ  Ｂｏｙ（登録商標）ＮおよびＰａｒｉ  Ｄｕｒａｎｅｂ（登録商標）（ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、モンテレー、ＣＡ）、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、バーノンヒルズ、イリノイ州）、Ｈａｌｏｌｉｔｅ（登録商標）（Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ、ボストン、ＭＡ）、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、Ａｅｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ、マウンテンビュー、ＣＡ）、Ｏｍｒｏｎ  Ｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、バーノンヒルズ、イリノイ州）、Ｏｍｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏａｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、バーノンヒルズ、イリノイ州）、Ｍａｂｉｓｍｉｓｔ  ＩＩ（登録商標）（Ｍａｂｉｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、レークフォレスト、イリノイ州）、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ（登録商標）６６１０、（Ｔｈｅ  Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ、イーストブラウンズウィック、ニュージャージー州）、Ａｉｒｓｅｐ  Ｍｙｓｔｉｑｕｅ（登録商標）、（ＡｉｒＳｅｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バッファロー、ＮＹ）、Ａｃｏｒｎ−１およびＡｃｏｒｎ−ＩＩ（Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ、トトワ、ニュージャージー州）、Ａｑｕａｔｏｗｅｒ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａ、アデル、アイオワ州）、Ａｖａ−Ｎｅｂ（登録商標）（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、テメキュラ、カリフォルニア州）、Ｃｉｒｒｕｓ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、リバプール、ニューヨーク州）、Ｄａｒｔ（登録商標）（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、グリーンウッド、サウスカロライナ州）、Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ（登録商標）Ｐｕｌｍｏ  Ａｉｄｅ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｃｏｒｐ．サマセット、ペンシルバニア州）、Ｄｏｗｎｄｒａｆｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ、エングルウッド、コロラド州）、Ｆａｎ  Ｊｅｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ、エングルウッド、コロラド州）、ＭＢ−５（Ｍｅｆａｒ、ボヴェッツォ、イタリア）、Ｍｉｓｔｙ  Ｎｅｂ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ、バレンシア、カリフォルニア州）、Ｓａｌｔｅｒ  ８９００（Ｓａｌｔｅｒ  Ｌａｂｓ、アービン、カリフォルニア州）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ、サセックス州、ＵＫ）、Ｕｐｄｒａｆｔ−ＩＩ（登録商標）（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ；テメキュラ、カリフォルニア州）、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、エングルウッド、コロラド州）、Ａｉｏｌｏｓ（登録商標）（Ａｉｏｌｏｓ  Ｍｅｄｉｃｎｎｓｋ  Ｔｅｋｎｉｋ、カルルスタード、スウェーデン）、Ｉｎｓｐｉｒｏｎ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．、バノックバーン、イリノイ州）、Ｏｐｔｉｍｉｓｔ（登録商標）（Ｕｎｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．、マッカレン、テキサス州）、Ｐｒｏｄｏｍｏ（登録商標）、Ｓｐｉｒａ（登録商標）（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ、ヘメーンリンナ、フィンランド）、ＡＥＲｘ（Ａｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ヘイワード、カリフォルニア州）、Ｓｏｎｉｋ（登録商標）ＬＤＩ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｅｖｉｔ  Ｌａｂｓ、サクラメント、カリフォルニア州）、ならびにＳｗｉｒｌｅｒ  Ｗ  Ｒａｄｉｏａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＭＩＣＩ，Ｉｎｃ．、スプリングシティ、ＰＡ）が挙げられる。
【０１８８】
任意のこれらおよび他の既知のネブライザを用いて、本発明に記載の水性吸入混合物が送達され得る。一部の実施形態において、ネブライザは、例えば、Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ（シュタルンベルク、ドイツ）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（へストン、ミドルセックス州、ＵＫ）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（コールチェスター、エセックス州、ＵＫ）、ＡＦＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ（ラグビー、ウォリックシャー州、ＵＫ）、Ｂａｒｄ  Ｌｔｄ．（サンダーランド州、ＵＫ）、Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ  Ｌｔｄ．（ドーキング、ＵＫ）、Ｐｌａｅｍ  Ｎｕｉｖａ（ブレシア、イタリア）、Ｈｅｎｌｅｙｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（ロンドン、ＵＫ）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（バークシャー、ＵＫ）、Ｌｉｆｅｃａｒｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（ライリーズ、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．（ウェストサセックス州、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｘ  Ｌｔｄ．（エセックス州、ＵＫ）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（サリー州、ＵＫ）、および他の多くから入手可能である。（ｄｅｓｃｒｉｂｅ  ｈｅｒｅｉｎ）方法およびシステムにおける使用に適した他のネブライザとしては、限定されないが、ジェットネブライザ（任意選択で、圧縮器とともに販売）、超音波ネブライザなどが挙げられる。本明細書における使用のための例示的なジェットネブライザとしては、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ  Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ  ＬＣＰｌｕｓ／Ｄｕｒａ  Ｎｅｂ  １０００  ＆  ２０００  Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ  ＣｏｍｐＡｉｒ  ＸＬ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ１８およびＪｅｔＡｉｒ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｏｍｒｏｎ  ｃｏｍｐａｒｅ  Ｅｌｉｔｅ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ２１およびＥｌｉｔｅ  Ａｉｒ  Ｒｅｕｓａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｒｏｎｅｂ  Ｕｌｔｒａ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒを備えるＰａｒｉ  ＬＣ  ＰｌｕｓまたはＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｕｌｏｍｏ−ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ  Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ  ６２６、Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ  Ｔｒａｖｅｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ、ＡｃｏｒｎＩＩ、Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ  Ｈｏｍｅ  Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ  Ｐｌａｓｉｃ  Ｐｏｃｅｔ  Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ  Ｍｉｓｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ−ＤｒａｆｔＩＩ、Ｔ  Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、ＩＳ��−ＮＥＢ、Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｓｔ、ならびにＰｕｌｍｏＭａｔｅが挙げられる。
【０１８９】
本明細書における使用のための例示的な超音波ネブライザとしては、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５１１０  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５００４  Ｄｅｓｋ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ’ｓ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、およびＭａｂｉｓｍｉｓｔ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが挙げられる。本明細書における使用のための他のネブライザとしては、５０００  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ、５００１  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ  ５００２  Ｒｏｔａｒｙ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ  Ｉ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒ、およびＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ  Ｂｒｅａｔｈ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが挙げられる。多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを含む例示的なネブライザは、Ｒ．Ｄｈａｎｄによって、Ｎｅｗ  Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  Ｍｅｓｈ  ｏｒ  Ｐｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｐｅｒｔｕｒｅｓ、Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ２００３（２００３年７月）、ｐ．１−４およびＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，４７：１４０６−１４１６（２００２）（その各々の開示は、参考として本明細書に援用される）に記載されている。
【０１９０】
ここに記載する本発明における使用に適したさらなるネブライザとしては、振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザが挙げられる。かかるネブライザは、例えば、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗとして市販されており、米国特許第６，９６２，１５１号、同第５，５１８，１７９号、同第５，２６１，６０１号および同第５，１５２，４５６号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０１９１】
噴霧化において使用されるパラメータ、例えば、流速、メッシュ膜サイズ、エーロゾル吸入チャンバのサイズ、マスクのサイズおよび材質、弁ならびに電源などは、これらの使用を最大限にするための本発明の原理に従い、種々の型の水性吸入混合物または種々の型のコルチコステロイドにより異なり得る。
【０１９２】
上記のネブライザに加え、アトマイザもまた、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入溶液の送達のための本明細書に記載のシステムおよび方法に適している。アトマイザは、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，９５４，０４７号、同第６，０２６，８０８号、同第６，０９５，１４１号および同第６，５２７，１５１（これらは各々、参考として本明細書に具体的に援用される）に記載されている。
【０１９３】
本発明の特定の実施形態において、ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュもしくはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザである。本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。他の特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０１９４】
ＩＶ．デバイス内のコルチコステロイド濃度における増大の低減をもたらすコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物からの微粒子の作製方法
本発明の別の態様は、吸入可能な組成物からの微粒子の作製方法に関し、この方法は、溶媒および溶解度向上剤を有効量のコルチコステロイドに添加することにより該組成物を形成する工程、ならびにネブライザを作動させて前記組成物の微粒子を作製する工程を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、該組成物により、同じ条件下で投与された溶解度向上剤なしで該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって達成されるデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度の約６０％以下のデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度が達成される。特定の実施形態において、該方法は、該コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない単一のコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物を含む。
【０１９５】
特定の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の最初の３分間にわたって達成される。他の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の第２および第３の１分間の間に達成される。さらに他の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の第３の１分間の間に達成される。
【０１９６】
一実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与が５分以下にわたって達成され、吸入可能な懸濁物の投与が５分以下にわたって達成される吸入可能な組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与時間と、吸入可能な懸濁物の投与時間とが同じである吸入可能な組成物に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与時間と、吸入可能な懸濁物の投与時間とが異なる吸入可能な組成物に関する。
【０１９７】
本発明の特定の実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約６０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約７０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のさらにより好ましい一実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約８０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約８５％の呼吸用画分が達成されるものである。
【０１９８】
本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は、約１５〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。他の実施形態において、該組成物は、約５０〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、該組成物は、約６０〜約１５００μｇのコルチコステロイドを含む。また他の実施形態において、該組成物は、約１２０〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、該組成物は、約１２５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。本発明の一部の実施形態において、該組成物は、約４０、６０、１２０、１２５、２４０、２５０、５００、１０００、１５００または２０００μｇの前記コルチコステロイドを含む。本発明の一部の実施形態において、該組成物は、名目投薬量約６０〜２０００μｇの前記コルチコステロイドを含む。一実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約４０μｇのコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約６０μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約１００μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約１２０μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約１２５μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約２４０μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入可能な組成物は、名目投薬量約２５０μｇ未満のコルチコステロイドを含む。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０１９９】
一部の実施形態において、適当なコルチコステロイドを含む吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。
【０２００】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液、またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【０２０１】
本明細書に記載の吸入可能な組成物に有用なコルチコステロイドとしては、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チクソコルトール、トリアムシノロン、およびこれらのそれぞれの薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。好ましい実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０２０２】
本明細書に記載の吸入可能な組成物の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は溶媒を含むものである。特定の実施形態において、溶媒は、水、水性アルコール、プロピレングリコールまたは水性有機溶媒を含む群から選択される。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０２０３】
本明細書に記載の吸入可能な組成物の他の実施形態において、吸入可能な組成物は溶解度向上剤を含むものである。一部の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えば、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０２０４】
他の実施形態において、本発明の方法における使用のための吸入可能な組成物は、さらに溶解度向上剤を含むものである。特定の実施形態において、溶解度向上剤は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される化学薬品である。好ましい実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２０５】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢΕ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。他の特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２０６】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。これらの方法により、選択された方法およびパラメータに応じて異なる形態を有するミクロンサイズおよびミクロン未満のサイズの粒子の形成が可能になる。また、これらのナノ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、体積排除および任意の他の慣用的な粒子縮小法によって加工され得る。
【０２０７】
本発明の一部の実施形態において、本発明の方法における使用のための吸入可能な組成物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、予防的治療薬および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含むものである。本発明の他の実施形態において、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬は、アルブテロール、レバルブテロールまたは薬学的に許容され得る誘導体である。
【０２０８】
本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は患者に１日１回以下で投与される。他の実施形態において、吸入可能な組成物は患者に１日２回以下で投与される。本発明の一部の実施形態において、該組成物は患者に、１日２回または１日２回より多く投与される。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は患者に、夕方に１日１回以下で投与される。
【０２０９】
本発明の特定の実施形態において、デバイスはネブライザである。他の特定の実施形態において、ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュもしくはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザである。本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。他の特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０２１０】
任意の既知の吸入ネブライザが、ここに記載する本発明における使用に適する。かかるネブライザとしては、例えば、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを有するネブライザ、ならびに振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザ（例えば、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標））が挙げられる。本発明における使用に適した市販の空気駆動型ジェットネブライザ、超音波ネブライザまたは拍動メンブレンネブライザとしては、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ  ＧＯ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＰＬＵＳ（登録商標）、Ｐａｒｉ  Ｂｏｙ（登録商標）ＮおよびＰａｒｉ  Ｄｕｒａｎｅｂ（登録商標）（ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、モンテレー、ＣＡ）、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、バーノンヒルズ、イリノイ州）、Ｈａｌｏｌｉｔｅ（登録商標）（Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ、ボストン、ＭＡ）、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、Ａｅｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ、マウンテンビュー、ＣＡ）、Ｏｍｒｏｎ  Ｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、バーノンヒルズ、イリノイ州）、Ｏｍｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏａｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、バーノンヒルズ、イリノイ州）、Ｍａｂｉｓｍｉｓｔ  ＩＩ（登録商標）（Ｍａｂｉｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、レークフォレスト、イリノイ州）、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ（登録商標）６６１０、（Ｔｈｅ  Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ、イーストブラウンズウィック、ニュージャージー州）、Ａｉｒｓｅｐ  Ｍｙｓｔｉｑｕｅ（登録商標）、（ＡｉｒＳｅｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バッファロー、ＮＹ）、Ａｃｏｒｎ−１およびＡｃｏｒｎ−ＩＩ（Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ、トトワ、ニュージャージー州）、Ａｑｕａｔｏｗｅｒ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａ、アデル、アイオワ州）、Ａｖａ−Ｎｅｂ（登録商標）（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、テメキュラ、カリフォルニア州）、Ｃｉｒｒｕｓ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、リバプール、ニューヨーク州）、Ｄａｒｔ（登録商標）（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、グリーンウッド、サウスカロライナ州）、Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ（登録商標）Ｐｕｌｍｏ  Ａｉｄｅ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｃｏｒｐ．サマセット、ペンシルバニア州）、Ｄｏｗｎｄｒａｆｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ、エングルウッド、コロラド州）、Ｆａｎ  Ｊｅｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ、エングルウッド、コロラド州）、ＭＢ−５（Ｍｅｆａｒ、ボヴェッツォ、イタリア）、Ｍｉｓｔｙ  Ｎｅｂ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ、バレンシア、カリフォルニア州）、Ｓａｌｔｅｒ  Ｓ９００（Ｓａｌｔｅｒ  Ｌａｂｓ、アービン、カリフォルニア州）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ、サセックス州、ＵＫ）、Ｕρｄｒａｆｔ−ＩＩ（登録商標）（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ；テメキュラ、カリフォルニア州）、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、エングルウッド、コロラド州）、Ａｉｏｌｏｓ（登録商標）（Ａｉｏｌｏｓ  Ｍｅｄｉｃｎｎｓｋ  Ｔｅｋｎｉｋ、カルルスタード、スウェーデン）、Ｉｎｓｐｉｒｏｎ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．、バノックバーン、イリノイ州）、Ｏｐｔｉｍｉｓｔ（登録商標）（Ｕｎｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．、マッカレン、テキサス州）、Ｐｒｏｄｏｍｏ（登録商標）、Ｓｐｉｒａ（登録商標）（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ、ヘメーンリンナ、フィンランド）、ＡＥＲｘ（Ａｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ヘイワード、カリフォルニア州）、Ｓｏｎｉｋ（登録商標）ＬＤＩ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｅｖｉｔ  Ｌａｂｓ、サクラメント、カリフォルニア州、ならびにＳｗｉｒｌｅｒ  Ｗ  Ｒａｄｉｏａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＭＩＣＩ，Ｉｎｃ．、スプリングシティ、ＰＡ）が挙げられる。
【０２１１】
任意のこれらおよび他の既知のネブライザを用いて、本発明に記載の水性吸入混合物が送達され得る。一部の実施形態において、ネブライザは、例えば、Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ（シュタルンベルク、ドイツ）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（へストン、ミドルセックス州、ＵＫ）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（コールチェスター、エセックス州、ＵＫ）、ＡＦＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ（ラグビー、ウォリックシャー州、ＵＫ）、Ｂａｒｄ  Ｌｔｄ．（サンダーランド州、ＵＫ）、Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ  Ｌｔｄ．（ドーキング、ＵＫ）、Ｐｌａｅｍ  Ｎｕｉｖａ（ブレシア、イタリア）、Ｈｅｎｌｅｙｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（ロンドン、ＵＫ）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（バークシャー、ＵＫ）、Ｌｉｆｅｃａｒｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（ライリーズ、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．（ウェストサセックス州、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｘ  Ｌｔｄ．（エセックス州、ＵＫ）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（サリー州、ＵＫ）、および他の多くから入手可能である。
【０２１２】
本明細書に記載の方法およびシステムにおける使用に適した他のネブライザとしては、限定されないが、ジェットネブライザ（任意選択で、圧縮器とともに販売）、超音波ネブライザなどが挙げられる。本明細書における使用のための例示的なジェットネブライザとしては、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ  Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ  ＬＣＰｌｕｓ／Ｄｕｒａ  Ｎｅｂ  １０００  ＆  ２０００  Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ  ＣｏｍｐＡｉｒ  ＸＬ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ１８およびＪｅｔＡｉｒ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｏｍｒｏｎ  ｃｏｍｐａｒｅ  Ｅｌｉｔｅ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ２１およびＥｌｉｔｅ  Ａｉｒ  Ｒｅｕｓａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｒｏｎｅｂ  Ｕｌｔｒａ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒを備えるＰａｒｉ  ＬＣ  ＰｌｕｓまたはＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｕｌｏｍｏ−ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ  Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ  ６２６、Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ  Ｔｒａｖｅｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ、ＡｃｏｒｎＩＩ、Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ  Ｈｏｍｅ  Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ  Ｐｌａｓｉｃ  Ｐｏｃｅｔ  Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ  Ｍｉｓｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔｌｌ、Ｔ  Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ−ＮＥＢ、Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｓｔ、ならびにＰｕｌｍｏＭａｔｅが挙げられる。
【０２１３】
