(57)【要約】  本発明により、式(I)の新規化合物が提供される。2009512669.tif 000127【選択図】なし
2009512669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)により表される化合物：
【化１】
2009512669.tif 000125
［式中、
R1は水素、フルオロまたはメチルであり；
R2はC1-6アルキルであり；かつ
R3は、それぞれが未置換、または１個もしくは２個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジニルであって、該置換基は、同じかもしくは異なり、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルもしくはメトキシより選択される；１個の酸素原子を有する飽和５員環と縮合したフェニルであって、該フェニル環上で１個のフルオロにより置換されていてもよい；3,4ジメチルイソキサゾリル；またはN-C1-2アルキルピラゾリルである］、
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
R1がHまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が、メチル、エチル、t-ブチルまたはn-プロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R3が、3-シアノフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-(メトキシ)フェニル、5-シアノ-3-ピリジニル、5-フルオロ-3-ピリジニル、5-クロロ-3-ピリジニル、7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、3,4-ジメチル-5-イソキサゾリルまたは6-フルオロ-5-メチル-3-ピリジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、3-シアノフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-(メトキシ)フェニル、5-シアノ-3-ピリジニル、5-フルオロ-3-ピリジニル、5-クロロ-3-ピリジニル、7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルまたは1-エチル-1H-ピラゾール-5-イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、3-シアノフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、5-フルオロ-3-ピリジニル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、5-クロロ-3-ピリジニルまたは3,4-ジメチル-5-イソキサゾリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
R3が、3-シアノフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、5-フルオロ-3-ピリジニル、5-クロロ-3-ピリジニルまたは1-エチル-1H-ピラゾール-5-イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式(Ia)により表される化合物：
【化２】
2009512669.tif 000126
［式中、
R1は水素、フルオロまたはメチルであり；
R2はC1-6アルキルであり；かつ
R3は、それぞれが未置換、またはフルオロ、クロロもしくはシアノより選択される１個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジニル；２個の置換基で置換されたフェニルであって、該置換基は、同じかもしくは異なり、フルオロ、クロロもしくはメトキシより選択される；１個の酸素原子を有する飽和５員環と縮合したフェニルであって、該フェニル環上で１個のフルオロにより置換されていてもよい；またはN-C1-2アルキルピラゾリルより選択される］、
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
R1がメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2がメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R3が3-シアノフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下のもの：
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
6-(エチルスルホニル)-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,4-ジメチル-5-イソキサゾリル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-シンノリンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(6-フルオロ-5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
6-(エチルスルホニル)-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(プロピルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
6-(エチルスルホニル)-8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
ならびに製薬上許容されるその塩および溶媒和物
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下のもの：
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,4-ジメチル-5-イソキサゾリル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
ならびに製薬上許容されるその塩および溶媒和物
より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
ならびに製薬上許容されるその塩および溶媒和物
より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミドである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状の治療方法。
【請求項１７】
PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状が、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が喘息である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患がCOPDである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
治療での使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状の治療での使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療での使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
喘息の治療での使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
COPDの治療での使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
関節リウマチの治療での使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(I)により表される化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２８】
PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状が、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記疾患が喘息である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記疾患がCOPDである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記疾患が関節リウマチである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、ならびに製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤のうち１以上を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
吸入または投与に適している、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
経口投与に適している、請求項３２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シンノリン化合物、それらの調製方法、これらの方法に使用可能な中間物質、および前記の化合物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、シンノリン化合物の、治療における、例えば、ホスホジエステラーゼの阻害剤としての使用、および／または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リウマチまたはアレルギー性鼻炎を含む炎症性および／またはアレルギー性疾患などのPDE4阻害剤の適応がある疾患または症状の治療および／または予防のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際出願WO2004/103998 (Glaxo Group Limited)には、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)を阻害する、式(A)：
【化１】
2009512669.tif 000003
【０００３】
[式中、R1、R2、R19、R20およびR34は前記の国際出願に定義される通りである]
のキノリン化合物が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)に結合し、好ましくは阻害する新規の化合物をさらに見出すことが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明によれば、式(I)により表される化合物：
【化２】
2009512669.tif 000004
【０００６】
[式中、
R1は、水素、フルオロまたはメチルであり；
R2は、C1-6アルキルであり；かつ
R3は、それぞれが未置換、または1個もしくは2個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジニルであって、該置換基は、同じかもしくは異なり、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルまたはメトキシより選択される；1個の酸素原子を有する飽和5員環と縮合したフェニルであって、該フェニル環上で1個のフルオロにより置換されていてもよい；3,4-ジメチルイソキサゾリル；またはN-C1-2アルキルピラゾリルである]
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
本発明の第2の態様において、治療、特にPDE4阻害剤の適応がある疾患または症状、より具体的には炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療での使用のための、式(I)の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００８】
本発明の第3の態様において、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、ならびに製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤のうち1以上を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
本発明の第4の態様において、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状、より特定的には炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療方法が提供される。
【００１０】
本発明の第5の態様において、PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状、より特定的には炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
「PDE4阻害剤」という用語はPDE4に結合し、好ましくはその活性を阻害する化合物を意味する。
【００１２】
「PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状」という用語は、PDE4メカニズムにより媒介または調節されるすべての病状、特に喘息、慢性気管支炎、気腫、じんましん、アレルギー性鼻炎（季節性もしくは通年性）、血管運動神経性鼻炎、鼻茸、アレルギー性結膜炎、春期カタル、職業性結膜炎、感染性結膜炎、好酸球増多症、好酸球性肉芽腫、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、心筋および脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、統合失調症もしくは記憶障害（アルツハイマー病を含む）、痛み、抑うつ、または乾癬もしくはアトピー性皮膚炎などのアレルギー性もしくは炎症性皮膚病をはじめとする炎症性および／またはアレルギー性疾患を意味するものとして使用される。
【００１３】
本明細書において、「本発明の化合物」とは、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００１４】
本発明の化合物は、多形として知られる性質である、2種以上の形で結晶化する能力を有する場合があるが、このような多形型（「多形」）は式(I)の範囲に含まれると理解される。一般的に、多形は温度または圧力またはその両方の変化に対応して生じ、結晶化過程の違いの結果としても生じ得る。多形は、X線回折パターン、溶解度および融点などの当業者に公知の種々の物理的性質により識別することができる。
【００１５】
本明細書に記載されるある種の化合物は1個以上のキラル原子を有する可能性があり、そのため、光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーを形成し得る。そこで、本発明は、実質的に他の異性体を含まないように単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体として、または実質的に他の異性体を含まないように単離された（すなわち、純粋な）ものの混合物として、またはそれらの混合物（すなわち、ラセミ体およびラセミ混合物）としてのいずれの形であるかにかかわらず、式(I)の化合物のすべての異性体を包含する。実質的に他の異性体を含まないように単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体は、他の異性体が10％未満、特に約1％未満、例えば約0.1％未満で存在するように単離される。
【００１６】
本発明の化合物は互変異性体をも形成し得ることに留意されたい。本発明の化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物が、本発明の化合物の範囲に含まれると理解される。
【００１７】
本明細書において、「有効量」という用語は、例えば研究者または医師が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す薬物または医薬品の量を意味する。さらに「治療上有効な量」という用語は、その量を摂取していない対応する被験体と比較して、改善された疾患、障害、または副作用の治療、治癒、予防、もしくは緩和が得られるか、または疾患もしくは障害の進行速度が減少するような量を意味する。この用語の範囲には、正常な生理機能を増強するのに有効な量も含まれる。
【００１８】
本明細書において、「溶媒和物」という用語は、溶質（この発明においては、本発明の化合物）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を指す。本発明の目的に使用する溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものである。好適な溶媒の例には、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれるが、これらに限定されない。一つの態様において、使用される溶媒は製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。一つの態様において、溶媒は水である。
【００１９】
本明細書において、「アルキル」という用語は、特定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。例えば、C1-6アルキルとは、1個以上6個以下の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を意味する。本明細書において使用される「アルキル」の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書において、「シアノ」という用語は、基-CNを指す。
【００２１】
一つの態様において、式(Ia)により表される式(I)の化合物：
【化３】
2009512669.tif 000005
【００２２】
[式中、
R1は、水素、フルオロまたはメチルであり；
R2は、C1-6アルキルであり；かつ
R3は、それぞれが未置換、またはフルオロ、クロロもしくはシアノより選択される1個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジニル；フルオロ、クロロもしくはメトキシより選択される同じかもしくは異なる2個の置換基により置換されたフェニル；1個の酸素原子を有する飽和5員環と縮合したフェニルであって、該フェニル環上で1個のフルオロにより置換されていてもよい；またはN-C1-2アルキルピラゾリルより選択される]
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２３】
一つの実施形態において、式(I)におけるR1は、Hまたはメチルである。
【００２４】
一つの実施形態において、式(I)におけるR2は、メチル、エチル、n-プロピルおよびt-ブチルである。
【００２５】
一つの実施形態において、式(I)におけるR3は、3-シアノフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル、5-シアノ-3-ピリジニル、5-フルオロ-3-ピリジニル、5-クロロ-3-ピリジニル、7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、3,4-ジメチル-5-イソキサゾリルまたは6-フルオロ-5-メチル-3-ピリジニルである。
【００２６】
一つの実施形態において、式(I)におけるR3は、3-シアノフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル、5-シアノ-3-ピリジニル、5-フルオロ-3-ピリジニル、5-クロロ-3-ピリジニル、7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルまたは1-エチル-1H-ピラゾール-5-イルである。
【００２７】
別の実施形態において、式(I)におけるR3は、3-シアノフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、5-フルオロ-3-ピリジニル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、5-クロロ-3-ピリジニルまたは3,4-ジメチル-5-イソキサゾリルである。
【００２８】
別の実施形態において、式(I)におけるR3は、3-シアノフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、5-フルオロ-3-ピリジニル、5-クロロ-3-ピリジニルまたは1-エチル-1H-ピラゾール-5-イルである。
【００２９】
本発明の一つの実施形態において、式(I)におけるR1はメチルである。
【００３０】
本発明の一つの実施形態において、式(I)におけるR2はメチルである。
【００３１】
本発明の一つの実施形態において、式(I)におけるR3は3-シアノフェニルである。
【００３２】
上記にそれぞれの可変基に対する実施形態をそれぞれの可変基に対して別々に一般的に記載したが、本発明は、式(I)のいくつかのまたはそれぞれの実施形態を上に挙げた実施形態のそれぞれから選択した化合物を含む。したがって、本発明は、上記のそれぞれの可変基に関する実施形態のすべての組合せ、ならびにその塩および溶媒和物を含むことを意図している。
【００３３】
本発明の具体的な化合物には、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
6-(エチルスルホニル)-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,4-ジメチル-5-イソキサゾリル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-シンノリンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(6-フルオロ-5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
6-(エチルスルホニル)-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-シアノ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド;
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(プロピルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド;
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
6-(エチルスルホニル)-8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
ならびに製薬上許容されるその塩および溶媒和物が含まれる。
【００３４】
言及することができる特定の例には、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(3,4-ジメチル-5-イソキサゾリル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド；
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド；
ならびに製薬上許容されるその塩および溶媒和物が含まれる。
【００３５】
一つの実施形態において、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
ならびに製薬上許容されるその塩および溶媒和物が提供される。
【００３６】
別の実施形態において、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
が提供される。
【００３７】
本発明の化合物は製薬上許容される塩の形であってよく、および／または製薬上許容される塩として投与されてよい。好適な塩の概説については、Bergeら、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。
【００３８】
典型的には、本発明の塩は製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩とは、式(I)の化合物の毒性のない塩を指す。
【００３９】
好適な製薬上許容される塩には酸付加塩が含まれる。
【００４０】
製薬上許容される酸付加塩は、式(I)の化合物を好適な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸）と、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で反応させることにより形成することができ、生成した塩を通常例えば結晶化および濾過により単離する。式(I)の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩）を含むか、またはそれらである。
【００４１】
他の製薬上許容されない塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は、例えば本発明の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
本発明の範囲には、本発明の化合物のすべての可能な化学量論的および非化学量論的形が包含される。
【００４３】
本発明の化合物は、標準的な化学を含むさまざまな方法により製造することができる。すべての先に定義した可変基は他に指示されない限り、以後も先に定義した通りの意味を有する。説明のための一般的な合成法を下に記載した後、実施例において本発明の特定の化合物を調製する。
【００４４】
R1、R2およびR3が先に定義した通りである式(I)および(Ia)の化合物は、スキーム1に概略を示す通りに、式(V)の中間物質から調製される。
【化４】
2009512669.tif 000006
【００４５】
例えば、R1がCH3であり、R2がメチルであり、かつR3が3-シアノフェニルである式(I)の化合物は、スキーム1(a)により中間物質(V)から調製される。
【化５】
2009512669.tif 000007
【００４６】
あるいは、スキーム2に示すように、R2およびR3の置換基の導入の順序を逆にしてもよい。
【化６】
2009512669.tif 000008
【００４７】
スキーム2の第2および第3の反応はどちらを先におこなってもよい。
【００４８】
式(V)の中間物質はスキーム3に従って調製される。
【化７】
2009512669.tif 000009
【００４９】
式(V)の中間物質は、スキーム4に示される方法により、式(VIII)の中間物質から調製することもできる。
【化８】
