(57)【要約】【解決手段】  標的にされる生物学的汚染物質以外の生物学的部分に許容できないリスク及び／又は悪影響を及ぼすことなく、真菌の様な生物学的汚染物質を弱めることができる或る波長と線量の近赤外線放射エネルギーを印加することのできる、近赤外線微生物除去レーザーシステム（ＮＩＭＥＬＳ）のための方法、システム、及び装置が開示されている。ダイオードレーザーを含むレーザーが、１つ又は複数の光源として用いられる。送出アッセンブリは、ソースによって作り出される光学放射を、患者の組織を含む印加領域を作るために送出するのに用いられる。平坦な上部レンズは、上部が平坦なビーム分布を作り出すために含まれている。代表的な実施形態は、８５０ｎｍ−９００ｎｍ及び／又は９０５ｎｍ−９４５ｎｍの近赤外線範囲内のレーザー光を、適したＮＩＭＥＬＳ線量で利用している。或る用途では、それぞれ８７０ｎｍと９３０ｎｍを含む２つのスペクトル範囲のレーザー光が利用される。【選択図】          図２
2009502258.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的部分へ許容できない悪影響を及ぼすこと無く、標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法において、前記標的部位を、約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの波長を有する光学的放射によってＮＩＭＥＬＳ線量で照射する段階から成る方法。
【請求項２】
生物学的部分へ許容できない悪影響を及ぼすこと無く、標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法において、前記標的部位を、約９２５ｎｍから約９３５ｎｍの波長を有する光学的放射によってＮＩＭＥＬＳ線量で照射する段階から成る方法。
【請求項３】
生物学的部分へ悪影響を及ぼすこと無く、標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法において、
（ａ）前記標的部位を、約８５０ｎｍから約９００ｎｍの波長を有する光学的放射によってＮＩＭＥＬＳ線量で照射する段階と、
（ｂ）前記標的部位を、約９０５ｎｍから約９５０ｎｍの波長を有する第２光学的放射によって照射する段階と、から成る方法。
【請求項４】
生物学的部分へ悪影響を及ぼすこと無く、標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法において、
（ａ）前記標的部位を、約８６５ｎｍから約８７５ｎｍの波長を有する光学的放射によってＮＩＭＥＬＳ線量で照射する段階と、
（ｂ）前記標的部位を、約９２５ｎｍから約９３５ｎｍの波長を有する第２光学的放射によって照射する段階と、から成る方法。
【請求項５】
前記生物学的汚染物質は、バクテリア、真菌、カビ菌、マイコプラズマ、原生動物、プリオン、寄生生物、ウイルス、及びウイルスから成るグループから選択される、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
前記生物学的汚染物質は、白癬菌、小胞子菌属、表皮菌、カンジダ、スコプラリオプシス・ブレビカウリス(Scopulariopsis brevicaulis)、フサリウム種、アスペルギルス種、アルテルナリア属、アクレモニウム属、サイタリディナム・ディミディアタム(Scytalidinum dimidiatum)、サイタリディニウム・ハイアリナム(Scytalidinium hyalinum)から成るグループから選択される、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項７】
前記生物学的汚染物質は白癬菌である、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項８】
前記生物学的汚染物質はE.coliである、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項９】
前記生物学的汚染物質は葡萄状球菌である、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
前記生物学的汚染物質はカンジダである、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
前記段階（ａ）と（ｂ）は独立して実行される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１２】
前記段階（ａ）と（ｂ）は順次実行される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１３】
前記段階（ａ）と（ｂ）は基本的に同時に実行される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１４】
前記光学的放射は、約５０から約３００秒の時間（Ｔｎ）提供される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
前記光学的放射は、約７５から約２００秒の時間（Ｔｎ）提供される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１６】
前記光学的放射は、約１００から約１５０秒の時間（Ｔｎ）提供される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１７】
前記光学的放射は、約１００から約４５０秒の時間（Ｔｎ）提供される、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＮＩＭＥＬＳ線量は、約１００Ｊ／ｃｍ２から約５００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供する、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項１９】
前記ＮＩＭＥＬＳ線量は、約１７５Ｊ／ｃｍ２から約３００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供する、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
前記ＮＩＭＥＬＳ線量は、約２００Ｊ／ｃｍ２から約２５０Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供する、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項２１】
前記ＮＩＭＥＬＳ線量は、約３００Ｊ／ｃｍ２から約７００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供する、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項２２】
前記ＮＩＭＥＬＳ線量は、約３００Ｊ／ｃｍ２から約５００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供する、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項２３】
前記ＮＩＭＥＬＳ線量は、約３００Ｊ／ｃｍ２から約４５０Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供する、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、標的部位における生物学的汚染物質のレベルを選択的に下げるための方法に関する。本発明は、治療法も包含しており、より具体的には、光学的放射を使用する方法、装置、及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、共通の譲受人を有する以下の米国仮特許出願、即ち、２００５年７月２１日出願の米国仮特許出願第６０／７０１，８９６号「近赤外線微生物除去（ＮＩＭＥＬ）システム」、２００５年８月２３日出願の米国仮特許出願第６０／７１１，０９１号「近赤外線微生物除去（ＮＩＭＥＬ）システム」、２００６年３月９日出願の米国仮特許出願第６０／７８０，９９８号「指と足爪の感染の再発を治療及び予防するための方法と装置」、及び２００６年４月４日出願の米国仮特許出願第６０／７８９，０９０号「生物学的一部分への生物学的封じ込めのためのＮＩＭＥＬＳ光学エネルギーと線量の均一な照射のための方法と装置」に関係しており、それらに関わる優先権を請求し、その内容全体を参考文献としてここに援用する。
【０００３】
幾つかのE.coli種と他の腸球菌は、大部分の抗生物質に対する本来の及び後天性の抵抗力を有しており、ヒトと動物の病気における重大な病院内病原体となることが知られている。Boyceらの「J.Clin.Microbiol, 32(5):1148-53」（１９９４年）、Donskeyらの「N.Engl.j.Med. 343(26):1925-32」（２０００年）、Landmanらの「J.Antimicrob.Chemother. 40(2):161-70」（１９９７年）。腸球菌によって起こるヒトの感染には、心内膜炎、菌血症、尿管感染、創感染、及び腹腔内感染と骨盤内感染症が含まれる。これらの感染の大多数で、有機体は、患者自身の腸内細菌叢から生じ、拡がって、尿管感染、腹腔内感染、及び手術創感染を引き起こす。重症になると、菌血症が、より遠い部位に種幡されることになる。Whitesideらの「Am.J.Infect.Control 11(4):125-9」（１９８３年）、Pattersonらの「Medicine（Baltimore）74(4):191-200」（１９９５年）、Cooperらの「Infect.Dis.Clin.Practice 2:332-9」（１９９３年）。最近米国では、全国的な院内感染監視調査（ＮＮＩＳ）が、腸球菌を、院内感染の第２から第４の最も一般的な原因に格付けした。腸球菌は、しばしば、入院患者に尿管感染、血流感染、及び創感染を引き起こす。更に、腸球菌は、全てのバクテリア心内膜炎の事例の５−１５％を引き起こしている。更に、カテーテルに関係する敗血症、相互感染、又は血液培養汚染の危険を大いに増す抗バンコマイシン腸球菌による皮膚移転増殖の高い流行が報告されている。ＣＤＣ全国院内感染監視（ＮＮＩＳ）システムの報告「Am.J.Infect.Control 26:522-33」（１９９８年）、Beezholdらの「Clin.Infect.Dis. 24(4):704-6」（１９９７年）、Tokarsらの「Infect.Control Hosp.Epidemiol, 20(3):171-5」（１９９９年）。腸球菌による皮膚又は創の感染として知られている感染実体は、ＮＩＭＥＬＳレーザーシステムにとって特別な関心事である。腸球菌感染には、腫脹、癰、水疱性膿痂疹、及び鱗様皮膚症候群の様な皮膚の症状を引き起こすことが知られている、身体の殆どの皮膚表面が関わっている。S.aureusも、ブドウ球菌食中毒、腸炎、骨髄炎、毒ショック症候群、心内膜炎、髄膜炎、肺炎、膀胱炎、敗血症、及び手術後の創感染の原因となる。Tomiらの「J.Am.Acad.Dermatol,53(1):67-72」（２００５年）、Breuerらの「Br.J.Dermatol,147(1):55-61」（２００２年）、Ridgewayらの「J.Bone Joint Surg.Br.87(6):844-50」（２００５年）。表皮感染は、患者が病院内又は長期療養所にいる間に罹患する場合もある。限られた人数と抗生物質の広範な使用は、S.aureusの抗生物質耐性菌株を発達させることになる。これらの菌株は、チシリン耐性表皮アウレウス（ＭＲＳＡ）と呼ばれる。ＭＲＳＡによって引き起こされる感染は、しばしば、広汎な抗生物質に対して耐性のあることが多く、非ＭＲＳＡ微生物によって引き起こされる感染と比べて、非常に高い罹病率及び死亡率、高いコスト、及び長期の入院を伴う。病院内のＭＲＳＡ感染の危険要因には、手術、事前抗菌治療、集中治療への入場、ＭＲＳＡコロニーを有する患者又は健康管理従事者への暴露、４８時間を越える病院内滞在、及び、皮膚を貫通する内在型カテーテル又は他の医療装置の装填が含まれる。Hidronらの「Clin.Infect.Dis.15;41(2):159-66」（２００５年）、Hsuehらの「Int.J.Antimicrob.Agents 26(1):43-49」（２００５年）。
【０００４】
これらの腸球菌及び葡萄状球菌の感染は、中心の静脈性カテーテルがＣＶＣ感染する可能性が大きく、患者に相当なな罹病率及び死亡率を引き起こす、Tomiら（上記）。実際、データは、米国では、毎年ＩＣＵで、１５００万のＣＶＣ日（即ち、選択された時間中に、選択された集団の全ての患者によるＣＶＣへの合計暴露日数）が起こっていることを示している、Mermel LA「Ann.Intern 132:391-402」（２０００年）。従って、ＣＶＣが関係する血流感染の平均率は、ＩＣＵ  ＣＤＣでの１，０００カテーテル日につき５．３件になり（上記）、言い換えれば、米国では、略８０，０００件のＣＶＣに関係する血流感染が毎年ＩＣＵで起こっている。健康管理施設に起因する感染当たりの経費は、３４，５０８から５６，０００ドルと推定され、Relloらの「Am.J.Respir.Crit.Care Med.162:1027-30」（２０００年）、Dimickらの「Arch.Surg.136:229-34」（２００１年）、ＣＶＣに関係するＢＳＩの患者に対する手当ての年間経費は、２９，６００万から２３億ドルであるMermel LA「Ann.Intern.Med.133:395」（２０００年）。
【０００５】
健康管理環境内の真菌感染の重要性は、決して誇張されているわけではない。一例として、カンジダアルビカンス（C.albicans）は、病院内のＩＣＵの患者の院内感染に関係する７番目に最も一般的な病原体として知られている。Fridkinらの「Clinics In Chest Medicine, 20:(2)」（１９９９年）。C.albicansについて治療に関して一般的に受け入れられている治療選択肢は、ポリエン類の抗真菌（アンホテリシン）、イミダゾール類の抗真菌、及びトリアゾールである。これらの治療の多くは、（全身及び器官系統に危険が及ぶので）長期間継続されなければならず、抗微生物耐性真菌病原体が、緊急を要する所以である。これが発生すると、治療の選択肢は、僅かになり限られてくる。
