(57)【要約】  本発明は、悪性腫瘍を治療するための治療剤として有用な新規のＩＡＰインヒビターを提供するものであり、該化合物は次の一般式Ｉ：    【化１】2009520041.tif 000099[上式中、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６'及びｎはここで記載したものである]を有する。
2009520041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(Ｉ)：
【化１】
2009520041.tif 000096
[上式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＯ又はＳであり；
Ｙは、結合、(ＣＲ７Ｒ７)ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｚ１は、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＱ又はＮであり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ又はアルキルであり；又はＲ１とＲ２は共同して５-８員のヘテロ環を形成し；
Ｒ２は、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルで、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよいものであり、ここで、該アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニルは、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はＨであり；又はＲ３とＲ４は共同して３-６のヘテロ環を形成し；
Ｒ３'はＨであり、又はＲ３とＲ３'は共同して３-６の炭素環を形成し；
Ｒ４とＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４とＲ４'は共同してヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６とＲ６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)又は-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=Ｏ)、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
ｎは０から４である]
の化合物。
【請求項２】
Ｚ１がＳであり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がＣＱ又はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１がＳであり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、ハロゲン、アミノ、オキソ、アルキル、炭素環又はヘテロ環で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり：ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基が、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルオキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルフィニルアルキルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが次の式ＩＩＩａ-ＩＩＩｓ：
【化２】
2009520041.tif 000097
2009520041.tif 000098
[上式中、ｎは１-４であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；ＷはＯ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７である]
からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ｔ-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-４-イル、Ｎ-メチルスルホニルピペリジン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル(Ｓは酸化形態ＳＯ又はＳＯ２に存在)、シクロヘキサン-４-オン、４-ヒドロキシシクロヘキサン、４-ヒドロキシ-４-メチルシクロヘキサン、１-メチル-テトラヒドロピラン-４-イル、２-ヒドロキシプロプ-２-イル、ブト-２-イル、チオフェン-３-イル、ピペリジン-４-イル、Ｎ-アセチルピペリジン-４-イル、Ｎ-ヒドロキシエチルピペリジン-４-イル、Ｎ-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イル、Ｎ-(２-メトキシアセチル)ピペリジン-４-イル、ピリジン-３-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-２-イル-カルボニル、及び１-ヒドロキシエト-１イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨ又はメチルであり、Ｒ４'がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ６'が双方ともＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１及びＸ２が双方ともＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＨであり；Ｒ２が、イソプロピル、ｔ-ブチル、シクロヘキシル又はピランであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４がメチルであり、Ｒ４'がＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｘ１及びＸ２が双方ともＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を細胞内に導入することを含む、細胞にアポトーシスを誘発させる方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物を細胞に導入することを含む、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させる方法。
【請求項１７】
前記アポトーシスシグナルが、シタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、フェナステリド、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される化合物又は放射線と、細胞を接触させることにより誘発される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アポトーシスシグナルが、Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬと細胞を接触させることにより誘発される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１の化合物とＩＡＰタンパク質を接触させることを含む、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を阻害する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＩＡＰの過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
この出願は、その全開示を出典明示によりここに取り込む２００５年１２月１９日出願の米国仮出願番号第60/751801号に対して優先権を主張する。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に癌の治療に有用なＩＡＰタンパク質のインヒビターに関する。
【０００３】
(発明の背景)
アポトーシス又はプログラム細胞死は、無脊椎動物及び脊椎動物の成長及びホメオスタシスにおいて重要な役割を担っている遺伝的及び生化学的な調節メカニズムである。時期尚早の細胞死に至るアポトーシスにおける異常は、様々な発達障害に関連している。細胞死の欠失に帰するアポトーシスにおける欠乏症は、癌及び慢性的なウイルス感染に関連している(Thompsonら, (1995) Science 267, 1456-1462)。
【０００４】
アポトーシスにおいて鍵となるエフェクター分子の一つはカスパーゼ(システイン含有のアルパラギン酸特異性プロテアーゼ)である。カスパーゼはアルパラギン酸残基の後を切断し、直ちに活性化され、細胞内から生存している細胞タンパク質を消化する強力なプロテアーゼである。カスパーゼはこのように強力なプロテアーゼであるため、このファミリーのタンパク質を厳格にコントロールするためには、時期尚早の細胞死を防止することが必要である。一般的に、カスパーゼは、活性化のため、タンパク質分解プロセシングに必要な、主として不活性なチモーゲンとして合成される。このタンパク質分解プロセシングは、カスパーゼが調節される唯一の方法である。第２のメカニズムは、カスパーゼに結合して阻害するファミリーのタンパク質を介する。
【０００５】
カスパーゼを阻害する分子ファミリーは、アポトーシスのインヒビター(ＩＡＰ)である(Deverauxら, J Clin Immunol (1999), 19:388-398)。ＩＡＰは、Ｐ３５タンパク質、抗-アポトーシス遺伝子と置き換えられるという、それらの機能的能力により、最初はバキュロウイルスにおいて発見された(Crookら (1993) J Virology 67, 2168-2174)。ＩＡＰはショウジョウバエからヒトまでの範囲にわたる生物体において記載されている。それらの構造的由来にかからわず、ＩＡＰは１〜３のバキュロウイルスＩＡＰ繰り返し(ＢＩＲ)ドメインを含み、そのほとんどがカルボキシル-末端ＲＩＮＧフィンガーモチーフも有する。ＢＩＲドメインそれ自体は、亜鉛イオンと配位したシステイン及びヒスチジン残基と共に、４つのアルファ-ヘリックスと３つのベータ-ストランドを含む、約７０の残基の亜鉛結合ドメインである(Hindsら, (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651)。カスパーゼを阻害し、よってアポトーシスを阻害することにより、抗-アポトーシス効果をもたらすと考えられているのがＢＩＲドメインである。一例として、ヒトＸ-染色体連鎖ＩＡＰ(ＸＩＡＰ)は、カスパーゼ３、カスパーゼ７、及びカスパーゼ９のＡｐａｆ-１-チトクロムＣ媒介性活性を阻害する(Deverauxら, (1998) EMBO J. 17, 2215-2223)。カスパーゼ３及び７はＸＩＡＰのＢＩＲ２ドメインにより阻害され、一方、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインはカスパーゼ９活性の阻害の原因である。ＸＩＡＰはほとんどの成人及び胎児組織において遍在的に発現しており(Listonら, Nature, 1996, 379(6563):349)、ＮＣＩ６０株化細胞パネルの多数の腫瘍細胞株で過剰発現している(Fongら, Genomics, 2000, 70:113; Tammら, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796)。腫瘍細胞におけるＸＩＡＰの過剰発現は、多様なアポトーシス促進性刺激から保護し、化学療法に対する耐性を促進させることが示されている(LaCasseら, Oncogene, 1998, 17(25):3247)。これに一致して、急性骨髄性白血病を患っている患者においては、ＸＩＡＰタンパク質レベルと生存率との間には、強い相関関係があることが示されている(Tammら, 上掲)。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現のダウンレギュレーションにより、インビトロ及びインビボの双方において、広範囲のアポトーシス促進剤により誘発される死に対し腫瘍細胞が過敏化することが示されている(Sasakiら, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Linら, Biochem J., 2001, 353:299; Huら, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826)。また、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ-誘導性ペプチドも、種々のアポトーシス促進剤により誘発されるアポトーシスに対し、多数の異なる腫瘍細胞株を過敏化させることが示されている(Arntら, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fuldaら, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guoら, Blood,2002, 99(9):3419; Vucicら, J. Biol. Chem.,2002, 277(14):12275; Yangら, Cancer Res., 2003, 63(4):831)。
【０００６】
メラノーマＩＡＰ(ＭＬ-ＩＡＰ)は、ほとんどの正常な成人組織においては検出されないＩＡＰであるが、メラノーマにおいては強力にアップレギュレートされている(Vucicら, (2000) Current Bio 10:1359-1366)。タンパク質構造の測定では、ヒトＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２に存在する対応ドメインに対し、ＭＬ-ＩＡＰ ＢＩＲ及びＲＩＮＧフィンガードメインにはかなりの相同性があることが示された。ＭＬ-ＩＡＰのＢＩＲドメインは、ＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２のＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対して多くの類似点を有していると思われ、欠失分析により測定されるように、アポトーシス阻害の原因であるともされている。さらに、Vucicらは、ＭＬ-ＩＡＰが、化学治療剤誘発性アポトーシスを阻害可能であることを示した。アドリアマイシン及び４-第３級ブチルフェノール(４-ＴＢＰ)等の薬剤を、ＭＬ-ＩＡＰが過剰発現しているメラノーマの細胞培養系においてテストし、正常なメラノサイトコントロールと比較したところ、化学治療剤は細胞の殺傷においてあまり効果的ではなかった。ＭＬ-ＩＡＰが抗-アポトーシス活性を生ずることによるメカニズムは、ある程度カスパーゼ３及び９の阻害を介する。ＭＬ-ＩＡＰはカスパーゼ１、２、６又は８を効果的に阻害しなかった。
【０００７】
アポトーシスは、複数の相互作用した要因を有する厳密にコントロールされた経路であるため、ＩＡＰそれ自体の調節が発見されることは特異なことではなかった。ショウジョウバエ(fruit fly Drosophila)において、刈り取り(Reaper)(ｒｐｒ)、頭部退行欠損(Head Involution Defective)(ｈｉｄ)及びＧＲＩＭタンパク質は、物理的に相互作用し、ショウジョウバエ群のＩＡＰの抗-アポトーシス活性を阻害する。哺乳動物において、タンパク質ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯは、ＩＡＰをブロックするように作用し、アポトーシスの進行を可能にする。正常なアポトーシス中、ＳＭＡＣは活性形態にプロセシングされ、ミトコンドリアから細胞質に放出され、そこでＩＡＰに物理的に結合し、ＩＡＰのカスパーゼへの結合を阻害することが示されている。ＩＡＰのこの阻害により、カスパーゼは活性なまま、アポトーシスを進行させることができる。興味あることに、ＩＡＰインヒビター間の配列相同性には、プロセシングされた活性タンパク質のＮ-末端に４つのアミノ酸モチーフが存在することが示されている。このテトラペプチドは、ＢＩＲドメインの疎水性ポケットに結合し、カスパーゼに結合するＢＩＲドメインを破壊すると思われる(Chaiら, (2000) Nature 406:855-862, Liuら, (2000) Nature 408:1004-1008, Wuら, (2000) Nature 408 1008-1012)。
【０００８】
(本発明の要約)
本発明の一態様は、次の一般式(Ｉ)：
【化１】
2009520041.tif 000003
[上式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、結合、(ＣＲ７Ｒ７)ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｚ１は、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立して、ＣＱ又はＮであり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ又はアルキルであり；又はＲ１とＲ２は共同して５-８員のヘテロ環を形成し；
Ｒ２は、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルで、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよいものであり、ここで、該アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニルは、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はＨであり；又はＲ３とＲ４は共同して３-６のヘテロ環を形成し；
Ｒ３'はＨであり、又はＲ３とＲ３'は共同して３-６の炭素環を形成し；
Ｒ４とＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４とＲ４'は共同してヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６とＲ６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)又は-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=Ｏ)、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
ｎは０から４である]
を有する、ＩＡＰタンパク質の新規のインヒビターを提供することにある。
【０００９】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物を提供することにある。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物を細胞に導入することを含む、細胞にアポトーシスを誘発させる方法を提供することにある。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物を細胞に導入することを含む、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させる方法を提供することにある。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物とＩＡＰタンパク質とを接触させることを含む、カスパーゼタンパク質とＩＡＰタンパク質との結合を阻害する方法を提供することにある。
本発明の他の態様は、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＩＡＰタンパク質の過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法を提供することにある。
【００１０】
(好ましい実施態様の詳細な記述)
「アシル」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルあり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されている、式-Ｃ(Ｏ)-Ｒにより表される置換基を有するカルボニルを意味する。アシル基には、アルカノイル(例えばアセチル)、アロイル(例えばベンゾイル)、及びヘテロアロイルが含まれる。
【００１１】
