(57)【要約】  微小管親和力調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）を阻害し、それ故に異常なタウのリン酸化に伴う疾患の治療に適した式Ｉの化合物。2009524635.tif 000044
2009524635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タウの過剰リン酸化に伴う神経変性疾患の治療または予防のための薬物の製造のための式Ｉによる化合物または医薬として許容できるこの塩もしくは水和物の使用
【化１】
2009524635.tif 000038
［式中、
Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＰｈまたはＮＨＣＯＣ１−４アルキルによって場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表し；または、Ｒは縮合テトラヒドロフラン環を完結することもでき；
Ａｒは、フェニルを表しまたは場合によってベンゾ縮合された５員または６員ヘテロアリールを表し；Ａｒのいずれもが３個までの独立に選択されたＲ３置換基を場合によって有し；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し、または同じ窒素原子に結合したＲ１およびＲ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ハロゲンおよびオキソから選択された２個までの置換基を場合によって有する、６員までの複素環を完結することもでき；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ５、ＳＲ５、Ｘ−ＯＲ４、Ｘ−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＯＨ、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ−ヘテロシクリルを表し、前記フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ−ヘテロシクリルはＣ１−４アルキル、ＣＦ３およびハロゲンから選択される２個までの置換基を場合により有し；またはＡｒがフェニルを表す場合、Ａｒ上の隣接する環原子に結合した２個のＲ３基は、オキソ、イミノおよびＲ５から選択された３個までの置換基を場合によって有する、縮合５員または６員炭素環または複素環を完結することもでき；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）−Ａｒ１であり、または（ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２により場合によって置換された、６個までの炭素原子の）アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表し；または同じ窒素原子に結合している２個のＲ４基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ハロゲンおよびオキソから選択された２個までの置換基を場合によって有する、６員までの複素環を完結することもでき；
Ｒ５は、ＨではないＲ４を表し；
Ａｒ１は、１０個までの環原子（このうち０−３個の原子はＮ、ＯおよびＳから選択され、残りは炭素である）の芳香族の単環または二環系（前記環系は、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから選択された０−３個の置換基を有する。）を表し；
Ｘは、結合、ＣＨ２またはＣＯを表し；
「Ｃ−ヘテロシクリル」は、５または６個の環原子（このうち２個までは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。）の非芳香族複素環を指し、前記環は環炭素原子を介して結合している。］。
【請求項２】
請求項１において定義した式Ｉの化合物または医薬として許容できるこの塩もしくは水和物の有効量をヒト患者に投与することを含む、前記患者におけるタウの過剰リン酸化に伴う神経変性疾患の治療または予防のための方法。
【請求項３】
タウの過剰リン酸化に伴う前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症、ピック病および染色体１７に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩの化合物または医薬として許容できるこの塩もしくは水和物である、請求項１に記載の使用
【化２】
2009524635.tif 000039
［式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、ＨまたはＲ３を表し、ＲおよびＲ３は請求項１で定義した通りである。］。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物または医薬として許容できるこの塩もしくは水和物である、請求項１に記載の使用
【化３】
2009524635.tif 000040
［式中、Ｒ３ａはＨまたはＲ３を表し、ＲおよびＲ３は請求項１で定義した通りである。］。
【請求項６】
Ｒが、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りである、請求項１、３、４および５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
式ＩＩＩの化合物または医薬として許容できるこの塩もしくは水和物
【化４】
2009524635.tif 000041
［式中、Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＰｈまたはＮＨＣＯＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３ａはＲ３を表し；  
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義した通りである。］。
【請求項８】
ＲがＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａがＣＯＮＨＲ４を表し、ここで、Ｒ４はＨであり、またはＣＦ３、ＯＲ１もしくはＮＲ１Ｒ２により場合によって置換されたＣ１−４アルキルである、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａがＣＨ２ＮＨＲ４またはＣＯＮＨＲ４を表し、Ｒ４がＣＨ（ＣＦ３）−Ａｒｌを表し、ここで、Ａｒ１は請求項１で定義した通りである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲおよびＲ３ａが、以下の表に挙げた通りである、請求項７に記載の化合物。
【表１】
2009524635.tif 000042
【請求項１２】
ＲおよびＲ３ａが、以下の表に挙げた通りである、請求項７に記載の化合物。
【表２】
2009524635.tif 000043
【請求項１３】
請求項７から１２のいずれかに記載の化合物および医薬として許容できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１４】
医薬品において使用するための、請求項７から１２のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療または予防のための方法および物質に関する。特に、微小管親和力調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）を選択的に阻止するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の特定の種類に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者における認知症の最も一般的な原因であり、これは認知機能の減退によって特徴付けられ、ゆっくりと進行して記憶喪失および見当識障害などの症状をもたらす。平均して診断後９年で死亡する。ＡＤ疾患の発症率は、年齢と共に増加するので、７０歳を超える人々の約５％が発症するが、この数字は８０歳を超える人々では２０％へと増加する。
【０００３】
既存の治療は、もっぱらＡＤの一次症状を対象としている。病気のニューロンが、不十分なまたは過剰な量の特定の神経伝達物質を放出する場合があるので、現行の薬物は神経伝達物質の水準を上げるかまたは神経伝達物質による神経細胞の刺激を低減することを目指している。これらの薬物は、ＡＤの症状をいくらか改良するが、疾患の根本にある原因に取り組むことに失敗している。
【０００４】
ＡＤの古典的な臨床的および神経病理学的特徴は、老人斑およびもつれた線維のバンドル（神経原線維のもつれ）から成る［Ｖｅｒｄｉｌｅ、Ｇ．他、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５０：３９７−４０９（２００４）］。加えて、海馬および大脳皮質中に著しいニューロンの喪失がある。老人斑は、細胞外の傷害であり、主としてジストロフィー性（腫れ上がった、損傷したおよび悪化した）神経突起で囲まれたβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の沈着、および炎症的プロセスにより活性化された神経膠細胞から成る。対照的に、神経原線維変化（ＮＦＴ）は、タンパク質タウの過剰リン酸化形態で構成される細胞内クラスターであり、これは脳（例えば、主としてＡＤにおける大脳皮質および海馬）の中で広く見出される。タウは、可溶性細胞質タンパク質であり、これは微小管の安定化の役割を有する。このタンパク質の過剰なリン酸化は、タンパク質を不溶化し、ペアになったらせん状フィラメント中に凝集させ、そしてＮＦＴを形成する。
