(57)【要約】式(I)の化合物は、オーロラキナーゼ阻害剤である：式中、Xは、-N-、-CH2-N-、-CH2-CH-、又は-CH-であり、R1は、式(IA)の基であり、ここで、Zは、-CH2-、-NH-、-O-、-S(O)- -S-、-S(O)2又は3〜7個の環原子を有する二価の単環式炭素環式又は複素環式の基であり；Alkは、任意に置換されていてもよい二価のC1〜C6アルキレン基であり；Aは、水素、又は任意に置換されていてもよい5〜7個の環原子を有する単環式炭素環式又は複素環式環であり；r、s及びtは独立して、0又は1であるが、但し、Aが水素である場合、r及びsの少なくとも一方は1であり；R2は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCH3、又はシクロプロピルであり；R3は、式(IB)の基であり、ここで、Qは、水素、又は任意に置換されていてもよいフェニル又は5若しくは6個の環原子の単環式複素環式環であり；Z1は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、NHC(=O)NH、-NH(C=S)NH-、又は-N(R4)-であり、ここで、R4は、水素、C1〜C3アルキル、シクロアルキル又はベンジルであり；Alk1及びAlk2は独立して、任意に置換されていてもよい二価のC1〜C3アルキレン基であり；m、n及びpは、独立して0又は1である。2009520791.tif 000319
2009520791.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2009520791.tif 000310
（式中、
Xは、-N-、-CH2-N-、-CH2-CH-、又は-CH-であり；
R1は、式(IA)
【化２】
2009520791.tif 000311
（式中、
Zは、-CH2-、-NH-、-O-、-S(O)-、-S-、-S(O)2又は3〜7個の環原子を有する二価の単環式で炭素環式又は複素環式の基であり；
Alkは、任意に置換されていてもよい二価のC1〜C6 アルキレン基であり;
Aは、水素、又は任意に置換されていてもよい5〜7個の環原子を有する単環式で炭素環式若しくは複素環式の環であり；
r、s及びtは、独立して0又は1であるが、但しAが水素である場合、r及びsの少なくとも一方が1である）
の基であり；
R2は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCH3、又はシクロプロピルであり；
R3は、式(IB)
【化３】
2009520791.tif 000312
（式中、
Qは、水素、又は任意に置換されていてもよいフェニル若しくは5若しくは6個の環原子を有する単環式の複素環式環であり；
Z1は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、NHC(=O)NH、-NH(C=S)NH-、又は-N(R4)- (式中、R4は、水素、C1〜C3アルキル、シクロアルキル又はベンジルである)であり；
Alk1及びAlk2は独立して、任意に置換されていてもよい二価のC1〜C3アルキレン基であり；
m、n及びpは、独立して0又は1である）
の基である）
の化合物、その塩、水和物、溶媒和物又はN-酸化物。
【請求項２】
R3において、Qが、任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、又はオキサジアゾリルである請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3において、Alk1及びAlk2が独立して、任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-、及び-CH2CH2CH2-から選択される請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R3において、Z1が、-NH-又は-N(CH3)-であり、Alk1又はAlk2の近接炭素原子がオキソにより置換されることによりR3がアミド又は逆アミド結合を含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Xが窒素である請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R3基が、式(IB)：
【化４】
2009520791.tif 000313
(式中、Qは請求項1で定義されるとおりであり、Rは水素又はメチルである)
を有する請求項1又は5に記載の化合物。
【請求項７】
R3基が、式(IC)：
【化５】
2009520791.tif 000314
(式中、Alk1及びQは請求項1で定義されるとおりである)
を有する請求項1又は5に記載の化合物。
【請求項８】
Alk1が、-CH(R)-、-CH(R)CH(R)-、又は-CH(R)CH(R)CH(R)- (式中、それぞれのRは、独立して水素又はメチルである)である請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
Alk1が、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CH(CH3)-である請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
Qが、任意に置換されていてもよいフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びピリジルから選択される請求項1又は5若しくは6に記載の化合物。
【請求項１１】
Qが、チアゾール-2-イル、3-メチルイソキサゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、フェニル、又は3-クロロフェニルである請求項6に記載の化合物。
【請求項１２】
Qが、フェニル、4-クロロフェニル、5-メチル-イソキサゾール-3-イル、ピリド-3-イル若しくはピリド-4-イル、ピリミジン-5-イル、又は2-メチルチアゾール-4-イルである請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項１３】
R1において、Zが
【化６】
2009520791.tif 000315
から選択される請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
R1において、Alkが、任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2-である請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
Alkが、第1級、第2級又は環状アミノ基により置換されている請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R1において、rが0又は1であり、sが1であり、Aが水素である請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
Alkが、末端炭素において、第1級、第2級又は環状アミノ基により置換されている請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
Alkが、-NR5R6 (式中、R5及びR6は独立して、水素、若しくはC1〜C3アルキルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に3〜7員環を形成する)により置換されている請求項16又は17に記載の化合物。
【請求項１９】
R5及びR6が、それらが結合している窒素と一緒にピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、又はモルホリン環を形成している請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R1が、任意に置換されていてもよいフェニル、又は5若しくは6個の環原子を有する任意に置換されていてもよいヘテロアリールである請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】
フェニル又はヘテロアリール環Aが、-(CH2)vNR5R6基(式中、vは0、1、2、3又は4であり、R5及びR6は独立して、水素若しくはC1〜C3アルキルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換されていてもよい3〜7員環を形成する)により置換されている請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
フェニル又はヘテロアリール環Aが、-O(CH2)vNR5R6基(式中、vは0、1、2、3又は4であり、R5及びR6は独立して、水素若しくはC1〜C3アルキルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換されていてもよい3〜7員環を形成する)により置換されている請求項20に記載の化合物。
【請求項２３】
R5及びR6が、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はピラゾリル環を形成している請求項21又は22に記載の化合物。
【請求項２４】
R2が、
【化７】
2009520791.tif 000316
の基に近接する非架橋炭素原子に結合している請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２５】
R2が、-Cl、又は-Brである請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２６】
式(ID)：
【化８】
2009520791.tif 000317
(式中、Rは、水素又はメチルであり；R2は、クロロ又はブロモであり；Qは、チアゾール-2-イル、3-メチルイソキサゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、フェニル又は3-クロロフェニルであり；Zは、-O-であり；rは、0又は1であり；vは、1、2又は3であり；R5及びR6は独立して、水素、メチル若しくはエチルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル若しくはピペラジニル環を形成し、後者は第2窒素において任意に置換されていてもよい)
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
式(IE)：
【化９】
2009520791.tif 000318
(式中、Rは、水素又はメチルであり；R2は、クロロ又はブロモであり；rは、0又は1であり；vは、1、2又は3であり；R5及びR6は独立して、水素、メチル若しくはエチルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル若しくはピペラジニル環を形成し、後者は第2窒素において任意に置換されていてもよく；Qは、フェニル、4-クロロフェニル、5-メチル-イソキサゾール-3-イル、ピリド-3-イル若しくはピリド-4-イル、ピリミジン-5-イル、又は2-メチルチアゾール-4-イルである)
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
本明細書中の具体的な実施例の化合物のいずれかの構造を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項３０】
オーロラキナーゼ酵素の活性を阻害するための組成物の製造における請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
オーロラ-A及び／又は-B及び／又は-C活性のエクスビボ又はインビボでの阻害のための請求項30に記載の使用。
【請求項３２】
オーロラキナーゼ酵素の活性を阻害する方法であって、該酵素を、該阻害のために有効な量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項３３】
オーロラ-A及び／又は-B及び／又は-Cの活性のエクスビボ又はインビボでの阻害のための請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
細胞増殖性疾患又は自己免疫疾患の治療用の組成物の製造における請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
細胞増殖疾患又は自己免疫疾患の治療方法であって、該疾患に罹患している対象に、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３６】
癌の細胞増殖の治療のための請求項34に記載の使用又は請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
リウマチ性関節炎の治療のための請求項34に記載の使用又は請求項35に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オーロラキナーゼファミリーのメンバーの酵素を阻害するイミダゾピリジン化合物、並びに癌を含む細胞増殖性疾患、及び炎症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞内では、DNAはヒストンと共にパッケージされてクロマチンを形成する。約150塩基対のDNAが、ヒストンのオクタマー(ヒストン2A、2B、3及び4がそれぞれ2つずつ)の周囲に2回巻きついて、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成する。クロマチンの規則正しい構造は、関連する遺伝子の転写を可能にするために改変される必要がある。転写調節は、分化、増殖及びアポトーシスの鍵であり、よって厳密に制御される。クロマチン構造の変化(よって転写)の制御は、ヒストン、最も顕著にはN-末端尾部への共有結合の改変により媒介される。アミノ酸の側鎖の共有結合の改変(例えばメチル化、アセチル化、リン酸化及びユビキチン化)は、酵素により媒介される(ヒストンの共有結合の改変及び転写調節におけるそれらの役割についての総説は、Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007〜3013に見出される；ヒストンのアセチル化及び転写の総説についてはGrunstein, M 1997 Nature 389, 349〜352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371〜372;及びWade PAら 1997 Trends Biochem Sci 22, 128〜132を参照)。
【０００３】
オーロラキナーゼは、癌及びその他の過増殖性疾患において調節解除され得る(Warnerら, 2003, Mol Can Ther 2, 589〜595)有糸細胞分裂プロセスの鍵制御因子として同定されているセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである(Bischoff及びPlowman, 1999 Trends Cell Biol 9, 454〜459)。現在までに同定されたこのファミリーの3つのメンバーは、オーロラ-A、オーロラ-B及びオーロラ-Cと呼ばれる。高等真核細胞は、典型的には、2つ以上のオーロラキナーゼを発現する。オーロラBの阻害が、ヒストンH3リン酸化、染色体分離及び細胞質分裂を含む有糸分裂のいくつかの相に影響することが示されている。オーロラA及びCは、スピンドルポールに局在化し、オーロラAはいくつかの系において双極スピンドル形成のために必要である(Giet及びPrigent, 1999, J.Cell.Sci 11, 3591〜3601)。オーロラA及びBは、ヒトの癌のいくつかにおいて過剰発現され、インビトロでの細胞におけるそれらの過剰発現は、転換、中心体異常及び異数性を導くことが示されている(Bischoffら, 1998, EMBO J. 17, 3052)。オーロラAを過剰発現する細胞は、無胸腺マウスにおいて腫瘍を形成することが示されている。これらの文献に含まれる知見は、オーロラキナーゼ活性の上昇が、成長の利点を提供するか、又は遺伝的不安定性を誘発することにより腫瘍の発生の促進に寄与し得ること、及びオーロラキナーゼ阻害が、癌において治療上の利益をもたらすであろうことを示唆している。
【０００４】
オーロラキナーゼ阻害剤
オーロラキナーゼ阻害剤のいくつかの構造クラスが知られており、例えばWO 02/00649、WO 2004/000833、WO 03/055491、WO 2004/058752、WO 2004/058781、WO 04105765、WO 05004872、WO 04113324、US 6143764及びUS 2004/0049032を参照されたいが、これらは網羅的なリストを意味しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、別のクラスのオーロラキナーゼ阻害剤を入手可能とし、癌及びリウマチ性関節炎を含む細胞増殖性疾患の治療におけるそれらの使用を提供する。本発明の化合物は、置換イミダゾピリジンである。
【０００６】
国際特許出願第WO 2004/016611号は、誘導性T細胞キナーゼ(ItK)の阻害剤であり、よってItK活性の阻害が利益をもたらす状態の治療において有用であるといわれているイミダゾピリジン誘導体に関する。本発明のオーロラキナーゼ阻害剤は、イミダゾピリジン骨格の縮合ピリジン環での置換の組み合わせを有し、この組み合わせは、WO 2004/016611に具体的に開示されていない。
【０００７】
公開された米国特許出願20060189617号も、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)のアンタゴニストであり、ホルモン関連癌を含む性ホルモン関連障害の治療に有用であるといわれているイミダゾピリジンに関する。本発明のオーロラキナーゼ阻害剤は、20060189617のものとは構造が異なり、とりわけ、縮合ピリジン環の置換基が異なる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によると、式(I)の化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはN-酸化物が提供される：
【０００９】
【化１】
2009520791.tif 000003
【００１０】
(式中、
Xは、-N-、-CH2-N-、-CH2-CH-、又は-CH-であり；
R1は、式(IA)
【００１１】
【化２】
2009520791.tif 000004
【００１２】
（式中、
Zは、-CH2-、-NH-、-O-、-S(O)- S-、S(O)2又は3〜7個の環原子を有する二価の単環式で炭素環式又は複素環式の基であり；
Alkは、任意に置換されていてもよい二価のC1〜C6 アルキレン基であり;
Aは、水素、又は任意に置換されていてもよい5〜7個の環原子を有する単環式で炭素環式若しくは複素環式の環であり；
r、s及びtは、独立して0又は1であるが、但しAが水素である場合、r及びsの少なくとも一方が1である）
の基であり；
R2は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCH3、又はシクロプロピルであり；
R3は、式(IB)
【００１３】
【化３】
2009520791.tif 000005
【００１４】
（式中、
Qは、水素、又は任意に置換されていてもよいフェニル若しくは5若しくは6個の環原子を有する単環式の複素環式環であり；
Z1は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、NHC(=O)NH、-NH(C=S)NH-、又は-N(R4)- (式中、R4は、水素、C1〜C3アルキル、シクロアルキル又はベンジルである)であり；
Alk1及びAlk2は独立して、任意に置換されていてもよい二価のC1〜C3アルキレン基であり；
m、n及びpは、独立して0又は1である）
の基である）。
【００１５】
本発明の化合物(I)は、一方が式(I)で表され、他方が式(II)で表される2つの互変異性体で存在する。
【化４】
2009520791.tif 000006
【００１６】
3番目の可能な互変異性体は、式(III)で示される。
【化５】
2009520791.tif 000007
【００１７】
本発明は、式(I)の化合物、及びその全ての互変異性体、並びに任意の割合でのそれらの混合物を含む。本明細書における式(I)の化合物への言及は、式(II)及び(III)の化合物並びにそれらの混合物についての言及を含むとみなされる。
【００１８】
上記の定義は、高分子量の分子を潜在的に含むが、薬品化学のプラクティスの一般的な原理に従って、本発明が関係する化合物は、600以下の分子量を有し、それに従ってR1〜R3が選択されることが好ましい。
【００１９】
別の広い態様において、本発明は、上記で定義される式(I)の化合物、又はそのN-酸化物、塩、水和物若しくは溶媒和物の、オーロラキナーゼ酵素、オーロラ-A及び／又はオーロラ-B及び／又はオーロラCの活性を阻害するための組成物の製造における使用を提供する。
【００２０】
本発明が関係する化合物は、オーロラキナーゼ活性、例えばオーロラ-A及び／又はオーロラ-B及び／又はオーロラC活性のエクスビボ又はインビボでの阻害のために用い得る。
【００２１】
本発明のある態様において、本発明の化合物は、細胞増殖疾患、例えば癌細胞増殖及び自己免疫疾患の治療用の組成物の製造において用い得る。
【００２２】
別の態様において、本発明は、上記の型の疾患の治療方法を提供し、該方法は、上記の疾患に罹患している対象に、上記で定義される式(I)の化合物の有効量を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
用語
本明細書で用いる場合、用語「(Ca〜Cb)アルキル」(ここで、a及びbは整数である)は、a〜b個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基のことをいう。よって、例えばaが1でありbが6である場合、該用語はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを含む。
【００２４】
本明細書で用いる場合、用語「二価の(Ca〜Cb)アルキレン基」(ここで、a及びbは整数である)は、a〜b個の炭素原子と、2つの満たされていない原子価(unsatisfied valences)とを有する飽和炭化水素のことをいう。
本明細書で用いる場合、非限定的な用語「炭素環式」は、全てが炭素である16個までの環原子を有する単環式、二環式又は三環式の基のことをいい、アリール及びシクロアルキルを含む。
【００２５】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する単環式で飽和炭素環式の基のことをいい、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。
本明細書で用いる場合、非限定的な用語「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族基のことをいい、共有結合により直接連結されている2つの単環式の炭素環式芳香族環を有する基を含む。このような基の例は、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。
【００２６】
本明細書で用いる場合、非限定的な用語「ヘテロアリール」は、S、N及びOから選択される1又は複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式の芳香族基のことをいい、2つのこのような単環を有する基、又は共有結合により直接連結されている1つのこのような単環と1つの単環式アリール環とを有する基を含む。このような基の例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル及びインダゾリルである。
【００２７】
本明細書で用いる場合、非限定的な用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、上記で定義される「ヘテロアリール」を含み、その非芳香族の意味において、S、N及びOから選択される1又は複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式の非芳香族基、及び1又は複数の上記のようなへテロ原子を含む単環式非芳香族基からなり、該基が別のこのような基又は単環式炭素環式基に共有結合している基に関する。このような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミド及びスクシンイミド基である。
【００２８】
それが記載される関係において特に明記しない限り、本明細書中の任意の部分に用いられる用語「置換」は、4つまでの適合する置換基で置換されることを意味し、それぞれは独立して、例えば(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシを含む(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、フェニル、単環式複素環、ベンジル、フェノキシ、ハロ(フルオロ、ブロモ及びクロロを含む)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2-、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB、又は-NRACONRARB (式中、RA及びRBは独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、ベンジル又は5若しくは6個の環原子を有する単環式複素環式であるか、或いはRA及びRBは、同じ窒素に結合している場合、その窒素と一緒に該窒素を含む4-〜6-員環、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又はピペラジン環を形成できる)でありえる。「任意の置換基」は、上記の置換基の1つであり得る。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩及び第4級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、医薬的に許容される塩を含む塩を、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及びカリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、バリウム及びマグネシウムのような塩基と；例えばN-メチル-D-グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンのような有機塩基と形成できる。塩基性であるこれらの化合物(I)は、医薬的に許容される塩を含む塩を、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの無機塩基と、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸及びマンデル酸などの有機酸と形成できる。
【００３０】
不斉炭素原子の存在のために1又は複数の実際の又は潜在的なキラル中心を含む本発明の化合物は、各キラル中心にてR又はSの立体化学を有するいくつかのジアステレオ異性体として存在し得る。本発明は、全てのこのようなジアステレオマー、及びその混合物を含む。
【００３１】
変動可能な置換基
本発明が関係する化合物において、以下の構造的特徴が、いずれの適合可能な組み合わせで存在し得る。
Xを含む環
上記で定義されるように、Xは、-N-、-CH2-N-、-CH2-CH-、又は-CH-、すなわちXを含む環は、基A〜Dから選択される：
【００３２】
【化６】
2009520791.tif 000008
【００３３】
現在のところ、Xが-N-であるのが好ましい(すなわち、Xを含む環がピペラジン環Aである)。
R1基
R1基は、式(IA)の基である。
【００３４】
【化７】
2009520791.tif 000009
【００３５】
R1において、Z (存在する場合)は、例えば、
【化８】
2009520791.tif 000010
から選択される二価の基であり得る。
また、R1において、Alk (存在する場合)は、例えば、任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2-であり得る。Alkにおける任意の置換基は、第1級、第2級又は環状アミノ基を含む。
【００３６】
化合物(I)のあるサブセットにおいて、置換基R1において、rは0又は1であり、sは1であり、Aは水素である。このサブセットにおいて、Alkは、末端炭素上で第1級、第2級又は環状アミノ基により置換され得る。例えば、Alkは、-NR5R6 (式中、R5及びR6は独立して、水素若しくはC1〜C3アルキルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、3〜7員環を形成する)により置換され得る。後者の場合において、R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン又はモルホリン環を形成し得る。
【００３７】
化合物(I)の別のサブセットにおいて、置換基R1において、r及びsはともに0であり、Aは任意に置換されていてもよいフェニル、又は5又は6個の環原子を有する任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。このサブセットにおいて、フェニル又はヘテロアリール環Aは、例えば-(CH2)vNR5R6基(式中、vは0、1、2、3又は4、特に1又は2であり、R5及びR6は独立して、水素若しくはC1〜C3アルキル、例えばメチル若しくはエチルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、3〜7員環を形成する)により置換され得る。後者の場合において、R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン又はピラゾール環を形成し得る。或いは、フェニル又はヘテロアリール環Aは、-O(CH2)vNR5R6基(式中、vは0、1、2、3又は4であり、R5及びR6は独立して、水素若しくはC1〜C3アルキル、例えばメチル若しくはエチルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン又はピラゾール環を形成し得る)により置換され得る。このサブセット内の別の代替において、フェニル又はヘテロアリール環Aは、-OCH3、又は-O(CH2)2OH基により置換され得る。このサブセットにおいて一般的には、フェニル又はヘテロアリール環Aは、薬品化学において可溶化置換基(solubilising substituent)として認識される任意の置換基により置換され得る。
【００３８】
R2基
本発明の化合物(I)のあるサブセットにおいて、R2は：
【化９】
2009520791.tif 000011
の基に近接する非架橋炭素原子に結合する。
【００３９】
上記のサブセットを含む化合物(I)において、R2は、-CN、-CF3、-OCH3、シクロプロピル、及びハロゲン、特にCl及びBrから選択され得る。
【００４０】
R3基
本発明の化合物における置換基R3は、上記で定義される式(IB)の基である：
【化１０】
2009520791.tif 000012
【００４１】
R3基において：
Qは、例えば、任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル又はオキサジアゾリルであり得る。
Alk1及びAlk2は、独立して、任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-から選択され得る。
Z1は、-N(R4)- (式中、R4は、水素、C1〜C3アルキル、例えばメチル又はエチル、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、又はベンジルである)であり得、Alk1又はAlk2の近接する炭素原子がオキソで置換されてよく、そのことによりR3は、アミド又は逆(reverse)アミド結合を含む。
【００４２】
本発明の化合物の現在好ましいサブセットにおいて、R3は、式(IB)：
【化１１】
2009520791.tif 000013
(式中、Qは、式(I)の関係において定義されたとおりであり、Rは、水素又はメチルである)を有する。本発明の化合物の別の現在好ましいサブセットにおいて、R3基は、式(IC)：
【００４３】
【化１２】
2009520791.tif 000014
【００４４】
(式中、Alk1及びQは、式(I)との関係において定義されるとおりである)を有する。この後者のサブセットにおいて、Alk1は、例えば-CH(R)-、-CH(R)CH(R)-、又は-CH(R)CH(R)CH(R)- (式中、それぞれのRは独立して、水素又はメチルである)であり得る。Alk1の具体例は、-CH2-又は-CH(CH3)-である。両方のサブセットにおいて、Qは、例えば、任意に置換されていてもよいフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル及びピリジルから選択され得る。R3が式(IB)を有するサブセットにおいて、Qがチアゾール-2-イル、3-メチルイソキサゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、フェニル又は3-クロロフェニルである場合が現在、好ましい。R3が式(IC)を有する場合、Qがフェニル、4-クロロフェニル、5-メチル-イソキサゾール-3-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリミジン-5-イル又は2-メチルチアゾール-4-イルである場合が現在、好ましい。
【００４５】
つまり、上記の構造的な優先性を考慮して、本発明の化合物のあるクラスは、式(ID)：
【化１３】
2009520791.tif 000015
【００４６】
(式中、Rは、水素又はメチルであり；R2は、クロロ又はブロモであり；Qは、チアゾール-2-イル、3-メチルイソキサゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、フェニル又は3-クロロフェニルであり；Zは、-O-であり；rは0又は1であり；vは1、2又は3であり；R5及びR6は独立して、水素、メチル又はエチルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル又はピペラジニル環を形成し、後者は第2窒素上で任意に置換されていてもよい)を有し; 本発明の化合物の別のクラスは、式(IE)：
【化１４】
2009520791.tif 000016
【００４７】
(式中、Rは、水素又はメチルであり；R2は、クロロ又はブロモであり；rは0又は1であり；vは1、2又は3であり；R5及びR6は独立して、水素、メチル又はエチルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル又はピペラジニル環を形成し、後者は第2窒素上で任意に置換されていてもよく；Qは、フェニル、4-クロロフェニル、5-メチル-イソキサゾール-3-イル、ピリド-3-イル又はピリド-4-イル、ピリミジン-5-イル又は2-メチルチアゾール-4-イルである)を有する。
【００４８】
本発明の具体的な化合物は、本明細書の実施例のものを含む。
【００４９】
合成
本発明が関係する化合物(I)の合成のための複数の合成ストラテジが存在するが、全ては合成有機化学者に知られた既知の化学による。つまり、式(I)による化合物は、標準的な文献に記載され、かつ当業者に公知の手順に従って合成できる。典型的な文献の出典は、「Advanced organic chemistry」, 第4版(Wiley), J March,「Comprehensive Organic Transformation」, 第2版(Wiley), R.C. Larock,「Handbook of Heterocyclic Chemistry」, 第2版(Pergamon), A.R. Katritzky, 「Synthesis」, 「Acc. Chem. Res.」, 「Chem. Rev」に見出されるような総説の文献、又は標準的な文献検索により同定される1次的な出典、若しくは「Chemical Abstracts」若しくは「Beilstein」のような2次的な出典である。
【００５０】
例えば、化合物の合成のある方法は、化合物(I)の縮合イミダゾ環の形成のための条件下での、化合物(IV)又は(V)の、アルデヒドR1CHOとの反応を含む。このような条件の詳細は、例えば、本明細書の実施例から明らかになる。
【００５１】
【化１５】
2009520791.tif 000017
【００５２】
利用
上記のように、本発明が関係する化合物は、オーロラキナーゼファミリー、すなわちオーロラキナーゼA及び／又はB及び／又はCの阻害剤であり、よって、癌のような細胞増殖性疾患の治療において、並びにヒト及び他の哺乳動物における炎症の治療において用いられる。
【００５３】
いずれの具体的な患者のための特定の用量レベルは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、及び治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む種々の因子に依存する。最適用量レベル及び投与頻度は、当該技術において要求されるような臨床試験により決定される。
【００５４】
本発明は、本発明の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物も含む。
【００５５】
本発明が関係する化合物は、それらの薬理学的特性と矛盾しないいずれの経路による投与用に調製され得る。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤又はゲル製剤、例えば経口、局所若しくは滅菌の非経口の液剤又は懸濁剤の形であり得る。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位剤形(unit dose presentation form)であり得、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン、或いは許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、通常の製薬のプラクティスにおいて公知の方法に従って被覆され得る。経口液体製剤は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤の形であり得るか、又は水若しくは他の適切なビヒクルで使用前に再構築される乾燥製品であり得る。このような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素添加食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア；非水性ビヒクル(これは食用油を含み得る)、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール；防腐剤、例えばメチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸、並びに所望により通常の香料又は着色剤を含み得る。
【００５６】
皮膚への局所投与のために、薬剤は、クリーム、ローション剤又は軟膏剤に製造し得る。薬剤に用い得るクリーム又は軟膏の製剤は、例えば英国薬局方のような薬学の標準的な参考書に記載されるような当業者に公知の従来の製剤である。
【００５７】
眼への局所投与のために、薬剤は、適切な滅菌の水性又は非水性のビヒクル中の液剤又は懸濁剤に製造し得る。添加物、例えば緩衝剤、例えば重亜硫酸ナトリウム又はエデト酸二ナトリウム；殺菌剤及び殺真菌剤を含む防腐剤、例えば酢酸フェニル水銀若しくは硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム又はクロルヘキシジン；及び増粘剤(thickening agents)、例えばヒプロメロース(hypromellose)も含み得る。
【００５８】
活性成分は、滅菌媒体中で非経口的に投与され得る。ビヒクル及び用いる濃度に応じて、薬剤は、ビヒクルに懸濁又は溶解できる。有利には、局所麻酔剤のようなアジュバント、防腐剤及び緩衝剤をビヒクル中に溶解できる。
【実施例】
【００５９】
以下の例は、本発明の化合物の製造について説明し、本発明の具体的な化合物を入手可能とし、かつそれらのオーロラキナーゼ阻害活性を示す。
【００６０】
一般的な実験のコメント
市販で入手可能な材料、試薬又は乾燥溶媒は、供給されたままで用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60 (0.025〜0.04 mm)を用いて行った。カラムクロマトグラフィーも、isolute Flashシリカカラムを用いるFlashMasterパーソナルユニット、又はBiotage Flashシリカカートリッジを用いるBiotage SP1精製システムで行った。イオン交換クロマトグラフィーは、酸性Isolute Flash SCX-IIカートリッジを用いて行った。1H NMRスペクトルは、Bruker Avance dpx250、又はBruker Avance-500を用いて記録した。サンプルは、重水素化溶媒中で溶液として調製し、適切な内部非重水素化溶媒ピーク又はテトラメチルシランを参照にした。化学シフトは、テトラメチルシランのppm (δ)ダウンフィールドで記録した。LC-MSスペクトルは、Phenomenex Gemini C18カラム及び以下の条件のいずれかを用いて、Waters Alliance 2795分離モジュールを備えるWaters LCTで記録した：
方法A (10分) - 整数質量、10分間の勾配(MeOH及び0.1% ギ酸)、陽イオン化(positive ionization)及び3μLの注入容量でのLC注入。カラム：Phenomenex Gemini C18カラム(5ミクロン、50×4.6 mm)
方法B (6分) - 整数質量、6分間の勾配(MeOH及び0.1%ギ酸)、陽イオン化及び2μLの注入容量でのLC注入。カラム：Phenomenex Gemini C18カラム(3ミクロン、30×4.6 mm)。
方法を記載していない場合、方法Aに従った。
【００６１】
高解像度質量スペクトルは、上記の装置設定及び以下の条件を用いて得た。
精密質量(Accurate mass)、10分間の勾配(MeOH及び0.1%ギ酸)、+veイオン化及び4μLの注入容量でのLC注入。カラム：Phenomenex Gemini C18カラム(5ミクロン、50×4.6 mm)
GC-MS：装置：Thermo Finnigan TraceGCとともにPolaris Q Mass spec。イオン化法：CI (メタン)；キャリアーガス：ヘリウム；カラム：Phenomenex Zebron (長さ：15m, i.d.: 0.25mm, 厚み：0.25 uM)；操作温度：80〜300℃
【００６２】
実施例1
工程1
4-クロロ-2-トリメチルアセトアミドピリジン
【化１６】
2009520791.tif 000018
【００６３】
この化合物は、K.S. Gudmundssonら, Synthetic Communications 1997, 27(5), 861〜870により報告されるようにして調製した。2-アミノ-4-クロロピリジン(0.723 g, 5.62 mmol)の無水ピリジン(2.8 ml)溶液に、撹拌しながら、トリメチルアセチルクロリド(1.02 g, 8.46 mmol)を滴下した。反応混合物を室温にて4.5時間、アルゴンの下で撹拌し、酢酸エチル(70 ml)と水(50 ml)に分配した。水層を酢酸エチル(2×30 ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(40 ml)、塩水(50 ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性(free running)粉末を50 g isoluteシリカカラム上に置いた。ヘキサン中の20%酢酸エチル及びヘキサン中の25%酢酸エチルでの溶出により、表題の化合物を白色固体として得た(0.880 g, 74%); 1H-NMR (250 Mz, DMSO-d6) 1.24 (s, 9H, C(CH3)3), 7.25 (dd, J = 1.91 Hz, 5.36 Hz, 1H, 5-H), 8.17 (d, J = 1.87 Hz, 1H, 3-H), 8.34 (d, J = 5.35 Hz, 1H, 6-H), 10.09 (s, 1H, CONH); LC - MS (ESI, m/z) 6.91 min - 213, 215 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【００６４】
工程2
4,5-ジクロロ-2-トリメチルアセトアミド-ピリジン
【化１７】
2009520791.tif 000019
【００６５】
この化合物は、K.S. Gudmundssonら, Synthetic Communications 1997, 27(5), 861〜870に報告されるようにして調製した。4-クロロ-2-トリメチルアセトアミド-ピリジン (0.870 g, 4.07 mmol)の無水アセトニトリル(11 ml)溶液に、撹拌しながら、N-クロロスクシンイミド(2.72 g, 20.37 mmol)を加えた。反応混合物を100℃にて3時間撹拌し、次いで、さらにN-クロロスクシンイミド(0.600g)を加え、この温度で撹拌を2時間継続した。混合物を、次いで、室温まで冷却し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(170 ml)及び10% NaOH水溶液(60 ml)に分配した。有機層を10% NaOH水溶液(60 ml)、水(60 ml)、飽和塩水(60 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をシリカゲル(2.3 g)に吸着させ、易流動性粉末を50 gのisoluteシリカカラムに置いた。ヘキサン中の15%酢酸エチル、及びヘキサン中の20%酢酸エチルでの溶出により、表題の化合物を白色個体として得た(0.500 g, 50%); 1H-NMR (250 Mz, CDCl3) 1.35 (s, 9H, C(CH3)3), 8.05 (br s, 1H, CONH), 8.28 (s, 1H), 8.52 (s, 1H) (3-H, 6-H).
