(57)【要約】  本発明は、肥満および関連疾患を治療または予防するための特定のビフェニルアミノ酸化合物、組成物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）がＮ−｛［４’−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンではないことを条件として、式（Ｉ）
【化１】
2009505962.tif 000122
｛式中、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか、或は
【化２】
2009505962.tif 000123
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
Ｑは、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり、
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか、或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、Ｒ１０Ｃ（Ｒ９）２
（ここで、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであるか，或は
Ｃ（Ｒ９）２が１，１−シクロプロピル，１，１−シクロブチル，１，１−シクロペンチルまたは１，１−シクロヘキシル環であり，
Ｒ１０は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１０は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化３】
2009505962.tif 000124
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択されるフラグメント基である］
であるか；或は
Ｑは、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−，
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり、
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか、或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか、或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化４】
2009505962.tif 000125
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは０または１であり、
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか、或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である｝
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項２】
ＹがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり、
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２とＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化５】
2009505962.tif 000126
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４とＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり，
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか、或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、Ｒ１０Ｃ（Ｒ９）２，
（ここで、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであるか，或は
Ｃ（Ｒ９）２が１，１−シクロプロピル，１，１−シクロブチル，１，１−シクロペンチルまたは１，１−シクロヘキシル環であり、
Ｒ１０は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１０は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化６】
2009505962.tif 000127
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択されるフラグメント基である］
であるか、或は
ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり，
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化７】
2009505962.tif 000128
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは、０または１であり，
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項３】
ＹがＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ，
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり、
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２とＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか、或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になて５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化８】
2009505962.tif 000129
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり，
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、Ｒ１０Ｃ（Ｒ９）２
（ここで、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであるか，或は
Ｃ（Ｒ９）２が１，１−シクロプロピル，１，１−シクロブチル，１，１−シクロペンチルまたは１，１−シクロヘキシル環であり、
Ｒ１０は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１０は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化９】
2009505962.tif 000130
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択されるフラグメント基である］
であるか、或は
ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−，
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり，
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化１０】
2009505962.tif 000131
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは、０または１であり，
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項４】
ＹがＣ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコ
キシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり、
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化１１】
2009505962.tif 000132
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり，
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、Ｒ１０Ｃ（Ｒ９）２
（ここで、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであるか，或は
Ｃ（Ｒ９）２が１，１−シクロプロピル，１，１−シクロブチル，１，１−シクロペンチルまたは１，１−シクロヘキシル環であり，
Ｒ１０は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１０は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化１２】
2009505962.tif 000133
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択されるフラグメント基である］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項５】
ＹがＣ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり、
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化１３】
2009505962.tif 000134
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり，
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化１４】
2009505962.tif 000135
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは、０または１であり，
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり；
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル．
【請求項６】
ＹがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化１５】
2009505962.tif 000136
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり，
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、Ｒ１０Ｃ（Ｒ９）２
（ここで、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであるか、或は
Ｃ（Ｒ９）２が１，１−シクロプロピル，１，１−シクロブチル，１，１−シクロペンチルまたは１，１−シクロヘキシル環であり、
Ｒ１０は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１０は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化１６】
2009505962.tif 000137
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択されるフラグメント基である］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項７】
ＹがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化１７】
2009505962.tif 000138
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり，
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化１８】
2009505962.tif 000139
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは、０または１であり，
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニ
ル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり；
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項８】
ＹがＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化１９】
2009505962.tif 000140
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり，
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよ
いフェニルであるか，或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、Ｒ１０Ｃ（Ｒ９）２
（ここで、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであるか，或は
Ｃ（Ｒ９）２が１，１−シクロプロピル，１，１−シクロブチル，１，１−シクロペンチルまたは１，１−シクロヘキシル環であり，
Ｒ１０は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１０は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化２０】
2009505962.tif 000141
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択されるフラグメント基である］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項９】
ＹがＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化２１】
2009505962.tif 000142
から選択される環フラグメントを形成しており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり，
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化２２】
2009505962.tif 000143
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは、０または１であり，
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり；
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項１０】
ＹがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルである］
であり，
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり，
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化２３】
2009505962.tif 000144
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択されるフラグメント基である］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項１１】
ＹがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化２４】
2009505962.tif 000145
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり，
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコ
キシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化２５】
2009505962.tif 000146
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）；
から選択されるフラグメント基である］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項１２】
ＹがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり，
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化２６】
2009505962.tif 000147
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは、０または１であり，
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり；
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項１３】
ＹがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化２７】
2009505962.tif 000148
から選択される環フラグメントを形成しおり、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり，
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化２８】
2009505962.tif 000149
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは、０または１であり，
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり；
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項１４】
ＹがＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルである］
であり，
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−，
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり，
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化２９】
2009505962.tif 000150
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択されるフラグメント基である］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項１５】
ＹがＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化３０】
2009505962.tif 000151
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり，
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【化３１】
2009505962.tif 000152
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）；
から選択されるフラグメント基である］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項１６】
ＹがＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり，
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであるか；或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化３２】
2009505962.tif 000153
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは、０または１であり，
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり；
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項１７】
ＹがＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか或は下記
【化３３】
2009505962.tif 000154
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり，
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【化３４】
2009505962.tif 000155
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは、０または１であり，
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり；
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項１８】
下記
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２，３−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２，３−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（４−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２，５−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２，６−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］カル
ボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（２−メトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
（２Ｓ）−１−｛［４’−（｛［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸，
