(57)【要約】  骨補填材の製造方法は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）前駆体粒子を生成するステップと、ＴＣＰ前駆体粒子を第１の温度範囲の温度で仮焼結して、予め決められた範囲の径を有するＴＣＰ粒子を生成するステップと、ＴＣＰ粒子を造粒して造粒体を生成するステップと、第２の温度範囲の温度で造粒体を焼結して焼結集合体を生成するステップとを備える。第２の温度範囲は、第１の温度範囲より高い。こうして得られた複数の焼結集合体において、隣接する焼結集合体間には１００乃至４００ミクロンの第１間隙が形成される。複数の焼結集合体の各々は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粒子の焼結体であり、ＴＣＰ粒子間に５乃至１００ミクロンの第２間隙が形成され、第２間隙は第１間隙に連通している。焼結集合体は、ＴＣＰ粒子間を連結する連結部を備え、連結部は５乃至２０ミクロンの幅を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）前駆体粒子を生成するステップと、
前記ＴＣＰ前駆体粒子を第１の温度範囲の温度で仮焼結して、予め決められた範囲の径を有するＴＣＰ粒子を生成するステップと、
前記ＴＣＰ粒子を造粒して造粒体を生成するステップと、
第２の温度範囲の温度で前記造粒体を焼結して焼結集合体を生成するステップと
を備える
骨補填材の製造方法。
【請求項２】
請求の範囲１に記載の骨補填材の製造方法において、
前記第２の温度範囲は、前記第１の温度範囲より高い
骨補填材の製造方法。
【請求項３】
請求の範囲１又は２に記載の骨補填材の製造方法において、
前記第２の温度範囲は、１１３５℃乃至１４３０℃である
骨補填材の製造方法。
【請求項４】
請求の範囲３に記載の骨補填材の製造方法において、
前記第１の温度範囲は、１０００℃以上１３００℃未満である
骨補填材の製造方法。
【請求項５】
請求の範囲１乃至４のいずれかに記載の骨補填材の製造方法において、
前記仮焼結するステップは、
ふるいを用いて、前記予め決められた範囲の径を有する前記ＴＣＰ粒子を選別するステップ
を備える
骨補填材の製造方法。
【請求項６】
請求の範囲１乃至５のいずれかに記載の骨補填材の製造方法において、
前記ＴＣＰ前駆体粒子を生成するステップは、
前記ＴＣＰ前駆体粒子にＭｇ元素を添加するステップ
を備える
骨補填材の製造方法。
【請求項７】
請求の範囲１乃至６のいずれかに記載の骨補填材の製造方法において、
前記ＴＣＰ粒子を造粒して造粒体を生成するステップは、
バインダーとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＣＰ−Ｌ）水溶液を滴下しながら、前記ＴＣＰ粒子を造粒して１５０乃至２０００ミクロンの造粒体を生成するステップ
を備える
骨補填材の製造方法。
【請求項８】
複数の焼結集合体を備え、隣接する焼結集合体間には１００乃至４００ミクロンの第１間隙が形成され、前記複数の焼結集合体の各々は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粒子の焼結集合体であり、前記ＴＣＰ粒子間に５乃至１００ミクロンの第２間隙が形成され、前記第２間隙は前記第１間隙に連通している
骨補填材。
【請求項９】
請求の範囲８に記載の骨補填材において、
前記ＴＣＰ粒子は、２５乃至７５ミクロンのサイズを有する
骨補填材。
【請求項１０】
請求の範囲８または９に記載の骨補填材において、
前記焼結集合体は、１５０乃至２０００ミクロンのサイズを有する
骨補填材。
【請求項１１】
請求の範囲８乃至１０のいずれかに記載の骨補填材において、
前記焼結集合体は、前記ＴＣＰ粒子間を連結する連結部を備え、前記連結部は５乃至２０ミクロンの幅を有する
骨補填材。
【請求項１２】
請求の範囲８乃至１１のいずれかに記載の骨補填材において、
前記ＴＣＰ粒子が１乃至５ミクロンの気孔を有する
骨補填材。
【請求項１３】
請求の範囲８乃至１２のいずれかに記載の骨補填材において、
リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、又はα−ＴＣＰとβ−ＴＣＰの混合体のいずれかである
骨補填材。
【請求項１４】
請求の範囲８乃至１３のいずれかに記載の骨補填材において、
前記焼結集合体は、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）を含む
骨補填材。
【請求項１５】
請求の範囲８乃至１４のいずれかに記載の骨補填材において、
複数の前記焼結集合体が、生体吸収性を有する袋に収納されている
骨補填材。
【請求項１６】
請求の範囲８乃至１４のいずれかに記載の骨補填材において、
複数の前記焼結焼結集合体が、プレート状又はブロック状に接合されている
