(57)【要約】  本明細書中において、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（「ＭＲＡ」）、および１以上のβ２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、コルチコステロイドまたはその混合物から選択された少なくとも１つのさらなる有効成分、および所望により、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。加えて、自己免疫、炎症またはアレルギー病または障害を治療する方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（「ＭＲＡ」）、および１以上のβ２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、コルチコステロイド、抗コリン作動性剤、ドーパミンアゴニスト、抗アレルギー剤、ＰＡＦアンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、異なるムスカリン性受容体アンタゴニスト、またはその混合物から選択される少なくとも１つのさらなる有効成分を含み、ここに、該ＭＲＡは式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの構造を有する１以上の化合物であり、ここに：
ａ．式Ｉは：
【化１】
2009512676.tif 000016
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形、プロドラッグまたは代謝産物であり、ここに、Ａｒはアリール、あるいは独立して酸素、硫黄または窒素から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、ここに、
該アリールまたはヘテロアリール環は、置換されていないか、あるいは独立して低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−アリールアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノカルボニルから選択される１ないし３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、置換されたまたは置換されていないアミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し；
Ｒ2はアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルケニル環、アリール、複素環、またはヘテロアリール環を表し、ここに、
該複素環またはヘテロアリール環は独立して酸素、硫黄または窒素から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有してもよく、および該アリールまたはヘテロアリール環は置換されていなくても、あるいは独立して低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノカルボニルから選択される１ないし３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｗは（ＣＨ2）pを表し、ここに、ｐは０ないし１を表し；
Ｘは酸素、硫黄、−ＮＲまたは原子無し（すなわち、結合）を表し、ここに、
Ｒは水素または（Ｃ1-6）アルキルを表し；
ＹはＣＨＲ5ＣＯまたは（ＣＨ2）qを表し、ここに、
Ｒ5は水素またはメチルを表し、および
ｑは０ないし４を表し；
Ｚは酸素、硫黄、またはＮＲ10を表し、ここに、
Ｒ10は水素またはＣ1-6アルキルを表し；
Ｑは（ＣＨ2）n、ＣＨＲ8またはＣＨ2ＣＨＲ9を表し、ここに、
ｎは０ないし４を表し、
Ｒ8はＨ、ＯＨ、Ｃ1-6、アルキル、Ｃ1-6アルケニル、またはＣ1-6アルコキシを表し、および
Ｒ9はＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表し；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨ2から選択され；および
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ15飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基を表し、ここに、
Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基の１ないし６の水素原子が、独立して、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールアルケニルから選択される基で置換されていてもよく、ここに、
ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルは独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有してもよく、および
アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル環の上の１ないし３の水素原子は、所望により、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されていてもよく；
ｂ．式ＩＩは：
【化２】
2009512676.tif 000017
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形または代謝産物であり、ここに、
Ｒ1’およびＲ2’は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはフェニルから選択され、ここに、フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され、および
Ｚ’は酸素またはＮＲ3を表し、ここに、
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルを表し；
ｃ．式ＩＩＩは、
【化３】
2009512676.tif 000018
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形、プロドラッグまたは代謝産物であり、ここに、
Ｒ1”およびＲ2”は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルまたはフェニルから選択され、ここに、フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され；
Ｒ3’はＣ1−Ｃ6アルキルを表し、ここに、
１ないし３の水素原子は独立してＣ5−Ｃ7シクロアルキル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリルまたはフェニルから選択される基で置換されていてもよく、ここに、
フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され；および
Ｚは酸素またはＮＲ4’を表し、ここに、
Ｒ4’は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルを表す；
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
１以上のＭＲＡが：
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号４）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号５）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号７）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号８）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１１）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１７）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１８）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１９）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２５）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号２７）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２８）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２９）、
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号３０）、
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３１）、
（２Ｓ）−（−）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）、
酢酸（２Ｓ）−（−）−（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３４）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３５）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３６）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３９）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号４０）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号４１）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルＬ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４２）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルＬ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４３）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルＬ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４６）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４７）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４８）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４９）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルＬ（＋）酒石酸塩（化合物番号５７）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルＬ（＋）酒石酸塩（化合物番号５８）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルＬ（＋）酒石酸塩（化合物番号５９）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドＬ（−）リンゴ酸塩（化合物番号６１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドマレイン酸塩（化合物番号６２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６４）、
（２Ｒ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６５）、
（２Ｒ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６６）、
（２Ｓ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６７）、
（２Ｓ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号７２）、
（２Ｒ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−フルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号７６）、
酢酸（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号７７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号７８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８０）、
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号８１）、
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号８２）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８３）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号８４）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８５）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物番号８６）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号８７）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号８８）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号８９）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９０）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９１）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９２）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号９３）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｍ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９４）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９５）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９６）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号９７）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号９８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−｛−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル｝−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９９）、
（２Ｒ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンタ−１−エニル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１００）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ジフェニルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ｓｅｃ−ブチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号１０５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−（Ｎ−エチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−（Ｎ−エチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−（Ｎ−エチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ペンチル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（ｓｅｃ−ブチル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキサ−２−エニル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１１４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１６）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１１７）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−フルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１１８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−フルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１２１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１２６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１３０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号１３１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）酢酸エステル酒石酸塩（化合物番号１３２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号１３３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド酒石酸塩（化合物番号１３４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（４−フルオロフェニル）酢酸エステル（化合物番号１３５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（４−フルオロフェニル）アセトアミド（化合物番号１３６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１３７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３８）、
（２Ｒ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号１４０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（４−メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号１４１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（３−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号１４６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ペンチル）−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４８）、
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号１４９）、または