「アルキル」とは、特定しない限りは、１２までの炭素原子を有する、分枝状又は非分枝状で飽和又は不飽和(すなわちアルケニル、アルキニル)の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」等、他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は飽和した炭化水素鎖であるが、不飽和の炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」も含まれる。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メチルヘキシル等である。「低級アルキル」「Ｃ１-Ｃ４アルキル」及び「１〜４の炭素原子のアルキル」という用語は同義語であって、交換可能に使用され、メチル、エチル、１-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１-ブチル、sec-ブチル又はｔ-ブチルを意味する。特定しない限りは、置換アルキル基は、１、例えば同一でも異なっていてもよい２、３又は４の置換基を有していてよい。置換基の例は、特に定めない限りは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、尿素、スルホニル、スルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、炭素環、ヘテロ環である。上述した置換アルキル基の例には、限定されるものではないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２,４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基は、炭素環基で置換されていてもよい。具体例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれる。置換アルキルには、置換メチル、例えば、「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換メチル基が含まれる。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。
【００１２】
「アミジン」は、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルあり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されている、-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を意味する。特定のアミジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
「アミノ」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルあり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されている、第１級(すなわち-ＮＨ２)、第２級(すなわち-ＮＲＨ)及び第３級(すなわち-ＮＲＲ)アミンを意味する。特定の第２級及び第３級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、アルキルはここで定義され、置換されていてもよいものである。特定の第２級及び第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
ここで使用される場合「アミノ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を称する。このような保護基の例には、カルバマート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに所望するアミン基に再生するのに除去可能な、多くのＮ-ヘテロ原子誘導体が含まれる。特定のアミノ保護基はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＣｂｚである。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上述したアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を称する。
【００１３】
「アリール」とは、単独で又は他の用語の一部として使用される場合、指定された炭素原子数を有するか、又は数が指定されない場合は、１４までの炭素原子を有する、縮合又は非縮合のカルボシクリック式芳香族基を意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル(naphthacenyl)等(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]参照)である。特定のアリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールとは、他に特定しない限りは、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル(例えばＣ１-Ｃ６アルキル)、アルコキシ(例えばＣ１-Ｃ６アルコキシ)、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される１、２、３、４又は５、例えば１-２、１-３又は１-４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。これらの置換基における一又は複数のメチン(ＣＨ)及び／又はメチレン(ＣＨ２)基は、ついで上述したようなものと同様の基で置換され得る。「置換フェニル」という用語の例には、限定されるものではないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば２-クロロフェニル、２-ブロモフェニル、４-クロロフェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(t-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミ��メチル)フェニル；あるいはモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等、並びにその置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基には、２-クロロフェニル、２-アミノフェニル、２-ブロモフェニル、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同様の方式において、ここで特定した任意の、例えば１、２又は３の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
「カルボシクリル(Carbocyclyl)」、「カルボシクリリック(carbocyclylic)」、「炭素環(carbocycle)」及び「カルボシクロ(carbocyclo)」は、単独で及びカルボシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族であってよい、３〜１４の炭素原子、例えば３〜７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の脂肪族環を称する。特定の飽和したカルボシクリック基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。特定の飽和した炭素環はシクロプロピルである。他の特定の飽和した炭素環はシクロヘキシルである。特定の不飽和炭素環は、芳香族、例えば上述したアリール基、特にフェニルである。「置換カルボシクリル」、「炭素環」及び「カルボシクロ」なる用語は、「置換アルキル」基と同様の置換基により置換された基を意味する。
【００１５】
ここで使用される場合「カルボキシ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを称する。そのようなカルボン酸保護基の例には、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばt-ブチル又はt-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４"-トリメチトキシトリチル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロプ-１-エン-３-イル等の部分が含まれる。誘導体化カルボン酸が、分子の他の位置に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の種は重要ではない。特に、カルボキシ-保護された分子を強い求核塩基、例えば水酸化リチウム又はＮａＯＨ、又はＬｉＡｌＨ４等の高活性化金属水素化物を用いる還元条件を施さないことが重要である。(このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ-保護基及びヒドロキシ-保護基を除去する際でもまた避けるべきである。)特定のカルボン酸保護基は、アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ-ブチル)、アリル、ベンジル及びｐ-ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと同様のカルボキシ-保護基も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 第5章；E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 第5章,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, 第5章に見出される。「保護されたカルボキシ」なる用語は、上述したカルボキシ-保護基の一つで置換されたカルボキシ基を称する。
【００１６】
「グアニジン」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルあり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されている、-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を意味す。特定のグアニジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
【００１７】
ここで使用される場合「ヒドロキシ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するのに通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を称する。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ)基が含まれる。これらの基のさらなる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第2-3章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」なる用語は、上述したヒドロキシ-保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を称する。
【００１８】
「ヘテロサイクリック基(heterocyclic group)」、「ヘテロサイクリック(heterocyclic)」、「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」又は「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、交換可能に使用され、一般に５〜約１４の環状原子の、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和の芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族環を称し、ここで環状原子は炭素及び少なくとも一のヘテロ原子(窒素、硫黄又は酸素)、例えば１〜４のヘテロ原子である。典型的には、５-員環は０〜２の二重結合を有し、６-又は７-員環は０〜３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく(例えばＳＯ、ＳＯ２)、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。特定の非芳香族ヘテロ環は、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１-メチル-２-ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルである。「ヘテロシクロアルキル」基は、上述したようなアルキル基に共有結合した上述したようなヘテロ環基である。硫黄又は酸素原子と１〜３の窒素原子を有する特定の５-員ヘテロ環は、チアゾリル、特にチアゾール-２-イル及びチアゾール-２-イル-Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１,３,４-チアジアゾール-５-イル及び１,２,４-チアジアゾール-５-イル、オキサゾリル、例えばオキサゾール-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾール-５-イルである。２〜４の窒素原子を有する特定の５-員環ヘテロ環には、イミダゾリル、例えばイミダゾール-２-イル；トリアゾリル、例えば１,３,４-トリアゾール-５-イル；１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ-テトラゾール-５-イルが含まれる。特定のベンゾ縮合した５-員ヘテロ環は、ベンゾオキサゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル及びベンゾイミダゾール-２-イルである。特定の６-員ヘテロ環は１〜３の窒素原子と場合によっては硫黄又は酸素原子を有し、例えばピリジル、特にピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、例えばピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、例えば１,３,４-トリアジン-２-イル、及び１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルである。ピリジン-Ｎ-オキシド類、及びピリダジン-Ｎ-オキシド類、及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル、及び１,３,４-トリアジン-２-イル基が特定の基である。「置換されていてもよいヘテロ環」のための置換基、例えば先に検討した５-及び６-員環系のさらなる例は、W. Druckheimer等の米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。特定の実施態様において、このような置換されていてもよいヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。
【００１９】
「ヘテロアリール」とは、単独で及びヘテロアラルキル基等の複合基中の一部として使用される場合、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を称し、ここで少なくとも一の環は、窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５-、６-又は７-員環であり、特定の実施態様では、少なくとも一のヘテロ原子は窒素である(Lang's Handbook of Chemistry, 上掲)。上述した任意のヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式の基も定義に含まれる。特定のヘテロアリールには、窒素又は酸素ヘテロ原子が導入されている。次の環系：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ-縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが、「ヘテロアリール」という用語で示される(置換された又は未置換の)ヘテロアリール基の例である。特定の「ヘテロアリール」は；１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジアゾール-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル、１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-ヒドロキシ-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５イル、１,３-オキサゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、１,２,４-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-アミノ-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、ピリド-２-イル-Ｎ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリ��ズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アストリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アストリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-メトキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]-ピリダジン-６-イルである。「ヘテロアリール」の他の基には：４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(２-ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。ヘテロアリール基は、ヘテロ環で記載したように置換されていてもよい。
【００２０】
「インヒビター」とは、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を低減又は防止、もしくはＩＡＰタンパク質によるアポトーシスの阻害を低減又は防止する化合物を意味する。また「インヒビター」は、カスパーゼとＸ-ＩＡＰの結合相互作用又はＳＭＡＣとＭＬ-ＩＡＰの結合相互作用を防止する化合物を意味する。
【００２１】
特定しない限りは、「置換されていてもよい」とは、基が、未置換であるか、又はその基について列挙された一又は複数(例えば０、１、２、３又は４)の置換基で置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同一でも異なっていてもよい。一実施態様において、置換されていてもよい基は１の置換基を有している。他の実施態様において、置換されていてもよい基は２の置換基を有している。他の実施態様において、置換されていてもよい基は３の置換基を有している。
【００２２】
「製薬的に許容可能な塩」には、酸及び塩基との付加塩の双方が含まれる。「製薬的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を称するもので、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等を用いて形成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、ヘテロ環、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択され得る。
【００２３】
「製薬的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。製薬的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。特定の無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２４】
「スルホニル」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルあり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されている、-ＳＯ２-Ｒ基を意味する。特定のスルホニル基は、アルキルスルホニル(すなわち-ＳＯ２-アルキル)、例えばメチルスルホニル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、例えばベンジルスルホニルである。
【００２５】
ここで使用される場合、「及びその塩及び溶媒和物」なる表現は、本発明の化合物が塩及び溶媒和物の形態の一方又は混合物に存在し得ることを意味する。例えば、本発明の化合物は、一つの特定の塩又は溶媒和物の形態で実質的に純粋なものであってもよいし、又は２又はそれ以上の塩又は溶媒和物の形態の混合物であってもよい。
【００２６】
本発明は、次の一般式Ｉ：
【化２】
2009520041.tif 000004
[上式中、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６'及びｎはここで記載したものである]
を有する新規の化合物を提供する。特定されない限りは、本発明の化合物には、その塩、溶媒和物及び多形体が含まれる。
【００２７】
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏ又はＳである。特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ２は双方ともＯである。他の特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ２は双方ともＳである。他の特定の実施態様において、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＯである。他の特定の実施態様において、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＳである。
