(57)【要約】  本発明は、式I2009524643.tif 000072（式中、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノであり； U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りは各々独立してCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raは、ハロゲンを表し；A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)又はOCH2を表し；A2は、CH2、CO、CH2CH=CH又はCOCH=CHを表し；R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、シアノ又はCH2R3を表し；R3は、(i)ヒドロキシカルバモイル、アルキニルメトキシカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、(アリールアルキル)カルバモイル、シアノ、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、アルコキシイミノ、ヒドロキシイミノ、5員のヘテロアリール、若しくはヘテロアリールが5員のヘテロアリールであるヘテロアリールアルキル、又は(ii)-NR4R5が5員若しくは6員の飽和ヘテロ環式環である-NR4R5基、又は(iii)CH(OH)R6基、又は(iv)-NRxRyが、場合によりヒドロキシで置換された5員若しくは6員の飽和ヘテロ環式環である-CO-NRxRy基であり；R6は、ヒドロキシメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル、場合により置換されたフェニルアミノメチル若しくはベンジルアミノメチル、ヘテロアリールが5員のヘテロアリールであるヘテロアリールアミノメチル、又は-NR7R8が、5員若しくは6員のヘテロ環式環である-CH2-NR7R8基であり；Dは、アリール又はヘテロアリールを表す）の抗生物質テトラヒドロピラン誘導体及びこれら式Iのテトラヒドロピラン誘導体の塩に関する。
2009524643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又はその塩:
【化１】
2009524643.tif 000066
［式中、
R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りは各々CHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Mは、
【化２】
2009524643.tif 000067
（式中、
A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)又はOCH2を表し；
A2は、CH2、CO、CH2CH=CH又はCOCH=CHを表し；
R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノ又は-CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(C2-C4)アルキニルメトキシカルバモイル、(C1-C3)ジアルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]カルバモイル、(アリールアルキル)カルバモイル、シアノ、(C1-C5)アルキルアミノメチル、(C1-C5)ジアルキルアミノメチル、(C1-C3)アルコキシイミノ、ヒドロキシイミノ、5員のヘテロアリール、若しくはヘテロアリールが5員のヘテロアリールであり、かつアルキルが(C1-C4)アルキルであるヘテロアリールアルキルを表し、
又はR3は、-NR4R5基を表し、ここでR4及びR5は、それらを保持する窒素原子と共に5員若しくは6員のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環の完成に使用される環員は、-CH2-、-O-及び-S-から独立して選択され、-O-及びS-から選択される唯一つの環員が、前記ヘテロ環式環内に存在し得ることが理解され、
又はR3は、-CH(OH)R6基も表し、
R6は、ヒドロキシメチル、(C1-C3)アルキルアミノメチル、(C1-C3)ジアルキルアミノメチル、フェニル基がハロゲン、アルコキシ及びカルボキシからなる群の一つで1回置換されていてもよいフェニルアミノメチル、ヘテロアリールが5員のヘテロアリールであるヘテロアリールアミノメチル、ベンジル基のフェニルが、ハロゲン、アルコキシ及びカルボキシからなる群の一つで1回置換されていてもよいベンジルアミノメチル、又はR7及びR8が、それらを保持する窒素原子と共に5員若しくは6員のヘテロ環式環を形成する-CH2-NR7R8基を表し、前記ヘテロ環式環の完成に使用される環員は、-CH2-、-O-及びS-から独立して選択され、-O-及びS-から選択される唯一つの環員が、前記ヘテロ環式環内に存在し得ることが理解され、
又は更にR3は、-CO-NRxRy基を表し、ここで-NRxRy基は、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、(3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルから選択される）であり；
Dは、アリール又はヘテロアリールを表す]。
【請求項２】
R1がメトキシ又はフッ素を表す、請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
【請求項３】
U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りは各々CHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raは、フッ素を表す請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
【請求項４】
式IArの化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩:
【化３】
2009524643.tif 000068
（式中：
R1、U、V、W、X及びMは、請求項1の式Iに定義した通りであり、
Dはアリールを表す）。
【請求項５】
式IHetの化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩：
【化４】
2009524643.tif 000069
（式中：
R1、U、V、W、X及びMは、請求項1の式Iに定義した通りであり、
Dはヘテロアリールを表す）。
【請求項６】
Dが一般式
【化５】
2009524643.tif 000070
［式中：
K、Y及びZは、各々独立してN又はCRαであり；
Rαは、水素又はハロゲンであり；
Pは、以下の環：
【化６】
2009524643.tif 000071
（式中、QはO又はSである；）からなる群より選択される環である］
の二環式ヘテロアリールである、請求項5に記載の式IHetの化合物又はその塩。
【請求項７】
R2が-CH2R3を表し、
R3がヒドロキシカルバモイル、(C2-C4)アルキニルメトキシカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]カルバモイル、シアノ、-CH(OH)R6及び-CO-NRxRyからなる群より選択され、
R6がヒドロキシメチルであり、
-NRxRy基がピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、(3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルから選択される；
請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
【請求項８】
A1がNHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)若しくはOCH2を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表す；
請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
【請求項９】
A2がCH2若しくはCOを表し、又はDが非環付加アリール若しくはヘテロアリール基であることを条件として、CH2CH=CH若しくはCOCH=CHも表す；
請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
【請求項１０】
以下の化合物：
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトニトリル；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2R)-3-{2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-モルホリン-4-イルエタノン；
N-シクロプロピル-2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノン；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-プロパ-2-イニルオキシ-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド；
(2R,3R,6S)-6-({2-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-[(E)-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R,3R,6S)-6-({2-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-[(E)-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R,3R,6S)-6-[(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-メチル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又はこれらの化合物のうちの一つの塩。
【請求項１１】
以下の化合物：
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトニトリル；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
から選択される、請求項１０に記載の化合物、又はこれらの化合物のうちの一つの塩。
【請求項１２】
以下の化合物：
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトニトリル；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；から選択される、請求項１１に記載の化合物、又はこれらの化合物のうちの一つの塩。
【請求項１３】
医薬としての、請求項1に定義した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
活性主成分として、請求項1に定義した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも一種の治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
細菌感染症の予防又は治療用の医薬の製造のための、請求項1に定義した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な抗生物質、それらを含有する抗菌性医薬組成物、及び感染症（例、細菌感染症)の治療のための医薬の製造におけるこれら化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む、多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
【０００３】
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、Enterococcus spp.、及びPseudomonas aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
S. aureusは、β-ラクタム及びキノロン抗生物質、並びに現在はバンコマイシンにも耐性である；
S. pneumoniaeは、ペニシリン及びキノロン抗生物質、並びに新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β-ラクタムは、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロンに耐性である；
P. aeruginosaは、β-lactam及びキノロンに耐性である。
【０００４】
更に、現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter spp.又はC. difficileの様な新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病の様な重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
抗菌活性を有し、従って哺乳動物、特にヒトの感染症の治療に有用な新しいタイプのキノリン又はナフチリジン誘導体が報告されている。
【０００７】
国際公開第 99/37635、国際公開第 00/21948、国際公開第 00/21952、国際公開第 00/43383、国際公開第 03/101138、国際公開第 01/25227、国際公開第 02/40474及び国際公開第 2004/011454には、4-メチルピペリジニルスペーサーを含むキノリン、ナフチリジン及びキナゾリン誘導体が開示されている（特許文献１〜８）。
【０００８】
国際公開第 00/78748、国際公開第 02/50040及び国際公開第 02/50061には、ピペラジニルスペーサーを含むキノリン及びナフチリジン誘導体が開示されている（特許文献９〜１１）。
【０００９】
国際公開第 01/07432、国際公開第 01/07433、国際公開第 02/08224、国際公開第 02/056882、国際公開第 03/064421、国際公開第 03/064431、国際公開第 2004/002490及び国際公開第 2004/058144には、4-アミノピペリジニルスペーサーを含むキノリン、キノキサリン及びナフチリジン誘導体が開示されている。
【００１０】
国際公開第 2004/035569には、3-アミノメチルピペリジニルスペーサーを含むキノリン及びナフチリジン誘導体が開示されている（特許文献１２〜１９）。
【００１１】
国際公開第 2004/002992、国際公開第 03/087098、国際公開第 2004/014361及び国際公開第 2004/035569には、4-アミノシクロヘキシルスペーサーを含むキノリン、キノキサリン及びナフチリジン誘導体が開示されている（特許文献２０〜２３）。
【００１２】
また、PCT出願第PCT/EP2005/010154号(国際公開第 2006/032466として公開)には、本発明の化合物と構造的に類似する抗菌化合物が開示されているが、それらのテトラヒドロピランスペーサーが異なる置換基を支持する事実は除外される（特許文献２４）。
【特許文献１】国際公開第 99/37635
【特許文献２】国際公開第 00/21948
【特許文献３】国際公開第 00/21952
【特許文献４】国際公開第 00/43383
【特許文献５】国際公開第 03/101138
【特許文献６】国際公開第 01/25227
【特許文献７】国際公開第 02/40474
【特許文献８】国際公開第 2004/011454
【特許文献９】国際公開第 00/78748
【特許文献１０】国際公開第 02/50040
【特許文献１１】国際公開第 02/50061
【特許文献１２】国際公開第 01/07432
【特許文献１３】国際公開第 01/07433
【特許文献１４】国際公開第 02/08224
【特許文献１５】国際公開第 02/056882
【特許文献１６】国際公開第 03/064421
【特許文献１７】国際公開第 03/064431
【特許文献１８】国際公開第 2004/002490
【特許文献１９】国際公開第 2004/058144
【特許文献２０】国際公開第 2004/002992
【特許文献２１】国際公開第 03/087098
【特許文献２２】国際公開第 2004/014361
【特許文献２３】国際公開第 2004/035569
【特許文献２４】国際出願第PCT/EP2005/010154号(国際公開第 2006/032466として公開)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
目下、所定の新規な二環式誘導体は、有用な抗菌剤であり、多様な多剤耐性菌に有効であることが見出された。従って、本発明は、式
【００１４】
【化７】
2009524643.tif 000003
【００１５】
［式中、
R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りは各々CHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Mは、
【００１６】
【化８】
2009524643.tif 000004
【００１７】
（式中、
A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)又はOCH2を表し；
A2は、CH2、CO、CH2CH=CH又はCOCH=CHを表し；
R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノ又は-CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(C2-C4)アルキニルメトキシカルバモイル、(C1-C3)ジアルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]カルバモイル、(アリールアルキル)カルバモイル、シアノ、(C1-C5)アルキルアミノメチル、(C1-C5)ジアルキルアミノメチル、(C1-C3)アルコキシイミノ、ヒドロキシイミノ、5員のヘテロアリール、若しくはヘテロアリールが5員のヘテロアリールであり、かつアルキルが(C1-C4)アルキルであるヘテロアリールアルキルを表し、
又はR3は、-NR4R5基を表し、ここでR4及びR5は、それらを保持する窒素原子と共に5員若しくは6員のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環の完成に使用される環員は、-CH2-、-O-及び-S-から独立して選択され、-O-及びS-から選択される唯一つの環員が、前記ヘテロ環式環内に存在し得ることが理解され、
又はR3は、-CH(OH)R6基も表し、
R6は、ヒドロキシメチル、(C1-C3)アルキルアミノメチル、(C1-C3)ジアルキルアミノメチル、フェニル基がハロゲン、アルコキシ及びカルボキシからなる群の一つで1回置換されていてもよいフェニルアミノメチル、ヘテロアリールが5員のヘテロアリールであるヘテロアリールアミノメチル、ベンジル基のフェニルがハロゲン、アルコキシ及びカルボキシからなる群の一つで1回置換されていてもよいベンジルアミノメチル、又はR7及びR8が、それらを保持する窒素原子と共に5員又は6員のヘテロ環式環を形成する-CH2-NR7R8基を表し、前記ヘテロ環式環の完成に使用される環員は、-CH2-、-O-及びS-から独立して選択され、-O-及びS-から選択される唯一つの環員が、前記ヘテロ環式環内に存在し得ることが理解され、
又は更にR3は、-CO-NRxRy基を表し、ここで-NRxRy基は、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、(3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルから選択される）であり；
Dは、アリール又はヘテロアリールを表す］；
の新規な二環式誘導体、並びに式Iの化合物の塩に関する。
【００１８】
以下の段落に、本発明による化合物の様々な化学部分の定義を提供し、別の明白に示される定義が、より広い又は狭い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲全体に亘り均一に適用されることを意図する：
*単独で又は組み合わせで使用される用語“アルキル”は、１〜１０個、好ましくは１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の代表的な例は、メチルエチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル又はn-オクチルを含むが、これらに限定されるものではない。用語“(C1-Cx)アルキル”（xは整数）は、1〜x個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。
【００１９】
*単独で又は組み合わせで使用される用語“アルコキシ”は、１〜１０個、好ましくは１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を指す。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ又はn-ヘキシルオキシを含むが、これらに限定されるものではない。用語“(C1-Cx)アルコキシ”は、1〜x個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を指す。
【００２０】
*用語“ハロアルコキシ”は、少なくとも１個(可能には全部)の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシを含むが、これらに限定されるものではない。用語“(C1-Cx)ハロアルコキシ”（xは整数）は、1〜x個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ハロアルコキシ基を指す。
【００２１】
*用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を指す。
【００２２】
*単独で又は組み合わせで使用される用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を伴う、2〜6個（好ましくは2〜4個）の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の代表的な例は、プロパ-2-イニル及びブタ-3-イニルを含むが、これらに限定されるものではない。用語“(C2-Cx)アルキニル”（xは整数）は、2〜x個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキニル基を指す。
【００２３】
*単独で又は組み合わせで使用される用語“シクロアルキル”は、3〜5個の炭素原子からなる飽和環式炭化水素部分を指す。シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
*単独で又は組み合わせで使用される用語“ヒドロキシアルキル”は、水素原子の１個がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の代表的な例は、ヒドロキシメチル及び2-ヒドロキシ-エチルを含むが、これらに限定されるものではない。用語“(Cx-Cy)ヒドロキシアルキル”（x及びyは整数）は、x〜y個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基を指す。
【００２５】
*単独で又は組み合わせで使用される用語“アリール”は、5〜14個の炭素環原子、好ましくは5又は6〜10個の炭素環原子を有する、１個、２個又は３個の環を伴う芳香族環式基、例えばフェニル又はナフチル基を指す。本明細書に定義する任意のアリール基は、１個、２個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく、各置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される。アリールの特定の例は、フェニル、ナフチル、4-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-メチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジメトキシ-フェニル、2,4-ジメチル-フェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,4-ジトリフルオロメチル-フェニル及び2,4-ジトリフルオロメトキシ-フェニルである。
【００２６】
*単独で又は組み合わせで使用される用語“ヘテロアリール”は、１個、２個又はそれ以上(好ましくは１〜４個、及びとりわけ１個又は２個)の環炭素原子が酸素、窒素又は硫黄原子で置き換えられている、本明細書に定義したアリール基、例えばピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサジニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾニル、1,2,4-トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニル基を指す。用語“ヘテロアリール”は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル、2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-7-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル、クロマン-7-イル及びベンゾフラン-3-イルからなる群より選択される二環式構造も包含する。本明細書に定義する任意のヘテロアリール基は、その芳香環上にて１個、２個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、アルキル及びアルコキシからなる群より選択される；好ましくは、本明細書に定義する任意のヘテロアリール基は、１個のハロゲン置換基で置換され得る。それ故、ヘテロアリール基の例は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル、2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-7-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル、チオフェン-2-イル、チアゾール-2-イル、2,2-ジメチル-クロマン-7-イル及びベンゾフラン-3-イルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
*用語“(C2-C4)アルキニルメトキシカルバモイル”は、窒素に結合する２個の水素原子の１個が(C2-C4)アルキニルメトキシ基、即ち水素原子の１個が(C2-C4)アルキニル基で置き換えられているメトキシ基で置き換えられているカルバモイル基を指す。(C2-C4)アルキニルメトキシカルバモイル基の代表的な例は、プロパ-2-イニルオキシカルバモイル及びブタ-3-イニルオキシカルバモイルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
*用語“(C1-C5)アルキルカルバモイル”は、窒素に結合する２個の水素原子の１個が、(C1-C5)アルキル基で置き換えられているカルバモイル基を指す。(C1-C5)アルキルカルバモイル基の代表的な例は、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル及びイソ-プロピルカルバモイルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
*用語“(C1-C3)ジアルキルカルバモイル”は、窒素に結合する各水素原子が、(C1-C3)アルキル基で置き換えられ、それにより２個の(C1-C3)アルキル基は、同一か又は異なり得るカルバモイル基を指す。(C1-C3)ジアルキルカルバモイル基の代表的な例は、ジメチルカルバモイル及びジエチルカルバモイルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
*用語“シクロアルキルカルバモイル”は、窒素に結合する２個の水素原子の１個が、シクロアルキル基で置き換えられているカルバモイル基を指す。シクロアルキルカルバモイル基の代表的な例は、シクロプロピルカルバモイル及びシクロブチルカルバモイルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
*用語“[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]カルバモイル”は、窒素に結合する２個の水素原子の１個が、(C2-C5)ヒドロキシアルキル基で置き換えられているカルバモイル基を指す。[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]カルバモイル基の代表的な例は、(2-ヒドロキシ-エチル)カルバモイル及び(3-ヒドロキシ-プロピル)カルバモイルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
*用語“(C1-C3)アルコキシイミノ”は、酸素に結合する水素原子が、(C1-C3)アルキル基で置き換えられているヒドロキシイミノ基を指す。
【００３３】
