(57)【要約】ＸとＹが本明細書に記載されているのと同じ意味を有する式（Ｉ）で表されるエステル化フマル酸を含む、口腔用の悪臭抑制製剤が開示される。さらに、本発明はそれらの製造方法と、口腔悪臭を抑制するもしくは減少させるためのその使用にも関する。2009520701.tif 000017
2009520701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009520701.tif 000016
式中、
Ｘは、８〜１５個の炭素原子を含む感覚受容性アルコールの残基であるか、または
Ｘは、２〜７個の炭素原子を含むアルコール、ジオール、トリオールもしくはポリオールの残基であり、
Ｙは、８〜１５個の炭素原子を含む感覚受容性アルコールの残基である、
で表され、かつ、４．５以下のＣＬｏｇＰ値を有する化合物。
【請求項２】
Ｘが、式Ｒ１−ＯＨで表される感覚受容性アルコールのＲ１−Ｏ残基であり、式中Ｒ１は、
Ｉ）任意に１または２以上のヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、および／もしくはエーテル基を含む、飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖の、Ｃ８〜Ｃ１５の炭化水素残基、
ＩＩ）脂環式Ｃ５、脂環式Ｃ６、フェノール、二環式Ｃ７、フラン、および１つの環員が酸素であるスピロ環式Ｃ９から選択される１つの環状構造を含むＣ８〜Ｃ１３の炭化水素残基であって、このＣ８〜Ｃ１３の炭化水素残基が任意に１または２以上のヒドロキシル、カルボニル、カルボキシルおよび／またはエーテル基を含むもの
からなる群から選択されるか、または
Ｘが、アスコルビン酸もしくはアルカノールＲ２−ＯＨのＲ２−Ｏ残基であり、式中Ｒ２は、任意に１または２以上のヒドロキシル、エーテルおよび／またはカルボニル基を含む飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜Ｃ７アルキルであるか、またはＲ２は任意に１または２以上のヒドロキシルおよび／またはカルボニル基を含むＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＹがＲ３−ＯＨの式を有する感覚受容性アルコールのＲ３−Ｏ残基であり、式中Ｒ３は
Ｉ）任意に１もしくは２以上のヒドロキシル、カルボニル、カルボキシルおよび／またはエーテル基を含む飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖のＣ８〜Ｃ１５の炭化水素残基
ＩＩ）脂環式Ｃ５、脂環式Ｃ６、フェノール、二環式Ｃ７、フラン、および１つの環員が酸素原子であるスピロ環式Ｃ９から選択される１つの環状構造を含むＣ８〜Ｃ１３の炭化水素残基であって、このＣ８〜Ｃ１３の炭化水素残基は任意に１または２以上のヒドロキシル、カルボニル、カルボキシルおよび／またはエーテル基を含むもの
からなる群から選択されるものであり、
式（Ｉ）で表される化合物のＣＬｏｇＰ値が４．５以下である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがエタノール、プロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、乳酸、アルファ−グルコース、およびアスコルビン酸からなるリストから選択されるアルカノールＲ２−ＯＨのＲ２−Ｏ残基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、４−アリル−２−メトキシ−フェノール、２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキサン−１−オール、２−イソプロピル−５−メチル−フェノール、および６，６−ジメチル−２−メチレン−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールから選択される感覚受容性アルコールＲ３−ＯＨのＲ３−Ｏ残基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
２，３−ジヒドロキシプロピル２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルフマラート、エチル２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルフマラート、２−エトキシ−４−ホルミルフェニルエチルフマラート、メチル２−（（Ｅ）−３−（エトキシカルボニル）アクリロイルオキシ）ベンゾアート、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルフマラート、シンナミルエチルフマラート、およびエチル（Ｚ）−ヘキサ−３−エニルフマラートからなるリストから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む口腔組成物。
【請求項７】
口腔組成物が、チューインガム、飴、可食性フィルム、飲料、および口腔ケア製品から選択される、請求項６に記載の口腔組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物の、口腔悪臭抑制剤としての使用。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を口腔内に適用することによる、口腔悪臭を抑制する方法。
【請求項１０】
有効量の、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその混合物を含む口腔ケア製品を口腔内に適用することにより口腔悪臭を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フマル酸エステル類を含む、口腔に使用する悪臭抑制剤、その調製方法、および口腔悪臭の予防または抑制のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔悪臭は口腔内で微生物によって形成される。口臭の原因となる主な要素は、例えば硫化水素（Ｈ２Ｓ）、メタンチオール（ＣＨ３ＳＨ）、ジメチルメルカプタン（（ＣＨ３）２Ｓ）などを含む揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）を含む。特にメチルメルカプタンは、空気中の検出可能な臭気物質の気体濃度の最小値として定義されるその臭気閾値が極めて低いことから、不快な口臭の一因となる主要化合物として知られている。唐辛子や摂取したにんにくなどに含まれる、アリルメルカプタンなどの硫黄化合物もまた、口腔悪臭の原因である。
【０００３】
口腔悪臭に対抗するいくつかの可能性が文献に記載されてきた。１つの可能性としては、強烈な香りを含む口腔製品を用いて口腔悪臭を隠すことである。他の選択肢としては、ミント油、チモール、ユーカリプトール、オイゲノールなどの天然成分やクロロヘキシジンなどの人工的な化合物である抗菌剤を、単独でもしくはそれらを組み合わせて含む口腔ケア製品を用いることである。口臭に対抗するさらなる方法は、１種または２種以上の関係する細菌酵素の酵素抑制を行うことによって、そもそも揮発性硫黄化合物が形成されないようにすることである。
【０００４】
口腔悪臭に対抗するさらなる選択肢は、揮発性硫黄化合物を捕捉する能力を有する化合物を用いることである。例としては亜鉛塩や、緑茶に存在するような種類のポリフェノールなどが挙げられる。フマル酸エステルの、化学反応によって周囲の空気中に存在する悪臭物質と結合する能力は長い間知られてきた。例えば、US3077457は、フマル酸ジブチル、フマル酸ジヘキシル、フマル酸ジゲラニルやフマル酸ジベンジルなどのフマル酸のジエステルを含む組成物を空間に噴霧することによって、空間を消臭することを記載している。これらの組成物はたばこの煙のにおいや台所のにおいを低減することがわかっていた。空気の消臭にフマル酸Ｃ１〜３ジアルキルおよびフマル酸Ｃ２〜３ジアルケニルを用いることはGB1401550に記載されている。一部の芳香族不飽和カルボン酸エステルとフマル酸アルキルとの組み合わせを悪臭抑制物質として使用することはWO02/051788に開示されている。
