(57)【要約】  本願は、新規ジフルオロフェノール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用（特に、心血管障害の処置および／または予防のための）に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009512647.tif 000129
［式中、
Ｕ、ＶおよびＷは、一体となって式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＜または＊−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＜（ここで、＊はフェニル環への結合点を意味する）の基を形成しており、
ＡはＯまたはＣＨ２であり、
Ｄは、結合であるか、または、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルもしくは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルであり、これらは各々１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化２】
2009512647.tif 000130
｛式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味し、
Ｇは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である｝
の基であり、
Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−または式
【化３】
2009512647.tif 000131
｛式中、＊＊＊は、基Ｙへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｙは、カルボキシルまたは式
【化４】
2009512647.tif 000132
｛式中、＃は各々の結合点を意味する｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｕ、ＶおよびＷが、一体となって式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜または＊−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＜（ここで、＊はフェニル環への結合点を意味する）の基を形成しており、
ＡがＯであり、
Ｄが、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
Ｅが、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化５】
2009512647.tif 000133
｛式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−または式
【化６】
2009512647.tif 000134
｛式中、＊＊＊は、基Ｙへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｙが、カルボキシルまたは式
【化７】
2009512647.tif 000135
｛式中、＃は各々の結合点を意味する｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ５が、フッ素であり、
そして、
ｓが数０または１である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）
【化８】
2009512647.tif 000136
［式中、
Ｄは、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式
【化９】
2009512647.tif 000137
｛式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｙは、カルボキシルまたは式
【化１０】
2009512647.tif 000138
｛式中、＃は結合点を意味する｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルおよびメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ｂ）
【化１１】
2009512647.tif 000139
［式中、
Ｄは、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式
【化１２】
2009512647.tif 000140
｛式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルおよびメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｕ、ＶおよびＷが、一体となって式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜（ここで、＊はフェニル環への結合点を意味する）の基を形成しており、Ｙがカルボキシルである、請求項１ないし請求項４に記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化１３】
2009512647.tif 000141
（式中、Ｘは請求項１ないし請求項４に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
そして、
Ｔは、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである）
の化合物を、
［Ａ−１］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１４】
2009512647.tif 000142
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびｏは、各々請求項１ないし請求項４に記載の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルであり、
そして、
Ｑは、ハロゲン化物またはトシレートである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化１５】
2009512647.tif 000143
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、または、
［Ａ−２］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１６】
2009512647.tif 000144
（式中、Ｒ１、ｏ、ＬおよびＱは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１７】
2009512647.tif 000145
（式中、Ｘ、Ｒ１、ｏ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化１８】
2009512647.tif 000146
（式中、Ｅは請求項１ないし請求項４に記載の意味を有し、
Ｄ＊は、請求項１ないし請求項４に記載のＤの意味を有するが、結合ではなく、
そして、
Ｚ１は、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１９】
2009512647.tif 000147
（式中、Ｄ＊、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、保護基ＰＧを除去することにより、式（ＶＩ）
【化２０】
2009512647.tif 000148
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、これらを、エステルまたはニトリル基Ｔの加水分解により反応させ、式（Ｉ−Ｃ）
【化２１】
2009512647.tif 000149
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸を得、
式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
Ｕ、ＶおよびＷが一体となって式＊−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＜（ここで、＊はフェニル環への結合点を意味する）の基を形成しており、Ｙがカルボキシルである、請求項１および請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、その方法は、式（ＸＩＩ）
【化２２】
2009512647.tif 000150
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびｏは、各々請求項１または請求項２に記載の意味を有する）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩ）
【化２３】
2009512647.tif 000151
（式中、Ｘは請求項１または請求項２に記載の意味を有し、そして、
Ｔは、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
そして、
Ｚ２は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＸＩＩＩ）
【化２４】
2009512647.tif 000152
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化２５】
2009512647.tif 000153
（式中、ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
そして、
Ｚ３は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）
の化合物と反応させ、式（ＸＩＶ）
【化２６】
2009512647.tif 000154
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式（ＸＶ）
【化２７】
2009512647.tif 000155
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、後者を、エステルまたはニトリル基Ｔの加水分解により反応させ、式（Ｉ−Ｄ）
【化２８】
2009512647.tif 000156
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸を得、式（Ｉ−Ｄ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて含む医薬。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項９ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬の有効量の投与による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規ジフルオロフェノール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用（特に、心血管障害の処置および／または予防のための）に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共同して、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接（即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに）刺激するいくつかの物質が、近年記載された。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９）などである。
【０００７】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤は、ヘム基の鉄中心と相互作用すること、および、それにより起こり酵素活性の増大を導く立体構造の変化により、ヘム基を介して直接（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）［Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71］、または、ＮＯと無関係であるが、ＮＯまたはＣＯの刺激効果の増強を導くヘム依存的メカニズム［例えば、YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; または、ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載のピラゾール誘導体］により、酵素を刺激する。
【０００８】
イソリキリチゲニン、並びに脂肪酸、例えばアラキドン酸など、プロスタグランジンエンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドの、可溶性グアニル酸シクラーゼに対する、文献で断言された刺激効果を確認することは可能ではなかった［例えば、Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14参照]。
【０００９】
ヘム基を可溶性グアニル酸シクラーゼから除去しても、酵素は依然として検出可能な基底触媒活性を示す。即ち、ｃＧＭＰが依然として産生される。ヘムを含まない酵素の残存基底触媒活性は、上記の既知の刺激因子のいずれによっても刺激され得ない。
【００１０】
プロトポルフィリンＩＸによるヘムを含まない可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が記載された［Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35］。しかしながら、プロトポルフィリンＩＸは、ＮＯ−ヘム付加物の模倣物（mimic）とみなすことができるので、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィリンＩＸの添加は、ＮＯにより刺激されるヘム含有可溶性グアニル酸シクラーゼに相当する酵素の構造の産生を当然導くはずである。これは、また、プロトポルフィリンＩＸの刺激効果は、上記のＮＯ−非依存的であるがヘム依存的な刺激剤ＹＣ−１により高められるという事実によっても証明される［Muelsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47］。
【００１１】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム含有およびヘム不含形態の両方を活性化できる。従って、これらの新規活性化剤により、酵素はヘムに依存しない経路を介して刺激され、これは、第１に、新規活性化剤がヘム含有酵素に対してＮＯと相乗効果を示さず、第２に、これらの新規活性化剤の効果が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存的阻害剤である１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３−ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断され得ないという事実によっても証明される。
【００１２】
ＥＰ０３４１５５１−Ａ１は、循環器および呼吸器系の障害の処置用のロイコトリエンアンタゴニストとして、アルケン酸誘導体を開示している。ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０は、ジカルボン酸およびアミノジカルボン酸誘導体を、心血管障害の処置用の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として記載している。しかしながら、これらの化合物は、それらの薬物動態学的特性、例えば、特に、低いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の短時間のみの作用期間などに関して欠点を有することがわかってきた。
【００１３】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用するが、先行技術の化合物の上記の欠点を持たない、新規化合物を提供することであった。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2009512647.tif 000002
［式中、
Ｕ、ＶおよびＷは、一体となって式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＜または＊−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＜（ここで、＊はフェニル環への結合点を意味する）の基を形成しており、
ＡはＯまたはＣＨ２であり、
Ｄは、結合であるか、または、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルもしくは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルであり、これらは各々１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化２】
2009512647.tif 000003
｛式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味し、
Ｇは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である｝
の基であり、
【００１５】
Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−または式
【化３】
2009512647.tif 000004
｛式中、＊＊＊は、基Ｙへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｙは、カルボキシルまたは式
【化４】
2009512647.tif 000005
｛式中、＃は各々の結合点を意味する｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１７】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１８】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２０】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２１】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２２】
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００２３】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２４】
（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルである。１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチレン、１,２−エチレン、エタン−１,１−ジイル、１,３−プロピレン、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、３−メチルペンタン−２,４−ジイルおよびヘキサン−１,６−ジイルである。
【００２５】
（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルケニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。
【００２６】
（Ｃ２−Ｃ７）アルキンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの三重結合を有する直鎖のアルキンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチン−１,２−ジイル、プロピン−１,３−ジイル、ブト−１−イン−１,４−ジイル、ブト−１−イン−１,３−ジイル、ブト−２−イン−１,４−ジイル、ペント−２−イン−１,５−ジイル、ペント−２−イン−１,４−ジイルおよびヘキサ−３−イン−１,６−ジイルである。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２９】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３０】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３１】