（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチルシクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテートの酒石酸塩（化合物番号１５０）；
から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（「ＭＲＡ」）、および１以上のβ２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、コルチコステロイド、抗コリン作動性剤、ドーパミンアゴニスト、抗アレルギー剤、ＰＡＦアンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、異なるムスカリン性受容体アンタゴニスト、またはその混合物から選択される少なくとも１つのさらなる有効成分を含み、ここに、該ＭＲＡは式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの構造を有する１以上の化合物であり、ここに：
ａ．式Ｉは：
【化４】
2009512676.tif 000019
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形、プロドラッグまたは代謝産物であり、ここに、Ａｒはアリール、あるいは独立して酸素、硫黄または窒素から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、ここに、
該アリールまたはヘテロアリール環は、置換されていないか、あるいは独立して低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−アリールアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノカルボニルから選択される１ないし３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、置換されたまたは置換されていないアミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し；
Ｒ2はアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルケニル環、アリール、複素環、またはヘテロアリール環を表し、ここに、
該複素環またはヘテロアリール環は独立して酸素、硫黄または窒素から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有してもよく、および該アリールまたはヘテロアリール環は置換されていなくても、あるいは独立して低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノカルボニルから選択される１ないし３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｗは（ＣＨ2）pを表し、ここに、ｐは０ないし１を表し；
Ｘは酸素、硫黄、−ＮＲまたは原子無し（すなわち、結合）を表し、ここに、
Ｒは水素または（Ｃ1-6）アルキルを表し；
ＹはＣＨＲ5ＣＯまたは（ＣＨ2）qを表し、ここに、
Ｒ5は水素またはメチルを表し、および
ｑは０ないし４を表し；
Ｚは酸素、硫黄、またはＮＲ10を表し、ここに、
Ｒ10は水素またはＣ1-6アルキルを表し；
Ｑは（ＣＨ2）n、ＣＨＲ8またはＣＨ2ＣＨＲ9を表し、ここに、
ｎは０ないし４を表し、
Ｒ8はＨ、ＯＨ、Ｃ1-6、アルキル、Ｃ1-6アルケニル、またはＣ1-6アルコキシを表し、および
Ｒ9はＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表し；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨ2から選択され；および
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ15飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基を表し、ここに、
Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基の１ないし６の水素原子が、独立して、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールアルケニルから選択される基で置換されていてもよく、ここに、
ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルは独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有してもよく、および
アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル環の上の１ないし３の水素原子は、所望により、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されていてもよく；
ｂ．式ＩＩは：
【化５】
2009512676.tif 000020
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形または代謝産物であり、ここに、
Ｒ1’およびＲ2’は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはフェニルから選択され、ここに、フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され、および
Ｚ’は酸素またはＮＲ3を表し、ここに、
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルを表し；
ｃ．式ＩＩＩは、
【化６】
2009512676.tif 000021
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形、プロドラッグまたは代謝産物であり、ここに、
Ｒ1”およびＲ2”は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルまたはフェニルから選択され、ここに、フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され；
Ｒ3’はＣ1−Ｃ6アルキルを表し、ここに、
１ないし３の水素原子は独立してＣ3−Ｃ7シクロアルキル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリルまたはフェニルから選択される基で置換されていてもよく、ここに、
フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され；および
Ｚは酸素またはＮＲ4’を表し、ここに、
Ｒ4’は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルを表す；
ことを特徴とする医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、自己免疫、炎症もしくはアレルギー障害を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書中において、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（「ＭＲＡ」）、および１以上のβ２−アゴニスト、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、コルチコステロイドまたはその混合物から選択される少なくとも１つのさらなる有効成分および、所望により、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。加えて、自己免疫、炎症もしくはアレルギー病または障害を治療する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性受容体、Ｇプロテイン結合受容体（ＧＰＣＲ）のメンバーは５つの受容体サブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5）のファミリーから構成され、神経伝達物質アセチルコリンによって活性化される。これらの受容体は多数の器官および組織に広く分布しており、中枢および末梢コリン作動性神経伝達の維持に対して臨界的である。脳および他の器官におけるこれらの受容体サブタイプの領域的分布は記載されてきた。例えば、Ｍ1サブタイプは、主として、大脳皮質および自立神経節のような神経組織に位置し、Ｍ2サブタイプは主として心臓に存在し、そこで、それはコリン作動的に誘導された徐脈を媒介しＭ3サブタイプは主として平滑筋および唾液腺に位置する（Ｎａｔｕｒｅ，３２３，ｐ．４１１（１９８６）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３７，ｐ．５２７（１９８７））。
【０００３】
アルツハイマー病、疼痛、泌尿器病状、慢性閉塞性肺疾患等のような種々の病状においてリガンドによってムスカリン性受容体サブタイプを変調する生物学的可能性が記載されている（（Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．による、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，ｐ．４２６（１９９９），ならびにＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２，ｐ．４０９（２００１））。
【０００４】
中枢神経系におけるムスカリン性受容体についての治療的機会、ムスカリン性受容体の構造および機能、薬理学およびそれらの治療的使用に対する詳細が記載されている（Ｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．によるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，ｐ．４３３３（２０００））。
【０００５】
アセチルコリンアゴニストおよびアンタゴニストのムスカリン性クラスの薬理学的および医学的態様が記載されている（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，６，ｐ．１４２（２００１））。
【０００６】
ノックアウトマウスの種々のムスカリン性受容体を用いる種々のムスカリン性受容体サブタイプの役割についての最近の発展が記載されている（Ｂｉｒｄｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２，ｐ．２１５（２００１））。
【０００７】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリン性アゴニスト、およびアトロピンのようなアンタゴニストは一世紀にわたって知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見においてほとんど進歩がなされておらず、具体的な機能を個々の受容体に帰属させるのを困難としている。アトロピンのような古典的ムスカリン性アンタゴニストは優れた気管支拡張剤であるが、頻脈、視力障害、口の乾燥、便秘、認知症等のような末梢および中枢双方の悪影響の多発のため、それらの臨床的利用性は制限されている。臭化イプラトロピウムのようなアトロピンの第４級誘導体の引き続いての発展は、非経口投与されたオプションよりも良好に許容されているが、ムスカリン性受容体サブタイプに対する選択性の欠如のため、これらのほとんどは理想的な抗コリン作動性気管支拡張剤ではなく、その結果、乾き、悪心、散瞳、およびＭ2受容体によって媒介される頻脈のような心臓に関連するもののような用量限定的副作用をもたらす。
【０００８】
下部尿路感染の薬理学は記載されている（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４１，ｐ．６９１（２００１））。ムスカリン性受容体に対して非選択的に作用するオキシブチニンおよびトルテロジンのような抗ムスカリン性剤が長年膀胱過敏を治療するのに用いられてきたが、これらの剤の臨床的有効性は、口渇、視力障害および便秘のような副作用のため制限されてきた。トルテロジンは、オキシブチニンよりも一般には良好に許容されると考えられる。（Ｓｔｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２，２６８；Ｃｈａｐｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，５５，３３；Ｓｔｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｕｌｔ  ａｎｄ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，  ｅｄ．Ｇｉｌｌｅｎｗａｔｔｅｒｅｔ  ａｌ．，ｐｐ  １２２０−１３２５，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；Ｍｏｓｂｙ．３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９６））。
【０００９】
ムスカリン性受容体に対する拮抗活性を有する化合物は、特開９２９２１／１９９４および１３５９５８／１９９４；ＷＯ  ９３／１６０４８；米国特許第３，１７６，０１９号；ＧＢ  ９４０，５４０；ＥＰ  ０３２５  ５７１；ＷＯ  ９８／２９４０２；ＥＰ  ０８０１０６７；ＥＰ  ０３８８０５４；ＷＯ  ９１０９０１３；米国特許第５，２８１，６０１号に記載されている。また、米国特許第６，１７４，９００号、第６，１３０，２３２号および第５，９４８，７９２号；ＷＯ  ９７／４５４１４は１，４−ジ置換ピペリジン誘導体を記載し；ＷＯ  ９８／０５６４１はフッ素化１，４−ジ置換ピペリジン誘導体を記載し；およびＷＯ  ９３／１６０１８およびＷＯ  ９６／３３９７３は他の関連文献である。米国特許第５，３９７，８００号は１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを開示する。米国特許第５，００１，１６０号は１−アリール−１−ヒドロキシ−１−置換−３−（４−置換−１−ピペラジニル）−２−プロパノンを記載する。ＷＯ  ０１／４２２１３は２−ビフェニル−４−ピペリジニル尿素を記載する。ＷＯ  ０１／４２２１２はカルバメート誘導体を記載する。ＷＯ  ０１／９００８１はアミノアルキルラクタムを記載する。ＷＯ  ０２／５３５６４は新規なキヌクリジン誘導体を記載する。ＷＯ  ０２／００６５２は、アリールアルキルアミンから誘導されたカルバメートを記載する。ＷＯ  ０２／０６２４１は１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ（ｃ）アゼピン−４−オン誘導体を記載する。
【００１０】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，ｐ．９８４（２００２）中の報告は、他の受容体サブタイプに対して区別される選択的Ｍ3アンタゴニストとしてのシクロヘキシルメチルピペリジニルトリフェニルプロピオアミド誘導体を記載する。
【００１１】
しかしながら、前記に鑑みると、悪影響の発生を回避しつつ区別されるサブタイプと相互作用することができる新規な高度に選択的なムスカリン性受容体アンタゴニストに対する要望が依然として存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
１つの一般的な態様において、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（「ＭＲＡ」）、および１以上のβ２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、コルチコステロイドまたはその混合物から選択される少なくとも１つのさらなる有効成分および、所望により、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
適当なＭＲＡは式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの構造を有する１以上の化合物であり得、ここに：
ａ．式Ｉは：
【００１４】
【化１】
2009512676.tif 000002
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形、プロドラッグまたは代謝産物であり、ここに、Ａｒはアリール、あるいは独立して酸素、硫黄または窒素から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、ここに、
該アリールまたはヘテロアリール環は、置換されていないか、あるいは独立して低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−アリールアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノカルボニルから選択される１ないし３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、置換されたまたは置換されていないアミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し；
Ｒ2はアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルケニル環、アリール、複素環、またはヘテロアリール環を表し、ここに、
該複素環またはヘテロアリール環は独立して酸素、硫黄または窒素から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有してもよく、および該アリールまたはヘテロアリール環は置換されていなくても、あるいは独立して低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノカルボニルから選択される１ないし３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｗは（ＣＨ2）pを表し、ここに、ｐは０ないし１を表し；
Ｘは酸素、硫黄、−ＮＲまたは原子無し（すなわち、結合）を表し、ここに、
Ｒは水素または（Ｃ1-6）アルキルを表し；
ＹはＣＨＲ5ＣＯまたは（ＣＨ2）qを表し、ここに、
Ｒ5は水素またはメチルを表し、および
ｑは０ないし４を表し；
Ｚは酸素、硫黄、またはＮＲ10を表し、ここに、
Ｒ10は水素またはＣ1-6アルキルを表し；
Ｑは（ＣＨ2）n、ＣＨＲ8またはＣＨ2ＣＨＲ9を表し、ここに、
ｎは０ないし４を表し、
Ｒ8はＨ、ＯＨ、Ｃ1-6、アルキル、Ｃ1-6アルケニル、またはＣ1-6アルコキシを表し、および
Ｒ9はＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表し；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨ2から選択され；および
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ15飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基を表し、ここに、
Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基の１ないし６の水素原子が、独立して、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールアルケニルから選択される基で置換されていてもよく、ここに、
ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルは独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有してもよく、および
アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル環の上の１ないし３の水素原子は、所望により、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されていてもよく；
ｂ．式ＩＩは：
【００１５】
【化２】
2009512676.tif 000003
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形または代謝産物であり、ここに、
Ｒ1’およびＲ2’は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはフェニルから選択され、ここに、フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され、および
Ｚ’は酸素またはＮＲ3を表し、ここに、
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルを表し；
ｃ．式ＩＩＩは、
【００１６】
【化３】
2009512676.tif 000004
