(57)【要約】  本発明は、場合により電離放射線で処置を受けている、ヒトなどの温血動物において抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生させるための方法、特にガン、特に充実性腫瘍を含むガンの処置方法であって、ペメトレキセドと組み合わせてZS6474を投与することを含む前記方法；ZD6474及びペメトレキセドを含む医薬組成物；治療によってヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するためのZD6474及びペメトレキセドを含む併用製品；ZD6474及びペメトレキセドを含むキット；電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生させる際に使用するための薬剤の製造におけるZD6474及びペメトレキセドの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物で抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生する際に使用する薬剤の製造におけるZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物で抗ガン効果を産生する際に使用する薬剤の製造におけるZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物で抗腫瘍効果を産生する際に使用する薬剤の製造におけるZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用。
【請求項４】
電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物で抗血管形成活性及び／または抗ガン効果を産生する際に使用する薬剤の製造におけるZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用。
【請求項５】
電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物で抗ガン効果を産生する際に使用するための薬剤の製造におけるZD6474またはその医薬的に許容しうる塩とペメトレキセドの使用。
【請求項６】
電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物で抗腫瘍効果を産生する際に使用する薬剤の製造におけるZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用。
【請求項７】
前記腫瘍が悪性胸膜中皮腫であるか、または肺の非−小細胞腫瘍であるか、または肺の小細胞腫瘍である、請求項３または請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記ガンが非−小細胞肺癌(NSCLC)または悪性胸膜中皮腫または小細胞肺ガン(SCLC)である、請求項２または５に記載の使用。
【請求項９】
ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩と、ペメトレキセドとを医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドを含むキット。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物で抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生するための方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、有功量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物で抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生するための方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、かつ、有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有功量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、場合により電離放射線で処置を受けている、ヒトなどの温血動物において抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生させるための方法、特にガン、特に充実性腫瘍を含むガンの処置方法であって、ペメトレキセド（pemetrexed）と組み合わせてZD6474を投与することを含む前記方法；ZD6474及びペメトレキセドを含む医薬組成物；治療によってヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するためのZD6474及びペメトレキセドを含む併用製品；ZD6474及びペメトレキセドを含むキット；場合により電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生させる際に使用するための薬剤の製造におけるZD6474及びペメトレキセドの使用に関する。
【０００２】
正常な血管形成は、胚発生、創傷治癒及び女性生殖機能などの種々のプロセスで重要な役割を果たす。不都合な血管形成または病理学的な血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、ガン、リウマチ性関節炎、粉瘤、カポジ肉腫及び血管腫などの疾患と関連していた(Fanら、1995、Trends  Pharmacol．Sci．16：57-66；Folkman，1995，Nature  Medicine  1：27-31)。血管透過性を少し変えると、正常及び病的な生理学的プロセスの両方に影響を及ぼすと考えられる(Cullinan-Boveら、1993、Endocrinology  133：829-837；Sengerら、1993、Cancer  and  Metastasis  Reviews、12：303-324)。酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子(aFGF及びbFGF)と血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を含むin-vitro内皮細胞増殖促進活性をもつ数種のポリペプチドが識別された。この受容体の制限的発現により、FGFの増殖因子活性と対照的にVEGFの増殖因子活性は、比較的内皮細胞に特異的である。近年の証拠から、VEGFは、正常な血管形成と病的な血管形成の両方(Jakemanら、1993、Endocrinology、133：848-859；Kolchら、1995、Breast  Cancer  Research  and  Treatment、36：139-155)と血管透過性(Connollyら、1989、J．Biol．Chem．264：20017-20024)の重要な刺激因子であることが明らかになっている。抗体を用いてVEGFを隔離(sequestration)してVEGF作用を拮抗させることにより、腫瘍増殖を阻害すことができる(Kimら、1993、Nature  362：841-844)。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の原形質膜をわたって生化学シグナルを伝達するのに重要である。これらの膜透過性分子は特徴的に、原形質膜のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに結合した細胞外リガンド-結合ドメインからなる。レセプターにリガンドを結合させると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性が刺激され、これにより受容体と他の細胞内分子の両方でチロシン残基のリン酸化につながる。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、シグナル伝達カスケードを開始して、種々の細胞応答に通じる。今日まで、アミノ酸配列相同性によって定義された少なくとも19種類のRTKサブファミリーが同定されてきた。これらのサブファミリーの一つは、現在fms-様チロシンキナーゼ受容体、Flt-1(VEGFR-1ともいう)、キナーゼインサートドメイン-含有受容体、KDR(VEGFR-2若しくはFlk-1ともいう)及び別のfms-様チロシンキナーゼ受容体、Flt-4から構成される。これらの関連するRTK、Flt-1及びKDRの二つは、高い親和性でVEGFを結合することが示された(De  Vriesら、1992、Science  255：989-991；Termanら、1992、Biochem．Biophys．Res．Comm．1992、187：1579-1586)。異種細胞で発現されたこれらの受容体にVEGFを結合することは、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出における変化と関連していた。
【０００４】
VEGFは、脈管形成及び血管形成の重要な刺激物質である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現及び移動を誘発し、続いて細胞の組織化により毛細管を形成する(Keck，P．J．，Hauser，S．D．，Krivi，G．，Sanzo，K．，Warren，T．，Feder，J．，及びConnolly，D．T．，Science(Washington  DC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux，W．J．，Fitzgerald，M．E．，Reiner，A．，Hasty，K．A．，及びCharles，S．T．，Microvasc．Res．，55：29-42，1998；Pepper，M．S．，Montesano，R．，Mandroita，S．J．，Orci，L．及びVassalli，J．D．，Enzyme  Protein，49：138-162，1996)。さらにVEGFは、著しい血管透過性を誘導し(Dvorak，H．F．，Detmar，M．，Claffey，K．P．，Nagy，J．A．，van  de  Water，L．，及びSenger，D．R．，(Int．Arch．Allergy  Immunol．，107：233-235，1995；Bates，D．O．，Heald，R．I．，Curry，F．E．及びWilliams，B．J．Physiol．(Lond.)，533：263-272，2001)、病的な血管形成の特徴である、過剰−透過性、未発達の血管網状構造の形成を促進する。
【０００５】
KDR単独の活性化は、内皮細胞増殖、移動及び生存、並びに血管透過性の誘導などのVEGFに対する主な表現型応答の全てを促進するのに十分であることが知見された(Meyer，M．，Clauss，M．，Lepple-Wienhues，A．，Waltenberger，J．，Augustin，H．G．，Ziche，M．，Lanz，C．，Buttner，M．，Rziha，H-J．，及びDehio，C．，EMBO  J．，18：363-374，1999；Zeng，H．，Sanyal，S．及びMukhopadhyay，D．，J．Biol．Chem．，276：32714-32719，2001；Gille，H．，Kowalski，J．，Li，B．，LeCouter，J．，Moffat，B，Zioncheck，T．F．，Pelletier，N．及びFerrara，N．，J．Biol．Chem．，276：3222-3230，2001)。
【０００６】
VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、PCT国際特許出願国際公開第WO98/13354号及び同第WO01/32651号に記載されている。PCT国際公開第WO98/13354号及び同第WO01/32651号では、上皮増殖因子(EGF)受容体チロシンキナーゼ(EGF  RTK)に対して幾らか活性はもちつつ、VEGF受容体チロシンキナーゼ(VEGF  RTK)に対する活性をもつ化合物について記載する。
【０００７】
ZD6474は、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリンである。
【０００８】
【化１】
2009520783.tif 000002
【０００９】