*用語“(アリールアルキル)カルバモイル”は、窒素に結合する２個の水素原子の１個が、アリールアルキル基で置き換えられているカルバモイル基を指す。(アリールアルキル)カルバモイルの代表的な例は、ベンジルカルバモイル、(2-フェニルエチル)カルバモイル及び(3-フェニルプロピル)カルバモイルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
*用語“5員のヘテロアリール”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5環員の非置換ヘテロアリールを指す。5員のヘテロアリールの代表的な例は、フラン-2-イル、チエン-2-イル、イミダゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、イソオキサゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イル及び1,2,3,4-テトラゾール-5-イルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
*本明細書で使用される用語"アリールアルキル"(又は“アラルキル”)は、単独で又は任意の組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に追加されているアリール基を指すが、アリール基は、非置換か又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。アリールアルキルの代表的な例は、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル及び2-ナフタ-2-イルエチルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましいアラルキル基は、フェニルアルキル基、特にベンジルである。
【００３６】
*本明細書で使用される用語"フェニルアルキル"は、単独で又は任意の組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に追加されている非置換のフェニル基を指す。フェニルアルキルの代表的な例は、ベンジル、2-フェニルエチル及び3-フェニルプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
*用語“(C1-Cx)アルキルアミノメチル”（xは整数）は、窒素に結合する２個の水素原子の１個が、(C1-Cx)アルキル基で置き換えられているアミノメチル基を指す。
【００３８】
*用語“(C1-Cx)ジアルキルアミノメチル”（xは整数）は、窒素に結合する両方の水素原子が、同一か又は異なり得る(C1-Cx)アルキル基で置き換えられているアミノメチル基を指す。
【００３９】
*式
【化９】
2009524643.tif 000005
において、Mが
【００４０】
【化１０】
2009524643.tif 000006
基を表すとき、
これは、特に、A1基が
【００４１】
【化１１】
2009524643.tif 000007
基に結合する一方、A2基がD基に結合することを意味する。
【００４２】
このことは、M基（即ち、A1及びA2)を形成する全基に、変更するべき所は変更して適用できる。更なる例として、下位構造Mにおいて、A2がCOCH=CHを表すと記される場合、COCH=CH基のCO部分が窒素に結合し、COCH=CH基の=CH部分がD基に結合することを意味する。換言すれば、基の左部分は、常に該左部分に隣接する基の右部分に結合している。
【００４３】
また、本明細書で使用する用語“室温”は、25℃の温度を指す。
【００４４】
温度に関して使用する以外は、数値“X”の前に配置されている用語“約”は、本願では、X−Xの10%〜X＋Xの10%に延びる区間、好ましくはX−Xの5%〜X＋Xの5%に延びる区間を指す。特定の場合である温度では、温度“Y”の前に配置されている用語“約”は、本願では、温度Y−10℃〜Y＋10℃に延びる区間、好ましくはY−5℃〜Y＋5℃に延びる区間を指す。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、式IP
【００４６】
【化１２】
2009524643.tif 000008
【００４７】
［式中、
R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りは各々独立してCH又はCRaを表し；
Raは、ハロゲンを表し；
Mは、
【００４８】
【化１３】
2009524643.tif 000009
【００４９】
（式中、
A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)又はOCH2を表し；
A2は、CH2、CO、CH2CH=CH又はCOCH=CHを表し；
R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、(C1-C5)アルキルカルバモイル、シアノ又はCH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(C1-C5)アルキルカルバモイル、(アリールアルキル)カルバモイル、シアノ、(C1-C5)アルキルアミノメチル、(C1-C5)ジアルキルアミノメチル、(C1-C3)アルコキシイミノ、ヒドロキシイミノ、5員のヘテロアリール、若しくはヘテロアリールが5員のヘテロアリールであり、かつアルキルが(C1-C4)アルキルであるヘテロアリールアルキルを表し、
又はR3は、-NR4R5基を表し、ここでR4及びR5は、それらを保持する窒素原子と共に5員若しくは6員のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環の完成に使用される環員は、-CH2-、-O-及び-S-から独立して選択され、-O-及びS-から選択される唯一つの環員が、前記ヘテロ環式環内に存在し得ることが理解され、
又はR3は、基CH(OH)R6基も表し、
R6は、ヒドロキシメチル、(C1-C3)アルキルアミノメチル、(C1-C3)ジアルキルアミノメチル、フェニル基がハロゲン、アルコキシ及びカルボキからなる群の一つで1回置換されていてもよいフェニルアミノメチル、ヘテロアリールが5員のヘテロアリールであるヘテロアリールアミノメチル、ベンジル基のフェニルが、ハロゲン、アルコキシ及びカルボキシからなる群の一つで1回置換されていてもよいベンジルアミノメチル、又はR7及びR8が、それらを保持する窒素原子と共に5員若しくは6員のヘテロ環式環を形成する-CH2-NR7R8基を表し、前記ヘテロ環式環の完成に使用される環員は、-CH2-、-O-及びS-から独立して選択され、-O-及びS-から選択される唯一つの環員が、前記ヘテロ環式環内に存在し得ることが理解される）；であり、
Dは、アリール又はヘテロアリールを表す]；
の化合物、並びに式IPの化合物の塩に関する。
【００５０】
特に、本発明は、式ICE
【００５１】
【化１４】
2009524643.tif 000010
【００５２】
［式中、
R1は、アルコキシ又はハロゲン（好ましくは(C1-C2)アルコキシ又はフッ素及びとりわけメトキシ)を表し；
U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく；
Raは、ハロゲン（とりわけフッ素）を表し；
Dは、ハロゲン置換基で1回若しくは2回（及び好ましくは2回）置換されたフェニル、又はヘテロアリール基
【００５３】
【化１５】
2009524643.tif 000011
を表し；
Mは、
【００５４】
【化１６】
2009524643.tif 000012
【００５５】
（式中、
A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)又はOCH2を表し；
A2は、CH2、CO、CH2CH=CH又はCOCH=CHを表し；
R2は、-CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(C2-C4)アルキニルメトキシカルバモイル、ジメチルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]カルバモイル、シアノ、-CH(OH)R6又は-CO-NRxRyを表し、
R6は、ヒドロキシメチルを表し、
-NRxRy基は、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルから（及びとりわけモルホリン-4-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルから）選択される）である]；
の化合物でもある式Iの化合物、並びに式ICEの化合物の塩に関する。
【００５６】
より詳細には、本発明は、式ICEP
【００５７】
【化１７】
2009524643.tif 000013
【００５８】
［式中、
R1は、アルコキシ（好ましくは(C1-C2)アルコキシ及びとりわけメトキシ）を表し；
U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく；
Raは、ハロゲン（とりわけフッ素）を表し；
Dは、ハロゲン置換基で1回若しくは2回置換されたフェニル、又はヘテロアリール基
【００５９】
【化１８】
2009524643.tif 000014
を表し；
Mは、
【００６０】
【化１９】
2009524643.tif 000015
【００６１】
（式中、
A1は、CH2CH2、CH=CH、CH2CH(OH)又はOCH2を表し；
A2は、CH2、CO、CH2CH=CH又はCOCH=CHを表し；
R2は、CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、シアノ、CH(OH)R6を表し、
R6は、ヒドロキシメチルを表す）である]；
の化合物でもある式Iの化合物、並びに式ICEPの化合物の塩に関する。
【００６２】
式ICE又は式ICEPの化合物は、Dが2,5-ジフルオロフェニル又はヘテロアリール基
【００６３】
【化２０】
2009524643.tif 000016
を表す化合物が好ましい。
【００６４】
好ましい式Iの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物でもある：
*R1は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C2)ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCH又はCRaを表し、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)若しくはOCH2を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2若しくはCOを表し、又はDが非環付加アリール若しくはヘテロアリール基であることを条件として、CH2CH=CH若しくはCOCH=CHも表し；
*R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノ、-CH2R3(及び特に-CH2R3)を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(C2-C4)アルキニルメトキシカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]カルバモイル、シアノ、-CH(OH)R6及び-CO-NRxRyからなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり、
-NRxRy基は、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、(3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルから選択され；
*Dは、場合により、各々がアルキル、アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される置換基で１〜３回置換されたフェニルを表し、又はDは、5員若しくは６員の単環式ヘテロアリールを表し、又はDは、式
【００６５】
【化２１】
2009524643.tif 000017
【００６６】
［式中、
K、Y及びZは、各々独立してN若しくはCRαであり、
Rαは、水素若しくはハロゲンであり、
Pは、以下の環：
【００６７】
【化２２】
2009524643.tif 000018
【００６８】
（式中、Qは、O若しくはSである）からなる群より選択される環である]の二環式ヘテロアリールでもある。
【００６９】
好ましい式IPの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物でもある：
*R1は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C2)ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCH又はCRaを表し、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)若しくはOCH2を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2若しくはCOを表し、又はDが非環付加アリール若しくはヘテロアリール基であることを条件として、CH2CH=CH若しくはCOCH=CHも表し；
*R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、(C1-C5)アルキルカルバモイル、シアノ、CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(C1-C5)アルキルカルバモイル、(フェニルアルキル)カルバモイル、シアノ、イミダゾール-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、フラン-2-イル、チオフェン-2-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、イミダゾール-2-イルメチル、1,3-オキサゾール-2-イルメチル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメチル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、チアゾール-2-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、チアゾール-5-イルメチル、イソオキサゾール-3-イルメチル、フラン-2-イルメチル、チオフェン-2-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-5-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イルメチル、(C1-C5)アルキルアミノメチル、(C1-C5)ジアルキルアミノメチル、(C1-C3)アルコキシイミノ、ヒドロキシイミノ及びCH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチル、(C1-C3)アルキルアミノメチル又は(C1-C3)ジアルキルアミノメチルであり；
*Dは、場合により、各々がアルキル、アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される置換基で１〜３回置換されたフェニルを表し、又はDは5員若しくは６員の単環式ヘテロアリールを表し、又はDは、一般式
【００７０】
【化２３】
2009524643.tif 000019
【００７１】
［式中、
K、Y及びZは、各々独立してN若しくはCRαであり、
Rαは、水素若しくはハロゲンであり、
Pは、以下の環：
【００７２】
【化２４】
2009524643.tif 000020
【００７３】
（式中、Qは、O若しくはSである）からなる群より選択される環である］の二環式ヘテロアリールも表す。
【００７４】
より好ましい式Iの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2若しくはCH2CH(OH)を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2若しくはCOを表し、又はDが非環付加アリール若しくはヘテロアリール基であることを条件として、CH2CH=CHも表し；
*R2は、-CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、プロパ-2-イニルオキシカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、(2-ヒドロキシ-エチル)カルバモイル、シアノ、-CH(OH)R6及び-CO-NRxRyからなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり、
-NRxRy基は、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、(3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルから(及び特にモルホリン-4-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルから)選択され；
*Dは、場合により、各々がアルキル、アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される置換基で１〜３回置換されたフェニルを表し、又はDは、式
【００７５】
【化２５】
2009524643.tif 000021
【００７６】
［式中、
K、Y及びZは、各々独立してN若しくはCR5であり、
R5は、水素若しくはハロゲンであり、
Pは、以下の環：
【００７７】
【化２６】
2009524643.tif 000022
【００７８】
（式中、Qは、O若しくはSである）からなる群より選択される環である］の二環式ヘテロアリールである。
【００７９】
より好ましい式IPの化合物は、以下の更なる特徴の少なくともの一つが存在する化合物である：
*R1は、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2若しくはCH2CH(OH)を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2若しくはCOを表し、又はDが非環付加アリール若しくはヘテロアリール基であることを条件として、CH2CH=CHも表し；
*R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、メチルカルバモイル、シアノ又はCH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、メチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、シアノ、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イル又は1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イルメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシイミノ、ヒドロキシイミノ及びCH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、場合により、各々がアルキル、アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される置換基で１〜３回置換されたフェニルを表し、又はDは、一般式
【００８０】
【化２７】
2009524643.tif 000023
【００８１】
［式中、
K、Y及びZは、各々独立してN若しくはCR5であり、
R5は、水素若しくはハロゲンであり、
Pは、以下の環：
【００８２】
【化２８】
2009524643.tif 000024
【００８３】
（式中、Qは、O若しくはSである）からなる群より選択される環である］の二環式ヘテロアリールである。
【００８４】
特に好ましい式Iの化合物は、以下の更なる特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、メトキシ又はフッ素（及び特にメトキシ）を表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し；
*A1は、CH2CH2若しくはCH2CH(OH)を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2を表し、又はDが非環付加アリール若しくはヘテロアリール基であることを条件として、CH2CH=CHも表し；
*R2は、-CH2R3を表し、
R3は、プロパ-2-イニルオキシカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、(2-ヒドロキシ-エチル)カルバモイル、シアノ及び-CH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、場合により、各々がハロゲン原子（フッ素原子が好ましい）からなる群より独立して選択される置換基で１〜３回（好ましくは１〜2回及び特に2回)置換されたフェニルを表し、又はDは、式
【００８５】
【化２９】
2009524643.tif 000025
【００８６】
［式中、
K、Y及びZは、各々独立してN若しくはCR5であり、
R5は、水素若しくはフッ素（及びとりわけ水素）であり、
Pは、以下の環：
【００８７】
【化３０】
2009524643.tif 000026
【００８８】
（式中、Qは、O若しくはSである）からなる群より選択される環である］の二環式ヘテロアリールである。
【００８９】
特に好ましい式IPの化合物は、以下の更なる特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、メトキシ又はトリフルオロメトキシ（及び特にメトキシ）を表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し；
*A1は、CH2CH2、CH(OH)CH2若しくはCH2CH(OH)を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2を表し、又はDが非環付加アリール若しくはヘテロアリール基であることを条件として、CH2CH=CHも表し；
*R2は、CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、シアノ及びCH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、場合により、各々がハロゲン原子からなる群より独立して選択される置換基で１〜３回置換されたフェニルを表し、又はDは、一般式
【００９０】
【化３１】
2009524643.tif 000027
【００９１】
［式中、
K、Y及びZは、各々独立してN若しくはCR5あり、
R5は、水素若しくはフッ素（及びとりわけ水素）であり、
Pは、以下の環：
【００９２】
【化３２】
2009524643.tif 000028
【００９３】
（式中、Qは、O若しくはSである）からなる群より選択される環である］の二環式ヘテロアリールである。
【００９４】
式Iの化合物において、記号U、V、W及びXの好ましい組み合わせは、以下の特定の構造から明らかである：
【００９５】
【化３３】
2009524643.tif 000029
【００９６】
［式中、R1は、アルコキシ（及び好ましくはメトキシ）を表す］。
【００９７】
式IPの化合物において、記号U、V、W及びXの好ましい組み合わせは、以下の特定の構造から明らかである：
【００９８】
【化３４】
2009524643.tif 000030
【００９９】
［式中、R1は、上記の式IPに定義した通りであり、好ましくは(C1-C3)アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノ（特にメチル、メトキシ又はシアノ、及びとりわけメトキシ）である。］
本発明の極めて好ましい変更物によれば、式I又は式ICEの化合物は、U及びWが各々Nを表し、VがCHを表し、XがCH又はCRaを表し、Raがハロゲン（及び好ましくはフッ素）である化合物であろう。
【０１００】
本発明の極めて好ましい別の変更物によれば、式I又は式ICEの化合物は、VがNを表し、U、W及びXが各々CHを表す化合物であろう。
【０１０１】
本発明の更に極めて好ましい変更物によれば、式I又は式ICEの化合物は、WがNを表し、U及びVが各々CHを表し、XがCH又はCRaを表し、Raがハロゲン（及び好ましくはフッ素）を表す化合物であろう。下位変更物によれば、式I又は式ICEの化合物は、WがNを表し、U及びVが各々CHを表し、XがCH又はCRaを表し、Raがハロゲン（及び好ましくはフッ素）を表し、R1がアルコキシ（及び好ましくはメトキシ）を表す化合物であろう。別の下位変更物によれば、式I又は式ICEの化合物は、WがNを表し、U及びVが各々CHを表し、XがCHを表し、R1がハロゲン（及び好ましくはフッ素）を表す化合物であろう。
【０１０２】
一般に、Dが2個のハロゲン原子（及び特に2個のフッ素原子）で置換されたフェニル、又は式
【０１０３】
【化３５】
2009524643.tif 000031
【０１０４】
（式中、Qは、O若しくはSであり、
Zは、CH若しくはNである）の二環式ヘテロアリールのいずれかである式Iの化合物が、他の式Iの化合物より好ましいであろう。
【０１０５】
式I又は式IPの化合物において、特に好ましいDの意味は、2,5-ジフルオロフェニル及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルである。
【０１０６】
また、式I又は式IPの化合物のスペーサーMに関する好ましい立体化学を、下に示す：
【０１０７】
【化３６】
2009524643.tif 000032
【０１０８】
本発明の第一の変更物によれば、式Iの化合物は、Dがアリール基である化合物であろう。この変更物による化合物を、以後、“式IArの化合物”と称する。加えて、前記第一の変更物の特定の場合である、Dがアリール基である式IPの化合物を、以後、“式IArPの化合物”と称する。
【０１０９】
好ましい式IArの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C2)ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)若しくはOCH2を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2CH=CH又はCOCH=CHを表し；
*R2は、-CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(C2-C4)アルキニルメトキシカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]カルバモイル、-CH(OH)R6及び-CO-NRxRyからなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり、
-NRxRyは、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、(3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル（並びに特にモルホリン-4-イル及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）から選択され；
*Dは、場合により、各々がハロゲン原子（フッ素原子が好ましい）からなる群より独立して選択される置換基で１〜３回（好ましくは１〜2回及び特に2回）置換されたフェニルである。
【０１１０】
好ましい式IArPの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C2)ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCH又はCRaを表し、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)若しくはOCH2を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2CH=CH又はCOCH=CHを表し；
*R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、(C1-C5)アルキルカルバモイル、シアノ又はCH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(C1-C5)アルキルカルバモイル、（フェニルアルキル）カルバモイル、シアノ、イミダゾール-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、フラン-2-イル、チオフェン-2-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、イミダゾール-2-イルメチル、1,3-オキサゾール-2-イルメチル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメチル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、チアゾール-2-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、チアゾール-5-イルメチル、イソオキサゾール-3-イルメチル、フラン-2-イルメチル、チオフェン-2-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-5-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イルメチル、(C1-C5)アルキルアミノメチル、(C1-C5)ジアルキルアミノメチル、(C1-C3)アルコキシイミノ、ヒドロキシイミノ及びCH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチル、(C1-C3)アルキルアミノメチル又は(C1-C3)ジアルキルアミノメチルであり；
