(57)【要約】本発明はイオンチャネルの抑制剤として有用な複素環誘導体に関する。本発明は又本発明の化合物を含む製薬上許容しうる組成物及び種々の疾患の治療における組成物を用いる方法も提供する。これらの化合物及び製薬上許容しうる組成物は例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛又は癌性疼痛を含む種々の疾患、障害又は状態の治療又は重症度低下のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2009524591.tif 000614
［式中、
環ＺはＯ、Ｓ又はＮから選択される環ヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員の不飽和又は芳香族の環であり、ここでＺは場合によりＲｚ置換基のｑ個までの存在により置換され、ここで各Ｒｚは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択され；そしてｑは０〜４であり；
Ｗ及びＹ１は各々独立してＣＨ又はＮであるが、ただしＷ及びＹ１の少なくとも１つはＮであり；
ｘ及びｙは独立して０〜３であるが；ただしｘ＋ｙは２、３又は４であり；
ｗは０〜４であり；
ｖは０又は１であり；
ｚは０〜４であり；
Ｖ及びＸは各々、結合、Ｏ、ＮＲ２又はＣ（Ｒ２）２であり；
Ｑは結合又はＣ１−Ｃ６直鎖又は分枝鎖のアルキリデン鎖であり、ここでＱの非隣接メチレン単位２個までは場合により、そして独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−又はスピロシクロアルキレン部分により置き換えられており；
ＲＱはＣ１−Ｃ６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環、又はＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜５個を有する８〜１５員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の２環又は３環の縮合又はスピロ環系であり；
ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基４個までで置換されており；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
ここで環Ａは場合によりフェニル環に縮合しており、ここで該フェニル環は場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ４から独立して選択される置換基４個までで置換されており；
Ｒ１はオキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、＝Ｎ−ＯＲ６、＝Ｎ−ＯＲ７、Ｒ６又は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であるか；又は、
隣接する環原子上のＲ１２つが一緒になって１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【化２】
2009524591.tif 000615
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３（ＣＯ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］の化合物又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
ｗが０であり、そしてｘ及びｙの各々が独立して１又は２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが下記：
【化３】
2009524591.tif 000616
【化４】
2009524591.tif 000617
から選択され、ここでＺはＲ１、Ｒ２又はＲ５から独立して選択されるＲＺ置換基２個までで置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが式ｉ、式ｉｉ、式ｖｉｉｉ、式ｉｘ又は式ｘを有する場合により置換された環である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが結合、−Ｃ（Ｒ２）２−又は−ＮＲ２−から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−Ｃ（Ｍｅ）２−又は−ＮＨ−である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＮＨ−又はＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＱがＣ１−Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキリデン鎖であり、ここでＱのメチレン単位１個までがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はスピロシクロアルキレン基で置き換えられている請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＲＱがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基４個までで場合により置換されているフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＱがＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される置換基３個までで場合により置換されたフェニル環である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＱがＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜５個を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の２環系であり、ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基４個までで置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＱが下記：
【化５】
2009524591.tif 000618
から選択される場合により置換された環である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が下記式ＩＡ又は式ＩＢ：
【化６】
2009524591.tif 000619
【化７】
2009524591.tif 000620
［式中、
Ｕ及びＴは各々独立してＣＨ又はＮであるが；ただしＵ及びＴの両方が同時にＮではなく；
Ｒ２２はＲ１又はＲ２であり；
ＲＺはＲ１、Ｒ２又はＲ５から選択され；
ｑは０〜２であり；
ｖは０又は１であり；
ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンであり、ここでＱの非隣接メチレン単位２個までは場合により、そして独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−又はスピロシクロアルキレン部分により置き換えられており；そして、
ＲＱはＣ１−Ｃ６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環、又はＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜５個を有する８〜１５員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の２環又は３環の縮合又はスピロ環系であり；
ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基４個までで置換されている］を有する請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が式ＩＡを有する請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＵがＮであり、そしてＴがＣＨである請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
ＴがＮであり、そしてＵがＣＨである請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｕ及びＴが両方ともＣＨである請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２２がオキソであり、そしてカルボニルに結合した窒素に隣接する請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてカルボニルに結合した窒素に隣接する請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
ＱがＣ１−Ｃ４アルキリデンである請求項１３記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−又は−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が下記式ＩＡ−ｉ、式ＩＡ−ｉｉ、式ＩＡ−ｉｉｉ、式ＩＢ−ｉ、式ＩＢ−ｉｉ、式ＩＢ−ｉｉｉ：
【化８】
2009524591.tif 000621
【化９】
2009524591.tif 000622
［式中、
ＱはＣ１−Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキルデンであり、ここでＱのメチレン単位１個までが場合により、そして独立して−Ｏ−で置き換えられており；
ＴはＣＨ又はＮであり；
ＵはＣＨ又はＮであり；
ＲＱはフェニル、
【化１０】
2009524591.tif 000623
であり、ここで環Ｂは単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環又はヘテロアリール環であり；
ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］を有する請求項１３記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＱが下記：
【化１１】
2009524591.tif 000624
［式中ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から選択される置換基４個までで置換されている］から選択される請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＱがＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで場合により置換されているフェニルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＱが下記：
【化１２】
2009524591.tif 000625
［式中ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から選択される置換基４個までで置換されている］である請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が下記式ＩＩＡ又は式ＩＩＢ：
【化１３】
2009524591.tif 000626
【化１４】
2009524591.tif 000627
［式中、Ｕ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは請求項１３において定義された通りである］を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
ｖ、ｑ及びｚがゼロである請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
ＵがＮであり、そしてＴがＣＨである請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
ＵがＣＨであり、そしてＴがＮである請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
Ｕ及びＴが両方ともＣＨである請求項２６記載の化合物。
【請求項３１】
ＱがＣ１−Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキリデンである請求項２６記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−又は−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−である請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が下記式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢ：
【化１５】
2009524591.tif 000628
［式中、Ｕ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは請求項１３において定義された通りである］を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
ｖ、ｑ及びｚがゼロである請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
ｖがゼロであり、そしてＱが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−である請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−である請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
ＵがＮであり、そしてＴがＣＨである請求項３３記載の化合物。
【請求項３８】
ＴがＮであり、そしてＵがＣＨである請求項３３記載の化合物。
【請求項３９】
Ｕ及びＴが両方ともＣＨである請求項３３記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が下記式ＩＶＡ又は式ＩＶＢ：
【化１６】
2009524591.tif 000629
［式中、Ｕ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは請求項１３において定義された通りである］を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
ｖ、ｑ及びｚがゼロである請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
ＵがＮであり、そしてＴがＣＨである請求項４０記載の化合物。
【請求項４３】
ＴがＮであり、そしてＵがＣＨである請求項４０記載の化合物。
【請求項４４】
Ｕ及びＴが両方ともＣＨである請求項４０記載の化合物。
【請求項４５】
ＱがＣ１−Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキリデンである請求項４０記載の化合物。
【請求項４６】
Ｑが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−又は−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−である請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が下記式ＶＡ又は式ＶＢ：
【化１７】
2009524591.tif 000630
［式中、Ｕ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは請求項１３において定義された通りである］を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が下記式ＶＩＡ又は式ＶＩＢ：
【化１８】
2009524591.tif 000631
［式中、Ｖは結合、Ｏ、ＮＲ２、またはＣ（Ｒ２）２であり、そしてＵ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは請求項１３において定義された通りである］を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
Ｖが結合、Ｏ又はＮＨである請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が下記式ＶＩＡ−ｉ：
【化１９】
2009524591.tif 000632
［式中、
ＲＱは
【化２０】
2009524591.tif 000633
であり、ここで環Ｂは単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環又はヘテロアリール環であり；ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］を有する請求項４８記載の化合物。
【請求項５１】
Ｕ及びＴが両方ともＣＨである請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
ＵがＣＨであり、そしてＴがＮである請求項５０記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＱが下記：
【化２１】
2009524591.tif 000634
［式中ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から選択される置換基４個までで置換されている］から選択される請求項５０記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＱが下記：
【化２２】
2009524591.tif 000635
【化２３】
2009524591.tif 000636
【化２４】
2009524591.tif 000637
【化２５】
2009524591.tif 000638
【化２６】
2009524591.tif 000639
から選択される請求項５０記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が下記式ＶＩＡ−ｉｉ：
【化２７】
2009524591.tif 000640
［式中、ＲＱはＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで場合により置換されているフェニルである］を有する請求項４８記載の化合物。
【請求項５６】
ＲＱが下記：
【化２８】
2009524591.tif 000641
【化２９】
2009524591.tif 000642
【化３０】
2009524591.tif 000643
【化３１】
2009524591.tif 000644
から選択される請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が下記式ＶＩＡ−ｉｉｉ：
【化３２】
2009524591.tif 000645
［式中、
ＲＱは
【化３３】
2009524591.tif 000646
であり；ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］を有する請求項４８記載の化合物。
【請求項５８】
前記ＲＱにおけるピペラジンに結合した場合により置換されたフェニル環が下記：
【化３４】
2009524591.tif 000647
【化３５】
2009524591.tif 000648
から選択される請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が表２から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６０】
請求項１〜５９の何れか１項に記載の化合物及び製薬上許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項６１】
下記式Ｎ−１：
【化３６】
2009524591.tif 000649
［式中、
環ＺはＯ、Ｓ又はＮから選択される環ヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員の不飽和又は芳香族の環であり、ここでＺは場合によりＲｚ置換基のｑ個までの存在により置換され、ここで各Ｒｚは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択され；そしてｑは０〜４であり；
ｗは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
Ｐは−Ｏ−ＰＧ又は適当な脱離基であり；
ＰＧは適当な脱離基であり；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【化３７】
2009524591.tif 000650
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３（ＣＯ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する化合物。
【請求項６２】
Ｐが−Ｏ−ＰＧである請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
ＰＧがメトキシメチル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、アリルカーボネート、トリメチルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、アセテート、ベンゾイル、ベンジル又はｐ−メトキシベンジルである請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
Ｐが適当な脱離基である請求項６１記載の化合物。
【請求項６５】
Ｐがトリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、トシレート又はハロである請求項６１記載の化合物。
【請求項６６】
下記式Ｎ−２：
【化３８】
2009524591.tif 000651
［式中、
環ＺはＯ、Ｓ又はＮから選択される環ヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員の不飽和又は芳香族の環であり、ここでＺは場合によりＲｚ置換基のｑ個までの存在により置換され、ここで各Ｒｚは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択され；そしてｑは０〜４であり；
ｗは０〜４であり；
ＰＧは適当な脱離基であり；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【化３９】
2009524591.tif 000652
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する化合物。
【請求項６７】
下記式Ｎ−３：
【化４０】
2009524591.tif 000653
［式中、
環ＺはＯ、Ｓ又はＮから選択される環ヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員の不飽和又は芳香族の環であり、ここでＺは場合によりＲｚ置換基のｑ個までの存在により置換され、ここで各Ｒｚは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択され；そしてｑは０〜４であり；
ｗは０〜４であり；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【化４１】
2009524591.tif 000654
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する化合物。
【請求項６８】
下記式Ｎ−４：
【化４２】
2009524591.tif 000655
［式中、
Ｊは
【化４３】
2009524591.tif 000656
であり、ここでＬは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
ここでＪは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から選択される置換基４個までで置換されており；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【化４４】
2009524591.tif 000657
【化４５】
2009524591.tif 000658
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する化合物。
【請求項６９】
急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレス又は運動誘導性のアンギナ、動悸、高血圧、片頭痛又は異常な胃腸の運動性の対象における治療又は重症度低下の方法であって、それを必要とする対象に、請求項１記載の化合物、又は、化合物を含む製薬上許容しうる組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７０】
前記方法が急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛の治療又は重症度低下のために使用される請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭痛、頚部痛、難治性の疼痛、急性の疼痛、術後の疼痛、背部痛、耳鳴又は癌性疼痛の治療又は重症度低下のために使用される請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
前記方法が大腿の癌性疼痛；非悪性慢性骨疼痛；慢性関節リューマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経障害性下部背部痛；神経障害性下部背部痛；筋筋膜疼痛症候群；繊維筋肉痛；側頭下顎関節疼痛；慢性内蔵痛、例えば腹部；すい臓；ＩＢＳ疼痛；慢性及び急性の頭痛性疼痛；片頭痛；緊張性頭痛、例えばクラスター頭痛；慢性及び急性の神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後の神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー‐マリー‐ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位及び遠位の放電；神経根障害；化学療法誘導性の神経障害性疼痛；放射線療法誘導性の神経障害性疼痛；乳房切除後の疼痛；中枢疼痛；脊髄傷害疼痛；卒中後疼痛；視床性疼痛；複合的限局的疼痛症候群；想像痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋肉骨格疼痛；関節疼痛；機械的下部背部痛；頚部疼痛；腱炎；傷害／運動性の疼痛；急性内蔵痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア等；胸部疼痛、例えば心臓痛；骨盤疼痛、腎仙痛、急性分娩疼痛、例えば出産疼痛；帝王切開疼痛；急性炎症性、熱傷及び外傷の疼痛；急性間欠的疼痛、例えば子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；ブレイクスルー疼痛；口顔疼痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；欝病の疼痛；らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギャン−バレー疼痛；脚部痛及び踵骨の移動；ハグルンド症候群；先端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿器の疾患、例えば尿失禁；活動亢進膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；又は前立腺炎；複合的限局的疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のＩ型及びＩＩ型；又はアンギナ誘導の疼痛の治療又は重症度低下のために使用される請求項６９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明はイオンチャネルの抑制剤として有用な化合物に関する。本発明は又本発明の化合物を含む製薬上許容しうる組成物及び種々の疾患の治療における組成物を用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルはニューロン及び筋細胞のような全ての興奮性の細胞において活動電位の発生の中心である。それらは脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄及び気道を包含する興奮性の組織において重要な役割を果たしている。そのためそれらは種々の疾患状態、例えば、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）参照）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５−９  ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８参照）、ミオトニー（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）“Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１  ａｎｄ  Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）“Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２参照）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）“Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８−６０２，ａｎｄ  Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２参照）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）“Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐ���  １）：Ｇ１１８０−８，ａｎｄ  Ｌａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）“Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａv１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６参照）、尿失禁及び内蔵痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）“Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６参照）、並びに一連の精神機能不全、例えば不安及びうつ病（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３）において重要な役割を果たしている。
【０００３】
電位型Ｎａチャネルは９種の異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１−ＮａＶ１．９）よりなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示す通り、これらのサブタイプは組織特異的な局在化及び機能の相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ６３：８７１−９４参照）。遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８，１．９、１．５）はよく知られたＮａチャネルブロッカーＴＴＸによるブロックに対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内でのサブタイプ特異性を示している。突然変異分析によればＴＴＸ結合のための重要な残基としてグルタメート３８７が識別されている（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）”Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６参照）。
【０００４】
表１（略記法：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝脊髄神経節、ＴＧ＝三叉神経節）
【０００５】
【表１−１】
2009524591.tif 000002
【０００６】
【表１−２】
2009524591.tif 000003
一般的に、電位型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、正常及び異常な疼痛の感覚を構成してコードしている電気信号を伝達する、神経系における興奮性組織の活動電位の迅速な上昇の開始を担っている。ＮａＶチャネルの拮抗剤はこれらの疼痛シグナルを減衰させることができ、そして、限定しないが例えば急性、慢性、炎症性及び神経障害性の疼痛を包含する種々の疼痛状態を治療するために有用である。既知のＮａＶ拮抗剤、例えばＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ  （２０００）”Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７．参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）”Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２及びＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、及びカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）”Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７参照）はヒト及び動物のモデルにおいて疼痛を減衰させる場合に有用であることがわかっている。
【０００７】
組織傷害又は炎症の存在下で発生する痛覚過敏（痛みを生じさせるものに対する究極的な感受性）は、少なくとも部分的には、傷害の部位を神経支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の増大を反映している。電圧感受性ナトリウムチャネル活性化はニューロンの活動電位の発生及び伝播のために重要である。ＮａＶ電流のモジュレーションがニューロン興奮性を制御するために使用される内因性の機序であることを示している証拠は大量化しつつある（非特許文献１参照）。幾つかの動態的および薬理学的に異なる電位型ナトリウムチャネルが脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンに存在する。ＴＴＸ耐性電流はマイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、そして緩徐な活性化及び不活性化の動態、そして、他の電位型ナトリウムチャネルと比較してより脱分極化した活性化の閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は侵害受容に関与すると考えられる感覚ニューロンのサブ集団におもに限定される。特に、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は小さい細胞本体直径を有し；そして小直径緩徐伝導軸索をもたらすような、そして、カプサイシンに応答するようなニューロンにおいてのみ、概ね発現される。ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルがＣ繊維上で発現され、そして脊髄への侵害受容情報の伝送において重要であることを示す多くの実験的証拠が存在する。
【０００８】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）のユニークな領域をターゲティングするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与はＰＧＥ２誘導痛覚過敏の有意な低減をもたらしている（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）”Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０参照）。より最近では、機能的ＮａＶ１．８を欠いているノックアウトマウス系統をＷｏｏｄらが作成している。突然変異は炎症性物質カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛作用を有している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）”Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ”Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８参照）。更に又、機械及び熱受容性の両方の欠損がこれらの動物において観察された。ＮａＶ１．８ノックアウト突然変異体により示された鎮痛作用は侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割に関する観察結果に合致している。
【０００９】
免疫組織化学的なインサイチュのハイブリダイゼーション及びインビトロの電気生理学的実験は全て、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８は脊髄神経節及び三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在化していることを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）”Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２参照）。これらのニューロンの主要な役割は侵害受容刺激の検出及び伝送である。アンチセンス及び免疫組織化学的証拠もまた、神経障害性の疼痛におけるＮａＶ１．８に関わる役割を裏付けている（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８  ”Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２及びＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）”Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３参照）。ＮａＶ１．８蛋白は神経傷害に隣接する未傷害のＣ繊維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス投与は神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、そして神経障害性の疼痛を逆行させる。合わせて考えると、遺伝子ノックアウト及びアンチセンスのデータは炎症性及び神経障害性の疼痛の検出及び伝送におけるＮａＶ１．８に関わる役割を裏付けている。
【００１０】
神経障害性の疼痛の状態においてはＮａチャネルの分布及びサブタイプのリモデリングが存在する。傷害を受けた神経においては、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９は大きく減少するのに対し、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３は５〜１０倍アップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌら（１９９９）”Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００参照）。ＮａＶ１．３の増大の時間的過程は神経傷害に後続する動物モデルにおける異痛の発生と並行する。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学的特徴は活動電位の後の不活性化の後の極めて高速のリプライミングを示す点において異なる。これにより傷害を受けた神経において頻繁に観察されるような高発火の持続的比率を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１）”ＮａＶ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１）。ＮａＶ１．３はヒトの中枢及び末梢系において発現される。ＮａＶ１．９はそれが脊髄神経節及び三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在化する点においてＮａＶ１．８と同様である（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２）．“Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  （ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３参照）。これは不活性化の緩徐な速度および活性化のための左側シフトした電圧依存性を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら（２００２）”ＮａＮ／ＮａＶ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９参照）。これらの２種の生物物理学的特性によりＮａＶ１．９は侵害受容ニューロンの静止期膜電位の樹立において役割を果たすことができる。ＮａＶ１．９発現細胞における静止期の膜電位は−５５〜−５０ｍＶの範囲であるのに対し、大部分の他の末梢及び中枢のニューロンでは−６５ｍＶである。この継続的脱分極は大部分においてＮａＶ１．９チャネルの持続性の低レベルの活性化に起因する。この脱分極によりニューロンは侵害受容刺激に応答して発火活動電位のための閾値に到達することがより容易となる。ＮａＶ１．９チャネルをブロックする化合物は疼痛刺激の検出のためのセットポイントを樹立する場合に重要な役割を果たすと考えられる。慢性の��痛の状態において、神経及び神経の終端は腫脹して過敏になり、軽刺激又は無刺激であっても高頻度の活動電位発火を示す。これらの病理学的な神経腫脹は神経腫と称され、そこに発現される主なＮａチャネルはＮａＶ１．８及びＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら（２００２）”Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ-ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  （  Ｗｉｅｎ  ）  １４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０参照）。ＮａＶ１．６及びＮａＶ１．７もまた脊髄神経節ニューロンにおいて発現され、これらの細胞において観察される小ＴＴＸ感受性成分に寄与している。従って特にＮａＶ１．７はその神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて潜在的な疼痛の標的となる場合がある（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５）”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０参照）。
【００１１】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１）”Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５参照）及びＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１）”Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９参照）は熱性痙攣を包含する癲癇状態に関連付けられている。熱性痙攣に伴うＮａＶ１．１における遺伝子突然変異は９種を超えている（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）”Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照）。
【００１２】
ＮａＶ１．５に対する拮抗剤が開発されており、そして心不整脈を治療するために使用されている。電流に対してより多くの非不活性化成分を生成するＮａＶ１．５における遺伝子欠損は人間における長ＱＴに関連付けられており、そして経口使用可能な局所麻酔剤メキシリチンがこの症状を治療するために使用されている（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）。
【００１３】
幾つかのＮａチャネルブロッカーが癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１参照参照）、急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３，ａｎｄ  Ｇｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）”Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１参照）、炎症性（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）”Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９参照）及び神経障害性の疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１，ａｎｄ  Ｓａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）”Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４参照）、心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）”Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８，ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）、神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  （１９９７）”Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８参照）  の治療のため、及び麻酔薬（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄ��ｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１）として現在使用されているか、臨床試験に付されている。
【００１４】
臨床上重要な種々の動物モデルが多くの異なる種類の疼痛の適応症に関してナトリウムチャネルモジュレーターの試験のために開発されている。例えば慢性疼痛に関しては、
Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照でき；大腿の癌性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照）、非悪性慢性骨疼痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６参照）、慢性関節リューマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９参照）、骨関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４参照）、脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８参照）、神経障害性下部背部痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９）；神経障害性下部背部痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照）、筋筋膜疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡ．ら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６参照）、繊維筋肉痛（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９参照）、側頭下顎関節疼痛（Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７参照）、慢性内蔵痛、例えば腹部（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５参照）、骨盤／会陰疼痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６参照）、膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４参照）、ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  Ｊ  Ｈら、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５参照）、慢性頭痛性疼痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１参照）、片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３参照）、緊張性頭痛、例えばクラスター頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１参照）、慢性及び急性の神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後の神経痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５参照）、糖尿病性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３���：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら、Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８参照）、ＨＩＶ−関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  Ｅ  Ｋら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５参照）、三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３参照）、シャルコー‐マリー‐ツース神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０参照）、遺伝性感覚神経障害（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５参照）、末梢神経傷害（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２参照）、疼痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３参照）、異所性近位及び遠位の放電（Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７参照）、神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５参照）、化学療法誘導性の神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５参照）、放射線療法誘導性の神経障害性疼痛；乳房切除後の疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８参照）、中枢疼痛  （Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４），脊髄傷害疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７参照）、卒中後疼痛；視床性疼痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３参照）、複合的限局的疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１参照）、想像痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３参照）、難��性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３参照）、急性疼痛、急性術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１参照）、急性筋肉骨格疼痛；関節疼痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２参照）、機械的下部背部痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３参照）、頚部疼痛；腱炎；傷害／運動性の疼痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３参照）、急性内蔵痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアら（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９参照）、胸部疼痛、例えば心臓痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４参照）、骨盤疼痛、腎仙痛、急性分娩疼痛、例えば出産疼痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９参照）、帝王切開疼痛；急性炎症性、熱傷及び外傷の疼痛；急性間欠的疼痛、例えば子宮内膜症（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１参照）、急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１参照）、ブレイクスルー疼痛；口顔疼痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７参照）、多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８参照）、欝病の疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７参照）、らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１参照）、静脈炎の疼痛；ギャン−バレー疼痛；脚部痛及び踵骨の移動；ハグルンド症候群；先端紅痛症の疼痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら、Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３参照）、ファブリー病の疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０参照）、膀胱及び泌尿器の疾患、例えば尿失禁（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５Ｐｔ１）：１５４０−３参照）、活動亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０参照）、膀胱痛症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６参照）、間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  ���ｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８参照）、及び前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８）も挙げられる。  
【００１５】
残念なことに、上記した通り、上記した疾患状態に対して現在使用されているナトリウムチャネルブロッカーの薬効は多くの副作用によりかなり限定されてきた。これらの副作用には種々のＣＮＳ撹乱、例えば霞み目、眩暈、吐き気及び沈静化、並びに、より潜在的に致命的な心不整脈及び心不全が包含される。従って、別のＮａチャネル拮抗剤、好ましくはより高い力価及びより少ない副作用を有する者を開発する必要性がなお存在している。
【非特許文献１】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ６３：８７１−９４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
今回、本発明の化合物及びその製薬上許容しうる組成物が電位型ナトリウムチャネルの抑制剤として有用であることがわかった。これらの化合物は下記一般式Ｉ：
【００１７】
【化４６】
2009524591.tif 000004
を有するもの、又は製薬上許容しうるその塩である。
【００１８】
これらの化合物及び製薬上許容しうる組成物は例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛又は癌性疼痛を含む種々の疾患、障害又は状態の治療又は重症度低下のために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は下記式Ｉ：
【００２０】
【化４７】
2009524591.tif 000005
［式中、
環ＺはＯ、Ｓ又はＮから選択される環ヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員の部分不飽和又は芳香族の環であり、ここでＺは場合によりＲｚ置換基のｑ個までの存在により置換され、ここで各Ｒｚは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択され；そしてｑは０〜４であり；
