(57)【要約】  対応する５−アミノ−１−置換ピラゾールを、芳香族ジアゾニウム化合物とカップリングさせて中間体のアゾ化合物を生成させ、そしてその中間体のアゾ化合物を、水素化反応触媒の存在下に、水素と接触させて４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾールを生成させることによる４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾール及びその酸付加塩の改善された製造方法が開示される。また、５−アミノ−４−カルボキシ−１−置換ピラゾール、無機酸及び不活性溶媒を含む溶液を加熱することによる５−アミノ−１−置換ピラゾール製造のための脱炭酸反応工程が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2009505978.tif 000013
を有する化合物及びその酸付加塩の製造方法であって：
（１）式（２）：
【化２】
2009505978.tif 000014
を有する化合物又はその酸付加塩を、不活性溶媒の存在下に、式：Ｒ2−ＮＮ+Ｘ-を有するジアゾニウム塩（３）と接触させて、式（４）：
【化３】
2009505978.tif 000015
を有するアゾ化合物（４）を生成させ、そして
（２）アゾ化合物（４）を、不溶性水素化反応触媒の存在下に、水素化反応の温度及び圧力条件下に水素と接触させて、化合物（１）を生成させる
（ここで、Ｒ1は置換又は非置換のアルキルであり；
Ｒ2は、ジアゾ化可能な芳香族アミンの芳香族、炭素環式又は複素環式残基であり；そして
Ｘは酸のアニオン残基である。）
ことを含む工程による方法。
【請求項２】
工程（１）を、水及びアルカノールから選ばれた不活性溶媒の存在下に、−５〜１０℃の温度で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（１）を、水及び炭素原子１〜３を含むアルカノールから選ばれた不活性溶媒の存在下に、０〜５０℃の温度で実施する方法であって、使用するピラゾール（２）及びジアゾニウム塩（３）の量が、ピラゾール（２）モル当り、ジアゾニウム塩（３）１．２〜１．０モルの範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（１）を、水及びアルカノールから選ばれる不活性溶媒の存在下に、−５〜１０℃の温度で実施し、且つ工程（２）を、ラネーニッケル及び触媒担持物質上に沈積した貴金属から選ばれた不溶性水素化反応触媒の存在下に、温度２０〜７０℃及び水素圧３５０〜４０００ｋＰａ（３．５〜４０バールゲージ圧）で、アゾ化合物（４）を水素と接触させることを含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（１）を、水及び炭素原子１〜３を含むアルカノールから選ばれた不活性溶媒の存在下に、０〜５℃の温度で実施する方法であって、使用するピラゾール（２）及びジアゾニウム塩（３）の量が、ピラゾール（２）モル当り、ジアゾニウム塩（３）１．２〜１．０モルの範囲であり、且つ工程（２）を、カーボン上に白金又はパラジウム０．１〜１０重量％を含む担持触媒から選ばれた不溶性水素化反応触媒の存在下に、温度５５〜７０℃及び水素圧３５００〜４０００ｋＰａ（３５〜４０バールゲージ圧）で、アゾ化合物（４）を水素と接触させることを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（１）：
【化４】
2009505978.tif 000016
を有する化合物の塩化水素酸塩の製造方法であって：
（１）式（２）：
【化５】
2009505978.tif 000017
を有する化合物の塩化水素酸塩を、水及びアルカノールから選ばれる不活性溶媒の存在下に、−５〜１０℃の温度で、式：Ｒ2−ＮＮ+Ｘ-を有するジアゾニウム塩（３）と接触させて、式（４）：
【化６】
2009505978.tif 000018
を有するアゾ化合物（４）の塩化水素酸塩を生成させ、そして
（２）ラネーニッケル及び触媒担持物質上に沈積した貴金属から選ばれた不溶性水素化反応触媒の存在下に、温度２０〜７０℃及び水素圧３５０〜４０００ｋＰａ（３．５〜４０バールゲージ圧）でアゾ化合物（４）を水素と接触させる