本発明による化合物中のラジカルが１個またはそれ以上のフッ素により置換され得るならば、本発明に関して、これにはペルフルオロ置換が含まれる。
【００３２】
本発明に関して好ましいのは、式中、
Ｕ、ＶおよびＷが、一体となって式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜または＊−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＜（ここで、＊はフェニル環への結合点を意味する）の基を形成しており、
ＡがＯであり、
Ｄが、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
Ｅが、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化５】
2009512647.tif 000006
｛式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する｝
の基であり、
【００３３】
Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−または式
【化６】
2009512647.tif 000007
｛式中、＊＊＊は、基Ｙへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｙが、カルボキシルまたは式
【化７】
2009512647.tif 000008
｛式中、＃は結合点を意味する｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ５が、フッ素であり、
そして、
ｓが数０または１である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３４】
本発明に関して、特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
2009512647.tif 000009
［式中、
Ｄは、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式
【化９】
2009512647.tif 000010
｛式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｙは、カルボキシルまたは式
【化１０】
2009512647.tif 000011
｛式中、＃はフェニル環への結合点を意味する｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルおよびメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３５】
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式（Ｉ−Ｂ）
【化１１】
2009512647.tif 000012
［式中、
Ｄは、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式
【化１２】
2009512647.tif 000013
｛式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルおよびメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３６】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００３７】
本発明は、さらに、Ｕ、ＶおよびＷが、一体となって式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜（ここで、＊はフェニル環への結合点を意味する）の基を形成しており、Ｙがカルボキシルである、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、式（ＩＩ）
【化１３】
2009512647.tif 000014
（式中、Ｘは上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基、特にシリル基、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、
そして、
Ｔは、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである）
の化合物を、
【００３８】
［Ａ−１］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１４】
2009512647.tif 000015
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルであり、
そして、
Ｑは、ハロゲン化物またはトシレートである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化１５】
2009512647.tif 000016
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、または、
【００３９】
［Ａ−２］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１６】
2009512647.tif 000017
（式中、Ｒ１、ｏ、ＬおよびＱは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１７】
2009512647.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｒ１、ｏ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化１８】
2009512647.tif 000019
（式中、Ｅは上記の意味を有し、
Ｄ＊は、上記Ｄの意味を有するが、結合ではなく、
そして、
Ｚ１は、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１９】
2009512647.tif 000020
（式中、Ｄ＊、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
【００４０】
次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、保護基ＰＧを除去することにより、式（ＶＩ）
【化２０】
2009512647.tif 000021
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、これらを、エステルまたはニトリル基Ｔの加水分解により反応させ、式（Ｉ−Ｃ）
【化２１】
2009512647.tif 000022
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸を得、
式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００４１】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、これらの溶媒の混合物である。ヘキサンとの混合物中のテトラヒドロフランを好ましくは使用する。
【００４２】
これらの工程に適する塩基は、ウイッティヒ（Wittig）反応に常套の塩基である。これらには、特に、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基が含まれる。ｎ−ブチルリチウムが好ましい。
【００４３】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）は、一般的に−７８℃ないし＋２０℃、好ましくは−２０℃ないし＋１０℃の温度範囲で実施する。
【００４４】
工程（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）のための不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。アセトニトリルを好ましくは使用する。
【００４５】
この工程に適する塩基は、特に、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくはカリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムである。炭酸カリウムを好ましくは使用する。
【００４６】
反応（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１２０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。
【００４７】
使用するヒドロキシ保護基ＰＧは、好ましくは、シリル基、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。トリイソプロピルシリルが特に好ましい。シリル基は、好ましくは、工程（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）→（ＶＩ）において、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）またはフッ化水素を利用して除去する。この反応は、一般的に、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。
【００４８】
工程（ＶＩ）→（Ｉ−Ｃ）のエステルまたはニトリル基Ｔの加水分解は、エステルおよびニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で各々処理し、後者の場合、最初に産生される塩を酸による処理で遊離カルボン酸に変換することにより、常套の方法により行う。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を用いて行う。
【００４９】
これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水のジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を好ましくは用い、ニトリル加水分解の場合、好ましくは、水またはｎ−プロパノールを用いる。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましくは、ジクロロメタンを使用し、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。
【００５０】
適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウム、カリウムもしくはバリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはカルシウムが含まれる。水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムが特に好ましい。
【００５１】
エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。塩化水素またはトリフルオロ酢酸がｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合に、塩酸がメチルエステルの場合に好ましい。
【００５２】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。ニトリル加水分解は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋９０℃ないし＋１１０℃の温度範囲で実施する。
【００５３】
工程順序（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）→（Ｉ−Ｃ）は、また、必要に応じて、保護基ＰＧの除去および基Ｔの加水分解が同時に起こるワンポット反応として実施する。この目的で適するのは、特に、強酸または塩基、例えば、塩化水素もしくはトリフルオロ酢酸、または水酸化ナトリウムもしくはカリウムである。
【００５４】
上述の反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それらは、一般的に各場合で大気圧下にて実施する。
【００５５】
式（ＩＩ）のアルデヒドは、文献からわかる方法と同様に製造できる。例えば、マロン酸ジアリルの式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）
【化２２】
2009512647.tif 000023
（式中、Ｘ、ＰＧおよびＴは、各々、上記の意味を有し、そして、
Ｚ２およびＺ３は、同一であるかまたは異なり、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である）
の化合物による連続ジアルキル化により、式（ＩＸ）
【化２３】
2009512647.tif 000024
（式中、Ｘ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてエステル開裂により、式（Ｘ）
【化２４】
2009512647.tif 000025
（式中、Ｘ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてカルボン酸の基を還元することによる（下記の反応スキーム３および６も参照）。
【００５６】
式（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、文献からわかる方法により、式（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）
【化２５】
2009512647.tif 000026
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｚ４は、例えば、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基であるか、または、ヒドロキシである）
の化合物の、例えば、トリフェニルホスフィンまたは（Ｚ４＝ＯＨの場合）トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩との反応により、得ることができる（下記の反応スキーム１も参照）。
【００５７】
本発明は、さらに、Ｕ、ＶおよびＷが一体となって式＊−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＜（ここで、＊はフェニル環への結合点を意味する）の基を形成しており、Ｙがカルボキシルである、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、式（ＸＩＩ）
【化２６】
2009512647.tif 000027
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩ）
【化２７】
2009512647.tif 000028
（式中、Ｘは上記の意味を有し、そして、
Ｔは、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
そして、
Ｚ２は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＸＩＩＩ）
【化２８】
2009512647.tif 000029
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化２９】
2009512647.tif 000030
（式中、ＰＧは、ヒドロキシ保護基、特にシリル基、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、
そして、
Ｚ３は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）
の化合物と反応させ、
【００５８】
式（ＸＩＶ）
【化３０】
2009512647.tif 000031
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏ、ＰＧおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式（ＸＶ）
【化３１】
2009512647.tif 000032
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、後者を、エステルまたはニトリル基Ｔの加水分解により反応させ、式（Ｉ−Ｄ）
【化３２】
2009512647.tif 000033
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸を得、式（Ｉ−Ｄ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００５９】
上記の工程順序（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）において、便宜上、個々の反応段階の順序を置き換えることも可能である。従って、例えば、アミン（ＸＩＩ）を、先ず化合物（ＶＩＩＩ）で、次いで化合物（ＶＩＩ）でジアルキル化し、式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。同様に、基Ｔの加水分解および／または保護基ＰＧの除去を工程順序（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）中の早い時期に行うことができる（下記反応スキーム１０を参照）。そのような変更は、当業者に周知であり、本発明による方法に包含される。
【００６０】
工程（ＸＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＶ）用の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。同様に、上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドおよびアセトンが好ましい。
【００６１】
これらの工程に適する塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウム、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、アミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、または、有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンが含まれる。炭酸ナトリウムまたはカリウムおよびトリエチルアミンが特に好ましい。
【００６２】
反応（ＸＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、必要に応じて、アルキル化触媒の存在下、例えばヨウ化リチウム、ナトリウムまたはカリウムの存在下で有利に実施できる。
【００６３】
工程（ＸＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋５０℃ないし＋８０℃の温度範囲で行う。
【００６４】
好ましく使用するヒドロキシ保護基ＰＧは、シリル基、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。トリイソプロピルシリルが特に好ましい。シリル基は、好ましくは、工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）において、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）またはフッ化水素を利用して除去する。この反応は、一般的に溶媒としてのテトラヒドロフラン中、０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。
【００６５】
