(57)【要約】  本発明は、白内障の処置に有効な医薬組成物を提供することを目的とする。  ＶＡＰ−１阻害剤を有効成分として含む、白内障の処置のための医薬組成物、特に式（Ｉ）で示される化合物等を有効成分として含む、白内障の処置のための医薬組成物。2009051223.tif 000037（式中、各記号の定義は明細書中と同義である）【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）阻害剤を含む、白内障の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009051223.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、アシル；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−；
Ｚは、式
【化２】
2009051223.tif 000028
（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
（式中、
Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ａ−または−ＳＯ２−(式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシルを示す)；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ｂ−または−ＣＨ２ＮＨ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す）；
Ｅは、置換されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化３】
2009051223.tif 000029
（式中、
Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）を示す）である）である）である］で示される化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｚは式（ＩＩ）：
【化４】
2009051223.tif 000030
（式中、
Ｒ２は式：
【化５】
2009051223.tif 000031
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレン；Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化６】
2009051223.tif 000032
である）である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
式（ＩＩ）において、Ｒ２は式：
【化７】
2009051223.tif 000033
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化８】
2009051223.tif 000034
である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、Ｒ２は以下の式（ＩＩＩ）：
Ｊ−Ｌ−Ｍ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｊは−ＮＲ２ａ−、−ＮＲ２ａ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシル；ｎは０から６の整数を示す。）；
Ｌは−ＮＲ２ｂ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す。）；
Ｍは置換されていてもよいアミノを示す。）である、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）において、Ｊ−Ｌ−Ｍが
−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＮＨ２または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＮＨ２である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基、Ｚが式
【化９】
2009051223.tif 000035
（式中、Ｒ２は上述と同義である）
である、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基、Ｚが式
【化１０】
2009051223.tif 000036
（式中、Ｒ２は上述と同義である）
である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、
Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
もしくはその誘導体；
または、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
もしくはその誘導体；
または、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
白内障の処置のための医薬組成物を製造するためのＶＡＰ−１阻害剤の使用。
【請求項１４】
白内障を処置する方法であって、該方法は、処置の必要な被験体に、該疾患について該被験体を治療するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量のＶＡＰ−１阻害剤を含む白内障の処置のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管接着タンパク質−１（ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）（以下、ＶＡＰ−１と略記する）は、ヒト血漿中に豊富に存在するアミンオキシダーゼ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ、ＳＳＡＯ）であり、炎症部位の血管内皮および血管平滑筋中で、その発現が顕著な増加を示す。ＶＡＰ−１の生理的な役割は最近まで解明されていないが、ＶＡＰ−１遺伝子が１９９８年にクローン化され、また、ＶＡＰ−１は、炎症性サイトカインの発現の制御下で、接着分子としてリンパ球及びＮＫ細胞のローリングおよびマイグレーションを制御する膜タンパク質であることが報告されている。基質となるアミンは未知であるが、生体内の任意の部位で生成したメチルアミンであると考えられる。分子中のアミンオキシダーゼ活性に起因して生じる過酸化水素およびアルデヒドが接着活性の重要な因子であることもまた知られている。
またＶＡＰ−１阻害剤である特定の構造を有するチアゾール誘導体が、黄斑浮腫や血管透過性亢進疾患などのＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療に使用されうることが記載されている（特許文献１〜４）。
ＶＡＰ−１阻害剤がＶＡＰ−１関連疾患に有用であることは知られているが、白内障の処置に有用であることは知られていない。
【特許文献１】国際公開第２００４／０６７５２１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０８７１３８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０１１６３１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０２８２６９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、有効量のＶＡＰ−１阻害剤を含む白内障の処置のための医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討した結果、ＶＡＰ−１阻害剤が白内障の処置に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００５】
すなわち本発明は以下の通りである。
〔１〕有効量のＶＡＰ−１阻害剤を含む白内障の処置のための医薬組成物。
〔２〕前記ＶＡＰ−１阻害剤が、以下の式（Ｉ）：【０００６】
【化１】