骨補填材。
【請求項１７】
請求の範囲８乃至１４のいずれかに記載の骨補填材において、
複数の前記焼結集合体が、ペースト材で連結されている
骨補填材。
【請求項１８】
請求の範囲８乃至１４のいずれかに記載の骨補填材において、
複数の前記焼結集合体が、生体吸収性を有する繊維体に貼着している
骨補填材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、顎骨やその他の骨の欠損部に短期間で良好かつ確実に骨を再生することができる骨補填材及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、歯周病に侵された歯を治療する場合に、その歯を抜き、その抜いた部分の顎骨に人工歯根を埋め込んで歯を治療するというインプラント方法が用いられている。この場合、顎骨の一部が歯周病によって冒され、骨の一部が消失しているために、人工歯根を十分に支持することができない場合があった。そこで、その消失した部分の顎骨を再生するために、従来種々の方法が考えられている。【０００３】
その方法の１つとして、顆粒やブロック状に形成されたリン酸カルシウム系の骨補填材が用いられているが、この方法は、骨補填材として緻密な焼結体や緻密質のリン酸ガラス（バイオグラス）を用いるものであり、生体に吸収されにくい。そのため、骨補填材が自家骨に完全に置換するために長期間を要していた。【０００４】
また、リン酸カルシウムには、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）や、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）があり、このうち、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）は、生体親和性を有しているが、生体に吸収され難いので、治療後に体内に残る可能性がある。一方、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、生体吸収性があるので治療後に体内に残ることが無く扱いやすい。また、リン酸三カルシウムにはαリン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、βリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）が存在するが、α−ＴＣＰは、β−ＴＣＰに比べて生体吸収率が高く、より早く生体に吸収される。【０００５】
α−ＴＣＰ又はβ−ＴＣＰで形成された顆粒状体が骨欠損部位に埋入されると、この顆粒状体は破骨細胞により吸収されると同時に、骨芽細胞により顆粒状体の周囲に骨組織が再生される。これによって徐々に顆粒状体が自家骨に置換される。このように、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰは、細胞によって骨組織に置換されるが、この置換時にα−ＴＣＰとΒ−ＴＣＰがすぐに吸収されずに新生骨の生成に伴って徐々に吸収されることが望ましい。α−ＴＣＰは、置換期間が短いので骨組織が十分に再生される前に吸収されてしまい、骨生成の足場としての機能を発揮できない恐れがある。また、置換反応は細胞が接触している顆粒状体の表面で起きているので、顆粒状体の表面構造や表面積の広さが重要な要因となる。【０００６】
本出願人は、特開２００６−１２２６０６号公報に示されるように、α−ＴＣＰまたはβ−ＴＣＰの特徴に着目し、できるだけ再生期間を短縮できるように、顆粒状体の中心部をβ−ＴＣＰとしその表面部をα−ＴＣＰとした骨補填材を提案した。【０００７】
また、顆粒状体の役割に着目した技術として、緻密質部と多孔質部を備えたリン酸カルシウム系セラミックよりなる骨補填材が、特開平５−２３７１７８号公報に提案されている。この骨補填材では、これに混合された発泡剤を発泡させることにより、セル状の多孔質部が形成される。その多孔質部に骨芽細胞等がどのように、かつどこまで侵入していくかについて不明であり、またこの多孔質部の存在が骨の再生期間にどのように影響するかも不明である。【０００８】
このように、欠損した骨を短期間で再生治療することができる手段や方法は未だ提供されていないので実情である。【０００９】
そこで、骨の再生メカニズムについて研究し解析したところ、下記のような知見を得た。すなわち、骨の再生には骨芽細胞の存在が必要であり、この骨芽細胞を存続させるには血液の存在が欠かすことができない。骨補填材を骨欠損部分に充填し、骨芽細胞と血液（血液を運ぶ毛細血管や細動脈血管）を骨補填材の表面に十分に供給できれば、骨の再生を短期間で行うことができるという知見である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】日本特開２００６−１２２６０６号公報
