(57)【要約】  α７ｎＡＣｈＲのアゴニストとして作用する新規アナバシン誘導体を開示する。また、医薬組成物、炎症状態を治療する方法、ＣＮＳ障害を治療する方法、哺乳類細胞からのサイトカイン放出を抑制するための方法、および新規化合物の調製方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
2009524682.tif 000094
式中、
Ａは、Ｒ１およびＲ２から成る群から選択され、
各Ｄは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８、で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、アリールおよびヘテロアリールから成る群から、独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
Ｒ１は、
2009524682.tif 000095
から成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｒ３−Ｘ−Ｒ４であり、
Ｒ３は、６員環の単環式アリールおよび１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリールから成る群から選択され、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ７およびＮＲ７ＣＯＮＲ７から成る群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、アリールおよびヘテロアリールから成る群から、それぞれ独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、
各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ８は、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）（ＣＯＯＲ７）、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ９は、Ｒ８、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルおよび１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルから成る群から独立して選択され、
Ｒ１０は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、任意に置換されるアリールおよび任意に置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
ｋは、０から４の整数であり、
ｍは、０から９の整数であり、
各ｎは、独立して０から４の整数であり、
各ｐは、独立して０から５の整数であり、
各ｑは、独立して１または２である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＡはＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｋは０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｄは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、
2009524682.tif 000096
から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、
2009524682.tif 000097
から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、
2009524682.tif 000098
から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、
2009524682.tif 000099
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、
2009524682.tif 000100
【請求項１０】
ＡはＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸはＮＲ７である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸはＮＲ７ＣＯＮＲ７である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は、６員環の単環式アリールおよび５または６員環の単環式ヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍは０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、３−（３−ビフェニル−４−イルメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（ビフェニル−２−イルメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンおよび３−（３−（ビフェニル−３−イルメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンから成る群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７およびＣＮから成る群から独立して選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ８は、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
３−（３−（（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３−フルオロ−３’−トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−メトキシビフェニル）−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−フルオロビフェニル−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−クロロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−クロロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−イソプロポキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−クロロ−６−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’，６−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−２’−フェノキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−メトキシ−２’−フェノキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−６’−フルオロ−６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−６’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−６’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−フルオロ−６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−メトキシビフェニル−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−メトキシビフェニル−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’，６−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）ビフェニル−３−イル）アセトアミド３−（３−（（２’−エトキシ−６−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンから成る群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、３−（３−（（９Ｈ−フルオレン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０は、６員環の単環式アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール、８〜１２員環の二環式アリール、１〜６のヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリール、１１〜１４員環の三環式アリールおよび１〜９のヘテロ原子を含む１１〜１４員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意に置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０は、６員環の単環式アリールおよび１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリールから成る群から選択され、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１つ以上のＲ１１で任意に置換される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、メチル３−（５−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチルフラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０は、
2009524682.tif 000101
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
フェニル環の２位置にＲ１１置換が存在する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、３−（３−（２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−３−（（５−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）ピリジン−２−イル）ピリジン、３−３−（（５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−ｏ−トリルフラン−２−イル）メチレン）−３；４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２，４−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンおよび３−（３−（（５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンから成る群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、３−（３−（（５−フェニルフラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（３，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−３−（（５−（２−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−３−（（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−３−（（５，６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）ピリジン−２−イル）ピリジンおよび３−（３−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンから成る群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物は、３−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−６−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、７−フルオロ−３−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−６−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、３−（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−７−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、７−クロロ−３−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−６−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オンおよび３−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル−４Ｈ−クロメン−４−オンから成る群からそれぞれ独立して選択される請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２は、
2009524682.tif 000102
から成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎは０である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４は、アリールであり、前記アリールは１つ以上のＲ１１で任意に置換される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４は、
2009524682.tif 000103
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＸはＮＲ７である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
ＸはＯである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
ＸはＮＲ７ＣＯＮＲ７である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物は、３−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（４−フェノキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（３−フェノキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（３−メトキシ−４−（ｍ−トリオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（３−メトキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（２−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンおよび４−（５−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩から成る群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物は、１−フェニル−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素、ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素、および１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素から成る群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは１つ以上のＲ１１で任意に置換される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４は、
2009524682.tif 000104
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ１１およびＮから成る群から選択され、ｒは、０から３の整数である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項４６】
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＹはＣＨまたはＣＲ１１である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
ＹはＮである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物は、２−（４−（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３（４Ｈ）イリジン）メチル）フェノキシ）ピリミジン、および２−（３−（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３（４Ｈ）イリジン）メチル）フェノキシ）ピリミジンから成る群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３は、ピリジニルであり、前記ピリジニルは１つ以上のＲ１１で任意に置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物は、２−フェノキシ−５−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）ピリジンである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
2009524682.tif 000105
式中、
Ｒ１２は、
2009524682.tif 000106
Ｒ１３は、６員環の単環式アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール、８〜１２員環の二環式アリール、１〜６のヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリール、１１〜１４員環の三環式アリールおよび１〜９のヘテロ原子を含む１１〜１４員環のヘテロアリールから成る群から選択され、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１７でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびハロアルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）（ＣＯＯＲ１４）、Ｓ（Ｏ）１ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
各Ｒ１６は、Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ１５で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、および１つ以上のＲ１５で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ１５で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ１６で置換された３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ１６で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ１６で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ１６で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）１Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１４Ｒ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｔＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１４Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、任意に置換されるアリール、および任意置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
ｔは１または２である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５３】
式（ＩＩＩ）
2009524682.tif 000107
の化合物。
【請求項５４】
式（ＩＶ）
2009524682.tif 000108
の化合物。
【請求項５５】
薬学的に許容される添加剤と、請求項１に記載の化合物の有効量と、を含む、医薬組成物。
【請求項５６】
炎症状態に苦しむ患者を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を前記患者へ投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００６年１月２６日に出願の、米国特許仮出願番号第６０／７６２，５４４号の利益を主張する。上述の出願の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、神経筋接合部、さらに中枢神経系および末梢神経系の至るところに見られるリガンド依存性イオンチャネルのファミリーである。ヒトにおいては、１６の異なるｎＡＣｈＲサブユニットが識別されており、α１〜α７、α９〜α１０、β１〜４、δ、εおよびγを含む（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，１９９５．Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｌｉｇａｎｄ−  ａｎｄ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ．”Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒ．Ａｌａｎ  Ｎｏｒｔｈ．ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）。これらのサブユニットは、共同集合し、 多数のホモおよびヘテロペンタメリックサブタイプを形成することができ、それらは、異なったリガンド結合特性および薬理学的特性により特徴づけられる（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，１９９５）。