１−（｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，１−（｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，
１−（｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，および
１−（｛［４’−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
下記
１−（｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，
１−（｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，
１−（｛［４’−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，１−（｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，１−（｛［４’−（｛［（４−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，
１−（｛［４’−（｛［（４−エチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，
１−（｛［４’−（｛［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，
１−（｛［４’−（ペンタノイルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸，
１−［（｛４’−［（（４−クロロフェニル）−アセチル）アミノ］−１，１’−ビフェ
ニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸，
１−［（｛４’−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸，
１−［（｛４’−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−エチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
１−［（４’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，３−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
１−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン，
１−［（４’−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，３−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，３−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，３−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，および
１−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
下記
１−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，５−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，５−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，６−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（４−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２−メトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン，
１−｛［４’−（ペンタノイルアミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン，
２−メチル−Ｎ−（｛４’−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アラニン，
２−メチル−Ｎ−［（４’−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−  ４−イル）カルボニル］アラニン，
Ｎ−（｛４’−（ペンタノイルアミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（（２，４−ジフルオロフェニ）アセチル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，および
Ｎ−（｛４’−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
下記
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−（｛４’−［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−（｛４’−［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−（｛４’−［（３，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カ
ルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−（｛４’−［（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−（｛４’−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン，および
Ｎ−（｛４’−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
下記
Ｎ−（｛４’−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−（｛４’−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−（｛４’−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−（｛４’−［（４−エチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−（｛４’−［（４−エチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−エチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−（｛４’−［（４−エチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−（｛４’−［（４−メチルペンタノイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン，および
Ｎ−（｛４’−［（アニリノカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
下記
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（｛４’−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アラニン，
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（｛４’−［（３−メチルブタノイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アラニン，
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（｛４’−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アラニン，
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（｛４’−［（４−メチルペンタノイル）アミノ］ビフェニル−４−ｙｌ｝カルボニル）アラニン，
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アラニン，
Ｎ−［（４’−｛［（１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｄ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｄ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）−アセチル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｄ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−［（４’−｛［（３−クロロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（４−クロロフェニル）−アセチル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン，
Ｎ−［（４’−｛［（４−エトキシフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（７−エトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン，および
Ｎ−［（４’−｛［（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
下記
Ｎ−［（４’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，３−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，３−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，３−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，３−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，３−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン，Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，および
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
下記
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，５−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，６−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２．４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）
−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，Ｎ−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−フルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−フルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−メトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，および
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
下記
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，３−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−
１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，および
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
下記
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−エチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−エチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−エチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−フルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−フルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，および
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−フルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
下記
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−イソプロピルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−  ４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン，Ｎ−｛［４’−（｛［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（４−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン，
Ｎ−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン，および
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
下記
１−｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（３，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（４−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（４−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
１−｛［４’−（｛［（４−エチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，および
Ｎ−（｛４’−［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
下記
Ｎ−（｛４’−［（３，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−エチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェ
ニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−（｛４’−［（４−メチルペンタノイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン，
Ｎ−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン，
Ｎ−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン，および
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４’−［（４−メチルペンタノイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
治療的に有効な量の請求項１から３０のいずれかに記載の化合物または製薬学的に受け入れられる塩またはエステルを製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有して成る製薬学的組成物。
【請求項３２】
治療的に有効な量の請求項１から３０のいずれかに記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩またはエステルを製薬学的に受け入れられる担体および１種以上の薬剤と一緒に含有して成る製薬学的組成物。
【請求項３３】
前記薬剤がβ−３作動薬，ＣＢ−１拮抗薬，神経ペプチドＹ５阻害剤，食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤から成る群から選択される抗肥満薬である請求項３２記載の製薬学的組成物。
【請求項３４】
前記薬剤がインスリン，インスリン誘導体，ＰＰＡＲリガンド，スルホニル尿素薬，α−グリコシダーゼ阻害剤，ビグアニド，ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤，ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤，１１−ベータ−ＨＳＤ阻害剤，ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１誘導体，ＧＩＰおよびＧＩＰ誘導体，ＰＡＣＡＰおよびＰＡＣＡＰ誘導体およびセクレチンおよびセクレチン誘導体から成る群から選択される糖尿病治療薬である請求項３２記載の製薬学的組成物。
【請求項３５】
前記薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤，ニコチン酸，脂肪酸低下用化合物，脂質低下薬，ＡＣＡＴ阻害剤，胆汁抑制薬，胆汁酸再取り込み阻害剤，ミクロゾームトリグリセリド輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体から成る群から選択される脂質障害治療薬である請求項３２記載の製薬学的組成物。
【請求項３６】
前記薬剤がβ−遮断薬，カルシウムチャンネル遮断薬，利尿薬，レニン阻害剤，ＡＣＥ阻害剤，ＡＴ−１受容体拮抗薬，ＥＴ受容体拮抗薬および硝酸塩から成る群から選択される抗高血圧薬である請求項３２記載の製薬学的組成物。
【請求項３７】
肥満を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１から３０のいずれか記載の化合物または請求項３１記載の組成物を治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項３８】
減量を誘発する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１から３０のいずれか記載の化合物または請求項３１記載の組成物を治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項３９】
体重増加を防止する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１から３０のいずれか記載の化合物または請求項３１記載の組成物を治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項４０】
肥満関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１から３０のいずれか記載の化合物または請求項３１記載の組成物を治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項４１】
前記肥満関連疾患が脂質異常症，コレステロール結石，胆嚢疾患，通風，癌，月経異常，不妊症，多嚢胞性卵巣，変形性関節症，睡眠時無呼吸，高トリグリセリド血症，Ｘ症候群，２型糖尿病，アテローム性動脈硬化症，高脂血症，高コレステロール血症，低ＨＤＬレベル，高血圧，心疾患，冠状動脈性心臓病，冠動脈疾患，脳血管疾患，脳梗塞および抹消血管障害から成る群から選択される請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
肥満を治療する方法であって、それを必要としている被験体に治療的に有効な量の請求項１から３０のいずれかに記載の化合物を１種以上の薬剤と組み合わせて投与する段階を含んで成る方法。
【請求項４３】
前記薬剤がβ−３作動薬，ＣＢ−１拮抗薬，神経ペプチドＹ５阻害剤，食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤から選択される抗肥満薬である請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記薬剤がインスリン，インスリン誘導体，ＰＰＡＲリガンド，スルホニル尿素薬，α−グリコシダーゼ阻害剤，ビグアニド，ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤，ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤，１１−ベータ−ＨＳＤ阻害剤，ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１誘導体，ＧＩＰおよびＧＩＰ誘導体，ＰＡＣＡＰおよびＰＡＣＡＰ誘導体およびセクレチンおよびセクレチン誘導体から成る群から選択される糖尿病治療薬である請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
前記薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤，ニコチン酸，脂肪酸低下用化合物，脂質低下薬，ＡＣＡＴ阻害剤，胆汁抑制薬，胆汁酸再取り込み阻害剤，ミクロゾームトリグリセリド輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体から成る群から選択される脂質障害治療薬である請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
前記薬剤がβ−遮断薬，カルシウムチャンネル遮断薬，利尿薬，レニン阻害剤，ＡＣＥ阻害剤，ＡＴ−１受容体拮抗薬，ＥＴ受容体拮抗薬および硝酸塩から成る群から選択される抗高血圧薬である請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