【特許文献２】日本特開平５−２３７１７８号公報
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、上記知見に基づいて、短期間で骨の再生を可能とする骨補填材とその製造方法を提供する。
【００１２】
本発明の観点では、骨補填材の製造方法は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）前駆体粒子を生成するステップと、前記ＴＣＰ前駆体粒子を第１の温度範囲の温度で仮焼結して、予め決められた範囲の径を有するＴＣＰ粒子を生成するステップと、前記ＴＣＰ粒子を造粒して造粒体を生成するステップと、第２の温度範囲の温度で前記造粒体を焼結して焼結集合体を生成するステップとを備える。前記第２の温度範囲は、前記第１の温度範囲より高い。
【００１３】
本発明の他の観点では、骨補填材は、複数の焼結集合体を備え、隣接する焼結集合体間には１００乃至４００ミクロンの第１間隙が形成され、前記複数の焼結集合体の各々は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粒子の焼結体であり、前記ＴＣＰ粒子間に５乃至１００ミクロンの第２間隙が形成され、前記第２間隙は前記第１間隙に連通している。前記ＴＣＰ粒子は、２５乃至７５ミクロンのサイズを有する。また、前記焼結集合体は、前記ＴＣＰ粒子を互いに連結する５乃至２０ミクロンの幅を有する連結部を持つ。なお、この連結部は、前記第２の温度範囲での焼結する過程で形成される。
【００１４】
本発明によれば、リン酸三カルシウムの球状粒子が連結部を介して連結されるように焼結される。これにより、骨補填材は、十分な強度を有し、その球状粒子間に形成される間隙によって増大した表面積を有する。毛細血管が骨補填材の間隙に侵入して外出していくので、骨芽細胞がこの増大した表面に付着することになり、骨を短期間に再生することができる。また、球状粒子は、連結部を介して互いに連結して焼結集合体を形成しているので、この焼結集合体同士を隣接させた際に焼結集合体間に形成される間隙に細動脈血管が進入することができる。これによって、更に骨の再生効率を高めることができる。更に、骨欠損部位に充填された焼結集合体は、骨欠損部分のスペーサーとしての役割を果たすので、この骨欠損部位に新生骨再生を妨害するような軟組織の侵入を防ぐことができる。また、仮焼結した球状粒子を分級することによって２５ミクロン未満の微粒子を取り除いているので、微粒子による異物反応を起こすことがない。更に、従来例と異なり、発泡剤を用いてセル状多孔質部を形成するものではないので、骨補填材とその製造方法が簡素化されている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明の一実施形態による骨補填材の製造過程における造粒集合体のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真である（撮影倍率２０倍）。
【図２】図２は、粒子がα−ＴＣＰであるときの焼結集合体のＳＥＭ写真である（撮影倍率７００倍）。
【図３】図３は、粒子がβ−ＴＣＰであるときの焼結集合体のＳＥＭ写真である（撮影倍率５００倍）。
【図４】図４は、図２の焼結集合体のＸ線回折プロファイルである。
【図５】図５は、図３の焼結集合体のＸ線回折プロファイルである。
【図６】図６は、粒子がα−ＴＣＰとβ−ＴＣＰであるときの焼結集合体のＸ線回折プロファイルである。
【図７】図７は、焼結集合体が袋体に収納された状態を示す斜面図である。
【図８】図８は、焼結集合体が接着剤でブロック状に接合された状態を示す斜視図である。
【図９】図９は、焼結集合体が繊維体に貼着された状態を示す斜視図である。
【図１０】図１０は、製造例５において得られる焼結集合体の例を示す。
【図１１】図１１は、製造例６において得られる焼結集合体の例を示す。
【図１２】図１２は、製造例７において得られる焼結集合体の例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に、添付図面を参照して、本発明による骨補填材とその製造方法を説明する。
【００１７】
本発明による骨補填材は、病変等により吸収され欠損した骨を再生するために、欠損した部位に充填される。このため、骨補填材は、生体親和性、生体吸収性の高いリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）を主成分としている。骨補填材は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）に加え、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）を含んでもよい。骨充填材は、欠損部位へ充填され、欠損部位のスペーサーとして作用し、軟組織の進入を抑制する。また、充填された補填材の表面から新しい骨が再生する。また、徐々に補填材が生体内に吸収され、最終的には、骨補填材は全て新しい骨に置換される。この反応は補填材表面に骨芽細胞が付着することでおきるので、骨補填材は、生体親和性、生体吸収性の高い材料で形成されることが望ましい。加えて、骨補填材の構造が重要である。特に、骨補填材が欠損部位のスペーサーとして充填されたとき、補填材の表面積が大きいことが再生期間を短縮するために有利である。