2009051223.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、アシル；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−；
Ｚは、式【０００８】
【化２】
2009051223.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
（式中、
Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ａ−または−ＳＯ２−（式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシルを示す)；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ｂ−または−ＣＨ２ＮＨ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す）；
Ｅは、置換されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、【００１０】
【化３】
2009051223.tif 000004
【００１１】
（式中、
Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）を示す）である）である）である］で示される化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩である〔１〕記載の組成物。
〔３〕式（Ｉ）において、Ｚは式（ＩＩ）：【００１２】
【化４】
2009051223.tif 000005
【００１３】
（式中、
Ｒ２は式：【００１４】
【化５】
2009051223.tif 000006
【００１５】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレン；Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；【００１６】
【化６】
2009051223.tif 000007
【００１７】
である）である〔２〕記載の組成物。
〔４〕式（ＩＩ）において、Ｒ２は式：【００１８】
【化７】
2009051223.tif 000008
【００１９】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；【００２０】
【化８】
2009051223.tif 000009
【００２１】
である〔３〕記載の組成物。
〔５〕式（Ｉ）において、Ｒ２は以下の式（ＩＩＩ）：
Ｊ−Ｌ−Ｍ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｊは−ＮＲ２ａ−、−ＮＲ２ａ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシル；ｎは０から６の整数を示す。）；
Ｌは−ＮＲ２ｂ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す。）；
Ｍは置換されていてもよいアミノを示す。）である〔２〕記載の組成物。
〔６〕式（ＩＩＩ）において、Ｊ−Ｌ−Ｍが
−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＮＨ２または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＮＨ２である〔５〕記載の組成物。
〔７〕式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基、Ｚが式【００２２】
【化９】
2009051223.tif 000010
【００２３】
（式中、Ｒ２は上述と同義である）
である、〔２〕記載の組成物。
〔８〕式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、〔３〕記載の組成物。
〔９〕式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、〔４〕記載の組成物。
〔１０〕式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基、Ｚが式【００２４】
【化１０】
2009051223.tif 000011
【００２５】
（式中、Ｒ２は上述と同義である）
である、〔５〕記載の組成物。
〔１１〕前記ＶＡＰ−１阻害剤が、Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
もしくはその誘導体；
または、それらの医薬上許容可能な塩である〔１〕記載の組成物。
〔１２〕前記ＶＡＰ−１阻害剤が、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
もしくはその誘導体；
または、それらの医薬上許容可能な塩である〔１〕記載の組成物。
〔１３〕白内障の治療のための医薬組成物を製造するためのＶＡＰ−１阻害剤の使用。
〔１４〕白内障を治療する方法であって、該方法は、治療の必要な被験体に、該疾患について該被験体を治療するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明における有効量のＶＡＰ−１阻害剤を含む白内障の処置のための医薬組成物は、当該疾患の予防または治療に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、有効量のＶＡＰ−１（血管接着タンパク質−１）阻害剤を含む、白内障の処置のための医薬組成物（以下本発明の組成物ということもある）を提供する。
本発明において白内障とは種々の原因により水晶体に混濁が生じ、視力を失う疾患である。ここでは、水晶体の散乱光強度の増加、水晶体の着色、核の硬化などとして観察されるような前白内障期も包含する。本発明の組成物は原因の如何を問わずあらゆる白内障の処置、特に予防すなわち発症の防止に用いることができる。このような白内障には、たとえば加齢性白内障、外傷性白内障、栄養性白内障、糖尿病性白内障、薬物（ステロイド等）性白内障、アトピー性白内障、併発性白内障、放射線による白内障等が含まれている。
本発明において「処置」の語は、予防、治療、軽減、悪化防止を含めたあらゆる疾患の管理を包含する。【００２８】
本発明の組成物の有効成分であるＶＡＰ−１阻害剤としては、以下の式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩が挙げられる。【００２９】
式（Ｉ）：【００３０】
【化１１】
2009051223.tif 000012
【００３１】
［式中、
Ｒ１は、アシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；Ｚは、式【００３２】
【化１２】
2009051223.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
（式中、
Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ａ−または−ＳＯ２−(式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシルを示す)；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ｂ−または−ＣＨ２ＮＨ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す）；
Ｅは、置換されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、【００３４】
【化１３】
2009051223.tif 000014
【００３５】
（式中、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−；Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）を示す）である）である）である]。【００３６】
本明細書の上記及び以下の記載において、本発明について用いられる用語を、以下に詳細に説明する。【００３７】
