(57)【要約】  式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２の一方は、ハロゲンにより置換されているチエニルであり、Ｒ１およびＲ２の他方は置換されているフェニルであり、ここで、置換基は特許請求の範囲で定義する通りであり、但し、フェニル基は、少なくともシアノ、カルボキシまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル基により置換されている）は、ＣＣＲ９活性の阻害剤であり、治療的処置に有用である。【化１】2009520736.tif 000010
2009520736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009520736.tif 000009
［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は、ハロゲンにより置換されているチエニルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はフェニルであり、ここで、フェニルは、
−（Ｃ１−６）アルキル、
−ハロ（Ｃ１−４）アルキル、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、
−（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）、
−（Ｃ６−１２）アリールオキシ、
−ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、
−（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、
−カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、
−シアノ、または
−ハロゲン、
の１個またはそれ以上により置換されており、
但し、フェニルは、少なくともシアノ、カルボキシまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルにより置換されている］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、（メチル）（シアノ）フェニル、（トリフルオロメトキシ）（シアノ）フェニルまたは（クロロ）（シアノ）フェニルであり、そして、Ｒ２が、クロロチエニル、ビス−クロロチエニルまたは（クロロ）（ブロモ）チエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−アミド、
４,５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−アミド、
４,５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
４,５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−アミド、
４−ブロモ−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
４−ブロモ−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、および、
２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−アミド
からなる群から選択される、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（シアノフェニル）−ハロチエニルスルホンアミド。
【請求項５】
塩の形態の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置用の薬剤を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物、または、請求項７に記載の医薬組成物を含み、さらに第２の薬物物質を含む、医薬的組合せ。
【請求項１０】
ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置方法であって、そのような処置を必要としている対象に、治療的有効量の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物、または、請求項７に記載の医薬組成物を、場合により第２の薬物物質と組み合わせて、投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ９活性の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
元々は胸腺で発現されるケモカイン（ＴＥＣＫ）として記載されたＣＣケモカインリガンド２５（ＣＣＬ２５）は、ＣＣケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）を介するシグナル伝達により、小腸へのＴ細胞の指向（homing）において重要な役割を果たす。ＣＣＬ２５は、小腸において、特に上皮陰窩において、構成的に発現され、一方、結腸および他の粘膜表面においては弱く発現されるか、または、全く発現されない。ＣＣＲ９は、ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５についての唯一の既知の受容体である。ＣＣＲ９の発現は、末梢Ｔリンパ球が小腸を指向する能力と強く相関する。腸管上皮内リンパ球（ＩＥＬ）および固有層Ｔリンパ球（ＬＰＬ）の大部分はＣＣＲ９＋であり、一方、血液中で循環しているＴ細胞の大幅に低い割合がＣＣＲ９＋である。末梢血に見られるＣＣＲ９＋Ｔ細胞は、ほぼ全て、腸管指向性受容体α４β７を示す。ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５に対する抗体によるＣＣＲ９の遮断は、Ｔリンパ球の小腸への指向を有意に阻害する。加えて、ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５およびＣＣＲ９＋ＬＰＬの大腸よりも小腸における厳密な局在化があり、このことは、胃腸管の異なる区域におけるリンパ球リクルートの弁別的メカニズムを示唆する。
【０００３】
また、研究は、炎症のある腸粘膜でのＴリンパ球−内皮相互作用におけるＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５の役割も示唆した。ＴＮＦα刺激後のＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５発現の増加および小腸粘膜へのＬＰＬ接着の増強がある。ＣＣＲ９の脱感作または抗−ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５は、リンパ球の小腸微小血管へのリクルートを減ずることができた。故に、ＣＣＬ２５−ＣＣＲ９相互作用の遮断の標的化は、免疫が介在する疾患、例えば、腸の障害、例えば自己免疫および炎症性疾患または症状において、効果的な治療的処置を提供し得る。Ｔリンパ球（Ｔ細胞）の小腸および結腸への浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、リウマチ性関節炎、クローン病および例えば潰瘍性直腸炎を含む潰瘍性大腸炎を含むヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理と特異的に結びつけられてきた。ＣＣＲ９が介在すると記載された疾患には、また、例えば、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植により発生するか、または媒介される障害および疾患、例えば、移植片拒絶、および癌、例えば白血病（急性リンパ球性白血病）、固形腫瘍、胸腺腫、胸腺癌が含まれる。
【発明の開示】
【０００４】
この度、ＣＣＲ９阻害剤としての驚異的な活性を示す化合物が見出された。
ある態様では、本発明は、式
【化１】
2009520736.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は、ハロゲンにより置換されているチエニルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はフェニルであり、ここで、フェニルは、
−（Ｃ１−６）アルキルなどのアルキル、例えばメチル、ｔｅｒｔ.ブチル、
−ハロ（Ｃ１−４）アルキルなどのハロアルキル、例えばＣＦ３、
−（Ｃ１−４）アルコキシなどのアルコキシ、
−（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）などのアリールアルコキシ、例えばベンジルオキシ、
−（Ｃ６−１２）アリールオキシなどのアリールオキシ、例えばフェノキシ、
−ハロ（Ｃ１−４）アルコキシなどのハロアルコキシ、例えばＯＣＦ３、
−（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、
−カルボキシ、
−シアノ、
−ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、
の１個またはそれ以上により置換されており、
例えば、但し、フェニルは、少なくともシアノ、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニル、例えば（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルにより置換されており、例えば、フェニルはシアノにより置換されている］
の化合物を提供する。
チエニルは、チエン−２−イル、チエン−３−イルを含む。
【０００５】
他の態様では、本発明は、式中、Ｒ１およびＲ２の一方がハロゲン化チエニルであり、Ｒ１およびＲ２の他方がフェニルであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、
−（メチル）（シアノ）フェニル、例えば２−メチル−４−シアノフェニル、
−（トリフルオロメトキシ）（シアノ）フェニル、例えば２−トリフルオロメトキシ−４−シアノフェニル、
−（クロロ）（シアノ）フェニル、例えば２−シアノ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、
−クロロチエニル、例えばジクロロチエニルを含む、例えば５−クロロチエン−２−イル、４,５−ジクロロチエン−２−イル、２,５−ジクロロチエン−３−イル、
−（クロロ）（ブロモ）チエニル、例えば（ジクロロ）（ブロモ）チエニルを含む、例えば、２,５−ジクロロ−４−ブロモ−チエン−３−イル
である、式Ｉの化合物を提供する。
【０００６】
好ましくは、Ｒ１はフェニルである。好ましくは、Ｒ２はハロゲン化チエニルである。好ましくは、フェニルは、上記定義の通りに置換されており、チエニルは、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒを含むハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒにより置換されている。
【０００７】
他の態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、
−（メチル）（シアノ）フェニル、例えば２−メチル−４−シアノフェニル、
−（トリフルオロメトキシ）（シアノ）フェニル、例えば２−トリフルオロメトキシ−４−シアノフェニル、
−（クロロ）（シアノ）フェニル、例えば２−シアノ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル
であり、そして、
Ｒ２が、
−クロロチエニル、例えばジクロロチエニルを含む、例えば５−クロロチエン−２−イル、４,５−ジクロロチエン−２−イル、２,５−ジクロロチエン−３−イル、
−（クロロ）（ブロモ）チエニル、例えば（ジクロロ）（ブロモ）チエニルを含む、例えば２,５−ジクロロ−４−ブロモ−チエン−３−イル
である、
式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物中、各々の単一の定められた置換基は、例えば定められた各々の他の置換基から独立して、好ましい置換基であり得る。
【０００９】
他の態様では、本発明は、
１. ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−アミド、
２. ４,５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−アミド、
３. ４,５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
４. ４,５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−アミド、
５. ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−アミド、
６. ４−ブロモ−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
７. ４−ブロモ−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−アミド、
８. ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
９. ２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、および
１０. ２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−アミド
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１０】
他の態様では、本発明は、Ｎ−（シアノ−フェニル）−ハロチエニル−スルホンアミドを提供し、例えば、ここで、ハロチエニルは、例えば１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されているチエニルである。
【００１１】
本発明により提供される化合物を、以後、「本発明の（による）化合物」と称する。本発明の化合物には、任意の形態、例えば、遊離形、塩の形態、溶媒和物の形態および塩および溶媒和物の形態の化合物が含まれる。
【００１２】
他の態様では、本発明は、塩の形態の本発明の化合物を提供する。
そのような塩には、好ましくは、医薬的に許容し得る塩が含まれるが、医薬的に許容し得ない塩も、例えば製造／単離／精製の目的で含まれる。
【００１３】
本発明は、任意の異性体および任意の異性体混合物の本発明の化合物を含む。本発明はまた、互変体が存在できる場合、本発明により提供される化合物の互変体も含む。
【００１４】
他の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法を提供し、それは、
ａ.式
Ｒ１−ＮＨ２      ＩＩ
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである）
の化合物を、式
Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ２      ＩＩＩ
（式中、Ｒ２は上記定義の通りである）
の化合物と反応させること、および、
ｂ）反応混合物から得られる式Ｉの化合物を単離すること、
の各段階を含む。
【００１５】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの中間体（出発物質）において、官能基は、存在する場合、場合により、保護形態または塩形態（塩を形成する基が存在する場合）であってもよい。保護基は、場合により存在し、例えば常套法に従い、例えばそれと同様に、適当な段階で除去され得る。
【００１６】
かくして得られる本発明の化合物は、本発明の他の化合物に変換され得る。例えば、遊離形で得られる本発明の化合物を、本発明の化合物の塩に変換し得、その逆も可能である。
【００１７】
上記の反応はアミンスルホニル化反応であり、適切に、例えば常套法と同様に、または、本明細書に記載の通りに、実施し得る。
【００１８】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの中間体（出発物質）は、知られているか、常套または本明細書に記載の方法に従い、例えばこれらと同様に、製造し得る。
【００１９】
本明細書に記載の化合物は、例えば、本発明の化合物および式ＩＩおよびＩＩＩの中間体は、適切に、例えば常套法に従い、例えばそれと同様に、例えば本明細書で特定する通りに、製造し得る。
【００２０】
Ｎ−（シアノ−フェニル）−チエニルスルホアミドは、例えば、シアノアニリンをチエニル−スルホニルクロリドと反応させることにより入手し得る。
【００２１】
例えば、式Ｉの化合物におけるフェニルがカルボキシで置換されている場合、例えば対応するアルコキシカルボニル誘導体を得るためのエステル化による式ＩＩの化合物中の該カルボキシ基の保護は、選択肢であり得る。アリールがアルキルカルボニルオキシにより置換されている式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させ、アリールがアルコキシカルボニルにより置換されている式Ｉの化合物を入手し得、かくして得られるカルボン酸エステルを鹸化して、アリールがカルボキシで置換されている対応する式Ｉの化合物を入手し得る。
【００２２】
例えば式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は薬理活性を示し、従って、医薬として有用である。本発明の化合物は、
−シンチレーションプロキシミティー（Scintillation proximity）アッセイ (SPA ASSAY)
−Eu-GTP-BINDING ASSAY 
−カルシウム流動化アッセイ（FLIPR ASSAY)
において、例えば、常套の条件下、例えば本明細書に記載の条件下、例えばナノモル濃度から低いマイクロモル濃度の範囲のＩＣ５０で、用量依存的阻害を示す。
【００２３】
炎症性腸疾患の処置における活性は、例えば炎症性腸疾患のＳＣＩＤマウスモデルにおいて測定される。
【００２４】
シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）
ＳＰＡの原理