（ここで、Ｒ1は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ2はフェニル又は置換フェニルであり；そして
Ｘはハライド又は硫酸塩アニオンである。）
ことを含む工程による方法。
【請求項７】
工程（１）を、水及び炭素原子１〜３を含むアルカノールから選ばれた不活性溶媒の存在下に、０〜５℃の温度で実施し、使用するピラゾール（２）及びジアゾニウム塩（３）の量が、ピラゾール（２）モル当り、ジアゾニウム塩（３）１．２〜１．０モルの範囲であり；工程（２）を、カーボン上に白金又はパラジウム０．１〜１０重量％を含む担持触媒から選ばれた不溶性水素化反応触媒の存在下に、温度５５〜７０℃及び水素圧３５００〜４０００ｋＰａ（３５〜４０バールゲージ圧）で、アゾ化合物（４）を水素に接触させることを含み；且つＲ2がフェニル又はスルホフェニルである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式：
【化７】
2009505978.tif 000019
（ここで、Ｒ1は置換又は非置換のアルキルであり；そして
Ｒ2は、ジアゾ化しうる芳香族アミンの芳香族、炭素環式又は複素環式残基である。）
を有するアゾ化合物及びその酸付加塩。
【請求項９】
Ｒ1が３−ヒドロキシエチルであり、且つＲ2がフェニル又は置換フェニルである請求項８に記載のアゾ化合物の塩化水素塩。
【請求項１０】
式（２）：
【化８】
2009505978.tif 000020
を有するピラゾール化合物（２）の酸付加塩の製造方法であって、（ｉ）式：
【化９】
2009505978.tif 000021
（ここで、Ｒ1は置換又は非置換のアルキルである。）
を有するカルボキシ反応体、（ｉｉ）無機酸及び（ｉｉｉ）不活性溶媒を含む溶液を、４０〜１００℃に加熱することを含む方法。
【請求項１１】
不活性溶媒が水と炭素原子１〜３を含むアルカノールとの混合物であり、且つ無機酸の濃度が、反応混合物の合計重量に基づいて、１〜１０重量％である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（２）：
【化１０】
2009505978.tif 000022
を有するピラゾール化合物（２）の塩化水素酸塩の製造方法であって、（ｉ）式：
【化１１】
2009505978.tif 000023
（ここで、Ｒ1は２−ヒドロキシエチルである。）
を有するカルボキシ反応体５〜３５重量％、（ｉｉ）塩化水素１〜１０重量％及び（ｉｉｉ）水と炭素原子１〜３を含むアルカノールとの混合物を含む不活性溶媒を含む溶液を、４０〜１００℃に加熱することを含む請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾール及びその酸付加塩、例えば硫酸からの付加塩などの改善された製造方法に関する。より詳しくは、本発明は４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾール及びその酸付加塩の製造方法であって、対応する５−アミノ−１−置換ピラゾールを、芳香族ジアゾニウム化合物とカップリングさせて中間体のアゾ化合物を生成させ、そしてその中間体のアゾ化合物を、水素化反応触媒の存在下に、水素と接触させて４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾールを生成させることによる方法に関する。本発明は、また、本発明の改善方法において中間体として生成するアゾ化合物に関する。本発明の別の態様は、５−アミノ−４−カルボキシ−１−置換ピラゾール、無機酸及び、水、アルカノール又はそれらの混合物から選ばれる溶媒を含む溶液を加熱することによる、５−アミノ−１−置換ピラゾールの製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−置換−４，５−ジアミノピラゾール及びそれらの付加塩は、種々のカップリング剤と組合せた現像剤として、またケラチン系繊維、殊に人の髪を染めるための酸化剤として特に有用であることが知られている（例えば特許文献１〜４参照）。