(57)【要約】  本発明は、次の構造式（Ｉ）を有する新規化合物及びその薬学的に受容可能な塩、組成物並びに使用方法に関する。これらの新規化合物は、認知障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の処置又は予防を提供する。  【化１】2009520022.tif 000023
2009520022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基としての次の式Ｉ
【化１】
2009520022.tif 000022
の化合物又はその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロシクリルは、場合により１、２又は３つのＡで置換され；
Ｒ2は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロシクリル又は−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでこの−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロシクリル又は−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロシクリルは、場合により１、２又は３つのＲ7で置換され；
−Ｑ−は、直接結合、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＣＯ−、−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＣＯ−又は−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＳＯ2−であり；
Ｒ3は、（Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28））nＲ6、Ｃ2-4アルケニルＲ6、Ｃ2-4アルキニルＲ6、Ｃ5-7シクロアルケニルＲ6、ニトロ又はシアノであり、そしてｎが１より大きい場合には、各Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28）は、他のものから独立し；
Ｒ27及びＲ28は、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ若しくはニトロから独立して選択されるか；又はＲ27及びＲ28は、一緒になってオキソ、Ｃ3-6シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ4及びＲ5は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロシクリル若しくは−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでこの−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロシクリル若しくは−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロシクリルは、場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換されるか；又は
Ｒ4及びＲ5は、場合により一緒に結合して、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくは場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換される複素環を形成し得るものであるか；又は
Ｒ2及びＲ3が結合する炭素に隣接する炭素に直接結合するＲ4若しくはＲ5は、Ｒ2若しくはＲ3のいずれかと一緒に結合して、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくは場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換される複素環を形成し；
Ｒ6は、メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここでこのメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、場合により１〜４個のＲ7で置換され、そしてここで個々のアリール又はヘテロアリール基のいずれかは、場合により４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成し得るものであり、ここでこの二環系は、場合により１〜４個のＡで置換され、但し、この二環は、インダン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ダイオキシン環系ではなく；
Ｒ7は、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ2-6アルキルＯＲ8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＯＣ2-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでいかなるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＯＣ2-6アルキルヘテロシクリルも、場合により１つ又はそれ以上のＲ14で置換され、そしてここで個々のアリール又はヘテロアリール基のいずれかが、場合により４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成し得るものであり、ここでこの二環系は、場合により１〜４個のＡで置換され、但し、この二環系は、インダン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ダイオキシン環系ではなく；
Ｒ14は、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＯＲ8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＯＲ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＯＣ2-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでいかなるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＯＣ2-6アルキルヘテロシクリルも、場合により１〜４個のＡで置換され；
Ｒ8及びＲ9は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＣ1-6アルキルＮＲ10Ｒ11から選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール若しくはＣ0-6アルキルヘテロシクリルは、場合によりＡで置換されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は一緒に、場合によりＡで置換されるＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員の複素環を形成し得るものであり；２つのＲ8基が構造中に生じるときにはいつでも、これらは、場合によりＡで置換されるＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含む５若しくは６員の複素環を場合により一緒に形成し得るものであり；
Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリルは、場合によりＡで置換されるか；又は
Ｒ10及びＲ11は一緒に、場合によりＡで置換されるＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員の複素環を形成し得るものであり；
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ａは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ2-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12（ＣＯ）Ｒ13、Ｏ（ＣＯ）Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＣ1-6アルキル、ＣＯＲ12、（ＳＯ2）ＮＲ12Ｒ13、ＮＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＲ12、（ＣＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＯＳＯ2Ｒ12、ＳＯ3Ｒ12から選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＣ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル基は、場合によりハロ、ＯＳＯ2Ｒ12、ＳＯ3Ｒ12、ニトロ、シアノ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシで置換され得るものであり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール若しくはヘテロシクリルから選択され、ここでこのＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルは、場合により１、２若しくは３つのヒドロキシ、シアノ、ハロ若しくはＣ1-3アルキルオキシで置換されるか；又は
Ｒ12及びＲ13は一緒に、場合によりヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルオキシ、シアノ若しくはハロで置換されるＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員の複素環を形成し得るものであり；
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4若しくはＲ5のアリール又はヘテロアリール基のいずれかは、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、ＯＳＯ2Ｒ12若しくはＳＯ3Ｒ12基で置換され；又は
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4若しくはＲ5の個々のアリール若しくはヘテロアリール基のいずれかが、４、５、６若しくは７員のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくはヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成し、ここでこの二環系が、場合により１〜４個のＡで置換されるとき、この二環は、インダン、ベンゾ［１，３］ジオキソール若しくは２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ダイオキシン環系ではなく；又は
但し、Ｒ1が、Ｃ3-6アルキニル若しくはＣ5-7シクロアルケニルであるとき、この基は、場合により１、２若しくは３つのＡで置換され；又は
但し、Ｑは、−ＮＨＳＯ2−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−若しくは−ＳＯ2Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、若しくは−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＳＯ2−から選択され；又は
但し、Ｒ3は、Ｃ2-4アルケニルＲ6、Ｃ2-4アルキニルＲ6、Ｃ5-7シクロアルケニルＲ6若しくはニトロから選択され；又は
但し、Ｒ2は、ニトロ、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくはＣ2-6アルケニル基から選択され、ここでＣ2-6アルキニル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくはＣ2-6アルケニル基は、場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換され；又は
但し、Ｒ4若しくはＲ5は、独立してニトロ、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくはＣ2-6アルケニル基から選択され、ここでＣ2-6アルキニル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくはＣ2-6アルケニル基は、場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換され；又は
但し、Ｑが−ＳＯ−若しくは−ＳＯ2−であるとき、この−ＳＯ−若しくは−ＳＯ2−基は、炭素に結合する。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃ1-6アルキルがメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2の−Ｑ−が、直接結合を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がＣ1-6アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃ1-6アルキルがメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が（Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28））nＲ6である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（Ｒ3の）Ｒ6が、１つのＲ7で置換されたアリールである、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、Ｃ0-6アルキルアリールから選択され、ここでＣ0-6アルキルアリールが、１つ若しくはそれ以上のＲ14で置換されるか、又はここで個々のアリール基のいずれかが、６員のヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ0-6アルキルアリールがフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ14が、独立してＯＳＯ2Ｒ8及びＯＲ8から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ8がＣ1-6アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
フェニルが、６員のヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、Ｒ2の−Ｑ−が直接結合を表わし、そしてＲ2がＣ1-6アルキルであり、Ｒ3が（Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28））nＲ6であり、ｎが０であり、（Ｒ3）のＲ6が、１つのＲ7で置換されたアリールであり、Ｒ7が、１つ又はそれ以上のＲ14で置換されたフェニルであり、Ｒ14が、独立してＯＳＯ2Ｒ8及びＯＲ8から選択され、Ｒ8がＣ1-6アルキルであり、Ｒ4が水素であり、そしてｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、Ｒ2の−Ｑ−が直接結合を表わし、そしてＲ2がＣ1-6アルキルであり、Ｒ3が（Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28））nＲ6であり、ｎが０であり、（Ｒ3の）Ｒ6が、１つのＲ7で置換されたアリールであり、Ｒ7が、６員のヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成するフェニルであり、Ｒ4が水素であり、そしてｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
３’−（２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホネート；又は
２−アミノ−６−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）フェニル］−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
である化合物。
【請求項２０】
薬学的に受容可能な賦形剤、担体又は希釈剤と組合せて、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物を活性成分として含む薬学的組成物。
【請求項２１】
薬剤として使用するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
Ａβ関連病状を処置又は予防するための薬剤としての請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
Ａβ関連病状を処置又は予防するための薬剤としての請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、このＡβ関連病状が、ダウン症候群、βアミロイド血管症、大脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病に関連した神経変性、混合性血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である使用。
【請求項２４】
Ａβ関連病状を処置又は予防するための薬剤の製造における請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
Ａβ関連病状を処置又は予防するための薬剤の製造における請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、このＡβ関連病状が、ダウン症候群、βアミロイド血管症、大脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病に関連した神経変性、混合性血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である使用。
【請求項２６】
ＢＡＣＥを請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、ＢＡＣＥの活性を阻害する方法。
【請求項２７】
哺乳動物のＡβ関連病状を処置又は予防する方法であって、この患者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
Ａβ関連病状が、ダウン症候群、βアミロイド血管症、大脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病に関連した神経変性、混合性血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物がヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物のＡβ関連病状を処置又は予防する方法であって、患者に、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも１つの向知性薬、記憶増強剤又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項３１】
Ａβ関連病状が、ダウン症候群、βアミロイド血管症、大脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病に関連した神経変性、混合性血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物がヒトである、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その薬学的組成物に関する。さらに本発明は、Ａβ関連病状、例えばダウン症候群及びβアミロイド血管症（例えば限定されないが大脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害（例えば限定されないがＭＣＩ（「軽度認知障害」））、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病のような疾患に関連した神経変性又は認知症（混合性血管及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連した認知症を含む）、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症を処置及び／又は予防する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
