(57)【要約】  本発明は、式2009502739.tif 000050〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基を、ＺはＣ１−６アルキル基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環およびＣ環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ２は隣接するＢ環上の置換基とともに環を形成してもよい（但し、式2009502739.tif 000051で表される化合物を除く）。〕で表される化合物またはその塩に関する。本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有し、医薬、例えばタキキニン受容体拮抗剤、下部尿路症状、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤として有用である。【選択図】なし
2009502739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009502739.tif 000044
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基を、ＺはＣ１−６アルキル基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環およびＣ環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ２は隣接するＢ環上の置換基とともに環を形成してもよい（但し、式
【化２】
2009502739.tif 000045
および式
【化３】
2009502739.tif 000046
で表される化合物を除く）。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式
【化４】
2009502739.tif 000047
〔式中の記号は請求項１と同意義である。〕で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式
【化５】
2009502739.tif 000048
〔式中の記号は請求項１と同意義を示す。〕で表される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子またはアシル基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｚがメチル基を有していてもよいメチレン基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒがハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいフェニル基；
Ｒ１が(1) 水素原子、
(2) (i) アミノ、(ii) Ｃ１−６アルコキシ、(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、(v) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、(vi) Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよく、シクロペンタンまたはシクロヘキサンとともにスピロ環を形成してもよい５または６員の含窒素複素環基、(vii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、(viii) ヒドロキシおよび(ix) カルバモイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(4) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル、
(5) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(6) アミノカルボニルカルボニル、
(7) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、
(8) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、または
(9) (i) １または２個のオキソを有していてもよい５または６員の含窒素複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、(ii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル、(iv) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(v) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび(vi) オキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいピペリジン−４−イルカルボニル；
Ｒ２が(1) 水素原子または(2) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｚがメチル基を有していてもよいメチレン基；
Ａ環が更なる置換基を有さないピペリジン環；
Ｂ環がハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを更に有していてもよいベンゼン環またはＲ２とともに２，３−ジヒドロベンゾフラン環を形成し；
Ｃ環が(1) シアノ、
(2) ニトロ、
(3) ハロゲン原子、
(4) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(5) Ｃ１−６アルキニル、
(6) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(7) Ｃ１−６アルキルチオ、
(8) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(9) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(10) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(11) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(12) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび
(13) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である請求項３記載の化合物。
【請求項８】
式
【化６】
2009502739.tif 000049
〔式中、
Ａｒはハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいフェニル基；
Ｒ１は(1) 水素原子、
(2) (i) アミノ、(ii) Ｃ１−６アルコキシ、(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、(v) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、(vi) Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよく、シクロペンタンまたはシクロヘキサンとともにスピロ環を形成してもよい５または６員の含窒素複素環基、(vii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、(viii) ヒドロキシおよび(ix) カルバモイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(4) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(5) アミノカルボニルカルボニル、
(6) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、
(7) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、または
(8) (i) １または２個のオキソを有していてもよい５または６員の含窒素複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、(ii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル、(iv) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(v) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび(vi) オキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいピペリジン−４−イルカルボニル；
Ｒ２は(1) 水素原子または(2) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｚはメチル基を有していてもよいメチレン基；
Ａ環は更なる置換基を有さないピペリジン環；
Ｂ環はハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを更に有していてもよいベンゼン環またはＲ２とともに２，３−ジヒドロベンゾフラン環を形成し；
Ｃ環は(1) シアノ、
(2) ニトロ、
(3) ハロゲン原子、
(4) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(5) Ｃ１−６アルキニル、
(6) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(7) Ｃ１−６アルキルチオ、
(8) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(9) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(10) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(11) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(12) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび
(13) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル、
２−フルオロ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−グリコロイル−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル、
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド、
３−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−２，６−ジオン、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルまたはその塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１２】
タキキニン受容体拮抗剤である、請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
下部尿路症状、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である、請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
過活動膀胱、前立腺肥大症に伴う下部尿路症状、骨盤内臓痛、慢性前立腺炎に伴う下部尿路症状、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状または睡眠障害（不眠症）の予防・治療剤である、請求項１１記載の医薬。
【請求項１５】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療方法。
【請求項１６】
下部尿路症状、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規なピペリジン誘導体およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニン−Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られており、これらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン−１、ニューロキニン−２、ニューロキニン−３）に結合することによって、様々な生理作用を発揮することが知られている。
【０００３】
その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００４】
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能のほか、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理作用を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが二次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、心血管変調、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息あるいはアレルギー性鼻炎を含む呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の損傷および眼球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、頻尿、精神病、嘔吐など）に関与していると考えられている（例えば、フィジオロジカル  レヴューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年発行）；ジャーナル  オブ  オートノミック  ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年発行）参照。）。
【０００５】
現在、ＳＰ受容体拮抗作用を有する化合物として
欧州特許出願公開第４３６，３３４号明細書には、式
【０００６】
【化１】
2009502739.tif 000003
【０００７】
で表される化合物などが、
国際公開第９２／１７４４９号パンフレットには、式
【０００８】
【化２】
2009502739.tif 000004
【０００９】
で表される化合物などが、
国際公開第９５／１６６７９号パンフレットには、式
【００１０】
【化３】
2009502739.tif 000005
【００１１】
で表される化合物などが、
特開平９−２６３５８５号公報には、式
【００１２】
【化４】
2009502739.tif 000006
【００１３】
〔式中、Ｍ環は、部分構造
【００１４】
【化５】
2009502739.tif 000007
【００１５】
として、−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜または−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；ＲａおよびＲｂは共に結合してＡ環を形成するか、あるいは同一または異なって水素原子またはＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素または複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ環は置換基を有していてもよい同素または複素環；Ｚ環は置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ないし６の整数を示す。〕で表される複素環化合物またはその塩などが記載されている。
【００１６】
国際公開第０３／１０１９６４号パンフレットには、タキキニン受容体拮抗作用を有する、式
【００１７】
【化６】
2009502739.tif 000008
【００１８】
〔式中、Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。但し、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、タキキニン受容体拮抗作用等を有するピペリジン誘導体および該誘導体を含む下部尿路機能異常等の疾患の予防・治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニン受容体拮抗作用（特に、ＳＰ受容体拮抗作用）等を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００２１】
すなわち、本発明は、
〔１〕  式
【００２２】
【化７】
2009502739.tif 000009
【００２３】
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基を、ＺはＣ１−６アルキル基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環およびＣ環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ２は隣接するＢ環上の置換基とともに環を形成してもよい（但し、式
【００２４】
【化８】
2009502739.tif 000010
【００２５】
および式
【００２６】
【化９】
2009502739.tif 000011
【００２７】
で表される化合物を除く）。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある。）またはその塩、
〔２〕  式
【００２８】
【化１０】
2009502739.tif 000012
【００２９】
〔式中の記号は〔１〕と同意義である。〕で表される〔１〕記載の化合物、
〔３〕  式
【００３０】
【化１１】
2009502739.tif 000013
【００３１】
〔式中の記号は〔１〕と同意義を示す。〕で表される〔１〕記載の化合物、
〔４〕  Ｒ１が水素原子またはアシル基である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物、
〔５〕  Ｒ２が水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物、
〔６〕  Ｚがメチル基を有していてもよいメチレン基である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物、
【００３２】
〔７〕  Ａｒがハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいフェニル基；
Ｒ１が(1) 水素原子、
(2) (i) アミノ、(ii) Ｃ１−６アルコキシ、(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、(v) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、(vi) Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよく、シクロペンタンまたはシクロヘキサンとともにスピロ環を形成してもよい５または６員の含窒素複素環基、(vii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、(viii) ヒドロキシおよび(ix) カルバモイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(4) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル、
(5) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(6) アミノカルボニルカルボニル、
(7) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、
(8) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、または
(9) (i) １または２個のオキソを有していてもよい５または６員の含窒素複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、(ii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル、(iv) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(v) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび(vi) オキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいピペリジン−４−イルカルボニル；
Ｒ２が(1) 水素原子または(2) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｚがメチル基を有していてもよいメチレン基；
Ａ環が更なる置換基を有さないピペリジン環；
Ｂ環がハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを更に有していてもよいベンゼン環またはＲ２とともに２，３−ジヒドロベンゾフラン環を形成し；
Ｃ環が(1) シアノ、
(2) ニトロ、
(3) ハロゲン原子、
(4) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(5) Ｃ１−６アルキニル、
(6) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(7) Ｃ１−６アルキルチオ、
(8) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(9) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(10) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(11) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(12) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび
(13) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である〔３〕記載の化合物、
〔８〕  式
【００３３】
【化１２】
2009502739.tif 000014
【００３４】
〔式中、
Ａｒはハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいフェニル基；
Ｒ１は(1) 水素原子、
(2) (i) アミノ、(ii) Ｃ１−６アルコキシ、(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、(v) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、(vi) Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよく、シクロペンタンまたはシクロヘキサンとともにスピロ環を形成してもよい５または６員の含窒素複素環基、(vii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、(viii) ヒドロキシおよび(ix) カルバモイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(4) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(5) アミノカルボニルカルボニル、
(6) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、
(7) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、または
(8) (i) １または２個のオキソを有していてもよい５または６員の含窒素複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、(ii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル、(iv) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(v) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび(vi) オキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいピペリジン−４−イルカルボニル；
Ｒ２は(1) 水素原子または(2) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｚはメチル基を有していてもよいメチレン基；
Ａ環は更なる置換基を有さないピペリジン環；
Ｂ環はハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを更に有していてもよいベンゼン環またはＲ２とともに２，３−ジヒドロベンゾフラン環を形成し；
Ｃ環は(1) シアノ、
(2) ニトロ、
(3) ハロゲン原子、
(4) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(5) Ｃ１−６アルキニル、
(6) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(7) Ｃ１−６アルキルチオ、
(8) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(9) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(10) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(11) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(12) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび
(13) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【００３５】
〔９〕  Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル、
２−フルオロ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−グリコロイル−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル、
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド、
３−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−２，６−ジオン、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルまたはその塩、
【００３６】
〔１０〕  〔１〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔１１〕  〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔１２〕  タキキニン受容体拮抗剤である、〔１１〕記載の医薬、
〔１３〕  下部尿路症状、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である、〔１１〕記載の医薬、
〔１４〕  過活動膀胱、前立腺肥大症に伴う下部尿路症状、骨盤内臓痛、慢性前立腺炎に伴う下部尿路症状、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状または睡眠障害（不眠症）の予防・治療剤である、〔１１〕記載の医薬、
〔１５〕  哺乳動物に対して、〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療方法、
〔１６〕  下部尿路症状、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための、〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等を提供する。
【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用が高く、毒性が小さく、医薬として安全である。そのため、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは医薬、例えばタキキニン受容体拮抗剤、下部尿路機能異常等の予防・治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。
【００３９】
該「フェニル基」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（７）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（９）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、（１０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオまたはメルカプト、（１２）ヒドロキシ、（１３）アミノ、（１４）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）アシル、（１９）アシルアミノ、（２０）アシルオキシ、（２１）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、（２２）５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（２３）スルホ、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、または（２５）これら（１）〜（２４）の基を１ないし３個組み合せた基等から選ばれる１ないし３個が挙げられる。
【００４０】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
【００４１】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
【００４２】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
【００４３】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