*Dは、場合により、各々がハロゲン原子からなる群より独立して選択される置換基で１〜３回置換されたフェニルを表す。
【０１１１】
より好ましい式IArの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、メトキシ又はフッ素（及びとりわけメトキシ）を表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH若しくはCH2CH(OH)を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し（とりわけCH2CH2、CH=CH又はCH2CH(OH)、及び特にCH2CH2）；
*A2は、CH2CH=CH又はCOCH=CH（及びとりわけCH2CH=CH）を表し；
*R2は、-CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、(2-ヒドロキシ-エチル)カルバモイル、シアノ及び-CH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、フェニル又は2,5-ジフルオロフェニル(及びとりわけ2,5-ジフルオロフェニル)を表す。
【０１１２】
より好ましい式IArPの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、メトキシ又はトリフルオロメトキシ（及びとりわけメトキシ）を表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2若しくはCH2CH(OH)を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し（とりわけCH2CH2、CH=CH若しくはCH2CH(OH)、及び特にCH2CH2）；
*A2は、CH2CH=CH又はCOCH=CH(及びとりわけCH2CH=CH)を表し；
*R2は、CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、シアノ及びCH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、フェニル又は2,5-ジフルオロフェニル（及びとりわけ2,5-ジフルオロフェニル）を表す。
【０１１３】
本発明の第二の変更物によれば、式Iの化合物は、Dがヘテロアリール基である化合物であろう。この変更物による化合物を、以後、“式IHetの化合物”と称する。加えて、前記第二の変更物の特定の場合である、Dがヘテロアリール基である式IPの化合物を、以後、“式IHetPの化合物”と称する。
【０１１４】
好ましい式IHetの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C2)ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)若しくはOCH2を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2又はCOを表し；
*R2は、-CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]カルバモイル及び-CH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、一般式
【０１１５】
【化３７】
2009524643.tif 000033
【０１１６】
［式中、
K、Y及びZは、各々独立してN又はCR5であり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
Pは、以下の環：
【０１１７】
【化３８】
2009524643.tif 000034
【０１１８】
（式中、Qは、O又はSである）からなる群より選択される環である］の二環式ヘテロアリールである。
【０１１９】
好ましい式IHetPの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C2)ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCH又はCRaを表し、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)若しくはOCH2を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2又はCOを表し；
*R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、(C1-C5)アルキルカルバモイル、シアノ、CH2R3又はCH(OH)R6を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(C1-C5)アルキルカルバモイル、(フェニルアルキル)カルバモイル、シアノ、イミダゾール-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、フラン-2-イル、チオフェン-2-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、イミダゾール-2-イルメチル、1,3-オキサゾール-2-イルメチル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメチル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、チアゾール-2-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、チアゾール-5-イルメチル、イソオキサゾール-3-イルメチル、フラン-2-イルメチル、チオフェン-2-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-5-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イルメチル、(C1-C5)アルキルアミノメチル、(C1-C5)ジアルキルアミノメチル、(C1-C3)アルコキシイミノ及びヒドロキシイミノからなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチル、(C1-C3)アルキルアミノメチル又は(C1-C3)ジアルキルアミノメチルであり；
*Dは、一般式
【０１２０】
【化３９】
2009524643.tif 000035
【０１２１】
［式中、
K、Y及びZは、各々独立してN又はCR5であり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
Pは、以下の環：
【０１２２】
【化４０】
2009524643.tif 000036
【０１２３】
（式中、Qは、O又はSである）からなる群より選択される環である］の二環式ヘテロアリールである。
【０１２４】
より好ましい式IHetの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、メトキシ又はフッ素を表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raは、フッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH若しくはCH2CH(OH)を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2又はCOを表し；
*R2は、-CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、(2-ヒドロキシ-エチル)カルバモイル、シアノ及び-CH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-6-イル、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル、2-オキソ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-7-イル及びベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルからなる群より選択される。
【０１２５】
より好ましい式IHetPの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、メトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し、又はXの場合、CRaを表してもよく、Raはフッ素を表し；
*A1は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2若しくはCH2CH(OH)を表し、又はUがNであることを条件として、CH(OH)CH(OH)も表し；
*A2は、CH2又はCOを表し；
*R2は、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、メチルカルバモイル、シアノ、CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、メチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、シアノ、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イル又は1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イルメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシイミノ、ヒドロキシイミノ及びCH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-6-イル、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル、2-オキソ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-7-イル及びベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルからなる群より選択される。
【０１２６】
更により好ましい式IHetの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、メトキシを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し；
*A1は、CH2CH2、CH=CH又はCH2CH(OH)(とりわけCH2CH2)を表し；
*A2は、CH2を表し；
*R2は、-CH2R3を表し、
R3は、(2-ヒドロキシ-エチル)カルバモイル及び-CH(OH)R6からなる群より選択され（及び好ましくは、R3は-CH(OH)R6であり）、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルからなる群より選択される（とりわけDは、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル又は3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルであり、特にDは、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルである）。
【０１２７】
更により好ましい式IHetPの化合物は、以下の特徴の少なくとも一つが存在する化合物である：
*R1は、メトキシを表し；
*U、V、W及びXの一つ又は二つは、Nを表し、残りはCHを表し；
*A1は、CH2CH2、CH=CH又はCH2CH(OH)(とりわけCH2CH2)を表し；
*A2は、CH2を表し；
*R2は、CH2R3を表し、
R3は、ヒドロキシカルバモイル、シアノ及びCH(OH)R6からなる群より選択され、
R6は、ヒドロキシメチルであり；
*Dは、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルからなる群より選択される（とりわけDは、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルである）。
【０１２８】
A1又はA2内に二重結合を保持する式I又は式IPの化合物は、Z/E(シス/トランス)異性体混合物、又はZ(シス)若しくはE(トランス)異性体として存在している。E(トランス)異性体が好ましい。
【０１２９】
特に好ましい式Iの化合物を、以下に示す：
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトニトリル；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2R)-3-{2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-モルホリン-4-イルエタノン；
N-シクロプロピル-2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノン；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-プロパ-2-イニルオキシ-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド；
2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド；
(2R,3R,6S)-6-({2-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-[(E)-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R,3R,6S)-6-({2-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-[(E)-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R,3R,6S)-6-[(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-メチル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
及びその塩(特に薬学的に許容される塩)。
【０１３０】
特に好ましくは：
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトニトリル；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
(2S,5R,6R)-6-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
及びその塩(特に薬学的に許容される塩)；
特に
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
6-({(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2R)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトニトリル；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド；
(2R)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(2S)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド；
及びその塩(特に薬学的に許容される塩)である。
式Iの化合物は、ヒト及び獣医学における化学療法の活性化合物として、並びに無機及び有機材料、特に全種類の有機材料、例えばポリマー、潤滑油、塗料、繊維、皮、紙及び木を維持する物質としての使用に適切である。
【０１３１】
本発明によるこれらの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び獣医学において、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、E. faecium、E. casseliflavus、S. epidermidis、S. haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp.による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Streptococcus pyogenes、Groups C及び G streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ-ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、S. aureus、S. haemolyticus、E. faecalis、E. faecium、E. duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci（即ち、S. epidermidis、S. haemolyticus等)、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群C-F(minute colony streptococci)、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症；S. aureusによる感染に関連した毒素疾患(食中毒及び毒素ショック症候群)、又はA、B、及びC群streptococci；Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群；Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S. aureus、S. pneumoniae、S. pyogenes、H. influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体(MAC)病；Mycobacterium tuberculosis、M. leprae、M. paratuberculosis、M. kansasii、又はM. cheloneiを原因とする感染症；Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫；viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症；Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳；Clostridium perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽；並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
【０１３２】
本発明による式Iの化合物は、更に、例えばE. coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter spp.、Stenothrophomonas maltophilia、Neisseria meningitidis、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Corynebacterium spp.、Propionibacterium acnes並びにbacteroide spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【０１３３】
本発明による式Ｉの化合物は、更に、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【０１３４】
病原体の本リストは、単なる例として解釈するべきであり、限定することを意図するものではない。
【０１３５】
従って、本発明の一局面は、細菌感染症の予防又は治療用の医薬の製造のための、本発明による式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１３６】
ヒトと同様、細菌感染症は、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽の様な他の種においても、式I(又はその薬学的に許容される塩)を使用して治療することができる。
【０１３７】
本発明は、式Iの化合物の薬理学的に許容される塩、並びに組成物及び処方物にも関する。
【０１３８】
式Iの化合物に対する任意の参照は、適宜及び都合よく、それらの化合物の塩（及び特に薬学的に許容される塩）も参照することを理解するべきである。
【０１３９】
式Iの化合物の十分に塩基性の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸及びリン酸の様な、薬理学的に許容される鉱酸の塩；又はメタンスルホン酸、、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、桂皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸及びサリチル酸の様な有機酸の塩からなる群より選択される。更に、十分に酸性な式Iの化合物は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム若しくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；又は有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、リシン若しくはアルギニン塩を形成し得る。薬学的に許容される塩の他の例については、とりわけ"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm.(1986), 33, 201-217を参照することができる。
【０１４０】
本発明による医薬組成物は、活性剤として式Iの化合物の少なくとも一種(又はその薬学的に許容される塩)、並びに場合により担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤を含有し、また更なる公知の抗生物質も含有し得る。
【０１４１】
上記したように、式Iの化合物、その塩及びそれらの処方物を含有する治療的に有用な薬剤も、本発明の範囲内に含まれる。一般に、式Iの化合物は、当該技術分野で公知かつ許容されるモードを、単独で又は任意の他の治療薬と組み合わせて用いて投与されるであろう。そのような治療的に有用な薬剤は、以下の経路：例えば錠剤、糖衣錠、被覆錠剤、丸剤、半固体、軟若しくは硬カプセル剤、例えば軟及び硬ゼラチンカプセル剤、液剤若しくは油液剤、乳剤、縣濁剤若しくはシロップ剤として経口で、例えば注射剤若しくは縣濁剤として静脈内、筋内及び皮下注射を含む非経口で、坐薬として経直腸で、例えば粉末処方物として、微結晶として若しくは噴霧剤（例、液体エアゾル)として吸入若しくは通気により、例えば、活性成分を含有するプラスター等の経皮送達システムを介して経皮的に、局所的に又は鼻腔内にのうちの一つにより投与し得る。本発明の物質は、カテーテル又は人工関節の様な移植に予想される被覆デバイスの含浸にも使用し得る。薬学的に有用な薬剤は、保存、安定化のための添加剤、例えばUV安定剤、乳化剤、甘味剤、着香剤（aromatiser）、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、被覆添加剤及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１４２】
医薬組成物は、任意の当業者に馴染みのある方法(例えばRemington, Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition(2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [Lippincott Williams & Wilkinsにより出版]参照)により、記載した式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により、他の治療的に価値のある物質と組み合わせて、適切な、無毒かつ不活性な、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に製剤投与形態に組み合わせることにより製造し得る。
【０１４３】
本発明の別の一局面は、患者の細菌感染症の予防又は治療方法であって、薬学的に活性な量の式Ｉによる誘導体、又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０１４４】
また、式Iの化合物に指示される優先（preference）は、(化合物自体、その塩、化合物又はその塩を含有する組成物、化合物又はその塩の使用等、いずれであっても)、式IPの化合物、式ICEの化合物、式ICEPの化合物、式IArの化合物、式IArPの化合物、式IHetの化合物及び式IHetPの化合物に、変更するべきところは変更して、適用される。
【０１４５】
更に、式Iの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物は、溶液中又はスプレー製剤中に含まれ得る。
【０１４６】
式Iの化合物は、以下記載する手順を用いて、本発明に従って製造され得る。
式I又は式IPの化合物の調製
略語：
明細書及び実施例全体にて、以下の略語が使用される：
AD-mix α      1,4-ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD-mix β      1,4-ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
Alloc          アリルオキシカルボニル
aq.            水性
BINAP          2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタリン
Boc            tert-ブトキシカルボニル
BOC2O          二炭酸ジ-tert-ブチル
Cbz            ベンジルオキシカルボニル
dba            ジベンジリデンアセトン
DBU            1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DBN            1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン
DCC            ジシクロヘキシルカルボジイミド
1,2-DCE        1,2-ジクロロエタン
DCM            ジクロロメタン
(DHQ)2PHAL     1,4-ビス(ジヒドロキニン)フタラジン
DEAD           ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD           ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAH          水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA          N,N-ジイソプロピルエチルアミン
1,2-DME        1,2-ジメトキシエタン
DMF            N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO           ジメチルスルホキシド
DMPU           1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン
EA             酢酸エチル
EDC            1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ESI            電子スプレーイオン化
エーテル又はEt2O      ジエチルエーテル
EtOH          エタノール
h             時間
HATU          O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hex           ヘキサン
HOBT          1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC          高速液体クロマトグラフィー
HV            高真空条件
LG            脱離基
LiHMDS        リチウムヘキサメチルジシラザン
KHMDS         カリウムヘキサメチルジシラザン
MeOH          メタノール
min           分
MCPBA         メタクロロ過安息香酸
MeCN          アセトニトリル
MS            質量分析法
MsCl          塩化メタンスルホニル
NBS           N-ブロモスクシンイミド
NHS           N-ヒドロキシスクシンイミド
n-BuLi        n-ブチルリチウム
NMO           4-メチルモルホリン-N-オキシド
Org.          有機
OTf           トリフラート