【０００５】
アミロイドカスケード仮説は、Ａβペプチド、特にＡβ４２の異常な蓄積が、事象のカスケードを開始させ、古典的なＡＤの症状をもたらし、最終的に患者の死に至らしめると提唱している。タウ機能の調節不全が、最終的に神経細胞の死へ導くアルツハイマー病の病理カスケードにおける重要なステップであることを示す強力な証拠［例えば、  Ｒａｐｏｐｏｒｔ、Ｍ．他（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９９：６３６４−６３６９］がある。さらに、タウ異変およびＮＦＴは、例えば前頭側頭型認知症、ピック病および染色体１７に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）など、Ａβ病態の無い他の認知症においても見出される［Ｍｉｚｕｔａｎｉ、Ｔ．（１９９９）臨床試験学３９：１２６２−１２６３］。同様に、ＡＤにおけるＮＦＴの発症頻度は、老人斑よりも認知症の度合いにより相関するが［Ａｒｒｉａｇａｄａ、Ｐ．Ｖ．他（１９９２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４２：６３１−６３９］、一方ではアミロイド斑の著しい数が非認知症の高齢者の脳にしばしば見出されており、これ自体のアミロイド病態が認知症を引き起こすのに十分ではないことを示唆している。これらの理由によって、タウ機能（特に過剰リン酸化の防止）の正常化が、ＡＤおよび他の認知症状態の治療の所望される治療目標であることが分かる。
【０００６】
タウは、Ｍａｐｔ（微小管関連タンパク質タウ）遺伝子によってコード化された３５２−４４１アミノ酸タンパク質であり、タウは主として軸索に局所化した状態で、中枢神経系（ＣＮＳ）中に広範囲に発現される［Ｂｉｎｄｅｒ他、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８５、１０１（４）、１３７１−１３７８］。タウの主要な機能は、チューブリン二量体から成る細胞内構造成分である微小管（ＭＴ）の安定性を調節することであり、これは軸索内輸送および伸長ならびに細胞極性および形状の発生などの多くの基本的な細胞過程の調節に不可欠である。タウのチューブリンに対する結合は、ＭＴの重合／脱重合の速度（動的不安定性と称される）を決定する主要な要因であり、したがってタウは多くの基本的な細胞過程の調節の鍵である［例えば、Ｂｕｔｎｅｒ、Ｋ．Ａ．、Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｍ．Ｗ．（１９９１）Ｊ．Ｃｅｌｉ．Ｂｉｏｌ．１１５：７１７−７３０を参照されたい］。
【０００７】
タウは、数多くのセリンおよびトレオニン残基を有する塩基性タンパク質であり、タウの多くはリン酸化されやすい。正常なタウは、２個から３個のリン酸化アミノ酸残基を有するが、ＡＤ中で見つかった過剰リン酸化されたタウおよび他のタウロパシーは、一般的に８つもしくは９つのリン酸化残基を有する。さまざまなキナーゼが、例えばグリコーゲン合成キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）およびサイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）などのプロリン指向キナーゼ、および例えばタンパク質キナーゼＡ（ＰＩＣＡ）およびカルモジュリン（ＣａＭ）キナーゼＩＩなど、Ｌｙｓ−（Ｉｌｅ／Ｃｙｓ）−Ｇｌｙ−Ｓｅｒのシーケンスでタウをリン酸化し、ＫＸＧＳモチーフとしても知られている非プロリン指向キナーゼを含めて、これら部位のリン酸化を促進する。１つのＫＸＧＳモチーフが、ＭＴ結合リピートのそれぞれに見出される。これら部位におけるリン酸化は、タウ−ＭＴ結合の調節のために重要である。リン酸化の程度は通常低いが、ＡＤ患者からの脳組織において増加することが示された。ＫＸＧＳモチーフ内の１つの特定の残基であるＳｅｒ−２６２のリン酸化が、ＡＤ中のＮＦＴから抽出されたタウタンパク質において高まったことが示され［Ｈａｓｅｇａｗａ、Ｍ．他（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１７０４７−１７０５４］、この部位でのリン酸化が、ＭＴ結合を劇的に低下させると思われる［Ｂｉｅｍａｔ、Ｊ．他（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ１１：１５３−１６３］。
【０００８】
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ他［Ｃｅｌｌ  １１６：６７１−６８２（２００４）］は、ショウジョウバエ中のキナーゼＰＡＲ−１の過剰発現が、タウ媒介の毒性を強め、ＧＳＫ３βおよびＣｄｋ５によってリン酸化された部位を含めて、Ｓｅｒ−２６２、Ｓｅｒ−３５６、および他のアミノ酸残基のタウのリン酸化を増加することを実証した。彼等の研究結果は、タウの過剰リン酸化工程中にＰＡＲ−１キナーゼが、マスターキナーゼとして作用し、他のキナーゼによる下流部位におけるその後のリン酸化にとってＳｅｒ−２６２およびＳｅｒ−３５６部位のリン酸化は必須であることを示唆している。
【０００９】
ＰＡＲ−１の哺乳類オルソログは、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）である。４種類のＭＡＲＫアイソフォームがあり、これらはＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）ファミリーの一部を形成する。ＰＡＲ−１と同様に、おそらくはＡβによって引き起こされたＣａ２＋恒常性の崩壊などの外部的損傷に対応して、ＭＡＲＫはタウをリン酸化し、さらなるリン酸化事象のためにタウをプライミングすると考えられる。ＭＡＲＫによるタウのリン酸化が直接ＭＴからの剥離をもたらすのかまたはその後のリン酸化事象が剥離を引き起こすのかは明らかでない。結果として得られた非結合性の過剰リン酸化タウは、細胞体樹状突起区画に対して非局所化され、次いでカスパーゼによって開裂されて、凝集傾向のある断片を形成する［Ｄｒｅｗｅｓ、Ｇ．（２００４）．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２９：５４８−５５５；Ｇａｍｂｌｉｎ、Ｔ．Ｃ．、他、（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：１００３２−１００３７］。これら凝縮体は、潜在的に毒性であるフィラメントに成長することができ、最終的にはＡＤ中に見出されるＮＦＴを形成する。
【００１０】
これらの理由により、ＭＡＲＫ阻害剤がＡＤおよび他のタウオパチーにおける神経変性の予防または回復を可能にすることが提案される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ００／５３６０５、ＷＯ２００４／０５２２８６、ＷＯ２００４／０５２３１５およびＦｒａｌｅｙ他［Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２）３５３７−４１］において、さまざまな３，６−二置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、血管形成および他の細胞増殖プロセスに関係する、チロシンキナーゼ（例えば、ＫＤＲキナーゼ）の阻害剤として開示されているが、ＭＡＲＫ阻害剤としての有用性あるいはタウロパシーの治療または予防における有用性については開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、タウの過剰リン酸化に伴う神経変性疾患の治療および予防のための薬物の製造のための式Ｉによる化合物または医薬として許容できるこの塩もしくは水和物の使用が提供される。
【００１３】
【化５】
2009524635.tif 000003
［式中、
Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＰｈまたはＮＨＣＯＣ１−４アルキルによって場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表し；または、Ｒは縮合テトラヒドロフラン環を完結することもでき；