ZD6474は、バンデタニブ(vandetanib)及びZACTIMA(登録商標)(AstraZenecaグループ会社の商標)としても公知である。
ZD6474は、PCT国際公開第WO98/13354号の広い一般的な開示内に含まれ、同第WO01/32651号に例示されている。ZD6474はVEGF  RTKの強力な阻害剤であり、EGF  RTKに対しても幾らか活性がある。ZD6474は、一日一回経口投与の後で、種々のモデルにおいて広範囲の抗腫瘍活性を誘発することが示されてきた(Wedge  SR，Ogilvie  DJ，Dukes  Mら)。ZD6474は、経口投与後に血管内皮細胞増殖因子シグナル伝達、血管形成と、腫瘍増殖を阻害する。Cancer  Res  2002；62：4645-4655。
【００１０】
PCT国際公開第WO98/13354号及び同第WO01/32651号では、彼らの発明の化合物は、「単独治療として適用することができるか、または一種以上の他の物質及び／または処置に加えて含めることができる。そのような共同処置(conjoint  treatment)は、当該処置のそれぞれの化合物の同時、逐次または個別投与により達成することができる」と記載している。
【００１１】
PCT国際公開第WO98/13354号及び同第WO01/32651号は、外科手術、放射線治療及び種々の種類の化学療法薬を含むそのような共同処置の例示について記載している。
PCT国際公開第WO98/13354号と同第WO01/32651号のどこにも、ガンなどの任意の症状の処置に関して本発明の化合物とペメトレキセドとの組み合わせは示唆されていない。
【００１２】
PCT国際公開第WO98/13354号と同第WO01/32651号のどこにも、ZD6474と示唆されたペメトレキセドとの具体的な組み合わせは示唆されていない。
PCT国際公開第WO98/13354号と同第WO01/32651号のどこにも、本発明の任意の化合物と他の処置との使用で思いがけない有益な効果が得られるとは記載していない。
【００１３】
ペメトレキセドは、化学名：L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩、五水和物の名称をもつ、ペメトレキセド二ナトリウム七水和物として通常使用される。その構造式は以下の通りである。
【００１４】
【化２】
2009520783.tif 000003
【００１５】
ペメトレキセドは、ALIMTA(登録商標)(Lillyの商標)としても公知であり、細胞複製に関与する葉酸-依存性代謝プロセスを妨害する抗ガン抗葉酸剤である。
本発明の処置方法の抗ガン作用としては、これらに限定されないが、抗腫瘍作用、反応速度(response  rate)、疾患の増悪までの時間及び生存率が挙げられる。本発明の処置方法の抗腫瘍作用としては、これらに限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖遅延、腫瘍の退行(regression)、腫瘍の収縮、処置時の腫瘍の再増殖までの時間、疾患進行の減滞が挙げられる。本発明の処置方法をガンの処置の必要なヒトなどの温血動物に投与すると、たとえば抗腫瘍作用の程度、反応速度、疾患の憎悪までの時間及び生存率の一つ以上により測定されるような、効果を生み出すだろうと考えられている。抗ガン作用としては、予防処置並びに現行の疾患の処置が挙げられる。
【００１６】
本発明に従って、ヒトなどの温血動物で抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生するための方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物におけるガンの処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍などのガンの処置方法であって、ペメトレキセドの有効量の前、後または同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における悪性胸膜中皮腫の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における非-小細胞肺ガン(NSCLC)の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における小細胞肺ガン(SCLC)の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における抗血管形成活性及び／または血管透過性減少作用を生み出すための方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００２３】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物におけるガンの処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００２４】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍などのガンの処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における悪性胸膜中皮腫の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００２６】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における非-小細胞肺ガン(NSCLC)の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における小細胞肺ガン(SCLC)の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００２８】