【０００６】
一例として、後天性の免疫不全症候群患者には、中でもアゾール治療又は低ＣＤ４計数に曝された患者に、アゾール耐性C.albicans感染を発症している一群がある。Johnsonらの「J.Antimicrob.Chemother, 35:103-114」（１９９５年）、Maenzaらの「J.Infect.Dis.173:219-225」（１９９６年）。後天性の免疫不全症候群患者におけるアゾール耐性C.albicansの最近の様相は、他の免疫不全の患者集団における先触れ的な耐性問題を最も的確に示している。
【０００７】
これらのデータは、内因性の真菌感染に対し最も危険性の高い患者に真菌予防治療を段階的に強化することが、本来的なアゾール耐性を有するC.krusei、又更にはアゾール耐性を有するのC.glabrata又はC.albicansの様な真菌病原体の頻発を増やすことに繋がるということを示唆している。Maenzaら（上記）、Beezholdらの「Clin.Infect.Dis.24:704-706」（１９９７年）、Fridkinらの「Clin.Microbiol.Rev.9:499-511」（１９９６年）、Johnsonらの「J.Antimicrob.Chemother,35:103-114」（１９９５年）。
【０００８】
この不吉な傾向に続いて、１９９８年の５０個の米国医療センターの多センター研究からのデータは、院内患者の血流とは関わり無いC.albicansの１０％が、抗真菌剤フルコナゾールに耐性を持っていたことを示している。Pfallerらの「Diagn.Microbiol.Infect.Dis.31:327-332」（１９９８年）。耐性率は、米国の区域によって、５％から１５％であり、アゾール使用量の様な局所的な要因が、アゾール耐性のC.albicans感染の相対的頻度において役割を果たしていることを示唆している。
【０００９】
皮膚を冒すカンジダとして知られている感染実体は、特別の関心事である。これらのカンジダ感染は、皮膚に関わっており、身体の殆どの皮膚表面を占めることもある。しかしながら、最もしばしば発症するのは、温かく、湿っており、又は折り畳む領域（例えば、腋の下と股間）である。皮膚を冒すカンジダは、非常に一般的である。Huangらの「Dermatol.Ther.17(6):517-22」（２００４年）。カンジダは、おむつかぶれの最も一般的な原因であり、おむつの内側の温暖湿潤状態を利用する。これらの感染を引き起こす最も一般的な真菌は、カンジダアルビカンスである。Gallupらの「J.Drugs Dermatol,4(1):29-34」（２００５年）。カンジダ感染は、糖尿病を患っている人及び肥満の人にも極めて一般的である。カンジダは、更に、爪甲真菌症と呼ばれる爪の感染や、口角炎と呼ばれる口部の角回りの感染を引き起こす。
【００１０】
従って、記載されている文献は、これらの感染に取り組む画期的で新規な治療の必要性を予告している。
伝統的に、可視光及び近赤外線スペクトル（６００ｎｍから１１００ｎｍ）の半導体ダイオードレーザーは、生物学的システムのメラニンとヘモグロビンに対する選択的吸収曲線を有しているので、医学、歯学、及び獣医学科学の様々な目的に使用されてきた。低赤外線光エネルギーの水中吸収は少ないので、可視光又は高赤外線波長よりも遠くまで生物組織に浸透する。具体的には、近赤外線ダイオードレーザーエネルギーは、生物組織に約４センチメートル浸透することができる。それに対して、比較的高い水吸収曲線を有するＥｒ：ＹＡＧ及びＣＯ２レーザーによって生成される放射エネルギーは、生物組織に、僅か１５から７５ミクロンまでしか浸透しない（1０，０００ミクロン＝１ｃｍ）。従って、近赤外線ダイオードレーザーからの放射を使った場合、中間赤外線波長を使った場合よりも、熱沈着は生物組織内の遙かに深いところになる。従って、深い腫瘍の切除又はレーザー熱生成微生物殺菌のためのレーザー侵入型熱治療の様な癌治療に、より効果がある。
【００１１】
可視及び近赤外線ダイオードレーザーを使ってバクテリア細胞を破壊するためには、先行技術では、照射される部位に外因性の発色団が存在すること及び／又は非常に狭い治療窓と治療のための機会を必要とする。正常なヒトの体温は３７℃であり、大部分のバクテリアの感染における迅速なバクテリアの成長と一致する。近赤外線ダイオードレーザーによって放射エネルギーが生物学的システムに印加されると、照射された領域の温度は、直ちに上昇し始め、１０℃上昇する度に、有害な生物学的相互作用が起こる。４５℃で組織は過温症になり、５０℃で酵素の活動が減り、細胞が動けなくになり、６０℃でプロテインとコラーゲンが変性し、凝固が始まり、８０℃で細胞膜が透過性になり、１００℃で水と生物学的物質が蒸発する。８０℃以上の温度が相当時間続くと（局所的な部位で５から１０秒）、健康な細胞が不可逆的に害されることになる。
【００１２】
近赤外線レーザーエネルギーによるバクテリアの光熱分解（熱誘発分解）には、先行技術では、哺乳類の細胞を危うくするような相当の温度上昇が必要である。しかしながら、哺乳類の細胞を不可逆的に熱損傷させることなく、バクテリアを熱によって破壊することが望ましい場合も多い。ダイオードレーザーは、先行技術では、可視レーザーエネルギー（４００ｎｍから７００ｎｍ）を使ってバクテリアを破壊するのに用いられてきた。外因性の発色団をバクテリア部位へ印加することが、可視放射による光線力学療法には必要であった。先行技術では、光線力学によるバクテリアの不活性化は、外因性の発色団が原核（微生物）細胞に加えられ、その後、適切な光又はレーザー源によって照射されるときに実現される。外因性の発色団に連結されている可視波長により活性酸素種を生成することによってバクテリアを選択的に破壊する努力を見ると、先行技術の文献では、２つの研究が際立っている（例えば、Gibsonらの「Clin.Infect.Dis.,(16)Suppl 4:S411-3」（１９９３年）と、Wilsonらの「Oral Microb.Immunol.Jun;8(3):182-7」（１９９３年）及びWilsonらの「J.Oral.Pathol.Med.Sep;22(8):354-7」（１９９３年）。
【特許文献１】米国特許第４，７５５，５３４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１２１，３１４号明細書
【特許文献３】米国特許第４，６８０，２９１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６８１，８４９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，８５６，３５５号明細書
【特許文献６】米国特許第６，００５，００１号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６３３，０１５号明細書
【特許文献８】米国特許第４，７２７，０６４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，７０７，９７５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、物哺乳類の細胞への損傷を最小にしながら微生物の成長を抑えるための改良された理学療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の目的は、生物学的汚染物質以外の生物学的部分（例えば、哺乳動物の組織、細胞、又はプロテイン調剤の様な生物化学的実体／調剤）に許容できないリスク及び／又は許容できない悪影響を及ぼすこと無く、生物学的汚染物質を選択的に標的とする方法及びシステムを提供することである。
【００１５】
本発明は、先行技術に記載されている典型的な方法（例えば、生育能力の損失又は熱分解）に関係付けられた、標的とする生物学的汚染物質以外の生物学的部分に許容できないリスク及び／又は許容できない悪影響を及ぼすこと無く、生物学的汚染物質を弱めることができる或る波長及び線量の近赤外線放射エネルギーを印加する方法及びシステムを提供する。本発明の方法、装置、及びシステムを、以後、時には、略してＮＩＭＥＬＳ（即ち、近赤外線微生物除去レーザーシステム）と呼ぶ。
【００１６】
第１の態様では、本発明は、標的部位を、約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの波長を有する光学的放射によってＮＩＭＥＬＳ線量で照射することによって、所与の標的部位の標的とする生物学的汚染物質以外の生物学的部分（例えば、哺乳動物の組織、細胞、又はプロテイン調剤の様な或る生物化学調剤）に許容できないリスク及び／又は許容できない悪影響を及ぼすこと無く、標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法を提供する。或る実施形態では、光学的放射は、約９２５ｎｍから約９３５ｎｍの波長を有している。限定するわけではないが、以後例示する代表的な実施形態では、利用されている波長は９３０ｎｍである。本発明による生物学的汚染物質は、例えば、バクテリア、真菌、カビ菌、マイコプラズマ、原生動物、プリオン、寄生生物、ウイルス、及びウイルス病原体の様な微生物である。
【００１７】
第２の態様では、本発明は、標的部位を（ａ）約８５０ｎｍから約９００ｎｍの波長を有する光学的放射、及び（ｂ）約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの波長を有する光学的放射によってＮＩＭＥＬＳ線量で照射することによって、所与の標的部位の標的とする生物学的汚染物質以外の生物学的部分（例えば、哺乳動物の組織、細胞、又はプロテイン調剤の様な或る生物化学調剤）に許容できないリスク及び／又は許容できない悪影響を及ぼすこと無く、標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法を提供する。この組み合わせ方法に関しては、以後、更に詳しく論じる様に、本発明の実施形態は、約８６５ｎｍから約８７５ｎｍの波長を含んでいる。従って、限定するわけではないが、以後例示する代表的な実施形態では、利用されている波長は８７０ｎｍである。同様に、考えられる或る実施形態の他の波長範囲に関しては、光学的放射は、約９２５ｎｍから約９３５ｎｍの波長を有している。限定するわけではないが、以後例示する代表的な実施形態では、利用されている波長は９３０ｎｍである。
【００１８】
本発明のこの態様による方法では、考えられる波長範囲による照射は、独立して（パルス状又はＣＷ）、順次（パルス状又はＣＷ）、又は基本的に同時に（パルス状又はＣＷ）行われる。
【００１９】
第３の態様では、本発明は、本発明の第１及び第２の態様による方法を実施するシステムを提供する。その様なシステムは、放射を生成するためのレーザー発振器と、放射線量を計算し制御するための制御器と、放射を、印加区域を通して治療部位に送るための送出ヘッドと、を含んでいる。
【００２０】
１つの形態では、本システムは、二重波長の近赤外線半導体ダイオードレーザーを、限定するわけではないが望ましくは、単一のハウジング内で統一的に制御して使用する。２つの波長は、約８５０ｎｍから９００ｎｍ及び９０５ｎｍから９４５ｎｍの２つの狭い範囲で放出される。本発明のレーザー発振器は、本発明の範囲に含まれる何れかの１つの範囲で１つの波長を放出するのに用いられる。或る実施形態では、本発明の第１及び第２の態様に関して更に詳しく説明している様に、レーザーは、実質的に８６５−８７５ｎｍと９２５−９３５ｎｍの範囲内で放射を放出するのに用いられる。ここに例示しているシステムは、本発明の可能な実施形態を示すために提供しているに過ぎない。その様なシステムは、実質的に８７０ｎｍと９３０ｎｍで放射を放出するように考案された。
【００２１】
システムは、各個々の波長範囲用の半導体ダイオードか、又は両方の波長範囲用の可変超短尺パルスレーザー発振器の何れか、及び／又はイオンドープ処理ファイバー又はファイバーレーザーを組み込んでいるのが望ましい。１つの形態では、近赤外線レーザーは、チタンドープ処理サファイアで構成されている。
【００２２】
本発明の１つの実施形態によれば、治療システムは、実質的に約８５０ｎｍから約９００ｎｍの第１波長範囲の光学的放射を生成するようになっている光学的放射生成装置と、前記光学的放射が印加区域を通して送り出されるようにするための送出アッセンブリと、印加区域を通して送られる放射線量を制御するために光学的放射生成装置に作動的に接続されている制御器と、を含んでおり、単位面積当たりの送られる放射の出力密度とエネルギー密度の時間積分値が、所定の閾値以下となるようになっている。更に、本発明のこの実施形態によれば、実質的に約８６５ｎｍから約８７５ｎｍの第１波長範囲の光学的放射を生成するように特別に作られている治療システムも考えられる。
【００２３】
別の実施形態によれば、光学的放射生成装置は、実質的に約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの第２波長範囲の光学的放射を生成するように更に構成されている。更に、本発明のこの実施形態によれば、実質的に約９２５ｎｍから約９３５ｎｍの第１波長範囲の光学的放射を生成するように特別に作られている治療システムも考えられる。治療システムは、更に、第２波長範囲の光学的放射を、印加区域を通して送り出すための送出システムと、光学的放射生成装置を作動的に制御して、実質的に第１波長範囲、又は実質的に第２波長範囲、又はその組み合わせの放射を選択的に生成するための制御器と、を含んでいる。
【００２４】
別の実施形態によれば、治療システムの制御器は、放射線量を制御する出力制限器を含んでいる。制御器は、更に、患者のプロファイルを記憶するためのメモリと、オペレーターが入力する情報に基づいて具体的な標的部位に必要な放射線量を計算するための線量計算器を含んでいる。１つの好適な実施形態では、メモリは、更に、具体的な印加に関係付けられた、放射のパターンと放射線量の様な、異なる型式の病気と治療のプロファイルに関する情報を記憶するのにも用いられる。
【００２５】