用語「低級」は、他に定めない限り、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意図するのに用いられる。【００３８】
「低級アルキル」には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシル）などが挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキルである。【００３９】
「低級アルキレン」には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチリデンおよびプロピリデン）などが挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキレンである。【００４０】
「低級アルケニレン」には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）などが挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ２−Ｃ４アルケニレンである。
上記低級アルケニレンは、それぞれＥ体またはＺ体であってもよい。本発明の化合物が低級アルケニレン部分を有する場合は、本発明の化合物は該低級アルケニレン部分がＥ−構造およびＺ−構造である全ての立体異性体を含む。【００４１】
「低級アルキルチオ」は、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の上記低級アルキル基に硫黄原子が結合してなる基であり、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオなどが挙げられる。【００４２】
「アルキルカルボニル」には、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイル）などが挙げられる。【００４３】
「アリール」には、Ｃ６−Ｃ１０アリール（例、フェニルおよびナフチル）などが挙げられ、当該「アリール」は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない。【００４４】
「アラルキル」には、アリール部分が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部分が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよび５−フェニルペンチル）などが挙げられる。【００４５】
「置換されていてもよいアミノ」の「アミノ」は１または２の置換基で置換されていてもよく、該置換基は保護基であってもよい。「置換されていてもよいアミノ」は、式−ＮＲ５ａＲ５ｂで表される。【００４６】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ水素、非置換または置換されていてもよい、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルコキシカルボニル、スルフリル、スルフィニル、ホスホリル、複素環の基などが挙げられる。当該低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキルは、上記および下記の定義の通りである。当該シクロ（低級）アルキルには炭素数３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。当該シクロ（低級）アルコキシカルボニルにはシクロアルキル部分が炭素数３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシカルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）が挙げられる。また、他にも“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ発行、１９９９年）に記載の方法などに従って保護されていてもよい。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、同一でも、異なっていてもよい。【００４７】
「複素環」には、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」が挙げられる。「芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環などが挙げられ、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。「非芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族複素環などが挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、トリアゾリジンなどが挙げられる。【００４８】
「アシル」には、アルキルカルボニル、アリールカルボニルなどが含まれる。「アルキルカルボニル」には、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイル）などが挙げられる。【００４９】
「アリールカルボニル」には、アリール部分が６〜１０個の炭素原子を有する［すなわち、アリール部分が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］アリールカルボニル（例、ベンゾイルおよびナフトイル）などが挙げられる。【００５０】
「アルコキシカルボニル」には、アルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが含まれる。【００５１】
「アルキルオキシカルボニル」にはアルキル部分が１〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。【００５２】
「アラルキルオキシカルボニル」には、アリール部分が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部分が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニル、４−フェニルブチルオキシカルボニルおよび５−フェニルペンチルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。【００５３】
「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」には、【００５４】
【化１４】
2009051223.tif 000015
【００５５】
が挙げられる。【００５６】
「チアゾール」は置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。上記「置換されていてもよいチアゾール」の「置換基」には、例えば、以下（１）〜（１２）に記載の基などが挙げられる。【００５７】
（１）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）；【００５８】
（２）上記で定義したアルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）；【００５９】
（３）置換されていてもよいアリール（当該アリールは、上記で定義した通りであり、当該アリールは、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）などで置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない）（例、フェニルおよび４−（メチルスルホニル）フェニル）；【００６０】
（４）式：−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｂは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ここで、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基（例、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−ベンジルアミノカルボニル）；【００６１】
