(57)【要約】  腸溶性ポリマーシェル中に封入された脂質をベースにしたコアを含有し、難水溶性薬物の高められたバイオアベイラビリティーおよび薬物の調節された放出を提供するマイクロカプセルであり、該マイクロカプセルは、一実施形態において、遠心共押出し法により調製される。脂質をベースにしたコアは、十分な薬物可溶化を提供し、かつ腸溶性シェル材料と適合性のある液体または固体状（融点＜１００℃）の脂質担体を含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物体内の胃腸管の選択された領域に送達するための有効薬剤の調製方法であって、
１種または複数の難水溶性有効物質と一緒に液状または固体状の分子分散体を有する脂質をベースにしたコアを腸溶性ポリマーシェル内に封入する工程を含み、
ここで該腸溶性ポリマーシェルが酸性環境中で無視できる溶解を示し、かつ、該１種または複数の難水溶性有効物質が、アルカリ性環境に曝された場合に、該マイクロカプセルから放出されるところの、有効薬剤の調製方法。
【請求項２】
脂質をベースにしたコアが、二重ノズルの振動励起法によって腸溶性ポリマーシェル内に封入される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
マイクロカプセルの製造方法であって、
ａ．脂質をベースにしたコア材料を含有する第１液状成分を準備する工程；
ｂ．腸溶性ポリマーシェル材料を含有する第２液状成分を準備する工程；
ｃ．該第１液状成分を２つの同軸振動ノズルの最も内側のノズルに押し込み、同時に該第２液状成分をその２つの同軸振動ノズルの最も外側に押し込み、それによって２つの同軸性液状成分を有する複合液体流を作り出す工程；および
ｄ．該液体流を壊して腸溶性ポリマーシェル材料中に封入された脂質をベースにしたコア材料を有する個々のマイクロカプセルにするのに十分な振動力によって複合液体流を振動させる工程
を含む、方法。
【請求項４】
個々のマイクロカプセルを酸捕集浴中に浸すことによって腸溶性ポリマーシェル材料を硬化させる工程をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
酸捕集浴が約１から約４のｐＨを有する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
酸捕集浴が約２から約３のｐＨを有する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
酸捕集浴が約２５℃未満の温度に維持される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
脂質をベースにしたコア材料が液状分子分散体を形成する少なくとも１種の脂質担体および１種または複数の難水溶性有効物質を含み、かつ腸溶性ポリマーシェル材料が酸環境中で無視できる溶解を示す、請求項３に記載の方法によって調製されるマイクロカプセル。
【請求項９】
１種または複数の難水溶性有効物質が、脂質をベースにしたコア材料中に、その脂質をベースにしたコア材料の総重量を基準にして約０．０１％ないし約２０％の量で存在する、請求項８記載のマイクロカプセル。
【請求項１０】
脂質をベースにしたコア材料が、１種または複数の中鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪酸エステル、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択されるエステルをさらに含む、請求項８記載のマイクロカプセル。
【請求項１１】
中鎖脂肪酸エステルおよび長鎖脂肪酸エステルが分子分散体の堅さを調節する能力を有する混合グリセリドである、請求項１０記載のマイクロカプセル。
【請求項１２】
中鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪酸エステル、およびこれらの任意の組合せが、脂質をベースにしたコア材料中に、その脂質をベースにしたコア材料の総重量を基準にして約７５％ないし約９９．９９％の量で存在する、請求項１０記載のマイクロカプセル。
【請求項１３】
脂質をベースにしたコア材料が１種または複数の脂質をベースにした界面活性剤をさらに含む、請求項８記載のマイクロカプセル。
【請求項１４】
１種または複数の脂質をベースにした界面活性剤が、脂質をベースにしたコア材料中に、その脂質をベースにしたコア材料の総重量を基準にして約０．０１％ないし約２５％の量で存在する、請求項１３記載のマイクロカプセル。
【請求項１５】
脂質をベースにしたコア材料が、１種または複数の可溶化促進剤をさらに含む、請求項８記載のマイクロカプセル。
【請求項１６】
１種または複数の可溶化促進剤が、脂質をベースにしたコア材料中に、その脂質をベースにしたコア材料の総重量を基準にして約０．０１％ないし約１０％の量で存在する、請求項１５記載のマイクロカプセル。
【請求項１７】
脂質をベースにしたコア材料が、マイクロカプセルの総重量を基準にして約１０％ないし約８０％の封入量を有する、請求項８記載のマイクロカプセル。
【請求項１８】
腸溶性ポリマーシェル材料が、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルカリ可溶性アクリルコポリマー、ポリ酢酸フタル酸ビニル、アルギン酸塩、またはこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数のポリマーから形成される、請求項８記載のマイクロカプセル。
【請求項１９】
腸溶性ポリマーシェル材料が可塑剤をさらに含む、請求項８記載のマイクロカプセル。
【請求項２０】
腸溶性ポリマーシェル材料が顔料をさらに含む、請求項８記載のマイクロカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、脂質をベースにした製剤を含有するマイクロカプセル、および該マイクロカプセルの製造方法に関する。より詳細には、本発明は、脂質をベースにした製剤を腸溶性ポリマーシェル内に封入したマイクロカプセル、および該マイクロカプセルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与は、治療用薬剤、特に日々の外来患者が服用する薬剤の好ましい投与経路である。多くの化合物は、経口吸収特性が不十分なことが多く、溶解を増進するための、吸収の時間的推移を変更するための、または胃腸管の特定領域での吸収に目標を定めるためのデリバリー技術を使用して製剤しなければならない。
【０００３】
経口薬物デリバリーシステムは、２つのカテゴリー、すなわち、修飾放出デリバリーシステムおよびバイオアベイラビリティー増強デリバリーシステムに分類できる。高処理量のスクリーニング法は、不溶性の薬物候補を乏しいバイオアベイラビリティーのままで判別することが多いので、バイオアベイラビリティー増強デリバリーシステムは、最近、多くの関心を呼んでいる。大多数の疎水性薬物は、溶解度および胃腸液中における溶解の限界ゆえに、胃腸管中で吸収されにくい。これらのバイオアベイラビリティー増強デリバリーシステムは、脂質をベースにした担体、好ましくは自発的に乳化できる担体中の難水溶性薬物の分子分散体（自己乳化性製剤）からなることが多い。これらの担体は、急速吸収のために、薬物を前もって可溶化した形態で送達できる。本明細書中で説明する脂質をベースにした自己乳化性製剤は、通常、軟質または硬質のゼラチンカプセル内に封入される。いくつかの製剤、例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）／Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）（シクロスポリンマイクロエマルジョン）、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）（リトノビル（Ｒｉｔｎｏｖｉｒ））およびＦｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）（サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ））が、現在、上市されている。