本明細書における使用のための例示的な超音波ネブライザとしては、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５１１０  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５００４  Ｄｅｓｋ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ’ｓ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、およびＭａｂｉｓｍｉｓｔ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが挙げられる。本明細書における使用のための他のネブライザとしては、５０００  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ、５００１  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ  ５００２  Ｒｏｔａｒｙ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ  Ｉ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒ、およびＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ  Ｂｒｅａｔｈ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが挙げられる。多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを含む例示的なネブライザは、Ｒ．Ｄｈａｎｄによって、Ｎｅｗ  Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  Ｍｅｓｈ  ｏｒ  Ｐｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｐｅｒｔｕｒｅｓ、Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ２００３（２００３年７月）、ｐ．１−４およびＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，４７：１４０６−１４１６（２００２）（その各々の開示は、参考として本明細書に援用される）に記載されている。
【０２１４】
ここに記載する本発明における使用に適したさらなるネブライザとしては、振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザが挙げられる。かかるネブライザは、例えば、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗとして市販されており、米国特許第６，９６２，１５１号、同第５，５１８，１７９号、同第５，２６１，６０１号および同第５，１５２，４５６（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０２１５】
噴霧化において使用されるパラメータ、例えば、流速、メッシュ膜サイズ、エーロゾル吸入チャンバのサイズ、マスクのサイズおよび材質、弁ならびに電源などは、これらの使用を最大限にするための本発明の原理に従い、種々の型の水性吸入混合物または種々の型のコルチコステロイドにより異なり得る。
【０２１６】
上記のネブライザに加え、アトマイザもまた、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入溶液の送達のための本明細書に記載のシステムおよび方法に適している。アトマイザは、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，９５４，０４７号、同第６，０２６，８０８号、同第６，０９５，１４１号および同第６，５２７，１５１（これらは各々、参考として本明細書に具体的に援用される）に記載されている。
【０２１７】
ＶＩ．肺内沈着の増進をもたらすためのコルチコステロイド吸入システム
本発明の別の態様は、（ａ）コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物、ならびに（ｂ）ネブライザを備える治療有効用量のコルチコステロイドを患者に送達するためのシステムに関し、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、該システムにより、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２０％〜約４０％、約２０％〜約５０％、または約２０％〜約５５％の肺内沈着（例えば、気管支および肺胞）が達成される。一部の実施形態において、該システムは、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２５％〜約４５％の肺内沈着が達成され得るものである。他の実施形態において、該システムは、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも３５％〜約４０％の肺内沈着が達成され得るものである。特定の実施形態において、該システムは、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、約２５％の肺内沈着が達成されるものである。他の実施形態において、該システムは、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約３０％の肺内沈着が達成されるものである。さらに他の実施形態において、該システムは、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約３５％の肺内沈着が達成されるものである。また他の実施形態において、該システムは、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約４０％の肺内沈着が達成されるものである。さらに他の実施形態において、該システムは、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約４５％の肺内沈着が達成されるものである。またさらに他の実施形態において、該システムは、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約５０％の肺内沈着が達成されるものである。さらに別の実施形態において、該システムは、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約４０％〜約５５％の肺内沈着が達成されるものである。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２１８】
本発明の特定の実施形態において、前記ネブライザによって治療有効用量のコルチコステロイド含有水性吸入混合物を送達するためのシステムは、少なくとも約６０％の呼吸用画分をもたらすものである。他の実施形態において、前記ネブライザによって治療有効用量のコルチコステロイド含有水性吸入混合物を送達するためのシステムは、少なくとも約７５％の呼吸用画分をもたらすものである。さらに他の実施形態において、前記ネブライザによって治療有効用量のコルチコステロイド含有水性吸入混合物を送達するためのシステムは、少なくとも約８０％の呼吸用画分をもたらすものである。またさらに他の実施形態において、前記ネブライザによって治療有効用量のコルチコステロイド含有水性吸入混合物を送達するためのシステムは、少なくとも約８５％の呼吸用画分をもたらすものである。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２１９】
本発明の一部の実施形態において、該システムは、投与前混合物中コルチコステロイド量約１５〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む水性吸入混合物を含む。他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約２５０〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約６０〜約１５００μｇのコルチコステロイドを含む。また他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１００〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１２０〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１２５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。特定の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約４０μｇ、約６０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約１０００μｇ、約１５００μｇ、または約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。一実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約４０μｇのコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約６０μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１００μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１２０μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１２５μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約２４０μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約２５０μｇ未満のコルチコステロイドを含む。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２２０】
一部の実施形態において、好適なコルチコステロイド含有水性吸入混合物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【０２２１】
本明細書に記載の吸入混合物に有用なコルチコステロイドとしては、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チクソコルトール、トリアムシノロン、およびこれらのそれぞれの薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。好ましい実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０２２２】
特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法は、溶媒を含む。特定の実施形態において、溶媒は、水、水／エタノール混合物、水性アルコール、プロピレングリコールもしくは水性有機溶媒、またはその組合せからなる群より選択される。特定の実施形態において、溶媒は水を含む。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０２２３】
本明細書に記載の吸入混合物の他の実施形態において、吸入混合物は溶解度向上剤を含む。一部の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０２２４】
他の実施形態において、本発明の方法における使用のための吸入混合物は、さらに溶解度向上剤を含むものである。特定の実施形態において、溶解度向上剤は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される化学薬品である。好ましい実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２２５】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２２６】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０２２７】
さらに他の実施形態において、ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザである。本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。他の特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０２２８】
本発明の一態様は、（ａ）コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物、ならびに（ｂ）ネブライザを備える治療有効用量のコルチコステロイドを患者に送達するための吸入システムに関し、前記ネブライザを介する前記吸入可能な水性混合物の投与の際に、該システムにより、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、肺内沈着が増進されたコルチコステロイドが送達される。本発明の好ましい一実施形態において、該システムは、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１０％高い呼吸用画分が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、該システムは、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１５％高い呼吸用画分が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、該システムは、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約２０％高い呼吸用画分が達成されるものである。
【０２２９】
本発明の好ましい一実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を含むシステムは、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約５％高い肺内沈着が達成されるものである。本発明の別の好ましい実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を含むシステムは、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１０％高い肺内沈着が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を含むシステムは、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約１５％高い肺内沈着が達成されるものである。本発明の別のより好ましい実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を含むシステムは、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約２０％高い肺内沈着が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を含むシステムは、同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約２５％高い肺内沈着が達成されるものである。
【０２３０】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を含むシステムは、該組成物が吸入可能な懸濁物よりも少ない名目投薬量で投与されたとき、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、ほぼ同じコルチコステロイド肺内沈着が達成されるものである。本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を含むシステムは、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、約９０％〜１１０％のコルチコステロイド肺内沈着が達成されるものである。本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を含むシステムは、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、約８０％〜１２０％のコルチコステロイド肺内沈着が達成されるものである。本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を含むシステムは、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、約７０％〜１３０％のコルチコステロイド肺内沈着が達成されるものである。
【０２３１】
本明細書に記載のシステムにより、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物が、被験体に、個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与計画ならびに医療行為者にはわかる他の要素を考慮し、良好な医療行為に従って活性成分が送達される様式で送達され得る。ヒトの治療法では、本明細書に記載のシステムおよび方法により、治療有効量のコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）を作用部位に維持され、それにより気管支収縮性障害に関連する症状を低減または緩和するコルチコステロイド含有吸入可能な水性混合物（例えば、ブデソニド溶液）が送達され得る。
【０２３２】
別の態様において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、本明細書に記載の方法に従って１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）以下で投与される。また別の態様において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、本明細書に記載の方法に従って１日１回以下で投与される。さらに別の実施形態において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、夕方に１日１回以下で投与される。
【０２３３】
さらに他の実施形態において、本発明のシステムにより、治療有効量のコルチコステロイドが、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法よりも有意に短い時間で送達され得る。例えば、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザによって投与されるＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓの噴霧化時間は、少なくとも５分〜８分かかり、場合によっては１０分を超える。対照的に、本発明の方法およびシステムでは、治療有効量のコルチコステロイド（ブデソニドなど）が、約５分未満〜約１．５分未満の送達時間において送達され得る。一部の実施形態において、送達時間は約５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約５分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約４．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約４．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約４分であり得る。また他の実施形態において、送達時間は約４分未満であり得る。さらにまた他の実施形態において、送達時間は約３．５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３．５分未満であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約３分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約２．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約２．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約２分であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約２分未満であり得る。好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分であり得る。より好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分未満であり得る。
【０２３４】
前述のように、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザによって投与されるＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓの噴霧化時間は、１０分を超えることがあり得る。この長い投与時間は、患者にとって、特に患者が小児患者である場合は非常に負担である。したがって、コルチコステロイドの吸入による送達時間が低減され得るシステムまたは方法は、治療レジメンに関する患者のコンプライアンスを増大させ得る。対照的に、本発明の方法およびシステムでは、治療有効量のコルチコステロイド（ブデソニドなど）が約５分未満〜約１．５分未満の送達時間において送達され得る。一部の実施形態において、送達時間は約５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約５分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約４．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約４．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約４分であり得る。また他の実施形態において、送達時間は約４分未満であり得る。さらにまた他の実施形態において、送達時間は約３．５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３．５分未満であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約３分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約２．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約２．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約２分であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約２分未満であり得る。好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分であり得る。より好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分未満であり得る。
【０２３５】
本発明のさらに他の実施形態において、本発明の方法における使用のための吸入混合物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、予防的治療薬および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含むものである。本発明の他の実施形態において、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬は、アルブテロール、レバルブテロールまたは薬学的に許容され得る誘導体である。
【０２３６】
本発明の別の態様は、（ａ）アルブテロールを含む水性吸入混合物、および（ｂ）Ｐａｎ  ｅＦｌｏｗ  ネブライザを備える、治療有効用量のアルブテロールを患者に送達するための吸入システムに関し、前記ネブライザによる前記吸入混合物の送達によって、別のネブライザにより同じ条件下で投与されるアルブテロールと比べて肺内沈着が増進されたコルチコステロイドが送達される。また、本発明の一態様は、（ａ）アルブテロールを含む水性吸入混合物、および（ｂ）Ｐａｎ  ｅＦｌｏｗ  ネブライザを備える、治療有効用量のアルブテロールを患者に送達するための吸入システムに関し、前記ネブライザによる前記吸入混合物の送達によって、別のネブライザにより同じ条件下で投与されるアルブテロールと比べて薬物動態学的プロフィールが向上したコルチコステロイドが送達される。本発明の一部の実施形態において、吸入可能な組成物は、コルチコステロイドを含むものである。
【０２３７】
ＶＩＩ．デバイス内のコルチコステロイド濃度における増大の低減をもたらすコルチコステロイド吸入システム
本発明の別の態様は、（ａ）コルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む水性吸入混合物、ならびに（ｂ）ネブライザを備える治療有効用量のコルチコステロイドを患者に送達するための吸入システムに関し、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、該システムにより、同じ条件下で投与された溶解度向上剤なしで該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって達成されるデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度の約６０％以下のデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度が達成される。特定の実施形態において、水性吸入混合物は、単一のコルチコステロイドを含み、該コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２３８】
特定の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の最初の３分間にわたって達成される。他の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の第２および第３の１分間の間に達成される。さらに他の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の第３の１分間の間に達成される。
【０２３９】
一実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与が５分以下にわたって達成され、吸入可能な懸濁物の投与が５分以下にわたって達成される吸入可能な組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与時間と、吸入可能な懸濁物の投与時間とが同じである吸入可能な組成物に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与時間と、吸入可能な懸濁物の投与時間とが異なる吸入可能な組成物に関する。
【０２４０】
本発明の特定の実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約６０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約７０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のさらにより好ましい一実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約８０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約８５％の呼吸用画分が達成されるものである。
【０２４１】
本発明の一部の実施形態において、該システムは、約１５〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む水性吸入混合物を含む。他の実施形態において、吸入混合物は、約５０〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、約６０〜約１５００μｇのコルチコステロイドを含む。また他の実施形態において、吸入混合物は、約１００〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、約１２０〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、吸入混合物は、約１２５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。特定の実施形態において、吸入混合物は、約４０μｇ、約６０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約１０００μｇ、約１５００μｇ、または約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。一実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約４０μｇのコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約６０μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約１００μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約１２０μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約１２５μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約２４０μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約２５０μｇ未満のコルチコステロイドを含む。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入混合物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、有効量のブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２４２】
一部の実施形態において、好適なコルチコステロイド含有水性吸入混合物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。
【０２４３】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液、またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【０２４４】
本明細書に記載の吸入混合物に有用なコルチコステロイドとしては、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チクソコルトール、トリアムシノロン、およびこれらのそれぞれの薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。好ましい実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０２４５】
特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法は、溶媒を含む。特定の実施形態において、溶媒は、水、水／エタノール混合物、水性アルコール、プロピレングリコールもしくは水性有機溶媒、またはその組合せからなる群より選択される。特定の実施形態において、溶媒は水を含む。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０２４６】
本明細書に記載の吸入混合物の特定の実施形態において、吸入混合物は溶解度向上剤を含む。一部の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えば、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０２４７】
本発明の一部の実施形態において、溶解度向上剤は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される化学薬品である。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２４８】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−／８−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２４９】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０２５０】
本発明の一部の実施形態において、該組成物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、予防的治療薬および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含むものである。本発明の一部の実施形態において、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬は、アルブテロール、レバルブテロールまたは薬学的に許容され得る誘導体である。
【０２５１】
別の態様において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、本明細書に記載の方法に従って１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）以下で投与される。また別の態様において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、本明細書に記載の方法に従って１日１回以下で投与される。さらに別の実施形態において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、夕方に１日１回以下で投与される。
【０２５２】
本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュもしくはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザである。本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０２５３】
ＶＩＩＩ．肺内沈着の増進を達成するための処置方法
本発明の他の態様において、患者への治療有効用量のコルチコステロイドの送達のための方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、コルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を提供すること、ならびに該水性吸入混合物を吸入ネブライザにより送達することを含む、患者の気管支収縮性障害の処置に関する。
【０２５４】
特定の実施形態において、本発明により、気管支収縮性障害の処置を必要とする患者において気管支収縮性障害を処置するための方法が提供され、この方法は、溶媒および溶解度向上剤をある量のコルチコステロイドに添加することにより混合物を形成する工程、ならびにネブライザを作動させる工程を含み、該ネブライザを介する被験体への該混合物の投与の際に、該方法により、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２０％〜約４０％、約２０％〜約５０％、または約２０％〜約５５％の肺内沈着（例えば、気管支および肺胞）が達成され得る。一部の実施形態において、該方法は、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２０％〜約３５％の肺内沈着が達成され得るものである。他の実施形態において、該方法は、投与前の混合物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも２０％〜約３０％の肺内沈着が達成され得るものである。特定の実施形態において、該方法は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、約２５％の肺内沈着が達成されるものである。他の実施形態において、該方法は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約３０％の肺内沈着が達成されるものである。さらに他の実施形態において、該方法は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約３５％の肺内沈着が達成されるものである。また他の実施形態において、該方法は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約４０％の肺内沈着が達成されるものである。またさらに他の実施形態において、該方法は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約４５％の肺内沈着が達成されるものである。さらにまた他の実施形態において、該方法は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約５０％の肺内沈着が達成されるものである。他の実施形態において、該方法は、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約４０％〜約５５％の肺内沈着が達成されるものである。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２５５】
本発明の他の実施形態において、該方法はまた、投与されると少なくとも約６０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、該方法はまた、投与されると少なくとも約７０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のさらにより好ましい実施形態において、該方法はまた、投与されると少なくとも約８０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、該方法はまた、投与されると少なくとも約８５％の呼吸用画分が達成されるものである。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２５６】
