(57)【要約】  本発明は、ケモカイン受容体に結合するような方法でＨＩＶ感染由来の標的細胞に保護効果を示し、そして標的細胞のＣＸＣＲ４などの受容体への天然リガンド又はケモカインの結合に影響を与える化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009524690.tif 000116
〔式中：
ｔは、０、１又は２であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ１０、−ＲａＮ（Ｒ１０）２又は−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＲａＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８  アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５又は−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり、ここで、Ｒ２は、アミン若しくはアルキルアミンではなく、又はアミン若しくはアルキルアミンで置換されておらず；
Ｒ３は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＲａＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔ、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は−Ａｙであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｙは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１０）−又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙ又は−ＨｅｔＲａＨｅｔであり；
各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニレン又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、そして任意により１個以上のＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシル又はオキソで置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＲ５、ＲａＮ（Ｒ６）Ｒ７又はＲａＨｅｔであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＲ５であり、
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
各ｑは、独立して、０、１又は２であり；
各Ａｙは、独立して、任意によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノの１個以上で置換されたＣ３−Ｃ１０アリール基であり；そして
各Ｈｅｔは、独立して、  任意によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノの１個以上で置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル又はヘテロアリール基である〕；又はその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
ｔが１である、請求項１の化合物。
【請求項３】
ｍが０である、請求項１の化合物。
【請求項４】
ｍが１又は２である、請求項１の化合物。
【請求項５】
ｍが１である、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７又はシアノである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又はシアノである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
ｔが１又は２であり；ＲがＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は−Ｒａシクロアルキルであり；Ｒ３がハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又はシアノであり；ｎが０であり；ｍが０であり；ｐが０であり、そしてＸが−Ｈｅｔ又は−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０がＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、そして−Ｈｅｔが非置換であるか又はＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１１】
ｔが１又は２であり；ＲがＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は−Ｒａシクロアルキルであり；Ｒ３がハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又はシアノであり；ｎが０であり；ｍが０であり；ｐが１であり；Ｙが−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘが−Ｈｅｔ又は−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、そしてＲ１０がＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、そして−Ｈｅｔが非置換であるか又はＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１２】
ｔが１又は２であり；ＲがＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は−Ｒａシクロアルキルであり；Ｒ３がハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又はシアノであり；ｎが０であり；ｍが０であり；ｐが１であり；Ｙが−Ｎ（Ｒ１０）−又は−Ｏ−であり、そしてＸが非置換であるか又はＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換された−Ｈｅｔである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
置換基−Ｙｐ−Ｘが、式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2009524690.tif 000117
に示すベンゾイミダゾール環上に位置する、請求項１の化合物
又はその医薬上許容される誘導体。
【請求項１４】
Ｈｅｔがピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾール又はピリジンである、請求項１の化合物。
【請求項１５】
ｐが０であり、そしてＸが−Ｈｅｔ又は−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、ここで、Ｒ１０がＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｈｅｔが非置換であるか又は１個以上のＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されている、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル； 
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル； 
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド； 
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド； 
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル； 
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン； 
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
Ｎ−［３−クロロ−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン； 
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン；
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−ブロモ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−｛［８−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；及びそれらの医薬上許容される誘導体
からなる群から選択される化合物。
【請求項１８】
実施例の何れか一つに関して実質的に定義されるとおりの、請求項１〜１７の何れか１項の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１７の何れか１項の化合物、及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
錠剤又はカプセルの形態にある、請求項１９の医薬組成物。
【請求項２１】
液体又は懸濁液の形態にある、請求項１９の医薬組成物。
【請求項２２】
上記の医薬組成物が、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザリシタビン、アバカビル、スタビジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタジン及び同様の物質；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（イムノカル、オルチプラズなどのような抗酸化活性を有する物質を包含する）、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン及び同様の物質；プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、フォスアムプレナビル、ブレカナビル、パリナビル、ラシナビル、アタザナビル、チプラナビル及び同様の物質；エントリー阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８６０，５−Ｈｅｌｉｘ及び同様の物質；インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ−８７０，１８０及び同様の物質；出芽阻害剤、例えばＰＡ−３４４及びＰＡ−４５７及び同様の物質；並びにＣＸＣＲ４及び／又はＣＣＲ５阻害剤、例えばビクリビロク（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９；及び同様の物質からなる群から選択される少なくとも一つの追加の治療剤を含む、請求項１９の組成物。
【請求項２３】
上記の組成物が、ＣＸＣＲ４及び／又はＣＣＲ５阻害剤、例えばビクリビロク（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９；及び同様の物質からなる群から選択される少なくとも一つの追加の治療剤を含む、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
ウイルス感染の治療における、請求項１〜１７の何れか１項の化合物の使用。
【請求項２５】
活性治療物質として使用するための、請求項１〜１７の何れか１項の化合物。
【請求項２６】
ＣＸＣＲ４の不適切な活性により引き起こされる疾患及び状態の治療に使用するための、請求項１〜１７の何れか１項の化合物。
【請求項２７】
ＨＩＶ感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患の治療に、化学療法の副作用の制御に、骨髄移植の成功率の向上に、傷の治癒及び火傷治療の向上に、白血病における細菌感染症、炎症、炎症性又はアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、Ｔ細胞仲介乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じん麻疹、血管炎、壊死性の、皮膚の、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳、乳房、前立腺、肺又は造血組織の癌との闘いに使用するための、請求項１〜１７の何れか１項の化合物。
【請求項２８】
状態又は疾患がＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症又は癌である、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
状態又は疾患がＨＩＶ感染である、請求項２７の化合物。
【請求項３０】
ケモカイン受容体により調節される状態又は疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１７の何れか１項の化合物の使用。
【請求項３１】
ケモカイン受容体がＣＸＣＲ４である、請求項３０の化合物の使用。
【請求項３２】
ＨＩＶ感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患の治療に、化学療法の副作用の制御に、骨髄移植の成功率の向上に、傷の治癒及び火傷治療の向上に、白血病における細菌感染症、炎症、炎症性又はアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、Ｔ細胞仲介乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じん麻疹、血管炎、壊死性の、皮膚の、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳、乳房、前立腺、肺又は造血組織の癌との闘いに使用するための医薬の製造における、請求項１〜１７の何れか１項の化合物の使用。
【請求項３３】
状態又は疾患がＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症又は癌である、請求項３２の化合物の使用。
【請求項３４】
状態又は疾患がＨＩＶ感染である、請求項３２の化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１〜１７の何れか１項の化合物を投与することを含む、ケモカイン受容体により調節される状態又は疾患の治療方法。
【請求項３６】
ケモカイン受容体がＣＸＣＲ４である、請求項３５の方法。
【請求項３７】
請求項１〜１７の何れか１項の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患を治療し、化学療法の副作用を制御し、骨髄移植の成功率を向上させ、傷の治癒及び火傷治療を向上させ、白血病における細菌感染症、炎症、炎症性又はアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、Ｔ細胞仲介乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じん麻疹、血管炎、壊死性の、皮膚の、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳、乳房、前立腺、肺又は造血組織の癌と闘う方法。
【請求項３８】
請求項１〜１７の何れか１項の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症又は癌の治療方法。
【請求項３９】
請求項１〜１７の何れか１項の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体に結合するような方法でＨＩＶ感染由来の標的細胞に保護効果を示し、そして標的細胞のＣＸＣＲ４などの受容体への天然リガンド又はケモカインの結合に影響を与える化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶは、ＣＤ４受容体及び細胞膜表面上で発現される少なくとも一つの共受容体により宿主細胞内に侵入する。ＨＩＶのＭ指向性株はケモカイン受容体ＣＣＲ５を利用する一方で、ＨＩＶのＴ指向性株は主にＣＸＣＲ４を共受容体として使用する。ＨＩＶ共受容体の使用は、ウイルスエンベロープタンパク質ｇｐ１２０上に存在するＶ３ループの超可変領域に大きく依存する。ｇｐ１２０とＣＤ４及び適切な共受容体との結合は、結果として、ｇｐ４１と呼ばれる第二のウイルスエンベロープタンパク質の立体構造変化及び脱マスキングを生じさせる。タンパク質ｇｐ４１は続いて宿主細胞膜と相互作用し、結果として、ウイルスエンベロープと細胞との融合を生じさせる。その後にウイルス遺伝情報が宿主細胞内に伝達されることは、ウイルス複製の持続を可能にする。従って、宿主細胞のＨＩＶ感染は、普通はＣＣＲ５又はＣＸＣＲ４、ＣＤ４、及びｇｐ１２０の三元複合体の形成による細胞内へのウイルス侵入に関連している。
【０００３】
ｇｐ１２０と、ＣＣＲ５／ＣＤ４又はＣＸＣＲ４／ＣＤ４の何れかとの相互作用を阻害する薬理作用物質は、単独で又は併用療法の何れでも、それぞれＭ指向性又はＴ指向性株の感染を特徴とする疾患、障害又は状態の治療における有用な治療剤であるだろう。
【０００４】
選択的ＣＸＣＲ４拮抗剤の投与が、結果として効果的な治療を生じさせ得るという証拠は、ＣＸＣＲ４に対してだけでなくＣＸＣＲ４中和抗体に対しても選択的なリガンドを細胞に加えることが、ＨＩＶウイルス／宿主細胞の融合をブロックできることを示しているインビトロ研究によってもたらされる。加えて、選択的ＣＸＣＲ４拮抗剤を用いたヒトの研究は、このような化合物が、二重指向性の患者又はウイルスのＴ指向性形態だけが存在する患者の何れにおいても、Ｔ指向性ＨＩＶウイルス量を有意に減少させ得ることを示している。
【０００５】
ＨＩＶ侵入のための共受容体として役立つことに加えて、最近、ＨＩＶウイルスタンパク質ｇｐ１２０とＣＸＣＲ４との直接相互作用は、ＣＤ８＋Ｔ細胞アポトーシス及び神経細胞アポトーシスの誘発によるエイズ関連認知症の可能な原因であり得ることが示唆されている。
【０００６】
ＣＸＣＲ４との結合においてＳＤＦ−１により与えられるシグナルは、腫瘍細胞増殖及び腫瘍成長に関連する血管形成の調節にも重要な役割を果たし得る；公知の血管形成成長因子ＶＥＳ−Ｆ及びｂＦＧＦは内皮細胞中のＣＸＣＲ４レベルをアップレギュレートし、そしてＳＤＦ−１はインビボで血管新生を誘発できる。加えて、ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞は移動して、リンパ節及びＳＤＦ−１を発現する骨髄間質細胞に接着する。
【０００７】
ＳＤＦ−１がＣＸＣＲ４に結合することは、アテローム性動脈硬化症、腎臓同種移植拒絶反応、喘息、並びにアレルギー性気道炎症、アルツハイマー病及び関節炎の発症機序にも関連付けられている。
【０００８】
更に、ＣＸＣＲ４拮抗剤は、心臓組織のリモデリング及び修複、並びに心筋梗塞後の心臓機能の保持にも役割を有し得る。心筋梗塞の後に、末梢及び骨髄に由来する内皮前駆細胞が心筋内に見出される。これらの細胞は、結果として改善された心室機能を生じさせると考えられる。これは、機能及び血管化を回復させるサイトカインが生成するため、又は細胞が機能性心筋に分化するためであり得る。ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＲ４は、心筋へのこれらの幹細胞のホーミングのために必要とされる。前臨床試験において、ＣＸＣＲ４拮抗剤は、心筋梗塞を誘発した後のラットにおいて、骨髄由来の内皮前駆細胞の移動性及び心筋血管新生部位への取り込みを促進することにより慢性左心室機能を保存した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する物質として作用し得る化合物に関する。このようなケモカイン受容体は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５を包含するが、これらに限定されない。
【００１０】
本発明は、ケモカイン受容体に結合するような方法でＨＩＶ感染由来の標的細胞に保護効果を示し、そして標的細胞のＣＸＣＲ４などの受容体への天然リガンド又はケモカインの結合に影響を与える化合物を提供する。
【００１１】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009524690.tif 000002
【００１２】
〔式中：
ｔは、０、１又は２であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ１０、−ＲａＮ（Ｒ１０）２又は−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＲａＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８  アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５又は−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり、ここで、Ｒ２は、アミン若しくはアルキルアミンではなく、又はアミン若しくはアルキルアミンで置換されておらず；
Ｒ３は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＲａＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔ、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は−Ａｙであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｙは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１０）−又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙ又は−ＨｅｔＲａＨｅｔであり；
各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニレン又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、そして任意により１個以上のＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシル又はオキソで置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＲ５、ＲａＮ（Ｒ６）Ｒ７又はＲａＨｅｔであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＲ５であり、
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
各ｑは、独立して、０、１又は２であり；
各Ａｙは、独立して、任意によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノの１個以上で置換されたＣ３−Ｃ１０アリール基であり；そして
各Ｈｅｔは、独立して、  任意によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノの１個以上で置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル又はヘテロアリール基である〕；又はその医薬上許容される塩又は溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明は、ｔが１又は２であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、ｔが１であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１４】
本発明は、各ＲがＨ又はアルキルであり、そして他の全ての置換基は上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明はまた、各ＲがＨである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１５】
本発明は、ｎが０であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１６】
本発明は、ｎが１であり、そしてＲ１がハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７又はシアノであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１７】
本発明は、Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｒａシクロアルキル、ＲａＯＲ５又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルでありであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキル、ＲａＯＲ５又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。本発明は、Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキルである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【００１８】
本発明は、Ｒ３がハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又はシアノであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、ＯＲ３がハロゲンであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１９】
本発明は、ｍが０であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２０】
本発明は、ｍが１又は２であり、そしてＲ４がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はシアノの一つ以上であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、ｍが１であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、ｍが１であり、そしてＲ４がＣ１−Ｃ８アルキル又はハロゲンである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【００２１】
本発明は、ｐは０であり、そしてＸが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２又は−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、Ｘが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２又は−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、ＸがＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ又は−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２２】
本発明は、ｐが１であり；Ｙが−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１０）−であり；そしてＸが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２又は−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、Ｙが−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−でありであり、そしてＸが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ又は−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２３】
本発明は、Ｈｅｔがピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾール、ピリジンなどであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２４】
本発明は、各ＲがＨであり、そしてｔが１であり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２５】
本発明は、ｐが０あり、そしてＸが−Ｈｅｔであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２６】
本発明は、ｐが０あり、そしてＸが−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０がＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２７】
本発明は、−Ｈｅｔが非置換であるか又は１個以上のＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されており、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、−Ｈｅｔがピペラジン、ピペリジン、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換ピペラジン又はＣ１−Ｃ８アルキル置換ピペリジンであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２８】
本発明は、置換基−Ｙｐ−Ｘが、式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2009524690.tif 000003
【００２９】
〔式中、全ての置換基は上記で定義されるとおりである〕に示すイミダゾピリジン環上に位置する式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００３０】
本発明の一態様は、ｐが０であり、そしてＸが−Ｈｅｔであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を包含する。
【００３１】
本発明の一態様は、ｐが０であり、そしてＸが−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、そしてＲ１０がＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、そして他の全ての置換基が上記で定義されるとおりである式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を包含する。
【００３２】
本発明の一態様は、ｔが１又は２であり；ＲがＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は−Ｒａシクロアルキルであり；Ｒ３がハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又はシアノであり；ｎが０であり；ｍが０又は１であり；ｐが０であり、そしてＸが−Ｈｅｔ又は−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０がＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、そして−Ｈｅｔが非置換であるか又はＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されている式（Ｉ−Ａ）の化合物を包含する。
【００３３】
本発明の一態様は、ｔが１又は２であり；ＲがＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は−Ｒａシクロアルキルであり；Ｒ３がハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又はシアノであり；ｎが０であり；ｍが０又は１であり；ｐが１であり；Ｙが−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘが−Ｈｅｔ又は−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、そしてＲ１０がＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、そして−Ｈｅｔが非置換であるか又はＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されている式（Ｉ−Ａ）の化合物を包含する。
【００３４】
本発明の一態様は、ｔが１又は２であり；ＲがＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は−Ｒａシクロアルキルであり；Ｒ３がハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又はシアノであり；ｎが０であり；ｍが０又は１であり；ｐが１であり；Ｙが−Ｎ（Ｒ１０）−又は−Ｏ−であり、そしてＸが非置換であるか又はＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換された−Ｈｅｔである式（Ｉ−Ａ）の化合物を包含する。
【００３５】
本発明の化合物は下記のものを包含する：
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル； 
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル； 
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド； 
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド； 
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル； 
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン； 
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
Ｎ−［３−クロロ−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン； 
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン； 
（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン；
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−ブロモ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；
（８Ｓ）−Ｎ−｛［８−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン；及びそれらの医薬上許容される誘導体。
【００３６】
本発明の一態様は、実施例の何れか一つに関して実質的に上記で定義されるとおりの化合物を包含する。
【００３７】
本発明の一態様は、一つ以上の本発明の化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物を包含する。
【００３８】
本発明の一態様は、活性治療物質として使用するための、一つ以上の本発明の化合物を包含する。
【００３９】
本発明の一態様は、ＣＸＣＲ４の不適切な活性により引き起こされる疾患及び状態の治療（予防を包含する）に使用するための、一つ以上の本発明の化合物を包含する。
【００４０】
