(57)【要約】  式（Ｉ）のカルボニルアミノピロロピラゾール化合物、これらの化合物を包含する組成物およびこれらの使用法が提供されている。好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＰＡＫ４の阻害剤としてを包含するタンパク質キナーゼ阻害剤としての活性を有する。
2009520805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2009520805.tif 000118
［式中、
Ｒ１は、エチル、ｔ−ブチル、Ｒ、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｌ−フェニル、−Ｌ−（５員〜１２員のヘテロアリール）、−Ｌ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）および−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、ハライド、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ２〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいか、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、３員〜５員の非芳香族カルボシクリレンおよび３員〜５員のヘテロシクリレンから選択される環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｎ（Ｒｔ）−Ｒ６−Ｒ７、−Ｎ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒ８）Ｒ９、−ＣＨ（Ｒｔ）−Ｒ６−Ｒ７、−ＣＨ（Ｒｔ）−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９、−Ｂ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ９および−Ｂ（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９から選択され、Ｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｔ）−または−ＣＨ（Ｒｔ）−であり、
Ｒ５は、Ｒであり、
Ｒ６は、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（３員から７員のヘテロシクリレン）−および−（５員から７員のヘテロアリーレン）−から選択される二価の基であるが、ただし、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ６−Ｒ７であり、Ｒ７が非置換フェニルである場合、Ｒ６は非置換チアゾリレンではなく、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）から選択される１〜４個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、フェニル、Ｃ１０〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル、３員〜１２員のヘテロシクリルおよび５員〜１２員のヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ここで、ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、ＲｐおよびＲｑは、ＲｐおよびＲｑが結合している窒素原子と一緒に、３員〜７員のヘテロシクリルおよび５員〜７員のヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、フェニル、−（Ｌ１）−フェニル、Ｃ１０〜Ｃ１２アリール、−（Ｌ１）−（Ｃ１０〜Ｃ１２アリール）、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（Ｌ１）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル、−（Ｌ１）−（Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、３員〜１２員のヘテロシクリル、−（Ｌ１）−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、５員〜１２員のヘテロアリールおよび−（Ｌ１）−（５員〜１２員のヘテロアリール）から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）、ＲｊおよびＲｋがそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（ＣＯＮＲｊＲｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員から６員のヘテロシクリル）から選択され、そしてＲ１０は、ハライド、−ＯＨ、オキソおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいが、ただし、Ｒ４が−Ｂ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９であり、ＢがＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ９が非置換−ＣＨ３または非置換フェニルである場合、Ｒ１０は非置換ＣＨ３ではなく、
Ｒはそれぞれ独立に、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＳＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＲａＲｂおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＲａ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＯＲｂからなる群から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、前記フェニル、前記３員〜１２員のヘテロシクリルおよび前記５員〜１２員のヘテロアリールは独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜７員のヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜８員のヘテロシクリル）であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいか、同一の窒素に結合している場合、ＲａおよびＲｂは、−（５員〜７員のヘテロアリール）および−（３員〜８員のヘテロシクリル）から選択される環を形成してもよく、前記環は、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒｔはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立に、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒｘはそれぞれ独立に、エチル、ｔ−ブチルまたはＲであり、
Ｌはそれぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−および−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価の基であり、
Ｌ１はそれぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｔ）−および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｎ（Ｒｔ）−から選択される二価の基であり、
ｍはそれぞれ独立に、０または１である］。
【請求項２】
Ｒ２が非置換メチルであり、Ｒ３が非置換メチルである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）および−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（１〜２個のメチルによりさらに置換されていてもよい３員〜６員のヘテロシクリル）、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３−ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、−（シクロプロピレン）−フェニル、−ピリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピリジニル、−（シクロプロピレン）−ピリジニル、−ピリミジニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピリミジニル、−（シクロプロピレン）−ピリミジニル、チオフェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−チオフェニル、−（シクロプロピレン）−チオフェニル、ピラゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピラゾリル、−（シクロプロピレン）−ピラゾリル、テトラヒドロフラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−テトラヒドロフラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３シクロプロピレン）−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−テトラヒドロピラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３シクロプロピレン）−テトラヒドロピラニル、モルホリニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−モルホリニル、−（シクロプロピレン）−モルホリニル、イミダゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−イミダゾリル、−（シクロプロピレン）−イミダゾリル、チアゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−チアゾリル、−（シクロプロピレン）−チアゾリル、イソチアゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−イソチアゾリル、−（シクロプロピレン）−イソチアゾリル、オキサゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−オキサゾリル、−（シクロプロピレン）−オキサゾリル、イソオキサゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−イソオキサゾリル、−（シクロプロピレン）−イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ベンゾチオフェニル、−（シクロプロピレン）−ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ベンゾチアゾリル、−（シクロプロピレン）−ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ジヒドロベンゾフラニル、−（シクロプロピレン）−ジヒドロベンゾフラニル、ピラジニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピラジニルおよび−（シクロプロピレン）−ピラジニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよい請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項５】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化２】
2009520805.tif 000119
［式中、
Ｂは、−Ｏ−、−ＮＲｔ−または−ＣＨＲｔ−であり、ここで、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）からなる群から選択され、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜５員のヘテロシクリル）から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび前記３員〜５員のヘテロシクリルは、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンを形成し、
Ｒ６は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよび−（３員〜６員のヘテロシクリレン）−から選択される二価の基であり、Ｒ６は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、フェニル、５員のヘテロアリール、ピリジニル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２〜３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール、７員〜１０員のヘテロアリールならびに３員〜１２員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ７は、ハライド、−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍはそれぞれ独立に、０または１である］。
【請求項６】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｂが−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、−（シクロプロピレン）−フェニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３員〜１０員のヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（シクロプロピレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、５員〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（シクロプロピレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）からなる群から選択され、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項７】
Ｒ６が非置換シクロプロピレンである請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項８】
Ｒ６がＦ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオアルキルから選択される１〜３個の基により置換されているシクロプロピレンである請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項９】
Ｒ７がフェニル、５員〜６員のヘテロアリールおよび４員〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ７がＦ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよい請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化３】
2009520805.tif 000120
［式中、
Ｂは、−Ｏ−、−ＮＲｔ−または−ＣＨＲｔ−であり、ここで、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）から選択され、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜５員のヘテロシクリル）から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび前記３員〜５員のヘテロシクリルは、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンを形成し、
Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ここで、ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、ＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３員〜７員のヘテロシクリルおよび５員〜７員のヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、Ｃ１０〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、３員〜１２員のヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、５員〜１２員のヘテロアリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５員から１２員のヘテロアリール）から選択され、Ｒ９はそれぞれ独立に、ハライド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣＮから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍはそれぞれ独立に、０または１である］。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｂが−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、−（シクロプロピレン）−フェニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３員〜１０員のヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（シクロプロピレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、５員〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（シクロプロピレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）からなる群から選択され、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項１２】
Ｒ８が−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ここで、ＲｐおよびＲｑがそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項１３】
Ｒ８が−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項１４】
Ｒ８が−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ＲｐおよびＲｑが、それらが結合している窒素原子と一緒に、３員〜７員のヘテロシクリルを形成し、前記３員〜７員のヘテロシクリルが、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項１５】
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、５員〜６員のヘテロアリールおよび３員〜７員のシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるそのもの。
【請求項１６】
【化４−１】
2009520805.tif 000121
【化４−２】
2009520805.tif 000122
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
【化５−１】
2009520805.tif 000123
【化５−２】
2009520805.tif 000124
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
【化６−１】
2009520805.tif 000125
【化６−２】
2009520805.tif 000126
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ＰＡＫ４タンパク質キナーゼを阻害する方法であって、前記ＰＡＫ４キナーゼを請求項１に記載の化合物と、または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６０／７５３３４９号明細書および２００６年１１月８日に出願された同第６０／８６４９３２号明細書の利益を請求し、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は一般的には、新規化学化合物および方法に関する。より詳細には本発明は、タンパク質キナーゼ活性を有する新規カルボニルアミノピロロピラゾール化合物およびその類似体ならびにこのような化合物を合成および使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定のチロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。典型的には、このようなリン酸化は、タンパク質の機能を劇的に変化させうるので、タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を包含する幅広い様々な細胞プロセスの調節において重要でありうる。これらの細胞プロセスの機構により、これらの細胞プロセスの障害から生じるか、それを伴う疾患状態を治療するためにタンパク質キナーゼをターゲットとするためのベースが提供される。このような疾患の例には、これらに限られないが、癌および糖尿病が包含される。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の２種に分類することができる。ＰＴＫもＳＴＫも、受容体型タンパク質キナーゼまたは非受容体型タンパク質キナーゼでありうる。ＰＡＫは、非受容体型ＳＴＫのファミリーである。セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのｐ２１活性化タンパク質キナーゼ（ＰＡＫ）ファミリーは、細胞骨格体制形成および細胞形態形成において重要な役割を果たしている（Ｄａｎｉｅｌｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２４：３５０〜３５５（１９９９年）；Ｓｅｌｌｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７：１６２〜１６７（１９９７年））。ＰＡＫタンパク質は初めは、活性低分子量ＧＴＰアーゼ、Ｃｄｃ４２およびＲａｃとのその相互作用ならびに酵母キナーゼＳｔｅ２０とのその相同性により同定された（Ｍａｎｓｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ３６７：４０〜４６（１９９４年））。Ｃｄｃ４２およびＲａｃによるアクチン細胞骨格および細胞接着の調節を仲介することに加えて（Ｄａｎｉｅｌｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｅｈｍ．Ｓｃｉ．２４：３５０〜３５５（１９９９年））、いくつかのＰＡＫタンパク質は、アポトーシスから細胞を守り（Ｇｎｅｓｕｔｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１４４１４〜１４４１９（２００１年）；Ｒｕｄｅｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７６：１５７１〜１５７４（１９９７年）；Ｓｃｈｕｒｍａｎｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０：４５３〜４６１（２０００年））；マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路を変調し（Ｂａｇｒｏｄｉａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２７９９５〜２７９９８（１９９５年）；Ｂｒｏｗｎら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：５９８〜６０５（１９９６年）；Ｃｈａｕｄｈａｒｙら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０：５５１〜５５４（２０００年）；Ｆｒｏｓｔら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１６：６４２６〜６４３８（１９９７年）；Ｋｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ３９６：１８０〜１８３（１９９８年）；Ｓｕｎら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０：２８１〜２８４（２０００年））、Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達を仲介し（Ｙａｂｌｏｎｓｋｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：５６４７〜５６５７（１９９８年））、ＤＮＡ損傷に応答する（Ｒｏｉｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３１１１９〜３１１２２（１９９９年））と決定された。これらの多様な機能を介して、ＰＡＫタンパク質は、細胞増殖および移動を調節する。
【０００５】
全長ＰＡＫ核酸およびアミノ酸配列は、米国特許第６０１３５００号明細書に開示されており、受入番号ＡＦ００５０４６（ｍＲＮＡ）およびＡＡＤ０１２１０（アミノ酸）でＧｅｎＢａｎｋに寄託されている。ヒトＰＡＫ活性の変調は、細胞成長および接着に影響を及ぼす細胞プロセスにおける変更をもたらすと報告されている。例えば、線維芽細胞におけるＰＡＫ４の過剰発現は、足場非依存性成長およびアポトーシスの阻害の誘発を介しての癌遺伝子形質転換を特徴とする形態学的変化をもたらす（Ｇｎｅｓｕｔｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１４４１４〜１４４１９（２００１年）；Ｑｕら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２１：３５２３〜２５３３（２００１年））。さらに最近では、ＰＡＫ４は様々な組織由来のヒト腫瘍細胞系において頻繁に過剰発現されること、活性ＰＡＫ４突然変異体の発現は、形質転換能を有し、ＮＩＨ３Ｔ３細胞系の足場非依存性成長をもたらすこと、およびキナーゼ不活性ＰＡＫ４は、活性化Ｒａｓによる形質転換を有効に遮断し、ＨＣＴ１１６結腸癌細胞の足場非依存性成長を阻害することも示された。これらのデータは、ＰＡＫ４を癌遺伝子形質転換に強く関連づけ、ＰＡＫ４活性が、ヒト癌細胞のＲａｓ駆動足場非依存性成長に必要であることを示唆している（Ｓｍｅａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７、５５０〜５５８（２００２年））。移植腫瘍を伴うマウスにおける、ＰＡＫ４キナーゼドメインを阻害する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効力が、本出願では示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、ＰＡＫ４は我々にとって、異常な細胞成長を伴う障害、特に癌を治療するために有効な治療薬を開発するための魅力的なターゲットであると思われる。
【０００７】
他の背景参照文献に関しては、米国特許出願公開第２００３／０１７１３５７号明細書およびＰＣＴ公開国際公開０２／１２２４２号明細書参照。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する
【０００９】
【化１】
2009520805.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、エチル、ｔ−ブチル、Ｒ、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｌ−フェニル、−Ｌ−（５員〜１２員のヘテロアリール）、−Ｌ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）および−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、ハライド、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ２〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいか、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子と一緒に、３員〜５員の非芳香族カルボシクリレンおよび３員〜５員のヘテロシクリレンから選択される環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｎ（Ｒｔ）−Ｒ６−Ｒ７、−Ｎ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒ８）Ｒ９、−ＣＨ（Ｒｔ）−Ｒ６−Ｒ７、−ＣＨ（Ｒｔ）−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９、−Ｂ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ９および−Ｂ（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９から選択され、Ｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｔ）−または−ＣＨ（Ｒｔ）−であり、
Ｒ５は、Ｒであり、
Ｒ６は、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（３員から７員のヘテロシクリレン）−および−（５員から７員のヘテロアリーレン）から選択される二価の基であるが、ただし、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ６−Ｒ７であり、Ｒ７が非置換フェニルである場合、Ｒ６は非置換チアゾリレンではなく、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）から選択される１〜４個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、フェニル、Ｃ１０〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル、３員〜１２員のヘテロシクリルおよび５員〜１２員のヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ここで、ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、ＲｐおよびＲｑは、ＲｐおよびＲｑが結合している窒素原子と一緒に、３員〜７員のヘテロシクリルおよび５員〜７員のヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、フェニル、−（Ｌ１）−フェニル、Ｃ１０〜Ｃ１２アリール、−（Ｌ１）−（Ｃ１０〜Ｃ１２アリール）、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（Ｌ１）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル、−（Ｌ１）−（Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、３員〜１２員のヘテロシクリル、−（Ｌ１）−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、５員〜１２員のヘテロアリールおよび−（Ｌ１）−（５員〜１２員のヘテロアリール）から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）、ＲｊおよびＲｋがそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（ＣＯＮＲｊＲｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員から６員のヘテロシクリル）から選択され、そしてＲ１０は、ハライド、−ＯＨ、オキソおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいが、ただし、Ｒ４が−Ｂ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９であり、ＢがＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ９が非置換−ＣＨ３または非置換フェニルである場合、Ｒ１０は非置換ＣＨ３ではなく、
Ｒはそれぞれ独立に、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＳＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＲａＲｂおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＲａ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＯＲｂからなる群から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、前記フェニル、前記３員〜１２員のヘテロシクリルおよび前記５員〜１２員のヘテロアリールは独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜７員のヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜８員のヘテロシクリル）であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいか、同一の窒素に結合している場合、ＲａおよびＲｂは、−（５員〜７員のヘテロアリール）および−（３員〜８員のヘテロシクリル）から選択される環を形成してもよく、前記環は、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒｔはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立に、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒｘはそれぞれ独立に、エチル、ｔ−ブチルまたはＲであり、
Ｌはそれぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価の基であり、
