(57)【要約】式Ｉ：2009502845.tif 000196［式中、  Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ＰＲ２、ＮＨＲ３、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３またはＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、その中で、  Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり；  Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルまたはＮＲａＲｂであり；  Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、−ＯＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり；  Ｒ１、Ｒ２またはＲ３におけるいずれのアルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルも適宜置換され；  ｐは独立して、１または２であり；  ｎは、３、４、５または６であり；  - - - - -は、適宜二重結合を示し；  ＲｑはＨであるか、またはＬがＣＲｚである場合にＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく；  ＲｙおよびＲｙ’は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；  Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり；  ＲｚはＨであるか、または星印をつけた炭素原子とともに二重結合を形成し；  Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−、または結合であり；  Ｒ８は、１または２個の飽和、一部飽和または不飽和炭素環または複素環を含む適宜置換された環状基である］の化合物、並びにそのＮ−オキシド、塩および立体異性体は、ＮＳ−３セリンプロテアーゼ、例えばフラビウイルス感染の阻害において有用性を有する。
2009502845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009502845.tif 000189
［式中、
Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ＰＲ２、ＮＨＲ３、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３またはＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、その中で、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、−ＯＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり；
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３におけるいずれのアルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルも、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｙ−ＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｏ−Ｒｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−ＮＨＳＯｐＲｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｂおよびＹ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂからなる群より独立して選択される１から３個の置換基で適宜置換され；
Ｙは独立して、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり；あるいは、
ＲａおよびＲｂは、それらに結合する窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成し；
ｐは独立して、１または２であり；
ｎは、３、４、５または６であり；
- - - - -は、適宜二重結合を示し；
ＲｑはＨであるか、またはＬがＣＲｚである場合にＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく；
ＲｙおよびＲｙ’は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり；
ＲｚはＨであるか、または星印をつけた炭素原子とともに二重結合を形成し；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−、または結合であり；
Ｒ８は、１または２個の飽和、一部飽和または不飽和環を含む環状基であり、その各々は４〜７個の環原子を有し、その各々はＳ、ＯおよびＮから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、該環状基は、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基によってＷから適宜隔てられており；あるいは、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そのＲ８基のいずれも、Ｒ９で適宜モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、その中で、
Ｒ９は独立して、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｙ−ＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｏ−Ｒｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＲｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂからなる群より選択され；
前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、Ｒ１０で適宜置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アミド、スルホニル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）スルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、ハロアルキル、カルボキシルである］
の化合物、並びにそのＮ−オキシド、塩および立体異性体。
【請求項２】
部分構造：
【化２】
2009502845.tif 000190
を有する、請求項１の化合物。
【請求項３】
ｎが４または５である、請求項１の化合物。
【請求項４】
点線- - - - -が二重結合を示す、請求項１の化合物。
【請求項５】
ＲｙおよびＲｙが各々メチルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｗが−Ｏ−であり、
Ｒ８が、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、キナゾリン−４−イル、またはピリミジン−４−イルであり、そのいずれもが独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキルピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、またはモノもしくはジＣ１−４アルキル−アミノチアゾリルもしくはＣ１−３アルキルチアゾリルで適宜モノ、ジ、またはトリ置換されており、
この場合、Ｒｔ５ａおよびＲｔ５ｂが独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルで適宜置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
ＷがＯ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり、Ｒ８が、Ｒ９から選択される１から３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ａが−ＯＲ１であり、その中でＲ１が、水素、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；あるいは
Ａが−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、この場合、Ｒ２が、メチル、シクロプロピル、またはフェニルであり；あるいは
Ａが−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、この場合、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが各々独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項９】
薬物として使用するための、請求項１〜９のいずれか一つの化合物。
【請求項１０】
ＨＣＶに感染した哺乳類において、ＨＣＶ活性を阻害するのに有用な薬物の製造のための、請求項１〜９のいずれか一つの化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一つの化合物の抗ウイルス性有効量の投与を特徴とする、ＨＣＶに感染した温血動物の治療方法。
【請求項１２】
１または２種類の抗ＨＣＶ剤を有する、請求項１〜９のいずれか一つの化合物の組合せ医薬。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかの、一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかの化合物の製造方法であって：
（ａ）以下の反応式：
【化３】
2009502845.tif 000191
に概説するように、Ｃ７とＣ８の間の二重結合を形成、特にオレフィンメタセシス反応を通して形成し、大環状分子へ同時環化して、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ−ｃ）の化合物）を製造し、
（ｂ）Ｃ７−Ｃ８二重結合の還元によって、式（１ｃ）の化合物を式（Ｉ−ｄ）の化合物に変換し、その中で大環状分子におけるＣ７とＣ８の間の結合が単結合、すなわち式（Ｉ−ｄ）の化合物：
【化４】
2009502845.tif 000192
であり、
（ｃ）以下の反応式：
【化５】
2009502845.tif 000193
［式中、Ｇは化学基：
【化６】
2009502845.tif 000194
を表す］
に概説するように、中間体（２ａ）とスルホニルアミン（２ｂ）の間のアミド結合を形成することによって、Ａが−ＮＨＳＯ２Ｒ２を表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｋ−１）によって表される）を製造するか、または中間体（２ａ）とアルコール（２ｃ）の間のエステル結合を形成することによって、Ｒ１が−ＯＲ１を表す式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）を製造し、
（ｄ）以下の反応式：
【化７】
2009502845.tif 000195
［式中、その中でＹはヒドロキシまたは脱離基を表し；特に該反応は、Ｙが脱離基を表すＯ−アリール化反応、またはＹがヒドロキシを表す光延反応である］
に概説するように、中間体（４ａ）を中間体Ｙ−Ｒ８と反応させ、
（ｅ）遊離型の式（Ｉ）の化合物を酸または塩基と反応させることによって塩の形態を製造することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製において阻害活性を有する大環状化合物に関する。それはさらに、活性成分としてこれらの化合物を含む組成物、並びにこれらの化合物および組成物の製造方法に関する。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で主な慢性肝疾患の原因であり、相当な医学研究の注目の的となっている。ＨＣＶは、へパシウイルス属におけるウイルスのフラビウイルスファミリーのメンバーであり、ヒト疾患関連の多数のウイルス、例えばデングウイルスおよび黄熱病ウイルスを含むフラビウイルス属に密接に関係し、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）を含む動物のペスチウイルスファミリーに密接に関係する。ＨＣＶは、約９，６００塩基のゲノムを有するプラス鎖、一本鎖ＲＮＡウイルスである。該ゲノムは、ＲＮＡ二次構造を採る５’および３’非翻訳領域、並びに約３，０１０〜３，０３０アミノ酸の単一ポリ蛋白質をコードする中央のオープンリーディングフレームを含む。該ポリ蛋白質は、宿主およびウイルス性プロテアーゼを介した、組織化された一連の同時翻訳および翻訳後細胞内蛋白質開裂によって、前駆体ポリ蛋白質から生成される１０個の遺伝子産物をコードする。ウイルス構造蛋白質には、コアヌクレオキャプシド蛋白質、並びに２つの外被糖蛋白質Ｅ１およびＥ２が含まれる。非構造（ＮＳ）蛋白質は、いくつかの必須ウイルス性酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）、並びに未知の機能の蛋白質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非構造蛋白質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によってコードされるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを介する。ポリメラーゼに加え、二機能性ＮＳ３蛋白質においてコードされるウイルス性ヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能は、ＨＣＶ ＲＮＡの複製のために必須であることが示されている。ＮＳ３セリンプロテアーゼに加え、ＨＣＶはまた、ＮＳ２領域においてメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
ＨＣＶは肝細胞において優先的に複製するため、初期の急性感染後、大多数の感染した個体は慢性肝炎を進行させる。しかし、それは直接的には細胞変性ではない。特に、活発なＴ−リンパ球応答がなく、ウイルスが変異する傾向が高いことによって、高い慢性感染率が促進されるようである。慢性肝炎は、肝硬変をもたらす肝線維症、末期癌疾患、およびＨＣＣ（肝細胞癌）に進行し、肝移植の主な原因となりうる。
【０００４】
６つの主要なＨＣＶ遺伝子型および５０超のサブタイプが存在し、それは地理的に異なって分布している。１型ＨＣＶは、欧州および米国において支配的な遺伝子型である。ＨＣＶの広範囲な遺伝的異質性は、重要な診断上および臨床上の意義を有し、それによっておそらくワクチン開発が困難であること、および治療に対する応答がないことが説明される。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は、汚染血液または血液製剤との接触を通して、例えば輸血または静脈内薬物使用の後に起こりうる。血液スクリーニングに用いられる診断検査の導入によって、輸血後のＨＣＶ発生率における減少傾向がもたらされている。しかしながら、末期肝疾患へゆっくりと進行すると、既存感染症は、深刻な医学的および経済的負担を１０年間与え続ける。
【０００６】
現在のＨＣＶ治療は、リバビリンと併用した（ペグ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づいている。この併用療法は、遺伝子型１のウイルスに感染した患者の４０％以上および遺伝子型２および３に感染したものの約８０％において、持続性ウイルス学的著効(sustained virologic response)をもたらす。１型ＨＣＶにおける限られた有効性のほかに、この併用療法は著しい副作用を有し、多くの患者において症状を悪化させる。主要な副作用には、インフルエンザ様症候群、血液学的異常、および精神神経症状が含まれる。それゆえ、より効率よく、便利で、より耐性の高い治療の必要性が存在する。
【０００７】
最近では、２つのペプチド模倣ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、すなわちＷＯ ００／５９９２９に開示されているＢＩＬＮ−２０６１、およびＷＯ ０３／８７０９２に開示されているＶＸ−９５０が臨床候補として注目を集めている。また、多数の類似するＨＣＶプロテアーゼインヒビターも、学術文献および特許文献に開示されている。ＢＩＬＮ−２０６１またはＶＸ−９５０の持続的投与によって、各薬物に耐性を示すＨＣＶ変異体、いわゆる薬物回避変異体(drug escape mutant)が選択されることが既に明らかとなっている。これらの薬物回避変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノムにおいて独特の変異、特にＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ｙおよび／またはＡ１６５Ｓを有する。よって、治療に失敗した患者(failing patient)に治療の可能な選択肢を与えるためには、異なった耐性パターンを有する別の薬物が必要であり、多剤を用いた併用療法は、一次治療(first line treatment)でさえも将来的には標準となりそうである。
【０００８】
さらに、ＨＩＶ薬、特にＨＩＶプロテアーゼインヒビターの経験で、準最適な薬物動態(sub-optimal pharmacokinetics)および複雑な投与計画が、偶然の適応不全(compliance failure)を急速にもたらすことが重視される。これは同様に、ＨＩＶ療法における各薬物についての２４時間トラフ濃度（最小血漿濃度）が、その日の大半にわたってＩＣ９０またはＥＤ９０閾値を頻繁に下回ることを意味する。少なくともＩＣ５０、より現実的にはＩＣ９０またはＥＤ９０の２４時間トラフ濃度が、薬物回避変異体の発生を減少させるのに不可欠であると考えられる。このようなトラフ濃度を可能とするのに必要な薬物動態および薬物代謝を達成することによって、ドラッグデザインへの厳しい挑戦(stringent challenge)が与えられる。多数のペプチド結合を有する先行技術のＨＣＶプロテアーゼインヒビターの強いペプチド模倣性によって、効率的な投与計画への薬物動態学的障害が提起される。
【０００９】
現在のＨＣＶ療法の不利な点、例えば副作用、限られた効果、耐性の出現、および適応不全を克服しうるＨＣＶインヒビターが必要である。
【００１０】
本発明は、ＨＣＶインヒビターとして良い活性を示すだけでなく、亢進されたバイオアベイラビリティももたらす改善された細胞透過性を示す、ＨＣＶ複製のインヒビターに関する。これは、柔軟性の低い大環状環構造のように、構造上の柔軟性を減少させることで、薬物活性が低くなることが見込まれるという現在の有力な考えに反するものである。比較的低い分子量を有する本発明の化合物は、市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で公知の合成法を通して容易に入手可能である出発物質から開始して、容易に合成される。
【００１１】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2009502845.tif 000003
［式中、
Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ＰＲ２、ＮＨＲ３、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３またはＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、その中で、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、−ＯＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり；