本発明の一態様は、ＨＩＶ感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患の治療（予防を包含する）に、化学療法の副作用の制御に、骨髄移植の成功率の向上に、傷の治癒及び火傷治療の向上に、白血病における細菌感染症、炎症、炎症性又はアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞仲介乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じん麻疹、血管炎、壊死性の、皮膚の、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳、乳房、前立腺、肺又は造血組織の癌との闘いに使用するための、一つ以上の本発明の化合物を包含する。一つの実施形態において、状態又は疾患はＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症又は癌である。また別の実施形態において、疾患はＨＩＶ感染である。
【００４１】
本発明の一態様は、ケモカイン受容体により調節される状態又は疾患の治療（予防を包含する）に使用するための医薬の製造における、一つ以上の本発明の化合物の使用を包含する。好ましくは、ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４である。
【００４２】
本発明の一態様は、ＨＩＶ感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患の治療（予防を包含する）に、化学療法の副作用の制御に、骨髄移植の成功率の向上に、傷の治癒及び火傷治療の向上に、白血病における細菌感染症、炎症、炎症性又はアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞仲介乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じん麻疹、血管炎、壊死性の、皮膚の、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳、乳房、前立腺、肺又は造血組織の癌との闘いに使用するための医薬の製造における、一つ以上の本発明の化合物の使用を包含する。好ましくは、この使用は、状態又は疾患がＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症又は癌である医薬に関する。
【００４３】
本発明の一態様は、一つ以上の本発明の化合物を投与することを含む、ケモカイン受容体により調節される状態又は疾患の治療（予防を包含する）方法を包含する。好ましくは、ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４である。
【００４４】
本発明の一態様は、一つ以上の本発明の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患を治療（予防を包含する）し、化学療法の副作用を制御し、骨髄移植の成功率を向上させ、傷の治癒及び火傷治療を向上させ、白血病における細菌感染症、炎症、炎症性又はアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞仲介乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じん麻疹、血管炎、壊死性の、皮膚の、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳、乳房、前立腺、肺又は造血組織の癌と闘う方法を包含する。
【００４５】
本発明の一態様は、一つ以上の本発明の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症又は癌の治療（予防を包含する）方法を包含する。本発明の一態様は、ＨＩＶ感染の治療（予防を包含する）方法を包含する。
【００４６】
発明の詳細な説明
用語は、それらの一般に認められた意味の範囲内で用いられる。下記の定義は、定義される用語を限定するのではなく、明確化することを意図している。
【００４７】
本明細書で用いられるように、「アルキル」という用語は、単独で又は他の任意の用語と組み合わせて、別に特定しない限り１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を指す。本明細書で用いられる「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ-ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書全体を通して用いられるように、原子、例えば炭素原子の好ましい数は、例えば「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」という語句で表され、これは特定される数の炭素原子を含有する本明細書で定義されるとおりのアルキル基を指す。同様の専門用語は、他の好ましい用語及び範囲にも適用されるだろう。
【００４９】
本明細書で用いられるように、「アルケニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素を指す。その例は、ビニル、アリルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で用いられるように、「アルキニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素を指し、該三重結合は鎖に沿って任意の安定な点に存在してよい。その例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で用いられるように、「アルキレン」という用語は、任意により置換された直鎖状又は分枝鎖状の２価の炭化水素基を指し、別に特定しない限り１〜１０個の炭素原子を含有する。本明細書で用いられる「アルキレン」の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどを包含するが、これらに限定されない。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシル又はオキソを包含する。
【００５２】
本明細書で用いられるように、「アルケニレン」という用語は、別に特定しない限り好ましくは２〜１０個の炭素原子を有し、１個以上の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖状又は分枝鎖状の２価の炭化水素基を指す。その例は、ビニレン、アリレン又は２−プロペニレンなどを包含するが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で用いられるように、「アルキニレン」という用語は、別に特定しない限り好ましくは２〜１０個の炭素原子を有し、１個以上の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖状又は分枝鎖状の２価の炭化水素基を指す。その例は、エチニレンなどを包含するが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で用いられるように、「シクロアルキル」という用語は、任意により置換された非芳香族環式の炭化水素環を指す。別に指示しない限り、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子から構成される。例示的な「シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを包含するが、これらに限定されない。本明細書で用いられるように、「シクロアルキル」という用語は、任意により置換された縮合多環式の炭化水素飽和環及び芳香族環系を含み、すなわち、例えば飽和炭化水素環（シクロペンチル環など）が芳香族環（ここで「アリール」、ベンゼン環など）と縮合して、例えばインダンなどの基を形成する場合に、多環式炭化水素は非累積的二重結合の最大数未満を有する。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノを包含する。
【００５５】
本明細書で用いられるように、「シクロアルケニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含有する任意により置換された非芳香族環式の炭化水素環を指し、これは任意によりアルキレンリンカーを含み、シクロアルケニルは該リンカーにより結合し得る。例示的な「シクロアルケニル」基は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを包含するが、これらに限定されない。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノを包含する。
【００５６】
本明細書で用いられるように、「シクロアルキレン」という用語は、２価の任意により置換された非芳香族環式の炭化水素環を指す。例示的な「シクロアルキレン」基は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン及びシクロへプチレンを包含するが、これらに限定されない。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノを包含する。
【００５７】
本明細書で用いられるように、「シクロアルケニレン」という用語は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含有する２価の任意により置換された非芳香族環式の炭化水素環を指す。例示的な「シクロアルケニレン」基は、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン及びシクロへプテニレンを包含するが、これらに限定されない。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノを包含する。
【００５８】
本明細書で用いられるように、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１以上の不飽和度を含有し、そしてまた１個以上のヘテロ原子を含有する任意により置換された単環式又は多環式の環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ−オキシド、硫黄のオキシド及びジオキシドを含めて、Ｎ、Ｏ及び／又はＳを包含する。より好ましくは、ヘテロ原子はＮである。
【００５９】
好ましくは、ヘテロシクリル環は、別に指示しない限り３〜１２員であり、そして完全飽和であるか又は１以上の不飽和度を有するかの何れかである。このような環は、任意により１個以上の別の「ヘテロ環式」環又はシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロ環式」基の例は、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、アジリジン、アゼチジン及びテトラヒドロチオフェンを包含するが、これらに限定されない。ヘテロ環式環が置換基を有する場合には、置換基は、結果として安定な化学構造が生じるならば、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと、環における任意の原子に結合していてよい。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノを包含する。
【００６０】
本明細書で用いられるように、「アリール」という用語は、特定の数の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子又は６〜１０個の炭素原子を含有する任意により置換された炭素環式の芳香族部分（フェニル又はナフチルなど）を指す。アリールという用語はまた、任意により置換された環系、例えばアントラセン、フェナントレン又はナフタレン環系を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどを包含するが、これらに限定されない。別に指示しない限り、アリールという用語はまた、芳香族炭化水素基のそれぞれ可能な位置異性体、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニルなどを包含するが、これらに限定されない。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノを包含する。
【００６１】
本明細書で用いられるように、「ヘテロアリール」という用語は、任意により置換された単環式の、別に特定しない限り５〜７員の芳香族環、又はこのような芳香族環の二つを含む任意により置換された縮合二環式の芳香族環を指す。これらのヘテロアリール環は、１個以上の窒素、硫黄及び／又は酸素原子を含有し、ここで、Ｎ−オキシド、硫黄のオキシド及びジオキシドは、許容されるヘテロ原子置換である。好ましくは、ヘテロ原子はＮである。
【００６２】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びピラゾロピリミジニルを包含するが、これらに限定されない。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルアミノを包含する。
【００６３】
本明細書で用いられるように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００６４】
本明細書で用いられるように、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲンで置換された、本明細書で定義されるとおりのアルキル基を指す。本発明において有用な分枝鎖状又は直鎖状の「ハロアルキル」基の例は、１個以上のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ−ブチルを包含するが、これらに限定されない。「ハロアルキル」という用語は、パーフルオロアルキルなどのような置換基を含むと解釈すべきである。
【００６５】
本明細書で用いられるように、「アルコキシ」という用語は、Ｒ’が定義されるとおりのアルキルである、基−ＯＲ’を指す。好適なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で用いられるように、「シクロアルコキシ」という用語は、Ｒ’が定義されるとおりのシクロアルキルである、基−ＯＲ’を指す。
【００６７】
本明細書で用いられるように、「アルコキシカルボニル」という用語は、
【化３】
2009524690.tif 000004
【００６８】
〔式中、Ｒ’は本明細書で定義されるとおりのアルキル基である〕のような基を指す。
【００６９】
本明細書で用いられるように、「アリールオキシカルボニル」という用語は、
【化４】
2009524690.tif 000005
【００７０】
〔式中、Ａｙは本明細書で定義されるとおりのアリール基である〕のような基を指す。
【００７１】
本明細書で用いられるように、「ニトロ」という用語は、基−ＮＯ２を指す。
【００７２】
本明細書で用いられるように、「シアノ」という用語は、基−ＣＮを指す。
【００７３】
本明細書で用いられるように、「アジド」という用語は、基−Ｎ３を指す。
【００７４】
本明細書で用いられるように、アミノという用語は、Ｒ’及びＲ’’が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである、基−ＮＲ’Ｒ’’を指す。同様に、「アルキルアミノ」という用語は、アルキレンリンカーを含み、アミノ基は該リンカーにより結合される。
【００７５】
本明細書で用いられるように、「アミド」という用語は、Ｒ’及びＲ’’が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を指す。
【００７６】
本明細書全体を通して用いられるように、「任意により置換された」という語句又はその変化は、多置換度を含めて、１個以上の置換基による任意の置換を意味する。この語句は、本明細書に記載されるか又は具体的に描かれる置換パターンが不明確であるか又は重複しているというように解釈すべきではない。それどころか、当業者には、この語句は添付の請求項の範囲内に包含される変更を与えるために包含されることが分かるだろう。
【００７７】
本発明の化合物は、多形として知られている特性である２種以上の形態で結晶化することができ、そしてこのような多形形態（「多形体」）は本発明の範囲内にある。多形は、一般に温度、圧力又は両者の変化への反応として生じ得る。多形はまた、結晶化過程の変化に起因し得る。多形体は、当技術分野で公知の種々の物理的特性、例えばＸ線回折図形、溶解度及び融点によって区別できる。本発明の化合物の結晶形態が一般に好ましいが、本発明はまた、当技術分野で公知の方法（例えば噴霧乾燥、製粉、凍結乾燥など）により製造される化合物の非晶質形態も想定している。
【００７８】
本明細書に記載される化合物の一定のものは、１個以上のキラル中心を含有するか、又は複数の立体異性体として存在する能力を有し得る。本発明の範囲は、立体異性体の混合物だけでなく、精製されたエナンチオマー、又はエナンチオマー的に及び／又はジアステレオマー的に富化された混合物も包含する。本発明の範囲に同様に包含されるものは、本発明の化合物の個々の異性体だけでなく、それらの完全に又は部分的に平衡化した混合物である。本発明はまた、上記の式で表される化合物の個々の異性体を、１個以上のキラル中心が反転しているその異性体との混合物として包含する。
【００７９】
本明細書で用いられるように、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、本発明の化合物又はその塩若しくは他の医薬上許容される誘導体）及び溶剤により形成される可変化学量論の複合体を指す。このような溶剤は、本発明の目的のために、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。好適な溶剤の非限定的な例は、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル及び酢酸を包含するが、これらに限定されない。好ましくは、用いられる溶剤は医薬上許容される溶剤である。好適な医薬上許容される溶剤の非限定的な例は、水、エタノール及び酢酸を包含する。最も好ましくは、用いられる溶剤は水である。
【００８０】
本明細書で用いられるように、「医薬上許容される誘導体」という用語は、本発明の化合物の任意の医薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、エーテル、アミド又は他の誘導体であって、レシピエントに投与されると、本発明の化合物又はその阻害活性代謝物若しくは残基を直接又は間接的に与えることのできるものを意味する。特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳動物に投与される場合に、例えば、経口投与された化合物がより容易に血液中に吸収されるのを可能にすることにより、このような化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるもの、又は生物学的区画、例えば脳又はリンパ系への親化合物の送達を、親種と比べて促進するものである。
【００８１】
本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法により製造することができる。例えば、本発明の化合物を適切な溶剤中で適切な塩基又は酸で処理すると、対応する塩が生じるだろう。
【００８２】
典型的に、しかし絶対的ではないが、本発明の塩は医薬上許容される塩である。「医薬上許容される塩」という用語の範囲内に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含み得る。代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート塩、エシレート塩、フマル酸塩、グルセプテート塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアニサレート塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムケート塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−オキシグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩及びバレリアン酸塩を包含する。医薬上許容されないものである他の塩は、本発明の化合物の製造において有用なことがあり、これらは本発明のもう一つの態様を形成すると考えるべきである。
【００８３】
本発明に係る化合物の医薬上許容される塩は、医薬上許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものを包含する。好適な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えばシュウ酸は、それら自身は医薬上許容されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に使用することができる。
【００８４】
本発明の他の化合物は、合成が容易であるか又は市販されている試薬を用いて、当技術分野の知識に加えて本明細書の教示に従って、当業者により製造することができる。
【００８５】
上記の何れの化合物への何れの言及も、その医薬上許容される塩への言及を包含する。
【００８６】
本発明の化合物のエステルは、独立して以下の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル原子団のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ-プロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、任意により例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ又はアミノで置換されたフェニル）である；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸塩エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、及び（５）一、二又は三燐酸エステルから選択される。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールで更にエステル化されていてよい。
【００８７】
このようなエステルにおいて、別に特定しない限り、存在する任意のアルキル部分は、有利には１〜１８個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子、より特別には１〜４個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在する任意のシクロアルキル部分は、有利には３〜６個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在する任意のアリール部分は、有利にはフェニル基を含む。
【００８８】
本発明の化合物のエステルは、メチル、エチル、ブチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書で用いられるように、「有効量」という用語は、例えば、研究者又は臨床医により追及されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き起こす薬物又は医薬物質の量を意味する。「治療有効量」という用語は、このような量を投与されていない対応する被験体と比べて、結果として、疾患、障害若しくは副作用の向上した治療、治癒、予防若しくは改善を、又は疾患若しくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能の促進に有効な量を包含する。
【００９０】
本明細書で用いられる「モジュレーター（調節物質）」という用語は、拮抗剤、作動剤、逆作動剤、部分作動剤又は部分拮抗剤、阻害剤及び活性化剤を包含することを意図している。
【００９１】
本発明の一態様において、本化合物は、ＨＩＶが標的細胞のケモカイン受容体、例えばＣＸＣＲ４に結合するのを阻害することによってＨＩＶ感染に対して保護効果を示す。本発明は、標的細胞を、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害するという点で有効である化合物の量と接触させることを含む方法を包含する。
【００９２】
ＨＩＶ感染で果たすケモカイン受容体の役割に加えて、この受容体クラスは、多種多様な疾患にも関与するとされている。従って、ＣＸＣＲ４モジュレーターはまた、造血に関連する疾患の治療において治療的役割を有することができ、該治療は、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功率の向上、傷の治癒及び火傷治療の向上、並びに白血病における細菌感染症との闘いを包含するが、これらに限定されない。加えて、本化合物はまた、炎症に関連する疾患において治療的役割を有することができ、該疾患は、炎症性又はアレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば特発性肺線維症、又は関節リウマチに関連するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶反応又は移植片対宿主疾患を包含する移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬（Ｔ細胞仲介乾癬を包含する）、及び炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じん麻疹、血管炎（例えば壊死性の、皮膚の及び過敏性の血管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、及び癌を包含するが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明は、内科的治療に使用するための、例えば、ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染及び関連する状態の治療（予防を包含する）に使用するための、本発明に係る化合物を特徴とする。本発明に係る化合物は、エイズ及び関連する臨床状態、例えばエイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑症、エイズ関連神経学的症状、例えばエイズ認知症症候群、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性状態（無症候性患者におけるこのような状態を包含する）の治療のために特に有用である。
【００９４】
本発明は更に、患者、例えばヒトを包含する哺乳動物における臨床状態の治療方法であって、該臨床状態が上記で論じられている状態であり、該患者を医薬有効量の本発明に係る化合物により治療することを含む方法を提供する。本発明はまた、上記の疾患又は状態の何れかの治療（予防を包含する）方法を包含する。
【００９５】
別の態様によれば、感染した患者、例えばヒトを包含する哺乳動物におけるウイルス感染の症候又は影響の治療又は予防方法であって、該患者に医薬有効量の本発明に係る化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の一態様によれば、ウイルス感染は、特にＨＩＶ感染である。
【００９６】
本発明は更に、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の治療のために患者に投与するための医薬の製造における、本発明に係る化合物の使用を包含する。
【００９７】
本発明に係る化合物はまた、ＨＩＶ感染又はＨＩＶ関連症候又は影響、例えばカポジ肉腫の治療における補助療法に使用できる。ここで治療への言及は、予防だけでなく、確立した状態、障害及び感染、それらの症候、並びに関連する臨床状態の治療にまで及ぶ。本発明に係る上記の化合物及びそれらの医薬上許容される誘導体は、上記の感染又は状態を治療するために他の治療剤と組み合わせて用いることができる。本発明に係る併用療法は、本発明の化合物又はその医薬上許容される誘導体、及び別の医薬活性物質を投与することを含む。活性成分及び医薬活性物質は、同一の若しくは異なる医薬組成物の何れにおいても、同時に（すなわち並行して）、又は任意の順序で逐次的に投与することができる。活性成分及び医薬活性物質の量並びに投与のタイミングは、望まれる併用療法効果を達成するために選択されるだろう。
【００９８】
治療に用いるために、治療有効量の本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物又は他の医薬上許容される誘導体は、そのままの化学物質として投与することができる。更に、活性成分は医薬組成物として存在していてもよい。
【００９９】
従って、本発明は更に、治療有効量の本発明の化合物及びそれらの塩、溶媒和物又は他の医薬上許容される誘導体、並びに１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物又は他の医薬上許容される誘導体は、本明細書に記載されているとおりである。担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そして医薬組成物のレシピエントにとって有害でないという意味で、許容されねばならない。
【０１００】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは他の医薬上許容される誘導体を、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の製造方法が提供される。
【０１０１】
本発明の化合物の治療有効量は、多数の要因に依存するだろう。例えば、レシピエントの種、年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路は、考慮すべき全ての要因である。治療有効量は、最終的に担当医又は獣医の裁量であるべきである。それとは無関係に、弱さを患うヒトを治療するための本発明の化合物の有効量は、一般に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重ｋｇの範囲にあるべきである。より普通には、有効量は、１日当たり０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にあるべきである。従って、７０ｋｇの成人哺乳動物のためには、１日当たりの実際の量の一例は、普通は７〜７００ｍｇだろう。この量は、１日当たり単回投与量で、又は総１日量が同一となるように多数の（例えば２、３、４、５つ以上）の下位投与量で与えることができる。その塩、溶媒和物又は医薬上許容される誘導体の有効量は、本発明の化合物それ自体の有効量の割合として決定することができる。同様の投与量は、本明細書で言及される他の状態の治療に適するであろう。
【０１０２】
医薬製剤は、単位用量当たり予め定められた量の活性成分を含有する単位用量形態で提供することができる。このような単位は、非限定的な例として、治療される状態、投与経路、並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、０．５ｍｇ〜１ｇの式（Ｉ）の化合物を含有していてよい。好ましい単位用量製剤は、活性成分の上記に挙げられる１日量若しくは下位投与量、又はその適切な分割量を含有する製剤である。このような医薬製剤は、製薬技術において周知の任意の方法により製造することができる。
【０１０３】
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば経口（口腔又は舌下を包含する）、直腸、鼻、局所（口腔、舌下又は経皮を包含する）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を包含する）の経路による投与に適応させることができる。このような製剤は、製薬の分野で公知の任意の方法により、例えば活性成分を担体又は賦形剤と関連させることによって製造することができる。一例として、かつ本発明の限定を意味するのではなく、本発明の化合物が有用であると信じられる一定の状態及び障害に関しては、一定の経路は他の経路よりも好ましいだろう。
【０１０４】
経口投与に適する医薬製剤は、個別の単位、例えばカプセル又は錠剤；粉末若しくは顆粒；それぞれ水性若しくは非水性液体を含む溶液若しくは懸濁液；可食性フォーム若しくはホイップ；又は水中油型液状エマルジョン若しくは油中水型液状エマルジョンとして提供することができる。例えば、錠剤又はカプセルの形態で経口投与するために、活性薬剤成分を、経口用の無毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせルことができる。一般に、粉末は、本化合物を好適な微細サイズまで粉砕し、適切な製薬用担体、例えば可食性炭水化物、例えば澱粉又はマンニトールなどと混合することにより製造される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤が存在していてもよい。
【０１０５】
カプセルは、粉末、液体又は懸濁液混合物を製造し、そしてゼラチン又は何か他の適切な殻材料でカプセル封入することにより製造される。流動促進剤及び潤滑剤、例えばコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールを、カプセル封入前に混合物に加えることができる。カプセルが摂取されるときに医薬の利用可能性を改善するために、崩壊又は可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを加えることもできる。更に、望ましいか又は必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に加えることもできる。好適な結合剤の例は、澱粉、ゼラチン、天然の糖、例えばブドウ糖又はベータ乳糖、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。これらの投与形態に適する潤滑剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを包含するが、これらに限定されない。
【０１０６】
錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、潤滑剤及び崩壊剤を加えて造粒するか又は小塊状にし、そして錠剤に圧縮することにより製剤される。粉末混合物は、好適に粉砕した本化合物を上記の希釈剤又は基剤と混合することにより製造することができる。任意選択の崩壊剤は、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩、及び／又は吸収剤、例えばベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムを包含する。粉末混合物を、結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アカシア粘液又はセルロース若しくはポリマー物質の溶液と共に湿式造粒し、そしてスクリーンから押し通すことができる。造粒の別法として、粉末混合物を製錠機に通すことができ、その結果は不完全に成形された小塊であり、これが顆粒に破砕される。顆粒は、錠剤成形ダイへの粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により潤滑することができる。潤滑された混合物を次いで錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と混合し、そして造粒又は小塊化段階を経由することなく、直接錠剤に圧縮することができる。シェラックの密封コート、糖又はポリマー物質のコーティング、及びワックスの光沢コーティングを施すことができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【０１０７】
経口液体、例えば溶液、シロップ及びエリキシルは、所定の量が予め定められた量の化合物を含有するように、用量単位形態として製造することができる。シロップは、例えば適切に矯味矯臭した水溶液に化合物を溶解することにより製造できるが、エリキシルは無毒性アルコールビヒクルの使用により製造される。懸濁液は、無毒性ビヒクルに化合物を分散させることにより、一般に製剤することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリエチレンソルビトールエーテル、保存剤；矯味矯臭添加物、例えばペパーミント油、又は天然甘味料、サッカリン若しくは他の人口甘味料；その他を加えることもできる。