ケモカインは、標的細胞上の７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してそれらの作用を媒介する。ＧＰＣＲに結合するリガンドは、α、βおよびγサブユニットからなるヘテロ三量体Ｇタンパク質において、ＧＴＰ／ＧＤＰ交換を刺激する。アゴニストと結合したＧＰＣＲは、ＧＤＰのα−サブユニットからの解離を触媒することにより、グアニンヌクレオチドサイクルを開始させ、内在性ＧＴＰの結合およびβγ複合体の解離を可能にする。Ｇα−ＧＴＰおよびＧβγサブユニットは、各々アデニル酸シクラーゼ、ホスホリパーゼＣおよびイオンチャネルなどのエフェクターを活性化できる（例えば、Neer EJ, Cell; 80:249-57 (1995) 参照）。Ｇα−ＧＴＰは、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する内因性のＧＴＰアーゼ活性により不活性化され；続いて、ＧＤＰを含有するＧタンパク質は、次の活性化サイクルに利用可能となる。この過程を、５'−Ｏ−（３−［３５Ｓ］チオホスフェート（［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ）などの加水分解耐性ＧＴＰアナログの、関心のある受容体を含有する細胞膜への結合を測定することにより、インビトロで監視できる。ＧＴＰγＳシンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）は、ＴＥＣＫによるＣＣＲ９の活性化を監視するための有用な機能アッセイであると示されている。
【００２５】
ＳＰＡは、幅広い生物学的過程を迅速かつ高感度にアッセイするための、均質かつ多用途のアッセイ技術である。このアッセイ様式は、分離段階を必要とせず、自動化し易い。受容体を有する膜を、糖タンパク質部分を介して蛍光麦芽アグルチニン被覆ビーズ (Amersham Bioscience, #RNPQ 0001）に結合させる。一度固定されると、受容体は十分にビーズに近接し、アゴニストを結合したＧＰＣＲがグアニンヌクレオチドサイクルを開始するならば、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（Amersham Bioscience, # SJ1308）が膜に結合できる。この放射性分子は十分に近接して保たれ、減衰粒子がビーズ内のシンチラントを刺激して光を放射させることができ、次いで、ＰＭＴをベースとするシンチレーションカウンターでそれを検出する。結合していない放射性リガンドは、ビーズから遠すぎてエネルギーを移動させられず、従って検出されない。
【００２６】
細胞および細胞培養
ヒトＣＣＲ９受容体を形質移入されたマウスのプレ−Ｂ−細胞３００−１９を、細胞培養フラスコ（１６２ｃｍ２の細胞培養フラスコ中、細胞懸濁液１００−ｍｌ）中、懸濁培養で、３７℃で、５％ＣＯ２を含有する加湿大気中、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０.１ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（４.５ｍＭの最終濃度に）、１０％ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０.０５μＭ２−メルカプトエタノール、１.５μｇ／ｍｌピューロマイシンおよび２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で増殖させる。細胞は、〜１２回の植え継ぎにわたり、膜調製に使用可能である（即ち、ＣＣＲ９受容体密度は、許容し得るほど十分に高い）。ＣＣＲ９の発現は、Alexa Fluor 647-結合マウス抗ヒトＣＣＲ９抗体を使用して、ＦＡＣＳ分析により監視する。ＣＣＲ９発現は、Alexa Fluor アイソタイプ対照に対して、ＦＡＣＳで５０％以上の陽性細胞であるべきである。概算として、１０ｘ１０５細胞／ｍｌの培養物を、１：３０−１：５０希釈を使用して分割し、２−３日後にその開始細胞密度に到達させることができる（撹拌フラスコ培養では、〜４−５日）。細胞を８−１０ｘ１０５細胞／ｍｌの密度で、３００−１０００ｇ、１０分間の遠心分離により回収する。一般的に、細胞を培養および拡大し、約１ｘ１０１０個の細胞をもたらす。合わせた細胞ペレットを冷ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含まない）で１回洗浄し、冷たいメンブレンバッファー中でピペッティングすることにより約２ｘ１０８細胞／ｍｌで再懸濁し、ドライアイスで凍結し、−８０℃で保存する。
【００２７】
メンブレンバッファー
メンブレンバッファーｐＨ＝７.５（１０００ｍｌ）：７.５ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭショ糖、濾過滅菌、＋４℃で保存
【００２８】
ホモジナイゼーション（homogenization）バッファー（５０ｍｌ）：
メンブレンバッファー４５ｍｌ＋１０％グリセロール
【００２９】
膜の調製
細胞懸濁液を頑丈なチューブにピペットで入れ、各液をホモジナイズする。ホモジネートを遠心管に移し、１０００ｇで１０分間遠心分離する。上清を回収する。新しいメンブレンバッファー２０ｍｌを各ペレットに加え、もとの頑丈なチューブに移し、もう一度ホモジナイズおよび遠心分離する。上清を回収する。合わせた上清を４００００ｇで３０分間遠心分離する。冷たいホモジナイゼーションバッファー３ｍｌ中で、Dounce ホモジナイザーで各ペレットを再懸濁する。均質な懸濁液のタンパク質濃度を測定する（BIO RAD アッセイ、ＢＳＡを参照）。Bradford 法 (Microassay Procedure)。概算として、１ｘ１０１０個の細胞は、タンパク質１０−２０ｍｇの膜の収量をもたらす。アリコートを−８０℃で保存する。
【００３０】
化合物の試験のために最適化されたバッファーおよび溶液
ＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファー：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、５０μｇ／ｍｌ ＢＳＡ
２.５Ｘアッセイバッファー：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、５０μｇ／ｍｌ ＢＳＡ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５μＭ ＧＤＰ、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、３７５μｇ／ｍｌサポニン
ＴＥＣＫ：ＧＴＰ結合アッセイのために、０.１％ＢＳＡを含むＰＢＳでＴＥＣＫの希釈物を調製し、２０倍のＴＥＣＫ溶液を得る。化合物の試験のために、７.４μＭの濃度のＴＥＣＫを使用し、反応における最終濃度０.３７μＭを得る。
化合物の希釈：試験化合物をアッセイ中の最終濃度の最高１００倍でＤＭＳＯに溶解する。これらの濃縮化合物溶液の連続希釈をＤＭＳＯ中で作成し、それをＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファー中に５倍希釈し、ＤＭＳＯ濃度２０％（ｖ／ｖ）の２０ｘ−濃縮化合物溶液を生成させる。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％（ｖ／ｖ）である。
膜の希釈：使用前に、膜（２.４ｍｇ／ｍｌストック；バッチＣＣＲ９−１）を、ＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーに希釈し、６０μｇ／ｍｌとする。５０μｌのこの膜を各ウェルに添加する。（膜バッチＣＣＲ９−１について、３μｇ／ウェルの最終アッセイ濃度）。
化合物を試験するための最終アッセイ条件：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、５０μｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＧＤＰ、１５０μｇ／ｍｌサポニン、０.３７μＭ ＴＥＣＫおよび３μｇ／ウェルの膜。
【００３１】
アッセイプロトコール
タイムゼロ様式でアッセイを実施する。それは、試験サンプル、膜、放射性リガンドおよびビーズの、事前のインキュベーションを行わない別々の添加としての連続的添加を含む。
簡潔に述べると、アゴニストおよび化合物の存在下で、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳおよびシンチレーションビーズと共に、１時間、室温で、振動ミキサー上で膜をインキュベートする。液体操作ロボットを使用して、以下の試薬を９６ウェルの White&Clear Isoplate (Wallac, #1450-515) に以下の順序で送り出す：
４０μｌアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１μＭ ＧＤＰ、１０μｇ／ｍｌサポニン、５０μｇ／ｍｌ ＢＳＡ）
１０μｌアゴニストのヒトＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５、２５μｇ／ｍｌ（R&D Systems, #334-TK-025)
１０μｌ５０％ＤＭＳＯ中のサンプル
５０μｌ膜、アッセイバッファー中６０μｇ／ｍｌ
５０μｌ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、アッセイバッファー中１ｎＭ
４０μｌビーズ懸濁液、１８.７５ｍｇ／ｍｌアッセイバッファー。
インキュベーション後、プレートを５分間１０００ｘｇで遠心分離し、MicroBeta Counter (EG&G Wallac) で、ParaLux SPA 計数モードで計数する。
【００３２】
データ分析
Excel fit 4.0 ソフトウェアパッケージ (Microsoft）でデータ分析を実施する。アッセイの実験ウィンドウの品質を決定するために、対照データ（基底値および刺激時の値）のみを使用してＺ'係数を算出する。このアッセイのために、Ｚ'は０.７３と見積もられ、それは、バンドの大きい分離と総合的に優れたアッセイの品質を示す。
【００３３】
Eu-GTP BINDING ASSAY
Eu-GTP BINDING ASSAYの原理
非放射性の加水分解不可能なユーロピウム標識ＧＴＰアナログであるＥｕ−ＧＴＰを使用する、Ｇ−タンパク質の活性化を測定する時間分解蛍光測定法
材料
ＲＰＭＩ １６４０培地（粉末から調製、Gibco #074-01800）
ペニシリン／ストレプトマイシン溶液、液体（Gibco #15140-122）
ＦＢＳ（認定されたもの、Gibco [#16000] から入手し、その後加熱により非動化)
ピルビン酸ナトリウム（Gibco #11360-039)
ピューロマイシン（選択マーカーとして使用; Sigma #P-8833)
完全プロテアーゼ阻害剤 (Roche #1697498) 
Alexa Fluor 647−結合マウス抗ヒトＣＣＲ９抗体（Pharmingen #557975)
Alexa Fluor 647−結合ＩｇＧ２ａアイソタイプ対照（BD Pharmingen #557715)
ＴＥＣＫ（ａａ２４−１５０−ｈｉｓ６、BMP Tool Protein Data base #BTP04-005213、−８０で保存したＴＥＣＫ保存溶液のアリコート（５ｍｇ／ｍｌ；〜３５０μＭ）
ＢＳＡ（Roche Diagnostics GmbH #775827)
Ｅｕ−ＧＴＰ（Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland; 製品コード: AD0260) 、キットは以下の成分を含有する：
Ｅｕ−ＧＴＰ（１.６５ｎｍｏｌ）凍結乾燥したＥｕ−ＧＴＰを蒸留水で再構成し、Ｅｕ−ＧＴＰ濃度１０μＭとする。再構成したＥｕ−ＧＴＰのアリコートを−２０℃で保存した。
ＧＤＰ（２.３μｍｏｌ）
凍結乾燥したＧＤＰを蒸留水で再構成し、ＧＤＰ濃度２ｍＭとする。再構成したＧＤＰのアリコートを−２０℃で保存した。
VICTOR2（商標） V Multilabel Counter (Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland)
MultiScreen Vacuum Manifold (Millipore #MAVM 096OR)
【００３４】
細胞および細胞培養
本明細書で「シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）」の「細胞および細胞培養」に記載の通りに実施する。
【００３５】
メンブレンバッファーおよびホモジナイゼーションバッファー
本明細書で「シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）」の「メンブレンバッファーおよびホモジナイゼーションバッファー」に記載の通りに実施する。
【００３６】
膜の調製
本明細書で「シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）」の「膜の調製」に記載の通りに実施する。
【００３７】
化合物の試験のために最適化されたバッファーおよび溶液
本明細書で「シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）」の「化合物の試験のために最適化されたバッファーおよび溶液」に記載の通りに実施する。
【００３８】
Ｅｕ−ＧＴＰについて：Ｅｕ−ＧＴＰ保存溶液を、使用前にＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファー中で１００ｎＭに希釈する。ＧＴＰ洗浄溶液：１０ＸＧＴＰ洗浄溶液を蒸留水で１：１０に希釈し、氷上で冷却する。
【００３９】
化合物の試験のためのＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイのプロトコール
Acro-Well フィルタープレート中、最終体積１００μｌでＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイを実施する。アッセイの成分を、以下の順序でウェルに添加する：
アッセイバッファー（２.５Ｘ）４０μｌを各ウェル（ウェルＢ２ないしＧ１２）に添加する。ＴＥＣＫ（７.４μＭ）５μｌを列２−１１のウェルに添加し、アッセイにおけるＴＥＣＫの最終濃度は、０.３７μＭとなる。０.１％ＢＳＡ５μｌを列１２のウェルに添加し、それは、基底の対照として働く。各化合物濃縮物（２０％ＤＭＳＯ中、最終濃度の２０倍）５μｌを、トリプリケートで列３−１１（即ち、各濃度につき３個のウェル）で添加する。２０％ＤＭＳＯ５μｌを、各々刺激および基底の対照である列２および１２のウェルに添加する。全ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１％（ｖ／ｖ）である。５０μｌの膜（３μｇ／サンプル）を全てのウェルに添加し、マイクロタイタープレートシェーカー (MS1 Minishaker）上、８００ｒｐｍで短時間混合する。軌道（orbital）プレートシェーカー（ＭＴＳ２／４デジタルマイクロタイターシェーカー）上、３００ｒｐｍでゆっくりと振盪しながら、プレートを３０分間インキュベートする。１００ｎＭ Ｅｕ−ＧＴＰ １０μｌ／ウェルを添加し、最終濃度１０ｎＭとする。環状プレートシェーカー上、３００ｒｐｍでゆっくりと振盪しながら、プレートをさらに３０分間インキュベートする。真空濾過により反応を停止し、フィルタープレートを真空濾過により氷冷ＧＴＰ洗浄バッファー３００μｌ／ウェルで２回洗浄する。フィルターに残ったＥｕ−ＧＴＰを、VICTOR2（商標）V Multilabel Counter （３４０ｎｍ励起／６１５ｎｍ発光、０.４ｍｓ遅延、０.４ｍｓウィンドウ）で、洗浄段階の後、３０分以内に測定する。
【００４０】
表Ａ（プレートの配置）
【表１】
2009520736.tif 000004
【００４１】
データ分析
アゴニスト刺激に起因する実際のＥｕ−ＧＴＰ結合シグナル（＝ａ）を、基底の結合（＝ｂ）と比較し、最後の結果は、基底の結合に対する百分率として算出する［基底に対する百分率＝（ａ／ｂｘ１００）−１００］。
【００４２】
各試験化合物について、上記の基底結合を超える算出されたパーセント刺激についての用量応答曲線を、Excel追加プログラムXLfitTM (ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK) を使用して、４パラメーターのロジスティック方程式にフィットさせる (Model 205)：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））
式中、ｘは、濃度の値であり、ｙは、Ｘ値に対応する上記基底結合を超えるパーセント刺激である：
Ａ：曲線の底値のプラトー、Ｂ：曲線の最高値のプラトー、Ｃ：曲線の中央でのｘ値（即ち、最高値と底値の中間）、Ｄ：傾きの係数 (Hill 係数としても知られている)。
【００４３】
このアッセイのＩＣ５０は、ＴＥＣＫを含有する溶媒対照と刺激無しの溶媒対照の中間点として定義する。
Ｚ'値は、各実験について、対照データ（６個の基底値および６個の刺激時の値）のみを使用して算出する。全アッセイにおいて、Ｚ'値は、０.５６ないし０.７９で変動する。
【００４４】
他の態様では、本発明は、ＣＣＲ９阻害剤の同定方法における、ＳＰＡアッセイの使用または Eu-GTP BINDING ASSAY の使用を提供する。
ＳＰＡおよび Eu-GTP BINDING ASSAY は、本明細書に記載の通りに使用する。これらのアッセイの使用により同定され得るＣＣＲ９阻害剤には、抗体および化学的化合物、例えば低分子量化合物が含まれる。
【００４５】
カルシウム流動化アッセイ
ａ）カルシウム流動化アッセイの原理
ケモカイン受容体は、百日咳毒素（ＰＴＸ）感受性Ｇαｉタンパク質共役型７回膜貫通受容体である。数々の研究が、大抵のケモカインについて、複数の細胞タイプにおいて、細胞質ゾルの細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の上昇を含む様々なシグナル伝達経路の活性化を立証した。この方法は、蛍光測定イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して、カルシウム感受性蛍光染料を介して（［Ｃａ２＋］ｉレベルを測定することにより、インビトロで監視できる。ＦＬＩＰＲ技術を使用して測定されるＭＯＬＴ−４細胞における細胞内カルシウム流動は、ＣＣＲ９のＴＥＣＫによる活性化を監視するための有用な機能アッセイであると示される。