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形、プロドラッグまたは代謝産物であり、ここに、
Ｒ1”およびＲ2”は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルまたはフェニルから選択され、ここに、フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され；
Ｒ3’はＣ1−Ｃ6アルキルを表し、ここに、
１ないし３の水素原子は独立してＣ5−Ｃ7シクロアルキル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリルまたはフェニルから選択される基で置換されていてもよく、ここに、
フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され；および
Ｚは酸素またはＮＲ4’を表し、ここに、
Ｒ4’は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルを表す。
【００１７】
本明細書中に記載される医薬組成物は式Ｉ、ＩＩおよび式ＩＩＩの以下の化合物、例えば：
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号４）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号５）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号７）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号８）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１１）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１７）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１８）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１９）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２５）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号２７）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２８）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２９）、
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号３０）、
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３１）、
（２Ｓ）−（−）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）、
酢酸（２Ｓ）−（−）−（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３４）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３５）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３６）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３９）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号４０）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号４１）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルＬ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４２）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルＬ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４３）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルＬ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４６）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４７）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４８）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４９）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルＬ（＋）酒石酸塩（化合物番号５７）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルＬ（＋）酒石酸塩（化合物番号５８）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルＬ（＋）酒石酸塩（化合物番号５９）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドＬ（−）リンゴ酸塩（化合物番号６１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドマレイン酸塩（化合物番号６２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６４）、
（２Ｒ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６５）、
（２Ｒ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６６）、
（２Ｓ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６７）、
（２Ｓ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号７２）、
（２Ｒ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−フルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号７６）、
酢酸（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号７７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号７８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８０）、
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号８１）、
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号８２）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８３）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号８４）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８５）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物番号８６）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号８７）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号８８）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号８９）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９０）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９１）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９２）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号９３）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｍ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９４）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９５）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９６）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号９７）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号９８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−｛−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル｝−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９９）、
（２Ｒ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンタ−１−エニル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１００）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ジフェニルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ｓｅｃ−ブチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号１０５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−（Ｎ−エチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−（Ｎ−エチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−（Ｎ−エチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ペンチル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（ｓｅｃ−ブチル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキサ−２−エニル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１１４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１６）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１１７）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−フルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１１８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−フルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１２１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１２６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１３０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号１３１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）酢酸エステル酒石酸塩（化合物番号１３２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号１３３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド酒石酸塩（化合物番号１３４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（４−フルオロフェニル）酢酸エステル（化合物番号１３５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（４−フルオロフェニル）アセトアミド（化合物番号１３６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１３７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３８）、
（２Ｒ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号１４０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（４−メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号１４１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（３−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号１４６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ペンチル）−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４８）、
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号１４９）、または
（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチルシクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテートの酒石酸塩（化合物番号１５０）
の１以上を含むことができる。
【００１８】
もう１つの一般的態様において、自己免疫、炎症、またはアレルギー病または障害を治療または予防する方法が提供され、それは、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（「ＭＲＡ」）、および１以上のβ２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＶ  阻害剤、コルチコステロイドまたはその混合物から選択される少なくとも１つのさらなる有効成分および、所望により、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む。適当なＭＲＡは前記定義の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの構造を有する１以上の化合物である。
【００１９】
１つの態様において、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（「ＭＲＡ」）、および１以上のβ２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＶ  阻害剤、コルチコステロイドまたはその混合物から選択される少なくとも１つのさらなる有効成分および、所望により、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
本明細書中で記載されるＭＲＡは式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの構造を有する化合物を含み、ここに、
ａ．式Ｉは：
【００２１】
【化４】
2009512676.tif 000005
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形、プロドラッグまたは代謝産物であり、ここに、Ａｒはアリール、あるいは独立して酸素、硫黄または窒素から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、ここに、
該アリールまたはヘテロアリール環は、置換されていないか、あるいは独立して低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−アリールアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノカルボニルから選択される１ないし３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、置換されたまたは置換されていないアミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し；
Ｒ2はアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルケニル環、アリール、複素環、またはヘテロアリール環を表し、ここに、
該複素環またはヘテロアリール環は独立して酸素、硫黄または窒素から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有してもよく、および該アリールまたはヘテロアリール環は置換されていなくても、あるいは独立して低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−アリールアミノカルボニルから選択される１ないし３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｗは（ＣＨ2）pを表し、ここに、ｐは０ないし１を表し；
Ｘは酸素、硫黄、−ＮＲまたは原子無し（すなわち、結合）を表し、ここに、
Ｒは水素または（Ｃ1-6）アルキルを表し；
ＹはＣＨＲ5ＣＯまたは（ＣＨ2）qを表し、ここに、
Ｒ5は水素またはメチルを表し、および
ｑは０ないし４を表し；
Ｚは酸素、硫黄、またはＮＲ10を表し、ここに、
Ｒ10は水素またはＣ1-6アルキルを表し；
Ｑは（ＣＨ2）n、ＣＨＲ8またはＣＨ2ＣＨＲ9を表し、ここに、
ｎは０ないし４を表し、
Ｒ8はＨ、ＯＨ、Ｃ1-6、アルキル、Ｃ1-6アルケニル、またはＣ1-6アルコキシを表し、および
Ｒ9はＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表し；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨ2から選択され；および
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ15飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基を表し、ここに、
Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基の１ないし６の水素原子が、独立して、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールアルケニルから選択される基で置換されていてもよく、ここに、
ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルは独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１ないし２個のヘテロ原子を有してもよく、および
アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル環の上の１ないし３の水素原子は、所望により、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、置換されていないアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されていてもよく；
ｂ．式ＩＩは：
【００２２】
【化５】
2009512676.tif 000006
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形または代謝産物であり、ここに、