βセクレターゼ活性を有するアスパラギン酸プロテイナーゼのいくつかの群が同定及び単離されている（Ｈｕｓｓａｉｎら、１９９９；Ｌｉｎら、２０００；Ｙａｎら、１９９９；Ｓｉｎｈａら、１９９９及びＶａｓｓａｒら、１９９９）。βセクレターゼはまた、文献においてＡｓｐ２（Ｙａｎら、１９９９）、アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（ＢＡＣＥ）（Ｖａｓｓａｒら、１９９９）又はメマプシン−２（Ｌｉｎら、２０００）としても公知である。ＢＡＣＥは、多くの実験アプローチ、例えばＥＳＴデータベース分析（Ｈｕｓｓａｉｎら、１９９９）；発現クローニング（Ｖａｓｓａｒら、１９９９）；予測されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓタンパク質の公開データベースからヒトホモログを同定すること（Ｙａｎら、１９９９）及び最終的に阻害剤を利用してヒト脳からタンパク質を精製すること（Ｓｉｎｈａら、１９９９）を用いて同定された。このようにして、３つの異なる実験アプローチを利用して５つの群が同一酵素であると同定され、ＢＡＣＥがβセクレターゼであることは揺るぎない主張となった。特許文献でもまた言及されている：ＷＯ９６／４０８８５、ＥＰ８７１７２０、米国特許第５,９４２,４００号及び同第５,７４４,３４６号、ＥＰ８５５４４４、ＵＳ  ６,３１９,６８９、ＷＯ９９／６４５８７、ＷＯ９９／３１２３６、ＥＰ１０３７９７７、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ０１／２３５３３、ＷＯ００４７６１８、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／６９２６２、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／００６６５、ＵＳ  ６,３１３,２６８。
【０００３】
ＢＡＣＥは、ペプシン様アスパラギン酸プロテイナーゼであると見出されており、成熟酵素は、Ｎ末端触媒ドメイン、膜貫通ドメイン及び小さな細胞質ドメインからなっている。ＢＡＣＥは、ｐＨ４.０〜５.０で最適活性を有しており（Ｖａｓｓａｒら、１９９９）、そして標準的なペプシン阻害剤、例えばペプスタチンによって弱く阻害される。膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを失った触媒ドメインが、基質ペプチドに対する活性を有することが示されている（Ｌｉｎら、２０００）。ＢＡＣＥは、部分的に活性なプロ酵素として合成され、そして脳組織で大量に発現される膜結合１型タンパク質である。主要なβセクレターゼ活性を表すと考えられており、そしてアミロイドβタンパク質（Ａβ）の産生の律速段階であると考えられている。従って、アルツハイマー病の病状、及びアルツハイマー病の処置としての薬物の開発に特に興味深いものである。
【０００４】
Ａβ又はアミロイドβタンパク質は、アルツハイマー病に特有の脳斑の主要な成分である（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒら、１９９９）。Ａβは、ＡＰＰ又はアミロイド前駆体タンパク質と呼ばれるクラスＩ膜貫通タンパク質の特異的切断によって形成される３９〜４２残基のペプチドである。Ａβセクレターゼ活性は、このタンパク質をＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２残基との間で切断して（ＡＰＰの７７０ａａアイソフォームの番号付け）、ＡβのＮ末端を形成する。ペプチドの第二の切断は、γセクレターゼと関連付けられ、ＡβペプチドのＣ末端を形成する。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で二千万人を超える人々を苦しめていると推定されており、そして最も一般的な認知症の形態であると考えられている。アルツハイマー病は、凝集したタンパク質の分解生成物が塊状に沈着したもの（アミロイド斑）及び神経原線維変化が脳内に蓄積する進行性の認知症である。アミロイド斑は、アルツハイマー病患者に見られる精神的退化の原因であると考えられている。
【０００６】
アルツハイマー病を発病する可能性は加齢に伴って増大し、そして先進国世界の老人人口が増大するにつれて、この疾患はより大きな問題となっている。このことに加えて、アルツハイマー病に対する家族性の関連が存在しており、そして結果として、スウェーデン型突然変異として公知のＡＰＰの二重突然変異（これにおいて、突然変異したＡＰＰは、著しく改善されたＢＡＣＥに対する基質を形成する）を有するすべての個体は、ＡＤを発病する可能性がより大きく、そしてまた若年齢でＡＤを発病する可能性もより大きい（また、ＡＰＰ−スウェーデン型を含むトランスジェニックげっ歯類に関するＵＳ  ６,２４５,９６４及びＵＳ  ５,８７７,３９９を参照のこと）。結果として、これらの個体に予防様式で使用され得る化合物を開発する強い必要性がまた存在するのである。
【０００７】
ＡＰＰをコードする遺伝子は、第２１番染色体上に見出されており、これはまた、ダウン症候群の余分なコピーとして見出される染色体でもある。ダウン症候群患者は、若年齢でアルツハイマー病に罹患する傾向があり、４０歳を超えるほとんどすべての患者が、アルツハイマー型病状を示している（Ｏｙａｍａら、１９９４）。これは、これらの患者に見出されるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーが原因であると考えられており、このことは、ＡＰＰの過剰発現、従ってＡＰＰβレベルの増大を導き、この集団に見られるアルツハイマー病の高い罹患率を引き起こしている。従って、ＢＡＣＥの阻害剤は、ダウン症候群患者のアルツハイマー型病状を減少させるのに有用であり得る。
【０００８】
従って、ＢＡＣＥ活性を減少又は遮断する薬物は、脳又はＡβ若しくはそのフラグメントが沈着する別の場所のＡβレベル及びＡβフラグメントレベルを減少させるはずであり、従ってアミロイド斑の形成及びＡＤ又はＡβ若しくはそのフラグメントの沈着が関与する他の疾患の進行を遅らせるはずである（Ｙａｎｋｎｅｒ、１９９６；Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ及びＫｏｎｉｇ、１９９９）。従ってＢＡＣＥは、Ａβ関連病状、例えばダウン症候群及びβアミロイド血管症（例えば限定されないが大脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害（例えば限定されないがＭＣＩ（「軽度認知障害」））、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病のような疾患に関連した神経変性又は認知症（混合性血管及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連した認知症を含む）、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症の処置及び／又は予防としての薬物の開発に対する重要な候補なのである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本明細書で与えられる化合物のような阻害剤を通じてＢＡＣＥを阻害することにより、Ａβ及びその部分の沈着を阻害することが有用なのである。
【００１０】
Ａβの沈着を阻害する治療的可能性から、多くのグループは、セクレターゼ酵素の単離及び特性決定、並びにこれらの有望な阻害剤の同定に駆り立てられた（例えば、ＷＯ０１／２３５３３  Ａ２、ＥＰ０８５５４４４、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／４７６１８、ＷＯ００／７７０３０、ＷＯ０１／００６６５、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／２９５６３、ＷＯ０２／２５２７６、ＵＳ５,９４２,４００、ＵＳ６,２４５,８８４、ＵＳ６,２２１,６６７、ＵＳ６,２１１,２３５、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５１８、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／１４２６４、ＷＯ０５／０５８３１１、ＷＯ  ０５／０９７７６７、ＵＳ２００５／０２８２８２６、ＷＯ  ０６／０６５２７７を参照のこと）。
【００１１】
本発明の化合物は、当該分野で公知の有望な阻害剤と比較して改善された性質、例えば改善されたｈＥＲＧ選択性を示している。
【００１２】
遊離塩基としての次の構造式Ｉの新規な化合物又はその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が本明細書で与えられる。
【化１】
2009520022.tif 000003
〔式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロシクリルは、場合により１、２又は３つのＡで置換され；
Ｒ2は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロシクリル又は−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでこの−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロシクリル又は−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロシクリルは、場合により１、２又は３つのＲ7で置換され；
【００１３】
−Ｑ−は、直接結合、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＣＯ−、−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＣＯ−又は−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＳＯ2−であり；
Ｒ3は、（Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28））nＲ6、Ｃ2-4アルケニルＲ6、Ｃ2-4アルキニルＲ6、Ｃ5-7シクロアルケニルＲ6、ニトロ又はシアノであり、そしてｎが１より大きい場合には、各Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28）は、他のものから独立し；
Ｒ27及びＲ28は、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ若しくはニトロから独立して選
択されるか；又はＲ27及びＲ28は、一緒になってオキソ、Ｃ3-6シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ4及びＲ5は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロシクリル若しくは−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでこの−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロシクリル若しくは−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロシクリルは、場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換されるか；又は
Ｒ4及びＲ5は、場合により一緒に結合して、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくは場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換される複素環を形成し得るものであるか；又は
Ｒ2及びＲ3が結合する炭素に隣接する炭素に直接結合するＲ4若しくはＲ5は、Ｒ2若しくはＲ3のいずれかと一緒に結合して、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくは場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換される複素環を形成し；
【００１４】
Ｒ6は、メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここでこのメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、場合により１〜４個のＲ7で置換され、そしてここで個々のアリール又はヘテロアリール基のいずれかは、場合により４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成し得るものであり、ここでこの二環系は、場合により１〜４個のＡで置換され、但し、この二環は、インダン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ダイオキシン環系ではなく；
Ｒ7は、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ2-6アルキルＯＲ8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＯＣ2-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでいかなるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＯＣ2-6アルキルヘテロシクリルも、場合により１つ又はそれ以上のＲ14で置換され、そしてここで個々のアリール又はヘテロアリール基のいずれかが、場合により４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成し得るものであり、ここでこの二環系は、場合により１〜４個のＡで置換され、但し、この二環系は、インダン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ダイオキシン環系ではなく；
【００１５】
Ｒ14は、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＯＲ8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＯＲ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＯＣ2-6アルキルヘテロシクリルから選択され、ここでいかなるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＯＣ2-6アルキルヘテロシクリルも、場合により１〜４個のＡで置換され得るものであり；
Ｒ8及びＲ9は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＣ1-6アルキルＮＲ10Ｒ11から選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール若しくはＣ0-6アルキルヘテロシクリルは、場合によりＡで置換されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は一緒に、場合によりＡで置換されるＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員の複素環を形成し得るものであり；２つのＲ8基が構造中に生じるときにはいつでも、これらは、場合によりＡで置換されるＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含む５若しくは６員の複素環を場合により一緒に形成し得るものであり；
【００１６】
Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリルは、場合によりＡで置換されるか；又は
Ｒ10及びＲ11は一緒に、場合によりＡで置換されるＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員の複素環を形成し得るものであり；
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ａは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ2-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12（ＣＯ）Ｒ13、Ｏ（ＣＯ）Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＣ1-6アルキル、ＣＯＲ12、（ＳＯ2）ＮＲ12Ｒ13、ＮＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＲ12、（ＣＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＯＳＯ2Ｒ12、ＳＯ3Ｒ12から選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル及びＣ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル基は、場合によりハロ、ＯＳＯ2Ｒ12、ＳＯ3Ｒ12、ニトロ、シアノ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシで置換され得るものであり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルから選択され、ここでこのＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルは、場合により１、２若しくは３つのヒドロキシ、シアノ、ハロ若しくはＣ1-3アルキルオキシで置換されるか；又は
Ｒ12及びＲ13は一緒に、場合によりヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルオキシ、シアノ若しくはハロで置換されるＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員の複素環を形成し得るものであり；
【００１７】
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4若しくはＲ5のアリール又はヘテロアリール基のいずれかは、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、ＯＳＯ2Ｒ12若しくはＳＯ3Ｒ12基で置換され；又は
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4若しくはＲ5の個々のアリール若しくはヘテロアリール基のいずれかが、４、５、６若しくは７員のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくはヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成し、ここでこの二環系が、場合により１〜４個のＡで置換されるとき、この二環は、インダン、ベンゾ［１，３］ジオキソール若しくは２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ダイオキシン環系ではなく；又は
但し、Ｒ1が、Ｃ3-6アルキニル若しくはＣ5-7シクロアルケニルであるとき、この基は、場合により１、２若しくは３つのＡで置換され；又は
但し、Ｑは、−ＮＨＳＯ2−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−若しくは−ＳＯ2Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、若しくは−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＳＯ2−から選択され；又は
