(57)【要約】  本発明は、以下の構造式Ｉ  【化１】2009520686.tif 000080を有する新規化合物及びその医薬上許容しうる塩、組成物並びに使用方法に関する。これらの新規化合物は、認知障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の治療又は予防を提供する。
2009520686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009520686.tif 000079
の化合物又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体。
式中、
R3は、H、C1-10アルキル又は式−C1-6アルキル−ヘテロシクリルの基であり；
R1は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC6-14アリールであり、ここにおいてアリールは、OH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル及び１又は２個のC1-3アルコキシ基で場合により置換されたフェニルから独立して選ばれる3個までの置換基で場合により置換されており；
R2は、C6-14アリール、又はC7-24アリールアルキルであり、ここにおいて：
C6-14アリールは、独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されており；そしてC7-24アリールアルキルは、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換されており；
各R10は、ハロゲン、R20、R30、OH及びC1-3アルコキシから独立して選ばれ；
各R20は、独立して、３個までの独立して選ばれるR21基で場合により置換されたアリールであり；
各R21は、独立して−C1-3アルコキシ、−OH、−C(=O)O−C1-6アルキル、ハロゲン、−C1-3アルキル、−C1-3パーハロアルキル、−C1-3パーハロアルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルキルオキシ、C6-14アリールオキシ、C7-24アリールアルキルオキシ、−S(=O)2−C1-6アルキル、−C(=O)−C1-6アルキル、−N(R50)(R51)、−C(=O)−N(R50)(R51)、−S(=O)2−N(R50)(R51)、−N(R50)−S(=O)2−C1-6アルキル、−NH−C(=O)−C1-6アルキル、−C(=O)OH、C1-6ヒドロキシアルキル、C2-12アルコキシアルキル、CN、S(=O)2−C6-14アリール、−NH−C(=O)−N(R50)(R51)、及び−NH−S(=O)2−C1-6アルキルであり；
又はそれらが結合しているアリール基の隣接する原子上のいずれか２つのR21基は、式−O−(CH2)q−O−の基を形成することができ、ここでqは１又は２であり；
各R30は、独立して、３個までの独立して選ばれるR22基で場合により置換されたヘテロアリールであり；
各R22は、−CN、−C1-3アルコキシ、−OH、−C(=O)O−C1-6アルキル、ハロゲン、−C1-3アルキル、−C1-3パーハロアルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルキルオキシ、−C1-3パーハロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-24アリールアルキルオキシ、−S(=O)2−C1-6アルキル、−C(=O)−C1-6アルキル、−N(R50)(R51)、−C(=O)−N(R50)(R51)、−S(=O)2−N(R50)(R51)、−NH−C(=O)−C1-6アルキル、−N(R50)−S(=O)2−C1-6アルキル、−C(=O)OH、C1-6ヒドロキシアルキル、C2-12アルコキシアルキル、S(=O)2−C6-14アリール、−NH−C(=O)−N(R50)(R51)、及び−NH−S(=O)2−C1-6アルキルから独立して選ばれ；
各R50及びR51は、独立してH若しくはC1-6アルキルであるか、又はR50及びR51は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、２個までのさらなる非炭素原子を場合により含む５〜７員非芳香族環を形成することができ；そして
各R11は、ハロゲン、及び３個までのC1-3アルコキシ基で置換されたフェニルから独立して選ばれ、
但し、
(a) R3は、ピペリジン−4−イル−メチル又はモルホリン−4−イル−エチル以外であり、ここにおいてピペリジン−4−イル−メチルは、場合によりN−置換されており；そして
(b) 式Ｉの化合物は、以下：
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−ブチル−3,5−ジヒドロ−3−メチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5,5−ジフェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−エチル−5,5−ジフェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5,5−ビス(3−メトキシフェニル)−3−メチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−ブロモフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ビス(4−ブロモフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[1,1'−ビフェニル]−4−イル−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[1,1'−ビフェニル]−3−イル−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(4−ピリジニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−ピリジニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−チエニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(1H−インドール−1−イル)フェニル]−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−ブチル−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[1,1'−ビフェニル]−3−イル−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3−(3−チエニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−(3'−メチル[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3−(5−メチル−2−チエニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3−(4−メチル−2−チエニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1,4−ジメチル−5−オキソ−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボニトリル；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3'−メトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3'−クロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(3H−インドール−5−イル)フェニル]−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3'−エトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3'−(メトキシメチル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3−(1−ナフタレニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ベンゾ[b]チエン−2−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ベンゾ[b]チエン−3−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1,4−ジメチル−5−オキソ−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボン酸メチルエステル；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(5−ピリミジニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3',4'−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3',5'−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2',5'−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2',3'−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−ブトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3'−(メチルスルホニル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[2−フルオロ−5−(3−ピリジニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[2−フルオロ−5−(4−ピリジニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[4−フルオロ−3−(3−ピリジニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[4−フルオロ−3−(4−ピリジニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(4'−メトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(4−メトキシ−3−ピリジニル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(6−メトキシ−3−ピリジニル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−クロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(5−クロロ−2−チエニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(3'−アセチル[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボキサミド；
2−アミノ−5−(3'−エトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−フルオロ−3'−メトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(6−フルオロ−3'−メトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−ブトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−[3'−(メチルスルホニル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
N−[3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド；
3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボン酸メチルエステル；
2−アミノ−3−(1,1−ジメチルエチル)−3,5−ジヒドロ−5,5−ジフェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5,5−ジフェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3−ブチル−5,5−ジフェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ジフェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ビス−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2−クロロ−フェニル)−5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンジル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ビス−(2−クロロ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−ベンジル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ビス−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−メトキシ−フェニル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−5−(4−メトキシ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2−メトキシ−ベンジル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；及び
2−アミノ−5,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
から選ばれるいずれか１つの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体以外である。
【請求項２】
R3が−C1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R3が−C1-3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R3がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項５】
R3が式−C1-3アルキル−ヘテロシクロアルキルの基であり、ここにおいてヘテロシクロアルキルは、非置換又は置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R3がテトラヒドロフラニルメチルであり、ここにおいてテトラヒドロフラニル部分は、非置換又は置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R1が−C1-3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、メチル、エチル又はイソプロピルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R1が−C3-6シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が−シクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が非置換のフェニル又は−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、−C1-6アルコキシ、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、若しくは式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２若しくは３個の基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、又は式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２又は３個の基で置換されたフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる１、２又は３個の基で置換されたフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R2が独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されたC6-14アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R2がナフチル又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R2がナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
各R10基がハロゲン、OH及びC1-3アルコキシから独立して選ばれる、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
各R10基がR20又はR30基から独立して選ばれる、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
R2がナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR20基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R20基がC1-3アルコキシ、F、Cl、Br、OH、−C(=O)−O−C1-3アルキル、C1-3アルキル、CF3、OCF3、フェノキシ、ベンジルオキシ、−S(=O)2−CH3、−C(=O)−CH3、−N(CH3)2、−NH−C(=O)−CH3、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−NH2、−C(=O)OH、CH2OH、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニル、−CH2−O−CH3、式−C(=O)−N(R50)(R51)の基又は−S(=O)2−N(R50)(R51)の基から独立して選ばれる３個までのR21基で場合により置換されたフェニル基であり、ここでR50及びR51は一緒になって−(CH2)4−を形成し；
又はそれらが結合したフェニル基の隣接するいずれか２つのR21基は、式−O−CH2−O−の基を形成することができる、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
R2がナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR30基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
R30基がチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、クロメニル、イソベンゾチオフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、又はフリルから選ばれるヘテロアリール基であり、これらはそれぞれOH、CN、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアリール又はフェニルスルホニルから独立して選ばれる３個までのR22基で場合により置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R2が独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換されたC7-24アリールアルキルである、請求項Ｉに記載の化合物。
【請求項２５】
R2が独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換された2−フェニルエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R11基がそれぞれ−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、C1-6アルコキシ−、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、又は式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R11基がそれぞれ−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、又は式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
R11基は、それぞれ−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
R3がH、−C1-3アルキル又は−C1-3アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここにおいてヘテロシクロアルキルは、非置換又は置換されており；そして
R1は−C1-3アルキル、−C3-6シクロアルキル、又は非置換のフェニル又は−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、−C1-6アルコキシ、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、若しくは式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２若しくは３個の基で置換されたフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
R3がメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、ここにおいてテトラヒドロフラニル部分は、非置換又は置換されており；そして
R1はメチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル又は−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、もしくは式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２若しくは３個の基で置換されたフェニルである、
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
フェニルが−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる１、２又は３個の基で置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
R2が、独立して選ばれる３個までのR10基.で場合により置換されたC6-14アリールである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
R2がナフチル又はフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
R2がナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
各R10基がハロゲン、OH及びC1-3アルコキシから独立して選ばれる、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
各R10基がR20又はR30基から独立して選ばれる、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
R2がナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR20基で場合により置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
R20基がそれぞれ独立してナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれC1-3アルコキシ、F、Cl、Br、OH、−C(=O)−O−C1-3アルキル、C1-3アルキル、CF3、OCF3、フェノキシ、ベンジルオキシ、−S(=O)2−CH3、−C(=O)−CH3、−N(CH3)2、−NH−C(=O)−CH3、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−NH2、−C(=O)OH、CH2OH、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニル、−CH2−O−CH3、式−C(=O)−N(R50)(R51)又は−S(=O)2−N(R50)(R51)の基から独立して選ばれる３個までのR21基で場合により置換されており、ここでR50及びR51は一緒になって−(CH2)4−を形成し；
又はそれらが結合しているナフチル若しくはフェニルの隣接する原子上のいずれか２つのR21基は、式−O−CH2−O−の基を形成することができる、
請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
R2がナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR30基で場合により置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４０】
R30基がチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、クロメニル、イソベンゾチオフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、又はフリルから選ばれるヘテロアリール基であり、これらはそれぞれOH、CN、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアリール又はフェニルスルホニルから独立して選ばれる３個までのR22基で場合により置換されている、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
R2が、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換されたC7-24アリールアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４２】
R2が独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換された2−フェニルエチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４３】
R11基がそれぞれ−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、C1-6アルコキシ−、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、又は式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
R11基がそれぞれ−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、又は式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
R11基がそれぞれ−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
以下：
2−アミノ−5−[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5,5−ジフェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3,5−ジメチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−イソプロピル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エチル]−3,5−ジメチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3,5−ジメチル−5−(2−フェニルエチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−ビフェニル−3−イル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5,5−ジフェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(2−ナフチル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−エチル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−シクロペンチル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−エチル−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−ベンジル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−チエニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−チエニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(2'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
