(57)【要約】  ２相セメント前駆体系並びに関連する方法およびキットを開示する。セメント前駆体系は、第１および第２の別々の相で構成され、その少なくとも一方が水性である。組み合わせた場合、セメント前駆体相は、骨修復処置のための骨グラフト材料として好適なセメントを形成する。好ましい実施形態では、材料は生体適合性が高く、骨誘導能があり、生体吸収性である。多数の異なる、しかし相互に排他的ではないセメント化学をセメント前駆体系に使用してもよい。例えば、ヒドロゲル形成ポリマーセメント、カルボキシル／カルシウムセメント、またはリン酸カルシウムセメントを使用してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも第１および第２の別個の相を含む２相セメント前駆体系であって、前記第１の相が第１のリン酸カルシウム化合物を含み、前記第２の相が第２のリン酸カルシウム化合物を含み、前記第１の相と第２の相が別々であり、前記第１の相と第２の相が混合時に生体適合性セメントを形成し、前記第１の相と第２の相の一方が水性であり、前記第１の相と第２の相の他方が少なくとも実質的に非水性である、２相セメント前駆体系。
【請求項２】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が骨誘導剤を含む、請求項１に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項３】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が放射線不透過性充填剤を含む、請求項１に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項４】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方がマクロ細孔形成剤を含む、請求項１に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項５】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が薬剤を含む、請求項１に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項６】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が増粘剤を含む、請求項１に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項７】
前記第１の相は、Ｃａ／Ｐ比が５／３未満のリン酸カルシウム化合物を含み、前記第２の相は、Ｃａ／Ｐ比が５／３超のリン酸カルシウム化合物を含む、請求項１に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項８】
前記第１の相が、第一リン酸カルシウム一水和物、無水第二リン酸カルシウム、無水第一リン酸カルシウム、および第二リン酸カルシウム二水和物からなる第１の群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む、請求項７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項９】
前記第２の相がリン酸四カルシウムを含む、請求項７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項１０】
強化構成成分を含む、請求項１に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項１１】
請求項１に記載の系と分配装置とを含むキット。
【請求項１２】
セメント前駆体系を提供する工程であって、前記系が、少なくとも第１および第２の別個の相を含み、前記第１の相が第１のリン酸カルシウム化合物を含み、前記第２の相が第２のリン酸カルシウム化合物を含み、前記第１の相と第２の相が別々であり、前記第１の相と第２の相が混合時に生体適合性セメントを形成し、前記第１の相と第２の相の一方が水性であり、前記第１の相と第２の相の他方が少なくとも実質的に非水性である工程、および
骨修復が望まれる領域に前記第１の相と第２の相との混合物を塗布する工程、
を含む骨修復方法。
【請求項１３】
少なくとも第１および第２の別個の相を含む容器を包含する２相セメント前駆体系であって、前記第１の相がカルボン酸およびカルボン酸塩からなる群から選択されるカルボキシル化合物を含み、前記第２の相がカルシウム化合物を含み、前記第１の相と第２の相が別々であり、前記第１の相と第２の相が混合時に生体適合性セメントを形成し、前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が水性である、２相セメント前駆体系。
【請求項１４】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が骨誘導剤を含む、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項１５】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が放射線不透過性充填剤を含む、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項１６】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方がマクロ細孔形成剤を含む、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項１７】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が薬剤を含む、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項１８】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が増粘剤を含む、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項１９】
前記カルボキシル化合物が、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、グリセロリン酸、マロン酸、リンゴ酸、およびマレイン酸およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種類の酸または塩を含む、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項２０】
前記カルシウム化合物が、無水第一リン酸カルシウム、第一リン酸カルシウム一水和物、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、リン酸八カルシウム、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、カルシウム、ヒドロキシアパタイト、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、カーボネート含有ヒドロキシアパタイト、フッ化物含有ヒドロキシアパタイトからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物である、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項２１】
強化構成成分を含む、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項２２】
前記第１の相と第２の相の一方が水性であり、前記第１の相と第２の相の他方が非水性である、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項２３】
前記第１の相と第２の相の一方が水性であり、前記第１の相と第２の相の他方が少なくとも実質的に非水性の液体を含む、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項２４】
前記第１の相と第２の相の両方が水性である、請求項１３に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項２５】
請求項１３に記載の系と分配装置とを含むキット。
【請求項２６】
少なくとも第１および第２の別個の相を含むセメント前駆体系を提供する工程であって、前記第１の相がカルボン酸およびカルボン酸塩からなる群から選択されるカルボキシル化合物を含み、前記第２の相がカルシウム化合物を含み、前記第１の相と第２の相が別々であり、前記第１の相と第２の相が混合時に生体適合性セメントを形成し、前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が水性である工程、および
骨修復が望まれる領域に前記第１の相と第２の相との混合物を塗布する工程、
を含む骨修復方法。
【請求項２７】
少なくとも第１および第２の別個の相を包含する容器を含む２相セメント前駆体系であって、前記第１の相がヒドロゲル形成ポリマーを含み、前記第１の相と第２の相の前記一方がヒドロゲル形成剤を含み、前記第１の相と第２の相が別々であり、前記第１の相と第２の相が混合時に生体適合性セメントを形成し、前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が水性である、２相セメント前駆体系。
【請求項２８】
前記第２の相がアルカリ化合物を含む、請求項２７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項２９】
前記第２の相がカルシウム化合物を含む、請求項２７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項３０】
