(57)【要約】  表面に多数の突起が形成され、全細孔容積が０．２〜０．５ｃｃ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭を含み、インドールのような有害な毒性物質の吸着性が高く、トリプトファン、リジンのような生体の必要物質の吸着性が低い、有害な毒性物質の選択吸着性に優れた経口投与用吸着剤。
2010001485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面に多数の突起が形成され、全細孔容積が０．２〜０．５ｃｃ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭を含む経口投与用吸着剤。
【請求項２】
前記突起は、前記球状活性炭を投影した面において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状をなし、径が０．１〜１．２μｍである請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項３】
前記突起は、前記球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜２０個形成する請求項２記載の経口投与用吸着剤。
【請求項４】
前記突起は、前記球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜１５個形成する請求項２記載の経口投与用吸着剤。
【請求項５】
前記突起は、前記球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜１０個形成する請求項２記載の経口投与用吸着剤。
【請求項６】
前記球状活性炭のＢＥＴ法により求められる比表面積が６００ｍ２／ｇ〜１０００ｍ２／ｇである請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項７】
前記球状活性炭の平均粒子径が２５０μｍ以上である請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項８】
前記球状活性炭の粒子強度が１００００ｇ／ｍｍ２以上である請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓機能が低下した患者らは、血液中の窒素性物質および他の老廃物のような有害な毒性物質を尿から十分に排泄できない。このため、毒性物質が体内に蓄積し、意識障害のような尿毒症症状を引き起こす可能性がある。したがって、毒性物質の除去は腎疾患の進行を抑制する上で、極めて重要である。【０００３】
血液透析は、毒性物質を体内より除去する方法で、最も普及している治療方法である。しかしながら、この治療には特殊な装置を必要とするだけでなく、治療に要する時間が長いために患者に肉体的、精神的な苦痛を生じさせる。【０００４】
一方、腎疾患の進行抑制を目的として経口投与により腸内の有害な毒性物質を吸着する吸着剤が開発されている。この吸着剤は、特定の物性を有する球状活性炭からなるもので、いくつかの特許出願がなされ、かつ市販されている。【０００５】
例えば、特許第３５８５０４３号には球状フェノール樹脂を原料物質とし、平均粒子径３５０μｍ以下、比表面積８００〜２０００ｍ２／ｇ、細孔容積０．２〜１．０ｍＬ／ｇ、直径１．０ｎｍ以下の細孔が全細孔容積の５５％以上、直径２０〜１０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以下の物性を有する医療用吸着剤が開示されている。【０００６】
特開２００６−１５３３４号公報には、平均粒子径１００〜８００μｍ、比表面積８００〜３０００ｍ２／ｇ、直径０．０２〜１０μｍの細孔容積が０．１０〜０．６０ｍＬ／ｇの物性を有する医療用吸着剤が開示されている。
【発明の開示】
【０００７】
いずれの特許文献に記載された吸着剤は、インドールのような有害な毒性物質の吸着性が高い。しかしながら、これらの吸着剤はトリプトファン、リジンのような生体の必要物質の吸着性も比較的高いため、有害な毒性物質の選択吸着性の点で十分に満足するものではない。
【０００８】
本発明は、インドールのような有害な毒性物質の吸着性が高く、トリプトファン、リジンのような生体の必要物質の吸着性が低い、有害な毒性物質の選択吸着性に優れた経口投与用吸着剤を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明によると、表面に多数の突起が形成され、全細孔容積が０．２〜０．５ｃｃ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭を含む経口投与用吸着剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例１の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図２】図２は、実施例２の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図３】図３は、実施例３の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図４】図４は、実施例４の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図５】図５は、実施例５の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図６】図６は、比較例１の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図７】図７は、比較例２の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図８】図８は、比較例３の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の実施形態に係る経口投与用吸着剤を詳細に説明する。【００１２】
実施形態に係る経口投与用吸着剤は、表面に多数の突起が形成され、全細孔容積が０．２〜０．５ｃｃ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭を含む。【００１３】