【０００５】
従来技術において知られている口腔悪臭に対抗する方法は、部分的に成功しているにすぎず、口腔悪臭に対してより効果的なさらなる選択肢が依然として必要である。
【発明の開示】
【０００６】
驚くべきことに、本発明者らは、今回、２つの異なる機構を組み合わせて口腔悪臭を中和する能力を有する新たな化合物群を見出した。一方において、本発明の化合物は揮発性硫黄化合物を化学的に結合する能力を有し、もう一方で本化合物は感覚受容性（organoleptic）化合物を少量、長期にわたって放出する能力を有する。放出された感覚受容性化合物は、次いで口腔悪臭を隠すことができる。膨大な研究の結果、フマル酸誘導体のうち、十分な親水性を有する化合物だけが口腔内で口腔悪臭に対して活性を示す能力を有することが明らかになった。
【０００７】
したがって本発明は、その側面の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物を含む口腔組成物に関する。
【化１】
2009520701.tif 000003
式中、
Ｘは、８〜１５個の炭素原子を含む感覚受容性アルコールの残基であるか、または
Ｘは、２〜７個の炭素原子を含むアルコール、ジオール、トリオールもしくはポリオールの残基であり、
Ｙは、８〜１５個の炭素原子を含む感覚受容性アルコールの残基であり、
式（Ｉ）で表される化合物は、４．５以下のＣＬｏｇＰ値を有し、
２つのカルボキシル基間の二重結合は、好ましくはＥ配置である）
【０００８】
ここで「ＣＬｏｇＰ」なる用語は、BioByte CorporationからのＣＬｏｇＰアルゴリズムに基づくCambridgeSoft Corporation, Cambridge(USA)からのChemDraw（登録商標）Ultra 8.0 Softwareで計算した、計算上のｎ−オクタノール／水分配係数として用いる。
【０００９】
好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を含む口腔組成物に関する。
式（Ｉ）：
【化２】
2009520701.tif 000004
式中、
Ｘは、式Ｒ１−ＯＨの感覚受容性アルコールのＲ１−Ｏ残基であり、式中、Ｒ１は
Ｉ）任意に１または２以上のヒドロキシル、カルボニル、カルボキシルおよび／またはエーテル基を含む、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖のＣ８〜Ｃ１５の炭化水素残基
ＩＩ）脂環式Ｃ５、脂環式Ｃ６、フェノール、二環式Ｃ７、フラン、および１つの環員が酸素であるスピロ環式Ｃ９から選択される１つの環構造を含むＣ８〜Ｃ１３の炭化水素残基であって、このＣ８〜Ｃ１３の炭化水素残基が任意に、１または２以上のヒドロキシル、カルボニル、カルボキシルおよび／またはエーテル基を含むもの
からなる群から選択されたものであるか、または
【００１０】
Ｘは、アスコルビン酸もしくはアルカノールＲ２−ＯＨのＲ２−Ｏ残基であり、式中、Ｒ２は、任意に１または２以上のヒドロキシル、エーテルおよび／またはカルボニル基を含む、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜Ｃ７アルキルであるか、または、Ｒ２は任意に１または２以上のヒドロキシルおよび／またはカルボニル基を含むＣ３〜Ｃ７のシクロアルキルであり、
【００１１】
ＹはＲ３−ＯＨという式を有する感覚受容性アルコールのＲ３−Ｏ残基であり、この式中のＲ３は
Ｉ）任意に１もしくは２以上のヒドロキシル、カルボニル、カルボキシルおよび／またはエーテル基を含む、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖のＣ８〜Ｃ１５の炭化水素残基
ＩＩ）脂環式Ｃ５、脂環式Ｃ６、フェノール、二環式Ｃ７、フラン、および１つの環員が酸素であるスピロ環式Ｃ９から選択される１つの環状構造を含むＣ８〜Ｃ１３の炭化水素残基であって、このＣ８〜Ｃ１３の炭化水素残基が任意に、１または２以上のヒドロキシル、カルボニル、カルボキシルおよび／またはエーテル基を含むもの
からなる群から選択されるものであり、
【００１２】
式（Ｉ）で表される化合物は、４．５以下のＣＬｏｇＰ値を有し、
２つのカルボキシル基間の二重結合は、好ましくはＥ配置である、
で表される化合物。
【００１３】
残基ＸおよびＹがそれぞれ由来する感覚受容性アルコールＲ１−ＯＨ／Ｒ３−ＯＨの例は、
２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、２−イソプロペニル−５−メチル−シクロヘキサン−２−オール、２−イソプロピル−５−メチル−フェノール、１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、５−イソプロピル−２−メチル−フェノール、２−イソプロピル−５−メチル−フェノール、５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキサ−２−エノール、１−イソプロピル−４−メチル−シクロヘキサ−３−エノール、２−ヒドロキシ−コハク酸ジエチルエステル、５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキサノール、２−イソプロペニル−５−メチル−シクロヘキサノール、２−メチル−１−フェニル−プロパン−２−オール、４−エチル−２−メトキシ−フェノール、４−アリル−２−メトキシ−フェノール、３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン−１−オール、
【００１４】
１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン−１−オール、４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ブタン−２−オン、（４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニル）−メタノール、２−フェニル−プロパン−１−オール、３，７，１１−トリメチル−ドデカ−１，６，１０−トリエン−３−オール、（４−イソプロピル−フェニル）−メタノール、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ブタン−２−オン、６−イソプロピル−３−メチル−シクロヘキサ−２−エノール、３，５，５−トリメチル−ヘキサン−１−オール、２，６，１０，１０−テトラメチル−１−オキサ−スピロ［４．５］デカン−６−オール、５−イソプロピル−２−メチル−シクロヘキサノール、４−イソプロピル−１−メチル−シクロヘキサ−３−エノール、６，６−ジメチル−２−メチレン−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール、４，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−オール、
【００１５】
４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェノール、２−（２，３，３−トリメチル−シクロペンタ−３−エニル）−エタノール、２−（５−メチル−５−ビニル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロパン−２−オール、３，３，５−トリメチル−シクロヘキサノール、３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタン−２−オン、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−シクロヘキサノール、３，７−ジメチルオクタ−１，６−ジエン−３−オール、３，７−ジメチル−６−オクテノール、メチル２−ヒドロキシベンゾアート、エチル２−ヒドロキシベンゾアート、ｅｘｏ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、２−エチル−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、