前記ヒドロゲル形成ポリマーが、キトサン、生体適合性キトサン誘導体、アルギン酸、生体適合性アルギン酸塩、ペクチン酸、および生体適合性ペクチン酸塩からなる群から選択される少なくとも１種類のポリマーである、請求項２７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項３１】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が骨誘導剤を含む、請求項２７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項３２】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が放射線不透過性充填剤を含む、請求項２７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項３３】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方がマクロ細孔形成剤を含む、請求項２７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項３４】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が薬剤を含む、請求項２５に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項３５】
前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が増粘剤を含む、請求項２７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項３６】
強化構成成分を含む、請求項２７に記載の２相セメント前駆体系。
【請求項３７】
請求項２７に記載の系と分配装置とを含むキット。
【請求項３８】
少なくとも第１および第２の別個の相を含むセメント前駆体系を提供する工程であって、前記第１の相がヒドロゲル形成ポリマーを含み、前記第２の相がヒドロゲル形成剤を含み、前記第１の相と第２の相が別々であり、前記第１の相と第２の相が混合時に生体適合性セメントを形成し、前記第１の相と第２の相の少なくとも一方が水性である工程、および
骨修復が望まれる領域に前記第１の相と第２の相との混合物を塗布する工程、
を含む骨修復方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年１０月２１日に出願された前米国仮特許出願第６０／７２８，８８８号明細書、および２００６年１０月１８日に出願された前米国特許出願第１１／５５０５８６号明細書の優先権を主張し、これらのそれぞれの内容は参照によりその内容全体が援用される。更に、本出願は、幾つかの実施形態では、２００５年１０月２１日に出願され、「生体適合性歯内材料（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」と題された米国仮特許出願第６０／７２８，８３８号明細書、および「歯科および歯内充填材料並びに方法（Ｄｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）」と題され、２００６年１０月１８日に出願された米国特許出願第１１／５５０５４３号明細書に記載されている主題の幾つかに関連する主題を含む。これらの追加の出願も同様に参照によりその内容全体が援用される。
【０００２】
連邦政府の援助を受けた研究についての記載
本発明は、少なくとも一部については、国立歯科・頭蓋顔面研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｒａｎｉｏｆａｃｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の助成金ＤＥ１１７８９に支援され、国立標準技術研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で実施された研究中になされたものである。米国政府は、本発明に対して特定の権利を有する。
【０００３】
一般に、本発明は、骨修復処置に関して有用なセメントの分野に関する。本発明の好ましい実施形態は、セメント前駆体が第１の前駆体相と第２の前駆体相の形態を取る、２相セメント前駆体系を提供する。これらの相は、最初は別々であるが、第１の相と第２の相を混合した場合、骨修復処置に好適なセメントが形成される。
【背景技術】
【０００４】
幾つかのタイプの自己硬化性リン酸カルシウム組成物が研究されてきた（ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）、セメント研究の進歩（Ｃｅｍｅｎｔｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ）、米国セラミック協会、オハイオ州（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ＯＨ）、１９８６年における、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）およびチョウ（Ｃｈｏｗ）、新規なリン酸カルシウム水硬性セメント（Ａ  Ｎｅｗ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｅｔｔｉｎｇ  Ｃｅｍｅｎｔ）、３５２〜３７９頁；ジネブラ（Ｇｉｎｅｂｒａ）ら、アパタイトリン酸カルシウムセメントの凝結反応と硬化（Ｓｅｔｔｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｄｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ａｎ  Ａｐａｔｉｔｉｃ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｍｅｎｔ）、Ｊ．  Ｄｅｎｔ．  Ｒｅｓ．７６：９０５〜９１２頁、１９９７年；コンスタンツ（Ｃｏｎｓｔａｎｔｚ）ら、ウサギの異なる骨部位における４種類のリン酸カルシウムセメントの組織学的、化学的および結晶学的分析（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  ａｎｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｏｕｒ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｏｓｓｅｏｕｓ  Ｓｉｔｅｓ）、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．［Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．］４３：４５１〜４６１頁、１９９８年；ミヤモト（Ｍｉｙａｍｏｔｏ）ら、混合直後に皮下組織に移植されたときの３タイプのリン酸カルシウムセメントの組織学的および組成の評価（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｈｒｅｅ  Ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｍｅｎｔｓ  Ｗｈｅｎ  Ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｉｎ  Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ  Ａｆｔｅｒ  Ｍｉｘｉｎｇ）、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．［Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．］４８：３６〜４２頁、１９９９年；リー（Ｌｅｅ）ら、α−ＢＳＭ（Ｒ）：バイオミメティック骨置換材および薬物送達賦形剤（Ａｌｐｈａ−ＢＳＭ（Ｒ）：Ａ  Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｖｅｈｉｃｌｅ）、Ｃｌｉｎ．  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｌ．Ｒｅｓ．３６７：３９６〜４０５頁、１９９９年）。ヒトの骨および歯に見られる炭酸アパタイト様リン酸カルシウム鉱物に対するその化学的および結晶学的類似性のため、ヒドロキシアパタイトは、ヒトの硬組織の修復に最もよく使用される修復材料の１つである。
【０００５】
１９８６年にブラウン（Ｂｒｏｗｎ）およびチョウ（Ｃｈｏｗ）によって開発され、リン酸カルシウムセメントまたはＣＰＣと名付けられたリン酸カルシウム組成物の１つは、自己硬化し、主生成物としてヒドロキシアパタイトを形成する。「自己硬化」の用語は、ペーストがそれ自体で硬化できることを指す。例えば、ＣＰＣペーストは骨小腔（ｂｏｎｅ  ｃａｖｉｔｙ）内に填入されることができ、水媒体と接触した後、自己硬化することができる。ＣＰＣは一般的には、水性環境中で反応し、固体のヒドロキシアパタイトを形成する、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ：Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）および無水第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡ：ＣａＨＰＯ４）の粒子で構成される、（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら、様々な量のリン酸四カルシウムと無水第二リン酸カルシウムを有するリン酸カルシウムセメントの反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｍｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ａｍｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｔｅｔｒａｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｄ  Ｄｉｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）、Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ：Ｒｅｓ．４６：５０４〜５１０頁、１９９９年；マツヤ（Ｍａｔｓｕｙａ）ら、Ｃａ４［ＰＯ４］２ＯとＣａＨＰＯ４の反応に対する混合比およびＰｈの影響（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｉｘｉｎｇ  Ｒａｔｉｏ  ａｎｄ  Ｐｈ  ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃａ４［ＰＯ４］２Ｏ  ａｎｄ  ＣａＨＰＯ４）、Ｊ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｓｃｉ．：Ｍａｔｅｒ．ｉｎ  Ｍｅｄ．１１：３０５〜３１１頁、２０００年；タカギ（Ｔａｋａｇｉ）ら、回収されたリン酸カルシウムセメントインプラントの形態学的および相の特性解析（Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｍｅｎｔ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ）、Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．［Ａｐｐｌ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．］５８：３６〜４１頁、２００１年）。リン酸カルシウム組成物（ＣＰＣなど）は、その優れた生体適合性、骨伝導能、および骨置換能力のため、広範囲の臨床用途に非常に有望である。例えば、ＣＰＣは、前頭洞の再建および頭蓋顔面骨格欠損の補強（シンドウ（Ｓｈｉｎｄｏ）ら、ヒドロキシアパタイトセメントを使用した顔面骨格補強（Ｆａｃｉａｌ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  Ｃｅｍｅｎｔ）、Ａｒｃｈ．  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ．  Ｓｕｒｇ．，１１９：１８５〜１９０頁、１９９３年）、歯内療法学（スガワラ（Ｓｕｇａｗａｒａ）ら、歯根管シーラー−充填材として使用したときのリン酸カルシウムセメントの封鎖能力の試験管内での評価（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅａｌｉｎｇ  Ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｍｅｎｔ  Ｗｈｅｎ  Ｕｓｅｄ  ａｓ  ａ  Ｒｏｏｔ  Ｃａｎａｌ  Ｓｅａｌｅｒ−Ｆｉｌｌｅｒ）、Ｊ．Ｅｎｄｏｄｏｎｔ．１６：１６２〜１６５頁、１９９０年）、および歯根管用途（チョハイエブ（Ｃｈｏｈａｙ��ｂ）ら、歯根管シーラー−充填材材料としてのリン酸カルシウムの評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｓ  ａ  Ｒｏｏｔ  Ｃａｎａｌ  Ｓｅａｌｅｒ−Ｆｉｌｌｅｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌ）、Ｊ．Ｅｎｄｏｄｏｎｔ．１３：３８４〜３８７頁、１９８７年）に使用されるように研究されてきた。
【０００６】
現在使用可能なリン酸カルシウムセメントのほとんどは、使用前に水溶液と混合される。従って、外科医がセメントを適切に混合し、セメントが硬化する前に規定時間内にセメントペーストを骨欠損部内に填入できることが、最適な結果を達成する重要な要因である。従って、当該技術分野では、提供時に安定であり、骨欠損部に導入され、適切に配置されるまでは硬化しない予備混合セメントペーストを提供するのが望ましいということが認識されてきた。タカギ（Ｔａｋａｇｉ）ら、「予備混合されたリン酸カルシウムセメントペーストの特性（Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｍｉｘｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｅｍｅｎｔ  ｐａｓｔｅｓ）」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．［Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ］６７Ｂ：６８９〜６９６頁（２００３年）に記載のように、グリセロール、リン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびリン酸カルシウムセメント粉末を組み合わせることによって、予備混合された自己硬化性セメントが配合される。このようなペーストに使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびリン酸ナトリウムは、それぞれ、ペーストの凝集性を改善し、セメントの硬化を促進すると考えられる。前述のセメントの硬化時間は約６０分であり、これは多くの場合に望まれる５分〜３０分の凝結時間よりもはるかに長い。
【０００７】
グリコール酸、クエン酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、およびマレイン酸などの有機酸は、リン酸ナトリウムの代わりに凝結促進剤として使用される。このような場合、予備混合されたセメントは非常に短い時間（１０分〜３５分）で硬化することができる（チョウ（Ｃｈｏｗ）ら、Ｒａｐｉｄ−Ｈａｒｄｅｎｉｎｇ，  Ｐｒｅ−ｍｉｘｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｅｍｅｎｔ  ｐａｓｔｅｓ、Ａｂｓ．Ｎｏ．８４４，  Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．，  Ｓｐｅｃ．Ｉｓｓ．Ａ８２（２００３年））。これらの予備混合ペーストの迅速な硬化は、ほとんどの従来のリン酸カルシウムセメントのセメント硬化を引き起こす機構であるヒドロキシアパタイトの形成よりもむしろ、カルボキシル／カルシウム錯体の形成による。ヒドロキシアパタイトが形成しないにも関わらず、幾つかのカルボン酸／リン酸カルシウムセメントは、生体内で優れた骨欠損修復結果が得られると報告されている。
【０００８】
第３のタイプの予備混合リン酸カルシウムセメントが報告された（ケアリー（Ｃａｒｅｙ）ら、Ｐｒｅｍｉｘｅｄ  Ｒａｐｉｄ−Ｓｅｔｔｉｎｇ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｐａｉｒ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２４：５００２〜１４頁（２００５年））。これらの予備混合セメントのセメント硬化は、水溶性ポリマーであるキトサンと、リン酸四カルシウムまたは水酸化カルシウムなどのアルカリ化合物との反応によって生成する硬質ヒドロゲルの形成に起因する。初期硬化後、リン酸カルシウム塩間の更なる反応によって、ヒドロキシアパタイトがセメント中の最終的な主生成物として形成する。
【０００９】
安定性を提供するために、前述のセメントは非水性予備混合材料として配合された。これらの前駆体は骨欠損部内に填入され、その後、周囲組織からの水がセメントの中に入るまでセメント硬化は開始しない。これらのセメントは、優れた物理的特性を有することが多いが、実用において制限されることがある。例えば、組織から利用可能な水の量が限られている場合、またはセメントの内部が最も近い移植片−組織境界面から数ミリメートル超離れている場合などの幾つかの臨床骨移植条件では、セメント塊の内部のセメント硬化が遅いことがある。更に、このようなセメントは、一般的に、水分に曝されたとき、極めて迅速に反応できるように配合される必要がある。このような配合物は、一般的に製造中および貯蔵中に水分が入らないようにするのが本質的に困難であるということに鑑みて、長い貯蔵寿命を有していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一般に、本発明は、好ましい実施形態において、第１および第２の別々の相を含む２相セメント前駆体系を提供する。相自体はセメントではないが、それらを組み合わせることによって、骨修復処置に関して有用な生体適合性セメントを形成する。好ましい実施形態では、このようにして形成されるセメントは、生体適合性が高く、骨伝導能があり、生体吸収性である。多種多様の関連する、および相互に排他的ではないセメント化学を本発明に関して使用してもよい。例えば、好ましい実施形態では、セメントはカルボキシル／カルシウムセメント、ヒドロゲル形成ポリマーセメント、またはリン酸カルシウムセメントであってもよい。２相のうち少なくとも一方は水性であり、セメントが周囲組織から水を吸収することを必要とせずに凝結することを可能にする。
【００１１】
また、様々なキットおよび方法も本発明に包含される。好ましい実施形態では、キットは、様々な実施形態の１つとして、前述のセメント前駆体系および分配装置とを含む。本発明は、また、幾つかの実施形態では、セメント前駆体系を提供する工程と、骨修復が望まれる領域に第１の前駆体相と第２の前駆体相との混合物を塗布する工程とを包含する、骨の修復方法を含む。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態の他の特性を後述する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明によるセメント前駆体から調製されるセメントは、骨修復に関して有用であり、骨修復は、あらゆる骨移植、または、欠損のある若しくは不適切に形成された骨、および損傷した骨等を矯正するのに使用される他の処置を意図している。骨修復処置は、ヒトなどのあらゆる動物で実施される。
【００１４】
セメントは、室温（２０〜２５℃）で使用される場合、９０分以下の時間で凝結または硬化する材料であるということが意図されている。セメント前駆体は、通常の使用ではそれ自体はセメントではないが、別の前駆体と混合されてセメントを形成する材料である。セメント前駆体は、２相セメント前駆体系の形態で提供され、２相セメント前駆体系は、少なくとも２つの（任意に追加の）前駆体相を含む系を意図している。相はそれぞれ化合物または組成物を含み、２相系の各相は、系の少なくとも１つの他の相とは異なる。通常の使用では相自体が凝結して硬質材料を形成するのではないという点で、相自体はセメントではない。しかし相を組み合わせることによってセメントが形成される。
【００１５】
本発明の系は、一般に、使用時まで相を別々に保管するように配備された容器に入れて同時に提供される２つの相を含む。本発明に関連して任意の好適な容器を使用してもよく、従って、例えば、容器は任意の適切な箱、または袋、または包装であってもよい。場合によっては、容器は、適切に構成されたシリンジであってもよい。容器は、前駆体相のための別々のバイアル瓶、または相のための別々の区画を含んでもよい。
【００１６】
