(57)【要約】  以下：ａ）０．００５〜１０重量％の１種または複数の水溶性薬学的活性成分もしくは薬学的に許容可能なその塩；ｂ）０．０１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、および、ｃ）水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、を含む水性薬学的組成物が、以下：ｉ）上記構成要素を水に溶解させて水溶液を形成すること、および、ｉｉ）ｉ）で形成した該水溶液を、１ミクロン以上１０ミクロン以下のメッシュサイズの篩に通して水性経鼻薬学的組成物を形成すること；を含む方法で調製される。本方法により得られる組成物は、改善された粘膜付着一貫性および安定性を示すことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性薬学的組成物の調製法であって、水性薬学的組成物は以下：
ａ）０．００５〜１０重量％の１種または複数の水溶性薬学的活性成分もしくは薬学的に許容可能なその塩；
ｂ）０．０１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、および
ｃ）該水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、
を含み、ここで該調製法は以下：
ｉ）上記構成要素を水に溶解させて水溶液を形成すること、および
ｉｉ）ｉ）で形成した該水溶液を篩に通して水性薬学的組成物を形成すること；
を含み、該水溶液を濾過する該篩が、１ミクロン以上１０ミクロン以下のメッシュサイズを有することを特徴とする、水性薬学的組成物の調製法。
【請求項２】
前記１種または複数の水溶性薬学的活性成分もしくは薬学的に許容可能なその塩は、血管収縮剤、抗アレルギー剤、制吐薬、気管支拡張薬、消毒薬、局所麻酔薬、細胞増殖抑制剤、鎮痛薬（麻薬系および非麻薬系）、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、局所用抗生物質、駆虫薬、抗菌薬、抗けいれん薬、鎮痙薬および抗コリン薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗糖尿病薬、抗偏頭痛薬、ホルモン、鎮静薬、抗アナフィラキシー薬、β-アドレナリン受容体作動薬、診断薬、ならびにワクチンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的活性成分は、キシロメタゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、およびエピネフリンから選択される水溶性血管収縮剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬学的活性成分は、（１）クロモグリク酸、または（２）Ｈ１受容体拮抗薬から選択される水溶性抗アレルギー剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記薬学的活性成分は、コルチコステロイド、ジクロフェナク、およびセレコキシブから選択される水溶性ステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的活性成分は、メトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドロナビノール、プロクロルペラジン、およびクロルプロマジンから選択される水溶性制吐薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的活性成分は、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、ペンタゾシン、およびアセトアミノフェンから選択される水溶性麻薬系および非麻薬系鎮痛薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的活性成分は、リドカイン、プラモキシン、およびベンゾカインから選択される水溶性麻酔薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的活性成分は、ネオマイシンおよびバシトラシンから選択される水溶性局所的抗生物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的活性成分は、メトロニダゾールおよびキノリンから選択される水溶性駆虫薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的活性成分は、テトラサイクリン、エリスロマイシン、キノロン抗菌薬、およびアジスロマイシンから選択される水溶性抗菌薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的活性成分は、フェニトイン、ガバペンチン、フェノバルビタール、およびカルバマゼピンから選択される水溶性抗けいれん薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的活性成分は、アトロピンおよびスコポラミンから選択される水溶性鎮痙薬または抗コリン薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学的活性成分は、ミコナゾール、エコナゾール、およびテルコナゾールから選択される水溶性抗真菌薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬学的活性成分は、アシクロビルおよびベヘニルアルコールを含む水溶性抗ウイルス薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬学的活性成分は、グリピジドおよびグリブリドから選択される水溶性抗糖尿病薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬学的活性成分は、スマトリプタンおよびエルゴタミンから選択される水溶性抗偏頭痛薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的活性成分は、インスリン、ステロイド系ホルモン、カルシトニン、メラトニン、および組織成長因子から選択される水溶性ホルモンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬学的活性成分は、バルビツール酸塩およびベンゾジアゼピンから選択される水溶性鎮静薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬学的活性成分は、アドレナリンおよびエピネフリンから選択される水溶性抗アナフィラキシー薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬学的活性成分は、塩酸エフェドリン、サルブタモール／アルブテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、およびフォルモテロールから選択される水溶性β-アドレナリン受容体作動薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬学的活性成分は、フェノールスルホンフタレイン、Ｔ-１８２４染料、生体染色色素、フェロシアン化カリウム、セクレチン、ペンタガストリン、およびセルリアンから選択される水溶性診断薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬学的活性成分は水溶性ワクチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記水溶性薬学的活性成分は、キシロメタゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、エピネフリン、クロモグリク酸、ジメチンデン、アクリバスチン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、セチリジン、レボセチリジン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、デスロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチンまたはテルフェナジン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ジクロフェナク、セレコキシブ、メトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドロナビノール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、ペンタゾシン、アセトアミノフェン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、ネオマイシン、バシトラシン、メトロニダゾール、キノリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、キノロン抗菌薬、アジスロマイシン、フェニトイン、ガバペンチン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、アトロピン、スコポラミン、ミコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、アシクロビル、ベヘニルアルコール、グリピジド、グリブリド、スマトリプタン、エルゴタミン、インスリン、ステロイド系ホルモン、カルシトニン、メラトニン、組織成長因子、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アドレナリン、エピネフリン、サルブタモール／アルブテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、フェノールスルホンフタレイン、Ｔ-１８２４染料、生体染色色素、フェロシアン化カリウム、セクレチン、ペンタガストリン、セルリアン、免疫療法用アレルゲンおよび免疫調節薬として用いられる経口細菌ワクチン、あるいは薬学的に許容可能なその塩から選択される１種または複数である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
水性経鼻薬学的組成物の調製法であって、水性経鼻薬学的組成物は以下：
ａ）０．００５〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．２５〜２．５重量％、さらに好ましくは０．２５〜１．５重量％の１種または複数の経鼻投与に適した水溶性薬学的活性成分；
ｂ）０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度、好ましくは３０００より高く５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）より低い粘度、より好ましくは３２００〜４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、および
ｃ）該水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、
を含み、ここで該調製法は以下：
ｉ）上記構成要素を水に溶解させて水溶液を形成すること、および
ｉｉ）ｉ）で形成した該水溶液を篩に通して水性経鼻薬学的組成物を形成すること；
を含み、該水溶液を濾過する該篩が、１ミクロン以上１０ミクロン以下、好ましくは１．５〜５ミクロン、さらに好ましくは２〜４ミクロン、例えば３ミクロンのメッシュサイズを有することを特徴とする、水性経鼻薬学的組成物の調製法。
【請求項２６】
前記水溶性薬学的活性成分は、血管収縮剤、抗アレルギー剤、制吐薬、気管支拡張薬、消毒薬、麻酔薬、細胞増殖抑制剤、およびコルチコステロイドから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記水溶性血管収縮剤は、キシロメタゾリン（例えば塩酸キシロメタゾリン）、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン（例えば塩酸ナファゾリン）、フェノキサゾリン（例えば塩酸フェノキサゾリン）、オキシメタゾリン（例えば塩酸オキシメタゾリン）、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、フェニレフリン（例えば塩酸フェニレフリン）、エフェドリン（例えばｄ-プソイドエフェドリン塩酸塩）、またはエピネフリンから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記水溶性活性成分は、キシロメタゾリン（例えば塩酸キシロメタゾリン）、オキシメタゾリン（例えば塩酸オキシメタゾリン）、およびメトクロプラミド（例えば塩酸メトクロプラミド）から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記水溶性活性成分はキシロメタゾリン（例えば塩酸キシロメタゾリン）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記水溶性抗アレルギー剤は、（１）クロモグリク酸または経鼻で許容可能なその塩（例えばクロモグリク酸二ナトリウム）、あるいは（２）Ｈ１受容体拮抗薬（ジメチンデンまたは経鼻で許容可能なその塩（例えばマレイン酸ジメチンデン）、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、アゼラスチン、セチリジン、レボセチリジン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、デスロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチン、またはテルフェナジンなど）から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記水溶性コルチコステロイドは、ベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン）およびフルチカゾン（例えばプロピオン酸フルチカゾン）から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記水溶性制吐薬はメトクロプラミド（例えば塩酸メトクロプラミド）である、請求項２６に記載の方法
【請求項３３】
前記活性成分は複数の水溶性活性成分の混合物を含む、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
前記薬学的組成物はリン酸ナトリウム１２水塩および／またはリン酸二水素ナトリウム二水和物を含む、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３５】
薬学的組成物は、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩などのキレート剤を含む、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３６】