Ｌ１はそれぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｔ）−および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｎ（Ｒｔ）−から選択される二価の基であり、
ｍはそれぞれ独立に、０または１である］。
【００１０】
この実施形態の第１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、さらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、−Ｆ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよい。なおより詳細には、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルおよび非置換のＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。なおさらにより詳細には、Ｒ２は非置換メチルであり、Ｒ３は非置換のメチルである。
【００１１】
この実施形態の第２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンおよび３員〜５員のヘテロシクリレンから選択される環を形成し、前記環は、さらに置換されていてもよい。さらに特に、前記環は、−Ｆ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよい。なおより詳細には、前記環は、シクロプロピレン、シクロブチレンおよびシクロペンチレンから選択される。なおさらにより詳細には、前記環はシクロプロピレンである。より好ましくは、前記環は、非置換シクロプロピレンである。
【００１２】
この実施形態の第３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１または２では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニルおよび−Ｌ−フェニルから選択され、Ｒ１はオキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ１は、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基により置換されていてもよいフェニルである。
【００１３】
この実施形態の第４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１または２では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）および−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）から選択され、Ｒ１はオキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ１は、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルである。なおより詳細には、Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、Ｒ１は、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００１４】
この実施形態の第５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１または２では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜１０員のヘテロアリール）および−Ｌ−（５員〜１０員のヘテロアリール）から選択され、Ｒ１はオキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ１は、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールから選択される。なおより詳細には、Ｒ１はピリジニル、チオフェニル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、Ｒ１は、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００１５】
この実施形態の第６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１または２では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）および−Ｌ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）から選択され、Ｒ１はオキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ１は、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい３員〜１０員のヘテロシクリルである。なおより詳細には、Ｒ１はテトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、Ｒ１は、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００１６】
この実施形態の第７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１または２では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）および−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）から選択され、Ｒ１はオキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ１は、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリルである。
【００１７】
この実施形態の第８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１または２では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルから選択され、Ｒ１はオキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００１８】
この実施形態の第９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１または２では、Ｒ１は、−Ｌ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｌ−（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）および−Ｌ−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）から選択され、Ｒ１はオキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００１９】
この実施形態の第１０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１または２では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜８員ヘテロシクリル）および−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３員〜８員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒ１はオキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００２０】
この実施形態の第１１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１または２では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、−（シクロプロピレン）−フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピリジニル、−（シクロプロピレン）−ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、−シクロプロピル、−シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルから選択され、Ｒ１はオキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００２１】
この実施形態の第１２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２から１１では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＲｄ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＯＮＲｄＲｅから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、ここでＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。さらに特に、Ｒ１は、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００２２】
この実施形態の第１３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２から１２では、Ｒ４は、−ＯＲ６−Ｒ７である。
【００２３】
この実施形態の第１４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２から１２では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒｔ）Ｒ６−Ｒ７であり、ここで、ＲｔはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は−ＮＨ−Ｒ６−Ｒ７である。
【００２４】
この実施形態の第１５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２から１２では、Ｒ４は、−ＣＨ（Ｒｔ）−Ｒ６−Ｒ７であり、ここで、ＲｔはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ６−Ｒ７である。
【００２５】
この実施形態の第１６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１３から１５では、Ｒ６は、−（３員〜７員のヘテロシクリレン）−であり、Ｒ６は置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ６は、アジリジニル、アジチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、Ｒ６は、さらに置換されていてもよい。なおより好ましくは、Ｒ６は、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される１〜４個の基によりさらに置換されていてもよい。なおさらにより好ましくは、Ｒ６は、非置換アジリジニル、非置換アジチジニル、非置換ピロリジニルおよび非置換ピペリジニルから選択される。
【００２６】
この実施形態の第１７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１３から１５では、Ｒ６は、−シクロプロピレン−、シクロブチレン−および−シクロペンチレンから選択され、Ｒ６はさらに置換されていてもよい。さらに特に、Ｒ６は、オキソ、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜４個の基によりさらに置換されていてもよい−シクロプロピレン−である。なおより詳細には、Ｒ６は、非置換シクロプロピレンである。
【００２７】
この実施形態の第１８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１３から１７では、Ｒ７はフェニルであり、Ｒ７はさらに置換されていてもよい。
【００２８】
この実施形態の第１９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１３から１７では、Ｒ７は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり、Ｒ７はさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ７は、１〜２個のＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり、Ｒ７はさらに置換されていてもよい。
【００２９】
この実施形態の第２０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１３から１７では、Ｒ７は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、Ｒ７はさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ７は、１〜２個のＮヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、Ｒ７はさらに置換されていてもよい。
【００３０】
この実施形態の第２１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１８から２０では、Ｒ７は、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ７は、ハライドおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００３１】
この実施形態の第２２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２から１２では、Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９から選択される。
【００３２】
この実施形態の第２３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２から１２では、Ｒ４は、−Ｂ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９であり、ここで、Ｂは、−Ｏ−、−ＮＲｔ−または−ＣＨ（Ｒｔ）−であり、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。より好ましくは、ＲｔはＨである。
【００３３】
この実施形態の第２４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２から１２では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒ８）Ｒ９から選択され、ここで、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００３４】
この実施形態の第２５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２から１２では、Ｒ４は、−ＣＨ（Ｒｔ）−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９から選択され、ここで、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００３５】
この実施形態の第２６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２３、２４または２５では、Ｒｔは、Ｈである。
【００３６】
この実施形態の第２７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２２から２６では、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ここで、ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。より詳細には、Ｒ８は、−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される。
【００３７】
この実施形態の第２８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２２から２６では、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ここで、ＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３員〜７員のヘテロシクリルおよび５員〜７員のヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００３８】
この実施形態の第２９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２２から２８では、Ｒ９は、フェニルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【００３９】
この実施形態の第３０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２２から２８では、Ｒ９は、１〜２個のＮヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ９はピリジニルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【００４０】
この実施形態の第３１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２２から２８では、Ｒ９は、１〜２個のＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【００４１】
この実施形態の第３２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２２から２８では、Ｒ９は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【００４２】
この実施形態の第３３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２２から２８では、Ｒ９は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員〜７員のヘテロシクリルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【００４３】
この実施形態の第３４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２２から３３では、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ９は、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシルおよびオキソから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００４４】
この実施形態の第３５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から１２および特定の態様２９から３４では、Ｒ４は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９である。より詳細には、Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９である。なおより詳細には、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員から６員のヘテロシクリル）から選択され、Ｒ１０は、さらに置換されていてもよい。
【００４５】
この実施形態の第３６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から１２および特定の態様２９から３４では、Ｒ４は、−ＮＲｔ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９である。より詳細には、Ｒ４は、−ＮＲｔ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９である。なおより詳細には、Ｒｔは、Ｈである。なおさらにより詳細には、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員から６員のヘテロシクリル）から選択され、Ｒ１０は、さらに置換されていてもよい。
【００４６】
この実施形態の第３７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から１２および特定の態様２９から３４では、Ｒ４は、−ＣＨＲｔ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９である。より詳細には、Ｒ４は、−ＣＨＲｔ−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ９である。なおより詳細には、Ｒｔは、Ｈである。なおさらにより詳細には、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員から６員のヘテロシクリル）から選択され、Ｒ１０は、さらに置換されていてもよい。
【００４７】
この実施形態の第３８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２は、非置換メチルであり、Ｒ３は非置換メチルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜１０員のヘテロシクリルおよび−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（１〜２個のメチルによりさらに置換されていてもよい３員〜６員のヘテロシクリル）、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３−ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００４８】
この実施形態の第３９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２は非置換メチルであり、Ｒ３は非置換メチルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、−（シクロプロピレン）−フェニル、−ピリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピリジニル、−（シクロプロピレン）−ピリジニル、−ピリミジニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピリミジニル、−（シクロプロピレン）−ピリミジニル、チオフェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−チオフェニル、−（シクロプロピレン）−チオフェニル、ピラゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピラゾリル、−（シクロプロピレン）−ピラゾリル、テトラヒドロフラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−テトラヒドロフラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３シクロプロピレン）−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−テトラヒドロピラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３シクロプロピレン）−テトラヒドロピラニル、モルホリニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−モルホリニル、−（シクロプロピレン）−モルホリニル、イミダゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−イミダゾリル、−（シクロプロピレン）−イミダゾリル、チアゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−チアゾリル、−（シクロプロピレン）−チアゾリル、イソチアゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−イソチアゾリル、−（シクロプロピレン）−イソチアゾリル、オキサゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−オキサゾリル、−（シクロプロピレン）−オキサゾリル、イソオキサゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−イソオキサゾリル、−（シクロプロピレン）−イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ベンゾチオフェニル、−（シクロプロピレン）−ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ベンゾチアゾリル、−（シクロプロピレン）−ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ジヒドロベンゾフラニル、−（シクロプロピレン）−ジヒドロベンゾフラニル、ピラジニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピラジニルおよび−（シクロプロピレン）−ピラジニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００４９】
この実施形態の第４０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２およびＲ３は非置換シクロプロピレン基を形成する。
【００５０】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する
【００５１】
【化２】
2009520805.tif 000004
［式中、
Ｂは、−Ｏ−、−ＮＲｔ−または−ＣＨＲｔであり、ここで、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）から選択され、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜５員のヘテロシクリル）から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび前記３員〜５員のヘテロシクリルは、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンを形成し、
Ｒ６は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよび−（３員〜６員のヘテロシクリレン）−から選択される二価の基であり、Ｒ６は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、フェニル、５員のヘテロアリール、ピリジニル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２〜３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール、７員〜１０員のヘテロアリールおよび３員〜１２員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ７は、ハライド、−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍはそれぞれ独立に、０または１である］。
【００５２】
この実施形態の第１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｂは、−Ｏ−である。
【００５３】
この実施形態の第２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｂは、−ＮＲｔ−である。より詳細には、Ｒｔは、Ｈである。またより詳細には、Ｒｔは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００５４】
この実施形態の第３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｂは、−ＣＨＲｔ−である。より詳細には、Ｒｔは、Ｈである。またより詳細には、Ｒｔは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００５５】
この実施形態の第４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から３では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルである。
【００５６】
この実施形態の第５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００５７】
この実施形態の第６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００５８】
この実施形態の第７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００５９】
この実施形態の第８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００６０】
この実施形態の第９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、５員〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、５員〜１０員のヘテロアリールは、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００６１】
この実施形態の第１０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５員〜１０員のヘテロアリール）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、５員〜１０員のヘテロアリールは、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００６２】
この実施形態の第１１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５員〜１０員のヘテロアリール）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、５員〜１０員のヘテロアリールは、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００６３】
この実施形態の第１２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００６４】
この実施形態の第１３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００６５】
この実施形態の第１４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００６６】
この実施形態の第１５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００６７】
この実施形態の第１６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、３員〜１０員のヘテロシクリルは、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００６８】
この実施形態の第１７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、３員〜１０員のヘテロシクリルは、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００６９】
この実施形態の第１８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から４では、Ｒ１は、３員〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、３員〜１０員のヘテロシクリルは、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００７０】
この実施形態の第１９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から１８では、Ｒ１は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノおよびＣＮから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００７１】
この実施形態の第２０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から１９では、Ｒ６は、さらに置換されていてもよいシクロプロピレンである。より好ましくは、Ｒ６は、非置換のシクロプロピレンである。
【００７２】
この実施形態の第２１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から１９では、Ｒ６は、置換されていてもよいシクロブチレンである。より好ましくは、Ｒ６は、非置換シクロブチレンである。
【００７３】
この実施形態の第２２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から１９では、Ｒ６は、−（３員〜６員のヘテロシクリレン）−であり、Ｒ６は置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ６は、アジリジニル、アジチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、Ｒ６はさらに置換されていてもよい。なおより好ましくは、Ｒ６は、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１〜４個の基によりさらに置換されていてもよく、なおさらにより好ましくは、Ｒ６は、非置換アジリジニル、非置換アジチジニル、非置換ピロリジニルおよび非置換ピペリジニルから選択される。
【００７４】
この実施形態の第２３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から１９では、Ｒ６は、シクロペンチレンであり、Ｒ６は、置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ６は、非置換シクロペンチレンである。
【００７５】
