(57)【要約】  本開示は、神経新生を刺激又は増加させることにより中枢神経系及び末梢神経系の病気及び状態を治療する方法を記載する。本開示は、新たな神経細胞の形成を刺激又は活性化するために、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬の組成物、当該薬剤の使用に基く方法を含む。
2009512711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞又は組織において神経新生を刺激又は増加させる方法であって、当該方法が、当該細胞又は組織を、１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬と接触させることを含み、ここで当該薬剤又は組み合わせ剤が、当該細胞又は組織において神経新生をもたらすのに有効である、前記方法。
【請求項２】
前記細胞又は組織が、動物対象又はヒト患者内に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、神経新生を必要としていると同定されていたか、又は中枢若しくは末梢神経系の疾患、病気、若しくは損傷と診断されていた、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１以上の神経薬が、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＳＳＲＩ、５ＨＴ１ａ受容体、又は葉酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリル、エナラプリル、ランドラプリル又はペリンドプリルであり；
前記アンジオテンシン受容体アンタゴニストが、カンデサルタン又はテルミサルタンであり；
前記ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンであり；
前記ＳＳＲＩがフルオキセチンであり；又は
前記５ＨＴ１ａ受容体のアゴニストがブシピロンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記神経新生が、神経細胞系に沿った神経幹細胞（ＮＳＣ）の分化を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記神経新生が、グリア細胞系に沿った神経幹細胞（ＮＳＣ）の分化を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤＥ薬がイブジラストである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤＥ薬が、ＰＤＥ３又はＰＤＥ４の阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬剤が、エノキシモン又はロリプラムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞又は組織が、低い神経新生を示すか、又は神経新生を低減若しくは阻害する薬剤に晒される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１２】
神経新生を低減若しくは阻害する前記薬剤が、オピオイド受容体アゴニストである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ又は別のオピエートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象又は患者が、１以上の化学物質中毒又は依存症を有する、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１５】
対象又は患者において細胞変性、精神医学的状態、細胞外傷及び/又は傷害に関連する神経系障害、又は他の神経学的に関連する状態を治療する方法であって、当該方法が、１以上の他の神経薬と組み合わせてＰＤＥ薬を投与して、当該対象又は患者において当該障害の改善をもたらすことを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記細胞変性に関連した神経系障害が、神経変性障害、神経幹細胞障害、神経前駆細胞障害、網膜の変性疾患、虚血障害、及びそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記精神病に関連する神経系障害が、神経精神病、情動障害、うつ病、軽躁病、パニック発作、不安症、過度の高揚感、双極性うつ病、双極性障害(躁鬱病)、季節性気分症(又は情動性)障害、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレス及び関連の症候群、認知機能障害、侵襲、薬剤及びアルコール乱用、妄想性強迫行動症候群、境界性人格障害、非老年性認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、脳性麻痺、及びそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記細胞性外傷及び/又は傷害に関連する神経系傷害が、神経外傷及び傷害、手術に関連する外傷及び/又は傷害、網膜損傷及び外傷、てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳傷害、脳手術、脳傷害に関連する外傷、脊髄損傷に関連する外傷、癌治療に関連する脳損傷、癌治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳損傷、炎症に関連する脳損傷、感染症に関連する脊髄損傷、環境毒に関連する脳損傷、環境毒に関連する脊髄損傷、及びそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経学的に関連する状態が、学習障害、記憶障害、自閉症、注意欠陥障害、過眠症、睡眠障害、認知障害、てんかん、側頭葉てんかん、及びそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記精神病が、うつ病を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記１以上の他の神経薬が、抗うつ薬を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記うつ病が、モルヒネ、アルコール、又は対象又は患者による薬剤の使用のため生じる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＰＤＥ薬が、ＰＤＥ３又はＰＤＥ４の阻害剤である、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＤＥ薬がイブジラスト、エノキシモン、又はロリプラムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記組み合わせ剤が、医薬として許容される製剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
対象又は患者に移植用の細胞又は組織の調製方法であって、当該細胞又は組織を、１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬と接触させて、当該細胞又は組織において神経新生を刺激又は増加させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、場合により他の神経性の薬剤と組み合わせて、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)活性を阻害することを介して神経新生を刺激又は増加させることにより中枢神経系及び末梢神経系の疾患及び病気を治療する方法に関する。本開示は、新たな神経細胞の形成を刺激又は活性化するために、ＰＤＥ阻害剤及び他の神経薬剤を適用することに基く方法を含む。
【０００２】
本出願は、２００５年１０月２１日に出願された米国仮特許出願60/729,366号、及び２００６年７月１７日に出願された第60/807,594号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
神経新生は、動物及びヒトの脳における生命維持に必須のプロセスであり、これにより、新たな神経細胞が生体の一生にわたり継続して生成される。新たに生まれた細胞が、中枢神経系の機能細胞に分化することができ、そして脳内の現存する神経回路に組み込まれる。神経新生は、哺乳動物の脳の２つの領域：側脳室の脳室下帯(ＳＶＺ)及び海馬歯状回において成年期にわたり存在することが知られている。これらの領域では、多能性神経前駆細胞(ＮＰＣ)は分裂を続け、そして新たな機能的ニューロン及びグリア細胞を生じさせている(Gage 2000を参照のこと)。様々な因子、例えば、副腎摘出、自発運動、高密度環境、海馬依存性学習、及び抗うつ薬が、成人海馬神経新生を刺激できることが示されてきた(Yehuda 1989, van Praag 1998, Brown J 2003, Gould 1999, Malberg 2000, Santarelli 2003)。他の因子、例えば副腎皮質ホルモン、ストレス、年齢及び薬剤乱用は、神経新生にマイナスに作用する(Cameron 1994, McEwen 1999, Kuhn 1996, Eisch 2004)。
【０００４】
環状アデノシン・モノホスフェート(ｃＡＭＰ)及び環状グアノシン・モノホスフェート(ｃＧＭＰ)は、視覚、嗅覚、血小板凝集、アルドステロン合成、インスリン分泌、Ｔ細胞活性化及び平滑筋弛緩を含む哺乳動物細胞における広範囲のプロセスを媒介する偏在性の第二メッセンジャーである。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、対応するヌクレオチド５'-モノホスフェートへの加水分解を触媒することにより、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内レベルを制御する。２０超のＰＤＥ遺伝子がクローン化され、１１個の遺伝子ファミリー(ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１)をコードし、これらは配列ホモロジーに従って分類され、並びにコード化されたＰＤＥの生物化学的性質及び医薬的性質(例えば、ｃＡＭＰ及び/又はｃＧＭＰへの特異性、調節性化合物への応答)に従って分類される。
【０００５】
ｃＡＭＰを特異的/優先的に加水分解するＰＤＥファミリーとして、ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、及びＰＤＥ８が挙げられ、一方ｃＧＭＰを特異的/優先的に加水分解するファミリーとして、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、及びＰＤＥ９が挙げられる。ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０、及びＰＤＥ１１ファミリーは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方に対する実質的な活性を示す。多くのＰＤＥ遺伝子ファミリーは、複数の遺伝子を含み、これは区別されるアイソザイムを生じさせる。例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７及びＰＤＥ８ファミリーの各々は、少なくとも２つの遺伝子を含む(３Ａ、３Ｂ；６Ａ、６Ｂ；７Ａ、７Ｂ；８Ａ、８Ｂ)一方、ＰＤＥ１ファミリーは、少なくとも３個の遺伝子(１Ａ、１Ｂ、１Ｃ)を含み、そしてＰＤＥ４ファミリーは少なくとも４個の遺伝子(４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ)を含む。さらに、ＰＤＥ遺伝子転写産物の大部分は、オルタナティブスプライシングにかけられて、各ファミリー内で複数のアイソザイムを生じさせる。ＰＤＥアイソザイムは、様々な組織、細胞型、及び細胞内部位で異なるように発現されており、そして多くのＰＤＥアイソザイムはＣＮＳを通して検出された。
【０００６】
上記文献の引用は、前述した全ての事項が適切な従来技術であるということを認めるものとして意図されることはない。データーについての全ての記載、又はこれらの文献の内容についての表示は、出願人に利用できる情報に基いており、そしてこれらの文献のデーター又は内容の正確性についての承認を構成するものではない。
【発明の開示】
【０００７】
神経新生を刺激又は増加させることによる、中枢神経系及び末梢神経系の疾患、病気及び損傷の予防及び治療のための組成物及び方法が本明細書に開示される。本方法の態様及び本組成物の活性として、神経系の疾患、障害、又は病気の場合に神経新生を増加又は増幅させることが挙げられる。本開示の実施態様として、神経変性疾患、脳又は中枢神経系外傷を含む神経損傷、及び/又はそれらからの回復、うつ病、不安症、精神病、学習と記憶の障害、及び中枢及び/又は末梢神経系の虚血の治療方法が挙げられる。他の実施態様では、開示された方法は認知転帰及び気分障害を改善するために使用される。
【０００８】
一の態様では、神経新生を刺激又は増加させることによる調節方法が開示される。神経新生は、細胞又は組織のレベルでありうる。細胞又は組織は、動物対象又はヒトの中に存在してもよいし、或いはｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ周囲環境中に存在してもよい。幾つかの実施態様では、神経新生は、動物又はヒトの中枢又は末梢神経系の細胞又は組織中で刺激又は増加される。動物又はヒトの場合、当該方法は、動物又はヒト対象中に存在する１以上の疾患、障害、又は病気に関連して実施されてもよい。こうして、本明細書に開示される実施態様として、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)に対する阻害活性を有する少なくとも１の神経新生調節薬(以後、ＰＤＥ薬と呼ぶ)を投与することにより、疾患、障害、又は病気の治療方法を含む。ＰＤＥ薬は、単独で、又は１以上のさらなる神経薬、例えば別のＰＤＥ薬又は非ＰＤＥ薬と組み合わされて剤形されてもよいし又は使用されてもよい。
【０００９】
本開示はこうして、神経新生を増加させるためのＰＤＥ薬としての化学物質の使用方法を含む。幾つかの実施態様では、薬剤として使用される化学物質は、治療又は医薬として許容される可逆的ＰＤＥ阻害剤である。或いは、許容される不可逆的ＰＤＥ阻害剤は、本開示の幾つかの実施態様において使用されてもよい。さらなる実施態様は、血液脳関門を通過する三級アミンである阻害剤を含む。
【００１０】
ＰＤＥ薬が、ＰＤＥと相互作用することによりＰＤＥに対して直接的な活性を有する「直接的」な薬剤であると考えられる一方、本開示は、間接薬剤と考えられうるＰＤＥ薬剤を含む。ここで当該間接薬剤は直接ＰＤＥと相互作用することはない。こうして、間接薬剤は、ＰＤＥと直接相互作用する中間体薬剤の生産、生成、安定化、又は保持を介して間接的にＰＤＥに作用する。
【００１１】
開示された実施態様は、ＰＤＥ薬剤と、本明細書に開示されるか又は当業者に既知の他の１以上の神経薬の組み合わせ剤を含む。本明細書に記載される追加の神経薬は、直接的ＰＤＥ薬、間接的ＰＤＥ薬、又は直接若しくは間接的にＰＤＥを通して作用することのない神経薬でありうる。こうして幾つかの実施態様では、さらなる神経薬は、ＰＤＥ以外のメカニズムを通して直接的又は間接的に作用する薬剤である。本明細書に記載されるさらなる神経薬は、既知の受容体を通して作用する薬剤又は疾患若しくは病気の治療に知られている薬剤でありうる。本開示はさらに、ＰＤＥ薬剤と１以上のほかの神経薬の組み合わせ剤を含む組成物をさらに含む。
【００１２】
第二態様では、本開示は、対象又は患者において認知機能の低下又は減少を低減及び/又は低下させる方法を含む。幾つかの場合において、当該方法は、対象又は患者において認知機能を維持及び/又は安定化するために適用されうる。当該方法は、ＰＤＥ薬剤を、場合により１以上の他の神経薬剤と組み合わせて、認知機能の減少又は低下を低減又は低下させるために有効な量で対象又は患者に投与することを含む。
【００１３】
さらなる態様では、さらなる開示は、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて、ＰＤＥ薬剤を用いて気分障害を治療する方法を含む。幾つかの実施態様では、当該方法は、対象又は患者において気分障害を調節又は軽減するために使用されうる。非限定的な例は、本明細書に記載される疾患又は病気を有するか、又は有すると診断された対象又は患者を含む。別の実施態様では、本方法は、対象又は患者において気分を改善、維持、又は安定させるために使用されてもよい。もちろん、気分障害の治療において使用される他の治療又は状態のいずれかと場合により組み合わされてもよい。
【００１４】
第三態様では、開示された方法は、１以上の疾患、障害、又は病気、又はそれらの症状を患う患者を同定すること、そして当該患者に、ＰＤＥ薬を、場合により本明細書に記載される１以上の他の神経薬と組み合わせて投与することを含む。幾つかの実施態様では、神経新生を増加させる必要性のある対象を同定し、そして当該対象にＰＤＥ薬を、場合により本明細書に開示される１以上の他の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に開示される。別の実施態様では、対象は患者、例えばヒト患者である。
【００１５】
本開示の別の態様は、不十分な量の又は不適切なレベルの神経新生の効果を示す対象に、ＰＤＥ薬を、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて投与することを含む。幾つかの実施態様では、当該対象は、神経新生を低減又は阻害する薬剤に晒された対象である。神経新生の阻害剤の非限定的な例として、オピオイド受容体アゴニスト、例えばモルフォリンなどのｍｕ受容体亜型アゴニストを含む。別の場合、さらなる神経新生の必要性は、認知機能の低下として検出でき、例えば年齢に関連する認知低下、アルツハイマー疾患、てんかん、又は非限定的な例としててんかんに関連する病気のため生じる。
【００１６】
関連の様式では、本方法は、神経新生を低減又は阻害する薬剤に晒された対象又はヒトに、ＰＤＥ薬剤を、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて投与することを含みうる。非限定的な実施態様は、対象又はヒトが、モルヒネ又は他のオピオイド受容体アゴニスト、例えば他の鎮痛剤を投与されようとしており、そして神経新生の減少又は阻害されようとしている対象又はヒトを含む。非限定的な例は、対象がモルヒネ又は他の鎮痛薬を外科手術に関連して投与される前、際に、又は後に対象にＰＤＥ薬剤を、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて投与することを含む。
【００１７】
第五態様では、本開示は、移植に適した神経幹細胞の集合を調製する方法であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで神経幹細胞(ＮＳＣ)の集合を培養し、そして当該培養された神経幹細胞をＰＤＥ薬と、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて接触させることを含む。幾つかの実施態様では、幹細胞が調製され、そして次にレシピエントホスト動物又はヒトに移植される。調製品の非限定的な例として、１)細胞が神経新生をする(例えば、視覚検査又は細胞計数により検出される)まで、ＰＤＥ薬を、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて接触させること、２)細胞が神経新生へと十分に刺激又は誘導されるまで、ＰＤＥ薬剤を、場合により１以上の他の神経薬剤と組み合わせて接触させることを含む。この様な非限定的な様式で調製された細胞は対象に移植され、場合により、当該対象に他の神経薬を同時に、ほぼ同時に、又は投与に続いて投与される。神経幹細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物、つまりは細胞株であってもよい一方、他の実施態様では、細胞は、次に対象に移植される組織の一部であってもよい。
【００１８】
さらに別の態様では、本開示は、ＰＤＥ薬剤を、１以上の他の神経薬剤と場合により組み合わせて投与することにより、対象において神経新生を刺激又は増加させることなどにより調節する方法を含む。幾つかの実施態様では、神経新生は、新たな細胞の循環系へのアクセスをもたらす血管形成の刺激と組み合わせて生じる。
【００１９】
さらなる実施態様の詳細は、以下の添付図面及び記載に記される。本実施態様のほかの特徴、対象、及び利点は、図面及び詳細な記載、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【００２０】
定義
「神経新生」は、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏにおける神経細胞の増殖、分化、移動及び/又は生存として定義される。幾つかの実施態様では、神経細胞は成人、胎児、又は胚性の神経幹細胞であるか或いはこれらの細胞集合である。細胞は、中枢神経系に位置するか又は動物若しくはヒトの至る所に位置してもよい。細胞は、組織、例えば神経組織に存在してもよい。幾つかの実施態様では、神経細胞は、成人、胎児、又は胚性前駆細胞又は細胞集合であるか、或いは幹細胞と前駆細胞の混合物を含む細胞集合である。神経細胞は、全ての脳幹細胞、全ての脳前駆細胞(brain progenitor cells)、及び全ての脳前駆細胞(brain precursor cells)を含む。神経新生は、通常の発生の間に生じる神経新生、並びに疾患、損傷、又は治療介入、例えば本明細書に記載される治療による介入の次に生じる神経再生を含む。
【００２１】
「神経薬」は、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、当該薬剤又は試薬の不存在下での神経新生の量、程度、又は性質に比較して、神経新生の量、又は程度又は性質を促進、刺激、又は増加することができる化学物質又は試薬として定義される。幾つかの実施態様では、神経薬での治療は、神経新生を検出又は測定するために使用される方法の条件下で、当該薬剤の不存在下での神経新生の量、程度及び/又は性質に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約５００％、又はそれ以上ほど神経新生を促進する場合、神経薬での治療が神経新生を増加させる。本明細書に記載される場合、神経新生の量又は程度又は性質を促進、刺激、又はそうでない場合増加させるＰＤＥ薬は、神経薬である。
【００２２】
「アストロジェニック」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで星状細胞の活性化、増殖、分化、移動、及び/又は生存を意味する「星状細胞新生」に関連して定義される。星状細胞の非限定的な例として、星状細胞、活性化ミクログリア細胞、星状細胞前駆細胞及び強化細胞(potentiated cells)、及び星状細胞前駆細胞及び派生細胞が挙げられる。幾つかの実施態様では、星状細胞は、成人、胎児、又は胚性の星状細胞又は星状細胞集合である。星状細胞は、中枢神経系に又は動物若しくはヒトの至る所に位置しうる。星状細胞は、組織、例えば神経組織中に存在してもよい。幾つかの実施態様では、星状細胞は成人、胎児、又は胚性前駆細胞又は細胞集合、或いは幹細胞及び/又は前駆細胞の混合物を含む細胞集合であって、星状細胞へと発生できる細胞である。星状細胞新生は、通常の発生の間、並びに疾患、損傷又は治療介入の後に生じる星状細胞の増殖及び/又は分化を含む。
【００２３】
「幹細胞」(又は神経幹細胞(ＮＳＣ))という用語は、本明細書に使用される場合、自己増殖できかつニューロン、星状細胞、及び/又はオリゴデンドロサイトへと分化できる未分化細胞を指す。
【００２４】
「前駆細胞」(例えば、神経前駆細胞)という用語は、本明細書に使用される場合、幹細胞から派生された細胞であって、それ自身幹細胞ではない細胞を指す。幾つかの前駆細胞は、１より多いタイプへと分化できる子孫細胞を生産できる。
【００２５】
「動物」又は「動物対象」という用語は、非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、イヌ、又はネコを指す。別の実施態様では、当該用語は、家畜化された動物(家畜)又はヒトのケア及び/又は管理がされた対象(例えば、動物園動物及び他の展示用動物)を指す。別の非限定的な例では、当該用語は、反芻動物又は肉食動物、例えば、イヌ、ネコ、トリ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、水棲動物及び哺乳動物、ペンギン、シカ、エルク及びキツネを指す。
【００２６】
「ＰＤＥ薬」という用語は、本明細書で使用される場合、１以上の既知のアイソザイムを含むＰＤＥと接触させた際に、観察可能な応答を誘発する神経薬剤を含む。本明細書に記載される方法において有用である「ＰＤＥ薬」は、ある条件下でＰＤＥ活性の調節物質又は阻害剤として作用し得る化合物又は薬剤(ＰＤＥ、ＰＤＥリガンド、及び/又は下流のシグナル分子に競合的又は非競合的に結合することにより、ＰＤＥの１以上の特徴的な活性を調節又は阻害できる化合物又は薬剤)を含む。
【００２７】
「ＰＤＥ阻害剤」という用語は、本明細書に開示される場合に、当該薬剤の不存在下でのＰＤＥ活性に比較して、ＰＤＥ活性を低下させる神経薬を一般的に指す。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ活性は、少なくとも約５０％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約９０％ほど低減される。さらなる実施態様では、ＰＤＥ活性は、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％ほど低減する。本明細書に記載される方法に有用なＰＤＥ阻害剤は、競合的阻害剤、非競合的阻害剤、アロステリック阻害剤、及び/又は標的ＰＤＥを阻害する任意のメカニズムとして作用しうる。
【００２８】
様々な実施態様では、ＰＤＥ薬剤は、ＰＤＥに対して直接作用してもよいし、又はコファクター、基質、又は他の分子と組み合わせて間接的に作用してもよい。例えば、幾つかのＰＤＥアイソザイムは、内在性アクチベーター及び/又は阻害剤によるアロステリック調節にかけられる。ここで、アロステリック調節を受けるＰＤＥの例として、Ｃａ2+/カルモジュリンによりアロステリックに活性化されるＰＤＥ１、並びにｃＧＭＰによりアロステリックに活性化されるＰＤＥ２及びＰＤＥ５を含む。アロステリック・レギュレーターは、特定の阻害剤での阻害に対するＰＤＥの感受性をしばしば調節する。例えば、ＰＤＥ５のアロステリック部位へのｃＧＭＰの結合は、シルデナフィルなどのＰＤＥ５阻害剤の結合を高める。こうして、幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬剤は、標的ＰＤＥのアロステリック・レギュレーターと組み合わせて投与されるか、又は標的ＰＤＥの内在性アロステリック・レギュレーターの活性及び/又はレベルを調節する薬剤(例えば、カルシウムチャネルモジュレーター、サイクリックヌクレオチドシクラーゼアクチベーター)と組み合わせて投与される。ＰＤＥへのアロステリック結合を検出するための方法が、Weeksら、Methods Mol Biol. 2005；307:239-62に記載されている。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬は、別の化合物又は治療モダリティに応じてＰＤＥの活性化を調節しうる。
【００２９】
別の実施態様では、本明細書に記載される方法に使用されるＰＤＥ薬剤は、１以上の他のＰＤＥアイソザイムに対する活性の程度及び/又は性質に関して、１以上のＰＤＥアイソザイムに対する特定条件下で「選択的な」活性を有する。ある実施態様では、１以上のＰＤＥ薬剤への選択的活性が、高い効力、低い副作用、少ない有効量、少ない投与回数、又は他の所望される特性もたらす。
【００３０】
「ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ」及び「ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ」という用語は、それぞれ特異的に及び/又は優先的にｃＧＭＰ又はｃＡＭＰを加水分解する。幾つかの実施態様では、ＰＤＥは優先的又は特異的に特定の環状ヌクレオチドを加水分解し、好ましくない基質ヌクレオチドに対するＫmは、好ましい基質についてのＫmよりも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、又はそれ以上大きい。例えば、ｃＡＭＰに選択的であるＰＤＥ４は、ｃＧＭＰに対して、ｃＡＭＰに比べて約１０００倍高いＫmを有する。一方、ｃＧＭＰに対して選択的であるＰＤＥ５は、ｃＡＭＰに対して、ｃＧＭＰに比べて約１００倍高いＫmを有する。幾つかの実施態様では、ＰＤＥは、好ましい基質ヌクレオチドについてのＶmaxが、好ましくない基質についてのＶmaxよりも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍又はそれ以上高いＶmaxである。例えば、ｃＡＭＰを優先的に加水分解するＰＤＥ３は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対して実質的に似たようなＫmを有するが、ｃＡＭＰについて５倍高いＶmaxを有する。幾つかの実施態様では、ＰＤＥは、他の及び/又はさらなる因子、例えば細胞内でのＰＤＥの局在化、ＰＤＥと内在性レギュレーターなどの相互作用のため、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを特異的/優先的に加水分解する。「二重特異的ＰＤＥ」という用語は、一般的に、生理的に関連のある条件下でｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方を加水分解することができるＰＤＥを一般的に指す。一般的に、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ１０、及びＰＤＥ１１は、二重特異的ＰＤＥであり、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、及びＰＤＥ８は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥであり、そしてＰＤＥ５、ＰＤＥ６、及びＰＤＥ９はｃＧＭＰ特異的ＰＤＥである。ＰＤＥの基質特異性は、それらが決定される条件、種の違い、組織特異性又は疾患特異性アイソフォーム/スプライスバリアントなどで決定される。こうして、上記定義は、一様に適用できることを意図するものではない。
【００３１】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載される方法で使用されるＰＤＥ薬剤は、他の受容体(つまり、非-ＰＤＥ)、例えばムスカリン受容体、５-ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、エピネフリン受容体、ヒスタミン受容体、グルタメート受容体などに関して実質的に不活性である。しかしながら、別の実施態様では、ＰＤＥ薬剤は、１以上の追加受容体サブタイプについての活性薬剤である。
【００３２】
追加の実施態様では、本明細書に使用されるＰＤＥ薬剤は、本明細書に定義される神経新生調節薬であって、ＰＤＥと接触された場合に、神経応答をもたらす中間体薬剤を産生し、生成し、安定化し、又は当該薬剤の保持を増加させることによって、観測できる神経応答を誘発する神経新生調節薬を含む。本明細書に使用される場合「保持の増加」又はその変化形又は「保持」という用語は、中間体薬剤の分解の低下、又は中間体薬剤の安定性の増加を指す。
【００３３】
幾つかの場合、ＰＤＥ薬は、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて、神経新生調節薬の個別の使用に比べて、例えば相乗的活性のため及び/又は特定の組織及び/又は細胞型において異なるように発現される分子及び/又は活性の標的化のため、改善された効力、低い副作用、少ない有効投与量、少ない投与回数、及び/又は他の所望される効果をもたらす。
【００３４】
「ＰＤＥ薬と１以上の他の神経薬との神経薬の組み合わせ剤」という用語は、神経新生調節薬の組み合わせ剤を指す。幾つかの実施態様では、本明細書に提供される神経薬又は神経調節薬の組み合わせ剤の投与は、当該組み合わせ剤がない場合に比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、又はそれ以上、標的組織及び/又は細胞型における神経新生を調節する。さらなる実施態様では、神経新生は、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％ほど調節される。
【００３５】
神経調節薬の組み合わせ剤は、神経細胞増殖、分裂、又は細胞周期の進行を阻害するために使用されうる。或いは、神経調節薬の組み合わせ剤は、神経細胞の生存及び/又は分化を刺激するために使用されてもよい。さらなる変更として、神経調節薬の組み合わせ剤は、星状細胞の活性化及び/又は星状細胞新生又は星状細胞分化を阻害、低減、又は予防するために使用されてもよい。
【００３６】
「ＩＣ50」は、ＰＤＥの活性を最大レベルの半分に低減するＰＤＥ阻害剤の濃度を指す。本明細書に記載されるＩＣ50値は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ(例えば、無細胞アッセイ)又は細胞に基くアッセイを用いて決定することができる。理論に束縛されることなく、かつ本開示の理解の改善を提供することを目的として、無細胞アッセイは一般的にＰＤＥ活性及び/又は必要とされるコファクターについて直接的な効果を発揮する化合物を一般的に検出し、一方細胞に基くアッセイは、直接及び/又は間接的に効果を発揮する化合物を検出する。様々なＰＤＥ活性に対する阻害活性を決定及び定量するためのアッセイは、当該技術分野に知られており、そして例えば、第6,348,602号、第5,932,465号、US20030190672、US20020115176、US20040018542、US20050009062、Loughneyら、J. Biol. Chem., 271, pp. 796-806 (1996)、Thompsonら、Biochemistry 10: 311- 316 (1971)、 Kincaid、J Biol Chem., 259(8):5158-66 (1984), Davisら、Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984)及びKincaidら、Methods Enzymol、159:457-70 (1988)に記載される。これらの全ては本明細書に援用される。ＰＤＥ活性は、例えばRichら、J. Gen. Physiology、118(1)；63-78 (2001)に記載されるようにｉｎ ｖｉｖｏでアッセイできる。当該文献は本明細書に援用される。
【００３７】
本明細書に記載される方法に使用されるＰＤＥ阻害剤は、ＣＮＳ中に存在する１以上の標的ＰＤＥ活性についてのＩＣ50値であって、約１０μＭ未満、又は約１μＭ未満、又は約０.１μＭ未満のＩＣ50値を有する。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、約５０ｎＭ未満、又は約１０ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＩＣ50を有する。幾つかの実施態様では、本明細書に記載される方法に従ったＰＤＥ阻害剤の投与は、少なくとも約５０％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約９０％ほど標的組織内のＰＤＥ活性を低減する。さらなる実施態様では、ＰＤＥ活性は、少なくとも約９５％ほど、又は少なくとも約９９％ほど低減される。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、別の、無関係の生物学的効果をもたらすために必要とされる阻害剤の濃度より低い濃度で、所望される活性を有する。幾つかの代表的な実施態様では、ＰＤＥ阻害活性について必要とされる阻害剤の濃度は、無関係の生物学的効果をもたらすために必要とされる濃度よりも少なくとも約２分の１、又は少なくとも約５分の１、又は少なくとも約１０分の１、又は少なくとも約２０分の１未満である。
【００３８】
アイソザイム選択性は、標的ＰＤＥについてのＩＣ50：非標的ＰＤＥについてのＩＣ50の比として計測できる。アイソザイム選択性を決定する方法は、当該技術分野に知られており、そして例えば、Weeksら、Int J Impot Res. 2005 Jan-Feb；17(l):5-9 及び Guptaら、Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2005 Mar；27(2):101-18に記載されている。幾つかの実施態様では、「アイソザイム-選択性」ＰＤＥ薬は、約１：２未満、又は約１：５未満、又は約１：１０未満、又は約１：５０未満であるアイソザイム選択性を有する。さらなる実施態様では、本明細書に記載される方法において使用されるＰＤＥ薬のアイソザイム選択性の活性は、例えば組織及び/又は細胞特異的ＰＤＥアイソザイムの標的化のため、非選択的阻害剤に比べて、改善された効力、少ない副作用、低い有効投与量、少ない投与回数、及び/又は他の所望される特性をもたらす。
【００３９】
「ＩＣ50」及び「ＥＣ50」値は、１以上のほかの神経薬とＰＤＥ薬剤の組み合わせ剤であって、それぞれ神経新生又は他の生理的活性(例えば受容体の活性)を最大レベルの半分に低下させる薬剤の濃度を指す。ＩＣ50及びＥＣ50値は、様々な環境下、例えば、無細胞環境、細胞環境(例えば、細胞培養アッセイ)、多細胞環境(例えば組織又は他の多細胞構造)及び/又はｉｎ ｖｉｖｏなど、においてアッセイすることができる。幾つかの実施態様では、組み合わされるか又は本明細書に個別に開示される方法における１以上の神経新生調節薬は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、又は約０.１μＭ未満、又はそれ以下のＩＣ50又はＥＣ50値を有する。別の実施態様では、組み合わせ剤は、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、又はそれ以下のＩＣ50を有する。
【００４０】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬剤と１以上の他の神経薬との組み合わせ剤における、１以上の薬剤の選択性は、所望の効果(例えば神経新生の調節)についてのＩＣ50又はＥＣ50の、不所望の効果についてのＩＣ50又はＥＣ50に対する比として個別に計測される。幾つかの実施態様では、組み合わせ剤における「選択的」薬剤が、約１：２未満、約１：１０未満、約１：５０未満、又は約１：１００未満の選択性を有する。幾つかの実施態様では、組み合わせ剤における１以上の薬剤が個別に、別の臓器、組織及び/又は細胞型に比べて、１以上の臓器、組織、及び/又は細胞型における選択的活性を示す。例えば、幾つかの実施態様では、組み合わせ剤は、選択的に、脳の神経形成領域、例えば海馬(例えば歯状回)、脳室下帯、及び/又は嗅球などにおいて神経新生を選択的に調節する。
【００４１】
別の実施態様では、薬剤の組み合わせによる調節は、疾患又は損傷の影響を受ける神経細胞を含む領域、疾患効果又はプロセスと関連する神経細胞を含む領域、又は神経細胞に対し傷害性である事象に侵された神経細胞を含む領域になされる。この様な事象の非限定的な例として、脳梗塞又は当該領域の放射線治療が挙げられる。さらなる実施態様では、神経調節薬の組み合わせ剤は、実質的に、２以上の生理的活性又は標的分子を実質的に調節する一方、１以上の他の分子及び/又は活性に対して実質的に不活性である。
【００４２】
「認知機能」という用語は、情報収集及び/又は処理；情報及び/又は考えの理解、理由付け、及び/又は適用；発想及び/又は情報の抽出又は詳述化；創作性の創出、問題解決、及びおそらく直感；そして学習、知覚、及び/又は発想及び/又は情報の認識についての動物又はヒト対象の精神プロセスを指す。精神プロセスは、信念、欲望などとは区別される。幾つかの実施態様では、認知機能が評価されてもよいし、そうして場合により、認知機能についての１以上の試験又はアッセイを介して場合により定義される。認知機能についての試験又はアッセイについての非限定的な例として、ＣＡＮＴＡＢ(例えば、Frayら、"CANTAB battery, proposed utility in neurotoxicology." Neurotoxicol Teratol. 1996；18(4):499-504を参照のこと)、Ｓｔｒｏｏｐ検定、Ｔｒａｉｌ Ｍａｋｉｎｇ、Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ｄｉｇｉｔ Ｓｐａｎ、又はＣｏｇＳｔａｔｅコンピューターによる認知試験が挙げられる(Dehaeneら、"Reward-dependent learning in neuronal netWO rks for planning and decision making." Prog Brain Res. 2000；126:217-29；Iversonら、"Interpreting change on the WAIS-III/WMS-III in clinical samples." Arch Clin Neuropsychol. 2001；16(2):183-91；及びWeaverら、"Mild memory impairment in healthy older adults is distinct from normal aging." Brain Cogn. 2006；60(2):146-55を参照のこと)。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