光学的放射は、治療システムから印加部位へ、異なるパターンで送られる。例えば、単一の波長パターンで、又は２つの波長の放射が同じ治療部位に多重で又は同時に送られる二重波長パターンで、送られる。代わりに、放射を、２つの波長の放射が同じ治療部位に交互に送られる交互パターンで送出してもよい。間隔は、１つ又はそれ以上のパルスであってもよい。各治療は、これらの送達方式の何れを組み合わせてもよい。
【００２６】
本発明のこの他の目的、特徴、及び利点は、以下の好適な実施形態の詳細な説明に述べられており、一部分は、説明から明らかになるか、又は、本発明の実施によって習得される。本発明の以上の目的及び利点は、記載している説明と特許請求の範囲に具体的に指摘されている構成と方法によって理解され実現されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明のシステムとプロセスをより良く理解するために、添付図面を参考にしながら以下の詳細な説明を参照されたい。
ここで言及している特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、それぞれが具体的に個別に参考文献として援用すると示されているものとして、それら全体を参考文献としてここに援用する。ここに引用している参考文献と本明細書の具体的な教示の間に不一致があれば、後者を優先して解消するものとする。同様に、単語又は句の、技術的な理解の定義と、本明細書で具体的に教示されている定義の間に不一致があれば、後者を優先して解消するものとする。
【００２８】
ここで用いている技法的及び科学的用語は、他に定義されていない場合は、本発明に関わる当業者に共通に理解されている意味を有する。ここでは、当業者に既知の様々な方法論及び資料に言及している。微生物学の一般的な原理について記載している基本的な参考書籍には、Jiklikらによる「Zinsser Microbiology」第２０版、Appleton and Lange（Prentice Hall）、East Norwalk、コネチカット州（１９９２年）；Greenwoodらによる「Medical Microbiology」第１６版、Elsevier Science社、ニューヨーク州（２００３年）；Sambrookらによる「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」第２版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、New York、ニューヨーク州（１９８９年）；及びKaufmanらによる「Handbook of Molecular and Cellular Method in Boilogy in Medicine」CRC Press、Boca Raton、フロリダ州（１９９５年）が含まれる。薬理学の一般的な原理について記載している基本的な参考書籍には、GoodmanとGilmanによる「Pharmacological Basis of Therapeutics」第１０版、McGraw  Hill社、New York、ニューヨーク州（２００１年）が含まれる。基本的な皮膚病の原理は、Habifらによる「Skin Disease, Diagnosis and Treatment」第１版、Mosby社、St. Louis、ミズーリ州（２００１年）に見られる。
【００２９】
本発明は、ここに論じる様に、標的の生物学的汚染物質以外の生物学的部分に対するリスクを最小にして、標的の生物学的汚染物質を弱めることができる、或る波長の近赤外線放射エネルギーを或る線量で加える方法、装置、及びシステムを提供する。その様な方法と装置／システムは、例えば、当技術に述べられている伝統的な方法に伴う容認できない温度上昇を生じさせず、又はそれに頼らない。
【００３０】
近赤外線放射エネルギーは、文献では、操作される細胞の生存能力を保存するのが望まれる様々な用途で生物学的物体を操作及び制御するのに用いられる光学ピンセット（Ashkinらによる「Nature330」７６９−７７１頁（１９８７年））として用いられてきている。多くの人が、近赤外線放射をピンセットとして使用することは、「光学療法」又は単に望ましくない細胞の損傷（例えば、定量化できる生存能力の減少と増殖によって測定される）と関係付けられると報告している（AshkinとDziedzic、Ber  Bunsenges  Phys.Chem.93:２５４−２６０頁（１９８９年））。細胞の生存能力を妨げないように光学ピンセットを最適化するという努力は、光損傷を起こす作用スペクトルは８７０ｎｍと９３０ｎｍで最大になるという発見に繋がった（NeumanらによるBiophy.J.77：２８５６−２８６３頁（１９９９年））。中国のハムスター卵巣（「ＣＨＯ」）細胞（例えば、LiangらによるBiophy.J.70：１５２９−１５３３頁（１９９６年））の同様のデータは、原核細胞に見られる光損傷の波長依存性が真核細胞にも共有されることを研究者に信じさせることに繋がった（NeumanらによるBiophy.J.77：２８５６−２８６３頁（１９９９年））。従って文献の合意は、８７０ｎｍと９００ｎｍで特定される最大に近いか又はこれと一致する波長を有する近赤外線放射は、原核（例えば、バクテリア）及び真核（例えば、ＣＨＯ）で細胞の損傷を引き起こすということであった。
【００３１】
８７０及び９００の最大に近いか又はそれと一致する放射を使った更に厳密な研究（以後に例示される）は、標的部位（例えば、細胞）への顕著な差別的効果に関係付けられた光学パラメーター（例えば、波長、出力密度、エネルギー密度、及び照射持続時間）の解明に繋がった。その様な線量パラメーターを使えば、近赤外線放射を、標的の生物学的汚染物質に対して、他の生物学的部分には在るとしても境界部分だけに影響を限定しながら、使用することができる。容易に理解頂けるように、その様な発見は多くの有用な実際の用途を持っている。
【００３２】
更に具体的には、或る線量パラメーター内では、約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの範囲にある波長のエネルギーが、所与の標的部位内の標的となる生物学的汚染物質以外の生物学的部分に対する許容できないリスク及び／又は許容できない悪影響無しに、標的部位内の特定の標的となる生物学的汚染物質に特に適していることが分かっている。
【００３３】
従って、第１の態様では、本発明は、約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの波長を有する光学放射によって標的部位を照射することによって、所与の標的部位内の標的となる生物学的汚染物質以外（例えば、哺乳動物の組織、細胞、又はプロテイン調剤の様な或る種の生物化学調剤）の生物学的部分に対する許容できないリスク及び／又は許容できない悪影響無しに、標的部位内の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法を提供する。或る実施形態では、光学放射は、約９２５ｎｍから約９３５ｎｍの波長を有する。限定するわけではないが、以後例示する代表的な実施形態では、利用されている波長は９３０ｎｍである。
【００３４】
約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの波長を有する光学放射で標的部位を照射することにより得られる効果は、約８６５ｎｍから約８７５ｎｍの波長による少なくとも１つの光学放射を或るＮＩＭＥＬＳ線量で追加照射することによって増大することも分かっている。ここで証明されている様に、組み合わせ照射は、治療標的部位で所望の差別的効果を得るのに必要な合計のエネルギー及び密度を減らすことによって、９０５ｎｍから９４５ｎｍの範囲の放射の効果を更に強化する。この発見は、所望の効果を得るのに必要な９０５ｎｍから９３０ｎｍの範囲の放射を減らすことになるので特に重要である。結果として、この組み合わせ照射方法は、標的となる生物学的汚染物質以外の生物学的部分への許容できないリスク及び／又は許容できない悪影響を更に最小化するという付加的利点を有する。
【００３５】
その様な共同作用は、標的部位が、（ａ）約８５０ｎｍから９００ｎｍの波長と（ｂ）約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの波長という２つの波長に曝されたときに発見された。限定するわけではないが、ここに例示している或る代表的な実施形態では、ＮＩＭＥＬＳ線量で、８６５ｎｍから８７５ｎｍの範囲の波長による照射が、９２５ｎｍから９３５ｎｍの範囲の波長による照射の効果を強化することが分かった。或る実施形態では、標的部位は、λ＝８７０ｎｍとλ＝９３０ｎｍの放射に曝され、付随して必要な合計のエネルギー及び密度は低減された。
【００３６】
先に述べたＮＩＭＥＬＳ波長（例えば、８５０ｎｍから９００ｎｍと、９０５ｎｍから９４５ｎｍ）は、標的部位を単独で、連続して、及び／又は基本的に同時に照射するのに用いられる。
【００３７】
ここで用いる「生物学的汚染物質のレベルを下げる」という表現は、本発明によって治療される標的部位に見られる少なくとも１つの活性生物学的汚染物質のレベルの低下を意味するものである。経験的に、生物学的汚染物質のレベルの低下は、標的部位の生物学的汚染物質の生存能力の低下として定量化できる（例えば、問題の生物学的汚染物質の生存能力及び／又はその成長し及び／又は分割する能力を阻止することによって）。当業者には理解頂けるように、「生物学的汚染物質のレベルの低下」という表現は、あらゆる低下を包含し、１００％の低下である必要はない。或る実施形態では、実際に、所与の生物学的汚染物質生存能力は、他の事象を行うことができる（例えば、患者の免疫システムが所与の感染に反応できるようになるか、又は、所与の感染に取り組むため、他の汚染物質治療、例えば全身的な抗生物質治療を行うことができる）程度に部分的に下げられるだけである。或る例では、所与の生物学的汚染物質の、抗菌剤に対する感受性は、本発明による治療後に増していることが分かっている。具体的な実施形態では、ＭＲＳＡ菌株は、本発明による治療の結果として、抗生物質に対してより敏感になることが分かっている（データを示さず）。
【００３８】
ここで用いる「生物学的汚染物質」という用語は、標的部位と直接又は間接的に接触すると、標的部位（例えば、患者の感染した組織又は器官）に、或いは、哺乳動物の場合は標的部位付近（例えば、受容体内に移植された細胞、組織、又は器官の場合、或いは、患者に用いられる装置の場合）に、望ましくない及び／又は有害な影響を及ぼす能力のある汚染物質を意味するものである。本発明による生物学的汚染物質は、例えば、当業者には既知で、本発明による標的部位に一般的に見られるような、バクテリア、菌類、カビ菌、マイコプラズマ、原生動物、プリオン、寄生生物、ウイルス、及びウイルス病原体の様な微生物である。当業者には理解頂けるように、本発明の方法及びシステム／装置は、文献（例えば、Joklikら（上記）とGreenwood（上記）参照）で広く知られている様々な生物学的汚染物質と結び付けて用いることができる。以下のリストは、本発明の方法及び装置／システムにより標的となる広範な微生物を示すために提供しているだけであり、本発明の適用範囲を何らも制限するものではない。
【００３９】
従って、限定するわけではなく例示的な生物学的汚染物質の例には、例えば、大腸菌、腸内菌、バチルス、カンピロバクター、コリネバクテリア、クレブシエラ菌、トレポネーマ、ビブリオ、連鎖球菌、及びブドウ球菌の様なあらゆるバクテリアが含まれる。
【００４０】
更に説明すると、考えられる生物学的汚染物質には、例えば、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、各種皮膚糸状菌（例えば、白癬菌、小胞子菌属、及び表皮菌）、コクシジオイデス属、ヒストプラズマ抗体、ブラストミセス属の様な真菌が含まれる。トリパノソーマ及びマラリア性寄生生物の様な寄生生物も、標的となる生物学的汚染物質であり、プラスモジウム種、並びに、カビ菌、マイコプラズマ、プリオン、及びヒトの免疫不全ウイルス及び他のレトロウイルス、ヘルペスウイルス、パルボウイルス、フィロウイルス、circoウィルス、パラミクソウイルス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス（Ｂ型肝炎とＣ型肝炎を含む）、ポックスウイルス、トーガウイルス、エプスタインバーウイルス、及びパルボウイルスの様なウィルスが含まれる。
【００４１】
理解頂けるように、照射される標的部位が生物学的汚染物質に既に感染している必要はない。実際、本発明の方法は、感染前に（例えば、それを予防するために）「予防的に」用いることができる。
【００４２】
これらの例では、照射は、一時的緩和であると同時に予防である。従って、本発明の方法は、感染の症状を治療又は緩和するために、１つ又は複数の組織を治療上効果的な量の時間だけ照射するのに用いられる。「治療又は緩和する」という表現は、本発明により治療されている各個人の症状を、その様な治療を受けない人の症状と比べて、軽減し、予防し、及び／又は反転させることを意味する。
【００４３】
開業医には理解頂けるように、ここに述べている方法は、その後の治療を決めるために、熟練開業医（外科医又は獣医）による継続的な臨床評価と合わせて用いられるべきものである。従って、治療後に、開業医は、標準的な方法論に従って、基礎的な状態の治療における改善について評価することになる。その様な評価は、具体的な一回分の治療用放射線量、照射方式、及び補助的な治療などを増減又は継続させるかどうかを決める際の助けになり情報を提供する。
【００４４】
本発明の説明で論じる際の「標的部位」という用語は、生物学的汚染物質によって汚染される可能性のある全ての細胞、組織、器官、物体、又は溶液を指す。従って、標的部位は、哺乳動物に危険を課す生物学的汚染物質に感染しているか、感染する虞のある哺乳動物の細胞、組織、又は器官である。或いは、標的部位は、哺乳動物の標的部位付近（例えば、受容体の哺乳動物に移植された細胞、組織、又は器官の場合、或いは、哺乳動物に用いられる装置の場合）に危険を課す生物学的汚染物質に感染しているか、感染する虞のある哺乳動物の細胞、組織、又は器官であってもよい。その様な哺乳動物の中で最も重要な位置を占めるのがヒトであるが、本発明は、それに限定されるものではなく、獣医も使用できる。従って、本発明によれば、「哺乳動物」又は「必要としている哺乳動物」又は「患者」には、ヒト、並びにヒトでない哺乳動物、具体的には、限定するわけではないがネコ、イヌ、及びウマを含む家畜が含まれる。