Ａｒは、フェニルを表しまたは場合によってベンゾ縮合された５員または６員ヘテロアリールを表し；Ａｒのいずれもが３個までの独立に選択されたＲ３置換基を場合によって有し；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し、または同じ窒素原子に結合したＲ１およびＲ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ハロゲンおよびオキソから選択された２個までの置換基を場合によって有する、６員までの複素環を完結することもでき；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ５、ＳＲ５、Ｘ−ＯＲ４、Ｘ−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＯＨ、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ−ヘテロシクリルを表し、前記フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ−ヘテロシクリルはＣ１−４アルキル、ＣＦ３およびハロゲンから選択される２個までの置換基を場合により有し；またはＡｒがフェニルを表す場合、Ａｒ上の隣接する環原子に結合した２個のＲ３基は、オキソ、イミノおよびＲ５から選択された３個までの置換基を場合によって有する、縮合５員または６員炭素環または複素環を完結することもでき；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）−Ａｒ１であり、または（ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２により場合によって置換された、６個までの炭素原子の）アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表し；または同じ窒素原子に結合している２個のＲ４基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ハロゲンおよびオキソから選択された２個までの置換基を場合によって有する、６員までの複素環を完結することもでき；
Ｒ５は、ＨではないＲ４を表し；
Ａｒ１は、１０個までの環原子（このうち０−３個の原子はＮ、ＯおよびＳから選択され、残りは炭素である）の芳香族の単環または二環系、（前記環系は、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから選択された０−３個の置換基を有する。）を表し；
Ｘは、結合、ＣＨ２またはＣＯを表し；  
「Ｃ−ヘテロシクリル」は、５または６個の環原子（このうち２個までは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。）の非芳香族複素環を指し、前記環は環炭素原子を介して結合している。］
【００１４】
特定の実施形態において、Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２によって場合により置換されたＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ５、ＳＲ５、Ｘ−ＯＲ４、Ｘ−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＯＨ、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ−ヘテロシクリル（前記フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ−ヘテロシクリルはＣ１−４アルキル、ＣＦ３およびハロゲンから選択された２個までの置換基を場合によって有する。）を表し；またはＡｒがフェニルを表す場合、Ａｒ上の隣接する環原子に結合した２個のＲ３基が、オキソ、イミノおよびＲ５から選択された３個までの置換基を場合によって有する、縮合５員または６員炭素環または複素環を完結することもでき；および
Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、またはアルキル、アルケニル、（ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２により場合によって置換された）６個の炭素原子までのシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表し；または同じ窒素原子に結合している２個のＲ４基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ハロゲンおよびオキソから選択された２個までの置換基を場合によって有する、６員までの複素環を完結することもできる。
【００１５】
本発明は、ヒト患者中のタウの過剰リン酸化に伴う神経変性疾患の治療および予防のための方法をさらに提供し、前記方法は、ヒト患者に上で定義した式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩または水和物の有効量を投与することを含む。
【００１６】
タウの過剰リン酸化に伴う神経変性疾患には、ＡＤ、前頭側頭型認知症、ピック病および染色体１７に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）が含まれる。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「Ｃ１−ｘアルキル」という用語は、ｘが１超の整数の場合、構成炭素原子の数が１からｘの範囲である、直鎖および分枝のアルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルケニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」などの誘導表現は、類似的方法で解釈されるものとする。かかる基における炭素原子の数が６を超えないことが最も適している。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、３から６個の環原子を含んでいる非芳香族の単環式炭化水素環系を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００２０】
医薬として用いるために、式Ｉの化合物は医薬として許容できる塩の形態とすることもできる。しかしながら、他の塩も式Ｉの化合物またはこれらの医薬として許容できる塩の調製に有用である。適切な本発明の化合物の医薬として許容できる塩には、酸付加塩が含まれ、酸付加塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬として許容できる酸の溶液と混合することによって形成することがもちろんできる。別の方法として、本発明の化合物が酸性部分（ｍｏｉｅｔｙ）を有している場合は、医薬として許容できる塩は前記酸性部分を適切な塩基で中和することによって形成することもできる。この様にして形成された医薬として許容できる塩の例には、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；およびアミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第四アンモニウム塩などの適切な有機塩基で形成された塩が含まれる。
【００２１】
本発明において有用な化合物が、１つまたは複数の不斉中心を有する場合、したがって化合物は光学異性体として存在することもできる。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有している場合、化合物は付加的にジアステレオ異性体として存在することもできる。かかる異性体およびこれらの任意の比率の混合物の全ては、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００２２】
本発明において有用な化合物が、互変異性ケトおよびエノール形態において存在することが可能な場合、前記形態の両方とも本発明の範囲内であると考えられる。
【００２３】
ヘテロアリール環の一部を形成する窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態であることができる。非芳香族ヘテロシクリルの一部を形成する硫黄原子は、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドの形態であることができる。
【００２４】
ヘテロアリール基は、分子の残部に環炭素または環窒素を介して結合させることもできるが、但しこれは芳香族性の保存と一致していることを条件とする。
【００２５】
式Ｉにおいて、Ｒは縮合テトラヒドロフラン環を完結することもできるが、好ましくは、Ｒはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＰｈまたはＮＨＣＯＣ１−４アルキルにより場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りである。一実施形態において、Ｒは非置換Ｃ１−４アルキル、特にメチルを表す。Ｒが置換されたＣ１−４アルキルを表す場合、好ましい置換基はＮＲ１Ｒ２であり、特定の実施形態においてＲはＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である。Ｒ１およびＲ２は独立に、ＨまたはメチルなどのＣ１−４アルキルを表すまたは一緒に６員までの複素環を完結させる。Ｒ１およびＲ２によって完結されるのに適した環には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンが含まれる。Ｒによって表される基の特定の例には、メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（４−シアノピペリジン．−１−イル）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（フェニルアミノ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル、２−メトキシエチルおよび３−メトキシプロピルが含まれる。