好ましくは、本系は、２相セメント前駆体系および適切な混合装置を含むキットの形態で提供される。混合装置は従来のものであってもよく、または教示されるセメント前駆体系に関連して使用するのに好適な装置であってもよい。従来技術では、２相を迅速に混合し、その後、所望の領域に塗布することを可能にするオーガ状の構造を備える静的ミキシングチップを有するマイクロディスペンサが提供された。このような装置の一例は、ニュージャージー州ロビンスビル、ター・インダストリーズ（Ｔａｈ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｒｏｂｉｎｓｖｉｌｌｅ，  Ｎ．Ｊ．）によるデュアルバレル９ｍＬマイクロ・ディスペンシング・システム（Ｄｕａｌ−ｂａｒｒｅｌ  ９ｍＬ  Ｍｉｃｒｏ  Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）である。本発明は、この装置または特に医療用に設計されている類似の装置の使用を意図している。幾つかの実施形態では、マイクロディスペンサは、第１の相と第２の相用の別々の保持チャンバを提供することによって相の容器の役割をする部位を含んでもよい。
【００１７】
各相は、好ましくは、使用前の輸送および適度な貯蔵を可能にするのに十分な安定性がある。安定性は任意の技術で、または適切であると考えられる任意の基準を使用して測定される。このような技術の１つに従って、相を構成する１種類または複数種類の材料のサンプルを５０℃の温度に加熱し、この温度で７日間保持する。次いで、その材料をセメントの形成に使用し、セメントの凝結時間を、相のどちらかを熱処理することなく製造した類似のセメントの元の凝結時間と比較して評価する。熱処理された相で製造されたセメントの凝結時間は、類似のセメントの凝結時間にほぼ等しく、その相は本発明に関連して使用するのに好適に安定であると思われる。本発明はこの基準を満たすセメント前駆体系に限定されるのではなく、上記は安定性を評価する多数の可能な方法のうちの１つを説明するために記載されている。
【００１８】
相の少なくとも一方が水性である限り、相自体は任意の好適な形態であってよい。水相に存在する水は一般に液体の水として存在すべきであるが、幾つかの実施形態では、水が専ら固体材料の水和物の形態で存在し得ることが意図されている。水相が相中の他の材料に対して好適に安定である場合、他の相は水相であってもよい。或いは、他の相は非水性若しくは実質的に非水性の固相であってもよく、または、非水性若しくは実質的に非水性の液相であってもよい。「実質的に非水性」とは、相中に水和した水または液体の水が本質的に存在しないことを意図している。実質的に非水性の相には、水分が入らないようにするための適度に慎重な工程に関わらず不可避に存在する水分などの極少量の水分が存在することが意図されている。幾つかの実施形態では、非水性の液相を提供する。液体は、室温で液体である任意の好適なものであってもよく、その例としては、グリセリン、グリセロール、エタノール、プロパノール、特定のポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。生体適合性および水との完全な混和性に鑑みて、グリセリンが特に好ましいと考えられる。
【００１９】
セメントを形成する際、相を任意の好適な量で混合してもよい。各相が液体の場合、相は好ましくは、体積混合比が０．１〜１０、より好ましくは０．２５〜４の範囲となるように配合される。
【００２０】
セメント前駆体は、生体適合性セメントの形成に使用するのに好適な任意の材料であってよく、用語「生体適合性」は（セメントに関連して使用される場合）、生体内で意図された用途に使用される場合、軟組織または硬組織に拒絶されないセメントを意図している。従来のものに関連する多数のセメント化学を使用してもよい。第１の好ましい実施形態では、リン酸カルシウムセメントを使用する。リン酸カルシウムセメントは、少なくとも２種類の異なるリン酸カルシウム材料がそれぞれ２つの前駆体相に存在し、混合時に、複合体または混合物または第３のリン酸カルシウム材料（例えば、ヒドロキシアパタイト）が形成されるセメントであると考えられる。このようなセメントでは、第３の材料の一部が前駆体相の一方または両方に存在してもよい。第２の好ましい実施形態では、カルボキシル／カルシウムセメントが使用される。このようなセメントでは、相の一方がカルボン酸またはカルボキシレートを含み、他方の相がカルシウム化合物を含み、相の混合時にカルボキシル／カルシウム錯体が形成される。例えば、相が安定で、第２の相と混合する前に通常の使用で硬化セメントを形成しない限り、第１の相は、カルボン酸またはカルボキシレートに加えてカルシウム化合物を含む、追加の材料が存在してもよい。例えば、第１の相は、この相に水が存在するときでも解離せず、従ってカルボン酸またはカルボキシレートと反応しないほど十分に酸性であるリン酸カルシウム化合物を含んでもよい。第３の好ましい実施形態では、ヒドロゲルセメントを使用する。ヒドロゲルセメントは、ヒドロゲル形成ポリマーとヒドロゲル形成剤が前駆体相の少なくとも一方に存在するセメントであると考えられる。全部ではないが、多くの実施形態では、ヒドロゲル形成ポリマーが相の一方に存在し、ヒドロゲル形成剤が他方の相に存在する。相の混合時に、硬化ヒドロゲルが形成される。これらのセメント化学は相互に排他的ではなく、所与のセメント前駆体系に２つ以上のセメント形成機構が存在することが可能である。同様に、上記の代わりにまたは上記に加えて、他のセメント化学を使用してもよい。
【００２１】
カルボキシル／カルシウムセメントを使用する場合、相の一方はカルボン酸またはカルボン酸の塩を含有する。任意の好適な生体適合性カルボン酸または塩を本発明に関連して使用してもよく、従って、「カルボキシル」の用語は有機酸の酸と塩の形態の両方を含むと考えられる。好ましい実施形態では、カルボン酸または塩は、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、グリセロリン酸、マロン酸、リンゴ酸、およびマレイン酸の中から選択される少なくとも１種類の酸である。カルボン酸または塩を含む相のｐＨが酸性の範囲にある必要はない。より一般には、他の任意の好適な酸を本発明に関連して使用してもよい。
【００２２】
このような系では、他方の相はカルシウム化合物を含有する。任意の好適なカルシウム化合物を本発明のこの実施形態に関連して使用してもよい。好ましい実施形態では、カルシウム化合物は、Ｃａ／Ｐ比が０．５〜２．０の範囲のリン酸カルシウムである。或いは、またはそれに加えて、カルシウム化合物は好適なカルシウム塩、または酸に難溶性の任意の好適なカルシウム化合物であってもよい。本発明に関連して使用するのに好適な例示的カルシウム化合物としては、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、無水第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）、第二リン酸カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、無水第一リン酸カルシウム（ＭＣＰＡ）、第一リン酸カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、カーボネート含有ヒドロキシアパタイト（ＣＨＡ）、フッ化物含有ヒドロキシアパタイト（ＦＨＡ）、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、水酸化カルシウム、および、酸性環境中で溶解度が少なくとも約２重量％の他の生体適合性カルシウム化合物が挙げられる。一般に、生体適合性があり、好適なセメントを形成するカルシウム化合物を使用してもよい。特定のカルシウム化合物の選択は、例えば、上記化合物と選択された酸との反応性、および、またセメントの酸と塩基の全含有量、および所望の最終セメント生成物を含む、多数の要因に基づいてもよい。
【００２３】
一般に、各相に酸およびカルシウム化合物がそれぞれ任意の好適な量で存在してもよい。酸は、好ましくは、全相のおよそまたは正確に１重量％〜７５重量％、より好ましくはおよそまたは正確に５％〜３５％の範囲の量で水相に存在する。カルシウム化合物は、水相に存在してもまたは存在しなくてもよい。カルシウムの好ましい範囲に関する更なる詳細は、以下の例に見出される。
【００２４】
カルシウム相とカルボキシル相を組み合わせると、セメントが形成される。セメントはカルシウムと、解離したカルボン酸残基（ＲＣＯＯ−）との結合によって形成される。幾つかの実施形態では、セメントが（例えば、十分に低いｐＨで）安定である限り、カルシウムはセメントのカルボキシル相に存在してもよい。このような実施形態では、カルボキシル相からのカルシウムの一部は、カルボキシル／カルシウム凝結セメントの形成に寄与する。このような実施形態では、カルシウム含有相は、ｐＨを上昇させることによってセメント形成の一部に寄与し得る。一般に、これらの実施形態では、セメントのｐＨは、凝結前は約２〜９の範囲でなければならない。
【００２５】
ヒドロゲルセメントの場合、相は集合的にヒドロゲル形成ポリマーとヒドロゲル形成剤を含む。幾つかの実施形態では、相の一方はヒドロゲル形成ポリマーを含み、他方の相はヒドロゲル形成剤を含む。他の実施形態では、ポリマーと形成剤は最初、一方の相に一緒に存在し、その相は少なくとも実質的に非水性である。これらの実施形態では、他方の相は水相である。ヒドロゲル形成ポリマーは、生体適合性があり、且つヒドロゲル形成剤と接触したときに硬化ヒドロゲルを形成する、任意の好適なポリマーであってもよい。特に好ましいヒドロゲル形成ポリマーとしては、キトサンおよび生体適合性キトサン誘導体、アルギン酸およびアルギン酸誘導体、特にアルギネート、並びに、ペクチン酸およびペクチン酸誘導体、特にペクチネートが挙げられる。好適なアルギン酸誘導体としては、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、および他の可溶性アルギン酸塩が挙げられる。好適なペクチン酸誘導体としては、ペクチン酸ナトリウム、および他の好適なペクチン酸塩が挙げられる。
【００２６】
ポリマーがキトサンである場合、ポリマーはアルカリ性に曝されたとき、ヒドロゲルを形成する。従って、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化カルシウム、および、リン酸またはケイ酸のカルシウム、ナトリウム、またはカリウム塩などの任意の好適なアルカリ剤をヒドロゲル形成剤として使用してもよい。しかしながら、カルシウム含有材料、特に、水酸化カルシウム、リン酸カルシウム、およびケイ酸カルシウムが骨セメント用途に好ましい。ヒドロゲル形成ポリマーがアルギン酸またはペクチン酸またはそれらの誘導体を含む場合、ヒドロゲル形成はカルシウムとの錯体形成によって起こるため、ヒドロゲル形成剤は、カルシウムを含む材料でなければならない。特に好ましい材料としては、ＴＴＣＰ、およびＤＣＰＡ等の前述のカルシウム化合物が挙げられる。他の好適なカルシウム化合物として、酸化カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、および炭酸カルシウムを含む。ここでも前述のように、ポリマーおよびヒドロゲル形成剤は前駆体相に任意の好適な量で存在してもよい。一般に、各材料は、全相のおよそまたは正確に１重量％〜７５重量％、より好ましくは全相のおよそまたは正確に５重量％〜３５重量％の量で存在してもよい。