【００４５】
当業者には理解頂けるように、本発明は、あらゆる微生物、真菌、及びウイルス感染によって引き起こされるか、それらに関連する様々な病気に関して有用である（一般的には、Harrisonの「Principles of Internal Medicine」第１３版、McGraw Hill、ニューヨーク（１９９４年）参照）。或る実施形態では、本発明による方法とシステムは、既知の抗菌剤組成物の投与により感染を治療する、当該技術で行われている典型的治療方法（例えば、GoodmanとGilman(上記)参照）と並行して用いられる。「抗菌組成物」、「抗菌剤」という用語は、動物又は人間に投与され、微生物感染の増殖を抑える化合物（例えば、抗バクテリア、抗真菌、及び抗ウイルス）とその組み合わせを指す。
【００４６】
考えられる広範な用途には、幾つか挙げるとすれば、例えば、様々な皮膚病、足病、小児科、及び全般的な医学が含まれる。
多血症皮膚病の状態は、本発明の方法、装置／システムによって治療することができる（例えば、Habifら（上記）参照）。リストに挙げられている具体的な感染症に束ねようとしなくても、本発明は、例えば、紅色陰癬、腋の下の部分の毛髪糸状菌症、及びあばた状になった表皮剥離を引き起こすコリネバクテリア感染と、膿痂疹、膿瘡、及び毛嚢炎を引きおこするブドウ球菌感染と、膿痂疹及び丹毒を引き起こす連鎖球菌感染を治療するのに用いられる。紅色陰癬は、間擦空間に普通に生じるコリネバクテリアによって引き起こされる表在性の皮膚感染である。膿痂疹は、子どもに一般的な感染であるが、成人も発症する。それは、一般的に、ブドウ球菌アウレウス又は連鎖球菌のどちらかによって引き起こされる。膿瘡は、糖尿病を上手く制御できていない患者の様な衰弱した人に発症し、一般的に、膿痂疹を引き起こすのと同じ有機体によって引き起こされる。毛嚢炎の患者は、毛の根元、具体的には頭皮、背中、脚、及び腕に黄色っぽい膿疱が現れる。フルンケル（furuncles）又はせつ(boils)は、毛嚢炎のもっと激しい形態である。丹毒は、罹患領域に、赤斑、痛み、及び腫れが急に現れる。病気は、β溶血性連鎖球菌によって引き起こされると考えられており、例えば、Truebらの「Pediatr  Dermato 1994、11、35-8」（１９９４年）と、Truboらの「Patient Care 31(6)、78-94」（１９９７年）と、Chartierらの「Int.J.Dermatol 35、779-81」（１９９６年）と、Erikssonらの「Clin.Infect.Dis.23、1091-8」（１９９６年）とを参照されたい。
【００４７】
同様に、真菌と酵母菌が皮膚の組織に感染すると、本発明が取り組んでいる様々な状況（皮膚真菌症）を引き起こすが、その中には、例えば、頭部白癬、須毛白癬、股部白癬、手白癬、足白癬、及び爪白癬が含まれる（先に論じた爪甲真菌症参照）（Ansariらの「Lower Extremity Wounds 4(2)、74-87」（２００５年）、Zaiasらの「J.Fam.Pract 42、513-8」（１９９６年））、Draleらの「J.Am.Acad.Dermatol 34（2 Pt 1）、282-6」（１９９６年）、Grahamらの「J.Am.Acad.Dermatol 34（2 Pt 1）、287-9」（１９９６年）、Egawaらの「Skin Research and Tech.12、126-132」（２００５年）、Hayの「Dermatol Clin.14、113-24」（１９９６年）参照）。カンジダ症病原体が基になっている感染症は、一般的に、皮膚が折り重なる部分やオムツの領域の様な湿潤な領域に起こる。木の破片又は棘によって引き起こされる皮膚の傷は、スポロトリクム病になる（Kovacsらの「Postgrad Med 98(6)、61-2、68-9、73-5」（１９９５年）参照）。カンジダ症白体及び白癬菌、表皮糸状菌属、小胞子菌属、Aspargillum、及びマラセジア種は、一般的な感染有機体である（Masri-Fridlingの「Dermatol Clin.14、33-40」（１９９６年）参照）。
【００４８】
ＨＰＶ（ヒトの乳頭腫ウイルス）も皮膚感染を引き起こし、臨床的には、感染した表面とその相対的な水分次第で、異なる型式のいぼとして現れる。一般的に発症するいぼは、一般的ないぼ、足裏のいぼ、幼児のいぼ、及びコンジロームを含んでいる。いぼに関する標準的な定番の効果的な治療法で、示すようなものは無い（Sterlingの「Practitioner 239、44-7」（１９９５年））。
【００４９】
以下に例示する様に、本発明は、爪甲真菌症、即ち、手又は足の爪甲の病気（例えば、真菌感染）の治療に用いられる。ここで「爪」と言う際には、爪甲（爪の角状の小さな外層、即ち爪の目に見える部分である爪角質層）と、爪床（爪甲の下の表皮が改質された領域であり、爪甲は成長するにつれその上を滑る）と、小皮（爪甲に重なっており、爪の基部を縁取っている組織）と、爪郭（皮膚は、そのフレームを折り重ね、爪を３つの側面で支える）と、半月（爪の基部の白い半月）と、基質（小皮の下の、爪の隠れた部分）と、下爪皮（爪の自由遠位端の下の厚い表皮）及び爪母基と、を含む爪複合体の内の１つ、数個、又は全部を指すことが含まれる。爪は、基質から成長する。爪は、多くが、ケラチン、硬化プロテインから成っている（皮膚と髪にもある）。新しい細胞が基質内で成長すると、古い細胞は押し出され、小さくなり、馴染みのある指爪又は足爪の平たくて固い形態になる。
【００５０】
爪の真菌症は、３族の皮膚糸状菌、即ち、白癬菌、小胞子菌属、表皮菌と、イーストカンジダ（その主要なものはＣ．白体）、及び／又はスコプラリオプシスbrevicaulis、フサリウム種、アスペルギルス種、アルテルナリア属、アクレモニウム属、Scytalidinum dimidiatum（Hendersonula toruloides）、Scytalidinium hyalinumによって引き起こされる。爪甲真菌症は、１つ又はそれ以上の足爪及び／又は手爪に影響を及ぼし、足の親指又は足の小指を冒すことが最も多い。それは、横方向の爪甲真菌症（白色又は黄色の不透明な縞が爪の片側に現れる）、爪下角化症（爪の下で鱗化が起こる）、及び遠位の爪甲剥離症（爪の端部が上向きに上がる）の様な１つ又は幾つかの異なるパターンで現れる。一般的な臨床の所見には、自由端の崩れ（例えば、表在性の白い爪甲真菌症）、爪甲の上部に現れる薄片状の白いまだらとくぼみ（例えば、近位の爪甲真菌症）、半月（半月部）に現れる黄色斑点、及び爪の完全崩壊が含まれる（SehgalとJainの「Inter.J.of Dermatol 44、241-249」（２０００年）、Hayの「JEADV 19（Suppl. 1.）、1-7」（２００５年）、Warshawらの「Inter.J.of Dermatol 44、785-788」（２００５年）、Sigureirssonらの「J.of Dermatol. Treatment 17、38-44」（２００６年）、Rodgersらの「Amer.Fam.Phys.（http://www.aafp.org/afp/20010215/663.html参照）」、Lateurの「J.of Cosmet.Dermatol 5、171-177」（２００６年））。
【００５１】
容易に理解頂けるように、本発明による治療は、爪甲真菌症と体部白癬に関係する多くの既知の臨床事象に取り組む理学療法も提供する。爪甲真菌症に罹患している多くの患者に効果的な治療法が無いことは、患者の生活の質に大きく影響し、心理的にも心理社会的にも憂慮すべき結果に繋がっている（例えば、Elewskiらの「Inter.J.of Dermatol 36、754-756」（１９９７年））。本発明による治療は、従って、これらの病気が、自体のイメージ及び生活の質全体に関して有している、文献で認識されている強い影響からの、強く必要とされている解放を提供する。
【００５２】
文献中の報告も、真菌感染（例えば、爪甲真菌症）は、例えば、急性バクテリア小胞炎の様なバクテリア組織感染のリスク要因であることを立証している（例えば、Roujeauらの「Dermatology 209、301-307」（２００４年）参照）。ここで述べている真菌感染の治療は、従って、二次的又は付随する感染を食い止める新しい方法を提供する。
【００５３】
糖尿病患者の爪甲真菌症と体部白癬が深刻であれば、感染、特にバクテリア種感染に繋がり、それは、糖尿病患者の二次感染に対する罹り易さと性向を全体として考えれば、生命を脅かす問題になる（例えば、Richの「J.Am.Acad.Dermatol 35、S10-12」（１９９６年）参照）。ブリットル型糖尿病の患者では、再発性カンジダ症は、カンジダ敗血症になり、最終的に、カンジダ爪周囲炎になり、更に、長期の爪甲真菌症から爪ジストロフィを併発する（例えば、Millikanらの「Int.J.Dermatol 38(2)、13-16」（１９９９年）参照）。
【００５４】
病原体に慢性的に感染している多くの爪は、慢性又は急性の爪周囲炎を患うことが多い（例えば、Rockswellの「American Med.Physic. 63(6)、1113-1116」（２００１年）と、Groverらの「Dermatol Surg. 32、393-399」（２００６年）参照）。慢性の爪周囲炎は、局所化された、爪周囲部（爪に隣接する表皮）の表皮性の感染である。爪周囲炎感染は、近位側爪郭のシール部と爪甲の間に、器官に侵入するための侵入門となる壊裂が生じたときに発症する。慢性の爪周囲炎は、一般に、非化膿性であり、治療の難しい病気である。慢性の爪周囲炎は、通例、腫れた赤みのある柔らかい湿潤性の爪郭を引き起こし、病気の兆候は６週間以上現れ、長期の爪甲真菌症を伴う。これらの場合に病気を引き起こしている病原体は、通常、カンジダ種である。
【００５５】
幾つかの実施形態によれば、本発明の方法及び装置／システムは、薬学的活性化合物及び／又は薬学的活性化合物が入った組成物の投与と組合わせて用いられる。その様な投与は、全身的又は局部的である。全身（例えば、経口的又は非経口的投与）又は局部（例えば、膏薬、クリーム、スプレー、ジェル、ローション、及びペースト）に適した様々なその様な抗真菌性の薬学的活性化合物と組成物は、当技術では既知である（例えば、テルビナフィン（例えば、米国特許第４，７５５，５３４号、第６，１２１，３１４号、第４，６８０，２９１号、第５，６８１，８４９号、第５，８５６，３５５号、第６，００５，００１号参照）及びイトラコナゾール（例えば、米国特許第５，６３３，０１５号、第４，７２７，０６４号、第５，７０７，９７５号参照））。
【００５６】
以下に示す様に、抗生物質耐性菌は、本発明の方法によって効果的に治療できることが分かっている。更に、本発明の方法は、効果的な治療方法と組み合わせて、それらの代わりに、又はそれに続けて用いて、伝統的な方法を増強するのに用いられることも分かっている。従って、本発明は、抗生物質による治療と組み合わせてもよい。「抗生物質」という用語には、限定するわけではないが、βラクタムペニシリンとセファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン）、ケトリデス（テリトロマイシン）、リンコサミド（クリンドマイシン）、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、アミノグリコシド系（ゲンタマイシン）、アンホテリシン、セファゾリン、クリンダマイシン、ムピロシン、スルホンアミドとトリメトプリム、リファンピシン、メトロニダゾール、キノロン、ノボビオシン、ポリミキシン、オキサゾリジノン類（例えば、リネゾリド）、グリシルシクリン（例えば、チゲシクリン）、環式リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、pleuromutilins（例えば、retapamulin）とグラミシジンなど及び何らかの塩又はその変異体が含まれる。更に、テトラサイクリンは、限定するわけではないが、免疫サイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリンなどを含んでいることも本発明の範囲内にあると理解されたい。更に、アミノグリコシド抗生物質が、限定するわけではないが、ゲンタマイシン、アミカシン、及びネオマイシンなどを含んでいることも本発明の範囲内にあると理解されたい。
【００５７】
ここで述べている本方法、装置、及びシステムと結び付けて考えられる微生物感染治療に対する他の既知の方法には、適した医療用品の使用も含まれる。ここで用いる「医療用品」という用語は、ヒト又は動物の皮膚又は内臓の病気の又は傷の部分を覆い、保護し、又は支持するあらゆる物を指す。用品は、限定するわけではないが、ガーゼ、無菌ガーゼ、又は吸収性脱脂綿の様な吸収性用品と、感染の発症を遅らせるか防止するための消毒液を含浸している消毒用品と、当業者には既知の何れかの手段で殺菌され、用品を開いている傷口の上に配置することができないようにすることのない乾燥ガーゼ、乾燥吸収性脱脂綿、又は他の乾燥材を含む乾燥用品と、である。本発明が理解している医療用品には、更に、感染している傷口又は傷に貼り付かない非接着性用品と、身体の感染部への更なる傷又は感染を防ぐための保護用品と、感染部位に当てられる前に湿らされる湿潤用品と、が含まれる。「医療用品」という用語は、更に、中に本発明による抗菌性組成物が溶けている、ビタミンＥの様なオイルベースの支持材を含んでいる。例えば、ビタミンＥの様なオイルベースは、更なる微生物感染に対するバリヤを形成し、抗菌性組成物を濾過して損傷した組織に滲出させる。
【００５８】
或る例では、本発明の方法、装置、及びシステムは、基本的に「微生物の無い」の所与の製品を滅菌／殺菌又は維持するのに用いられる。従って、標的部位は、例えば、医療装置（例えば、カテーテル又はステント）、人工器官装置（例えば、人工関節）の様な物体であってもよい。
【００５９】
内在型医療装置上のバイオフィルムは、グラム陽性又はグラム陰性のバクテリア又は真菌の集団を含んでいることもある。医療用装置のバイオフィルム内で遭遇するグラム陽性の有機体は、E.faecalis、S.aureus、S.epidermidis、及びS.viridansである。遭遇するグラム陰性バクテリアは、E.coli、K.pneumoniae、Proteus mirabilis、及びP.aeruginosaである。これらのバクテリアは、一般に、患者又は医療従事者の皮膚、入口が曝される生水、又は患者自身の腰掛の様な環境内の他のソースに由来する。