Ｒ1’およびＲ2’は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはフェニルから選択され、ここに、フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され、および
Ｚ’は酸素またはＮＲ3を表し、ここに、
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルを表し；
ｃ．式ＩＩＩは、
【００２３】
【化６】
2009512676.tif 000007
またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、多形、プロドラッグまたは代謝産物であり、ここに、
Ｒ1”およびＲ2”は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルまたはフェニルから選択され、ここに、フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され；
Ｒ3’はＣ1−Ｃ6アルキルを表し、ここに、
１ないし３の水素原子は独立してＣ3−Ｃ7シクロアルキル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリルまたはフェニルから選択される基で置換されていてもよく、ここに、
フェニルは、所望により、独立してＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の基で置換され；および
Ｚは酸素またはＮＲ4’を表し、ここに、
Ｒ4’は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルを表す。
【００２４】
前記態様の各々の医薬組成物は、以下の具体例の１以上を含むことができる。例えば、式Ｉ、ＩＩおよび式ＩＩＩの１以上の化合物は：
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号４）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号５）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号７）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号８）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１１）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１７）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１８）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１９）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２５）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号２７）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２８）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２９）、
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号３０）、
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３１）、
（２Ｓ）−（−）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）、
酢酸（２Ｓ）−（−）−（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３４）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３５）、
（２Ｒ）−（＋）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３６）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−べンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３９）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号４０）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルＬ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号４１）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルＬ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４２）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルＬ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４３）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルＬ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４６）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４７）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４８）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４９）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５２）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５６）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルＬ（＋）酒石酸塩（化合物番号５７）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルＬ（＋）酒石酸塩（化合物番号５８）、
酢酸（１ａ，５ａ，６ａ）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルＬ（＋）酒石酸塩（化合物番号５９）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドＬ（−）リンゴ酸塩（化合物番号６１）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドマレイン酸塩（化合物番号６２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６４）、
（２Ｒ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６５）、
（２Ｒ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６６）、
（２Ｓ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６７）、
（２Ｓ）−（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号６８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号７２）、
（２Ｒ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−フルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号７６）、
酢酸（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号７７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号７８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８０）、
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号８１）、
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号８２）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８３）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号８４）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８５）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物番号８６）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号８７）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号８８）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号８９）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９０）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９１）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９２）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号９３）、
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｍ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９４）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９５）、
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９６）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号９７）、
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号９８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−｛−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル｝−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９９）、
（２Ｒ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンタ−１−エニル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１００）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ジフェニルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ｓｅｃ−ブチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号１０５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−（Ｎ−エチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−（Ｎ−エチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−（Ｎ−エチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ペンチル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（ｓｅｃ−ブチル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキサ−２−エニル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１３）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１１４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１６）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１１７）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−フルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１１８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−フルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２０）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１２１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−［３−（３−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２４）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１２６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１３０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号１３１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）酢酸エステル酒石酸塩（化合物番号１３２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号１３３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド酒石酸塩（化合物番号１３４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（４−フルオロフェニル）酢酸エステル（化合物番号１３５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（４−フルオロフェニル）アセトアミド（化合物番号１３６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１３７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３８）、
（２Ｒ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号１４０）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（４−メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号１４１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４４）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４５）、
（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（３−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号１４６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ペンチル）−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１ａ，５ａ，６ａ）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−（Ｎ−メチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４８）、
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号１４９）、または
（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチルシクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテートの酒石酸塩（化合物番号１５０）
から選択することができる。
【００２５】
また、治療上有効量の１以上の本明細書中に記載された式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、治療上有効量の１以上のβ２−アゴニスト、および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬投与形態が提供される。そのような医薬投与形態は治療上有効量の１以上のコルチコステロイド、１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、１以上のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその組合せを含むこともできる。
【００２６】
また、治療上有効量の１以上の本明細書中に記載された式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、治療上有効量の１以上のコルチコステロイド、および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬投与形態が提供される。そのような医薬投与形態は治療上有効量の１以上のβ２−アゴニスト、１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、１以上のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその組合せを含むこともできる。
【００２７】
また、治療上有効量の１以上の本明細書中に記載された式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、治療上有効量の１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬投与形態が提供される。そのような医薬投与形態は治療上有効量の１以上のコルチコステロイド、１以上のβ２−アゴニスト、１以上のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその組合せを含むこともできる。
【００２８】
また、治療上有効量の１以上の本明細書中に記載された式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、治療上有効量の１以上のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬投与形態が提供される。そのような医薬投与形態は治療上有効量の１以上のコルチコステロイド、１以上のβ２−アゴニスト、１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤またはその組合せを含むこともできる。
【００２９】
本明細書中に記載された適当なβ２−アゴニストは、当該分野で記載された、あるいは引き続いて開示されるいずれのβ２−アゴニストであってもよい。例えば、β２−アゴニストは、限定されるものではないが、その各々をここに引用して援用する、米国特許第３，７０５，２３３号；第３，６４４，３５３号；第３，６４２，８９６号；第３，７００，６８１号；第４，５７９，９８５号；第３，９９４，９７４号；第３，９３７，８３８号；第４，４１９，３６４号；第５，１２６，３７５号；第５，２４３，０７６号；第４，９９２，４７４号；および第４，０１１，２５８号に記載された１以上の化合物を含んでよい。
【００３０】
適当なβ２−アゴニストの例はアルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、およびそれらの医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、またはその混合物の１以上を含む。