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３におけるいずれのアルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルも、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｙ−ＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｏ−Ｒｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−ＮＨＳＯｐＲｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｂおよびＹ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂからなる群より独立して選択される１から３個の置換基で適宜置換され；
Ｙは独立して、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり；あるいは、
ＲａおよびＲｂは、それらに結合する窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成し；
ｐは独立して、１または２であり；
ｎは、３、４、５または６であり；
- - - - -は、適宜二重結合を示し；
ＲｑはＨであるか、またはＬがＣＲｚである場合にＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく；
ＲｙおよびＲｙ’は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり；
ＲｚはＨであるか、または星印をつけた炭素原子とともに二重結合を形成し；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−、または結合であり；
Ｒ８は、１または２個の飽和、一部飽和または不飽和環を含む環状基であり、その各々は４〜７個の環原子を有し、その各々はＳ、ＯおよびＮから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、該環状基は、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基によってＷから適宜隔てられており；あるいは、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そのＲ８基のいずれも、Ｒ９で適宜モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、その中で、
Ｒ９は独立して、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｙ−ＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｏ−Ｒｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＲｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂからなる群より選択され；
前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アミド、スルホニル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）スルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、ハロアルキル、カルボキシルである］
の化合物、並びにそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、エステルおよび立体異性体を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、式（Ｉｔ）：
【化２】
2009502845.tif 000004
で表される式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体、および立体化学的異性体を構想し、その中で、
点線は、Ｃ７とＣ８原子の間の二重結合を適宜表し；
Ｒｔ１は、アリール、あるいは飽和、一部不飽和もしくは完全不飽和５もしくは６員単環式または９から１２員二環式複素環式環化合物であり、その中で前記環化合物には、一つの窒素、並びに酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される１から３個の別のヘテロ原子が適宜含まれ、残りの環原子(ring member)は炭素原子であり；
前記環化合物は、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲ５ｂ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ７、−ＮＲｔ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒｔ７、−ＮＲｔ５ａＳＯｐＲｔ８、−ＳＯｐＲｔ８、−ＳＯｐＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｔ６、または−ＮＲｔ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａで適宜置換されたＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、およびＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で、いずれの炭素または窒素環原子上で適宜置換されていてもよく；
複素環式環のいずれの炭素原子上の置換基もまた、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、オキソ、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、ＮＲｔ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒｔ７、ＮＲｔ５ａＳＯｐＲｔ８、ＳＯｐＲｔ８、ＳＯｐＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−ＮＲｔ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲｔ６ａから選択されてもよく；
Ｌｔは、直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｔ５ａ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｔ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であり；
Ｘは、星印をつけた炭素原子との二重結合を有するＮ、ＣＨ、またはＣであり；
ＲｑはＨであるか、またはＸがＣである場合にＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく；
ＲｙおよびＲｙ’は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；あるいは、
ＲｙおよびＲｙ’は、それらに結合するＮ原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルピペラジニルまたはモルホリニルから選択される飽和複素環式環を形成し；
Ｒｔ２は、水素、−ＯＲｔ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｔ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｔ５ｃ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−ＮＨＲｔ５ｃ、−ＮＨＳＯｐＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−ＮＲｔ５ａＳＯｐＲｔ８、または−Ｂ（ＯＲｔ６）２を表し；
ｎは、３、４または５であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒｔ５ａおよびＲｔ５ｂの各々は独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔであるか、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはＨｅｔで適宜置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｔ５ｃは、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであり、その中で前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｔ６、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはＨｅｔで各々適宜置換されていてもよく；
Ｒｔ６は水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルで適宜置換されたＣ３−７シクロアルキル；またはＣ３−７シクロアルキルもしくはＨｅｔで適宜置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｔ６ａは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、またはＣ３−７シクロアルキルもしくはＨｅｔで適宜置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｔ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒｔ８は、水素、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルで適宜置換されたＣ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで適宜置換されたＣ１−６アルキル；
化学基または化学基の一部としてのアリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、その各々は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシl、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（シクロプロピル）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルから選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；並びに、
化学基または化学基の一部としてのＨｅｔは、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５もしくは６員飽和、一部不飽和または完全不飽和複素環式環であって、ベンゼン環と適宜縮合しており、その中でＨｅｔ基は全体として、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（シクロプロピル）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、およびモルホリニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００１３】
すぐ上に記載した段落における本発明の別の態様において、Ｒｔ１がＲ８に広く対応し、Ｒｔ２がＡに広く対応し、ＬｔがＷに広く対応し、アリールが概してＣ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルに含まれ、この場合Ｃ０−Ｃ３アルキレンは不存在（すなわち結合）であり、Ｈｅｔが概してＣ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルに含まれ、この場合Ｃ０−Ｃ３アルキレンは不存在（すなわち結合）であることは明らかである。式（Ｉ）について以下に表した好ましいもの(preferment)は、式（Ｉｔ）において対応する値にも当てはまり、式（Ｉ）への引用は、式（Ｉｔ）の対応する化合物を含むものと解釈される。
【００１４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体、および立体化学的異性体の製造方法、その中間体、並びに式（Ｉ）の化合物の製造における中間体の使用に関する。
【００１５】
本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物それ自体、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体、および立体化学的異性体に関する。本発明はさらに、ＨＣＶ感染を受けている患者に投与するための上記の化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、上記の化合物と他の抗ＨＣＶ剤との組合せを含みうる。
【００１６】
本発明はまた、ＨＣＶ複製を阻害する薬物の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体、もしくは立体化学的異性体の使用に関する。あるいは、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体、もしくは立体化学的異性体の有効量の投与を特徴とする、温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法に関する。
【００１７】
上記および下記で用いられるように，特に断りがなければ、以下の定義が適用される。
【００１８】
用語「ハロ」は一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。
化学基または化学基の一部としての用語「ハロＣ１−６アルキル」、例えばハロＣ１−６アルコキシは、モノまたはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に１、２、３、４、５、６個まで、またはそれより多いハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば一つまたはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルまたはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルとして定義される。より好ましいのはトリフルオロメチルである。また、パーフルオロＣ１−６アルキル基（全水素原子がフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキル基）、例えばペンタフルオロエチルが含まれる。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内で、一つより多くのハロゲン原子がアルキル基に結合する場合、ハロゲン原子は同一または異なっていてもよい。
【００１９】
本明細書に用いられるように、化学基または化学基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルを定義し；
「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル基、および５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどが含まれる。Ｃ１−６アルキルの中で興味深いのは、Ｃ１−４アルキルである。
【００２０】
化学基または化学基の一部としての用語「Ｃ２−６アルケニル」によって、飽和炭素−炭素結合および少なくとも一つの二重結合を有し、２から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基、例えば、エテニル（またはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（またはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどが定義される。Ｃ２−６アルケニルの中で興味深いのは、Ｃ２−４アルケニルである。
【００２１】
化学基または化学基の一部としての用語「Ｃ２−６アルキニル」によって、飽和炭素−炭素結合および少なくとも一つの三重結合を有し、２から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが定義される。Ｃ２−６アルキニルの中で興味深いのは、Ｃ２−４アルキニルである。
【００２２】
Ｃ３−７シクロアルキルは一般に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。Ｃ０−３アルキレンによって、結合（Ｃ０）、または１から３個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，２−プロパンジイルなど、特にメチレンが定義される。Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１−６アルキルオキシ（Ｃ１−６アルキルは上記に定義したものである）を意味する。
【００２３】
本明細書で上記に用いられる用語（＝Ｏ）またはオキソは、炭素原子に結合する場合にカルボニル基を形成し、硫黄原子に結合する場合にスルホキシド基を形成し、２つの前記用語が硫黄原子に結合する場合にスルホニル基を形成する。環または環化合物がオキソ基で置換されるときはいつでも、オキソに結合した炭素原子は飽和炭素である。
【００２４】
特に断りがなければ、「アミノ」には、ＮＨ２、ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２が含まれ、その中でアミノの定義において、各々のＣ１−Ｃ６アルキル基は、特にＣ１−Ｃ３アルキル、または飽和環状アミン（例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル）、４−Ｃ１−Ｃ６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、４−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルである。
【００２５】
「アミド」には、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびアルキルアミド、例えばＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、特にＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＣ（ＣＨ３）３、並びに−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルが含まれる。
【００２６】
本明細書に適用される「Ｃ０−Ｃ３アルキレンアリール」には、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルに縮合した、フェニル、ナフチルまたはフェニルのようなアリール基（例えばインダニル）が含まれることが意図され、そのアリールは直接結合（すなわちＣ０）するか、または上記のＣ１−Ｃ３アルキレンで定義したような中間のメチル、エチル、またはプロピル基を通して結合する。特に断りがなければ、アリールおよび／またはその縮合シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリル置換基における複素環式および炭素環式基が、それ自身、本明細書に記載されるように置換されていてもよいが、典型的には、更なるＣ０−Ｃ３アルキルカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルで置換されていないことが理解される。「アリール」は対応する意味を有し、すなわちＣ０−Ｃ３アルキル結合が不存在の場合である。
【００２７】