Ｗ及びＹ１は各々独立してＣＨ又はＮであるが、ただしＷ及びＹ１の少なくとも１つはＮであり；
ｘ及びｙは独立して０〜３であるが；ただしｘ＋ｙは２、３又は４であり；
ｗは０〜４であり；
ｖは０又は１であり；
ｚは０〜４であり；
Ｖ及びＸは各々、結合、Ｏ、ＮＲ２又はＣ（Ｒ２）２であり；
Ｑは結合又はＣ１−Ｃ６直鎖又は分枝鎖のアルキリデン鎖であり、ここでＱの非隣接メチレン単位２個までは場合により、そして独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−又はスピロシクロアルキレン部分により置き換えられており；
ＲＱはＣ１−Ｃ６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環、又はＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜５個を有する８〜１５員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の２環又は３環の縮合又はスピロ環系であり；
ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基４個までで置換されており；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
ここで環Ａは場合によりフェニル環に縮合しており、ここで該フェニル環は場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ４から独立して選択される置換基４個までで置換されており；
Ｒ１はオキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、＝Ｎ−ＯＲ６、＝Ｎ−ＯＲ７、Ｒ６又は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であるか；又は、
隣接する環原子上のＲ１２つが一緒になって１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【００２１】
【化４８】
2009524591.tif 000006
【００２２】
【化４９】
2009524591.tif 000007
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３（ＣＯ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］の化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。
【００２３】
本発明の目的のためには化学元素は元素周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ第７５版に準じて識別される通りとする。更に又、有機化学の一般的原理は参照により全体が本明細書に組み込まれるＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．編Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００２４】
本明細書に記載する通り、本発明の化合物は上記において一般的に説明した通り、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラス及び物質種により例示される通り、置換基１つ以上により場合により置換されていてよい。当然ながら、「場合により置換された」という表現は「置換又は未置換の」という表現と互換的に使用される。一般的に、「置換された」という用語は「場合により」という用語が先行するか否かに関わらず、ある構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。特段の記載が無い限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な（すなわちある置換基に対して使用可能である必要な原子価を有する）位置において置換基を有してよく、そして、何れかのある構造中の１つより多い位置が特定の群から選択された置換基１つより多くで置換されていてよい場合、置換基は各位置において同じかまたは異なっていてよい。本発明により包含される置換基の組み合わせは好ましくは、安定であるか、化学的に実現可能である化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は本明細書においては、それらの製造、検出、及び、好ましくはそれらの回収、精製及び本明細書に開示した目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に付した場合に、実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態においては、安定な化合物又は化学的に可能な化合物は、少なくとも１週間、水分又は他の化学的に反応性の条件の非存在下において、４０℃以下の温度で保持した場合に実質的に改変されないものである。
【００２５】
「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は本明細書においては、完全に飽和している、又は、不飽和単位１つ以上を含有する、直鎖（即ち未分枝鎖）又は分枝鎖の、置換又は未置換の炭化水素鎖を意味する。特段の記載が無い限り、脂肪族基は１〜２０脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態においては、脂肪族基は１〜１０脂肪族炭素原子を含有する。別の実施形態においては、脂肪族基は１〜８脂肪族炭素原子を含有する。更に別の実施形態においては、脂肪族基は１〜６脂肪族炭素原子を含有し、そしてまた更に別の実施形態においては、脂肪族基は１〜４脂肪族炭素原子を含有する。適当な脂肪族基は、例えば限定しないが、直鎖又は分枝鎖の、置換又は未置換の、アルキル、アルケニル、アルキニルグルを包含する。「環状脂肪族」という用語は、単環の炭化水素、２環又は３環の炭化水素であって、完全に飽和しているか、又は不飽和の単位１つ以上を含有するものであるが、芳香族ではなく、そして分子の残余への結合点１つを有するものである。一部の実施形態においては、「環状脂肪族」という用語は、単環のＣ３−Ｃ８炭化水素又は２環のＣ８−Ｃ１２炭化水素であって、完全に飽和しているか、又は不飽和の単位１つ以上を含有するものであるが、芳香族ではなく、そして分子の残余への結合点１つを有するものであり、ここで該２環系における何れの個々の環も３〜７員を有している。
【００２６】
特段の記載が無い限り「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」又は「複素環式」という用語は本明細書においては非芳香族の単環、２環又は３環の系であり、それにおいては、環員１つ以上における環原子１つ以上が独立して選択されたヘテロ原子である。複素環式の環は飽和していることができ、あるいは、１つ以上の不飽和結合を含有できる。一部の実施形態においては、「複素環」、「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」の基は３〜１４個の環員を有し、それにおいては１つ以上の環員は酸素、イオウ、窒素又はリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、そして環系における各環は３〜７環員を含有する。
【００２７】
「ヘテロ原子」という用語は酸素、イオウ、窒素、リン又はケイ素（窒素、イオウ、リン又はケイ素の何れかの酸化された形態；何れかの塩基性のチッソの第４化された形態又は；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合ら）、ＮＨ（ピロリジニルの場合ら）又はＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合等）を包含する）を意味する。
【００２８】
「不飽和」という用語は本明細書においては、不飽和単に１つ以上を有するが芳香族ではない部分を意味する。
【００２９】
「アルコキシ」又は「チオアルキル」という用語は本明細書においては、酸素（「アルコキシ」）又はイオウ（「チオアルキル」）原子を介して基本となる炭素原子鎖に結合した、前記の通り定義されるアルキル基を指す。
【００３０】
「アリール」という用語は、単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」のようなより大型の部分の一部として使用される場合、合計で５〜１４個の環炭素原子を有する単環、２環及び３環の環系を指し、ここで系における環少なくとも１つは芳香族であり、そして系における各環は３〜７個の環炭素原子を含有する。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と互換的に使用してよい。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、又は「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大型の部分の一部として使用される場合、合計で５〜１４個の環員を有する単環、２環及び３環の環系を指し、ここで系における環少なくとも１つは芳香族であり、そして系における環少なくとも１つはヘテロ原子１つ以上を含有し、そして系における各環は３〜７個の環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語はは「ヘテロアリール環」という用語又は「複素芳香族式」という用語はと互換的に使用してよい。
【００３２】
「アルキルデン鎖」という用語は完全に飽和しているか、又は、不飽和単位１つ以上を有しており、そして分子の残余への結合点２つを有してよい直鎖又は分枝鎖の炭素鎖をさす。
【００３３】
「スピロシクロアルキレン」という用語は同じ炭素原子から分子の残余への結合点２つを有する環状脂肪族環を指す。
【００３４】
特段の記載が無い限り、本明細書に記載した構造は、構造の全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又はコンホーメーション）型）を包含することを意味しており；例えば、各不斉中心に関するＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）の二重結合異性体、及び（Ｚ）及び（Ｅ）のコンホーメーション異性体が挙げられる。従って本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、並びに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又はコンホーメーション）混合物が本発明の範囲内に包含される。特段の記載が無い限り、本発明の化合物の全ての互変異体の形態は本発明の範囲内に包含される。更に又、特段の記載が無い限り、本明細書に記載する構造は同位体的にリッチ化された原子１つ以上の存在においてのみ異なる化合物を包含することを意味している。例えば水素原子１つ以上が重水素又はトリチウムで置き換えられているか、又は、炭素原子１つ以上が１３Ｃ又は１４Ｃリッチ化炭素で置き換えられている式（Ｉ）の化合物は本発明の範囲に包含される。そのような化合物は例えば分析用ツール、生物学的試験におけるプローブ、又は向上した治療プロファイルを有するナトリウムチャネルブロッカーとして有用である。
【００３５】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００３６】
【化５０】
2009524591.tif 000008
【００３７】
【化５１】
2009524591.tif 000009
から選択される場合により置換された環である。
【００３８】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００３９】
【化５２】
2009524591.tif 000010
［式中、ＺはＲ１、Ｒ２又はＲ５から選択される置換基２個までを有する］から選択される。
【００４０】
他の実施形態においては、Ｚは下記：
【００４１】
【化５３】
2009524591.tif 000011
から選択される。
【００４２】
又は、Ｚは式ｉ−ａである。
【００４３】
他の実施形態においては、Ｚは下記：
【００４４】
【化５４】
2009524591.tif 000012
から選択される。
【００４５】
本発明の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００４６】
【化５５】
2009524591.tif 000013
から選択される。
【００４７】
又は、Ｚは下記：
【００４８】
【化５６】
2009524591.tif 000014
から選択される。
【００４９】
又は、Ｚは下記：
【００５０】
【化５７】
2009524591.tif 000015
から選択される。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｚは下記：
【００５２】
【化５８】
2009524591.tif 000016
から選択される。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｚは下記：
【００５４】
【化５９】
2009524591.tif 000017
から選択される。
【００５５】
１つの実施形態において、Ｚはｉｉ−ｂである。或いは、Ｚはｉｉｉ−ａである。
【００５６】
特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００５７】
【化６０】
2009524591.tif 000018
から選択される。
【００５８】
他の実施形態においては、Ｚは下記：
【００５９】
【化６１】
2009524591.tif 000019
から選択される。
【００６０】
他の実施形態においては、Ｚは下記：
【００６１】
【化６２】
2009524591.tif 000020
から選択される。
【００６２】
特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００６３】
【化６３】
2009524591.tif 000021
から選択される。
【００６４】
特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００６５】
【化６４】
2009524591.tif 000022
から選択される。
【００６６】
他の実施形態においては、Ｚは下記：
【００６７】
【化６５】
2009524591.tif 000023
から選択される。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｚはｉｘ−ａである。或いは、Ｚはｉｘ−ｃである。
【００６９】
１つの実施形態において、ＲＺはＲ１である。又はＲＺはＲ２である。別の実施形態においてはＲＺはＲ４である。
【００７０】
１つの実施形態において、ｑは０である。又はｑは１〜２である。
【００７１】
式Ｉの１つの実施形態によれば、Ｒ１はオキソである。又はＲ１は＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２又は＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）である。別の実施形態によれば、Ｒ１はＲ６である。
【００７２】
１つの実施形態によれば、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。又はＲ１はＹである。
【００７３】
例示されるＹはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＮＲ（Ｃ１−４脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−４脂肪族）又はＯ（Ｃ１−４脂肪族）を包含する。又は隣接する環原子上のＲ１２つが一緒になって１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成する。別の実施形態において、Ｙはハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）である。別の実施形態においては、Ｒ１はハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。１つの実施形態において、ｎは０又は１である。又はｎは２である。１つの実施形態において、Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８又はＣＯＯＲ６である。別の実施形態においては、Ｙはハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）である。
【００７５】
１つの実施形態において、隣接する環原子上のＲ１２つが一緒になって１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成する。
【００７６】
式（Ｉ）の別の実施形態によれば、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又はアルキニルであって、場合により２個までのＲ１置換により置換されている。
【００７７】
１つの実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６脂肪族である。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６直鎖又は分枝鎖のアルキルである。別の実施形態においてＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は場合によりＲ１又はＲ４から独立して選択される置換基２個までで置換されている。又は、Ｒ２は場合によりＲ１又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されている。
【００７８】
１つの実施形態において、Ｒ３はＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで場合により置換されたＣ３−Ｃ８環状脂肪族である。例示される環状脂肪族はシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘプチルを包含する。別の実施形態においては、Ｒ３はＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで場合により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。例示されるアリール環はフェニル又はナフチルを包含する。別の実施形態においては、Ｒ３はＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで場合により置換されたＣ３−Ｃ８複素環である。例示される複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを包含する。別の実施形態においては、Ｒ３はＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで場合により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示されるヘテロアリール環はピリジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル又はプテリジニルを包含する。
【００７９】
１つの実施形態において、Ｒ４はＯＲ５又はＯＲ６から選択される。又は、Ｒ４はＯＣ（Ｏ）Ｒ６又はＯＣ（Ｏ）Ｒ５から選択される。別の実施形態においては、Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。更に別の実施形態においては、Ｒ４はＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２又はＮ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。又は、Ｒ４はＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６又はＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される。
【００８０】
１つの実施形態において、Ｒ５はＲ１置換基３個までで場合により置換されているＣ３−Ｃ８環状脂肪族である。例示される環状脂肪族はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを包含する。別の実施形態においてはＲ５はＲ１置換基３個までで場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリールである。例示されるアリール環はフェニル又はナフチルである。別の実施形態においてはＲ５はＲ１置換基３個までで場合により置換されているＣ３−Ｃ８複素環である。例示される複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを包含する。別の実施形態においてはＲ５はＲ１置換基３個までで場合により置換されているＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示されるヘテロアリール環はピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル又はプテリジニルを包含する。
【００８１】
１つの実施形態において、Ｒ６はＨである。別の実施形態においては、Ｒ６はＣ１−Ｃ６脂肪族、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルである。又は、Ｒ６はＲ７置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【００８２】
１つの実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで場合により置換されているＣ３−Ｃ８環状脂肪族であり、ここでｍは０〜２である。例示される環状脂肪族はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを包含する。別の実施形態においては、Ｒ７はＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリールであり、ここでｍは０〜２である。例示されるアリール環はフェニル又はナフチルである。或いは、Ｒ７はＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで場合により置換されているＣ３−Ｃ８複素環であり、ここでｍは０〜２である。例示される複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを包含する。或いは、Ｒ７はＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで場合により置換されているＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここでｍは０〜２である。例示されるヘテロアリール環はピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル又はプテリジニルを包含する。
【００８３】
１つの実施形態において、Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択される。
【００８４】
１つの実施形態において、Ｘは結合である。
【００８５】
別の実施形態において、ＸはＯである。又はＸは−Ｃ（Ｒ２）２である。又はＸは−ＮＲ２である。
【００８６】
１つの実施形態において、ＸはＣＨ２である。又はＸはＣＨＭｅである。又はＸはＣ（Ｍｅ）２である。
【００８７】
別の実施形態においては、ＸはＨＭｅである。
【００８８】
１つの実施形態において、Ｑは結合である。
【００８９】
別の実施形態においては、ＱはＯ、Ｓ又はＮＲ２である。ある実施形態においてはＱはＯである。又はＱはＳである。又はＱはＮＲ２である。又はＱはＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９０】
別の実施形態においては、ＱはＣ１−Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキリデン鎖であり、ここでＱのメチレン単位１個までがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置き換えられている。
【００９１】
別の実施形態において、ＱはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでメチレン基の１つはスピロシクロアルキレン基、例えばスピロシクロプロピレンで置き換えられている。
【００９２】
別の実施形態においては、Ｑは−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり、ここで：
Ｘ２はＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；そして、
ｐは０又は１であり；そして、
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ２である。
【００９３】
１つの実施形態において、Ｘ２はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルキリデンである。又はＸ２はＲ１又はＲ４で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態においてＸ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−又は−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−である。
【００９４】
特定の実施形態においては、Ｘ１はＮＨである。又はＸ１は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である。
【００９５】
１つの実施形態においてｐは０である。
【００９６】
別の実施形態においては、ｐは１であり、そしてＸ１はＯである。
【００９７】
別の実施形態においては、ｐは１であり、そしてＸ１はＳである。
【００９８】
別の実施形態においては、ｐは１であり、そしてＸ１はＮＲ２である。好ましくはＲ２は水素である。
【００９９】
１つの実施形態において、ｚは０である。又はｚは１である。別の実施形態においてｚは２である。
【０１００】
１つの実施形態において、ＲＱはＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここで、ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基４個までで置換されている。
【０１０１】
別の実施形態において、ＲＱはＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環であり、ここで、ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択される置換基４個までで置換されている。１つの実施形態において、ＲＱは場合によりハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される置換基３個までで置換されている。
【０１０２】
１つの実施形態において、ＲＱは場合により置換されたフェニルであり、ここで、ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択される置換基４個までで置換されている。１つの実施形態において、ＲＱはハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される置換基３個までで場合により置換されたフェニルである。例示されるＲＱは以下のものを包含する。
【０１０３】
【化６６】
2009524591.tif 000024
【０１０４】
【化６７】
2009524591.tif 000025
【０１０５】
【化６８】
2009524591.tif 000026
１つの実施形態において、ＲＱは場合により置換されたナフチルであり、ここで、ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択される置換基４個までで置換されている。１つの実施形態において、ＲＱはハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される置換基５個までで場合により置換されたナフチルである。
【０１０６】
又は、ＲＱは場合により置換された３〜８員の環式脂肪族環であり、ここで、ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択される置換基４個までで置換されている。１つの実施形態において、ＲＱは場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択される。
【０１０７】
又は、ＲＱはＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子３個までを含有する場合により置換された５〜６員の単環の不飽和、部分飽和又は芳香族の環である。又は、ＲＱは３〜７員の単環の複素環である。
【０１０８】
１つの実施形態において、ＲＱは下記：
【０１０９】
【化６９】
2009524591.tif 000027
【０１１０】
【化７０】
2009524591.tif 000028
から選択される場合により置換された環である。
【０１１１】
別の実施形態において、ＲＱは環ａ−１〜ａ−１３又はａ−１５の何れかから選択され、ここで該環は場合により置換されたフェニル環に縮合している。
【０１１２】
別の実施形態において、ＲＱはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルから選択される場合により置換された環から選択される。
【０１１３】
別の実施形態において、ＲＱは下記：
【０１１４】
【化７１】
2009524591.tif 000029
から選択される場合により置換された環である。
【０１１５】
別の実施形態において、ＲＱは上記環ａ−１６〜ａ−２１の何れか１つであり、ここで該環は場合により置換されたフェニル環に縮合している。
【０１１６】
別の実施形態において、ＲＱは環ａ−１８であり、ここで該環はＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子３個までを含有する場合により置換された３〜６員の単環のスピロ環であり、ここで該スピロ環は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択される置換基４個までで置換されており；そして、該スピロ環はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択される置換基４個までで場合により置換されているフェニル環に場合により縮合している。
【０１１７】
別の実施形態において、ＲＱはＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜５個を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の２環の系であり、ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択される置換基４個までで置換されている。１つの実施形態において、ＲＱは場合により置換されたナフチルである。又は、ＲＱは場合により置換された８〜１０員の２環の複素芳香族環である。又は、ＲＱは場合により置換された８〜１０員の２環の複素環である。
【０１１８】
１つの実施形態において、ＲＱは下記：
【０１１９】
【化７２】
2009524591.tif 000030
から選択される場合により置換された環である。
【０１２０】
別の実施形態において、ＲＱは下記：
【０１２１】
【化７３】
2009524591.tif 000031
から選択される場合により置換された環である。
【０１２２】
別の実施形態において、ＲＱは下記：
【０１２３】
【化７４】
2009524591.tif 000032
【０１２４】
【化７５】
2009524591.tif 000033
から選択される場合により置換された環である。
【０１２５】
別の実施形態において、ＲＱは下記：
【０１２６】
【化７６】
2009524591.tif 000034
【０１２７】
【化７７】
2009524591.tif 000035
［式中、環ＤはＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子３個までを含有する３〜６員のスピロ環であり；ここで環Ｄは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択される置換基４個までで置換されておい；そしてここで環ＤはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択される置換基４個までで場合により置換されているフェニル環に場合により縮合している］から選択される場合により置換された環である。
【０１２８】
別の実施形態において、環Ｄはピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン又はシクロペンタンである。
【０１２９】
別の実施形態において、環Ｄは場合により置換されたフェニル環に各々縮合したピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン又はシクロペンタンである。
【０１３０】
別の実施形態において、ＲＱは下記：
【０１３１】
【化７８】
2009524591.tif 000036
【０１３２】
【化７９】
2009524591.tif 000037
から選択される。
【０１３３】
別の実施形態において、ＲＱはピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、インドール−１−イル、５−クロロ−インドール−１−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−クロロ−テトラヒドロキノ−１−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルから選択される。
【０１３４】
１つの実施形態において、ＲＱは下記：
【０１３５】
【化８０】
2009524591.tif 000038
であり、ここで環Ｂは単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環又はヘテロアリール環であり；ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から選択される置換基４個までで置換されている。
【０１３６】
ＲＱの例示される実施形態は下記：
【０１３７】
【化８１】
2009524591.tif 000039
【０１３８】
【化８２】
2009524591.tif 000040
【０１３９】
【化８３】
2009524591.tif 000041
【０１４０】
【化８４】
2009524591.tif 000042
【０１４１】
【化８５】
2009524591.tif 000043
【０１４２】
【化８６】
2009524591.tif 000044
を包含する。
【０１４３】
１つの実施形態において、ｘ及びｙは各々１〜２である。
【０１４４】
別の実施形態において、ｘは０であり、そしてｙは３である。又はｘは１であり、そしてｙは２である。又はｘ及びｙは両方とも２である。
【０１４５】
１つの実施形態において、環ＡはＷ、Ｙ１、ｘ及びｙと一緒になって、下記：
【０１４６】
【化８７】
2009524591.tif 000045
となる。
【０１４７】
別の実施形態において、環ＡはＷ、Ｙ１、ｘ及びｙと一緒になって、下記：
【０１４８】
【化８８】
2009524591.tif 000046
となる。
【０１４９】
別の実施形態において、環ＡはＷ、Ｙ１、ｘ及びｙと一緒になって、下記：
【０１５０】
【化８９】
2009524591.tif 000047
となる。
【０１５１】
別の実施形態において、環ＡはＷ、Ｙ１、ｘ及びｙと一緒になって、下記：
【０１５２】
【化９０】
2009524591.tif 000048
となる。
【０１５３】
別の実施形態において、環ＡはＷ、Ｙ１、ｘ及びｙと一緒になって、下記：
【０１５４】
【化９１】
2009524591.tif 000049
となる。
【０１５５】
別の実施形態において、環ＡはＷ、Ｙ１、ｘ及びｙと一緒になって、下記：
【０１５６】
【化９２】
2009524591.tif 000050
となる。
【０１５７】
別の実施形態において、環ＡはＷ、Ｙ１、ｘ及びｙと一緒になって、下記：
【０１５８】
【化９３】
2009524591.tif 000051
となる。
【０１５９】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＩＡ及び式ＩＢ：
【０１６０】
【化９４】
2009524591.tif 000052
【０１６１】
【化９５】
2009524591.tif 000053
［式中、
Ｕ及びＴは各々独立してＣＨ又はＮであるが；ただしＵ及びＴの両方が同時にＮではなく；
Ｒ２２はＲ１又はＲ２であり；
ＲＺはＲ１、Ｒ２又はＲ５から選択され；
ｑは０〜２であり；
ｖは０又は１であり；
ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンであり、ここでＱの非隣接メチレン単位２個までは場合により、そして独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−又はスピロシクロアルキレン部分により置き換えられており；そして、
ＲＱはＣ１−Ｃ６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環、又はＯ、Ｓ、Ｎ又はＮＨから独立して選択されるヘテロ原子０〜５個を有する８〜１５員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の２環又は３環の縮合又はスピロ環系である］の化合物を提供する。
【０１６２】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０１６３】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０１６４】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０１６５】
１つの実施形態において、Ｒ２２はオキソである。
【０１６６】
別の実施形態においてＲ２２はＣ１−Ｃ４アルキルである。例示される実施形態はメチル、エチル又はプロピルを包含する。
【０１６７】
一部の実施形態においては、ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンであり、ここでＱのメチレン単位１つは場合により−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−又はスピロシクロアルキレン部分により置き換えられている。
【０１６８】
別の実施形態においては、ＲＱは上記の通り定義される。
【０１６９】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＩＡ−ｉ、式ＩＡ−ｉｉ、式ＩＡ−ｉｉｉ、式ＩＡ−ｉｖ、式ＩＢ−ｉ、式ＩＢ−ｉｉ、式ＩＢ−ｉｉｉ又は式ＩＡＢ−ｉｖ：
【０１７０】
【化９６】
2009524591.tif 000054
【０１７１】
【化９７】
2009524591.tif 000055
［式中、
ＱはＣ１−Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキルデンであり、ここでＱのメチレン単位１個までが場合により、そして独立して−Ｏ−で置き換えられており；
ＴはＣＨ又はＮであり；
ＵはＣＨ又はＮであり；
ＲＱはフェニル、
【０１７２】
【化９８】
2009524591.tif 000056
であり、ここで環Ｂは単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環又はヘテロアリール環であり；
ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］の化合物を提供する。
【０１７３】
１つの実施形態において、ＲＱは下記：
【０１７４】
【化９９】
2009524591.tif 000057
［式中ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］から選択される。
【０１７５】
１つの実施形態において、ＲＱはＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで場合により置換されているフェニルである。
【０１７６】
１つの実施形態において、ＲＱは下記：
【０１７７】
【化１００】
2009524591.tif 000058
［式中ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］である。
【０１７８】
１つの実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０１７９】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０１８０】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０１８１】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０１８２】
１つの実施形態において、ＱはＣ１−Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキリデンである。例示されるＱは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−等を包含する。
【０１８３】
式ＩＡ−ｉ、式ＩＡ−ｉｉ、式ＩＡ−ｉｉｉ又は式ＩＡ−ｉｖの１つの実施形態において、
ＵはＣＨであり、そしてＴはＣＨ又はＮであり；
Ｑは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−又は−Ｃ（Ｍｅ）２−であり；そして、
ＲＱは上記環ｂ又は環ｃであり、ここでＲＱは場合によりクロロ、フルオロ又はＣＦ３から選択される置換基３個までで置換されている。
【０１８４】
式ＩＢ−ｉ、式ＩＢ−ｉｉ、式ＩＢ−ｉｉｉ又は式ＩＡＢ−ｉｖの１つの実施形態において、
ＵはＣＨであり、そしてＴはＮであり；
Ｑは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−又は−Ｃ（Ｍｅ）２−であり；そして、
ＲＱは上記環ｂ又は環ｃであり、ここでＲＱは場合によりクロロ、フルオロ又はＣＦ３から選択される置換基３個までで置換されている。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明は下記式ＩＩＡ又は式ＩＩＢ：
【０１８６】
【化１０１】
2009524591.tif 000059
［式中、Ｕ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは上記の通り定義される］の化合物を提供する。
【０１８７】
式ＩＩＡ及び式ＩＩＢの１つの実施形態において、ｑはゼロであり、そしてｖは１である。
【０１８８】
１つの実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０１８９】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０１９０】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０１９１】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０１９２】
１つの実施形態において、ＱはＣ１−Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキリデンである。例示されるＱは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−等を包含する。
【０１９３】
１つの実施形態において、ｚは１であり、Ｒ２２はフェニル環に直接結合した炭素原子上のＯＨである。
【０１９４】
１つの実施形態において、ＲＱは下記：
【０１９５】
【化１０２】
2009524591.tif 000060
［式中ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ４から独立して選択される置換基４個までで置換されている］から選択される。
【０１９６】
式ＩＩＡの１つの実施形態において、
ＵはＣＨであり、そしてＴはＣＨ又はＮであり；
ｑ及びｚは両方ともゼロであり；
ｖは１であり；
Ｑは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−であり；
ＲＱはハロ置換基３個までで場合により置換されている環ｂ又は環ｆである。
【０１９７】
式ＩＩＢの１つの実施形態において、
ＵはＣＨであり、そしてＴはＮであり；
ｑ及びｚは両方ともゼロであり；
ｖは１であり；
Ｑは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−であり；
ＲＱはハロ置換基３個までで場合により置換されている環ｂ又は環ｆである。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明は下記式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢ：
【０１９９】
【化１０３】
2009524591.tif 000061
［式中、Ｕ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは上記の通り定義される］の化合物を提供する。
【０２００】
式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢの１つの実施形態において、ｖ、ｑ及びｚは共にゼロである。
【０２０１】
別の実施形態においては、ｖはゼロであり、そしてＱは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−である。例示されるＱは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−等を包含する。
【０２０２】
１つの実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０２０３】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０２０４】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０２０５】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は下記式ＩＶＡ又は式ＩＶＢ：
【０２０７】
【化１０４】
2009524591.tif 000062
［式中、Ｕ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは上記の通り定義される］の化合物を提供する。
【０２０８】
式ＩＶＡ又は式ＩＶＢの１つの実施形態において、ｖ、ｑ及びｚは共にゼロである。
【０２０９】
１つの実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０２１０】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０２１１】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０２１２】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０２１３】
１つの実施形態において、ＱはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキリデン、Ｃ１−Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキリデンである。例示されるＱは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）−等を包含する。
【０２１４】
１つの実施形態において、ＲＱは下記：
【０２１５】
【化１０５】
2009524591.tif 000063
［式中ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ４から独立して選択される置換基４個までで置換されている］から選択される。
【０２１６】
式ＩＶＡ又は式ＩＶＢの１つの実施形態において、
Ｑは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−又は−Ｃ（Ｍｅ）２−であり；そして、
ＲＱは上記環ｂであり、ここでＲＱはクロロ、フルオロ又はＣＦ３から選択される置換基３個までで場合により置換されている。
【０２１７】
別の実施形態において、本発明は下記式ＶＡ、式ＶＡ−ｉ、式ＶＢ又は式ＶＢ−ｉ：
【０２１８】
【化１０６】
2009524591.tif 000064
［式中、Ｕ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは上記の通り定義される］の化合物を提供する。
【０２１９】
１つの実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０２２０】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０２２１】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０２２２】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０２２３】
式ＶＡ−ｉ又は式ＶＢ−ｉの１つの実施形態において、ＲＱは下記：
【０２２４】
【化１０７】
2009524591.tif 000065
［式中ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ４から独立して選択される置換基４個までで置換されている］から選択される。
【０２２５】
式ＶＡ−ｉ又は式ＶＢ−ｉの１つの実施形態において、
Ｑは−ＣＨ２−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−であり；そして、
ＲＱは上記環ｂであり、ここでＲＱはクロロ、フルオロ又はＣＦ３から選択される置換基３個までで場合により置換されている。
【０２２６】
別の実施形態において、本発明は下記式ＶＩＡ又は式ＶＩＢ：
【０２２７】
【化１０８】
2009524591.tif 000066
［式中、Ｖは結合、Ｏ、ＮＲ２又はＣ（Ｒ２）２であり、そして、Ｕ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、Ｑ及びＲＱは上記の通り定義される］の化合物を提供する。
【０２２８】
一部の実施形態においては、Ｖは結合、Ｏ又はＮＨである。
【０２２９】
式ＶＩＡ又は式ＶＩＢの１つの実施形態において、ｖ、ｑ及びｚは共にゼロである。
【０２３０】
１つの実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０２３１】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０２３２】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０２３４】
１つの実施形態において、ｖはゼロであり、Ｑ及びＶは各々結合であり、そしてｘ、ｙ、ｚ、Ｒ２２はその内部にある環と一緒になって下記：
【０２３５】
【化１０９】
2009524591.tif 000067
となる。
【０２３６】
ＲＱはフェニル、
【０２３７】
【化１１０】
2009524591.tif 000068
であり、ここで環Ｂは単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環又はヘテロアリール環であり；
ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている。
【０２３８】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＶＩＡ−ｉ：
【０２３９】
【化１１１】
2009524591.tif 000069
［式中、
Ｕ、Ｔ、ＲＺ及びｑは前述の通り定義され；そして、
ＲＱは
【０２４０】
【化１１２】
2009524591.tif 000070
であり、ここで環Ｂは単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環又はヘテロアリール環であり；ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］の化合物を提供する。
【０２４１】
１つの実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０２４２】
別の実施形態においてＵはＣＨであり、そしてＴはＮである。
【０２４３】
１つの実施形態において、ＲＱは下記：
【０２４４】
【化１１３】
2009524591.tif 000071
［式中ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］から選択される。
【０２４５】
本発明の化合物における例示されるＲＱは下記：
【０２４６】
【化１１４】
2009524591.tif 000072
【０２４７】
【化１１５】
2009524591.tif 000073
【０２４８】
【化１１６】
2009524591.tif 000074
【０２４９】
【化１１７】
2009524591.tif 000075
【０２５０】
【化１１８】
2009524591.tif 000076
【０２５１】
【化１１９】
2009524591.tif 000077
を包含する。
【０２５２】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＶＩＡ−ｉｉ：
【０２５３】
【化１２０】
2009524591.tif 000078
［Ｕ、Ｔ、ＲＺ及びｑは前述の通り定義され；そして、
式中、ＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］の化合物を提供する。
【０２５４】
式ＶＩＡ−ｉｉの１つの実施形態において、ｑはゼロである。
【０２５５】
１つの実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０２５６】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０２５７】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０２５８】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０２５９】
本発明の化合物における例示されるＲＱは下記：
【０２６０】
【化１２１】
2009524591.tif 000079
【０２６１】
【化１２２】
2009524591.tif 000080
【０２６２】
【化１２３】
2009524591.tif 000081
を包含する。
【０２６３】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＶＩＡ−ｉｉｉ：
【０２６４】
【化１２４】
2009524591.tif 000082
［式中、Ｕ、Ｔ、ＲＺ及びｑは前述の通り定義され；そして、
ＲＱは下記：
【０２６５】
【化１２５】
2009524591.tif 000083
であり；ここでＲＱは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から独立して選択される置換基４個までで置換されている］の化合物を提供する。
【０２６６】
式ＶＩＡ−ｉｉｉの１つの実施形態において、ｑはゼロである。
【０２６７】
１つの実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０２６８】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０２６９】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０２７０】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０２７１】
本発明の化合物における例示されるＲＱは、該ピペラジンに結合した該場合により置換されたフェニル環が下記：
【０２７２】
【化１２６】
2009524591.tif 000084
【０２７３】
【化１２７】
2009524591.tif 000085
から選択される実施形態を包含する。
【０２７４】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＶＩＩＡ又は式ＶＩＩＢ：
【０２７５】
【化１２８】
2009524591.tif 000086
［式中、Ｕ、Ｔ、ＲＺ及びＲＱｑは上記の通り定義される］の化合物を提供する。
【０２７６】
式ＶＩＩＡ又は式ＶＩＩＢの１つの実施形態において、ｑはゼロである。
【０２７７】
１つの実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０２７８】
１つの実施形態において、ＵはＮであり、そしてＴはＣＨである。
【０２７９】
別の実施形態において、ＴはＮであり、そしてＵはＣＨである。
【０２８０】
別の実施形態において、Ｕ及びＴは両方ともＣＨである。
【０２８１】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＶＩＩＡ−ｉ又は式ＶＩＩＢ−ｉ：
【０２８２】
【化１２９】
2009524591.tif 000087
の化合物を提供する。
【０２８３】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＶＩＩＡ−ｉｉ又は式ＶＩＩＢ−ｉｉ：
【０２８４】
【化１３０】
2009524591.tif 000088
の化合物を提供する。
【０２８５】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＶＩＩＡ−ｉｉｉ又は式ＶＩＩＢ−ｉｉｉ：
【０２８６】
【化１３１】
2009524591.tif 000089
の化合物を提供する。
【０２８７】
式ＶＩＩＡ−ｉ又は式ＶＩＩＡ−ｉｉの１つの実施形態において、ＵはＣＨであり、そしてＴはＮである。又は、Ｕ及びＴの両方ともＣＨである。