特定の実施形態において、気管支収縮性障害の処置方法は、コルチコステロイドを含む吸入可能な水性混合物の送達を含む。本発明において有用なコルチコステロイドとしては、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チクソコルトール、トリアムシノロン、およびこれらのそれぞれの薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。一部の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０２５７】
本発明の一部の実施形態において、該処置方法は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１５〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む水性吸入混合物を含む。他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約２５０〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約６０〜約１５００μｇのコルチコステロイドを含む。また他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１００〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１２０〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１２５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。特定の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約４０μｇ、約６０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約１０００μｇ、約１５００μｇ、または約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。一実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約４０μｇのコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約６０μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１００μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１２０μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約１２５μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約２４０μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入混合物は、投与前混合物中コルチコステロイド量約２５０μｇ未満のコルチコステロイドを含む。一実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量の単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、有効量のブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２５８】
特定の実施形態において、吸入型混合物は、約４０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、少なくとも１３μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得る。他の特定の実施形態において、吸入型混合物は、約６０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、少なくとも２０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得る。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約１２０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、少なくとも４０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得る。また他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約２４０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、少なくとも８０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得る。
【０２５９】
特定の実施形態において、吸入型混合物は、約４０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、少なくとも１３μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得、該組成物はブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。他の特定の実施形態において、吸入型混合物は、約６０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、少なくとも２０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得、該組成物はブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。さらに他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約１２０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、少なくとも４０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得、該組成物は、ブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。また他の実施形態において、吸入可能な組成物は、約２４０μｇのブデソニド、溶媒および溶解度向上剤を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、少なくとも８０μｇのブデソニドの肺内沈着が達成されるものであり得、該組成物はブデソニド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２６０】
一部の実施形態において、好適なコルチコステロイド含有水性吸入混合物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。
【０２６１】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液、またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法は、溶媒を含む。特定の実施形態において、溶媒は、水、水／エタノール混合物、水性アルコール、プロピレングリコールもしくは水性有機溶媒、またはその組合せからなる群より選択される。特定の実施形態において、溶媒は水を含む。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０２６２】
一部の実施形態において、気管支収縮性障害の処置方法は、コルチコステロイドおよび溶媒を含む吸入可能な水性混合物の送達を含む。特定の実施形態において、溶媒は、水、水性アルコール、プロピレングリコールまたは水性有機溶媒からなる群より選択される。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０２６３】
本明細書に記載の吸入混合物の特定の実施形態において、吸入混合物は溶解度向上剤を含む。一部の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０２６４】
本発明の一部の実施形態において、気管支収縮性障害の処置方法は、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物の送達を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される化学薬品である。他の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２６５】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２６６】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０２６７】
本発明の一部の実施形態において、該組成物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、予防的治療薬および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含むものである。本発明の一部の実施形態において、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬は、アルブテロール、レバルブテロールまたは薬学的に許容され得る誘導体である。
【０２６８】
本発明の特定の実施形態において、気管支収縮性障害は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気腫からなる群より選択される。
【０２６９】
別の態様において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、本明細書に記載の方法に従って１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）以下で投与される。また別の態様において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、本明細書に記載の方法に従って１日１回以下で投与される。さらに別の実施形態において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、夕方に１日１回以下で投与される。
【０２７０】
本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュもしくはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザである。本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０２７１】
さらに他の実施形態において、本発明は、患者の気管支収縮性障害を処置するための方法を提供し得、この方法は、コルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を提供する工程、ならびに該水性吸入混合物を吸入ネブライザにより送達する工程を含み、吸入可能な水性混合物の送達により、肺の外部、例えば、口、食道および／または胃に送達されるコルチコステロイドが約１０％〜約３０％以下であることがもたらされる。一実施形態において、該方法は、肺の外部に送達されるコルチコステロイドが約１０％以下である吸入可能な水性混合物の送達を提供するものであり得る。別の実施形態において、該方法は、肺の外部に送達されるコルチコステロイドが約１５％以下である吸入可能な水性混合物の送達を提供するものであり得る。また別の実施形態において、該方法は、肺の外部に送達されるコルチコステロイドが約２０％以下である吸入可能な水性混合物の送達を提供するものであり得る。さらに別の実施形態において、該方法は、肺の外部に送達されるコルチコステロイドが約２５％以下である吸入可能な水性混合物の送達を提供するものであり得る。また別の実施形態において、該方法は、肺の外部に送達されるコルチコステロイドが約３０％以下である吸入可能な水性混合物の送達を提供するものであり得る。
【０２７２】
他の実施形態において、本発明により、コルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む吸入可能な水性混合物を提供すること、ならびに該水性吸入混合物を吸入ネブライザにより送達することを含む、患者の気管支収縮性障害の予防のための方法が提供され得る。別の実施形態において、本発明により、コルチコステロイド吸入療法に伴う副作用のリスクを低減するための方法であって、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて、治療効果を得るのに必要とされるコルチコステロイドの名目投薬量が少ない方法が提供され得る。一実施形態において、副作用のリスクは、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて低下する。
【０２７３】
ＩＸ．デバイス内のコルチコステロイド濃度における増大の低減をもたらす処置方法
本発明のさらなる態様は、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置する方法に関し、この方法は、溶媒および溶解度向上剤をコルチコステロイドに添加することにより組成物を形成する工程、ならびにネブライザを作動させる工程を含み、該ネブライザを介しての被験体への該組成物の投与の際に、同じ条件下で投与された溶解度向上剤なしで該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって達成されるデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度の約６０％以下のデバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度が達成される。特定の実施形態において、該組成物は、単一のコルチコステロイドを含み、該コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。本発明の他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドまたは薬学的に許容され得る誘導体である。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０２７４】
特定の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の最初の３分間にわたって達成される。他の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の第２および第３の１分間の間に達成される。さらに他の実施形態において、デバイス内のコルチコステロイド濃度の増大速度は、投与の第３の１分間の間に達成される。
【０２７５】
一実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与が５分以下にわたって達成され、吸入可能な懸濁物の投与が５分以下にわたって達成される吸入可能な組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与時間と、吸入可能な懸濁物の投与時間とが同じである吸入可能な組成物に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、デバイスを介する該組成物の投与時間と、吸入可能な懸濁物の投与時間とが異なる吸入可能な組成物に関する。
【０２７６】
本発明の特定の実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約６０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明の好ましい一実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約７０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明のより好ましい実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約８０％の呼吸用画分が達成されるものである。本発明の最も好ましい実施形態において、吸入可能な組成物はまた、投与されると少なくとも約８５％の呼吸用画分が達成されるものである。
【０２７７】
本発明の一部の実施形態において、該システムは、約１５〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む水性吸入混合物を含む。他の実施形態において、吸入混合物は、約５０〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、約６０〜約１５００μｇのコルチコステロイドを含む。また他の実施形態において、吸入混合物は、約１００〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、約１２０〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、吸入混合物は、約１２５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。特定の実施形態において、吸入混合物は、約４０μｇ、約６０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約１０００μｇ、約１５００μｇ、または約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。一実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約４０μｇのコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約６０μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約１００μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約１２０μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約１２５μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約２４０μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約２５０μｇ未満のコルチコステロイドを含む。本発明の他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドまたは薬学的に許容され得る誘導体である。他の好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０２７８】
一部の実施形態において、好適なコルチコステロイド含有水性吸入混合物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。
【０２７９】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液、またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【０２８０】
特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法は、溶媒を含む。特定の実施形態において、溶媒は、水、水／エタノール混合物、水性アルコール、プロピレングリコールもしくは水性有機溶媒、またはその組合せからなる群より選択される。特定の実施形態において、溶媒は水を含む。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０２８１】
本明細書に記載の吸入混合物の特定の実施形態において、吸入混合物は溶解度向上剤を含む。一部の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０２８２】
本発明の一部の実施形態において、溶解度向上剤は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される化学薬品である。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２８３】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。他の特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２８４】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０２８５】
本発明の一部の実施形態において、該組成物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、予防的治療薬および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含むものである。本発明の一部の実施形態において、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬は、アルブテロール、レバルブテロールまたは薬学的に許容され得る誘導体である。
【０２８６】
別の態様において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、本明細書に記載の方法に従って１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）以下で投与される。また別の態様において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、本明細書に記載の方法に従って１日１回以下で投与される。さらに別の実施形態において、吸入可能な水性混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な水性混合物は、夕方に１日１回以下で投与される。
【０２８７】
本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザである。本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０２８８】
本発明の特定の実施形態において、気管支収縮性障害は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気腫からなる群より選択される。
【０２８９】
Ｘ．本発明の吸入可能な組成物の製造方法
本発明の別の態様は、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための吸入可能な組成物の製造におけるコルチコステロイドの使用に関し、これは、溶媒および溶解度向上剤をある量のコルチコステロイドに添加する工程、ならびにネブライザを作動させる工程を含み、該組成物により、投与前の組成物中のコルチコステロイドの量に基づき、少なくとも約２５％の肺内沈着が達成される。本発明の一部の実施形態において、該組成物はまた、投与されると少なくとも約６０％の呼吸用画分が達成されるものである。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。一部の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０２９０】
また、本発明の一態様は、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置するための吸入可能な組成物の製造におけるコルチコステロイドの使用であって、溶媒および溶解度向上剤をある量のコルチコステロイドに添加する工程、ならびにネブライザを作動させる工程を含み、該組成物により、治療有効量の前記コルチコステロイドを送達するために同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、少なくとも約５％高い肺内沈着が達成される、コルチコステロイドの使用に関する。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２９１】
また、本発明の一態様は、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置するための吸入可能な組成物の製造におけるコルチコステロイドの使用に関し、これは、溶媒および溶解度向上剤をある量のコルチコステロイドに添加する工程、ならびにネブライザを作動させる工程を含み、該組成物により、治療有効量の前記コルチコステロイドを送達するために該組成物が吸入可能な懸濁物よりも少ない名目投薬量で投与されたときのコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、ほぼ同じ肺内沈着が達成される。特定の実施形態において、吸入可能な組成物は、単一のコルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の活性医薬用薬剤を実質的に含まない。
【０２９２】
本発明の一部の実施形態において、該システムは、コルチコステロイド約１５〜約２０００μｇでコルチコステロイドを含む水性吸入混合物を含む。他の実施形態において、吸入混合物は、約５０〜約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、約６０〜約１５００μｇのコルチコステロイドを含む。また他の実施形態において、吸入混合物は、約１００〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、吸入混合物は、約１２０〜約１０００μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに他の実施形態において、吸入混合物は、約１２５〜約５００μｇのコルチコステロイドを含む。特定の実施形態において、吸入混合物は、約４０μｇ、約６０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約１０００μｇ、約１５００μｇ、または約２０００μｇのコルチコステロイドを含む。一実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約４０μｇのコルチコステロイドを含む。別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約６０μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約１００μｇのコルチコステロイドを含む。また別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約１２０μｇのコルチコステロイドを含む。またさらに別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約１２５μｇのコルチコステロイドを含む。さらに別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約２４０μｇのコルチコステロイドを含む。さらにまた別の実施形態において、吸入混合物は、名目投薬量約２５０μｇ未満のコルチコステロイドを含む。本発明の他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドまたは薬学的に許容され得る誘導体である。他の好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０２９３】
特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法は、溶媒を含む。特定の実施形態において、溶媒は、水、水／エタノール混合物、水性アルコール、プロピレングリコールもしくは水性有機溶媒、またはその組合せからなる群より選択される。特定の実施形態において、溶媒は水を含む。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０２９４】
本発明の一部の実施形態において、溶解度向上剤は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される化学薬品である。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２９５】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０２９６】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０２９７】
本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザである。本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。他の特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０２９８】
本発明の一部の実施形態において、該組成物は、さらに、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬、予防的治療薬および抗コリン作用剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含むものである。本発明の一部の実施形態において、β２−アドレナリン作用性受容体作用薬は、アルブテロール、レバルブテロールまたは薬学的に許容され得る誘導体である。
【０２９９】
本発明の一部の実施形態において、気管支収縮性障害は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気腫からなる群より選択される。
【０３００】
別の態様において、吸入可能な組成物はブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な組成物は、本明細書に記載の方法に従って１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）以下で投与される。また別の態様において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｎ）は、本明細書に記載の方法に従って１日１回以下で投与される。さらに別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該吸入可能な組成物は、夕方に１日１回以下で投与される。
【０３０１】
ＸＩ．ｐＫプロフィールを向上させた処置方法
本明細書に記載の気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムでは、懸濁物の形態で吸入により投与されるコルチコステロイドと比べ、送達されるコルチコステロイドの薬物動態学的プロフィールの向上がもたらされ得る。好ましい実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムは、慣用的な吸入療法と比べ、送達されるコルチコステロイドの局所バイオアベイラビリティの増大を可能にするものであり得、さらに、とりわけ局所治療効果をもたらすのに必要とされる投薬量を低減する手段を提供する。同様に、懸濁物の形態で吸入により投与されるコルチコステロイドと比べ、薬物動態学的特性が向上したコルチコステロイド送達を可能にするものであり得る、気管支収縮性障害（例えば、喘息）の処置のための方法およびシステムが提供され、ここで、本明細書に記載の方法およびシステムによる投与は、下記の利点：送達されるコルチコステロイドの局所バイオアベイラビリティの増大；局所治療効果をもたらすのに必要とされるコルチコステロイドの名目投薬量を低減させるための方法；有効用量のコルチコステロイドを投与するのに必要とされる時間を少なくするための方法；噴霧化されたコルチコステロイドの吸入を含む治療レジメンに関する患者のコンプライアンスを増大させるための方法；コルチコステロイドの送達を向上させる方法；肺（例えば、気管支および肺胞）内に沈着されるコルチコステロイド量を増大させるための方法；およびコルチコステロイドの吸入に伴う副作用を低減させる方法の１つ以上を提供する。
【０３０２】
一部の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムにより、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供すること、ならびに水性吸入混合物を吸入ネブライザにより送達することを含み、該コルチコステロイドが約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与される、患者の気管支収縮性障害の処置のための方法が提供され得る。一実施形態において、コルチコステロイドは、約２４０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与され得る。別の実施形態において、コルチコステロイドは、約２００μｇ／用量未満の名目投薬量で投与され得る。また別の実施形態において、コルチコステロイドは、約１５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与され得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイドは、約１２５μｇ／用量未満の名目投薬量で投与され得る。別の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約１２０μｇ／用量で投与され得る。またさらに別の（ａｎｔｈｅｒ）実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約１００μｇ／用量で投与され得る。また別の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約６０μｇ／用量で投与され得る。またさらに別の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約５０μｇ／用量で投与され得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約４０μｇ／用量で投与され得る。本明細書に記載の方法の他の特定の実施形態において、水性吸入混合物は、約１５μｇ／用量〜約２５０μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約２５０μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約２５０μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約２００μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約２００μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約１５０μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約１５０μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約１２５μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約１２５μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約１００μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約１００μｇ／用量、または約２５μｇ／用量〜約５０μｇ／用量、または約２５μｇ／用量〜約６０μｇ／用量の範囲のコルチコステロイド名目投薬量を含むものであり得る。一部の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０３０３】
他の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムにより、単一のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供すること、ならびに水性吸入混合物を吸入ネブライザにより送達することを含み、該コルチコステロイドが約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与され、吸入混合物が、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない、患者の気管支収縮性障害の処置のための方法が提供され得る。一実施形態において、コルチコステロイドは、約２４０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与され得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。別の実施形態において、コルチコステロイドは、約２００μｇ／用量未満の名目投薬量で投与され得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。また別の実施形態において、コルチコステロイドは、約１５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与され得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。さらに別の実施形態において、コルチコステロイドは、約１２５μｇ／用量未満の名目投薬量で投与され得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。別の実施形態において、コルチコステロイドは、１２０μｇ／用量の名目投薬量で投与され得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。またさらに別の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約１００μｇ／用量で投与され得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。また別の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約６０μｇ／用量で投与され得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。またさらに別の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約５０μｇ／用量で投与され得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。別の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約４０μｇ／用量で投与され得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。本明細書に記載の方法の他の特定の実施形態において、水性吸入混合物は、約１５μｇ／用量〜約２５０μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約２５０μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約２５０μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約２００μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約２００μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約１５０μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約１５０μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約１２５μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約１２５μｇ／用量、または約４０μｇ／用量〜約１００μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約１００μｇ／用量、または約２５μｇ／用量〜約５０μｇ／用量、または約２５μｇ／用量〜約６０μｇ／用量の範囲のコルチコステロイド名目投薬量を含むものであり得、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。一部の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０３０４】