球状活性炭の表面に形成した多数の突起は、球状活性炭を投影した面（例えばＳＥＭ写真）において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状をなす。ここで、“外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状”とは、全ての外縁が曲線である形状、外縁が直線とこの直線の一端から他端に繋がる曲線とからなる形状を意味する。外縁が全て曲線である形状は、例えば円、楕円または扁平楕円、楕円の一部の外縁に括れもつ形状等が挙げられる。外縁が直線とこの直線の一端から他端に繋がる曲線とからなる形状は、例えば円の一部の外縁が直線をなす形状、楕円の一部の外縁が直線をなす形状等を挙げることができる。これらの形状の突起は、球状活性炭表面にそれぞれ単独で形成されても、混在して形成されてもよい。【００１４】
このような形状の突起は、０．１〜１．２μｍの径を有することが好ましい。ここで、“突起の径”とは球状活性炭を投影した面において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状の突起を観察し、外縁の２点から中心を横切る長さのうちの最大長さを意味する。例えば、円形の突起の場合にはその径は直径になる。【００１５】
多数の突起は、球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜２０個、より好ましくは１〜１５個、最も好ましくは１〜１０個形成されることが望ましい。ここで、球状活性炭表面に１μｍ２あたり存在する突起の個数は次の方法により算出することができる。すなわち、球状活性炭表面の複数個所で所定の倍率のＳＥＭ写真を撮影する。各ＳＥＭ写真に映し出された突起の個数を計測する。計測した突起個数を撮影時の倍率から求めたＳＥＭ写真の面積で除すことにより、各ＳＥＭ写真において１μｍ２当たりの突起の個数を計算する。これらの計算した１μｍ２当たりの突起個数とＳＥＭ写真の数とから１μｍ２当たりの突起個数の平均値を求める。なお、ＳＥＭ写真の視野に存在する突起がその視野の縁部で欠けている場合には、欠けた突起が正規の大きさの半分以上である突起は１個として計測し、それ未満の突起は計測の対象から除外する。また、突起の個数は前述したように平均値として求めるため、１μｍ２当たりの突起個数は整数にならずに小数点を持つ場合もある。【００１６】
球状活性炭表面に形成した突起の高さは、特に限定しないが、０．０４〜０．２μｍであることが好ましい。【００１７】
球状活性炭による有害な毒性物質の吸着性は、その全細孔容積を０．２〜０．５ｃｃ／ｇに規定することにより向上させることが可能になる。【００１８】
球状活性炭において、直径１ｎｍ以下の細孔の容積率はその細孔が全細孔容積に対して占める割合を意味する。直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭は、有害な毒性物質の吸着性を向上すると共に、生体の必要物質の吸着性を抑えるために有害な毒性物質の選択吸着性を向上できる。直径１ｎｍ以下の細孔の容積率を３０％未満にすると、有害な毒性物質の吸着性が低下する虞がある。一方、直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が４５％を超えると、有害な毒性物質の吸着性が高くなるものの、生体の必要物質の吸着性も高くなって、有害な毒性物質の選択吸着性が低下する虞がある。より好ましい直径１ｎｍ以下の細孔の容積率は、３４〜４１％である。【００１９】
球状活性炭は、次の物性をさらに有することが好ましい。【００２０】
（１）ＢＥＴ法により求められる比表面積が６００ｍ２／ｇ〜１０００ｍ２／ｇである。球状活性炭による有害な毒性物質の吸着性は、比表面積を前記範囲に規定することによって、一層向上させることが可能になる。【００２１】
（２）平均粒子径が２５０μｍ以上である。平均粒子径の上限は、８００μｍであることが好ましい。【００２２】
（３）粒子強度が１００００ｇ／ｍｍ２以上である。粒子強度が１００００ｇ／ｍｍ２以上の球状活性炭は、経口投与時の腸内での微粉化を抑制して腸壁面への付着を防止することが可能になる。粒子強度の上限は、１８０００ｇ／ｍｍ２であることが好ましい。【００２３】
このような球状活性炭の各種物性の測定方法は、後の実施例で詳述する。【００２４】
次に、実施形態に係る経口投与用吸着剤に含まれる球状活性炭の製造方法の一例を説明する。【００２５】
まず、フェノール類とアルデヒド類とを乳化安定剤の存在下で縮合反応させることにより硬化球状フェノール樹脂を生成する。【００２６】
フェノール類は、例えばフェノール、クレゾール、キシレノール；エチルフェノール、プロピルフェノール、ブチルフェノールのような炭素数１〜１０のアルキル基を置換基として１〜４個有するフェノール類；フェニルフェノール、レゾルシノール、カテコール、ピロガロールを用いることができる。【００２７】
アルデヒド類は、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、またはホルミル基を有するベンゼン類を用いることができる。【００２８】
乳化安定剤は、例えばアラビアゴム（セネガル種）を用いることができる。【００２９】
前記原料および乳化安定剤は、それぞれ単独または２種以上組み合わせて用いることができる。【００３０】
次いで、得られた硬化球状フェノールを例えばロータリーキルンのような焼成装置で焼成する。ひきつづいて、水を添加し、１０００℃前後に昇温して水蒸気賦活を行なうことにより球状活性炭を製造する。【００３１】
実施形態に係る経口投与用吸着剤は、前記物性を有する球状活性炭を単独または前記物性を有する球状活性炭を多数種混合して構成される。【００３２】
実施形態に係る経口投与用吸着剤の剤形は、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤またはゼリー剤を挙げることができる。高齢者の嚥下機能が低下した患者への適用、透析患者のような水分制限が課せられた患者への適用、服用感の良さを考慮した場合、前記球状活性炭を含むゼリー剤または前記球状活性炭を含む速崩壊性機能を有する錠剤が好適である。良好な服用感のみを得る場合には、加工のし易さおよび成分の均一性の担保が容易な前記球状活性炭を含む懸濁剤が好適である。【００３３】