【０２８８】
代替の実施形態において、本発明は下記式Ｉ’：
【０２８９】
【化１３２】
2009524591.tif 000090
［式中、
環ＺはＯ、Ｓ又はＮから選択される環ヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員の不飽和又は芳香族の環であり、ここでＺは場合によりＲｚ置換基のｑ個までの存在により置換され、ここで各Ｒｚは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択され；そしてｑは０〜４であり；
環ＣはＯ、Ｓ又はＮから選択される環原子０〜２個を有する５〜７員の炭素環又は複素環であり、ここで環Ｃはフェニル環に縮合しており；そして、
ここで該環Ｃは該縮合フェニル環と一緒になってＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基５個までで場合により置換されており；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
Ｒ１はオキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、＝Ｎ−ＯＲ６、＝Ｎ−ＯＲ７、Ｒ６又は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であるか；又は、
隣接する環原子上のＲ１２つが一緒になって１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【０２９０】
【化１３３】
2009524591.tif 000091
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３（ＣＯ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］の化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。
【０２９１】
１つの実施形態において、環Ｃは下記：
【０２９２】
【化１３４】
2009524591.tif 000092
から選択される場合により置換された環である。
【０２９３】
式Ｉ’の化合物における環Ｚ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ２２、ｗ及びｚの好ましい実施形態は式Ｉの化合物に関して上記した通りである。
【０２９４】
本発明の例示される化合物を表２において以下に示す。
【０２９５】
【表２−１】
2009524591.tif 000093
【０２９６】
【表２−２】
2009524591.tif 000094
【０２９７】
【表２−３】
2009524591.tif 000095
【０２９８】
【表２−４】
2009524591.tif 000096
【０２９９】
【表２−５】
2009524591.tif 000097
【０３００】
【表２−６】
2009524591.tif 000098
【０３０１】
【表２−７】
2009524591.tif 000099
【０３０２】
【表２−８】
2009524591.tif 000100
【０３０３】
【表２−９】
2009524591.tif 000101
【０３０４】
【表２−１０】
2009524591.tif 000102
【０３０５】
【表２−１１】
2009524591.tif 000103
【０３０６】
【表２−１２】
2009524591.tif 000104
【０３０７】
【表２−１３】
2009524591.tif 000105
【０３０８】
【表２−１４】
2009524591.tif 000106
【０３０９】
【表２−１５】
2009524591.tif 000107
【０３１０】
【表２−１６】
2009524591.tif 000108
【０３１１】
【表２−１７】
2009524591.tif 000109
【０３１２】
【表２−１８】
2009524591.tif 000110
【０３１３】
【表２−１９】
2009524591.tif 000111
【０３１４】
【表２−２０】
2009524591.tif 000112
【０３１５】
【表２−２１】
2009524591.tif 000113
【０３１６】
【表２−２２】
2009524591.tif 000114
【０３１７】
【表２−２３】
2009524591.tif 000115
【０３１８】
【表２−２４】
2009524591.tif 000116
【０３１９】
【表２−２５】
2009524591.tif 000117
【０３２０】
【表２−２６】
2009524591.tif 000118
【０３２１】
【表２−２７】
2009524591.tif 000119
【０３２２】
【表２−２８】
2009524591.tif 000120
【０３２３】
【表２−２９】
2009524591.tif 000121
【０３２４】
【表２−３０】
2009524591.tif 000122
【０３２５】
【表２−３１】
2009524591.tif 000123
【０３２６】
【表２−３２】
2009524591.tif 000124
【０３２７】
【表２−３３】
2009524591.tif 000125
【０３２８】
【表２−３４】
2009524591.tif 000126
【０３２９】
【表２−３５】
2009524591.tif 000127
【０３３０】
【表２−３６】
2009524591.tif 000128
【０３３１】
【表２−３７】
2009524591.tif 000129
【０３３２】
【表２−３８】
2009524591.tif 000130
【０３３３】
【表２−３９】
2009524591.tif 000131
【０３３４】
【表２−４０】
2009524591.tif 000132
【０３３５】
【表２−４１】
2009524591.tif 000133
【０３３６】
【表２−４２】
2009524591.tif 000134
【０３３７】
【表２−４３】
2009524591.tif 000135
【０３３８】
【表２−４４】
2009524591.tif 000136
【０３３９】
【表２−４５】
2009524591.tif 000137
【０３４０】
【表２−４６】
2009524591.tif 000138
【０３４１】
【表２−４７】
2009524591.tif 000139
【０３４２】
【表２−４８】
2009524591.tif 000140
【０３４３】
【表２−４９】
2009524591.tif 000141
【０３４４】
【表２−５０】
2009524591.tif 000142
【０３４５】
【表２−５１】
2009524591.tif 000143
【０３４６】
【表２−５２】
2009524591.tif 000144
【０３４７】
【表２−５３】
2009524591.tif 000145
【０３４８】
【表２−５４】
2009524591.tif 000146
【０３４９】
【表２−５５】
2009524591.tif 000147
【０３５０】
【表２−５６】
2009524591.tif 000148
【０３５１】
【表２−５７】
2009524591.tif 000149
【０３５２】
【表２−５８】
2009524591.tif 000150
【０３５３】
【表２−５９】
2009524591.tif 000151
【０３５４】
【表２−６０】
2009524591.tif 000152
【０３５５】
【表２−６１】
2009524591.tif 000153
【０３５６】
【表２−６２】
2009524591.tif 000154
【０３５７】
【表２−６３】
2009524591.tif 000155
【０３５８】
【表２−６４】
2009524591.tif 000156
【０３５９】
【表２−６５】
2009524591.tif 000157
【０３６０】
【表２−６６】
2009524591.tif 000158
【０３６１】
【表２−６７】
2009524591.tif 000159
【０３６２】
【表２−６８】
2009524591.tif 000160
【０３６３】
【表２−６９】
2009524591.tif 000161
【０３６４】
【表２−７０】
2009524591.tif 000162
【０３６５】
【表２−７１】
2009524591.tif 000163
【０３６６】
【表２−７２】
2009524591.tif 000164
【０３６７】
【表２−７３】
2009524591.tif 000165
【０３６８】
【表２−７４】
2009524591.tif 000166
【０３６９】
【表２−７５】
2009524591.tif 000167
本発明の化合物は当該分野で知られた方法を用いながら容易に製造してよい。スキーム１〜スキーム６において以下に示すものは、本発明の化合物を製造するための方法である。
【０３７０】
一般的スキーム１
【０３７１】
【化１３５】
2009524591.tif 000168
Ｐ’＝Ｈ又はＰＧ、ＰＧ＝保護基；（ａ）ＣｌＳＯ３Ｈ；（ｂ）Ｚ（ＮＲ２）Ｈ、塩基；（ｃ）脱保護（Ｐ’＝ＰＧの場合）；（ｄ）ＲＱ−Ｑ−Ｘ−ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ又はＢＯＰ、塩基。
【０３７２】
一般的スキーム２
【０３７３】
【化１３６】
2009524591.tif 000169
Ｐ’＝Ｈ又はＰＧ、ＰＧ＝保護基；（ａ）Ｐ’＝ＰＧの場合は脱保護；ＲＱ−Ｑ−Ｘ−ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ又はＢＯＰ、塩基；（ｂ）ＣｌＳＯ３Ｈ；（ｂ）Ｚ（ＮＲ２）Ｈ、塩基。
【０３７４】
一般的スキーム３
【０３７５】
【化１３７】
2009524591.tif 000170
Ｐ’＝Ｈ又はＰＧ、ＰＧ＝保護基；Ｈａｌ＝ハロゲン（ａ）Ｚ（ＮＲ２）Ｈ、塩基；（ｂ）ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＮａＯｔＢｕ、トルエン、７０℃；（ｃ，ｄ）Ｐ＝ＰＧの場合は脱保護；ＲＱ−Ｑ−Ｘ−ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ又はＢＯＰ、塩基。
【０３７６】
一般的スキーム４
【０３７７】
【化１３８】
2009524591.tif 000171
（ａ）ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＮａＯｔＢｕ、トルエン。
【０３７８】
一般的スキーム５
【０３７９】
【化１３９】
2009524591.tif 000172
Ｐ＝Ｈ又はＰＧ、ＰＧ＝保護基；（ａ）環化又は縮合；（ｂ，ｃ）Ｐ＝ＰＧの場合は脱保護；ＲＱ−Ｑ−Ｘ−ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ又はＢＯＰ、塩基。
【０３８０】
一般的スキーム６
【０３８１】
【化１４０】
2009524591.tif 000173
Ｐ＝Ｈ又はＰＧ、ＰＧ＝保護基；ＬＧ＝脱離基（ａ）環化又は縮合；（ｂ，ｃ）Ｐ＝ＰＧの場合は脱保護、ＬＧ、脱離基の付加。（ｄ）ＲＱ−Ｑ−Ｘ。
【０３８２】
中間体
１．下記式Ｎ−１：
【０３８３】
【化１４１】
2009524591.tif 000174
［式中、
環ＺはＯ、Ｓ又はＮから選択される環ヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員の不飽和又は芳香族の環であり、ここでＺは場合によりＲｚ置換基のｑ個までの存在により置換され、ここで各Ｒｚは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択され；そしてｑは０〜４であり；
ｗは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
Ｐは−Ｏ−ＰＧ又は適当な脱離基であり；
ＰＧは適当な脱離基であり；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【０３８４】
【化１４２】
2009524591.tif 000175
【０３８５】
【化１４３】
2009524591.tif 000176
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する化合物
１つの実施形態において、ＰＧは適当な保護基である。例示されるそのような脱離基はメトキシメチル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、アリルカーボネート、トリメチルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔ−ブチル−ジメチル−シリル、アセテート、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等を包含する。他の適当な保護基は当該分野で良く知られており、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  Ｅｄ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｃｈａｐｔｅｒ２，ｐ１７−２４５を参照できる。
【０３８６】
別の実施形態においては、Ｐは適当な脱離基である。適当な脱離基は本明細書においては置き換えが可能な基である。”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，”ｐｐ．３３９−３５７，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９２）を参照できる。
【０３８７】
例示されるそのような脱離基はトリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、トシレート、ハロ等を包含する。他の適当な脱離基は当該分野で良く知られている。
【０３８８】
別の実施形態においては、本発明は下記式Ｎ−２：
【０３８９】
【化１４４】
2009524591.tif 000177
［式中、
環ＺはＯ、Ｓ又はＮから選択される環ヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員の不飽和又は芳香族の環であり、ここでＺは場合によりＲｚ置換基のｑ個までの存在により置換され、ここで各Ｒｚは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択され；そしてｑは０〜４であり；
ｗは０〜４であり；
ＰＧは適当な保護基であり；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【０３９０】
【化１４５】
2009524591.tif 000178
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］の化合物を提供する。
【０３９１】
１つの実施形態において、Ｐは適当な保護基である。例示されるそのような脱離基はメトキシメチル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、アリルカーボネート、トリメチルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔ−ブチル−ジメチル−シリル、アセテート、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等を包含する。他の適当な保護基は当該分野で良く知られており、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  Ｅｄ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｃｈａｐｔｅｒ２，ｐ１７−２４５を参照できる。
【０３９２】
別の実施形態においては、本発明は下記式Ｎ−３：
【０３９３】
【化１４６】
2009524591.tif 000179
［式中、
環ＺはＯ、Ｓ又はＮから選択される環ヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員の不飽和又は芳香族の環であり、ここでＺは場合によりＲｚ置換基のｑ個までの存在により置換され、ここで各Ｒｚは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５から選択され；そしてｑは０〜４であり；
ｗは０〜４であり；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【０３９４】
【化１４７】
2009524591.tif 000180
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］の化合物を提供する。
【０３９５】
更に別の実施形態においては、本発明は下記式Ｎ−４：
【０３９６】
【化１４８】
2009524591.tif 000181
［式中、
Ｊは下記：
【０３９７】
【化１４９】
2009524591.tif 000182
であり、ここでＬは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
ここでＪは場合によりＲ１、Ｒ２又はＲ３から選択される置換基４個までで置換されており；
Ｒ１１はＲ２又はＹであり；
Ｒ２２はＲ１、Ｒ２又はＲ４であり；
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６又はＯＲ６であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は場合によりＲ１、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基２個までで置換されており；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は場合によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５から独立して選択される置換基３個までで置換されており；
Ｒ４は
【０３９８】
【化１５０】
2009524591.tif 000183
【０３９９】
【化１５１】
2009524591.tif 000184
であり；
Ｒ５はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は場合によりＲ１置換基３個までで置換されており；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は場合によりＲ７置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８環状脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は場合によりＣ１−Ｃ６脂肪族又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される置換基２個までで置換されており、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして、
Ｒ８はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］の化合物を提供する。
【０４００】
式Ｎ−１、式Ｎ−２、式Ｎ−３及び式Ｎ−４の化合物において、環Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ２２、ｗ及びＺは式Ｉの化合物に関して上記した通りである。
【０４０１】
使用、製剤及び投与
製薬上許容しうる組成物
上記考察した通り、本発明は電位型ナトリウムイオンチャネルの抑制剤である化合物を提供し、そしてこのため、本発明の化合物は例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群及び失禁を包含する疾患、障害及び状態の治療のために有用である。従って、本発明の別の特徴において、製薬上許容しうる組成物が提供され、その場合、これらの組成物は本明細書に記載した化合物のいずれかを含み、そして場合により製薬上許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含む。特定の実施形態においては、これらの組成物は場合により更に追加的な治療薬１つ以上を含む。
【０４０２】
当然ながら、本発明の化合物の特定の者は、治療用には遊離の形態において、或いは適宜、製薬上許容しうるその誘導体として、存在することができる。本発明によれば、製薬上許容しうる誘導体は例えば限定しないが、製薬上許容しうる塩、エステル、そのようなエステルの塩、或いは、必要とする対象への投与時に直接又は間接的に、本明細書に別様に記載した化合物又はその代謝産物又は残基を与えることができる何れかの他の付加物又は誘導体を包含する。
【０４０３】
本明細書においては、「製薬上許容しうる塩」という用語は、調和のとれた医学的判断の範囲内において、予定外の毒性、刺激性、アレルギー応答等を伴うことなくヒト及びより下等な動物の組織と接触させて使用することに適しており、そして、合理的な利益／危険性の比においてバランスの取れている塩をさす。「製薬上許容しうる塩」とは、レシピエントへの投与時に本発明の化合物又はその抑制活性代謝産物又は残基を直接又は間接的に与えることができる、本発明の化合物の何れかの非毒性の塩又はエステルの塩を意味する。本明細書においては、「その抑制活性代謝産物又は残基」という用語はその代謝産物又は残基もまた電位型ナトリウムイオンチャネルの抑制剤であることを意味する。
【０４０４】
製薬上許容しうる塩は当該分野で良く知られている。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において製薬上許容しうる塩を詳細に説明している。本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は適当な無機及び有機の酸及び塩基から誘導したものを包含する。製薬上許容しうる非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸と、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸とを用いて、又は、イオン交換のような当該分野で使用されている他の方法を用いることにより形成されたアミノ基の塩である。他の製薬上許容しうる塩はアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基から誘導された塩はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を包含する。本発明は又、本明細書に開示する化合物の何れかの塩基性窒素含有グルの第４化を包含する。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物はこのような第４化により得てよい。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属の塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを包含する。別の製薬上許容しうる塩は、適宜、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第４アンモニウム及びアミンのカチオンを包含する。
【０４０５】
上記した通り、本発明の製薬上許容しうる組成物は追加的に製薬上許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含み、これらは、本明細書においては、如何なる、そして全ての溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁補助剤、界面活性剤、等張性付与剤、濃厚化剤又は乳化剤、保存料、固体結着剤、潤滑剤などを、所望の特定の剤型に適するように包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．，１９８０）は製薬上許容しうる組成物を製剤する場合に使用される種々の担体及びそれらの製造のための知られた手法を開示している。如何なる従来の担体媒体も、何らかの望ましくない生物学的作用を生じさせることによるか、又は、別様に製薬上許容しうる組成物の何れかの他の成分と有害な態様において相互作用することによる等、本発明の化合物と不適合となる場合を除き、その使用は本発明の範囲内に包含されることを意図している。製薬上許容しうる担体として機能することができる物質の一部の例は、例えば限定しないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、羊毛脂、糖類、例えば乳糖、グルコース及びスクロース；澱粉、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤用ワックス；油脂類、例えばピーナツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油及びダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有の水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸塩緩衝溶液、並びに他の非毒性の適合する潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、フレーバー及び芳香剤、保存料及び抗酸化剤を包含し、製剤者の判断に従って組成物中に存在できる。
【０４０６】
化合物及び製薬上許容しうる組成物の使用
更に別の特徴において、化合物又は化合物を含む製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛又は癌性疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。
【０４０７】
特定の実施形態においては、化合物又は化合物を含む製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレス又は運動誘導性のアンギナ、動悸、高血圧、片頭痛又は異常な胃腸の運動性の治療又は重症度低下のための方法が提供される。
【０４０８】
特定の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。特定の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部の疼痛又は頚部の疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。さらに別の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、重度又は難治性の疼痛、急性の疼痛、術後疼痛、背部疼痛、耳鳴又は癌性疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。
【０４０９】
特定の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、大腿の癌性疼痛；非悪性慢性骨疼痛；慢性関節リューマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経障害性下部背部痛；神経障害性下部背部痛；筋筋膜疼痛症候群；繊維筋肉痛；側頭下顎関節疼痛；慢性内蔵痛、例えば腹部；すい臓；ＩＢＳ疼痛；慢性及び急性の頭痛性疼痛；片頭痛；緊張性頭痛、例えばクラスター頭痛；慢性及び急性の神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後の神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー‐マリー‐ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位及び遠位の放電；神経根障害；化学療法誘導性の神経障害性疼痛；放射線療法誘導性の神経障害性疼痛；乳房切除後の疼痛；中枢疼痛；脊髄傷害疼痛；卒中後疼痛；視床性疼痛；複合的限局的疼痛症候群；想像痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋肉骨格疼痛；関節疼痛；機械的下部背部痛；頚部疼痛；腱炎；傷害／運動性の疼痛；急性内蔵痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア等；胸部疼痛、例えば心臓痛；骨盤疼痛、腎仙痛、急性分娩疼痛、例えば出産疼痛；帝王切開疼痛；急性炎症性、熱傷及び外傷の疼痛；急性間欠的疼痛、例えば子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；ブレイクスルー疼痛；口顔疼痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；欝病の疼痛；らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギャン−バレー疼痛；脚部痛及び踵骨の移動；ハグルンド症候群；先端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿器の疾患、例えば尿失禁；活動亢進膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；又は前立腺炎；複合的限局的疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のＩ型及びＩＩ型；アンギナ誘導の疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。
【０４１０】
本発明の特定の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛、耳鳴又は癌性疼痛の１つ以上の治療又は重症度低下のために有効なその量である。
【０４１１】
化合物及び組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛、耳鳴又は癌性疼痛の１つ以上の治療又は重症度低下のために有効な、何れかの量及び何れかの投与経路を用いて、投与してよい。必要な厳密な量は対象の種、齢及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象毎に変動する。本発明の化合物は好ましくは投与の容易さ及び投薬の均一性のために単位剤型において製剤される。「単位剤型」という表現は本明細書においては治療すべき対象に対して適切である薬剤の物理的に異なる個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日当たりの総使用量は調和の取れた医療上の判断の範囲内で担当医師により決定されることになると理解される。何れかの特定の対象又は生物に対する特定の有効用量レベルは、種々の要因、例えば治療すべき障害及び障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；対象の齢、体重、全身状態、性別及び食餌；投与時間、投与経路及び使用する特定の化合物の排出の速度；治療期間；使用する特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬剤及び医療の当該分野で知られた同様の要因に応じて変動する。「対象」という用語は本明細書においては、動物、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトである。
【０４１２】
本発明の製薬上許容しうる組成物はヒト及び他の動物に経口、直腸、非経腸、クモ膜下槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによる等）、口腔内、口腔用又は鼻腔用粉末として等、治療すべき感染症の重症度に応じて投与することができる。特定の実施形態においては、本発明の化合物は経口又は非経腸で、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量レベルで、１日１回以上所望の治療効果を得るために投与してよい。
【０４１３】
経口投与用の液体剤型は、例えば限定しないが、製薬上許容しうる懸濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。活性化合物に加えて得液体剤型は当該分野で一般的に使用されている不活性の希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口用組成物はアジュバント、例えば水和剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤及び芳香剤も包含できる。
【０４１４】
注射用調製品、例えば滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁液は、適当な分散又は水和剤及び懸濁剤を用いながら当該分野で知られる通り製剤してよい。滅菌された注射用の調製品は又、非毒性の非経腸許容性の希釈液又は溶媒中の滅菌された注射用の溶液、懸濁液又は乳液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用してよい許容されるビヒクル及び溶媒に包含されるものは、水、リンゲル液、ＵＳＰ及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。更に又、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のためには、何れかの銘柄の固定油、例えば合成のモノ又はジグリセリドを使用できる。更に又、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の製造において使用される。
【０４１５】
注射用の製材は例えば細菌保持性のフィルターを通す濾過により、又は、使用前に滅菌水又は他の滅菌された注射剤用媒体中に溶解又は分散することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することにより、滅菌できる。
【０４１６】
本発明の化合物の作用を長期化させるためには、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐化させることが望ましい場合が多い。これは水溶性の乏しい結晶性又は不定形の物質の液体懸濁液の使用により達成してよい。次に化合物の吸収速度はその溶解速度に依存しており、そしてこれは結晶の大きさおよび結晶の形態に依存する場合がある。或いは非経腸投与された化合物の形態の遅延された吸収は油脂ビヒクル中に化合物を溶解又は懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態はポリラクチド−ポリグリコリドのような生体分解性重合体中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。化合物の重合体に対する比、及び、使用する特定の重合体の性質に応じて、化合物の放出の速度を制御することができる。他の生体分解性重合体の例はポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を包含する。蓄積注射用製剤はまた身体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕獲することによっても製造される。
【０４１７】
直腸又は膣内投与用の製剤は好ましくは、周囲温度においては固体であるが体温では液体となるため直腸又は膣校内で溶融して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は座剤用ワックスのような適当な非刺激性の賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより製造できる座剤である。
【０４１８】
経口投与用の固体剤型はカプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を包含する。そのような固体剤型において、活性化合物は少なくとも１つの不活性の製薬上許容しうる賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸２カルシウム及び／又はａ）充填剤又は膨張剤、例えば澱粉、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）錠剤崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第４アンモニウム化合物、ｇ）水和剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、及びｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物、と混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合は、剤型はまた緩衝剤を含んでよい。
【０４１９】
同様の型の固体組成物はまた、乳糖又はミルクシュガー並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いながらソフト又はハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用してよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤型はコーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び医薬品製剤技術の当該分野で良く知られた他のコーティングを用いて製造できる。それらは不透明化剤も場合により含有してよく、そしてまた場合により遅延された態様において、腸管の特定の部分においてのみ、或いは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例は重合体物質及びワックスを包含する。同様の型の固体組成物はまた、乳糖又はミルクシュガー並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いながらソフト又はハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用してよい。
【０４２０】
活性化合物は又、上記した賦形剤１つ以上と共にマイクロカプセルの携帯であることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤型はコーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬品製剤技術の当該分野で良く知られた他のコーティングを用いて製造できる。そのような固体剤型においては、活性化合物は少なくとも１つの不活性の希釈剤、例えばスクロース、乳糖又は澱粉に添加混合してよい。そのような剤型はまた通常の慣行通り不活性希釈剤以外の追加的物質、例えば錠剤潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含んでよい。カプセル、錠剤及び丸薬の場合は、剤型はまた緩衝剤を含んでよい。それらは不透明化剤も場合により含有してよく、そしてまた場合により遅延された態様において、腸管の特定の部分においてのみ、或いは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例は重合体物質及びワックスを包含する。
【０４２１】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤型は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、インヘラー又はパッチを包含する。活性化合物を滅菌条件下に製薬上許容しうる担体及び何れかの必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤に添加混合する。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤もまた本発明の範囲に包含されるものとして意図される。更に又、本発明は身体への化合物の制御送達を行うという追加的利点を有する経皮パッチの使用を意図している。そのような剤型は適切な媒体中に化合物を溶解又は分注することにより製造される。吸収増強剤もまた皮膚を通過する化合物の流速を増大させるために使用できる。速度は速度制御膜を設けることによるか、又は、重合体マトリックス又はゲル中に化合物を分散させることにより、制御することができる。
【０４２２】
上記において一般的に記載した通り、本発明の化合物は電位型ナトリウムイオンチャネルの抑制剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物及び組成物はＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の１つ以上の抑制剤であり、そしてこのため、如何なる特定の理論にも制約されないが、化合物及び組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の１つ以上の活性化又は活動更新が疾患、状態又は障害に関与していると疑われる疾患、状態又は障害の治療又は重症度低下のために特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の活性化又は活動更新が特定の疾患、状態又は障害に関与している場合、疾患、状態又は障害はまた「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９媒介の疾患、状態又は障害」とも称される。従って、別の特徴においては、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の１つ以上の活性化又は活動更新が疾患に関与していると疑われる疾患、状態又は障害の治療又は重症度低下のための方法を提供する。
【０４２３】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の抑制剤として本発明において使用される化合物の活性は、本明細書に記載する実施例において一般的に説明する方法に従って、又は、当業者の使用できる方法に従って試験してよい。
【０４２４】
特定の例示される実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．３及び／又はＮａＶ１．１の抑制剤として有用である。
【０４２５】
当然ながら、本発明の化合物及び製薬上許容しうる組成物は複合療法において使用することができ、即ち、化合物及び製薬上許容しうる組成物は１つ以上の他の所望の治療薬又は医療処置と同時、その前、又はその後に投与することができる。複合用法において使用すべき療法（治療薬又は処置）の特定の組み合わせは所望の治療薬及び／又は処置の適合性及び達成すべき所望の治療効果を考慮することになる。また当然ながら使用される療法は同じ障害に対して所望の作用を達成してよく（例えば本発明の化合物は同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与してよい）、又は、それらは異なる作用を達成してよい（例えば何れかの有害作用の制御）。本明細書においては、特定の疾患又は状態を治療又は防止するために通常投与される追加的治療薬は「治療される疾患又は状態に対して適切である」ものとして知られている。例えば例示される追加的治療薬は限定しないが、非オピオイド鎮痛剤（インドール類、例えばエトドラック、インドメタシン、ズリンダック、トルメトリン；ナフチルアルカノン類、例えばナブメトン；オキシカム類、例えばピロキシカム；パラアミノフェノール誘導体類、例えばアセトアミノフェン；プロピオン酸類、例えばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリシレート類、例えばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリシレート、ジフルニサール；フェナメート類、例えばメクロフェナミン酸、メフェナミン酸；及びピラゾール類、例えばフェニルブタゾン）；又はオピオイド（麻薬性）アゴニスト（例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン）を包含する。更に又、非薬剤鎮痛剤の方策も本発明の化合物１つ以上の投与と組み合わせて利用してよい。例えば麻酔科的（脊髄内注入、神経ブロック）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経溶解）、神経刺激的（経皮的電気的神経刺激、後索刺激）、物理療法的（理学療法、矯正装具、ジアテルミー）又は精神科的（認知方法−催眠、バイオフィードバック又は行動的方法）な方策もまた利用できる。追加的な適切な治療薬又は方策は、一般的に、参照により全体が本明細書に組み込まれるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９及び食品医薬品局のウエブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されている。
【０４２６】
本発明の組成物中に存在する追加的治療薬の量は唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物中において通常投与される量を超えない。好ましくは、本明細書において開示する組成物中の追加的治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含む組成物中において通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【０４２７】
本発明の化合物又はその製薬上許容しうる組成物は又、移植可能な医療用装置、例えば補綴物、人工弁、血管グラフト、ステント及びカテーテルをコーティングするための組成物中に配合してもよい。従って、本発明は、別の特徴において、上記にて一般的に記載した、そして本明細書に記載したクラス及びサブクラス中の本発明の化合物、及び、移植可能な装置をコーティングするために適する担体を含む、該移植可能な装置をコーティングするための組成物を包含する。更に別の特徴において、本発明は、上記において一般的に記載した、そして本明細書に記載したクラス及びサブクラス中の本発明の化合物、及び、移植可能な装置をコーティングするために適する担体を含む組成物でコーティングされた該移植可能な装置を包含する。適当なコーティング及びコーティングされた移植可能な装置の一般的製造は米国特許６，０９９，５６２；５，８８６，０２６及び５，３０４，１２１に記載されている。コーティングは典型的には生体適合性の重合体物質、例えばヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート及びこれらの混合物である。コーティングは場合により、組成物に制御放出特性を付与するためにフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はこれらの組み合わせの適当なトップコートでさらに被覆してよい。
【０４２８】
本発明の別の特徴は生物学的試料又は対象中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９活性の１つ以上を抑制することに関し、この方法は式Ｉの化合物又は該化合物を含む組成物を対象に投与すること、又はそれに該生物学的試料を接触させることを含む。「生物学的試料」という用語は本明細書においては、例えば限定しないが、細胞培養物又はその抽出液；哺乳類から得られた生検材料又はその抽出液；及び血液、唾液、尿、便、精液、涙液又は他の体液、又はその抽出液を包含する。
【０４２９】
生物学的試料中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９活性の１つ以上の抑制は当該分野で知られた種々の目的のために有用である。そのような目的の例は、限定しないが、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；及び新しいナトリウムイオンチャネル抑制剤の比較評価を包含する。
【実施例】
【０４３０】
一般的方法。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ）のスペクトルは重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又はジメチルホルムアミド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）中の溶液として求めた。質量スペクトル（ＭＳ）はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５０ｘ４．６０ｍｍｌｕｎａ−５μＣ１８カラムを装着したＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ＥＸＬＣ／ＭＳを用いて求めた。ＬＣ／ＭＳ溶離系は４．５分の直線勾配及び４．０ｍＬ／分の流量を用いながら、０．０３５％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を添加したＨ２Ｏ中１０〜９９％アセトニトリルとした。シリカゲルクロマトグラフィーは２３０〜４００メッシュの粒径を有するシリカゲル−６０を用いながら実施した。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は乾燥窒素下に保持されているＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルから得た。全ての反応は特段の記載が無い限り時期攪拌した。特段の記載が無い限り、全ての温度は内部反応温度を指す。
【０４３１】
実施例１
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン
【０４３２】
【化１５２】
2009524591.tif 000185
−７８℃においてＮ２下、無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．６ｇ、４．３ｍＬ、３０．８ミリモル）を１−フェニルピペラジン（５．０ｇ、４．７ｍＬ、３０．８ミリモル）、トリエチルアミン（３．１ｇ、４．３ｍＬ、３０．８ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分間かけてＲＴに戻した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノンを得た（６．１ｇ、６２％）。
【０４３３】
【化１５３】
2009524591.tif 000186
【０４３４】
【化１５４】
2009524591.tif 000187
４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０４３５】
【化１５５】
2009524591.tif 000188
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、３．９ミリモル）及びクロロスルホン酸（６ｍｌ）の混合物を１５分間１５５℃で加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色個体として４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを得た（１．０ｇ、７２％）。
【０４３６】
【化１５６】
2009524591.tif 000189
一般的操作法１
【０４３７】
【化１５７】
2009524591.tif 000190
Ｎ２下、スルホニルクロリド（１ミリモル）及びアミノ複素環（１ミリモル）及びピリジン（１．０ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０４３８】
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４３９】
【化１５８】
2009524591.tif 000191
一般的操作法１に従って合成。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏの２：１混合物（１２ｍｌ）中に溶解し、２０分間０℃に冷却した。形成した沈殿を濾過し、真空下に乾燥し、白色固体としてＮ−（チアゾール−２−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２８０ｍｇ、２８％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４２１．１０；ｔＲ＝２．６８分。
１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミンの合成
方法Ａ
（Ｅ）−Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【０４４０】
【化１５９】
2009524591.tif 000192
ＲＴにおいてＮ２下、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１７４ｍＬ、１５０ｇ、１．３１モル）をチオ尿素（９０．０ｇ、１．２モル）及びＭｅＯＨ（９５０ｍＬ）の混合物に添加し、反応混合物を４時間還流下に加熱した。混合物をＲＴに戻し、１９時間攪拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。形成した沈殿を濾過し、ＭｅＯＨとヘキサンの１：１混合物で洗浄し、白色固体として（Ｅ）−Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを得た（１３３ｇ、８５％）。
【０４４１】
【化１６０】
2009524591.tif 000193
１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン
【０４４２】
【化１６１】
2009524591.tif 000194
（Ｅ）−Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３．９ｇ、３０ミリモル）、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．７ｇ、３３ミリモル）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を８時間８０℃に加熱した。ＲＴに冷却後、トリエチルアミンを添加し、そして混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの９：１混合物（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミンを得た（１．４ｇ、４７％）。
【０４４３】
【化１６２】
2009524591.tif 000195
方法Ｂ
１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン
【０４４４】
【化１６３】
2009524591.tif 000196
ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中のホルムアミジン（ＨＯＡｃ塩、５００ｇ、４．８モル）の溶液に、チオシアン酸カリウム（４６５ｇ、４．８モル）を添加した。１０分間室温で攪拌した後、０℃で得られた溶液にＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５２０ｇ、９．６モル）の溶液を添加し、そして次に臭素（２５０ｍＬ、４．８モル）を−１５℃において溶液に滴下した。−１０℃で０．５時間、０℃で０．５時間、そして室温で３時間攪拌した後、ＭｅＯＨを減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、不溶性物質を濾過した。濾液をＮａＣｌの飽和水溶液に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存するガム状物をＥｔ２Ｏで抽出し、得られた粗製化合物の［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミン（２２１ｇ）を更に精製することなく次の工程で使用した。
塩酸１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン
【０４４５】
【化１６４】
2009524591.tif 000197
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン（２２０ｇ、２．１９モル）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、１０００ｍＬ）を添加した。添加後、得られた懸濁液を１時間室温で攪拌した。固体生成物を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して塩酸１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミンを得た（１３７．７ｇ、２工程に渡り２１％）。
【０４４６】
【化１６５】
2009524591.tif 000198
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４４７】
【化１６６】
2009524591.tif 000199
一般的操作法１に従って合成。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏの２：１混合物で正井氏、白色固体としてＮ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（９００ｍｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４２２．３０；ｔＲ＝２．８０分。
【０４４８】
一般的操作法２
【０４４９】
【化１６７】
2009524591.tif 000200
スルホンアミド（１当量）、ＮａＯＨ（１０当量）及びＨ２Ｏ（０．２５Ｍ）の溶液をＲＴで１時間攪拌し、次に０℃に冷却した。酢酸（１０当量）を添加し、反応混合物を２０分間０℃で攪拌した。形成した沈殿を濾過し、真空下に乾燥し、所望の生成物を得た。
４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５０】
【化１６８】
2009524591.tif 000201
一般的操作法２に従って合成。
【０４５１】
【化１６９】
2009524591.tif 000202
４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５２】
【化１７０】
2009524591.tif 000203
一般的操作法２に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３２６．１；ｔＲ＝０．６４分。
【０４５３】
【化１７１】
2009524591.tif 000204
一般的操作法３：方法Ａ
【０４５４】
【化１７２】
2009524591.tif 000205
４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１当量）、アミノ複素環（１当量）及びピリジン（２．２〜４．４Ｍ）の混合物を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０４５５】