さらに他の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、コルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む水性吸入混合物の送達が提供され、該コルチコステロイドの送達により、慣用的な吸入型懸濁物系療法剤によるコルチコステロイド送達と比べて、コルチコステロイドの薬物動態学的プロフィールの向上がもたらされる。一部の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。
【０３０５】
本発明において有用なコルチコステロイドとしては、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チクソコルトール、トリアムシノロン、およびこれらのそれぞれの薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。一部の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドの個々のジアステレオマー、または治療効果のために個々に、もしくは一緒に投与されるブデソニドの２つのジアステレオマーの混合物のいずれかである。他の特定の実施形態において、コルチコステロイドは、先の段落のベタメタゾンを含まないコルチコステロイドの群から選択される。
【０３０６】
別の実施形態において、本発明により、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて、治療効果を得るのに必要とされるコルチコステロイドの名目投薬量が少ない、コルチコステロイド吸入療法に伴う副作用のリスクを低減するための方法が提供され得る。一実施形態において、副作用のリスクは、コルチコステロイドが約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されたとき、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて低下する。別の実施形態において、副作用のリスクは、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて低下する。コルチコステロイドが約２４０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されたとき、さらに別の実施形態において、副作用のリスクは、コルチコステロイドが約２００μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されたとき、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて低下する。また別の実施形態において、副作用のリスクは、コルチコステロイドが約１５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されたとき、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて低下する。また別の実施形態において、副作用のリスクは、コルチコステロイドが約１２５μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されたとき、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて低下する。さらにまた別の実施形態において、副作用のリスクは、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて低下する。コルチコステロイドが約１００μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されたとき、またさらに別の実施形態において、副作用のリスクは、コルチコステロイドが約６０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されたとき、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて低下する。さらにまた別の実施形態において、副作用のリスクは、コルチコステロイドが約５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されたとき、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて低下する。一部の実施形態において、コルチコステロイドは、約２５０μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されるブデソニドである。他の実施形態において、コルチコステロイドは、約１２５μｇ／用量未満の名目投薬量で投与されるブデソニドである。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約１２０μｇ／用量で投与されるブデソニドである。また他の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約６０μｇ／用量で投与されるブデソニドである。さらにまた他の実施形態において、コルチコステロイドは、名目投薬量約４０μｇ／用量で投与されるブデソニドである。
【０３０７】
本明細書に記載のシステムおよび方法により、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物の送達がもたらされる。一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む適当な水性吸入混合物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。
【０３０８】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【０３０９】
本明細書に記載のシステムおよび方法により、コルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含む水性吸入混合物の送達がもたらされる。一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む適当な水性吸入混合物としては、限定されないが、溶液、分散液、ナノ分散液、エマルジョン、コロイド液、ミセルまたは混合ミセル溶液、およびリポソーム液が挙げられる。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む混合ミセル溶液である。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むリポソーム溶液である。
【０３１０】
本発明の一部の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物を含まない。他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ミセル、混合ミセル液またはリポソーム液を含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドを含む吸入可能な組成物は、ナノ分散液および／またはナノ懸濁物、ミセル、混合ミセル液、またはリポソーム液を含まない。他の実施形態において、吸入可能な組成物としては、限定されないが、溶液、エマルジョンおよびコロイド液が挙げられる。一実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む溶液である。別の実施形態において、吸入可能な組成物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含むエマルジョンである。
【０３１１】
特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法は、溶媒を含む。特定の実施形態において、溶媒は、水、水／エタノール混合物、水性アルコール、プロピレングリコールもしくは水性有機溶媒、またはその組合せからなる群より選択される。特定の実施形態において、溶媒は水を含む。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０３１２】
本明細書に記載のシステムおよび方法の一部の実施形態において、さらに溶解度向上剤を含むコルチコステロイド含有水性吸入混合物が使用される。一部の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０３１３】
本発明における使用に適した溶解度向上剤として作用する化学薬品としては、限定されないが、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、リン脂質、シクロデキストリンおよびその誘導体、ならびに表面改質剤および／または安定剤が挙げられる。他の実施形態において、溶解度向上剤は、可溶性を増大させる手段としての化学薬品の作用なしで可溶性の向上をもたらす製剤化方法、例えば、溶媒中に分散させるナノ粒子を作製するための超臨界流体作製法の使用をいう。
【０３１４】
さらなる溶解度向上剤は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，１４５，６８４号、同第５，３７６，６４５号、同第６，２４１，９６９号ならびに米国特許出願公開第２００５／０２４４３３９号および同第２００５／０００８７０７号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。また、適当な溶解度向上剤の例を以下に記載する。
【０３１５】
本発明における使用のための好適なシクロデキストリンおよび誘導体は、当該技術分野において、例えば、Ｃｈａｌｌａら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ６（２）：Ｅ３２９−Ｅ３５７（２００５）、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，３７６，６４５号、同第５，８７４，４１８号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。一部の実施形態において、本発明における使用のための好適なシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体としては、限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体（例えば、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、およびＳＢＥ−γ−ＣＤ）（Ｃｙｄｅｘ，Ｉｎｃ．Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル）ならびにジヒドロキシプロピルエーテル、その対応する混合エーテルおよびメチル基またはエチル基とのさらなる混合エーテル、例えば、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシエチルおよびエチル−ヒドロキシプロピルエーテルなど；ならびにα−、β−およびγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシルおよびマルトトリオシル誘導体（これは、１つ以上の糖残基、例えば、グルコシルまたはジグルコシル、マルトシルまたはジマルトシル、ならびにその種々の混合物、例えば、マルトシル誘導体とジマルトシル誘導体の混合物を含むものであり得る）が挙げられる。本明細書における使用のための具体的なシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−ブチリル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−バレリル−β−シクロデキストリン、およびジ−Ｏ−ヘキサノイル−β−シクロデキストリン、ならびにメチル−β−シクロデキストリン、ならびにその混合物、例えば、マルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリンなどが挙げられる。かかるシクロデキストリン誘導体を調製するための手順は、米国特許第５，０２４，９９８号、および引用によりそれに組み込まれた参考文献からよくわかる。本発明における使用に適した他のシクロデキス���リンとしては、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、例えば、ＯＲＧ  ２６０５４およびＯＲＧ  ２５９６９など（ＯＲＧＡＮＯＮ（ＡＫＺＯ−ＮＯＢＥＬ））、ヒドロキシブテニルエーテル誘導体（ＥＡＳＴＭＡＮ）、スルホアルキル−ヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキル−アルキルエーテル誘導体、ならびに他の誘導体、例えば、米国特許出願公開第２００２／０１２８４６８号、同第２００４／０１０６５７５号、同第２００４／０１０９８８８号および同第２００４／００６３６６３号、または米国特許第６，６１０，６７１号、同第６，４７９，４６７号、同第６，６６０，８０４号または同第６，５０９，３２３（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載のものなどが挙げられる。
【０３１６】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｆｌａｎｄｅｒｓ、ＮＪ）から入手され得る。例示的なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製品としては、Ｅｎｃａｐｓｉｎ（登録商標）（置換度約４）およびＭｏｌｅｃｕｓｏｌ（登録商標）（置換度約８）が挙げられる；しかしながら、他の置換度を含む実施形態もまた利用可能であり、本発明の範囲内である。
【０３１７】
ジメチルシクロデキストリンはＦＬＵＫＡ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｕｃｈｓ，ＣＨ）またはＷａｃｋｅｒ（アイオワ州）から入手可能である。本発明における使用に適した他の誘導体化シクロデキストリンとしては、水溶性の誘導体化シクロデキストリンが挙げられる。例示的な水溶性誘導体化シクロデキストリンとしては、カルボキシル化誘導体；硫酸化誘導体；アルキル化誘導体；ヒドロキシアルキル化誘導体；メチル化誘導体；およびカルボキシ−β−シクロデキストリン、例えば、スクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ）が挙げられる。これらの物質はすべて、当該技術分野で知られた方法に従って作製され得るものおよび／または市販のものである。好適な誘導体化シクロデキストリンは、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（編集Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、ＵＫ、１９９９）およびＮｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（編集Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｄｕｃｈｅｎｅ、Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  ｄｅ  Ｓａｎｔｅ、パリ、フランス、１９９１）に開示されている。
【０３１８】
本発明における使用に特に良好な生理学的適合性を有すると思われる非イオン界面活性剤の例は、チロキサポール、ポリソルベート、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）モノステアレート（商標Ｔｗｅｅｎ  ２０−４０−６０などで入手可能）、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ４００；ラウリル硫酸ナトリウム；ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート（商標Ｓｐａｎ  ２０−４０−６０などで入手可能）、塩化ベンザルコニウム、ＰＰＯ−ＰＥＯブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（例えば、ｄ−α−トコフェリル−ポリエチレングリコール−１０００−スクシネート）、Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５、オレイン酸ＰＥＯエステル、ステアリン酸ＰＥＯエステル、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、およびマクロゴールヒドロキシステアレート（マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートなど）である。
【０３１９】
一部のある実施形態では、本発明における使用に適した非イオン界面活性剤をコルチコステロイドに配合し、リポソーム調製物、ミセルまたは混合ミセルを形成する。リポソームおよびリポソーム調製物の調製および特性評価のための方法は、当該技術分野で知られている。多くの場合、両親媒性の脂質が水和されると多層小胞が自発的に形成されるが、小さな単層小胞の形成には、通常、相当なエネルギー入力を伴うプロセス（例えば、超音波処理または高圧ホモジネーションなど）が必要とされる。リポソームの調製および特性評価のためのさらなる方法は、例えば、Ｓ．Ｖｅｍｕｒｉら（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ．１９９５、７０（２）：９５−１１１）および米国特許５，０１９，３９４号、同第５，１９２，２２８号、同第５，８８２，６７９号、同第６，６５６，４９７号（これらは各々、参考として本明細書に具体的に援用される）に記載されている。
【０３２０】
場合によっては、例えば、ミセルまたは混合ミセルは界面活性剤によって形成され得、この場合、可溶性の不充分な活性薬剤が可溶化され得る。一般に、ミセルは、界面活性剤などの両親媒性分子の自発的および動的会合によって形成される実質的に球形の構造体と理解されている。混合ミセルは、異なる型の両親媒性の分子で構成されたミセルである。ミセルおよび混合ミセルはともに、その構造、特性および挙動が固形物と非常に異なるため、固形粒子と理解されるべきではない。ミセルを形成する両親媒性の分子は、通常、一時的に会合している。ミセル溶液では、ミセル形成性両親媒性物質と単分子分散両親媒性物質（これもその溶液中に存在する）との間で動的な分子交換がある。かかるミセルまたは混合ミセル中に可溶化される薬物分子の部分は、これらの分子の構造ならびに使用される界面活性剤に依存する。例えば、特に無極性分子は主にコロイド構造内部に局在するが、極性物質は該構造の表面上に見られる可能性が高いと想定される。ミセル溶液または混合ミセル溶液の一実施形態において、ミセルの平均サイズは、約２００ｎｍ未満（光子相関分光法によって測定）、例えば、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍなどであり得る。約１０ｎｍ〜約５０ｎｍの平均直径を有するミセルが特に好ましい。ミセルおよび混合ミセルの作製方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，７４７，０６６号および同第６，９０６，０４２号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０３２１】
リン脂質は、リンを含有する両親媒性物質の脂質と規定される。ホスファチジン酸から化学的に誘導されたリン脂質が広く存在し、また、製薬目的に一般に使用されている。この酸は、通常、（二重）アシル化グリセロール−３−ホスフェート（その脂肪酸残基が異なる長さであり得る）である。ホスファチジン酸の誘導体としては、例えば、ホスホコリンまたはホスファチジルコリン（リン酸基がコリンでさらにエステル化されている）、さらに、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールなどが挙げられる。レシチンは、通常、高比率のホスファチジルコリンを有する種々のリン脂質の天然の混合物である。具体的なレシチンの供給源ならびにその抽出および／または富化方法に応じて、このような混合物は、有意な量のステロール、脂肪酸、トリグリセリドおよび他の物質もまた含むものであり得る。
【０３２２】
その生理学的特性のため吸入による送達に適したさらなるリン脂質には、特に、天然の供給源（大豆もしくはニワトリの卵黄など）からレシチンの形態で、好ましくは水素添加形態で抽出された、および／またはリゾレシチンから遊離されたリン脂質混合物、ならびに精製、富化または部分合成により調製されたリン脂質（好ましくは、飽和脂肪酸エステルを用いて）が含まれる。リン脂質混合物のうち、レシチンが特に好ましい。富化または部分合成により調製された中鎖から長鎖の両性イオンリン脂質は、主として、アシル鎖内に不飽和結合がなく、リゾレシチンおよび過酸化物がないものである。富化された、または純粋な化合物の例は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である。これらのうち、ＤＭＰＣが、現時点でより好ましい。あるいはまた、オレイル残基を有するリン脂質およびコリン残基をもたないホスファチジルグリセロールが、本発明の一部のある実施形態および適用用途に適する。
【０３２３】
一部のある実施形態では、本発明における使用に適した非イオン界面活性剤およびリン脂質をコルチコステロイドに配合し、コロイド構造を形成する。コロイド溶液は、コロイド溶液中に分散されたコロイド状の物質が、固形物質に通常伴う測定可能な物性をもたない単相系と規定される。コロイド状分散液の作製方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第６，６５３，３１９号（これは、参考として本明細書に具体的に援用される）に記載されている。
【０３２４】
本発明における使用のための好適な表面改質剤は、当該技術分野において、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号、同第５，５１０，１１８号、同第５，５６５，１８８号、および同第６，２６４，９２２号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。本発明における使用に適した表面改質剤および／または表面安定剤の例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３５５０（登録商標）および９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状の二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオンおよびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られ、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加により誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｔｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００（登録商標）、（これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１００（登録商標）、（これは、スクロースステアレートとスクロースジステアレートとの混合物である）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、（Ｏｌｉｎ−１ＯＧ（登録商標）またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０（登録商標��としても知られる）（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０．ＲＴＭ．（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）、およびＳＡ９ＯＨＣＯ（これは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーなど（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム）が挙げられる。
【０３２５】
他の有用なカチオン性安定剤としては、限定されないが、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および第４級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロライドまたはブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキルトリメチルアンモニウム塩およびジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロライドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジル−ジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジル−トリエチルアンモニウムクロライド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド（ＡＬＩＱＵＡＴ  ３３６（登録商標））、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０（登録商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジル−トリメチルアンモニウムブロミドなど、コリンエステル（脂肪酸のコリンエステルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウムなど）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、Ｍｉｒａ��ｏｌ（登録商標）およびＡＬＫＡＱＵＡＴ（登録商標）（Ａｌｋａｒｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アルキルピリジニウム塩、アミン（アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレートおよびビニルピリジンなど）アミン塩（ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩およびアルキルイミダゾリウム塩ならびにアミンオキシドなど）、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第４級アクリルアミド、メチル化第４級ポリマー（ポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロライド］およびポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド］など）、ならびにカチオン性グアーなどが挙げられる。
【０３２６】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）に概説されており、Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。これらの方法により、選択された方法およびパラメータに応じて異なる形態を有するミクロンサイズおよびミクロン未満のサイズの粒子の形成が可能になる。また、これらのナノ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、体積排除および任意の他の慣用的な粒子縮小法によって加工され得る。
【０３２７】
さらにまた、ナノメートルサイズの粒子の作製方法（例えば、ＳＣＦ）によって、沈殿または凝縮中の粒子形成の条件を適切に調整することにより、所望の形態（例えば、非晶質、結晶性、分割されたラセミ体）の選択が可能となり得る。所望の粒子形態の選択の結果、選択した医薬の持続放出が達成され得る。このような粒子加工プロセスを用い、高い純度、低い表面不完全性、低い表面電荷および低い沈降速度を有するナノ粒子状物質が得られる。かかる粒子の特徴により、粒子の粘着、凝集が抑制され、また、液状分散液中での沈降が妨げられる。さらに、ＳＣＦなどのプロセスでは、ある種の医薬の異性体が分離され得るため、かかる分離が、該医薬の活性、有効性の増強ならびに極度の用量低減に寄与し得る。場合によっては、異性体の分離はまた、副作用の低減に寄与する。本発明の方法およびシステムにより、水性吸入混合物は、任意のプロセス、例えば、回収媒体中での直接的なＳＣＦ、噴霧乾燥、沈殿および体積排除によって粉末形態に加工された組成物となり得、従って、該微粒状化合物が、自動的に分散型製剤に作製される。一部の実施形態において、この製剤は、最終的な製剤であり得る。
【０３２８】
本発明の一部の実施形態において、溶解度向上剤は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される化学薬品である。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０３２９】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０３３０】
任意の既知の吸入ネブライザが、ここに記載する本発明における使用に適する。かかるネブライザとしては、例えば、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを有するネブライザ、ならびに振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザ（例えば、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標））が挙げられる。本発明における使用に適した市販の空気駆動型ジェットネブライザ、超音波ネブライザまたは拍動メンブレンネブライザとしては、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ  ＧＯ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ、サンフランシスコ、ＣＡ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＰＬＵＳ（登録商標）、Ｐａｒｉ  Ｂｏｙ（登録商標）ＮおよびＰａｒｉ  Ｄｕｒａｎｅｂ（登録商標）（ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、モンテレー、ＣＡ）、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、バーノンヒルズ、イリノイ州）、Ｈａｌｏｌｉｔｅ（登録商標）（Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ、ボストン、ＭＡ）、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、Ａｅｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ、マウンテンビュー、ＣＡ）、Ｏｍｒｏｎ  Ｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、バーノンヒルズ、イリノイ州）、Ｏｍｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏａｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、バーノンヒルズ、イリノイ州）、Ｍａｂｉｓｍｉｓｔ  ＩＩ（登録商標）（Ｍａｂｉｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、レークフォレスト、イリノイ州）、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ（登録商標）６６１０、（Ｔｈｅ  Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ、イーストブラウンズウィック、ニュージャージー州）、Ａｉｒｓｅｐ  Ｍｙｓｔｉｑｕｅ（登録商標）、（ＡｉｒＳｅｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バッファロー、ＮＹ）、Ａｃｏｒｎ−１およびＡｃｏｒｎ−ＩＩ（Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ、トトワ、ニュージャージー州）、Ａｑｕａｔｏｗｅｒ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａ、アデル、アイオワ州）、Ａｖａ−Ｎｅｂ（登録商標）（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、テメキュラ、カリフォルニア州）、Ｃｉｒｒｕｓ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、リバプール、ニューヨーク州）、Ｄａｒｔ（登録商標）（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、グリーンウッド、サウスカロライナ州）、Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ（登録商標）Ｐｕｌｍｏ  Ａｉｄｅ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｃｏｒｐ．サマセット、ペンシルバニア州）、Ｄｏｗｎｄｒａｆｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ、エングルウッド、コロラド州）、Ｆａｎ  Ｊｅｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ、エングルウッド、コロラド州）、ＭＢ−５（Ｍｅｆａｒ、ボヴェッツォ、イタリア）、Ｍｉｓｔｙ  Ｎｅｂ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ、バレンシア、カリフォルニア州）、Ｓａｌｔｅｒ  ８９００（Ｓａｌｔｅｒ  Ｌａｂｓ、アービン、��リフォルニア州）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ、サセックス州、ＵＫ）、Ｕｐｄｒａｆｔ−ＩＩ（登録商標）（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ；テメキュラ、カリフォルニア州）、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、エングルウッド、コロラド州）、Ａｉｏｌｏｓ（登録商標）（Ａｉｏｌｏｓ  Ｍｅｄｉｃｎｎｓｋ  Ｔｅｋｎｉｋ、カルルスタード、スウェーデン）、Ｉｎｓｐｉｒｏｎ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．、バノックバーン、イリノイ州）、Ｏｐｔｉｍｉｓｔ（登録商標）（Ｕｎｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．、マッカレン、テキサス州）、Ｐｒｏｄｏｍｏ（登録商標）、Ｓｐｉｒａ（登録商標）（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ、ヘメーンリンナ、フィンランド）、ＡＥＲｘ（Ａｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ヘイワード、カリフォルニア州）、Ｓｏｎｉｋ（登録商標）ＬＤＩ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｅｖｉｔ  Ｌａｂｓ、サクラメント、カリフォルニア州）、ならびにＳｗｉｒｌｅｒ  Ｗ  Ｒａｄｉｏａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＭＩＣＩ，Ｉｎｃ．、スプリングシティ、ＰＡ）が挙げられる。