2009512669.tif 000010
【００５０】
R1が水素である中間物質(V)はスキーム5に従って調製することもできる。
【化９】
2009512669.tif 000011
【００５１】
R1がメチルである式(V)の化合物はスキーム6に従って調製することもできる。
【化１０】
2009512669.tif 000012
【００５２】
R1がフッ素である中間物質(V)はスキーム7に従って調製することもできる。
【化１１】
2009512669.tif 000013
【００５３】
式(I)の化合物は、
(a) 対応する中間物質(II)：
【化１２】
2009512669.tif 000014
【００５４】
[式中、R1、R2およびR3は上で定義した通りである]
を、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、室温などの好適な温度で、チオエーテルをスルホンに酸化することができる酸化剤、例えばオキソンにより処理すること；または
(b) 中間物質(VII)：
【化１３】
2009512669.tif 000015
【００５５】
[式中、R1およびR2は上で定義した通りである]
を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、高温で、たとえば還流しながら、必要に応じてピリジン塩酸塩などの好適な酸性触媒の存在下で、アミンR3NH2により処理すること；または
(c) 式(III)の化合物：
【化１４】
2009512669.tif 000016
【００５６】
[式中、R1およびR3は上で定義した通りである]
を、銅触媒、例えばヨウ化銅(1)などの好適な触媒、およびtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの好適なリガンドの存在下で、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、120℃などの高温で、アルカンスルフィン酸ナトリウム（例えば、メタンスルフィン酸ナトリウム）などの好適なアルキルスルフィン酸により処理すること
により調製することができる。
【００５７】
中間物質(II)は、式(III)の化合物：
【化１５】
2009512669.tif 000017
【００５８】
[式中、R1およびR3は上で定義した通りである]
を、パラジウム触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、およびホスフィンリガンド、例えば(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)などの好適なリガンドの存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、場合によりナトリウムtert-ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、高温、例えば約100℃で、金属チオアルコキシドR2SX [式中、Xは、ナトリウムなどのアルカリ金属塩である]により処理すること；または
パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの好適な触媒の存在下、トルエンとN,N-ジメチルホルムアミドの混合物などの好適な溶媒中、高温、例えば110〜115℃の範囲で、式R2SSnBu3 [式中、R2は上で定義した通りである]のトリブチル(アルキルチオ)スタンナンなどの(アルキルチオ)スタンナンにより処理すること
を含む方法により調製することができる。式(III)の化合物と式R2SSnBu3のトリブチル(アルキルチオ)スタンナンとを反応させる別の条件としては、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、130℃などの好適な温度で、マイクロ波照射下で加熱することが含まれる。
【００５９】
中間物質(III)は、式(IV)の化合物：
【化１６】
2009512669.tif 000018
【００６０】
[式中、R1は上で定義した通りである]
を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、高温で、例えば還流しながら、必要に応じてピリジン塩酸塩などの好適な酸性触媒の存在下で、アミンR3NH2 [式中、R3は上で定義した通りである]により処理することを含む方法により調製することができる。
【００６１】
式(IV)の化合物は、上で定義した通りの式(V)の化合物を、
場合によりN,N-ジメチルホルムアミドなどの触媒の存在下、高温で、例えば還流しながら、塩化チオニルなどの塩化剤により；または
高温、例えば約90℃で、オキシ塩化リンにより
処理した後、場合により1,4-ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒の存在下、およそ室温で、880アンモニアにより処理することを含む方法により調製することができる。
【００６２】
上で定義した通りの中間物質(V)は、スキーム4に記載された順序で得ることができ、特に重要な第2段階において、まず式(IX)の化合物：
【化１７】
2009512669.tif 000019
【００６３】
の環化生成物を形成し（1,2-ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、高温で、例えば還流しながら、四塩化チタンを用いて）、次いで0℃〜室温の範囲の温度でn-ブタノールと反応させて、生成物を式(X)のブチルエステルとして単離した後、これを加水分解して対応する式(V)の遊離の酸を得る。
【００６４】
中間物質(VII)は、式(VI)の化合物：
【化１８】
2009512669.tif 000020
【００６５】
[式中、R1およびR2は上で定義した通りである]
を、上で式(II)の化合物の酸化について定義した通りの、チオエーテルをスルホンに酸化することができる酸化剤により処理することを含む方法により調製することができる。
【００６６】
中間物質(VI)は、中間物質(IV)（上で定義した通りの）を、上で式(II)の化合物の調製について定義した通りに、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの好適な触媒の存在下で、式R2SSnBu3 [式中、R2は上で定義した通りである]のトリブチル(アルキルチオ)スタンナンなどの(アルキルチオ)スタンナンにより処理することを含む方法により調製することができる。
【００６７】
式(II)の中間物質は新規であり、式(I)の化合物を調製するための中間物質として有用である。したがって、別の態様において、本発明は式(II)の化合物：
【化１９】
2009512669.tif 000021
【００６８】
[式中、R1、R2およびR3は上で定義した通りである]
を提供する。
【００６９】
式(VII)の中間物質は新規であり、式(I)の化合物を調製するための中間物質として有用である。したがって、別の態様において、本発明は式(VII)の化合物：
【化２０】
2009512669.tif 000022
【００７０】
[式中、R1およびR2は上で定義した通りである]
を提供する。
【００７１】
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)および(X)の中間物質も新規であり、式(I)の化合物を調製するための中間物質として有用であるので、本発明の別の態様を形成する。
【００７２】
式(I)の化合物は、式(I)の化合物の保護された誘導体を脱保護する方法によっても調製される。好適な保護基の例およびそれらの除去手段は、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts 「有機合成における保護基」(Protective Groups in Organic Synthesis)、(第3版、J. Wiley and Sons, 1999)に記載されている。
【００７３】
式(I)の化合物ならびにその塩および溶媒和物はPDE4活性の阻害剤であると考えられるので、PDE4化合物の適応がある疾患または症状、特に炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療に有用である可能性がある。
【００７４】
そこで、本発明は、治療に使用するための式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、PDE4阻害剤の適応があるすべての疾患または症状、特に炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防に使用することができる。
【００７５】
また、PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状、特に炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療のための医薬（例えば、医薬組成物）の製造における、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７６】
また、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、PDE4阻害剤の適応がある疾患または症状、特に炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療方法が提供される。
【００７７】
「療法」および「治療」は治療および／または予防を含む。
【００７８】
ホスホジエステラーゼ4阻害剤は、種々の疾患、特に炎症性および／またはアレルギー性疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、気腫、じんましん、アレルギー性鼻炎（季節性もしくは通年性）、血管運動神経性鼻炎、鼻茸、アレルギー性結膜炎、春期カタル、職業性結膜炎、感染性結膜炎、好酸球増多症、好酸球性肉芽腫、関節リウマチ、慢性気管支炎および気腫をはじめとする慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、もしくは記憶障害（アルツハイマー病を含む）、痛みまたは抑うつの治療および／または予防に有用であると考えられる。また、PDE4阻害剤は、アトピー性皮膚炎または乾癬などの炎症性および／またはアレルギー性皮膚疾患の治療および／または予防にも有用である。
【００７９】
治療および／または予防において、炎症性および／またはアレルギー性疾患は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ヒト）における慢性気管支炎および気腫をはじめとする慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リウマチ、またはアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎または乾癬である。より好ましくは、治療および／または予防は、哺乳動物（例えば、ヒト）における慢性気管支炎および気腫をはじめとするCOPD、または喘息もしくはアレルギー性鼻炎に対するものである。PDE4阻害剤は喘息（例えば、M.A.Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212; Z. Huangら、Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; およびそこに引用された参照文献を参照されたい）およびCOPD（例えば、S.L.Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huangら、Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; およびそこに引用された参照文献を参照されたい）の治療に有効であると考えられている。COPDは、しばしば慢性気管支炎および／または気腫に起因する気道閉塞の存在を特徴とする(S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319)。
【００８０】
PDE4阻害剤はアレルギー性鼻炎の治療に有効であると考えられている（例えば、B.M. Schmidtら、J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536を参照されたい）。
【００８１】
PDE4阻害剤は関節リウマチおよび多発性硬化症の治療に有効であると考えられている（例えば、H.J.Dykeら、Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13;  C.Burnoufら、Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; およびA.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; およびそこに引用された参照文献を参照されたい）。アトピー性皮膚炎への使用に関しては、例えば、A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473およびそこに引用された参照文献を参照されたい。
【００８２】
PDE4阻害剤は、鎮痛特性を有し、そのため、痛みの治療に有効であることが示唆されている(A.Kumarら、Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26-30)。
【００８３】
本発明において、治療および／または予防は、認識機能障害、例えばアルツハイマー病などの神経障害における認識機能障害に対するものであってよい。例えば、治療および／または予防は、例えば神経障害における認識促進を含む。例えば、H.T.Zhangら、Psychopharmacology, June 2000, 150(3), 311-316、およびNeuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204; ならびにT. Egawaら、Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81を参照されたい。
【００８４】
ロリプラム(rolipram)などのPDE4阻害剤は、抗うつ特性を有すると示唆されている（例えば、J. Zhuら、CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398; O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621-625; およびH.T. Zhangら、Neuropsychopharmacology, October 2002, 27(4), 587-595）。
【００８５】
治療に使用する際に、式(I)の化合物ならびに製薬上許容されるその塩および溶媒和物をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供することも可能である。
【００８６】
したがって、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および製薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤のうち1以上を含む医薬組成物を提供する。式(I)の化合物および製薬上許容されるその塩または溶媒和物は上に記載した通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と共存可能であるという意味で、かつその受容者に対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。本発明の他の態様によれば、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩または溶媒和物を、製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤のうち1以上と混合することを含む、医薬組成物の調製方法が提供される。医薬組成物は、本明細書に記載される症状のいずれかの治療および／または予防に使用することができる。
【００８７】
式(I)の化合物は医薬組成物において使用することを意図しているので、それらがそれぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも60％純粋、より好ましくは少なくとも75％純粋、および好ましくは少なくとも85％純粋、特に少なくとも98％純粋な形（重量／重量による％）で提供されるのが好ましいことは容易に理解されるであろう。
【００８８】
一つの実施形態において、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、場合により粒径を小さくした形、例えば微粉化により得られた、または得ることができる形であってよい。
【００８９】
医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量剤形で提供してもよい。好ましい単位用量組成物は、活性成分の1日投与量もしくはその分割量、またはその適切な分割量を含有するものである。したがって、このような単位用量は1日1回以上投与される。好ましい単位用量組成物は、上に挙げたように、活性成分の1日投与量もしくはその分割量（1日2回以上の投与のために）、またはその適切な分割量を含有するものである。さらに、前記の医薬組成物は、製薬業界において公知のいかなる方法により調製してもよい。
【００９０】
医薬組成物は、すべての適切な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、吸入、鼻内、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、腟内または非経口（皮下、筋内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合するように製剤することができる。このような組成物は、製薬業界において公知のいかなる方法によっても、例えば活性成分と担体または賦形剤とを混合することにより調製することができる。
【００９１】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤などの個別の単位；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用の泡またはホイップ；または水中油型液体乳液もしくは油中水型液体乳液として提供することができる。
【００９２】
例えば、錠剤またはカプセルの剤形による経口投与のために、活性薬物性分を、エタノール、グリセロール、水等などの経口用の、無毒の製薬上許容される不活性担体と混合する。錠剤またはカプセルに組み入れるのに適した粉末は、化合物を好適な微粒子に粉砕し（例えば、微粉化により）、同様に調製した食用炭水化物、たとえばデンプンまたはマンニトールなどの医薬担体と混合する。香味料、保存剤、分散剤および着色剤を加えることもできる。
【００９３】
カプセル剤は、上記の通りの粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンのさやに充填することにより作られる。充填操作の前に、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に加えることができる。カプセル剤を摂取した時の医薬のアベイラビリティーを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
【００９４】
さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味料、香味料、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れることもできる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等が含まれる。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することにより製剤される。粉末混合物は、化合物を、適切に粉砕して、上記の希釈剤または基剤、および場合により、カルボキシメチルセルロース、アリギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第4級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくは高分子材料の溶液などの結合剤により湿らせ、ふるいを通すことにより顆粒化することができる、顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠機に通し、得られた不完全に形成されたスラグを顆粒に粉砕する。顆粒は、打錠型に粘着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより滑沢化することができる。次に、滑沢化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物は、流動性の不活性担体と混合して、顆粒化またはスラグ化の過程を経ずに直接錠剤に圧縮することもできる。セラックのシーリング膜、糖または高分子材料のコーティングおよびロウの光沢コーティングからなる透明なまたは不透明な保護コーティングを施してもよい。異なる単位用量を識別するために、これらのコーティングに着色料を加えてもよい。
【００９５】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用の液体は、一定量が予め決められた量の化合物を含有するような投与単位剤形として調製することができる。シロップ剤は、好適な風味を付けた水溶液に化合物を溶解することにより調製するのに対して、エリキシル剤は無毒のアルコール媒体を用いて調製する。懸濁液は化合物を無毒の媒体に分散することにより製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの風味添加剤または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の合成甘味料等も加えることができる。
【００９６】
適切な場合には、経口投与のための投与単位組成物はマイクロカプセル化することができる。また、製剤は、例えば粒子状の材料をポリマー、ロウ等によりコーティングする、またはそれらに埋め込むことにより放出を延長または持続させるように調製することができる。
【００９７】
本発明の化合物は、小さな単層リポソーム、大きな単層リポソームおよび多重層リポソームなどのリポソーム送達システムの形で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００９８】
経皮投与に適合した医薬組成物は、長時間にわたって受容者の表皮と緊密な接触を保つことを意図した個別のパッチとして提供することができる。
【００９９】
局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１００】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、組成物は、好ましくは局所用軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化する場合には、活性成分をパラフィン性または水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に用いる。あるいは、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤によりクリーム剤に製剤化してもよい。
【０１０１】
眼への局所投与に適合した医薬組成物には、活性成分が好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼液剤が含まれる。
【０１０２】
口内への局所投与に適合した医薬組成物にはロゼンジ剤、トローチ剤およびマウスウォッシュが含まれる。
【０１０３】
直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として提供される。
【０１０４】
鼻内または吸入投与のための剤形は、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤またはドライパウダー剤として便利に製剤化される。
【０１０５】
吸入投与に好適なおよび／または適合した組成物には、本発明の化合物が微粒子型であるものが好ましく、より好ましくは微粒子型は微粉化により得られた、または得ることができるものである。微粒子化した（例えば、微粉化された）化合物または塩もしくは溶媒和物の好ましい粒径は、約0.5〜約10ミクロンのD50値（例えば、レーザー回折を用いて測定して）を有するものである。
【０１０６】
例えば吸入投与のためのエアロゾル製剤は、活性物質の製薬上許容される水性または非水性溶媒中の溶液または微細な懸濁液を含む。エアロゾル製剤は、密閉容器中に無菌状態で入れられた1回または複数回投与量で提供することができ、前記密閉容器は噴霧装置またはインハラーにより用いるためのカートリッジまたはレフィルの形であってよい。あるいは、密閉容器は、1回投与量鼻内インハラーなどの単位投薬装置、または容器の内容物が排出された後に廃棄することを意図した、計量バルブを取り付けたエアロゾルディスペンサー（定量吸入器）であってよい。
【０１０７】
剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合には、それは好ましくは、加圧された好適な噴射剤、例えば圧縮空気、二酸化炭素、またはハイドロフルオロカーボン(HFC)などの有機噴射剤を含有する。好適なHFC噴射剤には、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンおよび1,1,1,2-テトラフルオロエタンが含まれる。また、エアロゾル剤形はポンプ式噴霧器の形を取ることもできる。加圧されたエアロゾルは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有する。これには、別の賦形剤、例えば懸濁液製剤の分散特性および均一性を改善するための共溶媒および／または界面活性剤の混合が必要になる場合がある。溶液製剤も、エタノールなどの共溶媒の添加を必要とする場合がある。他の賦形剤調整剤を、例えば製剤の安定性および／または味および／または微粒子質量特性（量および／またはプロファイル）を改善するために組み入れてもよい。
【０１０８】