但し、Ｒ3は、Ｃ2-4アルケニルＲ6、Ｃ2-4アルキニルＲ6、Ｃ5-7シクロアルケニルＲ6若しくはニトロから選択され；又は
但し、Ｒ2は、ニトロ、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくはＣ2-6アルケニル基から選択され、ここでＣ2-6アルキニル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくはＣ2-6アルケニル基は、場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換され；又は
但し、Ｒ4若しくはＲ5は、独立してニトロ、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくはＣ2-6アルケニル基から選択され、ここでＣ2-6アルキニル、Ｃ5-7シクロアルケニル若しくはＣ2-6アルケニル基は、場合により１、２若しくは３つのＲ7で置換され；又は
但し、Ｑが−ＳＯ−若しくは−ＳＯ2−であるとき、この−ＳＯ−若しくは−ＳＯ2−基は、炭素に結合する。〕
【００１８】
ｍが１のとき、式Ｉは６員環構造を表し、そしてｍが２のとき、式Ｉは７員環構造を表すことを理解すべきである。
【００１９】
本発明はさらに、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、ＢＡＣＥを式Ｉの化合物と接触させることを含むＢＡＣＥの活性を調節する方法を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、患者のＡβ関連病状を処置又は予防する方法であって、この患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、薬剤としての使用のために本明細書に記載の化合物を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、薬剤の製造のために本明細書に記載の化合物を提供する。
【００２４】
本発明のさらなる局面において、Ｒ1がＣ1-6アルキルである式Ｉの化合物が提供される。
【００２５】
この局面の一実施態様において、Ｃ1-6アルキルはメチルである。
【００２６】
本発明の別の局面において、Ｒ2の−Ｑ−が直接結合を表す式Ｉの化合物が提供される。
【００２７】
本発明のなお別の局面において、Ｒ2がＣ1-6アルキルである式Ｉの化合物が提供される。
【００２８】
この局面の一実施態様において、Ｃ1-6アルキルはメチルである。
【００２９】
本発明のなお別の局面において、Ｒ3が（Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28））nＲ6である式Ｉの化合物が提供される。
【００３０】
この局面の一実施態様において、ｎは０である。
【００３１】
本発明のなお別の局面において、（Ｒ3の）Ｒ6が、１つのＲ7で置換されたアリールである式Ｉの化合物が提供される。
【００３２】
本発明のなお別の局面において、Ｒ7が、Ｃ0-6アルキルアリールから選択され、ここでＣ0-6アルキルアリールが、１つ若しくはそれ以上のＲ14で置換されるか、又はここで個々のアリール基のいずれかが、６員のヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成する式Ｉの化合物が提供される。
【００３３】
この局面の一実施態様において、このＣ0-6アルキルアリールはフェニルである。
【００３４】
この局面の別の実施態様において、Ｒ14は、ＯＳＯ2Ｒ8及びＯＲ8から独立して選択される。
【００３５】
この局面のなお別の実施態様において、Ｒ8はＣ1-6アルキルである。
【００３６】
この局面のなお別の実施態様において、このフェニルは、６員のヘテロシクリル基と縮合して、二環系を形成する。
【００３７】
本発明のなお別の局面において、Ｒ4が水素である式Ｉの化合物が提供される。
【００３８】
本発明のなお別の局面において、ｍが１である式Ｉの化合物が提供される。
【００３９】
本発明のなお別の局面において、Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、Ｒ2の−Ｑ−が直接結合を表すものであり、そしてＲ2がＣ1-6アルキルであり、Ｒ3が（Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28））nＲ6であり、ｎが０であり、（Ｒ3）のＲ6が、１つのＲ7で置換されたアリールであり、Ｒ7が、１つ又はそれ以上のＲ14で置換されたフェニルであり、Ｒ14が、独立してＯＳＯ2Ｒ8及びＯＲ8から選択され、Ｒ8がＣ1-6アルキルであり、Ｒ4が水素であり、そしてｍが１である式Ｉの化合物が提供される。
【００４０】
本発明のなお別の局面において、Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、Ｒ2の−Ｑ−が直接結合を表すものであり、そしてＲ2がＣ1-6アルキルであり、Ｒ3が（Ｃ（Ｒ27）（Ｒ28））nＲ6であり、ｎが０であり、（Ｒ3の）Ｒ6が、１つのＲ7で置換されたアリールであり、Ｒ7が、６員のヘテロシクリル基と縮合して二環系を形成するフェニルであり、Ｒ4が水素であり、そしてｍが１である式Ｉの化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、以下：
３’−（２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホネート；
２−アミノ−６−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）フェニル］−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩；
を含む遊離塩基としての式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物を提供する。
【００４２】
式Ｉのいくらかの化合物は、立体中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ異性体）を有し得るものであり、そして本発明は、すべてのこのような光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体及び幾何異性体を包含することを理解すべきである。
【００４３】
本発明は、本明細書上記で定義される式Ｉの化合物及びその塩の使用に関する。薬学的組成物に使用する塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、他の塩が、式Ｉの化合物の生成に有用であり得る。
【００４４】
本発明が、式Ｉの化合物のありとあらゆる互変異性形態に関することを理解すべきである。
【００４５】
本発明の化合物は、薬剤として使用され得る。いくつかの実施態様において、本発明は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩、互変異性体もしくはインビボ加水分解性前駆物質を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連病状を処置又は予防する薬剤として使用するために本明細書に記載される化合物を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連病状は、ダウン症候群、βアミロイド血管症、大脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病に関連した神経変性、混合性血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である。
【００４６】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、薬剤としての使用について本明細書で列挙される式（Ｉ）又はその薬学的に受容可能な塩によって説明される。
【００４７】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ａβ関連病状、例えばダウン症候群及びβアミロイド血管症（例えば限定されないが大脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害（例えば限定されないがＭＣＩ（「軽度認知障害」））、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病のような疾患に関連した神経変性又は認知症（混合性血管及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連した認知症を含む）、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病、前頭側頭認知症パーキンソン病型、グアムのパーキンソン認知症症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化病状に関連した疾患、拳闘家認知症、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソニズム（ｐｏｓｔｅｎｃｅｐｈｅｌａｔｉｃ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマンピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、欝病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛、避妊薬、前認知症状態、加齢による記憶障害、加齢による認知衰退、認知症ではない認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｅｍｅｎｔ  Ｎｏ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）、軽度認知衰退、軽度神経認知衰退、晩年健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症並びにアンドロゲン性脱毛症の処置又は予防のための薬剤の製造において本明細書で列挙される式（Ｉ）又はその薬学的に受容可能な塩によって説明される。
【００４８】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ａβ関連病状、例えばダウン症候群及びβアミロイド血管症（例えば限定されないが大脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害（例えば限定されないがＭＣＩ（「軽度認知障害」））、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病のような疾患に関連した神経変性又は認知症（混合性血管及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連した認知症を含む）、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病、前頭側頭認知症パーキンソン病型、グアムのパーキンソン認知症症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化病状に関連した疾患、拳闘家認知症、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマンピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、欝病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛、避妊薬、前認知症状態、加齢による記憶障害、加齢による認知衰退、認知症ではない認知障害、軽度認知衰退、軽度神経認知衰退、晩年健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症並びにアンドロゲン性脱毛症を処置する方法によって説明されるものであり、これは、ヒトに治療有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含むものである。
【００４９】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ａβ関連病状、例えばダウン症候群及びβアミロイド血管症（例えば限定されないが大脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害（例えば限定されないがＭＣＩ（「軽度認知障害」））、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病のような疾患に関連した神経変性又は認知症（混合性血管及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連した認知症を含む）、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病、前頭側頭認知症パーキンソン病型、グアムのパーキンソン認知症症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化病状に関連した疾患、拳闘家認知症、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマンピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、欝病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛、避妊薬、前認知症状態、加齢による記憶障害、加齢による認知衰退、認知症ではない認知障害、軽度認知衰退、軽度神経認知衰退、晩年健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症及びアンドロゲン性脱毛症を予防する方法によって説明されるものであり、これは、ヒトに治療有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含むものである。
【００５０】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ａβ関連病状、例えばダウン症候群及びβアミロイド血管症（例えば限定されないが大脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害（例えば限定されないがＭＣＩ（「軽度認知障害」））、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病のような疾患に関連した神経変性又は認知症（混合性血管及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連した認知症を含む）、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病、前頭側頭認知症パーキンソン病型、グアムのパーキンソン認知症症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化病状に関連した疾患、拳闘家認知症、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマンピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、欝病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛、避妊薬、前認知症状態、加齢による記憶障害、加齢による認知衰退、認知症ではない認知障害、軽度認知衰退、軽度神経認知衰退、晩年健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症並びにアンドロゲン性脱毛症を処置する方法によって説明されるものであり、これは、ヒトに本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩並びに向知性薬（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）及び／又は記憶増強剤を投与することによるものである。
【００５１】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ａβ関連病状、例えばダウン症候群及びβアミロイド血管症（例えば限定されないが大脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害（例えば限定されないがＭＣＩ（「軽度認知障害」））、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病のような疾患に関連した神経変性又は認知症（混合性血管及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連した認知症を含む）、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病、前頭側頭認知症パーキンソン病型、グアムのパーキンソン認知症症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化病状に関連した疾患、拳闘家認知症、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマンピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、欝病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛、避妊薬、前認知症状態、加齢による記憶障害、加齢による認知衰退、認知症ではない認知障害、軽度認知衰退、軽度神経認知衰退、晩年健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症及びアンドロゲン性脱毛症を処置する方法によって説明されるものであり、これは、ヒトに本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及びコリンエステラーゼ阻害剤又は抗炎症剤を投与することによるものである。
【００５２】
さらなる実施態様において、本発明は、Ａβ関連病状、例えばダウン症候群及びβアミロイド血管症（例えば限定されないが大脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、認知障害に関連した障害（例えば限定されないがＭＣＩ（「軽度認知障害」））、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連した注意欠陥症候群、アルツハイマー病のような疾患に関連した神経変性若しくは認知症（混合性血管及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連した認知症を含む）、進行性核上性麻痺若しくは大脳皮質基底核変性症、又は本明細書に記載されるすべての他の疾患、障害若しくは状態を処置又は予防する方法を提供するものであり、これは、哺乳動物（ヒトを含む）に本発明の化合物及び非定型抗精神病剤を投与することによるものである。非定型抗精神病剤としては、オランザピン（商品名ジプレキサで販売）、アリピプラゾール（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）（商品名アビリファイで販売）、リスペリドン（商品名リスパダールで販売）、クエチアピン（商品名セロクエルで販売）、クロザピン（商品名クロザリルで販売）、ジプラシドン（商品名ジオドンで販売）及びオランザピン／フルオキセチン（商品名シンビアックスで販売）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５３】
さらなる実施態様において、本発明は、本発明の化合物で処置されている哺乳動物又はヒトは、本明細書に記載されるような特定の疾患又は障害を有すると診断されていると規定している。これらの場合において、処置されている哺乳動物又はヒトは、このような処置を必要としている。しかし診断は、前もって行われる必要はない。
【００５４】