【０００４】
これらのバイオ強化（ｂｉｏｅｎｈａｎｃｅｄ）製剤の薬物放出速度を調節または制御することは、治療上および商業上の双方で多くの重要な利益を提供する可能性がある。修飾放出剤形に関するＵＳＰ（米国薬局方）の定義は、時間、経路および／または場所に関する薬物放出特性が、従来の剤形によっては提供されない治療上または便益上の諸目的を完遂するように選択される剤形である。
【０００５】
各種の化合物および製剤のカプセル化は、当技術分野で周知である。例を挙げれば、各種のシェル材料内に親油性コアを封入するための遠心押出し法に関する簡単な説明が、米国特許第３，３１０，６１２号、３，３８９，１９４号、４，８８８，１４０号、および５，３４８，８０３号に提供されている。しかし、遠心押出しによるカプセル化で使用するための既に周知であるこれらのシェル材料は、治療上有効な薬剤の放出を調節する能力に欠けることに留意することが重要である。ポリマーシェル内への水性コアのカプセル化が、米国特許第５，３３０，８３５号に記載されている。腸溶性ポリマー内への生分解性ポリマーから構成される不溶性微粒子のカプセル化に関する詳細が、米国特許第５，３８２，４３５号および５，５０５，９７６号に記載されている。別の米国特許第５，２４６，６３６号には、多重壁カプセルの形成方法が記載されている。別法として、振動励起により調製されるミクロスフェアが、知られており、米国特許第６，１９７，０７３号、５，４２０，０８６号、および５，４７２，６４８号、ならびに欧州特許第１４６７２２１号に記載されている。このようなミクロスフェアのカプセル化、それによって作り出されるマイクロカプセルは、「単分散制御放出マイクロカプセルの調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ）」と題する刊行物（Ｂｒａｎｄａｕ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２４２号（２００２年）１７９〜１８４頁）中に記載されている。
【０００６】
軟質および硬質ゼラチンカプセル中への自己乳化性製剤のカプセル化を成功させることは、困難であり、カプセル化は、適切なシェル材料を判別すること、望ましくない水交換（シェルとコアの間での）を防止すること、許容される脆性および柔軟性の仕様を達成することを含む多くの諸因子に依存する。成功した場合でさえ、これらのカプセル化は、製品取扱い上の不十分な特性、長い加工処理時間、および最も重要なことであるが、放出プロフィールを調節する能力がないことなどの不都合を伴う製品をこれまでもたらしてきた。
【０００７】
遠心押出しカプセル化法は、シェル材料としてゼラチン、アルギン酸塩または脂肪を使用して、香料、ビタミンなどを含有するカプセルを製造するのに現在使用されている。このような応用は、その中の有効成分の放出プロフィールを調節することに焦点を合わせていないのが一般的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、脂質をベースにした難水溶性治療薬剤のコア製剤（多様なＨＬＢ値をもつ）を、これらの制約を克服できるシェル材料でカプセル化するための代わりの方法を評価することは、加工処理、性能、安定性およびコストの観点から望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ポリマーシェル内に封入された脂質をベースにしたコア製剤を有するマイクロカプセルを提供する。脂質性のコアは、脂質担体および少なくとも１種の難水溶性治療薬剤を含有する。脂質担体は、十分な薬物可溶化を提供し、かつ、シェル材料と適合性のある液体または固体（融点＜１００℃）の形態である。
【００１０】
本発明で使用するのに適切なシェル材料には、治療上の有効物質を放出する特性を調節できる材料、例えば、機能性ポリマーが含まれる。本発明で使用するのに適した機能性ポリマーには、腸溶性フィルムを形成するポリマーが含まれる。このような腸溶性ポリマーは、胃内で遭遇するような酸性環境（約１〜約３のｐＨ）中での溶解に抵抗できるが、小腸のよりアルカリ性の環境（ｐＨ＞５）中で速やかに溶解できる良好なフィルム形成剤である。腸溶性保護物には、胃粘膜の刺激を防ぎ、酸性環境中で不安定な薬物を保護し、あるいは腸内での局部的デリバリーに向けて放出を遅延または調節することが要求される。
【００１１】
一実施形態では、脂質をベースにした本明細書に記載の製剤を、遠心押出し法を使用して腸溶性ポリマーシェル内に封入し、マイクロカプセル（＜２ｍｍ）を製造する。該方法は、高い薬物装填量を有する所望の粒径範囲の粒子を製造することに関して、簡単かつかなり頑健であり、種々のタイプのコアおよびシェル材料を取り扱う観点から見て操業上の融通性を提供する。該方法は連続式なので、標準的なバッチ操作と比較した場合、操業の開始および停止の段階が最小限であり、より高い生産量をもたらす。共押出し法のもう１つの利点は、カプセルの構造形態に関する。遠心押出しは、そのカプセルがシェルに取り囲まれた単一の小滴のコア材料からなるコア／シェルの構造形態を与える。
【００１２】
別の実施形態では、脂質をベースにした本明細書に記載の製剤を、二重ノズル、振動励起法を使用して腸溶性ポリマーシェル内に封入し、マイクロカプセルを製造する。このようなマイクロカプセルは、液体のまたは固化されたコアを取り囲む固体のシェルからなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、腸溶性ポリマーシェル内に封入された脂質をベースにした製剤を含有するマイクロカプセルに関する。本発明のマイクロカプセルを含有する経口製剤は、バイオアベイラビリティーの増強および調節された放出という対になった利点を提供する。本発明は、また、マイクロカプセルの大量製造方法を提供する。本発明のマイクロカプセルは、明確なコア／シェルの形態を有する。該マイクロカプセルは、酸性（ｐＨ＜３）環境中で無視できる溶解を示し、さらにまた、よりアルカリ性（ｐＨ＞５）の環境中で急速な薬物の放出および溶解を示した。
【００１４】
脂質性コア製剤
マイクロカプセルは、ポリマーシェル内に封入された脂質をベースにしたコア材料を含有する。脂質性コアは、分散マトリックスを形成する脂質担体および少なくとも１種の難水溶性治療薬剤を含有する。すなわち、本発明の脂質性コアは、難水溶性薬物の液状または固体状分子分散体である。分散マトリックスで使用される脂質担体の融点は、＜１００℃である。脂質担体は、薬物の融点よりはるかに低い温度で十分な薬物可溶化を提供し、かつシェル材料と適合性がある。脂質担体は、また、腸環境において、沈殿および／または凝集することなしに十分な薬物可溶化を提供し、同時にバイオアベイラビリティーを向上させる。さらに、分散マトリックス中の若干の脂質担体は、腸の透過性を高めること（例えば、Ｐ−ｇｐ阻害）によって薬物のバイオアベイラビリティーを増強できる。
【００１５】