【００２８】
Ｙは、結合、(ＣＲ７Ｒ７)ｎ、Ｏ又はＳである。一実施態様において、Ｙは、結合、(ＣＲ７Ｒ７)ｎ、Ｏ又はＳであり；ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。特定の実施態様において、Ｙは(ＣＨＲ７)ｎ、Ｏ又はＳであり；ここでｎは１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。特定の実施態様において、ＹはＣＨ２である。特定の実施態様において、ｎは１である。特定の実施態様において、Ｙは結合である。特定の実施態様において、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここでＲ７はアラルキルオキシ、例えばベンジルオキシである。特定の実施態様において、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここでＲ７はＦである。特定の実施態様において、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここでＲ７はアラルキルアミノ、例えばベンジルアミノである。他の特定の実施態様において、ＹはＯである。他の特定の実施態様において、ＹはＳである。
【００２９】
Ｚ１は、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ８はここで定義されているものである。一実施態様において、Ｚ１は、ＮＲ８、Ｏ又はＳである。一実施態様において、Ｚ１はＮＲ８であり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである。特定の実施態様において、Ｚ１はＮＲ８であり、Ｒ８はベンジルである。特定の実施態様において、Ｚ１はＮＲ８であり、Ｒ８はＭｅである。特定の実施態様において、Ｚ１はＮＲ８であり、Ｒ８はＨである。特定の実施態様において、Ｚ１はＯである。特定の実施態様において、Ｚ１はＳである。
【００３０】
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立して、ＣＱ又はＮである。特定の実施態様において、Ｚ２はＮである。特定の実施態様において、Ｚ３はＮである。特定の実施態様において、Ｚ４はＮである。特定の実施態様において、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＣＱである。特定の実施態様において、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＱであり、Ｚ４はＣＱである。特定の実施態様において、Ｚ２はＣＱであり、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＣＱである。特定の実施態様において、Ｚ２はＣＱであり、Ｚ３はＣＱであり、Ｚ４はＮである。特定の実施態様において、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＱであり、Ｚ４はＮである。
【００３１】
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；次のアルキル、炭素環及びヘテロ環の任意のものは、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基は、ここで記載したものである。特定の実施態様において、このような炭素環及びヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。特定の実施態様において、Ｑは、ハロゲン、アミノ、オキソ、アルキル、炭素環又はヘテロ環で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり：ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルオキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルフィニルアルキルで置換されていてもよい。特定の実施態様において、Ｑの少なくとも一の例は、ここで記載された炭素環又はヘテロ環であり、ここで記載された置換基で置換されていてよく、一方Ｑの任意の他の例は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、Ｑの一例はアリール又はヘテロアリールであり、一方Ｑの任意の他の例は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、Ｑのこのような他の例はＨである。他の特定の実施態様において、Ｑのこのような他の例は、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである。
【００３２】
特定の実施態様で、Ｑは次の式ＩＩＩ-１-ＩＩＩ-１６：
【化３】
2009520041.tif 000005
2009520041.tif 000006
からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である。上式において、ｎは１-４、例えば１-３、例えば１-２、例えば１であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；ＷはＯ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；Ｒ７及びＲ８はここで記載したものである。一実施態様において、本発明の化合物は、一般式ＩＩＩ-１からＩＩＩ-１６を有する一つのＱ基を含む。他の実施態様において、本発明の化合物は、一般式ＩＩＩ-１からＩＩＩ-１６を有する一つのＱ基を有し、Ｑの他の例は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、Ｑのこのような他の例はＨである。他の特定の実施態様において、Ｑのこのような他の例は、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである。
【００３３】
特定の実施態様で、Ｑは次の式ＩＩＩａ-ＩＩＩｓ：
【化４】
2009520041.tif 000007
2009520041.tif 000008
からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である。上式において、ｎは１-４、例えば１-３、例えば１-２、例えば１であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；ＷはＯ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；Ｒ７及びＲ８はここで記載したものである。特定の実施態様において、ＱはＩＩＩａ-ＩＩＩｉの任意の一つであり、ここでＲ８はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、アセトキシエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、フェニル及びモルホリン-４-イルからなる群から選択される。他の特定の実施態様において、ＱはＩＩＩｄである。特定の実施態様において、Ｑは、４-位がＲ７で置換されたＩＩＩｄである。他の特定の実施態様において、Ｑは、５-位がＲ７で置換されたＩＩＩｄである。特定の実施態様において、ＱはＦ、Ｍｅ、ｉＰｒ、フェニル又は次のように置換されたフェニル：２-Ｃｌ、３-Ｃｌ、４-Ｃｌ、２-Ｆ、３-Ｆ又は４-Ｆ置換されたもの、ベンジル、ピリド-３-イル又はピリド-４-イルである。一実施態様において、本発明の化合物は、一般式ＩＩＩａからＩＩＩｓを有する一つのＱ基を含む。他の実施態様において、本発明の化合物は、一般式ＩＩＩａからＩＩＩｓを有する一つのＱ基を有し、Ｑの他の例は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、Ｑのこのような他の例はＨである。他の特定の実施態様において、Ｑのこのような他の例は、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである。
【００３４】
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ又はアルキルであるか；又はＲ１及びＲ２は共同して、５-８員のヘテロ環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ１はＨである。特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は共同して、６-員環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は共同して、７-員環を形成する。他の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は共同して、８-員環を形成する。他の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は共同して、７-員環を形成し、ＹはＳである。他の特定の実施態様において、Ｒ１はＨであり、ＹはＣＨ２である。他の特定の実施態様において、Ｒ１はＨであり、ＹはＳである。他の特定の実施態様において、Ｒ１はＨであり、ＹはＯである。
【００３５】
Ｒ２は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり、該アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニルは、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシアルコキシで置換されていてもよい。一実施態様において、Ｒ２は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ２は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオン、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アシル、ヒドロキシアシル、メトキシアシル、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。一実施態様において、Ｒ２は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル又はヘテロ環である。特定の実施態様において、Ｒ２は、ｔ-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-４-イル、Ｎ-メチルスルホニルピペリジン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル(Ｓは酸化形態ＳＯ又はＳＯ２に存在)、シクロヘキサン-４-オン、４-ヒドロキシシクロヘキサン、４-ヒドロキシ-４-メチルシクロヘキサン、１-メチル-テトラヒドロピラン-４-イル、２-ヒドロキシプロプ-２-イル、ブト-２-イル、チオフェン-３-イル、ピペリジン-４-イル、Ｎ-アセチルピペリジン-４-イル、Ｎ-ヒドロキシエチルピペリジン-４-イル、Ｎ-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イル、Ｎ-(２-メトキシアセチル)ピペリジン-４-イル、ピリジン-３-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-２-イル-カルボニル、メトキシエタノン、２-メトキシエトキシエタノン、及び１-ヒドロキシエト-１イルからなる群から選択される。本発明の一実施態様において、Ｒ２は、ｔ-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル又はテトラヒドロピラン-４-イルである。特定の実施態様において、Ｒ２はフェニルである。特定の実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルである。他の実施態様において、Ｒ２はテトラヒドロピラン-４-イルである。他の特定の実施態様において、Ｒ２はイソプロピル(すなわち、バリンアミノ酸側鎖)である。他の特定の実施態様において、Ｒ��はｔ-ブチルである。特定の実施態様において、Ｒ２は、それを含むアミノ酸又はアミノ酸類似体が、Ｌ-立体配置になるように配向している。
【００３６】
Ｒ３は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はＨであり；又はＲ３及びＲ４は共同して、３-６のヘテロ環を形成する。一実施態様において、Ｒ３はＨ又はアルキルであり；又はＲ３及びＲ４は共同して、３-６のヘテロ環を形成する。一実施態様において、Ｒ３はＨ、又はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。特定の実施態様において、Ｒ３はＨ又はメチルである。他の特定の実施態様において、Ｒ３はメチルである。他の特定の実施態様において、Ｒ３はフルオロメチルである。他の特定の実施態様において、Ｒ３はエチルである。他の特定の実施態様において、Ｒ３はヒドロキシエチルである。他の特定の実施態様において、Ｒ３はフルオロメチルである。特定の実施態様において、Ｒ３はヒドロキシエチルである。他の実施態様において、Ｒ３は、それが含むアミノ酸又はアミノ酸類似体がＬ-立体配置になるように配向している。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は共同して、それらが依存する原子と共に、３-６のヘテロ環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は共同してアゼチジン環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は共同してピロリジンを形成する。
Ｒ３'はＨであり、又はＲ３及びＲ３'は共同して３-６の炭素環を形成する。一実施態様において、Ｒ３'はＨである。他の実施態様において、Ｒ３及びＲ３'は３-６の炭素環、例えばシクロプロピル環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ３'は双方ともメチルである。
【００３７】
Ｒ４及びＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；ここでそれぞれアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４及びＲ４'は共同してヘテロ環を形成する。一実施態様において、Ｒ４及びＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここでそれぞれアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４及びＲ４'は共同して、ヘテロ環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ４'は共同して、ヘテロ環、例えばアゼチジン環又はピロリジン環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ４'は双方ともＨである。他の特定の実施態様において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ４'はＨである。特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ４'の一方はヒドロキシル(ＯＨ)であり、他方はＨである。他の実施態様において、Ｒ４及びＲ４'の一方はアミノ、例えばＮＨ２、ＮＨＭｅ及びＮＨＥｔであり、他方はＨである。特定の実施態様において、Ｒ４'はＨであり、Ｒ４はＨ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ４は、次の式：
【化５】
2009520041.tif 000009
からなる群から選択される基である。
【００３８】
Ｒ５はＨ又はアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ５はＨ又はメチルである。特定の実施態様において、Ｒ５はＨである。他の特定の実施態様において、Ｒ５はメチルである。
【００３９】
Ｒ６及びＲ６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである。特定の実施態様において、Ｒ６はアルキル、例えばメチルである。他の特定の実施態様において、Ｒ６はアリール、例えばフェニルである。他の特定の実施態様において、Ｒ６はアラルキル、例えばベンジルである。特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ６'は同一、例えば双方ともメチル等のアルキルである。他の特定の実施態様において、Ｒ６はメチルであり、Ｒ６'はＨである。
【００４０】
それぞれの存在においてＲ７は独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基は、ここで記載したものである。特定の実施態様において、このような炭素環及びヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。一実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。
【００４１】
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)又は-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=Ｏ)、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基は、ここで記載したものである。特定の実施態様において、このような炭素環及びヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。特定の実施態様において、Ｒ８は、Ｈ、アルキル又はアシルである。一実施態様において、Ｒ８はメチルである。他の実施態様において、Ｒ８はアセチルである。特定の実施態様において、Ｒ８はＨである。一の実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルである。特定の実施態様において、Ｒ７はハロゲン、例えばＣｌ又はＦである。特定の実施態様において、Ｒ７はＨである。Ｒ７及びＲ８について記載された置換、並びに全ての他の可変基は、許容される原子価を有すると理解される。
【００４２】
ｎは０から４である。一実施態様において、ｎは０である。一実施態様において、ｎは１である。一実施態様において、ｎは２である。一実施態様において、ｎは３である。一実施態様において、ｎは４である。
【００４３】
本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含む。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発物質又は中間体として、ラセマート、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用してよい。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離されてよい。同様に、エナンチオマー混合物は、同技術又は当該分野で公知の他の技術を使用して分離されてよい。各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置に存在してよく、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。特定の実施態様において、本発明の化合物は、次の式Ｉ’：
【化６】
2009520041.tif 000010
[上式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ６及びＲ６'はここで記載したものである]
の立体化学的配置を有する。
【００４４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、次の一般式ＩＩａ-ＩＩｅ：
【化７】
2009520041.tif 000011
[上式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ１、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ６及びＲ６'はここで記載したものである]
を有する。
【００４５】