【００１８】
図２及び図３に示されるように、スペーサーとして作用する骨補填材は、２５乃至７５ミクロンの大きさの球状粒子１を有し、その球状粒子が５乃至２０ミクロンの幅を有し、５乃至１０ミクロンの長さを有する連結部によって連結され、球状粒子間に間隙３が形成される。これらの値は、電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真から計測された。その他の寸法も同様である。この間隙は５乃至１００ミクロンほどの大きさで、かつ外方に連通しており、この間隙に骨芽細胞や１０ミクロン程度の径の毛細血管等が侵入することができる。球状粒子１は、上記のように連結部を介して連結されており、焼結後に補填材として十分耐えうる強度を有する。
なお、この連結部は、焼結される過程で各ＴＣＰ粒子の成分の一部が、ＴＣＰ粒子間の接点部に移動することで形成され、前記ＴＣＰ粒子と同一成分で形成される。また、この移動の移動量は、仮焼結温度によって異なる。２５乃至７５ミクロンのＴＣＰ粒子では、１０００℃未満の仮焼結温度では、焼結時に連結部位が発達しすぎて、ＴＣＰ粒子間の間隙が埋まってしまう。また、１３００℃以上の仮焼結温度では、焼結時に連結部が十分に形成されない。
また、球状粒子は２５乃至７５ミクロンの大きさに形成されているが、この球状粒子は表面に多少の凹凸があったり、いびつになっていることがあるので、この数値は全体の平均した径を示している。
【００１９】
また、球状粒子が造粒され、焼結されることにより生成される焼結集合体から、分級により、１５０乃至２０００ミクロンほどの大きさを有する焼結集合体を集めることができる。従って、そのような複数の焼結集合体を集めると、隣接する焼結集合体間に１００乃至４００ミクロンほどの間隙が形成される。この間隙に細動脈血管が侵入して骨芽細胞が付着することができる。なお、焼結集合体は１５０乃至２０００ミクロンの大きさに形成されているが、この焼結集合体は表面に多少の凹凸があったり、いびつになっていることがあるので、この数値は全体の平均した径を示している。
【００２０】
リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）材としては、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰが用いられるが、α−ＴＣＰは、β−ＴＣＰに比較して生体吸収性が高い。従って、再生期間を考慮して、α−ＴＣＰ単独、β−ＴＣＰ単独、あるいはα−ＴＣＰとβ−ＴＣＰの混合体のうちから適宜選択して用いられる。また、球状粒子を形成する際に、ＴＣＰに生体親和性の高いハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）を５乃至３５％混合することがある。この場合、ハイドロキシアパタイトの表面のマイナス電荷により破骨細胞を誘導する作用が期待される。
【００２１】
球状粒子１は、焼結温度等の条件によって下記のように、緻密状態や１乃至５ミクロンの気孔５を有する状態に形成される（図２、図３）。このように、球状粒子１に気孔５が形成された場合、この気孔５に骨芽細胞等が更に付着しやすくなる。
【００２２】
球状粒子の焼結集合体４（図１）は、これを直接骨再生部に充填されたり、この焼結集合体を生体吸収性、生体親和性を有する袋体６に詰め、この袋体が骨再生部に挿入されたりする（図７）。なお、袋体の材料はゼラチンやコラーゲンなどが用いられる。また、骨再生部の形状に適合するように、複数の焼結集合体４が、適当な生体吸収性を有する接着剤７で接着され、プレート状やブロック状に形成されてもよい（図８）。
【００２３】
更に、複数の焼結集合体４（は、生体吸収性を有するペースト剤で連結されたり、複数の焼結集合体４が適当な生体吸収性を有する不織布状の繊維体８に接着剤７等により貼着されたり（図９）、不織布状の繊維体８内に絡まるようにされたり、布状の二層の繊維体８間に挿入されて保持されたりしてもよい。なお、上記繊維体の材料としては、ポリ乳酸材料やコラーゲンなどが用いられる。
【００２４】