脂質担体には、中または長鎖の脂肪酸エステルおよび脂質をベースにした界面活性剤が含まれる。脂質をベースにした適切な界面活性剤および脂肪酸エステルは、その中で、難水溶性の成分または薬物が、該薬物の融点より低い温度で十分な溶解性を有するものである。脂質マトリックスに添加できるその他の成分には、例えば、薬物の溶解性を高めるための補助剤が含まれる。
【００１６】
脂質をベースにしたエステル
脂質をベースにしたエステルは、中または長鎖の脂肪酸エステル、例えば、十分な薬物溶解性および脂質性分散マトリックスの堅さを調節する能力を有する混合グリセリドである。これらの混合グリセリドは、適切な脂肪酸供給源から得られる食用のオイルまたは脂肪から誘導される。適切な脂肪酸供給源には、任意の植物または動物の供給源、例えば、限定はされないが、綿実油、パーム油、ラード、獣脂、またはこれらの任意の組合せが含まれる。脂質をベースにしたコア中の脂肪酸エステルまたは混合グリセリドの濃度は、脂質性コアのコア総重量を基準にして約７５％〜約９９．９９％である。一実施形態において、脂質性コア中の脂肪酸エステルまたは混合グリセリドの濃度は、脂質性コアの総重量を基準にして約８０％〜約９５％である。
【００１７】
脂肪酸エステルは、中および長鎖脂肪酸を含み、室温で固体または液体である混合グリセリドである。本発明で使用できる中鎖トリグリセリドには、例えば、（カプリル酸／カプリン酸）トリグリセリド（Ｃｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣ／Ｃ）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０および８１２）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５、コーン油、ピーナツ油、モノオレイン酸グリセロール（Ｐｅｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣ）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ、またはこれらの任意の組合せが含まれる。本発明で使用できる長鎖トリグリセリドには、例えば、モノステアリン酸グリセロール（Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−０７、１８−８５、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）４９１）、パルミトステアリン酸グリセロール、またはこれらの任意の組合せが含まれる。使用できるその他の混合グリセリドには、限定はされないが、各種の供給源から得られる完全水素化植物油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）Ｋ、ＮＦおよびＨＭ）、部分水素化植物油（Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）Ｐ６０、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標）１５４、Ｐａｒａｍｏｕｎｔ（登録商標）Ｃ、Ｄｕｒａｍｅｌ（登録商標）など）またはこれらの任意の組合せが含まれる。
【００１８】
使用された混合グリセリドは、分散または溶解された薬物のための可溶化剤、乳化剤、および懸濁剤として役立つことができる。高分子量の混合グリセリドは、また、コア中の硬化剤として作用し、かつ分散マトリックス中での化合物の分子移動を抑制することができ、かくして、貯蔵中の化合物の物理的および化学的安定性が向上する。本発明中で使用される混合グリセリドのほとんどは、参照により本明細書中に組み込まれる、米国薬剤師会および英国薬剤師会が共同で出版している「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」中に詳細に記載されている。
【００１９】
本発明の脂質性コアで使用される適切な中鎖混合グリセリドには、限定はされないが、ドイツ、Ｃｏｎｄｅａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２または８１０、ニュージャージー州、Ｗｅｓｔ  Ｋｉｎｄｅｒｍａｃｋ  ＲｏａｄのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているＰｅｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣおよびＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ、ニュージャージー州、ＰａｒｓｉｐｐａｎｙのＣｒｏｄａから入手できるカプリン酸トリグリセリド（Ｃｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣ/Ｃ）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５、コーン油およびピーナツ油、あるいはこれらの任意の組合せが含まれる。
【００２０】
適切な高分子量混合グリセリドには、限定はされないが、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）、パルミトステアリン酸グリセロール、水素化植物油、またはこれらの任意の組合せが含まれる。本発明の脂質性コア中で使用できるＧＭＳの例には、Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−０７またはＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）４９１が含まれる。Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−０７は、イリノイ州、Ｈｏｆｆｍａｎ  ＥｓｔａｔｅｓのＱｕｅｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されている食品級のモノステアリン酸グリセロールである。Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）４９１は、ドイツ、Ｓａｓｓｏｌから市販されている医薬品級のモノステアリン酸グリセロールである。これらの製品は、双方とも、自由に流動する小さなマイクロビーズとして入手可能であり、約３５０の平均分子量、および５０℃〜７０℃の範囲の融点を有する。
【００２１】
本発明の固体状分散体中の硬化剤として有用な適切なパルミトステアリン酸グリセロールには、限定はされないが、ニュージャージー州、Ｗｅｓｔ  Ｋｉｎｄｅｒｍａｃｈ  ＲｏａｄのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているＰｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５が含まれる。Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５は、弱い臭気および５２℃〜５５℃の範囲の融点を有する白色微細粉末として入手できる。
【００２２】