工程（ＸＶ）→（Ｉ−Ｄ）のエステルまたはニトリル基Ｔの加水分解は、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理し、後者の場合、最初に形成される塩を酸による処理で遊離カルボン酸に変換することにより、常套の方法により行う。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を用いて行う。
【００６６】
これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水のジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を好ましくは用い、ニトリル加水分解の場合、好ましくは、水またはｎ−プロパノールを用いる。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましくは、ジクロロメタンを使用し、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。
【００６７】
適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウム、カリウムもしくはバリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムが含まれる。水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムが特に好ましい。
【００６８】
エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。塩化水素またはトリフルオロ酢酸がｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合に、塩酸がメチルまたはエチルエステルの場合に好ましい。
【００６９】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。ニトリル加水分解は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋９０℃ないし＋１１０℃の温度範囲で実施する。
【００７０】
工程順序（ＸＩＶ）→（ＸＶ）→（Ｉ−Ｄ）は、また、必要に応じて、保護基ＰＧの除去および基Ｔの加水分解が同時に起こるワンポット反応として実施できる。この目的で適するのは、特に、強酸または塩基、例えば、塩化水素もしくはトリフルオロ酢酸、または水酸化ナトリウムもしくはカリウムである。
【００７１】
上述の反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それらは、一般的に各場合で大気圧下にて実施する。
【００７２】
Ｙが式
【化３３】
2009512647.tif 000034
（式中、＃は各々の結合点を意味する）
の基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、
［Ｂ］式（ＸＶＩ）
【化３４】
2009512647.tif 000035
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、ヒドロキシルアミンを用いて、式（ＸＶＩＩ）
【化３５】
2009512647.tif 000036
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＶＩＩＩ）
【化３６】
2009512647.tif 000037
（式中、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルである）
のクロロギ酸エステルと反応させ、
【００７３】
そして、必要に応じて、続いて不活性溶媒中で加熱し、式（ＸＩＸ）
【化３７】
2009512647.tif 000038
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により式（Ｉ−Ｅ）
【化３８】
2009512647.tif 000039
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
【００７４】
［Ｃ］式（ＸＸ）
【化３９】
2009512647.tif 000040
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、ヒドラジンを用いて、式（ＸＸＩ）
【化４０】
2009512647.tif 000041
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、ホスゲンまたはホスゲン誘導体、例えば、ジ−またはトリホスゲンと反応させ、
【００７５】
式（ＸＸＩＩ）
【化４１】
2009512647.tif 000042
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により式（Ｉ−Ｆ）
【化４２】
2009512647.tif 000043
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
【００７６】
［Ｄ］式（ＸＸＩＩＩ）
【化４３】
2009512647.tif 000044
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルを用いて、対応する式（ＸＸＩＶ）
【化４４】
2009512647.tif 000045
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の塩化カルボニルに変換し、
【００７７】
次いで、後者を、不活性溶媒中、セミカルバジドと反応させ、式（ＸＸＶ）
【化４５】
2009512647.tif 000046
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、塩基の存在下、式（ＸＸＶＩ）
【化４６】
2009512647.tif 000047
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物に環化し、続いて、保護基ＰＧの除去により、式（Ｉ−Ｇ）
【化４７】
2009512647.tif 000048
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
【００７８】
［Ｅ］式（ＸＶＩ）
【化４８】
2009512647.tif 000049
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、アジ化アルカリ金属と、塩化アンモニウムの存在下で、または、トリメチルシリルアジドと、必要に応じて触媒の存在下で、反応させ、式（ＸＸＶＩＩ）
【化４９】
2009512647.tif 000050
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、ｏおよびＰＧは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式（Ｉ−Ｈ）
【化５０】
2009512647.tif 000051
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、
各々の得られる式（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）および（Ｉ−Ｈ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、および／または、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることにより製造できる。
【００７９】
工程順序［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］で使用する出発化合物（ＸＶＩ）および（ＸＸ）は、上記の式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）および（ＸＩＶ）の化合物に相当する。
【００８０】
Ｕ、ＶおよびＷが一体となって式＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＜（ここで、＊はフェニル環への結合点を意味する）を形成している本発明による式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＶＩ）または（Ｉ−Ｃ）の段階でオレフィンの二重結合を水素化し、さらに上記の方法と同様に反応させることにより製造できる。
【００８１】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ−Ａ）、（ＸＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献に開示されているか、文献に開示の方法により製造できる（下記反応スキーム１、２および１０も参照）。
【００８２】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化５１】
2009512647.tif 000052
［ａ）水素化リチウムアルミニウム；ｂ）ジエチルアゾジカルボキシレート；ｃ）水素化リチウムアルミニウム；ｄ）トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩］
【００８３】
スキーム２
【化５２】
2009512647.tif 000053
［ａ）トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート；ｂ）水素化ホウ素ナトリウム；ｃ）テトラブロモメタン、トリフェニルホスフィン］
【００８４】
スキーム３
【化５３】
2009512647.tif 000054
［ａ）水素化ナトリウム；ｂ）パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、ギ酸；ｃ）ボラン−ＴＨＦ錯体；ｄ）Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩］
【００８５】
スキーム４
【化５４】
2009512647.tif 000055
［ａ）ｎ−ブチルリチウム；ｂ）フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム；ｃ）水酸化ナトリウム溶液］
【００８６】
スキーム５
【化５５】
2009512647.tif 000056
［ａ）キラル相の分取ＨＰＬＣ］
【００８７】
スキーム６
【化５６】
2009512647.tif 000057
［ａ）水素化ナトリウム；ｂ）水素化ナトリウム；ｃ）パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、ギ酸；ｄ）ボラン−ＴＨＦ錯体；ｅ）ピリジニウムクロロクロメート］
【００８８】
スキーム７
【化５７】
2009512647.tif 000058
［ａ）ｎ−ブチルリチウム；ｂ）ハロゲン化アルキル、炭酸カリウム；ｃ）フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム；ｄ）水酸化ナトリウム溶液］
【００８９】
スキーム８
【化５８】
2009512647.tif 000059
［ａ）ｎ−ブチルリチウム；ｂ）ハロゲン化アルキル、炭酸カリウム；ｃ）トリメチルシリルアジド、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド；ｄ）フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム；ｅ）１.ヒドロキシルアミン塩酸塩、２.２−エチルヘキシルクロロホルメート］
【００９０】
スキーム９
【化５９】
2009512647.tif 000060
［ａ）キラル相の分取ＨＰＬＣ］
【００９１】
スキーム１０
【化６０】
2009512647.tif 000061
［ａ）ハロゲン化アルキル、炭酸カリウム；ｂ）塩化チオニル；ｃ）シアン化ナトリウム；ｄ）三塩化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム；ｅ）エチルブロモバレレート、トリエチルアミン；ｆ）塩酸；ｇ）炭酸カリウム］
［略号：Ｅｔ＝エチル；ｉＰｒ＝イソプロピル；Ｐｈ＝フェニル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン］
【００９２】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００９３】
本発明の化合物は、特別かつ驚異的な特徴として、例えば、バイオアベイラビリティーの増加および／または経口投与後の作用期間の延長などの有利な薬物動態学的特性を示す。
【００９４】
本発明による化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的活性化およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。
【００９５】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００９６】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置に使用できる。
【００９７】
本発明による化合物は、さらに、呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の、急性および慢性腎不全の処置、および創傷治癒の促進に適する。
【００９８】
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００９９】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【０１００】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【０１０１】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１０２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１０３】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【０１０４】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分の組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【０１０５】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１１２】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【０１２２】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１３７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１３８】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１３９】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１４０】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１４１】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１４２】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１４３】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１４４】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１４５】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１４６】
Ａ. 実施例
略号：
【表１】
2009512647.tif 000062
【０１４７】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 シリーズ; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４８】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４９】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１５０】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５１】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５２】
ＧＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。
【０１５３】
方法２（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（８.７分間保持）。
【０１５４】
ＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５５】
方法２（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５６】
方法３（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５７】
方法４（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→３０.０分９０％Ｂ→３０.２分２％Ｂ→３２分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５８】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノール
【化６１】
2009512647.tif 000063
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸３.０ｇ（１４.７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦに０℃で導入し、次いで、ＴＨＦ１４.７ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液５５７ｍｇ（１４.７ｍｍｏｌ）を、滴下して添加し、反応が完了するまで溶液を室温で撹拌する。混合物を氷に添加し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物２ｇ（理論値の９２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.95 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.6 (t, 2H).
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ４.６１分；ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋）
【０１５９】
実施例２Ａ
メチル５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンゾエート
【化６２】
2009512647.tif 000064
メチル５−フルオロサリチレート１.７９ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エタノール２０ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２.７６ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに導入し、０℃で、ＴＨＦ１０ｍｌ中のＤＥＡＤ１.８３ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、揮発性成分を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）により精製する。表題化合物２.０９ｇ（理論値の５８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.2 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (d, 2H).
ＧＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ１０.５４分；ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋）
【０１６０】
実施例３Ａ
５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンジルアルコール
【化６３】
2009512647.tif 000065
メチル５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンゾエート２.０ｇ（５.８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２５ｍｌに導入し、次いで、０℃で、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液４.３８ｍｌ（４.３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌する。混合物を氷水に添加し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。全ての揮発性成分を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物１.７ｇ（理論値の８２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.2 (t, 2H); 4.25 (t, 2H); 4.6 (s, 2H); 6.75 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.6 (d, 2H).
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ１０.７１分；ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋）
【０１６１】
実施例４Ａ
｛５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンジル｝トリフェニルホスホニウムブロミド
【化６４】
2009512647.tif 000066
５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンジルアルコール１.７ｇ（５.４１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩１.７６ｇ（５.１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２０ｍｌ中、３時間還流下で加熱する。最初の生成物画分を−２０℃で結晶化する。母液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、第２の画分をジエチルエーテルで結晶化する。全部で表題化合物２.７１ｇ（理論値の７６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2.75 (t, 2H); 3.75 (t, 2H); 4.85 (d, 2H); 6.8 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.6 (m, 8H); 7.7 (m, 6H); 7.9 (t, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ２.１５分；ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
実施例５Ａ
メチル２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾエート
【化６５】
2009512647.tif 000067
メチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート［ＣＡＳ３９１−９２−４］１０.０ｇ（５８ｍｍｏｌ）、２−クロロベンジルブロミド［ＣＡＳ６１１−１７−６］１３.３ｇ（６４.５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４０.６ｇ（２９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１４.６ｇ（８８ｍｍｏｌ）を、アセトン５０ｍｌに溶解し、還流下で１２時間撹拌する。溶媒を真空で蒸留し、残渣を酢酸エチルに取り、１０％強度水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、続いて濃縮する。残渣を石油エーテルと撹拌し、固体を吸引濾過し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物１０.０ｇ（３３.９ｍｍｏｌ、理論値の５９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 3.81 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.51 (mc, 2H), 7.72 (mc, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ２.６分；ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
実施例６Ａ
２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸
【化６６】
2009512647.tif 000068
メチル２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾエート１０.０ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、メタノール８０ｍｌおよび４０％強度水酸化ナトリウム溶液４０ｍｌに溶解し、室温で１２時間撹拌する。溶媒を真空で蒸留し、残渣が全て溶解するまで水を添加し、次いで、溶液を酢酸エチルで抽出する。水相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。残渣を石油エーテルと混合し、析出した結晶を吸引濾過し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物６.００ｇ（２１.３ｍｍｏｌ、理論値の６３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.55 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.19 (t, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.51 (mc, 1H), 7.61 (mc, 1H).
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ４.６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：２８４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１６４】
実施例７Ａ
２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロベンジルアルコール
【化６７】
2009512647.tif 000069
２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸５.５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、還流に加熱し、次いで、１Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体２０ｍｌを滴下して添加する。次いで、混合物を室温に冷却し、この温度で１時間撹拌する。溶媒を真空で蒸留し、残渣に水を添加する。次いで、１Ｎ塩酸で酸性化を注意深く実施する（大量のガスの放出）。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して僅かに塩基性とし、水相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮する。石油エーテルを残渣に添加し、析出した結晶を吸引濾過し、粘土皿で乾燥する。表題化合物３.６５ｇ（１３.６ｍｍｏｌ、理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.55 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.19 (t, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.51 (mc, 1H), 7.61 (mc, 1H).
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ４.６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：２８４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１６５】
実施例８Ａ
［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロベンジル］トリフェニルホスホニウムブロミド
【化６８】
2009512647.tif 000070
２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロベンジルアルコール４.６０ｇ（１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、次いでトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩５.６２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を還流下で１２時間撹拌する。さらに２.８０ｇ（８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩を添加し、混合物を還流下でさらに３時間撹拌する。溶媒を真空で大部分蒸留し、析出した結晶を石油エーテルと共に撹拌し、吸引濾過し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物９.８２ｇ（１５.７ｍｍｏｌ、理論値の９２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.66 (d, 2H), 4.99 (d, 2H), 6.90 (dt, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.15 (mc, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.46-7.70 (m, 13H), 7.86 (mc, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ５.０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１（Ｍ−Ｂｒ＋）
【０１６６】
実施例９Ａ
エチル４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボキシレート
【化６９】
2009512647.tif 000071
エチル４−ブロモベンゾエート７.００ｇ（３０.６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン６０ｍｌに溶解し、アルゴン下、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸６.９６ｇ（３６.７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２７１ｍｇおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４０.７ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間撹拌する。続いて混合物を冷却し、Extrelute １ｇを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲル６０のフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１）により精製する。表題化合物６.３１ｇ（２１.４ｍｍｏｌ、理論値の７０％）を得る。 
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.43 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.72 (s, 4H), 8.17 (d, 2H).
ＭＳ（ＥＩ）：２９４（Ｍ＋）
【０１６７】
実施例１０Ａ
（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール
【化７０】
2009512647.tif 000072
ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液１２.７ｍｌ（１２.７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ６０ｍｌ中のエチル４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボキシレート６.２４ｇ（２１.２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。反応完了後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルに取り、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲル６０のフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物５.１０ｇ（２０.２ｍｍｏｌ、理論値の９５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.58 (d, 2H), 5.23 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
ＭＳ（ＥＩ）：２５２（Ｍ＋）
【０１６８】
実施例１１Ａ
４−クロロメチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル
【化７１】
2009512647.tif 000073
クロロホルム４０ｍｌ中の（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール５.００ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロホルム１０ｍｌに溶解した塩化チオニル２.８９ｍｌ（３９.７ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。続いて有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲル６０のフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。表題化合物５.２６ｇ（１９.４ｍｍｏｌ、理論値の９８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.83 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
ＭＳ（ＥＩ）：２７０（Ｍ＋）
【０１６９】
実施例１２Ａ
［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］メタノール
【化７２】
2009512647.tif 000074
乾燥アセトニトリル２００ｍｌ中の５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジルアルコール［ＣＡＳ２３５７−３３−７］４.５９ｇ（３６.９ｍｍｏｌ）の溶液を、４−クロロメチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル１０.０ｇ（３６.９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム６.１３ｇ（４４.３ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後、得られる粗生成物をシリカゲル６０のフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物１１.８ｇ（３２.９ｍｍｏｌ、理論値の８９％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.57 (d, 2H), 5.18 (mc, 3H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.75-7.83 (m, 4H), 7.91 (d, 2H).
MS (DCI): 394 (M+NH4+).