概要
本明細書に記載される方法は、神経新生を促進するために、又はそうでない場合神経新生を刺激又は増加させるために有利である任意の疾患又は病気を治療するために使用されうる。本明細書に記載される方法の一の焦点は、ＰＤＥ活性の調節を介して神経新生を刺激又は増加させることにより治療効果を達成させることである。こうして、本明細書に記載される特定の方法は、神経新生の増加による治療の影響を受けやすい任意の疾患又は病気を治療するために使用されうる。
【００４４】
幾つかの実施態様では、開示された方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、又はｅｘ ｖｉｖｏで神経新生を調節することに適用される。ｉｎ ｖｉｖｏ実施態様では、細胞は、対象動物又はヒトの組織又は臓器に存在しうる。細胞の非限定的な例は、分化された神経細胞において、分化、又は分化と増殖のいずれかにより神経新生をできる細胞を含む。本明細書に記載される様に、神経新生は、異なる潜在的な細胞系統に沿った神経細胞の分化を含む。幾つかの実施態様では、神経幹細胞又は前駆細胞の分化は、ニューロンを産生する神経細胞系統に沿っている。別の実施態様では、分化は、ニューロン細胞及びグリア細胞系統に沿っている。さらなる実施態様では、本開示はさらに、神経細胞系統に沿って、グリア細胞系統における１以上の細胞型以外への分化をさらに含む。グリア細胞型の非限定的な例として、オリゴデンドロサイト及びラジアルグリア細胞、並びに星状細胞が挙げられ、これらは「星状細胞系統」として報告されてきた。その結果、本開示の実施態様は、オリゴデンドロサイト、ラジアルグリア細胞、及び星状細胞から選ばれる１以上の細胞型を除いた神経細胞系統に沿って分化することを含む。
【００４５】
動物又はヒトへの適用では、本開示は、細胞をＰＤＥ薬と、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて、薬剤又は組み合わせ剤のない場合に比べて神経新生の増加をもたらすのに有効な量で接触させる方法を含む。非限定的な例は、動物又はヒトへの当該薬剤又は組み合わせ剤の投与である。この様な接触又は投与は、当該組み合わせ剤を細胞又は組織に外から供給することとして記載される。
【００４６】
開示される実施態様は、認知機能低下又は機能障害のレベルを治療又は低減する方法を含む。気分障害を治療する方法も含まれる。さらなる実施態様では、開示された方法で治療される疾患又は病気は、疼痛及び/又は中毒に関するが、既知の方法と対照的に、開示された治療は、神経新生を増加させることによって実質的に媒介される。さらなる非限定的な例として、本発明に記載される方法は、神経新生をｅｘ ｖｉｖｏで増加させることに関与し、その結果、神経幹細胞、神経前駆細胞及び/又は分化された神経細胞を含む組成物は、続いて、疾患又は病気を治療するために個人に投与されうる。
【００４７】
さらなる実施態様では、本明細書に記載される方法は、疼痛、中毒及び/又はうつ病により特徴付けられる疾患を、直接ニューロン及び/又はグリア細胞を直接補充、置換、及び/又は補填することにより治療することを可能にする。さらなる実施態様では、本明細書に記載される方法は、現存する神経細胞の増殖及び/又は生存を高め、及び/又は神経変性条件においてこの様な細胞の低下を緩めるか又は逆行させる。
【００４８】
本方法がＰＤＥ薬剤と神経細胞を接触することを含む場合、その結果として神経分化が増加しうる。当該方法は、組み合わせ剤においてＰＤＥ薬剤と使用される１以上の他の薬剤を介して、増殖させ、そして神経新生について神経細胞を促進するために使用されうる。こうして、本開示は、ＰＤＥ薬剤を、場合により神経分化を増加させる１以上の他の神経薬と組み合わせて使用することにより、細胞又は組織における神経分化を維持、安定化、刺激、又は増加させる方法を含む。当該方法は、細胞又は組織において神経分化を維持、安定化、刺激、又は増加させるために、細胞又は組織をＰＤＥ薬剤に、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて接触させることを含みうる。
【００４９】
本開示は、細胞又は組織を、１以上のほかの神経薬剤と組み合わせてＰＤＥ薬剤と接触させることを含む方法であって、当該組み合わせ剤が神経細胞における増殖又は細胞分化を刺激又は増加する方法を含む。神経増殖の増加は、１以上の他の神経薬及び/又はＰＤＥ薬のため生じうる。幾つかの場合、この様な組み合わせを含む方法は、神経細胞の集合において神経新生(この場合、神経分化及び/又は増幅の両方)を生産するために使用されうる。幾つかの実施態様では、細胞又は組織は、本明細書に記載される動物対象又はヒト患者の体内に存在する。非限定的な例として、化学療法及び/又は放射線、或いは認知機能に決定的である他の治療又は条件で治療されたヒト患者；或いはてんかん、てんかんに付随する状態、又はてんかんに付随する発作を有すると診断されたヒト患者が挙げられる。
【００５０】
１以上の他の神経薬と場合により組み合わされたＰＤＥ薬の投与は、他の薬剤、条件、又は治療の前、後、又は同時に行なわれうる。幾つかの実施態様では、総合的な組み合わせ剤は、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬からなる。
【００５１】
ＰＤＥ薬の使用
本開示の第一態様の実施態様は、１以上の神経細胞を、ＰＤＥ薬に、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて接触させることを含む。ＰＤＥ薬、又はその１以上のほかの薬剤との組み合わせ剤の量は、治療された対象において改善を提供するため又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの検出可能な神経新生を提供するために有効であるように選択されうる。
【００５２】
理論に束縛されることなく、そして本開示の理解の改善するために提供されることであるが、ホスホジエステラーゼの阻害は、神経伝達物質及び他のシグナル分子の下流である第二メッセンジャーシステムを標的にすることにより、神経新生を促進することが信じられている。環状アデノシン・モノホスフェート(ｃＡＭＰ)及び環状グアノシン・モノホスフェート(ｃＧＭＰ)は、この様な第二メッセンジャーの例であり、そしてＰＤＥの阻害は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰシグナルを延長させ、そして神経性シグナル伝達回路を通してシグナルを増加させうる。
【００５３】
認知機能
他の実施態様では、認知機能のレベルの低下と比べられる場合、本発明の方法は、対象又は患者において低い認知機能を高めるか又は改善することが目的である。本方法は、ＰＤＥ薬を、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて、対象又は患者に投与して、認知機能を低下させる治療及び/又は条件のため生じた認知機能の低下又は減少を改善又は増加させることを含む。開示の他の方法は、対象又は患者の認知機能に影響を及ぼすか又は維持するための治療を含む。幾つかの実施態様では、認知機能の維持又は安定化は、認知機能を低下させる治療及び/又は条件を受けない対象又は患者に存在するレベル又はその周辺での維持又は安定化ありうる。代わりの実施態様では、維持又は安定化は、認知機能を低下させる治療及び/又は条件の結果としての対象又は患者に存在するレベル又はその周辺での維持又は安定化でありうる。
【００５４】
さらなる実施態様では、認知機能を低下させる治療及び/又は条件のため生じる認知機能の低いレベルと比べる場合、本発明の方法は、対象又は患者の低下された認知機能を高め又は改善することが目的でありうる。本方法は、ＰＤＥ薬、又はＰＤＥ薬と１以上のほかの神経薬の組み合わせ剤を、対象又は患者に投与して、治療又は条件のため生じる認知機能の低下又は低減を改善又は高めることを含みうる。投与は、治療又は条件と組み合わされてもよい。
【００５５】
これらの方法は、場合により、認知機能についてのその効果を検出又は決定するための処理を投与する前、間、及び/又は後に、対象の認知機能を評価又は計測することを含む。１の実施態様では、方法は、以下の：
ｉ)認知機能と以前に評価された対象又は患者を治療し；そして
ii)治療コースの間又は後の対象又は患者において認知機能を低下させる
を含みうる。評価は、ＰＤＥ薬、又はＰＤＥ薬と１以上の他の神経薬との組み合わせ剤が存在しない状態で、対象又は患者における対照又は標準値(又は範囲)に比較して、認知機能を計測することもある。これは、認知機能の低下を弱める点についてＰＤＥ薬単独、又は組み合わせ剤の効力を評価するために使用されてもよい。
【００５６】
気分障害
別の実施態様では、開示された方法が、本明細書に記載される対象又は患者の気分障害を緩和するか又は軽減するために使用されてもよい。こうして、本開示は、そのような対象又は患者において気分障害を治療する方法を含む。当該方法の非限定的な例として、気分障害をもたらす治療及び/又は条件で処理されている対象又は患者に、ＰＤＥ薬、又はＰＤＥ薬と１以上の他の神経薬の組み合わせ剤を投与することを含む方法を含む。気分障害において改善をもたらすために有効である任意の組み合わせ及び/又は量を投与されうる。
【００５７】
代表的かつ非限定的な気分障害が本明細書に記載されている。気分障害の非限定的な例として、うつ病、不安症、軽躁病、パニック発作、過度の高揚感、季節性気分症(又は情動性)障害、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレス及び関連の症候群、侵襲、非-老年性認知症、疼痛後うつ病、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５８】
対象及び患者の同定
本開示は、１以上の疾患、障害、又は病気、又はそれらの症状を患っている個人を同定し、そして本明細書に記載されるように、ＰＤＥ薬を、１以上の他の神経薬と場合により組み合わせて対象に投与することを含む方法を含む。１以上の疾患、障害、又は病気を有する対象又は患者の同定は、当該分野に知られている任意の適切な手段を用いて当業者により成されうる。本開示は、１以上の疾患、障害又は病気、或いはそれらの症状を有する対象又は患者を同定又は診断し、当該対象又は患者は、当該対象又は患者において神経新生を高めることにより適切又はうまく治療されるか又は取り組まれる。
【００５９】
同定に続いて単独で又は本明細書に記載される組み合わせでＰＤＥ薬剤を投与することは、ＰＤＥ薬又は組み合わせ剤により提供される１以上の効果を必要とする対象又は患者を同定又は診断することに基くか、或いは当該同定又は診断により指導されうる。効果の非限定的な例として、神経性の活性及び/又は神経新生の促進が挙げられる。
【００６０】
幾つかの実施態様では、神経新生調節を必要とする患者の同定は、神経新生を阻害すると知られている因子又は条件、例えば非限定的にストレス、加齢、睡眠不足、ホルモン変化(例えば、思春期、妊娠、又は加齢(例えば閉経))、運動不足、環境刺激の欠如(例えば、社会的孤独)、糖尿病及び薬剤乱用(例えば、アルコール、特に慢性的な使用；オピエート及びオピオイド；精神刺激薬)を含む神経新生を阻害するために知られている因子又は条件に晒されるか又は当該因子又は条件を有している患者を同定することを含む。幾つかの場合、患者は、治療標的となる状態について主要な薬物治療での治療に応答しない(例えば、うつ病の治療に対して抗うつ病が応答しない)と同定され、そしてＰＤＥ薬は、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて、並行して行なわれるかは以前に存在した治療計画への患者の応答性を高める方法で投与される。
【００６１】
別の実施態様では、本方法又は治療は、治療標的となる状態についての主な薬物療法又は治療と、場合により１以上の他の神経薬と組み合わされたＰＤＥ薬との組み合わせを投与することを含む。うつ病又は関連する神経精神病障害の治療において、組み合わせ剤は、電気ショック治療、モノアミンオキシダーゼ調節物質、及び/又はセロトニン及び/又はノルエピネフリンの選択的際取り込み調節物質と併せて、又はこれらに加えて投与されてもよい。
【００６２】
さらなる実施態様では、神経新生調節の必要性のある患者は、月経前緊張症、産後うつ病、又は妊娠関連の疲労及び/又はうつ病を患っており、そして当該治療は、治療有効量のＰＤＥ薬を、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて投与することを含む。いずれかの特定の理論により束縛されることなく、そして本発明の理解を改善することを目的として、エストロゲンなどのステロイドホルモンのレベルが、妊娠の間及び妊娠後の月経周期の間増加し、こうしたホルモンが神経新生についての調節効果を発揮することができるということが信じられている。
【００６３】
幾つかの実施態様では、患者は、レクリエーションドラッグ、例えば非限定的に、アルコール、アンフェタミン、ＰＣＰ、コカイン、及びオピエートの使用者である。いずれかの特定の理論に束縛されることなく、かつ本発明の理解を改善することを目的として、幾つかの薬剤乱用が、神経新生について調節効果を有し、これはうつ病、不安症、及び他の気分障害、並びに認知、学習及び記憶の欠如と関連することが信じられている。さらに、気分障害は、薬物乱用の原因/リスク因子であり、そして薬物乱用は、気分障害の一般的な行動症状(behavioral symptom)(例えば、自己薬物投与)であることが信じられている。こうして、物質乱用と気分障害は、お互いに強めあい、患者は治療への応答性を示さない状態を患うようになる。こうして、幾つかの実施態様では、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬は、薬物乱用及び/又は気分障害を患う患者を治療する。さらなる実施態様では、１以上のほかの神経薬と場合により組み合わされたＰＤＥ薬は、抗うつ薬、抗精神病薬、気分安定剤、又は患者により示される１以上の症状を治療するために知られている任意のほかの薬剤から選ばれる１以上のさらなる薬剤と組み合わせて使用できる。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬は、両方の状態を患う患者において、薬物乱用及び/又は気分障害の治療において１以上のさらなる薬剤と相乗効果を発揮する。
【００６４】
さらなる実施態様では、患者は、神経新生について調節効果を有する１以上の処方薬の投与を含む共存するか及び/又はすでに存在する治療計画を受けている。例えば、幾つかの実施態様では、患者は慢性疼痛を患い、そして１以上のオピエート/オピオイド薬物療法を処方されるか、及び/又はＡＤＤ、ＡＤＨＤ、又は関連する障害を患い、そして精神刺激薬、例えばリタリン、デキセドリン(dexedrine)、アドレオール(adderall)、又は神経新生を阻害する同様の医薬が処方される。いずれかの特定の理論に束縛されることなく、かつ本発明の理解を改善することを目的として、この様な医薬が、神経新生について調節効果を発揮することができ、うつ病、不安症及び他の気分障害、並びに認知、学習、及び記憶における欠損を導くことが信じられている。こうして、幾つかの好ましい実施態様では、場合により１以上の他の神経薬剤と組み合わせたＰＤＥ薬剤は、うつ病、不安症及び/又は他の気分障害を治療するために、及び/又は認知を改善するために、神経新生について調節効果を発揮する医薬を現在処方されているか、又は最近処方された患者に投与することができる。
【００６５】
さらなる実施態様では、患者は、慢性疲労症候群、睡眠障害、運動不足(例えば、高齢者、衰弱者、又は肉体的にハンディキャップのある患者)；及び/又は環境刺激の欠如(例えば、社会孤独)を患い；そして治療は、１以上の他の神経新生薬と場合により組み合わせてＰＤＥ薬の治療有効量を投与することを含む。
【００６６】
さらなる実施態様では、患者は、神経変性、神経損傷、及び/又は神経脱髄に関連する障害を発達させる可能性があるか及び/又は当該障害を有している個人である。
【００６７】
さらなる実施態様では、対象又は患者は、神経新生に関連する行動についてのアッセイにおけるヒト及び動物である。典型的なヒト及び動物アッセイは、当業者に知られている。
【００６８】
さらに追加の実施態様では、神経新生調節を必要とする患者の同定は、同じ疾患又は条件を有するほかの患者よりも、副作用に影響を受けにくいか及び/又は治療に従順な患者の集合又は部分集合、或いは個々の患者を選択することを含む。幾つかの実施態様では、場合により１以上の他の神経薬と組み合わされたＰＤＥ薬剤を用いて行なわれる治療に従順である患者を同定することは、神経新生を高めると知られている因子、例えば非限定的に、切除、ホルモン又は他の内在因子、及びすでに存在する治療計画の一部として摂取された薬剤、に晒された患者を同定することを含む。幾つかの実施態様では、患者の部分集合は、予期される患者から細胞又は組織サンプルを取得し、サンプルから神経細胞を単離及び培養し、そして細胞の神経新生の程度又は性質について組み合わせ剤の効果を決定し、それにより治療薬が神経新生について実質的な効果を有する患者を選択できるようにすることにより、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬剤での神経新生調節への影響を受けやすい集合として同定される。有利なことに、本開示において場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬での治療の影響を受けやすいか、又は当該治療を必要とする患者又は患者の集合を選択することは、同一又は類似の化合物を用いた既知の方法よりも、疾患又は状態をより有効に治療することを可能にする。
【００６９】
幾つかの実施態様では、患者は、ＣＮＳ損傷、例えばＣＮＳ障害、発作(例えば、電気痙攣処置；てんかん発作)、放射線、化学療法、及び/又は脳卒中又は他の虚血性損傷を患っていた。いずれかの特定の理論により束縛されることなく、かつ本発明の理解を改善することを目的として、幾つかのＣＮＳ損傷/傷害が、神経幹細胞増殖の増加を導くが、得られた神経細胞は異常結合を形成し、当該異常結合は、損傷されたＣＮＳ機能及び/又は疾患、例えば側頭葉てんかんなどを導きうる。別の実施態様では、１以上の他の神経薬と場合により組み合わされたＰＤＥ薬剤は、ＣＮＳ損傷又は傷害をすでに患ったか、又は患うリスクのある患者に投与して、神経新生を刺激することを含む。有利なことに、１以上の別の神経薬と組み合わせて、神経幹細胞をＰＤＥ薬で刺激することは、前駆細胞が効果的に移動し、そして現存するニューラルネットワークに取り込まれるために必要であるか、又は不適切な増殖を阻害するのに必要なシグナル経路を活性化する。
【００７０】
オピエート又はオピオイドに基く鎮痛剤
さらに、開示された方法は、場合により１以上の他の神経薬と組み合わされたＰＤＥ薬剤を適用して、オピエート又はオピオイドに基く鎮痛剤の抗神経性効果のため生じる状態にある対象又は患者を治療することを提供する。幾つかの実施態様では、オピエート又はオピオイドに基く鎮痛薬、例えばオピエート様モルヒネ又はほかのオピオイド受容体アゴニストの対象又は患者への投与は、神経新生の低下又は阻害をもたらす。１以上のほかの神経性薬剤と組み合わせて、ＰＤＥ薬を、オピエート又はオピオイドに基く鎮痛薬と投与することは、抗神経効果を低減する。１の非限定的な例は、手術後に(例えば手術後疼痛を治療するために)この様な組み合わせ剤をオピオイド受容体アゴニストと投与することである。
【００７１】
開示された実施態様は、オピエート又はオピオイドに基く鎮痛剤を、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせてＰＤＥ薬剤を投与することにより、対象又は患者において術後疼痛を治療する方法を含む。鎮痛薬は、組み合わせ剤の前、同時に、又は後で投与された。幾つかの場合、鎮痛薬又はオピオイド受容体アゴニストは、モルヒネ又は他のオピエートである。
【００７２】
他の開示された実施態様は、オピオイド受容体アゴニストの使用に関連する他の場合において、神経新生の減少又は阻害を治療又は予防する方法を含む。本方法は、本明細書に記載される１以上の他の神経薬剤と場合により組み合わされたＰＤＥ薬の投与を含む。非限定的な例として、神経新生、及び薬剤中毒、薬剤リハビリテーション、及び/又は中毒の再発を低減又は阻害するオピオイド受容体アゴニストに関与する場合が挙げられる。幾つかの実施態様では、オピオイド受容体アゴニストはモルヒネ、オピウム又は別のオピエートである。
【００７３】
さらなる実施態様では、本開示は、低い神経新生又は高い神経変性を示す細胞、組織、又は対象を治療する方法を含む。幾つかの場合、細胞、組織、又は対象は、神経新生を低減するか又は阻害する薬剤にさらされるか、又は接触される。１の非限定的な例は、神経新生を低減又は阻害するモルヒネ又は他の薬剤を投与されたヒト対象である。他の薬剤の非制限的な例として、オピエート及びオピオイド受容体アゴニスト、例えばｍｕ受容体亜型アゴニストが挙げられ、これは神経新生を阻害又は低下させる。
【００７４】
さらなる実施態様では、本方法は、うつ病、或いはモルヒネ又は神経新生を低減又は阻害する他の薬剤からの退薬症状を有するか又はそのように診断された対象を治療するために使用されうる。これは、オピエートとは無関係のうつ病、例えば本明細書で記載される精神医学的うつ病を有するか又は診断される対象の治療とは区別される。さらなる実施態様では、当該方法は、１以上の化学中毒又は依存症を患う対象を、モルヒネ又は他のオピエートで治療するために使用されうる。ここで当該中毒又は依存症は、神経新生の増加により寛解されるか又は軽減される。
【００７５】
移植
別の実施態様では、本明細書に記載される方法は、場合により１以上の他の神経性薬剤と組み合わせたＰＤＥ薬剤を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで神経新生を調節することに関し、その結果神経幹細胞、神経前駆細胞、及び/又は分化神経細胞を含む組成物は、続いて、疾患又は病気を治療するために個人に投与されうる。幾つかの実施態様では、治療方法は、神経幹細胞又は前駆細胞をＰＤＥ薬剤に、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて接触させるステップを含んで神経新生を調節し、そして当該細胞を治療を必要とする患者に移植することを含む。幹細胞及び前駆細胞を移植する方法は当該技術分野に知られており、米国特許第5,928,947号；第5,817,773号；及び第5,800,539号、並びにＰＣＴ出願公開第WO 01/176507号及び第WO 01/170243号、に記載される。これらの文献の全てが本明細書に援用される。幾つかの実施態様では、本明細書に記載される方法は、損傷又は機能不全ニューロンを直接補充、置換、及び/又は補填することにより疾患又は状態の治療を許容する。さらなる実施態様では、本明細書に記載される方法は、現存する神経細胞の増殖及び/又は生存を促進し、及び/又は神経変性状態又は他の状態におけるこの様な細胞の低下を緩めるか又は逆行させる。
【００７６】
代わりの実施態様では、治療方法は、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて、ＰＤＥ薬と接触させて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで神経細胞を同定、作成、及び/又は増殖させ、そして当該細胞を対象に移植することを含む。別の実施態様では、治療方法は、前駆細胞の神経幹細胞を、ＰＤＥ薬と、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて、神経新生又は神経分化を刺激し、そして当該細胞を治療を必要とする患者に移植することを含む。移植に適した神経幹細胞の集合を調製する方法であって、神経幹細胞(ＮＳＣ)をｉｎ ｖｉｔｒｏで培養し、そして神経幹細胞をＰＤＥ薬と、場合により本明細書に記載されるように１以上の他の神経薬と組み合わせて接触させることを含む方法が開示される。本開示はさらに、この様に処理された細胞を対象又は患者に移植することにより、本明細書に記載される疾患、障害、及び病気を治療する方法をさらに含む。
【００７７】
さらなる実施態様では、本開示は、対象又は患者において血管新生を刺激することで、対象又は患者の神経新生を刺激又は増加させる方法を含む。当該共刺激は、分化及び/又は増殖している細胞の循環器系へのアクセスを高めるために使用されうる。神経新生は、本明細書に記載されるように、ＰＤＥ活性を、例えばＰＤＥ薬で、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせることで、調節することにより産生される。血管新生の増加は、当業者に知られている手段により媒介され、血管新生治療での治療又は血管新生因子の投与を含む。血管新生因子又は条件の非限定的な例として血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)、アンジオポエチン-１又は-２、エリスロポエチン、運動又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７８】
幾つかの実施態様では、本開示は、ｉ)ＰＤＥ薬を、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて、そしてｉｉ)１以上の血管新生薬を対象又は患者に投与することを含む。別の実施態様では、本開示は、ＰＤＥ薬を、場合により１以上のほかの神経薬と組み合わせて対象又は患者に投与し、ｉｉ)当該対象又は患者を１以上の血管新生条件で治療することを含む。当該対象又は患者は、本明細書に記載される任意の対象又は患者でありうる。
【００７９】
対象又は患者の併用治療(co-treatment)は、非限定的な例としての同時治療又は連続治療を含む。連続治療の場合、ＰＤＥ薬を、場合により１以上の他の神経薬と投与することは、血管新生因子又は状態の投与の前又は後において成されうる。もちろん、ＰＤＥ薬と１以上の他の神経薬の組み合わせの場合、ＰＤＥ薬は、１以上の他の薬剤とは別々に投与されることもあり、その結果１以上のほかの薬剤は、血管新生因子又は条件の投与前又は後に投与される。
【００８０】
さらなる疾患及び病気
本明細書に記載される様に、開示された実施態様は、ＰＤＥ薬を、場合により１以上のほかの神経薬と組み合わせて投与することにより、中枢及び/又は末梢神経系(それぞれＣＮＳ及びＰＮＳ)の疾患、障害、及び病気を治療する方法を含む。本明細書に使用される場合、「治療」は、治療される疾患、障害、又は病気、或いは治療される疾患、障害、又は病気の１以上の症状の予防、寛解、緩和、及び/又は除去、並びに自覚的及び/又は多角的な判断基準により計測された場合に患者の全身の健康における改善を含む。幾つかの実施態様では、治療は、中枢神経系及び/又は末梢神経系の疾患、障害、又は病気の進行からの不所望又は有害な効果を逆行、減弱、最小化、抑制、又は中止するために使用される。別の実施態様では、治療方法は、さらなる神経新生が非限定的な例として障害又は疾患のため生じる失われた細胞の数を置き換え、補充し、又は増加させる場合に、有利に使用されうる。
【００８１】
場合により１以上のほかの神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬の量は、本明細書に記載される疾患状態などの疾患状態の計測可能な緩和をもたらす任意の量でありうる。非限定的な例として、うつ病についてのハミルトンうつ病基準(ＨＡＭ-Ｄ)の改善は、対象のうつ病における改善の計測できるレベルを(例えば定性的に)検出又は(例えば定量的に)測定するために使用されてもよい。
【００８２】
本明細書に記載される方法で治療される症状の非限定的な例として、異常行動、異常運動、運動亢進、幻覚、急性妄想、好戦性、敵意、拒絶症、退薬、隔離、記憶 欠損、感覚性欠損、認知欠損、及び不安などが挙げられる。
【００８３】
本明細書に記載される方法により治療できる疾患及び病気のさらなる例として、非限定的に神経変性障害及び神経疾患、例えば認知症(例えば、老年認知症、記憶障害/記憶喪失、神経変性疾患 (例えば、アルツハイマー型、パーキンソン病、パーキンソン障害、ハンチントン病(ハンチントン舞踏病)、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症、ピック病、パーキンソン認知症症候群)などにより引き起こされる認知症、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、視床変性症候群、遺伝性失語症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、及びレビー小体病；血管性の病気(例えば、梗塞、出血、心障害)；混合型血管性及びアルツハイマー型疾患；細菌性髄膜炎；クロイツフェルトヤコブ病；及びクッシング病が挙げられる。
【００８４】
開示された実施態様は、神経損傷、細胞変性、精神医学的状態、細胞(神経学的)外傷及び/又は傷害(例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳障害)、有毒な化学物質(例えば、重金属、アルコール、いくつかの薬物療法)、中枢神経系低酸素、又は他の神経学的に関連する状態の治療を提供する。実際、開示された組成物及び方法は、任意の組み合わせにおける１以上の中枢神経系又は末梢神経系の障害を患うか又は診断された対象又は患者に適用されうる。診断は、これらの神経系の障害を他の状態から同定及び/又は区別する既知の及び通常行なわれる方法論を用いて、当業者により行われてもよい。
【００８５】
細胞変性に関連する神経系障害の非限定的な例として、神経変性障害、神経幹細胞障害、神経前駆細胞障害、網膜の変性疾患、及び虚血障害が挙げられる。幾つかの実施態様では、虚血障害は、酸素の欠乏又は欠如又は血管新生を含み、そして非限定的な例として、脊髄虚血、虚血発作、脳梗塞、多発脳梗塞性認知症が挙げられる。これらの病気が、対象又は患者において個別に存在し得る一方、任意の組み合わせにおけるこれらの病気の１超を患うか又は診断された対象又は患者の治療を提供する。
【００８６】
精神医学的状態に関連する神経系障害の非限定的例として、神経精神病学的障害及び情動障害が挙げられる。本明細書に使用される場合、情動障害は、例えば非限定的に、うつ病、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、軽躁病、パニック発作、過度の高揚感、双極性うつ病、双極性障害(躁うつ病)、及び季節性気分障害(つまり、情動性障害)などの気分傷害を指す。他の非限定的な例として、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレス及び関連症候群(例えば、パニック障害、恐怖症、適応障害、片頭痛)、認知機能障害、侵襲、薬及びアルコール乱用、薬物中毒、及び薬剤性神経学損傷、妄想性強迫行動症候群、境界性人格障害、非老年認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、及び脳性麻痺が挙げられる。
【００８７】
細胞又は組織外傷及び/又は傷害に関連する神経系障害の例として、非限定的に、神経学的外傷及び傷害、手術関連外傷及び/又は傷害、網膜損傷及び外傷、傷害関連性てんかん、脊椎傷害、脊髄損傷、脳傷害、脳手術、外傷関連脳傷害、外傷関連脊髄損傷、脳傷害関連癌治療、脊髄損傷関連癌治療、脳傷害関連感染症、脳傷害関連炎症、脊髄損傷関連感染症、脊髄損傷関連炎症、脳傷害関連環境毒、及び脊髄損傷関連環境毒が挙げられる。
【００８８】
他の神経学的関連病気に関連する神経系障害の非限定的な例として、学習障害、記憶障害、加齢性記憶障害(ＡＡＭＩ)又は加齢性記憶喪失、自閉症、学習又は注意欠陥障害(ＡＤＤ又は注意欠陥多動性障害、ＡＤＨＤ)、過眠症、睡眠障害及び断眠(例えば、不眠、慢性疲労症候群)、認知障害、てんかん、傷害関連性てんかん、及び側頭葉てんかんが挙げられる。
【００８９】
本明細書に記載される方法により治療される疾患及び病気の非限定的な他の例として、非限定的に、ホルモン変化(例えば、思春期、妊娠、又は加齢(例えば、閉経期)に付随するうつ病及び他の気分障害)及び運動不足(例えば、高齢者、麻痺、又は肉体的身体障害のある患者におけるうつ病又は他の精神障害)；感染症(例えば、ＨＩＶ)；遺伝子異常(ダウン症候群)；代謝疾患(例えば、ビタミンＢ１２又は葉酸欠乏症)；水頭症；認知症、例えば軽度認知機能障害(ＭＣＩ)からくる記憶減少、加齢性認知機能低下、及び全身麻酔薬、化学療法、放射線治療、手術後の外傷、又は治療介入から生じる記憶の低下；及び末梢神経系(ＰＮＳ)の疾患、例えば費限定的に末梢神経系神経障害(例えば、血管性神経障害、糖尿病性ニューロパチー、アミロイド神経障害など)、神経痛、腫瘍、ミエリン関連疾患などが挙げられる。
【００９０】
高い神経新生により有利に治療されうるほかの病気は、当該技術分野に知られている(例えば、米国特許出願第2002/0106731号、第2005/0009742号及び第2005/0009847号、第20050032702号、第2005/0031538号、第2005/0004046号、第2004/0254152号、第2004/0229291号、及び第2004/0185429号を参照のこと、その全てを本明細書に援用する)。
【００９１】
ＰＤＥ薬
本開示のＰＤＥ薬は、１以上のＰＤＥアイソザイムの活性を調節するリガンドである。幾つかの場合、当該リガンドは阻害剤としてＰＤＥに結合するか又は相互作用しうる。別の場合、当該薬は、本明細書に記載される様に間接的に活性を調節しうる。幾つかの実施態様では、当該薬剤は、１以上のアイソザイムの阻害剤である。さらなる実施態様では、当該薬剤は、ＰＤＥ活性の遮断薬又は阻害剤である。
【００９２】
本明細書に記載される方法に有用であるＰＤＥ剤は、(例えば、ＰＤＥに直接結合することにより)酵素レベルで、(例えばＰＤＥ遺伝子発現を妨げることにより)転写及び/又は翻訳レベルで、及び/又は(例えば、ＰＤＥの基質又はコファクターに結合することにより、又はＰＤＥ活性を直接又は間接的に調節する活性を調節することにより)他の様式によってＰＤＥ活性を調節する薬剤を含む。例えば、幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬は、内在性ＰＤＥ阻害剤の活性を調節する化合物である。ＰＤＥ薬は、例えば非限定的に化学物質、タンパク質又はポリペプチド、ペプチドミメティクス、又はアンチセンス分子又はリボザイムのいずれかでありうる。ＰＤＥ阻害活性を有する多くの構造的に多様な分子が当該技術分野に知られている。構造、合成方法、安全性プロファイル、生物学的活性データー、生物学的活性を測定するための方法、医薬製剤、及び本明細書に記載される方法に有用であるＰＤＥ薬の投与方法が、本明細書及び引用文献に記載され、その全てが本明細書に援用される。
【００９３】
本開示の実施態様において使用するＰＤＥリガンドとして、非選択的阻害剤、例えば、イブジラスト又はＭＮ-１６６、又はジピリダモール(ペルサンチン)；ＰＤＥｌ阻害剤、例えばビンポセチン；ＰＤＥ３阻害剤、例えばエノキシモン、ミルリノン、ピモベンダン、フロセキナン、レボシメンダン、ベスナリノン、オルプリノン、アムリノン、イナムニロン(inamnirone)、アナグレリド、シロスタゾール、又はイマゾダン(imazodan)；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、ＭＥＭ１４１４、ＭＥＭ１９７１、ＮＩＫ６１６、ＧＫ０７２９４Ａ、２５６０６６、ＧＷ８４２４７０、ＯＮＯ６１２６、ＰＬＸ３６９、ＨＴ-０７１２、ＩＰＬ４５５９０３、ＩＣ４８５、又はＮＶＰ-ＡＢＥ１７１；又はＰＤＥ５阻害剤、例えば、レバチオ、シアリス(タダラフィル)、レビトラ(バルデナフィル)、デオキシアデノシン-８１５９、ダポキセチン、アバナフィル(ＴＡ-１７９０)、ＳＣＨ-４６６１３２、又はＡＢＴ-６７０が挙げられる。
【００９４】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥリガンドと別の薬剤の組み合わせ剤は、本開示の組成物、製剤、及び方法において使用される。１の非限定的な例は、ＰＤＥ阻害剤、例えばイブジラスト(当該薬剤は特定のＰＤＥサブタイプに限定されない)をＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はビタミンの組み合わせ剤である。このような組み合わせ用のＡＣＥ阻害剤の非限定的な例として、カプトプリル、エナラプリル、ランドラプリル、又はペリンドプリルが挙げられ、一方アンジオテンシン受容体アンタゴニストの非限定的な例として、カンデサルタン又はテルミサルタンが挙げられる。この様な組み合わせ剤において使用されうるＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の非限定的な例は、アトルバスタチンであり、一方ビタミンの非限定的な例は葉酸である。
【００９５】
さらなる実施態様では、開示された組み合わせ剤は、ＰＤＥ３阻害剤、例えばエノキシモン、又はＰＤＥ４阻害剤、例えばロリプラムと第二薬剤とを含む。組み合わせ剤における第二薬剤の非限定的な例として、ＡＣＥ阻害剤、ＳＳＲＩ又は５ＨＴ１ａ受容体のアゴニストを含む。ＡＣＥ阻害剤の非限定的な例は、カプトプリル及び他の本明細書に記載される阻害剤を含み、一方５ＨＴ１ａ受容体アゴニストの非限定的な例は、ブシピロン及び他の本明細書に記載されるアゴニストを含む。
【００９６】
さらに追加の実施態様では、本開示は、単独で、又は他の薬剤と組み合わせてＰＤＥリガンドを使用することを含む。ここで、当該リガンドは、１超のＰＤＥアイソザイムの活性に影響する。言い換えると、当該リガンドは、そのＰＤＥ調節において非選択性であるリガンドである。この様なリガンドの非制限的な例として、イブジラスト及びジピリダモールが挙げられる。幾つかの場合、非選択的リガンドは、ＰＤＥ５及び１以上の他のＰＤＥアイソザイムにおいてＰＤＥ調節効果、例えば阻害活性を示すリガンドである。別の場合、非選択的リガンドは、ＰＤＥ１１及び１以上の他のＰＤＥアイソザイムにおいてＰＤＥ調節活性を示す。ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０、及びＰＤＥ１１から選ばれるか、又はＰＤＥ１ａ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、及びＰＤＥ１１から選ばれる２以上のＰＤＥアイソザイムを調節又は阻害する非選択的リガンドは、本開示の範囲内に含まれる。
【００９７】
別の実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥを阻害する。本明細書に記載される方法において有用なｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤の例としては、例えば第5,665,754号、US20040152754号、及びUS20040023945号に開示された化合物などのピロリジノン；第6,747,035号、第6,828,315号、WO 97/49702号及びWO 97/42174号に開示される化合物等のキナゾリネオン(quinazolineones)；キサンチン誘導体；第6,410,547号、第6,090,817号、及びWO 97/22585号に開示される化合物等のフェニルピリジン；WO 97/36905などに開示される化合物などのジアゼピン誘導体、例えば第5,693,659号及びWO 96/00215号などに開示される化合物などのオキシム誘導体；第5,817,670号、第6,740,662号、第6,136,821号、第6,331,548号、第6,297,248号、第6,541,480号、第6,642,250号、第6,900,205号、Trifilieffら、Pharmacology, 301(1): 241-248 (2002)及び Herspergerら、J Med Chem., 43(4):675-82 (2000)に記載される化合物などのナフチリジン；第5,902,824号、第6,211,203号、第6,514,996号、第6,716,987号、第6,376,535号、第6,080,782号、第6,054,475号、第EP 819688、EP685479号、及びPerrierら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:323-326 (1999)に開示される化合物などのベンゾフラン；第6,191,138号、第6,121,279号、及び第6,127,378号に開示される化合物などのフェナンスリジン；第6,166,041号及び第6,376,485号に記載されるベンゾキサゾール；第6,228,859号に開示される化合物などのプリン誘導体；第5,981,527号、第5,712,298号、WO 95/01338号、WO 97/48697号及びAshtonら、J.