【０００３】
α７ｎＡＣｈＲサブタイプは、アルツハイマー病（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（８）：５６２６−３２（２０００）、Ｋｅｍ，Ｂｒａｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１１３（１−２）：１６９−８１（２０００））、統合失調症（Ａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｂｕｌｌ  ２４（２）：１８９−２０２（１９９８））、パーキンソン病（Ｑｕｉｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ３９３（１−３）２２３−３０（２０００））および注意欠陥多動性障害（Ｗｉｌｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５６（１２）：１９３１−７（１９９９），Ｌｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９３（１−３）：１４１−６（２０００））を含むいくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患において役割を果たすことが報告されてきた。それにより、α７ｎＡＣｈＲサブタイプの選択的アゴニストは、これらおよびその他の中枢神経系の病状の治療に有用であると提案されてきた（米国特許第６，１１０，９１４号、第５，９０２，８１４号、第６，５９９，９１６号、第６，４３２，９７５号、Ｋｅｍ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｅｈａｖ．Ｋｅｍ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、１１３（１−２）、１６９−８１（２０００）、Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｆｅｂ  １９（２００４））。
【０００４】
α７ｎＡＣｈＲサブタイプは、また、炎症反応に関与するということを近年示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ、４２１（６９２１）：３８４−８（２００３））。Ｗａｎｇらは、敗血症のマウスモデルにおいて、α７ｎＡＣｈＲの活性化は、マクロファージ細胞からの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）のような炎症性サイトカインの放出を抑制し、致死性に対しての防御を与えるということを実証した。α７ｎＡＣｈＲの選択的アゴニストは、 ＴＮＦ−αおよびその他の炎症性サイトカインの放出を抑制することにより、抗炎症剤としての有用性を有するということが実証されてきた（ＷＯ２００４／０５２３６５  Ａ２）。
【０００５】
炎症状態、ＣＮＳ状態、さらにその他の有害状態の治療におけるα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療可能性を考慮すると、本技術における、さらなるα７ｎＡＣｈＲアゴニストの 必要性が残されている。
【０００６】
（発明の概要）
今日、特定の新規アナバシン誘導体が、α７ｎＡＣｈＲのアゴニストとして作用することが発見されている。この発見に基づいて、新規化合物、医薬組成物、炎症状態を治療する方法、ＣＮＳ障害を治療する方法、哺乳類細胞からのサイトカインの放出を抑制するための方法、および新規化合物の調製方法を開示する。
【０００７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関連しており、
2009524682.tif 000002
式中、
Ａは、Ｒ１およびＲ２から成る群から選択され、
各Ｄは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
Ｒ１は、
2009524682.tif 000003
2009524682.tif 000004
から成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｒ３−Ｘ−Ｒ４であり、
Ｒ３は、６員環の単環式アリールおよび１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリールから成る群から選択され、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ７およびＮＲ７ＣＯＮＲ７から成る群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７から成る群から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ８は、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）（ＣＯＯＲ７）、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ９は、Ｒ８、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルおよび１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルから成る群から独立して選択され、
Ｒ１０は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、任意に置換されるアリールおよび任意に置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
ｋは、０から４の整数であり、
ｍは、０から９の整数であり、
各ｎは、独立して０から４の整数であり、
各ｐは、独立して０から５の整数であり、
各ｑは独立して１または２である。
【０００８】
別の一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関係しており、
2009524682.tif 000005
式中、
Ｒ１２は、
2009524682.tif 000006
から成る群から選択され、
Ｒ１３は、６員環の単環式アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール、８〜１２員環の二環式アリール、１〜６のヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリール、１１〜１４員環の三環式アリールおよび１〜９のヘテロ原子を含む１１〜１４員環のヘテロアリールから成る群から選択され、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１７でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１７でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）（ＣＯＯＲ１４）、Ｓ（Ｏ）１ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１７でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ１６は、Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ１５で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルおよび１つ以上のＲ１５で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ１５で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ１６で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ１６で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ１６で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ１６で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ１６で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｔＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１４Ｒ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｔＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１４Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、任意に置換されるアリールおよび任意に置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
ｔは１または２である。
【０００９】
全ての立体異性体および２重結合形状を包含する。
【００１０】
別の一実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
2009524682.tif 000007
を有する化合物である。
【００１１】
さらに別の一実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）
2009524682.tif 000008
を有する化合物である。
【００１２】
さらなる一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および式（Ｉ）に示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物である。
【００１３】
別の一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および式（ＩＩ）に示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物である。
【００１４】
さらに別の一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および式（ＩＩＩ）に示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物である。
【００１５】
別の一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および式（ＩＶ）に示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物である。
【００１６】
さらなる一実施形態において、本発明は、炎症状態に苦しむ患者を治療する方法であって、式（Ｉ）に示される化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
【００１７】
さらなる一実施形態において、本発明は、炎症状態に苦しむ患者を治療する方法であって、式（ＩＩ）に示される化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
【００１８】
別の一実施形態において、本発明は、炎症状態に苦しむ患者を治療する方法であって、式（ＩＩＩ）に示される化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
【００１９】
さらに別の一実施形態において、本発明は、炎症状態に苦しむ患者を治療する方法であって、式（ＩＶ）に示される化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
【００２０】
追加の一実施形態において、本発明は、ＣＮＳ障害に苦しむ患者を治療する方法であって、式（Ｉ）に示される化合物の治療有効量を前記患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
【００２１】
別の一実施形態において、本発明は、ＣＮＳ障害に苦しむ患者を治療する方法であって、式（ＩＩ）に示される化合物の治療有効量を前記患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
【００２２】
追加の一実施形態において、本発明は、ＣＮＳ障害に苦しむ患者を治療する方法であって、式（ＩＩＩ）に示される化合物の治療有効量を前記患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
【００２３】
さらに別の一実施形態において、本発明は、ＣＮＳ障害に苦しむ患者を治療する方法であって、式（ＩＶ）に示される化合物の治療有効量を前記患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、新規化合物、その調製方法、医薬組成物および炎症性障害およびＣＮＳ障害を治療する方法を包含する。本発明の化合物および方法は、炎症状態の治療に対して特に有用である。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物または薬学的に許容されるその塩である。式（Ｉ）の変数は、上述の通りである。
【００２６】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）に示される化合物、
2009524682.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ａは上述の式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００２７】
一実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、ＡはＲ１である。
【００２８】
別の一実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、Ｄは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２及びＣＮから成る群から独立して選択される。
【００２９】
さらに別の一実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、ｋは０または１である。一実施形態において、ｋは０である。別の一実施形態において、ｋはｌである。
【００３０】
別の一実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、Ｒ１は、
2009524682.tif 000010
から成る群から選択される。
【００３１】
一実施形態において、ｍは０である。別の一実施形態において、ｍは１から６の整数である。さらなる一実施形態において、ｍは１から３の整数である。
【００３２】
別の実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、Ｒ１は、
2009524682.tif 000011
から成る群から選択される。
【００３３】
一実施形態において、ｐは０である。別の一実施形態において、ｐは１から３の整数である。追加の一実施形態において、Ｒ１は、
2009524682.tif 000012
である。
【００３４】
別の一実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、Ｒ１は、
2009524682.tif 000013
から成る群から選択される。
【００３５】
一実施形態において、ｎは０である。別の一実施形態において、ｎは１から２の整数である。
【００３６】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７およびアリールから成る群から選択される。
【００３７】
別の一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ７、ＮＲ７ＮＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２及びＣＮから成る群から選択される。別の一実施形態において、Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ２−Ｃ１０アルケニルである。さらに別の一実施形態において、Ｒ８はハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２およびＣＮである。
【００３８】
追加の一実施形態において、Ｒ５はハロ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から成る群から選択される。
【００３９】
別の一実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、Ｒ１は、
2009524682.tif 000014
から成る群から選択される。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ７、ＮＲ７ＮＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される。別の一実施形態において、Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ２−Ｃ１０アルケニルである。別の一実施形態において、Ｒ８はハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２およびＣＮである。
【００４１】
さらなる一実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、Ｒ１は、
2009524682.tif 000015
である。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ１０は、６員環の単環式アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール、８〜１２員環の二環式アリール、１〜６のヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリール、１１〜１４員環の三環式アリール及び１〜９のヘテロ原子を含む１１〜１４員環のヘテロアリールから成る群から選択され、ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立して選択され、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換される。
【００４３】
追加の一実施形態において、Ｒ１０は、アリールが１つ以上のＲ１１で任意に置換される、６員環の単環式アリールである。
【００４４】
さらに別の一実施形態において、Ｒ１０は、
2009524682.tif 000016
である。
【００４５】
さらに別の一実施形態において、フェニル環の２位置にＲ１１置換が存在する。Ｒ１１置換がフェニル環の２位置で存在する場合、追加のＲ１１置換がフェニル環においていかなる有効な炭素位置でも存在することが理解されるものとする。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ１０は１つ以上のヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロアリールであり、ヘテロ原子のそれぞれはＯ、ＳおよびＮから独立して選択され、ヘテロアリールは１つ以上のＲ１１で任意に置換される。さらなる一実施形態において、Ｒ９はチエニル、フリルまたはピロリルであり、前記チエニル、フリルまたはピロリルのそれぞれは１つ以上のＲ１１で任意に置換される。
【００４７】
さらなる一実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、ＡはＲ２であり、Ｒ２はＲ３−Ｘ−Ｒ４である。一実施形態において、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、フェニルおよびピリジルは１つ以上のＲ１１で任意に置換される。さらに別の一実施形態において、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは１つ以上のＲ１１で任意に置換される。さらなる一実施形態において、ＸはＯである。
【００４８】
追加の一実施形態において、Ｒ２は、
2009524682.tif 000017
から成る群から選択される。
【００４９】
さらに別の一実施形態において、Ｒ４は、
2009524682.tif 000018
である。
【００５０】
さらに別の一実施形態において、Ｒ４は、
2009524682.tif 000019
あり、
式中、ＹはＣＨ、ＣＲ１１およびＮから成る群から選択され、ｒは０から３の整数である。
【００５１】
別の一実施形態において、化合物が式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する場合、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、アリールおよびへテロアリールから成る群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のでＲ１１それぞれ任意に置換される。
【００５２】
追加の一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７から成る群から選択される。
【００５３】
別の一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２及びＣＮから成る群から選択される。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１でそれぞれ任意に置換される。別の一実施形態において、Ｒ８はハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮである。
【００５５】
別の一実施形態において、Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよびハロアルキルである。さらに別の一実施形態において、Ｒ８はハロ、ハロアルキル、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、ＮＯ２およびＣＮである。