請求項１記載の化合物と１種以上の薬剤を単一の製薬学的投薬製剤として投与する請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
肥満および肥満関連疾患を治療および／または予防するための請求項１から３０のいずれか記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１から３０のいずれか記載の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の製薬学的に受け入れられて製薬学的に安全な担体または賦形剤と一緒に含有する製剤。
【請求項５０】
肥満および肥満関連疾患を治療および／または予防する製剤を製造するための請求項１から３０のいずれか記載化合物の使用。
【請求項５１】
肥満を治療および／または予防するための請求項４９記載製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年７月２９日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／７０３，７５４（これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、肥満および関連疾患を治療または予防するための特定のビフェニルアミノ酸化合物，組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
肥満（これは体脂肪が除脂肪体重に比べて過剰である）は、現代社会に非常に蔓延している慢性病である。これは社会的不名誉に関連しているばかりでなくまた短命およびいろいろな医学的問題にも関連しており、それらには、不利な精神発達，冠動脈疾患，高血圧，脳梗塞，糖尿病，高脂血症およびある種の癌が含まれる（例えば特許文献１、２、３を参照）。
【０００４】
肥満は問題のままでありかつ治療も限られている。従って、肥満の軽減に有効な薬剤および療法を開発する必要性が存在する。
【０００５】
肥満の顕著な特徴は白色脂肪組織（ＷＡＴ）質量の増加にあり、これは主にトリアシルグリセロールが蓄積することによる。そのようなＷＡＴの質量が増加することが肥満関連合併症の鍵となる一因である。ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴｓ，ＥＣ２．３．１．２）がトリアシルグリセロール生合成の最終段階に触媒作用を及ぼす膜結合酵素である。ＤＧＡＴ活性を示す下記の２種類の酵素が特徴づけられた：ＤＧＡＴ−１（１型ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ）（例えば特許文献１、非特許文献４を参照）およびＤＧＡＴ−２（２型ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ）（非特許文献５）。ＤＧＡＴ−１とＤＧＡＴ−２は有意な蛋白質配列同一性を示さない。重要な点は、ＤＧＡＴ−１ヌルマウスは野生型同腹子とは対照的に高脂餌が与えられても肥満になることはない点にある（非特許文献６）。ＤＧＡＴ−１ヌルマウスは、食後に低い血糖値を示しかつ高いエネルギー消費を示すが、血清中トリグリセリド濃度は正常（非特許文献６）であり、これは恐らくはＤＧＡＴ−２活性を保持していることによるものであろう。ＤＧＡＴ−１は腸および脂肪組織内で発現する（非特許文献４）ことから、ＤＧＡＴ−１ヌルマウスが食餌誘発肥満に対して示す抵抗を説明する可能性のある少なくとも２つの機構が存在する。１番目として、腸におけるＤＧＡＴ−１活性が無効であるとトリアシルグリセロールの再生成およびカイロミクロン粒子による腸細胞から循環への輸送が遮断される可能性がある。２番目として、脂肪細胞におけるＤＧＡＴ−１活性が無効であるとＷＡＴ内のトリアシルグリセロール沈着が減少する可能性がある。ＤＧＡＴ−１ヌルマウスの表現型に加えてＤＧＡＴ−１阻害剤を食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスに用いた我々の研究の結果は、ＤＧＡＴ−１阻害剤は肥満および肥満関連合併症の治療に有用であることを示している。
【特許文献１】米国特許第６，１００，０７７号
【非特許文献１】Ｎｉｓｈｉｎａ他，Ｍｅｔａｂ．４３：５５４−５５８，１９９４
【非特許文献２】ＧｒｕｎｄｙおよびＢａｒｎｅｔｔ，Ｄｉｓ．Ｍｏｎ．３６：６４１−７３１，１９９０
【非特許文献３】Ｒｉｓｓａｎｅｎ他，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３０１：８３５−８３７，１９９０
【非特許文献４】Ｃａｓｅｓ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１３０１８−１３０２３，１９９８
【非特許文献５】Ｃａｓｅｓ他，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３８８７０−３８８７６，２００１
【非特許文献６】Ｓｍｉｔｈ他，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０，２０００
【発明の開示】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、ＤＧＡＴ−１（１型ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ）の阻害および肥満および関連疾患の治療に有用なビフェニルアミノ酸誘導体およびこれらの製薬学的塩およびエステルに関する。
【０００７】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）がＮ−｛［４’−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンではないことを条件として、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2009505962.tif 000002
【０００９】
｛式中、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２がＲ６（ＣＨ２）ｍ
［ここで、
ｍは、０から３であり，
Ｒ６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである］
であり；
Ｒ３が水素であるか；或は
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同じで、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素と一緒になって３から６員の炭素環式環を形成しているか；或は
Ｒ１とＲ２がＲ１およびＲ２が結合している原子と一緒になって５から７員のピロリジニ
ル−，ピペリジニル−またはホモピペリジニル環を形成しているか、或は
【００１０】
【化２】
2009505962.tif 000003
【００１１】
から選択される環フラグメントを形成しており、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素，ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
Ｑは、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−
［ここで、
Ｒ７は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか，或は
Ｒ７は、Ｒ８（ＣＨ２）ｎ
（ここで、
ｎは、０から３であり、
Ｒ８は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか、或は
Ｒ８は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、Ｒ１０Ｃ（Ｒ９）２
（ここで、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであるか，或は
Ｃ（Ｒ９）２が１，１−シクロプロピル，１，１−シクロブチル，１，１−シクロペンチルまたは１，１−シクロヘキシル環であり，
Ｒ１０は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか，或は
Ｒ１０は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか；或は
Ｒ７は、下記
【００１２】
【化３】
2009505962.tif 000004
【００１３】
（ここで、
Ｒ１１は、水素，ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択されるフラグメント基である］
であるか；或は
Ｑは、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−，
［ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，
Ｒ１３は、場合により、１個以上のヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］アミノまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或は
Ｒ１３は、Ｒ１７（ＣＨ２）ｐ
（ここで、
ｐは、０から３であり、
Ｒ１７は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか、或は
Ｒ１７は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである）
であるか、或は
Ｒ１２とＲ１３とこれらが結合している窒素原子が下記
【００１４】
【化４】
2009505962.tif 000005
【００１５】
（ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或は
Ｒ１４は、Ｒ１６（ＣＨ２）ｑであり、ここで、
ｑは０または１であり、
Ｒ１６は、場合により、１個以上のハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであるか、或は
Ｒ１６は、各々が場合により、ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノまたはニトロで置換されていてもよい２−ピリジニル，３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である）
から選択される環フラグメントを形成している］
である｝
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩およびエステルである。
【００１６】
本発明の例を以下に記述する実施例および表に見ることができるであろう。本実施例に記述する化合物は本発明の代表例を意図したものであり、本発明の範囲を本実施例の範囲で限定するものでないことは理解されるであろう。本分野の技術者は、開示する構造、材料、組成物および方法を変更して本発明を実施することも可能でありそしてそのような変更は本発明の範囲内であると見なすことを理解するであろう。
【００１７】
この上に示した用語に全体に渡って下記の意味を持たせる：
用語“ハロゲン”はＦ，Ｂｒ，ＣｌおよびＩを意味する。
【００１８】
用語“（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”は、炭素原子数が約１から約６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基を意味する。そのような炭化水素基にはまた環式アルキル基もアルキル基の一部として含まれ得る。そのような基には、これらに限定するものでないが、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ペンチル，ヘキシル，シクロプロピル，シクロヘキシル，シクロプロピル−メチルおよびシクロペンチル−メチル基が含まれる。
【００１９】
用語“（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ”は、炭素原子数が約１から約６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基を意味するが、前記基は酸素原子と結合している。その酸素原子は、アルコキシ置換基を分子の残りと結合させている原子である。そのような炭化水素基にはまた環式アルキル基もアルキル基の一部として含まれ得る。そのような基には、これらに限定するものでないが、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｎ−ヘキシルオキシ，３，３−ジメチルプロポキシ，シクロプロポキシ，シクロプロピルメトキシ，シクロペンチルオキシなどが含まれる。
【００２０】
用語“３から６員の炭素環式環”は、炭素原子を約３から約６個含有する飽和もしくは部分不飽和環を意味する。そのような基には、これらに限定するものでないが、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル  シクロヘキシル，シクロペンテニル，シクロヘキセニルなどが含まれる。
【００２１】
用語“ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”は、いずれかの有効炭素原子の所がヒドロキシ基で更に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。そのような基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシメチル，２−ヒドロキシエチル，２  ヒドロキシプロピル，３  ヒドロキシプロピル，４−ヒドロキシブチル，２−ヒドロキシ−１−メチルエチル，５−ヒドロキシペンチル，３−ヒドロキシブチル，３−ヒドロキシ−２−エチルプロピル，６−ヒドロキシヘキシルなどが含まれる。
【００２２】
用語“場合により、置換されていてもよい”は、そのような修飾を受けた部分が持ち得る指定置換基の数がゼロから少なくとも最も多い数であることを意味する。各置換基は、そのような修飾を受けた部分が有していた水素原子のいずれかに置き換わっているが、但しそのような置き換えが化学的に可能でありかつ化学的に安定であることを条件とする。いずれかの部分に置換基が２個以上存在する場合、各置換基の選択は他の如何なる置換基からも独立しており、従って同じまたは異なってもよい。
【００２３】
いずれかの部分が置換されていると記述する場合、それに持たせることができる１個以上の指定置換基はその部分上のいずれかの有効場所に位置していてもよい。いずれかの部分に置換基が２個以上存在する場合、各用語の定義は各場合とも他のいずれからも独立している。
【００２４】
式（Ｉ）で表される化合物の代表的な塩には、通常の無毒の塩および第四級アンモニウム塩が含まれ、そのような塩を、例えば本技術分野で良く知られている手段を用いて無機もしくは有機酸もしくは塩基などから生じさせる。そのような酸付加塩には、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などが含まれる。
【００２５】
塩基の塩には、アルカリ金属の塩、例えばカリウムおよびナトリウムなどの塩、アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムなどの塩、および有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどとのアンモニウム塩が含まれる。加うるに、塩基性窒素含有基に低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなど、ジアルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチルおよびジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェートなど、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなど、アラルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルブロマイドなどの如き作用剤による第四級化を受けさせることも可能である。
【００２６】
本発明におけるエステルは、式（Ｉ）で表される化合物の無毒の製薬学的に受け入れられるエステル誘導体である。それらには、例えば式（Ｉ）で表されるヒドロキシ含有化合物と酢酸、安息香酸、マンデル酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、グルコヘプトン酸およびグルコン酸などから生じさせたエステル誘導体が含まれる。それには、また、例えば式（Ｉ）で表されるカルボン酸含有化合物と製薬学的に受け入れられるアルコールから生じさせたエステル誘導体なども含まれる。製薬学的に受け入れられるアルコールには、これらに限定するものでないが、メタノール，エタノール，イソプロパノール，ブタノール，２−メチル-プロパノール，２−メトキシエタノール，２−（ジメチルアミノ）エタノール，２−（ジエチルアミノ）エタノール，２−（１−ピペリジニル）-エタノール，２−（１−モルホリニル）エタノール，ヒドロキシ酢酸，Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド，ヒドロキシアセトンなどが含まれる。カルボン酸基を有する式（Ｉ）で表される化合物にエステル化を本分野の技術者に良く知られているいろいろな通常手順を用いて受けさせることができる。本分野の技術者はそれらばかりでなく他のエステル化方法を成功裏に実施する様式を容易に認識するであろう。
【００２７】
この上に示したエステル生成方法のいずれかを実施する時に式（Ｉ）で表される化合物が有する敏感もしくは反応性基を保護しておく必要があり得、保護基の付加および除去を本技術分野で良く知られている通常方法で実施してもよい。
【００２８】
本発明の化合物は不斉中心を有するか或は旋回が制限されていると言った性質を有することで異性体形態で存在する可能性がある。不斉中心の配置が（Ｒ）−，（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）配置であるいずれかの異性体が存在する可能性がある。
【００２９】
また、本発明の化合物に不斉中心が２個以上存在する場合には例示する構造を有するジアステレオマーおよび鏡像異性体がしばしば数種存在する可能性がありそして高純度のジアステレオマーおよび高純度の鏡像異性体が好適な態様に相当することも理解されるであろう。高純度の立体異性体、高純度のジアステレオマー、高純度の鏡像異性体およびこれらの混合物は本発明の範囲内であることを意図する。
【００３０】
本発明の化合物の異性体の全部（分離した状態であるか、高純度であるか、ある程度高純度であるか、或はラセミ混合物であるかに拘わらず）を本発明の範囲内に包含させる。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は本技術分野で公知の標準的技術を用いて達成可能である。
【００３１】
幾何異性体は二重結合または環の付近の置換基の性質によってシス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在する可能性があり、両方の異性体形態を本発明の範囲内に包含させる。
【００３２】
本発明の化合物の製造で用いる個々の方法は特定の所望化合物に依存する。本発明の特定化合物を生じさせる時に従わせるべき経路では、特定部分およびいろいろな部分が有する特定置換基の選択の如き要因の全部がある役割を果たす。そのような要因を本分野の通常の技術者は容易に理解するであろう。
【００３３】
本分野の技術者は、所定化合物の合成に関して特定の置換基を含有する化合物を合成しようとする時に保護基を用いる必要があり得ることを認識するであろう。適切な保護基およびそのような基を付加および除去するに適した方法の説明を例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に見ることができる。
【００３４】
以下に示す反応スキームにおいて、本分野の技術者は、実際に使用する反応体および溶媒を有効な相当物であることが本技術分野で良く知られている数種の反応体および溶媒から選択することができることを認識するであろう。従って、特定の反応体または溶媒を反応スキームに示す場合、それらはその特定の反応スキームを実施する時に望ましい条件の具体的例であることを意味する。付随する本文に示さなかった省略形を本開示の中の以下の“省略形および頭字語”の下に示す。
【００３５】
本発明の別の目的は、本発明の化合物の製造方法を提供することにある。本化合物の調製は容易に入手可能な材料を用いて以下の反応スキームおよび実施例に概略を示す方法およびそれらの明らかな修飾形を用いて実施可能である。
【００３６】
本発明の化合物の一般的調製
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の調製は以下の反応スキーム１から３に示す一般的方法を用いて達成可能である。
【００３７】
反応スキーム１では、ビフェニルカルボン酸またはスルホン酸にニトロ化を受けさせそして相当する酸クロライド（ＹがＣ＝Ｏの時）またはスルホニルクロライド（ＹがＳ（＝Ｏ）２の時）の調製を例えば塩化オクザリルを用いて実施する。この中間体を適切な官能性を有しかつ保護されているアミノ酸エステル（これらは商業的に入手可能であるか或は良く知られている方法を用いてアミノ酸前駆体から調製可能である）と連成させる。そのアミノ酸エステルはスキーム１に示すようにメチルエステルであってもよいが、本分野の技術者は、他のエステル、例えばエチル、ｔ−ブチルおよびベンジルなども使用可能であることをよく認識している。そのアミノ酸エステルとの連成反応を典型的には非求核性塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で実施する。次に、その結果として生じたカルボキサミド（ＹがＣ＝Ｏの時）またはスルホンアミド（ＹがＳ（＝Ｏ）２の時）に鉄を用いた還元を酢酸中で受けさせることで式（ＩＩ）で表されるｐ−アミノ−ビフェニル誘導体を生じさせる。また、他の数多くのアミド生成方法およびアリールニトロ化合物の還元方法も本技術分野で良く知られている。
【００３８】
【化５】
2009505962.tif 000006
【００３９】
式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせるに適した代替方策を反応スキーム２に示す。パラ−ブロモ−ベンゾイルクロライド（ＹがＣ＝Ｏの時）またはパラ−ブロモ−フェニルスルホニルクロライド（ＹがＳ（＝Ｏ）２の時）とアミノ酸エステル（反応スキーム１で用いた如き）を水性もしくは非水性塩基の存在下で反応させる。その結果としてもたらされたカルボキサミド（ＹがＣ＝Ｏの時）またはスルホンアミド（ＹがＳ（＝Ｏ）２の時）とパラ−ニトロフェニルホウ素酸の連成をパラジウム触媒作用（鈴木反応として知られる）下で起こさせるが、それの条件は本技術分野で良く知られている幅広い範囲である。その結果としてもたらされたビフェニル誘導体が有するニトロ基に還元をこの上に示した反応スキームと同様に受けさせることで式（ＩＩ）で表されるエステルを生じさせる。