吸入投与に好適なおよび／または適合した医薬組成物として、医薬組成物はドライパウダー吸入組成物であってよい。この組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなどの粉末基剤、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（好ましくは微粒化型、例えば微粉型）、および場合により性能調整剤、例えば、L-ロイシンまたは他のアミノ酸、セロビオースオクタアセテートおよび／またはステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムなどのステアリン酸金属塩を含むことができる。好ましくは、ドライパウダー吸入組成物はラクトースおよび式(I)の化合物またはその塩のドライパウダー混合物を含む。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物、例えばラクトース一水和物であり、および／または好ましくは吸入等級および／または微細等級のラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、90％以上（重量％または体積％）のラクトース粒子が直径1000ミクロン（マイクロメーター）未満（例えば10〜1000ミクロン、例えば30〜1000ミクロン）であり、および／または50％以上のラクトース粒子が直径500ミクロン未満（例えば10〜500ミクロン）であると定義される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、90％以上のラクトース粒子が直径300ミクロン未満（例えば10〜300ミクロン、例えば50〜300ミクロン）であり、および／または50％以上のラクトース粒子が直径100ミクロン未満であると定義される。場合により、ラクトースの粒径は、90％以上のラクトース粒子が直径100〜200ミクロン未満であり、および／または50％以上のラクトース粒子が直径40〜70ミクロン未満であると定義される。最も重要なことには、約3〜約30％（例えば約10％）（重量％または体積％）の粒子が直径50ミクロン未満または20ミクロン未満であるのが好ましい。例えば、好適な吸入等級のラクトースはE9334ラクトース（10％微粉）(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, オランダ)であるが、これに限定されない。
【０１０９】
場合により、特にドライパウダー吸入組成物として、吸入投与用医薬組成物は、好適な吸入装置の内部の細片またはリボンに縦方向に埋め込まれた複数の密閉製剤容器（例えばドライパウダー組成物を含む）の中に封入することができる。容器は、要求に応じて破るか剥がして開けることができ、例えばドライパウダー組成物の製剤を、GlaxoSmithKlineにより販売されているDISKUS TM装置などの装置を用いて吸入により投与することができる。DISKUS TM吸入装置は、例えばGB 2242134 Aに記載されており、この装置には、少なくとも1個の粉剤の医薬組成物の容器（容器は好ましくは細片またはリボン中に縦方向に埋め込まれた複数の密閉製剤容器である）が互いに剥がすことができるように留められた2つの部材の間に固定されている。装置は、前記の容器を開封位置に固定する手段；開封位置において前記部材を剥がして分離し、容器を開く手段；および開いた容器と連結し、それを通して使用者が開いた容器から粉剤の医薬組成物を吸入することができるような排出口を含む。
【０１１０】
本発明の化合物は、液体ディスペンサー、例えば、液体ディスペンサーのポンプメカニズムに使用者が力を加えると、一定用量の液体製剤が投薬ノズルまたは投薬口から投薬されるような液体ディスペンサーから送達するための液体製剤として製剤化することができる。このような液体ディスペンサーは、一般的に、複数の定量の液体製剤貯留容器を有し、ポンプを作動すると製剤が投薬される。投薬ノズルまたは投薬口は、鼻腔内に液体製剤のスプレーを投薬するために、使用者の鼻孔に挿入するように形作られる。前記のタイプの液体ディスペンサーはWO-A-2005/044354に記載および図説されており、その内容全体を参照により本明細書に組み入れる。ディスペンサーは、液体製剤を入れる容器の上に取り付けられた圧縮ポンプを有する液体放出装置を収容するハウジングを有する。前記ハウジングは少なくとも1個の指で操作できるサイドレバーを有し、これはハウジングに対して内側に動いて、ハウジングの中で容器を上に動かしてポンプを圧縮し、一定用量の製剤がポンプからハウジングの鼻内ノズルを通して送り出される。特に好ましい液体ディスペンサーはWO-A-2005/044354の図30〜40に図示される一般型のものである。
【０１１１】
腟内投与に適合した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤として提供される。
【０１１２】
非経口投与に適合した医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を意図される受容者の血液と等張にするための溶質を含有してもよい水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。組成物は、単位用量または複数用量容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアル瓶に入れて提供してもよく、また凍結乾燥して、使用の直前に無菌の液体担体、例えば注射用水を加えるのみでよい状態で貯蔵してもよい。即席の注射溶液および懸濁液は無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０１１３】
上記で特に言及した成分に加えて、組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当業界において通常使用される他の物質を含んでもよいと理解される。例えば、経口投与に適した組成物は香味料を含んでもよい。
【０１１４】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重篤度、製剤の性質、および投与経路を含む多くの因子に依存し、最終的には治療に当たる医師の裁量に任される。医薬組成物において、経口または非経口投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは0.01〜3000 mg、より好ましくは0.5〜1000 mgの本発明の化合物を含有する。鼻内または吸入投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して好ましくは0.001〜50 mg、より好ましくは0.01〜5 mgの式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を含有する。
【０１１５】
本発明の製薬上許容される化合物は、1日投与量として（成人の患者に対して）、例えば、遊離塩基として計算して、経口もしくは非経口投与においては1日あたり0.01 mg〜3000 mgまたは0.5〜1000 mg、または鼻内もしくは吸入投与においては1日あたり0.001〜50 mgまたは0.01〜5 mgの式(I)の化合物もしくは製薬上許容されるその塩として投与することができる。この量は1日1回で与えてもよいし、より普通には1日あたりの総量が同じになるように1日あたり複数回（例えば2、3、4、5または6回）に分けて与える。塩または溶媒和物の有効量は、式(I)の化合物そのものの有効量との比から決定することができる。
【０１１６】
本発明の化合物は単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明の併用療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の投与、および少なくとも1種の他の薬理活性を有する薬剤の使用を含む。好ましくは、本発明の併用療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1種の他の薬理活性を有する薬剤の投与を含む。本発明の化合物および他の薬理活性を有する薬剤は、一つの医薬組成物として一緒に、または別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは同時におこなっても、連続して、いかなる順序でおこなってもよい。本発明の化合物および他の薬理活性を有する薬剤の量および投与の相対的なタイミングは、所望の併用療法効果を達成するように選択される。そこで、別の態様において、本発明の化合物および少なくとも1種の他の薬理活性を有する薬剤を含む組合せが提供される。
【０１１７】
そこで、一つの態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば、抗炎症薬（ステロイドを含む）、抗コリン薬（特にM1/M2/M3受容体アンタゴニスト）、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗アレルギー薬、抗感染薬（例えば抗生物質もしくは抗ウイルス薬）、または抗ヒスタミン薬より選択される1種以上の他の治療薬と組み合わせて使用する、またはこれらを含む。そこで、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物また製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および例えばコルチコステロイドもしくはNSAIDなどの抗炎症薬、抗コリン薬、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗アレルギー薬、抗感染薬（例えば抗生物質もしくは抗ウイルス薬）、または抗ヒスタミン薬より選択される1種以上の他の治療活性薬を含む組合せを提供する。
【０１１８】
本発明の化合物を、通常は吸入、静脈内、経口または鼻内経路で投与される他の治療薬と組み合わせて投与する場合、得られた医薬組成物を同じ経路で投与してもよいことが理解されるであろう。あるいは、組成物の個々の成分を別の経路により投与してもよい。
【０１１９】
本発明の一つの実施形態は、1または2種の他の治療薬を含む組合せを包含する。
【０１２０】
好適な抗炎症薬にはコルチコステロイドが含まれる。抗炎症コルチコステロイドは当業者に公知である。代表的な例には、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone propionate)、ベクロメタゾン17-プロピオン酸エステル(beclomethasone 17-propionate ester)、ベクロメタゾン17,21-ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾン(dexamethasone)またはそのエステル、モメタゾン(mometasone)またはそのエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、シクレソニド(ciclesonide)、ブデソニド(budesonide)、フルニソリド(flunisolide)、メチルプレドニゾロン(methyl prednisolone)、プレドニゾロン、およびデキサメタゾン(dexamethasone)が含まれる。抗炎症コルチコステロイドの他の例は、WO 02/12266 A1 (Glaxo Group Ltd)、に記載されており、特に実施例1 (6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル)および実施例41 (6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル)の化合物、または製薬上許容されるその塩である。
【０１２１】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール(salmeterol)（例えば、ラセミ体またはR-エナンチオマーなどの単一のエナンチオマー）、サルブタモール(salbutamol)、ホルモテロール(formoterol)、サルメファモール(salmefamol)、フェノテロール(fenoterol)またはテルブタリン(terbutaline)およびその塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、またはホルモテロールのフマトレート塩(fumatrate salt)が含まれる。一つの実施形態において、β2-アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルメテロールまたはホルモテロールなどの24時間以上の治療効果を有するものである。
【０１２２】
式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩と組み合わせて使用することができる抗コリン化合物の例は、WO 03/011274 A2およびWO 02/069945 A2 / US 2002/0193393 A1およびUS 2002/052312 A1に記載されている。例えば、抗コリン薬には、ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)、臭化オキシトロピウム(oxitropium bromide)または臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)などの、M1もしくはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3もしくはM2/M3受容体のデュアルアンタゴニスト、またはM1/M2/M3受容体のパーアンタゴニスト(par antagonist)である化合物が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗ヒスタミン薬は、例えばメタピリレン(methapyrilene)またはH1アンタゴニストである。H1アンタゴニストの例には、アメレキサノックス(amelexanox)、アステミゾール(astemizole)、アザタジン(azatadine)、アゼラスチン(azelastine)、アクリバスチン(acrivastine)、ブロムフェニラミン(brompheniramine)、セチリジン(cetirizine)、レボセチリジン(levocetirizine)、エフレチリジン(efletirizine)、クロルフェニラミン(chlorpheniramine)、クレマスチン(clemastine)、シクリジン(cyclizine)、カレバスチン(carebastine)、シプロヘプタジン(cyproheptadine)、カルビノキサミン(carbinoxamine)、デスカルボエトキシロラタジン(descarboethoxyloratadine)、ドキシラミン(doxylamine)、ジメチンデン(dimethindene)、エバスチン(ebastine)、エピナスチン(epinastine)、エフレチリジン(efletirizine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、ケトチフェン(ketotifen)、ロラタジン(loratadine)、レボカバスチン(levocabastine)、ミゾラスチン(mizolastine)、メキタジン(mequitazine)、ミアンセリン(mianserin)、ノベラスチン(noberastine)、メクリジン(meclizine)、ノラステミゾール(norastemizole)、オロパタジン(olopatadine)、ピクマスト(picumast)、ピリラミン(pyrilamine)、プロメタジン(promethazine)、テルフェナジン(terfenadine)、トリペレナミン(tripelennamine)、テメラスチン(temelastine)、トリメプラジン(trimeprazine)およびトリプロリジン(triprolidine)、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンを含むが、これらに限定されない。別の実施形態において、本発明は本発明の化合物およびH3アンタゴニスト（および／または逆アゴニスト）を含む組合せを提供する。H3アンタゴニストの例には、例えば、WO2004/035556およびWO2006/045416に開示された化合物が含まれる。
【０１２４】
他の好適な組合せには、例えば、本発明の化合物および他の抗炎症剤、例えば抗炎症コルチコステロイド；またはロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト(montelukast)）、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、A2aアゴニスト、Syk阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト、アデノシンa2aアゴニスト、CCR3アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニストまたは5-リポキシゲナーゼ阻害剤などの非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、または抗感染薬（例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス薬）を含む組合せが含まれる。
【０１２５】
上に挙げた組合せは医薬組成物の形で便利に使用できるように提供してもよく、したがって、上で定義した組合せおよび製薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物は本発明の別の態様である。これらの組合せは特に呼吸器疾患において重要である。
【０１２６】
そこで、一つの態様において、本発明は、本発明の化合物ならびにβ2-アドレナリン受容体アゴニストおよび抗炎症コルチコステロイドを含む、いわゆる「三種併用」療法を提供する。好ましくは、この組合せは喘息、COPDまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防に使用される。β2-アドレナリン受容体アゴニストおよび／または抗炎症コルチコステロイドは上に記載した通りのものおよび／またはWO 03/030939 A1に記載された通りのものであってよい。前記の「三種」併用の代表的な例は、本発明の化合物、サルメテロールまたは製薬上許容される塩（例えばキシナホ酸サルメテロール）およびプロピオン酸フルチカゾンを含む。
【０１２７】
関節リウマチ(RA)は併用療法が考えられる別の炎症性疾患である。したがって、別の態様において、本発明は、関節リウマチの治療に有用な別の治療薬と組み合わせた本発明の化合物を提供し、前記の組合せは関節リウマチの治療に有用である。
【０１２８】
本発明の化合物および医薬組成物は、例えばNSAIDS、コルチコステロイド、COX-2阻害剤、サイトカイン阻害剤、抗TNF剤、オンコスタチンMの阻害剤、抗マラリア薬、免疫抑制薬および静細胞剤より選択される1種以上の他の治療薬と組み合わせて使用してもよく、またはそれらを含んでもよい。
【０１２９】
RAの治療に対して、2つのクラスの薬剤が考えられ、これらは「即効性」および「遅効性」または「第2選択」薬（疾患修飾性抗リウマチ薬またはDMARDSとも呼ばれる）と分類される。第一選択薬には、典型的なNSAIDS（例えばアスピリン(aspirin)、イブプロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン(naproxen)、エトドラク(etodolac)）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン(prednisone)）が含まれる。第2選択薬にはCOX-2阻害剤および抗TNF剤が含まれる。COX-2阻害剤の例は、セレコキシブ(celecoxib) (セレブレックス(Celebrex))、エトリコキシブ(etoricoxib)およびロフェコキシブ(rofecoxib) (ビオックス(Vioxx))である。
【０１３０】
抗TNF剤には、インフリキシマブ(infliximab) (レミケード(Remicade))、エタネルセプト(etanercept) (エンブレル(Enbrel))およびアダリマム(adalimum) (フミラ(Humira))が含まれる。他の「生物学的」治療薬には、アナキンラ(anakinra) (キネレット(Kineret))、リツキシマブ(Rituximab)、リンフォスタットB(Lymphostat-B)、BAFF/APRIL阻害剤およびCTLA-4-Igまたはそれらの模倣剤が含まれる。他のサイトカイン阻害剤にはレフルノミド(lefluonomide)（アラバ(Arava)）が含まれる。別の第2選択薬には金製剤（アウラノフィン(Auranofin) (リダウラ(Ridaura)錠)またはアウロチオマレート(Aurothiomalate) (ミオクリシン(Myocrisin)注射液)）、マラリアに使用される薬物：ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine) (プラクエニル(Plaquenil))、免疫系を抑制する薬物（アザチオプリン(Azathioprine) (イムラン(Imuran)、チオプリン(Thioprine))、メトトレキサート(methotrexate) (メトブラスチン(Methoblastin)、レデルトレキサート(Ledertrexate)、エメテキサート(Emethexate))、シクロスポリン(cyclosporine) (サンディミュン(Sandimmun)、ネオーラル(Neoral))、シクロホスファミド(Cyclophosphamide) (シクロブラスチン(Cycloblastin))、シトキサン(Cytoxan)、エンドキサン(Endoxan)、D-ペニシラミン(D-Penicillamine) (D-ペナミン(D-Penamine))、スルファサラジン(Sulphasalazine) (サラゾピリン(Salazopyrin))、非ステロイド抗炎症薬（アスピリンおよびイブルフェン(ibrufen)を含む）が含まれる。
【０１３１】
適切な場合には、他の治療成分を、治療成分の活性および／または安定性および／または溶解度などの物理的性質を最適化するために塩の形で、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグとして、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用してもよいことは、当業者には明白であろう。また、適切な場合には、治療成分を光学的に純粋な形で使用してもよいことも明白であろう。
【０１３２】
上に挙げた組合せは医薬組成物の形で便利に使用できるように提供してもよく、したがって、上で定義した組合せおよび製薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物は本発明の別の態様である。
【０１３３】
前記の組合せの個々の化合物は、連続してまたは同時に、別々のもしくは一体となった医薬組成物として投与することができる。好ましくは、個々の化合物は一体となった医薬組成物として同時に投与する。公知の治療薬の適切な用量は、当業者により容易に理解されるであろう。
【実施例】
【０１３４】
生物学的試験法
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5一次アッセイ法
化合物の活性は下記のように測定される。本発明の好ましい化合物は選択的PDE4阻害剤である。すなわち、それらはPDE4（例えば、PDE4Bおよび／またはPDE4D）を、RDE3および／またはPDE5などの他のPDEよりも強く阻害する。
【０１３５】
PDE酵素の供給源および参照文献
ヒト組み換えPDE4B、特にその2Bスプライス変異体(HSPDE4B2B)は、WO 94/20079ならびにM.M. McLaughlinら、「ヒト脳由来の低いKm、ロリプラム感受性、cAMP特異的ホスホジエステラーゼ：cDNAのクローニングおよび発現、組み換えタンパク質の生化学的解析、ならびにmRNAの組織分布」(A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA), J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476に開示されている。例えば、WO 94/20079の実施例1において、ヒト組み換えPDE4BがPDE欠損酵母Saccharomyces cerevisiae株GL62において、例えば150 uM CuSO4の添加による誘導の後に発現されたことが記載されており、また、酵母細胞溶解物の100,000 x g上清フラクションをPDE4B酵素の採取に使用したことが記載されている。
【０１３６】
ヒト組み換えPDE4D (HSPDE4D3A)は、P. A. Baeckerら、「ヒトロリプラム感受性サイクリックAMPホスホジエステラーゼ(PDE IVD)をコードするcDNAの単離」(Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDE IVD)), Gene, 1994, 138, 253-256に開示されている。
【０１３７】
ヒト組み換えPDE5は、K. Loughneyら、「PDE5A、ヒトcGMP結合、cGMP特異的3’,5’-環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼをコードするcDNAの単離および解析」(Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding、cGMP-specific 3’,5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase), Gene, 1998, 216, 139-147に開示されている。
【０１３８】
PDE3は、H. CosteおよびP. Grondin,「V型ホスホジエステラーゼの新規の強力かつ特異的な阻害剤の解析」(Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase), Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585に記載される通り、ウシ大動脈から精製される。
【０１３９】
PDE6は、P. CattyおよびP. Deterre,「限定的タンパク質分解による網膜cGMP特異的ホスホジエステラーゼの活性化および可溶化」(Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis), Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269;  A. Tarら、「ウシ網膜cGMPホスホジエステラーゼの精製」(Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase), Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12; および／またはD. Srivastavaら、「ウシ網膜桿状体サイクリックGMPホスホジエステラーゼによるサイクリックGMP加水分解に対するマグネシウムの効果」(Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase), Biochem. J., 1995, 308, 653-658に記載される通り、ウシ網膜から精製される。
【０１４０】
PDE活性の阻害：蛍光偏光(FP)アッセイ
化合物のPDE触媒活性を阻害する能力は、384ウェルフォーマットにおけるIMAP蛍光偏光(FP)アッセイ(Molecular Devices Ltdコード: R8062)により測定した。試験化合物（少量、例えば0.5μlのDMSO溶液）を黒色384ウェルマイクロタイタープレート（供給者：NUNC、コード262260）中で、10mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.2、10mM MgCl2、0.1％ (w/v)ウシ血清アルブミン、0.05％ NaN3中のPDE酵素と共に室温で10〜30分間プレインキュベートした。酵素濃度は、インキュベーション時間を通して反応が線形となるように決定した。
