(57)【要約】【課題】プロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を亢進させ、優れた薬理効果を発揮させるための、新規な外用医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明は、プロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントールを含有する新規な外用医薬組成物に関する。本発明組成物は、術前・術後等の悪心・嘔吐治療薬の第一選択薬等として広く臨床で使用されているプロクロルペラジンを有効成分として含有するものであり、効果に優れ、安全に長期間使用可能な経皮吸収型の制吐薬等として非常に有用性が高いものである。
2009139213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントールを含有する外用医薬組成物。
【請求項２】
有効成分がマレイン酸プロクロルペラジンである請求項１記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
有効成分がメシル酸プロクロルペラジンである請求項１記載の外用医薬組成物。
【請求項４】
メントールがl−メントールである請求項１乃至３のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
【請求項５】
さらに低級アルコールを含有する請求項１乃至４のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
【請求項６】
低級アルコールがイソプロパノールである請求項５記載の外用医薬組成物。
【請求項７】
低級アルコールがエタノールである請求項５の外用医薬組成物。
【請求項８】
さらにピロリドン類を含有する請求項１乃至７のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
【請求項９】
ピロリドン類がN−メチル−2−ピロリドンである請求項８記載の外用医薬組成物。
【請求項１０】
ヒドロゲルの形態である請求項１乃至９のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
【請求項１１】
プロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントール、低級アルコール及びピロリドン類を含有し、ヒドロゲルの形態である外用医薬組成物。
【請求項１２】
プロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、l−メントール、エタノール又はイソプロパノール、及びN−メチル−2−ピロリドンを含有し、ヒドロゲルの形態である外用医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の外用医薬組成物を用いて製された軟膏剤。
【請求項１４】
さらに、ポリビニルピロリドン、グリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂肪酸エステルを含有し、シリコーン系粘着剤を用いた粘着マトリクスの形態である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
【請求項１５】
グリセリン脂肪酸エステルがモノオレイン酸グリセリンである請求項１４記載の外用医薬組成物。
【請求項１６】
脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルである請求項１４又は１５に記載の外用医薬組成物。
【請求項１７】
プロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、l−メントール、ポリビニルピロリドン、モノオレイン酸グリセリン及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含有し、シリコーン系粘着剤を用いた粘着マトリクスの形態である外用医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１４乃至１７のいずれか一項に記載の外用医薬組成物を用いて製された貼付剤。
【請求項１９】
請求項１乃至１２及び１４乃至１７のいずれか一項に記載の外用医薬組成物を用いて製された制吐薬。
【請求項２０】