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ５.３分
【０１７０】
実施例１３Ａ
トリフェニル［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）ベンジル］ホスホニウムブロミド
【化７３】
2009512647.tif 000075
アセトニトリル２０ｍｌ中の［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］メタノール３.００ｇ（７.９７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩２.６０ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で２０時間加熱する。次いで、反応溶液を濃縮乾固し、得られる油状物を石油エーテルに取り、トリチュレートする。この間に生成物が白色固体として結晶化する。表題化合物２.３１ｇ（３.２９ｍｍｏｌ、理論値の４１％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.72 (s, 2H), 5.05-4.98 (d, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.75-7.57 (m, 14H), 7.95-7.82 (m, 7H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２１（Ｍ−Ｂｒ）＋
【０１７１】
実施例１４Ａ
３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
【化７４】
2009512647.tif 000076
３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド３０.０ｇ（１９０ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１１８２７６−０６−５］をアルゴン下でジクロロメタン６００ｍｌに溶解し、０℃で、２,６−ルチジン４４.７ｇ（４１７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート８７.２ｇ（２８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を真空で蒸留し、残渣を塩化アンモニウム溶液と混合し、５分間撹拌し、有機相を分離する。ジクロロメタンによるさらなる抽出を実施し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を真空で蒸留する。シリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン）により、表題化合物３４.９ｇ（１１１ｍｍｏｌ、理論値の５８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.06 (d, 18H), 1.29 (sept, 3H), 7.68-7.74 (m, 2H), 9.86 (s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ３.２分
ＭＳ（ＥＩ）：３１４（Ｍ＋）
【０１７２】
実施例１５Ａ
１,３−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシベンゼン
【化７５】
2009512647.tif 000077
３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド３５.０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を、水１５０ｍｌおよびメタノール４０ｍｌに導入し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム８.４２ｇ（２２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、室温で終夜撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸で注意深く酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で蒸留する。シリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により、表題化合物２９.５ｇ（９３.２ｍｍｏｌ、理論値の８４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.05 (d, 18H), 1.25 (sept, 3H), 4.42 (d, 2H), 5.31 (t, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ５.９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：３３３（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１７３】
実施例１６Ａ
５−ブロモメチル−１,３−ジフルオロ−２−トリイソプロピルシラニルオキシベンゼン
【化７６】
2009512647.tif 000078
１,３−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシベンゼン７.４０ｇ（２３.４ｍｍｏｌ）を、０℃でアルゴン下に撹拌することにより、乾燥ジクロロメタン９０ｍｌに溶解する。テトラブロモメタン１０.１ｇ（３０.４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７.９７ｇ（３０.４ｍｍｏｌ）を連続的にこの溶液に添加し、次いで、混合物を、還流下、アルゴン下で、１２時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸留する。油状残渣をジエチルエーテルに取り、室温で撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮する。残渣のシリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により、表題化合物７.４２ｇ（１５.６ｍｍｏｌ、理論値の８４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.05 (d, 18H), 1.25 (sept, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ７.４分
【０１７４】
実施例１７Ａ
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ヘプタンジオエート
【化７７】
2009512647.tif 000079
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニルヘプタンジオエート（実施例４８Ａ）３.１７ｇ（１０.１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、０℃で、６０％水素化ナトリウム０.４５ｇ（１１.１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。再び０℃に冷却した後、ＤＭＦ２０ｍｌ中の３,５ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジルブロミド５ｇ（１３.１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、室温に終夜温めながら混合物を撹拌する。混合物を氷に注ぎ、塩酸で弱酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物４.５７ｇ（理論値の７３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (d, 18H), 1.25 (m, 8H), 1.65 (q, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.3 (t, 2H), 3.1 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.6 (d, 4H), 5.25 (d, 2H), 5.35 (d, 2H), 5.85 (m, 2H), 6.6 (d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ３.７５分；ｍ／ｚ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
実施例１８Ａ
２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ヘプタン二酸７−エチルエステル
【化７８】
2009512647.tif 000080
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンジル）ヘプタン二酸４.２ｇ（６.８８ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート３９ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１３５ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３０ｍｌ中、アルゴン下で撹拌する。次いで、ジオキサン２０ｍｌ中のトリエチルアミン２.３ｇ（２２.６９ｍｍｏｌ）およびギ酸０.７９ｇ（１７.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。冷却した混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１、３：１）。表題化合物２.０７ｇ（理論値の５２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (d, 18H), 1.25 (t, 3H), 1.3-1.7 (m, 8H), 2.3 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.7 (d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ３.４２分；ｍ／ｚ４８５（Ｍ−Ｈ）−
【０１７６】
実施例１９Ａ
エチル６−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−ヒドロキシヘプタノエート
【化７９】
2009512647.tif 000081
２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ヘプタン二酸７−エチルエステル１.６ｇ（３.２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、−１０℃にアルゴン下で冷却する。次いで、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液４.２７ｍｌ（４.２７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応が完了するまで混合物を０℃で撹拌する。混合物を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１、３：１）により精製する。表題化合物１.１８ｇ（理論値の７６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (d, 18H), 1.25 (t, 3H), 1.3-1.8 (m, 10H), 2.3 (t, 2H), 2.55 (ddd, 2H), 3.5 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.7 (d, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ３.５３分；ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
実施例２０Ａ
エチル７−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−６−ホルミルヘプタノエート
【化８０】
2009512647.tif 000082
エチル６−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−ヒドロキシヘプタノエート１.１９ｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌ中の４Åモレキュラー・シーブ５ｇおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド４４２ｍｇ（３.７８ｍｍｏｌ）と、室温で１０分間撹拌する。テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩４４ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で反応が完了するまで撹拌する。混合物を濾過し、濾液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。表題化合物１.０ｇ（理論値の８４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (d, 18H), 1.25 (t, 3H), 1.3-1.8 (m, 9H), 2.3 (t, 2H), 2.6 (dd, 2H), 2.9 (dd, 1H), 4.1 (q, 2H), 6.65 (d, 2H), 9.65 (d, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ３.６３分；ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１７８】
実施例２１Ａ
エチル６−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エノエート
【化８１】
2009512647.tif 000083
ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液０.７ｍｌ（１.１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌ中の［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）ベンジル］トリフェニルホスホニウムブロミド７８４ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で滴下して添加し、次いで４５分間撹拌する。続いて、ＴＨＦ１０ｍｌ中のエチル７−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−６−ホルミルヘプタノエート５００ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加し、次いでこの温度で２時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）により精製する。表題化合物８１３ｍｇ（理論値の８４％）をＥ／Ｚ混合物（２：１）として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (m, 18H), 1.2 (m, 3H), 1.3-1.7 (m, 9H), 2.35 (m, 2H), 2.4-2.85 (m, 3H), 4.1 (q, 2H), 5.0 (s, 2H (Z)), 5.05 (s, 2H (E)), 5.45 (t, 1H (Z)), 5.95 (dd, 1H (E)), 6.5-6.7 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H (E)), 7.5 (m, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.7 (d, 4H).
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ１８.４および１８.９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１７９】
実施例２２Ａ
エチル６−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］オクト−７−エノエート
【化８２】
2009512647.tif 000084
実施例２１Ａと同様に、［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロベンジル］トリフェニルホスホニウムブロミドおよびエチル７−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−６−ホルミルヘプタノエートを反応させ、理論値の７０％の表題化合物をＥ／Ｚ混合物（２：１）として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (m, 18H), 1.25 (m, 3H), 1.3-1.7 (m, 9H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.4-2.85 (m, 3H), 4.1 (dq, 2H), 5.05 (s, 2H (Z)), 5.15 (s, 2H (E)), 5.45 (t, 1H (Z)), 5.95 (dd, 1H (E)), 6.5-6.7 (m, 3H), 6.8 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H (E)), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.45 (m, 1H). 
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ４.１５分；ｍ／ｚ７２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１８０】
実施例２３Ａ
エチルＥ−６−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−８−［｛５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エトキシ］フェニル｝オクト−７−エノエート
【化８３】
2009512647.tif 000085
実施例２１Ａと同様に、｛５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンジル｝−トリフェニルホスホニウムブロミドおよびエチル７−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−６−ホルミルヘプタノエートを反応させ、理論値の７０％の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (m, 18H), 1.2 (m, 3H), 1.3-1.7 (m, 9H), 2.25 (m, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 5.85 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.7-6.9 (m, 2H), 7.0 (dd, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.55 (m, 2H). 
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ４.３４分；ｍ／ｚ５９３（Ｍ−Ｃ９Ｈ２１Ｓｉ）−
【０１８１】
実施例２４Ａ
エチル６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エノエート
【化８４】
2009512647.tif 000086
エチル６−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エノエート７２０ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５ｍｌに、０℃、アルゴン下で導入し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液１.７７ｍｌ（１.７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で反応が完了するまで撹拌する。全ての揮発性成分を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）により精製する。表題化合物４００ｍｇ（理論値の６８％）をＥ／Ｚ混合物（２：１）として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25 (dt, 3H), 1.3-1.7 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.4-2.8 (m, 3H), 4.1 (dq, 2H), 5.0 (s, 2H (Z)), 5.05 (s, 2H (E)), 5.45 (t, 1H (Z)), 5.95 (dd, 1H (E)), 6.55-6.9 (m, 5H), 7.1 (dd, 1H (E)), 7.45 (m, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.7 (d, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ３.４２分；ｍ／ｚ６７４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１８２】
以下の化合物を同様の方法で得る:
【表２】
2009512647.tif 000087
【０１８３】
実施例２７Ａ
ジアリル２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート
【化８５】
2009512647.tif 000088
水素化ナトリウム８１４ｍｇ（２０.３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２５ｍｌ中のジアリルマロネート５ｇ（２７.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、少しずつ（注意深く：水素の放出）０℃で添加する。混合物を室温に温め、次いで、４０℃で３０分間撹拌する。続いて、４０℃で、ジオキサン２５ｍｌに溶解したメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート３.３ｇ（１３.５７ｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加し、反応溶液を１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液１２０ｍｌに添加する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。次いで、過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃；０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→１：１）により精製する。無色固体２.８ｇ（理論値の２６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.90 (2H, d), 7.37 (2H, d), 5.98-5.81 (2H, m), 5.38-5.18 (4H, m), 4.68-4.54 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (1H, t), 2.69 (2H, t), 2.17-2.04 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３６４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１８４】
実施例２８Ａ
ジアリル２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート
【化８６】
2009512647.tif 000089
ジアリル２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート５.９ｇ（１７.０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１２５ｍｌに溶解し、０℃で、６０％水素化ナトリウム８１８ｍｇ（２０.４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。再び０℃に冷却した後、ジオキサン１２５ｍｌ中の３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジルブロミド９.７ｇ（２５.５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を、室温に温めながら２時間撹拌する。次いで、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液２５０ｍｌに添加し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物７.２ｇ（理論値の６５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.91 (2H, d), 5.98-5.81 (2H, m), 5.39-5.20 (4H, m), 4.63 (4H, d), 3.83 (3H, s), 3.27 (2H, s), 2.71-2.58 (2H, m), 1.98-1.83 (2H, m), 1.30-1.12 (3H, m), 1.02 (18H, d).