前記薬学的組成物は塩化ナトリウムなどの等張性調節剤を含む、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
前記薬学的組成物は、キレート剤を兼ねない保存料を含まない、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度、好ましくは３０００より高く５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）より低い粘度、より好ましくは３２００〜４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
以下：
ａ）０．００５〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．２５〜２．５重量％、さらに好ましくは０．２５〜１．５重量％の１種または複数の水溶性薬学的活性成分もしくは薬学的に許容可能なその塩；
ｂ）０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度、好ましくは３０００より高く５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）より低い粘度、より好ましくは３２００〜４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、および
ｃ）水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、
を含む水性薬学的組成物であって、ここで該組成物は前記請求項のいずれか１つに記載の方法により得ることができるか得られたものである、水性薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的組成物の調製法およびそれにより得られる薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明は、１種または複数の水溶性薬学的活性成分とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む水性薬学的組成物の調製法およびそれにより得られる水性薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
長い間、鼻炎、副鼻腔炎、花粉症、および鼻腔の他の炎症症状の治療には、薬学的組成物が用いられてきた。薬学的組成物は、しばしば液滴またはスプレーの形状で鼻に投与される。特定の症状の治療の成功は、薬学的組成物中の薬学的活性成分の性質だけでなく、組成物中の他の成分の、鼻腔内、および適切であれば、鼻涙管内の粘膜中に活性成分を分配して保持する能力にも依存する。薬学的組成物の粘膜中に分配および保持する性質は、本明細書中、概して、組成物の粘膜付着性質と呼ぶ。
【０００３】
薬学的組成物の粘膜付着性質は、粘膜への活性成分の放出制御に寄与し得るので、製剤業者および薬物送達に関する科学者には非常に興味が持たれる。
【０００４】
「接着」という用語は、物質、特に隣り合う媒体の隣接する表面を一緒に保つ分子間力を示す。「接着剤」は、２つの材料を接着により１つにすることができる物質である。
【０００５】
「生体接着」は、２つの材料のうち少なくとも１つが生体起源のものであることを意味する。一方の表面が、粘膜上皮を覆う接着性の粘液層の場合には、「粘膜付着」という用語が用いられる。粘膜付着は、生体接着の中の１つの特定の型であって、同義語ではない。粘膜付着材料は、粘膜組織上での薬学的活性成分の長期間の接着を、したがって効果の改善を提供するのに有用となり得る。
【０００６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、様々な薬学的活性成分の経鼻投用、水性薬学的組成物に用いられる。こうした応用において、ＨＰＭＣは、活性成分の粘膜への接着を長引かせるために用いられている。先行技術の公開の例として、米国特許第Ａ-４６０３１３１号、ＷＯ-Ａ-０３０７０２１３号、およびＷＯ-Ａ-９９０３８４９２号が挙げられる。
【０００７】
米国特許第Ａ-４６０３１３１号は、鼻粘膜の炎症の予防および治療用組成物を開示しており、この組成物は三環式抗鬱剤を血管収縮剤と組み合わせて含む。ＨＰＭＣは、考え得る粘性剤として開示されている。従来の混合技法により室温で調製したとする実施例の組成物を記載する他には、この文書には用いられる調製技法の詳細は提供されていない。
【０００８】
ＷＯ-Ａ-０３-７０２１３号は、薬学的に活性な物質（例えば塩酸キシロメタゾリン）を０．０１〜１０．００重量％までの量で、粘膜付着物質（例えばＨＰＭＣ）を０．１〜１０重量％までの量で、保存料（例えばＥＤＴＡ二ナトリウム）を０．０１〜５．００重量％までの量で、およびリン酸緩衝液系を含む液体粘膜付着薬学的組成物を開示し、ここで組成物は５〜７のｐＨを有する。この文書において、粘膜付着溶液はＨＰＭＣとＥＤＴＡを温リン酸緩衝溶液に少量ずつ混合し、溶液を２０℃に冷却することで調製される。溶液を２４時間放置し、減圧下で泡を除去した後、活性成分を加えて２０℃で２時間撹拌する。この文書には、その調製中に任意の段階において任意の濾過工程を受ける薬学的組成物の開示はない。
【０００９】
ＷＯ-Ａ-９９０３８４９２号は、以下を含む水性経鼻用薬学的組成物を開示する。
（ａ）１種または複数の経鼻投与に適した活性物質（血管収縮剤、抗アレルギー剤、およびコルチコステロイドなど）；および
（ｂ）水溶性Ｃ１-Ｃ４アルキル-セルロース誘導体（ＨＰＭＣなど）。
薬学的組成物の調製において、いったん全成分を混合して溶解したら、最終溶液は約５０μｍの網目スクリーンで濾過することが開示されている。
【００１０】
上記の文書で開示される調製プロセスに従って調製されたＨＰＭＣ系薬学的組成物は、特に特定の組成物の粘膜付着性質が温度の変化で極端に変化し得るため、一定レベルの粘膜付着となるように配合するのが難しい。そのうえ、既知のＨＰＭＣ系薬学的組成物は、長時間にわたっての粘膜付着の不安定さを示す傾向がある。
【００１１】
例えば、米国特許第Ａ-２００５０５８６９９号に開示されるように、薬学的調製物またはその成分をサブミクロンフィルターに通すことにより、通常０．２〜６００μｍの範囲の大きさである細菌をそれらから除去して、それらを滅菌することができることが知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
一定レベルの粘膜付着となるように水性薬学的組成物を製造することが本発明の目的である。
【００１３】
改善された粘膜付着安定性を持つ水性薬学的組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第一の態様に従って、以下：
ａ）０．００５〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．２５〜２．５重量％、さらに好ましくは０．２５〜１．５重量％の１種または複数の水溶性薬学的活性成分もしくは薬学的に許容可能なその塩（血管収縮剤、抗アレルギー剤、制吐薬、気管支拡張薬、消毒薬、局所麻酔薬、細胞増殖抑制剤、鎮痛薬（麻薬系および非麻薬系）、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、局所用抗生物質、駆虫薬、抗菌薬、抗けいれん薬、鎮痙薬および抗コリン薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗糖尿病薬、抗偏頭痛薬、ホルモン、鎮静薬、抗アナフィラキシー薬、β-アドレナリン受容体作動薬、診断薬、ならびにワクチンから選択される水溶性薬学的活性成分またはその塩など）；