【０１４１】
PDE3、PDE4BおよびPDE4Dアッセイには、フルオレセインアデノシン3’,5’-環状リン酸(Molecular Devices Ltdコード: R7091)を〜40nMの最終濃度となるように加えた。PDE5およびPDE6アッセイには、フルオレセイングアノシン3’,5’-環状リン酸(Molecular Devices Ltdコード: R7090)を〜40nMの最終濃度となるように加えた。プレートをオービタルシェーカー上で10秒間混合し、室温で40分間インキュベートした。IMAP結合試薬(Molecular Devices Ltdコード: R7207)を加えて（キット保存溶液の結合緩衝液中の1:400希釈を60μl）アッセイを終了した。プレートを室温に1時間置いた。AnalystTMプレートリーダー(Molecular Devices Ltd製)を用いて垂直光と平行なFP比を測定した。阻害曲線を得るために、各化合物について11の濃度(0.5nM〜30μM)をアッセイした。より強力な化合物はより低い濃度範囲までアッセイした（アッセイ濃度は一般的に30μMと50fMの間であった）。曲線をActivityBase and XLfit (ID Business Solutions Limited)を用いて解析した。結果をpIC50値として表した。
【０１４２】
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5またはPDE6活性の阻害：放射性シンチレーション近接アッセイ(SPA)
化合物の、PDE4Bまたは4D（ヒト組み換え）、PDE3（ウシ大動脈由来）、PDE5（ヒト組み換え）またはPDE 6（ウシ網膜由来）において触媒活性を阻害する能力を、96ウェルフォーマットにおけるシンチレーション近接アッセイ(SPA)により測定した。試験化合物（好ましくは、DMSO溶液として、例えば体積2マイクロリットル(μl)）を、Wallac Isoplates (コード1450-514)の中で、50mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05％ (w/v)ウシ血清アルブミン中でPDE酵素と共に室温で10〜30分間プレインキュベートした。酵素濃度は、化合物を含まない対照のウェルにおいて、インキュベーションの間に20％以上の基質の加水分解が起こらないように調節した。PDE3、PDE4BおよびPDE4Dアッセイには、[5’,8-3H]アデノシン3’,5’-環状リン酸(Amersham Pharmacia Biotech、コードTRK.559またはAmersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK)を0.05μCi/ウェルおよび最終濃度〜10nMとなるように加えた。PDE5およびPDE6アッセイには、[8-3H]グアノシン3’,5’-環状リン酸(Amersham Pharmacia Biotech、コードTRK.392)を0.05μCi/ウェルおよび最終濃度〜36nMとなるように加えた。例えば体積およそ100μlのアッセイ混合物の入ったプレートをオービタルシェーカー上で5分間混合し、室温で1時間インキュベートした。緩衝液中に懸濁したホスホジエステラーゼSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、コードRPNQ 0150)を加えて（ウェルあたり〜1mg）、アッセイを終了した。プレートを密閉して振盪し、室温で35分〜1時間置いてビーズを沈殿させた。結合した放射性生成物をWALLAC TRILUX 1450 Microbetaシンチレーションカウンターを用いて測定した。阻害曲線を得るために、各化合物について10の濃度（例えば、1.5nM〜30μM）をアッセイした。より強力な化合物はより低い濃度範囲までアッセイした（アッセイ濃度は一般的に30μMと50fMの間であった）。曲線はActivityBaseおよびXLfit (ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, UK)を用いて解析した。結果をpIC50値により表した。
【０１４３】
実施例1の化合物は、PDE4B（ヒト組み換え）酵素において約10のpIC50で触媒活性を阻害した（上記のFPアッセイまたは同様の方法）。
【０１４４】
上記の（または同様の）SPAおよびFPアッセイを混合して用いて、実施例の化合物は7.0〜10.5のPIC50を示した。
【０１４５】
嘔吐：多くの公知のPDE4阻害剤は、程度の差こそあれ、嘔吐および／または吐き気を起こす（例えば、Z. Huangら, Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438を参照、特に433〜434ページおよびそこに引用された文献を参照されたい）。したがって、本発明のPDE4阻害化合物が限定されたまたは管理可能な嘔吐副作用しか起こさないことが望ましいが、必須ではない。嘔吐副作用は、例えばフェレットに投与した場合の化合物の催吐活性により測定することができる。例えば、フェレットに化合物を経口または非経口投与した後に、フェレットにおける嘔吐および／または身もだえの開始の時間、程度、頻度および／または持続時間を測定することができる。例えば、A. Robichaudら、「フェレットにおけるPDE IV阻害剤により誘導される嘔吐」(Emesis induced by inhibitors of PDE IV in the ferret), Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465を参照されたい。
【０１４６】
特許および特許出願を含むがこれらに限定されない、本明細書において引用されたすべての文献を、それぞれの文献について完全に記載したものと同様に参照により本明細書に組み入れることを個々に具体的に指示したものと同様に、参照により本明細書に組み入れる。
【０１４７】
一般的な実験の詳細
実施例
本明細書において使用される略語
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
LC/MS     液体クロマトグラフィー／質量分析
SPE       固相抽出カラム。他に特定されない限り、固相はシリカゲルである。アミノプロピルSPEとは、固相上に固定化されたアミノプロピル残基を有するシリカSPEカラムを指す（例えば、IST IsoluteTMカラム）。SPEにより単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。  
Oxone     これは、オキソン(商標)を指し、ペルオキシ一硫酸カリウム、2KHSO5.KHSO4.K2SO4である。  
g         グラム；
mg        ミリグラム；
μl       マイクロリットル；
l         リットル
μg       マイクログラム
M         モル濃度
nM        ナノモル濃度
mol       モル；
EtOH      エタノール；
Mmol      ミリモル；
Rt        室温；
Min       分；
H         時間；
Mp        融点；
MeOH      メタノール；
THF       テトラヒドロフラン；
DMSO      ジメチルスルホキシド；
AcOEt     酢酸エチル；
DMF       N,N-ジメチルホルムアミド；
BOC       tert-ブチルオキシカルボニル；
Ac        アセチル；
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)
DPE Phos  オキシジ-2,-1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)
Rt        保持時間。
【０１４８】
一般的な実験の詳細
LC/MS（液体クロマトグラフィー／質量分析）
Waters ZQ質量分析計は、陽イオンエレクトロスプレーモード、質量範囲100〜1000 amuで操作する。  
UV波長：215〜330nm
カラム：3.3cm x 4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS
流速：3ml/分
インジェクション量：5μl
溶媒A：95％アセトニトリル + 0.05％の1％v/vギ酸水溶液
溶媒B：0.1％ v/vのギ酸の10mM酢酸アンモニウム水溶液中の溶液
勾配：溶媒Aおよび溶媒Bの混合物を次の勾配プロファイルに従って用いる（混合物中の％溶媒Aとして表す）：0％ A/0.7分、0〜100％ A/3.5分、100％ A/1.1分、100〜0％ A/0.2分。
【０１４９】
質量分析に連結した自動分取HPLCカラム、条件および溶離液
使用した分取カラムは典型的には、Supelcosil ABZplus (10cm x 2.12cm内径；粒径5μm)
UV検出波長：200〜320nm
流速：20ml/分
インジェクション量：0.5ml
溶媒A：0.1％ v/vギ酸水溶液
溶媒B：95％アセトニトリル + 5％の1％ v/vギ酸水溶液
勾配システム：溶媒Aおよび溶媒Bの混合物を、0〜50％溶媒Bの範囲で開始して、完全な溶離を確保するためにすべて100％溶媒Bで終了する、5種類の一般的な勾配プロファイル（混合物中の％溶媒Bとして表す）から選択して使用した。この方法により単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
【０１５０】
「疎水性フリット」
これは、ポリプロピレン管の中に収納された孔径5.0μmのWhatman PTFEフィルター媒体（フリット）を指す。
【０１５１】
精製後の生成物フラクションの蒸発
SPEおよび分取HPLC精製という記載は、生成物を含有するフラクションを適切な方法により蒸発乾固することを含む。
【０１５２】
アンモニア水溶液
「880アンモニア」または「0.880アンモニア」とは、濃アンモニア水溶液（比重0.880）を指す。
【０１５３】
セライト
セライトという記載は、一般的に濾過用のCelite(商標) 545（例えば、Aldrichより入手可能）を指す。
【０１５４】
フロリジル
フロリジルという記載は、一般的に、例えば60〜100メッシュのケイ酸マグネシウムFlorisil(商標)（Aldrichより入手可能）を指す。
【０１５５】
Smopex-111(商標)
Smopex-111(商標)という記載は、その名称のチオール基を有する金属除去繊維（Johnson Mattheyより入手可能）を指す。
【０１５６】
中間物質および実施例
例えば「化合物X (Aldrich)」または「化合物X/Aldrich」のように、化合物または試薬の名称の後に販売者の名称を記載する場合、これは化合物Xが名前を挙げた販売者などの販売者から入手可能であることを意味する。
【０１５７】
同様に、例えば化合物Y (EP 0 123 456)のように、化合物の名称の後に文献または特許を参照する場合には、これはその化合物の調製法が名前を挙げた参照文献に記載されていることを意味する。
【０１５８】
実施例の名称は、名称と構造を一致させる化合物命名プログラム（例えば、ACD/Name Batch v 9.0）を用いて得た。
【０１５９】
中間物質1. ジエチル[(4-ヨード-2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]プロパンジオエート
【化２１】
2009512669.tif 000023
【０１６０】
氷(60g)および濃塩酸(30ml)中の4-ヨード-2-メチルアニリン(23.3g)（Fluorochemより入手可能）に亜硝酸ナトリウム(7.05g)の水(18ml)溶液を、撹拌し、温度を5℃未満に保ちながら20分間かけてゆっくりと加えた。混合物を0〜5℃に2時間放置した後、マロン酸ジエチル(17ml)、エタノール(300ml)および酢酸ナトリウム(18.8g)を含有する水(50ml)の混合物に、0〜5℃で30分間かけてゆっくりと加えた。混合物を0〜5℃で2時間、次いで21℃で2時間撹拌した。混合物を約200mlの体積まで減圧濃縮して、生成物を濾過により収集し、水(200ml)により洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を褐色の固体として得た(28.9g)。  
LC/MS Rt 3.85分 m/z 405 [MH+]。
【０１６１】
中間物質2. [(4-ヨード-2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]プロパンジオン酸
【化２２】
2009512669.tif 000024
【０１６２】
ジエチル[(4-ヨード-2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]プロパンジオエート(5.02g)（例えば、中間物質1として調製したもの）のエタノール(60ml)溶液に、2M水酸化ナトリウム(6.2ml)を加え、混合物を50℃に10分間加熱した（スパチュラで撹拌しながら）。追加の2M水酸化ナトリウム(12.4ml)および水(10ml)を加えて、80℃で0.5時間加熱を続けた。混合物に水(50ml)、次いで濃塩酸(10ml、ゆっくりと)を加えた。沈殿を濾過により収集して減圧乾燥し、表題の化合物を褐色の固体として得た(3.56g)。  
LC/MS Rt 4.46分 m/z 347 [MH-]。
【０１６３】
中間物質3. [(4-ヨード-2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]プロパンジオイルジクロリド
【化２３】
2009512669.tif 000025
【０１６４】
クロロホルム(150ml)中の[(4-ヨード-2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]プロパンジオン酸(20.1g)（例えば、中間物質2として調製したもの）に塩化チオニル(25ml)を加えて、混合物を窒素雰囲気下で6時間加熱還流した。混合物を16時間かけて室温に冷却した後、3時間加熱還流した。さらに塩化チオニル(15ml)を加えて、混合物を窒素雰囲気下で4時間加熱還流した後、16時間かけて室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、トルエンと共沸して、表題の化合物を褐色の固体として得た(22.0g)。  
LC/MS (メタノールにより反応を止めたサンプル) Rt 3.53分 m/z 377 [MH+]。
【０１６５】
中間物質4. ブチル6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボキシレート
【化２４】
2009512669.tif 000026
【０１６６】
1,2-ジクロロエタン(175ml)中の[(4-ヨード-2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]プロパンジオイルジクロリド(22.0g)（例えば、中間物質3として調製したもの）に、四塩化チタン(16.3g)を加えて、混合物を窒素雰囲気下で16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、さらに氷／水浴で冷却した。n-ブタノール(50ml)を加えて、混合物を室温に戻した。混合物を水(500ml)および酢酸エチル(3x400ml)により分配した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧除去して表題の化合物を得た(21.6g)。  
LC/MS Rt 3.21分 m/z 387 [MH+]。
【０１６７】
中間物質5. 6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボン酸
方法A
【化２５】
2009512669.tif 000027
【０１６８】
クロロホルム(215ml)中の[(4-ヨード-2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]プロパンジオン酸(5.0g)（例えば、中間物質2として調製したもの）を塩化チオニル(8ml)により処理して、混合物を17時間加熱還流した。クロロホルムを減圧除去し、残渣にクロロホルム(100ml)を加えて共蒸発させた。残渣をニトロベンゼン(200ml)に溶解し、塩化チタンIV (6ml)を加え、混合物を100℃に3時間加熱した。混合物を冷却して2M水酸化ナトリウム溶液(70ml)および氷(100g)上に注ぎ、固体を濾過により除去した。固体を熱水(150ml)に懸濁して濾過し、熱い0.4M水酸化ナトリウム溶液(200ml)に再懸濁して再度濾過した。水性の抽出物を合わせて、およそ500mlまで減圧濃縮し、濃塩酸を用いてpH 3に酸性化した。混合物を一晩放置した後、生成物を濾過により収集し、水(100ml)により洗浄し、吸引乾燥して表題の化合物を得た(2.14g)。  
LC/MS Rt 3.17分 m/z 331 [MH+]。
【０１６９】
母液をおよそ150mlまで濃縮し、濾過し、水(20ml)により洗浄した後、吸引乾燥して、さらに表題の化合物を得た(0.36g)。  
LC/MS Rt 3.21分 m/z 331 [MH+]。
【０１７０】
中間物質5. 6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボン酸
方法B
ブチル6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボキシレート(21.6g)（例えば、中間物質4として調製したもの）をエタノール(200ml)中に入れ、2M水酸化ナトリウム(100ml)を加えた。得られた混合物を80℃で90分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、2M塩酸を加えることによりpH 1に酸性化した。得られた沈殿を濾過により収集し、濾過ケーキを水により洗浄し、50℃の真空オーブン中で16時間乾燥して、表題の化合物を淡黄褐色の固体として得た(18.5g)。  
LC/MS Rt 3.12分 m/z 331 [MH+]。
【０１７１】
中間物質5. 6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボン酸
方法C
【化２６】
2009512669.tif 000028
【０１７２】
エチル6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボキシレート(23.9g、0.067mol)（例えば、中間物質57として調製したもの）のメタノール(300ml)中の懸濁液を撹拌し、2M水酸化ナトリウム(150ml)を加えた。混合物をオーバーヘッドメカニカルスターラーにより撹拌しながら2時間加熱還流すると、粘性が非常に高くなった。これを室温に冷却して、撹拌しながら1M塩酸(800ml)中に注いだ。沈殿を濾過し、水により洗浄し、50℃で減圧乾燥して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(21.7g、98％)。  
LC/MS Rt 3.07 分 m/z 331 [MH+]。
【０１７３】
中間物質6. 4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
方法A
【化２７】
2009512669.tif 000029
【０１７４】
6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボン酸(2.1g)（例えば、中間物質5として調製したもの）の塩化チオニル(15ml)中の懸濁液を80℃に2時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエン(5ml)と共沸した。残渣を1,4-ジオキサン(10ml)に溶解し、激しく撹拌しながら880アンモニア(30ml)に滴下して懸濁液を得た。固体を濾過により除去して、表題の化合物を褐色の固体として得た(1.77g)。  
LC/MS Rt 3.04分 m/z 348 [MH+]。
【０１７５】
中間物質6. 4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
方法B
6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボン酸(10.55g)（例えば、中間物質5として調製したもの）にオキシ塩化リン(10ml)を加えて、窒素雰囲気下で撹拌しながら90℃に2時間加熱した。過剰なオキシ塩化リンを減圧蒸発させ、残渣を氷／水浴により冷却した。880アンモニア(20ml)を注意深く加え、得られた固体をスパチュラで撹拌した後、0℃〜室温で2時間攪拌した。固体を濾過し、水により洗浄し，乾燥して表題の化合物を灰色の固体として得た(444mg)。  
LC/MS Rt 2.86分 m/z 348 [MH+]。
【０１７６】
中間物質6. 4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
方法C
【化２８】
2009512669.tif 000030
【０１７７】
6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボン酸(21.5g、0.065mol)（例えば、中間物質5として調製したもの）のオキシ塩化リン(200ml)中の懸濁液を撹拌しながら加熱還流した（混合物の温度が上がるにつれて、粘性が高くなった。）。2時間加熱還流した後、得られた暗緑色の溶液を室温に冷却し、次いで減圧蒸発させた。残渣をトルエン(x2)と共沸した後、1,4-ジオキサン(40ml；完全には溶解しない)により処理した。溶液／懸濁液を氷冷した880アンモニア(400ml)に撹拌しながらゆっくりと加えた。沈殿を濾過し、水により洗浄し、50℃で減圧乾燥して、表題の化合物を暗褐色の固体として得た(21.2g、94％)。  
LC/MS Rt 2.85 分 m/z 348 [MH+]。
【０１７８】
中間物質7. 4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
方法A
【化２９】
2009512669.tif 000031
【０１７９】
4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(0.7g)（例えば、中間物質6として調製したもの）のアセトニトリル(50ml)中の懸濁液を3-アミノベンゾニトリル(0.25g)により処理し、混合物を90℃に18時間加熱した。沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して橙色の固体を得た(0.88g)。これにアセトニトリル(10ml)を加えて粉砕し、固体を濾過により収集して、表題の化合物を橙色の固体として得た(0.68g)。  
LC/MS Rt 3.21分 m/z 430 [MH+]; 少量の不純物Rt 3.09分 m/z 338。
【０１８０】
中間物質7. 4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
方法B
【化３０】
2009512669.tif 000032
【０１８１】
4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(12.1g、0.035mol)（例えば、中間物質6として調製したもの）および3-アミノベンゾニトリル(4.13g、0.035mol)のアセトニトリル(250ml)中の懸濁液を撹拌しながら1時間加熱還流した。その間に反応混合物の粘性が非常に高くなった。分析により反応が不完全で、さらに1時間還流した後にも変化しなかったことが示された。追加の3-アミノベンゾニトリル(0.83g、0.007mol)を加えて、1時間還流を続けた。さらに3-アミノベンゾニトリル(0.83g、0.007mol)を加えて、混合物をさらに1.5時間加熱還流した。分析(LC-MS)により反応の完了が示された。
【０１８２】
混合物を室温に冷却し、減圧濾過し、濾過された固体をアセトニトリルにより洗浄し、45℃で減圧乾燥して黄色の固体を得た(16.5g)。これは面積で約14％の3-アミノベンゾニトリルを含んでいた。固体をアセトニトリル(200ml)に懸濁し、室温で1.5時間攪拌し、濾過してHPLCにより分析した。生成物は依然として3-アミノベンゾニトリルを含んでおり、これはそのHCl塩として存在することが示された（アニリンはアセトニトリルに無制限に溶解する）。
【０１８３】
粗生成物を水(200ml)に懸濁し、室温で1時間攪拌し、濾過して、残渣を水により洗浄した。湿った固まりを50℃で減圧乾燥して、表題の化合物を淡いベージュの固体として得た(13.9g、92％)。  
LC/MS Rt 3.25 分 m/z 430 [MH+]。
【０１８４】
中間物質7. 4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
方法C
【化３１】
2009512669.tif 000033
【０１８５】
アセトニトリル(2.0l)中の4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(120g)（例えば、中間物質6として調製したもの）に3-アミノベンゾニトリル(40.7g)を加えて、懸濁液を加熱還流した。最初の2時間で粘性が増し、次いで減少し始めた。反応をHPLCにより追跡し、5時間半後には出発物質のシンノリンが2％しか残っていなかった。反応液を冷却し、減圧濾過して、固体を40℃、高真空で一晩乾燥した。これにより暗いオリーブイエローの固体を得た(152g)。HPLCにより96％純粋であることが示された。
【０１８６】
この固体をよく撹拌した（メカニカルスターラー）炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(1.5l)に加えると、泡立ちが観察された。17分間かけて加えた後、懸濁液を、それ以上気体の発生が観察されなくなり、色が淡褐色になるまで、さらに20分間撹拌した。固体を減圧濾過により収集し、水(2l)によりよく洗浄した後、45℃、高真空で乾燥して、表題の化合物を褐色の固体として得た(130g)。  
LC/MS Rt 3.28分 m/z 430 [MH+]。
【０１８７】
中間物質8. 4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
方法A
【化３２】
2009512669.tif 000034
【０１８８】