【００４０】
【化６】
2009505962.tif 000007
【００４１】
次に、反応スキーム３に記述する方法の中の１つを用いて式（ＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変化させる。例えば、式（ＩＩ）で表される化合物をカルボン酸クロライドまたはフルオライドとか或はカルボン酸に加えて連成用反応体、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどと反応させることで相当するカルボキサミドを生じさせた後、そのエステル基−ＣＯＯＲ（例えば，この反応スキームに示す如き
−ＣＯＯＣＨ３）に加水分解を標準的なエステル加水分解条件下で受けさせることで式（Ｉａ）で表される化合物［ＱがＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）］を生じさせる。
【００４２】
別法として、式（ＩＩ）で表される化合物をイソシアネート誘導体，Ｒ１３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させることで相当する尿素誘導体を生じさせた後、そのエステル基−ＣＯＯＲ（例えば，この反応スキームに示す如き−ＣＯＯＣＨ３）に加水分解を標準的エステル加水分解条件下で受けさせることで式（Ｉｂ）で表される化合物［ＱがＲ１３−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である式（Ｉ）］を生じさせることができる。
【００４３】
【化７】
2009505962.tif 000008
【００４４】
また、式（ＩＩ）で表される化合物をホスゲンまたは代替品、例えばトリホスゲンなどと反応させることでイソシアネート中間体を生じさせることも可能であり、それを次に第二級アミン（Ｒ１２Ｒ１３ＮＨ）と反応させることで相当する尿素誘導体を生じさせる。次に、エステル基−ＣＯＯＲに加水分解を標準的エステル加水分解条件下で受けさせることで式（Ｉｃ）で表される化合物［ＱがＲ１２−Ｎ（Ｒ１３−）−（Ｃ＝Ｏ）−である式（Ｉ）］を生じさせることができる。
【００４５】
本発明の例を以下に記述する実施例および表に見ることができるであろう。本実施例に記述する化合物は本発明の代表的化合物であることを意図し、本発明の範囲を本実施例の範囲で限定するものでないことは理解されるであろう。本分野の技術者は、開示する構造、材料、組成物および方法を変更して本発明を実施してもよくそしてそのような変更は本発明の範囲内であると見なすことを理解するであろう。
【００４６】
本発明の化合物の製造
分析方法
マススペクトル
化学イオン化マススペクトル（ＣＩ−ＭＳ）をＪ＆Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５ｕＭの被膜；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）付きＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０ガスクロが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量分析計を用いて得た。イオン源を２５０℃に維持しそしてスペクトルの走査を１走査当たり２秒で５０−８００ａｍｕまで実施した。
【００４７】
液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレーマススペクトル
液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレーマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）データを下記の２方法の中の１つを用いて得た。以下に示す実施例および表の中にＬＣ−ＭＳデータをＨＰＬＣ滞留時間（ｒｅｔ．ｔｉｍｅ）で示す。特に明記しない限り、方法１を用いた。
【００４８】
方法１：
四式ポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、２５４ｎｍに設定しておいた可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）およびエレクトロスプレーイオン化によるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップマススペクトロメーターが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ。スペクトルの走査を源の中のイオン数に応じてイオン時間を変えて１２０−１２００ａｍｕまで実施した。溶離剤は下記であった：Ａ：ＴＦＡが０．０２％の水中２％のアセトニトリル、およびＢ：ＴＦＡが０．０１８％のアセトニトリル中２％の水。初期保持時間を０．５分間にして１．０ｍＬ／分の流量でＢが１０％からＢが９５％に３．５分間かけて至らせる勾配溶離そしてＢが９５％になった時点で０．５分間の最終的保持を用いた。流す時間を全体で６．５分間にした。
【００４９】
方法２：
２個のＧｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ，Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレイ検出器，ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化によるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ単一四極子マススペクトロメーターが備わっているＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ装置。スペクトルの操作を１２０−８００ａｍｕまで１．５秒間で実施した。また、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）データもアナログチャンネルとして取得した。溶離剤は下記であった：Ａ：ＴＦＡが０．０２％の水中２％のアセトニトリル、およびＢ：ＴＦＡが０．０１８％のアセトニトリル中２％の水。初期保持時間を０．５分間にして１．５ｍＬ／分の流量でＢが１０％からＢが９０％に３．５分間かけて至らせる勾配溶離そしてＢが９０％になった時点で０．５分間の最終的保持を用いた。流す時間を全体で４．８分間にした。カラムの切り替えおよび再生を実施する目的で追加的切り替え用バルブを用いた。
【００５０】
ＮＭＲスペクトル
常規の一次元ＮＭＲ分光測定を３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ  スペクトロメーターを用いて実施した。サンプルをＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓから入手した重水素化溶媒に溶解させた後、ＩＤが５ｍｍのＷｉｌｍａｄ  ＮＭＲ管に移した。スペクトルを２９３°Ｋで取得した。化学シフトをｐｐｍスケールで記録しそして適切な溶媒シグナル、例えば１Ｈ  スペクトルの場合にはＤＭＳＯ−ｄ６が示す２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮが示す１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤが示す３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２が示す５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３が示す７．２６ｐｐｍ、そして１３Ｃ  スペクトルの場合にはＤＭＳＯ−ｄ６が示す３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮが示す１．３ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤが示す４９．０ｐｐｍ，ＣＤ２Ｃｌ２が示す５３．８ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３が示す７７．０ｐｐｍを基準にした。
【００５１】
省略形および頭字語
本開示全体に渡って下記の省略形を用いる場合、それらに下記の意味を持たせる：
ＣＤＣｌ３              重水素化クロロホルム
Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）      ケイソウ土濾過材，（Ｒ）Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキサイド
ＤＭＳＯ−ｄ６          重水素化ジメチルスルホキサイド
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ｈ                      時間
ＨＰＬＣ                高圧液クロ
ＬＣ−ＭＳ              液クロ−質量分析
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍｉｎ                  分
ＭＳ                    質量分析
ｍ／ｚ                  質量対電荷比
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロ
ロパラジウム（ＩＩ）
ｐ．ｏ．                経口投与
ｒｔ                    室温
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
【００５２】
本発明の製造実施例
Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００５３】
【化８】
2009505962.tif 000009
【００５４】
【化９】
2009505962.tif 000010
【００５５】
段階  １．４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸の製造
【００５６】
【化１０】
2009505962.tif 000011
【００５７】
氷冷硝酸に４−ビフェニルカルボン酸（９．４ｇ，２０．０ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を氷上で１時間撹拌した。その混合物を氷水の中に注ぎ込んだ後
、濾過した。その固体を集めてエタノールに入れて懸濁させた後、２時間還流させた。その混合物を熱濾過し、エタノールで洗浄した後、高真空下で乾燥させることで４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（２．３ｇ，４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ），１３．１２（ｓ，１Ｈ）．
段階  ２．Ｎ−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００５８】
【化１１】
2009505962.tif 000012
【００５９】
４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（０．５０ｇ，２．０ミリモル）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解させた後、塩化オクザリル（０．２７ｍＬ，３．１ミリモル）に続いてＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを１滴加えた。その結果として得た混合物を５０ｏＣに１時間加熱し、減圧下で濃縮した後、更に真空下で３０分間乾燥させた。その残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルの塩酸塩（０．４８ｇ，２．６ミリモル）と塩化メチレン（５０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．４４ｍＬ，１０．２ミリモル）の氷冷混合物に滴下した。その結果として得た溶液を氷上で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。その混合物を塩化メチレンで希釈した後、１Ｎの塩酸水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離した後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ））にかけてヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離させて精製することでＮ−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（０．７０ｇ，９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５（ｄｄ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，３Ｈ），３．７７（ｄ，３Ｈ），３．９４（ｄ，０．５Ｈ），４．９８（ｄ，０．５Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２（ＭＨ＋），滞留時間３．２７分間。
段階  ３．Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００６０】
【化１２】
2009505962.tif 000013
【００６１】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（０．７０ｇ，１．９ミリモル）を８５％エタノール（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（１．０５ｇ，１８．９ ミリモル）および２Ｎの塩酸水溶液（０．４１ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を還流に２時間加熱した。次に、その混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の詰め物に通して濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物を塩化メチレンに溶解させ、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮することでＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステル（０．４９ｇ，７６％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．８５（ｄｄ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，３Ｈ），３．７５（ｄ，３Ｈ），４．０５（ｄ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，０．５Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．２（ＭＨ＋），滞留時間２．３７分間。
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００６２】
【化１３】
2009505962.tif 000014
【００６３】
段階  １．Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００６４】
【化１４】
2009505962.tif 000015
【００６５】
４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（０．６０ｇ，２．４ミリモル）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解させた後、塩化オクザリル（０．３２ｍＬ，３．７ミリモル）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加えた。その結果として得た混合物を５０ｏＣに１時間加熱し、減圧下で濃縮した後、更に真空下で３０分間乾燥させた。その残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた後、Ｌ−バリンのメチルエステルの塩酸塩（０．５４ ｍｇ，３．２ミリモル）と塩化メチレン（２５ｍＬ）とトリエチルアミン（１．７４ｍＬ，１２．３ミリモル）の氷水混合物に滴下した。その結果として得た溶液を氷上で１時間そして次に室温で一晩撹拌した。その混合物を塩化メチレンで希釈した後、１Ｎの塩酸水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離した後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ））にかけてヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（０．７０ｇ，８０％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０６（ｄｄ，６Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．１（ＭＨ＋），滞留時間３．０７分間。
段階  ２．Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００６６】
【化１５】
2009505962.tif 000016
【００６７】
Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（０．７０ｇ，１．９ミリモル）を８５％エタノール（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（１．０９ｇ，１９．６ミリモル）および２Ｎの塩酸水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を還流に２  時間加熱した。次に、その混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の詰め物に通して濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロメタンに溶解させ、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮することでＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（０．５８ｇ，９０％）を得た．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０３（ｄｄ，６Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．１（ＭＨ＋），滞留時間２．２７分間。
２−メチル−Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニンのメチルエステルの製造
【００６８】
【化１６】
2009505962.tif 000017
【００６９】
段階  １．２−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニンのメチルエステルの製造
【００７０】
【化１７】
2009505962.tif 000018
【００７１】
４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（４．６６ｇ，１９．２ミリモル）を塩化メチレン（１１０ｍＬ）に溶解させた後、塩化オクザリル（２．５１ｍＬ，２８．７ミリモル）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを３滴加えた。その結果として得た混合物を室温で４５分間撹拌し、減圧下で濃縮した後、更に真空下で３０分間乾燥させた。その残留物を塩化メチレン（７５ｍＬ）に溶解させた後、２−メチルアラニンのメチルエステルの塩酸塩（３．８３ｇ，２４．９ミリモル）と塩化メチレン（７５ｍＬ）とトリエチルアミン（６．６８ｍＬ，４７．９ミリモル）の氷冷混合物に滴下した。その結果として得た溶液を室温で１時間に続いて５５ｏＣで２時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した後、１Ｎの塩酸水溶液（５ｍＬ）そして水（２  Ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ））にかけてヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離させて精製することで２−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニンのメチルエステル（６．２１ｇ，９５％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．９（ＭＨ＋），滞留時間２．９８分間。
段階  ２．Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−２−メチルアラニンのメチルエステルの製造
【００７２】
【化１８】
2009505962.tif 000019
【００７３】
２−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニンのメチルエステル（１．５９ｇ，４．６ミリモル）を８５％エタノール（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（２．５９ｇ，４６．４ミリモル）および２Ｍの塩酸水溶液（２．３２ｍＬ，４．６ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を還流に２時間加熱した。次に、その混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の詰め物に通して濾過した後、減圧下で濃縮することでＮ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−２−メチルアラニンのメチルエステルを黄色の固体として得た（２．４８ｇ，９９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４４（ｓ，６Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３．２（ＭＨ＋），滞留時間１．５４分間。
Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニンのメチルエステルの製造
【００７４】
【化１９】
2009505962.tif 000020
【００７５】
【化２０】