統合失調症及び他の精神病性障害としては、精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調性感情障害（Ｓｃｈｉｚｏａｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害及び一般的健康状態に起因した精神病性障害、２）認知症及び他の認知障害、３）不安障害、例えば限定されないが広場恐怖症を伴わない恐慌性障害、広場恐怖症を伴う恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、ストレス関連障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害及び一般的健康状態に起因した全般性不安障害、４）気分障害、例えば限定されないがａ）鬱病性障害、例えば限定されないが大うつ病性障害及び気分変調性障害並びにｂ）双極性欝病及び／又は双極性躁病例えば限定されないが双極性Ｉ、例えば限定されないが躁病、鬱病又は混合性エピソードを伴うもの、及び双極性ＩＩ、ｃ）循環気質障害、ｄ）一般的健康状態に起因した気分障害、５）睡眠障害、６）乳児期、幼児期又は青年期に通常最初に診断される障害、例えば限定されないが精神遅滞、ダウン症候群、学習障害、運動技能障害、意思疎通障害、広汎発達障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、乳児期又は幼児期の摂食障害、チック障害及び排泄障害、７）物質関連障害、例えば限定されないが物質依存症、物質乱用、薬物中毒、薬物離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬関連障害、吸入薬関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド（Ｏｐｉｏｄ）関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害及び鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬関連障害、８）注意欠陥及び破壊的行動障害、９）摂食障害、１０）人格障害、例えば限定されないが強迫性人格障害、１１）衝動調節障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５５】
神経変性障害としては、アルツハイマー病、軽度認知障害、認知症、加齢による記憶障害、加齢による認知衰退、神経原線維変化病状に関連した障害、アルツハイマー病に起因した認知症、統合失調症に起因した認知症、パーキンソン病に起因した認知症、クロイツフェルト（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ）ヤコブ病に起因した認知症、ハンチントン病に起因した認知症、ピック病に起因した認知症、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、片頭痛、疼痛、全身性疼痛、限局性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、尿失禁、性機能障害、早漏、運動障害、内分泌障害、消化器障害及び血管痙攣が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５６】
上記の状態及び障害の多くは、例えば、米国精神医学会：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、原文改訂、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、米国精神医学会、２０００で定義されている。
【００５７】
本発明は、活性成分として１つ又はそれ以上の本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤（ｅｘｃｉｐｅｎｔ）と一緒に含む薬学的組成物もまた含んでいる。
【００５８】
本出願に示される定義は、本出願を通じて使用される用語を明白にすることが意図されるものである。用語「本明細書」は、出願全体を意味するものである。
【００５９】
本出願で使用される場合、本明細書で使用される用語「場合により置換される」は、置換が任意であり、従って示される原子又は部分が置換されない可能性もあることを意味している。置換が所望である場合、このような置換は、示される原子又は部分上のすべての数の水素が、示される基から選択されるもので置換されることを意味しており、但し示される原子又は部分の通常の原子価を超えず、そして置換が安定な化合物をもたらす。例えば、置換がメチル（すなわちＣＨ3）であるとき、炭素原子上の３つの水素が置換され得る。このような置換基の例としては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6アリール）2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６０】
本発明の種々の化合物は、特に幾何異性体又は立体異性体で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内に含まれるようなすべてのこのような化合物（シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物並びにそれらの他の混合物を含む）を考慮に入れている。さらなる不斉炭素原子が、置換基、例えばアルキル基に存在し得る。すべてのこのような異性体及びこれらの混合物が本発明に包含されることが意図される。本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有し得るものである。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体に分離され得る。光学活性体の調製方法、例えばラセミ体の分割又は光学活性な出発物質からの合成は、当該分野で周知である。必要であれば、ラセミ物質の分離が当該分野で公知の方法によって達成され得る。多くのオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合の幾何異性体などがまた、本明細書に記載される化合物に存在することができ、そしてすべてのこのような安定な異性体が本発明に意図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、そして異性体の混合物又は分離された異性体として単離され得る。特定の立体化学又は異性体が具体的に示されない限りは、構造のすべてのキラル型、ジアステレオマー、ラセミ体及びすべての幾何異性体が意図される。
【００６１】
置換基との結合が、１つの環内の２つの原子をつなぐ結合を横切ることが示されるとき、このような置換基は、環上のすべての原子に結合し得るものである。介する原子が示されずに置換基が記載され、このような置換基が、与えられる式の化合物の残りに結合するとき、このような置換基は、このような置換基のすべての原子を介して結合され得る。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００６２】
本明細書で使用される場合、単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、１〜１２の炭素原子又は指定された数の炭素原子が与えられる場合には、特定の数が意図される炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ0-6アルキル」は、０、１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有するアルキルを表している。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。下付き文字が整数０（ゼロ）の場合、下付き文字が言及する基は、この基が存在しないかもしれないこと、すなわち基の間に直接結合が存在することを示している。本明細書で使用される「Ｃ1-3アルキル」は、末端の置換基であろうと２つの置換基を結合するアルキレン（又はアルキレニル）基であろうと、分枝鎖及び直鎖の両方のメチル、エチル及びプロピルを特に含むことが理解される。
【００６３】
本明細書で使用される場合、単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルケニル」は、２〜１２の炭素原子又は指定された数の炭素原子が与えられる場合には、特定の数が意図される炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方のアルケン又はオレフィンを含む脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」は、２、３、４、５又は６の炭素原子を有するアルケニルを表している。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル及び４−ヘキセニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用される場合、単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子又は指定された数の炭素原子が与えられる場合には、特定の数が意図される炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方のアルキンを含む脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ2-6アルキニル」は、２、３、４、５又は６の炭素原子を有するアルキニルを表している。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、−ペンチニル、ヘキシニル及び１−メチルペンタ−２−イニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用される「芳香族」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２非局在化電子）を有する１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有し、そして約１４までの炭素原子を含むヒドロカルボニル基をいう。さらに、「複素環式芳香族」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２非局在化電子）を有する、炭素及び１つ又はそれ以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素又は硫黄）を含む１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基をいう。
【００６６】
本明細書で使用される用語「アリール」は、５〜１４の炭素原子で構成されている芳香族環構造をいう。５、６、７及び８の炭素原子を含む環構造は、単環芳香族基、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４の炭素原子を含む環構造は、多環式、例えばナフチルである。この芳香族環は、１つ又はそれ以上の環の位置において上記のような置換基で置換され得る。用語「アリール」はまた、２つ又はそれ以上の炭素が２つの隣接している環と共通の（これらの環は「縮合環である」）２つ又はそれ以上の環式環を有する多環式環系を含んでおり、例えば、環の少なくとも一方は芳香族であり、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであり得る。用語オルト、メタ及びパラは、それぞれ１，２−、１，３−及び１，４−二置換ベンゼンに適用するものである。例えば、名称１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００６７】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和環基を含むことが意図される。これらは、縮合又は架橋した多環系を含み得る。好ましいシクロアルキルは、その環構造内に３〜１０の炭素原子を有し、より好ましくは、その環構造内に３、４、５及び６の炭素を有する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような基を表わす。
【００６８】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして４〜１２の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基をいう。
【００６９】
本明細書で使用される「シクロアルキニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして７〜１２の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基をいう。
【００７０】
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。「対イオン」は、小さな負荷電種、例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどを表すために使用される。
【００７１】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「複素環」は、（他に断りのない限り）１、２、３、４又は５つの環原子が、窒素、硫黄又は酸素から選択される３〜２０の原子を含む飽和、不飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式環をいい、これは、別段の通知がない限り、炭素又は窒素結合され得るものであり、ここで−ＣＨ2−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−で置換され；そして反対のことが述べられない限り、環の窒素又は硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｎ−酸化物若しくはＳ−酸化物を形成するか、又は環の窒素は、場合により四級化され；ここで環−ＮＨは、場合によりアセチル、ホルミル、メチル又はメシルで置換され；そして環は、場合により１つ又はそれ以上のハロで置換される。ヘテロシクリル中のＳ及びＯ原子の合計数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しないことを理解すべきである。このヘテロシクリル基が、二環式又は三環式である場合、この環の少なくとも１つは、場合により複素環式芳香族又は芳香族環であり得るが、但し、この環の少なくとも１つは、非複素環式芳香族である。このヘテロシクリル基が、単環式である場合、これは芳香族として存在することはできない。ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び２，５−ジオキソイミダゾリジニル、クロマンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子環員、例えば硫黄、酸素又は窒素を有する複素環式芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は、単環及び多環（例えば、２、３又は４の縮合環を有する）系を含んでいる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１〜約２０の炭素原子を有し、そしてさらなる実施態様において、約３〜約２０の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、３〜約１４、４〜約１４、３〜約７又は５〜６の環形成原子を含むものである。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１〜約４、１〜約３又は１〜２のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子を有する。
【００７３】
本明細書で使用される「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合する示される数の炭素原子を有する上記のアルキル基を表わす。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合する示される数の炭素原子を有する上記のアルキル基を表している。
【００７４】
本明細書で使用される句「保護基」は、望ましくない化学転換から潜在的に反応性の官能基を保護する一時的な置換基を意味している。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル並びにアルデヒド及びケトンのそれぞれアセタール及びケタールが挙げられる。保護基化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９）。
【００７５】
本明細書で使用される「薬学的に受容可能な」は、妥当な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するに好適であり、妥当な損益比に釣り合った化合物、物質、組成物及び／又は投薬形態に言及するために本明細書で使用されるものである。
【００７６】
本明細書で使用される「薬学的に受容可能な塩」は、酸塩又は塩基塩を生成させることによって親化合物が修飾される開示された化合物の誘導体をいう。薬学的に受容可能な塩の例としては、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸塩又は有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリ塩又は有機塩；などが挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に受容可能な塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の慣用の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用の無毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、リン酸など由来の塩；及び有機酸、例えば乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などから調製される塩が挙げられる。
【００７７】
本発明の薬学的に受容可能な塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般にこのような塩は、水中若しくは有機溶媒中又は２つの混合物中で、理論量の適切な塩基又は酸とこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態とを反応させることによって調製され得るものであり、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が使用される。
【００７８】
本明細書で使用される「インビボ加水分解性前駆物質」は、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含む式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物のインビボ加水分解性（又は切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシ又はホスホルアミド酸環状エステルである。
【００７９】
本明細書で使用される「互変異性体」は、水素原子の移動から生じる平衡状態で存在する他の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性であり、得られる化合物は、ケトン及び不飽和アルコール両方の性質を有するものである。
【００８０】
本明細書で使用される「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度で単離されるに耐えるほど、そして有効な治療剤に配合されるほど十分に強い化合物を示すことが意味される。
【００８１】
本発明の化合物はさらに、水和物及び溶媒和物を含む。
【００８２】