一般的操作法３：方法Ｂ
【０４５６】
【化１７３】
2009524591.tif 000206
４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１当量、１ｍｍｏｌ）、アミノ複素環（１当量、１ミリモル）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１当量、１ミリモル）及びアセトニトリル（４．８ｍＬ）の混合物を位置やＲＴで攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０４５７】
４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５８】
【化１７４】
2009524591.tif 000207
一般的操作法３、方法Ａに従って合成。収率：９９％。
【０４５９】
【化１７５】
2009524591.tif 000208
４−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４６０】
【化１７６】
2009524591.tif 000209
一般的操作法３、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３１３．９；ｔＲ＝１．９１分。
一般的操作法４
【０４６１】
【化１７７】
2009524591.tif 000210
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１当量）、ピペラジン（１〜１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２〜０．０７５当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０８〜０．２当量）、ＮａＯ−ｔＢｕ（２〜６当量）及びトルエン（４−ブロモベンゼンスルホンアミドの０．１〜０．４Ｍ）の混合物を２〜６時間８０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（１〜２％トリエチルアミン添加）を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０４６２】
４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４６３】
【化１７８】
2009524591.tif 000211
一般的操作法４に従って合成。反応は４−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド１．６ミリモル、ピペラジン１６．０ミリモル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．１２ミリモル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル０．１５ミリモル、ＮａＯ−ｔＢｕ１０ミリモル及びトルエン１２ｍＬで設定した。精製のためにはトリエチルアミンを添加しないＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを溶媒系として使用した。収量：４３０ｍｇ（８４％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３２０．２；ｔＲ＝０．４２分。
【０４６４】
一般的操作法５：方法Ａ
【０４６５】
【化１７９】
2009524591.tif 000212
ＤＭＦ（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホンアミド（１当量）、ＢＯＰ−試薬（１〜１．５当量）、トリエチルアミン（１〜１．５当量）及びカルボン酸（１〜１．５当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０４６６】
一般的操作法５：方法Ｂ
【０４６７】
【化１８０】
2009524591.tif 000213
カルボン酸（１．５当量、０．１７ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１．５当量、０．１７ミリモル）に、ＤＭＦ（０．１５〜０．２５Ｍ，０．２５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．５当量、０．１７ミリモル）を添加した。次にＤＭＦ（０．１５〜０．２５Ｍ，０．２５ｍＬ）中のスルホンアミド（１当量、０．１１ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０４６８】
（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオン酸
【０４６９】
【化１８１】
2009524591.tif 000214
乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−フルオロ−インドール（４４．２ｇ、３２７ミリモル）の冷却（０〜５℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中５５〜６５％分散液、３６ｇ、８１７ミリモル）を少しずつ添加した。得られた懸濁液を２０分間０〜５℃で攪拌した。（２Ｓ）−（−）−２−ブロモプロピオン酸（３１．８ｍＬ、３４３ミリモル）を滴下した。滴下中、アイスバス中で冷却することにより１０℃未満に温度を維持した。添加終了後、混合物を２時間ＲＴで攪拌した。混合物を水（１３００ｍＬ）中に注ぎ込み、水溶液をヘプタン（４００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸水溶液（８５ｍＬ、ｐＨ＜１）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ３００ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、黄色油状物を得た（６７．６ｇ、９９％、８２％ｅｅ）。この油状物（６７．６ｇ、３２３ミリモル）をｎ−ブチルアセテート２００ｍＬ及びに溶解し、そして（Ｓ）−Ｌ−（−）−α−メチルベンジルアミン（４１．１ｍＬ、３２３ミリモル）を温（５０℃）溶液に添加した。混合物を週末に渡って結晶化させながら放置した。形成した固体を濾取し、ブチルアセテート及びヘプタン（２ｘ）で洗浄した（６８．７ｇ、９１％ｅｅ）。この物質を５００ｍＬの水／１５％エタノールから２回再結晶した（１回目再結晶：９５％ｅｅ；２回目再結晶：９７．５％ｅｅ）。この物質をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１ＮＨＣｌ水溶液（２ｘ２００ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、緑色味を帯びた油状物として（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオン酸（１８．７ｇ、２８％）を得た（純度：９７．５％）。
【０４７０】
（Ｒ）−４−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４７１】
【化１８２】
2009524591.tif 000215
一般的操作法５、方法Ａに従って合成。反応は４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド０．０８ミリモル、（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオン酸０．０８ミリモル、ＢＯＰ試薬０．０８ミリモル、トリエチルアミン０．０８ミリモル及び２００μＬのＤＭＦで設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１４．５０；ｔＲ＝３．０３分。
（Ｒ）−４−｛４−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピオニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０４７２】
【化１８３】
2009524591.tif 000216
一般的操作法５、方法Ｂに従って合成。反応は４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド０．６１ミリモル、（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオン酸０．６１ミリモル、ＨＡＴＵ０．６１ミリモル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．６１ミリモル及び２ｍＬの（１：１）ＤＭＦ：２塩化メチレンで設定し、白色固体として（Ｒ）−４−｛４−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピオニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミドを得た（２００ｍｇ、６３％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１５．３；ｔＲ＝３．１６分。
【０４７３】
【化１８４】
2009524591.tif 000217
【０４７４】
【化１８５】
2009524591.tif 000218
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）酢酸
【０４７５】
【化１８６】
2009524591.tif 000219
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の微細粉砕ＫＯＨ（１．２ｇ、２０．４ミリモル）の攪拌溶液に３−クロロ−４−フルオロフェノール（１．０ｇ、６．８ミリモル）を添加した。混合物をＲＴで１０分間攪拌し、次に０℃に冷却した。ブロモ酢酸メチル（１．２５ｇ、８．２ミリモル）を添加し、反応混合物を緩徐にＲＴまで加温し、一夜攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、反応混合物を１時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層を濃塩酸水溶液でｐＨ２まで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４上に乾燥し、白色固体として濾過し、濃縮し、そして乾燥して２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）酢酸を得た（１．１ｇ、７９％）。
【０４７６】
【化１８７】
2009524591.tif 000220
４−（４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４７７】
【化１８８】
2009524591.tif 000221
一般的操作法５、方法Ａに従って合成。反応は４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド０．０８ミリモル、２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）酢酸０．０８ミリモルＢＯＰ試薬、及び２００μＬのＤＭＦで設定した。
【０４７８】
【化１８９】
2009524591.tif 000222
【０４７９】
【化１９０】
2009524591.tif 000223
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０４８０】
【化１９１】
2009524591.tif 000224
６−クロロキノリン（１２．０ｇ、７３．３ミリモル）、ＰｔＯ２（２．１６ｇ、１３モル％）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ、６．１５Ｍ）の混合物を充填したフラスコをＮ２でフラッシュし、次にＨ２を充填したバルーンを装着した。反応混合物をＨ２雰囲気下に維持し、４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ヘキサン中５０％ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た（７．７ｇ、６２％）。
【０４８１】
【化１９２】
2009524591.tif 000225
（Ｒ）−エチル２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート
【０４８２】
【化１９３】
2009524591.tif 000226
ＲＴにおいてＮ２下、エチル−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニル−Ｌ−ラクテート（１．２ｍＬ、６．５６ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０ｇ、５．９７ミリモル）及び２，６−ルチジン（０．８ｍＬ、６．８７ミリモル）の攪拌溶液中にゆっくり添加し、反応混合物を一夜７０℃で加熱した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として（Ｒ）−エチル２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエートを得た（１．５４ｇ、９６％）。
【０４８３】
【化１９４】
2009524591.tif 000227
（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【０４８４】
【化１９５】
2009524591.tif 000228
０℃において、２．０ＭのＫＯＨ溶液（７．５ｍＬ、１４．９ミリモル）をＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（１．０ｇ、３．７３ミリモル）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をＲＴに戻し、一夜攪拌放置した。固体としての最終生成物が不安定であったため、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸を含有する溶液を更に後処理することなく次の工程に使用した。
【０４８５】
（Ｒ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４８６】
【化１９６】
2009524591.tif 000229
一般的操作法５、方法Ｂに従って合成。反応は４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド４．５ミリモル、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸４．５ミリモル、ＨＡＴＵ５．５ミリモル、重炭酸ナトリウム５．４ミリモル及び１２ｍＬ（１：１）のＤＭＦ：２塩化メチレンで設定し、白色固体として（Ｒ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１．５ｇ、６１％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４７．５；ｔＲ＝３．４４分。
【０４８７】
【化１９７】
2009524591.tif 000230
３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸
【０４８８】
【化１９８】
2009524591.tif 000231
Ｎ２雰囲気下、粉砕ＫＯＨをＤＭＳＯ（１９ｍＬ、０．７Ｍ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、１３．２ミリモル）の溶液に添加し、混合物をＲＴで２時間攪拌した。メチル３−ブロモプロパノエート（１．９ｍＬ、１７．２ミリモル）を滴下し、反応混合物を一夜ＲＴで攪拌継続した。Ｈ２Ｏで希釈した後、反応混合物を４．５ＮのＫＯＨ水溶液で透明化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。水層を２ＮＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸を得た（２ｇ、６８％）。
【０４８９】
【化１９９】
2009524591.tif 000232
４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９０】
【化２００】
2009524591.tif 000233
一般的操作法５、方法Ａに従って合成。反応は４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド０．１１ミリモル、３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸０．１１ミリモル、ＢＯＰ試薬０．１１ミリモル、トリエチルアミン０．１１ミリモル及び２５０μＬのＤＭＦで設定した。収率５３％。
【０４９１】
【化２０１】
2009524591.tif 000234
４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９２】
【化２０２】
2009524591.tif 000235
一般的操作法５、方法Ａに従って合成。反応は４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド０．１１ミリモル、２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸０．１７ミリモル、ＢＯＰ試薬０．１７ミリモル、トリエチルアミン０．１７ミリモル及び３００μＬのＤＭＦで設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４１．１；ｔＲ＝３．１１分。
【０４９３】
４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９４】
【化２０３】
2009524591.tif 000236
一般的操作法５、方法Ａに従って合成。反応は４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド０．１１ミリモル、３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸０．１７ミリモル、ＢＯＰ試薬０．１７ミリモル、トリエチルアミン０．１７ミリモル及び３００μＬのＤＭＦで設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２５．２；ｔＲ＝２．８７分。
【０４９５】
４−｛４−［２−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０４９６】
【化２０４】
2009524591.tif 000237
一般的操作法５、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５３６．３；ｔＲ＝２．７１分。
【０４９７】
４−｛４−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０４９８】
【化２０５】
2009524591.tif 000238
一般的操作法５、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０２．０；ｔＲ＝２．６５分。
【０４９９】
一般的操作法６
【０５００】
【化２０６】
2009524591.tif 000239
４−ブロモスルホンアミド（１当量）、ピペラジン（１〜１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２〜０．０７５当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０８〜０．２当量）、ＮａＯ−ｔＢｕ（２〜６当量）及びトルエン（４−ブロモベンゼンスルホンアミドの０．１〜０．４Ｍ）の混合物を２〜６時間８０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（１〜２％トリエチルアミン添加）を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０５０１】
４−｛１−［３，４−メチレンジオキシベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５０２】
【化２０７】
2009524591.tif 000240
一般的操作法６に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４５９．３；ｔＲ＝２．２分。
【０５０３】
４−｛１−［２−フルオロフェニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５０４】
【化２０８】
2009524591.tif 000241
一般的操作法６に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４１９．３；ｔＲ＝２．９５分。
【０５０５】
（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０５０６】
【化２０９】
2009524591.tif 000242
２塩化メチレンとＤＭＦの（１：１）混合物（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（１６．９１ｇ、５７ミリモル）の０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（２１．７ｇ、５７ミリモル）を添加した。反応混合物を１０分間この温度で攪拌した。これに１−フェニルピペラジン（８．７ｇ、５７ミリモル）を添加し、次いで重炭酸ナトリウム（４．７９ｇ、５７ミリモル）を添加した。添加終了後、混合物を４時間０℃で攪拌した。反応混合物を塩化メチレン２５０ｍＬで希釈し、水（１５００ｍＬ）及び１ＭＨＣｌ溶液（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た（１１．８４ｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３８４．３；ｔＲ＝３．５９分。
【０５０７】
４−（４−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０５０８】
【化２１０】
2009524591.tif 000243
クロロスルホン酸の０℃溶液に、５分間かけて（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを添加した。得られた溶液を２時間１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、氷水（７５０ｍＬ）中に慎重に注ぎ込んだ。溶液を塩化メチレン（４ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中４０〜７０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物として４−（４−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを得た（７６０ｍｇ、１０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８２．３；ｔＲ＝３．６５分。
【０５０９】
一般的操作法７：方法Ａ
【０５１０】
【化２１１】
2009524591.tif 000244
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中の４−（４−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１当量）、ホスファゼン塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ−トリス（テトラメチレン）（５当量）及びアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０５１１】
一般的操作法７：方法Ｂ
【０５１２】
【化２１２】
2009524591.tif 000245
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中の４−（４−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１当量）、ＤＡＢＣＯ（５当量）及びアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０５１３】
（Ｒ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１４】
【化２１３】
2009524591.tif 000246
一般的操作法７、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４７；ｔＲ＝３．０９分。
【０５１５】
（Ｒ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１６】
【化２１４】
2009524591.tif 000247
一般的操作法７、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５６０；ｔＲ＝３．３１分。
（Ｒ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１７】
【化２１５】
2009524591.tif 000248
一般的操作法７、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５６０；ｔＲ＝３．３１分。
【０５１８】
（Ｒ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１９】
【化２１６】
2009524591.tif 000249
一般的操作法７、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５７５．２；ｔＲ＝３．４５分。
【０５２０】
（Ｒ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）
【０５２１】
【化２１７】
2009524591.tif 000250
一般的操作法７、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５５５．３；ｔＲ＝２．４９分。
【０５２２】
（Ｒ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５２３】
【化２１８】
2009524591.tif 000251
一般的操作法７、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５５５．３；ｔＲ＝２．５７分。
実施例２
一般的操作法８
【０５２４】
【化２１９】
2009524591.tif 000252
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１当量）、２−メチルピペラジン（１〜１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２〜０．０７５当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０８〜０．２当量）、ＮａＯ−ｔＢｕ（２〜６当量）及びトルエン（４−ブロモベンゼンスルホンアミドの０．１〜０．４Ｍ）の混合物を２〜６時間８０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（１〜２％トリエチルアミン添加）を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５２５】
【化２２０】
2009524591.tif 000253
一般的操作法８に従って合成。反応は４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．１ミリモル）、２−メチルピペラジン（３１０ｍｇ、３．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６１ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７３ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＮａＯ−ｔＢｕ、（９３０ｍｇ、０．２５ミリモル）及びトルエン（７．０ｍＬ）に設定し、褐色固体として所望のアミンを得た（８００ｍｇ、２．４ミリモル、７６％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３３９．３；ｔＲ＝０．６８分。
【０５２６】
４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５２７】
【化２２１】
2009524591.tif 000254
一般的操作法８に従って合成。反応は４−ブロモ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．１ミリモル）、２−メチルピペラジン（３１０ｍｇ、３．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６１ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７３ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＮａＯ−ｔＢｕ、（９３０ｍｇ、１０ミリモル）及びトルエン（７．０ｍＬ）に設定した。精製のために、２％トリエチルアミンを添加したＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを溶媒系として使用し、褐色固体として所望のアミドを得た（１３０ｍｇ、０．３８ミリモル、１２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３４０．３；ｔＲ＝０．９６分。
【０５２８】
（Ｒ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５２９】
【化２２２】
2009524591.tif 000255
一般的操作法８に従って合成。反応は４−ブロモ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４．７ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（４．７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．５０ミリモル）、ＮａＯ−ｔＢｕ、（１０ミリモル）及びトルエン（１２ｍＬ）に設定した。精製のために、１％トリエチルアミンを添加したＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを溶媒系として使用し、白色固体として所望のアミンを得た（３００ｍｇ、１９％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３４０．２；ｔＲ＝１．５６分。
【０５３０】
（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５３１】
【化２２３】
2009524591.tif 000256
一般的操作法８に従って合成。反応は４−ブロモ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４．７ミリモル）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４．７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．５０ミリモル）、ＮａＯ−ｔＢｕ、（１０ミリモル）及びトルエン（１２ｍＬ）に設定した。精製のために、１％トリエチルアミンを添加したＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを溶媒系として使用し、白色固体として所望のアミンを得た（３００ｍｇ、１９％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３４０．２；ｔＲ＝１．４０分。
【０５３２】
（Ｒ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５３３】
【化２２４】
2009524591.tif 000257
一般的操作法８に従って合成。反応は４−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．４ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（４．７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．５０ミリモル）、ＮａＯ−ｔＢｕ、（１０ミリモル）及びトルエン（１２ｍＬ）に設定した。精製のために、１％トリエチルアミンを添加したＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを溶媒系として使用し、白色固体として所望のアミンを得た（９００ｍｇ、１００％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３３４．３；ｔＲ＝０．４分。
【０５３４】
（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５３５】
【化２２５】
2009524591.tif 000258
一般的操作法８に従って合成。反応は４−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．４ミリモル）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４．７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．５０ミリモル）、ＮａＯ−ｔＢｕ、（１０ミリモル）及びトルエン（１２ｍＬ）に設定した。精製のために、１％トリエチルアミンを添加したＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを溶媒系として使用し、白色固体として所望のアミンを得た（３００ｍｇ、３８％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３３４．３；ｔＲ＝０．３９分。
一般的操作法９、方法Ａ
【０５３６】
【化２２６】
2009524591.tif 000259
メチルピペラジン（１．０当量）、カルボン酸（１．０当量）、ＢＯＰ試薬（１．０当量）、トリエチルアミン（１．０当量）及びＤＭＦ（４−メチルピペラジンの０．５〜１．０Ｍ）の混合物を２〜６時間２５℃で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０５３７】
一般的操作法９、方法Ｂ
【０５３８】
【化２２７】
2009524591.tif 000260
メチルピペラジン（１．０当量）、カルボン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ試薬（１．０当量）、重炭酸ナトリウム（１．５当量）及びＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２−１／１（４−メチルピペラジンの０．５〜１．０Ｍ）の混合物を１９時間２５℃で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０５３９】
（Ｓ）−４−（４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５４０】
【化２２８】
2009524591.tif 000261
一般的操作法９、方法Ｂに従って合成。反応は（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７４ミリモル）、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１４３ｍｇ、０．７４ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（２８１ｍｇ、０．７４ミリモル）、重炭酸ナトリウム（９３ｍｇ、１．１１ミリモル）及びＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２−１／１（４ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（２００ｍｇ、０．３９ミリモル、５３％収率）。
【０５４１】
【化２２９】
2009524591.tif 000262
４−（４−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５４２】
【化２３０】
2009524591.tif 000263
一般的操作法９、方法Ａに従って合成。反応は４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド０．１ミリモル、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸０．１ミリモル、ＢＯＰ試薬０．１ミリモル、トリエチルアミン０．１ミリモル及びＤＭＦ（３００μＬ）で設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１０．４；ｔＲ＝３．０８分。
【０５４３】
４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５４４】
【化２３１】
2009524591.tif 000264
一般的操作法９、方法Ａに従って合成。反応は４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド０．１ミリモル、３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸０．１ミリモル、ＢＯＰ試薬０．１ミリモル、トリエチルアミン０．１ミリモル及びＤＭＦ（３００μＬ）で設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４５．５；ｔＲ＝３．２６分。
【０５４５】
（Ｒ）−４−（４−（２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５４６】
【化２３２】
2009524591.tif 000265
一般的操作法９、方法Ｂに従って合成。反応は（Ｒ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．２ミリモル）、２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（３９０ｍｇ、０．１５ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１５１ｍｇ、１．８ミリモル）及びＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２−１／１（１．０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（２３０ｍｇ、３６％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５３１．０；ｔＲ＝３．２１分。
【０５４７】
（Ｓ）−４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５４８】
【化２３３】
2009524591.tif 000266
一般的操作法９、方法Ａに従って合成。反応は（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド０．１ミリモル、３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸０．１５ミリモル、ＢＯＰ試薬０．１５ミリモル、トリエチルアミン０．１５ミリモル及びＤＭＦ（３００μＬ）で設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４５．０；ｔＲ＝３．２５分。
【０５４９】
４−（４−（２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５０】
【化２３４】
2009524591.tif 000267
一般的操作法９、方法Ａに従って合成。反応は４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．１０ミリモル）、２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２３ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＢＯＰ試薬（４６ｍｇ、０．１０ミリモル）、トリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ミリモル）及びＤＭＦ（３００μＬ）で設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４５．０；ｔＲ＝３．２５分。
【０５５１】
４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５２】
【化２３５】
2009524591.tif 000268
一般的操作法９、方法Ａに従って合成。反応は４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．１０ミリモル）、３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２５ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＢＯＰ試薬（４６ｍｇ、０．１０ミリモル）、トリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ミリモル）及びＤＭＦ（３００μＬ）で設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４５．０；ｔＲ＝３．２５分。
【０５５３】
（Ｒ）−４−（４−（３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５４】
【化２３６】
2009524591.tif 000269
一般的操作法９、方法Ａに従って合成。反応は（Ｒ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド０．１ミリモル、３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸０．１５ミリモル、ＢＯＰ試薬０．１５ミリモル、トリエチルアミン０．１５ミリモル及びＤＭＦ（３００μＬ）で設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５３９．５；ｔＲ＝２．８９分。
【０５５５】
（Ｓ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５６】
【化２３７】
2009524591.tif 000270
一般的操作法９、方法Ａに従って合成。反応は（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド０．１ミリモル、２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸０．１５ミリモル、ＢＯＰ試薬０．１５ミリモル、トリエチルアミン０．１５ミリモル及びＤＭＦ（３００μＬ）で設定した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４１．５；ｔＲ＝２．９６分。
【０５５７】
実施例３
（Ｒ）−ｔ−ブチル−３−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５５８】
【化２３８】
2009524591.tif 000271
（Ｒ）−ｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６２ミリモル）及びイミダゾール（０．６２９ｇ、９．２４ミリモル）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解した。ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．１８ｍＬ、５．０８ミリモル）を１０分間かけて滴下した。添加終了後、混合物を３時間ＲＴで攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ２０ｍＬ）、塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％メタノールを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｒ）−ｔ−ブチル−３−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（１．７ｇ、８１％）。
【０５５９】
【化２３９】
2009524591.tif 000272
【０５６０】
【化２４０】
2009524591.tif 000273
２塩酸（Ｒ）−２−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン
【０５６１】
【化２４１】
2009524591.tif 000274
Ｎ２雰囲気下、１，４−ジオキサン（４Ｍ、６０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液中の（Ｒ）−ｔ−ブチル−３−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．７４ミリモル）の溶液を１６時間ＲＴで攪拌した。形成した沈殿を濾過し、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、２塩酸２−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジンを得た（１．４ｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３５５．５；ｔＲ＝２．４２分。
【０５６２】
一般的操作法１０
【０５６３】
【化２４２】
2009524591.tif 000275
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１当量）、ピペラジン（１〜１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２〜０．０７５当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０８〜０．２当量）、ＮａＯ−ｔＢｕ（２〜６当量）及びトルエン（４−ブロモベンゼンスルホンアミドの０．１〜０．４Ｍ）の混合物を１〜６時間８０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（１〜２％トリエチルアミン添加）を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０５６４】
４−（（Ｒ）−２−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６５】
【化２４３】
2009524591.tif 000276
一般的操作法１０に従って合成。２塩酸（Ｒ）−２−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン（１ｇ、２．３３ミリモル）、４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．７４ｇ、２．３３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２６ｍｇ、０．４６６ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニル）ホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２７０ｍｇ、０．４６６ミリモル）、ＮａＯ−ｔＢｕ（１．３４ｇ、１３．９８ミリモル）の混合物をＮ２パージ（３回）した。１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を上記混合物にＮ２下に添加した。反応混合物を１時間８０℃で攪拌し、冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％メタノールを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として４−（（Ｒ）−３−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（０．８５ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５９３．４；ｔＲ＝２．９７分。
【０５６６】
一般的操作法１１
【０５６７】
【化２４４】
2009524591.tif 000277
カルボン酸（１．２当量、０．１７ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（２当量、０．２２ミリモル）に、ＤＭＦ（０．１５〜０．２５Ｍ，０．２５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．２当量、０．１７ミリモル）を添加した。次にＤＭＦ（０．１５〜０．２５Ｍ，０．２５ｍＬ）中のアミン（１当量、０．１１ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、水（３ｘ５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ５ｍＬ）及び塩水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮してＯ−ｔ−ブチルジフェニルシラン保護ベンゼンスルホンアミドを得た。粗生成物をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これにＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦの溶液（０．２ｍｌ、０．２ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間ＲＴで攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０５６８】
（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０５６９】
【化２４５】
2009524591.tif 000278
一般的操作法１１を用いて製造。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロパン酸（２８５．３ｍｇ、１．２１ミリモル）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２１ミリモル）の溶液を１時間０℃においてＮ２雰囲気下に攪拌した。この混合物に、４−（（Ｒ）−２−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．０ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（２０１ｍｇ、２．４ミリモル）をＲＴでＮ２下に添加し、そして反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ５０ｍＬ）及び塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、粗製の（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−（（Ｒ）−２−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）−４−（４−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た（２．０ｇ）。この粗製物質をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これにＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦの溶液（５ｍＬ、５ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間ＲＴで攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た（２００ｍｇ、３４％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５７１．２；ｔＲ＝２．９５分。
【０５７０】
【化２４６】
2009524591.tif 000279
４−（（Ｒ）−４−（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５７１】
【化２４７】
2009524591.tif 000280
一般的操作法１１を用いて製造。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（４８３ｍｇ、２．０１ミリモル）及びＨＡＴＵ（７６３ｍｇ、２．０１ミリモル）の溶液を１時間０℃でＮ２雰囲気下に攪拌した。この混合物に、４−（（Ｒ）−２−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０００ｍｇ、１．６８ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（２８２ｍｇ、３．３６ミリモル）をＲＴでＮ２下に添加し、そして反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ５０ｍＬ）及び塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、粗製の４−（（Ｒ）−４−（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−３−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチルピペラジン）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１．０ｇ、７４％）。この粗製物質をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これにＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦの溶液（２ｍＬ、２ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間ＲＴで攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（（Ｒ）−４−（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（４００ｍｇ、２工程に渡り４１％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５７６．１３；ｔＲ＝３．１４分。
【０５７２】
【化２４８】
2009524591.tif 000281
４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５７３】
【化２４９】
2009524591.tif 000282
一般的操作法１１を用いて製造。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２０７．３ｍｇ、０．９３ミリモル）及びＨＡＴＵ（３５３．９ｍｇ、０．９３ミリモル）の溶液を１時間０℃においてＮ２雰囲気下に攪拌した。この混合物に、４−（（Ｒ）−２−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４６０ｍｇ、０．７７ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１４１ｍｇ、１．６８ミリモル）をＲＴでＮ２下に添加し、そして反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ５０ｍＬ）及び塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、粗製の４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−３−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシラン）メチル−ピペラジン）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（０．３２ｇ、５１％）。この粗製物質をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これにＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦの溶液（１ｍＬ、１ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間ＲＴで攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１２０ｍｇ、２工程に渡り５０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５６０．２；ｔＲ＝３．０２分。
【０５７４】
【化２５０】
2009524591.tif 000283
実施例４
４−ベンジル−１−フェニルピペラジン−２−オン
【０５７５】
【化２５１】
2009524591.tif 000284
２５ｍＬ容のマイクロウエーブ用容器に４−ブロモベンゼン（６．１ｇ、３９．０ミリモル）、４−ベンジルピペラジン−２−オン（５．０ｇ、３６．３ミリモル）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．３ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（５００ｍｇ、２．６ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、窒素パージした。無水ＮＭＰ（８．０ｍＬ）をシリンジで添加した。容器を４０分間２２０℃にマイクロウエーブで加熱した。混合物セライトベッドを通して濾過し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を使用した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し。白色固体として所望のピペラジノンを得た（３．４ｇ、１２．７ミリモル、５０％収率）。
【０５７６】