特許文献４には、ピラゾールに始まる６段法による１−置換−４，５−ジアミノピラゾールの硫酸塩の製造が記載されているが、吸湿性で且つ刺激性がある化合物は扱いにくいものである。この方法では、先ず硫酸と硝酸の混合物を用いてピラゾールをニトロ化し、４−ニトロピラゾールを生成する。それに続く臭素化により、３，５−ジブロモ−４−ニトロピラゾールが提供される。３，５−ジブロモ−４−ニトロピラゾールは、次いで溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、１−ブロモ−２−ヒドロキシエタンと水素化ナトリウムとを用いてヒドロキシエチル化され、３，５−ジブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロピラゾールとなり、次いでこれが大過剰のベンジルアミンと反応して５−ベンジルアミノ−３−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロピラゾールを提供する。この中間体は、トルエン／リグロイン（１：１）から再結晶される。最後に、カーボン担持１０重量％パラジウム（Ｐｄ/Ｃ）を用いる複雑な水素化反応によって、この生成物が得られる。還元条件下では、３−臭素基は、ベンジル基と共に取り除かれ、同時にニトロ基はアミノ基に還元される。この生成物は、次いで硫酸塩又は塩化水素酸塩として単離される。臭素や塩素などのハロゲン原子は貴金属触媒を失活させるので、その金属触媒の再使用における問題の原因となることが知られている。この手法の全体では少なくとも５種の生成物の単離が必要であるため、かなりの作業コストが加算され、また再結晶や、硝酸、臭素など非常に有毒な試薬の取り扱いが必要となる。
【０００３】
特許文献５には、４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾール塩化水素酸塩（１）：
【０００４】
【化１】
2009505978.tif 000002
【０００５】
（ここで、Ｒはベンジル；ハロゲン又はヒドロキシルで置換されたベンジル；Ｃ1〜Ｃ8アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルである。）
の製造について記載されているが、その塩化水素酸塩は単離されずに反応して１，５−二置換−１Ｈ−ピラゾロ−（３，４−ｂ）−ピラジンとなる。特許文献５の方法において、（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチルは、ナトリウムアルコキシドの存在下、メタノール中でヒドラジン塩化水素酸塩と反応して、５−アミノ−１−置換ピラゾール−４−カルボン酸のエチルエステルを供給する。メタノールは、蒸留により除去され、塩化ナトリウムの除去を可能にするためにアセトンで置換される。アセトンは、蒸留により除去し、その固体生成物の単離を促進するためエタノールで置換される。単離後、このエステル化合物は、エタノール中に置かれ、１０％水酸化ナトリウム水溶液の存在下に、加熱により酸に加水分解される。メタノールは蒸留により除去され、残留物は希塩化水素酸に溶解されて固体の５−アミノ−４−カルボキシ−１−置換ピラゾールが得られ、メタノールから再結晶される。脱炭酸反応は、５−アミノ−４−カルボキシ−１−置換ピラゾールを１６０〜１７０℃に加熱することにより達成され、得られる５−アミノ−１−置換ピラゾールは減圧下に蒸留し、次いで塩化水素酸を含むエタノール中で亜硝酸イソアミルの添加によりニトロソ化する。固体の５−アミノ−４−ニトロソ−１−置換ピラゾールは単離され、そして再結晶され、メタノールに溶解されて、カーボン担持パリウム触媒（pallium-on-carbon catalyst）の存在下に水素化される。前記触媒は、濾過により取り除かれ、そして４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾール塩化水素酸塩がメタノールの除去により単離され、又は単離されずに、メタノール中で直接反応して１，５−二置換−１Ｈ−ピラゾロ−（３，４−ｂ）−ピラジンが提供される。
【０００６】