制吐薬である請求項１３の軟膏又は請求項１９の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する経皮吸収型の外用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロクロルペラジン〔2-クロロ-10-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル］-10H-フェノチアジン〕はフェノチアジン系抗精神病薬に分類され、日本では1957年にプロクロルペラジンマレイン酸塩錠が、また、1959年にプロクロルペラジンメシル酸注射液が、統合失調症（錠剤のみ）及び術前・術後等の悪心・嘔吐を適応症として販売開始された。プロクロルペラジンはドパミンD2受容体遮断作用を有し、延髄最後野にある化学受容体引金帯（chemoreceptor trigger zone：CTZ）に作用して嘔吐を抑制する。その制吐作用は同じフェノチアジン系抗精神病薬であるクロルプロマジンの4〜5倍とされており、術前・術後等の悪心・制吐治療の第一選択薬として広く臨床で使用されている。【０００３】
一般に、薬剤を経皮吸収させて投与する方法は、注射剤や経口剤の投与と比較して、有効血中濃度の持続化による投与回数の減少化、最高血中濃度の低下による副作用の回避、注射や点滴投与時の苦痛の除去、在宅治療への可能性、経口投与における初回通過効果の回避、患者のコンプライアンス及びクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の改善等、様々な問題を解決できる。しかし、薬剤の種類によっては経皮吸収され難いものもあり、外用剤への製剤化が困難な場合も多い。【０００４】
特に、プロクロルペラジンのような制吐薬の場合、必然的に、悪心（咽頭から上腹部にかけて起こる、不快で吐きたいという、嘔吐に先行して生じることの多い異常感覚）や嘔吐（横隔膜や腹筋の急激な収縮によって、胃内容物が食道、口腔を経て、口から排出される現象）に対する治療を必要とする患者への投与ということになり、そのような患者に対する経口投与は困難な場合が多い。従って、悪心・嘔吐症状を呈す患者にも無理なく簡便に投与することができる経皮吸収型の制吐薬が医療の現場で求められていた。【０００５】
しかしながら、プロクロルペラジンに関しては、現在、日本で製品として販売されているのは錠剤及び注射剤のみで外用剤の製品例はなく、プロクロルペラジンの経皮吸収剤に関しては、これまでほとんど報告されていない。わずかに、国際公開第ＷＯ０１／３５８８３号公報（特許文献１）の実施例Ｖ−２１には、経皮吸収製剤に加える制吐薬の一つとして、プロクロルペラジンが記載されている。本文献はアコニチン（アルカロイドの一種）の経皮吸収剤に関する発明が記載されているものであり、アコニチンに共存させることができる薬剤の一つに制吐薬が挙げられている。その中で、プロクロルペラジンは制吐薬の一例として記載されているだけであり、具体的な組成は開示されていない。【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／３５８８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、有効成分であるプロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を亢進させ、優れた薬理効果を発揮させるための、新規な外用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、プロクロルペラジンの外用剤についてほとんど報告がなされていない状況下で、経皮吸収され難いプロクロルペラジンの経皮吸収性について鋭意研究を行い、外用剤として優れた薬理効果を発揮させるための製剤検討を行った。その結果、プロクロルペラジンにメントールを配合したところ、プロクロルペラジンの経皮吸収性が亢進されることを見出した。また、本発明者らは、特に軟膏剤や貼付剤に適用できるヒドロゲル及び粘着マトリクスを製造する上で、添加することによりプロクロルペラジンの経皮吸収性が更に向上する成分をそれぞれ見出した。
【発明の効果】
【０００９】
本発明外用医薬組成物は、術前・術後等の悪心・嘔吐治療薬の第一選択薬等として広く臨床で使用されているプロクロルペラジンを有効成分として含有するものであり、効果に優れ、安全に長期間使用可能な上に使用上の利便性の高い経皮吸収型の制吐薬等に適用可能なものとして有用性が高いものである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、インビトロ皮膚透過性試験において、処方1のプロクロルペラジン（以下「PCP」ということがある）の累積皮膚透過量の結果を経時的に示したグラフである。