メチル3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−4−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(4'−クロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(2'−メチルビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(3'−メチルビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(4'−メチルビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(4'−フルオロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[2'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(2'−クロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(2'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(4'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3',5'−ジクロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3',5'−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(2−ナフチル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(4'−フェノキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル
−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(1−ベンゾチエン−3−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−クロロ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(1−ナフチル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4'−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[4'−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(3−キノリン−5−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
5−(4'−アセチルビフェニル−3−イル)−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4'−(ジメチルアミノ)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(3−ピリジン−4−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(5−クロロ−2−チエニル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
5−(3'−アセチルビフェニル−3−イル)−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−クロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
N−[3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−4−イル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−N,N−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4'−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3'−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
N−[3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−4−イル]メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4'−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−イソプロピルビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−｛3−[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル]フィニル｝−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4'−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
N−[3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−イル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール4−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(2',4'−ジクロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[2'−(メトキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3'−(メトキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4'−(メトキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
メチル−3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩；
から選ばれる化合物又はその医薬上許容しうる塩、代替塩、互変異性体、若しくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項４７】
活性成分として治療上有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物を医薬上許容しうる賦形剤、担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項４８】
薬剤として使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項４９】
Aβ関連の病状を治療又は予防する薬剤としての請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
Aβ−関連の病状が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、血管由来の混合型認知症、変性由来の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、Aβ−関連の病状を治療又は予防する薬剤としての請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
Aβ関連の病状を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
Aβ−関連の病状が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、血管由来の混合型認知症、変性由来の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、Aβ−関連の病状を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
BACEを請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、BACEの活性の阻害方法。
【請求項５４】
治療上有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを含む、哺乳動物におけるAβ関連の病状を治療又は予防する方法。
【請求項５５】
Aβ−関連の病状が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、血管由来の混合型認知症、変性由来の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
哺乳動物がヒトである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
治療上有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも１つの認知増強剤、記憶増強剤又はコリンエステラーゼ阻害剤を患者に投与することを含む、哺乳動物におけるAβ関連の病状を治療又は予防する方法。
【請求項５８】
Aβ−関連の病状が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、血管由来の混合型認知症、変性由来の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
哺乳動物がヒトである、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その医薬組成物に関する。さらに、本発明は、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症を治療及び／又は予防するための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのグループは、β−セクレターゼ活性を有するアスパラギン酸プロテイナーゼを同定し、そして単離した(Hussain等，1999；Lin等，2000；Yan等，1999；Sinha等，1999 及び Vassar等，1999)。また、β−セクレターゼは、文献中でAsp2(Yan等，1999)、β部位APP切断酵素(Beta site APP Cleaving Enzyme)(BACE)(Vassar等，1999)又はメマプシン−2(Lin等，2000)としても知られている。BACEはESTデータベース分析(Hussain等，1999)；発現クローニング(Vassar等，1999)；予測された線虫タンパク質の公開データベースからヒト相同物の同定(Yan等，1999)及びヒト脳からタンパク質を精製するための阻害剤の最終的な使用(Sinha等，1999)ような多くの実験的なアプローチを用いて確認されている。従って、３つの異なる実験的なアプローチを用いる５つのグループが、同じ酵素を同定して、BACEがβ−セクレターゼである確実な事例を作った。特許文献：WO96/40885、EP871720、米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号、EP855444、US 6,319,689、WO99/64587、WO99/31236、EP1037977、WO00/17369、WO01/23533、WO0047618、WO00/58479、WO00/69262、WO01/00663、WO01/00665、US 6,313,268にも記載されている。
【０００３】
BACEは、N−末端触媒領域、膜貫通領域、及び小さな細胞質領域からなる成熟酵素であるペプシン様アスパラギン酸プロテイナーゼであることがわかった。BACEは、pH 4.0〜5.0で最適活性を有し(Vassar等，1999)、そしてペプスタチンのような標準ペプシン阻害剤によって僅かに阻害される。膜貫通及び細胞質領域を除いた触媒領域が基質ペプチドに対して活性を有することがわかっている(Lin等，2000)。BACEは、部分的に活性なプロ酵素として合成され、そして脳組織中で大量に発現される膜結合１型タンパク質である。それは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられ、そしてアミロイド−β−タンパク質(Aβ)の製造における律速段階であると考えられる。従って、それは、アルツハイマー病の病理において、そしてアルツハイマー病を治療する薬物の開発において特に興味深い。
【０００４】
Aβすなわちアミロイド−β−タンパク質は、アルツハイマー病(Strooper等，1999)の特徴である脳プラークの主要成分である。Aβは、APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質と称するクラスI膜貫通タンパク質の特異的な切断によって形成された39〜42残基ペプチドである。Aβ−セクレターゼ活性は、残基Met671とAsp672(APPの770aaアイソフォーム番号)との間でこのタンパク質を切断してAβのN−末端を形成する。ペプチドの第２の切断は、γ−セクレターゼと関連しており、AβペプチドのC−末端を形成する。
【０００５】
アルツハイマー病(AD)は、世界中で２千万人を超える人々が苦しんでいると推定され、もっとも一般的な形の認知症であると考えられる。アルツハイマー病は、凝集したタンパク質分解生成物の大量の沈着物−アミロイドプラーク及び神経細線維もつれが脳内に蓄積される進行性の認知症である。アミロイドプラークは、アルツハイマー患者に見られる精神的退化の原因であると考えられる。
【０００６】
アルツハイマー病を発症する可能性は、年齢と共に高まり、世界中で発症した老年人口が高まるにつれてこの疾患はよりいっそう大きな問題になる。これに加えて、アルツハイマー病には家族性関連があり、その結果、スウェーデン変異(ここでは、突然変異したAPPがBACEについての著しく改善された基質を形成する)として知られているAPPの二重突然変異を有するすべての人は、ADを発症する可能性、そしてまた早期の年齢でそれを発症する可能性が非常に高い(また、APP−スウェーデンを含むトランスジェニック齧歯動物に関連するUS 6,245,964及びUS 5,877,399参照)。また、そのため、これらの人に予防的なやり方で使用できる化合物を開発する強い必要性がある。
【０００７】
APPをコードする遺伝子は、染色体21に見いだされ、それはダウン症候群において過剰複製(extra copy)として見いだされる染色体でもある。ダウン症候群の患者は、早期の年齢でアルツハイマー病になる傾向があり、40歳を超えるほとんどすべての者がアルツハイマー型の病理を示す(Oyama等，1994)。これは、これらの患者に見出されるAPP遺伝子の過剰複製によると考えられ、これによりAPPが過剰発現し、そのためAPPβのレベルが高められてこの個体群で見られるアルツハイマー病の高い有病率が生じる。従って、BACEの阻害剤は、ダウン症候群の患者におけるアルツハイマー型病理の軽減に有用でありうる。
【０００８】
従って、BACE活性を軽減又は遮断する薬物は、脳内又はAβ若しくはその断片が沈着する他の場所で、Aβレベル及びAβ断片のレベルを低下させ、従ってアミロイドプラークの形成及びAD又はAβ若しくはその断片の沈着を伴う他の疾患の進行を遅らせる(Yankner，1996；Strooper及びKonig，1999)。従ってBACEは、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症を治療及び／又は予防する薬物を開発するための重要な候補物質である。
【０００９】
従って、本明細書に記載された化合物のような阻害剤を通してBACEを阻害することによってAβ及びその部分の沈着を阻害することは有用である。
【００１０】
多くのグループが、Aβの沈着を阻害する治療上の可能性に刺激を受けてセクレターゼ酵素を単離して特徴づけ、そしてその潜在的阻害剤を同定した(例えば、WO01/23533 A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264、WO05/058311、WO 05/097767、US2005/0282826参照)。
【００１１】
本発明の化合物は、当分野で知られている潜在的な阻害剤と比較して改善された性質、例えば改善されたhERG選択性を示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書において、構造式Ｉの新規化合物が提供される。
【化１】
2009520686.tif 000003
式中、
R3は、H、C1-10アルキル又は式−C1-6アルキル−ヘテロシクリルの基であり；
R1は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC6-14アリールであり、ここにおいてアリールは、OH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル及び１又は２個のC1-3アルコキシ基で場合により置換されたフェニルから独立して選ばれる3個までの置換基で場合により置換されており；
R2は、C6-14アリール、又はC7-24アリールアルキルであり、ここにおいて：
C6-14アリールは、独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されており；そして
C7-24アリールアルキルは、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換されており；
各R10は、ハロゲン、R20、R30、OH及びC1-3アルコキシから独立して選ばれ；
各R20は、独立して、３個までの独立して選ばれるR21基で場合により置換されたアリールであり；
各R21は、独立して−C1-3アルコキシ、−OH、−C(=O)O−C1-6アルキル、ハロゲン、−C1-3アルキル、−C1-3パーハロアルキル、−C1-3パーハロアルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルキルオキシ、C6-14アリールオキシ、C7-24アリールアルキルオキシ、−S(=O)2−C1-6アルキル、−C(=O)−C1-6アルキル、−N(R50)(R51)、−C(=O)−N(R50)(R51)、−S(=O)2−N(R50)(R51)、−N(R50)−S(=O)2−C1-6アルキル、−NH−C(=O)−C1-6アルキル、−C(=O)OH、C1-6ヒドロキシアルキル、C2-12アルコキシアルキル、CN、S(=O)2−C6-14アリール、−NH−C(=O)−N(R50)(R51)、及び−NH−S(=O)2−C1-6アルキルであり；
又はそれらが結合しているアリール基の隣接する原子上のいずれか２つのR21基は、式−O−(CH2)q−O−の基を形成することができ、ここでqは１又は２であり；
各R30は、独立して、３個までの独立して選ばれるR22基で場合により置換されたヘテロアリールであり；
各R22は、−CN、−C1-3アルコキシ、−OH、−C(=O)O−C1-6アルキル、ハロゲン、−C1-3アルキル、−C1-3パーハロアルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルキルオキシ、−C1-3パーハロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-24アリールアルキルオキシ、−S(=O)2−C1-6アルキル、−C(=O)−C1-6アルキル、−N(R50)(R51)、−C(=O)−N(R50)(R51)、−S(=O)2−N(R50)(R51)、−NH−C(=O)−C1-6アルキル、−N(R50)−S(=O)2−C1-6アルキル、−C(=O)OH、C1-6ヒドロキシアルキル、C2-12アルコキシアルキル、S(=O)2−C6-14アリール、−NH−C(=O)−N(R50)(R51)、及び−NH−S(=O)2−C1-6アルキルから独立して選ばれ；
各R50及びR51は、独立してH若しくはC1-6アルキルであるか、又はR50及びR51は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、２個までのさらなる非炭素原子を場合により含む５〜７員非芳香族環を形成することができ；そして
各R11は、ハロゲン、及び３個までのC1-3アルコキシ基で置換されたフェニルから独立して選ばれる。
【００１３】
いくつかの実施態様において、R3は、−C1-6アルキル；−C1-3アルキル；又はメチルである。
【００１４】
いくつかの実施態様において、R3は、Hである。
【００１５】
いくつかの実施態様において、R3は、式−C1-3アルキル−ヘテロシクロアルキルの基、ここにおいてヘテロシクロアルキルは、非置換又は置換されている；又はテトラヒドロフラニルメチル、ここにおいてテトラヒドロフラニル部分は、非置換又は置換されている；である。
【００１６】
いくつかの実施態様において、R1は、−C1-3アルキル；又はメチル、エチル若しくはイソプロピルである。
【００１７】
いくつかの実施態様において、R1は、−C3-6シクロアルキル；又は−シクロペンチルである。
【００１８】
いくつかの実施態様において、R1は、非置換のフェニル又は−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、−C1-6アルコキシ、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、若しくは式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる1、2、若しくは3個の基で置換されたフェニルである。いくつかのさらなる実施態様において、R1のフェニルは、−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、又は式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２、又は３個の基で置換されている。なおさらなる実施態様において、R1のフェニルは、−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる１、２、又は３個の基で置換されている。
【００１９】
いくつかの実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されたC6-14アリール；ナフチル又はフェニルである。いくつかの実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されている。
【００２０】
いくつかの実施態様において、各R10基は、ハロゲン、OH及びC1-3アルコキシから独立して選ばれる。
【００２１】
いくつかの実施態様において、各R10基は、独立して選ばれるR20又はR30基である。
【００２２】
いくつかの実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR20基で場合により置換されている。
【００２３】
いくつかの実施態様において、R20基は、C1-3アルコキシ、F、Cl、Br、OH、−C(=O)−O−C1-3アルキル、C1-3アルキル、CF3、OCF3、フェノキシ、ベンジルオキシ、−S(=O)2−CH3、−C(=O)−CH3、−N(CH3)2、−NH−C(=O)−CH3、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−NH2、−C(=O)OH、CH2OH、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニル、−CH2−O−CH3、式−C(=O)−N(R50)(R51)の基又は−S(=O)2−N(R50)(R51)から独立して選ばれる３個までのR21基で場合により置換されたフェニル基であり、ここでR50及びR51は一緒になって−(CH2)4−を形成し；
又はそれらが結合しているフェニル基の隣接する原子上のいずれか２つのR21基は、式−O−CH2−O−の基を形成することができ；
いくつかの実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR30基で場合により置換されている。
【００２４】
いくつかの実施態様において、R30基は、チオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、クロメニル、イソベンゾチオフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、又はフリルから選ばれるヘテロアリール基であり、これらはそれぞ
れOH、CN、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアリール又はフェニルスルホニルから独立して選ばれる３個までのR22基で場合により置換されている。
【００２５】
いくつかの実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換されたC7-24アリールアルキルである。
【００２６】
いくつかの実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換された2−フェニルエチルである。
【００２７】
いくつかの実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、C1-6アルコキシ−、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、又は式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる。
【００２８】
いくつかの実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、又は式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる。
【００２９】
いくつかの実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる。
【００３０】
いくつかの実施態様において、R3は、H、−C1-3アルキル又は−C1-3アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここにおいてヘテロシクロアルキルは、非置換又は置換されており；そしてR1は、−C1-3アルキル、−C3-6シクロアルキル、又は非置換のフェニル又は−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、−C1-6アルコキシ、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、若しくは式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる1、2、若しくは3個の基で置換されたフェニルである。
【００３１】
いくつかの実施態様において、R3は、メチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、ここにおいてテトラヒドロフラニル部分は、非置換又は置換されており；そしてR1は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、又は−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、若しくは式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２、若しくは３個の基で置換されたフェニルである。いくつかのさらなる実施態様において、R1のフェニルは、−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる１、２、又は３個の基で置換されている。
【００３２】
いくつかのさらなる実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されたC6-14アリールである。別のさらなる実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルである。別の実施態様において、R2はナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されている。別のさらなる実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR20基で場合により置換されている。別のさらなる実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR30基で場合により置換されている。別のさらなる実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換されたC7-24アリールアルキルである。別のさらなる実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換された2−フェニルエチルである。
【００３３】
いくつかのさらなる実施態様において、各R10基は、ハロゲン、OH及びC1-3アルコキシ
から独立して選ばれる。
【００３４】
いくつかのさらなる実施態様において、各R10基は、独立して選ばれるR20又はR30基である。
【００３５】
いくつかのさらなる実施態様において、R20基は、それぞれ独立してナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれC1-3アルコキシ、F、Cl、Br、OH、−C(=O)−O−C1-3アルキル、C1-3アルキル、CF3、OCF3、フェノキシ、ベンジルオキシ、−S(=O)2−CH3、−C(=O)−CH3、−N(CH3)2、−NH−C(=O)−CH3、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−NH2、−C(=O)OH、CH2OH、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニル、−CH2−O−CH3、式−C(=O)−N(R50)(R51)又は−S(=O)2−N(R50)(R51)の基から独立して選ばれる３個までのR21基で場合により置換されており、ここでR50及びR51は一緒になって−(CH2)4−を形成し；
又はそれらが結合するナフチル若しくはフェニルの隣接する原子上のいずれか２つのR21基は、式−O−CH2−O−の基を形成することができる。
【００３６】
いくつかのさらなる実施態様において、R30基は、チオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、クロメニル、イソベンゾチオフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、又はフリルから選ばれるヘテロアリール基であり、これらはそれぞれOH、CN、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアリール又はフェニルスルホニルから独立して選ばれる３個までのR22基で場合により置換されている。