【００６０】
バクテリアバイオフィルムは、細菌が（カテーテルの内側ルーメンの様な）湿った表面に不可逆的に接着するときに成長し、接着を支援する細胞外ポリマーを作り出し、コロニーに構造的基質を提供する。バイオフィルムが形成している表面は、不活性で生きていない材料のことも、生きている組織のこともある。バイオフィルム内の細菌は、成長率と、抗菌治療に抵抗する能力に関してプランクトン（自由に県濁している）バクテリアとは異なる挙動をするので、結果として、大きな医療及び公衆衛生上の問題を生じる。本発明は、プランクトンバクテリアが、医療装置の表面に付着しないようにするので、微生物バイオフィルムの形成を防ぐことができる。
【００６１】
汚染した内在型医療装置にバイオフィルムが出来ているか否かを立証する助けとなる変数は多数ある。主な段階は、バクテリア又は真菌が、不可逆的に取り付くほど長く装置の露出表面に付着していなければならないことである。問題の一例として、尿のカテーテル（管状のラテックス又はシリコン製の装置）は、挿入されていれば、カテーテルの内側又は外側表面にバイオフィルムが容易にできる。一般的にこれらの装置を汚染し、バイオフィルムを作り出す有機体は、S.epidermidis、E.faecalis、E.coli、P. mirabilis、P.aeruginosa、K.pneumoniae、及び他のグラム陰性有機体である。尿のカテーテルが適所に長く留まるほど、これらの有機体がバイオフィルムを発展させる傾向が大きくなり、尿路が感染することになり、大きな医療問題である。
【００６２】
先行技術は、カテーテル内にバイオフィルムが生じるのを防ぐ多数の方法を示唆している。従来の方法は、移植中に綿密な無菌技法を使用し、挿入部位には局所的な抗生物質を使用する段階と、カテーテル挿入の持続時間を最小にする段階と、静脈内流体にインラインフィルターを利用する段階と、カテーテルを手術によって移植されたカフに取り付けることによって有機体の流れ込みを防ぐ機械的なバリヤを作る段階と、カテーテルの内側ルーメンに抗菌剤を塗布することを試みる段階と、を含んでいる。しかしながら、先行技術の方法の何れも、望むように効果的には作用しない。
【００６３】
従って、本発明による方法、装置、及びシステムは、バイオフィルムの形成を防ぐために、例えば、中心静脈カテーテルと無針コネクタ、気管内チューブ、腹膜透析カテーテル、中耳腔換気用チューブ、及び尿カテーテルの様な内在型医療装置と共に用いられる。
【００６４】
本発明は、更に、生物学的汚染物質（例えば、生物化学的又は調剤用溶液）に感染しているか、又は感染する虞のある生物化学的又は化学的材料を処置するのにも用いられる。哺乳動物に用いられる調剤（例えば、免疫グロブリン調剤）を作るのに用いられる当技術における殆どの方法は、病原体（即ち、生物学的汚染物質）により作り出されたものに汚染されている結果となる。例えば、単クローン性の免疫グロブリン調剤は、３つの一般的な方法の内の１つで作られる。第１の方法は、細胞培養システム内での生成を伴い、第２の方法は、単クローン性の免疫グロブリンを作るための一時的なバイオリアクターとして動物を使用し、第３の方法は、所望の単クローン性の免疫グロブリンの遺伝子を、動物の中へと、単クローン性の免疫グロブリンの連続生成を誘発するようなやり方で動物の流体又は組織の中に挿入して連続して収穫できるようにする（移植遺伝子による生成）段階を伴う。第１方法の関係では、単クローン性の免疫グロブリンを生成する細胞は、培養システムで作られた未検出ウイルスを隠しているかもしれない。残る２つの方法には、単クローン性免疫グロブリン生成細胞の宿主か、又は、単クローン性免疫グロブリン製品自体を製造するバイオリアクターのどちらかとして働く動物の使用が含まれる。明らかに、これらの製品は、感染しているか、又は宿主の動物に匿われている病原体よる汚染の危険に直面する。その様な病原体には、中でも、ウイルス、バクテリア、イースト、カビ菌、マイコプラズマ、及び寄生生物が含まれる。結果的に、単クローン性免疫グロブリン製品内の何れの生物活性汚染物質も、製品が用いられるまで活性化しないことが最も重要である。これは、製品が直接患者に投与される場合は特に重要である。これは、様々な型式のプラズマが入っており、マイコプラズマ又は他のウイルス汚染物質の影響を受ける様々な単クローン性免疫グロブリン製品にとっても重要である。
【００６５】
ヒトと動物に由来する両方の生物学に関わるウイルスの中でも、関心事の最小のウイルスは、パルボウイルスと、僅かに大きいプロテイン被覆肝炎ウイルスの一族に属する。ヒトでは、パルボウイルスＢ１９とＡ型肝炎、並びにＨＩＶ、ＣＭＶ、Ｂ型及びＣ型肝炎などの様な大きくて頑強性の低いウイルスが、薬剤の関心事である。ブタ由来の製品と組織では、最小の相当するウイルスは、ブタのパルボウイルスである。
【００６６】
治療されている標的部位と付与されるエネルギーの間の相互作用は、波長、標的部位の化学的及び物理的特性、ビームの出力密度又は放射照度、連続波（ＣＷ）又はパルス状放射の何れが用いられているか、レーザービームのスポットサイズ、曝露時間、エネルギー密度、及びこれらのパラメーターの何れかによるレーザー放射の結果として起こる標的部位の物理的特性の何らかの変化、を含む多数のパラメーターによって決まる。更に、標的部位の物理的特性（例えば、吸収及び散乱係数、散乱異方性、熱伝導性、熱容量、及び機械的強度）も、全体的な効果と結果に影響を与える。
【００６７】
「ＮＩＭＥＬＳ線量」という用語は、本発明による問題の波長が、標的部位の生物学的汚染物質のレベルを、生物学的汚染物質以外の生物学的部分（例えば、哺乳動物の細胞、組織、又は器官）に許容できないリスク及び／又は許容できない副作用をもたらすこと無く下げることができる出力密度（Ｗ／ｃｍ２）とエネルギー密度（Ｊ／ｃｍ２）値を指す。
【００６８】
図１に示している様に（Boulnoisの「Lasers Med.Sci.1、47-66」（１９８６年）からその一部を複製）、出力密度（放射照度とも呼ばれる）及び／又はエネルギーが低いと、レーザーと組織の相互作用は、純粋に光学（光化学）として説明できるが、出力密度が高いと、光熱相互作用が続いて起こる。以下に例示する或る実施形態では、ＮＩＭＥＬＳ線量パラメーターは、既知の光化学パラメーターと光熱パラメーターの間の（図１参照）、一般に外因性の薬品、染料、及び／又は発色団と組み合わせて光力学治療に伝統的に用いられている領域内にある。
【００６９】
図１に示している様に、相互作用に依って、当技術における医療レーザー印加のエネルギー密度（フルエンス）は、通常、１Ｊ／ｃｍ２から１０，０００Ｊ／ｃｍ２（５等級）まで変化し、一方、出力密度（放射照度）は、１ｘ１０−３Ｗ／ｃｍ２から１ｘ１０１２Ｗ／ｃｍ２（１５等級）まで変化する。出力密度と照射曝露時間の相関関係を見ると、意図する特定のレーザーと組織の相互作用に対して、ほぼ同じエネルギー密度が必要である。従って、レーザー曝露持続時間（照射時間）が、レーザーと組織の相互作用の性質と安全性を決めるパラメーターである。例えば、体内での組織の熱蒸発（非切除）を、或る特定の治療に対する選択肢であるレーザーと組織の相互作用として数学的に求めようとすれば（Boulnois１９８６年に基づいて）、１０００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度（熱蒸発の網掛け領域内）を作るためには、以下の線量パラメーターの何れも使用できることが分かる。
表１：Boulnois表に基づいて導き出した値の例
【００７０】
【表１】
2009502258.tif 000003
【００７１】
この経緯は、組織内の生物学的汚染物質に対するＮＩＭＥＬ相互作用に用いられる基本アルゴリズムを示している。つまり、この数学的な関係は、レーザーと組織の相互作用現象を実現するための相関関係である。この論理は、エネルギー密度、時間、及び出力のパラメーターにＮＩＭＥＬＳ実験データを挿入したＮＩＭＥＬＳエネルギーにより付与される（実験を通して）観察される抗菌現象の線量を計算するための基本として用いられる。
【００７２】
照射される標的部位における具体的な相互作用（標的部位の化学的及び物理的特性、連続波（ＣＷ）又はパルス状放射の何れが用いられているかということ、レーザービームのスポットサイズ、及び、これらのパラメーターの何れかによるレーザー照射の結果として起こる標的部位の物理的特性、例えば、吸収と錯乱係数、錯乱異方性、熱伝導性、熱容量、及び機械的強度、の何らかの変化）に基づいて、開業医は、出力密度と時間を調整し、所望のエネルギー密度を得ることができる。ここに提供されている例は、生体外治療と生体内治療の両方の関連でその様な関係を示している。従って、爪甲真菌症の治療の関係では、１−４ｃｍの直径を有するスポットサイズにおいて、出力密度値は、約０．５Ｗ／ｃｍ２から５Ｗ／ｃｍ２まで変化させても、安全で、無損傷／低損傷の熱的なレーザーと組織の相互作用の範囲内に上手く留まり、「変性」及び「組織の過熱」レベル以下であった。
【００７３】
この相関関係では、これらの波長とのＮＩＭＥＬＳ相互作用に必要な閾値エネルギー密度は、エネルギーが均一な幾何学的分布によって組織に送られる限り、スポットサイズに関係なく維持される（上部が平坦な経緯）。この論理を使って、ＮＩＭＥＬ効果を作り出すためのＮＩＭＥＬ線量が、生物学的汚染物質のレベルを下げるのに必要な閾値のエネルギー密度に到達するように計算される。
【００７４】
ここに例示されている、体内の標的微生物に対するＮＩＭＥＬＳ線量は、約１００から７００秒間に亘る２００Ｊ／ｃｍ２−７００Ｊ／ｃｍ２だった。これらの出力値は、光切除又は光熱（レーザー／組織）相互作用に関係する出力値とは程遠い。
【００７５】
平行レーザービームの強度分布は、ビームの出力密度によって与えられ、レーザー出力対円形面積（ｃｍ２）の割合として定義される。図（２ａとｃ）に示している様に、入射ガウスビームパターンの面積が１．７７ｃｍ２の１．５ｃｍの照射スポットの照明パターンは、１．７７ｃｍ２の照射面積内に少なくとも６つの異なる出力密度値を作る。これらの変化する出力密度は、スポットの表面積に亘る強度（又は出力の集中度）を、（外側周辺の）１から中心位置の６まで増大させる。本発明の或る実施形態では、伝統的なレーザービームの放出に付帯するこの本来的なエラーを克服するビームパターンが提供されている。図（２ｂとｄ）は、照射領域内でより一定した出力エネルギー値を得るために、本発明の或る実施形態に用いられている均一なエネルギー分布（先に述べた「上部が平坦」なパターン）を示している。
【００７６】
ＮＩＭＥＬＳレーザーは、均一（上部が平坦）なパターンで拡張した領域を照らすだけで、このエラーを補正し、エネルギーの三次元の分布パターン内に、組織をスポットの中心部で燃焼させるか又は二次的治療エネルギー密度を周辺に有することによって治療に否定的に干渉することになりかねない「高温スポット」又は「低温スポット」が無いか、又は最小となることを保証する。
【００７７】
代わりに、ＮＩＭＥＬＳパラメーターを治療時間（Ｔｎ）の関数として、以下の様に計算してもよい：Ｔｎ＝エネルギー密度／出力密度。
或る実施形態では（例えば、ここに例示されている生体外実験を参照）、Ｔｎは、約５０から約３００秒であり、別の実施形態では、Ｔｎは、約７５から約２００秒であり、更に別の実施形態では、Ｔｎは、約１００から約１５０秒である。他の生体内の実施形態では、Ｔｎは、約１００から約４５０秒である。
【００７８】
ここに述べている様な上記の関係と上部が平坦な照明幾何学を利用すれば、一連の生体内エネルギーパラメーターは、生体内のＮＩＭＥＬＳ微生物汚染除去治療に効果的であることが実験的に証明されている。これらは、ＮＩＭＥＬＳ治療のための３ワットのレーザーエネルギーである一定のレーザー出力について、以下に示されている。所与の標的部位に対してキーとなるパラメーターは、従って、様々なスポットサイズ及び出力密度におけるＮＩＭＥＬＳ治療に必要なエネルギー密度である。
【００７９】
従って、「ＮＩＭＥＬＳ線量」は、本発明による問題の波長が標的部位の生物学的汚染物質のレベルを光学的に下げることができる第１閾値ポイントから、生物学的部分に許容できないリスク又は悪影響（例えば、porationの様な熱による損傷）が検出される直前の値である第２末端ポイントまでの、出力密度及び／又はエネルギー密度の範囲を包含している。当業者には理解頂けるように、或る環境の下では、標的部位（例えば、哺乳動物の細胞、組織、又は器官）への或る種の悪影響及び／又はリスクは、本発明の方法から生じる本来的恩典の観点から許容されることもある。従って、考えられる末端ポイントは、悪影響が相当あり、従って望ましくないポイント（例えば、細胞死、プロテイン変性、ＤＮＡ損傷、罹患、又は死亡）である。
【００８０】
或る実施形態では、ここで考えられている出力密度の範囲は、約０．２５から約４０Ｗ／ｃｍ２である。別の実施形態では、出力密度の範囲は、約０．５から約２５Ｗ／ｃｍ２である。
【００８１】
更に別の実施形態では、出力密度の範囲は、約０．５から約１０Ｗ／ｃｍ２である。ここで例証されている出力密度の範囲は、約０．５から約５Ｗ／ｃｍ２である。
実験データは、生体外（例えば、プレート）に設置された生物学的汚染物質を標的とするときには、生体内（例えば、足爪）の場合よりも、高い出力密度値が一般的に用いられることを示している。
【００８２】
或る実施形態（生体外の例を参照）では、ここで考えられているエネルギー密度の範囲は、５０Ｊ／ｃｍ２より大きいが、約２５，０００Ｊ／ｃｍ２未満である。別の実施形態では、エネルギー密度の範囲は、約７５０Ｊ／ｃｍ２から約７，０００Ｊ／ｃｍ２である。更に別の実施形態では、エネルギー密度の範囲は、生物学的汚染物質が生体外（例えば、プレート）に設置されるか、又は生体内（例えば、足爪）であるかに依って、約１，５００Ｊ／ｃｍ２から約６，０００Ｊ／ｃｍ２である。
【００８３】