【００５６】
追加の一実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７から成る群から選択される。
【００５７】
追加の一実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される。
【００５８】
さらなる一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。式（ＩＩ）の変数は、上述の通りである。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩であり、
2009524682.tif 000020
式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ上述の式（ＩＩ）に定義される通りである。
【００６０】
一実施形態において、化合物は式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有し、式中、Ｒ１２は、
2009524682.tif 000021
である。
【００６１】
別の一実施形態において、化合物は式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有し、式中、Ｒ１２は、
2009524682.tif 000022
である。
【００６２】
一実施形態において、化合物は式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有し、式中、Ｒ１３は６員環の単環式アリール、５または６員環の単環式ヘテロアリール、８〜１２員環の二環式アリールおよび１〜６のヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリールから成る群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは１つ以上のＲ１７でそれぞれ任意に置換される。
【００６３】
別の一実施形態において、化合物は式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有し、Ｒ１３は６員環の単環式アリールおよび５または６員環の単環式ヘテロアリールから成る群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１７でそれぞれ任意に置換される。
【００６４】
さらに別の一実施形態において、化合物は式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有し、式中、Ｒ１３は、
2009524682.tif 000023
であり、
ｕは、０から５の整数である。
【００６５】
さらなる一実施形態において、化合物は式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有し、式中、Ｒ１３はピリジニルである。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７から成る群から選択される。
【００６７】
さらに別の一実施形態において、Ｒ１７はＣ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される。
【００６８】
別の一実施形態において、化合物は式（Ｖ）
2009524682.tif 000024
を有する。
【００６９】
さらに別の一実施形態において、化合物は式（ＶＩ）
2009524682.tif 000025
を有する。
【００７０】
別の一実施形態において、化合物は式（Ｖ）または（ＶＩ）を有し、式中、各Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１４、ＮＲ１４ＮＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択される。さらに別の実施形態において、各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ２−Ｃ１０アルケニルから成る群から独立して選択される。追加の一実施例において、各Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択され、ｕは０から５の整数である。
【００７１】
本発明の代表的な化合物としては、３−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（４−フェノキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（３−フェノキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、２−（４−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン、２−（３−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン、３−（３−（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、３−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−６−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、７−フルロ−３−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−６−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、３−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−７−メチル−４Ｈ−クロム−４−オン、７−クロロ−３−（（５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−６−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、３−（３−（ビフェニル−４−イルメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（９Ｈ−フルオレン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（３−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（３−メトキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（２−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、２−フェノキシ−５−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）ピリジン、３−（３−（（５−フェニルフラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（３，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（５−（２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−３−（（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）ピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−３−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）ピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、４−（５−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、３−（３−（（５−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩、３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−３−（（５−（２−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−３−（（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２，４−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（２−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−ｏ−トリルフラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩、１−フェニル−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素、１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素、４−（３−（２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン、４−（３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン、６−（３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）キノリン、６−（３−（（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，テトラヒドロピリジン−２−イル）キノリン、６−（３−（２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）キノリン、６−３，４，５，６−テトラヒドロ−３−（（ナフタレン−１−イル）メチレン）ピリジン−２−キノリン、３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（ビフェニル−２−イルメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−フルオロビフェニル−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、
３−（３−（（２’−クロロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−クロロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−イソプロポキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンン、３−（３−（（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−クロロ−６−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）ビフェニル−３−イル）アセトアミド、３−（３−（（２’，６−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−，テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロ−２’−フェノキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−メトキシ−２’−フェノキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−６’−フルオロ−６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−６’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（ビフェニル−３−イルメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシ−６’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−フルオロ−６−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（３’−メトキシビフェニル−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（５−メトキシビフェニル−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’，６−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（２’−エトキシビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、３−（３−（（６−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン、および３−（３−（（２’−エトキシ−６−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ９．０．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して、命名された。
【００７３】
本明細書において使用される、用語「アルキル」は、他に特に指示のない限り、特定の炭素原子数を有する分岐鎖および直鎖の両方の脂肪族飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、１〜１０の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書において使用される、用語「アルケニル」とは、特定の数の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する直鎖および分岐鎖の両方の部分を意味する。
【００７５】
本明細書において使用される、用語「アルキニル」とは、特定の数の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有する直鎖および分岐鎖の両方の部分を意味する。
【００７６】
本明細書において使用される、用語「シクロアルキル」とは、３つ以上の炭素原子を有する環式アルキル部分を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書において使用される、用語「シクロアルケニル」とは、３つ以上の炭素原子を有する環式アルケニル部分を意味する。
【００７８】
本明細書において使用される、用語「シクロアルキニル」とは、５つ以上の炭素原子を有する環式アルキニル部分を意味する。
【００７９】
本明細書において使用される、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルキル基を意味する。
【００８０】
本明細書において使用される、用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルケニル基を意味する。
【００８１】
本明細書において使用される、用語「ビシクロアルキル」とは、２つの環を有する非芳香族飽和炭素環基を意味する。ビシクロアルキル基の例としては、ビシクロ−［２，２，２］−オクチルおよびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書において使用される、用語「ビシクロアルケニル」とは、上で定義したビシクロアルキル基であるが、炭素環員を結合する１つ以上の２重結合（「環内２重結合」）および／または１つの炭素環員および隣接の非環炭素を結合する１つ以上の２重結合（「環外２重結合」）を含むものを意味する。
【００８３】
本明細書において使用される、用語「ヘテロビシクロアルキル」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むビシクロアルキル基を意味する。
【００８４】
本明細書において使用される、用語「ヘテロビシクロアルケニル」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むビシクロアルケニル基を意味する。
【００８５】
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ビシクロアルキル基、ビシクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基およびヘテロビシクロアルケニル基は、上述のそれぞれの分類で説明された基と同様であるが、１つ以上のオキソ部分で置換された基をも含む。
【００８６】
本明細書において使用される、用語「アリール」は、芳香族炭素環基を意味する。アリール基は、置換または非置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。各アリール基は、本明細書に列挙される１つ以上の置換基で任意に置換されるが、それらは同一または異なるものであることができる。アリール上の適した置環基は、本開示の化合物の薬剤活性を実質的に阻害しない、任意の置換基である。アリール基における置換可能な炭素原子に対する適した置換基の例としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、任意に置換されるアリールおよび任意に置換されるヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書において使用される、用語「ヘテロアリール」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基は単環式または多環式であることができる。ヘテロアリール基は、さらに、置換または非置換されてもよい。本発明のヘテロアリール基は、１つ以上のオキソ部分で置換された環系をさらに含むことができる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソザゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、べンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
前述のヘテロアリール基は、さらにＣ−結合またはヘテロ原子結合（可能な位置で）であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。
【００８９】
各ヘテロアリール基は、本明細書に列挙される１つ以上の置換基で任意に置換される。ヘテロアリール基上の適した置環基は、本開示の化合物の薬剤活性を実質的に阻害しない置換基である。ヘテロアリールは、１つ以上の置換基を有してもよいが、それらは同一または異なるものであることができる。ヘテロアリール基における置換可能な炭素原子に対する適した置換基の例としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ９で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、任意に置換されるアリールおよび任意に置換されるヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書に使用される、用語「ハロアルキル」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される１から（２ｎ＋１）の置換基を有するアルキル基を意味し、式中、ｎはアルキル基における炭素原子の最大数である。ハロアルキルとしては、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３が挙げられる。
【００９１】
本明細書において使用される、用語「ピリジニル」とは、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基および４−ピリジニル基を包含するものである。ピリジニル基は、置換または非置換されてもよい。
【００９２】
本明細書において使用される、「薬学的に許容される塩」とは、対象への投与に適した、酸または塩基のいずれかを有する本開示の化合物間のイオン結合含有の反応生成物である。薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知であり、例えば、その内容は参照による本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ（１９７７），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６９（１）：１−１９に開示される。薬学的に許容される塩の非限定的な例は、塩化水素、臭化水素、酢酸、過塩素酸などの適した有機酸または無機酸で反応させることによって得ることのできる、アミンまたはその他の塩基を含む化合物の酸性塩である。また、薬学的に許容される塩の例は、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩およびアルミニウム塩を含むが、これらに限定されない金属塩であることもできる。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、硫酸塩、スルホン酸メタン、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例：（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの化合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。塩は、化合物が−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３Ｈなどの酸官能基を含む場合、さらに適した有機塩基で形成することができる。本発明の化合物を伴う薬学的に許容される塩基の追加塩の形成に適したそのような塩基としては、非毒性であり酸官能基と反応するのに十分な強度を有する有機塩基が挙げられる。そのような、当技術分野において既知の有機塩基としては、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸、モノ、ジ、およびトリエタノールアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリメチルアミンなどのモノ、ジ、およびトリアルキルアミン、グアニジン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられる。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される添加剤および本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物に関する。本明細書において使用される、「医薬組成物」とは、治療有効量での本発明の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を、対象への投与に適した形態で含む製剤である。医薬組成物は、バルク形態または単位用量形態であることができる。単位用量形態は、例えば、カプセル、静注（ＩＶ）バッグ、タブレット、エアロゾル吸入器の単式ポンプ、またはバイアルなどを含む、いずれの種々の形態であることもできる。組成物の単位用量における活性剤の量（すなわち、本開示の化合物またはその塩の製剤）は、有効量であり、関連する特定の治療により変えてもよい。当然のことながら、患者の年齢および状態によって、投与量を日常変更する必要があるかもしれない。投与量は投与経路によってさらに変わるだろう。種々の経路の種類が考慮されており、非経口投与、経口投与、経肺投与、経眼投与、経鼻投与、直腸投与、経膣投与、経耳投与、局所投与、口腔投与、経皮投与、粘膜投与、静脈内投与、筋内投与、皮下投与、皮内投与、眼球内投与、脳内投与、脳室内投与、リンパ管内投与、関節内投与、くも膜下投与および腹腔内投与を含むが、これらに限定されない