【００４６】
ｂ）細胞および細胞培養
ヒトＴ細胞白血病株ＭＯＬＴ−４を、American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) から入手した。ＭＯＬＴ−４細胞は、１０％ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０である培地中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を、ZLB Behring (Vienna, Austria) から２０％溶液として得る。
【００４７】
ｃ）カルシウム流動化アッセイのプロトコール
以下の溶液を調製する：
・ＨＰＳＳ：７.０１ｇＮａＣｌ、０.４ｇＫＣｌ、０.２ｇＭｇＳＯ４.７Ｈ２Ｏ、４.７６ｇＨＥＰＥＳ、２ｇグルコース。Ｈ２Ｏ（１Ｌ中）
・実用バッファー（ＷＢ）：６００ｍｌ ＨＰＳＳ＋０.９ｍｌ １Ｍ ＣａＣｌ２＋１２ｍｌ １Ｍ ＨＥＰＥＳ。
・％ＢＳＡ／ＷＢ：６０ｍｌＷＢ＋０.０６ｇ ウシ血清アルブミン (BSA; Sigma A7906)。
・プロベニシド（Probenicid）保存溶液：３５６ｍｇプロベニシド＋２.５ｍｌ １Ｎ ＮａＯＨ＋２.５ｍｌ ＷＢ。
・プロベニシドバッファー：３５０ｍｌ ＷＢ＋３.５ｍｌプロベニシド保存溶液
・Ｆｌｕｏ−４溶液：５０μｇ Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ＋０.０２５ｍｌ ＤＭＳＯ＋０.０２５ｍｌプルロニックＦ−１２７（Invitrogen/Molecular Probes # P3000MP; ＤＭＳＯ中２０％として供給される）。
・染料溶液：１０５ｍｌ培地＋１.０５ｍｌプロベニシド保存溶液＋２.１ｍｌ １Ｍ ＨＥＰＥＳ＋０.２１ｍｌ Ｆｌｕｏ−４溶液。
・ＴＥＣＫ：０.１％ＢＳＡ／ＷＢ中で調製
【００４８】
ＭＯＬＴ−４細胞を回収し、製造業者の指示に従いＦｌｕｏ−４／アセトキシメチルエステル（Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ）を負荷する（Invitrogen/Molecular Probes, Eugene, OR）。簡潔に述べると、細胞を、染料溶液中、６０分間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする（１ｘ１０７細胞／３ｍｌ）。続いて、細胞をプロベニシドバッファーで２回洗浄し、９６ウェルのアッセイプレート（透明底、黒色ポリスチレンプレート；Corning Costar #3603）に、２ｘ１０５細胞、０.０７５ｍｌ／ウェルにてピペットで加え、次いで、毎分１２００回転で３−４分間遠心分離し、プレートの底で細胞を均一に分布させる。プレートを、６０分間、暗所、室温（ＲＴ）でインキュベートし、細胞内ＡＭエステルを脱エステル化させる。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解し、これらのＤＭＳＯ保存溶液０.００６ｍｌを０.１９４ｍｌＷＢ（±ＨＳＡ）に希釈し、その後細胞プレートに注入する（０.０２５ｍｌ／ウェル）。暗所、室温で３０分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲ装置（Molecular Devices, Ismaning/Munich, Germany）を使用して、ＴＥＣＫの注入（少なくともＥＣ８０の近最大有効濃度を与える）後に、細胞内Ｃａ２＋流動を監視する。ベースラインの読み取りを、ＴＥＣＫの注入（０.０２５ｍｌ／ウェル）前に２５秒間集め（３.５秒間隔で）、続いて、ＴＥＣＫ注入後に１秒間隔で８０秒間集める。標準的な設定で蛍光の読み取りを実施し、下式を使用して全データを標準化する：
【００４９】
ｄ）算出
カルシウム応答＝［Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ］／Ｆｍｉｎ
［式中、Ｆｍａｘは、最大の蛍光応答を表し、Ｆｍｉｎは、最小（ベースライン）の蛍光を表す。各試験化合物について、カルシウム応答データの用量応答曲線を、Excel 追加プログラム XLfit（商標）(ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK) を使用して４−パラメーターのロジスティック方程式（モデル２０５）にフィットさせ、ＩＣ５０値を決定する。
【００５０】
本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて活性を示し、本発明の化合物は、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置において治療的活性を示しやすい。
ＣＣＲ９活性が介在し、ＣＣＲ９阻害剤により成功裏に処置されやすい障害には、例えば、ＣＣＲ９の活性が決定的または寄与的な役割を果たす障害、例えば、ＣＣＲ９のＣＣＬ２５への結合に関連する障害、例えば、対象においてＣＣＲ９が介在する白血球の指向により媒介される障害が含まれる。
本明細書で使用される障害には、疾患が含まれる。
【００５１】
ＣＣＲ９活性が介在する傾向がある障害には、例えば、以下のものが含まれる。
−炎症に関連する障害
例えば、（慢性）炎症性障害、気管支（例えば気管支炎を含む）、子宮頸部（例えば子宮頸部炎を含む）、結膜（例えば結膜炎）、食道（例えば食道炎）、心筋（例えば心筋炎）直腸（例えば直腸炎）、強膜（例えば強膜炎）、歯肉（骨を含む）、肺の炎症（肺胞炎）、気道（例えば気管支喘息などの喘息、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ））、炎症性皮膚障害（接触過敏症、アトピー性皮膚炎など）の炎症に関する障害；線維性疾患（例えば、肺線維症）、脳炎、炎症性骨溶解を含む、
【００５２】
−免疫系の症状に関連する障害
自己免疫障害などの免疫障害、例えば、グレーブス病、橋本病（慢性甲状腺炎）、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、変形性関節症、強皮症、ループス症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；敗血症、敗血症ショック、自己免疫性溶血性貧血（ＡＨＡ）、自己抗体により引き起こされる蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカインが介在する毒性、インターロイキン−２毒性、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、早期卵巣機能不全などの免疫が介在する不妊症、多腺性不全症、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状（l-oliaceus）天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に関連するものを含む自己免疫性肝炎、アジソン病、自己免疫性皮膚病、例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、直鎖状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、小児期の慢性水疱症、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合型本態性クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症症候群、全身硬直症候群、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、小脳変性症、網膜症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎自己免疫性肝炎、グルテン過敏性腸症、反応性関節炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、混合性結合組織病、ベーチェット病、結節性多発動脈炎、アレルギー性血管炎および肉芽腫症（チャーグ・ストラウス症候群）、血管炎重複症候群（過敏症）血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病を含む、
【００５３】
−サイトカインが介在する毒性に関連する障害、
例えば、インターロイキン−２毒性を含む、
−骨に関連する障害、
例えば、骨粗鬆症、変形性関節症を含む、
【００５４】
−脳および神経に関連する障害、
−神経変性性障害、例えば、中枢神経系の障害および末梢神経系の障害、例えば中枢神経感染を含むＣＮＳ障害、脳損傷、脳血管障害およびそれらの結果、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷および外傷の炎症的結果を含む外傷性障害、外傷性脳損傷、卒中、卒中後、外傷後脳損傷、小血管性脳血管疾患、摂食障害を含む；さらなる認知症、例えばアルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ピック病を含む前頭側頭型認知症、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、認知関連障害、例えば軽度認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知機能低下、血管性認知機能障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害および学習障害を有する小児における記憶障害を含む；視床下部−下垂体−副腎軸に関連する症状、
−神経細胞性障害、例えば、神経細胞移動障害、低圧（筋緊張低下）、筋力低下、痙攣、発育遅延（身体的または精神的発達障害）、精神遅滞、成長障害、摂食困難、リンパ浮腫、小頭症、頭部および脳を冒す症状、運動機能障害を含む；
【００５５】
−眼に関連する障害
例えば、網膜ブドウ膜炎、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、結膜炎、角膜炎を含む、
【００５６】
−胃腸管に関連する障害
例えば、大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食道炎を含む、
【００５７】
−心臓および血管の症状に関連する障害、
−例えば、心血管障害を含む、例えば、心不全、心筋梗塞、心肥大を含む、心不全、例えば、根底にある原因とは無関係に、高拍出性および低拍出性、急性および慢性、右側または左側、収縮期性または拡張期性などの全形態の心臓のポンプ機能の不全を含む；心筋梗塞（ＭＩ）、ＭＩ予防（一次または二次予防）、ＭＩの急性期処置、合併症の予防；心臓障害、増殖性血管障害、血管炎、結節性多発動脈炎、虚血の炎症的結果、虚血性心臓病、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、肺高血圧、
虚血性障害、例えば心筋虚血を含む、例えば安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、気管支炎；無症候性不整脈、例えば全形態の心房および心室性頻脈性不整脈、心房頻拍、心房粗動、心房細動、房室回帰性頻拍、興奮前症候群、心室頻拍、心室粗動、心室細動、不整脈の徐脈性形態；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、
高血圧、例えば収縮期または拡張期高血圧、例えば本態性および二次性高血圧、例えば、原発性並びに全種類の二次性動脈性高血圧、腎性、内分泌性、神経因性などの高血圧性血管障害を含む；
血液供給と組織の酸素要求との不均衡をもたらす、動脈および／または静脈流が減少する末梢性血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、慢性末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害を含む；アテローム性動脈硬化症、血管壁が再構築される疾患、例えば血管壁の内膜内の平滑筋細胞および単球／マクロファージの炎症細胞の両方の細胞の蓄積を含む；
低血圧症、
【００５８】
−肝臓および腎臓に関連する障害、
例えば、腎疾患、腎障害、例えば急性腎不全、急性腎臓病、肝臓障害、例えば硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫症を含む、
【００５９】
−胃または膵臓の症状に関連する障害
例えば、胃の障害、例えば胃潰瘍、胃腸潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労を含む、
【００６０】
−気道および肺に関連する障害
例えば、肺傷害、慢性肺疾患、急性（成人）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、喘息性気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺障害、塵肺症、線維化肺胞炎、肺線維症を含む、
【００６１】
−皮膚および結合組織の症状に関連する障害
例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、挫瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、日焼け、皮膚癌、創傷治癒、蕁麻疹、中毒性表皮壊死症を含む、
【００６２】
−アレルギー症状に関連する障害、
例えば、遅発性過敏症、アレルギー性結膜炎、薬物アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管炎、接触性皮膚炎を含む；
【００６３】
−血管新生に関連する障害、
例えば、血液供給をリクルートする能力の欠陥、改変された血管新生を特徴とする障害、腫瘍関連血管新生を含む、
【００６４】
−癌および細胞の過剰増殖に関連する障害
例えば、前悪性症状、過剰増殖障害、原発性または転移性である癌、頸部および転移性癌、制御されない細胞増殖から生じる癌、固形腫瘍、例えばＷＯ０２０６６０１９に記載のもの、非小細胞肺癌、子宮頸癌；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性異常増殖障害、腎癌、食道癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、上咽頭癌、骨癌、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍血管新生、血管腫、骨髄異形成障害、正常な細胞死誘導シグナルへの不応症（不死化）、細胞の運動性および侵襲性の増加、遺伝的不安定性、遺伝子発現の調節不全、（神経）内分泌癌（癌様体）、血液癌、リンパ球性白血病、神経芽細胞腫；軟組織癌、転移の予防を含む、
【００６５】
−糖尿病性症状に関連する障害
例えば、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、糖尿病性網膜症、インシュリン依存性糖尿病、真性糖尿病、妊娠糖尿病）、インシュリン分泌過少、肥満症を含む；
−子宮内膜症、精巣機能不全に関連する障害、
【００６６】
−感染性障害、例えば慢性感染症状に関連する障害、例えば細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎、ウイルス性障害、寄生性障害、真菌性障害、マラリア、例えばマラリア性貧血、敗血症、重症敗血症、敗血症ショック、例えば内毒素に誘導される敗血症ショック、外毒素に誘導される毒素ショック、感染性（真性敗血症）ショック、グラム陰性細菌に起因する敗血症ショック、骨盤内炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎、リンパのフィラリア感染を含む、
−重症筋無力症に関連する障害、
−腎炎に関連する障害、
例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、線維症を含む、
【００６７】
−疼痛に関連する障害、
例えば、ＣＮＳ障害に関連するもの、例えば、多発性硬化症、脊髄損傷、坐骨神経痛、脊椎手術の失敗症候群（failed back surgery syndrome）、外傷性脳損傷、てんかん、パーキンソン病、卒中後、および脳および脊髄の血管性病変（例えば、梗塞、出血、血管奇形）；
非中枢神経因性疼痛、例えば、乳房切除術後の疼痛、幻肢感覚（phantom feeling）、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、三叉神経痛神経根症、術後疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連疼痛、癌疼痛、代謝性神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、結合組織病の二次性の血管炎性神経障害）、傍腫瘍性多発ニューロパチー、例えば、肺の癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または、前立腺、大腸もしくは胃の癌に関連するもの、三叉神経痛、頭部神経痛、およびヘルペス後神経痛に関連するものを含む；
末梢神経損傷に関連する疼痛、中枢性疼痛（即ち、脳虚血に起因するもの）および様々な慢性疼痛、即ち、腰痛、背部痛（腰背痛）、炎症性および／またはリウマチ性疼痛；
頭痛（例えば、前兆のある偏頭痛、前兆のない偏頭痛、および他の偏頭痛障害）、突発性および慢性緊張型頭痛、緊張型様頭痛、群発頭痛および慢性発作性片側頭痛；
内臓痛、例えば、膵炎、間質性膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆道仙痛、尿道仙痛、心筋梗塞および骨盤腔の疼痛症候群、例えば、外陰部痛、精巣痛、尿道症候群１５および前立腺痛；
急性疼痛、例えば術後疼痛、および外傷後疼痛；
【００６８】
−リウマチ性障害に関連する障害、
例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節炎、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、ループス症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、浮腫性硬化症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎を含む、