本明細書に適用される「Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ３Ｃ７シクロアルキル」には、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれることが意図され、そのシクロアルキルは直接結合（すなわちＣ０アルキル）するか、または上記のＣ１−Ｃ３アルキレンで定義したような中間のメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を通して結合する。シクロアルキル基には、不飽和結合が含まれていてもよい。特に断りがなければ、シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリル置換基における複素環式および炭素環式基が、それ自身、本明細書に記載されるように置換されていてもよいが、典型的には、更なるＣ０−Ｃ３アルキルカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルで置換されていないことが理解される。
【００２８】
本明細書に適用される「Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリル」には、Ｃ０−Ｃ３アルキルアリールおよびＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキルが含まれることが意図される。特に断りがなければ、アリールまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリルおよび／またはＣ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリル置換基における複素環式および炭素環式基が、それ自身、本明細書に記載されるように置換されていてもよいが、典型的には、更なるＣ０−Ｃ３アルキルカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルで置換されていないことが理解される。「カルボシクリル」は対応する意味を有し、すなわちＣ０−Ｃ３アルキル結合が不存在の場合である。
【００２９】
本明細書に適用される「Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル」には、単環式、飽和または不飽和、ヘテロ原子含有環、例えばピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル(thiazinolyl)、イソチアジノリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、またはフェニル環に縮合したいずれのこのような化学基、例えばキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジノリル、ベンズイソチアジノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾリル、ベンゾ−１，２，４−トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピラゾリルなどが含まれることが意図され、その環は直接結合（すなわちＣ０）するか、または上記のＣ１−Ｃ３アルキレンで定義したような中間のメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル基を通して結合する。芳香族性を有するいずれのこのような不飽和環も、本明細書でヘテロアリールと呼ばれうる。特に断りがなければ、複素環および／またはその縮合フェニル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」は対応する意味を有し、すなわちＣ０−Ｃ３アルキル結合が不存在の場合である。
【００３０】
したがって、典型的には、上記の定義の範囲内にあるヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、５もしくは特に６個の環原子を有する単環式環、または４、５もしくは６員環に縮合した６員環を含む二環式環構造である。
【００３１】
典型的なこのような基として、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニルおよびキノキサリニルなどのヘテロシクリルが挙げられ、そのいずれかが必要に応じて、本明細書に定義するように置換されてもよい。
【００３２】
したがって、飽和複素環部分として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシドおよびイミダゾリジニル−２，４−ジオンなどの基が挙げられるが、不飽和複素環として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルなどの芳香族的特徴をもつ基が挙げられる。各ケースにおいて、複素環はフェニル環と縮合して、二環式環系を形成することができる。
【００３３】
Ｈｅｔ基は、本明細書および特許請求の範囲に記載した複素環である。Ｈｅｔの例には、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル(thiazinolyl)、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、またはベンゼン環に縮合したいずれのこのような複素環、例えばインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジノリル、ベンズイソチアジノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾリル、ベンゾ−１，２，４−トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラゾリルなどが含まれる。Ｈｅｔ基の中で興味深いのは、不飽和のもの、特に芳香族性を有するものである。さらに興味深いのは、単環式であるこれらのＨｅｔ基である。
【００３４】
この段落および以下の段落で言及したＨｅｔまたはＲ８基の各々は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの定義で言及したいくつかおよび何種類かの置換基で適宜置換されていてもよい。この段落および以下の段落で言及したいくつかのＨｅｔまたはＲ８基は、１、２または３個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよい。このようなヒドロキシ置換された環は、ケト基を有するこれらの互変異性型として生じうる。例えば３−ヒドロキシピリダジン基は、その互変異性型の２Ｈ−ピリダジン−３−オンとして生じうる。ケト置換ＨｅｔまたはＲ１基のいくつかの例は、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ−キノリン−２−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キナゾリン−４−オン、９Ｈ−カルバゾール、および１Ｈ−キナゾリン−２−オンである。
【００３５】
Ｒ８は、本明細書および特許請求の範囲に記載した飽和、一部不飽和もしくは完全不飽和５もしくは６員単環式または９から１２員二環式複素環式環化合物でありうる。前記単環式または二環式環化合物の例には、例えば、ピリジルまたはピリミジニルと縮合し、Ｈｅｔ基の例として先の段落で言及したいずれの環およびさらに先の段落で言及したいずれの単環式複素環、例えば、ピロロピリジン（特に１Ｈ−ピロロ［２，３］−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２、３−ｃ］ピリジン）、ナフチリジン（特に１，８−ナフチリジン）、イミダゾピリジン（特に１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）、ピリドピリミジン、プリン（特に７Ｈ−プリン）などが含まれる。
【００３６】
本定義で用いられるいずれの分子部位上の化学基の位置(radical position)も、それが化学的に安定であれば、このような部位上のどこであってもよいことは留意されるべきである。本定義で用いられる様々な化学基には、特に断りがなければ、すべての可能な異性体が含まれる。例えばピリジルには、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ；ペンチルには、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。いずれかの成分においていずれかの変化が１回より多く生じる場合、各定義は独立している。
【００３７】
用語「式（Ｉ）の化合物」、もしくは「本化合物」または類似の用語が下記で用いられる場合はいつでも、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体、および立体化学的異性体が含まれるものと意図される。一つの態様には、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループ、並びにその可能な立体異性型としてのＮ−オキシド、塩も含まれる。別の態様には、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループ、並びにその可能な立体異性型としての塩も含まれる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、キラリティーの中心をいくつか有し、立体化学的異性体として存在する。本明細書で用いられる用語「立体化学的異性体」によって、同一の結合手順で結合した同一原子で構成されているが、式（Ｉ）の化合物が有しうる互換的でない異なった３次元構造を有するすべての可能な化合物が定義される。
【００３９】
置換基の中のキラル原子の絶対配置を示すのに（Ｒ）または（Ｓ）が用いられる場合の実施例に関して、その命名は、孤立した置換基ではなく、化合物全体を考慮してなされる。
【００４０】
特に断りがなければ、化合物の化学的命名には、前記化合物が有しうるすべての可能な立体化学的異性体の混合物が含まれる。前記混合物には、前記化合物の基本的な分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーが含まれうる。本発明の化合物のすべての立体化学的異性体の純粋な形態または互いに混合した形態が、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【００４１】
本明細書で言及した化合物および中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物または中間体の同一の基本的な分子構造の他のエナンチオマー型またはジアステレオマー型を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性的に純粋な」は、少なくとも８０％（すなわち最小９０％の一つの異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率(stereoisomeric excess)（すなわち１００％の一つの異性体であり、他の異性体がない）までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体、より詳細には、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより詳細には９４％から１００％の立体異性体過剰率を有する、最も詳細には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様の方法で理解されるべきだが、その際、問題となっている混合物の鏡像体過剰率、およびジアステレオマー過剰率をそれぞれ考慮する。
【００４２】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体を、当該技術分野で公知の方法を適用することによって得てもよい。例えば、エナンチオマーは、光学活性な酸または塩基を用いて、そのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離されうる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いて、クロマトグラフ法によって分離されうる。反応が立体化学的に起こるのであれば、前記の純粋な立体化学的異性体はまた、適当な出発物質に対応する純粋な立体化学的異性体からも誘導されうる。好ましくは、もし特定の立体異性体が望まれるのなら、前記化合物は立体特異的な製造方法で合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に用いる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーのラセミ体を、通常の方法で分離して得てもよい。有利に用いられうる適当な物理的分離法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、四級アミン、もしくは金属錯体、およびその製造中に用いられる中間体の中には、立体化学的絶対配置は実験的に決定されないものもある。当業者は、当該技術分野で公知の方法、例えば、Ｘ線回折を用いて、このような化合物の絶対配置を決定することができる。
【００４５】
本発明はまた、本化合物上に生じる全ての同位体原子も含むと意図される。同位体には、同一の原子番号を有するが異なった質量数を有するこれらの原子が含まれる。これらに限らないが、一般的な例として、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００４６】
誘導体から生じるインビボ生体内変換生成物が、式（Ｉ）の化合物において定義される活性薬物であるように、本文を通して用いられる用語「プロドラッグ」には、薬理学的に許容される誘導体、例えばエステル、アミドおよびリン酸が意図される。プロドラッグを一般的に記載しているGoodmanおよびGilmanによる引用文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, 「Biotransformation of Drugs」, p 13-15)が、本明細書に組み入れられる。好ましくは、プロドラッグは、優れた水溶性、亢進されたバイオアベイラビリティを有し、インビボで活性なインヒビターへと容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、通常の操作またはインビボによって修飾が開裂されて本化合物になるように、本化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造されうる。
【００４７】
好ましいのは、インビボで加水分解性であって、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有するこれらの式（Ｉ）の化合物から誘導される、医薬的に許容されるエステルプロドラッグである。インビボ加水分解性エステルは、ヒトまたは動物の体の中で加水分解されて、もとの酸またはアルコールを生成するエステルである。カルボキシについての適当な医薬的に許容されるエステルには、本発明の化合物におけるいずれのカルボキシ基でも形成されうるＣ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれる。
【００４８】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステルのインビボ加水分解の結果として、分解してもとのヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての化学基を形成するインビボ加水分解性エステルの選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを得るため）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバネートを得るため）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルにおける置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を通してベンゾイル環の３または４位に結合したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００４９】
治療上の使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが医薬的に許容されるものである。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容される化合物の製造または精製において用いられうる。医薬的に許容されるかどうかにかかわらず、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
上記の医薬的に許容される酸および塩基付加塩には、式（Ｉ）の化合物が形成されうる治療上活性な無毒の酸および塩基付加塩の形態が含まれるものと意図される。医薬的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をこのような適当な酸で処理することによって都合よく得られうる。適当な酸には、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などが含まれる。
【００５１】
逆に、前記塩の形態は、適当な塩基で処理することによって、遊離の塩基の形態に変換されうる。酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機および無機塩基で処理することによって、これらの無毒の金属またはアミン付加塩の形態にも変換されうる。適当な塩基の塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン(hydrabamine)塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などが含まれる。
【００５２】
上記で用いられる用語「付加塩」にはまた、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩が形成されうる溶媒和物も含まれる。このような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００５３】
上記で用いられる用語「四級アミン」によって、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、適当な四級化剤、例えば、適宜置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルとの間の反応によって、式（Ｉ）の化合物が形成されうる四級アンモニウム塩が定義される。良い脱離基を有する他の反応物もまた用いられてもよく、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキルである。四級アミンは、正電荷を持つ窒素を有する。医薬的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。一般に好まれる対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入されうる。
【００５４】
本化合物のＮ−オキシド型は、一つまたはいくつかの窒素原子が、いわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含むものと意図される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物が、金属結合、キレート、錯体形成特性を有してもよいことが認識され、それゆえ、金属錯体または金属キレートとして存在しうる。式（Ｉ）の化合物のこのような金属誘導体(metalated derivative)は、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の中には、その互変異性型で存在しうるものもある。このような形態は、上式において明確に示されていないが、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【００５７】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を有する。これらの不斉中心の各々に、より効率よく言及するために、以下の構造式に示される付番方式が用いられる。