ｂ）０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度、好ましくは３０００より高く５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）より低い粘度、より好ましくは３２００〜４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、（ウベローデ、２重量％水溶液、２０℃、米国薬局方に基づく、本明細書以下「ＵＳＰ」）、および
ｃ）水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、
を含む水性薬学的組成物の調製法が提供され、ここで調製法は以下：
ｉ）上記構成要素を水に溶解させて水溶液を形成すること、および
ｉｉ）ｉ）で形成した水溶液を篩に通して水性薬学的組成物を形成すること；
を含み、水溶液を濾過する篩が、１ミクロン以上１０ミクロン以下、好ましくは１．５〜５ミクロン、さらに好ましくは２〜４ミクロン、例えば３ミクロンのメッシュサイズを有することを特徴とする。
【００１５】
本発明の別の態様に従って、以下：
ａ）０．００５〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．２５〜２．５重量％、さらに好ましくは０．２５ｔｏ１．５重量％の１種または複数の経鼻投与に適した水溶性薬学的活性成分もしくは薬学的に許容可能なその塩（血管収縮剤、抗アレルギー剤、制吐薬、気管支拡張薬、消毒薬、局所麻酔薬、細胞増殖抑制剤、鎮痛薬（麻薬系および非麻薬系）、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、局所用抗生物質、駆虫薬、抗菌薬、抗けいれん薬、鎮痙薬および抗コリン薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗糖尿病薬、抗偏頭痛薬、ホルモン、鎮静薬、抗アナフィラキシー薬、β-アドレナリン受容体作動薬、診断薬、ならびにワクチンから選択される１種または複数の水溶性薬学的活性成分など）；
ｂ）０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度、好ましくは３０００より高く５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）より低い粘度、より好ましくは３２００〜４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、（ウベローデ、２重量％水溶液、２０℃、ＵＳＰに基づく）、および
ｃ）水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、
を含む水性薬学的組成物の調製法が提供され、
ここで組成物は本発明の第一の態様の方法により得られる。
【００１６】
本発明のプロセスにより作られた薬学的組成物は溶液であり、それにより粘膜上皮への投与に適したものになっている。代表的には、組成物は、例えば吸入、舌下、もしくは歯根などの経口投与用、眼投与用、経鼻投与用、直腸投与用、または膣投与用である。当業者に理解されるとおり、組成物は、適切な投与に適したフォーマットで存在するはずである。例えば、組成物は、１滴または複数滴（例えば経鼻、眼、または経口投与用）として、スプレー（例えば経鼻または経口吸入投与用）として、注入液（例えば経口、直腸、または膣投与用）として、または洗口液もしくは薄いシロップ（経口投与用）として投与されてもよい。
【００１７】
当業者はＨＰＭＣで作った水性薬学的組成物が優れた粘膜付着性を示すと予期するだろうが、本発明の第一の態様のプロセスにより作られた組成物が、同様に配合された組成物で濾過されていないものや１０ミクロンより明らかに大きいメッシュサイズの篩で濾過されたものと比較して、驚く程一貫した粘膜付着性質を示すことが見いだされた。さらに、本発明の組成物は、同様に配合された組成物で濾過されていないものやより大きいメッシュサイズで濾過されたものよりも驚く程長くその粘膜付着性質を維持する。
【００１８】
本発明の上記の利点は、程度の差はあるが、全ての水溶性薬学的活性成分について実証されるだろうと思われる。しかしながら、本発明で用いられる薬学的活性成分は、水溶性血管収縮剤、抗アレルギー剤、制吐薬、気管支拡張薬、消毒薬、局所麻酔薬、細胞増殖抑制剤、鎮痛薬（麻薬系および非麻薬系）、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、局所用抗生物質、駆虫薬、抗菌薬、抗けいれん薬、鎮痙薬および抗コリン薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗糖尿病薬、抗偏頭痛薬、ホルモン、鎮静薬、抗アナフィラキシー薬、β-アドレナリン受容体作動薬、診断薬、ならびにワクチンであることが好ましい。
【００１９】
本発明において、適した水溶性血管収縮剤は、キシロメタゾリン（例えば塩酸キシロメタゾリン）、キシロメタゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン（例えば塩酸ナファゾリン）、フェノキサゾリン（例えば塩酸フェノキサゾリン）、オキシメタゾリン（例えば塩酸オキシメタゾリン）、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、フェニレフリン（例えば塩酸フェニレフリン）、エフェドリン（例えばｄ-プソイドエフェドリン塩酸塩）、またはエピネフリンから選択されてもよい。好ましくは、水溶性活性成分は、キシロメタゾリン（例えば塩酸キシロメタゾリン）、およびオキシメタゾリン（例えば塩酸オキシメタゾリン）から選択される。本発明の１つの実施形態において、水溶性活性成分は、キシロメタゾリン（例えば塩酸キシロメタゾリン）である。
【００２０】
本発明において、適した水溶性抗アレルギー剤は、（１）クロモグリク酸もしくは薬学的に許容可能なその塩（例えばクロモグリク酸二ナトリウム）、あるいは（２）Ｈ１受容体拮抗薬（ジメチンデンもしくは薬学的に許容可能なその塩（例えばマレイン酸ジメチンデン）、アクリバスチン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、セチリジン、レボセチリジン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、デスロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、またはレボカバスチンまたはテルフェナジンなど）から選択されてもよい。
【００２１】
本発明において、適した水溶性抗炎症薬として、ステロイド系抗炎症薬例えばコルチコステロイド（ベクロメタゾン例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびフルチカゾン例えばプロピオン酸フルチカゾンから選択されるコルチコステロイドなど）、ならびに非ステロイド系抗炎症薬例えばジクロフェナクおよびセレコキシブが挙げられる。
【００２２】