【００３７】
R2が独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換された2−フェニルエチルであるいくつかのさらなる実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、C1-6アルコキシ−、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、又は式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる。なおさらなる実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、又は式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる。なおさらなる実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる。
【００３８】
さらに、本発明は、本明細書に記載された発明の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で分解可能な前駆体、及び少なくとも１つの医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
【００３９】
さらに、本発明は、BACEを本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で分解可能な前駆体と接触させることからなる、BACEの活性を調節する方法を提供する。
【００４０】
さらに、本発明は、本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で分解可能な前駆体の治療上有効量を患者に投与することからなる、患者におけるAβ関連の病理を治療又は予防する方法を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、薬剤として使用するための本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で分解可能な前駆体を提供する。
【００４２】
さらに、本発明は、薬剤を製造するための本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で分解可能な前駆体を提供す
る。
【００４３】
本明細書において、構造式Ｉの新規化合物が提供される：
【化２】
2009520686.tif 000004
式中、
R3は、H、C1-10アルキル又は式−C1-6アルキル−ヘテロシクリルの基であり；
R1は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC6-14アリールであり、ここにおいてアリールは、OH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル及び１又は２個のC1-3アルコキシ基で場合により置換されたフェニルから独立して選ばれる3個までの置換基で場合により置換されており；
R2は、C6-14アリール、又はC7-24アリールアルキルであり、ここにおいて：
C6-14アリールは、独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されており；そしてC7-24アリールアルキルは、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換されており；
各R10は、ハロゲン、R20、R30、OH及びC1-3アルコキシから独立して選ばれ；
各R20は、独立して、３個までの独立して選ばれるR21基で場合により置換されたアリールであり；
各R21は、独立して−C1-3アルコキシ、−OH、−C(=O)O−C1-6アルキル、ハロゲン、−C1-3アルキル、−C1-3パーハロアルキル、−C1-3パーハロアルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルキルオキシ、C6-14アリールオキシ、C7-24アリールアルキルオキシ、−S(=O)2−C1-6アルキル、−C(=O)−C1-6アルキル、−N(R50)(R51)、−C(=O)−N(R50)(R51)、−S(=O)2−N(R50)(R51)、−N(R50)−S(=O)2−C1-6アルキル、−NH−C(=O)−C1-6アルキル、−C(=O)OH、C1-6ヒドロキシアルキル、C2-12アルコキシアルキル、CN、S(=O)2−C6-14アリール、−NH−C(=O)−N(R50)(R51)、及び−NH−S(=O)2−C1-6アルキルであり；
又はそれらが結合しているアリール基の隣接する原子上のいずれか２つのR21基は、式−O−(CH2)q−O−の基を形成することができ、ここでqは１又は２であり；
各R30は、独立して、３個までの独立して選ばれるR22基で場合により置換されたヘテロアリールであり；
各R22は、−CN、−C1-3アルコキシ、−OH、−C(=O)O−C1-6アルキル、ハロゲン、−C1-3アルキル、−C1-3パーハロアルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルキルオキシ、−C1-3パーハロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-24アリールアルキルオキシ、−S(=O)2−C1-6アルキル、−C(=O)−C1-6アルキル、−N(R50)(R51)、−C(=O)−N(R50)(R51)、−S(=O)2−N(R50)(R51)、−NH−C(=O)−C1-6アルキル、−N(R50)−S(=O)2−C1-6アルキル、−C(=O)OH、C1-6ヒドロキシアルキル、C2-12アルコキシアルキル、S(=O)2−C6-14アリール、−NH−C(=O)−N(R50)(R51)、及び−NH−S(=O)2−C1-6アルキルから独立して選ばれ；
各R50及びR51は、独立してH若しくはC1-6アルキルであるか、又はR50及びR51は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、２個までのさらなる非炭素原子を場合により含む５〜７員非芳香族環を形成することができ；そして
各R11は、ハロゲン、及び３個までのC1-3アルコキシ基で置換されたフェニルから独立して選ばれる。
【００４４】
いくつかの実施態様において、R3は、ピペリジン−4−イル−メチル又はモルホリン−4−イル−エチル以外であり、ここにおいてピペリジン−4−イル−メチルは、場合によりN−置換されている。
【００４５】
いくつかの実施態様において、本発明の式Ｉの化合物は、以下から選ばれるいずれか一つの化合物以外である：
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−ブチル−3,5−ジヒドロ−3−メチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5,5−ジフェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−エチル−5,5−ジフェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5,5−ビス(3−メトキシフェニル)−3−メチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−ブロモフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ビス(4−ブロモフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
【００４６】
2−アミノ−5−[1,1'−ビフェニル]−4−イル−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[1,1'−ビフェニル]−3−イル−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(4−ピリジニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−ピリジニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−チエニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(1H−インドール−1−イル)フェニル]−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−ブチル−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[1,1'−ビフェニル]−3−イル−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3−(3−チエニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−(3'−メチル[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3−(5−メチル−2−チエニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
【００４７】
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3−(4−メチル−2−チエニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1,4−ジメチル−5−オキソ−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボニトリル；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3'−メトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3'−クロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(3H−インドール−5−イル)フェニル]−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(3'−エトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3'−(メトキシメチル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3−(1−ナフタレニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ベンゾ[b]チエン−2−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ベンゾ[b]チエン−3−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1,4−ジメチル−5−オキソ−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボン酸メチルエステル；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(5−ピリミジニル)フェニル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3',4'−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3',5'−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
【００４８】
2−アミノ−5−(2',5'−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2',3'−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−ブトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−5−[3'−(メチルスルホニル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[2−フルオロ−5−(3−ピリジニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[2−フルオロ−5−(4−ピリジニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[4−フルオロ−3−(3−ピリジニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[4−フルオロ−3−(4−ピリジニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−(4'−メトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(4−メトキシ−3−ピリジニル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(6−メトキシ−3−ピリジニル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−クロロ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−5−[3−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(5−クロロ−2−チエニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
【００４９】
5−(3'−アセチル[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボキサミド；
2−アミノ−5−(3'−エトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−フルオロ−3'−メトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(6−フルオロ−3'−メトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−ブトキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3,5−ジヒドロ−3−メチル−5−[3'−(メチルスルホニル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−5−フェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
N−[3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)[1,1'−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド；
3'−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボン酸メチルエステル；
2−アミノ−3−(1,1−ジメチルエチル)−3,5−ジヒドロ−5,5−ジフェニル−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5,5−ジフェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3−ブチル−5,5−ジフェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ジフェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
【００５０】
2−アミノ−5,5−ビス−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2−クロロ−フェニル)−5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンジル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ビス−(2−クロロ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−ベンジル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5,5−ビス−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−メトキシ−フェニル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−5−(4−メトキシ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2−メトキシ−ベンジル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン； 及び
2−アミノ−5,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【００５１】
いくつかの実施態様において、R3は、−C1-6アルキル；−C1-3アルキル；又はメチルである。
いくつかの実施態様において、R3は、Hである。
いくつかの実施態様において、R3は、式−C1-3アルキル−ヘテロシクロアルキルの基、ここにおいてヘテロシクロアルキルは非置換又は置換されており；又はテトラヒドロフラニルメチルであり、ここにおいてテトラヒドロフラニル部分は非置換又は置換されている。
いくつかの実施態様において、R1は、−C1-3アルキル；又はメチル、エチル若しくはイソプロピルである。
いくつかの実施態様において、R1は、−C3-6シクロアルキル；又は−シクロペンチルである。
【００５２】
いくつかの実施態様において、R1は、非置換のフェニル又は−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、−C1-6アルコキシ、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、若しくは式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２、若しくは３個の基で置換されたフェニルである。いくつかのさらなる実施態様において、R1のフェニルは、−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、又は式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２、
又は３個の基で置換されている。なおさらなる実施態様において、R1フェニルは、−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる１、２、又は３個の基で置換されている。
【００５３】
いくつかの実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されたC6-14アリール；ナフチル又はフェニルである。いくつかの実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されている。
【００５４】
いくつかの実施態様において、各R10基は、ハロゲン、OH及びC1-3アルコキシから独立して選ばれる。
いくつかの実施態様において、各R10基は、独立して選ばれるR20又はR30基である。
いくつかの実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR20基で場合により置換されている。
【００５５】
いくつかの実施態様において、R20基は、C1-3アルコキシ、F、Cl、Br、OH、−C(=O)−O−C1-3アルキル、C1-3アルキル、CF3、OCF3、フェノキシ、ベンジルオキシ、−S(=O)2−CH3、−C(=O)−CH3、−N(CH3)2、−NH−C(=O)−CH3、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−NH2、−C(=O)OH、CH2OH、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニル、−CH2−O−CH3、式−C(=O)−N(R50)(R51)又は−S(=O)2−N(R50)(R51)の基から独立して選ばれる３個までのR21基で場合により置換されたフェニル基であり、ここでR50及びR51は一緒になって−(CH2)4−を形成し；
又はそれらが結合しているフェニル基の隣接する原子上のいずれか２つのR21基は、式−O−CH2−O−の基を形成することができる。
【００５６】
いくつかの実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR30基で場合により置換されている。
【００５７】
いくつかの実施態様において、R30基は、チオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、クロメニル、イソベンゾチオフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、又はフリルから選ばれるヘテロアリール基であり、これらはそれぞれOH、CN、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアリール又はフェニルスルホニルから独立して選ばれる３個までのR22基で場合により置換されている。
【００５８】
いくつかの実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換されたC7-24アリールアルキルである。
【００５９】
いくつかの実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換された2−フェニルエチルである。
【００６０】
いくつかの実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、C1-6アルコキシ−、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、又は式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる。
【００６１】
いくつかの実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、又は式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる。
【００６２】
いくつかの実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる。
【００６３】
また、本明細書において、式Ｉ中、R3は、H、−C1-3アルキル又は−C1-3アルキル−ヘテロシクロアルキル、ここにおいてヘテロシクロアルキルは非置換又は置換されており；そしてR1は、−C1-3アルキル、−C3-6シクロアルキル、又は非置換のフェニル又は−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、−C1-6アルコキシ、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、若しくは式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２、若しくは３個の基で置換されたフェニルである、構造式Iの化合物が提供される。
【００６４】
いくつかの実施態様において、R3は、メチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、ここにおいてテトラヒドロフラニル部分は、非置換又は置換されており；そしてR1は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、又は−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、若しくは式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる１、２、若しくは３個の基で置換されたフェニルである。いくつかのさらなる実施態様において、R1のフェニルは、−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる１、２、又は３個の基で置換されている。
【００６５】
いくつかのさらなる実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されたC6-14アリールである。別のさらなる実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルである。別の実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR10基で場合により置換されている。別のさらなる実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR20基で場合により置換されている。別のさらなる実施態様において、R2は、ナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれ独立して選ばれる３個までのR30基で場合により置換されている。別のさらなる実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換されたC7-24アリールアルキルである。別のさらなる実施態様において、R2は、独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換された2−フェニルエチルである。
【００６６】
いくつかのさらなる実施態様において、各R10基は、ハロゲン、OH及びC1-3アルコキシから独立して選ばれる。
【００６７】
いくつかのさらなる実施態様において、各R10基は、独立して選ばれるR20又はR30基である。
【００６８】
いくつかのさらなる実施態様において、R20基は、それぞれ独立してナフチル又はフェニルであり、これらはそれぞれC1-3アルコキシ、F、Cl、Br、OH、−C(=O)−O−C1-3アルキル、C1-3アルキル、CF3、OCF3、フェノキシ、ベンジルオキシ、−S(=O)2−CH3、−C(=O)−CH3、−N(CH3)2、−NH−C(=O)−CH3、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−NH2、−C(=O)OH、CH2OH、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニル、−CH2−O−CH3、式−C(=O)−N(R50)(R51)又は−S(=O)2−N(R50)(R51)の基から独立して選ばれる３個までのR21基で場合により置換されており、ここでR50及びR51は一緒になって−(CH2)4−を形成し；
又はそれらが結合しているナフチル又はフェニルの隣接する原子上のいずれか２つのR21基は、式−O−CH2−O−の基を形成することができる。
【００６９】
いくつかのさらなる実施態様において、R30基は、チオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、クロメニル、イソベンゾチオフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、又はフリルから選ばれるヘテロアリール基であり、これらはそれぞれOH、CN、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3
ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアリール又はフェニルスルホニルから独立して選ばれる３個までのR22基で場合により置換されている。
【００７０】
R2が独立して選ばれる３個までのR11基で場合により置換された2−フェニルエチルであるいくつかのさらなる実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−C1-6アルキル、−ハロゲン、C1-6アルコキシ−、−C1-6ヒドロキシアルキル、−C1-6ハロアルキル、又は式−アリール−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる。なおさらなる実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−C1-3アルキル、−ハロゲン、C1-3アルコキシ−、−C1-3ヒドロキシアルキル、−C1-3ハロアルキル、又は式−フェニル−C1-3アルコキシの基から独立して選ばれる。なおさらなる実施態様において、R11基は、それぞれ−OH、−CH3、−Cl、−F、−Br、−OCH3、−CH2OH、−CH2Br、又は式−フェニル−OCH3の基から独立して選ばれる。
【００７１】
いくつかの実施態様において、本発明は、以下から選ばれる化合物を提供する：
2−アミノ−5−[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5,5−ジフェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
【００７２】
2−アミノ−3,5−ジメチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−イソプロピル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エチル]−3,5−ジメチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3,5−ジメチル−5−(2−フェニルエチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−ビフェニル−3−イル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5,5−ジフェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(2−ナフチル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
【００７３】