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(0.67g)（例えば、中間物質7として調製したもの）の無水N-N’-ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.218g)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.15g)、トリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0) (0.143g)および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン) (0.084g)を加えた。混合物を100℃に3時間加熱した後、冷却して減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(50ml)および水(30ml)により分配し、疎水性フリットにより層を分離した。有機層をおよそ20mlまで濃縮し、SPEカラム(100g)に載せて、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配により溶離して、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.51g)。  
LC/MS Rt 3.22分 m/z 350 [MH+]；少量の不純物Rt 3.26分 m/z 338。
【０１８９】
中間物質8. 4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
方法B
【化３３】
2009512669.tif 000035
【０１９０】
窒素をパージした無水DMF (1.5l)中の4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(66.9g)（例えば、中間物質7として調製したもの）に、ナトリウムチオメトキシド(21.8g)、次いでトリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0) (7.1g)および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン) (4.2g)を加えた。可能な限り光を遮るために混合物をホイルにより覆って、窒素雰囲気下で100℃に加熱した。2時間半後に反応液を冷却し、溶媒を高真空で除去した。得られた赤褐色のオイルをジクロロメタンおよび水により分配し、水相をさらにジクロロメタンにより抽出した。有機層を合わせて水およびブラインにより洗浄し、乾燥し(MgSO4)、約200mlまで蒸発させた上で、同量のジエチルエーテルをスラリーに加えて、固体を減圧濾過により収集し、表題の化合物を黄色の固体として得た(49.8g、91％)。HPLCにより、93％純粋であることが示された。  
LC/MS Rt 3.13分 m/z 350 [MH+]。
【０１９１】
中間物質9. 4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
【化３４】
2009512669.tif 000036
【０１９２】
4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(1g)（例えば、中間物質6として調製したもの）のアセトニトリル(50ml)中の懸濁液に、1-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(Aldrichより入手可能；0.32g)およびピリジン塩酸塩(0.33g)を加えた。混合物を80℃に48時間加熱し、冷却し、濾過し、アセトニトリル(10ml)およびエーテル(10ml)により洗浄して褐色の固体を得た(1.06g)。これにメタノール(20ml)を加えて粉砕し、濾過して表題の化合物を淡褐色の固体として得た(0.63g)。  
LC/MS Rt 2.99分 m/z 423 [MH+]。
【０１９３】
中間物質10. 6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
【化３５】
2009512669.tif 000037
【０１９４】
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(100mg)（例えば、中間物質9として調製したもの）の無水DMF (1ml)中の懸濁液を、トリブチル[(1,1-ジメチルエチル)チオ]スタンナン(83mg)（例えば、中間物質60として調製したもの）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (25mg)により処理した。混合物を撹拌し、マイクロ波照射により130℃に10分間加熱し、窒素気流下で蒸発乾固させて、暗黄色の固体を得た。固体に1:1シクロヘキサン／酢酸エチル(2ml)を加えて粉砕し、固体を濾過により収集して、表題の化合物を暗黄色の固体として得た(52mg)。  
LC/MS Rt 3.23分 m/z 385 [MH+]。
【０１９５】
中間物質11. 4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルチオ)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
方法A
【化３６】
2009512669.tif 000038
【０１９６】
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(100mg)（例えば、中間物質9として調製したもの）の無水DMF (1ml)中の懸濁液をトリブチル(エチルチオ)スタンナン(77mg)（例えば、中間物質58として調製したもの）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (25mg)により処理した。混合物を撹拌し、マイクロ波照射により130℃に10分間加熱した。混合物をアミノプロピルSPEカートリッジ(10ml)上に注ぎ、メタノールにより溶離した。フラクションを蒸発させて黄色の固体を得た。これに1:1シクロヘキサン／酢酸エチルを加えて粉砕し、固体を濾過により収集して、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(19mg)。  
LC/MS Rt 3.01分 m/z 357 [MH+]。
【０１９７】
中間物質11. 4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルチオ)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
方法B
【化３７】
2009512669.tif 000039
【０１９８】
アセトニトリル(25ml)中の4-クロロ-6-(エチルチオ)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(1.1g)（例えば、中間物質13として調製したもの）に1-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(Aldrichより入手可能；0.655g)を加えて、混合物を18時間加熱還流した。混合物をアセトニトリル(100ml)により希釈し、ピリジン塩酸塩(0.452g)を加え、週末の間加熱還流を続けた。混合物を少量まで蒸発させて、濾過し、残渣を少量のアセトニトリルにより洗浄した後、減圧乾燥した。粗生成物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム中で激しく撹拌した。有機層を水により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、表題の化合物を得た(0.67g)。  
LC/MS Rt 3.04分 m/z 357 [MH+]。
【０１９９】
中間物質12. 4-クロロ-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化３８】
2009512669.tif 000040
【０２００】
N,N’-ジメチルホルムアミド(1ml)中の4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(100mg)（例えば、中間物質6として調製したもの）にトリブチル(メチルチオ)スタンナン(中間物質44: 126mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16mg)を加えて、混合物を60℃に18時間加熱した後、室温に冷却した。混合物をセライト(商標)濾過剤を通して濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル(1:1) (8ml)に懸濁し、得られた沈殿を濾過により収集し、40℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、表題の化合物を暗褐色の固体として得た(55mg)。  
LC/MS Rt 2.70分 m/z 268 [MH+]。
【０２０１】
中間物質13. 4-クロロ-6-(エチルチオ)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
【化３９】
2009512669.tif 000041
【０２０２】
4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(0.5g)（例えば、中間物質6として調製したもの）の無水N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中の懸濁液を、トリブチル(エタンチオ)スタンナン(0.61g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.166g)により処理した。混合物をマイクロ波照射により130℃に10分間加熱し、冷却し、水(5ml)を加えた。固体を濾過により収集し、1:1酢酸エチル／シクロヘキサン(5ml)を加えて粉砕し、乾燥して、表題の化合物を淡褐色の固体として得た(280mg)。  
LC/MS Rt 2.95分 m/z 282 [MH+]。
【０２０３】
中間物質14. 4-クロロ-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化４０】
2009512669.tif 000042
【０２０４】
N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中の4-クロロ-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(55mg)（例えば、中間物質12として調製したもの）にオキソン(340mg)を加えて、混合物を室温で5.5時間攪拌した。混合物に飽和亜硫酸ナトリウム溶液(2ml)を加えて反応を止め、得られた溶液をジクロロメタン(25ml)および水(25ml)により分配した。有機層を集めて、水相をジクロロメタン(20ml)により抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮して、表題の化合物を暗色の固体として得た(40mg)。LC/MSにより、これがUVで約60％の表題の化合物を含む混合物であることが示された。  
LC/MS Rt 2.15分 m/z 300 [MH+]; 不純物Rt 1.99分 m/z 282 [MH+], Rt 2.26分 m/z 264 [MH+]。
【０２０５】
中間物質15. 4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化４１】
2009512669.tif 000043
【０２０６】
4-クロロ-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(70mg)（例えば、中間物質12として調製したもの）を5-クロロ-3-ピリジンアミン二塩酸塩(58mg; PharmLab Product Listより入手可能；Roczniki Chemii (1968), 42(12), 2079-88をも参照されたい)と共にアセトニトリル(5ml)中、85℃で18時間加熱した。ピリジン塩酸塩(30mg)を加えて、85℃で24時間加熱を続けた。DMF (0.5ml)を加え、85℃で5時間加熱を続けた。さらに5-クロロ-3-ピリジンアミン二塩酸塩(26mg)およびピリジン塩酸塩(30mg)を加え、85℃で18時間加熱を続けた。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をアセトニトリルにより洗浄し、減圧乾燥して不純物の入った生成物の塩酸塩を得た(90mg)。これを1:1ジクロロメタン：メタノールに取り、アミノプロピルSPEカートリッジ（予めメタノールおよび1:1ジクロロメタン：メタノールを流した）に載せた。カートリッジをジクロロメタン：メタノール、次いでメタノールにより溶離し、フラクションを蒸発させて、表題の化合物の遊離塩基を黄色の固体として得た(30mg)。  
LC/MS Rt 3.05分 360m/z [MH+]。
【０２０７】
同様にして、4-クロロ-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド（例えば、中間物質12として調製したもの）および3,4-ジメチル-5-イソキサゾールアミン(Aldrichより入手可能)から、次の化合物を調製した。
【０２０８】
中間物質16. 4-[(3,4-ジメチル-5-イソキサゾリル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化４２】
2009512669.tif 000044
【０２０９】
LC/MS Rt 3.01分 m/z 344 [MH+]。
【０２１０】
中間物質17. 4-[(6-フルオロ-5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化４３】
2009512669.tif 000045
【０２１１】
4-クロロ-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(58mg)（例えば、中間物質12として調製したもの）のアセトニトリル(5ml)中の懸濁液に6-フルオロ-5-メチル-3-ピリジンアミン(Asymchem Laboratoriesより入手可能; 33mg)を加えて、混合物を85℃で16時間処理した。固体を濾過し、乾燥し、1:1メタノール：ジクロロメタン(5ml)に再溶解した。この溶液を、予めメタノールの後に1:1メタノール：ジクロロメタンを流したアミノプロピルSPEカートリッジ(5g)に載せた。カートリッジを1:1メタノール：ジクロロメタンおよびメタノールにより溶離し、生成物を含むフラクションを窒素気流下で蒸発させて、表題の化合物を白色の固体として得た(48mg)。  
LC/MS Rt 3.08分 m/z 358 [MH+]。
【０２１２】
同様にして下記の化合物を調製した。
【化４４】
2009512669.tif 000046
【表１】
2009512669.tif 000047
2009512669.tif 000048
【０２１３】
中間物質19. 2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-5-ヨード安息香酸
【化４５】
2009512669.tif 000049
【０２１４】
2-アミノ-5-ヨード安息香酸(Aldrichより入手可能；10g)およびビス(1,1-ジメチルエチル)ジカルボネート(10g)の1,4-ジオキサン(50ml)および1M水酸化ナトリウム(50ml)中の混合物を室温で18時間攪拌し、50℃に1.5時間加熱した。さらに1,4-ジオキサン(20ml)中のビス(1,1-ジメチルエチル)ジカルボネート(4.2g)および1M水酸化ナトリウム(20ml)を加えて、50℃で3時間加熱を続けた。混合物を室温に冷却し、1,4-ジオキサン中のビス(1,1-ジメチルエチル)ジカルボネート(4.2g)により処理して、18時間攪拌した。混合物を水(400ml)中に注ぎ、2H塩酸によりpHをpH4〜5に調節した。得られた沈殿を濾過により収集し、水により洗浄し、45℃で一晩減圧乾燥して、表題の化合物を藤色の固体として得た(12.35g、89.5％)。  
LC/MS Rt 4.10分 m/z 362 [M-H]。
【０２１５】
中間物質20. 1,1-ジメチルエチル(2-アセチル-4-ヨードフェニル)カルバメート
【化４６】
2009512669.tif 000050
【０２１６】
2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-5-ヨード安息香酸(1.09g)（例えば、中間物質19として調製したもの）の無水THF (20ml)溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら0〜5℃（氷浴）に冷却した。臭化メチルマグネシウム(3Mエーテル溶液を5ml)を、5〜10分かけて加えた。冷却浴を除去し、撹拌を6時間続けた後、室温で一晩撹拌した。混合物を水(75ml)中に注意深く注ぎ、2N塩酸を加えることによりpHを約pH 6に調節した。酢酸エチル(2x50ml)により抽出した後、有機抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム(50ml)およびブライン(30ml)により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧蒸発させて、褐色のオイルを得た(1.1g)。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(50g SPEカートリッジ)により、シクロヘキサン中0〜50％酢酸エチルにより40分間かけて溶離して精製し、表題の化合物を非常に淡い黄色の固体として得た(0.73g; 67％)。  
LC/MS Rt 3.77分 m/z 360 [M-H]。
【０２１７】
中間物質21. 1-(2-アミノ-5-ヨードフェニル)エタノン
【化４７】
2009512669.tif 000051
【０２１８】
1,1-ジメチルエチル(2-アセチル-4-ヨードフェニル)カルバメート(0.71g)（例えば、中間物質20として調製したもの）のジクロロメタン(10ml)溶液を撹拌しながら、トリフルオロ酢酸(5ml)により処理して、1.5時間攪拌を続けた。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(50ml)により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.50g; 97％)。  
LC/MS Rt 3.02分 m/z  262 [MH+]。
【０２１９】
中間物質22. 1-{5-ヨード-2-[1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}エタノン （EおよびZ異性体の混合物であると推定される）
【化４８】
2009512669.tif 000052
【０２２０】
1-(2-アミノ-5-ヨードフェニル)エタノン(490mg)（例えば、中間物質21として調製したもの）の6N塩酸(3ml)中の懸濁液を撹拌しながら0〜5℃（氷浴）に冷却した。亜硝酸ナトリウム(130mg)の水(1ml)溶液を滴下すると、いくらかの不溶性の物質を含む橙色の溶液が得られた。10分後、このジアゾニウム塩混合物を濾過して、ピロリジン(0.157ml)の1.1M水酸化カリウム溶液(15ml)中の溶液を冷却し（氷浴）、撹拌した中に滴下すると、沈殿が形成された。15分後に沈殿を減圧濾過により収集し、水により洗浄し、50℃で5時間減圧乾燥して、表題の化合物を砂色の固体として得た(535mg; 83％)。  
LC/MS Rt 3.55分 m/z 344 [MH+]。
【０２２１】
中間物質23. エチル3-{5-ヨード-2-[1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}-3-オキソプロパノエート（EおよびZ異性体の混合物であると推定される）
【化４９】
2009512669.tif 000053
【０２２２】
水素化ナトリウム(180mg; 鉱油中60％分散物)を炭酸ジエチル(3.6ml)の無水THF (7.5ml)溶液に加えた。混合物を加熱還流した後、1-{5-ヨード-2-[1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}エタノン(中間物質22; 515mg)の無水THF (3ml)溶液を15分間かけて滴下した。さらに30分間加熱還流した後、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)およびエーテル(40ml)により分配した。層を分離し、水相をさらにエーテル(30ml)により抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、減圧蒸発させた。残渣にエーテルを加えて粉砕して、表題の化合物を淡いベージュの固体として得た(450mg)。  
LC/MS Rt 3.62分 m/z 416 [MH+]。
【０２２３】
中間物質24. エチル6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボキシレート
【化５０】
2009512669.tif 000054
【０２２４】
エチル3-{5-ヨード-2-[1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}-3-オキソプロパノエート(440mg)（例えば、中間物質23として調製したもの）を、冷却した（氷浴）トリフルオロ酢酸(3ml)に、5分間かけて少しずつ加えた。得られた橙色の溶液を室温で一晩撹拌し、5分間かけて氷冷した水(15ml)に加えると、固体が沈殿した。これを濾過により収集し、水により洗浄し、40℃で減圧乾燥して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(346mg)。  
LC/MS Rt 2.69分 m/z 345 [MH+]。
【０２２５】
中間物質25. 6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボン酸
【化５１】
2009512669.tif 000055
【０２２６】
エチル6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボキシレート(100mg)（例えば、中間物質24として調製したもの）のメタノール(2ml)中の懸濁液を撹拌し、2N水酸化ナトリウム(0.5ml)により処理した。撹拌を30分間続けた後、50℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、2N塩酸を撹拌しながら加えた。沈殿を減圧濾過し、水により洗浄し、45℃で減圧乾燥して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(84.5mg; 92％)。  
LC/MS Rt 2.87分 m/z 317 [MH+]。
【０２２７】
中間物質26. 4-クロロ-6-ヨード-3-シンノリンカルボキサミド
【化５２】
2009512669.tif 000056
【０２２８】
6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボン酸(3.52g)（例えば、中間物質25として調製したもの）をオキシ塩化リン(60ml)と共に、窒素雰囲気下で撹拌しながら90℃に2時間加熱した。100℃で4時間加熱を続けた。過剰なオキシ塩化リンを減圧蒸発させ、残渣をトルエン(60ml)と共沸させた。得られた暗褐色のオイルを無水THF (20ml)に溶解し、溶液を、氷浴で冷却した880アンモニアに撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、得られた沈殿を濾過し、水により洗浄し、乾燥して、表題の化合物を灰色の固体として得た(3.05g; 82％)。  
LC/MS Rt 2.55分 m/z 334 [MH+]。
【０２２９】
中間物質27. 4-クロロ-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化５３】
2009512669.tif 000057
【０２３０】
4-クロロ-6-ヨード-3-シンノリンカルボキサミド(1.5g)（例えば、中間物質26として調製したもの）を、N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)中、トリブチル(メチルチオ)スタンナン(1.8g)（例えば、中間物質44として調製したもの）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(252mg)と共に、マイクロ波照射により130℃に10分間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣に50:50酢酸エチル：シクロヘキサン(70ml)を加えて粉砕した。得られた固体を濾過し、50:50酢酸エチル：シクロヘキサンにより洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を褐色の固体として得た(1.11g; 94％)。  
LC/MS Rt 2.42分 m/z 254 [MH+]。
【０２３１】
中間物質28. 4-クロロ-6-(エチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化５４】
2009512669.tif 000058
【０２３２】
4-クロロ-6-ヨード-3-シンノリンカルボキサミド(700mg)（例えば、中間物質26として調製したもの）を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中、トリブチル(エチルチオ)スタンナン(925mg)（例えば、中間物質58として調製したもの）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (125mg)と共に、マイクロ波照射により130℃に10分間加熱した。溶媒を減圧蒸発させると暗褐色のガムが得られ、これに50:50酢酸エチル：シクロヘキサンを加えて粉砕した。得られた灰色の固体を濾過し、50:50酢酸エチル：シクロヘキサンにより洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を灰色の固体として得た(484mg; 82％)。  
LC/MS Rt 2.66分 m/z 268 [MH+]。
【０２３３】
中間物質29. 4-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-3-シンノリンカルボキサミド
【化５５】
2009512669.tif 000059
【０２３４】
4-クロロ-6-ヨード-3-シンノリンカルボキサミド(0.70g)（例えば、中間物質26として調製したもの）を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中、トリブチル[(1,1-ジメチルエチル)チオ]スタンナン(1.21g)（例えば、中間物質60として調製したもの）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (125mg)と共に、マイクロ波照射により130℃に10分間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣に1:2酢酸エチル：シクロヘキサン(20ml)を加えて粉砕して、沈殿を得た。混合物を別のシクロヘキサン(約10ml)により希釈し、得られた固体を濾過して、表題の化合物を暗褐色の固体として得た(0.368g; 57％)。  