【００１６】
１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、４−オクタノール、１−ノナノール、（２−メトキシ−４−プロパ−１−エニル）フェノール、および６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−メタノール
である。
【００１７】
残基ＸおよびＹがそれぞれ由来する感覚受容性アルコールＲ１−ＯＨ／Ｒ３−ＯＨのさらなる例は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれるS. Arctander perfume and Flavor Chemicals Vols. 1 and 2, Arctander, Monclair, NJ USA 1989に記載されている。
【００１８】
メチル２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートなどのアルコールは感覚受容特性を持たないとされており、したがって感覚受容性アルコールの定義には含まれない。
【００１９】
アルカノールＲ２−ＯＨの例としては、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、乳酸、アルファ−グルコース、およびアスコルビン酸がある。
【００２０】
特定の態様は、ＸとＹが両方とも感覚受容性アルコールの残基である式（Ｉ）で表される化合物である。かかる化合物の例としては、メチル２−（（２Ｅ）−３−（（（Ｚ）−ヘキサ−３−エニロキシ）カルボニル）アクリロイルオキシ）ベンゾアート、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルフマラート、および２−エトキシ−４−ホルミルフェニル（Ｚ）−ヘキサ−３−エニルフマラートおよび（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル２−メトキシ−４−（３−オキソブチル）フェニルフマラートがある。
【００２１】
さらなる特定の態様としては、Ｘがエタノールの残基、すなわちＸがＣＨ３−ＣＨ２−Ｏであり、Ｙが４−アリル−２−メトキシ−フェノールおよび２−イソプロピル−５−メチル−フェノールから選択される感覚受容性アルコールＲ３−ＯＨのＲ３−Ｏ残基である、式（Ｉ）で表される化合物、
【００２２】
Ｘがプロピレングリコールおよび乳酸から選択されるアルカノールの残基であり、Ｙが２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、４−アリル−２−メトキシ−フェノール、２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキサン−１−オール、２−イソプロピル−５−メチル−フェノール、および６，６−ジメチル−２−メチレン−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールから選択される感覚受容性アルコールＲ３−ＯＨの残基Ｒ３−Ｏである、式（Ｉ）で表される化合物、
【００２３】
Ｘがソルビトールの残基、例えばＸが−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ（ＯＨ）４）−ＣＨ２ＯＨであり、Ｙが２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、４−アリル−２−メトキシ−フェノール、２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキサン−１−オール、２−イソプロピル−５−メチル−フェノール、および６，６−ジメチル−２−メチレン−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールから選択される感覚受容性アルコールＲ３−ＯＨの残基Ｒ３−Ｏである、式（Ｉ）で表される化合物、
【００２４】
Ｘがグリセリンの残基、例えばＸが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨであり、Ｙが２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、４−アリル−２−メトキシ−フェノール、２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキサン−１−オール、２−イソプロピル−５−メチル−フェノール、および６，６−ジメチル−２−メチレン−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールから選択される感覚受容性アルコールＲ３−ＯＨの残基Ｒ３−Ｏである、式（Ｉ）で表される化合物、
【００２５】
およびＸがアスコルビン酸の残基、例えばＸが
【化３】
2009520701.tif 000005
であり、Ｙが２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、４−アリル−２−メトキシ−フェノール、２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキサン−１−オール、２−イソプロピル−５−メチル−フェノール、および６，６−ジメチル−２−メチレン−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールから選択される感覚受容性アルコールＲ３−ＯＨの残基Ｒ３−Ｏである、式（Ｉ）で表される化合物がある。
【００２６】
本発明の特定の態様においては、口腔組成物は、２，３−ジヒドロキシプロピル２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルフマラート（１）、エチル２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルフマラート（２）、２−エトキシ−４−ホルミルフェニルエチルフマラート（３）、メチル２−（（Ｅ）−３−（エトキシカルボニル）アクリロイルオキシ）ベンゾアート（４）、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルフマラート（５）、シンナミルエチルフマラート（６）、およびエチル（Ｚ）−ヘキサ−３−エニルフマラート（７）からなるリストから選択される化合物を含む。
【００２７】
式（Ｉ）で表される化合物は本質的に無臭であるが、口腔に適用されるとＶＳＣと化学的に結合し、その後唾液中に存在するエステラーゼの触媒作用によるエステル加水分解によって感覚受容性アルコールを放出するように変質する。この新たに生成された感覚受容性化合物はマスキング剤としての役目を果たし、放出された化合物の性質次第で、抗菌剤としての役目も果たし得る。口臭マスキング剤としても抗菌剤としても作用する能力を有する感覚受容性化合物としては、例えば、メチルサリチラート（メチル２−ヒドロキシベンゾアート）、メントール（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール）、イソオイゲノール（（２−メトキシ−４−プロパ−１−エニル）フェノール）、およびチモール（２−イソプロピル−５−メチル−フェノール）がある。これらの化合物は、口腔内に直接使用した場合、幾分不快な味がすることが多い。したがって、式（Ｉ）で表される化合物によってもたらされる、かかる化合物の長期にわたる制御された放出は、望ましいことである。
【００２８】