特許文献６の実施例４には、（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチルをエタノール中で２−ヒドロキシエチルヒドラジンと反応させ、その生成物を真空下で、高温で蒸留することによる、固体５−アミノ−４−カルボキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾールの製造について開示されている。単離された固体生成物は、次ぎに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と加熱することにより加水分解され、次いで６Ｎ塩化水素酸で酸性にされて５−アミノ−４−カルボキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾールとなる。この加水分解処理では、濾過により取り除かなければならないような不溶解物質が残る。そのカルボキシ中間体は１６０〜１７０℃に加熱されて脱炭酸反応が完結され、そして５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾールが、真空下で、高温での蒸留により精製される。
【０００７】
特許文献７には、次のような作業工程による４，５−ジアミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾールの製造が開示されている:
【０００８】
【化２】
2009505978.tif 000003
【０００９】
この手法の利点は、多数の単離、再結晶、高温減圧蒸留などを避けていることである。その不利益は、ニトロソ化工程で、ニトロソ化が起こるのと同じ速度で、アミノ基のジアゾ化が起こることに原因する。ジアゾ化に続いて、ジアゾニウム塩は出発原料とカップリングして（３）を与える。このことがその効果的な化学量論を狂わせ、（３）をジアゾ化させて、ザンドマイヤー反応中にある塩化物と反応させ（４）を与えることになる。未確認不純物もまた高めの濃度で存在する。
【００１０】
【化３】
2009505978.tif 000004
【００１１】
水素化反応の時に無数の不純物が生成されて、それが所望の生成物の結晶化を抑止し、しばしば生成物は何も単離されないことがある。
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，９３１，９７３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７６９，９０２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１８，７３１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６６３，３６６号明細書
【特許文献５】独国特許第３４３２９８３号明細書
【特許文献６】米国特許第２，９８９，５３７号明細書
【特許文献７】米国特許第６，４５２，０１９号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾール及びその酸付加塩、例えば硫酸からの付加塩などの改善された製造方法について開発してきた。本発明は、
式（１）：
【００１４】
【化４】
2009505978.tif 000005
【００１５】
を有する化合物又はその酸付加塩の製造方法であって：
（１）式（２）：
【００１６】
【化５】
2009505978.tif 000006
【００１７】
を有する化合物又はその酸付加塩を、不活性溶媒の存在下に、式：Ｒ2−ＮＮ+Ｘ-を有するジアゾニウム（３）と接触させて、式（４）：
【００１８】
【化６】
2009505978.tif 000007
【００１９】
を有するアゾ化合物（４）又はその酸付加塩を生成させ、そして
（２）アゾ化合物（４）を、不溶性水素化反応触媒の存在下に、水素化反応の温度及び圧力条件下に水素と接触させて、化合物（１）を生成させる；
（ここで、Ｒ1は置換又は非置換のアルキルであり；
Ｒ2は、ジアゾ化しうる芳香族アミンの芳香族、炭素環式又は複素環式残基であり；そして
Ｘは酸のアニオン残基である。）
ことを含む工程による方法を提供する。
【００２０】