この実施形態の第２４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から２３では、Ｒ７は、フェニルであり、Ｒ７は、置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ７は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００７６】
この実施形態の第２５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から２３では、Ｒ７は、ピリジニルであり、Ｒ７は、置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ７は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００７７】
この実施形態の第２６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から２３では、Ｒ７は、５員のヘテロアリールであり、Ｒ７は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ７は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００７８】
この実施形態の第２７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から２３では、Ｒ７は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２〜３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、Ｒ７は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ７は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００７９】
この実施形態の第２８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から２３では、Ｒ７は、７員〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ７は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ７は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００８０】
この実施形態の第２９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様２から２３では、Ｒ７は、３員〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ７は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ７は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００８１】
この実施形態の第３０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｂは−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、−（シクロプロピレン）−フェニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３員〜１０員のヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（シクロプロピレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、５員〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（シクロプロピレン）−（５員〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）からなる群から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ６は、非置換シクロプロピレンまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基により置換されているシクロプロピレンである。また好ましくは、Ｒ７は、フェニル、５員〜６員のヘテロアリールおよび４員〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００８２】
この実施形態の第３１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２およびＲ３は、非置換シクロプロピレン基を形成する。
【００８３】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する
【００８４】
【化３】
2009520805.tif 000005
［式中、
Ｂは、−Ｏ−、−ＮＲｔ−または−ＣＨＲｔ−であり、ここで、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）から選択され、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３員〜５員のヘテロシクリル）から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび前記３員〜５員のヘテロシクリルは、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンを形成し、
Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ここでＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、ＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３員〜７員のヘテロシクリルおよび５員〜７員のヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、Ｃ１０〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）、３員〜１２員のヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、５員〜１２員のヘテロアリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５員から１２員のヘテロアリール）から選択され、Ｒ９はそれぞれ独立に、ハライド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）−、およびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣＮから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍはそれぞれ独立に、０または１である］。
【００８５】
この実施形態の第１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｂは、−Ｏ−である。
【００８６】
この実施形態の第２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｂは、−ＮＲｔ−である。より詳細には、Ｒｔは、Ｈである。またより詳細には、Ｒｔは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００８７】
この実施形態の第３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｂは、−ＣＨＲｔ−である。より詳細には、Ｒｔは、Ｈである。またより詳細には、Ｒｔは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００８８】
この実施形態の第４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から３では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルである。
【００８９】
この実施形態の第５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００９０】
この実施形態の第６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００９１】
この実施形態の第７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００９２】
この実施形態の第８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００９３】
この実施形態の第９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、５員〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、５員〜１０員のヘテロアリールは、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００９４】
この実施形態の第１０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５員〜１０員のヘテロアリール）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、５員〜１０員のヘテロアリールは、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００９５】
この実施形態の第１１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５員〜１０員のヘテロアリール）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、５員〜１０員のヘテロアリールは、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００９６】
この実施形態の第１２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００９７】
この実施形態の第１３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００９８】
この実施形態の第１４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【００９９】
この実施形態の第１５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。
【０１００】
この実施形態の第１６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、３員〜１０員のヘテロシクリルは、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【０１０１】
この実施形態の第１７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）であり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、３員〜１０員のヘテロシクリルは、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【０１０２】
この実施形態の第１８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から４では、Ｒ１は、３員〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、さらに置換されていてもよい。より詳細には、３員〜１０員のヘテロシクリルは、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【０１０３】
この実施形態の第１９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様５から１８では、Ｒ１は、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノおよびＣＮから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【０１０４】
この実施形態の第２０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に特定の態様１から１９では、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ここで、ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。より詳細には、Ｒ８は、−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される。
【０１０５】
この実施形態の第２１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から１９では、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３員〜７員のヘテロシクリルを形成し、前記３員〜７員のヘテロシクリルは、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【０１０６】
この実施形態の第２２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から１９では、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員〜７員のヘテロアリールを形成し、前記５員〜７員のヘテロアリールは、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【０１０７】
この実施形態の第２３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、フェニルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１０８】
この実施形態の第２４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、１〜２個のＮヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ９はピリジニルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１０９】
この実施形態の第２５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、１〜２個のＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１１０】
この実施形態の第２６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ９は、シクロヘキシルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１１１】
この実施形態の第２７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員〜７員のヘテロシクリルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１１２】
この実施形態の第２８の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ９は、−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１１３】
この実施形態の第２９の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５員から１２員のヘテロアリール）であり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１１４】
この実施形態の第３０の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）であり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１１５】
この実施形態の第３１の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシルから選択され、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１１６】
この実施形態の第３２の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から２２では、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３員から１２員のヘテロシクリル）であり、Ｒ９は、さらに置換されていてもよい。
【０１１７】
この実施形態の第３３の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様２３から３２では、Ｒ９は、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【０１１８】
この実施形態の第３４の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から３３では、化合物は、式ＩＩＩａの化合物：
【０１１９】
【化４】
2009520805.tif 000006
の立体化学を示す。
【０１２０】
この実施形態の第３５の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せ、特に特定の態様１から３３では、化合物は、８０％を超える式ＩＩＩａの鏡像異性体の鏡像異性体濃縮率を有する。好ましくは、化合物は、９０％を超える式ＩＩＩａの鏡像異性体の鏡像異性体濃縮率を有する。なおより好ましくは、化合物は、９５％を超える式ＩＩＩａの鏡像異性体の鏡像異性体濃縮率を有する。
【０１２１】
この実施形態の第３６の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｂは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、−（シクロプロピレン）−フェニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３員〜１０員のヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（シクロプロピレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、５〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（シクロプロピレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル）からなる群から選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ここで、ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。なおより好ましくは、Ｒ８は、−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される。また好ましくは、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、ＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３員〜７員のヘテロシクリルを形成し、前記３員〜７員のヘテロシクリルは、ハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。また好ましくは、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、５員〜６員のヘテロアリールおよび３員〜７員のシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）およびＣＮから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【０１２２】
この実施形態の第３７の特定の態様および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２およびＲ３は非置換シクロプロピレン基を形成する。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明は、
【０１２４】
【化５−１】
2009520805.tif 000007
【０１２５】
【化５−２】
2009520805.tif 000008
または薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１２６】
他の実施形態では、本発明は、
【０１２７】
【化６−１】
2009520805.tif 000009
【０１２８】
【化６−２】
2009520805.tif 000010
または薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１２９】
他の実施形態では、本発明は、
【０１３０】
【化７−１】
2009520805.tif 000011
【０１３１】
【化７−２】
2009520805.tif 000012
または薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１３２】
他の実施形態では、本発明は、
【０１３３】
【化８】
2009520805.tif 000013
または薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１３４】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法を提供し、これは、哺乳動物に本発明の化合物を投与することを含む。より詳細には、異常な細胞成長は、癌である。
【０１３５】
さらに他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
さらに他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３７】
さらに他の実施形態では、本発明は、タンパク質キナーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法を提供し、これは、哺乳動物に治療的に許容できる量の本発明の化合物、塩、水和物または溶媒和物を投与することを含む。この実施形態の一態様では、哺乳動物の疾患状態は、腫瘍成長または異常な細胞増殖である。
【０１３８】
さらに他の実施形態では、本発明は、タンパク質キナーゼの活性を変調する方法を提供し、これは、プロテインキナーゼを有効量の本発明の化合物または任意の薬学的に許容できる塩、溶媒和物と接触させることを含む。この実施形態の一態様では、タンパク質キナーゼは、ＰＡＫ４タンパク質キナーゼである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本教示は、本明細書に記載の任意の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。このような組成物の例は、下記に記載する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本教示は、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に本教示の任意の化合物または医薬組成物を投与することを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、これらに限られないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部癌、皮膚または眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫または前記の癌の１種または複数の組合せを包含する癌である。いくつかの実施形態では、前記の異常な細胞成長は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、方法はさらに、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１種または複数の物質を、前記の異常な細胞成長を治療する際に共に有効な量で哺乳動物に投与することを含む。このような物質には、その開示がそのまま参照により本明細書に援用されるＰＣＴ国際公開第００／３８７１５号パンフレット、国際公開第００／３８７１６号パンフレット、国際公開第００／３８７１７号パンフレット、国際公開第００／３８７１８号パンフレット、国際公開第００／３８７１９号パンフレット、国際公開第００／３８７３０号パンフレット、国際公開第００／３８６６５号パンフレット、国際公開第００／３７１０７号パンフレットおよび国際公開第００／３８７８６号パンフレットに開示されているものが包含される。
【０１４３】
抗腫瘍剤の例には、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体；コルチンアロコチン、ハリコンドリン、Ｎ−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルチシン酸、ドラスタチン１０、マイスタンシン（ｍａｙｓｔａｎｓｉｎｅ）、リゾキシン、タキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテレ）などのタキサン、２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメート（タキソール誘導体）、チオコルチシン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウリシル、シトシン、アラビノシド、２’２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンおよびミタマイシン（ｍｉｔａｍｙｃｉｎ）が包含される。アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチン、オキシプラチン、イプロプラチン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−サルコシル−Ｌ−ロイシンのエチルエステル（ＡｓａｌｅｙまたはＡｓａｌｅｘ）、１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジルジニル）−３，６−ジオキソ−、ジエチルエステル（ジアジコン）、１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファンまたはロイコスルファン）、クロロゾトシン、クロメソン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドログラクチトール、フルオロドパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）、ヘプスルファン（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、マイトマイシンＣ、ヒカンテオンマイトマイシン（ｈｙｃａｎｔｈｅｏｎｅｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ、マイトゾルアミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソウレア、ビス（２−クロロエチル）ニトロソウレアなどのニトロソウレア剤、プロカルバジン、ダカルバジン、メクロロエタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エストラムスチンナトリウムリン酸塩、ストルプトゾイン（ｓｔｒｐｔｏｚｏｉｎ）およびテモゾラミドなどのナイトロジェンマスタード関連化合物。ＤＮＡ代謝拮抗物質、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、２−［（３ヒドロキシ−２−ピリノジニル）メチレン］−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、アルファ−２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アフィジコリングリシネート、５−アザデオキシシチジン、ベータ−チオグアニンデオキシリボシド、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシン（ｍａｃｂｅｃｉｎ）ＩＩ、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセドおよびペメトレキセドジナトリウムなどのチミジル酸シンターゼの阻害剤、クロファラビン、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）ならびにフルダラビン。ＤＮＡ／ＲＮＡ代謝拮抗物質、例えば、Ｌ−アラノシン、５−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびＮ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）−メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］−ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸などのその誘導体、溶解性ベーカーアンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ  ａｎｔｉｆｏｌ）、ジクロロアリルローソン（ｌａｗｓｏｎｅ）、ブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、フトラフ（ｆｔｏｒａｆ）、ジヒドロ−５−アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸四ナトリウム塩、ピラゾフラン、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシンおよびクリプトフィシン−５２などの類似体または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗物質のうちの１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレーション抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えば、インターフェロン；ならびに抗ホルモン、例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲンまたは例えばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン。治療の個々の成分を同時か、連続してか、別々に投与することにより、このような同席治療を達成することができる。
【０１４４】
抗血管新生剤には、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤が包含される。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが包含される。有用なマトリックスメタロプロアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号明細書（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号明細書（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許出願第６０６０４６号明細書（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許出願第９３１７８８号明細書（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット（１９９０年５月３３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号パンフレット（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号明細書（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号明細書（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８４６４号明細書（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５８６３９４９号明細書（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５８６１５１０号明細書（１９９９年１月１９日付与）および欧州特許第７８０３８６号明細書（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらは全て、その全体が参照により本明細書に援用される。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を有さないか、ほとんど有さないものである。他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものが、さらに好ましい。
【０１４５】
ＭＭＰ阻害剤の例には、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０および次の化合物：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−［［（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシ−カルバモイルテトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）ベンゼン−スルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドならびに薬学的に許容できるこれらの塩、溶媒和物および水和物が包含される。
【０１４６】
シグナル伝達阻害剤の例には、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害しうる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤；およびｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤が包含される。
【０１４７】
ＥＧＦＲ阻害剤は例えば、国際公開第９５／１９９７０号パンフレット（１９９５年７月２７日公開）、国際公開第９８／１４４５１号パンフレット（１９９８年４月９日公開）、国際公開第９８／０２４３４号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）および米国特許第５７４７４９８号明細書（１９９８年５月５日付与）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害剤には、これらに限られないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．、Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）が包含される。