【００９４】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせで、薬剤調製において使用することができる。適した薬学的に許容される担体としては、不活性固体の充填剤または希釈剤および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。化合物は、かかる医薬組成物において、本明細書に記載される範囲の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するものとする。本発明の化合物の製剤および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で見ることができる。
【００９５】
さらなる一実施形態において、本発明は、α７ｎＡＣｈＲによって媒介される状態の治療または緩和に関する。α７ｎＡＣｈＲによって媒介される状態としては、炎症状態、ＣＮＳ障害、ニコチン離脱の症状、禁煙、慢性疼痛の治療および学習障害または記憶障害の治療が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される、「α７ｎＡＣｈＲ」はα７サブユニットを含む受容体である。前記受容体は、α７サブユニットのみを含むことができ、代わりとしては、受容体はα７サブユニットおよびその他のニコチン性受容体サブユニットを含む。一実施形態において、受容体はα７サブユニットのホモ５量体である。別の実施形態において、受容体は、α７サブユニットのヘテロ５量体およびその他のニコチン性受容体サブユニットである。「α７サブユニット」は、α７多重ニコチン性アセチルコリン受容体（「ｄｕｐα７」）（Ｖｉｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２６：８６−９８（２００２）、およびＧａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ５２：１７３−８５（１９９８）に記載）、スプライス変異α７−２（米国特許第２００４０１５２１６０号に記載）およびα７ニコチン性受容体のプロモータ変異体（米国特許第６，８７５，６０６号に記載）を含む全てのα７サブユニットイソ型および／または変異型を含むことを目的とするが、これらに限定されない。
【００９６】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、炎症状態に苦しむ哺乳類における炎症状態の治療に関連する。さらに別の一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、炎症状態に苦しむ哺乳類における炎症状態の治療に関連する。さらに別の一実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、炎症状態に苦しむ哺乳類における炎症状態の治療に関連する。追加の一実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を投与するステップを含む、炎症状態に苦しむ哺乳類における炎症状態の治療に関連する。一実施形態において、炎症状態は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍または十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、偽膜性大腸炎、急性結腸炎、潰瘍性大腸炎、虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆のう炎、肝炎、クローン病、腸炎、イレウス、ウィップル病、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、アレルギー、アナフィラキシー性ショック、免疫複合体病、臓器虚血、再かん流傷害、臓器壊死、花粉症、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素性ショック、悪液質、超高熱、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、感染流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、塵肺症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈洞炎、インフルエンザ、ＲＳウイルス、疱疹、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、やけど、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんましん、疣贅、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、うっ血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳塞栓、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、１型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、２型糖尿病、ライター症候群およびホジキン病から成る群から選択される。
【００９７】
別の一実施形態において、炎症状態は、鼻炎、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、痛風、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ぜんそく、急性肺障害、臓器虚血、再かん流傷害、敗血症、悪液質、やけど、心筋虚血、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病およびイレウスから成る群から選択される。
【００９８】
さらに別の一実施形態において、炎症状態は、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ぜんそく、急性肺障害、臓器虚血、再かん流傷害、敗血症、悪液質、やけど、心筋虚血、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病およびイレウスから成る群から選択される。
【００９９】
さらなる一実施形態において、炎症状態は、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ぜんそく、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、乾癬およびイレウスから成る群から選択される。
【０１００】
さらなる一実施形態において、本発明は、哺乳類細胞からのサイトカインの放出を抑制するステップを含む方法を対象とする。本明細書において用いられるサイトカインは、哺乳類細胞により自然に生成され、マイクロモルからピコモル濃度で、液性調整剤として生体内で作用する、可溶性タンパクまたはペプチドである。サイトカインは、正常あるいは病的状態下で、個別細胞および組織の機能活性を調節することができる。炎症性サイトカインは、血管拡張、充血、関連浮腫を伴う血管の透過性の増加、顆粒球および単核の食細胞の蓄積、または線維素沈着などの炎症に関連するいずれの生理的反応をも生じさせる可能性のあるサイトカインである。場合によっては、炎症性サイトカインは、慢性心不全などのアポトーシスをもたらす場合もあり、そこでは、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）が、心筋細胞アポトーシスを刺激することが示されている（Ｐｕｌｋｋｉ，１９９７；Ｔｓｕｔｓｕｉ  ｅｔ  ａｌ．２０００）。
炎症性サイトカインの限定されない例は、ＴＮＦ−α、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、およびマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）などである。一実施形態において、本発明は、サイトカインがＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ、ＨＭＧＢ１、ＰＡＦおよびＭＩＦから成る群から選択される、哺乳類細胞からサイトカインの放出を抑制するステップを含む方法を対象とする。さらに別の一実施形態において、サイトカインは、ＴＮＦ−α、ＨＭＧＢ１、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−１８から成る群から選択される。追加の一実施形態において、サイトカインは、ＴＮＦ−αおよびＨＭＧＢ１から成る群から選択される。炎症性サイトカインを生成するいずれの哺乳類細胞を開示された方法の実行により抑制することができる。限定されない例は、単球、マクロファージ、肥満細胞、好中球、上皮細胞、骨芽細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、および神経細胞である。本発明の一実施形態において、哺乳類細胞は、単球、マクロファージおよび好中球から成る群から選択される。別の一実施形態において、哺乳類細胞は、マクロファージである。
【０１０１】
さらに別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に苦しむ哺乳類における治療方法を対象とする。本明細書において使用される、「ＣＮＳ障害」とは、神経障害、精神神経疾患、神経系の疾患、精神病、神経変性疾患、行動障害、認識力障害および認知情動障害を含む。ＣＮＳ障害は、薬剤性、遺伝子的疾病素質、伝染病、または外傷性傷害によって生じる、または未知の病因から成る場合がある。一実施形態において、ＣＮＳ障害は、認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、多動症候群、不安神経症、統合失調症、トゥレットシンドローム、躁うつ病、躁病、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、記憶障害、自閉症、筋萎縮性側索硬化症および神経内分泌障害（例、肥満、神経性大食症および尿崩症）から成る群から選択される。さらなる一実施形態において、ＣＮＳ障害はアルツハイマー病である。開示された方法の好適な実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
【０１０２】
さらなる一実施形態において、ＣＮＳ障害は疼痛である。本発明の方法は、片頭痛からの疼痛、術後疼痛、慢性頭痛からの疼痛、および神経因性疼痛などが挙げられるが、これらに限定されない、急性、慢性または再発性疼痛を治療するために使用することができる。
【０１０３】
本明細書において使用される、「治療」および／または「処置」とは、治療上の処置、ならびに、予防的治療または予防措置を意味する。本明細書において使用される、本発明の化合物の「治療有効量」とは、治療を必要としている対象に投与する場合、例えば、発病を遅延、または予防する、および／または炎症状態および／またはＣＮＳ障害および／またはα７受容体によって媒介される状態に関連する対象の１つ以上の症状の重症度を減らすなど、対象の予後を改善する量である。対象に投与される本開示の化合物の量は、特定の疾病または状態、投与方法、および全体的な健康、他の疾病、年齢、性別、遺伝子型、体重、薬物耐性などの対象の特性により異なる。当業者は、これらの因子およびその他の因子により適切な投与量を決定することが可能である。
【０１０４】
本開示の化合物は、抗生物質、抗炎症薬（例、イブプロフェン、プレドニゾン、コルチコステロイド、ペントフィリン）、抗真菌剤（例、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、ケトコナゾールおよびイトラコナゾール）、ステロイド、充血除去剤、気管支拡張器など、１つ以上の付加剤と併用投与することができる。本開示の化合物はまた、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ＣＤＰ８７０、ＣＤＰ５７１、レネルセプトまたはサリドマイドなどの抗ＴＮＦ剤と併用投与することもできる。また、製剤は、保存剤、可溶化剤、化学緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、顔料、着臭剤および甘味料を含んでもよい。本開示の化合物は、別々に、または同一の製剤において、１つ以上の付加剤と併用投与してもよい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物の化合物とともに含有される賦形剤は、治療への応用において、組成物の期待される投与経路に基づいて選択される。組成物の投与経路は、治療する疾患により異なる。例えば、静脈注射は、内毒素性ショックなど全身性疾患の治療に対して好ましく、経口投与は、胃潰瘍などの消化器疾患を治療するために好ましい場合がある。投与経路および組成物の投与量は、標準用量反応の研究と併用して、過度の実験もせず、当業者により決定することができる。これらの決定をするために考慮される関連状況は、治療状態、投与される組成物の選択、年齢、体重、および個々の患者の反応、および患者の症状の重症度を含む。従って、疾患に応じて、本組成物は、患者に対して、経口で、非経口で、鼻腔内に、膣内に、直腸に、舌側に、舌下に、頬側に、口腔内に、経皮的に投与することができる。
【０１０６】
従って、例えば、不活性希釈剤または可食性担体を用いた当技術分野において既知である手段によって、過度の実験もせず、経口、舌側、舌下、頬側および口腔内投与用に設計された組成物を作製することができる。本組成物は、ゼラチンカプセルに封入する、または錠剤に圧縮してもよい。治療のための経口投与のために、本発明の医薬組成物は、賦形剤を取り入れ、タブレット、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形式で使用してもよい。
【０１０７】
タブレット、丸薬、カプセル、トローチなどはまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、および香料添加剤などを含んでもよい。結合剤の一部の例は、微結晶性セルロース、トラガカントまたはゼラチンを含む。賦形剤の例は、でんぷんまたは乳糖を含む。崩壊剤の一部の例は、アルギン酸、コーンスターチなどを含む。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムを含む。流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素である。甘味剤の一部の例は、蔗糖、サッカリンなどを含む。香料添加剤の例は、ペパーミント、メチルサリチル酸、オレンジの香味料などを含む。これらの種々の組成物の調製に使用される物質は、薬学的に純粋、かつ使用される量において、非毒性であるべきである。
【０１０８】
種々の他の物質は、コーティングとして、または単位用量の物理的形状を変更するものとして与えてもよい。例えば、タブレットは、セラック、砂糖または両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤として蔗糖、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジなどの染料または香味料などを含んでもよい。膣内投与のために、医薬組成物はペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡、スプレー、またはスポンジとして与えてもよい。
【０１０９】
本発明は、本組成物の治療有効量を哺乳類に経鼻投与するステップを含む。本明細書において使用される、経鼻投与または鼻腔投与とは、患者の鼻道または鼻腔の粘膜に本組成物を投与するステップを含む。本明細書において使用される、組成物の経鼻投与に対する医薬組成物は、例えば、鼻腔用スプレー、点鼻薬、懸濁液、ジェル、軟膏、クリームまたは粉剤など、既知の投与方法により調製される化合物の治療有効量を含む。また、鼻用タンポンまたは鼻用スポンジを使用して、本組成物の投与を実施してもよい。
【０１１０】
局所性投与のために、適した製剤は、生体適合性のある油、ろう、ジェル、粉剤、ポリマー、またはその他の液体または固体担体を含んでもよい。このような製剤は、病気に冒された組織に直接適用することにより、投与してもよく、例えば、結膜組織の感染を治療するための液体製剤を対象の眼に点眼投与、またはクリーム製剤を傷口に投与することが可能である。
【０１１１】
本発明の組成物は、例えば、静脈内、筋内、くも膜下または皮下注射など、非経口で投与することができる。非経口投与は、溶液または懸濁液に本発明の組成物を取り入れることにより達成することができる。このような溶液または懸濁液はまた、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒など、滅菌賦形剤を含んでもよい。非経口製剤はまた、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌物質、例えば、アスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなどの抗酸化物質、およびＥＤＴＡなどのキレート剤を含んでもよい。また、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストリースなどの張度を調整する薬剤を添加してもよい。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスまたはプラスチック製の多用量バイアルに封入することができる。
【０１１２】
直腸投与は、直腸または大腸に医薬組成物を投与するステップを含む。これは、座薬またはかん腸剤を使用して達成することができる。座薬製剤は、当技術分野において既知である方法によって作製することができる。例えば、座薬製剤は、約１２０℃までグリセリンを加熱し、グリセリン中に医薬組成物を溶解し、加熱したグリセリンを混合し（その後精製水を添加してもよい）、熱い混合物を座薬用の型に注入することにより、調製することができる。
【０１１３】
経皮投与は、経皮的に組成物の経皮吸収を含む。経皮投与は、パッチ、軟膏、クリーム、ジェル、サルブなどを含む。
【０１１４】
主要機能が外部環境を伴うガス交換である任意の部分、組織または臓器への本明細書に記載の組成を投与する通常の意味に加えて、本発明の目的のため、「肺の（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）」とは、気道に付随する組織または空洞、特に、鼻腔を含むことも意味する。経肺投与のために、活性剤を含むエアロゾル製剤、手動ポンプスプレー、噴霧器または加圧式定量噴霧吸入器、ならびに、ドライパウダー製剤が意図されている。この種の適した製剤はまた、効果的なエアロゾルとして本開示の化合物を維持するために帯電防止剤などの他の薬剤を含むこともできる。
【０１１５】
エアロゾルを送達するための薬物送達装置は、記載の医薬エアロゾル製剤が入っている、絞り弁付きの適したエアロゾル小型容器、および小型容器を固定し、薬物送達するように構成された作動装置筺体を含む。薬物送達装置の小型容器は、小型容器の全容積の約１５％より大きいヘッドスペースを有する。多くの場合、経肺投与用に意図されている化合物は、溶媒、界面活性剤、および推進剤の混合物に溶解、懸濁、または乳化される。絞り弁付きの密閉された小型容器において、圧力下で本混合物を保存する。
【０１１６】
本発明の実行は、他に特に指示のない限り、細胞培養、分子生物学、細菌学、細胞生物学、および免疫学の当業者に既知である技術を使用する。このような技術は、文献中で十分に説明される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５），“Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（ｓｅｖｅｒａｌ  ｖｏｌｕｍｅｓ）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ｓｅｖｅｒａｌ  ｖｏｌｕｍｅｓ），ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ｓｅｖｅｒａｌ  ｖｏｌｕｍｅｓ）などを参照。
【０１１７】
本発明の実施形態は、以下の実施例によって例示されるが、それらの実施例は、どのような意味においても、限定することを意図していない。
【０１１８】
（実施例）
一般的な実験方法
空気および湿気に対して影響を受けやすい液体および試薬を注射器を介して移し、乾燥窒素の陽圧下で、ゴム隔膜を介してガラス容器に導入した。全ての反応物を、磁気を用いて攪拌した。市販試薬および溶媒をさらに精製することなく使用した。特に明記しない限り、用語「減圧化で濃縮された」とは、Ｂｕ¨ｃｈｉ社製のロータリー蒸発器の１０〜５００ｍｂａｒでの使用を意味する。全ての温度を修正せず摂氏温度（℃）で報告する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社製のプレコート済みガラス製シリカゲル６０Å  Ｆ−２５４μｍプレート上で実施した。プレートの可視化は、（ａ）紫外線照度、（ｂ）ヨード蒸気への暴露、（ｃ）エタノール中で１０％のリンモリブデン酸溶液にプレートを浸漬した後の加熱、（ｄ）硫酸セリウム溶液にプレートを浸漬した後の加熱、（ｅ）２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール液にプレートを浸漬した後の加熱、および／または（ｆ）アニスアルデヒドの酸性エタノール溶液にプレートを浸漬した後の加熱、の技法のうちの１つ以上により行われた。カラムクロマトグラフィーをＩＳＯＬＵＴＥ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩシリカゲルがプレパックされたカートリッジを使用して、Ａｒｇｏｎａｕｔ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＰｅｒｓｏｎａｌまたはＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ+  Ｓｙｓｔｅｍ上で実施した。