【００４４】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００４５】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００４６】
上記「アシル」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ−Ｒ３、−（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ４’）（Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ４およびＲ４’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）などが挙げられる。
【００４７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
【００４８】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基などが挙げられる。
【００４９】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
【００５０】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００５１】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など）、（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基など）、（ｉｖ）ホルミルオキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ基など）および（ｖ）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ基など）などが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基など）が挙げられる。
【００５２】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「アシル基」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’、−ＳＯ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ’’’は水素原子または低級アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など、特にメチル，エチル，プロピル，イソプロピルなどのＣ１−３アルキル基などが好ましい。）を示す。）などが挙げられる。
【００５３】
Ｒ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
【００５４】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」として例示した「Ｃ１−６アルコキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「ホルミルオキシ基」、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」および「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基」はさらに後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどで置換されていてもよく、これらの置換基としては特にハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）などが好ましい。
【００５５】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」は、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ（１−ピロリジニル）、ピペリジノ、ピペラジノ（１−ピペラジニル）、モルホリノ基など）など）を形成していてもよい。
【００５６】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、前記のＲ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものなどが挙げられる。
【００５７】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００５８】
上記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、オキソ化されていてもよいピペリジノ−アセチルアミノ等）、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、複素環カルボニルアミノ（例、チエニルカルボニルアミノ、フリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニルアミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ、ナフトキシカルボニルアミノ等）、複素環オキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、複素環スルホニルアミノ、ウレイド、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−ウレイド（例、メチルウレイド、ジメチルウレイド等）、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−ウレイド（例、フェニルウレイド、ジフェニルウレイド等）等が挙げられる。
【００５９】
上記「アシルオキシ」としては、例えばホルミルオキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルオキシ（例、シクロプロピルカルボニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、複素環カルボニルオキシ（例、ニコチノイルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニルオキシ、複素環オキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）等が挙げられる。
【００６０】
ここで、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、複素環カルボニルアミノ、複素環オキシ−カルボニルアミノ、複素環スルホニルアミノ、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、複素環カルボニルオキシおよび複素環オキシ−カルボニルオキシの複素環基としては、例えば、１または２個のオキソ等を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし９員、より好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）または芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）などが用いられる。
【００６１】
上記「置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ」の「５ないし７員環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等の５ないし７員飽和環状アミノが挙げられる。該「置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等から選ばれるの１ないし３個が挙げられる。
【００６２】
Ａｒとしては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいフェニル基が好ましく、より好ましくはパラ位などがフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基である。特に好ましくは、無置換のフェニル基である。
【００６３】
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
【００６４】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。
【００６５】
「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等が汎用される。
【００６６】
「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ２−６アルケニル基等が汎用される。
【００６７】
「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギル、１−プロピニル等のＣ２−６アルキニル基等が汎用される。
【００６８】
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基等が汎用される。
【００６９】
「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
【００７０】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ基、（３）シアノ基、（４）ヒドロキシ基、（５）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基等）、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（７）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（９）ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシ基等）、（１０）アシルオキシ、（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオまたはメルカプト、（１２）アシル、（１３）アミノ基、（１４）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、（１５）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、（１６）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）アシルアミノ、（１９）カルボキシル基、（２０）アリール基（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ６−１４アリール基等）、（２１）アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ６−１４アリールオキシ基等）、（２２）ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基等）、（２３）ハロゲン化されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基等）、（２４）ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、トリフルオロメトキシカルボニルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基等）、（２５）オキソ基、（２６）置換基を有していてもよい５ないし７員の環状アミノ、（２７）複素環基、（２８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(２９)カルバモイル基、（３０）これら(１)〜(２９)の基を１ないし３個組み合せた基等が用いられる。
【００７１】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、上記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００７２】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「アシル」としては、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等）、複素環カルボニル（例、ニコチノイル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル等）、複素環オキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、１−ナフチルスルホニル等）、複素環スルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）などが用いられる。ここで、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、複素環カルボニル、複素環オキシ−カルボニルおよび複素環スルホニルの複素環基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ等の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし９員、より好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）または芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）などが用いられる。
【００７３】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「アシルオキシ」および「アシルアミノ」としては、前記したＡｒで示される「フェニル基」の置換基である「アシルオキシ」および「アシルアミノ」と同様のものが用いられる。
【００７４】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の環状アミノ」としては、前記したＡｒで示される「フェニル基」の置換基である「置換基を有していてもよい５ないし７員の環状アミノ」と同様のものが用いられる。
【００７５】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む、５ないし１４員（好ましくは５ないし９員、より好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）または非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）等が挙げられる。これらの非芳香族複素環基は、更に他の芳香族・非芳香族の同素環若しくは複素環と縮合していてもよい。この「複素環基」は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソなどの置換基を有していてもよい。
【００７６】
Ｒ１で示される「アシル基」としては、上記Ａｒで示される「フェニル基」の「置換基」としての「アシル」と同様のものが挙げられる。
【００７７】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基等が挙げられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
【００７８】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、上記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられるが、例えば、（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２）低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等）、（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基等）、（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル基等）、（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ２−６アルケニル基等）、（６）アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１アラルキル基等）、（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基等）、（８）低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基等）、（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基等）、（１０）アシル（例えば、ホルミル基、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ６−１４アリール−カルボニル基等）、カルバモイル基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１４アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１４アリールスルホニル基等）、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）など）、（１１）カルボキシル基、（１２）アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基等���、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１５アラルキルオキシカルボニル基等）、（１３）モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基等）、（１４）オキソ基、（１５）アミジノ基、（１６）イミノ基、（１７）アミノ基、（１８）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、（１９）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、（２０）アシルアミノ、（２１）炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、（２２）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）、（２３）ヒドロキシ基、（２４）ニトロ基、（２５）シアノ基、（２６）メルカプト基、（２７）アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基等）、（２８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１４アリールチオ基等）、（２９）これら（１）〜（２８）の基を１ないし３個組み合せた基等が用いられる。ここで、「アシル」、「アシルオキシ」および「アシルアミノ」としては、上記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基である「アシル」、「アシルオキシ」および「アシルアミノ」と同様のものが用いられる。
【００７９】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、上記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００８０】
Ｒ１としては、水素原子またはアシル基が好ましい。アシル基としては、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５または−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５（Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）で表される基が好ましい。
【００８１】
Ｒ５で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」または「置換基を有していてもよい複素環基」とは、前記のＲ３で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」または「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００８２】
Ｒ５で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、
（１）（ｉ）アミノ、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、（ｉｉｉ）ホルミルアミノ、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、イソプロピル）、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、ホルミルアミノおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよく、１または２のオキソを有していてもよく、シクロペンタンまたはシクロヘキサンとともにスピロ環を形成してもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、オキソピペラジニル、１−ピペリジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピロリジニルなど））、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ）、（ｉｘ）ヒドロキシおよび（ｘ）カルバモイルなどから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基）、
（２）（ｉ）アミノ、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、（ｉｉｉ）ホルミルアミノ、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、イソプロピル）、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、ホルミルアミノおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、１または２のオキソを有していてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、オキソピペラジニル、１−ピペリジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピロリジニルなど））、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ）、（ｉｘ）ヒドロキシおよび（ｘ）カルバモイルなどから選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基）、
（３）（ｉ）ホルミルアミノおよび（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）などから選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）などが好ましい。
【００８３】
Ｒ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基などが好ましい。
【００８４】
Ｒ５で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、Ｃ１−６アルコキシ基が好ましい。
【００８５】
Ｒ５で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、
（ｉ）ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、カルバモイルおよびモノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
（ｉｉ）ホルミル基、
（ｉｉｉ）（ａ）ホルミルアミノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および（ｃ）１または２個のオキソを有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、テトラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル等）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｖ）（ａ）ホルミルアミノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および（ｃ）１または２個のオキソを有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、テトラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル等）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｖ）（ａ）ホルミルアミノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および（ｃ）１または２個のオキソを有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、テトラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル等）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（ｖｉ）１または２のオキソを有していてもよい複素環−カルボニル基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、イミダゾリン）−カルボニル基）などの炭素原子を介して結合する置換基、
（ｖｉｉ）オキソで置換されていてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン））、
（ｖｉｉｉ）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
（ｉｘ）オキソなどから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含む５または６員の非芳香族複素環基（特に、１−ピペリジル基、４−ピペリジル基、ピペラジニル基）が好ましい。
【００８６】
なかでも、Ｒ１としては、
(1) 水素原子、
(2) (i) アミノ、(ii) Ｃ１−６アルコキシ、(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、(v) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、(vi) Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよく、シクロペンタンまたはシクロヘキサンとともにスピロ環を形成してもよい５または６員の含窒素複素環基（例、テトラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル等）、(vii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、(viii) ヒドロキシおよび(ix) カルバモイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(4) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル、
(5) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(6) アミノカルボニルカルボニル、
(7) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、
(8) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、または
(9) (i) １または２個のオキソを有していてもよい５または６員の含窒素複素環基（例、テトラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル等）を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、(ii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル、(iv) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(v) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび(vi) オキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいピペリジン−４−イルカルボニル等が好ましい。
【００８７】
上記「Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよく、シクロペンタンまたはシクロヘキサンとともにスピロ環を形成してもよい５または６員の含窒素複素環基」の「５または６員の含窒素複素環基」としては、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５または６員の複素環基（例、テトラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル等）が挙げられる。
【００８８】
上記「１または２個のオキソを有していてもよい５または６員の含窒素複素環基」の「５または６員の含窒素複素環基」としては、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５または６員の複素環基（例、テトラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル等）が挙げられる。
【００８９】
とりわけ、Ｒ１としては、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル 、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル 、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルまたは１−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルが好ましい。
【００９０】
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。
【００９１】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が用いられ、なかでもメチル、エチルなどのＣ１−３アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