【化３】
2009502845.tif 000005
【００５８】
大環状分子の１、４および６位、並びに５員環における炭素原子３’、Ｒｑ置換基がＣ１−６アルキルである場合の炭素原子２’、およびＬがＣＨである場合の炭素原子１’に、不斉中心が存在する。これらの不斉中心の各々は、そのＲまたはＳ配置で生じうる。１位での立体化学は、好ましくはＬ−アミノ酸配置のもの、すなわちＬ−プロリンのものに対応する。
【００５９】
ＬがＣＨである場合、シクロペンタン環から出ている２つのカルボニルは、好ましくは以下に描かれるようにトランスである。
【化４】
2009502845.tif 000006
１位での立体化学は、好ましくはＬ−アミノ酸配置のもの、すなわちＬ−プロリンのものに対応する。
【００６０】
式（Ｉ）の構造には、以下：
【化５】
2009502845.tif 000007
［式中、Ｃ７は７位での炭素原子を表し、４および６位での炭素原子はシクロプロパン環の不斉炭素原子である］
のＰ１断片(P1 fragment)に表されるシクロプロピル基が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物の他の部分での、他の可能な不斉中心にもかかわらず、これらの２つの不斉中心の存在は、該化合物がジアステレオマー、例えば式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物として存在しうることを意味し、その中で７位での炭素原子は、以下に示されるようにカルボニルに対して同じ側(syn)またはアミドに対して同じ側で形成される。
【化６】
2009502845.tif 000008
【００６２】
式（Ｉ）の構造には、同様にプロリン残基が含まれうる（ＬがＮである場合）。１（または５’）位での置換基および（３’位での）置換基−Ｗ−Ｒ８がトランス配置である式（Ｉ）の化合物が好ましい。特に興味深いのは、１位がＬ−プロリンに対応する配置を有し、−Ｗ−Ｒ８置換基が１位に関してトランス配置である式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）：
【化７】
2009502845.tif 000009
の構造に示される立体化学を有する。
【００６３】
本発明の一つの態様は、以下：
（ａ）Ｒｑが水素であり；
（ｂ）Ｌが窒素であり；
（ｃ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在し；
（ｄ）ｎが３または４である；
の条件の一つまたはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ−ａ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの化合物にも関する。
【００６４】
本発明の一つの態様は、以下：
（ａ）Ｒｑが水素であり；
（ｂ）ＸがＣＨであり；
（ｃ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在し；
（ｄ）ｎが３または４である；
の条件の一つまたはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ−ａ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの化合物にも関する。
【００６５】
本発明の一つの態様は、以下：
（ａ）Ｒｑがメチルであり；
（ｂ）ＸがＣであって、星印をつけた炭素原子との二重結合を有し；
（ｃ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在し；
（ｄ）ｎが３または４である；
の条件の一つまたはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ−ａ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの化合物にも関する。
【００６６】
本発明の一つの態様には、ＡがＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、特にＲ２が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで適宜置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、例えばＲ２が１−メチルシクロプロピルでありうる、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００６７】
したがって、本発明の一つの態様によって、部分構造：
【化８】
2009502845.tif 000010
を含む化合物が提供される。
【００６８】
式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の上記に定義したサブグループ、並びに本明細書に定義したいずれの他のサブグループにも、このような化合物のいずれのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体が含まれることが意図されることは理解されるべきである。
【００６９】
ｎが２である場合、「ｎ」で括弧に入れた−ＣＨ２−基は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループにおけるエタンジイルにも対応する。ｎが３である場合、「ｎ」で括弧に入れた−ＣＨ２−基は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループにおけるプロパンジイルにも対応する。ｎが４である場合、「ｎ」で括弧に入れた−ＣＨ２−基は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループにおけるブタンジイルにも対応する。ｎが５である場合、「ｎ」で括弧に入れた−ＣＨ２−基は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループにおけるペンタンジイルにも対応する。ｎが６である場合、「ｎ」で括弧に入れた−ＣＨ２−基は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループにおけるヘキサンジイルにも対応する。式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループは、ｎが４または５であるこれらの化合物である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の更なるサブグループは、これらの式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループであり、その中でＲ８は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、［１，８］ナフチリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；そのすべては、式（Ｉ）の化合物の定義におけるＲ９から選択される１、２もしくは３個の置換基で適宜置換されており、特に、そのＲ８基のいずれも独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲｔ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキルピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、またはモノもしくはジＣ１−４アルキル−アミノチアゾリルで適宜モノ、ジ、もしくはトリ置換されており、この場合、Ｒｔ５ａおよびＲｔ５ｂは独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルで適宜置換されたＣ１−６アルキルである。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは、これらの式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループであり、その中で、
（ａ）Ｒ８は、フェニル、ナフチル（特にナフチ−１−イル、またはナフチ−２−イル）、キノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）、ピリジル（特に３−ピリジル）、ピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イルおよびピリダジン−２−イル）、［１，８］ナフチリジニル（特に［１，８］ナフチリジン−４−イル）であり；
（ａ）（ｂ）Ｒ８は、トリアゾリル（特にトリアゾール−１−イル、トリアゾール−２−イル）、テトラゾリル（特にテトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル）、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル）、またはイミダゾリル（特にイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル）であり；
（ｃ）Ｒ８は、
【化９】
2009502845.tif 000011
[式中、Ｒ８基の各々は、式（Ｉ）の化合物の定義におけるＲ９から選択される１、２もしくは３個の置換基で適宜置換されていてもよく、特に、そのＲ８基のいずれも独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキルピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル，Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、またはモノもしくはジＣ１−４アルキル−アミノチアゾリルで適宜モノ、ジ、もしくはトリ置換されており、この場合、Ｒｔ５ａおよびＲｔ５ｂは独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルで適宜置換されたＣ１−６アルキルである]
から選択される複素環である。
【００７２】
本発明の態様は、Ｗが、直接結合、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であるか、または特にＷが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【００７３】
好ましくは、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ８は（ａ）において上記に記載したものである。好ましくは、Ｗは直接結合であり、Ｒ８は（ｂ）において上記に記載したものである。好ましくは、Ｌｔは−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ８は（ｃ）において上記に記載したものであるか、またはＬｔは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ８は、１〜３個のＲ９基で適宜置換されたフェニルである。
【００７４】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもあり、その中で、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ８は、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、キナゾリン−４−イル、またはピリミジン−４−イルであり、そのいずれもが独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｔ６ａで適宜モノ、ジ、またはトリ置換されており；その中でアリールまたはＨｅｔは各々独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルまたはモルホリニルで適宜置換されている。
【００７５】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもあり、その中で、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ８は、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、キナゾリン−４−イル、またはピリミジン−４−イルであり、そのいずれもが独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキルピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、またはモノもしくはジＣ１−４アルキル−アミノチアゾリルで適宜モノ、ジ、またはトリ置換されている。
【００７６】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもあり、その中で、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ８は、キノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）、またはピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、そのいずれもが独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａで適宜モノ、ジ、またはトリ置換されており；その中でアリールまたはＨｅｔは各々独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、チオモルホリニルまたはモルホリニルで適宜置換されており；その中でモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は、１つもしくは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されていてもよい。
【００７７】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもあり、その中で、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ８は、キノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）、またはピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、そのいずれもが独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキルピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、またはモノもしくはジＣ１−４アルキル−アミノチアゾリルで適宜モノ、ジ、またはトリ置換されており；その中でモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は、１つもしくは２つのＣ１−６アルキル（特に１つもしくは２つのメチル）基で適宜置換されていてもよい。
【００７８】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもあり、その中でＲ８は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの定義においても記載したように、Ｒ８の単環式もしくは二環式環構造上の可能な置換基として言及したものから選択される、１、２、３もしくは４個の（または１、２もしくは３個の）置換基で適宜置換されたキノリニルである。
【００７９】
本発明の特定の態様は、Ｒ８が、
（ｄ−１）式：
【化１０】
2009502845.tif 000012
(d-1)
の化学基
（ｄ−２）式：
【化１１】
2009502845.tif 000013
(d-2)
の化学基
（ｄ−３）式：
【化１２】
2009502845.tif 000014
(d-3)
の化学基
（ｄ−４）式：
【化１３】
2009502845.tif 000015
(d-4)
の化学基、または特に、
（ｄ−４−ａ）式：
【化１４】
2009502845.tif 000016
(d-4-a)
の化学基
（ｄ−５）式：
【化１５】
2009502845.tif 000017
(d-5)
の化学基、または特に、
（ｄ−５−ａ）式：
【化１６】
2009502845.tif 000018
(d-5-a)
[式中、（ｄ−１）〜（ｄ−５）基において、並びに（ｄ−４−ａ）基および（ｄ−５−ａ）基において：
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｄ’、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆは独立して、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの定義においても記載したように、Ｒ１の単環式もしくは二環式環構造上の可能な置換基として言及したものから選択されるいずれの置換基でもあり；あるいは、
特に、その中で、（ｄ−１）〜（ｄ−５）基において、並びに（ｄ−４−ａ）基および（ｄ−５−ａ）基において：
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ（特にアミノまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、（特にアミノカルボニルまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル）、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ（特にＣ１−６アルキル）であり；
その中で、上記または下記で言及した各Ｒｔ５ａ、Ｒｔ５ｂ、Ｒｔ６ａは独立して、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの定義においても規定したものであり；あるいは、
特に、その中で、（ｄ−１）〜（ｄ−５）基において、並びに（ｄ−４−ａ）基および（ｄ−５−ａ）基において：
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはＨｅｔであり；
より具体的には、Ｒ１ａはアリールまたはＨｅｔであり；
興味深いのは、Ｒ１ａが、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルである態様であって、各々は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの定義においても記載したように置換されており；
特定の態様において、前記アリールまたはＨｅｔは各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノまたはジＣ１−６アルキルアミノで適宜置換されていてもよく；並びに、
特にＲ１ａは、Ｈｅｔ基であってもよく；
その中で、Ｈｅｔには、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルが含まれていてもよく；並びに、
その中で、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されうる]
の化学基である、これらの式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【００８０】
本発明の態様は、Ｒ１ａが、化学基：
【化１７】
2009502845.tif 000019
(q)
であるか、または、特にＲ１ａが：
【化１８】
2009502845.tif 000020
[式中、
各Ｒ１ｃは、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの定義においても記載したように、Ｒ１の単環式もしくは二環式環構造上の可能な置換基として言及したものから選択されうるいずれのＲ１置換基でもあり；