また本発明は、上述した化合物のプロドラッグも含む。適切なプロドラッグには、生理学的条件下で親化合物を生成するために例えば加水分解されて放出される公知のアミノ-保護及びカルボキシ-保護基が含まれる。特定のクラスのプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ(ＯＨ)基、アルキルカルボニル(-ＣＯ-Ｒ)基、アルコキシカルボニル(-ＣＯ-ＯＲ)、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-ＣＯ-Ｏ-Ｒ-Ｏ-ＣＯ-Ｒ)基で、Ｒが一価又は二価の基であり、上述の通りであるもの、又は式-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを有する基で、Ｐ１及びＰ２は同一か又は異なっており、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル又はアリールであるもので置換された化合物である。特定の実施態様において、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つである。これらのプロドラッグ化合物は、上述した本発明の化合物と活性化アシル化合物とを反応させ、本発明の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な脱離基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン類、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般的に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて不活性溶媒中で行われる。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグの調製方法の一つは、１９９７年４月１５日に出願されたUSSN08/843369号(ＰＣＴ国際公開第9846576号に相当)に記載されており、その内容は出典を明示してその全体がここに取り込まれる。
【００４６】
式Ｉの特定の化合物には、次の式：
【化８】
2009520041.tif 000012
2009520041.tif 000013
2009520041.tif 000014
2009520041.tif 000015
2009520041.tif 000016
2009520041.tif 000017
2009520041.tif 000018
2009520041.tif 000019
2009520041.tif 000020
のものが含まれる。
本発明の化合物は、種々の共鳴形態で存在していてよく、このような共鳴形態の全てが本発明の範疇に入る。
【００４７】
合成
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に使用される合成手順は、化合物に存在している特定の置換基に依存しており、有機合成において標準とされる種々の保護及び脱保護工程が必要であるが、次の一般スキームには例証しない場合もあると理解されるであろう。特定の一般合成スキームにおいて、本発明の化合物は、典型的なアミドカップリング手順を用い、アミノ酸残基類似体をカップリングさせることにより調製されてよい。スキームＩにおいて、Ｑ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ６及びＲ６'は、ここで定義されたものであり、Ｐｒは適切な保護基であり、アミン-保護されたアミノ酸残基類似体がカップリングし、続いて脱保護されて、最終化合物が付与される。
【化９】
2009520041.tif 000021
【００４８】
アミノ酸類似体は、任意の順序でカップリングしてよく、当該技術で常套的な固相支持体を使用して調製されてもよいと理解されるであろう。例えば、スキーム２は、別のアミノ酸残基類似体のカップリング経路を例証しており、ここでＲ４又はＲ４'はアミノ保護された基又はここで定義された他の基であり、カルボキシル基と反応しないアミンである。
【化１０】
2009520041.tif 000022
【００４９】
Ｚ１がＳである本発明の化合物を調製するためのチアゾール中間体は、Ｑ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ６及びＲ６'がここで定義されたものであり、Ｐｒが適切な保護基である、スキーム３に従い調製されてよい。
【化１１】
2009520041.tif 000023
標準的なアミド形成手順を使用し、アミンａとｂとをカップリングさせ、ローソン試薬(Lawesson's reagent)と反応させることにより対応するチアミドｄに転換されるアミドｃを形成させる。ＥｔＯＨにおいて、例えばＫ３Ｆｅ(ＣＮ)６を用い、チオアミドｄを環化させ、脱保護されるｅを形成させることで、本発明の化合物の調製に使用される所望のチアゾールｆが付与される。
【００５０】
また、Ｚ１がＳである本発明の化合物を調製するためのチアゾール中間体は、スキーム４に従い調製されてよい。
【化１２】
2009520041.tif 000024
クロロ置換されたアミンａと酸塩化物ｂとをカップリングさせることによりアミドｃが付与され、これをローソン試薬と反応させ、加熱することにより、環化化合物ｄが付与される。ついで、化合物ｄを脱保護すると、本発明の化合物の調製に使用される、所望のチアゾール中間体ｅが付与される。
【００５１】
Ｚ１がＯである本発明の化合物を調製するためのオキサゾール中間体は、スキーム５に例証されているように、Wangら(Bioorganic & Medicinal Chemistry(2004), 12(1)：17-21)により記載された手順に従い調製されてよい。
【化１３】
2009520041.tif 000025
スキーム３及び４と同様、酸塩化物ｂをアミンａとカップリングさせることにより、アミドｄが付与される。しかしながら、アミドｃをトルエンにｐ-トルエンスルホン酸が入った溶液において還流することでｄが付与され、保護基Ｐｒを除去することで、本発明の化合物の調製に使用される、所望のオキサゾールｅが付与される。
【００５２】
また、Ｚ１がＯである本発明の化合物を調製するためのオキサゾール中間体は、スキーム６に例証されているように、Kauffmanら(Journal of Heterocyclic Chemistry(2002), 39(5), 981-988)により記載された手順に従い調製されてよい。
【化１４】
2009520041.tif 000026
不活性ガス下、ジオキサン、塩化チオニル及びＮ-メチルピロリジノンと共に、酸ａを還流し、得られた酸塩化物とヒドロキシ／アミンｂとをカップリングすることで、アミドｃが付与される。ついでこれを、ジブチルカルビトールにおいてホウ酸と共に加熱することによりｅが付与され、保護基Ｐｒを除去することで、本発明の化合物の調製に使用され得る、所望のオキサゾール中間体ｅが付与される。
【００５３】
Ｚ１がＮＨである本発明の化合物を調製するためのイミダゾール中間体は、スキーム７に例証されているように、Kumarら(Bioorganic & Medicinal Chemistry(2002), 10(12)：3997-4004)により記載された手順に従い調製されてよい。
【化１５】
2009520041.tif 000027
酸塩化物ａをニトロ／アミンｂとカップリングさせることにより、アミドｃが付与される。アミドｃのニトロ基を、例えば鉄を用いて対応するアミンに還元し、ついで酢酸と共に加熱して環化することで、ｄが付与される。ｄの保護基Ｐｒを除去することで、本発明の化合物の調製に使用され得る、所望のイミダゾール中間体ｅが付与される。
【００５４】
Ｒ４又はＲ４'がＨ以外である本発明の化合物は、出発アミノ酸残基類似体、例えばＮＨ２-ＣＨ(Ｒ３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨを適切なアルデヒド又はケトンと反応させることで、所望のＲ４及びＲ４'置換基が付与される、例えば還元的アミノ化による標準的な有機化学技術に従い、調製されてよい。スキーム８を参照。ついで、得られたＲ４／Ｒ４'置換されたアミノ酸中間体を、標準的なペプチドカップリング手順を使用し、次のアミノ酸中間体又は化合物の残余部分に結合させることができる。
【化１６】
2009520041.tif 000028
【００５５】
特定の実施態様においては、アラニンを１-メチルインドール-２-カルボキシアルデヒドと反応させ、１％のＨＯＡｃ／ＤＭＦに溶解させたシアノホウ化水素ナトリウムで還元することで、本発明の化合物の調製に使用され得るＮ-置換されたアラニン残基が付与される。スキーム９を参照。
【化１７】
2009520041.tif 000029
【００５６】
また、Ｒ４／Ｒ４'置換基を導入するための還元的アミノ化手順は、本発明の調製における最終工程である。
本発明の化合物に、Ｈ以外のＲ４又はＲ４'置換基を導入する場合、それらは、所望のアミンと共に離脱基を導入する、適切な酸中間体の置換により調製されてもよい。例えば、Ｂｒ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨは、スキーム１０に従い、アミンＲ４-ＮＨ２又はＲ４-ＮＨ-Ｒ４'で置換される。
【化１８】
2009520041.tif 000030
【００５７】
また、Ｒ４又はＲ４'置換基を導入する置換反応は、スキーム１１に例証されているように、化合物の調製における最終工程として実施されてよい。
【化１９】
2009520041.tif 000031
【００５８】
特定の実施態様においては、２-ブロモプロピオン酸を、ＤＭＦに溶解させた以下のアミン類と反応させ、置換が完了するまでバブリングし、Ｎ-置換されたアラニン残基を形成させる。
【化２０】
2009520041.tif 000032
【００５９】
Ｘ１又はＸ２のいずれかが硫黄である本発明の化合物、すなわちチオアミドが組み込まれた化合物は、確立された有機化学技術に従い調製されてよい。例えば、Ｘ２が硫黄である化合物は、ＴＨＦに溶解したＦｍｏｃ保護されたアミノ酸残基類似体ＮＨ２-ＣＨ(Ｒ２)-ＣＯＯＨから出発するスキーム１２に従い、ＤＩＰＥＡの添加、続いてイソブチルクロロホルマートの添加を伴い、−２５℃まで冷却することで調製可能である。１０分後、ジアミン、４-ニトロベンゼン-１,２-ジアミンを添加し、反応混合物を−２５℃で２時間、ついで室温で一晩攪拌し続ける。ＴＨＦを吸引し、ついで、混合物を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけると生成物が生じる。Ｆｍｏｃ-アラニン誘導体、五硫化リン及び炭酸ナトリウムをＴＨＦにおいて混合し、一晩攪拌する。溶液を濃縮し、８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する直接クロマトグラフィーにより、活性化チオアラニンが生じる。ついで、活性化チオアラニンと亜硝酸ナトリウムを酢酸において混合し、Ｈ２Ｏで希釈する。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、生成物が生じる。ＤＭＦに双方を溶解させることにより、Ａ環置換されたプロリンアミノ酸残基類似体にチオアラニンをカップリングさせる。ついで、チオアミド生成物を２０％のＰＩＰ／ＤＭＡを用い、１５分間脱保護し、Ｒ４／Ｒ４'-Ｎ-Ｃ(Ｒ３)(Ｒ３')-ＣＯＯＨに結合させるために使用してよい。また、Ｆｍｏｃ-保護されたチオアミドを、先ずＡ環置換されたプロリンアミノ酸残基類似体にカップリングさせ、次にＦｍｏｃ脱保護し、さらにＲ４／Ｒ４'-Ｒ４／Ｒ４'-Ｎ-Ｃ(Ｒ３)(Ｒ３')ＣＯＯＨアミノ酸残基類似体にカップリングさせる。
【化２１】
2009520041.tif 000033
【００６０】
(実用性)
本発明の化合物は、カスパーゼへのＩＡＰタンパク質の結合、特にカスパーゼ３及び７とのＸ-ＩＡＰ結合相互作用を阻害する。また本化合物は、ＭＬ-ＩＡＰのＳｍａｃタンパク質への結合も阻害する。従って、本発明の化合物は、特に癌細胞における、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させ、又は細胞においてアポトーシスを誘発させるのに有用である。本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質が過剰発現している細胞にアポトーシスを誘発させるのに有用である。また、本発明の化合物は、例えばＢｃｌ-２のアップレギュレーション又はＢａｘ／Ｂａｋのダウンレギュレーションにより、ＭＬ-ＩＡＰタンパク質からのＳｍａｃの放出が阻害されるように、ミトコンドリアアポトーシス経路を破壊する、細胞におけるアポトーシスを誘発させるのに有用である。より広義には、本化合物は、アポトーシスを被らない全ての癌型の治療に使用することができる。このような癌型の例には、神経芽細胞種、腸癌腫、例えば直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿癌(urinary carcinoma)、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非-小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物は、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させるのに有用である。従って、本化合物は、放射線治療、又は細胞増殖抑制剤又は抗悪性腫瘍剤による化学療法の前、同時又は後に投与されてよい。適切な細胞増殖を抑制する化学療法用化合物には、限定されるものではないが、(ｉ)代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン(uiridine)、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素又はメトトレキサート；(ｉｉ)ＤＮＡ-断片化剤、例えばブレオマイシン、(ｉｉｉ)ＤＮＡ-架橋剤、例えばクロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジェンマスタード；(ｉｖ)挿入剤、例えばアドリアマイシン(ドキソルビシン)又はミトキサントロン；(ｖ)タンパク質合成インヒビター、例えばＬ-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン又はジフテリア毒素；(ｖｉ)トポイソメラーゼＩ毒素、例えばカンプトテシン又はトポテカン；(ｖｉｉ)トポイソメラーゼＩＩ毒素、例えばエトポシド(ＶＰ-１６)又はテニポシド；(ｖｉｉｉ)微小管-定方向剤(microtubule-directed agents)、例えばコルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン；(ｉｘ)キナーゼインヒビター、例えばフラボピリドール(flavopiridol)、スタウロスポリン、ＳＴＩ５７１(ＣＰＧ ５７１４８Ｂ)又はＵＣＮ-０１(７-ヒドロキシスタウロスポリン)；(ｘ)種々の治験薬、例えばチオプラチン(thioplatin)、ＰＳ-３４１、フェニルブチラート、ＥＴ-１８-ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(Ｌ-７３９７４９、Ｌ-７４４８３２)；ポリフェノール類、例えばケルセチン、リスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；(ｘｉ)ホルモン類、例えばグルココルチコイド類又はフェンレチニド(fenretinide)；(ｘｉｉ)ホルモンアンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フェナステリド、又はＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。特定の実施態様において、細胞増殖抑制化合物はドキソルビシンである。
【００６２】
本発明で使用可能な他のクラスの活性化合物は、デスレセプターに結合することによりアポトーシスを誘発する又は過敏化可能なもの(「デスレセプターアゴニスト」)である。このようなデスレセプターのアゴニストには、デスレセプターリガンド、例えば腫瘍壊死因子ａ(ＴＮＦ-α)、腫瘍壊死因子β(ＴＮＦ-β、リンホトキシン-β)、ＬＴ-β(リンホトキシン-β)、ＴＲＡＩＬ(Ａｐｏ２Ｌ、ＤＲ４リガンド)、ＣＤ９５(Ｆａｓ、ＡＰＯ-１)リガンド、ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３、Ａｐｏ-３)リガンド、ＤＲ６リガンド、並びに任意の該リガンドの断片及び誘導体が含まれる。一実施態様において、デスレセプターリガンドはＴＮＦ-αである。特定の実施態様において、デスレセプターリガンドはＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬである。さらに、デスレセプターアゴニストは、デスレセプターに対するアゴニスト抗体、例えば抗-ＣＤ９５抗体、抗-ＴＲＡＩＬ-Ｒ１(ＤＲ４)抗体、抗-ＴＲＡＩＬ-Ｒ２(ＤＲ５)抗体、抗-ＴＲＡＩＬ-Ｒ３抗体、抗-ＴＲＡＩＬ-Ｒ４抗体、抗-ＤＲ６抗体、抗-ＴＮＦ-Ｒ１抗体、及び抗-ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３)抗体、並びに任意の該抗体の断片及び誘導体を含む。
【００６３】
アポトーシスに対して細胞を過敏化させる目的において、本発明の化合物は、放射線治療と組合せて使用することができる。「放射線治療」なる用語は、異常増殖の治療に、電磁気又は微粒子放射線を使用することを称する。放射線治療は、標的領域に送達される高線量の放射線により、腫瘍及び正常組織の双方において再生細胞を死亡させるという原則に基づく。線量投与計画は、放射線吸収量(ｒａｄ)、時間及び分割に関して一般的に定められており、腫瘍学者により注意深く定められなくてはならない。患者が受容する放射線の量は種々の検討材料に依存するが、最も重要な２つの検討材料は、体の他の重要な構造体又は器官に対する腫瘍の位置と、腫瘍の広がり程度である。放射線治療剤の例は、限定されるものではないが、放射線治療において提供されるものであり、当該技術(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devitaら, 4th ed., vol 1, 1993)において公知である。放射線治療における近年の進歩には、３次元原体外照射、強度変調放射線治療(ＩＭＲＴ)、定位的放射線治療及び近接放射療法(組織内照射治療)が含まれ、後者は、インプラントされる「種」として、腫瘍に直接放射線源が配される。これらの新規な治療法により、より多くの線量の放射線が腫瘍に送達せしめられ、標準的な外照射療法と比較した場合に、それらの効果が増大する原因となっている。
【００６４】
ベータ-放出放射性核種を有する電離放射線は、電離粒子(電子)の中程度の線エネルギー付与(ＬＥＴ)及びその中距離(典型的には組織においては数ミリメートル)の故に、放射線治療への応用において最も有用であると思われる。ガンマ線は、より長い距離において低レベルの線量を送達する。アルファ粒子は全く正反対で、非常に高いＬＥＴ線量を送達するが、極度に制限された範囲を有し、よって、処置される組織の細胞と密接に接触させなければならない。さらに、アルファ放射体は一般的に重金属であり、実施可能な化学は限定され、処置される領域から放射性核種が漏出する危険性も存在する。処置される腫瘍に応じて、全種類の放射体が、本発明の範疇に入ると考えられる。
【００６５】
さらに、本発明は非電離放射線のタイプ、例えば紫外線(ＵＶ)、高エネルギーの可視光線、マイクロ波照射(温熱治療)、赤外線(ＩＲ)及びレーザーを含む。本発明の特定の実施態様においては、ＵＶ線が適用される。
【００６６】
また本発明は、本発明の化合物と、治療用の不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する製薬用組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物の使用方法も含む。典型的には、本発明の方法に使用される式Ｉの化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、所望する純度にて、生理学的に許容可能な担体、すなわち生薬投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより処方される。製剤のｐＨは、主として化合物の濃度及び特定の用途に依存するが、いずれでも約３〜８の範囲であってよい。適切な実施態様においては、ｐＨ５の酢酸バッファー中で処方される。一実施態様において、ここで使用される阻害化合物は滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保管されるが、凍結乾燥された製剤又は水溶液も許容可能である。
【００６７】
本発明の組成物は、良好な医療行為と一致した様式にて、処方、服用及び投与されるであろう。ここで考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、患者個人の病状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮により決定され、カスパーゼとＩＡＰとの相互作用を阻害し、アポトーシスを誘発させ、又はアポトーシスシグナルに対して悪性細胞を過敏化させるのに必要な最小量である。このような量は、正常細胞、又は全体として哺乳動物に毒性のある量以下である。
一般的に、一回当たりに非経口投与される本発明の化合物の当初の製薬的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。経口単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、本発明の化合物を約２５〜約１０００ｍｇ含有していてよい。