Med Chem 37: 1696-1703 (1994)に記載される化合物などのベンズアミド；第6,297,264号、第5,866,593,65、 第5,859,034号、第6,245,774号、第6,197,792号、第6,080,790号、第6,077,854号、第5,962,483号、第5,674,880号、第5,786,354号、第5,739,144号、第5,776,958号、第5,798,373号、第5,891,896号、第5,849,770号、第5,550,137号、第5,340,827号、第5,780,478号、第5,780,477号、第5,633,257号、及びWO 95/35283号に開示される化合物等の置換フェニル化合物；及び第5,877,190号に開示される化合物などの置換ビフェニル化合物；第6,800,625号及びWO 98/14432号に記載される化合物などのキニリノンが挙げられる。
【００９８】
本明細書に提供される方法に有用であるｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤のさらなる例として、第6,818,651号、第6,737,436号、第6,613,778号、第6,617,357号、第6,146,876号、第6,838,559号、第6,884,800号、第6,716,987号、第6,514,996号、第6,376,535号、第6,740,655号、第6,559,168号、第6,069,151号、第6,365,585号、第6,313,116号、第6,245,774号、第6,011,037号、第6,127,363号、第6,303,789号、第6,316,472号、第6,348,602号、第6,331,543号、第6,333,354号、第5,491,147号、第5,608,070号、第5,622,977号、第5,580,888号、第6,680,336号、第6,569,890号、第6,569,885号、第6,500,856号、第6,486,186号、第6,458,787号、第6,455,562号、第6,444,671号、第6,423,710号、第6,376,489号、第6,372,777号、第6,362,213号、第6,313,156号、第6,294,561号、第6,258,843号、第6,258,833号、第6,121,279号、第6,043,263号、第RE38,624号、第6,297,257号、第6,251,923号、第6,613,794号、第6,407,108号、第6,107,295号、第6,103,718号、第6,479,494号、第6,602,890号、第6,545,158号、第6,545,025号、第6,498,160号、第6,743,802号、第6,787,554号、第6,828,333号、第6,869,945号、第6,894,041号、第6,924,292号、第6,949,573号、第6,953,810号、第6,156,753号、第5,972,927号、第5,962,492号、第5,814,651号、第5,723,460号、第5,716,967号、第5,686,434号、第5,502,072号、第5,116,837号、第5,091,431号；第4,670,434号；第4,490,371号；第5,710,160号、第5,710,170号、第6,384,236号、第3,941,785号、US20050119225号、US20050026913号、US20050059686号、US20040138279号、US20050222138号、US20040214843号、US20040106631号、US20030045557号、US20020198198号、US20030162802号、US20030092908号、US20030104974号、US20030100571号、第20030092721号、US20050148604号、WO 99/65880号、WO 00/26201号、WO 98/06704号、WO 00/59890号、WO 9907704号、WO 9422852号、WO 98/20007号、WO 02/096423号、WO 98/18796号、WO 98/02440号、WO 02/096463号、WO 97/44337号、WO 97/44036号、WO 97/44322号、EP0763534号、Aokiら、J Pharmacol Exp Ther., 295(l):255-60 (2000)、Del Piazら、Eur. J. Med. Chem., 35；463-480 (2000)、及びBarnetteら、Pharmacol. Rev. Commun. 8: 65-73 (1997)が挙げられる。
【００９９】
幾つかの実施態様では、ｃＡＭＰ-特異的ＰＤＥ阻害剤は、シロミラスト(SB-207499)；フィラミナスト(Filaminast)；チベンラスト(Tibenelast)(LY-186655)；イブジラスト；ピクラミラスト(Piclamilast)(ＲＰ ７３４０１)；ドキソフィリン；シパムフィリン(Cipamfylline)(ＨＥＰ-６８８)；アチゾラム(ＣＰ-８０６３３)；テオフィリン；イソブチルメチルキサンチン；メソプラム(ＺＫ-１１７１３７)；ザルダベリン；ビンポセチン；ロリプラム(ＺＫ-６２７１１)；アロフィリン(ＬＡＳ-３１０２５)；ロフルミラスト(ＢＹ-２１７)；プマフェントリン(Pumafentrin)(ＢＹ-３４３)；デンブフィリン(Denbufylline)；ＥＨＮＡ；ミルリノン；シグアゾダン；ザプリナスト；トラフェントリン；イスブフィリン(Isbufylline)；ＩＢＭＸ；１Ｃ-４８５；ジフィリン(dyphylline)；ベロリリン(verolylline)；バミフィリン；ペントキシフィリン；エンプロフィリン；リリミラスト(lirimilast)(ＢＡＹ１９-８００４)；フィラミナスト(ＷＡＹ-ＰＤＡ-６４１)；ベナフェントリン；トレキンシン；ニトロクアゾン(nitroquazone)；シロスタミド；ベスナリノン；ピロキシモン；エノキシモン；アムリノン；オルプリノン；イマゾダン及び５-メチル-イマゾダン；インドリダン；アナグレリド；カルバゼラン；アンピゾン(ampizone)；エモラダン(emoradan)；モタピゾン；フタラジノール(phthalazinol)；リキサジノン(ＲＳ８２８５６)；クァジノン；ベモランダン(bemorandan)(ＲＷＪ２２８６７)；アジベンダン(ＢＭ１４,４７８)；ピモベンダン(ＭＣＩ-１５４)；サテリノン(Saterinone)(ＢＤＦ８６３４)；テトミラスト(ＯＰＣ-６５３５)；ベンザフェントリン(benzafentrine)；スルマゾール(ＡＲＬ１１５)；レビジノン；３４９-Ｕ-８５；ＡＨ-２１-１３２；ＡＴＺ-１９９３；ＡＷＤ-１２-３４３；ＡＷＤ-１２-２８１；ＡＷＤ-１２-２３２；ＢＲＬ  ５０４８１；ＣＣ-７０８５；ＣＤＣ-８０１；ＣＤＣ-９９８；ＣＤＰ-８４０；ＣＨ-４２２；ＣＨ-６７３；ＣＨ-９２８；ＣＨ-３６９７；ＣＨ-３４４２；ＣＨ-２８７４；ＣＨ-４１３９；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２４５４１２；ＣＩ-９３０；ＣＩ-１０１８；ＣＩ-１０４４；ＣＩ-１１１８；ＣＰ-３５３１６４；ＣＰ-７７０５９；ＣＰ-１４６５２３；ＣＰ-２９３３２１；ＣＰ-２２０６２９；ＣＴ-２４５０；ＣＴ-２８２０；ＣＴ-３８８３；ＣＴ-５２１０；Ｄ-４４１８；Ｄ-２２８８８；Ｅ-４０２１；ＥＭＤ５４６２２；ＥＭＤ-５３９９８；ＥＭＤ-５７０３３；ＧＦ-２４８；ＧＷ-３６００；ＩＣ-４８５；ＩＣＩ６３１９７；ＩＣＩ１５３,１１０；ＩＰＬ-４０８８；ＫＦ-１９５１４；ＫＷ-４４９０；Ｌ-７８７２５８；Ｌ-８２６１４１；Ｌ-７９１９４３；ＬＹ１８１５１２；ＮＣＳ-６１３；ＮＭ-７０２；ＮＳＰ-１５３；ＮＳＰ-３０６；ＮＳＰ-３０７；Ｏｒｇ-３００２９；Ｏｒｇ-２０２４１；Ｏｒｇ-９７３１；ＯＲＧ９９３５；ＰＤ-１６８７８７；ＰＤ-１９０７４９；ＰＤ-１９００３６；ＰＤＢ-０９３；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ３７１；ＰＬＸ７８８；ＰＬＸ９３９；Ｒｏ-２０-１７２４；ＲＰＲ-１３２２９４；ＲＰＲ-１１７６５８Ａ；ＲＰＲ-１１４５９７；ＲＰＲ-１２２８１８；ＲＰＲ-１３２７０３；ＲＳ-１７５９７；ＲＳ-２５３４４；ＲＳ-１４２０３；ＳＣＡ  ４０；Ｓｃｈ-３５１５９１；ＳＤＺ-ＩＳＱ-８４４；ＳＤＺ-ＭＫＳ-４９２；ＳＫＦ９４��２０；ＳＫＦ-９５６５４；ＳＫＦ-１０７８０６；ＳＫＦ９６２３１；Ｔ-４４０；Ｔ-２５８５；ＷＡＹ-１２６１２０；ＷＡＹ-１２２３３１；ＷＡＹ-１２７０９３Ｂ；ＷＩＮ-６３２９１；ＷＩＮ-６２５８２；Ｖ-１１２９４Ａ；ＶＭＸ５５４；ＶＭＸ５６５；ＸＴ-０４４；ＸＴ-６１１；Ｙ-５９０；ＹＭ-５８８９７；ＹＭ-９７６；ＺＫ-６２７１１；メチル３-［６-(２Ｈ-３,４,５,６-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-２-(３-チエニルカルボニル)ベンゾ［ｂ］フラン-３-イル］プロパノエート；４-［４-メトキシ-３-(５-フェニルペンチルオキシ)フェニル］-２-メチル安息香酸；メチル３-｛２-［(４-クロロフェニル)カルボニル］-６-ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン-３-イル｝プロパノエート；(Ｒ*,Ｒ*)-(±)メチル３-アセチル-４-［３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル］-３-メチル-１-ピロリジンカルボキシレート；又は４-(３-ブロモフェニル)-１-エチル-７-メチルヒドロピリジノ［２,３-ｂ］ピリジン-２-オンである。
【０１００】
ＰＤＥ３阻害剤の例として、ジヒドロキノリノン化合物、例えばシロスタミド、シロスタゾール、ベスナリノン、及びＯＰＣ３９１１；イミダゾロン、例えばピロキシモン及びエノキシモン；ビピリジン、例えばミルリノン、アムリノン及びオルプリノン；イミダゾリン、例えばイマゾダン及び５-メチル-イマゾダン；ピリダジノン、例えばインドリダン、及びＬＹ１８１５１２；イブジラスト、イソマゾール、モタピゾン、フタラジノール、トレキンシン、リキサジノン(ＲＳ８２８５６)、Ｙ-５９０、ＳＫＦ９４１２０、クァジノン、ＩＣＩ１５３,１１０、ベモランダン(ＲＷＪ２２８６７)、シグアゾダン(ＳＫ＆Ｆ９４８３６)、アジベンダン(ＢＭ１４,４７８)、ピモベンダン(ＵＤ-ＣＧ１１５、ＭＣＩ-１５４)、サテリノン(ＢＤＦ８６３４)、ＮＳＰ-１５３、ザルダベリン、キナゾリン、ベンザフェントリン(benzafentrine)、スルマゾール(ＡＲＬ１１５)、ＯＲＧ９９３５、ＣＩ-９３０、ＳＫＦ-９５６５４、ＳＤＺ-ＭＫＳ-４９２、３４９-Ｕ-８５、ＥＭＤ-５３９９８、ＥＭＤ-５７０３３、ＮＳＰ-３０６、ＮＳＰ-３０７、レビジノン、ＮＭ-７０２、ＷＩＮ-６２５８２、ＡＴＺ-１９９３、ＷＩＮ-６３２９１、ＺＫ-６２７１１、ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ７８８；ＰＬＸ９３９；アナグレリド、カルバゼラン、アンピゾン、エモラダン(emoradan)、及び第6,156,753号に開示された化合物が挙げられる。
【０１０１】
ＰＤＥ４阻害剤の例として、ピロリジノン、例えば第5,665,754号、US20040152754号及びUS20040023945号に開示される化合物；キナゾリネオン(quinazolineones)、例えば第6,747,035号、第6,828,315号、WO 97/49702号及びWO 97/42174号に開示される化合物；キサンチン誘導体；フェニルピリジン、例えば第6,410,547号、第6,090,817号、及びWO 97/22585号に開示される化合物；ジアゼピン誘導体、例えばWO 97/36905号に開示される化合物；オキシム誘導体、例えば、第5,693,659号及びWO 96/00215号に開示される化合物；ナフチリジン、例えば第5,817,670号、第6,740,662号、第6,136,821号、第6,331,548号、第6,297,248号、第6,541,480号、第6,642,250号、第6,900,205号、Trifilieffら、Pharmacology,301(1):241-248(2002)及びHerspergerら、J Med Chem., 43(4):675-82(2000)に開示される化合物；ベンゾフラン、例えば第5,902,824号、第6,211,203号、第6,514,996号、第6,716,987号、第6,376,535号、第6,080,782号、第6,054,475号、EP819688号、EP685479号、及びPerrierら、Bioorg. Med. Chem. Lett.9:323-326(1999)に開示される化合物；フェナスリジン(phenanthridines)、例えば第6,191,138号、第6,121,279号、及び第6,127,378号に開示される化合物；ベンゾキサゾール、例えば第6,166,041号及び第6,376,485号に開示される化合物；プリン誘導体、例えば第6,228,859号に開示される化合物；ベンズアミド、例えば第5,981,527号、第5,712,298号、WO 95/01338号、WO 97/48697及びAshtonら、J. Med Chem., 37:1696-1703(1994)に記載された化合物；置換フェニル化合物、例えば第6,297,264号、第5,866,593,65第5,859,034号、第6,245,774号、第6,197,792号、第6,080,790号、第6,077,854号、第5,962,483号、第5,674,880号、第5,786,354号、第5,739,144号、第5,776,958号、第5,798,373号、第5,891,896号、第5,849,770号、第5,550,137号、第5,340,827号、第5,780,478号、第5,780,477号、第5,633,257号、及びWO 95/35283に開示された化合物、及び置換ビフェニル化合物、例えば第5,877,190号に記載される化合物；キノリノン、例えば第6,800,625号及びWO 98/14432号に記載された化合物が挙げられる。
【０１０２】
本明細書に提供される方法に有用なＰＤＥ４阻害剤のさらなる例として、6,716,987号、第6,514,996号、第6,376,535号、第6,740,655号、第6,559,168号、第6,069,151号、第6,365,585号、第6,313,116号、第6,245,774号、第6,011,037号、第6,127,363号、第6,303,789号、第6,316,472号、第6,348,602号、第6,331,543号、第6,333,354号、第5,491,147号、第5,608,070号、第5,622,977号、第5,580,888号、第6,680,336号、第6,569,890号、第6,569,885号、第6,500,856号、第6,486,186号、第6,458,787号、第6,455,562号、第6,444,671号、第6,423,710号、第6,376,489号、第6,372,777号、第6,362,213号、第6,313,156号、第6,294,561号、第6,258,843号、第6,258,833号、第6,121,279号、第6,043,263号、RE38,624号、第6,297,257号、第6,251,923号、第6,613,794号、第6,407,108号、第6,107,295号、第6,103,718号、第6,479,494号、第6,602,890号、第6,545,158号、第6,545,025号、第6,498,160号、第6,743,802号、第6,787,554号、第6,828,333号、第6,869,945号、第6,894,041号、第6,924,292号、第6,949,573号、第6,953,810号、第5,972,927号、第5,962,492号、第5,814,651号、第5,723,460号、第5,716,967号、第5,686,434号、第5,502,072号、第5,116,837号、第5,091,431号；第4,670,434号；第4,490,371号；第5,710,160号、第5,710,170号、第6,384,236号、第3,941,785号、US20050119225号、US20050026913号、WO 99/65880号、WO 00/26201号、WO 98/06704号、WO 00/59890号、WO 9907704号、WO 9422852号、WO 98/20007号、WO 02/096423号、WO 98/18796号、WO 98/02440号、WO 02/096463号、WO 97/44337号、WO 97/44036号、WO 97/44322号、EP0763534号、Aokiら、J Pharmacol Exp Ther., 295(l):255-60 (2000)、Del Piazら、Eur. J. Med. Chem., 35；463-480 (2000)、及びBarnetteら、Pharmacol. Rev. Commun. 8: 65-73 (1997)に開示された化合物が挙げられる。
【０１０３】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト(ＳＢ-２０７４９９)；フィラミナスト；チベンラスト(ＬＹ-１８６６５５)；イブジラスト；ピクラミラスト(ＲＰ  ７３４０１)；ドキソフィリン；シパムフィリン(ＨＥＰ-６８８)；アチゾラム(ＣＰ-８０６３３)；テオフィリン；イソブチルメチルキサンチン；メソプラム(ＺＫ-１１７１３７)；ザルダベリン；ビンポセチン；ロリプラム  (ＺＫ-６２７１１)；アロフィリン(ＬＡＳ-３１０２５)；ロフルミラスト(ＢＹ-２１７)；プマフェントリン(ＢＹ-３４３)；デンブフィリン；ＥＨＮＡ；ミルリノン；シグアゾダン；ザプリナスト；トラフェントリン；イスブフィリン；ＩＢＭＸ；ｌＣ-４８５；ジフィリン；ベロリリン；バミフィリン；ペントキシフィリン；エンプロフィリン；リリミラスト(ＢＡＹ１９-８００４)；フィラミナスト(ＷＡＹ-ＰＤＡ-６４１)；ベナフェントリン；トレキンシン；ニトロクアゾン；テトミラスト(ＯＰＣ-６５３５)；ＡＨ-２１-１３２；ＡＷＤ-１２-３４３；ＡＷＤ-１２-２８１；ＡＷＤ-１２-２３２；ＣＣ-７０８５；ＣＤＣ-８０１；ＣＤＣ-９９８；ＣＤＰ-８４０；ＣＨ-４２２；ＣＨ-６７３；ＣＨ-９２８；ＣＨ-３６９７；ＣＨ-３４４２；ＣＨ-２８７４；ＣＨ-４１３９；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２４５４１２；ＣＩ-１０１８；ＣＩ-１０４４；ＣＩ-１１１８；ＣＰ-３５３１６４；ＣＰ-７７０５９；ＣＰ-１４６５２３；ＣＰ-２９３３２１；ＣＰ-２２０６２９；ＣＴ-２４５０；ＣＴ-２８２０；ＣＴ-３８８３；ＣＴ-５２１０；Ｄ-４４１８；Ｄ-２２８８８；Ｅ-４０２１；ＥＭＤ５４６２２；ＧＦ-２４８；ＧＷ-３６００；ＩＣ-４８５；ＩＣＩ６３１９７；ＤＰＬ-４０８８；ＫＦ-１９５１４；ＫＷ-４４９０；Ｌ-７８７２５８；Ｌ-８２６１４１；Ｌ-７９１９４３；ＮＣＳ-６１３；Ｏｒｇ-３００２９；Ｏｒｇ-２０２４１；Ｏｒｇ-９７３１；ＰＤ-１６８７８７；ＰＤ-１９０７４９；ＰＤ-１９００３６；ＰＤＢ-０９３；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ３７１；ＰＬＸ７８８；ＰＬＸ９３９；Ｒｏ-２０-１７２４；ＲＰＲ-１３２２９４；ＲＰＲ-１１７６５８Ａ；ＲＰＲ-１１４５９７；ＲＰＲ-１２２８１８；ＲＰＲ-１３２７０３；ＲＳ-１７５９７；ＲＳ-２５３４４；ＲＳ-１４２０３；ＳＣＡ４０；Ｓｃｈ-３５１５９１；ＳＤＺ-ＩＳＱ-８４４；ＳＫＦ-１０７８０６；ＳＫＦ９６２３１；Ｔ-４４０；Ｔ-２５８５；ＷＡＹ-１２６１２０；ＷＡＹ-１２２３３１；ＷＡＹ-１２７０９３Ｂ；Ｖ-１１２９４Ａ；ＶＭＸ５５４；ＶＭＸ５６５；ＸＴ-０４４；ＸＴ-６１１；ＹＭ-５８８９７；ＹＭ-９７６；メチル３-［６-(２Ｈ-３,４,５,６-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-２-(３-チエニルカルボニル)ベンゾ［ｂ］フラン-３-イル］プロパノエート；４-［４-メトキシ-３-(５-フェニルペンチルオキシ)フェニル］-２-メチル安息香酸；メチル３-｛２-［(４-クロロフェニル)カルボニル］-６-ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン-３-イル｝プロパノエート；(Ｒ*,Ｒ*)-(±)メチル３-アセチル-４-［３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル］-３-メチル-１-ピロリジンカルボキシレート；又は４-(３-ブロモフェニル)-１-エチル-７-メチルヒドロピリジノ［２,３-ｂ］ピリジン-２-オンである。
【０１０４】
本明細書に記載される方法において有用なＰＤＥ７阻害剤の例として、ＢＲＬ５０４８１；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ７８８；並びに第6,818,651号；第6,737,436号、第6,613,778号、第6,617,357号；第6,146,876号、第6,838,559号、第6,884,800号、US20050059686号；US20040138279号；US20050222138号；US20040214843号；US20040106631号；US20030045557号；US20020198198号；US20030162802号、US20030092908号、US20030104974号；US20030100571号；20030092721号；及びUS20050148604号に記載される化合物が挙げられる。
【０１０５】
ＰＤＥ８の阻害剤の例として、ジピリダモールが挙げられる。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥを阻害する。本明細書に記載された方法に有用なｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤の例として、ピリミジン及びピリミジノン誘導体、例えば第6,677,335号、第6,458,951号、第6,251,904号、第6,787,548号、第5,294,612号、第5,250,534号、第6,469,012号、WO 94/28902号、WO 96/16657号、EP0702555号、及びEddahibi、Br. J. Pharmacol., 125(4): 681-688 (1988)に開示された化合物；グリセオール酸( griseolic acid)誘導体、例えば、第4,460,765号に開示された化合物；１-アリールナフタレン・リグナン、例えば、Ukita、J. Med. Chem. 42(7): 1293-1305 (1999)に開示される化合物；キナゾリン誘導体、例えば４-［［３',４'-(メチレンジオキシ)ベンジル］アミノ］-６-メトキシキナゾリン)及び、第3,932,407号、第4,146,718号、及びRE31,617に記載される化合物；ピロロキノロン及びピロロピリジノン、例えば、第6,686,349号、第6,635,638号、第6,818,646号、US20050113402号に記載される化合物；カルボリン誘導体、例えば第6,492,358号、第6,462,047号、第6,821,975号、第6,306,870号、第6,117,881号、第6,043,252号、第3,819,631号、US20030166641号、WO 97/43287号、Dauganら、J Med Chem., 46(21):4533-42 (2003)、及びDauganら、J Med Chem., 9；46(21):4525-32 (2003)に記載される化合物；イミダゾ誘導体、例えば第6,130,333号、第6,566,360号、第6,362,178号、第6,582,351号、US20050070541号、及びUS20040067945号に記載される化合物；及び第6,825,197号、第5,719,283号、第6,943,166号、第5,981,527号、第6,576,644号、第5,859,009号、第6,943,253号、第6,864,253号、第5,869,516号、第5,488,055号、第6,140,329号、第5,859,006号、第6,143,777号、WO 96/16644号、WO 01/19802号、WO 96/26940号、Dunn、Org. Proc. Res. Dev., 9: 88-97 (2005)、及びBiら、Bioorg Med Chem Lett、l l(18):2461-4 (2001)に記載される化合物が挙げられる。
【０１０７】
本明細書に記載される方法に有用なＰＤＥ５阻害剤の例として、ピリミジンおよびピリミジノン誘導体、例えば第6,677,335号、第6,458,951号、第6,251,904号、第6,787,548号、第5,294,612号、第5,250,534号、第6,469,012号、WO 94/28902号、WO 96/16657号、EP0702555号、及びEddahibi、Br. J. Pharmacol., 125(4): 681-688 (1988)に記載される化合物；グリセオール酸誘導体、例えば、第4,460,765号に記載される化合物；１-アリールナフタレン・リグナン、例えばUkita、J. Med. Chem. 42(7): 1293-1305 (1999)に記載される化合物；キナゾリン誘導体、例えば４-［［３',４'-(メチレンジオキシ)ベンジル］アミノ］-６-メトキシキナゾリン)及び第3,932,407号、第4,146,718号、及びRE31,617号に記載される化合物；ピロロキノロン及びピロロピリジノン、例えば、第6,686,349号、第6,635,638号、第6,818,646号、US20050113402号に記載される化合物；カルボリン誘導体、例えば、第6,492,358号、第6,462,047号、第6,821,975号、第6,306,870号、第6,117,881号、第6,043,252号、第3,819,631号、US20030166641号、WO 97/43287号、Dauganら、J Med Chem., 46(21):4533-42(2003)、及びDauganら、J Med Chem., 9；46(21):4525-32 (2003)に記載される化合物；イミダゾ誘導体、例えば第6,130,333号、第6,566,360号、第6,362,178号、第6,582,351号、US20050070541号、及びUS20040067945号に開示される化合物；及び第6,825,197号、第6,943,166号、第5,981,527号、第6,576,644号、第5,859,009号、第6,943,253号、第6,864,253号、第5,869,516号、第5,488,055号、第6,140,329号、第5,859,006号、第6,143,777号、WO 96/16644号、WO 01/19802号、WO 96/26940号、Dunn、Org. Proc. Res. Dev., 9: 88-97 (2005)、及び Biら、Bioorg Med Chem Lett., 11(18):2461-4 (2001)に記載される化合物が挙げられる。
【０１０８】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ５阻害剤は、ザプリナスト；ＭＹ-５４４５；ジピリダモール；ビンポセチン；ＦＲ２２９９３４；１-メチル-３-イソブチル-８-(メチルアミノ)キサンチン；フラズロシリン(furazlocillin)；Ｓｃｈ-５１８６６；Ｅ４０２１；ＧＦ-１９６９６０；ＩＣ-３５１；Ｔ-１０３２；シルデナフィル；タダラフィル；バルデナフィル；ＤＭＰＰＯ；ＲＸ-ＲＡ-６９；ＫＴ-７３４；ＳＫＦ-９６２３１；ＥＲ-２１３５５；ＢＦ／ＧＰ-３８５；ＮＭ-７０２；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ１３４；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ７８８；又はベスナリノンである。
【０１０９】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィル又は第5,346,901号、第5,250,534号、若しくは第6,469,012号に開示される関連化合物；タダラフィル又は第5,859,006号、第6,140,329号、第6,821,975号、若しくは第6,943,166号に開示される関連化合物；又はバルデナフィル若しくは第6,362,178号に開示される関連化合物である。
【０１１０】
本明細書に記載される方法において有用なＰＤＥ６阻害剤の例として、ジピリダモール及びザプリナストが挙げられる。
【０１１１】
本明細書に記載される方法において有用なＰＤＥ９阻害剤の例として、ＳＣＨ-５１８６６；ＩＢＭＸ；及びＢＡＹ７３-６６９１が挙げられる。
【０１１２】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、二重特異性ＰＤＥを阻害する。本明細書に記載される方法において有用な二重特異性ＰＤＥ阻害剤の例として、本明細書に記載されるｃＡＭＰ-特異的及びｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤であるＭＭＰＸ；ＫＳ-５０５ａ；Ｗ-７；フェノチアジン；Ｂａｙ６０-７５５０及びBoessら、Neuropharmacology, 47(7):1081-92 (2004)号に記載される関連化合物；UK-235,187及びEP 579496に記載される関連化合物；及び第6,930,114号、第4,861,891号、US20020132754号、US20040138249号、US20040249148号、US20040106631号、WO 951997号、及びMawら、Bioorg Med Chem Lett. 2003 Apr 17；13(8): 1425-8に記載される化合物が挙げられる。
【０１１３】
ＰＤＥ１阻害剤の例として、ＩＢＭＸ；ビンポセチン；ＭＭＰＸ；ＫＳ-５０５ａ；ＳＣＨ-５１８６６；Ｗ-７；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３７１；ＰＬＸ７８８；フェノチアジン；及び第4,861,891号に記載された化合物が挙げられる。
【０１１４】
ＰＤＥ２阻害剤の例として、ＥＨＮＡ；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ７８８；ＰＬＸ９３９；Ｂａｙ６０-７５５０及びBoessら、Neuropharmacology, 47(7):1081-92(2004)に記載される関連化合物；及びUS20020132754号に記載される化合物が挙げられる。
【０１１５】
ＰＤＥ１０阻害剤の例として、シルデナフィル；ＳＣＨ-５１８６６；パパベリン；ザプリナスト；ジピリダモール；Ｅ４０２１；ビンポセチン；ＥＨＮＡ；ミルリノン；ロリプラム；ＰＬＸ１０７；及び第6,930,114号、US20040138249号、US20040249148号に記載される化合物が挙げられる。
【０１１６】
ＰＤＥ１１阻害剤の例として、ＩＣ-３５１及びWO 9519978号に記載される関連化合物；Ｅ４０２１及びWO 9307124号に記載される関連化合物；ＵＫ-２３５,１８７及びEP579496号に記載される関連化合物；ＰＬＸ７８８；ザプリナスト；ジピリダモール；及びUS20040106631号及びMawら、Bioorg Med Chem Lett. 2003 Apr 17；13(8):1425-8に記載される化合物が挙げられる。
【０１１７】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、第5,091,431号、第5,081,242号、第5,066,653号、第5,010,086号、第4,971,972号、第4,963,561号、第4,943,573号、第4,906,628号、第4,861,891号、第4,775,674号、第4,766,118号、第4,761,416号、第4,739,056号、第4,721,784号、第4,701,459号、第4,670,434号、第4,663,320号、第4,642,345号、第4,593,029号、第4,564,619号、第4,490,371号、第4,489,078号、第4,404,380号、第4,370,328号、第4,366,156号、第4,298,734号、第4,289,772号、RE30,511号、第4,188,391号、第4,123,534号、第4,107,309号、第4,107,307号、第4,096,257号、第4,093,617号、第4,051,236号、又は第4,036,840号に記載される化合物である。
【０１１８】
本明細書に記載されるＰＤＥ薬は、医薬として許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、立体異性体、又は当該薬剤の他のバリアントを含む。例えば、幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤はロフルミラストＮ-オキシドであり、これはヒトにおけるロフルミラストの第一代謝物であり、そしてｉｎ ｖｉｖｏで高い効力を有することが示された。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、副作用、毒性、可溶性、及び/又は他の特性を低減するように化学的に改変されている。例えば、幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、第6,555,572号に記載されるように、催吐性効果を低減するために、ベンジル化されうる。当該文献は本明細書に援用される。様々な化合物の塩、誘導体、プロドラッグ、及び代謝物を調製及び投与するための方法は、当該技術分野に周知である。
【０１１９】
不斉中心を含む本明細書に記載される化合物は、当該化合物の全ての潜在的な立体異性体を含み、例えば２個のエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物、並びに各エナンチオマーを個別に実質的に他のエナンチオマーが伴わないで含む組成物を含む。こうして、例えば、実質的にＲエナンチオマーを含まないＳエナンチオマーを含むか、又は実質的にＳエナンチオマーを含まないＲエナンチオマーを含む組成物が考慮される。当該名前の化合物が、１超の不斉中心を含む場合、本開示の範囲は、ジアステレオマーの間で様々な割合の混合物を含む組成物を含み、並びに１以上の他のジアステレオマーを実質的に含まない１以上のジアステレオマーを含む組成物を含む。「実質的に含まない」は、当該組成物が、２５％、１５％、１０％、８％、５％、３％、又は１％未満の少数派のエナンチオマー又はジアステレオマーしか含まないことを意味する。様々な立体異性体を合成、単離、調製、及び投与するための方法が当該技術分野に知られている。
【０１２０】
幾つかの実施態様では、１以上の他の立体異性体を実質的に伴わない１以上の立体異性体を含む組成物が、高い割合の少数派立体異性体を含む組成物に比べて、高い親和性、効力、選択性及び/又は治療有効性を提供する。例えば、幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬は、ロリプラムの(-)エナンチオマーであり、当該エナンチオマーは、ＰＤＥ(例えばＰＤＥ４)への高い親和性及び/又は立体特異的代謝性のため、(+)エナンチオマーよりも薬理学的に高い効力を有し、(+)-エナンチオマーは、(-)エナンチオマーよりも早い除去率を示す。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬は、高い親和性、効力、選択性、及び/又は治療効力を有する既知のＰＤＥ阻害剤のバリアントである。
【０１２１】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載される方法において使用されるＰＤＥ薬は、幾つかのＰＤＥアイソザイムに対して同様の活性を有する。非選択的な阻害剤の例として、例えば、セオピリン、セオブロミン、ジピリダモール、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリン、イブジラスト、及びパパベリンが挙げられる。
【０１２２】
別の実施態様では、ＰＤＥ薬は、「アイソザイム選択的」活性を示すことがある。例えば、様々な実施態様では、ＰＤＥ薬は、１以上のＰＤＥファミリーに対して活性であり、そして１以上の他のＰＤＥファミリーに対して実質的に不活性である。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬は、非限定的に、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４(例えば、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ)、ＰＤＥ５、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、(例えば、ＰＤＥ８Ｂ)、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０及び/又はＰＤＥ１１を含む、ＣＮＳにおいて活性である１以上のＰＤＥファミリーに対するアイソザイム選択的活性を示す。さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬は、ＰＤＥファミリー内でのアイソザイム選択性を示す。例えば、ＰＤＥ４阻害剤、シロミラストは、ＰＤＥ４Ｄについて、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、及びＰＤＥ４Ｃよりも約１０倍超の選択性を有する。
【０１２３】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、脳、例えば歯状回、脳室下帯、及び/又は嗅球などに存在する１以上のＰＤＥにたいするアイソザイム選択的活性を示す。例えば、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２Ａ及び/又はＰＤＥ５Ａに対して活性であり、これらは脳室下帯、海馬及び嗅球、並びに脳全体で発現されている。脳で高いレベルで発現された他のアイソザイムとしては、非限定的に、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ９Ａ、及びＰＤＥ１０Ａが挙げられる。
【０１２４】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、特定の条件下で「標的選択性」活性を有し、ここで、当該ＰＤＥ阻害剤は、実質的に非ＰＤＥ分子標的、例えば(ｉ)ＣＮＳ受容体、例えば非限定的に、グルタメート受容体、ＧＡＢＡ受容体、オピオイド受容体(例えば、μ、δ、及びκオピオイド受容体)、ムスカリン性受容体(例えばｍ１-ｍ５受容体)、ヒスタミン作動性受容体、フェンシクリジン受容体、ドーパミン受容体、α及びβアドレナリン受容体、シグマ受容体(１型及び２型)、及び５ＨＴ-１及び５ＨＴ-２受容体、(ｉｉ)キナーゼ、例えば非限定的に、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＣＫ-２；ｃ-Ｍｅｔ、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ-３、ｃ-Ｋｉｔ、オーロラキナーゼ、ＣＤＫキナーゼ(例えば、ＣＤＫ４/サイクリンＤ、ＣＤＫ２/サイクリンＥ、ＣＤＫ２/サイクリンＡ、ＣＤＫ１/サイクリンＢ)、及びＴＡＫ-１；(iii)イオンチャネル(例えば、塩化カルシウム、カリウムなど)及び/又は(iｖ)酵素、例えば非限定的に、アデニル又はグアニルシクラーゼ、ＨＤＡＣなどに対して実質的に不活性である。別の実施態様では、本明細書に記載される方法において使用されるＰＤＥ薬は、他の受容体、例えば非限定的な例として、ムスカリン様受容体、ニコチン性受容体、ドーパミン受容体、及びオピオイド受容体などに対して実質的に不活性である。
【０１２５】
幾つかの実施態様では、ＰＤえ阻害剤は、アイソザイム及び標的選択性の両方を示す。さらなる実施態様では、アイソザイム及び/又は標的選択性は、１以上のＰＤＥアイソザイムに対する治療有効量である標的臓器又は組織において、ＰＤＥ阻害剤の濃度を産生する様式及び投与量でＰＤＥ阻害剤を投与することにより達成される一方、他のＰＤＥアイソザイム及び/又は標的ではサブの治療である。有利なことに、ＰＤＥ阻害剤のアイソザイム及び/又は標的選択性は、高い効力、少ない副作用、低い有効投与量、少ない投与回数、及び非選択的調節因子に対する他の所望される寄与をもたらす。
【０１２６】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、二重選択性を示し、他のＰＤＥアイソザイムに対するより、２個のＰＤＥアイソザイムに対して実質的により活性である。例えば、幾つかの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ４/ＰＤＥ７の二重阻害剤、例えばUS20030104974号に岸される化合物、ＰＤＥ３／ＰＤＥ４二重阻害剤、例えばザルダベリン、トラフェントリン、ベナフェントリン、トレキンシン、Ｏｒｇ-３００２９、Ｌ-６８６３９８、ＳＤＺ-ＩＳＱ-８４４、Ｏｒｇ-２０２４１、ＥＭＤ-５４６２２、又は第5,521,187号、又は第6,306,869号に記載される化合物；或いは二重ＰＤＥ１／ＰＤＥ４阻害剤、例えばＫＦ１９５１４(５-フェニル-３-(３-ピリジル)メチル-３Ｈ-イミダゾ［４,5-ｃ］［１,８］ナフチリジン-４(５Ｈ)-オン)である。
【０１２７】
幾つかの実施態様では、本明細書で記載される方法又は組み合わせ剤において使用されるＰＤＥ阻害剤は、カフェイン又は他の食用化合物、例えば葉酸などのビタミンである。幾つかの実施態様では、カフェイン又は葉酸は、ＰＤＥ薬を含む製剤において投与される。別の実施態様では、カフェイン又は葉酸は、ＰＤＥ薬と同時に投与される。代わりの実施態様では、カフェインは、カフェイン飲料、例えばコーヒー、お茶、又はソフトドリンクなどの濃度よりも低いか又は高い濃度、投与量、剤形で投与される。同様に、葉酸は、葉酸を含む栄養サプリメントよりも高い又は低い濃度、投与量、剤形で投与されうる。さらなる実施態様では、カフェイン又は葉酸は、非経口手段、例えば非限定的に、非経口(例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入)、経皮(局所)、経粘膜、直腸、経鼻腔(例えば、非限定的に組成物を鼻腔粘膜、器官、及び気管支へとデリバリーするためのエアロゾル懸濁物の吸入)投与により投与される。本開示は、カフェイン、葉酸、又はＰＤＥ薬と組み合わせて使用するための他の１以上の記載された薬剤を除いた実施態様を含む。
【０１２８】
さらなる代わりの実施態様では、カフェインは、単離形態、例えば本明細書に開示される組み合わせ剤又は方法において使用する前に、カフェインにおいて通常見られる１以上の分子又は巨大分子から分離されている形態である。別の実施態様では、カフェインは、カフェインに通常見られる１以上の分子又は巨大分子から完全に又は部分的に精製されている。カフェインに見られる分子又は巨大分子の典型的な例として、植物又は植物部位、動物又は動物部位、及び食品又は飲料製品が含まれる。
【０１２９】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬は、構造と活性との関係、並びに本技術分野の技術を用いて同定された新規のＰＤＥ阻害剤であり、そして例えば Kellerら、Chem Pharm Bull (Tokyo). 2001 Aug；49(8): 1009-17；Jinら、J Biol Chem 267: 18929-18939 (1992)、Pillaiら、Proc Natl Acad Sci USA 90: 11970-11974 (1993)、Atienzaら、J. Biol. Chem., 274: 4839-4847 (1997)、Xuら、Science (Wash DC) 288: 1822-1825 (2000)、Boyleら、Bioorg Med Chem Lett., 15(9):2365-9 (2005)；Leeら、FEBS Lett., 530(１-3):53-8 (2002)；Mawら、Bioorg Med Chem Lett. 2003 Apr 17；13(8): 1425-8；並びにRichterら、Cell Signal., 13(3): 159-67 (2001)に記載される。これらの各文献はその全てを本明細書に援用される。
【０１３０】
別の実施態様では、ＰＤＥ薬は、標的ＰＤＥの発現を阻害する分子又は組成物、例えば標的ＰＤＥの遺伝子に対応する細胞性ｍＲＮＡ及び/又はゲノムＤＮＡと特異的にハイブリダイズして、その転写及び/又は翻訳を阻害するアンチセンスヌクレオチド(例えばｓｉＲＮＡ)、又は標的ＰＤＥのｍＲＮＡを特異的に切断するリボザイム、である。アンチセンスヌクレオチド及びリボザイムは直接的に細胞にデリバリーされるか、又は細胞内で転写された場合にヌクレオチドを産生する発現ベクターを介して間接的にデリバリーされる。アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムを設計し、そして投与する方法は当該技術分野に知られており、そして例えば、Mautinoら、Hum Gene Ther 13:1027-37 (2002)及びPachoriら、Hypertension 39:969-75 (2002)に記載されており、本明細書に援用される。ＰＤＥに対するアンチセンス組成物の例として、例えば、US20030045490号及びWO 00/40714号、に開示される抗ＰＤＥ４組成物、及び第5,885,834号に開示される抗ＰＤＥ１及び抗ＰＤＥ４組成物を含み、この全てが本明細書に援用される。幾つかの実施態様では、神経新生調節は、少なくとも１のＰＤＥ阻害剤と少なくとも１のＰＤＥ転写/翻訳阻害剤の組み合わせ剤を投与することにより達成される。
【０１３１】
本明細書に記載される場合、１以上の他の神経薬と場合により組み合わせたＰＤＥ薬は、動物又はヒト対象に投与されて、神経新生をもたらす。組み合わせ剤は、開示される疾患、障害、又は病気を治療するために使用されうる。
【０１３２】
ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの神経新生の性質及び/又は程度を評価し、神経新生の性質及び/又は程度の変化を検出し、そして神経新生調節薬を同定し、神経幹細胞を単離及び培養し、そして移植又は他の目的のために神経幹細胞を調製する方法が、例えば、米国仮出願第60/697,905号、及び米国特許出願第2005/0009742号及び第2005/0009847号、第20050032702号、第2005/0031538号、第2005/0004046号、第2004/0254152号、第2004/0229291号、及び第2004/0185429号に開示される。これらの文献の全てがその全てを本明細書に援用される。
【０１３３】
ＰＤＥ薬、又は組み合わせ剤の追加薬の選択は、神経新生に関するその効力及び標的選択性を、本明細書に記載されそして当業者に知られている通常の方法を用いて評価することにより容易に測定することができる。当該薬剤は、次に、認知された標準医薬技術を用いることにより、その毒性(存在する場合)、薬物動態(例えば、吸収、代謝、分布、及び分解/除去)について評価されうる。本開示の実施態様は、強力かつ選択的である薬剤の使用を含み、そして治療用量で、許容されるレベルの毒性を有するか、又は全く有意な毒性を有さない。さらなる選択は、経口投与の後に当該薬剤の生物学的利用能に基いてなされうる。
【０１３４】
製剤及び用量
本開示の幾つかの実施態様では、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬は、少なくとも１の医薬として許容される賦形剤を含む組成物の形態で存在する。本明細書に使用される場合、「医薬として許容される」賦形剤として、医薬適用に適していると当該技術分野に知られている任意の賦形剤が挙げられる。適切な医薬賦形剤及び製剤は、当該技術分野に知られており、そして例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (第１９版) (Genarro編(1995) Mack Publishing Co., Easton, Pa.)に記載されている。好ましくは、医薬担体は、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬の投与の意図された投与様式に基づいて選択される。医薬として許容される担体として、例えば、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、軟化剤、保湿剤、増粘剤、シリコーン、香味剤、及び水が挙げられうる。
【０１３５】
場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬は、賦形剤に取り込まれることもあり、そして経口錠剤、頬側錠剤、トローチ、カプセル、エリクシル、懸濁液、シロップ、ウエハーの形態、又は医薬分野において既知の任意の他の形態で投与されることもある。医薬組成物は、徐放性形態で剤形されてもよい。徐放性組成物、腸溶被膜などは当該技術分野において知られている。或いは、当該組成物は、即放性製剤であってもよい。
【０１３６】
ＰＤＥ薬の組み合わせ剤の量、又は１以上の他の神経薬と当該ＰＤＥ薬との組み合わせ剤の量は、細胞を活性化又は誘導して分化させることにより、神経新生について神経細胞の集合を増強又は感作する量であってもよい。神経新生についての増強又は感作の程度は、当該組み合わせ剤を、任意の適切な神経新生アッセイ、例えば非限定的に、本明細書に記載される神経分化アッセイにおいて使用することで決定されうる。幾つかの実施態様では、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬の組み合わせ剤の量は、組み合わせ剤中の１の薬剤の最も高い量に基いており、当該量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで検出可能な神経増殖を産生しないが、組み合わせ剤として使用された場合に、神経新生をもたらすか、又はｉｎ ｖｉｔｒｏで神経新生を促進する際に効力の計測可能なシフトをもたらす。
【０１３７】
