(57)【要約】  本発明は、極細繊維からなる繊維構造体でありながら、小型カラムに充填しても繊維間の空隙を安定して維持可能な繊維構造体の提供を目的とし、平均直径が５０μｍ未満の繊維からなり、上記繊維の一部は捲縮を有する、生体成分処理材料用の繊維構造体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均直径が５０μｍ未満の繊維からなり、前記繊維の一部は捲縮を有する、生体成分処理用の繊維構造体。
【請求項２】
前記繊維は、平均直径が０．５〜１０μｍであり、前記捲縮の振幅は、５〜２００μｍである、請求項１記載の繊維構造体。
【請求項３】
前記振幅の変化係数は、０．１以上である、請求項１又は２記載の繊維構造体。
【請求項４】
不織布、編地、織物及び綿からなる群から選択されるいずれかの形体である、請求項１〜３のいずれか一項記載の繊維構造体。
【請求項５】
前記生体成分は、血液である、請求項１〜４のいずれか一項記載の繊維構造体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の繊維構造体が充填された、生体成分処理用カラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体成分処理用の繊維構造体に関する。
【背景技術】
【０００２】
異常に活性化又は増殖した白血球による細胞の破壊や障害が原因とされる、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療として、現在、繊維構造体が充填されたカラムに血液を流し、血液中の過剰な白血球を除去する血球成分除去療法が知られている（特許文献１及び２）。【０００３】
また、サイトカイン吸着を目的としたカラム（特許文献３及び４）又は白血球と毒素の両方を吸着するカラム（特許文献５）も知られているが、取り扱い容易性や体の小さな小児患者などの負担軽減の観点から、カラムの小型化が求められていた。【０００４】
【特許文献１】特開昭６０−１９３４６８号公報
【特許文献２】特開平５−１６８７０６号公報
【特許文献３】特開平１０−２２５５１５号公報
【特許文献４】特開平１２−２３７５８５号公報
【特許文献５】特開２００２−１１３０９７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、カラムを小型化するためには大きな表面積を有する直径０．５〜２０μｍ程度の極細繊維を使用することが有効であるところ、繊維直径が小さすぎると繊維の腰がなくなり、繊維同士で形成する空隙を安定的に確保できないという不都合が生じる。【０００６】
そこで本発明は、極細繊維からなる繊維構造体でありながら、限られた体積の小型カラムに充填した場合であっても生体成分処理に好適な形体を維持可能な繊維構造体の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、本発明者らは、生体成分の処理材に適した繊維構造体を見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は、以下の１〜７に示した通りである。
１．繊維の平均直径が５０μｍ未満であり、捲縮を有する繊維を含む生体成分処理材料用の繊維構造体、すなわち、本発明は、平均直径が５０μｍ未満の繊維からなり、上記繊維の一部は捲縮を有する、生体成分処理用の繊維構造体を提供する。
２．医療用材料用途に用いる上記１に記載の繊維構造体。
３．上記繊維の平均直径が０．５μｍ以上１０μｍ未満であり、上記捲縮の振幅が５〜２００μｍである上記１又は２に記載の繊維構造体、すなわち、上記繊維は、平均直径が０．５〜１０μｍであり、上記捲縮の振幅は、５〜２００μｍである、上記１又は２に記載の繊維構造体を提供する。
４．上記振幅の変化係数が０．１以上である上記１〜３のいずれかに記載の繊維構造体、すなわち、上記振幅の変化係数は、０．１以上である、上記１〜３のいずれかに記載の繊維構造体を提供する。
５．不織布、編地、織物、綿（わた）のいずれかの形体を有する上記１〜４のいずれかに記載の繊維構造体、すなわち、不織布、編地、織物及び綿からなる群から選択されるいずれかの形体である、上記１〜４のいずれかに記載の繊維構造体を提供する。
６．血液処理用途に用いる上記１〜５のいずれかに記載の繊維構造体、すなわち、上記生体成分は、血液である、上記１〜５のいずれかに記載の繊維構造体を提供する。