2−アミノ−5−エチル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−シクロペンチル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−エチル−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−ベンジル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−チエニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−チエニル)フェニル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(2'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
メチル3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−4−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(4'−クロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(2'−メチルビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(3'−メチルビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(4'−メチルビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(4'−フルオロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
【００７４】
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[2'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(2'−クロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(2'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(4'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3',5'−ジクロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3',5'−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(2−ナフチル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(4'−フェノキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
【００７５】
2−アミノ−5−[3−(1−ベンゾチエン−3−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−クロロ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(1−ナフチル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4'−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[4'−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(3−キノリン−5−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
5−(4'−アセチルビフェニル−3−イル)−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4'−(ジメチルアミノ)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(3−ピリジン−4−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(5−クロロ−2−チエニル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
5−(3'−アセチルビフェニル−3−イル)−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−クロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
【００７６】
N−[3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−4−イル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−N,N−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4'−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3'−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
N−[3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−4−イル]メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4'−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(3'−イソプロピルビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−｛3−[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル]フィニル｝−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4'−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
【００７７】
N−[3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−イル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール4−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−(2',4'−ジクロロビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[2'−(メトキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[3'−(メトキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
2−アミノ−5−[4'−(メトキシメチル)ビフェニル−3−イル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩；
メチル−3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩；
又はそれらの医薬上許容しうる塩、代替塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【００７８】
また、本発明の化合物としては、本明細書に記載されたいずれかの式の医薬上許容しうる塩、互変異性体及び生体内で加水分解可能な前駆体が含まれる。さらに、本発明の化合物には、水和物及び溶媒和物が含まれる。
【００７９】
本発明の化合物は、薬剤として使用することができる。いくつかの実施態様において、本発明は、薬剤として使用するための本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、Aβ−関連の病理を治療又は予防する薬剤として使用するために本明細書に記載された化合物を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Aβ−関連の病理は、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、血管由来の混合型認知症(dementia of mixed vascular origin)、変性由来の認知症(dementia of degenerative origin)、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症(cortical basal degeneration)である。
【００８０】
いくつかの実施態様において、本発明は、Aβ−関連の病理を治療又は予防する薬剤の製造における、本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供する。さらにいくつかの実施態様において、Aβ関連の病理には、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、（アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症 (dementia of mixed vascular and degenerative origin)、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連する認知症のような疾患に関連する）神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症が含まれる。
【００８１】
いくつかの実施態様において、本発明は、BACEを本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体と接触させることを含む、BACEの活性を阻害する方法を提供する。BACEは、大きなβ−セクレターゼ活性を示すと考えられ、そしてアミロイド−β−タンパク質(Aβ)の産生における律速段階であるとみなされる。従って、本明細書に提供される化合物のような阻害剤を通してBACEを阻害することは、Aβ及びその部分の沈着を阻害するのに有用である。Aβ及びその部分の沈着は、アルツハイマー病のような疾患と関係があるため、BACEは、Aβ関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、（アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連する認知症のような疾患に関連する）神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症の治療及び／又は予防として薬剤開発の重要な候補物質である。
【００８２】
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体の治療的有効量を哺乳動物(ヒトを含む)に投与することを含む、Aβ関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、（アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連する認知症のような疾患に関連する）神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症の治療方法を提供する。
【００８３】
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体の治療的有効量を哺乳動物(ヒトを含む)に投与することを含む、Aβ関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、（アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連する認知症のような疾患に関連する）神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症の予防方法を提供する。
【００８４】
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体及び認知及び／又は記憶増強剤を哺乳動物(ヒトを含む)に投与することによる、Aβ関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、（アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連する認知症のような疾患に関連する）神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症の治療又は予防方法を提供する。
【００８５】
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載された式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体、ここにおいて構成メンバーは本明細書に提供されており、及びコリンエステラーゼ阻害剤又は抗炎症剤を哺乳動物(ヒトを含む)に投与することによる、Aβ関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、（アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症並びにパーキンソン病に関連する認知症のような疾患に関連する）神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症の治療又は予防方法を提供する。
【００８６】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の本明細書に記載されたいずれかの式の化合物又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体及び非定型抗精神病薬を哺乳動物(ヒトを含む)に投与することによる、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、（アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する）神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症、又は本明細書に記載された他のいずれかの疾患、障害若しくは状態の治療又は予防方法を提供する。非定型抗精神病薬には、オランザピン(ジプレキサとして市販されている)、アリピプラゾール(アビリファイとして市販されている)、リスペリドン(リスパダールとして市販されている)、クエチアピン(セロクエルとして市販されている)、クロザピン(クロザリルとして市販されている)、ジプラシドン(ジオドンとして市販されている)及びオランザピン／フルオキセチン(シンビアックスとして市販されている)が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００８７】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療される哺乳動物又はヒトは、特定の疾患又は障害、例えば本明細書に記載されたものと診断される。これらの場合、治療される哺乳動物又はヒトは、このような治療の必要がある。しかしながら、診断を予め実施する必要はない。
【００８８】
本明細書に定義される抗認知症治療は、単独の治療として適用することができ、又は本発明の化合物に加えて、慣用の化学療法を伴うことができる。このような化学療法は、以下の分類の薬剤：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知及び／又は記憶増強剤又は非定型抗精神病薬を1つ又はそれ以上含むことができる。
【００８９】
このような共同治療は、治療の個々の成分を、同時に、逐次的に又は別々に投与するやり方で実施することができる。このような組み合わせ生成物では、本発明の化合物が使用される。
【００９０】
認知増強剤、記憶増強剤及びコリンエステラーゼ阻害剤には、オネペジル(onepezil)(アリセプト)、ガランタミン(レミニール又はラザダイン)、リバスチグミン(エクセロン)、タクリン(コグネックス)及びメマンチン(ナメンダ、アクスラ又はエビクサ)が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００９１】
非定型抗精神病薬には、オランザピン(ジプレキサとして市販されている)、アリピプラゾール(アビリファイとして市販されている)、リスペリドン(リスパダールとして市販されている)、クエチアピン(セロクエルとして市販されている)、クロザピン(クロザリルとして市販されている)、ジプラシドン(ジオドンとして市販されている)及びアランザピン／フルオキセチン(シンビアックスとして市販されている)が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００９２】
また、本発明は、活性成分として本明細書の１つ又はそれ以上の化合物を少なくとも１つの医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００９３】
BACEを阻害するか又はAβ−関連の病理を治療若しくは予防する医薬組成物、薬剤、薬剤の製造に使用する場合、本発明の化合物には、本明細書に記載された式のいずれかの化合物、並びにその医薬上許容しうる塩、互変異性体及び生体内で加水分解可能な前駆体が含まれる。さらに、本発明の化合物には、水和物及び溶媒和物が含まれる。
【００９４】
本明細書に記載された定義は、本明細書を通して使用される用語を明らかにするものである。「ここで」なる用語は、明細書全体を意味する。
【００９５】
本明細書に使用されるように、ここで使用される「場合により置換された」なる用語は、置換が場合によるものであり、従って明記された原子又は部分が非置換でありうることを意味する。置換が望ましい場合、このような置換は、明記された原子又は部分におけるいずれかの数の水素が指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味するが、但し、明記された原子又は部分の通常の原子価を超えることはなく、置換により安定な化合物が生成する。例えば、メチル基(すなわちCH3)が場合により置換されている場合、炭素原子上の３個の水素は、置き換えられることができる。このような置換基の例としては、ハロゲン、CN、NH2、OH、SO、SO2、COOH、OC1-6アルキル、CH2OH、SO2H、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C(=O)C1-6アルキル、C(=O)OC1-6アルキル、C(=O)NH2、C(=O)NHC1-6アルキル、C(=O)N(C1-6アルキル)2、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、NHC(=O)C1-6アルキル、NC(=O)(C1-6アルキル)2、C5-6アリール、OC5-6アリール、C(=O)C5-6アリール、C(=O)OC5-6アリール、C(=O)NHC5-6アリール、C(=O)N(C5-6アリール)2、SO2C5-6アリール、SO2NHC5-6アリール、SO2N(C5-6アリール)2、NH(C5-6アリール)、N(C5-6アリール)2、NC(=O)C5-6アリール、NC(=O)(C5-6アリール)2、C5-6ヘテロシクリル、OC5-6ヘテロシクリル、C(=O)C5-6ヘテロシクリル、C(=O)OC5-6ヘテロシクリル、C(=O)NHC5-6ヘテロシクリル、C(=O)N(C5-6ヘテロシクリル)2、SO2C5-6ヘテロシクリル、SO2NHC5-6ヘテロシクリル、SO2N(C5-6ヘテロシクリル)2、NH(C5-6ヘテロシクリル)、N(C5-6ヘテロシクリル)2、NC(=O)C5-6ヘテロシクリル、NC(=O)(C5-6ヘテロシクリル)2が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００９６】
本発明における種々の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、シス−及びトランス異性体、R−及びS−鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、そのラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物、を含む全てのこのような化合物を考慮しており、これらは本発明の範囲内に包含される。アルキル基のような置換基では、さらなる不斉炭素原子が存在することができる。全てのこのような異性体と同様にそれらの混合物は、本発明に包含されるものとする。本明細書に記載された化合物は、不斉中心を有することができる。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性な又はラセミ体の形態で単離することができる。ラセミ体の分割によるか又は光学活性な出発物質からの合成によるような光学活性な形態を製造する方法は当分野でよく知られている。必要に応じて、ラセミ体物質の分離は、当分野で知られている方法によって実施することができる。オレフィン、C=N二重結合、及びその他の多くの幾何異性体は、ここに記載された化合物に存在することができ、そして全てのこのような安定な異性体は、本発明に企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体は、記載されており、そして異性体の混合物として又は分離された異性体形態として単離することができる。特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されてなければ、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体の形態及び全ての幾何学的異性体形態が意図されている。
【００９７】
置換基への結合が、環中の2個の原子をつなぐ結合を交差して示されている場合、このような置換基は、環上のすべての原子に結合することができる。置換基が所定の式の化合物の残りの部分にどの原子を経て結合するか示されずに置換基が記載されている場合、このような置換基は、このような置換基中のすべての原子を経て結合することができる。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物を生じる場合のみ許容される。
【００９８】
本明細書に使用されるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、1〜12個の炭素原子を有するか又は特定の炭素原子数が提示されている場合、その特定の数を意図する分枝鎖及び直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「C1−6アルキル」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本明細書に使用されるように、「C1-3アルキル」は、末端置換基又は2個の置換基をつなぐアルキレン(又はアルキレニル)基であるにせよ、具体的には分枝鎖及び直鎖両方のメチル、エチル及びプロピルが含まれることが理解される。
【００９９】
本明細書に使用されるように、「アルケニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基のことである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニル、などが含まれる。「アルケニレニル」なる用語は、二価の連結アルケニル基のことである。
【０１００】
本明細書に使用されるように、「アルキニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基のことである。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、などが含まれる。「アルキレニル」なる用語は二価の連結アルキニル基のことである。
【０１０１】
本明細書に使用されるように、「芳香族」は、芳香族特徴(例えば、4n + 2個の非局在化電子)を有し、約14個までの炭素原子を含む、１つ又はそれ以上の多不飽和炭素環を有するヒドロカルビル基のことである。
【０１０２】
本明細書に使用されるように、「アリール」なる用語は、5〜14個の炭素原子で構成される芳香族環構造のことである。5、6、7及び8個の炭素原子を含んでなる環構造は、単環芳香族基、例えばフェニルである。8、9、10、11、12、13又は14個を含んでなる環構造は、少なくとも1個の炭素がその中のいずれか2つの近接する環に共通である多環式部分(例えば、環は「縮合環である)、例えばナフチルである。芳香族環は、1つ又はそれ以上の環位置において前記のような置換基で置換されることができる。また、「アリール」なる用語には、２つ又はそれ以上の炭素が２つの近接環に共通し(環は、「縮合環」である)、その際、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであることができる、２つ又はそれ以上の環式環を有する多環式環系が含まれる。オルト、メタ及びパラなる用語は、それぞれ1,2−、1,3−及び1,4−二置換されたベンゼン誘導体に適用される。例えば、1,2−ジメチルベンゼンとオルトジメチルベンゼンの名称は、同義である。
【０１０３】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を有する、環化されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む非芳香族環式炭化水素のことである。シクロアルキル基は、単又は多環式(例えば、2、3又は4個の縮合又は架橋された環を有する)基を含むことができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、などが含まれる。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、共通の結合を有する)１つ又はそれ以上の芳香族環を有する部分、例えばシクロペンタン(すなわちインダニル)、シクロペンテン、シクロヘキサン、などのベンゾ誘導体が含まれる。さらに、「シクロアルキル」なる用語には、特定の炭素原子数を有する飽和環基が含まれる。これらには、縮合又は架橋された多環式系が含まれうる。好ましいシクロアルキルは、その環構造中に3〜10個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは環構造中に3、4、5及び6個の炭素を有する。例えば、「C3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような基を表す。
【０１０４】
本明細書に使用されるように、「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして3〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビル基を含んでなる環のことである。
【０１０５】
本明細書に使用されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。「パーハロ」なる用語は、基中の炭素の完全ハロゲン化のことである(J. Chem. Documentation, 1974, 14, p. 98参照)。
【０１０６】
「対イオン」は、小さな負又は正に帯電した種、例えばクロリド(Cl-)、ブロミド(Br-)、ヒドロキシド(OH-)、アセテート(CH3COO-)、スルフェート(SO42-)、トシレート(CH3−フェニル−SO3-)、ベンゼンスルホネート(フェニル−SO3-)、ナトリウムイオン(Na+)、カリウム(K+)、アンモニウム(NH4+)、などを表すために使用される。
【０１０７】
本明細書に使用されるように、「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「複素環」なる用語は、環構造の一部としてN、O及びSから独立して選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有し、そして環中に3〜20個の原子を含む一価及び二価の構造を含む環、より好ましくは3〜7員環のことである。ヘテロシクリル中の環形成原子の数は、本明細書の範囲に記載されている。例えば、C5−10ヘテロシクリルは、5〜10個の環形成原子からなり、その際、環形成原子の少なくとも１つがN、O又はSである環構造のことである。複素環式基は、１つ又はそれ以上の二重結合を含み、飽和又は部分的に飽和又は不飽和であることができ、そして複素環式基は、多環式系の場合のように複数の環を含むことができる。本明細書に記載される複素環式環は、生成した化合物が安定ならば、炭素上又はヘテロ原子上で置換されることができる。特に明記されてない限り、ヘテロシクリル中の窒素は、場合により四級化することができる。ヘテロシクリル中のS及びO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しないことが理解される。
【０１０８】
ヘテロシクリルの例としては、1H−インダゾール、2−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル)、4−ピペリドニル、4aH−カルバゾール、4H−キノリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アザビシクロ、アゼチジン、アゼパン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル(benzimidazalonyl)、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、b−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、ジアゼパン、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン、ジヒドロフロ[2,3 b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルザジニル(phenarsazinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、N−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニルジオン、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラメチルピペリジニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェネイル、チイラン、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１０９】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのヘテロ原子環員、例えば硫黄、酸素又は窒素を有する芳香族複素環のことである。ヘテロアリール基には、単環式及び多環式(例えば、2、3又は4個の縮合環を有する)系が含まれる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル(すなわちピリジニル)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル(すなわちフラニル)、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、などが含まれるが、これらに制限されるわけではない。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1〜約20個の炭素原子を有し、そしてさらなる実施態様において、約3〜約20個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、3〜約14個、4〜約14個、3〜約7個又は5〜6個の環形成原子を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1〜約4個、1〜約3個又は1〜2個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1個のヘテロ原子を有する。