本明細書に開示される場合、記載された方法における１以上の他の神経薬と場合により組み合わせたＰＤＥの有効量は、本明細書に記載されるように使用される場合、組み合わせ剤が存在しない場合に比べて、治療に対する対象において神経新生を刺激又は増加するために十分な量である。ＰＤＥ薬単独又は組み合わせた有効量は、非限定的に活性化合物の活性、対象の生理的特徴、治療する病気の性質、及び投与経路及び/又は方法に基いて変化しうる。ある化合物の一般的な投与範囲が本明細書及びＣＮＳ疾患及び病気の動物モデルに基く引用文献において提供される。動物用量に相当するヒト用量を決定するための様々な変換係数、式、及び方法が、当該技術分野に知られており、そして例えば、Freireichら、Cancer Chemother Repts 50(4): 219 (1966)、Monroら、Toxicology Pathology, 23: 187-98 (1995)、Boxenbaum及びDilea、J.Clin.Pharmacol. 35: 957-966 (1995)、及び Voisinら、Reg. Toxicol. Pharmacol., 12(2): 107-116 (1990)に記載されている。これらの文献は本明細書に援用される。
【０１３８】
開示された方法は、一般的に、約０.００１ｎｇ/ｋｇ/日〜約２００ｍｇ/ｋｇ/日の用量範囲で１以上の他の神経薬と場合により組み合わせたＰＤＥ薬を投与することに関する。他の非限定的な用量として、約０.００１〜約０.０１ｎｇ／ｋｇ／日、約０.０１〜約０.１ｎｇ／ｋｇ／日、約０.１〜約１ｎｇ／ｋｇ／日、約１〜約１０ｎｇ／ｋｇ／日、約１０〜約１００ｎｇ／ｋｇ／日、約１００ｎｇ／ｋｇ／日〜約１μｇ／ｋｇ／日、約１〜約２μｇ／ｋｇ／日、約２μｇ／ｋｇ／日〜約０.０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０.０２〜約０.２ｍｇ／ｋｇ／日、約０.２〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約２〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約２０〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられる。しかしながら、当業者により理解されるように、特定の状態を治療するために使用される場合により１以上の他の神経薬と組み合わされたＰＤＥ薬の正確な用量は、様々な因子のため実際には変化するであろう。従って、本明細書に提供される用量のガイドラインは、実際の用量のを限定するものではなく、むしろ個別の患者に対する投与を経験的に決定する点で実用的な用量を選択する際に当業者に指標を提供するものである。有利なことに、本明細書に記載される方法は、副作用、投与レベル、投与頻度、治療期間、安全性、耐用性、及び/又は他の因子を低減させて１以上の状態を治療することを可能にする。従って、ＰＤＥ活性を調節するＰＤＥ薬の適切な用量が当業者に知られている場合、本開示は、当該既知の用量の約７５％、約５０％、約３３％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２.５％、約１％、約０.５％、約０.２５％、約０.２％、約０.１％、約０.０５％、約０.０２５％、約０.０２％、約０.０１％以下を使用することを含む。
【０１３９】
幾つかの実施態様では、有効に神経新生を調節する量は、特定の投与様式を用いて、ＰＤＥ薬の活性ついてのＩＣ50又はＩＣ50を超える濃度の標的組織内濃度を達成する量である。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬は、ＩＣ50濃度の約１、１.５、２、２.５、５、１０、２０倍以上のピーク濃度を与える様式及び用量で投与される。様々なＰＤＥ薬についてのＩＣ50値及び生物学的利用能のデーターは、当該技術分野に知られており、そして例えば本明細書に引用される引用文献に記載されている。
【０１４０】
さらなる実施態様では、有効に神経新生を調節する量は、特定の投与様式を用いて、神経新生の調節についてＩＣ50若しくはＥＣ50、又はＩＣ50若しくはＥＣ50を超える濃度の標的組織内ピーク濃度を達成する量である。様々な実施態様では、ＰＤＥ薬は、神経新生の調節のためのＩＣ50又はＥＣ50濃度の約１、１.５、２、２.５、５、１０、２０倍以上のピーク濃度を与える様式及び濃度で投与される。幾つかの実施態様では、神経新生の調節のためのＩＣ50又はＥＣ50は、ＰＤＥ薬の活性についてのＩＣ50濃度よりも実質的に低く、既知の治療に比べて、低い投与レベル、投与頻度及び/又は治療期間で神経新生を調節するために有効である状態の治療を可能にするする。神経新生の調節のためのＩＣ50及びＥＣ50値は、２００５年７月８日に出願されたBarlowらに対する米国仮出願第60/697,905号に記載される方法を用いて、又は当該技術分野に知られている別の方法により測定できる。当該文献は、本明細書に援用される。
【０１４１】
幾つかの実施態様では、神経新生の調節のためのＩＣ50又はＥＣ50の濃度は、非ＰＤＥ標的、例えば、他のキナーゼ、受容体、又はシグナル分子でのＰＤＥ薬の活性についてのＩＣ50又はＥＣ50よりも実質的に低い。様々なキナーゼ及び他の分子でのＰＤＥ薬のＩＣ50又はＥＣ50値は、当該技術分野に知られており、そして確立された方法を用いて容易に決定できる。
【０１４２】
別の実施態様では、ｉｎ ｖｉｖｏで使用されるＰＤＥ薬の量は、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用される１以上の他の神経薬が使用される場合を含んで、対象への最大耐用投与量の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、約１％又はそれ以下であってもよい。
【０１４３】
或いは、１以上の他の神経薬と場合により組み合わせたＰＤＥ薬の量は、上に記載されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏで検出可能な神経新生に基いて、治療される対象において改善を提供するために有効な量と選択された量でありうる。幾つかの実施態様では、既知の薬剤の場合、当該量は、薬剤を対象に投与して見られる臨床的副作用を最小にする量である。ｉｎ ｖｉｖｏで使用される薬剤の量は、対象についての許容される副作用の点で最大耐用投与量の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、又は約１％又はそれ以下でありうる。これは、各ＰＤＥ薬又は本明細書に開示される組み合わせ剤の他の薬剤、並びに例えばヒトにおいて臨床的に使用又は試験されてきた薬剤について容易に決定される。
【０１４４】
別の実施態様では、本開示のＰＤＥ薬と組み合わせた追加の神経感作剤の量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば、神経新生に関連した行動についての動物(又は非ヒト)モデルにおいて、検出可能な神経新生をもたらさないが、それでもＰＤＥ薬剤と組み合わせて使用された場合にｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて神経新生又は神経新生の効力の計測可能なシフトをもたらす最大の量である。当該実施態様は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて神経新生の最大レベルをもたらす量で観察された神経新生の約１％、約２％、約４％、約６％、約８％、約１０％、約１２％、約１４％、約１６％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、又は約４０％をもたらす量を含む。
【０１４５】
本明細書に記載される場合、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬の量は、場合により低い又は最小の星状細胞新生しか伴わずに、神経新生をもたらすのに有効な任意の量である。幾つかの実施態様では、当該量は、所望されるか又は最小のレベルの検出可能な神経新生又は有利な効果をもたらすために必要とされる最小の量でありうる。もちろん、単独又は本明細書に開示される組み合わせにおいて投与されたＰＤＥ薬は、医薬組成物の形態であることもある。
【０１４６】
幾つかの実施態様では、場合により１以上の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬の組み合わせ剤の有効に神経新生を調節する量は、特定の投与様式を用いて、標的分子又は生理学的プロセスの活性についてのＩＣ50又はＥＣ50で、又はそれ以上の濃度で、標的組織内の濃度を達成するＰＤＥ薬の(又は組み合わせ剤の各薬剤の)量である。幾つかの場合、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬は、ＰＤＥ薬(又は組み合わせ剤における各薬剤)のＩＣ50又はＥＣ50の濃度の約１、約１.５、約２、約２.５、約５、約１０、約２０倍又はそれ以上のピーク濃度を与える様式及び用量で投与される。ＰＤＥ薬剤及び本明細書に記載される他の薬剤についてのＩＣ50又はＥＣ50値及び生物利用能データーは、当該技術分野に知られており、そして例えば本明細書に引用される引用文献に記載されるか、又は確立された方法を用いて容易に測定することができる。さらに、血漿及びＣＮＳにおける細胞外液の濃度を測定する方法、並びに薬物動態的性質は、当該技術分野に知られており、そして例えば、de Langeら、AAPS Journal, 7(3): 532-543 (2005)に記載される。幾つかの実施態様では、本明細書に記載される１以上の他の神経薬と場合により組み合わされたＰＤＥ薬は、組み合わせ剤として、又は一緒に用いられる別々の薬剤として、毎日少なくとも約１回、又は毎日約２回、又は毎日３回以上、そして少なくとも約３日、約３日間、約５日間、約７日間、約１０日間、約１４日間、又は約２１日間、又は約４週間、又は約２ヶ月間、又は約４ヶ月間、又は約６ヶ月間、又は約８ヶ月間、又は約１０ヶ月間、又は約１年間、又は約２年間、又は約４年間、又は約６年間、又はそれ以上の期間に投与される。
【０１４７】
別の実施態様では、有効に神経新生を調節する量は、ＰＤＥ薬(又は組み合わせ剤における各薬剤)の臓器、組織、細胞、及び/又は他の目的の領域における濃度であって、毒性をほとんど伴わないか全く伴わずにＥＤ50(対象の５０％において医薬として有効な用量)の濃度を含む濃度をもたらす用量である。神経新生の調節についてのＩＣ50及びＥＣ50値は、２００５年７月８日に出願されたBarlowらの米国仮出願第60/697,905号に記載される方法を用いて、又は当該技術分野に知られている他の方法により決定することができる。幾つかの実施態様では、神経新生の調節についてのＩＣ50又はＥＣ50の濃度は、非標的分子及び/又は生理学的プロセスにおけるＰＤＥ薬及び/又は他の薬剤の活性についてのＩＣ50又はＥＣ50の濃度よりも実質的に低い。
【０１４８】
本明細書に記載される幾つかの方法では、１以上の他の神経薬と組み合わせたＰＤＥ薬の適用は、現存する治療に比べて実質的に少ないか及び/又は重篤でない副作用しか伴わない有効な治療を可能にしうる。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬と１以上の追加の神経新生薬との組み合わせ治療は、個別に投与される場合又は他の治療に比べられる場合、補助的治療である用量で当該組み合わせ剤を投与することを許容する。別の実施態様では、薬剤の組み合わせ剤の各薬剤は、多量で生じる副作用よりも少なく及び/又は重篤でない副作用しかもたらさない量で存在することもある。こうして、神経新生薬の組み合わされた効果は、所望の神経活性を提供する一方、全体として少ない及び/又は重篤でない副作用しか示さない。頻度及び/又は重篤度の点で低下されうる副作用の非限定的な例として、非限定的に、発汗、下痢、潮紅、低血圧、徐脈、気管支収縮、膀胱収縮、悪心、嘔吐、パーキンソニズム、及び死亡率上昇が挙げられる。さらなる実施態様では、本明細書に記載される方法は、同じ又は同様の化合物で治療することが、例えば用量制限的な副作用、毒性、及び/又は他の因子のため既知の方法を用いて効果的でない特定の状態の治療を可能にする。
【０１４９】
幾つかの実施態様では、本開示は、例えば１又は両方の薬剤が降圧効果を有する場合、高血圧を治療するために使用されるＰＤＥ薬剤と第二薬剤の組み合わせ剤を含む。本開示は、この様な降圧効果を低減する用量でこのような組み合わせ剤の組成物又は製剤を含む。この様な用量の非限定的な例として、動物対象又はヒト患者において高血圧を治療するために使用される量よりも少ない量、又は高血圧を治療するために十分である量より少ない量が挙げられる。幾つかの場合、１又は両方の薬剤の用量は、高血圧を治療するために使用される量又は高血圧を治療するために十分な量の約１３分の１〜約２分の１の量でありうる。別の場合、１又は両方の薬剤の用量は、約１３分の１の量よりも少なくてもよい。
【０１５０】
別の実施態様では、１又は両方の薬剤の用量は、正常血圧の対象又は患者において許容されるレベルの計血圧をもたらす量である。当該量は、高血圧対象又は患者において高血圧の検出可能又は計測可能な低下をもたらすために不十分な量であってもよい。
【０１５１】
投与経路
記載される様に、本開示の方法は、細胞を、１以上の他の神経新生薬と場合により組み合わせてＰＤＥ薬剤と接触させるか、又はこの様な薬剤又は組み合わせ剤を対象に投与して神経新生をもたらすことを含む。幾つかの実施態様は、１のＰＤＥ薬、例えばイブジラストつまりＭＮ-１６６、又はジピリダモール(ペルサンチン)；ＰＤＥ１阻害剤、例えばビンポセチン；ＰＤＥ３阻害剤、例えばエノキシモン、ミルリノン、ピモベンダン、フロセキナン、レボシメンダン、ベスナリノン、オルプリノン、アムリノン、イナムニロン、アナグレリド、シロスタゾール、又はイマゾダン；ＰＤＥ４阻害剤、シロミラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、ＭＥＭ１４１４、ＭＥＭ１９７１、ＮＤＣ６１６、ＧＫ０７２９４Ａ、２５６０６６、ＧＷ８４２４７０、ＯＮＯ６１２６、ＰＬＸ３６９、ＨＴ-０７１２、ＩＰＬ４５５９０３、ＩＣ４８５、又はＮＶＰ-ＡＢＥ１７１；或いはＰＤＥ５阻害剤、例えばレバチオ、シアリス(タダラフィル)、レビトラ(バルデナフィル)、ＤＡ-８１５９、ダポキセチン、アバナフィル(ＴＡ-１７９０)、ＳＣＨ-４６６１３２、又はＡＢＴ-６７０を、１以上の他の神経薬と組み合わせて使用することを含む。
【０１５２】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示される治療方法は、治療の標的となる状態を治療するために十分な時間および濃度で、ＰＤＥ薬を、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて哺乳動物に投与するステップを含む。開示された方法は、神経変性、神経損傷及び/又は神経脱髄に関連する障害を有する個体又はこれらを発達させる可能性のある個体に適用することができる。
【０１５３】
所望される臨床結果に左右されて、開示された薬剤又は医薬組成物が、所望の効果を達成するのに適した任意の手段により投与される。様々なデリバリー法が、当該技術分野に知られており、そして薬剤を対象に、又は目的の組織内のＮＳＣ又は前駆細胞にデリバリーするために使用されうる。デリバリー法は、他の因子のなかでもとりわけ、目的の組織、化合物の性質(例えば、その安定性及び血液脳関門を通過する能力)、及び実験又は治療の期間などの因子に左右される。例えば、浸透圧ミニポンプは、側脳室などの神経領域にインプラントできる。或いは、化合物は、脳又は脊柱の脳脊髄液に、或いは眼内に直接注射によって投与されることもある。化合物は、(例えば、静脈内皮下注射により、又は経口デリバリーにより)末梢に投与されることもあり、そして続いて血液脳関門を通過する。
【０１５４】
幾つかの実施態様では、開示された薬剤又は医薬組成物は、側脳室の脳室下帯(ＳＶＺ)及び/又は海馬の歯状回に接触させることを可能にする様式で投与される。１以上の他の神経薬と場合により組み合わせたＰＤＥ薬の神経領域、例えば歯状回又は脳室下帯へのデリバリー又は標的化は効力を高め、そして同一又は類似化合物を投与する事に関する既知の方法と比べて、副作用を低減することがある。投与経路の例として、非経口投与、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば吸入)、経皮(局所)、経粘膜及び直腸投与が挙げられる。鼻腔内投与は、一般的に非限定的に、組成物を鼻腔粘膜、気管、及び気管支にデリバリーするためのエアロゾル懸濁液の吸入を含む。
【０１５５】
別の実施態様では、場合により１以上の他の神経薬と組み合わせにおけるＰＤＥ薬の組み合わせ剤は、血液脳関門を通過するか又はバイパスするように投与される。因子が血液脳関門を通過することを可能にする方法は、当該技術分野に知られており、そして当該因子のサイズを最小化し、通過を促進する疎水性因子を提供し、そして血液脳関門を通した実質的な浸透性を有する担体分子にコンジュゲートすることを含む。幾つかの場合、薬剤又は薬剤の組み合わせ剤は、ポンプ装置に結合されたカテーテルをインプラントする外科的手法により投与することができる。ポンプ装置は、インプラントできるか、又は体外に配置できる。ＰＤＥ薬を場合により１以上の他の神経薬と組み合わせて投与することは、一時的なパルスであってもよいし、又は連続的な輸液であってもよい。脳の個別の領域に注射するための装置は、当該技術分野に知られている。ある実施態様では、当該組み合わせ剤は、例えば注射により、脳室、黒質部、線条体、青斑核、マイネルト基底核、大脳脚橋核、大脳皮質及び/又は脊髄に局所的に投与される。治療薬、例えばＣＮＳ及びＰＮＳの疾患及び状態の治療のための治療薬をデリバリーするための方法、組成物、及び装置が当該技術分野に知られている。
【０１５６】
幾つかの実施態様では、組み合わせ剤におけるＰＤＥ薬及び/又は他の薬剤は、腸上皮の通過を促進するために修飾される。例えば、幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬又は他の薬剤は、腸上皮を通して積極的に輸送され、全身的な循環系及び/又はＣＮＳにおいて活性薬剤に代謝されるプロドラッグである。
【０１５７】
別の実施態様では、組み合わせ剤のＰＤＥ薬及び/又は他の薬剤は、標的ドメインにコンジュゲートして、キメラ治療薬を形成する。ここで標的ドメインは、血液脳関門の通過を促進し(上で記載される様に)、及び/又はＣＮＳにおける１以上の分子標的に結合する。幾つかの実施態様では、標的ドメインは、目的の組織、臓器、及び／又は細胞上で、又はこれらの中で異なって発現され又はディスプレーされる標的に結合する。幾つかの場合、標的は、脳の神経領域、例えば歯状回及び／又はＳＶＺに優先的に分布される。例えば、幾つかの実施態様では、組み合わせ剤のＰＤＥ薬及び／又は他の薬は、脂肪酸であるドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)にコンジュゲートされるか又は複合体形成され、これは血液脳関門を用意に通過でき、そしてＣＮＳの細胞に輸送される。
【０１５８】
代表的な条件
本開示は、うつ病及び他の神経疾患及び状態を治療する方法を含む。幾つかの実施態様では、方法は、ＰＤＥ薬と抗うつ薬として報告された１以上の薬剤の組み合わせ剤の使用を含みうる。こうして、方法は、ＰＤＥ薬と当業者に知られている１以上の報告された抗うつ薬での治療を含む。この様な薬剤の非限定的な例として、ＳＳＲＩ(選択的セロトニン再取り込み阻害剤)、例えばフルオキセチン(Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）；米国特許第4,314,081号及び第4,194,009号に記載)、シタロプラム (Ｃｅｌｅｘａ；例えば、米国特許第4,136,193号に記載)、エスシタロプラム(Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標）；例えば、米国特許第4,136,193号に記載)、フルボキサミン (例えば、米国特許第4,085,225号に記載)又はフルボキサミン・マレエート(CAS RN: 61718-82-9)及びＬｕｖｏｘ（登録商標）、パロキセチン(Ｐａｘｉｌ（登録商標）例えば米国特許第3,912,743号及び第4,007,196号に記載)、又はセルトラリン(Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）；例えば、米国特許第4,536,518号に記載)、又はアラプロクラート；ネファゾドン化合物(Ｓｅｒｏｚｏｎｅ(商標)；例えば、米国特許第4,338,317号に記載)が挙げられる。当業者により認識されるように、これらの薬剤の効果は、セロトニンの効果により反映される。このような薬剤のさらなる非限定的な例として、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)、例えばレボキセチン(Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商標）)、アトモキセチン (Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）)、ミルナシプラン(例えば米国特許第4,478,836号に記載)、シブトラミン又はその一級アミン代謝物 (BTS 54 505)、アモキサピン、又はマプロチリンが挙げられ；選択的セロトニン＆ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(ＳＳＮＲＩ)、例えばベンラファキシン(Ｅｆｆｅｘｏｒ；例えば、米国特許第4,761,501号に記載)、及びその報告された代謝物であるデスベンラファキシン、又はデュロキセチン(Ｃｙｍｂａｌｔａ；例えば、米国特許第4,956,388号に記載)；セロトニン、ノルアドレナリン、及びドパミンの「トリプル取り込み阻害剤」、例えば：
ＤＯＶ １０２,６７７(Popikら、"Pharmacological Profile of the "Triple" Monoamine Neurotransmitter Uptake Inhibitor, DOV 102,677." Cell Mol Neurobiol. 2006年4月25日；Epub ahead of printを参照のこと。)、
ＤＯＶ ２１６,３０３(Beerら、"DOV 216,303, a "triple" reuptake inhibitor: safety、tolerability、and pharmacokinetic profile." J Clin Pharmacol. 2004年, 44(12): 1360-7を参照のこと)、
ＤＯＶ ２１,９４７((＋)-１-(３,４-ジクロロフェニル)-３-アザビシクロ-(３.１.０)ヘキサン・ヒドロクロリド)、Skolnickら、 "Antidepressant-like actions of DOV 21,947: a "triple" reuptake inhibitor." Eur J Pharmacol. 2003 461(2-3):99-104を参照のこと)、
ＮＳ-２３３０、つまりテソフェンシン(CAS RN 402856-42-2)、又はＮＳ ２３５９(CAS RN 843660- 54-8)；及び
デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)、及びＤＨＥＡサルフェート(ＤＨＥＡＳ)、ＣＰ-１２２,７２１(CAS RN 145742-28-5)などの薬剤
が挙げられる。
【０１５９】
この様な薬剤のさらなる非限定的な例として、三環系化合物、例えば、クロミプラミン、ドスレピン又はドチエピン、ロフェプラミン(例えば第4,172,074号に記載)、トリミプラミン、プロトリプチリン、アミトリプチリン、デシプラミン(例えば、米国特許第3,454,554号に記載)、ドキセピン、イミプラミン、又はノルトリプチリン；精神刺激薬、例えば、デキストロアンフェタミン及びメチルフェニデート；ＭＡＯ阻害剤、例えばセレギリン(Ｅｍｓａｍ（登録商標）)；アンパカイン(ampakine)、例えばＣＸ５１６(又はＡｍｐａｌｅｘ、CAS RN: 154235-83-3)、ＣＸ５４６(つまり、１-(１,４-ベンゾジオキサン-６-イルカルボニル)ピペリジン)、及びＣＸ６１４(CAS RN 191744-13-5)(Cortex Pharmaceuticalsから販売される)；Ｖ１ｂアンタゴニスト、例えば、ＳＳＲ１４９４１５、((２Ｓ,４Ｒ)-１-［５-クロロ-１-［(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル］-３-(２-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル］-４-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-ピロリジン・カルボキサミド)、
［１-(β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸),２-Ｏ-エチルチロシン,４-バリン］アルギニン・バソプレッシン(ｄ(ＣＨ２)５［Ｔｙｒ(Ｅｔ２)］ＶＡＶＰ(ＷＫ１-１)、
９-デスグリシン[１-(β-メルカプト-β,β- シクロペンタメチレンプロピオン酸)、２-Ｏ-エチルチロシン,４-バリン］アルギニン・バソプレッシン ｄｅｓＧｌｙ９ｄ(ＣＨ２)５［Ｔｙｒ(Ｅｔ２)］-ＶＡＶＰ(ＷＫ３-６)、又は
９-デスグリシン［１-(β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸),２-Ｄ-(Ｏ-エチル)チロシン、４-バリン］アルギニン・バソプレッシンｄｅｓＧｌｙ９ｄ(ＣＨ２)５［Ｄ-Ｔｙｒ(Ｅｔ２)］ＶＡＶＰ(ＡＯ３-２１)；
コルチコトロピン-放出因子(ＣＲＦ)Ｒアンタゴニスト、例えばＣＰ-１５４,５２６(Schulzら、"CP-154,526: a potent and selective nonpeptide antagonist of corticotropin releasing factor receptors." Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 93(19): 10477-82に開示される構造)、ＮＢＩ ３０７７５(Ｒ １２１９１９又は２,５-ジメチル-３-(６-ジメチル-４-メチルピリジン-３-イル)-７-ジプロピルアミノピラゾロ［１,５-ａ]ピリミジン)、アストレシン(CAS RN 170809-51-5)、又はBonkら"Novel high-affinity photoactivatable antagonists of corticotropin-releasing factor (CRPV Eur. J. Biochem. 267:3017-3024 (2000)に記載される光活性可能なアナログ、又はＡＡＧ５６１(Novartis社)；メラニン濃縮ホルモン(ＭＣＨ)アンタゴニスト、例えば３,５-ジメトキシ-Ｎ-(１-(ナフタレン-２-イルメチル)ピペリジン-４-イル)ベンズアミド又は(Ｒ)-３,５-ジメトキシ-Ｎ-(１-(ナフタレン-２-イルメチル)-ピロリジン-３-イル)ベンズアミド(Ｋｉｍら"Identification of substituted 4-aminopiperidines and 3-aminopyrrolidines as potent MCH-R1 antagonists for the treatment of obesity." Bioorg Med Chem Lett. 2006 Jul 29；[Epub ahead of print] for bothを参照のこと)、又は米国特許第7,045,636号又は公開された米国特許出願US2005/0171098号に記載される任意のＭＣＨアンタゴニストが挙げられる。
【０１６０】
さらに、このような薬剤の非限定的な例として、四環系化合物、例えばミルタザピン(米国特許第4,062,848号に記載；CAS KN 61337-67-5を参照のこと；レメロン(Remeron)、つまりCAS RN 85650-52-8としても知られている)、ミアンセリン(例えば米国特許第3,534,041号に記載)、又はセチプチリンが挙げられる。
【０１６１】
さらにこの様な薬剤の非限定的な例として、アゴメラチン(CAS RN 138112-76-2)、ピンドロール(CAS RN 13523-86-9)、アンタラルミン(antalarmin)(CAS RN 157284-96-3)、ミフェプリストン (CAS RN 84371-65-3)、ネミフィチド(nemifitide)(CAS RN 173240-15-8)又はネミフィチド・ジトリフルテート(CAS RN 204992-09-6)、ＹＫＰ-１０Ａ又はＲ２２８０６０(CAS RN 561069-23-6)、トラゾドン(CAS RN 19794-93-5)、ブプロピオン(CAS RN 34841-39-9又は34911-55-2)或いはブプロピオン・ヒドロクロリド(又はウェルブトリン(Wellbutrin)、CAS RN 31677-93-7)及びその報告された代謝物であるラダファキシン(radafaxine)(CAS RN 192374-14-4)、ＮＳ２３５９ (CAS RN 843660-54-8)、Ｏｒｇ３４５１７(CAS RN 189035-07-2)、Ｏｒｇ ３４８５０(CAS RN 162607-84-3)、ビラゾドン(vilazodone)(CAS RN 163521-12-8)、ＣＰ-１２２,７２１(CAS RN 145742-28-5)、ゲピロン(CAS RN 83928-76-1)、ＳＲ５８６１１(Mizunoら、"The stimulation of beta(3)-adrenoceptor causes phospholylation of extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 through a G(s)- but not G(i)- dependent pathway in 3T3-L1 adipocytes." Eur J Pharmacol. 2000 404(１-2):63-8を参照のこと)、サレズタント、つまりＳＲ ４８９６８(CAS RN 142001-63-6)、ＰＲＸ-０００２３(Ｎ-｛３-［４-(４-シクロヘキシルメタンスルホニルアミノブチル)ピペラジン-１-イルフェニル]アセトアミド、Beckerら、"An integrated in silico 3D model-driven discovery of a novel, potent, and selective amidosulfonamide 5-HT1A agonist (PRX-00023) for the treatment of anxiety and depression." J Med Chem. 2006 49(11):3116-35を参照のこと)、ベスチピタント(Vestipitant)(又はＧＷ５９７５９９、CAS RN 334476-46-9)、ＯＰＣ-１４５２３又はＶＰＩ-０１３(Bermackら、"Effects of the potential antidepressant OPC-14523 [１-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydro-2-quinolinone monomethanesulfonate] a combined sigma and 5-HT1A ligand: modulation of neuronal activity in the dorsal raphe nucleus." J Pharmacol Exp Ther. 2004 310(2):578-83を参照のこと)、カソピタント(Casopitant)つまりGW679769(CAS RN 852393-14-7)、エルザソナン(Elzasonan)つまりＣＰ-４４８,１８７(CAS RN 361343-19-3)、ＧＷ８２３２９６(米国特許出願US2005/0119248号)、デルセミン(Delucemine)又はＮＰＳ １５０６(CAS RN 186495-49-8)、又はオシナプロン(Ocinaplon)(CAS RN 96604-21-6)が挙げられる。
【０１６２】
このような薬剤のさらに非限定的な例として、Cortex Pharmaceuticals社のＣＸ７１７、Fabre-Kramer Pharmaceuticals、Inc.社のＴＧＢＡＯ１ＡＤ(セロトニン再取り込み阻害剤、５-ＨＴ２アゴニスト、５-ＨＴ１Ａアゴニスト、及び５-ＨＴ１Ｄアゴニスト)、Organon社のＯＲＧ ４４２０(ＮａＳＳＡ(ノルアドレナリン作用性／特異的セロトニン作用性抗うつ薬)、Pfizer社のＣＰ-３１６,３１１(ＣＲＦ１アンタゴニスト)、Bristol-Myers Squibb社のＢＭＳ-５６２０８６(ＣＲＦ１アンタゴニスト)、Neurocrme/GlaxoSmithKline社のＧＷ８７６００８(ＣＲＦ１アンタゴニスト)、Ono Pharmaceutical Co., Ltd.社のＯＮＯ-２３３３Ｍｓ(ＣＲＦ１アンタゴニスト)、Janssen(Johnson & Johnson)社及びTaisho社のＪＮＪ-１９５６７４７０又はＴＳ-０４１(ＣＲＦ１アンタゴニスト)、Sanofi-Aventis社のＳＳＲ １２５５４３又はＳＳＲ １２６３７４(ＣＲＦ１アンタゴニスト)、Ｌｕ ＡＡ２１００４及びＬｕ ＡＡ２４５３０(両方とも、H. Lundbeck AJS社)、Sepracor Inc.社のＳＥＰ-２２５２８９、Neuro3d社のＮＤ７００１(ＰＤＥ２阻害剤)、Sanofi-Aventis社のＳＳＲ４１１２９８又はＳＳＲ１０１０１０(脂肪酸アミドヒドロラーゼ、つまり、ＦＡＡＨ、阻害剤)、GlaxoSmithKline社の１６３０９０ (セロトニン受容体阻害剤の混合物)、Sanofi-Aventis社のＳＳＲ２４１５８６(ＮＫ２及びＮＫ３受容体アンタゴニスト)、Sanofi-Aventis社のＳＡＲ１０２２７９(ＮＫ２受容体アンタゴニスト)、SK Pharmaceuticals (Johnson & Johnson)社のＹＫＰ５８１、Roche社のＲ１５７６(ＧＰＣＲモジュレーター)、又はＮｅｕｒｏ３ｄ社のＮＤ１２５１(ＰＤＥ４阻害剤)が挙げられる。
【０１６３】
別の実施態様では、方法は、ＰＤＥ薬と、抗精神病薬として報告された１以上の薬剤との組み合わせの使用を含みうる。組み合わせ剤のメンバーとして報告された抗精神病薬の非限定的な例として、オランザピン、クエチアピン(Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）)、クロザピン(CAS RN 5786-21-0)又はその代謝物ＡＣＰ-１０４(Ｎ-デスメチルクロザピン又はノルクロザピン、CAS RN 6104-71-8)、レセルピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン、セルチンドール、トラゾドン、パリペリドン (CAS RN 144598-75-4)、ミフェプリストン(CAS RN 84371-65-3)、ビフェプルノックス(bifeprunox)つまりＤＵ-１２７０９０(CAS RN 350992-10-8)、アセナピン、つまりＯＲＧ ５２２２(CAS RN 65576-45-6)、イロペリドン (CAS RN 133454-47-4)、オカペリドン (CAS RN 129029-23-8)、ＳＬＶ ３０８(CAS RN 269718-83-4)、リカルバゼピン(licarbazepine)又はＧＰ ４７７７９(CAS RN 29331-92-8)、Ｏｒｇ ３４５１７(CAS RN 189035-07-2)、ＯＲＧ ３４８５０(CAS RN 162607-84-3)、Ｏｒｇ ２４４４８ (CAS RN 211735-76-1)、ルラシドン(CAS RN 367514-87-2)、ブロナンセリン又はロナセン(CAS RN 132810-10-7)、タルネタント(Talnetant)又はＳＢ-２２３４１２(CAS RN 174636-32-9)、セクレチン(CAS RN 1393-25-5)又はヒトセクレチン(CAS RN 108153-74-8)、これらは内在性膵臓ホルモンである、ＡＢＴ ０８９(CAS RN 161417-03-4)、ＳＳＲ ５０４７３４(Hashimoto "Glycine Transporter Inhibitors as Therapeutic Agents for Schizophrenia." Recent Patents on CNS Drug Discovery. 2006 1:43-53の化合物１３を参照のこと)、ＭＥＭ ３４５４(Mazurovら、"Selective alpha7 nicotinic acetylcoline receptor ligands." Curr Med Chem. 2006 13(13): 1567-84を参照のこと)、ホスホジエステラーゼ１０Ａ(ＰＤＥ１０Ａ)阻害剤、例えばパパベリン(CAS RN 58- 74-2)又はパパベリン・ヒドロクロリド(CAS RN 61-25-6)、パリペリドン(CAS RN 144598-75-4)、トリフロペラジン(CAS RN 117-89-5)、又はトリフロペラジン・ヒドロクロリド(CAS RN 440-17-5)が挙げられる。
【０１６４】
このような薬剤のさらなる非限定的な例として、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ピモキシド(pimoxide)、又はチオチキセン(thiothixene)、ＳＳＲ １４６９７７(Emonds-Altら、"Biochemical and pharmacological activities of SSR 146977、a new potent nonpeptide tachykinin NK3 receptor antagonist." Can J Phvsiol Pharmacol. 2002 80(5):482-8を参照のこと)、ＳＳＲ１８１５０７((３-エキソ)-８-ベンゾイル-Ｎ-［［(２ｓ)７-クロロ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-１-イル］メチル］-８-アザビシクロ［３.２.１］オクタン-３-メタンアミン・モノヒドロクロリド)、又はＳＬＶ３１３(１-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ［１,４］ジオキシン-５-イル)-４-［５-(４-フルオロフェニル)-ピリジン-３-イルメチル］-ピペラジン)が挙げられる。
【０１６５】
このような薬剤のさらなる非限定的な例として、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ社のＬｕ-３５-１３８(Ｄ４／５-ＨＴアンタゴニスト)、Sanofi-Aventis社のＡＶＥ １６２５(ＣＢ１アンタゴニスト)、Solvay社のＳＬＶ ３１０,３１３(a 5-HT2A アンタゴニスト)、Sanofi-Aventis社のＳＳＲ １８１５０７(Ｄ２／５-ＨＴ２アンタゴニスト)、GlaxoSmithKline社のＧＷ０７０３４(５-ＨＴ６アンタゴニスト)又はＧＷ７７３８１２(Ｄ２,５-ＨＴアンタゴニスト)、SK Pharmaceuticals社のＹＫＰ １５３８、Sanofi-Aventis社のＳＳＲ １２５０４７(シグマ受容体アンタゴニスト)、Memory Pharmaceuticals社のＭＥＭ１００３(Ｌ-型カルシウム・チャネルモジュレーター)、Johnson & Johnson社のＪＮＪ-１７３０５６００(ＧＬＹＴ１阻害剤)、Ｘｙｔｉｓ社のＸＹ ２４０１(グリシン部位特異的ＮＭＤＡ調節物質)、Pfizer社のＰＮＵ １７０４１３、Forrest社のＲＧＨ-１８８(Ｄ２,Ｄ３アンタゴニスト)、Sanofi-Aventis社のＳＳＲ １８０７１１(α7ニコチン酸アセチルコリン受容体の部分的アゴニスト)又はＳＳＲ １０３８００(ＧＬＹＴ１(１型グリシン・トランスポーター)阻害剤)又はＳＳＲ ２４１５８６(ＮＫ３アンタゴニスト)が挙げられる。
【０１６６】
別の開示された実施態様では、報告された抗精神病薬は、統合失調症の治療において使用される抗精神病薬でありうる。ＰＤＥ薬との組み合わせ剤のメンバーとしての報告された抗統合失調症薬の非限定的な例として、モリンドン・ヒドロクロリド(ＭＯＢＡＮ(商標))及びＴＣ-１８２７(Bohmeら、"in vitro and in vivo characterization of TC-1827, a novel brain α4β2 nicotinic receptor agonist with pro-cognitive activity." Drug Development Research 2004 62(l):26-40)が挙げられる。
【０１６７】
幾つかの実施態様では、方法は、体重増加、メタボリック・シンドローム、又は肥満症を治療するため、及び／又は体重減少を誘導するか又は体重増加を防止するために、報告された１以上の薬とＰＤＥ薬との組み合わせ剤の使用することを含みうる。報告された薬剤の非限定的な例には、商業的に又は臨床的に利用されている様々なダイエットピルが含まれる。幾つかの実施態様では、報告された薬剤は、オルリスタット (CAS RN 96829-58-2)、シブトラミン (CAS RN 106650-56-0)又はシブトラミン・ヒドロクロリド(CAS RN 84485-00-7)、フェテルミン(phetermine)(CAS RN 122-09-8)又はフェテルミンヒドロクロリド(CAS RN 1197-21-3)、ジエチルプロピオン又はアンフェプラモン(CAS RN 90-84-6)、又はジエチルプロピオン・ヒドロクロリド、ベンズフェタミン(CAS RN 156-08-1)又はベンズフェタミン・ヒドロクロリド、フェンジメトラジン (CAS RN 634-03-7 又は21784-30-5)又はフェンジメトラジンヒドロクロリド (CAS RN 17140-98-6)又はフェンジメトラジン・タートレート、リモナバント (CAS RN 168273- 06-1)、ブプロピオンヒドロクロリド (CAS RN: 31677-93-7)、トピラメート (CAS RN 97240-79-4)、ゾニサミド(CAS RN 68291-97-4)、又はAPD-356(CAS RN 846589-98-8)である。
【０１６８】
別の非限定的な実施態様では、当該薬剤は、フェンフルラミンつまりＰｏｎｄｉｍｉｎ(CAS RN 458-24-2)、デキスフェンフルラミンつまりＲｅｄｕｘ(CAS RN 3239-44-9)、又はレボフェンフルラミン(CAS RN 37577-24-5)；又はその組み合わせ、或いはフェンテルミン(phentermine)との組み合わせであってもよい。非限定的な例として、フェンフルラミンとフェンテルミンの組み合わせ(つまり"fen-phen")及びデキスフェンフルラミンとフェンテルミンの組み合わせ(つまり"dexfen-phen")が挙げられる。
【０１６９】
組み合わせ治療は、対象又は患者の状態を改善するための本明細書に記載されるＰＤＥ薬と上記のうちの一つの組み合わせでの治療でありうる。組み合わせ治療の非限定的な例として、上記追加薬、又はその組み合わせ剤の低用量を使用することを含み、これは、単独で使用された場合の薬剤又は組み合わせ剤の副作用を低減する。例えば、フルオキセチン又はパロキセチン又はセルトラリンなどの抗うつ薬は、ＰＤＥ薬との組み合わせにおいて、低い又は限定された用量で投与されてもよく、場合により、投与頻度が減らされうる。
【０１７０】
同様に、フェンフルラミンとフェンテルミンとの組み合わせ、又はフェンテルミンとデキスフェンフルラミンとの組み合わせは、ＰＤＥ薬との組み合わせにおいて低い又は限られた用量で投与されてもよく、場合により、投与頻度が減らされうる。低減された用量又は頻度は、当該組み合わせ剤の副作用を低減又は除去するものであってもよい。
【０１７１】
本明細書に開示される状態を治療するための代替薬剤との組み合わせのプラスの記載(上記及び下記)の点で、本開示は、１以上の代わりの薬剤又は１以上のタイプの代わりの薬剤を明確に除外した実施態様を含む。当業者により認識されることであるが、複数の代替薬剤(又は薬剤のクラス)の全部についての記載は、必然的に、潜在的な代替物のサブセット、例えば、１以上のクラスの代替物又は１以上のクラスを除いた残存部分を含み、そして記載する。
【０１７２】
代表的な組み合わせ剤
本明細書に示されるように、本開示は、ＰＤＥ薬を１以上の他の神経薬と組み合わせて使用して、神経新生をもたらす組み合わせ治療を含む。組み合わせ剤として投与される場合、治療化合物は、同時に又は異なる時間で連続して投与される別個の治療用化合物として剤形されるか、又は当該治療化合物は、１の組成物として与えられうる。本開示の方法は、投与の順番を限定するものではない。
【０１７３】
代わりに、本開示は、ＰＤＥ薬と別の神経薬との治療が、約４８時間超、約７２時間超、約９６時間超、約１２０時間超、約１４４時間超、約７日超、約９日超、約１１日超、約１４日超、約２１日超、約２８日超、約３５日超、約４２日超、約４９日超、約５６日超、約６３日超、約７０日超、約７７日超、約１２週超、約１６週超、約２０週超、又は約２４週超の期間に渡って行なわれる方法を含む。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬を投与することによる治療は、別の神経薬の投与の少なくとも約１２時間前、例えば少なくとも約２４時間又は少なくとも約３６時間前に行なわれる。ＰＤＥ薬の投与に続き、さらなる投与が、本開示の幾つかの実施態様における他の神経新生薬のみの投与であってもよい。別の実施態様では、さらなる投与は、ＰＤＥ薬のみの投与であってもよい。
【０１７４】
幾つかの場合、ＰＤＥ薬と１以上の追加の薬剤での組み合わせ治療は、高い効力、安全性、治療指数、及び／又は耐性、及び／又は低い副作用(頻度、重篤度、又は他の態様)、用量レベル、投与頻度、及び／又は治療期間をもたらす。本明細書に記載される組み合わせに有用な化合物の例は、上又は以下に記載される。化合物に関する構造、合成方法、安全性プロファイル、生物学的活性データー、生物学的活性の測定方法、医薬製剤、及び投与方法は、当該技術分野に知られており、及び／又は引用文献に提供され、その全てが、本明細書に援用される。ＰＤＥ薬と組み合わせて投与される化合物の用量は、例えば、ヒトにおいて達成された医薬用量の範囲内の用量でありうるか、又は確立されたヒト用量の一部、例えば確立されたヒト用量の７０％、５０％、３０％、１０％又はそれ未満である用量でありうる。
【０１７５】
幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わされた神経薬は、報告されたオピオイド薬又は非オピオイド薬(オピオイド受容体とは無関係に作用する薬)であってもよい。幾つかの実施態様では、神経薬は、１以上のオピオイド受容体に拮抗作用するか、又は少なくとも１のオピオイド受容体を逆作動するものとして報告される薬である。オピオイド受容体アンタゴニスト又は逆作動薬は、オピオイド受容体サブタイプについて特異的であるか又は選択的(或いは、非特異的又は非選択的)である。したがって、アンタゴニストは、ＯＰ１、ＯＰ２、及びＯＰ３と同定された３個の既知のオピオイド受容体サブタイプ(それぞれデルタ(δ)、カッパー(κ)、及びミュー(μ)として知られている)のうちの１超を拮抗作用するように、非特異的又は非選択的であってもよい。こうして、これらのサブタイプのうちの任意の２つ、又は３個全てに拮抗作用するオピオイド、又はこれらのサブタイプの２又は３個全てについて特異的又は選択的である逆アゴニストは、実施の際に神経薬として使用されてもよい。或いは、アンタゴニスト又は逆アゴニストは、３個のサブタイプの１のサブタイプについて、例えば非限定的にκについて特異的または選択的でありうる。
【０１７６】
報告されたオピオイドアンタゴニストの非限定的な例として、ナルトリンドール、ナロキソン、ナロキセン、ナルトレキソン、ＪＤＴｉｃ(登録番号７８５８３５-７９-２；３-イソキノリンカルボキサミドとしても知られている；１,２,３,４-テトラヒドロ-７-ヒドロキシ-Ｎ-［(ｌＳ)-１-［［(３R,４Ｒ)-４-(３-ヒドロキシフェニル)-３,４-ジメチル-１-ピペリジニル］メチル］-２-メチルプロピル]-ジヒドロクロリド、(３Ｒ)-(９ＣＩ))、ノル-ビナルトフィミン(nor-binaltorphimine)、及びブプレノルフィンが挙げられる。幾つかの実施態様では、報告された選択的κオピオイド受容体アンタゴニスト化合物(US 20020132828号、米国特許第6,559,159号、及び／又はWO 2002/053533号に記載される)が使用されうる。これらの３個の文献は、その全てを本明細書に援用される。この様に報告されたアンタゴニストさらなる非限定的な例は、米国特許第6,900,228号(本明細書にその全てを援用される)に開示される化合物、Bennettら、(2002) J. Med. Chern. 45:5617-5619に記載されるアロジン(arodyn)(Ａｃ［Ｐｈｅ(１,２,３),Ａｒｇ(４),ｄ-Ａｌａ(８)］Ｄｙｎ Ａ-(１-１１)ＮＨ(２))、及びBennettら、(2005) J Pept Res. 65(3):322-32に記載されるアロジンの活性アナログ、アルビモパン(alvimopan)である。
【０１７７】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載される方法において使用される神経薬は、１以上の他のオピオイド受容体サブタイプに対する活性の程度及び／又は性質に関して、１以上のオピオイド受容体サブタイプに対する一定の条件下で、(例えば、アンタゴニスト又は逆アゴニストの場合に)「選択的」活性を有する。例えば、幾つかの実施態様では、神経薬は、１以上のサブタイプに対するアンタゴニスト効果を有し、そして他のサブタイプに対してずっと弱い効果しか有さないか、又は実質的に効果を有さない。別の例として、本明細書に記載される方法において使用されるさらなる神経薬は、１以上のオピオイド受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用し、そして１以上の他のオピオイド受容体サブタイプにおいてアンタゴニストとして作用することもある。幾つかの実施態様では、神経薬は、κオピオイド受容体に対して活性を有する一方、δ及びμ受容体サブタイプの１つ又は両方について実質的に低い活性しか有さない。別の実施態様では、神経薬は、２個のオピオイド受容体サブタイプ、例えばκ及びδサブタイプに対して活性を有する。非限定的な例として、ナロキソン及びナルトレキソンは、１超のオピオイド受容体サブタイプに対して非選択的なアンタゴニスト活性を有する。ある実施態様では、１以上のオピオイドアンタゴニストの選択的活性は、高い効力、低い副作用、低い有効用量、少ない投与頻度、又は他の所望される性質をもたらす。
