(57)【要約】  本発明は、Ｒが水素、メチル又はヒドロキシメチルである、一般式（Ｉ）の３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチングリコシル誘導体に関する。式（Ｉ）の化合物は、筋弛緩作用及び消炎作用を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
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（式中、
Ｒは、水素、メチル又はヒドロキシメチルである）の化合物。
【請求項２】
３−Ｎ−Ｄ−キシロピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン；
３−Ｎ−Ｄ−グルコピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン；
３−Ｎ−Ｄ−マンノピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン；
３−Ｎ−Ｄ−アラビノピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン；
３−Ｎ−Ｄ−リキソピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン；
３−Ｎ−Ｌ−ラムノピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン；
３−Ｎ−Ｌ−フコピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
から選択される化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物に許容可能な担体及び／又は賦形剤を混合した薬学的組成物。
【請求項４】
筋弛緩作用及び消炎作用を有する医薬の製造のための、請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項５】
筋弛緩作用を有する医薬の製造のための、式（ＩＩ）：
【化２】
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の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、筋弛緩作用及び消炎作用を有する３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン誘導体に関する。
【０００２】
〔技術的背景〕
筋弛緩作用薬は、筋緊張を低下させるという特性を共有して、一般に、筋拘縮のような組織緊張による痛みを軽減するために使用される。
【０００３】
筋拘縮は、運動器官の病理のいくつかを特徴付け、これらの病理に関連する痛みの持続の主な要因の一つである。筋拘縮はまた、炎症−リウマチ性であり、変性整形的な病状において生じ、それらの影響が関節に及ぶと、痛みだけでなく、剛性も生じさせ、関節の末端の相互の可動性、ひいては患部の機能性を制限する。これらの理由により、筋弛緩作用及び非収縮性の特性を付与する分子の研究は、いまだに臨床観点から著しい関心をあげている。
【０００４】
知られているように、コルヒチンは、痛風の処置のため、治療において、長期間に亘り広く使用されている偽アルカロイドである。チオコルヒコシド（thiocolchicoside）として知られている３−デメチルチオコルヒチングルコシド（Ｃ10がチオメチル基を保持し、そして３位のヒドロキシ基がグルコース分子によってエーテル化されているコルヒチン誘導体）もまた、炎症状態の筋肉骨格の拘縮の処置のため、治療において、広く使用されている（Ortopedia e Traumatologia Oggi XII, n. 4. 1992)。最近、チオコルヒコシドの活性が、ストリキニーネ感受性のグリシン受容体と相互作用する能力に起因しうることが実証され、したがってグリシン様活性が付与された化合物を、筋弛緩特性のため、リウマチ学的な整形外科分野で使用することができる。
【０００５】
〔発明の開示〕
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
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【０００７】
（式中、Ｒは、水素、メチル又はヒドロキシメチルである）の３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチングリコシル誘導体に関する。
【０００８】
したがって、３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチンのペントース及びヘキソースのＤ−及びＬ-グリコピラノシドのαならびにβアノマーが、式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【０００９】
本発明の化合物は、一般に、３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン（ＩＩ）：
【００１０】
【化４】
2009502755.tif 000004
【００１１】
と、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009502755.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｘは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３であり、
Ｒ３は、水素又はヒドロキシ保護基である）
の保護グリコピラノシドとの反応によって調製される。
【００１３】
基Ｘの中では、フッ素及び臭素が好ましい。保護基の中では、アセチル基が好ましい。
【００１４】
WO 00／35865においてClark Dらにより開示されるように、３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン（ＩＩ）は、ブッフバルト反応によって、３−Ｏ−デメチルチオコルヒチントリフラート、トシラート又はメシラートから調製される。
【００１５】
更に詳細には、３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチンを、適切なグリコシドと反応させて、場合により、ヒドロキシ残基で保護する。反応は、２５℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくはアルコール類（ＭｅＯＨ）から選択される極性プロトン性溶媒中で実施する。反応は、通常、８時間から６日までの範囲の時間で完了する。必要な場合、保護基の加水分解は、中間体を回収することなく、直接、反応粗生成物について実施することもできる。
【００１６】
電磁波を使用して反応を実施すると、反応時間の著しい減少及び収率の増加が観察される。更に詳細には、３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチンを、適切なグリコシドと、好ましくはアルコール類（例えばＭｅＯＨ）から選ばれる極性プロトン性溶媒中で、１１０℃、１５０ワットで実施する。反応は、通常、３時間後に完了する。
【００１７】
得られた生成物について、ネズミ脊髄のストリキニーネ感受性の結合部位に対する親和性を測定するために、リガンドとして〔３Ｈ〕ストリキニーネを使用して、インビトロで置換試験を測定した。結果は、誘導体が、脊髄のストリキニーネ感受性のグリシン受容体上で、アロステリックな化合物として挙動することを示唆する。この相互作用は、本発明の化合物の筋弛緩作用の兆候である（Cimino M. et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318. 201-204; Balduini W. et al., Neuropharmacol. 2001, 40. 1044-1049)。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物が活性があることが判明し、したがって、本発明はまた、筋弛緩作用を有する医薬の調製のための化合物の使用に関する。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
本発明の化合物は、経口的、静脈内、筋肉内、経皮的、局所的な投与を目的とする製剤として、賦形剤と共に、従来法によって処方することができる（例えば、Remington のPharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N. Y., U.S.Aで報告されているものである）。非経口的又は局所的な投与のためのリポソーム形態の製剤のために有用な賦形剤としては、天然及び合成のリン脂質が特に好ましい。用量は、疾患及び投与ルートにより、５〜５０mgの範囲とすることができる。
【００２１】
本発明について、いくつかの実施例によって、更に詳細に説明する。
【００２２】
〔実験の部〕
融点を、Buchi 510装置を使用して測定した。ＮＭＲスペクトルを、Bruker AC 500測定器で得た。ＩＲスペクトルを、Jasco IR Report 100分光光度計によって得た。反応を、Milstone Micro SYNTH電子波オーブン中で実施した。〔α〕２５Ｄ値を、343-PLUS Perkin-Helmer偏光計によって測定した。