或る実施形態（生体内の例を参照）では、エネルギー密度の範囲は、約１００Ｊ／ｃｍ２から約５００Ｊ／ｃｍ２である。更に別の生体内実施形態では、エネルギー密度は、約１７５Ｊ／ｃｍ２から約３００Ｊ／ｃｍ２である。更に別の実施形態では、エネルギー密度は、約２００Ｊ／ｃｍ２から約２５０Ｊ／ｃｍ２である。或る実施形態では、エネルギー密度は、約３００Ｊ／ｃｍ２から約７００Ｊ／ｃｍ２である。或る他の実施形態では、エネルギー密度は、約３００Ｊ／ｃｍ２から約５００Ｊ／ｃｍ２である。更に別の実施形態では、エネルギー密度は、約３００Ｊ／ｃｍ２から約４５０Ｊ／ｃｍ２である。
【００８４】
微生物種の各種生体内治療で実験的に試される出力密度は、約１００Ｗ／ｃｍ２から約５００Ｗ／ｃｍ２である。
当業者には理解頂けるように、所与の環境に対してここで考えられている出力密度及びエネルギー密度内で特に適したＮＩＭＥＬＳ線量値を識別するのは、日常的な実験によって、そして幾つかの目下利用可能なレーザーを使用して広く行われている様に、単に試行錯誤によって行うこともできる。歯周病治療に結び付けて近赤外線エネルギーを使用している開業医（例えば、歯医者）は、各所与の患者に付帯する緊急の事態に基づいて、出力密度とエネルギー密度を日常的に調整する（例えば、パラメーターを、組織の色、組織の構成、及び病原体が侵入している深さの関数として調整する）。一例として、暗色の組織は、近赤外線エネルギーをより効果的に吸収し、従ってこれらの近赤外線エネルギーを組織内で早く熱に変換するので、明るい色の組織における歯周病感染のレーザー治療の方が、暗色の組織よりも、熱安全パラメーターが大きい。従って、開業医が、異なる治療プロトコルに対して複数の異なるＮＩＭＥＬＳ線量値を識別できる能力が、明らかに必要とされている。
【００８５】
本英文明細書で用いている「a」、「an」、及び「the」という単数形は、内容が明白に他の状況を述べていなければ、それらが言及する用語の複数形も包含しているものとする。例えば、「ＮＩＭＥＬＳ波長」と言う場合、記載されているＮＩＭＥＬＳ波長の範囲内の任意の波長、並びに、その様な波長の組み合わせも含んでいる。
【００８６】
本英文明細書では、具体的に他の状況が示されていなければ、「or（又は）」という単語は、「and/or（及び／又は）」の「包括的な」感覚で用いており、「either/or（何れか／又は）」の「排他的な」感覚ではない。
【００８７】
本英文明細書で用いている「about（約）」という用語は、概略、その領域、概ね、又は大凡を意味する。「about（約）」という用語を数字の範囲と結び付けて用いている場合は、言及している数値の上下に限界を延ばすことによって、その範囲を修正している。一般的には、「about（約）」という用語は、ここでは、数値を、言及している値の上下に２０％の分散を加えるよう修正するのに用いられている。
【００８８】
本英文明細書で用いている「comprise(s)（備える）」と「comprising（備えている）」という用語は、明細書でも、特許請求の範囲でも、開放的な意味を有していると解されたい。つまり、この用語は、「少なくとも〜を有している」又は「少なくとも〜を含んでいる」という語句と同義語であると解されたい。過程又は方法の文脈で用いられる場合、「comprising（備えている）」という用語は、過程／方法が、少なくとも列挙された段階を含んでいるが、追加の段階を含んでいてもよいことを意味している。
【００８９】
本発明を実行するに際し、当業者に既知のどの様な適した材料及び／又は方法を利用してもよい。但し、好適な材料と方法について述べる。以下の説明及び例で言及する材料、試薬などは、特に示されていなければ、市場の供給者から入手可能である。
【００９０】
第３の態様では、本発明は、治療放射システム（即ち、ＮＩＭＥＬＳシステム）を提供する。図２は、本発明の１つの好適な実施形態による治療放射治療装置の概略図を示している。治療システム１０は、光学放射生成装置１２、送出アッセンブリ１４、印加アッセンブリ（又は区域）１６、及び制御器１８を含んでいる。本発明の１つの態様によれば、光学放射はレーザーである。或る実施形態では、送出アッセンブリ１４は、広い領域にエネルギーを均一に分配するために「上部が平坦な」エネルギープロファイルを作る。光学放射生成装置１２は、レーザー発振器２６と２８を含んでおり、一方のレーザー発振器２６は、光学放射を、８５０ｎｍから９００ｎｍの第１波長範囲で放出するように作られており、他方のレーザー発振器２８は、放射を、９０５ｎｍから９４５ｎｍの第２波長範囲で放出するように作られている。或る実施形態では、一方のレーザー発振器は、放射を、８６５ｎｍから８７５ｎｍの第１波長範囲で放出するように作られており、他方のレーザー発振器２８は、放射を、９２５ｎｍから９３５ｎｍの第２波長範囲で放出するように作られている。送出アッセンブリ１４は、二重波長放射を、発振器２６と２８から印加アッセンブリ１６へ送出するようになっている細長い可撓性の光ファイバーを含んでいるのが望ましい。印加アッセンブリ１６は、印加要件に基づいて、異なるフォーマットを有していてもよい（例えば、熱損傷を防ぐ安全機構を含む）。例えば、１つの形態では、印加アッセンブリ１６は、最小のサイズで、患者の身体に挿入できるような形状に構成されている。代替形態では、印加アッセンブリ１６は、放射を比較的広い領域に印加できる円錐形発散方式で放射を放出するために円錐形に作られている。印加部位の要件に基づいて、他のサイズ及び形状の印加アッセンブリ１６も利用することができる。
【００９１】
１つの好適な実施形態では、制御器１８は、印加アッセンブリ１６を通して送られる放射量を制御するために、レーザー発振器２０と２２に接続されている出力制限器２４を含んでおり、単位面積当たりに送られる放射の出力密度の時間積分が、印加部位にある健康な組織に対する損傷を防止するように設定されている所定の閾値を下回るようになっている。制御器１８は、患者の治療情報を記憶するためのメモリ２６を更に含んでいる。特定の患者の記憶された情報には、限定するわけではないが、放射量（例えば、波長、出力密度、治療時間、皮膚の着色パラメーターなどを含む）と印加部位の情報（例えば、治療部位の種類（病巣、癌など）、サイズ、深さなど）が含まれる。１つの好適な実施形態では、メモリ２６は、異なる種類の病気と、具体的な病気の種類に関係付けられた放射パターンと放射量の様な治療プロファイルの情報を記憶するのにも用いられる。制御器１８は、更に、印加型式と、医者による制御器への他の印加部位情報入力に基づいて、特定の患者に必要な放射量を計算する線量計算器２８を含んでいる。１つの形態では、制御器１８は、更に、印加部位を画像化するための画像化システムを含んでいる。画像化システムは、印加部位の画像に基づいて印加部位情報を集め、放射量を計算するために、集められた情報を線量計算器２８へ送る。医者は、手動で計算し、画像から集められた情報を制御器１８へ入力することもできる。
【００９２】
図２に示す様に、制御器は、更に、制御パネル３０を含んでおり、医者は、それによって治療システムを手動で制御することができる。また、治療システム１０は、WINDOWSTMベースのプラットフォームの様な制御プラットフォームを有するコンピューターによって制御することもできる。光学放射のパルス強度、パルス幅、パルス反復率の様なパラメーターは、コンピューターと制御パネル３０の両方を通して制御することができる。
【００９３】
図３ａ−３ｄは、治療システムから印加部位へ送ることのできる異なるパターンの光学放射を示している。光学放射は、図３ａに示している様に、例えば、８５０ｎｍから９００ｎｍの第１波長範囲か、８６５ｎｍから８７５ｎｍの範囲か、９０５ｎｍから９４５ｎｍの第２波長範囲か、９２３ｎｍから９３５ｎｍの範囲の様な、１つの波長範囲のみで送ることができる。第１波長範囲の放射と第２波長範囲の放射は、図３ｂに示している様に、光学放射生成装置１２内に設置されている多重システムによって多重化し、多重形態で印加部位へ送ることもできる。代替形態では、第１波長範囲の放射と第２波長範囲の放射は、多重システムを通すことなく、印加部位に同時に加えることができる。図３ｃは、光学放射が、例えば、第１波長範囲の第１パルス、第２波長範囲の第２パルス、再び第１波長範囲の第３パルス、及び再び第２波長範囲の第４パルス、のように、中断し交互する方式で送出できることを示している。間隔は、ＣＷ（継続波）で、図３ｃに示している様な１つのパルスでも、２つ以上のパルス（図示せず）でもよい。図３ｄは、印加部位が２つの波長範囲の内の一方の放射、例えば第１波長範囲によって先ず治療され、次に、他方の波長範囲の放射によって治療される、別のパターンを示している。治療パターンは、印加部位の種類及び他の情報に基づいて、医者によって決められる。
【００９４】
観察される現象の原因となる基礎を成すメカニズムに関して、何れの理論によっても拘束されることを欲せず、本発明の何れの態様も何れの理論によっても制限を課する意図なく、本発明の方法及びシステムにより照射される波長は、原核及び真核細胞の細胞内の内因性発色団及び細胞膜の脂質二重層によって吸収されると仮定されている。更に、バクテリアの損傷は、恐らく、有毒の一重酸素及び／又は他の反応性酸素種を介して伝達されると仮定されている。
【００９５】
以下の例は、本発明の或る種の好適な実施形態を更に示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
例Ｉ
ＮＩＭＥＬＳ線量計算
先に詳しく論じた様に、ＮＩＭＥＬＳパラメーターは、レーザーダイオードの平均的な１つ又は付加的な出力とダイオードの波長（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）を含んでいる。この情報は、標的部位の単数又は複数のレーザービームの面積（ｃｍ２）と組み合わせられて、本発明による効果的で安全な照射プロトコルを計算するのに用いられる初期情報セットを提供する。
【００９６】
所与のレーザーの出力密度は、標的部位におけるＮＩＭＥＬＳの潜在的な効果を測定する。出力密度は、何れかの所与のレーザー出力及びビーム面積の関数であり、以下の式で計算される。
１つの波長では、
【００９７】
【数１】
2009502258.tif 000004
【００９８】
二重波長治療では、
【００９９】
【数２】
2009502258.tif 000005
【０１００】
ビーム面積は、以下の何れかによって計算される。
３）ビーム面積（ｃｍ２）＝直径（ｃｍ）２ｘ０．７８５４、又はビーム面積（ｃｍ２）＝Ｐｉｘ半径（ｃｍ）２
特定の出力で或る期間に亘って作動する１つのＮＩＭＥＬＳレーザーダイオードシステムによって組織に送出される合計光子エネルギーは、ジュールで測定され、以下の様に計算される。
【０１０１】
４）合計エネルギー（ジュール）＝レーザー出力（ワット）ｘ時間（秒）
両方のＮＩＭＥＬＳレーザーダイオードシステム（両方の波長）によって同時に、特定の出力で或る期間に亘って組織に送出される合計光子エネルギーは、ジュールで測定され、以下の様に計算される。
【０１０２】
５）合計エネルギー（ジュール）＝[レーザー（１）出力電力（ワット）ｘ時間（秒）]＋[レーザー（２）出力電力（ワット）ｘ時間（秒）]
実際に、最大のＮＩＭＥＬＳの有益な反応に対する放射量を正しく測定するために、照射治療領域に亘る合計エネルギーの分布と割当を知ることは、必須ではないが、有用である。合計エネルギー分布は、エネルギー密度（ジュール／ｃｍ２）として測定される。下で論じる様に、所与の光の波長では、エネルギー密度は、組織の反応を判断する際の最も重要な因子である。１つのＮＩＭＥＬＳ波長のエネルギー密度は、以下の様に導き出される。
【０１０３】
【数３】
2009502258.tif 000006
【０１０４】
７）エネルギー密度（ジュール／ｃｍ２）＝出力密度（Ｗ／ｃｍ２）ｘ時間（秒）
２つのＮＩＭＥＬＳ波長が用いられている場合は、エネルギー密度は、以下の様に導き出される。
【０１０５】
【数４】
2009502258.tif 000007
【０１０６】
９）エネルギー密度（ジュール／ｃｍ２）＝出力密度（１）（Ｗ／ｃｍ２）ｘ時間（秒）＋出力密度（２）（Ｗ／ｃｍ２）ｘ時間（秒）
特定の放射量に関する治療時間を計算するために、ユーザーは、エネルギー密度（Ｊ／ｃｍ２）又はエネルギー（Ｊ）のどちらか、並びに出力（Ｗ）とビーム面積（ｃｍ２）を使用し、以下の式のどちらかを使用する。
【０１０７】
【数５】
2009502258.tif 000008
【０１０８】
【数６】
2009502258.tif 000009
【０１０９】
この例に例示されている様な線量計算は煩わしいので、治療システムは、更に、全ての調査された治療の可能性と線量を記憶するコンピューターデータベースを含んでいる。制御器内のコンピューター（線量とパラメーターの計算器）は、先に述べた式に基づくアルゴリズムによって事前にプログラムされているので、オペレーターは、誰でも、スクリーン上でデータ及びパラメーターを容易に検索し、必要な追加データ（例えば、スポットサイズ、所望の合計エネルギー、各波長の時間とパルス幅、照射される組織、照射されるバクテリア）を、他の必要な情報と共に入力することができる、従って、良好な治療結果に必要なあらゆる全てのアルゴリズムと計算を、線量及びパラメータ計算器によって作り出し、それによってレーザーを作動させることができる。
例II
バクテリア方法、生体外のＥ，ＣＯＬＩを標的とするためのＮＩＭＥＬＳ治療パラメータ
以下のパラメーターは、熱損傷に関して文献で関係付けられている温度より相当に低い最終的な温度でE.coliに適用される、本発明による方法を示している。
Ａ．E.coli  Ｋ−１２のための実験材料と方法
E.coliＫ１２液体培養体を、Luria Bertani（ＬＢ）媒体（２５ｇ／Ｌ）内で成長させた。プレートには、３５ｍＬのＬＢプレート媒体（２５ｇ／Ｌ  ＬＢ、１５ｇ／Ｌの細菌学的寒天）が入っていた。培養体希釈は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を使って行った。全てのプロトコルと操作は、殺菌技法を使って行った。
Ｂ．成長動力学
種培養体から複数の５０ｍＬのＬＢ培養体を取り出し、接種し、３７℃で一晩成長させた。翌朝、最も健康な培養体を選定し、５％を５０ｍＬのＬＢに３７℃で接種するのに使用し、Ｏ．Ｄ．６００を、時間を通して監視し、培養体が静止位相になるまで３０分から４５分毎に測定した。
Ｃ．マスター株生産
ログ位相の培養体（Ｏ．Ｄ．６００は約０．７５）で開始し、１０ｍＬを４℃に置いた。５０％グリセロールを１０ｍＬ加え、２０の冷凍小瓶に分別し、液体窒素内で素早く凍らせた。次いで、冷凍小瓶を−８０℃で保管した。