本発明の第二の態様は、式（４）を有するアゾ化合物及びその酸付加塩を含む。本発明の第三の態様は、（ｉ）５−アミノ−４−カルボキシ−１−置換ピラゾール又はその酸付加塩、（ｉｉ）無機酸及び、水、アルカノール又はそれらの混合物から選ばれた溶媒を含む溶液を、温度４０〜１００℃に加熱することによる５−アミノ−１−置換ピラゾール又はその酸付加塩の製造のための脱炭酸反応工程を含んでなる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により提供される方法は、前記特許文献７において利用されている方法のニトロソ工程で生じる副生物生成の問題を克服する。特許文献７のニトロソ中間体は、示差走査型熱量計によると、８１℃から始まってほぼ９００Ｊ／ｇの発熱を示すので、本発明の新規な方法はまたより安全である。対照的に、本発明の、類似したアゾ中間体（４）は、１７５℃から始まる穏やかな発熱を示すにすぎない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の新規な発明の第一工程は、式（２）:
【００２３】
【化７】
2009505978.tif 000008
【００２４】
を有する化合物又はその酸付加塩を、不活性溶媒の存在下に、式：Ｒ2−ＮＮ+Ｘ-（３）を有するジアゾニウム塩と接触させて、式（４）：
【００２５】
【化８】
2009505978.tif 000009
【００２６】
を有するアゾ化合物又はその酸付加塩を生成させることを含む。ピラゾール出発物質（２）は、前述の先行技術に記載された方法を含む、様々な公知の方法により得ることができる。特許文献７に記載された手法は、本発明により提供される方法と組合せると特に有用である。ピラゾール出発物質（２）は、好ましくは、ここに記載される改善された脱炭酸反応工程により製造するのがよい。Ｒ1で表わされる置換基には、置換及び非置換のアルキル、例えば炭素原子１〜８を含む直鎖及び分枝鎖のアルキル並びに、ヒドロキシル、ハロゲン又はアルキルフェニルで置換された炭素原子１〜８の直鎖及び分枝鎖のアルキルでが含まれる。Ｒ1は、好ましくは２−ヒドロキシエチル基を表す。ピラゾール出発物質（２）は、好ましくは、ハロゲン化水素付加塩、特に塩化水素酸塩であるのがよい。
【００２７】
ピラゾール（２）は、不活性溶媒の存在下に、−５〜１０℃、好ましくは０〜５℃の温度で、ジアゾニウム塩（３）と反応（即ちカップリング）して、中間体のアゾ化合物（４）を生成する。不活性溶媒は水又はアルカノール、例えば炭素原子１〜３を含むアルカノールである。第一の工程で使用されるピラゾール（２）及びジアゾニウム塩（３）の相対的な量は、典型的には、ピラゾール（２）モル当り、ジアゾニウム塩（３）１．２〜１．０モルの範囲となる。過剰にジアゾニウム塩（３）を用いることは、水素化反応の時に所望の生成物（１）に加えて、芳香族ヒドラジンを生じるという副生物（ＶＩ）の生成の原因となる。
【００２８】
【化９】
2009505978.tif 000010
【００２９】
ジアゾニウム塩（３）は、公知の手法に従い、式：Ｒ2−ＮＨ2（５）を有するジアゾ化しうる芳香族アミンをジアゾ化することにより製造することができる。典型的なジアゾ化反応の手法には、酸及び不活性溶媒の存在下、−５〜１０℃、好ましくは０〜５℃の温度で、アミン（５）を亜硝酸化合物（nitrite）に接触させることが含まれる。亜硝酸化合物の例には、アルカリ金属の亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム、ニトロシル硫酸）及び亜硝酸アルキル（例えば亜硝酸Ｃ4〜Ｃ8アルキル、殊に亜硝酸イソアミル）が含まれる。ジアゾ化反応は、好ましくは水又は炭素原子１〜３を含むアルカノール中で実施する。Ｒ2は、ジアゾ化しうる芳香族アミンの芳香族、炭素環式又は複素環式残基であり；Ｒ2で表わされる基の例には、置換及び非置換のフェニル、置換及び非置換の１−及び２−ナフチル、置換及び非置換の２−チアゾリル、置換及び非置換の２−ベンゾチアゾリル、置換及び非置換の３−ベンズイソチアゾリル、置換及び非置換の２−１，３，４−チアジアゾリル、置換及び非置換の５−１，２，４−チアジアゾリル並びに同様の炭素環式及び複素環式芳香族アミンが含まれる。アミン（５）は、好ましくはアニリン又はスルファニル酸（ｐ−スルホアニル）である。ジアゾニウム塩（３）のアニオンＸ-は、最も一般的にはハロゲン化物（例えばＣｌ）又は硫酸塩（例えばＳＯ4）である。