【図２】図２は、インビトロ皮膚透過性試験において、各々PCPの添加量が異なる処方3、処方4、処方5、処方6及び処方1のPCPの皮膚透過量を示した結果である。
【図３】図３は、インビトロ皮膚透過性試験において、各々添加剤をl−メントール、d−リモネン及びTween80とした処方1、比較処方3及び比較処方4のPCPの皮膚透過量を示した結果である。
【図４】図４は、インビトロ皮膚透過性試験において、各々l−メントールの添加量が異なる比較処方1、比較処方2、処方7及び処方1のPCPの皮膚透過量を示した結果である。
【図５】図５は、インビトロ皮膚透過性試験において、各々N−メチル−2−ピロリドンの添加量が異なる処方8及び処方1のPCPの皮膚透過量を示した結果である。
【図６】図６は、インビトロ皮膚透過性試験において、各々低級アルコールをイソプロパノール及びエタノールとした処方1及び処方2のPCPの皮膚透過量を示した結果である。
【図７】図７は、インビトロ皮膚透過性試験において、各々粘着剤の種類が異なる貼付剤のPCPの累積皮膚透過量の結果を経時的に示したグラフである。
【図８】図８は、インビトロ皮膚透過性試験において、各々粘着剤の種類が異なる貼付剤のPCPの皮膚透過量の結果を示したグラフである。
【図９】図９は、インビボ抗アポモルフィン試験において、処方1のヒドロゲル適用群及びコントロール群のヒドロゲル適用4時間後におけるアポモルフィン誘発による常同行動回数を示した結果である。
【図１０】図１０は、インビボ抗アポモルフィン試験において、処方1のヒドロゲル適用群及びコントロール群のヒドロゲル適用8時間後におけるアポモルフィン誘発による常同行動回数を示す結果である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、プロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントールを含有する新規な外用医薬組成物に関する。特に、ヒドロゲルの形態の本発明組成物においては、メントールに加えて、さらに低級アルコール及び／又はピロリドン類を含有するのが好ましい。また、粘着マトリクスの形態の本発明組成物においては、粘着基剤としてシリコーン系粘着剤を用い、メントールに加えて、さらにポリビニルピロリドン、グリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂肪酸エステルを含有するのが好ましい。【００１２】
本発明外用医薬組成物の有効成分であるプロクロルペラジンはその塩を包含し、薬学的に許容される酸付加塩であれば特に制限なく使用でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。好ましくは、市販され広く臨床的に用いられているプロクロルペラジンのマレイン酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。また、プロクロルペラジンの水和物や溶媒和物も本発明の有効成分であるプロクロルペラジンとして包含される。【００１３】
本発明外用医薬組成物において有効成分として含有されるプロクロルペラジン又はその薬学的に許容される塩の配合量は、後述する剤形などによって適宜選択できるが、ヒドロゲルの形態の場合、組成物の全重量に対して、例えば0.1乃至5重量％、好ましくは0.2乃至3重量％、さらに好ましくは0.3乃至1重量％とすることができ、粘着マトリクスの形態の場合、組成物の全重量に対して、例えば0.5乃至30重量％、好ましくは1乃至20重量％とすることができる。【００１４】
本発明外用医薬組成物で使用されるメントールは、その光学異性体であるl−メントール、dl−メントールを包含する。また、メントールを主成分とするハッカ油やハッカ水も本発明のメントールに包含される。使用されるメントールの配合量は、後述する剤形などによって適宜選択できるが、ヒドロゲルの形態の場合、組成物の全重量に対して、例えば0.75乃至10重量％、好ましくは1乃至5重量％とすることができ、粘着マトリクスの形態の場合、組成物の全重量に対して、例えば0.5乃至20重量％、好ましくは1乃至15重量％とすることができる。【００１５】
本発明外用医薬組成物で使用される低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、2-ブタノール等が挙げられる。使用される低級アルコールの配合量は、後述する剤形などによって適宜選択できるが、ヒドロゲルの形態の場合、例えば5乃至40重量％、好ましくは10乃至30重量％とすることができる。【００１６】