（５）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−アリール［式中、ｋは、０〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−ＮＯ２、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＦ３および−Ｏ−アリール（式中、当該アリールは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；【００６２】
（６）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−複素環（式中、ｍは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン）である）の基；【００６３】
（７）式：−ＣＯ−複素環［式中、当該複素環は上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン）であり、当該複素環は、−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、オキソ（すなわち、＝Ｏ）および式：−ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｄは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；【００６４】
（８）式：−（ＣＨ２）ｔ−アリール［式中、ｔは、１〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−Ｓ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ（式中、Ｒｖは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｗは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）および式：−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｆは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；【００６５】
（９）式：−（ＣＨ２）ｏ−複素環［式中、ｏは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）であり、オキソ（すなわち、＝Ｏ）；−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリン）であり、低級アルキル（当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）およびハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）；および式：−ＣＯＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｈは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；【００６６】
（１０）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｉＲｊ［式中、ｐは、０〜６の整数であり；Ｒｉは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｊは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該アシル、低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りであり、当該低級アルキルは、式：−ＣＯＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｌは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；【００６７】
（１１）式：−ＣＯＮ（Ｈまたは低級アルキル）−（ＣＨＲｍ）ｑ−Ｔ［式中、ｑは、０〜６の整数であり；当該低級アルキルは、上記で定義した通りであり；Ｒｍは、水素、上記で定義したアラルキルまたは上記で定義したアルキル（特に低級アルキル）であり、これらは−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２  からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない；Ｔは、水素；式：−ＣＯＮＲｎＲｏ（式中、Ｒｎは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｏは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基；−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｐ（式中、Ｒｐは、上記で定義した低級アルキルまたは上記で定義したアラルキルである）の基；−ＮＨ−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基；−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基；−複素環（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン、ピロリジンおよびモルホリン）であり、１〜３個の置換基（例、オキソ（すなわち、＝Ｏ））を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）の基；または−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピペリジンおよびモルホリン）である）の基である］の基；ならびに【００６８】
（１２）式：−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲｔＲｕ（式中、ｒは、１〜６の整数であり；Ｒｔは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｕは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基。【００６９】
アリールまたは複素環上の置換位置は、その任意の位置であってよく、特に限定されない。上記「置換されていてもよいチアゾール」の好ましい「置換基」は、メチルスルホニルベンジル、スルファモイルベンジル（例、４−スルファモイルベンジル）などである。メチルスルホニル基、スルファモイル基などの置換位置は、特に限定されない。【００７０】
好ましいＲ１の例としては、アルキルカルボニル（当該アルキルカルボニルは、上記で定義した通りである）が挙げられ、さらに好ましくはアセチルである。
Ｘで示される「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」の「チアゾールから誘導された二価の残基」部分としては、【００７１】
【化１５】
2009051223.tif 000016
【００７２】
が好ましい。「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」の「置換基」としては、メチルスルホニルベンジル、スルファモイルベンジル（例、４−スルファモイルベンジル）などが好ましい。【００７３】
好ましいＹの例としては、低級アルキレン（当該低級アルキレンは、上記で定義した通りである）が挙げられ、エチレンなどが特に好ましい。【００７４】
好ましいＺの例としては、以下の式（ＩＩ）：【００７５】
【化１６】
2009051223.tif 000017
【００７６】
ここで、Ｒ２は以下の式の基：【００７７】
【化１７】
2009051223.tif 000018
【００７８】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；【００７９】
【化１８】
2009051223.tif 000019
【００８０】
が好ましい。
更に好ましくは、Ｒ２が以下の式の基：【００８１】