【００２７】
セメントは、或いは、リン酸カルシウムセメントを含んでもよい。このようなセメントでは、リン酸カルシウム前駆体が相の一方に存在し、異なるリン酸カルシウム前駆体が相の他方に存在する。混合した場合、リン酸カルシウム複合体または第３のリン酸カルシウムは凝固してセメントを形成する。多くの場合、ヒドロキシアパタイトまたはＤＣＰＤが形成される。相はリン酸カルシウム材料を必ずしも１種類しか含んではならないのではなく、従って、例えば、相はそれぞれ複数種類のリン酸カルシウム材料を含んでもよく、第３のリン酸カルシウム材料の一部が相のいずれかまたは両方に存在してもよい。
【００２８】
第１の相と第２の相のそれぞれに、任意の好適なリン酸カルシウム化合物を使用してもよく、前述のカルシウム化合物の多くは特に好適であると考えられる。一般に、各相でＣａ／Ｐ比が０．５〜２．０の範囲であることが好ましい。幾つかの実施形態では、特にヒドロキシアパタイトを形成するのが望ましい場合、相の一方は、Ｃａ／Ｐ比が５／３未満のリン酸カルシウムを含み、他方は、Ｃａ／Ｐ比が５／３より大きいリン酸カルシウムを含む。ヒドロキシアパタイトのＣａ／Ｐ比は５／３であり、カルシウムとホスフェートの量の多寡を規定することによってヒドロキシアパタイトの形成が起こる。とりわけ、後述するように凝結促進剤を使用する場合、２つのこのような相を使用する必要はない。幾つかの実施形態では、ペーストの一方のＣａ／Ｐ比は５／３に等しい。前述のリン酸カルシウムセメントに関するヒドロキシアパタイトの形成では、セメントが最初約８より高いｐＨで形成される場合、ヒドロキシアパタイトの形成はゆっくりと進行する可能性があり、このようなセメントの前駆体の選択によってｐＨが８以上になる場合、凝結促進剤の使用が好ましい。幾つかの実施形態では、ＤＣＰＡ（下記の実施例４２に記載するような）またはＤＣＰＤなど、得られるセメント中で異なるリン酸カルシウムが形成されるように全Ｃａ／Ｐを選択してもよい。
【００２９】
これらのセメント化学は相互に排他的ではなく、従って、セメント前駆体系は、混合された場合、前述のセメントの２つ以上の属性を有するセメントを形成する材料を含んでもよいことが意図されている。
【００３０】
セメント中に存在する化合物および機能性材料の性質は、前述の成分に限定されず、これとは反対に、他の任意の好適な骨伝導性、生体活性、生体不活性、または他の機能性材料を本発明に関連して使用してもよい。使用される場合、これらの任意成分は、それらの意図された目的に好適な任意の量で存在してもよい。例えば、特にリン酸カルシウムセメントの場合、一方または両方のセメント前駆体相が、リン酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、およびその塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、およびフッ化ナトリウムなどの凝結促進剤を含んでもよい。幾つかの実施形態では、リン酸カルシウム材料の幾つかは、それ自体で凝結を促進する。例えば、ＭＣＰＭおよびある一定のナノサイズのリン酸カルシウム材料はセメントの凝結を促進する。本発明に関連して他の任意の好適な凝結促進剤を使用してもよい。凝結促進剤は、２００５年４月７日に公開された、チョウ（Ｃｈｏｗ）らの米国特許出願公開第２００５００７４４１５号明細書によって詳細に記載されている。
【００３１】
幾つかの実施形態では、セメント前駆体の一方は骨誘導タンパク質を含み、骨誘導タンパク質は、骨の形成の補助または誘導に有用な任意のタンパク質を意図している。少なくとも既知の多くの骨誘導タンパク質はアルカリ性ｐＨで変性し得るため、骨誘導タンパク質はカルボキシル／カルシウムセメント系と併せて使用するのに特に好適であると考えられる。
【００３２】
別の任意成分は、放射線不透過性充填剤などの充填剤である。放射線不透過性充填剤は、例えば、硫酸バリウムまたは水酸化ビスマスなどの好適なビスマス、バリウム、またはヨウ化物化合物であってもよい。他の好適な充填剤としては、バイオガラス、シリカ、アルミナ、二相性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、粒状リン酸カルシウムセラミックス、およびポルトランドセメント等が挙げられる。
【００３３】
亜鉛、マグネシウム、または他の任意の好適な薬剤などの薬剤をセメント前駆体の相の一方または両方に含んでもよい。
【００３４】
相の一方または両方が、相の粘度、凝集性、または注入性に影響を与えることが意図されている材料を含んでもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の任意の好適な生体適合性成分をそれ併せて使用してもよい。
【００３５】
幾つかの実施形態では、マクロ細孔形成材料を使用してもよい。例えば、前米国特許第７，０１８，４６０号明細書および同第６，９５５，７１６号明細書に開示されるように、マンニトールなどのマクロ細孔形成材料は、マクロ細孔、または１５０ミクロンより大きいサイズを有する細孔を形成するのに有用である。このような細孔は場合によっては望ましく、細孔がこれらのセメントの部位内またはその近傍の軟組織の成長を促進するのに有用な構造を作り出すと考えられる。
【００３６】
前米国特許第７，０１８，６４０号明細書および同第６，９５５，７１６号明細書の幾つかの実施形態にも記載されているように、繊維またはメッシュ等の１つ以上の強化構成成分を使用してもよい。このような構成成分は吸収性であってもまたは非吸収性であってもよい。
【００３７】
以下の実施例は本発明を説明するために提供されるが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例は全て２種類の液体ペーストが調製される２相セメント前駆体系を記載しており、それらのペーストはペースト１およびペースト２と示される。アスタリスク記号（「＊」）はペーストが両方とも水性であることを示し、アスタリスク記号のないものは、一方のペーストが水性であり、他方のペーストが非水性であることを示す。
【実施例】
【００３８】
実施例１〜２５はカルボキシル／カルシウムセメント系を記載する。
【００３９】
実施例１
硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）３．０ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．１２ｇをグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．５ｍＬ中に混合することによって、ペースト１を調製した。ペースト２は、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）混合物（リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）７３％および無水第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）２７％を含有）３ｇ、およびグリセリン１．０ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、５分未満で硬化した。
【００４０】
ペーストを両方とも５０℃で１０日間エージングした。ペーストの稠度または凝結反応に測定可能な変化は観察されなかった。ルメートル（Ｌｅｍａｉｔｒｅ）ら、「リン酸カルシウム水硬性セメントの凝結、硬化および吸収（Ｓｅｔｔｉｎｇ，  Ｈａｒｄｅｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  Ｃｅｍｅｎｔｓ）」、Ｒｅｖ  Ｓｔｏｍａｔｏｌ．Ｃｈｉｒ．Ｍａｘｉｆｆｏｆａｃ．１９９２；９３：１６３〜１６５頁に記載の方法論で直径引張強度（ＤＴＳ）を評価した。１日凝結セメントサンプルのＤＴＳは２．５２±０．３７ＭＰａ（ｎ＝５）であった。本発明の特許請求の範囲を限定するものではないが、一般に、１．２ＭＰａ〜３．５ＭＰａの範囲のＤＴＳが使用条件を満たすと考えられ、従って、このセメントは使用条件を満たすと思われる。
【００４１】
実施例１ａ
第一リン酸カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）２．５ｇをグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．０ｍｌ中に混合することによって、ペースト１を調製した。ペースト２は、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）混合物（リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）７３％および無水第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）２７％を含有）２．５ｇ、およびポリエチレングリコール４００を１．０ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約５分で硬化した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度（ＤＴＳ）は、１．４０±０．０２ＭＰａ（ｎ＝３）であった。
【００４２】
実施例１ｂ
第一リン酸カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）２．５４ｇをグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．０ｍｌ中に混合することによって、ペースト１を調製した。ペースト２は、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００を１．０ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約５分で硬化した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度（ＤＴＳ）は、１．８４±０．０８ＭＰａ（ｎ＝４）であった。