本発明外用医薬組成物で使用されるピロリドン類としては、2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチル-2-ピロリドン、1-エチル-2-ピロリドン、1-ドデシル-2-ピロリドン２−ピロリドン等が挙げられ、N-メチル-2-ピロリドンが特に好ましい。使用されるピロリドン類の配合量は、後述する剤形などによって適宜選択できるが、ヒドロゲルの形態の場合、組成物の全重量に対して、例えば0.1〜40重量％、好ましくは0.5〜25重量％とすることができる。粘着マトリクスで使用されるポリビニルピロリドンは、N-ビニル-2-ピロリドンの重合した高分子化合物であり、組成物の全重量に対して、例えば1乃至30重量％、好ましくは2乃至20重量％とすることができる。【００１７】
本発明外用医薬組成物で使用される粘着基剤としては、シリコーン系粘着剤が好適である。シリコーン系粘着剤としては、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン、ポリジフェニルシロキサン等のポリオルガノシロキサンを主成分とするものが挙げられ、市販されているシリコーン系粘着剤ではダウ・コーニング社製のBIO−PSA（商品名）シリーズが用いられ得る。使用されるシリコーン系粘着剤の配合量は、後述する剤形などによって適宜選択できるが、粘着マトリクスの形態の場合、組成物の全重量に対して、例えば20乃至96重量％、好ましくは30乃至92重量％とすることができる。【００１８】
本発明外用医薬組成物で使用されるグリセリン脂肪酸エステルとしては、炭素数5〜25の中鎖脂肪酸グリセリンエステル等が挙げられる。より具体的には、カプリル酸グリセリン、カプリン酸グリセリン、ラウリン酸グリセリン、パルミチン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ジカプリル酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリン、ジ・トリカプリル酸グリセリン、カプリン酸ソルビタン等が挙げられる。好ましくは、モノカプリル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリン及びモノラウリン酸グリセリンが挙げられ、なかでも、モノオレイン酸グリセリンが特に好ましい。また、これらのグリセリン脂肪酸エステルを単独あるいは2種以上を混合して用いてもよい。グリセリン脂肪酸エステルの配合量は、後述する剤形などによって適宜選択できるが、粘着マトリクスの形態の場合、組成物の全重量に対して、例えば1乃至30重量％、好ましくは2乃至20重量％とすることができる。【００１９】
本発明外用医薬組成物で使用される脂肪酸エステルとしては、炭素数6〜22の脂肪酸及び炭素数1〜12のアルコールからなる脂肪酸エステル等が挙げられる。炭素数6〜22の脂肪酸としては、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等のモノカルボン酸やアジピン酸、セバシン酸等のジカルボン酸等が挙げられる。一方、炭素数1〜12のアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール等が挙げられる。従って、脂肪酸エステルとしては、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ブチル、ラウリン酸へキシル、パルチミン酸オクチル、オレイン酸エチル等が挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピルが好ましい。また、これらの脂肪酸エステルを単独あるいは2種以上を混合して用いてもよい。脂肪酸エステルの配合量は、後述する剤形などによって適宜選択できるが、粘着マトリクスの場合、組成物の全重量に対して、例えば1乃至30重量％、好ましくは2乃至20重量％とすることができる。【００２０】
本発明外用剤組成物の具体的な剤形としては特に制限はなく、様々な名称で呼ばれ通常市販されている各種の経皮外用剤として製剤化できるが、軟膏剤又は貼付剤を製するのに適している。本明細書及び請求の範囲において「軟膏剤」とは、通常適当な稠度の全質均等な半固形状に製した皮膚に塗布する外用剤を指すものとし、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤等と呼ばれる製剤を包含するものとする。また、同様に、「貼付剤」とは、通常布又はプラスチック製フィルムなどに延ばし若しくは封入し、皮膚に粘着させて用いる外用剤を指すものとし、テープ剤、パッチ剤等と呼ばれる製剤を包含するものとする。製剤化に際しては、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、日本薬局方の製剤総則などに記載される通常の方法に従って製造することができる。処方にあたっては、プロクロルペラジンと共に他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。【００２１】