【０１７８】
オピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド受容体又は受容体サブタイプの１以上の特徴的な応答を阻害できる薬剤である。非限定的な例として、アンタゴニストは、競合的に又は非競合的にオピオイド受容体、受容体のアゴニスト又は部分的アゴニスト(又は他のリガンド)、及び／又は下流のシグナル分子に結合して、受容体機能を阻害する。
【０１７９】
オピオイド受容体の構成的活性を遮断又は阻害することができる逆アゴニストが使用されてもよい。逆アゴニストは、競合的又は非競合的にオピオイド受容体及び／又は下流のシグナル分子に結合して、受容体機能を阻害する。本開示の方法において使用するため逆アゴニストの非限定的な例として、ＩＣＩ-１７４８６４(Ｎ,Ｎ-ジアリル-Ｔｙｒ-Ａｉｂ-Ａｉｂ-Ｐｈｅ-Ｌｅｕ)、ＲＴＩ-５９８９-１、ＲＴＩ-５９８９-２３、及びＲＴＩ-５９８９-２５が挙げられる(Zakiら、J. Pharmacol. Exp. Therap. 298(3): 1015-1020, 2001を参照のこと)。
【０１８０】
本開示のさらなる実施態様として、ＰＤＥ薬とアセチルコリン又はアンドロゲン受容体の報告された調節因子などのさらなる薬剤との組み合わせ剤が挙げられる。非限定的な例として、アンドロゲン受容体アゴニストであるデヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)及びＤＨＥＡサルフェート(ＤＨＥＡＳ)が挙げられる。
【０１８１】
或いは、ＰＤＥ薬と組み合わせた神経薬は、酵素阻害剤、例えばＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの報告された阻害剤でありうる。このような阻害剤の非限定的な例として、アトルバスタチン(CAS RN 134523-00-5)、セリバスタチン (CAS RN 145599-86- 6)、クリルバスタチン (CAS RN 120551-59-9)、フルバスタチン (CAS RN 93957-54-1)及びフルバスタチン・ナトリウム(CAS RN 93957-55-2)、シンバスタチン(CAS RN 79902-63-9)、ロバスタチン(CAS RN 75330-75-5)、プラバスタチン (CAS RN 81093-37-0)又はプラバスタチン・ナトリウム、ロスバスタチン(CAS RN 287714-41-4)、及びシンバスタチン(CAS RN 79902-63-9)が挙げられる。１以上のこの様な阻害剤を含む製剤は、組み合わせ剤で使用されうる。非限定的な例として、ロバスタチン含有製剤、例えばＡｄｖｉｃｏｒ（登録商標）(徐放性ナイアシン含有製剤)又はＡｌｔｏｃｏｒ(徐放性製剤)；及びシンバスタチン含有製剤、例えばＶｙｔｏｒｉｎ（登録商標）シンバスタチンとエゼチミブのスタチンの組成物が挙げられる。
【０１８２】
別の非限定的な実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた神経薬は、報告されたＲｈｏキナーゼ阻害剤であってもよい。この様な阻害剤の非限定的な例として、ファスジル(CAS RN 103745-39-7)；ファスジルヒドロクロリド(CAS RN 105628-07-7)；ヒドロキシファスジルであるファスジルの代謝産物(Shimokawaら、"Rho-kinase-mediated pathway induces enhanced myosin light chain Phosphorylations in a swine model of coronary artery spasm." Cardiovasc Res. 1999 43:1029-1039)、Ｙ ２７６３２(CAS RN 138381-45-0)；そのファスジル・アナログ、例えば(Ｓ)-ヘキサヒドロ-１-(４-エテニルイソキノリン-５-スルホニル)-２-メチル-１Ｈ-１,４-ジアゼピン、(Ｓ)-ヘキサヒドロ-４-グリシル-２-メチル-１-(４-メチルイソキノリン-５-スルホニル)-１Ｈ-１,４-ジアゼピン、又は(Ｓ)-(＋)-２-メチル-１-［(４-メチル-５-イソキノリン)スルホニル］-ホモピペラジン(Ｈ-１１５２Ｐとしても知られる例えば、Sasakiら、"The novel and specific Rho-Mnase inhibitor (S)-(+)-2-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinoline)sulfonyl]-homopiperazine as a probing molecule for Rho-kinase-involved pathway" Pharmacol Ther. 2002 93(2-3):225-32を参照のこと)；又は米国特許第6,906,061号に開示された置換イソキノリンスルホンアミド化合物が挙げられる。
【０１８３】
さらに、ＰＤＥ薬と組み合わせた神経薬は、報告されたＧＳＫ-３阻害剤又は調節物質でありうる。幾つかの非限定的な実施態様では、報告されたＧＳＫ-３β調節物質は、パウロン(paullone)、例えばアルスターパウロン(alsterpaullone)、ケンパウロン(kenpaullone)(９-ブロモ-７,１２-ジヒドロインドロ［３,２-ｄ］［ｌ］ベンズアゼピン-６(５Ｈ)-オン)、グウェンパウロン(gwennpaullone)(Knockaertら、"Intracellular Targets of Paullones. Identification following affinity purification on immobilized inhibitor." J Biol Chem. 2002 277(28):25493-501)、アザケンパウロン(azakenpaullone)(Kunickら、"1-Azakenpaullone is a selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta." Bioorg Med Chem Lett. 2004 14(2):413-6を参照のこと)、又は米国特許出願第20030181439号；国際公開WO 01/60374号；Leostら、Eur. J. Biochem. 267:5983-5994 (2000)；Kunickら、J Med Chem.；47(1): 22-36 (2004)；又はShultzら、J. Med. Chem. 42:2909-2919 (1999)に記載される化合物；抗痙攣薬、例えばリチウム又はその誘導体(例えば、米国特許第1,873,732号；第3,814,812号；及び第4,301,176号に記載される化合物)；バルプロ酸又はその誘導体(例えば、バルプロ酸、又はWerstuckら、Bioorg Med Chem Lett., 14(22): 5465-7 (2004)に記載される化合物)；ラモトリジン；SL 76002(Progabide)、ガバペンチン；チアガビン；又はビガバトリン；マレイミド又は関連化合物、例えばＲｏ ３１-８２２０、ＳＢ-２１６７６３、ＳＢ-４１０１１１、ＳＢ-４９５０５２、又はＳＢ-４１５２８６、又は米国特許第6,719,520号；米国特許出願第20040010031号；国際公開第WO 2004072062号；WO 03082859号；WO 03104222号；WO 03103663、WO 03095452、WO 2005000836号；WO 0021927；WO 03076398号；WO 00021927号；WO 00038675号；又はWO 03076442号；又はCoghlanら、Chemistry & Biology 7: 793 (2000)に記載される化合物；ピリジン又はピリミジン誘導体、又は関連化合物(例えば、5-ヨードツベルシジン、ＧＩ １７９１８６Ｘ、ＧＷ ７８４７５２Ｘ及びＧＷ ７８４７７５Ｘ、及び例えば、米国特許第6489344号；第6417185号；及び第6153618号；米国特許出願第20050171094号；及び第20030130289号；欧州特許 EP-01454908、EP-01454910、EP-01295884、EP-01295885号；及びEP-01460076号；EP-01454900号；国際公開WO 01/70683号；WO 01/70729号；WO 01/70728号；WO 01/70727号；WO 01/70726号；WO 01/70725号；WO 00218385号；WO 00218386号；WO 03072579号；WO 03072580号；WO 03027115号；WO 03027116号；WO 2004078760号；WO 2005037800、WO 2004026881、WO 03076437、WO 03029223号；WO 2004098607号；WO 2005026155号；WO 2005026159号；WO 2005025567号；WO 03070730 号；WO 03070729号；WO 2005019218号；WO 2005019219号；WO 2004013140号；WO 2004080977号；WO 2004026229、WO 2004022561号；WO 03080616号；WO 03080609号；WO 03051847号；WO 2004009602号；WO 2004009596号；WO 2004009597号；WO 03045949号；WO 03068773号；WO 03080617号；WO 99/65897号；WO 00/18758号；WO 0307073号；WO 00220495号；WO 2004043953、WO 2004056368、WO 2005012298、WO 2005012262、WO 2005042525、WO 2005005438、WO 2004009562、WO 03037877号；WO 03037869号；WO 03037891号；WO 05012307号；WO 05012304及びWO 98/16528号；並びにMassillonら、Biochem J 299:123-8 (1994))に記載される化合物；ピラジン誘導体、例えばアロイシンＡ(Aloisine A)(７-ｎ-ブチル-６-(４-ヒドロキシフェニル)［５Ｈ］ピロロ［２,３-ｂ]ピラジン)又は国際公開WO OO 144206号；WO 0144246号；又はWO 2005035532号に記載される化合物；チアジアゾール又はチアゾール、例えばＴＤＺＤ-８(ベンジル-２-メチル-１,２,４-チアジアゾリジン-３,５-ジオン)；ＯＴＤＺＴ(４-ジベンジル-５-オキソチ��ジアゾリジン-３-チオン)；又は米国特許第6645990号又は第6762179号；米国特許出願第20010039275号；国際公開WO 01/56567号、WO 03011843号、WO 03004478号、又はWO 03089419号；或いはMettey、Y.,ら、J. Med. Chem. 46、222 (2003) に記載される関連化合物；ＴＷＳ１１９又は関連化合物、例えばDingら、Proc Natl Acad Sci U S A., 100(13): 7632-7 (2003)に記載される化合物；インドール誘導体、例えば米国特許出願WO 03053330、WO 03053444、WO 03055877、WO 03055492、WO 03082853、又はWO 2005027823号に記載される化合物；ピラジン又はピラゾール誘導体、例えば米国特許第6727251号、第6696452号、第6664247号、第666073号、第6656939号、第6653301号、第6653300号、第6638926号、第6613776号、第又は6610677号；又は国際公開 WO 2005002552号、WO 2005002576号、or WO 2005012256号に記載される化合物；米国特許第6719520号；第6,498,176号；第6,800,632号；又は第6,872,737号；米国特許出願第20050137201号；第20050176713号；第20050004125号；第20040010031号；第20030105075号；第20030008866号；第20010044436号；第20040138273号；又は第20040214928号；国際公開 WO 99/21859号；WO 00210158号；WO 05051919号；WO 00232896号；WO 2004046117号；WO 2004106343号；WO 00210141号；WO 00218346号；WO 00/21927号；WO 01/81345号；WO 01/74771号；WO 05/028475号；WO 01/09106号；WO 00/21927号；WO 01/41768号；WO 00/17184号；WO 04/037791号；WO 04065370号；WO 01/37819号；WO 01/42224号；WO 01/85685号；WO 04/072063号；WO 2004085439号；WO 2005000303号；WO 2005000304号；又はWO 99/47522号；或いはNaerum、L.,ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 12、1525 (2002)に記載される化合物；ＣＰ-７９０４９、ＧＩ １７９１８６Ｘ、ＧＷ ７８４７５２Ｘ、ＧＷ ７８４７７５Ｘ、ＡＺＤ-１０８０、ＡＲ-０１４４１８、ＳＮ-８９１４、ＳＮ-３７２８、ＯＴＤＺＴ、アロイシンＡ(Aloisine A)、ＴＷＳ１１９、ＣＨＩＲ９８０２３、ＣＨＩＲ９９０２１、ＣＨＩＲ９８０１４、ＣＨＩＲ９８０２３、５-ヨードツベルシジン、Ｒｏ ３１-８２２０、ＳＢ-２１６７６３、ＳＢ-４１０１１１、ＳＢ-４９５０５２、ＳＢ-４１５２８６、アルステルパウロン(alsterpaullone)、ケンパウロン(kenpaullone)、グウェンパウロン(gwennpaullone)、ＬＹ２９４００２、ウォートマンニン(WO rtmannin)、シルデナフィル、ＣＴ９８０１４、ＣＴ-９９０２５、フラボペリドール(flavoperidol)、又はＬ８０３-ｍｔｓである。
【０１８４】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用される神経薬は、グルタミン酸調節物質又は代謝調節型グルタミン酸(ｍＧｌｕ)受容体調節物質でありうる。幾つかの実施態様では、報告されたｍＧｌｕ受容体調節物質は、１以上のＩＩ群受容体(ｍＧｌｕ2及び／又はｍＧｌｕ3)に対する活性を有するＩＩ群調節物質である。実施態様として、ＩＩ群調節物質がＩＩ群アゴニストである神経薬を含む。ＩＩ群アゴニストの非限定的な例として、(ｉ)(１Ｓ、３Ｒ)-１-アミノシクロペンタン-１,３-ジカルボン酸(ＡＣＰＤ)、これはＩ群及びＩＩ群受容体で実質的な活性を有する広範囲ｍＧｌｕアゴニストである；(ｉｉ)(-)-２-チア-４-アミノビシクロ-ヘキサン-４,６-ジカルボキシラート(ＬＹ３８９７９５)、これは、Monnら、J. Med. Chem,、42(6): 1027-40 (1999)に記載される；(iii)米国特許出願第20040102521号及びPellicciariら、J. Med. Chem., 39、2259-2269 (1996)に記載される化合物；並びに(iv)以下に記載される群ＩＩ特異的調節物質が挙げられる。
【０１８５】
報告されたＩＩ群アンタゴニストの非限定的な例として：(i)フェニルグリシン・アナログ、例えばJaneら、Neuropharmacology 34: 851-856 (1995)に記載された(ＲＳ)-α-メチル-４-スルホノフェニルグリシン(ＭＳＰＧ)、(ＲＳ)-α-メチル-４-ホスホノフェニルグリシン(ＭＰＰＧ)、及び(ＲＳ)-α-メチル-４-テトラゾリルフェニルグリシン(ＭＴＰＧ)；(ii)ＬＹ３６６４５７、当該物質は、O'Neillら、Neuropharmacol. 45(5): 565-74 (2003)に記載される；(iii)米国特許出願第20050049243号、第20050119345号及び第20030157647号に記載される化合物；並び(iv)以下に記載されるＩＩ群特異的調節物質を含む。
【０１８６】
幾つかの非限定的な実施態様では、報告されたＩＩ群調節物質は、(Ｉ群及びＩＩＩ群の)他のｍＧｌｕサブタイプにおいて実質的に不活性である条件下で、ｍＧｌｕ2及び／又はｍＧｌｕ3を調節できる２群選択的調節物質である。ＩＩ群選択的調節物質の例として、Monnら、J. Med. Chem., 40、528-537 (1997)；Schoepp,ら、Neuropharmacol. 36, 1-11 (1997)(例えば、１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ-２-アミノビシクロヘキサン-２,６-ジカルボキシラート)；及びSchoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994)に記載される化合物が挙げられる。
【０１８７】
報告されたＩＩ群選択的アゴニストの非限定的な例として、
(i)(＋)-２-アミノビシクロヘキサン-２,６-ジカルボン酸(ＬＹ３５４７４０)、当該化合物はJohnsonら、Drug Metab. Disposition, 30(1): 27-33 (2002) 及びBondら、NeuroReport 8: 1463-1466 (1997)に記載され、そして経口投与後に全身において活性である(例えば、Grillonら、Psvchopharmacol. (Berl), 168: 446-454 (2003))；
(ii)(-)-２-オキサ-４-アミノビシクロヘキサン-４,６-ジカルボン酸(ＬＹ３７９２６８)、当該化合物は、Monnら、J. Med. Chem. 42: 1027-1040 (1999)及び米国特許第5,688,826号に記載されている。ＬＹ３７９２６８は、血液脳関門を用意に通過し、そして低ナノモル範囲(例えば、約１０ｎＭ未満、又は約５ｎＭ未満)で、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてヒトｍＧｌｕ2及びｍＧｌｕ3受容体に対してＥＣ50値を有する。
(iii)(２Ｒ,４Ｒ)-４-アミノピロリジン-２,４-ジカルボキシラート((２Ｒ,４Ｒ)-ＡＰＤＣ)、当該化合物は、Monnら、J. Med. Chem. 39: 2990 (1996)及びSchoeppら、Neuropharmacology. 38: 1431 (1999)に記載される；
(iv)(１Ｓ,３Ｓ)-１-アミノシクロペンタン-１,３-ジカルボン酸((１Ｓ,３Ｓ)-ＡＣＰＤ)、当該化合物はSchoepp、Neurochem. Int., 24: 439 (1994)に記載される；
(ｖ)(２Ｒ,４Ｒ)-４-アミノピロリジン-２,４-ジカルボン酸((２Ｒ,４Ｒ)-ＡＰＤＣ)、当該化合物はHowson and Jane、British Journal of Pharmacology. 139、147-155 (2003)に記載される；
(vi)(２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ)-２-(カルボキシシクロプロピル)-グリシン(Ｌ-ＣＣＧ-Ｉ)、当該化合物は、Brabetら、Neuropharmacology 37: 1043-1051 (1998)に記載される：
(vii)(２Ｓ,２'Ｒ,３'Ｒ)-２-(２',３'-ジカルボキシシクロプロピル)グリシン  (ＤＣＧ-ＩＶ)、当該化合物は、Hayashiら、Nature, 366, 687-690 (1993)に記載される；
(viii)１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ-２-アミノビシクロヘキサン-２,６-ジカルボキシラート、当該化合物は、Monnら、J. Med. Chem., 40, 528 (1997)及び Schoeppら、Neuropharmacol. 36, 1 (1997)に記載される；及び
(ix)米国出願第20040002478号；米国特許第6,204,292号、第6,333,428号、第5,750,566号、及び第6,498,180号；並びにBondら、Neuroreport 8: 1463-1466 (1997)に記載される化合物
が挙げられる。
【０１８８】
本明細書に提供される方法において有用な報告されたII群選択的アンタゴニストの非限定的な例として、競合的アンタゴニスト(２Ｓ)-２-アミノ-２-(１Ｓ,２Ｓ-２-カルボキシシクロプロパ-１-イル)-３-(キサンタ-９-イル)プロパン酸(ＬＹ３４１４９５)が挙げられ、当該化合物は、例えば、Kingstonら、Neuropharmacology 37: 1-12 (1998)及びMonnら、J Med Chem 42: 1027-1040 (1999)に記載される。ＬＹ３４１４９５は、血液脳関門を容易に通過し、そしてクローン化されたヒトｍＧｌｕ2及びｍＧｌｕ3受容体に対して、低ナノモル範囲(例えば、１０ｎＭ未満又は５ｎＭ未満)でＩＣ50値を有する。ＬＹ３４１４９５は、低濃度(例えばナノモル範囲)でＩ群及びＩＩＩ群受容体に比べてＩＩ群受容体に対する高い程度の選択性を有する。一方高濃度(例えば、１μＭ超)では、ＬＹ３４１４９５は、ｍＧｌｕ2/3に加えて、ｍＧｌｕ7及びｍＧｌｕ8に対してアンタゴニスト活性も有する。ＬＹ３４１４９５は、ＫＡ、ＡＭＰＡ、及びＮＭＤＡｉＧｌｕ受容体に対して実質的に不活性である。
【０１８９】
報告されたＩＩ群選択的アンタゴニストのさらなる非限定的な例として、以下の化学物質名で示され、及び/又は引用文献で記載される化合物：
(ｉ)κ-メチル-Ｌ-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(ＣＣＧ)；
(ｉｉ)(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-メチル-２-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(ＭＣＣＧ)；
(ｉｉｉ)(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)-２-アミノ-３-(３,４-ジクロロベンジルオキシ)-６フルオロビシクロヘキサン-２,６-ジカルボン酸(ＭＧＳ００３９)、当該化合物は、Nakazatoら、J. Med. Chem., 47(18):4570-87 (2004)に記載される；
(ｉｖ)ＭＧＳ００３９のｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、５- メチルブチル、又は６-メチルペンチル・エステルプロドラッグ；
(ｖ)ＭＧＳ０２１０  (３-(３,４-ジクロロベンジルオキシ)-２-アミノ-６-フルオロビシクロヘキサン-２,６-ジカルボン酸ｎ-ヘプチル・エステル)；
(ｖｉ)(ＲＳ)-１-アミノ-５-ホスホノインダン-１-カルボン酸(ＡＰＩＣＡ)、当該化合物はMaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 7: 1195 (1997)に記載される；
(ｖｉｉ)(２Ｓ)-エチルグルタミン酸(ＥＧＬＵ)、当該化合物は、Thomasら、Br. J. Pharmacol. 117: 7OP (1996)に記載される；
(ｖｉｉｉ)(２Ｓ,ｌ'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｒ)-２-(２'-カルボキシ-３'-フェニルシクロプロピル)グリシン(ＰＣＣＧ-ＩＶ)；並びに
(ｉｘ)米国特許第6,107,342号及び米国特許出願第20040006114号に記載される化合物
が含まれる。ＡＰＩＣＡは、ｍＧｌｕＲ2及びｍＧｌｕＲ3に対して約３０μＭのＩＣ50値を有し、ｍＭ以下の濃度でＩ群又はＩＩＩ群受容体に対して認められる活性を有さない。
【０１９０】
幾つかの非限定的な実施態様では、報告されたＩＩ群選択的調節物質は、ｍＧｌｕ3において実質的に不活性である条件下においてｍＧｌｕ2の活性を調節することができる(ｍＧｌｕ2選択的)か、又はその逆(ｍＧｌｕ3選択的)であるサブタイプ選択的調節物質である。サブタイプ選択的調節物質の非限定的な例として、米国特許第6,376,532号(ｍＧｌｕ2-選択的アゴニスト)及び米国特許出願第20040002478号(ｍＧｌｕ3-選択的アゴニスト)に記載される化合物が挙げられる。サブタイプ選択的調節物質のさらなる非限定的な例として、アロステリックｍＧｌｕ受容体調節物質(ｍＧｌｕ2及びｍＧｌｕ3)及びＮＡＡＧ関連化合物(ｍＧｌｕ3)、例えば以下に記載される化合物が挙げられる。
【０１９１】
他の非限定的な実施態様では、報告されたＩＩ群調節物質は、ＩＩ群受容体に加えて、Ｉ群及び/又はＩＩＩ群受容体において活性を有する一方、１以上のｍＧｌｕ受容体サブタイプに関して選択性を有する化合物である。この様な化合物の非限定的な例として、
(ｉ)  (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(Ｌ-ＣＣＧ-Ｉ)(Ｉ群/ＩＩ群アゴニスト)、当該化合物はNicolettiら、Trends Neurosci. 19: 267-271 (1996)、Nakagawaら、Eur. J. Pharmacol., 184, 205 (1990)、Hayashiら、Br. J. Pharmacol. 107, 539 (1992)、及びSchoeppら、J. Neurochem., 63., page 769-772 (1994)に記載される；
(ｉｉ)  (Ｓ)-４-カルボキシ-３-ヒドロキシフェニルグリシン(４Ｃ３ＨＰＧ)  (ＩＩ群アゴニスト／Ｉ群競合的アンタゴニスト)；
(ｉｉｉ)  γ-カルボキシ-Ｌ-グルタミン酸(ＧＬＡ)(ＩＩ群アンタゴニスト/ＩＩＩ群部分的アゴニスト/アンタゴニスト)；
(ｉｖ)  (２Ｓ,２'Ｒ,３'Ｒ)-２-(２,３-ジカルボキシシクロプロピル)グリシン(ＤＣＧ-ＩＶ)(ＩＩ群アゴニスト/ＩＩＩ群アンタゴニスト)、当該化合物は、Ohfuneら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 3: 15 (1993)に記載される；
(ｖ)  (ＲＳ)-ａ-メチル-４-カルボキシフェニルグリシン(ＭＣＰＧ)(Ｉ群/ＩＩ群競合的アンタゴニスト)、当該化合物は、Eatonら、Eur. J. Pharmacol. 244: 195 (1993)、Collingridge and Watkins、TiPS. 15: 333 (1994)、and JoIyら、J. Neurosci., 15: 3970 (1995)に記載される；及び
(ｖｉ)  米国特許第5,916,920号、第5,688,826号、第5,945,417号、第5,958,960号、第6,143,783号、第6,268,507号、第6,284,785号に記載されるＩＩ群/ＩＩＩ群調節物質
が挙げられる。
【０１９２】
幾つかの非限定的な実施態様では、報告されたｍＧｌｕ受容体調節物質は、(Ｓ)-ＭＣＰＧ(Ｉ群／ＩＩ群の競合的アンタゴニスト(ＲＳ)-ＭＣＰＧのうちの活性異性体)を、実質的に(Ｒ)-ＭＣＰＧを伴わずに含む。(Ｓ)-ＭＣＰＧは、例えば、Sekiyamaら、Br. J. Pharmacol., 117: 1493 (1996)並びに Collingridge及び Watkins、TiPS, 15: 333 (1994)に記載されている。
【０１９３】
本明細書に開示される方法に有用である報告されたｍＧｌｕ調節物質のさらなる非限定的な例は、米国特許第6,956,049号、第6,825,211号、第5,473,077号、第5,912,248号、第6,054,448号、及び第5,500,420号；米国仮出願第20040077599号、第20040147482号、第20040102521号、第20030199533号及び第20050234048号；並びに国際公開 WO 97/19049号、WO 98/00391号、及び EP0870760号に記載される化合物を含む。
【０１９４】
幾つかの非限定的な実施態様では、報告されたｍＧｌｕ受容体調節物質は、Ｎ-アセチルアスパラチルグルタメート(ＮＡＡＧ)、つまり、Wroblewskaら、J. Neurochem., 69(1): 174-181 (1997)に記載される様に哺乳動物のＣＮＳにおける神経伝達物質であるペプチドであって、ｍＧｌｕＲ３受容体に対して高度に選択的であるペプチドのプロドラッグ、代謝産物、又は他の誘導体である。別の実施態様では、ｍＧｌｕ調節物質は、内在性ＮＡＡＧのレベルを調節する化合物、例えば酵素、Ｎ-アセチル化-α-結合産生ジペプチド(ＮＡＡＬＡＤａｓｅ)の阻害剤であり、当該酵素はＮＡＡＧのＮ-アセチル-アスパラギン酸及びグルタミン酸への加水分解を触媒する。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の例として、Slusherら、Nat Med., 5(12): 1396-402 (1999)に記載される２-ＰＭＰＡ(２-(ホスホノメチル)ペンタン二酸)；並びにJ. Med. Chem. 39: 619 (1996)、米国特許出願第20040002478号、及び米国特許第6,313,159号、第6,479,470号、及び第6,528,499号に記載される化合物が挙げられる。幾つかの実施態様では、ｍＧｌｕ調節物質は、ｍＧｌｕ3-選択的アンタゴニストであるβ-ＮＡＡＧである。
【０１９５】
報告されたグルタミン酸調節物質のさらなる非限定的な例として、メマンチン(CAS RN 19982-08-2)、メマンチンヒドロクロリド (CAS RN 41100-52-1)、及びリルゾール(CAS RN 1744-22-5)が挙げられる。
【０１９６】
別の非限定的な実施態様では、報告されたＩＩ型調節物質は、Ｉ群及び/又はＩＩＩ群ｍＧｌｕ受容体に対して活性であると報告された１以上のさらなる化合物と組み合わせて投与される。例えば、幾つかの場合、少なくとも１のＩ群受容体及び少なくとも１のＩＩ群ｍＧｌｕ受容体の活性を(例えば、本明細書に記載される化合物で)調節することを含む。Ｉ群受容体の活性を調節するのに有用である化合物の例として、Ｉ群選択的アゴニスト、例えば：
(ｉ)トランス-アゼチジン-２,４,-ジカルボン酸(ｔＡＤＡ)、当該化合物は、Kozikowskiら、J. Med. Chem., 36: 2706 (1993)及びManahan-Vaughanら、Neuroscience. 72: 999 (1996)に記載されている；
(ｉｉ)(ＲＳ)-３,５-ジヒドロキシフェニルグリシン(ＤＨＰＧ)(当該化合物は、Itoら、NeuroReport 3: 1013 (1992) に記載されている)又は実質的に(Ｒ)-ＤＨＰＧを含まない(Ｓ)-ＤＨＰＧを含む組成物(例えば、Bakerら、Bioorg.Med.Chem.Lett. 5: 223 (1995)に記載されている)；
(iii)  (ＲＳ)-３-ヒドロキシフェニルグリシン(当該化合物は、Birseら, Neuroscience 52: 481 (1993)に記載されている)；又は実質的に(Ｒ)-３-ヒドロキシフェニルグリシンを伴わずに(Ｓ)-３-ヒドロキシフェニルグリシンを含む組成物(例えばHayashiら、J.Neurosci., 14: 3370 (1994)に記載されている)；並びに
(ｉｖ)(Ｓ)-ホモキスクアラート、当該化合物はPorterら、Br. J. Pharmacol., 106: 509 (1992)に記載されている、
が挙げられる。
【０１９７】
報告されたＩ群調節物質のさらなる非限定的な例として、
(ｉ)  Ｉ群アゴニスト、例えば、(ＲＳ)-３,５-ジヒドロキシフェニルグリシン、当該化合物は、Brabetら、Neuropharmacology, 34, 895-903, 1995；そして米国特許第6,399,641号及び第6,589,978号、並びに米国特許出願20030212066号に記載されている；
(ii)  Ｉ群アンタゴニスト、例えば(Ｓ)-４-カルボキシ-３-ヒドロキシフェニルグリシン；７-(ヒドロキシイミノ)シクロプロパ-β-クロメン-１α-カルボキシラート・エチル・エステル；(ＲＳ)-１-アミノインダン-１,５-ジカルボン酸(ＡＩＤＡ)；２-メチル-６(フェニルエチニル)ピリジン(ＭＰＥＰ)；２-メチル-６-(２-フェニルエテニル)ピリジン(ＳＩＢ-１８９３)；６-メチル-２-(フェニルアゾ)-３-ピリジノール(ＳＩＢ-１７５７)；(Ｓα-アミノ-４-カルボキシ-２-メチルベンゼン酢酸；及び米国特許第6,586,422号、第5,783,575号、第5,843,988号、第5,536,721号、第6,429,207号、第5,696,148号、及び第6,218,385号、及び米国特許出願第20030109504号、第20030013715号、第20050154027号、第20050004130号、第20050209273号、第20050197361号、及び第20040082592号に記載される化合物；
(iii)  ｍＧｌｕ5-選択的アゴニスト、例えば(ＲＳ)-２-クロロ-５-ヒドロキシフェニルグリシン(ＣＨＰＧ)；及び
(ｉｖ)  ｍＧｌｕ5-選択的アンタゴニスト、例えば２-メチル-６-(フェニルエチニル)-ピリジン(ＭＰＥＰ)；及び米国特許第6,660,753号；及び米国特許出願第20030195139号、第20040229917号、第20050153986号、第20050085514号、第20050065340号、第20050026963号、第20050020585号、及び第20040259917号に記載される化合物
が挙げられる。
【０１９８】
群ＩＩＩ受容体を調節することが報告された化合物の非限定的例として、
(ｉ)Knopfelら、J. Med Chem., 38、1417-1426 (1995)に記載される群ＩＩＩ選択的アゴニスト (Ｌ)-２-アミノ-４-ホスホノ酪酸(Ｌ-ＡＰ４)、及び(Ｓ)-２-アミノ-２-メチル-４-ホスホノブタン酸；
(ｉｉ)  群ＩＩＩ選択的アンタゴニスト (RS)-α-シクロプロピル-４-ホスホノフェニルグリシン；(ＲＳ)-α-メチルセリン-Ｏ-ホスフェート  (ＭＳＯＰ)；及び米国出願第20030109504号に記載される化合物；並びに
(ｉｉｉ)  (１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-１-アミノシクロペンタン-１,２,４-トリカルボン酸(ＡＣＰＴ-Ｉ)
が挙げられる。
【０１９９】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用される神経薬は、報告されたＡＭＰＡ調節物質であってもよい。非限定的例として、ＣＸ-５１６又はアンパレックス(ampalex)(CAS RN 154235-83-3)、Org-２４４４８ (CAS RN 211735-76-1)、ＬＹ４５１３９５ (２-プロパンスルホンアミド、Ｎ-［(２Ｒ)-２-［４'-［２-(メチルスルホニル)アミノ］エチル］［１,１'-ビフェニル]-４-イル］プロピル］-)、ＬＹ-４５０１０８(例えば、Ｊｈｅｅら、"Multiple-dose plasma pharmacokinetic and safety study of LY450108 and LY451395 (AMPA receptor potentiators) and their concentration in cerebrospinal fluid in healthy human subjects." J Clin Pharmacol. 2006 46(4):424-32)、及びＣＸ７１７が挙げられる。報告されたアンタゴニストのさらなる例として、イラムパネル(CAS RN 206260-33-5) 及びＥ-２００７が挙げられる。
【０２００】
組み合わせにおいて使用するための、報告されたＡＭＰＡ受容体アンタゴニストのさらなる非限定的な例として、ＹＭ９０Ｋ(CAS RN 154164-30-4)、ＹＭ８７２又はゾナンパネル(Zonampanel)(CAS RN 210245-80-0)、ＮＢＱＸ(つまり２,３-ジオキソ-６-ニトロ-７-スルファモイルベンゾ(ｆ)キノキサリン；CAS RN 118876- 58-7)、ＰＮＱＸ(１,４,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-９-メチル-６-ニトロピリド［３,４-ｆ］キノキサリン-２,３-ジオン)、及びＺＫ２００７７５(［１,２,３,４-テトラヒドロ-７-モルホリニル-２,３-ジオキソ-６-(フルオロメチル)キノキサリン-１-イル］メチルホスホネート)が挙げられる。
【０２０１】
追加の実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用される神経薬は、ムスカリン様作用薬でありうる。報告されたムスカリン様作用薬の非限定的な例として、ミラメリン(ＣＩ-９７９)などのムスカリン様作用薬、又は米国特許第4,786,648号、第5,362,860号、第5,424,301号、第5,650,174号、第4,710,508号、第5,314,901号、第5,356,914号、又は第5,356,912号に記載される構造的又は機能的に関連する化合物；或いはキサノメリン、又は米国特許第5,041,455号、第5,043,345号、第5,260,314号に開示される構造又は機能的に関連した化合物が挙げられる。
【０２０２】
他の非限定的な例として、ムスカリン様作用薬、例えばアルバメリン(ＬＵ ２５-１０９)、又は米国特許第6,297,262号、第4,866,077号、RE36,374号、第4,925,858号、PCT公開 WO 97/17074号、又はMoltzenら、J Med Chem. 1994 Nov 25；37(24):4085-99に記載される機能的又は構造的化合物；２,８-ジメチル-３-メチレン-１-オキサ-８-アザスピロ［４.５］デカン (ＹＭ-７９６)又はＹＭ-９５４、或いは米国特許第4,940,795号、RE34,653号、第4,996,210号、第5,041,549号、第5,403,931号、又は第5,412,096号、或いはWanibuchiら、Eur. J. Pharmacol.,187,479-486 (1990)に開示される機能的又は構造的に関連する化合物；セビメリン(ＡＦ１０２Ｂ)、又は米国特許第4,855,290号、第5,340,821号、第5,580,880号(American Home Products)、或いは4,981,858号 (ＡＦ１０２Ｂの光学異性体) に開示される機能的又は構造的化合物；サブコメリン(ＳＢ ２０２０２６)、又は米国特許第5,278,170号、RE35,593号、第6,468,560号、第5,773,619号、第5,808,075号、第5,545,740号、第5,534,522号、又は第6,596,869号、米国特許出願第2002/0127271号、第2003/0129246号、第2002/0150618号、第2001/0018074号、第2003/0157169号、又は第2001/0003588号、Bromidgeら、J Med Chem. 19；40(26):4265-80 (1997)、或いは Harriesら、British J. Pharm., 124、409-415 (1998)に開示される機能的又は構造的に関連する化合物；タルサクリジン(WAL 2014 FU)、又は米国特許第5,451,587号、第5,286,864号、第5,508,405号、第5,451,587号、第5,286,864号、第5,508,405号、又は第5,137,895号、或いはPharmacol. Toxicol., 78, 59-68 (1996) に開示される機能的又は構造的に関連する化合物；或いは１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジル-１,２,５-チアジアゾール・誘導体、例えばテトラ(エチレングリコール)(４-メトキシ-１,２,５-チアジアゾール-３-イル)［３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリド-３-イル)-１,２,５-チアジアゾール-４-イル］エーテル、或いはCaoら ("Synthesis and biological characterization of 1-メチル-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1,2,5-thiadiazole derivatives as muscarinic agonists for the treatment of neurological disorders." J. Med. Chem. 46(20):4273-4286、2003)により開示される１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジル-１,２,５-チアジアゾール誘導体に機能的又は構造的に関連する化合物が挙げられる。
【０２０３】
さらに非限定的な例として、ベシピリジン、ＳＲ-４６５５９、Ｌ-６８９,６６０、Ｓ-９９７７-２、ＡＦ-１０２、チオピロカルピン、又はクロザピンのアナログ、例えば医薬として許容される塩、エステル、アミド、又はそのプロドラッグ、又はジアリール[a,d]シクロヘプテン、例えばそのアミノ置換体、又はＮ-デスメチルクロザピンが挙げられ、当該化合物は、クロザピンの代謝産物として、又はアナログ若しくは関連化合物として、US 2005/0192268号 WO 05/63254号に報告された。
【０２０４】
別の実施態様では、ムスカリン様作用薬は、５５-ＬＨ-３Ｂ、５５-ＬＨ-２５Ａ、５５-ＬＨ-３０Ｂ、５５-ＬＨ-４-１Ａ、４０-ＬＨ-６７、５５-ＬＨ-１５Ａ、５５-ＬＨ-１６Ｂ、５５-ＬＨ-１１Ｃ、５５-ＬＨ-３１Ａ、５５-ＬＨ-４６、５５-ＬＨ-４７、５５-ＬＨ-４-３Ａ、又はUS 2005/0130961号若しくは WO 04/087158号に開示された１以上のアゴニストに機能的又は構造的に関連する化合物から選ばれるｍ1受容体アゴニストである。
【０２０５】
さらなる実施態様では、ムスカリン様作用薬が、ベンズイミダゾリジノン誘導体又は米国特許第6,951,849号、US2003/0100545号、WO 04/089942号、又は WO 03/028650号に開示される機能的又は構造的化合物；スピロアザ環状化合物、又は１-オキサ-３,８-ジアザ-スピロ［４,５］デカン-２-オンなどの機能的又は構造的に関連する化合物、或いは米国特許第6,911,452号又は WO 03/057698号に開示される化合物；又はテトラヒドロキノリンアナログ、又はUS 2003/0176418号、US 2005/0209226号、又はWO 03/057672号に開示される機能的又は構造的に関連する化合物である。
【０２０６】
さらに追加の実施態様では、ＰＤＥ薬剤と組み合わせた神経薬は、報告されたＨＤＡＣ阻害剤である。「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンＮ末端のリジン残基のε-アミノ基からアセチル基を取り除く酵素のファミリーのうちの任意の１を指す。ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼにより媒介されるヒストンの脱アセチル化を阻害、低減又は層でなければ調節することができる化合物を指す。報告されたＨＤＡＣ阻害剤の非限定的な例として、短鎖脂肪酸、例えば酪酸、フェニルブチレート(ＰＢ)、４-フェニルブチレート(４-ＰＢＡ)、ピバロイルオキシメチル・ブチレート(Ｐｉｖａｎｅｘ、Ａｎ-９)、イソ吉草酸、吉草酸、バルプロ酸 、バルプロ酸、プロピオン酸、ブチルアミド、イソブチルアミド、フェニル酢酸、３-ブロモプロピオネート、又はトリブチリン；ヒドロキシアミン酸基を有する化合物、例えばヒドロキサム酸スベロイルアニリド(ＳＡＨＡ)、トリコスタチンＡ(ＴＳＡ)、トリコスタチンＣ(ＴＳＣ)、サリチルヒドロキサム酸、オキサムフラチン、スベリックビスヒドロキサム酸(suberic bishydroxamic acid)(ＳＢＨＡ)、ｍ-カルボキシ-ケイ皮酸ビスヒドロキサム酸(ＣＢＨＡ)、ピロキサミド (CAS RN 382180-17-8)、ジエチルビス-(ペンタメチレン-Ｎ,Ｎ-ジメチルカルボキサミド)マロネート(ＥＭＢＡ)、アゼライック・ビスヒドロキサム酸(ＡＢＨＡ)、アゼライック-１-ヒドロキサメート-９-アニリド(ＡＡＨＡ)、６-(３-クロロフェニルウレイド)カルポイックヒドロキサム酸、又はＡ-１６１９０６；環状テトラペプチド、例えばデプシペプチド (ＦＫ２２８)、ＦＲ２２５４９７、トラポキシン Ａ、アピシジン、クラミドシン(chlamydocin)、又はＨＣ-トキシン；ベンズアミド、例えばＭＳ-２７５；デプデシン(depudecin)、スルホンアミド・アニリド(例えば、ジアリル・スルフィド)、ＢＬ１５２１、クルクミン(ジフェルロイルメタン)、ＣＩ-９９４(Ｎ-アセチルジナリン)、スピルコスタチンＡ(spiruchostatin A)、スクリプタイド(Scriptaid)、カルバマゼピン(ＣＢＺ)、又は関連化合物；環状テトラペプチド基及びヒドロキサム酸基を含む化合物(このような化合物の例は、米国特許第6,833,384号及び第6,552,065号に記載されている)；ベンズアミド基及びヒドロキサム酸基を含む化合物(このような化合物の例は、Ryuら、Cancer Lett. 2005 Jul 9 (epub)、Plumbら、Mol Cancer Ther., 2(8):721-8 (2003)、Ragnoら、J Med Chem., 47(6): 1351-9 (2004)、Maiら、J Med Chem., 47(5): 1098-109 (2004)、Maiら, J Med Chem., 46(4):512-24 (2003)、Maiら、J Med Chem., 45(9): 1778-84 (2002)、Massaら、J Med Chem., 44(13):2069-72 (2001)、Maiら、J Med Chem., 48(9):3344-53 (2005)、及びMaiら、J Med Chem., 46(23):4826-9 (2003)に記載される)；米国特許第6,897,220号、第6,888,027号、第5,369,108号、第6,541,661号、第6,720,445号、第6,562,995号、第6,777,217号、又は6,387,673号、或いは米国特許出願第20050171347号、第20050165016号、第20050159470号、第20050143385号、第20050137234号、第20050137232号、第20050119250号、第20050113373号、第20050107445号、第20050107384号、第20050096468号、第20050085515号、第20050032831号、第20050014839号、第20040266769号、第20040254220号、第20040229889号、第20040198830号、第20040142953号、第20040106599号、第20040092598号、第20040077726号、第20040077698号、第20040053960号、第20030187027号、第20020177594号、第20020161045号、第20020119996号、第20020115826号、20020103192号、又は第20020065282号に記載される化合��；ＦＫ２２８、ＡＮ-９、ＭＳ-２７５、ＣＩ-９９４、ＳＡＨＡ、Ｇ２Ｍ-７７７、ＰＸＤ-１０１、ＬＢＨ-５８９、ＭＧＣＤ-０１０３、ＭＫ０６８３、フェニル酪酸ナトリウム、ＣＲＡ-０２４７８１、及び誘導体、塩、代謝物、プロドラッグ、及びその立体異性体；並びに１以上のＨＤＡＣの転写及び／又は翻訳を阻害する分子が挙げられる。
【０２０７】
さらなる非限定的な例として、ＯＮＯ-２５０６、つまりアルンド酸(CAS RN 185517-21-9)；ＭＧＣＤ０１０３(Gelmonら、 "Phase I trials of the oral histone deacetylase (HDAC) inhibitor MGCD 0103 given either daily or 3x weekly for 14 days every 3 weeks in patients (pts) with advanced solid tumors." Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. 23(16S, June 1 Supplement), 2005: 3147及び Kalitaら、"Pharmacodynamic effect of MGCD0103, an oral isotype-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitor, on HDAC enzyme inhibition and histone acetylation induction in Phase I clinical trials in patients (pts) with advanced solid tumors or non-Hodgkin's lymphoma (NHL)" Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. 23(16S, Part I of II, June 1 Supplement), 2005: 9631)、ワシントンＤＣで開かれた第９７回米国癌学会(AACR)の年次大会でポスターの表題 "Enhanced Isotype-Selectivity and Antiproliferative Activity of Thiophenyl Derivatives of BenzamideHDAC Inhibitors In Human Cancer Cells," (abstract #4725)で報告されたベンズアミドＨＤａｃ阻害剤のチオフェニル誘導体、及び米国特許第6,541,661号に報告されたＨＤａｃ阻害剤；ＳＡＨＡ、つまりボリノスタット(CAS RN 149647-78-9)；ＰＸＤ １０１又はＰＸＤ １０１又はＰＸ １０５６８４(CAS RN 414864-00-9)、CI-994、つまりタセジナリン(Tacedinaline)(CAS RN 112522-64-2)、MS-275 (CAS RN 209783-80-2)、又はWO 2005/108367に報告された阻害剤が挙げられる。