ゼリー剤は、例えば嬌味剤、着色剤、着香剤、防腐剤、ゲル化剤、乳化剤およびｐＨ調整剤が前記球状活性炭に配合される。速崩壊性機能を有する錠剤は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤、流動化剤、着色剤、着香剤、甘味剤および安定化剤が前記球状活性炭に配合される。懸濁剤は、着色剤、着香剤、防腐剤、ゲル化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、分散剤、消泡剤および粘稠剤が前記球状活性炭に配合される。【００３４】
以上説明した実施形態に係る経口投与用吸着剤は、表面に多数の突起が形成され、全細孔容積が０．２〜０．５ｃｃ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭を含むため、多数の突起と細孔の容積率の規定による相互作用によって、インドールのような有害な毒性物質の吸着性が高く、トリプトファン、リジンのような生体の必要物質の吸着性が低い、優れた選択吸着性を示す。【００３５】
特に、球状活性炭を投影した面において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状をなす突起の径を０．１〜１．２μｍにすることによって、さらに優れた有害な毒性物質の選択吸着性を有する経口投与用吸着剤を得ることができる。また、前記形状および径を持つ突起を球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜２０個形成させることによって、より一層優れた有害な毒性物質の選択吸着性を有する経口投与用吸着剤を得ることができる。【００３６】
また、球状活性炭は表面に多数の突起が形成されるため、表面が平滑な球状活性炭に比べて腸内壁との接触面積を小さくできるため、腸内壁への付着を抑制できる。その結果、腸内壁への付着に伴う便秘を防ぐことが可能になる。【００３７】
以下、本発明の実施例を詳細に説明する。【００３８】
（実施例１）
温度計、撹拌装置および還流冷却器を備えた反応容器内にフェノール５００質量部、８質量％の水分を含む固形状のパラホルムアルデヒド２６０質量部、水７５０質量部、ドデシルベンゼンスルホン酸５質量部およびアラビアゴム（セネガル種）０．２質量部を仕込んだ後、内容物を撹拌しながら加熱して反応させた。反応後、反応容器内を室温まで冷却し、濾過後に洗浄して硬化球状フェノール樹脂を得た。得られた硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、６５０℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら１０００℃まで加熱し、０．５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００３９】
（実施例２）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら１０００℃まで加熱し、０．５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００４０】
（実施例３）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、８００℃まで冷却し、水を投入しながら３時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００４１】
（実施例４）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、８００℃まで冷却し、水を投入しながら４時間水蒸気賦活を行った。再度、１０００℃まで加熱して０．５時間焼成を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００４２】
（実施例５）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、８００℃まで冷却し、水を投入しながら５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００４３】
（比較例１）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、８００℃まで冷却し、水を投入しながら２時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００４４】
得られた実施例１〜５および比較例１の球状活性炭について、表面状態（突起の形態）、細孔容積、比表面積、平均粒子径および粒子硬度を下記方法により測定した。これらの結果を下記表１に示す。【００４５】
１．表面状態（突起の形態）
球状活性炭表面の３箇所でＳＥＭ写真（倍率：２５０００倍）を撮影した。ＳＥＭ写真は、球状活性炭を投影した面に相当する。図１〜図６は、実施例１〜５および比較例１の球状活性炭の代表的なＳＥＭ写真をそれぞれ示す。これらのＳＥＭ写真から実施例１〜５および比較例１の球状活性炭は、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状（例えば円、楕円、外縁の一部が直線である扁平楕円等）を有する多数の突起がその表面に混在して形成されていることを確認した。【００４６】
これらのＳＥＭ写真から球状活性炭表面に形成された外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状の突起を観察し、外縁の２点から中心を横切る長さのうちの最大長さを突起の径として測定した。下記表１には、実施例１〜５および比較例１の球状活性炭表面に形成された多数の突起のうち、最小径および最大径を示す。【００４７】
また、前記３つのＳＥＭ写真に映し出された突起の個数をそれぞれ計測した。計測した突起個数をＳＥＭ写真の倍率から求めた面積で除すことにより、各ＳＥＭ写真に映し出された突起の１μｍ２当たりの個数を計算した。３つＳＥＭ写真から計算した１μｍ２当たりの突起の個数を加算し、この加算個数を３で除すことにより、球状活性炭表面の１μｍ２当たりの突起個数の平均値を求めた。その結果を下記表１に示す。なお、ＳＥＭ写真の視野に存在する突起がその視野の縁部で欠けている場合には、欠けた突起が正規の大きさの半分以上である突起は１個として計測し、それ未満の突起は計測の対象から除外した。また、下記表１の１μｍ２当たりの突起個数は小数点１位を四捨五入した値である。【００４８】