【００２６】
Ａｒは、フェニルまたは場合によりベンゾ縮合５員または６員ヘテロアリールを表し、これらのいずれも、３個までの独立に選択された以前に定義されたＲ３置換基を有することもできる。Ａｒは、一置換または二置換であることが好ましい。Ａｒによって表される５員ヘテロアリール環の例には、チオフェンおよびベンゾフランが含まれ、Ａｒによって表される６員ヘテロアリール環の例にはピリジンが含まれる。特定の実施形態において、Ａｒは場合により置換された３−チエニルを表す。
【００２７】
Ａｒがフェニルを表し、２個のＲ３基が隣接する環炭素上に存在する場合、前記Ｒ３基は結合して、オキソ、イミノおよびＲ５（ここで、Ｒ５は前記定義の通りである）から選択された３個までの置換基を場合により有する縮合５員もしくは６員炭素環または複素環を形成することもできる。例えば、Ｒ３基は、Ａｒがイソインドリニル基、特に３−イミノイソインドリン−１−オン基またはイソインドリン−１，３−ジオン基を表し、場合よって２の位置において置換され、ここで、前記２個の置換基がメチル、エチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルなどのＣ１−４アルキル基によって場合により置換されるように、ピロリジン環を完結することもできる。
【００２８】
Ｒ３によって表される好ましい置換基には、ハロゲン（特にＣｌまたはＦ）、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、ピリジルおよび（フリル、チエニルおよびピラゾリルなどの）５員ヘテロアリールが含まれ、ここで、Ｒ４は前記定義の通りである。Ｒ４の適切なアイデンティティーは、Ｈ、（ＣＦ３、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２により場合によって置換された）Ｃ１−４アルキル、アリル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルが含まれる。Ｒ４の別の好ましいアイデンティティーはＣＨ（ＣＦ３）−Ａｒ１であり、ここで、Ａｒ１は前記定義の通りである。Ａｒ１の適切なアイデンティティーには、フリル、ピリジル、イミダゾリル、キノリルおよびベンゾチオフェニルが含まれる。特定の実施形態において、Ａｒは置換基ＣＯＮＨＲ４を有し、式中Ｒ４はＨまたは（ＣＦ３、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２によって場合により置換された）Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ４はＣＨ（ＣＦ３）−Ａｒ１である。
【００２９】
本発明の使用に適した化合物のサブセットは、式ＩＩによる化合物および医薬として許容できるこの塩および水和物から成る。
【００３０】
【化６】
2009524635.tif 000004
［式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、ＨまたはＲ３を表し、ＲおよびＲ３は、前に説明したのと同じ定義および好ましいアイデンティティーを有する。］式ＩＩによる化合物の特定の例を表１に挙げる。
【００３１】
【表３】
2009524635.tif 000005
【００３２】
式ＩＩの化合物のサブセットは、式ＩＩＡによる化合物から成る。
【００３３】
【化７】
2009524635.tif 000006
［式中、ＡはＯまたはＮＨを表し、ＲおよびＲ４は、前と同じ定義および好ましいアイデンティティーを有する。］式ＩＩＡによる化合物の特定の例には、Ｒが２−（ピペリジン−１−イル）エチルで、ＡおよびＲ４が表２に示す通りである化合物を含む。
【００３４】
【表４】
2009524635.tif 000007
【００３５】
本発明における使用に適した化合物の別のサブセットは、式ＩＩＩによる化合物および医薬として許容できるこの塩および水和物から成る。
【００３６】
【化８】
2009524635.tif 000008
［式中、Ｒ３ａは、ＨまたはＲ３を表し、ＲおよびＲ３は、前に説明したのと同じ定義および好ましいアイデンティティーを有する。］式ＩＩＩによる化合物の特定の例は、ＲおよびＲ３ａが表３に挙げた通りである化合物を含む。
【００３７】
【表５】
2009524635.tif 000009
【００３８】
式ＩＩＩによるさらなる化合物は、ＲおよびＲ３ａが表３Ａに示した通りである化合物を含む。
【００３９】
【表６】
2009524635.tif 000010
【００４０】
Ｒが、置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒ３ａがＨ以外の式ＩＩＩの化合物およびこの医薬として許容できる塩および水和物は、新規であると考えられ、それ故に本発明のさらなる態様を構成する。本発明は、Ｒが置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒ３ａがＨ以外の式ＩＩＩの化合物またはこの医薬として許容できる塩および水和物ならびに医薬として許容できる担体を含む薬剤組成物へとさらに広がる。
【００４１】
Ｒが、置換基がＮＲ１Ｒ２である置換されたＣ１−４アルキルを表し、特定の実施形態においてＲがＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２が前と同じ定義および好ましいアイデンティティーを有する、例えば２−（ピペリジン−１−イル）エチルが好ましい。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｒ３ａがＣＯＮ（Ｒ４）２を表し、ここで、Ｒ４は前と同じ定義および好ましいアイデンティティーを有する。Ｒ３ａがＣＯＮＨＲ４を表し、ここで、Ｒ４はＨまたは（ＣＦ３、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２により場合によって置換された）Ｃ１−４アルキル、例えばＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３が非常に適している。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ３ａがＣＨ（ＣＦ３）ＮＨＲ４を表し、Ｒ４はＨまたは（ＣＦ３、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２により場合によって置換された）Ｃ１−４アルキルを表す。
【００４４】
さらなる実施形態において、Ｒ３ａがＣＨ２ＮＨＲ４またはＣＯＮＨＲ４を表し、Ｒ４はＣＨ（ＣＦ３）−Ａｒ１を表し、ここで、Ａｒ１は前記定義の通りである。例えば、Ａｒ１は、イミダゾリル、キノリル、ベンゾチオフェニル、フリルまたはピリジル、特に２−フリルまたは２−ピリジルなどの、５員または６員ヘテロアリールを表すこともできる。
【００４５】
式Ｉの化合物のさらなる特定の例は、ＲおよびＡｒが表４に示す通りである化合物を含む。
【００４６】
【表７】
2009524635.tif 000011
【００４７】
式Ｉによる化合物は、上記のＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ００／１５３６０５、ＷＯ２００４／１０５２２８６、ＷＯ２００４／０５２３１５およびＦｒａｌｅｙ他（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２）３５３７−４１）において開示された方法またはこれらの直接的な適用によって調製することもできる。一般に、式Ｉの化合物は、Ａｒ−Ｂ（ＯＲ’）２の式（１）の化合物とのＳｕｚｕｋｉカップリングによって得られる。
【００４８】
【化９】
2009524635.tif 000012
［ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルを表し、または２個のＯＲ’基が環状ボロン酸エステルを完結し、ＲおよびＡｒは前と同じ意味を有する。］反応は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ジオキサン水溶液を１００℃で反応させるなど、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件の下で行われる。関連するボロン酸およびエステルは、市販されているか、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびジオキサン中の酢酸カリウムの存在下、約８５℃におけるＡｒ−Ｂｒのジビナコールジボランでの処理などの標準的方法のいずれかで入手される。
【００４９】
化合物（１）は、対応するフェノール（２）のＲ−Ｌを用いたアルキル化によって入手することが可能である。
【００５０】
【化１０】
2009524635.tif 000013
［ここで、Ｌは離脱基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、メシレートまたはトシレート）であり、Ｒは前と同じ意味を有する。］一般的な手順において、式（２）の化合物は、炭酸セシウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下、約６０℃においてＤＭＦ中でＲ−Ｃｌで処理される。化合物（２）の合成については、本明細書に付属する実施例の項において記載されている。