【００６９】
−サルコイドーシスに関連する障害、
−移植に関連する障害、
例えば、移植片拒絶発作および移植後の他の障害、例えば、器官または組織（異種）移植片拒絶、例えば、例えば心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植のレシピエントの処置、移植片対宿主病、例えば骨髄移植後のもの、虚血再灌流傷害を含む、
−受胎調節（排卵の阻害による）。
【００７０】
排卵の阻害は障害ではないが、受胎調節（排卵の阻害による）も、本発明による「ＣＣＲ９活性が介在する傾向がある障害」の定義に包含されるものと意図する。
【００７１】
ＣＣＲ９が介在する傾向がある障害には、例えば、好ましくは、
−自己免疫疾患、
−炎症性障害、
−アレルギー性障害、
−移植後の障害、
−癌；
より好ましくは、自己免疫障害、炎症性障害、移植後の障害、
例えば、セリアック病、食物アレルギー、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維症、移植後の疾患、ＧＶＨ拒絶、癌、白血病（急性リンパ球性白血病）、固形腫瘍、癌様体、胸腺腫、胸腺癌、
好ましくはＩＢＤ、例えばクローン病、例えば潰瘍性直腸炎を含む潰瘍性大腸炎
が含まれる。
【００７２】
他の態様では、本発明は、
−医薬として使用するための本発明の化合物、
−本発明の化合物の医薬としての使用、
−薬剤の製造のための本発明の化合物の使用、
例えば、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のために；
例えば、ＣＣＲ９活性が介在する障害、例えば、ＣＣＲ９のＣＣＬ２５への結合の妨害に関連する障害、例えば、患者におけるＣＣＲ９に媒介される白血球の指向が介在する障害の処置用の本発明の化合物
を、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のために、提供する。
【００７３】
他の態様では、本発明は、炎症性腸疾患の処置用の薬剤を製造するための、本発明の化合物を提供する。
【００７４】
医薬的使用のために、１種またはそれ以上の本発明の化合物、例えば、２種またはそれ以上の本発明の化合物の組合せを使用し得、好ましくは１種の本発明の化合物を使用する。
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で、医薬として使用し得る。
【００７５】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物を、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調整剤、滑沢剤、糖または甘味料、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含む、少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤、例えば、適当な担体および／または希釈剤、と共に含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
他の態様では、本発明は、
−ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置に使用するための本発明の医薬組成物、
−ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のための、本発明の医薬組成物の使用；
−炎症性腸疾患の処置のための、本発明の化合物を含む医薬組成物の使用、
−ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のための、本発明の化合物を含む医薬組成物の使用
を提供する。
【００７７】
本明細書で使用する障害（疾患）の処置は、予防（防止）を含む。
そのような処置のために、適切な投与量は、もちろん、例えば、使用する本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与の様式および処置される症状の性質および重篤度に応じて変動する。しかしながら、一般に、大型哺乳動物、例えばヒトにおける満足な結果のために、指示される１日投与量には、
−約０.０００１ｇないし約１.５ｇ、例えば０.００１ｇないし１.５ｇ、
−約０.００１ｍｇ／体重ｋｇないし約２０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、０.０１ｍｇ／体重ｋｇないし２０ｍｇ／体重ｋｇ
の本発明の化合物の範囲が含まれ、例えば、１日４回までの分割用量で投与される。
【００７８】
本発明の化合物は、他の介在物質、例えば、ＣＣＲ９活性の低分子量阻害剤で常套に使用されるのと同様の投与様式により、大型哺乳動物、例えばヒトに、投与され得る。
【００７９】
さらなる態様では、本発明は、例えば上記で特定した障害を含むＣＣＲ９活性が介在する障害の処置方法を提供し、その処置は、そのような処置を必要としている対象に、治療的有効量の本発明の化合物を、例えば医薬組成物の形態で、投与することを含む。
【００８０】
他の態様では、本発明は、
−薬剤の製造のための本発明の化合物
−薬剤、例えば医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用
を、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のために、提供する。
【００８１】
さらなる態様では、本発明は、炎症性腸疾患の処置方法を提供し、その処置は、そのような処置を必要としている対象に、治療的有効量の本発明の化合物を、例えば医薬組成物の形態で投与することを含む。
【００８２】
本発明の化合物は、任意の投与経路により、例えば経腸で、例えば、経鼻、頬側、直腸、経口投与を含む；非経腸で、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮（無傷の皮膚を介する拡散）、経粘膜（粘膜を介する拡散）、吸入投与を含む；局所に、例えば、皮膚上、鼻腔内、器官内投与を含む；腹腔内（腹腔への注入または注射）；硬膜外（硬膜周囲）（硬膜外腔への注入または注射）；くも膜下腔内（脳脊髄液への注入または注射）；硝子体内（眼を介する投与）；または、医療器具を介して、例えば、局所送達、例えばステント、例えば被覆または非被覆錠剤、カプセル剤、（注射可能）液剤、点滴液、固体液剤（Solid solutions）、懸濁剤、分散剤、固体分散剤の形態で；例えば、アンプル、バイアルの形態で、クリーム、ジェル、ペースト、吸入用散剤、フォーム、チンキ剤、リップスティック、液滴、スプレーの形態で、または坐剤の形態で、投与し得る。
【００８３】
例えば眼への投与を含む局所使用のために、０.５−１０％、例えば１−３％の活性物質の濃度で、１日数回、例えば１日２ないし５回の局所投与により、満足な結果を達成し得る。
【００８４】
本発明の化合物は、医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩または金属塩の形態で；または、遊離形で；場合により、溶媒和物の形態で、投与し得る。塩の形態の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同程度の活性を示す；場合により、溶媒和物の形態で。
【００８５】
本発明の化合物は、本明細書に記載のいずれの方法または使用のためにも、単独で、または、１種またはそれ以上、少なくとも１種の、他の、第２の薬物物質と組み合わせて、使用し得る。
【００８６】
他の態様では、本発明は、
−本発明の化合物の、少なくとも１種の第２の薬物物質との組合せ；
−本発明の化合物を、少なくとも１種の第２の薬物物質と共に含む医薬的組合せ；
−本発明の化合物を、少なくとも１種の第２の薬物物質および１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む、医薬組成物；
−本明細書に記載の任意の方法で使用するための、例えば医薬的組合せまたは組成物の形態で、少なくとも１種の第２の薬物物質と組み合わせた、本発明の化合物、
−医薬として使用するための、本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬物物質を含む組合せ、医薬的組合せまたは医薬組成物；
−少なくとも１種の第２の薬物物質と組み合わせた、例えば、医薬的組合せまたは組成物の形態の、本発明の化合物の医薬としての使用；
−例えば、本明細書で示す任意の治療的処置のための；第２の薬物物質と組み合わせて使用するための薬剤を製造するための、本発明の化合物の使用；
−治療的有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬物物質を、例えば医薬的組合せまたは組成物の形態で、同時または連続的に、共投与することを含む、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置を必要としている対象における、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置方法；
−ＣＣＲ９活性が介在する障害において使用するための薬剤の製造において使用するための、少なくとも１種の第２の薬物物質と、例えば医薬的組合せまたは組成物の形態で組み合わせた、本発明の化合物
を提供する。
【００８７】
組合せには、本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬物物質が、同じ製剤中に存在する、固定された組合せ；本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬物物質が、別々の製剤中にあり、同じ包装中で、例えば共投与のための指示と共に提供される、キット；および、本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬物物質が、別々に包装されているが、同時または連続的投与を行う指示が与えられている、自由な組合せが含まれる。
【００８８】
他の態様では、本発明は、
−組合せた投与のための指示と共に、本発明の化合物である第１の薬物物質および少なくとも１種の第２の薬物物質を含む、医薬的包装物；
−少なくとも１種の第２の薬物物質との組み合わせた投与のための指示と共に、本発明の化合物を含む、医薬包装物；
−本発明の化合物と組合せた投与のための指示と共に、少なくとも１種の第２の薬物物質を含む、医薬的包装物
を提供する。
本発明による組合せを用いる処置は、単剤処置と比較して改善をもたらし得る。
【００８９】
他の態様では、本発明は、
−ある量の本発明の化合物およびある量の第２の薬物物質を含み、その量は、相乗的治療効果を奏するのに適切である、医薬的組合せ；
−例えば、同時または連続的に、治療的有効量の本発明の化合物および第２の薬物物質を共投与することを含む、本発明の化合物の治療的有用性を改善する方法；
−例えば、同時または連続的に、治療的有効量の本発明の化合物および第２の薬物物質を共投与することを含む、第２の薬物物質の治療的有用性を改善する方法
を提供する。
【００９０】
本発明の組合せおよび組合せのパートナーとしての第２の薬物物質は、例えば、本発明の化合物について上記した通り、常套の経路で投与し得る。第２の薬物は、適切な投与量で、例えば、単剤処置で使用されるものと同様の投与量範囲で、または、例えば、相乗作用の場合、常套の投与量範囲よりも一層少なく、投与し得る。
【００９１】
本発明による医薬組成物は、常套の方法に従い、例えば同様に、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥の方法により、製造し得る。単位投与形は、例えば、約０.１ｍｇないし約１５００ｍｇ、例えば１ｍｇないし約１０００ｍｇを含有し得る。
【００９２】
本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書で説明する第２の薬物を含む医薬組成物は、適切に、例えば常套の方法に従い、例えば同様に、または、本発明の医薬組成物について本明細書に記載した通りに、提供し得る。
【００９３】
用語「第２の薬物物質」は、化学療法薬、特に、本発明の物質以外の任意の化学療法剤を意味する。
例えば、本発明で使用される第２の薬物物質には、
−本発明の化合物以外のＣＣＲ９阻害剤、例えば抗体および低分子量化合物を含む、
−抗炎症および／または免疫調節薬、
−抗アレルギー薬
−抗癌薬、
−麻酔薬
−止痢薬
が含まれる。
【００９４】
ＩＢＤの処置のために、用語「第２の薬物物質」は、抗炎症および／または免疫調節薬を含むと意図し、例えば、ＩＢＤの予防または処置において活性である薬物および／またはＩＢＤの徴候、例えばＩＢＤの症状の処置において活性である薬物、例えば麻酔薬または止痢薬を含む。
【００９５】
本発明の化合物との組合せにおいて有用な傾向がある抗炎症および／または免疫調節薬には、例えば、
−ｍＴＯＲ活性の介在物質、例えば阻害剤、式
【化２】
2009520736.tif 000005
のラパマイシンおよびラパマイシン誘導体を含み、例えば、
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
位置４０の酸素の基でアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても知られている）、
４０の位置で複素環により置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても知られている）、
所謂ラパログ（rapalog）類、例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に開示のもの、例えばＡＰ２３５７３、および、
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびビオリムス（biolimus）(例えばビオリムスＡ９）の名称で開示されている化合物
を含む、
【００９６】
−カルシニューリンの介在物質、例えば阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；レフルノミド；ミゾリビン；
−ミコフェノール酸または塩；例えばナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグアリン（deoxyspergualine）またはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性の介在物質、例えば阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性の介在物質、例えば阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の介在物質、例えば阻害剤、例えばGleevec（イマチニブ）；
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の介在物質、例えば阻害剤、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の介在物質、例えば阻害剤、
−ＰＫＣ活性の介在物質、例えば阻害剤、例えばＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に開示のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；
【００９７】
−ＪＡＫ３キナーゼ活性の介在物質、例えば阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３,４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チロホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３'−ブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３',５'−ジブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、３−｛（３Ｒ,４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、遊離形または医薬的に許容し得る塩の形態で、例えば一クエン酸塩（ＣＰ−６９０,５５０とも呼ばれる）、または、ＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に開示の化合物；
【００９８】
−Ｓ１Ｐ受容体活性の介在物質、例えばアゴニスト、修飾物質、例えばリン酸化されていることもあるＦＴＹ７２０またはその類似体、例えばリン酸化されていることもある２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１,３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその医薬的に許容し得る塩；
【００９９】
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、Ｂｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；
【０１００】
−他の免疫調節性化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組換え結合分子、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に連結したＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９の名称）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；
【０１０１】
−接着分子活性の介在物質、例えば阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＭＩＦ活性の介在物質、例えば阻害剤、
【０１０２】
−５−アミノサリチル酸塩（５−ＡＳＡ）剤、例えばスルファサラジン、アザルフィジン（登録商標）、アサコール（Asacol）（登録商標）、ジペンタム（Dipentum）（登録商標）、ペンタサ（登録商標）、ロワサ（Rowasa）（登録商標）、カナサ（Canasa）（登録商標）、コラザール（Colazal）（登録商標）、例えばメサラミンを含有する薬物；例えば、ヘパリンと組み合わせたメサラジン；