【０１０８】
適切ならば、経口投与のための用量単位製剤は、マイクロカプセル封入されていてもよい。この製剤はまた、例えば粒状物質をポリマー、ワックスなどで被覆するか又はそれらに埋め込むことにより、放出を遅延又は持続するように製造することができる。
【０１０９】
本発明の化合物及びそれらの塩、溶媒和物又は他の医薬上許容される誘導体はまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル及び多層ベシクルの形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１１０】
本発明の化合物及びそれらの塩、溶媒和物又は他の医薬上許容される誘導体また、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。
【０１１１】
本化合物はまた、標的可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシメチル−アスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。更に、本化合物は、薬剤の制御放出の達成に有用なあるクラスの生分解性ポリマーと；例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【０１１２】
経皮投与に適する医薬製剤は、レシピエントの表皮と長時間にわたり緊密に接触したままであることが意図される個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分はパッチから、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) に一般に記載されているようなイオントフォレーシスにより送達することができ、該文献はこのような送達系に関して参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
局所投与に適する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾル又はオイルとして製剤することができる。
【０１１４】
眼又は他の外部組織、例えば口腔及び皮膚を治療するために、製剤は、局所用軟膏又はクリームとして塗布することができる。軟膏に製剤される場合には、活性成分はパラフィン又は水混和性軟膏基剤の何れかと共に使用することができる。別法として、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いてクリームに製剤することができる。
【０１１５】
眼に局所投与するために適する医薬製剤は、活性成分が好適な担体、特に水性溶剤に溶解又は懸濁されている点眼剤を包含する。
【０１１６】
口腔内の局所投与に適する医薬製剤は、ロゼンジ、トローチ及びうがい剤を包含する。
【０１１７】
担体が固体である鼻への投与に適する医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を包含する。この粉末は、鼻から吸う方法で、すなわち、鼻に近接して保持される粉末の容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。鼻スプレー又は点鼻剤として投与するための、担体が液体である好適な製剤は、活性成分の水性又は油性溶液を包含する。
【０１１８】
吸入による投与に適する医薬製剤は、種々のタイプの計測用量加圧エーロゾル、噴霧器又は吸入器により生じさせ得る微粒子状のダスト又はミストを包含する。
【０１１９】
直腸投与に適する医薬製剤は、坐剤又はかん腸剤として提供することができる。
【０１２０】
膣投与に適する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１２１】
非経口投与に適する医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液を包含する。この製剤は単位用量又は複数用量の容器、例えば密封したアンプル及びバイアルに入れて提供することができ、そして使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（冷凍乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射用の溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。
【０１２２】
上記に特に挙げられる成分に加えて、製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で従来の他の物質を含むことができる。例えば、経口投与に適する製剤は、矯味矯臭剤又は着色剤を含むことができる。
【０１２３】
本発明の化合物及びそれらの塩、溶媒和物又はそれらの他の医薬上許容される誘導体は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物及び他の医薬活性物質は、一緒に又は別個に投与でき、そして別個に投与される場合には、投与は同時に又は任意の順序で連続的に行うことができる。本発明の化合物及び他の治療活性物質の量、並びに投与の相対的なタイミングは、望ましい併用療法効果が達成されるように選択されるだろう。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は他の医薬上許容される誘導体と他の治療剤との併用投与は：（１）両方の化合物を含む単一医薬組成物で；又は（２）それぞれ一方の化合物を含む別個の医薬組成物で、同時に投与することができる。別法として、この組み合わせは逐次的方法で別個に投与することができ、ここで、一方の治療剤が最初に、そして他方の第二の治療剤が、又はその逆が投与される。このような逐次的投与は、時間的に接近していても、離れていともよい。
【０１２４】
本発明は、ＨＩＶの予防又は治療に有用な１種以上の物質と組み合わせて使用することができる。このような物質の例は以下のものを包含する：
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、及び同様の物質；
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（抗酸化活性を有する物質、例えばイムノカル、オルチプラズなどを包含する）、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビランツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、及び同様の物質；
プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、フォスアムプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及び同様の物質；
侵入阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘ及び同様の物質；
インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ−８７０，１８０及び同様の物質；
出芽阻害剤、例えばＰＡ−３４４及びＰＡ−４５７、及び同様の物質；並びに
他のＣＸＣＲ４及び／又はＣＣＲ５阻害剤、例えばビクリビロク（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９、並びに WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740 及び PCT/US03/39732 に開示されたもの、及び同様の物質。
【０１２５】
本発明の化合物とＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、上記のものに限定されず、原則として、ＨＩＶの治療に有用な任意の医薬組成物との全ての組み合わせを包含する。上記のように、このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他のＨＩＶ剤は、別個に又は一緒に投与することができる。加えて、一方の物質を他の物質の投与の前に、同時に、又は続いて投与することができる。
【０１２６】
本発明の化合物は、種々の障害及び状態の治療に使用することができ、それ自体で、本発明の化合物は、これらの障害又は状態の治療（予防を包含する）に有用な他の種々の好適な治療剤と組み合わせて使用することができる。本化合物は他の任意の医薬組成物と組み合わせて使用することができ、ここで、このような併用療法はケモカイン受容体活性を調節し、従って炎症及び／又は免疫調節疾患の予防及び治療に有用であり得る。
【０１２７】
上記に特に挙げられる成分に加えて、本発明の医薬組成物は、問題の医薬組成物の種類を考慮して、当技術分野で従来の他の物質を含んでいてよいと理解すべきであり、例えば、経口投与に適する医薬組成物は、甘味料、増粘剤及び矯味矯臭剤のような他の物質を含んでいてよい。
【０１２８】
本発明の化合物は、下記の反応スキーム及び実施例、又はそれらの改変により、入手容易な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて製造することができる。これらの反応において、当業者に公知の変形を使用することも可能である。
【０１２９】
以下に記載される実施例の全てにおいて、感受性又は反応性基のための保護基は、合成化学の一般原則により必要な場合に用いられる。保護基は、有機合成の標準的方法により操作される（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons、保護基に関して参照により本明細書に組み込まれる）。これらの基は、当業者に容易に分かる方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。工程並びに反応条件及びそれらの実施順序の選択は、本発明の化合物の製造と整合すべきである。
【０１３０】
当業者には、本発明の化合物に立体中心が存在するかどうかが分かるだろう。従って、本発明の範囲は、可能な全ての立体異性体を包含し、そしてラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも包含する。化合物が単一エナンチオマーとして望まれる場合には、これは当技術分野で知られている立体選択的合成、最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割、又はキラルクロマトグラフ法により得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法により行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994) を参照されたく、これは立体化学に関して参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
実験の部
略語：
本明細書で用いられるように、これらの方法、スキーム及び実施例で用いられる記号及び規則は、現代の科学文献、例えば Journal of the American Chemical Society 又は Journal of Biological Chemistry で使用されているものと整合する。具体的には、下記の略語が実施例及び明細書全体を通して使用されることがある：
ｇ（グラム）；                        ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                      ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；            ｐｓｉ（平方インチ当たりのポンド）；
Ｍ（モル濃度）；                      ｍＭ（ミリモル濃度）；
Ｈｚ（ヘルツ）；                      ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；                      ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ＲＴ（室温）；                        ｈ（時間）；
ｍｉｎ（分）；                        ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ｍｐ（融点）；                        ＲＰ（逆相）；
Ｔｒ（保持時間）；                    ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；          ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）；  ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；    ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＳｉＯ２（シリカ）；                  ａｔｍ（大気圧）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；            ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；
ＨＣｌ（塩酸）；                      Ａｃ（アセチル）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；    Ｍｅ（メチル）；
Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；          ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ（エチル）；                      ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；              ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）；
ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）
ＭＰ−ＴｓＯＨ（Argonaut Technologies からのポリスチレン樹脂に結合した当量のｐ−ＴｓＯＨ）。
【０１３２】
別に指示しない限り、全ての温度は℃（セルシウス度）で表される。全ての反応は、特に述べない限り、室温で行った。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400 装置、又は General Electric QE-300 で記録した。化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ、δ単位）で表される。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは見掛け多重度を記述し、そしてｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、又はｂｒ（広幅）と指定される。
【０１３４】
質量スペクトルは、Micromass Ltd., Altricham, UK からの Micromass Platform 又は ZMD 質量分析計で、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）又はエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）の何れかを用いて得た。
【０１３５】
分析薄層クロマトグラフィーは、単離できなかったか又は十分な特性決定には不安定すぎた中間体の純度を確認するため、並びに反応の進行を追跡するために使用した。
【０１３６】
化合物の絶対配置は、アブイニシオ振動円二色性（ＶＣＤ）分光法により指定した。実験ＶＣＤスペクトルは、２０００〜８００ｃｍ−１で操作する Bomem Chiral RTM VCD 分光計を用いてＣＤＣｌ３中で得た。コンピュータプログラムの Gaussian 98 Suite を用いて、モデルＶＣＤスペクトルを計算した。分光化学的指定は、この実験スペクトルを、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するモデル構造について計算されたＶＣＤスペクトルと比較することにより行った。このような分光法に関して参照により本明細書に組み込まれるものは： J.R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin and P.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; P.J. Stephens and F.J. Devlin, Chirality 12 (2000) 172; 及び Gaussian 98, Revision A.11.4, M.J. Frisch et al., Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002 である。
【０１３７】
ＲがＨであり、ｔが１であり、そして他の全ての可変物が本明細書で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１により製造することができる：
【化５】
2009524690.tif 000006
【０１３８】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を化合物（ＩＶ）と還元的条件下で反応させるか、又は別法として、式（ＩＩＩ）の化合物を化合物（Ｖ）と反応させることにより製造することができる。還元的アミノ化は、不活性溶剤中で還元剤の存在下に、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物で処理することにより行うことができる。この反応は、５０〜１５０℃に加熱してよく、又は周囲温度で行ってもよい。好適な溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどを包含する。還元剤は、典型的には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。任意により、この反応は、酸、例えば酢酸などの存在下に行うことができる。
【０１３９】
式（ＩＩ）の化合物は、文献に記載されているように製造することができる（J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205、このような合成に関して参照により本明細書に組み込まれる）。式（ＩＩＩ）の化合物は、有機合成の当業者に周知の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物の還元的アミノ化により製造することができる。式（Ｖ）の化合物は、文献に記載されているのと同様の方法により製造することができる（J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697、このような合成に関して参照により本明細書に組み込まれる）。式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から当業者に公知の方法を用いて還元的アミノ化することにより製造できる。
【０１４０】
当業者に明らかなように、ＲがＨである化合物は、スキーム１に概説されるのと同様の方法で製造することができる。ｔが０であるか又はｔが２である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるのと同様の方法で製造できることも、当業者に明らかである。
【０１４１】
ＲがＨであり、そしてｔが１であり、そして他の全ての可変物が本明細書で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２により製造することができ、ここで、ＬＶは好適な脱離基（例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートなど）である：
【化６】
2009524690.tif 000007
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応により製造することができ、ここで、ＬＶは脱離基（例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートなど）である。この縮合は、典型的には、好適な溶剤中で、任意により塩基の存在下に、任意により加熱して行われる。好適な溶剤は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを包含する。好適な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどを包含する。この反応は室温で又は任意により３０〜２００℃に加熱して行うことができる。任意により、この反応は電子レンジ中で行うことができる。触媒、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ｔｅｒｔブチルアンモニウムなどを、任意により反応混合物に加えてもよい。式（ＶＩ）の化合物は、文献に記載されているのと同様の方法により製造することができる（Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 935; Tetrahedron, 1991, 47, 5173; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3013; J. Heterocyclic Chemistry, 1988, 25, 129; Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2002, 38, 590、それぞれこのような合成に関して参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１４３】
ｔが１であり、各ＲがＨであり、そして他の全ての可変物が上記で定義されるとおりである式（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）の化合物は、スキーム３により製造することができる。ｔが０又は２であり、ＲがＨ以外である式（Ｉ−Ｂ）又は式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、当業者に明らかなように同様の方法で製造することができる。
【化７】
2009524690.tif 000008
【０１４４】
一般に、ｔが１であり、各ＲがＨであり、そして他の全ての可変物が式（Ｉ）に関して本明細書で上記に定義されるとおりである式（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法は、以下の段階を含む：
（ａ）式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物と同様の化合物（ここで、Ｒ３はそれぞれＨである）から、還元的アミノ化により、式（ＶＩ）の化合物を製造する；
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物から、二つの方法の何れかにより式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する：
１）ビルスマイヤー・ハーク型縮合を用いて（ＶＩ）の化合物をホルミル化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を与えるか、又は
２）式（ＶＩ）の化合物をヒドロキシメチル化して式（ＶＩＩ）のヒドロキシメチル化合物を与え、次いで酸化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を与える；
（ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物から、ギ酸中で加熱して塩酸ヒドロキシルアミン及びギ酸ナトリウムで処理することにより、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造する。
【０１４５】
より具体的には、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を酸の存在下に、任意により溶剤の存在下に、ホルムアルデヒドで処理することにより得ることができる。溶剤は、酢酸又は不活性溶剤、例えば水などであってよい。任意により、この反応は室温で又は１００℃に加熱して行うことができる。反応条件は、他のイミダゾピリジンのヒドロキシメチル化のために文献に記載されている条件に関する（例えば Bioorganic and Medicinal Chemistry 2002, 10, 941-946; J. Med. Chem. 1998, 41, 5108-5112、このような合成に関して参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１４６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物の酸化により得ることができる。この酸化は、典型的には、不活性溶剤中で好適な酸化剤を用いて行われる。好適な溶剤は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどを包含する。好適な酸化剤は、デス・マーチンのパーヨージナン (periodinane) 酸化剤、好ましくは固体支持体上のデス・マリンのパーヨージナンを包含する。この反応は、室温で又は任意により加熱して行うことができる。
【０１４７】
別法として、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、ビルスマイヤー・ハークのホルミル化条件（例えばＰＯＣｌ３及びＤＭＦ）、又は有機化学の技術分野で周知の他のホルミル化条件を用いて製造することができる。
【化８】
2009524690.tif 000009
【０１４８】
式（Ｉ−Ｂ）のニトリル化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、ギ酸中で加熱して塩酸ヒドロキシルアミン及びギ酸ナトリウムで処理することにより製造することができる。
【０１４９】
式（Ｉ−Ｃ）のアミド化合物は、可変物がスキーム３に関して定義されるとおりである式（Ｉ−Ｂ）の化合物を好適な条件下で加水分解することにより製造することができる。好適な条件は、式（Ｉ−Ｃ）の合物を強酸、例えば硫酸で、任意により好適な溶剤の存在下に、そして任意により加熱して処理することを包含する。
【０１５０】
ＲがＨであり、Ｈａｌがハロゲンであり、そして他の全ての可変物が式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、スキーム４で概説されるように製造することができる。
【化９】
2009524690.tif 000010
【０１５１】
より具体的には、式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を求核試薬（ＸＩＶ）で処理することにより製造できる。この反応は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を好適な生の求核試薬と共に、又は任意により不活性溶剤の存在下に加熱することにより行うことができる。この反応は５０〜２００℃に加熱してよく、又は周囲温度で行うことができる。任意により、この反応は電子レンジ中で行うことができる。好適な溶剤は、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール又はエーテル（ジグライムなど）を包含する。
【０１５２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から求電子ハロゲン化により製造することができる。好適なハロゲン化試薬は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどを包含する。ハロゲン化のために好適な溶剤は、アルコール（イソプロパノールなど）、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸などを包含する。
【０１５３】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から製造することができる。式（ＸＩ）の化合物を好適な溶剤中で強酸で処理することは、適切な脱保護方法である。好適な酸は、トリフルオロ酢酸などを包含する。好適な溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを包含する。この反応は任意により加熱することができる。脱保護の別法は、ルイス酸（例えばＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＢｒ３など）の使用、又は還元的条件（例えば炭素上のＰｄ又はＨ２雰囲気中のＰｔＯ２）下での保護基の除去を包含する。
【０１５４】
生成するアミン（Ｒ２がＨである式Ｉの化合物）は、次いで還元的アミノ化条件下に好適なアルデヒドで処理して式（ＸＩＩ）の化合物を与えることができる。この還元的アミノ化は、アミンを不活性溶剤中で還元剤の存在下にアルデヒドで処理することにより行うことができる。この反応は５０〜１５０℃に加熱してよく、又は周囲温度で行うことができる。好適な溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどを包含する。還元剤は、典型的には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを包含する。任意により、この反応は、酸、例えば酢酸などの存在下に行うことができる。
【０１５５】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物及び式（Ｘ）の化合物から還元的アミノ化により製造することができる。式（ＩＸ）のアルデヒドは、文献に記載されているのと同様の方法により製造することができる（例えば、J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697、このような合成に関して参照により本明細書に組み込まれる）。式（Ｘ）の化合物は、（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン及び６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノンから（J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205、それがこのような方法に関するとおり参照により本明細書に組み込まれる）、還元的アミノ化により製造することができる。
【実施例】
【０１５６】
実施例１：５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（中間体）
【化１０】
2009524690.tif 000011
【０１５７】
エチレングリコールジメチルエーテル (28 mL) 中の６−フルオロ−２−ピリジンアミン（Tetrahedron, 2002, 58, 489、これに関して参照により本明細書に組み込まれる）(2.8 g, 25 mmol) の溶液に、トリクロロアセトン (7.9 mL, 75 mmol) を加えた。この混合物を室温で１５時間攪拌し、生成した沈殿を濾過により集め、エチルアルコール (8 mL) 中で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成した固体を炭酸カルシウム水溶液中で２時間還流し、室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１．４ｇ (収率３４％) の５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒドを黄褐色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 10.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1 H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.59 (m, 1H); TLC (メチルアルコール−酢酸エチル中 10% の 2 M アンモニア) Rf = 0.60。
【０１５８】
実施例２：５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（中間体）
【化１１】
2009524690.tif 000012
【０１５９】
エチレングリコールジメチルエーテル (66 mL) 中の２−アミノ−６−ブロモピリジン  (10 g, 58 mmol) の溶液に、トリクロロアセトン (18 mL, 173 mmol) を加えた。この混合物を７０℃で１５時間攪拌し、生成した沈殿を濾過により集め、エチルアルコール (50 mL) 中で７時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成した固体を炭酸カルシウム水溶液中で１．５時間還流し、室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、６．６ｇ (収率５０％) の５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒドを橙色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 10.16 (s, 1H), 8.37 (s, 1 H), 7.69 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 1H); TLC (10% 水酸化アンモニウム−アセトニトリル) Rf = 0.44。
【０１６０】
実施例３：Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１２】
2009524690.tif 000013
【０１６１】
ジクロロエタン (50 mL) 中の上記の一般的方法に包含される６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン (1.5 g, 10 mmol) の溶液に、メチルアミン (テトラヒドロフラン中 2 M, 10 mL, 20 mmol)、酢酸 (580 μL, 10 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4.3 g, 20 mmol) を加えた。この混合物を室温で１５時間攪拌し、次いでシリカプラグに通して濾過し、１０％水酸化アンモニウム−アセトニトリルですすいだ。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (0〜10% 水酸化アンモニウム−アセトニトリル) により精製して、１．４ｇ (収率８５％) のＮ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.37 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.64 (t, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 2H); MS m/z 163 (M+1)。
【０１６２】
実施例４：Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１３】
2009524690.tif 000014
【０１６３】