図７、図８は、それぞれ下記表１に示す細孔容積、比表面積、平均粒子径および粒子硬度を有する比較例２（市販品１）および比較例３（市販品２）の球状活性炭のＳＥＭ写真である。これらのＳＥＭ写真から比較例２，３の球状活性炭はいずれも表面が実質的に平滑であることを確認した。【００４９】
２．比表面積および細孔容積
球状活性炭を減圧下、３００℃、３時間の前処理を行った後、比表面積・細孔分布測定装置（ユアサアイオニクス社製；ＮＯＶＡ４０００ｅ）を用いて窒素ガス吸着法により比表面積および細孔容積を測定した。【００５０】
比表面積および細孔容積は、相対圧（Ｐ／Ｐ０）０．０２〜０．２における多点ＢＥＴ法にて測定を行なった。【００５１】
また、直径１ｎｍ以下の細孔の容積率はＭＰ法により細孔分布を測定し、直径１ｎｍ以下の細孔の総細孔容積の全細孔容積に占める割合を算出することにより求めた。【００５２】
３．球状活性炭の平均粒子径
粒度分布測定装置（日機装社製；マイクロトラック粒度分布測定装置  ９３２０ＨＲＡ（ｘ−１００））を用いて球状活性炭の粒子径分布を光散乱法で測定した。この粒子径分布から粒子全体の体積を１００％として累積曲線を求めたとき、その曲線が５０％になる点の粒子径を平均粒子径として求めた。すなわち、累積平均径（中心径：Median径）を平均粒子径とした。【００５３】
４．球状活性炭の粒子強度
球状活性炭から３５５μｍ以上、４２５μｍ未満の粒径に篩分けした。この粒子１個を加重し、粒子が潰れたときの荷重を測定し、次式から粒子強度を算出した。測定装置は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用いた。【００５４】
粒子強度（Ｇ）＝４Ｐ／πＤ２
ここで、Ｐは粒子が潰れたときの荷重（ｇ）、
Ｄは粒子径（ｍｍ）、
である。【００５５】
次いで、実施例１〜５および比較例１〜３の球状活性炭によるインドール（有害な毒性物質）およびトリプトファン、リジン（いずれも生体の必要物質）の吸着性能を以下の試験に従って測定した。その結果を下記表２に示す。【００５６】
＜インドール吸着試験＞
各球状活性炭を１０５℃、２時間乾燥する前処理を施した後、正確に０．０１ｇ秤量し、共栓付き三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で調製した濃度５０ｐｐｍのインドール原液を５０ｍＬホールピペットを用いて正確に採取し、前記三角フラスコに全量移した。つづいて、三角フラスコを４０℃の水浴中に置き、３時間振盪した。振盪後、三角フラスコから液を採取し、孔径０．４５μｍのクロマトディスクで濾過した。濾過液について波長２６５ｎｍの光の吸光度を測定し、吸着量を算出した。すなわち、インドール原液０％（ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液）、２５％、５０％、７５％および１００％での吸光度を測定してインドール濃度と吸光度の関係を示す検量線を作成した。実測した吸光度をこの検量線に照合して濾過液のインドール濃度を算出した。算出したインドール濃度で初期インドール濃度を差し引くことにより各球状活性炭のインドール吸着量を求めた。【００５７】
＜トリプトファン吸着試験＞
トリプトファン原液が１００ｐｐｍ、振盪時の温度が３７℃、吸光度測定時の光波長が２８０ｎｍである以外、インドール吸着試験に準じて各球状活性炭のトリプトファン吸着量を求めた。【００５８】
＜リジン吸着試験＞
各球状活性炭を１０５℃、２時間乾燥する前処理を施した後、正確に０．０１ｇ秤量し、共栓付き三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で希釈した濃度１００ｐｐｍのリジン原液を５０ｍＬホールピペットを用いて正確に採取し、前記三角フラスコに全量移した。つづいて、三角フラスコを３７℃の水浴中に置き、３時間振盪した。振盪後、三角フラスコから液を採取し、孔径０．４５μｍのクロマトディスクで濾過した。濾過液についてアミノ酸分析器（日本電子社；ＪＬＣ−５００／Ｖ２）および高分解カラムを用いてアミノ酸分析を行なった。この分析で測定されたリジン濃度で初期リジン濃度を差し引くことにより各球状活性炭のリジン吸着量を求めた。
【表１】
2010001485.tif 000003
【表２】
2010001485.tif 000004
【００５９】
前記表１、表２から明らかなように実施例１〜５の球状活性炭は、表面に突起がなく平滑で、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が本発明の上限値４５％を超える市販品である比較例２，３の球状活性炭に比べてインドールの吸着性が僅かに劣るものがあるものの、生体の必要物質であるトリプトファンおよびリジンの吸着性が低く、インドールの選択吸着性に優れていることがわかる。【００６０】
また、比較例１の球状活性炭は表面に多数の突起が形成されているものの、直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が本発明の下限値３０％未満（２９．６％）であるため、インドールの吸着性が実施例１〜５の球状活性炭に比べて極端に低くなることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
以上、本発明によればインドールのような有害な毒性物質の吸着性が高く、トリプトファン、リジンのような生体の必要物質の吸着性が低い、有害な毒性物質の選択吸着性に優れ、腎臓機能が低下した患者の治療薬として有用な経口投与用吸着剤を提供することができる。
【図１】
2010001485.tif 000005
【図２】
2010001485.tif 000006
【図３】
2010001485.tif 000007
【図４】
2010001485.tif 000008
【図５】
2010001485.tif 000009
【図６】
2010001485.tif 000010
【図７】
2010001485.tif 000011