【０１１０】
本明細書に使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、O、N及びSから独立して選ばれる1〜3個の環ヘテロ原子を含む5〜7員環式非芳香族基を意味するものとする。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、などが含まれるが、これらに制限されるわけではない。適切なヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロフラニルである。
【０１１１】
本明細書に使用されるように、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素橋を通して結合された、明記された炭素原子数を有する先に定義されたアルキル基を表す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが含まれるが、これらに制限されるわけではない。同じように、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄橋を通して結合された、明記された炭素原子数を有する先に定義されたアルキル基を表す。
【０１１２】
本明細書に使用されるように、「カルボニル」なる用語は、当分野で認められており、そして、一般式
【化３】
2009520686.tif 000005
によって表すことができるような部分を含み：ここにおいて、Xは結合であるか、又は酸素若しくは硫黄を表し、そしてRは水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R''又は医薬上許容しうる塩を表し、R'は、水素、アルキル、アルケニル又は−(CH2)m−R''を表し、ここで、mは整数10未満又はそれに等しく、そしてR''は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。Xが酸素であり、そしてR及びR'が水素ではない場合、式は、「エステル」を表す。Xが酸素であり、そしてRが上に定義された通りである場合、その部分は、本明細書においてカルボキシル基に相当し、そして特にR'が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Xが酸素であり、そしてR'が水素である場合、式は「ホルメート」表す。一般に、上式の酸素原子が硫黄によって置き換えられる場合、式は、「チオールカルボニル」基を表す。Xが硫黄であり、そしてR及びR'が水素ではない場合、式は「チオールエステル」表す。Xが硫黄であり、そしてRが水素である場合、式は「チオールカルボン酸」を表す。Xが硫黄であり、そしてR'が水素である場合、式は「チオールホルメート」を表す。一方、Xが結合であり、そしてRが水素ではない場合、上式は「ケトン」基を表す。Xが結合であり、そしてRが水素である場合、上式は「アルデヒド」基を表す。
【０１１３】
本明細書に使用されるように、「スルホニル」なる用語は、一般式
【化４】
2009520686.tif 000006
によって表すことができる部分のことであり：ここにおいて、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルによって表されるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１４】
本明細書に使用されるように、いくつかの置換基は、２つ又はそれ以上の基の組み合わせで記載される。例えば、「C(=O)C3-9シクロアルキルRd」の表示は、構造：
【化５】
2009520686.tif 000007
に相当することを意味し、ここにおいて、pは1、2、3、4、5、6又は7(すなわちC3-9シクロアルキル)であり；C3−9シクロアルキルは、Rdによって置換されており；そして「C(=O)C3-9シクロアルキルRd」の付く位置は、表示の左にあるカルボニル基の炭素原子を通してである。
【０１１５】
例えば、「アリールアルキル」及び「アリールアルキルオキシ」なる表示は、それぞれ、2つの示された変種によって説明されるタイプの構造に相当することを意味する：
【化６】
2009520686.tif 000008
本明細書に使用されるように、「保護基」なる成句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変化から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学の領域は、概説されている(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999)。
【０１１６】
本明細書に使用されるように、ここで使用される「医薬上許容しうる」は、安全な医学上の判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相応したそれらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形のことである。
【０１１７】
本明細書に使用されるように、「医薬上許容しうる塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性塩(すなわち、カウンターイオンも含む)を製造することによって改質された、開示された化合物の誘導体のことである。医薬上許容しうる塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；及び類似のものが含まれるが、これらに制限されるわけではない。医薬上許容しうる塩には、例えば非毒性無機又は有機酸から形成された親化合物の、慣用の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような慣用の非毒性塩には、塩酸、リン酸などのような無機酸から誘導されたもの；及び例えば乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、などのような有機酸から製造された塩が含まれる。
【０１１８】
本発明の医薬上許容しうる塩は、慣用の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中若しくは有機溶媒中、又は2つの混合物中でこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることによって製造することができ；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が使用される。
【０１１９】
本明細書に使用されるように、「生体内で加水分解可能な前駆体」は、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む本明細書に記載された式Iの化合物の生体内で加水分解可能な(又は切断可能な)エステルを意味する。例えばアミノ酸エステル、C1-6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシ、又はリンアミド酸環式エステルである。
【０１２０】
本明細書に使用されるように、「互変異性体」は、水素原子の移動により生じる平衡が存在する他の構造異性体を意味する。例えば、生成した化合物がケトン及び不飽和アルコールの両方の性質を有するケト−エノール互換異性である。
【０１２１】
本明細書に使用されるように、「安定な化合物」及び「安定な構造体」は、反応混合物から有用な程度の純度に単離して、有効な治療剤へ処方する際に残存するのに十分に強い化合物を指すものとする。
【０１２２】
本発明は、本発明の同位体的に標識化された化合物をさらに含む。「同位体的に」又は「放射性標識化された」化合物は、１つ又はそれ以上の原子が自然界で典型的に見出される(すなわち、自然に存在する)原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた又は置換された本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種としては、2H(重水素としてDとも記される)、3H(トリチウムとしてTとも記される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及び131Iが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本放射性標識化された化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化された化合物の特異的な用途に左右される。例えば、生体外の受容体標識化及び競合アッセイでは、3H、14C、82Br、125I、131I、又は35Sを組み込む化合物が一般に最も有用である。放射性画像化の用途では、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br又は77Brが一般に最も有用である。
【０１２３】
「放射性標識化された化合物」は、組み込まれた少なくとも１つの放射性核種を有する化合物であると理解される。いくつかの実施態様において、放射性核種は、3H、14C、125I、35S及び82Brからなる群より選択される。
【０１２４】
本明細書に定義される抗認知症治療は、単独の治療として適用することができるし、又は本発明の化合物に加えて、慣用の化学療法を伴うことができる。
【０１２５】
このような共同治療は、治療の個々の成分を同時に、逐次的に又は別々に投与することによって実施することができる。このような組み合わせ生成物では、本発明の化合物が使用される。
【０１２６】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、口腔に、膣に、直腸に、吸入により、通気により、舌下に、筋内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸腔内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、脳室内に及び関節への注射によって投与することができる。
【０１２７】
特定の患者に最も適当な個々の処方計画及び投与量レベルを決定する際、投与量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢及び体重及び主治医によって通常考えられる他の要因に応じて左右される。
【０１２８】
認知症の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて認知症の症状を徴候的に緩和する、認知症の進行を遅らせる、又は認知症の症状を有する患者においてさらに悪化する危険性を軽減するのに十分な量である。
【０１２９】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体又は液体であることができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
【０１３０】
固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用できる1つ又はそれ以上の物質であることができ；また、それは封入材料であることもできる。
【０１３１】
散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物中にある微粉固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結着性を有する担体と適切な比率で混合され、そして所望の形状及びサイズで成形される。
【０１３２】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物を最初に溶融し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均質混合物を、都合のよいサイズの型へ注ぎ、冷却して凝固させる。
【０１３３】
適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、などが含まれる。
【０１３４】
本発明のいくつかの化合物は、種々の無機及び有機酸並びに塩基と塩を形成することができ、そしてまた、このような塩は本発明の範囲内にある。例えば、このような慣用の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、リン酸などから誘導されたもの；及び有機酸、例えば乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩などから製造された塩が含まれる。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の治療処置(予防療法を含む)のための式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を提供し、それは、通常標準薬務に従って医薬組成物として処方される。
【０１３６】
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、本明細書に言及された1つ又はそれ以上の疾患状態の治療において有益な１つ又はそれ以上の薬物を含むか又は併用投与(同時に又は逐次的に)することができる。
【０１３７】
組成物なる用語は、活性成分又は医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる担体との製剤を含むものとする。例えば、本発明では、当分野で知られている手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、点鼻薬、坐剤、微粉砕された散剤又は吸入用のエアゾル若しくはネブライザー、及び非経口使用(静脈内、筋内又は注入を含む)のための滅菌水性若しくは油性の液剤又は懸濁剤又は滅菌乳剤の形態に処方することができる。
【０１３８】
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤の例として挙げることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に処方することができる。経口投与用の水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして所望の適切な着色剤、着香剤、安定剤及び濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を水中で粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及び医薬組成物分野に知られている他の懸濁化剤と共に分散することによって製造することができる。
【０１３９】
医薬組成物は単位剤形であることができる。このような形態では、組成物は、活性成分の適当な量を含む単位用量に分割される。単位剤形は、包装された製剤、製剤の個別量を含んでなるパッケージ、例えば、パケット状の錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の散剤であることができる。また、単位剤形は、カプセル、カシェ剤若しくは錠剤それ自体あることもでき、又はそれは適当な数のこれらの包装された形態のいずれかであることができる。
【０１４０】
組成物は、いずれかの適切な投与経路及び手段のために処方することができる。医薬上許容しうる担体又は希釈剤には、経口、直腸、鼻、局所(バッカル及び舌下を含む)、膣又は非経口(皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下及び硬膜外を含む)投与に適した製剤中で使用されるものが含まれる。製剤は、単位剤形で都合よく存在することができ、そして、薬学の当分野でよく知られた方法のいずれかによって製造することができる。
【０１４１】
固形組成物については、慣用の非毒性固形担体が含まれ、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、などを使用することができる。液体の医薬上投与可能な組成物は、例えば、上に定義された活性化合物及び場合により医薬補助剤を、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール、などのような担体中に溶解、分散などして、それによって溶液又は懸濁液を形成して製造することができる。また、所望により、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤又は乳化剤、pH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、などを含むことができる。このような剤形を製造する実際の方法は、当業者に知られているか、又は明らかである；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975参照。
【０１４２】
本発明の化合物は、種々のやり方で誘導体化することができる。本明細書に使用されるように、化合物の「誘導体」には、塩(例えば医薬上許容しうる塩)、すべての複合体(例えば包接複合体又は化合物とのクラスレート、例えばシクロデキストリン、又はMn2+及びZn2+のような金属イオンとの配位化合物)、エステル、例えば生体内で加水分解可能なエステル、遊離酸又は塩基、化合物の多形性形態、溶媒和物(例えば水和物)、プロドラッグ又は脂質、カップリングパートナー及び保護基が含まれる。「プロドラッグ」は、例えば生体内で生物活性化合物に転化されるすべての化合物を意味する。
【０１４３】
本発明の化合物の塩は、生理学上十分に許容され非毒性であることが好ましい。塩の多くの例は、当業者に知られている。全てのこのような塩は本発明の範囲内にあり、そして化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
【０１４４】
酸性基を有する化合物、例えばカルボキシレート、ホスフェート又はスルフェートは、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えばNa、K、Mg及びCa、並びに有機アミン、例えばトリエチルアミン及びトリス(2−ヒドロキシエチル)アミンと塩を形成することができる。塩は、化合物と塩基性基、例えばアミン無機酸、例えば塩酸、リン酸若しくは硫酸又は有機酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸若しくは酒石酸との間で形成することができる。酸性及び塩基性基の両方を有する化合物は、内部塩を形成することができる。
【０１４５】
酸付加塩は、様々な酸、無機及び有機の両方を用いて形成することができる。酸付加塩の例としては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸を用いて形成された塩が含まれる。
【０１４６】
化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性となりうる官能基(例えば、COOHはCOOとなりうる)を有する場合、塩は適切なカチオンを用いて形成することができる。適切な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオン、例えばNa+及びK+、アルカリ土類カチオン、例えばCa2+及びMg2+、並びに他のカチオン、例えばAl3+が含まれるが、これらに制限されるわけではない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわちNH4+)及び置換されたアンモニウムイオン(例えばNH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が含まれるが、これらに制限されるわけではない。いくつかの適切な置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから誘導されたものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
【０１４７】
化合物がアミン官能基を含む場合、これは、例えば、当業者によく知られている方法に従ってアルキル化剤との反応によって第四級アンモニウム塩を形成することができる。このような第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１４８】
また、アミン官能基を含む化合物は、N−オキシドを形成することができる。本明細書におけるアミン官能基を含む化合物に対する言及は、N−オキシドを含む。
【０１４９】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１つ又は複数の窒素原子を酸化してN−オキシドを形成することができる。N−オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素を含む複素環の窒素原子のN−オキシドである。
【０１５０】
N−オキシドは、対応するアミンを酸化剤、例えば過酸化水素又は過酸(例えばペルオキシカルボン酸)で処理することによって形成することができ、例えばJerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照のこと。より詳しくは、N−オキシドは、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509−514)の手法によって製造することができ、ここでは、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、アミン化合物をm−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)と反応させる。
【０１５１】
エステルは当分野でよく知られている技術を用いて化合物中に存在するヒドロキシル又はカルボン酸基と適当なカルボン酸又はアルコールの反応パートナーとの間で形成することができる。エステルの例は、基C(=O)ORを含む化合物であり、ここにおいて、Rはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。エステル基の特定の例としては、C(=O)OCH3、C(=O)OCH2CH3、C(=O)OC(CH3)3、及びC(=O)OPhが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アシルオキシ(リバースエステル)基の例は、OC(=O)Rによって表され、ここにおいて、Rはアシルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、OC(=O)CH3(アセトキシ)、OC(=O)CH2CH3、OC(=O)C(CH3)3、OC(=O)フェニル、及びOC(=O)CH2Phが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１５２】
化合物のプロドラッグである誘導体は、生体内又は生体外で親化合物の一つに変換できる。典型的に、化合物の生物活性の少なくとも1つは、化合物のプロドラッグの形態中では軽減されており、そしてプロドラッグが転化されて化合物又はその代謝物を放出することによって活性化することができる。いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルである(例えば生理学上許容しうる代謝的に不安定なエステル)。代謝の際、エステル基は(−C(=O)OR)を切断して活性薬物を生じる。このようなエステルは、例えば親化合物中のカルボン酸基(−C(=O)OH)のいずれかをエステル化によって形成することができ、必要に応じて、親化合物中に存在するすべての他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０１５３】
このような代謝的に不安定なエステルの例としては、式−C(=O)OR、式中、Rは：C17アルキル(例えば、Me、Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu)であるもの；C17アミノアルキル(例えば、アミノエチル；2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル；2(4モルホリノ)エチル)；及びアシルオキシ−C17アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；1−アセトキシエチル；1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；1−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；1イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；1シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；及び1(4テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)が含まれる。
【０１５４】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素によって活性化されて、活性化合物又はさらなる化学反応により活性化合物を生成する化合物を生成する(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPT、などのように)。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド結合体であることができるし、又はアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０１５５】
他の誘導体としては、化合物のカップリングパートナーが含まれ、ここにおいて、化合物は、例えば、化合物と化学的にカップリングするか又は物理的に会合することによってカップリングパートナーと結合している。カップリングパートナーの例としては、標識化又はレポーター分子、支持基質(supporting  substrate)、担体又は輸送分子、エフェクター(effector)、薬物、抗体又は阻害剤が含まれる。カップリングパートナーは、化合物上の適当な官能基、例えばヒドロキシル基、カルボキシル基又はアミノ基を経て本発明の化合物と共有結合的に結合することができる。他の誘導体としては、リポソームを用いて化合物を処方することが含まれる。
【０１５６】
化合物がキラル中心を含む場合、化合物の全ての個々の光学的形態、例えば鏡像異性体、エピマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物は、本発明の範囲内である。
【０１５７】
化合物は、多くの異なる幾何異性体及び互変異性体の形態で存在することができ、そして化合物に対する言及は、全てのこのような形態を含む。疑問を回避するため、ここで、化合物がいくつかの幾何異性体又は互変異性体形態の一つで存在することができ、一つしか具体的には記載又は示されていない場合、それでも、他の全てものは本発明の範囲によって包含される。
【０１５８】
投与する化合物の量は、治療する患者により変化し、そして１日当たり約100ng/kg体重、100mg/kg体重、そして好ましくは１日当たり10pg/kg〜10mg/kgで変化する。例えば、投与量は、本開示及び当分野の知識から当業者によって容易に確定することができる。従って、熟練技術者は、本発明の方法で投与すべき組成物中の化合物及び場合により添加剤、賦形剤及び／又は担体の量を容易に決定することができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、生体外でベータセクレターゼ(BACEを含む)活性を阻害することが示された。ベータセクレターゼの阻害剤は、Aβペプチドの形成又は凝集を抑止するのに有用であり、そのため、アルツハイマー病及びAβペプチドの高められたレベル及び／又は沈着と関連する他の神経変性疾患の治療において有益効果を有することが示された。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病及び認知症と関連する疾患の治療に使用することができると考えられる。このため、本発明及びそれらの塩の化合物は、加齢に伴う疾患、例えばアルツハイマー、並びに他のAβ関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチーに対して活性であることが期待される。本発明の化合物は、おそらく広い範囲の認知欠陥増強剤と組み合わせて使用されることが期待されるが、単一の薬剤としても使用することができる。
【０１６０】
一般に、本発明の化合物は、以下に記載する一方又は両方のアッセイで同定され、IC50値は、100マイクロモル又はそれ未満であった。
【０１６１】
IGENアッセイ
酵素を40mM MES pH 5.0中で1:30に希釈した。保存基質(Stock substrate)を40mM MES pH 5.0中で12μMに希釈した。PALMEB溶液を基質溶液(希釈度1:100)に加えた。化合物のDMSO保存溶液又はDMSO単独を40mM MES pH 5.0中で所望の濃度に希釈した。アッセイは、ヌンク(Nunc)からの96穴PCRプレートで行った。DMSO(3μL)中の化合物をプレートに加え、次いで酵素(27μL)を加え、そして化合物と共に5分間プレインキュベートした。次いで、基質(30μL)を用いて反応を開始した。酵素の最終的な希釈度は、1：60であり；基質の最終濃度は、6μM(Kmは、150μMである)であった。室温で20分間反応させた後、反応混合物10μlを除去して、それを0.20MトリスpH 8.0中で1：25に希釈することによって反応を停止した。化合物を手作業でプレートに加え、次いで残りのすべての液体処理をCyBi−ウェル機器で実施した。