【００６８】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、及び鼻孔内、局部的治療が所望されている場合は病巣内部への投与を含む、任意の適切な手段により投与されてよい。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。適切な経口投与形態の例は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物と、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤である。パウダー状の成分をまず最初に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来からの装置を使用して錠剤の形態に圧密化することができる。エアゾール製剤は、リン酸バッファー等の適切なバッファー溶液に、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解させ、所望するならば、塩類、例えば塩化ナトリウム等の強壮剤(tonicifier)を添加することにより調製することができる。典型的には、不純物及び汚染物を除去するために、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して溶液を濾過する。
【実施例】
【００６９】
実施例
本発明は、次の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限すると解釈されるものではない。試薬及び溶媒は商業的供給源から得、受容して使用した。他に記されてなければ、クロマトグラフィー精製は、Teledyne-Isco, Inc. Lincoln, NebraskaによるCombiFlashコンピュータシステムにおいて、プレ-パックされたシリカゲルカラムを使用して実施した。化合物の同一性及び純度を、ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲ分析によりチェックした。
ここで使用される略語は以下の通りである：
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１,２-ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；
ＥＥＤＱ：２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；
ＨＡＴＵ：Ｏ-(７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢｔ：Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＢＴＵ：２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＮＢＳ：Ｎ-ブロモスクシンアミド；
ＴＡＳＦ：トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００７０】
実施例１  ２-[tert-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸
【化２２】
2009520041.tif 000034
アラニンエチルエステルｂ(５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、ピロール-２-カルボキシアルデヒドａ(３．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、シアノホウ化水素ナトリウム(２．０４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)及びＡｃＯＨ(１％)をＤＭＦ中で混合し、一晩攪拌した。反応体をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＭＦを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮したところ、２．５ｇの生成物ｃが生じた。得られたエステルｃ(２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(３．０６ｇ、１４ｍｍｏｌ)を、ＮａＨＣＯ３と共にＴＨＦ、Ｈ２Ｏ中で混合し、一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。乾燥後、混合物を濃縮したところ、３．３ｇのＢｏｃ-保護されたエステルｄが生じた。Ｂｏｃ-保護されたエステルｄ(１．６７ｇ、５．６ｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(２８４ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＴＨＦ及びＨ２Ｏ中で混合した。ＴＨＦを吸引し、溶液を希Ｈ２ＳＯ４で酸性化させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を組合せ、乾燥させ、蒸発させたところ、生成物２-[tert-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸ｅが付与された。
【００７１】
実施例２  テトラヒドロピラニルグリシン
【化２３】
2009520041.tif 000035
テトラヒドロピラニルグリシンを、NovaBiochemから購入するか、又は文献：Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Emini, E. A.;Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem, 1993, 36, 2300-2310に従い合成した。
【００７２】
実施例３  ピペリジニルグリシン
【化２４】
2009520041.tif 000036
ピペリジニルグリシンを、Shiehら(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425により記載の手順に従い合成した。
【００７３】
実施例４  ４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシン
【化２５】
2009520041.tif 000037
４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシンを、米国特許出願第20030216325号に記載の手順に従い作製した。
【００７４】
実施例５  Ｂｏｃ(Ｓ)-２-アミノ-２-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸
【化２６】
2009520041.tif 000038
Sheihら(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12,  2421-2425)により記載の手順に従い、ケトンａ(８．４ｇ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液を、Ｎ-Ｃｂｚ-ホスホノグリシンメチルエステルｂ、ＴＭＧ(４．５ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液に添加した。溶液を室温で４８時間維持し、ついで、１ＮのＨＣｌ(３ｘ５０ｍＬ)、ブライン(１ｘ５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製し、ついで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させてさらに精製したところ、５．２ｇの生成物ｃが提供された。
【００７５】
【化２７】
2009520041.tif 000039
Sheih(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425)により記載の手順に従い、エネアミドｃ(５．０ｇ)、(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(Ｉ)(１．５ｇ、Strem Chemicals, Newburyport, MA)、及びＭｅＯＨ(１００ｍＬ)の溶液を、７０ｐｓｉのＨ２下、４８時間激しく振盪した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、さらなるＥｔＯＡｃと共にＳｉＯ２を通して濾過した。減圧下で溶媒を除去したところ、無色の固形物として、４．０ｇの生成物ｄが提供された。
【００７６】
【化２８】
2009520041.tif 000040
Ｃｂｚ-カルバマートｄ(４．０ｇ)  Ｂｏｃ２Ｏ、(２．９ｇ)、２０％のＰｄ(ＯＨ)２・Ｃ(１．０ｇ)及びＭｅＯＨ(３０ｍＬ)の混合物を、１気圧のＨ２下、６時間保持した。混合物を、ＭｅＯＨと共にセライトを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去したところ、直接取り上げられる、４．５ｇの残留物ｅが提供された。
【００７７】
【化２９】
2009520041.tif 000041
上述の残留物ｅを、Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ)、ＡｃＯＨ(３０ｍＬ)、ＴＨＦ(５ｍＬ)、及びジクロロ酢酸(３ｍＬ)に溶解させ、室温で一晩保持した。水(５ｍＬ)を添加し、ＨＰＬＣ-ＭＳによりモニターして、加水分解が完了するまで保持した。ガスの発生が止まるまで、固体状のＮａ２ＣＯ３を注意深く添加し、混合物をＮａＨＣＯ３水で希釈し、１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製したところ、２．９ｇの生成物ｆが提供された。
【００７８】
【化３０】
2009520041.tif 000042
ケトンｆ(１．５ｇ)  ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)の混合物を、０℃で２０分、ＮａＢＨ４(２９０ｍｇ)で処理した。１０％のクエン酸水を用いて、混合物を〜ｐＨ１まで酸性化させ、減圧下でＭｅＯＨを除去した。残留物を水で希釈し、２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製したところ、１．１７ｇの生成物ｇと０．２３ｇの生成物ｈが提供された。
【００７９】
【化３１】
2009520041.tif 000043
エステルｇ(１．１７ｇ)  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１６０ｍｇ)、ＴＨＦ(３ｍＬ)及び水(４．５ｍＬ)の混合物を、室温で一晩激しく攪拌した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮したところ、酸ｉ(５２５ｍｇ)が提供された。
【００８０】
実施例６  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-シクロプロピルメチル-Ｌ-アラニン
【化３２】
2009520041.tif 000044
Ｌ-アラニンメチルエステルヒドロクロリドａ(５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)とシクロプロパンカルボキシアルデヒドｂ(２．６７ｍｌ、３５．８ｍｍｏｌ)を、５０ｍｌのＴＨＦｗ／１％ ＡｃＯＨに懸濁させた。５ｍＬのＣＨ３ＯＨを添加して、透明になる、濁った溶液を作製した。ＮａＣＮＢＨ４(２．２５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。１ＮのＮａＯＨ水を添加することにより反応体をクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮した。３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィー(ニンヒドリンにより染色)により粗物質を精製したところ、化合物ｃ(１ｇ、１８％)が得られた。化合物ｃ(１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ)及びジ-ｔ-ｂｏｃジカルボナート(２．１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍｌ)とＨ２Ｏ(２０ｍｌ)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(１．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)を添加した。完了させるため、反応混合物を一晩攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せた有機層を１ＮのＮａＯＨ、飽和したＮＨ４Ｃｌ、続いてブラインにより洗浄し、所定の乾燥度になるまで濃縮した。Ｂｏｃ-保護された化合物ｄ(１．３９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍｌ)とＨ２Ｏ(２０ｍｌ)にＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ  (１．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ)が入ったものと共に、室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを取り除き、１０％のクエン酸を添加することにより、水層をｐＨ＝４に調節し、ついでＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。０％-５０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏにより溶離する逆相Ｃ-１８カラムにより、粗物質を精製したところ、白色の固形物として、純粋な化合物ｅ(７９４ｍｇ)が付与された。
【００８１】
実施例７  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-シクロヘキシルグリシン
【化３３】
2009520041.tif 000045
ＤＣＭ(５０ｍＬ)とＤＩＰＥＡ(５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)にＦｍｏｃ-Ｌ-シクロヘキシルグリシン(３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ)を溶解させた溶液を、２-クロロトリチルクロリド樹脂(５ｇ、８ｍｍｏｌ)に添加し、室温で３時間、ゆっくりと攪拌した。樹脂をＤＣＭで４回、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ(１７：２：１)で３回、ＤＣＭで３回、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)で２回洗浄した。１５分、２０％のピペリジン／ＤＭＡ(５０ｍＬ)で樹脂を処理することにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。樹脂をＤＭＡで６回洗浄した。Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアラニン(３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(６．１ｇ、１６ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)及びＤＭＡ／ＤＣＭ(１：１、５０ｍＬ)の溶液を樹脂に添加し、室温で２時間、ゆっくりと攪拌した。樹脂をＤＭＡで５回、ＤＣＭで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。室温で２時間、ＨＯＡｃ／ＴＦＥ／ＤＣＭ(１：１：３、１００ｍＬ)と共にゆっくりと攪拌することにより、ジペプチドを樹脂から切断した。樹脂を濾過により除去し、溶液を濃縮した。ヘキサン(１５倍容量)で共沸することにより、残留ＡｃＯＨを除去した。固形残留物を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８、ＭｅＣＮ-Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ)により精製し、凍結乾燥により溶媒を除去したところ、白色のパウダーとして、１．２ｇ(４３％)のジペプチド-Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-シクロヘキシルグリシンが提供された。
【００８２】
実施例８  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-デヒドロピラニルグリシン
【化３４】
2009520041.tif 000046
Ｎ-Ｃｂｚ-デヒドロピラニルグリシンメチルエステルａ(Burk, M. J.;Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am Chem. Soc. 1995, 117, 9375、及びその点での参考文献)(５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ)、５％のＰｄ・Ｃ(５００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(７５ｍＬ)及びＴＨＦ(２５ｍＬ)の混合物を、２４時間、Ｈ２雰囲気下で保持した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮したところ、直接処理される無色の油として、定量的収率のアミンｂが提供された。
【００８３】
【化３５】
2009520041.tif 000047
上述にて調製されたアミンｂを、ＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍＬ)、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(４０ｍＬ)と組合せ、０℃まで冷却した。ついで、ベンジルオキシカルボニルクロリド(３．０ｍＬ)を滴下し、混合物を一晩激しく攪拌した。相を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１ｘ５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２０ｇのシリカカラム、勾配溶離５-５５％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)にかけたところ、４．１５ｇ(８０％)のラセミのＣｂｚ-ピラニルグリシンメチルエステルが提供された。１０％のＥｔＯＨ-ヘキサンを用いて溶出させる、Chiracel ODカラムにおいて、エナンチオマーを分離した。これらの条件下で、まず、所望のＳ-エナンチオマーｃが溶出する。
【００８４】
【化３６】
2009520041.tif 000048
(Ｓ)-Ｎ-Ｃｂｚ-ピラニルグリシン ｃ メチルエステル(２．４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ)１０％のＰｄ・Ｃ(７００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(８０ｍＬ)の混合物を、２４時間、１気圧のＨ２下で保持した。混合物を、ＭｅＯＨと共にセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮したところ、無色の油として、１．３５ｇ(１００％)のアミンｄが提供された。また、ピラニルグリシンは、Ghosh(Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; Holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M.; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Imini, E. A.; Schleif, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem., 1993, 36, 2300)の手順に従い、エナンチオピュアな形態に合成することができる。
【００８５】
【化３７】
2009520041.tif 000049
アミンｄ(１．３５ｇ、７．８ｍｍｏｌ)、Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアラニンｅ(１．７４ｇ、８．６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１．６５ｇ  ８．８ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(５０ｍＬ)の混合物を、室温で一晩保持した。減圧下でＭｅＣＮを除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(３ｘ１０ｍＬ)、０．５ＮのＮａＯＨ(３ｘ１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮したところ、透明な油として、２．１ｇ(７５％)の保護されたジペプチドｆが提供された。
【００８６】
【化３８】
2009520041.tif 000050