【図８】
2010001485.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月19日(2008.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面に１μｍ２あたり１〜２０個の多数の突起が形成され、全細孔容積が０．２〜０．５ｃｃ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭を含む経口投与用吸着剤。
【請求項２】
前記突起は、前記球状活性炭を投影した面において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状をなし、径が０．１〜１．２μｍである請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項３】
前記突起は、前記球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜１５個形成する請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項４】
前記突起は、前記球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜１０個形成する請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項５】
前記球状活性炭のＢＥＴ法により求められる比表面積が６００ｍ２／ｇ〜１０００ｍ２／ｇである請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項６】
前記球状活性炭の平均粒子径が２５０μｍ以上である請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項７】
前記球状活性炭の粒子強度が１００００ｇ／ｍｍ２以上である請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓機能が低下した患者らは、血液中の窒素性物質および他の老廃物のような有害な毒性物質を尿から十分に排泄できない。このため、毒性物質が体内に蓄積し、意識障害のような尿毒症症状を引き起こす可能性がある。したがって、毒性物質の除去は腎疾患の進行を抑制する上で、極めて重要である。
【０００３】
血液透析は、毒性物質を体内より除去する方法で、最も普及している治療方法である。しかしながら、この治療には特殊な装置を必要とするだけでなく、治療に要する時間が長いために患者に肉体的、精神的な苦痛を生じさせる。
【０００４】
一方、腎疾患の進行抑制を目的として経口投与により腸内の有害な毒性物質を吸着する吸着剤が開発されている。この吸着剤は、特定の物性を有する球状活性炭からなるもので、いくつかの特許出願がなされ、かつ市販されている。
【０００５】
例えば、特許第３５８５０４３号には球状フェノール樹脂を原料物質とし、平均粒子径３５０μｍ以下、比表面積８００〜２０００ｍ２／ｇ、細孔容積０．２〜１．０ｍＬ／ｇ、直径１．０ｎｍ以下の細孔が全細孔容積の５５％以上、直径２０〜１０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以下の物性を有する医療用吸着剤が開示されている。
【０００６】
特開２００６−１５３３４号公報には、平均粒子径１００〜８００μｍ、比表面積８００〜３０００ｍ２／ｇ、直径０．０２〜１０μｍの細孔容積が０．１０〜０．６０ｍＬ／ｇの物性を有する医療用吸着剤が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
いずれの特許文献に記載された吸着剤は、インドールのような有害な毒性物質の吸着性が高い。しかしながら、これらの吸着剤はトリプトファン、リジンのような生体の必要物質の吸着性も比較的高いため、有害な毒性物質の選択吸着性の点で十分に満足するものではない。
【０００８】
本発明は、インドールのような有害な毒性物質の吸着性が高く、トリプトファン、リジンのような生体の必要物質の吸着性が低い、有害な毒性物質の選択吸着性に優れた経口投与用吸着剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によると、表面に１μｍ２あたり１〜２０個の多数の突起が形成され、全細孔容積が０．２〜０．５ｃｃ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭を含む経口投与用吸着剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の実施形態に係る経口投与用吸着剤を詳細に説明する。
【００１１】
実施形態に係る経口投与用吸着剤は、表面に多数の突起が形成され、全細孔容積が０．２〜０．５ｃｃ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭を含む。
【００１２】
球状活性炭の表面に形成した多数の突起は、球状活性炭を投影した面（例えばＳＥＭ写真）において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状をなす。ここで、“外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状”とは、全ての外縁が曲線である形状、外縁が直線とこの直線の一端から他端に繋がる曲線とからなる形状を意味する。外縁が全て曲線である形状は、例えば円、楕円または扁平楕円、楕円の一部の外縁に括れもつ形状等が挙げられる。外縁が直線とこの直線の一端から他端に繋がる曲線とからなる形状は、例えば円の一部の外縁が直線をなす形状、楕円の一部の外縁が直線をなす形状等を挙げることができる。これらの形状の突起は、球状活性炭表面にそれぞれ単独で形成されても、混在して形成されてもよい。
【００１３】
このような形状の突起は、０．１〜１．２μｍの径を有することが好ましい。ここで、“突起の径”とは球状活性炭を投影した面において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状の突起を観察し、外縁の２点から中心を横切る長さのうちの最大長さを意味する。例えば、円形の突起の場合にはその径は直径になる。