【０１６２】
全ての抗体及びストレプトアビジンをコーティングしたビーズを0.5％BSA及び0.5％Tween20を含むPBS中に希釈した。希釈度1:5000のネオエピトープ抗体50μLを希釈度1：25の反応混合物50μLに加えることによって生成物を定量化した。次いで、0.2mg/ml IGENビーズ及び希釈度1:5000のルテニウム化ヤギ抗ウサギ(Ru−Gar)抗体を含むPBS(BSA0.5％，Tween200.5％)100μLを加えた。ネオエピトープ抗体の最終的な希釈度は1：20,000であり、Ru−GARの最終的な希釈度は、1：10,000であり、そしてビーズの最終濃度は、0.1mg/mlであった。室温で2時間インキュベーションした後、CindyAB40プログラムを備えたIGEN機器で混合物を読取った。DMSO単独の添加を用いて100％活性を定めた。20μM対照阻害剤を用いて0％対照活性を定め、そして100nM阻害剤により、単一ポークアッセイ(single poke assays)で対照活性の50％対照を定めた。対照阻害剤は、100nMのIC50による用量応答アッセイにも使用した。
【０１６３】
蛍光アッセイ
酵素を、40mM MES pH 5.0中で1:30に希釈した。保存基質を40mM MES pH 5.0中で30μMに希釈した。PALMEB溶液を、基質溶液(希釈度1:100)に加えた。酵素及び基質保存溶液を、保存液プレートに置くまで氷上に保持した。Platemateプラス機器を使用して全ての液体処理を実施した。酵素(9μL)をプレートに加え、次いでDMSO中の化合物1μLを加え、そして5分間プレインキュベートした。化合物について用量応答曲線を試験する場合、希釈は、生のDMSO中で行い、そしてDMSO保存液を前記のように加えた。基質(10μL)を加え、そして反応は暗所にて室温で1時間進行した。アッセイは、丸底、低容積、非結合表面のCorning 384穴(Corning #3676)中で行った。酵素の最終的な希釈度は、1：60であり；基質の最終濃度は、15μM(Km 25μM)であった。生成物の蛍光は、Victor IIプレート読取装置上で、標識化Edansペプチドのプロトコールを使用して励起波長360nm及び放射波長485nmで測定した。DMSO対照により100％活性レベルを定め、そして0％の活性は、完全に酵素機能を遮断する50μMの対照阻害剤を使用することによって定めた。対照阻害剤は、用量応答アッセイにも使用し、そして95nMのIC50を有した。
【０１６４】
ベータセクレターゼ全細胞アッセイ
HEK Fc33 1の生成：
完全長BACEをコードするcDNAを3つのアミノ酸リンカー(Ala Val Thr)を有するフレーム内で、アミノ酸104で始まるヒトIgG1のFc部分に融合させた。次いで、哺乳動物細胞においてタンパク質を発現するため、BACE Fc構築物をGFP/pGEN IRES neoKベクター(AstraZenecaの専売ベクター)にクローニングした。リン酸カルシウム法を使用して、発現ベクターをHEK 293細胞に安定にトランスフェクションした。コロニーは、250μg/mLのG 418で選択した。限定希釈クローニングを実施して均質な細胞系を生成した。社内で開発されたELISAアッセイを使用して、条件培地中のAPP発現及び分泌されたAβのレベルによりクローンを特徴づけた。BACE/FcクローンFc33 1のAβ分泌は、中程度であった。
【０１６５】
細胞培養：
ヒトBACE(HEK Fc33)を安定に発現するHEK293細胞を、10％ 熱阻害されたFBS(heat inhibit)、0.5mg/ml抗生剤−抗真菌剤溶液、及び0.05mg/ml選択抗生剤G 418を含むDMEM中37℃で成長させた。
【０１６６】
Aβ40放出アッセイ：
細胞を80〜90％集密で収穫した。最終濃度1％でDMSO入りの細胞培養培地中の阻害剤100μLを含む、透明な平底白色96穴細胞培養プレート(Costar 3610)、又は透明な平底96穴細胞培養プレート(Costar 3595)に、1,500,000/mLの細胞密度で細胞100μLを加えた。プレートを37℃で24時間インキュベートした後、細胞培地100μLを丸底96穴プレート(Costar 3365)に移してAβ40レベルを定量化した。下のATPアッセイに記載したATPアッセイ用に細胞培養プレートを保存した。丸底プレートの各穴に、RαAβ40抗体0.2μg/mL及びビオチン化4G8抗体(0.5％BSA及び0.5％Tween 20入りのDPBS中に調製)0.25μg/mLを含む検出溶液50μLを加え、そして4℃で少なくとも7時間インキュベートした。次いで、ルテニウム化ヤギ抗ウサギ抗体0.062μg/mL及びストレプトアビジンコーティングされたダイナビーズ0.125mg/mlを含む溶液50μL(上と同じ緩衝液中で調製した)を穴毎に加えた。プレートをプレート振盪機上22℃で1時間振盪し、次いでIGEN M8分析器中でECLカウントについてプレートを測定した。細胞ベースアッセイに使用した同じ細胞培養培地中で既知濃度のAβ保存溶液の2倍段階希釈によりAβ標準曲線を得た。
【０１６７】
ATPアッセイ：
上に示したように、Aβ40検出のため培地100μLを細胞培養プレートから移した後、まだ細胞を含むプレートを、全細胞ATPを測定する、Cambrex BioScienceからのアッセイキット(ViaLightTMプラス)を使用することにより細胞毒性アッセイ用に保存した。簡単には、プレートの各穴に細胞溶解試薬50μLを加えた。プレートを室温で10分間培養した。ATP測定用の再構成したViaLightTMプラス試薬100μLを添加して２分後、各穴の発光を、LJLプレート読取装置又はWallac Topcountで測定した。
【０１６８】
BACE Biacoreプロトコール
センサチップ製造：
BACEは、Biacore3000機器においてペプチド遷移状態同配体(TSI)又はペプチドTSIのスクランブルバージョン(scrambled version)のいずれかをBiacore CM5センサチップ表面に取り付けることによって検定した。CM5センサチップの表面は、ペプチドを結合するために使用できる4つの明確はチャネルを有する。スクランブルペプチドKFES−スタチン−ETIAEVENVをチャネル1に結合し、そしてTSI阻害剤KTEEISEVN−スタチン−VAEFを同じチップのチャネル2に結合した。2つのペプチドを20mM 酢酸Na pH 4.5中、0.2mg/mLで溶解し、次いで、溶液を14K rpmで遠心分離してすべての粒子を除去した。O.5M N−エチル−N'(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)及び0.5M N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)１対１混合物を5uL/分で7分間注射することによってデキストラン層上のカルボキシル基を活性化した。次いで、対照ペプチドの保存溶液を5uL/分で7分間チャネル1に注射し、次いで、1Mエタノールアミンを5uL/分で7分間注射することによって、残っている活性化カルボキシル基を遮断した。
【０１６９】
アッセイプロトコール
BACE Biacoreアッセイは、BACEをpH 4.5の酢酸Na緩衝液中で0.5μM希釈することによって行った(使用緩衝液からDMSOを除く)。希釈したBACEをDMSO又は5％DMSO最終濃度でDMSO中に希釈した化合物と混合した。BACE/阻害剤混合物を4℃で1時間インキュベートし、次いで、CM5 Biacoreチップのチャネル1及び2上に20μL/分の速度で注射した。信号は、チップに結合したBACEとして応答単位(RU)で測定した。チャネル2におけるTSI阻害剤に対するBACE結合からある種の信号を得た。BACE阻害剤が存在すると、BACEに結合してチップ上でペプチドTSIとの相互作用を阻害することによって信号が軽減された。チャネル1に対するすべての結合は、非特異的であり、チャネル2の応答から差し引いた。DMSO対照を100％として定め、そして化合物の効果をDMSO対照のパーセント阻害として報告した。
【０１７０】
hERGアッセイ
細胞培養
(Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005)によって記載されたhERG発現チャイニーズハムスター卵巣K1(CHO)細胞を、加湿環境(5％CO2)において、L−グルタミン、10％ウシ胎仔血清(FCS)及び0.6mg/ml ハイグロマイシン(全てSigma−Aldrich)を含むF−12ハム培地中、37℃で準集密に成長させた。使用前に、Versene 1:5,000(Invitrogen)の予備加温した(37℃)アリコート3mlを使用して単層を洗浄した。この溶液を吸引した後、インキュベーター中でさらに2mlのVersene 1:5,000 と共に37℃で6分間フラスコをインキュベートした。次いで、フラスコの底を穏やかに叩いて細胞を分離し、次いでカルシウム(0.9mM)およびマグネシウム(0.5mM)(PBS; Invitrogen)を含むダルベッコのリン酸塩緩衝食塩水10mlをフラスコに加え、そして遠心分離(50g，4分間)の前に15ml遠心分離管に吸引した。生成した上澄みを捨て沈殿物をPBS 3ml中で穏やかに再懸濁した。細胞懸濁液のアリコート0.5mlを除去し、そして細胞再懸濁容積をPBSで調整して所望の最終的な細胞濃度を得ることができるように、生細胞の数(トリパンブルー排除に基づく)を自動読取装置(Cedex; Innovatis)で測定した。それが、このパラメーターを参照する場合に引用したアッセイにおけるこの時点での細胞濃度である。イオンワークスTM HT(IonWorksTM HT)において電圧オフセットを調整するのに用いたCHO−Kv1.5細胞を、同じやり方で使用するために維持して調製した。
【０１７１】
電気生理学
この装置の原理及び操作は、(Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003)に記載されている。簡潔には、技術は、位置への吸引を使用して各穴で記録を試みる384穴プレート(パッチプレートTM(PatchPlateTM))に基づいており、２つの単離された流体室を分離する小さな穴上に細胞を保持する。シーリングを行ってから、パッチプレートTMの下側の溶液を、アンホテリシンBを含むものに変える。これは、各穴の孔を覆っている細胞膜のパッチを透過することができ、そして実質的に穿孔全細胞パッチクランプ記録(perforated, whole−cell patch clamp recording)の作成ができる。
【０１７２】
Aβ−試験イオンワークスTMエッセンインストゥルメント(Essen Instrument)からのHTを使用した。この装置には溶液を暖める能力がないため、以下の通り室温(〜21℃)で操作した。「緩衝液」の位置のリザーバーに、PBS 4mlを装填し、そして「細胞」の位置のそれに上記のCHO−hERG細胞懸濁液を装填した。試験化合物(その最終試験濃度より3倍上で)を含む96穴プレート(V−bottom, Greiner Bio−one)を「プレート1」の位置に置き、そしてパッチプレートTMをパッチプレートTMの場所に固定した。各化合物のプレートを12本のカラム中に設置し( laid−out)、10本の8ポイント濃縮効果曲線を作成可能にし；プレート上の残りの2本のカラムは、アッセイベースラインを定めるためのビヒクル(vehicle)(最終濃度0.33％DMSO)及び100％阻害レベルを定めるための過最大遮断濃度のシサプリド(最終濃度10μM)で占められている。次いで、イオンワークスTM HTのフルイディックス−ヘッド(fluidics−head)(F−ヘッド)により、PBS 3.5μlをパッチプレートTMの各穴に加え、そしてその下側を、以下の組成(mM)：K−グルコネート100，KCl 40，MgCl2 3.2，EGTA 3及びHEPES 5(全てSigma−Aldrich; pH 7.25−7.30, 10M KOHを使用)を有する「内部」溶液で灌流させた。準備刺激及び脱バブリング後、エレクトロニクス−ヘッド(E−ヘッド)を、次いでパッチプレートTMの周囲に移動して孔試験(hole test)を実施した(すなわち、電圧パルスをかけて各穴の孔が開いているかどうかを測定する)。次いで、F−ヘッドにより、上記細胞懸濁液3.5μlをパッチプレートTMの各穴に分配し、細胞を200秒間、各穴の孔に到達させてシールした。この後、E−ヘッドをパッチプレートTMの周囲に移動させて各穴で得られたシール抵抗(seal resistance)を測定した。次に、パッチプレートTMの下側の溶液を以下の組成(mM)：KCl 140、EGTA 1、MgCl2 1及びHEPES 20(10M KOHを使用してpH 7.25−7.30)＋100μg/mlのアンホテリシンB(Sigma−Aldrich)を有する「アクセス」溶液に変えた。パッチ穿孔を9分間実施した後、同時にE−ヘッドをパッチプレートTM48穴の周囲に移動させてプレ−化合物hERG電流測定(pre−compound hERG current measurements)を得た。次いで、F−ヘッドにより、化合物プレートの各穴からの溶液3.5μlをパッチプレートTM上の4穴に加えた(最終的なDMSO濃度は、すべての穴で0.33％であった)。これは、化合物プレートの最も希釈された穴から最も濃縮された穴に移動してすべての化合物のキャリーオーバーの影響を最小限にすることによって達成した。約3.5分間インキュベーションした後に、次いでE−ヘッドをパッチプレートTMの全ての384−穴周辺に移動させてポスト−化合物hERG電流測定(post−compound hERG current measurements)を得た。このようにして、非累積的濃度−効果曲線を作成することができここで、受け入れ基準の提供は、穴の十分なパーセンテージで達成され(下記参照)、試験化合物の各濃度の効果は、1〜4個の細胞の記録に基づく。
【０１７３】
プレ−及びポスト−化合物hERG電流(pre− and post−compound hERG current)は、−70mVで20秒保持する期間、−60mVへ160ミリ秒の工程(リークの見積もりを得るため)、−70mVに戻す100ミリ秒の工程、+40mV へ1秒の工程、−30mVへ2秒の工程、そして最終的に−70mVへ500ミリ秒の工程からなる単一電圧パルスによって誘起した。プレ−及びポスト−化合物電圧パルスの間に膜電位が固定されることはなかった。電流は、電圧パルスプロトコールの開始時の+10mVステップ中に誘起された電流の見積もりに基づいてリークを差し引いた。イオンワークスTM HT中のすべての電圧オフセットは、2つのやり方の１つで調整した。化合物の効力を測定する場合、脱分極性電圧ランプをCHO−Kv1.5細胞に適用し、そして電流トレースにおける変曲点があった電圧を記した(すなわち、ランププロトコールでチャネル活性化が見られた点)。これが生じた電圧を、慣用の電気生理学における同じ電圧コマンドを使用して予め測定し、−15mV(示してないデータ)であることが見出され；従って、この値を参照点として用いて、潜在的オフセットをイオンワークスTM HTソフトウェアに入れることができた。hERGの基本的な電気生理学的性質を測定する場合、イオンワークスTM HT中でhERGテール電流逆転電位を測定し、それを慣用の電気生理学で見出されるものと比較し(−82mV；図1c参照)、次いで、イオンワークスTM HTソフトウェアで必要なオフセット調整を作ることよってすべてのオフセットを調整した。電流信号は、2.5kHzでサンプリングした。
【０１７４】
プレ−及びポスト−スキャンhERG電流の規模(Pre− and post−scan hERG current magnitude)は、イオンワークスTM HTソフトウェアによって−70mVでの最初の保持期間中の電流の40ミリ秒の平均をとり(ベースライン電流)そしてこれをテール電流応答のピークから差し引くことによって、リークからトレースを差し引いて自動的に測定した。各穴で誘起される電流についての許容基準は以下の通りである：プレ−スキャンシール抵抗＞60MΩ、プレ−スキャンhERGテール電流振幅＞150pA；ポスト−スキャンシール抵抗＞60MΩ。hERG電流阻害の程度は、ポスト−スキャンhERG電流を各穴についてのそれぞれのプレ−スキャンhERG電流によって割ることで評価した。
【０１７５】
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られている多くのやり方で製造することができる。本発明の化合物は、下に記載された方法法を、有機合成化学の分野で知られている合成方法、又は当業者によって認められているその変法と共に使用して合成することができる。このような方法には、下に記載された方法が含まれるが、これらに制限されるわけではない。全ての引用文献は、その全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０１７６】
本発明の新規化合物は、本明細書に記載された反応及び技術を使用して製造することができる。反応は、使用する試薬及び物質に適しており、実施する変換に適切な溶媒中で実施される。また、下記の合成方法の説明では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間及び処理手法を含む提案された全ての反応条件が、当業者に容易に認められるべく、その反応にとって標準の条件となるように選ばれることが理解される。分子の種々の部分に存在する官能基が提案された試薬及び反応と適合しなければならないことは有機合成の当業者に理解される。反応条件と適合しない置換基に対するこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、その時は代替方法を使用しなければならない。
【０１７７】
本明細書に含まれる実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は知られている物質から標準的な方法によって容易に製造される。例えば、以下の反応を説明するが、本明細書に使用されるいくつかの出発物質の製造及び実施例を制限するものではない。
【０１７８】
本発明の化合物は、生体外でベータセクレターゼ(BACEを含む)活性を阻害することがわかった。ベータセクレターゼの阻害剤は、Aβペプチドの形成又は凝集を阻止するのに有用であり、そのためアルツハイマー病及びAβペプチドの高められたレベル及び／又は沈着と関連する他の神経変性疾患の治療に有益な効果を有することがわかった。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病及び認知症に関連する疾患の治療に使用できると考えられる。従って、本発明の化合物及びその塩は、加齢に関連する疾患、例えばアルツハイマー、並びに他のAβ関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチーに対して活性であることが予想される。また、本発明の化合物は、単剤として使用されることが多いが、広い範囲の認知欠陥増大剤と組み合わせて使用できることが予想される。
【０１７９】
製造方法
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られた多くのやり方で製造することができる。本発明の化合物は、下に記載された方法を有機合成化学の分野で知られている合成方法、又は当業者によって認められたその変法と共に使用して合成することができる。このような方法には、下に記載されたものが含まれるが、それらに制限されるわけではない。本明細書に引用された全ての文献は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０１８０】
本発明の新規化合物は、本明細書に記載された反応及び技術を使用して製造することができる。反応は、使用する試薬及び物質に適しており、実施する変換に適切な溶媒中で実施される。また、下に記載される合成方法の説明では、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間及び処理手法の選択を含む提案された全ての反応条件は、当業者が容易に認めるべく、その反応にとって標準の条件となるよう選ばれることを理解すべきである。分子の種々の部分に存在する官能基が、提案された試薬及び反応と適合しなければならないことは有機合成の当業者に理解される。反応条件と適合しない置換基に対するこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、その時は代替方法を使用しなければならない。
【０１８１】
本明細書に含まれる実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は知られている物質から標準的な方法によって容易に製造される。例えば、以下の反応を説明するが、本明細書に使用されるいくつかの出発物質の製造及び実施例を制限するものではない。
【０１８２】
本発明の化合物を製造する一般的な手法は、以下の通りである。ここで、本発明を以下の非制限の実施例によって説明し、特に明記しない限り：
略語：
AIBN：2,2'アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)；APCI：大気圧化学イオン化；DCM：ジクロロメタン；DME：1,2ジメトキシエタン；HPLC：高圧液体クロマトグラフィ；NMR：核磁気共鳴；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；一般的な実験の詳細：化合物が逆相HPLCによって精製されたことを示す場合、分取クロマトグラフィ系を使用し、C18カラムを利用してそれぞれ0.1％TFAを含む水及びアセトニトリルから構成される適当な溶媒勾配を用いた。質量スペクトルデータについては、特に明記しない限り、親イオン(M+1)について、m/z単位で結果を報告した。同位体的分裂により複数のピークを生じる場合(例えば、臭素を含む化合物で)、集合体の主要ピークのみ示した。NMRデータは、鍵となる共鳴について報告し、示された重水素化溶媒中で報告し、そして化学シフトはテトラメチルシランと比較して100万分率で報告した。
【０１８３】
【化７】
2009520686.tif 000009
【０１８４】
実施例１
2−アミノ−5−[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム1, G)
【化８】
2009520686.tif 000010
2−アミノ−5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム1，F)(80mg，0.22mmol)、DME(1.06mL)、水(0.45mL)、エタノール(0.30mL)、3−メトキシフェニルボロン酸(42.5mg，0.280mmol)、炭酸セシウム(140mg，0.43mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.6mg，0.011mmol)の混合物を、密閉圧力反応器中に入れ、そしてマイクロ波により150Cで15分間加熱した。さました反応混合物を濾過し、そして分取逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで凍結乾燥して生成物をTFA塩(46mg，0.089mmol，42％)として得た。NMR, 300 MHz, DMSO) 7.67−7.53 (m, 3H), 7.52−7.33 (m, 8H), 7.23−7.13 (m, 3H), 6.96−6.93 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.66−2.54 (m, 4H).; m/z (APCI+) M+1 (400.5).
必要な2−アミノ−5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンは、以下のように製造した。
【０１８５】
3−(3−ブロモフェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン(スキーム1, B)
【化９】
2009520686.tif 000011
THF(144.0mL)中の3−(3−ブロモフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(4.0g，14.7mmol)(スキーム1，A)の溶液を−78℃に冷却し、続いて3.0Mフェニルマグネシウムブロミド(4.91mL，14.70mmol)を添加し、そして0℃で2時間撹拌した。未反応の出発物質がまだ存在した場合、さらなる当量のグリニャール試薬を加えた。反応をNH4Clでクエンチし、そして生成物をDCM中に抽出し、乾燥(MgSO4)、そして濃縮して粗生成物を薄橙色液体(4.30g，定量的収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。m/z(APCI) M+ (289). 
【０１８６】
5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン (スキーム1, C)
【化１０】
2009520686.tif 000012
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン(スキーム1，B)(4.3g，14.9mmol)、シアン化カリウム(2.25g，34mmol)、並びに炭酸アンモニウム(26g，270mmol)、水(40mL)及びメタノール(40mL)の混合物を密閉された圧力反応器中に入れ、そして120℃で5時間加熱した。さました反応混合物を濃縮してエタノールを除去した(致死性ガスのシアン化アンモニウム及びシアン化物が遊離することがある)。水性混合物を10％炭酸水素ナトリウムで希釈し、そして生成物をDCM中に抽出した。有機相を濃縮し、そして乾燥(MgSO4)して所望の生成物を粘着性の黄色固形物(4.23g)として得た。この物質を、DCM中10％ジエチルエーテルで溶出してフラッシュクロマトグラフィにより精製して所望の生成物を白色粘着性粉末(3.2g，8.9mmol，60％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44−7.26 (m, 8H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.64−2.37 (m, 4H); m/z (APCI+) M+1 (400.1).
【０１８７】
2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−2−フェニルブタン酸(スキーム1, D)
【化１１】
2009520686.tif 000013
THF(5mL)中の5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(スキーム1，C(2.25g，6.26mmol))の溶液及び水(50mL)中の水酸化ナトリウム(9g，225mmol)を合わせて密閉されたテフロンライニング圧力容器中180℃で10時間加熱した。さました反応混合物を水で希釈し、そしてHClの添加によりpH 7に中和した。2時間放置した後、形成された沈殿を濾過により除去し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して所望の生成物を白色粉末として定量的収率で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39−7.16 (m, 7H), 2.59−2.53 (m, 2H), 2.38−2.22 (m, 2H); m/z (APCI+) M+1 (336.1); tR 1.84 分.
【０１８８】
5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム1, E)
【化１２】
2009520686.tif 000014
テフロンライニング圧力容器中で、2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−2−フェニルブタン酸(スキーム1，D)(2.09g，6.24mmol)、KOH(617mg)、及びn−ブタノール(40mL)を合わせた。この溶液に、メチルイソチオシアナート(853μL，12.5mmol)を加え、そして密閉された反応を130℃で12時間加熱した。混合物をさまし、そしてさらなるKOH(300mg)及びメチルイソチオシアナート(853μL)を加え、そして密閉された混合物を180℃で5時間加熱した。混合物を再びさまし、そしてさらなるKOH(300mg)及びメチルイソチオシアナート(853μL)を加え、そして密閉された混合物を180℃で10時間加熱した。さました混合物を減圧下で濃縮し、生成した油を水で希釈し、そしてHClの添加によりpHを7.0に調整した。溶液をDCMで抽出し、そして有機層を乾燥(MgSO4)して透明な油を得た。この物質は残留物n−ブタノールを含み、そして精製することなく使用した。m/z (APCI+) M+1 (389.0).
【０１８９】
実施例２
2−アミノ−5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム1, F)
【化１３】
2009520686.tif 000015
メタノール(60mL)中の5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム1，E)(2.40g，6.2mmol)の溶液にt−ブチルヒドロペルオキシド(70％溶液，12mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(30％，24mL)を加え、そして40℃で2時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、そしてHCl水溶液の添加によりpHを7.0に調整した。混合物をDCMで抽出し、次いで有機層を乾燥(MgSO4)、そして濃縮して油を得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィによりDCM中2〜4％メタノールの混合物で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮して所望の生成物を白色粘着性の固形物(0.99g，2.7mmol，45％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38−7.26 (m, 5H), 7.12−7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.56−2.50 (m, 2H), 2.38−2.32 (m, 2H); m/z (APCI+) M+1 (374.1).