LC/MS Rt 3.01分 m/z 296 [MH+]。
【０２３５】
中間物質30. 4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド（塩酸塩であると推定される）
【化５６】
2009512669.tif 000060
【０２３６】
4-クロロ-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(中間物質27; 64mg)を、3-アミノベンゾニトリル(36mg)と共に、アセトニトリル(15ml)中、窒素雰囲気下で撹拌しながら6時間加熱還流した。混合物を一晩かけて室温に冷却し、固体を濾過し、アセトニトリルにより洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を褐色の固体として得た(54mg; 64％)。  
LC/MS Rt 2.90分 m/z 336 [MH+]。
【０２３７】
同様にして次の化合物を調製した。
【化５７】
2009512669.tif 000061
【表２】
2009512669.tif 000062
2009512669.tif 000063
【０２３８】
中間物質33. 4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化５８】
2009512669.tif 000064
【０２３９】
4-クロロ-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(150mg)（例えば、中間物質27として調製したもの）を、1-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(Aldrichより入手可能; 79mg)と共に、アセトニトリル(20ml)中、窒素雰囲気下で撹拌しながら16時間加熱還流した。ピリジン塩酸塩(103mg)を加えて、18時間加熱還流を続けた。混合物を減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノールに溶解した。フロリジル(約10g)を加え、溶媒を蒸発させて褐色の粉末を得た。これを50gのシリカゲルクロマトグラフィーカラムに適用した。ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミンにより溶離して（ジクロロメタン中に0〜15％メタノールおよび0〜0.15％トリエチルアミンを含む勾配を40分間かけて用いた）、表題の化合物を得た(127mg; 67％)。  
LC/MS Rt 2.62分 m/z 329 [MH+]。
【０２４０】
同様にして以下の化合物を調製した。
【化５９】
2009512669.tif 000065
【表３】
2009512669.tif 000066
【０２４１】
中間物質44. トリブチル(メチルチオ)スタンナン
【化６０】
2009512669.tif 000067
【０２４２】
塩化トリブチルスズ(82g)の無水四塩化炭素(500ml)溶液にナトリウムチオメトキシド(19.4g、Aldrichより入手可能)を加えて、得られた混合物を窒素雰囲気下で72時間攪拌した。混合物をセライト(商標)濾過剤を用いて濾過し、減圧濃縮して、表題の化合物を無色のオイルとして得た(88.4g; 95％)。  
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.92 (t, J=7Hz, 9H), δ1.15 (m, J=7Hz, 6H), δ1.35 (m, J=7Hz, 6H), δ1.58 (m, J=7Hz, 6H), δ2.09 (m, J=14Hz, 3H)。
【０２４３】
中間物質45.  2-メトキシ-4-ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート
【化６１】
2009512669.tif 000068
【０２４４】
2-メトキシ-4-ニトロアニリン(249.5g; Aldrichより入手可能)の水(200ml)中の懸濁液に濃塩酸(400ml)を加えて、混合物を95℃に1時間加熱した。混合物を冷却し（氷／メタノール）、亜硝酸ナトリウム(108.5g)の水(350ml)溶液を0℃で2時間かけて滴下した。混合物を45分間撹拌して溶液を得た。テトラフルオロホウ酸(270g)を0℃で1分間かけて加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。固体を収集し、水(100ml)、メタノール(100ml)、およびジエチルエーテル(100ml)により洗浄した後、乾燥して（濃硫酸上で）、表題の化合物を黄色の固体として得た(179.3g)。  
NMR: (300 MHz, d-6 DMSO) δ8.79 (J=9Hz; 1H,d), δ8.35 (J=2Hz; 1H,d), δ8.16 (J = 9, 2Hz; 1H,dd), δ4.31 (3H,s)。
【０２４５】
中間物質46. 1-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-ニトロベンゼン
【化６２】
2009512669.tif 000069
【０２４６】
2-メトキシ-4-ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート(179.3g)（例えば、中間物質45として調製したもの）および砂(150g)を、1lの丸底フラスコ(RBF)に入れた。この丸底フラスコには気体の排出管が付いており、この排出管は、氷冷した三口1l RBF中の水(200ml)中に入っている気体吸入口につながっていた。このフラスコからの排出管は水(100ml)の入った第2の三口500 ml RBFに導かれていた。中間物質45の入ったフラスコをヒートガンにより加熱した。混合物を放置して冷却した。砂の入ったフラスコをジエチルエーテル(500ml)により抽出し、エーテル抽出物を他のフラスコの内容物と合わせた。混合物を濾過し、水層を分離した。水層をジエチルエーテル(500ml)により抽出した。有機抽出物を合わせて蒸発させ、残渣を放置して固化させて、表題の化合物を赤色の固体として得た(29.8g)。  
NMR: (300 MHz, CDCl3) δ7.85 (2H,m), δ7.20 (J = 8Hz; 1H,t), δ3.98 (3H,s)。
【０２４７】
中間物質47. 4-フルオロ-3-メトキシアニリン
【化６３】
2009512669.tif 000070
【０２４８】
1-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-ニトロベンゼン(32.6g)（例えば、中間物質46として調製したもの）のメタノール(300ml)溶液に、オートクレーブ中で、トルエン(2ml)中の5％パラジウム-炭素(1g)を加えた。オートクレーブにアルゴンをパージした後、50気圧の水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライトにより濾過して、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(250ml)に溶解した後、濾過した。濾液を2M塩酸(200ml)により抽出した。水相に2M水酸化ナトリウム(300ml)を加えることにより塩基性にして、酢酸エチル(250ml)により抽出した。有機層を水(100ml)およびブライト(100ml)により洗浄し（濾過をおこなう）、さらにブライン(200ml)により洗浄して、蒸発させ、表題の化合物を赤色の液体として得た(18.3g)。  
NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.84 (J = 9,11Hz; 1H,dd), δ6.30 (1H,m), δ6.15 (J = 3,9Hz; 1H,dt), δ3.82 (3H,s)。
【０２４９】
中間物質48. N-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化６４】
2009512669.tif 000071
【０２５０】
4-フルオロ-3-メトキシアニリン(18.3g)（例えば、中間物質47として調製したもの）のジクロロメタン(200ml)溶液に、トリエチルアミン(18.0ml)を加えた。溶液を0℃に冷却し、2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(16.0ml)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(200ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、シリカにより濾過し、濃縮した。ヘキサンを加えて溶液を濃縮した。得られた固体をヘキサンにより洗浄した後、乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た(16.1g)。  
NMR: (300 MHz, CDCl3) δ7.64 (J = 2,9Hz; 1H,dd), δ6.99 (J = 11,9Hz; 1H,dd), δ6.71 (J = 2,4,9Hz; 1H,ddd), δ3.90 (3H,s), δ1.32 (9H,s)。
【０２５１】
中間物質49. N-[4-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-(メチルオキシ)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化６５】
2009512669.tif 000072
【０２５２】
N-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(16.0g)（例えば、中間物質48として調製したもの）のテトラヒドロフラン(150ml)中の懸濁液に、-10℃、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン(71ml)中の2.5M n-ブチルリチウムを、温度を0℃未満に保ちながら40分間かけて加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した後、-10℃に冷却して、エチレンオキシドのテトラヒドロフラン(20ml)溶液を20分間かけて加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。冷却しながら880アンモニア(10ml)の水(100ml)溶液を加えて反応を止めた。酢酸エチル(100ml)を加えた。有機層を分離して、水(100ml)およびブライン(50ml)の混合物により洗浄し、さらにブライン(100ml)により洗浄して、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて、表題の化合物を白色の固体として得た(14.0g)。  
NMR (300 MHz; CDCl3) δ8.57 (1H,bs), δ7.42 (J = 5,9Hz; 1H,dd), δ6.97 (J = 11,9Hz; 1H,dd), δ3.93 (J = 5Hz; 2H,t), δ3.89 (J = 2Hz; 3H,d), δ2.86 (J = 5Hz; 2H,t), δ2.02 (1H,bs), δ1.29 (9H,s)。
【０２５３】
中間物質50. 7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-アミンp-トルエンスルホン酸塩
【化６６】
2009512669.tif 000073
【０２５４】
N-[4-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-(メチルオキシ)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(14.0g)（例えば、中間物質49として調製したもの）の48％臭化水素酸水溶液(50ml)中の混合物を一晩加熱還流した。溶液を冷却し、ジクロロメタン(100ml)を加えた後、冷却しながら5M水酸化ナトリウム溶液(120ml)を加えた。水相をジクロロメタン(2 x 50ml)により抽出し、有機層を合わせて蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(50ml)、次いでブライン(50ml)により洗浄し、乾燥し(MgSO4および木炭)、シリカの薄いパッドにより濾過した後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル(7ml)に溶解し、温めたp-トルエンスルホン酸(4.1g)の酢酸エチル(15ml)溶液を加えた。固体を収集し、酢酸エチルにより洗浄し、乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た(6.0g)。  
NMR (300 MHz; CDCl3) δ7.44 (J = 8Hz; 2H,d), δ7.09 (J = 8Hz; 2H,d), δ7.03 (1H,m), δ6.64 (J = 3,9Hz; 1H,dd), δ4.66 (J = 9Hz; 2H,t), δ3.20 (J = 9Hz; 2H,t), δ2.25 (3H,s)。
【０２５５】
中間物質51. 2-アミノ-5-ヨード-3-メチル安息香酸
【化６７】
2009512669.tif 000074
【０２５６】
2-アミノ-3-メチル安息香酸(Aldrichより入手可能; 50.1g、0.33mol)の1M塩酸(1l)中の溶液を撹拌し、室温に維持した。氷冷した一塩化ヨウ素(64.5g、0.4mol)の2M塩酸(200ml)中の溶液を30分間かけて一定速度で加えた。さらに1.5時間攪拌した後、混合物を減圧濾過し、固体を水により洗浄し、50℃で減圧乾燥した。得られた淡いベージュの固体をアセトニトリル(1l)により処理し、80℃に15分間加熱した。混合物を50℃まで冷却し、減圧濾過した。固体をアセトニトリルにより洗浄し、50℃で減圧乾燥して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(71.5g、78％)。  
LC/MS Rt 3.23分 m/z 276 [M-H]。
【０２５７】
中間物質52. 5-ヨード-3-メチル-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸
【化６８】
2009512669.tif 000075
【０２５８】
2-アミノ-5-ヨード-3-メチル安息香酸(66g、0.238mol)（例えば、中間物質51として調製したもの）の1,4-ジオキサン(500ml)溶液を撹拌し、無水トリフルオロ酢酸(50.6ml、0.357mol)を加えた。溶液を約15℃に冷却し、1M水酸化ナトリウム(500ml)により処理すると発熱した（反応温度が30℃に上がった）。2時間攪拌した後、不透明な溶液を水(1l)中に注いだ。2M塩酸によりpHをpH2〜3に調節した後、混合物を酢酸エチル(2x 500ml)により抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥した(Na2SO4)後、減圧蒸発させて非常に淡い桃色の固体を得た。これにシクロヘキサンを加えて粉砕し、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(62.4g、70％)。  
LC/MS Rt 3.60分 m/z 372 [M-H]。
【０２５９】
中間物質53. N-(2-アセチル-4-ヨード-6-メチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
【化６９】
2009512669.tif 000076
【０２６０】
5-ヨード-3-メチル-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸(60g、0.161mol)（例えば、中間物質52として調製したもの）の無水THF (800ml)溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、0℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム(3M THF溶液を268ml、0.805mol)を、反応温度を10℃以下に維持しながら40分間かけて加えた（最初の2当量の添加は発熱を起こした）。冷却浴を除去して3.5時間攪拌を続けた。混合物を砕いた氷の上に注意深く注ぎ、2M塩酸によりpHをpH2〜3に調節した後、酢酸エチルにより2回抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥した(Na2SO4)後、減圧蒸発させた。残渣にイソプロピルエーテルを加えて粉砕して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(43.5g、73％)。  
LC/MS Rt 3.17分 m/z 370 [M-H]。
【０２６１】
中間物質54. 1-(2-アミノ-5-ヨード-3-メチルフェニル)エタノン
【化７０】
2009512669.tif 000077
【０２６２】
N-(2-アセチル-4-ヨード-6-メチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(43g、0.116mol)（例えば、中間物質53として調製したもの）のメタノール(200ml)中の懸濁液を撹拌し、2M水酸化ナトリウム(200ml)を加えた。得られた溶液を3時間加熱還流すると、沈殿が生じた。室温に冷却した後、混合物を水(500ml)中に注ぎ、濾過した。濾過した固体を水により洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を黄色の固体として得た(30.3g、95％)。  
LC/MS Rt 3.26分 m/z 276 [MH+]。
【０２６３】
中間物質55. 1-{5-ヨード-3-メチル-2-[1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}エタノン （EおよびZ異性体の混合物であると推定される）
【化７１】
2009512669.tif 000078
【０２６４】
1-(2-アミノ-5-ヨード-3-メチルフェニル)エタノン(28.43g、0.103mol)（例えば、中間物質54として調製したもの）のTHF (200ml)および水(20ml)中の溶液／懸濁液を撹拌し、0〜5℃に冷却した。濃塩酸(43.4ml、0.515mol)を加えた後、氷冷した亜硝酸ナトリウム(8.62g、0.124mol)の水(60ml)溶液を15分間かけて滴下した。0〜5℃で30分間撹拌した後、黄／橙色の溶液を、氷冷したピロリジン(16ml、0.206mol)の飽和炭酸カリウム水溶液(400ml)中の溶液に30分間かけて加えた。添加が完了した後、エーテル(200ml)を加えて、二相混合物を激しく撹拌した。層を分離して、水層をさらにエーテル(200ml)により抽出した。有機抽出物を合わせて1M塩酸(200ml)により洗浄し、乾燥した(Na2SO4)後、減圧蒸発させて、橙／褐色のオイルを得た。これは放置すると固化した。これにイソプロパノールを加えて粉砕して、表題の化合物を橙／褐色の固体として得た(31.5g、85％)。  
LC/MS Rt 3.58分 m/z 358 [MH+]。
【０２６５】
中間物質56. エチル3-{5-ヨード-3-メチル-2-[1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}-3-オキソプロパノエート（EおよびZ異性体の混合物であると推定される）
【化７２】
2009512669.tif 000079
【０２６６】
水素化ナトリウム(鉱油中60％分散物を10.4g、0.26mol)を、窒素雰囲気下で炭酸ジエチル(210ml、1.74mol)の無水THF (380ml)溶液に加えた。混合物を加熱還流した後、1-{5-ヨード-3-メチル-2-[(E)-1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}エタノン(31g、0.087mol)（例えば、中間物質55として調製したもの）の無水THF (170ml)溶液により45分間かけて処理した。加熱還流を30分間続けた後、混合物を室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液(1l)およびエーテル(300ml)により分配した。水相をさらにエーテル(300ml)により抽出した後、有機抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、減圧蒸発させて褐色のオイルを得た。これにイソプロピルエーテルを加えて粉砕して、表題の化合物を黄褐色の固体として得た(26.5g、71％)。  
LC/MS Rt 3.69分 m/z 430 [MH+]。
【０２６７】
中間物質57. エチル6-ヨード-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-シンノリンカルボキシレート
【化７３】
2009512669.tif 000080
【０２６８】
エチル3-{5-ヨード-3-メチル-2-[(E)-1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}-3-オキソプロパノエート(26.4g、0.061mol)（例えば、中間物質56として調製したもの）を、氷冷したトリフルオロ酢酸(100ml)に、撹拌しながら15分間かけて少しずつ加えた。得られた暗褐色の溶液を1時間攪拌した後、氷冷した水(1l)中に撹拌しながらゆっくりと注いだ。15分後、沈殿を減圧濾過し、水により洗浄し、50℃で減圧乾燥して、表題の化合物を砂色の固体として得た(21.9g、100％)。  
LC/MS Rt 2.79分 m/z 359 [MH+]。
【０２６９】
中間物質58. トリブチル(エチルチオ)スタンナン
【化７４】
2009512669.tif 000081
【０２７０】
エタンチオール(Aldrichより入手可能、6.8ml)の無水四塩化炭素(250ml)溶液に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(15ml)を撹拌しながら10分間かけて加えた後、塩化トリブチルスズ(22.4ml)を10分間かけて滴下した。混合物を室温で96時間攪拌し、クロロホルムを加え、混合物をセライトにより濾過した。濾液を5％酢酸(100ml)および水(100ml)により洗浄した後、蒸発させて、表題の化合物を黄色の低融点の固体として得た(25.1g)。  
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.65-2.53 (2H, m, CH2), δ1.70-1.48 (6H, m, 3xCH2), δ1.40-1.26 (9H, m, 3xCH2 + CH3), δ1.23-1.05 (6H, m, 3xCH2), δ0.91 (9H, t, 3xCH3)。
【０２７１】
中間物質59. トリブチル(プロピルチオ)スタンナン
【化７５】
2009512669.tif 000082
【０２７２】
1-プロパンチオール(Aldrichより入手可能、4.76ml)の無水四塩化炭素(250ml)溶液に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(8.77ml)を加えた。10分後、塩化トリブチルスズ(14.3ml)を10分間かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を5％酢酸(200ml)により洗浄した。有機層を疎水性フリットにより分離し、減圧濃縮して、表題の化合物を黄色のオイルとして得た。これは放置すると固化した(18.4g)。  
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.57-2.48 (2H, m, CH2), δ1.69-1.53 (8H, m, 4xCH2), δ1.41-1.29 (6H, m, 3xCH2), δ1.22-1.04 (6H, m, 3xCH2), δ0.99 (3H, t, CH3), δ0.91 (9H, t, 3xCH3)。
【０２７３】
中間物質60. トリブチル[(1,1-ジメチルエチル)チオ]スタンナン
【化７６】
2009512669.tif 000083
【０２７４】
2-メチル-2-プロパンチオール(Aldrichより入手可能、1.7ml)およびトリエチルアミン(2.53ml)の無水四塩化炭素(100ml)溶液に、窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら、塩化トリブチルスズ(4.1ml)を20分間かけて滴下した。混合物を室温(20℃)で18時間攪拌した後、セライトカートリッジ(10g)により濾過して、濾液を5％酢酸(100ml)および水(100ml)により洗浄した。有機層を疎水性フリットにより分離し、濃縮して、表題の化合物を無色のオイルとして得た。これはゆっくりと固化した(5.2g)。  
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.62-1.52 (2H, m, CH2), δ1.45 (9H, s, 3xCH3), δ1.40-1.30 (6H, m, 3xCH2), δ1.24-1.07 (6H, m, 3xCH2), δ0.91 (9H, s, 3xCH3)。
【０２７５】
中間物質61. 4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルチオ)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド塩酸塩
【化７７】
2009512669.tif 000084
【０２７６】
4-クロロ-6-(エチルチオ)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(13; 0.067g)（例えば、中間物質13として調製したもの）のアセトニトリル(10ml)中の懸濁液に、5-クロロ-3-ピリジンアミン二塩酸塩(0.053g; PharmLab Product Listより入手可能; Roczniki Chemii (1968), 42(12), 2079-88をも参照されたい)を加え、混合物を90℃で18時間加熱した。生成物を濾過により収集して、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.092g)。  
LC/MS Rt 3.21分 m/z 374 [MH-]。
【０２７７】
中間物質62. 3-フルオロ-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸
【化７８】
2009512669.tif 000085
【０２７８】
2-アミノ-3-フルオロ安息香酸(5g、AstaTechより入手可能)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(10.16g)を加えて、混合物を冷却し（氷／水）、1M水酸化ナトリウム溶液(60ml)をおよそ15分間かけてゆっくりと加えた。混合物を室温で18時間攪拌した後、ジクロロメタン(100ml)により抽出し、有機層を疎水性フリットにより分離し、減圧蒸発させて、表題の化合物を淡褐色の固体として得た(7.5g; 93％)。  