【００６６】
工程3
2-アミノ-4,5-ジクロロピリジン
【化１８】
2009520791.tif 000020
【００６７】
4,5-ジクロロ-2-トリメチルアセトアミド-ピリジン(0.500 g, 2.02 mmol)及びHCl水溶液(6N; 9.5 ml)の混合物を、100℃にて17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水(約15 ml)で希釈し、混合物のpHを、10% NaOH水溶液を用いて約7.0に調節した。白色沈殿物をろ過により回収し、水(2×5 ml)で洗浄し、P2O5上で真空乾燥した。表題の化合物を、白色個体として得た(0.284 g, 86%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 6.44 (s, 2H, NH2, D2Oと交換可能), 6.64 (s, 1H), and 8.03 (s, 1H) (3-H, 6-H); LC - MS (ESI, m/z) 4.37 min - 163, 165, 167 [(M+H)+, Cl2 同位体パターン].
【００６８】
工程4
2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン
【化１９】
2009520791.tif 000021
【００６９】
2-アミノ-4,5-ジクロロピリジン (0.275 g, 1.65 mmol)を含み、氷浴で冷却した50 mlの丸底フラスコに、濃H2SO4 (2.79 g)を加えた。反応混合物を、3分間撹拌し、次いで、HNO3 (70%; 0.186 g)を滴下した。反応混合物を、0℃(氷浴)にて7分間撹拌し、次いで、55℃に加熱して、この温度で1時間撹拌し、室温まで冷却させ、氷水(約15 ml)で希釈し、pHを10% NaOH水溶液で約7.5に調節した。黄色の沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄して、P2O5上で真空乾燥し、次いで、シリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。ジクロロメタン中の2% 酢酸エチルでの溶出により、表題化合物を黄色の固体として得た(0.090 g, 26%); 1H-NMR (250Mz, DMSO-d6) 7.39 (s, 2H, NH2), 8.39 (s, 1H, 6-H); LC - MS (ESI, m/z) 6.54 min - 208, 210, 212 [(M+H)+, Cl2 同位体パターン].
【００７０】
工程5
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化２０】
2009520791.tif 000022
【００７１】
2-(ピペラジン-イル)-酢酸 N-(2-チアゾリル)-アミドx 2 HCl (0.360 g)を、NaHCO3飽和水溶液(40 ml)及び酢酸エチル(30 ml)に分配した。水層を酢酸エチル(2×30 ml)、ジクロロメタン(5×25 ml)で抽出し、合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、次いで真空濃縮して、0.165 gの遊離塩基を得た。この遊離塩基(0.054 g, 0.24 mmol), イソプロパノール(4.3 ml)、及び2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.040 g, 0.19 mmol)の混合物を、45℃にて22時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、シリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の5% メタノールで溶出した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.041 g, 55%); 1H-NMR (250Mz, DMSO-d6) 2.68 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.12 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.38 (s, 2H, NCH2CO), 6.98 (s, 2H, NH2, D2Oと交換可能), 7.23 (d, J = 3.55 Hz, 1H) and 7.49 (d, J = 3.54 Hz, 1H) (チアゾール 4-H, 5-H), 8.08 (s, 1H, ピリジン 6-H); 11.98 (s, 1H, CONH); LC - MS (ESI, m/z) 4.35 min - 398, 400 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【００７２】
工程6
2-[4-[6-クロロ-2-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化２１】
2009520791.tif 000023
【００７３】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.040 g, 0.10 mmol)、エタノール(3 ml)及び4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(0.019 g, 0.13 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.4 ml, 0.4 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて3.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)、酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の1.5%メタノール、そして最後に酢酸エチル/ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の2%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に淡黄色の固体として得た(0.005 g, 10%); 1H-NMR (250Mz, DMSO-d6) 2.78 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CO), 3.72 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.83 (d, J = 8.79 Hz, 2H, 3,5-ArH又は2,6-ArH), 7.25 (d, J = 3.42 Hz, 1H)及び7.51 (d, J = 3.53 Hz, 1H) (チアゾール 4-H, 5-H), 8.03 (d, 3H, J = 9.88 Hz, 3,5-ArH又は2,6-ArH, 及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H); 11.95 (s, 1H, CONH), 13.12 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H) ; LC - MS (ESI, m/z) 6.17 min - 497, 499 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]; ESI-HRMS 実測: 497.1652, C23H26N8ClOSについて算出 (M+H)+: 497.1633. 
【００７４】
実施例2
工程1
5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-イルアミン
【化２２】
2009520791.tif 000024
【００７５】
2-アミノ-4-クロロピリジン(0.50 g, 3.9 mmol)のアセトニトリル(20 ml)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.730 g, 4.1 mmol)のアセトニトリル(10 ml)溶液を滴下した。反応混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 6:4)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.65 g, 80%); 1H-NMR (250MHz, CDCl3) 6.63 (s, 1H)及び8.16 (s, 1H) (3-H, 6-H); LC-MS (ESI, m/z) Rt = 4.8 min - 206, 209 [(M+H+), BrCl 同位体パターン, 100%];
【００７６】
工程2
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン
【化２３】
2009520791.tif 000025
【００７７】
5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-イルアミン(0.640 g, 3.0 mmol)を、温度を-10℃に維持しながら濃H2SO4 (6 ml)に少しずつ加えた。反応混合物を、次いで、-10℃にて15分間撹拌した。得られた溶液を、次いで、55℃に加熱し、HNO3 (208μL, 3.2 mmol)を、温度を最大で55℃〜60℃に維持しながら滴下した。反応混合物を、55℃にて30分間撹拌し、次いで、室温まで冷却して、氷(20 g)にゆっくりと注いだ。pHを、40% NaOH水溶液を用いて7に調節した。沈殿生成物をろ過し、水(20 ml)で洗浄し、P2O5上で16時間真空乾燥して、表題化合物を黄色固体(0.580g)として得た。0.48gを、クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; v/v 7:3)によりさらに精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.287g); 1H-NMR (250MHz, CDCl3) 8.29 (s, 1H, 6-H).
【００７８】
工程3
2-[4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化２４】
2009520791.tif 000026
【００７９】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.100 g, 0.39 mmol)及びイソプロパノール(4 ml)の混合物に、2-(ピペラジン-1-イル)酢酸 N-2-チアゾリル)-アミド.2HCl (0.124 g, 0.41 mmol)、及び乾燥DIPEA (275μL, 1.58 mmol)を加えた。混合物を50℃にて16時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチルv/v 1:1から酢酸エチル中の5%メタノール)、表題化合物を黄色固体として得た(0.144 g, 82%); 1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) 2.68 (ブロード t, J = 4 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.10 (ブロード t, J = 4 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.36 (s, 2H, NCH2CO), 6.95 (ブロード s, 2H, NH2), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H)及び7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H) (チアゾール 4-H, 5-H), 8.16 (s, 1H, ピリジン 6-H), 11.8 (ブロード s, 1H, CONH); LC-MS (ESI, m/z) Rt = 4.69 min - 442/444 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%].
【００８０】
工程4
2-[4-[6-ブロモ-2-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化２５】
2009520791.tif 000027
【００８１】
2-[4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.100 g, 0.22 mmol)及びエタノール(3 ml)の混合物に、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.044 g, 0.29 mmol)及び1M Na2S2O4水溶液(900μL, 0.9 mmol)を加えた。反応混合物を、還流にて16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン/酢酸エチル v/v 7:3、次いで酢酸エチル中の0.5%から2%メタノール)、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(0.034g, 27%); 1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) 2.77 (ブロード m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CO), 3.67 (ブロード m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H)及び8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 2,6-ArH及び3,5-ArH, 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H)及び7.49 (d, 1H, J = 3.5 Hz) (チアゾール 4-H, 5-H), 8.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.80 (ブロード s, 1H, CONH), 13.12 (ブロード s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH); LC-MS (ESI, m/z) Rt = 6.0 min - 541/543 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%]; ESI-HRMS 実測: 541.1203, C23H26N8OSBrについて算出 (M+H+): 541.1134.
【００８２】
実施例3
工程1
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-フェニル-アセトアミド
【化２６】
2009520791.tif 000028
【００８３】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例6, 工程1〜6)を調製するために用いた方法に従うが、2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.036 g, 0.17 mmol)、イソプロパノール(4.0 ml)及びN-メチル-N-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド(0.056 g, 0.24 mmol)を用いた。2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドについて記載される作業及び精製により、表題化合物を橙色の固体として得た(0.039 g, 57%), 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 2.50 (DMSOピークにより不明瞭, ピペラジン N(CH2)2), 2.96 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.18 (s, 3H, NCH3), 6.94 (s, 2H, NH2), 7.35 (m, 3H)及び7.42 (m, 2H) (N-Ph), 8.05 (s, 1H, ピリジン 6-H); LC - MS (ESI, m/z) 3.30 min - 405, 407 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【００８４】
工程2
2-[4-[6-クロロ-2-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-フェニル-アセトアミド
【化２７】
2009520791.tif 000029
【００８５】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-フェニル-アセトアミド(0.037g, 0.09 mmol)、エタノール(3 ml)、及び4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(0.019 g, 0.13 mmol)の混合物に、新たに調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.4 ml, 0.4 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて6時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラム上に置き、これをまず酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の1〜2%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に淡黄色固体として得た(0.008 g, 18%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 2.58 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.21 (s, 3H, NCH3), 3.61 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.82 (d, J = 9.87 Hz, 2H, 3,5-C6H4-NMe2又は2,6-C6H4-NMe2), 7.30-7.50 (m, 5H, N-Ph), 8.00 (m, 3H, 3,5-C6H4-NMe2又は2,6-C6H4-NMe2及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H); 13.09 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC - MS (ESI, m/z) 5.10 min - 504, 506 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]; ESI-HRMS 実測: 504.2278, C27H31N7ClOについて算出 (M+H)+: 504.2279. 
【００８６】
実施例4
2-[4-(6-クロロ-2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化２８】
2009520791.tif 000030
【００８７】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.040 g, 0.10 mmol)、エタノール(3 ml)及びベンズアルデヒド(0.015 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製した亜ジチオン酸ナトリウム(Na2S2O4)水溶液(1M; 0.4 ml, 0.4 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて6時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラム上に置き、これを酢酸エチル中70 %のジクロロメタン、次いで、酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中2%のメタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルを用いる粉砕の後にオフホワイトの固体として得た(0.011 g, 24%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.73 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2CO), 3.75 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.23 (d , J = 3.46 Hz, 1H) 及び7.49 (d, J = 3.46 Hz, 1H) (チアゾール 4-H, 5-H), 8.12 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 7.60 (m, 3H)及び8.19 (d, J = 7.00 Hz, 2H)  (ArH), 11.92 (s, 1H, CONH), 13.49 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC- MS (ESI, m/z) Rt = 6.16 min - 454, 456 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 454.1230, C21H21N7OSClについて算出 (M+H)+: 454.1217.
【００８８】
実施例5
2-[4-(6-ブロモ-2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化２９】
2009520791.tif 000031
【００８９】
2-[4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.05 g, 0.11 mmol)及びエタノール(3 ml)の混合物に、ベンズアルデヒド(15μL, 0.29 mmol)、及び新しく調製したNa2S2O4の水溶液(1M; 450μL, 0.45 mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて16時間撹拌し、さらなるベンズアルデヒド(15μL, 0.29 mmol)、及び1M Na2S2O4水溶液(450μL, 0.45 mmol)を加えた。反応混合物を80℃にてさらに16時間撹拌し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(100% ジクロロメタンからジクロロメタン/酢酸エチル 6:4からジクロロメタン/酢酸エチル 1:1 + 0.5%メタノール)、表題化合物を淡黄色の固体として得た(0.033 g, 58%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.80 (ブロード s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.42 (s, 2H, CH2), 3.72 (ブロード s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.24 (d, 1H, J = 3.4 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 7.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 7.54 (m, 3H, Ar-H), 8.20 (dd, 2H, J = 1.5, 8.0 Hz, 2,6-Ar-H), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピラジン 5-H), 11.92 (ブロード s, 1H, NHCO), 13.54 (ブロード s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピラジン NH); LC-MS (ESI, m/z) Rt = 5.89 min - 498/500 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%]; ESI-HRMS: 実測: 498.0716, C21H21BrN7OSについて算出 (M+H+): 498.0712.
【００９０】
実施例6
(4-[6-ブロモ-7-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-ベンジル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３０】
2009520791.tif 000032
2-[4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.1 g, 0.22 mmol)及びエタノール(5 ml)の混合物に、tert-ブチルN-(4 ホルミルベンジル)カルバメート(69 mg, 0.29 mmol)、及び新しく調製したNa2S2O4の水溶液(1M; 900μL, 0.9 mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(ジクロロメタン/酢酸エチル 7:3 + 0.5% メタノールから酢酸エチル中2%のメタノール)。単離した生成物を、エーテル/メタノール 9:1中でさらに粉砕し、ろ過し、真空乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(0.049 g, 34%);
【００９１】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD) 1.40 (s, 9H, (CH3)3C Boc), 2.89 (ブロード s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.36 (s, 2H, CH2), 3.86 (ブロード s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.31 (s, 2H, CH2), 6.95 (d, 1H, J = 3.6 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 3,5-ArH), 7.41 (1H, d, J = 3.6 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 8.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 2,6-ArH), 8.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピラジン 5-H); LC-MS (ESI, m/z) Rt = 6.83 min - 627/629 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%]; ESI-HRMS 実測: 627.1515, C27H32BrN8O3Sについて算出 (M+H+): 627.1501.
【００９２】
実施例7
2-[4-[2-(4-アミノメチル-フェニル)-6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化３１】
2009520791.tif 000033
【００９３】
ジクロロメタン(4 ml)中の(4-[6-ブロモ-7-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-ベンジル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.053 g, 0.08 mmol)に、トリフルオロ酢酸(0.5 ml)を0℃にてゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、真空濃縮した。粗生成物を2g SCXカートリッジに通し、メタノール中の0.1M NH3で溶出して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(0.046 g, 100%)。
【００９４】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): 2.78 (ブロード t, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2), 3.70 (ブロード t, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.81 (s, 2H, CH2), 7.23 (d, 1H, J = 3.4 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 7.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 2,6-ArH), 8.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 2,6-ArH), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピラジン 5-H); LC-MS (ESI, m/z) Rt = 3.29min - 527/529 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%]; ESI-HRMS: 実測: 527.0977, C22H24BrN8OSについて算出 (M+H+): 527.0977.
【００９５】
実施例8
2-[4-[6-ブロモ-2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化３２】
2009520791.tif 000034
【００９６】
2-[4-[2-(4-アミノメチル-フェニル)-6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.042 g, 0.07 mmol)のTHF (2 ml)及びメタノール(2 ml)溶液に、38%ホルムアルデヒド水溶液(13μL, 0.17 mmol)及びNaBH3CN (11 mg, 0.17 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(100%クロロホルムからクロロホルム/メタノール 10:1)。単離されたフラクションを、2g SCXカートリッジに通し、化合物をメタノール中の0.1 M NH3で溶出して、表題化合物を白色固体として得た(0.30 g, 68%);
【００９７】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.17 (s, 6H, N(CH3)2), 2.78 (ブロード t, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2), 3.46 (s, 2H, CH2), 3.70 (ブロード t, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.23 (d, 1H, J = 3.6 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 3,5-ArH), 7.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 8.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 2,6-ArH), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピラジン 5-H), 11.91 (ブロード s, 1H, CONH), 13.49 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピラジン NH); LC-MS (ESI, m/z) Rt = 3.36min - 555/557 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%]; ESI-HRMS: 実測: 555.1308, C24H28BrN8OSについて算出 (M+H+): 555.1290.
【００９８】
実施例9
5-クロロ-3-ニトロ-4-[4-(2-フェノキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミン
【化３３】
2009520791.tif 000035
【００９９】
1-(2-フェノキシ-エチル)-ピペラジン(0.047 g, 0.23 mmol)、イソプロパノール(4.0 ml)及び2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.034 g, 0.16 mmol)の混合物を、45℃にて18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、シリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラム上に置き、これをジクロロメタン中10%の酢酸エチル、ジクロロメタン中20%の酢酸エチル、最後に酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:4)中1%のメタノールで溶出した。表題化合物を、黄色の固体として得た(0.053 g, 88%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 2.62 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.76 (t, J = 5.62 Hz, 2H, NCH2CH2O), 3.06 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.09 (t, J = 5.37 Hz, 2H, NCH2CH2O), 6.95 (m, 5H, 2-NH2及びo-ArH及びp-ArH), 7.27 (t, J = 11.20 Hz, 2H, m-ArH), 8.06 (s, 1H, 6-H); LC - MS (ESI, m/z) 3.79 min - 378, 380 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０１００】
(4-[6-クロロ-7-[4-(2-フェノキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-フェニル)-ジメチル-アミン
【化３４】
2009520791.tif 000036
【０１０１】
5-クロロ-3-ニトロ-4-[4-(2-フェノキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミン(0.037g, 0.10 mmol)、エタノール(3 ml)及び4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(0.021 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4の水溶液(1M; 0.4 ml, 0.4 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて5.5時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラム上に置き、これを酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中1〜2.5%のメタノール勾配で溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.011 g, 23%); %); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 2.72 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.79 (t, J = 5.46 Hz, 2H, NCH2CH2O), 3.68 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.15 (t, J = 5.70 Hz, 2H, NCH2CH2O), 6.82 (d, J = 10.17 Hz, 2H)及び8.00 (d, J = 8.93 Hz, 2H) (3,5-C6H4-NMe2及び3,5-C6H4-NMe2) 6.93 (t, J = 6.7 Hz, 1H, p-ArH), 6.99 (d, J = 8.92 Hz, 2H, o-ArH), 7.30 (t, J = 8.16 Hz, 2H, m-ArH), 8.03 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.10 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC - MS (ESI, m/z) 5.57 min - 477, 479 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 477.2162, C26H30N6OClについて算出 (M+H)+: 477.2170.
【０１０２】
実施例10
2-(4-(2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化３５】
2009520791.tif 000037
【０１０３】
2-[4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.200 g, 0.47 mmol)、エタノール(6 ml)及び1M Na2S2O4水溶液(1.8 ml)の混合物を、80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルに吸着させた。易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラム上に置き、カラムを酢酸エチル中のメタノールの勾配(0〜3%)で溶出して、表題化合物を得た(0.104 g, 54%); 1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) 2.53, 2.70, 2.81, 3.50 (4 x br s, 8H, ピペラジン N(CH2)2), 3.35 (s, 2H, NCH2CO), 4.75 (s, 2H, NH2), 5.60 (s, 2H, NH2) 7.23 (d, J = 3.46 Hz, 1H, チアゾール 4-H又は5-H), 7.30 (s, 1H, 6-H), 7.48 (d, J = 3.48 Hz, 1H, チアゾール 4-H又は5-H); 
LC-MS (ESI, m/z): Rt = 1.75 min - 412, 414 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%];
【０１０４】
2-[4-(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化３６】
2009520791.tif 000038
オルトギ酸トリメチル(3ml)中の2-[4-(2,3-ジアミノ-5-ブロモ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.1 g, 0.24 mmol)に、濃HCl (20μL)を加えた。反応混合物を、室温にて8時間撹拌した。濃HCl (20μL)を加え、反応混合物を室温にてさらに16時間撹拌し、次いで真空濃縮した。
粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(100%酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール9:1〜クロロホルム/メタノール9:1)。単離した画分を、2g SCXカートリッジに通し、化合物をメタノール中の0.1M NH3で溶出して、表題化合物をガラス質の固体として得た(0.020g, 20%);
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) 2.78 (ブロード s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.42 (s, 2H, NCH2CO), 3.66 (ブロード s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.23 (d, 1H, J = 3.32 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 7.49 (1H, d, J = 3.97 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H);
LC-MS (ESI, m/z): Rt = 3.92 min - 422, 424 [(M+H)+, Br 同位体パターン];
ESI-HRMS 実測: 422.0392, C15H17BrN7OSについて算出 (M+H)+: 422.0398.
【０１０５】
実施例11
(3-[6-ブロモ-7-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-ベンジル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３７】
2009520791.tif 000039
【０１０６】
エタノール(5 ml)中の2-[4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.1 g, 0.22 mmol)に、tert-ブチルN-(3ホルミルベンジル)カルバメート(69 mg, 0.29 mmol)及び1M Na2S2O4水溶液(900μL, 0.9 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて16時間撹拌した。tert-ブチルN-(3ホルミルベンジル)カルバメート(20 mg, 0.08 mmol)及び1M Na2S2O4水溶液(200μL, 0.2 mmol)を加え、反応混合物をさらに5時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/酢酸エチル 1:1 + 1% メタノール〜酢酸エチル中の2%メタノール)。単離された生成物を、さらにエーテル中で粉砕し、ろ過し、真空乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(0.038 g, 27%); 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)1.39 (s, 9H, CH3 Boc), 2.78 (ブロード s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2CO), 3.70 (ブロード s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.22 (d, J = 6.23 Hz, 2H, CH2NHBOC), 7.24 (d, 1H, J = 3.60 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 7.37 (d, J = 7.21 Hz, 1H)及び8.02 (d, J = 7.21 Hz, 1H) (4-ArH, 及び6-ArH), 7.47 (m, 1H, 5-ArH), 7.49  (d, J = 4.12 Hz, 1H, チアゾール 4-H又は5-H), 8.11 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.89 (s, 1H, CONH), 13.54 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC-MS (ESI, m/z) Rt = 6.92 min - 627, 629 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%];
ESI-HRMS 実測: 627.1513, C27H32BrN8O3Sについて算出 (M+H)+: 627.1501.
【０１０７】
実施例12
2-[4-[2-(3-アミノメチル-フェニル)-6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化３８】
2009520791.tif 000040
【０１０８】
ジクロロメタン(5 mL)中の(3-[6-ブロモ-7-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-ベンジル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.027 g, 0.04 mmol)に、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を0℃にてゆっくりと加えた。トリフルオロ酢酸(0.25 mL)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗生成物を2g SCXカートリッジに通し、メタノール中の0.1M NH3で溶出して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(0.023 g, 100%);
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) 2.78 (ブロード t, 4H, J = 4.5 Hz, ピペラジン N(CH2)2), 3.41 (s, 2H, NCH2CO), 3.70 (ブロード t, 4H, J = 4.5 Hz, ピペラジン N(CH2)2), 3.83 (s, 2H, CH2), 7.23 (d, 1H, J = 3.6 Hz, チアゾール 4-H又は5-H), 7.48 (m, 3H, チアゾール 4-H又は5-H及び2 ArH), 8.03 (m, 1H, ArH), 8.18 (ブロード s, 1H, ArH), 8.18 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H);
LC-MS (ESI, m/z): Rt = 3.39 min - 527, 529 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%];
ESI-HRMS 実測: 527.0964; C22H24BrN8OSについて算出 (M+H)+: 527.0977.
【０１０９】
実施例13
2-[4-[6-ブロモ-2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化３９】
2009520791.tif 000041
【０１１０】
THF (1.5 mL)及びメタノール(1 mL)中の2-[4-[2-(3-アミノメチル-フェニル)-6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.018g, 0.03 mmol)に、38% ホルムアルデヒド水溶液(10μL, 0.07 mmol)及びメタノール(1 mL)中のNaBH3CN (5 mg, 0.07 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて2時間撹拌した。38% ホルムアルデヒド水溶液(10μL, 0.07 mmol)、及びメタノール(1 mL)中のNaBH3CN (5 mg, 0.07 mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(100%クロロホルム〜クロロホルム/メタノール 95:5)、表題化合物を白色固体として得た(0.017g, 93%);
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) 2.18 (s, 6H, N(CH3)2), 2.78 (ブロード s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.41 (s, 2H, CH2), 3.47 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H, チアゾール, 4-H又は5-H), 7.42 (ブロード d, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.49  (m, 2H, チアゾール 4-H又は5-H及びAr-H), 8.08 (ブロード d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar-H), 8.13 (ブロード s, Ar-H), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.90 (ブロード s, 1H, CONH), 13.52 (ブロード s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC-MS (ESI, m/z): Rt = 3.43 min - 555, 557 [(M+H+), Br 同位体パターン];
ESI-HRMS 実測: 555.1300; C24H28BrN8OSについて算出 (M+H)+: 555.1290.
【０１１１】
実施例14
tert-ブチル4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化４０】
2009520791.tif 000042
【０１１２】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(9 ml)の混合物に、1-BOC-ピペラジン(0.102 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.57 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて20時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、イソプロパノール(3 ml)で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.112 g, 56%)。 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.42 (s, 9H, C (CH3)3), 2.99 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.45 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.02 (s, 2H, NH2), 8.20 (s, 1H, 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 5.00 min - 402, 404 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０１１３】
4-[6-ブロモ-2-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化４１】
2009520791.tif 000043
【０１１４】
EtOH (20 mL)中のtert-ブチル 4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.5g, 1.2 mmol)に、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.241g, 1.6 mmol)及び1M Na2S2O4 (4.7 mL, 4.7 mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて16時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製した(100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/酢酸エチル 1/1, ジクロロメタン/酢酸エチル 1/1中の2%MeOH, 及びCHCl3中の2% MeOH)。化合物を、さらにジクロロメタン/メタノール 9/1中で粉砕し、ろ過し、真空乾燥して、表題化合物を固体として得た(0.394g, 収率63%)。
1H NMR (500MHz, CDCl3/CD3OD) 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.62 (ブロード t, J = 4.8 Hz, 4H, N(CH2)2), 3.72 (ブロード t, J = 4.8 Hz, 4H, N(CH2)2), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 8.07 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H);
LC-MS (ESI, m/z): Rt = 9.24 min; 501, 503 - [(M+H)+, Br 同位体パターン];
ESI-HRMS 実測: 501.1614, C23H30BrN6O2について算出 (M+H+): 501.1613.
【０１１５】
実施例15
[4-(6-ブロモ-7-ピペラジン-1-イル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン
【化４２】
2009520791.tif 000044
【０１１６】
ジクロロメタン(20 mL)中の4-[6-ブロモ-2-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.380g, 0.75 mmol)に、0℃にて、TFA (2 mL)をゆっくりと加え、反応混合物をrtにて30分間撹拌した。TFA (1 mL)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、TFAをCH3CNと共蒸発(coevapolation)させた。粗生成物を5g SCXカートリッジに通し、メタノール中の0.1M NH3で溶出した。化合物を、さらにエーテル/メタノール 9/1中で粉砕して、表題化合物を固体として得た(0.228 g, 75%);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 2.95 (ブロード t, 4H, J = 4.8 Hz, N(CH2)2), 3.56 (ブロード t, 4H, J = 4.8 Hz, N(CH2)2), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H).
LC-MS (ESI, m/z): Rt = 4.08 min - 401, 403 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS 実測: 401.1085, C18H22BrN6について算出 (M+H+): 401.1089.
【０１１７】
実施例16
5-クロロ-4-(4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化４３】
2009520791.tif 000045
【０１１８】
1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)ピペラジン(0.063 g, 0.28 mmol)、イソプロパノール(4.3 ml)及び2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.042 g, 0.20 mmol)の混合物を、45℃にて22時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをまず30%石油エーテル60〜80℃、次いで酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.050 g, 62%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 2.56 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.01 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.66 (s, 2H, NCH2), 6.94 (s, 2H, 2-NH2), 7.23 (t, J = 8.91 Hz, 1H)及び7.38 (m, 2H) (ArH), 8.06 (s, 1H, 6-H); LC - MS (ESI, m/z) 4.85 min - 400, 402, 404 [(M+H)+, Cl2 同位体パターン].
【０１１９】
4-(6-クロロ-7-(4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化４４】
2009520791.tif 000046
【０１２０】
5-クロロ-4-(4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.045g, 0.11 mmol)、エタノール(3.2 ml)、及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.022 g, 0.15 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4の水溶液(1M; 0.4 ml, 0.4 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて6時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジエチルエーテル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)で溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.09 g, 16%); %); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 2.68 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.70 (s, 2H, NCH2), 6.80 (d, J = 8.56 Hz, 2H)及び8.00 (d, J = 8.55 Hz, 2H) (3,5-C6H4-NMe2及び2,6-C6H4-NMe2) 7.26 (t, J = 9.78 Hz, 1H) 及び7.40 (m, 2H) (ArH), 8.03 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.12 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC - MS (ESI, m/z): 6.54 min - 499, 501, 503 [(M+H)+, Cl2 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 499.1587, C25H26N6Cl2Fについて算出 (M+H)+: 499.1580.