具体的には、各Ｒ１ｃは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルキル（特にトリフルオロメチル）、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ（特にアミノまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、（特にアミノカルボニルまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル）、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ（特にＣ１−６アルキル）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）であってもよく；並びに、
その中で、モルホリニルおよびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されていてもよく；
より具体的には、各Ｒ１ｃは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルであってもよく；並びに、
その中で、モルホリニルおよびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されていてもよく；
具体的には、各Ｒ１ｄおよびＲ１ｄ’は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロであってもよく；あるいは、
より具体的には、（ｄ−３）において、各Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロであってもよく；
具体的には、Ｒ１ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノまたはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）であってもよく；並びに、
その中で、モルホリニルおよびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されていてもよく；
好ましくは、各Ｒ１ｂは、Ｃ１−６アルコキシ、より好ましくはメトキシであり；
具体的には、Ｒ１ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルホリニルでありうる]
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【００８１】
本発明の特定の態様は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもあり、その中で、Ｒ８は７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルであり、Ｗは−Ｏ−である。
【００８２】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもあり、その中でＲ８は、
（ｅ）式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの定義においても記載したように、Ｒ８の単環式もしくは二環式環構造上の可能な置換基として言及したものから選択される１、２、３もしくは４（または１、２もしくは３）個の置換基で適宜置換されたイソキノリニル（特に１−イソキノリニル）である。
【００８３】
具体的に、このような態様は、Ｒ８が
（ｅ−１）式：
【化１９】
2009502845.tif 000021
(e-1)
の化学基、または特に、
（ｅ−１−ａ）式：
【化２０】
2009502845.tif 000022
(e-1-a)
の化学基
[式中、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは独立して、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの定義においても記載したように、Ｒ８の単環式もしくは二環式環構造上の可能な置換基として言及したものから選択されるいずれの置換基でもある互いを形成し；特に、
Ｒ９ａは、上記に記載したＲ１ａと同一の意味を有していてもよく；特にそれは、アリールまたはＨｅｔであってもよく、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの特定の定義（例えば置換基の数）のように、そのいずれも、アリールまたはＨｅｔの置換基として言及したいずれの化学基でも適宜置換されており；具体的には、前記アリールまたはＨｅｔは、１、２もしくは３（特に１）個の化学基またはＲ１０基で置換されていてもよく；
その中で、前記Ｒ１０は、上記の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの特定の定義のように、Ｈｅｔの置換基として言及したいずれの化学基でもあり；あるいは、特にＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、アミノ（Ｃ１−６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、あるいはアミノカルボニルまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；Ｈｅｔにはまた、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、チオモルホリニルまたはモルホリニルが含まれ；並びに、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ９ｂは、上記のＲ１ｂと同一の意味を有していてもよく；特にそれは、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、ハロ（例えばブロモ、クロロまたはフルオロ）であってもよく；
Ｒ９ｃは、上記のＲ１ｃと同一の意味を有していてもよく；特にそれは、水素またはＣ１−６アルコキシでありうる]
であるものである。
【００８４】
特に（ｅ−１）または（１−ｅ−ａ）の下で記載したイソキノリニル基におけるＲ９ａには、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルが含まれ、そのいずれも上記のＲ１０で適宜置換されており、特に、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、チオモルホリニルまたはモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、またはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルでありうるＲ１０で適宜置換されており；並びに、
その中で、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されうる。
【００８５】
好ましくは、（ｅ−１）または（ｅ−１−ａ）の下で記載したイソキノリニル基におけるＲ９ａには、上記の（ｑ）、（ｑ−１）、（ｑ−２）、（ｑ−３）、（ｑ−４）基、並びに：
【化２１】
2009502845.tif 000023
(q-5)            (q-6)            (q-7)            (q-8)
[式中、
各Ｒ１０は、上記の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの特定の定義のように、Ｈｅｔの置換基として言及したいずれの化学基でもあり；あるいは、
特にＲ１０は、上記で定義したものであり；
特にＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、チオモルホリニルまたはモルホリニル；Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、またはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；並びに、
モルホリン、チオモルホリンおよびピペリジンは、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されうる]
基のいずれも含まれる。
【００８６】
また好ましくは、（ｅ−１）または（ｅ−１−ａ）の下で記載したイソキノリニル基におけるＲ９ａには、以下：
【化２２】
2009502845.tif 000024
[式中、各Ｒ１０は上記に定義したものであり、特に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、チオモルホリニルまたはモルホリニル；Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、またはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されうる]
が含まれる。
【００８７】
（ｅ−２）の下で記載したイソキノリニルにおけるＲ９ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（例えばブロモ、クロロまたはフルオロ）、特に水素またはブロモでありうる。（ｅ−２）の下で記載したイソキノリニル基におけるＲ９ｂは、水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）でありうる。
【００８８】
本発明の態様は、Ｒ８は、
【化２３】
2009502845.tif 000025
(e-2)                         (e-3)
[式中、Ｒ９ｂは水素またはハロ（例えばブロモ）であり、Ｒ９ｃは水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である]
である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【００８９】
本発明の態様は、Ｒ８が、
（ｆ）式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの定義においても記載したように、Ｒ８の単環式もしくは二環式環構造上の可能な置換基として言及したものから選択される１、２、３もしくは４（または１、２もしくは３）個の置換基で適宜置換されたキナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【００９０】
Ｒ８のキナゾリンの態様には、（ｆ−１）基：
【化２４】
2009502845.tif 000026
または、特に（f−１−a）基：
【化２５】
2009502845.tif 000027
［式中、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、イソキノリニル（（ｅ−１）、（ｅ−１−ａ）基など）であるＲ８に関して上記で言及した意味を有し、
Ｒ９ａは、具体的には、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり、そのいずれも１、２もしくは３（特に１）個のＲ１０で適宜置換されており；
その中で、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（例えばフルオロ）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルでモノもしくはジ置換されている）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルであり；その中で、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルは、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で適宜置換されていてもよく；あるいは、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ９ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、ハロ、特にブロモ、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ９ｃは、水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシである］
が含まれる。
【００９１】
キナゾリンについてのＲ９ａの好ましい態様には、アリールまたはＨｅｔが含まれ、特にその中で、Ｒ９ａは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり、そのいずれも、定義した１、２もしくは３（特に１）個のＲ１０で適宜置換されている。キナゾリンについてのＲ９ａの更なる態様は、アルコキシ、特にエトキシおよびイソプロポキシである。
【００９２】
キナゾリンについてのＲ１０の態様には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ（例えば、ジフルオロのようなジハロ）、飽和単環式アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、チオモルホリニルまたはモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボシクリルまたはＣ３−７シクロアルキル（特にシクロプロピル）が含まれる。
【００９３】
好ましくは、（ｆ−１）または（ｆ−１−ａ）の下で記載したキナゾリニル基におけるＲ９ａには、上記に記載した（ｑ）、（ｑ−１）、（ｑ−２）、（ｑ−３）、（ｑ−４）、（ｑ−５）、（ｑ−６）、（ｑ−７）、（ｑ−８）基、並びに：
【化２６】
2009502845.tif 000028
［式中、Ｒ１０は上記で定義したものであり、または特に、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、飽和単環式アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはアミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルである］
のいずれも含まれる。
【００９４】
キナゾリンについてのＲ９ａには、以下：
【化２７】
2009502845.tif 000029
［式中、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、モルホリニル、チオモルホリニル、または１つもしくは２つのＣ１−６アルキル基で適宜置換されたピペリジン−１−イル、モルホリンおよびピペリジンである］
が含まれうる。
【００９５】
キナゾリンについての別のＲ９ａの態様には、１つもしくは２つのＲ１０基、例えば、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、飽和単環式アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはＣ１−６アルキルアミドまたはハロ（特にフルオロ）で置換されたフェニルが含まれる。
【００９６】
キナゾリンについてのＲ９ｂの態様には、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（例えばブロモ、クロロまたはフルオロ）が含まれ、特にその中で、Ｒ９ｂは水素またはブロモである。キナゾリンについてのＲ９ｃの態様には、水素またはＣ１−６アルキルオキシ（特にメトキシ）が含まれる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの特定の態様は、Ｒ８が：
【化２８】
2009502845.tif 000030
［式中、Ｒ１０およびＲ９ｃは上記に記載したものであり、特にＲ９ｃは、水素またはＣ１−６アルキルオキシ（例えばメトキシ）であり、特にＲ１０は、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロである。都合のよいことに、Ｒ１０は、フェニル環のパラ位にある］
であるものである。さらに好ましい構造は、Ｒ８が：
【化２９】
2009502845.tif 000031
［式中、Ｒ１０およびＲ９ｃは上記に記載したものであり、特にＲ９ｃは、水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であり、特にＲ１０は、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロである。都合のよいことに、Ｒ１０は、フェニル環のパラ位にある］
である、式（Ｉ）の化合物または他のいずれの式（Ｉ）のサブグループでもある。
【００９８】
本態様の特に好ましい化合物は、Ｒ８が、式（ｆ−４）、（ｆ−５）または（ｆ−６）のものである。
【化３０】
2009502845.tif 000032
【００９９】
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、実験の部分で詳細に記載されるように製造される。Ｒ８が８−メチル置換キナゾリニル誘導体である、式（Ｉ）の化合物への都合のよい中間体は、式（ＩＩ）のトリ置換アニリン：
【化３１】
2009502845.tif 000033
であり、そのアニリン誘導体は、本発明の更なる態様を構成する。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の製造のためのさらに有用な中間体は、一般に、式（ＩＩＩ）
【化３２】
2009502845.tif 000034
および、特に式（ＩＩＩ−ａ）、
【化３３】
2009502845.tif 000035
［式中、ＸはＯＨであるか、または脱離基、例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物のようなハロゲン化物、あるいはスルホン酸の誘導体、例えばトシレート、トリフレート、メシレートなどである。好ましくは、ＸはＯＨである。Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、式（ｆ−１）および（ｆ−１−ａ）の化合物について上記に記載したものである］
を有するキナゾリニル誘導体である。化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）は新規化合物であり、本発明の更なる態様を構成する。
【０１０１】
キナゾリニル基についての上記に記載した様々な態様は、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物にも当てはまる。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物についての好ましいＲ９ａの態様には、１つもしくは２つのＲ１０基、例えば、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、飽和単環式アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルアミド、あるいはハロ（特にフルオロ）（特にＲ６が、水素、メチルもしくはブロモである場合）で適宜置換したピリジルおよびフェニルが含まれる。好ましくは、置換基はフェニル環のパラ位にある。Ｒ９ａについての好ましい構造は、パラフルオロフェニルである。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の態様は、式（ＩＩＩ−２）および（ＩＩＩ−３）：
【化３４】
2009502845.tif 000036
［式中、Ｘ、Ｒ１０およびＲ９ｃは上記に記載したものであり、特にＲ９ｃは、水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であり、特にＲ１０は、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロである。都合のよいことに、Ｒ１０はフェニル環のパラ位にある］
に示した構造を有するものである。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）の化合物についてのさらに好ましい構造は、式（ＩＩＩ−２−Ｍｅ）および（ＩＩＩ−３−Ｍｅ）：
【化３５】
2009502845.tif 000037
［式中、Ｘ、Ｒ１０およびＲ９ｃは、上記に記載したものであり、特にＲ９ｃは、水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であり、特にＲ１０は、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロである。都合のよいことに、Ｒ１０はフェニル環のパラ位にある］
のものである。
【０１０５】