本発明において、適した水溶性制吐薬は、塩酸メトクロプラミドなどのメトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドロナビノール、プロクロルペラジン、およびクロルプロマジンから選択されてもよい。本発明の１つの実施形態において、水溶性活性成分は塩酸メトクロプラミドなどのメトクロプラミドである。
【００２３】
本発明において、適した水溶性の麻薬系および非麻薬系鎮痛薬として、例えばモルヒネ、ヒドロモルヒネ、ペンタゾシン、およびアセトアミノフェンが挙げられる。
【００２４】
本発明において、適した水溶性麻酔薬として、リドカイン、プラモキシン、およびベンゾカインなどの局所麻酔薬が挙げられる。
【００２５】
本発明において、適した水溶性局所用抗生物質として、ネオマイシンおよびバシトラシンが挙げられる。
【００２６】
本発明において、適した水溶性駆虫薬として、メトロニダゾールおよびキノリンが挙げられる。
【００２７】
本発明において、適した水溶性抗菌薬として、テトラサイクリン、エリスロマイシン、キノロン抗菌薬、およびアジスロマイシンが挙げられる。
【００２８】
本発明において、適した水溶性抗けいれん薬として、フェニトイン、ガバペンチン、フェノバルビタール、およびカルバマゼピンが挙げられる。
【００２９】
本発明において、適した水溶性鎮痙薬および抗コリン薬として、アトロピンおよびスコポラミンが挙げられる。
【００３０】
本発明において、適した水溶性抗真菌薬として、ミコナゾール、エコナゾール、およびテルコナゾールが挙げられる。
【００３１】
本発明において、適した水溶性抗ウイルス薬として、アシクロビルおよびベヘニルアルコールが挙げられる。
【００３２】
本発明において、適した水溶性抗糖尿病薬として、グリピジドおよびグリブリドが挙げられる。
【００３３】
本発明において、適した水溶性抗偏頭痛薬として、スマトリプタンおよびエルゴタミンが挙げられる。
【００３４】
本発明において、適した水溶性ホルモンとして、インスリン、ステロイド系ホルモン、カルシトニン、メラトニン、および組織成長因子が挙げられる。
【００３５】
本発明において、適した水溶性鎮静薬として、バルビツール酸塩およびベンゾジアゼピンが挙げられる。
【００３６】
本発明において、適した水溶性抗アナフィラキシー薬として、アドレナリンおよびエピネフリンが挙げられる。
【００３７】
本発明において、適した水溶性β-アドレナリン受容体作動薬として、塩酸エフェドリン、サルブタモール／アルブテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、およびフォルモテロールが挙げられる。
【００３８】
本発明において、適した水溶性診断薬として、フェノールスルホンフタレイン、Ｔ-１８２４染料、生体染色色素、フェロシアン化カリウム、セクレチン、ペンタガストリン、およびセルリアンが挙げられる。
【００３９】
本発明において、適した水溶性ワクチンとして、免疫療法用アレルゲンおよび免疫調節薬として用いられる経口細菌ワクチンが挙げられる。
【００４０】
本発明において、塩形成能力がある水溶性活性成分は全て、遊離形または薬学的に許容可能な塩の形のいずれかで、薬学的組成物中に存在することができる。
【００４１】
本発明において、例えば血管収縮剤と抗アレルギー剤との組合せ（キシロメタゾリン＋クロモグリク酸またはフェニレフリン＋ジメチンデンなど）、または血管収縮剤とコルチコステロイドとの組合せ（キシロメタゾリン＋ベクロメタゾンなど）など複数の水溶性活性成分の混合物を薬学的組成物に用いてもよい。
【００４２】
本発明において、水溶性薬学的活性成分は、好ましくはキシロメタゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、エピネフリン、クロモグリク酸、ジメチンデン、アクリバスチン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、セチリジン、レボセチリジン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、デスロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチン、テルフェナジン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ジクロフェナク、セレコキシブ、メトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドロナビノール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、ペンタゾシン、アセトアミノフェン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、ネオマイシン、バシトラシン、メトロニダゾール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、キノロン抗菌薬、アジスロマイシン、フェニトイン、ガバペンチン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、アトロピン、スコポラミン、ミコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、アシクロビル、ベヘニルアルコール、グリピジド、グリブリド、スマトリプタン、エルゴタミン、インスリン、ステロイド系ホルモン、カルシトニン、メラトニン、組織成長因子、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アドレナリン、エピネフリン、サルブタモール／アルブテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、フェノールスルホンフタレイン、Ｔ-１８２４染料、生体染色色素、フェロシアン化カリウム、セクレチン、ペンタガストリン、セルリアン、免疫療法用アレルゲンおよび免疫調節薬として用いられる経口細菌ワクチン、または薬学的に許容可能なその塩から選択される１種または複数である。
【００４３】
本発明において用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、それ自身が２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有するグレードのものでなければならない。好ましくは、ＨＰＭＣは、３０００より大きく５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）より小さい粘度、より好ましくは３２００から４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）、例えば４０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する。ＨＭＰＣの粘度は、ＵＳＰに従って、ウベローデ粘度計を用いて、２０℃、２重量％水溶液で測定される。特定の粘度を達成するＨＰＭＣ材料のグレードとして適しているものは当業者に既知であり、そして様々な供給元（Ｄｏｗ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＪＲＳ、およびＲｏｎａｓＣｈｅｍｉｃａｌｓなど）から市販されている。
【００４４】
薬学的組成物のｐＨを５〜７、好ましくは６〜７（例えばｐＨ６．６）の範囲に維持するために、本発明では緩衝液を用いる。組成物に用いることができる代表的な緩衝液として、リン酸ナトリウム１２水塩およびリン酸二水素ナトリウム二水和物が挙げられる。用いられる緩衝液の量は、組成物のｐＨを指定の範囲内に保つのに十分でなければならない。例えば、緩衝液の量は、０．１〜１重量％であってもよい。好ましくは、リン酸緩衝液ｐＨ６．６（ＵＳＰ２３）が用いられる。