本発明の固体状分散体中の硬化剤として有用な適切な水素化植物油（混合グリセリド）には、限定はされないが、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＨＭ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）Ｋ、Ｓｒｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ、またはこれらの組合せが含まれ、これらは、ウィスコンシン州、ＪａｎｅｓｖｉｌｌｅのＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。水素化植物油は、微細粉末、フレークまたはペレットとして入手できる。材料の色は、製造方法によって決まる。一般に、材料は、白色から黄白色であり、融点は、６０℃〜７０℃の範囲である。
【００２３】
本発明の脂質性マトリックス中で使用される適切な部分水素化植物油（混合グリセリド）には、限定はされないが、Ｐａｒａｍｏｕｎｔ（登録商標）Ｃ、Ｄｕｒａｍｅｌ（登録商標）、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）Ｐ６０、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標）１５４、またはこれらの任意の組合せが含まれ、これらは、ウィスコンシン州、ＪａｎｅｓｖｉｌｌｅのＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから半固体のワックス状材料として入手できる。
【００２４】
脂質をベースにした界面活性剤
脂質をベースにした本発明で使用される界面活性剤は、それらのＨＬＢ値で判別され、そのＨＬＢ値は、それらの疎水性または親水性の尺度である。界面活性剤の濃度は、脂質性コアの総コア重量を基準にして約０．１％〜約２５％である。一実施形態において、脂質性コア中に存在する界面活性剤の濃度は、脂質性コアの総重量を基準にして約５％〜約２５％である。コア中の脂質性界面活性剤は、２つの重要な機能を有する。それは、親油性薬物のための可溶化剤として、および水性環境中で沈殿した薬物粒子のための乳化剤として作用する。本発明の脂質性コア中で使用するのに適した界面活性剤には、限定はされないが、ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））、ビタミンＥトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標））、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｍｙｒｊ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、またはこれらの任意の組合せが含まれる。特に好ましい界面活性剤には、１種または複数のグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、またはこれらの組合せが含まれる。本発明のコア中で使用できる脂質をベースにしたさらなる界面活性剤は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」中に詳細に記載されている。
【００２５】
本発明の脂質性マトリックス中で脂質をベースにした界面活性剤として有用な適切なポリグリコール化グリセリドには、限定はされないが、ラウロイルマクロゴグリセリドおよびステアロイルマクロゴグリセリド（ニュージャージー州、Ｗｅｓｔ  Ｋｉｎｄｅｒｍａｃｋ  ＲｏａｄのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが販売している、それぞれ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）、またはそれらの組合せが含まれる。これらの界面活性剤は、水性媒体中で分散し、ミセル、微小な小胞もしくは小滴を形成する。ラウロイルマクロゴグリセリドおよびステアロイルマクロゴグリセリドは、それぞれ、約１４および約１３のＨＬＢ値、ならびに約４４℃および約５０℃の融点を有する半固体のワックス状材料、顆粒またはパステル剤として入手できる消化性ＧＲＡＳ材料である。
【００２６】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（テネシー州、ＫｉｎｇｓｐｏｒｔのＥａｓｔｍａｎが販売）は、コハク酸ｄ−α−トコフェリルの酸基をポリエチレングリコール１０００でエステル化することによって調製されるビタミンＥの水溶性誘導体である。構造的に、それは、界面活性剤に類似した、親油性と親水性の二重の性質を有し、可溶化剤、乳化剤および吸収増強剤（Ｐ−ｇｐ抑制）として作用できる。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、約１５〜約１９の範囲の高いＨＬＢ値を有する。
【００２７】
本発明の脂質性マトリックス中で脂質をベースにした界面活性剤として使用するのに適した適切なポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の例には、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０または６０水素化ヒマシ油（ニュージャージー州、Ｍｏｕｎｔ  ＯｌｉｖｅのＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが、それぞれ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０または６０の商品名で販売）、またはこれらの任意の組合せが含まれる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、約１０〜約１７の範囲のＨＬＢ値を有する液体または固体である。
【００２８】
脂質をベースにした本発明の界面活性剤として有用なステアリン酸ポリオキシエチレンは、非イオン性界面活性剤であり、例えば、ステアリン酸のポリエトキシル化誘導体、および、特に、デラウェア州、Ｎｅｗ  ＣａｓｔｌｅのＵｎｉｑｅｍａがＭｙｒｊ（登録商標）の商品名で販売しているものが含まれる。これらの界面活性剤は、典型的には、ワックス状固体またはペーストとして入手可能であり、約１０〜約１５の範囲のＨＬＢ値、および２８℃〜５７℃の範囲の融点を有する。
【００２９】
自由選択の可溶化促進剤
脂質をベースにした本発明のコアは、可溶化促進剤を含むこともできる。一般に、可溶化促進剤の濃度は、脂質性コアの総コア重量を基準にして約０．０１％〜約１０％である。
【００３０】
脂質をベースにした本発明のコアに適している典型的な可溶化促進剤には、限定はされないが、１０００〜８０００の分子量を有する中分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。一実施形態意において、可溶化促進剤は、２０００〜６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。本発明の脂質性コア中で使用するのに適したＰＥＧには、限定はされないが、コネティカット州、ＤａｎｂｕｒｙのＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるＰＥＧ３３５０およびＰＥＧ６０００が含まれる。
【００３１】
難水溶性薬物
薬物、特に難水溶性薬物は、脂質をベースにした本発明のコア中に、総コア重量の約０．０１％〜約２０％で存在する。一実施形態において、脂質性コア中に存在する難水溶性薬物の濃度は、脂質性コアの総重量の約１％〜約１０％である。さらに別の実施形態において、難水溶性薬物は、脂質性コア中に、脂質性コアの総重量の約１％〜約５％の量で存在する。難水溶性化合物の例は、２５℃で１００ｇ／ｍＬ未満の水に対する溶解度を有する化合物である。このような化合物は、経口で十分なバイオアベイラビリティーを有さず、親油性薬物、ビタミン、およびホルモンが含まれる。これらの化合物には、中でも、ステロイド、ステロイド拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗癌薬、抗高血圧薬、抗酸化薬、抗癲癇薬、抗鬱薬および非ペプチド酵素阻害薬が含まれる。