エステルｆ(２．１０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(５０ｍＬ)の０℃の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１．２３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ)と水(２ｍＬ)を添加した。混合物を０℃で２時間保持し、ついで、冷浴を取り除き、混合物を一晩攪拌した。ついで、減圧下でほとんどのＴＨＦを取り除き、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮したところ、無色の固形物として、１．５３ｇ(７８％)のジペプチド-Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-デヒドロピラニルグリシンｇが提供された。
【００８７】
実施例９  (Ｓ)-tert-ブチル-２-(４-フェニルベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル)ピロリジン-１-カルボキシラート
【化３９】
2009520041.tif 000051
５０ｍｌの無水ＤＭＦにＢｏｃ-Ｌ-プロリン(１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(２．４ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ)、続いてＨＡＴＵ(１．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた溶液を室温で５分攪拌した。ついで、２-アミノ-ビフェニルａ(０．８９ｇ、５．３ｍｍｏｌ)を１回で添加し、室温で２時間攪拌し続けた。ついで、溶液を４５℃で５時間加熱し、１６時間以上かけて、室温まで冷却した。次に反応体を２５０ｍｌの水に注ぎ、５０ｍｌのブラインを添加した。水相を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機物を組合せた。ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させる前に、有機相を１００ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ及び１００ｍｌのブラインで洗浄し、濾過し、油になるまで濃縮した。この油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０％〜４０％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、透明な油として、所望のアミドｂ(１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、７１％)が提供された。
【００８８】
【化４０】
2009520041.tif 000052
３０ｍｌのトルエンにｂ(１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ローソン試薬(０．６９ｇ、１．７ｍｍｏｌ)を１回で添加した。油浴で３時間、反応体を８０℃まで温め、ついで１６時間以上かけて、室温まで冷却した。溶液をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０％〜４０％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、透明な油として、所望のチオアミドｃ(０．６３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、５７％)が提供された。
【００８９】
【化４１】
2009520041.tif 000053
８５℃の水４ｍｌに、Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６(１．５１ｇ、４．６ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、最初に数滴のＥｔＯＨを用いてｃ(０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ)を湿らせ、ついで３０％のＮａＯＨ溶液(１．２ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ)を添加し、数分、強くピペットで吸い取ることにより得られたｃの懸濁液をゆっくりと添加した。添加の完了後、反応体を８５℃で２．５時間攪拌し、その後、反応体を２５ｍｌの水で希釈し、濾過した。濾液をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０％〜２５％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、(Ｓ)-tert-ブチル-２-(４-フェニルベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル)ピロリジン-１-カルボキシラートｄ(０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５２％)が付与された。
【００９０】
実施例１０  (Ｓ)-tert-ブチル-２-(４-メチルベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル)ピロリジン-１-カルボキシラート
【化４２】
2009520041.tif 000054
上述した実施例９の手順に従い、化合物ｃを調製した。オルト-トルイジン(０．７２ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ)を化合物ａ(１．４９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、８７％)に転換させた。ついで、化合物ａ(１．１４ｇ、３．７ｍｍｏｌ)を化合物ｂ(０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２３％)に転換させた。化合物ｂ(０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ)を化合物ｃに転換させた。
【００９１】
実施例１１  (Ｓ)-tert-ブチル-２-(４-イソプロピルベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル)ピロリジン-１-カルボキシラート
【化４３】
2009520041.tif 000055
実施例９の手順に従い、化合物ｃを調製した。２-イソプロピルアニリン(０．９ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ)を化合物ａ(１．５３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、８７％)に転換させた。ついで、化合物ａ(１．５３ｇ、４．９ｍｍｏｌ)を化合物ｂ(１．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、６７％)に転換させた。化合物ｂ(１．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ)を、(Ｓ)-tert-ブチル-２-(４-イソプロピルベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル)ピロリジン-１-カルボキシラートｃ(０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、３１％)に転換させた。
【００９２】
実施例１２  (Ｓ)-tert-ブチル-２-(４-ベンジルベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル)ピロリジン-１-カルボキシラート
【化４４】
2009520041.tif 000056
実施例９の手順に従い、化合物ｃを調製した。２-ベンジルアニリン(１．１８ｇ、６．４ｍｍｏｌ)を化合物ａ(１．４３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、５９％)に転換させた。ついで、化合物ａ(１．１８ｇ、３．１ｍｍｏｌ)を化合物ｂ(０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、６９％)に転換させた。化合物ｂ(０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ)を、(Ｓ)-tert-ブチル-２-(４-ベンジルベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル)ピロリジン-１-カルボキシラートｃ(０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２２％)に転換させた。
【００９３】
実施例１４  ７-フェニル-２-(ピロリジン-２-イル)チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン
【化４５】
2009520041.tif 000057
(２-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステルａ(４．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(１．９０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２．４２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(０．６８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ)を、２０ｍｌのマイクロ波用バイアルにおいて計量した。バイアルを空にし、ついで、窒素ガスで３回パージした。１６．７ｍｌの無水ＤＭＦ、ついで３．３ｍｌの水を添加し、一晩中、窒素をバブリングさせることにより脱気した。ついで、バイアルにキャップをし、１３０℃で４０分、マイクロ波照射をした。得られた溶液を２５０ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５０ｍｌ)で抽出した。組合せた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(１５０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０％〜４０％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、それぞれ黄色及び白色の固形物として、２-クロロ-３-アミノ-４-フェニルピリジンｂ(０．８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３５％)及びＢｏｃ-保護された２-クロロ-３-アミノ-４-フェニルピリジンｃ(１．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、４８％)が付与された。
【００９４】
【化４６】
2009520041.tif 000058
化合物ｃ(１．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ)を、５０ｍｌの４：１ 塩化メチレン／ＴＦＡに溶解させ、１ｍｌのトルエンを添加した。得られた溶液を４０℃で２時間加熱し、黄色がかった固体になるまで、反応混合物を濃縮した。この固形物を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、１００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水で洗浄した。層分離させた後、水相を、５０ｍｌの塩化メチレンでさらに２回抽出した。有機抽出物を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、さらなる精製が実施されない黄色の固形物になるまで濃縮した。
【００９５】
無水塩化メチレンに２-クロロ-３-アミノ-４-フェニルピリジンが入った攪拌溶液に、ピリジン(２．５ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ)、ついで、実施例１５で調製された(Ｓ)-ベンジル-２-(クロロカルボニル)ピロリジン-１-カルボキシラート(１．８３ｇ、６．８ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間攪拌し、２００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌに注いだ。層分離させ、水相を塩化メチレン(３ｘ５０ｍｌ)で抽出した。組合せた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０％〜６０％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、泡として、所望のアミドｄ(２．５１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１００％)が付与された。
【００９６】
【化４７】
2009520041.tif 000059
化合物ｄ(１．７８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ)とローソン試薬(１．０５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ)を、１０ｍＬの無水ジメトキシエタンに溶解させ、４０℃で２４時間加熱した。別の分量のローソン試薬(０．５６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ)を添加し、４８時間加熱し続けた。１ｍｌのジメチルホルムアミドを添加することにより、反応体をクエンチし、４０℃で１時間攪拌し続けた。溶液を冷却し、ついで１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。これを１％のＮａＣｌＯ溶液(３ｘ５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０％〜６０％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、白色の泡として、所望の７-アザベンゾチアゾールｅ(１．０６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、６２％)が付与された。
【００９７】
【化４８】
2009520041.tif 000060
化合物ｅ(１．３０ｇ、３．１ｍｍｏｌ)を３０ｍｌのＴＦＡに溶解させた。チオアニソール(２．９ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を４０℃で１６時間温めた。ついで、真空下で揮発体を除去し、得られた油をジエチルエーテル(５０ｍＬ)に溶解させた。溶液を１Ｎ ＮａＯＨ(２００ｍｌ)に注ぎ、層分離させた。水相をジエチルエーテル(２ｘ５０ｍｌ)で抽出し、有機物を組合せた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ジオキサンに４ＮのＨＣｌが入ったもの(０．８ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ)を添加し、白色の固形物を沈殿させた。物質を４℃で４時間冷却し、ついで濾過し、冷ジエチルエーテル(３ｘ５０ｍｌ)で洗浄したところ、微細な白色の結晶として、７-フェニル-２-(ピロリジン-２-イル)チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン塩酸塩ｆ(０．８５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、８６％)が付与された。生成物は、キラルＳＦＣを使用して精製することによりこの段階で除去される、１０-２０％の所望しないプロリン立体異性体を含有していた。Chiralpak OD カラム(２１．２ｘ２５０ｍｍ)を具備するMettler-Toledo SFC Semi-Prepシステムにアリコートを注入し、超臨界ＣＯ２において、２０％のＭｅＯＨを使用し、均一濃度で溶出させた。
【００９８】
実施例１５  (Ｓ)-ベンジル-２-(クロロカルボニル)ピロリジン-１-カルボキシラート
【化４９】
2009520041.tif 000061
Ｃｂｚ-Ｐｒｏ-ＯＨａ(２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解させ、塩化オキサリル(６ｍＬの２Ｍ溶液、１２．０ｍｍｏｌ)を添加した。ＤＭＦ(２滴)を添加し、混合物を室温で３０分攪拌した。溶液を濃縮したところ、淡黄色の油として、２．１ｇ(１００％)の酸塩化物(Ｓ)-ベンジル-２-(クロロカルボニル)ピロリジン-１-カルボキシラートｂが提供された。
【００９９】
実施例１６  ７-フェニル-２-((Ｓ)-ピロリジン-２-イル)チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン
【化５０】
2009520041.tif 000062
４-アミノ-３,５-ジクロロピリジンａ(２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(６９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(１．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)を、Ｎ２雰囲気下、１０ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて混合した。ＤＭＦ(６ｍＬ)と脱酸素化Ｈ２Ｏ(１．２ｍＬ)を添加した。５分、Ｎ２を混合物にバブリングし、マイクロ波にて、１４０℃で２０分、混合物を加熱した。混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を水(５０ｍＬ)及びブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた褐色の油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン)により精製したところ、無色の油として、９７０ｍｇ(３７％)のｂが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１００】
【化５１】
2009520041.tif 000063
４-アミノ-３-クロロ-５-フェニルピリジンｂ(６５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解させた。ＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解させたＣｂｚ-Ｐｒｏ-Ｃｌ(１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ)、続いてピリジン(４６７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応体を０．５ＮのＨＣｌでクエンチし、相分離させ、水相をＤＣＭ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製したところ、無色の油として、１．１２ｇ(８０％)のｃが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０１】
【化５２】
2009520041.tif 000064
Charette(Charette, A.B.ら, J. Org. Chem., 2003, 68, 5792-5794)の一般的手順に従い、化合物ｄ(１．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ)及びピリジン(０．８９ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ)を、０℃のＤＣＭ(２０ｍＬ)において混合し、溶液を５分攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。溶液を３時間攪拌し、放置して室温まで温めた。２０％の硫化アンモニウム水(２．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ)を急速添加することにより、反応体をクエンチし、室温で一晩攪拌した。シリカゲルパッドを通して混合物を濾過し、ＤＣＭ(５０ｍＬ)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン)により精製したところ、黄色の固形物として、５００ｍｇ(２８％)のｅが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０２】
【化５３】
2009520041.tif 000065
化合物ｆをＤＭＦ(５ｍＬ)に溶解させ、１２０℃で３日間、溶液を攪拌した。混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を水(５０ｍＬ)とブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサンから酢酸エチル)により精製したところ、黄色の油として、４２３ｍｇ(９８％)のｇが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０３】
【化５４】
2009520041.tif 000066