Ｄ．液体培養体
E.coliＫ１２の液体培養体を、先に述べたように設置した。１００μＬのアリコートを二次培養から取り外し、続いて、ＰＢＳで１対１２００に希釈した。この希釈により、確実に、ＰＢＳ懸濁液内の細胞が静止状態（成長）に達し、重大な増加も無く、比較的安定した数の細胞を、試験のために更に分別できるようにするため、室温で、約２時間、又はＯ．Ｄ．６００の更なる増加が観察されなくなるまで培養出来るようになった。
【０１１０】
Ｋ１２希釈液が静止状態にあると判定した後、この２ｍＬの懸濁液を、選択したＮＩＭＥＬ実験を所与の線量パラメータで行うために、２４ウェルの組織培養プレートの選択されたウェルに分別した。プレートは、使用のための準備が整うまで室温で培養した（約２時間）。
【０１１１】
レーザー処置に続いて、１００μｌを各ウェルから取り出し、続いて、１対１０００に希釈し、最終的な希釈度は最初のＫ１２培養体の１：１２ｘ１０５になった。各最終希釈液の３ｘ２００Ｌのアリコートを、個別のプレートで３倍に拡げた。次にプレートを、３７℃で約１６時間培養した。コロニー計数を手動で行い、記録した。各プレートのデジタル写真も撮影した。
【０１１２】
等価バクテリア成長と運動学プロトコルを、S.aureusとC.albicansの生体外試験による全てのＮＩＭＥＬＳ照射試験に対して実行した。
熱試験を、ＰＢＳ溶液で室温から開始して実行した。１０ワットのＮＩＭＥＬＳレーザーエネルギーは、システムの温度が上昇して４４℃の臨界閾値に近づく前に、１２分間のレージングサイクルで使用するのに利用することができる。
表II：生体外ＮＩＭＥＬＳ線量の時間温度測定
【０１１３】
【表２】
2009502258.tif 000010
【０１１４】
例III
生体外のＮＩＭＥＬＳレーザー波長９３０ＮＭの線量値
ＮＩＭＥＬＳの１つの波長９３０ｎｍを、以下の範囲で、哺乳動物組織の安全な熱パラメーター内で、生体外のE.coliに対して定量化可能な抗バクテリア効能に関係付けた。
【０１１５】
生体外の実験データは、９３０ｎｍだけをシステムに送り込むときの合計エネルギーの閾値が５４００Ｊで３０５６Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度が２５％減時間内で満足されれば、１００％の抗バクテリア効能はなお実現されることを示している。
表III：生体外E.coliを標的とした二次的熱ＮＩＭＥＬＳ（λ＝９３０）線量
【０１１６】
【表３】
2009502258.tif 000011
【０１１７】
生体外の実験データは、更に、λ＝９３０ｎｍの１つのエネルギーを使用する処置が、生体外のバクテリア種S.aureusに対し、以下の範囲（哺乳動物組織に対して安全な熱パラメーターの範囲内）で、実質的な抗バクテリア効能を有することを示している。
【０１１８】
更に、S.aureus及び他のバクテリア種に対して、システムに送り込む合計エネルギーの閾値が５４００Ｊで３０５６Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度が２５％減時間内で満足されれば、１００％の抗バクテリア効能はなお実現されると考えられる。
表IV：生体外S.aureusを標的とした二次的熱ＮＩＭＥＬＳ（λ＝９３０）線量
【０１１９】
【表４】
2009502258.tif 000012
【０１２０】
生体外の実験データは、更に、９３０ｎｍのＮＩＭＥＬＳの１つの波長が、体外の真菌（及び日和見のヒト病原体）C.albicansに対して、以下の哺乳動物組織に対して安全な熱パラメーターの範囲内で、実質的な抗真菌効能を示すことを示している。
【０１２１】
更に、システムに送り込む合計エネルギーの閾値が５４００Ｊで３０５６Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度が２５％減時間内で満足されれば、１００％の抗バクテリア効能はなお実現されると考えられる。図３も参照。
表Ｖ：生体外C.albicansを標的とした二次的熱ＮＩＭＥＬＳ（λ＝９３０）線量
【０１２２】
【表５】
2009502258.tif 000013
【０１２３】
例IV
生体外の８７０ＮＭのＮＩＭＥＬＳレーザー波長の線量値
生体外の実験データは、更に、８７０ｎｍの波長だけでは、E.coliに対して、７２００Ｊの合計エネルギーと、４０７４Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度及び６．６６０Ｗｃｍ２の出力密度になるまでは、十分な致死は実現されなかったことを示している。
表VI：E.coli研究−８７０ｎｍの１つの波長
【０１２４】
【表６】
2009502258.tif 000014
【０１２５】
λ＝８７０ｎｍだけを有する放射を使った同様な結果が、S.aureusに関しても観察された。
例Ｖ
ＮＩＭＥＬＳ固有の８７０ＮＭと９３０ＮＭの光エネルギーが交互する相乗効果
生体外の実験データは、更に、２つのＮＩＭＥＬＳ波長（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）が交互する（９３０ｎｍの前に８７０ｎｍ）場合、それらの間には絶対的な相加効果があることを示している。第１照射としての８７０ｎｍのＮＩＭＥＬＳ波長の存在は、第２の９３０ｎｍのＮＩＭＥＬＳ波長の照射の抗バクテリア効能の効果を絶対的に強化する。
【０１２６】
生体外の実験データは、波長が交互に組み合わせられている場合（９３０ｎｍの前に８７０ｎｍ）、この相乗効果（８７０ｎｍ波長を９３０ｎｍ波長に接続する）により、９３０ｎｍの光エネルギーを、ＮＩＭＥＬＳの１００％E.coli抗バクテリア効能に必要な合計エネルギーとエネルギー密度の約１／３に減らすことができることを示している。
【０１２７】
生体外の実験データは、更に、等量の８７０ｎｍ光エネルギーが９３０ｎｍエネルギーの前に２０％高い出力密度でシステムに加えられると、この相乗的メカニズムは、９３０ｎｍの光エネルギー（合計エネルギーとエネルギー密度）を、ＮＩＭＥＬＳの１００％E.coli抗バクテリア効能に必要な合計エネルギー密度の約１／２に減らすことができることを示している。
表VII：交互するＮＩＭＥＬＳ波長からのE.coliデータ
【０１２８】
【表７】
2009502258.tif 000015
【０１２９】
９３０ｎｍの光エネルギーの方が、８７０ｎｍの光エネルギーよりも高速でシステムを加熱するので、この相乗能力は、人間の組織の安全にとって不可欠であり、治療中に生成する熱の量をできるだけ小さくすることは、哺乳類にとって有用である。
【０１３０】
更に、ＮＩＭＥＬＳ光エネルギー（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）が、他のバクテリア種に対して上記の方式で交互すれば、１００％の抗バクテリア効果は基本的に同じであると考えられる。
【０１３１】
生体外の実験データは、更に、２つのＮＩＭＥＬＳ波長（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）が、交互して真菌を照射している（９３０ｎｍの前に８７０ｎｍ）場合、それらの間には相加効果があることを示している。第１照射としての８７０ｎｍのＮＩＭＥＬＳ波長の存在は、第２の９３０ｎｍのＮＩＭＥＬＳ波長の照射の抗真菌効能の効果を確かに強化している。
【０１３２】
生体外の実験データ（下表を参照）は、等量の８７０ｎｍ光エネルギーが、９３０ｎｍエネルギーの前に、バクテリア種の抗バクテリア効能に必要な出力密度よりも２０％高い出力密度でシステムに加えられると、この相乗的メカニズムは、９３０ｎｍの光エネルギー（合計エネルギーとエネルギー密度）を、ＮＩＭＥＬＳの１００％E.coli抗バクテリア効能に必要な合計エネルギー密度の約１／２に減らすことができることを示している。
表VII：交互するＮＩＭＥＬＳ波長からのC.albicansデータ
【０１３３】
【表８】
2009502258.tif 000016
【０１３４】
９３０ｎｍの光エネルギーの方が、８７０ｎｍの光エネルギーよりも高速でシステムを加熱するので、この相乗能力は、人間の組織の安全にとって不可欠であり、治療中に生成する熱の量をできるだけ小さくすることは、哺乳類にとって有用である。
【０１３５】
更に、ＮＩＭＥＬＳ光エネルギー（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）が、他の真菌種に対して上記の方式で交互すれば、１００％の抗真菌効果は基本的に同じであると考えられる。
例VI
ＮＩＭＥＬＳ固有の、８７０ＭＮと９３０ＮＭ光エネルギーの間の同時相乗効果
生体外の実験データは、更に、２つのＮＩＭＥＬＳ波長（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）が同時に用いられる（８７０ｎｍと９３０ｎｍが組み合わせられている）場合、それらの間には相加効果があることを示している。８７０ｎｍのＮＩＭＥＬＳ波長と９３０ｎｍのＮＩＭＥＬＳ波長の同時照射としての存在は、ＮＩＭＥＬＳシステムの抗バクテリア効能の効果を絶対的に強化している。
【０１３６】
生体外の実験データ（例えば、以下の表VIIIとIXを参照）は、λ＝８７０ｎｍとλ＝９３０ｎｍ（この例では同時に用いられている）を組み合わせることによって、９３０ｎｍの光エネルギーと密度が、本発明による１つの治療を使用する場合に必要な合計エネルギーとエネルギー密度の約半分だけ効果的に減ることを示した。
表VIII：組み合わされたＮＩＭＥＬＳ波長からのE.coliデータ
【０１３７】
【表９】
2009502258.tif 000017
【０１３８】
表IX：組み合わさせられたＮＩＭＥＬＳ波長からのS.aureusデータ
【０１３９】
【表１０】
2009502258.tif 000018
【０１４０】
９３０ｎｍの光エネルギーの方が、８７０ｎｍの光エネルギーよりも高速でシステムを加熱するので、この同時相乗能力は、人間の組織の安全にとって不可欠であり、治療中に生成する熱の量をできるだけ小さくすることは、哺乳類にとって有用である。
【０１４１】
更に、ＮＩＭＥＬＳ光エネルギー（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）が、他のバクテリア種に対して上記の方式で同時に使用されれば、１００％の抗バクテリア効果は基本的に同じであると考えられる。図４と図５を参照されたい。
【０１４２】
生体外の実験データは、更に、２つのＮＩＭＥＬＳ波長（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）が同時に真菌種に用いられる場合、それらの間には絶対的な相加効果があることを示している。８７０ｎｍのＮＩＭＥＬＳ波長と９３０ｎｍＮＩＭＥＬＳ波長の同期照射としての存在は、ＮＩＭＥＬＳシステムの抗真菌効能の効果を絶対的に強化している。
【０１４３】
生体外の実験データ（表を参照）は、（９３０ｎｍの前に８７０ｎｍの）波長が同時方式に組み合わせられると、この相乗効果（同時照射するために８７０ｎｍ波長を９３０ｎｍ波長に接続する）は、９３０ｎｍの光エネルギーを、ＮＩＭＥＬＳの１００％C.albicansの抗真菌効能に必要な合計エネルギーとエネルギー密度の約１／２に減らすことができることを示している。
表Ｘ：組み合わせられたＮＩＭＥＬＳ波長からのカンジダalbicans
【０１４４】
【表１１】
2009502258.tif 000019
【０１４５】
交互治療及び／又は同時治療として用いられ、固有の光エネルギーを利用し活用しながら（状況と病状にもよるが）１００％の抗バクテリアと１００％の抗真菌の効能を実現するＮＩＭＥＬＳ波長（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）のこの能力は、例えば、哺乳動物の組織の完全性を守るのに重要である。９３０ｎｍの光エネルギーの方が、８７０ｎｍの光エネルギーよりも高速でシステムを加熱するし、抗バクテリア及び抗真菌治療中に生成される熱の量をできるだけ小さくすることは、哺乳類の器官にとって有用であることは、既に確立されている。
【０１４６】
単独治療、交互治療及び／又は同時治療として用いられ、ＮＩＭＥＬＳ相乗効果（状況と病状にもよるが）を利用し活用しながら１００％の抗バクテリア効能を実現するＮＩＭＥＬＳ波長（８７０ｎｍと９３０ｎｍ）のこの能力は、ＮＩＭＥＬＳシステムに固有で新規なものである。
【０１４７】
生体外の実験データは、更に、以下のパラメーター（表を参照）でE.coliを８３０ｎｍの制御波長だけで照射する場合、制御８３０ｎｍレーザーは、９３０ｎｍによる１００％の抗バクテリア及び抗真菌効能に必要な最小のＮＩＭＥＬＳ線量と同じパラメーターでは、１２分間の照射サイクルで生成した抗バクテリア効能はゼロであったことを示している。
表ＸＩ：E.coli単一波長８３０ｎｍ
【０１４８】
【表１２】
2009502258.tif 000020
【０１４９】
生体外の実験データは、更に、８３０ｎｍ波長とＮＩＭＥＬＳの９３０ｎｍ波長を交互に加えた場合、安全な熱線量で加えたときには、それらの間に相加効果が殆ど無いことを示している。第１照射としての８３０ｎｍ制御波長の存在は、第２の９３０ｎｍのＮＩＭＥＬＳ波長による相乗的な抗バクテリア効能を作り出すには、８７０ｎｍＮＩＭＥＬＳ波長の増強効果に遠く及ばない。
表ＸII：代用された８３０ｎｍ制御波長からのE.coliデータ
【０１５０】
【表１３】
2009502258.tif 000021
【０１５１】
生体外の実験データは、更に、８３０ｎｍ波長とＮＩＭＥＬＳの９３０ｎｍ波長を同時に用いた場合、安全な熱線量で加えたときには、それらによる相加効果が小さいことを示している。実際、生体外の実験データは、８７０ｎｍが９３０ｎｍと同時に組み合わせられた場合対市販の８３０ｎｍでは、１００％のE.coli抗バクテリア効能を実現するのに、１７％少ない合計エネルギー、１７％低いエネルギー密度、及び１７％低い出力密度を必要とすることを示している。このことも、ＮＩＭＥＬＳ波長で治療される生体内システムへの熱及び害を実質的に減らす。
表ＸIII：代用された同時８３０ｎｍ制御波長からのE.coliデータ
【０１５２】
【表１４】
2009502258.tif 000022
【０１５３】
バクテリアの致死量