【化１９】
2009051223.tif 000020
【００８２】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；【００８３】
【化２０】
2009051223.tif 000021
【００８４】
である。
また、式（Ｉ）において、好ましいＲ２の例としては、以下の式（ＩＩＩ）【００８５】
Ｊ−Ｌ−Ｍ （ＩＩＩ）
［式中、Ｊは−ＮＲ２ａ−、−ＮＲ２ａ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（各式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシル；ｎは０から６の整数を示す。）；
Ｌは−ＮＲ２ｂ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す。）；
Ｍは置換されていてもよいアミノを示す。］
が挙げられる。
さらにＪ−Ｌ−Ｍ部分（分子末端）の好ましい例としては、Ｊが結合、−ＮＨ−ＣＯ−、または−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（式中、ｎが０から２の整数である。）；
Ｌが、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−；および、
Ｍが置換されていてもよいアミノである基である。【００８６】
具体的には、Ｊ−Ｌ−Ｍ部分としては、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＮＨ２などが挙げられる。【００８７】
本発明における式（Ｉ）においては、Ｒ１が、アルキルカルボニル、およびＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基が好ましい。【００８８】
また本発明における式（Ｉ）で示される化合物としては、Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドまたはＮ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドなどが好ましい。【００８９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物が構造中に不斉炭素原子を有する場合、発明は全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。【００９０】
本発明において「誘導体」とは、元となる化合物から誘導される全ての化合物を包含することを意図する。【００９１】
本発明におけるＶＡＰ−１阻害剤、特に本発明の式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体は、医薬上許容され得る塩とすることもできる。本発明における医薬上許容され得る塩は、医薬上許容され得る通常の塩であり、非毒性であれば特に限定されず、無機または有機塩基との塩、酸付加塩などが挙げられる。無機または有機塩基との塩には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、およびアミン塩（例、トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩など）などが挙げられ、酸付加塩には、鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）から誘導される塩、および有機酸（例、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールスルホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸））から誘導される塩などが挙げられる。【００９２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体、それらの医薬上許容され得る塩は、プロドラッグとして医薬などに用いることができる。用語「プロドラッグ」は、投与後、体内でＶＡＰ−１阻害剤に変換する全ての化合物を包含することを意図する。当該プロドラッグは、本発明の組成物の任意の医薬上許容され得るプロドラッグであってもよい。【００９３】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体、それらの医薬上許容され得る塩、ならびにそれらのプロドラッグは公知の方法（国際公開第２００４／０６７５２１号、国際公開第２００６／０１１６３１号、国際公開第２００６／０２８２６９号）、それらの組み合わせなどにより製造することができる。【００９４】
本発明の組成物は、任意の経路により投与することができる。投与経路としては、全身投与（例、経口投与または注射投与）、局所投与（例、点眼、眼軟膏）などが挙げられる。本発明の組成物が投与される様式は、白内障への適用が予防目的または治療目的であるかなどに応じて適宜決定すればよい。好ましい投与経路は眼局所投与である。【００９５】
本発明の組成物は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトのような投与対象が、白内障のリスクを有すると判断された後、発症前に速やかに投与される（予防的治療）。あるいは当該投与対象が白内障を発症し始めた後に速やかに投与される（療法的治療）。治療計画は、用いられる活性成分の種類、投与量、投与の経路、原因、および必要に応じて白内障の自覚の程度などに応じて適宜決定すればよい。【００９６】
本発明の組成物の投与方法としては、一般の医薬における自体公知の方法を用いることができる。投与経路は、効果的な経路を適宜選択すればよく、また、１または２以上の経路を用いることができる。従って、上記の投与経路は単なる例示であり、これらに限定されるものではない。【００９７】
ヒトを含む動物、特にヒトのような投与対象における本発明の処置剤の用量（投与量）は、合理的な期間にわたって投与対象に所望の反応を及ぼすのに十分な量とすればよい。用量は、用いられる活性成分の強度、投与対象の年齢、種、症状または疾患の状態および体重ならびに疾患の程度を含む種々の要因、投与の経路、タイミングおよび回数などに応じて適宜決定すればよい。用量はまた、投与の経路、タイミングおよび回数などに応じて適宜調整すればよい。症状または疾患の状態によっては、複数回の投与を必要とする長期の治療を必要とし得る場合もある。【００９８】
用量および投与計画は、当業者に公知の通常の範囲で見出される技術により決定することができる。一般的には、治療または予防は、化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。その後、この状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させる。本発明の組成物において、有効成分としてのＶＡＰ−１阻害剤の１日の用量は、通常約０．０３ｎｇ／ｋｇ体重／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．００３μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。１日当たり単回投与もしくは２〜４回の投与で食前、食間、食後を問わない。また持続的に投与することができる。【００９９】
本発明の組成物は、好ましくは、「医薬上許容され得る担体」、および活性成分として、白内障を予防的または治療的に処置するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を含む。担体は、医薬として通常用いられる任意のものであってよく、これは物理化学的な検討事項（例、溶解度、および当該化合物に対する反応性の欠如）および投与の経路によって限定される場合を除き、特に限定されない。【０１００】
本発明の組成物におけるＶＡＰ−１阻害剤の量は、組成物の処方によって変化し得るが、組成物全体に対して、通常０．００００１〜１０．０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％である。【０１０１】