2009505962.tif 000021
【００７６】
段階  １．Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニンのメチルエステルの製造
【００７７】
【化２１】
2009505962.tif 000022
【００７８】
２−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニンのメチルエステル（１．３２ｇ，３．９ミリモル）と水素化ナトリウム（１１７ｍｇ，４．６ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ヨードメタン（０．４８ｍＬ，７．７ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えた後の混合物に酢酸エチル（２  Ｘ  １０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にして蒸発乾固させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）−−）にかけて４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させて精製することでＮ，２−ジメチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニンのメチルエステルをオフホワイトの固体として得た（１．２９ｇ，９４％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．９（ＭＨ＋），滞留時間２．９８分間。
段階  ２．Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニンのメチルエステルの製造
【００７９】
【化２２】
2009505962.tif 000023
【００８０】
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニンのメチルエステル（１．９２ｇ，５．４ミリモル）を８５％エタノール（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（３．０１ｇ，５３．８８ミリモル）および２Ｍの塩酸水溶液（２．６９ｍＬ，５．４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を還流に２．５時間加熱した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の詰め物に通して濾過した後、減圧下で濃縮することでＮ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニンのメチルエステルを黄色の固体（１．４４ｇ，８２％）として得た．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．２（ＭＨ＋），滞留時間１．８４分間。
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステルの製造
【００８１】
【化２３】
2009505962.tif 000024
【００８２】
【化２４】
2009505962.tif 000025
【００８３】
段階  １．Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステルの製造
【００８４】
【化２５】
2009505962.tif 000026
【００８５】
Ｌ−プロリン（２．００ｇ，１２．０ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍＬ）とピリジン（４．８８ｍＬ，６０．０ミリモル）に入れて懸濁させた。その結果として得た混合物を０ｏＣに冷却した後、ブロモフェニルスルホニルクロライド（４．６３ｇ，１８．０ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２０分かけて滴下した。その混合物を氷浴から取り出した後、室温で一晩撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーションで除去した後、その残留物を塩化メチレンと水の間で分離させた。その有機層を分離し、１Ｎの塩酸水溶液、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステルを得た（３．９８ｇ，９５％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．０（ＭＨ＋），滞留時間３．３７分間。
段階  ２．Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステルの製造
【００８６】
【化２６】
2009505962.tif 000027
【００８７】
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステル（１．７１ｇ，５．０ミリモル）と４−ニトロフェニルホウ素酸（０．９９ｇ，６．０ミリモル）を乾燥させておいたフラスコの中でアルゴン下で一緒にした。トルエン（５０ｍＬ）、エタノール（１７ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）を加えた。アルゴンをその混合物の中に３０分間吹き込んだ。アルゴン流を維持しながら［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）の錯体（１２ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えた。その反応混合物を８０ｏＣに１６時間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、塩化メチレンで希釈しそしてＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）に通して濾過した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ））にかけてヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステルを得た（０．６５ｇ，３３％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，６Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．１（ＭＨ＋），滞留時間３．４４分間。
段階  ３．Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステルの製造
【００８８】
【化２７】
2009505962.tif 000028
【００８９】
Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステル（０．６５ｇ，１．７ ミリモル）を８５％エタノール（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（０．９３ｇ，１６．７ミリモル）および２Ｎの塩酸水溶液（０．８４ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を還流に２時間加熱した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の詰め物に通して濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物を塩化メチレンに溶解させた後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ））にかけてヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステルを得た（０．５９ｇ，９８％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．１（ＭＨ＋），滞留時間０．５１分間。
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００９０】
【化２８】
2009505962.tif 000029
【００９１】
段階  １．Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００９２】
【化２９】
2009505962.tif 000030
【００９３】
Ｌ−バリンのメチルエステル（１．３１ｇ，７．８ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍＬ）とピリジン（３．２ｍＬ，３９．０ミリモル）に入れて懸濁させた。その結果として得た混合物を０ｏＣに冷却した後、ブロモフェニルスルホニルクロライド（３．０ｇ，１２．０ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２０分かけて滴下した。冷却用浴を取り外した後、その反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーションで除去した後、その残留物を塩化メチレンと水の間で分離させた。その有機層を分離し、１Ｎの塩酸水溶液、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（２．３３ｇ，８５％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．０（ＭＨ＋），滞留時間３．０６分間。
段階  ２．Ｎ−［（４ｓ’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００９４】
【化３０】
2009505962.tif 000031
【００９５】
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（２．３３ｇ，６．７ミリモル）と４−ニトロフェニルホウ素酸（１．２２ｇ，７．３ミリモル）を乾燥させておいたフラスコの中でアルゴン下で一緒にした。トルエン（５０ｍＬ）、エタノール（１７ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）を加えた。アルゴンをその混合物の中に３０分間吹き込んだ。アルゴン流を維持しながら［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）の錯体（２７ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。その反応混合物を８０ｏＣに１６時間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、塩化メチレンで希釈しそしてＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）に通して濾過した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ））にかけてヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（１．１０ｇ，４２％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９３（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｍ，４Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．１（ＭＨ＋），滞留時間３．３１分間。
段階  ３．Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００９６】
【化３１】
2009505962.tif 000032
【００９７】
Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（１．０８ｇ，２．８ミリモル）を８５％エタノール（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（１．５３ｇ，２７．５ミリモル）および２Ｎの塩酸水
溶液（１．４ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を還流に２時間加熱した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の詰め物に通して濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物を塩化メチレンに溶解させた後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ））にかけてヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（０．９２ｇ，９２％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９３（ｄ，６Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．１（ＭＨ＋），滞留時間２．５８分間。
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【００９８】
【化３２】
2009505962.tif 000033
【００９９】
段階  １．メチル  Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【０１００】
【化３３】
2009505962.tif 000034
【０１０１】
Ｎ−メチルＬ−バリンのメチルエステル（１．７８ｇ，９．８ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍＬ）とトリエチルアミン（６．８２ｍＬ，４８．９ミリモル）に入れて懸濁させた。その混合物を０ｏＣに冷却した後、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（３．０ｇ，１１．７ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２０分かけて滴下した。冷却用浴を取り外した後、その反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーションで除去した後、その残留物を塩化メチレンと水の間で分離させた。その有機層を分離し、１Ｎの塩酸水溶液、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（３．４０ｇ，９５％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９３（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）．
段階  ２．Ｎ−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【０１０２】
【化３４】
2009505962.tif 000035
【０１０３】
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステル（３．３５ｇ，９．２ミリモル）と４−ニトロ-フェニル-ホウ素酸（１．６９ｇ，１０．１ミリモル）を乾燥させておいたフラスコの中でアルゴン下で一緒にした。トルエン（５０ｍＬ）、エタノール（１７ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）を加えた。アルゴンをその混合物の中に３０分間吹き込んだ。アルゴン流を維持しながら［１，１’−ビス（ジフェニル-ホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）の錯体（３７ｍｇ，０．０５ミリモル）を加えた。その反応混合物を８０ｏＣに１６時間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、塩化メチレンで希釈しそしてＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）に通して濾過した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ））にかけてヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（２．２１ｇ，５９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８６（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ）．
段階  ３．Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルの製造
【０１０４】
【化３５】
2009505962.tif 000036
【０１０５】
Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（２．２０ｇ，５．４ ミリモル）を８５％エタノール（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（３．０２ｇ，５４．１ミリモル）および２Ｎ塩酸水溶液（２．７ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を還流に１時間加熱した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の詰め物に通して濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物を塩化メチレンに溶解させ、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ））にかけてヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（１．４０ｇ，６９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９３（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）．
式（Ｉ）の例
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
【０１０６】
【化３６】
2009505962.tif 000037
【０１０７】
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネート（５０．３ｍｇ，０．１５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２，４−ジクロロフェニルイソシアネート（５５．６ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した後、その残留物をエーテルに入れて懸濁させた。その結果として生じた固体を濾過で集め、エーテルで洗浄した後、高真空下で乾燥させることでＮ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）-アミノ］-カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネートを得た（４６．０ｍｇ，５９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．８７（ｄｄ，３Ｈ），１．０９（ｄｄ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，３Ｈ），３．８０（ｄ，３Ｈ），４．０５（ｄ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，０．５Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．１（ＭＨ＋），滞留時間３．８０分間。
【０１０８】
前記中間体である尿素（３９．０ｍｇ，０．０７ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解させた。その溶液を５５ｏＣに一晩加熱した。揮発性成分をロータリーエバポレーションで除去した後、その結果として得た水性混合物のｐＨを１Ｎの塩酸水溶液で１にした。固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で一晩乾燥させることでＮ−｛［４’−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）-アミノ］-カルボニル｝-アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを得た（３３．０ｍｇ，８７％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．８９（ｄｄ，３Ｈ），１．１３（ｄｄ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，３Ｈ），４．０５（ｄ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，０．５Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．１（ＭＨ＋），滞留時間３．４７分間。
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
【０１０９】
【化３７】
2009505962.tif 000038
【０１１０】
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネート（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に３，４−ジクロロベンゾイルクロライド（６２ｍｇ，０．３０ミリモル）およびトリエチルアミン（４６ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮した後、その残留物をエーテルに入れて懸濁させた。その結果として生じた固体を濾過で集め、エーテルで洗浄した後、高真空下で乾燥させることでＮ−（｛４’−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネートを得た（６０ｍｇ，７９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．８８（ｄｄ，３Ｈ），１．０９（ｄｄ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，３Ｈ），３．７９（ｄ，３Ｈ），４．０３（ｄ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，０．５Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．１（ＭＨ＋），滞留時間３．７０分間。
【０１１１】