【００２３】
実施例１．３−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−３−Ｏ−デメチルチオコリヒチン
窒素雰囲気下、０℃で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）中の３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（２g、４．９８mmol）及びｐ−ＤＭＡＰ（１．７７g、１５．７８mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２４ml、７．４０mmol）を加えた。
【００２４】
０℃で２０時間、次いで室温で３時間、撹拌を続けた。反応を、ＴＬＣ分析（１０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、Ｒｆ：初期値＝０．２７、生成物＝０．３８）でモニターした。溶媒の留去後、残渣を、アルミナで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（増加方向の極性勾配）を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、エタノールからの結晶化の後に、黄色の固体として得た（１．８４g、７０%）：
【表２】
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【００２５】
実施例２．３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
窒素雰囲気下で、Ｃｓ２ＣＯ３（６８５mg、２．０９mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６８mg、０．２９mmol）、（±）ＢＩＮＡＰ（２９０mg、０．４４mmol）及び実施例１で得られた化合物（８００mg、１．４８mmol）を、シュレンク丸底フラスコに導入した。混合物を、２時間、減圧下で４０℃に加熱した。冷却後、適切に脱気した無水トルエン（３ml）、次いでベンゾフェノンイミン（０．２５ml、１．４９mmol）を加えた。丸底フラスコをゴム製ストッパで密閉し、窒素を満たした。反応混合物を、４５分間、室温で,撹拌し、次に１６時間、１２０℃に加熱し、ＴＬＣ分析（２０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でモニターした。混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。所望のイミノ付加物を含有する粗生成物を、室温で、ＭｅＯＨ（１５ml）に溶解させた。溶液に、ＡｃＯＮａ（５０９mg、６．２１mmol）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３２３mg、４．６５mmol）を加えた。３０分間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。有機相を分離し、水相を２５%ＮａＯＨ溶液でアルカリ化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、圧力下で濃縮し、所望の生成物（ＴＬＣ、１０：１．５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．４３）を得て、これを、次にＥｔＯＨ（３７３mg、６０%）から結晶化させた：
【表３】
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【００２６】
実施例３．３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチングルコシドの合成のための一般手順
【００２７】
方法Ａ
ＭｅＯＨ（８．５ml）中の３−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン（４０４mg、１mmol）の溶液に、市販のグリコピラノシド（１mmol）を加え、混合物を、密閉管中で、６日間、８O℃で加熱した。反応を、ＴＬＣ分析（１０：１．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でモニターした。圧力下で溶媒を留去したところ、反応粗生成のＴＬＣ分析は出発試薬（８〜１０%）及びアミノグリコシドの異性体混合物の存在を示した。これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：１〜１００：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で分離し、次にＭｅＯＨ／ｉＰｒ２Ｏからの結晶化により、所望の化合物を得た。
【００２８】
方法Ｂ
ＭｅＯＨ（８．５ml）中の３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン（４０４mg、１mmol）の溶液に、市販のグリコピラノシド（１mmol）を加え、混合物を、電磁波オーブン中で、４時間、１１０℃、１５０ワットで加熱した。反応を、ＴＬＣ分析（１０：１．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でモニターした。溶媒を圧力下で留去し、反応粗生成物のＴＬＣ分析は出発試薬及びアミノグリコシドの異性体混合物の存在を示した。これらを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：１〜１００：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で分離し、次にＭｅＯＨ／ｉＰｒ２Ｏからの再結晶化により、所望の化合物を得た。
【００２９】
下記表に、方法の収率とジアステレオ選択性を記載する。
【００３０】
【表４】
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【００３１】
実施例４．３−Ｎ−α−Ｄ−グルコピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表５】
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【００３２】
実施例５．３−Ｎ−β−Ｄ−グルコピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表６】
2009502755.tif 000011
【００３３】
実施例６．３−Ｎ−α−Ｄ−アラビノピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表７】
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【００３４】
実施例７．３−Ｎ−Ｄ−アラビノピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表８】
2009502755.tif 000013
【００３５】
実施例８．３−Ｎ−α−Ｄ−リキソピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表９】
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【００３６】
実施例９．３−Ｎ−β−Ｄ−リキソピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表１０】
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【００３７】
実施例１０．３−Ｎ−α−Ｄ−キシロピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表１１】
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【００３８】
実施例１１．３−Ｎ−β−Ｄ−キシロピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表１２】
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【００３９】
実施例１２．３−Ｎ−α−Ｌ−ラムノピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表１３】
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【００４０】
実施例１３．３−Ｎ−β−Ｄ−マンノピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表１４】
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【００４１】
実施例１４．３−Ｎ−β−Ｌ−フコピラノシル−３−Ｏ−デメトキシ−３−アミノチオコルヒチン
【表１５】
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【国際調査報告】
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