【０２０８】
別の実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた神経薬は、(例えばＧＡＢＡ受容体に直接結合することにより)受容体レベルで、及び／又は(例えば、ＧＡＢＡ受容体遺伝子発現を予防することにより)、及び／又は他の様式により(例えば、ＧＡＢＡ受容体のリガンド又はエフェクターに結合することによるか、又はＧＡＢＡ受容体活性を直接又は間接的に調節する薬剤の活性を調節することにより)転写及び／又は翻訳レベルで、ＧＡＢＡ受容体活性を調節する報告されたＧＡＢＡ調節物質である。本明細書に記載される方法において有用であるＧＡＢＡ-Ａ受容体調節物質の非限定的な例として、トリアゾロフタラジン誘導体、例えば、WO 99/25353号及びWO /98/04560号に開示される化合物；三環形ピラゾロ-ピリダジノン・アナログ、例えば、WO 99/00391号に開示される化合物；フェナマート(fenamates)、例えば第5,637,617号に開示された化合物；トリアゾロ-ピリダジン誘導体、例えば、WO 99/37649号、WO 99/37648号、及びWO 99/37644号に開示される誘導体；ピラゾロ- ピリジン誘導体、例えばWO 99/48892号に開示される化合物；ニコチン酸誘導体、例えばWO 99/43661号及び第5,723,462号に開示される化合物；ムシモール、チオムシモール、及び第3,242,190号に開示される化合物；バクロフェン及び第3,471,548号に開示される化合物；ファクロフェン；キスクアラミン(quisqualamine)；ＺＡＰＡ；ザレプロン；ＴＨＩＰ；イミダゾール-４-酢酸(ＩＭＡ)；(＋)-ビククリン；ガバリノールアミド(gabalinoleamide)；イソグビカイン(isoguvicaine)；３-アミノプロパン・スルホン酸；ピペリジン-４-スルホン酸；４,５,６,７-テトラヒドロ-［５,４-ｃ］-ピリジン-３-オール；ＳＲ ９５５３１；ＲＵ５３１５；ＣＧＰ ５５８４５；ＣＧＰ ３５３４８；ＦＧ ８０９４；ＳＣＨ ５０９１１；ＮＧ２-７３；ＮＧＤ-９６-３；プリクロトキシン(pricrotoxin)及びBoweryら、Br. J. Pharmacol., 57；435 (1976)に開示される他のビシクロホスフェートが挙げられる。
【０２０９】
ＧＡＢＡ-Ａ調節物質のさらなる非限定的な例として、第6,503,925号；第6,218,547号；第6,399,604号；第6,646,124号；第6,515,140号；第6,451,809号；第6,448,259号；第6,448,246号；第6,423,711号；第6,414,147号；第6,399,604号；第6,380,209号；第6,353,109号；第6,297,256号；第6,297,252号；第6,268,496号；第6,211,365号；第6,166,203号；第6,177,569号；第6,194,427号；第6,156,898号；第6,143,760号；第6,127,395号；第6,103,903号；第6,103,731号；第6,723,735号；第6,479,506号；第6,476,030号；第6,337,331号；第6,730,676号；第6,730,681号；第6,828,322号；第6,872,720号；第6,699,859号；第6,696,444号；第6,617,326号；第6,608,062号；第6,579,875号；第6,541,484号；第6,500,828号；第6,355,798号；第6,333,336号；第6,319,924号；第6,303,605号；第6,303,597号；第6,291,460号；第6,255,305号；第6,133,255号；第6,872,731号；第6,900,215号；第6,642,229号；第6,593,325号；第6,914,060号；第6,914,063号；第6,914,065号；第6,936,608号；第6,534,505号；第6,426,343号；第6,313,125 号；第6,310,203号；第6,200,975号；第6,071,909号；第5,922,724号；第6,096,887号；第6,080,873号；第6,013,799号；第5,936,095号；第5,925,770号；第5,910,590号；第5,908,932号；第5,849,927号；第5,840,888号；第5,817,813号；第5,804,686号；第5,792,766号；第5,750,702号；第5,744,603号；第5,744,602号；第5,723,462号；第5,696,260号；第5,693,801号；第5,677,309号；第5,668,283号；第5,637,725号；第5,637,724号；第5,625,063号；第5,610,299号；第5,608,079号；第5,606,059号；第5,604,235号；第5,585,490号；第5,510,480号；第5,484,944号；第5,473,073号；第5,463,054号；第5,451,585号；第5,426,186号；第5,367,077号；第5,328,912号；第5,326,868号；第5,312,822号；第5,306,819号；第5,286,860号；第5,266,698号；第5,243,049号；第5,216,159号；第5,212,310号；第5,185,446号；第5,185,446号；第5,182,290号；第5,130,430号；第5,095,015号；第20050014939号；第20040171633号；第20050165048号；第20050165023号；第20040259818号；及び第20040192692号に記載される化合物が挙げられる。
【０２１０】
幾つかの実施態様では、ＧＡＢＡ-Ａ調節物質は、サブユニット選択的調節物質である。α１サブユニットに特異性を有するＧＡＢＡ-Ａ調節物質の非限定的な例として、アルピデム及びゾルピデムが挙げられる。α２及び／又はα３サブユニットについて特異性を有するＧＡＢＡ-Ａ調節物質の非限定的な例として、第6,730,681号；第6,828,322号；第6,872,720号；第6,699,859号；第6,696,444号；第6,617,326号；第6,608,062号；第6,579,875号；第6,541,484号；第6,500,828号；第6,355,798号；第6,333,336号；第6,319,924号；第6,303,605号；第6,303,597号；第6,291,460号；第6,255,305号；第6,133,255号；第6,900,215号；第6,642,229号；第6,593,325号；及び第6,914,063号に記載される化合物が挙げられる。α２、α３及び／又はα５サブユニットについて特異性を有するＧＡＢＡ-Ａ調節物質の非限定的な例として、第6,730,676号及び第6,936,608号に記載される化合物が挙げられる。α５サブユニットについて特異性を有するＧＡＢＡ-Ａ調節物質の非限定的な例として、第6,534,505号；第6,426,343号；第6,313,125号；第6,310,203号；第6,200,975号及び第6,399,604号に記載される化合物が挙げられる。さらなる非限定的なサブユニット選択的ＧＡＢＡ-Ａ調節物質として、ＣＬ２１８,８７２及びSquiresら、Pharmacol. Biochem. Behav., 10: 825 (1979)に開示される関連化合物；及びNielsenら、Nature、286: 606 (1980)に開示されるβ-カルボリン-３-カルボン酸エステルが挙げられる。
【０２１１】
幾つかの実施態様では、ＧＡＢＡ-Ａ受容体調節物質は、報告されたアロステリック調節物質である。様々な実施態様では、アロステリック調節物質は、標的ＧＡＢＡ受容体でのＧＡＢＡの活性の態様、例えば効力、最大効果、親和性及び／又は他のＧＡＢＡ調節物質への応答性などのうちの１以上を調節する。幾つかの実施態様では、アロステリック調節物質は、ＧＡＢＡの効果を増強し(例えば、陽性のアロステリック調節物質)、及び／又はＧＡＢＡの効果を低減する(例えば逆アゴニスト)。ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ-Ａ調節物質の非限定的な例として、アルプラゾラム、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カンナゼパム(cannazepam)、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、シノラゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、デロラゼパム、ジアゼパム、ジベンゼピン、クロラゼパト二カリウム(dipotassium chlorazepat)、ジバプロン、エスタゾラム、エチル-ロフラゼパト(ethyl-loflazepat)、エチゾラム、フルジアゼパム、フルマゼニル、フルニトラゼパム、フルラゼパム １ＨＣｌ、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、イミダゼニル(imidazenil)、ケタゾラム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メタクラゼパム、メキソゾラム(mexozolam)、ミダゾラム-ＨＣｌ、ナバネジル(nabanezil)、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム-タゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、クァゼパム、サルマゼニル、スリクロン、テマゼパム、テトラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、ゾピクロン、及びゾピエロンが挙げられる。
【０２１２】
ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ-Ａ調節物質のさらなる非限定的な例として、Ｒｏ１５-４５１３、ＣＬ２１８８７２、ＣＧＳ ８２１６、ＣＧＳ ９８９５、ＰＫ ９０８４、Ｕ-９３６３１、β-ＣＣＭ、β-ＣＣＢ、β-ＣＣＰ、Ｒｏ １９-８０２２、ＣＧＳ ２０６２５、ＮＮＣ １４-０５９０、Ｒｕ ３３-２０３、５-アミノ-１-ブロモウラシル、ＧＹＫＩ-５２３２２、ＦＧ ８２０５、Ｒｏ １９-４６０３、ＺＧ-６３、ＲＷＪ４６７７１、ＳＸ-３２２８、及びＬ-６５５,０７８；ＮＮＣ １４-０５７８、ＮＮＣ １４-８１９８、及びWO ngら, Eur J Pharmacol 209: 319-325 (1995) に記載されるさらなる化合物；Ｙ-２３６８４及びYasumatsuら、Br J Pharmacol 111: 1170-1178 (1994)に記載されるさらなる化合物；及び米国特許第4,513,135号に記載される化合物が挙げられる。
【０２１３】
バルビツレート又はバルビツル酸誘導体であるＧＡＢＡ-Ａ調節物質として、フェノバルビタール、ペントバルビタール、ペントバルビトン 、プリミドン、バルベキサコロン(barbexaclon)、ジプロピルバルビツル酸、ユーナルコン(eunarcon)、ヘキソバルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、Ｎａ-メトヘキシタール、２,４,６(１Ｈ,３Ｈ,５)-ピリミジントリオン、セクブタバルビタール及び／又はチオペンタールが挙げられる。
【０２１４】
神経ステロイドＧＡＢＡ-Ａ調節物質の非限定的な例として、アルファキサロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン、エストロゲン、プロゲステロン３-β-ヒドロキシアンドロスタ-５-エン-１７-オン-３-サルフェート、デヒドロエピアンドロステロン、エルタノロン、エチニルエストラジオール、５-プレグネン-３-β-オール-２０-オン-サルフェート、５ａ-プレグナン-３α-オール-２０-オン(５ＰＧ)、アロプレグナノロン、プレグナノロン、及び第5,939,545号、第5,925,630号、第6,277,838号、第6,143,736号、RE35,517号、第5,925,630号、第5,591,733号、第5,232,917号、第20050176976号、WO 96116076号、WO 98/05337号、WO 95/21617号、WO 94/27608号、WO 93/18053号、WO 93/05786号、WO 93/03732号、WO 91116897号、EP01038880号、及び Hanら、J. Med. Chem.,  36, 3956-3967 (1993), Andersonら、J. Med. Chem., 40, 1668-1681 (1997)、 Hogenkampら、J. Med. Chem., 40, 61-72 (1997)、Upasaniら、J. Med. Chem., 40, 73-84 (1997)、Majewskaら、Science 232:1004-1007 (1986)、Harrisonら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)、Geeら、Eur. J. Pharmacol., 136:419-423 (1987) 及び Birtranら、Brain Res., 561, 157-161 (1991)に記載されるステロイド誘導体及び代謝物が挙げられる。
【０２１５】
β-カルボリンＧＡＢＡ-Ａ調節物質の非限定的な例として、アベカルニル、３,４-ジヒドロ-β-カルボリン、ゲドカルニル、１-メチル-１-ビニル-２,３,４-トリヒドロ-β-カルボリン-３-カルボン酸、６-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-β-カルボリン、Ｎ-ＢＯＣ-Ｌ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ｂ-エタ-カルボリン-３-カルボン酸、トリプトリン(tryptoline)、ピノリン(pinoline)、メトキシハルマラン、テトラヒドロ-β-カルボリン(ＴＨＢＣ)、１-メチル-ＴＨＢＣ、６-メトキシ-ＴＨＢＣ、６-ヒドロキシ-ＴＨＢＣ、６-メトキシハルマラン(6-methoxyharmalan)、ノルハルマン、３,４-ジヒドロ-β-カルボリン、及びNielsenら、Nature, 286: 606 (1980)に記載される化合物が挙げられる。
【０２１６】
幾つかの実施態様では、ＧＡＢＡ調節物質は、ＧＡＢＡ-Ｂ受容体活性を調節する。本明細書に記載された方法において報告された有用なＧＡＢＡ-Ｂ受容体の非限定的な例として、ＣＧＰ３６７４２；ＣＧＰ-６４２１３；ＣＧＰ ５６９９９Ａ；ＣＧＰ ５４４３３Ａ；ＣＧＰ ３６７４２；ＳＣＨ ５０９１１；ＣＧＰ ７９３０；ＣＧＰ １３５０１；バクロフェン及び第3,471,548号に開示された化合物；サクロフェン(saclofen)；ファクロフェン；２-ヒドロキシサクロフェン；ＳＫＦ ９７５４１；ＣＧＰ ３５３４８及びOlpeら,Eur. J. Pharmacol. 187, 27 (1990)に記載される関連化合物；Hillsら、Br. J. Pharmacol, 102, pp. 5-6 (1991)に記載されるホスフィン酸誘導体；及び第4,656,298号、第5,929,236号、EP0463969号、EP 0356128号、Kaupmannら、Nature 368: 239 (1997)、Karlaら、J Med Chem., 42(11):2053-9 (1992)、Ansarら、Therapie. 54(5):651-8 (1999)、及びCastelliら、Eur J Pharmacol., 446(1- 3): 1-5 (2002)に記載される関連化合物が挙げられる。
【０２１７】
幾つかの実施態様では、ＧＡＢＡ調節物質は、ＧＡＢＡ-Ｃ受容体活性を調節する。本明細書に記載された方法に有用な報告されたＧＡＢＡ-Ｃ受容体調節物質の非限定的な例として、シス-アミノクロトン酸(ＣＡＣＡ)；１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イルメチルホスフィン酸(ＴＰＭＰＡ)及び関連化合物、例えばＰ４ＭＰＡ、ＰＰＡ及びＳＥＰＩ；２-メチル-ＴＡＣＡ；(＋／-)-ＴＡＭＰ；ムシモール及び第3,242,190号に開示される化合物；ＺＡＰＡ；ＴＨＩＰ及び関連アナログ、例えばアザ-ＴＨＩＰ；プリコトロキシン；イミダゾール-４-酢酸(ＩＭＡ)；及びＣＧＰ３６７４２が挙げられる。
【０２１８】
幾つかの実施態様では、ＧＡＢＡ調節物質は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(ＧＡＤ)の活性を調節する。
【０２１９】
幾つかの実施態様では、ＧＡＢＡ調節物質は、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ(ＧＴＡ)を調節する。ＧＴＡ調節物質の非限定的な例として、ＧＡＢＡアナログ・ビガバトリン及び第3,960,927号に開示される化合物が挙げられる。
【０２２０】
幾つかの実施態様では、ＧＡＢＡ調節物質は、細胞外領域からのＧＡＢＡの再取り込み及び／又は輸送を調節する。別の実施態様では、ＧＡＢＡ調節物質は、ＧＡＢＡトランスポーター、ＧＡＴ-１、ＧＡＴ-２、ＧＡＴ-３、及び／又はＢＧＴ-１の活性を調節する。ＧＡＢＡ再取り込み及び／又は輸送調節物質の非限定的な例として、ニペコン酸(nipecotic acid)及び関連誘導体、例えばCI 966；SKF 89976A；TACA；スチリペントール；チアガビン及び第5,010,090号に記載されるＧＡＴ-１阻害剤；(Ｒ)-１-(４,４-ジフェニル-３-ブテニル)-３-ピペリジンカルボン酸及び第4,383,999号に開示される関連化合物；(Ｒ)-１-(４,４-ビス(３-メチル-２-チエニル)-３-ブテニル］-３-ピペリジンカルボン酸及びAndersonら、J. Med. Chem. 36、(1993) 1716-1725に開示される関連化合物；グバシン及びKrogsgaard-Larsen、Molecular & Cellular Biochemistry 31. 105-121 (1980)に開示される関連化合物；第6,071,932号に開示される関連化合物；及び第6,906,177号及びAH, F. E.ら、J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660に開示される化合物が挙げられる。ＧＡＢＡ再取り込み阻害剤を検出する方法が当該技術分野に知られており、そして例えば、第6,906,177号；第6,225,115号；第4,383,999号；Ali, F. E.ら、J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660に記載されている。
【０２２１】
幾つかの実施態様では、ＧＡＢＡ調節物質は、例えば、第3,121,076号及び第3,116,203号に記載されているベンゾジアゼピン・クロナゼパムであり；例えば、第3,371,085号；第3,109,843号；及び第3,136,815号に記載されるベンゾジアゼピン・ジアゼパムであり；例えば第4,280,957号に記載される短期間作用性のジアゼパム誘導体であるミダゾラムであり；例えば、第4,316,839号に記載されるイミダゾジアゼピン・フルマゼニルであり；例えば第3,296,249号に記載されるベンゾジアゼピン・ロラゼパムであり；Quirkら、Neuropharmacology 1996, 35, 1331、Surら、Mol. Pharmacol. 1998, 54, 928；及びSurら、Brain Res. 1999, 822, 265に記載されるベンゾジアゼピンＬ-６５５７０８であり；ベンゾジアゼピン・ガビトリル(Gabitril)；ＧＡＢＡ-Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合し、そして例えば、第3,862,149号及び第4,220,646号に開示されたゾピクロン；例えばFosterら、J Pharmacol Exp Ther., 311(2):547-59 (2004)、第4,521,422号及び第 4,900,836号に記載されたＧＡＢＡ-Ａ増強剤インジプロン(Indiplon)；例えば第4,794,185号及びEP50563号に記載されるゾロピデム(Zolpidem)；例えば、第4,626,538号に記載されるザレプロン；例えば、Stephensら、J Pharmacol Exp Ther., 253(l):334-43 (1990)に記載されるアベカルニル；例えばChebibら、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999, 26, 937-940、Leinekugelら、J. Physiol. 1995, 487, 319-29、及びWhiteら、Ｊ. Neurochem. 1983, 40(6), 1701-8に記載されるＧＡＢＡ-Ａアゴニストであるイソグバシン；例えば、第4,278,676号及びKrogsgaard-Larsen、Acta. Chem. Scand. 1977, 31, 584に記載されるＧＡＢＡ-Ａアゴニスト・ガボキサドール(Gaboxadol)(THIP)；例えば第3,242,190号及び第3,397,209号に記載されるＧＡＢＡ-Ａアゴニストであるムシモール；例えば、Nielsenら、J. Neurochem. 36(1):276-85 (1981) に記載される逆ＧＡＢＡ-Ａアゴニストβ-ＣＣＰ；例えば第4,370,338号及びEP 50,551号に記載されるＧＡＢＡ-Ａ増強剤リルゾール；例えばFroestlら、J.Med.Chem. 38 3297 (1995)；Hoskisonら、Neurosci. Lett. 2004, 365(1), 48-53及び Hueら、J. Insect Physiol. 1997, 43(12), 1125-1131に記載されるＧＡＢＡ-Ｂアゴニスト及びＧＡＢＡ-ＣアンタゴニストであるＳＫＦ ９７５４１；例えば米国特許第3,471,548号に記載されるＧＡＢＡ-Ｂアゴニストであるバクロフェン；例えば、Ulloorら、J. Neurophvsiol. 2004, 91(4), 1822-31に記載されるＧＡＢＡ-Ｃアゴニストであるシス-４-アミノクロトン酸(ＣＡＣＡ)；例えばKerrら、Brain Res. 1987, 405, 150；Karlssonら、Eur. J Pharmacol. 1988, 148, 485；及び Hasuo、Gallagher Neurosci. Lett. 1988, 86, 77に記載されるＧＡＢＡ-Ａアンタゴニストであるファクロフェン；例えばStellら、J. Neurosci. 2002, 22(10), RC223；Wermuthら、J.Med.Chem. 30 239 (1987)；及び Luddens及び Korpi、J.Neurosci. 15: 6957 (1995)に記載されるＧＡＢＡ-ＡアンタゴニストであるＳＲ ９５５３１；例えば GroeneWO ud, J. Chem. Soc. 1936, 199；Olsenら、Brain Res. 102: 283 (1976) 及び HaWO rthら、Nature 1950, 165, 529に記載されるＧＡＢＡ-Ａアンタゴニストであるビククリン；例えば、Olpeら、Eur. J. Pharmacol. 1990, 187, 27；Haoら、Neurosci. Lett. 1994, 182, 299；及び Froestlら、 Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127に記載される選択的ＧＡＢＡ-ＢアンタゴニストであるＣＧＰ ３５３４８；例えば、Lingenhoehl, Pharmacol. Comm. 1993, 3, 49に記載される選択的ＧＡＢＡ-ＢアンタゴニストであるＣＧＰ ４６３８１；例えば、Lanzaら、Eur. J. Pharmacol. 1993, 237, 191；Froestlら、Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127；Bonannoら、Eur. J. Pharmacol. 1998, 362, 143；及び Libriら、Naunvn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1998, 358, 168に記載される選択的ＧＡＢＡ-ＢアンタゴニストであるＣＧＰ ５２４３２；例えばBruggerら、Eur. J. Pharmacol. 1993, 235, 153；Froestlら、Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127；及びKaupmannら、Nature 1998, 396, 683に記載される選択的ＧＡＢＡ-ＢアンタゴニストであるＣＧＰ ５４６２６；例えば、Daviesら、Neuropharmacology 1993, 32, 1071；Froestlら、Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127；及び Deisz Neuroscience 1999, 93, 1241に記載されるＧＡＢＡ-受容体アンタゴニストであり、選択的ＧＡＢＡ-ＢアンタゴニストでもあるＣＧＰ５５８４５；例えばBowery、TiPS、1989, 10, 401；及び Kerr ら、 Neurosci Lett. 1988；92(l):92-6に記載される選択的ＧＡＢＡ-Ｂアンタゴニストサクロフェン；例えばKerrら、Neurosci. Lett. 1988, 92, 92；及び Curtisら、Neurosci. Lett. 1988, 92, 97に記載されるＧＡＢＡ-Ｂアンタゴニストである２-ヒドロキシサクロフェン；Bolserら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996,274, 1393；Hosfordら、J. Pharmacol. EXP. Ther. 1996, 274, 1399；及び Ongら、Eur. J. Pharmacol. 1998, 362, 35に記載されるＧＡＢＡ-ＢアンタゴニストであるＳＣＨ ５０,９１１；例えばSchlickerら、Brain Res. Bull. 2004, 63(2), 91-7；Murataら、Bioorg.Med.Chem.Lett. 6: 2073 (1996)；及び Ragozzinoら、Mol. Pharmacol. 50: 1024 (1996)に記載される選択的ＧＡＢＡ-ＣアンタゴニストＴＰＭＰＡ；ＧＡＢＡ誘導体、例えばプレガバリン ［(Ｓ)-(＋)-３-イソブチルガバ］又はガバペンチン［１-(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸]である。ガバペンチンは、例えば、米国特許第4,024,175号に記載され；脂溶性ＧＡＢＡアゴニストであるプロガビド(Progabide)はｉｎ ｖｉｖｏでＧＡＢＡ及び／又は医薬として活性なＧＡＢＡ誘導体に代謝される。プロガビドは、例えば米国特許第4,094,992号及び第4,361,583号に記載され；ＧＡＴ１阻害剤であるチアガビンは、例えば米国特許第5,010,090号及び Andersenら、J. Med. Chem. 1993, 36, 1716に記載され；ＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害剤であるバルプロ酸 (２-プロピルペンタン酸又はジスプロピル酢酸)は、例えば米国特許第4,699,927号及び Carrazら、Therapie. 1965, 20, 419に記載され；ＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害剤であるビガバトリンは、例えば米国特許第3,960,927号に記載され；或いはトピラメートは米国特許第4,513,006号に記載される。
【０２２２】
さらに、ＰＤＥ薬と組み合わせた神経薬は、報告された抗てんかん薬である神経感作薬であってもよい。このような薬剤の非限定的な例として、カルバマゼピン又はテグレトール(CAS RN 298-46-4)、クロナゼパム(CAS RN 1622-61-3)、ＢＰＡ又は３-(ｐ-ボロノフェニル)アラニン(CAS RN 90580-64-6)、ガバペンチン又はニューロンチン(CAS RN 60142-96-3)、フェニトイン (CAS RN 57-41-0)、トピラメート、ラモトリジン又はラミクタル(CAS RN 84057- 84-1)、フェノバルビタール (CAS RN 50-06-6)、オクスカルバゼピン (CAS RN 28721-07-5)、プリミドン (CAS KK 125-33-7)、エトスクシミド (CAS RN 77-67-8)、レベチラセタム (CAS RN 102767-28-2)、ゾニサミド、チアガビン(CAS RN 115103-54-3)、デパコート又はジバルプレックス・ナトリウム(CAS RN 76584- 70-8)、フェルバメート (Ｎａ-チャネル及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト)、又はプレガバリン(CAS RN 148553- 50-8)が挙げられる。
【０２２３】
さらなる実施態様では、神経感作薬は、ドーパミン受容体の報告された直接又は間接的調節物質であってもよい。このような薬剤の非限定的な例としては、間接的なドーパミンアゴニストであるメチルフェニデート(CAS RN 113-45-1)又はメチルフェニデート・ヒドロクロリド(リタリンCAS RN 298-59-9としても知られている)、アンフェタミン(CAS RN 300-62-9)及びメタンフェタミン(CAS RN 537-46-2)、及び直接的なドーパミンアゴニストであるスマニロール(sumanirole)(CAS RN 179386-43-7)、ロピニロール(CAS RN 91374-21-9)、及びロチゴチン(CAS RN 99755-59-6)が挙げられる。さらなる非限定的な例として、７-ＯＨ-ＤＰＡＴ、キンピロール、ハロペリドール、又はクロザピンが挙げられる。さらなる非限定的な例として、ブロモクリプチン(CAS RN 25614-03-3)、アドロゴリド(adrogolide)(CAS RN 171752-56-0)、プラミペキソール(CAS RN 104632-26-0)、ロピニロール(CAS RN 91374-21-9)、アポモルフィン(CAS RN 58-00-4)又は 塩酸アポモルフィン(CAS RN 314-19- 2)、リスリド(CAS RN 18016-80-3)、シベナデトヒドロクロリド(Sibenadet Hydrochloride)つまりビオザン(Viozan)(CAS RN 154189-24-9)、L-ドパ、つまりレボドパ(CAS RN 59-92-7)、Me-レボドパ(CAS RN 7101-51-1)、エチレボドパ(CAS RN 37178-37-3)、塩酸タリペキソール(CAS RN 36085-73-1)又はタリペキソール(CAS RN 101626- 70-4)、ノルミロール(Nolomirole)(CAS RN 90060-42-7)、キネロラン(CAS RN 97466-90-5)、ペルゴリド(CAS RN 66104-22-1)、フェノールドパム(CAS RN 67227-56-9)、カルモキシロール(CAS RN 98323-83-2)、テルグリド(CAS RN 37686-84-3)、カベルゴリン(CAS RN 81409-90-7)、キナゴリド(CAS RN 87056-78-8)又は キナゴリドヒドロクロリド(CAS RN 94424-50-7)、スマニロール、ドカルパミン(CAS RN 74639-40-0)、ＳＬＶ-３０８、 つまり２(３Ｈ)-ベンゾキサゾロン、７-(４-メチル-１-ピペラジニル)-モノヒドロクロリド(CAS RN 269718-83-4)、アリピプラゾール(CAS RN 129722-12-9)、ビフェプルノックス、リスデキサムフェタミン・ジメシレート(lisdexamfetamine dimesylate)(CAS RN 608137-33-3)、サフィンアミド(CAS RN 133865-89-1)、又はアデロール又はアンフェタミン(CAS RN 300-62-9)が挙げられる。
【０２２４】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用される神経薬は、デュアルナトリウム及びカルシウムチャネル調節物質であってもよい。このような薬剤の非限定的な例として、サフィンアミド及びゾニサミドが挙げられる。さらなる非限定的な例として、エネカジン(enecadin)(CAS RN 259525-01-4)、レボセモチアジル(CAS RN 116476-16-5)、ビサラミル(CAS RN 89194-77-4)、ＳＬ-３４.０８２９(米国特許第6,897,305号を参照のこと)、リファリジン(CAS RN 119514-66-8)、ＪＴＶ-５１９(４-［３-(４-ベンジルピペリジン-１-イル)プロピオニル］-７-メトキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,４-ベンゾチアゼピン・モノヒドロクロリド)、及びデラプリルが挙げられる。
【０２２５】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用される神経薬は、報告されたカルシウムチャネルアゴニスト、例えばアムロジピン(CAS RN 88150-42-9)又はアムロジピン・マレエート(CAS RN 88150-47-4)、ニフェジピン(CAS RN 21829-25-4)、ＭＥＭ-１００３(CAS RN、Roseら、"Efficacy of MEM 1003、a novel calcium channel blocker、in delay and trace eyeblink conditioning in older rabbits." Neurobiol Aging. 2006 Apr 16；[Epub ahead of print]を参照のこと)、イスラジピン(CAS RN 75695-93-1)、フェロジピン(CAS RN 72509-76-3；３,５-ピリジンジカルボン酸, １,４-ジヒドロ-４-(２,３-ジクロロフェニル)-２,６-ジメチル-,エチルメチルエステル)又は フェロジピン(CAS RN 86189-69-7；３,５-ピリジンジカルボン酸、４-(２,３-ジクロロフェニル)-１,４-ジヒドロ-２,６-ジメチル-,エチルメチル・エステル、(+-)-)、レミルジピン(CAS RN 125729-29-5 又は94739-29-4)、クレビジピン(CAS RN 166432-28-6 又は167221-71-8)、ベラパミル(CAS RN 52-53-9)、ジコノチド(CAS RN 107452-89-1)、モナテピル・マレエート(CAS RN 132046-06-1)、マニジピン(CAS RN 89226-50-6)、フルニジピン(CAS RN 138661-03-7)、ニトレンジピン(CAS RN 39562-70-4)、ロペルアミド(CAS RN 53179-11-6)、アミオダロン(CAS RN 1951-25-3)、ベプリジル(CAS RN 64706-54-3)、ジルチアゼム(CAS RN 42399- 41-7)、ニモジピン(CAS RN 66085-59-4)、ラモトリジン、シナリジン (CAS RN 298-57-7)、ラシピジン(CAS RN 103890-78-4)、ニルバジピン(CAS RN 75530-68-6)、ドタリジン(CAS RN 84625-59-2)、シルニジピン(CAS RN 132203-70-4)、オキソジピン(CAS RN 90729-41-2)、アラニジピン(CAS RN 86780-90-7)、アニパミル(CAS RN 83200-10-6)、イペノキサゾン(CAS RN 104454-71-9)、塩酸エホニジピン、つまりNZ 105(CAS RN 111011-53-1) 又はエホニジピン(CAS RN 111011- 63-3)、テミベリン(CAS RN 173324-94-2)、プラニジピン(CAS RN 99522-79-9)、ドプロピジル(CAS RN 79700-61-1)、レルカニジピン(CAS RN 100427-26-7)、テロジリン(CAS RN 15793-40-5)、ファントファロン(CAS RN 114432-13-2)、アゼルニジピン(CAS RN 123524-52-7)、ミベフラジル(CAS RN 116644-53-2) 又はミベフラジル・ジヒドロクロリド(CAS RN 116666-63-8)、SB-237376(Xuら、"Electrophysiologic effects of SB-237376: a new antiarrhythmic compound with dual potassium and calcium channel blocking action." J Cardiovasc Pharmacol. 2003 41(3):414-21を参照のこと)、ＢＲＬ-３２８７２(CAS RN 113241-47-7)、Ｓ-２１５０(Ishibashiら、"Pharmacodynamics of S-2150, a simultaneous calcium-blocking and alpha 1-inhibiting antihypertensive drug, in rats." J Pharm Pharmacol. 2000 52(3):273-80を参照のこと)、ニソルジピン(CAS RN 63675-72-9)、セモチアジル(CAS RN 116476- 13-2)、パロニジピン(CAS RN 96515-73-0) 又はパロニジピンヒドロクロリド(CAS RN 96515-74-1)、ＳＬ-８７.０４９５(米国特許第6,897,305号を参照のこと)、ＹＭ４３０(４(((Ｓ)-２-ヒドロキシ-３-フェノキシプロピル)アミノ)ブチルメチル２,６-ジメチル-((Ｓ)-４-(ｍ-ニトロフェニル))-１,４-ジヒドロピリジン-３,５-ジカルボキシラート)、バルニジピン(CAS RN 104713-75-9)、及びＡＭ３３６又はＣＶＩＤ(Adamsら、"Omega-Conotoxin CVID Inhibits a Pharmacologically Distinct Voltage-sensitive Calcium Channel Associated with Transmitter Release from Preganglionic Nerve Terminals" J. Biol. Chem., 278(6):4057-4062, 2003を参照のこと)であってもよい。さらなる非限定的な例は、ＮＭＥＤ-１６０である。
【０２２６】
別の実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用される神経薬は、メラトニン受容体の報告された調節物質であってもよい。このような調節物質の非限定的な例として、メラトニン受容体アゴニストであるメラトニン、ＬＹ-１５６７３５(CAS RN 118702-11- 7)、アゴメラチン(CAS RN 138112-76-2)、６-クロロメラトニン(CAS RN 63762-74-3)、ラメルテオン (CAS RN 196597-26-9)、２-メチル-６,７-ジクロロメラトニン(CAS RN 104513-29-3)、及びＭＬ ２３(CAS RN 108929-03-9)が挙げられる。
【０２２７】
さらに別の実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた神経薬は、メラトコルチン受容体の報告された調節物質でありうる。このような薬剤の非限定的な例として、メラノタンＩＩ(CAS RN 121062-08-6)、ＰＴ-１４１、つまりブレメラノチド(CAS RN 189691-06-3)、ＨＰ-２２８(Gettingら、"The melanocortin peptide HP228 displays protective effects in acute models of inflammation and organ damage." Eur J Pharmacol. 2006 Jan 24を参照のこと)、又はＡＰ２１４(Action Pharma A/S社)が挙げられる。
【０２２８】
さらなる実施態様として、例えばアンジオテンシンＩＩ機能の調節物質、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体での報告された調節物質、の組み合わせ剤が挙げられる。幾つかの実施態様では、ＰＤＥ薬と使用される神経新生感作薬は、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)の報告された阻害剤でありうる。このような報告された阻害剤の非限定的な例として、スルフヒドリル含有(又はメルカプト含有)薬、例えば、アラセプリル、カプトプリル(Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標）)、フェンチアプリル(fentiapril)、ピボプリル、ピバロプリル(pivalopril)、又はゾフェノプリル；ジカルボキシラート-含有薬、例えばエナラプリル(Ｖａｓｏｔｅｃ(商標)又はＲｅｎｉｔｅｃ(商標))又はエナラプリラト、ラミプリル(Ａｌｔａｃｅ(商標)又はＴｒｉｔａｃｅ（登録商標）又はＲａｍａｃｅ(商標))、キナプリル(Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）)又はキナプリルヒドロクロリド、ペリンドプリル(Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）)又はペリンドプリルエルブミン(Ａｃｅｏｎ(商標))、リシノプリル(Ｌｉｓｏｄｕｒ(商標)又はＰｒｉｎｉｖｉｌ(商標)又はＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）)；ホスホネート-含有(又はホスフェート含有)薬、例えばホシノプリル(Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）)、ホシノプリラト、フォシノプリル(CAS RN 88889-14-9)、ベナゼプリル(Ｌｏｔｅｎｓｉｎ(商標))又はベナゼプリルヒドロクロリド、イミダプリル又はイミダプリルヒドロクロリド、モエキシプリル(Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）)、又はトランドラプリル(Ｍａｖｉｋ(商標))が挙げられる。他の実施態様では、調節物質は、経口投与され、その後に高い活性を有する代謝物へと変換された際に生物学的利用能を増加させるエステルの形態で投与される。
【０２２９】
さらなる実施態様として、天然物質である報告されたアンジオテンシンＩＩ調節物質、例えばカソキニン及びラクトキニン(カゼイン及び乳清の分解産物)が挙げられ、これは消化の間にこれらの物質の形成についての必要性を避けるために投与されうる。報告されたアンジオテンシン受容体アンタゴニストのさらなる非限定的な実施態様として、カンデサルタン(Ａｔａｃａｎｄ（登録商標）又はＲａｔａｃａｎｄ(商標) 、139481 -59-7)又はカンデサルタン・シレキセチル；エプロサルタン(Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標）)又はエプロサルタンメシレート；イルベサルタン(Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）又はＫａｒｖｅａ（登録商標）又はＡｖａｐｒｏ（登録商標）)；ロサルタン(Ｃｏｚａａｒ（登録商標）又はＨｙｚａａｒ（登録商標）)；オルメサルタン(Ｂｅｎｉｃａｒ(商標)、CAS RN 144689-24-7)又はオルメサルタンメドキソミル(CAS RN 144689-63-4)；テルミサルタン(Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標）又はＰｒｉｔｏｒ(商標))；又はバルサルタン(Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）)が挙げられる。
【０２３０】
組み合わせで使用されうる報告されたアンジオテンシン調節物質のさらなる非限定的な例として、ナテグリニド、つまりスターリックス(CAS RN 105816-04-4)；タソサルタン又はその代謝物エノールタソサルタン；オマパトリラト(CAS RN 167305-00-2)；又はナテグリニドとバルサルタンの組み合わせ、アムロジピンとベナゼプリルの組み合わせ(Ｌｏｔｒｅｌ１０-４０ 又はＬｏｔｒｅｌ５-４０)、又はデラプリルとマニジピン(CHF 1521)の組み合わせが挙げられる。
【０２３１】
さらに、ＰＤＥ薬と使用される薬剤は、報告された５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト(又は部分的アゴニスト)、例えばブスピロン(ｂｕｓｐａｒ)であってもよい。幾つかの実施態様では、報告された５ＨＴ１ａ受容体アゴニストは、アザピロン、例えば非限定的にタンドスピロン、ゲピロン及びイプサピロンである。さらに報告された５ＨＴ１ａ受容体アゴニストの非限定的な例として、フレシノキサン(CAS RN 98206-10-1)、ＭＤＬ ７２８３２ヒドロクロリド、Ｕ-９２０１６Ａ、(＋)-ＵＨ ３０１、Ｆ １３７１４、Ｆ １３６４０、６-ヒドロキシ-ブスピロン(US2005/0137206を参照のこと)、Ｓ-６-ヒドロキシ-ブスピロン(US 2003/0022899を参照のこと)、Ｒ-６-ヒドロキシ-ブスピロン(US 2003/0009851を参照のこと)、アダタンセリン、ブスピロン-サッカライド(WO 00/12067を参照のこと)又は８-ヒドロキシ-２-ジプロピルアミノテトラリン(８-ＯＨＤＰＡＴ)でありうる。
【０２３２】
報告された５ＨＴ１ａ受容体アゴニストのさらなる非限定的な例として、ＯＰＣ-１４５２３(１-［３-［４-(３-クロロフェニル)-１-ピペラジニル］プロピル］-５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２［１Ｈ］-キノリノン・モノメタンスルホナート)；ＢＭＳ-１８１１００又はＢＭＹ １４８０２(CAS RN 105565-56-8)；フリバンセリン(CAS RN 167933-07-5)；レピノタン(CAS RN 144980-29-0)；レソピトロン(CAS RN 132449-46-8)；ピクロゾタン(CAS RN 182415-09-4)；アリピプラゾール、Ｏｒｇ-１３０１１(１-(４-トリフルオロメチル-２-ピリジニル)-４-［４-［２-オキソ-１-ピロリジニル］ブチル］ピペラジン(Ｅ)-２-ブテンジオエート)；ＳＤＺ-ＭＡＲ-３２７(Christianら、 "Positron emission tomographic analysis of central dopamine D1 receptor binding in normal subjects treated with the atypical neuroleptic、SDZ MAR 327." Int J Mol Med. 1998 1(1):243-7)；ＭＫＣ-２４２((Ｓ)-５-［３-［(１,４-ベンゾジオキサン-２-イルメチル)アミノ］プロポキシ］-１,３-ベンゾジオキソール ＨＣｌ)；ビラゾドン；サリゾタン(CAS RN 177975-08-5)；ロキシンドール(CAS RN 112192- 04-8)又はロキシンドールメタンスルホナート(CAS RN 119742-13-1)；アルネスピロン(CAS RN 138298-79-0)；ブロメルグリド(bromerguride)(CAS RN 83455-48-5)；キサリプロデン(CAS RN 135354-02-8)；マザペルチン・スクシネート(CAS RN 134208-18-7)又はマザペルチン(CAS RN 134208-17-6)；ＰＲＸ-０００２３；Ｆ-１３６４０((３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-［４-フルオロ-４-［［(５-メチル-ピリジン-２-イルメチル)-アミノ］メチル］ピペリジン-１-イル］メタノン,フマル酸塩)；エプタピロン(CAS RN 179756-85-5)；ジプラシドン(CAS RN 146939-27-7)；スネピトロン(Beckerら、"G protein-coupled receptors: In silico drug discovery in 3D" PNAS 2004 101(31):1 1304-11309)；ウメスピロン(CAS RN 107736-98-1)；ＳＬＶ-３０８；ビフェプルノックス；及びザロスピロン(CAS RN 114298-18-9)が挙げられる。
【０２３３】
さらなる非限定的な例として、ＡＰ-５２１(Asahikasei社の部分的アゴニスト)及びＤｕ-１２３０１５(Solvay社)が挙げられる。
【０２３４】