【００１４】
多数の突起は、球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜２０個、より好ましくは１〜１５個、最も好ましくは１〜１０個形成されることが望ましい。ここで、球状活性炭表面に１μｍ２あたり存在する突起の個数は次の方法により算出することができる。すなわち、球状活性炭表面の複数個所で所定の倍率のＳＥＭ写真を撮影する。各ＳＥＭ写真に映し出された突起の個数を計測する。計測した突起個数を撮影時の倍率から求めたＳＥＭ写真の面積で除すことにより、各ＳＥＭ写真において１μｍ２当たりの突起の個数を計算する。これらの計算した１μｍ２当たりの突起個数とＳＥＭ写真の数とから１μｍ２当たりの突起個数の平均値を求める。なお、ＳＥＭ写真の視野に存在する突起がその視野の縁部で欠けている場合には、欠けた突起が正規の大きさの半分以上である突起は１個として計測し、それ未満の突起は計測の対象から除外する。また、突起の個数は前述したように平均値として求めるため、１μｍ２当たりの突起個数は整数にならずに小数点を持つ場合もある。
【００１５】
球状活性炭表面に形成した突起の高さは、特に限定しないが、０．０４〜０．２μｍであることが好ましい。
【００１６】
球状活性炭による有害な毒性物質の吸着性は、その全細孔容積を０．２〜０．５ｃｃ／ｇに規定することにより向上させることが可能になる。
【００１７】
球状活性炭において、直径１ｎｍ以下の細孔の容積率はその細孔が全細孔容積に対して占める割合を意味する。直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭は、有害な毒性物質の吸着性を向上すると共に、生体の必要物質の吸着性を抑えるために有害な毒性物質の選択吸着性を向上できる。直径１ｎｍ以下の細孔の容積率を３０％未満にすると、有害な毒性物質の吸着性が低下する虞がある。一方、直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が４５％を超えると、有害な毒性物質の吸着性が高くなるものの、生体の必要物質の吸着性も高くなって、有害な毒性物質の選択吸着性が低下する虞がある。より好ましい直径１ｎｍ以下の細孔の容積率は、３４〜４１％である。
【００１８】
球状活性炭は、次の物性をさらに有することが好ましい。
【００１９】
（１）ＢＥＴ法により求められる比表面積が６００ｍ２／ｇ〜１０００ｍ２／ｇである。球状活性炭による有害な毒性物質の吸着性は、比表面積を前記範囲に規定することによって、一層向上させることが可能になる。
【００２０】
（２）平均粒子径が２５０μｍ以上である。平均粒子径の上限は、８００μｍであることが好ましい。
【００２１】
（３）粒子強度が１００００ｇ／ｍｍ２以上である。粒子強度が１００００ｇ／ｍｍ２以上の球状活性炭は、経口投与時の腸内での微粉化を抑制して腸壁面への付着を防止することが可能になる。粒子強度の上限は、１８０００ｇ／ｍｍ２であることが好ましい。
【００２２】
このような球状活性炭の各種物性の測定方法は、後の実施例で詳述する。
【００２３】
次に、実施形態に係る経口投与用吸着剤に含まれる球状活性炭の製造方法の一例を説明する。
【００２４】
まず、フェノール類とアルデヒド類とを乳化安定剤の存在下で縮合反応させることにより硬化球状フェノール樹脂を生成する。
【００２５】
フェノール類は、例えばフェノール、クレゾール、キシレノール；エチルフェノール、プロピルフェノール、ブチルフェノールのような炭素数１〜１０のアルキル基を置換基として１〜４個有するフェノール類；フェニルフェノール、レゾルシノール、カテコール、ピロガロールを用いることができる。
【００２６】
アルデヒド類は、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、またはホルミル基を有するベンゼン類を用いることができる。
【００２７】
乳化安定剤は、例えばアラビアゴム（セネガル種）を用いることができる。
【００２８】
前記原料および乳化安定剤は、それぞれ単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２９】
次いで、得られた硬化球状フェノールを例えばロータリーキルンのような焼成装置で焼成する。ひきつづいて、水を添加し、１０００℃前後に昇温して水蒸気賦活を行なうことにより球状活性炭を製造する。
【００３０】
実施形態に係る経口投与用吸着剤は、前記物性を有する球状活性炭を単独または前記物性を有する球状活性炭を多数種混合して構成される。
【００３１】
実施形態に係る経口投与用吸着剤の剤形は、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤またはゼリー剤を挙げることができる。高齢者の嚥下機能が低下した患者への適用、透析患者のような水分制限が課せられた患者への適用、服用感の良さを考慮した場合、前記球状活性炭を含むゼリー剤または前記球状活性炭を含む速崩壊性機能を有する錠剤が好適である。良好な服用感のみを得る場合には、加工のし易さおよび成分の均一性の担保が容易な前記球状活性炭を含む懸濁剤が好適である。
【００３２】
ゼリー剤は、例えば嬌味剤、着色剤、着香剤、防腐剤、ゲル化剤、乳化剤およびｐＨ調整剤が前記球状活性炭に配合される。速崩壊性機能を有する錠剤は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤、流動化剤、着色剤、着香剤、甘味剤および安定化剤が前記球状活性炭に配合される。懸濁剤は、着色剤、着香剤、防腐剤、ゲル化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、分散剤、消泡剤および粘稠剤が前記球状活性炭に配合される。
【００３３】
以上説明した実施形態に係る経口投与用吸着剤は、表面に多数の突起が形成され、全細孔容積が０．２〜０．５ｃｃ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が３０〜４５％である球状活性炭を含むため、多数の突起と細孔の容積率の規定による相互作用によって、インドールのような有害な毒性物質の吸着性が高く、トリプトファン、リジンのような生体の必要物質の吸着性が低い、優れた選択吸着性を示す。
【００３４】