【００３１】
本明細書中に記載された適当なコルチコステロイドは、当該分野で記載された、または引き続いて開示されるいずれのコルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、限定されるものではないが、その各々をここに引用して援用する、米国特許第３，３１２，５９０号；第３，９８３，２３３号；第３，９２９，７６８号；第３，７２１，６８７号；第３，４３６，３８９号；第３，５０６，６９４号；第３，６３９，４３４号；第３，９９２，５３４号；第３，９２８，３２６号；第３，９８０，７７８号；第３，７８０，１７７号；第３，６５２，５５４号；第３，９４７，４７８号；第４，０７６，７０８号；第４，１２４，７０７号；第４，１５８，０５５号；第４，２９８，６０４号；第４，３３５，１２１号；第４，０８１，５４１号；第４，２２６，８６２号；第４，２９０，９６２号；第４，５８７，２３６号；第４，４７２，３９２号；第４，４７２，３９３号；第４，２４２，３３４号；第４，０１４，９０９号；第４，０９８，８０３号；第４，６１９，９２１号；第５，４８２，９３４号；第５，８３７，６９９号；第５，８８９，０１５号；第５，２７８，１５６号；第５，０１５，７４６号；第５，９７６，５７３号；第６，３３７，３２４号；第６，０５７，３０７号；第６，７２３，７１３号；第６，１２７，３５３号；および第６，１８０，７８１号に記載された１以上の化合物を含むことができる。
【００３２】
適当なコルチコステロイドの例はアルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコルト、デプロドン、デクスブデソニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、および医薬上許容される塩、その溶媒和物、またはその混合物の１以上を含む。
【００３３】
適当なＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は当該分野で記載されている、または引き続いて開示されるいずれのＰＤＥ−ＩＶ阻害剤であってもよい。例えば、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、限定されるものではないが、ＷＯ  ２００５／０２１５１５、同時係属インド特許出願番号第３０３／ＤＥＬ／２００５に開示された１以上の化合物；エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Ｂａｙ−１９８００４、ＣＰ−３２５３６６（ＷＯ  ９６／３９４０８）、ＢＹ３４３（ＷＯ  ９８／２１２０８）、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）（ＷＯ  ００／２６２０８）、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｚ−１５３７０（ＷＯ  ００／０５２１８）、およびＡＷＤ−１２−２８１（ＷＯ  ９９／５５６９６）を含むことができる。
【００３４】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の他の例は：
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１ａ）、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（化合物番号２ａ）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトニトリル（化合物番号３ａ）、
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号４ａ）、
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号５ａ）、
５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号６ａ）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７ａ）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８ａ）、
２−（ベンジルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号９ａ）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］エタノール（化合物番号１０ａ）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１ａ）、
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２ａ）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３ａ）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４ａ）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号１５ａ）
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１６ａ）、
シクロヘキサンカルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号１７ａ）、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸（化合物番号１８ａ）、
３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１９ａ）、
３−［３−（シクロペンチルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０ａ）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２１ａ）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２２ａ）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物番号２３ａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２４ａ）、
シクロプロパンカルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２５ａ）、
モルホリン−４−カルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２６ａ）、
安息香酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２７ａ）、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタンアミド（化合物番号２８ａ）、
３−［３−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２９ａ）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０ａ）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１ａ）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２ａ）、
５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物番号３３ａ）、
３−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４ａ）、
３−［３−エトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３５ａ）、
３−［３−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン１００１９９５５（化合物番号３６ａ）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３７ａ）、
３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（化合物番号３８ａ）、
２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号３９ａ）、
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４０ａ）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号４１ａ）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４２ａ）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４３ａ）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４４ａ）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号４５ａ）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号４６ａ）、
Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４７ａ）、
Ｎ−シクロペンチル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４８ａ）、
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４９ａ）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号５０ａ）、
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５１ａ）、
（３Ｓ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５２ａ）、
（３Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５３ａ）、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５４ａ）、
（２Ｓ）−２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５５ａ）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５６ａ）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５７ａ）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５８ａ）、
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号５９ａ）、
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６０ａ）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６１ａ）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６２ａ）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３ａ）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６４ａ）、
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号６５ａ）、
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６６ａ）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６７ａ）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６８ａ）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号６９ａ）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７０ａ）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７１ａ）、
３―［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロピオニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２ａ）、
３−［３−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７３ａ），
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７４ａ），
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７５ａ），
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物７６ａ）、
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−］１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号７７ａ）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７８ａ）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７９ａ）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８０ａ）、
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８１ａ）、
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８２ａ）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノナ−２−エン（化合物番号８３ａ），
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８４ａ）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８５ａ）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８６ａ）、
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８７ａ）、
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８８ａ）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８９ａ）、
３―［３−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９０ａ）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号９１ａ）、
５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号９２ａ）、
およびそのいずれかの医薬上許容される酸付加塩から選択される化合物を含む。
【００３５】
（同時係属インド特許出願番号第３０３／ＤＥＬ／２００５に開示された）他の適当なＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、例えば：
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オール（化合物番号１ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号２ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（テトラヒドロフラン−７−イルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−スルホンアミド（化合物番号４ａａ）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号５ａａ）、
２−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−｝１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−イル｝アセトアミド（化合物番号６ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−プロリル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号８ａａ）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号９ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１０ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１ａａ）、
３−［３，４−ビス（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２ａａ）、
３−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３ａａ）、
３−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−８−オン（化合物番号１５ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−８−オール（化合物番号１６ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−イソプロピル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１７ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−イソプロピル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１７ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（シクロプロピルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１８ａａ）、
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１９ａａ）、
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２１ａａ）、
Ｎ−ブチル−Ｎ´−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝尿素（化合物番号２２ａａ）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−Ｎ´−（２−メトキシフェニル）尿素（化合物番号２３ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号２４ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２６ａａ）、
３−［３，４−ビス（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７ａａ）、
３−［３，４−ビス（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オール（化合物番号２９ａａ）、
（Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３１ａａ）、
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号３２ａａ）、
３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３ａａ）、
４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物番号３４ａａ）、
７−アミノ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号３５ａａ）、