本発明外用剤組成物の好ましい剤形としては、べたつき感が少なく軟膏剤に応用可能なヒドロゲルや、肌への粘着性、使用感に優れるマトリクスタイプの貼付剤に応用可能な粘着マトリクス等が挙げられる。ヒドロゲルの作製は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の粘稠剤を用い、水で膨潤させて基剤とする通常行われている方法を利用でき、主薬であるプロクロルペラジンや上記吸収促進剤を製剤中に均一に混合させるために、イソプロパノールやエタノール等の適当な溶剤を用いて軟膏剤に製剤化することができる。また、粘着マトリクスの作製は、粘着基剤としてシリコーン系粘着剤を用いることが好ましく、該粘着剤に含有されている溶剤と同種の溶剤にその他吸収促進剤等の配合成分を均一に溶解させ、これを粘着剤に混合し均質とするといった一般的な方法により調製することができ、この粘着マトリクスをポリエチレンテレフタレート等の支持体に塗付して乾燥することにより貼付剤に製剤化できる。
【実施例】
【００２２】
以下に、実施例及び比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００２３】
実施例１．ヒドロゲルの調製
表1に示す本発明処方及び表2に示す比較対象処方のヒドロゲルを以下の方法で作製した。ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びPCP（実施例で用いられているPCPは、以降もすべてマレイン酸塩であるが、その場合も便宜的にPCPと記載する）に水を添加して一晩放置し基剤を膨潤させた。これとは別に、表１及び表2に示す処方のその他の成分（イソプロパノール、エタノール、l−メントール、d−リモネン、Tween80、N−メチル−2−ピロリドン）を必要に応じて混合し、基剤に徐々に加え均質なヒドロゲルを調製した。なお、PCPとその他の成分の配合量の増減に伴って使用する水の量を加減し、総量が100重量％となるようにした。【００２４】
【表１】
2009139213.tif 000003
【００２５】
【表２】
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【００２６】
実施例２．インビトロ（in vitro）皮膚透過性試験
雄性ヘアレスマウス（７週令）の腹部摘出皮膚を全厚で切り出し、フランツ型拡散セル（Franz type diffusion cell、有効拡散面積：2.0 cm2、レシーバセル体積16.0 mL）にマウントした。上記実施例１で調製したヒドロゲル1mLをドナーセル内に適用し、レシーバセルをpH 7.4のリン酸緩衝生理食塩液（4％BriJ98（商品名）添加）で満たした。レシーバセルから1時間ごとに0.2 mLの溶液を採取して（採取後は直ちに上記BriJ98（商品名）添加リン酸緩衝生理食塩液を同量補充）、PCPを高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で定量した。すなわち、内部標準物質としてアミトリプチリン（0.25μg/mL）を溶解したメタノール0.02 mL、1規定の水酸化ナトリウム溶液0.02mL、クロロホルム1.0mLを採取したサンプル0.1 mLに添加し、1分間混合し、遠心分離（300×g、15分間、24 ℃）を行った後に有機相を分取した。これを39 ℃に加温しながら窒素気流下で有機相を完全に蒸発させた後、残渣にメタノールを0.1mL加えたものを測定試料とし、攪拌後HPLCに注入した。HPLCによるPCP含有量の測定は、移動相〔メタノール：酢酸アンモニウム緩衝液（0.005Ｍ、pH 5.25）＝85：15〕、カラム〔Inertsil（商品名）CN-3（250 mm×4.6 mm）〕、波長〔254 nm〕、流速〔1.6 mL/分〕、カラム温度〔24℃±1℃〕という条件にて実施した。尚、試験は各々5回行い、平均値±標準偏差を求めた（以下の測定も同様）。【００２７】
（１）PCPの累積皮膚透過量
上記に従って経時的に測定した処方1の単位面積当たりのPCPの累積皮膚透過量を表す累積透過量−時間曲線のグラフを図1に示す。このグラフから明らかなように、l−メントールを含有する本発明組成物では、時間の経過と共にPCPの皮膚透過性が促進されることが示された。【００２８】