【化２５２】
2009524591.tif 000285
１−フェニルピペラジン−２−オン
【０５７７】
【化２５３】
2009524591.tif 000286
４−ベンジル−１−フェニルピペラジン−２−オン（１３．０ｇ、４８．８ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）及び酢酸（１５０ｍＬ）の混合物を３時間大気圧下において水素下に攪拌した。反応を窒素パージし、セライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望のピペラジノンを得た（８．３ｇ、１４６．８ミリモル、９６％収率）。
【０５７８】
【化２５４】
2009524591.tif 000287
１−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−２−オン
【０５７９】
【化２５５】
2009524591.tif 000288
−７８℃の１−フェニルピペラジン−２−オン（１．３ｇ、７．１ミリモル）、トリエチルアミン（０．７２ｇ、７．１ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、７．１ミリモル）を１０分間かけて滴下した。次に混合物を３０分かけて２５℃まで戻した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間に分配した。有機性部分を蒸発させ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のアミドを得た（１．２ｇ、４．４ミリモル、６２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２７２．８；ｔＲ＝２．４８分。
【０５８０】
【化２５６】
2009524591.tif 000289
４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０５８１】
【化２５７】
2009524591.tif 000290
Ｎ２下、１−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−２−オン（１．２ｇ、４．４ミリモル）及びクロロスルホン酸（３．０ｍＬ）の攪拌溶液を４０分間８０℃で加熱した。混合物を０℃に冷却し、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、その後ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。有機性部分を蒸発させ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として所望のスルホニルクロリドを得た（９００ｍｇ、２．４ミリモル、５５％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３７０．８；ｔＲ＝３．０２分。
【０５８２】
【化２５８】
2009524591.tif 000291
一般的操作法１２、方法Ａ
【０５８３】
【化２５９】
2009524591.tif 000292
Ｎ２雰囲気下、スルホニルクロリド（１ミリモル）及びアミノ複素環（１ミリモル）及びピリジン（１．０ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０５８４】
一般的操作法１２、方法Ｂ
【０５８５】
【化２６０】
2009524591.tif 000293
Ｎ２雰囲気下、アセトニトリル（５ｍＬ）中のスルホニルクロリド（１ミリモル）及びアミノ複素環（１ミリモル）及びＤＡＢＣＯ（１．０ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０５８６】
４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５８７】
【化２６１】
2009524591.tif 000294
一般的操作法１２、方法Ａに従って合成。反応は２−アミノチアゾール（２．４ｇ、２４．２ミリモル）、無水ピリジン（１０ｍＬ）及び４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（９．０ｇ、２４．２ミリモル）で設定した。暗色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーと、その後のヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上の２回目の精製により精製し、白色固体として所望のスルホンアミドを得た（５．１ｇ、１１．７ミリモル、４８％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４３５．２；ｔＲ＝２．３５分。
【０５８８】
４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５８９】
【化２６２】
2009524591.tif 000295
一般的操作法１２、方法Ａに従って合成。反応は塩酸１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン（０．５６ｇ、４．０ミリモル）、無水ピリジン（３．５ｍＬ）及び４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．５ｇ、４．０ミリモル）で設定した。暗色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーと、その後のヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上の２回目の精製により精製し、白色固体として所望のスルホンアミドを得た（０．７３ｇ、１．９２ミリモル、４８％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４３６．１；ｔＲ＝２．２７分。
【０５９０】
４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９１】
【化２６３】
2009524591.tif 000296
一般的操作法１２、方法Ｂに従って合成。反応は４−アミノピリミジン（０．２６ｇ、２．１６ミリモル）、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）、ＤＡＢＣＯ（０．２４ｇｍ、２．１６ミリモル）及び４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．８０ｇ、２．１６ミリモル）で設定した。暗色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーと、その後のジクロロメタン中８０％メタノールを用いたシリカゲル上の２回目の精製により精製し、白色固体として所望のスルホンアミドを得た（０．４３ｇ、０．９３ミリモル、４７％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４３９．３；ｔＲ＝２．３分。
【０５９２】
一般的操作法１３
【０５９３】
【化２６４】
2009524591.tif 000297
０℃の水酸化ナトリウム（１０当量、１０ミリモル）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の攪拌溶液にトリフルオロメチルアセチルアミン（１当量、１ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を３０分間周囲温度で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、その後１．０ＮのＨＣｌ水溶液（１０当量、１０ミリモル）を添加した。生成物をＭｅＯＨとの共沸、又は、磨砕により精製した。
【０５９４】
４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９５】
【化２６５】
2009524591.tif 000298
０℃の水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４．５ミリモル）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の攪拌溶液に４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、１１．５ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を３０分間周囲温度で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、その後１．０ＮのＨＣｌ水溶液（３４．５ｍＬ、３４．５ミリモル）を添加した。明黄色の溶液を＜３０℃においてＭｅＯＨ（４ｘ１００ｍＬ）と共に共沸した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして５分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて明黄色固体として所望のアミンを得た（２．５ｇ、７．４ミリモル、６４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３３９．３；ｔＲ＝０．５１分。
【０５９６】
４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９７】
【化２６６】
2009524591.tif 000299
一般的操作法１３に従って合成。０℃の水酸化ナトリウム（０．６７ｇ、１６．８ミリモル）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の攪拌溶液に４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．７３ｇ、１．６８ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を３０分間周囲温度で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、その後１．０ＮのＨＣｌ水溶液（１６．８ｍＬ、１６．８ミリモル）を添加した。明黄色の溶液を＜３０℃においてＭｅＯＨ（４ｘ１００ｍＬ）と共に共沸した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして５分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて明黄色固体として所望のアミンを得た（１．１５ｇ、１．６８ミリモル、１００％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３４０；ｔＲ＝０．４４分。
【０５９８】
４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９９】
【化２６７】
2009524591.tif 000300
一般的操作法１３に従って合成。０℃の水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ミリモル）の攪拌溶液に４−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４５ｇ、１．０１ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を３０分間周囲温度で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、その後１．０ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１０ミリモル）を添加した。明黄色の溶液を＜３０℃においてＭｅＯＨ（４ｘ１００ｍＬ）と共に共沸した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして５分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて明黄色固体として所望のアミンを得た（１．１５ｇ、定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３３４；ｔＲ＝０．４４分。
【０６００】
一般的操作法１４、方法Ａ
【０６０１】
【化２６８】
2009524591.tif 000301
ピペラジノン（１．０当量）、カルボン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ試薬（２．０当量）、炭酸ナトリウム（３．０当量）及びＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（ピペラジノンに対して０．５〜１．０Ｍ）の混合物を１９時間２５℃で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０６０２】
一般的操作法１４、方法Ｂ
【０６０３】
【化２６９】
2009524591.tif 000302
ピペラジノン（１．５当量）、カルボン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ試薬（２．０当量）、炭酸ナトリウム（２．０当量）及びＤＭＦ（ピペラジノンに対して１．３Ｍ）の混合物を２〜６時間２５℃で攪拌した。ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
４−（２−オキソ−４−（２−（６−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６０４】
【化２７０】
2009524591.tif 000303
一般的操作法１４、方法Ａに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）、２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（７１ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（２２０ｍｇ、０．５８ミリモル）、重炭酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．８７ミリモル）及びＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２−１／１（０．５０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５５ｍｇ、０．１０ミリモル、３４％収率）。
【０６０５】
【化２７１】
2009524591.tif 000304
１−メチル２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
【０６０６】
【化２７２】
2009524591.tif 000305
メタノール（２５０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピオン酸（１９．０ｇ、９２ミリモル）の冷却（０〜５℃）溶液に、チオニルクロリド（１５ｍＬ、２０７ミリモル）を滴下した。得られた溶液を室温で一夜攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル（０．５Ｌ）に溶解した。この溶液を水（２ｘ２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて茶色味を帯びた油状物として所望のメチルエステルを得た（２６．０ｇ、９２ミリモル、１００％収率）。
【０６０７】
【化２７３】
2009524591.tif 000306
メチル２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパノエート
【０６０８】
【化２７４】
2009524591.tif 000307
１−メチル２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート（２０．６ｇ、９３ミリモル）を窒素雰囲気下無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ／ヘキサン／エチルベンゼン中１．８Ｍのリチウムジイソプロピルアミドの溶液（商業用等級、６０ｍＬ、１０８ミリモル）をシリンジでゆっくり添加した。添加中、内部温度を−６０℃に維持した。混合物を１時間−７８℃で攪拌した。ヨウ化メチル（１１ｍＬ、１７７ミリモル）をシリンジで添加した。−７８℃で１５分の後、ドライアイス／アセトンバスを取り外し、反応混合物を放置して室温に戻した。酢酸エチル（０．５Ｌ）を添加し、溶液を水（３ｘ２００ｍＬ）、１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）、水（２ｘ２００ｍＬ）、塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶液を減圧下に５０℃で蒸発乾固させ、所望のエステルを得た（２１．３ｇ、９０ミリモル、９７％収率）。
【０６０９】
【化２７５】
2009524591.tif 000308
２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
【０６１０】
【化２７６】
2009524591.tif 000309
１−メチル２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート（２１．３ｇ、９１ミリモル）、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）及びメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を一夜７５℃に加熱した。５０℃で減圧下に蒸発させることにより揮発性物質を除去し、残留物に酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。層を分離させ、水層をｐＨ＜１となるまで濃塩酸で酸性化した。水層を酢酸エチル（１ｘ２００ｍＬ、１ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、５０℃で減圧下に蒸発乾固させ、黄色油状物として所望の酸を得た（１６．８ｇ、７６ミリモル、８４％収率）。
【０６１１】
【化２７７】
2009524591.tif 000310
メチル２−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
【０６１２】
【化２７８】
2009524591.tif 000311
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の６−トリフルオロメチルインドール（１．３３ｇ、７．１８ミリモル）の溶液に、水酸化カリウム（０．７５ｍＬ、１３．３７ミリモル）を少しずつ添加した。得られた溶液を１５分間室温で攪拌した。これにメチル−２−ブロモプロピオネート（３．６ｍＬ、３２．２９ミリモル）を一回で添加した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。この溶液を塩化アンモニウム飽和溶液（２ｘ２０ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１５〜４０％ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物としてメチルエステルを得た（０．８９ｇ、３．２３ミリモル、４５％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２７２．０；ｔＲ＝３．５６分。
【０６１３】
【化２７９】
2009524591.tif 000312
メチル２−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパノエート
【０６１４】
【化２８０】
2009524591.tif 000313
メチル２−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート（０．８９ｇ、３．２８ミリモル）を窒素雰囲気下無水ＴＨＦ（７ｍＬ）  に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドの溶液（１．９７ｍＬ、３．９４ミリモル）をシリンジでゆっくり添加した。添加中、内部温度を−６０℃に維持した。混合物を１時間−７８℃で攪拌した。ヨウ化メチル（０．３９ｍＬ、６．２３ミリモル）をシリンジで添加した。−７８℃で１５分の後、ドライアイス／アセトンバスを取り外し、反応混合物を放置して室温に戻した。酢酸エチル（０．５Ｌ）を添加し、溶液を水（３ｘ２０ｍＬ）、１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）、塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶液を減圧下に５０℃で蒸発乾固させ、所望のエステルを得た（０．８４ｇ、２．９５ミリモル、９０％収率）。
【０６１５】
【化２８１】
2009524591.tif 000314
２−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
【０６１６】
【化２８２】
2009524591.tif 000315
メチル２−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート（１．４８ｇ、５．１８ミリモル）、１Ｎ水性ＮａＯＨ（９ｍＬ）及びメタノール：ＴＨＦ（１：１，１８ｍＬ）の混合物を一夜７５℃に加熱した。５０℃で減圧下に蒸発させることにより揮発性物質を除去し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。層を分離させ、水層をｐＨ＜１となるまで濃塩酸で酸性化した。酸性化された層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として所望の酸を得た（０．５８ｇ、２．１２ミリモル、４１％収率）。
【０６１７】
【化２８３】
2009524591.tif 000316
２−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸
【０６１８】
【化２８４】
2009524591.tif 000317
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−インドール（０．１００ｇ、０．６ミリモル）の０℃溶液に、水酸化カリウム（０．３３ｇ、６ミリモル）を少しずつ添加した。得られた溶液を１５分間室温で攪拌した。これにメチル−２−ブロモプロピオネート（０．１ｍＬ、０．９ミリモル）を一回で添加した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。この溶液を塩化アンモニウム飽和溶液（２ｘ２０ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濃縮し、残留物をヘキサン中１５〜４０％ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物としてメチルエステルを得た（０．０５ｇ、０．２１ミリモル、３５％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２３８；ｔＲ＝３．０３分。
【０６１９】
（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート
【０６２０】
【化２８５】
2009524591.tif 000318
メタノール中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（５．０ｇ、４２．２ミリモル）の溶液に、２０分かけて０℃においてヘキサン中のＴＭＳＣＨ２Ｎ２の溶液（２Ｍ）（６５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間０℃で攪拌した。反応混合物を２０℃のバス温度及び５０ｍｍＨｇ超の真空で濃縮した。ヘキサン中２〜１００％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物としてエステルを得た（４３８ｍｇ、１２．７ミリモル、３０％収率）。
【０６２１】
【化２８６】
2009524591.tif 000319
（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル−トリフルオロメタンスルホネート
【０６２２】
【化２８７】
2009524591.tif 000320
無水トリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、３．３１ミリモル）を−３０℃においてＮ２下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（０．４３ｇ、３．３１ミリモル）の攪拌溶液にゆっくり添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、次に２，６−ルチジン（０．３８ｍＬ、３．３１ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。反応混合物を小型シリカパッド上で濾過し、酢酸エチル及びヘキサン（１：１，１０ｍＬ）で洗浄した。２０℃のバス温度及び５０ｍｍＨｇ超の真空において濃縮し、黄色油状物として所望のトリフレートを得た（０．７８ｇ、２．９８ミリモル、９０％収率）。
【０６２３】
【化２８８】
2009524591.tif 000321
（Ｓ）−エチル２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート
【０６２４】
【化２８９】
2009524591.tif 000322
２５℃においてＮ２下、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル−トリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．７５ミリモル）を６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１００ｍｇ、０．６０ミリモル）、２，６−ルチジン（０．１０５ｍＬ、９．０９ミリモル）及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の攪拌溶液中にゆっくり添加した。反応混合物を１９時間７０℃で加熱した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として所望のエステルを得た（３０ｍｇ、０．１１ミリモル、１５％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２８２．２；ｔＲ＝４．０４分。
【０６２５】
（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸
【０６２６】
【化２９０】
2009524591.tif 000323
０℃において、２．０ＭのＫＯＨ溶液（１４ｍＬ、２８ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（８０ｍｇ、０．２８ミリモル）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をＲＴに戻し、一夜攪拌放置した。固体としての最終生成物が不安定であったため、（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸を含有する溶液を更に後処理することなく次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２６８．４；ｔＲ＝３．５７分。
【０６２７】
（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート
【０６２８】
【化２９１】
2009524591.tif 000324
メタノール中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（３．０ｇ、２２．７ミリモル）の溶液に、２０分かけて０℃においてＴＭＳＣＨ２Ｎ２（ヘキサン中２Ｍ、３４ｍＬ、１７ミリモル）を滴下した。反応混合物を１時間０℃で攪拌した。反応混合物を２０℃のバス温度及び５０ｍｍＨｇ超の真空で濃縮した。ヘキサン中２〜１００％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物としてエステルを得た（２．１４ｇ、１４．５ミリモル、６４％収率）。
【０６２９】
【化２９２】
2009524591.tif 000325
（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル−トリフルオロメタンスルホネート
【０６３０】
【化２９３】
2009524591.tif 000326
Ｎ２下、−３０℃において、無水トリフルオロ酢酸（２．６９ｍＬ、１６．６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート（２．１１ｇ、１４．５ミリモル）の攪拌溶液にゆっくり添加した。反応混合物を１０分間攪拌した後、２，６−ルチジン（１．９４ｍＬ、１６．７ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。反応混合物を小型シリカパッド上で濾過し、酢酸エチル及びヘキサン（１：４，４００ｍＬ）で洗浄した。溶液を２０℃のバス温度及び５０ｍｍＨｇ超の真空において濃縮し、黄色油状物として所望のトリフレートを得た（４．０３ｇ、１６．７ミリモル、１００％収率）。
【０６３１】
【化２９４】
2009524591.tif 000327
（Ｒ）−エチル２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【０６３２】
【化２９５】
2009524591.tif 000328
Ｎ２雰囲気下、２５℃において、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル−トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、１．０８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１．４ｍＬ）中の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１６４ｍｇ、０．９８ミリモル）及び２，６−ルチジン（０．１３２ｍＬ、１．１３ミリモル）の攪拌溶液中にゆっくり添加した。反応混合物を１９時間７０℃で加熱した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物としてエステルを得た（２９５ｍｇ、０．９８ミリモル、１００％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２９６．５；ｔＲ＝４．２５分。
【０６３３】
（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【０６３４】
【化２９６】
2009524591.tif 000329
ＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ。０．３４ｍＬ、０．６８ミリモル）をＭｅＯＨ（０．３２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルプロパノエート（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）の０℃の攪拌溶液に添加した。反応混合物をＲＴに戻し、一夜攪拌した。固体としての最終生成物が不安定であったため、（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸を含有する溶液を更に後処理することなく次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２８２．３；ｔＲ＝３．７２分。
【０６３５】
４−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパノイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６３６】
【化２９７】
2009524591.tif 000330
一般的操作法１４、方法Ａに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（６６ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（２２０ｍｇ、０．５８ミリモル）、重炭酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．８７ミリモル）及びＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２−１／１（０．５０ｍＬ）  で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３２％収率）。
【０６３７】
【化２９８】
2009524591.tif 000331
４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６３８】
【化２９９】
2009524591.tif 000332
一般的操作法１４、方法Ａに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）、３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（６５ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（２２０ｍｇ、０．５８ミリモル）、重炭酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．８７ミリモル）及びＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２−１／１（０．５０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３２％収率）。
【０６３９】
【化３００】
2009524591.tif 000333
４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４０】
【化３０１】
2009524591.tif 000334
一般的操作法１４、方法Ｂに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２２ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５７４．０；ｔＲ＝３．２３分。
【０６４１】
４−（４−（２−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４２】
【化３０２】
2009524591.tif 000335
一般的操作法１４、方法Ｂに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、２−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２４ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５５８．０；ｔＲ＝３．０２分。
【０６４３】
（Ｓ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４４】
【化３０３】
2009524591.tif 000336
一般的操作法１４、方法Ｂに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（２７ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５８８．０；ｔＲ＝３．３７分。
【０６４５】
４−（４−（２−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４６】
【化３０４】
2009524591.tif 000337
一般的操作法１４、方法Ｂに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、２−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２７ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５９２．４；ｔＲ＝３．０４分。
【０６４７】
（Ｒ）−４−（４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４８】
【化３０５】
2009524591.tif 000338
一般的操作法１４、方法Ｂに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（２８ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝６０２．０；ｔＲ＝３．５０分。
【０６４９】
（Ｓ）−４−（４−（２−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロパノイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６５０】
【化３０６】
2009524591.tif 000339
一般的操作法１４、方法Ｂに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロパン酸（２３ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５５５．３；ｔＲ＝２．８５分。
【０６５１】
４−（２−オキソ−４−（２−（６−トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６５２】
【化３０７】
2009524591.tif 000340
一般的操作法１４、方法Ｂに従って合成。反応は４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、２−（６−トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ）で設定し、白色固体として所望のアミドを得た（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５６５．０；ｔＲ＝２．９１分。
【０６５３】
実施例５
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン
【０６５４】
【化３０８】
2009524591.tif 000341
Ｎ２雰囲気下、−７８℃において、無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（１９．５ｇ、１２．９ｍＬ、９３．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン（１５．０ｇ、９３．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１３ｍＬ、９３．０ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を３０分かけてＲＴに戻した。混合物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノンを得た（２１．０ｇ、８８％）。
【０６５５】
【化３０９】
2009524591.tif 000342
４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０６５６】
【化３１０】
2009524591.tif 000343
クロロスルホン酸（２ｍＬ）を一回で２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、３．９ミリモル）に添加し、ガスの発生が停止するまで２０分間反応混合物を攪拌した（発熱反応）。溶液を氷水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。有機層を濃縮し、８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを得た（１．３ｇ、９４％）。
【０６５７】
【化３１１】
2009524591.tif 000344
一般的操作法１５、方法Ａ
【０６５８】
【化３１２】
2009524591.tif 000345
Ｎ２雰囲気下、スルホニルクロリド（１ミリモル）、アミン（１ミリモル）及びピリジン（０．３ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０６５９】
一般的操作法１５、方法Ｂ
【０６６０】
【化３１３】
2009524591.tif 000346
Ｎ２雰囲気下、アセトニトリル（１．８ｍＬ）中のスルホニルクロリド（１ミリモル）、アミン（１ミリモル）及びＤＡＢＣＯ（５当量、５ミリモル）の混合物を、反応が終了するまで４０℃に加熱した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０６６１】
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６２】
【化３１４】
2009524591.tif 000347
一般的操作法１５、方法Ａを用いて製造。Ｎ２雰囲気下、４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１３．０ｇ、３６．５ミリモル）、塩酸１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（５．０ｇ、３６．５ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、透明な油状物としてＮ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２．０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４２１．１；ｔＲ＝２．８５分。
【０６６３】
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６４】
【化３１５】
2009524591.tif 000348
一般的操作法１５、方法Ｂを用いて製造。４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０ｇ、５．６ミリモル）、４−アミノピリミジン（５３５ｍｇ、５．６ミリモル）、ＤＡＢＣＯ（３．１ｇ、２８．０ミリモル）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を用いて製造。反応混合物を６時間４０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８５０ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４１５．３；ｔＲ＝２．５７分。
【０６６５】
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６６】
【化３１６】
2009524591.tif 000349
一般的操作法１５、方法Ａを用いて製造。ピリジン（２ｍＬ）中の４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３ｇ、８．４３ミリモル）及び２−アミノチアゾール（０．８４ｇ、８．４３ミリモル）をＲＴで一夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチングし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１．７８ｇ、５０％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４２０．３；ｔＲ＝１．４１分。
【０６６７】
一般的操作法１６
【０６６８】
【化３１７】
2009524591.tif 000350
スルホンアミド（１当量）、ＮａＯＨ（１０当量）及びＨ２Ｏ（０．２５Ｍ）の溶液をＲＴで１時間攪拌し、次に０℃に冷却した。酢酸（１０当量）を添加し、反応混合物を２０分間０℃で攪拌した。形成した沈殿を濾過し、真空下に乾燥し、所望の生成物を得た。
【０６６９】
４−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７０】
【化３１８】
2009524591.tif 000351
一般的操作法１６を用いて製造。Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、４．８ミリモル）、ＮａＯＨ（１９．２ｇ、４８．０ミリモル）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の混合物を３０分間ＲＴで攪拌した。１．０ＮのＨＣｌ水溶液を添加し（４８．０ｍＬ、４８ミリモル）、混合物をＭｅＯＨ（３ｘ１００ｍＬ）と共に共沸した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨの９：１溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過してＮａＣｌを除去した。濾液を減圧下に濃縮し、透明な油状物として得られた４−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドは放置により固化した（１．５ｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３２５．３；ｔＲ＝０．９９分。
【０６７１】
４−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７２】
【化３１９】
2009524591.tif 000352
一般的操作法１６を用いて製造。Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８５０ｍｇ、２．１ミリモル）、ＮａＯＨ（４１２ｍｇ、１０．３ミリモル）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を３０分間ＲＴで攪拌した。１．０ＮのＨＣｌ水溶液を添加し（１０．３ｍＬ、１０．３ミリモル）、混合物をＭｅＯＨ（３ｘ５０ｍＬ）と共に共沸した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨの１：１溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過してＮａＣｌを除去した。濾液を減圧下に濃縮し、明黄色固体として４−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（７１０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３１９．１；ｔＲ＝０．４３分。
【０６７３】
４−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７４】
【化３２０】
2009524591.tif 000353
一般的操作法１６を用いて製造。Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、３．５７ミリモル）にＮａＯＨの溶液（Ｈ２Ｏ２５ｍＬ中１．４３ｇ）を添加した。反応混合物を３０分間ＲＴで攪拌した。ＨＯＡｃでｐＨを１０に調節し、ピンク色の固体として生じた生成物を濾過し、アセトニトリルとともに共沸し、乾燥して４−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１ｇ、８７％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３２４．３；ｔＲ＝０．４６分。
【０６７５】
一般的操作法１７、方法Ａ
【０６７６】
【化３２１】
2009524591.tif 000354
アミン（０．１５ミリモル）、カルボン酸（０．１５ミリモル）、ＢＯＰ試薬（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、トリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ミリモル）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０６７７】
一般的操作法１７、方法Ｂ
【０６７８】
【化３２２】
2009524591.tif 000355
アミン（０．１５ミリモル）、カルボン酸（０．１５ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（０．１５ミリモル）、トリエチルアミン（０．１５ミリモル）及びＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０６７９】
一般的操作法１７、方法Ｃ
【０６８０】
【化３２３】
2009524591.tif 000356
アミン（０．１５ミリモル）、カルボン酸（０．１５ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（０．１９ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．３ミリモル）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）または  ＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０６８１】
４−（１−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８２】
【化３２４】
2009524591.tif 000357
一般的操作法１７、方法Ａに従って合成。収率２３％。
【０６８３】
【化３２５】
2009524591.tif 000358
４−（１−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８４】
【化３２６】
2009524591.tif 000359
一般的操作法１７、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１１．２；ｔＲ＝３．１５分。
【０６８５】
４−（１−（２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８６】
【化３２７】
2009524591.tif 000360
一般的操作法１７、方法Ｂに従って合成。収率４２％。
【０６８７】
【化３２８】
2009524591.tif 000361
（Ｒ）−４−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８８】
【化３２９】
2009524591.tif 000362
一般的操作法１７、方法Ａに従って合成。収率：４２％。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１４．３；ｔＲ＝３．１０分。
【０６８９】
２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸
【０６９０】
【化３３０】
2009524591.tif 000363
水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（５．１９ｇ、１２９．８ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３５ｇ、１．０８ミリモル）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、９．８３ミリモル）、トルエン（６０ｍＬ）及びメチル２−ブロモアセテート（９ｇ、５９ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を水でクエンチングし、層を分離させ、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ＴＨＦ中の２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセテートの溶液をＮａＯＨで処理し、５時間ＲＴで攪拌した。次に反応混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨを１に調節することにより生成物を生じさせた。次に反応混合物を濾過し、アセトニトリルと共沸し、乾燥して２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸を得た（２ｇ、９７％収率）。
【０６９１】
【化３３１】
2009524591.tif 000364
４−（１−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６９２】
【化３３２】
2009524591.tif 000365
溶媒としてＴＨＦを使用しながら一般的操作法１７、方法Ｃに従って合成。ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３５ｇ、１．０８ミリモル）及び２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸（０．２５ｇ、１．１９ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．５３３ｇ、１．４０ミリモル）を添加し、次いでＤＩＥＡ（０．２７９ｇ，２．１６ミリモル）を０℃で不活性雰囲気下に添加した。１５分後に反応混合物を水でクエンチングし、層を分離させ、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（１−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（０．２６ｇ、４６％収率）。
【０６９３】
【化３３３】
2009524591.tif 000366
３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸
【０６９４】
【化３３４】
2009524591.tif 000367
水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（５．１９ｇ、１２９．８ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３５ｇ、１．０８ミリモル）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、９．８３ミリモル）、トルエン（６０ｍＬ）及びメチル３−ブロモプロパノエート（９．８ｇ、５９ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を水でクエンチングし、層を分離させ、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ＴＨＦ中の３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノエートの溶液をＮａＯＨで処理し、５時間ＲＴで攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨを１に調節することにより生成物を生じさせた。次に反応混合物を濾過し、アセトニトリルと共沸し、乾燥して３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸を得た（１．９７ｇ、９０％収率）。
【０６９５】
【化３３５】
2009524591.tif 000368
４−（１−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６９６】
【化３３６】
2009524591.tif 000369
溶媒としてＴＨＦを使用しながら一般的操作法１７、方法Ｃに従って合成。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．３１ミリモル）及び３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸（０．０７６ｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１５３ｇ、０．４０ミリモル）を添加し、次いでＤＩＥＡ（０．０８ｇ，０．６２ミリモル）を０℃で不活性雰囲気下に添加した。１５分後に反応混合物を水でクエンチングし、層を分離させ、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（１−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（０．０９ｇ、５５％収率）。
【０６９７】
【化３３７】
2009524591.tif 000370
４−（１−（２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６９８】
【化３３８】
2009524591.tif 000371
溶媒としてＤＭＦを使用しながら一般的操作法１７、方法Ｃに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１５．５；ｔＲ＝１．６８分。
【０６９９】
（Ｒ）−４−（１−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７００】
【化３３９】
2009524591.tif 000372
一般的操作法１７、方法Ａに従って合成。収率：４２％。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０８．５；ｔＲ＝２．９１分。
【０７０１】
４−（１−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７０２】
【化３４０】
2009524591.tif 000373
一般的操作法１７、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２６．３；ｔＲ＝２．９３分。
【０７０３】
実施例６
一般的操作法１８
【０７０４】
【化３４１】
2009524591.tif 000374
ブロミド（１当量、１ミリモル）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１ミリモル）に溶解し、＜−９０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２当量、２ミリモル）を、内部温度が−８５℃を超えないような速度でシリンジからゆっくり添加した。得られた暗色の懸濁液を３０分間＜−９０℃において攪拌しながら放置した。Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドンを−９０℃で反応混合物に一回で添加し、混合物をゆっくり室温に戻した。室温において、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチングし、そして蒸発乾固させた。酢酸エチル及び水性塩化アンモニウムを残留物に添加した。有機層を塩水で洗浄し、シリカを有機層に添加した後、蒸発乾固させた。生成物はカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０７０５】