【０１２１】
実施例17
5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化４５】
2009520791.tif 000047
【０１２２】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドを調製するために用いた方法(実施例1, 工程5)に従うが、2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.034 g, 0.16 mmol)、イソプロパノール(3.5 ml)及び1-(1-フェニルエチル)ピペラジン(0.048 g, 0.25 mmol)を用いた。溶離液としてジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配(10〜20%)を用いるシリカisoluteカラムでの粗生成物の精製により、表題化合物を黄色固体として得た(0.047 g, 81%)。 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 2.40 (br s),及び2.53 (br s, DMSOピークにより不明瞭) (4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.03 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.45 (m, 1H, NCHCH3), 6.98 (s, 2H, 2-NH2), 7.25 (m, 1H) 及び7.32 (m, 2H) (ArH), 8.06 (s, 1H, 6-H);
LC - MS (ESI, m/z): 3.37 min - 362, 364 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０１２３】
4-(6-クロロ-7-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化４６】
2009520791.tif 000048
【０１２４】
5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.038g, 0.10 mmol)、エタノール(3 ml)、及び4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(0.023 g, 0.15 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4の水溶液を加えた(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)。反応混合物を、70℃にて6時間加熱し、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル / ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の2.5%メタノールで溶出した。得られた黄色の固体をジクロロメタン(2ml)中に懸濁し、次いで、HClのメタノール溶液(1.25 M; 0.8 ml)を加えた。混合物を約1分間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加えた。黄色の沈殿物をろ過により回収し、エーテルで洗浄して、表題化合物を塩酸塩として得た(0.013 g)。 1H-NMR (500Mz, CD3OD) 1.90 (d, J = 5.43 Hz, 3H, CHCH3), 3.43 (m), 3.96 (m), 4.12 (m) (8H, ピペラジン N(CH2)2), 3.21 (s, 6H, N(CH3)2), 4.65 (m, 1H, NCHCH3), 7.14 (d, J = 7.30 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 7.32 Hz, 2H) (3,5-C6H4-NMe2 及び2,6-C6H4-NMe2) 7.55 (m, 3H)及び7.66 (m, 2H) (ArH), 8.41 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H);
LC - MS (ESI, m/z): 5.32 min - 461, 463 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 461.2214, C26H29ClN6について算出 (M+H)+: 461.2220.
【０１２５】
実施例18
(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
【化４７】
2009520791.tif 000049
【０１２６】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドを調製するための方法(実施例1, 工程5)に従うが、2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.034 g, 0.16 mmol)、イソプロパノール(3.0 ml)及び(4-メトキシフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(0.055 g, 0.25 mmol)を用いた。溶離液としてジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配(10〜30%)を用いるisoluteシリカカラムでの粗生成物の精製により、表題化合物を黄色固体として得た(0.038 g, 61%). 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 3.13 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.65 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 7.06 (d, J = 8.27 Hz, 2H) 及び7.47 (d, J = 8.21 Hz, 2H) (2,6-C6H4-OMe 及び3,5-C6H4-OMe), 7.14 (s, 2H, 2-NH2), 8.19 (s, 1H, 6-H);
LC - MS (ESI, m/z): 6.97 min - 392, 394 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０１２７】
(4-(6-クロロ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
【化４８】
2009520791.tif 000050
【０１２８】
(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン(0.034g, 0.09 mmol)、エタノール(3 ml)及び4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(0.018 g, 0.12 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4の水溶液(1M; 0.35 ml, 0.35 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル /ジクロロメタン(v/v; 6:4)、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の2%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.008 g, 20%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6) 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.68 (br s), 及び3.72 (br s) (8H, ピペラジン N(CH2)2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, J = 8.93 Hz, 2H), 及び8.01 (d, J = 8.85 Hz, 2H) (2,6-C6H4-NMe2及び3,5-C6H4-NMe2), 7.02 (d, J = 8.64 Hz, 2H)及び7.45 (d, J = 8.62 Hz, 2H) (2,6-C6H4-OMe及び3,5-C6H4-OMe), 8.06 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC - MS (ESI, m/z): 8.51 min - 491, 493 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 491.1955, C26H28ClN6O2について算出 (M+H)+: 491.1962.
【０１２９】
実施例19
2-(4-(6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化４９】
2009520791.tif 000051
【０１３０】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.040 g, 0.10 mmol)、エタノール(3 ml)及びp-メトキシベンズアルデヒド(0.019 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4の水溶液(1M; 0.4 ml, 0.4 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル中の50%ジクロロメタン、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の2.5% メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.012 g, 25%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.76 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CO), 3.72 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H, 3,5-ArH又は2,6-ArH), 7.24 (d, J = 3.51 Hz, 1H)及び7.50 (d, J = 3.55 Hz, 1H) (チアゾール 4-H, 5-H), 8.09 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.13 (d, 2H, J = 8.76 Hz, 3,5-ArH又は2,6-ArH); 11.95 (s, 1H, CONH), 13.72 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H) ; 
LC- MS (ESI, m/z): Rt = 6.05 min - 484, 486 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 484.1324, C22H23ClN7O2Sについて算出(M+H)+: 484.1322.
【０１３１】
実施例20
2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド
【化５０】
2009520791.tif 000052
【０１３２】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(10 ml)の混合物に、N-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド x 2HCl塩(0.160 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.32 ml, 1.76 mmol)を加えた。反応混合物を45℃にて18時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の30 %酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、淡黄色の固体として得た(0.134 g, 62%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.67 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.12 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.19 (s, 2H, NCH2CO), 7.06 (m, 3H, 2-NH2, p-ArH), 7.31 (t, J = 7.44 Hz, 2H, m-ArH), 7.62 (d, J = 8.29 Hz, 2H, o-ArH), 8.16 (s, 1H, 6-H), 9.76 (s, 1H, CONH);
LC- MS (ESI, m/z): Rt = 4.64 min - 435, 437 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０１３３】
2-(4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド
【化５１】
2009520791.tif 000053
【０１３４】
2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド(0.052 g, 0.12 mmol)、エタノール(3.5 ml)、及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.025 g, 0.17 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.48 ml, 0.48 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて5時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル中の50%ジクロロメタン、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の2% メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、黄色固体として得た(0.011 g, 17%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.76 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.23 (s, 2H, NCH2CO), 3.71 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.81 (d, J = 9.15 Hz, 2H, 3,5-C6H4NMe2又は2,6-C6H4-NMe2), 7.06 (t, J = 7.52 Hz, 1H, p-ArH), 7.32 (t, J = 7.52 Hz, 2H, m-ArH), 7.68 (d, J = 7.52 Hz, 2H, o-ArH), 8.02 (d, J = 8.90 Hz, 2H, 3,5-C6H4NMe2又は2,6-C6H4-NMe2), 8.16 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 9.82 (s, 1H, CONH), 13.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC- MS (ESI, m/z): Rt = 6.21 min - 534, 536 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 534.1623, C26H29BrN7Oについて算出 (M+H)+: 534.1617.
【０１３５】
実施例21
2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)アセトアミド
【化５２】
2009520791.tif 000054
【０１３６】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(10 ml)の混合物に、2-(ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)アセトアミド x 3HCl塩(0.180 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.41 ml, 2.36 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて18時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル中の2.5%メタノールで溶出させた。表題化合物を、黄色固体として得た(0.180 g, 82%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.68 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.14 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.24 (s, 2H, NCH2CO), 6.98 (br s, 2H, NH2), 7.34 (dd, J = 8.10, 4.75 Hz, 1H, ピリジル 5-H), 8.06 (d, J = 7.50 Hz, 1H, ピリジル 4-H), 8.16 (s, 1H, 6-H), 8.27 (dd, J = 4.80, 1.96 Hz, 1H, ピリジル 6-H), 8.78 (d, J = 2.30 Hz, 1H, ピリジル 2-H),  9.95 (s, 1H, CONH);
LC- MS (ESI, m/z): Rt = 2.73 min - 436, 438 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０１３７】
2-(4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)アセトアミド
【化５３】
2009520791.tif 000055
【０１３８】
2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)アセトアミド(0.052 g, 0.12 mmol)、エタノール(3.5 ml)、及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.025 g, 0.17 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.48 ml, 0.48 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて5.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル中の50%ジクロロメタン、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 8:2)中の3%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルで粉砕した後に、淡黄色の固体として得た(0.022 g, 34%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.76 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.72 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.27 (s, 2H, NCH2CO), 6.82 (d, J = 9.07 Hz, 2H), 及び8.01 (d, J = 9.41 Hz, 2H) (3,5-C6H4-NMe2及び2,6-C6H4-NMe2),  7.34 (dd, J = 9.41, 4.70 Hz, 1H, ピリジル 5-H), 8.12 (d, J = 8.46 Hz, 1H, ピリド-3-イル), 8.16 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.27 (d, J = 4.70, 1H, ピリド-3-イル), 8.85 (s, 1H, ピリジル 2-H),  10.04 (s, 1H, CONH), 13.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC- MS (ESI, m/z): Rt = 5.30 min - 535, 537 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 535.1596, C25H28BrN8Oについて算出 (M+H)+: 535.1569.
【０１３９】
実施例22
2-(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド
【化５４】
2009520791.tif 000056
【０１４０】
2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン (0.031 g, 0.15 mmol)、及びイソプロパノール(3.5 ml)の混合物に、N-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド x 2HCl塩(0.048 g, 0.16 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.54 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて18時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の10%〜30%酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.041g, 71%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.64 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.13 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.19 (s, 2H, NCH2CO), 7.00 (br s, 2H, 2-NH2), 7.06 (t, J = 7.34 Hz, 1H, p-ArH), 7.31 (t, J = 8.26 Hz, 2H, m-ArH), 7.63 (d, J = 7.34 Hz, 2H, o-ArH), 8.07 (s, 1H, 6-H), 9.76 (s, 1H, CONH);
LC- MS (ESI, m/z): Rt = 4.50 min - 391, 393 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０１４１】
2-(4-(6-クロロ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド
【化５５】
2009520791.tif 000057
【０１４２】
2-(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド(0.040 g, 0.10 mmol)、エタノール(3 ml)、及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.019 g, 0.13 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液 (1M; 0.40 ml, 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて3時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の20%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の1%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕後に、黄色固体として得た(0.006 g, 12%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.76 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.23 (s, 2H, NCH2CO), 3.75 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.81 (d, J = 7.90 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 8.49 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 7.07 (t, J = 7.27 Hz,  1H, p-ArH), 7.32 (t, J = 8.48 Hz, 2H, m-ArH), 7.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H, o-ArH), 8.06 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 9.77 (s, 1H, CONH), 13.11 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H) ;
LC (方法B)- MS (ESI, m/z): Rt = 4.00 min - 490, 492 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 490.2128, C26H29ClN7Oについて算出 (M+H)+: 490.2122.
【０１４３】
実施例23
tert-ブチル 4-(2-(4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化５６】
2009520791.tif 000058
【０１４４】
2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-4-イル)-酢酸 x 2HCl (0.100g, 0.36 mmol)を含む丸底フラスコに、2-アミノ-4-メチルチアゾール(0.045 g, 0.39 mmol)及び無水ジクロロメタン(4 ml)を加えた。反応混合物を、アルゴン下にて氷浴中で冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.139 g, 1.08 mmol)、続いてPyBOP (0.187g, 0.36 mmol)を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を、アルゴン下にて20時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を20 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の30%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の60%酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、ガム状の物質として得た(0.076 g, 62%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.25 (s, 3H, CH3), 2.45 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.27 (s, 2H, NCH2CO), 6.76 (s, 1H, チアゾール 5-H), 11.78 (s, 1H, CONH); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.40 min - 341 [(M+H)+, 100%].
【０１４５】
2-(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)アセトアミド
【化５７】
2009520791.tif 000059
【０１４６】
tert-ブチル 4-(2-(4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.072 g, 0.21 mmol)のジクロロメタン(2 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5 ml)を加えた。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド(半固体物質)を得て、これを真空乾燥した。この物質(おそらく0.20 mmol)及びイソプロパノール(3.5 ml)の混合物に、2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.031 g, 0.15 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.14 ml, 0.80 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の20%酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、橙色の固体として得た(0.044 g, 54%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.26 (s, 3H, CH3), 2.65 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.10 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.33 (s, 2H, NCH2CO), 6.76 (s, 1H, チアゾール 5-H), 6.96 (br s, 2H, NH2), 8.07 (s, 1H, 6-H), 11.75 (s, 1H, CONH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.29 min - 412, 414 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０１４７】
2-(4-(6-クロロ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)アセトアミド
【化５８】
2009520791.tif 000060
【０１４８】
2-(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)アセトアミド(0.034 g, 0.08 mmol)、エタノール(3 ml)及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.015 g, 0.10 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.35 ml, 0.35 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて3.5時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の40%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の2.5%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に淡黄色の固体として得た(0.010 g, 25%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.27 (s, 3H, CH3), 2.76 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.71 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.37 (s, 2H, NCH2CO), 6.77 (s, 1H, チアゾール 5-H),  6.81 (d, J = 8.91 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 8.88 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 8.03 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.78 (s, 1H, CONH), 13.09 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H) ;
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.30 min - 511, 513 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 511.1794, C24H28ClN8OSについて算出(M+H)+: 511.1795.
【０１４９】
実施例24
tert-ブチル 4-(2-(3-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化５９】
2009520791.tif 000061
【０１５０】
2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-4-イル)-酢酸 x 2HCl (0.100g, 0.36 mmol)を含む丸底フラスコに、無水ジクロロメタン(4.5 ml)を用いて3-クロロアニリン(0.050 g, 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下にて氷浴中で冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.139 g, 1.08 mmol)、次いでPyBOP (0.187g, 0.36 mmol)を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を、アルゴン下にて20時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の25%酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、白色固体として得た(0.079 g, 62%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 2.46 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.39 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.16 (s, 2H, NCH2CO), 7.11 (d, J = 8.59 Hz, 1H)及び7.55 (d, J = 8.19 Hz, 1H) (4-ArH及び6-ArH), 7.34 (t, J = 8.19 Hz, 1H, 5-ArH), 7.84 (t, J = 1.9 Hz, 1H, 2-ArH),  9.89 (s, 1H, CONH); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.79 min - 354, 356 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０１５１】
2-(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド
【化６０】
2009520791.tif 000062
【０１５２】
tert-ブチル 4-(2-(3-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.061 g, 0.17 mmol)のジクロロメタン(2 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5 ml)を加えた。反応混合物を、室温にて1.5時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、N-(3-クロロフェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(油状物質)を得て、これを真空乾燥した。この物質(おそらく0.17 mmol)及びイソプロパノール(3.5 ml)の混合物に、2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.031 g, 0.15 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.14 ml, 0.80 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて18時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の15%酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、橙色の固体として得た(0.040 g, 56%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.65 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.14 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.21 (s, 2H, NCH2CO), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.11 (dd, J = 7.94, 1.23 Hz, 1H)及び7.54 (dd, J = 8.29, 0.98 Hz, 1H) (4-ArH及び6-ArH), 7.34 (t, J = 8.07 Hz, 1H, 5-ArH), 7.84 (t, J = 1.80 Hz, 1H, 2-ArH), 8.07 (s, 1H, 6-H), 9.91 (s, 1H, CONH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.89 min - 425, 427, 429 [(M+H)+, Cl2 同位体パターン].
【０１５３】
2-(4-(6-クロロ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド
【化６１】
2009520791.tif 000063
【０１５４】
2-(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド(0.036 g, 0.08 mmol)、エタノール(3.5 ml)及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.017 g, 0.11 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.35 ml, 0.35 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて3時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の30%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の1.5%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に淡黄色の固体として得た(0.004 g, 7%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.78 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.24 (s, 2H, NCH2CO), 3.76 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2),  6.82 (d, J= 8.96 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 8.91 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 7.12 (d, J = 7.62 Hz, 1H)及び7.60 (d, J = 9.25 Hz, 1H) (4-ArH及び6-ArH), 7.34 (t, J = 6.85 Hz, 1H, 5-ArH), 7.90 (s, 1H, 2-ArH), 8.03 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 9.96 (s, 1H, CONH), 13.09 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.53 min - 524, 526, 528 [(M+H)+, Cl2 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 524.1729, C26H28Cl2N7Oについて算出 (M+H)+: 524.1732.
【０１５５】
実施例25
2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン
【化６２】
2009520791.tif 000064
【０１５６】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(9 ml)の混合物に、2-(ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.108 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.55 mmol)を加えた。反応混合物を45℃にて22時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の70%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の90%酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.162 g, 78%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.74 (m, 2H)及び1.85 (m, 2H) (ピロリジン 3-CH2及び4-CH2), 2.60 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.04 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.16 (s, 2H, NCH2CO), 3.27 (t, J = 6.90 Hz, 2H)及び3.45 (t, J = 6.70 Hz, 2H) (ピロリジン 2-CH2及び5-CH2), 7.02 (s, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 1.89 min - 413, 415 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０１５７】
2-(4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン
【化６３】
2009520791.tif 000065
【０１５８】
2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.045 g, 0.11 mmol)、エタノール(4 ml)、及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.021 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて3.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の90%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の2.5%〜7%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に黄色固体として得た(0.007 g, 12%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.78 (m, 2H)及び1.90 (m, 2H) (ピロリジン 3-CH2及び4-CH2), 2.65 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.18 (s, 2H, NCH2CO), 3.32 (t, J = 7.29 Hz, 2H)及び3.53 (t, J = 6.48 Hz, 2H) (ピロリジン 2-CH2及び5-CH2), 3.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.82 (d, J= 9.58 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 9.58 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 8.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.14 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.10 min - 512, 514 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 512.1763, C24H31BrN7Oについて算出(M+H)+: 512.1773.
【０１５９】
実施例26
5-ブロモ-4-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化６４】
2009520791.tif 000066
【０１６０】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(15 ml)の混合物に、1-(4-クロロベンジル)-ピペラジン(0.115 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.55 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて18時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、よって、黄色固体として得た(0.148 g, 70%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.05 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.52(s, 2H, NCH2), 7.02 (s, 2H, NH2), 7.34 (d, J = 8.52 Hz, 2H)及び7.38 (d, 2H) (3,5-ArH及び2,6-ArH), 8.16 (s, 1H, 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.92 min - 426, 428, 430 [(M+H)+, BrCl 同位体パターン].
【０１６１】
4-(6-ブロモ-7-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化６５】
2009520791.tif 000067
【０１６２】
5-ブロモ-4-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.047 g, 0.11 mmol)、エタノール(8 ml)及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.021 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて3.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の20%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の1%及び2.5%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.004 g, 7%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.57 (s, 2H, NCH2), 3.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.81 (d, J= 9.00 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 8.82 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 7.41 (m, 4H) (3,5-ArH及び2,6-ArH), 8.14 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.12 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.90 min - 525, 527, 529 [(M+H)+, BrCl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 525.1167, C25H27BrClN6 (M+H)+: 525.1169.
【０１６３】
実施例27
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化６６】
2009520791.tif 000068
【０１６４】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(9 ml)の混合物に、1-[(3-ピリジル)-メチル]-ピペラジン(0.097 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.57 mmol)を加えた。反応混合物を45℃にて18時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、よって黄色固体として得た(0.160 g, 82%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.05 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2), 7.02 (s, 2H, NH2), 7.36 (dd, J = 7.80, 4.75 Hz, 1H, ピリジル 5-H), 7.74 (dt, J = 7.80, 1.70 Hz, 1H, ピリジル 4-H), 8.16 (s, 1H, 6-H), 8.47 (dd, J = 4.75, 1.60 Hz, 1H, ピリジル 6-H), 8.50 (d, J = 1.65 Hz, 1H, ピリジル 2-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.79 min - 393, 395 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０１６５】
4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化６７】
2009520791.tif 000069
【０１６６】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.043 g, 0.11 mmol)、エタノール(4 ml)及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.021 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて3.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の90%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の3%及び5%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.012 g, 22%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.61(br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.61 (s, 2H, NCH2CO), 3.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.81 (d, J= 9.00 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 8.80 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 7.40 (dd, J = 7.06, 3.92 Hz, 1H, ピリジル 5-H), 7.78 (d, J = 8.64 Hz, 1H, ピリジル 4-H), 8.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.50 (dd, J = 4.75, 1.50 Hz, 1H, ピリジル 6-H), 8.56 (d, J = 1.50 Hz, 1H, ピリジル 2-H), 13.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);  
LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 3.12 min - 492, 494 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 492.1513, C24H27BrN7について算出 (M+H)+: 492.1511.
【０１６７】
実施例28
6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化６８】
2009520791.tif 000070
【０１６８】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.043 g, 0.11 mmol)及びエタノール(2.4 ml)の混合物に、エタノール(1 ml)により4-メトキシベンズアルデヒド(0.024 g, 0.18 mmol)、続いて新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて4.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の50%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の3%〜6%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、黄色固体として得た(0.015 g, 28%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.62 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2CO), 3.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J= 8.89 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.57 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe及び2,6-C6H4-OMe), 7.39 (dd, J = 7.91, 5.08 Hz, 1H, ピリジル 5-H), 7.76 (d, J = 7.80 Hz, 1H, ピリジル 4-H), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.50 (dd, J = 4.76, 1.58 Hz, 1H, ピリジル 6-H), 8.56 (d, J = 1.62 Hz, 1H, ピリジル 2-H), 13.37 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.04 min - 479, 481 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 479.1190, C23H24BrN6Oについて算出 (M+H)+: 479.1195.
【０１６９】
実施例29
2-(4-(6-ブロモ-2-(3-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化６９】
2009520791.tif 000071
【０１７０】
2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(0.050 g, 0.11 mmol)及びエタノール(4 ml)の混合物に、3-メトキシベンズアルデヒド(0.021 g, 0.15 mmol)、続いて新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて4.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の25%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の2.5%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、黄色固体として得た(0.010 g, 17%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.79 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.41 (s, 2H, CH2CO), 3.72 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 7.08 (d, J = 8.05 Hz, 1H)及び7.80 (d, J = 7.60 Hz, 1H) (4-ArH及び6-ArH), 7.23 (d, J = 3.50 Hz, 1H)及び7.49 (d, J = 3.55 Hz, 1H) (チアゾール 4-H, 5-H), 7.45 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 5-ArH), 7.76 (s, 1H, 2-ArH), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.89 (s, 1H, CONH), 13.52 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.11 min - 528, 530 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 528.0816, C22H23BrN7O2Sについて算出 (M+H)+: 528.0817.
【０１７１】
実施例30
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化７０】
2009520791.tif 000072
【０１７２】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(9 ml)の混合物に、1-[(2-ピリジル)-メチル]-ピペラジン(0.097 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.57 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて20時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、よって黄色固体として得た(0.163 g, 83%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.57 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.08 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.65 (s, 2H, NCH2), 6.97 (s, 2H, NH2), 7.26 (ddd, J = 7.45, 4.80, 1.00 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.66, 1.80 Hz, 1H)及び8.48 (dm, J = 4.09 Hz, 1H) (ピリド-2-イル プロトン), 8.16 (s, 1H, 6-H); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.00 min - 393, 395 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０１７３】
4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化７１】
2009520791.tif 000073
【０１７４】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.043 g, 0.11 mmol)、エタノール(4 ml)、及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.021 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて4時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル中の1%〜5%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に黄色固体として得た(0.006 g, 11%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.65 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.70 (s, 2H, NCH2), 6.82 (d, J= 9.00 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 8.76 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2),7.28 (dd, J = 4.00, 5.86 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 1.70, 9.09 Hz, 1H),及び8.52 (d, J = 4.96 Hz, 1H) (ピリド-2-イル プロトン), 8.14 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.13 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.27 min - 492, 494 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 492.1508, C24H27BrN7について算出 (M+H)+: 492.1511.
【０１７５】
実施例31
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化７２】
2009520791.tif 000074
【０１７６】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(9 ml)の混合物に、1-[(4-ピリジル)-メチル]-ピペラジン(0.097 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.57 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて20時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、よって橙色固体として得た(0.080 g)。ろ液を真空濃縮し、酢酸エチル中の1〜5%メタノールを溶離液として用いるisolute シリカカラムでの残渣の精製により、さらに0.055 gの生成物を得た(合計収率:68%).; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.53 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.08 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.57 (s, 2H, NCH2), 6.97 (s, 2H, NH2), 7.34 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 及び8.51 (d, J = 4.48 Hz, 2H) (ピリド-4-イル プロトン), 8.16 (s, 1H, 6-H); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.00 min - 393, 395 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０１７７】
4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化７３】
2009520791.tif 000075
【０１７８】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.043 g, 0.11 mmol)、エタノール(4 ml)及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.021 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル/ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の1〜4%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に黄色固体として得た(0.013 g, 24%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2), 6.81 (d, J= 9.04 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 8.81 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2),7.40 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 及び8.54 (d, J = 4.42 Hz, 2H) (ピリド-4-イル プロトン), 8.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.14 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 3.35 min - 492, 494 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 492.1508, C24H27BrN7について算出 (M+H)+: 492.1511.
【０１７９】
実施例32
5-ブロモ-4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化７４】
2009520791.tif 000076
【０１８０】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(9 ml)の混合物に、イソプロパノール(5 ml)により1-イソブチルピペラジン(0.078 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.57 mmol)を加えた。反応混合物を45℃にて20時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、よって黄色固体として得た(0.112 g, 63%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.87 (d, J = 6.56 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.77(m, 1H, CH(CH3)2), 2.08 (d, J = 7.35 Hz, 2H, N-CH2), 2.47 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.04 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.96 (s, 2H, NH2), 8.15 (s, 1H, 6-H); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.80 min - 358, 360 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０１８１】
4-(6-ブロモ-7-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化７５】
2009520791.tif 000077
【０１８２】
5-ブロモ-4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.039 g, 0.11 mmol)、エタノール(4 ml)及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.021 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の1〜2.5%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、黄色固体として得た(0.013 g, 26%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.91 (d, J = 6.55 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.82 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.12 (d, J = 7.35 Hz, 2H, N-CH2), 2.56 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.82 (d, J= 9.01 Hz, 2H)及び8.02 (d, J = 8.87 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 8.14 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.17 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.19 min - 457, 459 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 457.1713, C22H30BrN6について算出 (M+H)+: 457.1715.
【０１８３】
実施例33
6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化７６】
2009520791.tif 000078
【０１８４】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.043 g, 0.11 mmol)及びエタノール(2.5 ml)の混合物に、エタノール(1 ml)により4-メトキシベンズアルデヒド(0.024 g, 0.18 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて4時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の4%メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、黄色固体として得た(0.010 g, 19%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.67 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.68 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.70 (s, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J= 8.86 Hz, 2H)及び8.13 (d, J = 8.75 Hz, 2H) (3,5-C6H4Ome及び2,6-C6H4-OMe), 7.28 (dd, J = 5.00, 6.45 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 1.75, 7.65 Hz, 1H)及び8.52 (d, J = 4.80 Hz, 1H) (ピリド-2-イル プロトン), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.35 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z); Rt = 3.20 min - 479, 481 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 479.1191, C23H24BrN6Oについて算出 (M+H)+: 479.1195.
【０１８５】
実施例34
5-ブロモ-4-(4-(4-フルオロベンジル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化７７】
2009520791.tif 000079
【０１８６】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(9 ml)の混合物に、1-(4-フルオロベンジル)-1,4-ジアゼパン x 2HCl (0.155 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.30ml, 1.70 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて24時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、よって、黄色固体として得た(0.110 g, 52%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.82 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 3.17 (m, 2H)及び3.24 (t, J = 5.85 Hz, 2H) (ホモピペラジン プロトン), 3.61 (s, 2H, N-CH2), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.15 (t, J = 9.10 Hz, 2H)及び7.35 (dd, J = 10.20, 3.60 Hz, 2H) (3,5-ArH及び2,6-ArH), 8.17 (s, 1H, 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.50 min - 424, 426 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０１８７】
4-(6-ブロモ-7-(4-(4-フルオロベンジル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化７８】
2009520791.tif 000080
【０１８８】
5-ブロモ-4-(4-(4-フルオロベンジル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.047 g, 0.11 mmol)、エタノール(4 ml)、及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.021 g, 0.14 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて4.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル/ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の0〜5%メタノールで溶出した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.020 g, 35%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.00 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H)及び3.86 (m, 4H) (ホモピペラジン プロトン), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.66 (s, 2H, N-CH2), 6.82 (d, J= 9.00 Hz, 2H)及び8.00 (d, J = 8.84 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 7.14 (t, J = 8.93 Hz, 2H)及び7.39 (dd, J = 8.13, 5.42 Hz, 2H) (3,5-ArH及び2,6-ArH), 8.11 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.08 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.54 min - 523, 525 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 523.1621; C26H29BrFN6について算出 (M+H)+: 523.1621.
【０１８９】
実施例35
5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化７９】
2009520791.tif 000081
【０１９０】
2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.052 g, 0.25 mmol)及びイソプロパノール(4.5 ml)の混合物に、1-[(4-ピリジル)-メチル]-ピペラジン(0.049 g, 0.28 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.05 ml, 0.28 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて24時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、イソプロパノール(3 ml)で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、よって黄色固体として得た(0.035 g)。ろ液を真空濃縮し、酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中の0〜5%メタノールを溶離液として用いるisolute シリカカラムでの残渣の精製により、さらに0.036 gの生成物を得た(合計収率: 81%).; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.09 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.57 (s, 2H, NCH2), 6.96 (s, 2H, NH2), 7.34 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 及び8.51 (d, J = 5.88 Hz, 2H) (ピリド-4-イル プロトン), 8.06 (s, 1H, 6-H); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.95 min - 349, 351 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０１９１】
6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化８０】
2009520791.tif 000082
【０１９２】
5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.031 g, 0.09 mmol)及びエタノール(3.0 ml)の混合物に、エタノール(1 ml)により4-メトキシベンズアルデヒド(0.020 g, 0.14 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.36 ml, 0.36 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣を水で粉砕し、沈殿物をろ過により回収し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。この物質を、10 g isolute シリカカラム上で、酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜5%)を溶離液として用いてさらに精製した。表題化合物を、淡黄色の固体として得た(0.007 g, 18%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.61 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.71 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.83 (s, 3H, OMe), 7.09 (d, J= 8.85 Hz, 2H)及び8.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H) (3,5-C6H4Ome及び2,6-C6H4-OMe), 7.40 (d, J = 5.86 Hz, 2H),及び8.54 (d, J = 4.48 Hz, 2H) (ピリド-4-イル プロトン), 8.08 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.37 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.20 min - 435, 437 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 435.1695, C23H24ClN6Oについて算出 (M+H)+: 435.1700.
【０１９３】
実施例36
5-クロロ-4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化８１】
2009520791.tif 000083
【０１９４】
2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.060 g, 0.29 mmol)及びイソプロパノール(4.5 ml)の混合物に、イソプロパノール(0.5 ml)により1-イソブチル-ピペラジン(0.045 g, 0.32 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.06 ml, 0.32 mmol)を加えた。反応混合物を45℃にて18時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v; 1:1)で溶出した。表題化合物を、橙色固体として得た(0.054 g, 60%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.87 (d, J = 6.57 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.77 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.08 (d, J = 7.39 Hz, 2H, N-CH2), 2.45 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.05 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.94 (s, 2H, NH2), 8.06 (s, 1H, 6-H); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.70 min - 314, 316 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０１９５】
6-クロロ-7-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化８２】
2009520791.tif 000084
【０１９６】
5-クロロ-4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.032g, 0.10 mmol)、及びエタノール(3.0 ml)の混合物に、エタノール(1 ml)により4-メトキシベンズアルデヒド(0.023 g, 0.17 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.4 ml, 0.4 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて4.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の40%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の2.5%メタノールで溶出した。表題化合物を、白色固体として得た(0.013 g, 32%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.90 (d, J = 6.55 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.83 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.12 (d, J = 7.39 Hz, 2H, N-CH2), 2.55 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.68 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.83 Hz, 2H)及び8.13 (d, J = 8.78 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe2及び2,6-C6H4-OMe), 8.07 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.30 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.02 min - 400, 402 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 400.1900, C21H27ClN5Oについて算出 (M+H)+: 400.1904.