Pd/C          木炭上パラジウム
PPh3          トリフェニルホスフィン
PTSA          パラ-トルエンスルホン酸
Rf            保持係数
rt            室温
SiO2          シリカゲル
TBAF          フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS         tert-ブチルジメチルシリル
TEA           トリエチルアミン
TFA           トリフルオロ酢酸
THF           テトラヒドロフラン
Ts            パラ-トルエンスルホニル
TsCl          塩化パラトルエンスルホニル
一般的な調製方法：
式I又は式IPの化合物は、本発明に従って、
a)式II
【０１４７】
【化４１】
2009524643.tif 000037
の化合物を、式III
【０１４８】
【化４２】
2009524643.tif 000038
の化合物と反応させ、
［式中、
R1、U、V、W、X及びDは、式Iと同様であり、
A0M0は、スペーサーMであり、ここでA0は、反応性基L1と相互作用して式IIと式IIIの二部分を接続し、そして式Iの化合物を与え得るように官能基で修飾されたA1基であり、
M0は、A1により消失されるスペーサーMであり、
Eは、D又は保護基（例、Cbz、Alloc若しくはBoc)であり、
M及びA1は、式Iと同様である］
また、Eが保護基の場合、窒素保護基を脱保護し、得られた中間体を式IV
【０１４９】
【化４３】
2009524643.tif 000039
の化合物と反応させ；
（式中、L2は、A2基を与える反応性基であり、A1、A2、R1、R2、U、V、W、X及びDは、式Iと同様である）
又は
b)式V：
【０１５０】
【化４４】
2009524643.tif 000040
（式中、M01は
【０１５１】
【化４５】
2009524643.tif 000041
である）の化合物を
式VI：
【０１５２】
【化４６】
2009524643.tif 000042
（式中、L3は、A2基を与える反応性基であり、A1、A2、R1、R2、U、V、W、X及びDは、式Iと同様である）の化合物と反応させ、
必要な場合、R2基を（例、酸化若しくは求核置換により)転換し、
又は
c)式VII
【０１５３】
【化４７】
2009524643.tif 000043
の化合物を
式VIII
【０１５４】
【化４８】
2009524643.tif 000044
の化合物と反応させ、
［式中、
L4は、官能基で修飾されたR20基とR11を接続してR2を形成する反応性基であり、
R9は、水素又は場合による保護基であり、
R10は、D基又は保護基E（例、Boc、Alloc若しくはCbz)であり、
A1、R1、U、V、W、X及びDは、式Iと同様である］
必要な場合、スペーサーMの窒素を脱保護し、R10が保護基Eの場合、得られた中間体を、代替的方法a)に記載されているように、式IVの化合物と反応させることにより製造し得る。
【０１５５】
かように得られた式I又は式IPの化合物を、所望であれば、それらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１５６】
また、式I又は式IPの化合物が、エナンチオマー混合物の形態で得られる場合は常に、当業者周知の方法を用いて（例、ジアステレオ異性体塩の形成及び分離、又はキラル固定相上のクロマトグラフィーにより)、エナンチオマーを分離し得る。式I又は式IPの化合物が、ジアステレオマー混合物の形態で得られる場合は常に、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC及び結晶化技術の適切な組み合わせにより、それらを分離し得る。
【０１５７】
代替的方法a)において、好ましい反応性基L1及びA0並びに得られる接続部A1は、場合により、以下の表1から明らかである：
【０１５８】
【表１】
2009524643.tif 000045
2009524643.tif 000046
代替的方法a)、b)又はc)において、好ましい反応性基L2又はL3及び得られる接続部A2は、以下の表2から明らかである：
【０１５９】
【表２】
2009524643.tif 000047
代替的方法c)において、好ましい反応性基R20及びL4R11並びに得られるR2基は、場合により、以下の表3から明らかである：
【０１６０】
【表３】
2009524643.tif 000048
2009524643.tif 000049
Rb、Rc=H、アルキル、アリール又はアリールアルキル；Rd=H、アルキル、アリール又はアリールアルキル；Re=CH3、CF3又はTs；Rg=(C1-C5)アルキル、シクロアルキル、[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]又はアリールアルキル；RhはHを表し、又はRg=(C1-C3)アルキルのとき、(C1-C3)アルキルを表してもよく；Rk=H又は(C2-C4)アルキニルメチル；NRxRy=ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、(3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル又は4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル；X’=ハロゲン；n=0、1。
【０１６１】
必要な式IIのキノリン、[1,5]-ナフチリジン、キナゾリン及びキノキサリン誘導体は、文献手順に従って調製し得る。例えば、4-ヒドロキシ-[1,5]-ナフチリジン(L1=OH、U=W=N及びV=X=CH)並びに4-ヒドロキシキノリン(L1=OH、W=N及びU=V=X=CH)は、対応するアミノピリジン又はアニリンから、これらをマロン酸ジエチルエトキシメチレンと反応させて4-ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を生成し、続いて酸に加水分解した後、不活性溶媒中で熱脱カルボキシル化して調製し得る(J.T. Adams, J. Am. Chem. Soc.(1946), 68, 1317)。それらの誘導体へ至る他の経路は、置換アミノピリジン又はアニリンと2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-ジオン及びオルトギ酸トリエチルとの縮合と、得られた2,2-ジメチル-5-[(アリールアミノ)メチリデン]-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン中間体の、還流しているジフェニルエテル中での加熱とを用いる。キナゾリン(L1=OH、Cl、NH2、W=X=N及びU=V=CH)は、T.A. WilliamsonによりHeterocyclic Compouds (1957), 6, 324に記載された標準的経路により調製し得る。3-置換キノキサリン-5-オール(L1=OH、U=V=N及びX=W=CH)は、Y. Abe et al.によりJ. Med. Chem.(1998), 41, 4062に記載されたように調製し得る。
【０１６２】
式Iの化合物は、下のスキーム1〜14に示す異なる経路により調製し得る(上の表1及び表2を参照されたい)。
【０１６３】
【化４９】
2009524643.tif 000050
【０１６４】
スキーム1において、Eは保護基（例、Boc、Alloc又はCbz)であり、R2’は、R2又は上の表3に定義した反応性基R20のいずれかであり、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えばP.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、U、V、W、X、R1、D及びR2は、式Iに定義した通りである。Dの性質に応じて、E=Dである化合物I-2を第一ステップにて使用し得る。
【０１６５】
式I又は式IPの化合物は、例えば、アミンI-1及び酸I-2から獲得し得る。従って、4-ヒドロキシ-[1,5]-ナフチリジン、4-ヒドロキシキナゾリン、5-ヒドロキシキノキサリン又は4-ヒドロキシキノリン誘導体を、オキシ塩化リン中にてニートで、若しくは1,2-DCEの様な不活性溶媒中、40℃〜100℃に加熱して対応するクロロ誘導体に変換し、又はDCM若しくはTHFの様な非プロトン性溶媒中、有機塩基の存在下、-40℃〜80℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、対応する4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換し得る(K. Ritter, Synthesis(1993), 735)。4-アミノ-[1,5]-ナフチリジン、4-アミノキシキナゾリン、5-アミノキノキサリン又は4-アミノキノリン誘導体は、対応する4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体を、DCM又はTHFの様な溶媒中、アンモニアと反応させ、又はピリジン中、-20℃〜100℃でn-プロピルアミン塩酸塩と反応させて獲得し得る(R. Radinov, Synthesis(1986), 886)。4-アミノキシキナゾリンは、その4-クロロ同族体から、同一条件下でアンモニアと反応させても獲得し得る。
【０１６６】
カルボン酸I-2は、水/MeOH中、40℃〜110℃でクロム酸及び硫酸を用いて対応するアルコールをJones酸化することにより調製し得る(E. R. H. Jones et al, J. Chem. Soc.(1946), 39)。この転換に、例えば三塩化ルテニウムで触媒されるNaIO4(G. F. Tutwiler et al, J. Med. Chem.(1987), 30, 1094)、又はKMnO4(D. E. Reedich et al, J. Org. Chem.(1985), 50, 3535)等の他の酸化剤を使用してもよい。
【０１６７】
誘導体I-3は、4-アミノ誘導体I-1を、乾燥DCM、MeCN又はDMFの様な非プロトン性溶媒中、例えばDCC、EDC、HOBT又はHATU(G. Benz、Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York(1991), vol. 6, p. 381内)等の活性化剤の存在下、-20℃〜60℃でカルボン酸誘導体I-2と反応させて獲得し得る。代替的に、カルボン酸を、塩化オキサリル又は塩化チオニルと、ニートで又はDCMの様な溶媒中で、-20°〜60℃で反応させて、その対応する酸塩化物に変換して活性化してもよい。
【０１６８】
R2’が上の表3に定義した反応性基R20のとき、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、必要であれば、脱保護ステップを行い、当業者周知の標準的な反応を用いて、反応性基R20を側鎖R2に変換する。
【０１６９】
R2’=R2であるI-3の窒素原子上の例えばBoc又はCbz等の保護基(E)の除去は、標準的な酸性条件下で行われて、対応する遊離アミンを与え得る。代替的に、Cbz基を、Pd/Cを用いた接触水素化により除去し得る。アリルオキシカルボニル保護基の除去は、例えばTHF、アセトン又はCH3CN等の溶媒中、例えば酢酸パラジウム又はPd(PPh3)4等のパラジウム塩、及び例えばピロリジン、トリブチルスタンナン又はジメドン等のアリルスカベンジャーの存在下、0°〜70℃で達成される。反応性官能基の遮蔽のための保護基の使用は、当業者に周知であり、他の保護基は、例えばP.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)等の参考文献中に列挙されている。次に、アミンを(ヘテロ)アリールアルデヒド及び適切な還元剤と反応させて、同族体I-4を提供し得る。例えばDMF、N,N-ジメチルアセトアミド、1,2-DCE、MeOH、MeCN等の様々なプロトン性又は非プロトン性溶媒中、例えばモレキュラーシーブ等の乾燥剤の存在下又は不在下、中間体イミンを形成し得る。続いて又は同時に、例えばNaBH4、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリド等の適切な試薬を用いて、イミンを還元し得る(R.O.及びM.K. Hutchins Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York(1991), vol. 8, p. 25-78)。代替的に、適切なアルキル(ヘテロ)アリールハライド、メシラート又はトシラートを、DCM、MeCN、DMF又はTHFの様な乾燥非プロトン性溶媒中、例えばK2CO3又はDIPEA等の塩基の存在下、-20℃〜100℃で求核置換することにより、遊離アミンを同族体化（homologate）して生成物I-4を与えてもよい。
【０１７０】
【化５０】
2009524643.tif 000051
【０１７１】
スキーム2において、Eは保護基であり、LはOTf又はハロゲンであり、R2’は、R2又は上の表３に定義した反応性基R20のいずれかであり、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、U、V、W、X、R1、D及びR2は、式Iに定義した通りである。Dの性質に応じて、E = Dである化合物II-2を第一ステップにて使用し得る。
【０１７２】
スキーム2に示すように、中間体I-3は、4-トリフルオロメタンスルホネート誘導体II-1(L=OSO2CF3)及びアミド誘導体II-2からも得ることができる。このアミド誘導体は、適切なカルボン酸I-2から、該カルボン酸を、例えばDCM、EA又はTHFの様な乾燥非プロトン性溶媒中、EDC及びHOBT、SOCl2又はNHS及びDCCを用いて、-20℃〜60℃で活性化形態に変換し、続いて活性化酸を、例えばTHF又はDCM等の適切な溶媒中、-20℃〜60℃でaq.水酸化アンモニウム又は気体アンモニアと反応させて、アミドII-2を与えることにより獲得し得る。アミドII-2と4-トリフルオロメタンスルホネートII-1とを、パラジウム-触媒Buchwald-Hartwig条件(J. Am. Chem. Soc.(1996), 118, 10333)又は銅-触媒条件(J. Am. Chem. Soc.(2002), 124, 7421)下でカップリングさせて、誘導体I-3を与え得る。様々なパラジウム源及びリガンド、並びに例えばジオキサン及びトルエンを含む様々な溶媒を使用し得る。金属触媒カップリング反応には、例えばヨード(L=I)、ブロモ(L=Br)又はクロロ(L=Cl)誘導体等の式II-1の他のパートナーを使用してもよい。次に、化合物I-3の化合物I-4への変換を、以前に説明したように達成し得る(スキーム2参照)。
【０１７３】
【化５１】
2009524643.tif 000052
【０１７４】
スキーム3において、Eは保護基であり、R2’は、R2又は上の表３に定義した反応性基R20のいずれかであり、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、U、V、W、X、R1、D及びR2は、式Iに定義した通りである。Dの性質に応じて、E=Dである化合物III-2を第一ステップにて使用し得る。
【０１７５】
スキーム3に示すように、所定の式I又は式IPの化合物は、例えば、置換4-ヒドロキシ-キノリン、8-ヒドロキシ-キノリン、4-ヒドロキシ-[1,5]-ナフチリジン、4-ヒドロキシ-[1,3]-キナゾリン又は5-ヒドロキシ-キノキサリンIII-1とアルコール誘導体III-2とのカップリングによっても獲得し得る。III-1とIII-2間のカップリング反応は、(O. Mitsunobu, Synthesis(1981), 1にて再考されるように)Mitsunobu条件下で達成し得る。例えば、DEAD又はDIAD及びPPh3の存在下、アルコールIII-2と4-ヒドロキシ誘導体III-1を反応させて、エーテルIII-3を形成し得る。反応は、例えばDMF、THF、DCM等の幅広い範囲の溶媒、及び幅広い範囲の温度(-78℃〜50℃)で行い得る。III-3に至る代替的経路は、DCM、MeCN又はTHFの様な乾燥非プロトン性溶媒中、例えばTEA等の有機塩基の存在下、-40℃〜60℃で各々TsCl、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はMsClで処理することによる、例えばトシラート、トリフラート又はメシラート等、アルコールIII-2の活性化を必要とし得る。一旦活性化したら、アルコールIII-2は、例えばNaH若しくはK2CO3等の無機塩基、又は例えばLiHMDS等の有機塩基により生成した4-ヒドロキシ誘導体III-1のアニオンと-20℃〜60℃で反応して、III-3を生成する。代替的に、4-ハロゲノキナゾリン誘導体を、DMF、MeCN又はTHFの様な乾燥非プロトン性溶媒中、強塩基、例えばナトリウム若しくはカリウムメチラートの様なアルカリアルコキシド、NaHの様な金属水素化物、DBU又はDBNの存在下、-20℃〜60℃で、アルコール誘導体と反応させて、U=V=CH及びW=X=Nである誘導体III-3を獲得し得る。R2’が上の表3に定義した反応性基R20のとき、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、必要であれば、脱保護ステップを行い、当業者周知の標準的な反応を用いて、反応性基R20を側鎖R2に変換する。最終ステップにおいて、保護基Eを除去し、遊離アミンを、塩基の存在下でアルキル(ヘテロ)アリールハライドと反応させ、又は前述したように、還元試薬の存在下で(ヘテロ)アリールアルデヒドと反応させて、化合物III-4を得る。
【０１７６】
【化５２】
2009524643.tif 000053
【０１７７】
スキーム4において、Lは、OSO2CF3又はハロゲン原子であり、Eは保護基であり、R2’は、R2又は上の表3に定義した反応性基R20のいずれかであり、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、U、V、W、X、R1、D及びR2は、式Iに定義した通りである。Dの性質に応じて、E=Dである化合物V-1を第一ステップにて使用し得る。
【０１７８】
式I又は式IPの化合物は、化合物II-1からも獲得し得る(スキーム4)。中間体V-2は、誘導体II-1及び末端アルキン誘導体V-1から獲得し得る。これらのアルキン誘導体V-1は、一般に、適切なアルコールIII-2(スキーム3参照)から、最初にこれらを例えばMoffat-Swern(Synthesis(1981), 165参照)、又はDess-Martin periodinane(J. Am. Chem. Soc.(1991), 113, 7277参照)酸化プロトコールを用いてアルデヒドに変換して得られる。アルデヒドをTetrahedron Lett.(1972)3769に記載されているCorey-Fuchsプロトコール(gem-二臭化物を形成した後、n-BuLiで処理)、又はジメチル-2-オキソプロピルホスホネートジアゾ誘導体(通称Ohira試薬、Synth. Commun.(1989), 19, 561)若しくはSynlett(2003), 59及びSynlett(1996), 521に記載されているジメチルジアゾメチルホスホネートのいずれかを用いて、対応するアルキンに変換し得る。アルキンV-1と4-トリフルオロメタンスルホネート又はブロミドII-1(L=OSO3CF3,Br)を、Sonogashira条件下、例えばDMF等の溶媒中、触媒量のパラジウム塩、例えばTEA等の有機塩基、及び触媒量の銅誘導体(通常、ヨウ化銅)を用いて、20℃〜100℃でカップリングさせる(Sonogashira, K.、Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang, P.J., Eds; Wiley-VCH: New York 1998内参照)。代替的に、例えばU=V=CH及びW=X=Nのとき、4-トリフルオロメタンスルホネートII-1を、ハロゲノ（例、クロロ)誘導体II-1で代替し得る。得られたアルキンV-2を、EtOH又はEAの様な溶媒中、水素の存在下、例えばPd/C又は酸化白金等の触媒系を用いて、アルカンV-3に水素化する。Siegel, S. et al.によりComprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York(1991), vol. 8, p. 417-488にて再考されるように、他の方法も適切であり得る。R2’が上の表３に定義した反応性基R20のとき、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、必要であれば、脱保護ステップを行い、当業者周知の標準的な反応を用いて、反応性基R20を側鎖R2に変換する。R2’=R2であるアルカンV-3は、前述した手順を用いて、更に化合物V-4転換される。
【０１７９】
代替的に、化合物V-3は、(以後、スキーム5にて記載する)アルケンVI-3から、同様の水素化条件下で得られる。
【０１８０】
【化５３】
2009524643.tif 000054
【０１８１】
スキーム5において、Eは保護基であり、Rは、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル又はベンゾチアゾール-2-イルであってもよく、R2’は、R2又は上の表3に定義した反応性基R20のいずれかであり、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、U、V、W、X、R1、D及びR2は、式Iに定義した通りである。
【０１８２】
式I又は式IPの化合物は、化合物VI-1(スキーム5)からも獲得し得る。中間体VI-3は、アルデヒド誘導体VI-1及びスルホンVI-2から、(E)-異性体として獲得し得る。スルホンは、対応するスルフィドから、酸化反応を介して生成し得る。その反応を実施する際には、例えばDCM等の溶媒中、例えばMCPBA等、例えばaq. MeOH等の溶媒中、オキソン（登録商標）(Tetrahedron Lett.(1981), 22, 1287参照)、又はEtOH中、アンモニウムヘプタモリブデート四水和物の存在下、aq.過酸化水素(J. Org. Chem.(1963), 28, 1140参照)等、幅広い範囲の酸化剤を使用し得る。スルフィドは、適切なアルコールIII-2(スキーム3)から、DEAD又はDIAD及びPPh3の存在下、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオールを用いたMitsunobuカップリング(O. Mitsunobu, Synthesis(1981), 1にて再考されるように)を介して得られる。反応は、例えばDMF、THF又はDCM等の幅広い範囲の溶媒中、及び幅広い範囲の温度(-78℃〜50℃)で行い得る。中間体スルフィドを形成する代替的経路は、DCM、アセトニトリル又はTHFの様な乾燥非プロトン性溶媒中、例えばTEA等の有機塩基の存在下、-40℃〜60℃で各々TsCl、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はMsClで処理することによる、例えばトシラート、トリフラート又はメシラート等、アルコールIII-2の活性化を必要とする。一旦活性化したら、アルコールIII-2は、アセトン中にて、0℃〜65℃の範囲の温度でNaI又はKIと反応して、対応するヨウ化物を形成する。後者は、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオールのアルキル化剤としての役割を果たす。アルキル化反応は、例えばEtOH等の溶媒中、例えばKOH又はNaOH等の無機塩基の存在下、-20℃〜70℃の範囲の温度で行われる。
【０１８３】
スルホンVI-2とアルデヒドVI-1とを、Blakemore, P.R in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(2002)、2563-2585により再考されるように、例えば1,2-DME、DMF又はトルエン等の溶媒中、例えばLiHMDS又はKHMDS等の塩基の存在下でカップリングさせる。R2’が上の表３に定義した反応性基R20のとき、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、必要であれば、脱保護ステップを行い、当業者周知の標準的な反応を用いて、反応性基R20を側鎖R2に変換する。R2’=R2である得られた(E)-アルケンVI-3を、Chem. Rev.(1994), 94, 2483に記載されているように、水／2-メチル-2-プロパノール混合物中、メタンスルホンアミドの存在下、AD混合物(AD-mix α又はAD-mix β)で処理して、対応するキラルシス-ジオール誘導体に転換する。誘導の方向は、AD-mix α中のジヒドロキニンベースのリガンド、又はAD-mix β中のジヒドロキニジンベースのリガンドのいずれかである、混合物中に含まれるキラルリガンドに依存する。キラルシス-ジオールVI-4は、前述した手順を用いて、更にキラル化合物VI-5転換される。
【０１８４】
(E)-アルケンVI-3を得る代替的経路は、4-トリフルオロメタンスルホネート誘導体II-1(スキーム2)を、末端アルキン誘導体V-1(スキーム4参照)から誘導する有機スタンナンとをカップリングさせることであり得る。実際に、トリブチルスズヒドリドと、触媒量のパラジウム塩又はモリブデン錯体のいずれかを用いた、アルキン誘導体V-1のヒドロスズ化反応は、J. Org. Chem.(1990), 55, 1857に記載されているように、ビニルスタンナン中間体のE：Z混合物を生成する。ビニルスタンナンを、Stilleカップリング条件(J. Am. Chem. Soc.(1987), 109, 5478に記載されている)下で、4-トリフルオロメタンスルホネート誘導体II-1と反応させる。典型的な反応条件は、例えばDMF又はジオキサン等の溶媒中、0℃〜100℃の範囲の温度、より好ましくは20℃〜80℃の範囲の温度での、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等のパラジウム塩、LiCl及び例えば2,6-ジメチル-4-メチルフェノール等のラジカルスカベンジャーを含む。(E)-ビニルスタンナンを使用すると反応が通常よりも高速で進行するため、結果としての(E)-アルケンVI-3は、通常、高い異性体純度で得られる。
【０１８５】
【化５４】
2009524643.tif 000055
【０１８６】
スキーム6において、Eは保護基であり、U、V、W、X、R1、D及びR2は、式Iに定義した通りである。
【０１８７】
スキーム6に示すように、前記したキラルシス-ジオールVI-4を、例えばDCM又はTHF等の不活性溶媒中、-78℃〜50℃の範囲の温度で、より都合よくは0℃〜20℃の範囲の温度で、例えばTEA又はピリジン又はカルボニルジイミダゾール等の有機塩基の存在下、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンで処理して、対応する環状カーボネートVII-1に転換し得る。続いて、環状カーボネートVII-1を、例えばEA等の溶媒中、水素の存在下、例えばPd/C等の触媒系を用いた水素化分解により、ホモベンジリックアルコールVII-2に転換する。中間体VII-2は、前述した手順を用いて、更に化合物VII-3に転換される。
【０１８８】
【化５５】
2009524643.tif 000056
【０１８９】
スキーム7において、Eは保護基であり、R2’は、R2又は表3に定義した反応性基R20のいずれかであり、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、U、V、W、X、R1、D及びR2は、式Iに定義した通りである。Dの性質に応じて、E=Dである化合物VIII-1を第一ステップにて使用し得る。
【０１９０】
スキーム7に示すように、ベンジリックアルコールVIII-2は、アルデヒドVIII-1に対する芳香族II-1(L=Li)の有機金属誘導体の付加により獲得し得る。アルデヒドVIII-1は、適切なアルコールIII-2から、炭素伸長反応（homologation）反応により獲得し得る。前述した酸化方法の一つを用いて、アルコールIII-2を、その対応するアルデヒドへ酸化し得る。得られたアルデヒドを、例えばTHF等の溶媒中、-80℃〜0℃の温度で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド及びn-BuLi又はカリウムtert-ブトキシドの様な塩基から生成したホスホランを用いて、更に対応するアルケンに変換し得る(Org. Synth. Coll.(1973), 5, 751参照)。続いて末端アルケンを、BH3-ジメチルスルフィド錯体、又は9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)のいずれかを使用したヒドロホウ素化反応(再考のためにSmith, K.; Pelter, A. G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York(1991), vol. 8, p. 703-731参照)と、その後のaq. NaOH及び30% H2O2を用いた酸化処理（Pelter, A.; Smith, K. G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York(1991), vol. 7, p. 593-611も参照)により、第一級アルコールに転換する。最後に、アルコールを、既述したようにアルデヒドVIII-1に酸化する。誘導体II-1(L1=Br)を、例えばn-BuLi等のアルキルリチウムを用いて、-80℃〜-30℃の範囲の温度で処理してリチオ種を生成してもよく、これはアルデヒドVIII-1上に求核付加して、ベンジリックアルコールVIII-2を生成する。R2’が上の表３に定義した反応性基R20のとき、その反応性官能基は、必要であれば、適切に保護されており(例えば、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)参照)、必要であれば、脱保護ステップを行い、当業者周知の標準的な反応を用いて、反応性基R20を側鎖R2に変換する。R2’=R2である得られた中間体VIII-2は、前述した手順を用いて、更に化合物VIII-3に転換され得る。