本明細書中で使用される「口腔組成物」なる用語は、口の中に入れることが意図され、したがって唾液と接触する状態になる、食物および非食物組成物のことを言う。かかる組成物には、チューインガム、飴、可食性フィルム、特にブレスストリップ、および飲料が含まれる。特定の態様において、「口腔組成物」なる用語は、チューインガムおよび口腔ケア製品、例えば歯磨き粉、マウスウォッシュ、口腔スプレーおよびうがい組成物、飴、ドロップ、トローチなどのなどの口腔衛生に適した組成物のことを言う。
【００２９】
ブレスストリップは、口腔内に配置し、そこに芳香剤（flavourant）や口腔清涼化剤（breath-freshening agent）などの活性剤を投与する可食性フィルムである。
【００３０】
本発明における口腔組成物には、有効量の、上記で定義した式（Ｉ）で表される化合物が少なくとも１種含まれている。例えば、本発明における口腔組成物には、口腔組成物の総重量に対して約０．０５重量％〜約２重量％、例えば約０．４重量％〜約１重量％の式（Ｉ）で表される化合物が少なくとも１種含まれている。
【００３１】
口腔組成物には、当該技術分野でよく知られた付加的な成分および賦形剤、特に所望のフレーバーアコードをもたらすためのフレーバー成分および／または清涼な口内感覚をもたらすための冷却剤が含まれてもよい。既知のフレーバー成分および冷却剤の例は、ＦＥＭＡ（Falvour and Extracts Manufactures Association of the United States）出版物の１つ、またはＦＥＭＡから入手可能で、ＦＥＭＡから出版され、１９６５年から現在までのすべてのＦＥＭＡ  ＧＲＡＳ（Generally Regarded As Safe）出版物、特に出版物ＧＲＡＳ１〜２１（最新のものは２００３年に出版されたＧＲＡＳ２１）を含むそれらの編集物、またはAllured Publishing Inc.出版のAllured’s Flavor and Fragrance Materials 2004において見出すことができる。口腔ケア製品用の既知の賦形物の例はまた、Gaffar, Abdul, Advanced Technology, Corporate Technology, Department of Oral Care, Colgate-Palmolive Company, Piscataway, NJ, USA. 編者：Barel, Andre O.; Paye, Marc; Maibach, Howard I.、出版社：Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y、Handbook of Cosmetic Science and Technology (2001)６１９ページから６４３ページ、およびM.S. BalsamおよびE. Sagarin編、Wiley Interscience出版、１９７２年発行のCosmetics: Science and technology第２版の４２３ページから５６３ページに見出すことができる。
【００３２】
特定の冷却剤の例には、メントール、メントーン、イソプレゴール、Ｎ−エチルｐ−メンタンカルボキシアミド（ＷＳ−３）、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、（ＷＳ−２３）、メンチルラクテート、メントーングリセリンアセタール（Frescolat（登録商標）MGA）、モノ−メンチルスクシナート（Physcool（登録商標））、モノ−メンチルグルタラート、Ｏ−メンチルグリセリン（CoolAct（登録商標）10）、２−ｓｅｃ−ブチルシクロヘキサノン（Freskomenthe（登録商標））、および２−イソプロピル−５−メンチル−シクロヘキサンカルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミドなどが含まれてよいが、これに限定されるものではない。さらなる冷却剤の例は、例えば、参照により組み込まれるWO2006/125334やWO2005/049553で見出すことができる。
【００３３】
例として、歯磨き粉用組成物には活性成分、すなわち式（Ｉ）で表される化合物に加え、口腔殺菌剤、研磨剤、保湿剤、洗浄剤、結合剤、起泡剤、甘味剤、防腐剤、緩衝剤、フレーバーおよび冷却剤などの通常歯磨き粉に使用される他の化合物が含まれてもよく、当業者に知られた手順に従って調製することができる。
【００３４】
発明者の知る限りでは、式（Ｉ）で表される化合物はかつてどの文献にも記載されたことがなく、したがってそれ自体新規なものである。したがって、本発明は、さらなる側面において、上記で定義した式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３５】
本発明の化合物は、対称および非対称フマル酸ジエステルの既知の製造方法によってそれぞれ製造することができる。Ｘがエタノールの残基、すなわちＲ２がエチルである本発明の化合物については、（Ｅ）エチル３−（クロロカルボニル）アクリラートと、Ｙが上述したのと同じ意味を有する感覚受容性アルコールＹ−Ｈとを標準的なエステル化反応で反応させる。
【００３６】
Ｘがエタノールの残基以外のものである式（Ｉ）で表される化合物は、下記スキーム１に概説された一般的な手順に従って製造できる。ＹとＸは上述したのと同じ意味である。
【化４】
2009520701.tif 000006
【００３７】
無水マレイン酸２は、熱反応もしくは触媒の存在によって、Ｘ−ＨもしくはＹ−Ｈにより開環される。得られたマレイン酸モノエステル３は、その後塩化チオニルもしくは同様の塩素化試薬と反応させ、これが二重結合の同時的なＥ／Ｚ−異性化反応の下に遊離カルボキシル基を酸塩化物に変換させ、対応する（Ｅ）−３−（クロロカルボニル）アクリル酸エステル４を生成する。この酸塩化物を、次に、無水マレイン酸をＸ−Ｈで開環した場合はＹ−Ｈでエステル化し、無水マレイン酸をＹ−Ｈで開環した場合はＸ−Ｈでエステル化する。Ｘ−Ｈがジオール、トリオールまたはポリオールの場合、反応しない１または複数の水酸基は１または複数の保護基Ｐ、例えば、アセタール、ケタール、エーテルまたはシリルエーテルなどで任意に保護することができ、これはその後、最終的な脱保護反応（スキーム１）、例えば、アセタールもしくはケタール部分の酸に触媒された開裂、シリルエーテル基のフッ化物を介した開裂、または当業者に知られた手順に従った不安定なエーテル基の除去において除去される。
【００３８】
工程３のエステル化を単一の化合物Ｙ−ＨもしくはＸ−Ｈで行う代わりに、例えばメントール、ネオメントール、イソプレゴール、ネオイソメントール、およびラバンデュロールなどの、感覚受容性アルコールの混合物を含むミント油を、式（Ｉ）で表される化合物の混合物を得るために添加することもでき、これを口腔内に使用したときに、ミント油に存在したのと同様の比率で個々の感覚受容性アルコールを放出することを可能にする。
【００３９】
あるいは、フマル酸モノエステル６を当業者に知られた方法で用意し、これをスキーム２（ＹとＸは上述したのと同じ意味を有する）に示すとおりにＸ−Ｈでエステル化してもよい。式（Ｉ）で表される化合物をもたらすエステル化工程は、リパーゼなどの生体触媒を用いて行うことができる。
【化５】
2009520701.tif 000007
【００４０】
下記の非限定例を参照して、本組成物および方法をこれからされに解説する。これらの例は例示を目的とするにすぎず、当業者が発明の範囲から離れることなく改変および改良を行い得ることが理解される。記載された態様は二者択一であるだけでなく、組み合わせることができることを理解すべきである。
【００４１】
例１：２，３−ジヒドロキシプロピル２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルフマラート（１）