【０１０３】
−ＴＮＦ−アルファ活性の介在物質、例えば阻害剤、例えば、ＴＮＦ−アルファに結合する抗体、例えばインフリキシマブ（レミケード（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイドを含む、
【０１０４】
−一酸化窒素を放出する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＣＯＸ阻害性ＮＯ供給薬（ＣＩＮＯＤ）を含む；
−ホスホジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性の介在物質、例えば阻害剤、
−カスパーゼ活性の介在物質、例えば阻害剤、
−Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＢＡＲ１の介在物質、例えばアゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性の介在物質、例えば阻害剤、
【０１０５】
−「多機能性抗炎症」薬（ＭＦＡＩＤ）、例えば細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えば、グリコサミノグリカンに連結した膜に固定されたホスホリパーゼＡ２阻害剤；
【０１０６】
−抗生物質、例えば、ペニシリン類、セファロスポリン類、エリスロマイシン類、テトラサイクリン類、スルホンアミド類、例えばスルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン類、例えばダプソン；プレウロムチリン（pleuromutilin）類、フルオロキノロン類、例えばメトロニダゾール、キノロン類、例えばシプロフロキサシン；レボフロキサシン；生菌および共生細菌、例えば乳酸菌、ラクトバチルス・ロイテリ；
【０１０７】
−抗ウイルス薬、例えば、リバビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、オセルタミビルリン酸塩、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、ホスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン、
が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物との組合せにおいて有用な傾向がある抗炎症薬には、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸（bucloxic acid）、カルプロフェン（carprofen）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen）)、酢酸誘導体 (インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（fenclofenac）、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナク、イソキセパク（isoxepac）、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラック)、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体 (ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類 (イソキシカム（isoxicam）、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サリチル酸塩類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ；ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；ケモカイン受容体、特にＣＣＲ１、ＣＣＲ２およびＣＣＲ３のアンタゴニスト；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、捕捉剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート（benzafibrate））およびプロブコール；抗コリン作用剤、例えばムスカリン性アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム）；他の化合物、例えば、テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチル酸塩類、例えば５−アミノサリチル酸およびそれらのプロドラッグ、抗リウマチ剤が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物との組合せにおいて有用な傾向がある抗アレルギー薬には、例えば、抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト類）、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンおよび非ステロイド系抗喘息薬、例えばβ２−アゴニスト類（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６,２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張薬、抗喘息薬（マスト細胞安定化剤）が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物との組合せパートナーとして有用な傾向がある抗癌薬には、例えば、以下のものが含まれる。
ｉ. ステロイド；例えばプレドニゾン。
ｉｉ. アデノシン−キナーゼ−阻害剤；核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的化、低減または阻害する、例えば、７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン,５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル（ribofuranosyl）としても知られる５−ロドツベルシジン（lodotubercidin）。
【０１１１】
ｉｉｉ. アジュバント；５−ＦＵ−ＴＳ結合を増強し、かつアルカリホスファターゼを標的化、低減または阻害する化合物である、例えば、ロイコボリン、レバミソール。
ｉｖ. 副腎皮質アンタゴニスト；副腎皮質の活性を標的化、低減または阻害し、副腎皮質ステロイドの末梢代謝を変化させ、１７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす、例えばミトタン。
【０１１２】
ｖ. ＡＫＴ経路阻害剤；例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られるＡｋｔを標的化、低減または阻害する化合物、例えば、３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３,４−ｂ：６',５'−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン,１３,１３ａ−ジヒドロ−９,１０−ジメトキシ−３,３−ジメチル−,（７ａＳ,１３ａＳ）としても知られるデグエリン（deguelin）；および、１,４,５,６,８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン,１,５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても知られる、トリシリビン（triciribine）。
【０１１３】
ｖｉ. アルキル化剤；ＤＮＡのアルキル化を引き起こし、ＤＮＡ分子内の破壊および双鎖の架橋をもたらし、かくしてＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨害する、例えば、ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、エストラムスチン（Emcyt（登録商標））；ニトロソ尿素類、例えば、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン(ストレプトゾトシン、ＳＴＺ、Zanosar（登録商標）)、ＢＣＮＵ；Gliadel；ダカルバジン、メクロレタミン、例えば塩酸塩の形態で、プロカルバジン、例えば塩酸塩の形態で、チオテパ、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン（uramustine）。シクロホスファミドは、例えば、商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（登録商標）で販売されている形態で投与できる；そして、ＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）としてのイホスファミド。
【０１１４】
ｖｉｉ. 血管新生阻害剤；新しい血管の産生を標的化、低減または阻害する、例えば、メチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼおよびトポイソメラーゼを標的化するか、または、ｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的化する、例えば、２,４,６,８−デカテトラエン二酸,モノ［（３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２.５］オクト−６−イル］エステル,（２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られるフマギリン；１,４−ナフタレンジオン、５,８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても知られるシコニン；安息香酸,２−［［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］としても知られるトラニラスト；ウルソール酸（ursolic acid）；スラミン；ベンガミド（bengamide）またはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０を含む。
【０１１５】
ｖｉｉｉ. 抗アンドロゲン薬；正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎または精巣由来のアンドロゲンの作用を遮断する、例えば、ニルタミド；ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、それは、例えばＵＳ４６３６５０５に開示の通りに製剤化できる。
【０１１６】
ｉｘ. 抗エストロゲン；エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する、例えば、エストロゲン産生、即ち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの各々エストロンおよびエストラジオールへの変換、を阻害する、アロマターゼ阻害剤を含む、例えばアタメスタン（atamestane）、エキセメスタン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド（roglethimide）、ピリドグルテチミド（pyridoglutethimide）、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール（ketokonazole）、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェンを含む。例えば、タモキシフェンは、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）で販売されている形態で投与し得る；そして、塩酸ラロキシフェンは、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として販売されている。フルベストラントは、ＵＳ４６５９５１６に開示の通りに製剤化し得、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として販売されている。
【０１１７】
ｘ. 抗高カルシウム血症剤；高カルシウム血症の処置に使用される、例えば硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；およびパミドロン酸二ナトリウム。
【０１１８】
ｘｉ. 代謝拮抗薬；ＤＮＡの合成を阻害または撹乱し、細胞死をもたらす、例えば、葉酸、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド；プリン、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン（チオグアニン）、６−チオグアニン、ペントスタチン（デオキシコホルマイシン）；シタラビン；フレクスウリジン（flexuridine）；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア（例えばＨｙｄｒｅａ（登録商標））；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えばＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）などの販売されている形態で投与できる。
【０１１９】
ｘｉｉ. アポトーシス誘導物質；細胞においてその死を導く正常な一連の事象を誘導する、例えば、Ｘ連鎖哺乳動物アポトーシス抑制タンパク質ＸＩＡＰを選択的に誘導する、または、例えばＢＣＬ−ｘＬを下方調節する；例えば、エタノール、２−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボジ酸（gambogic acid）；２,５−シクロヘキサジエン−１,４−ジオン,２,５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９ＣＩ）としても知られるエンベリン（embelin）；三酸化ヒ素。
【０１２０】
ｘｉｉｉ. オーロラキナーゼ阻害剤；Ｇ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂までの全過程にわたり、細胞周期の後期段階を標的化、低減または阻害する；例えば、メタンイミダミド（methanimidamide）,Ｎ'−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても知られる、ビヌクレイン（binucleine）２。
【０１２１】
ｘｉｖ. ブルトン型（Bruton's）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；ヒトおよびマウスのＢ細胞の発達を標的化、低減または阻害する；例えば、テルレイン酸（terreic acid）。
【０１２２】
ｘｖ. カルシニューリン阻害剤；Ｔ細胞活性化経路を標的化、低減または阻害する、例えば、シクロプロパンカルボン酸,３−（２,２−ジクロロエテニル）−２,２−ジメチル−,シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られるシペルメトリン；シクロプロパンカルボン酸,３−（２,２−ジブロモエテニル）−２,２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル,（１Ｒ,３Ｒ）としても知られるデルタメトリン（deltamethrin）；ベンゼン酢酸,４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−,シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られるフェンバレレート；およびチロホスチン８；しかし、シクロスポリンまたはＦＫ５０６は除外する。
【０１２３】
ｘｖｉ. ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼおよびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連する酵素のファミリーを構成しているＣａＭキナーゼを、標的化、低減または阻害する；例えば、５−イソキノリンスルホン酸,４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド,Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。
【０１２４】
ｘｖｉｉ. ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；Ｓｒｃ−ファミリータンパク質−チロシンキナーゼ上の調節性ｐＴｙｒ残基の脱リン酸化を標的化、低減または阻害し、様々な炎症性および免疫性障害の処置を促進する；例えば、ホスホン酸,［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］。
【０１２５】
ｘｖｉｉｉ. ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；腫瘍における過剰発現された脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的化、低減または阻害する；例えば、１,４−ナフタレンジオン,２,３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］。
【０１２６】
ｘｉｘ. ＣＨＫキナーゼ阻害剤；抗アポトーシス性タンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的化、低減または阻害する；例えば、デブロモヒメニアルジシン（debromohymenialdisine）。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
【０１２７】