球状ＴＣＰ粒子の製造は、下記のような工程によって行われる。高純度水酸化カルシウムとリン酸を原料とし、これらの水溶液を中和反応させることにより、ＴＣＰ前駆体としての微粒子の沈殿生成物が得られる。それらの微粒子の沈殿生成物は、純水に懸濁させられる。続いて、懸濁液をスプレードライ法で乾燥することにより、一定範囲の径を有する球状粒子をＴＣＰ前駆体として生成される。続いて、ＴＣＰ前駆体の球状粒子を１０５０℃で仮焼結し、この後、ふるいで分級し、２５ミクロン未満の微粒子を取り除き、２５乃至７５ミクロンの球状ＴＣＰ粒子１を得る。続いて、このＴＣＰ粒子を造粒して１５０乃至２０００ミクロンの顆粒状の造粒体を得る。この造粒の際に、グラニュエーターによりバインダーとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＣＰ−Ｌ）の１０％水溶液を滴下しながら、主軸回転数３００ｒｐｍ、造粒軸回転数３０００ｒｐｍで造粒する。この造粒体を１２５０℃で５時間焼結する。しかしながら、焼結時間は５時間でなくともよい。こうして、α−ＴＣＰ単一相の焼結集合体４よりなる骨補填材を得る。この焼結集合体では、焼結過程で生成される連結部で球状粒子が互いに連結されている。
【００２５】
また、Ｍｇ元素を１００ｐｐｍ未満の超高純度水酸化カルシウムを原料にして合成された球状粒子前駆体と、β相の安定温度域を１３００℃まで拡大するためにＭｇ元素を１００乃至１００００ｐｐｍ添加してＴＣＰに置換固溶させた球状粒子前駆体を各々個別に仮焼結した球状粒子１を得て、これをふるいで分級して２５ミクロン未満の微粒子を取り除く。この分級した二種の仮焼結された球状粒子を混ぜて造粒し、これを上記１２５０℃で５時間焼結することで、α相とβ相の共存するＴＣＰの焼結集合体よりなる骨補填材を生成する。
【００２６】
β−ＴＣＰ単一相の骨補填材を製造する場合は、上記のように、α−ＴＣＰ単一相を生成する際に、焼結集合体４の焼結温度を１０００℃乃至１１３５℃とすることが好ましい。しかし、焼結集合体に更なる強度を持たせたい場合は、Ｍｇ元素を１００乃至１００００ｐｐｍ添加した造粒体を１２００乃至１３００℃で焼結する。
【００２７】
上記球状粒子の仮焼結温度は１０００℃乃至１２００℃が適当であり、１０００℃未満の温度では球状粒子が緻密に固まった焼結集合体となり、ＴＣＰ粒子間に５乃至１００ミクロンの間隙が形成されず、毛細血管や骨芽細胞の侵入し得る大きさの間隙がえられない。
仮焼結温度を１０００℃以上１１２５℃未満にすると、球状粒子自体にも１乃至５ミクロンの気孔５が生成され、間隙３を有する骨補填材が得られる。更に、仮焼結温度を１１２５℃乃至１２００℃にすると、球状粒子が緻密となり上記間隙を有する骨補填材が得られる。
上記造粒体の焼結温度は、仮焼結の温度より高い１１５０乃至１４３０℃が適当であるが、いずれにしても上記仮焼結温度より高くすることが好ましい。
なお、１２００℃以上１３００℃未満で仮焼結した場合は、焼結集合体の強度が十分でないので造粒後の焼結温度を１３００℃乃至１４３０℃にする必要がある。
【００２８】
［製造例１］
Ｍｇ含有量を１２ｐｐｍ未満の超高純度水酸化カルシウムを原料にして合成され、純水に懸濁したＴＣＰ前駆体沈殿を固形分１１％に調整してスプレードライヤーで乾燥して、これを１２００℃で２時間仮焼結して球状のＴＣＰ粒子１を得た。
得られた球状粒子をふるいにかけ、２５ミクロン未満の微粒子を取り除き、グラニュエーターで、主軸回転数３００ｒｐｍ、造粒軸回転数３０００ｒｐｍで造粒して、１５０乃至２０００ミクロンの造粒体を得た。バインダーとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１０％水溶液を、造粒体に対して４％になるようにして滴下した。
【００２９】
上記造粒体を１０５℃で乾燥した後、１３００℃で５時間焼結して球状粒子どうしが連結部２で連結され、その球状粒子間に５乃至１００ミクロンの大きさの間隙３を有する焼結集合体が得られた。この焼結集合体をふるいで分級して１５０乃至２０００ミクロンの焼結集合体４を生成し、骨補填材を得た（図１）。この焼結集合体３をＸ線回折で調べたところα−ＴＣＰ単一相であった（図４）。
【００３０】
［製造例２］
製造例１のようにして得られた固形分が１１％のＴＣＰ懸濁液を、スプレードライヤーで乾燥してＴＣＰ前駆体を得て、これを１０５０℃で２時間仮焼結して球状ＴＣＰ粒子を得る。このＴＣＰ粒子をふるいで分級して２５ミクロン未満の微粒子を取り除き、２５乃至７５ミクロンの球状ＴＣＰ粒子１を得る。得られた球状粒子を製造例１の造粒器により、バインダーとして１０％のＨＰＣ−Ｌを固形分５．５％になるように添加して造粒した。これを１０５℃で乾燥した後、１１３５℃で５時間焼結して焼結集合体よりなる骨補填材を得た（図３）。この焼結集合体をＸ線回折で調べたところ、β−ＴＣＰ単一相であった（図５）。これにより球状粒子間に５乃至１００ミクロンの大きさの間隙３が得られた。なお、上記球状粒子には気孔５が生成されていた。
【００３１】
［製造例３］