化合物ｇ(４２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)とチオアニソール(９９３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ)を、ＴＦＡ(４０ｍＬ)に溶解させた。混合物を４０℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留油をエーテル(２０ｍＬ)に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ(３０ｍＬ)で洗浄した。水相をエーテル(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ジオキサンに４ＮのＨＣｌが入ったものを、固形物が沈殿するまで添加した。固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させたところ、淡黄色の固形物として、２４０ｍｇ(７６％)の７-フェニル-２-((Ｓ)-ピロリジン-２-イル)チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジンｈが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０４】
実施例１７  ７-フェニル-２-((Ｓ)-ピロリジン-２-イル)チアゾロ[５,４-ｃ]ピリミジン
【化５５】
2009520041.tif 000067
鉄粉(１２．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ)を、酢酸(７０ｍＬ)に４,６-ジクロロ-５-ニトロピリミジンａ(７．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加した。混合物を４０℃で４５分攪拌した。混合物を氷に注ぎ、固体状の重炭酸ナトリウムを添加することにより中和した。水相をＥｔＯＡｃ(３ｘ２００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、淡黄色の固形物が提供された。温酢酸エチルから再結晶化させたところ、オフホワイト色の針状体として、３．６ｇ(６１％)の化合物ｂが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０５】
【化５６】
2009520041.tif 000068
実施例１６で化合物ｂを調製するための一般的手順を使用し、化合物ｂ(１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ)から化合物ｃを調製した。本手順により、黄色の固形物として、４１０ｍｇ(２８％)のｃが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６(Ｍ＋Ｈ)。実施例１６で化合物ｃを調製するための一般的手順を使用し、化合物ｃ(２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)から化合物ｄを調製した。本手順により、無色の油として、５６５ｍｇ(９９％)のｄが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０６】
【化５７】
2009520041.tif 000069
トルエン(１０ｍＬ)に化合物ｄ(５５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ)とローソン試薬(３４１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、８０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０％〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン)により精製したところ、淡黄色の固形物として、５１４ｍｇ(９８％)のｅが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０７】
【化５８】
2009520041.tif 000070
実施例１６で化合物ｈを調製するための手順を使用し、化合物ｅ(５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)から化合物ｆを調製した。本手順により、オフホワイト色の固形物として、３７８ｍｇ(９８％)の７-フェニル-２-((Ｓ)-ピロリジン-２-イル)チアゾロ[５,４-ｄ]ピリミジンｆが提供された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０８】
実施例１８  ２,３-ジアミノビフェニル
【化５９】
2009520041.tif 000071
２-アミノビフェニルａ(２１．９２８９ｇ、１３０ｍｍｏｌ)を、Ａｃ２Ｏ(３０ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ)に溶解させ、１０分攪拌した。付加的部分のＡｃ２Ｏ(１０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ)を添加し、ついで１０分以上攪拌した。サンプルを氷に注いだ。得られた固形物を吸引濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄したところ、Ｎ-アセチル-２-アミノビフェニルｂ(２６．９５５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９８％)が付与された。
【０１０９】
【化６０】
2009520041.tif 000072
Stepan(Stepan, A.H.ら, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2438)の一般的手順に従い、Ｎ-アセチル-２-アミノビフェニルｂ(７．１９８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｃ(６ｍＬ)及びＡｃ２Ｏ(５ｍＬ)を混合し、Ｎ-アセチル-２-アミノビフェニルｂが溶解するまで、１２０℃で数分加熱した。サンプルを室温まで冷却した。氷浴において、ＨＯＡｃ(１．５ｍＬ)を２．３ｍＬの発煙ＨＮＯ３(２．３ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ)にゆっくりと添加した。２６．５℃未満の温度を保持しつつ、１．５ｍＬのＨＮＯ３混合物を素早く添加し、ついで残ったＨＮＯ３混合物を、Ｎ-アセチル-２-アミノビフェニルｂに滴下した。サンプルを室温で４時間攪拌し、ついで、４℃で一晩保管した。反応混合物を氷に注ぎ、ベンゼンで１回抽出した。ベンゼン層を４℃で１時間保管した。得られた固形物を吸引濾過し、冷ベンゼンで洗浄したところ、Ｎ-アセチル-２-アミノ-３-ニトロビフェニルｃ(２．３４６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、２７％)が付与された。
【０１１０】
【化６１】
2009520041.tif 000073
Ｎ-アセチル-２-アミノ-３-ニトロビフェニルｃ(１．００８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(１９ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ)、及び濃ＨＣｌ(５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ)を混合し、１２０℃で一晩還流した。サンプルをシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０-３３％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、２-アミノ-３-ニトロビフェニルｄ(０．７２０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、８５％)が付与された。
【０１１１】
【化６２】
2009520041.tif 000074
２-アミノ-３-ニトロビフェニルｄ(０．６１３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ)を、３０分、窒素下でパージし、ついで、ＨＯＡｃ(５ｍＬ)、ついで鉄粉(０．４８９５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ)を添加した。サンプルを６０℃で３０分加熱し、ついでＨＯＡｃ(５ｍＬ)を添加した。サンプルを６０℃で１時間攪拌し、ついで氷に注いだ。サンプルをＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３(３ｘ１００ｍＬ)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、２,３-ジアミノビフェニルｅ(０．４３９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、８３％)が付与された。
【０１１２】
実施例１９  ２(Ｓ)-[[(２-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸
【化６３】
2009520041.tif 000075
Ｂｏｃ-Ｐｒｏ-ＯＨａ(５．００３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ)を無水ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)に溶解させ、ついで０℃まで冷却した。無水ピリジン(３．８ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ)を添加した。フッ化シアヌル(２．２ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ)を滴下した。サンプルを室温まで温め、３０分攪拌した。Ｈ２Ｏ(５ｍＬ)を添加し、反応体をクエンチした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される酸フッ化物ｂが付与された。酸フッ化物ｂを無水ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)に溶解させた。２-ヨードアニリン(４．９９３２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ)を添加し、サンプルを一晩攪拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(８０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０-５０％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、２(Ｓ)-[[(２-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ｃ(３．８４５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、４０％)が付与された。
【０１１３】
実施例２０  ２(Ｓ)-[[(２-(４-ピリジル)フェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸
【化６４】
2009520041.tif 000076
２(Ｓ)-[[(２-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ａ(０．４８１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ)、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン(０．３２４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．２１９０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(０．０７０２ｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ)を、５ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて組合せた。サンプルを排出し、窒素で３回パージした。無水ＤＭＦ(２ｍＬ)と脱酸素化Ｈ２Ｏ(０．４ｍＬ)を添加した。サンプルを、１３０℃で１０分、マイクロ波照射した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０-１００％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、２(Ｓ)-[[(２-(４-ピリジル)フェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ｂ(０．４０４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、９５％)が付与された。
【０１１４】
実施例２１  ２(Ｓ)-[[(２-(３'-クロロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸
【化６５】
2009520041.tif 000077
実施例２０の手順に従い、２(Ｓ)-[[(２-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ａ(０．４５７６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ)、３-クロロフェニルボロン酸(０．２５２０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．２４３１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(０．０７２５ｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ)から、２(Ｓ)-[[(２-(３'-クロロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ｂ(０．３９９ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、９０％)が付与された。
【０１１５】
実施例２２  ２(Ｓ)-[[(２-(２'-クロロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸
【化６６】
2009520041.tif 000078
実施例２０の手順に従い、２(Ｓ)-[[(２-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ａ(０．４５５４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ)、３-クロロフェニルボロン酸(０．２５１８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．２５９２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(０．０７５２ｇ、０．０６５１ｍｍｏｌ)から、２(Ｓ)-[[(２-(２'-クロロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ｂ(０．４１４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、９４％)が付与された。
【０１１６】
実施例２３  ２(Ｓ)-[[(２-(４'-クロロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸
【化６７】
2009520041.tif 000079
実施例２０の手順に従い、２(Ｓ)-[[(２-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ａ(０．４４９４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ)、４-クロロフェニルボロン酸(０．２５６１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．２６３９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(０．０７３２ｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ)から、２(Ｓ)-[[(２-(４'-クロロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ｂ(０．４１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１００％)が付与された。
【０１１７】
実施例２４  ２(Ｓ)-[[(２-(３'-フルオロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸
【化６８】
2009520041.tif 000080
実施例２０の手順に従い、２(Ｓ)-[[(２-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ａ(０．４５０７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ)、３-フルオロフェニルボロン酸(０．２１５８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．２３４３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(０．０７５６ｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ)から、２(Ｓ)-[[(２-(３'-フルオロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ｂ(０．３８７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、８９％)が付与された。
【０１１８】
実施例２５  ２(Ｓ)-[[(２-(２'-フルオロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸
【化６９】
2009520041.tif 000081
実施例２０の手順に従い、２(Ｓ)-[[(２-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ａ(０．４４８７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ)、２-フルオロフェニルボロン酸(０．２１５４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．２３０５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(０．０６６３ｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ)から、２(Ｓ)-[[(２-(２'-フルオロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ｂ(０．４１０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、９９％)が付与された。
【０１１９】
実施例２６  ２(Ｓ)-[[(２-(４'-フルオロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸
【化７０】
2009520041.tif 000082
実施例２０の手順に従い、２(Ｓ)-[[(２-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ａ(０．４４６７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ)、４-フルオロフェニルボロン酸(０．２２３０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．２４３４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(０．０６８６ｇ、０．０５９４ｍｍｏｌ)から、２(Ｓ)-[[(２-(４'-フルオロ(１,１'-ビフェニル))アミノ]カルボニル]-１-(１,１-ジメチルエチルエステル)-１-ピロリジンカルボン酸ａ(０．３８２ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ、９２％)が付与された。
【０１２０】
実施例２７  ３-アミノ-４-クロロ-２-フェニルピリジン
【化７１】
2009520041.tif 000083