本発明のさらなる側面に従って、本発明は、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩とペメトレキセドとを医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと共同して含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明のさらなる側面に従って、本発明は、ヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するために、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩とペメトレキセドとを含む併用製品(combination  product)を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる側面に従って、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩とペメトレキセドとを含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面に従って、
a)  第一の単位剤形のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩；
b)  第二の剤形のペメトレキセド；及び
c)  前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３１】
本発明のさらなる側面に従って、
a)  第一の剤形の、医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩；
b)  第二の剤形の、医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒のペメトレキセド；及び
c)  前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３２】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生させる際に使用するための薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用を提供する。
【００３３】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗ガン作用を産生させる際に使用するための薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用を提供する。
【００３４】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍作用を産生させる際に使用するための薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用を提供する。
【００３５】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗ガン作用を産生させる際に使用するための薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記ガンが悪性胸膜中皮腫である、前記使用を提供する。
【００３６】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍作用を産生させる際に使用するための薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記腫瘍が悪性胸膜中皮腫である、前記使用を提供する。
【００３７】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗ガン作用を産生させる際に使用するための薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記ガンが非-小細胞肺ガン(NSCLC)である、前記使用を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍作用を産生させる際に使用するための薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記腫瘍が肺の非-小細胞腫瘍である、前記使用を提供する。
【００３９】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗ガン作用を産生させる際に使用するための薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記ガンが小細胞肺ガン(SCLC)である、前記使用を提供する。
【００４０】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍作用を産生させる際に使用するための薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記腫瘍が肺の小細胞腫瘍である、前記使用を提供する。
【００４１】
本発明のさらなる側面に従って、場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒にZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量の投与と、有効量のペメトレキセドの同時、逐次または個別投与とを含む併用処置の必要なヒトなどの温血動物に、場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒にZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の有効量の投与と、有効量のペメトレキセドの同時、逐次または個別投与とを含むことを含む併用処置であって、ここでペメトレキセドは場合により、医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記併用処置を提供する。
【００４２】
そのような治療処置としては、抗血管形成及び／または血管透過性作用、抗-ガン作用及び抗-腫瘍作用が挙げられる。
本明細書中で定義する併用処置(combination  treatment)は、前記処置の個々の成分を同時、逐次または個別に投与することにより達成することができる。本明細書中で定義する併用処置は、単独治療として適用することができるか、または本発明の併用処置に加えて、外科手術または放射線治療または追加の化学療法薬を含むことができる。
【００４３】
外科手術は、本明細書中に記載のZD6474を使用する併用処置の適用前、間またはその後に、部分的なまたは完全な腫瘍切除段階を含むことができる。