【０１４８】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を、本組成物と組み合わせるか、同時投与することもできる。ＶＥＧＦ阻害剤は例えば、国際公開第９９／２４４４０号パンフレット（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号パンフレット（１９９９年５月３日出願）、国際公開第９５／２１６１３号パンフレット（１９９５年８月１７日公開）、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５８３４５０４号パンフレット（１９９８年１１月１０日付与）、国際公開第９８／５０３５６号パンフレット（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５８８３１１３号明細書（１９９９年３月１６日付与）、米国特許第５８８６０２０号明細書（１９９９年３月２３日付与）、米国特許第５７９２７８３号明細書（１９９８年８月１１日公開）、国際公開第９９／１０３４９号パンフレット（１９９９年３月４日公開）、国際公開第９７／３２８５６号パンフレット（１９９７年９月１２日公開）、国際公開第９７／２２５９６号パンフレット（１９９７年６月２６公開）、国際公開第９８／５４０９３号パンフレット（１９９８年１２月３日公開）、国際公開第９８／０２４３８号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９９／１６７５５号パンフレット（１９９９年４月８日公開）および国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらは全て、その全体が参照により本明細書に援用される。いくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびアンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムである。
【０１４９】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍ  ｐｌｃ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を、本組成物と組み合わせて投与することができる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、国際公開第９８／０２４３４号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９９／３５１４６号パンフレット（１９９９年７月１５日公開）、国際公開第９９／３５１３２号パンフレット（１９９９年７月１５日公開）、国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９７／１３７６０号パンフレット（１９９７年４月１７日公開）、国際公開第９５／１９９７０号パンフレット（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５５８７４５８号明細書（１９９６年１２月２４日付与）および米国特許第５８７７３０５号明細書（１９９９年３月２日付与）に記載されているものが包含され、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明で有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、米国特許仮出願第６０／１１７３４１号明細書（１９９９年１月２７日出願）および米国特許仮出願第６０／１１７３４６号明細書（１９９９年１月２７日出願）に記載されており、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１５０】
使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が包含され、これには、次の米国特許出願：第０９／２２１９４６号明細書（１９９８年１２月２８日出願）、第０９／４５４０５８号明細書（１９９９年１２月２日出願）；第０９／５０１１６３号明細書（２０００年２月９日出願）；第０９／５３９９３０号明細書（２０００年３月３１日出願）；第０９／２０２７９６号明細書（１９９７年５月２２日出願）；第０９／３８４３３９号明細書（１９９９年８月２６日出願）および第０９／３８３７５５号明細書（１９９９年８月２６日出願）に開示および請求されている化合物ならびに次の米国特許仮出願：第６０／１６８２０７号明細書（１９９９年１１月３０日出願）；第６０／１７０１１９号明細書（１９９９年１２月１０日出願）；第６０／１７７７１８号明細書（２０００年１月２１日出願）；第６０／１６８２１７号明細書（１９９９年１１月３０日出願）および第６０／２００８３４号明細書（２０００年５月１日出願）に開示および請求されている化合物が包含される。前記の特許出願および特許仮出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１５１】
本発明の組成物は、異常な細胞成長または癌を治療する際に有用な他の薬剤と共に使用することもでき、これには、これらに限られないが、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる薬剤およびＣＴＬＡ４を遮断しうる他の薬剤ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖薬が含まれる。本発明で使用することができる特殊なＣＴＬＡ４抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許仮出願第６０／１１３６４７号明細書（１９９８年１２月２３日出願）に記載されているものが包含される。
【０１５２】
他に記載のない限り、明細書および請求項で使用されている次の用語は、下記で検討されている意味を有する。この段落で定義されるＲ、Ｘ、ｎなどの可変子は、この段落内の言及のみに関し、この定義段落以外で使用されうる意味と同じ意味を有することは意図されていない。さらに、本明細書で定義されている基の多くは、置換されていてもよい。この定義段落での典型的な置換基の列挙は、例示であって、本明細書および請求項内の他の場所で定義されている置換基を限定しようとするものではない。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、置換基の化学構造に組み込まれている場合の記号［−−−−−−］は、［−−−−−−］が結合している原子が他の分子上のいずれかの位置へのその置換基の結合点であることを意味している。例えば、仮定の分子ＣＨ３ＣＨ２−Ｘ中のＸは、Ｘが
【０１５４】
【化９】
2009520805.tif 000014
であるように定義されうる。この場合、任意にナンバリングされた位置Ｃ−１に結合している［−−−−−−］の配置は、フェニル環のＣ−１がメチレン炭素に結合していることを意味している。
【０１５５】
記号
【０１５６】
【化１０】
2009520805.tif 000015
および
【０１５７】
【化１１】
2009520805.tif 000016
が、他にさらなる表示、例えば化学名称または付随する記載がなく単一の分子で一緒に使用されている場合、これらは、該当するトランスまたはシスの相対立体化学を単に示している。一緒にか、別々に使用される記号
【０１５８】
【化１２】
2009520805.tif 000017
および
【０１５９】
【化１３】
2009520805.tif 000018
は、絶対立体化学を示すそれらの表示、例えば、対応する化学構造または付随する化学名称における「Ｓ」または「Ｒ」の表示と組み合わされて、対応するキラル中心の絶対立体化学を示している。
【０１６０】
ジラジカルが言及される場合、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−では、ジラジカルの各末端は同等に、他の分子に接続しうると理解される。例えば、ＫがＡ−Ｌ−Ｂと定義され、Ｌが−Ｏ−ＣＨ２−および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択されるジラジカルである場合、したがって、Ｋは、Ａ−Ｏ−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｏ−ＢおよびＡ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｂから選択されると理解される。この場合のＡおよびＢは、異なる有機分子を指している。
【０１６１】
「脂肪族」は、完全に飽和しているか、芳香族ではないが１個または複数の不飽和の単位を含有する直鎖、分枝鎖または環式Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素を指している。脂肪族基の例には、直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルなどのこれらのハイブリッドが包含される。脂肪族基は、１〜６個の置換基により置換されていてもよい。脂肪族基での適切な置換基には、３員〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１２員のヘテロアリール、ハライド、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２が包含され、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、３員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１２員のヘテロアリールである。
【０１６２】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指している。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ１〜Ｃ１２アルキルでの適切な置換基には、これらに限られないが、３員〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１２員のヘテロアリール、ハライド、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２が包含され、ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、３員〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１２員のヘテロアリールである。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが包含され、これらの置換形態を包含する。さらに、「アルキル」との用語は、１から２０個の炭素原子または１から１２個の炭素原子、または１から８個の炭素原子、または１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指している。「低級アルキル」は特に、１から４個の炭素原子を有するアルキル基を指している。アルキルは、置換されていてもよいし、非置換でもよい。アルキル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。
【０１６３】
「シクロアルキル」は、３から２０個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を指している。シクロアルキル基は、単環式でもよいし、可能な場合には、二環式または多環式であってもよい。シクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。シクロアルキル基での適切な置換基は、アルキル基に関して記載されたものと同一である。シクロアルキル基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノボルニル、アダマンチルなどが包含され、これらの置換形態を包含する。
【０１６４】
「非芳香族カルボシクリル」は、３員から１２員の全て炭素の単環式環基、全て炭素の二環式または多環式環系基を指しており、ここで、１個または複数の環は、１個または複数の二重結合を含有してもよいが、環はいずれも、完全に共役したｐｉ−電子系を有さない。限定ではないが、非芳香族カルボシクリルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、アダマンタニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニルなどである。非芳香族カルボシクリルは、置換または非置換であってよい。典型的な置換基は、本明細書で定義されているアルキル基のものと同一である。非芳香族カルボシクリルの実例は、これらに限られないが、次に由来する：
【０１６５】
【化１４】
2009520805.tif 000019
【０１６６】
「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」は両方とも、少なくとも１個の炭素炭素二重結合または１個の炭素炭素三重結合を含有する本明細書で定義されている非芳香族カルボシクリルを指している。
【０１６７】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」は、２から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を指している。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基は、１個または複数の不飽和の点（即ち１個または複数の炭素−炭素二重結合）を有してよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルが１個を超える炭素−炭素二重結合を有する場合、その炭素−炭素二重結合は共役または非共役であってよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの例には、これらに限られないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソ−ブテニルなどが包含され、これらの置換形態を包含する。さらに、「アルケニル」との用語は、２から２０個の炭素原子、または２から１２個の炭素原子、または２から８個の炭素原子、または２から６個の炭素原子、または２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を指している。アルケニル基は、１個または複数の不飽和の点（即ち、１個または複数の炭素−炭素二重結合）を有してもよい。アルケニル基が１個を超える炭素−炭素二重結合を有する場合、炭素−炭素二重結合は共役または非共役であってよい。アルケニル基は、置換または非置換であってよい。アルケニル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。
【０１６８】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、−ＯＲｃを指しており、ここで、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）である。「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」または「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル」は、本明細書で定義されるアルコキシ基を指しており、ここで、Ｒｃは全部で１から１２個の炭素原子を有する。
【０１６９】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されている少なくとも１個のアルコキシ基により置換されている本明細書で定義されているアルキルを指している。「Ｃ２〜Ｃ６アルキルアルコキシ」は、アルキルおよびそのアルコキシ置換基の全炭素数が２から６であるアルキルアルコキシを指している。
【０１７０】
「アルキルアミノ」は、ＲｐおよびＲｑがそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）であるが、ただし、ＲｐおよびＲｑは、両方ともがＨであることはない−ＮＲｐＲｑを指している。「モノアルキルアミノ」は、ＲｐおよびＲｑの一方がＨである本明細書で定義されているアルキルアミノ基を指している。「ジアルキルアミノ」は、ＲｐおよびＲｑがいずれもＨではない本明細書で定義されているアルキルアミノ基を指している。「Ｃ１〜１２アルキルアミノ」は、１から１０個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基を指している。
【０１７１】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル」は、２から１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を指している。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルが１個を超える炭素−炭素二重結合を有する場合、その炭素−炭素二重結合は共役または非共役であってよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルの例には、これらに限られないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが包含され、これらの置換形態を包含する。さらに、「アルキニル」との用語は、２から２０個の炭素原子、または２から１２個の炭素原子、または２から８個の炭素原子、または２から６個の炭素原子、または２から４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指している。アルキニルは、置換または非置換であってよい。アルキニル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。
【０１７２】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指している。
【０１７３】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、完全に共役したｐｉ−電子系を有する６から１０個の炭素原子の全て炭素の単環式環または多環式環を指している。Ｃ６〜Ｃ１０アリール基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ６〜Ｃ１０アリール基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。Ｃ６〜Ｃ１０アリールの例には、これらに限られないが、フェニルおよびナフチルが包含される。さらに、「アリール」との用語は、完全に共役したｐｉ−電子系を有する６から２０個の炭素原子の全て炭素の単環式環または多環式環を指している。アリール基は、置換または非置換であってよい。アリールの例には、これらに限られないが、アントラセニル、フェナントレネイルおよびペリレニルが包含される。
【０１７４】
「アラルキル」は、前記で定義されたＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されている本明細書で定義されているアルキルを指しており、例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルなどおよびそれらの誘導体を指している。Ｃ１〜Ｃ６アラルキルは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指している。
【０１７５】
「ヘテロアラルキル」基は、５員〜１２員のヘテロアリール基で置換されている本明細書で定義されているアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリルなどおよびこれらの誘導体である。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキルは、５員〜１２員のヘテロアリール基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指している。
【０１７６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣであり、加えて、完全に共役しているｐｉ−電子系を有する５から１２環原子の単環式または縮合環基を指している。非置換ヘテロアリール基の例は、これらに限られないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジンおよびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、Ｃ１〜１２脂肪族、３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、ハライド、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２が包含され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜１０脂肪族、３員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０員のアリール、５員〜１０員のヘテロアリールである。
【０１７７】
「薬学的に許容できるヘテロアリール」は、本発明の化合物に結合し、医薬組成物に製剤され、続いてそれを必要とする患者に投与するために十分に安定なものである。
【０１７８】
典型的な単環式ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、
【０１７９】
【化１５−１】
2009520805.tif 000020
【０１８０】
【化１５−２】
2009520805.tif 000021
が包含される。
【０１８１】
二環式ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、
【０１８２】
【化１６−１】
2009520805.tif 000022
【０１８３】
【化１６−２】
2009520805.tif 000023
が包含される。
【０１８４】
「複素脂環式」または「ヘテロシクリル」は、１から４個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である３から１２個の環原子を有する単環式または多環式基を指している。「複素脂環式」または「ヘテロシクリル」はまた、１個または複数の二重結合を有してもよい。しかしながら、「複素脂環式」または「ヘテロシクリル」は、完全に共役しているｐｉ−電子系を有さない。「複素脂環式」または「ヘテロシクリル」は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、これらに限られないが、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族、６員〜１０員のアリール、６員〜１０員のアリール、ハライド、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒが包含され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、３員から１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員のヘテロアリールである。
【０１８５】
飽和ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、
【０１８６】
【化１７】
2009520805.tif 000024
が包含される。
【０１８７】
部分不飽和ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、
【０１８８】
【化１８】
2009520805.tif 000025
が包含される。
【０１８９】
「ジラジカル」は、２個の自由な価を有し、さらに２個の他の基に接続している基を指している。ジラジカルの例は、これらに限られないが、−ＣＨ２−、−Ｏ−である。
【０１９０】
「エン」が、先行して定義された任意の用語の末端で「イル」の後に加えられていて、新規の用語を形成している場合、この新規の用語は、新規の用語が由来する元々の用語から１個の水素原子を除去することにより形成されるジラジカルを指している。例えば、アルキレンは、アルキル基から１個の水素原子を除去することにより形成されるジラジカル基を指しており、「メチレン」は、メチルから１個の水素原子を除去することに由来する二価基−ＣＨ２−を指している。このようなジラジカルのさらなる例には、これらに限られないが、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよび（非芳香族不飽和カルボシクリレン）が包含され、これらはそれぞれ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび（非芳香族不飽和カルボシクリル）に由来する。例えば、「シクロプロピレン」は、
【０１９１】
【化１９】
2009520805.tif 000026
および
【０１９２】
【化２０】
2009520805.tif 000027
の両方を指している。例えば、「Ｃ１〜Ｃ２アルキレン」は、次：−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−ＣＨ２−の全てを指している。
【０１９３】
「オキソ」は、酸素二重結合「＝Ｏ」置換を指している。
【０１９４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は両方とも、−ＯＨを指している。
【０１９５】
「ペルフルオロアルキル」は、その水素原子が全て、フッ素原子で置換されているアルキル基を指している。
【０１９６】
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「〜されていてもよい（〜していてもよい）（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」は、次いで記載される事象または環境が、生じてもよいが、必要ではなく、記載が、その事象または環境が生じる場合と生じない場合を包含することを意味している。例えば、「アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基」は、そのアルキルが、存在してもよいが必要ではなく、その記載が、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている状況とヘテロシクリル基がアルキル基で置換されていない状況を包含することを意味している。
【０１９７】
基が、いくつかの置換基によって「置換されていてもよい」または「さらに置換されていてもよい」場合、これは、基自体が水素である場合を除き、この基の水素原子が、可能である場合、いくつかの置換基によって置換されていることを意味する。例えば、「ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルであり、Ｒは−Ｆ、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよい」などの基の定義は、Ｒが、１）Ｈである（ＲがＨである場合、Ｒはさらに置換され得ない）；２）−Ｆ、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル；および３）−ＦおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいフェニルであることが意図されている。オキソの任意選択的な置換は、Ｒがフェニルの場合には適用されないが、これは、フェニル基の単一原子がいずれも、オキソ、即ち＝Ｏ結合により置換される２個の水素原子を有さないためである。
【０１９８】
「医薬組成物」は、１種または複数の本明細書に記載の化合物または生理学的／薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容できる担体および賦形剤などの他の化学的成分との混合物を指している。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【０１９９】
本明細書で使用する場合、「生理学的／薬学的に許容できる担体」は、生物に重大な刺激をもたらさず、投与される化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指している。
【０２００】
「薬学的に許容できる賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に加えられる不活性物質を指している。これらに限られないが、賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが包含される。
【０２０１】
本願明細書で使用する場合、「薬学的に許容できる塩」との用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指している。このような塩には、
（１）親化合物の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と反応させることにより得られる酸付加塩；または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩
が包含される。
【０２０２】
「ＰＫ」は、受容体型タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体型または「細胞」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指している。
【０２０３】
「変調」または「変調する」は、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の変更を指している。特に、変調は、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫが曝露される化合物または塩の濃度に応じてのＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または阻害、より好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指している。
【０２０４】
「触媒活性」は、ＲＴＫおよび／もしくはＣＴＫの直接的もしくは間接的な影響下でのチロシンのリン酸化またはＳＴＫの直接的もしくは間接的な影響下でのセリンおよびトレオニンのリン酸化の速度を指している。
【０２０５】
「接触」は、本教示の化合物がＰＫの触媒活性に直接的に、即ち、キナーゼ自体と相互作用して、または間接的に、即ち、キナーゼの触媒活性が依存している他の分子と相互作用して影響を及ぼしうるように、本教示の化合物およびターゲットのＰＫを一緒にすることを指している。このような「接触」は、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、即ち試験管、ペトリ皿などで達成することができる。試験管では、接触は、化合物および対象とするＰＫのみが関与してもよいし、細胞全体が関与してもよい。細胞を、細胞培養皿で維持または増殖させ、その環境で化合物と接触させることもできる。このような状況では、より複雑な生きた生体におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の使用を試みる前に、ＰＫ関連障害に影響を及ぼす特定の化合物の能力、即ち、化合物のＩＣ５０を決定することができる。生体外の細胞では、ＰＫを化合物と接触させるための複数の方法が存在し、当業者に知られており、これらに限られないが、直接的な細胞顕微注射および多くの膜透過性担体技術が包含される。
【０２０６】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、例えば、限定ではないが、試験管または培地などの人工的な環境で行われる手順を指している。
【０２０７】
「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、限定ではないが、マウス、ラットまたはウサギなどの生きている生体内で行われる手順を指している。
【０２０８】
「ＰＫ関連障害」、「ＰＫ駆動障害」および「異常なＰＫ活性」は全て、不適切な、即ち過少か、より一般的には過剰なＰＫ触媒活性により特徴づけられる状態を指しており、ここで、特定のＰＫは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫであってよい。不適切な触媒活性は、（１）ＰＫを正常では発現しない細胞でのＰＫ発現、（２）望ましくない細胞増殖、分化および／または成長をもたらす高いＰＫ発現、または（３）細胞増殖、分化および／または成長の望ましくない低下をもたらす低いＰＫ発現の結果として生じうる。ＰＫの過剰活性は、特定のＰＫをコードする遺伝子の増幅か、細胞増殖、分化および／または成長障害に関係しうるＰＫ活性レベルの産生（即ち、ＰＫレベルが上昇するにつれて、細胞障害の１つまたは複数の症状の重度が増大する）を指している。過少活性は勿論、その逆であり、ＰＫ活性レベルが低下するにつれて、細胞障害の１つまたは複数の症状の重度が、高まる。
【０２０９】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、ＰＫ仲介細胞障害および／またはその付随症状を緩和または除去する方法を指している。特に癌に関しては、これらの用語は単に、癌に冒されている個人の期待寿命を延ばすか、疾患の１つまたは複数の症状を低減するであろうことを意味する。
【０２１０】
「生体」は、少なくとも１個の細胞からなる任意の生きている実体を指している。生きている生体は、例えば、単一の真核細胞のように単純でも、ヒトを包含する哺乳動物のように複雑でもよい。
【０２１１】
「治療有効量」は、治療される障害の１つまたは複数の症状をある程度まで軽減する投与化合物の量を指している。癌の治療では、治療有効量は、次の効果のうちの少なくとも１つを有する量を指す：
（１）腫瘍のサイズを低下させる、
（２）腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める）、
（３）腫瘍成長をある程度阻害する（即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める）、
（４）癌に随伴する１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または好ましくは除く）。
【０２１２】
「監視」は、化合物と特定のＰＫを発現する細胞との接触の効果を観察または検出することを意味している。観察または検出される効果は、細胞表現型、ＰＫの触媒活性の変化またはＰＫと天然結合対との相互作用の変化であってよい。このような効果を観察または検出する技術は当分野ではよく知られている。効果は、本発明の最終態様における細胞表現型の変化もしくは変化の不在、前記タンパク質キナーゼの触媒活性の変化もしくは変化の不在または前記タンパク質キナーゼと天然結合対との相互作用の変化もしくは変化の不在から選択される。
【０２１３】