【０１９７】
実施例37
5-クロロ-4-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化８３】
2009520791.tif 000085
【０１９８】
2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.038 g, 0.18 mmol)及びイソプロパノール(3 ml)の混合物に、イソプロパノール (0.5 ml)により1-(4-クロロベンジル)ピペラジン(0.042 g, 0.20mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.035 ml, 0.20 mmol)を加えた。反応混合物を45℃にて18時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、イソプロパノール(4 ml)で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、よって黄色固体として得た(0.034 g, 50%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.48 (br s, DMSOピークにより不明瞭, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.06 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.52(s, 2H, NCH2), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.35 (d, J = 8.50 Hz, 2H)及び7.38 (d, J = 8.55 Hz, 2H) (3,5-ArH及び2,6-ArH), 8.06 (s, 1H, 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.89 min - 382, 384, 386 [(M+H)+, Cl2 同位体パターン].
【０１９９】
6-クロロ-7-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化８４】
2009520791.tif 000086
【０２００】
5-クロロ-4-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.027g, 0.07 mmol)及びエタノール(3.0 ml)の混合物に、エタノール(1 ml)により4-メトキシベンズアルデヒド(0.014 g, 0.10 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.3 ml, 0.3 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて4.5時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の30%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の2%メタノールで溶出した。表題化合物を、白色固体として得た(0.009 g, 28%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.59 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2), 3.69 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.86 Hz, 2H)及び8.12 (d, J = 8.82 Hz, 2H) (3,5-C6H4Ome及び2,6-C6H4-Ome), 7.41 (s, 4H) (3,5-ArH及び2,6-ArH), 8.07 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.35 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.79 min - 468, 470, 472 [(M+H)+, Cl2 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 468.1363, C24H24Cl2N5Oについて算出 (M+H)+: 468.1358.
【０２０１】
実施例38
1-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシエタノン
【化８５】
2009520791.tif 000087
【０２０２】
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(9 ml)の混合物に、2-フェノキシ-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン x HCl (0.141 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.20 ml, 1.10 mmol)を加えた。反応混合物を45℃にて22時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、イソプロパノール(4 ml)で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を、よって黄色固体として得た(0.163 g, 75%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.08 (br s)及び3.59 (br s) (8H, 2 x ピペラジン N(CH2)2), 4.87 (s, 2H, COCH2O), 6.93 (m, 3H)及び7.28 (m, 2H) (ArH), 7.08 (s, 2H, NH2), 8.21 (s, 1H, 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.52 min - 436, 438 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０２０３】
1-(4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシエタノン
【化８６】
2009520791.tif 000088
【０２０４】
1-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシエタノン (0.048g, 0.11 mmol)及びエタノール(4.0 ml)の混合物に、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.021 g, 0.14 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて4時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣を水で粉砕し、沈殿物をろ過により回収し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(0.027 g, 46%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.58 (br s)及び3.70 (br s) (8H, 2 x ピペラジン N(CH2)2), 4.92 (s, 2H, COCH2O), 6.95 (m, 3H)及び7.30 (m, 2H) (ArH), 6.82 (d, J= 9.02 Hz, 2H)及び8.02 (d, J = 8.92 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 8.19 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 5.55 min - 535, 537 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 535.1465, C26H28BrN6O2について算出 (M+H)+: 535.1457.
【０２０５】
実施例39
4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
【化８７】
2009520791.tif 000089
【０２０６】
tert-ブチル 4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(250 mg, 0.62 mmol)のCH2Cl2 (2.5 mL)溶液を、0℃にて、TFA (2.5 mL)で処理し、0℃にて1.5時間撹拌した。この時間の後に、溶媒を真空蒸発させ、過剰のTFAを、トルエン(3×10 ml)との共沸により除去した。残渣をCHCl3 (2.5 mL)に懸濁し、DIPEA (5 eq, 3.11 mmol, 0.54 mL)及びフェニルイソシアネート(1.05 eq, 0.65 mmol, 0.07 mL)で処理した。反応物を室温まで温め、12時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、乾燥して、生成物を黄色固体として得た(221 mg, 2工程について84%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.07 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.58 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.94 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H, フェニル H-4), 7.03 (br s, 2H, NH2), 7.24 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.21 (s, 1H, ピリジン H-6), 8.59 (br s, 1H, NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.47 min - (C16H17BrN6O3) (実測: [79M+H]+, 421.0624. C16H17BrN6O3 は421.0611を必要とする).
【０２０７】
4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
【化８８】
2009520791.tif 000090
【０２０８】
4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド(100 mg, 0.25 mmol)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(1.05 eq, 0.26 mmol, 39 mg)のDMF (1.25 mL)溶液を、新しく調製した1M Na2S2O4水溶液(3 eq, 0.75 mmol, 0.75 mL)で処理し、80℃にて4時間撹拌した。この時間の後に、形成された沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄して、生成物をオフホワイトの固体として得た(64 mg, 53%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.64-3.68 (m, 8H, 2 x ピペラジン N(CH2)2), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H, フェニル H-4), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.61 (s, br, 1H, PhNH), 13.19 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 8.34 min - 520, 522 [(M+H)+, 臭素 同位体パターン). ESI-HRMS: 実測: 520.1450, C25H26BrN7Oについて算出 (M+H)+: 520.1460. 
【０２０９】
実施例40
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化８９】
2009520791.tif 000091
【０２１０】
tert-ブチル 4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(250 mg, 0.62 mmol)のCH2Cl2 (2.5 mL)溶液を、0℃にてTFA (2.5 mL)で処理し、0℃にて1.5時間撹拌した。この時間の後に、溶媒を真空蒸発させ、過剰のTFAを、トルエン(3×10 mL)との共沸により除去した。残渣をCHCl3 (3 mL)及びピリジン(3 mL)中に懸濁し、塩化ベンゼンスルホニル(1.1 eq, 0.68 mmol, 0.09 mL)で処理し、室温まで温め、12時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水(5 mL)とEtOAc (5 mL)で分配した。水層をEtOAc (2×5 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥して(MgSO4)、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc, 1:1)により、生成物(107 mg, 2工程について39%)を、黄色固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.09 (br s, 8H, 2 x ピペラジン N(CH2)2), 7.08 (br s, 2H, NH2), 7.67-7.70 (m, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.74-7.78 (m, 3H, フェニル H-2, H-4 & H-6), 8.16 (s, 1H, ピリジン H-6);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 7.04 min - 442, 444 [(M+H)+, Br 同位体パターン).
【０２１１】
4-(6-ブロモ-7-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化９０】
2009520791.tif 000092
【０２１２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(40 mg, 0.090 mmol)、DMF (1 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.27 mmol, 0.27 mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド (1.1 eq, 0.099 mmol, 15 mg)を用いて調製した。18時間後に、反応物をNH4OHでクエンチし、EtOAc (5×5 mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空濃縮して、生成物(11 mg, 23%)を、淡黄色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.17-3.27 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.65 (t, J = 4.7 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 7.68-7.70 (m, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.73-7.76 (m, 1H, フェニル H-4), 7.81 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.99 (d, J 9.0, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.14 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.21 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 8.62 min; 541, 543 [(M+H)+, Br 同位体パターン); ESI-HRMS: 実測: 541.1013, C24H25BrN6O2Sについて算出 (M+H)+: 541.1021.
【０２１３】
実施例41
tert-ブチル 4-(2-(3-フェニルウレイド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化９１】
2009520791.tif 000093
【０２１４】
アミン tert-ブチル 4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 102〜104) (300 mg, 1.31 mmol)のCHCl3 (5 mL)溶液を、0℃にて、フェニルイソシアネート(1.05 eq, 1.37 mmol, 0.15 mL)で処理し、室温まで温め、4時間撹拌した。真空濃縮により、さらなる反応に用いるのに充分に純度が高い固体を得た。カラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH, 9:1)によるさらなる精製により、純粋な生成物(381 mg, 84%)を、無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 2.35 (t, br, J = 4.9 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H, NCH2), 3.20 (q, J = 6.2 Hz, 2H, NHCH2), 3.32 (t, br, J = 4.8 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.04 (t, br, J = 5.3 Hz, 1H, NHCH2), 6.87 (tt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H, フェニル H-4), 7.20 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.37 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.56 (s, br, 1H, PhNH).
【０２１５】
1-(2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-フェニルウレア
【化９２】
2009520791.tif 000094
【０２１６】
これは、5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンについてと同様の手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(2-(3-フェニルウレイド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 0.43 mmol, 150 mg)、TFA (1 mL)及びCH2Cl2 (2 mL)、次いでiPrOH (2 mL)及びDIPEA (0.5 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(103 mg, 0.29 mmol)を用いて調製した。上記のようなろ過及び洗浄により、生成物(190 mg, 2工程について95%)を、明黄色固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.45-2.65 (2m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.08-3.17 (2m, 6H, ピペラジン N(CH2)2 & CH2), 3.60-3.63 (m, 2H, CH2), 6.10 (br s, 1H, NH), 6.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H, フェニル H-4), 7.02  (br s, 2H, NH2), 7.21 (t, br, J = 7.4 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.17 (s, 1H, ピリジン H-6), 8.66 (s, br, 1H, NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.54 min - 464, 466 [(M+H)+, Br 同位体パターン); ESI-HRMS: 実測: 464.1039, C18H22BrN7O3について算出 (M+H)+: 464.1046.
【０２１７】
1-(2-(4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-フェニルウレア
【化９３】
2009520791.tif 000095
【０２１８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同様の手順であるが、ここでは1-(2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-フェニルウレア(100 mg, 0.22 mmol)、DMF (1.25 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.66 mmol, 0.66 mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(1.05 eq, 0.23 mmol, 34 mg)を用いて調製した。ろ過の後に、固体生成物の少量のサンプルを、半分取hplcでさらに精製して、純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.50 (2H, DMSOピークにより不明瞭, NCH2), 2.53-2.57 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.27 (q, J = 5.7 Hz, 2H, NHCH2), 3.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.13 (t, br, J = 5.0 Hz, 1H, NHCH2), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 6.88 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H, フェニル H-4), 7.22 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.16 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.64 (br s, 1H, PhNH), 13.13 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 5.39 min - 563, 565 [(M+H)+, Br 同位体パターン). ESI-HRMS: 実測: 563.1874, C27H31BrN8Oについて算出 (M+H)+:  563.1882.
【０２１９】
実施例42
4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化９４】
2009520791.tif 000096
【０２２０】
プロプ-1-エン-2-イル チアゾール-2-イルカルバメート(J. Org. Chem. 2005, 70, 6960〜6963に記載される手順に従って調製) (40 mg, 0.054 mmol)及び4-(6-ブロモ-7-(ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(1.0 eq, 0.054 mmol, 22 mg)のTHF (0.5 mL)溶液を、55℃に加熱した。次いで、N-メチルピロリジン(0.1 eq, 0.005 mmol, 5μL)を加え、混合物を55℃にて2時間撹拌した。真空濃縮により、固体の粗生成物を得た。少量のサンプルを、半分取hplcにより精製して、純粋な生成物を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.58-3.62 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.74-3.78 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H, チアゾール H-4又はH-5), 7.35 (br s, 1H, NH), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H, チアゾール H-4又はH-5), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.19 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5).
【０２２１】
実施例43
4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド
【化９５】
2009520791.tif 000097
【０２２２】
これは、[4-(6-ブロモ-7-ピペラジン-1-イル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン(20 mg, 0.050 mmol)から、CHCl3 (1.5 mL)及びエチルイソシアネート(1.1 eq, 0.055 mmol, 43μL)を用いて調製した。16時間後に沈殿物をろ過することにより、生成物(13 mg, 56%)を淡黄色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.09 (qd, J = 7.1, 5.4 Hz, 2H, NHCH2), 3.50-3.52 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.55-3.57 (4H, m, ピペラジン N(CH2)2), 6.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H, NHCH2), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.17 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.18 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) -MS (ESI, m/z): Rt = 4.92 min - 472, 474 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI−HRMS: 実測: 472.1464, C21H26BrN7Oについて算出 (M+H)+:  472.1460.
【０２２３】
実施例44
2-(4-(6-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化９６】
2009520791.tif 000098
【０２２４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(50 mg, 0.11 mmol)、DMF (1 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.33 mmol, 0.33 mL)、及び3-ピリジンカルボキサルデヒド(1.05 eq, 0.12 mmol, 0.011 mL)を用いて調製した。16時間後に、DMFを真空除去し、残渣を水(2 mL)中に採取し、EtOAc (2×3 mL)及びCH2Cl2 (2×3 mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮して、生成物(21 mg, 38%)を、淡茶色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.30 (DMSO中の水のピークにより隠されていた, 6H, NCH2CO及びピペラジン N(CH2)2), 3.89 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.28 (br s, 1H, チアゾール H-4又はH-5), 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H-4又はH-5), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 8.32 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.52 (d, br, J = 8.0 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.71 (d, br, J = 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-6), 9.38 (s, 1H, ピリジン H-2), 13.80 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.45 min - 499, 501 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 499.0667, C20H19BrN8OSについて算出 (M+H)+: 499.0664.
【０２２５】
実施例45
エチル 2-(6-ブロモ-7-(4-(2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシレート
【化９７】
2009520791.tif 000099
【０２２６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(63 mg, 0.14 mmol)、DMF (1.3 mL)、エタノール(0.2 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.43 mmol, 0.43 mL)、及びエチル2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボキシレート(1.1 eq, 0.16 mmol, 0.021 mL)を用いて調製した。16時間後に、真空濃縮及び分取tlc (EtOAc-CH2Cl2-MeOH, 50:50:2)による精製により、生成物(19 mg, 25%)を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 1.56 (app.クインテット, J = 4.6 Hz, 1H, シクロプロパン CHAHB), 1.64-1.67 (m, 1H, シクロプロパン CHAHB), 2.26 (app.クインテット, J = 5.0 Hz, シクロプロパン CH), 2.73 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.38 (s, 2H, NCH2CO), 3.57 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H-4又はH-5), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H, , チアゾール H-4又はH-5), 8.17 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 11.86 (br s, 1H, CONH又はイミダゾ[4,5-b]ピリジン NH), 12.94 (br s, 1H, CONH又はイミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.84 min - 534, 536 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 534.0933, C21H24BrN7O3Sについて算出 (M+H)+: 534.0923.
【０２２７】
実施例46
2-(6-ブロモ-7-(4-(2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化９８】
2009520791.tif 000100
【０２２８】
エチル 2-(6-ブロモ-7-(4-(2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシレート(15 mg, 0.028 mmol)の水酸化アンモニウム(2.5 mL)溶液を、密閉チューブ中で100℃にて16時間加熱した。この時間の後に、LC-MS分析は、所望の生成物のみが存在していたことを示した。溶媒を真空除去して、生成物(9 mg, 64%)を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 (app.クインテット, J = 4.4 Hz, 1H, シクロプロパン CHAHB), 1.46-1.51 (m, 1H, シクロプロパン CHAHB), 2.20-2.24 (m, 1H, シクロプロパン CH), 2.40 (br s, 1H, シクロプロパン CH), 2.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.38 (s, 2H, NCH2CO), 3.54 (br s, , 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H, チアゾール H-4又はH-5), 6.83 (br s, 2H, NH2), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H, チアゾール H-4又はH-5), 7.02 (br s, 1H, CONH), 7.74 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.39 min - 505, 507 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 505.0778, C19H21BrN8O2Sについて算出 (M+H)+: 505.0770.
【０２２９】
実施例47
5-ブロモ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化９９】
2009520791.tif 000101
【０２３０】
これは、2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(300 mg, 1.19 mmol)、DIPEA (1.1 eq, 1.31 mmol, 0.23 mL)、イソプロパノール(7 mL)及び1-エチルピペラジン(1.1 eq, 1.31 mmol, 0.17 mL)を用いて調製した。18時間後に、沈殿物をろ過し、冷水(2×3 mL)で洗浄して、生成物(212 mg, 54%)を黄色固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3), 2.46-2.58 (2m, 6H, CH2CH3及びピペラジン N(CH2)2), 3.08 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.98 (br s, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, ピリジン H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.20 min - 330, 332 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 330.0565, C11H16BrN5O2について算出 (M+H)+: 330.0566.
【０２３１】
4-(6-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化１００】
2009520791.tif 000102
【０２３２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(100 mg, 0.30 mmol)、DMF (1.5 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.90 mmol, 0.90 mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(1.05 eq, 0.32 mmol, 47 mg)を用いて調製した。18時間後に、沈殿物のろ過により、生成物(47 mg, 49%)をオフホワイトの固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.22 (br s, 3H, CH2CH3), 2.55 (s, 2H, CH2CH3), 2.73 (s, 2H, ピペラジン NCH2), 2.89 (s, 2H, ピペラジン NCH2), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.80 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.23 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.20 min - 429, 431 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 429.1396, C20H25BrN6について算出 (M+H)+: 429.1402. 
【０２３３】
実施例48
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化１０１】
2009520791.tif 000103
【０２３４】
これは、2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(300 mg, 1.19 mmol)、DIPEA (3.5 eq, 4.16 mmol, 0.72 mL)、イソプロパノール(7 mL)及び1-フェニルピペラジン塩酸塩(1.1 eq, 1.31 mmol, 260 mg)を用いて調製した。18時間後に、沈殿物をろ過し、冷水(2×3 mL)で洗浄して、生成物(407 mg, 91%)を橙色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.20 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.30 (DMSOピークにより隠されていた, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H, フェニル H-4), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.04 (br s, 2H, NH2), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.21 (s, 1H, ピリジン H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 5.30 min - 378, 380 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 378.0551, C15H16BrN5O2について算出(M+H)+: 378.0566.
【０２３５】
4-(6-ブロモ-7-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化１０２】
2009520791.tif 000104
【０２３６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(75 mg, 0.20 mmol)、DMF (1.5 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.60 mmol, 0.60 mL)、及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(1.05 eq, 0.21 mmol, 31 mg)を用いて調製した。18時間後に、沈殿物をろ過し、Et2Oで粉砕して、生成物(34 mg, 36%)を淡黄色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.36-3.38 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.78-3.80 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.80-6.83 (m, 1H, フェニル H-4), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.25 (t, br, J = 8.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.19 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.14 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC-MS (方法B) − MS (ESI, m/z): Rt = 6.01 min - 477, 479 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 477.1392, C24H25BrN6について算出 (M+H)+: 477.1402.
【０２３７】
実施例49
5-ブロモ-4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化１０３】
2009520791.tif 000105
【０２３８】
これは、2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(200 mg, 0.79 mmol)、イソプロパノール(12 mL)、及び1-メタンスルホニルピペラジン(1.1 eq, 0.87 mmol, 143 mg)を用いて調製した。18時間後に、沈殿物をろ過し、冷水(2×3 mL)で洗浄して、生成物(101 mg, 34%)を橙色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.94 (s, 3H, CH3), 3.12 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.25 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.06 (s, br, 2H, NH2), 8.22 (s, 1H, ピリジン H-6);
LC (方法B) -MS (ESI, m/z): Rt = 3.57 min - 380, 382 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-MS: 実測: 380.0024, C10H14BrN5O4Sについて算出 (M+H)+: 380.0028.
【０２３９】
4-(6-ブロモ-7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化１０４】
2009520791.tif 000106
【０２４０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(100 mg, 0.26 mmol)、DMF (1.6 mL)、エタノール(0.2 mL)、1M Na2S2O4 (4 eq, 1.05 mmol, 1.05 mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.29 mmol, 43 mg)を用いて調製した。6時間後に、沈殿物をろ過し、冷エタノール(1 mL)及び冷水(1 mL)で洗浄して、生成物(49 mg, 39%)を淡黄色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.97 (s, 3H, SO2CH3), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.34-3.38 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.70-3.73 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル) 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.21 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.21 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) -MS (ESI, m/z): Rt = 4.89 min - 479, 481 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 479.0864, C19H23BrN6O2Sについて算出 (M+H)+: 479.0865. 
【０２４１】
実施例50
tert-ブチル 4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１０５】
2009520791.tif 000107
【０２４２】
アルコール1-(ピリジン-2-イル)エタノール(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4439〜4444に記載される手順に従って調製) (100 mg, 0.81 mmol)のCH2Cl2 (4 mL)溶液を、0℃にて、トリエチルアミン(5.0 eq, 4.05 mmol, 0.56 mL)及びMsCl (2.0 eq, 1.62 mmol, 0.13 mL)で処理し、0℃にて30分間撹拌した。これを、次いで、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して、粗メシレートを得た。これを、DMSO (3 mL)に室温にて直ちに溶解し、N-BOC ピペラジン(4.0 eq, 3.24 mmol, 605 mg)で処理し、60℃にて18時間撹拌した。この時間の後に、混合物を水に注ぎ、EtOAc (2×10 mL)及びCHCl3 (2×10 mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、生成物(161 mg, ２工程について68%)を無色の油として得た; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 1.65 (br s, 3H, CHCH3), 2.34-2.58 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.48-3.62 (m, 5H, CHCH3 & ピペラジン N(CH2)2), 7.18 (br s, 1H, ピリジン H-3又はH-5), 7.40 (br s, 1H, ピリジン H-3又は H-5), 7.68 (br s, 1H, ピリジン H-4), 8.58 (br s, 1H, ピリジン H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.07 min -  292 [(M+H)+, 100%).
【０２４３】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化１０６】
2009520791.tif 000108
【０２４４】
tert-ブチル 4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 1.10 mmol, 321 mg)のTFA (4 mL)及びCH2Cl2 (4 mL)溶液を、0℃にて30分間撹拌し、真空濃縮した。残りのTFAをトルエン(3×10 mL)との共沸により除去し、高真空で2時間乾燥した。次いで、残渣を、iPrOH (5 mL)及びDIPEA (2 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(253 mg, 1.00 mmol)と、2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドについて記載したのと同様の手順を用いて反応させた。18時間後に、沈殿物をろ過し、冷水(2×3 mL)及びヘキサン(3 mL)で洗浄して、生成物(313 mg, 2工程について70%)を黄色固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3 H, CH3), 2.48-2.62 (2m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.04-3.13 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.63-3.69 (m, 1H, CH), 6.95 (br s, 2H, NH2), 7.25 (dd, br, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ピリジン H-3), 7.77 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.13 (s, 1H, ブロモピリジン H-6), 8.50 (d, br, J = 4.2 Hz, 1H, ピリジン H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.09 min; 407, 409 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 407.0811, C16H19BrN6O2について算出 (M+H)+: 407.0831.
【０２４５】
4-(6-ブロモ-7-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化１０７】
2009520791.tif 000109
【０２４６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(100 mg, 0.24 mmol)、DMF (1.5 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.74 mmol, 0.74 mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(1.05 eq, 0.26 mmol, 38 mg)を用いて調製した。16時間後に、沈殿物をろ過し、冷水(1 mL)で洗浄し、Et2Oで粉砕して、生成物(61 mg, 49%)を淡黄色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.58 (br s, 3H, CHCH3), 2.44-2.58 (2m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.72-3.90 (br s, 5H, ピペラジン N(CH2)2 & CHCH3), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 7.43 (br, 1H, ピリジン H-5又はH-3), 7.52 (s, br, 1H, ピリジン H-3又はH-5), 7.91-7.98 (m, 1H, ピリジン H-4), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.17 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.70 (br, 1H, ピリジン H-6), 13.20 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 5.04 min - 506, 508 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 506.1674, C25H28BrN7について算出 (M+H)+: 506.1668.
【０２４７】
実施例51
6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１０８】
2009520791.tif 000110
【０２４８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(50 mg, 0.12 mmol)、DMF (0.85 mL)、エタノール(0.15 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.42 mmol, 0.42 mL)及び4-メトキシベンゼンカルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.14 mmol, 18 mg)を用いて調製した。16時間後に、真空濃縮し、分取tlc (EtOAc-CH2Cl2-MeOH, 50:50:2)により調製して、生成物(29 mg, 48%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CHCH3), 2.60 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2), 2.70 (br s, 2H, ピペラジン NCH2), 3.64 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, メトキシフェニル), 7.25-7.28 (m, 1H, ピリジン H-5), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ピリジン H-3), 7.79 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H, メトキシフェニル), 8.18 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H, ピリジン H-6), 13.37 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.29 min - 493, 495 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 493.1336, C24H25BrN6Oについて算出 (M+H)+: 493.1351. 
【０２４９】
実施例52
tert-ブチル 4-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１０９】
2009520791.tif 000111
【０２５０】
これは、tert-ブチル 4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートについてと同じ手順であるが、ここでは1-(ピリジン-3-イル)エタノール(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4439〜4444) (200 mg, 1.62 mmol)、トリエチルアミン(5.0 eq, 8.12 mmol, 1.13 mL)、MsCl (2.0 eq, 3.25 mmol, 0.26 mL)、CH2Cl2 (8 mL)を0℃にて30分間用いて調製した。エーテル-ペンタンの溶液(1:1, 20 mL)を加え、固体をろ過により回収し、溶媒を真空除去した。残渣を、次いで、DMSO (6 mL)中のN-BOC ピペラジン(4.0 eq, 6.50 mmol, 1.21 g)で、60℃にて18時間処理した。tert-ブチル 4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートについて記載したようにして、続いてカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH, 95:5)で処理して、生成物(186 mg, 2工程について39%)を無色の油として得た; 1H- NMR (500 MHz, CDCl3) 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.42 (s, 9H, C(CH3)3), 2.29-2.45 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.38 (t, J = 5.0 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 7.23 (dd, br, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.64 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.52 (d, br, J = 1.9 Hz, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.89 min - 292 [ (M+H)+, 78%].
【０２５１】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化１１０】
2009520791.tif 000112
【０２５２】
これは、5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 0.64 mmol, 186 mg)、TFA (2 mL)及びCH2Cl2 (2 mL)、次いで、iPrOH (3 mL)及びDIPEA (1.5 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(147 mg, 0.58 mmol)を用いて調製した。上記のようにしてろ過及び洗浄して、生成物(106 mg, 2工程について41%)を黄色固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H, CH3), 3.04 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.20 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 6.95 (s, br, 2H, NH2), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.73 (d, br, J = 7.8 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.14 (s, 1H, ブロモピリジン H-6), 8.46 (d, br, J = 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.52 (s, br, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): 1.94 min - 407, 409 [(M+H)]+, Br 同位体パターン); ESI-HRMS: 実測: 407.0823, C16H19BrN6O2について算出 (M+H)+: 407.0831.
【０２５３】
4-(6-ブロモ-7-(4-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化１１１】
2009520791.tif 000113
【０２５４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(300 mg, 0.73 mmol)、DMF (4.4 mL)、エタノール(0.6 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 2.19 mmol, 2.19 mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.81 mmol, 121 mg)を用いて調製した。16時間後に、真空濃縮及びカラムクロマトグラフィー(EtOAc-DCM-MeOH, 50:50:2)により、生成物(49 mg, 13%)を淡黄色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CHCH3), 2.51-2.67 (2m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.58-3.66 (m, 5H, ピペラジン N(CH2)2 & CHCH3), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.78 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.13 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.48 (d, br, J = 4.4 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.58 (br s, 1H, ピリジン H-2), 13.11 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.20 min - 506, 508 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 506.1667, C25H28BrN7について算出 (M+H)+:  506.1668.
【０２５５】
実施例53
tert-ブチル 4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１１２】
2009520791.tif 000114
【０２５６】
これは、tert-ブチル 4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートについてと同じ手順であるが、ここでは1-(ピリジン-4-イル)エタノール(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4439〜4444) (100 mg, 0.81 mmol)、トリエチルアミン(5.0 eq, 4.05 mmol, 0.56 mL)、MsCl (2.0 eq, 1.62 mmol, 0.13 mL)、CH2Cl2 (4 mL)を0℃にて30分間、次いで、N-BOC ピペラジン(4.0 eq, 3.24 mmol, 605 mg)、DMSO (3 mL)を60℃にて18時間用いた。tert-ブチル 4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートについて記載したようにして、続いてカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH, 95:5)により処理して、生成物(163 mg, 2工程について69%)を無色の油として得た; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 1.50 (s, 9H, C(CH3)3), 1.72  (s, br, 3H, CH3), 2.42-2.60 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.49 (s, br, 5H, CH & ピペラジン N(CH2)2), 7.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H, ピリジン H-3 & H-5), 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H, ピリジン H-2 & H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.95 min - 292 [(M+H)+, 52%)].
【０２５７】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化１１３】
2009520791.tif 000115
【０２５８】
これは、5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 1.12 mmol, 327 mg)、TFA (5 mL)及びCH2Cl2 (5 mL)、次いで、iPrOH (5 mL)及びDIPEA (2 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(257 mg, 1.02 mmol)を用いて調製した。上記のようにろ過及び洗浄して、生成物(265 mg, 2工程について58%)を黄色固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.29 (d, J = 6.8 Hz, CH3), 2.46-2.56 (2m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.05 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.53 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 6.96 (s, br, 2H, NH2), 7.34 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H, ピリジン H-3 & H-5), 8.14 (s, 1H, ブロモピリジン H-6), 8.52 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 2H, ピリジン H-2 & H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.09 min - 407, 409 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 407.0825, C16H19BrN6O2について算出 (M+H)+: 407.0831.
【０２５９】
4-(6-ブロモ-7-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン
【化１１４】
2009520791.tif 000116
【０２６０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(100 mg, 0.24 mmol)、DMF (1.5 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.74 mmol, 0.74 mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(1.05 eq, 0.26 mmol, 38 mg)を用いて調製した。16時間後に、沈殿物をろ過し、Et2Oで粉砕して、生成物(50 mg, 40%)を淡黄色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.43-1.51 (br s, 3H, CHCH3), 2.49-2.57 (2m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.69 (br, 5H, ピペラジン N(CH2)2 & CHCH3), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 7.48 (s, br, 2H, ピリジン H-3 & H-5), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.16 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.61 (s, br, 2H, ピリジン H-2 & H-6), 13.18 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): 5.19 min - 506, 508 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 506.1673, C25H28BrN7について算出 (M+H)+: 506.1668.
【０２６１】
実施例54
6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１１５】
2009520791.tif 000117
【０２６２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン  (30 mg, 0.074 mmol)、DMF (1 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.22 mmol, 0.22 mL)及び4-メトキシベンゼンカルボキサルデヒド(1.05 eq, 0.077 mmol, 0.0096 mL)を用いて調製した。16時間後に、沈殿物をろ過し、エタノール(1 mL)及び冷水(1 mL)で洗浄して、生成物(15 mg, 42%)を淡黄色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.56-2.65 (2m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H, CHCH3), 3.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H, メトキシフェニル), 7.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H, ピリジン H-3 & H-5), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H, メトキシフェニル), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H, ピリジン H-2 & H-6), 13.40 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): 3.29 min - 493, 495 [(M+H)+, Br 同位体パターン);  ESI-HRMS: 実測: 493.1351, C24H25BrN6Oについて算出 (M+H)+: 493.1351).