本発明の併用処置と任意選択で使用するための他の化学療法薬としては、本明細書中、参照として含まれるPCT国際公開第WO01/32651号に記載のものが挙げられる。そのような化学療法は、主な五つの化学療法薬のカテゴリー：
(i)  血管標的薬などの他の抗血管形成薬；
(ii)  細胞増殖抑制剤；
(iii)  生物反応修飾物質(biological  response  modifier)(たとえばインターフェロン)；
(iv)  抗体(たとえばエドレコロマブ：edrecolomab)；及び
(v)  内科的腫瘍学で使用するような抗増殖/抗新生物薬及びその組み合わせ
を網羅することができる；並びに他のカテゴリーの薬は：
(vi)  アンチセンス治療；
(vii)  遺伝子治療アプローチ；及び
(ix)  免疫治療アプローチ
である。
【００４４】
本発明の併用処置で使用するための化学療法薬の具体的な例としては、ラルチトレキセド(raltitrexed)、エトポシド(etoposide)、ビノレルビン(vinorelbine)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(docetaxel)、シスプラチン(cisplatin)、オキサリパルチン(oxaliplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、ゲムチタビン(gemcitabine)、イリノテカン(irinotecan)(CPT-11)、5-フルオロウラシル(5-FU、(カペチタビンを含む))、ドキソルビシン、シクロホスファミド、テモゾロミド及びヒドロキシウレアがある。そのような組み合わせは、肺、頭頸部、脳、結腸、直腸、食道、胃、頸部、卵巣、皮膚、胸部、膀胱、前立腺、膵臓のガン及び血液学的腫瘍などの処置に特に有用であると考えられる。そのような組み合わせは、膵臓のガン、結腸直腸ガン、悪性胸膜中皮腫、非-小細胞肺ガン(NSCLC)、乳ガン及び膀胱ガンの処置に特に有用であると予想される。
【００４５】
ZD6474、ペメトレキセド及び電離放射線の三種併用投与により、単独で使用したZD6474、ペメトレキセド及び電離放射線のいずれかで達成された効果よりも高い、ZD6474とペメトレキセドの組み合わせで達成された効果よりも高い、ZD6474と電離放射線の組み合わせで達成された効果よりも高い、ペメトレキセドと電離放射線の組み合わせで達成された効果よりも高い、抗腫瘍作用などの作用を生み出すことができる。
【００４６】
本発明に従って、ヒトなどの温血動物において抗血管形成活性及び／または血管透過性減少作用を産生するための方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物におけるガンの処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍などのガンの処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００４９】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における悪性胸膜中皮腫の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００５０】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における非-小細胞肺ガン(NSCLC)の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００５１】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における小細胞肺ガン(SCLC)の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００５２】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗血管形成活性及び／または血管透過性減少作用を産生する方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００５３】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物におけるガンの処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍などのガンの処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００５５】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における悪性胸膜中皮腫の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００５６】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における非-小細胞肺ガン(NSCLC)の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００５７】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における小細胞肺ガン(SCLC)の処置方法であって、有効量のペメトレキセドの投与前、投与後または投与と同時に、及び有効量の電離放射線による処置前、処置後または処置と同時に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩を前記動物に投与することを含み、ここでZD6474及びペメトレキセドはそれぞれ場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に投与することができる、前記方法を提供する。
【００５８】
本発明のさらなる側面に従って、電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗血管形成活性及び／または血管透過性減少効果を産生させる際に使用する薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用を提供する。
【００５９】