特に好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−４）または（ＩＩＩ−５）：
【化３６】
2009502845.tif 000038
［式中、Ｘは上記に記載したものである］
を有するものである。
【０１０６】
本発明の態様は、Ｒｒが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、モノもしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノもしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチアゾリル、シクロプロピル−チアゾリル、またはモノもしくはジＣ１−４アルキルアミノチアゾリルで、適宜モノ、ジもしくはトリ置換したキナゾリン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１０７】
Ｒ８が、上記に記載した（ｄ−１）−（ｄ−５）、（ｅ−１）−（ｅ−３）、（ｆ−１）−（ｆ−３）基である態様の化合物のサブグループの中で好ましいものは、Ｗが−Ｏ−であるこれらのサブグループの中のこれらの化合物である。
【０１０８】
本発明の態様は、Ｒ８が、以下：
【化３７】
2009502845.tif 000039
［式中、
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはＨｅｔであり；
前記アリールまたはＨｅｔは各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノで適宜置換されており；並びに、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’の各々は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａである］
である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１０９】
本発明の態様は、Ｒ１ａが、以下：
【化３８】
2009502845.tif 000040
［式中、Ｒ１ｃは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノである］
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１１０】
本発明の態様は、Ｒ１が、以下：
【化３９】
2009502845.tif 000041
［式中、
Ｒ１ｄは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロであり；並びに、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’の各々は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａである］
である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１１１】
本発明の更なる態様は、Ｒ１が、以下：
【化４０】
2009502845.tif 000042
［式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’の各々は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｔ６ａであり、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロである］
である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１１２】
本発明の態様は、Ｒ８が、７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルであり、Ｗが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１１３】
本発明の態様は、Ｒ８が、以下：
【化４１】
2009502845.tif 000043
［式中、
Ｒ１ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルホリニルであり；並びに、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’の各々は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａであり；
好ましくは、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６アルコキシ、最も好ましくはメトキシである］
である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１１４】
本発明の態様は、Ｒ８が、以下：
【化４２】
2009502845.tif 000044
［式中、
Ｒ１ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルホリニルであり；並びに、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｔ６ａであり；
好ましくは、Ｒ１ｂはＣ１−６アルコキシであり、最も好ましくはメトキシである］
である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１１５】
好ましくは、Ｒ８は、適宜置換されたＣ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、特にその中で、Ｃ０−Ｃ３アルキル基はメチレンであるか、好ましくは結合である。都合のよいことに、Ｒ８は、Ｒ９で適宜モノ、ジ、もしくはトリ置換されており、その中で；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、アミド（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、Ｃ０−Ｃ３アルキレンアリール、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロアリール、カルボキシ、Ｒ１０で適宜置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；その中で、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、アミド（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、スルホニルＣ１−Ｃ３アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシまたはヘテロアリールである。
【０１１６】
態様には、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルホリニル、アミド（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜置換される）、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ブロモ、クロロもしくはフルオロ、アリールもしくはヘテロアリール、Ｒ１０で適宜置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるものが含まれ；その中で、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルホリニル、アミド（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである。
【０１１７】
態様には、Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルホリニル、アミド（Ｃ１−Ｃ３アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミド、ハロまたはヘテロアリールである上記の段落におけるもの、特にＲ１０が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、クロロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルホリニル、アミド（Ｃ１−Ｃ３アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）であるものが含まれる。
【０１１８】
Ｒ８についての都合のよい値には、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ベンジル、１−ナフチルまたは２−ナフチルが含まれ、そのいずれも無置換であるか、定義したＲ９でモノ、ジ、またはトリ置換されている。
【０１１９】
Ｒ８の態様には、以下：
【化４３】
2009502845.tif 000045
［式中、
Ｒ９ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれもＲ１０で適宜置換されており；その中で、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルホリニル、アミド（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）であり；
Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ブロモ、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ９ｃは、水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシである］
が含まれる。
【０１２０】
Ｒ９ａの態様には、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルが含まれ、そのいずれも定義したＲ１０で適宜置換されており、特にその中で、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロ（例えばジフルオロのようなジハロ）、飽和単環式アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミドまたはカルボシクリルである。
【０１２１】
好ましいＲ９ａには、
【化４４】
2009502845.tif 000046
［式中、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、飽和単環式アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルアミドである］
が含まれる。
【０１２２】
好ましいＲ９ａには、
【化４５】
2009502845.tif 000047
［式中、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド、モルホリン４−イルまたはピペリジン−１−イル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで適宜置換されたモルホリンおよびピペリジンである］
が含まれる。
【０１２３】
Ｒ９ｂの態様には、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ブロモ、クロロもしくはフルオロ、特にメチル、水素またはブロモが含まれる。Ｒ９ｃの態様には、水素またはメトキシが含まれる。Ｒ８の態様には、以下：
【化４６】
2009502845.tif 000048
［式中、Ｒ１０は、水素、イソプロピル、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、プロパノイルアミノ、シクロプロピルである］
が含まれる。
【０１２４】
Ｒ８の態様には、イソキノリン：
【化４７】
2009502845.tif 000049
［式中、
Ｒ９ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれもＲ１０で適宜置換されており；その中で、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルホリニル、アミド（Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜モノもしくはジ置換される）であり；
Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ブロモ、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ９ｃは、水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシである］
が含まれる。
【０１２５】
イソキノリンについてのＲ９ａの態様には、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルが含まれ、そのいずれも定義したＲ１０で適宜置換されており、特にその中で、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノ、飽和単環式アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルアミドまたは飽和環状アミノである。
【０１２６】
イソキノリンについてのＲ９ａの好ましい態様には、以下：
【化４８】
2009502845.tif 000050
［式中、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、飽和単環式アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルアミドである］
が含まれる。
【０１２７】
イソキノリンについてのＲ９ａの好ましい態様には、以下：
【化４９】
2009502845.tif 000051
［式中、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド、モルホリン４−イルまたはピペリジン−１−イル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで適宜置換されたモルホリンおよびピペリジンである］
が含まれる。
【０１２８】
イソキノリンについてのＲ９ｂの態様には、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ブロモ、クロロまたはフルオロ、特に水素またはブロモが含まれる。イソキノリンについてのＲ９ｃの態様には、水素またはメトキシが含まれる。
【０１２９】
Ｒ８のイソキノリンの態様には、
【化５０】
2009502845.tif 000052
［式中、Ｒ９ｂは、水素またはブロモであり、Ｒ９ｃは、水素またはメトキシである］
が含まれる。
【０１３０】
本発明の態様は、
Ｗが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５ａ−であるか、または特に、Ｗが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であって、
Ｒ８が上記に定義したアリールであり；あるいは、
Ｒ８が、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの定義におけるように、アリール基の可能な置換基として言及したものから選択される、１、２もしくは３個の置換基で適宜置換されたフェニルであり；
特にＲ８が、式：
【化５１】
2009502845.tif 000053
［式中、
Ｒ９ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ９ｆは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、ハロ、Ｈｅｔまたはアリールであり；その中で、Ｈｅｔおよびアリールは本明細書で定義したものであり、並びに、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、メチルまたはエチルである］
の化学基である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１３１】
特に、Ｒ９ｅは、水素、フルオロまたはトリフルオロメチルでありうる。特に、Ｒ９ｆは、−ＣＯＯＣ１−６アルキル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ）、フェニル、チアゾリル、１−ピペリジニルまたは１−ピラゾリルであってもよく、Ｃ１−６アルキル、特にメチルで適宜置換されたフェニル、ピペリジニルおよびピラゾリル基であってもよい。
【０１３２】
本発明の他の態様は、Ｗが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５ａ−であるか、または特に、Ｗが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であって、
Ｒ８が、式：
【化５２】
2009502845.tif 000054
［式中、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり；
特にＲ１０およびＲ１１は互いに独立して、水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔ−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル、またはシアノであり；
Ｗｔは、アリールまたはＨｅｔであるか、あるいはＷｔは−ＣＯＯＲ１であり、その中で、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである］
の化学基である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１３３】
Ｗｔの態様には、フェニル、ナフチ−１−イル、ナフチ−２−イル、ピロール−１−イル、３−ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フラン−２−イル、チエン−３−イル、モルホリン４−イルが含まれ；
すべて、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル（例えばトリフルオロメチル）およびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１つもしくは２つの置換基で適宜置換されている。
【０１３４】
カルバメートについてのＲ８の態様には、以下：
【化５３】
2009502845.tif 000055
［式中、
Ｒ９ｅは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり；
Ｒ９ｆは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、ハロ、または適宜置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルもしくはＣ５−Ｃ６アリールであり；その中で、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはエチルである］
が含まれる。
【０１３５】
カルバメートについてのＲ９ｅの態様には、水素、フルオロまたはトリフルオロメチルが含まれる。カルバメートについてのＲ９ｆの態様には、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、フェニル、チアゾリル、１−ピペリジニルまたは１−ピラゾリルが含まれるか、メチルで適宜置換されたフェニル、ピペリジニルおよびピラゾリルが含まれる。
【０１３６】
−Ｗ−Ｒ８のカルバメートの態様には、
【化５４】
2009502845.tif 000056
［式中、
Ｒ１０’およびＲ１０”は互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔ、特に、水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔ−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル、またはシアノであり；