【０２６３】
実施例55
6-ブロモ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１１６】
2009520791.tif 000118
【０２６４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(75 mg, 0.19 mmol)、DMF (0.85 mL)、エタノール(0.15 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.57 mmol, 0.57 mL)及び2-メトキシ-3-ピリジンカルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.21 mmol, 0.024 mL)を用いて調製した。16時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(41 mg, 50%)を淡黄色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.61 (br s, 2H, ピペラジン NCH2), 2.72 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2), 2.89 (s, 2H, CH2), 3.59-3.69 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.05 (s, 3H, OCH3), 7.19 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.38-7.41 (m, 1H, メトキシピリジン H-5), 7.77 (dt, J = 7,7, 1.8 Hz, ピリジン H-4), 8.28 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.33 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.48 (d, br, J = 3.4 Hz, 1H, メトキシピリジン H-6), 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H, メトキシピリジン H-4), 8.56 (s, br, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): 2.90 min - 480, 482 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 480.1147, C22H22BrN7Oについて算出 (M+H)+: 480.1147.
【０２６５】
実施例56
6-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１１７】
2009520791.tif 000119
【０２６６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(75 mg, 0.19 mmol)、DMF (0.85 mL)、エタノール(0.15 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.57 mmol, 0.57 mL)及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.21 mmol, 23 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による製造により、生成物(23 mg, 24%)を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 3.93 (s, 3H, NCH3), 7.40 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.78 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.06 (s, 1H, ピラゾールH-2又はH-4), 8.19 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.35 (s, 1H, ピラゾール H-2又はH-4), 8.50 (d, br, J = 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.57 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.21 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): 2.35 min - 453, 455 [(M+H)+, Br 同位体パターン);
ESI-HRMS: 実測: 453.1144, C20H21BrN8について算出 (M+H)+: 453.1151. 
【０２６７】
実施例57
6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１１８】
2009520791.tif 000120
【０２６８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(75 mg, 0.19 mmol)、DMF (0.85 mL)、エタノール(0.15 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.57 mmol, 0.57 mL)及び1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.21 mmol, 29 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(31 mg, 34%)を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.36 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.60 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 4.2 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.74 (s, 3H, NCH3), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.77 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.19 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-2), 12.67 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): 2.45 min - 481, 483 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 481.1461, C22H25BrN8について算出 (M+H)+: 481.1464. 
【０２６９】
実施例58
6-ブロモ-2-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１１９】
2009520791.tif 000121
【０２７０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(75 mg, 0.19 mmol)、 DMF (0.85 mL)、エタノール(0.15 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.57 mmol, 0.57 mL)及び3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド (1.1 eq, 0.21 mmol, 46 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による調製により、生成物(19 mg, 18%)を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.15 (s, 3H, NCH3), 2.50 (DMSOピークにより隠されていた, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.64 (br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.30 (DMSO中の水のピークにより隠されていた, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, CH2), 3.63 (s, 2H, CH2), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.40 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H, フェニル H-4又はH-6), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H, フェニル H-5), 7.79 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.07 (d, br, J = 8.5 Hz, 1H, フェニル H-4又はH-6), 8.14 (s, br, 1H, フェニル H-2), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.52 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) -MS (ESI, m/z): 1.99 min - 561, 563 [(M+H)+, Br 同位体パターン];
ESI-HRMS: 実測: 561.2100, C28H33BrN8について算出 (M+H)+: 561.2090.
【０２７１】
実施例59
tert-ブチル 4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジルカルバメート
【化１２０】
2009520791.tif 000122
【０２７２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(200 mg, 0.51 mmol)、DMF (2.55 mL)、エタノール(0.45 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 1.53 mmol, 1.53 mL)及びtert-ブチル N-(4-ホルミルベンジル)カルバメート(1.1 eq, 0.21 mmol, 46 mg)を用いて調製した。18時間後に、沈殿物をろ過し、冷水(1 mL)で洗浄して、生成物(79 mg, 27%)を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 2.63-2.76 (m, 2H, ピペラジン NCH2), 2.89 (s, 2H, ピペラジン NCH2), 3.71-3.77 (m, 6H, ピペラジン N(CH2)2 & NCH2Ar), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H, CH2NH-BOC), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.40-7.44 (m, 1H, ピリジン H-5), 7.82 (s, br, 1H, ピリジン H-4), 7.95 (s, br, 1H, NH-BOC), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.53 (br s, 1H, ピリジン H-6), 8.60 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.49 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): 5.27 min; - 578, 580 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 578.1878, C28H32BrN7O2について算出 (M+H)+: 578.1879. 
【０２７３】
実施例60
(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
【化１２１】
2009520791.tif 000123
【０２７４】
tert-ブチル 4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジルカルバメート(50 mg, 0.086 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液を、0℃にて、TFA (0.6 mL)の滴下により処理し、室温まで温め、3時間撹拌した。真空濃縮及び2g SCXカートリッジ(まずMeOHで、次いでMeOH中の0.5M NH3で溶出)での精製により、生成物(30 mg, 73%)を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.55 (s, 2H, ピペラジン NCH2), 2.64 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2), 3.63 (s, 2H, NCH2Ar), 3.65-3.68 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.09 (s, 2H, CH2NH2), 7.39-7.46 (m, 1H, ピリジン H-5), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.27 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.58 (s, br, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): 2.45 min - 478, 480 [(M+H]+, Br 同位体パターン];
ESI-HRMS: 実測: 478.1364, C23H24BrN7について算出 (M+H)+: 478.1355.
【０２７５】
実施例61
1-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン
【化１２２】
2009520791.tif 000124
【０２７６】
(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(10 mg, 0.021 mmol)の乾燥THF (1 mL)及び乾燥MeOH (1 mL)溶液を、38%ホルムアルデヒド(2.5 eq, 0.052 mmol, 4μL)及びNaBH3CN (2.5 eq, 0.052 mmol, 3.5 mg)で処理し、室温にて3時間撹拌した。真空濃縮及び分取tlc (DCM-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(10 mg, 94%)を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.27 (s, 6H, N(CH3)2), 2.62-2.69 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2Ar), 3.66-3.69 (m, 6H, ピペラジン N(CH2)2 & CH2NMe2), 7.40 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, フェニル H-3 & H-5), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.50 (d, br, J = 4.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.58 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.51 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): 1.75 min - 506, 508 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 506.1660, C25H28BrN7について算出 (M+H)+: 506.1668.
【０２７７】
実施例62
2-(4-(6-シアノ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化１２３】
2009520791.tif 000125
【０２７８】
Pd2dba3 (0.05 eq, 0.0069 mmol, 6 mg)、dppf (0.1 eq, 0.014 mmol, 8 mg)及びZn(CN)2 (1.5 eq, 0.21 mmol, 24 mg)を含む脱気DMF (1 mL)中の2-(4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(75 mg, 0.14 mmol)の溶液を、マイクロ波加熱を用いて、180℃にて30分間撹拌した。この時間の後に、さらにPd2(dba)3 (6 mg), dppf (8 mg)及びZn(CN)2 (24 mg)を加え、混合物を同じ条件下でさらに30分間撹拌した。次いで、hplcは、所望の化合物への部分的な変換を示した。真空濃縮及び少量のサンプルの半分取hplcによる精製により、純粋な生成物を無色の固体として得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.80 (t, br, J = 4.7 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.42 (s, 2H, NCH2CO), 4.11 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H-4又はH-5), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H-4又はH-5), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-ジメチルアミノフェニル), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 11.91 (br s, 1H, CONH), 13.46 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): 6.87 min - 488 [(M+H)+, 100%]; ESI-HRMS: 実測: 488.1993, C24H25N9OSについて算出 (M+H)+: 488.1981.
【０２７９】
実施例63
2-ブロモ-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセトアミド
【化１２４】
2009520791.tif 000126
【０２８０】
M. OhkuboらによりChem Pharm Bull. 1995, 43(9), 1497〜1504に報告されている方法に従って調製した。
5-アミノ-3-メチルイソキサゾール(0.165 g, 1.67 mmol)の無水トルエン(6.5 ml)及び無水ピリジン(0.18 ml, 2.0 mmol)溶液に、氷/水浴(T = 約10℃)で冷却しながら、ブロモアセチルブロミド(0.402 g, 2.0 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を、アルゴン下にて1.5時間撹拌し、次いで水(20 ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×40 ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(30 ml)、塩水(30 ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、沈殿物をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(0.200 g, 55%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.18 (s, 3H, CH3), 4.08 (s, 2H, CH2Br), 6.15 (s, 1H, イソキサゾール C-H), 11.94 (s, 1H, CONH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.92 min - 219, 221 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０２８１】
tert-ブチル 4-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１２５】
2009520791.tif 000127
【０２８２】
2-ブロモ-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセトアミド(0.122 g, 0.58 mmol)の無水ジクロロメタン(4.5 ml)溶液に、撹拌しながら、アルゴン下にて、1-BOC-ピペラジン(0.241 g, 1.30 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間、アルゴン下にて撹拌し、次いで、酢酸エチル(100 ml)及び6% Na2CO3水溶液(50 ml)で分配した。有機層を、さらなる6% Na2CO3水溶液(50 ml)で洗浄し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を、10 g isoluteカラムに置いた。カラムを、ジクロロメタン中の30%酢酸エチルで溶出して、表題化合物を白色固体として得た(0.096 g, 51%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1. 39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.18 (s, 3H, CH3), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.23 (s, 2H, NCH2CO), 3.34 (t, J = 4.7 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.13 (s, 1H, イソキサゾール C-H), 11.28 (s, 1H, CONH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.09 min - 325 (M+H)+.
【０２８３】
2-(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセトアミド
【化１２６】
2009520791.tif 000128
【０２８４】
tert-ブチル 4-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.087 g, 0.27 mmol)の無水ジクロロメタン(3 ml)溶液に、TFA (3.7 ml)を加えた。反応混合物を室温にて1時間45分撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残渣をP2O5で真空乾燥した。この物質(おそらく0.27 mmol)のイソプロパノール(5 ml)溶液に、2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン(0.050 g, 0.24 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.22 ml, 1.25 mmol)を加えた。反応混合物を45℃にて18時間撹拌し、次いで、室温まで冷却させ、イソプロパノール(6 ml)で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール(2×6 ml)及びジエチルエーテル(2×6 ml)で洗浄し、乾燥した。表題化合物を、橙色固体として得た(0.042 g)。ろ液を真空濃縮し、残渣を、ジクロロメタン / 酢酸エチル(v/v; 1:1)及びジクロロメタン / 酢酸エチル (v/v; 1:1)中の2% メタノールでの溶出によるクロマトグラフィー(10 g isoluteカラム)により精製して、さらに0.025 gの生成物を得た(全体の収率: 63%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.18 (s, 3H, CH3), 2.63 (s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.28 (s, 2H, NCH2CO), 3.10 (s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.15 (s, 1H, イソキサゾール C-H), 7.00 (s, 2H, NH2), 8.07 (s, 1H, 6-H), 11.37 (s, 1H, CONH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.99 min - 396, 398 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０２８５】
2-(4-(6-クロロ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセトアミド
【化１２７】
2009520791.tif 000129
【０２８６】
2-(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセトアミド(0.036 g, 0.09 mmol)及びエタノール(4 ml)の混合物に、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.018 g, 0.11 mmol)、続いて新しく調整した1MのNa2S2O4水溶液(0.36 ml, 0.36 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて4.5時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣を水(4 ml)で粉砕し、茶色の沈殿物をろ過により回収し、水(3×2 ml)、エタノール(3×2 ml)及びジエチルエーテル(2×5 ml)で洗浄した。この固体をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これを酢酸エチル / ジクロロメタン(v/v; 1:1)、及び酢酸エチル / ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の4% メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、黄色固体として得た(0.007 g, 16%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.19 (s, 3H, イソキサゾール CH3), 2.73 (s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.31 (s, 2H, NCH2CO), 3.71 (s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.18 (s, 1H, イソキサゾール C-H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4NMe2), 8.03 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.45 (br s, 1H, CONH), 13.15 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.12 min - 495, 497 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 495.2021, C24H28ClN8O2について算出 (M+H)+: 495.2024.
【０２８７】
実施例64
2-(4-(6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセトアミド
【化１２８】
2009520791.tif 000130
【０２８８】
2-(4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセトアミド(0.036 g, 0.09 mmol)及びエタノール(3 ml)の混合物に、エタノール(1 ml)によりp-アニスアルデヒド(0.024 g, 0.18 mmol)、続いて、新しく調製した1M Na2S2O4水溶液(0.36 ml, 0.36 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて6.5時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 gシリカisoluteカラムに置き、これを酢酸エチル / ジクロロメタン (v/v; 1:1)、及び酢酸エチル / ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の2% メタノールで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.008 g, 18%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.19 (s, 3H, イソキサゾール CH3), 2.73 (s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.32 (s, 2H, NCH2CO), 3.73 (s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.18 (s, 1H, イソキサゾール C-H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H)及び8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe及び2,6-C6H4OMe), 8.09 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.43 (br s, 1H, CONH), 13.38 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.00 min - 482, 484 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 482.1703, C23H25ClN7O3について算出 (M+H)+: 482.1707.
【０２８９】
実施例65
6-ブロモ-2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-7-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１２９】
2009520791.tif 000131
【０２９０】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(0.047 g, 0.12 mmol)及びEtOH (3.5 ml)の混合物に、4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.032 g, 0.16 mmol)、続いて新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.48 ml, 0.48 mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、カラムを、酢酸エチル / ジクロロメタン (v:v; 4:1)中のメタノールの勾配(2〜12%)で溶出して、黄色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕した。沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテル、水及びジエチルで連続的に洗浄し、次いで真空乾燥した(0.009 g, 14%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (br t, 4H)及び3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H) (モルホリン N(CH2)2及びモルホリン O(CH2)2), 2.62 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.67 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.53 (s, 2H)及び3.62 (s, 2H) (NCH2-ピリジル及びC6H4CH2), 7.39 (dd, J = 5.3, 7.1 Hz, ピリジン 5-H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H) 及び8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H) (3,5-C6H4及び2,6-C6H4), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ピリジン  4-H), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.50 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H, ピリジン 6- H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピリジン 6-H), 13.48 (br s, 1H,  イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.94 min - 548, 550 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 548.1776, C27H31BrN7Oについて算出 (M+H)+: 548.1773.
【０２９１】
実施例66
6-ブロモ-2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-7-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１３０】
2009520791.tif 000132
【０２９２】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(0.060 g, 0.15 mmol)及びEtOH (4.5 ml)の混合物に、3-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.035 g, 0.17 mmol)、続いて新しく調製した1M Na2S2O4水溶液(0.55 ml, 0.55 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて9時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。カラムを、酢酸エチル / ジクロロメタン (v:v; 4:1)中のメタノールの勾配(2〜10%)により溶出して、黄色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕した。淡黄色の沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテル、水及びジエチルで連続的に洗浄し、次いで真空乾燥した(0.003 g, 4%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.40(br s, 4H)及び3.59 (t, J = 4.50 Hz, 4H) (モルホリン N(CH2)2, 及びモルホリン O(CH2)2), 2.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.68 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.56 (s, 2H)及び3.62 (s, 2H) (NCH2-ピリジル及びC6H4CH2), 7.40 (dd, J = 4.5, 7.7 Hz, 1H, ピリジン 5- H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H, PhH), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H, PhH), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ピリジン 4-H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H, PhH), 8.14 (s, 1H, PhH), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.50 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H, ピリジン 6-H), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H, ピリジン 2-H), 13.48 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.87 min - 548, 550 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 548.1783, C27H31BrN7Oについて算出 (M+H)+: 548.1773.
【０２９３】
実施例67
6-ブロモ-2-(4-メトキシ-フェニル)-7-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１３１】
2009520791.tif 000133
【０２９４】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(0.047 g, 0.12 mmol)及びエタノール(3.0 ml)の混合物に、エタノール(1.0 ml)により4-メトキシベンズアルデヒド(0.026 g, 0.18 mmol)、続いて新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.50 ml, 0.50 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて8.5時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 gisoluteシリカカラムに置き、これを、酢酸エチル / ジクロロメタン (v/v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜4%)で溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.018 g, 31%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.68 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2-ピリジル), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe及び2,6-C6H4OMe), 7.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ピリジン 3-H及び5-H), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ピリジン 2-H及び6-H), 13.38 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.29 min - 479, 481 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 479.1197, C23H24BrN6Oについて算出 (M+H)+: 479.1195.
【０２９５】
実施例 68
6-ブロモ-2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-7-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１３２】
2009520791.tif 000134
【０２９６】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(0.050 g, 0.13 mmol)及びEtOH (4.5 ml)の混合物に、4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.032 g, 0.16 mmol)、続いて新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.50 ml, 0.50 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて9時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、酢酸エチル / ジクロロメタン (v:v; 4:1)中のメタノールの勾配(0〜15%)で溶出して、黄色の固体を得た。この物質をジエチルエーテルで粉砕し、淡黄色の沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテル、水及びジエチルで連続的に洗浄し、次いで真空乾燥した(0.002 g, 3%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (br s, 4H)及び3.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H) (モルホリン プロトン), 2.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.69 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.54 (s, 2H)及び3.62 (s, 2H) (NCH2-ピリジル及びC6H4CH2), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 2H ピリジン 3-H及び5-H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-及び2,6-C6H4-), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H, ピリジン 2-H及び6-H), 13.48 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.88 min - 548, 550 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 548.1785, C27H31BrN7Oについて算出 (M+H)+: 548.1773.
【０２９７】
実施例69
6-ブロモ-7-[4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１３３】
2009520791.tif 000135
【０２９８】
5-ブロモ-4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.064 g, 0.15 mmol)及びEtOH (6.5 ml)の混合物に、4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.038 g, 0.18 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.60 ml, 0.60 mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて9時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、酢酸エチル / ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜9%)により溶出して、黄色固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.003 g, 3%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (br s, 4H)及び3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H) (モルホリン N(CH2)2及びモルホリン O(CH2)2), 2.61 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.54 (s, 2H)及び3.57 (s, 2H) (NCH2-C6H4Cl及びC6H4CH2), 7.41 (m, 4 H, C6H4Cl), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4及び2,6-C6H4), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.48 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.41 min - 581, 583, 585 [(M+H)+, BrCl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 581.1442, C28H31BrClN6Oについて算出 (M+H)+: 581.1431.
【０２９９】
実施例70
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化１３４】
2009520791.tif 000136
【０３００】
2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン(0.252 g, 1.00 mmol)及びイソプロパノール(18 ml)の混合物に、1-(1-フェニルエチル)ピペラジン(0.209 g, 1.10 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.20 ml, 1.15 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、イソプロパノール(10 ml)で希釈した。得られた沈殿物を、ろ過により回収し、イソプロパノール(3×5 ml)、ジエチルエーテル(3×5 ml)で洗浄し、乾燥した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.300 g, 74%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3),  2.42 (m, 2H)及び2.54 (m, 2H) (ピペラジン N(CH2)2), 3.03 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.45 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CHCH3), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.23 (m, 1H)及び7.32 (m, 4H) (PhH), 8.13 (s, 1H, ピリジン 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.51 min - 406, 408 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０３０１】
6-ブロモ-2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-7-[4-(1-フェニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１３５】
2009520791.tif 000137
【０３０２】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-[4-(1-フェニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミン(0.060 g, 0.15 mmol)及びEtOH (6.0 ml)の混合物に、4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.039 g, 0.19 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液 (1M; 0.60 ml, 0.60 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて5時間攪拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、酢酸エチル / ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜9%)で溶出して、黄色固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕した。沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテル、水、ジエチルエーテルで連続的に洗浄して、乾燥した(0.002 g, 3%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CHCH3), 2.38 (br s, 4H)及び3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H) (モルホリン N(CH2)2及びモルホリン O(CH2)2), 2.54 (br s, 2H), 2.63 (br s, 2H)及び3.65 (br s, 4H) ピペラジン N(CH2)2), 3.50 (q, 1H, CHCH3), 3.57 (s, 2H, C6H4CH2), 7.26 (m, 1H)及び7.37 (m, 4H) (PhH), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H)及び8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-及び2,6-C6H4-), 8.22 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.45 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.14 min - 561, 563 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 561.1971, C29H34BrN6Oについて算出 (M+H)+: 561.1977.
【０３０３】
実施例71
6-ブロモ-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-7-[4-(1-フェニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１３６】
2009520791.tif 000138
【０３０４】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-[4-(1-フェニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミン(0.065 g, 0.16 mmol)及びEtOH (7.5 ml)の混合物に、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンズアルデヒド(0.042 g, 0.20 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.65 ml, 0.65 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをまず、酢酸エチル / ジクロロメタン (v:v; 1:1)中の2% メタノール、次いでクロロホルム中のメタノールの勾配(2〜8%)で溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、茶色固体として得た(0.007 g, 8%)。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CHCH3), 2.50 (s, 3H, N-CH3), 2.80 (br s, 6H), 2.90 (br s, 2H), 3.42 (br s, 4H)及び3.80 (br s, 4H) (8 x ピペラジン N(CH2)2), 3.70 (m, 1H, CHCH3), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H)及び8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) (3,5-C6H4-N及び2,6-C6H4-N), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H, PhH), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H, PhH), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) (PhH), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.62 min - 560, 562 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 560.2141, C29H35BrN7について算出 (M+H)+: 560.2137.
【０３０５】
実施例72
6-ブロモ-7-[4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-メトキシ-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１３７】
2009520791.tif 000139
【０３０６】
5-ブロモ-4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.051 g, 0.12 mmol)及びEtOH (3 ml)の混合物に、EtOH (1 ml)により4-メトキシベンズアルデヒド(0.026 g, 0.18 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.50 ml, 0.50 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて18時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 2:3)中のメタノールの勾配(0〜3%)で溶出して、淡黄色の固体を得た。表題化合物は、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、白色固体として得た(0.026 g, 42%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.57 (s, 2H, NCH2-C6H4Cl), 3.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H)及び8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe及び2,6-C6H4OMe), 7.41 (m, 4 H, C6H4Cl), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.37 (br s, 1H,  イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.79 min - 512, 514, 516 [(M+H)+, BrCl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 512.0853, C24H24BrClN5Oについて算出 (M+H)+: 512.0853.
【０３０７】
実施例73
5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン
【化１３８】
2009520791.tif 000140
【０３０８】
2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン(0.126 g, 0.50 mmol)及びイソプロパノール(6 ml)の混合物に、イソプロパノール(3 ml)により1-シクロプロピルメチルピペラジン(0.078 g, 0.55 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.57 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、イソプロパノール(4 ml)で希釈した。得られた黄色の沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール(2×4 ml)、ジエチルエーテル(3×4 ml)で洗浄し、乾燥した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.096 g)。ろ液を真空濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル (v/v; 1:1)中のメタノールの勾配(2〜4%)で溶出するクロマトグラフィー(10 g isoluteカラム)により精製して、さらに0.038 gの生成物を得た(全体の収率: 76%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.08 (m, 2H)及び0.46 (m, 2H), (シクロプロピル CH2), 0.86 (m, 1H, シクロプロピル CH), 2.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H, N-CH2シクロプロピル), 2.57 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.06 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.96 (s, 2H, NH2), 8.15 (s, 1H, ピリジン 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.62 min - 356, 358 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０３０９】
6-ブロモ-7-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１３９】
2009520791.tif 000141
【０３１０】
5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.043 g, 0.12 mmol)及びEtOH (3 ml)の混合物に、EtOH (1 ml)により4-メトキシベンズアルデヒド(0.027 g, 0.18 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.48 ml, 0.48 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜4%)で溶出して、黄色固体を得た。表題化合物は、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、白色固体として得た(0.012 g, 23%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.12 (m, 2H)及び0.50 (m, 2H) (シクロプロピル CH2), 0.90 (m, 1H, シクロプロピル CH), 2.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H, N-CH2シクロプロピル), 2.67 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe及び2,6-C6H4OMe), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.34 (br s, 1H,  イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.20 min - 442, 444 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 442.1240, C21H25BrN5Oについて算出 (M+H)+: 442.1242.
【０３１１】
実施例74
4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１４０】
2009520791.tif 000142
【０３１２】
3-ブロモメチル-5-メチルイソキサゾール(0.102 g, 0.58 mmol)のジクロロメタン(6 ml)溶液に、1-BOC-ピペラジン(0.240 g, 1.30 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて18時間、アルゴンの下で撹拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣を、シリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。石油エーテル(60〜80℃)中の酢酸エチルの勾配(30〜70%)での溶出により、表題化合物を白色固体として得た(0.124 g, 76%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.38 (s, 3H, イソキサゾール 5-CH3), 3.35 (br t, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.50 (s, 2H, NCH2イソキサゾール), 6.17 (s, 1H, イソキサゾール 4-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.60 min - 282 [(M+H)+, 5%], 226 [(M-tBu)+, 100%].
【０３１３】
5-ブロモ-4-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン
【化１４１】
2009520791.tif 000143
【０３１４】
4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.200 g, 0.71 mmol)のジクロロメタン(6 ml)及びTFA (8 ml)溶液を、室温にて２時間撹拌し、次いで真空濃縮し、得られた残渣を真空乾燥した。この物質(おそらく0.70 mmol)をイソプロパノール(13 ml)に溶解し、この溶液に、2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン(0.157 g, 0.63 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.65 ml, 3.70 mmol)を加えた。反応混合物を45℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、イソプロパノール(5 ml)で希釈した。得られた橙色の固体をろ過により回収し、イソプロパノール(2×5 ml)、ジエチルエーテル(3×5 ml)で洗浄し、乾燥した(0.170 g, 60%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s, 3H, イソキサゾール 5-CH3), 2.53 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.05 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, NCH2イソキサゾール), 6.21 (s, 1H, イソキサゾール 4-H), 6.97 (s, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, ピリジン 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.67 min - 397, 399 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０３１５】
6-ブロモ-2-(4-メトキシ-フェニル)-7-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１４２】
2009520791.tif 000144
【０３１６】
5-ブロモ-4-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.044 g, 0.11 mmol)及びEtOH (3 ml)の混合物に、EtOH (1 ml)により4-メトキシベンズアルデヒド(0.023 g, 0.17 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて18時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン(v:v; 3:7)、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中の2.5%メタノールでの溶出により、黄色固体を得た。表題化合物は、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.023 g, 43%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.40 (s, 3H, イソキサゾール 5-CH3), 2.64 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2), 3.65 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.25 (s, 1H, イソキサゾール 4-H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H)及び8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4 OMe及び2,6-C6H4OMe), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.35 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.80 min - 483, 485  [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 483.1150, C22H24BrN6O2について算出 (M+H)+: 483.1144.
【０３１７】
実施例75
6-ブロモ-7-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１４３】
2009520791.tif 000145
【０３１８】
5-ブロモ-4-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.044 g, 0.11 mmol)及びEtOH (3.5 ml)の混合物に、4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.029 g, 0.14 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて19時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン(v:v; 2:3)、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(2〜8%)での溶出により、黄色固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.012 g, 20%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (br s, 4H)及び3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H) (モルホリン N(CH2)2及びモルホリン O(CH2)2), 2.40 (s, 3H, イソキサゾール 5-CH3), 2.64 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.54 (s, 2H)及び3.60 (s, 2H) (C6H4CH2N及びNCH2イソキサゾール), 3.67 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.25 (s, 1H, イソキサゾール 4-H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-及び2,6-C6H4-), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.48 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.32 min - 552, 554  [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 552.1713, C26H31BrN7O2について算出 (M+H)+: 552.1722.
【０３１９】
実施例76
2-[4-[6-クロロ-2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化１４４】
2009520791.tif 000146
【０３２０】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.044 g, 0.11 mmol)及びEtOH (4.0 ml)の混合物に、4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.029 g, 0.14 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.44 ml, 0.44 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜6%)での溶出により、黄色固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.020 g, 33%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (br s, 4H)及び3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H) (モルホリン N(CH2)2及びモルホリン O(CH2)2), 2.78 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.40 (s, 2H)及び3.53 (s, 2H) (C6H4CH2N及びNCH2CO), 3.75 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール-H), 7.48 (m, 3H, 3,5-C6H4-及びチアゾール-H), 8.12 (d, J = 9.7 Hz, 2H, 2,6-C6H4-), 8.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.89 (s, 1H, CONH), 13.46 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.50 min - 553, 555  [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 553.1903, C26H30ClN8O2Sについて算出 (M+H)+: 553.1901.
【０３２１】
実施例77
6-ブロモ-7-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ピラゾール-1-イルメチル-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１４５】
2009520791.tif 000147
【０３２２】
5-ブロモ-4-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.040 g, 0.10 mmol)及びEtOH (3.5 ml)の混合物に、4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.024 g, 0.13 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.40 ml, 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜3%)での溶出により、固体を得た。表題化合物は、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、白色固体として得た(0.020 g, 38%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.40 (s, 3H, イソキサゾール 5-CH3), 2.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2イソキサゾール), 3.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 5.42 (s, 2H, C6H4CH2N), 6.24 (s, 1H, イソキサゾール 4-H), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H, ピラゾール 4-H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4及び2,6-C6H4), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, ピラゾール-H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ピラゾール-H), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.50 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.64 min - 533, 535  [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 533.1418, C25H26BrN8Oについて算出 (M+H)+: 533.1413.
【０３２３】
実施例78
2-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１４６】
2009520791.tif 000148
【０３２４】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(0.039 g, 0.10 mmol)及びEtOH (3.5 ml)の混合物に、4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.024 g, 0.13 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.40 ml, 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(2〜5%)での溶出により、固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、白色固体として得た(0.025 g, 48%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2ピリジル), 3.69 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 5.42 (s, 2H, C6H4CH2N), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H, ピラゾール 4-H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-及び2,6-C6H4-), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ピリジン 3-H, 5-H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ピラゾール-H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ピラゾール-H), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ピリジン 2-H, 6-H), 13.50 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.35 min - 529, 531 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 529.1458, C26H26BrN8について算出 (M+H)+: 529.1464.