ジクロロエタン (10 mL) 中のＮ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (340 mg, 2.1 mmol) 及び５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (344 mg, 2.1 mmol) の溶液に、酢酸 (120 μL, 2.1 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.3 g, 6.3 mmol) を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いでシリカプラグに通して濾過し、１０％水酸化アンモニウム−アセトニトリルですすいだ。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (0〜10% 水酸化アンモニウム−アセトニトリル) により精製して、０．６ｇ (収率９３％) のＮ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄褐色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.70 (m, 1H); MS m/z 311 (M+1)。
【０１６４】
実施例５：Ｎ−［（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１４】
2009524690.tif 000015
【０１６５】
ジクロロエタン (17 mL) 中のＮ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (500 mg, 3.1 mmol) 及び５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (770 mg, 3.4 mmol) の溶液に、酢酸 (180 μL, 3.1 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.0 g, 9.3 mmol) を加えた。この混合物を室温で１５時間攪拌し、次いでシリカプラグに通して濾過し、１０％水酸化アンモニウム−アセトニトリルですすいだ。溶剤を除去し、残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、１．１ｇ (収率９９％) のＮ−［（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを橙色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 1H); MS m/z 372 (M+1)。
【０１６６】
実施例６：Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１５】
2009524690.tif 000016
【０１６７】
純１−メチルピペラジン (270 μL, 2.4 mmol) 中のＮ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (150 mg, 0.48 mmol) の溶液を、２００℃で２０分間のマイクロ波照射にかけた。反応混合物を濃縮し、プレパラティブクロマトグラフィー (0〜30% アセトニトリル−水; 0.1% トリフルオロ酢酸) により精製し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、１２５ｍｇ (収率６７％) の黄色油状物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.52 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.01 (m, 3H), 1.70 (m, 1H); MS m/z 391 (M+1)。
【０１６８】
別法：
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、還元的アミノ化により製造することもできる。ジクロロエタン (1.4 mL) 中のＮ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (44 mg, 0.27 mmol) 及び５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (69 mg, 0.30 mmol) の溶液を、氷酢酸 (15 μL, 0.27 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (127 mg, 0.81 mmol) で処理した。この混合物を室温で１５時間攪拌し、次いでシリカプラグに通して濾過し、メタノール−酢酸エチル中１０％の２Ｍアンモニアですすいだ。反応混合物を濃縮し、プレパラティブクロマトグラフィー (0〜70% アセトニトリル−水; 0.1% トリフルオロ酢酸) により精製し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、９ｍｇ (収率９％) の黄色油状物を得た。
【０１６９】
このラセミ化合物をＳＦＣにより分離して、Ｒ及びＳ異性体を与えることもできる。ラセミＮ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを、HP1100 ダイオードアレー検出器を備えた Berger 分析ＳＦＣでＲ及びＳ異性体に分離した。サンプルを２３０ｎｍで次の条件下にモニターした：１５００ｐｓｉで２ｍＬ／分の総流速を用いＣＯ２中で１５％共溶剤（０．５％のジイソプロピルアミンを含む５０／５０のＭＥＯＨ／ＣＨＣＬ３、ｖ／ｖ）、Diacel AD-H カラム (Chiral Technologies) で２７℃、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ。
【０１７０】
実施例７：（５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（中間体）
【化１６】
2009524690.tif 000017
【０１７１】
（５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールは、Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に示すのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、白色固体 (収率３０％) を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (m, 1 H), 7.33-7.29 (m, 2 H), 7.07-6.99 (m, 2 H), 6.39 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.08-3.95 (m, 3 H), 3.51 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.89 (m, 4 H), 2.76 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.55-2.47 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.21 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.02-1.88 (m, 2 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 421 (M+1)。
【０１７２】
実施例８：（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１７】
2009524690.tif 000018
【０１７３】
Ａ）６−フルオロ−２−ピリジンアミン：
水酸化アンモニウム (200 mL, 28.0-30.0%) 中の２，６−ジフルオロピリジン (50 g, 434 mmol) の溶液を、スチールボンベ中で１０５℃で１５時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、沈殿を濾過し、冷水ですすぎ、乾燥して、６−フルオロ−２−ピリジンアミン (45.8 g, 収率 94%) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 7.53 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H)。
【０１７４】
Ｂ）２−（ジクロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン：
エチレングリコールジメチルエーテル (570 mL) 中の６−フルオロ−２−ピリジンアミン (67 g, 0.60 mol) の溶液を、１，１，３−トリクロロアセトン (190 mL, 1.80 mol) で処理し、８５℃で１５時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、沈殿を濾過し、ヘキサンですすぎ、乾燥して、２−（ジクロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン (85 g, 収率 65%) をオリーブ緑色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.93 (m, 1H)。
【０１７５】
Ｃ）５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド：
エタノール (300 mL) 及び水 (600 mL) 中の２−（ジクロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン (103 g, 470 mmol) の溶液を、酢酸エチル (96 g, 1.17 mol) で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、真空濃縮してエタノールを除去した。この含水物をクロロホルムで２回抽出し、有機物を一緒にし、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカパッドに通して濾過し、ジクロロメタン及び酢酸エチルですすぎ、濃縮し、ヘキサンと共に磨砕し、濾過し、乾燥して、５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (40 g, 収率 52%) を黄褐色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 10.17 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.60 (m, 1H); TLC (メチルアルコール−酢酸エチル中 10% の 2 M アンモニア) Rf = 0.60。
【０１７６】
Ｄ）（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール：
メタノール (1 L) 中の５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (80 g, 490 mmol) の溶液を、０℃で少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム (24 g, 640 mmol) で処理した。反応物を徐々に室温にし、２時間攪拌し、水で停止し、濃縮し、３：１のジクロロメタン対イソプロピルアルコールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、この含水物を３：１のジクロロメタン対イソプロピルアルコールで４回抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ヘキサンと共に磨砕し、濾過して、（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール (76 g, 収率 93%) を褐色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 1H)。
【０１７７】
Ｅ）［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール：
１−メチルピペラジン (150 mL) 中の（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール (76 g, 460 mmol) の溶液を、７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、１．３Ｌのブライン中に注ぎ、３：１のクロロホルム対イソプロピルアルコール中に抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、ヘキサンと共に共沸させ、ジエチルエーテルと共に磨砕して、［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール (101 g, 収率 90%) を黄褐色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H)。
【０１７８】
Ｆ）５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド：
クロロホルム (1650 mL) 中の[５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール(101 g, 410 mmol) の溶液を、二酸化マンガン (360 g, 4100 mmol) で処理し、室温で７２時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、クロロホルムですすぎ、濃縮して、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (82 g, 収率82%) を金色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 10.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H)。
【０１７９】
Ｇ）（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン：
ジクロロメタン中の（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン (25 g, 166 mmol) 及び６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン (24 g, 166 mmol) の溶液を、氷酢酸 (14 mL, 249 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (53 g, 249 mmol) で処理した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、炭酸ナトリウム (106 g, 996 mmol) で処理し、３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、この含水物を更にジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー (メタノール/ジクロロメタン中 0〜3% の 2 M アンモニア) により精製して、黄色油状物を与え、これをヘキサンから結晶化させて、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (33 g, 収率 70%) を透明結晶として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H)。
【０１８０】
Ｈ）（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン：
ジクロロエタン (40 mL) 中の５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (2.83 g, 11.6 mmol) 及び（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (3.27 g, 11.6 mmol) の溶液を、氷酢酸 (1.0 mL, 17.4 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (3.68 g, 17.4 mmol, 少量ずつ添加) で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、追加のジクロロエタンで洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜4% 水酸化アンモニウム) により精製した。残留物をジクロロメタンに溶解し、メタノール中の２Ｍアンモニアと共に攪拌して、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (5.13 g, 収率 87%) を淡黄色泡状物として得た。
【０１８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.84-6.82 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 56.9, 17.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.19-3.13 (m, 4 H), 2.74 (s, 4 H), 2.67-2.53 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS m/z 511 (M+1)。
【０１８２】
実施例９：（８Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１８】
2009524690.tif 000019
【０１８３】
ジクロロメタン (11.1 mL) 中の（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (569 mg, 1.11 mmol) の溶液を、トリフルオロ酢酸 (1.11 mL) で処理し、室温で４時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、この含水物をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、（８Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄色残留物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
【０１８４】
実施例１０：（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１９】
2009524690.tif 000020
【０１８５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンをジクロロエタン (10 mL) に溶解し、ホルムアルデヒド (166 μL, 2.22 mmol, 水中 37 wt % 溶液)、氷酢酸 (96 μL, 1.67 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (353 mg, 1.67 mmol) で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、この含水物をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、０．２７６ｇ（（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンからの収率６４％）の（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.52 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3 H), 2.16 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H); MS m/z 391 (M+1)。 13C-NMR (CDCl3): δ 158.0, 147.0, 146.2, 145.5, 145.2, 136.4, 134.1, 124.7, 121.4, 111.9, 107.9, 98.9, 62.5, 55.0, 55.0, 53.1, 49.5, 49.5, 46.1, 39.0, 29.2, 24.2, 21.1; HRMS: 計算値質量: 391.2610; 実測値質量: 391.2614; 式: Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６。元素分析、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６の計算値: C, 70.74; H, 7.74; N, 21.52。実測値: C, 70.36; H, 7.77; N, 21.53。
【０１８６】
別法として、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、次の方法で合成することができる：
Ａ）５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド：
反応容器に２−アミノ−６−フロモピリジン (3.0 Kg, 17.3 mol) 及びジメトキシエタン ( 12 リットル) を装入し、窒素かに攪拌した。この２５℃の溶液に１，１，３−トリクロロアセトン (5.6 Kg, 30.3 mol) を一度に加え、反応溶液を６５℃のジャケット温度に加温し、完了したと判断されるまで約２〜４時間維持した。反応物を１０℃に冷却し、約１時間保持し、濾過した。固体をジメトキシエタン (6 リットル) ですすいだ。沈殿を反応器に戻し、ジメトキシエタン (12 リットル) 及び２Ｎ  ＨＣｌ (12 リットル) で処理し、約７５℃に１６〜２０時間、又は完了したと判断されるまで加温した。反応物を約１０℃に冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを約８に調節した。生成した固体を濾過し、水洗した。この固体を５０℃で１６時間乾燥して、５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (2.81 Kg, 収率 72%) を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.05 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H)
Ｂ）５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド
反応器にＮ−メチルピペラジン (3.1 Kg, 31 mol ) 及びテトラヒドロフラン (10 リットル) を装入し、窒素下にマイナス２０℃に冷却しながら攪拌した。ｎ−ブチルリチウム (10.4 L, 26.0 mol) を反応物にマイナス２０℃の温度が維持される速度で加え、内容物を１５〜３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン (10 リットル) 中の５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (2.79 Kg, 12.4 mol) のスラリーを、反応物が＜０℃に維持される速度で加えた。このスラリーを追加のテトラヒドロフラン (6 リットル) で洗浄した。反応物を３０分間攪拌し、約マイナス１０℃に温めた。＜１５℃に維持しながら６Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ４を得ることにより反応を停止した。反応物をヘプタン (14 リットル) で希釈し、相を分離させた。水性下層を排水し、有機上層を１Ｎ  ＨＣｌ (2 x 1.5 リットル) で洗浄した。一緒にした水相を２０℃で攪拌し、４Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に調節した。水相を１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ (3 x 28 リットル) で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液 (14 リットル) で洗浄し、＜２５℃で約３体積まで蒸発させた。イソプロパノール (28 リットル) を加え、反応物を再び約８．５リットルまで減圧濃縮した。イソプロパノール (17 リットル) を加え、反応物をイソプロパノール (7 リットル) 中のシュウ酸 (1.0 Kg, 11.1 mol) の溶液で、良好な攪拌及び約２５〜４０℃の温度が維持される速度で処理した。反応物を３０分間攪拌し、固体を集め、イソプロパノール (8.5 リットル) で洗浄した。この固体を５０℃で乾燥して、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (2.25 Kg, 収率 54%) を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.01 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 6.65 (m, 1 H) 3.34 (s, 8 H) 2.78 (s, 3 H)
Ｃ）（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
ジクロロメタン (22 リットル) 中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4.54 Kg, 21.4 mol) のスラリーを、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン (1.8 Kg, 12.3 mol)、次いで（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン (1.8 Kg, 11.9 mol) で処理し、反応物を２２℃で２４時間激しく攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ (約 27 リットル) で水層中のｐＨ８を得て反応を停止した。相を分離し、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム (約 3.5 リットル) で処理して水相中のｐＨ１１を得た。再び相を分離した。次いでこのジクロロメタン溶液を最小量まで濃縮し、ヘプタン (18 Liters) で処理した。この量を再び約９リットルまで濃縮した。２２℃に冷却すると沈殿が生じた。この懸濁液を更に０℃まで冷却し、濾過した。この固体を周囲温度で窒素により真空乾燥して、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (2.18 Kg, 63%) を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8.36 (m, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.29 (m, 2 H) 7.15 (m,  1 H) 6.83 (m, 2 H) 4.00 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.64 (s, 1 H) 2.53 (s, 1 H) 1.76 (s, 1 H) 1.64 (s, 1 H) 1.50 (s, 1 H) 1.39 (s, 1 H) 1.24 (m, 3 H)
Ｄ）（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
ジクロロメタン (21.8 リットル) 中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.44 Kg, 11.5 mol) 及び（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (2.17 Kg, 7.7 mol) のスラリーを、５℃に冷却した。ホルムアルデヒド溶液 (水中 37 wt %, 744 ml, 10 mol) を、２５℃未満の温度が維持されるように徐々に加えた。この溶液を２２℃で３０分間攪拌した。次いでトリフルオロ酢酸 (7.3 リットル, 95 mol) を徐々に加えて反応を停止した。添加が完了したとき、反応物を３０℃まで加温し、１６時間攪拌した。水 (11 リットル) を加え、二つの相を分離した。水相をジクロロメタン (14 リットル) で洗浄し、一緒にした有機相を水 (2 x 5.5 リットル) で洗浄した。有機相を捨てた。水相のｐＨを６Ｎ  ＮａＯＨの添加により８．５〜９に高め、水層をジクロロメタン (3 x 13 リットル) で抽出した。ジクロロメタンをイソプロパノールと交換して約７５リットルの最終量を得た。次いでこの溶液をイソプロパノール (2.2 リットル) 中のシュウ酸 (588g, 6.5 Mol) の溶液で処理して沈殿を誘発させた。２時間攪拌した後、この懸濁液を２２℃で濾過し、固体を２２℃で乾燥して、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンのシュウ酸塩 (1.07 Kg, 収率 55%) を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 9.25 ( br s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 2.82 (s, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.50 (s, 1 H) 2.32 (s, 1 H) 1.99 (s, 1 H) 1.80 (s, 1 H);
遊離塩基としての（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンについて: 1H-NMR (CDCl3): δ 8.37 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 2H); MS m/z 163 (M+1)。
Ｅ）（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
ＤＣＭ (50 ml) 中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.63g, 2.97 mmol) 及び（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (0.5g, 1.98 mmol) のスラリーを、２０℃で攪拌した。これに、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒドのシュウ酸塩 (0.84g, 2.97 mmol) を加え、反応物を２０℃で１６時間攪拌した。次いで２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２を得て反応を停止し、相を分離した。水層を追加のジクロロメタン (3 x 10 ml) で洗浄し、一緒にした有機層を油状物まで蒸発させ、これを高真空乾燥して、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄褐色油状物として得た (0.6g, 77%)。 1H NMR は上記に匹敵する。
【０１８７】
実施例１１：［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化２０】
2009524690.tif 000021
【０１８８】
ホルムアルデヒド (10 mL, 水中 37 wt % 溶液) 及び氷酢酸 (2.5 mL) 中の（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (2.9 g, 7.4 mmol) の溶液を、５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を単離し、この含水物をジクロロメタン／イソプロピルアルコールで３回洗浄した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、２．１ｇ (収率６８％) の［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールを白色固体として得た。この固体をジクロロメタン及びヘキサンから再結晶した。1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.68 (m, 1H); MS m/z 443 (M+Na)+。 13C-NMR (CDCl3): δ 157.1, 148.4, 147.2, 146.2, 145.5, 136.9, 134.3, 125.2, 124.4, 121.7, 113.7, 102.0, 61.9, 55.11, 54.9, 54.0, 53.6, 51.9, 51.7, 46.3, 36.9, 29.4, 21.6, 21.5。
【０１８９】
高分解能 MS: 計算値質量: 421.2710; 実測値質量: 421.2707; 式: Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ。
【０１９０】
元素分析、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値: C, 68.54; H, 7.67; N, 19.98。実測値: C, 68.26; H, 7.72; N, 19.89。絶対立体化学はＸ線で確認した。
【０１９１】
別法として、ジクロロメタン (13 リットル) 中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.86 Kg) 及び（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンのシュウ酸塩 (1.3 Kg, 5.15 mol) のスラリーを、２０℃で攪拌した。ジクロロメタン (6.5 リットル) 中の５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒドのシュウ酸塩 (2.07 Kg, 6.18 mol) 及びトリエチルアミン (1.25 Kg, 12.4 mol) の溶液を、３０℃未満の温度が維持される速度で反応物に加えた。反応物を２０℃で１６時間攪拌した。次いで２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２を得て反応を停止した (約 13 リットル)。メタノール (約 6 リットル) を加えて二層を得る。有機下層を分離し、水層をジクロロメタン ( 4 x 5 リットル) で洗浄する。一緒にした有機層を最小攪拌量まで蒸発し、溶剤を水と交換して６．５リットルの最終濃度を得た。この溶液を４０℃に維持し、３７％ホルムアルデヒド水溶液 (2.7 リットル, 35 mol) で処理した。溶液を４０℃で２４時間攪拌し、追加のホルムアルデヒド溶液を加えた (1.35 リットル, 18 mol)。反応物を７２時間攪拌し、次いで２５℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (5.2 リットル量) 及びジクロロメタン (6.5 リットル) で処理した。層を分離し、水層を追加のジクロロメタン (2 x 6.5 リットル) で洗浄した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム溶液 (4 リットル) で洗浄し、次いで有機層をシリカゲル６０ (3.9 Kg) のベッドに通して濾過した。シリカベッドを追加のジクロロメタン (3 x 6.5 リットル) で洗浄し、一緒にした有機溶剤を最小攪拌量まで蒸発した。酢酸エチル (13 リットル) を加え、溶剤を再び６．５リットルの最終濃度まで蒸発した。この溶液を徐々に冷却すると、結晶化が起こった。この固体を濾過し、酢酸エチル (2.6 リットル) ですすいだ。この固体を４５℃で乾燥して、［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール (1.15 Kg, 53%) を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.47 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.12 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.30 (s, 4 H) 2.77 (s, 5 H) 2.64 (s, 1 H) 2.47 (s, 1 H) 2.27 (s, 5 H) 2.01 (s, 4 H) 1.89 (s, 2 H) 1.58 (s, 1 H)