【０１１９】
高速液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）をバイナリポンプ、２５４ｎｍおよび２１４ｎｍで測定されるダイオードアレイ検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８（４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×１５０ｍｍ、５ミクロン）カラム、およびＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレーイオン化質量分析計を使用して行った。スペクトルを１００〜１０００原子質量単位で走査した。溶離液は、０．１％のＡｃＯＨを含有するＨ２Ｏ（Ａ）およびＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物であった。典型的な勾配は、以下の通りである。
2009524682.tif 000026
【０１２０】
一般の１次元ＮＭＲ分光分析を２９３Ｋで、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚスペクトロメータ上で実施した。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓ（Ａｎｄｏｖｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から取得した重水素化溶媒に試料を溶解した。化学シフトをｐｐｍの尺度で記録し、１ＨＮＭＲのスペクトルの場合、ＤＭＳＯ−ｄ６に対して２．５０ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対して１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対して３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対して５．３２ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３に対して７．２６ｐｐｍ、および、１３Ｃ  ＮＭＲのスペクトルの場合、ＤＭＳＣＷ  ｄ６に対して３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対して１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対して４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対して５３．８ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３に対して７７．０ｐｐｍなどの適切な残留溶媒シグナルで表示した。
【０１２１】
略語および頭字語
本開示において以下の略語を使用する場合、以下の意味を有する。
2009524682.tif 000027
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2009524682.tif 000029
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【０１２２】
実施例１：３−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000031
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１６２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をｉ−プロパノール（１２ｍＬ）で懸濁した。その後、３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（２２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉した。反応物を８０℃まで一晩加熱し、その後、室温まで冷却した。真空ろ過により沈殿物を回収し、ヘキサン溶液の２０％のｉ−プロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させ、１６１ｍｇ（５６％）の黄褐色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
【０１２３】
適切なアルデヒドに置換し、実施例１に記載されるように類似の方法で表１に示す化合物を調製した。他に特に記載がない限り、二塩酸塩として下記の化合物を単離した。
【０１２４】
【表１】
2009524682.tif 000032
2009524682.tif 000033
2009524682.tif 000034
【０１２５】
実施例２０：３−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000035
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（２１９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と３−ホルミルクロモン（２２８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を混合し、ｉ−プロパノール（３０ｍＬ）で懸濁した。反応槽を密閉し、反応物を８５℃まで一晩加熱し、その後、室温まで冷却した。真空ろ過により沈殿物を回収し、ヘキサン溶液の２０％のｉ−プロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させ、２４５ｍｇ（７２％）の粉末状の茶色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．１。
【０１２６】
適切な反応物質に置換し、実施例９に記載されるように表２に示す化合物を調製した。他に特に記載がない限り、二塩酸塩として下記の化合物を単離した。
【０１２７】
【表２】
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【０１２８】
実施例２５：３−（ビフェニル−４−イルメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル｝ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000037
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。これによって、透明な溶液を得た。その後、メタノール（１０ｍＬ）中の、０．６Ｍの酢酸と０．３Ｍの酢酸ナトリウムの二重の溶液を添加した後、４−フェニルベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで一晩加熱し、その後、室温まで冷却した。その後、減圧下で、反応混合物を濃縮し、ΝａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄した後、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。７：７：７：１：０．１の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶離液で、２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。１つの試料を回収し、真空下で乾燥させた。その後、本試料をＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理し、減圧下で濃縮し、イソプロパノールから再結晶して８０ｍｇ（３９％）の黄色の針状晶を得たＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１。
【０１２９】
実施例２６：３−（３−（（９Ｈ−フルオレン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000038
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１２２ｍｇ、０４８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。これによって、透明な溶液を得た。その後、メタノール（１０ｍＬ）中の、０．６Ｍの酢酸と０．３Ｍの酢酸ナトリウムの二重の溶液を添加した後、フッ素−２−カルボキシアルデヒド（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで一晩加熱し、その後、室温まで冷却した。減圧下で、反応混合物を部分的に濃縮し、ΝａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄した後、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。７：７：７：１：０．１の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（４３０ｍＬ）、その後、９６：４：０．４の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（２５０ｍＬ）で、２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。１つの試料を回収し、真空下で乾燥させた。その後、本試料をＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理し、減圧下で濃縮し、イソプロパノールから再結晶して４２ｍｇ（２１％）のオレンジ色の結晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．０。
【０１３０】
実施例２７：３−（３−（（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000039
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と２−フルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（１５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を混合し、エタノール（１０ｍＬ）と濃縮したＨＣｌ（ａｑ）（５滴）で処理した。その後、槽を密閉し、反応物を８５℃まで一晩加熱し、その後、室温まで冷却した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、熱いイソプロパノールに部分的に溶解した。本混合物を冷却放置し、結晶を形成した。真空ろ過により結晶を回収し、未使用のイソプロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させ、９２ｍｇ（３６％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１。
【０１３１】
実施例２８：３−（３−（（３−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
３−（３−（（３−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成を下記に示す。
【０１３２】
Ａ．ステップ１：中間体１の調製
2009524682.tif 000040
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）で懸濁した。５滴の濃縮した塩酸を添加した後、３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽を密閉し、反応物を８５℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その後、さらに精製することなく、直ちに回収した物質を次の第２ステップに進めた。
【０１３３】
Ｂ．ステップ２：３−（３−（（３−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製
2009524682.tif 000041
中間体１をトルエン（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物に溶解した。その後、２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）溶液（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した後、４−ブロモアニソール（２３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［ｌ，ｌ’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加触媒（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応槽を窒素で洗い流し、密閉した。その後、反応物を８０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、飽和したＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。これによって、黒色油を得、７：７：７：１：０．１の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（６６０ｍＬ）で、２０グラムのシリカゲルカラムを通して溶離した。１つの試料を回収し、イソプロパノールに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、エーテルで本溶液を希釈し、沈殿物の形成を生じた。真空ろ過により本沈殿物を回収し、エーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、８１ｍｇ（４４％）の茶色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
【０１３４】
実施例２９：３−（３−（（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
３−（３−（（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製を下記に示す。
【０１３５】
Ａ．ステップ１：中間体２の調製
2009524682.tif 000042
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（３０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（６１９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を混合し、エタノール（２４ｍＬ）と濃縮した塩酸（５滴）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を８５℃まで攪拌しながら加熱した。これ以上の反応が、ＨＰＬＣ／ＭＳで観察されなくなった時、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。回収した物質をΝａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄した後、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。９８：２：０．２の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で、２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。１つの試料を回収し、真空下で乾燥させた。その後、本試料をイソプロパノールから再結晶し、８１ｍｇ（１９％）の白色の針状晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０。結晶体からの母液は、透明な茶色の膜として、１４４ｍｇ（３４％）の質量平衡を含んだ。母液からの物質を第２ステップに進めた。
【０１３６】
Ｂ．ステップ２：３−（３−（（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製
2009524682.tif 000043
反応槽内で、中間体２（１４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解した。３−メトキシベンゼンボロン酸（１２７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）溶液（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した後、ジクロロ［ｌ，ｌ’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加触媒（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応槽を窒素で洗い流し、密閉した。その後、反応物を８５℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮し、９９：１：０．１の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して溶離した。１つの試料を回収し、メタノールに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いイソプロパノールに部分的に溶解し、再結晶した。真空ろ過により形成した結晶を回収し、ヘキサン溶液の１０％のイソプロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させ、９１ｍｇ（４８％）の茶色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
【０１３７】
実施例３０：３−（３−（（フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）メチレン−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000044
実施例１８に記載されるように、適切なボロン酸を使用して、中間体２から３−（３−（（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩を調製し、５０ｍｇ（２３％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。
【０１３８】
実施例３１：３−（３−（３−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
３−（３−（３−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製を下記に示す。
【０１３９】
Ａ．ステップ１：中間体３の調製
2009524682.tif 000045
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（５１８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびバニリン（４７１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（５０ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を攪拌しながら８０℃まで加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、真空ろ過により沈殿物を回収し、２０％のイソプロパノールヘキサン溶液で洗浄した。その後、回収した固体を真空下で乾燥させ、７４０ｍｇ（９５％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１。
【０１４０】
Ｂ．ステップ２：３−（３−（３−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製
2009524682.tif 000046
Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，（４），９，１６２３−１６２６に記載されるように、３−（３−（３−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩を調製した。
【０１４１】
簡潔にいえば、反応槽内で、中間体３（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および３−ブロモトルエン（１１２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を混合し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で処理した。その後、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタジオン（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応槽を窒素ガスで洗い流し、密閉し、反応物を２日間攪拌しながら１００℃まで加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した水酸化アンモニウムで反応停止した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。これによって、黒色油を得、１０．５：７：７：１：０．１の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８００ｍＬ）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して溶離した。１つの試料を回収し、メタノールに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質をイソプロパノールおよびエーテルの混合から再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、ヘキサン中の２０％のイソプロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させ、３２ｍｇ（３８％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