本発明のさらなる側面に従って、電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗ガン作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用を提供する。
【００６０】
本発明のさらなる側面に従って、電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗腫瘍作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用を提供する。
【００６１】
本発明のさらなる側面に従って、電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗ガン作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記ガンが悪性胸膜中皮腫である、前記使用を提供する。
【００６２】
本発明のさらなる側面に従って、電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗-腫瘍作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記腫瘍が悪性胸膜中皮腫である、前記使用を提供する。
【００６３】
本発明のさらなる側面に従って、電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗ガン作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記ガンが非-小細胞肺ガン(NSCLC)である、前記使用を提供する。
【００６４】
本発明のさらなる側面に従って、電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗腫瘍作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記腫瘍が肺の非-小細胞腫瘍である、前記使用を提供する。
【００６５】
本発明のさらなる側面に従って、電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗ガン作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記ガンが小細胞肺ガン(SCLC)である、前記使用を提供する。
【００６６】
本発明のさらなる側面に従って、電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物において抗腫瘍作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、ZD6474またはその医薬的に許容しうる塩及びペメトレキセドの使用であって、ここで前記腫瘍が肺の小細胞腫瘍である、前記使用を提供する。
【００６７】
本発明のさらなる側面に従って、場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に、有効量のZD6474またはその医薬的に許容しうる塩の投与と、場合により医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤと一緒に、有効量のペメトレキセドの投与と、有効量の電離放射線の投与とを含む治療的併用処置をそのような治療的併用処置の必要なヒトなどの温血動物に投与する、前記治療的併用処置であって、ここでZD6474、ペメトレキセド及び電離放射線は、任意の順で同時、逐次または個別に投与することができる、前記治療的併用処置を提供する。
【００６８】
電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物とは、ZD6474及びペメトレキセドを含む薬剤または併用処置の投与前、後またはそれと同時に電離放射線で処置を受けているヒトなどの温血動物を意味する。たとえば前記電離放射線を、ZD6474及びペメトレキセドを含む薬剤または併用処置の適用一週間前〜一週間後の期間内にヒトなどの前記温血動物に投与することができる。これは、ZD6474、ペメトレキセド及び電離放射線を任意の順で個別に若しくは逐次投与することができるか、または同時に適用することができることを意味する。温血動物は、ZD6474、ペメトレキセド及び放射線のそれぞれの作用を同時に受けることができる。
【００６９】
本発明の一つの側面に従って、ZD6474及びペメトレキセドの一方の前に、またはZD6474及びペメトレキセドの一方の後に電離放射線を適用する。
本発明の一つの側面に従って、ZD6474とペメトレキセドの両方の前に、またはZD6474とペメトレキセドの両方の後に、電離放射線を適用する。
【００７０】
本発明の一つの側面に従って、温血動物を電離放射線で処置した後にZD6474を前記温血動物に投与する。
本発明の別の側面に従って、本発明の処置方法の効果は、単独で使用した前記処置の成分のそれぞれの効果の足し算(addition)、即ち単独で使用したZD6474とペメトレキセドのそれぞれの効果の足し算、または単独で使用したZD6474、ペメトレキセドと電離放射線のそれぞれの効果の足し算に少なくとも等しいと予想される。
【００７１】
本発明の別の側面に従って、本発明の処置方法の効果は、単独で使用した前記処置の成分のそれぞれの効果の足し算、即ち単独で使用したZD6474とペメトレキセドのそれぞれの効果の足し算、または単独で使用したZD6474、ペメトレキセドと電離放射線のそれぞれの効果の足し算よりも大きいと予想される。
【００７２】
本発明の別の側面に従って、本発明の処置方法の効果は、相乗効果であると予想される。