或いは、ＰＤＥ薬と一緒に用いられる薬剤は、報告された５ＨＴ４受容体アゴニスト(又は部分的アゴニスト)であってもよい。幾つかの実施態様では、報告された５ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分的アゴニストは、非限定的な例として、置換されたベンズアミド、例えば個別のシサプリド；又はシサプリドエナンチオマー((+)シサプリドと(-)シサプリドの組み合わせ)；モサプリド；及びレンザプリドである。別の実施態様では、化学物質は、ベンゾフラン誘導体、例えばプカロプリドである。さらなる実施態様では、インドール、例えばテガセロド、又はベンズイミダゾロンが含まれる。５-ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分的アゴニストとして報告された他の非限定的な化学物質として、ザコプリド(CAS RN 90182-92-6)、ＳＣ-５３１１６(CAS RN 141196-99-8)及びそのラセミ体ＳＣ-４９５１８(CAS RN 146388-57-0)、ＢＩＭＵ１(CAS RN 127595-43-1)、ＴＳ-９５１(CAS RN 174486-39-6)、又はＭＬ１０３０２(CAS RN 148868-55-7)が挙げられる。さらなる非限定的な化学物質として、メトクロプラミド、５-メトキシトリプタミン、ＲＳ６７５０６、２-［１-(４-ピペロニル)ピペラジニル］ベンゾチアゾール、ＲＳ６６３３１、ＢＩＭＵ８、ＳＢ ２０５１４９(レンザプリドのn-ブチル４級アナログ)、又はBuchheitらにより記載されるインドール・カルバジミドアミド("The serotonin 5-HT4 receptor. 2. Structure-activity studies of the indole carbazimidamide class of agonists." J Med Chem.(1995) 38(13):2331-8)が挙げられる。さらに非限定的な例として、ノルシサプリド(CAS RN 102671-04-5)；シサプリド；モサプリド・シトレート；テガセロドのマレイン酸形態(CAS RN 189188-57-6)；ザコプリドヒドロクロリド(CAS RN 99617-34-2)；メザコプリド(CAS RN 89613-77-4)；ＳＫ-９５１((+-)-４-アミノ-Ｎ-(２-(１-アザビシクロ(３.３.０)オクタン-５-イル)エチル)-５-クロロ-２,３-ジヒドロ-２-メチルベンゾ(b)フラン-７-カルボキサミド・ヘミフマレート)；ＡＴＩ-７５０５、ARYx Therapeutics社のシサプリド・アナログ；SDZ-216-454、濃度依存的な様式でｃＡＭＰ製剤を刺激する選択的５ＨＴ４受容体アゴニスト(Marksteinら、"Pharmacological characterisation of 5-HT receptors positively coupled to adenylcyclase in the rat hippocampus." Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.(1999) 359(6):454-9)；ＳＣ-５４７５０、つまりアミノメチルアザアダマンタン；Sondaら("Synthesis and pharmacological properties of benzamide derivatives as selective serotonin 4 receptor agonists." Bioorg Med Chem.(2004) 12(10):2737-47)により開示されたＹ-３６９１２、つまり４-アミノ-Ｎ-［１-［３-(ベンジルスルホニル)プロピル］ピペリジン-４-イルメチル］-５-クロロ-２-メトキシベンズアミド；Hagaら、("Effect of TKS159、a novel 5-hydroxytriptamine4 agonist、on gastric contractile activity in conscious dogs."により報告されるＴＫＳ１５９、つまり４-アミノ-５-クロロ-２-メトキシ-Ｎ-［(２Ｓ,４Ｓ)-１-エチル-２-ヒドロキシメチル-４-ピロリジニル] ベンズアミド；ＲＳ６７３３３、つまり１-(４-アミノ-５-クロロ-２-メトキシフェニル)-３-(１-ｎ-ブチル-４-ピペリジニル)-１-プロパノン；Tazawaら、(2002) "KDR-5169、a new gastrointestinal prokinetic agent、enhances gastric contractile and emptying activities in dogs and rats." Eur J Pharmacol 434(3): 169-76)により報告されたＫＤＲ-５１６９、つまり４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-［１-(３-フルオロ-４-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-２-(２-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド���ヒドロクロリド二水和物；ＳＬ６５.０１５５、つまり５-(８-アミノ-７-クロロ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-５-イル)-３-［１-(２-フェニルエチル)-４-ピペリジニル］-１,３,４-オキサジアゾール-２(３Ｈ)-オンモノヒドロクロリド；及びＹ-３４９５９、つまり４-アミノ-５-クロロ-２-メトキシ-Ｎ-［１-［５-(１-メチルインドール-３-イルカルボニルアミノ)ペンチル］ピペリジン-４-イルメチル］ベンズアミドが挙げられる。
【０２３５】
ＰＤＥ薬との組み合わせで使用するための他の非限定的な報告された５ＨＴ-４受容体アゴニスト及び部分的アゴニストとして、メトクロプラミド(CAS RN 364-62-5)、５-メトキシトリプタミン(ＣＡＳ ＲＮ ６０８-０７-１)、ＲＳ６７５０６(ＣＡＳ ＲＮ １６８９８６-６１-６)、２-［１-(４- ピペロニル)ピペラジニル］ベンゾチアゾール(CAS RN 155106-73-3)、ＲＳ６６３３１(Buccafuscoら、"Multiple Central Nervous System Targets for Eliciting Beneficial Effects on Memory and Cognition."(2000) Pharmacology 295(2):438-446)、ＢＩＭＵ８(エンド-Ｎ-８-メチル-８-アザビシクロ[３.２.１］オクタ-３-イル)-２,３-デヒドロ-２-オキソ-３-(プロパ-２-イル)-１Ｈ-ベンズイミド-アゾール-１-カルボキサミド )、又はＳＢ ２０５１４９(レンザプリドのn-ブチル四級アナログ)が挙げられる。メトクロプラミド、例えばメトクロプラミド・ジヒドロクロリド(CAS RN 2576-84-3)又はメトクロプラミド・ジヒドロクロリド(CAS RN 5581-45-3)又はメトクロプラミドヒドロクロリド(CAS RN 7232-21-5又は54143-57-6)は、本明細書に記載される組み合わせ又は方法において使用されうる。
【０２３６】
さらに、ＰＤＥ薬と一緒に使用される薬剤は、報告された５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアザセトロン(CAS RN 123039-99-6)；オンダンセトロン(CAS RN 99614-02-5)又は塩酸オンダンセトロン(CAS RN 99614-01-4)；シランセトロン(CAS RN 120635-74-7)；アロキシ（登録商標）、つまり塩酸パロノセトロン(CAS RN 135729-62-3)；パロノセトロン(CAS RN 135729-61-2 又は135729-56-5)；シスプラチン(CAS RN 15663-27-1)；ロトロネックス、つまり塩酸アロセトロン(CAS RN 122852-69-1)；アンゼメト(Anzemet)、つまりドラセトロン・メシレート(CAS RN 115956-13-3)；ザコプリド、又はＲ-ザコプリド；Ｅ-３６２０([3(Ｓ)-エンド］-４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-(８-メチル-８-アザビシクロ［３.２.１-］オクタ-３-イル-２［(１-メチル-２-ブチニル)オキシ］ベンズアミド)又はＥ-３６２０・ＨＣｌ(３(Ｓ)-エンド-４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-(８-メチル-８-アザビシクロ［３.２.１］オクタ-３-イル)-２-(１-メチル-２-ブチニル)オキシ)-ベンズアミド-ＨＣｌ)；ＹＭ ０６０つまり塩酸ラモセトロン(CAS RN 132907-72-3)；米国特許第6,846,823号に記載されるチエノ[２,３-ｄ］ピリミジン誘導体アンタゴニスト、例えば、ＤＤＰ ２２５、つまりＭＣＩ ２２５(CAS RN 135991-48- 9)；マリノール、つまりドロナビノール(CAS RN 1972-08-3)；又はラック・ハイドリン(Lac Hydrin)、つまり乳酸アンモニウム(CAS RN 515-98-0)；カイトリル(Kytril)、つまり塩酸グラニセトロン(CAS RN 107007-99-8)；ベメセトロン(Bemesetron)(CAS RN 40796-97-2)；トロピセトロン(Tropisetron)(CAS RN 89565-68-4)；ザトセトロン(Zatosetron)(CAS RN 123482-22-4)；ミリセトロン(Mirisetron)(CAS RN 135905-89-4)、又はマレイン酸ミリセトロン(CAS RN 148611-75-0)；又はレンザプリド(CAS RN 112727-80-7)でありうる。
【０２３７】
さらに、ＰＤＥ薬と使用される薬剤は、報告された５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばケタンセリン(CAS RN 74050-98-9)又は酒石酸ケタンセリン；リスペリドン；オランザピン；アダタンセリン(CAS RN 127266-56-2)；リタンセリン(CAS RN 87051-43-2)；エトペリドン；ネファゾドン；デラムシクラン(CAS RN 120444-71-5)；ゲオデン(Geoden)つまり、塩酸ジプラシドン(CAS RN 138982-67-9)；ゼルドックス、つまりジプラシドン又は塩酸ジプラシドン；ＥＭＤ ２８１０１４(７-［４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピペラジン-１-カルボニル]-１Ｈ-インドール-３-カルボニトリル・ＨＣｌ)；ＭＤＬ １００９０７又はＭ１００９０７(CAS RN 139290-65-6)；エフェキサー ＸＲ(ベンラファキシン製剤)；ゾマリル又はホペリドン(Hoperidone)；クエチアピン(CAS RN 111974-69-7)又はクエチアピン製剤(CAS RN 111974-72-2)又はセロクエル；ＳＢ ２２８３５７又はＳＢ ２４３２１３(Bromidgeら、"Biarylcarbamoylindolines are novel and selective 5-HT(2C) receptor inverse agonists: identification of 5-methyl-1-[[2-[(2-methyl-3-pyridyl)oxy]-5-pyridyl]carbamoyl]-6-trifluoromethylindoline(SB-243213) as a potential antidepressant/anxiolytic agent." J Med Chem. 2000 43(6): 1123-34；ＳＢ ２２０４５３、つまりトナベルサト(Tonabersat)(CAS RN 175013-84-0)；セルチンドール(CAS RN 106516-24-9)；エプリバンセリン(CAS RN 130579-75-8)又はエプリバンセリンフマレート(CAS RN 130580-02-8)；塩酸ルバゾドン(Lubazodone・hydrochloride)(CAS RN 161178- 10-5)；シプロヘプタジン(CAS RN 129-03-3)；ピゾチリン又はピゾチフェン(CAS RN 15574-96-6)；メスレルジン(CAS RN 64795-35-3)；ウンダロン(Wndalone)(CAS RN 96478-43-2)；ＭＤＬ １１９３９(CAS RN 107703-78-6)；又はプルバンセリン(pruvanserin)(CAS RN 443144-26-1)でありうる。
【０２３８】
調節物質のさらなる非限定的な例として、報告された５-ＨＴ２Ｃアゴニスト、又は部分的アゴニスト、例えばｍ-クロロフェニルピペラジン；又は５-ＨＴ２Ａ受容体逆アゴニスト、例えばＡＣＰ １０３(CAS RN: 868855-07-6)、ＡＰＤ１２５(Arena Pharmaceuticals社)、ＡＶＥ ８４８８(Sanofi-Aventis社)又はＴＧWO ＯＡＤ／ＡＡ(Fabre Kramer Pharmaceuticals社)が挙げられる。
【０２３９】
さらに、ＰＤＥ薬と使用される薬剤は、報告された５ＨＴ６受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ-３５７１３４(Ｎ-(２,５-ジブロモ-３-フルオロフェニル)-４-メトキシ-３-ピペラジン-１-イルベンゼンスルホンアミド)；ＳＢ-２７１０４６(５-クロロ-Ｎ-(４-メトキシ-３-(ピペラジン-１-イル)フェニル)-３-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-２-スルホンアミド)；Ｒｏ ０４-０６７９０(Ｎ-(２,６-ビス(メチルアミノ)ピリミジン-４-イル)-４-アミノベンゼンスルホンアミド)；Ｒｏ ６３-０５６３(４-アミノ-Ｎ-(２,６ビス-メチルアミノ-ピリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド)；クロザピン又はその代謝物Ｎ-デスメチルクロザピン；オランザピン(CAS RN 132539-06-1)；フルペルラピン(CAS RN 67121-76-0)；セロクエル(クエチアピン又はフマル酸クエチアピン)；クロミプラミン(CAS RN 303-49-1)；アミトリプチリン(CAS RN50-48-6)；ドキセピン(CAS RN 1668-19-5)；ノルトリプチリン (CAS RN 72-69-5)；５-メトキシトリプタミン(CAS RN 608-07-1)；ブロモクリプチン(CAS RN 25614-03-3)；オクトクロセピン(octoclothepin)(CAS RN 13448-22-1)；クロルプロマジン(CAS RN 50-53-3)；ロキサピン(CAS RN 1977- 10-2)；フルフェナジン(CAS RN 69-23 -8)；又はＧＳＫ ７４２４５７(２００６年５月１６日にEdinburghで行なわれた国際医薬工業会議におけるDavid Witty、"Early Optimisation of in vivo Activity: the discovery of 5-HT6 Receptor Antagonist 742457" GlaxoSmithKline at SCIpharm 2006に記載される)でありうる。
【０２４０】
非限定的な例として、報告された５ＨＴ６調節物質は、ＳＢ-２５８５８５(４-ヨード-Ｎ-［４-メトキシ-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-フェニル］-ベンゼン・スルホンアミド)；ＰＲＸ ０７０３４(Predix Pharmaceuticals社)又は部分的アゴニスト、例えばＥ-６８０１(６-クロロ-Ｎ-(３-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-インドール-５-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］チアゾール-５-スルホンアミド)又はＥ-６８３７(５-クロロ-Ｎ-(３-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-インドール-５-イル)ナフタレン-２-スルホンアミド)でありうる。
【０２４１】
さらに、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用された薬剤は、１以上のモノアミン神経伝達物質に又は他の生体アミン、例えば非限定的な例としてトレースアミンにより媒介される神経伝達物質を調節する報告された化合物(又は「モノアミン調節物質」)でありうる。ＴＡｓは、構造的に従来の生体アミン(例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン(４-(２-アミノエチル)ベンゼン-１,２-ジオール)、及び／又はセロトニン(５-ヒドロキシトリプタミン(５-ＨＴ)、又はそのアナログに構造的に関連する。本開示方法はこうして、ＰＤＥ薬剤との組み合わせて１以上の報告されたＴＡを投与することを含む。さらなるＣＮＳ-活性モノアミン受容体調節物質は、当該技術分野に周知であり、そして例えばMerck Index、第１２版(1996)に記載されている。
【０２４２】
ある食品、例えば、チョコレート、チーズ、及びワインは、かなり多くの食品由来のＴＡｓ及び／又はＴＡ関連化合物を提供することができる。構成的因子として有用な哺乳動物ＴＡの非限定的な例として、非限定的に、トリプタミン、ρ-チラミン、ｍ-チラミン、オクトパミン、シネフリン又はβ-フェニルエチルアミン(β-ＰＥＡ)が挙げられる。さらに有用なＴＡ関連化合物として、非限定的に５-ヒドロキシトリプタミン、アンフェタミン、ブフォテニン、５-メトキシトリプタミン、ジヒドロメトキシトリプタミン、フェニレフリン、又は代謝物、前駆体、プロドラッグ、又はそのアナログが挙げられる。
【０２４３】
幾つかの実施態様では、構成因子は、生体アミン又はトレースアミン関連受容体のリガンド、及び／又はＴＡの１以上の生体効果を媒介する薬剤である。ＴＡは、ＴＡＡＲと名づけられた多くの固有の受容体であって、従来の生体アミン受容体にホモロジーを有するＧタンパク質関連受容体(ＴＡＡＲ１-ＴＡＡＲ９)のファミリーを含む受容体に結合し、そして活性化することが示されてきた。例えば、ＴＡＡＲ１は、トリアミン及びβ-ＰＥＡにより活性化される。
【０２４４】
こうして、非限定的な実施態様として、構成因子がβ-ＰＥＡ(β-ＰＥＡは、哺乳動物ＣＮＳにおいて有意な神経調節性の役割を有すると示され、そして海馬において比較的高いレベルで見られる(例えば、Tagaら、Biomed Chromatogr., 3(3): 118-20(1989)))；代謝物、プロドラッグ、前駆体、又はβ-ＰＥＡの他のアナログ、例えばβ-ＰＥＡ前駆体であるＬ-フェニルアラニン、β-ＰＥＡ代謝物であるβ-フェニル酢酸(β-ＰＡＡ)、又はβ-ＰＥＡアナログであるメチルフェニデート、アンフェタミン、及び関連化合物である方法及び組み合わせ組成物が挙げられる。
【０２４５】
多くのＴＡ及びモノアミンは、例えばその早い細胞外代謝のため、短い半減期(例えば、約３０秒未満)を有する。こうして、本開示の実施態様として、モノアミン代謝を阻害することにより、１以上のモノアミンの細胞外濃度を増加させるモノアミン代謝調節物質の使用を含む。幾つかの実施態様では、代謝調節物質は、酵素モノアミンオキシダーゼ(ＭＡＯ)の阻害剤であり、これはモノアミンの不活性種への細胞外破壊を触媒する。ＭＡＯ-Ａ及び/又はＭＡＯ-Ｂのアイソフォームは、ＴＡ代謝の主要な経路を提供する。こうして、幾つかの実施態様では、ＴＡレベルは、ＭＡＯ-Ａ/ＭＡＯ-Ｂの活性を調節することにより制御される。例えば、幾つかの実施態様では、内在性ＴＡレベルは、ＭＡＯ-Ａ及び/又はＭＡＯ-Ｂ阻害剤を、本明細書に記載されるＰＤＥ薬と組み合わせて投与することにより増加する。
【０２４６】
モノアミンオキシダーゼ(ＭＡＯ)の阻害剤の非限定的な例は、５-ヒドロキシトリプトアミン(セロトニン)(５-ＨＴ)及びノルエピネフリンを優先的に脱アミン化するＭＡＯ-Ａアイソフォーム、及び/又は優先的にフェニルエチルアミン(ＰＥＡ)及びベンジルアミンを脱アミン化するＭＡＯ-Ｂアイソフォーム(ＭＡＯ-Ａ及びＭＡＯ-Ｂの両者は、ドーパミン(ＤＡ)を代謝する)の報告された阻害剤を含む。様々な実施態様では、ＭＡＯ阻害剤は、不可逆的か又は可逆的(例えば、ＭＡＯ-Ａの可逆的阻害剤(ＲＩＭＡ)であってもよく、そしてＭＡＯ-Ａ及び/又はＭＡＯ-Ｂ(例えば、非選択的デュアル阻害剤又はアイソフォーム選択的阻害剤)に対する様々な効力を有することがある。本明細書に記載される方法に有用なＭＡＯ阻害剤の非限定的な例として、クロギリン(clorgyline)、L-デプレニル、イソカルボキサジド(マルプラン(Ｍａｒｐｌａｎ))、アヤフアスカ、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、モクロベミド(Ａｕｒｏｒｉｘ（登録商標）)、フェネルジン(Ｎａｒｄｉｌ)、トラニルシプロミン(Ｐａｒｎａｔｅ)(フェネルジンの同種化合物)、トロキサトン、レボ-デプレニル(Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ)、ハルマラ(harmala)、ＲＩＭＡｓ(例えば、Da Pradaら、J Pharmacol Exp Ther 248: 400-414(1989)に記載されるモクロベミド；ブロファロミン；及びCuretら、J Affect Disord 51: 287-303(1998)に記載されるベフロキサトン)、Ann. Neurol., 40(1): 99-107(1996)に記載されるラザベミド(Ro 19 6327)、及びAubinら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 310: 1171- 1182(2004)に記載されるSL25.1131が挙げられる。
【０２４７】
さらなる実施態様では、モノアミン調節物質は、シナプス間隙及び/又は他の細胞外領域からモノアミンの輸送を阻害することにより、細胞外モノアミンレベルを増加させる「取り込み阻害剤」である。幾つかの実施態様では、モノアミン調節物質は、モノアミン取り込み阻害剤であり、これは、１以上の他のモノアミンに対して選択的に/優先的に１以上のモノアミンの取り込みを阻害しうるモノアミン取り込み阻害剤である。「取り込み阻害剤」という用語は、モノアミンの輸送を阻害する化合物(例えば、取り込み阻害剤)及び/又はトランスポータータンパク質(例えば、ドーパミントランスポーター(ＤＡＴ)、ＮＥトランスポーター(ＮＥＴ)、５-ＨＴトランスポーター(ＳＥＲＴ)、及び/又はニューロン外モノアミントランスポーター(ＥＭＴ))、及び/又は細胞外モノアミンの除去を媒介する他の分子によるモノアミン基質の結合を阻害する化合物(例えば、取り込み遮断薬)を含む。モノアミン取り込み阻害剤は、例えば、Koe、J. Pharmacol. Exp. Ther. 199: 649-661(1976)に記載される様に、特定のモノアミンに関して、その効力に従って一般的に分類される。しかしながら、１以上のモノアミンについて活性である化合物についての記載が、ｉｎ ｖｉｖｏで調節されたモノアミンを除くこと又は含むことを意図しないが、本明細書に提供される治療方法において使用するための化合物を選択する際の当業者の一般的な指針として意図される。
【０２４８】
本明細書に開示されるＰＤＥ薬との組み合わせ剤又は方法において使用される生体アミン調節物質に関する実施態様では、調節物質は、(ｉ)ノルエピネフリン及びドーパミン再取り込み阻害剤、例えばサブプロピン(例えば、米国特許第3,819,706号及び第3,885,046号に記載される)、又は(Ｓ,Ｓ)-ヒドロキシブプロピオン(例えば、米国特許第6,342,496号に記載される) であってもよく；(ｉｉ)選択的ドパミン再取り込み阻害剤、例えばメジホキサミン、アミネプチン(例えば、米国特許第3,758,528号及び第3,821,249号)、ＧＢＲ１２９０９、ＧＢＲ１２７８３及びＧＢＲ１３０６９(Andersen、Eur J Pharmacol、166:493-504(1989)に記載される)であってもよく；或いは(ｉｉｉ)例えば、シナプス前受容体(例えば、自己受容体、ヘテロ受容体)を調節することにより、パッケージング(例えば、小胞形成)及び/又はモノアミンの放出(例えば、ベシクル融合及び放出)、及び/又は他の調節モノアミン放出を調節することにより、プレシナプス部位からの生体アミンなどのモノアミンの放出を刺激するモノアミン「放出物質」であってもよい。有利なことに、モノアミン放出物質は、シナプス間隙又はプレシナプスニューロンの活性と関係ない他の細胞外領域内の１以上のモノアミンのレベルを増加させるための方法を提供する。
【０２４９】
本明細書に提供された組み合わせにおいて有用であるモノアミンは、フェンフルラミン又はｐ-クロロアンフェタミン(ＰＣＡ)又はドーパミン、ノルエピネフリン、及びセロトニン放出化合物であるアミネプチン(米国特許第3,758,528号及び第3,821,249号に記載される)が挙げられる。
【０２５０】
さらに、ＰＤＥ薬と組み合わされる神経薬は、報告された神経ステロイドであってもよい。このような神経ステロイドの非限定的な例として、プレグネノロン及びアロプレグネノロンが挙げられる。
【０２５１】
或いは、神経感作薬は、報告された非ステロイド系抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)又は一般的に抗炎症メカニズム標的薬であってもよい。報告されたＮＳＡＩＤの非限定的な例として、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばインドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、コフェコキシブ、ナプロキセン、又はアスピリンが挙げられる。ＰＤＥ薬と組み合わせて使用するためのさらなる非限定的な例として、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセメタシン、ブフェキサマク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナマート、フロブフェン、イソキシカム、ケブゾン、ロナゾラク、メクロフェナム酸、メタミゾール、モフェブタゾン、ニフルム酸、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニジン(phenidine)、プロパセタモール、プロピフェナゾン、サリチルアミド、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロルノキシカム、ナブメトン、ミノサイクリン、ベノリレート(benorylate)、アロキシプリン(aloxiprin)、サルサラート、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク、ケトロラク、フェンクロフェナク、スリンダク、トルメチン、キシフェンブタゾン(xyphenbutazone)、フェニルブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、フルフェナム酸又はメフェナム酸が挙げられる。
【０２５２】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた神経薬は、偏頭痛を治療するための報告された薬剤であってもよい。このような薬剤の非限定的な例として、トリプタン、例えばアルモトリプタン又はアルモトリプタン・マレエート；ナラトリプタン又はナラトリプタンヒドロクロリド；リザトリプタン又はリザトリプタン・ベンゾエート；スマトリプタン又はスマトリプタン・スクシネート；ゾルマトリプタン又はゾルミトリプタン、フロバトリプタン又はフロバトリプタン・スクシネート；又はエレトリプタン又はエレトリプタン・ヒドロブロミドが挙げられる。本開示の実施態様は、トリプタンとＳＳＲＩ又はＳＮＲＩは、生命を脅かすセロトニン症候群をもたらす組み合わせを除外しうる。
【０２５３】
他の非限定的な例として、エルゴット誘導体、例えばジヒドロエルゴタミン又はジヒドロエルゴタミンメシレート、エルゴタミン又は酒石酸エルゴタミンジクロフェナク又はジクロフェナクカリウム又はジクロフェナクナトリウム；フルビプロフェン；アミトリプチリン；ノルトリプチリン；ジバルプロエックス(divalproex)又はジバルプロエックス・ナトリウム；プロプラノロール又はプロプラノロール・ヒドロクロリド；ベラパミル；メチセルギド(methysergide)(CAS RN 361-37-5)；メトクロプラミド；プロクロルペラジン(CAS RN 58-38-8)；アセトアミノフェン；トピラメート；ＧＷ２７４１５０(［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-Ｌ-ホモシステイン)；又はガナキサロン(ganaxalone)(CAS RN 38398- 32-2)が挙げられる。
【０２５４】
さらなる非限定的な例として、ＣＯＸ-２阻害剤、例えばセレコキシブが挙げられる。
【０２５５】
別の実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた神経薬は、核ホルモン受容体の報告された調節物質でありうる。核ホルモン受容体は、幾つかの場合細胞シグナル経路の一部として、リガンド相互作用を介して活性化されて、遺伝子発現を制御する。報告された調節物質の非限定的な例として、ジヒドロテストステロンアゴニスト、例えばジヒドロテストステロン；２-キノロン、例えばＬＧ１２１０７１(４-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６-(トリフルオロメチル)-８-ピリドノ［５,６-ｇ］-キノリン)；米国特許第6,017,924号に記載される非ステロイドアゴニスト又は部分的アゴニスト化合物；ＬＧＤ２２２６(WO ０１／１６１０８、WO ０１／１６１３３、WO ０１／１６１３９、及びRosenら、"Novel, non-steroidal, selective androgen receptor modulators(SARMs) with anabolic activity in bone and muscle and improved safety profile." J Musculoskelet Neuronal Interact. 2002 2(3):222-4に記載される)；又はＬＧＤ２９４１(Ligand Pharmaceuticals Inc.社とTAP Pharmaceutical Products Inc.社の共同開発)が挙げられる。
【０２５６】
報告された調節物質のさらなる非限定的な例として、選択的アンドロゲン受容体調節物質(ＳＡＲＭ)、例えばアンダリン(andarine)、オスタリン(ostarine)、プロスタリン(prostarin)、又はアンドロムスチン(andromustine)(全て、GTx, Inc.社)；ビカルタミド又は ビカルタミド誘導体、例えばＧＴｘ-００７(米国特許第6,492,554号)；又は米国特許第6,492,554号に記載されるＳＡＲＭが挙げられる。
【０２５７】
報告された調節物質のさらなる非限定的な例として、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えばシプロテロン、ビカルタミド、フルタミド、又はニルタミド；２-キノロン、例えば以下の構造により示されるＬＧ１２０９０７：
【化１】
2009512711.tif 000003
又は以下の構造により示される誘導体化合物：
【化２】
2009512711.tif 000004
が挙げられる。(Allanら、"Therapeutic androgen receptor ligands" Nucl Recept Signal 2003；1 : e009)；フタルアミド、例えば、Miyachiら("Potent novel nonsteroidal androgen antagonists with a phthalimide skeleton." Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997 7:1483-1488)より記載される調節物質；オサテロン又は酢酸オサテロン；ヒドロキシフルタミド；又は米国特許第6,017,924号に記載される非ステロイドアンタゴニストが挙げられる。
【０２５８】
報告された調節物質の他の非限定的な例として、レチノイン酸受容体アゴニスト、例えば、全ての-トランスレチノイン酸(トレチノイン)；イソトレチノイン(１３-シス-レチノイン酸)；９-シスレチノイン酸；ベキサロテン；ＴＡＣ-１０１(４-［３,５-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド］安息香酸)；ＡＣ-２６１０６６(Lundら、"Discovery of a potent、orally available、and isoform-selective retinoic acid beta2 receptor agonist." J Med Chem. 2005 48(24):7517-9)；ＬＧＤ１５５０((２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)-３-メチル-７-(３,５-ジ-ｔｅｒ-ブチルフェン-イル)オクタトリエン酸)；Ｅ６０６０(Ｅ６０６０［４-｛５-［７-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル］-１Ｈ-２-ピロリル｝安息香酸］；Schapiraら("In silico discovery of novel Retinoic Acid Receptor agonist structures." BMC Struct Biol. 2001；1:1(2001年6月４日にオンラインで公開された)により記載されるアゴニスト１又は２、ここでアゴニスト１は、Bionet Researchから販売され(カタログ番号1G-433S)、アゴニスト２は、Sigma-Aldrich社から販売される(Sigma Aldrich library of rare chemicals. カタログ番号S08503-1)；合成アセチレン・レチノイン酸、例えばＡＧＮ １９０１２１(CAS RN: 132032-67-8)、ＡＧＮ １９０１６８(又はタザロテン(Tazarotene)又はCAS RN 118292-40-3)、或いはその代謝物ＡＧＮ １９０２９９(CAS RN 118292-41-4)；エトレチネート(Etretinate)；アシトレチン；アセチレン・レチオネート、例えば、ＡＧＮ １９００７３(CAS 132032-68-9)、又はＡＧＮ １９００８９(又は ３-ピリジンカルボン酸、６-(４-(２,６,６-トリメチル-１-シクロヘキセン-１-イル)-３-ブテン-１-インイル)-,エチル・エステル又はCAS RN 116627-73-7)が挙げられる。
【０２５９】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用するためのさらなる薬剤は、チロキシン、トリ-ヨードチロニン、又はレボチロキシンから選ばれる報告された調節物質であってもよい。
【０２６０】
或いは、さらなる薬剤は、ビタミンＤ(１,２５-ジヒドロキシビタミンＤ3)受容体調節物質、例えばカルシトリオール又はMaら("Identification and characterization of noncalcemic, tissue-selective, nonsecosteroidal vitamin D receptor modulators." J Clin Invest. 2006 116(4): 892-904)又はMolnarら("Vitamin D receptor agonists specifically modulate the volume of the ligand-binding pocket." J Biol Chem. 2006 281(15):10516-26)又はMillikenら("EB1089, a vitamin D receptor agonist, reduces proliferation and decreases tumor growth rate in a mouse model of hormone-induced mammary cancer." Cancer Lett. 2005 229(2):205-15)又はYeeら、("Vitamin D receptor modulators for inflammation and cancer." Mini Rev Med Chem. 2005 5(8):761-78)又はAdachiら、"Selective activation of vitamin D receptor by lithocholic acid acetate, a bile acid derivative." J Lipid Res. 2005 46(1):46- 57)に記載される化合物である。
【０２６１】
さらなる薬剤は、報告されたコルチゾール受容体調節物質、例えばメチルプレドニソロン又はそのプロドラッグであるメチルプレドニソロン・スレプタネート；ＰＩ-１０２０(ＮＣＸ-１０２０又はブデソニド-２１-ニトロオキシメチルベンゾエート)；フルチカゾン・フロエート；ＧＷ-２１５８６４；ベタメタゾン・バレクレート；ベクロメタゾン(beclomethasone)；プレドニソロン；又はＢＶＴ-３４９８(ＡＭＧ-３１１)が挙げられる。
【０２６２】
或いは、さらなる薬剤は、報告されたアルドステロン(又はミネラルコルチコイド)受容体調節物質、例えばスピロノラクトン又はエプレレノン(Eplerenone)でありうる。
【０２６３】
別の実施態様では、さらなる薬剤は、報告されたプロゲステロン受容体調節物質、例えばＡｓｏｐｒｉｓｎｉｌ(CAS RN 199396-76-4)；メソプロゲスチン又はＪ１０４２；Ｊ９５６；メドロキシプロゲステロン・アセテート(ＭＰＡ)；Ｒ５０２０；タナプロゲット(tanaproget)；トリメゲストン(trimegestone)；プロゲステロン；ノルゲストメット(norgestomet)；メレンゲストロール・アセテート(melengestrol acetate)；ミフェプリストン(mifepristone)；オナプリストン；ＺＫ１３７３１６；ＺＫ２３０２１１(Fuhrmannら、"Synthesis and biological activity of a novel, highly potent progesteron receptor antagonist" J Med Chem. 2000 43(26):5010-6を参照のこと)；又はSpitz "Progesterone antagonists and progesteron receptor modulators: an overview." Steroids 2003 68(10-13):981- 93.に記載される化合物であってもよい。
【０２６４】
さらなる実施態様では、追加の薬剤は、報告されたｉ)ペルオキシソーム増殖活性化受容体 (PPAR)アゴニスト、例えばムラグリタザール；テサグリタザール(tesaglitazar)；レグリタザール(reglitazar)；ＧＷ-４０９５４４(Xuら、 "Structural determinants of ligand binding selectivity between the peroxisome proliferator-activated receptors." Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 98(24): 13919-24)；又はＤＲＬ １１６０５(Dr. Reddyの研究室)；ii)ペルオキシソーム増殖活性化受容体αアゴニスト、例えばクロフィブラート；シプロフィブラート；フェノフィブラート；ゲンフィブロジル；ＤＲＦ-１０９４５(Dr. Reddｙの研究室)；iii)ＧＷ５０１５１６(CAS RN 317318-70-0)などのペルオキシソーム増殖活性化受容体δアゴニスト；又はｉｖ)ペルオキシソーム増殖因子により活性化されたγ受容体アゴニスト、例えば、ヒドロキシオクタデカジエン酸(ＨＯＤＥ)；プロスタグランジン誘導体、例えば１５-デオキシ-δ12,14-プロスタグランジン J2；チアゾリジンジオン(グリタゾン(glitazone))、例えばピオグリタゾン、トログリタゾン；ロシグリタゾン又は ロシグリタゾン・マレエート；シグリタゾン；バラグリタゾン又はＤＲＦ-２５９３；ＡＭＧ １３１(Amgen社)；又はＧ１２６２５７０(GlaxoWellcome社)でありうる。
【０２６５】
さらなる実施態様では、ＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えばＴ００７０９０７(CAS RN 313516-66-4)又はＧＷ９６６２(CAS RN 22978-25-2)である。
【０２６６】
さらなる実施態様では、さらなる薬剤は、「オーファン」核ホルモン受容体の報告された調節物質でありうる。実施態様として、肝臓Ｘ受容体の報告された調節物質、例えば米国特許第6,924,311号に記載される化合物；ファルネソイドＸ受容体、例えばMaloneyら("Identification of a chemical tool for tｈｅ orphan nuclear receptor FXR." J Med Chem. 2000 43(16):2971-4)に記載されるＧＷ４０６４；ＲＸＲ受容体；ＣＡＲ受容体、例えば１,４-ビス［２-(３,５-ジクロロピリジルオキシ)］ベンゼン(ＴＣＰＯＢＯＰ)；又はＰＸＲ受容体、例えばＳＲ-１２８１３(テトラ-エチル２-(３,５-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)エテニル-１,１-ビスホスホネート)が挙げられる。
【０２６７】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤は、エチル・エイコサペンタエノエート、つまりエチル-ＥＰＡ(５,８,１１,１４,１７-エイコサペンタン酸エチル・エステル又はミラキシオン、CAS RN 86227-47-6)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、又はレチノイド酸薬剤である。さらなる非限定的な例として、本薬剤は、オマコール(Omacor)、つまりＤＨＡ及びＥＰＡの組み合わせ剤、又はイデベノン(CAS RN 58186-27-9)でありうる。
【０２６８】
さらなる実施態様では、報告された向知性化合物は、ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤として使用されてもよい。このような化合物の非限定的な例として、ピラセタム(Nootropil（登録商標）)、アニラセタム、オキシラセタム、プラミラセタム、ピリチノール(Enerbol)、エルゴロイド・メシレートs(Ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ)、ガランタミン又はガランタミン・ヒドロブロミド、セレジリン、セントロフェンオキシン(Ｌｕｃｉｄｒｉｌ（登録商標）)、デスモプレシン(ＤＤＡＶＰ)、ニセルゴリン(Nicergoline)、ビンポセチン、ピカミロン、バソプレッシン、ミラセミド、ＦＫ-９６０、ＦＫ-９６２、レベチラセタム、ネフィラセタム、又はハイペルジンＡ(CAS RN: 102518-79-6)が挙げられる。このような化合物のさらなる非限定的な例として、アナプソス(anapsos)(CAS RN 75919-65-2)、ネブラセタム(CAS RN 97205-34-0 or 116041-13-5)、メトリフォネート、エンサクリン(又はCAS RN 155773-59-4 又はKA-672)又はエンサクリンＨＣｌ、ロカン(Rokan)(CAS RN 122933-57-7又はEGb 761)、ＡＣ-３９３３(５-(３-メトキシフェニル)-３-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン)又はその水酸化代謝物、ＳＸ-５７４５(３-(５-ヒドロキシメチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-５-(３-メトキシフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン)、ＪＴＰ-２９４２(CAS RN 148152-77-6)、サベルゾール(CAS RN 104383-17-7)、ラドスチギル(CAS RN 209394-27-4)、コリン・アルフォセレート(CAS RN 28319-77-9 又はグリアチリン)、ジメボン(Dimebon)(CAS RN 3613-73-8)、トラミプロセート(CAS RN 3687- 18-1)、オミガピル(omigapil)(CAS RN 181296-84-4)、セバラセタム(CAS RN 113957-09-8)、ファソラセタム(CAS RN 110958-19-5)、ＰＤ-１５１８３２(Jaenら、"In vitro and in vivo evaluation of the subtype- selective muscarinic agnonist PD 151832." Life Sci. 1995 56(11-12):845-52)、ビンコネート(Vinconate)(CAS RN 70704-03-9)、ＰＹＭ-５００２８ ＰＹＭ-５００２８(Ｃｏｇａｎｅ)又はHarvey("Natural Products in Drug Discovery and Development. 27-28 June 2005、London、UK." IDrugs. 2005 8(9):719-21)により記載されるＰＹＭ-５００１８(Ｍｙｏｇａｎｅ)、ＳＲ-４６５５９Ａ(３-［Ｎ-(２ジエチル-アミノ-２-メチルプロピル)-６-フェニル-５-プロピル), ジヒドロエルゴクリスチン(CAS RN 17479-19-5)、ダベロチン(CAS RN 118976-38-8)、ザナペジル(CAS RN 142852-50-4)が挙げられる。
【０２６９】
さらに非限定的な例として、ＮＢＩ-１１３(Neurocrine Biosciences, Inc.社)、ＮＤＤ-０９４(Novartis社)、Ｐ-５８又はＰ５８(Pfizer社)、又はSR-57667(Sanofi- Synthelabo社)が挙げられる。
【０２７０】
さらに、ＰＤＥ薬と組み合わせにおける薬剤は、ニコチン酸受容体の報告された受容体であってもよい。このような調節物質の非限定的な例として、ニコチン、アセチルコリン、カルバミルコリン、エピバチジン(epibatidine)、ＡＢＴ-４１８(ニコチンのピリジル基を置き換えるイソキサゾール部分で、ニコチンに構造的に似ている)、エピボキシジン(エピバチジンとＡＢＴ-４１８の両方の要素を有する構造アナログ)、ＡＢＴ-５９４(エピバチジンのアゼチジンアナログ)、ロベリン(lobeline)、ＳＳＲ-５９１８１３(以下の式：
【化３】
2009512711.tif 000005
により表される)、又はＳＩＢ-１５０８(アルチニクリン)が挙げられる。
【０２７１】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用される薬剤は、報告されたアロマターゼ阻害剤である。報告されたアロマターゼ阻害剤として、非限定的に非ステロイド薬又はステロイド薬が挙げられる。ヘム・プロセチン基を介してアロマターゼを阻害する前者の非限定的な例として、アナストロゾール(Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）)、レトロゾール(Ｆｅｍａｒａ（登録商標）)、又はボロゾール(Ｒｉｖｉｓｏｒ)が挙げられる。アロマターゼを不活性化するステロイドアロマターゼ阻害剤ＡＩｓの非限定的な例として、エキセメスタン(Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）)、アンドロステンジオン、又はホルメスタン(ｌｅｎｔａｒｏｎ（登録商標）)が挙げられる。
【０２７２】
本明細書に開示される組み合わせ又は方法において使用するための報告されたアロマターゼのさらなる非限定的な例として、アミノグルテチミド、４-アンドロステン-３,６,１７-トリオン(つまり、"６-オキソ")、又はゾレドロン酸又はゾメタ(Ｚｏmeta)(CAS RN 118072-93-8)が挙げられる。
【０２７３】
ＰＤＥ薬と報告された選択的エストロゲン受容体調節物質(ＳＥＲＭ)の組み合わせ剤を含むさらなる実施態様は、本明細書に記載されるように使用されうる。非限定的な例として、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、又はラソフォキシフェンが挙げられる。さらなる非限定的な例として、ステロイド・アンタゴニスト又は部分的アゴニスト、例えばセントクロマン、クロミフェン、又はドロロキシフェンが挙げられる。
【０２７４】
別の実施態様では、ＰＤＥ薬と報告されたカンナビノイド受容体調節物質の組み合わせ剤が、本明細書に記載される様に使用されうる。非限定的な例として、合成カンナビノイド、内在性カンナビノイド、又は天然カンナビノイドが挙げられる。幾つかの実施態様では、報告されたカンナビノイド受容体調節物質は、リモナバント(SR141716、つまりＡｃｏｍｐｌｉａ)、ナビロン、レボナントラドール、マリノール、又はサティベックス(ＴＨＣ及びＣＢＤの両方を含む抽出物)である。内在性カンナビノイドの非限定的な例として、アラキドニル・エタノールアミン(アナンダミド)；アナンダミドのアナログ、例えばドコサテトラエニルエタノールアミド又はホモ-γ-リノエニルエタノールアミド；Ｎ-アシルエタノールアミンのシグナル伝達脂質、例えばノンカンナビミメティックパルミトイルエタノールアミン又はオレオイルエタノールアミン；又は２-アラキドニルグリセロールが挙げられる。天然カンナビノイドの非限定的な例として、テトラヒドロカンナビノール(ＴＨＣ)、カンナビジオール(cannabidiol(ＣＢＤ))、カンナビノール(ＣＢＮ)、カンナビゲロール(ＣＢＧ)、カンナビクロメン(ＣＢＣ)、カンナビビシクロール(ＣＢＬ)、カンナビバロール(ＣＢＶ)、テトラヒドロカンンバビバリン(ＴＨＣＶ)、カンナビジバリン(ＣＢＤＶ)、カンナビクロメバリン(ＣＢＣＶ)、カンナビゲロバリン(ＣＢＧＶ)、又はカンナビゲロール・モノエチル・エーテル(ＣＢＧＭ)が挙げられる。
【０２７５】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせて使用される薬剤は、報告されたＦＡＡＨ(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)阻害剤である。報告された阻害剤の非限定的な例として、ＵＲＢ５９７(３'-カルバモイル-ビフェニル-３-イル-シクロヘキシルカルバメート)；ＣＡＹ１０４０１(１-オキサゾロ［４,５-ｂ］ピリジン-２-イル-９-オクタデシン-１-オン)；ＯＬ-１３５(１-オキソ-１［５-(２-ピリジル)-２-イル]-７-フェニルヘプタン)；アナンダオアミド(anandamide)(CAS RN 94421-68-8)；ＡＡ-５-ＨＴ(Bisognoら、"Arachidonoylserotonin and other novel inhibitors of fatty acid amide hydrolase." Biochem Biophvs Res Commun. 1998 248(3):515-22)；１-オクタンスルホニル・フロリド；又はＯ-２１４２、又はDi Marzoら("A structure/activity relationship study on arvanil、an endocannabinoid and vanilloid hybrid." J Pharmacol Exp Ther. 2002 300(3):984-91)により記載される他のアルバニル誘導体ＦＡＡＨ阻害剤が挙げられる。