【００４３】
実施例２
硫酸バリウム３．０ｇを酒石酸の水溶液（８．５Ｍ）１．５ｍＬ中に混合することによって、ペースト１を調製した。ペースト２は、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）混合物（リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）７３％および無水第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）２７％を含有）３ｇ、およびグリセリン１．２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、５分未満で硬化した。
【００４４】
実施例３
アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）３．０ｇをグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．５ｍＬ中に混合することによって、ペースト１を調製した。ペースト２は、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）混合物（リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）７３％および無水第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）２７％を含有）３ｇ、およびグリセリン１．１ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約５分で硬化した。
【００４５】
実施例４
ペースト１はＴＴＣＰ３．０ｇおよび水１．３ｍＬで構成した。ペースト２は、グリコール酸顆粒３ｇおよびグリセリン１ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、２〜３分で硬化した。
【００４６】
実施例５
ペースト１はＴＴＣＰ３．０ｇおよび水１．３ｍＬで構成した。ペースト２は、マレイン酸粒３ｇおよびグリセリン１ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）でほぼ即時に硬化した。
【００４７】
実施例６
ペースト１はＴＴＣＰ３．０ｇおよび水１．５ｍＬで構成した。ペースト２は、クエン酸顆粒３ｇおよびグリセリン１ｇで構成された。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約３０分で硬化した。
【００４８】
実施例７
ペースト１は第一リン酸カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）４．０ｇおよびグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．５ｍＬで構成した。ペースト２は、グリセロリン酸カルシウム１．５ｇ、水酸化カルシウム１．５ｇ、およびグリセリン１ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）で即時に硬化した。
【００４９】
実施例８
ペースト１はＴＴＣＰ３．０ｇおよび水１．５ｍＬで構成した。ペースト２は、酒石酸粒２ｇ、ＭＣＰＭ１ｇ、およびグリセリン１．５ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）でほぼ即時に硬化した。
【００５０】
実施例９＊
ペースト１は、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）３．０ｇおよび水１．３ｍＬで構成した。ペースト２は、アルミナ３ｇおよびグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．５ｍＬで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）で即時に硬化した。
【００５１】
実施例１０
ペースト１は、アルミナ３ｇおよびグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．５ｍＬで構成した。ペースト２は、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）３．０ｇ、およびポリエチレングリコール４００を１．４ｇで構成された。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）で即時に硬化した。
【００５２】
実施例１１＊
ペースト１は、市販のヒドロキシアパタイト（ＨＡ）（バイオラッド（ｂｉｏ−Ｒａｄ））３．０ｇおよび水２．５ｍＬで構成した。ペースト２は、アルミナ３ｇおよび酒石酸の水溶液（８Ｍ）１．５ｍＬで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約５分で硬化した。
【００５３】
実施例１２
ペースト１は、硫酸バリウム３ｇおよびグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．２ｍＬで構成した。ペースト２は、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）１．２ｇおよびグリセリン１．２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、２〜３分で硬化した。
【００５４】
実施例１３
ペースト１は、硫酸バリウム３ｇおよびグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．３ｍＬで構成した。ペースト２は、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）１．５ｇおよびグリセリン１．８ｇで構成された。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、５分未満で硬化した。
【００５５】
実施例１４
ペースト１は、硫酸バリウム３ｇおよびマロン酸の水溶液（１４Ｍ）１．０ｍＬで構成した。ペースト２は、α−ＴＣＰ３モルと炭酸カルシウム１モルからなるＣＰＣ混合物（Ｃａ／Ｐモル比＝１．６７）２．９ｇおよびグリセリン１．５ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約５０分で硬化した。
【００５６】
実施例１５
ペースト１は、硫酸バリウム３．１ｇおよびグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．２ｍＬで構成した。ペースト２は、無水第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）３モルと水酸化カルシウム２モルからなるＣＰＣ混合物（Ｃａ／Ｐモル比＝１．６７）１．６ｇ、およびグリセリン１．４ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約１０分で硬化した。
【００５７】
実施例１６
ペースト１は、硫酸バリウム３ｇおよびグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．２ｍＬで構成した。ペースト２は、ＤＣＰＡ３モルと水酸化カルシウム２モルからなるＣＰＣ混合物（Ｃａ／Ｐモル比＝１．６７）１．６ｇ、およびグリセリン１．４ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約１０分で硬化した。
【００５８】
実施例１７＊
ペースト１は、ＭＣＰＭ１．５ｇ、ＤＣＰＤ１．５ｇ、グリコール酸顆粒１．７ｇ、およびＭＣＰＭとＤＣＰＤの両方に関して飽和した溶液（［Ｃａ］＝１．３Ｍ、［Ｐ］＝４．４Ｍ、ｐＨ＝１．９）３ｍＬで構成した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇおよび水１．３ｍＬで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）で即時に凝結した。
【００５９】
実施例１８＊
ペースト１は、ＭＣＰＭ１．５ｇ、ＤＣＰＤ１．５ｇ、グリコール酸粒１．７ｇ、およびＭＣＰＭとＤＣＰＤの両方に関して飽和した溶液（［Ｃａ］＝１．３Ｍ、［Ｐ］＝４．４Ｍ、ｐＨ＝１．９）３ｍＬで構成した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇ、水０．７５ｍＬおよびグリセリン０．７５ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、５分未満で凝結した。
【００６０】
実施例１９＊
ペースト１は、ＤＣＰＡ３ｇおよびクエン酸の水溶液（２Ｍ）１．４ｍＬで構成された。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇおよび水１．４ｍＬで構成された。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）でほぼ即時に凝結した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度は４．１８±１．０２ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００６１】
実施例２０
ペースト１は、ＤＣＰＡ３ｇおよびクエン酸の水溶液（２Ｍ）１．４ｍＬで構成した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇおよびグリセリン１．３５ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、１０分未満で凝結した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度は、３．８６±０．８６ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００６２】
実施例２１＊
ペースト１は、ＤＣＰＡ３ｇおよびクエン酸の水溶液（２Ｍ）１．４ｍＬで構成した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇ、水０．５ｇ、およびグリセリン１ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、５分未満で凝結した。