本発明に従って、併用処置(combination  treatment)とは、たとえば反応の程度、反応速度、疾病の進行までの時間または生存期間によって測定されるように、その効果が、その慣習的な用量で併用処置の成分の一方または他方を投与する際に達成し得る効果よりも治療的に優れているならば、相乗効果を提供するものとして定義される。たとえば、併用処置の効果は、もしその効果がZD6474またはペメトレキセドまたは電離放射線単独で達成し得る効果よりも治療的に優れていれば、相乗的である。さらに、ZD6474にもペメトレキセドにも電離放射線単独に対しても反応しない(または弱い反応)一群の患者で良い効果が得られれば、併用処置の効果は相乗的である。さらに、成分の一つを慣習的な用量で投与し、且つ他の(単数または複数の)成分を少ない用量で投与して、たとえば反応の程度、反応速度、疾病の進行までの時間または生存期間によって測定されるように、治療的効果が併用処置の成分の慣習的な量を投与する際に達成し得るものと等しい場合、併用処置の効果は相乗的効果を提供するものと定義される。特に、反応の程度、反応速度、疾病の進行までの時間または生存期間の一つ以上に悪影響を及ぼすことなく、特に反応の持続期間に対して悪影響を及ぼさないが、慣習的な量のそれぞれの成分を使用するときに起きる副作用よりも少ない及び／またはより少ない厄介な副作用で、ZD6474またはペメトレキセドまたは電離放射線の慣用的な用量を減らせる場合、相乗効果が存在すると思われる。
【００７３】
上記のように、本明細書で定義されるような本発明の併用処置は、その抗血管形成活性及び／または血管透過性効果に特に重要である。血管形成及び／または血管透過性の増加は、ガン(たとえば白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫)、糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粉瘤、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性の炎症、喘息、リンパ水種、子宮内膜症、不正子宮出血及び加齢黄斑変性を含む網膜血管増殖を伴う眼疾患などの広範な疾患に存在する。
【００７４】
本発明の併用処置は、ガン及びカポジ肉腫などの疾患の予防及び処置に特に有用であると考えられる。特にそのような本発明の併用処置は、結腸、膵臓、脳、膀胱、卵巣、胸部、前立腺、肺及び皮膚などの原発性及び再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させるものと予想される。本発明の併用処置は、膵臓ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、乳ガン並びに、悪性胸膜中皮腫、小細胞肺ガン(SCLC)及び非小細胞肺ガン(NSCLC)などの肺ガンにおける腫瘍の増殖を有利に遅延させるものと予想される。特にそのような本発明の併用処置は、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含むVEGFに関連する任意の形態のガンを阻害し、またVEGFに関連する原発性及び再発性の充実性腫瘍、特に結腸(直腸を含む)、膵臓、脳、膀胱、卵巣、胸部、前立腺、肺、外陰部、皮膚の特定の腫瘍、特に悪性胸膜中皮腫及びNSCLCなどの腫瘍の増殖及び拡大に関してVEGFに著しく依存性である腫瘍の増殖を阻害すると予想される。特に、本発明の併用処置は、悪性胸膜中皮腫における腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。特に本発明の併用処置は、非小細胞肺ガン(NSCLC)における腫瘍の増殖を有利に遅延させるものと予想される。
【００７５】
本発明の別の側面において、場合により電離放射線と共にZD6474及びペメトレキセドは、VEGFに関連する原発性及び再発性の充実性腫瘍、特に原発性及び再発性の充実性腫瘍の増殖及び拡大に関してVEGFに著しく依存性である腫瘍の増殖を阻害するものと予想される。
【００７６】
本発明の別の側面では、場合により電離放射線と共に、ZD6474及びペメトレキセドは、VEGFとEGFの両方に関連する原発性及び再発性の充実性腫瘍、特に原発性及び再発性の充実性腫瘍の増殖及び拡大に関してVEGF及びEGFの両方に著しく依存性である腫瘍の増殖を阻害するものと予想される。
【００７７】
本明細書に記載の組成物は、経口投与用にたとえば錠剤またはカプセルとして、経鼻投与または吸入による投与用にたとえば粉末または溶液として、非経口注射(たとえば静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液)用にたとえば滅菌溶液、懸濁液またはエマルションとして、局所投与用にたとえば軟膏またはクリームとして、直腸投与用にたとえば座剤として好適な形態であってもよく、あるいは投与経路は、腫瘍に直接注入または、局地的に送達または局所送達によることができる。本発明の他の態様では、併用処置のZD6474は、内視鏡的に、気管内に、病巣内に、経皮的に、静脈内に、皮下的に、腹腔内に、または腫瘍内に(intratumourally)送達することができる。ZD6474は経口投与するのが好ましい。通常、本明細書に記載の組成物は、慣用の賦形剤を使用して慣用法で製造することができる。本発明の組成物は、単位剤形にするのが好都合である。
【００７８】
ZD6474は通常、動物の体表面積１平方メートル当たり10〜500mgの範囲内の単位用量、たとえばヒトでは約0.3〜15mg/kgで温血動物に投与する。約0.3〜15mg/kg、好ましくは0.5〜5mg/kgの範囲の単位用量が予想され、これは通常、治療的に有効な用量である。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は通常、活性成分を約25〜500mg含む。0.5〜5mg/kgの範囲の一日の用量を使用するのが好ましい。
【００７９】
ペメトレキセドは公知の臨床診察に従って投与することができる。
たとえば、NSCLCにおいては、ペメトレキセドの推奨される用量は、約２１日サイクルの第一日目に10分間静脈注射で投与する500mg/m2である。
【００８０】
たとえば、悪性胸膜中皮腫では、ペメトレキセドの推奨される用量は、約２１日サイクルの第一日目に10分間静脈注射で投与する500mg/m2である。その上投与する場合、シスプラチンは、ペメトレキセド投与完了約30分後に、２時間の静脈注射として１日目に75mg/m2で投与することができる。
【００８１】
用量及びスケジュールは、特定の疾病状態及び患者の全体の症状に依存して変動し得る。本発明の併用処置に加えて、一種以上の追加の化学療法薬を使用する場合には、用量及びスケジュールも変動し得る。日程計画は、特定の患者を処置している開業医により決定することができる。
【００８２】