ＭＳ（ＥＩ）：６４５（Ｍ＋Ｈ＋）、６６７（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１８５】
実施例２９Ａ
メチル４−［３−カルボキシ−４−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）ブチル］ベンゾエート
【化８７】
2009512647.tif 000090
ジアリル２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート９.２ｇ（１４.２７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート６４ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３００ｍｌにアルゴン下で撹拌する。次いで、ジオキサン２００ｍｌ中のトリエチルアミン４.７６ｇ（４７.０８ｍｍｏｌ）およびギ酸１.６４ｇ（３５.６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を１００℃で２時間加熱する。冷却した混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）でクロマトグラフィーする。表題化合物３.６９ｇ（理論値の４９％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 12.50-10.00 (1H, broad), 7.95 (2H, d), 7.20 (2H, d), 6.65 (2H, d), 3.91 (3H, s), 2.99-2.84 (1H, m), 2.83-2.49 (4H, m), 2.08-1.90 (1H, m), 1.89-1.71 (1H, m), 1.34-1.17 (3H, m), 1.09 (18H, m).
ＭＳ（ＥＩ）：５１９（Ｍ−Ｈ−）
【０１８６】
実施例３０Ａ
メチル４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾエート
【化８８】
2009512647.tif 000091
メチル４−［３−カルボキシ−４−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）ブチル］ベンゾエート４.２ｇ（８.０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、アルゴン下、−１０℃に冷却する。次いで、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液１６.１３ｍｌ（１６.１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応が完了するまで混合物を０℃で撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１→４：１）により精製する。表題化合物２.９２ｇ（理論値の７１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (2H, d), 7.28 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.54 (1H, t), 3.83 (3H, s), 2.75-2.54 (3H, m), 1.72-1.52 (3H, m), 1.50-1.37 (3H, m), 1.30-1.15 (3H, m), 1.04 (18H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５２４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１８７】
実施例３１Ａ
メチル４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾエート
【化８９】
2009512647.tif 000092
ジクロロメタン５０ｍｌ中のメチル４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾエート２.９ｇ（５.７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）１.４８ｇ（６.８７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌する。変換が完了した後、約１０ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を乾燥するまで真空で除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体１.９６ｇ（理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (1H, s), 7.86 (2H, d), 7.29 (2H, d), 6.98 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.32 (2H, d), 3.01-2.82 (1H, m), 2.76-2.54 (2H, m), 1.94-1.73 (1H, m), 1.72-1.56 (1H, m), 1.31-1.11 (3H, m), 1.04 (18H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５２２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１８８】
実施例３２Ａ
メチルＥ−４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート
【化９０】
2009512647.tif 000093
ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液７.４９ｍｌ（１１.９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド２.３８ｇ（５.１４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと０℃で添加する。次いで、この温度で、メチル４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾエート２.１６ｇ（４.２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。反応溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌと混合し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体２.３７ｇ（理論値の９０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.44 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.01 (1H, t), 6.91 (2H, d), 6.79 (1H, d), 6.72 (1H, t), 6.45 (1H, d), 6.08-5.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.80-2.67 (2H, m), 2.66-2.54 (2H, m), 2.48-2.36 (1H, m), 1.80-1.67 (1H, m), 1.67-1.54 (1H, m), 1.29-1.11 (3H, m), 1.01 (18H, d).
ＭＳ（ＥＩ）：５９５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
実施例３３Ａ
メチルＥ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ペント−４−エニル］ベンゾエート
【化９１】
2009512647.tif 000094
乾燥アセトニトリル２０ｍｌ中のメチルＥ−４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート１.３ｇ（２.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド６００ｍｇ（２.６２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム４５０ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色油状物７８０ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ４.２３分；ｍ／ｚ７５９（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１９０】
実施例３４Ａ
メチルＥ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ペント−４−エニル］ベンゾエート
【化９２】
2009512647.tif 000095
メチルＥ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ペント−４−エニル］ベンゾエート７８０ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌに室温でアルゴン下に導入し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液２.１１ｍｌ（２.１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で反応が完了するまで撹拌する。次いで、全ての揮発性成分を真空で除去する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物２２９ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.79 (1H, s), 7.83 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.39-7.24 (6H, m), 7.19 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.98-6.87 (1H, m), 6.81 (2H, d), 6.52 (1H, d), 6.14-6.02 (1H, m), 5.08 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.79-2.52 (4H, m), 2.47-2.35 (1H, m), 1.82-1.69 (1H, m), 1.68-1.54 (1H, m), 1.24 (9H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：６０７（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１９１】
実施例３５Ａ
ジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］マロネート
【化９３】
2009512647.tif 000096
６０％純度の水素化ナトリウム５.５９ｇ（１３９.８８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３００ｍｌ中のジアリルマロネート３４.３５ｇ（１８６.５１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する（注意：水素の放出）。混合物を室温に温め、次いで、４０℃で３０分間撹拌する。続いて、４０℃で、ジオキサン２００ｍｌに溶解した４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル１９.５９ｇ（９３.２５ｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加し、次いで、反応溶液を１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍｌに添加する。次いで、混合物を３回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。次いで、過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃；０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→４：１）により精製する。無色固体１４.１８ｇ（理論値の２４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.77 (2H, d), 7.41 (2H, d), 5.98-5.80 (2H, m), 5.39-5.16 (4H, m), 4.70-4.51 (4H, m), 3.59 (1H, t), 2.70 (2H, t), 2.18-2.02 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３３１（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１９２】
実施例３６Ａ
ジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）マロネート
【化９４】
2009512647.tif 000097
ジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］マロネート１０ｇ（３１.９１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２５０ｍｌに溶解し、０℃で、６０％水素化ナトリウム１.４ｇ（３５.１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。再び０℃に冷却した後、ジオキサン２５０ｍｌ中の３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジルブロミド１４.５３ｇ（３８.３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、室温に温めながら２時間混合物を撹拌する。次いで、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液５００ｍｌに添加し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。表題化合物１４.３ｇ（理論値の７３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.76 (2H, d), 7.37 (2H, d), 6.91 (2H, d), 5.98-5.82 (2H, m), 5.38-5.20 (4H, m), 4.68-4.56 (4H, m), 3.24 (2H, s), 2.74-2.61 (2H, m), 1.98-1.84 (2H, m), 1.29-1.13 (3H, m), 1.04 (18H, d).
ＭＳ（ＥＩ）：６１２（Ｍ＋Ｈ＋）、６３４（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１９３】
実施例３７Ａ
４−（４−シアノフェニル）−２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ブタン酸
【化９５】
2009512647.tif 000098
ジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）マロネート４７２０ｍｇ（７.７２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート３４.６ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１４１.６ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）をジオキサン１８０ｍｌ中、アルゴン下で撹拌する。次いで、ジオキサン９０ｍｌ中のトリエチルアミン２５７６ｍｇ（２５.６０ｍｍｏｌ）およびギ酸８８７.７ｍｇ（１９.２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を１００℃で２時間加熱する。冷却した混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→２：１→１：１）。表題化合物３６８２ｍｇ（理論値の９７.９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.39-12.28 (1H, broad), 7.72 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.92 (2H, d), 2.84-2.59 (5H, m), 1.85-1.72 (1H, m), 1.71-1.60 (1H, m), 1.28-1.15 (3H, m), 1.04 (18H, d).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ３.４８分；ｍ／ｚ４７８（Ｍ−Ｈ−）
【０１９４】
実施例３８Ａ
４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾニトリル
【化９６】
2009512647.tif 000099
４−（４−シアノフェニル）−２−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ブタン酸４８７９ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２４４ｍｌに溶解し、−１０℃にアルゴン下で冷却する。次いで、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液２０.０１ｍｌ（２０.０１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃で反応が完了するまで撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→４：１→２：１→１：１）により精製する。表題化合物２７０５ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.71 (2H, d), 7.34 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.54 (1H, t), 2.75-2.44 (6H, m), 1.72-1.51 (2H, m), 1.49-1.35 (1H, m), 1.30-1.15 (3H, m), 1.04 (18H, d).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ３.３８分；ｍ／ｚ５１８（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ）−、３１６（Ｍ−ＳｉＣ９Ｈ２１）
【０１９５】
実施例３９Ａ
４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾニトリル
【化９７】
2009512647.tif 000100
ジクロロメタン９ｍｌ中の４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾニトリル７５０ｍｇ（１.５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）４０９ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌する。変換の完了後、約１０ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を真空で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１→２：１）により精製する。無色固体４９３ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.63 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.98 (2H, d), 2.99-2.84 (1H, m), 2.76-2.55 (4H, m), 1.91-1.78 (1H, m), 1.71-1.57 (1H, m), 1.29-1.15 (3H, m), 1.04 (18H, d).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ３.３８分；ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
実施例４０Ａ
Ｅ−４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾニトリル
【化９８】
2009512647.tif 000101
ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液１.８２ｍｌ（２.９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１１.５ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド５７９ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと０℃で添加する。次いで、この温度で、４−［３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾニトリル４９０ｍｇ（１.０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。反応溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌと混合し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体３７９.７ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.42 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.05 (1H, m), 6.91 (2H, d), 6.79 (1H, d), 6.72 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.08-5.96 (1H, m), 2.79-2.65 (2H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 2.47-2.36 (1H, m), 1.78-1.53 (2H, m), 1.29-1.10 (3H, m), 1.00 (18H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５７９（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１９７】
実施例４１Ａ
Ｅ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ペント−４−エニル］ベンゾニトリル
【化９９】
2009512647.tif 000102
アセトニトリル３５ｍｌ中の４−［（４Ｅ）−３−｛３,５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ベンジル｝−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾニトリル１.７ｇ（３ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム６２７ｍｇ（４.５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド１ｇ（４.５ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに取る。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で１回、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物６２８ｍｇ（８５％純度、０.７６ｍｍｏｌ、理論値の２５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝９.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７０８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.65 (d, 2H), 7.4-7.28 (m, 6H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.1-5.0 (m, 2H), 2.77-2.5 (m, 4H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.8-1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.22-1.1 (m, 3H), 0.98 (d, 18H).