【０３３１】
任意のこれらおよび他の既知のネブライザを用いて、本発明に記載の水性吸入混合物が送達され得る。一部の実施形態において、ネブライザは、例えば、Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ（シュタルンベルク、ドイツ）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（へストン、ミドルセックス州、ＵＫ）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（コールチェスター、エセックス州、ＵＫ）、ＡＦＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ（ラグビー、ウォリックシャー州、ＵＫ）、Ｂａｒｄ  Ｌｔｄ．（サンダーランド州、ＵＫ）、Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ  Ｌｔｄ．（ドーキング、ＵＫ）、Ｐｌａｅｍ  Ｎｕｉｖａ（ブレシア、イタリア）、Ｈｅｎｌｅｙｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（ロンドン、ＵＫ）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（バークシャー、ＵＫ）、ＬｉｆｅｃａＴｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（ライリーズ、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．（ウェストサセックス州、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｘ  Ｌｔｄ．（エセックス州、ＵＫ）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（サリー州、ＵＫ）、および他の多くから入手可能である。
【０３３２】
本明細書に記載の方法およびシステムにおける使用に適した他のネブライザとしては、限定されないが、ジェットネブライザ（任意選択で、圧縮器とともに販売）、超音波ネブライザなどが挙げられる。本明細書における使用のための例示的なジェットネブライザとしては、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ  Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ  ＬＣＰＩｕｓ／Ｄｕｒａ  Ｎｅｂ  １０００  ＆  ２０００  Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ  ＣｏｍｐＡｉｒ  ＸＬ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ１８およびＪｅｔＡｉｒ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｏｍｒｏｎ  ｃｏｍｐａｒｅ  Ｅｌｉｔｅ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ２１およびＥｌｉｔｅ  Ａｉｒ  Ｒｅｕｓａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｒｏｎｅｂ  Ｕｌｔｒａ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒを備えるＰａｒｉ  ＬＣ  ＰｌｕｓまたはＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｕｌｏｍｏ−ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ  Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ  ６２６、Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ  Ｔｒａｖｅｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ、ＡｃｏｒｎＩＩ、Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ  Ｈｏｍｅ  Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ  Ｐｌａｓｉｃ  Ｐｏｃｅｔ  Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ  Ｍｉｓｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ−ＤｒａｆｔＩＩ、Ｔ  Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ−ＮＥＢ、Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｓｔ、ならびにＰｕｌｍｏＭａｔｅが挙げられる。
【０３３３】
本明細書における使用のための例示的な超音波ネブライザとしては、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５１１０  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５００４  Ｄｅｓｋ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ’ｓ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、およびＭａｂｉｓｍｉｓｔ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが挙げられる。本明細書における使用のための他のネブライザとしては、５０００  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ、５００１  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ  ５００２  Ｒｏｔａｒｙ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ  Ｉ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ  ＩｎｈａｌｅｒおよびＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ  Ｂｒｅａｔｈ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが挙げられる。多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを含む例示的なネブライザは、Ｒ．Ｄｈａｎｄによって（Ｎｅｗ  Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  Ｍｅｓｈ  ｏｒ  Ｐｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｐｅｒｔｕｒｅｓ、Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ２００３（２００３年７月）、ｐ．１−４）およびＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，４７：１４０６−１４１６（２００２）（その各々の開示は、参考として本明細書に援用される）に記載されている。
【０３３４】
ここに記載する本発明における使用に適したさらなるネブライザとしては、振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザが挙げられる。かかるネブライザは、かかるネブライザは、例えば、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）として市販されており、米国特許第６，９６２，１５１号、同第５，５１８，１７９号、同第５，２６１，６０１号および同第５，１５２，４５６号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０３３５】
噴霧化において使用されるパラメータ、例えば、流速、メッシュ膜サイズ、エーロゾル吸入チャンバのサイズ、マスクのサイズおよび材質、弁ならびに電源などは、これらの使用を最大限にするための本発明の原理に従い、種々の型の水性吸入混合物または種々の型のコルチコステロイドにより異なり得る。
【０３３６】
上記のネブライザに加え、アトマイザもまた、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入溶液の送達のための本明細書に記載のシステムおよび方法に適している。アトマイザは、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，９５４，０４７号、同第６，０２６，８０８号、同第６，０９５，１４１号および同第６，５２７，１５１（これらは各々、参考として本明細書に具体的に援用される）に記載されている。
【０３３７】
特定のある好ましい実施形態において、本明細書に記載の方法およびシステムは、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、拍動メンブレンネブライザ、多数の孔を有する振動メッシュまたはプレートを有するネブライザ、または振動発生器および水性チャンバを備えるネブライザからなる群より選択されるネブライザを含む。本発明の一部の実施形態において、ネブライザは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｊｅｔ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｉｓｏ−Ｎｅｂ（Ｂ）、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔ−Ｕｐｄｒａｆｔ  Ｎｅｂ−Ｕ−Ｍｉｓｔ、Ｐａｒｉ−Ｊｅｔ  １４６０、およびＴ−ｐｉｅｃｅを伴うＡｅｒｏＴｅｃｈからなる群より選択される。他の特定の実施形態において、ネブライザはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザである。
【０３３８】
本発明の他の態様において、本明細書に記載の方法およびシステムにより、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、気腫、または前記のものの任意の組合せからなる群より選択される気管支収縮性障害を有したことがあるか、または該障害が予期される被験体の処置のために、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）を含む水性吸入型混合物が被験体に治療有効量で送達され得る。
【０３３９】
本発明のさらに他の態様において、本明細書に記載の方法およびシステムは、本明細書に記載の方法およびシステムに従って１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）以下で投与されるコルチコステロイドを含む水性吸入混合物を含む。さらに別の態様において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って１日２回投与される。また別の態様において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って１日１回以下で投与される。さらにまた別の態様において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って１日１回投与される。さらに別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って夕方に１日１回以下で投与される。
【０３４０】
他の実施形態において、本明細書に記載の方法およびシステムは、さらに、コルチコステロイドを含む水性吸入混合物を、１種類以上の活性薬剤との組合せで投与することを含むものであり得る。一部の実施形態において、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、（ａ）Ｂ２−アドレナリン作用性受容体作用薬；（ｂ）ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬；（ｃ）ステロイドなどの予防的治療薬；（ｄ）表面麻酔剤；または（ｅ）抗コリン作用剤からなる群より選択される１種類以上の活性薬剤である１種類以上の他の薬物との組合せで、本明細書に示す吸入可能な組成物と同時、その前またはその後のいずれかで投与され得る。
【０３４１】
本発明の別の態様において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、重量基準で、より効率的な用量のコルチコステロイドが提供され得る。一部の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により水性吸入混合物において提供されるコルチコステロイド用量は、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて、重量基準で有意に多くの量が、患者の血流中に吸収され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、ブデソニドおよび溶解度向上剤を含む吸入混合物が送達され得る。ここで、投与されるブデソニドは重量基準で、約５５％より多く（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）；または約５０％；または約４５％より多く；または約４０％より多く；または約３５％より多く；または約３０％より多く；または約２５％より多く；または約２０％より多くが血流中に吸収される。
【０３４２】
さらに他の実施形態において、本発明の方法およびシステムにより、治療有効量のコルチコステロイドが、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法よりも有意に短い時間で送達され得る。例えば、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザによって投与されるＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓの噴霧化時間は、少なくとも５分〜８分かかり、場合によっては１０分を超える。対照的に、本発明の方法およびシステムでは、治療有効量のコルチコステロイド（ブデソニドなど）が、約５分未満〜約１．５分未満の送達時間において送達され得る。一部の実施形態において、送達時間は約５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約５分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約４．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約４．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約４分であり得る。また他の実施形態において、送達時間は約４分未満であり得る。さらにまた他の実施形態において、送達時間は約３．５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３．５分未満であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約３分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約２．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約２．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約２分であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約２分未満であり得る。好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分であり得る。より好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分未満であり得る。
【０３４３】
他の実施形態において、本発明の方法およびシステムにより、名目投薬量の実質的に全部のコルチコステロイドが、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法よりも有意に短い時間で送達され得る。例えば、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザによって投与されるＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓの噴霧化時間は、少なくとも５分〜８分かかり、場合によっては１０分を超える。対照的に、本発明の方法およびシステムでは、名目投薬量のコルチコステロイド（ブデソニドなど）が、約５分未満〜約１．５分未満の送達時間において送達され得る。一部の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約５分間で送達され得る。他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約５分未満で送達され得る。特定の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約４．５分間で送達され得る。他の特定の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約４．５分（ｔｈａｎ）未満で送達され得る。さらに他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約４分間で送達され得る。また他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約４分未満で送達され得る。さらにまた他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約３．５分間で送達され得る。他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約３．５分未満で送達され得る。またさらに他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約３分間で送達され得る。他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約３分未満で送達され得る。特定の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約２．５分間で送達され得る。他の特定の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約２．５分未満で送達され得る。さらに他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約２分間で送達され得る。またさらに他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約２分未満で送達され得る。好ましい一実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約１．５分間で送達され得る。より好ましい一実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約１．５分未満で送達され得る。
【０３４４】
他の特定の実施形態において、本発明の方法およびシステムにより、治療有効量のコルチコステロイドが、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法よりも少ない容量を含む単位用量で送達され得る。例えば、本発明のシステムおよび方法により、水性吸入混合物の容量が約０．５ｍｌ〜５ｍｌ未満のとき、治療有効量のコルチコステロイド（ブデソニドなど）が送達され得る。一部の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約３．５ｍｌであり得る（ｃａｎ）。他の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約３．０ｍｌであり得る。さらに他の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約２．５ｍｌであり得る。また他の実施形態において、水性吸入混合物の容量約２．０ｍｌであり得る。特定の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約１．５ｍｌであり得る。他の特定の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約１．０ｍｌであり得る。好ましい一実施形態において、水性吸入混合物の容量は約０．５ｍｌであり得る。
【０３４５】
本明細書に記載の方法およびシステムの態様には、本発明によってもたらされる利点の任意の１つ以上または全部を含むものであり得、さらなる実施形態は、本発明の範囲内であることを理解されたい。例えば、本明細書に記載の方法およびシステムは、を約６０μｇ／用量の名目投薬量のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を、吸入混合物容量約０．５ｍｌで、吸入型ネブライザにより提供するものであり得、ここで、該ネブライザによる該コルチコステロイド含有水性混合物の送達は約２分未満であり、該ネブライザによる該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の送達により、Ｃｍａｘが、約１００μｇ／用量未満の名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物が、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約６０％である場合の該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＣｍａｘに等しくなるようなコルチコステロイドの薬物動態学的プロフィールの向上がもたらされる。上記の実施形態は、数多くの態様または異形を含む本発明の一実施形態の単なる一例であり、なんら本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０３４６】
Ａ．薬物動態学的プロフィールの向上を示すコルチコステロイドの送達
本発明はまた、ある名目投薬量のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供すること、ならびに該水性吸入混合物を吸入ネブライザにより送達することを含む、患者の気管支収縮性障害の処置または予防のための方法またはシステムが提供され得る。このような実施形態において、該方法は、同じ条件下で投与される懸濁物系コルチコステロイド製剤と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を示すコルチコステロイドの送達を提供するものであり得る。
【０３４７】
特定の実施形態において、本発明の方法およびシステムは、特定の実施形態において、（ａ）ある名目投薬量のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供すること、ならびに（ｂ）コルチコステロイドを含む水性吸入混合物をネブライザにより送達することを含む、気管支収縮性障害の、その処置を必要とする患者における処置または予防であって、該方法およびシステムにより、同じ条件下で投与されるある名目投薬量のコルチコステロイド（例えば、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））を含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比べて、該ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物の少なくとも２倍の薬物動態学的プロフィールの向上がもたらされる処置または予防を提供するものであり得る。一部の実施形態において、吸入可能な水性混合物により、有意に少ない名目投薬量を用いても、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、コルチコステロイドについて実質的に相当するバイオアベイラビリティが示され得る。他の実施形態において、吸入可能な水性混合物により、同じ名目投薬量で送達された場合、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、コルチコステロイドのバイオアベイラビリティの増大が示され得る。特定の実施形態において、吸入可能な懸濁物中のコルチコステロイドの名目投薬量（ｎｏｍｉｎａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）に対する水性吸入混合物中のコルチコステロイドの名目投薬量の比は、約０．０１：１〜約１：１００である。
【０３４８】
他の実施形態において、本発明の方法およびシステムにより、（ａ）名目投薬量の単一のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供すること、ならびに（ｂ）コルチコステロイドを含む水性吸入混合物をネブライザにより送達することを含む、気管支収縮性障害の、その処置を必要とする患者における処置または予防であって、該方法およびシステムにより、同じ条件下で投与されるある名目投薬量のコルチコステロイド（例えば、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））を含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比べて、該ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物の少なくとも２倍の薬物動態学的プロフィールの向上がもたらされ、ここで、該吸入混合物は、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない、処置または予防が提供され得る。一部の実施形態において、吸入可能な水性混合物により、有意に少ない名目投薬量を用いても、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、コルチコステロイドについて実質的に相当するバイオアベイラビリティが示され得る。他の実施形態において、吸入可能な水性混合物により、同じ名目投薬量で送達された場合、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、コルチコステロイドのバイオアベイラビリティの増大が示され得る。特定の実施形態において、吸入可能な懸濁物中のコルチコステロイド名目投薬量に対する水性吸入混合物中のコルチコステロイドの名目投薬量の比は、約０．０１：１〜約１：１００である。
【０３４９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法によって送達されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される懸濁物系コルチコステロイド製剤のＣｍａｘよりも大きいＣｍａｘを有するものであり得る。他の実施形態において、本明細書に記載の方法によって送達されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される懸濁物系コルチコステロイド製剤のＡＵＣ（ｌａｓｔ）よりも大きいＡＵＣ（ｌａｓｔ）を有するものであり得る。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の方法によって送達されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される懸濁物系コルチコステロイド製剤のＡＵＣ（０〜∞）よりも大きいＡＵＣ（０〜∞）を有するものであり得る。また他の実施形態において、本明細書に記載の方法によって送達されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される懸濁物系コルチコステロイド製剤のＴｍａｘより小さいＴｍａｘを有するものであり得る。
【０３５０】
他の特定の実施形態において、本明細書に記載の方法によって送達されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、水性吸入混合物の名目投薬量が、同じ条件下で投与される懸濁物系コルチコステロイド製剤の名目投薬量より少ないときに、懸濁物系コルチコステロイド製剤のＣｍａｘに相当するＣｍａｘを有するものであり得る。他の実施形態において、本明細書に記載の方法によって送達されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、水性吸入混合物の名目投薬量が、同じ条件下で投与される懸濁物系コルチコステロイド製剤の名目投薬量より少ないときに、懸濁物系コルチコステロイド製剤のＡＵＣ（ｌａｓｔ）に相当するＡＵＣ（ｌａｓｔ）を有するものであり得る。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の方法によって送達されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、水性吸入混合物の名目投薬量が、同じ条件下で投与される懸濁物系コルチコステロイド製剤の名目投薬量より少ないときに、懸濁物系コルチコステロイド製剤のＡＵＣ（０〜∞）に相当するＡＵＣ（０〜∞）を有するものであり得る。また他の実施形態において、本明細書に記載の方法によって送達されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、水性吸入混合物の名目投薬量が、同じ条件下で投与される懸濁物系コルチコステロイド製剤の名目投薬量より少ないときに、懸濁物系コルチコステロイド製剤のＴｍａｘより小さいＴｍａｘを有するものであり得る。
【０３５１】
前述のように、血漿レベルが上昇したコルチコステロイドへの曝露の増大により、望ましくない副作用がもたらされ得る。したがって、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法の高用量で観察されるものと同じまたはより良好な治療効果が得られ得る、より低いコルチコステロイド用量が所望される。かかる低用量は、本明細書に記載の方法およびシステムを用いると、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、コルチコステロイドのバイオアベイラビリティが大きくなる結果、実現され得る。本明細書に記載の方法およびシステムにより、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物で、同じ条件下で投与されるある名目投薬量のコルチコステロイド（例えば、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））を含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比べて、特定の治療パラメータ（例えば、ＡＵＣ（０〜∞））が少なくとも約１．５倍（１５０％）〜約１０倍（１０００％）の範囲である薬物動態学的プロフィールの向上を伴うコルチコステロイドが送達され得、薬物動態学的プロフィールが向上する。特定の実施形態において、吸入可能な懸濁物中のコルチコステロイドの名目投薬量に対する水性吸入混合物中のコルチコステロイドの名目投薬量の比は約０．０１：１〜約１：１００である。
【０３５２】
他の実施形態において、本明細書に記載の方法およびシステムにより、水性吸入混合物中のコルチコステロイドの名目投薬量が、慣用的な吸入可能な懸濁物中のコルチコステロイドの名目用量の少なくとも約１：１．５〜約１：１０の範囲であるとき、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、相当するバイオアベイラビリティ（例えば、相当するＡＵＣ（０〜∞））を含む薬物動態学的プロフィールの向上を伴って、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物が送達され得、薬物動態学的プロフィールの向上（１．５倍〜約１０倍の薬物動態学的プロフィールの向上）がもたらされる。
【０３５３】
特定の実施形態において、本発明の方法およびシステムは、（ａ）ある名目投薬量のコルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供すること、ならびに（ｂ）コルチコステロイドを含む水性吸入混合物を吸入ネブライザにより送達することを含み、該方法およびシステムにより、同じ条件下で投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の薬物動態学的プロフィールと比べて、薬物動態学的プロフィールが約１．５倍（１５０％）〜約１０倍（１０００％）向上した該名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物が送達される気管支収縮性障害の、その処置を必要とする患者における処置または予防をもたらすものであり得る。他の実施形態において、吸入混合物は、単一のコルチコステロイドを含み、コルチコステロイド以外の他のいずれの薬学的に活性薬剤も実質的に含まない。一実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物により、同じ条件下で投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約１．５倍（１５０％）〜約９倍（９００％）の薬物動態学的プロフィールの向上が送達され得る。別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与される名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約１．５倍（１５０％）〜約８倍（８００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有し得る（ｃａｎ  ｄｅｌｉｖｅｒ  ｈａｖｅ）。また別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上が約１．５倍（１５０％）〜約７倍（７００％）の範囲である薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上が約１．５倍（１５０％）〜約６倍（６００％）の範囲である薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。一実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上が約１．５倍（１５０％）〜約５倍（５００％）の範囲である薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。また別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量��コルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上が約１．５倍（１５０％）〜約４倍（４００％）の範囲である薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上が約１．５倍（１５０％）〜約３倍（３００％）の範囲である薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。またさらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上が約１．５倍（１５０％）〜約２倍（２００％）の範囲である薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。一実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約２倍（２００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約３倍（３００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。また別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約４倍（４００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約５倍（５００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。またさらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約６倍（６００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。
【０３５４】