【００３２】
マイクロカプセル封入量（コア内容物）は、カプセルの総重量（「カプセル重量」）を基準にして約１０％〜約８０％である。一実施形態において、マイクロカプセル封入量は、カプセル重量の約２０％〜約６０％である。装填量は、所望の乾燥（溶媒除去後の）封入量を提供する加工処理中に、液状のコアおよびシェル材料の供給速度を設定することによって制御される。
【００３３】
腸溶性ポリマーシェル製剤
本発明の重要な態様は、マイクロカプセルのシェルを形成するのに使用される腸溶性ポリマーである。本発明で使用するのに適した腸溶性ポリマーは、胃中で遭遇するような酸性環境（すなわち約１〜約３のｐＨ）中で溶解に抵抗できるが、小腸のよりアルカリ性の環境（ｐＨ＞約５）中で迅速に溶解できる良好なフィルム形成材である。
【００３４】
本発明で有用な腸溶性ポリマーの例には、限定はされないが、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５０またはＨＰＭＣＰ−５５）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、アルカリ可溶アクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬシリーズおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓシリーズ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、アルギン酸塩、またはこれらの任意の組合せが含まれる。所望される放出プロフィールに応じて、これらの腸溶性ポリマーを不溶性（胃腸管中で遭遇するｐＨ条件下で）フィルム形成ポリマーと組み合わせてマイクロカプセルからの放出を調節することが要求される。これらの不溶性ポリマーは、膨潤性（ｐＨ＞約５で）または透過性（ｐＨに関係なく）でよい。透過性アクリルコポリマーには、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬが含まれる。膨潤性アクリルコポリマーには、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥが含まれる。セルロースをベースにした透過性ポリマーの例には、例えば、酢酸セルロース（ＣＡ）およびエチルセルロース（ＥＣ）が含まれる。セルロースをベースにした膨潤性ポリマーには、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））およびメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））が含まれる。腸溶性および非腸溶性ポリマーは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」中により詳細に記載されている。
【００３５】
本発明で使用されるセルロースをベースにした腸溶性ポリマーのｐＨ−溶解度特性は、フタル酸エステルの含有量を変更することによって制御できる。置換度を変えた各種等級のＨＰＭＣＰを入手可能であり、例えば、ＨＰＭＣＰ−５０はｐＨ５以上で溶解し、一方、ＨＰＭＣＰ−５５は、５．５以上で溶解し、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。これらの腸溶性ポリマーは、例えば、日本、東京のＳｈｉｎｅｔｓｕから入手できる。
【００３６】
使用されるセルロースエステル（例えば、酢酸セルロース）の透過性は、置換度、および置換基の炭素鎖長に左右される。アセチル基での置換度が増加するとフィルムの透過性が減少する。酢酸セルロース（ＣＡ）は、テネシー州、ＫｉｎｇｓｐｏｒｔのＥａｓｔｍａｎ、およびニュージャージー州、ＰｒｉｎｃｅｔｏｎのＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが販売している。エチルセルロース（ＥＣ）の透過性は、セルロース基のエトキシル基での置換度によって制御される。エトキシル基での置換度が増加すると、ポリマーフィルムの透過特性が増大する。ＥＣは、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ニュージャージー州、ＰｒｉｎｃｅｔｏｎのＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（ペンシルヴェニア州、Ｗｅｓｔ  ＰｏｉｎｔのＣｏｌｏｒｃｏｎ）の商品名で販売されている。
【００３７】
種々のアクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズ）は、それらのｐＨ−溶解度および透水特性を決定する化学構造におけるエステル置換に応じた一連の物理化学的特性を提供する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（ドイツ、Ｄｒａｍｓｔａｄｔ）が製造している。ポリ酢酸フタル酸ビニル（Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標））は、アクリルをベースとしたポリマーに対する代替物として使用できる特別にブレンドされた組合せである。
【００３８】
自由選択の諸成分
ポリマー溶液中のゲル化剤として腸溶性シェル製剤中にさらなるポリマーを組み込んで、溶媒除去（または乾燥）処理中のカプセル形成を加速することができ、該ポリマーには、水溶性樹脂、例えば、アルギン酸塩、カラゲナン、ゼラチン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロース誘導体［例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＳ）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒａｓｏｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）］、またはこれらの任意の組合せが含まれる。好ましいゲル化剤には、カラゲナン、ゼラチン、アルギン酸塩、およびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）が含まれる。本発明でゲル化剤として使用される１種または複数のポリマーは、チクソトロピーに基づくゲル網状組織を形成する。
【００３９】
ポリマーフィルムの柔軟性を調節するためにシェル溶液に添加できる可塑剤には、限定はされないが、グリセロール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸のエステル、またはこれらの任意の組合せが含まれる。
【００４０】
さらに、二酸化チタンおよびＦＤ＆Ｃレーキおよび染料などの色素をシェル溶液に組み込んでマイクロカプセルを着色できる。
【００４１】
製造方法
本発明の一実施形態において、マイクロカプセルは、遠心共押出し法で調製される。遠心押出し装置は、概略的に、図１において符号１０で表される。遠心押出し法は、回転シリンダー１６の外周に配置された同軸ノズル１２、１４を利用する液体共押出し法である。液体コア材料を、内側オリフィス１８に、および外側オリフィス２０にポンプで送入し、シェル材料２６で取り囲まれたコア材料２４からなる共押出ロッド２２を形成する。装置が矢印２８で示すように回転すると、押し出されたロッドは、遠心力によって壊れて小滴になり、カプセル３０を形成する。