【００５１】
式Ｉによる個別の化合物が、当業者が習熟している合成化学の標準的技法によって式Ｉによる他の化合物に転換することもできることは自明である。例えば、ＡｒがＣＯ２Ｃ１−４アルキル置換基を有する化合物が、対応する酸に加水分解され、次いで（Ｒ４）２ＮＨとカップリングしてＡｒが置換基ＣＯＮ（Ｒ４）２を有する化合物Ｉ（ここで、Ｒ４は前と同じ意味を有する。）を提供することもできる。カップリングは、例えば、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などの試薬を使用する標準的なカップリング技法を用いて実施することもできる。
【００５２】
上記の出発物質および試薬は、それ自体が市販されていない場合、市販されている前駆物質から周知の合成手順および／または実施例の項において開示されている方法によって得ることもできる。
【００５３】
本発明で使用する化合物の調製のための上記方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これら異性体は、分別クロマトグラフィーなど在来の技法により分離することもできる。これらの化合物は、ラセミ形態で調製することもでき、または個別の光学異性体は、エナンチオ選択的合成または分割のいずれかによって調製することもできる。化合物は、例えば、分別ＨＰＬＣ、またはジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いた塩の形成、その後の分別結晶および遊離塩基の再生によるジアステレオマーペアーの形成などの標準的技法によって、それらの成分エナンチオマーに分割することもできる。化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成し、その後のクロマトグラフィー的分離およびキラル補助基の除去により分割することもできる。
【００５４】
どの上記合成シーケンスの間においても、関連するどの分子の感受性または反応性の基を保護することが必要とされおよび／または所望される場合もある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３」および「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１」に記載されている方法など、在来の保護基を用いて達成される。保護基は、当該技術において知られている方法を使用して、その後の都合のよい段階において除去することもできる。
【００５５】
式Ｉの化合物は、化合物Ｉの活性成分（すなわち、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩または水和物）および医薬として許容できる担体を含む薬剤組成物の形態で患者に適切に投与される。
【００５６】
これら組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口溶液または懸濁液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮貼布、自動注入器または座薬；経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸投与、吸入または吹き入れによる投与などの単位剤形となっていることが好ましい。主要な活性成分は、一般的に、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウム、ゴム、分散剤、懸濁剤またはソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなどの界面活性剤、および例えば水などの他の医薬的希釈剤など、在来の錠剤化成分などの医薬的担体と混合されて、本発明の化合物または医薬として許容できるこの塩を含む均質な予備処方組成物を形成する。これら均質な予備処方組成物について言及すると、これは組成物を錠剤、丸薬およびカプセルなどの同等の有効単位用量形態へと容易に細分化できるように、活性成分が組成物を通して均一に分散していることを意味する。この予備処方組成物は、次いで本発明の活性成分の０．１から約５００ｍｇを含む上で説明した種類の単位用量へと細分化される。典型的な単位用量形態は、活性成分の１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含む。組成物の錠剤または丸薬は、長く続く作用の利点を利用できる用量形態を提供するために、被覆するかさもなければ混合することができる。例えば、錠剤または丸薬は、内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う被包の形態を取る。２つの成分は、腸溶層で隔てることができ、この腸溶層は、胃内での耐崩壊性に役立ち、内部成分がそのまま十二指腸へと通過する、または遅延放出されることを可能にする。かかる腸内層または被覆のためにさまざまな物質を使用することができ、かかる物質には多くのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物が含まれる。
【００５７】
経口でまたは注射によって投与するために、本発明において有用な組成物を組み込むこともできる液体形態には、水溶液、液体またはジェル充填カプセル、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の賦形剤が含まれる。水性懸濁液のための適切な分散または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成または天然ゴムが含まれる。
【００５８】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、ＦＴＤＰ−１７、ピック病または前頭側頭型認知症、好ましくはＡＤを患う患者に投与される。
【００５９】
本発明の代替実施形態において、式Ｉの化合物は、軽度認識障害または年齢に関係した認識衰退を患う患者に投与される。かかる治療の好都合な成果は、ＡＤの開始を防止するまたは遅らせることである。加齢性認知低下および軽度認識障害（ＭＣＩ）は、記憶欠損は存在するが、他の認知症診断基準は存在しない状態のことである（ＳａｎｔａｃｒｕｚおよびＳｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６３（２００１）、７０３−１３）、（「Ｔｈｅ  ＴＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ、１９９２、６４−５も参照されたい）。本明細書で使用する場合、「加齢性認知低下」は、記憶力および学習力、思考力、言語力および視空間機能の少なくとも１種における少なくとも６ヶ月間の低下ならびにＭＭＳＥなどの標準化された神経心理学的検査における正常値より１標準偏差値を超えて低いことを意味する。特に、記憶の進行的衰退が存在することもある。より重度の状態であるＭＣＩでは、記憶障害の程度は患者の年齢にしては正常であると考えられる範囲外であるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩおよび軽度のＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ他（Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ、５６（１９９９）、３０３−８）によって記述されている。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎ他（Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、７８（２００３）、１２９０−１３０８）によって提供されている。老齢者の研究において、Ｔｕｏｋｋｏ他（Ａｒｃｈ、Ｎｅｕｒｏｌ．、６０（２００３）５７７−８２）は、最初にＭＣＩの兆候が示された人々は、５年以内に認知症が発症するリスクが３倍に増加することを見出した。
【００６０】
Ｇｒｕｎｄｍａｎ他（Ｊ．Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９（２００２）、２３−２８）は、ＭＣＩ患者における海馬体積の低い基準が、その後のＡＤの予後指標であると報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎ他（Ａｒｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ、１０７（２００３）４７−５１）は、総タウの高いＣＳＦ水準、ホスホ−タウの高いＣＳＦ水準およびＡβ４２のＣＳＦ水準の低下は、全てＭＣＩからＡＤへ進行するリスクの増加に関連していると報告している。
【００６１】
この実施形態内で、式Ｉの化合物は、記憶機能障害を患うが認知症の兆候を示さない患者に有利に投与される。かかる記憶機能障害は、一般的に下垂体機能不全によって引き起こされる脳卒中または代謝異常のように、体系的なまたは脳の疾患に起因するとは言えない。かかる患者は、特に５５歳超の人々、特に６０歳以上、好ましくは６５歳超の人々であることもある。かかる患者は、彼等の年齢にしては成長ホルモン分泌の正常なパターンおよび水準を有していることもある。しかしながら、かかる患者は、アルツハイマー病の発症に関する１つまたは複数の付加的リスク要因を有していることもある。かかるリスク要因には、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝性素因、高血清コレステロールおよび成人発症型糖尿病が含まれる。