前記中間体であるアミド（６０ｍｇ，０．１２ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解させた。その溶液を５５ｏＣに一晩加熱した。揮発性成分をロータリーエバポレーションで除去した後、その結果として得た水性混合物のｐＨを１Ｎの塩酸水溶液で１にした。固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で一晩乾燥させることでＮ−（｛４’−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを得た（３０ｍｇ，５０％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．８８（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄｄ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，３Ｈ），３．９９（ｄ，０．５Ｈ），４．８２（ｄ，０．５Ｈ），７．５１（ｔ，２Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．１（ＭＨ＋），滞留時間３．４２分間。
Ｎ−［（４’−｛［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
【０１１２】
【化３８】
2009505962.tif 000039
【０１１３】
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（７０ｍｇ，０．２１ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に４−エトキシフェニル酢酸（５０ｍｇ，０．２８ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ，０．１１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。その溶液を室温で４８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をエーテルに入れて懸濁させた後、濾過した。その結果として生じた固体をエーテルそして１Ｎの塩酸水溶液で洗浄した後、高真空下で乾燥させることでＮ−［（４’−｛［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（６８ｍｇ，６６％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０６（ｄｄ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．２（ＭＨ＋），滞留時間３．１１分間。
【０１１４】
前記中間体であるアミド（６５ｍｇ，０．１３ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解させた。その溶液を５５ｏＣに一晩加熱した。揮発性成分をロータリーエバポレーションで除去した後、その結果として得た水性混合物のｐＨを１Ｎの塩酸水溶液で１にした。固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で一晩乾燥させることでＮ−［（４’−｛［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを得た（５７ｍｇ，９０％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０６（ｄｄ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，６Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．２（ＭＨ＋），滞留時間３．０３分間。
Ｎ−｛［４’−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン
【０１１５】
【化３９】
2009505962.tif 000040
【０１１６】
Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−２−メチルアラニンのメチルエステル（３０．０ｍｇ，０．１０ミリモル）をジクロロエタン（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２，４−ジメチルフェニルイソシアネート（２１．２ｍｇ，０．１４ミリモル）を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した。その混合物に蒸発乾固を減圧下で受けさせた後、その粗残留物を精製無しに次の段階で用いた。前記中間体である尿素をメタノール（０．８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，０．１２ｍＬ，０．１２ミリモル）を加えた後、その溶液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濾過した後、その濾液を調製用逆相ＨＰＬＣ［水／アセトニトリル（ＴＦＡ含有量が０．１％）の勾配］で精製することでＮ−｛［４’−（｛［（２，４−  ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニンを得た（１５．３ｍｇ，３４％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．１（ＭＨ＋），滞留時間３．０３分間。
Ｎ−［（４’−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチル-アラニン
【０１１７】
【化４０】
2009505962.tif 000041
【０１１８】
Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニンのメチルエステル（３５．０ｍｇ，０．１１ミリモル）をジクロロエタン（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に３−フルオロ−４−メチルベンゾイルクロライド（２２．２ｍｇ，０．１３ミリモル）および重合体担持ジイソプロピルエチルアミン（５６．０ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過で除去した後、その濾液に蒸発乾固を減圧下で受けさせた。その粗Ｎ−（｛４’−［（３−フルオロ−４−メチル-ベンゾイル）-アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニンのメチルエステルをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１１９】
前記中間体であるアミド（４６．３ｍｇ，０．１０ミリモル）をメタノール（０．８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，０．２ｍＬ，０．２０ミリモル）を加えた後、その溶液を室温で一晩撹拌した。追加的水酸化カリウム水溶液（３Ｎ，０．２０ｍＬ，０．６０ミリモル）を加えた後、その反応混合物を６５ｏＣに２日間加熱した。その反応混合物を濾過した後、その濾液を調製用逆相ＨＰＬＣ［水／アセトニトリル（ＴＦＡ含有量が０．１％）の勾配］で精製することでＮ−（｛４’−［（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）-アミノ］-ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニンを得た（２．３ｍｇ，５％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，６Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．０（ＭＨ＋），滞留時間３．００分間。
Ｎ−［（４’−｛［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン  
【０１２０】
【化４１】
2009505962.tif 000042
【０１２１】
アルゴン雰囲気下でＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（０．１０ｇ，０．１１ミリモル）をトルエン（３ｍＬ）とトリエチルアミン（１．００ｍＬ，７．１７ミリモル）に入れて懸濁させた。その混合物を０ｏＣに冷却した後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に入れた。ホスゲン（トルエン中２０％，１．６０ｍＬ，３．０６ミリモル）をゆっくり導入した。その混合物を室温に温めた後、更に２時間撹拌した。その結果として生じた懸濁液を濾過した後、その
濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。暗オレンジ色の油を得て、１，２−ジクロロ-エタン（６ｍＬ）に溶解させた。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール（０．０５ｇ，０．４６ミリモル）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物を酢酸エチルに入れて懸濁させた後、結果として生じた固体を濾過で集めた。その粗固体をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離させて精製することでＮ−［（４’−｛［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（４０ｍｇ，２５％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  １．０４（ｔ，６Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．２（ＭＨ＋），滞留時間３．６３分間。
【０１２２】
前記中間体である尿素（３６ｍｇ，０．０７ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解させた。その溶液を７５ｏＣに２時間加熱した後、減圧下で濃縮することで揮発性成分を除去した。その水性混合物のｐＨを１Ｎの塩酸水溶液の添加で２にした。その結果として生じた固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で一晩乾燥させることでＮ−［（４’−｛［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンを得た（１７ｍｇ，５０％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０４（ｄ，６Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．１（ＭＨ＋），滞留時間３．３６分間。
Ｎ−［（４’−｛［（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン
【０１２３】
【化４２】
2009505962.tif 000043
【０１２４】
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（７０ｍｇ，０．２１ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にベンゾフラン−２−カルボン酸（４５ｍｇ，０．２８ミリモル），４−ジメチル-アミノピリジン（１３ｍｇ，０．１１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。その溶液を５５ｏＣに１８時間加熱した後、減圧下で濃縮乾固させた。その残留物をエーテルに入れて懸濁させた後、固体を濾過で集めた。その固体をエーテルそして１Ｎの塩酸水溶液で洗浄した後、真空下で乾燥させることでＮ−［（４’−｛［（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（６６ｍｇ，５９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０９（ｄ，６Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ  ５０１．２（ＭＨ＋），滞留時間３．３７分間。
【０１２５】
前記中間体であるアミド（５８ｍｇ，０．１２ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）と１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解させた。その混合物を５５ｏＣに一晩加熱した後、揮発性成分を減圧下で除去した。その結果として生じた懸濁液のｐＨを１Ｎの塩酸水溶液の添加で２にした。固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で一晩乾燥させることでＮ−［（４’−｛［（４−エトキシフェニル）-アセチル］-アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを得た（４７ｍｇ，８３％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０９（ｄ，６Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．２（ＭＨ＋），滞留時間３．１８分間。
Ｎ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン
【０１２６】
【化４３】
2009505962.tif 000044
【０１２７】
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−プロリンのメチルエステル（４０ｍｇ，０．１１ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−クロロフェニルイソシアネート（３５ｍｇ，０．２３ミリモル）を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させた。その残留物をエーテルに入れて懸濁させ、固体を濾過で集め、新鮮なエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることでＮ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリンのメチルエステルを得た（４６．０ｍｇ，５９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  １．７５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．１（ＭＨ＋），滞留時間３．６２分間。
【０１２８】
前記中間体である尿素（３６ｍｇ，０．０７ミリモル）をメタノール（１ｍＬ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）に溶解させた。その混合物を５５ｏＣに一晩加熱した後、揮発性成分を減圧下で除去した。その結果として得た懸濁液のｐＨを１Ｎの塩酸水溶液の添加で１にした。固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で一晩乾燥させることでＮ−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）-アミノ］-カルボニル｝-アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリンを得た（２９ｍｇ，８２％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．７５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．１（ＭＨ＋），滞留時間３．４０分間。
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン
【０１２９】
【化４４】
2009505962.tif 000045
【０１３０】
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンのメチルエステル（４４ｍｇ，０．１２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に３，４−ジフルオロベンゾイルクロライド（４３ｍｇ，０．２５ミリモル）およびピリジン（２９ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した。その混合物に蒸発乾固を減圧下で受けさせた後、その残留物をエーテルに入れて懸濁させた。固体を濾過で集め、新鮮なエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させた。その乾燥させた材料をメタノール（３ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解させた。その混合物を５５ｏＣに一晩加熱した後、揮発性成分を減圧下で除去した。その結果として得た懸濁液のｐＨを１Ｎの塩酸水溶液で１にした。固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることでＮ−（｛４’−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリンを得た（２４ｍｇ，４５  ％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９３（ｄ，６Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．１（ＭＨ＋），滞留時間３．１６分間。
Ｎ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
【０１３１】
【化４５】
2009505962.tif 000046
【０１３２】
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステル（６０ｍｇ，０．１６ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に３，４−ジメチルベンゾイルクロライド（５４ｍｇ，０．３２ ミリモル）およびトリエチルアミン（４８ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した。その混合物に蒸発乾固を減圧下で受けさせた後、その残留物をエーテルに入れて懸濁させた。固体を濾過で集め、新鮮なエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることでＮ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（５４ｍｇ，６６％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９３（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，６Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．２（ＭＨ＋），滞留時間３．７７分間。
【０１３３】
前記中間体であるアミド（４８ｍｇ，０．０９ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）と１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解させた。その混合物を７５ｏＣに２時間加熱した後、揮発性成分を減圧下で除去した。その結果として得た懸濁液のｐＨを１Ｎの塩酸水溶液の添加で１にした。固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることでＮ−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを得た（３５ｍｇ，８７％）．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，６Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．２（ＭＨ＋），滞留時間３．５１分間。
Ｎ−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
【０１３４】
【化４６】
2009505962.tif 000047
【０１３５】
Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステル（８０ｍｇ，０．２１ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に３，５−ジフルオロフェニル酢酸（７３ｍｇ，０．４２ ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ，０．４２ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（８１ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。その混合物を５５ｏＣに１８時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却した後、塩化メチレンで希釈した。その有機混合物を１Ｎの塩酸水溶液そして食塩水で洗浄した後、減圧下で濃縮乾固させた。その残留物をエーテルに入れて懸濁させた後、固体を濾過で集めた。その固体をエーテルで洗浄した後、高真空下で乾燥させることでＮ−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンのメチルエステルを得た（６５ｍｇ，５８％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９０（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．２（ＭＨ＋），滞留時間３．６２分間。
【０１３６】
前記中間体であるベンジルアミド（６５ｍｇ，０．１２ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解させた。その混合物を７５ｏＣに２時間加熱した後、揮発性成分を減圧下で除去した。その結果として得た懸濁液のｐＨを１Ｎの塩酸水溶液で１にした。固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることでＮ−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネートを得た（５７ｍｇ，９０％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９９（ｔ，６Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２（ＭＨ＋），滞留時間３．３１分間。
【０１３７】