【００９２】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が用いられる。
【００９３】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」または「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の置換基としては、例えば、前記のＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を１ないし３個有する場合が好ましい。
【００９４】
Ｒ２としては、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基が好ましく、なかでもハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基が好ましい。特にＣ１−６アルキル基が好ましい。とりわけ、メチルが好ましい。
【００９５】
ＺはＣ１−６アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を有していてもよいメチレン基を示す。
Ｚはメチル基を有していてもよいメチレン基が好ましい。
【００９６】
Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を示す。即ち、Ａ環はＲ１、ＮＨ−およびＡｒ以外に更に１ないし８個の置換基を有していてもよい。
【００９７】
「置換基を有していてもよいピペリジン環」の「置換基」としては、上記Ａｒで示される「フェニル基」の置換基と同様のものが挙げられる。
【００９８】
Ａ環は、Ｒ１、ＮＨ−およびＡｒ以外に置換基を有さないピペリジン環が好ましい。
【００９９】
Ｂ環およびＣ環は、更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。即ち、Ｂ環はＣ環、Ｏ−Ｒ２およびＺ−以外に更に１ないし３個の置換基を有していてもよく、Ｃ環はＢ環以外に更に１ないし５個の置換基を有していてもよい。
【０１００】
Ｂ環およびＣ環が有していてもよい「置換基」としては、上記Ａｒで示される「フェニル基」の置換基と同様のものが挙げられる。
【０１０１】
Ｂ環としては、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを更に有していてもよいベンゼン環またはＲ２とともに２，３−ジヒドロベンゾフラン環を形成するものが好ましい。
【０１０２】
Ｃ環としては、(1) シアノ、(2) ニトロ、(3) ハロゲン原子、(4) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、(5) Ｃ１−６アルキニル、(6) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、(7) Ｃ１−６アルキルチオ、(8) Ｃ１−６アルキルスルホニル、(9) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(10) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(11) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、(12) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび(13) カルバモイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環が好ましい。特に、(1) シアノ、(2) ハロゲン原子、(3) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルおよび(4) Ｃ１−６アルコキシから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環が好ましい。
【０１０３】
化合物（Ｉ）としては、式（ＩＩ）
【０１０４】
【化１３】
2009502739.tif 000015
【０１０５】
〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合物が好ましく、特に式
【０１０６】
【化１４】
2009502739.tif 000016
【０１０７】
〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される立体配置を有する化合物（ＩＩａ）が好ましい。より具体的には、
Ａｒがハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいフェニル基；
Ｒ１が(1) 水素原子、
(2) (i) アミノ、(ii) Ｃ１−６アルコキシ、(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、(v) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、(vi) Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよく、シクロペンタンまたはシクロヘキサンとともにスピロ環を形成してもよい５または６員の含窒素複素環基、(vii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、(viii) ヒドロキシおよび(ix) カルバモイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(4) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル、
(5) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(6) アミノカルボニルカルボニル、
(7) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、
(8) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、または
(9) (i) １または２個のオキソを有していてもよい５または６員の含窒素複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、(ii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル、(iv) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(v) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび(vi) オキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいピペリジン−４−イルカルボニル；
Ｒ２が(1) 水素原子または(2) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｚがメチル基を有していてもよいメチレン基；
Ａ環が更なる置換基を有さないピペリジン環；
Ｂ環がハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを更に有していてもよいベンゼン環またはＲ２とともに２，３−ジヒドロベンゾフラン環を形成し；
Ｃ環が(1) シアノ、
(2) ニトロ、
(3) ハロゲン原子、
(4) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(5) Ｃ１−６アルキニル、
(6) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(7) Ｃ１−６アルキルチオ、
(8) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(9) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(10) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(11) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(12) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび
(13) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である化合物（ＩＩａ）が好ましい例として挙げられる。さらに好ましくは、
Ａｒがフェニル基；
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルまたは１−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニル；
Ａ環が更なる置換基を有さないピペリジン環；
Ｒ２がハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｂ環が更なる置換基を有さないベンゼン環；
Ｃ環が(1) シアノ、(2) ハロゲン原子、(3) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルおよび(4) Ｃ１−６アルコキシから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である化合物（ＩＩａ）が好ましい例として挙げられる。
【０１０８】
また、化合物（Ｉ）としては、式（ＩＩａ’）
【０１０９】
【化１５】
2009502739.tif 000017
【０１１０】
〔式中、
Ａｒ’はハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいフェニル基；
Ｒ１’は(1) 水素原子、
(2) (i) アミノ、(ii) Ｃ１−６アルコキシ、(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、(v) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、(vi) Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよく、シクロペンタンまたはシクロヘキサンとともにスピロ環を形成してもよい５または６員の含窒素複素環基、(vii) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、(viii) ヒドロキシおよび(ix) カルバモイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(4) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(5) アミノカルボニルカルボニル、
(6) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、
(7) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルカルボニル、または
(8) (i) １または２個のオキソを有していてもよい５または６員の含窒素複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、(ii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル、(iv) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(v) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび(vi) オキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいピペリジン−４−イルカルボニル；
Ｒ２’は(1) 水素原子または(2) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｚ’はメチル基を有していてもよいメチレン基；
Ａ’環は更なる置換基を有さないピペリジン環；
Ｂ’環はハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを更に有していてもよいベンゼン環またはＲ２’とともに２，３−ジヒドロベンゾフラン環を形成し；
Ｃ’環は(1) シアノ、
(2) ニトロ、
(3) ハロゲン原子、
(4) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(5) Ｃ１−６アルキニル、
(6) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(7) Ｃ１−６アルキルチオ、
(8) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(9) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(10) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(11) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(12) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび
(13) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物も好ましい例として挙げられる。
【０１１１】
さらに、化合物（Ｉ）としては、後述の実施例１〜１３７の化合物またはその塩などが好ましい例として挙げられ、特に、Ｎ−[２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル]アセトアミド（実施例１０）、
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−２’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（実施例１１）、
Ｎ−［２−（(３Ｒ，４Ｓ)−４−｛［（４’−クロロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（実施例１５）、
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（実施例１６）、
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシ−４’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（実施例１７）、
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド（実施例１８）、
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−３’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（実施例２１）、
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−ブロモ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（実施例２２）、
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−エチニル−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（実施例２３）、
Ｎ−｛２-［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド（実施例２４）、
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（実施例２５）、
４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（メトキシアセチル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例３２）、
２−フルオロ−４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（メトキシアセチル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例３３）、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（実施例３５）、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（実施例３６）、
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド（実施例４１）、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（実施例４２）、
４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例４３）、
４’−メトキシ−３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例４４）、
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド（実施例７２）、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例９６、９７）、
２−フルオロ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−グリコロイル−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例１００）、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例１０１）、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例１０２）、
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド（実施例１０４）、
３−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（実施例１１６）、
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−1−イル］カルボニル｝ピペリジン−２，６−ジオン（実施例１３２）、
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例１３７）またはその塩などが好ましく用いられる。
【０１１２】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１１３】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１１５】
本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１１６】
また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１１７】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、式（Ｉ）で表される化合物は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【０１１８】
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）またはその塩に含まれる。化合物（Ｉ）は、活性面からみて、シス体が好ましい。
【０１１９】
次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、ＷＯ０３／１０１９６４号公報に記載の製造法に準じて製造することができる。具体的には、下記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法またはＤ法を用いて製造することができる。
【０１２０】
［Ａ法］
化合物（Ｉ）は、式（Ｉｂ）：
【０１２１】
【化１６】
2009502739.tif 000018
【０１２２】
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｂ）と称する）と、アシル化剤またはアルキル化剤である式（ＩＩＩ）：
Ｒ１a−ＯＨ  （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩（以下、化合物（ＩＩＩ）と称する）またはその反応性誘導体とを反応させることによって製造できる。
【０１２３】
Ｒ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示されるそれらと同様のものが用いられる。
【０１２４】
化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては、例えば、式（ＩＩＩａ）：
Ｒ１a−Ｌ  （ＩＩＩａ）
〔式中、Ｌは脱離基を示し、Ｒ１aは上記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、反応性誘導体（ＩＩＩａ）と称する）が用いられる。
【０１２５】
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシなどのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、炭酸エステル類、トリクロロアセトイミド酸エステル類、しゅう酸エステル類、亜リン酸エステル類（例えば、亜リン酸メチルなど）、ホスホラン類、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。
【０１２６】
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉｂ）を反応性誘導体と反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基には、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
【０１２７】
反応性誘導体としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、基質１モルに対して約１〜約５モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量程度である。
【０１２８】
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、よう化ナトリウム、よう化カリウムなどのよう化物の塩が挙げられ、その使用量は基質１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約０．１〜約５モル当量程度である。
【０１２９】
反応温度は、通常、約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１１０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間程度である。
【０１３０】
アシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類、水などが例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
【０１３１】
アシル化剤としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸エステルなどが挙げられる。
【０１３２】
これらアシル化剤の使用量は、通常、基質１モルに対して約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。反応温度は、通常、約−１０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃程度であり、反応時間は、通常、約１５分間〜約２４時間、好ましくは約３０分間〜約１６時間程度である。
【０１３３】
Ａ法において原料化合物として用いる化合物（Ｉｂ）は、後述するＢ法あるいはＣ法により得られる式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）と称する）を脱アシル化反応等に付すことにより製造することが出来る。
【０１３４】
このような脱アシル化反応は、公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）等に記載されている方法またはそれに準ずる方法により行うことができる。当該反応は、化合物（Ｉａ）の種類により異なるが、通常、酸または塩基の存在下、必要に応じて反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【０１３５】
酸としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）、カルボン酸類（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛等）等が挙げられ、必要に応じて２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｉａ）１モルに対して、約０．１モル以上であり、溶媒として用いることもできる。
【０１３６】
塩基としては、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等）または有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の環状アミン等）等が挙げられ、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド等が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉａ）１モルに対して、約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．１〜約５モルである。
【０１３７】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；酢酸等のカルボン酸類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１３８】
反応温度は、例えば、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃の範囲であり、反応時間は化合物（Ｉａ）の種類、反応温度等によって異なるが、例えば、約０．５〜約１００時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。
【０１３９】
［Ｂ法］
【０１４０】
【化１７】
2009502739.tif 000019
【０１４１】
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
【０１４２】
本方法において原料化合物として用いる化合物（ＩＶ）は、ＷＯ０３／１０１９６４号公報に記載の製造法等に準じて製造することができる。
【０１４３】
（工程１）
本工程は、式（ＩＶ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と称する）をイミンまたはオキシムに変換した後、還元反応に付すことにより、式（Ｖ）で示される化合物（以下、アミン体（Ｖ）と称する）へ変換する工程である。
【０１４４】
化合物（ＩＶ）のイミンまたはオキシムへの変換は、公知の方法を用いて行うことが出来、例えば、反応に不活性な溶媒中、種々のアミン類を用いて行うことが出来る。
【０１４５】
アミン類としては、アンモニア水、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニア類；ヒドロキシルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン等のヒドロキシルアミン類；ベンジルアミン、アミノジフェニルメタン、１−フェニルエチルアミン等の有機アミン類等が挙げられ、これらは塩酸塩、硫酸塩等の塩の形で用いてもよく、あるいはそれらの水溶液を用いることも出来る。アミン類の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、例えば、約１〜約５０モルであり、好ましくは約１〜約１０モルである。
【０１４６】
反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１４７】
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタン等）、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、モレキュラーシーブス（例えば、モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａ等）、脱水剤（例えば、硫酸マグネシウム等）等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜約５０モルであり、好ましくは約０．１〜約１０モルである。
【０１４８】
反応温度は、通常、約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
【０１４９】
イミンまたはオキシムのアミン体（Ｖ）への変換は、反応に不活性な溶媒中、種々の還元反応により行うことが出来る。このような還元反応は、自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
【０１５０】
金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボラン等）等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が好ましい。金属水素化物の使用量は、例えば、イミンまたはオキシム１モルに対して、約１〜約５０モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
【０１５１】
金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１５２】
反応温度は、通常、約−８０℃〜約８０℃、好ましくは約−４０℃〜約４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。
【０１５３】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等のパラジウム類；ラネーニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、白金炭素等の白金類；ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられる。その使用量は、イミンまたはオキシム１モルに対して、約０．００１〜約１モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルである。