ａ）（−）−メントール（１６５．６ｇ、１．１ｍｏｌ）と無水マレイン酸（９８．０ｇ、１．０ｍｏｌ）との混合物を１００℃で３時間加熱した後、室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（４００ｍｌ）で希釈する。生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．１ｌ、ｐＨ＝８）で抽出し、水溶液をＭＴＢＥ（各１００ｍｌ）で２回洗浄する。水溶液に氷を加えた後、濃ＨＣｌ水溶液（１５２ｇ）で酸性化する。ＭＴＢＥで抽出して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒を除去すると、（Ｚ）−３−（（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）カルボニル）アクリル酸（２６５ｇ）が白色結晶生成物として得られ、それをシクロヘキサン（６００ｍｌ）に溶かす。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０．８ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃に加熱する。この温度で、塩化チオニル（６５．３ｍｌ、０．９ｍｏｌ）を３０分間滴加する。温度を８０℃まで上げ、外部からの加熱でその温度を１．５時間維持する。湯浴から取り出し、ロータリーエバポレータ（ＲＶ）にて、５４℃／３０ｍｂａｒで溶媒を蒸発させ、次いで、残渣を５０℃／０．２５ｍｂａｒで２時間乾燥させる。（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル３−（クロロカルボニル）アクリレートが、微量の残留ＤＭＦ（約５％）を含む褐色油として得られる（２５４．５ｇ、９３％）。
【００４２】
IR: 1766 m, 1719 vs, 1456 w, 1269 vs, 1177 s, 1097m, 971 m, 951 m, 668 w, 645 m. 
1H-NMR: 6.95 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 4.80 (td, J=10.9, 4.4 Hz, 1 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 0.98 - 1.09 (m, 2 H), 0.90 (t, J=6.5 Hz, 6 H), 0.84 - 0.93 (m, 1 H), 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
13C-NMR: 165.4 (s), 163.3 (s), 138.4 (d), 136.5 (d), 76.3 (d), 46.9 (d), 40.6 (t), 34.1 (t), 31.4 (d), 26.3 (d), 23.3 (t), 21.9 (q), 20.7 (q), 16.2 (q).
MS: 237 (1), 138 (59), 123 (45), 96 (23), 95 (100), 83 (161), 82 (34), 81 (74), 55 (27), 43 (17), 41 (22).
【００４３】
ｂ）ＭＴＢＥ（３００ｍｌ）中の、ＤＬ−α，β−イソプロピリデングリセリン（１２３．０ｇ、０．９３ｍｌ）とトリブチルアミン（１７６．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）との溶液を氷浴で冷やし、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）中の（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル３−（クロロカルボニル）アクリレート（２５４．０ｇ、０．９３ｍｏｌ）の溶液を４０分間滴加する。（内部温度は２３〜２５℃）。さらに３０分攪拌した後、水を加え（１００ｍｌ）、次いで２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）を加える。水性層を分離し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（各２５ｍｌ）で２回、水および塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ＲＶで溶媒を蒸発させ、残渣を５５℃／０．１ｍｂａｒで３０分乾燥させると、ブタ−２−エン二酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルが褐色油として得られる（３１２ｇ、９１％）。
【００４４】
IR: 1717 vs, 1644 w, 1293 s, 1256 vs, 1149 vs, 841 m.
1H-NMR: 6.83 (s, 2 H), 4.75 (td, J=10.9, 4.3, 1 H), 4.29 - 4.38 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 4.13 - 4.21 (m, 1 H), 4.07 (dd, J=8.6, 6.6 Hz, 1 H), 1.94 - 2.02 (m, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 - 1.53 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H), 0.93 - 1.10 (m, 2 H), 0.87 (dd, J=6.9 Hz, 6 H), 0.82 - 0.91 (m, 2 H), 0.72 (d, J=7.1 Hz, 3 H).
13C-NMR: 164.7 (s), 164.3 (s), 134.8 (d), 132.5 (d), 109.9 (s), 75.4 (d), 73.3 (d), 66.2 (t), 65.5 (t), 46.9 (d), 40.6 (t), 34.1 (t), 31.3 (d), 26.6 (q), 26.2 (d), 25.3 (q), 23.4 (q), 21.9 (t), 20.6 (q), 16.3 (q).
MS: 353 (70, [M-CH3]+), 138 (74), 101 (70), 99 (69), 95 (100),  82 (44), 81 (69), 57 (42), 55 (64), 43 (81).
【００４５】
ｃ）グリセリン（６６ｇ）、ホウ酸（０．９４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、水（６．６ｇ）およびブタ−２−エン二酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（２２．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間激しく攪拌しながら１００℃に熱する。まだ熱いうちにグリセリン相を分離して除き、上清を熱いグリセリン／水３：２（１０ｍｌ）で洗浄する。２，３−ジヒドロキシプロピル２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルフマラートが、粘性のある帯黄色のわずかに不透明な油として得られる（１７．３ｇ、８８％）。
【００４６】
IR: 3434 br., 1716 vs, 1293 vs, 1256 vs, 1157 s, 772 m.
1H-NMR: 6.87 (d, J=2.0, 2 H), 4.79 (td, J=10.9, 4.4, 1 H), 4.23 - 4.33 (m, 2 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 3.73 (dd, J=11.5, 3.9, 1 H), 3.63 (dd, J=11.3, 6.1, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.39 - 1.58 (m, 2 H), 0.98 - 1.15 (m, 2 H), 0.91 (dd, J=7.8, 6.8, 6 H), 0.76 (d, J=6.8, 3 H).