本発明の組成物の投与形態（剤型）は特に限定されず、所望のＶＡＰ−１阻害作用を達成するために種々の形態で投与することができる。本発明の組成物は、本発明の組成物を単独でまたは医薬上許容され得る担体または希釈剤などの添加剤と組み合わせて製剤化し、経口または非経口投与製剤とすることができる。製剤の特性および性質は、用いる活性成分の溶解度および化学的特性、選択された投与経路および標準的な薬学的プラクティスによって決定される。経口投与に用いる製剤としては、固体剤型（例、カプセル、錠剤、散剤）または液体形態（例、溶液または懸濁液）などが挙げられる。非経口投与に用いる製剤としては、無菌溶液または懸濁液の形態である注射、点滴、点眼剤、眼軟膏などが挙げられる。固体経口製剤は、通常の賦形剤（例、ラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、樹脂、および同類の材料）などを含み得る。液体経口製剤は、種々の芳香剤、着色剤、保存剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤などを含み得る。非経口製剤は、例えば、無菌の水性または非水性の溶液または懸濁液であり、特定の種々の保存剤、安定化剤、緩衝化剤、可溶化剤または懸濁化剤などを含み得る。必要に応じて、生理食塩水またはグルコースのような添加剤を添加して、溶液を等張性にしてもよい。【０１０２】
本発明の組成物は、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合物を含んでいてもよい。【０１０３】
本発明の組成物は、本発明の効果を阻害しない限り、該組成物と他の薬学的に活性な化合物を同時に投与することができる。「同時投与」は、他の薬学的に活性な化合物を、同一または異なる投与経路で、本発明の組成物の投与前に、同時に（例えば、同一の製剤中または別の製剤中で）または投与後に投与することを意味する。他の薬学的に活性な化合物としては、例えば、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、デキサメタゾンもしくはトリアムシノロンアセチニドまたは非コルチコステロイド抗炎症性化合物（例、イブプロフェンまたはフルビプロフェン）が挙げられる。同様に、ビタミンおよびミネラル（例、亜鉛、抗酸化剤（例、カロテノイド（例、キサントフィルカロテノイド様ゼアキサンチンまたはルテイン）））ならびに微量栄養などが挙げられる。【０１０４】
本発明においては、白内障の処置のための医薬組成物を製造するためのＶＡＰ−１阻害剤の使用を提供する。【０１０５】
また本発明においては、白内障を処置する方法であって、該方法は、処置の必要な被験体に、該疾患について該被験体を治療あるいは白内障の発生や進行を抑制するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。【０１０６】
以下、本発明を実施例（製造例及び実験例）により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１０７】
下記製造例に用いられる原料化合物は公知の方法（国際公開第２００４／０６７５２１号、国際公開第２００６／０１１６３１号、国際公開第２００６／０２８２６９号）などにより製造することができる。【０１０８】
本発明で使用されるＶＡＰ−１阻害剤の製造例を以下に示す。【０１０９】
製造例
Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成【０１１０】
【化２１】
2009051223.tif 000022
【０１１１】
２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）酢酸（９１３．１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２９．７ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、ヒドラジン一水和物（０．７３ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を加えて撹拌し、生成した固体を濾取した。固体を水で３回、酢酸エチルで３回、テトラヒドロフランで２回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物（５３８．１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を得た。【０１１２】
融点  ２００〜２０２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２０−７．０４（４Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．４０−３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．００−２．８０（４Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１６９．８，１６８．４，１５７．６，１５０．５，１３９．６，１３３．９，１２９．０，１２８．２，１０７．５，４０．３，３４．３，３３．０，２２．７【０１１３】
試験例１【０１１４】
ラット（Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ，ｍａｌｅ，５週齢）を入荷し、６日間の馴化後に群分けを行い、２０時間の絶食をした。
絶食の後、ストレプトゾトシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｓｏｔｏｃｉｎ、以下、ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇ）を尾静脈に投与した。
ＳＴＺ投与２４時間後に、血中グルコース値を測定し、血中グルコース値が２５０ｍｇ／ｄＬ以上のラットを、ＳＴＺ誘発性糖尿病ラットとみなした（測定器：ACCU-CHEK Aviva , ロシュ・ダイアグノティックス株式会社）（第２群−４群）。
血中グルコース値を測定した翌日から第２−４群に生理食塩水、被験物質１および被験物質２を片眼に１０μＬずつ、両眼に１日３回（９：００、１３：００、１７：００）、反復点眼した。病態モデルである第２群の発症率が１００％となった時点（４６日目）における被験物質の白内障における抑制率をもとめた。ストレプトゾトシンを投与しなかった群（第１群）には、生理食塩水を同様に反復点眼した。【０１１５】
なお、水晶体の核の部分が明らかに不透明になった日を白内障発症日とした。【０１１６】
【表１】
2009051223.tif 000023
【０１１７】
結果を表２に示した。【０１１８】
【表２】
2009051223.tif 000024
【０１１９】
表２より被験物質１および２が白内障の発症を抑制していることがわかる。
試験例２【０１２０】
ラット（Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ，ｍａｌｅ，３週齢）を入荷し、入荷翌日（Ｄａｙ０）より、粉末飼料（CRF-1、オリエンタル酵母工業株式会社）にガラクトース（特級、和光純薬工業株式会社、Lot# 075-00035）を３０％混合したものを、自由に摂取させた。Ｄａｙ０から、被験物質１の反復経口投与を行った。第１群にＶｅｈｉｃｌｅ（溶解液）を、第２群に被験物質１  ０．５％を、投与量２ｍＬ／ｋｇで、１日１回投与し、白内障発症の有無を２０日間計測した。【０１２１】
【表３】
2009051223.tif 000025
【０１２２】
溶解液：０．５％メチルセルロース液
被験物質１：Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例記載の化合物）【０１２３】
結果を表４に示した。【０１２４】
【表４】
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【０１２５】
表４より被験物質１が白内障の発症を抑制していることがわかる。
本出願は、日本で出願された特願２００７−２７２９９３を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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