【０１５４】
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；酢酸等のカルボン酸類；水またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１５５】
反応が行われる水素圧は、通常、約１〜約５０気圧であり、好ましくは約１〜約１０気圧である。反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約４０時間である。
【０１５６】
本工程では、中間体であるイミンまたはオキシムを単離することなく、イミンまたはオキシムの生成反応および還元反応を行い、化合物（ＩＶ）から直接アミン体（Ｖ）を得ることも出来る。この場合、反応混合物のｐＨは約４から約５とするのが好ましい。
【０１５７】
（工程２）
本工程は、アミン体（Ｖ）を、アルキル化反応または還元的アルキル化反応に付すことにより、化合物（Ｉａ）へ変換する工程である。
【０１５８】
アルキル化反応は自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、アミン体（Ｖ）をアルキル化剤である式（ＶＩ）：
【０１５９】
【化１８】
2009502739.tif 000020
【０１６０】
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩（以下、化合物（ＶＩ）と称する）またはその反応性誘導体と反応させることにより行うことが出来る。
【０１６１】
化合物（ＶＩ）の反応性誘導体としては、例えば、式（ＶＩａ）：
【０１６２】
【化１９】
2009502739.tif 000021
【０１６３】
〔式中、Ｌ１は脱離基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、反応性誘導体（ＶＩａ）と称する）が挙げられる。
【０１６４】
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等のＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ等のＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基；メトキシスルホニルオキシ等のＣ１−６アルコキシスルホニルオキシ基等）等が挙げられる。
【０１６５】
アルキル化剤として化合物（ＶＩ）または上記反応性誘導体（ＶＩａ）を用いる反応は、化合物（ＶＩ）または反応性誘導体（ＶＩａ）やアミン体（Ｖ）の種類により異なるが、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＶＩ）または反応性誘導体（ＶＩａ）をアミン体（Ｖ）と反応させることにより行うことが出来る。
【０１６６】
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等を挙げることが出来、適宜混合して用いてもよい。
【０１６７】
塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、例えば、アミン体（Ｖ）１モルに対して、約１〜約１００モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
【０１６８】
反応性誘導体（ＶＩａ）としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイド等）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート等）等が挙げられ、特にハライド類が好ましく使用される。化合物（ＶＩ）または反応性誘導体（ＶＩａ）の使用量は、例えば、アミン体（Ｖ）１モルに対して、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
【０１６９】
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、よう化ナトリウム、よう化カリウム等のよう化物の塩が挙げられ、その使用量は、アミン体（Ｖ）１モルに対して、約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．１〜約５モルである。
【０１７０】
反応温度は、通常、約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１１０℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間である。
【０１７１】
還元的アルキル化反応は自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、アミン体（Ｖ）を式（ＶＩＩ）：
【０１７２】
【化２０】
2009502739.tif 000022
【０１７３】
〔式中、Ｒ６は水素原子またはＣ１−６アルキル基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩（以下、化合物（ＶＩＩ）と称する）と反応させ、生成したイミンまたはイミニウムイオンを還元反応に付すことによって行うことが出来る。
【０１７４】
イミンまたはイミニウムイオンの生成反応およびその還元反応は、工程１において記載した方法に準じて行うことが出来る。
【０１７５】
本工程において、中間体であるイミンまたはイミニウムイオンを単離することなく、イミンまたはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を行い、アミン体（Ｖ）から直接化合物（Ｉａ）を得ることも出来る。この場合、反応混合物のｐＨは約４から約５とするのが好ましい。
【０１７６】
（工程３）
本反応は、化合物（ＩＶ）を還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物（Ｉａ）へ変換する工程である。本反応は自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、化合物（ＩＶ）を、式（ＶＩＩＩ）：
【０１７７】
【化２１】
2009502739.tif 000023
【０１７８】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩（以下、化合物（ＶＩＩＩ）と称する）と反応させ、生成したイミンまたはイミニウムイオンを還元反応に付すことにより行うことが出来る。
【０１７９】
イミンまたはイミニウムイオンの生成反応およびその還元反応は、工程１において記載した方法に準じて行うことが出来る。
【０１８０】
本工程において、中間体であるイミンまたはイミニウムイオンを単離することなく、イミンまたはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を行い、化合物（ＩＶ）から直接化合物（Ｉａ）を得ることも出来る。この場合、反応混合物のｐＨは約４から約５とするのが好ましい。
【０１８１】
［Ｃ法］
【０１８２】
【化２２】
2009502739.tif 000024
【０１８３】
［式中、Ｘはヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン原子もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
【０１８４】
本反応は、式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＸ）と称する）を、式（Ｘ）
【０１８５】
【化２３】
2009502739.tif 000025
【０１８６】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とのカップリング反応に付すことにより化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
【０１８７】
本方法において原料化合物として用いる化合物（ＩＸ）は、ＷＯ０３／１０１９６４号公報に記載の製造法等に準じて製造することができる。
【０１８８】
本工程は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Chemical Reviews）、１９９５年、９５巻、２４５７頁など］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
【０１８９】
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなど）を添加したり、金属酸化物（酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＩＸ）１モルに対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（ＩＸ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度、共触媒の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。
【０１９０】
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は化合物（ＩＸ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。
【０１９１】
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
【０１９２】
［Ｄ法］
【０１９３】
【化２４】
2009502739.tif 000026
【０１９４】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
【０１９５】
本反応は、式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩ）と称する）を、式（ＸＩＩ）
【０１９６】
【化２５】
2009502739.tif 000027
【０１９７】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とのカップリング反応に付すことにより化合物（Ｉａ）を製造する工程であり、Ｃ法に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
【０１９８】
本方法において原料化合物として用いる化合物（ＸＩ）は、ＷＯ０３／１０１９６４号公報に記載の製造法等に準じて製造することができる。
【０１９９】
上記方法において、原料化合物としてアミン体（Ｖ）の代わりに光学活性な、式（Ｖａ）
【０２００】
【化２６】
2009502739.tif 000028
【０２０１】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖａ）と称する）を用いることにより光学活性な化合物（Ｉ）を製造することができる。本法において原料化合物として用いる化合物（Ｖａ）は、ＷＯ０３／１０１９６４号公報に記載の製造法等に準じて製造することができる。
【０２０２】
上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニウム等）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）等との塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
【０２０３】
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
【０２０４】
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
【０２０５】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
【０２０６】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【０２０７】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【０２０８】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０２０９】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）、あるいはＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
【０２１０】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０２１１】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
【０２１２】
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【０２１３】
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
【０２１４】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
【０２１５】
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
【０２１６】
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
【０２１７】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
【０２１８】
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
【０２１９】
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
【０２２０】
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
【０２２１】
本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
【０２２２】
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
【０２２３】
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ−Ｋα線等を用い、ＲＩＮＴ  Ｕｌｔｉｍａ＋  ２１００型（理学電気（株））等を用いて測定されるピークを意味する。
【０２２４】
一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
【０２２５】
本発明化合物は、カプサイシンにより誘発される気管の血管透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニン−Ａ受容体拮抗作用を有する。本発明化合物は、毒性が低く、安全である。
【０２２６】
従って、優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニン−Ａ受容体拮抗作用等を有する本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、以下のようなサブスタンスＰ関連疾患の安全な予防・治療薬として使用することができる。
（1）下部尿路症状〔例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症に伴う下部尿路症状、骨盤内臓痛、慢性前立腺炎に伴う下部尿路症状、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿障害等〕
（2）消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、嘔吐、悪心等〕
（3）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕
（4）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕
（5）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕
（6）感染症〔HIV感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
（7）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
（8）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、不安症状、不快精神状態等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、睡眠障害（不眠症）等〕
（9）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、冠動脈アテレクトミー（DCA）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクナ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
（10）疼痛〔例えば、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕
（11）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕
（12）肝疾患〔例えば、慢性肝炎を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
（13）膵疾患〔例えば、慢性膵炎を含む膵炎等〕
（14）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
（15）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
（16）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕
（17）その他の疾患
（ａ）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
（ｂ）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（DIC）、多発性骨髄症等〕
（ｃ）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患等〕
（ｄ）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕
（ｅ）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
（ｆ）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕
（ｇ）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕
（ｈ）運動失調
（ｉ）慢性疲労症候群
【０２２７】
これらの疾患のうち、特に、本発明化合物は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁等の下部尿路症状改善剤やこれらの下部尿路症状の治療薬として有用である。
【０２２８】
本発明化合物を含む医薬製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤等の液剤のいずれであってもよい。
【０２２９】
本発明化合物を含む医薬製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の医薬製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
【０２３０】
本発明の医薬製剤において、本発明化合物またはその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
【０２３１】
本発明化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形剤または注射剤等の液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。
【０２３２】
本発明の医薬製剤の投与量は、本発明化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、排尿障害の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明化合物として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。
【０２３３】
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【０２３４】
本発明化合物は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用することもできる。
【０２３５】
本発明化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、
（１）本発明化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる。より具体的には、本発明化合物と抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを併用した場合、抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与量を軽減することができるので、例えば、口渇等の副作用の軽減を図ることができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０２３６】
本発明化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
【０２３７】
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
【０２３８】
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
【０２３９】
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
【０２４０】
（５）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、カンナビノイドCB1受容体拮抗薬（例、リモナバント）等。
【０２４１】
（６）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
【０２４２】
（７）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
【０２４３】
（８）免疫療法剤
微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
【０２４４】
（９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
【０２４５】
（１０）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
【０２４６】
（１１）その他
糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１等)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、プロサプチド（prosaptide）等)、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン、デュロキセチン、ベンラファキシン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン、ギャバペンチン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド(例、ＡＢＴ−５９４)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、非麻薬性鎮痛薬（例、ブプレノルフィン、アクソマドール）、ＧＡＢＡ受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α2受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン、テガセロッド）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、睡眠薬（例、ラメルテオン）、抗コリン剤、α1受容体遮断薬（例、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジル、シロドシン）、過活動膀胱治療薬（例、塩酸フラボキサート）、筋弛緩薬（例、バクロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、クロライドチャンネル開口薬（活性化薬）（例、ルビプロストン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ1受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＮＫ−３受容体アンタゴニスト（例、タルネタント）、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）、利尿剤（例、フロセミド）、抗利尿剤（例、バソプレシンＶ２受容体作動薬）等。
【０２４７】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、ソリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン、コハク酸ソリフェナシン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、ソリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン、コハク酸ソリフェナシン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン等)等も使用することができる。
【０２４８】
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（saredutant）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１等のピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５等のペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０等のキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０等のピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（nepadutant）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４(ＣＡＭ−２２９１)、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４等のプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩等が挙げられる。
【０２４９】
本発明化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、（１）本発明化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（２）本発明化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
【０２５０】
本発明の併用剤は、本発明化合物および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体等と混合し、上述した本発明化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。
【０２５１】
本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されない。本発明化合物として、その投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００５〜１００ｍｇ、好ましくは約０.０５〜５０ｍｇであり、更に好ましくは約０.２〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【０２５２】
本発明化合物または併用剤は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。本発明化合物または併用剤としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、活性成分の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０２５３】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０２５４】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明化合物約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【０２５５】
本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【実施例】
【０２５６】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２５７】
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
【０２５８】
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＦＡＢ：高速原子衝撃法
Ｍ：分子イオンピーク
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｒｔ：リテンション  タイム
Ｎ：規定濃度
ＭＰａ：メガパスカル
ｗｔ％：重量パーセント
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
【０２５９】
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社  ＺＭＤ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％ＴＦＡ含有水、Ｂ液；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、２．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７５分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７６分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、３．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ
【０２６０】
キラルＨＰＬＣ条件（参考例１のジアステレオマー、エナンチオマー過剰率の測定）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ  ４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ
溶媒：５０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ８．０）／アセトニトリル＝８５／１５
注入量：２０μＬ
流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
【０２６１】
実施例におけるマイクロウェーブによる反応は以下の装置で行った。
機器：バイオタージ社，Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ
【０２６２】
参考例１
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド  メタンスルホン酸塩
Ｎ−アセチルグリシン（６．４４ｇ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に懸濁した。３−フェニルピペリジン−４−オン一塩酸塩（１０．５８ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５．０６ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１１．５０ｇ）を順次加えた。５０℃で２時間攪拌した。２５℃まで冷却し、飽和食塩水／３Ｎ塩酸（１：１）（４０ｍＬ）を加えて分液した。水層をアセトニトリル（６０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水／５Ｎ水酸化ナトリウム水（１：１）（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で２回順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、酢酸エチルで共沸濃縮した。濃縮残渣に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびシリカゲル（１０ｇ）を加えた。７０℃に加温し３０分間攪拌した。シリカゲルを熱時濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、トルエンで共沸濃縮した。濃縮残渣に、トルエン（１００ｍＬ）を加え還流下溶解した。２５℃まで冷却し、析出結晶を濾取し、トルエン（２０ｍＬ）で２回洗浄した。減圧下乾燥することにより、Ｎ−［２−オキソ−２−（４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド（８．７０ｇ）が白色結晶として得られた。
【０２６３】
得られたＮ−［２−オキソ−２−（４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド（１０ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁した。（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（６．６３ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．３５ｇ）を順次加えた。１１０℃で３時間還流させながら、ディーン・スターク装置を付し、水を除去した。２５℃に冷却した。ラネーニッケル触媒（３０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３．６９ｇ）を加えた。５０℃、水素圧０．５−１ＭＰａにて水素の吸収が収まるまで還元反応を行った。反応液を窒素気流下において加圧濾過し、ラネーニッケル触媒をエタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した。濾洗液を減圧下濃縮した。濃縮残渣に水（１００ｍＬ）を加え３０分間還流した。室温まで冷却後、種晶を添加して２時間攪拌した。析出結晶を濾取し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。６０℃で３時間真空乾燥することにより、Ｎ−［２−オキソ−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド（１１．６４ｇ）が白色結晶として得られた。
【０２６４】
得られたＮ−［２−オキソ−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド（１０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（含水品）（５ｇ）を加えた。５０℃、水素圧０．５−１ＭＰａにて水素の吸収が収まるまで還元反応を行った。反応液を濾過し、パラジウム炭素をエタノール（２０ｍＬ）で２回洗浄した。濾洗液を減圧下濃縮することにより、Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド（７．００ｇ）が得られた。
【０２６５】
得られたＮ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド（７．００ｇ）に、エタノール（７５ｍＬ）を加え３０分間還流して溶解した。６５℃まで冷却後、メタンスルホン酸（２．５３ｇ）を加えた。２５℃まで冷却後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。析出結晶を濾取し、エタノール／酢酸エチル（１：３）（４０ｍＬ）で２回洗浄した。減圧下乾燥し、白色結晶（９．０７ｇ）を得た。これに、エタノール（７５ｍＬ）を加え３０分間還流して溶解した。２５℃まで冷却し、３時間攪拌後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。析出結晶を濾取し、エタノール／酢酸エチル（１：３）（４０ｍＬ）で２回洗浄した。減圧下乾燥することにより、標題化合物（８．８４ｇ）が白色結晶として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ），３．５８−４．０６（７Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７８（３Ｈ，ｂｒ），７．９６−８．０３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析値：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，４８．１２；Ｈ，７．００；Ｎ，１０．５９；Ｓ，８．２７
計算値 Ｃ，４８．２３；Ｈ，７．０８；Ｎ，１０．５５；Ｓ，８．０５
ジアステレオマー過剰率：９９．８％ｄｅ
エナンチオマー過剰率：９９．７％ｅｅ
【０２６６】
参考例２
Ｎ−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニルピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アセトアミド
参考例１で得られた化合物（６．２ｇ）、５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（３．３ｇ）および酢酸（２ｍＬ）の塩化メチレン（９０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．７ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製後、アセトン／ＩＰＥにて結晶化することで、標題化合物（４．６８ｇ、６０％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４，４７６（Ｍ＋Ｈ）
【０２６７】
参考例３
４−メトキシ−２’−（メチルチオ）ビフェニル−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ）、［２−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（７．８ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ）および炭酸カリウム（１２．８ｇ）のＴＨＦ／水（２／１）（１５０ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（１１．５ｇ、９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２５−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．５（１Ｈ，ｓ）
【０２６８】
参考例４
４−メトキシ−２’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルバルデヒド
参考例３で得られた化合物（８．５ｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１３．１ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌した。反応混合物にエタノール（１ｍＬ）、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製後、エタノール／ＩＰＥにて結晶化することで、標題化合物（４．３６ｇ、４６％）が白色結晶として得られた。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ４Ｓ
実測値 Ｃ，６１．８９；Ｈ，４．７９
計算値 Ｃ，６２．０５；Ｈ，４．８６
【０２６９】
参考例５〜７
（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸およびブロモベンゼン誘導体（参考例５は１−ブロモ−４−エチニルベンゼン、参考例６は４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル、参考例７は４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル）を用い、参考例３に記載する方法と同様にして、参考例５〜７の化合物を得た。
【０２７０】
参考例５
４’−エチニル−４−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒド
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１２Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，７８．３９；Ｈ，５．０３
計算値 Ｃ，７８．３５；Ｈ，５．３４
【０２７１】
参考例６
３−フルオロ−３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２
実測値 Ｃ，７０．２４；Ｈ，３．９５；Ｎ，５．２９
計算値 Ｃ，７０．５８；Ｈ，３．９５；Ｎ，５．４９
【０２７２】
参考例７
３’−ホルミル−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボニトリル
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ２・０．３Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，７４．８６；Ｈ，５．１４；Ｎ，５．１０
計算値 Ｃ，７４．８７；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．４６
【０２７３】
参考例８
３’−ホルミル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
ジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を−７８℃に冷却後、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６．０ｇ）を加え、２時間攪拌した。その後、反応混合物にモルホリン−４−カルバルデヒド（８．６ｇ）を加えた後、減圧下、濃縮乾固させた。濃縮残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５．０４ｇ、７５％）を無色油状物として得た。
【０２７４】
得られた５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４．２ｇ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（２．３ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４１ｍｇ）および炭酸カリウム（４．３ｇ）のＴＨＦ／水（２／１）（６０ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製後、アセトン／ＩＰＥにて結晶化することで、標題化合物（２．４５ｇ、５４％）が白色結晶として得られた。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ８Ｆ３ＮＯ２
実測値 Ｃ，６１．９２；Ｈ，２．９１；Ｎ，４．９６
計算値 Ｃ，６１．８６；Ｈ，２．７７；Ｎ，４．８１
【０２７５】
参考例９
［３−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（Ｎ−アセチルグリシル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］ボロン酸
参考例１で得られた化合物（２．０４ｇ）、（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸（０．９ｇ）および酢酸（０．４ｍＬ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を添加し抽出した。水層をＤＯＷＥＸ−５０ＷＸ８−１００イオン交換樹脂で精製することにより、標題化合物（１．３９ｇ、５８％）が淡黄色の油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０（Ｍ＋Ｈ）
【０２７６】
参考例１〜９に記載される化合物は以下の通りである（表１）。
【０２７７】
【表１】
2009502739.tif 000029
【０２７８】
参考例１０
４’−アセチル−４−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒド
４’−ブロモアセトフェノンおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
融点：１３６−１３８℃
【０２７９】
参考例１１
Ｎ−（３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−イル）アセトアミド
４−ブロモアセトアニリドおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，６９．１１；Ｈ，５．４０；Ｎ，４．９６
計算値 Ｃ，６９．０５；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．０３
【０２８０】
参考例１２
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒド
１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
元素分析値：Ｃ１８Ｈ２０Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，７９．２４；Ｈ，７．２２
計算値 Ｃ，７９．５０；Ｈ，７．５６
【０２８１】
参考例１３
４’−（ジメチルアミノ）−４−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒド
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
融点：１１３−１１５℃
【０２８２】
参考例１４
４−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルバルデヒド
４−ブロモフェニル メチル スルホンおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ４Ｓ
実測値 Ｃ，６２．００；Ｈ，４．８２
計算値 Ｃ，６２．０５；Ｈ，４．８６
【０２８３】
参考例１５
３’−フルオロ−５’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
公知の方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９年、１１巻、１８７８−１８８０頁）によって合成した５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．５７ｇ）および炭酸カルシウム（５．８０ｇ）のアセトン（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）混合溶液にヨウ化メチル（３．７４ｍＬ）を室温で加え、２時間還流加熱した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（３．６９ｇ）が白色結晶として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．８Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）
【０２８４】
（工程２）
工程１で得られた化合物および４−シアノフェニルボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚ），７．６４−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１Ｈｚ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）
【０２８５】
参考例１６
３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル
４−ブロモ安息香酸メチルおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１４Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，７０．３２；Ｈ，５．１８
計算値 Ｃ，７０．６３；Ｈ，５．２６
【０２８６】
参考例１７
４’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド
２−ブロモ−５−クロロトルエンおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＯ２・０．１Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，６８．４５；Ｈ，４．９６
計算値 Ｃ，６８．６３；Ｈ，５．０７
【０２８７】
参考例１８
４’−ブロモ−４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド
２，５−ジブロモベンゾトリフルオリドおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，５１．０７；Ｈ，３．１５
計算値 Ｃ，４９．９１；Ｈ，２．８５
【０２８８】
参考例１９
２’−フルオロ−３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
４−クロロ−３−フルオロアニソール（９．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０．５１Ｍ  リチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）に−７８℃で加えて３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を−３０℃で攪拌した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（７．６ｇ）が白色結晶として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
【０２８９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．３ｇ）、４−シアノフェニルボロン酸（１．３ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４６ｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１２ｇ）および炭酸カリウム（１．４３ｇ）の水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）混合溶液を、アルゴンガス雰囲気下、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、標題化合物（０．８１ｇ、４６％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．００（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１．５Ｈｚ），７．５７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ），１０．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０２９０】
参考例２０
３’−ホルミル−４’−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリル
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
融点：１１６−１１８℃
【０２９１】
参考例２１
３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド
４−ブロモベンズアミドおよび（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ３
実測値 Ｃ，７０．４６；Ｈ，５．０９；Ｎ，５．４９
計算値 Ｃ，７０．５８；Ｈ，５．１３；Ｎ，５．４９
【０２９２】
参考例２２
２’−フルオロ−５’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（１．７０ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に臭素（０．５６ｍＬ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、析出物を水およびヘキサンで濾取することにより５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（２．３８ｇ、９６％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０７（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０２９３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．３７ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１．９９ｍＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に室温でクロロギ酸イソブチル（１．４８ｍＬ）を加え、３０分攪拌した。析出物を水およびＴＨＦで濾取した。得られた析出物をＮａＢＨ４（１．０８ｇ）の水（１２ｍＬ）溶液に溶解させ、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノール（２．３３ｇ、１００％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０２９４】
（工程３）
工程２で得られた化合物（２．２４ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に室温で二酸化マンガン（１７．７ｇ）を加え、２日間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．８６ｇ、８４％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）
【０２９５】
（工程４）
工程３で得られた化合物および（４−シアノフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．００（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．６２−７．９５（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
【０２９６】
参考例２３
５’−ホルミル−４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
４−ブロモ−３−メチルアニソール（２．０ｇ）およびジクロロメチル  メチル  エーテル（１．１ｍＬ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（１．３ｍＬ）を０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（０．７３ｇ、３２％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）
【０２９７】
（工程２）
工程１で得られた化合物および（４−シアノフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（３Ｈ，ｍ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
【０２９８】
参考例２４
３’−ホルミル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
５−ブロモサリチルアルデヒド（６．０３ｇ）および２，６−ルチジン（５．２ｍＬ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（９．７ｍＬ）を加え、−３０℃で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、５−ブロモ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンズアルデヒド（７．２１ｇ、６７％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９−１．５６（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
【０２９９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．６ｇ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（０．７３ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ）および炭酸カリウム（０．８８ｇ）のＴＨＦ／水（１３／１）（２１．５ｍＬ）混合溶液を、窒素雰囲気下、１４時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（０．６３ｇ、６２％）を淡黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７９（６Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）
【０３００】
参考例２５
３’−ホルミル−４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
４−ブロモ−３−メチルアニソール（１０．１ｇ）およびジクロロメチル  メチル  エーテル（５．４ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（６．６ｍＬ）を０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（０．５６ｇ、５％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．６４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）
【０３０１】
（工程２）
工程１で得られた化合物および（４−シアノフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），７．３２−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）
【０３０２】
参考例２６
４−（７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゾニトリル
（工程１）
２，３−ジヒドロベンゾフラン（６．０ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（９．８ｇ）を０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（３．８ｇ、３８％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｍ）
【０３０３】
（工程２）
工程１で得られた化合物および（４−シアノフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゾニトリルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ）
【０３０４】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、参考例２３の工程１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）
【０３０５】
参考例２７
３’−ホルミル−４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
５−ブロモサリチルアルデヒド（０．８１ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（ＮａＨ）（６０％油性、０．１９ｇ）を加え、３０分攪拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチルエステル（１．１ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を加え、６５℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、８８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