【０１９１】
【化５６】
2009524643.tif 000057
【０１９２】
スキーム8において、Eは保護基であり、U、V、W、X、R1、A1、D、R7及びR8は、式Iに定義した通りである。
【０１９３】
スキーム8に示すように、1,2-ジオールIX-1を、数個の戦略を用いて、対応するエポキシドIX-2に転換し得る。第一級アルコールを、例えばTEA又はピリジン等の有機塩基の存在下、-78℃〜0℃の範囲の温度で、より好ましくは-30℃〜-10℃の範囲の温度で、MsCl又はTsClで処理して、例えばメタンスルホニルオキシ又はパラ-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基に選択的に転換する。得られたメタン-又はトルエン-スルホニルオキシ誘導体を、例えばMeOH又はEtOH等の溶媒中、例えばK2CO3等の無機塩基で処理して、所望のエポキシドIX-2に転換する。代替的に、Sharplessにより開発され、Tetrahedron(1992), 48, 10515に報告された方法論を用いて、ジオールを対応するエポキシドに転換する。
【０１９４】
エポキシドIX-2と、適切な第一級(R7≠H)、第二級アミン(R7及びR8≠H)又はアニリン間の反応は、例えばDMF、EtOH又はMeCN等の有機溶媒中、例えば過塩素酸リチウム又はビスマス塩等のLewis酸の存在下、20℃〜100℃の範囲の温度で、より好ましくは80℃付近の温度で行われて、アミノ-アルコールIX-3を与え得る。前述した方法の一つを用いて保護基(E)を除去して、式I又は式IPの化合物を与え得る。
【０１９５】
【化５７】
2009524643.tif 000058
【０１９６】
スキーム9において、Eは保護基であり、RmはNRgRh、NHORk又はNRxRy(Rg、Rh、Rk及びNRxRyは、表3に定義した通りである)であり、U、V、W、X、R1、A1及びDは、式Iに定義した通りである。
【０１９７】
スキーム9に示すように、1,2-ジオールIX-1を、aq.アセトン中、NaIO4で処理してアルデヒドX-1に転換し得る。アルデヒドの酸X-2への更なる酸化は、通常、aq.アセトン中でKMnO4、又は例えば2-プロパノール若しくは2-メチル-2-プロパノール等のaq.アルコール溶媒中で亜塩素酸ナトリウムのいずれかを使用して行われる。第一級アミドX-3(Rm=NH2)は、前述した方法の一つを用いて、酸X-2の活性化形態から獲得し得る。酸X-2は、例えばHATU、EDC又はDCC等のカップリング剤の存在下、ヒドロキシルアミン又はO-置換された置換ヒドロキシルアミンで処理することにより、ヒドロキサム酸X-3(Rm=NHOH)又はその誘導体(Rm=NHORk)にも転換され得る。例えばO-(テトラヒドロピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、O-ベンジルヒドロキシルアミン又はO-トリメチルシリルヒドロキシルアミン等のO-保護ヒドロキシルアミン試薬を、ヒドロキシルアミンサロゲートとして使用し得る。いずれの場合も、ヒドロキサム酸を遊離させるために、適切な脱保護ステップを必要とする。同一の戦略を用いて、様々な第一級若しくは第二級アミン又はアニリン及びカップリング試薬を使用して、置換アミドX-3(Rm≠NH2、Rm≠NHOH)も獲得し得る。RmがNHRgであり、Rgが[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]である特定の場合において、カップリング反応の前に、[(C2-C5)ヒドロキシアルキル]基のヒドロキシ基を(例えば、TMS又はTBDMS等のシリル基により)保護し、後に除去する。保護基(E)の除去は、通常と同様に達成し得る。
【０１９８】
【化５８】
2009524643.tif 000059
【０１９９】
スキーム10において、Eは保護基であり、Alkはアルキルであり、U、V、W、X、R1、A1及びDは、式Iに定義した通りである。
【０２００】
スキーム10に示すように、以前に報告した方法の一つを用いて、アルデヒドX-1を対応するアルキンXI-1に転換し得る。アルキンは、例えばアセトン等の非プロトン性溶媒中、20℃〜60℃の範囲の温度でのNaN3を用いた双極性環状不加反応により、対応する1,2,3-トリアゾールXI-2に至る。適切なアルキル化剤Alk-LG(Alk=アルキル、及びLG =Br、I)を用いたトリアゾールのアルキル化により、誘導体XI-2を更にXI-3に転換し得る。いずれの場合も、前述した方法の一つを用いて、保護基(E)除去し得る。
【０２０１】
【化５９】
2009524643.tif 000060
【０２０２】
スキーム11において、Eは保護基であり、U、V、W、X、R1、A1及びDは、式Iに定義した通りである。
【０２０３】
スキーム11に示すように、アミドX-3(Rm=NH2)を脱水して、対応するニトリルXII-1にし得る。例えば、アミドを、例えばピリジン等の塩基の存在下、塩化ピバロイル、又はTsCl又は無水酢酸で処理する等、幅広い条件が公知である。次に、ニトリルを、例えばトルエン又はDMF等の非プロトン性溶媒中、Eur. J. Org. Chem.(2005), 326-333に記載されているようにTEA塩酸塩、又はNH4Clの存在下、20℃〜還流温度の範囲の温度で、NaN3を用いて1,2,3,4-テトラゾールXII-2に転換し得る。保護基(E)の除去は、前述した方法の一つを用いて達成し得る。
【０２０４】
【化６０】
2009524643.tif 000061
【０２０５】
スキーム12において、Eは保護基であり、JはN又はCHであり、U、V、W、X、R1、A1及びDは、式Iに定義した通りである。
【０２０６】
スキーム12に示すように、アルデヒドX-1を、Barda, D.A.によりEncyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed.: Paquette, L.A., Wiley, New-York(1995), p. 616にて再考される様々な還元剤を用いて、対応するアルコールXIII-1に還元し得る。XIII-1のアルコール官能基を、例えばTHF、DMF又はDCM等の有機溶媒中、例えばTEA又はピリジン等の有機塩基の存在下、-78℃〜0℃の範囲の温度で、より好ましくは-30℃〜-10℃の範囲の温度でMsCl又はTsClで処理して、例えばメタンスルホニルオキシ又はパラ-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基に更に転換する。得られたメタン-又はトルエン-スルホニルオキシ誘導体を、塩基の存在下、テトラゾールを用いた求核置換により、対応するテトラゾールXIII-3(J=N)に転換する。得られたメタン-又はトルエン-スルホニルオキシ誘導体は、例えばDMF又はDMSO等の極性溶媒中、60〜80℃の範囲の温度でNaN3で処理することにより、アジドXIII-2にも転換し得る。アジドXIII-2とアセチレン又は例えば5-ノルボルナジエン等の合成サロゲート間の、例えばジオキサン又はトルエン等の溶媒中、環流条件下での双極性環状付加反応により、非置換トリアゾールXIII-3(J=CH)が生じる。保護基(E)の除去は、前述した方法の一つを用いて達成し得る。
【０２０７】
【化６１】
2009524643.tif 000062
【０２０８】
スキーム13において、Eは保護基であり、RkはH又は(C2-C4)アルキニルメチルであり、U、V、W、X、R1、A1、D、R4及びR5は、式Iに定義した通りである。
【０２０９】
スキーム13に示すように、アルデヒドX-1を、式NHR4R5のアミンを使用し、かつ上述した還元的アミノ化方法の一つを用いて、アミンXIV-1にも変換し得る。代替的に、それらのアミン誘導体XIV-1は、得られたアルコールXIII-1のメタン-又はトルエン-スルホニルオキシ誘導体の、同一試薬による求核置換によっても得ることができる。オキシム誘導体XIV-2は、通常、アルデヒドX-1をヒドロキシルアミン(Rk=H)又は置換ヒドロキシルアミン(Rk≠H)と反応させて得られる。保護基(E)の除去は、前述した方法の一つを用いて達成し得る。
【０２１０】
アルデヒドVI-1は、文献手順に従って、又は対応する誘導体II-1(L1=Br)から、これを-80℃〜-30℃の範囲の温度にて、例えばn-BuLi等のアルキルリチウムで処理し、続いてJ. Org. Chem.(1980), 45, 1514に記載されているように、リチオ種をDMFでクエンチした後に調製され得る。U=V=CH、W=N及びX=CFである特定の場合において、アルデヒドVI-1は、式
【０２１１】
【化６２】
2009524643.tif 000063
【０２１２】
（式中、U=V=CH、W=N及びX=CFであり、R1は、式VI-1に定義した通りである）の化合物を、例えばn-BuLi等のアルキルリチウムと反応させた後、リチオ種をDMFでクエンチして調製し得る。アルデヒドVI-1を生成する代替的経路は、誘導体II-1(L=OTf、Br又はCl)を、例えばジオキサン-水混合物等のaq.溶媒中、20°〜100℃の範囲の温度で、パラジウム塩、例えばK2CO3又はNa2CO3等の無機塩基を使用して、典型的なMiyaura-Suzukiカップリング条件下でトランス-フェニルビニルボロン酸と反応させ(Synth. Commun.(1981), 11, 513参照)、又は典型的なStilleカップリング条件下でビニルトリブチルスタンナンと反応させることからなる。オゾン分解により(O3流、次いでジメチルスルフィド又はPPh3のいずれかでクエンチする)、又はaq.アセトン中、NaIO4を用いた中間体ジオールの周期的な切断を介して、対応するアルケンをアルデヒドVI-1に直接転換し得る。ジオールは、例えばアセトン-水又はDCM-水混合物等のaq.溶媒中、例えばNMO等の共酸化剤の存在下、触媒量の四酸化オスミウムを使用して得られる(Cha, J.K. Chem. Rev.(1995), 95, 1761-1795参照)。
【０２１３】
【化６３】
2009524643.tif 000064
【０２１４】
化合物I-2、化合物II-2、化合物V-1、化合物VI-2の入手に使用された、必要なテトラヒドロピラン誘導体III-2は、化合物XV-1から得た(スキーム14)(Eur. J. Org. Chem.(2003), 2418-2427参照)。一連の反応において、前述した方法を用いて、化合物XV-1をジヒドロキシル化してジオールXV-2を与えた。次に、得られたジオールを、DCM又はTHFの様な溶媒中、触媒量の例えばPTSA等の酸の存在下、アセトン、アセトンジメチルアセタール、又は2-メトキシプロペンと反応させて、式XV-3の化合物を得る。化合物XV-3の保護するシリル保護基を、例えばP.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme(1994)等の参考文献に列挙されている方法を用いて除去する。最後に、二重結合を、前述したようにPd/C上で水素化する。次に、前述した反応と同様の、又は当業者周知の反応を用いて、化合物XV-5を化合物III-2に変換し得る。
【実施例】
【０２１５】
全温度は、℃で示す。非キラル相上での全分析及び分取HPLC検査を、RP-C18ベースのカラムを使用して行う。
【０２１６】
調製A：3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド：
A.i.  3,5-ジブロモキノリン：
濃H2SO4(130ml)に3-ブロモキノリン(50g)を、内部温度が0°〜10℃に維持されるように、0℃で80分間かけて滴加した。添加の完了後、NBS(48g)を一部ずつ加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を氷(2l)上に注ぎ、得られた固体をDCM(600ml)に溶解した。水層を更にDCM(600ml)で抽出し、一緒にした抽出物を1M NaOH(300ml)で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をSiO2上に吸着させ、得られた分散体（dispersal）をカラム上に負荷し、DCM-Hex(1-1、3l)、次いでDCM(3l)、最後にDCM-エーテル(1-1、2l)で溶出した。表題の化合物を最終画分から蒸発後回収し、白色固体40gを得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.94(d, J = 2.2Hz, 1H); 8.73(d, J = 2.2Hz, 1H); 8.08(d, J = 8.5Hz, 1H); 7.88(d, J = 7.5Hz, 1H); 7.62(dd, J = 7.5, 8.5Hz, 1H).
【０２１７】
A.ii.  5-ブロモ-3-メトキシキノリン：
125℃に加熱したナトリウムメトキシド(14.5g)のDMPU(350ml)中の混合物に、中間体をA.i(34.5g)を一度に加えた。次に、反応物を同一温度で1時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷(300g)上に注いだ。氷の融解後、固体を濾去し、真空下で乾燥した。濾液をエーテル(4 x 150ml)で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ、残留物をSiO2(Hex-EA 4-1)上で精製して材料を得、これを固体と共にプールした。材料をDCMに溶解し、Na2SO4上で乾燥した。濾過及び蒸発後、固体を更にHV下で乾燥して、表題の化合物(24.5g)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.68(d, J =2.8Hz, 1H); 8.03(d, J = 8.3Hz, 1H); 7.80(d, J = 7.5Hz, 1H); 7.72(d, J=2.8Hz, 1H); 7.42(dd, J = 7.5, 8.3Hz, 1H); 4.02(s, 3H).
MS(ESI, m/z): 239.7 [M+H+].
【０２１８】
A.iii.  3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド：
78℃に冷却した中間体A.ii(10g)のTHF(250ml)溶液に、n-BuLi(22ml)を加えた。15分後、DMF(10ml)のエーテル(20ml)溶液を急速に加えた。溶液を15分間撹拌し、EtOH(5ml)、次いで1M NaHSO4(40ml)を加えた。室温に温めた後、有機層をEA(100ml)で希釈した。二層を分離し、水層をEA(100ml)で1回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥する迄濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて(EA-Hex 1-2、次いで1-1)、表題の化合物(4.75g)を帯黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 10.32(s, 1H); 9.02(d, J=2.9Hz, 1H); 8.75(d, J = 2.9Hz, 1H); 8.31(d, J = 8.3Hz, 1H); 8.02(d, J = 7.1Hz, 1H); 7.72(dd, J = 7.1, 8.3Hz, 1H); 4.02(s, 3H).
MS(ESI, m/z): 187.9 [M+H+].
【０２１９】
調製B：6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
B.i.  2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン：
トリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル(1.5g、4.86mmol)、-トランス-フェニルビニルボロン酸(0.8g、5.35mmol)及びK2CO3(0.9g、6.32mmol)を二口フラスコ内に導入した。雰囲気を窒素でフラッシュした。ジオキサン(20ml)及び水(5ml)を加えた。混合物を室温で5分間混合し、Pd(PPh3)4(0.28g、0.24mmol)を加えた。混合物を5時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をEA(10ml)及び水(50ml)で希釈した。水層をEA(2 x 100ml)で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥する迄濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて(Hex-EA 1-1)、標題のアルケン(1.26g、4.8mmol)を油状物として得、これはそのままで結晶化した。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 8.77(d, J = 4.7Hz, 1H); 8.28(d, J = 9.0Hz, 1H); 8.19(d, J=16.7Hz, 1H); 8.01(d, J = 4.7Hz, 1H); 7.91(d, J = 16.7Hz, 1H); 7.74(m, 2H); 7.40-7.34(m, 3H); 7.30(d, J = 9.0Hz, 1H); 4.12(s, 3H).
【０２２０】
B.ii.  1-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-フェニル-エタン-1,2-ジオール：
中間体B.i(1.26g、4.8mmol)の2-メチル-2-プロパノール(24ml)及び水(24ml)との混合物に、メタンスルホンアミド(0.52g)及びAD mix β（登録商標）(7g)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム(7.5g)を注意深く加え、撹拌を２０分間継続した。二層をデカントし、水層をEA(2 x 100ml)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物をHex-EA(1-3、30ml)中で粉砕し、得られた固体を濾去し、真空下で乾燥して、標題のジオール(1.3g)を白色固体として得た。
MS(ESI, m/z): 297.1 [M+H+].
【０２２１】
B.iii.  6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
中間体B.ii(1.3g、4.4mmol)のアセトン(15ml)溶液に、NaIO4(2.35g、10.96mmol)の水(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をTHF(100ml)で希釈し、固体を濾去した。濾液を乾燥する迄濃縮し、残留物を水(100ml)、エーテル(10ml)及びHex(100ml)中に再懸濁させた。スラリーを室温で15分間撹拌し、濾過した。固体を水及びHexで洗浄した。乾燥後、標題のアルデヒド(0.42g)を、白色固体として回収した。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 11.25(s, 1H); 9.02(d, J = 4.4Hz, 1H); 8.42(d, J = 9.1Hz, 1H); 7.92(d, J = 4.4Hz, 1H); 7.40(d, J = 9.1Hz, 1H); 4.11(s, 3H).
【０２２２】
調製C：(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール:
C.i.  (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル：
氷冷したNaH(1.13g、油中60%分散、28.2mmol)のTHF(32ml)中の縣濁液に、トリエチルホスホノアセテート(5.6ml、28.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間混合した。2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(3.34g、23.5mmol)を一滴ずつ加えた。30分後、10% aq. NaHSO4(100ml)を加え、混合物をEA(150ml)で希釈した。二相を分離し、水層をEA(2 x 100ml)で2回抽出した。一緒にした有機層をブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物をSiO2上のクロマトグラフィー(Hex-EA 19-1)にかけて、標題の不飽和エステル(5.0g、100%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): 7.76(dd, J=1, 16.1Hz, 1H); 7.26-7.21(m, 1H); 7.13-7.03(m, 2H); 16.1Hz, 1H); 4.29(q, J = 7.1Hz, 2H); 1.36(t, J=7.1Hz, 3H).
【０２２３】
C.ii.  (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オール：
0℃に冷却した中間体C.i(5.0g、23.5mmol)のエーテル(100ml)溶液に、 DIBAH(Hex中1M、60ml、60mmol)溶液を加えた。混合物を、同一温度で40分間撹拌した。水(6ml)を加え、混合物を30分間撹拌した。固体を濾去し、エーテルで徹底的に洗浄した。濾液を乾燥する迄濃縮して、標題のアルコール(4.0g、収率98%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): 7.15(ddd, J = 3.1, 5.9, 9.0Hz, 1H); 7.00(td, J=4.6, 9.0Hz, 1H); 6.95-6.87(m, 1H); 6.75(dd, J = 1.3, 16.1Hz, 1H); 6.45(td, J = 5.3, 16.1Hz, 1H); 4.38(br d, J= 5.3Hz, 2H); 1.63(s, 1H).
【０２２４】
C.iii.  (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール
中間体C.ii(1.70g、10mmol)のDCM(20ml)溶液に、室温でDess-Martin periodinane(DCM中15重量%、20ml)溶液を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。乾燥する迄濃縮した後、残留物をSiO2上のクロマトグラフィー(Hex-EA 9-1)にかけて、標題のアルデヒド(1.06g、収率63%）を白色固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO)： 9.74(d, J=7.6Hz, 1H); 7.88-7.81(m, 1H); 7.79(重複dd, J=1.4, 16.0Hz, 1H); 7.46-7.37(m, 2H); 6.67(dd, J = 7.6, 16.0Hz, 1H).
【０２２５】
調製D：3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
D.i.  トランス-7-フルオロ-2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン：
8-ブロモ-7-フルオロ-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン(国際公開第 2004/058144と同様に調製；7g、27.2mmol)、トランス-フェニルビニルボロン酸(4.23g、1.05eq)及びK2CO3(4.9g)を二口フラスコ内に導入した。雰囲気を窒素でフラッシュし、ジオキサン(40ml)及び水(10ml)を加えた。混合物を室温で5分間混合し、Pd(PPh3)4(1.56g、5mol%)を加えた。混合物を、還流下で一夜加熱した。冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をEA(2 x 150ml)で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Hept-EA 2-1)にかけて、表題の化合物(7.2g、収率94%）を白色固体として得た。
MS(ESI, m/z): 281.0 [M+H+].
【０２２６】
D.ii.  1-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-フェニルエタン-1,2-ジオール：
中間体D.i(7.2g、8.9mmol)から出発し、実施例8、ステップ8.iの手順を用いて、標題のジオール(7.6g、収率94%）を白色泡状体として得た。化合物を、溶離液としてEAを用いるクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.42(d, J = 0.7Hz, 1H); 8.28(d, J = 9.1Hz, 1H); 7.24-7.15(m, 4H); 7.08(m, 2H); 6.70(br s, 1H); 5.28(br s, 1H); 5.10(d, J = 7.9Hz, 1H); 4.11(s, 3H); 3.85 (br s, 1H).
【０２２７】
D.iii.  3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
中間体D.ii(7.6g、23.95mmol)のアセトン(150ml)溶液に、NaIO4(12.8g)の水(30ml)溶液を加えた。混合物を、室温で1時間混合した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水(500ml)で希釈した。得られた固体を濾去し、水で徹底的に洗浄し、収集し、HV下で乾燥して、標題のアルデヒド(4.0g)を薄ベージュ色固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 11.08(s, 1H); 9.01(d, J = 1.3Hz, 1H); 8.41(d, J = 9.1Hz, 1H); 7.37(d, J=9.1Hz, 1H); 4.09(s, 3H).
MS(ESI, m/z): 206.9 [M+H+].
【０２２８】
実施例1：(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド：
【０２２９】
1.i.  [(2R,3R,6S)-6-(tert-ブチル -ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
(2R,3R,6S)-[2-アリル-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Eur. J. Org. Chem.(2003), 2418-427に記載されているように得た；60.7g；158.2mmol)の2-メチル-2-プロパノール(750ml)及び水(750ml)との混合物に、フェリシアン化カリウム(182.4g、553.8mmol)、K2CO3(65.8g、476.0mmol)、(DHQ)2PHAL(1.12g、1.4mmol)及びオスミウム酸カリウム二水和物(0.118g)を加えた。反応混合物を室温で機械的に24時間混合した。重亜硫酸ナトリウム(316g)をゆっくり加えた。二層をデカントし、水層をEA(500ml)で再度抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカパッドを介して濾過して(Hex-EA 1-4)、標題のジオールを黄色油状物(61.0g、146.0mmol)として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 418.0 [M+H+].
【０２３０】
1.ii.  [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.i(61g、146.0mmol)のTHF(710ml)中の混合物に、PTSA(1.38g、7.3mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン(54.0ml、439.1mmol)を加えた。反応混合物を、室温で90分間混合した。TBAF(THF中1M、230ml)を加えた。反応は90分間進行した。反応混合物を乾燥する迄濃縮し、残留物をSiO2上のクロマトグラフィー(Hex-EA 1-4)にかけて、表題の化合物を濃厚な油状物(44.7g、130.1mmol)として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 344.2 [M+H+].
【０２３１】
1.iii.  [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.ii(19.7g、57.3mmol)のEA(230ml)溶液に、酸化白金(0.7g)を加えた。得られた縣濁液を水素下で5時間撹拌した。セライトを介して触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(EA-Hex 4-1〜1-0)により精製して、表題の化合物を白色固体(19.43g)として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 346.1 [M+H+].