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸エチル（化合物番号３６ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸（化合物番号３７ａａ）、
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３８ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸エチル（化合物番号３９ａａ）、
３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４０ａａ）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号４１ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号４２ａａ）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，６ａ−ジメチル−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号４３ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号４４ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６，６ａ−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−４（３ａＨ）−オン（化合物番号４５ａａ）、
［（｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝アミノ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４６ａａ）、
Ｎ−｛３−［３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝シクロペンチルカルボキサミド（化合物番号４７ａａ）、
８−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４８ａａ）、
８−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４９ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５０ａａ）、
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５１ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５２ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号５３ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−エチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５４ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−ビニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５５ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール（化合物番号５６ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（化合物番号５７ａａ）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタンスルホンアミド（化合物番号５８ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５９ａａ）、
３−［３−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６０ａａ）、
３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６１ａａ）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号６２ａａ）、
３−（４−ブトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３ａａ）、
３−（３−イソブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６４ａａ）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６５ａａ）、
３−（３−ブトキシ−４−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６６ａａ）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６７ａａ）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６８ａａ）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６９ａａ）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７０ａａ）、
３−（４−イソブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７１ａａ）、
３−（４−ブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２ａａ）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７３ａａ）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７４ａａ）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−７−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７５ａａ）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７６ａａ）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７７ａａ）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７８ａａ）、
３−（３−イソブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７９ａａ）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８０ａａ）、
３−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８１ａａ）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８２ａａ）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８３ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８４ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８５ａａ）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８６ａａ）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８７ａａ）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８８ａａ）、
３−（４−エトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８９ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９０ａａ）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９１ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９２ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９３ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９４ａａ）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９５ａａ）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９６ａａ）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９７ａａ）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９８ａａ）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９９ａａ）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１００ａａ）、
３−（３−イソプロポキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０１ａａ）、
３−（４−エトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０２ａａ）、
３−［３−ブトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０３ａａ）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０４ａａ）、
３−（３−ブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０５ａａ）、
３−（３−ブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０６ａａ）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０７ａａ）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０８ａａ）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０９ａａ）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１０ａａ）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１１ａａ）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１２ａａ）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１３ａａ）、
３−［４−（３−イソブトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１４ａａ）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１５ａａ）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１６ａａ）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１７ａａ）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１８ａａ）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１９ａａ）、
３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２０ａａ）、
３−［４−（シクロヘプチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２１ａａ）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２２ａａ）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２３ａａ）、
（Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２４ａａ）、
３−（３−ブトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２５ａａ）、
３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２６ａａ）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２７ａａ）、
３−（４−ブトキシ−３−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２８ａａ）、
３−（３−エトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２９ａａ）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３０ａａ）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３１ａａ）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３２ａａ）、
３−（４−ブトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３３ａａ）、
３−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３４ａａ）、
３−［４−（モルホリン−４−イルエトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３５ａａ）、
３−（４−イソプロポキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３６ａａ）、
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１３７ａａ）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−２−フルオロベンズアミド（化合物番号１３８ａａ）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝ベンズアミド（化合物番号１３９ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４０ａａ）、
７−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４１ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１４２ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４３ａａ）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１４４ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４５ａａ）、
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４６ａａ）、
５−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４７ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４８ａａ）、
４−ブロモ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４９ａａ）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，５，６，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７（４Ｈ）−オン（化合物番号１５０ａａ）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５１ａａ）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５２ａａ）、
３−［４−ブトキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５３ａａ）、
３−（３−｛［３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５４ａａ）、
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１５５ａａ）、
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５６ａａ）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５７ａａ）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５８ａａ）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５９ａａ）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１６０ａａ）、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号１６１ａａ）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６２ａａ）、
３−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号１６３ａａ）、
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６４ａａ）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］酢酸エチル（化合物番号１６５ａａ）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトニトリル（化合物番号１６６ａａ）、および
３−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メトキシフェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１６７ａａ）、
およびそのいずれかの医薬上許容される酸付加塩を含む。
【００３６】
医薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸の塩を含む。いくつかの具体例において、そのような塩は酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、およびメタンスルホン酸塩を含む。
【００３７】
適当なｐ３８キナーゼ阻害剤は、同時係属米国特許出願第６０／６０５，３４４号に開示されたもの、例えば、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；および
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素、
およびそのいずれかの医薬上許容される酸付加塩を含む。
【００３８】
他の適当はｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、例えば、同時係属米国特許出願第６０／５９８６２１号および第６０／６３０，５１７号およびインド特許出願第１０９８／ＤＥＬ／２００５号および第２１１／ＤＥＬ／２００５号に開示された化合物、ならびに：
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；
４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの塩酸塩；