他の特定の実施形態において、ある名目投薬量のブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物は、本明細書に記載のシステムおよび方法によって送達され、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のブデソニドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上が少なくとも約２倍（２００％）〜約６倍（６００％）の範囲である薬物動態学的プロフィールの向上を有するものである。一実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のブデソニドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のブデソニドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約２倍（２００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のブデソニドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のブデソニドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約３倍（３００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。また別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のブデソニドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のブデソニドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約４倍（４００％）薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のブデソニドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のブデソニドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約５倍（５００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。またさらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるある名目投薬量のブデソニドを含む水性吸入混合物は、同じ条件下で投与される場合、ある名目投薬量のブデソニドを含む慣用的な吸入可能な懸濁物と比べて、約６倍（６００％）の薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。
【０３５５】
本明細書に記載の方法およびシステムによってもたらされるコルチコステロイドの薬物動態学的プロフィールの向上により、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本発明の方法およびシステムにより、コルチコステロイド含有水性吸入型混合物が、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：１０の範囲である名目投薬量を有するとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物に相当するバイオアベイラビリティを有するコルチコステロイド含有水性吸入型混合物が送達され得る。一実施形態において、本発明の方法およびシステムにより、（１）コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物を提供すること、ならびに（２）水性吸入混合物を吸入ネブライザにより送達することを含み、該ネブライザによる該コルチコステロイド含有水性混合物の送達により、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：１０であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べると、相当するコルチコステロイドのバイオアベイラビリティがもたらされ得る、気管支収縮性障害の、その処置を必要とする患者における処置または予防が提供され得る。別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：９であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：８であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。また別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：７であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：６であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。一実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：５であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。また別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：４であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：３であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。またさらに別の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法によって投与されるコルチコステロイド含有水性吸入混合物は、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：２であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものであり得る。
【０３５６】
他の実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物は、本明細書に記載のシステムおよび方法によって送達され、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：１０であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものである。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物は、本明細書に記載のシステムおよび方法によって送達され、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：５であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものである。またさらに他の実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物は、本明細書に記載のシステムおよび方法によって送達され、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：４であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものである。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物は、本明細書に記載のシステムおよび方法によって送達され、該コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：４であるとき、該コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものである。
【０３５７】
他の特定の実施形態において、ブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物は、本明細書に記載のシステムおよび方法によって送達され、該水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なブデソニド含有吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：１０であるとき、該ブデソニド含有吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものである。さらに他の実施形態において、ブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物は、本明細書に記載のシステムおよび方法によって送達され、該水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なブデソニド含有吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：５であるとき、該ブデソニド含有吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものである。またさらに他の実施形態において、ブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物は、本明細書に記載のシステムおよび方法によって送達され、該水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なブデソニド含有吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：４であるとき、該ブデソニド含有吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものである。さらに他の実施形態において、ブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物は、本明細書に記載のシステムおよび方法によって送達され、該水性吸入混合物の名目投薬量が、慣用的なブデソニド含有吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：４であるとき、該ブデソニド含有吸入可能な懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールの向上を有するものである。
【０３５８】
特定の実施形態において、本発明の方法およびシステムにより、治療有効量のコルチコステロイドが、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法よりも少ない容量を含む単位用量で送達され得る。例えば、本発明のシステムおよび方法により、水性吸入混合物の容量が約０．５ｍｌ〜５ｍｌ未満のとき、治療有効量のコルチコステロイド（ブデソニドなど）が送達され得る。一部の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約３．５ｍｌであり得る。他の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約３．０ｍｌであり得る。さらに他の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約２．５ｍｌであり得る。また他の実施形態において、水性吸入混合物の容量約２．０ｍｌであり得る。特定の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約１．５ｍｌであり得る。他の特定の実施形態において、水性吸入混合物の容量は約１．０ｍｌであり得る。好ましい一実施形態において、水性吸入混合物の容量は約０．５ｍｌであり得る。
【０３５９】
さらに他の実施形態において、本発明の方法およびシステムにより、治療有効量のコルチコステロイドが、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法よりも有意に短い時間で送達され得る。例えば、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザによって投与されるＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓの噴霧化時間は、少なくとも５分〜８分かかり、場合によっては１０分を超える。対照的に、本発明の方法およびシステムでは、治療有効量のコルチコステロイド（ブデソニドなど）が、約５分未満〜約１．５分未満の送達時間において送達され得る。一部の実施形態において、送達時間は約５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約５分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約４．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約４．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約４分であり得る。また他の実施形態において、送達時間は約４分未満であり得る。さらにまた他の実施形態において、送達時間は約３．５分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３．５分未満であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約３分であり得る。他の実施形態において、送達時間は約３分未満であり得る。特定の実施形態において、送達時間は約２．５分であり得る。他の特定の実施形態において、送達時間は約２．５分未満であり得る。さらに他の実施形態において、送達時間は約２分であり得る。またさらに他の実施形態において、送達時間は約２分未満であり得る。好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分であり得る。より好ましい一実施形態において、送達時間は約１．５分未満であり得る。
【０３６０】
他の実施形態において、本発明の方法およびシステムにより、名目投薬量の実質的に全部のコルチコステロイドが、慣用的な吸入型コルチコステロイド療法よりも有意に短い時間で送達され得る。例えば、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザによって投与されるＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓの噴霧化時間は、少なくとも５分〜８分かかり、場合によっては１０分を超える。対照的に、本発明の方法およびシステムでは、治療有効量のコルチコステロイド（ブデソニドなど）が、約５分未満〜約１．５分未満の送達時間において送達され得る。一部の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約５分間で送達され得る。他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約５分未満で送達され得る。特定の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約４．５分間で送達され得る。他の特定の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約４．５分間未満で送達され得る。さらに他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約４分間で送達され得る。また他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約４分未満で送達され得る。さらにまた他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約３．５分間で送達され得る。他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約３．５分間未満で送達され得る。またさらに他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約３分間で送達され得る。他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約３分未満で送達され得る。特定の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約２．５分間で送達され得る。他の特定の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約２．５分未満で送達され得る。さらに他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約２分間で送達され得る。またさらに他の実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約２分未満で送達され得る。好ましい一実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約１．５分間で送達され得る。より好ましい一実施形態において、名目投薬量の実質的に全部が約１．５分間未満で送達され得る。
【０３６１】
Ｂ．Ｃｍａｘ血漿値
気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、コルチコステロイド含有吸入混合物が被験体に、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド懸濁物と比べて、コルチコステロイドのＣｍａｘ血漿値の増大を有する活性成分が送達される様式で送達され得る。一例において、慣用的なブデソニド懸濁物を単回用量で、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）ジェットネブライザを使用し、２．０ｍｌの容量で約５分の投与時間で投与すると、Ｃｍａｘ血漿値が、５００μｇ〜１０００μｇの名目投薬量で、それぞれ、約５５６±１９３（ｐｇ／ｍｌ）〜約１１１４±５９３（ｐｇ／ｍｌ）の範囲となるような薬物動態学的プロフィールが示される。本明細書に記載のシステムおよび方法を用い、６０μｇ、１２０μｇおよび２４０μｇの名目投薬量を有するブデソニド＋ＳＢＥ７−β−ＣＤ吸入溶液を単回用量で、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、それぞれ、約２２７±８９（ｐｇ／ｍｌ）、約５７８±２３８（ｐｇ／ｍｌ）および１１９５±８１１（ｐｇ／ｍｌ）のＣｍａｘ血漿値が得られた。図４に、上記のＣｍａｘ血漿値を得るために用いたデータのグラフ表示を示す。
【０３６２】
第２の例では、慣用的なブデソニド懸濁物（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）ジェットネブライザを使用し、２．０ｍｌの容量で約４分の投与時間で投与すると、２５０μｇおよび５００μｇの名目投薬量で、それぞれ、３１９．６±１８５ｐｇ／ｍｌおよび約４９１．４±２０７ｐｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ血漿値を有する薬物動態学的プロフィールが示された。同２５０μｇおよび５００μｇのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）吸入懸濁物は、それぞれ、２７０．５ｐｇ／ｍｌおよび４５１．６ｐｇ／ｍｌのＣｍａｘ血漿幾何平均値を有した。本明細書に記載のシステムおよび方法を用い、６０μｇのＣＢＩＳ吸入溶液を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、最小Ｃｍａｘ血漿値が約１８６．４ｐｇ／ｍｌ、最大Ｃｍａｘ血漿値が約７７９．４ｐｇ／ｍｌ、および幾何平均Ｃｍａｘ値が約３６２．２ｐｇ／ｍｌであった。同様に、１２０μｇのＣＢＩＳ吸入溶液を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、最小Ｃｍａｘ血漿値が約１６９．８ｐｇ／ｍｌ、最大Ｃｍａｘ血漿値が約１１６０．４ｐｇ／ｍｌ、および幾何平均Ｃｍａｘ値が約５１６．９ｐｇ／ｍｌであった。図５に、上記のＣｍａｘ血漿値の基準としたデータのグラフ表示を示す。
【０３６３】
したがって、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムにより、同じ条件下で投与されるある名目投薬量のコルチコステロイドを含む慣用的な吸入型コルチコステロイド懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールが向上した、ある名目投薬量のコルチコステロイドを含む吸入混合物の送達がもたらされる。より具体的には、特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイド用量に正規化されたコルチコステロイドに対して、Ｃｍａｘ血漿値（個体ベースで測定）の少なくとも約１．５倍〜約１４倍の増加がもたらされる。特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイド用量に正規化されたコルチコステロイドに対して、Ｃｍａｘ血漿値（個体ベースで測定）の少なくとも約１．５倍〜約１３倍、約１．５倍〜約１２倍、約１．５倍〜約１０倍、約１．５倍〜約８倍、約１．５倍〜約７．５倍、約１．５倍〜約７倍、約１．５倍〜約６．５倍、約１．５倍〜約６．２５倍、約１．５倍〜約６倍、約１．５倍〜約５．７５倍、約１．５倍〜約５．５倍、約１．５倍〜約５倍、約１．５倍〜約４．７５倍、約１．５倍〜約４．５倍、約１．５倍〜約４倍の増加がもたらされる。
【０３６４】
他の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイドの用量に正規化すると、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、試験患者集団間で考慮したコルチコステロイドに対して（例えば、試験患者集団間の幾何平均を用いて測定すると）、Ｃｍａｘ血漿値の少なくとも約４倍〜約７倍の増加がもたらされる。特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイドの用量に正規化すると、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、試験患者集団間で考慮したコルチコステロイドに対して、Ｃｍａｘ血漿値の少なくとも約４倍〜約７倍、約４倍〜約６．５倍、約４倍〜約６．２５倍、約４倍〜約６倍、約４倍〜約５．７５倍、約４倍〜約５．５倍、約４倍〜約５倍、約５倍〜約７倍、約５．５倍〜約７倍、約６倍〜約７倍の増加がもたらされる。
【０３６５】
一部の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値よりも有意に大きいものであり得る。特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値の約１．５倍（１５０％）〜約１４倍（１４００％）であり得る。他の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値の約１．５倍（１５０％）〜約１２倍（１２００％）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値の約１．５倍（１５０％）〜約１０倍（１０００％）であり得る。一実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値の少なくとも約１２倍（１２００％）であり得る。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約１０００％（１０倍）〜約１２００％（１２倍）、約１１００％（１１倍）〜約１２００％（１２倍）、または約１１５０％（１１．５倍）〜約１２００％（１２倍）大きいものであり得る。他の実施形態において、薬物動態学的プロフィールの向上は、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与されるコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＣｍａｘより大きい水性吸入混合物のＣｍａｘを含む。一実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約１０００％（１０倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約９００％（９倍）〜約１０００％（１０倍）、約９２５％（９．２５倍）〜約１０００％（１０倍）、または約９５０％（９．５倍）〜約１０００％（１０倍）大きいものであり得る。別の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約９００％（９倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約８００％（８倍）〜約９００％（９倍）、約８２５％（８．２５倍）〜約９００％（９倍）、または約８５０％（８．５倍）〜約９００％（９倍）大きいものであり得る。さらに別の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約８００％（８倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約７００％（７倍）〜約８００％（８倍）、約７２５％（７．２５倍）〜約８００％（８倍）、または約７５０％（７．５倍）〜約８００％（８倍）大きいものであり得る。さらにまた別の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約７００％（７倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約６００％（６倍）〜約７００％（７倍）、約６２５％（６．２５倍）〜約７００％（７倍）、または約６５０％（６．５倍）〜約７００％（７倍）大きいものであり得る。一実施形態において、Ｃｍａｘは、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＣｍａｘより少なくとも約６００％（６倍）大きい。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約５００％（５倍）〜約６００％（６倍）、約５２５％（５．２５倍）〜約６００％（６倍）、または約５５０％（５．５倍）〜約６００％（６倍）大きいものであり得る。別の実施形態において、Ｃｍａｘは、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＣｍａｘより少なくとも約５００％（５倍）大きい。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約４００％（４倍）〜約５００％（５倍）、約４２５％（４．２５倍）〜約５００％（５倍）、または約４５０％（４．５倍）〜約５００％（５倍）大きいものであり得る。また別の実施形態において、Ｃｍａｘは、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＣｍａｘより少なくとも約４００％（４倍）大きい。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約３００％（３倍）〜約４００％（４倍）、約３２５％（３．２５倍）〜約４００％（４倍）、または約３５０％（３．５倍）〜約４００％（４倍）大きいものであり得る。さらに別の実施形態において、Ｃｍａｘは、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＣｍａｘより少なくとも約３００％（３倍）大きい。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値より少なくとも約２００％（２倍）〜約３００％（３倍）、約２２５％（２．２５倍）〜約３００％（３倍）、または約２５０％（２．５倍）〜約３００％（３倍）大きいものであり得る。またさらに別の実施形態において、Ｃｍａｘは、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＣｍａｘより少なくとも約２００％（２倍）大きい。他の特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値の約１５０％（１．５倍）〜約２００％（２倍）大きいものであり得る。別の実施形態において、Ｃｍａｘは、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＣｍａｘより少なくとも約１５０％（１．５倍）大きい。
【０３６６】
他の実施形態において、Ｃｍａｘは、コルチコステロイド含有水性吸入混合物が、より少ない名目投薬量で同じ条件下で投与されるとき、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＣｍａｘ血漿値に実質的に相当するものであり得る。一実施形態において、該名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５（すなわち、１．５倍の薬物動態学的プロフィールの向上）〜約１：１０（すなわち、１０倍の薬物動態学的プロフィールの向上）であり得る。別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：９であり得る。また別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：８であり得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：７であり得る。さらなる一実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：６であり得る。別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：５であり得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：４であり得る。さらにまた他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：３であり得る。特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２であり得る。他の特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：３であり得る。他の特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：４であり得る。さらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：５であり得る。またさらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：６であり得る。さらにまた他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：７であり得る。他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：８であり得る。さらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：９であり得る。またさらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１０であり得る。
【０３６７】
Ｃ．ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値
気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、コルチコステロイド含有吸入混合物が被験体に、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド懸濁物と比べて、コルチコステロイドのＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値の増大を有する活性成分が送達される様式で送達され得る。例えば、慣用的なブデソニド懸濁物を単回用量で、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）ジェットネブライザを使用し、２．０ｍｌの容量で約５分の投与時間で投与すると、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値が、５００μｇ〜１０００μｇの名目投薬量で、それぞれ、約７３９±２２０（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）〜約１９８９±３７９（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）の範囲となるような薬物動態学的プロフィールが示される。本明細書に記載のシステムおよび方法を用い、６０μｇ、１２０μｇおよび２４０μｇの名目投薬量を有するブデソニド＋ＳＢＥ７−β−ＣＤ吸入溶液を単回用量で、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、それぞれ、約１７９±７５（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）、約５６９±２１３（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）、および１１８３±３２８（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）のＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値が得られた。図４に、上記のＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値を得るために用いたデータのグラフ表示を示す。
【０３６８】
第２の例では、慣用的なブデソニド懸濁物（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）ジェットネブライザを使用し、２．０ｍｌの容量で約４分の投与時間で投与すると、２５０μｇおよび５００μｇの名目投薬量で、それぞれ、３６１．１±２１２ｐｇ／ｍｌおよび約８１１．１±３２８ｐｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値を有する薬物動態学的プロフィールが示された。同２５０μｇおよび５００μｇのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）吸入懸濁物は、それぞれ、３０２．６ｐｇ／ｍｌおよび７３５．１ｐｇ／ｍｌのＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿幾何平均値を有した。本明細書に記載のシステムおよび方法を用い、６０μｇのＣＢＩＳ吸入溶液を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、最小ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値が約１０６．４ｐｇ／ｍｌ、最大ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値が約４６３．１ｐｇ／ｍｌ、および幾何平均ＡＵＣ（ｌａｓｔ）値が約２９３．７ｐｇ／ｍｌであった。同様に、１２０μｇのＣＢＩＳ吸入溶液を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、最小ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値が約１６８．２ｐｇ／ｍｌ、最大ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値が約１４９６．７ｐｇ／ｍｌ、および幾何平均ＡＵＣ（ｌａｓｔ）値が約６２１．４ｐｇ／ｍｌであった。図５に、上記のＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値の基準としたデータのグラフ表示を示す。
【０３６９】
したがって、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムにより、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールが向上したコルチコステロイド含有吸入混合物の送達がもたらされる。より具体的には、本明細書に記載のシステムおよび方法により、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイドの用量に正規化すると、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、コルチコステロイド（個体ベースで測定）のＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値の少なくとも約１．５倍〜約１０倍の増加がもたらされる。特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイド用量に正規化されたコルチコステロイドに対して、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値（個体ベースで測定）の少なくとも約１．５倍〜約１０倍、約１．５倍〜約９．５倍、約１．５倍〜約９倍、約１．５倍〜約８．５倍、約１．５倍〜約８倍、約１．５倍〜約７．７５倍、約１．５倍〜約７．５倍、約１．５倍〜約７．２５倍、約１．５倍〜約７倍、約１．５倍〜約６．７５倍、約１．５倍〜約６．５倍、約１．５倍〜約６倍、約１．５倍〜約５．７５倍、約１．５倍〜約５．５倍、約１．５倍〜約５倍、約１．５倍〜約４．７５倍、約１．５倍〜約４．５倍、約１．５倍〜約４倍の増加がもたらされる。
【０３７０】
他の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイドの用量に正規化すると、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、試験患者集団間で考慮したコルチコステロイドに対して（例えば、試験患者集団間の幾何平均を用いて測定すると）、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値の少なくとも約４倍〜約６倍の増加がもたらされる。特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイドの用量に正規化すると、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、試験患者集団間で考慮したコルチコステロイドに対して、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値の少なくとも約４倍〜約６倍、約４倍〜約５．７５倍、約４倍〜約５．５倍、約４倍〜約５．２５倍、約４倍〜約５倍、約４．５倍〜約６倍、約４．７５倍〜約６倍、約５倍〜約６倍、約５．５倍〜約６倍の増加がもたらされる。