本発明はさらに、本発明の同位体標識される化合物を含む。「同位体」又は「放射標識」化合物は、１つ又はそれ以上の原子が、典型的に自然界に見られる（すなわち天然に存在する）原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換される本発明の化合物である。本発明の化合物に取り込まれ得る好適な放射性核種としては、2Ｈ（また重水素のＤとも記される）、3Ｈ（また、三重水素のＴとも記される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが挙げられるがこれらに限定されない。即時に放射標識化合物に取り込まれる放射性核種は、この放射標識化合物の特定の適用如何である。例えば、インビトロ受容体標識及び競合アッセイに関しては、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ又は35Ｓを取り込む化合物が、一般に最も有用である。放射性イメージング適用に関しては、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒが、一般に最も有用である。
【００８３】
「放射標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を取り込んだ化合物であることを理解すべきである。いくつかの実施態様において、この放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ及び82Ｂｒからなる群より選択される。
【００８４】
本明細書で定義される抗認知症処置は、単独の治療として適用され得るか、又は本発明の化合物に加えて慣用の化学療法を伴い得るものである。このような化学療法は、１つ又はそれ以上の次のカテゴリーの薬剤：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、向知性薬及び／若しくは記憶増強剤又は非定型抗精神病剤を含み得る。
【００８５】
このような併用処置は、処置の個々の成分を同時に、順次に又は別々に投薬することによって達成され得るものである。このような併用製品は、本発明の化合物を利用するものである。
【００８６】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与、口腔投与、膣内投与、直腸投与、吸入投与、吸送投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、局所投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、胸腔内投与、静脈内投与、硬膜外投与、鞘内投与、脳室内投与及び関節への注入により投与され得るものである。
【００８７】
投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、並びに個々のレジメン及び投薬レベルが特定の患者に最も適切であると決定されるときに、通常は主治医によって考慮される他の因子に左右される。
【００８８】
認知症の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトの認知症症状を症候的に軽減するか、認知症の進行を遅らせるか、又は認知症症状を有する患者が悪化するリスクを減少させるに十分な量である。
【００８９】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製することに関して、不活性な薬学的に受容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
【００９０】
固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用し得る１つ又はそれ以上の物質であり得るものであり、すなわちこれはまた、封入物質でもあり得る。
【００９１】
散剤において、担体は微粉化した固体であり、これは、微粉化した活性成分との混合物の状態にある。錠剤において、活性成分は、必要な結合性質を好適な割合で有する担体と混合され、そして所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００９２】
坐剤組成物の調製に関して、低融点蝋、例えば脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物が最初に融解され、そして活性成分が、例えば攪拌によってその中に分散される。次いで、溶融した均一混合物が、好都合なサイズの鋳型に注がれ、そして冷却して凝固させる。
【００９３】
好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋、カカオ脂などが挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物のいくつかは、種々の無機及び有機の酸及び塩基と塩を形成することができ、そしてこのような塩はまた、本発明の範囲内である。例えば、このような慣用の無毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、リン酸など由来の塩；及び有機酸、例えば乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などから調製される塩が挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の治療処置（予防処置を含む）のための、式Ｉａ若しくは式Ｉｂの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を提供するものであり、これは通常は、薬学的組成物として標準的な薬務に従って配合されるものである。
【００９６】
本発明の化合物に加えて、本発明の薬学的組成物はまた、本明細書で言及される１つ又はそれ以上の疾患状態の処置に価値のある１つ又はそれ以上の薬剤を含み得るか又はその薬剤と（同時に若しくは順次に）同時投与され得る。
【００９７】
用語組成物は、活性成分の製剤又は薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な担体とともに含むことが意図される。例えば本発明は、当該分野で公知の手段によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性又は油性溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、点鼻薬、坐剤、吸入のための微粉化散剤又はエーロゾル又はネブライザー及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は注入使用を含む）のための滅菌された水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液、又は滅菌エマルションの形態に配合され得る。
【００９８】
液体形態の組成物としては、溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤の例として言及され得る。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液に配合され得る。経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして所望であれば好適な着色剤、着香料、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製され得る。経口使用のための水性懸濁液は、粘稠性物質、例えば天然ゴム、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び製剤処方分野で公知の他の懸濁剤と一緒に、水に微粉化した活性成分を分散させることによって作製され得る。
【００９９】
薬学的組成物は、単一の投薬形態であり得る。このような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位投薬形態は、パッケージ製剤で存在することができ、このパッケージは、分離された量で製剤を含んでおり、例えばパック入り錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の散剤である。単位投薬形態はまた、カプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤自身で存在することもできるか、又は適切な数のこれらのパッケージ形態のいずれかで存在することもできる。
【０１００】
組成物は、すべての好適な投与経路及び投与手段のために配合され得る。薬学的に受容可能な担体又は希釈剤としては、経口投与、直腸投与、鼻内投与、局所投与（口腔及び舌下を含む）、膣内投与又は非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む）に好適な製剤で使用されるものが挙げられる。製剤は、都合良く単位投薬形態で存在することができ、そして薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１０１】
固体組成物に関して、慣用の無毒性固体担体としては、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば上記で定義される活性化合物及び任意の補助薬を、担体、例えば水、食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどに溶解、分散などすることにより調製されて、それによって溶液又は懸濁液を形成し得る。所望であれば、投与される薬学的組成物はまた、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなどを含み得る。このような投薬形態の実際の調製方法は、当業者に公知であるか又は明白である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、第１５版、１９７５を参照のこと。
【０１０２】
本発明の化合物は、種々の方法で誘導体化され得る。本明細書で使用される化合物の「誘導体」としては、塩（例えば、薬学的に受容可能な塩）、すべての錯体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接錯体若しくはクラスレート化合物、又はＭｎ2+及びＺｎ2+のような金属イオンとの配位錯体）、エステル、例えばインビボ加水分解性エステル、遊離酸又は遊離塩基、化合物の多形形態、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ又は脂質、結合パートナー及び保護基が挙げられる。「プロドラッグ」は、例えば、インビボで生物学的に活性な化合物に転換されるすべての化合物を意味する。
【０１０３】
本発明の化合物の塩は、好ましくは生理学的に良好な許容性があり、そして無毒性である。多くの塩の例は、当業者に公知である。すべてのこのような塩は、本発明の範囲内であり、そして化合物に対する参照は、化合物の塩形態を含む。
【０１０４】
酸性基を有する化合物、例えばカルボキシレート、ホスフェート又はスルフェートは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａ、並びに有機アミン、例えばトリエチルアミン及びトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンと塩を形成することができる。塩は、塩基性基を有する化合物（例えばアミン）と無機酸、例えば塩酸、リン酸若しくは硫酸、又は有機酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸若しくは酒石酸との間で形成され得る。酸性基及び塩基性基の両方を有する化合物は、内部塩を形成することができる。
【０１０５】
酸付加塩は、広範な種々の酸（無機酸及び有機酸の両方）とともに形成され得る。酸付加塩の例としては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸とともに形成される塩が挙げられる。
【０１０６】
化合物が陰イオン性の場合、又は陰イオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-であり得る）を有する場合、塩が、好適な陽イオンとともに形成され得る。好適な無機陽イオンの例としては、アルカリ金属イオン、例えばＮａ+及びＫ+、アルカリ土類陽イオン、例えばＣａ2+及びＭｇ2+、並びに他の陽イオン、例えばＡｌ3+が挙げられるがこれらに限定されない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、
ＮＲ4+）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン並びにアミノ酸、例えばリジン及びアルギニン由来のものである。通常の第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０１０７】
化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることによって第四級アンモニウム塩を形成することができる。このような第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内である。
【０１０８】
アミン官能基を含む化合物はまた、Ｎ−酸化物を形成することができる。アミン官能基を含む化合物に対する本明細書の参照はまた、Ｎ−酸化物を含む。
【０１０９】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１つ又は１を超える窒素原子が酸化されて、Ｎ−酸化物を形成することができる。Ｎ−酸化物の特定の例は、第三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ−酸化物である。
【０１１０】
Ｎ−酸化物は、対応するアミンを、酸化剤、例えば過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）と処理することによって形成され得るものであり、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、頁を参照のこと。とりわけＮ−酸化物は、アミン化合物を、例えば不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させるＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９−５１４）の方法によって形成され得る。
【０１１１】
エステルは、当該分野で周知の技術を用いて、化合物中に存在するヒドロキシル又はカルボン酸基と適切なカルボン酸又はアルコール反応パートナーとの間で形成され得る。エステルの例は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含む化合物であり、式中Ｒは、エステル置換基、例えばＣ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の特定の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるがこれらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒによって表され、式中Ｒは、アシルオキシ置換基、例えばＣ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１２】
化合物のプロドラッグである誘導体は、インビボ又はインビトロで親化合物のうちの１つに転換可能である。代表的には、化合物の生物学的活性の少なくとも１つが、化合物のプロドラッグ形態においては減少され、そしてこのプロドラッグを転換することによって活性化されて、この化合物又はその代謝産物を放出することができるのである。いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルである（例えば、生理学的に受容可能な代謝的に不安定なエステル）。代謝の間にエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性な薬物をもたらす。このようなエステルは、例えば親化合物のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化によって形成され得るものであり、必要に応じて、親化合物中に存在するすべての他の反応性基を前もって保護し、その後所望であれば脱保護する。
【０１１３】
このような代謝的に不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのエステルが挙げられ、式中Ｒは：Ｃ1-7アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；Ｃ1-7アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；及びアシルオキシ−Ｃ1-7アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；並びに１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０１１４】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物又はさらなる化学反応の際に活性な化合物を与える化合物をもたらす（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなど）。例えばプロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシド結合体であり得るか、又はアミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０１１５】
他の誘導体としては、化合物の結合パートナーが挙げられ、これにおいて例えば、化合物との化学結合又は化合物との物理的な会合によって、化合物が結合パートナーに連結している。結合パートナーの例としては、標識若しくはレポーター分子、支持基質、担体若しくは輸送分子、エフェクター、薬物、抗体又は阻害剤が挙げられる。結合パートナーは、本発明の化合物と、化合物上の適切な官能基、例えばヒドロキシル基、カルボキシル基又はアミノ基を介して共有結合し得る。他の誘導体としては、リポソームとともに化合物を形成するものが挙げられる。
【０１１６】
化合物がキラル中心を含む場合、化合物のすべての個々の光学形態、例えば鏡像異性体、エピマー及びジアステレオ異性体並びにラセミ混合物が、本発明の範囲内である。
【０１１７】
化合物は、多くの異なる幾何異性体及び互変異性体形態で存在し得るものであり、そして化合物に対する参照は、すべてのこのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体又は互変異性体のうちの１つで存在することができ、そしてただ１つだけが特に記載又は示される場合、それにもかかわらずすべての他のものが本発明の範囲に包含される。
【０１１８】
投与される化合物量は、処置されている患者毎に変化し、そして１日につき体重１ｋｇ当たり約１００ｎｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１日につき体重１ｋｇ当たり１０ｎｇ〜１０ｍｇで変化する。例えば投薬量は、この開示及び当該分野の知識から当業者が容易に確認することができる。従って当業者は、組成物中に存在し、そして本発明の方法で投与される化合物並びに任意の添加剤、賦形剤及び／又は担体の量を容易に決定することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、インビトロでβセクレターゼ（ＢＡＣＥを含む）活性を阻害することを示している。βセクレターゼの阻害剤は、Ａβペプチドの形成又は凝集の遮断に有用であることを示しており、従ってアルツハイマー病並びにＡβペプチドの上昇したレベル及び／又は沈着に関連した他の神経変性疾患の処置に有益な効果を有するものである。従って、本発明の化合物が、アルツハイマー病及び認知症に関連した疾患を処置するために使用され得ると考えられている。従って、本発明の化合物及びその塩は、老齢関連性の疾患、例えばアルツハイマー、並びに他のＡβ関連病状、例えばダウン症候群及びβアミロイド血管症に対して活性であると予想される。本発明の化合物は、広範な認知欠損増強剤と併用して使用される可能性が最も高いが、また単独の薬剤としても使用され得ると予想される。
【０１２０】
調製方法
本発明はまた、遊離塩基としての式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩の調製方法に関する。以下のこのような方法の記述を通して、必要に応じて、有機合成の当業者に容易に理解される方法で、好適な保護基が種々の反応体及び中間体に付加され、その後除去されることを理解すべきである。このような保護基を使用する慣用の方法及び好適な保護基の例は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。反応混合物の加熱にマイクロ波が使用され得ることを理解すべきである。