２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−（イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（１−メチル−ピペリジン−４−（イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−（イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−［６−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（ピペリジン−１−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−シクロブチルアミノ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボチオン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルアミノ］−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルアミド；
４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；および
４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド、および
そのいずれかの医薬上許容される酸付加塩を含む。
【００３９】
薬理学上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸を含む。
【００４０】
用語「医薬上許容される塩」とは、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めた、医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。
【００４１】
医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含めた置換されたアミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンのような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００４２】
化合物が塩基性である場合、塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸のような無機および有機酸を含めた医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。
【００４３】
本明細書中に記載された医薬組成物は、以下の経路、例えば、経口、局所、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下、鼻腔内、吸入、直腸または膣によって投与することができる。
【００４４】
固体形態製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬、トローチ剤、パッチ剤、ジェルキャップ、泥膏、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、または軟膏剤を含む。液体形態製剤は液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、吸入剤、鼻腔スプレー剤または経口スプレー剤を含む。
【００４５】
活性な化合物は、滅菌条件下で、医薬上許容される担体およびいずれかの必要な保存剤、または必要に応じて緩衝液と混合することができる。
【００４６】
本明細書中に記載された方法で用いる医薬組成物は製剤の方法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、１以上の活性な化合物と１以上の担体または賦形剤とを一緒にする工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性な化合物を１以上の医薬上許容される液体担体または微粉砕固体担体またはその双方と均一かつ緊密に混合し、次いで、必要であれば生成物を所望の形態に成型することによって調製される。
【００４７】
通常使用される担体はトウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアン酸、ソルビトール、マイクロクリスタリンセルロース、マンニトール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギネート、デキストラン、アカシアガム、カラヤガム、ローカストボーンガムのような天然もしくは合成ガムの１以上を含む。加えて、希釈剤、バインダー、滑沢剤、崩壊剤、着色およびフレーバー剤のような他の賦形剤を使用することができる。例えば、錠剤は、所望により、１以上の医薬上許容される賦形剤との圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械にて、所望により、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合してもよい、粉末または顆粒のような自由流動形態に有効成分を圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、適当な機械にて、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成型することによって作成することができる。
【００４８】
前記した通常の投与形態に加えて、治療的に有効な成分は、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与して、成分または有効成分の１以上のいずれかの速度制御放出を供して、所望の治療効果を最適化することもできる。維持放出のための適当な投与形態は、活性な成分を含浸させ、そのような含侵された、またはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含有する錠剤形態またはカプセル剤に成型された、種々の崩壊速度または制御された放出のポリマーマトリックスの層を含有する層状錠剤を含む。
【００４９】
「ポリマーマトリックス」は、薬物の放出速度を変調し、準安定薬物を安定化させるように本質的には働く。それらの多様性のため、ポリマーは、マトリックス送達システムのための選択材料を表す。ポリマーマトリックスは、例えば、経口送達、インプラント可能なシステム、組織エンジニアリング、ＤＮＡ／ＲＮＡ放出、インテリジェント送達システムおよびポリマー抱合で用いることができきる。
【００５０】
障害または疾患の急性または慢性予防、治療または管理における本明細書中に記載された１以上の化合物の予防または治療用量の大きさは、治療すべき疾患の重症度、および投与の経路に伴って変化するであろう。該用量および、おそらくは、投与の頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および応答に従って変化するであろう。適当な合計日用量範囲は、当業者によって容易に決定することができる。
【００５１】
ＭＲＡおよびβ２−アゴニストは約１：１０ないし１０：１の比率で存在させることができる。ＭＲＡおよびβ２−アゴニストは約１：１、２：１、１：２、１：３、３：１、１：５および５：１の比率でさえも存在させることができる。
【００５２】
ＭＲＡおよびコルチコステロイドは約１：１０ないし１０：１の比率で存在させることができる。ＭＲＡおよびコルチコステロイドは約１：１、２：１、１：２、１：３、３：１、１：５および５：１の比率でさえも存在させることができる。
【００５３】
ＭＲＡおよびｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、約１：１０ないし１０：１の比率で存在させることができる。ＭＲＡおよびｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤は約１：１、２：１、１：２、１：３、３：１、１：５および５：１の比率でさえも存在させることができる。
【００５４】
ＭＲＡおよびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は約１：１０ないし１０：１の比率で存在させることができる。ＭＲＡおよびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は約１：１、２：１、１：２、１：３、３：１、１：５および５：１の比率でさえも存在させることができる。
【００５５】
適当な投与量は、最適用量未満である小さな用量を用いて決定することができる。そのような小さな用量は、最適な効果に到達するまで徐々に増加させることができる。投与量は、所望ならば、分割し、分割用量として投与することができる。
【００５６】
本発明は、自己免疫、炎症、またはアレルギー疾患を治療または予防する方法も提供する。該方法は、治療上有効量の本明細書中に記載された式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの１以上のＭＲＡ、および１以上のβ２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、コルチコステロイド、またはその混合物から選択される少なくとも１つのさらなる有効成分および、所望により、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００５７】
１つの具体例において、本明細書中に記載された医薬組成物の１以上の化合物を投与することを含む、自己免疫および／または炎症／アレルギー病または障害を治療または予防する方法が提供される。そのような自己免疫および／または炎症／アレルギー病または障害は、例えば、呼吸器系障害、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺病、百日咳、好酸球性肉芽腫、乾癬、および他の良性または悪性増殖性皮膚病、湿疹、炎症性腸病、内毒素性ショック、アナフィラキシーショック、ウマにおける蹄葉炎症、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再還流負傷、炎症性関節炎、歯周炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、幼児呼吸窮迫症候群、移植体拒絶、鼻炎、掻痒、尿崩症、眼病炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再狭窄、オルセロ硬化症、アテローム性硬化症、神経原性炎症、疼痛、咳、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、炎症、強直性脊椎炎、移植体拒絶、移植片−対−宿主病、胃酸の過剰分泌、細菌、真菌誘導敗血症、ウイルス誘導敗血症、真菌誘導敗血症ショック、ウイルス誘導敗血症ショック、炎症媒介慢性組織変性、サイトカイン媒介慢性組織変性、変形性関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、鬱病記憶損傷、腫瘍成長、正常組織の癌侵入、橋本甲状腺炎（低活動性甲状腺）、グラベ病（過剰活動性甲状腺）、狼瘡および後天性免疫不全症候群を含む。
【００５８】
いくつかの具体例において、自己免疫、炎症またはアレルギー障害を治療または予防する方法は、ａ）治療上有効量の記載された１以上の化合物、および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物；およびｂ）治療上有効量の１以上のβ２−アゴニスト、１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、１以上のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、１以上のコルチコステロイドから選択される少なくとも１つの有効成分、および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む１以上の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に同時または順次に投与することを含む。
【００５９】
いくつかの具体例において、自己免疫、炎症またはアレルギー障害を治療または予防する方法は、ａ）治療上有効量の本明細書中に記載された１以上の化合物、および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物；およびｂ）治療上有効量の、１以上の抗コリン作動剤、１以上のドーパミンアゴニスト、１以上の抗アレルギー剤、１以上のＰＡＦアンタゴニスト、１以上のロイコトリエンアンタゴニスト、１以上のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、１以上のさらなるムスカリン性受容体アンタゴニスト、またはその組合せから選択される少なくとも１つの有効成分、および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む１以上の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に同時または順次に投与することを含む。
【００６０】
本明細書中に記載されたＭＲＡ化合物は、それ自体で、あるいは当該分野で公知の他の活性なＭＲＡ化合物と組み合わせて用いることができる。本明細書中に記載されたＭＲＡ化合物は、他の医薬上活性な物質と組み合わせて用いることもできる。これらは、例えば、１以上の抗コリン作動剤、ドーパミンアゴニスト、抗アレルギー剤、ＰＡＦアンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＭＲＡ、またはその混合物であってよい。
【００６１】
適当な抗コリン作動剤は、限定されるものではないが、当該分野で知られた抗コリン作動剤、ならびに所望によりその水和物および溶媒和物形態の、チオトロピウム塩、イプラトロピウム塩、オキシトロピウム塩、ＷＯ  ０２／３２８９９に開示された１以上の化合物の塩；トロペノールＮ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオネート、スコピンＮ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオネート、スコピンＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート、およびトロペノールＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート；ならびにＷＯ  ０２／３２８９８に開示された化合物の塩；トロペノールＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−４，４’−ジクロロベンジレート、スコピンＮ−メチル−４，４’−ジフルオロベンジレート、トロペノールＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、およびトロペノールＮ−エチル−４，４’−ジフルオロベンジレートを含む。塩は、例えば、塩化物、臭化物、およびメタンスルホン酸塩を含めた前記したカチオンおよびアニオンを含む。いくつかの具体例において、塩は、そのような化合物の臭化物またはメタンスルホン酸塩を含む。
【００６２】
適当な抗コリン作動剤は、限定されるものではないが、当該分野で公知の抗コリン作動剤、ならびに１以上の臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロマイド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロマイド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロマイド；スコピン４，４’−ジクロロべンジレートメトブロマイド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートエチルブロマイドまたはその混合物を含む。いくつかの具体例において、抗コリン作動剤は、１以上の臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロマイド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロマイドまたはその混合物を含む。
【００６３】
適当なコルチコステロイドは、限定されるものではないが、当該分野で公知のコルチコステロイド、ならびに１以上のフルニゾリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＧＷ  ２１５８６４、ＫＳＲ  ５９２、ＳＴ−１２６、デキサメタゾンまたはその混合物を含む。いくつかの具体例において、コルチコステロイドは１以上のフルニゾリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレゾニド、デキサメタゾンまたはその混合物から；１以上のブデゾニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレゾニド、またはその混合物から選択することができ、およびフルチカゾンであり得る。適当なコルチコステロイドは、例えば、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸エステル、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフロ酸エステルを含めたその塩またはその誘導体を含む。いくつかの具体例において、コルチコステロイドはそれらの水和物の形態である。
【００６４】
適当なＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、限定されるものではないが、当該分野で公知のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、ならびにＷＯ  ２００５／０２１５１５および同時係属インド特許出願第３０３／ＤＥＬ／２００５号に開示された１以上の化合物、前記で開示した化合物；ならびに１以上のエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Ｂａｙ−１９８００４、ＣＰ−３２５，３６６、ＢＹ３４３、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｚ−１５３７０、ＡＷＤ−１２−２８１；またはその混合物を含む。いくつかの具体例において、適当なＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、１以上のエンプロフィン、ロフルミラスト、アリフロ、Ｚ−１５３７０、ＡＷＤ−１２−２８１、ＷＯ  ２００５／０２１５１５および同時係属インド特許出願第３０３／ＤＥＬ／２００号に開示された化合物、またはその混合物から選択することができる。他の具体例において、適当なＰＤＥ−ＩＶ阻害剤はＡＷＤ−１２−２８１であり得る。ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、存在し得る、そのいずれかの医薬上許容される酸付加塩を含むことができる。医薬上許容される塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸の塩から選択することができる。いくつかの具体例において、該塩は酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、およびメタンスルホン酸塩から選択することができる。
【００６５】
適当なドーパミンアゴニストは、限定されるものではないが、当該分野で公知のドーパミンアゴニスト、ならびに１以上のブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド、ビオザン、またはその混合物を含む。いくつかの具体例において、適当なドーパミンアゴニストは、１以上のプラミペキソール、タリペキソール、ビオザンまたはその混合物から選択することができる。ドーパミンアゴニストは、存在し得る、医薬上許容される酸付加塩およびその水和物を含む。医薬上許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩から選択することができる。
【００６６】
適当な抗アレルギー剤は、限定されるものではないが、当該分野で公知の抗アレルギー剤、ならびに１以上のエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、ヘキサクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラタジン、メクリジンまたはその混合物を含む。いくつかの具体例において、適当な抗アレルギー剤は１以上のエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラタジン、ミゾラスチンまたはその混合物；ならびにエピナスチン、デスロラタジンまたはその混合物から選択することができる。抗アレルギー剤は、存在し得る医薬上許容される酸付加塩を含む。
【００６７】
適当なＰＡＦアンタゴニストは、限定されるものではないが、当該分野で公知のＰＡＦアンタゴニスト、ならびに１以上の４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４．５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンまたはその混合物を含む。