放射線治療は、臨床の放射線治療における公知のプラクティスに従って行うことができる。電離放射線の用量は、臨床の放射線治療において使用するのが公知のものである。使用される放射線治療としては、たとえばγ-線、X-線及び／または放射線同位体からの放射線の有向送達(directed  delivery)を使用することが挙げられる。DNA損傷因子の他の形、たとえばマイクロ波及びUV-照射も本発明に含まれる。たとえばX-線は１日当たり1.8〜2.0Gyの用量、１週間に５日間、５〜６週間で投与することができる。通常、分散投与の総量は45〜60Gyの範囲である。放射線治療課程の一部として５〜10Gyを1回でより多くの用量を投与することができる。一回の用量は手術中に投与することができる。超分散放射線治療(hyperfractionated  radiotherapy)を使用することができ、これによって、一定の期間にわたって定期的に少量のX-線、たとえば何日かにわたって１時間当たり0.1Gy投与する。放射性同位体の用量範囲は広範囲を変動し、同位体の半減期、放射した放射線の強度及び種類、並びに細胞による取り込みに依存する。
【００８３】
特定の疾病状態の治療的または予防的処置に必要な各治療の用量サイズは、処置する宿主、投与経路及び処置する病気の重篤度に依存して必然的に変動する。従って、最適用量は特定の患者を処置している開業医によって決定することができる。たとえば、毒性を低下させるために併用処置の成分の上記用量を減らすことが必要であり、また望ましい。
【００８４】
本発明は、ZD6474またはZD6474の塩とペメトレキセドとの組み合わせに関する。
医薬組成物中で使用するためのZD6474の塩は医薬的に許容しうる塩であるが、他の塩もZD6474及びその医薬的に許容しうる塩の製造で有用である。そのような塩は、医薬的に許容しうるカチオンを提供する無機または有機塩基で形成することができる。無機または有機塩基とのそのような塩としては、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、たとえばメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。
【００８５】
ZD6474は、ZD6474を製造する公知プロセスのいずれかに従って合成することができる。たとえばZD6474は、PCT国際公開第WO01/32651号に記載のプロセスのいずれか；たとえばWO01/32651号の実施例2(a)、2(b)及び2(c)に記載のものに従って製造することができる。
【００８６】
ペメトレキセドは市販されている。
以下の試験を使用して、ペメトレキセドと組み合わせたZD6474の活性を示すことができる。
MX-1ヒト乳ガン異種移植片モデル
少なくとも５週齢のマウスで、腫瘍移植手順を実施した。ヒト腫瘍異種移植片は無胸腺(nu/nu遺伝子型、スイス)マウスで増殖させた。MX-1腫瘍フラグメントを無胸腺マウスに移植し、ドナー腫瘍組織を提供するために0.7〜１cm3まで増殖させた。ドナーの腫瘍を外科的に切除して、小さな腫瘍フラグメント(20〜30mg)を実験用無胸腺マウスの右横腹に皮下(s.c.)移植した。平均腫瘍容積が0.1〜0.3cm3に到達したら、無作為抽出を実施した。動物をペメトレキセド(75mg/kg、腹腔内(i.p.)、１〜５日及び８〜12日は一日一回)；またはZD6474(12.5mg/kg若しくは25mg/kg)または薬剤ビヒクルで処理した。これらは研究期間(１日目から開始する)に関して一日一回経口(p.o.)投与した。追加の群の動物は、単剤処理に関して使用するのと同一用量及びスケジュールを用いて、ペメトレキセドとZD6474との組み合わせを与えた。
【００８７】
腫瘍の容積は、両側ノギス測定により１週間に少なくとも2回評価した。処置の開始からの腫瘍抑制は、対照と処置群との間の腫瘍容積の差を比較して評価した。併用処置の効果は、ペメトレキセド＋ZD6474を摂取した動物群の腫瘍増殖と、単剤治療だけを受けた動物群における増殖腫瘍とを比較することにより評価した。
【００８８】
類似の実験を実施して、ZD6474及びペメトレキセドと電離放射線との組み合わせについて調べた。
実施例１
実験は雌無胸腺マウス(スイスnu/nu遺伝子型、週齢＞６週)で実施した。MX-1ヒト腫瘍異種移植片は、腫瘍細胞移植片からマウスで確立させた。ドナーの腫瘍が0.7〜１cm3の容積に到達したら外科的に切除し、フラグメントに分け、使用するまで凍結した。実験開始時、フラグメント(約30mg)を融解し、実験動物に(背中脇腹に皮下的に)移植した。腫瘍の容積は、両側ノギス測定により１週間に少なくとも2回評価した。腫瘍容積が0.1〜0.2cm3に到達したらマウスを処置群に無作為抽出した。腫瘍移植後14日目で無作為抽出した後、マウスは薬剤ビヒクル(対照)若しくはZD6474(25mg/kg/日)を研究終了まで一日一回経口(p.o.)投与するか、ペメトレキセド(75mg/kg、14〜18日及び21〜25日に一日一回、腹腔内(i.p.)投与)で処理した。追加の群の動物は、単剤処理に関して使用するのと同一用量及びスケジュールを用いて、ペメトレキセドとZD6474との組み合わせを与えた。
【００８９】
処置の開始からの腫瘍増殖抑制(tumour  growth  inhibition：TGI)は、対照と処置群との間の腫瘍容積の差を比較して評価した。併用処置の効果は、ペメトレキセド＋ZD6474を摂取した動物群の腫瘍増殖における任意の効果と、単剤治療だけをうけた動物群における増殖腫瘍とを比較することにより評価した。
【００９０】
表１．雌ヌードマウスのMX-1腫瘍異種移植片の増殖における、ペメトレキセドまたはZD6474単独及びそれらの組み合わせの効果
【００９１】
【表１】
2009520783.tif 000004
【００９２】
ZD6474(25mg/kg/日)またはペメトレキセド(75mg/kg/日、14〜18日及び21〜25日)をそれぞれ単独で処置した動物と比較して、ZD6474(25mg/kg/日)及びペメトレキセド(75mg/kg/日、14〜18日、21〜25日)で処置した腫瘍をもつヌードマウスは、中央値も平均腫瘍容積も低かった。
【００９３】
類似の実験を実施して、ZD6474及びペメトレキセドと電離放射線との組み合わせについて調べた。
【国際調査報告】
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2009520783.tif 000006