【０３０６】
（工程２）
工程１で得られた化合物および（４−シアノフェニル）ボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６７−７．８５（５Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）
【０３０７】
参考例２８
２−フルオロ−３’−ホルミル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ９（１９９９），１３１１−１３１６）により合成した５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５．３８ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．１ｇ）、酢酸カリウム（５．９ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（０．６５ｇ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、粗５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３．２ｇ、５１％）を白色粉末として得た。得られた粗生成物はそれ以上精製することなく、次の工程に用いた。
【０３０８】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．６ｇ）、４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（０．７８ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ）、炭酸カリウム（１．４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合溶液をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（０．４２ｇ、２７％）を白色粉末として得た。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ７Ｆ４ＮＯ２
実測値 Ｃ，５８．０６；Ｈ，２．４６；Ｎ，４．７０
計算値 Ｃ，５８．２６；Ｈ，２．２８；Ｎ，４．５３
【０３０９】
参考例２９
４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
融点：４１−４２℃
【０３１０】
参考例３０
４−（トリフルオロメトキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６８−７．７５（４Ｈ，ｑ  ｌｉｋｅ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）
【０３１１】
参考例３１
４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび４−クロロフェニルボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．５３（５Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
【０３１２】
参考例３２
４’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび４−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
【０３１３】
参考例３３
２’，４’−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび２，４−ジクロロフェニルボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
融点：６２−６３℃
【０３１４】
参考例３４
２’，４’−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，５−ジフルオロベンゼンを用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
融点：３９−４１℃
【０３１５】
参考例３５
２−クロロ−３’−ホルミル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
参考例２８の工程１で得られた化合物および３，４−ジクロロベンゾニトリルを用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
融点：１３４℃
【０３１６】
参考例３６
２’−クロロ−４’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
融点：６４℃
【０３１７】
参考例３７
４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−ホルミルビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
５−ブロモサリチルアルデヒドおよび４−シアノフェニルボロン酸を用い、参考例３に記載する方法と同様にして粗３’−ホルミル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリルを得た。得られた粗生成物はそれ以上精製することなく、次の工程に用いた。
【０３１８】
（工程２）
テトラブチルアンモニウム ブロミド（１．２ｇ）の５０％水酸化カリウム水溶液（５０ｍＬ）に工程１で得られた化合物（１．０ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を５℃で加えた。この混合物にクロロ（ジフルオロ）メタンガス（ハロ炭素 ２２）を５分間吹き込こみ、さらに３０分間攪拌しながらクロロ（ジフルオロ）メタンガスを吹き込んだ。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（０．２６ｇ、２１％）を淡黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１０．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３１９】
参考例３８
３’−アセチル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
（工程１）
公知の方法（ＷＯ０２／２６７１０）によって合成した３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（０．４７ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に３Ｍメチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）を−７８℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、３’−（１−ヒドロキシエチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（０．４６ｇ、９１％）を白色不定形固体として得た。
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ２
実測値 Ｃ，７５．５１；Ｈ，５．９１；Ｎ，５．３９
計算値 Ｃ，７５．８７；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．５３
【０３２０】
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．０ｇ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液にピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）（２．７３ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルで処理した後、反応溶液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（１．５３ｇ、９２％）を白色粉末として得た。
融点：１０２℃
【０３２１】
参考例３９
３’−ホルミル−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
参考例２８の工程１で得られた化合物および４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルを用い、参考例３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２
実測値 Ｃ，６３．１９；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．１９
計算値 Ｃ，６２．９６；Ｈ，３．３０；Ｎ，４．５９
【０３２２】
参考例１０〜３９に記載される化合物は以下の通りである（表２〜３）。
【０３２３】
【表２】
2009502739.tif 000030
【０３２４】
【表３】
2009502739.tif 000031
【０３２５】
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４−メトキシ−２’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ-ブチル
公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４号公報）により合成した（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ-ブチル（９１２ｍｇ）、参考例４で得られた化合物（８７１ｍｇ）および酢酸（０．３ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（１．４１ｇ、８５％）が無色不定形固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０３２６】
実施例２〜３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルおよびそれぞれ対応するベンズアルデヒド誘導体（実施例２は公知の方法（ＷＯ０２／２６７１０号公報）により合成した３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル、実施例３は公知の方法（ＷＯ０２／２６７１０号公報）により合成した２−フルオロ−３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル）を用い、実施例１に記載する方法と同様にして、実施例２〜３の化合物を得た。
【０３２７】
実施例２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ-ブチル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９８（Ｍ＋Ｈ）
【０３２８】
実施例３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−２’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ-ブチル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１６（Ｍ＋Ｈ）
【０３２９】
実施例４
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛［４−メトキシ−２’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フェニルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
実施例１で得られた化合物（１．２ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  塩化水素／酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を加え、６０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を濃縮乾固後、エタノール／酢酸エチル／ＩＰＥから再結晶することにより、標題化合物（８９０ｍｇ、８４％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３３０】
実施例５〜６
実施例２〜３で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして、実施例５〜６の化合物を得た。
【０３３１】
実施例５
４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル二塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９８（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３３２】
実施例６
２−フルオロ−４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル二塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３３３】
実施例７
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例１で得られた化合物（４０８ｍｇ）、公知の方法（ＷＯ２００５／００５４１５号公報）により合成した４−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒド（２１２ｍｇ）および酢酸（０．１ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７００ｍｇ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製後、アセトン／ジイソプロピルエーテルにて結晶化することで、標題化合物（３８４ｍｇ、７４％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７２（Ｍ＋Ｈ）
【０３３４】
実施例８〜１１
参考例１で得られた化合物およびそれぞれ対応するベンズアルデヒド誘導体（実施例８は参考例３で得られた化合物、実施例９は参考例４で得られた化合物、実施例１０は公知の方法（ＷＯ０２／２６７１０号公報）により合成した３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル、実施例１１は公知の方法（ＷＯ０２／２６７１０号公報）により合成した２−フルオロ−３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル）を用い、実施例７に記載する方法と同様にして、実施例８〜１１の化合物を得た（実施例８、９の化合物については、それぞれ１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理して、塩酸塩として単離した）。
【０３３５】
実施例８
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４−メトキシ−２’−（メチルチオ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド一塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３３６】
実施例９
Ｎ−｛２−[（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４−メトキシ−２’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル]−２−オキソエチル｝アセトアミド一塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３３７】
実施例１０
Ｎ−[２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
【０３３８】
実施例１１
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−２’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
【０３３９】
実施例１２
Ｎ−［２-（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例２で得られた化合物（４７５ｍｇ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１５２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ）のＴＨＦ／水（２／１）（１８ｍＬ）の混合液に、１５０℃にてマイクロウェーブ（２５０Ｗ）を１５分間照射した。冷却後、反応混合物を濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製後、アセトン／ジイソプロピルエーテルにて結晶化することで、標題化合物（２７３ｍｇ、５４％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０２（Ｍ＋Ｈ）
【０３４０】
実施例１３〜１８
参考例２で得られた化合物およびそれぞれ対応する市販のフェニルボロン酸誘導体を用い、実施例１２に記載する方法と同様にして、実施例１３〜１８の化合物を得た。
【０３４１】
実施例１３
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４−メトキシ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６（Ｍ＋Ｈ）
【０３４２】
実施例１４
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシ−４’−ニトロビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７（Ｍ＋Ｈ）
【０３４３】
実施例１５
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−クロロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６（Ｍ＋Ｈ）
【０３４４】
実施例１６
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９０（Ｍ＋Ｈ）
【０３４５】
実施例１７
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシ−４’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ＋Ｈ）
【０３４６】
実施例１８
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０（Ｍ＋Ｈ）
【０３４７】
実施例１９
Ｎ−［２-（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（２’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例１により得られた化合物（４０９ｍｇ）、公知の方法（ＷＯ０２／２６７１０号公報）により合成した３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル（２３７ｍｇ）および酢酸（０．２ｍＬ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製後、アセトン／ＩＰＥにて結晶化することで、標題化合物（４５０ｍｇ、９０％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
【０３４８】
実施例２０〜２５
参考例１により得られた化合物とそれぞれ対応するベンズアルデヒド誘導体（実施例２０は、公知の方法（ＷＯ０２／２６７１０号公報）により合成した３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル、実施例２１は参考例６で得られる化合物、実施例２２は、公知の方法（ＷＯ０２／２６７１０号公報）により合成した４’−ブロモ−４−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒド、実施例２３は参考例５で得られる化合物、実施例２４は参考例８で得られる化合物、実施例２５は参考例７で得られる化合物）を用い、実施例１９に記載する方法と同様にして、実施例２０〜２５の化合物を得た。
【０３４９】
実施例２０
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
【０３５０】
実施例２１
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−３’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
【０３５１】
実施例２２
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−ブロモ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０，５５２（Ｍ＋Ｈ）
【０３５２】
実施例２３
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−エチニル−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）:４９６（Ｍ＋Ｈ）
【０３５３】
実施例２４
Ｎ−｛２-［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド一塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３５４】
実施例２５
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド一塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３５５】
実施例２６
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド一塩酸塩
参考例９で得られた化合物（４４０ｍｇ）、１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（１８６ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ）のＴＨＦ／水（２／１）（１８ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下に１２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製後、１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物を濾取し、標題化合物（３２０ｍｇ、６０％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５００（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３５６】
実施例２７
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４−メトキシ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例９で得られた化合物および１−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例２６に記載する方法と同様にして、実施例２７の化合物を得た（１当量の塩化水素／酢酸エチルでの処理はおこなわず、フリー体として化合物を得た）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０８（Ｍ＋Ｈ）
【０３５７】
実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
実施例５で得られた化合物（１５４ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１４８μＬ）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（３８ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（７７ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（１８９ｍｇ、６２％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）
【０３５８】
実施例２９
３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−グリシル−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル二塩酸塩
実施例２８で得られた化合物（０．１８ｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、標題化合物（０．１８ｇ、１００％）が無色不定形固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３５９】
実施例３０
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］メタンスルホンアミド
実施例２９で得られた化合物およびＥｔ３Ｎ（２６６μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（４５μＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（６７ｍｇ、３７％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３３（Ｍ＋Ｈ）
【０３６０】
実施例３１
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−｛［４−メトキシ−２’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フェニルピペリジン−４−アミン一塩酸塩
実施例４で得られた化合物（４００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１５４ｍｇ）およびメトキシ酢酸（１０３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（２１８ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１７５ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物に水を注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物を濾取し、標題化合物（２４０ｍｇ、６０％）が無色不定形固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３６１】
実施例３２〜３３
メトキシ酢酸およびそれぞれ対応するピペリジン誘導体（実施例３２は実施例５で得られる化合物、実施例３３は実施例６で得られる化合物）を用い、実施例３１に記載する方法と同様にして、実施例３２〜３３の化合物を得た（これらの化合物は１当量の塩化水素／酢酸エチルでの処理はおこなわず、フリー体として化合物を得た）。
【０３６２】
実施例３２
４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（メトキシアセチル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７０（Ｍ＋Ｈ）
【０３６３】
実施例３３
２−フルオロ−４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（メトキシアセチル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８（Ｍ＋Ｈ）
【０３６４】
実施例３４
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−｛［４−メトキシ−２’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フェニルピペリジン−４−アミン一塩酸塩
実施例４で得られた化合物（４００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１５４ｍｇ）および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（１９５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（２１８ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１７５ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物に水を注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物を濾取し、標題化合物（３５０ｍｇ、７６％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３６５】
実施例３５〜３６
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸およびそれぞれ対応するピペリジン誘導体（実施例３５は実施例５で得られる化合物、実施例３６は実施例６で得られる化合物）を用い、実施例３４に記載する方法と同様にして、実施例３５〜３６の化合物を得た（これらの化合物は１当量の塩化水素／酢酸エチルでの処理はおこなわず、フリー体として化合物を得た）。
【０３６６】
実施例３５
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０３６７】
実施例３６
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６９（Ｍ＋Ｈ）
【０３６８】
実施例３７
４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ-ブチル
実施例５で得られた化合物（２５７ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（２４８μＬ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１６３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１３９ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（２９０ｍｇ、８７％）が白色不定形固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０９（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）