「細胞表現型」は、細胞もしくは組織の外観または細胞もしくは組織の生物学的機能を指している。限定ではないが、細胞表現型の例は、細胞サイズ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシスならびに栄養素取り込みおよび使用である。このような表現型の特徴は、当分野でよく知られている技術により測定することができる。
【０２１４】
「天然結合対」は、細胞において特定のＰＫに結合するポリペプチドを指している。天然結合対は、ＰＫ仲介シグナル変換プロセスでのシグナルの伝播において役割を果たしうる。天然結合対とＰＫとの相互作用の変化は、ＰＫ／天然結合対複合体の高いか、低い濃度としてそれ自体表れることがあり、結果として、シグナル変換を仲介するＰＫの能力の観察可能な変化で表れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２１５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、スキーム１およびスキーム２の合成経路に従い製造することができる。スキーム１およびスキーム２ならびに下記の記載では、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＤＣＭはＣＨ２Ｃｌ２を意味し、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｎｉｇ塩基としても知られている）はジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡはジメチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、Ｅｔは−ＣＨ２ＣＨ３を意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。スキーム１および２ならびに記載は化合物Ｉに関するが、スキーム１および２ならびに記載は、化合物ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＩＩａに等しく適用可能である。
【０２１６】
【化２１】
2009520805.tif 000028
スキーム１は、式Ｉの化合物を製造するために使用される中間体Ｉ（ａ）の合成を図示している。置換アミノ酸Ｉ（ａ）のアミノ基をアルキル化して、化合物Ｉ（ｂ）を得る。これは典型的には、塩基の存在下に、アルキル化剤を用いて化合物Ｉ（ａ）を処理することにより行うことができる。活性化求電子二重結合部分が、通常使用されるアルキル化試薬である。活性化求電子二重結合部分でＩ（ａ）をアルキル化する典型的な反応条件は、強塩基の存在下に活性化二重結合部分でＩ（ａ）を処理することである。後続の水性処理により、化合物Ｉ（ｂ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（ｂ）のアミノ基をｂｏｃ基で保護して、化合物Ｉ（ｃ）を得る。これは典型的には、塩基の存在下にＢｏｃ剤で化合物Ｉ（ｂ）を処理することにより行うことができる。典型的な条件は、Ｍｅ４ＮＯＨの存在下、溶媒としてのＭｅＣＮ中で、（Ｂｏｃ）２Ｏで化合物Ｉ（ｂ）を処理することである。次いで、化合物Ｉ（ｃ）のカルボン酸基を化合物Ｉ（ｄ）のメチルエステルに変換する。カルボン酸基をメチルエステル基に変換する典型的な条件は、ＤＭＦ中、塩基の存在下に、ヨウ化メチルでＩ（ｃ）を処理することである。次いで、化合物Ｉ（ｄ）を分子内アルドール縮合に掛けて、化合物Ｉ（ｅ）を得る。これは典型的には、非プロトン性溶媒中、強塩基で、化合物Ｉ（ｄ）を処理することにより行うことができる。典型的な条件は、トルエン中、ｔ−ＢｕＯＫで、化合物Ｉ（ｄ）を処理することである。後続の水性処理により、化合物Ｉ（ｅ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（ｅ）をヒドラジン部分との２＋３環化に掛けて、化合物Ｉ（ｆ）を形成する。環化の典型的な条件は、ＥｔＯＨ中、ヒドラジンおよび酢酸と共に、化合物Ｉ（ｅ）を還流することである。次いで、化合物Ｉ（ｆ）の遊離塩基ピラゾール窒素をアシル化して、化合物Ｉ（ｇ）を得る。アシル化の典型的な条件は、ＴＨＦ中、クロロエチルカルボネートで化合物Ｉ（ｆ）を処理することである。
【０２１７】
スキーム１の化合物Ｉ（ｇ）へのさらに詳細な合成条件は、米国特許出願公開第２００３／０１７１３５７号明細書およびＰＣＴ公開国際公開第０２／１２２４２号明細書に見ることができ、これらの開示は、参照により本明細書に援用される。
【０２１８】
【化２２】
2009520805.tif 000029
スキーム２は、式Ｉの化合物を中間体Ｉ（ｇ）から製造することができる２種の経路を図示している。スキーム２の第１の経路では、化合物Ｉ（ｇ）をＲ１求電子部分との求核反応に掛ける。この求核反応は、アシル化、アルキル化、スルホニル化、還元アミノ化またはアミン官能性が実施する多くの他の反応のうちのいずれかであってよい。典型的なアシル化反応条件は、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で、Ｒ１−ＣＯＣｌなどのアシル化剤で化合物Ｉ（ｇ）を処理することである。反応混合物を０℃から室温で１２時間攪拌する。後続の水性処理により、化合物Ｉ（ｈ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（ｈ）のピロール窒素上のＢｏｃ基を除去して、化合物Ｉ（Ｉ）を得る。これは典型的には、強酸でＩ（ｈ）を処理することにより行うことができる。典型的な反応条件は、ジオキサンおよびＤＣＭ中で、４ＮのＨＣｌで化合物Ｉ（ｈ）を処理することである。後続の水性処理により、化合物Ｉ（ｉ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（ｉ）のピロールＮＨをアシル化して、クロロホルメートＩ（ｊ）を得る。これは典型的には、ホスゲン、トリホスゲンまたはいくつかの同等物を使用して行うことができる。典型的な反応条件は、ＤＣＭ中、０℃で４時間、２当量のトリホスゲンでＩ（ｉ）を処理することである。飽和ＮａＨＣＯ３での後続の弱塩基性処理および精製により、化合物Ｉ（ｊ）を得る。次いで、化合物Ｉ（ｊ）をＲ１求核部分で処理する。求核試薬は、アルコール、アミンまたはクロロホルメートＩ（ｊ）と反応しうる多くの他の官能性のいずれかであってよい。典型的な反応は、２当量のＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＤＭＥなどの溶媒中で、１．５当量のアルコールなどの求核試薬でＩ（ｊ）を処理することを含む。反応を８０℃に８時間加熱し、溶媒を除去した。別法では、１当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で、１．５当量のアミンでＩ（ｊ）を処理することができる。メタノールなどのプロトン性溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下での後続の処理、それに続く精製により、式Ｉの化合物が得られる。
【０２１９】
別法では、次いで、化合物Ｉ（ｉ）をＲ４求電子試薬との求核反応に掛けて、化合物Ｉ（ｋ）を得る。この変換のために実施される求核反応は、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元アミノ化であってよい。Ｉ（ｋ）を得るためのＩ（ｉ）のアシル化反応は、塩基の存在下にアシル化試薬で化合物Ｉ（ｉ）を処理することより実施する。典型的な反応条件は、ＤＣＭ中で過剰のＤＩＰＥＡなどの塩基と化合物Ｉ（ｉ）を混合し、生じた溶液をイソシアネートに０℃で加えることである。反応を２時間攪拌し、後続の水性処理により、化合物Ｉ（ｋ）を得る。化合物Ｉ（ｋ）のピラゾール窒素上のエチルエステル保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る。これは典型的には、塩基で化合物Ｉ（ｋ）を処理することにより行うことができる。典型的な反応条件は、ジオキサンおよびＤＣＭ中、２〜３当量のＬｉＯＨの存在下に、化合物Ｉ（ｋ）を還流させることである。後続の水性処理により、式Ｉの化合物が得られる。
【０２２０】
スキーム２の第２の経路では、ピロール窒素上のＢｏｃ基を除去して、化合物Ｉ（ｌ）を得る。これを典型的には、強酸で化合物Ｉ（ｇ）を処理することにより実施することができる。典型的な反応条件は、ジオキサンおよびＤＣＭ中で、４ＮのＨＣｌで化合物Ｉ（ｇ）を処理することである。後続の水性後処理により、化合物Ｉ（ｌ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（ｌ）をＲ４求電子試薬との求核反応に掛けると、化合物Ｉ（ｍ）を得ることができる。化合物Ｉ（ｌ）中のピラゾールに結合している−ＮＨ２基は、Ｉ（ｌ）のピロール窒素よりも反応性が低いので、Ｉ（ｌ）からＩ（ｍ）への変換は、化合物Ｉ（ｌ）のピラゾール−ＮＨ２基を保護することなく実施することができる。この変換のために実施される求核反応は、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元アミノ化であってよい。反応選択性を達成するためには、比較的穏やかな反応条件が好ましい。Ｉ（ｍ）を得るためのＩ（ｌ）のアシル化反応は、塩基の存在下にアシル化試薬で化合物Ｉ（ｌ）を処理することにより実施する。典型的な反応条件は、ＤＣＭ中で、化合物Ｉ（ｌ）を過剰のＤＩＰＥＡなどの塩基と混合し、生じた溶液をイソシアネートに０℃で加えることである。反応混合物を０℃に約２時間保持し、続いて水性処理すると、化合物Ｉ（ｍ）が得られる。
【０２２１】
次いで、化合物Ｉ（ｍ）をＲ１求電子部分との求核反応に掛ける。この求核反応は、アシル化、アルキル化、スルホニル化、還元アミノ化またはアミン官能性が実施する多くの他の反応のいずれかであってよい。典型的なアシル化反応条件は、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｒ１−ＮＣＯなどのアシル化剤で化合物Ｉ（ｍ）を２時間処理することである。別法では、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、Ｒ１−ＣＯＯＲ（Ｒはｐ−ニトロフェニルなどの活性基である）などのアシル化剤で、Ｉ（ｍ）を処理することができる。後続の水性処理により、化合物Ｉ（ｎ）が得られる。化合物Ｉ（ｎ）のピラゾール窒素上のエチルエステル保護基を典型的には塩基で除去して、遊離塩基化合物Ｉを得る。典型的な反応条件は、メタノールなどのプロトン性溶媒中で化合物Ｉ（ｎ）をＴＥＡと混合し、続いて精製して、式Ｉの化合物を得ることである。
【０２２２】
別法では、化合物Ｉ（ｍ）のピラゾール窒素上のエチルエステル保護基を除去して、遊離塩基化合物Ｉ（ｏ）を得る。これは典型的には、化合物Ｉ（ｍ）を塩基で処理することにより行うことができる。典型的な反応条件は、ジオキサンおよびＤＣＭ中、２〜３当量のＬｉＯＨの存在下に、化合物Ｉ（ｍ）を還流させることである。後続の水性処理により、化合物Ｉ（ｏ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（ｏ）を、Ｒ１求電子部分との求核反応に掛ける。この求核反応は、アシル化、アルキル化、スルホニル化、還元アミノ化またはアミン官能性が実施する多くの他の反応のいずれかであってよい。典型的なアシル化反応条件は、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｒ１−ＣＯＣｌなどのアシル化剤で化合物Ｉ（ｏ）を処理することである。反応混合物を４時間攪拌し、続いて水性処理および精製すると、式Ｉの化合物が得られる。
【０２２３】
他に記載のない限り、本発明の化合物に対する本明細書の言及は全て、その多形体、立体異性体および同位体標識されたバージョンを包含するその塩、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにこれらの塩の溶媒和物、水和物および複合体に対する言及を包含する。
【０２２４】
薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩（二塩を包含する）が包含される。
【０２２５】
適切な酸付加塩を、非毒性の塩を形成する酸から形成する。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【０２２６】
遊離塩基化合物Ｂの特定の塩または遊離酸化合物Ａの特定の塩が本発明で開示されている場合、対応する遊離塩基化合物Ｂまたは遊離酸化合物Ａも、本発明の企図内であることは理解される。遊離塩基化合物Ｂの塩を少量の水性Ｋ２ＣＯ３で処理し、続いて、水溶液を大量の有機溶媒で抽出すると通常は、遊離塩基化合物Ｂが良好な収率で得られる。遊離塩基化合物Ｂが極めて水溶性である場合には、適切な有機溶媒を使用して、塩を溶かし、続いて、固体Ｋ２ＣＯ３を加えることが推奨される。後続の濾過またはクロマトグラフィーにより通常は、遊離塩基化合物Ｂが得られる。遊離酸化合物Ａは、類似の方法に従い、その塩から得ることができる。
【０２２７】
適切な塩基塩を、非毒性の塩を形成する塩基から形成する。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【０２２８】
適切な塩に関する概説に関しては、その開示が参照により、全体で本明細書に援用されるＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）参照。
【０２２９】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液を所望の酸または塩基と適切に一緒に混合することにより容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾過により集めることもでき、または溶媒を蒸発させることにより回収することもできる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【０２３０】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい水和物および溶媒和物が包含される。
【０２３１】
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、その開示が全体で、参照により本明細書に援用されるＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【０２３２】
本発明の化合物の多形体、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を包含する）も、本発明の範囲内である。
【０２３３】
それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、全く有さない本発明の化合物の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解により変換されて、本発明の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、その開示が全体で、参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【０２３４】
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、その開示が全体で、参照により本明細書に援用されるＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【０２３５】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに代えられている）、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代えられている）、
（ｉｉｉ）化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ここでＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド（例えば、一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル）に代えられている）
が包含される。
【０２３６】
前記の例による代替のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【０２３７】
最後に、ある種の本発明の化合物は、それ自体、本発明の化合物の他のプロドラッグとして作用することがある。
【０２３８】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が起こりうる。単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。
【０２３９】
１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する、本発明の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも包含される。
【０２４０】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０２４１】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩もしくは誘導体のラセミ体）が包含される。
【０２４２】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０２４３】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、富化混合物が得られる。
【０２４４】
当業者に知られている慣用の技術により、立体異性体集合体を分離することができる。例えば、その開示が全体で、参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【０２４５】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段という点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらしうるので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【０２４６】
当業者に知られている慣用の技術により、または他で使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された本発明の化合物を通常は調製することができる。
【０２４７】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【０２４８】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶もしくは非晶質生成物またはそれらの混合物として投与することができる。これらは例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末または薄膜として得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０２４９】
化合物は、単独か、本発明の１種または複数の他の化合物と組み合わせるか、１種または複数の他の薬物（またはその任意の組合せ）と組み合わせても投与することができる。通常、これは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの因子に大きく左右される。
【０２５０】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。このような組成物およびそれを調製するための方法は、例えば、その開示が全体で、参照により本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０２５１】
経口投与
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。
【０２５２】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を含む）、チューイング剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜（粘膜接着剤を含む）、小卵剤、スプレーおよび液体製剤が含まれる。
【０２５３】
液体製剤には、懸濁剤、溶液、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を包含する。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【０２５４】
本発明の化合物は、その開示が全体で、参照により本明細書に援用されるＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載されている投与形態などの急速溶解、急速分解投与形態で使用することもできる。
【０２５５】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０２５６】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０２５７】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を包含してもよい。存在する場合には、界面活性剤は典型的には、錠剤の０．２重量％から５重量％であり、流動促進剤は典型的には、錠剤の０．２重量％から１重量％である。
【０２５８】
また錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量で存在する。
【０２５９】
他の慣用的な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０２６０】
錠剤例は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０２６１】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を包含し、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよいか、カプセル封入されていてもよい。
【０２６２】
錠剤の製剤は、その開示が全体で、参照により本明細書に援用されるＨ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で詳細に検討されている。
【０２６３】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０２６４】
適切な変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４ページ（２００１年）に見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。これらの参照文献の開示は全体で、参照により本明細書に援用される。
【０２６５】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を含む）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０２６６】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３から９のｐＨに）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用では、これらを、さらに適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０２６７】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０２６８】
非経口溶液を調製する際に使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０２６９】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。このように本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が包含される。
【０２７０】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）参照。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。これらの参照文献の開示は全体で、参照により本明細書に援用される。
【０２７１】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０２７２】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを包含してもよい。
【０２７３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適切な別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０２７４】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０２７５】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０２７６】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適切な溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μＬから１００μＬまで変動してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを包含する。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０２７７】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０２７８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール（ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０２７９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、所望の量の本発明の化合物を含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量を単回容量で、またはより通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０２８０】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０２８１】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０２８２】
眼投与
また本発明の化合物は、目または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をまた、イオン泳動法により送達することもできる。
【０２８３】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【０２８４】
他の技術
前記の投与様式のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０２８５】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、その開示が全体で、参照により本明細書に援用される国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０２８６】
用量
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重度、投与速度、化合物の素質ならびに処方する医師の裁量に左右される。しかしながら、有効用量は典型的に、単回または分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０７から約７０００ｍｇ／日、好ましくは約０．７から約２５００ｍｇ／日になる。場合によっては、前記の範囲の下限未満の用量レベルが、より適切であることもあるし、他の場合では、有害な副作用を誘発することなく、さらに多い用量を使用することもできるが、ただし、このようなさらに多い用量は典型的に、投与のために一日を通して複数の小さな用量に分割される。
【０２８７】
パーツキット
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を包含する。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０２８８】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を包含し、記憶補助体と共に提供することができる。
【実施例】
【０２８９】
次の実施例および調製では、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または［ｂｏｃ］はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指し、「ＣＢＺ」はカルボベンジルオキシを指し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを指し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指し、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを指し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを指し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを指し、「ＨＡＴＵ」はヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムを指し、「ＨＢＴＵ」はヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを指し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を指し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを指し、「ＬＡＨ」は水素化リチウムアルミニウムを指し、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを指し、「ＮＭＰ」は１−メチル２−ピロリジノンを指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＩＰＳ」はトリイソプロピルシリル−を指し、「Ｔｒｔ」はトリフェニルメチル−を指す。
【０２９０】
具体的な実施例：
経路ＩＩ（先に尾部）
【０２９１】
（実施例１）
３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル
【０２９２】
【化２３】
2009520805.tif 000030
【０２９３】
化合物１ａ：３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルの調製
冷却（０℃）され攪拌されているＩ（ｇ）（１２．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．０ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（５．７５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴加した。生じた澄明な溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）で精製すると、アミド１ａ（１５．０ｇ、９５．０％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４〜１．５６（ｍ，１２Ｈ）１．６９（ｓ，３Ｈ）１．７５（ｓ，３Ｈ）４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｓ，１Ｈ）４．７９（ｓ，１Ｈ）７．４４〜７．６４（ｍ，３Ｈ）７．８７〜７．９６（ｍ，２Ｈ）１０．９７〜１１．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０２９４】
【表１−１】
2009520805.tif 000031
【０２９５】
【表１−２】
2009520805.tif 000032
【０２９６】
【表１−３】
2009520805.tif 000033
【０２９７】
【表１−４】
2009520805.tif 000034
【０２９８】
【表１−５】
2009520805.tif 000035
【０２９９】
【表１−６】
2009520805.tif 000036
【０３００】
化合物１ｂ：３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
攪拌されている中間体１ａ（１５．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）スラリーに、ヘキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（４４ｍＬ）を滴加した。生じた澄明な溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して残渣にし、ヘキサン（２５０ｍＬ）と共に１０分間攪拌した。固体生成物を濾過により集め、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に４０℃で１５時間乾燥させると、アミン１ｂの二塩酸塩（１３．５ｇ、９６．４％）、オフホワイト色の固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｓ，６Ｈ）４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）７．５５〜７．７４（ｍ，３Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）１０．２３（ｓ，２Ｈ）１０．９３（ｓ，１Ｈ）
次の表では、次の表の化合物２ｂから１７ｂはＨＣｌ塩として製造され、化合物１８ｂ、１９ｂおよび２０ｂは遊離塩基として製造された。
【０３０１】
【表２−１】
2009520805.tif 000037
【０３０２】
【表２−２】
2009520805.tif 000038
【０３０３】
【表２−３】
2009520805.tif 000039
【０３０４】
【表２−４】
2009520805.tif 000040
【０３０５】
【表２−５】
2009520805.tif 000041
【０３０６】
化合物１ｃ：３−（ベンゾイルアミノ）−５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
冷却され（−１０℃）攪拌されているトリホスゲン（７．２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）および二塩酸塩１ｂ（１３．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２８．４ｍＬ、１６２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴加した。生じた反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をヘキサン中２５％の酢酸エチルと共に攪拌した。生じた沈殿物を濾過により集め、真空下に４０℃で乾燥させると、１ｃ（１２ｇ、９５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ｐｐｍ  １．５１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．７５〜１．８４（ｍ，６Ｈ）４．６０（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）７．４６〜７．６９（ｍ，３Ｈ）７．８５〜７．９８（ｍ，２Ｈ）１１．１０（ｓ，１Ｈ）