７．上記１〜６のいずれかに記載の繊維構造体が納められていることを特徴とするカラム、すなわち、上記１〜６のいずれかに記載の繊維構造体が充填された、生体成分処理用カラムを提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る繊維構造体は、限られた体積でより大きな表面積を確保することが可能な極細繊維から構成される繊維構造体であり、一部の繊維に捲縮を付与することで繊維構造体の形体保持力を高めたことから、小型の生体成分処理用カラムの充填材として好適である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】繊維構造体を構成する繊維の捲縮の振幅と波長を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を実施するための好ましい実施形態について説明する。【００１２】
本発明の生体成分処理用の繊維構造体は、繊維の平均直径が５０μｍ未満であり、上記繊維の一部は捲縮を有することを特徴とする。【００１３】
「生体成分」とは、ヒト及び動物の体内に存在する液体などの成分であり、例えば、血液、リンパ液、組織液を挙げることができる。【００１４】
「繊維の平均直径」とは、繊維構造体から小片サンプル１０個をランダムに採取して、走査型電子顕微鏡を用いて１０００〜３０００倍の写真を撮影し、各写真あたり１０箇所（計１００箇所）の繊維の直径を測定した値の平均値をいう。【００１５】
「捲縮」とは、一定の振幅、波長で繊維がちぢれていることをいう。【００１６】
ここで「振幅」とは、繊維構造体から小片サンプル１０個をランダムに採取して、走査型電子顕微鏡を用いて５０〜２００倍の写真を撮影し、各写真あたり２箇所（計２０箇所）の捲縮繊維の捲縮の山の頂点の凸側から谷の底部の凹側までの長さを測定した値の平均値いい、「波長」とは、上記の各写真あたり２箇所（計２０箇所）の山の頂点から次の山の頂点までの長さを測定した値の平均値をいう（図１）。なお、振幅を算出するための各測定値の標準偏差を平均値で割った値を、振幅の「変化係数」という。【００１７】
繊維構造体の形体は、不織布、編地、織物又は綿が好ましく、処理する生体成分との接触面積を大きくする観点から、不織布又は綿がより好ましい。なお、トレミキシン（登録商標）のようなラジアルフロータイプのカラムに充填する場合は、形体保持の観点から、不織布であることが好ましい。【００１８】
不織布の形体の繊維構造体の厚みは、その取り扱い容易性から、０．０１〜１０ｃｍが好ましい。【００１９】
また、繊維構造体を構成する繊維の平均直径は、血液中の細胞などを容易に除去するために５０μｍ未満である必要があるが、０．５〜３０μｍの範囲であることが好ましく、０．５〜２０μｍの範囲であることがより好ましく、０．５〜１０μｍの範囲であることがさらに好ましい。なお、血液から顆粒球を選択的に除去するためには、繊維の平均直径は５〜１０μｍであることが好ましく、血液からリンパ球を高い効率で除去するためには、０．５〜４μｍであることが好ましい。【００２０】
繊維構造体に捲縮を有する繊維が含まれれば、平均直径が小さな繊維構造体であっても、その形体保持が容易となる。このため、繊維構造体中に含まれる捲縮を有する繊維の割合は、１０ｗｔ％以上が好ましく、３０ｗｔ％以上がより好ましく、５０ｗｔ％以上がさらに好ましい。【００２１】
上記の捲縮の振幅は、２００μｍを越えると形体保持効果が減り、５μｍを下回ると目詰まりが生じやすくなることから、５〜２００μｍの範囲であることが好ましく、１０〜１００μｍの範囲であることがより好ましく、その平均が５０μｍ程度であることがさらに好ましい。【００２２】
上記の振幅の変化係数は、０．１以上であることが好ましく、白血球のように粒径に幅がある（６〜１５μｍ）物質を吸着するためには、０．４以上であることがより好ましい。
上記の捲縮の波長は、３００μｍを越えると形体保持効果が減り、１０μｍを下回ると目詰まりが生じやすくなることから、１０〜３００μｍの範囲が好ましく、４０〜２００μｍの範囲がより好ましい。【００２３】
上記の捲縮の形状としては、例えば、ウェーブ状、スプリング状、スパイラル状、ノコギリ刃状、山形などが挙げられるが、これらが不規則に混合していてもよい。【００２４】
繊維構造体を構成する繊維は、官能基としてアミン残基を固定化したポリマーが好ましく、４級アンモニウム及び／又は第１〜３級アミノ基若しくは直鎖状アミノ基（以下、４級アンモニウム基等）を固定化したポリマーがより好ましい。【００２５】