Ｗｔは、アリールもしくはＨｅｔ、またはＣＯＯＲ１であり、この場合、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばエチルまたはメチルである］
が含まれる。
【０１３７】
Ｗｔの態様には、フェニル、ナフチ−１−イル、ナフチ−２−イル、ピロール−１−イル、３−ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フラン−２−イル、チエン−３−イル、モルホリン４−イルが含まれ；
すべて、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１つもしくは２つの置換基で適宜置換されている。
【０１３８】
本発明の態様は、Ｗが直接結合であって、Ｒ８が、１Ｈ−ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、シンノリン、１Ｈ−ピロロ［２，３］−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、７Ｈ−プリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１、３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン、１、３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−チオン、２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、１Ｈ−ピロロ［２、３−ｃ］ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ−キノチン−２−オン(1H-quinotin-2-one)、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キナゾリン−４−オン、９Ｈ−カルバゾール、および１Ｈ−キナゾリン−２−オンからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１３９】
本発明の更なる態様は、Ｗが直接結合であって、Ｒ８が、ピロリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン−３−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１４０】
本発明の態様は、Ｗが直接結合であって、Ｒ８が、以下：
【化５５】
2009502845.tif 000057
［式中、
Ｒ１ｇは、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ７、−ＳＯｐＲｔ８、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔであるか、またはＣ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはＨｅｔで適宜置換される）であり；
Ｒ１ｈは、水素、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔであるか、またはＣ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはＨｅｔで適宜置換される）であり；並びに、
Ｒｔ５ａ、Ｒｔ５ｂ、Ｒｔ７、およびＲｔ８は上記に定義したものである］
に描いた適宜置換されたテトラゾリルである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１４１】
本発明の態様は、Ｗが直接結合であって、Ｒ８が、以下：
【化５６】
2009502845.tif 000058
［式中、
Ｒ１ｉおよびＲ１ｊは各々独立して、水素、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ７、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、およびＣ１−６アルキル（−ＮＲ５ａＲ５ｂ、またはアリールで適宜置換される）からなる群より選択され；あるいは、
Ｒ１ｉおよびＲ１ｊは、それらに結合する炭素原子とともに、アリールおよびＨｅｔからなる群より選択される環状基を形成する］
に描いた適宜置換されたトリアゾリルである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループでもある。
【０１４２】
Ｗが直接結合である場合のＲ８についてのさらに好ましい置換基には、以下：
【化５７】
2009502845.tif 000059
［式中、
Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌおよびＲ１ｍは独立して、水素、アジド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、およびＨｅｔからなる群より選択され；あるいは、
Ｒ１ｋとＲ１ｌまたはＲ１ｌとＲ１ｍは、それらに結合する炭素原子とともに、フェニル基を形成し、それも同様に、アジド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲｔ５ａＲｔ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで適宜置換されうる］
に示されるピリダジノンおよびその誘導体が含まれる。
【０１４３】
本発明の好ましい態様には、ＲｙとＲｙ’が同じＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチルであるものが含まれる。
【０１４４】
本発明の態様は、
（ａ）Ａが−ＮＨＲｔ５ｃであり、特にその中で、Ｒｔ５ｃが、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−Ｈｅｔであり；
（ｂ）Ａが−ＯＲｔ６であり、特にその中で、Ｒｔ６が、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、最も好ましくは、Ｒｔ６が水素である場合であり；
（ｃ）Ａが−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒｔ８であり、特にその中で、Ｒｔ８が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはアリールであり、例えばＲｔ８が、メチル、シクロプロピル、またはフェニルであり；
（ｄ）Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｔ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５ｃであり、その中で、Ｒｔ５ａ、Ｒｔ５ｂ、Ｒｔ５ｃ、Ｒｔ６、またはＲｔ７が上記に定義したものであり、好ましくは、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｔ５ｃであり、その中で、Ｒｔ５ｃがシクロプロピルであり；
（ｅ）Ａが−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、特にその中で、Ｒｔ５ａおよびＲｔ５ｂは各々独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル、例えばＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループである。
【０１４５】
本発明の更なる態様は、Ａが−ＮＨＲｔ５ｃであり、Ｒｔ５ｃが、
【化５８】
2009502845.tif 000060
【化５９】
2009502845.tif 000061
から選択されるＨｅｔ基である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループである。
【０１４６】
本発明の更なる態様は、Ｒ２が−ＮＨＲｔ５ｃであり、Ｒｔ５ｃが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｔ６で置換されたＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループである。
【０１４７】
より好ましい態様において、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ−ｃ）の化合物）は、以下の反応式：
【化６０】
2009502845.tif 000062
で概説されるように製造されうる。
【０１４８】
大環状分子の形成は、適当な金属触媒、例えば、Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614；Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799；およびHuangら, J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678によって報告されたＲｕに基づく触媒、例えばホベイダ−グラブス触媒(Hoveyda-Grubbs catalyst)の存在下で、オレフィンメタセシス反応を通して行われうる。
【０１４９】
大環状分子におけるＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物におけるＣ７−Ｃ８二重結合の還元によって、式（Ｉ−ｃ）の化合物から製造されうる。
【化６１】
2009502845.tif 000063
【０１５０】
Ｒ１基は、合成のいずれの段階でも、すなわち環化の前もしくは後、または本明細書の上記に記載した環化および還元の前もしくは後に、Ｐ１構成要素(P1 building block)に結合されうる。Ａが−ＮＨＳＯ２Ｒ２を表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｋ−１）で表される）は、両方の化学基の間でアミド結合を形成させることによって、Ｒ１基をＰ１に結合させて製造されうる。同様に、Ａが−ＯＲ１を表す式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）は、エステル結合を形成させることによって、Ａ基をＰに結合させて製造されうる。一つの態様において、−ＯＲ１基は、以下の反応式：
【化６２】
2009502845.tif 000064
［式中、Ｇは、化学基：
【化６３】
2009502845.tif 000065
を表す］
において概説するように、化合物（Ｉ）の合成の最終段階で導入される。
【０１５１】
中間体（２ａ）は、アミド形成反応、例えば下記に記載するアミド結合の形成のためのいずれの方法によっても、アミン（２ｂ）とカップリングされうる。中間体（２ａ）を、エステル形成反応によって、アルコール（２ｃ）とカップリングさせてもよい。例えば、（２ａ）および（２ｃ）を、物理的に、例えば共沸水(azeotropical water)の除去によって、または脱水剤を用いて化学的に水を除去して、一緒に反応させる。また中間体（２ａ）を、活性化型、例えば酸塩化物（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）または混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、Ｒは例えばＣ１−４アルキルもしくはベンジルである）にも変換し、続いてアルコール（２ｃ）と反応させてもよい。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物はまた、様々な化学基が上記に記載した意味を有する以下の反応式：
【化６４】
2009502845.tif 000066
［式中、Ｙは、ヒドロキシまたは脱離基、例えばハロゲン化物（例えば臭化物もしくは塩化物）、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレートもしくはトシレートなどを表す］
で概説するように、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させることによっても製造されうる。
【０１５３】
一つの態様において、（４ａ）とＹＲ８との反応はＯ−アリール化反応であり、Ｙは脱離基を表す。この反応は、E. M. Smithら（J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885）によって記載された方法に従って行われうる。特定の態様において、出発物質（４ａ）を、塩基の存在下でＹＲ８と反応させ、生じたアルコラートを、アリール化剤ＹＲ８（式中、Ｙは適当な脱離基である）と反応させる。
【０１５４】
あるいは、（４ａ）とＹＲ８との反応はまた、光延反応（Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28；Ranoら, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792；Krchnakら, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196；Richterら, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706）を通しても行われうる。
【０１５５】
本発明の化合物の合成は、溶液もしくは固相または両方の組合せにおいて、異なった化学的戦略で行われうる。まず、適当に保護した個々の構成要素を製造し、続いて一緒にカップリングさせるか、または構成要素の前駆体を一緒にカップリングさせ、本発明の化合物の製造の後半段階で修飾してもよい。
【０１５６】
一つの化合物の酸官能基の、別の化合物のアミノ官能基へのカップリング、例えば２つのアミノ酸誘導体のカップリングは、標準的なペプチドカップリング方法、例えばアジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、ウッドワード試薬Ｋ法(Woodward reagent K-method)、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬または酸化−還元法を用いて行われうる。これらの方法のいくつか（特にカルボジイミド法）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰを加えることによって増強されうる。
【０１５７】
カップリング方法の記載は、ペプチド化学における一般的な教科書、例えば、M. Bodanszky, 「Peptide Chemistry」, 2nd rev ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)（下記では、簡便にBodanszkyと呼び、その内容は本明細書に引用される）に見られる。適当なカップリング剤の例は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドの存在下での、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。実用的で有用なカップリング剤は、単独または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰの存在下での、市販品として入手可能な（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートである。別の実用的で有用なカップリング剤は、市販品として入手可能な２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホスフェートである。さらに別の実用的で有用なカップリング剤は、市販品として入手可能なＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ‘、Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートである。
【０１５８】
カップリング反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で行われる。過剰な三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンまたは４−ＤＭＡＰを、約８のｐＨに反応混合物を維持するために加える。反応温度は通常０℃と５０℃の間の範囲にあり、反応時間は通常１５分と２４時間の間の範囲にある。
【０１５９】
構成アミノ酸または他の構成要素の官能基は一般に、カップリング反応の間は保護されて、好ましくない結合の形成を回避しなければならない。用いられうる保護基は、Greene, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, New York (1981)および「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)（下記では、簡便にGreeneと呼び、その開示は本明細書に引用される）に列挙されている。
【０１６０】
カップリングされるべきアミノ酸のアルファ−アミノ基は、典型的には保護される。当該技術分野で公知のいずれの保護基も用いられうる。このような化学基の例には、以下：
１）アシル基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；
２）芳香族カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニル、並びに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；
３）脂肪族カルバメート基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；
４）環状アルキルカルバメート基、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；
５）アルキル基、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；
６）トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリル；並びに、
７）チオール含有基、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルが含まれる。好ましいアミノ保護基は、ＢｏｃまたはＦｍｏｃである。多くのアミノ酸誘導体は、市販品として入手可能である。
【０１６１】
アルファ−アミノ保護基は、当該技術分野で周知の方法に従って開裂される。Ｂｏｃ基が用いられる場合、一般に好まれる方法は、トリフルオロ酢酸の無溶媒またはジクロロメタン溶液、またはＨＣｌのジオキサン溶液もしくは酢酸エチル溶液である。生じたアンモニウム塩を、次いでカップリングの前またはインサイツ(in situ)で、塩基性溶液、例えば水性緩衝液、または三級アミンのジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドを用いて中和する。Ｆｍｏｃ基が用いられる場合、一般に好まれる試薬は、ピペリジンまたは置換ピペリジンのジメチルホルムアミド溶液であるが、いずれの二級アミンも用いられうる。脱保護は、０℃と室温の間の温度、通常２０〜２２℃で行われる。
【０１６２】
一旦、本発明の化合物の合成が完了すれば、保護基の選択によってどんな方法が必要とされても、いずれの保護基も除去される。これらの方法は、当業者に周知である。
【０１６３】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって一般に製造されうる。以下の反応式によって、本発明の化合物への合成経路が説明される。当業者である有機化学者にとって直ちに明らかである他の同等の反応式が代わりに用いられて、以下の一般的な反応式、および以下の製造例(preparative example)で説明される分子の様々な部分を合成してもよい。
【０１６４】
Ｐ２置換基の合成および導入
環状Ｐ２骨格(scaffold)における目的のＲ８基が、合成のいずれの都合の良い段階でも、様々な方法によって導入されうる。反応式１は、光延反応を通してＰ２置換基，Ｒ８の導入を例示する（Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28；Ranoら, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792；Krchnakら, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richterら, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706）。