生体外の実験データは、更に、生体外のＮＩＭＥＬＳレーザーシステムが、E.coliとＳ.aureusの２，０００，０００（２ｘ１０６）コロニー形成ユニット（ＣＦＵ）が入っているバクテリア溶液に対して１００％成功している（熱許容範囲内）ことを示している。これは、通常、１ｇｍの感染しているヒトの潰瘍組織の試料で見られるのに勝る、２倍の増大である。Brownらは、試験した糖尿病患者の７５％の微生物細胞は、全てが、少なくとも１００，０００ＣＦＵ／ｇｍであり、患者の３７．５％で、微生物細胞の量が、１，０００，０００（１ｘ１０６）ＣＦＵを上回っていると報告した（Brownらによる「Ostomy Wound Management, 401:47」（２００１年１０月発行）を参照）。
熱パラメーター
生体外の実験データは、更に、ＮＩＭＥＬＳレーザーシステムが、人間の組織にとって安全な熱許容範囲内で、１００％の抗バクテリア及び抗真菌効能を達成できることを示している。図６を参照されたい。
例VII
ＮＩＭＥＬＳへの低温の影響
Dewhirstらは、Internat.J.of Hyperthermia, 19(3):267-294で、バクテリアへの低温の影響を報告した。
バクテリア種の冷却
生体外の実験データは、更に、レーザー照射サイクル前に、バクテリアサンプルの開始温度をＰＢＳ内で２時間に亘って４℃に実質的に変えることによって、光学的な抗バクテリア効能は、ＮＩＭＥＬＳレーザーシステムによる目下再現可能な抗バクテリアエネルギーでは、実現されなかったことを示している。
【０１５４】
バクテリア細胞は「代謝停止状態」にあり、細胞内に活発な代謝が起こらなければ、活性酸素は殆ど又は全く生成されない、というのが最も可能性のある説明である。これは、ＮＩＭＥＬＳレーザー機構を、バクテリアの呼吸中枢と細胞膜をその作用方式として独特な様式で攻撃するものと位置づける、別のデータポイントである。
【０１５５】
８７０ｎｍエネルギーは、酸化的リン酸化を加速させることによってシトクロムに影響を及ぼし、９３０ｎｍエネルギーは、細胞膜を引き裂いて一量状態の酸素を作り出し、電子移送システムを切り離して、末端のＯ２分子が減るのを許容しないというのが、論じられ（上記）ている仮定の（但し採用されてはいない）機構である。
例ＶIII
トリコフィトンルブルム
表ＸIV：ＮＩＭＥＬＳトリコフィトン試験交互波長
【０１５６】
【表１５】
2009502258.tif 000023
【０１５７】
実験番号１＝効果が最小
実験番号２＝全プレートで１００％致死
表ＸＶ：ＮＩＭＥＬＳトリコフィトン−同時波長
【０１５８】
【表１６】
2009502258.tif 000024
【０１５９】
実験番号３、４、５＝全プレートで１００％致死
表ＸＶＩ：ＮＩＭＥＬＳトリコフィトン−単一波長
【０１６０】
【表１７】
2009502258.tif 000025
【０１６１】
実験番号６、７＝全プレートで１００％致死
表ＸVII：制御トリコフィトン−８３０ｎｍ／９３０ｎｍ交互
【０１６２】
【表１８】
2009502258.tif 000026
【０１６３】
実験番号８＝効果無し
実験番号９＝１００％致死
表ＸVIII：λ＝８３０ｎｍと９３０ｎｍを使った生体外トリコフィトンの標的化
【０１６４】
【表１９】
2009502258.tif 000027
【０１６５】
上記表ＸＶＩＩＩに記載されている処置では、１００％致死に至った。
例ＩＸ
爪甲真菌症治療の評価
この例は、開業医の評価が、具体的な治療の放射線量、照射モードを増減するか継続するかを評価する際に、どれほど支援し、情報を提供するかを示している。図８に示すように、健康な爪甲は、硬くて半透明で、死んだケラチンで構成されている。爪甲は、近位側及び側方の爪郭から成る爪床縁と、爪の自由縁の下の領域である下爪皮に取り囲まれている。図９は、典型的な爪甲真菌症患者の爪の図であり、健康な爪が成長していることによって、治療の有効性が証明されている。開業医は、新たに成長している爪甲の清潔で「感染していない」部分（胚芽基質、上爪皮、及び半月に近い）は、後に続く治療で自動的に照射が不要になることを理解できるであろう。従って、照射スポットは、病原体がまだ居座っている病気領域に優先的に、又はできればそこだけに向けられるべきである。
【０１６６】
或る例では、爪甲真菌症に感染している爪は、固有の（ジストロフィーの成長のため）「厚い」又は（真菌病原体によって作り出される濃度のため）「着色」した状態になってており（図１０参照）、爪甲を貫通して、感染している爪床領域（無菌基質と胚芽基質）及び爪郭半月（上爪皮の下から成長している）まで届かせるのに、長いレーザー照射時間（高エネルギー密度）を要する。
【０１６７】
図１１に示している様に、慢性の爪周囲炎が併発している患者では、レーザー治療領域の「スポットサイズ」は、病原体に感染している爪複合体領域全てがＮＩＭＥＬＳレーザーで確実に治療されるように、感染している爪周囲炎区域を覆って拡張すべきである。
【０１６８】
或る場合には、爪甲真菌症患者は、病原体に感染している爪の異なる不連続な領域と、爪甲の健康な部分がなお硬くて半透明な完全に清潔な他の領域とを有している（図１１を参照）。これは、垂直方向又は水平方向のパターンの場合があり、上爪皮の下から成長している半月に達し、それを越えることもある。これらの場合、開業医は、清潔で「感染していない」爪甲の部分は、自動的に照射が不要になると理解し、従って、スポットサイズとそれに付随するレーザー線量は、健康な爪複合体の何れの部分も損傷させることなく治療が上手く行くように然るべく調整されることになる。更に、「スポットを小さくする」だけでは爪の感染している部分の形状が適切に治療されない場合は、健康な爪の部分を不透明な物質で覆い、レーザーからの照射スポットを大きくすることができる。
例Ｘ
レーザーの出力が、両方１．５ワットの８７０と９３０が組み合わされて３．０ワットに固定されている、生体内ＮＩＭＥＬＳ治療の相互経過分析
生体内治療のために行われる典型的な分析を示すために、以下の例は、出力３Ｗのレーザーを使用して、λ＝８７０と９３０ｎｍでエネルギーを放出している。
表XIX：二重波長  λ＝８７０ｎｍと９３０ｎｍ
【０１６９】
【表２０】
2009502258.tif 000028
【０１７０】
この情況では、Ｔｎ＝４０９（エネルギー密度）／出力密度である。図１４は、所与のスポットサイズ（直径１．２−２．２ｃｍ）に対して導き出された値を示している。ＮＩＭＥＬＳ治療のための処置時間は、４０９Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を、３．０ワットのレーザー出力時の出力密度で除して導き出された。
例ＸＩ
レーザーの出力が３．０ワットに固定され、波長が９３０ＮＭである生体内ＮＩＭＥＬＳ治療の相互経過分析
生体内治療のために行われる典型的な分析を示すために、以下の例は、出力３Ｗのレーザーを使用して、λ＝９３０ｎｍでエネルギーを放出している。
表ＸＸ：単一波長  λ＝９３０ｎｍ
【０１７１】
【表２１】
2009502258.tif 000029
【０１７２】
観察された値（上記データ参照）に基づいて、Ｔｎ＝２０５（エネルギー密度）／出力密度であることが分かる。従って、所与のスポットサイズパラメータ（直径１．２−２．２ｃｍ）の範囲内では、ＮＩＭＥＬＳ治療のための処置時間は、２０５Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を３．０ワットのレーザー出力時の出力密度で除して簡単に導き出される（図１３参照）。
【０１７３】
ＮＩＭＥＬＳ線量計算に関するこの新規のアルゴリズムは、固有のエネルギー送出波長が同時である（λ＝８７０ｎｍと９３０ｎｍを一体で）か、又は９３０ｎｍ波長だけであるかに基づく抗微生物現象に対する既知で一定のＮＩＭＥＬＳ閾値エネルギー密度の定量化に関連している。
【０１７４】
従って、この（エネルギー密度）定量化の方法が維持され、新規なＮＩＭＥＬＳ因子の値（Ｔｎ）を使って、安全で効果的な線量値に必要な放物線状の相互関係を計算することが、ＮＩＭＥＬＳ抗微生物治療にとって重要である。
【０１７５】
この一時的で相互的な線量のＮＩＭＥＬＳ法は、定量化可能な熱的増加、熱増加持続時間、及び組織内の光生物学的事象が、あらゆる不可逆的損傷の閾値以下に維持されている限り、レーザー出力（１Ｗから５Ｗ）の差異に対しても有効である。
【図面の簡単な説明】
【０１７６】
【図１】出力密度（縦軸）対秒単位での照射時間（横軸）を示す双対数グラフである。主レーザー組織相互作用は、異なるエネルギー密度閾値及びパラメーターの関数として示されている。対角線は、異なるエネルギー密度を表しており、本発明により開発されたエネルギー密度値を示している（ＭＩＮＥＬＳと標示されている円領域を参照）。
【図２】本発明の１つの好適な実施形態によるシステムの概略図を示している。
【図３】図３ａは図２の本発明の治療システムにより生成される異なるパターンの光学放射を示している。図３ｂは図２の本発明の治療システムにより生成される異なるパターンの光学放射を示している。図３ｃは図２の本発明の治療システムにより生成される異なるパターンの光学放射を示している。図３ｄは図２の本発明の治療システムにより生成される異なるパターンの光学放射を示している。
【図４】異なる合計エネルギー値（ジュール）でのE.coli細胞を標的とした本発明の代表的な方法、装置、及びシステムを使って得た、典型的な生体外効能データ（致死率）のグラフである。
【図５】異なる合計エネルギー値（ジュール）でのE.coli細胞を標的とした本発明の代表的な方法とシステムを使って観察した、典型的な最終サンプル温度（℃）のグラフである。
【図６】異なる合計エネルギー値（ジュール）でのS.aureus細胞を標的とした本発明の代表的な方法とシステムを使って生体外で観察した、典型的な最終サンプル温度（℃）のグラフである。
【図７】本発明の代表的な方法とシステム使って治療標的部位の熱的許容可能温度で観察された、典型的な生体外効能データを示すグラフである。
【図８】爪複合体を表す図であり、爪床（爪母基）、爪甲、及び爪甲周囲を示している。爪床は爪甲の下にあり、中に血管と神経が入っている。爪床の中には、角質化した爪の量の大部分を作り出す胚芽基質と、無菌基質が入っている。この基質は、爪の「根」であり、その最も遠位側の部分は、半月と呼ばれる半月型の構造として、多くの爪に見られる。
【図９】典型的な爪甲真菌症の患者の爪を表す図であり、爪甲、爪床（無菌基質と胚芽基質）、及び爪郭（爪上皮の下から成長している半月）領域を示しており、本発明の実施形態の１つによる初期治療に続く数週間で改善し始めた状態を示している。
【図１０】慢性的に感染している爪を示す図であり、慢性の爪周囲炎（例えば、爪と境を接する表皮の表在性感染）に伴う特性的特徴を更に示している。爪周囲炎感染は、近位側爪郭のシール部と爪甲の間に、器官に侵入するための侵入門となる壊裂が生じたときに発症する。慢性の爪周囲炎は、一般に、膨れた赤い、ぴりぴり痛む湿潤性の爪郭を作り出し、病気の徴候は６週間以上現れ、長期間の爪甲真菌症を併発する。
【図１１】或る爪甲真菌症の患者の爪を表す図であり、病原体に感染している爪の異なる不連続な領域と、爪甲の健康な部分がまだ堅くて半透明な完全に清潔な他の領域とを示している。
【図１２】図１２ａは面積１．７７ｃｍ２の入射ガウスビームパターンを有する１．５ｃｍの照射スポットの照明パターンを示す概略図である。図示の様に、ガウスエネルギー分布パターンでは、１．７７ｃｍ２の照射領域内に、少なくとも６つの異なる出力密度強度が在る。これらの変化する出力密度は、強度（又は出力の集中度）を、スポットの表面積に亘って（周辺の）１から中心点の６まで増大させる。図１２ｂは対照的に、本発明の或る実施形態に用いられている、生体内及び生体外のＮＩＭＥＬＳレーザーシステムに依る均一なエネルギー分布（「上部が平坦」なパターン）を示している。図１２ｃは面積１．７７ｃｍ２の入射ガウスビームパターンを有する１．５ｃｍの照射スポットの照明パターンを示す概略図である。図示の様に、ガウスエネルギー分布パターンでは、１．７７ｃｍ２の照射領域内に、少なくとも６つの異なる出力密度強度が在る。これらの変化する出力密度は、強度（又は出力の集中度）を、スポットの表面積に亘って（周辺の）１から中心点の６まで増大させる。図１２ｄは対照的に、本発明の或る実施形態に用いられている、生体内及び生体外のＮＩＭＥＬＳレーザーシステムに依る均一なエネルギー分布（「上部が平坦」なパターン）を示している。
【図１３】所与のスポットサイズのパラメーター（直径１．２−２．２ｃｍ）に関するＴｎ関数を示すグラフであり、治療時間パラメーターは、３．０ワットのレーザー出力電力で、４０９Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度÷出力密度によって導き出される。従って、ＮＩＭＥＬＳ（時間）因子＝Ｔｎ＝４０９／出力密度である。
【図１４】所与のスポットサイズのパラメーター（直径１．２−２．２ｃｍ）に関するＴｎ関数を示すグラフであり、治療時間パラメーターは、３．０ワットのレーザー出力電力で、２０５Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度÷出力密度によって導き出される。従って、ＮＩＭＥＬＳ（時間）因子＝Ｔｎ＝２０５／出力密度である。
【図１５】本発明の方法により治療された典型的な爪甲真菌症の患者の爪の外観の、時間の経過に亘る改善度を示している合成写真である。
【図１】
2009502258.tif 000030
【図２】
2009502258.tif 000031
【図３】
2009502258.tif 000032
【図４】
2009502258.tif 000033
【図５】
2009502258.tif 000034
【図６】
2009502258.tif 000035
【図７】
2009502258.tif 000036
【図８】
2009502258.tif 000037
【図９】
2009502258.tif 000038
【図１０】
2009502258.tif 000039
【図１１】
2009502258.tif 000040
【図１２】
2009502258.tif 000041
【図１３】
2009502258.tif 000042
【図１４】
2009502258.tif 000043
【図１５】
2009502258.tif 000044
【国際調査報告】
2009502258.tif 000045