【０３０７】
【表３−１】
2009520805.tif 000042
【０３０８】
【表３−２】
2009520805.tif 000043
【０３０９】
【表３−３】
2009520805.tif 000044
【０３１０】
【表３−４】
2009520805.tif 000045
【０３１１】
【表３−５】
2009520805.tif 000046
【０３１２】
化合物１ｄ：（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノールの調製
【０３１３】
【化２４】
2009520805.tif 000047
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−エタノール（１００．０ｇ、７２９．０ｍｍｏｌ）のギ酸（４００ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（８００ｍＬ、水中３７重量％）を室温で加えた。溶液を９５℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後に、濃ＨＣｌを使用して、溶液をｐＨ＝２に調節した。これをエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出し、次いで、固体ＮａＯＨを用いて、ｐＨ＝１０に調節した。生じた水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および蒸発に続く、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ２中４．５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＥｔ３へ）により、（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エタノール（１ｄ）が淡黄色のオイル（６８．０ｇ、５６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：１６６．４。
【０３１４】
化合物１：３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチルの調製
炭酸カリウム（８６１ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、中間体１ｃ（１．２１８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびアルコール１ｄ（７７２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３１ｍＬ）溶液を８０℃オイル浴中で７．５時間攪拌した。室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および脱イオン水（２０ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）に溶かし、室温で１９時間攪拌し、再び、乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル中５〜２０％（エタノール＋５％ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１（５６１．１ｍｇ、３９％）が白色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）［互変異性体が存在するためいくつかのピークは二重］δ：［１．５４（ｓ）、１．６３（ｓ）、１．７２（ｓ）全体で６Ｈ］、［２．２０（ｓ）、２．２２（ｓ）全体で６Ｈ］、［２．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）２．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、全体で１Ｈ］、［２．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１３．１Ｈｚ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．９Ｈｚ）全体で１Ｈ］、［４．４６（ｍ）、４．６５（ｂｒ  ｓ）全体で２Ｈ］、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１０．９３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、［１２．２５（ｂｒ  ｓ）、１２．４８（ｂｒ  ｓ）全体で１Ｈ］。元素分析（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３・０．０３ＥｔＯＡｃ・０．３５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４４８．２３４３；実測値  ４４８．２３４１；誤差  −０．３９ｐｐｍ。
【０３１５】
【表４−１】
2009520805.tif 000048
【０３１６】
【表４−２】
2009520805.tif 000049
【０３１７】
【表４−３】
2009520805.tif 000050
【０３１８】
【表４−４】
2009520805.tif 000051
【０３１９】
【表４−５】
2009520805.tif 000052
【０３２０】
【表４−６】
2009520805.tif 000053
【０３２１】
【表４−７】
2009520805.tif 000054
【０３２２】
（実施例２１）
３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル
【０３２３】
【化２５】
2009520805.tif 000055
化合物２１ａの調製
（＋／−）−２−フェニルオキシラン（１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）１およびジメチルアミン１０ｍｌのＭｅＯＨ（２．０Ｍ溶液）溶液を７０℃に密閉管中で一晩加熱した。溶液を乾燥するまで真空濃縮すると、粗製生成物２１ａ１．１ｇがオイルとして得られた。化合物１ｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２１ａ（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液をマイクロ波中で１００℃に３０分間加熱した。溶液を減圧下での蒸発により乾燥するまで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かし、溶液にＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＨＰＬＣ［１０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］により精製すると、２１のＴＦＡ塩形態が収率２９％で得られた。ＴＦＡからＨＣｌへの塩変換を、ＴＦＡ塩を１ＮのＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液中で処理することにより行った。化合物２１（３２ｍｇ）をＨＣｌ塩として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｓ，３Ｈ）１．６６（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．０１〜３．１０（ｍ，２Ｈ）４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，４Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）１０．２７（ｓ，１Ｈ）１１．０４（ｓ，１Ｈ）ＭＳ，ｍ／ｚ：４２８．２（Ｍ＋１）。
【０３２４】
【表５】
2009520805.tif 000056
【０３２５】
（実施例２４）
３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエチル
【０３２６】
【化２６】
2009520805.tif 000057
化合物２４ａ：（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの調製
（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（２．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、Ｔａｎｉｓらの方法により調製、国際公開第２００４／０８５４１４号パンフレット、国際公開第２００４／０８５０５８号パンフレットおよび国際公開第２００４／０２２５６７号パンフレット参照）、８８％ギ酸水溶液５．０ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液１０．０ｍＬの混合物を攪拌しながら９５℃の油浴中で２時間加熱し、８５℃の最大内部温度を達成した。室温まで冷却した後に、溶液をジエチルエーテル２０ｍＬで抽出し、次いで、残りの水性層を水性ＮａＯＨ（５Ｎ、１５ｍＬ）で塩基性にして、ｐＨ＝１０にした。塩基性溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：４：２０の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液：ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、２４ａ（１．０９ｇ、６６％）が淡黄色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（五重線，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔのｄ，Ｊｄ＝１．８Ｈｚ，Ｊｔ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｑのｄ，Ｊｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊｑ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：１６７．４。
中間体１ｃ（４４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、アルコール２４ａ（２８１．５、１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、１１．３ｍＬ）溶液をアルゴン下に８５℃油浴中で４時間攪拌した。次いで、まだ温かい溶液を濾過して固体を除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残りの残渣をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４：２０の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液：ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、２４（１６３．５ｍｇ、３２％）がオレンジ色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：［１．５６，（ｓ）、１．６４（ｓ）、１．６７（ｓ）、１．７２（ｓ）全体で６Ｈ］、［２．２１（ｓ）、２．２２（ｓ）全体で６Ｈ］、２．７４（ｍ，２Ｈ）、［４．４４（ｍ）、４．６９（ｍ）全体で２Ｈ］、５．８２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄのｔ，Ｊｔ＝７．６Ｈｚ，Ｊｄ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄのｑ，Ｊｑ＝７．８Ｈｚ，Ｊｄ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．５５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９３（ｍ，１Ｈ）、［１２．２３（ｂｒ  ｓ）、１２．４６（ｂｒ  ｓ）、１２．４９（ｂｒ  ｓ）全体で１Ｈ］。元素分析（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ３・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４４９．４。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４４９．２２９６；実測値  ４４９．２２８７；誤差  −１．９５ｐｐｍ。
【０３２７】
【表６−１】
2009520805.tif 000058
【０３２８】
【表６−２】
2009520805.tif 000059
【０３２９】
（実施例３０）
３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル
【０３３０】
【化２７】
2009520805.tif 000060
化合物３０ａ：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロパンアミドの調製
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（３．５３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（２．０７ｇ、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、３．２５ｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＰＡ、４．４３ｍｌ、１．２当量）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、３．６５ｍｌ、１．１当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌに分配した。酢酸エチル抽出物を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３０ａ（２．３６ｇ、６２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：２．８３〜２．９２（ｍ，７Ｈ）、２．９３〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０３３１】
化合物３０ｂ：（Ｓ）−１−ジメチルアミノ−３−フェニルプロパン−２−オールの調製
攪拌されている水素化アルミニウムリチウム（１．９９ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、中間体３０ａ（２．３５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、泡立ちが止むまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。生じた混合物をセライトで濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残りの残渣をエーテルに溶かした。溶液を２ＮのＨＣｌで２回抽出した。合わせた水性層をエーテルで洗浄し、固体ＮａＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性にした。塩基性溶液をエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が無色のオイル（１．６ｇ、７４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．２８〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．３１（ｍ，５Ｈ）。
中間体１ｃ（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、アルコール３０ｂ（１０４ｍｇ、１．５当量）および炭酸カリウム（１１７ｍｇ、２当量）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）溶液を１３０℃に４０分間、マイクロ波反応器中で加熱した。次いで、まだ温かい溶液を濾過して固体を除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残りの残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題の化合物３０（９０ｍｇ）が白色の固体として収率４６％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６０，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，８．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．７３（ｍ，２Ｈ）、５．１８〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３．０．２ＨＯＡｃ．０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３３２】
（実施例３１）
３−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル
【０３３３】
【化２８】
2009520805.tif 000061
表題化合物３１を実施例３０の方法により収率５６％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７２，５．４１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、５．２１〜５．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．８８（ｍ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｆ．０．２ＨＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３３４】
（実施例３２）
３−（ベンゾイルアミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）エチル
【０３３５】
【化２９】
2009520805.tif 000062
化合物３２ａ：（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
実施例３０ａの方法により、表題化合物３２ａを収率７５％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ：１．０９〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．３８〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝１１．０８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝２．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３６】
化合物３２ｂ：（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）エタノールの調製
実施例３０ｂの方法により、表題化合物３２ｂを収率４７％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ：１．０４〜１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．５８〜１．８２（ｍ，５Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、１１．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例３０の方法により、表題化合物３２を収率３４％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．０６〜１．３６（ｍ，５Ｈ）、１．６１〜１．８４（ｍ，１２Ｈ）、２．４６（ｓ，６Ｈ）、２．６２〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３５，９．０６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．８９〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５Ｏ３．０．２ＨＯＡｃ．０．７Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３３７】
【表７】
2009520805.tif 000063
【０３３８】
（実施例３５）
３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メチルブチル
【０３３９】
【化３０】
2009520805.tif 000064
化合物３５ａ：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルペンタンアミドの調製
実施例３０ａの方法により、表題化合物３５ａを収率６１％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ：０．９４〜１．０１（ｍ，６Ｈ）、１．２７〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，６Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４０】
化合物３５ｂ：（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−オールの調製
実施例３０ｂの方法により、表題化合物３５ｂを収率６３％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ：０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．５５，３．７８Ｈｚ，６Ｈ）、１．０５〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．５６（ｍ，８Ｈ）、３．７３〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４１】
実施例３０の方法により、表題化合物３５を収率５４％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９２〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．３６〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．８０（ｍ，７Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，３．２７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、５．０５〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３．０．１ＨＯＡｃ．０．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３４２】
（実施例３６）
３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メチルブチル
【０３４３】
【化３１】
2009520805.tif 000065
実施例３５の方法により、表題化合物３６を２ｃから収率２２％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，６Ｈ）、１．３７〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．７７（ｍ，７Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、２．４４〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、５．０５〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３〜８．０９（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｆ．０．２ＨＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３４４】
（実施例３７）
３−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル
【０３４５】
【化３２】
2009520805.tif 000066
実施例１に類似の手順により、（Ｓ）−（＋）−１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを使用して、表題化合物３７を収率２５％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．２６〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、２．５５〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、５．０２〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜７．９２（ｍ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３・０．４Ｈ２Ｏ・０．３ＨＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２２．３。
【０３４６】
（実施例３８）
３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル
【０３４７】
【化３３】
2009520805.tif 000067
化合物３８ａ：２−ジメチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノールの調製
中間体１ｄを製造するために使用された手順により、２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノール（２．１８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をメチル化して、３８ａ（２．２６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を粗製のオイルとして得た（収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：２．５４（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６９〜７．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：１８４．２。
実施例１の方法により、中間体２ｃ（２９８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）およびアルコール３８ａ（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、３８（１０ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物、主異性体の化学シフトだけを記載）δ：１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、３．３７〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８６（ｍ，２Ｈ）、６．２９〜６．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．９７（ｍ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３・１．８８ＴＦＡ・０．８８エタノール）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４８４．２。
【０３４８】
（実施例３９）
３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル
【０３４９】
【化３４】
2009520805.tif 000068
化合物３９ａ：２−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノールの調製
中間体１ｄを製造するために使用された手順により、２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール（２．１０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をメチル化して、３９ａ（１．２４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）をオイルとして得た（収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：２．５５（ｓ，６Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：１８４．２。
実施例１の方法により、中間体２ｃ（２９０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびアルコール３９ａ（２６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、化合物３９（２７ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物、主異性体の化学シフトだけを記載）δ：１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．７７〜４．８６（ｍ，２Ｈ）、６．０４〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．８７〜７．９８（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３・２．０３ＴＦＡ・０．８９水）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４８４．２。
【０３５０】
（実施例４０）
３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−フェニルエチル
【０３５１】
【化３５】
2009520805.tif 000069
化合物４０ａ：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドの調製
実施例３０ａの方法により、イソプロピルメチルアミンを使用して、表題化合物４０ａを収率４４％でオイルとして製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ：０．５５（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１．５Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１．５Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，１．５Ｈ）、２．８６（ｓ，１．５Ｈ）、３．８０〜３．９６（ｍ，０．５Ｈ）、４．８７〜４．９５（ｍ，０．５Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝３１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．４１（ｍ，５Ｈ）。
【０３５２】
化合物４０ｂ：（Ｓ）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−フェニルエチアノールの調製
実施例３０ｂの方法により、表題の化合物４０ｂを収率８４％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４６，６．６７Ｈｚ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，３．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３９（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−フェニルエチアノール４０ｂ（２２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム溶液（０．７３ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、５−（クロロカルボニル）−３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル２ｃ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を還流で１時間加熱し、次いで、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物４０が収率４％（１０ｍｇ）で白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．０６（ｄｄ，Ｊ＝２１．６５，６．５５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，３．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．９７〜８．０６（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｆ．０．２ＨＯＡｃ．０．４Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３５３】
（実施例４１）
３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル
【０３５４】
【化３６】
2009520805.tif 000070
化合物４１ａ：（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノールの調製
実施例１ｄの方法により、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを使用して、表題化合物４１ａを収率９０％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：２．２１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，６Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３９（ｍ，５Ｈ）。