【０２３２】
1.iv.  [(2R,3R,6S)-2-((4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
氷冷した中間体1.iii(19.4g、56.1mmol)のTHF(500ml)溶液に、PPh3(29g)、フェニルテトラゾールチオール(14g)、及び、一滴ずつ、DIAD(16.7ml)を加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を乾燥する迄濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EA-Hex 1-3〜1-0)により精製して、標題のスルフィドを無色固体(28.85g、収率99%)として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 506.0 [M+H+].
【０２３３】
1.v.  [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.iv(28.4g)のEtOH(240ml)及びTHF(240ml)溶液に、モリブデン酸アンモニウム七水和物(17.73g)及び50% aq. 過酸化水素(82.5ml)を加えた。混合物を、60℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(250ml)で希釈し、揮発物を減圧下で除去した。aq. 残留物にEA(150ml)を加え、相を分離した。水層をEA(150ml)で3回抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM-MeOH 19-1 〜 9-1)により精製し、最初に所望のスルホンを濃厚な無色油状物(4.9g)として、次に[(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色泡状体(9.4g)として得た。後者をTHF(90ml)中に取り上げた。撹拌している溶液に、PTSA(0.187g)及び2,2-ジメトキシプロパン(6.95ml)を加えた。反応混合物を、室温で2時間30分撹拌した。乾燥する迄濃縮する前に、水(8ml)及びaq. NaHCO3(10ml)を加えた。残留物を水(50ml)とEA(100ml)間に分割して、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を更にHV下で乾燥して、より多くの標題のスルホン(9.94g)を得た。
MS(ESI, m/z): 538.0 [M+H+].
【０２３４】
1.vi.  {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(E)-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-60℃に冷却した中間体1.v.(1.99g、3.70mmol)及び3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド(調製A参照；0.67g、3.58mmol)の1,2-DME(25ml)溶液に、KHMDS(11.1ml、トルエン中0.5M)溶液を一滴ずつ15分間で加えた。反応混合物を-60℃で30分間撹拌した後、1時間で0℃に暖めた。水(30ml)及びEA(40ml)を加えた。相を分離した。水層をEAで3回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(EA-Hex 1-1)により精製して、表題の化合物(1.07g、2.14mmol)を白色泡状体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 499.2 [M+H+]
【０２３５】
1.vii.  {(2R,3R,6R)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vi(1.07g、2.14mmol)のEA(35ml)溶液に、10% Pd/C(0.23g)を加えた。得られた縣濁液を、水素下で1時間撹拌した。触媒を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、更にHV下で乾燥して、表題の化合物を白色泡状体(1.03g、2.05mmol)として得た。
MS(ESI, m/z): 501.1 [M+H+].
【０２３６】
1.viii.  3-(2RS)-{(2R,3R,6R)-3-アミノ-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体1.vii(1.03g)のTFA(21ml)溶液を、10分間撹拌した。水(7ml)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、乾燥する迄濃縮した。残留物に1M aq. NaOH. DCM-MeOH 9-1 を加えて塩基性とし、相を分離した。水層をDCM-MeOH 9-1で6回抽出し、一緒にした抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。表題の化合物(白色泡状体；0.69g；1.91mmol)を、エピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(CDCl3)主要なシグナルδ: 8.65(d, J = 2.8Hz, 1H); 7.89(d, J = 8.4Hz, 1H); 7.56(m, 1H); 7.45(m, 1H); 7.31(m, 1H); 4.03(m, 1H); 3.94(s, 3H); 3.79(m, 1H); 3.63(m, 2H); 3.47(m, 1H); 3.14(m, 2H); 2.95(m, 1H); 2.25-2.05(m, 5H); 2.03-1.87(m, 3H); 1.85-1.67(m, 3H); 1.59(m, 1H); 1.23(m, 1H).
MS(ESI, m/z): 361.1 [M+H+].
【０２３７】
1.ix.  (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド：
中間体1.viii(0.360g、1mmol)及び3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.203g、1.1mmol)のDMF(15ml)溶液に、DIPEA(0.514ml、3mmol)及びHATU(0.456g、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌し、乾燥する迄濃縮した。残留物をDCM-MeOH 9-1に溶解した。溶液を飽和NaHCO3で洗浄した。水層をDCM-MeOH 9-1で2回抽出し、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM-MeOH 19-1 1% aq. NH4OH〜9-1 1% aq. NH4OH)により精製して、橙褐色固体(0.331g、収率62%)を得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(d6-DMSO)主要なシグナルδ: 8.69(d, J = 2.7Hz, 1H); 8.30(d, J = 8.6Hz, 1H); 7.87-7.79(m, 2H); 7.56-7.50(m, 4H); 7.40-7.27(m, 2H); 7.02(dd, J = 5.1, 15.9Hz, 1H); 4.58(m, 2H); 4.23(m, 1H); 4.06(重複m, 2H); 4.02(重複s, 3H); 3.86-3.76(m, 2H); 3.45-3.24(重複m, 2H); 3.09-2.99(m, 1H); 2.16(m, 1H); 2.00(m, 3H); 1.67(m, 2H); 1.37(m, 1H); 1.21(m, 1H). 
MS(ESI, m/z): 527.0 [M+H+]
【０２３８】
実施例2：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸 {(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体1.viii(0.270g、0.75mmol)及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸(0.174g、1.1eq)から出発して、実施例1、ステップ1.ixに記載した手順に従って、表題の化合物(0.187g、0.32mmol)を淡橙褐色泡状体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(DMSO)主要なシグナルδ: 11.29(s, 1H); 8.69(dd, J = 1.7, 2.7Hz, 1H); 8.36(d, J = 9.3Hz, 1H); 8.01(d, J = 7.9Hz, 1H); 7.88-7.79(m, 2H); 7.66(dd, J = 1.3, 7.9Hz, 1H); 7.51(m, 1H); 4.64(d, J = 5.2Hz, 2H); 4.58(m, 1H); 4.25(m, 1H); 4.08(重複m, 1H); 4.03(重複s, 3H); 3.95(m, 1H); 3.77(m, 1H); 3.69(d, J = 5.1Hz, 2H); 3.39-3.25(重複m, 4H); 3.07(m, 1H); 2.28(m, 1H); 1.98(m, 2H); 1.83-1.58(m, 3H); 1.27(m, 1H); 1.20(m, 1H). 
MS(ESI, m/z): 553.0 [M+H+].
【０２３９】
実施例3：6-({(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体1.viii(0.18g、0.5mmol)のMeOH(2ml)及び1,2-DCE(7ml)溶液に、3Åモレキュラーシーブ(2.9g)及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド(0.107g、1.1eq.)を加えた。混合物を、50℃で一夜撹拌した。NaBH4(0.18g、4.76mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をハイドロマトリクス（登録商標）(sat. NaHCO3で処理)により濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM-MeOH 19-1 1% aq. NH4OH、次いで9-1 1% aq. NH4OH)により精製して、表題の化合物(0.176g、収率65%）を淡黄色固体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(DMSO)主要なシグナルδ: 10.92(s, 1H); 8.68(d, J = 2.8Hz, 1H); 7.90(d, J=8.2Hz, 1H); 7.78(m, 2H); 7.53-7.43(m, 2H); 7.13(d, J = 7.9Hz, 1H); 4.69(br.s, 1H); 4.53(m, 2H); 4.23(m, 1H); 3.99(s, 3H); 3.75(重複s, 2H); 3.66(重複m, 2H); 3.56(s, 2H); 3.45-3.29(重複m, 2H); 3.02(m, 1H); 2.75(m, 1H); 2.05-1.97(m, 2H); 1.79-1.74(m, 5H); 1.57-1.50(m, 1H); 1.40-1.32(m, 1H). 
MS(ESI, m/z): 539.1 [M+H+].
【０２４０】
実施例4：6-({(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
4.i.  {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-トランス-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド(調製B参照；1.7g、9.03mmol)及び中間体1.v(4g、7.45mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.vに記載した手順を用いて、標題のアルケン(2.8g、収率62%）を無色泡状体として得た。化合物を、溶離液としてHex-EA 1-1、次いで1-4を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
MS(ESI, m/z): 500.4 [M+H+].
【０２４１】
4.ii.  (2RS)-3-{(2R,3R,6R)-3-アミノ-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
この化合物(1.30g、収率94%）は、中間体4.i(1.98g、3.98mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.vii及びステップ1.viii.に記載した手順を用いて、白色固体として得た。
MS(ESI, m/z): 362.1 [M+H+].
【０２４２】
4.iii.  6-({(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体4.ii(0.644g、1.78mmol)及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド(0.380g、1.1eq.)から出発して、実施例3の手順を用いて、表題の化合物(0.583g、収率60%）を白色泡状体として得た。
1H NMR(DMSO)δ: 10.93(s, 1H); 8.69(dd, J = 1.1, 4.4Hz, 1H); 8.27(d, J = 9.0Hz, 1H); 7.78(dd, J = 1.3, 7.9Hz, 1H); 7.56(t, J = 4.4Hz, 1H); 7.28(d, J = 9.0Hz, 1H); 7.12(d, J = 7.9Hz, 1H); 4.65-4.46(m, 2H); 4.20-4.05(重複m, 1H); 4.05(重複s, 3H); 3.70(重複s, 2H); 3.70-3.56(重複m, 2H); 3.56(重複s, 2H); 3.41-3.19(重複m, 3H); 3.17-3.07(m, 1H); 2.74(m, 1H); 2.09(m, 1H); 1.92-1.70(m, 5H); 1.51(m, 1H); 1.37(m, 1H); 1.25(m, 1H). 
MS(ESI, m/z): 540.0 [M+H+].
【０２４３】
実施例5：(2RS)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体4.ii(0.470g、1.3mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(調製C参照；0.240g；1.1eq.)から出発して、実施例3の手順を用いて、表題の化合物(0.450g、収率67%）を白色泡状体として得た。
1H NMR(DMSO)δ: 8.69(dd, J = 1.1, 4.4Hz, 1H); 8.27(d, J = 9.0Hz, 1H); 7.58-7.48(m, 2H); 7.31-7.22(m, 2H); 7.18-7.10(m, 1H); 6.62(t, J = 16.1Hz, 1H); 6.52(m, 1H); 4.73(br. s, 1H); 4.55-4.44(m, 2H); 4.17(m, 1H); 4.05(s, 3H); 3.69-3.58(m, 2H); 3.38(重複m, 2H); 3.28(重複m, 2H); 3.12(m, 1H); 2.77(m, 1H); 1.99-1.72(m, 6H); 1.54-1.23(m, 3H). 
MS(ESI, m/z): 514.0 [M+H+].
【０２４４】
実施例6：2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-ヒドロキシ-アセトアミド二塩酸塩：
【０２４５】
6.i.  [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
実施例5の化合物(0.73g、1.42mmol)のジオキサン(6.5ml)及び水(0.9ml)溶液に、1M NaOH(1.5ml)を加えた。溶液を0℃に冷却し、Boc2O(0.465g、2.13mmol)を加えた。一夜撹拌した後、1M NaOH(0.5ml)及びBoc2O(0.465g、2.13mmol)を加えた。反応混合物を8時間撹拌した。EAを加え、相を分離した。水層をEAで2回抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM-MeOH 19-1〜9-1)、表題の化合物(0.65g、収率74%)を白色泡状体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(CDCl3)主要なシグナルδ: 8.66(d, J = 3.7Hz, 1H); 8.30(dd, J = 6.3, 9.0Hz, 1H); 7.42(m, 1H); 7.14(重複d, J = 9.1Hz, 1H); 7.09(重複m, 1H); 7.01-6.93(m, 1H); 6.90-6.84(m, 1H); 6.52(d, J = 16.0Hz, 1H); 6.24(m, 1H); 4.35-4.20(m, 3H); 4.06(s, 3H); 3.96-3.89(m, 1H); 3.83(dd, J = 5.2, 16.9Hz, 1H); 3.66(m, 2H); 3.50(m, 1H); 3.26-3.14(m, 3H); 2.27-2.20(br. m, 2H); 2.10-1.84(m, 6H); 1.47(重複s, 9H); 1.46(重複m, 1H). 
MS(ESI, m/z): 614.1 [M+H+].
【０２４６】
6.ii.  [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-[(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.i(0.645g、1.05mmol)のアセトン(5.7ml)溶液に、室温でNaIO4(0.562g、2.63mmol)の水(1.6ml)溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、乾燥する迄濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM-MeOH 97-3〜19-1)により精製して、所望のアルデヒド(0.557g、収率91%）を白色泡状体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 9.75(m, 1H); 8.65(d, J = 4.6Hz, 1H); 8.29(d, J = 9.1Hz, 1H); 7.43(d, J = 4.6Hz, 1H); 7.14(重複d, J = 9.1Hz, 1H); 7.08(重複m, 1H); 7.02-6.95(m, 1H); 6.92-6.85(m, 1H); 6.52(d, J = 16.1Hz, 1H); 6.22(td, J = 5.2, 15.8Hz, 1H); 4.79(m, 1H); 4.24(m, 1H); 4.08(s, 3H); 3.76(dd, J = 4.5, 16.8Hz, 1H); 3.66-3.58(m, 1H); 3.31-3.21(m, 1H); 3.14-3.04(m, 1H); 2.89-2.80(m, 1H); 2.54(dd, J=4.7, 15.3Hz, 1H); 1.93-1.89(m, 4H); 1.86-1.79(m, 1H); 1.48(重複s, 9H); 1.47(重複m, 2H). 
MS(ESI, m/z): 582.0 [M+H+].
【０２４７】
6.iii.  {(2R,3R,6R)-3-{tert-ブトキシカルボニル -[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体6.ii(0.557g、0.96mmol)の2-メチル-2-プロパノール(20ml)及び2-メチル-2-ブテン(5ml)溶液に、亜塩素酸ナトリウム(0.805g、8.90mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(0.807g、5.17mmol)の水(8ml)溶液を一滴ずつ加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、揮発物を真空下で除去した。残留物を水で希釈し、pHを3に調整した。aq.混合物をDCM-MeOH(9-1、3 x 50ml)で3回抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を更にHV下で乾燥して、標題の酸(0.58g、収率99%）を無色泡状体として与えた。化合物をエーテル中で粉砕して精製した。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.52(d, J = 4.6Hz, 1H); 8.36(d, J = 9.1Hz, 1H); 7.27(重複m, 1H); 7.12-6.86(m, 4H); 6.53(d, J = 15.8Hz, 1H); 6.27(m, 1H); 4.60(m, 1H); 4.30-4.07(m, 2H); 3.99(s, 3H); 3.85-3.70(m, 2H); 3.02(m, 2H); 2.79(m, 1H); 2.49(dd, J = 3.7, 14.2Hz, 1H); 1.94-1.90(m, 3H); 1.84-1.77(m, 3H); 1.52-1.40(重複m, 3H); 1.27(s, 9H). 
MS(ESI, m/z): 598.1 [M+H+].
【０２４８】
6.iv.  [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6R)-2-ヒドロキシカルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び{(2R,3R,6R)-2-カルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.iii(0.11g、0.19mmol)のDMF(2.3ml)溶液に、DIPEA(0.16ml, 0.93mmol)及びHATU(0.11g、0.28mmol)を加えた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.019g、0.28mmol)を加えた。室温で一夜撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.019g、0.28mmol)を加え、反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄濃縮した。残留物を水とDCM-MeOH 9-1 間に分割して、相を分離した。水層をDCM-MeOHで5回抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1)により精製して、標題のアミドを黄色油状物(0.032g、収率9%）として、次いで標題のヒドロキサム酸(0.045g、収率40%)を得た。
アミド：MS(ESI, m/z): 597.0 [M+H+].
ヒドロキサム酸：MS(ESI, m/z): 613.0 [M+H+].
【０２４９】
6.v.  2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-ヒドロキシ-アセトアミド二塩酸塩：
[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6R)-2-ヒドロキシカルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.045g、0.072mmol)のジオキサン(2ml)中の縣濁液に、ジオキサン(5N、1ml)中無水HClを加えた。得られた溶液を室温で3時間混合した。混合物を乾燥する迄濃縮した。残留する固体をエーテルで希釈し、減圧下で蒸発させた。かように得られた固体をエーテル中で粉砕し、濾過した。HV下で乾燥後、三塩酸塩（0.033g、収率77%）を黄色固体として収集した。
1H NMR(D2O)δ: 8.78(br. s, 1H); 8.36(d, J = 8.6Hz, 1H); 8.00(d, J = 5.1Hz, 1H); 7.50(d, J = 9.3Hz, 1H); 7.32(m, 1H); 7.18-7.08(重複m, 3H); 7.01(重複t, J = 16.1Hz, 1H); 6.37(m, 1H); 4.64(m, 1H); 4.14(s, 3H); 4.10-3.86(m, 3H); 3.62(m, 1H); 3.40(t, J = 7.1Hz, 2H); 2.78(m, 1H); 2.42(m, 1H); 2.20(m, 1H); 2.13-1.89(m, 5H); 1.53(m, 1H). 
MS(ESI, m/z): 513.0 [M+H+].
【０２５０】
実施例7：(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド：
中間体4.ii(0.506g、1.4mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.284g、1.1eq.)から出発して、実施例1、ステップ1.ixの手順を用いて、表題の化合物(0.640g、収率86%）を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO)δ: 8.71(dd, J = 1.1, 4.4Hz, 1H); 8.29(d, J = 5.6Hz, 2H); 7.61(d, J=4.5Hz, 1H); 7.51(m, 1H); 7.43-7.28(m, 3H); 7.02(t, J= 11.3Hz, 1H); 4.56(t, J=5.7Hz, 1H); 4.53(m, 1H); 4.17(m, 1H); 4.08(重複s, 3H); 4.05(重複m, 1H); 3.87-3.61(m, 2H); 3.29(m, 3H); 3.16(m, 1H); 2.16(m, 1H); 1.89(m, 1H); 1.58(m, 1H); 1.39(m, 1H); 1.30-1.14(m, 3H). 
Rf= 0.31(1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1).
MS(ESI, m/z): 528.0 [M+H+].
【０２５１】
実施例8：(2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
【０２５２】
8.i.  [(2R,3R,6S)-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体4.i(1.274g、2.55mmol)及びメタンスルホンアミド(0.291g、3.06mmol)の2-メチル-2-プロパノール(13ml)、水(13ml)及びEA(4ml)中の縣濁液に、AD-mix β(4.5g)を加えた。反応混合物を室温で24時間混合した。メタ重亜硫酸ナトリウム(10g)及びEA(50ml)を加えた。二層をデカントし、水層をEAで2回抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM-MeOH 9-1)にかけて、所望のジオール(1.2g)を白色泡状体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 534.0 [M+H+].
【０２５３】
8.ii.  {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(4R5R)-5-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
氷冷した中間体8.i(1.22g、2.30mmol)のDCM(12ml)溶液に、ピリジン(1.12ml、13.80mmol)及びホリホスゲン(0.341g、1.15mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、二層をデカントした。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM-MeOH 19-1)にかけて、標題の環状炭酸塩(1.18g、収率92%）を白色泡状体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 560.0 [M+H+].
【０２５４】
8.iii.  {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体8.ii(1.178g、2.11mmol)のEA(80ml)溶液に、炭素上20%Pd(OH)2 (湿潤、0.443g)を加え、縣濁液を水素雰囲気下で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を乾燥する迄濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM-MeOH 9-1)により精製して、表題の化合物(0.973g、収率89%）を白色泡状体として得た。
MS(ESI, m/z): 518.0 [M+H+].