【０３７１】
一部の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より有意に大きいＡＵＣ（ｌａｓｔ）をもたらすものであり得る。特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値の約１．５倍（１５０％）〜約１０倍（１０００％）であり得る。一実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約１０００％（１０倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約９００％（９倍）〜約１０００％（１０倍）、約９２５％（９．２５倍）〜約１０００％（１０倍）、または約９５０％（９．５倍）〜約１０００％（１０倍）大きいものであり得る。別の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約９００％（９倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約８００％（８倍）〜約９００％（９倍）、約８２５％（８．２５倍）〜約９００％（９倍）、または約８５０％（８．５倍）〜約９００％（９倍）大きいものであり得る。さらに別の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約８００％（８倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約７００％（７倍）〜約８００％（８倍）、約７２５％（７．２５倍）〜約８００％（８倍）、または約７５０％（７．５倍）〜約８００％（８倍）大きいものであり得る。さらにまた別の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約７００％（７倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約６００％（６倍）〜約７００％（７倍）、約６２５％（６．２５倍）〜約７００％（７倍）、または約６５０％（６．５倍）〜約７００％（７倍）大きいものであり得る。一実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（ｌａｓｔ）より少なくとも約６００％（６倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約５００％（５倍）〜約６００％（６倍）、約５２５％（５．２５倍）〜約６００％（６倍）、または約５５０％（５．５倍）〜約６００％（６倍）大きいものであり得る。別の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（ｌａｓｔ）より少なくとも約５００％（５倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約４００％（４倍）〜約５００％（５倍）、約４２５％（４．２５倍）〜約５００％（５倍）、または約４５０％（４．５倍）〜約５００％（５倍）大きいものであり得る。また別の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（ｌａｓｔ）より少なくとも約４００％（４倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約３００％（３倍）〜約４００％（４倍）、約３２５％（３．２５倍）〜約４００％（４倍）、または約３５０％（３．５倍）〜約４００％（４倍）大きいものであり得る。さらに別の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（ｌａｓｔ）より少なくとも約３００％（３倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値より少なくとも約２００％（２倍）〜約３００％（３倍）、約２２５％（２．２５倍）〜約３００％（３倍）、または約２５０％（２．５倍）〜約３００％（３倍）大きいものであり得る。またさらに別の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（ｌａｓｔ）より少なくとも約２００％（２倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値の約１５０％（１．５倍）〜約２００％（２倍）大きいものであり得る。別の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（ｌａｓｔ）より少なくとも約１５０％（１．５倍）大きい。
【０３７２】
一部の実施形態において、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、水性吸入混合物が、より少ない名目投薬量で同じ条件下で投与されるとき、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値に実質的に等しいものである。一実施形態において、該名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５（すなわち、１．５倍の薬物動態学的プロフィールの向上）〜約１：１０（すなわち、１０倍の薬物動態学的プロフィールの向上）であり得る。別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：９であり得る。また別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：８であり得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：７であり得る。さらなる一実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：６であり得る。別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：５であり得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：４であり得る。さらにまた他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：３であり得る。特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２であり得る。他の特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：３であり得る。他の特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：４であり得る。さらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：５であり得る。またさらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：６であり得る。さらにまた他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：７であり得る。他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：８であり得る。さらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：９であり得る。またさらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１０であり得る。
【０３７３】
Ｄ．ＡＵＣ（０〜∞）血漿値
気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、コルチコステロイドが被験体に、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド懸濁物と比べて、コルチコステロイドのＡＵＣ（０〜∞）血漿値の増大を有する活性成分が送達される様式で送達され得る。例えば、慣用的なブデソニド懸濁物を単回用量で、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）ジェットネブライザを使用し、２．０ｍｌの容量で約５分の投与時間で投与すると、ＡＵＣ（０〜∞）血漿値が、５００μｇ〜１０００μｇの名目投薬量で、それぞれ、約８６７±２１６（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）〜約２０８３±３９４（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）の範囲となるような薬物動態学的プロフィールが示される。本明細書に記載のシステムおよび方法を用い、６０μｇ、１２０μｇおよび２４０μｇの名目投薬量を有するブデソニド＋ＳＢＥ７−β−ＣＤ吸入溶液を単回用量で、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、それぞれ、約２６２±１２５（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）、約６７９±２０１（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）、および約１３６５±３１３（ｐｇ／ｈ／ｍｌ）のＡＵＣ（０〜∞）が得られた。図４に、上記のＡＵＣ（ｌａｓｔ）血漿値を得るために用いたデータのグラフ表示を示す。
【０３７４】
第２の例では、慣用的なブデソニド懸濁物（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）ジェットネブライザを使用し、２．０ｍｌの容量で約４分の投与時間で投与すると、２５０μｇおよび５００μｇの名目投薬量で、それぞれ、４７２．３±２３９ｐｇ／ｍｌおよび約９４５．７±３６３ｐｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜∞）血漿値を有する薬物動態学的プロフィールが示された。同２５０μｇおよび５００μｇのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）吸入懸濁物は、それぞれ、４１３．０ｐｇ／ｍｌおよび８７４．６ｐｇ／ｍｌのＡＵＣ（０〜∞）血漿幾何平均値を有した。本明細書に記載のシステムおよび方法を用い、６０μｇのＣＢＩＳ吸入溶液を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、最小ＡＵＣ（０〜∞）血漿値が約１５６．５ｐｇ／ｍｌ、最大ＡＵＣ（０〜∞）血漿値が約７４８．５ｐｇ／ｍｌ、および幾何平均ＡＵＣ（０〜∞）値が約３９６．１ｐｇ／ｍｌであった。同様に、１２０μｇのＣＢＩＳ吸入溶液を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、最小ＡＵＣ（０〜∞）血漿値が約２２１．４ｐｇ／ｍｌ、最大ＡＵＣ（０〜∞）血漿値が約１８６３．７ｐｇ／ｍｌ、および幾何平均ＡＵＣ（０〜∞）値が約７５２．２ｐｇ／ｍｌであった。図５に、上記のＡＵＣ（０〜∞）血漿値の基準としたデータのグラフ表示を示す。
【０３７５】
したがって、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド懸濁物と比べて、薬物動態学的プロフィールが向上したコルチコステロイドの送達がもたらされる。より具体的には、本明細書に記載のシステムおよび方法により、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイドの用量に正規化すると、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、コルチコステロイドのＡＵＣ（０〜∞）血漿値（個体ベースで測定）の少なくとも約１．５倍〜約１０倍の増加がもたらされる。特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べて、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイド用量に正規化されたコルチコステロイドに対して、ＡＵＣ（０〜∞）血漿値（個体ベースで測定）の少なくとも約１．５倍〜約１０倍、約１．５倍〜約９．５倍、約１．５倍〜約９倍、約１．５倍〜約８．５倍、約１．５倍〜約８倍、約１．５倍〜約７．７５倍、約１．５倍〜約７．５倍、約１．５倍〜約７．２５倍、約１．５倍〜約７倍、約１．５倍〜約６．７５倍、約１．５倍〜約６．５倍、約１．５倍〜約６倍、約１．５倍〜約５．７５倍、約１．５倍〜約５．５倍、約１．５倍〜約５倍、約１．５倍〜約４．７５倍、約１．５倍〜約４．５倍、約１．５倍〜約４倍の増加がもたらされる。
【０３７６】
他の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイドの用量に正規化すると、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、試験患者集団間で考慮したコルチコステロイドに対して（例えば、試験患者集団間の幾何平均を用いて測定すると）、ＡＵＣ（０〜∞）血漿値の少なくとも約４倍〜約６倍の増加がもたらされる。特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムおよび方法により、投与されたコルチコステロイド１マイクログラムあたりのコルチコステロイドの用量に正規化すると、同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド療法と比べ、試験患者集団間で考慮したコルチコステロイドに対して、ＡＵＣ（０〜∞）血漿値の少なくとも約４倍〜約６倍、約４倍〜約５．７５倍、約４倍〜約５．５倍、約４倍〜約５．２５倍、約４倍〜約５倍、約４．５倍〜約６倍、約４．７５倍〜約６倍、約５倍〜約６倍、または約５．５倍〜約６倍の増加がもたらされる。
【０３７７】
一部の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より有意に大きいＡＵＣ（０〜∞）をもたらすものであり得る。特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値の約１．５倍（１５０％）〜約１０倍（１０００％）であり得る。一実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約１０００％（１０倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約９００％（９倍）〜約１０００％（１０倍）、約９２５％（９．２５倍）〜約１０００％（１０倍）、または約９５０％（９．５倍）〜約１０００％（１０倍）大きいものであり得る。別の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約９００％（９倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約８００％（８倍）〜約９００％（９倍）、約８２５％（８．２５倍）〜約９００％（９倍）、または約８５０％（８．５倍）〜約９００％（９倍）大きいものであり得る。さらに別の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約８００％（８倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約７００％（７倍）〜約８００％（８倍）、約７２５％（７．２５倍）〜約８００％（８倍）、または約７５０％（７．５倍）〜約８００％（８倍）大きいものであり得る。さらにまた別の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約７００％（７倍）大きいものであり得る。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約６００％（６倍）〜約７００％（７倍）、約６２５％（６．２５倍）〜約７００％（７倍）、または約６５０％（６．５倍）〜約７００％（７倍）大きいものであり得る。一実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０〜∞）より少なくとも約６００％（６倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約５００％（５倍）〜約６００％（６倍）、約５２５％（５．２５倍）〜約６００％（６倍）、または約５５０％（５．５倍）〜約６００％（６倍）大きいものであり得る。別の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０〜∞）より少なくとも約５００％（５倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約４００％（４倍）〜約５００％（５倍）、約４２５％（４．２５倍）〜約５００％（５倍）、または約４５０％（４．５倍）〜約５００％（５倍）大きいものであり得る。また別の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０〜∞）より少なくとも約４００％（４倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約３００％（３倍）〜約４００％（４倍）、約３２５％（３．２５倍）〜約４００％（４倍）、または約３５０％（３．５倍）〜約４００％（４倍）大きいものであり得る。さらに別の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０〜∞）より少なくとも約３００％（３倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値より少なくとも約２００％（２倍）〜約３００％（３倍）、約２２５％（２．２５倍）〜約３００％（３倍）、または約２５０％（２．５倍）〜約３００％（３倍）大きいものであり得る。またさらに別の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０〜∞）より少なくとも約２００％（２倍）大きい。他の特定の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、同じ条件下で同じ名目投薬量の慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値の約１５０％（１．５倍）〜約２００％（２倍）大きいものであり得る。別の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、コルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物のＡＵＣ（０〜∞）より少なくとも約１５０％（１．５倍）大きい。
【０３７８】
一部の実施形態において、ＡＵＣ（０〜∞）は、水性吸入混合物が、より少ない名目投薬量で同じ条件下で投与されるとき、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＡＵＣ（０〜∞）血漿値に実質的に等しいものである。一実施形態において、該名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５（すなわち、１．５倍の薬物動態学的プロフィールの向上）〜約１：１０（すなわち、１０倍の薬物動態学的プロフィールの向上）であり得る。別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：９であり得る。また別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：８であり得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：７であり得る。さらなる一実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：６であり得る。別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：５であり得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：４であり得る。さらにまた他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：３であり得る。特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２であり得る。他の特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：３であり得る。他の特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：４であり得る。さらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：５であり得る。またさらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：６であり得る。さらにまた他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：７であり得る。他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：８であり得る。さらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：９であり得る。またさらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１０であり得る。
【０３７９】
Ｅ．Ｔｍａｘ血漿値の低減
気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、コルチコステロイドが被験体に、同じ用量で同じ条件下で投与される慣用的な吸入型コルチコステロイド懸濁物と比べて、コルチコステロイドのＴｍａｘ血漿値の低減を有する活性成分が送達される様式で送達され得る。一例において、慣用的なブデソニド懸濁物を単回用量で、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）ジェットネブライザを使用し、２．０ｍｌの容量で約５分の投与時間で投与すると、Ｔｍａｘ血漿値が、５００μｇ〜１０００μｇの名目投薬量で、それぞれ、約０．２４±０．２５（ｈ）〜約０．２３±０．２４（ｈ）の範囲となるような薬物動態学的プロフィールが示される。本明細書に記載のシステムおよび方法を用い、６０μｇ、１２０μｇおよび２４０μｇの名目投薬量を有するブデソニド＋ＳＢＥ７−β−ＣＤ吸入溶液を単回用量で、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、それぞれ、約０．１１±０．０９（ｈ）、０．１１±０．０９（ｈ）、および０．２１±０．２４（ｈ）のＴｍａｘ血漿値が得られた。
【０３８０】
第２の例では、慣用的なブデソニド懸濁物（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）ジェットネブライザを使用し、２．０ｍｌの容量で約４分の投与時間で投与すると、２５０μｇのブデソニドの名目投薬量で平均Ｔｍａｘ血漿値が０．２２±０．２２（ｈ）であり、最小Ｔｍａｘ血漿値が約０．０８（ｈ）および最大Ｔｍ２ｘ血漿値が約０．７５（ｈ）であり、５００μｇのブデソニドの名目投薬量で、平均Ｔｍａｘ血漿値が約０．１９±０．１９（ｈ）であり、最小Ｔｍａｘ血漿値が約０．０８（ｈ）および最大Ｔｍａｘ血漿値が約０．７５（ｈ）である薬物動態学的プロフィールが示された。本明細書に記載のシステムおよび方法を用い、６０μｇのＣＢＩＳ吸入溶液を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、最小Ｔｍａｘ血漿値が約０．０８（ｈ）、最大Ｔｍａｘ血漿値が約０．２５（ｈ）、および平均Ｔｍａｘ値が約０．１１（ｈ）であった。同様に、１２０μｇのＣＢＩＳ吸入溶液を１日２回７日間、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達すると、最小Ｔｍａｘ血漿値が約０．０８（ｈ）、最大Ｔｍａｘ血漿値が約０．５０（ｈ）、および平均Ｔｍａｘ値が約０．１４（ｈ）であった。図５に、上記のＴｍａｘ血漿値の基準としたデータのグラフ表示を示す。
【０３８１】
したがって、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＴｍａｘ血漿値より有意に小さいＴｍａｘをもたらすものであり得る。一部の実施形態において、Ｔｍａｘは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＴｍａｘ血漿値の少なくとも約１／１．５〜約１／１０であり得る。特定の実施形態において、Ｔｍａｘは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＴｍａｘ血漿値の少なくとも約１／８であり得る。他の特定の実施形態において、Ｔｍａｘは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＴｍａｘ血漿値より少なくとも約１／６倍であり得る。かかる一実施形態において、Ｔｍａｘは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＴｍａｘ血漿値の少なくとも約１／４であり得る。別の実施形態において、Ｔｍａｘは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＴｍａｘ血漿値の少なくとも約１／３であり得る。さらに別の実施形態において、Ｔｍａｘは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＴｍａｘ血漿値より少なくとも約２倍速い（ｆａｓｔ）ものであり得る。またさらに別の実施形態において、Ｔｍａｘは、同じ名目投薬量で同じ条件下で投与される慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＴｍａｘ血漿値より少なくとも約１．５倍速いものであり得る。
【０３８２】
一部の実施形態において、Ｔｍａｘは、水性吸入混合物が、より少ない名目投薬量で同じ条件下で投与されるとき、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物によって示されるＴｍａｘ血漿値より小さいものであり得る。一実施形態において、該名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５（すなわち、１．５倍の薬物動態学的プロフィールの向上）〜約１：１０（すなわち、１０倍の薬物動態学的プロフィールの向上）であり得る。別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：９であり得る。また別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：８であり得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：７であり得る。さらなる一実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１．５〜約１：６であり得る。別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：５であり得る。さらに別の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：４であり得る。さらにまた他の実施形態において、コルチコステロイドを含む水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２〜約１：３であり得る。特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：２であり得る。他の特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：３であり得る。他の特定の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：４であり得る。さらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：５であり得る。またさらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：６であり得る。さらにまた他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：７であり得る。他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：８であり得る。さらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：９であり得る。またさらに他の実施形態において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物の名目投薬量は、慣用的なコルチコステロイドを含む吸入可能な懸濁物の名目投薬量の約１：１０であり得る。
【０３８３】
ＸＩＩＩ．処置のための方法およびシステムにおける使用のための投薬量
気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムにより、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）および溶解度向上剤を含む水性吸入混合物が被験体に、個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与計画ならびに医療行為者にはわかる他の要素を考慮し、良好な医療行為に従って活性成分が送達される様式で送達され得る。ヒトの治療法では、本明細書に記載の方法により、治療有効量のコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）が作用部位に維持され、それにより気管支収縮性障害に関連する症状が低減または緩和されるコルチコステロイド溶液（例えば、ブデソニド溶液）が送達され得る。他の実施形態において、水性吸入混合物は、コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。
【０３８４】
他の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）、溶媒および溶解度向上剤を含む水性吸入混合物が被験体に、個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与計画ならびに医療行為者にはわかる他の要素を考慮し、良好な医療行為に従って活性成分が送達される様式で送達され得る。ヒトの治療法では、本明細書に記載の方法により、本明細書に記載の方法により、治療有効量のコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）が作用部位に維持され、それにより気管支収縮性障害に関連する症状が低減または緩和されるコルチコステロイド溶液（例えば、ブデソニド溶液）が送達され得る。他の実施形態において、水性吸入混合物は、コルチコステロイド、溶媒および溶解度向上剤を含み、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。
【０３８５】
セクションＸＩＩに上記の本明細書に記載の方法およびシステムの種々の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置を必要とする患者において処置または予防するための本明細書に記載の方法およびシステムにより、被験体に対して吸入ネブライザにより投与される治療有効量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、約１５μｇ／用量〜約２５０μｇ／用量未満、または約２５μｇ／用量〜約２４０μｇ／用量、または約２００μｇ／用量〜約２４０μｇ／用量、または約１２５μｇ／用量〜約２００μｇ／用量、または約１５０μｇ／用量〜約２００μｇ／用量、または約１００μｇ／用量〜約１５０μｇ／用量、または約１００μｇ／用量〜約１２５μｇ／用量、または約５０μｇ／用量〜約１２５μｇ／用量、または約６０μｇ／用量〜約１２５μｇ／用量、または約２５μｇ／用量〜約５０μｇ／用量の範囲の名目投薬量で送達され得る。好ましい一実施形態において、コルチコステロイドは、被験体に対して吸入ネブライザにより、約２５μｇ／用量〜約２４０μｇ／用量の範囲の名目投薬量で投与されるブデソニドである。一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約６０μｇ／用量〜約２５０μｇ／用量未満のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約２５０μｇ／用量未満のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。さらに別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約２４０μｇ／用量のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。また別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約１２５μｇ／用量のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。さらに別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約１２０μｇ／用量のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。またさらに別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約６０μｇ／用量のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。さらに別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約４０μｇ／用量のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。特定の実施形態において、水性吸入混合物は、単一のコルチコステロイドを含み、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。
【０３８６】
特定の実施形態において、気管支収縮性障害を、その処置または予防を必要とする患者において処置または予防するための方法およびシステムにより、被験体に対して吸入ネブライザにより投与される治療有効量のコルチコステロイドを含む水性吸入混合物は、約２５μｇ／用量〜約１００μｇ／用量未満の範囲の名目投薬量で送達され得、ここで、該コルチコステロイドは、先の段落のベタメタゾンを含まないコルチコステロイドの群から選択される。かかる一実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約１００μｇ／用量未満のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約６０μｇ／用量のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。さらに別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って、約４０μｇ／用量のコルチコステロイド名目投薬量で投与される。特定の実施形態において、水性吸入混合物は、単一のコルチコステロイドを含み、コルチコステロイド以外の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。
【０３８７】
本明細書に記載の吸入可能な組成物または水性吸入混合物の一部の実施形態において、吸入可能な組成物または水性吸入混合物は溶媒を含むものである。特定の実施形態において、溶媒は、水、水性アルコール、プロピレングリコールまたは水性有機溶媒を含む群から選択される。好ましい実施形態において、溶媒は水である。
【０３８８】
本明細書に記載のシステムおよび方法の一部の実施形態において、さらに溶解度向上剤を含むコルチコステロイド含有水性吸入混合物が使用される。一部の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらに他の実施形態において、溶解度向上剤は、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また他の実施形態において、溶解度向上剤は、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。好ましい一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。一実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約２％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約５％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。また別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約７％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。さらにまた別の実施形態において、溶解度向上剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、約１０％の濃度（ｗ／ｖ）を有し得る。
【０３８９】
特定の実施形態において、水性吸入混合物は、プロピレングリコール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または富化レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ  ２６０５４、ＯＲＧ  ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにその組合せからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０３９０】