ｘｘ. ゲニステイン、オロムシン（olomucine）および／またはチロホスチン類を調節するための制御物質；例えば、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン,７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）としても知られるダイゼイン；イソ−オロモウシン（Iso-Olomoucine）およびチロホスチン１。
【０１２８】
ｘｘｉ. シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えば酵素Ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的化、低減または阻害するＣｏｘ−２阻害剤を含む；例えば、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド,１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または、５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
【０１２９】
ｘｘｉｉ. ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；ＴＮＦにより誘導されるＥ−セレクチンおよび血管接着分子−１の上方調節を標的化、低減または阻害する；例えば、３−（３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１,３−ジヒドロインドール−２−オン；およびベンズアミド,３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］。Ｒａｆキナーゼは、細胞外シグナル調節キナーゼとして、細胞の分化、増殖およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的には、ＲＡＦ１が含まれるがこれに限定されない。
【０１３０】
ｘｘｉｉｉ. サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；哺乳動物の細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的化、低減または阻害する；例えば、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸,２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても知られるプルバラノール（purvalanol）Ｂ；ロスコビチン；２Ｈ−インドール−２−オン,３−（１,３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１,３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られるインジルビン（indirubin）；インドロ［３,２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン,９−ブロモ−７,１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られるケンパウロン（kenpaullone）；１−ブタノール,２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−,（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られるプルバラノールＡ；インジルビン−３'−モノオキシム。細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）類およびサイクリン類の活性化および後の不活性化を含む一連の連続的事象により調節される。Ｃｄｋは、それらの調節性サブユニットであるサイクリンに結合することにより、活性な異種二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼの群である。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例には、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータおよびＥＲＫが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
ｘｘｉｖ. システインプロテアーゼ阻害剤；哺乳動物の細胞の代謝回転およびアポトーシスにおいて重大な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的化、低減または阻害する；例えば、４−モルホリンカルボキサミド,Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］。
【０１３２】
ｘｘｖ. ＤＮＡインターカレーター；ＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する；例えば、プリカマイシン、ダクチノマイシン。
【０１３３】
ｘｘｖｉ. ＤＮＡ鎖破壊物質；ＤＮＡ鎖の切断を引き起こし、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をもたらす；例えば、ブレオマイシン。
【０１３４】
ｘｘｖｉｉ. Ｅ３リガーゼ阻害剤；Ｅ３リガーゼを標的化、低減または阻害し、プロテオソームにおける分解のためにタンパク質を標識化するユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害する；例えば、Ｎ−（（３,３,３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
【０１３５】
ｘｘｖｉｉｉ. 内分泌性ホルモン；主として脳下垂体に作用することにより、雄のホルモンの抑制を引き起こし、その最終的な効果は、去勢術レベルへのテストステロンの減少である；雌では、卵巣のエストロゲンおよびアンドロゲンの両方の合成が阻害される；例えば、リュープロリド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【０１３６】
ｘｘｉｘ. 受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ホモまたはヘテロ二量体として）の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、または、ＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特に、ＷＯ９７０２２６６（例えば、実施例３９の化合物）、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３、および、特に、ＷＯ９６３０３４７（例えばＣＰ３５８７７４として知られる化合物）およびＷＯ９６３３９８０（例えば、ＺＤ１８３９として知られる化合物）および、ＷＯ９５０３２８３（例えばＺＭ１０５１８０として知られる化合物）に一般的かつ具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えば、二重作用性チロシンキナーゼ阻害剤（ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２）ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、例えばラパチニブジトシレート；パニツズマブ（panituzumab）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、例えばＷＯ０３０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブである。エルロチニブは、販売されている形態、例えばＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）で、ゲフィチニブはＩＲＥＳＳＡ（登録商標）として、投与でき、上皮増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体は、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む。
【０１３７】
ｘｘｘ. ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えば、チロホスチン２３、チロホスチン２５、チロホスチン４７、チロホスチン５１およびチロホスチンＡＧ８２５；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）；チロホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスチン（lavendustin）Ａ；３−ピリジンアセトニトリル,α−［（３,５−ジクロロフェニル）メチレン］−,（αＺ）を含む、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、例えば、チロホスチン４６が含まれる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、チロホスチン４６を含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的には、グアニリルシクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンが含まれる。
【０１３８】
ｘｘｘｉ. ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；Ｒａｓタンパク質を標的化、低減または阻害する；例えば、ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸,２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ,３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−,１−メチルエチルエステル,（２Ｓ）；マニュマイシンＡ；Ｌ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、チピファーニブ（tipifarnib）（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファーニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２。
【０１３９】
ｘｘｘｉｉ. Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的化、低減または阻害する；例えば、２−プロパンアミド,２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３,５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的には、ＫＤＲが含まれるが、これに限定されない。
【０１４０】
ｘｘｘｉｉｉ. グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的化、低減または阻害する；例えば、インジルビン−３'−モノオキシム。保存性の高い、広範に発現されるセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は、多数の細胞の過程のシグナル伝達カスケードに関与し、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管の集合／解離およびアポトーシスを含む様々な細胞機能の調節に関与すると示されたタンパク質キナーゼである。
【０１４１】
ｘｘｘｉｖ. ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する；例えば、ＷＯ０２２２５７７に開示されている化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および、それらの医薬的に許容し得る塩；スベロイルアニリド（suberoylanilide）ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ピロキサミド（pyroxamide）、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン（oxamflatin）、アピシジン（apicidin）、デプシペプチド；デプデシン（depudecin）；トラポキシン（trapoxin）、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ,２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても知られるＨＣ毒素；フェニル酪酸ナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキシアミド（pyroxamide）、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。
【０１４２】
ｘｘｘｖ. ＨＳＰ９０阻害剤；ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的化、低減または阻害する；ユビキチンプロテオソーム経路を介して、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的化、低減または阻害する。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的化、低減または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール（radicicol）およびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例には、ゲルダナマイシン,１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）が含まれる。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的な標的には、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ニロチニブは、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の例である。
【０１４３】
ｘｘｘｖｉ. Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；ＮＦ−カッパＢを標的化、低減または阻害する、例えば、２−プロペンニトリル,３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）。
【０１４４】
ｘｘｘｖｉｉ. インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質、およびＳ６キナーゼの活性を調節する；例えば、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
【０１４５】
ｘｘｘｖｉｉｉ. ｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；ＪｕｎＮ−末端キナーゼを標的化、低減または阻害する；例えば、ピラゾールアントロン（pyrazoleanthrone）および／または没食子酸エピガロカテキン。セリン指向性タンパク質キナーゼであるＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、ｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の標的には、ＤＮＭＴが含まれるがこれに限定されない。
【０１４６】
ｘｘｘｉｘ. 微小管結合物質；有糸分裂および間期の細胞機能に必須である微小管網を乱すことにより作用する；例えば、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えばタキサン類、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ジスコデルモリド（discodermolide）類；コルヒチン、エポシロン類およびそれらの誘導体、例えばエポシロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルは、ＴＡＸＯＬ（登録商標）として；ドセタキセルはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として；硫酸ビンブラスチンはＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ.Ｐ（登録商標）として；そして、硫酸ビンクリスチンは、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として販売されている。パクリタキセルの後発形およびパクリタキセルの様々な投与形も含まれる。パクリタキセルの後発形には、ベタキソロール塩酸塩が含まれるがこれに限定されない。パクリタキセルの様々な投与形には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）として販売されるアルブミンナノ粒子パクリタキセル；ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。ジスコデルモリドは、例えば、ＵＳ５０１００９９に開示の通りに入手できる。ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に開示されているエポトリン（Epotholine）誘導体も含まれる。特に好ましいのは、エポトリンＡおよび／またはＢである。
【０１４７】
ｘｌ. マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；マイトジェン活性化タンパク質を標的化、低減または阻害する、例えば、ベンゼンスルホンアミド,Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼの群であり、様々な細胞外刺激に応答して活性化され、細胞表面から核へのシグナル伝達を媒介する。それらは、炎症、アポトーシスによる細胞死、癌化、腫瘍細胞の浸潤、および転移を含む、数種の生理的および病理的な細胞の現象を調節する。
【０１４８】