【０２５５】
8.iv.  3-{3-アミノ-6-[1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体8.iii(0.97g、1.87mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viiiの手順を用いて、標題のアミン(茶色泡状体；0.57g、収率80%）をエピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(DMSO)主要なシグナルδ: 8.69(d, J = 4.4Hz, 1H); 8.27(d, J = 9.0Hz, 1H); 7.59(d, J = 4.5Hz, 1H); 7.27(d, J = 9.0Hz, 1H); 4.57-4.42(m, 2H); 4.06(重複s, 3H); 4.05-3.89(重複m, 2H); 3.68(m, 1H); 3.59-3.45(m, 2H); 3.28(m, 3H); 2.93-2.82(m, 2H); 1.87-1.69(m, 1H); 1.62-1.57(m, 3H); 1.54-1.27(m, 4H). 
MS(ESI, m/z): 378.2 [M+H+].
【０２５６】
8.v.  (2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体8.iv(0.570g、1.51mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.279g、1.1eq)から出発して、実施例3に記載した手順に従って、表題の化合物(0.420g、収率52%）を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO)主要なシグナルδ: 8.69(d, J = 4.4Hz, 1H); 8.27(d, J = 9.0Hz, 1H); 7.59(d, J = 4.5Hz, 1H); 7.52(m, 2H); 7.32-7.23(m, 2H); 7.22-7.10(m, 1H); 6.62(重複t, J = 16.3Hz, 1H); 6.53(重複m, 1H); 4.58(m, 1H); 4.48(d, J=6.5Hz, 1H); 4.26-4.09(m, 1H); 4.04(s, 3H); 3.91(m, 1H); 3.72(m, 1H); 3.53(m, 2H); 3.40-3.29(m, 4H); 2.92(m, 1H); 2.76(m, 1H); 1.96(m, 1H); 1.82-1.68(m, 4H); 1.62-1.37(m, 3H).
Rf= 0.38(DCM-MeOH 9-1 1% aq. NH4OH).
MS(ESI, m/z): 529.8.
【０２５７】
実施例9：(2RS)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド(国際公開第 2004/035569に記載されているように調製；1.8g、9.6mmol)及び中間体1.v(5.68g、10.57mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.vi、ステップ1.vii及びステップ1.viiiの手順、次いで実施例3の手順を用いて、表題の化合物(1.89g、3.68mmol)を無色泡状体として得た。
MS(ESI, m/z): 513.0 [M+H+].
【０２５８】
実施例10：{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトニトリル ジトリフルオロアセテート：
10.i.  {(2R,3R,6R)-3-{tert-ブトキシカルボニル-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
実施例9(1.89g、3.68mmol)の化合物から出発して、実施例6のステップ6.i、ステップ6.ii及びステップ6.iiiの手順を連続して用いて、表題の化合物(1.48g、2.41mmol)を無色泡状体として得た。
MS(ESI, m/z): 597.0 [M+H +].
【０２５９】
10.ii.  {(2R,3R,6R)-2-カルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体10.i(1.16g、1.94mmol)のTHF(13ml)溶液に、0℃でTEA(0.35ml、2.52mmol)及びイソブチルクロロホルメート(0.301ml, 2.32mmol)を加えた。反応物をこの温度で1時間撹拌し、aq. NH4OH(4ml)を加えた。反応物を45分間激しく撹拌した。EA(50ml)を加えた。二層をデカントし、水層をEA(10ml)で1回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(0.5% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 19-1)により精製して、標題のアミド(0.507g)を灰白色泡状体として与えた。
MS(ESI, m/z): 596.0 [M+H +].
【０２６０】
10.iii.  {(2R,3R,6R)-2-シアノメチル-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-78℃に冷却したDMSO(0.058ml, 0.82mmol)及び中間体10.ii(0.245g、0.41mmol)のDCM(1.5ml)溶液に、塩化オキサリル(0.049ml、0.58mmol)及びTEA(0.172ml、1.24mmol)を、10分間隔で連続して加えた。反応混合物-78℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3(10ml)及びDCM-MeOH 9-1(20ml)を加えた。相を分離し、水層をDCM-MeOH 9-1で2回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(0.3% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 97-3)により精製して、ニトリル(0.096g、収率40%）を黄色ゴム状物として与えた。
MS(ESI, m/z): 577.9 [M +].
【０２６１】
10.iv.  {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトニトリルジトリフルオロアセテート：
中間体10.iii(0.005g、0.009mmol)のTFA(0.2ml)溶液を、室温で5分間混合した。溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテルで粉砕した。エーテル層を除去した後、残留物をHV下で乾燥して、表題の化合物(0.006g、収率93%）を帯黄色固体として与えた。
MS(ESI, m/z): 478.0 [M+H +].
【０２６２】
実施例11：(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド：
11.i.  {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド(調製D参照；3.17g、15.37mmol)及び中間体1.v(8.98g、16.71mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.vの手順を用いて、標題のアルケン(4.02g、収率50%）を淡黄色泡状体として得た。化合物を、溶離液としてHept-EA 1-2を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 500.4 [M+H+].
【０２６３】
11.ii.  (2RS)-3-{(2R,3R,6R)-3-アミノ-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
この化合物(0.125g、収率99%）は、中間体11.i(0.170g、3.98mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viiiの手順を用いて、灰白色固体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 378.1 [M+H+].
【０２６４】
11.iii.  (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アクリルアミド：
中間体11.ii(0.05g、1.4mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.027g、1.1eq.)から出発して、実施例1、ステップ1.ixの手順に従って、表題の化合物(0.041g、収率58%）を白色固体として得た。化合物をカラムクロマトグラフィー(1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 19-1、次いで1% aq. NH4OHを含有する9-1)により精製した。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 544.0 [M+H+].
【０２６５】
実施例12：(2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体11.ii(0.075g、0.2mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.037g、1.1eq)から出発して、実施例3の手順に従って、表題の化合物(0.065g、収率62%）を白色固体として得た。化合物を、溶離液として0.5% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 19-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 530.1[M+H+].
【０２６６】
実施例13：(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド：
13.i.  [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
氷冷した6-メトキシ-キノリン-4-オール(1.9081g、10.9mmol)のTHF(50ml)溶液に、中間体1.iii(3.0g、8.7mmol)、PPh3(3.1433g、11.9mmol)を加えた。DIAD(2.3ml、11.6mmol)を一滴ずつ40分間かけて加えた。反応混合物を室温で２日間混合した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をSiO2上のクロマトグラフィー(Hept - EA 1 - 1、次いでEA - MeOH ： 9 - 1)にかけて、表題の化合物(3.04g、6.05mmol)を帯黄色固体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 503.1[M+H+].
【０２６７】
13.ii.  (2RS)-3-[(2R,3R,6S)-3-アミノ-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロパン-1,2-ジオール：
中間体13.i(1.3g、2.58mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viiiの手順を用いて、標題のアミン(0.827g、収率88%）をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 362.9 [M+]
【０２６８】
13.iii.  (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アクリルアミド：
中間体13.ii(0.163g、0.45mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.091g、1.1eq.)から出発して、実施例1、ステップ1.ixの手順に従って、表題の化合物(0.062g、収率26%）を白色泡状体として調製した。化合物をカラムクロマトグラフィー(1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 19-1、次いで1% aq. NH4OHを含有する9-1)により精製した。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 528.0 [M+H+].
【０２６９】
実施例14：(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6- [(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
【０２７０】
14.i.  (2S,5R,6R)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[(4RS)2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸：
氷冷した中間体1.ii(5g、14.48mmol)のDCM(32ml)、MeCN(32ml)及び水(46ml)溶液に、NaIO4(14.6g、68.17mmol)及びRuCl3(0.030g、0.15mmol)を加えた。反応混合物を、同一温度で5時間撹拌した。反応混合物をEA(150ml)で希釈し、固体を濾過により除去した。MeOH(30ml)を加え、得られた縣濁液を濾過した。濾液をaq. 10% NaHSO3(60ml)で処理した。相を分離し、水層をEAで３回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色泡状体(定量的)を与えた。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 360.1 [M+H+].
【０２７１】
14.ii.  {(2S,5R,6R)-6-カルバモイル-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体14.i(5.27g、14.6mmol)から出発して、実施例10、ステップ10.iiの手順を用いて、標題のアミド(3.16g、収率60%）を無色泡状体として得た。化合物を、溶離液としてEA-シクロヘキサン4-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 359.1 [M+H+].
【０２７２】
14.iii.  {(2S,5R,6R)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体14.ii(2.3g、6.42mmol)、rac-BINAP(0.288g、0.46mmol)、(dba)3Pd2.CHCl3(0.120g、0.12mmol)及び炭酸セシウム(2.56g、7.86mmol)の混合物に、ジオキサン(82ml)を加えた。混合物を10分間超音波処理し、そこにトリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル(国際公開第 03/064431に記載されているように調製、2.10g、6.81mmol)を一度に加えた。得られた混合物を、100℃で4時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をSiO2(DCM-MeOH 19-1)上で精製して、標題のアミド(3.27g、6.32mmol)を帯赤色泡状体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 477.0 [M+H+].
【０２７３】
14.iv.  (2S,5R6S)-5-アミノ-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体14.iii(2.72g、2.06mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viiiの手順を用いて、標題のアミン(1.27g、収率64%）を帯赤色固体として得た。化合物を、溶離液として1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 6-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 10.59(s, 0.66H); 10.51(s, 0.34H); 8.70(d, J = 5.0Hz, 1H); 8.45(d, J=5.0Hz, 0.34H); 8.39(d, J=5.0Hz, 0.66H); 8.28(d, J=9.0Hz, 1H); 7.33(d, J = 9.0Hz, 1H); 4.50(br s, 1H); 4.47(dd, J=4.3, 7.0Hz, 0.34H); 4.31(dd, J=3.5, 9.0Hz, 0.66H); 4.11(m, 0.66H); 4.09(s, 3 x 0.34H); 4.08(s, 3 x 0.66H); 3.96(m, 0.34H); 3.63(m, 1H); 3.37-3.21(m, 5H), 2.97(m, 0.66H); 2.91(m, 0.34H); 2.08(m, 1H); 1.96(m, 0.66H); 1.82-1.42(m, 4.34H).
MS(ESI, m/z): 377.0 [M+H+].
【０２７４】
14.v.  (2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体14.iv(0.58g、1.55mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.286g、1.1eq.)から出発して、実施例3の手順に従って、表題の化合物(0.393g、収率48%）を白色固体として得た。化合物を、溶離液として1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 10.64(s, 0.66H); 10.56(s, 0.34H); 8.69(d. J=5.0Hz, 1H); 8.42(d, J=5.0Hz, 0.34H); 8.37(d, J=5.0Hz, 0.66H); 8.28(d, J=9.0Hz, 1H); 7.49(m, 1H); 7.32(d, J=9.0Hz, 1H); 7.27(m, 1H); 7.12(m, 1H); 6.63(d, J=16.2Hz, 1H); 6.49(m, 1H); 4.52-4.42(m, 3H); 4.26(m, 1H); 4.06(s, 3 x 0.34H); 4.04(s, 3 x 0.66H); 3.65(m, 1H); 3.44-3.24(m, 4H); 2.81(m, 1H); 2.12-1.41(m, 7H).
MS(ESI, m/z): 529.0[M+H+].
【０２７５】
実施例15： (2S,5R,6R)-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体14.iv(0.539g、1.43mmol)及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド(0.306g、1.1eq.)から出発して、実施例3の手順を用いて、表題の化合物(0.223g、収率28%）を帯黄色泡状体として得た。化合物を、溶離液として1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、純度70%のエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 544.9[M+].
【０２７６】
実施例16：(2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体14.iv(0.187g、0.5mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.101g、1.1eq.)から出発して、実施例1、ステップ1.ixの手順を用いて、表題の化合物(0.043g、収率16%）を白色固体として得た。化合物を、溶離液として1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物をエピマーの1:1混合物として得た。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 10.57(s, 0.5H); 10.49(s, 0.5H); 8.72(d, J=5.0Hz, 0.5H); 8.71(d, J=5.0Hz, 0.5H); 8.49(d, J=5.0Hz, 0.5H); 8.41(d, J=5.0Hz, 0.5H); 8.38(d, J=8.3Hz, 0.5H); 8.33(d, J=8.3Hz, 0.5H); 8.30(d, J=2.2Hz, 0.5H); 8.27(d, J=2.2Hz, 0.5H); 7.53-7.25(m, 5H);  6.97(d, J=16.0Hz, 0.5H); 6.90(d, J=16.0Hz, 0.5H); 4.68(t, J=4.7Hz, 0.5H); 4.53-4.43(m, 2H); 4.30(m, 1H); 4.11(s, 3 x 0.5H); 4.09(s, 3 x 0.5H); 4.10(m, 1.5H); 3.69(m, 0.5H); 3.56(m, 0.5H); 3.36-3.17(m, 2H); 2.16-1.60(m, 5.5H); 1.30-1.20(m, 1.5H).
MS(ESI, m/z): 542.6[M+H+].
【０２７７】
実施例17：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
【０２７８】
17.i.  (2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-アミノ-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体4.i(2.19g、4.38mmol)のTFA(20ml)溶液を、室温で20分間混合した。水(20ml)を加えた。反応は1時間進行した。乾燥する迄濃縮した後、残留物を2M NaOH(20ml)中に取り上げた。水層をDCM-MeOH(9-1、10 x 50ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物をエーテル中で粉砕し、濾過し、HV下で乾燥して、標題のアミン(1.35g、収率85%）を灰白色固体として得た。
MS(ESI, m/z): 360.3[M+H+].
【０２７９】
17.ii.  3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体17.i(0.2g、0.55mmol)及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸(0.116g、1.1eq.)から出発して、実施例1、ステップ1.x.の手順を用いて、表題の化合物を白色固体として得た。異性体をSiO2上のクロマトグラフィー(0.7% NH4OHを含有するDCM-MeOH 93-7)により分離して、第一の溶離異性体(0.019g、収率6%)、両方の異性体を含む画分(0.12g、収率39%）及び第二の溶離異性体(0.055g、収率18%)を得た。
第一の溶出異性体：
MS(ESI, m/z): 551.9[M+H+].
第二の溶離異性体：
1H NMR(d6-DMSO)δ: 11.29(s, 1H); 8.76(d, J=4.6Hz, 1H); 8.37(d, J=9.0Hz, 1H); 8.27(d, J=9.0Hz, 1H); 7.98(d, J=7.8Hz, 1H); 7.89(d, J=4.6Hz, 1H); 7.63(d, J=7.8Hz, 1H); 7.60(dd, J=1.6, 16.6Hz, 1H); 7.29(d, J=9.0Hz, 1H); 7.14(dd, J=4.5, 16.6Hz, 1H); 4.71(br s, 1H); 4.53-4.48(m, 2H); 4.23(m, 1H); 4.07(s, 3H); 4.06(m, 1H); 3.66(m, 2H); 3.33-3.20(, 2H); 2.13-1.97(m, 2H); 1.81-1.73(m, 3H); 1.23(m, 1H).
MS(ESI, m/z): 551.9[M+H+].
【０２８０】
実施例18： (2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体17.i(0.1g、0.28mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.047g、1eq.)から出発して、実施例3の手順を用いて、表題の化合物(0.104g、収率73%）を帯黄色泡状体として得た。化合物を、溶離液として0.7% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 93-7を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 8.71(d, J=4.6Hz, 1H); 8.24(d, J=9.0Hz, 1H); 7.84(d, J=4.5Hz, 0.33H); 7.82(d, J=4.5Hz, 0.67H); 7.58-7.45(m, 2H); 7.27(d, J=9.0Hz, 1H); 7.25(m, 1H); 7.12(m, 1H); 7.01-6.92(m, 1H), 6.63(d, J= 16.1Hz, 1H); 6.51(td, J=5.1, 16.1Hz, 1H); 4.68(br s, 0.67H); 4.51-4.35(m, 2.33H); 4.21(m, 0.67H); 4.11(m, 0.33H); 4.04(s, 3 x 0.33H); 4.02(s, 3 x 0.67H); 3.62(m, 1H); 3.39-3.25(m, 4H); 2.75(m, 1H); 2.05-1.37(m, 7H).
MS(ESI, m/z): 512.0[M+].
【０２８１】
実施例19：(2RS)-3-{2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
【０２８２】
19.i.  {(2R,3R,6S)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-6-[(E)-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド(1.65g、9.43mmol)及び中間体1.v(5.14g、9.56mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.vの手順を用いて、標題のアルケン(3.21g、収率69%）無色泡状体として得た。化合物を、溶離液としてHex-EA 1-1、次いで1-4を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、エピマーの3-1混合物として得た。
【０２８３】
19.ii.  {2-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体19.i(0.370g、0.76mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viiの手順を用いて、表題の化合物(0.36g、収率97%）を無色泡状体として得た。化合物を、エピマーの3-1混合物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.79(d, J=4.5Hz, 1H); 8.17(dd, J=5.1, 9.3Hz, 1H); 7.75(dd, J=2.7, 9.3Hz, 0.75H); 7.67(dd, J = 2.7, 10.1Hz, 0.25H); 7.34(m, 1H); 5.11(d, J=9.1Hz, 0.75H); 4.93(m, 0.25H); 4.40(m, 0.75H; 4.37(m, 0.25H); 4.15-4.08(m, 2H); 3.95(m, 1H); 3.81(m, 0.25H); 3.76(m, 0.75H); 3.60(t, J=7.6Hz, 0.25H); 3.56(t, J=7.7Hz, 0.75H); 3.32(m, 0.75H); 3.22(m, 0.25H); 3.01(m, 1H); 2.43(m, 0.75H); 2.37(m, 0.25H); 2.02-1.35(m, 8H); 1.47(s, 9H); 1.45(s, 3 x 0.75H), 1.32(s, 3 x 0.25H); 1.27(3 x 0.75H); 1.25(s, 3 x 0.25H).
MS(ESI, m/z): 489.0[M+H+].
【０２８４】
19.iii.  (2RS)-3-{(2R,3R,6R)-3-アミノ-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体19.ii(0.36g、0.73mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viiiの手順を用いて、標題のアミン(0.25g、収率97%）をベージュ色泡状体として得た。化合物を、エピマーの3-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 349.1[M+H+].
【０２８５】
19.iv.  (2RS)-3-{2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体19.iii(0.25g、0.72mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.120g、1eq.)から出発して、実施例3の手順を用いて、表題の化合物(0.220g、収率61%）を白色泡状体として得た。化合物を、溶離液として0.7% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 93-7を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、エピマーの3-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 501.2[M+H+].
【０２８６】
実施例20：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
20.i.  {(2R,3R,6S)-2-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体4.i(5.5g、11mmol)のAcOH(90ml)、THF(30ml)及び水(30ml)溶液を、60℃で12時間加熱した。揮発物を真空下で除去した。残留物を1M NaOH中に(pH8に到達する迄)取り上げた。残留物をDCM-MeOH(9-1,200ml)中に取り上げた。水層を再度抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM-MeOH 19-1、次いで9-1)にかけて、表題の化合物(4.5g)を無色泡状体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 8.73(d, J=4.6Hz, 0.33H); 8.72(d, J=4.6Hz, 0.67H); 8.25(d, J=9.0Hz, 1H); 7.86(d, J=4.6Hz, 0.33H); 7.84(d, J=4.6Hz, 0.67H); 7.56(d, J=16.5Hz, 0.33H); 7.54(d, J=16.5Hz, 0.67H); 7.27(d, J=9.0Hz, 1H); 7.02(dd, J=4.2, 16.5Hz, 0.33H); 6.98(dd, J=5.0, 16.5Hz, 0.67H); 6.80(d, J=8.5Hz, 0.67H); 6.77(d, J=8.4Hz, 0.33H); 4.51-4.37(m, 3H); 4.10(br s, 1H); 4.06(s, 3 x 0.33H); 4.05(s,3 x 0.67H); 3.61(m, 2H); 3.28(m, 2H); 1.99-1.52(m, 5H); 1.39(s, 9H); 1.19(m, 1H).