他の特定の実施形態において、本発明の吸入可能な組成物は、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される溶解度向上剤を含む。特定の実施形態において、溶解度向上剤はＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。
【０３９１】
コルチコステロイドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物または吸入可能な組成物に加え、本明細書では、可溶性の向上をもたらす方法によって製剤化される水性吸入混合物または組成物が同様に、ここに開示する本発明における使用に適することが想定される。したがって、本発明との関連において、「溶解度向上剤」には、溶解度向上剤として作用する化学薬品を伴って、または伴わずに可溶性の向上をもたらす方法により製剤化される水性吸入混合物が含まれる。かかる方法としては、例えば、超臨界流体の調製が挙げられる。かかる方法により、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常、２００ナノメートル未満の広がり）、粒子の平均流体力学的半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートル範囲の粒子に加工される。ナノサイズのコルチコステロイド粒子（ブデソニド粒子など）は、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセス、例えば、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または超臨界流体溶液促進分散法（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体を伴う任意の他の手法を用いて加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）ａｎｄ  Ｂａｎｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）に概説されており、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号（これらは各々、参考として具体的に本明細書に援用される）に記載されている。
【０３９２】
別の態様において、コルチコステロイド含有水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）以下で投与される。さらに別の態様において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って１日２回投与される。また別の態様において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って１日１回以下で投与される。さらに別の実施形態において、水性吸入混合物は、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含み、該水性吸入混合物は、本明細書に記載の方法およびシステムに従って夕方に１日１回以下で投与される。
【０３９３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法およびシステム  は、さらに、コルチコステロイドを含む水性吸入混合物を、１種類以上の活性薬剤との組合せで投与することを含むものであり得る。一部の実施形態において、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、（ａ）Ｂ２−アドレナリン作用性受容体作用薬；（ｂ）ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬；（ｃ）ステロイドなどの予防的治療薬；（ｄ）表面麻酔剤；または（ｅ）抗コリン作用剤からなる群より選択される１種類以上の活性薬剤である１種類以上の他の薬物との組合せで、本明細書に示す吸入可能な組成物と同時、その前またはその後のいずれかで投与され得る。
【０３９４】
本発明の方法およびシステムに使用され得る活性薬剤の組合せの例を以下に示す。
【０３９５】
本明細書に示す組成物との組合せでの使用のためのＢ２−アドレナリン作用性受容体作用薬としては、限定されないが、アルブテロール（α−１−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール）；バンブテロール（ジメチルカルバミン酸５−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３−フェニレンエステル）；ビトルテロール（４−メチル安息香酸４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２−フェニレンエステル）；ブロキサテロール（３−ブロモ−α−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−５−イソキサゾールメタノール）；イソプロテレノール（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル−）アミノ）エチル）−１，２−ベンゼン−ジオール）；トリメトキノール（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（（３，４−，５−トリメトキシフェニル）−メチル）−６，７−イソキノリンジオール）；クレンブテロール（４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；フェノテロール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，３−ベンゼンジオール）；フォルモテロール（２−ヒドロキシ−５−（（ｌ  ＲＳ）−Ｉ  −ヒドロキシ−２−（（（ｌ  ＲＳ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）ホルムアニリド）；（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール；デスフォルモテロール（（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−（（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−エチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ヘキソプレナリン（４，４’−（１，６−ヘキサン−ジイル）−ビス（イミノ（１−ヒドロキシ−２，１−エタンジイル）））ビス−１，２−ベンゼンジオール）；イソエタリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−１，２−ベンゼンジオール）；イソプレナリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，２−ベンゼンジオール）；メタ−プロテレノール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，３−ベンゼンジオール）；ピクメテロール（４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−（（（６−（２−（２−ピリジニル）エトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ピルブテロール（α−６−（（（１，１−ジメチルエチル）−アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−２，６−ピリジンメタノール）；プロカテロール（（（Ｒ＊，Ｓ＊）−（＋−）−８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−２（１Ｈ）キノリン−オン）；レプロテロール（（７−（３−（（２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−プロピル）−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）；リミテロール（４−（ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル）−１，２−ベンゼンジオール）；サルブタモール（（＋−）−α−１−（（（１，１−ジメチ���エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルブタモール；サルメテロール（（＋−）−４−ヒドロキシ−α−１−（（（６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）−１，３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルメテロール；テルブタリン（５−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゼンジオール）；ツロブテロール（２−クロロ−α−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；およびＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）カルボスチリル塩酸塩）が挙げられる。
【０３９６】
ドパミン（Ｄ２）受容体作用薬としては、限定されないが、アポモルヒネ（（ｒ）５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，グルキノリン（ｇｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）−１０，１１−ジオール）；ブロモクリプチン（（５’．α．）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン）；カベルゴリン（（８−β）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル−１）−６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８−α−）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素）；ペルゴリド（（８−β−）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミン）；キンピロール塩酸塩（トランス−（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン）；およびタリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チア−ゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）が挙げられる。本明細書における使用のための他のドパミンＤ２  受容体作用薬は、国際特許出願公開公報ＷＯ９９／３６０９５（その関連する開示は、参考として本明細書に援用される）に開示されている。
【０３９７】
本明細書における使用のための抗コリン作用剤としては、限定されないが、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸アトロピンメチル、硫酸アトロピンメチル、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウムおよび臭化グリコピロニウムが挙げられる。
【０３９８】
本明細書に記載の併用療法における使用のための他の活性成分としては、限定されないが、ＩＬ−５インヒビター、例えば、米国特許第５，６６８，１１０号、同第５，６８３，９８３号、同第５，６７７，２８０号、同第６，０７１，９１０号、および同第５，６５４，２７６号（これらは各々、参考として本明細書に援用される）に開示されたものなど；ＩＬ−５のアンチセンスモジュレータ、例えば、米国特許第６，１３６，６０３号（その関連する開示は、参考として本明細書に援用される）に開示されたものなど；ミルリノン（１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−［３，４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル）；乳酸ミルリノン；トリプターゼインヒビター、例えば、米国特許第５，５２５，６２３号（これは参考として本明細書に援用される）に開示されたものなど；タキキニン受容体拮抗物質、例えば、米国特許第５，６９１，３３６号、同第５，８７７，１９１号、同第５，９２９，０９４号、同第５，７５０，５４９号および同第５，７８０，４６７号（これらは各々、参考として本明細書に援用される）に開示されたものなど；ロイコトリエン受容体拮抗物質、例えば、モンテルカストナトリウム（Ｓｉｎｇｕｌａｒ、Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］−フェニル］−３−［２−（Ｉ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］−プロピル］−チオ］−メチル］シクロプロ−パン酢酸、一ナトリウム塩）など、５−リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、ジロイトン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）など、および抗ＩｇＥ抗体、例えば、Ｘｏｌａｉｒ（組換えヒト化抗ＩｇＥモノクローナル抗体（ＣＧＰ  ５１９０１；ＩＧＥ  ０２５Ａ；ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ならびに表面麻酔薬、例えば、リドカイン、Ｎ−アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、エチドカインなど（米国特許第５，５１０，３３９号、同第５，６３１，２６７号および同第５，８３７，７１３号（その関連する開示は、参考として本明細書に援用される））が挙げられる。
【０３９９】
ＸＩＶ．コルチコステロイド含有水性吸入型混合物の使用方法
本明細書においてセクションＸＩＩに上記の本明細書に記載の方法およびシステムにより、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）を含む水性吸入型混合物が被験体に治療有効量で、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、気腫、または前記のものの任意の組合せからなる群より選択される気管支収縮性障害を有したことがあるか、または該障害が予期される被験体の処置のために送達され得る。一実施形態において、気管支収縮性障害は小児喘息である。別の実施形態において、気管支収縮性障害は気管支喘息である。さらに別の実施形態において、気管支収縮性障害は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０４００】
特定のある組成物および投与方法に対して、所望の局所治療応答を得るのに有効な活性成分量を得るための本明細書に記載のコルチコステロイド含有水性吸入混合物の実際の投薬量レベルは、異なり得る。選択される投薬量レベルは、したがって、所望の治療効果、所望の処置持続期間および他の要素に依存する。
【０４０１】
ＸＶ．薬物動態学的解析
任意の標準的な薬物動態プロトコルを用い、本明細書に記載のシステムおよび方法によって、コルチコステロイド（ブデソニドなど）および溶解度向上剤を含む水性吸入溶液の投与後、ヒトにおける血漿濃度プロフィールが測定され得、それにより、該製剤が、本明細書に示す薬物動態学的基準を満たすか否かが確立され得る。例えば、限定ではなく、無作為化単回投与クロスオーバー試験の型が、健常成人ヒト被験体の群を用いて行なわれ得る。被験体の数は、統計学的解析において充分な変動制御がもたらされるのに充分であるのがよく、典型的には、約８例以上であるが、目的によってはより少数の群で充分であり得る。例えば、被験体に時間０で、コルチコステロイド（ブデソニドなど）および溶解度向上剤を含む試験吸入混合物の単回用量（例えば、２４０μｇ）を投与する。各被験体から、投与前（例えば、１５分前）および投与後、数回間隔をあけて血液試料を採取する。本発明の目的のため、典型的には、最初の１時間のうちに数回試料を採取し、その後は、頻度を下げて試料採取することが好ましい。例示的には、血液試料は、投与の５、１０、２０、３０、４５および６０分後、次いで、投与の２、４、８および１２時後に採取され得る。同じ被験体が第２の試験製剤の試験に使用される場合、第２の製剤の投与前に、少なくとも１０日間の期間をおくのがよい。血漿は、血液試料から遠心分離によって分離され、分離された血漿は、コルチコステロイド（ブデソニドなど）について、有効な高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量（ｗｅｉｇｈｔ）分析（ＬＣ／ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ）手順（例えば、Ｒａｍｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ、７５１：４９−５９（２００１）など）によって解析される。他の実施形態において、単一の被験体からのデータにより、薬物動態学的プロフィールの向上が示され得る。さらに他の実施形態において、適切なインビトロモデルを用いて、薬物動態学的プロフィールの向上が実証され得る。
【０４０２】
所望の薬物動態学的プロフィールをもたらす任意の水性吸入型混合物が、本発明のシステムおよび方法による投与に適する。かかるプロフィールをもたらす吸入型混合物の例示的な型は、コルチコステロイド（ブデソニドなど）および溶解度向上剤を含む溶液である。
【実施例】
【０４０３】
本明細書に開示された組成物、システムおよびプロセスを実施するための以下の成分、方法および手順は、上記のものに相当する。下記の手順は、本明細書に記載のブデソニド含有水性吸入混合物の送達方法およびその薬物動態学的プロフィールの具体的な実施形態を示す。以下の実施例に具体的に記載していない方法、材料または賦形剤は、本発明の範囲内であり、本明細書の開示を参照すると、当業者には自明であろう。
【０４０４】
実施例１
多数の水性吸入混合物を、１つ以上の容器の市販のＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）（１０００μｇのブデソニド／２ｍＬ懸濁物）の内容物を排出することにより調製し、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）１ｍＬあたり８２．５ｍｇ（含水量を補正）のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ、ＵＳＡ）を添加し（分配容量は２．１ｍＬであった）、５〜１０分間ボルテックスした。ブデソニドおよび水に加え、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）はまた、不活性であると考えられる以下の成分：クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ  ２ナトリウムおよびポリソルベート８０を含有する。
【０４０５】
実施例２
実施例１の代替的な調製方法として、多数の水性吸入混合物を、ほぼ２００ｍｇ量のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ、ＵＳＡ）（含水量を補正）を２ドラムアンバーバイアル内に計り入れることにより調製する。２つのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）容器（０．５ｍｇ／２ｍＬ）の内容物を、その変形可能なプラスチック容器を最後の可能な１滴までゆっくりと絞ることにより、秤量された量のＣＡＰＴＩＳＯＬが入った各バイアル内に空ける。Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）は事前にかき混ぜて、ブデソニド粒子を再懸濁させる。バイアルにスクリューキャップをし、ボルテックスによって激しく混合し、次いで、ホイルで覆う。該物質は、使用まで冷蔵で維持され得る。
【０４０６】
実施例３
表１に、本明細書に記載の方法およびシステムにおいて使用されるブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物の例示的な製剤を示す。以下の実施例に示すように、水性吸入混合物は、さらに賦形剤、例えば、抗酸化剤、安定化剤および保存剤を含むものであり得る。水性吸入混合物に使用される種々の賦形剤の量は、投与される投薬量に相対的であり、当業者には容易に確認されよう。
【０４０７】
【表１】
2009520823.tif 000002
実施例４
表２に、本明細書に記載の方法およびシステムにおいて使用されるブデソニドおよび溶解度向上剤を含む水性吸入混合物の例示的な製剤を示す。以下の実施例に示すように、水性吸入混合物は、さらに賦形剤、例えば、抗酸化剤、安定化剤および保存剤を含むものであり得る。水性吸入混合物に使用される種々の賦形剤の量は、投与される投薬量に相対的であり、当業者には容易に確認されよう。
【０４０８】
【表２】
2009520823.tif 000003
実施例５
表３に、ブデソニド含有水性吸入混合物およびＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）の用量、ならびに前記用量を肺へ送達するために使用したネブライザデバイスを示す。投与Ａ〜Ｃは、実施例１に記載のようにして調製した水性吸入混合物を０．９％（ｗ／ｗ）生理食塩水で、以下のようにして希釈することにより調製した。投与Ａは、２５：７５の比で０．９％（ｗ／ｗ）生理食塩水により希釈し、投与Ｂは、５０：５０の比で０．９％（ｗ／ｗ）生理食塩水により希釈し、投与Ｃは希釈しなかった。ブデソニド＋ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））吸入溶液は、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を使用し、０．５ｍｌの容量で約１．５分の送達時間で送達した。Ｐａｒｉ  ｅＦＩｏｗ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）には、サイズ３０メッシュ膜および小型サイズのエーロゾルチャンバを取り付けた。Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）は、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）ジェットネブライザを使用し、２．０ｍｌの容量で約５分の投与時間で投与した。
【０４０９】
【表３】
2009520823.tif 000004
実施例６
噴霧化による投薬形態の投与の前と後で、被験体においてガンマシンチグラフィ解析を行なうことにより臨床評価を行なった。本試験の目的は、ガンマシンチグラフィにより、ブデソニド懸濁物または溶解度向上剤を含む溶液の噴霧化後の、放射性標識ブデソニドの肺内沈着を調べることである。
【０４１０】
表４に、実施例５に記載の方法によって送達された投与Ａ〜Ｃの肺内沈着パーセントに関するデータの概要を示す。肺内沈着パーセントは、評価したすべての被験体の平均値であり、各投与で得られたシンチグラフィデータの定量化によって決めた。図１は、ブデソニド含有吸入可能な組成物の総肺内沈着および総口腔咽頭沈着のパーセンテージを示す。図２は、シンチグラフィ（ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｇｙ）データによるブデソニドの肺内沈着総量を示す。
【０４１１】
【表４】
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実施例７
表５に、実施例５に示す投与Ａ〜Ｅの単回用量送達後の、ブデソニドの薬物動態学的プロフィールの概要を示す。８例の健常男性をこの臨床試験に使用し、以下に示す値は、該臨床試験中に測定された各薬物動態学的パラメータの平均値である。図４に、投与Ａ〜Ｅの薬物動態学的プロフィールを得るために用いたデータのグラフ表示を示す。
【０４１２】
【表５】
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実施例８
表６に、実施例８に示す臨床試験に用いた試験投薬物の用量を示す（以下に詳細に記載）。試験投薬物には、２種類の試験製剤、吸入Ｃａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  （ＣＢＩＳ）（処置ＡおよびＢ）ならびに２種類の参照製剤、吸入ブデソニド懸濁物（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））（処置ＣおよびＤ）を含め、前記試験投薬物の肺への送達には、ネブライザデバイスを使用した。
【０４１３】
【表６】
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試験製剤および参照製剤の個々の成分を、表７に詳細に示す。
【０４１４】
【表７】
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実施例９
表８に、実施例８に示す投与Ａ〜Ｄを伴う、単一施設、二重盲検、複数回投与、平行な群、プラセボ対照比較、二期間クロスオーバー試験後の、ブデソニドの薬物動態学的プロフィールの概要を示す。４８例の健常男性志願者をこの臨床試験に使用した。該試験に適格の各被験体に、無作為に以下の処置：処置Ａ（６０μｇのＣＢＩＳ溶液）、処置Ｂ（１２０μｇのＣＢＩＳ  溶液）、処置Ｃ（２５０μｇのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅ  Ｒｅｓｐｕｌｅ（登録商標）懸濁物（２５０μｇのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ））、処置Ｄ（５００μｇのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅ（登録商標）懸濁物（５００μｇのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ））のうちの１つを行なった。被験体には、処置Ａ、Ｂ、ＣまたはＤを１日２回７日間行なった。各被験体には、２つの試験期間で、活性薬物およびプラセボを交代して与えた。表８に、臨床試験中、処置Ａ〜Ｄ投与に関する該試験で測定された各薬物動態学的パラメータの値を示す。
【０４１５】
【表８】
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実施例１０
実施例３および４に示す水性吸入混合物を患者集団に、実施例５に示した方法に従って送達する。Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）を同様に、実施例５に示した方法に従って投与する。水性吸入溶液の薬物動態学的プロフィールは、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）の薬物動態学的プロフィールと比べて、薬物動態学的パラメータの向上を示す。例えば、水性吸入溶液は、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）と比べ、より大きいＣｍａｘ、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０〜∞）の値および／またはより小さいＴｍａｘ値を示す。同様に、水性吸入溶液は、より少ない投薬量で投与した場合、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）と比べると、等しいＱｍａｘ、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０〜∞）の値を示す。
【０４１６】
実施例１１
実施例１および２に示す水性吸入混合物を患者集団に、実施例５に示した方法に従って送達する。Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）を、１０００μｇ／用量〜２５００μｇ／用量までの範囲の名目投薬量で、実施例５に示した方法に従って投与する。水性吸入溶液の薬物動態学的プロフィールは、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）の薬物動態学的プロフィールと比べて、薬物動態学的パラメータの向上を示す。例えば、水性吸入溶液は、投与される名目投薬量がかなり少なくても、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）と実質的に等しいＣｍａｘ、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０〜∞）の値を示す。
【０４１７】
実施例１２
コルチコステロイド、溶解度向上剤および硫酸アルブテロールまたはレバルブテロールＨＣｌ（Ｘｏｐｅｎｅｘ）を含有する水性吸入混合物の調製および使用
クエン酸バッファー（３ｍＭ  ｐＨ４．５）を、以下のようにして調製する。ほぼ６２．５ｍｇのクエン酸を、１つの１００ｍｌ容のメスフラスコ内にて水で溶解し、その容量までにする。ほぼ８７．７ｍｇのクエン酸ナトリウムを、別の１００ｍＬ容のメスフラスコ内にて水で溶解し、その容量までにする。ビーカー内で、クエン酸ナトリウム溶液をクエン酸溶液に、ｐＨがほぼ４．５になるまで添加する。
【０４１８】
ほぼ１０．４ｍｇのブデソニドおよび１２４７ｍｇのＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ＣｙＤｅｘ  Ｉｎｃ．）を、乳鉢と乳棒で一緒に磨砕し、１０ｍＬ容フラスコに移す。バッファー溶液を添加し、混合物をボルテックスし、超音波処理し、さらに１．４ｍｇのブデソニドを添加する。一晩振とう後、溶液を、０．２２μｍ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅシリンジフィルターユニットに通して濾過する。得られるブデソニド濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。ほぼ０．５ｍｌのブデソニド溶液を、単位用量のＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）（２．５ｍｇ／３ｍＬ）またはＸｏｐｅｎｅｘ（登録商標）（１．２５ｍｇ／３ｍＬ）いずれかに添加し、それにより、実施例５に記載の吸入ネブライザにおける使用に適した透明な水性吸入混合物が形成される。
【０４１９】
実施例１３
コルチコステロイド、溶解度向上剤およびフォルモテロール（ＦＯＲＡＤＩＬ（登録商標）；（フマル酸フォルモテロール吸入粉末剤））を含有する水性吸入混合物の調製および使用
２５ｍｇのラクトースとブレンドされた１２μｇのフマル酸フォルモテロールを含有するカプセル剤１つの内容物を、バイアル内に空け、これに、実施例１２に記載のようにして調製される３ｍｌの３ｍＭクエン酸バッファー（ｐＨ  ４．５）を添加する。バイアルの内容物をボルテックスして、存在する固形物を溶解させる。ブデソニド濃縮物は、実施例９に記載のようにして調製し、１ｍｇ／ｍＬの濃度とする。
【０４２０】
ほぼ１ｍｌのブデソニド溶液を、フマル酸フォルモテロール緩衝溶液に添加する。この組み合わせは、実施例５に記載の吸入ネブライザにおける使用に適した透明な水性吸入混合物である。
【０４２１】
実施例１４
実施例１２および１３に示す水性吸入混合物を患者集団に、実施例５に示した方法に従って送達する。Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）を同様に、実施例５に示した方法に従って投与する。水性吸入混合物の薬物動態学的プロフィールは、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）の薬物動態学的プロフィールと比べて、薬物動態学的パラメータの向上を示す。例えば、水性吸入溶液は、同じ名目投薬量で投与した場合、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）と比べ、より大きいＣｍａｘ、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０〜∞）の値および／またはより小さいＴｍａｘ値を示す。同様に、水性吸入溶液は、より少ない名目投薬量で投与した場合、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）と比べると、等しいＣｍａｘ、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０〜∞）の値を示す。
【０４２２】
実施例１５
粒径のインビトロ試験用の従来のカスケードインパクターを使用すると、下記の沈着特性が、ブデソニド溶液およびＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅ懸濁物の両方について観察される。ブデソニド溶液は、ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗデバイスを用いて噴霧化した。Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅ懸濁物は、ＰＡＲＩ  ＬＣ  Ｐｌｕｓネブライザを用いて噴霧化した。これらの結果を、段階範囲（段階３〜７、段階４〜７、段階５〜７）の関数として種々の定義（ｄｉｆｉｎｉｔｉｏｎ）の肺内沈着を用い、さらに肺内沈着効率に変換し、表９に示す。表１０は、肺内沈着に使用した段階範囲（段階３〜７、段階４〜７、段階５〜７）に応じて、肺内沈着の比（ｅＦｌｏｗ／Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ  沈着比で示す）が、段階３〜７、段階４〜７または段階５〜７で、それぞれ、１．２、１．９〜３．８の範囲であることを示す。微粒子分率は、４．７μｍ未満の粒径と定義される（Ｂｏｓｃｏ  ＡＰら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｊｅｔ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｃｔｕａｌ  ａｎｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｔｉｄａｌ  Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １８（４）：４２７−３８（２００５）；参考としてその全体が本明細書に援用される）。
【０４２３】
【表９】
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【０４２４】
【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【０４２５】
【図１】図１は、ブデソニドを含む吸入可能な組成物の肺内沈着および口腔咽頭沈着のパーセンテージを示す。
【図２】図２は、シンチグラフィデータからのブデソニドの全肺内沈着を示す。
【図３】図３は、異なる方法論（レーザー回折２０Ｌ／分、レーザー回折２８．３Ｌ／分、およびカスケードインパクション（ｃａｓｃａｄｅ  ｉｍｐａｃｔｉｏｎ））を用いて測定された呼吸用画分（ＲＦ；５μｍ未満の粒径）のパーセンテージを示す。
【図４】図４は、単回用量のブデソニド投与Ａ〜Ｅ後の平均血漿濃度の概要を示す。投与Ａは、改造Ｐａｒｉ（登録商標）ｅＦｌｏｗネブライザで送達された６０μｇの９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ標識ブデソニド＋ＳＢＥ７−β−ＣＤ吸入溶液である。投与Ｂは、改造Ｐａｒｉ（登録商標）ｅＦｌｏｗネブライザで送達された１２０μｇの９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ標識ブデソニド＋ＳＢＥ７−β−ＣＤ吸入溶液である。投与Ｃは、改造Ｐａｒｉ（登録商標）ｅＦｌｏｗネブライザで送達された２４０μｇの９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ標識ブデソニド＋ＳＢＥ７−β−ＣＤ吸入溶液である。投与Ｄは、Ｐａｒｉ（登録商標）ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザで送達された５００μｇのブデソニド懸濁物（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））である。投与Ｅは、Ｐａｒｉ（登録商標）ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザで送達された１０００μｇのブデソニド懸濁物（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））である。
【図５】図５は、ブデソニドを１日２回、７日間投与後の平均血漿濃度の概要を示す。処置Ａ（−Δ−）は、Ｐａｒｉ（登録商標）ｅＦｌｏｗネブライザで送達された６０μｇのＣａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）ブデソニド  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＣＢＩＳ）吸入溶液である。処置Ｂ（−○−）は、Ｐａｒｉ（登録商標）ｅＦｌｏｗネブライザで送達された１２０μｇのＣＢＩＳ吸入溶液である。処置Ｃ（−□−）は、Ｐａｒｉ（登録商標）ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザで送達された２５０μｇのブデソニド懸濁物（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））である。処置Ｄ（−◇−）は、Ｐａｒｉ（登録商標）ＬＣ  Ｐｌｕｓジェットネブライザで送達された５００μｇのブデソニド懸濁物（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標））である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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