【０１９８】
実施例４２Ａ
Ｅ−５−｛４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ペント−４−エニル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール
【化１００】
2009512647.tif 000103
トルエン１２ｍｌ中のＥ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ペント−４−エニル］ベンゾニトリル６２５ｍｇ（８５％純度、０.７５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド１.７６ｍｌ（１３.２４ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド３２９.６ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間撹拌する。変換が完了した後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。水相を酢酸エチルで２回逆抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２→酢酸エチル）により精製する。表題化合物４４７.３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ、８６％純度、理論値の５８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝７.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (d, 2H), 7.42-7.26 (m, 7H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93-6.84 (m, 3H), 6.5 (d, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.8-2.55 (m, 4H), 2.55-2.4 (m, 1H), 1.84-1.6  (m, 2H), 1.27-1.1 (m, 12H), 1.0 (d, 18H).
【０１９９】
実施例４３Ａ
４−｛［２−クロロメチル）−４−フルオロフェノキシ］メチル｝−４'−（トリフルオロメチル）−１,１'−ビフェニル
【化１０１】
2009512647.tif 000104
（５−フルオロ−２−｛［４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル］メタノール２０５ｇ（０.５４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン１３２２ｍｌに、室温、アルゴン下で導入し、ジメチルホルムアミド数滴を添加する。次いで、塩化チオニル１２２.５ｍｌ（１.６８ｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で反応が完了するまで撹拌する。全ての揮発性成分を真空で除去する。得られる残渣を冷却しながら酢酸エチルおよび水に取る。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。表題化合物２１１ｇ（理論値の９３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.70 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.90 (2H, m), 7.10 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.70 (4H, m).
【０２００】
実施例４４Ａ
（５−フルオロ−２−｛［４'−（トリフルオロメチル）−１,１'−ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）アセトニトリル
【化１０２】
2009512647.tif 000105
４−｛［２−クロロメチル）−４−フルオロフェノキシ］メチル｝−４'−（トリフルオロメチル）−１,１'−ビフェニル２１１ｇ（０.５１ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（５：１ｖ／ｖ）１.７８ｌに溶解する。次いで、室温で、シアン化ナトリウム１４９.１ｇ（３.０４ｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを量り入れる。反応溶液を１２０℃で終夜撹拌する。反応が完了した後（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１でＴＬＣ確認）、反応溶液を室温に冷却し、真空で溶媒体積の約６０％に濃縮する。水５ｌの添加後、反応溶液を各回酢酸エチル３ｌで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。得られる残渣をシリカゲル１０ｋｇで２回クロマトグラフィーする（移動相：トルエン）。表題化合物１４５.７ｇ（理論値の６９％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.70 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.90 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.70 (4H, s).
【０２０１】
実施例４５Ａ
２−（５−フルオロ−２−｛［４'−（トリフルオロメチル）−１,１'−ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチルアミン
【化１０３】
2009512647.tif 000106
（５−フルオロ−２−｛［４'−（トリフルオロメチル）−１,１'−ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）アセトニトリル１４０.９７ｇ（０.３６６ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ７０１ｍｌにアルゴン下で溶解し、０℃に冷却後、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液３６１.６ｍｌ（０.３６２ｍｏｌ）を添加する。次いで、ＴＨＦ７０１ｍｌ中の三塩化アルミニウム７３.２ｇ（０.５５ｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を室温で３.５時間撹拌する。反応が完了した後、溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと添加する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮乾固する。粗生成物をシリカゲル１０ｋｇのクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン／メタノール６：４）。表題化合物９０.２８ｇ（理論値の６１％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.50 (2H, br. s), 3.00 (4H, m), 5.10 (2H, s), 6.90 (3H, m), 7.50 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.70 (4H, s).
【０２０２】
実施例４６Ａ
エチル５−｛［２−（５−フルオロ−２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝ペンタノエート
【化１０４】
2009512647.tif 000107
２−（５−フルオロ−２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチルアミン塩酸塩［実施例４５Ａの化合物を塩化水素の１Ｍジオキサン溶液に取り、溶液を再濃縮し、得られる残渣を乾燥することにより入手できる］１３.８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２００ｍｌに導入し、トリエチルアミン３２.４ｍｌ（０.２３ｍｏｌ）と混合し、６０−６５℃に加熱する。この温度で、エチル５−ブロモバレレート９.４８ｇ（０.０５ｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１２時間撹拌する。冷却後、混合物を水に添加し、１Ｍ塩酸でｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。表題化合物４.５ｇ（８.９ｍｍｏｌ、理論値の１８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ２.５８分；ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
実施例４７Ａ
５−｛［２−（５−フルオロ−２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝ペンタン酸
【化１０５】
2009512647.tif 000108
ＴＨＦ９０ｍｌ中のエチル５−｛［２−（５−フルオロ−２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝ペンタノエート４.５ｇ（６.９３ｍｍｏｌ）の溶液を半濃塩酸１８ｍｌと混合し、１００℃で２０分間加熱する。冷却後、混合物を水に添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）から結晶化する。得られる結晶を吸引濾過し、真空下で乾燥する。表題化合物２.４ｇ（４.９ｍｍｏｌ、理論値の７１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
実施例４８Ａ
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニルヘプタンジオエート
【化１０６】
2009512647.tif 000109
水素化ナトリウム１６.２９ｇ（４０７.１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン９００ｍｌ中のジアリルマロネート１００ｇ（５４２.９２ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で少しずつ添加する。ガスの放出が終わった後、反応混合物を４０℃に温め、３０分間撹拌する。次いで、乾燥ジオキサン１００ｍｌ中のエチル５−ブロモバレレート５６.７６ｇ（２７１.４６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、氷水約４００ｍｌに添加する。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和した後、有機相を分離し、水相を各回２５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせた後、それらを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、反応溶液を真空で濃縮する。続いて過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留により除去する（沸点：５７℃、０.０７４ｍｂａｒ）。蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。無色液体７３.９２ｇ（２３６.６５ｍｍｏｌ、理論値の４４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.99-5.81 (2H, m), 5.38-5.16 (4H, m), 4.68-4.51 (4H, m), 4.04 (2H, q), 3.59 (1H, t), 2.28 (2H, t), 1.86-1.71 (2H, m), 1.61-1.45 (2H, m), 1.35-1.20 (2H, m), 1.17 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０２０５】
例示的実施態様：
実施例１
６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エン酸
【化１０７】
2009512647.tif 000110
エチル６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エノエート４００ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、５０℃で、ＴＨＦ２０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合物中の水酸化ナトリウム７３ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）と終夜撹拌する。冷却した混合物を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。表題化合物３３３ｍｇ（理論値の８６％）をＥ／Ｚ混合物（２：１）として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3-1.7 (m, 6H), 2.2-2.8 (m, 5H), 5.0 (s, 2H (Z)), 5.05 (s, 2H (E)), 5.45 (t, 1H (Z)), 5.95 (dd, 1H (E)), 6.55-6.9 (m, 5H), 7.1 (dd, 1H (E)), 7.45 (m, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.7 (d, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ３.１８分；ｍ／ｚ６２７（Ｍ−Ｈ）−
【０２０６】
以下の化合物を同様の方法で得る：
【表３】
2009512647.tif 000111
【０２０７】
Ｅ／Ｚ−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エン酸（実施例１）３３３ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分画する。各々６０ｍｇおよび４６ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）、および各々４２ｍｇおよび３８ｍｇの２種のＺ異性体を無色固体として得る（実施例４−７参照）。
【０２０８】
実施例４
Ｅ−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）
【化１０８】
2009512647.tif 000112
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２４℃
Ｒｔ８.７９分；純度９９％；＞９９％ｅｅ
収量：６０ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25-1.7 (m, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (ddd, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.7 (s, 4H).