【０３２５】
実施例79
5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化１４７】
2009520791.tif 000149
【０３２６】
2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.030 g, 0.14 mmol)及びイソプロパノール(3.0 ml)の混合物に、1-[(3-ピリジル)-メチル]-ピペラジン(0.028 g, 0.16 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.03 ml, 0.18 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて20時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、イソプロパノール(2.5 ml)で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物は、よって黄色固体として得た(0.036g, 75%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.06 (br t, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.57 (s, 2H, NCH2ピリジル), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.36 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H, ピリジン 5-H), 7.73 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H, ピリジン 4-H), 8.07 (s, 1H, 6-H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H, ピリジン 6-H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ピリジン 2-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 1.77 min - 349, 351 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０３２７】
6-クロロ-2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-7-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１４８】
2009520791.tif 000150
【０３２８】
5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(0.031 g, 0.09 mmol)及びEtOH (3.0 ml)の混合物に、4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.025 g, 0.12 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.36 ml, 0.36 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 4:1)中のメタノールの勾配(2〜13%)での溶出により、黄色の固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.014 g, 30%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (br s, 4H)及び3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H) (モルホリン N(CH2)2及びモルホリン O(CH2)2), 2.62 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.53 (s, 2H)及び3.61 (s, 2H) (NCH2-ピリジル及びC6H4CH2N), 3.71 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 5.30, 8.2 Hz, ピリジン 5-H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H)及び8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) (3,5-C6H4-及び2,6-C6H4-), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H, ピリジン 4-H), 8.14 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.50 (dd, J = 1.50, 4.6 Hz, 1H, ピリジン 6-H), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ピリジン 2-H), 13.42 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.87 min - 504, 506 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 504.2272, C27H31ClN7Oについて算出 (M+H)+: 504.2278.
【０３２９】
実施例80
5-クロロ-4-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン
【化１４９】
2009520791.tif 000151
【０３３０】
4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.126 g, 0.45 mmol)のジクロロメタン(3.7 ml)及びTFA (5 ml)溶液を、室温にて1.5時間撹拌し、真空濃縮し、得られた残渣を真空乾燥した。この物質の一部分(推定0.15 mmol)を、イソプロパノール(3 ml)に溶解し、この溶液に、2-アミノ-4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(0.031 g, 0.15 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.15 ml, 0.80 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、イソプロパノール(3 ml)で希釈した。得られた黄色の沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール(2×3 ml)、ジエチルエーテル(2×3 ml)で洗浄し、乾燥した(0.038 g, 73%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s, 3H, イソキサゾール 5-CH3), 2.52 (br s 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.06 (br t, J = 4.1 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2イソキサゾール), 6.21 (s, 1H, イソキサゾール 4-H), 6.96 (s, 2H, NH2), 8.06 (s, 1H, ピリジン 6-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.49 min - 353, 355 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０３３１】
6-クロロ-7-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１５０】
2009520791.tif 000152
【０３３２】
5-クロロ-4-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.031 g, 0.09 mmol)及びEtOH (3.0 ml)の混合物に、4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.025 g, 0.12 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.36 ml, 0.36 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜7%)での溶出により、黄色固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、黄色固体として得た(0.018 g, 39%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (br s, 4H)及び3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H) (モルホリン N(CH2)2及びモルホリン O(CH2)2), 2.40 (s, 3H, イソキサゾール 5-CH3), 2.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.53 (s, 2H)及び3.60 (s, 2H) (C6H4CH2N及びNCH2イソキサゾール), 3.70 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.25 (s, 1H, イソキサゾール 4-H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H)及び8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-及び2,6-C6H4-), 8.11 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.48 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.38 min - 508, 510 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 508.2229, C26H31ClN7O2について算出 (M+H)+: 508.2228.
【０３３３】
実施例81
6-ブロモ-2-(3-メトキシ-フェニル)-7-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１５１】
2009520791.tif 000153
【０３３４】
5-ブロモ-4-[4-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.040 g, 0.10 mmol)及びEtOH (3 ml)の混合物に、EtOH (1 ml)により3-メトキシベンズアルデヒド(0.022 g, 0.16 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.40 ml, 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 3:7)、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜2%)での溶出により、黄色っぽい固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、白色固体として得た(0.010 g, 21%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.40 (s, 3H, イソキサゾール 5-CH3), 2.64 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2イソキサゾール), 3.67 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.25 (s, 1H, イソキサゾール 4-H), 7.09 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H, PhH),  7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H, Ph 5-H), 7.76 (s, 1H, Ph 2-H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, PhH), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.50 (br s, 1H,  イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.81 min - 483, 485 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 483.1146, C22H24BrN6O2について算出 (M+H)+: 483.1144.
【０３３５】
実施例82
6-ブロモ-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-7-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１５２】
2009520791.tif 000154
【０３３６】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(0.040 g, 0.10 mmol)及びEtOH (3.0 ml)の混合物に、エタノール(1ml)により4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド(0.031 g, 0.13 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.40 ml, 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル / ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜10%)での溶出により、淡黄色の固体を得た。この物質をジエチルエーテルで粉砕し、得られた白色の沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテル、水及びジエチルエーテルで連続的に洗浄し、次いで真空乾燥した(0.014 g, 24%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2CH2N), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H, モルホリン O(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2-ピリジル), 3.68 (br t, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H, OCH2CH2N), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H)及び8.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H) (3,5-C6H4-及び2,6-C6H4-), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ピリジン 3-H, 5-H), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ピリジン 2-H, 6-H), 13.34 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.12 min - 578, 580 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 578.1885, C28H33BrN7O2について算出 (M+H)+: 578.1879.
【０３３７】
実施例83
2-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-6-クロロ-7-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１５３】
2009520791.tif 000155
【０３３８】
5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(0.022 g, 0.06 mmol)及びEtOH (2.5 ml)の混合物に、4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.015 g, 0.08 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.24 ml, 0.24 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜8%)での溶出により、黄色固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.008 g, 27%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.62 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2ピリジル), 3.72 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 5.42 (s, 2H, C6H4CH2N), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H, ピラゾール 4-H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H)及び8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H) (3,5-C6H4-及び2,6-C6H4-), 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H, ピリジン 3-H, 5-H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ピラゾール-H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ピラゾール-H), 8.11 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ピリジン 2-H, 6-H), 13.45 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.22 min - 485, 487 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 485.1966, C26H26ClN8について算出 (M+H)+: 485.1969.
【０３３９】
実施例84
2-(4-(2-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化１５４】
2009520791.tif 000156
【０３４０】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.028 g, 0.07 mmol)及びEtOH (3.0 ml)の混合物に、4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.017 g, 0.09 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.30 ml, 0.30 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜5%)での溶出により、淡黄色の固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、白色固体として得た(0.006 g, 16%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.77 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CON), 3.73 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 5.41 (s, 2H, C6H4CH2N), 6.30 (t, J = 1.9 Hz, 1H, ピラゾール 4-H), 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H) (3,5-C6H4-及び2,6-C6H4-), 7.49 (d, 2H, チアゾール-H, 及びピラゾール-H), 7.86 (d, J = 1.84 Hz, 1H, ピラゾール-H), 8.11 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.89 (s, 1H, CONH), 13.48 (br s, 1H,  イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.89 min - 534, 536  [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 534.1595, C25H25ClN9OSについて算出 (M+H)+: 534.1591.
【０３４１】
実施例85
2-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-6-ブロモ-7-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１５５】
2009520791.tif 000157
【０３４２】
5-ブロモ-4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.043 g, 0.10 mmol)及びEtOH (4.0 ml)の混合物に、4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンズアルデヒド(0.024 g, 0.13 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.40 ml, 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて22時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜2%)での溶出により、黄色固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、白色固体として得た(0.023 g, 40%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2C6H4Cl), 3.66 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 5.42 (s, 2H, C6H4CH2N), 6.30 (t, J = 1.9 Hz, 1H, ピラゾール 4-H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H)及び8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H) (3,5-C6H4CH2N及び2,6-C6H4CH2N), 7.40 (m, 4H, C6H4Cl), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ピラゾール-H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ピラゾール-H), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.54 (br s, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.72 min - 562, 564, 566 [(M+H)+, BrCl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 562.1116, C27H26BrClN7について算出 (M+H)+: 562.1122.
【０３４３】
実施例86
6-ブロモ-7-[4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１５６】
2009520791.tif 000158
【０３４４】
5-ブロモ-4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.043 g, 0.10 mmol)及びEtOH (6.0 ml)の混合物に、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンズアルデヒド(0.027 g, 0.13 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.40 ml, 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜8%)での溶出により、黄色固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕した。表題化合物をろ過により回収し、ジエチルエーテル、水及びジエチルエーテルで連続的に洗浄した(0.014 g, 24%); 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) 2.40 (s, 3H, N-Me), 2.67 (br t, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.74 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.37 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.64 (s, 2H, NCH2C6H4Cl), 3.79 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H)及び 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H) (3,5-C6H4-N及び2,6-C6H4-N), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H)及び7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H) (C6H4Cl), 8.17 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.54 min - 580, 582, 584 [(M+H)+, BrCl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 580.1587; C28H31BrClN7について算出 (M+H)+: 580.1586.
【０３４５】
実施例87
2-[4-[6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化１５７】
2009520791.tif 000159
【０３４６】
2-[4-(2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.024 g, 0.06 mmol)及びEtOH (3.0 ml)の混合物に、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボアルデヒド(0.017 g, 0.10 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.35 ml, 0.35 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて22時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置いた。酢酸エチル/ジクロロメタン (v:v; 1:1)中の2%メタノールでの溶出により、淡黄色の固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、白色固体として得た(0.007 g, 23%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.77 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CON), 3.73 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.31 (s, 4H, OCH2CH2O), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H, PhH), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H), 7.69 (m, 3H, PhH)), 8.08 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 11.87 (s, 1H, CONH), 13.30 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.04 min - 512, 514 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 512.1271, C23H23ClN7O3Sについて算出 (M+H)+: 512.1272.
【０３４７】
実施例88
1-(4-[6-ブロモ-7-[4-(1-フェニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-フェニル)-ピペリジン-4-オール
【化１５８】
2009520791.tif 000160
【０３４８】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-[4-(1-フェニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミン(0.036 g, 0.09 mmol)及びEtOH (4.5 ml)の混合物に、4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ベンズアルデヒド(0.025 g, 0.12 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.38 ml, 0.38 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて22時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、酢酸エチル / ジクロロメタン (v:v; 1:1)中のメタノールの勾配(0〜5%)での溶出により、黄色固体を得た。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、白色固体として得た(0.016 g, 32%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 1.45 (m, 2H)及び1.82 (m, 2H) (ピペリジン CH2), 2.54 (m, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.98 (t, 2H)及び3.70 (m, 3H) (ピペラジン N-(CH2)2, ピペリジン CH2及びピペリジン CHOH), 3.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CHCH3), 3.67 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.67 (d, J = 4.1 Hz, CHOH, D2Oと交換可能), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H)及び8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4-N及び2,6-C6H4-N), 8.14 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.16 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.39 min - 561, 563 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 561.1975, C29H34BrN6Oについて算出 (M+H)+: 561.1977.
【０３４９】
実施例89
tert-ブチル 4-(2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１５９】
2009520791.tif 000161
【０３５０】
2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-4-イル)-酢酸 x 2HCl (0.150g, 0.54 mmol)を含む丸底フラスコに、2-アミノチアゾール(0.059 g, 0.59 mmol)及び無水ジクロロメタン(7 ml)を加えた。反応混合物を、アルゴン下にて氷浴中で冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.29 ml, 1.66 mmol)、続いてPyBOP (0.280 g, 0.54 mmol)を加えた。氷浴を除き、反応混合物をアルゴン下にて20時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を20 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の30〜50%酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、無色の油として得て、これは室温で放置すると固化した(0.123 g, 70%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 2.47 (br t 溶媒ピークにより不明瞭, ピペラジン NCH2), 3.31 (s, 2H, NCH2CO), 3.34 (br t, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H), 11.84 (s, 1H, CONH); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 3.00 min - 327 [(M+H)+, 100%].
【０３５１】
Tert-ブチル 4-(2-(メチル(チアゾール-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１６０】
2009520791.tif 000162
【０３５２】
アルゴン下にて氷浴中で冷却したtert-ブチル 4-(2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.056 g, 0.17 mmol)の無水DMF (1.0 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%分散液; 7.8 mg, 0.19 mmol)を加えた。撹拌を0℃にて約2分間継続し、次いでDMF (0.4 mL)によりヨウ化メチル(0.048 g, 0.34 mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下にて1.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(30 mL)と塩水(30 mL)に分配した。水層を酢酸エチル(30 mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水(2×30 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。クロマトグラフィー(10 g isoluteカラム, 石油エーテル 60〜80℃中の80 %酢酸エチル)による精製により、表題化合物を油として得た(0.036 g, 62%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 3.33 (s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.58 (s, 2H, NCH2CO), 3.68 (s, 3H, CH3), 7.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H), 7.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール H);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 2.63 min - 341 [(M+H)+, 100%].
【０３５３】
2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化１６１】
2009520791.tif 000163
【０３５４】
tert-ブチル 4-(2-(メチル(チアゾール-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.20 mmol)のジクロロメタン(2 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0 ml)を加えた。反応混合物を、室温にて1.5時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、N-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドをTFA塩として得て、これを真空乾燥した。この物質(おそらく0.20 mmol)及びイソプロパノール(3.8 ml)の混合物に、2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン(0.050 g, 0.20 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.126 g, 0.97 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃にて20時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の20%〜40%酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.042 g, 46%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.69 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.08 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.63 (s, 2H, NCH2CO), 3.70 (s, 3H, N-CH3), 6.98 (s, 2H, NH2), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H, チアゾール H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H, チアゾール H), 8.17 (s, 1H, 6-H); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 2.75 min - 456, 458 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０３５５】
2-(4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化１６２】
2009520791.tif 000164
【０３５６】
2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(0.035 g, 0.08 mmol)、エタノール(3.5 ml)、及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.016 g, 0.11 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.32 ml, 0.32 mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて3時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 g isoluteシリカカラムに置き、これをジクロロメタン中の30%〜60%酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.006 g, 14%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.76 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.66 (br s, 6H, ピペラジン N(CH2)2及びNCH2CO), 3.75 (s, 3H, N-CH3), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H)及び8.01 (d, J = 9.7 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2及び2,6-C6H4-NMe2), 7.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール 5-H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H, チアゾール-H), 8.15 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.19 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H) ;
LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 3.77 min - 555, 557 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 555.1294, C24H28BrN8OSについて算出 (M+H)+: 555.1290.
【０３５７】
実施例90
tert-ブチル 4-(2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１６３】
2009520791.tif 000165
【０３５８】
2-(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(0.200 g, 0.8 mmol)、2-アミノチアゾール(0.099 g, 0.98 mmol)、及び無水クロロホルム(10 ml)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.28 ml, 1.64 mmol)、続いてHBTU (0.371 g, 0.98 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、20 g isoluteカラムに置いた。カラムを、酢酸エチル / ジクロロメタン(v/v; 1:1)で溶出して、表題化合物を白色固体として得た; LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 7.11 min - 348 [(M+Na)+, 70%].
【０３５９】
2-(1-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化１６４】
2009520791.tif 000166
【０３６０】
tert-ブチル 4-(2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.82 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2 ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗生成物を、5 g SCXカラムに置き、これをメタノール中の0.1 Mアンモニアで溶出して、所望の生成物を白色固体として得た。この物質の一部分(0.098 g, 0.43 mmol)を、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(0.100 g, 0.39 mmol)、イソプロパノール(10 ml)及びジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.59 mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、50℃にて一晩撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮し、残渣を10 g isoluteシリカカラムに置いた。カラムを、ジクロロメタン、ジクロロメタン中の30%酢酸エチル、最後にクロロホルム中の3%メタノールで溶出して、表題化合物を濃い橙色の固体として得た(0.164 g, 94%); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 1.42 (m, 2H)及び1.69 (d, J = 10.5 Hz, 2H) (ピペリジン C(CH2)2), 1.99 (m, 1H, ピペリジン CH), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.0 Hz, 2H)及び3.23 (br d, 2H), (ピペリジン N(CH2)及びCH2CON), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H)及び7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H) (チアゾール 4-H及び5-H), 8.14 (s, 1H, 6-H), 12.08 (s, 1H, CONH); LC (方法B) -MS (ESI, m/z) Rt = 7.17 min - 441, 443 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%];
【０３６１】
2-[1-[6-ブロモ-2-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピペリジン-4-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
【化１６５】
2009520791.tif 000167
【０３６２】
2-(1-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(0.110 g, 0.25 mmol)及びエタノール(6 ml)の混合物に、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.049 g, 0.32 mmol)、続いて、新しく調製した1M Na2S2O4水溶液(1.0 ml, 1.0 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃にて18時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、易流動性粉末を10 gシリカisoluteカラムに置き、これを酢酸エチル / ジクロロメタン (v/v; 1:1)、酢酸エチル / ジクロロメタン (v/v; 1:1)中の3%メタノール、酢酸エチル中の3%メタノール、及びクロロホルム中の3% MeOHで溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテル/メタノールでの粉砕の後に、固体として得た(0.027 g, 20%);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 1.46 (m, 2H)及び1.80 (br d, 2H), (ピペリジン CCH2), 2.08 (m, 1H, ピペリジン CH), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 2.47 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.38 (m, 水シグナルにより不明瞭), 及び3.81 (d, J = 11.5 Hz, 2H), (ピペリジン N(CH2)2 , 及びCH2CON), 6.80 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 3,5-ArH), 7.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz)及び7.47 (d, 1H, J = 3.6 Hz) (チアゾール 4-H及び5-H), 8.00 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 2,6-ArH), 8.13 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 12.14 (s, 1H, CONH), 13.13 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z) Rt = 8.25 min - 540 / 542 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%];
ESI-HRMS 実測: 540.1182, C24H27BrN7OSについて算出 (M+H)+: 540.1181.
【０３６３】
実施例91
tert-ブチル 3-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジルカルバメート
【化１６６】
2009520791.tif 000168
【０３６４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(200 mg, 0.51 mmol)、DMF (0.45 mL)、エタノール(2.55 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 1.53 mmol, 1.53 mL)、及びtert-ブチル N-(3-ホルミルベンジル)カルバメート(1.1 eq, 0.21 mmol, 132 mg)を用いて調製した。18時間後に、真空濃縮及びカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH, 95:5)により、生成物(89 mg, 30%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.38 (s, 9H, C(CH3)3), 2.62 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2Ar), 3.66 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH2NH-BOC), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H, フェニル H-4又はH-6), 7.39 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.45 (t, br, J = 5.7 Hz, 1H, NH-BOC), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H, フェニル H-5), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H, フェニル H-4又はH-6), 8.10 (s, br, 1H, フェニル H-2), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.50 (d, br, J = 3.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.57 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.52 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 5.45 min - 578, 580 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 578.1884, C28H32BrN7O2について算出 (M+H)+: 578.1879.
【０３６５】
実施例 92
(3-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
【化１６７】
2009520791.tif 000169
【０３６６】
これは、(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 3-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジルカルバメート(70 mg, 0.12 mmol)、TFA (0.6  mL)及びCH2Cl2 (2 mL)を用いて調製した。同じ精製手順により、所望の生成物(49 mg, 84%)を、無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.63 (s, 2H, NCH2Ar), 3.68 (t, J = 4.3 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 2H, CH2NH2), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.48-7.50 (m, 2H, フェニル H-4 & H-6), 7.80 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.02-8.05 (m, 1H, フェニル H-5), 8.18 (s, br, 1H, フェニル H-2), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.44 min - 478, 480 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 478.1354, C23H24BrN7について算出 (M+H)+: 478.1355.
【０３６７】
実施例93
1-(3-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン
【化１６８】
2009520791.tif 000170
【０３６８】
これは、1-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミンについてと同じ手順であるが、ここでは(3-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(30 mg, 0.063 mmol)、THF (1 mL)、MeOH (1 mL)、ホルムアルデヒド(3.0 eq, 0.19 mmol, 15.0μL)及びNaBH3CN (3.0 eq, 0.19 mmol, 12 mg)を用いて調製した。同じ精製手順により、生成物(15 mg, 49%)を、無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.17 (s, 6H, N(CH3)2), 2.64 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.63 (s, 2H, NCH2Ar), 3.68 (s, br, 6H, CH2NMe2 & ピペラジン N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.43-7.52 (2m, 2H, フェニル H-4 & H-6), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.07-8.10 (m, 1H, フェニル H-5), 8.15 (s, br, 1H, フェニル H-2), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.57 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.53 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.60 min - 506, 508 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 506.1671, C25H28BrN7について算出 (M+H)+: 506.1668.
【０３６９】
実施例94
6-ブロモ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１６９】
2009520791.tif 000171
【０３７０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(75 mg, 0.19 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.57 mmol, 0.57 mL)及び6-メトキシ-3-ピリジンカルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.21 mmol, 29 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(31 mg, 34%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2Ar), 3.68 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H, メトキシピリジン H-5), 7.40 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.79 (d, br, J = 7.8 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.43 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H, メトキシピリジン H-4), 8.50 (d, br, J = 3.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.57 (s, 1H, ピリジン H-2), 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H, メトキシピリジン H-2), 13.53 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.35 min - 480, 482 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 480.1140, C22H22BrN7Oについて算出 (M+H)+: 480.1147.
【０３７１】
実施例95
6-ブロモ-2-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１７０】
2009520791.tif 000172
【０３７２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(50 mg, 0.12 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.37 mmol, 0.37 mL)及び3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.14 mmol, 29 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(19 mg, 27%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.17 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.37-2.48 (m, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.55-2.58 (m, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.64-2.67 (m, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2Ar), 3.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H, CHCH3), 3.68 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ピリジン H-3 & H-5), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H, フェニル H-6), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H, フェニル H-5), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H, フェニル H-4), 8.14 (s, br, 1H, フェニル H-2), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H, ピリジン H-2 & H-6), 13.52 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.07 min - 575, 577 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 575.2274, C29H35BrN8について算出 (M+H)+: 575.2246.
【０３７３】
実施例96
6-ブロモ-2-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１７１】
2009520791.tif 000173
【０３７４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(50 mg, 0.13 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.38 mmol, 0.38 mL)及び4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.14 mmol, 31 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(15 mg, 21%)を淡黄色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.16 (s, 3H, CH3), 2.34-2.38 (m, 8H, 2 x ピペラジン N(CH2)2), 2.62 (t, J = 4.7 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.52 (s, 2H, NCH2), 3.62 (s, 2H, NCH2), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.47 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.91 min - 561, 563 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 561.2086, C28H33BrN8について算出 (M+H)+: 561.2090.
【０３７５】
実施例97
tert-ブチル 2-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)エチルカルバメート
【化１７２】
2009520791.tif 000174
【０３７６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(64 mg, 0.16 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.49 mmol, 0.49 mL)及びtert-ブチル 3-オキソプロピルカルバメート(Tetrahedron 2003, 59, 1719に記載される手順に従って調製) (1.1 eq, 0.18 mmol, 31 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(31mg, 37%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.35 (s, 9H, C(CH3)3), 2.58 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2CH2NH), 3.30 (DMSOピークにより隠れている, 2H, CH2CH2NH), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.59 (s, 2H, NCH2Ar), 6.92 (s, br, 1H, NH), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.76 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.16 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-2), 12.79 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.10 min - 516, 518 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 516.1735, C23H30BrN7O2について算出 (M+H)+: 516.1723.
【０３７７】
実施例98
2-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)エタンアミン
【化１７３】
2009520791.tif 000175
【０３７８】
これは、(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 2-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)エチルカルバメート(20 mg, 0.058 mmol)、TFA (0.2 mL)及びCH2Cl2 (1 mL)を用いて調製した。同じ精製手順により、所望の生成物(15 mg, 93%)を、無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.58 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2CH2NH2), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H, CH2CH2NH2), 3.55 (t, J = 4.5 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2Ar), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.77 (d, br, J = 7.8 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.18 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 4.49 (dd, J = 4.7, 1.0 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 0.73 min - 416, 418 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 416.1201, C18H22BrN7について算出 (M+H)+: 416.1205.
【０３７９】
実施例99
tert-ブチル (6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メチルカルバメート
【化１７４】
2009520791.tif 000176
【０３８０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(40 mg, 0.10 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.31 mmol, 0.31 mL)及びtert-ブチル 3-オキソエチルカルバメート(Tetrahedron 2003, 59, 1719に記載される手順に従って調製) (1.1 eq, 0.11 mmol, 18 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(10 mg, 19%)を、無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.57  (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2Ar), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H, CH2NH), 7.28 (s, br, 1H, NH), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.75 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.19 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-2), 12.86 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.01 min - 502, 504 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 502.1577, C22H28BrN7O2について算出 (M+H)+: 502.1566.
【０３８１】
実施例100
(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタンアミン
【化１７５】
2009520791.tif 000177
【０３８２】
これは、(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル (6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メチルカルバメート(10 mg, 0.020 mmol)、TFA (0.2 mL)及びCH2Cl2 (1 mL)を用いて調製した。同じ精製手順により、所望の生成物(7 mg, 88%)を、無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.57 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2Ar), 4.04 (s, br, 2H, CH2NH2), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.77 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 0.70 min - 402, 404 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 402.1045, C17H20BrN7について算出 (M+H)+: 402.1042.
【０３８３】
実施例101
6-ブロモ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１７６】
2009520791.tif 000178
【０３８４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.051 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.15 mmol, 0.15 mL)及び4-(4-メチルピペラジノ)ベンズアルデヒド (1.1 eq, 0.056 mmol, 11 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(11 mg, 39%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.26 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.63 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.30 (DMSOピークにより隠れている, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2), 3.65 (t, J = 4.2 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.79 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.18 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.57 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.22 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.98 min - 547, 549 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 547.1951, C27H31BrN8について算出 (M+H)+: 547.1933.
【０３８５】
実施例102
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)モルホリン
【化１７７】
2009520791.tif 000179
【０３８６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.051 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.15 mmol, 0.15 mL)、及び4-モルホリン-4-イル-ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.056 mmol, 11 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(10 mg, 37%)をオフホワイトの固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.61 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.24 (t, J = 4.9 Hz, 4H, モルホリン N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.76 (t, J = 4.7 Hz, 4H, モルホリン O(CH2)2), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.17 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.22 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.12 min - 534, 536 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 534.1606, C26H28BrN7Oについて算出 (M+H)+: 534.1617.
【０３８７】
実施例103
tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１７８】
2009520791.tif 000180
【０３８８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(50 mg, 0.13 mmol)、DMF (0.3 mL)、エタノール(1.2 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.38 mmol, 0.38 mL)、及び4-(4-ホルミルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.1 eq, 0.14 mmol, 43 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(25 mg, 31%)を、オフホワイトの固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.43 (s, 9H, C(CH3)3), 2.61 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.26 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.48 (t, J = 4.6 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 4.6 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.78 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.17 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.50 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.22 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.03 min - 633, 635 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 633.2293, C31H37BrN8O2について算出 (M+H)+: 633.2301.
【０３８９】
実施例104
6-ブロモ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１７９】
2009520791.tif 000181
【０３９０】
これは、(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(16 mg, 0.025 mmol)、TFA (0.25 mL)及びCH2Cl2 (1 mL)を用いて調製した。同じ精製手順により、所望の生成物(10 mg, 75%)を、淡黄色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.50 (DMSOピークにより隠れている, 2H, ピペラジン NCH2), 2.62 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2), 3.30 (DMSOピークにより隠れている, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.64 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.78 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.17 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.23 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.72 min - 533, 535 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 533.1786, C26H29BrN8について算出 (M+H)+: 533.1777.
【０３９１】
実施例105
tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１８０】
2009520791.tif 000182
【０３９２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(50 mg, 0.13 mmol)、DMF (0.3 mL)、エタノール(1.2 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.38 mmol, 0.38 mL)及びtert-ブチル 4-(4-ホルミルベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 0.14 mmol, 45 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(22 mg, 27%)を、淡黄色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.34 (t, J = 5.0 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.62 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.32 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, CH2), 3.62 (s, 2H, CH2), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.78 (d, br, J = 8.0 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.46 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.59 min - 647, 649 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 647.2461, C32H39BrN8O2について算出 (M+H)+: 647.2458.
【０３９３】
実施例106
6-ブロモ-2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１８１】
2009520791.tif 000183
【０３９４】
これは、(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10 mg, 0.015 mmol)、TFA (0.25 mL)及びCH2Cl2 (1 mL)を用いて調製した。同じ精製手順により、所望の生成物(6 mg, 71%)を、黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6 2.46-2.49 (m, 1H, ピペラジン NCH2), 2.62 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.93 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2), 3.30 (DMSOピークにより隠れている, 2H, ピペラジン NCH2), 3.34-3.38 (m, 2H, ピペラジン NCH2), 3.56 (s, 2H, NCH2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.67 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.78 (d, br, J = 7.6 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (d, br, J = 4.6 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (s, br, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.64 min - 547, 549 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 547.1919, C27H31BrN8について算出 (M+H)+: 547.1933.
【０３９５】
実施例107
2-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１８２】
2009520791.tif 000184
【０３９６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.051 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.15 mmol, 0.15 mL)及び4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.056 mmol, 11 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(11 mg, 41%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.62 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 3.66 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 5.41 (s, 2H, PhCH2), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, ピラゾール H-4), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ピラゾール H-3又はH-5), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ピラゾール H-3又はH-5), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.49 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.03 min - 529, 531 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 529.1450, C26H25BrN8について算出 (M+H)+: 529.1464.
【０３９７】
実施例108
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１８３】
2009520791.tif 000185
【０３９８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.051 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.15 mmol, 0.15 mL)及び4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.056 mmol, 10 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(10 mg, 38%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.63 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 6.61 (t, br, J = 2.0 Hz, 1H, ピラゾール H-4), 7.41 (s, br, 1H, ピリジン H-5), 7.80 (s, br, 1H, ピリジン H-4), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ピラゾール H-3又はH-5), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.26 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.50 (s, br, 1H, ピリジン H-6), 8.58 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ピラゾール H-3又はH-5), 13.56 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.23 min - 515, 517 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 515.1316, C25H23BrN8について算出 (M+H)+: 515.1307.
【０３９９】
実施例109
2-(4-(1H-イミダゾl-1-イル)フェニル)-6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１８４】
2009520791.tif 000186
【０４００】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.051 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.15 mmol, 0.15 mL)及び4-(1H-イミダゾl-1-イル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.056 mmol, 10 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(7 mg, 27%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.64 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.63 (s, br, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.16 (s, 1H, イミダゾール H-2), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.79 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-4), 7.85 (s, br, 1H, イミダゾール H-4又はH-5), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.26 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.39 (s, br, 1H, イミダゾール H-4又はH-5), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.59 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.17 min - 515, 517 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 515.1297, C25H23BrN8について算出 (M+H)+: 515.1307.
【０４０１】
実施例110
2-(4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)フェニル)-6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１８５】
2009520791.tif 000187
【０４０２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.051 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.15 mmol, 0.15 mL)、及び4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.056 mmol, 11 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(6 mg, 22%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.62 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 5.28 (s, 2H, PhCH2), 6.93 (s, br, 1H, イミダゾール H-2),  7.21 (s, br, 1H, イミダゾール H-4又はH-5), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.78 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-4), 7.79 (s, br, 1H, イミダゾール H-4又はH-5), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.51 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.03 min - 529, 531 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 529.1462, C26H25BrN8について算出 (M+H)+: 529.1464.