製造例２の造粒粒子を１２５０℃で５時間焼結してα−ＴＣＰ単一相の骨補填材を得た。これにより球状粒子間に５乃至１００ミクロンの大きさの間隙を得ることができた。
【００３２】
［製造例４］
β相安定温度域を１２５０℃以上にするために、Ｍｇ含有量を６４００ｐｐｍに調整したＴＣＰ前駆体沈殿を固形分１１％に調整した純水懸濁液をスプレードライヤーで乾燥し、これを１２００℃で２時間仮焼結し球状のＴＣＰ粒子を得た。これをふるいで分級して２５ミクロン未満の微粒子を取り除き、２５乃至７５ミクロンの粒子を得た。
得られた２５乃至７５ミクロンの球状のＴＣＰ粒子と製造例１で得られた球状のＴＣＰ粒子を混ぜてグラニュエーターで、主軸回転数３００ｒｐｍ、造粒軸観点数３０００ｒｐｍで造粒して、１５０〜２０００ミクロンの集合体を得た。このとき、バインダーとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１０％水溶液を集合体に対して４％になるように滴下して行った。
上記集合体を１０５℃で乾燥した後、１２５０℃で５時間焼結してα相とβ相の混在したＴＣＰ骨補填材を得た（図６）。これによって球状粒子間に５乃至１００ミクロンの大きさの間隙が得られた。
【００３３】
［製造例５］
図１０は、製造例１において、１３１０℃で２時間仮焼結し、その後、分級などの後、１４００℃で５時間焼結した場合に得られる焼結集合体の例を示す。図１０から、連結部が十分に形成されていないことが理解されよう。
【００３４】
［製造例６］
図１１は、製造例１において、９７５℃で２時間仮焼結し、その後、分級などの後、１２５０℃で５時間焼結した場合に得られる焼結集合体の例を示す。図１１から、連結部が発達しすぎて、ＴＣＰ粒子間の間隙が埋まっていまっている。
【００３５】
［製造例７］
図１２は、製造例１において、１０１０℃で２時間仮焼結し、その後、分級などの後、１２５０℃で５時間焼結した場合に得られる焼結集合体の例を示す。５乃至２０ミクロンの連結部が形成され、更に、ＴＣＰ粒子の表面に気孔５が形成され、骨補填材として望ましい特徴を有している。
【００３６】
以上の製造例等から明らかなように、連結部は、焼結する際に形成される。この場合、仮焼結温度に依存して、連結部の形状とＴＣＰ粒子の表面の気孔５の様子が異なる。
仮焼結温度が１０００℃未満では、連結部が焼結過程で発達しすぎて、粒子間間隙が詰まってしまう。このため、骨補填材として望ましい５乃至１００ミクロンの間隙を確保することができない。
一方、仮焼結温度が１３００℃を超えた場合には、焼結した際に連結部が十分に形成されない。
また、仮焼結温度が１１００℃を超えた場合には、ＴＣＰ粒子表面に気孔５が形成されない。仮焼結温度が１０００℃から１１００℃では気孔５が形成される。
以上から、仮焼結温度は、１０００℃以上１３００℃以下が望ましい。
以上、種々の例を説明したが、本発明は、上記の例に制限されるものではない。本発明の範囲内で種々の変形が可能であり、それらも本発明の範囲内に属する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2009148147.tif 000013
【図１２】
2009148147.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月15日(2010.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸化カルシウム水溶液とリン酸水溶液の中和反応から得られる微粒子の懸濁液にスプレードライ法を適用して球状粒子を生成するステップと、
前記球状粒子を１０００℃以上１３００℃未満の第１の温度で仮焼結して仮焼結体を生成するステップと、
前記仮焼結体から、２５乃至７５ミクロンの径を有するリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粒子を選別するステップと、
バインダーを用いて前記ＴＣＰ粒子を造粒して、１５０ミクロン乃至２０００ミクロンの造粒体を生成するステップと、
１１３５℃乃至１４３０℃の第２の温度で前記造粒体を焼結して焼結集合体を生成するステップと
を備え、前記第２の温度は、前記第１の温度より高い
骨補填材の製造方法。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
請求の範囲１に記載の骨補填材の製造方法において、
前記仮焼結するステップは、
ふるいを用いて、前記予め決められた範囲の径を有する前記ＴＣＰ粒子を選別するステップ
を備える
骨補填材の製造方法。
【請求項６】
請求の範囲１又は５に記載の骨補填材の製造方法において、
前記ＴＣＰ粒子を生成するステップは、
前記ＴＣＰ粒子にＭｇ元素を添加するステップ
を備える
骨補填材の製造方法。
【請求項７】
請求の範囲１，５，６のいずれかに記載の骨補填材の製造方法において、
前記ＴＣＰ粒子を造粒して造粒体を生成するステップは、