MS(ESI, m/z): 459.9[M+H+].
【０２８７】
20.ii.  {(2R,3R,6S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体20.i(3.92g、8.55mmol)から出発して、実施例6、ステップ6.ii(収率99%）及びステップ6.iii(収率76%)の手順を連続して用いて、標題の酸(2.91g、6.56mmol)を白色泡状体として得た。
MS(ESI, m/z): 443.9[M+H+].
【０２８８】
20.iii.  {(2R,3R,6S)-2-{[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルカルバモイル]-メチル}-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体20.ii(0.35g,0.79mmol)及び2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミン(Bioorg. Med. Chem.(2005), 13(11), 3821-3839に記載されているように調製；0.152g,1.1eq)から出発して、実施例1、ステップ1.ixの手順に従って、表題の化合物(0.188g、収率39%）を黄色固体として得た。化合物を、溶離液として1%aq.NH4OHを含有するDCM-MeOH9-1を用いたSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。
MS(ESI, m/z): 601.1[M+H+].
【０２８９】
20.iv.  2-{(2R,3R,6S)-3-アミノ-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
中間体20.iii(0.183g,0.3mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viii.の手順を用いて、標題のアミン(0.036g、収率31%）を黄色油状物として調製した。化合物を、溶離液として1%aq.NH4OHを含有するDCM-MeOH 6-1を用いたSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。
MS(ESI, m/z): 387.0[M+H+].
【０２９０】
20.v.  2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
中間体20.iv(0.035g、0.09mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.017g、1.1eq.)から出発して、実施例3の手順を用いて、表題の化合物(0.026g、収率53%）を灰白色泡状体として調製した。化合物を、溶離液として1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH9-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(d, J=4.6Hz, 1H); 8.24(d, J=9.0Hz, 1H); 7.89(t, J=5.5Hz, 1H); 7.81(d, J=4.6Hz, 1H); 7.53-7.45(m, 2H); 7.27(d, J=9.0Hz, 1H); 7.23(m, 1H); 7.12(m, 1H); 6.91(dd, J=5.2, 16.3Hz, 1H); 6.62(d, J=15.8Hz, 1H); 6.51(td, J=5.3, 15.8Hz, 1H); 4.60(t, J=5.4Hz, 1H); 4.49-4.40(m, 2H); 4.05(s, 3H); 4.01(m, 1H); 3.40-3.36(m, 4H); 3.15-3.11(m, 2H); 2.78(m, 1H); 2.62(dd, J=9.5, 14.4Hz, 1H); 2.39(dd, J=4.5, 14.4Hz, 1H); 1.91(m, 1H); 1.80(m, 1H); 1.56-1.46(m, 2H).
MS(ESI, m/z): 501.2[M+H+].
【０２９１】
実施例21：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
【０２９２】
21.i.  {(2R,3R,6S)-2-{[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルカルバモイル]-メチル}-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体20.iii(0.317g,0.53mmol)から出発して、調製B、ステップB.iiの手順を用いて、標題のジオール(0.122g、収率36%）を白色固体として得た。化合物を、溶離液として0.5% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 19-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
MS(ESI, m/z): 635.0[M+H+].
【０２９３】
21.ii.  2-{(2R,3R,6S)-3-アミノ-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
中間体21.i(0.118g、0.17mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viiiの手順を用いて、標題のアミン(0.065g、収率91%）をベージュ色固体として得た。
MS(ESI, m/z): 421.0[M+H+].
【０２９４】
21.iii.  2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
中間体21.ii(0.064g、0.15mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.028g、1.1eq.)から出発して、実施例3の手順を用いて、表題の化合物(0.013g、収率15%）を白色固体として得た。化合物を、溶離液として1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 8.77(d, J=4.5Hz, 1H); 8.26(d, J=9.0Hz, 1H); 7.90(t, J=5.4Hz, 1H); 7.77(d, J=4.5Hz, 1H); 7.49(m, 1H); 7.31-7.21(m, 1H); 7.25(d, J=9.0Hz, 1H); 7.15(m, 1H); 6.63(d, J=16.2Hz, 1H); 6.52(td, J=6.0, 16.2Hz, 1H); 5.66(d, J=6.7Hz, 1H); 5.21(d, J=6.6Hz, 1H); 4.61(t, J=5.6Hz, 1H); 4.32(m, 1H); 4.24(m, 1H); 3.99(s, 3H); 3.93(m, 2H); 3.41-3.31(m, 3H); 3.13-3.06(m, 2H); 2.73(m, 1H); 2.61(dd, J=9.9, 15.3Hz, 1H); 2.33(dd, J=3.5, 15.3Hz, 1H); 1.99(m, 1H); 1.82(m, 1H); 1.72-1.61(m, 2H); 1.2(br s, 2H).
MS(ESI, m/z): 572.9[M+H+].
【０２９５】
実施例22：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
【０２９６】
22.i.  {(2R,3R,6S)-2-{[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルカルバモイル]-メチル}-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.iii(0.05g、0.08mmol)のDCM(1ml)溶液に、2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミン(0.014g、1.1eq.)、DIPEA(0.042ml、3eq.)及び1-プロピルホスホン酸環状無水物(T3P（登録商標）、0.058ml、EA中50%、1.2eq.)を加えた。混合物を室温で2時間混合した。反応混合物を直接クロマトグラフィー(0.5% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 19-1)にかけて、表題の化合物(0.055g、収率88%）を無色油状物として得た。
MS(ESI, m/z): 770.9[M+H+].
【０２９７】
22.ii.  2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
中間体22.i.(0.054g、0.071mmol)のジオキサン(0.5ml)溶液に、ジオキサン(0.5ml)中5N HClを加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、乾燥する迄濃縮した。残留物を飽和NaHCO3(5ml)とDCM-MeOH(9-1、20ml)間に分割した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1)にかけて、表題の化合物(0.025g、収率63%）を無色泡状体として得た。
MS(ESI, m/z): 556.9[M+H+].
【０２９８】
実施例23：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-モルホリン-4-イルエタノン：
中間体6.iii(0.05g、0.08mmol)及びモルホリン(0.007ml、1eq)から出発して、実施例22、ステップ22.i.(アミドカップリング、収率90%）及びステップ22.ii(Boc脱保護、収率63%）の手順を用いて、表題の化合物(0.027g)をベージュ色固体として得た。各ステップ後、生成物を、溶離液として1%aq.NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.70(d, J=4.5Hz, 1H); 8.21(d, J=9.0Hz, 1H); 7.66(d, J=4.5Hz, 1H); 7.15(m, 1H); 7.12(d, J=9.0Hz, 1H); 7.00(m, 1H); 6.90(m, 1H); 6.71(d, J=15.4Hz, 1H); 6.35(td, J=5.8, 15.4Hz, 1H); 4.95(br s, 1H); 4.46(br t, J=8.6Hz, 1H); 4.37(m, 1H); 4.08(s, 3H); 3.72-3.33(m, 12H); 2.98-2.84(m, 2H); 2.74(br s, 1H); 2.38(dd, J=2.1, 16.8Hz, 1H); 2.00-1.71(m, 5H).
MS(ESI, m/z): 583.0[M+H+].
【０２９９】
実施例24：N-シクロプロピル-2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体6.iii(0.05g、0.08mmol)及びシクロプロピルアミン(0.006ml、1eq)から出発して、実施例22、ステップ22.i.(アミドカップリング、収率92%）及びステップ22.ii(Boc脱保護、収率95%)の手順を用いて、表題の化合物(0.044g)をベージュ色泡状体として得た。生成物を、第一ステップ後に、1%aq.NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を用いたクロマトグラフィーにより、及び第二ステップ後にエーテル中の粉砕により精製した。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.70(d, J=4.5Hz, 1H); 8.24(d, J=9.0Hz, 1H); 7.52(d, J=4.5Hz, 1H); 7.15(d, J=9.0Hz, 1H); 7.13(m, 1H); 6.99(m, 1H); 6.88(m, 1H); 6.68(重複m, 1H); 6.68(d, J=16.0Hz, 1H); 6.33(td, J=6.2, 16.0Hz, 1H); 4.43(m, 1H); 4.15(m, 1H); 4.08(s, 3H); 3.59-3.36(m, 4H); 3.16(dd, J=8.9, 13.6Hz, 1H); 2.94(m, 1H); 2.74-2.49(m, 3H); 2.06(br s, 1H); 2.04-1.90(m, 2H); 1.78-1.68(m, 2H); 0.87(m, 1H); 0.75-0.69(m, 2H); 0.49-0.43(m, 2H).
MS(ESI, m/z): 553.0[M+H+].
【０３００】
実施例25：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド：
中間体6.iii(0.075g、0.12mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(0.011g、1.05eq)から出発して、実施例22、ステップ22.i.(アミドカップリング、収率80%）及びステップ22.ii(Boc脱保護、収率95%)の手順を用いて、表題の化合物(0.053g)をベージュ色泡状体として得た。生成物を、第一ステップ後に、1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を用いたクロマトグラフィーにより、及び第二ステップ後にエーテル中の粉砕により精製した。
1H NMR(CDCl3)δ: 8.70(d, J=4.5Hz, 1H); 8.22(d, J=9.0Hz, 1H); 7.66(d, J=4.5Hz, 1H); 7.13(m, 1H); 7.11(d, J=9.0Hz, 1H); 6.99(m, 1H); 6.91(m, 1H); 6.73(d, J=16.5Hz, 1H); 6.36(td, J=5.9, 16.5Hz, 1H); 4.98(br, s, 1H); 4.48-4.38(m, 2H); 4.08(s, 3H); 3.68-3.58(m, 3H); 3.38(m, 1H); 3.03(s, 3H); 2.96(s, 3H); 2.95-2.79(m, 2H); 2.78(m, 1H); 2.43(m, 1H); 2.00-1.57(m, 5H).
MS(ESI, m/z): 540.6[M+H+].
【０３０１】
実施例26：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノン：
中間体6.iii(0.075g、0.12mmol)及び4-ヒドロキシピペリジン(0.012g、1.0eq)から出発して、実施例22、ステップ22.i.(アミドカップリング、収率88%）及びステップ22.ii(Boc脱保護、収率95%）の手順を用いて、表題の化合物(0.064g)を帯黄色油状物として得た。生成物を、第一ステップ後に、1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を用いたクロマトグラフィーにより、及び第二ステップ後にエーテル中の粉砕により精製した。
MS(ESI, m/z): 597.0[M+H+].
【０３０２】
実施例27：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-プロパ-2-イニルオキシ-アセトアミド：
中間体6.iii(0.2g、0.32mmol)及びO-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.039g、1.1eq)から出発して、実施例22、ステップ22.i.(アミドカップリング、収率82%）及びステップ22.ii(Boc脱保護、収率52%）の手順を用いて、表題の化合物(0.080g)を帯黄色油状物として得た。生成物を、第一ステップ後に、1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を用いたクロマトグラフィーにより、及び第二ステップ後にエーテル中の粉砕により精製した。
MS(ESI, m/z): 567.7[M+H+].
【０３０３】
実施例28：(2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
【０３０４】
28.i.  3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド：
-78℃に冷却したジイソプロピルアミン(3.5ml)のTHF(100ml)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5N、10ml)を加えた。0℃に温める前に、反応混合物をこの温度で5分間撹拌した。-78℃に冷却する前に、反応混合物を15分間撹拌した。THF(20ml + 5ml濯ぎ液)中の3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン(4.38g、24.7mmol)を加え、混合物を-78℃で3時間撹拌した。DMF(3ml)を滴加した。15分後、反応混合物を室温迄暖め、10%aq.NaHSO4(10ml)を加えた。揮発物を真空下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とした。水層をEA(2 x 200ml)で2回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Hex-EA 1-1)にかけて、標題のアルデヒド(3.05g、収率60%）を帯黄色固体として得た。化合物に、残りの出発物質を20%混入した。
1H NMR(CDCl3)δ: 10.86(s, 1H); 8.81(d, J=1.8Hz, 1H); 8.50(d, J=2.8Hz, 1H); 8.03(d, J=9.2Hz, 1H); 7.40(dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H); 4.01(s, 3H).
【０３０５】
28.ii.  {(2R,3R,6S)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体28.i(3.05g、11.9mmol)及び中間体1.v(6.95g、12.9mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.vの手順を用いて、標題のアルケン(5.38g、収率80%）を淡黄色泡状体として調製した。化合物を、溶離液としてHept-EA 1-2を用いたクロマトグラフィーにより精製した。化合物をエピマーの2-1混合物及び3-1 E-Z混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 517.1 [M+H+].
【０３０６】
28.iii.  (2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体28.ii(2.63g、5.1mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viii(脱保護、収率67%）及び実施例3(還元的アミノ化、収率91%)の手順を用いて、表題の化合物(1.62g)を帯黄色泡状体として得た。各ステップ後、粗反応混合物をSiO2上のクロマトグラフィーにより、各々、1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 6-1、及び1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1を溶離液として用いて精製した。化合物をエピマーの2-1混合物及び3-1 E-Z混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 567.7[M+H+].
【０３０７】
実施例29：2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
29.i.  {(2R,3R,6S)-2-{[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルカルバモイル]-メチル}-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体28.ii(2.65g、5.12mmol)から出発して、各々、実施例20、ステップ20.i(アセトニド脱保護、収率86%)、ステップ20.ii(酸形成、収率56%）及びステップ20.iii(アミド形成、収率53%)の手順を用いて、標題のアミドを帯黄色泡状体として得た。全中間体をSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。標題のアミドを3-1 E-Z混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 618.0[M+H+].
【０３０８】
29.ii.  {(2R,3R,6R)-2-{[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルカルバモイル]-メチル}-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体29.i(0.388g、0.62mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.vii.の手順を用いて、標題のアルカン(0.365g、収率93%）を白色泡状体として得た。化合物を、溶離液として0.5% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 19-1)を用いたSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。
MS(ESI, m/z): 620.7 [M+H+].
【０３０９】
29.iii.  (2R,3R,6R)-2-{3-アミノ-6-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
中間体29.ii(0.361g、0.8mmol)から出発して、実施例1、ステップ1.viiiの手順を用いて、標題のアミン(0.191g、収率81%）を帯黄色ゴム状物として得た。化合物をエーテル中で粉砕した。
MS(ESI, m/z): 406.0[M+H+].
【０３１０】
29.iv.  2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド：
中間体29.iii(0.191g、0.47mmol)及び(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.087g、1.1eq.)から出発して、実施例3の手順を用いて、表題の化合物(0.144g、収率55%）を白色泡状体として調製した。化合物を、溶離液として1% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 93-7を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 8.66(d, J=1.0Hz, 1H); 7.93(d, J=9.2Hz, 1H); 7.93(重複m, 1H); 7.49(m, 1H); 7.42-7.35(m, 2H); 7.24(m, 1H); 7.11(m 1H); 6.62(d, J=16.0Hz, 1H); 6.50 m(td, J=5.4, 16.0Hz, 1H); 4.59(t, J=5.4Hz, 1H); 4.41(m, 1H); 3.92(s, 3H); 3.80(m, 1H); 3.43-3.32(m, 3H); 3.15-3.05(m, 3H); 2.95(m, 1H); 2.75(m, 1H); 2.65(dd, J=10.3, 14.1Hz, 1H); 2.34(dd, J=3.8, 14.1Hz, 1H); 1.84(br s, 1H); 1.76-1.60(m, 3H); 1.43(m, 1H); 1.29-1.15(m, 3H).
MS(ESI, m/z): 557.9[M+H+].
【０３１１】
実施例30：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド：
実施例28の化合物(1.58g、3mmol)から出発して、実施例6、ステップ6.i(Boc形成、収率74%)、ステップ6.ii(アルデヒド形成、収率82%)、ステップ6.iii(酸形成、収率98%)、実施例22、ステップ22.i(アミド形成、収率80%）及びステップ22.ii(脱保護、収率53%)の手順を用いて、表題の化合物(0.037g)を、灰白色固体として調製した。最終ステップ後、化合物を、溶離液として0.5% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 19-1を用いたSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(d, J=1.2Hz, 1H); 7.95(d, J=9.2Hz, 1H); 7.51-7.45(m, 2H); 7.40(dd, J=2.6, 9.2Hz, 1H); 7.23(m, 1H); 7.15-7.06(m, 2H); 6.63(d, J=16.3Hz, 1H); 6.55-6.46(m, 2H); 4.55-4.50(m, 2H); 3.94(s, 3H); 4.44(dd, J=5.7, 15.7Hz, 1H); 3.29(dd, J=5.7, 15.7Hz, 1H); 3.06(s, 3H); 2.83(s, 3H); 2.77(m, 2H); 2.64(dd, J=4.2, 15.8Hz, 1H); 2.05(m, 1H); 1.74-1.66(m, 2H); 1.55(m, 1H); 1.26(br s, 1H).
MS(ESI, m/z): 540.0[M+H+].
【０３１２】
実施例31：(2R,3R,6S)-6-({2-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-[(E)-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体17.i(1.35g、3.75mmol)の1,2-DCE(30ml)及びMeOH(10ml)溶液に、モレキュラーシーブ3Å(10g)及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド(0.81g、1.1eq.)を加えた。混合物を50℃で13時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(1g)を加えた。反応は同一温度で1時間進行した。反応混合物を濾過し、固体をDCM-MeOH(9-1、200ml)で洗浄した。有機層を飽和NaHCO3(200ml)で洗浄し、該有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(0.7% aq. NH4OHを含有するDCM-MeOH 93-7)にかけて、表題の化合物(1.65g、収率81%）を無色泡状体として得た。化合物をエピマーの2-1混合物として得た。
MS(ESI, m/z): 538.3[M+H+].
【０３１３】
実施例32：(2R,3R,6S)-6-[(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-メチル]-5-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
実施例15(1.20g、2.16mmol)から出発して、実施例6、ステップ6.i(Boc形成、収率67%)、ステップ6.ii(アルデヒド形成、収率99%)、ステップ6.iii(酸形成、収率61%)、実施例20、ステップ20.iii(アミド形成、収率87%）及び実施例22、ステップ22.ii(脱保護、収率83%)の手順を用いて、表題の化合物(0.037g)を灰白色固体として得た。最終ステップ後、表題の化合物をエーテル中の粉砕により精製した。
MS(ESI, m/z): 582.2[M+H+].
【０３１４】
本発明の化合物の薬理学的性質
インビトロでのアッセイ
実験方法：
これらのアッセイは、“好気的に増殖する細菌のための希釈抗菌感受性試験方法(Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)、第四版；承認規格：NCCLS文書M7-A4；米国臨床検査標準委員会(National Committee forClinical Laboratory Standards)；Villanova, PA, USA1997”に提供されている記載に従って実施した。最小発育阻止濃度(MIC；mg/l)は、NCCLSガイドライン(米国臨床検査標準委員会。希釈抗菌感受性方法（Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従ったマイクロ希釈法により、カチオン調整Mueller Hintonブロス(BBL)中で測定した。試験培地のpHは、7.2〜7.3であった。
【０３１５】
結果：
全実施例の化合物を、数種のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して試験した。
下の表に、典型的な抗菌試験結果を示す(mg/lで表すMIC)。
【０３１６】
【表４】
2009524643.tif 000065
【国際調査報告】
2009524643.tif 000073
2009524643.tif 000074