【０１９２】
実施例１２：５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］カルボアルデヒド（中間体）
【化２１】
2009524690.tif 000022
【０１９３】
ジクロロメタン (7 mL) 中の［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール (572 mg, 1.36 mmol) の溶液を、ＩＢＸポリスチレン (2 g, 2.8 mmol) で処理し、室温で１５時間攪拌し、追加のＩＢＸポリスチレン (3 g, 4.2 mmol) で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンですすぎ、メタノールに溶解し、４０℃で１５時間加熱し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、３３０ｇ (収率５８％) の５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］カルボアルデヒドを橙色油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 10.86 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)。
【０１９４】
実施例１３：１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノール（中間体）
【化２２】
2009524690.tif 000023
【０１９５】
テトラヒドロフラン (0.50 mL) 中の５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド (51 mg, 0.12 mmol) の溶液を、０℃で臭化メチルマグネシウム (80 μL, 0.24 mmol) で処理し、室温にし、１５時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、２９ｍｇ (収率５６％) の１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノールを黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.45 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.31-7.29 (m, 1 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.41 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.12-6.07 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.23-4.04 (m, 2 H), 3.34 (m, 1 H), 3.12-3.02 (m, 2 H), 2.90-2.79 (m, 3 H), 2.74-2.64 (m, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.39-2.33 (m, 4 H), 2.10-1.96 (m, 6 H), 1.71 (m, 1 H), 1.59-1.46 (m, 3 H); MS m/z 435 (M+1)。
【０１９６】
実施例１４：１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン
【化２３】
2009524690.tif 000024
【０１９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 mL) 中の［１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノール (25 mg, 0.058 mmol) の溶液を、ＩＢＸポリスチレン (131 mg, 0.14 mmol, Novabiochem) で処理し、室温で１５時間攪拌し、濾過し、ジクロロメタンですすぎ、減圧濃縮して乾固した。濾過した樹脂をメタノール中で４０℃で１５時間攪拌し、濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮し、最初の濾液と一緒にした。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、５ｍｇ (収率１６％) の１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノンを黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (m, 1 H), 7.38-7.35 (m, 2 H), 7.24-7.21 (m, 1 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.05-4.01 (m, 3 H), 3.23 (m, 2 H), 2.82-2.70 (m, 6 H), 2.56 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.28 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 2.05-2.00 (m, 2 H), 1.71 (m, 1 H); MS m/z 433 (M+1)。
【０１９８】
実施例１５：（８Ｓ）−Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化２４】
2009524690.tif 000025
【０１９９】
ジクロロメタン (2.5 mL) 中の（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (114 mg, 0.37 mmol) の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド (98 mg, 0.55 mmol) で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、１０３ｍｇ (収率３０％) の（８Ｓ）−Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.14-7.09 (m, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.39 (t, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 2.88-2.81 (m, 1 H), 2.73-2.66 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.12-2.05 (m, 3 H), 1.70 (m, 1 H); MS m/z 390 (M+1)。
【０２００】
実施例１６：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−ブロモ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２５】
2009524690.tif 000026
【０２０１】
アセトニトリル (1 mL) 中の（８Ｓ）−Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (30 mg, 0.077 mmol) の溶液を、１−メチルピペラジン (43 μL, 0.39 mmol) で処理し、５０℃で１５時間加熱し、追加の１−メチルピペラジン (86 μL, 0.78 mmol) で処理し、５０℃で７２時間加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、８ｇ (収率２２％) の（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−ブロモ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを赤色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.38-6.36 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.28-3.21 (m, 2 H), 2.91-2.78 (m, 5 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.61-2.52 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.70 (m, 1 H); MS m/z 470 (M+1)。
【０２０２】
実施例１７：５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２６】
2009524690.tif 000027
【０２０３】
ギ酸 (1 mL) 中の５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド (100 mg, 0.24 mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン (21 mg, 0.30 mmol) 及びギ酸ナトリウム (29 mg, 0.43 mmol) の溶液を、３時間還流加熱した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、６３ｍｇ (収率６３％) の ５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルを黄褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.06 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 2 H), 3.04-2.98 (m, 2 H), 2.88-2.66 (m, 6 H), 2.45 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16-2.04 (m, 3 H), 1.72 (m, 1 H); MS m/z 416 (M+1)。
【０２０４】
実施例１８：５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７】
2009524690.tif 000028
【０２０５】
濃硫酸 (1 mL) 中の５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル (120 mg, 0.29 mmol) の溶液を、９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン／イソプロパノール中に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、６６ｍｇ (収率５３％) の５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24-7.21 (m, 2 H), 7.01-6.98 (m, 1 H), 6.33 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 4.11 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.94 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.46-3.31 (m, 2 H), 2.80-2.58 (m, 7 H), 2.38 , 1.07 (t, J = 7.1 Hz, (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.01-1.92 (m, 3 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 434 (M+1)。
【０２０６】
実施例１９：［２−（｛エチル（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化２８】
2009524690.tif 000029
【０２０７】
Ａ）６−フルオロ−２−ピリジンアミン：
水酸化アンモニウム (200 mL, 28.0-30.0%) 中の２，６−ジフルオロピリジン (50 g, 434 mmol) の溶液を、スチールボンベ中で１０５℃で１５時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、沈殿を濾過し、冷水ですすぎ、乾燥して、６−フルオロ−２−ピリジンアミン (45.8 g, 収率 94%) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 7.53 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H)。
【０２０８】
Ｂ）２−（ジクロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン：
エチレングリコールジメチルエーテル (570 mL) 中の６−フルオロ−２−ピリジンアミン (67 g, 0.60 mol) の溶液を、１，１，３−トリクロロアセトン (190 mL, 1.80 mol) で処理し、８５℃で１５時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、沈殿を濾過し、ヘキサンですすぎ、乾燥して、２−（ジクロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン (85 g, 収率 65%) をオリーブ緑色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.93 (m, 1H)。
【０２０９】
Ｃ）５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド：
エタノール (300 mL) 及び水 (600 mL) 中の２−（ジクロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン (103 g, 470 mmol) の溶液を、酢酸エチル (96 g, 1.17 mol) で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、真空濃縮してエタノールを除去した。この含水物をクロロホルムで２回抽出し、有機物を一緒にし、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカパッドに通して濾過し、ジクロロメタン及び酢酸エチルですすぎ、濃縮し、ヘキサンと共に磨砕し、濾過し、乾燥して、５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (40 g, 収率 52%) を黄褐色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 10.17 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.60 (m, 1H); TLC (メチルアルコール−酢酸エチル中 10% の 2 M アンモニア) Rf = 0.60。
【０２１０】
Ｄ）（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール：
メタノール (1 L) 中の５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (80 g, 490 mmol) の溶液を、０℃で少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム (24 g, 640 mmol) で処理した。反応物を徐々に室温にし、２時間攪拌し、水で停止し、濃縮し、３：１のジクロロメタン対イソプロピルアルコールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、この含水物を３：１のジクロロメタン対イソプロピルアルコールで４回抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ヘキサンと共に磨砕し、濾過して、（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール (76 g, 収率 93%) を褐色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 1H)。
【０２１１】
Ｅ）［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール：
１−メチルピペラジン (150 mL) 中の（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール (76 g, 460 mmol) の溶液を、７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、１．３Ｌのブライン中に注ぎ、３：１のクロロホルム対イソプロピルアルコール中に抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、ヘキサンと共に共沸させ、ジエチルエーテルと共に磨砕して、［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール (101 g, 収率 90%) を黄褐色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H)。
【０２１２】
Ｆ）５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド：
クロロホルム (1650 mL) 中の[５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール(101 g, 410 mmol) の溶液を、二酸化マンガン (360 g, 4100 mmol) で処理し、室温で７２時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、クロロホルムですすぎ、濃縮して、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (82 g, 収率82%) を金色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 10.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H)。
【０２１３】
Ｇ）（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン：
ジクロロメタン中の（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン (25 g, 166 mmol) 及び６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン (24 g, 166 mmol) の溶液を、氷酢酸 (14 mL, 249 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (53 g, 249 mmol) で処理した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、炭酸ナトリウム (106 g, 996 mmol) で処理し、３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、この含水物を更にジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー (メタノール/ジクロロメタン中 0〜3% の 2 M アンモニア) により精製して、黄色油状物を与え、これをヘキサンから結晶化させて、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (33 g, 収率 70%) を透明結晶として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H)。
【０２１４】
Ｈ）（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン：
ジクロロエタン (40 mL) 中の５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (2.83 g, 11.6 mmol) 及び（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (3.27 g, 11.6 mmol) の溶液を、氷酢酸 (1.0 mL, 17.4 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (3.68 g, 17.4 mmol, 少量ずつ添加) で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、追加のジクロロエタンで洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜4% 水酸化アンモニウム) により精製した。残留物をジクロロメタンに溶解し、メタノール中の２Ｍアンモニアと共に攪拌して、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (5.13 g, 収率 87%) を淡黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.84-6.82 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 56.9, 17.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.19-3.13 (m, 4 H), 2.74 (s, 4 H), 2.67-2.53 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS m/z 511 (M+1)。
【０２１５】
Ｉ）［２−（｛｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
［２−（｛｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に示されるのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、オフホワイト色固体を得た（収率８０％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.28-7.21 (m, 2 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (m, 2 H), 6.38 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.09-4.06 (m, 2 H), 4.03-3.93 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.63 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 2.92-2.80 (m, 4 H), 2.71 (m, 1 H), 2.59-2.52 (m, 2 H), 2.47-2.44 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.32 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); MS m/z 541 (M+1)。
【０２１６】
Ｊ）［２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
ジクロロメタン (1 mL) 中の［２−（｛｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール (166 mg, 0.31 mmol) の溶液を、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) で処理し、室温で１．２５時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、３１ｍｇ (収率２５％) の脱保護中間体（５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールを得た。この中間体 (30 mg, 0.074 mmol) をジクロロメタン (750 μL) に溶解し、アセトアルデヒド (8.3 μL, 0.15 mmol)、氷酢酸 (6.3 μL, 0.11 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (24 mg, 0.11 mmol) で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、この含水物をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にし、濃縮し、プレパラティブクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、２２ｍｇ (収率６９％) の［２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールを白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.89-3.85 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.00-2.88 (m, 3 H), 2.80-2.71 (m, 2 H), 2.65-2.56 (m, 2 H), 2.51-2.45 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.38-2.33 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS m/z 435 (M+1)。
【０２１７】
別法として、［２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、ヒドロキシメチル化により製造することができる。
【０２１８】
実施例２０：２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体）
【化２９】
2009524690.tif 000030
【０２１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (２ mL) 中の［２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール (108 mg, 0.25 mmol) の溶液を、ＩＢＸポリスチレン (341 mg, 0.38 mmol) で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンですすぎ、メタノールに溶解し、４０℃で１５時間加熱し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、３７ｍｇ(収率３４％) の２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドを帯赤黄褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.30 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 3.34-3.26 (m, 2 H), 2.92-2.76 (m, 6 H), 2.67-2.60 (m, 2 H), 2.40-2.37 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS m/z 433 (M+1)。
【０２２０】
実施例２１：２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３０】
2009524690.tif 000031
【０２２１】
２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及び塩酸ヒドロキシルアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄褐色固体を得た（収率７１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.35-7.29 (m, 2 H), 6.99 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.13 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.32-3.29 (m, 2 H), 3.01-2.88 (m, 3 H), 2.84-2.61 (m, 7 H), 2.39 (s, 3 H), 2.15 (m, 1), 2.05-1.91 (m, 2 H), 1.67 (m, 1 H), 1.09-1.06 (m, 3 H); MS m/z 430 (M+1)。
【０２２２】
実施例２２：２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１】
2009524690.tif 000032
【０２２３】
２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、オフホワイト色固体を得た（収率５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.29-7.20 (m, 3 H), 6.98 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 4.22 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.44-3.31 (m, 2 H), 2.81-2.52 (m, 8 H), 2.41 (s, 3 H), 2.26-2.19 (m, 2 H), 2.03-1.89 (m, 3 H), 1.63 (m, 1 H), 0.93 (m, 3 H); MS m/z 448 (M+1)。
【０２２４】
実施例２３：［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化３２】
2009524690.tif 000033
【０２２５】
［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、［２−（｛｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びプロピオンアルデヒドから、本明細書に示されるのと同様の方法で脱保護及び還元的アミノ化することにより製造して、白色固体を得た（収率６４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.32-7.26 (m, 2 H), 7.06 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 2.77 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.49 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.35 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.64-1.56 (m, 3 H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS m/z 449 (M+1)。
【０２２６】
別法として、［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、ヒドロキシめちるかにより形成することができる。
【０２２７】
実施例２４：５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体）
【化３３】
2009524690.tif 000034
【０２２８】
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは、［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びＩＢＸポリスチレンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、帯赤黄褐色固体を得た（収率３５％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.35-7.27 (m, 2 H), 6.97 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.38-4.20 (m, 3 H), 3.35-3.27 (m, 2 H), 2.90-2.60 (m, 8 H), 2.47-2.39 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.03-1.91 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.52-1.42 (m, 2 H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS m/z 448 (M+1)。
【０２２９】
実施例２５：５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３４】
2009524690.tif 000035
【０２３０】
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及び塩酸ヒドロキシルアミンから、本明細書に示されるのと同様の方法で製造して、黄褐色固体を得た（収率６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35-7.29 (m, 2 H), 6.99 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.03-2.95 (m, 2 H), 2.85-2.74 (m, 6 H), 2.68-2.54 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.04-1.91 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 1.52-1.43 (m, 2 H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS m/z 444 (M+1)。
【０２３１】
実施例２６：５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３５】
2009524690.tif 000036
【０２３２】