【００６３】
実施例２２
ペースト１は、水酸化カルシウム３ｇおよび水２ｍＬで構成した。ペースト２は、クエン酸顆粒３ｇおよびグリセリン１ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、５分未満で凝結した。
【００６４】
実施例２３＊
ペースト１は、粉砕されたＤＣＰＡ１．５ｇ、ＨＰＭＣ０．０１ｇ、およびリンゴ酸の水溶液（２Ｍ）１．２ｇで構成した。ペースト２は、ＴＴＣＰ１．５ｇおよび１％ＨＰＭＣ水溶液０．７ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、５分未満で凝結した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度（ＤＴＳ）は、３．４８±０．４０ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００６５】
実施例２４
ペースト１は、ＭＣＰＭ２ｇ、グリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１ｇ、およびグリセリン０．１ｇで構成した。ペースト２は、ポルトランドセメント３ｇおよびグリセリン１．２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約９分で凝結した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度は、２．３１±０．６５ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００６６】
実施例２５
ペースト１は、ＭＣＰＭ３ｇ、グリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．２５ｇで構成した。ペースト２は、ケイ酸三カルシウム３ｇおよびグリセリン２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約４分で凝結した。
【００６７】
実施例２６〜３５はヒドロゲルセメント系を記載する。
【００６８】
実施例２６
ＭＣＰＭ３．０ｇをキトサン乳酸塩溶液（キトサン乳酸塩１５％＋水８５％）２．５ｇ中に混合することによって、ペースト１を調製した。ペースト２は、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）混合物（リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）７３％および無水第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）２７％を含有）３ｇ、およびグリセリン１．２ｇで構成された。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約５分で凝結し、非剛性の硬質塊を形成した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度は、２．１５±０．２１ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００６９】
実施例２７＊
硫酸バリウム３．０ｇをアルギン酸ナトリウム溶液（アルギン酸ナトリウム２０％＋水８０％）１．５ｇ中に混合することによって、ペースト１を調製した。ペースト２は、ＤＣＰＡ３ｇ、および第二リン酸カルシウム二水和物に関して飽和したｐＨ２．１の溶液１．５ｍＬで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約５分で凝結した。
【００７０】
実施例２８
ペースト１は、ＭＣＰＭ２．５ｇ、キトサン乳酸塩溶液（キトサン乳酸塩１５％＋水８５％）１．８ｇ、およびグリセリン１ｇで構成した。ペースト２は、炭酸カルシウム３ｇおよびグリセリン１ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約５分で凝結し、非剛性の硬質塊を形成した。
【００７１】
実施例２９
ペースト１は、ＭＣＰＭ２．５ｇ、キトサン乳酸塩溶液（キトサン乳酸塩１５％＋水８５％）１．８ｇ、およびグリセリン１ｇで構成した。ペースト２は、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）混合物（リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）７３％および無水第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）２７％を含有）３ｇ、およびグリセリン１．５ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）でほぼ即時に凝結し、非剛性の硬質塊を形成した。
【００７２】
実施例３０
ペースト１は、ＴＴＣＰ３ｇおよび水１．４ｍＬで構成した。ペースト２は、キトサンリンゴ酸塩２ｇおよびグリセリン１ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積配合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）でほぼ即時に凝結し、非剛性の硬質塊を形成した。
【００７３】
実施例３１
ペースト１は、炭酸カルシウム３ｇおよび水１．５ｍＬで構成した。ペースト２は、キトサンリンゴ酸塩２ｇおよびグリセリン１ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積配合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）で約５分凝結し、非剛性の硬質塊を形成した。
【００７４】
実施例３２
ペースト１は、ＭＣＰＭ３ｇをキトサン乳酸塩溶液（キトサン乳酸塩１５％＋水８５％）３ｇ中に混合することによって調製した。ペースト２は、ポルトランドセメント３ｇ、およびグリセリン１．２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積配合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約１分で凝結し、非剛性の硬質塊を形成した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度（ＤＴＳ）は、２．２６±０．７５ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００７５】
実施例３３
ペースト１は、ＤＣＰＡ１ｇおよび硫酸バリウム１．２ｇをキトサン乳酸塩溶液（キトサン乳酸塩１５％＋水８５％）１．１ｇ中に混合することによって調製した。ペースト２は、ＴＴＣＰ１．４ｇ、ケイ酸三カルシウム０．６ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇ、およびグリセリン１．２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約１０分で凝結し、非剛性の硬質塊を形成した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度は、２．０６±０．３７ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００７６】
実施例３４
ペースト１は、ＤＣＰＡ２ｇおよびＭＣＰＭ１ｇをキトサン乳酸塩溶液（キトサン乳酸塩５％＋水９５％）１．５ｇ中に混合することによって調製した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇおよびグリセリン１．７ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約２０分で凝結し、非剛性の硬質塊を形成した。
【００７７】
実施例３５
ペースト１は、ＴＴＣＰ３．０ｇを、アルギン酸ナトリウム溶液（アルギン酸ナトリウム２０％＋水８０％）１．５ｇおよびグリセリン０．１ｇ中に混合することによって調製した。ペースト２は、ＤＣＰＡ３ｇ、および第二リン酸カルシウム二水和物に関して飽和したｐＨ２．１の溶液１．５ｍＬで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約２０分で凝結し、非剛性の硬質塊を形成した。
【００７８】
実施例３６〜３９は、カルボキシル／カルシウムセメントとヒドロゲルセメントの両方を使用するセメント系を記載する。
【００７９】
実施例３６
硫酸バリウム３．０ｇ、キトサン乳酸塩０．１８ｇ、およびグリコール酸の水溶液（８．５Ｍ）１．８ｇを組み合わせることによって、ペースト１を調製した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇおよび水１．３ｍＬで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストはほぼ即時に硬化した。
【００８０】
実施例３７
ペースト１は、ＭＣＰＭ３ｇを、８．５Ｍのグリコール酸と１０重量％のキトサン乳酸塩とを含有する水溶液４ｇ中に混合することによって調製した。ペースト２は、ポルトランドセメント３ｇおよびグリセリン１．２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは３７℃、５分で硬化した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度（ＤＴＳ）は、２．０５±０．３２ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００８１】
実施例３８
ペースト１は、ＭＣＰＭ３ｇを、８．５Ｍのグリコール酸と１０重量％のキトサン乳酸塩とを含有する水溶液４ｇ中に混合することによって調製した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇ、ＨＰＭＣ０．０１５ｇ、およびグリセリン１．５ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは３７℃、５分未満で硬化した。
【００８２】
実施例３９