【０２７６】
さらなる非限定的な例として、ＳＳＲ ４１１２９８(Sanofi-Aventis社)、ＪＮＪ２８６１４１１８(Johnson & Johnson社)、又はＳＳＲ １０１０１０(Sanofi-Aventis社)が挙げられる。
【０２７７】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬剤と組み合わされる薬剤は、窒素酸化物機能の報告された調節物質でありうる。１の非限定的な例は、シルデナフィル(Ｖｉａｇｒａ（登録商標）)である。
【０２７８】
さらなる実施態様で亜ｈ、ＰＤＥ薬と組み合わされる薬剤は、プロラクチンの報告された調節物質又はプロラクチン調節物質でありうる。
【０２７９】
別の実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わされた薬剤は、非限定的な例として、リバビリンとアマンタジンと組み合わされた報告された抗ウイルス薬である。
【０２８０】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤は、天然産物又はこのような成分の誘導体でありうる。幾つかの実施態様では、その成分又は誘導体は単離形態であり、例えば本明細書に開示される組み合わせ又は方法において使用する前に、成分又は誘導体で通常見られる１以上の分子又は巨大分子から分離される形態である。別の実施態様では、成分又は誘導体は、当該成分若しくは誘導体に通常見出される１以上の分子又は巨大分子から完全に又は部分的に精製される。本明細書に記載される成分又は誘導体に見出される分子又は巨大分子の代表的な場合として、植物又は植物部分、動物又は動物部分及び食品又は飲料が含まれる。
【０２８１】
非限定的な例では、このような成分として、葉酸；フラビノイド、例えばシトラス・フラボノイド；フラボノール、例えばケルセチン、ケンフェロール、ミリセチン、又はイソラムネチン；フラボン、例えばルテオリン又はアピゲニン；フラバノン、例えば、ヘスペレチン、ナリンゲニン、又はエリオディクチオール；フラバン-３-オール(例えば、単量体、二量体、又は重合体フラボノール)、例えば(+)-カテキン、(+)-ガロカテキン、(-)-エピカテキン、(-)-エピガロカテキン、(-)-エピカテキン３-ガレート、(-)-エピガロカテキン３-ガレート、テアフラビン、テアフラビン3-ガレート、テアフラビン３'ガレート、テアフラビン３,３'ジガレート、テアルビジン、又はプロアントシアニジン；アントシアニジン、例えばシアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、又はペツニジン；イソフラボン、例えばダイゼイン、ゲニステイン、又はグリシテイン；フラボピリドール；プレニル化カルコン、例えばキサントフモール；プレニル化フラバノン、例えばイソキサントフモール；非-プレニル化カルコン、例えばカルコナリンゲニン；非-プレニル化フラバノン、例えばナリンゲニン；リスベラトロール；又は抗酸化栄養補助食品(例えば、チョコレート、例えばダークチョコレート又は未加工若しくは未精製チョコレート中の任意の物質)が挙げられる。
【０２８２】
さらなる非限定的な例として、ギンコー・ビロバ(Gingko biloba)の成分、例えばフラボグリコシド又はテルペンが挙げられる。幾つかの実施態様では、当該成分はフラボノイド、例えばフラボノール又はフラボン・グリコシド、又はケルセチン若しくはケンフェロール・グリコシド、又はルチン；又はテルペノイド、例えばギンクゴリドＡ、Ｂ、Ｃ、又はＭ、又はビロバリドである。
【０２８３】
さらなる非限定的な例として、フラボノール、又は関連オリゴマー、つまりUS2005/245601AA号、US2002/018807AA号、US2003/180406AA号、US2002/086833AA号、US2004/0236123号、WO 9809533号、又はWO 9945788号に記載されるポリフェノール；プロシアニジン又はその誘導体、或いはUS2005/171029AA号に記載されるポリフェノール；場合によりUS2003/104075 AA号に記載されたＬ-アルギニンと組み合わせたプロシアニジン；US2005/031762AA号に記載される低脂肪カカオ抽出物；US2002/107292 AAに記載される組成物を含む親油性生物活性化合物；ココア抽出物、例えばUS2002/004523AA号に記載される組成物を含む親油性生物活性化合物；米国特許第5,139,802号又は第5,130,154号に記載される酸化茶葉抽出物；WO 2002/024002号に記載される食品補助物質が挙げられる。
【０２８４】
もちろん、上記成分のいずれかを単独で又は本明細書に記載されるＰＤＥ薬と組み合わせて含む組成物も、本開示に含まれる。
【０２８５】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤は、報告されたカルシと任受容体アゴニスト、例えばカルシトニン又はオーファンペプチドＰＨＭ-２７(Ｍａら、"Discovery of novel peptide/receptor interactions: identification of PHM-27 as a potent agonist of the human calcitonin receptor." Biochem Pharmacol. 2004 67(7): 1279-84を参照のこと)などの報告されたカルシトニン受容体アゴニストでありうる。さらなる非限定的な例は、Kemia, Inc.社のアゴニストである。
【０２８６】
代わりの実施態様では、薬剤は、パラチロイドホルモン活性の報告された調節物質、例えばパラチロイドホルモン又はパラチロイドホルモン受容体の調節物質でありうる。
【０２８７】
別の実施態様では、ＰＤＥ薬剤と組み合わせた薬剤は、報告された抗酸化剤、例えば、Ｎ-アセチルシステイン又はアセチルシステイン；ジスフェントン・ナトリウム(又はCAS RN 168021-79-2又はセロバイブ(Cerovive))；アクチビン(CAS RN 104625-48-1)；セレン；L-メチオニン；α、γ、β、又はデルタ、又は混合されたトコフェロール；αリポ酸；コエンザイムＱ；ベンズイミダゾール；安息香酸；ジピリダモール；グルコサミン；IRFI-016(２(２,３-ジヒドロ-５-アセトキシ-４,６,７-トリメチルベンゾフラニル)酢酸)；Ｌ-カルノシン；Ｌ-ヒスチジン；グリシン；フラボコキシド(又はＬＩＭＢＲＥＬ)；バイカリン(baicalin)、場合によりカテキン(３,３',４',５,７-ペンタヒドロキシ・フラバン(２Ｒ,３Ｓ形態))、及び／又はその立体異性体；マソプロコール(CAS RN 27686-84-6)；メスナ(CAS RN 19767-45-4)；プロブコール(CAS RN 23288-49-5)；シリビニン(CAS RN 22888-70-6)；ソルビニル(CAS RN 68367-52-2)；スペルミン；tangeretin(CAS RN 481-53-8)；ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)；ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)；プロピルガラート(ＰＧ)；三級-ブチル-ハイドロキノン(ＴＢＨＱ)；ノルジヒドログアヤレチック酸(nordihydroguaiaretic acid)(CAS RN 500-38-9)；アスタキサンチン(CAS RN 472-61-7)；又は抗酸化フラボノイドが挙げられる。
【０２８８】
さらなる非限定的な例として、ビタミン、例えばビタミンＡ(レチノール)又はＣ(アスコルビン酸)又はＥ(例えば、トコトリエノール及び／又はトコフェロール)；ビタミンコファクター又はミネラル、例えばコエンザイムＱ１０(ＣｏＱ１０)、マンガン、又はメラトニン；カロテノイドテルペノイド、例えば、リコペン、ルテイン、α-カロテン、βカロチン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、又はカンタキサンチン；非-カロテノイドテルペノイド、例えばオイゲノール；フラボノイドポリフェノール(又はビオフラボノイド)；フラボノール、例えばリスベラトロール、プテロスチルベン(Pterostilbene)(リスベラトロールのメトキシル化類似体)、ケンフェロール、ミリセチン、イソラムネチン、プロアントシアニジン、又はタンニン；フラボン、例えばケルセチン、ルチン、ルテオリン、アピゲニン、又はタンゲリチン；フラバノン、例えばヘスペレチン又はその代謝物であるヘスペリジン、ナリンゲニン、又はその前駆物質であるナリンギン、又はエリオジクチオール；フラバン-３-オール(アントシアニジン)、例えばカテキン、ガロカテキン、エピカテキン又はそのガレート型、エピガロカテキン又はそのガレート型、テアフラビン又はそのガレート型、又はテアルビジン；イソフラボンフィトエストロゲン、例えばゲニステイン、ダイゼイン、又はグリシテイン；アントシアニン、例えばシアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、又はペツニジン；フェノール酸又はそのエステル、例えばエラジン酸、没食子酸、サリチル酸、ロスマリン酸、桂皮酸又はそれらの誘導体、例えばフェルラ酸(ferulic acid)、クロロゲン酸、チコリ酸、ガロタンニン、又はエラジタンニン；非フラボノイドフェノール、例えばクルクミン；アントキサンチン、βシアニン、クエン酸、尿酸、R-α-リポ酸、又はシリマリンが挙げられる。
【０２８９】
さらなる非限定的な例として、１-(カルボキシメチルチオ)テトラデカン；２,２,５,７,８-ペンタメチル-１-ヒドロキシクロマン；２,２,６,６-テトラメチル-４-ピペリジノール-Ｎ-オキシル；２,５-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルハイドロキノン；２-ｔｅｒｔ-ブチルハイドロキノン；３,４-ジヒドロキシフェニルエタノール；３-ヒドロキシピリジン；３-ヒドロキシタモキシフェン；４-クマル酸；４-ヒドロキシアニソール；４-ヒドロキシフェニルエタノール；４-メチルカテコール；５,６,７,８-テトラヒドロビオプテリン；６,６'-メチレンビス(２,２-ジメチル-４-メタンスルホン酸-１,２-ジヒドロキノリン)；６-ヒドロキシ-２,５,７,８-テトラメチルクロマン-２-カルボン酸；６-メチル-２-エチル-３-ヒドロキシピリジン；６-Ｏ-パルミトイルアスコルビン酸；アセトバニロン；アセテオシド；アクトベジン；アリシンアリシン；アリル・スルフィド；α-ペンチル-３-(２-キノリニルメトキシ)ベンゼンメタノール；α-トコフェロール・アセテート；アポリポタンパク質Ａ-ＩＶ；ベメチル；ボルジン；ブシラミン；クエン酸カルシウム；カンタキサンチン；クロセチン；ジアリル・トリスルフィド；ジカルビン；ジヒドロリポ酸；ジメホスホン；エブセレン；エファモル(Efamol)；エンケファリン-Ｌｅｕ、Ａｌａ(２)-Ａｒｇ(６)-；エルゴチオネイン；エスクレチン；必須３０３フォルテ(essential 303 forte)；エトニウム(Ethonium)；エトフィリンクロフィブラート；フェノザン(fenozan)；グラウシン(glaucine)；Ｈ２９０-５１；ヒスチジル-プロリン・ジケトピペラジン；ハイドロキノン；ハイポタウリン；イデベノン；インドール-３-カルビノール；イソアスコルビン酸；コウジ酸、ラシジピン、ロドキサミド トロメタミン；メキシドール(mexidol)；モーリン(morin)；Ｎ,Ｎ'-ジフェニル-４-フェニレンジアミン；Ｎ-イソプロピル-Ｎ-フェニル-４-フェニレンジアミン；Ｎ-モノアセチルシステイン；ニカラベン、ニコチノイル-ＧＡＢＡ；ニテカポン；ニトロキシル；ノビレチン(nobiletin)；オキシメタクリル(oxymethacil)；ｐ-ｔｅｒｔ-ブチルカテコール；フェニドン(phenidone)；プラミペキソール(pramipexol)；プロアントシアニジン(proanthocyanidin)；プロシアニジン(procyanidin)；プロリンジチオカルバメート；プロピルガレート；プルプロガリン；ピロリジン・ジチオカルバミン酸；レバミピド；レチノール・パルミテート；サルビン；亜セレン酸；セサミン；セサモール；セレン酸ナトリウム；チオ硫酸ナトリウム；テアフラビン；チアゾリジン-４-カルボン酸；チリラザド；トコフェリルキノン；トコトリエノール,α；トコトリエノール；トリシクロデカン-９-イル-キサントゲネート；ターメリック抽出物；Ｕ ７４３８９Ｆ；Ｕ ７４５００Ａ；Ｕ ７８５１７Ｆ；ユビキノン９；バニリン；ビンポセチン；キシロメタゾリン；Ζカロテン；ジラスコルブ(zilascorb)；亜鉛チオネイン；又はゾニサミドが挙げられる。
【０２９０】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤は、ノルエピネフリン受容体の報告された調節物質でありうる。非限定的な例として、アトモキセチン(Strattera)；ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばタルスプラム、トモキセチン、ノルトリプチリン、ニソキセチン、レボキセチン(例えば米国特許第4,229,449号に記載)、又はトモキセチン(例えば、米国特許第4,314,081号に記載)；又は直接的なアゴニスト、例えば、βアンドロゲン作動性アゴニストが挙げられる。
【０２９１】
さらなる非限定的な例として、αアドレナリン作動性アゴニスト、例えばエチレフリン又はα２-アドレナリン作動性受容体(つまり、α２アドレナリン受容体)例えばクロニジン(CAS RN 4205-90-7)、ヨヒンビン、ミルタゼピン(mirtazepine)、アチパメゾール、カルベジロール；デキスメデトミジン又はデキスメデトミジンヒドロクロリド；エフェドリン、エピネフリン；エチレフリン；リダミジン；テトラメチルピラジン；チザニジン又はチザニジンヒドロクロリド；アプラクロニジン；ビトルテロール・メシレート；ブリモニジン又は酒石酸ブリモニジン；ジピベフリン(dipivefrin)(当該物質はｉｎ ｖｉｖｏでエピネフリンに変換される)；グアナベンズ；グアンファシン；メチルドパ；αメチルノルアドレナリン；ミバゼロール；中性エフェドリン又はＤ(-)エフェドリン；エフェドリンの光学活性形態のうちの１、或いは２、３、又は４の任意の混合物；ＣＨＦ１０３５又はノルミロール・ヒドロクロリド(CAS RN 138531-51-8)；又はロフェキシジン(CAS RN 31036-80-3)が挙げられる。
【０２９２】
代わりの非限定的な例として、アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばα２-アドレナリン受容体の報告されたアンタゴニスト、例えばヨヒンビン(CAS RN 146-48-5)又はヨヒンビンヒドロクロリド、イダゾキサン、フルパロキサン、ミルタゼピン(mirtazepine)、アチパメゾール、又はＲＸ７８１０９４(Elliottら、 "Peripheral pre and postjunctional alpha 2-adrenoceptors in man: studies with RX781094、a selective alpha 2 antagonist." J Hvpertens Suppl. 1983 1(2): 109-11)が挙げられる。
【０２９３】
他の非限定的な実施態様として、α-１アドレナリン受容体の報告された調節物質、例えばシラゾリン；モダフィニル；エルゴタミン；メタラミノール；メトキサミン；ミドドリン(ミドドリンの脱グリシン化により形成される主要代謝産物デスグリミドドリンに代謝されるプロドラッグ)；オキシメタゾリン；フェニレフリン；フェニルプロパノールアミン；又はシュードエフェドリンが挙げられる。
【０２９４】
さらなる非限定的な実施態様は、β-アドレナリン受容体の報告された調節物質、例えば、アルブタミン、ベフノロール、シマテロール、ヒゲナミン、イソクスプリン、メトキシフェナミン、オキシフェドリン、ラクトパミン、トレトキノール、又はＴＱ-１０１６(TheraQuest Biosciences, LLC社)、又はβ１-アドレナリン受容体の報告された調節物質、例えばプレナルテロール、Ｒｏ ３６３、又はキサモテロール或いは報告されたβ１-アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えばドブタミンが挙げられる。
【０２９５】
或いは、報告された調節物質は、β２-アドレナリン受容体の調節物質、例えば、レボサルブタモール(CAS RN 34391-04-3)、メタプロテレノール(metaproterenol)、ＭＮ-２２１又はＫＵＲ-１２４６((-)-ビス(２-｛［(２Ｓ)-２-(｛(２Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-(２-ヒドロキシエチル)フェニル］エチル｝アミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-７-イル］オキシ｝-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド)モノサルフェート、又はビス(２-［［(２Ｓ)-２-(［(２Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-(２-ヒドロキシエチル)-フェニル］エチル］アミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-７-イル］オキシ］-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド)サルフェート又はCAS RN 194785-31-4)、ニリドリン(nylidrin)、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール(reproterol)、リトドリン、サルメテロール、サルメテロール・キシナフォエート(xinafoate)、テルブタリン、ツロブテロール、ジンテロール又はブロモアセチルアルプレノロールメタン、又は報告されたβ２-アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えばアルブテロール、アルブテロール・サルフェート、サルブタモール(CAS RN 35763-26-9)、クレンブテロール、ブロキサテロール、ドペキサミン、フォルモテロール、フォルモテロール・フマレート、イソエタリン(isoetharine)、酒石酸レバルブテロール・ヒドロフルオロアルカン又はマブテロールであってもよい。
【０２９６】
さらなる非限定的な実施態様として、β３-アドレナリン作動性受容体、例えば、ＡＪ-９６７７又はＴＡＫ６７７(［３-［(２Ｒ)-［［(２Ｒ)-(３-クロロフェニル)-２-ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］-１Ｈ-インドール-７-イルオキシ］酢酸)、又は報告されたβ３-アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えばＳＲ５８６１１Ａ(Simiandら, Eur J Pharmacol, 219: 193-201(1992))、ＢＲＬ２６８３０Ａ、ＢＲＬ ３５１３５、ＢＲＬ ３７３４４、ＣＬ ３１６２４３又はＩＣＩ Ｄ７１１４が挙げられる。
【０２９７】
さらなる代わりの実施態様として、報告されたα及びβアドレナリン受容体アゴニスト、例えばエピネフリン又はエフェドリン；報告された非選択的α及びβアドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、例えばカルベジロール；βｌ及びβ２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばイソプレオテレノール；又はβｌ及びβ２アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばＣＧＰ １２１７７、フェノテロール、又はヘキソプレナリンが挙げられる。
【０２９８】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤は、カルボン酸無水物の報告された調節物質でありうる。このような薬剤の非限定的な例として、アセタゾラミド、ベンゼンスルホンアミド、ベンゾールアミド、ブリンゾールアミド、ジクロルフェンアミド、ドルゾラミド又はドルゾラミドＨＣｌ、エトキシゾルアミド(ethoxzolamide)、フルルビプロフェン、マフェニド、メタゾラミド、セゾラミド、ゾニサミド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ダンシルアミド、ジアゾキシド、エチナメート、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、安息香酸第二水銀、メチクロチアジド、トリクロロメタジド、アムロジピン、シアナミド、又はベンゼンスルホンアミドが挙げられる。このような薬剤のさらなる非限定的な例として、(４ｓ-トランス)-４-(エチルアミノ)-５,６-ジヒドロ-６-メチル-４ｈ-チエノ(２,３-Ｂ)チオピラン-２-スルホンアミド-７,７-ジオキシド；(４ｓ-トランス)-４-(メチルアミノ)-５,６-ジヒドロ-６-メチル-４ｈ-チエノ(２,３-Ｂ)チオピラン-２-スルホンアミド-７,７-ジオキシド；(Ｒ)-Ｎ-(３-インドール-１--２-メチル-プロピル)-４-スルファモイル-ベンズアミド；(Ｓ)-Ｎ-(３-インドール-１-イル-２-メチル-プロピル)-４-スルファモイル-ベンズアミド；１,２,４-トリアゾール；１-メチル-３-オキソ-１,３-ジヒドロ-ベンゾ［Ｃ］イソチアゾール-５-スルホン酸アミド；２,６-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；３,５-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；３-水銀-4-アミノベンゼンスルホンアミド；３-ニトロ-４-(２-オキソ-ピロリジン-１-イル)-ベンゼンスルホンアミド；４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(２,３,４-トリフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド；４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(２,４,６-トリフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド；４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(２,４-ジフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド；４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(２,５-ジフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド；４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(３,４,５-トリフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド；４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(４-フルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド；４-(ヒドロキシ水銀)安息香酸；４-フルオロベンゼンスルホンアミド；４-メチルイミダゾール；４-スルホンアミド-［１-(４-アミノブタン)］ベンズアミド；４-スルホンアミド-［４-(チオメチルアミノブタン)]ベンズアミド；５-アセトアミド-１,３,４-チアジアゾール-２-スルホンアミド；６-オキソ-８,９,１０,１１-テトラヒドロ-７ｈ-シクロヘプタ［Ｃ］［１］ベンゾピラン-３-Ｏ-スルファメート；(４-スルファモイル-フェニル)-チオカルバミン酸Ｏ-(２-チオフェン-３-イル-エチル)エステル；(Ｒ)-４-エチルアミノ-３,４-ジヒドロ-２-(２-メトイルエチル)-２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキシド；３,４-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-(２-チエニルメチル)-２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキシド；３,４-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-(４-メトキシフェニル)-２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキシド；Ｎ-［(４-メトキシフェニル)メチル］２,５-チオフェンデスルホンアミド；２-(３-メトキシフェニル)-２��-チエノ-［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルフィンアミド-１,１-ジオキシド；(Ｒ)-３,４-ジヒドロ-２-(３-メトキシフェニル)-４-メチルアミノ-２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキシド；(Ｓ)-３,４-ジヒドロ-２-(３-メトキシフェニル)-４-メチルアミノ-２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキシド；３,４-ジヒドロ-２-(３-メトキシフェニル)-２Ｈ-チエノ-［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキシド；［２ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド,２-(３-ヒドロキシフェニル)-３-(４-モルフォリニル)-,１,１-ジオキシド］；［２ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド,２-(３-メトキシフェニル)-３-(４-モルフォリニル)-,１,１-ジオキシド］；アミノジ(エチルオキシ)エチルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド；Ｎ-(２,３,４,５,６-ペンタフルオロ-ベンジル)-４-スルファモイル-ベンズアミド；Ｎ-(２,６-ジフルオロ-ベンジル)-４-スルファモイル-ベンズアミド；Ｎ-(２-フルオロ-ベンジル)-４-スルファモイル-ベンズアミド；Ｎ-(２-チエニルメチル)-２,５-チオフェンジスルホンアミド；Ｎ-Ｐ-(１Ｈ-インドール-Ｓ-イル)-ブチル］-４-スルファモイル-ベンズアミド；Ｎ-ベンジル-４-スルファモイル-ベンズアミド；又はスルファミン酸２,３-Ｏ-(１-メチルエチリデン)-４,５-Ｏ-スルフォニル-β-フルクトピラノース・エステルが挙げられる。
【０２９９】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤は、カテコール-Ｏ-メチルトランフェラーゼ(ＣＯＭＴ)の報告された調節物質、例えばフロプロプリオン、又はＣＯＭＴ阻害剤、例えばトルカポン(CAS KN 134308-13-7)、ニテカポン(CAS RN 116313-94-1)、又はエンタカポン(CAS RN 116314-67-1又は 130929-57-6)でありうる。
【０３００】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤は、ヘッジホッグ経路又はシグナル活性の報告された調節物質、例えばシクロパミン、ジェルビン、エゼチミブ、レガデノソン(CAS RN 313348-27-5、又はCVT-3146)、米国特許第6,683,192号に記載され、又は米国特許第7,060,450号に記載され又は同定された化合物、又はＣＵＲ-６１４１４若しくは米国特許第6,552,016号に記載される別の化合物であってもよい。
【０３０１】
他の実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤は、ＩＭＰＤＨの報告された調節物質、例えばミコフェノレート・モフェチル(CAS RN 128794-94-5)でありうる。
【０３０２】
さらなる実施態様では、ＰＤＥ薬と組み合わされる薬剤は、シグマ受容体の報告された調節物質、例えば、シグマ-１及びシグマ-２でありうる。このような調節物質の非限定的な例として、シグマ-１及びシグマ-２受容体のアゴニスト、例えば(＋)-ペンタゾシン、ＳＫＦ１０,０４７(Ｎ-アリルノルメタゾシン)、又は１,３-ジ-ｏ-トリルグアニジン(ＤＴＧ)が挙げられる。さらなる非限定的な例として、ＳＰＤ-４７３(Shire Pharmaceuticals社)；当該技術分野に知られているシグマ調節活性を有する分子(例えば、Bowenら、Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218(2000)を参照のこと)；グアニジン・誘導体、例えば米国特許第5,489,709号；第6,147,063号；第5,298,657号；第6,087,346号；第5,574,070号；第5,502,255号；第4,709,094号；第5,478,863号；第5,385,946号；第5,312,840号；又は第5,093,525号；WO 9014067号に記載される誘導体；１以上のシグマ受容体で活性を有する抗精神病薬、例えばハロペリドール、リムカゾール、ペルフェナジン、フルフェナジン、(-)-ブタクラモール、アセトフェナジン、トリフロペラジン、モリンドン、ピモジド、チオリダジン、クロルプロマジン及びトリフルプロマジン、ＢＭＹ １４８０２、ＢＭＹ １３９８０、レモキシプリド、チオスピロン、シヌペロン(ＨＲ ３７５)、又はＷＹ４７３８４が挙げられる。
【０３０３】
さらなる非限定的な例として、イグメシン；ＢＤ１００８及び米国特許出願第20030171347号に開示される関連化合物；Ｕ５０４８８のシス異性体及びCostaら、J. Med. Chern., 32(8): 1996-2002(1989)に記載される関連化合物；Ｕ１０１９５８；ＳＫＦ１０,０４７；アポモルフィン；ＯＰＣ-１４５２３及びOshiroら、J Med Chem.；43(2): 177-89(2000)に記載される関連化合物；アリールシクロヘキサミン、例えばＰＣＰ；(＋)-モルフィナン、例えばデキストラロルファン；フェニルピペリジン、例えば(＋)-３-ＰＰＰ及びＯＨＢＱ；神経ステロイド、例えばプロゲステロン及びデソキシコルチコステロン；ブトリオフェノン；ＢＤ６１４；又はＰＲＸ-０００２３が挙げられる。さらに非限定的な例として、米国特許第6,908,914号；第6,872,716号；第5,169,855号；第5,561,135号；第5,395,841号；第4,929,734号；第5,061,728号；第5,731,307号；第5,086,054号；第5,158,947号；第5,116,995号；第5,149,817号；第5,109,002号；第5,162,341号；第4,956,368号；第4,831,031号；又は第4,957,916号；米国特許出願第20050132429号；第20050107432号；第20050038011、20030105079号；第20030171355号；第20030212094号；又は第20040019060号；欧州特許EP 503 411号；EP 362 001-Al号；又はEP 461 986号；国際公開WO 92/14464号；WO 93/09094号；WO 92/22554号；WO 95/15948号；WO 92/18127号；91/06297号；WO 01/02380号；WO 91/18868号；又はWO 93/00313号；又はRussellら、J Med Chem.: 35(11): 2025-33(1992)又は Chambersら、J. Med Chenv. 35(11): 2033-9(1992)に記載される化合物が挙げられる。
【０３０４】
さらなる非限定的な例として、シグマ-１アゴニスト、例えばＩＰＡＧ(１-(４-ヨードフェニル)-３-(２-アダマンチル)グアニジン)；プレ-０８４；カルベタペンタン；４-ＥＢＰ；Ｌ-６８７,３８４及びMiddlemissら、Br. J. Pharm., 102: 153(1991)に記載される関連化合物；ＢＤ ７３７及びBowenら、J Pharmacol Exp Ther., 262(1): 32-40(1992)に記載される関連化合物；ＯＰＣ-１４５２３又はOshiroら、J Med Chem.；43(2): 177-89(2000)に記載される関連化合物；シグマ-１選択的アゴニスト、例えばイグメシン；(＋)-ベンゾモルファン、例えば(＋)-ペンタゾシン及び(＋)-エチルケトシクラゾシン；ＳＡ-４５０３又は米国特許第５,７３６,５４６号又はMatsunoら、Eur J Pharmacol. 306(1-3): 271-9(1996)に記載される関連化合物；ＳＫ＆Ｆ １００４７；又はイフェンプロジル；シグマ-２アゴニスト、例えばハロペリドール、(+)-５,８-二置換モルファン-７-オン、例えばＣＢ ６４Ｄ、ＣＢ １８４、又はBowenら、Eur. J. Parmacol. 278:257-260(1995)又はBerthaら、J. Med. Chem. 38:4776-4785(1995)に記載される関連化合物；又はシグマ-２選択的アゴニスト、例えば、１-(４-フルオロフェニル)-３-［４-［３-(４-フルオロフェニル)-８-アザビシクロ［３.２.１］オクタ-２-エン-８-イル］-１-ブチル］-１Ｈ-インドール、Ｌｕ ２８-１７９、Ｌｕ ２９-２５３又は米国特許第5,665,725号又は第6,844,352号、米国特許出願第20050171135号、国際公開WO 92/22554号又はWO 99/24436号、Moltzenら、J. Med Chem.,26；38(11): 2009-17(1995)又は Perregaardら、J Med Chem.,26；38(11): 1998-2008(1995)に開示される関連化合物が挙げられる。
【０３０５】
代わりの非限定的な例として、シグマ-1アンタゴニスト、例えばＢＤ-１０４７(Ｎ(-)［２-(３,４-ジクロロフェニル)エチル］-Ｎ-メチル-２-(ジメチルアミン-ｏ)エチルアミン)、ＢＤ-１０６３(１(-)[２-(３,４-ジクロロフェニル)エチル］-４-メチルピペラジン、リムカゾール、ハロペリドール、ＢＤ-１０４７、ＢＤ-１０６３、ＢＭＹ１４８０２、ＤｕＰ７３４、ＮＥ-１００、ＡＣ９１５、又はＲ-(＋)-３-ＰＰＰが挙げられる。特に非限定的な例として、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セルタリン、クロルギリン、イミプラミン、イグメシン、オピプラモール、シラメシン、ＳＬ ８２.０７１５、イムカゾール(imcazole)、ＤｕＰ ７３４、ＢＭＹ １４８０２、ＳＡ ４５０３、ＯＰＣ １４５２３、パナマシン(panamasine)、又はＰＲＸ-０００２３が挙げられる。
【０３０６】
ＰＤＥ薬と組み合わせた薬剤の他の非限定的な例として、アカンプロサート(CAS RN 77337-76-9)；成長因子、例えば非限定的な例としてＬＩＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ｂＦＧＦ又はＶＥＧＦ；オクトレオチド(ＣＡＳ ＲＮ ８３１50-76-9)；ＮＭＤＡ調節物質、例えば非限定的な例としてケタミン、ＤＴＧ、(＋)-ペンタゾシン、ＤＨＥＡ、Ｌｕ ２８-１７９(ｌ'-［４-［１-(４-フルオロフェニル)-１Ｈ-インドール-３-イル］-１-ブチル］-スピロ［イソベンゾフラン-１(３Ｈ),４'ピペリジン］)、ＢＤ １００８(CAS RN 138356-08-8)、ＡＣＥＡ１０２１(Licostinel又は CAS RN 153504-81-5)、ＧＶ１５０５２６Ａ(ガベスチネル(Gavestinel)又は CAS RN 153436-22-7)、セルトラリン、クロルギリン、又はメマンチン；或いはメトホルミンが挙げられる。
【０３０７】
もちろんさらなる組み合わせ治療が、化学物質に基かない治療と組み合わされ、かつ１以上の他の神経薬と場合により組み合わされたＰＤＥ薬の組み合わせであってもよい。非限定的な例として、本明細書に記載される多くの状態、例えば精神医学の病気、並びに体重減少プログラムと組み合わせて使用される行動改善治療のための、心理療法の使用を含む。
【０３０８】
本発明が一般的に記載されてきたが、例示の方法で与えられた以下の実施例を参照することを通してさらに容易に理解されるであろう。そして、以下の実施例は、特記ない限り、開示された発明を限定する物として意図されない。
【実施例】
【０３０９】
実施例１-ヒト神経幹細胞の神経分化についてのカプトプリルとイブジラストとの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を単離し、そして単層培養で増殖させ、プレーティングし、様々な濃度のカプトプリル及び／又はイブジラスト(試験化合物)で処理し、そして米国仮出願60/697,905号(本明細書に援用される)に記載されるＴＵＪ-１抗体で染色した。神経分化についての陽性対象を含むマイトジェンフリー試験培地を、陰性対照として増殖因子を伴わない基礎培地と一緒に用いた。
【０３１０】
結果を図１に示す。図１は、バックグランドの培地の値を引いた後の神経分化の濃度応答曲線を示す。カプトプリルとイブジラストの組み合わせ剤の濃度応答曲線を、カプトプリル又はイブジラスト単独の濃度応答曲線と併せて示す。本データーを神経陽性対照の割合として示す。当該データーにより、カプトプリルとイブジラストの組み合わせが、それぞれの薬剤を単独で用いた場合に比べて優れた神経分化の促進をもたらすということが示唆された。
【０３１１】
実施例２-ヒト神経幹細胞の神経分化についてのカプトプリルとエノキシモンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を単離し、そして単層培養で増殖させ、プレーティングし、様々な濃度のカプトプリル及び／又はエノキシモン(試験化合物)で処理し、そして米国仮出願60/697,905号(本明細書に援用される)に記載されるＴＵＪ-１抗体で染色した。
【０３１２】
結果を図２に示す。図２は、バックグランドの培地の値を引いた後の神経分化の濃度応答曲線を示す。カプトプリルとエノキシモンの組み合わせの濃度応答曲線を、カプトプリル又はエノキシモン単独の濃度応答曲線と併せて示す。本データーを神経陽性対照の割合として示す。当該データーにより、カプトプリルとエノキシモンの組み合わせが、それぞれの薬剤を単独で用いた場合に比べて優れた神経分化の促進をもたらすということが示唆された。
【０３１３】
実施例３-ヒト神経幹細胞の神経分化についてのセロトニンとエノキシモンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を単離し、そして単層培養で増殖させ、プレーティングし、様々な濃度のセロトニン及び／又はエノキシモン(試験化合物)で処理し、そして実施例２に記載されるＴＵＪ-１抗体で染色した。
【０３１４】
結果を図３に示す。図３は、バックグランドの培地の値を引いた後の神経分化の濃度応答曲線を示す。セロトニンとエノキシモンの組み合わせの濃度応答曲線を、セロトニン又はエノキシモン単独の濃度応答曲線と併せて示す。本データーを神経陽性対照の割合として示す。当該データーにより、セロトニンとエノキシモンの組み合わせが、それぞれの薬剤を単独で用いた場合に比べて優れた神経分化の促進をもたらすということが示唆された。
【０３１５】
実施例４-ヒト神経幹細胞の神経分化についてのセロトニンとロリプラムの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を単離し、そして単層培養で増殖させ、プレーティングし、様々な濃度のセロトニン及び／又はロリプラム(試験化合物)で処理し、そして実施例２及び３に記載される様にＴＵＪ-１抗体で染色した。
【０３１６】
結果を図４に示す。図４は、バックグランドの培地の値を引いた後の神経分化の濃度応答曲線を示す。セロトニンとロリプラムの組み合わせの濃度応答曲線を、セロトニン又はロリプラム単独の濃度応答曲線と併せて示す。本データーを神経陽性対照の割合として示す。当該データーにより、セロトニンとロリプラムの組み合わせが、それぞれの薬剤を単独で用いた場合に比べて優れた神経分化の促進をもたらすということが示唆された。
【０３１７】
実施例５-ヒト神経幹細胞の神経分化についてのブスピロンとロリプラムの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を単離し、そして単層培養で増殖させ、プレーティングし、様々な濃度のブスピロン及び／又はロリプラム(試験化合物)で処理し、そして実施例２〜４に記載される様にＴＵＪ-１抗体で染色した。
【０３１８】
結果を図５に示す。図５は、バックグランドの培地の値を引いた後の神経分化の濃度応答曲線を示す。ブスピロンとロリプラムの組み合わせの濃度応答曲線を、ブスピロン又はロリプラム単独の濃度応答曲線と併せて示す。本データーを神経陽性対照の割合として示す。当該データーにより、ブスピロンとロリプラムの組み合わせが、それぞれの薬剤を単独で用いた場合に比べて優れた神経分化の促進をもたらすということが示唆された。
【０３１９】
実施例６-ヒト神経幹細胞の神経分化についてのイブジラストとカンデサルタンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を単離し、そして単層培養で増殖させ、プレーティングし、様々な濃度のイブジラスト及び／又はカンデサルタン(試験化合物)で処理し、そして実施例１に記載される様にＴＵＪ-１抗体で染色した。
【０３２０】
結果を図６に示す。図６は、バックグランドの培地の値を引いた後の神経分化の濃度応答曲線を示す。イブジラストとカンデサルタンの組み合わせの濃度応答曲線を、イブジラスト又はカンデサルタン単独の濃度応答曲線と併せて示す。本データーを神経陽性対照の割合として示す。当該データーにより、イブジラストとカンデサルタンの組み合わせが、それぞれの薬剤を単独で用いた場合に比べて優れた神経分化の促進をもたらすということが示唆された。
【０３２１】
実施例７-相乗効果の測定
相乗効果の存在を、コンビネーション・インデックス(ＣＩ)を用いて決定した。化合物対が組み合わせて実施された場合に相加効果、相乗効果(相加効果を超える効果)、又は拮抗作用効果を有するかを測定するために、ＥＣ50に基くＣＩを用いた。ＣＩは、各々が単独でアッセイされた場合の２個の化合物のＥＣ50を、組み合わせてアッセイされた場合の各々の化合物のＥＣ50と比較する薬剤相互作用の性質の定量的な計測である。コンビネーション・インデックスは、以下の式に相当する：
【数１】
2009512711.tif 000006
[式中、Ｃ１及びＣ２は、組み合わせてアッセイされた場合に神経分化の５０％の活性をもたらすそれぞれ第一及び第二化合物の濃度であり、そしてＩＣ１及びＩＣ２は、独立してアッセイされた場合に５０％の活性をも当たらす各化合物の濃度である。１未満のＣＩは、相乗効果の存在を示唆し；１に等しいＣＩは相加効果を示し；そして１を超えるＣＩは２個の化合物の間での拮抗作用を示す。
【０３２２】
ＰＤＥ阻害剤とさらなる薬の組み合わせ剤の非限定的な例が、相乗活性をもたらすことが観測された。図１〜６に基く代表的な結果が、以下の表に示される。
【０３２３】
【表１】
2009512711.tif 000007
【０３２４】
これらの組み合わせのいずれにおいてもＣＩが１未満であるので、２個の化合物は、神経分化について相乗効果を有する。
【０３２５】
上記は、２個の化合物についての比較点としてＥＣ50を選択することに基いている。当該比較は、使用された点に限られず、同様の比較が別の点、例えばＥＣ20、ＥＣ30、ＥＣ40、ＥＣ60、ＥＣ70、ＥＣ80、又はこれらの任意の点の上、下、又は間における他の任意のＥＣ値で行なわれてもよい。
【０３２６】
本明細書に引用される全ての引用文献、例えば特許、特許出願、及び刊行物は、ここまで具体的に本明細書に援用されていようといまいに関わらず、その全てを本明細書に援用する。
【０３２７】
開示が完全に提供されたので、本開示の本質と範囲から逸脱することなく、そして過度の実験を伴わずに、同等のパラメーター、濃度、及び条件の広い範囲内で、同一発明を行なうことができるということが当業者により認められよう。
【０３２８】
本開示が、その具体的な実施態様と併せて記載された一方、さらなる変更が可能であるということが理解されよう。本出願は、一般的に開示された原理に従った本開示の任意の変更、仕様、又は適用をカバーすることを意図し、そして本開示が属する技術の既知又は慣用的な慣行で生じ、そして本明細書に記載された必須の特徴に適用され得る本開示からの逸脱を含む。
【図面の簡単な説明】
【０３２９】
【図１】図１は、神経薬カプトプリル(アンジオテンシン変換酵素、つまりＡＣＥ、の阻害剤)とイブジラスト(ＰＤＥ阻害剤)との組み合わせ剤の神経分化についての効果を、いずれかの薬剤単独の効果に比較して示す用量-応答曲線である。個別に行なった場合、イブジラストを０.０１μＭ〜１０.０μＭの範囲の濃度応答曲線(ＣＲＣ)で試験し、そしてカプトプリルを０.０１μＭ〜３１.６μＭのＣＲＣ範囲で試験した。組み合わせた場合、イブジラストを０.００３μＭ〜１０.０μＭのＣＲＣ範囲で試験し、そしてカプトプリルを各点において３.１６倍の濃度で加えた(例えば、混合曲線における第一点は、０.００３μＭイブジラストと０.０１μＭカプトプリルの組み合わせに相当する)。データーは、基礎培地の値を差し引いて神経陽性対照の割合として表した。単独で使用される場合、ＥＣ50は、試験細胞において、３.８μＭのカプトプリル濃度又は６.２μＭイブジラスト濃度で観察された。組み合わせて使用される場合、ＥＣ50は、０.１５μＭのカプトプリル濃度及び０.０５μＭのイブジラスト濃度の組み合わせで観察された。
【図２】図２は、神経薬カプトプリル(ＡＣＥ阻害剤)とエノキシモン(ＰＤＥ-３阻害剤)との組み合わせ剤の神経分化についての効果を、いずれかの薬剤単独の効果に比較して示す用量-応答曲線である。個別に行なった場合、各化合物を０.０１μＭ〜３１.６μＭの範囲の濃度応答曲線で試験した。組み合わせた場合、化合物を各点で同じ濃度で組み合わせた(例えば、混合曲線における第一点は、０.０１μＭのカプトプリルと０.０１μＭのエノキシモンの組み合わせに相当する)。データーは、基礎培地値を差し引いて神経陽性対照の割合として表した。単独で使用される場合、ＥＣ50は、試験細胞において、３.８μＭのカプトプリル濃度又は６.８μＭのエノキシモン濃度で観察された。組み合わせて使用される場合、ＥＣ50は、１.１μＭの各濃度のカプトプリルとエノキシモンの組み合わせで観察された。
【図３】図３は、図２と同様の用量応答曲線であり、そして神経薬セロトニンとエノキシモン(ＰＤＥ-３阻害剤)との組み合わせ剤の神経分化についての効果を、いずれかの薬剤単独の効果と比較して示す用量-応答曲線である。単独で使用された場合、ＥＣ50は、試験細胞において７.４μＭのセロトニン濃度で、又は６.８μＭのエノキシモン濃度で観察された。組み合わせて使用される場合、ＥＣ50は、各々０.７４μＭの濃度のセロトニンとエノキシモンとの組み合わせで観察された。
【図４】図４は、図２及び３と同様の用量応答曲線であり、神経薬セロトニンとロリプラム(ＰＤＥ-４阻害剤)との組み合わせ剤の神経分化についての効果を、いずれかの薬剤単独の効果に比べて示す用量-応答曲線である。単独で使用された場合、ＥＣ50は、試験細胞において７.４μＭのセロトニン濃度で、又は２.３μＭのロリプラム濃度で観察された。組み合わせて使用される場合、ＥＣ50は、各々０.５８μＭの濃度でセロトニンとロリプラムとの組み合わせで観察された。
【図５】図５は、図２〜４と同様の用量応答曲線であり、そして神経薬ブスピロン(５-ＨＴ１ａ受容体アゴニスト)とロリプラム(ＰＤＥ-４阻害剤)との組み合わせにおける神経分化についての効果を、いずれかの薬剤単独の効果と比較して示す用量-応答曲線である。単独で使用された場合、ＥＣ50は、試験細胞において９.４μＭのブスプロン濃度で、又は６.８μＭのロリプラム濃度で観察された。組み合わせて使用される場合、ＥＣ50は、各々０.７４μＭの濃度でセロトニンとエノキシモンとの組み合わせで観察された。
【図６】図６は、図１と同様の用量応答曲線であり、そして神経薬イブジラスト(ＰＤＥ阻害剤)とカンデサルタン(アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト)との組み合わせ剤の神経分化についての効果を、いずれかの薬剤単独の効果と比較して示す用量-応答曲線である。単独で使用された場合、ＥＣ50は、試験細胞において２.２μＭのカンデサルタン濃度で、又は６.２μＭのイブジラスト濃度で観察された。組み合わせて使用される場合、ＥＣ50は、各々０.３５μＭの濃度のカンデサルタンと０.１１μＭの濃度のイブジラストとの組み合わせで観察された。
【図１】
2009512711.tif 000008
【図２】
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【図３】
2009512711.tif 000010
【図４】
2009512711.tif 000011
【図５】
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【図６】
2009512711.tif 000013
【国際調査報告】
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2009512711.tif 000015
2009512711.tif 000016
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