【００６２】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝性素因、高血清コレステロール、成人発症型糖尿病、高海馬体ベースライン、総タウの高ＣＳＦ水準、ホスホ−タウの高ＣＳＦ水準およびＡβ（１−４２）の低ＣＳＦ水準から選択される、ＡＤ発症に関する１つまたは複数のリスク要因をさらに有する、年齢に関係した認識衰退またはＭＣＩを患う患者に投与される。
【００６３】
（特に早期発症ＡＤに向けた）遺伝性素因は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む、１つまたは複数の数の遺伝子における点変異から生ずることができる。同様に、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４イソ型と同型の患者は、ＡＤ発症のリスクが高い。
【００６４】
患者の認識衰退または機能障害の程度は、治療における変化、例えば認識衰退の減速または停止などを検出することもできるように、本発明による治療の過程において、治療の前、治療中および／または治療の後に一定の間隔で有利に評価される。年齢および教育に関して調節した基準を有するミニ−心理状態試験（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ他、Ｊ  Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．１２（１９７５）、１９６−１９８；Ａｎｔｈｏｎｙ他、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．，１２（１９８２）、３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４（１９８８）、６８９−６９２；Ｃｒｕｍ他、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３）、２３８６−２３９１）など、この目的のためのさまざまな神経心理学的試験が当該分野において知られている。ＭＭＳＥは、成人における認識状態の簡単で定量的な測定法である。これは、所定の時点における認識衰退または機能障害の重症度を推測し、個体の経時的な認識変化の経過を追跡し、治療に対する個体の反応を実証するために、認識衰退または機能障害を選別するのに使用することができる。別の適切な試験は、アルツハイマー疾患評価スケール（ＡＤＡＳ）、特にこの認識要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１（１９８４）、１３５６−６４を参照されたい。）。
【００６５】
アルツハイマー病の治療および予防のための適切な用量水準は、体重（ｋｇ）に対する１日当たりの活性薬物が、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１回から４回の投与計画で投与することもできる。しかしながら、ある場合にはこれら限度外の用量も使用することができる。
【００６６】
式Ｉの化合物は、ＡＤまたはこの症状の治療または予防に有用であることが知られている１つまたは複数の付加的化合物と場合により組み合わせて投与することもできる。かかる付加的化合物には、したがってアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルおよびガランサアミン）などの認識向上剤、ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、メマンチン）またはＰＤＥ４阻害剤（例えば、アリフロム（商標）およびＷＯ０３／０１８５７９、ＷＯ０１／４６１５１、ＷＯ０２／０７４７２６およびＷＯ０２／０９８８７８において開示されている化合物の種類）が含まれる。かかる付加的化合物には、スタチンなどのコレステロール低下剤、例えばシンバスタチンも含まれる。同様に、かかる付加的化合物には脳におけるＡβの生成または処理を改良することが知られている化合物（「アミロイド改良剤」）、例えばＡβの分泌を調節する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ調節剤およびβセクレターゼ阻害剤を含む）、Ａβの凝集を阻害する化合物、および選択的にＡβに結合する抗体が含まれる。かかる付加的化合物には、さらにＷＯ２００４／０８０４５９に記載されているような成長ホルモン分泌促進物質も含まれる。
【００６７】
本発明のこの実施形態において、アミロイド改良剤は、Ａβの分泌を阻害する化合物で、例えば、γ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９およびＷＯ０２／４７６７１において開示されているγ−セクレターゼ阻害剤）、またはβ−セクレターゼ阻害剤（例えばＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９およびＷＯ０２／１００８２０において開示されている）、またはＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９１、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１において開示されている化合物を含め、Ａβの生成および放出を阻害するいずれの化合物も含まれ、ＧＳＫ−３阻害剤、Ｐｈｉｅｌ他、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３）、４３５−９において記述されているような、特にリチウムなどのＧＳＫ−３α阻害剤もまた含まれる。
【００６８】
あるいは、アミロイド改良剤は、Ａβ（１−４２）の生成を選択的に減衰させるために、γ−セクレターゼの作用を調節する化合物であることもできる。この効果を示すと報告された化合物には、ある非−ステロイド性坑炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびこれらの類似物質（ＷＯ０１／７８７２１およびＵＳ２００２／０１２８３１９およびＷｅｇｇｅｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８３（２００２）、１００９−１２；およびＴａｋａｈａｓｈｉ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２００３）、１８６４４−７０を参照されたい）、およびＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性度を調節する化合物（ＷＯ０２／１００８３６）が含まれる。γ−セクレターゼ修飾物質のさらなる例がＷＯ２００５／０５４１９３、ＷＯ２００５／０１３９８５、ＷＯ２００５／１０８３６２、ＷＯ２００６／００８５５８およびＷＯ２００６／０４３０６４において開示されている。
【００６９】
あるいは、アミロイド改良剤は、Ａβの凝集を阻害するかあるいは神経毒性を減衰させる化合物であることもできる。適切な例には、例えばクリオキノールなどのキレート剤（Ｇｏｕｒａｓ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、３０（２００１）、６４１−２）およびＷＯ９９／１６７４１において開示されている化合物、特にＤＰ−１０９として知られている化合物（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．２４（２００１）、９６７−７５）が含まれる。本発明での使用に関して適切な他のＡβ凝縮阻止剤には、ＷＯ９６／２８４７１、ＷＯ９８／０８８６８およびＷＯ００／０５２０４８（Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ社）として知られる化合物を含む）；ＷＯ００／０６４４２０、ＷＯ０３／０１７９９４、ＷＯ９９／５９５７１（特に３−アミノプロパン−１−スルホン酸、これはトラミプロセートまたはＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）としても知られている）；ＷＯ００／１４９２８１およびＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ社）として知られている組成物；ＷＯ９６／３９８３４、ＷＯ０１／８３４２５、ＷＯ０１／５５０９３、ＷＯ００／７６９８８、ＷＯ００／７６９８７、ＷＯ００／７６９６９、ＷＯ００／７６４８９、ＷＯ９７／２６９１９、ＷＯ９７／１６１９４、およびＷＯ９７／１６１９１において開示された化合物が含まれる。さらなる例には、米国特許第４，８４７，０８２号において開示されているフィチン酸誘導体およびＵＳ２００４／０２０４３８７において教示されているイノシトール誘導体が含まれる。
【００７０】