【０４０３】
実施例111
2-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン
【化１８６】
2009520791.tif 000188
【０４０４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(30 mg, 0.076 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.23 mmol, 0.23 mL)及び4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド(1.2 eq, 0.091 mmol, 18 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 85:15)による精製により、生成物(10 mg, 23%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.23 (s, 6H, N(CH3)2), 2.62 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H, Me2NCH2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H, OCH2), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.34 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.89 min - 536, 538 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 536.1769, C26H30BrN7Oについて算出 (M+H)+: 536.1773.
【０４０５】
実施例112
4-(2-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン
【化１８７】
2009520791.tif 000189
【０４０６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(30 mg, 0.076 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.23 mmol, 0.23 mL)及び4-(2-モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド (1.2 eq, 0.091 mmol, 22 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 85:15)による精製により、生成物(8 mg, 19%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.62 (t, J = 4.0 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, PhOCH2CH2), 3.30 (DMSO 水ピークにより隠れている, 4H, モルホリン N(CH2)2), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H, モルホリン O(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.65 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.17 (q, J = 5.8 Hz, PhOCH2CH2), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.39 (ddd, J = 7.6, 4.8, 0.4 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, ピリジン H-4), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.39 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.92 min - 578, 580 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 578.1876, C28H32BrN7O2について算出 (M+H)+: 578.1879.
【０４０７】
実施例113
6-ブロモ-2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１８８】
2009520791.tif 000190
【０４０８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(30 mg, 0.076 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.23 mmol, 0.23 mL)及び4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアルデヒド(1.2 eq, 0.091 mmol, 22 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 85:15)による精製により、生成物(10 mg, 24%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.77-1.81 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 2.09-2.11 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 2.62 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.00-3.07 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 3.20-3.24 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 3.62 (s, 2H, NCH2), 3.66 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.70-4.76 (m, 1H, ピペリジン CH), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.78 (d, br, J = 7.8 Hz, ピリジン H-4), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.21 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.42 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.17 min - 548, 550 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 548.1774, C27H30BrN7Oについて算出 (M+H)+: 548.1773.
【０４０９】
実施例114
1-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-オール
【化１８９】
2009520791.tif 000191
【０４１０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(30 mg, 0.076 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.23 mmol, 0.23 mL)及び4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.2 eq, 0.091 mmol, 19 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 85:15)による精製により、生成物(11 mg, 26%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.41-1.49 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 1.81-1.84 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 2.62 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.97-3.02 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 3.62 (s, 2H, NCH2), 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.66-3.70 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 4.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CHOH), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.78 (d, br, J = 7.8 Hz, 1H, ピリジン H-4), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.16 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (d, br, J = 4.5 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.17 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.87 min - 548, 550 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 548.1777, C27H30BrN7Oについて算出 (M+H)+: 548.1773.
【０４１１】
実施例115
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)-1,1-ジオキソチオモルホリン
【化１９０】
2009520791.tif 000192
【０４１２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについて同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(30 mg, 0.076 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.23 mmol, 0.23 mL)及び4-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.084 mmol, 20 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(14 mg, 32%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.61 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.14 (t, J = 4.7 Hz, 4H, 1,1-ジオキソチオモルホリン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.91 (t, J = 5.0 Hz, 4H, 1,1-ジオキソチオモルホリン S(CH2)2), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.39 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.18 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピリジン H-2), 13.26 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.79 min - 582, 584 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０４１３】
実施例116
tert-ブチル 4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１９１】
2009520791.tif 000193
【０４１４】
6-メトキシ-3-ピリジン カルボキサルデヒド (100 mg, 0.73 mmol)のエタノール(2 mL)及び酢酸(0.2 mL)溶液を、室温にて、tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート(2.5 eq, 1.82 mmol, 339 mg)で処理し、5分間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム(0.95 eq, 0.69 mmol, 44 mg)を少しずつ加え、反応物を、次いで、16時間撹拌した。真空濃縮及び分取tlc精製(EtOAc)により、生成物(168 mg, 75%)を無色の油として得た; δH (500 MHz, CDCl3) 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 2.00 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2), 2.39 (t, J = 4.7 Hz, 2H, ピペラジン NCH2), 3.43 (t, J = 4.9 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.45 (s, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H, メトキシピリジン H-5), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H, メトキシピリジン H-4), 8.05 (d, br, J = 2.3 Hz, 1H, メトキシピリジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.08 min - 308 [(M+H)+]. ESI-HRMS: 実測: 308.1964, C16H25N3O3について算出 (M+H)+: 208.1974.
【０４１５】
5-ブロモ-4-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化１９２】
2009520791.tif 000194
【０４１６】
これは、5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 0.54 mmol, 165 mg)、TFA (1 mL)及びCH2Cl2 (3 mL)、次いでiPrOH (3.5 mL)及びDIPEA (1 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(123 mg, 0.49 mmol)を用いて調製した。上記のようなろ過及び洗浄により、生成物(89 mg, 2工程について40%)を黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.50 (DMSOピークにより隠れている, s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.05 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.48 (s, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ピリジン H-5), 6.98 (s, br, 2H, NH2), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H, ピリジン H-2), 8.16 (s, 1H, ブロモピリジン H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.33 min - 423, 425 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 423.0777, C16H19BrN6O3について算出 (M+H)+: 423.0780.
【０４１７】
6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１９３】
2009520791.tif 000195
【０４１８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(30 mg, 0.071 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.21 mmol, 0.21 mL)及び4-メトキシベンゼン カルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.078 mmol, 10 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(20 mg, 56%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.52 (s, 2H, NCH2), 3.64 (t, J = 4.5 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H, メトキシピリジン H-5), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H, メトキシフェニル H-2 & H-6), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H, メトキシピリジン H-4), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H, メトキシピリジン H-2),  8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.34 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.40 min - 509, 511 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 509.1298, C24H25BrN6O2について算出 (M+H)+: 509.1301.
【０４１９】
実施例117
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化１９４】
2009520791.tif 000196
【０４２０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(20 mg, 0.047 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.14 mmol, 0.14 mL)及び4-(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.052 mmol, 11 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(12 mg, 44%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.39 (s, br, 4H, モルホリン N(CH2)2), 2.61 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.53 (s, 2H, NCH2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H)及び3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H) (ピペラジン N(CH2)2)及びモルホリン O(CH2)2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H, メトキシピリジン H-5), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H, メトキシピリジン H-4), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H, メトキシピリジン H-2), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.49 (s, br 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.17 min - 578, 580 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 578.1879, C28H32BrN7O2について算出 (M+H)+: 578.1879.
【０４２１】
実施例118
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)モルホリン
【化１９５】
2009520791.tif 000197
【０４２２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(20 mg, 0.047 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.14 mmol, 0.14 mL)、及び4-モルホリン-4-イル-ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.052 mmol, 10 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(10 mg, 37%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.59 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H, モルホリン N(CH2)2), 3.52 (s, 2H, CH2), 3.63 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4H, モルホリン O(CH2)2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H, メトキシピリジン H-5), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H, メトキシピリジン H-4),  8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.11 (s, br, 1H, メトキシピリジン H-2), 8.17 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.22 (8.17 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.38 min - 564, 566 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 564.1733, C27H30BrN7O2について算出 (M+H)+: 564.1723.
【０４２３】
実施例119
tert-ブチル 4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１９６】
2009520791.tif 000198
【０４２４】
1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボアルデヒド(96 mg, 0.64 mmol)のエタノール(2 mL)及び酢酸(0.2 mL)溶液を、室温にて、tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート(2.5 eq, 1.60 mmol, 297 mg)で処理し、5分間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム(0.95 eq, 0.60 mmol, 38 mg)を少しずつ加え、次いで反応物を16時間撹拌した。真空濃縮及び分取tlc精製(CH2Cl2-MeOH, 95:5)により、生成物(131 mg, 62%)を無色の油として得た; δH (500 MHz, CDCl3) 1.47及び1.48 (2s, 9H, C(CH3)3), 1.99 (s, br, 1H, ピペラジン NCHAHB), 2.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H, ピペラジン NCH2), 2.54-2.63 (m, 1H, ピペラジン NCHAHB), 3.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.55 (s, 1H, NCHAHB), 4.70 (s, 1H, NCHAHB), 5.97 (s, 1H, OCHAHB), 5.99 (s, 1H, OCHAHB), 6.75-6.96 (m, 3H, フェニル H-4, H-5, H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.47 min - 321 [(M+H)+]. ESI-HRMS: 実測: 321.1814, C17H24N2O4について算出 (M+H)+: 321.1814.
【０４２５】
4-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化１９７】
2009520791.tif 000199
【０４２６】
これは、5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 0.37 mmol, 120 mg)、TFA (1.5 mL)及びCH2Cl2 (3 mL)、次いでiPrOH (3.5 mL)及びDIPEA (1 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(86 mg, 0.34 mmol)を用いて調製した。上記のようなろ過及び洗浄により、生成物(131 mg, 2工程について80%)を、黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.54 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.06 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.51 (s, 2H, NCH2), 6.00 (s, 2H, OCH2), 6.83-6.85 (m, 3H, フェニル H-4, H-5, H-6), 6.98 (s, br, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, ブロモピリジン H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.64 min - 436, 438 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 436.0615, C17H18BrN5O4について算出 (M+H)+: 436.0620.
【０４２７】
7-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化１９８】
2009520791.tif 000200
【０４２８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは4-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-アミン(30 mg, 0.068 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.21 mmol, 0.21 mL)及び4-メトキシベンゼンカルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.075 mmol, 10 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(22 mg, 63%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.65 (t, J = 4.3 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.02 (s, 2H, OCH2), 6.83 (d, J = 4.2 Hz, 2H, ベンゾ[d][1,3]ジオキシル H-4 & H-6), 6.90 (app. q, J = 4.4 Hz, 1H, ベンゾ[d][1,3]ジオキシル H-5), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H, メトキシフェニル H-2 & H-6), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H, メトキシフェニル H-3 & H-5), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.34 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.60 min - 522, 524 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 522.1137, C25H24BrN5O3について算出 (M+H)+: 522.1141.
【０４２９】
実施例120
4-(4-(7-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化１９９】
2009520791.tif 000201
【０４３０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは4-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-アミン(20 mg, 0.046 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.14 mmol, 0.14 mL)及び4-(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.050 mmol, 10 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(11 mg, 41%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (t, J = 4.1 Hz, 4H, モルホリン N(CH2)2), 2.63 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H)及び3.66 (s, br, 4H) (ピペラジン N(CH2)2)及びモルホリン O(CH2)2), 6.02 (s, 2H, OCH2), 6.83-6.85 (m, 2H, ベンゾ[d][1,3]ジオキシル H-4 & H-6), 6.88-6.91 (m, 1H, ベンゾ[d][1,3]ジオキシル H-5), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.22 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.46 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.34 min - 591, 593 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 591.1718, C29H31BrN6O3について算出 (M+H)+: 591.1719.
【０４３１】
実施例121
tert-ブチル 4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２００】
2009520791.tif 000202
【０４３２】
ピリミジン 5-カルボキサルデヒド(100 mg, 0.92 mmol)のエタノール(2 mL)及び酢酸(0.2 mL)溶液を、室温にてtert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート(2.5 eq, 2.31 mmol, 430 mg)で処理し、5分間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム(0.95 eq, 0.88 mmol, 55 mg)を少しずつ加え、次いで反応物を16時間撹拌した。真空濃縮及び分取tlc精製(EtOAc)により、生成物(141 mg, 55%)を淡黄色の油として得た; δH (500 MHz, CDCl3) 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 1.95 (br, 2H, ピペラジン NCH2), 2.42 (t, J = 4.7 Hz, 2H, ピペラジン NCH2), 3.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.54 (s, 2H, CH2), 8.78 (s, 2H, ピリミジン H-4 & H-6), 9.15 (s, 1H, ピリミジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.84 min - 279 [(M+H)+]. ESI-HRMS: 実測: 279.1812, C14H22N4O2について算出 (M+H)+: 279.1821.
【０４３３】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化２０１】
2009520791.tif 000203
【０４３４】
これは、5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 0.37 mmol, 104 mg)、TFA (1.5 mL)及びCH2Cl2 (4 mL)、次いでiPrOH (3 mL)及びDIPEA (0.75 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(86 mg, 0.34 mmol)を用いて調製した。上記のようなろ過及び洗浄により、生成物(99 mg, 2工程について67%)を黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.54 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.06 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2), 6.97 (s, br, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, ブロモピリジン H-6), 8.75 (s, 2H, ピリミジン H-4 & H-6), 9.10 (s, 1H, ピリミジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.07 min - 394, 396 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 304.0628, C14H16BrN7O2について算出 (M+H)+: 394.0627.
【０４３５】
6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２０２】
2009520791.tif 000204
【０４３６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(30 mg, 0.076 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.23 mmol, 0.23 mL)及び4-メトキシベンゼンカルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.083 mmol, 12 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(19 mg, 52%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.64 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.64 (s, 2H, NCH2), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H, メトキシフェニル H-2 & H-6), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H, メトキシフェニル H-3 & H-5), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.80 (s, 2H, ピリミジン H-4 & H-6), 9.12 (s, 1H, ピリミジン H-2), 13.35 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.37 min - 480, 482 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 480.1150, C22H22BrN7Oについて算出 (M+H)+: 480.1147.
【０４３７】
実施例122
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化２０３】
2009520791.tif 000205
【０４３８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.057 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.15 mmol, 0.15 mL)及び4-(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.056 mmol, 11.5 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlcによる調製により(CH2Cl2-MeOH, 95:5)、生成物(10 mg, 36%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.39 (s, br, 4H, モルホリン N(CH2)2), 2.65 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.60 (t, J = 4.1 Hz, 4H)及び3.69 (t, J = 4.6 Hz, 4H) (ピペラジン N(CH2)2)及びモルホリン O(CH2)2), 3.66 (s, 2H, NCH2), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.82 (s, 2H, ピリミジン H-4 & H-6), 9.13 (s, 1H, ピリミジン H-2), 13.50 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.00 min - 549, 551 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 549.1730, C26H29BrN8Oについて算出 (M+H)+: 549.1726.
【０４３９】
実施例123
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)モルホリン
【化２０４】
2009520791.tif 000206
【０４４０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.051 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.15 mmol, 0.15 mL)及び4-モルホリン-4-イル-ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.052 mmol, 11 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(8 mg, 30%)を淡黄色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.24 (t, J = 4.7 Hz, 4H, モルホリン N(CH2)2), 3.62-3.65 (m, 6H, ピペラジン N(CH2)2 & CH2), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H, モルホリン O(CH2)2), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.18 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.80 (s, 2H, ピリミジン H-4 & H-6), 9.12 (s, 1H, ピリミジン H-2), 13.23 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH); 
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.35 min - 535, 537 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 535.1576, C25H27BrN8Oについて算出 (M+H)+: 535.1569.
【０４４１】
実施例124
tert-ブチル 4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２０５】
2009520791.tif 000207
【０４４２】
6-トリフルオロメチルピリミジン-3-カルボキシアルデヒド(100 mg, 0.57 mmol)のエタノール(2 mL)及び酢酸(0.2 mL)溶液を、室温にて、tert-ブチル-1-ピペラジン カルボキシレート(2.5 eq, 1.43 mmol, 266 mg)で処理し、5分間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム(0.95 eq, 0.54 mmol, 34 mg)を少しずつ加え、次いで反応物を16時間撹拌した。真空濃縮及び分取tlc精製(EtOAc)により、生成物(151 mg, 76%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, CDCl3) 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 2.42 (t, J = 4.7 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.89 min - 346[(M+H)+]. ESI-HRMS: 実測: 346.1751, C16H22F3N3O3について算出 (M+H)+: 346.1742.
【０４４３】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化２０６】
2009520791.tif 000208
【０４４４】
これは、5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 0.27 mmol, 93 mg)、TFA (1 mL)及びCH2Cl2 (3 mL)、次いでiPrOH (3 mL)及びDIPEA (1 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(62 mg, 0.24 mmol)を用いて調製した。上記のようなろ過及び洗浄により、生成物(78 mg, 2工程について63%)を黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.55 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.07 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.69 (s, 2H, NCH2), 6.97 (s, br, 2H, NH2), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ピリジン H-5), 8.03 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.16 (s, 1H, ブロモピリジン H-6), 8.71 (d, J = 0.6 Hz, 1H, ピリジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.47 min - 461, 463 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 461.0555, C16H16BrF3N6O2について算出 (M+H)+: 461.0548.
【０４４５】
6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２０７】
2009520791.tif 000209
【０４４６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.043 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.13 mmol, 0.13 mL)及び4-メトキシベンゼンカルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.048 mmol, 6.5 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(10 mg, 52%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.64 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.67 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.73 (s, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H, メトキシフェニル H-2 & H-6), 7.91 (d, br, J = 7.6 Hz, 1H, ピリジン H-5), 8.09 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H, メトキシフェニル H-3 & H-5), 8.21 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.77 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.58 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.34 min - 547, 549 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 547.1062, C24H22BrF3N6Oについて算出 (M+H)+: 547.1069.
【０４４７】
実施例125
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化２０８】
2009520791.tif 000210
【０４４８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.043 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.13 mmol, 0.13 mL)及び4-(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.048 mmol, 10 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(9 mg, 33%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.39 (s, br, 4H, モルホリン N(CH2)2), 2.66 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H)及び3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H) (ピペラジン N(CH2)2)及びモルホリン O(CH2)2), 3.75 (s, 2H, NCH2), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.92 (d, br, J = 8.0 Hz, 1H, ピリジン H-5), 8.10 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.25 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.78 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.50 (s, br 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.66 min - 616, 618 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 616.1656, C28H29BrF3N7Oについて算出 (M+H)+: 616.1647.
【０４４９】
実施例126
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)モルホリン
【化２０９】
2009520791.tif 000211
【０４５０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.043 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.13 mmol, 0.13 mL)及び4-モルホリン-4-イル-ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.048 mmol, 9 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(6 mg, 23%)を淡黄色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.65 (t, J = 4.4 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.24 (t, J = 4.9 Hz, 4H, モルホリン N(CH2)2), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.73 (s, 2H, CH2), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4H, モルホリン O(CH2)2), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.90 (d, br, J = 8.0 Hz, 1H, ピリジン H-5), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.18 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.77 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.23 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.20 min - 602, 604 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 602.1487, C27H27BrF3N7Oについて算出 (M+H)+: 602.1491.
【０４５１】
実施例127
tert-ブチル 4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２１０】
2009520791.tif 000212
【０４５２】
4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソキサゾール(100 mg, 0.69 mmol)のCH2Cl2 (4 mL)溶液を、tert-ブチル-1-ピペラジン カルボキシレート(2.5 eq, 1.71 mmol, 320 mg)及びiPr2NEt (3.0 eq, 2.06 mmol, 0.36 mL)で処理し、35℃にて8時間撹拌した。真空濃縮及び分取tlc精製(EtOAc)により、所望の生成物(111 mg, 55%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.28 (t, J = 4.5 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.31 (s, 3H, CH3), 3.23 (s, 2H, NCH2), 3.30 (DMSOピークにより隠れている, 4H, ピペラジン N(CH2)2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.80 min - 296 [(M+H)+]. ESI-HRMS: 実測: 296.1968, C15H25N3O3について算出 (M+H)+: 296.1974.
【０４５３】
5-ブロモ-4-(4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化２１１】
2009520791.tif 000213
【０４５４】
これは、5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンについてと同様の手順であるが、ここではtert-ブチル 4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 0.35 mmol, 104 mg)、TFA (1.25 mL)及びCH2Cl2 (4 mL)、次いでiPrOH (3 mL)及びDIPEA (1 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(81 mg, 0.32 mmol)を用いて調製した。上記のようなろ過及び洗浄により、生成物(105 mg, 2工程について72%)を黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.19 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.47 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.03 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.30 (s, DMSOピークにより隠れている, 2H, NCH2), 6.96 (s, br, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, ブロモピリジン H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.15 min - 411, 413 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 411.0776, C15H19BrN6O3について算出 (M+H)+: 411.0780.
【０４５５】
4-((4-(6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3,5-ジメチルイソキサゾール
【化２１２】
2009520791.tif 000214
【０４５６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-(4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(20 mg, 0.049 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.14 mmol, 0.14 mL)及び4-メトキシベンゼン カルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.053 mmol, 7 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により生成物(10 mg, 42%)を、無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.26 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.63 (t, J = 4.6 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2), 3.72 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H, メトキシフェニル H-2 & H-6), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H, メトキシフェニル H-3 & H-5), 8.21 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.03 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.29 min - 497, 499 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 497.1301, C23H25BrN6O2について算出 (M+H)+: 497.1301.
【０４５７】
実施例128
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化２１３】
2009520791.tif 000215
【０４５８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(20 mg, 0.048 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.14 mmol, 0.14 mL)、及び4-(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.053 mmol, 11 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(11 mg, 40%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.24 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.37-2.40 (m, 4H, モルホリン N(CH2)2), 2.58 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.26 (s, 2H, CH2), 3.54 (s, 2H, CH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H)及び3.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H) (ピペラジン N(CH2)2)及びモルホリン O(CH2)2), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.48 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.05 min - 566, 568 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 566.1879, C27H32BrN7O2について算出 (M+H)+: 566.1879.
【０４５９】
実施例129
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化２１４】
2009520791.tif 000216
【０４６０】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(30 mg, 0.073 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.22 mmol, 0.22 mL)及び4-(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.081 mmol, 17 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(9 mg, 22%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1,40 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 2.45 (t, J = 4.7 Hz, 4H, モルホリン N(CH2)2), 2.62-2.66 (m, 2H, ピペラジン NCH2), 2.71-2.75 (m, 2H, ピペラジン NCH2), 3.59 (2H, s, CH2), 3.60-2.62 (m, 1H, CHCH3), 3.63 (t, J = 4.7 Hz, 4H)及び3.73 (s, br, 4H) (モルホリン O(CH2)2)及びピペラジン N(CH2)2), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H, ピリジン H-3 & H-5), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.21 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H, ピリジン H-2 & H-6), 13.04 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.10 min - 562, 564 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 562.1935, C28H32BrN7Oについて算出 (M+H)+: 562.1930.
【０４６１】
実施例130
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)モルホリン
【化２１５】
2009520791.tif 000217
【０４６２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.049 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.15 mmol, 0.15 mL)及び4-モルホリン-4-イル-ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.054 mmol, 10 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(7 mg, 27%)をオフホワイトの固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3), 2.36 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2), 2.63 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2), 3.30 (DMSOピークにより隠れている, 4H, モルホリン N(CH2)2), 3.58-3.60 (m, 1H, CHCH3), 3.64 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H, モルホリン O(CH2)2), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.39 (d, br, J = 6.2 Hz, 2H, ピリジン H-3 & H-5), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.16 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.55 (d, br, J = 6.0 Hz, 2H, ピリジン H-2 & H-6), 13.22 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.35 min - 548, 550 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 548.1774, C27H30BrN7Oについて算出 (M+H)+: 548.1773.
【０４６３】
実施例131
2-(4-(6-ブロモ-7-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン
【化２１６】
2009520791.tif 000218
【０４６４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(30 mg, 0.074 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.22 mmol, 0.22 mL)及び4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.088 mmol, 17 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 85:15)による精製により、生成物(9 mg, 21%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 2.51-2.55 (m, 2H, ピペラジン NCH2), 2.63-2.65 (m, 2H, ピペラジン NCH2), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H, Me2NCH2), 3.57 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CHCH3), 3.63-3.66 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 4.14 (q, J = 5.8 Hz, 2H, OCH2), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H, ピリジン H-3 & H-5), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.19 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ピリジン H-2 & H-6), 13.33 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.00 min - 550, 552 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 550.1922, C27H32BrN7Oについて算出 (M+H)+: 550.1930.
【０４６５】
実施例132
4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化２１７】
2009520791.tif 000219
【０４６６】
これは、2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(1.00 g, 3.96 mmol)、DIPEA (3.5 eq, 13.86 mmol, 2.41 mL)、イソプロパノール(20 mL)及び4-ベンジルピペリジン(1.1 eq, 4.36 mmol, 0.77 mL)を用いて調製した。18時間後に半分の容量まで真空濃縮することにより、明黄色の固体を得て、これをろ過し、冷水(2×5 mL)で洗浄して、生成物(1.12 g, 72%)を黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.38 (qd, br, J = 12.2, 3.5 Hz, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 1.60 (d, br, J = 10.9 Hz, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 1.69-1.76 (m, 1H, ピペリジン CH), 2.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 2.74 (t, br, J = 11.9 Hz, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 3.22 (d, br, J = 12.5 Hz, 2H, PhCH2), 6.93 (s, br, 2H, NH2), 7.16-7.18 (1H, m, フェニル H-4), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.13 (s, 1H, ピリジン H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 5.92 min - 391, 393 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 391.0768, C17H19BrN4O2について算出 (M+H)+: 391.0770.
【０４６７】
tert-ブチル 4-(7-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジルカルバメート
【化２１８】
2009520791.tif 000220
【０４６８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じであるが、ここでは4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-アミン(100 mg, 0.25 mmol)、DMF (0.20 mL)、エタノール(1.25 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.75 mmol, 0.75 mL)及びtert-ブチル N-(4-ホルミルベンジル)カルバメート(1.1 eq, 0.28 mmol, 66 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(32 mg, 22%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 1.44-1.49 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 1.73 (app d, J = 11.0 Hz, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 1.78-1.85 (m, 1H, ピペリジン CH), 2.61 (app d, J = 7.1 Hz, 2H, PhCH2), 3.31-3.34 (m, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 3.85 (app d, J = 11.9 Hz, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 4.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2-NHBOC), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H, フェニル H-4), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.31 (t, br, J = 7.4 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-3' & H-5'), 7.43 (t, br, J = 5.9 Hz, 1H, CH2-NHBOC), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H, フェニル H-2' & H-6'), 8.21 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.03 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 8.44 min - 576, 578 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０４６９】
実施例133
(4-(7-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
【化２１９】
2009520791.tif 000221
【０４７０】
これは、(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(7-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジルカルバメート(15 mg, 0.026 mmol)、TFA (0.2  mL)及びCH2Cl2 (1 mL)を用いて調製した。同じ精製手順により、所望の生成物(12 mg, 97%)を、無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.40-1.48 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 1.73 (d, br, J = 11.7 Hz, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 1.79-1.85 (m, 1H, ピペリジン CH), 2.61 (app d, J = 7.1 Hz, 2H, PhCH2), 3.31-3.36 (m, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 3.79 (s, 2H, CH2NH2), 3.85 (app d, J = 12.0 Hz, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H, フェニル H-4), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-3' & H-5'), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-2' & H-6'), 8.21 (s, 1H, (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5).
【０４７１】
実施例134
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化２２０】
2009520791.tif 000222
【０４７２】
これは、2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(162 mg, 0.64 mmol)、DIPEA (3.5 eq, 2.24 mmol, 0.39 mL)、イソプロパノール(3 mL)及び4-フェノキシピペリジン(1.1 eq, 0.70 mmol, 125 mg)を用いて調製した。18時間後に半分の容量まで真空濃縮することにより、明黄色の固体を得て、これをろ過し、冷水(2×2 mL)で洗浄して、生成物(212 mg, 84%)を黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.74-1.81 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 2.04-2.08 (m, br, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 2.98-3.03 (m, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 3.24-3.27 (m, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 4.63 (クインテット, J = 3.9 Hz, 1H, ピペリジン CH), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H, フェニル H-6), 6.98 (s, br, 2H, NH2), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-4), 7.28 (dd, J = 8.6, 7.8 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.17 (s, 1H, ピリジン H-6);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 5.54 min - 393, 395 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 393.0562, C16H17BrN4O3について算出 (M+H)+: 393.0562.
【０４７３】
tert-ブチル 4-(6-ブロモ-7-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジルカルバメート
【化２２１】
2009520791.tif 000223
【０４７４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(75 mg, 0.19 mmol)、DMF (0.20 mL)、エタノール(1.00 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.58 mmol, 0.58 mL)及びtert-ブチル N-(4-ホルミルベンジル)カルバメート(1.1 eq, 0.21 mmol, 49 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(29 mg, 20%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 1.84-1.90 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 2.16-2.19 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 3.59-3.64 (m, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 3.87-3.91 (m, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H, CH2NH), 4.70 (septet, J = 3.9 Hz, 1H, ピペリジン CH), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H, フェニル H-4), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニル H-3' & H-5'), 7.31 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-2' & H-6'), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 13.45 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 7.59 min - 578, 580 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０４７５】
実施例135
(4-(6-ブロモ-7-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
【化２２２】
2009520791.tif 000224
【０４７６】
これは、(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(6-ブロモ-7-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジルカルバメート(17 mg, 0.029 mmol)、TFA (0.25 mL)及びCH2Cl2 (1 mL)を用いて調製した。同じ精製手順により、所望の生成物(13 mg, 93%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.84-1.90 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 2.17-2.19 (m, 2H, 2 x ピペリジン CHAHB), 3.61 (ddd, J = 12.4, 9.7, 1.8 Hz, 2 x ピペリジン NCHAHB), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.86-3.91 (m, 2H, 2 x ピペリジン NCHAHB), 4.70 (セプテット, J = 4.0 Hz, 1H, ピペリジン CH), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H, フェニル H-4), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.30 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H, フェニル H-3' & H-5'), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H, フェニル H-2' & H-6'), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.09 min - 577, 479 [(M+H)+, Br 同位体パターン].
【０４７７】
実施例136
tert-ブチル 4-(4-(6-クロロ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２２３】
2009520791.tif 000225
【０４７８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(20 mg, 0.057 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.17 mmol, 0.17 mL)及び4-(4-ホルミルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.1 eq, 0.063 mmol, 20 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(11 mg, 41%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.43 (s, 9H, C(CH3)3), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.55 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.99 (d, br, J = 8.4 Hz, 1H, ピリジン H-4), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.14 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.75 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.36 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.00 min - 589, 591 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 589.2813, C31H37ClN8O2について算出 (M+H)+: 589.2806.
【０４７９】
実施例137
6-クロロ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２２４】
2009520791.tif 000226
【０４８０】
これは、(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(4-(6-クロロ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10 mg, 0.0169 mmol)、TFA (0.25 mL)及びCH2Cl2 (1 mL)を用いて調製した。同じ精製手順により、所望の生成物(4 mg, 49%)を、淡黄色の固体として得た;
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.68 min - 489, 491 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 489.2288, C26H29ClN8について算出 (M+H)+: 489.2282.
【０４８１】
実施例138
2-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-6-クロロ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２２５】
2009520791.tif 000227
【０４８２】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(12.5 mg, 0.036 mmol)、DMF (0.10 mL)、エタノール(0.70 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.11 mmol, 0.11 mL)、及び4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.039 mmol, 8 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(5 mg, 29%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.70 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 5.41 (s, br, 2H, PhCH2), 6.30 (t, J = 1.9 Hz, ピラゾール H-4), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H, ピリジン H-5), 7.49 (s, br, 1H, ピラゾール H-3又はH-5), 7.78 (d, br, J = 7.5 Hz, 1H, ピリジン H-4), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ピラゾール H-3又はH-5), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.12 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.49 (dd, J = 4.7 Hz, 1H, ピリジン H-6), 8.56 (s, br, 1H, ピリジン H-2), 13.47 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 3.02 min - 485, 487 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 485.1969, C26H25ClN8について算出 (M+H)+: 485.1969.