次に、下記（２）〜（５）の試験について、上記測定値より求めたPCPの皮膚透過量（Flux：μg/h/cm2）〔これは、累積透過量−時間曲線のプロットを直線回帰して得られた回帰直線の傾きである〕を用いて結果を示す。【００２９】
（２）PCPの皮膚透過量に及ぼすPCP添加量の影響
表1に示すとおり、PCP添加量のみを各々0.3重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.75重量％及び1重量％に変化させ、その他配合成分は同じにした処方3、処方4、処方5、処方6及び処方1におけるPCPの皮膚透過量を図２に示す。この結果より、PCP添加量に依存して皮膚透過量が増大することが示された。【００３０】
（３）PCPの皮膚透過量に及ぼす添加剤の影響
添加剤を各々l−メントール、d−リモネン及びTween80にし、その他配合成分は同じにした処方1、比較処方3及び比較処方4におけるPCPの皮膚透過量を図3に示す。この結果より、添加剤としてl−メントールを用いた場合、顕著に高い皮膚透過性を示し、吸収促進剤として好ましいことが確認された。d−リモネンはl−メントールと同じ単環モノテルペン類であり、類似の構造を有する化合物であるが、d−リモネンを添加した場合、PCPはほとんど皮膚透過を示さなかった。また、Tween80は水溶液の界面張力を低下させることによる浸透作用のほかに、乳化作用や分散作用を有する界面活性剤であるが、Tween80を添加した場合もPCPはほとんど皮膚透過を示さなかった。【００３１】
（４）PCPの皮膚透過量に及ぼす添加剤の添加量の影響
l−メントール添加量のみを各々0重量％、0.5重量％、1重量％及び2重量％に変化させその他配合成分は同じにした比較処方1、比較処方2、処方7及び処方1におけるPCPの皮膚透過量を図4に示す。また、同様に、N−メチル−2−ピロリドン添加量のみを各々0重量％及び10重量％に変化させた処方8及び処方1におけるPCPの皮膚透過量を図5に示す。これらの結果より、l−メントールについては、添加量が1重量％以上で顕著な皮膚透過性を示した。また、N−メチル−2−ピロリドンについては、添加量が10重量％で優れた皮膚透過性を示し、添加なしの場合でもある程度の皮膚透過性は示すが、若干、皮膚透過性のばらつきが生じるため、添加した方がより好ましいことが認められた。【００３２】
（５）PCPの皮膚透過量に及ぼす低級アルコールの影響
低級アルコールが各々イソプロパノール及びエタノールで、その他配合成分は同じである処方1及び処方2におけるPCPの皮膚透過量を図６に示す。この結果より、両者で皮膚透過性の差異はほとんどないことが認められ、適宜に各種低級アルコールが使用できることが示された。【００３３】
実施例３．粘着マトリクスを用いた貼付剤の調製
表３に示す粘着剤を各々用いて、粘着剤が異なる４種のPCP含有感圧接着性貼付剤を以下の方法で作製した。
各粘着剤の重量に対して20重量％のPCP、20重量％のｌ−メントール、15重量％のポリビニルピロリドン、20重量％のモノオレイン酸グリセリン及び10重量％のミリスチン酸イソプロピルを、各粘着剤中に含まれる溶剤（粘着剤の1.5倍量）に溶解させ1分間混合した後、10分間超音波処理を施し均一な溶液とした。これらを対応する各粘着剤中に各々加え、スターラーで一晩攪拌して薬物及び添加剤を分散させた。均質となった粘着剤、PCP及び添加剤の混合溶液又は分散液である粘着マトリクスを、ガラス板上に固定した支持体（38μmのポリエチレンテレフタレートフィルム）上にのせ、300μmの厚さで塗布した。ドラフトチャンバー内で2日間風乾させ溶媒を除去し、貼付剤を作製した。尚、粘着剤別の各粘着マトリクスに含有される配合成分の最終濃度は表４に示すとおりである。【００３４】
【表３】
2009139213.tif 000005
【００３５】
【表４】
2009139213.tif 000006
【００３６】
実施例４．インビトロ（in vitro）皮膚透過性試験
ヘアレスマウスから採取したラボスキンを実施例２と同様のフランツ型拡散セルに装着した直後、ラボスキンの皮膚角層側に上記実施例３で調製した各貼付剤を軽く押すように適用し、その後レシーバセルを装着した。レシーバセル側にはpH 7.4のリン酸緩衝生理食塩液に非イオン界面活性剤BriJ98（商品名）を4％添加したものを16mL入れ、セルは37℃温浴下で加温した。レシーバセルから1時間ごとに0.2 mLの溶液を採取して、実施例2と同様にPCPをHPLCで定量した。【００３７】
（１）PCPの累積皮膚透過量に及ぼす粘着基剤の影響