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７０６】
【化３４２】
2009524591.tif 000375
一般的操作法１８を用いて製造。ブロミド（５．７ｇ、１７．９ミリモル）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（３．７ｇ、１８．６ミリモル）に溶解し、＜−９０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．３ｍＬ、３５．８ミリモル）を、内部温度が−８５℃を超えないような速度でシリンジからゆっくり添加した。得られた暗色の懸濁液を３０分間＜−９０℃において攪拌しながら放置した。Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドンを−９０℃で反応混合物に一回で添加し、混合物をゆっくり室温に戻した。室温において、塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｍＬを添加することにより反応をクエンチングし、そして蒸発乾固させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び半飽和水性塩化アンモニウム（３００ｍＬ）を残留物に添加した。有機層を塩水で洗浄し、シリカ１０ｇを有機層に添加した後、蒸発乾固させた。ヘキサン中酢酸エチル１０〜１００％を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ピンク色の固体としてｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、５９％）を得た。
【０７０７】
【化３４３】
2009524591.tif 000376
一般的操作法１９
【０７０８】
【化３４４】
2009524591.tif 000377
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のＢｏｃアミン（１当量、１ミリモル）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、得られた透明な溶液を１時間室温で攪拌した。溶液を３０℃で減圧下に蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルと共に攪拌し、固体を濾過により収集した。濾液を水及び有機溶媒で洗浄することにより所望の生成物を得た。
【０７０９】
４−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７１０】
【化３４５】
2009524591.tif 000378
一般的操作法１９を用いて製造。ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、１１ミリモル）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２３ｍＬ）を添加し、得られた透明な溶液を１時間室温で攪拌した。溶液を３０℃で減圧下に蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と共に攪拌し、固体を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄（２ｘ）し、トリフルオロ酢酸塩を得た。この固体を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）と共に攪拌し、固体を濾過して収集し、水（２ｘ）、エタノール（２ｘ）、ＴＢＭＥ（２ｘ）で洗浄し、５０℃で真空下に乾燥し、ピンク色の固体として４−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．９ｇ、７９％）を得た。
【０７１１】
【化３４６】
2009524591.tif 000379
一般的操作法２０
【０７１２】
【化３４７】
2009524591.tif 000380
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のカルボン酸（０．０８８ミリモル、１当量）及びＨＡＴＵ（０．０８８ミリモル、１当量）の溶液を１時間０℃においてＮ２雰囲気下で攪拌した。この混合物に、４−（ピペリジン−４−オール）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０８８ミリモル、１当量）及びＮａＨＣＯ３（１〜２当量）をＮ２雰囲気下ＲＴで添加し、そして、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎの分取用ＨＰＬＣ（５〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製し、所望の生成物を単離した。
【０７１３】
４−（（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロパノイル）−ピペリジン−４−オール）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７１４】
【化３４８】
2009524591.tif 000381
一般的操作法２０を用いて製造。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０８８ミリモル）及びＨＡＴＵ（３３．５ｍｇ、０．０８８ミリモル）の溶液を１６時間０℃においてＮ２雰囲気下で攪拌した。この混合物に、４−（ピペリジン−４−オール）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０８８ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（７ｍｇ、０．０８８ミリモル）をＮ２雰囲気下ＲＴで添加し、そして、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎの分取用ＨＰＬＣ（５〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製し、４−（（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロパノイル）−ピペリジン−４−オール）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを単離した（３ｍｇ、１０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５５６．２；ｔＲ＝２．９５分。
４−（１−（２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７１５】
【化３４９】
2009524591.tif 000382
一般的操作法２０を用いて製造。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１８４ｍｇ、０．８８ミリモル）及びＨＡＴＵ（３３５ｍｇ、０．８８ミリモル）の溶液を１時間０℃においてＮ２雰囲気下で攪拌した。この混合物に、４−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．８８ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１４８ｍｇ、１．７６ミリモル）をＮ２雰囲気下ＲＴで添加し、そして、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎの分取用ＨＰＬＣ（５〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製し、４−（１−（２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを単離した（２４６ｍｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５３１．３；ｔＲ＝２．９８分。
【０７１６】
【化３５０】
2009524591.tif 000383
実施例７
一般的操作法２１
【０７１７】
【化３５１】
2009524591.tif 000384
トルエン（２．５ｍＬ）中のブロミド（１当量、１ミリモル）、ｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカーバメートアセテート（１．１当量、１．１ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４．２当量、４．２ミリモル）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（０．１２当量、０．１２ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量、０．０３ミリモル）の溶液を１６時間７５℃で攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、ｐＨを６に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０７１８】
ｔ−ブチル１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イルカーバメート
【０７１９】
【化３５２】
2009524591.tif 000385
一般的操作法２１を用いて製造。トルエン（１６ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、６．３ミリモル）、ｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカーバメートアセテート（１．６１ｇ、６．９ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．５５ｇ、２６．５ミリモル）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（２２４ｍｇ、０．７６ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７２ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液を１６時間７５℃で攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、ｐＨを６に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中５０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチル１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イルカーバメートを得た（０．８６ｇ、３３％）。
【０７２０】
【化３５３】
2009524591.tif 000386
一般的操作法２２
【０７２１】
【化３５４】
2009524591.tif 000387
ＴＦＡ（１．４ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルアゼチジニルカーバメート（１当量、１ミリモル）の溶液に滴下し、反応混合物を２時間ＲＴで攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、残留物をＥｔＯＨと共蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。
【０７２２】
４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７２３】
【化３５５】
2009524591.tif 000388
一般的操作法２２を用いて製造。  ＴＦＡ（３．０ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔ−ブチル１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イルカーバメート（０．８６ｇ、２．１ミリモル）の溶液に滴下し、反応混合物を２時間ＲＴで攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、残留物をＥｔＯＨと共蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２の９：１混合物を用いて磨砕し、得られた褐色の固体はＴＦＡ塩としての４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドであると同定された（０．８３ｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３１１．０；ｔＲ＝０．４８分。
【０７２４】
一般的操作法２３
【０７２５】
【化３５６】
2009524591.tif 000389
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ、０．４５ミリモル）をアセトニトリル（０．４ｍＬ）中のアミン（６４ｍｇ、０．１５ミリモル）、酸（０．２２ミリモル）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を１６時間ＲＴで攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物を得た。
【０７２６】
２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イル）プロパンアミド
【０７２７】
【化３５７】
2009524591.tif 000390
一般的操作法２３に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５３２．２；ｔＲ＝３．１１分。
【０７２８】
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
【０７２９】
【化３５８】
2009524591.tif 000391
一般的操作法２３に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２３．２；ｔＲ＝３．０４分。
（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イル）プロパンアミド
【０７３０】
【化３５９】
2009524591.tif 000392
一般的操作法２３に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８２．０；ｔＲ＝２．７３分。
【０７３１】
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］アゼチジン−３−イル｝−ベンズアミド
【０７３２】
【化３６０】
2009524591.tif 000393
一般的操作法２３に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８３．２；ｔＲ＝２．９０分。
【０７３３】
一般的操作法２４
【０７３４】
【化３６１】
2009524591.tif 000394
トルエン（２．５ｍＬ）中のブロミド（１当量、１ミリモル）、ｔ−ブチルアゼチジン−３−イルメチルカーバメートアセテート（１．１当量、１．１ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４．２当量、４．２ミリモル）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（０．１２当量、０．１２ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量、０．０３ミリモル）の溶液を１６時間７５℃で攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、ｐＨを６に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０７３５】
ｔ−ブチル−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチルカーバメート
【０７３６】
【化３６２】
2009524591.tif 000395
一般的操作法２４を用いて製造。トルエン（１６ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、６．３ミリモル）、ｔ−ブチルアゼチジン−３−イルメチルカーバメートアセテート（１．７１ｇ、６．９３ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．５５ｇ、２６．５ミリモル）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（２２４ｍｇ、０．７６ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７２ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液を１６時間７５℃で攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、ｐＨを６に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中５０〜９０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチル−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチルカーバメートを得た（０．５８ｇ、２２％）。
【０７３７】
【化３６３】
2009524591.tif 000396
一般的操作法２５
【０７３８】
【化３６４】
2009524591.tif 000397
ＴＦＡ（１．４ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルアゼチジニルカーバメート（１当量、１ミリモル）の溶液に滴下し、反応混合物を２時間０℃〜ＲＴで攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、残留物をＥｔＯＨと共蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。
【０７３９】
４−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７４０】
【化３６５】
2009524591.tif 000398
一般的操作法２５を用いて製造。ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｔ−ブチル−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチルカーバメート（０．５８ｇ、１．２ミリモル）の溶液に滴下し、反応混合物を３時間０℃〜ＲＴで攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、残留物をＥｔＯＨと共蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２の９：１混合物を用いて磨砕し、得られた白色の固体はＴＦＡ塩としての４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．６５ｇ）であると同定された。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３２５．２；ｔＲ＝０．５９分。
一般的操作法２６
【０７４１】
【化３６６】
2009524591.tif 000399
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ、０．４５ミリモル）をアセトニトリル（０．４ｍＬ）中のアミン（８３ｍｇ、０．１５ミリモル）、酸（０．２２ミリモル）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を１６時間ＲＴで攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物を得た。
【０７４２】
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０７４３】
【化３６７】
2009524591.tif 000400
一般的操作法２６に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１４．４；ｔＲ＝２．７４分。
【０７４４】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド
【０７４５】
【化３６８】
2009524591.tif 000401
一般的操作法２６に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１１．２；ｔＲ＝２．７１分。
【０７４６】
実施例８
一般的操作法２７
【０７４７】
【化３６９】
2009524591.tif 000402
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１当量）、ピペリジン（１〜１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２〜０．０７５当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０８〜０．２当量）、ＮａＯ−ｔＢｕ（２〜６当量）及びトルエン（４−ブロモベンゼンスルホンアミドの０．１〜０．４Ｍ）の混合物を２〜６時間７０〜８０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（１〜２％トリエチルアミン添加）を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０７４８】
ｔ−ブチル１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イルカーバメート
【０７４９】
【化３７０】
2009524591.tif 000403
一般的操作法２７を用いて製造。４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．５７ミリモル）、ｔ−ブチルピペリジン−４−イルカーバメート（３１４ｍｇ、１．５７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０５ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５６ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（４２３ｍｇ、４．４ミリモル）及びトルエン（４ｍＬ）の混合物を３時間７０℃で加熱した。混合物を室温に戻した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。１ＭＨＣｌ溶液でｐＨ４まで酸性化した後、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、セライトに吸着させた。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの泡状物としてｔ−ブチル１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イルカーバメートを得た（５２０ｍｇ、７６％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４３９．５；ｔＲ＝２．５６分。
【０７５０】
ｔ−ブチル１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イルカーバメート
【０７５１】
【化３７１】
2009524591.tif 000404
一般的操作法２７を用いて製造。４−ブロモ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３．７ｇ、１１．６ミリモル）、ｔ−ブチルピペリジン−４−イルカーバメート（２．３２ｇ、１１．６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１９ｍｇ、０．３５ミリモル）、ホスフィン（４１５ｍｇ、１．３９ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（３．５５ｇ、３４．８ミリモル）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物を３時間７０℃で加熱した。混合物を室温に戻した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。１ＭＨＣｌ溶液でｐＨ４まで酸性化した後、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、セライトに吸着させた。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの泡状物としてｔ−ブチル１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イルカーバメートを得た（３５７ｍｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４４０．５；ｔＲ＝２．７６分。
【０７５２】
一般的操作法２８
方法Ａ
ＴＦＡ（１．４ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルカーバメート（１当量、１ミリモル）の溶液に滴下し、反応混合物を２時間ＲＴで攪拌した。反応混合物は後処理するか、蒸発させた。磨砕又は沈殿により所望の生成物を得た。
【０７５３】
方法Ｂ
【０７５４】
【化３７２】
2009524591.tif 000405
Ｎ２雰囲気下、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍＬ）中のｔ−ブチルカーバメート（１当量、３．７４ミリモル）の溶液を１６時間ＲＴで攪拌した。形成した沈殿を濾過し、ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、所望の生成物を得た
４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７５５】
【化３７３】
2009524591.tif 000406
一般的操作法２８、方法Ａを用いて製造。ｔ−ブチル−１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イルカーバメート（６５７ｍｇ、１．５ミリモル）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物を２．５時間Ｎ２雰囲気下にＲＴで攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ込み、１ＭＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＬＣＭＳ分析によれば生成物はなお水層に存在したため、これをＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、生じた白色固体の沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥し、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２００ｍｇ、２工程に渡り３８％）。
【０７５６】
【化３７４】
2009524591.tif 000407
４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７５７】
【化３７５】
2009524591.tif 000408
一般的操作法２８、方法Ｂを用いて製造。Ｎ２雰囲気下、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔ−ブチル−１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イルカーバメート（３ｇ、７．０２ミリモル）の溶液を１６時間ＲＴで攪拌した。形成した沈殿を濾過し、ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１．８８ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３４０；ｔＲ＝１．２８分。
【０７５８】
一般的操作法２９
【０７５９】
【化３７６】
2009524591.tif 000409
アセトニトリル又はＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦの１：１混合物（１．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３８ｍｇｍ０．１ミリモル）及びトリエチルアミン又はＤＩＥＡ（４２μＬ、０．３ミリモル）の溶液をアミン（３４ｍｇ、０．１ミリモル）及び酸（０．１ミリモル）に添加した。反応混合物を一夜ＲＴで攪拌した。ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨの１：１混合物（０．５ｍＬ）で混合物を希釈した後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物を得た。
【０７６０】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【０７６１】
【化３７７】
2009524591.tif 000410
一般的操作法２９に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２５．０；ｔＲ＝２．９２分。
【０７６２】
３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７６３】
【化３７８】
2009524591.tif 000411
一般的操作法２９に従って合成。収率：２２．５％。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４４．０；ｔＲ＝３．０１分。
（Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７６４】
【化３７９】
2009524591.tif 000412
一般的操作法２９に従って合成。収率：３５％。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２９．３；ｔＲ＝２．９０分。
【０７６５】
【化３８０】
2009524591.tif 000413
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【０７６６】
【化３８１】
2009524591.tif 000414
一般的操作法２９に従って合成。収率：３１％。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５３１．３；ｔＲ＝２．８４分。
【０７６７】
【化３８２】
2009524591.tif 000415
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【０７６８】
【化３８３】
2009524591.tif 000416
一般的操作法２９に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１１．０；ｔＲ＝２．８５分。
【０７６９】
一般的操作法３０
【０７７０】
【化３８４】
2009524591.tif 000417
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１当量）、ピペリジン（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２〜０．０７５当量）、４，５−ビス（ジフェニル）ホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（０．０８〜０．３〜０．８当量）又は２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０８〜０．２当量）、ＮａＯ−ｔＢｕ（２〜６当量）及び１，４−ジオキサン又はトルエン（４−ブロモベンゼンスルホンアミドの０．１〜０．４Ｍ）の混合物を１〜２時間８０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（１〜２％トリエチルアミン添加）を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０７７１】
４−（４−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７７２】
【化３８５】
2009524591.tif 000418
キサンテンリガンド及びジオキサンを用いながら一般的操作法３０に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１８．３；ｔＲ＝３．１５分。
【０７７３】
４−（１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７７４】
【化３８６】
2009524591.tif 000419
２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル及びトルエンを用いながら一般的操作法３０に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４２６．１；ｔＲ＝３．０３分。
実施例９
一般的操作法３１
【０７７５】
【化３８７】
2009524591.tif 000420
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１当量）、ピロリジン−３−カルボン酸（１〜１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２〜０．０７５当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０８〜０．２当量）、ＮａＯ−ｔＢｕ（２〜６当量）及びトルエン（４−ブロモベンゼンスルホンアミドの０．１〜０．４Ｍ）の混合物を２〜６時間８０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（１〜２％トリエチルアミン添加）を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０７７６】
１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０７７７】
【化３８８】
2009524591.tif 000421
一般的操作法３１を用いて製造。トルエン（４５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４．７０ｇ、１４．７ミリモル）、ピロリジン−３−カルボン酸（３．６６ｇ、２２．１ミリモル、１．５当量）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（７．６２ｇ、７９．３ミリモル、５．４当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．７２２ｇ、１．７６ミリモル、１２モル％）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４０ｇ、３モル％）の混合物を２０時間１００℃に加熱した。茶色の懸濁液を室温に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た（２．２６ｇ、４３％）。
【０７７８】
【化３８９】
2009524591.tif 000422
一般的操作法３２
【０７７９】
【化３９０】
2009524591.tif 000423
カルボン酸（１．５当量、０．１７ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１．５当量、０．１７ミリモル）に、ＤＭＦ（０．１５〜０．２５Ｍ、０．２５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．５当量、０．１７ミリモル）を添加した。次にＤＭＦ（０．１５〜０．２５Ｍ、０．２５ｍＬ）中のアミン（１当量、０．１１ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【０７８０】
４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７８１】
【化３９１】
2009524591.tif 000424
一般的操作法３２に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４６９；ｔＲ＝１．５９分。
【０７８２】
４−（３−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７８３】
【化３９２】
2009524591.tif 000425
一般的操作法３２に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８７；ｔＲ＝１．６１分。
【０７８４】
実施例１０
一般的操作法３３
【０７８５】
【化３９３】
2009524591.tif 000426
３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１７．６１ミリモル、１当量）、アミノ複素環（１７．６１ミリモル、１当量）及びピリジン（２．２〜４．４Ｍ）の混合物を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
３−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７８６】
【化３９４】
2009524591.tif 000427
一般的操作法３３に従って合成。収率：５５％。
【０７８７】
【化３９５】
2009524591.tif 000428
一般的操作法３４
【０７８８】
【化３９６】
2009524591.tif 000429
３−ブロモベンゼンスルホンアミド（３．１４ミリモル、１当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．７６ミリモル、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２３ミリモル、０．０２〜０．０７５当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．３１４ミリモル、０．０８〜０．２当量）、ＮａＯ−ｔＢｕ（１２．５６ミリモル、２〜６当量）及びトルエン（３−ブロモベンゼンスルホンアミドの０．１〜０．４Ｍ）の混合物を２〜６時間８０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（１〜２％トリエチルアミン添加）を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
ｔ−ブチル４−（３−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０７８９】
【化３９７】
2009524591.tif 000430
一般的操作法３４に従って合成。収率：８２％。
【０７９０】
【化３９８】
2009524591.tif 000431
一般的操作法３５
【０７９１】
【化３９９】
2009524591.tif 000432
Ｎ２雰囲気下、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍＬ）中のｔ−ブチルカーバメート（１当量、３．７４ミリモル）の溶液を１６時間ＲＴで攪拌した。形成した沈殿を濾過し、ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、所望の生成物を得た
４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７９２】
【化４００】
2009524591.tif 000433
一般的操作法３５を用いて製造。Ｎ２雰囲気下、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１１７ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．３５ミリモル）の溶液を１６時間ＲＴで攪拌した。形成した沈殿を濾過し、ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（０．４０５ｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３２４；ｔＲ＝１．２８分。
【０７９３】
一般的操作法３６
【０７９４】
【化４０１】
2009524591.tif 000434
カルボン酸（１．５当量、０．１７ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１．５当量、０．１７ミリモル）に、ＤＭＦ（０．１５〜０．２５Ｍ，０．２５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．５当量、０．１７ミリモル）を添加した。次にＤＭＦ（０．１５〜０．２５Ｍ，０．２５ｍＬ）中のアミン（１当量、０．１１ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０７９５】
（Ｓ）−３−（４−（２−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７９６】
【化４０２】
2009524591.tif 000435
一般的操作法３６に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４２；ｔＲ＝３．２２分。
【０７９７】
（Ｓ）−３−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７９８】
【化４０３】
2009524591.tif 000436
一般的操作法３６に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１４；ｔＲ＝３．０８分。
【０７９９】
実施例１１
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）エタノン
【０８００】
【化４０４】
2009524591.tif 000437
Ｎ２雰囲気下、−７８℃において、無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．０ｇ、３３．９ミリモル）を２−フェニルピロリジン（４．７ｍｌ、３３．８ミリモル）、トリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．９ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分かけてＲＴに戻した。溶媒を減圧下に蒸発させた後、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）エタノンを得た（６．１ｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２４４．３；ｔＲ＝３．１７分。
【０８０１】
４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０８０２】
【化４０５】
2009524591.tif 000438
０℃において、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）エタノン（２．０ｇ、８．２ミリモル）をクロロスルホン酸（１０ｍＬ）に添加し、３０分かけて２５℃に戻した。次に混合物を氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、透明な油状物として得られた４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを更に精製することなく次の反応工程に使用した。
【０８０３】
一般的操作法３７
【０８０４】
【化４０６】
2009524591.tif 000439
Ｎ２雰囲気下、４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１当量、１ミリモル）、アミノ複素環（１当量、１ミリモル）及びピリジン（０．７ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー及び磨砕により精製し、所望の生成物を得た。
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８０５】
【化４０７】
2009524591.tif 000440
一般的操作法３７を用いて製造。Ｎ２雰囲気下、４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１ｇ、５．８ミリモル）、２−アミノチアゾール（０．５８ｇ、５．８ミリモル）及びピリジン（４．０ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏの２：１混合物（１２ｍｌ）中に溶解し、２０分間０℃に冷却した。形成した沈殿を濾過し、真空下に乾燥し、白色固体としてＮ−（チアゾール−２−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（７５０ｍｇ、３２％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４０５．１；ｔＲ＝２．６８分。
一般的操作法３８
【０８０６】
【化４０８】
2009524591.tif 000441
スルホンアミド（１当量）、ＮａＯＨ（１０当量）及びＨ２Ｏ（０．２５Ｍ）の溶液をＲＴで１時間攪拌し、次に０℃に冷却した。酢酸（１０当量）を添加し、反応混合物を２０分間０℃で攪拌した。形成した沈殿を濾過し、真空下に乾燥し、所望の生成物を得た。
【０８０７】
４−（ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８０８】
【化４０９】
2009524591.tif 000442
一般的操作法３８に従って合成。Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７５０ｍｇ、１．８ミリモル）、ＮａＯＨ（２２１ｍｇ、５．５ミリモル）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の溶液をＲＴで１時間攪拌し、次に０℃に冷却した。塩酸（０．４５ｍＬ，５．５ミリモル）を添加し、反応混合物を２０分間０℃で攪拌した。形成した沈殿を濾過し、真空下に乾燥し、４−（ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（３００ｍｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３１０．３；ｔＲ＝０．４４分。
一般的操作法３９
【０８０９】
【化４１０】
2009524591.tif 000443
ＤＭＦ（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホンアミド（１当量）、ＢＯＰ−試薬（１〜１．５当量）、トリエチルアミン（１〜１．５当量）及びカルボン酸（１〜１．５当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０８１０】
４−（１−（２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１１】
【化４１１】
2009524591.tif 000444
一般的操作法３９に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０１．３；ｔＲ＝３．０８分。
【０８１２】
４−（１−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１３】
【化４１２】
2009524591.tif 000445
一般的操作法３９に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１５．５；ｔＲ＝３．１８分。
【０８１４】
実施例１２
一般的操作法４０
【０８１５】
【化４１３】
2009524591.tif 000446
塩酸２−アミノインダン（１．０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）及びアセトニトリル（３．４ｍＬ）の攪拌溶液に、１０分間かけてイソシアネート（１．０ミリモル）を滴下した。混合物を１９時間２５℃で攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残留物をヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の尿素を得た。
【０８１６】
１−（２−クロロエチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）尿素
【０８１７】
【化４１４】
2009524591.tif 000447
一般的操作法４０に従って合成。反応は塩酸２−アミノインダン（５．０ｇ、２９．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．３ｍＬ、５８．９ミリモル）、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び２−クロロエチルイソシアネート（２．５２ｍＬ、２９．５ミリモル）で設定した。ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望の尿素を得た（３．３ｇ、１３．８ミリモル、４７％収率）。
【０８１８】
【化４１５】
2009524591.tif 000448
１−（４−クロロプロピル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）尿素
【０８１９】
【化４１６】
2009524591.tif 000449
一般的操作法４０に従って合成。反応は塩酸２−アミノインダン（２．０ｇ、１１．８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．６ミリモル）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び３−クロロプロピルイソシアネート（１．２ｍＬ、１１．８ミリモル）で設定した。ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望の尿素を得た（１．９ｇ、７．５ミリモル、６４％収率）。
【０８２０】
【化４１７】
2009524591.tif 000450
【０８２１】
【化４１８】
2009524591.tif 000451
一般的操作法４１
【０８２２】
【化４１９】
2009524591.tif 000452
式中ｘは１〜２である。
【０８２３】
０℃Ｎ２下の尿素（１．０ミリモル）及びＤＭＦ（３．８ｍＬ）の攪拌溶液に、１０分間かけて少しずつ水素下ナトリウム（鉱物油中６０％、１．０ミリモル）を添加した。混合物を３時間周囲温度で攪拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の環状尿素を得た。
【０８２４】
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
【０８２５】
【化４２０】
2009524591.tif 000453
一般的操作法４１に従って合成。反応は１−（２−クロロエチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）尿素（４．０ｇ、１６．８ミリモル）、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）及び水素下ナトリウム（鉱物油中６０％、６７２ｍｇ、１６．８ミリモル）で設定した。ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望の環状尿素を得た（１．１ｇ、５．４ミリモル、３０％収率）。
【０８２６】
【化４２１】
2009524591.tif 000454
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０８２７】
【化４２２】
2009524591.tif 000455
一般的操作法４１に従って合成。反応は１−（４−クロロブチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）尿素（１．０ｇ、４．０ミリモル）、ＤＭＦ及び水素下ナトリウム（鉱物油中６０％、１７０ｍｇ、４．０ミリモル）で設定した。ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望の環状尿素を得た（２５０ｍｇ、１．２ミリモル、３０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．８７（ｍ，８Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，２Ｈ）
一般的操作法４２
【０８２８】
【化４２３】
2009524591.tif 000456
０℃Ｎ２下のアミノ複素環（２．４当量、２．４ミリモル）及びピリジン（０．３５ｍＬ）の攪拌溶液に、ピプシルクロリド（１当量、１ミリモル）を添加した。混合物を１７時間周囲温度で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−２／１を添加した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。固体を磨砕して所望の生成物を得た。
【０８２９】
４−インド−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３０】
【化４２４】
2009524591.tif 000457
一般的操作法４２を用いて製造。０℃Ｎ２下、２−アミノチアゾール（１３．２ｇ、１３２．２ミリモル）及びピリジン（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、ピプシルクロリド（２０．０ｇ、５５．１ミリモル）を添加した。混合物を１７時間周囲温度で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−２／１（１００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で磨砕して白色固体として所望の生成物を得た（８．４ｇ、２０．９ミリモル、３８％収率）。
【０８３１】
【化４２５】
2009524591.tif 000458
一般的操作法４３
【０８３２】
【化４２６】
2009524591.tif 000459
式中、ｘは１〜２である。
【０８３３】
Ｎ２雰囲気下、ヨウ化フェニル（１ミリモル）、環状尿素（１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ミリモル）、炭酸カリウム（３ミリモル）及びＮＭＰ（３．０ｍＬ）の混合物を２０分間マイクロウエーブを用いて密封試験管中、２２０℃において攪拌及び加熱した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０８３４】
４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３５】
【化４２７】
2009524591.tif 000460
一般的操作法４３に従って合成。反応は４−ヨード−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．６８ミリモル）、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（１３８ｍｇ、０．６８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６７ｍｇ、１．４ミリモル）、炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０ミリモル）及びＮＭＰ（１．７ｍＬ）で設定した。暗色の混合物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、その後ＣＨ２Ｃｌ２中５０％Ｅｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として所望の尿素を得た（３２ｍｇ、０．０７ミリモル、１０％収率）。
【０８３６】
【化４２８】
2009524591.tif 000461
４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３７】
【化４２９】
2009524591.tif 000462
一般的操作法４３に従って合成。反応は４−ヨード−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．６８ミリモル）、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．６８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６７ｍｇ、１．４ミリモル）、炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０ミリモル）及びＮＭＰ（１．７ｍＬ）で設定した。暗色の混合物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望の尿素を得た（４５ｍｇ、０．１０ミリモル、１５％収率）。
【０８３８】
【化４３０】
2009524591.tif 000463
実施例１３
一般的操作法４４
【０８３９】
【化４３１】
2009524591.tif 000464
スルホンアミド（１当量、１ミリモル）及び無水マレイン酸（１当量、１ミリモル）の混合物を１６時間還流下に加熱した。反応混合物をＲＴに、そして次に０℃に、外部からアイスバスを用いながら４時間冷却した。形成した沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０８４０】
（１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８４１】
【化４３２】
2009524591.tif 000465