ｘｌｉ. ＭＤＭ２阻害剤；ＭＤＭ２とｐ５３腫瘍抑制因子との相互作用を標的化、低減または阻害する；例えば、トランス−４−ヨード,４'−ボラニル−カルコン。
【０１４９】
ｘｌｉｉ. ＭＥＫ阻害剤；ＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的化、低減または阻害する；例えば、ソラフェニブ、例えばＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシレート）、ブタンジニトリル,ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］。ＭＥＫ阻害剤の標的には、ＥＲＫが含まれるがこれに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の間接的標的には、サイクリンＤ１が含まれるが、これに限定されない。
【０１５０】
ｘｌｉｉｉ：マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒し、腫瘍周囲の組織構造の消失を促進し、腫瘍の成長、血管新生および転移を促進する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含むプロテアーゼ酵素のクラスを標的化、低減または阻害する、例えば、ブタンジアミド,Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−,（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られるアクチノニン（actinonin）；没食子酸エピガロカテキン；コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメート（hydroxamate）ペプチド模倣性阻害剤バチマスタット；およびその経口で生物が利用可能な類似体である、マリマスタット（marimastat）、プリノマスタット（prinomastat）、メタスタット（metastat）、ネオバスタット（neovastat）、タノマスタット（tanomastat）、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的には、ポリペプチドデホルミラーゼが含まれるが、これに限定されない。
【０１５１】
ｘｌｉｖ. ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；神経成長因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋのチロシンリン酸化を標的化、低減または阻害する；例えばチロホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤の標的には、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＣが含まれるがこれらに限定されない。間接的標的は、ＲＡＦ１の発現を阻害する。
【０１５２】
ｘｌｖ. ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫファミリーのメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的化、低減または阻害する、例えば、フェノール,４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例には、ベンズアミド,３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］が含まれるが、これに限定されない。ＭＡＰＫファミリーのメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、多くの細胞のストレスおよび炎症性刺激によりリン酸化および活性化され、アポトーシスおよび炎症反応などの重要な細胞の応答の調節に関与すると考えられる。
【０１５３】
ｘｌｖｉ. ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；Ｔ細胞の発達および活性化に重要なリンパ系特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素のｐ５６チロシンキナーゼを標的化、低減または阻害する；例えば、２−アントラセンカルボキシアルデヒド,９,１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９,１０−ジオキソ,チロホスチン４６としても知られるダムナカンタール（damnacanthal）。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、Ｌｃｋが含まれるがこれに限定されない。Ｌｃｋは、ＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体ベータ鎖の細胞質ドメインと会合し、ＴＣＲが介在するＴ細胞の活性化の初期段階に関与すると考えられる。
【０１５４】
ｘｌｖｉｉ. ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的化、低減または阻害する、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減または阻害する、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴが含まれるがこれらに限定されない；例えば、チロホスチンＡＧ１２９６；チロホスチン９；１,３−ブタジエン−１,１,３−トリカルボニトリル,２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）。ＰＤＧＦは、正常な細胞における細胞の増殖、走化性および生存の調節において、そして、癌、アテローム性動脈硬化症および線維性疾患などの様々な疾患段階において、中心的な役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは、二量体のアイソフォームからなり（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）、２種の受容体チロシンキナーゼに他と異なって結合することにより、それらの細胞での効果を発揮する。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βは、各々１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【０１５５】
ｘｌｖｉｉｉ. ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；ＰＩ３−キナーゼを標的化、低減または阻害する；例えば、３Ｈ−フロ［４,３,２−デ］インデノ［４,５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３,６,９−トリオン,１１−（アセチルオキシ）−１,６ｂ,７,８,９ａ,１０,１１,１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ,１１ｂ−ジメチル−,（１Ｓ,６ｂＲ,９ａＳ,１１Ｒ,１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても知られるワートマニン；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ３−キナーゼ活性は、インシュリン、血小板由来成長因子、インシュリン様成長因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む数々のホルモンおよび成長因子の刺激に応答して増加すると示され、細胞の増殖および形質変換に関連する過程に関係付けられた。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例には、Ｐｉ３Ｋが含まれるがこれに限定されない。
【０１５６】
ｘｌｉｘ. ホスファターゼ阻害剤；ホスファターゼを標的化、低減または阻害する；例えば、カンタリジン酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド,Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。ホスファターゼは、ホスホリル基を除去し、タンパク質を元の脱リン酸化状態に戻す。故に、リン酸化−脱リン酸化のサイクルは、分子の「オン−オフ」スイッチと見なすことができる。
【０１５７】
ｌ. 白金物質；白金を含有し、ＤＮＡ分子の鎖間および鎖内クロスリンクを形成することによりＤＮＡ合成を阻害する；例えば、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチン；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４などの白金物質。カルボプラチンは、例えば、販売されている形態、例えばＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）で；そして、オキサリプラチンはＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）として、投与できる。
【０１５８】
ｌｉ. ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；タンパク質ホスファターゼを標的化、低減または阻害する。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例には、カンタリジン酸および／またはカンタリジンが含まれる。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾールシュウ酸塩；２（５Ｈ）−フラノン,４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−,（５Ｒ）；およびベンジルホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
用語「ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤」は、本明細書で使用するとき、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的化、低減または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１（Ｉ−１）および阻害剤−２（Ｉ−２）として知られる２種の熱安定性タンパク質により阻害できる。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを優先的に脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼは、自発的活性（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存性（ＰＰ２Ｂ）およびＭｇ２＋依存性（ＰＰ２Ｃ）のホスファターゼのクラスに細分される。
【０１６０】
用語「チロシンホスファターゼ阻害剤」は、本明細書で使用するとき、チロシンホスファターゼを標的化、低減または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）類は、比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられたものである。それらは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは、様々な構造的特徴を示し、細胞の増殖、分化、細胞接着および運動性並びに細胞骨格の機能の調節において、重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例には、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ（heparanase）、ＰＴＰアーゼおよび／または前立腺性酸性ホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
ｌｉｉ. ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤：用語「ＰＫＣ阻害剤」は、本明細書で使用するとき、タンパク質キナーゼＣ並びにそのアイソザイムを標的化、低減または阻害する化合物に関する。広範に分布するリン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞の増殖、分化およびアポトーシスに関連するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例には、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢが含まれるが、これらに限定されない。ＰＫＣ阻害剤の例には、１−Ｈ−ピロロ−２,５−ジオン,３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデシン−１,３−ジオール,２−アミノ−,（２Ｓ,３Ｒ,４Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られるスフィンゴシン；９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１−オンとしても知られるスタウロスポリン、スタウロスポリン誘導体、例えばＥＰ０２９６１１０に開示のもの、例えばミドスタウリン（midostaurin）；２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−,（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チロホスチン５１；およびフェナントロ［１,１０,９,８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７,１４−ジオン,１,３,４,６,８,１３−ヘキサヒドロキシ−１０,１１−ジメチル−,立体異性体（６ＣＩ,７ＣＩ,８ＣＩ,９ＣＩ）としても知られるヒペリシン（hypericin）、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール（safingol）、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（perifosine）；リモフォシン（llmofosine）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６が含まれるが、これらに限定されない。用語「ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤」は、本明細書で使用するとき、ＰＫＣのデルタアイソザイムを標的化、低減または阻害する化合物に関する。デルタアイソザイムは、常套のＰＫＣアイソザイムであり、Ｃａ２＋依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の例には、２−プロペン−１−オン,１−［６−［（３−アセチル−２,４,６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５,７−ジヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−,（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られるロッテレリン（Rottlerin）が含まれるが、これに限定されない。
【０１６２】
ｌｉｉｉ. ポリアミン合成阻害剤；ポリアミンのスペルミジンを標的化、低減または阻害する；例えば、（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても知られるＤＭＦＯ；Ｎ１,Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンのスペルミジンおよびスペルミンは、細胞の増殖に極めて重要であるが、それらの正確な作用メカニズムは不明である。腫瘍細胞は変化したポリアミン恒常性を有し、これは、生合成酵素の活性の増加およびポリアミン蓄積の上昇により示される。
【０１６３】
ｌｉｖ. プロテオソーム阻害剤；プロテオソームを標的化、低減または阻害する、例えば、アクラシノマイシン（aclacinomycin）Ａ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテオソーム阻害剤の標的の例には、Ｏ（２）（−）−を生成させるＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６４】
ｌｖ. ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；ＰＴＰ１Ｂを標的化、低減または阻害する、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えば、Ｌ−ロイシンアミド,Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−,（Ｅ）。
【０１６５】
ｌｖｉ. ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；用語「タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤」は、本明細書で使用するとき、タンパク質チロシンキナーゼを標的化、低減または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）類は、細胞の増殖、分化、代謝、遊走および生存の調節において重要な役割を果たす。それらは、受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫに分類される。受容体ＰＴＫは、膜貫通セグメントを有する単一のポリペプチド鎖を含有する。このセグメントの細胞外末端は高親和性リガンド結合ドメインを含有し、一方、細胞質側末端は、触媒コアおよび調節配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲおよび／またはＦＬＴ３が含まれるが、これらに限定されない。間接的標的の例には、ＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１および／またはＥ−セレクチンが含まれるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、チロホスチンＡＧ１２６；チロホスチンＡｇ１２８８；チロホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