13C-NMR: 171.3 (s), 165.1 (s), 164.3 (s), 134.7 (d), 132.5 (d), 75.5 (d), 69.8 (d), 65.8 (t), 63.2 (t), 60.4 (t), 46.8 (d), 40.5 (t), 34.0 (t), 31.3 (d), 26.1 (d), 23.3 (t), 21.8 (q), 20.9 (q), 20.6 (q), 16.2 (q), 14.0 (q).
MS: 310 (<1, [M-H2O]+), 297 (4), 237 (6), 191 (4), 173 (9), 156 (5), 139 (25), 138 (70), 123 (36), 99 (51), 95 (100), 81 (73), 55 (48).
【００４７】
例２：エチル２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルフマラート（２）
ａ）フマル酸モノエチルエステル（４３．２４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）を加える。混合物を激しく攪拌しながら、新たに蒸留したＳＯＣｌ２を２０分間滴加する。得られた混合物を７０℃で１時間、その後８０℃で１時間加熱する。室温まで冷却した後、常圧下で蒸留によって溶媒を除く。減圧（１５ｍｂａｒ）し、３−クロロカルボニル−アクリル酸エチルエステルが７７〜８０℃で無色の液体として蒸留される（３７．３７ｇ、７７％）。
【００４８】
IR: 1765 m, 1721 vs, 1302 s, 1260 s, 1182 s, 1096 s, 1015 s, 969 s, 863 w, 806 w, 733 w, 666 w, 633 m.
1H-NMR: 6.97, 6.90 (AB, JAB=15.4, 2 H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
13C-NMR: 165.3 (s), 163.6 (s), 137.8 (d), 136.6 (d), 62.0 (t), 13.9 (q).
MS: 127 (100, [M-Cl]+) , 117 (34), 64 (99), 89 (58), 82 (38), 71 (10), 54 (34). 
【００４９】
ｂ）マルトール（９．３５ｇ、７４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ピリジン（９．８ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ、１．７当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１１２ｍｇ）をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１００ｍｌ）に懸濁し、懸濁物を氷浴で冷却する。ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）中の３−クロロカルボニル−アクリル酸エチルエステル（１１．２９ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間滴加する。得られた懸濁物を３℃で３０分間、次いで室温で２．５時間攪拌する。混合物を氷／２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、次いで塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を除去して得られる粗製物をＳｉＯ２上のＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：４）により精製し、エチル２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルフマラートが粘性のある赤褐色油として単離される（８．９５ｇ、５１％）。
【００５０】
IR: 1753 m, 1721 s, 1659 vs, 1643 vs, 1421 m, 1292 s, 1240 s, 1161 vs, 1133 vs, 1029 m, 976 m, 831m.
1H-NMR: 7.94 (d, J=5.8, 1 H), 6.63 (d, J=5.8, 1 H), 4.50 (q, J=7.1, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 
1.54 (t, J=7.1, 3 H).
13C-NMR: 171.23 (s), 164.26 (s), 161.36 (s), 159.05 (s), 154.27 (d), 138.22 (s), 136.08 (d), 131.12 (d), 116.66 (d), 61.42 (t), 14.84 (q), 13.94 (q).
MS: 253(1, [M+H]+) , 224 (4), 207 (16), 179 (5), 154 (8), 137 (8), 127 (100), 126 (18), 99 (23), 55 (22).
【００５１】
例３：２−エトキシ−４−ホルミルフェニルエチルフマラート（３）
例２ｂに記載した手順を、トルエン（９０ｍｌ）中のエチルバニリン（８．６３ｇ、５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（６．４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ）および３−クロロカルボニル−アクリル酸エチルエステル（８．４５ｇ、７０ｍｍｏｌ）で行う。粗製物をＳｉＯ２上のＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１）により精製し、２−エトキシ−４−ホルミルフェニルエチルフマラートが粘性のある淡黄色油として単離される（１０．０７ｇ、６６％）。
【００５２】
IR: 1749 m, 1722 vs, 1696 vs, 1599 m, 1501 m, 1434 m, 1288 vs, 1261 vs, 1115 vs, 1033 vs, 974 m, 671 m.
1H-NMR: 9.94 (s, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.26 (d, J=7.8, 1 H), 7.07 (d, J=1.3, 2 H), 4.31 (q, J=7.1, 2 H), 4.13 (q, J=6.9, 2 H), 1.39 (t, J=6.4, 3 H), 1.35 (t, J=6.6, 3 H).
13C-NMR: 190.8 (d), 164.5 (s), 162.1 (s), 151.0 (s), 144.4 (s), 135.6 (d), 135.3 (s), 131.8 (d), 124.2 (d), 123.0 (d), 111.8 (d), 64.6 (t), 61.5 (t), 14.4 (q), 14.0 (q).
MS: 292 (2, M+), 247 (3), 219 (1), 166 (7), 137 (10), 127 (100), 109 (5), 99 (27), 81 (11), 55 (19).
【００５３】
例４：メチル２−（（Ｅ）−３−（エトキシカルボニル）アクリロイルオキシ）ベンゾアート（４）
例２ｂに記載した手順を、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）中のメチルサリチラート（１１．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．２ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．７当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）および３−クロロカルボニル−アクリル酸エチルエステル（１１．１ｇ、６８ｍｍｏｌ）で行う。粗製物をＳｉＯ２上のＦＣ（ヘキサン／ＭＴＢＥ１０：１→５：１→１：１）により精製し、メチル２−（（Ｅ）−３−（エトキシカルボニル）アクリロイルオキシ）ベンゾアートが粘性のある淡黄色油として単離される（１２．９ｇ、６８％）。
【００５４】
IR: 1750 m, 1718 vs 1607 w, 1291 vs, 1256 vs, 1200 vs, 1139 vs, 1081 vs, 1028 m, 756 m, 735 m, 700 m, 674 m. 
1H-NMR: 7.99 (dd, J=7.7, 1.6, 1 H), 7.53 (td, J=7.8, 1.8, 1 H), 7.29 (td, J=7.6, 1.1, 1 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 7.03 (d, J=6.1, 2 H), 4.24 (q, J=7.1, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 1.28 (t, J=7.1, 3 H).