【０１４２】
実施例３２：３−（３−（３−メトキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000047
反応槽内で、中間体３（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（超過分）、炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタジオン（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｐ−ブロモアニソール（８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を窒素下で、ＮＭＰ（５ｍＬ）中に混合した。反応槽を密閉し、反応物を１１０℃まで３日間攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、飽和したＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）および飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で反応停止した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。これによって、黒色油を得、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および１０．５：７：７：１：０．１（５１０ｍＬ）および７：７：７：１：０．１（４４０ｍＬ）の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで２０グラムのシリカゲルカラムを通して溶離した（勾配ステップ）。２つの不純試料を回収した。ＨＰＬＣ／ＭＳで決定された、より純粋な試料をＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理して、減圧下で濃縮した。回収した物質を熱いイソプロパノールに溶解し、室温まで冷却し、沈殿物が形成されるまでエーテルで処理した。真空ろ過により本沈殿物を回収し、未使用のエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、６ｍｇ（５．７％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．０。
【０１４３】
実施例３３：３−（３−（２−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
３−（３−（２−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製を下記に示す。
【０１４４】
Ａ．ステップ１：中間体４の調製
2009524682.tif 000048
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（２．５３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（２．１４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（５０ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を一晩攪拌しながら８０℃まで加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、エーテル（７５ｍＬ）で処理した。真空ろ過により形成した沈殿物を回収し、ヘキサン中の２０％のイソプロパノール溶液、エーテルで順次洗浄した。その後、回収した固体を真空下で乾燥させ、３．５８ｇ（９６％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１。
【０１４５】
Ｂ．ステップ２：３−（３−（２−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製
2009524682.tif 000049
Ｂｕｃｋら、（２００２年）に記載されるように、３−（３−（２−メトキシ−４−（ｍ−トリルオキシ）ベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩を調製した。簡潔に述べると、反応槽内で、中間体４（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を混合し、窒素下で、ＮＭＰ（２ｍＬ）で処理した。３−ブロモトルエン（９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタジオン（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽を密閉し、反応物を１００℃まで２日間攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で３０分間活発に攪拌して反応停止した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。１０．５：７：７：１：０．１（６６０ｍＬ）および７：７：７：１：０．１（３３０ｍＬ）の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶離液で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した材料を溶離した（勾配ステップ）。１つの試料を回収し、メタノールに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いイソプロパノールから再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、ヘキサン中の２０％のイソプロパノール、エーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させ、７８ｍｇ（６０％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２。
【０１４６】
実施例３４：２−フェノキシ−５−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000050
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および６−フェノキシニコチンアルデヒド（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（１５ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却した。真空ろ過により形成した沈殿物を回収し、ヘキサン中の２０％のイソプロパノール溶液、エーテルで順次洗浄した。その後、回収した固体を真空下で乾燥させ、１２２ｍｇ（７３％）の黄白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１。
【０１４７】
実施例３５：３−（３−（（５−フェニルフラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000051
３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応槽に移し、イソプロパノール（１２ｍＬ）で処理した。５−フェニル−２−フルアルデヒド（１９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉し、反応物を８５℃まで６時間攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、真空ろ過により沈殿物を回収し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、２６４ｍｇ（９１％）のオレンジ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１。
【０１４８】
適切なアルデヒドを使用し、実施例２４に記載されるように表３に示す化合物を調製した。他に特に記載がない限り、二塩酸塩として下記の化合物を単離した。
【０１４９】
【表３】
2009524682.tif 000052
【０１５０】
実施例５３：３−（３−（（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンの合成
2009524682.tif 000053
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および５−（２，４−ジクロロフェニル）フルフラール（１２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（６ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。１０．５：７：７：０．５：０．０５（７００ｍＬ）および７：７：７：１：０．１（４４０ｍＬ）の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した材料を溶離した（勾配ステップ）。１つの試料を回収し、ゆっくりと固化した。本固体物質を熱いイソプロパノールおよびヘキサンの混合物から再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、ヘキサン中の２０％のイソプロパノール、エーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させ、７１ｍｇ（４５％）の黄色の結晶性固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．０。
【０１５１】
実施例５４：３−（３−（（５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンの合成
2009524682.tif 000054
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および５−（４−ニトロフェニル）フルフラール（９９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（６ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。１０．５：７：７：１：０．１のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。高結晶質を示す１つの試料を回収した。本物質を熱いメタノールから再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、イソプロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させ、５０ｍｇ（３６％）のオレンジ色の結晶性固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．０。
【０１５２】
実施例５５：３−（３−（（５−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000055
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）フルフラール（１３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（６ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。１０．５：７：７：１：０．１のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８００ｍＬ）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。１つの試料を回収した。本物質をメタノールに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質をイソプロパノールおよびエーテルの混合から再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、ヘキサン中の２０％のイソプロパノール、エーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させ、９５ｍｇ（４７％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．０。
【０１５３】
実施例５６：３−（３−（（５−（２，４−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
３−（３−（（５−（２，４−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製を下記に示す。
【０１５４】
Ａ．ステップ１：中間体５の調製
2009524682.tif 000056
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（９３７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２−フランボロン酸（５２２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（３０ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄した後、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮し、８６０ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．０。
【０１５５】
Ｂ．ステップ２：３−（３−（（５−（２，４−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジンの調製
2009524682.tif 000057
反応槽内で、中間体５（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシブロモベンゼン（１４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を混合し、１：１の比率のトルエン（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物で処理した。その後、２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（３３０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽をＮ２で洗い流し、密閉した。その後、反応混合物を１１０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで処理した。その後、本溶液を水および食塩水で洗浄した。その後、水様の抽出物を未使用のＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。その後、全てのＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９９：１：０．１の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１．５リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。その後、回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、２つの当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いエタノールおよびイソプロパノールの混合から再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、ヘキサン中の２０％のイソプロパノール、エーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させ、２２ｍｇ（１４％）の赤色の結晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０。
【０１５６】
実施例５７：３−（３−（（５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000058
反応槽内で、中間体５（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１：１の比率のトルエン（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。その後、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（３２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（６７０μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽をＮ２で洗い流し、密閉した。その後、反応混合物を１１０℃まで２日間攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、セライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、回収した物質を水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９８：２：０．２の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。その後、回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、２つの当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いエタノールおよびイソプロパノールの混合から再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、ヘキサン中の２０％のイソプロパノール、エーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させ、３０ｍｇ（９．５％）のオレンジ色の結晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．０。
【０１５７】
実施例５８：３−（３−（（５−（２−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000059
反応槽内で、中間体５（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｌ−フルオロ−２−ブロモベンゼン（１１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を混合し、１：１の比率のトルエン（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物で処理した。９１ｍＬのＭｅＯＨに加えて、２ＭのＮａ２ＣＣ３（ａｑ）（３３０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応槽をＮ２で洗い流し、密閉し、反応混合物を１１０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、セライトろ過した。その後、ろ液を水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９９：１：０．１の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。その後、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（２１．２ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）ガードカラムを装備するＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（２１．２ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×１５０ｍｍ）カラムで、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ調製ＨＰＬＣシステムを通して本カラムから回収した物質を溶離し、以下の連続勾配移動相には、０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ（Ａ）およびＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物を使用した。
2009524682.tif 000060
その後、回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質をイソプロパノールに溶解した。その後、エーテルを用いて本溶液からオレンジ色の沈殿物を分解し、真空ろ過により回収し、未使用のエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、２２ｍｇ（１６％）のオレンジ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．０。
【０１５８】
実施例５９：３−（３−（（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
３−（３−（（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製を下記に示す。
【０１５９】
Ａ．ステップ１：中間体６の調製
2009524682.tif 000061
３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（５．８６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。１０．５：７：７：１：０．１の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で５０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。１つの試料を回収して、４８５ｍｇ（１３％、３．０３ｍｍｏｌ）の薄茶色の油を得た。反応槽内で、メタノール（３０ｍＬ）中の０．６Ｍの酢酸および０．３Ｍの酢酸ナトリウムの二重溶液に本油を溶解した。５−ブロモ−２−フルアルデヒド（７９５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉し、反応物を６５℃まで２４時間攪拌しながら加熱した。その後、反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９８：２：０．２の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。その後、回収した物質を真空下で乾燥させ、２２０ｍｇ（２２％）の茶色の油を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．９。