【００３０】
本発明方法の工程（１）は、都合のよいことには、水又はＣ1〜Ｃ3アルカノール中のジアゾニウム塩（３）の溶液と、水又はＣ1〜Ｃ3アルカノール中のピラゾール中間体（２）の酸付加塩、例えば塩化水素酸塩の溶液とを組合せ、同時にそれぞれの溶液及び組合せた溶液の温度を−５〜１０℃、好ましくは０〜５℃に保ちながら実施して、アゾ化合物（４）を生成させる。アゾ化合物（４）は組合せ溶液中に固体として生成し、通常は、慣用の固／液分離技法、例えば濾過、遠心分離等によって回収する。必要なら、そのようにして回収したアゾ化合物は、例えばＣ1〜Ｃ3アルカノールで洗浄することにより、又は慣用の手法による再結晶化することにより、精製することもできる。
【００３１】
本発明の新規な方法の第二の工程は、アゾ化合物（４）を、不活性溶媒及び不溶性水素化反応触媒の存在下に、水素化反応の温度及び圧力条件下に、水素と接触させて、４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾール化合物（１）を生成させることを含む。水素化反応触媒は、種々の公知の貴金属水素化反応触媒から選択することができる。そのような水素化反応触媒の例には、ラネーニッケル及び、貴金属、例えば白金、パラジウム等が触媒担持物質上に沈積されてなる担持触媒が含まれる。カーボン上に白金又はパラジウムを０．１〜１０重量％含む担持触媒は、工程（２）の水素化反応用の効果的な触媒であることが見出されている。水素化反応において、アゾ化合物（４）は不活性溶媒、例えば炭素原子１〜３を含むアルカノールなどに溶解される。アゾ化合物（４）：不活性溶媒の重量比は、典型的には０．１５：１〜０．４５：１である。典型的に存在する水素化反応触媒の量は、使用される個々の触媒に従って、触媒：アゾ化合物（４）の重量比０．０３：１〜０．３：１を与える。水素化反応の温度及び圧力条件は、温度２０〜７０℃の範囲及び水素圧３５０〜４０００ｋＰａ［３．５〜４０バール・ゲージ圧（ｂａｒｇ−約５０〜６００Ｌｂ／ｉｎ2−ｐｓｉｇ）］の範囲を含む。好ましい稼動条件は、温度５５〜７０℃の範囲及び水素圧３５００〜４０００ｋＰａ［３５〜４０ｂａｒｇ（約５００〜６００ｐｓｉｇ）］の範囲を含む。水素化反応が完了したとき、水素化反応生成混合物は周囲温度まで放冷し、触媒は、例えば濾過によって除去する。４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾールの硫酸付加塩を沈殿させるため硫酸を添加することができ、この沈殿は濾過によって回収することができる。或いは、４，５−ジアミノ−１−置換ピラゾールの塩化水素酸生成物は、１，５−二置換−１Ｈ−ピラゾロ−（３，４−ｂ）−ピラジンとするため、反応させることもできる。
【００３２】
本発明はまた、式（２）：
【００３３】
【化１０】
2009505978.tif 000011
【００３４】
を有するピラゾール化合物（２）の製造方法であって、（ｉ）式：
【００３５】
【化１１】
2009505978.tif 000012
【００３６】
を有するカルボキシ化合物、（ｉｉ）無機酸及び（ｉｉｉ）不活性溶媒を含む溶液を加熱することを含む方法を提供する。溶媒は、好ましくは無機酸の水溶液とアルカノールとの混合物からもたらされる、水及び炭素原子１〜３を含むアルカノールの混合物である。脱炭酸反応工程は温度４０〜１００℃で実施することができる。カルボキシピラゾール反応体の不活性溶媒中の濃度は、反応混合物の合計重量に基づいて、５〜３５重量％の範囲であるのがよい。溶媒中の無機酸の濃度は、典型的には、反応混合物の合計重量に基づいて、１〜１０重量％の範囲である。無機酸は、好ましくはハロゲン化水素、例えば塩酸又は硫酸である。ピラゾール化合物（２）を生成させるための、カルボキシ化合物の完全な又は実質的に完全な脱炭酸反応に要する時間は、選択した溶媒又は溶媒混合物で到達しうる温度によって変化する。脱炭酸反応工程は、好ましくは、（ｉ）カルボキシピラゾール反応体５〜３５重量％、（ｉｉ）塩化水素１〜１０重量％並びに（ｉｉｉ）水及び炭素原子２〜３を含むアルカノールの混合物を含む溶液を、温度４０〜１００℃に加熱することにより実施する。