４級アンモニウム基等を固定化するための反応性官能基としては、例えば、ハロメチル基、ハロアセチル基、ハロアセトアミドメチル基、ハロゲン化アルキル基などの活性ハロゲン基、エポキサイド基、カルボキシル基、イソシアン酸基、チオイソシアン酸基又は酸無水物基などが挙げられるが、活性ハロゲン基が好ましく、固定化反応の条件や生成する共有結合の安定性の観点から、ハロアセチル基がより好ましい。【００２６】
上記の第１〜３級アミノ基は、窒素原子１個当たり炭素数１８以下であるものが好ましく、窒素原子１個当たり炭素数３〜１８であるものがより好ましくい。なお、サイトカインを吸着するためには炭素数４〜１４のアルキル基を有する第３級アミノ基が好ましい。【００２７】
上記の直鎖状アミノ基としては、例えば、テトラエチレンペンタミンが挙げられ、上記の第３級アミノ基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルラウリルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−ヘキシルアミンが挙げられる。【００２８】
４級アンモニウム基等の固定化密度は、少なすぎるとその機能が発現しない傾向にあり、その一方で多すぎると繊維構造体の物理的強度低下する傾向がある。このため、上記の固定化密度はポリマーの繰り返し単位あたり０．０１〜２．０モルが好ましく、０．１〜１．０モルがより好ましい。【００２９】
ポリマーに４級アンモニウム基等を固定化する方法としては、例えば、ヨウ化カリウムを触媒に用いる反応や、４級アンモニウム基等のアミン残基を含むポリマーを溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎージメチルホルムアミドなど）に溶解した溶液に、不織布の繊維構造体を浸した後で溶媒を蒸発除去する方法が挙げられる。【００３０】
なお、繊維構造体を構成する繊維に対し、上記のアミン残基に代えて、又は上記のアミン残基に加えて、疎水性基を固定化することも好ましい。疎水性基としては、例えば、（エチル基、オクチル基、ヘキシル基、ラウリル基などのアルキル基又は芳香環を含む基が挙げられる。【００３１】
上記の官能基の固定化により、本発明の生体成分処理用の繊維構造体はサイトカイン吸着能を呈する。【００３２】
ここで「サイトカイン」とは、白血球除去療法適用が検討される潰瘍性大腸炎、クローン病又は慢性関節リウマチなどの症状への関与が指摘されているサイトカインであって、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータ（ＴＧＦ−β）、血管新生増殖因子（ＶＥＧＦ）又は免疫抑制酸性蛋白（ＩＡＰ）が挙げられる。【００３３】
繊維構造体に固定化するアミン残基の種類は標的とするサイトカインに応じて適宜選択すればよく、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータ（ＴＧＦ−β）、血管新生増殖因子（ＶＥＧＦ）、免疫抑制酸性蛋白（ＩＡＰ）などを標的とする場合は、Ｎ、Ｎ−ジメチルヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルラウリルアミンなどを固定化することが好ましい。一方で、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、活性型トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータ（ＴＧＦ−β）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）などを標的とする場合は、テトラエチレンペンタミンを固定化することが好ましい。【００３４】
本発明の生体成分処理用繊維構造体を充填した生体成分処理用カラムとしては、円筒状容器を用いることが好ましく、その構成としては、例えば、シート形状の繊維構造体を複数層重ねたカラム、繊維構造体を円筒形状に巻いた円筒状フィルターの両端に生体成分の入口と出口とを有するカラム、繊維構造体を円筒形状に巻いた中空円筒状フィルターの両端が封止されており、円筒状容器の生体成分出口は上記中空円筒状フィルターの外周部に通じる部位に、円筒状容器の血液入口は上記中空円筒状フィルターの内周部に通じる部位にそれぞれ設けられているカラムが挙げられる。【００３５】
繊維構造体を構成する繊維としては、例えば、生体適合性等の観点からポリスチレンやポリカーボネートのような非晶性ポリマーの繊維が好ましく、成形加工性に優れ、安価なことからポリスチレンがより好ましい。【００３６】