この上に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を選択することで本発明の他の化合物を調製した後、特徴づけを実施した。これらの化合物に加えて前記実施例を表１および２に要約する。
【０１３８】
【表１】
2009505962.tif 000048
【０１３９】
【表２】
2009505962.tif 000049
【０１４０】
【表３】
2009505962.tif 000050
【０１４１】
【表４】
2009505962.tif 000051
【０１４２】
【表５】
2009505962.tif 000052
【０１４３】
【表６】
2009505962.tif 000053
【０１４４】
【表７】
2009505962.tif 000054
【０１４５】
【表８】
2009505962.tif 000055
【０１４６】
【表９】
2009505962.tif 000056
【０１４７】
【表１０】
2009505962.tif 000057
【０１４８】
【表１１】
2009505962.tif 000058
【０１４９】
【表１２】
2009505962.tif 000059
【０１５０】
【表１３】
2009505962.tif 000060
【０１５１】
【表１４】
2009505962.tif 000061
【０１５２】
【表１５】
2009505962.tif 000062
【０１５３】
【表１６】
2009505962.tif 000063
【０１５４】
【表１７】
2009505962.tif 000064
【０１５５】
【表１８】
2009505962.tif 000065
【０１５６】
【表１９】
2009505962.tif 000066
【０１５７】
【表２０】
2009505962.tif 000067
【０１５８】
【表２１】
2009505962.tif 000068
【０１５９】
【表２２】
2009505962.tif 000069
【０１６０】
【表２３】
2009505962.tif 000070
【０１６１】
【表２４】
2009505962.tif 000071
【０１６２】
【表２５】
2009505962.tif 000072
【０１６３】
【表２６】
2009505962.tif 000073
【０１６４】
【表２７】
2009505962.tif 000074
【０１６５】
【表２８】
2009505962.tif 000075
【０１６６】
【表２９】
2009505962.tif 000076
【０１６７】
【表３０】
2009505962.tif 000077
【０１６８】
【表３１】
2009505962.tif 000078
【０１６９】
【表３２】
2009505962.tif 000079
【０１７０】
【表３３】
2009505962.tif 000080
【０１７１】
【表３４】
2009505962.tif 000081
【０１７２】
【表３５】
2009505962.tif 000082
【０１７３】
【表３６】
2009505962.tif 000083
【０１７４】
【表３７】
2009505962.tif 000084
【０１７５】
【表３８】
2009505962.tif 000085
【０１７６】
【表３９】
2009505962.tif 000086
【０１７７】
【表４０】
2009505962.tif 000087
【０１７８】
【表４１】
2009505962.tif 000088
【０１７９】
【表４２】
2009505962.tif 000089
【０１８０】
【表４３】
2009505962.tif 000090
【０１８１】
【表４４】
2009505962.tif 000091
【０１８２】
【表４５】
2009505962.tif 000092
【０１８３】
【表４６】
2009505962.tif 000093
【０１８４】
【表４７】
2009505962.tif 000094
【０１８５】
【表４８】
2009505962.tif 000095
【０１８６】
【表４９】
2009505962.tif 000096
【０１８７】
【表５０】
2009505962.tif 000097
【０１８８】
【表５１】
2009505962.tif 000098
【０１８９】
【表５２】
2009505962.tif 000099
【０１９０】
【表５３】
2009505962.tif 000100
【０１９１】
【表５４】
2009505962.tif 000101
【０１９２】
【表５５】
2009505962.tif 000102
【０１９３】
【表５６】
2009505962.tif 000103
【０１９４】
【表５７】
2009505962.tif 000104
【０１９５】
【表５８】
2009505962.tif 000105
【０１９６】
【表５９】
2009505962.tif 000106
【０１９７】
【表６０】
2009505962.tif 000107
【０１９８】
【表６１】
2009505962.tif 000108
【０１９９】
【表６２】
2009505962.tif 000109
【０２００】
【表６３】
2009505962.tif 000110
【０２０１】
【表６４】
2009505962.tif 000111
【０２０２】
【表６５】
2009505962.tif 000112
【０２０３】
【表６６】
2009505962.tif 000113
【０２０４】
【表６７】
2009505962.tif 000114
【０２０５】
【表６８】
2009505962.tif 000115
【０２０６】
【表６９】
2009505962.tif 000116
【０２０７】
【表７０】
2009505962.tif 000117
【０２０８】
【表７１】
2009505962.tif 000118
【０２０９】
【表７２】
2009505962.tif 000119
【０２１０】
この上に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を選択することで式（Ｉ）で表される追加的化合物、例えば以下の表３に示す化合物などを調製することができる。
【０２１１】
【表７３】
2009505962.tif 000120
【０２１２】
【表７４】
2009505962.tif 000121
【０２１３】
使用方法
本明細書で用いる如きいろいろな用語を以下に定義する。
【０２１４】
本発明の要素またはこれらの好適な態様１種または２種以上を紹介する時の品詞“ａ，”“ａｎ，”“ｔｈｅ，”および“ｓａｉｄ”は、そのような要素の１種以上が存在することを意味させることを意図する。用語“含んで成る”、“含有する”および“有する”は包含を意図し、示す要素以外の追加的要素が存在していてもよいことを意味する。
【０２１５】
本明細書で用いる如き用語“被験体”は哺乳動物（例えばヒトおよび動物）を包含する
。
【０２１６】
用語“治療”は、当該被験体の状態を直接または間接的に改善するか或は当該被験体における状態または疾患の進行を遅らせる目的で被験体（ヒトを包含）に医学的補助を与える処置、活動、適用、治療などのいずれも包含する。
【０２１７】
用語“組み合わせ治療”または“共治療”は、肥満状態および／または疾患を治療する目的で２種以上の治療薬を投与することを意味する。そのような投与は、２種以上の治療薬を実質的に同時様式、例えば有効成分が固定比率で入っている単一のカプセルまたは各阻害薬用の複数の個別カプセルなどとして共投与することを包含する。加うるに、そのような投与は、各種類の治療薬を逐次的様式で使用することも包含する。
【０２１８】
語句“治療的に有効”は、所定治療処置に伴う副作用を回避または最小限にしながら投与する各薬剤の量が肥満状態または疾患のひどさを改善する目標を達成する量であることを意味する。
【０２１９】
用語“製薬学的に受け入れられる”は、主題品が薬品で用いるに適することを意味する。
【０２２０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は治療薬として価値が有ると期待する。従って、本発明の１つの態様は患者（哺乳動物を包含）におけるいろいろな病気を治療する方法を包含し、この方法は、前記患者に式（Ｉ）で表される化合物を目標の病気の治療に有効な量で含有させておいた組成物を投与することを含んで成る。
【０２２１】
本発明の１つの目的は、本発明の化合物を投与することで個人の肥満を治療しかつ減量を誘発する方法を提供することにある。本発明の方法は、本発明の少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグを減量を誘発するに充分な治療的に有効な量で個人に投与することを含んで成る。本発明は、更に、本発明の少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグを体重上昇を防止するに充分な量で投与することで個人における体重上昇を防止する方法も包含する。
【０２２２】
本発明は、また、本発明の化合物を肥満に関連した疾患（関連した脂質異常症を包含）および他の肥満に関連および過剰体重に関連した合併症、例えばコレステロール結石，胆嚢疾患，通風，癌（例えば結腸、直腸、前立腺、乳、卵巣、子宮内膜、頸部、胆嚢および胆管），月経異常，不妊症，多嚢胞性卵巣，変形性関節症および睡眠時無呼吸などの治療で用いることばかりでなくそれに関連した他のいろいろな製薬学的用途、例えば食欲および食物摂取の調節，脂質異常症，高トリグリセリド血症，Ｘ症候群，２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病），アテローム性動脈硬化症、例えば心不全，高脂血症，高コレステロール血症，低ＨＤＬレベル，高血圧，心疾患（アテローム性動脈硬化症，冠状動脈性心臓病，冠動脈疾患および高血圧を包含），脳血管疾患、例えば脳梗塞などおよび抹消血管障害などの治療で用いることにも関する。本発明の化合物はまた生理学的障害、例えばインスリン感受性の調節、炎症反応、血漿トリグリセリド，ＨＤＬ，ＬＤＬおよびコレステロールレベルなどの治療で用いるにも有用であり得る。
【０２２３】
式（Ｉ）で表される化合物は単独または１種以上の追加的治療薬と組み合わせて投与可能である。組み合わせ治療は、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の追加的治療薬を含有させた単一の製薬学的投薬製剤を投与することばかりでなく式（Ｉ）で表される化合物と各追加的治療薬をそれ自身の個別の製薬学的投薬製剤の状態で投与することを包含する。例えば、式（Ｉ）で表される化合物と治療薬を単一の経口投薬組成物、例えば錠剤またはカプセルに入れて一緒に患者に投与してもよいか、或は各薬剤を個別の経口投薬製剤として投与してもよい。
【０２２４】
個別の投薬製剤を用いる場合、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の追加的治療薬を本質的に同じ時（例えば同時）または個別に交互の時間（例えば逐次的）に投与してもよい。
【０２２５】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物を肥満および糖尿病の治療に有用な他の治療薬および薬剤と一緒に用いてもよい。抗肥満薬には、例えばβ−３  作動薬、例えば  ＣＬ  ３１６，２４３；カンナビノイド（例えば  ＣＢ−１）拮抗薬，例えばリモナバント（Ａｃｏｍｐｌｉａ）など；神経ペプチドＹ５阻害剤；食欲抑制剤，例えばシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）など；およびリパーゼ阻害剤，例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）などが含まれる。また、本発明の化合物を消化および／または代謝を調節する薬剤化合物、例えば熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収および満腹などを調節する薬剤と一緒に投与することも可能である。
【０２２６】
加うるに、糖尿病または糖尿病関連疾患を治療する目的で式（Ｉ）で表される化合物を下記の薬剤の中の１種以上と組み合わせて投与することも可能であり、そのような薬剤には、ＰＰＡＲリガンド（作動薬，拮抗薬），インスリン分泌促進剤，例えばスルホニル尿素薬およびスルホニル尿素以外の分泌促進剤など，α−グリコシダーゼ阻害剤，インスリン抵抗性改善薬，肝臓グルコース生産低下用化合物およびインスリンおよびインスリン誘導体が含まれる。そのような治療薬を投与する時期は本発明の化合物を投与する前、同時または後であってもよい。インスリンおよびインスリン誘導体には、インスリンの短期および長期作用形態物および製剤が含まれる。ＰＰＡＲリガンドには、ＰＰＡＲ受容体いずれかの作動薬および／または拮抗薬またはこれらの組み合わせが含まれ得る。例えば、ＰＰＡＲリガンドにはＰＰＡＲ−α，ＰＰＡＲ−g，ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲの受容体の中の２種または３種の任意組み合わせのリガンドが含まれ得る。ＰＰＡＲリガンドには、例えばロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどが含まれる。スルホニル尿素薬には、例えばグリブリド、グリメピリド、クロロプロパミド、トルブタミドおよびグリピジドなどが含まれる。本発明の化合物を投与して糖尿病を治療する時に用いるに有用であり得るα−グリコシダーゼ阻害剤には、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースが含まれる。糖尿病を治療する時に用いるに有用であり得るインスリン抵抗性改善薬には、ＰＰＡＲ−g作動薬、例えばググリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾンＭＣＣ−５５５，ロシグリタゾンなど）および他のチアゾリジンジオンおよび非チアゾリジンジオン化合物；ビグアニド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミンなど；蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤および１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤が含まれる。本発明の化合物を投与して糖尿病を治療する時に用いるに有用な肝臓グルコース生産低下用化合物には、グルカゴン拮抗薬およびメトホルミン、例えばＧｌｕｃｏｐｈａｇｅおよびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ  ＸＲなどが含まれる。本発明の化合物を投与して糖尿病を治療する時に用いるに有用なインスリン分泌促進剤には、スルホニル尿素および非スルホニル尿素系薬剤：ＧＬＰ−１，ＧＩＰ，ＰＡＣＡＰ，セクレチンおよびこれの誘導体；ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジドが含まれる。ＧＬＰ−１には、半減期が天然のＧＬＰ−１のそれより長いＧＬＰ−１誘導体、例えば脂肪酸誘導体化ＧＬＰ−１およびエキセンジンなどが含まれる。
【０２２７】
また、本発明の方法で本発明の化合物を患者の脂質障害を治療する目的で通常用いられる薬剤と組み合わせて用いることも可能である。そのような薬剤には、これらに限定するものでないが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤，ニコチン酸，脂肪酸低下用化合物（例えばアシピミモックス）；脂質低下薬（例えばスタノールエステル，ステロールグリコシド
、例えばチクエシドなど、およびアゼチジノン、例えばエゼチミブなど），ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ），胆汁酸抑制薬，胆汁酸再取り込み阻害剤，ミクロゾームトリグリセリド輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体が含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、例えばロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチンおよびＺＤ−４５２２が含まれる。フィブリン酸誘導体には、例えばクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、ベクロフィブレート、エトフィブレートおよびゲムフィブロジルなどが含まれる。抑制薬には、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体が含まれる。
【０２２８】
また、本発明の化合物を抗高血圧薬、例えばβ−遮断薬およびＡＣＥ阻害剤などと組み合わせて用いることも可能である。本発明の化合物と組み合わせて用いるに適した追加的抗高血圧薬の例には、カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ−型およびＴ−型；例えばジリチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルなど），利尿薬（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリニックアシッドトリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトンなど）、レニン阻害剤，ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルなど）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンなど），ＥＴ受容体拮抗薬（例えばシタクスセンタン、アトルセンタン、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤，バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えばオマパトリラットおよびゲモパトリラットなど）および硝酸塩が含まれる。
【０２２９】
また、式（Ｉ）で表される化合物を塩基形態または組成物として用いることができるばかりでなく研究および診断または分析標準などとして用いることも可能であり、これらは本技術分野で公知である。従って、本発明は、不活性な担体および有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩またはエステルを含有させた組成物を包含する。不活性な担体は、担持させるべき化合物と相互作用せずかつその担持させるべき化合物に担持、運搬手段、かさ、追跡可能材料などを与える材料のいずれかである。本化合物の有効量は、実施すべき個々の手順にある結果をもたらすか或は影響を及ぼす量である。
【０２３０】
本発明の化合物のプロドラッグ形態物は特定の状況で有効であると期待し、そのような化合物もまた本発明の範囲内に入れることを意図する。プロドラッグ形態物は、吸収がより良好であること、分散がより良好であること、中枢神経系への侵入がより容易であること、代謝または排泄がよりゆっくりであることなど点で、本明細書に例示する親化合物に比べて有利である可能性がある。プロドラッグ形態物はまた結晶性および水溶性の点で調合が有利である可能性もある。例えば、ヒドロキシル基を１個以上有する本発明の化合物をエステルに変化させることができ、或はカルボキシル，ヒドロキシルまたはアミノ基を１個以上持つカーボネートは生理学的ｐＨ値で加水分解を起こすか或は内因性エステラーゼまたはリパーゼによって生体内で開裂を起こす［例えば米国特許第４，９４２，１８４；４，９６０，７９０；５，８１７，８４０；および５，８２４，７０１号（これらは全部引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）およびそれらに示されている引用文献を参照］。
【０２３１】
製薬学的組成物
この上に示した試験またはこの上に示した病気の治療の効果を哺乳動物で測定する目的で用いられる他の良く知られた検定を基にしかつその結果をそのような病気の治療で用い
られる公知薬剤が示す結果と比較することで、所望適応症の各々を治療する時の本発明の化合物の有効投薬量を容易に決定することができる。そのように病気の中の１つを治療する時に投与すべき有効成分の量は、用いる個々の化合物および投薬単位、投与様式、治療期間、治療すべき患者の年齢および性および治療すべき病気の性質および度合の如き考慮に応じて幅広く多様であり得る。
【０２３２】
投与すべき本有効成分の総量は、一般に、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。単位製剤の有効成分含有量を約０．０５ｍｇから約１５００ｍｇにしてもよく、それを１日当たり１回以上投与してもよい。注射（静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を包含）および輸液技術を用いて投与する場合の１日当たりの投薬量は約０．０１から約２００ｍｇ／ｋｇであり得る。１日当たりの直腸投薬量は全体重１ｋｇ当たり０．０１から２００ｍｇであり得る。経皮の場合の濃度は１日当たりの用量を０．０１から２００ｍｇ／ｋｇに維持するに必要な濃度であり得る。
【０２３３】
勿論、特定の初期および継続投薬計画は、各患者毎に主治医である診断医が決定する如き状態の性質およびひどさ、用いる具体的化合物が示す活性、患者の年齢、患者の食事、投与時間、投与経路、薬剤排泄速度、薬剤組み合わせなどに応じて変わるであろう。本分野の技術者は通常の治療試験を用いて本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の所望治療様式および投与回数を確定することができるであろう。
【０２３４】
本発明の化合物を適切に調合した製薬学的組成物の状態で用いて所望の製薬学的効果を必要としている被験体にそれを投与することでその効果を達成することができる。被験体は、例えば個々の状態または病気の治療を必要としている哺乳動物（ヒトを包含）などであり得る。従って、本発明は、製薬学的受け入れられる担体と製薬学的に有効な量の本明細書に記述する方法で同定した化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルで構成させた製薬学的組成物を包含する。製薬学的に受け入れられる担体は、この担体に起因する何らかの副作用が本有効成分が示す有益な効果を無効にすることがないように、比較的無毒でありかつ本有効成分が有効な活性を示す濃度に準じた濃度で患者に有害ではない担体のいずれかである。ある化合物の製薬学的に有効な量は、治療すべき個々の病気にある結果をもたらすか或はある影響を及ぼす量である。本明細書に記述する方法で同定した化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に投与する時、有効な通常の単位投薬形態物のいずれかを用いて投与してもよく、そのような単位投薬形態物には、例えば経口、非経口、局所などの瞬時および徐放製剤が含まれる。
【０２３５】