【０１２１】
中間体の調製
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、別段特定されない限り本明細書上記で定義される通りである方法は、次を含む。
【０１２２】
（ｉ）中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩを、スキーム１に従って調製し、そして完全な実験の詳細は、実施例１〜６に与えられる。
【化２】
2009520022.tif 000004
【０１２３】
【化３】
2009520022.tif 000005
【０１２４】
（ｉｉ）Ｒ29は、Ｒ7又はその保護形態から取られる基であり、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードを表しており、そしてＲ30は、Ｒ8又はＲ12のいずれかから取られる基である式ＩＸの化合物を得るための式ＶＩＩＩの化合物の転換は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド又はピリジン中、好適な塩基、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、ｓ−コリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン若しくはテトラメチルグアニジン、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カーボネート、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸カルシウム又はリン酸カリウムの存在下で、好適な試薬、例えばアルキルスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリド、アルキルスルホン酸無水物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物又はスルホンアミド、例えばＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と−７８℃〜１２０℃の温度で反応させることによって行われ得る。４−ジメチルアミノピリジンが反応を促進させ得る。
【０１２５】
【化４】
2009520022.tif 000006
【０１２６】
（ｉｉｉ）式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物のボロン化（ｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ）であって、式中ハロは、ハロゲン、例えばヨウ素、臭素又は塩素を表わし、Ｒ31は、スキーム２に概説される基であり、Ｒ32及びＲ33は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-3アルキル、アリール又はシクロアルキル等の基であり、そして２つのＣ2-3アルキルは、一緒に縮合されて５員又は６員のホウ素含有複素環を形成することができ、そしてアルキル、シクロアルキル又はアリール部分は、場合により置換され得るものであり；Ｒ34は、水素又は本明細書上記のＲ7によって包含される定義を含むものであり、但し置換基は、クロスカップリング化学に適合するものとする。フェニルに加えて別の場合により置換される芳香族及び複素環式芳香族環系がまた、本発明の方法に包含される。
【０１２７】
【化５】
2009520022.tif 000007
【０１２８】
これは、次を用いた反応によって行われ得るものである：
ａ）アルキルリチウム、例えばブチルリチウム、又はマグネシウム及び好適なホウ素化合物、例えばトリメチルボレート又はトリイソプロピルボレート。反応は、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン又はジクロロメタン中で、−７８℃と＋２０℃との間の範囲の温度で行われ得る；
又は
ｂ）好適なパラジウム触媒、例えばパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド又は酢酸パラジウムの存在下、好適なリガンド、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル及び好適な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン、又は酢酸カリウムの存在下又は不存在下に、好適なホウ素種、例えばビスカテコラトジボロン、ビスピナコラトジボロン又はピナコールボランが使用され得る。この反応は、溶媒、例えばジオキサン、トルエン、アセトニトリル、水、エタノール若しくは１，２−ジメトキシエタン又はそれらの混合物中で、＋２０℃と＋１６０℃との間の温度で行われ得る。
【０１２９】
最終生成物の調製方法
本発明の別の目的は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、別段の特定がされない限り本明細書上記で定義される一般式Ｉの化合物及びその塩の製造方法である。酸塩を得ることが所望であるとき、遊離塩基は、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルム若しくはジクロロメタン又はそれらの混合物中で、酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はカルボン酸、例えば酢酸若しくはクエン酸と処理され得るものであり、この反応は、−３０℃と＋５０℃との間で生じ得る。
【０１３０】
これらの方法は、次を含む；
（ａ）式Ｉ’の化合物（ここでＩ’は、式Ｉの化合物の一般定義内に包含される）を得るための式ＸＩＩの化合物（例えば、ハロが臭素を表すときの上記の化合物ＶＩＩ）の転換であって、式中、ハロは、ハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素を表し、環Ｂは、一旦ハロがＲ7で置換されると、結果として生じる最終生成物Ｉ’が、式Ｉの化合物によって包含されるように定義されるものである。
【化６】
2009520022.tif 000008
【０１３１】
方法（ａ）の反応は、好適な化合物、例えば式ＸＩの基との脱ハロゲンカップリングによって行われ得る。
【０１３２】
この反応は、適切なアリールボロン酸又は式ＸＩのボロン酸エステルとの式ＸＩＩの化合物のカップリングによって行われ得る。この反応は、好適なリガンド、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン若しくは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルと共に若しくは伴わずに、好適なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド若しくは酢酸パラジウム（ＩＩ）を用いるか、又は亜鉛及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に、ニッケル触媒、例えば活性炭上のニッケル若しくは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケルジクロリドを用いて行われ得る。好適な塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは水酸化ナトリウムを、この反応に使用することができ、これは、好適な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中、＋２０℃と＋１６０℃との間の範囲の温度で行われ得る。
【０１３３】
（ｂ）式Ｉ’’の化合物（ここでＩ’’は、式Ｉの化合物の一般定義内に包含される）を得るための式ＸＩＩＩの化合物の転換であって、式中環Ｃは、−ＯＨが−ＯＳＯ2Ｒ8又はＯＳＯ2Ｒ12で置換されるとき、結果として生じる最終生成物Ｉ’’が、式Ｉの化合物によって包含されるように定義される。
【化７】
2009520022.tif 000009
【０１３４】
方法（ｂ）の方法は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド又はピリジン中で、好適な塩基、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、ｓ−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン若しくはテトラメチルグアニジン、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸カルシウム若しくはリン酸カリウムの存在下で、好適な試薬、例えばアルキルスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリド、アルキルスルホン酸無水物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、又はスルホンイミド、例えばＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と、−７８℃〜１２０℃の温度での反応によって行われ得る。４−ジメチルアミノピリジンが、この反応を促進させる。
【実施例】
【０１３５】
以下は、本発明の化合物の多くの非限定的な実施例が続く。
【０１３６】
一般的方法
使用される出発物質を、市販の供給源から入手可能するか、又は文献の方法に従って調製した。
【０１３７】
マイクロ波加熱を、２４５０ＭＨｚで連続照射を生じるＣｒｅａｔｏｒ，Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｓｉｎｇｌｅモードのマイクロ波空洞で行った。
【０１３８】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかで、示される重水素化溶媒中で記録した。別段の記載がない限り、Ｚ−勾配の３ｍｍのフローインジェクションＳＥＩ  1Ｈ／Ｄ−13Ｃプローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  ａｖ４００  ＮＭＲ分光計を用いて、サンプル注入のためのＢＥＳＴ  ２１５液体ハンドラーを用いて、又はＺ−勾配の４核プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００  ＮＭＲ分光器を用いて、４００ＭＨｚスペクトルを得た。化学シフトを、ＴＭＳからの低磁場及び高磁場としてｐｐｍで与えた。共鳴の多様性を、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線及びブロードについて、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒで表した。
【０１３９】
ＬＣ−ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｃ８−カラム（３.５μｍ、１００ｍｍ×３.０ｍｍ内径）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳ上で記録した。移動相システムは、Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びＢ：アセトニトリルから構成された。１.０ｍＬ／分の流速で、４〜５分間でＢを０％〜１００％まで実行する直線勾配を適用した。質量分析計は、ポジティブ又はネガティブイオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、そして質量分析計は、代表的にはｍ／ｚ  １００〜７００の間でスキャンするものであった。あるいは、ＬＣ−ＭＳ  ＨＰＬＣ条件は次の通りであった：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ２ｍｍ  ＩＤ  Ｘ  ５０ｍｍ、流量：１.４ｍＬ／分、勾配：３分間にわたってＡ  ９５％〜Ｂ  ９０％、１分間保持、１分間にわたってＡ  ９５％まで減少、そして１分間保持。ここで、Ａは、水中の２％アセトニトリル及び０.１％ギ酸、並びにＢは、アセトニトリル中の２％水及び０.１％ギ酸。ＵＶ−ＤＡＤ  ２１０−４００ｎｍ質量スペクトル（ＭＳ）を、大気圧化学（ＡＰＣＩ若しくはＣＩ）又はエレクトロスプレー（＋ＥＳＩ）イオン化を用いた自動システムを使用して行った。一般に、親質量が観察されるスペクトルのみが報告された。同位体分裂が、多様な質量スペクトルピークをもたらす場合（例えば、塩素が存在するとき）、最も低い質量の主要イオンが分子として報告された。
【０１４０】
ＧＣ−ＭＳ分析を、化学イオン化（ＣＩ）モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ５９７３  Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒに結合し、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ  ＣＰ−Ｓｉｌ  ５ＣＢカラム（２５ｍ×０.２５ｍｍ内径  ｄｆ＝０.２５）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ６８９０Ｎ  ＧＣ上で行い、そしてＭＳを、ｍ／ｚ  ５０〜５００の間でスキャンした。別法として、質量スペクトルを、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８８Ａ又はＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ−１質量分析計のいずれかを用いて記録し、そしてその相対強度を用いて親分子イオンに対するｍ／ｚとして報告した。
【０１４１】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｃ8カラム（３.０×１００ｍｍ、３.５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００  Ｓｅｒｉｅｓシステムを用いて、ＨＰＬＣアッセイを行った。カラム温度を４０℃に設定し、そして流速を１.０ｍＬ／分に設定した。Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを、２００〜３００ｎｍでスキャンした。４分間でＢを０％から１００％に走らせる直線勾配を適用した。移動相Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル。
【０１４２】
分取ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ8カラム（１９×３００ｍｍ、７μｍ）を用いて、ダイオードアレイ検出器を有するＷａｔｅｒｓ自動精製ＨＰＬＣ−ＵＶシステム上で行い、そして移動相Ｂの直線勾配を適用した。移動相Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）中の０.１Ｍ酢酸アンモニウム及び移動相Ｂ：アセトニトリル。流速：２０ｍＬ／分。
【０１４３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｍｅｒｃｈ  ＴＬＣ−プレート（シリカゲル  ６０  Ｆ254）上で行い、そしてスポットをＵＶで可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０.０４０〜０.０６３ｍｍ）を用いて、又はＲｅｄｉＳｅｐTM順相フラッシュカラムを用いたＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）ＣｏｍｐａｎｉｏｎTMシステムを利用して行った。
【０１４４】
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ、バージョン８．０８、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）、Ｔｏｒｏｎｔｏ  ＯＮ、Ｃａｎａｄａ、ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ、２００４からのソフトウェアを用いて、化合物を命名した。
【０１４５】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）ブタ−２−エノエート
【化８】
2009520022.tif 000010
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルホスホノアセテート（２１.９ｍＬ、０.１１１ｍｏｌ）を−７８℃で攪拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ、７２.０ｍＬ、０.１１６ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、−７８℃で１０分間攪拌した。この混合物に、３’−ブロモアセトフェノン（１３.４ｍＬ、０.１００モル）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、固体を得た。ヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、そして固体を１時間粉砕した。この混合物を、セライトを通じて濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物２８.９ｇを得た。これを、次の反応に直接進めた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７.７１（ｓ，１Ｈ）；７.５３（ｍ，２Ｈ）；７.３６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；６.０５（ｓ，１Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；１.４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
実施例２
（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）ブタ−２−エン酸
【化９】
2009520022.tif 000011
トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、３００ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）ブタ−２−エノエート（２８.９ｇ）の溶液を、室温で１５分間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られる固体を、ヘキサン（４００ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、そして真空下で乾燥させて、表題化合物８.８７ｇ（３８％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７.７２（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.５３（ｍ，２Ｈ）；７.３７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；６.１１（ｓ，１Ｈ）；２.４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例３
（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）ブタ−２−エノイルクロリド
【化１０】
2009520022.tif 000012