特に、球状活性炭を投影した面において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状をなす突起の径を０．１〜１．２μｍにすることによって、さらに優れた有害な毒性物質の選択吸着性を有する経口投与用吸着剤を得ることができる。また、前記形状および径を持つ突起を球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜２０個形成させることによって、より一層優れた有害な毒性物質の選択吸着性を有する経口投与用吸着剤を得ることができる。
【００３５】
また、球状活性炭は表面に多数の突起が形成されるため、表面が平滑な球状活性炭に比べて腸内壁との接触面積を小さくできるため、腸内壁への付着を抑制できる。その結果、腸内壁への付着に伴う便秘を防ぐことが可能になる。
【００３６】
以下、本発明の実施例を詳細に説明する。
【００３７】
（実施例１）
温度計、撹拌装置および還流冷却器を備えた反応容器内にフェノール５００質量部、８質量％の水分を含む固形状のパラホルムアルデヒド２６０質量部、水７５０質量部、ドデシルベンゼンスルホン酸５質量部およびアラビアゴム（セネガル種）０．２質量部を仕込んだ後、内容物を撹拌しながら加熱して反応させた。反応後、反応容器内を室温まで冷却し、濾過後に洗浄して硬化球状フェノール樹脂を得た。得られた硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、６５０℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら１０００℃まで加熱し、０．５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。
【００３８】
（実施例２）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら１０００℃まで加熱し、０．５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。
【００３９】
（実施例３）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、８００℃まで冷却し、水を投入しながら３時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。
【００４０】
（実施例４）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、８００℃まで冷却し、水を投入しながら４時間水蒸気賦活を行った。再度、１０００℃まで加熱して０．５時間焼成を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。
【００４１】
（実施例５）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、８００℃まで冷却し、水を投入しながら５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。
【００４２】
（比較例１）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、９００℃まで加熱して１時間焼成した。焼成にひきつづいて、８００℃まで冷却し、水を投入しながら２時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。
【００４３】
得られた実施例１〜５および比較例１の球状活性炭について、表面状態（突起の形態）、細孔容積、比表面積、平均粒子径および粒子硬度を下記方法により測定した。これらの結果を下記表１に示す。
【００４４】
１．表面状態（突起の形態）
球状活性炭表面の３箇所でＳＥＭ写真（倍率：２５０００倍）を撮影した。ＳＥＭ写真は、球状活性炭を投影した面に相当する。図１〜図６は、実施例１〜５および比較例１の球状活性炭の代表的なＳＥＭ写真をそれぞれ示す。これらのＳＥＭ写真から実施例１〜５および比較例１の球状活性炭は、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状（例えば円、楕円、外縁の一部が直線である扁平楕円等）を有する多数の突起がその表面に混在して形成されていることを確認した。
【００４５】
これらのＳＥＭ写真から球状活性炭表面に形成された外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状の突起を観察し、外縁の２点から中心を横切る長さのうちの最大長さを突起の径として測定した。下記表１には、実施例１〜５および比較例１の球状活性炭表面に形成された多数の突起のうち、最小径および最大径を示す。
【００４６】
また、前記３つのＳＥＭ写真に映し出された突起の個数をそれぞれ計測する。計測した突起個数をＳＥＭ写真の倍率から求めた面積で除すことにより、各ＳＥＭ写真に映し出された突起の１μｍ２当たりの個数を計算する。３つＳＥＭ写真から計算した１μｍ２当たりの突起の個数を加算し、この加算個数を３で除すことにより、球状活性炭表面の１μｍ２当たりの突起個数の平均値を求めた。その結果を下記表１に示す。なお、ＳＥＭ写真の視野に存在する突起がその視野の縁部で欠けている場合には、欠けた突起が正規の大きさの半分以上である突起は１個として計測し、それ未満の突起は計測の対象から除外した。また、下記表１の１μｍ２当たりの突起個数は小数点１位を四捨五入した値である。
【００４７】
図７、図８は、それぞれ下記表１に示す細孔容積、比表面積、平均粒子径および粒子硬度を有する比較例２（市販品１）および比較例３（市販品２）の球状活性炭のＳＥＭ写真である。これらのＳＥＭ写真から比較例２，３の球状活性炭はいずれも表面が実質的に平滑であることを確認した。
【００４８】
２．比表面積および細孔容積
球状活性炭を減圧下、３００℃、３時間の前処理を行った後、比表面積・細孔分布測定装置（ユアサアイオニクス社製；ＮＯＶＡ４０００ｅ）を用いて窒素ガス吸着法により比表面積および細孔容積を測定した。
【００４９】
比表面積および細孔容積は、相対圧（Ｐ／Ｐ０）０．０２〜０．２における多点ＢＥＴ法にて測定を行なった。
【００５０】