経口投与の場合、本化合物を固体または液状製剤、例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液または乳液などに調合してもよく、かつ製薬学的組成物の製造に関して本技術分野で公知の方法に従って調製可能である。固体状の単位製剤形態物はカプセルであってもよく、これは例えば界面活性剤、滑剤および不活性な充填材、例えばラクトース、スクロース、燐酸カルシウムおよびコーンスターチなどを含有する通常の種類の硬質もしくは軟質殻ゼラチンで作られていてもよい。
【０２３６】
別の態様では、通常の錠剤基材、例えばラクトース、スクロースおよびコーンスターチなどを結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後の錠剤を崩壊させて溶解させる補助を意図する崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーゴムなど、錠剤顆粒の流動性を向上させかつ錠剤材料と錠剤用ダイスおよびパンチの表面が粘着しないようにすることを意図した滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛など、錠剤の美的性質を高めかつそれらが患者により受け入れられ易くすることを意図した染料、着色剤および風味剤などと組み合わせて用いて、本発明の化合物を錠剤にしてもよい。液状の経口
投薬形態で用いるに適した賦形剤には、希釈剤、例えば水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど（製薬学的に受け入れられる界面活性剤の添加を伴うか或は伴わない）、懸濁剤または乳化剤が含まれる。他のいろいろな材料を被膜として存在させてもよいか或は他の様式で物理的投薬単位形態物を修飾してもよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルなどをシェラック、糖または両方で被覆してもよい。
【０２３７】
水性懸濁液を調製しようとする場合には分散性粉末または顆粒が適切である。それらは本有効成分が分散もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤と混ざり合った状態にする。適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤の例はこの上に既に挙げたそれらである。また、追加的賦形剤、例えばこの上に記述した甘味剤、風味剤および着色剤などを存在させることも可能である。
【０２３８】
また、本発明の製薬学的組成物を水中油エマルジョンの形態にすることも可能である。その油相は植物油、例えば液状パラフィンまたは植物油の混合物などであってもよい。適切な乳化剤は、（１）天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカントゴムなど、（２）天然に存在する燐脂質、例えば大豆およびレシチンなど、（３）脂肪酸および無水キシトールなどから誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレートなど、および（４）前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る。そのようなエマルジョンにまた甘味剤および風味剤を含有させることも可能である。
【０２３９】
油状懸濁液の場合の調合は、本有効成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、胡麻油またはヤシ油など、または鉱油、例えば液状パラフィンなどに入れて懸濁させることで実施可能である。この油状懸濁液に増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有させてもよい。このような懸濁液にまた１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなど、１種以上の着色材料、１種以上の風味剤、および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなどを含有させることも可能である。
【０２４０】
シロップおよびエリキシルの調合では、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどを用いて調合してもよい。そのような製剤にまた緩和薬および防腐剤、風味剤および着色剤を含有させることも可能である。
【０２４１】
本発明の化合物を、また、この化合物を生理学的に受け入れられる希釈剤に製薬学的担体と一緒に入れることで生じさせた注射可能製剤として、非経口、即ち皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内に投与することも可能であり、そのような希釈剤は、無菌液または液混合物、例えば水、食塩水、デキストロース水溶液および関連糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、グリセロールのケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００など、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドなどであってもよく、これに製薬学的に受け入れられる界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなど、または乳化剤および他の製薬学的アジュバントなどを添加するか或は添加しなくてもよい。
【０２４２】
本発明の非経口製剤で使用可能な油の例は、石油、動物、植物または合成が源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンお
よび鉱油である。適切な脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が含まれる。適切な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸には脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、そして適切な界面活性剤には、カチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、およびアルキルアミンの酢酸塩など、アニオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート、およびスルホスクシネートなど、非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体など、および両性界面活性剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩などばかりでなく混合物が含まれる。
【０２４３】
本発明の非経口組成物の本有効成分含有量を溶液の状態で典型的には約０．５から約２５重量％にする。また、防腐剤および緩衝剤も有利に使用可能である。注射部位の刺激を最小限またはなくす目的で、そのような組成物に親水性−親油性均衡（ＨＬＢ）が約１２から約１７の非イオン性界面活性剤を含有させてもよい。そのような製剤に入れる界面活性剤の量は約５から約１５重量％の範囲である。そのような界面活性剤は前記ＨＬＢを示す単一の成分であってもよいか或は２種以上の成分を含有していて所望のＨＬＢを示す混合物であってもよい。
【０２４４】
非経口製剤で用いる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレエートおよびエチレンオキサイドと疎水性基材（プロピレンオキサイドとプロピレングリコールの縮合で生じさせた）の高分子量付加体などである。
【０２４５】
本製薬学的組成物を注射可能な無菌水性懸濁液の形態にすることも可能である。そのような懸濁液は、公知方法に従い、適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど、分散もしくは湿潤剤（これは天然に存在する燐脂質、例えばレシチン、アルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートなど、エチレンオキサイドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、脂肪酸とヘキシトールから作られた部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、または脂肪酸と無水ヘキシトールから作られた部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどであってもよい）を用いて調合可能である。
【０２４６】
注射可能な無菌製剤は、また、非経口的に受け入れられる無毒の希釈剤または溶媒に入っている注射可能な無菌溶液もしくは懸濁液であってもよい。使用可能な希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液などである。加うるに、無菌の不揮発性油も溶媒または懸濁用媒体として通常用いられる。この目的で、如何なるブランドの不揮発性油も使用可能であり、それらには合成のモノもしくはジグリセリドが含まれる。加うるに、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射可能製剤の調製で用いることも可能である。
【０２４７】
本発明の組成物をまた薬剤を直腸に投与する座薬の形態で投与することも可能である。そのような組成物の調合では、本薬剤を通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体である、従って直腸の中で溶融して本薬剤を放出するに適した非刺激性の賦形剤と一緒に混合することで調合可能である。そのような材料は、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールなどである。
【０２４８】
本発明の方法で用いる別の製剤では経皮送達用デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを用いて、本発明の化合物を制御した量で連続的または不連続的に入り込ませることができる。薬剤送達用経皮パッチの構築および使用は本技術分野で良く知られている［例えば米国特許第５，０２３，２５２号（引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照］。薬剤を連続的、周期的または要求に応じて送達するに適するようにそのようなパッチを構築してもよい。
【０２４９】
別の製剤では生分解性微小球を用い、これを用いると、本発明の化合物を制御して持続的に放出させることが可能になる。そのような製剤を合成重合体もしくは共重合体で構成させてもよい。そのような製剤は注射、吸入、鼻または経口投与可能である。薬剤を送達するための生分解性微小球の構築および使用は本技術分野で良く知られている［例えば米国特許第６，７０６，２８９号（引用することによって本明細書に組み入れられる）］。
【０２５０】
本製薬学的組成物を機械的送達用デバイスを用いて患者に導入するのが望ましいか或は必要であり得る。薬剤を送達するための機械的送達用デバイスの構築および使用は本技術分野で良く知られている。例えば薬剤を脳に直接投与する直接的技術は、一般に、薬剤送達用カテーテルを血液脳関門を迂回して患者の血管系の中に入れることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送する目的で用いられるそのような移植可能送達系の１つが米国特許第５，０１１，４７２号（引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【０２５１】
本発明の組成物にまた製薬学的に受け入れられる他の通常の配合用材料（一般に担体または希釈剤と呼ばれる）を必要または所望に応じて含有させることも可能である。本発明の組成物のいずれにも抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などまたは他の適切な防腐剤を添加することで防腐処理を受けさせてもよい。そのような組成物を適切な投薬形態で調製するに適した通常の手順を用いることができる。
【０２５２】
本組成物をこれの意図した投与経路に適するように調合する目的で適宜使用可能な通常用いられる製薬学的材料には、酸性化剤、例えばこれらに限定するものでないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸など、アルカリ化剤、例えばこれらに限定するものでないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどが含まれる。
【０２５３】
本明細書に記述した方法で同定した化合物は単独の薬剤として投与可能であるか或は他の１種以上の薬剤との組み合わせが受け入れられない副作用を引き起こさない場合には組み合わせて投与可能である。例えば、本発明の化合物を公知の肥満薬または公知の抗糖尿病または他の適応症薬などばかりでなくそれらの混合物および組み合わせと組み合わせてもよい。
【０２５４】
本明細書に記述した方法で同定した化合物をまた塩基形態または組成物として、研究および診断または分析標準などとして用いることも可能である。従って、本発明は、不活性な担体および有効量の本明細書に記述した方法で同定した化合物またはこれの塩またはエステルを含有させた組成物を包含する。不活性な担体は、担持させるべき化合物と相互作用せずかつその担持させるべき化合物に担持、運搬手段、かさ、追跡可能材料などを与える材料のいずれかである。化合物の有効量は、実施すべき個々の手順にある結果をもたらすか或は影響を及ぼす量である。
【０２５５】
皮下、静脈内、筋肉内などに適した製剤、適切な製薬学的担体および調製技術および投
与の準備は本技術分野で良く知られている方法のいずれかを用いて実施可能である（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００を参照）。
【０２５６】
本化合物の生物学的活性
本発明をより良好に良好することができるようにする目的で以下の実施例を示す。本実施例は単に例示の目的であり、決して本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。本明細書に記述する出版物は全部引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。
【０２５７】
本発明の化合物が示す活性の立証を本技術分野で良く知られているインビトロ、エクスビボおよびインビボ検定で達成することができる。例えば、薬剤が肥満および関連疾患の治療で示す効力を立証しようとする場合、下記の検定を用いることができる。
【０２５８】
化合物がＤＧＡＴ−１  酵素活性の阻害に対して示す効果の評価
ヒトＤＧＡＴ−１遺伝子（例えば米国特許第６，１００，０７７号を参照）をＰＣＲでヒトｃＤＮＡ  ライブラリーから単離した。封入体形成蛋白質ポリヘドリン用遺伝子がＤＧＡＴ−１  遺伝子に置き換わっている組換え型ＡｃＮＰＶバキュロウイルスを構築した。ＤＧＡＴ−１遺伝子配列をポリヘドリンプロモーター配列の３’のＡｃＮＰＶ  ゲノムの中に挿入することでＤＧＡＴ−１をポリヘドリンプロモーターの転写制御下に置いた。スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）由来Ｓｆ９  昆虫細胞にＤＧＡＴ−１含有組換え型バキュロウイルスを５回の多数回感染で感染させそして感染させてから４８時間後にそれを収穫した。ＤＧＡＴ−１を発現する昆虫細胞を１０ｍＭのＴｒｉｓ，２５０ｍＭのスクロース（ｐＨ７．５）に湿った状態の細胞バイオマスの濃度が１ｍＬ当たり１００ｍｇになるように入れて均一にした。そのホモジネートを２５，０００ｇの遠心分離に３０分かけた。その２５，０００ｇの沈澱物を廃棄した後、その上澄み液を１００，０００ｇの遠心分離に１時間かけた。その１００，０００ｇの上澄み液を廃棄した後、その１００，０００ｇのＤＧＡＴ−１含有膜沈澱物を１０ｍＭのＴｒｉｓ，５０％（体積／体積）のグリセロール（ｐＨ７．５）に入れて再懸濁させた。
【０２５９】
相分配プロトコルを用いてＤＧＡＴ−１酵素の活性を測定した。具体的には、ＤＧＡＴ−１含有膜をジデカノイルグリセロールが２０μＭで１４Ｃ−デカノイル−ＣｏＡが５μＭでＭｇＣｌ２が２ｍＭでＢＳＡが０．０４％でＨＥＰＥＳが２０ｍＭでｐＨが７．５の緩衝液にいろいろな濃度の阻害剤の存在下で入れてインキュベートした。検定を９６穴ミクロタイタープレートを用いて体積が１００μｌで膜蛋白質全体が穴１個当たり０．５μｇになるようにして実施した。基質を用いて検定を開始しそして周囲温度で１時間穏やかに混合した。０．１％の燐酸溶液を２５μｌ添加することで活性を消滅させた。相分配シンチレーション流体Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｉｎｃ．）を１５０μｌ添加して３０分間激しく混合することで疎水性トリデカノイルグリセロール生成物の選択的抽出を実施した。周囲温度で約１６時間沈降させた後にＭｉｃｒｏＢｅｔａ（Ｒ）シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）を用いて生成物の量化を実施した。
【０２６０】
化合物が細胞のトリグリセリド沈着の阻害に対して示す効果の評価
細胞が基になったＤＧＡＴ−１検定をヒト結腸直腸腺癌細胞ＨＴ−２９（ＨＴＢ−３８，ＡＴＣＣ）を用いて実施した。ＨＴ−２９細胞を７５ｃｍ２のプレートの中に入れたＤＭＥＭ培地（１０％のＦＢＳ，ＰＳＦ，グルタミンおよび１０ｍＭのアセテート）中で〜９０％の集密度になるまで増殖させた。次に、細胞を２４穴プレートの中に希釈度が１：１．２になるように入れて再び平板培養することで約１６時間増殖させた。いろいろな濃度の阻害剤の存在下でラウリン酸を最終濃度が０．０１％になるように添加することでトリアシルグリセリドの生成を刺激した。６時間後に細胞をトリプシンで前記プレートから遊離させ、遠心分離で集め、水に入れて再懸濁させ、ガラス製ＨＰＬＣに移し、−７０℃で凍結乾燥させた。凍結乾燥させた細胞沈澱物を１５０μｌのＨＰＬＣ品質テトラヒドロフランに入れて再懸濁させた後、瓶に入れて密封した。瓶に音波処理を音波処理用水浴（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．）の中で加熱しながら３０分間受けさせた。蒸発光散乱検出器（ＰＬ−ＥＬＳ  １０００，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）が用いられているＨＰＬＣ（ＨＰ１１００，Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｉｎｃ．）を用いて細胞のトリアシルグリセリドを量化した。クロマトグラフィーによる分離をＰＬＲＰ  Ｓ  １００カラム（５ミクロン，１５０  Ｘ  ４．６ｍｍ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）を用いて５０℃でＢ緩衝液を４分かけて３０から１００％にした後にＢ緩衝液が１００％の状態に３分間置くことで達成した（Ａ：アセトニトリルが５０％でメタノールが２．５％，Ｂ：テトラヒドロフランが１００％）。サンプル注入量を２０μｌにし、検出器を０．４ＳＬＭに設定し、ネブライザーを４０℃にしそして蒸発装置を８０℃にした。市販標準を用いて非極性脂肪酸およびグリセロール脂質の同定および量化を実施した。
【０２６１】
化合物が食餌誘発肥満マウスにおける体重減少に対して示す効力の評価
このプロトコルの目的は、４５％ｋｃａｌ／ｇの高脂肪食餌を１０週間以上与えることで肥満にしておいたマウスの体重に対して化合物を長期投与した時の効果を測定することにある。この検定で選択したマウスの体重は、標準的低脂肪（脂肪が５−６％）のマウス用餌を与えた対照群のマウスの体重の３標準偏差より大きかった。食餌誘発肥満（ＤＩＯ）動物は化合物が体重減少で示す効力を測定しようとする時に頻繁に用いられている（例えばＢｒｏｗｎ他，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２：１８９８−１９０４，２００１；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ他，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２２）：１６６３８−４２，２０００；Ｈａｎ他，Ｉｎｔｌ．Ｊ．ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２３（２）：１７４−７９，１９９９；Ｓｕｒｗｉｔ他，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４１（１０）：３６３０−３７，２０００を参照）。
【０２６２】
そのような動物モデルは肥満なヒトの体重を管理しようとする時に用いられているか或は用いられた化合物が示す効力プロファイルを同定および特徴付ける時に成功裏に用いられた（例えばＢｒｏｗｎ他，２００１；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ他，２０００；Ｈａｎ他，１９９９を参照）。
【０２６３】
典型的な検定には、平均体重が約４５ｇのオスＣ５７ｂｌ／Ｊ６マウスを６０−８０匹含めた（ｎ＝１０／処置グループ）。マウスを標準的動物用部屋の中に温度および湿度を管理して１２時間／１２時間の明／暗サイクル下に維持した。水および餌を絶えず取ることができるようにした。マウスを個別のケージの中に入れた。２日間のベースライン体重測定値を記録する前の少なくとも４日間および２４時間の餌および水消費の間、動物に試験媒体を疑似投与した。マウスをベースラインの体重を基にして６−８の処置グループの中の１つに割り当てた。体重の平均および平均標準誤差が同様になるようにグループを組み立てた。
【０２６４】
動物にこれらに割り当てた用量／化合物を前以て決めておいた日数の間（典型的には８−１４日間）明／暗サイクルの暗段階の前に毎日経口強制投与した（５ｍＬ／ｋｇ）。体重そして餌および水の消費を測定した。研究案に応じた適切な統計学を用いてデータの解析を実施した。最終日に動物をＣＯ２吸入で安楽死させた。
【０２６５】
化合物を典型的にはｐ．ｏ．ｑ．ｄ．の場合には５０：５０のＰＥＧ／水に入れた懸濁
製剤としてか或はｐ．ｏ．ｂ．ｉ．ｄ．の場合には０．５％のメチルセルロースに入れた懸濁製剤として５  または１０ｍｇ／ｋｇ投与し、そして少なくとも７日間の処置期間後に処置動物で観察した体重が媒体処置対照動物のそれに比べて統計学的に有意に減少したならば、そのような化合物は活性があると見なした。
【０２６６】
本明細書に記述する構造、材料，組成物および方法は本発明の代表的例であることを意図したものであり、本発明の範囲を本実施例の範囲で限定するものでないことは理解されるであろう。本分野の技術者は、開示した構造、材料、組成物および方法を変更して本発明を実施することも可能でありそしてそのような変更は本発明の範囲内であると見なすことを理解するであろう。
【国際調査報告】
2009505962.tif 000156
2009505962.tif 000157