LC/MS Rt 2.75分 m/z 250 [M-H]。
【０２７９】
中間物質63. N-(2-アセチル-6-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
【化７９】
2009512669.tif 000086
【０２８０】
3-フルオロ-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸(7.5g)（例えば、中間物質62として調製したもの）のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷／水により冷却しながら、塩化メチルマグネシウム(3Mテトラヒドロフラン溶液；34.9ml)を20分間かけて滴下した。混合物を18時間かけて室温に戻し、混合物をジクロロメタン(100ml)により抽出し、疎水性フリットにより分離し、有機層を減圧濃縮して、淡褐色の固体を得た(0.2g)。水相を2M塩酸を用いてpH 1に酸性化し、ジクロロメタン(100ml)により抽出した。有機層を5％炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)により洗浄し、疎水性フリットにより分離し、減圧濃縮して、淡褐色の固体を得た(4.3g)。生成物の固体を合わせて、表題の化合物を得た(総収量4.5g; 61％)。  
LC/MS Rt 2.61分 m/z 250 [MH+]。
【０２８１】
中間物質64. 1-(2-アミノ-3-フルオロフェニル)エタノン
【化８０】
2009512669.tif 000087
【０２８２】
N-(2-アセチル-6-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(0.41g)（例えば、中間物質63として調製したもの）のメタノール(5ml)溶液および2N水酸化ナトリウム(5ml)を80℃に加熱した。混合物を3時間加熱した後、室温に72時間放置した。混合物を水(20ml)に注ぎ、酢酸エチル(3x25ml)により抽出し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(10g SPEカートリッジ)により、シクロヘキサン中0〜50％ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た。これは放置すると固化した(0.15g、60％)。  
LC/MS Rt 2.48分 m/z 154 [MH+]。
【０２８３】
中間物質65. 1-(2-アミノ-3-フルオロ-5-ヨードフェニル)エタノン
【化８１】
2009512669.tif 000088
【０２８４】
1-(2-アミノ-3-フルオロフェニル)エタノン(0.41g)（例えば、中間物質64として調製したもの）に1M塩酸(15ml)を加え、不均一な混合物を室温で撹拌した。この混合物に、氷冷した一塩化ヨウ素(0.47g)の2M塩酸(5ml)中の溶液を約3分間かけて滴下し、黄色の沈殿を得た。室温でさらに2.5時間攪拌した後、混合物を濾過し、固体を水により洗浄し、減圧下で吸引乾燥し、50℃で18時間減圧乾燥して、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.67g、92％)。  
LC/MS Rt 3.13分 m/z 280 [MH+]。
【０２８５】
中間物質66 1-{3-フルオロ-5-ヨード-2-[(E)-1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}エタノン（EおよびZ異性体の混合物であると推定される）
【化８２】
2009512669.tif 000089
【０２８６】
1-(2-アミノ-3-フルオロ-5-ヨードフェニル)エタノン(1.51g)（例えば、中間物質65として調製したもの）の6N塩酸(10ml)中の懸濁液を0〜5℃（氷／水）で撹拌し、亜硝酸ナトリウム(0.37g)の水(5ml)溶液を、温度を約0℃に維持しながら15分間かけて滴下した。不透明な黄色の溶液を冷却し、冷却した（氷浴）ピロリジン(0.45ml)の1.1M水酸化カリウム溶液中の溶液に、温度を-5℃〜0℃の間に維持しながら15分間かけて加えた。得られた粘性の暗紫色の混合物を撹拌しながら約0℃に2時間維持し、生成物を濾過により収集し、水により洗浄し、1.5時間減圧で吸引濾過し、さらに50℃で16時間減圧乾燥して（真空オーブン）、深紫／赤色の固体を得た(1.6g)。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(100gカートリッジ)により、シクロヘキサン中0〜100％ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して精製し、赤いオイルを得た。これは放置すると固化して表題の化合物が得られた(1.44g)。水性の濾液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を疎水性フリットにより分離した後、蒸発させて深紫／赤色のガムを得た。これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(20g カートリッジ)により、シクロヘキサン中0〜100％ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して精製し、さらに表題の化合物を黄色のオイルとして得た。これは放置すると固化した(0.1g)。  
LC/MS Rt 3.38分 m/z 362 [MH+]。
【０２８７】
中間物質67. エチル8-フルオロ-6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキシレート
【化８３】
2009512669.tif 000090
【０２８８】
炭酸ジエチル(10.2ml)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散物；0.57g)を4回に分けて、約3分間かけて加えた。混合物を加熱還流しながら、1-{3-フルオロ-5-ヨード-2-[(E)-1-ピロリジニルジアゼニル]フェニル}エタノン(1.52g)（例えば、中間物質66として調製したもの）のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を20分間かけて加え、混合物を4時間加熱還流した。冷却した混合物をジエチルエーテル(50ml)により希釈し、飽和塩化アンモニウム(30ml)中に注意深く注いだ。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(2x50ml)により抽出した。有機層を合わせて乾燥した(Na2SO4)後、蒸発乾固させて、褐色のガム(1.91g)を得た。粗生成物をジクロロメタン(15ml)に溶解し、冷却した（氷／水浴）トリフルオロ酢酸(7ml)に、10分間かけて滴下した。氷／水の温度で20分間撹拌を続けた後、1.5時間かけて室温に温めた。混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタン、次いでジエチルエーテルと共蒸発させた。粗生成物にエーテル／シクロヘキサンを加えて粉砕したが、固化しなかったので、暗褐色のスラッジをジクロロメタンに取ってシリカゲルSPEカートリッジ(50g)に載せ、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いて溶離して精製した。生成物は1:1シクロヘキサン：酢酸エチルから得られ、これを蒸発させて暗褐色の固体を得た。この固体にジエチルエーテルを加えて粉砕し、濾過し、追加のエーテルにより洗浄し、乾燥して、表題の化合物を桃色／褐色の固体として得た(0.92g; 60％)。  
LC/MS Rt 2.71分 m/z 363 [MH+]。
【０２８９】
中間物質68. 8-フルオロ-6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
【化８４】
2009512669.tif 000091
【０２９０】
エチル8-フルオロ-6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキシレート(0.92g)（例えば、中間物質67として調製したもの）のメタノール(20ml)中の懸濁液に、2N水酸化ナトリウム溶液(6ml)を加えて、混合物を55℃に75分間加熱した。冷却した混合物を2N塩酸(20ml)に注ぎ、沈殿を濾過により収集し、水、次いでジエチルエーテルにより洗浄し、45℃で20時間減圧乾燥して、表題の化合物をベージュの固体として得た(0.786g; 92％)。  
LC/MS Rt 3.45分 m/z 335 [MH+]。
【０２９１】
中間物質69. 4-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-シンノリンカルボキサミド
【化８５】
2009512669.tif 000092
【０２９２】
8-フルオロ-6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(0.78g)（例えば、中間物質68として調製したもの）のオキシ塩化リン(10ml)中の懸濁液を、窒素雰囲気下で90℃に6.5時間加熱した後、一晩かけて室温に冷却した。オキシ塩化リンを蒸発させ、混合物を無水トルエンと共蒸発させた。残渣を無水テトラヒドロフラン(15ml)に取り、冷却した（氷／水）880アンモニア溶液に、激しく撹拌しながら15分間かけて滴下した。混合物を1時間攪拌し、沈殿を濾過により収集し、水、次いでジエチルエーテルにより洗浄し、45℃で減圧乾燥して、褐色の固体を得た(0.336g)。粗生成物をジクロロメタン／メタノール(100ml)中に懸濁し、フロリジルに予め吸収させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(70gカートリッジ)により、シクロヘキサン中0〜100％酢酸エチルの勾配を用いて溶離して精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.13g)。  
LC/MS Rt 2.53分 m/z 352 [MH+]。
【０２９３】
濾液をジクロロメタン(3x50ml)により抽出し、有機層を分離して蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(70gカートリッジ)により、シクロヘキサン中0〜100％酢酸エチルの勾配を用いて溶離して精製し、さらに表題の化合物を褐色の固体として得た(0.204g)。  
LC/MS Rt 2.53分 m/z 352 [MH+]。
【０２９４】
中間物質70. 4-クロロ-6-(エチルチオ)-8-フルオロ-3-シンノリンカルボキサミド
【化８６】
2009512669.tif 000093
【０２９５】
4-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-シンノリンカルボキサミド(0.2g)（例えば、中間物質69として調製したもの）のDMF (5ml)溶液に、トリブチル(エチルチオ)スタンナン(中間物質58; 0.22g)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (0.033g)を加えた。混合物をマイクロ波照射により130℃に10分間加熱した。混合物を減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(50gカートリッジ)により、ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配を用いて溶離して精製し、表題の化合物を褐色の固体として得た(0.088g; 54％)。  
LC/MS Rt 2.70分 m/z 286 [MH+]。
【０２９６】
中間物質71. 6-(エチルチオ)-8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド
【化８７】
2009512669.tif 000094
【０２９７】
4-クロロ-6-(エチルチオ)-8-フルオロ-3-シンノリンカルボキサミド(0.088g)（例えば、中間物質70として調製したもの）および3-アミノ-5-フルオロピリジン二塩酸塩(0.057g、Matrix Scientificより入手可能；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1998), (10), 1705-1713をも参照されたい)のアセトニトリル(10ml)溶液を90℃に22時間加熱した後、冷却し、アミノプロピル-SPEカートリッジ(10g)に載せ、メタノールにより溶離して、出発物質を含有する粗生成物を黄色の固体として得た(0.052g)。固体をアセトニトリル(5ml)中に懸濁し、追加の3-アミノ-5-フルオロピリジン二塩酸塩(0.057g)により処理し、混合物を90℃に18時間加熱した。混合物を減圧濃縮して、表題の化合物を褐色の固体として得た(0.050g)。  
LC/MS Rt 2.89分 m/z 362 [MH+]。
【０２９８】
中間物質72. 4-クロロ-8-フルオロ-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化８８】
2009512669.tif 000095
【０２９９】
トリブチル(メチルチオ)スタンナン(0.124g)（例えば、中間物質44として調製したもの）をマイクロ波反応容器に入れ、4-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-シンノリンカルボキサミド(0.13g)（例えば、中間物質69として調製したもの）のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (0.043g)を加えた。混合物をマイクロ波照射により130℃に10分間加熱した。混合物をジクロロメタン(10ml)により希釈し、水(10ml)により洗浄し、有機層を疎水性フリットにより分離した。水相をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせて蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンに取り、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(20gシリカカートリッジ)により、ジクロロメタン中0〜100％酢酸エチルの勾配を用いて溶離して精製し、表題の化合物を黄褐色の固体として得た(0.037g)。カートリッジフリットに残った固体の生成物を集めて乾燥して、さらに表題の化合物を褐色の固体として得た(0.019g)。  
LC/MS Rt 2.44分 m/z 272 [MH+]。
【０３００】
中間物質73. 8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化８９】
2009512669.tif 000096
【０３０１】
4-クロロ-8-フルオロ-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(0.055g)（例えば、中間物質72として調製したもの）のアセトニトリル(5ml)中の懸濁液に3-アミノ-5-フルオロピリジン二塩酸塩(0.041g、Matrix Scientific; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1998), (10), 1705-1713をも参照されたい)を加えて、懸濁液を90℃に18時間加熱した。出発物質が反応混合物中に存在したので、追加の3-アミノ-5-フルオロピリジン二塩酸塩(9mg; 0.25当量)を加えた。加熱を4時間続けた。混合物を冷却して濾過し、固体をアセトニトリルにより洗浄した後、減圧乾燥して黄褐色の固体を得た(45mg)。粗生成物を1:1ジクロロメタン／メタノールに懸濁し、アミノプロピルSPEカートリッジ(5g)に載せ、1:1ジクロロメタン／メタノール(50ml)、次いでメタノール(20ml)により溶離した。カートリッジの表面に残った固体をメタノール(5ml)にトリエチルアミン(3滴)を加えたもの、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)を加えることにより溶解した。カートリッジをさらにメタノールにより溶離し、すべてのフラクションを合わせて蒸発させ、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(0.38g)。  
LC/MS Rt 2.73分 m/z 348 [MH+]。
【０３０２】
中間物質74. 4-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
【化９０】
2009512669.tif 000097
【０３０３】
4-クロロ-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(1.04g)（例えば、中間物質6として調製したもの）をマイクロ波反応容器に入れ、トリブチル[(1,1-ジメチルエチル)チオ]スタンナン(1.36g)、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (0.16g)を加えて、混合物をマイクロ波照射により130℃に20分間加熱した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣にヘキサン／酢酸エチルを加えて粉砕した。固体を濾過し、ヘキサンおよびジメチルエーテルにより洗浄した後、乾燥して、表題の化合物を得た(0.62g)。  
LC/MS Rt 3.28分 m/z 310 [MH+]。
【０３０４】
中間物質78. 4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(プロピルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド
【化９１】
2009512669.tif 000098
【０３０５】
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(100mg)（例えば、中間物質9として調製したもの）、トリブチル(プロピルチオ)スタンナン(96mg)（例えば、中間物質59として調製したもの）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13mg)のDMF中の懸濁液を、マイクロ波照射により130℃に10分間加熱した。混合物を窒素気流下で蒸発乾固させ、残渣を1:1 DMSO:MeOH中に取り、質量分析に連結した分取HPLCにより精製した。目的の生成物を窒素気流下で蒸発乾固させて、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(49mg)。  
LC/MS Rt 3.2分 m/z 371 [MH+]。
【０３０６】
中間物質79. 6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
【化９２】
2009512669.tif 000099
【０３０７】
アセトニトリル(30ml)中の4-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(0.356g)（例えば、中間物質74として調製したもの）に3-アミノ-5-フルオロピリジン二塩酸塩(0.255g、Matrix Scientificより入手可能；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1998), (10), 1705-1713をも参照されたい)を加え、混合物を18時間還流しながら撹拌した。混合物を少量まで蒸発させ、固体を濾過し、少量のアセトニトリルにより洗浄した。固体を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で15分間激しく撹拌した。不溶性の物質を濾過により収集し、水、次いでジエチルエーテルにより洗浄した。濾液を合わせて分液ロートに移し、有機層を集めて水により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を不溶性の物質と合わせて、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(100％ CH2Cl2〜3:1 CH2Cl2: MeOH)を用いて溶離して精製し、表題の化合物を得た(0.389g)。  
LC/MS Rt 3.26分 m/z 386 [MH+]。
【０３０８】
実施例1. 4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
方法A
【化９３】
2009512669.tif 000100
【０３０９】
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(0.12g)（例えば、中間物質8として調製したもの）のN,N’-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、オキソン(商標) (Aldrichより入手可能；0.529g)を加えて、混合物を室温で2時間攪拌した。10％亜硫酸ナトリウム溶液(10ml)を加えて反応を止め、クロロホルム(50ml)により抽出した。疎水性フリットにより層を分離して、有機層を減圧濃縮した。残渣を1:1 DMSO/MeOH (200 ml)に溶解し、質量分析に連結した分取HPLCにより精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.022g)。  
LC/MS Rt 2.69分 m/z 382 [MH+].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.64 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.67 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H),
3.15 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H)。
【０３１０】
疎水性フリットは、水相に懸濁した固体の生成物を含有していたので、それを濾過により収集して、さらに表題の化合物を黄色の固体として得た(0.035g)。  
LC/MS Rt 2.6分 m/z 382 [MH+]。
【０３１１】
実施例1. 4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
方法B
【化９４】
2009512669.tif 000101
【０３１２】
無水DMF(800ml)中の4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(27.4g)（例えば、中間物質8として調製したもの）をメカニカルスターラーにより撹拌し、オキソン(商標) (Aldrichより入手可能；96.4g)を加えた。反応液を室温で撹拌し、HPLCにより反応をモニターした。3時間半後に混合物を氷浴で冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液(500mlの水中に29gの亜硫酸ナトリウム)を加えた。橙色が黄色になり、懸濁液が濃くなって沈殿した。添加の間にDMF (200ml)を加え、水(500ml)も加えた。この濃い混合物を1時間20分撹拌し、減圧濾過して、固体を水によりよく洗浄して吸引乾燥した。次に、固体をDMSO (150ml)および水(1000ml)の混合物に再懸濁し、25分間よく撹拌し、再度減圧濾過した。固体を水により洗浄し、可能な限り吸引乾燥し、水(およそ2l)中の5％ DMSOに再懸濁し、よく撹拌した。次に懸濁液を減圧濾過し、残渣を水(およそ2l)により洗浄した。得られた黄色の固体を45℃、高真空で乾燥して、表題の化合物を得た(25.6g; 85％)。HPLCにより97％純粋であることが示された。  
LC/MS Rt 2.57分 m/z 382 [MH+]。
【０３１３】
実施例1. 4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
方法C
【化９５】
2009512669.tif 000102
【０３１４】
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-ヨード-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(13.5g、0.031mol)（例えば、中間物質7として調製したもの）、メタンスルホン酸ナトリウム塩(Aldrichより入手可能；4.5g、0.044mol)、ヨウ化銅(I) (Aldrichより入手可能；0.594g、0.003mol)および1,2-ジアミノシクロヘキサン(Aldrichより入手可能；0.783ml、0.0063mol)の無水DMSO (70ml)中の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で120℃に4時間加熱した。反応液（HPLCにより反応の完了が示された）を80℃に冷却し、撹拌しながら80℃でSmopex-111(商標) (0.81g)により30分間処理した。懸濁液を40℃に冷却し、セライト(商標)により濾過し、新鮮なDMSO (50ml)により洗浄した。褐色の濾液を合わせて80℃に温め、2:1 水：イソプロパノール(70ml)によりゆっくりと処理すると、濃い沈殿が生じた。混合物を一晩かけてゆっくりと室温に冷却し、減圧濾過し、濾過された固体を1:1 DMSO：水(70ml)、2:1 水:イソプロパノール(70ml)および水(150ml)により洗浄した。固体を60℃、P2O5上で減圧乾燥して、生成物を黄色の固体として得た(10.4g、87％、面積による純度96％)。
【０３１５】
生成物(9.4g)を熱いDMSO (150ml)に溶解し（溶液は完全に透明ではない）、イソプロパノール(150ml)により処理すると、固体の沈殿が生じた。室温に冷却した後、固体を減圧濾過し、イソプロパノール、次いでエーテルにより洗浄し、40℃で減圧乾燥して、生成物を淡黄色の固体として得た(7.5g、80％)。この固体の一部(3.8g)をさらに精製するために、DMSO (380ml)中、120℃で1.5時間攪拌し、一晩かけて室温に冷却し、再度120℃に2時間加熱し、80℃に冷却した後に、懸濁液をセライトにより濾過した。セライトパッドを吸引乾燥し、濾液に水(740ml)を加えて黄色の沈殿を得た。沈殿を濾過し、乾燥して、表題の化合物を黄色の固体として得た(2.53g)。  
LC/MS Rt 2.6分 m/z 382 [MH+]。
【０３１６】
セライトパッドを熱いDMSO (150ml)により洗浄し、水(300ml)をDMSO洗浄液に加えて、さらに黄色の沈殿を得た。これを濾過して乾燥し、さらに表題の化合物を得た(0.83g)。  
LC/MS Rt 2.6分 m/z 382 [MH+]。