あるいは、アミロイド改良剤は、Ａβに対して選択的に結合する抗体であることもできる。前記抗体は、多クローン性または単クローン性であることもできるが、単クローン性であることが好ましく、ヒトのまたはヒト化であることが好ましい。抗体は、ＷＯ０３／０１６４６６、ＷＯ０３／０１６４６７、ＷＯ０３／０１５６９１およびＷＯ０１／６２８０１において記載されているように、可溶性Ａβを生体液から隔離可能であることが好ましい。適切な抗体には、ヒト化抗体２６６（ＷＯ０１／６２８０１において記載されている）およびこの改良版（ＷＯ０３／０１６４６６において記載されている）が含まれる。適切な抗体には、Ａβ由来の拡散性リガンド（ＡＤＤＬＳ）（ＷＯ２００４／０３１４００において記載されている）に対して特異性のリガンドもまた含まれる。
【００７１】
本発明において使用する場合、「組み合わせる」という表現は、式Ｉの化合物および付加的化合物の両方の医薬的に有効な量が患者に投与されることを必要とするが、これが達成される方法については制限しない。したがって、２種は、患者への同時投与ために単一用量形態において結合することもできるし、または患者への同時または経続的投与のために分離した用量形態で提供することもできる。経続的投与は、時間を近づけて投与することもできるし、例えば１種を朝に投与して、もう１種を夕方に投与するなど、時間を離して行うこともできる。別個の種を同じ頻度で投与することもできるし、例えば１種を１日１回とし、他の１種を１日当たり２回以上とするなど、異なる頻度で投与することもできる。別個の種を同じ経路または異なる経路で投与することもでき、例えば１種は経口でもう１種を非経口で投与することもできるが、可能な場合には、両種の経口投与が好ましい。付加的化合物が抗体の場合、一般的に抗体は非経口で、そして式Ｉの化合物とは別個に投与される。
【実施例】
【００７２】
ＭＡＲＫ３分析
ＭＡＲＫ３活性を、Ｃｄｃ２５Ｃビオチン化ペプチド基質（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ＴｅｃｈｎｏＩｏｇｉｅｓ社）を使用してインビトロで分析した。ホスホペプチド生成物を、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）分析システム（Ｐａｒｋ他、１９９９、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４）を用いて定量化した。反応混合物は、最終容積１２μｌ中に、ｐＨ７．４の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／トリス塩酸、；１０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＮａＶＯ４、５ｍＭのβ−グリセロールホスフェート、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、２ｍＭのジチオスレイトール、０．１％のＢＳＡ、１０μＭのＡＴＰ、１μＭのペプチド基質、および１０ｎＭの組換え型ＭＡＲＫ３エンザイム（Ｄｕｎｄｅｅ大学）を含有していた。緩衝液は、付加的にプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  ＥＤＴＡ無し、５０ｍｌ当たり１タブ）を含んでいた。キナーゼ反応を、２５℃において２時間インキュベートし、次いで３μｌの停止／検出緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１６．６ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ＭのＫＦ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．１％のＢＳＡ、２μｇ／ｍｌのＳＬＸｅｎｔ６６５（ＣＩＳＢＩＯ）、および２μｇ／ｍｌのＥｕ３＋クリプテートラベル抗体（ＣＩＳＢＩＯ））を用いて終結した。反応を、０℃において一夜平衡に保たせ、相対蛍光単位をＨＴＲＦ使用可能プレートリーダー（例えば、ＴＥＣＡＮ  ＧＥＮｉｏｓ  Ｐｒｏ社）上で読み取った。
【００７３】
阻害剤化合物を、化合物のＩＣ５０を決定するために上記反応中に分析した。ＤＭＳＯ中に溶解した化合物のアリコットを１ｎＭから１０μＭの範囲をカバーする第３ログ希釈シリーズの反応ウェルに加えた。ＨＴＲＦ蛍光単位として読み取った、相対的ホスホ基質形成を一連の化合物濃度について測定し、滴定曲線を作成した。
【００７４】
以下に挙げた化合物は、上記分析において１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、好ましい場合には５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【００７５】
中間体Ａ
ステップ１：３−（ジメチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド
（無水フタル酸上で新たしく蒸留した６６ｍＬの）ＤＭＦに、０℃において、ＰＯＣｌ３（２５．３９ｇ、０．１６６ｍｏｌ）を、撹拌および冷却しながら滴下した。反応混合物を室温において１０分間撹拌し、次いで４−ヒドロキシフェニル酢酸（８．４０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０−８５℃において６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷１８０ｇに加え、ＮａＯＨ２０ｇを次いで１０ＭＮａＯＨ溶液１１５ｍＬを、温度を４０℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。次いで混合物を室温において２時間撹拌し、濃ＨＣ１を用いてｐＨ３へゆっくりと中和した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、５０℃において真空中で２０時間乾燥し、所望のアルデヒドを得た。収量：５．５１ｇ（５２．２％）。
【００７６】
ステップ２：４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノール
３−（ジメチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（５．００ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、３−アミノ−４−ブロモピラゾール（４．２３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、エタノール８４ｍＬおよび酢酸４．２ｍＬの混合物を１２時間還流した。混合物を冷却し、沈殿物をろ過し、水で２回そして少量のエタンールで洗浄し、次いで４０−５０℃において真空中で８時間乾燥して、所望のフェノールを得た。収量：４．６６ｇ（６１．５％）。
【００７７】
ステップ３：３−ブロモ−６−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体Ａ）
無水ＤＭＦ６５ｍＬ中のステップ２のフェノール溶液（４．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）に、Ｎ−（２−クロロエチル）ピペリジン（３．８３ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．５５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）およびＮａＩ（０．２８５ｇ、０．００１９ｍｏｌ）を、この順序で加えた。反応混合物を６０−６５℃において１８時間撹拌し、冷却してＮａＯＨ５０％溶液３００ｍＬへ注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を塩水で２回洗浄し（２ｘ２００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、キシレンで２回蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、クロロホルム−メタノール１５：１で溶離して、所望の中間体Ａを得た。収量：４．３３ｇ（６７．４％）
【００７８】
（実施例１）
メチル４−｛６−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝チオフェン−２−カルボキシレート
ステップ１：メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１．３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（０．４１８ｇ、２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中に溶解し、濃硫酸（０．０３９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流して水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸留して、重量０．４ｇ（収量９０％）のメチル４−ブロモチオフェン−２−カルボキシレートを得た。