非受容体チロシンキナーゼには、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーのメンバーが含まれる。それらは、細胞質および核内に局在する。それらは、別個のキナーゼ調節、基質のリン酸化および機能を発揮する。これらのキナーゼの調節解除も、いくつかのヒトの疾患と関連する。
【０１６７】
用語「ＳＲＣファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤」は、本明細書で使用するとき、ＳＲＣを標的化、低減または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例には、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミン,１−（１,１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても知られるＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミン,３−（４−クロロフェニル）−１−（１,１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても知られるＰＰ２が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６８】
用語「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」は、本明細書で使用するとき、Ｓｙｋを標的化、低減または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５が含まれるが、これらに限定されない。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例には、１,２−ベンゼンジオール,４−［（１Ｅ）−２−（３,５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても知られるピセタノールが含まれるが、これに限定されない。
【０１６９】
用語「ヤヌス（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤」は、本明細書で使用するとき、ヤヌスチロシンキナーゼを標的化、低減または阻害する化合物に関する。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制の特性を有する抗白血病剤であると示されている。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が含まれるが、これらに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的標的には、ＣＤＫ２が含まれるが、これに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例には、チロホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、低減または阻害する化合物には、例えば、ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０が含まれる。
【０１７１】
ｌｖｉｉ. レチノイド依存性受容体を標的化、低減または阻害するレチノイド；例えば、イソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン。
【０１７２】
ｌｖｉｉｉ. ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；ＣＨＯ細胞において、インシュリンにより刺激される核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的化、低減または阻害する；カゼインキナーゼＩＩ依存性であり得る、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写を標的化、低減または阻害する；そして、ウシ卵母細胞において、卵核胞崩壊を標的化、低減または阻害する；例えば、５,６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
【０１７３】
ｌｖｉｘ. セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼを阻害する；例えば、２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ｄｓＲＮＡ−依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）が含まれるが、これに限定されない。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的標的の例には、ＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチンおよび／またはＣＹＰ１Ａ１が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
ｌｘ. ステロール生合成阻害剤；コレステロールなどのステロールの生合成を阻害する；例えば、テルビナジン（terbinadine）。ステロール生合成阻害剤の標的の例には、スクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
ｌｘｉ. トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例には、トポテカン、ギマテカン（gimatecan）、イリノテカン、カンプトテカン（camptothecan）およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９１７８０４の化合物Ａ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩；イダルビシン、例えば塩酸塩；イリノテカン、例えば塩酸塩；エトポシド；テニポシド；トポテカン、トポテカン塩酸塩；ドキソルビシン；エピルビシン、エピルビシン塩酸塩；ミトキサントロン、ミトキサントロン、例えば塩酸塩；ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、バルルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）で販売されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商標ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）で販売されている形態で投与できる。用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用するとき、アントラサイクリン類、例えば、リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（登録商標）を含むドキソルビシン、リポソーム製剤、例えばＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）を含むダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（nemorubicin）；アントラキノン類のミトキサントロンおよびロソキサントロン（losoxantrone）；および、ポドフィロトキシン類のエトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドは、ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）として；ドキソルビシンは、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）として；エピルビシンは、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として、イダルビシンは、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；そして、ミトキサントロンは、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０１７６】
ｌｘｉｉ. ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；正常および病理的な血管新生の調節に関連付けられる既知の血管新生増殖因子およびサイトカインを標的化、低減および／または阻害する。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は、血管新生およびリンパ管新生過程の多数の面の調節において、主要かつ不可欠な役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンが含まれる。ＶＥＧＦＲの活性を標的化、低減または阻害する化合物は、特に、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するか、ＶＥＧＦ受容体を阻害するか、または、ＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、ＷＯ９８３５９５８で一般的かつ具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬的に許容し得る塩、例えばコハク酸塩、または、ＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７において；例えば、M. Prewett らにより Cancer Research 59 (1999) 5209-5218に、F. Yuan らにより Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996 に、Z. Zhu らにより Cancer Res. 58,1998,3209-3214 に、そして、J. Mordenti らにより Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999 に記載されたもの；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２において；M. S. O'Reilly et al, Cell 79,1994,315-328 に記載されたアンジオスタチン; M. S. O'Reilly et al, Cell 88,1997,277-285 に記載されたエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４（バンデタニブ）；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ）である。抗体は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の完全な抗体から形成される多特異性抗体および抗体断片を意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例には、例えば、アキシチニブ（axitinib）が含まれる。
【０１７７】
ｌｘｉｉｉ. ゴナドレリンアゴニスト、例えば、アバレリックス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン。
ｌｘｉｖ. 細胞分化過程を誘導する化合物、例えば、レチノイン酸、アルファ−、ガンマ−または８−トコフェロールまたはアルファ−、ガンマ−または８−トコトリエノール。
ｌｘｖ. ビスホスホネート、例えば、エトリドン酸（etridonic）、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。
ｌｘｖｉ. ヘパラン硫酸の分解を防止するヘパラナーゼ（heparanase）阻害剤、例えば、ＰＩ−８８、
ｌｘｖｉｉ. 生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンアルファ、
ｌｘｖｉｉｉ. テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン（telomestatin）、
ｌｘｉｘ. カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの介在物質、例えば阻害剤、例えばエンタカポン、
ｌｘｘ：イスピネシブ（ispinesib）、ペルメトレキセド（permetrexed）（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）、
ｌｘｘｉソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド（サンドスタチン（登録商標）またはサンドスタチンＬＡＲ（登録商標））。
ｌｘｘｉｉ. 成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えば、ペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、または、インターフェロンアルファ：
ｌｘｘｉｉｉ. 例えば白血病（ＡＭＬ）の処置に有用な、モノクローナル抗体、例えば、アレムツズマブ（Campath （登録商標））、リツキシマブ／Rituxan（登録商標））、ゲムツズマブ（オゾガマイシン、Mylotarg（登録商標））、エピラツズマブ。
ｌｘｘｉｖ. アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ（Elspar（登録商標））、デニロイキンジフチトクス、マソプロコール、ペガスパルガーゼ。
ｌｘｘｖ. ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド（Agrylin（登録商標）, Xagrid（登録商標））。
ｌｘｘｖｉ. 癌ワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
【０１７８】
本発明の化合物による癌の処置は、場合により本明細書で示すものなどの抗癌薬と組み合わせて、放射線治療と関連付け得る。本発明の化合物による癌の処置は、場合により抗癌薬と組み合わせて、例えば他の抗癌薬による処置または他の癌治療に続く、二次処置であり得る。
【０１７９】
本発明の化合物との組合せパートナーとして有用な傾向がある麻酔薬には、例えば、エタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、マルカイン（marcaine）、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカインおよびフェナゾピリジンが含まれる。
【０１８０】
本発明の物質またはＩＢＤ剤との組合せパートナーとして有用な傾向がある止痢薬の物質には、例えば、ジフェノキシラート、ロペラミド、コデインが含まれる。
【０１８１】
本発明の化合物が、他の薬物物質と組み合わせて投与される場合、共投与される第２の薬物物質の投与量は、もちろん、本発明の化合物の場合と同様に、共に用いる薬物のタイプ、用いる特定の薬物、処置される症状に依存して変動するであろう。一般に、第２の薬物の供給者により提供されるものと同様の投与量が適切であり得る。
【０１８２】
本明細書で示す本発明の化合物の化学名は、ＩＳＩＳ、バージョン２.５（AutoNom 2000 Name）から複写されたものである。第２の薬物物質および他の物質の化学名は、例えばＳＣＩ ＦＩＮＤＥＲなどの検索プログラムを介して、インターネットに由来するものであり得る。
【０１８３】
以下の実施例では、全ての温度は摂氏である。
以下の略号を使用する：
EtAc    酢酸エチル
RT      室温
【実施例】
【０１８４】
実施例１
４−ｔｅｒｔ.ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
２−アミノ−５−クロロ−ベンゾニトリル０.１５ｇおよび４−ｔｅｒｔ.ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド０.２３ｇの溶液を、ＮＭＰ（Ｎ−メチル２−ピロリドン）２ｍｌに溶解し、氷浴で５°に冷却する。カリウム−ｔｅｒｔ.ブチレート（１Ｎ、ＴＨＦ中）の溶液２.５ｍｌを添加し、得られる混合物を３０分間撹拌し、水でクエンチし、得られる混合物から溶媒を蒸発させる。蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させ、蒸発残渣を逆相カラムのクロマトグラフィーに付す。４−ｔｅｒｔ.ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO): 1.27 (s, 9 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 5 H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 10.6 (broad s, 1H, NH).
【０１８５】
実施例１ないし３に記載の方法と同様に、しかし、適切な出発物質（中間体）を使用して、式
【化３】
2009520736.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ２は、下記の表１に記載の通りであり、下記表１に記載の融点ｍ.ｐ.（℃）を有する化合物を得る：
【０１８６】
【表２】
2009520736.tif 000007
【０１８７】
【表３】
2009520736.tif 000008
表１中の「ＣＰ」は、「化合物番号」を意味する。
【国際調査報告】
2009520736.tif 000011
2009520736.tif 000012
2009520736.tif 000013