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、オフホワイト色固体を得た（収率６３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.29-7.22 (m, 3 H), 6.98 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 4.20 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.43-3.30 (m, 2 H), 2.82-2.57 (m, 7 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.21 (m, 1 H), 2.02-1.90 (m, 3 H), 1.63 (m, 1 H), 1.44-1.24 (m, 2 H), 0.69 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS m/z 462 (M+1)。
【０２３３】
実施例２７：［２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化３６】
2009524690.tif 000037
【０２３４】
［２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、［２−（｛｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びプアセトンから、本明細書に示されるのと同様の方法で脱保護及び還元的アミノ化することにより製造して、白色固体を得た（収率３９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 5.14-5.11 (m, 1 H), 4.20-4.16 (m, 1 H), 4.00-3.97 (m, 1 H), 3.83-3.79 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 2 H), 2.81-2.70 (m, 3 H), 2.65-2.58 (m, 2 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.97 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.19 (m, 6 H); MS m/z 449 (M+1)。
【０２３５】
別法として、［２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、ヒドロキシメチル化により形成することができる。
【０２３６】
実施例２８：２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体）
【化３７】
2009524690.tif 000038
【０２３７】
２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは、［２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びＩＢＸポリスチレンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、帯赤黄褐色固体を得た（収率２４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.24-4.21 (m, 2 H), 3.31-3.24 (m, 3 H), 2.92-2.75 (m, 6 H), 2.43-2.38 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.10-1.97 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.13 (m, 6 H); MS m/z 447 (M+1)。
【０２３８】
実施例２９：２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３８】
2009524690.tif 000039
【０２３９】
２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及び塩酸ヒドロキシルアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、緑色固体を得た（収率６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.13 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.92 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.31-3.23 (m, 3 H), 3.02-2.92 (m, 2 H), 2.83-2.74 (m, 4 H), 2.66-2.58 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.11-2.02 (m, 3 H), 1.67 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6 H); MS m/z 444 (M+1)。
【０２４０】
実施例３０：２−（｛（１−メチルエチニル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３９】
2009524690.tif 000040
【０２４１】
２−（｛（１−メチルエチニル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、２−（｛（１−メチルエチニル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、淡黄色固体を得た（収率５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.24-7.17 (m, 3 H), 6.93 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 4.27 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.36-3.23 (m, 2 H), 2.97-2.56 (m, 8 H), 2.41 (s, 3 H), 2.33 (m, 1 H), 2.05-1.98 (m, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS m/z 462 (M+1)。
【０２４２】
実施例３１：［２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化４０】
2009524690.tif 000041
【０２４３】
［２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、［２−（｛｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びシクロプロパンカルボアルデヒドから、本明細書に示されるのと同様の方法で脱保護及び還元的アミノ化することにより製造して、白色固体を得た（収率６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.92-3.89 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.01-2.89 (m, 3 H), 2.83-2.71 (m, 2 H), 2.64-2.58 (m, 2 H), 2.50 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.36-2.29 (m, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 1.99-1.86 (m, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.06 (m, 1 H), 0.58 (m, 1 H), 0.39 (m, 1 H), 0.11 (m, 1 H), 0.03 (m, 1 H); MS m/z 461 (M+1)。
【０２４４】
別法として、［２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、ヒドロキシメチル化により形成することができる。
【０２４５】
実施例３２：２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体）
【化４１】
2009524690.tif 000042
【０２４６】
２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは、［２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びＩＢＸポリスチレンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、帯赤黄褐色固体を得た（収率３７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.33-3.27 (m, 2 H), 2.90-2.55 (m, 8 H), 2.41-2.37 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.01-1.91 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 0.95 (m, 1 H), 0.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 0.08-0.02 (m, 2 H); MS m/z 459 (M+1)。
【０２４７】
実施例３３：２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４２】
2009524690.tif 000043
【０２４８】
２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−（｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及び塩酸ヒドロキシルアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄褐色固体を得た（収率７３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.35-7.28 (m, 2 H), 6.98 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.24 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.01-2.92 (m, 2 H), 2.83-2.71 (m, 6 H), 2.67-2.58 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.03-1.91 (m, 2 H), 1.67 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H), 0.41-0.32 (m, 2 H), 0.10 (m, 1 H), 0.01 (m, 1 H); MS m/z 456 (M+1)。
【０２４９】
実施例３４：（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化４３】
2009524690.tif 000044
【０２５０】
ジクロロエタン (75 mL) 中の５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (2.5 g, 15.2 mmol) 及び（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (4.3 g, 15.2 mmol) の溶液を、氷酢酸 (1.31 mL, 22.8 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4.83 g, 22.8 mmol, 少量ずつ添加) で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、追加のジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜5% 水酸化アンモニウム) により精製して、（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (5.64 g, 収率 86%) を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.55-7.53 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13-7.07 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.88-6.86 (m, 2 H), 6.39 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1 H), 4.97 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.01-3.97 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.69-2.53 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 1.88-1.73 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS m/z 431 (M+1)。
【０２５１】
実施例３５：（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化４４】
2009524690.tif 000045
【０２５２】
アセトニトリル (65 mL) 中の（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (5.64 g, 13.1 mmol) の溶液を、（３Ｒ）−（＋）−３−ジメチルアミノピロリジン (7.48 ｇ, 65.5 mmol)で処理し、７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、追加のジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (5.94 g, 収率 86%) を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.95 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (m, 2 H), 6.05 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58-3.51 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.34 (s, 6 H), 2.26 (m, 1 H), 2.06-1.98 (m, 2 H), 1.84-1.77 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); MS m/z 525 (M+1)。
【０２５３】
実施例３６：［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化４５】
2009524690.tif 000046
【０２５４】
［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（これは（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法でメチルオキシフェニルエチル基を除去し、そして還元的アミノ化することにより製造される）から、本明細書に示されるのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、白色固体を得た（収率７１％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 6.42 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.16 (m, 2 H), 4.07-3.95 (m, 3 H), 3.69 (br, 1 H), 3.43 (br, 2 H), 3.17 (br, 1 H), 3.04-2.97 (m, 2 H), 2.77 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.28 (s, 6 H), 2.24-2.20 (m, 2 H), 2.15 (s, 2 H), 2.02-1.89 (m, 3 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 435 (M+1)。
【０２５５】
実施例３７：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体）
【化４６】
2009524690.tif 000047
【０２５６】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは、［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びＩＢＸポリスチレンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、赤色固体を得た（収率５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.37-7.34 (m, 3 H), 7.04 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.19 (m, 1 H), 3.48-3.37 (m, 2 H), 3.04-2.81 (m, 3 H), 2.69 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 6 H), 2.22-2.16 (m, 2 H), 2.11-2.04 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 1.76-1.66 (m, 2 H); MS m/z 433 (M+1)。
【０２５７】
実施例３８：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４７】
2009524690.tif 000048
【０２５８】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及び塩酸ヒドロキシルアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄色油状物を得た（収率７７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36-7.29 (m, 2 H), 7.04 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.60 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.24-3.10 (m, 2 H), 2.96 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.31-2.26 (m, 7 H), 2.15-1.95 (m, 4 H), 1.71 (m, 1 H); MS m/z 430 (M+1)。
【０２５９】
実施例３９：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化４８】
2009524690.tif 000049
【０２６０】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、橙色固体を得た（収率５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.13-7.11 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 4.12 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.63-3.43 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 3.02-2.92 (m, 2 H), 2.80-2.63 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.23-2.19 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.02-1.94 (m, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H); MS m/z 448 (M+1).3 H)
実施例４０：［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化４９】
2009524690.tif 000050
【０２６１】
［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に示されるのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、黄色油状物を得た（収率２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.29-7.26 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.29-5.25 (m, 1 H), 5.18-5.15 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.89-3.85 (m, 2 H), 3.26 (br, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.79-2.71 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.40-2.32 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.24-2.19 (m, 2 H), 1.99-1.92 (m, 3 H), 1.79 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS m/z 449 (M+1)。
【０２６２】
実施例４１：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体）
【化５０】
2009524690.tif 000051
【０２６３】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは、［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール及びＩＢＸポリスチレンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、赤色固体を得た（収率４１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 3 H), 7.00 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.34-4.21 (m, 3 H), 3.44-3.36 (m, 2 H), 3.12-2.79 (m, 6 H), 2.28 (s, 6 H), 2.22-2.15 (m, 2 H), 2.04-1.87 (m, 3 H), 1.72-1.63 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS m/z 447 (M+1)。
【０２６４】
実施例４２：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５１】
2009524690.tif 000052
【０２６５】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及び塩酸ヒドロキシルアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄色油状物を得た（収率６８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 6.99 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.13 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.22-3.11 (m, 2 H), 2.98-2.92 (m, 2 H), 2.84-2.75 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.28 (s, 6 H), 2.14 (m, 1 H), 2.04-1.91 (m, 3 H), 1.66 (m, 1H), 1.08 (m, 3 H); MS m/z 444 (M+1)。
【０２６６】
実施例４３：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化５２】
2009524690.tif 000053
【０２６７】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、淡橙色固体を得た（収率３７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 7.30-7.21 (m, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.26 (m, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.07-3.99 (m, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.82-2.72 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 2.57-2.50 (m, 2 H), 2.30-2.24 (m, 7 H), 1.99-1.83 (m, 3 H), 1.64 (m, 1 H), 0.91-0.86 (m, 3 H); MS m/z 462 (M+1)。
【０２６８】
実施例４４：［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化５３】
2009524690.tif 000054
【０２６９】
［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に示されるのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、黄色油状物を得た（収率３４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.27-5.24 (m, 1 H), 5.16-5.13 (m, 1 H), 4.19 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.90-3.82 (m, 2 H), 3.24 (br, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.79-2.70 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.43-2.32 (m, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 2.22-2.15 (m, 3 H), 1.98-1.91 (m, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 1.63-1.54 (m, 3 H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS m/z 463 (M+1)。
【０２７０】
実施例４５：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体）
【化５４】
2009524690.tif 000055
【０２７１】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは、［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びＩＢＸポリスチレンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、赤色固体を得た（収率４２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.39-7.30 (m, 3 H), 7.00 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.39-4.20 (m, 3 H), 3.47-3.37 (m, 4 H), 3.01-2.91 (m, 2 H), 2.86-2.77 (m, 2 H), 2.70-2.62 (m, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 2.23-2.13 (m, 2 H), 1.99-1.87 (m, 2 H), 1.71-1.64 (m, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 0.78 (m, 3 H); MS m/z 461 (M+1)。
【０２７２】
実施例４６：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５５】
2009524690.tif 000056
【０２７３】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及び塩酸ヒドロキシルアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄色油状物を得た（収率６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.33-7.29 (m, 2 H), 7.00 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.24-3.13 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 2.88-2.77 (m, 2 H), 2.68-2.57 (m, 2 H), 2.33 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.17 (m, 1 H), 2.05-1.94 (m, 3 H), 1.68 (m, 1 H), 1.54-1.44 (m, 2 H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS m/z 458 (M+1)。
【０２７４】
実施例４７：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化５６】
2009524690.tif 000057
【０２７５】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、暗橙色固体を得た（収率３９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.82-2.73 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 2.48-2.37 (m, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 2.24-2.18 (m, 2 H), 1.99-1.84 (m, 3 H), 1.64 (m, 1 H), 1.32-1.24 (m, 2 H), 0.65 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS m/z 476 (M+1)。
【０２７６】
実施例４８：［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化５７】
2009524690.tif 000058
【０２７７】
［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に示されるのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、黄色油状物を得た（収率３２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (m, 1 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.31-5.28 (m, 1 H), 5.15-5.12 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.21 (br, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.83-2.75 (m, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.24-2.20 (m, 2 H), 2.01-1.93 (m, 3 H), 1.83 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.20 (m, 6 H); MS m/z 463 (M+1)。
【０２７８】
実施例４９：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体）
【化５８】
2009524690.tif 000059
【０２７９】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは、［５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びＩＢＸポリスチレンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、赤色固体を得た（収率２５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1 H), 8.45 (br, 1 H), 7.39-7.34 (m, 3 H), 6.53 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 4.36-4.30 (m, 3 H), 3.44-3.29 (m, 4 H), 3.12-2.93 (m, 2 H), 2.80 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.29 (s, 6 H), 2.21-1.89 (m, 4 H), 1.74-1.64 (m, 2 H), 1.20-1.15 (m, 6 H); MS m/z 461 (M+1)。
【０２８０】
実施例５０：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５９】
2009524690.tif 000060
【０２８１】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及び塩酸ヒドロキシルアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄色油状物を得た（収率５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 6.93 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.13 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.21-3.13 (m, 2 H), 2.96 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.31 (s, 6 H), 2.26 (m, 1 H), 2.11-2.02 (m, 4 H), 1.68 (m, 1 H), 1.18-1.15 (m, 6 H); MS m/z 458 (M+1)。