【０１９０】
実施例３
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩
【化１４】
2009520686.tif 000016
メタノール(8mL)中の2−アミノ−5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4オン(スキーム1，F)(40mg，0.108mmol)の溶液を炭素上の10％パラジウム(30mg)と共に水素(1気圧)下で14時間撹拌した。濾過して触媒を除去した後、物質を分取逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで凍結乾燥して生成物をTFA塩(11mg，0.038mmol，35％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s,  1H), 8.16 (s,  1H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44−7.34 (m,  3H), 7.28−7.10 (m,  5H), 3.11 (s,  3H), 2.67−2.59 (m,  2H), 2.55−2.48 (m,  2H); ); m/z (APCI+) M+1 (294.1).
【０１９１】
【化１５】
2009520686.tif 000017
【０１９２】
実施例４
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム2, F)
【化１６】
2009520686.tif 000018
DME/水/エタノール(6:3:1)1mL 中の2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン(スキーム2，E)(部分的に精製，約0.031mmol)の溶液に3−メトキシフェニルボロン酸(6mg，0.040mmol)、Cs2CO3(30mg，0.093mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2mg，0.003mmol)を加えた。反応容器を密閉し、そして内容物をマイクロ波により150℃で10分間加熱した。生成した懸濁液をシリンジフィルタに通過させ、次いで逆相HPLCにより精製して所望の生成物を白色固形物(TFA塩として2.5mg， 2工程で16％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.51 (bs, 2H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43−7.36 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18−7.14 (m,  2H), 7.00−6.96 (m, 1H), 6.81−6.75 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); m/z (APCI+) 388 (MH+).
【０１９３】
必要な2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン(スキーム2, E)は、以下のように製造した：
【０１９４】
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン (スキーム2, A)
【化１７】
2009520686.tif 000019
テフロンライニングの密閉圧力容器中で5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(スキーム2，A)(3−ブロモフェニル)(3−メトキシフェニル)メタノン(1.0g，3.4mmol)をKCN(0.34g，5.2mmol)、(NH4)2CO3(0.98g，10.2mmol)、水(0.4mL)、及びアセトアミド(4g)と合わせ、そして撹拌しながら150℃で一夜加熱した。さました後、内容物を氷水へ注ぎ、そして濃HCl(水性)でpH = 4に酸性化した(警告：致死性ガスのシアン化アンモニウム及びシアン化物が遊離することがある)。次いで、生成した固形物を濾過により集め、そして水ですすいだ。それは、次いで真空下で乾燥して所望の生成物を褐色の固形物(1.2g)として得た。m/z (AP+) 361 (MH+), 402 ([MH + CH3CN]+).
【０１９５】
アミノ(3−ブロモフェニル)(3−メトキシフェニル)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(スキーム2,
B)
【化１８】
2009520686.tif 000020
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(スキーム2，A)(1.2g，3.3mmol)を、密閉されたテフロンライニング圧力容器中、20％NaOH(15mL)水溶液中で懸濁し、そして撹拌しながら160℃で一夜加熱した。内容物をさまして水で希釈し、濃HCl(水性)を用いてpH = 2に酸性化し、次いで逆相HPLCを用いて精製した。所望の生成物を白色固形物(TFA塩として160mg，10％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.22 (s), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44−7.36 (m,  2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05−7.02 (m,  1H), 6.93 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90−6.88 (m,  1H), 3.75 (s,  3H); m/z (APCI+) 336 (MH+), 319 ([MH−NH3]+).
【０１９６】
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム2, C)
【化１９】
2009520686.tif 000021
1−ブタノール(2mL)中のアミノ(3−ブロモフェニル)(3−メトキシフェニル)酢酸(スキーム2，B)(TFA塩として160mg，0.35mmol)の撹拌懸濁液にKOH(45mg，0.81mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いでメチルイソチオシアナート(50mg，0.74mmol)を加えた。溶液を100℃で一夜加熱し、約1mLに濃縮し、水1mL及びエタノール1mLで希釈し、濃HCl(水性)を用いてpH = 4に酸性化し、次いで逆相HPLCを用いて精製した。所望の生成物を白色固形物(50mg，37％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.62 (s,  1H), 7.62−7.59 (m,  1H), 7.51−7.50 (m,  1H), 7.43−7.34 (m,  3H), 7.00−6.96 (m,  1H), 6.94−6.90 (m,  1H), 6.85 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.73 (s,  3H), 3.17 (s,  3H); m/z (APCI+) 391 (MH+).
【０１９７】
実施例５
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム2, D)
【化２０】
2009520686.tif 000022
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム2，C)(50mg，0.13mmol)をMeOH(1.5mL)中に溶解し、そしてこれにNH4OH水溶液(30％，0.5mL)、次いでtert−ブチルヒドロペルオキシド水溶液(70％，0.27mL，1.9mmol)を加えた。反応を35℃で一夜撹拌し、さまして、約1mLまで濃縮し、そして逆相HPLCにより精製した。所望の生成物を白色固形物(TFA塩として30mg，48％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.19 (bs), 11.34 (bs), 7.88 (bs), 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37−7.23 (m,  3H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92−6.88 (m,  1H), 3.79 (s,  3H), 3.28 (s,  3H); m/z (APCI+) 374 (MH+).
【０１９８】
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム2, E)
【化２１】
2009520686.tif 000023
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム2，D)(TFA塩15mg，0.031mmol)をCDCl3中に溶解し、これに三臭化ホウ素(0.0035mL，0.037mmol)を加え、そして反応を一夜撹拌した。さらなる三臭化ホウ素0.002mLを加え、そして再び一夜撹拌した。1N NaOH 2滴加え、続いてpHが約6に達するまで50％NaOH(水性)数滴を加えた。混合物を濃縮し、精製することなく使用した。m/z (APCI+) 360 (MH+).
【０１９９】
【化２２】
2009520686.tif 000024
【０２００】
実施例６
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム3, C)
【化２３】
2009520686.tif 000025
DME/水/エタノール(7:3:2)1.6mL 中の2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム3，B)(80.0mg，0.193mmol)の溶液に、3−メトキシフェニルボロン酸(38.2mg，0.251mmol)、Cs2CO3(190mg，0.58mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.0mg，0.01mmol)を加えた。反応容器を密閉し、そして内容物を撹拌しながらマイクロ波によって150℃で15分間加熱した。生成した懸濁液をシリンジフィルタに通過させ、次いで分取逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで凍結乾燥して生成物を白色固形物(TFA塩として56.0mg，0.127mmol，66％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.63 (d, J = 93.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51−7.36 (m,  6H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (s,  1H), 6.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.81−3.61 (m,  7H), 1.96−1.76 (m,  3H), 1.62−1.49 (m, 1H). m/z (APCI+) M+1 (442).
【０２０１】
必要な2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム3, B)は、以下のように製造した。
【０２０２】
5−(3−ブロモフェニル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム3, A)
【化２４】
2009520686.tif 000026
n−ブタノール(30mL)中のアミノ(3−ブロモフェニル)フェニル酢酸(1.44g，4.70mmol)の溶液にKOH(0.264g，4.70mmol)及びテトラヒドロフラン−2−イルメチルイソチオシアナート(0.722mL，5.65mmol)を加え、そして100℃で2時間加熱した。混合物をさまして、さらなるKOH(0.264g)及びテトラヒドロフラン−2−イルメチルイソチオシアナート(0.722mL)を加え、そして100℃で2時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、そして分取逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで凍結乾燥して2つの化合物の混合物(0.423g，0.981mmol)を得、これは目的生成物を収率31％で含んでいた。m/z (APCI+) M (431).
【０２０３】
実施例７
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム3, B)
【化２５】
2009520686.tif 000027
メタノール(14mL)中の5−(3−ブロモ−フェニル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2−チオキソ−イミダゾリジン−4−オン(0.423g，0.981mmol)(スキーム3，A)の溶液に、t−ブチルヒドロペルオキシド(70％溶液，2.70mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(30％，6.10mL)を加え、そして油浴中36℃で3.5時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、そして分取逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで凍結乾燥して生成物(0.204g，0.491mmol，50％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.59 (s,  2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50−7.42 (m,  4H), 7.34−7.30 (m,  3H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.79−3.49 (m,  4H), 1.96−1.78 (m,  3H), 1.57−1.47 (m,  1H). m/z (APCI+) M (414).
【０２０４】
実施例８
2−アミノ−5,5−ジフェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩
【化２６】
2009520686.tif 000028
EtOH(16mL)中の2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−フェニル−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム3，B)(100mg，0.242mmol)の溶液を20％水酸化パラジウム(30mg)と共に水素(1気圧)下で16時間撹拌した。濾過して触媒を除去した後、分取逆相クロマトグラフィにより物質を精製して生成物をTFA塩(62mg，0.186mmol，77％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.58 (d, J = 69.5 Hz, 2H), 7.49−7.43 (m,  6H), 7.35−7.31 (m,  4H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80−3.60 (m,  4H), 1.99−1.79 (m,  3H), 1.59−1.50 (m,  1H). m/z (APCI+) M+1 (336.1).
【０２０５】
【化２７】
2009520686.tif 000029
【０２０６】
実施例９
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム4, F)
【化２８】
2009520686.tif 000030
2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル5−m−トリル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン(スキーム4，E)(80mg，0.223mmol)、DME(1.08mL)、水(0.462mL)、エタノール(0.31mL)、3−メトキシフェニルボロン酸(44mg，0.290mmol)、炭酸セシウム(218mg，0.67mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8mg，0.012mmol)の混合物を密閉圧力反応器中に入れ、そしてマイクロ波によって150℃で15分間加熱した。さました反応混合物を濾過し、分取逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで凍結乾燥して生成物をTFA塩(36mg，0.105mmol，47％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.62 (s,  2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s,  1H), 7.59−7.51 (m,  2H), 7.42−7.11 (m,  7H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.81 (s,  3H), 3.20 (s,  3H), 2.31 (s,  3H); m/z (APCI+) M+1 (386).
【０２０７】
必要な2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−m−トリル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン(スキーム4, E)は、以下のように製造した。
【０２０８】
(3−ブロモフェニル)(3−メチルフェニル)メタノン(スキーム4, A) 
【化２９】
2009520686.tif 000031
3−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(4.0g，16.39mmol)及びTHF(160.0mL)の溶液を−78℃に冷却し、続いて1.0M m−トリルマグネシウムブロミド(16mL，16.4mmol)を添加し、そして0℃で2時間撹拌した。未反応の出発物質がまだ存在する場合、さらなる当量のグリニャール試薬を加えた。反応をNH4Clでクエンチし、生成物をDCM中に抽出し、乾燥(Na2SO4)、そして濃縮して粗生成物を薄橙色液体(5.15g，4.51g)として得、これを精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.88 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.84
(s,  1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56−7.43 (m,  4H), 2.39 (s, 3H); m/z (APCI) M (275).
【０２０９】
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メチルフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン (スキーム4, B)
【化３０】
2009520686.tif 000032
(3−ブロモフェニル)(3−メチルフェニル)メタノン(スキーム4，A)(1.20g，4.36mmol)、シアン化カリウム(0.369g，5.67mmol)、炭酸アンモニウム(3.77g，39.25mmol)、水(15mL)及びエタノール(15mL)の混合物を圧力反応管に加え、そして116℃で1時間加熱した。さました後、出発物質がまだ残っている場合、さらなるKCN及び(NH4)2CO3を加え、そしてさらに1時間加熱した。さました反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、水性物を10％炭酸水素ナトリウムで希釈し、そして生成物をDCM中に抽出した(警告：致死性ガスのシアン化アンモニウム及びシアン化物が遊離することがある)。有機相を乾燥(Na2SO4)、そして濃縮して生成物(5.04g，14.6mmol，89％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.03 (s,  1H), 9.29 (s,  1H), 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.52 (s,  1H), 7.52 (s,  1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.30 (s,  3H). m/z (APCI) M (345). 
【０２１０】
アミノ(3−ブロモフェニル)(3−メチルフェニル)酢酸 (スキーム4, C)
【化３１】
2009520686.tif 000033
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メチルフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(スキーム4，B)(1.13g，3.26mmol)、水(30mL)、Ba(OH)2(1.543g，8.15mmol)の混合物を圧力反応管に加え、そして36時間加熱した。さました後、6N−H2SO4を用いて反応をpH 1〜2にすると少量の白色固形物が生成し、これを濾過した。濾液を中和し(pH 6〜7)、次いで減圧下で濃縮して固形物を得、これをEt2Oで磨砕して所望の生成物を白色固形物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 7.62 (s,  1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35−7.07 (m,  8H), 2.27 (s,  3H). m/z (APCI) M (320).
【０２１１】
5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム4, D)
【化３２】
2009520686.tif 000034
圧力反応管にアミノ(3−ブロモフェニル)(3−メチルフェニル)酢酸(スキーム4，C)(1.0g，3.123mmol)、n−ブタノール(18mL)、KOH(0.175g，3.123mmol)メチルイソチオシアナート(0.257mL，3.748mmol)を加え、そして100℃で加熱した。反応を4時間毎にモニターし、そして出発物質が存在する場合、さらなる当量のKOH及びメチルチオイソシアナートを加えた。上の反応には、さらに2当量のKOH、2.4当量のメチルイソチオシアナート、そして合計20時間の加熱が必要である。さました後、1N−HClを用いて混合物をpH 6〜7に調整し、減圧下で濃縮し、そして分取逆相クロマトグラフィにより精製して生成物(0.762g，2.03mmol，65％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.60 (s,  1H), 7.61 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.51 (s,  1H), 7.41−7.38 (m,  2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.18 (s,  3H), 2.30 (s,  3H). m/z (APCI) M (375); tR 2.85 分.
【０２１２】
実施例10
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム4, E)
【化３３】
2009520686.tif 000035
メタノール(30mL)中の5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル5−(3−メチルフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム4，D)(0.762g，2.03mmol)の溶液にt−ブチルヒドロペルオキシド(70％溶液，4.44mL)、水酸化アンモニウム水溶液(30％，10mL)を加え、そして36℃で6時間加熱した。さました後、反応を減圧下で濃縮し、そして分取逆相クロマトグラフィにより精製して白色固形物として生成物(0.716g，1.99mmol，98％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.68 (s,  2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 
1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s,  1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.18 (s,  3H), 2.31 (s,  3H). m/z (APCI) M (358).
【０２１３】
実施例11
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化３４】
2009520686.tif 000036
この物質は、(3−ブロモフェニル)(3−メチルフェニル)メタノンの代わりに(3−ブロモフェニル)(4−メチルフェニル)メタノンを使用したことを除いて、5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−メチルフェニル)のイミダゾリジン−2,4−ジオン(スキーム4，B)について記載された手法に従って製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25−7.15 (m,  4H), 3.40 (s,  2H), 3.17 (s,  3H), 2.30 (s,  3H); m/z (APCI) M (374.9).
【０２１４】
実施例12
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩
【化３５】
2009520686.tif 000037
この物質は、2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−m−トリル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オンの代わりに2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−m−トリル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン 2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル5−パラ−トリル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オンを使用したことを除いて、2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム4，F)について記載された手法に従って製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.60 (s,  2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61−7.51 (m,  4H), 7.42−7.35 (m,  2H), 7.25 (s,  2H), 7.18−7.13 (m,  2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.81 (s,  3H), 3.20 (s,  3H), 2.31 (s,  3H).m/z (APCI+) M+1 (386).
【０２１５】
【化３６】
2009520686.tif 000038
【０２１６】
実施例13
2−アミノ−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム5, C)
【化３７】
2009520686.tif 000039
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム5，B)(69.3mg，0.185mmol)、DME 1.02mL)、水(0.45ml)、エタノール(0.144mL)、3−メトキシフェニルボロン酸(36.7mg，0.242mmol)、炭酸セシウム(182mg，0.558mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.0mg，0.01mmol)の混合物を密閉圧力反応器中に入れ、そしてマイクロ波によって150℃で15分間加熱した。さました反応混合物を濾過し、そして分取逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで凍結乾燥して生成物をTFA塩(32.0mg，0.08mmol，43％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.62 (d, J = 59.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s,  1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44−7.37 (m,  5H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.14 (s,  1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.50 (s,  2H), 3.81 (s,  3H), 3.20 (s,  3H). m/z (APCI+) M+1 (402); tR 2.09分.