上記に従って経時的に測定した各貼付剤の単位面積当たりのPCPの累積皮膚透過量を表す累積透過量−時間曲線のグラフを図７に示す。この結果から明らかなように、本発明組成物からなる粘着マトリクスを用いて調製した貼付剤においては、粘着基剤としてシリコーン系粘着剤を用いたとき、アクリル系粘着剤やゴム系粘着剤を用いた場合に比べて、優れたPCPの累積皮膚透過性が認められた。【００３８】
（２）PCPの皮膚透過量に及ぼす粘着基剤の影響
各貼付剤について、上記測定値より求めたPCPの皮膚透過量（Flux：μg/h/cm2）を図８に示す。上記図７の結果と同様に、本発明組成物からなる粘着マトリクスを用いて調製した貼付剤においては、粘着基剤としてシリコーン系粘着剤を用いたとき優れた皮膚透過量（高いフラックス値）を示した。【００３９】
実施例５．インビボ（in vivo）抗アポモルフィン試験
PCPが皮膚を経由して生体内に送達され薬理効果を発揮することを確認するため、アポモルフィンで誘発されるマウスの常同行動に対するPCPの抑制効果を、行動観察により評価した。試験は高安らの方法（Drug Delivery System, original article、11巻3号、197−203頁、1996年5月）を参考に行った。尚、試験は各々5回行い、平均値±標準誤差を求めた。【００４０】
（１）試験１日目
ddY系雄性マウス（7週令）の背部を、ペントバルビタール（50mg/kg）麻酔下、有効面積2cm2のガラスセルを装着できるだけの面積を、動物用バリカンを用いて除毛した。除毛後、餌と水をゲージに設置して一晩置いた。【００４１】
（２）試験2日目
背部を除毛したマウスを処方1のヒドロゲル適用群及びコントロール群に分けて観察用タライに入れ、5分間自発運動量及び立ち上がり行動を測定した。尚、自発運動量はマウスの胴体がタライに描かれた線を完全に越えた場合を1回、立ち上がり行動は両前肢床面から完全に離れた場合を1回とした。次に、各群のマウスの背部除毛部に、ペントバルビタール（50mg/kg）麻酔下でガラスセルを生体用接着剤（商品名：アロンアルファ）を用いて接着させた。接着させたガラスセル内に、処方1のヒドロゲル適用群には実施例１で調製した処方1のPCPヒドロゲルを1mL入れ、また、コントロール群には処方1からPCPを除いて作製したヒドロゲルを1mL入れて、プラスチックの蓋をした後にパラフィン製フィルムで覆った。【００４２】
ヒドロゲル適用の4時間後及び8時間後、生理食塩水に溶解させた塩酸アポモルフィン溶液（0.1mg/mL）を各群のマウスに皮下投与（1mg/kg）し、プラスチック製のオープンフィールドに入れ5分間自発運動量及び立ち上がり行動を測定した。ヒドロゲル適用4時間後の結果を図９に、また、ヒドロゲル適用8時間後の結果を図１０に示す。図９及び図１０から明らかなように、処方1のヒドロゲル適用群とコントロール群を比較すると、ヒドロゲル適用群ではPCPが皮膚から吸収されて、アポモルフィン誘発による常同行動を抑制することが示された。尚、処方1のヒドロゲル適用後4時間でも優れた薬理効果を示しているが、8時間後ではさらに優れた薬理効果を示すことが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
上記薬理試験の結果から明らかなように、メントールを含有させることにより、プロクロルペラジンの経皮吸収を促進し、顕著な薬理効果を発現させることが可能となった。また、本発明医薬組成物のヒドロゲルの形態においては、イソプロパノール又はエタノール等の低級アルコールを添加することにより、さらにはN−メチル−2−ピロリドンを添加することにより、プロクロルペラジンの皮膚透過性をさらに安定的に向上させることができる。このようなヒドロゲルを利用することにより経皮吸収の優れた軟膏剤等を製造することが可能である。また、本発明医薬組成物の粘着マトリクスの形態においても、粘着基剤としてシリコーン系粘着剤を用い、添加剤としてメントールに加えて、さらにポリビニルピロリドン、グリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂肪酸エステルを添加することにより、プロクロルペラジンの皮膚透過性を向上させることができる。このような粘着マトリクスを利用することにより優れた経皮吸収性を示す貼付剤を製造することが可能である。本発明医薬組成物は、術前・術後等の悪心・嘔吐治療薬の第一選択薬等として広く臨床で使用されているプロクロルペラジンを有効成分として含有するものであり、その外用剤は経皮吸収性に優れ、長期間使用可能な制吐薬等として非常に有用性が高いものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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