【０１６０】
Ｂ．ステップ２：３−（３−（（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の調製
2009524682.tif 000062
反応槽内で、中間体６（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。その後、４−フルオロベンゼンボロン酸（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（３４０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応槽をＮ２で洗い流し、密閉した。その後、反応物を１１０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、水および食塩水で洗浄した。水様の抽出物を未使用のＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。全てのＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９８：２：０．２の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（７５０ｍＬ）をで２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。その後、回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理し、減圧下で濃縮した。その後、回収した物質を熱いイソプロパノールおよびエタノールの混合物から再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、２０％のイソプロパノールヘキサン溶液、エーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させ、７３ｍｇ（５２％）の黄色の針状晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．０。
【０１６１】
実施例６０：３−（３−（（５−ｏ−トリルフラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000063
反応槽内で、中間体６（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。その後、２−メチルベンゼンボロン酸（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（３４０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応槽をＮ２で洗い流し、密閉した。その後、反応物を１１０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。水様の抽出物を未使用のＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。全てのＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９８：２：０．２の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。その後、回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理し、減圧下で濃縮した。その後、回収した物質を熱いイソプロパノールおよびエタノールの混合物から再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、２０％のイソプロパノールヘキサン溶液、エーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させ、７３ｍｇ（５３％）のオレンジ色の針状晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．０。
【０１６２】
実施例６１：ｌ−フェニル−３−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素二塩酸塩の合成
ｌ−フェニル−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素二塩酸塩の調製を下記に示す。
【０１６３】
Ａ．ステップ１：中間体７の調製
2009524682.tif 000064
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（２５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および４−アセトアミドベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（２０ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を８５℃まで一晩攪拌しながら加熱した。反応物を室温まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で処理した。これにより黄色の沈殿物を生成し、真空ろ過により回収した。沈殿物をヘキサン溶液の１０％のイソプロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させ、３６０ｍｇ（９３％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．１。
【０１６４】
Ｂ．ステップ２：中間体８の調製
2009524682.tif 000065
反応槽内で、中間体７（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）に溶解した。その後、反応槽を密閉し、反応物を１００℃まで一晩攪拌しながら加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ＝１２になるまで１ＮのＮａＯＨ（ａｑ）で処理した。これによって、黄濁色の沈殿物を生成した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した後、真空下で乾燥させ、５１ｍｇ（９２％）の黄色の膜を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．１。
【０１６５】
Ｃ．ステップ３：ｌ−フェニル−３−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素二塩酸塩の調製
2009524682.tif 000066
Ｎ２下で、中間体８（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。その後、フェニルイソシアネート（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４８時間攪拌した。その後、減圧下で濃縮し、８．５：７：７：１：０．１の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（４７０ｍＬ）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して反応物を溶離した。１つの試料を回収し、ＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。本溶液を減圧下で濃縮した後、熱いイソプロパノールに部分的に溶解した。溶媒を冷却後、本混合物から真空ろ過により固体を回収した。回収した固体をエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、２２ｍｇ（２３％）の赤色の粉末状の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。
【０１６６】
実施例６２：ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素塩酸塩の合成
2009524682.tif 000067
Ｎ２下で、中間体８（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、および３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（１２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で処理した。その後、本混合物を５日間活発に攪拌した。その後、２０グラムのシリカゲルカラムに反応混合物を直接適用し、９９：１：０．１（１リットル）および９５：５：０．５（２５０ｍＬ）の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配ステップで溶離した。１つの試料を回収し、ＭｅＯＨに溶解し、１当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いイソプロパノールに溶解した。本溶液を冷却してから、エーテルで希釈し、真空ろ過により回収した沈殿物を生成した。その後、本沈殿物を２０％のイソプロパノールヘキサン溶液で洗浄した後、真空下で乾燥させ、５１ｍｇ（２３％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。
【０１６７】
実施例６３：ｌ−（３−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）尿素塩酸塩の合成
2009524682.tif 000068
Ｎ２下で、中間体８（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で処理した。その後、３−メトキシフェニルイソシアネート（８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、本混合物を一晩活発に攪拌した。その後、２０グラムのシリカゲルカラムに反応混合物を直接適用し、９９：１：０．１（１リットル）および９７．５：２．５：０．２５（５００ｍＬ）の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配ステップで溶離した。１つの試料を回収し、ＭｅＯＨに溶解し、１当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質をイソプロパノールおよびエーテルの混合物から再結晶した。その後、真空ろ過により本固体を回収し、２０％のイソプロパノールヘキサン溶液、エーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させ、８９ｍｇ（７０％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。
【０１６８】
実施例６４：４−（３−（２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン二塩酸塩の合成
４−（３−（２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン二塩酸塩の調製を下記に示す。
【０１６９】
Ａ．ステップ１：中間体９の調製
2009524682.tif 000069
Ｔｙｓｏｎ，Ｆ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９３９，６１（Ｉ）１８３−１８５に記載されるように、中間体９を調製した。簡潔に述べると、Ｎ２下で、磁気攪拌器およびｖｉｇｅｒａｕｘカラムを取り付けた丸底フラスコ内で、４−ブロモイソキノリン（３．３６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）ＣＮ（２．１７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を乾燥固体として混合した。加熱した。約１５０℃で、混合物を自由に攪拌し始めた。約２３０℃で、反応混合物は、黒色固体を形成し、フラスコの側面に飛び散り始めた。反応物を室温まで冷却し、濃縮したＮＨ４ＯＨで一晩処理した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を希釈したＮＨ４ＯＨ（ａｑ）および食塩水で洗浄した後、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、脱色した炭で処置し、セライトろ過した後、減圧下で濃縮した。回収した物質を熱いイソプロパノールおよびメタノールの混合物に溶解し、再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、未使用のイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、１．４７ｇ（５８％）の黄色の結晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．１。
【０１７０】
Ｂ．ステップ２：中間体１０の調製
2009524682.tif 000070
Ｔｙｓｏｎらに記載されるように、中間体１０を調製した。簡潔に述べると、中間体９（１．４７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を反応槽に移し、濃縮した塩酸（１２ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応混合物を１５０℃まで８時間攪拌しながら加熱した後、室温まで冷却した。これによって、白色固体を得、真空ろ過により回収し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、１．７４ｇ（８７％）の白色の結晶性固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．１。
【０１７１】
Ｃ．ステップ３：中間体１１の調製
2009524682.tif 000071
Ｎ２下で、中間体１０（１．４７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）で処理した。ジメチルホルムアミド（触媒、４滴）を添加した後、塩化オキサリル（１．０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。ガス発生し、反応混合物は、不透明な黄色を生じた。室温で４５分間、本混合物を攪拌した後、０℃まで冷却し、さらに１．１当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）で処理した。その後、超過のメタノール（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を徐々に室温に温めながら一晩攪拌して放置した。その後、反応物を飽和したΝａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、１０％（７５０ｍＬ）および２０％（５００ｍＬ）の比率のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配ステップで５０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。１つの試料を回収し、真空下で乾燥させ、１．１７ｇ（８９％）のオフホワイトの固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．１。
【０１７２】
Ｄ．ステップ４：中間体１２の調製
2009524682.tif 000072
Ｚｏｌｔｅｗｉｃｚによる米国特許第５，６０２，２５７号に記載されるように、中間体１２を調製した。反応槽内で、δ−バレロラクタム（４．６７ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、４．６ｍＬの溶液、１．７０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（４．１３ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を混合した。その後、反応槽をＮ２で洗い流し、密閉し、反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で部分的に濃縮した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮し、真空下で乾燥させ、６．４９ｇ（７４％）の黄色のモービル油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２１（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）、０．９４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１７３】
Ｅ．ステップ５：中間体１３の調製
2009524682.tif 000073
Ｎ２下室温で、中間体１１（１．３５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および中間体１２（１．３９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を混合し、トルエン（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（３４６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で、反応混合物を一晩攪拌しながら還流加熱した。その後、さらに２当量のＮａＨ（３４６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、３．５時間環流を継続した。その後、反応物を室温まで冷却し、真空下でろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、濃縮した塩酸（２５ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）で回収した物質を処理し、一晩加熱還流した。その後、反応物を室温まで冷却し、イソプロパノール（１５０ｍＬ）で希釈し、−２０℃まで冷却した。結晶を形成し、真空ろ過により回収し、未使用のイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、３７１ｍｇ（１７％）の白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．１。
【０１７４】
Ｆ．ステップ６：４−（３−（２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン二塩酸塩の調製
2009524682.tif 000074
反応槽内で、中間体１３（１３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。これによって、溶液を得た。その後、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを添加した。その後、メタノール（１０ｍＬ）中で、０．６ＭのＨＯＡｃおよび０．３ＭのＮａＯＡｃの二重溶液で本溶液を処置した。反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで２４時間加熱した後、室温まで冷却した。その後、反応物を減圧下で部分的に濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で回収した物質を処理した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、７：７：７：１：０．１の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（６６０ｍＬ）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。１つの試料を回収し、ＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いイソプロパノールから再結晶した。その後、真空ろ過により本固体を回収し、未使用のイソプロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させ、８５ｍｇ（４６％）の黄色の針状晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．９。
【０１７５】
実施例６５：４−（３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン硫酸の合成
2009524682.tif 000075
反応槽内で、メタノール（１０ｍＬ）中の０．６ＭのＨＯＡｃおよび０．３ＭのＮａＯＡｃの二重溶液に中間体１３（１３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解した。その後、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉した。その後、反応物を８０℃まで一晩攪拌しながら加熱した後、室温まで冷却した。その後、反応物を減圧下で部分的に濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で回収した物質を処理した。本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９９：１：０．１の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。１つの試料を回収し、ＭｅＯＨに溶解し、１当量の１ＮのＨ２ＳＯ４（ａｑ）溶液で処理した後、減圧下で濃縮した。その後、熱いイソプロパノールに回収した物質を溶解し、エーテルにより溶液から沈殿物を得た。真空ろ過により本沈殿物を回収し、エーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、３ｍｇ（１．５％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．０。
【０１７６】