【００７９】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．２４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．２３ｇ、０．０４３ｍｏｌ）、およびピナコールジボロン（５．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を含むフラスコをアルゴンでフラッシュし、次いでジオキサン（６０ｍＬ）中の前のステップからのエステルの溶液（３２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下８５℃において４０時間撹拌した。水（５倍過剰）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸留して粗製メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（５．１ｇ、１ＨＮＭＲデータによる純度８５％）を得た。この粗製ボロネートは、さらなる精製無しで使用された。
【００８０】
ステップ２
ジオキサン（４５ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１０．４ｍＬ）を、中間体Ａ（２．１５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）とメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（粗製ボロネート２．２０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、温度を８５℃に上げ、この温度において撹拌を１６時間継続した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５倍過剰）に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム／メタノール、１５：１）、重量２．２２ｇ（収量９０％）の所望のエステルを得た。
ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４６３．
【００８１】
（実施例２）
４−｛６−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド
９ＭＨＣｌ水溶液１５ｍＬ中の実施例１からのメチルエステルの懸濁液（２．２２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を２４時間還流した。水を蒸発させ、残渣をアセトニトリルで再蒸発させた。固体残渣（塩酸塩）をショットフィルターに移し、エーテルで洗浄し、真空乾燥オーブン中で乾燥し、所望のカルボン酸２．０ｇ（収量９６％）を得た。
【００８２】
ＢＯＰ（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の前のステップからの酸の懸濁液（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアミン（０．０６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。水（１０倍過剰）を加え、得られた沈殿物をろ過し、５％ＮａＨＣＯ３、水、エーテルで洗浄し、真空乾燥オーブン中で乾燥し、所望の４−｛６−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミドの０．０７５ｇ（収量４４％）を得た。ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５３０
【００８３】
（実施例３）
メチル−４−（６−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
ステップ１：２−［４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
中間体Ａのステップ２からのフェノール（０．４０６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミン）エチルクロリドヒドロクロリド（０．２８２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０２５ｇ、０．１６８ｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）の混合物を、６０℃において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物をろ過により分離し、水で洗浄し、クロロホルムを用いて再蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して（クロロホルム／ＮＨ３−飽和メタノール、２０：１）、所望の２−［４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．３ｇ、収量６０％）を得た。
【００８４】
ステップ２
Ｓｕｚｕｋｉ反応を、実施例１のステップ２で記述されているように、２−［４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（粗製ボロネート０．３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．６ｍＬ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０４８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（８ｍＬ）を用いて実施した。反応混合物を８５℃において１６時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水（５倍過剰）を加えた。クロロホルムで３回抽出した後有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して（クロロホルム／ＮＨ３−飽和メタノール、２０：１）、所望のエステル０．２３ｇ（収量６５％）を得た。
【００８５】
（実施例４）
４−（６−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド
実施例２の方法により、実施例３の生成物から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３−２．２４（６Ｈ，ｍ）、２．６３−２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ）、４．０８−４．１５（４Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ）、７．７９−７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、８．２２−８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ）、８．５０−８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２３Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、９．０２−９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、９．２０−９．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ）、９．４１−９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
（実施例５）
代表的手順
窒素雰囲気下のグローブボックス中で、ジオキサン（５００μＬ）中の適切なボロン酸／エステル（２６０μｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、水（５００μＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３００μｍｏｌ、１．５当量）溶液およびジオキサン（５００μＬ）中の３−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＷＯ９８／５４０９３）（２００μｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。次いでアルゴン雰囲気下ジオキサン（４００μＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ）溶液を加えた。混合物を８５℃において一夜保持し、冷却して蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００μＬ）に取り上げた。有機層を分離し、蒸発させて、生成物を分別ＨＰＬＣで精製した。
【００８７】
（実施例６−８１）
以下は、上で説明した方法と類似の方法で調製した。
【００８８】
【表８】
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【００８９】
上記の表において、ヘテロ原子が１つまたは複数の満たされていない原子価の状態で示される場合は、水素原子であると推断される。
【００９０】
以下は、同様の方法で調製された。
【００９１】
【表９】
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【国際調査報告】
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