13C-NMR: 164.5 (s), 164.4 (s), 163.4 (s), 149.9 (d), 135.2 (d), 133.8 (d), 132.3 (d), 131.7 (d), 126.2 (d), 123.4 (d), 122.8 (s), 61.3 (t), 52.1 (q), 13.9 (q).
MS: 278 (<1, [M-OH]+), 247 (22), 233 (3), 152 (7), 127 (100), 120 (18), 113 (7), 99 (18), 92 (13), 82 (6), 71 (7), 55 (17).
【００５５】
例５：２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルフマラート（５）
ａ）（Ｚ）−３−（（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）カルボニル）アクリル酸（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を塩化フマリル（０．３５ｇ、２ｍｏｌ％）とともに１００℃で５時間熱する。混合物を室温まで冷やし、水上に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２上のＦＣ（ヘキサン／ＭＴＢＥ１０：１→５：１→ＥｔＯＡｃ１００％）により精製する。（Ｅ）−３−（（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）カルボニル）アクリル酸が、無色粘性油として単離される（２１．５ｇ、８６％）。
【００５６】
IR: 3500-3000 br., 1703 vs, 1644 m, 1260 vs, 1010 s, 653 m.
1H-NMR: 11.73 (br., 1 H), 6.89 (d, J=15.9Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.9Hz, 1 H), 4.73 - 4.84 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 1.61 - 1.71 (m, 2 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 0.90-0.82 (m, 1 H), 0.86 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 0.72 (d, J=7.1 Hz, 3 H).
13C-NMR: 170.0 (s), 164.2 (s), 136.1 (d), 132.4 (d), 75.7 (d), 46.9 (d), 40.6 (t), 34.0 (t), 31.3 (d), 26.2 (d), 23.3 (t), 21.9 (q), 20.6 (q), 16.2 (q).
MS: 237 (<1, [M-OH]+), 138 (42), 123 (36), 99 (58), 95 (100), 80 (81).
【００５７】
ｂ）ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＤ−ソルビトール（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５．３６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）カルボニル）アクリル酸（５．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で３日間攪拌し、次いで濾過する。濾液を５％ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。粗製物をＳｉＯ２上のＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１→５：１→１：１）を通して精製する。いくらかのジメチルフルマラートに加えて、ソルビトール−（Ｅ）−３−（（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）カルボニル）アクリル酸ジエステルおよびトリエステルを有する画分が単離される。最も極性の画分から、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルフマラートが単離される（１．７ｇ、３５％）
【００５８】
２種の位置異性体の混合物
IR: 3364 br., 1715 s, 1656 vs, 1294 s, 1257 s, 1158 m, 662 m.
1H-NMR: 6.80 (d, J=  2 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 4.54 (series of m, 7 H), 3.51 - 4.13 (m, 7 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 1.72 - 1.86 (2 m, 2 H), 1.56 - 1.69 (m, 2 H), 1.31 - 1.51 (m, 2 H), 0.84 (dd, J=9.1, 6.8 Hz, 6 H), 0.68 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
13C-NMR: 165.4 (s), 165.2 (s), 164.6 (s), 164.6 (s), 134.6 (d), 134.5 (d), 133.0 (d), 132.9 (d), 73.5 (d), 73.1 (d), 72.2 (d), 71.8 (d), 71.5 (d), 69.7 (d), 69.6 (d), 69.5 (d), 67.0 (t), 66.5 (t), 63.9 (t), 63.5 (t), 46.9 (d), 40.6 (t), 34.1 (t),  31.4 (q), 31.3 (d), 26.2 (d), 23.3 (t),  21.9 (q), 20.7 (q), 16.3 (q).
MS (APCI pos. + NH4OAc): 436 (100, [M+NH4]+), 419 (25, [M++]+). 
【００５９】
例６：シンナミルエチルフマラート（６）
例２ｂで述べた手順を、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）中のシンナミルアルコール（１１．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．７当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）および３−クロロカルボニル−アクリル酸エチルエステル（１３．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）で行う。粗製物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィ（ＦＣ）（ヘキサン／ＭＴＢＥ１０：１→５：１）により精製し、シンナミルエチルフマラートが無色油として単離される（１４．５ｇ、７３％）。
【００６０】
IR: 1716 s, 1645 w, 1448 w, 1368 w, 1289 vs, 1255 vs, 1222 m, 1149 vs, 1028 m, 964 vs, 774 m, 743 m, 691 s. 
1H-NMR: 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 6.64 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.26 (dt, J=15.9, 6.4 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J=6.4, 1.4 Hz, 2 H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
13C-NMR: 164.4 (s), 164.2 (s), 135.7 (s), 134.3 (d), 133.6 (d), 132.9 (d), 128.3 (d), 127.8 (d), 126.3 (d), 122.1 (d), 65.4 (t), 60.9 (t), 13.7 (q).
MS: 260 (7, M+), 214 (2, [M-EtOH]+), 186 (5), 169 (4), 143 (5), 133 (50), 128 (68), 127 (72), 117 (89), 115 (100), 105 (54), 99 (33), 91 (25), 77 (15), 55 (17).
【００６１】
例７：エチル（Ｚ）−ヘキサ−３−エニルフマラート（７）
例２ｂで述べた手順を、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）中のＺ−３−ヘキセノール（１．４４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．３ｍｌ、２８ｍｍｏｌ、２．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ）および３−クロロカルボニル−アクリル酸エチルエステル（２．２８ｇ、１４ｍｍｏｌ）で行う。粗製物はＳｉＯ２上のＦＣ（ヘキサン／ＭＴＢＥ１９：１）により精製し、エチル（Ｚ）−ヘキサ−３−エニルフマラートが無色油として単離される（２．７０ｇ、８５％）。
【００６２】
IR: 1720 s, 1647 w, 1294 s, 1256 s, 152 vs, 1029 m, 988 m, 774 w.