Norman(Norman, M.H.ら, J. Med. Chem., 2000, 43, 4288)の一般的手順に従い、２,４-ジヒドロキシピリジン(４．９３１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ)とＨ２ＳＯ４(２０ｍＬ)を組合せ、０℃まで冷却した。ＮＨＯ３(２０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ)を滴下した。サンプルを３０分攪拌し、ついで氷上に注いだ。得られた固形物を４℃で１時間保管し、ついで吸引濾過したところ、２,４-ジヒドロキシ-３-ニトロピリジン(５．１４３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、７４％)が付与された。
【０１２１】
【化７２】
2009520041.tif 000084
Norman(Norman, M.H.ら, J. Med. Chem., 2000, 43, 4288)の一般的手順に従い、２,４-ジヒドロキシ-３-ニトロピリジンｂ(２．００１３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ)とＰＯＣｌ３(２５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ)を、窒素下で組合せた。混合物を１０６℃まで加熱し、一晩攪拌した。サンプルを濃縮し、氷上に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌ(１ｘ１００ｍＬ)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルのプラグ(ヘキサンに５０％のＥｔＯＡｃ)を通して濾過し、濃縮したところ、２,４-ジクロロ-３-ニトロピリジンｃ(２．０５８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、８３％)が付与された。
【０１２２】
【化７３】
2009520041.tif 000085
２,４-ジクロロ-３-ニトロピリジンｃ(２．０５８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ)を、窒素下、ＨＯＡｃ(１０ｍＬ)に溶解させた。鉄粉(１．９１９１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ)を添加した。サンプルを４０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、ついでＮａＨＣＯ３を添加したところ、中性溶液が付与された。サンプルをＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３(１ｘ１００ｍＬ)で洗浄した。組合せた水層を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。組合せたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、３-アミノ-２-４-ジクロロピリジンｄ(１．５１０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、８７％)が付与された。
【０１２３】
【化７４】
2009520041.tif 000086
３-アミノ-２-４-ジクロロピリジンｄ(０．７０４７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(０．５１７７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．８０２３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)ｄ４(０．０７０２ｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ)を組合せた。サンプルを排出し、窒素で３回パージした。無水ＤＭＦ(２ｍＬ)と脱酸素化Ｈ２Ｏ(０．４ｍＬ)を添加した。サンプルを、１３０℃で４０分、マイクロ波照射した。反応混合物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０-３０％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、３-アミノ-４-クロロ-２-フェニルピリジンｅ(０．４３５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４９％)が付与された。
【０１２４】
実施例２８  ２(Ｓ)-[[４-フェニル-２-チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジニル]-１-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメチル)エステル-１-ピロリジンカルボン酸
【化７５】
2009520041.tif 000087
３-アミノ-４-クロロ-２-フェニルピリジンａ(０．４３５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ)を、無水ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)に溶解させた。無水ピリジン(０．８６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ)を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)に、実施例１５に従い調製されたＣｂｚ-Ｐｒｏ-Ｃｌ(１．０８０４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ)が入ったものを滴下した。サンプルを１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中０-１００％のＥｔＯＡｃ)により精製したところ、２(Ｓ)-[[４-クロロ-２-フェニル-３-ピリジニル)アミノ]カルボニル]-１-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメチル)エステル-１-ピロリジンカルボン酸ｂ(０．９８６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１００％)が付与された。
【０１２５】
【化７６】
2009520041.tif 000088
２(Ｓ)-[[４-クロロ-２-フェニル-３-ピリジニル)アミノ]カルボニル]-１-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメチル)エステル-１-ピロリジンカルボン酸ｂ(９．５６４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ)を、無水ジメトキシエタン(２４０ｍＬ)に溶解させた。ローソン試薬(５．８３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ)を添加した。サンプルを４０℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(３３０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンからジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ勾配)により精製したところ、２(Ｓ)-[[４-フェニル-２-チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジニル]-１-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメチル)エステル-１-ピロリジンカルボン酸ｃ(１１．８８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、＞１００％)が付与された。次に、実施例１４と同一の条件下で、Ｃｂｚ基を除去した。
【０１２６】
実施例２９  Ｎ-Ｂｏｃ-保護された環状のスルホニルアミノ酸
【化７７】
2009520041.tif 000089
Shieh[Shieh, W-C.；Xue, S.,；Reel, N.：Wu, R.；Fitt, J.；Repic, O. Tetrahedron：Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425]の一般的手順に従い合成された硫化物ａ(８１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)を、メタノール(２５ｍＬ)に溶解させた。オキソン(４．５ｇ)を脱イオン水(２５ｍＬ)に溶解させた。基質のメタノール溶液を−１０℃まで冷却し、オキソン水溶液を反応体にゆっくりと添加した。反応体を氷上で保持し、一晩攪拌させつつ、徐々に室温まで温めた。脱イオン水を使用し、反応体を約１５０ｍＬまで希釈し、ついで抽出のために、９０％の酢酸エチル-ヘキサンに注いだ。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、セライトに吸着させ、ISCO Combiflashの４０ｇカラム、５-９０％の酢酸エチル-ヘキサンによるクロマトグラフィーで３０分以上かけて精製したところ、８０４ｍｇ(２．２７ｍｍｏｌ、９１％)の生成物スルホンｂが提供された。
【０１２７】
【化７８】
2009520041.tif 000090
Burk[Burk, M.J.；Gross, M.F.；Martinez, J.P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376]の一般的手順に従い、アルケンｂ(７７４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ)、無水メタノール(４０ｍＬ)、及び[(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(ＣＯＤ)]＋ＯＴｆ−(５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)を、窒素でパージされたパール(Parr)振盪フラスコにおいて混合した。パールフラスコを空にし、ついで、６０ｐｓｉの水素ガスを充填し、一晩激しく振盪した。減圧下でメタノールを除去し、粗生成物を、酢酸エチルを使用し、シリカゲルの小プラグを通して濾過した。溶媒を蒸発させたところ、７３０ｍｇ(２．０ｍｍｏｌ、９４％)の生成物ｃが＞９８％の収率で生じた。
【０１２８】
【化７９】
2009520041.tif 000091
Ｚ-保護されたアミノエステルｃ(８０４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ)を、メタノール(１６ｍＬ)に溶解させた。この溶液に、ＢＯＣ-無水物(１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ)、ついで２０％のＰｄ(ＯＨ)２・Ｃ(２５０ｍｇ)を添加した。掃除機により、反応フラスコから全ての空気を除去し、混合物を５分激しく攪拌した。ついで、フラスコに水素ガスを注入し、室温で６時間、激しく攪拌した。水素雰囲気を排出した後、混合物を、メタノールを使用し、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物ｄ(５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、７０％の収率)が得られた。
【０１２９】
【化８０】
2009520041.tif 000092
エステルｄ(５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ)を８ｍＬのＴＨＦに溶解させた。脱イオン水(４ｍＬ)、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌ水を使用して酸性化させ、酢酸エチル(３ｘ２５ｍＬ)において抽出した。さらに有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、精製が実施されない、３７２ｍｇ(１．２１ｍｍｏｌ、７８％の収率)のＮ-Ｂｏｃ-保護された環状のスルホニルアミノ酸ｅが付与された。
【０１３０】
実施例３０
【化８１】
2009520041.tif 000093
Grigg[Blaney, P.；Grigg, R.；Rankovic, Z.；Thornton-Pett, M.；Xu, J. Tetrahedron, 2002, 58, 1719-1737]の一般的手順に従い、丸底フラスコに水素化ナトリウム(４８０ｍｇ、油に６０％の分散液、１２．０ｍｍｏｌ、４．０当量)を充填し、窒素で１５分パージした。ＴＨＦ(６．０ｍＬ)をフラスコに添加し、氷水浴を使用して、懸濁液を０℃まで冷却した。分別フラスコに、ＢＯＣ-グリシンａ(５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)、無水ＴＨＦ(６．０ｍＬ)及びヨウ化エチル(１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４当量)を充填した。０℃で激しく攪拌しつつ、この混合物をＴＨＦにＮａＨが入った懸濁液に滴下した。攪拌１時間後、反応体を室温まで温め、一晩攪拌した。反応体を再度０℃まで冷却し、メタノール(４ｍＬ)を非常にゆっくりと添加することにより、過度の水素化物をクエンチした。脱イオン水を添加し、混合物を希釈して、減圧下でメタノールを除去した。９０％の酢酸エチル-ヘキサンに不純物を抽出し、ついで、ｐＨが２-３に到達するまで、固体状のクエン酸を添加することにより、水層を酸性化させた。９０％の酢酸エチル-ヘキサンに生成物を抽出した。この有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過した。減圧下で溶媒を除去したところ、定量的収率で生成物ｂが提供された。
【０１３１】
実施例３２
【化８２】
2009520041.tif 000094
保護されていないアミノ酸ａ(７７５ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ)と炭酸ナトリウム(１．６９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ)の混合物を、脱イオン水とＴＨＦ(それぞれ１５ｍＬ)の１：１溶液に溶解させた。この混合物に、ＢＯＣ-無水物ｂ(１．７３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下でＴＨＦを除去した。ついで、クエン酸の飽和水溶液を用いて、混合物をｐＨ２-３に酸性化させ、１０％の酢酸エチル-ジクロロメタンに生成物を抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される、清浄なＢＯＣ-保護されたアミノ酸ｃ(１．４０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、９３％)が提供された。
【０１３２】
実施例３３  ＩＡＰ阻害アッセイ
以下の実験においては、１１０残基の１１がＸＩＡＰ-ＢＩＲ３に見出されるものに相当し、残りがＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲに相当する、ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧとして称されるキメラＢＩＲドメインを使用した。キメラタンパク質ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧは、天然ＢＩＲドメインのいずれかよりも著しく良好にカスパーゼ-９に結合して阻害することが示されているが、天然ＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲのものに類似した親和性を有する成熟Ｓｍａｃ及びＳｍａｃ-ベースのペプチドにも結合した。キメラＢＩＲドメインＭＬＸＢＩＲ３ＳＧのカスパーゼ-９阻害度の改善度合いは、ＭＣＦ７細胞に形質移入した場合に、ドキソルビシン-誘発性アポトーシスの阻害度の増加度合いと相関している。
ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧ配列：
ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥＴＥＥＥＥＥＥＧＡＧＡＴＬＳＲＧＰＡＦＰＧＭＧＳＥＥＬＲＬＡＳＦＹＤＷＰＬＴＡＥＶＰＰＥＬＬＡＡＡＧＦＦＨＴＧＨＱＤＫＶＲＣＦＦＣＹＧＧＬＱＳＷＫＲＧＤＤＰＷＴＥＨＡＫＷＦＰＧＣＱＦＬＬＲＳＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬ(配列番号：１)
【０１３３】
ＴＲ-ＦＲＥＴペプチド結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動競争実験を、Kolbら(Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203)の手順に従い、Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、Inc.)において実施した。３００ｎＭのｈｉｓ-タグＭＬＸＢＩＲ３ＧＳ；２００ｎＭのビオチニル化ＳＭＡＣペプチド(ＡＶＰＩ)；５μｇ／ｍＬの抗-ｈｉｓアロフィコシアニン(ＸＬ６６５)(CISBio International)；及び２００ｎｇ／ｍＬのストレプトアビジン-ユーロピウム(Perkin Elmer)を含有する試薬混合物を、試薬用バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)において調製した。(または、この混合物は、それぞれ６．５ｎＭ及び２５ｎＭ濃度のユーロピウムでラベルされた抗-Ｈｉｓ(Perkin Elmer)及びストレプトアビジン-アロフィコシアニン(Perkin Elmer)を使用して作製することもできる)。試薬混合物を室温で３０分インキュベートした。インキュベート後、３８４-ウェルブラックＦＩＡプレート(Greiner Bio-One、Inc.)において、アンタゴニスト化合物(出発濃度は５０μＭ)の１：３連続希釈液に、混合物を添加した。室温でのインキュベートの９０分後、ユーロピウムの励起(３４０ｎｍ)用、及びユーロピウム(６１５ｎｍ)及びアロフィコシアニン(６６５ｎｍ)の発光波長用のフィルターを用いて、蛍光を読み取った。６１５ｎｍにおけるユーロピウムの発光に対する、６６５ｎｍにおけるアロフィコシアニンの発光シグナルの比率として、アンタゴニストデータを算出した(データ操作を容易にするために、これらの比率には、１００００という因数をかけた)。得られた値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading,PA)を使用し、４-パラメータ等式にあてはめた。アンタゴニスト効能の表示はＩＣ５０値から決定した。
【０１３４】
蛍光偏光ペプチド結合アッセイ
偏光実験を、Keating、S.M.,  Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., 及びBodary., S.(2000), Proceedings of SPIE : In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E.編)pp128-137, Bellingham, WAの手順に従い、アナリストＨＴ ９６-３８４(Molecular Devices Corp.)において実施した。蛍光偏光親和測定のためのサンプルは、偏光用バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)中の最終濃度５μＭから出発するＭＬＸＢＩＲ３ＳＧの１：２連続希釈液を、最終濃度５ｎＭの５-カルボキシフルオレセイン-結合ＡＶＰｄｉ-Ｐｈｅ-ＮＨ２(ＡＶＰ-ｄｉＰｈｅ-ＦＡＭ)に、添加することにより調製した。
【化８３】
2009520041.tif 000095
【０１３５】
９６-ウェルブラックＨＥ９６プレート(Molecular Devices Corp)において、フルオレセインフルオロプローブ(λｅｘ＝４８５ｎｍ；λｅｍ＝５３０ｎｍ)用の標準的なカットオフフィルターを用い、室温で１０分のインキュベート時間の後、反応を読み取った。蛍光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading, PA)を使用し、データを４-パラメータ等式にあてはめることで、ＩＣ５０を得た。偏光用バッファーに、３００μＭ濃度で出発するアンタゴニスト化合物の１：３連続希釈液、並びに５ｎＭのＡＶＰ-ｄｉＰｈｅ-ＦＡＭプローブを含有するウェルに、３０ｎＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧを添加することにより、競争実験を実施した。１０分のインキュベート後、サンプルを読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software, Reading, PA)を使用し、データを４-パラメータ等式にあてはめることでＩＣ５０を得た。アンタゴニストに対する阻害定数(Ｋｉ)をＩＣ５０値から決定した。このアッセイで試験された本発明の化合物は、１００μＭ未満のＫｉを提示した。例えば、化合物４８は７．８７のＫｉを有し、化合物５４は０．０５５６のＫｉを有し、化合物５６は０．０３３８のＫｉを有し、化合物６０は０．１４５４のＫｉを有していた。
【国際調査報告】
2009520041.tif 000100
2009520041.tif 000101
2009520041.tif 000102