なお、非晶性ポリマーに対して熱処理温度Ｔよりも高い融点Ｔｍ（℃）をもつ、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラートのような結晶性ポリマーを混練させて熱処理を行えば、繊維に捲縮を付与可能である。ただし、上記の結晶性ポリマーの融点Ｔｍが熱処理温度Ｔ以下である場合には、結晶性ポリマーは融解してしまうため捲縮は発生し得ない。すなわち、上記の熱処理は下式で示される温度範囲内で行われる必要がある。
Ｔｇ≦Ｔ＜Ｔｍ
Ｔ：熱処理温度（℃）
Ｔｇ：該非晶性高分子成分のガラス転移温度（℃）
Ｔｍ：該結晶性高分子成分の融点（℃）【００３７】
捲縮を得るための非晶性ポリマーと結晶性ポリマーとの混合比率とは、非晶性ポリマー量及び結晶性ポリマー量の和に対する結晶性ポリマー量の比率であって、５〜９５ｗｔ％の範囲であることが好ましい。【００３８】
不織布の繊維構造体を血液処理に用いる場合、撥水性が高いと不織布内部に空気が残り、血栓の発生原因となることから、例えば、ポリスチレンとポリプロピレンを混合する場合には、上記の混合比率は５〜２０ｗｔ％の範囲であることが好ましい。【００３９】
上式で示される温度範囲内での熱処理時間は、生産効率化の観点から高圧蒸気滅菌処理時の熱を兼用するのであれば日本薬局方に従い、１１５〜１１８℃であれば３０分以上、１２１〜１２４℃であれば１５分以上、１２６〜１２９℃であれば１０分以上であることが好ましい。【００４０】
繊維に捲縮を付与するその他の方法としては、例えば、糸に撚りをかけた状態で加熱及び冷却することによって撚り変形を繊維に固定した後、加撚方向と逆方向に撚りをかける仮撚り加工や、ギアーの歯の形状を糸に賦形する方法が挙げられる。ただし、上記の非晶性ポリマーと結晶性ポリマーとの混合後の熱処理による方法が、変化係数の大きい振幅及び波長を得ることが可能であるため最も好ましい。
【実施例】
【００４１】
以下、本発明の生体成分処理用の繊維構造体について、実験例により説明する。【００４２】
（繊維構造体の作製）
３６島の海島複合繊維であって、島成分が更に芯鞘複合によりなるものを次の素材を用いて、紡糸速度８００ｍ／分、延伸倍率３倍の製糸条件で得た。
・島の芯成分；ポリプロピレン（グランドポリマー社製、グランドポリプロＪ１０５ＷＴ、Ｔｍは１６０℃付近）
・島の鞘成分；ポリスチレン（ＰＳジャパン株式会社製、ＰＳＪポリスチレン６８５、Ｔｇは１００℃付近）９０ｗｔ％とポリプロピレン（同上）１０ｗｔ％を溶融混練させたもの
・海成分；エチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位とし、共重合成分として５−ナトリウムスルホイソフタル酸３ｗｔ％含む共重合ポリエステル
複合比率；島の芯成分：島の鞘成分：海成分＝４２：４３：１５（重量比）【００４３】
この繊維８５ｗｔ％と、直径２０μｍのポリプロピレン繊維１５ｗｔ％の２種類の繊維を混合し、２００本／ｃｍ２でニードルパンチすることによりフェルト（目付１５０ｇ／ｍ２）を作製した。次に、このフェルトを９０℃、３ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液で処理して海成分を溶解することによって、鞘成分にポリスチレンとポリプロピレンの混合部位を持つ、芯鞘繊維の直径が５μｍで、嵩密度が０．０２ｇ／ｃｍ３（総目付１５０ｇ／ｍ２）の繊維構造体（Ａ）を作製した。また同様に、ニードルパンチを１００本／ｃｍ２で実施することにより、鞘成分にポリスチレンとポリプロピレンの混合部位を持つ、芯鞘繊維の直径が５μｍで、嵩密度が０．０２ｇ／ｃｍ３（総目付１５０ｇ／ｍ２）の繊維構造体（Ｃ）を作製した。【００４４】
（捲縮の付与）
上記の繊維構造体（Ａ）及び（Ｃ）を生理食塩水中に浸漬し、それぞれ４条件で熱処理して、繊維の一部が捲縮を有する繊維構造体（Ｂ）−１〜（Ｂ）−４及び（Ｄ）−１〜（Ｄ）−４を得た。得られた繊維構造体を走査型電子顕微鏡（日本電子株式会社製、ＪＳＭ−５４００ＬＶ）にて撮影し、繊維の平均直径、捲縮の振幅、捲縮の波長及び振幅の変化係数を算出した。熱処理条件及び各繊維構造体の捲縮の振幅などを、表１に示す。【００４５】
【表１】
2009084613.tif 000002
【００４６】
（実施例１）
健常者ボランティアから、血液５０ｍＬをヘパリン採血（ヘパリン濃度：３０Ｕ／ｍＬ）し、以下の実験を実施した。【００４７】