また、直径１ｎｍ以下の細孔の容積率はＭＰ法により細孔分布を測定し、直径１ｎｍ以下の細孔の総細孔容積の全細孔容積に占める割合を算出することにより求めた。
【００５１】
３．球状活性炭の平均粒子径
粒度分布測定装置（日機装社製；マイクロトラック粒度分布測定装置  ９３２０ＨＲＡ（ｘ−１００））を用いて球状活性炭の粒子径分布を光散乱法で測定した。この粒子径分布から粒子全体の体積を１００％として累積曲線を求めたとき、その曲線が５０％になる点の粒子径を平均粒子径として求めた。すなわち、累積平均径（中心径：Median径）を平均粒子径とした。
【００５２】
４．球状活性炭の粒子強度
球状活性炭から３５５μｍ以上、４２５μｍ未満の粒径に篩分けした。この粒子１個を加重し、粒子が潰れたときの荷重を測定し、次式から粒子強度を算出した。測定装置は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用いた。
【００５３】
粒子強度（Ｇ）＝４Ｐ／πＤ２
ここで、Ｐは粒子が潰れたときの荷重（ｇ）、
Ｄは粒子径（ｍｍ）、
である。
【００５４】
次いで、実施例１〜５および比較例１〜３の球状活性炭によるインドール（有害な毒性物質）およびトリプトファン、リジン（いずれも生体の必要物質）の吸着性能を以下の試験に従って測定した。その結果を下記表２に示す。
【００５５】
＜インドール吸着試験＞
各球状活性炭を１０５℃、２時間乾燥する前処理を施した後、正確に０．０１ｇ秤量し、共栓付き三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で調製した濃度５０ｐｐｍのインドール原液を５０ｍＬホールピペットを用いて正確に採取し、前記三角フラスコに全量移した。つづいて、三角フラスコを４０℃の水浴中に置き、３時間振盪した。振盪後、三角フラスコから液を採取し、孔径０．４５μｍのクロマトディスクで濾過した。濾過液について波長２６５ｎｍの光の吸光度を測定し、吸着量を算出した。すなわち、インドール原液０％（ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液）、２５％、５０％、７５％および１００％での吸光度を測定してインドール濃度と吸光度の関係を示す検量線を作成した。実測した吸光度をこの検量線に照合して濾過液のインドール濃度を算出した。算出したインドール濃度で初期インドール濃度を差し引くことにより各球状活性炭のインドール吸着量を求めた。
【００５６】
＜トリプトファン吸着試験＞
トリプトファン原液が１００ｐｐｍ、振盪時の温度が３７℃、吸光度測定時の光波長が２８０ｎｍである以外、インドール吸着試験に準じて各球状活性炭のトリプトファン吸着量を求めた。
【００５７】
＜リジン吸着試験＞
各球状活性炭を１０５℃、２時間乾燥する前処理を施した後、正確に０．０１ｇ秤量し、共栓付き三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で希釈した濃度１００ｐｐｍのリジン原液を５０ｍＬホールピペットを用いて正確に採取し、前記三角フラスコに全量移した。つづいて、三角フラスコを３７℃の水浴中に置き、３時間振盪した。振盪後、三角フラスコから液を採取し、孔径０．４５μｍのクロマトディスクで濾過した。濾過液についてアミノ酸分析器（日本電子社；ＪＬＣ−５００／Ｖ２）および高分解カラムを用いてアミノ酸分析を行なった。この分析で測定されたリジン濃度で初期リジン濃度を差し引くことにより各球状活性炭のリジン吸着量を求めた。
【表１】
2010001485.tif 000013
【００５８】
【表２】
2010001485.tif 000014
【００５９】
前記表１、表２から明らかなように実施例１〜５の球状活性炭は、表面に突起がなく平滑で、かつ直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が本発明の上限値４５％を超える市販品である比較例２，３の球状活性炭に比べてインドールの吸着性が僅かに劣るものがあるものの、生体の必要物質であるトリプトファンおよびリジンの吸着性が低く、インドールの選択吸着性に優れていることがわかる。
【００６０】
また、比較例１の球状活性炭は表面に多数の突起が形成されているものの、直径１ｎｍ以下の細孔の容積率が本発明の下限値３０％未満（２９．６％）であるため、インドールの吸着性が実施例１〜５の球状活性炭に比べて極端に低くなることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
以上、本発明によればインドールのような有害な毒性物質の吸着性が高く、トリプトファン、リジンのような生体の必要物質の吸着性が低い、有害な毒性物質の選択吸着性に優れ、腎臓機能が低下した患者の治療薬として有用な経口投与用吸着剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】実施例１の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図２】実施例２の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図３】実施例３の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図４】実施例４の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図５】実施例５の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図６】比較例１の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図７】比較例２の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図８】比較例３の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【国際調査報告】
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2010001485.tif 000016
2010001485.tif 000017
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