【００４２】
遠心共押出し法は、大きな封入量を有する所望の粒径範囲のマイクロカプセルを作り出し、種々のタイプのコアおよびシェル組成物を取り扱うという観点から見て操作の多様性を提供する。該方法は、連続式なので、標準的なバッチ法と比べて、開始および停止の段階が最小限であり、より高い生産量をもたらす。さらに、遠心共押出し法は、マイクロカプセルが、明瞭なシェルで取り囲まれた単一の小滴のコア材料からなる典型的なコア／シェルの形態を提供する。この形態は、ミクロスフェアまたはミクロマトリックスの形態と比較した場合、安定性および放出プロフィールの改善に関する利点を示す。該方法は、液体、溶融物または分散状固体の形態をした極性および非極性の双方の材料を取り扱う能力がある。最終用途に応じて、各種のシェル組成物を使用して、カプセルの放出特性を調節する手段を提供できる。
【００４３】
一実施形態において、本発明のマイクロカプセルは、次の方法で調製できる。最初に、脂質担体（群）を、その融点より約１０℃〜約２０℃高い温度まで（固体の場合）、あるいは液体に対しては十分に高い温度（好ましくは６０℃〜８０℃）まで加熱し、窒素雰囲気下で連続的に撹拌して薬物を担体（群）中に溶解する。担体（群）中における有効材料の濃度は、脂質性コアの総重量を基準にして約０．０１％〜約２０％、一実施形態では約５％〜約１０％の範囲でよい。溶解または分散した薬物を有する脂質性コアの粘度は、十分に低く、コア材料をノズルから押し出した場合に小滴を形成する。薬物／担体ブレンド物の粘度は、約１〜約２０ポイズでよく、別の実施形態では約５〜約１０ポイズの範囲でよい。
【００４４】
次に、腸溶性ポリマーシェル製剤を、水、水酸化ナトリウム、グリセリンおよび痕跡量のＴｗｅｅｎ（登録商標）（ポリソルベート８０）を含有する溶媒系に溶解する。溶媒系における水酸化ナトリウムの濃度は、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、一実施形態では約２％〜約５％ｗ／ｗの範囲でよい。溶媒媒体におけるグリセリンの濃度は、約１％〜約５％ｗ／ｗ、一実施形態では約１％〜約２％ｗ／ｗの範囲でよい。溶液のｐＨを、約１０％の氷酢酸で約５．６に調節する。シェル溶液中の固体含有量（ポリマー濃度）は、そこで使用される種々のポリマーのために変更され、主に、その分子量によって決まる。適切な固体含有量は、結果として生じる溶液の粘度および「糸引き性（ｓｔｒｉｎｇｉｎｅｓｓ）」によって決定される。すなわち、固体含有量は、押し出された流れが、過度なテーリングまたは個々のカプセル間の糸引きなしに、壊れて小滴になるように調節される。固体濃度（腸溶性ポリマーおよびゲル化剤を組み合わせた総濃度）は、シェル溶液の約１０重量％〜約３０重量％、一実施形態では約１５重量％〜約２５重量％の範囲でよい。腸溶性シェル溶液中のゲル化剤濃度は、固体濃度の約０．５％〜約５％、一実施形態では固体濃度の約１％〜約２％の範囲でよい。腸溶性シェル製剤中の可塑剤の量は、シェル溶液の約１重量％〜約５重量％、一実施形態では約２重量％〜約３重量％の範囲でよい。腸溶性シェル製剤中の染料および顔料の濃度は、シェル溶液の約１重量％〜約２重量％の範囲でよい。
【００４５】
図１を再度参照すると、次いで、マイクロカプセルを形成するために、コア材料を、ポンプで内側オリフィス１８に送入し、シェル溶液をポンプで外側オリフィス２０に送入する。コア材料の供給速度は、約１０〜約６０ｇ／分、一実施形態では約４０〜約５０ｇ／分の範囲でよい。シェル溶液の供給速度は、約１０〜約４０ｇ／分、一実施形態では約２０〜約３０ｇ／分の範囲でよい。コア材料およびシェル溶液は、容積式ポンプ（非表示）を使用して送入し、供給速度を精密に制御する。ノズル１２および１４の大きさは、内径０．０１０インチ（外径約０．０１５インチに相当）〜内径約０．０６０インチ（外径０．０８０インチに相当）の範囲でよい。当業者は、ノズル口径の選択がマイクロカプセルの目標粒径によって決まることを理解するであろう。
【００４６】
さらに、回転シリンダーヘッド１６の速度は、マイクロカプセルの粒径を制御するために変更され、速度が大きいほどより小さなマイクロカプセル３０が得られる。回転シリンダーヘッド１６の速度は、約２００ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍの範囲でよく、速度が大きいほどより小さなマイクロカプセルの形成をもたらす。一実施形態において、回転速度は、約５００ｒｐｍ〜約１５００ｒｐｍである。供給速度を利用して、カプセルの封入量を調節し、かつ生産速度を設定する。
【００４７】
カプセルは、ノズル１２、１４から液体状態で現れ、粉末捕集システム、溶媒捕集浴または類似の手段を使って急速に硬化する。硬化に続いて、当技術分野で周知の任意の手段、例えば、溶媒蒸発、またはタンブラーまたは流動床乾燥を使用してマイクロカプセルを乾燥する。
【００４８】
一実施形態では、酸捕集浴（acid collection bath）を使用して、腸溶的に被覆されたマイクロカプセルを急速に硬化させる。酸捕集浴は、マイクロカプセルを沈める酸性液体溶媒を含む。腸溶性被覆の酸性環境における非溶解性のため、マイクロカプセルは、「硬化」し、次いで、生じる溶媒／水溶液から分離する。一実施形態において、酸捕集浴は、酸性液体溶媒、例えば、乳酸、氷酢酸、クエン酸、塩酸または硫酸；水；痕跡量のポリソルベート８０；および所望によりグリセロールを含む。一実施形態において、酸捕集浴は、水で２０％に希釈された氷酢酸、および痕跡量のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）を含む。別の実施形態において、酸捕集浴は、約１０％の氷酢酸、約１０％のグリセロール、約８０％の水、および痕跡量のポリソルベート８０を含む。使用できるその他の液体反応浴は、組み込まれたゲル化剤に応じて、カルシウム塩溶液を含む。液体浴の温度を２５℃未満の温度まで下げて、カプセルの硬化を加速できる。また、液体浴を、当技術分野で周知の適切な撹拌機構を使って撹拌し、カプセルの凝集または固着を防止できる。酸捕集浴のｐＨは、約１〜約４、一実施形態では約２〜約３の範囲でよい。続いて、硬化したマイクロカプセルを溶媒から容易に排出させ、乾燥する。
【００４９】
代わりの実施形態では、粉末捕集システムを使用して、水を除去し、シェルを硬化させ、マイクロカプセルを製造する。詳細には、疎水性の食品用修飾デンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙにより供給されるＤＲＹ−ＦＬＯ（登録商標）など）を利用する粉末捕集法を使用して、マイクロカプセルを硬化させることができる。本発明の捕集システムで使用するのに適した粉末は、水を保持する能力を有する。当技術分野で周知の任意の手段、例えば、前もって粉末で覆った平面上にマイクロカプセルを降り注ぐことによって、マイクロカプセルを粉末と接触させる。粉末はカプセル表面を覆い、水は粉末中に吸収されて除去される。さらに、粉末は、捕集および乾燥処理中にカプセルが互いに固着するのを防止する。デンプンは、カプセルの表面に薄い被覆を形成し、篩いにかけることによってカプセルから分離され、シェル中の水分が除去される。
【００５０】