前記バインダーとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＣＰ−Ｌ）水溶液を滴下しながら、前記ＴＣＰ粒子を造粒して前記造粒体を生成するステップ
を備える
骨補填材の製造方法。
【請求項８】
１５０乃至２０００ミクロンの径を有する複数の焼結集合体を備え、隣接する焼結集合体間には１００乃至４００ミクロンの第１間隙が形成され、前記複数の焼結集合体の各々は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粒子の焼結集合体であり、前記ＴＣＰ粒子間に５乃至１００ミクロンの第２間隙が形成され、前記第２間隙は前記第１間隙に連通している
請求の範囲１、５、６、７のいずれかに記載の製造方法により製造された
骨補填材。
【請求項９】
請求の範囲８に記載の骨補填材において、
前記ＴＣＰ粒子は、２５乃至７５ミクロンのサイズを有する
骨補填材。
【請求項１０】
（削除）
【請求項１１】
請求の範囲８または９に記載の骨補填材において、
前記焼結集合体は、前記ＴＣＰ粒子間を連結する連結部を備え、
前記連結部は５乃至２０ミクロンの幅を有する
骨補填材。
【請求項１２】
請求の範囲８，９、１１のいずれかに記載の骨補填材において、
前記ＴＣＰ粒子が１乃至５ミクロンの気孔を有する
骨補填材。
【請求項１３】
請求の範囲８、９、１１，１２のいずれかに記載の骨補填材において、
リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、又はα−ＴＣＰとβ−ＴＣＰの混合体のいずれかである
骨補填材。
【請求項１４】
請求の範囲８、９、１１〜１３のいずれかに記載の骨補填材において、
前記焼結集合体は、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）を含む
骨補填材。
【請求項１５】
請求の範囲８，９，１１〜１４のいずれかに記載の骨補填材において、
複数の前記焼結集合体が、生体吸収性を有する袋に収納されている
骨補填材。
【請求項１６】
請求の範囲８，９、１１〜１４のいずれかに記載の骨補填材において、
複数の前記焼結焼結集合体が、プレート状又はブロック状に接合されている
骨補填材。
【請求項１７】
請求の範囲８，９、１１〜１４のいずれかに記載の骨補填材において、
複数の前記焼結集合体が、ペースト材で連結されている
骨補填材。
【請求項１８】
請求の範囲８，９、１１〜１４のいずれかに記載の骨補填材において、
複数の前記焼結集合体が、生体吸収性を有する繊維体に貼着している
骨補填材。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
また、球状粒子は２５乃至７５ミクロンの大きさに形成されているが、この球状粒子は表面に多少の凹凸があったり、いびつになっていることがあるので、この数値は全体の平均した径を示している。
［００１９］
また、球状粒子が造粒され、焼結されることにより生成される焼結集合体から、分級により、１５０乃至２０００ミクロンほどの大きさを有する焼結集合体を集めることができる。従って、そのような複数の焼結集合体を集めると、隣接する焼結集合体間に１００乃至４００ミクロンほどの間隙が形成される。この間隙に細動脈血管が侵入して骨芽細胞が付着することができる。なお、焼結集合体は１５０乃至２０００ミクロンの大きさに形成されているが、この焼結集合体は表面に多少の凹凸があったり、いびつになっていることがあるので、この数値は全体の平均した径を示している。
［００２０］
リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）材としては、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰが用いられるが、α−ＴＣＰは、β−ＴＣＰに比較して生体吸収性が高い。従って、再生期間を考慮して、α−ＴＣＰ単独、β−ＴＣＰ単独、あるいはα−ＴＣＰとβ−ＴＣＰの混合体のうちから適宜選択して用いられる。また、球状粒子を形成する際に、ＴＣＰに生体親和性の高いハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）を５乃至３５％混合することがある。この場合、ハイドロキシアパタイトの表面のマイナス電荷により破骨細胞を誘導する作用が期待される。
［００２１］
球状粒子１は、仮焼結温度等の条件によって下記のように、緻密状態や１乃至５ミクロンの気孔５を有する状態に形成される（図２、図３）。このように、球状粒子１に気孔５が形成された場合、この気孔５に骨芽細胞等が更に付着しやすくなる。
［００２２］