【０３１７】
実施例1（方法A）と同様にして次の化合物を調製した。
【化９６】
2009512669.tif 000103
【表４】
2009512669.tif 000104
2009512669.tif 000105
2009512669.tif 000106
【０３１８】
実施例3. 4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
【化９７】
2009512669.tif 000107
【０３１９】
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルチオ)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(54mg)（例えば、中間物質11として調製したもの）のDMF (2ml)溶液にオキソン(187mg)を加えて、混合物を20℃で2時間攪拌した。混合物に10％亜硫酸ナトリウム溶液(20ml)を加えて反応を止め、ジクロロメタン(20ml)により抽出した。有機層を疎水性フリットにより分離し、窒素気流下で蒸発乾固させた。粗生成物を質量分析に連結した分取HPLCにより精製して黄色の固体を得た(9mg)。この固体を別の同様の実験から得た物質(10mg)と合わせて、アミノプロピルSPEカートリッジ(1g)を用いてメタノールにより溶離することによりさらに精製した。溶離液を蒸発させて橙色の固体を得た(14mg)。この固体をDMSO/メタノールに溶解してアミノプロピルSPEカートリッジ(2g)に適用し、メタノールにより溶離した。溶離液を蒸発させて橙色の固体を得た(12mg)。この固体をジクロロメタン：メタノール(約2:1、5ml)に溶解し、MP-カーボネート樹脂(Argonaut) (100mg)と共に5時間振盪した。樹脂を濾過し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を得た(8mg)。  
LC/MS Rt 2.46分 m/z 389 [MH+]。
【０３２０】
実施例6. 4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化９８】
2009512669.tif 000108
【０３２１】
オキソン(81mg)を、撹拌した4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(19mg)（例えば、中間物質75として調製したもの）のDMF (2ml)溶液に加え、混合物を室温で3.5時間攪拌した。さらにオキソン(40mg)を加えて、2時間撹拌を続けた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、混合物を5分間撹拌した。次に水(10ml)を加えると沈殿が生じたので、それを濾過し、水により洗浄し、乾燥して淡黄色の固体を得た(14mg)。この固体をDMSO (0.5ml)に溶解し、質量分析に連結した分取HPLCにより精製した。生成物のフラクションをアセトニトリルにより希釈し、MP-カーボネート樹脂(Argonaut、90mg)と共に1.5時間攪拌した。樹脂を濾過し、アセトニトリルにより洗浄し、濾液を減圧蒸発させて、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(8.2mg)。  
LC/MS Rt 2.79分 m/z 395/397 [MH+]。
【０３２２】
実施例13. 4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化９９】
2009512669.tif 000109
【０３２３】
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(60mg)（例えば、中間物質37として調製したもの）に無水DMF (5ml)中のオキソン(267mg)を加えて窒素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(6ml)を加えて反応を止め、室温で5分間撹拌し、水(25ml)により希釈した。得られた沈殿を水により洗浄し、乾燥して淡黄色の固体を得た(49mg)。この固体をDMSO (1ml)およびメタノール(4ml)中に懸濁し、固体を濾過し、メタノールにより洗浄し、乾燥して淡黄色の固体を得た(44mg)。この固体を50/50ジクロロメタン／メタノールに懸濁し、フロリジルに予め吸収させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(10gカラム)により、ジクロロメタン中に0〜15％メタノールおよび0〜0.15％トリエチルアミンを含む溶媒勾配を用いて20分間溶離して精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(20.4mg)。  
LC/MS Rt 2.39分 m/z 378/380 [MH+]。
【０３２４】
実施例25. 4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化１００】
2009512669.tif 000110
【０３２５】
アセトニトリル(3ml)中の4-クロロ-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド(40mg)（例えば、中間物質14として調製したもの）に、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)アニリン(19mg、Fluorochemより入手可能)を加えて、混合物を窒素雰囲気下、80℃に週末の間加熱した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を質量分析に連結した分取HPLCにより精製して、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(12mg)。  
LC/MS Rt 2.76分 m/z 405 [MH+]。
【０３２６】
実施例26. 4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化１０１】
2009512669.tif 000111
【０３２７】
アセトニトリル(5ml)中の4-クロロ-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド(150mg)（例えば、中間物質14として調製したもの）にピリジン塩酸塩(86mg、Aldrichより入手可能)および5-フルオロ-3-ピリジンアミン二塩酸塩(108mg、Matrix Scientific；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1998), (10), 1705-1713をも参照されたい)を加えて、混合物を80℃で、LCMSにより出発物質が観察されなくなるまで加熱した後、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を質量分析に連結した分取HPLCにより精製して、表題の化合物を白っぽい固体として得た(17mg)。  
LC/MS Rt 2.37分 m/z 376 [MH+]。
【０３２８】
同様にして、4-クロロ-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド(中間物質14)から次の化合物を調製した。
【化１０２】
2009512669.tif 000112
【表５】
2009512669.tif 000113
【０３２９】
実施例29. 4-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化１０３】
2009512669.tif 000114
【０３３０】
アセトニトリル(8ml)中の4-クロロ-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド(150mg)（例えば、中間物質14として調製したもの）に、2,3-ジフルオロアニリン(65mg、Aldrichより入手可能)を加えて、混合物を80℃に3時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣にジエチルエーテル(〜10ml)を加えて粉砕し、沈殿を濾過により収集した。固体を質量分析に連結した分取HPLCにより精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た(12mg)。  
LC/MS Rt 2.74分 m/z 393 [MH+]。
【０３３１】
実施例30. 4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化１０４】
2009512669.tif 000115
【０３３２】
アセトニトリル(5ml)中の4-クロロ-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド(120mg)（例えば、中間物質14として調製したもの）に、3-クロロ-2-フルオロアニリン(58mg、Aldrichより入手可能)を加えて、混合物を80℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を窒素気流下で蒸発させた。残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、沈殿を濾過により収集した。固体を質量分析に連結した分取HPLCにより精製し、目的の質量を含有するフラクションを合わせ、溶媒を40℃の窒素気流下で蒸発させて、黄色の固体を得た。固体を10gスルホン酸イオン交換カートリッジ(Isolute、SCX)に載せた。カートリッジをメタノールにより洗浄した後、メタノール中の2Mアンモニアにより溶離して、溶媒を蒸発させた。残渣を質量分析に連結した分取HPLCにより精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た(20mg)。  
LC/MS Rt 2.86分 m/z 409 [MH+]。
【０３３３】
実施例31. 4-[(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化１０５】
2009512669.tif 000116
【０３３４】
アセトニトリル(5ml)中の4-クロロ-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド(100mg)（例えば、中間物質14として調製したもの）に7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-アミン(50mg)（例えば、中間物質50として調製したもの）を加えて、混合物を80℃に6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を質量分析に連結した分取HPLCにより精製した。残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、沈殿を集めて表題の化合物を黄色の固体として得た(24mg)。  
LC/MS Rt 2.75分 m/z 417 [MH+]。
【０３３５】
実施例32. 4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化１０６】
2009512669.tif 000117
【０３３６】
アセトニトリル(8ml)中の4-クロロ-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド(150mg)（例えば、中間物質14として調製したもの）に3,5-ジフルオロアニリン(65mg、Aldrichより入手可能)を加えて、混合物を80℃に90分間加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、得られた沈殿を濾過により収集した。固体を質量分析に連結した分取HPLCにより精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た(15mg)。  
LC/MS Rt 2.79分 m/z 393 [MH+]。
【０３３７】
実施例34. 6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
【化１０７】
2009512669.tif 000118
【０３３８】
N,N-ジメチルホルムアミド(30ml)中の6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(0.385g)（例えば、中間物質79として調製したもの）にオキソン(1.23g)を加えて、混合物を室温で18時間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液を激しく撹拌しながら加えた。形成した沈殿を濾過により収集して、水によりよく洗浄した後、少量のジクロロメタン、最後にジエチルエーテルにより洗浄して、表題の化合物を得た(0.242g)。  
LC/MS Rt 2.69分 m/z 418 [MH+]。
【０３３９】
実施例35. 4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
【化１０８】
2009512669.tif 000119
【０３４０】
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルチオ)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド塩酸塩(0.09g)（例えば、中間物質61として調製したもの）のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液をアミノプロピルSPEカートリッジ(1g)に載せ、N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)により溶離した。溶液を撹拌し、オキソン(0.271g)により2時間処理した。混合物に10％亜硫酸ナトリウム溶液(20ml)を加えて反応を止め、ジクロロメタン(20ml)により抽出した。有機層を疎水性フリットにより分離し、窒素気流下で蒸発乾固させて、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.059g; 66％)。  
LC/MS Rt 2.61分 m/z 406 [MH+]。
【０３４１】
実施例36. 6-(エチルスルホニル)-8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド
【化１０９】
2009512669.tif 000120
【０３４２】
6-(エチルチオ)-8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-シンノリンカルボキサミド(0.05g)（例えば、中間物質71として調製したもの）のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液をアミノプロピルSPEカートリッジ(2g)に載せ、N,N-ジメチルホルムアミド(〜4ml)により溶離した。得られた溶液をオキソン(0.17g)により処理し、室温で22時間攪拌した。追加のオキソン(0.17g)を加えて、22時間撹拌を続けた。さらにオキソン(0.17g)を加えて、混合物を8時間攪拌し、10％亜硫酸ナトリウム溶液(20ml)を加えて反応を止め、ジクロロメタン(20ml)により抽出した。有機層を疎水性フリットにより分離し、減圧濃縮し、残渣を質量分析に連結した分取HPLCにより精製して、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.023g; 43％)。  
LC/MS Rt 2.36分 m/z 394 [MH+]。
【０３４３】
実施例37. 8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-シンノリンカルボキサミド
【化１１０】
2009512669.tif 000121
【０３４４】
8-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルチオ)-3-シンノリンカルボキサミド(37mg)（例えば、中間物質73として調製したもの）の無水N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中の懸濁液にオキソン(0.131g)を加えて、混合物を室温で45分間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム(15ml)を加えて、20分間撹拌を続けた。濃い黄色の沈殿を濾過により収集し、水(x3)により洗浄し、減圧乾燥した後、ジエチルエーテルにより洗浄した。固体をジクロロメタンによりスラリー化することにより濾過管から集めて、窒素気流下で蒸発乾固させて、黄色の固体を得た(0.0204g)。これには中間物質のスルホキシドが含まれていた。この固体をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に懸濁し、オキソン(0.02g)を加え、懸濁液を室温で2時間攪拌した。追加のオキソン(0.01g)を加え、1.5時間攪拌を続けた。混合物に飽和亜硫酸ナトリウム(10ml)を加えて反応を止め、15分間撹拌を続けた。混合物を濾過し、残渣を水、次いでジエチルエーテルにより洗浄し、減圧乾燥した。粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に懸濁し、さらにオキソン(0.045g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した後、室温で一晩放置した。混合物に飽和亜硫酸ナトリウムを加えて反応を止め、15分間撹拌し、ジクロロメタン(2x10ml)により抽出した。有機層を疎水性フリットにより分離し、蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体として得た(6.5mg)。  
LC/MS Rt 2.25分 m/z 380 [MH+]。
【０３４５】
実施例38. 4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド
【化１１１】
2009512669.tif 000122
【０３４６】
N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)中の4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-6-(エチルチオ)-8-メチル-3-シンノリンカルボキサミド(427mg、1.2mmol)（例えば、中間物質11として調製したもの）にオキソン(1.48g、2.4mM)を加え、混合物を室温で週末の間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液を加え、固体を濾過により収集し、水、次いでジエチルエーテルにより十分に洗浄し、減圧乾燥して表題の化合物を得た(0.275g)。  
LC/MS Rt 2.47分 m/z 389 [MH+]。
【０３４７】
実施例1は下記のスキームに従って調製することもできる。
【化１１２】
2009512669.tif 000123
【０３４８】
下記のスキームは前記の経路の修正であり、（例えば）大量の反応に適している。
【化１１３】
2009512669.tif 000124
【０３４９】
段階1 - 中間物質(b)
アントラシル酸(anthracilicacid)(200g、HCl溶液)の溶液を一塩化ヨウ素(257.6g、HCl溶液)の溶液に加えて、0〜10℃で30分〜2時間激しく撹拌する。温度を25〜35℃に上げて、4〜6時間維持する。混合物を濾過して、水(1400 ml x 3)により3回洗浄し、8〜12時間減圧乾燥する。
【０３５０】
段階2 - 中間物質(c)
中間物質(c) (315g)を1,4-ジオキサン(1890 ml)に加えて撹拌する。混合物を10〜15℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(286.51g)を30〜40分間かけて滴下する。これを10〜15℃で1.5〜2.5時間攪拌する。反応混合物を70℃よりも低い温度で減圧濃縮し、35〜45℃に冷却する。水(1575 ml)を加えて、混合物を30〜45℃で撹拌する。温度を25〜35℃に下げて、混合物を1〜2時間攪拌する。懸濁液を濾過して、水(630 ml)およびシクロヘキサン(1260 mlおよび472.5 ml)により洗浄し、8〜12時間減圧乾燥する。
【０３５１】
段階3〜4 - 中間物質(d)
中間物質(c) (100g)およびTHF (1500 ml)を窒素雰囲気下で0〜5℃に冷却する。MeMgCl (2.1 ml、THF(606.31 ml)中)を2〜4時間かけて滴下する。反応混合物を10〜15℃に温めて、そのまま3時間維持した後、水(200 ml)中の砕いた氷(800g)に、0〜10℃でゆっくりと加える。33〜35％ HCl (180 ml)を水(820 ml)中に加えたものを加えることによりpHを2〜3に調節する。次に、反応混合物を酢酸エチルにより抽出した後、これを炭酸ナトリウム水溶液により洗浄する。酢酸エチル相を蒸発させて1〜2容に減少させ、イソプロパノール(2容)により処理する。次に、酢酸エチル／イソプロパノールとメタノールの間の溶媒交換をおこない、得られたメタノール溶液を水酸化ナトリウム水溶液により処理する。反応混合物を加熱還流し、室温に冷却した後、水により処理する。
【０３５２】
得られた懸濁液を30分〜1時間攪拌し、濾過し、水(500 ml x 2)により洗浄する。湿った固まりを60〜70℃で10〜15時間乾燥する。
【０３５３】
段階5 - 中間物質(e)
中間物質(d) (100g)、THF (500 ml)および水(70 ml)を-5〜0℃に冷却する。濃HCl (33〜37％)(150 ml)をゆっくりと加える。冷却した亜硝酸ナトリウム溶液(30.1g、水(200 ml)中)をゆっくりと加えて、混合物を15〜45分間撹拌する。炭酸カリウム溶液(200g、水(1400 ml)中)を25〜30℃でピロリジン(51.7g)に加えて、2つの溶液を-5〜0℃で混合する。
【０３５４】
混合物を-10〜0℃で60〜90分間撹拌する。THFを50〜55℃で減圧蒸発させ、反応混合物を25〜30℃に冷却して、25〜35℃で30分〜1時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、水、トルエンおよびヘキサンにより洗浄する。生成物を収集し、50〜55℃で6〜7時間減圧乾燥する。
【０３５５】
段階6 - 中間物質(f)
ジエチルカーボネート(165g)、THF (300 ml)およびカリウムtert-ブトキシド(94.3g)を、窒素雰囲気下、70〜75℃に加熱する。中間物質(e) (100g、THF (700 ml)中)を加えて、混合物を1〜2時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム(70g)の水(700ml)溶液に加える。反応混合物を15〜25℃で10〜15分間撹拌した後、酢酸エチルにより抽出する。酢酸エチル抽出物をNaCl水溶液により洗浄する。次に、連続蒸留およびトルエンの添加により、酢酸エチルとトルエンの間の溶媒交換をおこなう。次に、トルエン溶液を室温に冷却し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンにより処理して懸濁液を生成する。懸濁液を0〜5℃に冷却し、濾過し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンにより洗浄し、収集して45〜50℃で6〜8時間減圧乾燥した。
【０３５６】
段階7 - 中間物質(g)
トリフルオロ酢酸(79.9g)およびDCM (30 ml)を0〜5℃に冷却する。中間物質(f) (100g、DCM (300 ml)中)をゆっくりと加えて、0〜5℃で1〜2時間攪拌する。反応混合物を40〜45℃で蒸発させ、25〜35℃に冷却し、水(500 ml)を15〜20分間かけて加える。得られた懸濁液を1〜2時間攪拌し、濾過し、水(200 ml x 2)により洗浄する。湿った固まりを60〜70℃で8〜10時間乾燥する。
【０３５７】
段階7〜9 中間物質(h)
KOH (37.53g、H20 (200 ml)中)を中間物質(g) (100g)およびトルエン(1500 ml)に、25〜35℃で10〜15分間かけて加える。ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1g)を加えて、温度を110℃に1〜2時間上げ、溶媒を蒸発させ、反応混合物を90〜100℃に冷却する。トルエン(1500 ml)を加えて、溶媒を蒸発させる。塩化チオニル(830.49g)およびジメチルホルムアミド(30 ml)を加えて、温度を85〜90℃に上げ、そのまま3〜4時間維持した後、混合物を-5〜-10℃に冷却し、アンモニア水溶液(5000 ml)に1〜2時間かけて加える。
【０３５８】
得られた懸濁液を1〜2時間攪拌し、濾過し、水(2000 ml x 3)により洗浄する。35〜45℃で8〜10時間減圧乾燥し、粗生成物をアセトン(100 ml)およびジイソプロピルエーテル(400 ml)中に再懸濁し、5〜10℃で30〜60分間撹拌した後、濾過し、ジイソプロピルエーテルにより洗浄する。
【０３５９】
得られた生成物を30〜35℃で4〜7時間乾燥する。
【０３６０】
段階10 - 中間物質(i)
アセトニトリル(750 ml)中の中間物質(h)(25g)を55〜60℃に加熱する。3-アミノベンゾニトリル(9.4g)のアセトニトリル(500 ml)溶液を、55℃で2〜3時間かけてゆっくりと加える。反応混合物を14〜16時間55〜65℃に維持し、分析により反応が完了したことを確認した後、25〜35℃に冷却する。得られた懸濁液を濾過した後、250 mlの水に再懸濁する。懸濁液を濾過した後、予め調製したトリエチルアミン(15 ml)の水(250 ml)溶液にもう一度再懸濁し、15〜20分間撹拌する。懸濁液を濾過し、625 mlの水により、または洗浄液のpHが7〜8を示すまで、洗浄する。生成物を収集し、60〜70℃で8〜10時間減圧乾燥する。
【０３６１】
段階11
中間物質(i) (5g)、DMSO (25ml)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(2.4g)を130〜140℃で8〜9時間攪拌しながら加熱する。反応混合物を25〜35℃に冷却し、250 mlの水を加える。次に、得られた懸濁液を20〜30分間撹拌した後、濾過し、水により洗浄する。粗生成物をDMSO (65 ml)に懸濁し、温度を60〜70℃に上げる。イソプロピルアルコール(65 ml)を滴下して固体の生成物を沈殿させる。次に、温度を35〜40℃に下げて、懸濁液を20〜30分間撹拌し、濾過し、水(2 x 100ml)およびイソプロピルアルコール(2 x - 50mlおよび30 ml)により洗浄する。生成物を60〜70℃で8〜10時間乾燥する。
【国際調査報告】
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