1H-NMR: 6.80 (s, 2 H), 5.45 - 5.52 (m, 1 H), 5.24 - 5.32 (m, 1 H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.16 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.36 - 2.42 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, J=7.5, 7.5, 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 2 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.93 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
13C-NMR: 164.9 (s), 164.8 (s), 134.8 (d), 133.6 (d), 133.4 (d), 123.2 (d), 64.7 (t), 61.2 (t), 26.5 (t), 20.5 (t), 14.1 (q), 14.0 (q).
MS: 226 (<1, M+), 208 (<1, [M-H2O]+), 181 (<1), 145 (<1), 127 (27), 99 (14), 82 (100), 67 (97), 55 (26), 41 (21).
【００６３】
例８：ヘッドスペースにおけるメタンチオール（ＭｅＳＨ）の減少
表１に列挙した化合物を、閉鎖ＧＣ−ヘッドスペースバイアル中で、最終濃度が１００μＭ、２００μＭ、および５００μＭになるよう、ＰＨ７の、１ｍｌのリン酸緩衝液に溶かす。ＭｅＳＨを最終濃度１００μＭで加え、混合物を１時間平衡させる。サンプルを７５℃に熱し、反応混合物上のヘッドスペースを１ｍｌ、硫黄化合物の分離に適したカラム（SPW1-sulfur,Supelco）に注入する。温度プログラムを、１分間初期温度５０℃、１０℃／分の速度で１００℃まで加熱、および２０℃／分で２００℃までさらに加熱と設定する。ヘッドスペースのＭｅＳＨレベルをブランクサンプル、すなわち活性化合物を含まないサンプルと比較する。結果を下記表１に記す。
【００６４】
【表１】
2009520701.tif 000008
【００６５】
上記結果に見られるように、フマラート部分が両方エステル化されていて、十分な親水性を有する、すなわちＣＬｏｇＰ値が４．５以下である化合物だけが親水的環境でＭｅＳＨと結合する能力が高く、その結果ヘッドスペース内におけるそのレベルを下げている。ＣＬｏｇＰ値の高い二重エステル化化合物（例えば化合物（Ａ）を参照）は、水性環境でＭｅＳＨに対してごくわずかの反応性しか見せない。化合物（Ｂ）などのモノエステル化化合物もまた低い反応性しか有していない。
【００６６】
例９：アリルメルカプタンの減少
表２に列挙した化合物を、最終濃度が１００ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶かし、同じ溶媒で連続的に希釈する。種々の活性化合物の溶液のアリコート（２．５μｌ）を、マイクロタイタープレートの個々のウェルに分配する。１００μｌの２００μＭアリルメルカプタン溶液（５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７に溶かしたもの）を各ウェルに加え、プレートをすばやく封印する。１５分インキュベーション後、マイクロタイタープレートのそれぞれのウェルにモノブロモビマン（Fulka, Buchs,Switzerlandから入手）原液（０．５ｍＭを１Ｍ  ＮａＣＯ３、ｐＨ８．８に溶かしたもの）を加え、未反応のアリルメルカプタンを誘導体化する。１０分後、マイクロタイタープレートのウェル内の蛍光を、波長３８５ｎｍの励起光と波長４８０ｎｍの放出光で、Flex-station（Molecular devices, Sunnyvale, CA, USA）で測定する。蛍光測定後、全てのウェルから緩衝液とＤＭＳＯのみを含むブランク値を引く。次いで、アリルメルカプタンとＤＭＳＯのみのコントロールウェルの蛍光と、アリルメルカプタン捕獲能を有する可能性のある剤（化合物１から５）を含むウェルの蛍光とを比較して、抑制率をパーセントで計算する。表２に得られた結果を列挙する。
【００６７】
【表２】
2009520701.tif 000009
【００６８】
上述の結果に見られるように、本発明の化合物は、非常に低い試験濃度においても、等モル濃度でアリルメルカプタンと反応する能力を有し、したがって、消費者製品にとって、口臭を、例えばにんにくを含む食事を取ったあとなどに防止するために有効である。
【００６９】
例１０：唾液中のメタンチオール（ＭｅＳＨ）の減少
表３に列挙した化合物をＧＣ−ヘッドスペース内で、４人のドナーから供与されプールされた唾液に、５００μＭの濃度で溶かした。それぞれ１時間および２．５時間の調整時間の後、２００μＭの濃度のＭｅＳＨを加え、１時間後にヘッドスペース内のＭｅＳＨレベルを例８に記載したとおりに測定する。結果を下記表３に記す。
【００７０】
【表３】
2009520701.tif 000010
【００７１】
本発明の化合物は準安定で、例１１で見られるように唾液内の酵素によって開裂されるものであるが、これらは十分な長時間揮発性硫黄化合物を減少させるためには十分安定である。
【００７２】
例１１：唾液の存在下における開裂による感覚受容性化合物の放出
表４に列挙した基質、すなわち本発明による化合物を、唾液／リン酸緩衝液（ｐＨ７、４．０ｍｌ）の２：１混合物に示した濃度で溶かす。３７℃で４時間インキュベーションした後、水性溶媒をＭＴＢＥ（４．０ｍｌ）で抽出し、放出された感覚受容性化合物を定量的ＧＣ分析で測定する。
【００７３】
【表４】
2009520701.tif 000011
【００７４】
表４に示した結果に見られるように、理論上約４０％の感覚受容性アルコールが４時間以内に放出される。
【００７５】
例１２：唾液の存在下における感覚受容性化合物の時間依存性の放出
５００μＭの２−エトキシ−４−ホルミルフェニルエチルフマラートを、唾液／リン酸緩衝液の２：１混合物（ｐＨ７、４．０ｍｌ）に溶かした溶液を用意し、３７℃でインキュベートする。０．５０ｍｌのサンプルを示した時間間隔で採取し、ＭＴＢＥ（０．５０ｍｌ）で抽出する。放出されたエチルバニリンの量を定量的ＧＣ分析で測定する。結果を下記表５に記す。
【００７６】
【表５】
2009520701.tif 000012
【００７７】
例１３：適用例
Ａ）歯磨き粉、不透明
【表６】
2009520701.tif 000013
【００７８】
Ｂ）マウスウォッシュ
【表７】
2009520701.tif 000014
【００７９】
Ｃ）シュガーレスチューインガム
【表８】
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【国際調査報告】
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