球状粒子の焼結集合体４（図１）は、これを直接骨再生部に充填されたり、この焼結集合体を生体吸収性、生体親和性を有する袋体６に詰め、この袋体が骨再生部に挿入されたりする（図７）。なお、袋体の材料はゼラチンやコラーゲンなどが用いられる。また、骨再生部の形状に適合するように、複数の焼結集合体４が、適当な生体吸収性を有する接着剤７で接着され、プレ
【手続補正書】
【提出日】平成22年12月8日(2010.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粒子前駆体粒子を生成するステップと、
前記ＴＣＰ粒子前駆体粒子を第１の温度範囲の第1の温度で仮焼結して２５μｍ乃至７５μｍの範囲の直径のＴＣＰ粒子を生成するステップと、
前記ＴＣＰ粒子を造粒して、１５０μｍ乃至２０００μｍの造粒体を生成するステップと、
第２の温度範囲の第２の温度で前記造粒体を焼結して焼結集合体を生成するステップと
を備える
骨補填材の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の骨補填材の製造方法において、
前記第２の温度範囲は、前記第１の温度範囲より高い
骨補填材の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の骨補填材の製造方法において、
前記第２の温度範囲は、１１３５℃乃至１４３０℃である
骨補填材の製造方法。
【請求項４】
請求項３に記載の骨補填材の製造方法において、
前記第１の温度範囲は、１０００℃以上１３００℃未満である
骨補填材の製造方法。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれかに記載の骨補填材の製造方法において、
前記仮焼結するステップは、
ふるいを用いて、２５μｍ乃至７５μｍの前記範囲の直径の前記ＴＣＰ粒子を分級するステップを備える
骨補填材の製造方法。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれかに記載の骨補填材の製造方法において、
前記ＴＣＰ粒子前駆体粒子を生成するステップは、
前記ＴＣＰ粒子前駆体粒子にＭｇ元素を添加するステップを備える
骨補填材の製造方法。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれかに記載の骨補填材の製造方法において、
前記ＴＣＰ粒子を造粒するステップは、
前記バインダーとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＣＰ−Ｌ）水溶液を滴下しながら、前記ＴＣＰ粒子を造粒して１５０μｍ乃至２０００μｍの範囲の径を有する前記造粒体を生成するステップを備える
骨補填材の製造方法。
【請求項８】
１５０μｍ乃至２０００μｍの範囲の径を有して燒結処理を受けた複数の焼結集合体を備え、
前記複数の燒結集合体のうちの隣接する焼結集合体間には１００μｍ乃至４００μｍの範囲の第１間隙が形成され、
前記複数の焼結集合体の各々は、２５μｍ乃至７５μｍの範囲の直径を有して仮燒結処理を受けたリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粒子を備え、
前記ＴＣＰ粒子のうちの隣接するＴＣＰ粒子の間には５μｍ乃至１００μｍの範囲の第２間隙が形成され、
前記第２間隙は前記第１間隙に連通している
骨補填材。
【請求項９】
請求項８に記載の骨補填材において、
前記複数の焼結集合体の各々は、前記ＴＣＰ粒子の隣接するものの間に形成される連結部を備え、
前記連結部は、５μｍ乃至２０μｍの幅を有する
骨補填材。
【請求項１０】
請求項８又は９に記載の骨補填材において、
前記ＴＣＰ粒子が１μｍ乃至５μｍの気孔を有する
骨補填材。
【請求項１１】
請求項８乃至１０のいずれかに記載の骨補填材において、
リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α−ＴＣＰ粒子、β−ＴＣＰ粒子、又はα−ＴＣＰ粒子とβ−ＴＣＰ粒子の混合体のいずれかである
骨補填材。
【請求項１２】
請求項８乃至１１のいずれかに記載の骨補填材において、
前記焼結集合体は、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）を更に含む
骨補填材。
【請求項１３】
請求項８乃至１２のいずれかに記載の骨補填材において、
前記複数の焼結集合体が、生体吸収性を有する袋に収納されている
骨補填材。
【請求項１４】
請求項８乃至１３のいずれかに記載の骨補填材において、
前記複数の焼結集合体が、プレート状又はブロック状に接合されている
骨補填材。
【請求項１５】
請求項８乃至１４のいずれかに記載の骨補填材において、
前記複数の焼結集合体が、生体吸収性を有する繊維体に貼着している
骨補填材。
【国際調査報告】
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