【実施例】
【００３７】
本発明により提供される方法を、以下の実施例によって、更に詳説する。実施例中の全ての百分率は、別段の規定のない限り、重量基準である。
【００３８】
５−アミノ−４−カルボキシ−１−（２’−ヒドロキシエチル）−ピラゾール塩酸塩
エタノール（８０ｍＬ）及び２−ヒドロキシエチルヒドラジン（２４５．０４ｇ、９０％純度）を、攪拌機付き丸底フラスコ中で混合した。エタノール（３００ｍＬ）中のエチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（４７０．４ｇ）の溶液を加え、その反応混合物が７５〜８０℃まで発熱させた。この混合物は７５〜８０℃に３時間保持し、次いで周囲温度まで冷却した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（２８２．２ｇ）を水（９４ｍＬ）で希釈し、反応混合物に加えた。得られた混合物は７５〜８０℃に加熱し、３時間保持した。水（３００ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０〜１５℃に冷却した。塩酸水溶液（３７％、３２０ｍＬ）の添加により、５−アミノ−４−カルボキシ―１−（２’−ヒドロキシエチル）−ピラゾールの塩酸付加塩を沈殿させた。生成物は濾過によって単離し、２−プロパノールで２回（２×４００ｍＬ）、酢酸エチル（４００ｍＬ）で１回洗浄した。生成物は４０℃の真空オーブン中で乾燥した。収量は３２４．２ｇで、理論量の５３．６％であった。ｐｍｒによる重量％純度は１００％であった。
【００３９】
５−アミノ−１−（２’−ヒドロキシエチル）−４−フェニルアゾピラゾール塩酸塩
５−アミノ−４−カルボキシ−（２’−ヒドロキシエチル）ピラゾール塩酸塩（６２．０８ｇ、０．２９８モル、１００％基準）をエタノール（１１６ｍＬ）に加えた。塩酸（３７％、２３．２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間還流（８０℃）させた。分析試料は脱炭酸反応が完結したことを示した。得られた混合物は０〜５℃に冷却した。塩酸（３７％、２５．０ｍＬ）を、エタノール（２００ｍＬ）中のアニリン（２７．７２、０．２９８モル）の混合物に添加した。混合物は０〜５℃に冷却し、温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸イソアミル（４０ｍＬ、０．２９８モル）を添加した。得られたジアゾニウム塩は０〜５℃に１時間保持し、次いで０〜５℃でゆっくりとカップリング剤に添加した。混合物は、周囲温度になるにまかせて一夜攪拌した。生成物は濾過により回収し、イソプロピルアルコールで洗浄した。得られた生成物は６０℃で真空乾燥した。収量は５９．３６ｇで、理論量の７４．５％であった。高速液体クロマトグラフ（ｈｐｌｃ）による面積％純度は９８．６％であった。
【００４０】
４，５−ジアミノ−１−（２’−ヒドロキシエチル）ピラゾール硫酸塩
５−アミノ−４−フェニルアゾ−（２’−ヒドロキシエチル）−ピラゾール塩酸塩（５９．３ｇ、１００％基準、０．２２１モル）をメタノール（１５０ｍＬ）中で攪拌した。カーボン担持白金（１．０％、１．０ｇ）を加えた。得られた混合物はオートクレーブに移した。水素下、６０℃、１４３５ｋＰａ［１４．３５バールゲージ圧（６００Ｌｂ／ｉｎ2−ｐｓｉｇ）］で還元反応を実施した。混合物を周囲温度まで冷却し清澄化した。３０℃より低い温度で硫酸（９８％、２４．５８ｇ）を添加した。生成物は濾過により単離し、メタノールで洗浄し（３×２０ｍＬ）、乾燥した。収量は２７．５４ｇ［フェニルアゾ中間体（４）０．２２１モルに基づく理論量の５１．７％］であった。高速液体クロマトグラフ（ｈｐｌｃ）による純度は９９．３０％であった。
【００４１】
本発明を、その好ましい態様を特に参照しながら詳細に記載してきたが、本発明の精神及び範囲の中で変更や修正がもたらされうるということはいうまでもない。
【国際調査報告】
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