【０２０９】
実施例５
Ｅ−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）
【化１０９】
2009512647.tif 000113
エナンチオマー分離方法：実施例４参照。
Ｒｔ９.３５分；純度９９％；＞９８％ｅｅ
収量：４６ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25-1.7 (m, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (ddd, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.7 (s, 4H).
【０２１０】
実施例６
Ｚ−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）
【化１１０】
2009512647.tif 000114
エナンチオマー分離方法：実施例４参照。
Ｒｔ６.５９分；純度１００％；１００％ｅｅ
収量：４２ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.85 (ddd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.7 (s, 4H).
【０２１１】
実施例７
Ｚ−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−［５−フルオロ−２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）
【化１１１】
2009512647.tif 000115
エナンチオマー分離方法：実施例４参照。
Ｒｔ７.１４分；純度９９.６％；＞９９％ｅｅ
収量：３８ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.85 (ddd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.7 (s, 4H).
【０２１２】
Ｅ／Ｚ−８−［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−エン酸（実施例２）２９３ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）をさらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々５０ｍｇおよび３４ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）および各々５６ｍｇおよび２６ｍｇの２種のＺ異性体を無色固体として得る（実施例８−１１参照）。
【０２１３】
実施例８
Ｅ−８−［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）
【化１１２】
2009512647.tif 000116
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒｔ７.６０分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
収量：５０ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25-1.7 (m, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
【０２１４】
実施例９
Ｅ−８−［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）
【化１１３】
2009512647.tif 000117
エナンチオマー分離方法：実施例８参照。
Ｒｔ８.４３分；純度＞９９％；＞９８.５％ｅｅ
収量：３４ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25-1.7 (m, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
【０２１５】
実施例１０
Ｚ−８−［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）
【化１１４】
2009512647.tif 000118
エナンチオマー分離方法：実施例８参照。
Ｒｔ６.１７分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
収量：５６ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.5 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H).
【０２１６】
実施例１１
Ｚ−８−［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−６−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）
【化１１５】
2009512647.tif 000119
エナンチオマー分離方法：実施例８参照。
Ｒｔ７.１７分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
収量：２６ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.5 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H).
【０２１７】
実施例１２
Ｅ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシフェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ペント−４−エニル］安息香酸
【化１１６】
2009512647.tif 000120
メタノール１０ｍｌ中のメチルＥ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ペント−４−エニル］ベンゾエート２２９ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を終夜室温で４５％強度水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと共に撹拌する。反応が完了した後、混合物を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１５４ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ３.０８分；ｍ／ｚ５６９（Ｍ−Ｈ）−
【０２１８】
Ｅ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ペント−４−エニル］安息香酸１５４ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）をさらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々５５ｍｇおよび５１ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を無色固体として得る（実施例１３および１４参照）。
【０２１９】
実施例１３
Ｅ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ペント−４−エニル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化１１７】
2009512647.tif 000121
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２４℃
Ｒｔ５.７９分；純度９９.５％；＞９９％ｅｅ
収量：５５ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.82-12.71 (1H, broad), 9.81 (1H, s), 7.82 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.39-7.29 (4H, m), 7.25 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.82 (2H, d), 6.53 (1H, d), 6.13-6.03 (1H, m), 5.07 (2H, s), 2.77-2.63 (3H, m), 2.62-2.35 (2H, m), 1.80-1.68 (1H, m), 1.67-1.52 (1H, m), 1.24 (9H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：５６９（Ｍ−Ｈ）−
【０２２０】
実施例１４
Ｅ−４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ペント−４−エニル］安息香酸（エナンチオマ−２）
【化１１８】
2009512647.tif 000122
エナンチオマー分離方法：実施例１３参照。
Ｒｔ６.３３分；純度９９％；＞９９％ｅｅ
収量：５１ｍｇ
ＭＳ（ＥＩ）：５６９（Ｍ−Ｈ）−
【０２２１】
実施例１５
Ｅ−４−（４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）−２,６−ジフルオロフェノール
【化１１９】
2009512647.tif 000123
Ｅ−５−｛４−［５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−（３,５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）ペント−４−エニル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール４４２ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ、８６％純度）を、ＴＨＦ１２ｍｏｌに入れ、０℃に冷却し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液１.１８ｍｌ（１.１８ｍｍｏｌ）と、酸素を排除して混合し、室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。表題化合物２９７ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ、理論値の９８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）−２,６−ジフルオロフェノール２９７ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）をさらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々１４０ｍｇおよび５２ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を得る（実施例１６および１７参照）。
【０２２３】
実施例１６
Ｅ−４−（４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）−２,６−ジフルオロフェノール（エナンチオマー１）
【化１２０】
2009512647.tif 000124
【０２２４】
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak OD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃
Ｒｔ５.１６分；純度＞８０％；＞９５％ｅｅ
収量：１４０ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
実施例１７
Ｅ−４−（４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）−２,６−ジフルオロフェノール（エナンチオマー２）
【化１２１】
2009512647.tif 000125
エナンチオマー分離方法：実施例１６参照。
Ｒｔ５.８１分；純度＞８０％；＞６０％ｅｅ
収量：５２ｍｇ
【０２２６】
実施例１８
５−｛（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−［２−（５−フルオロ−２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝ペンタン酸
【化１２２】
2009512647.tif 000126
アセトン５ｍｌ中の５−｛［２−（５−フルオロ−２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝ペンタン酸４０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の溶液を、［４−（ブロモメチル）−２,６−ジフルオロフェノキシ］トリイソプロピル）シラン（実施例１６Ａ）５４.５ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２２.６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム２０.３ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。冷却し、続いて混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で蒸留する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１５.３ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ、理論値の３０％）を得る。
1H-NMR (３００ MHz, DMSO-d６)： δ=７．８９ (２H, d), ７．８０ (２H, d), 7.73 (2H, d), 7.5 (2H, d), 7.05 (3H, m), 6.82 (2H, d), 5.09 (2H, s), 3.44 (2H, s), 2.77-2.70 (4H, m), 2.65-2.58 (1H, m), 2.43-2.36 (2H, m), 2.29-2.25 (1H, m), 2.12-2.05 (2H, m), 1.45-1.34 (2H, m).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果：
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０.３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium（登録商標））からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でガス処理され、以下の組成を有する：ＮａＣｌ １１９ｍＭ；ＫＣｌ ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ １ｍＭ；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ １.４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ １.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％）を有する５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
【０２２８】
数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の先行する実施で達した収縮の高さと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。
【０２２９】
本発明による化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロの血管弛緩効果
【表４】
2009512647.tif 000127
【０２３０】
Ｂ−２. インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。
【０２３１】
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍の刺激として報告される。実施例１３の結果を表２に示す：
表２：実施例１３によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）
【表５】
2009512647.tif 000128
［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］
【０２３２】
ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが、表２から明らかである。さらに、実施例１３と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組合せは、相乗効果を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘム依存性メカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤であるＯＤＱにより遮断されないが、実際には増加する。従って、表２の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。
【０２３３】
Ｂ−３. 覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定
購入できる Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
そのシステムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）マルチプレクサを介して（３）に連結している受信装置、（３）データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
【０２３４】
体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症的に高血圧のラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムは、室内照明により朝の６.００および晩の１９.００に切り替える。
【０２３５】
用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。かくして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。
【０２３６】
埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、腹部側面の大領域にわたり除毛および消毒する。白線（linea alba）に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の重層閉鎖を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.）を術後に投与する。
【０２３７】
実験の概要：
被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
【０２３８】
システム中で生きている装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナを割り当てる (1010 Receiver, DSI)。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して、外側から起動でき、実験前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システムによりオンラインで検出でき (Dataquest（商標） A.R.T. for Windows, DSI）、適切に処理できる。各場合で実験番号のついたファイルにデータを保存し、それをこの目的で開く。
【０２３９】
標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
【０２４０】
コンピューター制御下で測定値の取得を５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータに保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）の資料に記載されている。
【０２４１】
実験日の９.００時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエアを使用して、取得した個々のデータを分類する（Dataquest（商標）A.R.T. Analysis）。選択されたデータのセットが実験日の７.００時から翌日の９.００時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。
【０２４２】
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータをならし、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮した測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。
【０２４３】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２４４】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２４５】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０２４６】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【国際調査報告】
2009512647.tif 000157
2009512647.tif 000158
2009512647.tif 000159
2009512647.tif 000160
2009512647.tif 000161
2009512647.tif 000162