【０２８２】
実施例５１：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化６０】
2009524690.tif 000061
【０２８３】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、橙色固体を得た（収率４８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.26-7.19 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 7.6, 4.5 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.31 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.98-2.86 (m, 2 H), 2.79-2.59 (m, 3 H), 2.32 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.20 (m, 1 H), 2.03-1.94 (m, 2 H), 1.84 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS m/z 476 (M+1)。
【０２８４】
実施例５２：［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化６１】
2009524690.tif 000062
【０２８５】
［５−（４−メチル−１−ピペラジニル］−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、オフホワイト色固体を得た（収率４２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.37-7.29 (m, 3 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.07-7.01 (m, 3 H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.34 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.95-2.90 (m, 2 H), 2.87-2.75 (m, 3 H), 2.66-2.57 (m, 2 H), 2.48-2.44 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.02-1.94 (m, 2 H), 1.61 (m, 1 H); MS m/z 497 (M+1)。
【０２８６】
実施例５３：５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６２】
2009524690.tif 000063
【０２８７】
５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは、［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール及びＩＢＸポリスチレンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄褐色固体を得た（収率３０％）。５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、５−［（３Ｒ）−３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル］−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及び塩酸ヒドロキシルアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、褐色固体を得た（収率４４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (m, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.38-7.29 (m, 3 H), 7.16-7.12 (m, 2 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.22-4.07 (m, 3 H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.22-3.13 (m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.69-2.62 (m, 2 H), 2.35 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 2.11-1.97 (m, 3 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 506 (M+1)。
【０２８８】
実施例５４：（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化６３】
2009524690.tif 000064
【０２８９】
（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、桃色固体を得た（収率７４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.05 (t, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.83 (m, 2 H), 6.16 (d, 1 H), 4.87 (q, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.62-3.47 (m, 2 H), 2.81-2.49 (m, 5 H), 2.41 (s, 6 H), 2.35 (m, 1 H), 2.07 (m, 3 H), 1.92-1.75 (m, 4 H), 1.51 (m, 1 H), 1.31 (d, 3 H); MS m/z 539 (M+1)。
【０２９０】
実施例５５：（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化６４】
2009524690.tif 000065
【０２９１】
（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びトリフルオロ酢酸から、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄色泡状物を得た（収率８７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 2.89-2.65 (m, 4 H), 2.35 (s, 6 H), 2.26-2.18 (m, 2 H), 2.08-1.85 (m, 5 H), 1.82-1.69 (m, 3 H); MS m/z 405 (M+1)。
【０２９２】
実施例５６：（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化６５】
2009524690.tif 000066
【０２９３】
（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びホルムアルデヒドから、本明細書に記載される還元的アミノ化条件下で製造して、黄色泡状物を得た（収率６１％）。1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.19 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 6 H), 2.17-1.60 (m, 9H); MS m/z 419 (M+1)。
【０２９４】
実施例５７：［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化６６】
2009524690.tif 000067
【０２９５】
［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、白色固体を得た（収率５６％）。1H NMR (CDCl3): δ 8.45 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.27 (m, 2H), 4.03 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.43-2.35 (m, 7H), 2.23 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07-1.81 (m, 7H), 1.71 (m, 1H); MS m/z 449 (M+1)。
【０２９６】
実施例５８：５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６７】
2009524690.tif 000068
【０２９７】
５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールを本明細書に記載されるようにＩＢＸポリスチレン樹脂で酸化し、次いで粗生成物を本明細書に記載されるのと同様の方法で塩酸ヒドロキシルアミンとの反応に進めることにより製造して、黄褐色固体を得た（収率７６％）。1H NMR (CDCl3): δ 8.47 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.44 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.21-2.00(m, 6H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 1H); MS m/z 444 (M+1)。
【０２９８】
実施例５９：５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化６８】
2009524690.tif 000069
【０２９９】
５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄褐色固体を得た（収率４６％）。1H-NMR (CDCl3): δ 10.18 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.70-2.41 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.10 (m, 4H),  2.05-1.80(m, 6H), 1.69 (m, 1H); MS m/z 462 (M+1)。
【０３００】
実施例６０：（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化６９】
2009524690.tif 000070
【０３０１】
（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びアセトアルデヒドから、本明細書に記載される還元的アミノ化条件下で製造して、黄色油状物を得た（収率１３％）。1H-NMR (CDCl3): δ 8.48 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.95-2.60 (m, 4H), 2.41-2.33 (m, 8H), 2.18-1.58 (m, 9H), 1.07 (t, 3H); MS m/z 433 (M+1)。
【０３０２】
実施例６１：［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化７０】
2009524690.tif 000071
【０３０３】
［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、白色固体を得た（収率６１％）。1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.37 (m, 1H), 2.82-2.29 (m, 14H), 1.98 (m, 4H), 1.84 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.13 (t, 3H); MS m/z 463 (M+1)。
【０３０４】
実施例６２：５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７１】
2009524690.tif 000072
【０３０５】
５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールから、本明細書に記載されるようにＩＢＸポリスチレン樹脂で酸化し、次いで粗生成物を本明細書に記載されるのと同様の方法で塩酸ヒドロキシルアミンとの反応に進めることにより製造して、黄褐色固体を得た（収率４３％）。1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.83-2.56 (m, 6H), 2.41 (s, 6H), 2.26-2.12(m, 3H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.08 (t, 3H); MS m/z 458 (M+1)。
【０３０６】
実施例６３：５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化７２】
2009524690.tif 000073
【０３０７】
５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるように製造して、黄褐色固体を得た（収率３２％）。1H-NMR (CDCl3): δ 10.42 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.81-2.47 (m, 5H), 2.34 (s, 6H), 2.21 (m, 1H),  2.05-1.83 (m, 7H), 1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.93 (t, 3H); MS m/z 476 (M+1)。
【０３０８】
実施例６４：（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化７３】
2009524690.tif 000074
【０３０９】
（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びプロピオンアルデヒドから、本明細書に記載される還元的アミノ化条件下で製造して、黄色油状物を得た（収率５９％）。1H-NMR (CDCl3): δ 8.47 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.83-2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.04-1.73 (m, 9H), 1.48 (qt, 2H), 0.83 (t, 3H); MS m/z 447 (M+1)。
【０３１０】
実施例６５：［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化７４】
2009524690.tif 000075
【０３１１】
［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、白色固体を得た（収率５２％）。1H-NMR (CDCl3): δ 8.38 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.82-2.53 (m, 4H), 2.48-2.20 (m, 10H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.84 (m, 3H), 1.59 (m, 3H), 0.79 (t, 3H); MS m/z 477 (M+1)。
【０３１２】
実施例６６：５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７５】
2009524690.tif 000076
【０３１３】
５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールを本明細書に記載されるようにＩＢＸポリスチレン樹脂で酸化し、次いで粗生成物を本明細書に記載されるのと同様の方法で塩酸ヒドロキシルアミンとの反応に進めることにより製造して、黄褐色固体を得た（収率４７％）。1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.87-2.55 (m, 6H), 2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.17 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 0.79 (t, 3H); MS m/z 472 (M+1)。
【０３１４】
実施例６７：５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化７６】
2009524690.tif 000077
【０３１５】
５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるように製造して、黄褐色固体を得た（収率４１％）。1H-NMR (CDCl3): δ 10.36 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.88 (t, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.82-2.53 (m, 3H), 2.50-2.26 (m, 9H), 2.21 (m, 1H), 2.02-1.73 (m, 7H), 1.62 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.69 (t, 3H); MS m/z 490 (M+1)。
【０３１６】
実施例６８：（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化７７】
2009524690.tif 000078
【０３１７】
（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びアセトンから、本明細書に記載される還元的アミノ化条件下で製造して、黄色油状物を得た（収率４２％）。1H-NMR (CDCl3): δ 8.45 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.36 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 5H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.12 (d, 6H); MS m/z 447 (M+1)。
【０３１８】
実施例６９：［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化７８】
2009524690.tif 000079
【０３１９】
［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンから、本明細書に記載されるのと同様の方法でヒドロキシメチル化することにより製造して、白色固体を得た (収率５６％)。1H-NMR (CDCl3): δ 8.35 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.57-2.36 (m, 9H), 2.03-1.94 (m, 4H), 1.85 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.20 (t, 6H); MS m/z 477 (M+1)。
【０３２０】
実施例７０：５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７９】
2009524690.tif 000080
【０３２１】
５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、［５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールから、本明細書に記載されるのと同様の方法でＩＢＸポリスチレン樹脂で酸化し、次いで粗生成物を塩酸ヒドロキシルアミンとの反応に進めることにより製造して、黄褐色固体を得た (収率４７％)。1H-NMR (CDCl3): δ 8.38 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.84-2.57 (m, 4H), 2.48 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.22-1.99 (m, 5H), 1.83 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.15 (m, 6H); MS m/z 472 (M+1)。
【０３２２】
実施例７１：５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化８０】
2009524690.tif 000081
【０３２３】
５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、５−［４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル］−２−（｛（１−メチルエチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル及び硫酸から、本明細書に記載されるように製造して、黄褐色固体を得た (収率５０％)。1H-NMR (CDCl3): δ 10.48 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.80-2.50 (m, 5H), 2.38-2.13 (m, 8H), 2.04-1.67 (m, 5H), 1.56 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 0.98 (d, 3H); MS m/z 490 (M+1)。
【０３２４】
実施例７２：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８１】
2009524690.tif 000082
【０３２５】
Ａ）（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及び５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒドから、本明細書に記載されるのと同様の方法で製造して、黄褐色固体を得た（収率９８）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 6.38 (dd, 4.8 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 2.67-2.52 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.87-1.73 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.28 (d, 3 H). MS m/z 431 (M+1)。
【０３２６】
Ｂ）（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
６０ｍＬの１：１ＴＦＡ／ジクロロメタン中の（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (10.9 g, 25.3 mmol) の溶液を、ＲＴで３時間攪拌し、次いで減圧濃縮して乾固した。生成した紫色シロップをエーテル及び０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の間に分配した。相を分離し、エーテル溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で更に２回洗浄した。一緒にした水溶液を、約１２のｐＨが得られるまで５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えて激しく攪拌した。この油状混合物を分離ロートに移し、ジクロロメタン（４Ｘ）で抽出した。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して乾固し、黄−褐色シロップを得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄−褐色油状物として定量的収率で得た。 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 2H)。 MS m/z 297 (M+1)。
【０３２７】
Ｃ）（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
６０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (4.10 g, 13.8 mmol) 及び氷酢酸 (2.40 mL, 41.4 mmol) の攪拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液 (3.40 mL, 41.4 mmol)、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ (8.80 g, 41.4 mmol) を加えた。ＲＴで１８時間攪拌した後、この溶液をジクロロメタン、次いで１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。生成した二層混合物を３０分間激しく攪拌し、次いで相を分離させた。この水溶液を８：２のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３Ｘ）で抽出した。一緒に下有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して乾固した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、３，９０ｇ（９１％）の（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.41 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18-1.97 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。 MS m/z 311 (M+1)。別法として、（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとの間の求核置換反応により製造することができる。
【０３２８】
Ｄ）（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
２５ｍＬの無水ｉＰｒＯＨ中の（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (1.00 g, 3.22 mmol) 及びＮ−クロロスクシンイミド (0.640 g, 4.83 mmol) の溶液を、攪拌しながら８０℃に加熱した。１．５時間後、この溶液をＲＴに冷却し、減圧濃縮して乾固した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、０．７４２ｇ（６７％）の（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄−褐色油状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 3H), 1.71 (m, 1H). MS m/z 345 (M+1)。
【０３２９】
Ｅ）（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
３ｍＬのＤＭＳＯ中の（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (70 mg, 0.203 mmol) 及び１−メチルピペラジン (0.113 mL, 1.02 mmol) の溶液を、攪拌しながら８０℃に加熱した。１８時間後、この溶液をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。生成した溶液を５％  Ｎａ２ＣＯ３（３ｘ）、飽和ブライン水溶液（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して乾固した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製して、５３ｍｇ（６２％）の（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘着性の橙色泡状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 5H), 2.74 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)。 MS m/z 425 (M+1)。
【０３３０】
実施例７３：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８２】
2009524690.tif 000083
【０３３１】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (0.100 g, 0.290 mmol) を１−エチルピペラジン (0.17 g, 1.45 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製した後、９９ｍｇ（７８％）の（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な橙色油状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 5H), 2.74 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.17 (t, 3H)。 MS m/z 439 (M+1)。
【０３３２】
実施例７４：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８３】
2009524690.tif 000084
【０３３３】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (0.100 g, 0.290 mmol) を（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン (0.17 g, 1.45 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製した後、７６ｍｇ（６０％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な橙色油状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28-7.12 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 2H), 3.16-2.85 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.28-2.06 (m, 3H), 2.05-1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 1H)。 MS m/z 439 (M+1)。
【０３３４】
実施例７５：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８４】
2009524690.tif 000085
【０３３５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (0.100 g, 0.290 mmol) をＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン (0.19 g, 1.45 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製した後、０．１０３ｇ（７９％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な橙色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.38 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.43-2.28 (m, 10H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.92-1.66 (m, 3H)。 MS m/z 453 (M+1)。
【０３３６】
実施例７６：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８５】
2009524690.tif 000086
【０３３７】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.232 mmol) を１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン (0.132 g, 1.16 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、４４ｍｇ（４３％）の（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な赤色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.38 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.69 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.57-3.24 (m, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.98-2.68 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22-1.91 (m, 5H), 2.72 (m, 1H)。 MS m/z 439 (M+1)。
【０３３８】
実施例７７：Ｎ−［３−クロロ−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン
【化８６】
2009524690.tif 000087
【０３３９】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.232 mmol) をＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン (0.119 g, 1.16 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、５８ｍｇ（５９％）のＮ−［３−クロロ−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミンを粘稠な橙色油状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.38 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.21-2.06 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)。 MS m/z 427 (M+1)。
【０３４０】
実施例７８：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８７】