実施例３０の方法により、化合物２ｃから、表題化合物４１を収率１８％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．６５（ｄ，Ｊ＝１１．０８Ｈｚ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、３．６３〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．５６（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，４Ｈ）、７．９３〜８．０７（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｆ．０．２ＨＯＡｃ．０．３Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３５５】
（実施例４２）
３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル
【０３５６】
【化３７】
2009520805.tif 000071
化合物４２ａ：（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノールの調製
実施例１ｄの方法により、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを使用して、表題化合物４２ａを収率９７％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：２．２０（ｓ，６Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，６．２９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３７（ｍ，５Ｈ）。
実施例３０の方法により、表題化合物４２を収率１２％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．６５（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、３．６１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．５８（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｑ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ，４Ｈ）、７．９３〜８．０７（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｆ．０．４ＨＯＡｃ．）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３５７】
（実施例４３）
３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸１−フェニル−２−ピロリジン−１−イルエチル
【０３５８】
【化３８】
2009520805.tif 000072
化合物４３ａ：１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エタノールの調製
ピロリジン（１．０６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−１，２−エタンジオール−２−トシレート（７４５．８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４０℃油浴中で２８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エタノールおよび２−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エタノールの混合物が黄色のオイル（５４１．２ｍｇ）として得られた。異性体生成物の存在は、エクスポキシド（ｅｘｐｏｘｉｄｅ）中間体の形成を示唆しているので、この反応では、ラセミ化が生じた可能性がある。アルコールの混合物をＤＭＦ（１．４５ｍＬ）に溶かし、塩化トリイソプロピルシリル（１５４μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１９／８０の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、アルコール４３ａ（１５５．９ｍｇ、３２％）が白色の固体として、シリルエーテル４３ｂ（１３５．８ｍｇ、１５％）が黄色のオイルとして得られた。４３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，５Ｈ，溶媒のため一部不明確）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）。元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ・０．１５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：１９２．４。
実施例１の方法により、中間体２ｃ（２１０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）およびアルコール４３ａ（１４７．５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）をカップリングして、４３（５７．３ｍｇ、２２％）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，８Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ，溶媒のため一部不明確）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、［２．８５（ｍ）、３．００（ｍ）全体で１Ｈ］、［４．４３（ｍ）、４．６４（ｂｒ  ｓ）全体で２Ｈ］、５．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，７Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１０．９７（ｍ，１Ｈ）、［１２．２４（ｂｒ  ｓ）、１２．４９（ｂｒ  ｓ）全体で１Ｈ］。元素分析（Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３・０．７Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．４。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４９２．２４０５４；実測値  ４９２．２４０１７；誤差  −０．７６ｐｐｍ。
【０３５９】
（実施例４４）
３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸１−メチル−３−フェニルピロリジン−３−イル
【０３６０】
【化３９】
2009520805.tif 000073
化合物４４ａ：１−メチル−３−フェニル−ピロリジン−３−オールの調製
３−フェニル−ピロリジン−３−オール（２．０１ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、８８％ギ酸水溶液５．８ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液１１．７ｍＬの混合物を１００℃油浴中で１．５時間攪拌して、最大内部温度８６℃を達成した。室温に冷却した後に、溶液をジエチルエーテル２０ｍＬで抽出し、次いで、残った水性層を５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８まで塩基性にした。塩基性溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１９／８０の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、４４ａ（２６０．４ｍｇ、１２％）が黄色の液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ・０．１６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：１７８．４。
実施例１の方法により、中間体２ｃ（２０１．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびアルコール４４ａ（１３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をカップリングさせると、４４（７２．１ｍｇ、３０％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：［１．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１．７６（Ｊ＝１４．４Ｈｚ）全体で６Ｈ］、２．２４（七重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、［２．３０（ｓ）、２．３１（ｓ）全体で３Ｈ］、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．５７（五重線，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、［４．３７（ｂｒ  ｓ）、４．６９（ｂｒ  ｓ）全体で２Ｈ］、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，６Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）、１０．９７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、１２．４８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３・０．４５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４７８．４。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４７８．２２４９；実測値  ４７８．２２４０；誤差  −１．８３ｐｐｍ。
【０３６１】
（実施例４５）
３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル
【０３６２】
【化４０】
2009520805.tif 000074
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（２１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ヘキサン中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．１７ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、５−（クロロカルボニル）−３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル２ｃ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物４５（２０ｍｇ）が収率０．４％で白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．８１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝２３．４２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）３．１７〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｂｒ．ｓ．，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，２Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，５．２９Ｈｚ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｆ．０．２ＨＯＡｃ．０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３６３】
（実施例４６）
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０３６４】
【化４１】
2009520805.tif 000075
化合物４６ａ：［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−カルバミン酸ベンジルの調製
（２Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）酢酸（１９６ｇ、６８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２６１ｇ、６８８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．８Ｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２８５ｇ、２．０６ｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（８４．１ｇ、１０３１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を４０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後に、固体を濾過し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を残渣まで濃縮した。水（１Ｌ）を残渣に加え、溶液を超音波洗浄器に２時間保持した。沈殿した固体を集め、水（４×３００ｍＬ）、ヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下に２４時間乾燥させた。固体の粗製生成物をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶かし、溶けなかった固体を濾別した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：１）（２５０ｍＬ）に溶かし、室温で一晩放置した。生じた結晶を濾過により集め、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空中、４０℃で２４時間乾燥させると、４６ａ（１００．０ｇ、４７％）が白色の結晶固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１０Ｈ）。
【０３６５】
化合物４６ｂ：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミドの調製
４６ａ（８０．０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１．２Ｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）スラリーを加えた。反応混合物をＰａｒｒ装置中、水素（４０ｐｓｉ）下に一晩振盪した。触媒をセライトでの濾過により除去した。フィルターパッドをエタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、４６ｂ（４０．２ｇ、８８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０３６６】
化合物４６ｃ：Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの調製
窒素雰囲気下に無水ＴＨＦ（２３００ｍＬ）を含有するフラスコを、氷水浴により冷却した。水素化アルミニウムリチウムペレット（５９．０ｇ、１５５５ｍｍｏｌ）を加えた。このＬＡＨ懸濁液に、アミド４６ｂ（１２３．０ｇ、６９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を約１時間掛けて徐々に加えた。生じた反応混合物を還流で５時間加熱し、次いで、１０℃に冷却した。冷却した反応混合物を、飽和硫酸ナトリウム溶液（３８０ｍＬ）で徐々にクエンチし、一晩攪拌した。沈殿した固体を濾別し、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を残渣まで濃縮し、これを、シリカゲルカラム（クロロホルム中１０％のメタノール、５％のトリエチルアミン）で精製すると、４６ｃ（６６．７ｇ、５９％）が淡黄色の液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）。
３−（ベンゾイルアミノ）−５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル１ｃ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（７６ｍｇ、１．５当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５４μｌ、１．０当量）を室温で加えた。反応混合物を還流で２時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノール（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）に溶かし、室温で２時間攪拌し、乾燥するまで再び蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物４６が収率２０％（２７ｍｇ）で白色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，６Ｈ）、２．５６〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３７〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．８２〜７．９２（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２．１．０ＨＯＡｃ．０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３６７】
【表８−１】
2009520805.tif 000076
【０３６８】
【表８−２】
2009520805.tif 000077
【０３６９】
【表８−３】
2009520805.tif 000078
【０３７０】
【表８−４】
2009520805.tif 000079
【０３７１】
（実施例５７）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０３７２】
【化４２】
2009520805.tif 000080
化合物５７ａ：５−（クロロカルボニル）−３−（チオフェン−２−カルボキサミド）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ（ｇ）から、塩化チオフェン−２−カルボニルを使用して、実施例１ｃの方法により、表題化合物を全体収率７１％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ：１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例４６に類似の手順により、５７ａから、表題化合物を収率５３％で製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．７３〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．９３（ｍ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ・１ＨＣｌ・１．２５ＨＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４５３．３。
【０３７３】
（実施例５８）
３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０３７４】
【化４３】
2009520805.tif 000081
３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル１ｂ（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０９μｌ、３当量）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、イソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピル（５４μｌ、１．４当量）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノール（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）に溶かし、室温で１９時間攪拌し、再び乾燥まで蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物５８が収率５８％（６３ｍｇ）で白色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．０１〜１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，６Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．９９〜７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．０９〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．８０〜７．８９（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２．０．１ＨＯＡｃ．０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３７５】
（実施例５９）
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０３７６】
【化４４】
2009520805.tif 000082
実施例５９〜６３は、次の一般的手順を使用するライブラリフォーマットで生じさせた：
１０×９５ｍｍ試験管に、３×６ｍｍ攪拌棒１本、適切な塩化カルバミル溶液１ｃ（ＴＨＦ中０．１Ｍ、８０μｍｏｌ、１．０当量）、適切なアミン溶液（ＴＨＦ中０．１Ｍ、８０μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８０μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応を８０℃で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５００μＬ）およびＴＥＡ（５００μＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物およびＤＩＰＥＡ−ＨＣｌを含有する残渣をＤＭＳＯ中で再構成した。超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用する精製により、所望の生成物が得られた。収率３０％で５９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｓ，１１Ｈ）１．９２（ｓ，１Ｈ）２．４８（ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ）２．５０（ｓ，１Ｈ）４．３４（ｓ，３Ｈ）４．４５（ｓ，４Ｈ）７．４３（ｓ，６Ｈ）７．９６（ｓ，３Ｈ）１０．８４（ｓ，１Ｈ）１２．４１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）；４５９。
【０３７７】
【表９】
2009520805.tif 000083
【０３７８】
（実施例６４）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−３−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０３７９】
【化４５】
2009520805.tif 000084
化合物６４ｄ：２−アミノ−２−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジルの調製
ＳＯＣｌ２（７８５ｇ、６．６ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１．５Ｌ）に０℃で滴加し、次いで、反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。Ｌ−アミノ−フェニル−酢酸（２５０ｇ、１．６６ｍｏｌ）を少しずつ加えた後に、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させると、化合物である白色の粉末が得られた。次いで、この白色の固体をトルエン１．５リットルに溶かした。次いで、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（８７５ｍＬ、２８％）を滴加した。生じた混合物を室温で３０時間攪拌した。混合物を少ない体積まで蒸発させ、沈殿物を濾過し、無水エーテルで洗浄すると、化合物６４ａ（１２０ｇ、４６％）が白色の固体として得られた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中の化合物６４ａ（１２０ｇ、０．８１ｍｏｌ）およびトリメチルアミン（７８ｇ、０．７７ｍｏｌ）を塩化トリフェニルメチル（２１４ｇ、０．７７ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を室温で一晩攪拌すると、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、淡黄色の固体が得られ、これをエーテルで洗浄すると、化合物６４ｂが白色の固体（３００ｇ、９５％）として得られた。無水エチルエーテル（１．５Ｌ）中の化合物６４ｂ（３００ｇ、０．７６ｍｏｌ）にＬｉＡｌＨ４（３００ｇ、７．８９ｍｏｌ）を０℃で１回で加え、次いで、反応混合物を室温に加温し、６０時間攪拌した。ＴＬＣ（ペンタン／酢酸エチル  １：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を−１０℃で徐々に加え、次いで、生じた混合物を濾過し、蒸発させると、淡黄色のオイルが得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中のこの黄色の淡いオイルおよびトリエチルアミン（６３．３２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）にＣｂｚＣｌ（９８ｇ、０．５８ｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥するまで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６４ｃ（１５０ｇ、５６％）が得られた。ＣＨ３ＯＨ（２００Ｌ）中の化合物６４ｃ（１５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ、７ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で滴加し、混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ２０：１）により、反応が完了したことが示された。固体が沈殿するまで、反応混合物を蒸発させた。固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄すると、化合物６４ｄ（５８．６ｇ、７４％）がＨＣｌ塩として得られた。Ｈ１  ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ６中  δ  ｐｐｍ：８．８〜８．６（ｍ，３Ｈ，ｂ）、７．５５〜７．１５（ｍ，１０Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．４５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６と類似の手順により、ただし、最終ステップでＭｅＯＨ中１０％のＰｄ−Ｃを使用してＣｂｚ基を除去して、表題化合物６４を収率１９％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，２Ｈ）、３．２１〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．６８〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．６４（ｍ，８Ｈ）７．９３〜７．９９（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２・１．５Ｈ２Ｏ・１．０ＨＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１９．２。
【０３８０】
（実施例６５）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０３８１】
【化４６】
2009520805.tif 000085
実施例４６に類似の手順により、（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミンを使用して、表題化合物６５を収率９８％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．２６〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、１２．２５（ｓ，１Ｈ）；元素分析（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ２．１．５  Ｈ２Ｏ・０．１  ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４２５．２６６０；実測値  ４２５．２６６８。
【０３８２】
（実施例６６）
Ｎ−｛５−［４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルブタノイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−フルオロベンズアミド
【０３８３】
【化４７】
2009520805.tif 000086
４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルブタン酸（２５７．１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）（イワオ  ジュンイチ、日本特許公報（１９６９年）第ＪＰ４４０２７２１８号明細書に従い調製）およびＨＡＴＵ（５４２．２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、２ｂ（３７３．７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）に溶かし、室温で４時間攪拌した。溶媒を除去した後に、残渣を分取ＨＰＬＣに掛けると、６６（１００ｍｇ、２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．６８〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．９８〜８．０４（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２・０．８Ｈ２Ｏ・０．８ＨＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６４．２。
【０３８４】
（実施例６７）
Ｎ−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【０３８５】
【化４８】
2009520805.tif 000087
実施例６６と同様の手順に従い、表題化合物６７を収率２１％で調製した。４−（ジメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸を、イワオ  ジュンイチ、日本特許公報（１９６９年）第ＪＰ４４０２７２１８号明細書に従い調製する。６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，６Ｈ）、２．５８〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．８２〜７．８７（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２・０．９５Ｈ２Ｏ・０．７ＨＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８２．２。
【０３８６】
（実施例６８）
６，６−ジメチル−３−［（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル
【０３８７】
【化４９】
2009520805.tif 000088
化合物Ｉ（ｌ）：３−アミノ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル二塩酸塩の調製
攪拌されているＩ（ｇ）（４０．００ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２７０ｍＬ）スラリーに、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（１５５ｍＬ）を滴加した。生じた澄明な溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をヘキサン（３００ｍＬ）と共に３０分間攪拌した。固体生成物を濾過により集め、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に４０℃で乾燥させると、二塩酸塩Ｉ（Ｌ）（３５．８０ｇ、９８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１０．１４（ｓ，２Ｈ）。
【０３８８】
化合物６８ａ：３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］２−エチルの調製