一般的操作法４４を用いて製造。スルファチアゾール（５ｇｍ、１９．５ミリモル）及び無水マレイン酸（１．９２ｇ、１９．５ミリモル）の混合物を１６時間還流下に加熱した。反応混合物をＲＴに、そして次に０℃に４時間冷却した。形成した沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、血清意図に吸収させた。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２ｇ、３０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３３６．２；ｔＲ＝２．１２分。
【０８４２】
一般的操作法４５
【０８４３】
【化４３３】
2009524591.tif 000466
一般的操作法４５を用いて製造。酢酸（１７ｍＬ）中の（１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）−スルホンアミド（１当量、１ミリモル）の溶液に、アミン（３当量、３ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間１１０℃でマイクロウエーブ処理した。生成物をクロマトグラフィーで精製した。
【０８４４】
４−（３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）−スクシンイミド）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８４５】
【化４３４】
2009524591.tif 000467
一般的操作法４５を用いて製造。酢酸（１ｍＬ）中の（１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５９ミリモル）の溶液に、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３０ｍｇ、０．１７７ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間１１０℃でマイクロウエーブ処理した。反応混合物を濾過し、逆相分取用ＨＰＬＣ（５〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製し、４−（３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）−スクシンイミド）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（３ｍｇ、１０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０３．２；ｔＲ＝３．２９分。
【０８４６】
実施例１４
経路１
（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
【０８４７】
【化４３５】
2009524591.tif 000468
０℃Ｎ２下の（Ｒ）−（−）−ジメチル−５−オキソ−１，２−ジオキソラン−４−酢酸（１５．８ｇ、９１ミリモル）及びＴＨＦ（９０ｍＬ）の攪拌溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１００ｍＬ、１００ミリモル）を６０分かけて滴下した。混合物を２．５時間０℃で攪拌し、次に２５℃に戻した。混合物を１９時間室温で攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、溶液を２５℃で減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、透明な油状物として所望のアルコールを得た（７．１ｇ、４４．６ミリモル、４９％収率）。
【０８４８】
【化４３６】
2009524591.tif 000469
（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０８４９】
【化４３７】
2009524591.tif 000470
（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（３３．０ｇ、２０６ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４００ｍｇ、２．１ミリモル）及びベンゼン（３００ｍＬ）の溶液を３時間２５℃で攪拌した。溶液を２５℃で減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、透明な油状物として所望のラクトンを得た（１８．０ｇ、１７６ミリモル、８５％収率）。
【０８５０】
【化４３８】
2009524591.tif 000471
（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０８５１】
【化４３９】
2009524591.tif 000472
０℃Ｎ２下の（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４１．０ｇ、４０１ミリモル）、イミダゾール（６１．４ｇ、９２０ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）の攪拌溶液に、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１２９ｍＬ、１３８ｇ、４９７ミリモル）を３０分かけて滴下した。混合物を１９時間室温で攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。有機性の部分を減圧下に濃縮乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のラクトンを得た（１２７ｇ、３７３ミリモル、９３％収率）。
【０８５２】
【化４４０】
2009524591.tif 000473
一般的操作法４６
【０８５３】
【化４４１】
2009524591.tif 000474
０℃Ｎ２下のアニリン（１．３ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．５ｍＬ）の攪拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（１．３ミリモル）を２０分かけて滴下した。溶液を３０分間周囲温度で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ミリモル）を３０分かけて滴下した。溶液を１９時間周囲温度で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、そして水性１．０ＭＨＣｌを１．５時間かけて滴下した。有機性の部分を１．０Ｎの水性ＨＣｌ（２ｘ１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望のアミドを得た。
（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ―（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド
【０８５４】
【化４４２】
2009524591.tif 000475
一般的操作法４６に従って合成。反応はスルファチアゾール（１２２ｇ、４７７ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）、トリメチルアルムニウム（ヘキサン中２Ｍ、２３９ｍＬ、４７７ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１２５ｇ、３６７ミリモル）で設定した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルにより精製し、白色固体として所望のアミドを得た（２０７ｇ、３４８ミリモル、９５％収率）。
【０８５５】
【化４４３】
2009524591.tif 000476
一般的操作法４７
【０８５６】
【化４４４】
2009524591.tif 000477
方法Ａ
０℃Ｎ２下のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（３．０当量、３．０ミリモル）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）の攪拌溶液に、トリブチルホスフィン（３．０当量、３．０ミリモル）を５分間かけて滴下した。無色の溶液を３０分間０℃で攪拌した。ＴＨＦ（０．６０ｍＬ）中のアミドアルコール（１当量、１．０ミリモル）の溶液を５分間かけて滴下した。溶液を２時間周囲温度で攪拌した。この溶液にＨ２Ｏ（４０ｕＬ）を添加し、溶液を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、所望のラクタムを得た。
方法Ｂ
無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のアルコール（１．０当量、１．０ミリモル）を攪拌し、０℃に冷却した。これに、無水ＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中のＰＰｈ３（１．５当量、１．５ミリモル）の溶液をゆっくり添加し、その後、無水ＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中のＣＢｒ４（１．５当量、１．５ミリモル）をゆっくり添加した。ＣＢｒ４添加終了後、反応混合物を５分間０℃に維持した。アイスバスを取り外し、反応混合物を４時間室温で攪拌した。反応をＬＣＭＳでモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｘ２）及び塩水（ｘ１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより淡黄色固体として臭化物を得た（９．０ｇ）。クロロホルム（３．５ｍＬ；ＨＰＬＣ等級）中の臭化物（１．０当量、１．０ミリモル）の溶液に、ＤＢＵ（当量、２．０ミリモル）を添加し、〜１時間Ｎ２雰囲気下室温で攪拌した。反応はＬＣＭＳでモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を水性１ＮＨＣｌ（ｘ３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（ｘ２）及び塩水（ｘ１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮して黄色固体として所望のラクタムを得た。
【０８５７】
（Ｒ）−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８５８】
【化４４５】
2009524591.tif 000478
一般的操作法４７、方法Ａに従って合成。反応はジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（１．８１ｇ、７．８８ミリモル）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、トリブチルホスフィン（１．５９ｇ、７．８８ミリモル）及び（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ―（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド（１．５６ｇ、２．６３ミリモル）で設定した。残留物をヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、白色固体として所望のラクタムを得た（１．３ｇ、２．３ミリモル、８６％収率）。
【０８５９】
【化４４６】
2009524591.tif 000479
一般的操作法４７、方法Ｂに従って合成。反応は（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ―（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド（１０．０ｇ、１６．７８ミリモル、１．０当量）、ＤＣＭ（７０ｍＬ）、ＰＰｈ３（６．６ｇ、２５．２ミリモル、１．５当量）、ＣＢｒ４（８．３５ｇ、２５．２ミリモル、１．５当量）、ＤＢＵ（３．５３ｍＬ、２３．５８ミリモル、２．０当量）で設定した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮して黄色固体としてラクタムを得た（６．２５ｇ、９２％）。
【０８６０】
【化４４７】
2009524591.tif 000480
一般的操作法４８
【０８６１】
【化４４８】
2009524591.tif 000481
０℃Ｎ２下、ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）中のベンゼンスルホンアミド（１．０ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．０ミリモル）次いでアリルブロミド（２．０ミリモル）を添加した。混合物を１９時間周囲温度で攪拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、所望のアルキルスルホンアミドを得た。
【０８６２】
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８６３】
【化４４９】
2009524591.tif 000482
一般的操作法４８に従って合成。反応は（Ｒ）−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０．０ｇ、８６．６ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．２ｍＬ、１７３．２ミリモル）及びアリルブロミド（１５．０ｍＬ、１７３．２ミリモル）で設定した。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、白色固体として所望のスルホンアミドを得た（４５．０ｇ、７２．７ミリモル、８４％収率）。
【０８６４】
【化４５０】
2009524591.tif 000483
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８６５】
【化４５１】
2009524591.tif 000484
０℃Ｎ２下の（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７８．７ｇ、１２７ミリモル）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）の攪拌溶液に、２０分かけてテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５５ｍＬ、２５５ミリモル）を滴下した。混合物を２時間周囲温度で攪拌した。この溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、次に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、白色固体として所望のアルコールを得た（３９．５ｇ、１０４ミリモル、８２％収率）。
【０８６６】
【化４５２】
2009524591.tif 000485
一般的操作法４９
【０８６７】
【化４５３】
2009524591.tif 000486
方法Ａ
Ｎ２下、−４０℃においてアルコール（１．０ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）を添加し、次いで、２０分かけて無水トリフルオロ酢酸（１．１ミリモル）を滴下した。混合物を１時間−４０℃で攪拌した。この溶液に、−４０℃でアミン（１．５ミリモル）を添加した。溶液を特定時間、特定温度（−２０℃〜２５℃）に保持し、次にＨ２Ｏ（５．５ミリモル）でクエンチングした。反応混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルで精製し、所望のラクタムを得た。
【０８６８】
方法Ｂ
Ｎ２雰囲気下−３０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）をＣＨ３ＣＮ（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に滴下した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１〜１．２当量）をこの溶液に滴下し、その間、反応混合物の内部温度を−３０℃未満に維持した。ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のアミン／フェノール（１．５〜３当量）の０℃溶液に、ＣＨ３ＣＮ中のＮａＨ（アミン／フェノールに対して０．９当量）を滴下した。このアミン反応混合物を−３０℃で上記トリフレート混合物に添加した。反応混合物を０℃に戻し、この温度で２４時間維持した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
一般的操作法５０
【０８６９】
【化４５４】
2009524591.tif 000487
アリルスルホンアミド（１．０ミリモル）及びＣＨ３ＣＮ（３．８ｍＬ）の攪拌懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ミリモル）及び１，３−ジメチルバルビツール酸（１０ミリモル）を添加した。混合物を４時間６０℃で加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルで精製し、所望のスルホンアミドを得た。
【０８７０】
（Ｓ）−Ｎ−アリル−４−（３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８７１】
【化４５５】
2009524591.tif 000488
一般的操作法４９、方法Ａに従って合成。反応は（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、１３．２ミリモル）、無水トリフルオロ酢酸（２．４３ｍＬ、１４．５ミリモル）、ジイソプロピルアミン（４．６ｍＬ、２６．４ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２及び４−Ｃｌ−５−Ｆ−インドリン（３．４ｇ、１９．８ミリモル）で設定した。反応混合物を１９時間−４０℃に保持し、そしてＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）でクエンチングした。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルで精製し、その後、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２−９／１（２０ｍＬ）で磨砕し、白色固体として所望のアルコールを得た（６．８ｇ、１２．８ミリモル、９７％収率）。
【０８７２】
【化４５６】
2009524591.tif 000489
【０８７３】
【化４５７】
2009524591.tif 000490
（Ｓ）−４−（３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８７４】
【化４５８】
2009524591.tif 000491
一般的操作法５０に従って合成。反応は（Ｓ）−Ｎ−アリル−４−（３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７．５ｇ、３２．８ミリモル）、ＣＨ３ＣＮ（１２５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．６ｇ、６．６ミリモル）及び１，３−ジメチルバルビツール酸（３０．７ｇ、１９６．８ミリモル）で設定した。形成した沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２−１／１（３００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−１／９から再結晶させて白色固体として所望のラクタムを得た（１１．０ｇ、２２．３ミリモル、６８％収率）。
【０８７５】
【化４５９】
2009524591.tif 000492
（Ｓ）−Ｎ−アリル−４−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８７６】
【化４６０】
2009524591.tif 000493
一般的操作法４９、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４８；ｔＲ＝１．３３分。
（Ｓ）−４−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８７７】
【化４６１】
2009524591.tif 000494
一般的操作法５０に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４８；ｔＲ＝１．３３分。
【０８７８】
（Ｓ）−Ｎ−アリル−４−（３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８７９】
【化４６２】
2009524591.tif 000495
一般的操作法４９、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２８；ｔＲ＝１．７１分。
【０８８０】
（Ｓ）−４−（３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８８１】
【化４６３】
2009524591.tif 000496
一般的操作法５０に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８９．３；ｔＲ＝１．０８分。
【０８８２】
（Ｓ）−ベンジル５−フルオロ−１−（２−オキソ−１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル）スピロ［インドリン−３，４−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【０８８３】
【化４６４】
2009524591.tif 000497
一般的操作法４９、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２．５；ｔＲ＝２．７分。
【０８８４】
（Ｓ）−ベンジル５−フルオロ−１−（２−オキソ−１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル）スピロ［インドリン−３，４−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【０８８５】
【化４６５】
2009524591.tif 000498
一般的操作法５０に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝６６２．２；ｔＲ＝１．８８分。
【０８８６】
経路２
一般的操作法５１
【０８８７】
【化４６６】
2009524591.tif 000499
Ｎ２下ＴＨＦ（０．５〜１Ｍ）中の保護されたＴＢＤＰＳスルホンアミド（１当量）の溶液に、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフロリドの溶液（１Ｍ、４当量）を添加した。添加終了後、混合物を一夜ＲＴで攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０８８８】
（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８８９】
【化４６７】
2009524591.tif 000500
Ｎ２下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．５ｇ、９．５３ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、４０ｍＬ、３８．１２ミリモル）を添加した。添加終了後、混合物を一夜ＲＴで攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２．６ｇｍ、７６％）。
【０８９０】
ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３４０．０；ｔＲ＝０．５４分。
一般的操作法５２
方法Ａ
【０８９１】
【化４６８】
2009524591.tif 000501
Ｎ２雰囲気下−４０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に滴下した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１〜１．２当量）をこの溶液に滴下し、その間、反応混合物の内部温度を−４０℃未満に維持した。添加終了後、混合物を１時間−４０℃で攪拌した。この溶液にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のアミン／フェノール（１．５〜３当量）の溶液を滴下し、その間、反応混合物の内部温度を−４０℃未満に維持した。反応混合物を−２０℃まで戻し、この温度で４８時間維持した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０８９２】
方法Ｂ
【０８９３】
【化４６９】
2009524591.tif 000502
Ｎ２雰囲気下−３０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）をＣＨ３ＣＮ（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に滴下した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１〜１．２当量）をこの溶液に滴下し、その間、反応混合物の内部温度を−３０℃未満に維持した。ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のアミン／フェノール（１．５〜３当量）の０℃溶液に、ＣＨ３ＣＮ中のＮａＨ（アミン／フェノールに対して０．９当量）を滴下した。添加終了後、混合物を１時間０℃で攪拌した。このアミン反応混合物を−３０℃で上記トリフレート混合物に添加した。反応混合物を０℃に戻し、この温度で２４時間維持した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０８９４】
（Ｓ）−４−（３−（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８９５】
【化４７０】
2009524591.tif 000503
一般的操作法５２、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８４；ｔＲ＝１．６６分。
【０８９６】
（Ｓ）−４−（３−（インドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８９７】
【化４７１】
2009524591.tif 000504
一般的操作法５２、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４４１．２；ｔＲ＝２．９３分。
【０８９８】
一般的操作法５３
【０８９９】
【化４７２】
2009524591.tif 000505
Ｎ２雰囲気下０℃において、ＤＭＡＰ（１．５〜３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に添加した。次に反応混合物にトリエチルアミン（２０当量）を添加した。無水メタンスルホン酸（１０当量）をこの溶液に０℃で滴下した。添加終了後、混合物を一夜ＲＴで攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メシル化アルコールを得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４９８．３；ｔＲ＝１．１８分。
【０９００】
一般的操作法５４
【０９０１】
【化４７３】
2009524591.tif 000506
方法Ａ
ＤＭＦ（０．３〜０．５Ｍ）中のメシレート（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０当量）、フェノール（２〜５当量）の溶液を１９時間８０℃でＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【０９０２】
方法Ｂ
ＤＭＦ（０．３〜０．５Ｍ）中のメシレート（１当量）、トリエチルアミン（３当量）、アミン（２〜５当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【０９０３】
方法Ｃ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のメシレート（１当量）、フッ化カリウム（１当量）、アミン（２〜５当量）の溶液を１０分間１５０℃でマイクロウエーブ処理した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
４−（３−（２−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９０４】
【化４７４】
2009524591.tif 000507
一般的操作法５４、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４５０；ｔＲ＝１．５８分。
【０９０５】
４−（３−（３−クロロフェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９０６】
【化４７５】
2009524591.tif 000508
一般的操作法５４、方法Ｃに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４４９；ｔＲ＝１．５１分。
【０９０７】
（Ｓ）−４−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９０８】
【化４７６】
2009524591.tif 000509
一般的操作法５４、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４２１．８；ｔＲ＝０．８８分。
【０９０９】
（Ｓ）−４−（３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９１０】
【化４７７】
2009524591.tif 000510
一般的操作法５４、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０６．２；ｔＲ＝１．５６分。
【０９１１】
４−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９１２】
【化４７８】
2009524591.tif 000511
一般的操作法５４、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４７７；ｔＲ＝１．０４分。
【０９１３】
４−（３−（２，６−ジクロロフェネチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９１４】
【化４７９】
2009524591.tif 000512
一般的操作法５４、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１１；ｔＲ＝１．１２分。
【０９１５】
一般的操作法５５
【０９１６】
【化４８０】
2009524591.tif 000513
Ｎ２雰囲気下−２０℃において、ＤＭＡＰ（１．５〜３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に添加した。次に反応混合物にトリエチルアミン（３当量）を添加した。無水ｐ−トルエンスルホン酸（３当量）をこの溶液に−２０℃で滴下した。添加終了後、混合物を一夜ＲＴで攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ビストシル化アルコールを得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝６４８．５；ｔＲ＝１．９２分。
【０９１７】
一般的操作法５６
【０９１８】
【化４８１】
2009524591.tif 000514
ＤＭＦ（０．３〜０．５Ｍ）中のトシル化アルコール（１当量）、トリエチルアミン（４当量）、アミン（４当量）の溶液を１９時間６０℃でＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
（Ｓ）−４−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９１９】
【化４８２】
2009524591.tif 000515
一般的操作法５６に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１７．３；ｔＲ＝１．２８分。
（Ｓ）−４−（３−（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９２０】
【化４８３】
2009524591.tif 000516
一般的操作法５６に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５５２；ｔＲ＝１．３５分。
４−（（３Ｓ）−３−（３−（（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９２１】
【化４８４】
2009524591.tif 000517
一般的操作法５６に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５５３；ｔＲ＝１．２９分。
【０９２２】
経路３
一般的操作法５７
【０９２３】
【化４８５】
2009524591.tif 000518
Ｎ２雰囲気下−２０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１当量）の溶液に滴下した。次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１〜１．２当量）を反応混合物の内部温度を＜−２０℃に維持しながら滴下した。添加終了後、混合物を１時間−２０℃で攪拌した。次に−２０℃においてアミン（１．５当量）を滴下した。反応混合物を３０分かけてＲＴに戻し、１６時間ＲＴで攪拌継続した。反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０９２４】
一般的操作法５８
【０９２５】
【化４８６】
2009524591.tif 000519
窒素下ＲＴにおいてＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のスルファチアゾール（１〜１．２当量）の溶液に５分間かけてヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ、１〜１．２当量）を添加した。２０分間ＲＴで攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）中のラクトン（１当量）の溶液を１０分間かけて添加した。攪拌を１８〜３６時間、ＲＴ又は還流下に継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、水性１ＭＨＣｌを慎重に添加することによりクエンチングした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０９２６】
一般的操作法５９
【０９２７】
【化４８７】
2009524591.tif 000520
０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（２〜４当量）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０９２８】
（Ｓ）−３−（４−クロロインドリン−１−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０９２９】
【化４８８】
2009524591.tif 000521
一般的操作法５７を用いて製造。Ｎ２雰囲気下、−２０℃において、ジイソプロピルエチルアミン（７．５９ｇ、１０．２３ｍＬ、５８．７７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３ｇ、２９．３８ミリモル）の溶液に滴下した。次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（８．６９ｇ、５．１８ｍＬ、３０．８１ミリモル）を反応混合物の内部温度を＜−２０℃に維持しながら滴下した。添加終了後、混合物を１時間−２０℃で攪拌した。次に−２０℃において４−クロロ−インドリン（６．７４ｇｍ、４４．０７ミリモル）を滴下した。反応混合物を３０分かけてＲＴに戻し、１６時間ＲＴで攪拌継続した。反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−３−（４−クロロインドリン−１−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得た（５．４７ｇ、８０％収率）。
【０９３０】
【化４８９】
2009524591.tif 000522
（Ｓ）−２−（４−クロロインドリン−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド
【０９３１】
【化４９０】
2009524591.tif 000523
一般的操作法５８を用いて製造。Ｎ２雰囲気下、ＲＴにおいて、ヘキサン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（９．１３ｍＬ）を３０分でジクロロメタン（１００ｍＬ）中のスルファチアゾール（４．６ｇ、１８．２７ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。添加終了後、混合物を１時間ＲＴで攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−クロロインドリン−１−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３．５６ｇ、１４．９７ミリモル）を上記溶液に３０分かけて添加した、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、添加した。水層を（１Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。スルファチアゾールの消失がＬＣＭＳで示されるまで、（１Ｎ）水性ＨＣｌ（３ｘ２００ｍＬ）で酢酸エチル層を洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中２〜１０％メタノールを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてアミドを得た（５．９ｇ、８０％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４９３．２；ｔＲ＝１．４６分。
【０９３２】
【化４９１】
2009524591.tif 000524
（Ｓ）−４−（３−（４−クロロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９３３】
【化４９２】
2009524591.tif 000525
一般的操作法５９を用いて製造。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（３．７３ｇ、１６．２ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トリブチルホスフィン（３．２７ｇ、４．０ｍＬ、１６．２ミリモル）を滴下した。添加終了後、混合物を１時間０℃で攪拌した。この溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（４−クロロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、４．１ミリモル）を０℃で１０分間かけて滴下した。添加終了後、混合物を１時間０℃で攪拌した。混合物を冷水（３５ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機性の部分を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてラクタムを得た（７００ｍｇ、３５％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４７５．２；ｔＲ＝１．６５分。
【０９３４】
【化４９３】
2009524591.tif 000526
（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０９３５】
【化４９４】
2009524591.tif 000527
一般的操作法５７を用いて製造。Ｎ２雰囲気下、−２０℃において、ジイソプロピルエチルアミン（１５．９ｍＬ、９１．４ミリモル）をジクロロメタン（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４．６７ｇ、４５．７ミリモル）の溶液に滴下した。次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（８．１ｍＬ、４８．０ミリモル）を反応混合物の内部温度を＜−２０℃に維持しながら滴下した。添加終了後、混合物を１時間−２０℃で攪拌した。次に−２０℃において６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを滴下した。反応混合物を３０分かけてＲＴに戻し、１６時間ＲＴで攪拌継続した。反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５〜５０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得た（１０．７４ｇ、９３％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２５２．３；ｔＲ＝１．６６分。
【０９３６】
【化４９５】
2009524591.tif 000528
（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ―（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド
【０９３７】
【化４９６】
2009524591.tif 000529
一般的操作法５８を用いて製造。Ｎ２雰囲気下、ＲＴにおいて、ヘキサン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（１９．２ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を３０分でジクロロメタン（９０ｍＬ）中のスルファチアゾール（９．８１ｇ、３８．４ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。添加終了後、混合物を１時間ＲＴで攪拌した。ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１−（２Ｈ）−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０．７ｇ、４２．７ミリモル）を上記溶液に３０分かけて添加した、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、添加した。水層を（１Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。スルファチアゾールの消失がＬＣＭＳで示されるまで、（１Ｎ）水性ＨＣｌ（３ｘ２００ｍＬ）で酢酸エチル層を洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中２〜１０％メタノールを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ―（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミドを得た（５．７３ｇ、３０％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０７．３；ｔＲ＝１．５３分。
【０９３８】
【化４９７】
2009524591.tif 000530
（Ｓ）−４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−（２Ｈ）１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９３９】
【化４９８】
2009524591.tif 000531
一般的操作法５９を用いて製造。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（０．９３７ｇ、４．０７ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トリブチルホスフィン（０．８２３ｇ、１．０１ｍＬ、４．０７ミリモル）を滴下した。添加終了後、混合物を１時間０℃で攪拌した。この溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ―（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド（０．５３ｇ、１．０１ミリモル）を０℃で１０分間かけて滴下した。添加終了後、混合物を１時間０℃で攪拌した。混合物を冷水（３５ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機性の部分を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−（２Ｈ）１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２２２ｍｇ、４５％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８９．５；ｔＲ＝１．７７分。
【０９４０】
【化４９９】
2009524591.tif 000532
経路４
（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０９４１】
【化５００】
2009524591.tif 000533
一般的操作法５７を用いて製造。Ｎ２雰囲気下、−４０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．１ｍＬ、１９６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ジヒドロ−３−ヒドロキシフラン−２（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、９８ミリモル）の溶液に滴下した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７．３ｍＬ、１０３ミリモル）をこの溶液に、反応混合物の内部温度を−４０℃未満に維持しながら滴下した。添加終了後、混合物を１時間−４０℃で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロインドリン（２７．６、１４７ミリモル）の溶液をこの溶液に、反応混合物の内部温度を−４０℃未満に維持しながら滴下した。反応混合物を−２０℃まで戻し、この温度で４８時間維持した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２ｘ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得た（２２．９ｇ、９０％収率）。
【０９４２】
【化５０１】
2009524591.tif 000534
一般的操作法６０
【０９４３】
【化５０２】
2009524591.tif 000535
窒素下ＲＴにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアニリン（１〜１．２当量）の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ、１〜１．２当量）を５分間かけて添加した。２０分間ＲＴで攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）中のラクトン（１当量）の溶液を１０分間かけて添加した。攪拌を１８〜３６時間、ＲＴ又は還流下に継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、水性１ＭＨＣｌを慎重に添加することによりクエンチングした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０９４４】
（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルブタンアミド
【０９４５】
【化５０３】
2009524591.tif 000536
一般的操作法６０を用いて製造。窒素下ＲＴにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のアニリン（１．０ｍＬ、１１．１ミリモル）の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ、５．５ｍＬ、１１．０ミリモル）を５分間かけて添加した。２０分間ＲＴで攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．３２ｇ、９．２ミリモル）の溶液を１０分間かけて添加した。攪拌を１８時間ＲＴで継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、水性１ＭＨＣｌ（２５ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチングした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルブタンアミドを得た（２．５６ｇ、８１％）。
【０９４６】
【化５０４】
2009524591.tif 000537
（Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルブタンアミド
【０９４７】
【化５０５】
2009524591.tif 000538
一般的操作法６０を用いて製造。窒素下ＲＴにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍＬ）中のアニリン（１．４ｍＬ、１５．６ミリモル）の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ、７．８ｍＬ、１５．６ミリモル）を５分間かけて添加した。２０分間ＲＴで攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４．０ｇ、１５．６ミリモル）の溶液を１０分間かけて添加した。１２時間還流下に加熱し、次に反応混合物を０℃に冷却し、水性１ＭＨＣｌ（７０ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチングした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜７．５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルブタンアミドを得た（５．４４ｇ、１００％）。
【０９４８】
【化５０６】
2009524591.tif 000539
一般的操作法６１
【０９４９】
【化５０７】
2009524591.tif 000540
０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（２〜４当量）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０９５０】
（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルピロリジン−２−オン
【０９５１】
【化５０８】
2009524591.tif 000541
一般的操作法６１を用いて製造。０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２．３３ｇ、９．７ミリモル）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（２．４ｍＬ、９．７ミリモル）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルブタンアミド（２．５６ｇ、７．４ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中２０〜４０ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルピロリジン−２−オンを得た（２．４３ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３２７．５；ｔＲ＝１．５０分。
【０９５２】
（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−１−フェニルピロリジン−２−オン
【０９５３】
【化５０９】
2009524591.tif 000542
一般的操作法６１を用いて製造。０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２．７２ｇ、１１．９ミリモル）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（３．０ｍＬ、１１．９ミリモル）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルブタンアミド（１．０３ｇ、７．４ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜５０ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−１−フェニルピロリジン−２−オンを得た（２．１ｇ、８２％）。
【０９５４】
【化５１０】
2009524591.tif 000543
一般的操作法６２
【０９５５】
【化５１１】
2009524591.tif 000544
０℃Ｎ２下クロロスルホン酸（５〜３０当量）に少しずつフェニルピロリジン−２−オン（１当量）を添加した。反応混合物を１５〜２０分間５０〜６０℃に加熱し、ＲＴに冷却後、氷水に慎重に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０９５６】
４−（（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０９５７】
【化５１２】
2009524591.tif 000545
一般的操作法６２を用いて製造。０℃Ｎ２下クロロスルホン酸（１５ｍＬ、２２０ミリモル）に少しずつ（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（２．４３ｇ、７．４ミリモル）を添加した。反応混合物を１５分間５０℃に加熱し、ＲＴに冷却後、氷水（５００ｍＬ）に慎重に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中５０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として４−（（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを得た（１．９２ｇ、６１％）。
【０９５８】
【化５１３】
2009524591.tif 000546
４−（（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０９５９】
【化５１４】
2009524591.tif 000547
一般的操作法６２を用いて製造。０℃Ｎ２下クロロスルホン酸（２．０ｍＬ）に少しずつ（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（１．９２ｇ、５．８ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間６０℃に加熱し、ＲＴに冷却後、氷水に慎重に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮し、得られた４−（（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４２９．３；ｔＲ＝２．１４分。
【０９６０】
一般的操作法６３
【０９６１】
【化５１５】
2009524591.tif 000548
方法Ａ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、２−ｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５当量）及びアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０９６２】
方法Ｂ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、ＤＡＢＣＯ（５当量）及びアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０９６３】
方法Ｃ
ピリジン（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）及びアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０９６４】
方法Ｄ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、ホスファゼン塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ−トリス（テトラメチレン）（５当量）及びアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０９６５】
４−（（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９６６】
【化５１６】
2009524591.tif 000549
一般的操作法６３、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４９０．３；ｔＲ＝３．４７分。
【０９６７】
４−（（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９６８】
【化５１７】
2009524591.tif 000550
一般的操作法６３、方法Ｂに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８４．５；ｔＲ＝３．１１分。
【０９６９】
４−（（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９７０】
【化５１８】
2009524591.tif 000551