【０４８３】
実施例139
5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化２２６】
2009520791.tif 000228
【０４８４】
これは、5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 eq, 0.13 mmol, 35 mg)、TFA (0.25 mL)及びCH2Cl2 (1 mL)、次いでiPrOH (1 mL)及びDIPEA (0.25 mL)中の4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(37 mg, 0.11 mmol)を用いて調製した。上記のようなろ過及び洗浄により、生成物(22 mg, 2工程について50%)を黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.52 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.07 (t, J = 4.5 Hz, 4H, , ピペラジン N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, CH2), 6.95 (s, br, 2H, NH2), 8.06 (s, 1H, ピリジン H-6), 8.75 (s, 2H, ピリミジン H-4 & H-6), 9.10 (s, 1H, ピリミジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.89 min - 350, 352 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 350.1133, C14H16ClN7O2について算出 (M+H)+: 350.1132.
【０４８５】
6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２２７】
2009520791.tif 000229
【０４８６】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(19 mg, 0.054 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.16 mmol, 0.16 mL)、及び4-メトキシベンゼンカルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.060 mmol, 8 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(9 mg, 38%)を淡黄色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.64 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, CH3), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H, メトキシフェニル H-2 & H-6), 8.08 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H, メトキシフェニル H-3 & H-5), 8.80 (s, 2H, ピリミジン H-4 & H-6), 9.12 (s, 1H, ピリミジン H-2), 13.32 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.85 min - 436, 438 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 436.1646, C22H22ClN7Oについて算出 (M+H)+: 436.1653.
【０４８７】
実施例140
tert-ブチル 4-(4-(6-クロロ-7-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２２８】
2009520791.tif 000230
【０４８８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(25 mg, 0.071 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.21 mmol, 0.21 mL)及びtert-ブチル 4-(4-ホルミルベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.2 eq, 0.085 mmol, 28 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(19 mg, 44%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.34 (t, J = 4.9 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.64 (t, J = 4.4 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.32 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.65 (s, 2H, NCH2), 3.71 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.11 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.80 (s, 2H, ピリミジン H-4 & H-6), 9.12 (s, 1H, ピリミジン H-2), 13.34 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.65 min - 604, 606 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 604.2919, C31H38ClN9O2について算出 (M+H)+: 604.2915.
【０４８９】
実施例141
6-クロロ-2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２２９】
2009520791.tif 000231
【０４９０】
これは、(4-(6-ブロモ-7-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミンについてと同じ手順であるが、ここではtert-ブチル 4-(4-(6-クロロ-7-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(15 mg, 0.025 mmol)、TFA (0.2 mL)及びCH2Cl2 (1 mL)を用いて調製した。同じ精製手順により、所望の生成物(7 mg, 56%)を、淡黄色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.32 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.64 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.72 (t, J = 4.6 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.50 (s, 2H, NCH2), 3.64 (s, 2H, NCH2), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5), 8.11 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 8.80 (s, 2H, ピリミジン H-4 & H-6), 9.12 (s, 1H, ピリミジン H-2);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.90 min - 504, 506 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０４９１】
実施例142
5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化２３０】
2009520791.tif 000232
【０４９２】
これは、2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドについてと同じ手順であるが、ここでは4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(22 mg, 0.106 mmol)、iPrOH (1 mL)、DIPEA (0.2 mL)及び1-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン3 x HCl (1.1 eq, 0.116 mmol, 35 mg)を用いて調製した。上記のようなろ過及び洗浄により、生成物(28 mg, 73%)を黄色固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.42 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2),  2.53 (s, br, 2H, ピペラジン NCH2), 3.05 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H, CHCH3), 6.94 (s, br, 2H, NH2), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H, ピリジン H-2 & H-6), 8.04 (s, 1H, クロロピリジン H-6), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H, ピリジン H-3 & H-5);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.00 min - 363, 365 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 363.1336, C16H19ClN6O2について算出 (M+H)+: 363.1136.
【０４９３】
6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２３１】
2009520791.tif 000233
【０４９４】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-クロロ-3-ニトロ-4-(4-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(19 mg, 0.052 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.16 mmol, 0.16 mL)及び4-メトキシベンゼンカルボキサルデヒド(1.1 eq, 0.058 mmol, 8 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(10 mg, 42%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.52-2.55 (m, 2H, ピペラジン NCH2), 2.63-2.66 (m, 2H, ピペラジン NCH2), 3.58 (q, J = 6.7 Hz, CHCH3), 3.68 (s, br, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, メトキシフェニル H-2 & H-6), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H, ピリジン H-3 & H-5), 8.06 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H, メトキシフェニル H-3 & H-5), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H, ピリジン H-2 & H-6), 13.30 (s, br, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン NH);
LC (方法A) - MS (ESI, m/z): Rt = 4.85 min - 449, 451 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 449.1859, C24H25ClN6Oについて算出 (M+H)+: 449.1857.
【０４９５】
実施例143
5-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化２３２】
2009520791.tif 000234
【０４９６】
これは、2-(4-(2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドについてと同じ手順であるが、ここでは4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(75 mg, 0.36 mmol)、iPrOH (2 mL)、DIPEA (3.5 eq, 1.26 mmol, 0.22 mL)及び1-エチルピペラジン(1.2 eq, 0.43 mmol, 0.05 mL)を用いて調製した。真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5)による精製により、生成物(32 mg, 31%)を黄色固体として得た;
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 0.70 min - 286, 288 [(M+H)+, Cl 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 286.1072, C11H16ClN5O2について算出 (M+H)+: 286.1071.
【０４９７】
2-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-6-クロロ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２３３】
2009520791.tif 000235
【０４９８】
これは、4-(6-ブロモ-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミドについてと同じ手順であるが、ここでは5-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(25 mg, 0.087 mmol)、DMF (0.15 mL)、エタノール(0.85 mL)、1M Na2S2O4 (3 eq, 0.26 mmol, 0.26 mL)及び4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ベンズアルデヒド(1.1 eq, 0.096 mmol, 18 mg)を用いて調製した。6時間後に、真空濃縮及び分取tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1)による精製により、生成物(9 mg, 24%)を無色の固体として得た; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H, NCH2CH3), 2.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2CH3), 2.58 (t, br, J = 3.8 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.70 (t, J = 3.9 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 5.42 (s, br, 2H, PhCH2), 6.30 (t, J = 2.1 Hz, 1H, ピラゾール H-4), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H, フェニル H-2 & H-6), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ピラゾール H-3又はH-5), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ピラゾール H-3又はH-5), 8.10 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン H-5), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H, フェニル H-3 & H-5);
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.72 min - 422, 424 [(M+H)+, Cl 同位体パターン].
【０４９９】
実施例144
tert-ブチル 4-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２３４】
2009520791.tif 000236
【０５００】
4-(クロロメチル)-2-メチル-チアゾール(0.590 g, 3.18 mmol, 1eq)をDCM (5 mL)に懸濁した。DIPEA (1.39 mL, 7.95 mmol, 2.5 eq)、次いでN-Boc-ピペラジン(1.300 g, 7.0 mmol, 2.2. eq)を滴下した。混合物を35℃にて5時間攪拌し、EtOAcで希釈し、H2O及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去した。粗生成物を、Biotage SP1システム(DCM/EtOAc; v/v 1:1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(0.940 g, 99%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 2.47 (t, 4H, J = 4.5 Hz, ピペラジン N(CH2)2), 2.73 (s, 3H, Me), 3.48 (t, 4H, J = 4.5 Hz, ピペラジン N(CH2)2), 3.64 (s, 2H, NCH2), 6.96 (s, 1H, チアゾール 5-H); LC(方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.96 min - 298 [(M+H)+, 100%].
【０５０１】
5-ブロモ-4-(4-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化２３５】
2009520791.tif 000237
【０５０２】
tert-ブチル 4-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.00 g, 3.36 mmol, 1.1 eq)を、DCM (12 mL)に溶解し、混合物を氷水浴で冷却した後に、TFA (12 mL)を滴下した。この温度で1時間撹拌を継続し、溶媒を真空除去した。得られた粗物質を、トルエンと共沸させ、乾燥した。
LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 0.50 min - 198 [(M+H)+, 100%]. この物質の半量(すなわち2-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)チアゾール; おそらく0.331 g, 1.68 mmol,  0.55 eq)を、iPrOH (3.3 mL)及びDIPEA (1.3 mL)に懸濁した。この溶液に、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.390 g, 1.53 mmol, 0.45 eq)を加え、混合物を加熱し、60℃にて17時間撹拌した。混合物をろ過し、iPrOH (3×3 mL)、冷H2O (3×3 mL)、Et2O (2×3 mL)で洗浄し、乾燥して表題化合物(0.380 g, 55%)を得た; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.50-2.70 (m, 7H, ピペラジン N(CH2)2及びMe), 3.07 (brs, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2), 6.98 (brs, 2H, NH2), 7.29 (s, 1H. チアゾール 5-H), 8.17 (s, 1H, ピリジン 6-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.00 min - 413/415 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%].
【０５０３】
4-((4-(6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-メチルチアゾール
【化２３６】
2009520791.tif 000238
【０５０４】
5-ブロモ-4-(4-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.062 g, 0.15 mmol)、エタノール(0.85 mL)、DMF (0.15 mL)及び4-メトキシベンズアルデヒド(0.022 g, 0.165 mmol)の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.45 mL, 0.45 mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて17時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取シリカTLCプレートに吸着させ、これをジクロロメタン/メタノール(v/v; 9:1)で溶出した。単離した化合物を、ジクロロメタン中のメタノール(2〜10%)で溶出するBiotage SP1システムでのカラム クロマトグラフィーによりさらに精製した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、黄色固体として得た(0.010 g, 13%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 2.62-2.73 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.18 (s, 3H, Me), 3.60-3.74 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.85 (s, 3H, OMe), 4.00-4.20 (br s, 2H, NCH2), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.33 (s, 1H, チアゾール 5-H),  8.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.21 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 3.14 min - 499/501 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 499.0916, C22H23BrN6OSについて算出 (M+H)+: 499.0915.
【０５０５】
実施例145
tert-ブチル 4-((2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２３７】
2009520791.tif 000239
【０５０６】
4-(クロロメチル)-2-イソプロピルオキサゾール(0.920 g, 5.75 mmol, 1eq)を、DCM (9 mL)に懸濁した。DIPEA (2.5 mL, 14.4 mmol, 2.5 eq)、続いてN-Boc-ピペラジン(2.350 g, 12.6 mmol, 2.2 eq)を滴下した。反応混合物を、35℃にて17時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、H2O及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去した。粗生成物を、Biotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc; v/v 1:1)により精製して、表題化合物(1.760 g, 99%)を得た; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, J = 5.5 Hz, 6H, iPr-CH3), 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 2.45 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.07 (m, 1H, iPr-CH), 3.41-3.50 (m, 6H, ピペラジン N(CH2)2及びNCH2), 7.41 (s, 1H, オキサゾール 5-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.51 min - 310 [(M+H)+, 100%].
【０５０７】
5-ブロモ-4-(4-((2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化２３８】
2009520791.tif 000240
【０５０８】
tert-ブチル 4-((2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.400 g, 1.29 mmol, 1.1 eq)をDCM (5 mL)に溶解し、混合物を氷水浴で冷却した後に、TFA (5 mL)を滴下した。撹拌を、この温度にて1時間継続し、溶媒を真空除去した。得られた粗生成物をトルエンと共沸させ、乾燥した。得られた2-イソプロピル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)オキサゾール(おそらく0.270 g, 1.29 mmol, 1 eq)を、iPrOH (2.5 mL)及びDIPEA (1.0 mL)に懸濁した。この溶液に、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.300 g, 1.17 mmol, 0.91 eq)を加え、混合物を加熱し、60℃にて17時間撹拌した。混合物をろ過し、iPrOH (3×3 mL)、冷H2O (3×3 mL)、Et2O (2×3 mL)で洗浄し、乾燥して表題化合物を明黄色の固体として得た(0.290 g, 53%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.52-2.64 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.98-3.12 (m, 5H, ピペラジン N(CH2)2及びiPr-CH), 3.40 (s, 2H, NCH2), 6.98 (s, 2H, NH2), 7.84 (s, 1H, オキサゾール 5-H), 8.16 (s, 1H, ピリジン 6-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.46 min - 425/427 [(M+H)+, Br 同位体パターン, 100%].
【０５０９】
4-((4-(6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-イソプロピルオキサゾール
【化２３９】
2009520791.tif 000241
【０５１０】
5-ブロモ-4-(4-((2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.070 g, 0.16 mmol)、EtOH (3 mL)及びp-アニスアルデヒド(0.025 g, 0.18 mmol)のEtOH (1 mL)中の混合物に、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.49 mL, 0.49 mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて5時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取シリカtlcプレートに吸着させ、これをジクロロメタン/酢酸エチル(v/v; 1:1)で溶出した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として単離した(0.019 g, 23%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.65 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.05  (m, 1H, iPr-CH), 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.65 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.86 (s, 1H, オキサゾール 5-H),  8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.30 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 3.45 min - 511/514 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 511.1457, C24H28BrN6O2について算出 (M+H)+: 511.1457.
【０５１１】
実施例146
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-((2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化２４０】
2009520791.tif 000242
【０５１２】
5-ブロモ-4-(4-((2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.065 g, 0.15 mmol)、EtOH (0.85 mL)、及びDMF (0.15 mL)の混合物に、4-(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(0.040 g, 0.19 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液 (1M; 0.49 mL, 0.49 mmol)を加えた。反応混合物を、85℃にて24時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣を、酢酸エチル中のメタノール(10〜30%)で溶出するBiotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、エーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として単離した(0.002 g, 2.4%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.38 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.05  (m, 1H, iPr-CH), 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.66 (m, 4H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.87 (s, 1H, オキサゾール 5-H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.49 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 2.43 min - 580/582 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 580.2036, C28H35BrN7O2について算出 (M+H)+: 580.2035.
【０５１３】
実施例147
5-ブロモ-4-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化２４１】
2009520791.tif 000243
【０５１４】
1-(4-フルオロベンジル)ピペラジン(0.160 g, 0.81 mmol,  1.05 eq)を、iPrOH (8 mL)及びDIPEA (0.72 mL)に懸濁した。この溶液に、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.19 g, 0.77 mmol, 1 eq)を加え、反応混合物を加熱し、60℃にて17時間撹拌した。混合物をろ過し、iPrOH (3×3 mL)、Et2O (2×3 mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物を明黄色の固体として得た(0.250 g, 75%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.43-2.55 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.05 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.51 (s, 2H, NCH2), 6.96 (brs, 2H, NH2), 7.14 (t, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.35 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H, ArH), 8.15 (s, 1H, ピリジン 6-H). LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.52 min - 410/412 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%].
【０５１５】
6-ブロモ-7-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２４２】
2009520791.tif 000244
【０５１６】
5-ブロモ-4-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.120 g, 0.30 mmol)及びEtOH (5 mL)の混合物に、EtOH (1.8 mL)中のp-アニスアルデヒド(0.045 g, 0.33 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.9 mL, 0.9 mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて24時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中のメタノール(2〜10%)で溶出するBiotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として単離した(0.010 g, 7%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 2.60 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.56  (s, 2H, NCH2), 3.65 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 7.17 (br t, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-F), 7.40 (br dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-F), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.34 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 3.58 min - 496/498 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 496.1144, C24H24BrFN5Oについて算出 (M+H)+: 496.1148.
【０５１７】
実施例148
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化２４３】
2009520791.tif 000245
【０５１８】
5-ブロモ-4-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン (0.12 g, 0.30 mmol)及びEtOH (5 mL)の混合物に、EtOH (1.8 mL)中の4-(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(0.068, 0.33 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.9 mL, 0.9 mmol)を加えた。反応混合物を、85℃にて24時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中のメタノール(2〜10%)で溶出するBiotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.013 g, 7.6%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 2.38 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 3.54  (s, 2H, NCH2), 3.56 (s, 2H, NCH2), 3.59  (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.66 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4-F), 7.40 (br dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-F), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.47 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 2.33 min - 565/567 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 565.1725, C28H31BrFN6Oについて算出 (M+H)+: 565.1727.
【０５１９】
実施例149
tert-ブチル 4-(シクロブチルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２４４】
2009520791.tif 000246
【０５２０】
ブロモメチルシクロブタン(0.200 g, 1.34 mmol, 1eq)を、DCM (2mL)に懸濁した。DIPEA (0.59 mL, 3.35 mmol, 2.5 eq)、続いてN-Boc-ピペラジン(0.550 g, 2.95 mmol, 2.2. eq)を滴下し、反応混合物を35℃にて2時間撹拌した。粗生成物を、Biotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc; v/v 1:1)により精製して、表題化合物を得た(0.030 g, 8.8%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.76-1.96 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.37 (t, J = 5.0 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 2.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 2.55 (m, 1H, シクロブチル CH), 3.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2); GC-MS (CI, m/z): Rt = 3.77 min - 255 [(M+H)+, 100%].
【０５２１】
5-ブロモ-4-(4-(シクロブチルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化２４５】
2009520791.tif 000247
【０５２２】
tert-ブチル 4-(シクロブチルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.140 g, 0.56 mmol, 1.0 eq)を、DCM (2 mL)に溶解し、混合物を氷水浴で冷却した後に、TFA (2 mL)を滴下した。撹拌を、この温度にて1時間継続し、溶媒を真空除去した。得られた粗物質を、トルエンと共沸させて乾燥した。
得られた1-(シクロブチルメチル)ピペラジン(おそらく0.086 g, 0.56 mmol, 1 eq)を、iPrOH (0.55 mL)及びDIPEA (0.22 mL)中に懸濁した。この溶液に、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.14 g, 0.56 mmol, 1 eq)を加え、反応混合物を加熱し、60℃にて17時間撹拌した。混合物をろ過し、iPrOH (3×3 mL)、Et2O (2×3 mL)で洗浄し、乾燥して表題化合物を明黄色の粉末として得た(0.093 g, 45%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.73-1.92 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ピペラジン N(CH2)2), 2.41-2.54 (m, 5H), 3.02 (m, 4H), 6.95 (s, 2H, NH2), 8.15 (s, 1H, ピリジン 6-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.02 min - 370/372 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%].
【０５２３】
6-ブロモ-7-(4-(シクロブチルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２４６】
2009520791.tif 000248
【０５２４】
5-ブロモ-4-(4-(シクロブチルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.036 g, 0.097 mmol)及びEtOH (1 mL)の混合物に、EtOH (1.2 mL)中のp-アニスアルデヒド(0.015 g, 0.11 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.29 mL, 0.29 mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて24時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中のメタノール(2〜10%)で溶出するBiotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として得た(0.016 g, 37%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 1.63-1.73 (m, 2H), 1.77-1.93 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 2.52-2.60 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.62 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.34 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 3.29 min - 456/458 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 456.1395, C22H27BrN5Oについて算出 (M+H)+: 456.1399.
【０５２５】
実施例150
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(シクロブチルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化２４７】
2009520791.tif 000249
【０５２６】
5-ブロモ-4-(4-(シクロブチルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.046 g,  0.12 mmol)及びEtOH (1.5 mL)の混合物に、EtOH (1.3 mL)中の4-(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(0.028 g, 0.14 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.37 mL, 0.37 mmol)を加えた。反応混合物を、85℃にて24時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中のメタノール(2〜10%)で溶出するBiotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、ジエチルエーテルでの粉砕の後に、淡黄色の固体として単離した(0.011 g, 17%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 1.61-1.74 (m, 2H), 1.76-1.94 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 6H), 2.52-2.61 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.64 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.23 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.47 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 2.67 min - 525/527 [(M+H)+, Br 同位体パターン]; ESI-HRMS: 実測: 525.1972, C28H31BrFN6Oについて算出 (M+H)+: 525.1977.
【０５２７】
実施例151
tert-ブチル 4-(チアゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２４８】
2009520791.tif 000250
【０５２８】
N-Boc-ピペラジン(1.42 g, 7.6 mmol, 1.1 eq)を、1,2-DCE (20 mL)に溶解した。この溶液に、1,2-DCE (4 mL)中の2-チアゾールカルボキサルデヒド(0.780 g, 6.91 mmol, 1 eq)を加え、続いて、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.05 g, 9.68 mmol, 1.4 eq)を少しずつ加えた。混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去し、粗生成物を、Biotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc; v/v 6:4)により精製して、表題化合物(1.95 g, 100%)を得た; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 2.54 (t, 4H, J = 4.7 Hz, ピペラジン N(CH2)2), 3.48 (t, 4H, J = 5.0 Hz, ピペラジン N(CH2)2), 3.89 (s, 2H, NCH2), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール 5-H), 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール 4-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.84 min - 306 [(M+Na)+, 100%].
【０５２９】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(チアゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化２４９】
2009520791.tif 000251
【０５３０】
tert-ブチル 4-(チアゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.900 g, 3.18 mmol,  1.0 eq)を、DCM (10 mL)に溶解し、混合物を氷水浴で冷却した後に、TFA (10 mL)を滴下した。撹拌を、この温度にて1時間継続し、溶媒を真空除去した。得られた粗物質を、トルエンと共沸させて乾燥した。
得られた2-(ピペラジン-1-イルメチル)チアゾール(おそらく0.580 g, 3.18 mmol, 1 eq)を、iPrOH (3.1 mL)及びDIPEA (2.2 mL)に懸濁した。この溶液に、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.800 g, 3.18 mmol, 1 eq)を加え、反応混合物を加熱して、65℃にて17時間撹拌した。混合物をろ過し、iPrOH (3×3 mL)、Et2O (2×3 mL)で洗浄して、表題化合物を明黄色の粉末として得た(0.750 g, 59 %); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.09 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.90 (s, 2H, NCH2), 6.98 (s, 2H, NH2), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H, チアゾール 5-H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H, チアゾール 4-H), 8.16 (s, 1H, ピリジン 6-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.90 mins - 399/401 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%].
【０５３１】
2-((4-(6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール
【化２５０】
2009520791.tif 000252
【０５３２】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(チアゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.072 g, 0.18 mmol)及びEtOH (2 mL)の混合物に、EtOH (2 mL)中のp-アニスアルデヒド(0.079 g, 0.20 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液 (1M; 0.54 mL, 0.54 mmol)を加えた、反応混合物を、85℃にて24時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、DCM及び数滴のNH3水溶液で、完全な溶解が観察されるまで希釈した。この溶液を、2枚の分取シリカTLCプレートに堆積させ、DCM/MeOH (v/v; 96:4)で溶出して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(0.022 g, 25%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 2.75 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.65-3.73 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.95 (s, 2H, NCH2), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール 5-H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H, チアゾール 4-H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 8.21 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.36 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 4.10 min - 485/487 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 485.0759, C21H22BrN6OSについて算出 (M+H)+: 485.0748.
【０５３３】
実施例152
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-(チアゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
【化２５１】
2009520791.tif 000253
【０５３４】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(チアゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.088 g, 0.22 mmol)及びEtOH (2.5 mL)の混合物に、EtOH (2.5 mL)中の4-(モルホリノメチル)-ベンズアルデヒド(0.045 g, 0.24 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.66 mL, 0.66 mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて24時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、DCM及び数滴のNH3水溶液で、完全な溶解が観察されるまで希釈した。この溶液を2枚の分取シリカTLCプレートに堆積させ、DCM/MeOH (v/v; 96:4)で溶出して、表題化合物を固体として得た(0.049 g, 40%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 2.33-2.43 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 4H), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.95 (s, 2H, NCH2), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H, チアゾール 5-H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H, チアゾール 4-H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.24 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.49 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 2.37 min - 554/556 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 554.1341, C25H29BrN7OSについて算出 (M+H)+: 554.1338.
【０５３５】
実施例153
tert-ブチル 4-((2-イソプロピルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２５２】
2009520791.tif 000254
【０５３６】
4-(クロロメチル)-2-イソプロピル-チアゾール(0.500 g, 2.85 mmol, 1eq)を、DCM (4.5 mL)に懸濁した。DIPEA (1.24 mL, 7.1 mmol, 2.5 eq)、続いてN-Boc-ピペラジン(1.170 g, 6.3 mmol, 2.2. eq)を滴下した。反応混合物を、35℃にて5時間攪拌し、次いで、EtOAcで希釈し、H2O及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去した。粗生成物を、Biotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc; v/v 1:1)により精製して、表題化合物を透明な油として得た(0.600 g, 65%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H, iPr-CH3), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 2.47 (br t, J = 5.0 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.34 (m, 1H, iPr-CH), 3.6 (br t, J = 5.0 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.66 (s, 2H, NCH2), 6.98 (s, 1H, チアゾール 5-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.80 min - 326 [(M+H)+, 100%].
【０５３７】
5-ブロモ-4-(4-((2-イソプロピルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
【化２５３】
2009520791.tif 000255
【０５３８】
tert-ブチル 4-((2-イソプロピルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.380 g, 1.15 mmol, 1.0 eq)を、DCM (3.6 mL)に溶解し、混合物を氷水浴で冷却した後に、TFA (3.6 mL)を滴下した。撹拌を、この温度にて1時間継続し、溶媒を真空除去した。得られた粗物質を、トルエンと共沸させ、乾燥した。得られた2-イソプロピル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)チアゾール(おそらく0.260 g, 1.15 mmol, 1.1 eq)を、iPrOH (3.5 mL)及びDIPEA (0.9 mL)に懸濁した。この溶液に、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.270 g, 1.05 mmol, 1 eq)を加え、反応混合物を加熱し、65℃にて17時間撹拌した。混合物をろ過し、iPrOH (3×3 mL)、Et2O (2×3 mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物を明黄色の粉末として得た(0.300 g, 59%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.53-2.65 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.06 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.20-3.33 (m, 1H, iPr-CH), 3.61 (s, 2H, NCH2), 6.96 (s, 2H, NH2), 7.31 (s, 1H, チアゾール 5-H), 8.15 (s, 1H, ピリジン 6-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 2.81 min - 441/443 [(M+H+), Br 同位体パターン, 100%].
【０５３９】
4-((4-(6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-イソプロピルチアゾール
【化２５４】
2009520791.tif 000256
【０５４０】
5-ブロモ-4-(4-((2-イソプロピルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.066 g, 0.15 mmol)、EtOH (2.6 mL)及びDMF (0.35 mL)の混合物に、p-アニスアルデヒド(0.023 g, 0.165 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.45 mL, 0.45 mmol)を加えた。反応混合物を、85℃にて24時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、DCM及び数滴のNH3水溶液で、完全な溶解が観察されるまで希釈した。この溶液を、2枚の分取シリカTLCプレートに堆積させ、DCM/MeOH (v/v; 96:4)で溶出して、表題化合物を固体として得た(0.019 g, 24%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.68 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.22-3.34 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 6H, ピペラジン N(CH2)2及びNCH2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 7.35 (s, 1H, チアゾール 5-H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 13.33 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 3.71 min - 527/529 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 527.1232, C24H28BrN6OSについて算出 (M+H)+: 527.1229.
【０５４１】
実施例154
tert-ブチル 4-(チアゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２５５】
2009520791.tif 000257
【０５４２】
4-(クロロメチル)チアゾール(0.500 g, 2.94 mmol, 1eq)を、DCM (4.6 mL)に懸濁した。DIPEA (1.28 mL, 7.35 mmol, 2.5 eq)、続いてN-Boc-ピペラジン(1.200 g, 6.47 mmol, 2.2. eq)を滴下した。混合物を35℃にて5時間攪拌し、EtOAcで希釈し、H2O及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去した。粗生成物を、Biotage SP1システムでのカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc; v/v 1:1)により溶出して、表題化合物を透明な油として得た(0.160 g, 19%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 2.47 (br t, J = 4.2 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.46 (br t, J = 4.5 Hz, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.75 (s, 2H, NCH2), 7.20 (s, 1H, チアゾール 5-H), 8.79 (s, 1H, チアゾール 2-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.80 min - 284 [(M+H)+, 100%].
【０５４３】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(チアゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【化２５６】
2009520791.tif 000258
【０５４４】
tert-ブチル 4-(チアゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.160 g, 0.56 mmol, 1.0 eq)を、DCM (1.8 mL)に溶解し、反応混合物を、氷水浴で冷却した後に、TFA (1.8 mL)を滴下した。撹拌を、この温度にて1時間継続し、溶媒を真空除去した。得られた粗物質をトルエンと共沸させ、乾燥した。得られた4-(ピペラジン-1-イルメチル)チアゾール(おそらく0.10 g, 0.56 mmol, 1.1 eq)を、iPrOH (0.55 mL)及びDIPEA (0.22 mL)に懸濁した。この溶液に、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(0.130 g, 0.51 mmol, 1 eq)を加え、反応混合物を加熱して、65℃にて17時間撹拌した。混合物をろ過し、iPrOH (3×3 mL)、Et2O (2×3 mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物を明黄色の粉末として得た(0.120 g, 55%); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.58 (br s, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.06 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.72 (s, 2H, NCH2), 6.96 (s, 2H, NH2), 7.54 (br d, 1H, J = 1.2 Hz, チアゾール 5-H), 8.15 (s, 1H, ピリジン 6-H), 9.04 (d, 1H, J = 1.7 Hz, チアゾール 2-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z): Rt = 1.83 min - 398/400 [(M+H)+, Br 同位体パターン, 100%].
【０５４５】
4-((4-(6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール
【化２５７】
2009520791.tif 000259
【０５４６】
5-ブロモ-3-ニトロ-4-(4-(チアゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(0.045 g, 0.11 mmol)、EtOH (2.6 mL)及びDMF (0.35 mL)の混合物に、p-アニスアルデヒド(0.017 g, 0.12 mmol)、続いて、新しく調製したNa2S2O4水溶液(1M; 0.33 mL, 0.33 mmol)を加えた。反応混合物を、85℃にて24時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、DCM及び数滴のNH3水溶液で、完全な溶解が観察されるまで希釈した。この溶液を、2枚の分取シリカTLCプレートに堆積させ、DCM/MeOH (v/v 96:4)で溶出して、表題化合物を、白色固体として得た(0.026 g, 49%); 1H-NMR (500Mz, DMSO-d6): δ 2.64-2.72 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.61-3.70 (m, 4H, ピペラジン N(CH2)2), 3.77 (br s, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, チアゾール 5-H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.20 (s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン 5-H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H, チアゾール 2-H), 13.33 (br s, 1H, イミダゾ[4,5-b]ピリジン N-H); LC (方法B) - MS (ESI, m/z) 3.07 min - 485/487 [(M+H)+, Br 同位体パターン]. ESI-HRMS: 実測: 485.0759, C21H22BrN6OSについて算出 (M+H)+: 485.0742.
【０５４７】
実施例155
4-(4-(6-ブロモ-7-(4-((2-イソプロピルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)モルホリン
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