攪拌されている（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エタノール（１ｄ、２１．５０ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２６．３０ｇ、２６０．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２７．００ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下に加えた。溶液を５０℃で一晩攪拌した。次いで、全部でジイソプロピルエチルアミン１６．８ｇ（１３０．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＩ（Ｌ）（１７．９０ｇ、６０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を５０℃でさらに１２時間継続した。室温に冷却した後、溶液をジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈し、水（２×１．０Ｌ）、次いでブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。正確な規模を伴う他のバッチも実施した。これら２つのバッチを処理の間に、合わせた。濾過および蒸発、それに続くフラッシュクロマトグラフィー（４．７５％のＭｅＯＨ／０．２５％のＮＥｔ３／９５％のＤＣＭ）により、６８ａ（５．００ｇ、１０％）が淡黄色のゴム状のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物、主異性体の化学シフトだけを記載）δ：１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ０，５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８〜５．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）４１６。
３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸（Ｓ）−５−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）２−エチル６８ａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ、２当量）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化チアゾール−４−カルボニル（１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノール（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）に溶かし、室温で１９時間攪拌し、乾燥するまで再び蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物６８が収率１２％（２０ｍｇ）で白色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７２，３．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６０，９．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８７〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５７，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ．０．１ＨＯＡｃ．０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３８９】
（実施例６９）
６，６−ジメチル−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル
【０３９０】
【化５０】
2009520805.tif 000089
化合物６９ａの調製：
０℃で、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１００．９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（３０５ｍｇ、０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ１滴を加えた。混合物を２５℃で２日間攪拌した。溶媒を全て、真空除去して、粗製６９ａを得た。３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸（Ｓ）−５−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）２−エチル６８ａ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を粗製６９ａに加えた。混合物を２５℃で１８時間攪拌した。溶媒を全て真空除去した。残渣をＭｅＯＨ−トリエチルアミン補助溶媒（２ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に再溶解した。溶液を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を全て蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物６９が白色の固体（４０ｍｇ、全体収率３７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．８６（ｍ，６Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，５Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２。元素分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７Ｏ３・１．７５Ｈ２Ｏ・１．７ＴＦＡ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３９１】
（実施例７０）
３−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０３９２】
【化５１】
2009520805.tif 000090
化合物７０ａ：３−アミノ−６，６−ジメチル−５−（｛［トランス−２−フェニル−シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
化合物Ｉ（ｇ）（５．３０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液２０．４ｍＬ（８１．７ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で２．５時間攪拌した。次いで、溶液を乾燥するまで蒸発させ、粗製塩酸アミンＩ（ｌ）残渣をジクロロメタン５０ｍＬに懸濁させた。懸濁液を氷／塩浴（浴温度−１３℃）で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９．９５ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピル（２．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を−１０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させた後に、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および脱イオン水（２０ｍＬ）の混合物とに分配した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製生成物６．６７ｇがオフホワイト色のフォームとして得られた。アセトニトリルから粉砕すると、純粋な７０ａ（５．８２ｇ、８６％）が白色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：１．０３（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３・０．６  ＣＨ３ＣＮ・０．３  Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：３８４．２。
ジイソプロピルエチルアミン（９８．２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、室温の７０ａ（１０８．１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）溶液に加え、続いて、塩化（４−フルオロフェニル）−アセチル（５４．５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２３時間攪拌した。トリエチルアミン（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）を加え、攪拌を３日間継続した。乾燥するまで蒸発させた後に、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％の酢酸エチルで溶離）により精製すると、７０（３８．９ｍｇ、３０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：０．９９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（五重線，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１０．６５（ｓ，１Ｈ）、１２．２９（ｓ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２・０．５５  Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４４８．２１４３；実測値  ４４８．２１３８；誤差  １．１２ｐｐｍ。
【０３９３】
（実施例７１）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０３９４】
【化５２】
2009520805.tif 000091
化合物７１ａ：（２−イソシアナト−２−フェニル−エチル）−ジメチル−アミンの調製
冷却され（０℃）攪拌されているトリホスゲン（２７．１ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３．６ｇ、１８２．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴加した。次いで、アミン４６ｃ（１５．０ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を茶色の反応混合物に滴加したが、その間、温度を１０℃未満に維持した。生じた混合物を冷却から外し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を真空下に残渣まで濃縮し、ヘキサン中１０％のＤＣＭ（５０ｍＬ）と共に攪拌し、次いで、固体の沈殿物７１ａを濾過により分離し、さらに精製することなく、次の反応で使用した。（注：得られた固体生成物を窒素下に保存した）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ  ３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，５Ｈ）。
【０３９５】
化合物７１ｂ：３−アミノ−５−（｛［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル−］アミノ｝カルボニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
冷却され（０℃）攪拌されているＩ（Ｌ）（２５．０ｇ、８４．１２ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジイソプロピルエチルアミン（７４ｍＬ、４２０．１ｍｍｏｌ）および７１ａ（１７．１ｇ、７５．７１ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１０時間、窒素下に攪拌した後に、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、７１ｂ（２３．０ｇ、７３．７％）が淡黄色の固体として得られた。融点９６〜９７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、７．１８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４１５。
３−アミノ−５−（｛［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル−］アミノ｝カルボニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル７１ｂ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ、２当量）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化チアゾール−２−カルボニル（１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノール（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）に溶かし、室温で１９時間攪拌し、乾燥するまで再び蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物７１が収率４３％（７０ｍｇ）で白色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，１０．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９〜４．８２（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７０，４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓ．０．２ＨＯＡｃ．１．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３９６】
（実施例７２）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０３９７】
【化５３】
2009520805.tif 000092
３−アミノ−５−（｛［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル−］アミノ｝カルボニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル７１ｂ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ、２当量）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化チアゾール−４−カルボニル（１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）に溶かし、室温で１９時間攪拌し、乾燥するまで再び蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物７２が収率３４％（５５ｍｇ）で白色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９７，４．６６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，１０．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７０，４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓ．０．５ＨＯＡｃ．０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３９８】
次の実施例７３〜９５を、類似の方法を使用して製造した。
【０３９９】
【表１０−１】
2009520805.tif 000093
【０４００】
【表１０−２】
2009520805.tif 000094
【０４０１】
【表１０−３】
2009520805.tif 000095
【０４０２】
【表１０−４】
2009520805.tif 000096
【０４０３】
【表１０−５】
2009520805.tif 000097
【０４０４】
【表１０−６】
2009520805.tif 000098
【０４０５】
【表１０−７】
2009520805.tif 000099
【０４０６】
【表１０−８】
2009520805.tif 000100
【０４０７】
【表１０−９】
2009520805.tif 000101
【０４０８】
化合物８９ａ：６，６−ジメチル−３−（テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルの調製
【０４０９】
【化５４】
2009520805.tif 000102
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１．３９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化オキサリル（４．５７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（２５μＬ）を滴加した。０℃で３時間攪拌した後に、溶液を乾燥するまで濃縮し、次いで、ＤＭＥ（２×５ｍＬ）上で回転蒸発させて、残りの塩化オキサリルを除去し、次いで、ＤＭＥ（８．０ｍＬ）に再び溶かした。他のフラスコで、３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルＩ（Ｇ）（１．９５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。酸塩化物溶液を滴加して、発煙を生じさせ、内部温度を１５℃に高めた。反応は０℃で５時間であった。ＮａＨＣＯ３およびＤＭＥを使用する水性処理、続くシリカゲルカラムにより、８９ａ（２．２５７２ｇ、８６％）が白色のフォームとして得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、［１．４２（ｓ）、１．４５（ｓ）、全体で９Ｈ］、１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，５Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４２３。元素分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ６・０．１５  ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４１０】
次の実施例も調製した。
【０４１１】
【表１１−１】
2009520805.tif 000103
【０４１２】
【表１１−２】
2009520805.tif 000104
【０４１３】
【表１１−３】
2009520805.tif 000105
【０４１４】
【表１１−４】
2009520805.tif 000106
【０４１５】
【表１１−５】
2009520805.tif 000107
【０４１６】
（実施例１１０）
（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−カルボキサミド
【０４１７】
【化５５】
2009520805.tif 000108
１３×１００ｍｍ試験管に、３×６ｍｍ攪拌棒１本、化合物７１ｂ（ＣＨ２Ｃｌ２中０．１Ｍ、８０μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、１６０μｍｏｌ、２当量）および塩化６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンゾイル（ＣＨ２Ｃｌ２中０．１Ｍ、１６０μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応を覆い、室温で１２時間攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ、１０００μｍｏｌ、１２．５当量）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。遠心分離の後、頂部層を除去した。有機層を蒸発させた。ＭｅＯＨ（５００μＬ）およびＴＥＡ（５００μＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ中で再構成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）ｄ  ｐｐｍ  １．５２（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，６Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２２，５．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｑ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）７．２８〜７．３８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：５１３．２
【０４１８】
【表１２−１】
2009520805.tif 000109
【０４１９】
【表１２−２】
2009520805.tif 000110
【０４２０】
前記の方法に従い、次の化合物も調製した。
【０４２１】
【表１３−１】
2009520805.tif 000111
【０４２２】
【表１３−２】
2009520805.tif 000112
【０４２３】
（実施例１２１）
３−（４−フルオロベンズアミド）−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−フェニルエチル
【０４２４】
【化５６】
2009520805.tif 000113
化合物２（１９４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（３４．８ｍｇ、０．４当量）の１，２−ジクロロエタン２ｍｌ溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（１３３μｌ、３当量）を０℃で加えた。反応混合物を還流で１時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発した。残渣をメタノール１ｍｌおよび２ＮのＬｉＯＨ１ｍｌに溶かし、還流で１時間攪拌し、乾燥するまで再び蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物が収率２８％（５１ｍｇ）で白色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｄ  ｐｐｍ  １．６２（ｓ，３Ｈ）１．７３（ｓ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，３．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０９，９．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．７５〜４．８３（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｍ，１Ｈ）５．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５７，３．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）７．３１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３８〜７．４８（ｍ，４Ｈ）８．０１〜８．０８（ｍ，２Ｈ）。）。元素分析（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ．０．４ＨＯＡｃ．０．７Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４２５】
生物学的実験、Ｋｉデータ、細胞アッセイデータおよびｉｎ  ｖｉｖｏ効力データ
組換えＰＡＫ４キナーゼドメイン（ＰＡＫ４  ＫＤ）のクローニング、発現および精製：ＰＡＫ４をコードするｃＤＮＡをＥＳＴクローン（♯１２）（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓから購入）から、ＰＣＲを使用して増幅した。Ｐ３３（ＡＣＡＴＡＴＧＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＣＣＧＧＧＣＴＧＣＣＣＴＣＧＡＧＣＴ）およびＰ３４（ＣＴＣＡＴＧＧＧＴＧＣＴＴＣＡＧＣＡＧＣＴＣＧＧＣＴＧＣＣＧＴＧＧＣ）をそれぞれ、ＰＣＲにおける５’プライマーおよび３’プライマーとして使用した。ＰＣＲ増幅産物を、Ｔｏｐｏベクター（Ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．）内へクローニングし、ＤＮＡシークエンシングにより調べた。次いで、ＰＡＫ４  ＫＤを発現プラスミドｐＥＴ２８ａ（＋）、ｐＥＴ２４ａ（＋）またはｐＧＳＴ４．５内へサブクローニングした。ＰＡＫ４  ＫＤを含有する組換えプラスミドを、組換えタンパク質発現のためにＢＬ２１（ＤＥ３）細胞に形質転換した。ＩＰＴＧを細胞に加えることにより、ＰＡＫ４  ＫＤの産生を２７℃で誘発した。次いで、細胞を採取し、タンパク質精製のために溶解させた。精製のために、Ｎｉ−ＮＴＡカラム（ｐＥＴ２８ａ（＋）、ｐＥＴ２４ａ（＋））およびグルタチオンカラム（ｐＧＳＴ４．５）を使用した。次いで、精製タンパク質をトロンビンに掛けて、発現プラスミドに由来するＮ末端タグを分離すると、ＰＡＫ４  ＫＤが得られ、これを、本発明のＫｉアッセイのために使用した。
【０４２６】
ＰＡＫ４キナーゼドメイン酵素アッセイ条件：ヌクレオシド三リン酸から市販のペプチドのアミノ酸側鎖（アミノ酸配列：ＥＶＰＲＲＫＳＬＶＧＴＰＹＷＭ）へのリン酸基の移動を触媒するその能力により、ＰＡＫ４  ＫＤの酵素活性を測定した。ＡＴＰからＡＤＰへの変換がこの触媒反応には随伴する。ＰＡＫ４  ＫＤに触媒されるＡＴＰからのＡＤＰの産生は、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の活性を介してのＮＡＤＨの酸化に結びつけられた。ＮＡＤＨからＮＡＤ＋への変換を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ１９０をＢｉｏｍｅｃＦＸと共に使用して３４０ｎｍ（ｅ３４０＝６．２２ｃｍ−１ｍＭ−１）での吸収の低下により監視する。典型的な反応溶液は、２ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．３５ｍＭのＮＡＤＨ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．４ｍＭのペプチド（ＥＶＰＲＲＫＳＬＶＧＴＰＹＷＭ）、０．０４ｍＭのＡＴＰ、ＰＫ１単位／ｍＬ、ＬＤＨ１単位／ｍＬ、０．０１％のＴｗｅｎｎ２０を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中に含有する。２５ｎＭのＰＡＫ４  ＫＤを加えることで、アッセイを開始する。本発明の各化合物（阻害剤）のＰＡＫ  ＫＤ  Ｋｉを、異なる阻害剤濃度での阻害剤の複数パーセント阻害数をベースに算出した。ペプチド（アミノ酸配列：ＥＶＰＲＲＫＳＬＶＧＴＰＹＷＭ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。ＮＡＤＨ、ＭｇＣｌ２、ＨＥＰＥＳ、ＤＴＴ、ＡＴＰおよびＰＫ／ＬＤＨは、Ｓｉｇｍａから購入した。Ｔｗｅｅｎ２０は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入した。
【０４２７】
サンドイッチＥＬＩＳＡ法を使用して、全細胞におけるＰＡＫ４キナーゼ活性を測定した。ＧＥＦ−Ｈ１ｂのＰＡＫ４依存性リン酸化のレベルは、ＧＥＦ−Ｈ１ｂへのホスホ特異的抗体の結合を監視することにより決定することができる。修飾ＨＥＫ２９３細胞系をバイオアッセイで使用したが、これは、ＧＥＦ−Ｈ１ｂおよびＰＡＫ４のキナーゼドメイン（ＫＤ）両方を過剰発現するように操作されている。ＰＡＫ４のＫＤは、この細胞系ではテトラサイクリン（Ｔｒｅｘ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により誘導しうる。この細胞系の名称は、ＴＲ−２９３−ＫＤＧと名付けられている。ＧＥＦ−Ｈ１でのリン酸化事象を確立するために、細胞を、ドキシサイクリンを用いてＰＡＫ４  ＫＤを発現するように誘導する。負の対照ウェルには誘導を与えない。候補物質の効果を、このリン酸化事象を遮断する能力として測定する。
【０４２８】
プレートに捕捉抗体（α−ＨＡタグマウスモノクローナル抗体）を予備コーティングし、ＢＳＡで遮断し、トリス緩衝溶液（ＴＢＳＴ）中０．１％のツイーン２０中で洗浄することにより、ＥＬＩＳＡプレートを調製した。組織培養プレート（ポリ−Ｄ−リシンで予備コーティング）にＴＲ−２９３−ＫＤＧ細胞を播種した。ＴＲ−２９３−ＫＤＧ細胞を、ドキシサイクリンを一晩用いてＰＡＫ４  ＫＤを発現するように誘導し、続いて、および付随して、候補物質または希釈液でさらに３時間、連続曝露で処理した。次いで、細胞を、プロテイナーゼ阻害剤を補足された改変ＲＩＰＡ緩衝液で溶解した。次いで、新たな全細胞溶解産物をＥＬＩＳＡプレートに２時間加えた。全ての後続のステップの合間に、プレートをＴＢＳＴで４回洗浄した。検出抗体（ＧＥＦ−Ｈ１ｂ上でのホスホ特異的エピトープを認識）を１時間加え、続いて、酵素結合ヤギαウサギ二次抗体を４５分間加えた。酵素結合抗体の発色を、４０５ｎＭ読み取りに吸収を伴うペルオキシダーゼ基質、ＡＢＴＳ（Ｍｏｓｓ，Ｉｎｃ．）を用いて、分光光度計で３０分のインキュベーション後に行った。４つのパラメーター分析を使用するＳ状曲線フィッティングにより、ＥＣ５０値を算出した。
【０４２９】
実施例１〜１２１の化合物のＰＡＫ４キナーゼドメインＫｉデータおよびＰＡＫ４細胞アッセイＥＣ５０データ
【０４３０】
【表１４−１】
2009520805.tif 000114
【０４３１】
【表１４−２】
2009520805.tif 000115
【０４３２】
【表１４−３】
2009520805.tif 000116
【０４３３】
実施例２の化合物３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチルは、無胸腺マウスにおけるＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸癌腫腫瘍異種移植片のｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍成長阻害を示した。詳細は、以下のパラグラフにある。
【０４３４】
材料および調製：ＨＣＴ１１６細胞系は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）から得た。細胞を、単層として、１０％ＦＢＳをそれぞれ補足されているＭｃＣｏｙ培地で成長させ（それぞれＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）、３７℃、給湿雰囲気中、５％ＣＯ２に維持した。無胸腺マウスに移植するための腫瘍細胞を、０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡと共にインキュベーションすることにより集密近くで採取した。細胞を４５０×ｇで５〜１０分間ペレット化し、細胞ペレットを、５０％マトリゲルを補足された無血清ＭｃＣｏｙ培地に再懸濁させた。腫瘍細胞（１×１０６細胞／動物）を、各マウスの後側腹部に０日目に皮下移植し、各実験のために化合物を投与する前に、設定のサイズまで成長させた。
【０４３５】
腫瘍成長阻害：腫瘍が約２００ｍｍ３のサイズになったら、治療を開始した。実施例２の化合物またはビヒクル（メチルセルロース、ＭＣ）を経口強制栄養として毎日、または一日おきに１０ｍＬ／ｋｇで投与した。腫瘍を、Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを使用して測定し、腫瘍体積を、式：長さ×幅２×０．４を利用して算出した。腫瘍体積を、示されている日に測定し、中央腫瘍体積を１２匹の動物からなる各群で示した；中央±ＳＥＭ。実験の終了時に、最大パーセント腫瘍成長阻害を、１００×実施例２の化合物治療群での（腫瘍体積最終−腫瘍体積当初）／ビヒクル群での（腫瘍体積最終−腫瘍体積当初）として３９日目に計算し、腫瘍成長遅延を、中央腫瘍体積が１２５０ｍｍ３に達したら、中央腫瘍体積治療−中央腫瘍体積対照として計算した。
【０４３６】
腫瘍成長遅延：実施例２の化合物での治療を、腫瘍が約２００ｍｍ３の体積に達した１１日目に開始し、対照腫瘍が評価サイズ（１２５０ｍｍ３）に達するまで２８日間継続した。治療腫瘍が評価サイズ（１２５０ｍｍ３）に達するまで腫瘍測定を継続して、腫瘍成長の遅延を評価した。実施例２の化合物を、経口強制栄養により、ＭＣ中の溶液として１０ｍＬ／ｋｇ体積で、腫瘍を有するマウスに投与し、ビヒクルのみを同じ体積で投与されたものと比較した。５０ｍｇ／ｋｇ／日または７５ｍｇ／ｋｇ／一日おきでの実施例２の化合物の経口投与により、ビヒクル治療対照と比較してそれぞれ、５０％または３７％の統計的に有意な腫瘍成長阻害（ｐ＝０．０５）が生じることが証明された（図１）。加えて、１２．２または９．８日の腫瘍成長遅延が、それぞれ５０ｍｇ／ｋｇ／日または７５ｍｇ／ｋｇ／一日おき用量レベルで観察された（図１）。２８日治療サイクルの間中実施例２の化合物を投与されたマウスは通常、健康と思われ、体重を増加させ続けた。
【０４３７】
実施例２の化合物３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチルの腫瘍成長阻害および腫瘍成長遅延結果を、次の表および図１にまとめる。
【０４３８】
【表１５】
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【０４３９】
図１に示されているように、実施例２の化合物は、無胸腺マウスにおけるＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸癌腫腫瘍異種移植片の成長を阻害／遅延させた。５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＱＤ）または７５ｍｇ／ｋｇ／一日おき（ＱＯＤ）での実施例２の化合物の経口投与を、腫瘍が平均サイズ２００ｍｍ３に達した１１日目に開始し、その時点で治療を止める３９日目まで継続した。腫瘍体積を示されている日に測定し、平均腫瘍体積を、１０匹の動物からなる群について示した；中央±ＳＥＭ。＊ＡＮＯＶＡ示されている時点でのビヒクル群に対する両方に対するビヒクル群５０および７５ｍｇ／ｋｇでｐ＜０．０１。
【図面の簡単な説明】
【０４４０】
【図１】本発明の化合物が、無胸腺マウスにおけるＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸癌腫異種移植片のｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍成長阻害および腫瘍成長遅延を示したことを示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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