ジクロロメタン１０ｍＬ中の（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）ブタ−２−エン酸（１.００ｇ、４.１４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（４３４μＬ、４.９８ｍｍｏｌ）、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５μＬ、０.２０７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７.６３（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.５７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）；７.４３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.２９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；６.４４（ｓ，１Ｈ）；２.５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
実施例４
（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルブタ−２−エナミド
【化１１】
2009520022.tif 000013
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中の臭化シアン（４.２４ｇ、４０.００ｍｍｏｌ）の冷却（−６０℃）溶液に、炭酸ナトリウム（６.３６ｇ、６０.００ｍｍｏｌ）を添加し、その後テトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（２.０Ｍ、２０.０ｍＬ  ４０.００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。浴温を、−２０℃未満で２時間維持した。この反応物を、セライトを通した窒素のブランケット下で冷却したまま濾過し、そしてテトラヒドロフラン１００ｍＬ中の（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）ブタ−２−エノイルクロリド（５.１９ｇ、２０.００ｍｍｏｌ）の溶液を、この濾液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４.２ｍＬ、２４.００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして得られる油を、一晩高真空下に置いた。この粗製化合物を、溶離剤としてジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物４.２９ｇ（７５％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７.７６（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.５８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.４２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６５（ｓ，１Ｈ）；３.２２（ｓ，３Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
実施例５
６−（３−ブロモフェニル）−２−イミノ−１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化１２】
2009520022.tif 000014
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルブタ−２−エナミド（１２.７７ｇ、４５.７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−メトキシベンジルアミン（１４.９ｍＬ、１１４.４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、減圧下で溶媒を除去し、そして得られる粘稠性油を、一晩高真空下に置いた。粗製化合物を、連続的なフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。第一の精製を、溶離剤としてジクロロメタン、メタノール：ジクロロメタン（２.５：９７.５）及びメタノール：ジクロロメタン（５：９５）を用いて、粗製生成物１８.９６ｇを得た。第二の精製を、溶離剤としてジエチルエーテル、酢酸エチル、メタノール：酢酸エチル（５：９５）及びメタノール：酢酸エチル（１０：９０）を用いて、表題化合物１５.４８ｇ（８１％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）：δ７.５７（ｍ，２Ｈ）；７.３４（ｍ，４Ｈ）；６.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）；４.９７（ｄｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）；３.７８（ｓ，３Ｈ）；３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）；３.３０（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）；３.２０（ｓ，３Ｈ）；１.６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１６.０８［Ｍ＋１］+。
【０１５０】
実施例６
２−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１３】
2009520022.tif 000015
アセトニトリル１５０ｍＬ中の６−（３−ブロモフェニル）−２−イミノ−１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１５.４８ｇ、３７.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水５０ｍＬ、その後アンモニウムセリウムニトレート（６１.１５ｇ、１１１.５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１８時間攪拌した。セライト（３２ｇ）、その後炭酸水素ナトリウム（３１.２３ｇ、３７１.８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を２時間攪拌した。１時間後、さらにセライト（１５ｇ）を添加した。この反応物を、セライトを通じて濾過し、そして減圧下で濾液を濃縮した。得られる橙色固体を、高真空下に置いた。溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン：酢酸（１５：８５：０.１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製。得られる橙色固体をメタノールとともに粉砕して、表題化合物の第一のバッチを得た。減圧下で濾液から溶媒を除去し、そして得られる橙色固体をエタノールとともに粉砕して、表題化合物の第二のバッチを得た。これらのバッチを合わせて、表題化合物８.７５ｇ（７９％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）：δ７.６７（ｓ，１Ｈ）；７.５５（ｍ，１Ｈ）；７.３９（ｍ，２Ｈ）；３.４９（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）；３.１９（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）；３.１４（ｓ，３Ｈ）；１.６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９６.０［Ｍ＋１］+。
【０１５１】
実施例７
３−クロロ−５−メトキシフェニルメタンスルホネート
【化１４】
2009520022.tif 000016
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−メトキシフェノール（５００ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、トリエチルアミン（４８５μｌ、３.４７ｍｍｏｌ）、その後メタンスルホニルクロリド（２７０μｌ、３.４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度にし、そして１８時間攪拌した後、水性１.２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物７２５ｍｇ（９７％収率）を得て、これをさらに精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６.９２−６.９０（ｍ，１Ｈ），６.８９−６.８７（ｍ，１Ｈ），６.７８−６.７５（ｍ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５［Ｍ−１］-。
【０１５２】
実施例８
３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホネート
【化１５】
2009520022.tif 000017
アルゴン雰囲気下で、乾燥したバイアルにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）を添加した。無水ジメトキシエタン（２.５ｍＬ）を添加し、そして得られる混合物を、３０分間攪拌した。３−クロロ−５−メトキシフェニルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１１８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６２ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合物を、１５０℃で３時間マイクロ波を照射した。冷却の際に、水（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、ジエチルエーテル（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、そして溶離剤としてジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１１０ｍｇ（７９％収率）を得て、これをさらに精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.３０−７.２４（ｍ，２Ｈ），６.９６−７.９３（ｍ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ），１.３４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋１］+。
【０１５３】
実施例９
３’−（２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホネート
【化１６】
2009520022.tif 000018
２−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホネート（１１０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２.４ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９７ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、３ｍＬ）の混合物に溶解し、そして１５０℃で１５分間マイクロ波を照射した。冷却の際に水を添加し、そしてこの混合物を、ジエチルエーテル（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、アセトニトリルに溶解し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物７.６ｍｇ（６％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.６６−７.６１（ｍ，１Ｈ），７.５４−７.４９（ｍ，１Ｈ），７.４８−７.４２（ｍ，１Ｈ），７.３８−７.３２（ｍ，１Ｈ），７.１５−７.１２（ｍ，１Ｈ），７.１２−７.０８（ｍ，１Ｈ），６.８７−６.８３（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.３７（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.２９（ｓ，３Ｈ），３.２２（ｓ，３Ｈ），３.０３（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），１.７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋１］+。
【０１５４】
実施例１０
８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン
【化１７】
2009520022.tif 000019
８−ブロモクロマン（Ｇｅｒａｒｄ  Ｈ．Ｔｈｏｍａｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、２２１９−２２２２に記載、４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（６０９ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン付加物（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）を、１５０℃で１５分間マイクロ波を照射した。周囲温度まで冷却するとき、この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２９０ｍｇ（５６％収率）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７.３２（ｄｄ，Ｊ＝７.３，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄｄ，Ｊ＝７.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），２.７１（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），１.９２−１.８４（ｍ，２Ｈ），１.２５（ｓ，１２Ｈ）。
【０１５５】
実施例１１
２−アミノ−６−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）フェニル］−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【化１８】
2009520022.tif 000020
表題化合物を、２−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマンから出発して、実施例９に記載されるように合成した。この粗製生成物を、溶離剤としてアセトニトリル／トリエチルアミン（９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成物をジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を塩酸（ジエチルエーテル中４.０Ｍ）で処理することによって塩酸塩を調製した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）の添加後に、この形成された塩酸塩が沈澱して、表題化合物８ｍｇ（８％収率）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０.２９（ｓ，１Ｈ），８.５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７.４８（ｓ，１Ｈ），７.４４−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），６.８９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ  ２Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１８（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｓ，３Ｈ），２.８１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ），１.９８−１.８９（ｍ，２Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋１］+。
【０１５６】
アッセイ
化合物を、少なくとも１つの次のアッセイで試験した：
βセクレターゼ酵素
ＩＧＥＮ切断アッセイ、蛍光アッセイ、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ及びＢｉａＣｏｒｅアッセイに使用される酵素は、以下に記載されるものであった：
ヒトβセクレターゼの可溶性部分（ＡＡ  １〜ＡＡ  ４６０）を、ＡＳＰ２−Ｆｃ１０−１−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ−ｎｅｏＫ哺乳動物発現ベクターにクローニングした。この遺伝子を、ＩｇＧ１（アフィニティータグ）のＦｃドメインに融合し、そしてＨＥＫ  ２９３細胞に安定的にクローニングした。精製したｓＢＡＣＥ−Ｆｃを、トリス緩衝液、ｐＨ９.２中に保管し、そして９５％の純度を有した。
【０１５７】
ＩＧＥＮ切断アッセイ
酵素を、４０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ５.０で１：３０に希釈した。貯蔵基質を、４０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ５.０で１２μＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで所望の濃度（アッセイでの最終ジメチルスルホキシド濃度は５％であった）に希釈した。Ｇｒｅｉｎｅｒ（＃６５０２０１）の９６ウェルＰＣＲプレートでアッセイを行った。ジメチルスルホキシド中の化合物（３μＬ）をこのプレートに添加し、次いで酵素（２７μＬ）を添加し、そして１０分間化合物とプレインキュベートした。基質（３０μＬ）を用いて反応を開始させた。酵素の最終希釈は１：６０であり、そして基質の最終濃度は、６μＭであった。室温で２０分間の反応後、反応混合物１０μｌを取り出し、そして０.２Ｍ  Ｔｒｉｚｍａ−ＨＣｌ、ｐＨ８.０で１：２５に希釈することによって反応を停止させた。化合物を希釈し、そしてＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ又は手動でプレートに添加し、次いで残りすべての液体ハンドリングを、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００器具で行った。
【０１５８】
すべての抗体及びストレプトアビジンでコーティングされたビーズを、０.５％  ＢＳＡ及び０.５％  Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで希釈した。１：５０００希釈のネオエピトープ抗体５０μＬを１：２５希釈の反応混合物５０μＬに添加することによって、生成物を定量化した。次いで、０.２ｍｇ／ｍＬ  ＩＧＥＮビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ−２８０）及び１：５０００希釈のルテニウム化（ｒｕｔｈｉｎｙｌａｔｅｄ）ヤギ抗ウサギ（Ｒｕ−ＧαＲ）抗体を含むＰＢＳ（０.５％  ＢＳＡ、０.５％  Ｔｗｅｅｎ２０）１００μＬを添加した。ネオエピトープ抗体の最終希釈は、１：２０，０００であり、Ｒｕ−ＧＡＲの最終希釈は、１：１０,０００であり、そしてビーズの最終濃度は、０.１ｍｇ／ｍＬであった。室温で２時間振盪しながらインキュベーションした後、Ａｂｂｉｏｃｈｅｍｉａｌアッセイプログラムを備えたＩＧＥＮ器具（Ｂｉｏ  Ｖｅｒｉｓ）でこの混合物を読み取った。
【０１５９】
蛍光アッセイ