【００４５】
本発明において、薬学的組成物は、エチレンジアミン四酢酸（本明細書中以後、ＥＤＴＡ）の二ナトリウム塩などのキレート剤を含んでもよい。キレート剤の量は、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは０．１〜１重量％であってもよい。ＥＤＴＡは、薬学的組成物中で保存料としても作用し得る。
【００４６】
本発明において、薬学的組成物は、塩化ナトリウムなどの等張性調節剤を含んでもよい。等張性調節剤は、０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜１重量％の量で組成物中存在してもよい。
【００４７】
本発明において、薬学的組成物は、例えば保存料（塩化ベンザルコニウムなど）および結晶化阻害剤（ソルビトールなど）の、１種または複数の他の構成要素を含んでもよい。しかしながら、組成物が塩化ベンザルコニウムを含まないことが好ましい。組成物がソルビトールを含まないことも同じく好ましい。組成物が塩化ベンザルコニウムおよびソルビトールの両方を含まないことはさらに好ましい。
【００４８】
１つの特定の実施形態に従って、本発明は、以下：
ａ）０．００５〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．２５〜２．５重量％、さらに好ましくは０．２５〜１．５重量％の１種または複数の経鼻投与に適した水溶性薬学的活性成分；
ｂ）０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度、好ましくは３０００より高く５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）より低い粘度、より好ましくは３２００〜４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、および
ｃ）水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、
を含む水性経鼻薬学的組成物の調製法を提供し、ここで調製法は以下：
ｉ）上記構成要素を水に溶解させて水溶液を形成すること、および
ｉｉ）ｉ）で形成した水溶液を篩に通して水性経鼻薬学的組成物を形成すること；
を含み、水溶液を濾過する篩が、１ミクロン以上１０ミクロン以下、好ましくは１．５〜５ミクロン、さらに好ましくは２〜４ミクロン、例えば３ミクロンのメッシュサイズを有することを特徴とする。
【００４９】
この特定の実施形態において、水溶性薬学的活性成分は、好ましくは血管収縮剤、抗アレルギー剤、制吐薬、気管支拡張薬、消毒薬、麻酔薬、細胞増殖抑制剤、およびコルチコステロイドから選択される。水溶性血管収縮剤は、好ましくはキシロメタゾリン（例えば塩酸キシロメタゾリン）、キシロメタゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン（例えば塩酸ナファゾリン）、フェノキサゾリン（例えば塩酸フェノキサゾリン）、オキシメタゾリン（例えば塩酸オキシメタゾリン）、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、フェニレフリン（例えば塩酸フェニレフリン）、エフェドリン（例えばｄ-プソイドエフェドリン塩酸塩）、またはエピネフリンから選択される。水溶性血管収縮剤は、より好ましくはキシロメタゾリン（例えば塩酸キシロメタゾリン）である。水溶性抗アレルギー剤は、好ましくは（１）クロモグリク酸または経鼻で許容可能なその塩（例えばクロモグリク酸二ナトリウム）、または（２）Ｈ１受容体拮抗薬（ジメチンデンまたは経鼻で許容可能なその塩（例えばマレイン酸ジメチンデン）、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、アゼラスチン、セチリジン、レボセチリジン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、デスロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチン、またはテルフェナジンなど）から選択される。水溶性コルチコステロイドは、好ましくは、ベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン）およびフルチカゾン（例えばプロピオン酸フルチカゾン）から選択される。水溶性制吐薬は、好ましくはメトクロプラミド（例えば塩酸メトクロプラミド）である。活性成分は、複数の水溶性活性成分の混合物を含んでもよい。
【００５０】
水性経鼻薬学的組成物は、緩衝剤としてリン酸ナトリウム１２水塩および／またはリン酸二水素ナトリウム二水和物を含んでもよい。
【００５１】
水性経鼻薬学的組成物は、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩などのキレート剤を含んでもよい。
【００５２】
水性経鼻薬学的組成物は、塩化ナトリウムなどの等張性調節剤を含んでもよい。
【００５３】
水性経鼻薬学的組成物は、好ましくは、キレート剤を兼ねていない保存料を含まない。
【００５４】
組成物は、経鼻薬学的組成物に一般に見られる他の成分も含有してよい。
【００５５】
本発明において、水性経鼻薬学的組成物は、好ましくは、１滴または複数滴としてあるいはスプレーとして投与することができる形で提供される。
【００５６】
本発明において、濾過されるべき組成物は、従来の混合溶解技法を用いて溶液として調製することができる。次いで、溶液を、上記に指定されるメッシュサイズの篩で、従来の濾過技法を用いて濾過する。
【００５７】
本発明を、図面を参照して、以下の実施例により例示するが、実施例は本発明の範囲を制限することを意図しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
（実施例１）
１０ｍｇ／ｇの塩酸キシロメタゾリンを含有する薬学的組成物の調製法。
【００５９】
以下の表１に記載される配合の薬学的組成物を、実質的にＷＯ-Ａ-０３０７０２１３号の実施例２の開示に従って調製した。
【００６０】
2009512674.tif 000002
【００６１】
すなわち、２０℃で、水性リン酸緩衝液（ｐＨ６．６）９８．２７重量部に、０．３８重量部のＮａＣｌを加え、磁気混合機で１０分間連続的に混合する（１０００ｒ．ｐ．ｍ．）。その後、溶液を５０℃に加熱する。次いで、ＨＰＭＣ（グレード４０００ｃｐｓ）０．７５重量部をＥＤＴＡ-二ナトリウム塩０．５０重量部と混合する。混合物を少量ずつ緩衝液１５部に加え、１０００ｒ．ｐ．ｍで連続的に混合する。混合を５０℃で１０分間続け、それから３時間かけて徐々に２０℃に冷却する。得られたゲルを１８〜２０℃で２４時間放置する。２０℃で、１０００ｒ．ｐ．ｍで連続的に撹拌しながら、ゲルに緩衝液６８．６５重量部を加えて希釈し、それからさらに３０分間連続的に撹拌して溶液Ａとする。
【００６２】
２０℃で、１０００ｒ．ｐ．ｍで連続的に撹拌しながら、塩酸キシロメタゾリン（０．１重量部）をリン酸緩衝液１５重量部に溶解させ、それからさらに１０分間連続的に撹拌して溶液Ｂとする。
【００６３】
２０℃で、１０００ｒ．ｐ．ｍで連続的に撹拌しながら、溶液Ｂを溶液Ａに加え、それからさらに１０分間連続的に撹拌する。溶液Ａと溶液Ｂの混合から得られた溶液に、必要であれば蒸留水１００重量部を補充し、そして減圧下で撹拌（５００ｒ．ｐ．ｍ．）して泡を除去して溶液Ｃとする。