一実施形態では、溶媒蒸発（図示せず）によるマイクロカプセルの乾燥が続く。溶媒蒸発処理には、カプセル壁を乾燥するのに十分な空気流および熱を供給できる大型乾燥機が含まれる。カプセルシェルの含水量は、シェル材料の約１重量％〜約１０重量％、好ましくは約２重量％〜約５重量％の範囲でよい。別法として、硬化したカプセルは、溶媒媒体から分離され、タンブラー乾燥機または流動床法を使用して乾燥し、過剰の溶媒を除去する。バッチ式乾燥では、マイクロカプセルに有意な重量を付加するのに十分なほど密ではない不活性材料を使用して、マイクロカプセルが乾燥する間のスペーサーとして役立たせるべきである。スペーサーは、マイクロカプセル同士の接触を最小にし、凝集を防止するのに役立つ。
【００５１】
上記の方法で製造されるマイクロカプセルの粒径範囲は、約２００μｍ〜約２０００μｍまで変化する。マイクロカプセルの好ましい粒径範囲は、約５００μｍ〜約１０００μｍである。マイクロカプセルの封入量は、マイクロカプセルの約１０重量％〜約７０重量％、一実施形態ではマイクロカプセルの約４０重量％〜約６０重量％まで変えることができる。液体のシェルおよびコアの供給速度を調節することによって装填量を制御して、所望の封入量（シェル溶媒を除去した後）を提供する。
【００５２】
別の実施形態において、マイクロカプセルは、２つの同軸状小滴を含むマイクロカプセルを作り出す二重ノズル、振動励起法によって調製できる。遠心押出し法と同様、適切なシェルおよびコア材料を選択することに関して、大きな柔軟性がある。該方法は、例えば、材料を溶媒に溶解することまたは材料を溶融することによって液化できるほとんどすべての材料に対して使用できる。二重ノズル、振動励起法で使用するための出発材料は、１００００ｍＰａ／ｓ未満、一実施形態では１０００ｍＰａ／ｓ未満の粘度を有するべきである。一般に、二重ノズル、振動励起は、内コアのための材料が、シェル材料と否定的に相互作用しない任意の材料でよいことを可能にする。コアおよびシェル組成物の大きな密度差は避けるべきである。
【００５３】
振動励起法によってマイクロカプセルを形成するためには、コアおよびシェル材料を、ポンプで供給タンクから別個の供給ラインを経由して二重同軸ノズル配列に送入する。二重同軸ノズル配列を出ると、２つの非混和性同軸状成分を含む複合液体流が形成される。液体流または液体流群は、二重ノズル配列に入る前、例えば、まだ供給ラインにある間に、二重ノズル配列を通過する間に、あるいは二重ノズル配列を離れた後に振動作用を受けることができる。一般に、振動発生機は、ノズルに直接または間接に連結され、液体流に振動を発生させる。可能な振動発生機には、限定はされないが、磁気誘導振動機、機械式振動機、空気圧振動機、圧電変換器、および電気音波変換器が含まれる。
【００５４】
振動作用は、流れに、液体流を崩壊または分割して個々の均一な小滴にするのに十分な振動を引き起こす。小滴上で作用する表面張力は、ノズルからの自由落下の間に凝集し始める均一球を形成する。自由落下の間、滴状物は、それらが適切な捕集ユニットに入る上での一体性を維持できる程度まで凝集する。一実施形態において、捕集ユニットは、固化用溶液、例えば、固化処理の完結を促進する気体状および／または液体媒体を含む。一実施形態において、捕集ユニットは、上述のような酸捕集浴を含む。二重ノズル配列から固化用溶液の表面までの距離は、所望される固化の度合いに応じて変えることができる。一実施形態において、二重ノズル配列から固化用溶液の表面までの距離は、約１０センチメートルを超えてもよい。固化および凝集は、捕集の工程中に実施できる次の方法、すなわち、冷却、乾燥または任意の化学反応手段の１つまたは複数によってさらに誘導できる。
【実施例】
【００５５】
本発明の好ましい実施形態を以下に例示する。しかし、以下の実施例は、いかなる点でも、本発明の範囲を限定することを意味しない。
【００５６】
（実施例１）
混合グリセリドおよび界面活性剤を含有する脂質性コア、ならびにＨＰＭＣＰ−５５を含有する腸溶性シェルを含むマイクロカプセルを、次の組成および遠心共押出し処理パラメーターにより調製した。
【００５７】
コアの組成
成分                                                          量（％ｗ／ｗ）
部分水素化綿実油（Ｐａｒａｍｏｕｎｔ（登録商標）Ｃ）              ７５
ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）２５
シェルの組成
成分                                                          量（％ｗ／ｗ）
水＊                                                              ７３．０
水酸化ナトリウム                                                    ３．２
ＨＰＭＣＰ−５５                                                  ２２．４
グリセリン                                                          １．４
注：１０％氷酢酸でｐＨを５．６３に調整
＊−水は乾燥して除去
処理パラメーター
ノズル仕様
シェル用オリフィス（外側）−１ｍｍ
コア用オリフィス（内側）−０．５ｍｍ
供給速度（ｇ／分）
シェル（外側オリフィス）−４３ｇ／分
コア（内側オリフィス）−２２ｇ／分
回転速度（ＲＰＭ）
遠心ヘッド速度（ＲＰＭ）−９００ＲＰＭ
捕集媒体
ＤＲＹ−ＦＬＯ（登録商標）修飾デンプンまたは水で２０％ｗ／ｗに希釈した氷酢酸および痕跡量のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０
【００５８】
実施例１のマイクロカプセルの光学顕微鏡写真を図２に示す。マイクロカプセルは球形であり、マイクロカプセルの粒子径は、約５００μｍ〜約８００μｍの範囲であった。マイクロカプセルの封入量はカプセル重量の約６０％であった。
【００５９】
（実施例２）
中鎖トリグリセリドおよび難水溶性薬物を含有する脂質性コア、ならびにＨＰＭＣＰ−５５を含有する腸溶性シェルを含むマイクロカプセルを、以下の組成および遠心共押出し処理のパラメーターにより調製した。得られるマイクロカプセルは、乏しい水溶性（＜５μｇ／ｍＬ）を有した。
【００６０】
コアの組成
成分                                                        組成（％ｗ／ｗ）
中鎖トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ）              ８５
ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）１０
薬物（ＳＢ４６２７９５）                                              ５
シェルの組成
成分                                                        組成（％ｗ／ｗ）
水＊                                                            ７３．０
水酸化ナトリウム                                                  ３．２
ＨＰＭＣＰ−５５                                                ２２．４