酵素を、４０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ５.０で１：２５に希釈した。貯蔵基質（Ｄａｂｃｙｌ）を、４０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ５.０で３０μＭに希釈した。貯蔵プレートに置くまで、酵素及び基質貯蔵溶液を氷上に保った。すべての液体ハンドリングの実行に、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ器具を用いた。ジメチルスルホキシド中の化合物１μＬと一緒に、酵素（９μＬ）をプレートに添加し、そして１０分間プレインキュベートした。化合物の用量反応曲線を試験するとき、希釈は純ジメチルスルホキシドで行った。基質（１０μＬ）を添加し、そして反応を、室温、暗所で２５分間進めた。アッセイを、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３８４ウェル、丸底低容量の非結合性表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３６７６）で行った。酵素の最終希釈は１：５０であり、そして基質の最終濃度は、１５μＭ（２５μＭのＫｍ）であった。生成物の蛍光を、標式化Ｅｄａｎｓペプチドのプロトコルを用いて、３６０ｎｍの励起波長及び４８５ｎｍの発光波長でＶｉｃｔｏｒ  ＩＩプレートリーダーで測定した。ジメチルスルホキシドのコントロールを１００％の活性レベルと定義し、そして０％の活性を、酵素を排除することによって（代わりに、４０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ５.０緩衝液を用いることによって）定義した。
【０１６０】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
酵素（切断型）を６μｇ／ｍＬ（貯蔵１.３ｍｇ／ｍＬ）に希釈し、そして基質（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）ＣＥＶＮＬＤＡＥＦＫ（Ｑｓｙ７）を、反応緩衝液（酢酸ナトリウム、ｃｈａｐｓ、トリトンｘ−１００、ＥＤＴＡ  ｐＨ４.５）で２００ｎＭ（貯蔵６０μＭ）に希釈した。すべての液体ハンドリングにＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用し、そしてＢｉｏｍｅｋ  ＦＸに置くまで、酵素及び基質溶液を氷上に維持した。酵素（９μｌ）をプレートに添加し、次いでジメチルスルホキシド中の化合物１μｌを添加し、混合し、そして１０分間プレインキュベートした。次いで基質（１０μｌ）を添加し、混合し、そして室温暗所で１５分間反応を進めた。停止溶液（７μｌ、酢酸ナトリウムｐＨ９）を添加して、反応を停止させた。生成物の蛍光を、３４０ｎｍの励起波長及び６１５ｎｍの発光波長でＶｉｃｔｏｒ  ＩＩプレートリーダーで測定した。アッセイを、Ｃｏｓｔａｒ３８４ウェル、丸底低容量の非結合性表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３６７６）で行った。酵素の最終濃度は０.３ｎＭであり、基質の最終濃度は、１００ｎＭ（約２５０ｎＭのＫｍ）であった。ジメチルスルホキシドのコントロールを１００％の活性レベルと定義し、そして０％の活性を、ペプチド基質のみを添加することによって定義した。用量反応アッセイにコントロール阻害剤をまた使用し、そして５７５ｎＭのＩＣ５０を有した。
【０１６１】
βセクレターゼホールセルアッセイ
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５の作製
ヒト全長ＡＰＰ６９５のｃＤＮＡをコードするｐｃＤＮＡ３．１プラスミドを、製造業者のプロトコルに従ったリポフェクタミントランスフェクション試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞に安定的にトランスフェクトした。ゼオシン（ｚｅｏｃｉｎ）０.１〜０.５ｍｇ／ｍＬでコロニーを選択した。均一な細胞株を作製するために、限界希釈クローニングを行った。社内で開発したＥＬＩＳＡアッセイを用いて、ＡＰＰ発現及びならし培地に分泌されたＡβのレベルによってクローンの特性決定を行った。
【０１６２】
細胞培養
ヒト野生型ＡＰＰ（ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％  ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸及び０.１ｍｇ／ｍＬ選択抗生物質ゼオシンを補充した４５００ｇ／Ｌグルコース、ＧｌｕｔａＭＡＸ及びピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭ中３７℃で増殖させた。
【０１６３】
Ａβ４０放出アッセイ
８０〜９０％のコンフルエンスで細胞を収集し、そして１ｍＬ当たり０.２×１０6細胞、１ウェル当たり細胞懸濁液１００ｍＬの濃度で、黒色の透明な底の９６ウェルポリ−Ｄ−リジンでコーティングされたプレートに播種した。３７℃、５％ＣＯ2で一晩のインキュベーション後、ペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ）を有し、そして１％の最終ジメチルスルホキシド濃度で試験化合物を含む細胞培養培地で細胞培地を置換した。３７℃、５％ＣＯ2で２４時間、細胞を試験化合物に曝露した。放出されたＡβ量を定量するために、細胞培地１００μＬを、丸底ポリプロピレン９６ウェルプレート（アッセイプレート）に移した。この細胞プレートを、以下のＡＴＰアッセイに記載されるＡＴＰアッセイのために取っておいた。このアッセイプレートに、０.５％  ＢＳＡ及び０.５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を有するＤＰＢＳ中のウサギ抗Ａβ４０抗体０.５μｇ／ｍＬ及びビオチン化モノクローナルマウス６Ｅ１０抗体０.５μｇ／ｍＬを含む一次検出溶液５０μＬを、１ウェル毎に添加し、そして４℃で一晩インキュベートした。次いで、０.５μｇ／ｍＬルテニウム化（ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｅｄ）ヤギ抗ウサギ抗体及びストレプトアビジンでコーティングされたＤｙｎａｂｅａｄｓ  ０.２ｍｇ／ｍＬを含む二次検出溶液５０μＬを、１ウェル毎に添加した。このプレートを、室温で１〜２時間激しく振盪した。次いでこのプレートを、ＩＧＥＮ  Ｍ８アナライザーで電気化学発光カウントについて測定した。ペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ）を有する細胞培養培地において、２０、１０、２及び０.２ｎｇ  Ａβ／ｍＬ濃度でスタンダードを用いてＡβ検量線を得た。
【０１６４】
ＡＴＰアッセイ
上記のように、Ａβ４０検出のために細胞プレートから培地１００μＬを移した後、合計の細胞ＡＴＰを測定するＣａｍｂｒｅｘ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅのＶｉａＬｉｇｎｔTM  Ｐｌｕｓ細胞増殖／細胞毒性キットを用いて、このプレートを細胞毒性の分析に使用した。製造業者のプロトコルに従ってアッセイを行った。手短に言えば、細胞溶解試薬５０μＬをウェル毎に添加した。室温で１０分間プレートをインキュベートした。再構成したＶｉａＬｉｇｈｔTM  Ｐｌｕｓ  ＡＴＰ試薬１００μＬを添加して２分後、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ2  １４２０マルチラベル計数器で発光を測定した。
【０１６５】
ＢＡＣＥ  Ｂｉａｃｏｒｅプロトコル
センサーチップ調製：
ペプチド遷移状態同配体（ＴＳＩ）又はスクランブルバージョンのペプチドＴＳＩのいずれかをＢｉａｃｏｒｅ  ＣＭ５センサーチップの表面に結合させることによって、ＢＡＣＥをＢｉａｃｏｒｅ３０００器具上でアッセイした。ＣＭ５センサーチップの表面は、ペプチドのカップリングに使用し得る４つの異なるチャネルを有していた。スクランブルペプチドＫＦＥＳ−スタチン（ｓｔａｔｉｎｅ）−ＥＴＩＡＥＶＥＮＶをチャネル１にカップリングし、そしてＴＳＩ阻害剤ＫＴＥＥＩＳＥＶＮ−スタチン−ＶＡＥＦを、同じチップのチャネル２にカップリングさせた。この２つのペプチドを、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４.５に０.２ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いでこの溶液を１４Ｋ  ｒｐｍで遠心分離して、すべての微粒子を除去した。０.５Ｍ  Ｎ−エチル−Ｎ’（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）及び０.５Ｍ  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）の１対１の混合物を、５μＬ／分で７分間注入することによって、デキストラン層上のカルボキシル基を活性化した。次いで、コントロールペプチドの貯蔵溶液を、５μＬ／分で７分間チャネル１に注入し、次いで１Ｍエタノールアミンを５μＬ／分で７分間注入することによって、残りの活性化カルボキシル基を遮断した。
【０１６６】
アッセイプロトコル
ＢＡＣＥを、酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４.５（ランニング緩衝液からジメチルスルホキシドを除いたもの）で０.５μＭに希釈することによって、ＢＡＣＥ  Ｂｉａｃｏｒｅアッセイを行った。希釈したＢＡＣＥを、ジメチルスルホキシド又は５％ジメチルスルホキシドの最終濃度でジメチルスルホキシドで希釈した化合物と混合した。ＢＡＣＥ／阻害剤混合物を、４℃で１時間インキュベートし、次いでＣＭ５  Ｂｉａｃｏｒｅチップのチャネル１及び２に２０μＬ／分の速度で注入した。ＢＡＣＥがチップに結合するときに、シグナルを反応単位（ＲＵ）で測定した。チャネル２上のＴＳＩ阻害剤に結合するＢＡＣＥは、特定のシグナルを与えた。ＢＡＣＥへ結合すること及びチップ上のペプチドＴＳＩとの相互作用を阻害することにより、ＢＡＣＥ阻害剤が存在するとシグナルが減少した。チャネル１へのすべての結合は非特異的であり、そしてチャネル２の応答から減じた。ジメチルスルホキシドコントロールを１００％と定義し、そして化合物の効果を、ジメチルスルホキシドコントロールのパーセント阻害として報告した。
【０１６７】
ｈＥＲＧアッセイ
細胞培養
（Ｐｅｒｓｓｏｎ、Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｄｕｋｅｒ及びＪａｃｏｂｓｏｎ、２００５）に記載されるｈＥＲＧを発現するチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞を、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）及び０.６ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（すべてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むＦ−１２  Ｈａｍ培地で、加湿環境（５％  ＣＯ2）中３７℃でセミコンフルエンスまで増殖させた。使用前に、あらかじめ温めた（３７℃）Ｖｅｒｓｅｎｅ  １：５,０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のアリコート３ｍｌを用いて単層を洗浄した。この溶液を吸引した後、さらにＶｅｒｓｅｎｅ  １：５,０００  ２ｍｌとともにインキュベーター中３７℃で６分間フラスコをインキュベートした。次いで、穏やかにタッピングすることによって、フラスコの底から細胞を脱離させ、次いで、カルシウム（０.９ｍＭ）及びマグネシウム（０.５ｍＭ）（ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水１０ｍｌをフラスコに添加し、そして、１５ｍｌの遠心分離管に吸引した後に遠心分離（５０ｇ、４分間）した。得られる上清を捨て、そしてペレットをＰＢＳ  ３ｍｌに穏やかに再懸濁した。細胞懸濁液のアリコート０.５ｍｌを取り出し、そして所望の最終細胞濃度を与えるために細胞再懸濁容量をＰＢＳで調整することができるように、（トリパンブルー排除に基づいて）生細胞数を自動化リーダー（Ｃｅｄｅｘ；Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ）で測定した。これが、アッセイのこの時点での細胞濃度であり、このパラメータに言及するときに引用されるものである。ＩｏｎＷｏｒｋｓTM  ＨＴ上での電圧オフセットの調整に使用されるＣＨＯ−Ｋｖ１.５細胞を、使用のために同様に維持及び調製した。
【０１６８】
電気生理学
この装置の原理及び操作は、（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、Ｎｅａｇｌｅ、Ｔｒｅｚｉｓｅ及びＷｏｒｌｅｙ、２００３）に記載されている。手短に言えば、この技術は、２つの独立した液体チャンバを分離する小さなホール上に細胞を配置及び保持するための吸引を用いて、各ウェルで記録が試みられる３８４ウェルプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅTM）に基づいている。一旦シーリングが起こると、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMの底面上の溶液は、アムホテリシンＢを含むものに変化する。これは、各ウェルのホールを覆う細胞膜のパッチを透過し、そして実質的に穿孔ホールセルパッチクランプ記録を行い得るのである。
【０１６９】
Ｅｓｓｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔのβ−試験ＩｏｎＷｏｒｋｓTM  ＨＴを用いた。この装置では溶液を温めることができなかったので、次の通りに室温（約２１℃）で操作した。「緩衝液」位置のリザーバにＰＢＳ  ４ｍｌをロードし、そして「細胞」位置のリザーバに、上記のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液をロードした。試験される化合物（最終試験濃度よりも３倍高い濃度）を含む９６ウェルプレート（Ｖ底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）を、「プレート１」位置に置き、そしてＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMを、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMステーションに固定した。各化合物プレートを、１０列使用可能にするために（８点の濃度の効果曲線を作成し、プレート上の残りの２列に賦形剤（最終濃度０.３３％のＤＭＳＯ）を加えた）１２列に並べて、アッセイベースラインを定義し、そしてシサプリドの過最大遮断濃度（最終濃度１０μＭ）を１００％阻害レベルと定義した。次いで、ＩｏｎＷｏｒｋｓTM  ＨＴのフルイディクスヘッド（Ｆ−ヘッド）が、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMの各ウェルにＰＢＳ  ３.５μｌを添加し、そしてその底面を、次の組成（単位はｍＭ）：Ｋ−グルコネート  １００、ＫＣｌ  ４０、ＭｇＣｌ2  ３.２、ＥＧＴＡ  ３及びＨＥＰＥＳ  ５（すべてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；ｐＨ７.２５〜７.３０、１０Ｍ  ＫＯＨを使用）を有する「内部」溶液で灌流した。プライミング及び脱気後、次いでエレクトロニクスヘッド（Ｅ−ヘッド）が、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMの周りを動き回り、ホール試験を行った（すなわち、各ウェルのホールが開いたか否かを判定するために電圧パルスを加えた）。次いでＦ−ヘッドが、上記の細胞懸濁液３.５μｌをＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMの各ウェルに分配し、そして細胞が各ウェルのホールに到達しそしてシールするのに２００秒間要した。この後、各ウェルで得られるシール抵抗を測定するために、Ｅ−ヘッドがＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMの周りを動き回った。次に、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMの底面上の溶液を、次の組成（単位はｍＭ）：ＫＣｌ  １４０、ＥＧＴＡ  １、ＭｇＣｌ2  １及びＨＥＰＥＳ  ２０（ｐＨ７.２５〜７.３０、１０Ｍ  ＫＯＨを使用）並びに１００μｇ／ｍｌアムホテリシンＢ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を有する「アクセス」溶液に交換した。パッチ穿孔の発生のため９分後に、プレ−化合物ｈＥＲＧ電流測定値を得るために、Ｅ−ヘッドが同時にＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMの４８ウェルの周りを動き回った。次いでＦ−ヘッドが、化合物プレートの各ウェルからＰａｔｃｈＰｌａｔｅTM上の４つのウェルに溶液３.５μｌを添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は、どのウェルも０.３３％であった）。すべての化合物のキャリーオーバーの影響を最小化するために、最も薄い化合物プレートのウェルから最も濃縮された化合物プレートのウェルに動くことによりこれは達成された。約３.５分間のインキュベーション後、ポスト−化合物ｈＥＲＧ電流測定値を得るために、Ｅ−ヘッドがＰａｔｃｈＰｌａｔｅTMのすべての３８４ウェルの周りを動き回った。このようにして、非累積的な濃度効果曲線を生成することができ、ここで判定基準が十分な割合のウェルで達成される場合には（以下を参照のこと）、試験化合物の各濃度の効果は、１と４との間の細胞からの記録に���づいた。
【０１７０】
２０秒間−７０ｍＶに保持、１６０ミリ秒間−６０ｍＶに進める（リークの概算を得るため）、１００ミリ秒間−７０ｍＶに後退、１秒間＋４０ｍＶに進める、２秒間−３０ｍＶに進める、最後５００ミリ秒間−７０ｍＶに進める、からなる単一の電圧パルスによって、プレ−及びポスト−化合物ｈＥＲＧ電流を誘発した。プレ−化合物電圧パルスとポスト−化合物電圧パルスとの間に、膜電位のクランピングは存在しなかった。電圧パルスプロトコルの最初の＋１０ｍＶの段階の間に誘発された電流の概算に基づいて、電流のリークを減じた。ＩｏｎＷｏｒｋｓTM  ＨＴのすべての電圧オフセットを、２つの方法のうちの１つで調整した。化合物の効力を測定するとき、脱分極した電圧傾斜をＣＨＯ−Ｋｖ１.５細胞に加え、そして電流トレースの屈曲点が存在する電圧（すなわち、傾斜プロトコルを用いてチャネル活性化が見られる点）に注目した。これが生じる電圧は、慣用の電気生理学において同じ電圧コマンドを用いて以前に測定されており、そして−１５ｍＶであると見出された（データは示さず）。従ってオフセット電位は、この値を基準点として用いてＩｏｎＷｏｒｋｓTM  ＨＴソフトウェアに入力することができた。ｈＥＲＧの基本的な電気生理学的性質を決定するとき、ＩｏｎＷｏｒｋｓTM  ＨＴにおいてｈＥＲＧテール電流逆転電位を測定し、これを、慣用の電気生理学において見出された値（−８２ｍＶ；図１ｃを参照のこと）と比較し、次いでＩｏｎＷｏｒｋｓTM  ＨＴソフトウェアにおいて必要なオフセット調整を行うことによって、すべてのオフセットを調整した。電流シグナルは、２.５ｋＨｚでサンプリングされた。
【０１７１】
−７０ｍＶ（ベースライン電流）での最初の保持期間の間に電流の４０ミリ秒平均をとり、そしてテール電流レスポンスのピークからこれを減じることによって、ＩｏｎＷｏｒｋｓTM  ＨＴソフトウェアによりリークを減じたトレースからプレ−及びポスト−スキャンｈＥＲＧ電流量を自動で測定した。各ウェルで誘発された電流の判定基準は、次の通りであった：プレ−スキャンシール抵抗  ＞６０ＭΩ、プレ−スキャンｈＥＲＧテール電流振幅  ＞１５０ｐＡ；ポスト−スキャンシール抵抗  ＞６０ＭΩ。ポスト−スキャンｈＥＲＧ電流を各ウェルのそれぞれのプレ−スキャンｈＥＲＧ電流で除することによって、ｈＥＲＧ電流の阻害程度を評価した。
【０１７２】
結果
本発明の化合物の典型的なＫｉ値は、約１ｎＭ〜約１００,０００ｎＭの範囲であった。実施例の生物学的データを、次の表１に与える。
【表１】
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【国際調査報告】
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