【００６４】
次いで、溶液Ｃを３μｍ篩で濾過して、本発明の薬学的組成物とする。
【００６５】
（実施例２〜７および２’〜７’）
２、３、６、８、１０、および１５ｍｇ／ｇのＨＰＭＣを含有する薬学的組成物の調製法。
【００６６】
ＨＰＭＣの量を変えて指定レベルのＨＰＭＣを含有する薬学的組成物とした以外は、実施例１に記載される方法に従って実施例２〜７および２’〜７’を調製した。さらに、実施例２〜７では、溶液Ｃを３ミクロンの篩で濾過したが、一方、実施例２’〜７’では溶液Ｃを濾過しなかった。
【００６７】
（実施例８）
薬学的組成物２〜７および２’〜７’の相対接着能の評価法
実施例２〜７および２’〜７’それぞれで調製した薬学的組成物の相対接着能を、ＷＯ-Ａ-０３０７０２１３号の実施例８に記載される、溶液についての試験手順により求めた。ＷＯ-Ａ-０３０７０２１３号で評価されたポリマー溶液を実施例２〜７および２’〜７’の濾過および未濾過薬学的溶液に置き換えて、実施例８に記載され図１に示される装置を用いて、試験手順を繰り返した。
【００６８】
評価に用いた装置は、上昇／下降ねじ２、較正ねじ３、および微小力てんびん４を備える微量てんびん１を含む。
【００６９】
本明細書の図１を参照してまとめると、試験されようとする薬学的溶液を１５ｍｌガラスバイアル６に入れ、水浴７で一定温度に保つ。ガラス板５をゼラチン膜（鼻腔中の粘膜を模した参照ポリマーとして作用する）で覆う。薬学的溶液を接着力について試験する。板（１８×１８ｍｍ）５を微小力てんびん４（ＷＡＧＡ  ＴＯＲＳＪＪＮＡ−ＷＴ，  Ｔｅｃｈｎｉｐｏｒｔ，  Ｐｏｌａｎｄ）からつり下げる。ねじ２を用いて、板５を、試験溶液で満たした１５ｍｌガラスバイアル６に浸ける。所定時間（５分）の接触後、ねじ２を用いて板を徐々に持ち上げる。板を溶液から離すのに必要な力をデバイス４を用いて測定し、スケール８で表示する。板を溶液から引き離すのに必要な最大力が、薬学的溶液と粘膜との間の接着力に関連していると判断される。標準として、無処置板をポリマーでの被覆前後で試験する。被覆板の離脱のための力を、無処置板離脱力のパーセンテージで表す、すなわち結果は相対値を有する。
【００７０】
１％ゼラチン溶液０．５ｍｌを板に垂らしてそれを板表面全体に広げることでポリマー膜を調製した。水平な表面上に滑らかな膜を形成する必要から２４時間後（２０〜２２℃で）、膜を４０℃でオーブン乾燥させ一定重量にした。得られた膜は均一で、その重量は良好な再現性を示した（標準偏差＜５％）。
【００７１】
試験は、２０、２５、３０、および３７℃で行った。
【００７２】
試験結果を表２に示す。
【００７３】
2009512674.tif 000003
【００７４】
表２の結果は、本発明に従った溶液の濾過（実施例２〜７）が、一貫した相対接着能を有する薬学的溶液を提供することを示す。こうした改善結果は、溶液を上限１０ミクロンまでの篩で濾過することにより見られる。溶液を１０μｍより大きい篩で濾過しても、相対接着能の再現性の一貫性にどのような改善ももたらさない。
【００７５】
さらに、２０℃で上限１８ヶ月間撹拌せず放置した場合、実施例２〜７の組成物がそれらの相対接着能を未濾過の組成物２’〜７’よりも長く維持することが注記される。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】実施例８で用いられる装置の図である。
【図１】
2009512674.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月21日(2008.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性薬学的組成物の調製法であって、水性薬学的組成物は以下：
ａ）０．００５〜１０重量％の１種または複数の水溶性薬学的活性成分もしくは薬学的に許容可能なその塩；
ｂ）０．０１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、および
ｃ）該水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、
を含み、ここで該調製法は以下：
ｉ）上記構成要素を水に溶解させて水溶液を形成すること、および
ｉｉ）ｉ）で形成した該水溶液を篩に通して水性薬学的組成物を形成すること；
を含み、該水溶液を濾過する該篩が、１ミクロン以上１０ミクロン以下のメッシュサイズを有することを特徴とする、水性薬学的組成物の調製法。
【請求項２】
前記１種または複数の水溶性薬学的活性成分もしくは薬学的に許容可能なその塩は、血管収縮剤、抗アレルギー剤、制吐薬、気管支拡張薬、消毒薬、局所麻酔薬、細胞増殖抑制剤、鎮痛薬（麻薬系および非麻薬系）、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、局所用抗生物質、駆虫薬、抗菌薬、抗けいれん薬、鎮痙薬および抗コリン薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗糖尿病薬、抗偏頭痛薬、ホルモン、鎮静薬、抗アナフィラキシー薬、β・アドレナリン受容体作動薬、診断薬、ならびにワクチンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的活性成分は、キシロメタゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、およびエピネフリンから選択される水溶性血管収縮剤；
（１）クロモグリク酸、または（２）Ｈ１受容体拮抗薬から選択される水溶性抗アレルギー剤；
コルチコステロイド、ジクロフェナク、およびセレコキシブから選択される水溶性ステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬；
メトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドロナビノール、プロクロルペラジン、およびクロルプロマジンから選択される水溶性制吐薬；
モルヒネ、ヒドロモルヒネ、ペンタゾシン、およびアセトアミノフェンから選択される水溶性麻薬系および非麻薬系鎮痛薬；
リドカイン、プラモキシン、およびベンゾカインから選択される水溶性麻酔薬；
ネオマイシンおよびバシトラシンから選択される水溶性局所的抗生物質；
メトロニダゾールおよびキノリンから選択される水溶性駆虫薬；
テトラサイクリン、エリスロマイシン、キノロン抗菌薬、およびアジスロマイシンから選択される水溶性抗菌薬；
フェニトイン、ガバペンチン、フェノバルビタール、およびカルバマゼピンから選択される水溶性抗けいれん薬；
アトロピンおよびスコポラミンから選択される水溶性鎮痙薬または抗コリン薬；
ミコナゾール、エコナゾール、およびテルコナゾールから選択される水溶性抗真菌薬；
アシクロビルおよびベヘニルアルコールを含む水溶性抗ウイルス薬；
グリピジドおよびグリブリドから選択される水溶性抗糖尿病薬；
スマトリプタンおよびエルゴタミンから選択される水溶性抗偏頭痛薬；
インスリン、ステロイド系ホルモン、カルシトニン、メラトニン、および組織成長因子から選択される水溶性ホルモン；
バルビツール酸塩およびベンゾジアゼピンから選択される水溶性鎮静薬；
アドレナリンおよびエピネフリンから選択される水溶性抗アナフィラキシー薬；
塩酸エフェドリン、サルブタモール／アルブテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、およびフォルモテロールから選択される水溶性β・アドレナリン受容体作動薬；