【０２１７】
必要な2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム5, B)は、以下のように製造した。
【０２１８】
2−アミノ−5−[3−(ブロモメチル)フェニル]−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム5, A)
【化３８】
2009520686.tif 000040
圧力反応管に2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル5−(3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム4，E)(0.44g，1.23mmol)、CCl4(20mL)、N‐ブロモスクシンイミド(0.219g，1.23mmol)、AIBN(0.009g，0.055mmol)を加え、そして一夜還流させた(全22.5時間)。さました後、混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを精製することなく使用した。m/z  (APCI) M (437).
【０２１９】
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム5, B)
【化３９】
2009520686.tif 000041
2−アミノ−5−[3−(ブロモメチル)フェニル]−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム5，A)をTHF(4.0mL)、1N−NaOH(7.0mL)と共に反応管に加え、そして室温で撹拌した。出発物質が消費されるまで、さらなる量の1N−NaOHを4時間間隔で加えた(合計21.0mLの1N−NaOHを必要とした)。THFを減圧下で除去し、そして生成した水溶液のpHを、6N HClでpH 7.0に調整した。混合物をDCMで抽出し、減圧下で濃縮し、そして分取逆相クロマトグラフィにより精製して生成物(71mg，2工程で16％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.59 (s,  2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (s,  1H), 7.45−7.39 (m,  2H), 7.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32 (s,  1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (s,  2H), 3.50 (s,  1H), 3.18 (s,  3H). m/z (APCI) M (374).
【０２２０】
実施例14
2−アミノ−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩
【化４０】
2009520686.tif 000042
この物質は、2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−m−トリル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン 2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム4，E)の代わりに2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−p−トリル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オンを使用したことを除いて、2−アミノ−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム5，C)について記載された手法に従って製造した。分取逆相HPLCにより精製した後、生成物をTFA塩(18.0mg，0.045mmol，50％)として回収した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.56 (s,  2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42−7.35 (m,  3H), 7.33 (s,  1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.13 (s,  1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (s,  1H), 4.50 (s,  2H), 3.81 (s,  3H), 3.20 (s,  3H). m/z (APCI+) M+1 (402).
【０２２１】
実施例15
2−アミノ−3,5−ジメチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩
【化４１】
2009520686.tif 000043
MeOH(21mL)中の3,5−ジメチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(500mg，2.3mmol)の混合物に水酸化アンモニウム(7mL，H2O中30％)、次いでt−ブチルヒドロペルオキシド(3.3mL，H2O中70％，34mmol)を加えた。反応を3日間撹拌し、濃縮し、次いで逆相HPLCにより精製して所望の生成物を白色固形物(TFA塩として370mg)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 9.50 (bs, 2H), 7.50−7.39 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 1.80 (s, 3H); m/z (APCI+) 204 (MH+).
【０２２２】
必要な3,5−ジメチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンは、以下のように製造した。
【０２２３】
2−アミノ−2−フェニルプロパン酸
【化４２】
2009520686.tif 000044
5−メチル−5−フェニルヒダントイン(2.0g，10.5mmol)をH2O(5mL)中に懸濁し、これにBa(OH)2 2.5当量を加え、そして反応を100℃で一夜加熱した。さまして、H2Oで希釈し、次いで濃HClをきわめてゆっくりと加え(警告；ガス発生及び泡立ち)。次いで、生成した溶液をpH=2に塩基性化し、一夜放置し、次いで塩基性化して中性のpHにした。次いで、所望の生成物は水溶液として残っているため、固形物を濾過により除去した。M/z (APCI+) 166 (MH+).
【０２２４】
3,5−ジメチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化４３】
2009520686.tif 000045
H2O 50mL中の2−アミノ−2−フェニルプロパン酸の溶液(単離することなく前記工程から直接使用した−Ba及び他の塩を含む)にKOH(590mg)、次いでメチルイソチオシアナート(770mg)を加え、そして溶液を100℃で3時間加熱した。次いでさまして、生成した固形物を濾過し、そしてH2Oで2回すすいだ。物質を高真空で乾燥して白色固形物(370mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.42−7.32 (m,  5H), 3.10 (s,  3H), 1.70 (s,  3H); m/z (APCI+) 221 (MH+).
【０２２５】
【化４４】
2009520686.tif 000046
【０２２６】
実施例16
2−アミノ−5−イソプロピル−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム6, D)
【化４５】
2009520686.tif 000047
MeOH(5mL)中の5−イソプロピル−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム6，C)(0.13g，0.52mmol)の溶液に30％水酸化アンモニウム(1.50mL)及びt−ブチルヒドロペルオキシド(0.75mL，7.73mmol)を加えた。反応を周囲温度で18時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去して黄色シロップを得た。これにアセトニトリル：水：TFA(75:25：0.1，3mL)を加え、そして生成した沈殿を除去した。逆相HPLCを用いて濾液を精製した。合わせた精製画分を凍結乾燥して標題化合物を白色粉末(0.09g，53％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 0.73 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 2.61 (qq, 1H, J = 6.6 Hz); 3.12 (s, 3H); 7.43 (br mult, 5H); 9.62 (s, 2H).  m/z (APCI) 232 M + 1.
【０２２７】
必要な5−イソプロピル−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム6, C)は、以下のように製造した。
【０２２８】
5−イソプロピル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン (スキーム6, A)
【化４６】
2009520686.tif 000048
生の2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オン(1.02mL，6.75mmol)にKCN(0.66g，10.13mmol)、炭酸アンモニウム(1.90g，20.25mmol)、アセトアミド(10g，169.3mmol)及び水(1mL，55.5mmol)を加えた。密閉されたテフロンライニングのステンレス鋼圧力ボンベ中150℃で18時間、内容物を加熱した。暖かい反応内容物を氷に注ぎ、15分間撹拌した。懸濁液を水(20mL)で希釈し、そして濃HClを用いてpH 2.0に酸性化した(警告：致死性のシアニドガスが遊離することがある)。生成した沈殿を濾過し、そして加熱された(50℃)乾燥ピストル中で2時間乾燥して標題化合物をオフホワイト粉末(1.46g，98％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 0.62 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 0.90 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 2.47 (mult, 1H); 7.37 (mult, 3H); 7.54 (mult, 2H); 8.68 (s, 1H); 10.70 (s, 1H).  m/z (APCI) 219 M + 1.
【０２２９】
2−アミノ−3−メチル−2−フェニル−酪酸(スキーム6, B)
【化４７】
2009520686.tif 000049
ジオキサン(4mL)中の5−イソプロピル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(スキーム6，A)(0.50g，2.29mmol)の溶液に20％NaOH(20mL)を加えた。密閉されたテフロンライニングのステンレス鋼圧力ボンベ中175℃で18時間、内容物を加熱した。ジオキサンを減圧下で除去した。懸濁液を水(20mL)で希釈し、そして濃HClを用いてpH 2.0に酸性化した。残っている沈殿を除去し、そして1N NaOHを用いて濾液をpH 7.0にした。生成した沈殿を濾過し、そして加熱された(50℃)乾燥ピストル中、真空下で18時間乾燥して標題化合物をオフホワイト粉末(0.20g，50％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 0.85 (br s, 3H); 1.05 (br s, 3H); 2.82 (br s, 1H); 7.54 (br mult, 5H); 8.84 (br s, 2H).  m/z (APCI) 194 M + 1.
【０２３０】
5−イソプロピル−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(スキーム6, C)
【化４８】
2009520686.tif 000050
tert−ブタノール(20mL)中の2−アミノ−3−メチル−2−フェニル酪酸(スキーム6，B)(0.20g，1.03mmol)の溶液に粉末状KOH(0.16g，2.06mmol)及びメチルイソチオシアナート(0.23g，3.10mmol)を加えた。反応を90℃に18時間加熱した。tert−ブタノールを減圧下で除去して黄色シロップを得、これを水(10mL)で希釈し、そして濃HClを用いてpH 2.0に酸性化した。生成した沈殿を濾過し、そして加熱された(50℃)乾燥ピストル中真空下で18時間乾燥して標題化合物を灰色の粉末(0.13g，50％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 0.73 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 0.80 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 2.55 (mult, 1H); 3.08 (s, 3H); 7.37 (mult, 3H); 7.51 (mult, 2H); 11.08 (s, 1H).  m/z (APCI) 249 M 1.
【０２３１】
【化４９】
2009520686.tif 000051
【０２３２】
実施例17
2−アミノ−5−[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エチル]−3,5−ジメチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム7, G)
【化５０】
2009520686.tif 000052
2−アミノ−5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3,5−ジメチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(80.0mg，0.258mmol)(スキーム7，F)、DME(1.26mL)、H2O(0.53mL)、EtOH(0.353mL)、3−メトキシフェニルボロン酸(51.0mg，0.336mmol)、炭酸セシウム(252.1mg，0.774mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(9.1mg，0.013mmol)の混合物を密閉圧力反応器中に入れ、そしてマイクロ波によって150℃で15分間加熱した。さました反応混合物を濾過し、そして分取逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで凍結乾燥して生成物をTFA塩(55.0mg，0.163mmol，63％)として得た。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 9.37 (d, J = 89.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s,  1H), 7.40−7.34 (m,  2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s,  2H), 6.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (s,  3H), 3.01 (s,  3H), 2.72−2.64 (m,  1H), 2.55−2.45 (m,  1H), 2.14−2.06 (m,  2H), 1.44 (s,  3H) m/z (APCI+) M+1 (338.1).
【０２３３】
必要な2−アミノ−5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3,5−ジメチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン (スキーム7, F)は、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン(スキーム1, B)の代わりに4−(3−ブロモフェニル)ブタン−2−オン(スキーム7, B)を使用したことを除いて、実施例2 (スキーム1, F)に記載された手法に従って製造した。
【０２３４】
4−(3−ブロモフェニル)ブタン−2−オン(スキーム7, B)
【化５１】
2009520686.tif 000053
3−(3−ブロモフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(スキーム7，A)(0.500g，1.84mmol)及びTHF(18.0mL)の溶液を−78℃に冷却し、続いて3.0Mメチルマグネシウムブロミド(0.623mL，1.84mmol)を添加し、そして0℃で2時間撹拌した。未反応の出発物質が存在するため、3.0Mメチルマグネシウムブロミド(1.24mL，3.68mmol)を加え、そして0℃で一夜撹拌した。反応をNH4Clでクエンチし、そして生成物をDCM中に抽出し、乾燥(Na2SO4)、そして濃縮して生成物を薄橙色液体(0.391g，94％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.43 (s,  1H), 7.38−7.35 (m,  1H), 7.25−7.21 (m,  2H), 2.77 (s,  4H), 2.09 (s,  3H), m/z (APCI) M (226.9).
【０２３５】
実施例18
2−アミノ−3,5−ジメチル−5−(2−フェニルエチル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オントリフルオロ酢酸塩(スキーム7, H)
【化５２】
2009520686.tif 000054
エタノール(12mL)中の2−アミノ−5−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3,5−ジメチル−3,5−ジヒドロ4H−イミダゾール−4−オン(スキーム7，F)(91mg，0.484mmol)の溶液を炭素上の10％パラジウム(28mg)と共に水素(1気圧)下で20時間撹拌した。濾過して触媒を除去した後、物質を分取逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで凍結乾燥して生成物をTFA塩(76mg，0.33mmol，68％)として得た。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 9.28 (s,  2H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 (s,  3H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (s,  3H); m/z (APCI+) M+1 232.1.
【０２３６】
【表１】
2009520686.tif 000055
【０２３７】
【表２】
2009520686.tif 000056
【０２３８】
【表３】
2009520686.tif 000057
【０２３９】
【表４】
2009520686.tif 000058
【０２４０】
【表５】
2009520686.tif 000059
【０２４１】
(3−ブロモフェニル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール:
【化５３】
2009520686.tif 000060
窒素雰囲気下、乾燥THF(80mL)中の1−フェニルジチアン(30mmol，5.89g)の溶液をドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。生成した混合物を−78℃で20分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の3−ブロモベンズアルデヒド(31.5mmol，5.83g)の溶液で処理した。反応を−78℃20分間撹拌し、次いで室温に加温させてから飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、そして塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、そして濃縮して黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100％酢酸エチル)により精製して生成物を無色の油として得た。収率：7.1g(62％)、1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72−7.59 (m,  2H), 7.38−7.27 (m,  4H), 7.04−6.88 (m,  2H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.80−2.60 (m,  4H), 1.99−1.85 (m,  2H); MS: m/z 363 (M−水).
【０２４２】
1−(3−ブロモフェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン:
【化５４】
2009520686.tif 000061
参照：Page, Graham and Park, Tetrahedron, 48, 7265−7274, 1992.
アセトン(20mL)中の(3−ブロモフェニル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(7.05g，18.5mmol)の溶液をシリンジポンプにより20分かけて3％水/アセトン(500mL)中のN‐ブロモスクシンイミド(65.85g，370mmol，20当量)の〜5℃溶液に加えた。生成した混合物を5℃で30分間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液150mLでゆっくりと処理した(警告−発熱)。10分後、淡黄色の反応物を濾過して沈殿した固形物を除去し、〜200mLに濃縮し、そしてクロロホルム(200mL)で希釈した。水(150mL)を加え、そして有機相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、そして濃縮して黄色の固形物(〜8g)を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜40％DCM)により精製した。収率：2.76g(52％) 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01−7.92 (m,  2H), 7.89 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.1, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
【０２４３】
5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン:
【化５５】
2009520686.tif 000062
1.2 M水酸化カリウム水溶液(1.7mL，2.04mmol)をDMSO 4mL中の1−(3−ブロモフェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン(0.289g，1.0mmol)及びN−メチルチオ尿素(0.18g，2.0mmol)の溶液に加えた。生成した混合物をマイクロ波によって100℃で2分間加熱した。反応を室温にさますと、溶液から生成物が部分的に沈殿した。この反応を14回繰り返した。全14回の反応を完了した時に、それらを合わせて、水(25mL)及びクロロホルム(30mL)で希釈し、そして生成した混合物を、12N HClを注意深く添加することによって〜pH 5に酸性化した。水相をクロロホルム(3×30mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥(MgSO4)、そして濾過した。揮発性物質を真空下で除去して無色の油を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィ(0〜100％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して生成物を白色固形物として得た。収率：4.08g(81％)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (s,  1H), 7.54−7.47 (m,  2H), 7.42−7.34 (m,  3H), 7.31−7.22 (m,  4H), 3.33 (s,  3H); LCMS: m/z: 362.
【０２４４】
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン:
【化５６】
2009520686.tif 000063
3:1メタノール/水酸化アンモニウム40mL中の5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(2.42g，6.7mmol)の懸濁液をt−ブチルヒドロペルオキシド(70％，12mL，100mmol)で処理し、そして35℃で2時間加熱した。反応を真空下で〜15mLに濃縮し、次いで水とクロロホルムとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、そして真空下で濃縮した。生成した油をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10％メタノール性アンモニア)により精製して生成物を白色固形物として得た。収率：1.45g(63％)。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.68 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48−7.36 (m, 4H), 7.36−7.21 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H); LCMS: m/z 345
【０２４５】
表２の化合物は、標準スズキ条件を使用して製造し、ここでは、2−アミノ−5−[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エチル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(スキーム1，G)の製造について記載された条件を使用して、2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンを適当なボロン酸と反応させた。
【０２４６】
【表６】
2009520686.tif 000064
【０２４７】
【表７】
2009520686.tif 000065
【０２４８】
【表８】
2009520686.tif 000066
【０２４９】
【表９】
2009520686.tif 000067
【０２５０】
【表１０】
2009520686.tif 000068
【０２５１】
【表１１】
2009520686.tif 000069
【０２５２】
【表１２】
2009520686.tif 000070
【０２５３】
【表１３】
2009520686.tif 000071
【０２５４】
【表１４】
2009520686.tif 000072
【０２５５】
【表１５】
2009520686.tif 000073
【０２５６】
【表１６】
2009520686.tif 000074
【０２５７】
【表１７】
2009520686.tif 000075
【０２５８】
【表１８】
2009520686.tif 000076
【０２５９】
【表１９】
2009520686.tif 000077
【０２６０】
【表２０】
2009520686.tif 000078
【０２６１】
本発明の種々の改変は、本明細書に記載されたものに加えて、前記説明から当業者に明らかである。また、このような改変は添付の特許請求の範囲内に帰属するものとする。本明細書中に引用されたそれぞれの文献(雑誌の記事、米国及び米国以外の特許、特許出願公開、国際特許出願公開、などを含むがこれらに制限されない)は、その全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
2009520686.tif 000081
2009520686.tif 000082
2009520686.tif 000083
2009520686.tif 000084
2009520686.tif 000085
2009520686.tif 000086
2009520686.tif 000087