【０３６９】
実施例３８
４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル二塩酸塩
実施例３７で得られた化合物を用い、実施例２９に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０９（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３７０】
実施例３９
４’−メトキシ−３’−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−フェニルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例３８で得られた化合物を用い、実施例３０に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８７（Ｍ＋Ｈ）
【０３７１】
実施例４０
Ｎ−（２−｛４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アセトアミド一塩酸塩
実施例３８で得られた化合物およびＮ−アセチルグリシンを用い、実施例３１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３７２】
実施例４１〜４４
実施例５で得られた化合物およびそれぞれ対応するカルボン酸誘導体（実施例４１および４３は市販のカルボン酸誘導体を、実施例４２は公知の方法（例、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７３），３８（１４），２４８９−９６頁）により合成した２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸を、実施例４４は公知の方法（例、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７９），３２（１），１６１−５頁）により合成した（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸）を用い、実施例３１に記載する方法と同様にして、実施例４１〜４４の化合物を得た（これらの化合物は１当量の塩化水素／酢酸エチルでの処理はおこなわず、フリー体として化合物を得た）。
【０３７３】
実施例４１
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４（Ｍ＋Ｈ）
【０３７４】
実施例４２
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
【０３７５】
実施例４３
４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
【０３７６】
実施例４４
４’−メトキシ−３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］ビフェニル−４−カルボニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３（Ｍ＋Ｈ）
【０３７７】
実施例４５
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  メチル
実施例５で得られた化合物（１３７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（２０６μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にクロロぎ酸メチル（３４μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（５９ｍｇ、４５％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５６（Ｍ＋Ｈ）
【０３７８】
実施例４６
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例５で得られた化合物（１７３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にイソシアン酸メチル（３８μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（４０ｍｇ、２４％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（Ｍ＋Ｈ）
【０３７９】
実施例１〜４６に記載される化合物は以下の通りである（表４〜７）。
【０３８０】
【表４】
2009502739.tif 000032
【０３８１】
【表５】
2009502739.tif 000033
【０３８２】
【表６】
2009502739.tif 000034
【０３８３】
【表７】
2009502739.tif 000035
【０３８４】
実施例４７
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−アセチル−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド一塩酸塩
参考例１で得られた化合物および参考例１０で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行った。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３８５】
実施例４８
Ｎ−｛３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（アセチルアミノ）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−メトキシビフェニル−４−イル｝アセトアミド一塩酸塩
参考例１で得られた化合物および参考例１１で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行った。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３８６】
実施例４９
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド一塩酸塩
参考例１で得られた化合物および参考例１２で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行った。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３８７】
実施例５０
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−（ジメチルアミノ）−４−メトキシビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド二塩酸塩
参考例１で得られた化合物および参考例１３で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行った。得られた生成物を２当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０３８８】
実施例５１
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例１４で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０（Ｍ＋Ｈ）
【０３８９】
実施例５２
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−５−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例１５で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
【０３９０】
実施例５３
３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（Ｎ−アセチルグリシル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル
参考例１で得られた化合物および参考例１６で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ＋Ｈ）
【０３９１】
実施例５４
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例１７で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（Ｍ＋Ｈ）
【０３９２】
実施例５５
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−ブロモ−４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例１８で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８，６２０（Ｍ＋Ｈ）
【０３９３】
実施例５６
Ｎ−［２−(（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−２−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例１９で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
【０３９４】
実施例５７
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−４−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例２０で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
【０３９５】
実施例５８
３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（Ｎ−アセチルグリシル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド
参考例１で得られた化合物および参考例２１で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
【０３９６】
実施例５９
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例２２で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
【０３９７】
実施例６０
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例２３で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
【０３９８】
実施例６１
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例２４で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
【０３９９】
実施例６２
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例２５で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
【０４００】
実施例６３
Ｎ−［２-（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（ジアステレオ混合物）
参考例１で得られた化合物（１．８６ｇ）、参考例３８で得られた化合物（０．６３ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．７６ｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（０．２４ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を室温で加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。反応溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（０．４７ｇ）を室温で加え、３０分間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（１．０９ｇ、４３％）が無色不定形固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
【０４０１】
実施例６４
Ｎ−［２−(（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル］アセトアミド（保持時間小）
実施例６３で得られたジアステレオ混合物（０．４０ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって精製した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより標題化合物（０．２２ｇ）が無色不定形固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  ＋４６．１°（ｃ  ０．５１，ＭｅＯＨ）
ジアステレオマー過剰率：９９．７％ｄｅ
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／ＩＰＥ／ジエチルアミン＝７５／２５／０．２
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出法：ＵＶ２６０ｎｍ
【０４０２】
実施例６５
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド（保持時間大）
実施例６４に記載するキラルカラムクロマトグラフィーによる精製において、保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物（０．０８６ｇ）が無色不定形固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  −５．６°（ｃ  ０．５１，ＭｅＯＨ）
ジアステレオマー過剰率：９９．７％ｄｅ
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
実施例６４に記載する条件と同じ
【０４０３】
実施例６６
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例２６で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０９（Ｍ＋Ｈ）
【０４０４】
実施例６７
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド一塩酸塩
参考例１で得られた化合物および参考例２７で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行った。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４０５】
実施例６８
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例２８で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６９（Ｍ＋Ｈ）
【０４０６】
実施例６９
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例３９で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
【０４０７】
実施例７０
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例２９で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８（Ｍ＋Ｈ）
【０４０８】
実施例７１
Ｎ−｛２−オキソ−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例３０で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
【０４０９】
実施例７２
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物（５５７ｍｇ）、参考例３１で得られた化合物（４５１ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３０４ｍｇ）および酢酸（０．１ｍＬ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液を４５℃で１０分攪拌した。反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５４ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（１２８ｍｇ、１５％）が白色不定形固体として得られた。
元素分析値：Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３・Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．１０
計算値 Ｃ，６０．２６；Ｈ，５．４１；Ｎ，７．２７
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６０（Ｍ＋Ｈ）
【０４１０】
実施例７３
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例３２で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）
【０４１１】
実施例７４
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［２’，４’−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例３３で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
【０４１２】
実施例７５
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［２’，４’−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例３４で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６２（Ｍ＋Ｈ）
【０４１３】
実施例７６
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［２’−クロロ−４’−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例３５で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
【０４１４】
実施例７７
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［２’−クロロ−４’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例３６で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８（Ｍ＋Ｈ）
【０４１５】
実施例７８
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−４−（ジフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
参考例１で得られた化合物および参考例３７で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３３（Ｍ＋Ｈ）
【０４１６】
実施例７９
酢酸 ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル
実施例５で得られた化合物（１５５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１８４μＬ）およびアセトキシ酢酸（４７ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（９７ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（６２ｍｇ、３８％）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９８（Ｍ＋Ｈ）
【０４１７】
実施例８０
３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−グリコロイル−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
実施例５で得られた化合物およびグリコール酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５６（Ｍ＋Ｈ）
【０４１８】
実施例８１
４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド
実施例５で得られた化合物およびスクシンアミド酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
【０４１９】
実施例８２
３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例５で得られた化合物（１７２ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（２０４μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に塩化アセチル（３０μＬ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４２０】
実施例８３
４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例５で得られた化合物（１７７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（２１０μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（３３μＬ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６（Ｍ＋Ｈ）
【０４２１】
実施例８４
４’−メトキシ−３’−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例３８で得られた化合物および１Ｈ−テトラゾール−１−イル酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４２２】
実施例８５
４’−メトキシ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（｛１-［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例３８で得られた化合物および（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４２３】
実施例８６
４−［｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル｝カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例３８で得られた化合物およびジメチルカルバモイルクロリドを用い、実施例８３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８０（Ｍ＋Ｈ）
【０４２４】
実施例８７
４’−メトキシ−３’−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ビフェニル-４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例３８で得られた化合物および（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４２５】
実施例８８
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
実施例５で得られた化合物および公知の方法（ＷＯ２００６／０３０９７５）により合成した（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６７（Ｍ＋Ｈ）
【０４２６】
実施例８９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）により合成した３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（３．７ｇ）および塩化アルミニウム(０．１４ｇ)のトルエン（４０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、１４０℃で、ディーン・スターク還流管により共沸脱水しながら１４時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。ラネーニッケル（１０ｇ）をエタノールにて洗浄した後、エタノール（４５ｍＬ）懸濁液とした。先に得られた反応混合物の残渣を加えた後、水素圧０．５ＭＰａ、２５℃で４８時間攪拌した。ラネーニッケルをデカンテーションによって取り除いた後、上澄み液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより淡黄色油状物（６．１ｇ）を得た。得られた残渣、パラジウム炭素（５ｗｔ％，１ｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）からなる混合物を、水素圧０．５ＭＰａ、６０℃で３０時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチルのみ→酢酸エチル：メタノール＝２：１）にて精製することにより、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、７１％）が無色粉末として得られた。
元素分析値：Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２
実測値 Ｃ，６５．３６；Ｈ，７．７７；Ｎ，９．３４
計算値 Ｃ，６５．２８；Ｈ，７．８８；Ｎ，９．５２
【０４２７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．２ｇ）、３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（０．９５ｇ）および酢酸（０．８ｍＬ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（１．９ｇ、８１％）が白色結晶として得られた。
元素分析値：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３・Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，７１．０５；Ｈ，６．６８；Ｎ，８．２１
計算値 Ｃ，７０．９７；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．０１
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１６（Ｍ＋Ｈ）
【０４２８】
実施例９０
３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル二塩酸塩
実施例８９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４２９】
実施例９１
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４’−シアノ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン-１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
実施例９０で得られた化合物およびアセチルグリシンを用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
【０４３０】
実施例９２
３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
実施例９０で得られた化合物および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６９（Ｍ＋Ｈ）
【０４３１】
実施例９３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルおよび参考例２８で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７０（Ｍ＋Ｈ）
【０４３２】
実施例９４
２−フルオロ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル二塩酸塩
実施例９３で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７０（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４３３】
実施例９５
２−フルオロ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル二トリフルオロ酢酸塩
実施例９３で得られた化合物（４．１ｇ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７０（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
【０４３４】
実施例９６
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例９４で得られた化合物（３２５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１８２ｍｇ）および（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸（１６８ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；２０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（１８０ｍｇ、４７％）が無色不定形固体として得られた。
元素分析値：Ｃ３３Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ５・０．３Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，６１．６３；Ｈ，４．８０；Ｎ，８．７２