【００６８】
適当なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、当該分野で公知のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ならびに１以上の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシキナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリンまたはその混合物を含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、存在し得る、その医薬上許容される酸付加塩を含む。医薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸の塩を含む。例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の塩は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびメタンスルホン酸の塩から選択することができる。
【００６９】
適当なｐ３８キナーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、当該分野で公知のｐ３８キナーゼ阻害剤、ならびに１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素またはその混合物（同時係属米国特許出願第６０／６０５，３４４号に開示）；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの塩酸塩；２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４−［６−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−（ピペリジン−１−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−シクロブチルアミノ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４−［７−オキソー８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；２−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボチオン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルアミノ］−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルアミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド；同時係属米国特許出願第６０／５９８６２１号および第６０／６３０，５１７号およびインド特許出願第１０９８／ＤＥＬ／２００号および第２１１／ＤＥＬ／２００号に開示された１以上の化合物；またはその混合物を含む。ｐ３８キナーゼ阻害剤は、存在し得る、医薬上許容される酸付加塩を含む。医薬上許容される塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩から選択することができる。
【００７０】
適当なムスカリン性受容体アンタゴニストは、ムスカリンコリン作動性受容体の活性化を直接的にまたは間接的にブロックする物質を含む。その例は、限定されるものではないが、第四級アミン（例えば、メタンテリン、イプラトロピウム、プロパンテリン）、第三級アミン（例えば、ジシクロミン、スコポラミン）および三環アミン（例えば、テレンゼピン）を含む。
【００７１】
他の適当なムスカリン性受容体アンタゴニストは（ＭｅｒｃｋからのＣＯＧＥＮＴＩＮとして商業的に入手可能な）ベンズトロピン、へキサヒドロ−シラ−ジフェニルドール塩酸塩（Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１０（Ｓｕｐｐｌ）：６０（１９８９）に開示されたＨＨＳＩＤ塩酸塩）、（＋／−）−３−キヌクリジニルキサンテン−９−カルボキシレートヘミオキサレート（ＱＮＸ−ヘミオキサレート；Ｂｉｒｄｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，４：４５９（１９８３）、テレンゼピンニ塩酸塩（Ｃｏｒｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，３０２：２３２（１９８９）；およびＫａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１；１７（１９９０））およびアトロピンを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
本発明をその特別な具体例にて記載してきたが、ある種の修飾および同等物は当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれる。実施例は開示の特別な態様を説明するために掲げられるものであり、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するものではない。
【００７３】
実施例
生物学的アッセイ方法：
実施例１  「ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤」と組み合わせた「ＭＲＡ」の効率を評価するためのイン−ビトロ機能アッセイ
動物および麻酔：
モルモット（４００ないし６００ｇｍ）を調達し、麻酔（ナトリウムペントバルビタール、３００ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）下で気管を取り出し、直ちに氷冷クレブス・ヘンセライト緩衝液中に維持した。インドメタシン（１０ｕＭ）をＫＨ緩衝液全体に存在させて、気管支活性プロスタノイドの形成を妨げた。
【００７４】
気管実験：
接着性筋膜の組織を取り出し、（各ストリップ中にほぼ４ないし５の気管輪を伴う）同等サイズのストリップに切断した。注意深く擦ることによって上皮を取り除き、平滑筋に対する損傷を最小化させた。気管を平滑筋バンドを無傷に保ちつつ中央−背側表面に沿って開き、一連の横方向切断物を、それらが調製物を完全に横に切開しないように、別の側から作成した。切断された輪の対向端を糸の助けを借りて結んだ。該組織を、１ｇｍの基礎張力にて、３７℃に維持され、カルボゲンを通気した１０ｍｌのクレブス・ヘンセライト緩衝液を含有する単離された組織の浴中に設置した。該緩衝液を約１時間に４ないし５回交換した。組織の平衡を、安定化のために１時間行った。１時間後、組織を１μＭカルバコールで調べた。２つの同様な連続的応答が得られるまで、これを２ないし３回の洗浄毎に反復した。安定化の最後に、１μＭカルバコールでの組織の収縮に先立って、組織をＭＲＡ／ビークルの準最適用量で２０分間インキュベートした。安定化された発生した張力／応答に対するＰＤＥ−ＩＶ阻害剤［１０-9Ｍないし１０-4Ｍ］の弛緩剤活性を引き続いて評価した。組織の収縮応答を、Ｐｏｗｅｒｌａｂデータ収集システムまたはＧｒａｓｓポリグラフいずれかで記録した（モデル７）。弛緩は最大カルバコール応答のパーセンテージとして表し、ＥＣ25を、１μＭカルバコールに対して最大弛緩の２５％を生じる濃度として計算した。処理および対照組織の間のパーセント弛緩を、非−パラメータ不対ｔ−検定を用いて比較した。＜０．０５のｐ値は、統計学的に有意であると考えられる。
【００７５】
カルバコールでの収縮前の１ｎＭにおけるＣ  Ｎｏ．６６での組織のプレインキュベーションは、Ｃ  Ｎｏ．１２４ａａ、ロフルミラストおよびロリプラムの引き続いての弛緩剤活性を増強した。これは、Ｃ  Ｎｏ．１２４ａａについての４．４０から５．５３への（ｐ＜０．０５）、およびＣ  Ｎｏ．６６の存在下におけるロフルミラストについての４．４６から６．２５への（ｐ＜０．０１）−ｌｏｇ［ＥＣ25］値のわずかではあるが有意なシフトから明らかであった。Ｃ  Ｎｏ．６６の存在下におけるロリプラムについての応答の有意な増強はなかった（ｐ＞０．０５）。
【００７６】
【表１】
2009512676.tif 000008
表１：カルバコールで予め収縮させたモルモット摘出気管を弛緩させる化合物の能力
ｎ：実験の数；＊；（Ｐ＜０．０５）ｖｓ １４０１６；ｎｓ：（ｐ＞０．０５）ｖｓ  ロリプラム；＠：（ｐ＜０．０１）ｖｓ  ロフルミラスト
Ｃ  Ｎｏ．６６およびＣ  Ｎｏ．１２４ａａは、各々、化合物番号６６および１２４ａａをいう。
2009512676.tif 000009
【００７７】
実施例２
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と組み合わせてＭＲＡの効率を見積もるためのイン−ビボアッセイ
薬物処理：
ＭＲＡ（１ｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｌｋｇ）およびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤（１ｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ）を、単独で、あるいは組み合わせて、麻酔下で気管内に浸透させた。
【００７８】
方法：
２００±２０ｇｍの体重のＷｉｓｔａｒラットを本研究で用いた。ラットは食物および水に自由に取れるようにした。実験の日に動物をリポ多糖（ＬＰＳ，１００μｇ／ｍｌ）に４０分間暴露した。ビークル処理ラットの１つの群をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に４０分間暴露した。ＬＰＳ／ＰＢＳ暴露から２時間後に、動物を全身プレチスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）の内側に置き、ラットのＰｅｎｈ値（気道抵抗の指標）がＰＢＳ単独で見られた値（ＰＣ−１００）の２倍に到達するまで、ＰＢＳ、または増大させる濃度のアセチルコリン（１、６、１２、２４、４８および９６ｍｇ／ｍｌ）に暴露した。Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＸＡソフトウエア（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）を用いて呼吸器系パラメータをオンラインで記録した。いずれかの選択された用量のアセチルコリンにおけるＰｅｎｈを、ＰＢＳ応答のパーセントとして表し、非線形回帰分析を用いて、ＰＣ１００（ＰＢＳ値の２倍）値を計算した。
【００７９】
以下に記載するグラフから理解できるムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）とＰＤＥ４阻害剤との組合せで相乗効果が観察された。
2009512676.tif 000010
【００８０】
実施例３
コルチコステロイドと組み合わせたＭＲＡの効果を見積もるためのイン−ビボアッセイ
オボアルブミンは初期相気管支収縮および気道炎症を誘導した：
モルモットを、腹腔内注射された５０μｇのオボアルブミンおよび１０ｍｇの水酸化アルミニウムで０、７および１４日に感作させる。１９および２０日に、モルモットを０．１％ｗ／ｖオボアルブミンまたはＰＢＳに１０分間暴露し、および２１日に３０分間１％オボアルブミンに暴露した。モルモットをテスト化合物または標準またはビークルで、１９日から毎日１回処理し、４日間継続した。
【００８１】
オボアルブミンは初期相気管支収縮を誘導した。
２１日に、薬物またはビークルを投与した後に、基礎呼吸器系パラメータを、全身プレシスモグラフ（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＸＡソフトウエア，Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，ＵＳＡ）を用いて記録し、続いて、１％オボアルブミン／ＰＢＳで１０分間継続して調べた。基礎呼吸器系パラメータを記録するために、１０の連続１分の読みを平均する。各１分の読みは、６０秒持続において取られた各幅の平均を表す。ＰＢＳ／オボアルブミンに続き、負荷データを１２０分間記録し、これは、１分離した１２０の記録を表すものであった。各１分の記録は１分における全ての幅の平均である。いずれかの選択された時点の負荷後におけるＰｅｎＨを基礎応答のパーセントとして表現する。Ｇｒａｐｈｐａｄプリズムソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．ＵＳＡ）を用いてこれらの値を時間に対してプロットし、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する。以下の式を用いてパーセント阻害を計算する。
【００８２】
【数１】
2009512676.tif 000011
式中、
ＡＵＣOVA＝オボアルブミンを負荷したビークル処理群におけるＡＵＣ
ＡＵＣTEST＝テスト化合物の与えられた用量で処理した群におけるＡＵＣ
ＡＵＣPBS＝ＰＢＳを負荷したビークル処理群におけるＡＵＣ
【００８３】
オボアルブミンは気道炎症を誘導した。
最終オボアルブミン負荷２４時間後に、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いてＢＡＬを行う。収集された洗液を４℃にて３０００ｒｐｍで５分間遠心する。ペレットを集め、１ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁させる。合計白血球カウントを再懸濁させた試料で行う。懸濁の一部を細胞遠心し、分別白血球カウントのためにレイシュマン染色で染色する。合計白血球および好酸球カウントを細胞カウントとして表す（百万細胞／ＢＡＬのｍｌ）。好酸球は合計白血球カウントのパーセントとしても表される。％阻害は以下の式を用いて計算される。
【００８４】
【数２】
2009512676.tif 000012
式中、
ＥＯＳOVA＝オボアルブミンを負荷されたビークル処理群における好酸球のパーセンテージ
ＥＯＳTEST＝与えられた用量のテスト化合物で処理された群における好酸球のパーセンテージ
ＥＯＳCON＝ＰＢＳを負荷されたビークル処理群における好酸球のパーセンテージ
【００８５】
実施例４  ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤と組み合わせた「ＭＲＡ」の効果を評価するためのイン−ビボアッセイ
リポ多糖（ＬＰＳ）は気道過敏（ＡＨＲ）および好中球増加症を誘導した：
【００８６】
薬物治療：
ＭＲＡ（１ｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ）およびｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤（１ｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ）は、単独で、または組み合わせて、麻酔下で気管内に浸透させた。
【００８７】
方法：
２００±２０ｇｍの体重の雄Ｗｉｓｔａｒラットを本研究で用いる。ラットは自由に食料および水を取れるようにする。実験の日に、動物をリポ多糖（ＬＰＳ，１００μｇ／ｍｌ）で４０分間暴露する。ビークル処理ラットの１つの群をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に４０分間暴露する。ＬＰＳ／ＰＢＳ暴露から２時間後に、動物を全身プレシスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）の内部に置き、ラットのＰｅｎｈ値（気道抵抗の指標）がＰＢＳ単独で見られる値（ＰＣ−１００）の２倍に到達するまで、ＰＢＳまたは増大させるアセチルコリン（１、６、１２、２４、４８および９６ｍｇ／ｍｌ）エアロゾルに暴露する。呼吸器系パラメータを、Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＸＡソフトウエア（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）を用いてオンラインで記録する。アセチルコリンのいずれかの選択された用量において、ＰｅｎｈはＰＢＳ応答のパーセントとして表され、非線形回帰分析を用い、ＰＣ１００（ＰＢＳ値の２倍）値を計算する。パーセント阻害は以下の式を用いて計算する。
【００８８】
【数３】
2009512676.tif 000013
式中、
ＰＣ１００LPS＝ＬＰＳを負荷したビークル処理群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００TEST＝与えられた用量のテスト化合物で処理した群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００PBS＝ＰＢＳを負荷したビークル処理群におけるＰＣ１００
【００８９】
気道過敏応答を記録した後直ちに、動物を解剖し、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。集めた洗浄液を３０００ｒｐｍにて４℃で５分間遠心する。ペレットを集め、１ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁させる。合計白血球カウントを再懸濁させた試料で行う。懸濁物の一部を細胞遠心し、分別白血球カウントのためにレイシュマン染色で染色する。合計白血球および好中球カウントを細胞カウントとして表す（百万細胞／ＢＡＬのｍｌ）。以下の式を用いてパーセント阻害を計算する。
【００９０】
【数４】
2009512676.tif 000014
式中、
ＮＣLPS＝ＬＰＳを負荷したビークル処理群における好中球のパーセンテージ
ＮＣTEST＝与えられた用量のテスト化合物で処理した群における好中球のパーセンテージ
ＮＣPBS＝ＰＢＳを負荷したビークル処理群における好中球のパーセンテージ
パーセント阻害データを用いて、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いてＥＤ50値を計算する。
【００９１】
実施例５  β2−アゴニストと組み合わせた「ＭＲＡ」の効率を評価するためのイン−ビボアッセイ
薬物処理：
ＭＲＡ（１ｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ）および長作用β2アゴニストを、単独で、または組み合わせて、麻酔下で気管内に浸透させる。
【００９２】
方法
Ｗｉｓｔａｒラット（２５０ないし３５０ｇｍ）またはｂａｌｂ／Ｃマウス（２０ないし３０ｇｍ）を全身プレチスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ．，ＵＳＡ）のボディボックスに入れて、気管支収縮を誘導する。動物をボディボックス中に馴化させ、ＰＢＳ（アセチルコリンのためのビークル）またはアセチルコリン（すなわち２４、４８、９６、１４４、３８４、および７６８ｍｇ／ｍｌ）での各々２分間の持続の、連続負荷を与える。Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＸＡソフトウエア（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｅｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）を用いて、呼吸器系パラメータを３分間オンラインで記録する。２分間のギャップを動物に許して回復させ、次いで、次のより高い用量のアセチルコリン（ＡＣｈ）を負荷させる。ラットのＰｅｎｈがＰＢＳ負荷で観察された値（ＰＣ−１００）の２倍に到達するまで、この工程を反復する。ＰＢＳ／ＡＣｈ負荷に続き、各ラット／マウスにおけるＰｅｎｈ値（気道抵抗の指標）がＰＢＳおよび異なる用量のＡＣｈの存在下で得られる。ＡＣｈのいずれかの選択された用量においてＰｅｎｈはＰＢＳ応答のパーセントとして表される。このように計算されたＰｅｎｈ値をＧｒａｐｈ  Ｐａｔ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）に供給し、非線形回帰分析を用い、ＰＣ１００（ＰＢＳ値の２倍）値を計算する。以下の式を用いてパーセント阻害を計算する。
【００９３】
【数５】
2009512676.tif 000015
式中、
ＰＣ１００CON＝ビークル処理群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００TEST＝与えられた用量のテスト化合物で処理された群におけるＰＣ１００
７６８＝は用いたアセチルコリンの最大量である。
【国際調査報告】
2009512676.tif 000022
2009512676.tif 000023
2009512676.tif 000024
2009512676.tif 000025