実施例６６：６−（３−（２．４−ジメトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）キノリン塩酸塩の合成
６−（３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）キノリン塩酸塩の調製を下記に示す。
【０１７７】
Ａ．ステップ１：中間体１４の調製
2009524682.tif 000076
欧州特許０３８１３７５  Ｂ１，２１ページに記載されるように、中間体１４を調製した。反応槽内で、エタノール（７０ｍＬ）に６−キノリンカルボン酸（１２．２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を懸濁した。濃縮した硫酸（１２ｍＬ）を添加し、反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで４８時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で部分的に濃縮し、ｐＨ＝９になるまで濃縮した水酸化アンモニウムおよび１ＮのＮａＯＨ（ａｑ）で処理した。これによって、溶液から分離した油を生成した。本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮し、緑色の油を得た。５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンでシリカゲルの９．５ｃｍ×３．０ｃｍの栓を通して、本油をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、１０．６６ｇ（７５％）の薄緑色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２７，１．７０Ｈｚ）８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、８．６０（ｂｒｏａｄ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５４，１．７１Ｈｚ）、８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２，４．２７Ｈｚ）、４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）。
【０１７８】
Ｂ．ステップ２：中間体１５の調製
2009524682.tif 000077
Ｎ２下で、中間体１４（２．９３ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（１００ｍＬ）に溶解した。中間体１２（２．６８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した後、さらにＮａＨ（７０１ｍｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を追加した。ガス発生があった。Ｎ２下で、本混合物を４時間加熱還流した後、部分的に冷却した。その後、第２の２当量のＮａＨ（７０１ｍｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で、反応物を４時間加熱還流した後、除々に室温まで一晩攪拌しながら冷却した。その後、反応混合物をトルエンとともにセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、濃縮した塩酸（５０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）で回収した物質を処理した。その後、本混合物を一晩攪拌しながら加熱環流した。その後、反応混合物を室温まで冷却した。油が反応混合物に形成するように見えた。塩基性になるまで、本混合物を濃縮した水酸化アンモニウムで処理した。その後、本混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮し、８８０ｍｇ（２８％）の茶色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８４，１．７１Ｈｚ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５４，１．１０Ｈｚ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ）、８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９７，２．１４Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５４，４．２７Ｈｚ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）。
【０１７９】
Ｃ．ステップ３：６−（３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）キノリン塩酸塩の調製
2009524682.tif 000078
反応槽内で、中間体１５（２１４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（ａｑ）（３４０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。その後、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２５４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉し、反応物を８５℃まで一晩攪拌しながら加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で部分的に濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、以下の溶離液で、順次、３つの連続した２０グラムのシリカゲルカラムを通して溶離することにより、回収した物質を精製した。
１．）７：７：７：１：０．１       ヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ
２．）９９：１：０．１             ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ
３．）１０．５：７：７：０．５：０．０５  ヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ
最終的に、これによって、無色の膜を得、それをＭｅＯＨに溶解し、１当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質をイソプロパノールに溶解し、エーテルを用いて溶液から沈殿物を得た。その後、真空ろ過により沈殿物を収集し、未使用のエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、４ｍｇ（１％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。
【０１８０】
実施例６７：６−（３−（（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）キノリン塩酸塩の合成
2009524682.tif 000079
反応槽内で、中間体１５（１８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（ａｑ）（３００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。その後、５−（２−クロロフェニル）フルフラール（２５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉し、反応物を８５℃まで一晩攪拌しながら加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で部分的に濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、１０．５：７：７：０．５：０．０５の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、１当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質をイソプロパノールおよびエーテルの混合物に溶解した。冷却後、結晶を形成し、真空ろ過により沈殿物を回収し、ヘキサン中の２０％イソプロパノール溶液で洗浄した。結晶を真空下で乾燥させ、５６ｍｇ（１４％）の濃茶色の結晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。
【０１８１】
実施例６８：６−（３−（２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）キノリン二塩酸塩の合成
2009524682.tif 000080
反応槽内で、中間体１５（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解した後、６ＮのＨＣｌ（ａｑ）（６３３μＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、１０．５：７：７：０．５：０．０５の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質をイソプロパノールに溶解し、エーテルを用いて溶液から沈殿物を得た。真空ろ過により沈殿物を回収し、未使用のエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、１０ｍｇ（２．５％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０。
【０１８２】
実施例６９：３−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）ピリジン三塩酸塩の合成
2009524682.tif 000081
反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（１５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、濃縮した塩酸（５滴）で処理した。ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（８４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉した。反応物を８５℃まで４８時間加熱した後、室温まで冷却した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９８：２：０．２および９６：４：０．４の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配ステップ（各ステップ５００ｍＬずつ）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、３当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いイソプロパノールに溶解した。本溶液を室温まで冷却させた後、エーテルで希釈し、沈殿物を生成した。真空ろ過により沈殿物を回収し、未使用のエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、３９ｍｇ（１８％）の茶色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．１。
【０１８３】
実施例７０：メチル３−（５−（（２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸塩−二塩酸塩の合成
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反応槽内で、３−（５−アンモニオペンタノイル）ピリジニウムクロリド（９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびメチル３−（５−ホルミル−２−フリル）チオフェン−２−カルボン酸塩（１０２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合し、イソプロパノール（６ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、反応物を８０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。反応物を室温まで冷却した。真空ろ過により沈殿物を回収した後、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮し、９９：１：０．１の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１リットル）で２０グラムのシリカゲルカラムを通して溶離した。回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いイソプロパノールに溶解し、再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、２０％のイソプロパノールヘキサン溶液、エーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させ、８６ｍｇ（４８％）のオレンジ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．０。
【０１８４】
実施例７１：３−（３−（（５−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
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【０１８５】
実施例７２：３−（３−（４−イソプロポキシ−２−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
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Ｌｅｐｏｒｅ，Ｓ．Ｄ．；Ｈｅ，Ｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００３，６８，８２６１−８２６３に記載されるように、（Ｅ）−３−（３−（４−イソプロポキシ−２−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩を調製した。中間体４（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）（実施例２２に記載されるように調製）を水に溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮し、真空下で乾燥させ、７０５ｍｇ（８９％）の黄色の固体を得た。Ｎ２下で、ＰＰｈ３（６８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１５６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を室温で本固体に添加した。その後、本混合物を５分間、超音波（４２ｋＨｚ、Ｂｒａｎｓｏｎ製５５１０ソニケーター）で処理した。その後、純試薬として、ＤＩＡＤ（５２６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下、注射器を介して、８分間にわたり添加した。その後、Ｎ２下で、反応フラスコを随時攪拌しながら２０分間、室温で本混合物を超音波で処理した。反応物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９９：１：０．１（１リットル）、９８：２：０．２（５００ｍＬ）、９７：３：０．３（５００ｍＬ）、および９６：４：０．４（５００ｍＬ）の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配ステップで５０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。本カラムから回収した物質をメタノールに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いイソプロパノールおよびエタノールに溶解し、再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、未使用のイソプロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させ、２０３ｍｇ（２０％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．１。
【０１８６】
実施例７３：３−（３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩の合成
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Ｌｅｐｏｒｅ，Ｓ．Ｄ．；Ｈｅ，Ｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００３，６８，８２６１−８２６３に記載されるように、３−（３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンジリデン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩を調製した。中間体３（３１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）（実施例２０に記載されるように調製）を飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮し、真空下で乾燥させ、２４１ｍｇ（９５％）の赤色の固体を得た。Ｎ２下で、ＰＰｈ３（２２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（５２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を室温で本混合物に添加した。その後、本混合物を数分間、超音波（４２ｋＨｚ、Ｂｒａｎｓｏｎ製５５１０ソニケーター）で処理した。その後、純試薬として、ＤＩＡＤ（１７４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下、注射器を介して、Ｎ２下で３分間にわたり添加した。その後、反応フラスコを随時攪拌しながら２０分間、室温で本混合物を超音波で処理した。反応物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。その後、９９：１：０．１の比率のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（３リットル）で５０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。本カラムから回収した物質をメタノールに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いイソプロパノールに溶解し、再結晶した。真空ろ過により結晶を回収し、未使用のイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、４６ｍｇ（１３％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．１。
【０１８７】
実施例７４：６−（３−（ナフタレン−１−イルメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）キノリン二塩酸塩の合成
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反応槽内で、中間体１５（１９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例５５に記載されるように調製）をイソプロパノール（６ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（ａｑ）（３１０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。１−ナフタルデヒド（２１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉し、反応物を８５℃まで一晩攪拌しながら加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。１０．５：７：７：０．３：０．０３（７５０ｍＬ）および７：７：７：０．５：０．０５（３００ｍＬ）の比率のヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配ステップで２０グラムのシリカゲルカラムを通して回収した物質を溶離した。その後、実施例４７に記載される同一の状態および方法を使用して、本カラムから回収した物質を調製ＨＰＬＣによりさらに精製した。回収した物質をＭｅＯＨに溶解し、２当量の６ＮのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。その後、本溶液を減圧下で濃縮し、回収した物質を熱いイソプロパノールに溶解した。室温まで本溶液を冷却後、本溶液が濁るまでエーテルを添加した。本混合物を−２０℃まで冷却した。結晶を形成し、真空ろ過により回収し、未使用のエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、３１ｍｇ（６．９％）の茶色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．０。
【０１８８】
実施例７５〜１１４
中間体１６〜２３の調製
適切なアルデヒドを使用し、実施例２９の中間体２に記載されるように表４に示す化合物を調製した。
【０１８９】
【表４】
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【０１９０】
Ｂ．適切なアリールハライドを使用し、中間体６に対して中間体１６〜２３を置換して、実施例５９に記載されるように表５に示す化合物を調製した。
【０１９１】
【表５】
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【０１９２】
本発明は、その実施形態に関連して特に示され、記載されるているが、添付の特許請求により包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更を行うことが可能であることを当業者には理解されるであろう。
【国際調査報告】
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