計算値 Ｃ，６１．５４；Ｈ，４．７９；Ｎ，８．７０
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）
【０４３５】
実施例９７
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例９６で得られた化合物（７８ｍｇ）を１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（０．１ｍＬ）で処理し、酢酸エチル／ＩＰＥから結晶化することにより標題化合物を得た。
融点：１９８−２００℃
元素分析値：Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，５８．０２；Ｈ，４．５８；Ｎ，８．１６
計算値 Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．７１；Ｎ，８．１９
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４３６】
実施例９８
３’−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］アセチル｝−３−フェニルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例９４で得られた化合物および公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９４７），６９，１３８２）によって合成した ［（４Ｓ）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ）
【０４３７】
実施例９９
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例９４で得られた化合物および公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９７２−１９９９） （１９８８），（１２），３１７５−８２）によって合成した（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ）
【０４３８】
実施例１００
２−フルオロ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−グリコロイル−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例９４で得られた化合物（３２５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１８２ｍｇ）およびグリコール酸（９２ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；２０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（２１５ｍｇ、６８％）が白色結晶として得られた。
融点：１３２−１３４℃
元素分析値：Ｃ２８Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ３
実測値 Ｃ，６３．７２；Ｈ，４．８４；Ｎ，７．８４
計算値 Ｃ，６３．７５；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．９７
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２８（Ｍ＋Ｈ）
【０４３９】
実施例１０１
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例９４で得られた化合物（３２５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１８２ｍｇ）および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（１５４ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；２０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（２５３ｍｇ、６８％）が無色不定形固体として得られた。
元素分析値：Ｃ３４Ｈ３４Ｆ４Ｎ４Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，６５．２９；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．５４
計算値 Ｃ，６５．２１；Ｈ，５．５４；Ｎ，８．９５
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２３（Ｍ＋Ｈ）
【０４４０】
実施例１０２
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例９４で得られた化合物（３２５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１８２ｍｇ）および２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸（１４１ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；２０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（２４５ｍｇ、６７％）が無色不定形固体として得られた。
元素分析値：Ｃ３２Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ４
実測値 Ｃ，６２．７８；Ｈ，４．９４；Ｎ，８．９２
計算値 Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．６４；Ｎ，９．２１
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０９（Ｍ＋Ｈ）
【０４４１】
実施例１０３
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例９４で得られた化合物および（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）
【０４４２】
実施例１０４
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド
実施例９４で得られた化合物（３８０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（２１３ｍｇ）およびオキサミド酸（９４ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（２０１ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１６１ｍｇ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、標題化合物（２３０ｍｇ、６１％）が白色結晶として得られた。
融点：１４２−１４４℃
元素分析値：Ｃ２８Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ３
実測値 Ｃ，６２．０９；Ｈ，４．５５；Ｎ，１０．２７
計算値 Ｃ，６２．２２；Ｈ，４．４８；Ｎ，１０．３７
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４１（Ｍ＋Ｈ）
【０４４３】
実施例１０５
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
実施例９４で得られた化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルオキサミド酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６９（Ｍ＋Ｈ）
【０４４４】
実施例１０６
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例９４で得られた化合物および（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２（Ｍ＋Ｈ）
【０４４５】
実施例１０７
２−フルオロ−３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−１−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
（工程１）
１，５，５−トリメチルヒダントイン（４．９８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に６０％ＮａＨ（１．６８ｇ）を０℃で加え、３０分攪拌した。反応混合物にブロモ酢酸ベンジル（８．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、無色油状物（８．５ｇ）が得られた。得られた油状物（７．３ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．７３ｇ）およびエタノール（１３０ｍＬ）からなる混合物を水素雰囲気下（０．１ＭＰａ）、室温で５時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮することにより、（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（４．６ｇ）が白色結晶として得られた。
融点：１３０−１３２℃
【０４４６】
（工程２）
実施例９４で得られた化合物および工程１で得られた化合物を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４４７】
実施例１０８
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド一塩酸塩
実施例９４で得られた化合物およびシュウ酸 モノ−（Ｎ−メチル）−アミドを用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４４８】
実施例１０９
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例９４で得られた化合物および（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４４９】
実施例１１０
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例９４で得られた化合物およびメチルイソシアネートを用い、実施例８３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ）
【０４５０】
実施例１１１
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例９４で得られた化合物および（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４５１】
実施例１１２
２−フルオロ−３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
（工程１）
２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンを用い、実施例１０７の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）酢酸を得た。
融点：１２２−１２４℃
【０４５２】
（工程２）
実施例９４で得られた化合物および工程１で得られた化合物を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４５３】
実施例１１３
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例９４で得られた化合物および（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４５４】
実施例１１４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルおよび参考例３１で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ＋Ｈ）
【０４５５】
実施例１１５
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フェニルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
実施例１１４で得られた化合物（２．１ｇ）のＴＦＡ（６ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル−１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に溶解させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を２当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４５６】
実施例１１６
３−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン一塩酸塩
実施例１１５で得られた化合物（２６７ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｍｇ）および（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸（１４０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１１５ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４５７】
実施例１１７
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−２，６−ジオン一塩酸塩
実施例１１５で得られた化合物および２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４５８】
実施例１１８
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フェニルピペリジン−４−アミン一塩酸塩
実施例１１５で得られた化合物および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４５９】
実施例１１９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［２’−クロロ−４’−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルおよび参考例３５で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
【０４６０】
実施例１２０
２−クロロ−３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル二塩酸塩
実施例１１９で得られた化合物を用い、実施例１１５に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４６１】
実施例１２１
２−クロロ−３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例１２０で得られた化合物および（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４６２】
実施例１２２
２−クロロ−３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例１２０で得られた化合物および２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４６３】
実施例１２３
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例１２０で得られた化合物および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４６４】
実施例１２４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［２’，４’−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルおよび参考例３３で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９５（Ｍ＋Ｈ）
【０４６５】
実施例１２５
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛［２’，４’−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フェニルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
実施例１２４で得られた化合物を用い、実施例１１５に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４６６】
実施例１２６
３−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［２’，４’−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン一塩酸塩
実施例１２５で得られた化合物および（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４６７】
実施例１２７
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［２’，４’−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−２，６−ジオン一塩酸塩
実施例１２５で得られた化合物および２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４６８】
実施例１２８
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−｛［２’，４’−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フェニルピペリジン−４−アミン一塩酸塩
実施例１２５で得られた化合物および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４６９】
実施例１２９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−２'−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルおよび参考例２９で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７９（Ｍ＋Ｈ）
【０４７０】
実施例１３０
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛［４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フェニルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
実施例１２９で得られた化合物を用い、実施例１１５に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４７１】
実施例１３１
３−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン一塩酸塩
実施例１３０で得られた化合物および（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４７２】
実施例１３２
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−1−イル］カルボニル｝ピペリジン−２，６−ジオン一塩酸塩
実施例１３０で得られた化合物（２７６ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｍｇ）および２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸（１１８ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１１５ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
融点：１６２−１６４℃
元素分析値：Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ４Ｎ３Ｏ４・１．３Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，５４．９３；Ｈ，４．８５；Ｎ，５．９２
計算値 Ｃ，５４．９２；Ｈ，４．７０；Ｎ，６．２０
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４７３】
実施例１３３
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール
実施例１３０で得られた化合物およびグリコール酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
【０４７４】
実施例１３４
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−｛［４’−クロロ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フェニルピペリジン−４−アミン一塩酸塩
実施例１３０で得られた化合物および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例７９に記載する方法と同様にして反応および精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４７５】
実施例１３５
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［４’−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルおよび参考例８で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ＋Ｈ）
【０４７６】
実施例１３６
３’−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル二塩酸塩
実施例１３５で得られた化合物を用い、実施例１１５に記載する方法と同様にして反応および精製を行うことにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４７７】
実施例１３７
３’−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル一塩酸塩
実施例１３６で得られた化合物（２６２ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｍｇ）および（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸（１４０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１１５ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた生成物を１当量の塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
融点：１９７−１９９℃
元素分析値：Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ
実測値 Ｃ，５９．７８；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．４２
計算値 Ｃ，５９．５０；Ｈ，４．９９；Ｎ，８．４１
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
【０４７８】
実施例４７〜１３７に記載される化合物は以下の通りである（表８〜１４）。
【０４７９】
【表８】
2009502739.tif 000036
【０４８０】
【表９】
2009502739.tif 000037
【０４８１】
【表１０】
2009502739.tif 000038
【０４８２】
【表１１】
2009502739.tif 000039
【０４８３】
【表１２】
2009502739.tif 000040
【０４８４】
【表１３】
2009502739.tif 000041
【０４８５】
【表１４】
2009502739.tif 000042
【０４８６】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                      ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０４８７】
製剤例２
（１）実施例１の化合物              １０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                  ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０４８８】
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ                            ５．０ｍｇ
（２）食塩                                    ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                                  全量２．０ｍＬとする
ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０４８９】
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ                              ５０ｍｇ
（２）ラクトース                                  ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                        １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                    ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                  ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム        ２０ｍｇ
計        １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
【０４９０】
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。
【０４９１】
試験例１
ラジオリガンド  レセプター結合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた結合阻害活性）
エム・エー・カシエリ（Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ）〔モレキュラー  ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）４２巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇで５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレットをリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．Ｎｏ．２８−１０３−０５）を用いて１回洗浄した後、３０ｍＬの１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、５μｇ／ｍＬホスホラミドン、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，０００×Ｇで２０分間遠心分離した。分離物を上記緩衝液３０ｍＬで２回洗浄した後、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
【０４９２】
この標品を０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク濃度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、３ｍＭ塩化マンガン〕に懸濁し、１００μＬ容量を反応に使用した。サンプル、１２５Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）を加え、０．２ｍＬの反応緩衝液中、２５℃で、３０分反応させた。非特異的結合量は２×１０−６ＭになるようにサブスタンスＰを添加して求めた。
【０４９３】
反応後、セルハーベスター〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーション（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）社製、米国〕を用いて、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）社製、米国〕（０．１％ポリエチレンイミンに２４時間浸漬し、風乾して用いた）上に濾過した。２５０μｌの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィルターは使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。
【０４９４】
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表の結果を得た（表１５）。
【０４９５】
【表１５】
2009502739.tif 000043
【０４９６】
ラジオ・リガンドとは、［１２５Ｉ］でラベルされたサブスタンスＰを示す。
表１５より、本発明の化合物が優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有することが分かった。
【０４９７】
本出願は、日本で出願された特願２００５−２２７１８３を基礎としており、その内容は本明細書に包含されるものである。
【国際調査報告】
2009502739.tif 000052
2009502739.tif 000053
2009502739.tif 000054