繊維構造体（Ｂ）−１〜（Ｂ）−３をそれぞれ直径１０ｍｍの円盤状に切り抜き、その所定枚数を内容積約０．９ｍＬ、底面の直径１０ｍｍの円筒状カラムに充填し、３７℃で５分間、流量１．３３ｍＬ／分でリポポリサッカライド（ＬＰＳ）を添加した上記血液（ＬＰＳ濃度７０ＥＵ／ｍＬ）を流した後、血球の組成を多項目自動血球分析装置で測定した。測定した各種血球数について、赤血球数を一致させるように換算することで、透過サンプル間の血球数を補正した。各血球数補正値は下式より算出した。なお、実施例１と下記の実施例２及び比較例１〜３は、同じ血液型の健常者ボランティア３名の血液を合わせて試験を実施した。
血球数補正値  ＝  透過サンプル中血球数×補正係数
補正係数  ＝  （コントロール中の赤血球数）／（透過サンプル中赤血球数）【００４８】
各カラムへの血液送液前後における血球の除去率は、下式より算出した。
除去率（％）＝｛１−（血球数補正値）／（コントロール中血球数）｝×１００【００４９】
（実施例２）
実施例１と同様に、繊維構造体（Ｄ）−１〜（Ｄ）−３の血球の除去率を求めた。結果を表２に示す。【００５０】
（比較例１）
実施例１と同様に、繊維構造体（Ａ）の血球の除去率を求めた。結果を表２に示す。【００５１】
（比較例２）
実施例１と同様に、捲縮の振幅が５μｍ以下であった繊維構造体（Ｂ）−４の血球の除去率を求めた。結果を表２に示す。【００５２】
（比較例３）
実施例１と同様に、捲縮の振幅が２００μｍ以上であった繊維構造体（Ｄ）−４の血球の除去率を求めた。結果を表２に示す。【００５３】
【表２】
2009084613.tif 000003
【００５４】
表２の結果によれば、捲縮を付与した繊維構造体（Ｂ）を充填したカラムの白血球除去率（実施例１）は、捲縮を付与していない繊維構造体（Ａ）を充填したカラムの白血球除去率（比較例１）を上回っており、繊維構造体が捲縮を有する繊維を含む繊維構造体が高い形体保持力を有し、小型の血液成分処理カラムの充填材として好適であることは明らかである。【００５５】
また、捲縮の振幅が５〜２００μｍの範囲外である繊維構造体では、白血球除去率の顕著な低下、あるいは目詰まりが生じていることから（比較例２及び３）、捲縮の振幅が５〜２００μｍであることの必要性は明らかである。【００５６】
（実施例３）
実施例１及び２、比較例１〜３で用いたのとは異なる健常者ボランティア２名から、血液５０ｍＬずつをヘパリン採血（ヘパリン濃度：３０Ｕ／ｍＬ）し、混合したもので以下の実験を３回実施した。【００５７】
繊維構造体（Ａ）を直径１０ｍｍの円盤状に切り抜き、その３枚を内容積約０．４ｍＬ、底面の直径１０ｍｍの円筒状カラムに充填し、３７℃で１時間、流量０．５７ｍＬ／分でＬＰＳを添加した上記血液８ｍＬ（ＬＰＳ濃度７０ＥＵ／ｍＬ）を循環（実際に治療に用いる際のカラムサイズを表面積を基準にスケールダウンし、そのカラムサイズに合わせて、血流速を実カラム（プライミングボリューム５０ｍＬ）使用時の５０ｍＬ／分に相当する０．５７ｍＬ／分とした）した後、血球の組成を多項目自動血球分析装置で測定した。測定した各種血球数について、赤血球数を一致させるように換算することで、透過サンプル間の血球数を補正した。各血球数補正値は実施例１と同様に算出した。結果を表３に示す。【００５８】
【表３】
2009084613.tif 000004
【００５９】
（比較例４）
アダカラム（登録商標）を解体し、中のビーズを４８８粒（３．８５ｃｍ３）取り出し、内容積約７．２ｍＬ、底面の直径８ｍｍの円筒状カラムに充填し、３７℃で１時間、流量０．４２ｍＬ／分で実施例３と同様の血液循環（実際に治療に用いる際のカラムサイズを表面積を基準にスケールダウンし、そのカラムサイズに合わせて、血流速を実カラム（プライミングボリューム１７０ｍＬ）使用時の３０ｍＬ／分に相当する０．４２ｍＬ／分とした）及び血球の組成の測定を行った。血液は実施例３と同じものを用い、実験は３回繰り返し実施した。結果を表４に示す。【００６０】
【表４】
2009084613.tif 000005
【００６１】
繊維構造体（Ａ）を充填したプライミングボリューム０．４ｍＬのミニカラムでの白血球除去率（実施例３）は、アダカラム（登録商標）中のビーズを充填したプライミングボリューム７．２ｍＬのミニカラムの白血球除去率（比較例４）を上回った。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、医療分野の生体成分処理用カラム、例えば、白血球除去カラムや、サイトカイン吸着カラムとして用いることができる。
【図１】
2009084613.tif 000006
【国際調査報告】
2009084613.tif 000007
2009084613.tif 000008