フェノールスルホンフタレイン、Ｔ・１８２４染料、生体染色色素、フェロシアン化カリウム、セクレチン、ペンタガストリン、およびセルリアンから選択される水溶性診断薬；
水溶性ワクチン；
から選択される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記水溶性薬学的活性成分は、キシロメタゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、エピネフリン、クロモグリク酸、ジメチンデン、アクリバスチン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、セチリジン、レボセチリジン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、デスロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチン  又はテルフェナジン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ジクロフェナク、セレコキシブ、メトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドロナビノール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、ペンタゾシン、アセトアミノフェン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、ネオマイシン、バシトラシン、メトロニダゾール、キノリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、キノロン抗菌薬、アジスロマイシン、フェニトイン、ガバペンチン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、アトロピン、スコポラミン、ミコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、アシクロビル、ベヘニルアルコール、グリピジド、グリブリド、スマトリプタン、エルゴタミン、インスリン、ステロイド系ホルモン、カルシトニン、メラトニン、組織成長因子、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アドレナリン、エピネフリン、サルブタモール／アルブテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、フェノールスルホンフタレイン、Ｔ・１８２４染料、生体染色色素、フェロシアン化カリウム、セクレチン、ペンタガストリン、セルリアン、免疫療法用アレルゲンおよび免疫調節薬として用いられる経口細菌ワクチン、あるいは薬学的に許容可能なその塩から選択される１種または複数である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
水性経鼻薬学的組成物の調製法であって、水性経鼻薬学的組成物は以下：
ａ）０．００５〜１０重量％の１種または複数の経鼻投与に適した水溶性薬学的活性成分；
ｂ）０．０１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、および
ｃ）該水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、
を含み、ここで該調製法は以下：
ｉ）上記構成要素を水に溶解させて水溶液を形成すること、および
ｉｉ）ｉ）で形成した該水溶液を篩に通して水性経鼻薬学的組成物を形成すること；
を含み、該水溶液を濾過する該篩が、１ミクロン以上１０ミクロン以下のメッシュサイズを有することを特徴とする、水性経鼻薬学的組成物の調製法。
【請求項６】
前記水溶性薬学的活性成分は、血管収縮剤、抗アレルギー剤、制吐薬、気管支拡張薬、消毒薬、麻酔薬、細胞増殖抑制剤、およびコルチコステロイドから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記水溶性血管収縮剤は、キシロメタゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、またはエピネフリン；
前記水溶性抗アレルギー剤は、（１）クロモグリク酸または経鼻で許容可能なその塩（例えばクロモグリク酸二ナトリウム）、あるいは（２）Ｈ１受容体拮抗薬（ジメチンデンまたは経鼻で許容可能なその塩（例えばマレイン酸ジメチンデン）、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、アゼラスチン、セチリジン、レボセチリジン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、デスロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチン、またはテルフェナジン；
前記水溶性コルチコステロイドは、ベクロメタゾンおよびフルチカゾン；
前記水溶性制吐薬はメトクロプラミド；
から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的組成物はリン酸ナトリウム十二水塩および／またはリン酸二水素ナトリウム二水和物を含む、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
薬学的組成物は、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩などのキレート剤を含む、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的組成物は塩化ナトリウムなどの等張性調節剤を含む、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的組成物は、キレート剤を兼ねない保存料を含まない、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、３２００〜４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
以下：
ａ）０．００５〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．２５〜２．５重量％、さらに好ましくは０．２５〜１．５重量％の１種または複数の水溶性薬学的活性成分もしくは薬学的に許容可能なその塩；
ｂ）０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、これは２５００〜５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度、好ましくは３０００より高く５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）より低い粘度、より好ましくは３２００〜４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、および
ｃ）水性薬学的組成物のｐＨを５〜７に維持するための緩衝液、
を含む水性薬学的組成物であって、ここで該組成物は前記請求項のいずれか１つに記載の方法により得ることができるか得られたものである、水性薬学的組成物。
【国際調査報告】
2009512674.tif 000005
2009512674.tif 000006
2009512674.tif 000007