グリセリン                                                        １．４
注：氷酢酸でｐＨを５．６３に調整
＊−水は乾燥して除去
処理パラメーター
ノズル仕様
シェル用オリフィス（外側）−１ｍｍ
コア用オリフィス（内側）−０．５ｍｍ
供給速度（ｇ／分）
シェル（外側オリフィス）−４３ｇ／分
コア（内側オリフィス）−２２ｇ／分
回転速度（ＲＰＭ）
遠心ヘッド速度（ＲＰＭ）−９００ＲＰＭ
捕集媒体
ＤＲＹ−ＦＬＯ（登録商標）修飾デンプンまたは水で２０％ｗ／ｗに希釈した氷酢酸および痕跡量のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０
【００６１】
実施例２に記載したマイクロカプセルの光学およびＳＥＭ顕微鏡写真を図３および図４に示す。マイクロカプセルは球状であり、大多数のマイクロカプセルは粒径が約６００μｍ〜約８００μｍである。ｉｎ  ｖｉｖｏでの放出および溶解特性をよりよく予測するために、胃腸管中で遭遇するｐＨ条件および組成物の点で生理学的に関連のある媒体、模擬胃液（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．２、酵素無添加）および模擬腸液（給餌状態、ｐＨ５．０）中のマイクロカプセルについて溶解研究を行った。
【００６２】
溶解研究は、米国薬局方ＩＩＩのフロースルー式溶解装置（ＳＯＴＡＸ  ＣＥ７０）を使用して行った。これらの研究では、予め決めた量のマイクロカプセル（４００ｍｇ）をフロースルーセル（２２．６ｍｍセル）に入れる。セルを通過する溶解媒体（３７℃）の流速は、８ｍＬ／分に維持した。マイクロカプセルを、最初に模擬胃液（ＳＧＦ）に３０分間、続いて模擬腸液（ＳＩＦ）に１時間曝露した。サンプルを、予め決めた時間間隔で捕集し、ＨＰＬＣ法を使用して分析し、生理学的条件の２種の溶解媒体に曝露した際のマイクロカプセルの放出および溶解特性を判定した。
【００６３】
図５に描いたグラフで要約されるように、マイクロカプセルは、酸性ｐＨ（ＳＧＦ）の溶解媒体中で無視できる放出を示した。図５に示したように、マイクロカプセルは、ｐＨおよび組成の点で腸液を模擬した溶解媒体（ＳＩＦ）中で、急速な放出および薬物の可溶化を示した。ＳＧＦに曝露した際のマイクロカプセルの光学顕微鏡写真は、図６に示したように、カプセルの完全性が維持されていることを示した。
【００６４】
（実施例３）
脂質性コア、およびＨＰＭＣＰ−５５を含有する腸溶性シェルを含むマイクロカプセルを、次の組成および二重ノズル振動励起処理パラメーターにより調製した。
【００６５】
コアの組成
成分                                                      組成（％ｗ／ｗ）
Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２                                          ９０％
有効成分                                                        １０％
シェルの組成
成分                                                      組成（％ｗ／ｗ）
水＊                                                          ８３．３１
ＨＰＭＣＰ−５５                                              １２．０８
グリセリン（９９．５％）                                        １．２５
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０                                      ０．０３
ＮＨ３（２５％）                                                ３．３３
注：２０℃での粘度：９０ｍＰａ／秒
処理パラメーター
ノズル直径
シェル用オリフィス（外側）−５００μｍ
コア用オリフィス（内側）−３００μｍ
振動周波数（Ｈｚ）
２３０Ｈｚ
ノズルから固化用溶液までの距離（ｃｍ）
１５ｃｍ
固化用溶液
成分                                                      組成（％ｗ／ｗ）
酢酸またはクエン酸                                              ９．０１
水                                                            ８１．９０
グリセリン                                                      ９．０１
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０                                      ０．０８
続いてマイクロカプセルを乾燥する。
【００６６】
使用方法
本発明のマイクロカプセルは、カプセルシェル中に直接的に充填するか、あるいは異なる有効物質を含有する顆粒とブレンドし、次いで投与に適したカプセルシェル中に充填できる。
【００６７】
本発明をその好ましい形態を特に参照して説明してきた。添付の特許請求の範囲で規定されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および修正をなし得ることは、当業者にとって明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明によるマイクロカプセルを製造するための遠心式カプセル化装置の側面図である。
【図２】脂質をベースにした製剤が腸溶性ポリマーシェル中に封入された、本発明によるマイクロカプセルの光学顕微鏡写真である。
【図３】脂質をベースにした製剤が腸溶性ポリマーシェル中に封入された、本発明によるマイクロカプセルのもう１つの光学顕微鏡写真である。
【図４】脂質をベースにした製剤が腸溶性ポリマーシェル中に封入された、本発明によるマイクロカプセルのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図５】腸溶性ポリマーシェル中に封入された脂質をベースにした製剤を含有する本発明のマイクロカプセルを酸性ｐＨ（模擬胃液）およびアルカリ性ｐＨ（模擬腸液）の溶解媒体中に入れた場合の該マイクロカプセルの放出特性を示すグラフであり、時間に対する濃度の関数として表した。
【図６】模擬胃液に曝露した本発明によるマイクロカプセルの光学顕微鏡写真であって、シェル材料の破壊がないことを示している。
【図７】二重ノズル振動励起によって調製された本発明によるマイクロカプセルの、偏光フィルターを通した背面照明を用いた光学顕微鏡を使用して撮影された写真である。
【図１】
2009502841.tif 000002
【図２】
2009502841.tif 000003
【図３】
2009502841.tif 000004
【図４】
2009502841.tif 000005
【図５】
2009502841.tif 000006
【図６】
2009502841.tif 000007
【図７】
2009502841.tif 000008
【国際調査報告】
2009502841.tif 000009
2009502841.tif 000010
2009502841.tif 000011