ペースト１は、ＭＣＰＭ３ｇを、８．５Ｍのグリコール酸と１０重量％のキトサン乳酸塩とを含有する水溶液４ｇ中に混合することによって調製した。ペースト２は、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）混合物（ＴＴＣＰ７３重量％およびＤＣＰＡ２７重量％を含有する）３ｇおよびグリセリン１．２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積配合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは３７℃、５分未満で硬化した。
【００８３】
実施例４０〜４２および実施例４３〜４５は、リン酸カルシウムセメント系を記載する。
【００８４】
実施例４０
ペースト１は、ＭＣＰＭ３．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．１ｇ、およびＭＣＰＭとＤＣＰＤの両方の飽和溶液（［Ｃａ］＝１．３Ｍ、［Ｐ］＝４．４Ｍ、ｐＨ＝１．９）１．５ｍＬで構成した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇおよびグリセリン２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積配合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）でほぼ即時に凝結した。
【００８５】
実施例４１
ペースト１は、ＤＣＰＡ３ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．１ｇ、および１Ｍのリン酸水素ナトリウム溶液２ｍＬで構成した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３ｇおよびグリセリン２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは室温下（２１℃）、約５分で凝結した。
【００８６】
実施例４２
ペースト１は、ＭＣＰＭ３．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．０１７ｇ、ＭＣＰＭとＤＣＰＤの両方の飽和溶液（［Ｃａ］＝１．３Ｍ、［Ｐ］＝４．４Ｍ、ｐＨ＝１．９）１．５ｇおよびグリセリン０．５ｇで構成した。ペースト２は、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）混合物（ＴＴＣＰ７３重量％およびＤＣＰＡ２７重量％を含有する）３ｇ、ＨＰＭＣ０．０１７ｇ、およびグリセリン１．２ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは３７℃、１０分未満で硬化した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度は、２．３９±０．６０ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００８７】
比較例１
米国特許出願公開第２００４０２４４６５１号明細書（ルメートル（Ｌｅｍａｉｔｒｅ）ら、２００４年）の実施例２に記載されているものと同一の２相ペーストセメントを調製した。ペースト１は、ＤＣＰＡ１．３６ｇ、ＨＡ（Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ）２．３ｇ、および１０ｍｍｏｌ／ｌのオルトリン酸１．８５ｇで構成した。ペースト２は、ＴＴＣＰ３．６６ｇおよび滅菌水１．８５ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは３７℃で６０分以内に凝結しなかった。このセメントは硬化が遅過ぎたため、凝結促進剤を更に含有する別の２相ペーストセメントを次に記載した。
【００８８】
比較例２
米国特許出願公開第２００４０２４４６５１号明細書（ルメートル（Ｌｅｍａｉｔｒｅ）ら、２００４年）の実施例２に記載されているものと類似の２相ペーストセメントを調製した。ペースト１は、ＤＣＰＡ１．３６ｇ、ＨＡ（Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ）２．３ｇ、および、凝結促進剤であるリン酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｍ）１．１５ｇで構成した。セメントのペースト２は、ＴＴＣＰ３．６６ｇおよび滅菌水１．８５ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積分配し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは３７℃、約２５分で凝結した。
【００８９】
別々の気密容器に保存された２種類のセメントペーストを５０℃で７日間エージングした。エージングしたペーストから調製したセメントサンプルの凝結時間は４日を超えた。この結果から、エージングの結果としてセメントペーストの一方または両方が反応性を失ったことが分かる。
【００９０】
実施例４３
ペースト２は水を含まなかったこと以外、比較例２で調製されたものと類似の２相ペーストセメントを調製した。ペースト１は、ＤＣＰＡ１．３６ｇ、ＨＡ（Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ）２．３ｇ、および、リン酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｍ）１．１５ｇで構成された。セメントのペースト２は、ＴＴＣＰ３．６６ｇおよびグリセリン２．２８ｇで構成された。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは３７℃、約２５分で凝結した。
【００９１】
別々の気密容器に保存された２種類のセメントペーストを５０℃で７日間エージングした。エージングしたペーストから調製したセメントサンプルの凝結時間は約２２分であった。この結果から、エージングの結果として、セメントペーストはどちらも反応性を失わなかったことが分かる。第２のペーストから水を除去することによって、系の安定性が著しく向上したことが分かった。
【００９２】
実施例４４
ペースト１は、ＭＣＰＭ３．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．０１７ｇ、ＭＣＰＭとＤＣＰＤの両方の飽和溶液（［Ｃａ］＝１．３Ｍ、［Ｐ］＝４．４Ｍ、ｐＨ＝１．９）１．５ｇで構成した。ペースト２は、α−リン酸三カルシウム３ｇ、ＨＰＭＣ０．０１７ｇ、ＨＰＭＣ０．０１８ｇ、およびグリセリン１．７４ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは３７℃、７分未満で硬化した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度は、１．３１±０．２６ＭＰａ（ｎ＝３）であった。
【００９３】
実施例４５
ペースト１は、ＭＣＰＭ３．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．０１７ｇ、ＭＣＰＭとＤＣＰＤの両方に関して飽和した溶液（［Ｃａ］＝１．３Ｍ、［Ｐ］＝４．４Ｍ、ｐＨ＝１．９）１．５ｇで構成した。ペースト２は、β−リン酸三カルシウム３ｇ、ＨＰＭＣ０．０１７ｇ、ＨＰＭＣ０．０１８ｇ、およびグリセリン１．７４ｇで構成した。送達チップ内に静的ミキサーを装備したデュアルバレルマイクロディスペンサ（容積比１：１）を使用して、２種類のペーストをほぼ同体積調合し、均一に混合した。組み合わせられたペーストは３７℃、７分未満で硬化した。１日凝結セメントサンプルの直径引張強度は、２．２８±０．２７ＭＰａ（ｎ＝５）であった。
【００９４】
このようにして、本発明は様々な好ましい実施形態で、２相セメント前駆体系、並びに、関連するキットおよび方法を提供することが分かる。本発明のセメントは、軟組織および硬組織と適合性があるという点で、生体適合性がある。好ましい実施形態では、セメントは骨伝導能があり、組織の慢性的な炎症を引き起こさない。セメントは好ましくは注入可能であり、注入される場合、注入中に混合が起こるので、外科医にセメント注入とセメント硬化の間の、最大限の時間を許容する。本発明に関して使用される様々なセメント化学を変えることによって、硬化時間の範囲、物理学的および強度特性の範囲、および生体内吸収速度の範囲が実現され得る。
【００９５】
本明細書に引用される出版物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、参照により援用される。別途明記されない限り、可能な成分または構成成分のどのような列挙においても、可能な成分または構成成分の混合物が意図されている。「好ましい」実施形態としてのある一定の実施形態の記載、および、好ましいものとしての実施形態、特徴、または範囲についてのその他の記載は、限定的であると考えられるものではなく、本発明は、現在のところあまり好ましくないと考えられる実施形態も包含するものと考えられる。本明細書に別途記載されない限り、または他に文脈によって明確に否定されない限り、本明細書に記載される全ての方法を任意の好適な順番で実施することができる。本明細書に記載される任意のおよび全ての実施例の使用、または例示的文言（例えば、「など」）は、本発明を明らかにすることを意図したものであり、別途主張されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本発明のまたは好ましい実施形態の性質または利益に関する本明細書中のあらゆる記述は、限定を意図したものではなく、添付の特許請求の範囲は、このような記述によって限定されるものと考えられるべきではない。例えば、前駆体相の安定性を評価するための前述のパラメータは、特許請求の範囲に明記されない限り、限定的であると考えられない。より一般には、本明細書中の文言は、権利請求されていない要素も本発明の実施に必須のものとして示すものと解釈されるべきではない。本発明は、適用可能な法律によって認可されるように、添付の特許請求の範囲に記載される主題の全ての変更および等価物を含む。更に、本明細書に別途記載されない限り、または他に文脈によって明確に否定されない限り、その全ての可能な変形における前述の要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。本明細書において参考文献または特許を「前（ｐｒｉｏｒ）」として記載しているが、それには、このような文献が本発明に対する従来技術として利用可能であるという容認となることが意図されていない。
【国際調査報告】
2009512517.tif 000002