一般的操作法６３、方法Ｃに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８９．３；ｔＲ＝３．３６分。
【０９７１】
４−（（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９７２】
【化５１９】
2009524591.tif 000552
一般的操作法６３、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０７；ｔＲ＝１．７５分。
【０９７３】
４−（（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９７４】
【化５２０】
2009524591.tif 000553
一般的操作法６３、方法Ａに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４９４．３；ｔＲ＝１．６８分。
【０９７５】
４−（（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−クロロピラダジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９７６】
【化５２１】
2009524591.tif 000554
一般的操作法６３、方法Ｄに従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２２；ｔＲ＝１．８３分。
【０９７７】
経路５
（Ｒ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン
【０９７８】
【化５２２】
2009524591.tif 000555
一般的操作法５７に従って製造。Ｎ２雰囲気下、−２０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０．０ミリモル）をＣＨ２ＣＨ２（８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、５．０ミリモル）の溶液に滴下した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８８ｍＬ、５．２５ミリモル）をこの溶液に滴下した。添加終了後、混合物を３０分間−２０℃で攪拌した。６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．２６ｇ、７．５ミリモル）を一回で添加した。反応混合物を一夜でＲＴに戻した。１８時間後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２ｘ２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として（Ｒ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オンを得た（１５０ｍｇ、１２％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２５１．３；ｔＲ＝２．７７分。
一般的操作法６４
【０９７９】
【化５２３】
2009524591.tif 000556
４−ブロモ−ベンセンスルホンアミド（１当量）、ピロリジン−２−オン（１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０モル％）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２０モル％）及びＫ２ＣＯ３（４当量）をマイクロウェーブバイアル中に添加し、窒素下に設定した。ＮＭＰ（０．４Ｍ）を添加し、反応混合物をマイクロウエーブ照射を用いて３０分間２００℃に加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）で希釈し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【０９８０】
（Ｒ）−４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９８１】
【化５２４】
2009524591.tif 000557
一般的操作法６４を用いて製造。４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンセンスルホンアミド（５４ｍｇ、０．１７ミリモル）、（Ｒ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、１０モル％）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４．２μＬ、２０モル％）及びＫ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ミリモル）をマイクロウェーブバイアル中に添加し、窒素下に設定した。ＮＭＰ（０．４ｍＬ）を添加し、反応混合物をマイクロウエーブ照射を用いて３０分間２００℃に加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、０．６ｍｌ）で希釈し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝４８９．３；ｔＲ＝３．２７分。
【０９８２】
（Ｓ）−４−（３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（インドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２３ミリモル）及び活性ＭｎＯ２（２０ｍｇ、０．２３ミリモル）の懸濁液を２０時間５０℃に加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をシリンジフィルターを通して濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、０．８ｍＬ）中に溶解した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−４−（３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０９８３】
【化５２５】
2009524591.tif 000558
（Ｓ）−４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９８４】
【化５２６】
2009524591.tif 000559
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（５−クロロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）及び活性ＭｎＯ２（２０ｍｇ、０．２３ミリモル）の懸濁液を２０時間５０℃に加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をシリンジフィルターを通して濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、０．８ｍＬ）中に溶解した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０９８５】
【化５２７】
2009524591.tif 000560
【０９８６】
【化５２８】
2009524591.tif 000561
経路６
（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート
【０９８７】
【化５２９】
2009524591.tif 000562
０℃Ｎ２下の（Ｒ）−（−）−ジメチル−５−オキソ−１，２−ジオキソラン−４−酢酸（３．５ｇ、２０ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の攪拌懸濁液に、イソバレリルクロロホルメート（２．９ｍＬ、２２ミリモル）を５分かけて滴下した。混合物を１０分間０℃で攪拌した。トリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ミリモル）を０℃で滴下し、次いでエタンチオール（３．４ｍＬ、４４ミリモル）を滴下した。ピンク色の混合物を１０分間０℃で攪拌した。混合物にＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を１．０Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）、０．１Ｎ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下に蒸発乾固させ、透明な油状物として所望のチオエステルを得た（３．４ｇ、１６ミリモル、収率８２％）。
【０９８８】
【化５３０】
2009524591.tif 000563
一般的操作法６５
【０９８９】
【化５３１】
2009524591.tif 000564
２５℃Ｎ２下の（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（１当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４７０ｍｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５〜１Ｍ）の攪拌混合物に、トリエチルシラン（１．５当量）を１０分間かけて滴下した。混合物を１時間２５℃で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固させ、透明な油状物として所望のアルデヒドを得た。アルデヒドをスルファチアゾール（０．５当量）、ＭｅＯＨ（１Ｍ）及びトリフルオロ酢酸（０．１Ｍ）の攪拌混合物に添加した。この溶液に、ナトリウムボロハイドリド（２．５当量）を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を１０分間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残存物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望のアミンを得た。
【０９９０】
（Ｒ）−４−（２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９９１】
【化５３２】
2009524591.tif 000565
一般的操作法６５に従って合成。２５℃Ｎ２下の（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（１．９ｇ、８．７ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４７０ｍｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の攪拌混合物に、トリエチルシラン（２．０８ｍＬ、１３．０ミリモル）を１０分間かけて滴下した。混合物を１時間２５℃で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固させ、透明な油状物として所望のアルデヒドを得た（１．２ｇ）。アルデヒドをスルファチアゾール（１．１ｇ、４．３ミリモル）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）の攪拌混合物に添加した。この溶液に、ナトリウムボロハイドリド（８１３ｍｇ、２１．４ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を１０分間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残存物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として所望のアミンを得た（１．５ｇ、３．９ミリモル、収率４５％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３９８．３；ｔＲ＝１．１８分。
【０９９２】
一般的操作法６６
【０９９３】
【化５３３】
2009524591.tif 000566
ベンゼンスルホンアミド（１当量）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１当量）及びＴＨＦ（０．５〜１Ｍ）の攪拌溶液を３時間８０℃で攪拌した。混合物を減圧下に濃縮乾固した。残存物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望のラクタムを得た。
【０９９４】
（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９９５】
【化５３４】
2009524591.tif 000567
一般的操作法６６に従って合成。（Ｒ）−４−（２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８３３ｍｇ、２．１５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４２ｍｇ、０．２２ミリモル）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の攪拌溶液を３時間８０℃で攪拌した。混合物を減圧下に濃縮乾固した。残存物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として所望のラクタムを得た（４９６ｇ、１．４ミリモル、収率６５％）。
【０９９６】
【化５３５】
2009524591.tif 000568
一般的操作法６７
【０９９７】
【化５３６】
2009524591.tif 000569
０℃Ｎ２下のＣＨ２Ｃｌ２（０．５〜１Ｍ）中のＮ−ベンゼンスルホンアミド（１当量）の攪拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量）、次いでアリルブロミド（１当量）を添加した。混合物を１９時間周囲温度で攪拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、所望のスルホンアミドを得た。
【０９９８】
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９９９】
【化５３７】
2009524591.tif 000570
一般的操作法６７に従って合成。０℃Ｎ２下のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５９ミリモル）、次いでアリルブロミド（５１μＬ、０．５９ミリモル）を添加した。混合物を１９時間周囲温度で攪拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、白色の固体として所望のスルホンアミドを得た（２２０ｍｇ、０．５７ミリモル、収率９６％）。
【１０００】
【化５３８】
2009524591.tif 000571
（Ｓ）−Ｎ−アリル−４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１００１】
【化５３９】
2009524591.tif 000572
一般的操作法４９に従って合成。反応は（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）、無水トリフルオロ酢酸（５１ｕＬ、０．２９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｕＬ、０．５２ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２及び６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６５ｍｇ、０．３９ミリモル）で設定した。反応混合物を１９時間−２５℃に保持し、そしてＨ２Ｏ（３０ｕＬ）でクエンチングした。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルで精製し、白色固体として所望のラクタムを得た（１０２ｇ、０．１９ミリモル、収率７３％）。
【１００２】
【化５４０】
2009524591.tif 000573
（Ｓ）−４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１００３】
【化５４１】
2009524591.tif 000574
一般的操作法５０に従って合成。反応は（Ｓ）−Ｎ−アリル−４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ミリモル）及び１，３−ジメチルバルビツール酸（９７ｍｇ、１．１ミリモル）で設定した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望のラクタムを得た（１０ｍｇ、０．０２ミリモル、収率１１％）。
【１００４】
【化５４２】
2009524591.tif 000575
実施例１５
一般的操作法６８
【１００５】
【化５４３】
2009524591.tif 000576
Ｎ２雰囲気下、−７８℃において、無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（１当量）をアニリン（１当量）、トリエチルアミン（１当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．６Ｍ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分かけてＲＴに戻した。溶媒を減圧下に蒸発後、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
一般的操作法６９
【１００６】
【化５４４】
2009524591.tif 000577
アセトアミド（１当量）及びクロロスルホン酸（５当量）の混合物を１５分間１５５℃で加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【１００７】
一般的操作法７０
【１００８】
【化５４５】
2009524591.tif 000578
Ｎ２雰囲気下、塩化スルホニル（１ミリモル）及びアミノ複素環（１ミリモル）及びピリジン（１．０ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【１００９】
一般的操作法７１
【１０１０】
【化５４６】
2009524591.tif 000579
スルホンアミド（１当量）、ＮａＯＨ（１０当量）及びＨ２Ｏ（０．２５Ｍ）の溶液を１時間ＲＴで攪拌し、次に０℃に冷却した。酢酸（１０当量）を添加し、反応混合物を２０分間０℃で攪拌した。形成した沈殿物を濾去し、真空下に乾燥し、所望の生成物を得た。
【１０１１】
一般的操作法７２
【１０１２】
【化５４７】
2009524591.tif 000580
窒素下ＲＴにおいてＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のスルファチアゾール（１〜１．２当量）の溶液に５分間かけてヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ、１〜１．２当量）を添加した。２０分間ＲＴで攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）中のラクトン（１当量）の溶液を１０分間かけて添加した。攪拌を１８〜３６時間、ＲＴ又は還流下に継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、水性１ＭＨＣｌを慎重に添加することによりクエンチングした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【１０１３】
一般的操作法７３
【１０１４】
【化５４８】
2009524591.tif 000581
０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（２〜４当量）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【１０１５】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ｏ−トリルアセトアミド
【１０１６】
【化５４９】
2009524591.tif 000582
一般操作法６８に従って合成。Ｎ２雰囲気下、−７８℃において、無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．２ｍＬ、３７．５ミリモル）をｏ−トルイジン（４．０１５ｇ、３７．５ミリモル）、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．５ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分かけてＲＴに戻した。溶媒を減圧下に蒸発後、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ｏ−トリルアセトアミドを得た（６．６９ｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２０４．３；ｔＲ＝１．２５分。
【１０１７】
３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【１０１８】
【化５５０】
2009524591.tif 000583
一般的操作法６９に従って合成。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ｏ−トリルアセトアミド（６．３ｇ、３１ミリモル）及びクロロスルホン酸（１０．３ｍＬ、１５５ミリモル）の混合物を１５分間１５５℃で加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを得た（７．８ｇ、８５％）。
【１０１９】
【化５５１】
2009524591.tif 000584
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
【１０２０】
【化５５２】
2009524591.tif 000585
一般的操作法７０に従って合成。Ｎ２雰囲気下、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（７．５ｇ、２４．９ミリモル）及び２−アミノチアゾール（２．４９ｇ、２４．９ミリモル）及びピリジン（１５ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アセトアミドを得た（６．８７ｇ、７６％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３６６．１；ｔＲ＝１．１３分。
【１０２１】
４−アミノ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１０２２】
【化５５３】
2009524591.tif 000586
一般的操作法７１に従って合成。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アセトアミド（１ｇ、２．７４ミリモル）、ＮａＯＨ（１．０９ｇ、２７．４ミリモル）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を１時間ＲＴで攪拌し、次に０℃に冷却した。塩酸（２７．４ｍＬ、２７．４ミリモル）を添加し、反応混合物を２０分間０℃で攪拌した。形成した沈殿物を濾去し、真空下に乾燥し、４−アミノ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２３２ｍｇ、３１％）。
【１０２３】
（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタミド
【１０２４】
【化５５４】
2009524591.tif 000587
一般的操作法７２に従って合成。窒素下ＲＴにおいてＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中の４−アミノ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０９３ミリモル）の溶液に５分間かけてヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ、０．０４６ｍＬ、０．０９３ミリモル）を添加した。２０分間ＲＴで攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（７８ｍｇ、０．２７８ミリモル）の溶液を１０分間かけて添加した。攪拌を１８〜３６時間、ＲＴ又は還流下に継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、水性１ＭＨＣｌを慎重に添加することによりクエンチングした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタミドを得た（５ｍｇ、１０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２１．３；ｔＲ＝１．５３分。
（Ｓ）−４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１０２５】
【化５５５】
2009524591.tif 000588
一般的操作法７３に従って合成。０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾ−ジカルボキシレート（８１ｍｇ、０．３５ミリモル）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（０．０８７ｍＬ、０．３５ミリモル）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中のアミドアルコール（４６ｍｇ、０．０８８ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０３．１；ｔＲ＝１．７２分。
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
【１０２６】
【化５５６】
2009524591.tif 000589
一般的操作法６８に従って合成。Ｎ２雰囲気下、−７８℃において、無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．２ｍＬ、３７．５ミリモル）を２−フルオロアニリン（４．１６ｇ、３７．５ミリモル）、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．５ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分かけてＲＴに戻した。溶媒を減圧下に蒸発後、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミドを得た（６．６９ｇ、８８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．２５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２０８；ｔＲ＝１．１８分。
【１０２７】
３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【１０２８】
【化５５７】
2009524591.tif 000590
一般的操作法６９に従って合成。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ｏ−トリルアセトアミド（５．６ｇ、２７．０５ミリモル）及びクロロスルホン酸（９ｍＬ、１３５ミリモル）の混合物を１５分間１５５℃で加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを得た（５．１３ｇ、６２％）。
【１０２９】
【化５５８】
2009524591.tif 000591
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
【１０３０】
【化５５９】
2009524591.tif 000592
一般的操作法７０に従って合成。Ｎ２雰囲気下、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．０ｇ、１６．４ミリモル）及び２−アミノチアゾール（１．６４ｇ、１６．４ミリモル）及びピリジン（９．６ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アセトアミドを得た（３．２８ｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３７０．１；ｔＲ＝１．０７分。
【１０３１】
４−アミノ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１０３２】
【化５６０】
2009524591.tif 000593
一般的操作法７１に従って合成。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）アセトアミド（２．０ｇ、５．４２ミリモル）、ＮａＯＨ（２．１７ｇ、５４．２ミリモル）及びＨ２Ｏ（９．７ｍＬ）の溶液を１時間ＲＴで攪拌し、次に０℃に冷却した。１Ｎの塩酸（５４．２ｍＬ、５４．２ミリモル）を添加し、反応混合物を２０分間０℃で攪拌した。形成した沈殿物を濾去し、真空下に乾燥し、４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１．０３ｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝２７４．１；ｔＲ＝０．５１分。
【１０３３】
（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタミド
【１０３４】
【化５６１】
2009524591.tif 000594
一般的操作法７２に従って合成。窒素下ＲＴにおいてＣＨ２Ｃｌ２（４．３ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．８３ミリモル）の溶液に５分間かけてヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ、０．９１ｍＬ、１．８３ミリモル）を添加した。２０分間ＲＴで攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４．３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．４６ｇ、１．８３ミリモル）の溶液を１０分間かけて添加した。攪拌を１８〜３６時間、ＲＴ又は還流下に継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、水性１ＭＨＣｌを慎重に添加することによりクエンチングした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタミドを得た（３９１ｍｇ、４１％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２５．１；ｔＲ＝１．５６分。
（Ｓ）−４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１０３５】
【化５６２】
2009524591.tif 000595
一般的操作法７３に従って合成。０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルアゾ−ジカルボキシレート（１３８ｍｇ、０．６ミリモル）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（０．１５ｍＬ、０．６ミリモル）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃Ｎ２下、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中のアミドアルコール（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０７．１；ｔＲ＝１．７７分。
【１０３６】
実施例１６
一般的操作法７４
【１０３７】
【化５６３】
2009524591.tif 000596
ブロミド（１当量、１．０ミリモル）、ピロリジン（１．０当量、１．０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量、０．０３ミリモル）、ビフェニル−２−イルジ−ｔ−ブチルホスフィン（０．１２当量、０．１２ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．８当量、２．８ミリモル）及びトルエン（２．６ｍＬ）の混合物を１時間７０℃でＮ２下に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、次に１．０ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に中和した。粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
（Ｒ）−ｔ−ブチル１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【１０３８】
【化５６４】
2009524591.tif 000597
一般操作法７４を用いて製造。反応は４−ブロモ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（７５０ｍｇ、２．３４ミリモル）、（Ｒ）−ｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（４３６ｍｇ、２．３４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０７ミリモル）、ビフェニル−２−イルジ−ｔ−ブチルホスフィン（８４ｍｇ、０．２８ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６３０ｍｇ、６．６ミリモル）及びトルエン（６．０ｍＬ）で設定した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として所望のピロリジンを得た（２１３ｍｇ、０．４９ミリモル、収率２１％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３２６．３；ｔＲ＝１．３９分。
【１０３９】
一般的操作法７５
【１０４０】
【化５６５】
2009524591.tif 000598
ｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１当量、１ミリモル）をジオキサン（４３当量、４３ミリモル）中の４．０ＮＨＣｌに添加した。反応混合物を５分間２５℃で攪拌した。得られた沈殿物を濾去し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固させて、所望のピロリジンアミンを得た。
塩酸（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１０４１】
【化５６６】
2009524591.tif 000599
一般的操作法７５を用いて製造。反応は、（Ｓ）−ｔ−ブチル１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９９５ｍｇ、２．３４ミリモル）及びジオキサン中の４．０ＮＨＣｌ（２５ｍＬ、１００ミリモル）で設定し、橙色の固体として所望のピロリジンアミンを単離した（２２９ｍｇ、０．６３ミリモル、収率２７％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝；ｔＲ＝分。
【１０４２】
一般的操作法７６
【１０４３】
【化５６７】
2009524591.tif 000600
酸（１．１当量、１．１ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（１．１当量、１．１ミリモル）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）の溶液を３０分間０℃でＮ２下に攪拌した。この溶液にアミノピロリジン（１当量１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２当量２．２ミリモル）を添加した。反応混合物を１９時間２５℃で攪拌した。得られた溶液をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣで精製し、所望のピロリジンスルホンアミドを得た。
【１０４４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド
【１０４５】
【化５６８】
2009524591.tif 000601
一般的操作法７６を用いて製造。反応は、２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（３２ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（３８ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）、塩酸（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｇ、０．２０ミリモル）で設定した。白色の固体として所望のアミノピロリジンを得た（１４ｍｇ、０．０３ミリモル、収率３０％）。
【１０４６】
【化５６９】
2009524591.tif 000602
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド
【１０４７】
【化５７０】
2009524591.tif 000603
一般的操作法７６を用いて製造。反応は、（Ｒ）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２７ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（３８ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）、塩酸（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｇ、０．２０ミリモル）で設定した。白色の固体として所望のアミノピロリジンを得た（３３ｍｇ、０．０６ミリモル、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１５．５；ｔＲ＝２．９４分。
【１０４８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド
【１０４９】
【化５７１】
2009524591.tif 000604
一般的操作法７６を用いて製造。反応は、２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２０ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ試薬（３８ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）、塩酸（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｇ、０．２０ミリモル）で設定した。白色の固体として所望のアミノピロリジンを得た（３３ｍｇ、０．０６ミリモル、収率７２％）。
【１０５０】
【化５７２】
2009524591.tif 000605
以下の表３は上記表２の化合物に関する分析データを示す。
【１０５１】
【表３−１】
2009524591.tif 000606
【１０５２】
【表３−２】
2009524591.tif 000607
【１０５３】
【表３−３】
2009524591.tif 000608
【１０５４】
【表３−４】
2009524591.tif 000609
【１０５５】
【表３−５】
2009524591.tif 000610
【１０５６】
【表３−６】
2009524591.tif 000611
化合物のＮａＶ抑制特性を検出及び計測するための試験
化合物のＮａＶ抑制特性を試験するための光学的方法
本発明の化合物は電位型ナトリウムイオンチャネルの拮抗剤として有用である。被験化合物の拮抗特性を以下の通り試験した。目的のＮａＶを発現する細胞をマイクロプレートに入れた。インキュベーション時間の後、細胞を膜内外電位差に感受性の蛍光染料で染色した。被験化合物をマイクロプレートに添加した。細胞を化学的又は電気的な集団の何れかで刺激することにより未ブロックのチャネルからのＮａＶ依存性の膜電圧変化を誘発し、これを膜内外電位差感受性染料で検出及び計測した。拮抗剤は刺激への低減した膜電位応答として検出された。光学的膜電位試験はＧｏｎｚａｌｅｚ及びＴｓｉｅｎの記載した電圧感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ．，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）”Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ６９（４）：１２７２−８０及びＧｏｎｚａｌｅｚ．，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ４（４）：２６９−７７参照）を蛍光の変化を計測するための機材、例えば電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）”Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ４（９）：４３１−４３９参照）と組み合わせて利用している。
【１０５７】
化学的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位試験方法
細胞の取扱及び染料のローディング
ＶＩＰＲ上の試験の２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位型ＮａＶを内因性に発現するＣＨＯ細胞をウェル当たり６０，０００個の細胞密度において９６穴ポリリジンコーティングプレートに播種した。他のサブタイプは目的のＮａＶを発現する細胞系統において類似の様式で実施した。
【１０５８】
１）試験当日、培地を吸引し、細胞をバス溶液２番（ＢＳ＃２）２２５μＬで２回洗浄した。
【１０５９】
２）１５ｕＭＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液は５ｍＭのクマリン保存溶液を１０％プルロニック１２７と１：１混合し、次に混合物を適切な容量のＢＳ＃２に溶解することにより製造する。
【１０６０】
３）バス溶液を９６穴プレートから除去したのち、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０□Ｌをロードする。プレートを室温で３０分間暗所でインキュベートする。
【１０６１】
４）細胞をクマリンで染色している間、ＢＳ＃２中の１５μＬのオキソノール溶液を製造する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）のほかに、この溶液は０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１及び３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭのＥｔＯＨ保存液から調製、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）を含有しなければならない。
【１０６２】
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５□ＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。前回通り、残存容量は４０μＬでなければならない。
【１０６３】
６）バスを取り外した後、細胞にＤｉＳＢＡＣ２（３）８０μＬをロードし、その後ＤＭＳＯに溶解した被験化合物を添加することにより薬剤添加プレートの各ウェルに対して所望の被験濃度を達成し、十分混合する。ウェル中の容量は概ね１２１μＬとしなければならない。次に細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
【１０６４】
７）インキュベーション終了後、細胞はナトリウム足し戻しプロトコルによるＶＩＰＲ（登録商標）上の試験が可能となる。１２０μＬのバス溶液＃１を添加することによりＮａＶ依存性脱分局を刺激する。２００μＬのテトラカインをＮａＶチャネルのブロックに関する拮抗剤の陽性対照として使用した。
【１０６５】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて計測したバックグラウンド差し引き発光強度の規格化された比として報告する。次にバックグラウンド強度を各試験チャネルから差し引く。バックグラウンド強度は細胞が存在しない同様に処理された試験ウェルからの同じ時間の長さにおける発光強度を計測することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を用いて得られた比として報告する。
【１０６６】
【化５７３】
2009524591.tif 000612
データは更に初期（Ｒｉ）及び最終（Ｒｆ）の比を計算することにより換算することができる。これらは刺激前の期間の一部又はすべての間、及び刺激期間の間のサンプリングポイントの間の平均の比の値である。次に刺激Ｒへの応答＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋足し戻し分析の時間ウインドウについては、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答は１５〜２４秒にサンプリングする。
【１０６７】
対照応答はテトラカインのような所望の特性を有する化合物の存在下（陽性対照）、及び、薬理学的物質の非存在下（陰性対照）において試験を実施することにより得られる。陰性（Ｎ）及び陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記した通り計算する。化合物の拮抗活性Ａは以下の通り定義する。
【１０６８】
Ａ＝（（Ｒ−Ｐ）／（Ｎ−Ｐ））＊１００
式中、Ｒは被験化合物の比応答である。
【１０６９】
溶液［ｍＭ］
バス溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
バス溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃ１  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨでｐＨ７．４（最終Ｋ濃度〜５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中５ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存する。
【１０７０】
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１２ｍＭの保存液として調製し、−２０℃で保存する。
【１０７１】
ＡＢＳＣ１：蒸留水中２００ｍＭの保存液として調製し、室温で保存する。
【１０７２】
細胞培養
ＣＨＯ細胞を１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、検定済み、ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）及び１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を添加したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの変性イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）中で生育させる。細胞を換気性キャップのフラスコ中、９０％湿度及び１０％ＣＯ２において、１００％コンフルエントとなるまで生育させる。それらは通常はトリプシン処理により日程の要求に応じて１：１０又は１：２０にスプリットされ、そして次回のスプリットまで２〜３日生育させる。
【１０７３】
電気的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位試験方法
以下に記載するものはＮａＶ１．３抑制活性をどのようにして光学的膜電位試験方法＃２を用いて計測するかを示す例である。他のサブタイプは目的のＮａＶを発現する細胞系統において類似の様式で実施される。
【１０７４】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６穴のマイクロプレートにプレーティングする。適切なインキュベーション時間の後、細胞を以下の通り電圧感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
【１０７５】
試薬
１００ｍｇ／ｍＬプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）、乾燥ＤＭＳＯ中
２００ｍＭＡＢＳＣ１、水中
Ｈａｎｋバランス塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２６８．０２）、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）添加
ローディングプロトコル
２ＸＣＣ−２ＤＭＰＥ＝２０μＭＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥを等しい容量の１０％プロトコルロニックと回転混合し、次に１０ｍＭＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳの必要量中で回転混合させる。各細胞プレートは５ｍＬの２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とすることになる。洗浄細胞を含有するウェルに対して５μＬの２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥとすることにより１０μＭの最終染色濃度となる。細胞はＲＴで暗所において３０分間染色する。
【１０７６】
２ＸＤＩＳＢＡＣ２（３）とＡＢＳＣ１＝６μＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）及び１ｍＭのＡＢＳＣ１：１０ｍＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）の必要量を５０ｍＬの三角試験管に添加し、作成すべき溶液の各ｍＬに対して１μＬの１０％プルロニックと混合し、ともに回転混合する。次にＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して２Ｘ溶液を作成する。最後にＡＢＳＣ１を添加する。
【１０７７】
２ＸＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を使用して化合物プレートを溶媒和させることができる。化合物プレートは２Ｘ薬剤濃度で作成することに留意する。染色したプレートを再度洗浄し、残存容量５０μＬとする。５０μＬ／ウェルの２ＸＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を添加する。ＲＴで暗所３０分間染色する。
【１０７８】
電気的刺激の機材及び使用方法は参照により本明細書に組み込まれるＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。機材はマイクロプレートハンドラー、クマリン染料を励起すると同時にクマリン及びオキソノールの発光を記録するための光学系、波形発生器、電流及び電圧制御の増幅器、及び、ウェルに電極を挿入するための装置を含む。組み込まれたコンピューターの制御下において、この機材はユーザープログラミングされた電気刺激プロトコルをマイクロプレートのウェル内の細胞に送る。
【１０７９】
試薬
試験緩衝液＃１
１４０ｍＭＮａＣｌ、４．５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭＭｇＣｌ２、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニック保存液（１０００Ｘ）：１００ｍｇ／ｍＬプルロニック１２７、乾燥ＤＭＳＯ中
オキソノール保存液（３３３３Ｘ）：１０ｍＭＤｉＳＢＡＣ２（３）、乾燥ＤＭＳＯ中
クマリン保存液（１０００Ｘ）：１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥ、乾燥ＤＭＳＯ中
ＡＢＳＣ１保存液（４００Ｘ）：２００ｍＭＡＢＳＣ１、水中
試験プロトコル
試験すべき各ウェルに電極を挿入するか使用する。
【１０８０】
電流制御増幅器を使用して３秒間刺激波パルスを送達する。２秒間の刺激前記録を行うことにより未刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行うことにより休止状態までの緩和を調べる。
【１０８１】
データの分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて計測したバックグラウンド差し引き発光強度の規格化された比として報告する。次にバックグラウンド強度を各試験チャネルから差し引く。バックグラウンド強度は細胞が存在しない同様に処理された試験ウェルからの同じ時間の長さにおける発光強度を計測することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を用いて得られた比として報告する。
【１０８２】
【化５７４】
2009524591.tif 000613
データは更に初期（Ｒｉ）及び最終（Ｒｆ）の比を計算することにより換算することができる。これらは刺激前の期間の一部又はすべての間、及び刺激期間の間のサンプリングポイントの間の平均の比の値である。次に刺激Ｒへの応答＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。  対照応答はテトラカインのような所望の特性を有する化合物の存在下（陽性対照）、及び、薬理学的物質の非存在下（陰性対照）において試験を実施することにより得られる。陰性（Ｎ）及び陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記した通り計算する。化合物の拮抗活性Ａは以下の通り定義する。
【１０８３】
Ａ＝（（Ｒ−Ｐ）／（Ｎ−Ｐ））＊１００
式中、Ｒは被験化合物の比応答である。
【１０８４】
被験化合物のＮａＶ活性及び被験化合物の抑制に関する電気生理学的試験
パッチクランプ電気生理学的特徴を用いて脊髄神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効力及び選択制を試験した。ラットニューロンを脊髄神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下に２〜１０日間培養物中に維持した（培地組成はＢ２７、グルタミン及び抗生物質を添加したニューロベーサルＡとした）。小直径ニューロン（ノシセプター、直径８〜１２μｍ）を目視により識別し、増幅器に連結した微細先端ガラス電極でプロービングした。「電圧クランプ」モードを用いて−６０ｍＶに細胞を保持する化合物のＩＣ５０を試験した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて電流注入に応答した活動電位発生のブロッキングにおける化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は化合物の効力のプロファイルの定義に加味されている。
【１０８５】
ＤＲＧニューロンにおける電圧クランプ試験
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流をパッチクランプ手法の全細胞バリエーションを用いてＤＲＧ体から記録した。記録は室温（２２℃以下）で行い、肥厚した壁面を有するホウケイ酸塩のガラス電極を用いた（ＷＰＩ；抵抗３〜４Ｍ□、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）使用）。全細胞配置を樹立した後、約１５分間を設けて溶液をピペッティングすることにより細胞内部を平衡化した後に記録を開始した。電気は２〜５ｋＨｚの間でローパスフィルタリングし、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングした。シリーズ抵抗を６０〜７０％補償し、そして実験全体を通じて継続してモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部の記録溶液との間の液体接合部の電位（−７ｍＶ）はデータの分析において考慮しなかった。被験溶液は重力駆動高速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により細胞に適用した。
【１０８６】
用量応答関係は６０秒に１回実験特異的な保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで細胞を反復して脱分極させることにより電圧クランプモードにおいて測定した。ブロッキング作用を平衡状態に達させた後に次の試験濃度に進んだ。
【１０８７】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【１０８８】
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５ｘ１０−３）。
【１０８９】
化合物のＮａＶチャネル抑制活性に関する電流クランプ試験
マルチプランプ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を用いながら全細胞配置において細胞を電圧クランプに付した。ホウケイ酸塩ピペット（４〜５Ｍｏｈｍ）に（ｍＭ単位で）１５０Ｋ−グルコネート、１０ＮａＣｌ、０．１ＥＧＴＡ、１０Ｈｅｐｅｓ、２ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝）を充填した。細胞のバスは（ｍＭ単位で）１４０ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ、１ＣａＣｌ及び１０Ｈｅｐｅｓとした。ピペット電位をゼロとした後にシール形成し；液体接合部の電位は獲得中補正しなかった。記録は室温で行った。
【１０９０】
本明細書の表２の例示される化合物は上記試験を用いて計測した場合にナトリウムチャネル１つ以上に対して活性である。
【１０９１】
本明細書に記載した実施形態の多くの改変及び変更は、当業者の知る通り、範囲から外れることなく行えるものである。本明細書に記載した特定の実施形態は例示としてのみ提示している。
【国際調査報告】
2009524591.tif 000659
2009524591.tif 000660
2009524591.tif 000661
2009524591.tif 000662
2009524591.tif 000663