2009524690.tif 000088
【０３４１】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.232 mmol) を（２Ｓ）−２−メチルピペラジン (0.116 g, 1.16 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、７４ｍｇ（７５％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.34-3.11 (m, 4H), 3.02 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 4H), 2.20-1.94 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.11 (d, 3H). MS m/z 425 (M+1)。
【０３４２】
実施例７９：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８８】
2009524690.tif 000089
【０３４３】
５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (61 mg, 0.144 mmol) 及び氷酢酸 (25 μL, 0.432 mmol) の攪拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液 (35 μL, 0.432 mmol)、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ (92 mg, 0.432 mmol) を加えた。ＲＴで２時間攪拌した後、この溶液を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ 、次いで１０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３ 水溶液で希釈し、生成した二層混合物を２５分間激しく攪拌した。相を分離し、この水溶液を追加の５ｍＬ部分のＣＨ２Ｃｌ２ で抽出した。一緒にした有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して乾固した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) にかけて、５３ｍｇ（８４％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘着性の白色泡状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.36-3.23 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22-1.93 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.13 (d, 3H)。 MS m/z 439 (M+1)。
【０３４４】
実施例８０：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８９】
2009524690.tif 000090
【０３４５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.232 mmol) を１−（１−メチルエチル）ピペラジン (0.149 g, 1.16 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、４７ｍｇ（４５％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（1−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な橙色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 5H), 2.81-2.62 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.14 (d, 6H)。 MS m/z 453 (M+1)。
【０３４６】
実施例８１：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９０】
2009524690.tif 000091
【０３４７】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.232 mmol) を（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン (0.146 g, 1.16 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、５２ｍｇ（５０％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンン−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを橙色泡状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.38-3.27 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.79-2.57 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 4H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)。 MS m/z 451 (M+1)。
【０３４８】
実施例８２：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９１】
2009524690.tif 000092
【０３４９】
Ａ）（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される還元的アミノ化及び精製の手順を用いて、（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (4.10 g, 13.8 mmol) をプロパナールと反応させて、３．６３ｇ（７８％）の（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄−褐色油状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.37 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.18-1.91 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)。 MS m/z 339 (M+1)。
【０３５０】
Ｂ）（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される反応及び精製のプロトコールを用いて、（８Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチ］）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (1.00 g, 2.95 mmol) をＮ−クロロスクシンイミドと反応させて、０．９０ｇ(８２％)の（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄−褐色油状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.33 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.76-2.52 (m, 3H), 2.12-1.93 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)。 MS m/z 373 (M+1)。
【０３５１】
Ｃ）（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.215 mmol) を１−メチルピペラジン (0.108 g, 1.08 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、５６ｍｇ（５８％）の（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.34 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 5H), 2.77-2.50 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。 MS m/z 453 (M+1)。
【０３５２】
実施例８３：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９２】
2009524690.tif 000093
【０３５３】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.215 mmol) を１−エチルピペラジン (0.123 g, 1.08 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、５８ｍｇ（５８％）の（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な橙色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.32 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 3.07-2.82 (m, 5H), 2.77-2.45 (m, 7H), 2.12-1.93 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.78 (t, 3H)。 MS m/z 467 (M+1)。
【０３５４】
実施例８４：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９３】
2009524690.tif 000094
【０３５５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.215 mmol) を１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン (0.123 g, 1.08 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、３４ｍｇ（３４％）の（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−アゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な橙色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.33 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.58-3.29 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 5H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13-1.92 (m, 5H), 1.68 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)。MS m/z 467 (M+1)。
【０３５６】
実施例８５：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９４】
2009524690.tif 000095
【０３５７】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.215 mmol) を１−（１−メチルエチル）ピペラジン (0.138 g, 1.08 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、７１ｍｇ（６９％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（1−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な橙色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.33 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 4H), 2.80-2.53 (m, 7H), 2.13-1.94 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.16 (d, 6H), 0.77 (t, 3H)。 MS m/z 481 (M+1)。
【０３５８】
実施例８６：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９５】
2009524690.tif 000096
【０３５９】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.215 mmol) を（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン (0.123 g, 1.08 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製した後、５８ｍｇ（５８％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な橙色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.34 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.38-3.17 (m, 2H), 3.17-2.93 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (m, 1H), 2.12-1.87 (m, 4H), 1.69 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)。 MS m/z 467 (M+1)。
【０３６０】
実施例８７：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９６】
2009524690.tif 000097
【０３６１】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 g, 0.215 mmol) をＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン (0.138 g, 1.08 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、アセトニトリル中 0〜10% 水酸化アンモニウム) により精製した後、６４ｍｇ（６２％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.33 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.78 (m, 5H), 2.44-2.31 (m, 7H), 2.12-1.95 (m, 5H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)。 MS m/z 481 (M+1)。
【０３６２】
実施例８８：（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９７】
2009524690.tif 000098
【０３６３】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.215 mmol) を（２Ｓ）−２−メチルピペラジン (0.108 g, 1.08 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、５８ｍｇ（６０％）の（８Ｓ）−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを粘稠な橙色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.33 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.31-3.12 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.78-1.57 (m, 4H), 2.38 (t, 1H), 2.12-1.94 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.12 (d, 3H), 0.77 (t, 3H)。 MS m/z 453 (M+1)。
【０３６４】
実施例８９：Ｎ−［３−クロロ−２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン
【化９８】
2009524690.tif 000099
【０３６５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの製造のために本明細書に記載される手順により、（８Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (80 mg, 0.215 mmol) をＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン (0.110 g, 1.08 mmol) と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ) により精製した後、７２ｍｇ（７３％）のＮ−［３−クロロ−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミンを粘稠な油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.34 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 3H), 2.76-2.53 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.12-1.93 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)。 MS m/z 455 (M+1)。
【０３６６】
実施例９０：（８Ｓ）−Ｎ−｛［８−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９９】
2009524690.tif 000100
【０３６７】
Ａ）３，６−ジフルオロ−２−ピリジンアミン
２,３,６−トリフルオロピリジン (8.18 g, 61.5 mmol) 及び濃ＮＨ４ＯＨ (40 mL) の混合物を、スチールボンベ中で１００℃で３時間加熱した。この容器を氷浴中で冷却し、生成した沈殿を濾過により集めた。冷水で洗浄した後、この固体を冷却して、３，６−ジフルオロ−２−ピリジンアミン (5.95 g ,74%) を微細な白色針状晶として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.25 (m, 1H), 6.18 (d, 1H)。 MS m/z 131 (M+1)。
【０３６８】
Ｂ）２−（ジクロロメチル）−５，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
１,４−ジオキサン (60 mL) 中の３，６−ジフルオロ−２−ピリジンアミン(4.19 g, 32.2 mmol) の溶液を、１,１,３−トリクロロアセトン (25 g, 155 mmol) で処理し、１００の浴中で４日間加熱した。５０℃に冷却した後、さらに２５ｇ部分の１,１,３−トリクロロアセトンを加え、反応物を更に１日間で１００℃に再加熱した。反応物をｒｔに冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルのパッドに通して濾過した（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配溶離）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）による最終精製は、３．９８ｇ（５２％）の２−（ジクロロメチル）−５，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを金色の結晶性固体として与えた。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.24 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.83 (m, 1H)。 MS m/z 237 (M+1)。
【０３６９】
Ｃ）５，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド
２−（ジクロロメチル）−５，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン (3.95 g, 16.7 mmol) 及び酢酸ナトリウム (3.42 g, 41.7 mmol) をエタノール (50 mL) 及び水 (100 mL) と一緒にし、７０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮してエタノールを除去し、次いでジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２．７５ｇ（９１％）の５，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒドを淡褐色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 10.21 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.52 (m, 1H)。 MS m/z 183 (M+1)。
【０３７０】
Ｄ）（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
ジクロロメタン中の（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン (25.0 g, 166 mmol) 及び６,７−ジヒドロ−８(５Ｈ)−キノリノン (24.0 g, 166 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205) の溶液を、氷酢酸 (14.0 mL, 249 mmol) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (53.0 g, 249 mmol) で処理した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで水に溶解した炭酸ナトリウム (106 g, 996 mmol) で処理した。生成した混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。相を分離し、この水溶液を追加量のジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して乾固した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからＭｅＯＨ中９７：３のジクロロメタン／２Ｍアンモニアまでの勾配溶離）により精製し、次いでヘキサンから再結晶して、３３ｇ(７０％)の（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを白色結晶性固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H)。
【０３７１】
Ｅ）（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (10.46 g, 37.0 mmol)、プロピオンアルデヒド (4.0 mL, 55.6 mmol) 及び氷酢酸 (3.2 mL, 55.6 mmol) の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ (11.78 g, 55.6 mmol) を加えた。ＲＴで４時間攪拌した後、この混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、一夜攪拌した。この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機溶液を飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して乾固して、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを定量的収率で黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.41 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.58 (q, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.45-2.23 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.37 (d, 3H), 1.20-1.01 (m, 2H), 1.58 (t, 3H)。 MS m/z 325 (M+H)。
【０３７２】
Ｆ）（８Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
４５ｍＬの１：２トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中の（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (12.02 g, 37.0 mmol) の溶液を、ＲＴで２時間攪拌し、次いで回転蒸発により濃縮して乾固した。残留物をジクロロメタン（３ｘ）と共に蒸発し、ジクロロメタン中に吸収させ、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、４．４０ｇ（６２％） の（８Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを金色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 2.82-2.60 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)。
【０３７３】
Ｇ）（８Ｓ）−Ｎ−［（５，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
１，２−ジクロロエタン (100 mL) 中の５，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド (1.55 g, 8.51 mmol) 及び（８Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (1.62 g, 8.51 mmol) の溶液を、氷酢酸 (0.73 mL, 12.8 mmol) で処理した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ (2.71 g, 12.8 mmol) を少量ずつ２０分にわたって加えた。一夜攪拌した後、反応物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、１時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトニトリル中０〜５％ＮＨ４ＯＨ）は、１．９４ｇ（９６％）の（８Ｓ）−Ｎ−［（５，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを褐色油状物として与えた。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.39 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.21-7.05 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 3H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。MS m/z 357 (M+1)。
【０３７４】
Ｈ）（８Ｓ）−Ｎ−｛［８−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
ＤＭＳＯ (0.5 mL) 中の（８Ｓ）−Ｎ−［（５，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (73 mg, 0.22 mmol) の溶液を、Ｎ−メチルピペラジン (0.11 mL, 1.01 mmol) で処理し、７０℃に２０時間加熱した。ｒｔに冷却した後、この混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインの溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトニトリル中０〜１０％ＮＨ４ＯＨ）は、６２ｍｇ（７０％）の（８Ｓ）−Ｎ−｛［８−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを白色結晶性固体として与えた。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.39 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 4.05-3.76 (m, 3H), 3.01 (broad s, 4H), 2.77-2.50 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。MS m/z 437 (M+1)。
【０３７５】
実施例９１：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−８−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１００】
2009524690.tif 000101
【０３７６】
イソプロパノール (10 mL) 中の（８Ｓ）−Ｎ−｛［８−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン (124 mg, 0.28 mmol, 実施例９０のように製造) の溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド (57 mg, 0.43 mmol) で処理し、１．５時間還流加熱した。ｒｔに冷却した後、反応物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトニトリル中０〜５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、９０ｍｇ（６７％）の（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−８−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.46 (m, 1H), 4.07-3.75 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.80-2.61 (m, 8H), 2.31-2.05 (m, 5H), 1.88 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 0.67 (t, 3H)。 MS m/z 471 (M+1)。
【０３７７】
生物学の部
ＨＯＳ  ＨＩＶ−１感染性アッセイ
ＨＩＶウイルス調製物
化合物を、二つのＨＩＶ−１ウイルス、Ｍ指向性（ＣＣＲ５利用）Ｂａ−Ｌ株及びＴ指向性（ＣＸＣＲ４利用）ＩＩＩＢ株に対してプロファイルした。Ｂａ−Ｌは末梢血リンパ球又はＳｕｐＴ１／ＣＣＲ５＋／ＣＸＣＲ４＋細胞の何れかで増殖させた。ＩＩＩＢは末梢血リンパ球で増殖させた。化合物を、それらがＨＯＳ細胞系（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）の感染を遮断する能力について、ＨＩＶ−１  Ｂａ−Ｌ又はＨＩＶ−１  ＩＩＩＢの何れかにより試験した。ウイルスを添加しないで、化合物の毒性も調べた。
【０３７８】
ＨＯＳ ＨＩＶ−１感染性アッセイのフォーマット
ＨＯＳ細胞（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）を収穫し、２％のＦＣＳを補充したダルベッコの改変イーグル培地中に１２０，０００細胞／ｍｌの濃度まで希釈した。細胞を９６ウェルプレートに塗布し（ウェル当たり５０μｌ）、プレートを組織培養インキュベーター（３７０℃；５％ＣＯ２／９５％空気）に２４時間入れた。
【０３７９】
その後に、所望の薬剤溶液（最終濃度の２倍）５０μｌを各ウェルに加え、プレートを組織培養インキュベーター（３７０℃；５％ＣＯ２／９５％空気）に１時間戻した。このインキュベーションに続いて、希釈ウイルス（最終濃度の４倍）６０μｌを、化合物の最終所望濃度の２倍濃度のもの６０μｌに加え、この化合物／ウイルスミックス１００μｌを各ウェルに加えた（ウェル当り約２百万ＲＬＵのウイルス）。プレートを組織培養インキュベーター（３７０℃；５％ＣＯ２／９５％空気）に戻し、更に９６時間インキュベートした。
【０３８０】
このインキュベーションに続いて、Steady-Glo Luciferase アッセイ系試薬 (Promega, Madison, WI) を加えた後、ウイルス感染培養物のためのエンドポイントを定量した。細胞の生存又は非感染培養物を、CellTiter-Glo 発光細胞生死判別アッセイ系 (Promega, Madison, WI) を用いて測定した。全ての発光の読み出しは、Topcount 発光検出器 (Packard, Meridien, CT) で行われる。 
【表１】
2009524690.tif 000102
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【０３８１】
本発明の化合物は、約１ｎＭ〜約５０μＭのＩＣ５０の範囲内で抗ＨＩＶ活性を示す。本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、約１００ｎＭまでの範囲で抗ＨＩＶ活性を有する。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、約１００ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲で抗ＨＩＶ活性を有する。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、約５００ｎＭ〜１０μＭの範囲で抗ＨＩＶ活性を有する。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、約１０μＭ〜約５０μＭの範囲で抗ＨＩＶ活性を有する。更に、本発明の化合物は、望ましい薬物動態プロファイルを与えると信じられる。また、本発明の化合物は、望ましい選択性、例えば毒性と活性との間の特異性を与えると信じられる。
【０３８２】
試験化合物は、遊離又は塩の形態で使用した。
【０３８３】
本発明の特定の実施形態は本明細書で詳細に説明及び記載されているが、本発明はそれらに限定されるものではない。上記の詳細な説明は、本発明の模範的なものとして提供されるのであって、本発明の何らかの限定を構成すると解釈してはならない。改変は当業者には自明であろうし、また本発明の意図から逸脱しない全ての改変は添付の請求項の範囲に包含されることを意図している。
【国際調査報告】
2009524690.tif 000118