【０１６５】
反応式１
【化６５】
2009502845.tif 000067
トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの活性化剤の存在下、適当な環状ヒドロキシ置換Ｐ２骨格（１ａ）の、目的のアルコール、チオールまたはアミン，Ｒ８−ＷＨによる処理によって、アルキル化化合物（１ｂ）が提供される。あるいは、アルコールを適当なスルホニル化条件に付すことによって、例えば、ピリジンのような溶媒中、目的の酸の無水物もしくはハロゲン化物で処理して、またはトルエンのような溶媒中、ＤＥＡＤの存在下、目的のスルホン酸およびトリフェニルホスフィンを用いて、ヒドロキシ基を、いずれの他の適当な脱離基、例えばトシレート、メシレートもしくはトリフレートなどのスルホン酸の誘導体へと変換してもよく、あるいは、適当なハロゲン化剤によるアルコールの処理によって、ヒドロキシ基をハロゲン化物に変換してもよく、例えば、三臭化リンなどの試薬を用いることによって、臭化物を製造してもよい。次いで、達成した脱離基を目的の求核剤Ｒ８−Ｗで置換して、アルキル化誘導体（１ｂ）を得てもよい。
【０１６６】
あるいは、ヒドロキシ化合物（１ａ）を求核剤として用い、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどで処理し、続いて、生じたアルコキシドと、アルキル化剤Ｒ８−Ｌｇ（Ｌｇは適当な脱離基、例えば、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物のようなハロゲン化物、またはスルホン酸の誘導体などである）との反応によって、目的の置換誘導体が提供される逆戦略を用いてもよい。プロリン誘導体に適用される例は、E. M. Smith et al. in J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885に記載されている。
【０１６７】
あるいは、適宜、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸水素ナトリウムなどの存在下、アルコール（１ａ）を、ホルミル化剤、例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジエステルまたはカルボニルジイミダゾールなどで処理して、このように対応するホルミル誘導体を得、それを、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アミン，Ｒ８ＮＨ２と反応させて、カルバメート、すなわちＷが−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であるものを得てもよいが、アルコール（１ａ）をアシル化剤，Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、例えば酸無水物もしくは酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）と反応させて、エステル、すなわちＷが−ＯＣ（＝Ｏ）−であるものを得てもよい。Ｐ２−置換基が、カルバメートを通して骨格に結合する化合物への別経路は、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下、アルコール１ａをＰ２−置換基のイソシアネートと反応させることである。
【０１６８】
また本発明の化合物におけるＲ８基を、環状骨格に直接結合（すなわち、Ｗは結合である）してもよい。次いで、Ｒ８基としてトリアゾール誘導体を用いて例示した以下の反応式２に示される置換反応によって、Ｒ８基を導入してもよい。
【０１６９】
反応式２
【化６６】
2009502845.tif 000068
環状骨格（２ａ）におけるヒドロキシ基を、適当な脱離基、例えばメシレート、トリフレート、トシレートなどのスルホン酸の誘導体へ変換し、続いて目的のＲ８基と反応させることによって、置換化合物（２ｂ）を得る。あるいは、環状骨格のヒドロキシ基を複素環式Ｒ８基の窒素原子と反応させる、先に記載した光延反応を行うことによって、複素環式Ｒ８基を導入してもよい。
【０１７０】
複素環式環の炭素原子を通してテトラゾール誘導体を結合した化合物は、環状Ｐ２骨格上に直接、テトラゾール基を構築することによって、都合よく製造されうる。これは、例えばＰ２前駆体のヒドロキシ基をシアノ基に変換し、続いてアジ化ナトリウムのようなアジド試薬と反応させることによって達成されうる。トリアゾール誘導体はまた、例えば、Ｐ２前駆体のヒドロキシ基をアジド基に変換し、続いて与えられたアジドと適当なアルキン誘導体との３＋２環化付加反応によっても、環状Ｐ２骨格上に直接構築されうる。
【０１７１】
上記に記載した置換または光延反応に使用するための構造上多様なテトラゾールは、市販品として入手可能なニトリル化合物をアジ化ナトリウムと反応させることのよって製造されうる。トリアゾール誘導体は、アルキン化合物とアジ化トリメチルシリルとの反応によって製造されうる。有用なアルキン化合物は、市販品として入手可能であるか、またはそれらは、例えば薗頭反応(Sonogashira reaction)、すなわち、例えばA. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-I. Ho, Org. Lett., (2003), 5, 1841-1844に記載されるように、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３およびＣｕＩの存在下での、一級アルキン、ハロゲン化アリールおよびトリエチルアミンの反応に従って製造されうる。複素環式置換基はまた、他の構成要素へのＰ２構成要素のカップリングの前または後にＰ２構成要素に結合される場合にも修飾されうる。
【０１７２】
Ｗが結合であって、Ｒ８が適宜置換された複素環である化合物の製造のためのこれらの方法および更なる別法は、ＷＯ ２００４／０７２２４３に広範囲に記載されている。
【０１７３】
アミン、アミド、尿素もしくはスルホンアミドを通して結合したＲ８基の導入は、市販品として入手可能であるか、または例えば、対応するヒドロキシ誘導体から製造されうるアミノ置換環状骨格上で遂行されうる。目的のヒドロキシ誘導体のヒドロキシ基は、例えば上記のようにヒドロキシ基を適当な脱離基に変換し、続いてアジドで脱離基を置換することによって、またはアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなアジド転移剤(azide transfer agent)の使用によって、アジド基に変換されうる。触媒的水素化によるアジドの還元またはいずれの他の適当な還元法によっても、アミンが提供される。次いで、アミノ誘導体を、置換反応において一般式Ｒ８−Ｌｇ（Ｒ８は上記に記載したものであって、Ｌｇは脱離基である）のアルキル化剤と反応させて、一般式Ｉの化合物、またはＷが−ＮＨ−である一般式Ｉの化合物の製造に使用するＰ２構成要素を形成してもよい。ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基、例えばジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下、カップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）などを有する標準的なアミドカップリング条件下、アミノ置換環状骨格と、一般式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの酸との反応によって、アミド結合を通してＲ８置換基を結合した化合物が提供されるのに対し、塩基の存在下、アミノ誘導体と、適当なスルホン酸の誘導体，Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌｇ（ここで、Ｌｇは脱離基、例えば塩化物である）との反応によって、スルホンアミドが提供される。環状骨格とＲ８基の間の結合が尿素基で構成される化合物は、例えばホルミル化剤（例えばホスゲン）でアミノプロリン類縁体を処理して、対応するクロロカルバメートを得、続いて目的のアミンと反応させることによって達成されうる。あるいは、尿素結合の形成のために、アミノ誘導体を塩化カルバモイルまたは目的のＲ８基のイソシアネートと反応させてもよい。環状骨格の脱離基を目的のアミノ誘導体Ｒ８−ＮＨ２で直接置換する逆アプローチもまた、ＷがＮである化合物の製造に用いられうる。
【０１７４】
Ｒ８置換基がメチレン架橋を通してＰ２骨格に結合した置換複素環式Ｐ２構成要素、すなわち一般式１においてＷが−ＣＨ２−であるものは、J. Ezquerraら, Tetrahedron, 1993, 38, 8665-8678およびC. Pedregalら, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 2053-2056に記載された方法に従って、ＬがＮであり、ｑが０であり、ｋが１である化学基における技術を説明する反応式３に示されるように製造されうる。
【０１７５】
反応式３
【化６７】
2009502845.tif 000069
テトラヒドロフランのような溶媒中、適当な酸で保護したピロリドンまたはピペリジノン、例えば市販品として入手可能なＢｏｃ−ピログルタミン酸（３ａ）を、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドで処理し、続いてアルキル化剤Ｒ８−ＣＨ２−Ｌｇ（ここで、Ｌｇは適当な脱離基、例えば塩化物または臭化物のようはハロゲン化物である）を添加し、続いてアミドの還元およびエステルの脱保護によって、目的の化合物（３ｄ）を得る。
【０１７６】
環状Ｐ２骨格にＲ８基を導入する上記の方法が、本発明の化合物の合成のいずれの都合のよい段階でも行われうることは明らかである。例えばＲ８置換基を、化合物の他の構成要素の導入前に適当な環状骨格に導入してもよく、または、合成の間はヒドロキシ保護環状骨格を用い、合成の最終段階としてＲ８基を導入してもよい。
【０１７７】
様々なアルコールＲ８−ＯＨ、およびアルキル化剤Ｒ８−Ｘが、ＷＯ ００／０９５４３およびＷＯ ００／５９９２９に記載されている。Ｒ８が置換キノリン誘導体である合成の例は、反応式４に示される。
【０１７８】
反応式４
【化６８】
2009502845.tif 000070
ジクロロメタンのような溶媒中、三塩化ホウ素および三塩化アルミニウムの存在下、塩化アセチルなどのアシル化剤を用いて、適当に置換したアニリン（４ａ）（市販品として、または文献において入手可能である）のフリーデル−クラフツアシル化によって、アセトフェノン誘導体（４ｂ）が提供される。塩基性条件下、例えばピリジン中、カルボキシレート基(carboxylate group)のための活性化剤、例えばＰＯＣｌ３の存在下、複素環式カルボン酸（４ｃ）へ（４ｂ）をカップリングさせ、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール溶液のような塩基性条件下、閉環および脱水によって、キノリン誘導体（４ｅ）が提供される。上記のように、光延反応においてキノリン誘導体（４ｅ）をアルコールにカップリングさせてもよく、またはキノリン（４ｅ）を適当なハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリルなどで処理することによって、ヒドロキシ基を、適当な脱離基、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物のようなハロゲン化物で置換してもよい。
【０１７９】
一般構造（４ｃ）を有する様々なカルボン酸が、反応式４に用いられうる。これらの酸は、市販品として、または文献において入手可能である。Berdikhinaら, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) (1991), 427-433による方法に従って、２−（置換）−アミノ−カルボキシ−アミノチアゾール誘導体の製造例が以下に示される。
【０１８０】
反応式５
【化６９】
2009502845.tif 000071
ジクロロメタンのような溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、適当なアミン（５ａ）をイソチオシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、続いて酸性条件下でｔｅｒｔ−ブチル基を除去することによって、異なったアルキル置換基Ｒ’およびＲ”を有するチオ尿素（５ｃ）が形成されうる。あるいは、アミン（５ａ）をチオカルボニルジイミダゾールと反応させ、続いてアンモニアのメタノール飽和溶液と反応させることによって、チオ尿素（５ｃ）が形成されうる。続いて、得られたチオ尿素誘導体（５ｃ）を３−ブロモピルビン酸と縮合させることによって、酸（５ｄ）を得る。
反応式４におけるアミン４ｂとの反応に用いられるべき４−置換チアゾール−２−カルボン酸は、反応式５Ａで説明するように製造されうる。
【０１８１】
反応式５Ａ
【化７０】
2009502845.tif 000072
チオオキサミン酸エチル(ethyl thiooxamate)（５Ａａ）を目的のα−ブロモケトン（５Ａｂ）と縮合させ、続いて塩基、例えば水酸化リチウムで処理することによってエステル加水分解を行って、チアゾールカルボン酸（５Ａｄ）を得る。α−ブロモケトン（５Ａｂ）は市販品として入手可能であるか、または対応するケトンのα−ブロモ化によって製造されうる。
Ｐ２−置換基として用いられるべき置換キナゾリン誘導体の合成例は、反応式５Ｂに示される。
【０１８２】
反応式５Ｂ
【化７１】
2009502845.tif 000073
例えばニトロ置換安息香酸誘導体（５Ｂａ）をビルスマイヤー(Vilsmeyer)条件に付すことによって、該酸を対応するベンズアミドに変換し、続いてラネーニッケルで触媒的水素化のような条件を用いてニトロ基を還元することによって、対応するアミン（５Ｂｃ）を得る。続いて、例えばＨＯＢｔおよびＥＤＡＣあるいは当該技術分野で周知のいずれの他の適当なカップリング剤を用いたペプチドカップリング条件下、得られたアミンを複素環式カルボン酸（２ｄ）とカップリングさせてもよい。その後、閉環および脱水は、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムで処理することによって行われてもよく、それによってキナゾリン誘導体（５Ｂｆ）を得る。次いで、キナゾリン誘導体（５Ｂｆ）を、上記の光延反応においてＰ２骨格のヒドロキシ基にカップリングさせてもよく、またはキナゾリノール（５Ｂｆ）を適当なハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリルなどで処理することによって、キナゾリンのヒドロキシ基を、適当な脱離基、例えば塩化物、臭化物もしくはヨウ化物のようなハロゲン化物で置換してもよい。
【０１８３】
Ｐ１構成要素の合成および導入
Ｐ１断片の製造に有用なアミノ酸および構成要素は、市販品として、または文献において入手可能であり、例えば、ベーリンガー−インゲルハイムからのＷＯ ００／０９５４３、ＢＭＳからのＷＯ ２００５／０４６７１２、およびシェリング社(Schering Corporation)からのＷＯ ２００５／０３０７９６を参照せよ。
反応式６によって、Ｐ１断片として用いられるべきスルホンアミド誘導体の製造例が示される。
【０１８４】
反応式６
【化７２】
2009502845.tif 000074
ＴＨＦのような溶媒中、アミノ酸をカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などで処理し、続いて強塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下、目的のスルホンアミド（６ｂ）と反応させることによって、スルホンアミド基は、適当に保護したアミノ酸（６ａ）に導入されうる。あるいは、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、アミノ酸を目的のスルホンアミド（６ｂ）で処理し、続いてＰｙＢＯＰ（登録商標）のようなカップリング剤で処理して、スルホンアミド基の導入を行ってもよい。標準的な方法でアミノ保護基を除去し、続いてＰ２基またはその前駆体にカップリングさせる。
【０１８５】
スルファミド官能基を含むＰ１単位、すなわち一般式ＸにおいてＲ２がＮＲａＲｂであるものは、アミノ酸６ａとのカップリングにおいてスルファミド誘導体を用いることによって、上記の一般反応式６に従って製造されうる。これらのスルファミドは、以下の反応式７において説明するように製造されうる。
【０１８６】
反応式７
【化７３】
2009502845.tif 000075
塩化スルファモイル（７ｂ）は、ＴＨＦのような溶媒中、クロロイソシアネート（７ａ）を水で処理することによって遂行されうる。続いて、トリエチルアミンのような塩基の存在下、目的のアミン（７ｃ）と反応させることによって、スルファミド誘導体（７ｄ）を得る。
【０１８７】
一般式Ｉ［式中、ＡはＯＨ、ＮＨＲ３またはＮＲａＲｂである］の化合物の製造のためのＰ１構成要素は、アミドまたはエステル形成のための標準的な条件下で、アミノ酸（６ａ）を、それぞれ適当なアミンまたはアルコールと反応させることによって製造されうる。Ｐ２骨格の酸官能基への、Ｐ１構成要素のカップリングの一般的な例は、反応式８に示される。
【０１８８】
反応式８
【化７４】
2009502845.tif 000076
ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、アミド結合形成のための標準的な方法、例えばＨＡＴＵのようなカップリング剤を用いて、上記で製造したＰ１構成要素（８ｂ）を、Ｐ２基の酸官能基にカップリングさせることによって、アミド（８ｃ）を得る。
【０１８９】
あるいは、スルホンアミド基は、合成の後半段階で、例えば最終段階として導入されうる。この場合、反応式８におけるＡ’は、適当に保護したカルボン酸、例えばメチルエステルであり、スルホンアミド基のカップリングの前に、例えば水酸化リチウム水溶液で適当に脱保護される。
【０１９０】
Ｐ１部位にケトアミド官能基が含まれる式１の化合物は、ＷＯ ２００５／０２８５０２およびＷＯ ２００５／０３０７９６に記載した方法に従って製造されうる。反応式９に例を示す。
【０１９１】
反応式９
【化７５】
2009502845.tif 000077
ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭのような塩基の存在下、標準的なペプチドカップリング条件を用いて、例えばいずれの市販品として入手可能なカップリング試薬、例えばＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰなどで処理して、酸（９ａ）をアミノ誘導体（９ｂ）とカップリングさせることによって、アミド（９ｃ）を得る。いずれの適当な酸化方法、例えばデス−マーチンペルヨージナンを用いてヒドロキシ基を酸化して、ジケトアミド（９ｄ）を得る。
【０１９２】
ＲａがＨであるアミノ誘導体（９ｂ）は、Org. letters, 2, (2000), 2769-2772に記載されており、または、これらはJ. Med. Chem., 37, (1994) 2918-2929に記載された方法に従って製造されてもよく、それは反応式１０に例示される。
【０１９３】
反応式１０
【化７６】
2009502845.tif 000078
適当な水素化試薬、例えばＬｉＢＨ４との反応で、適当に保護したアミノ酸誘導体（１０ａ）を還元することによって、対応するアルデヒドを得る。例えばシアン化カリウムまたはアセトンシアノヒドリンで処理することによって、アルデヒドのシアノヒドリンへの変換が行われ、続いて酸性加水分解し、その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することによって、α−ヒドロキシ酸（１０ｂ）を得る。標準的なペプチド条件を用いて、該酸を目的のアミンとカップリングさせることによって、次いでアミド（１０ｄ）を得る。
【０１９４】
尿素結合ヒドラジンの複素環式Ｐ２骨格への導入
尿素官能性を通してＰ２骨格に結合したヒドラジン基を、Ｐ２が５員環である別形(variant)を用いた技術を説明する反応式１１に描かれるように導入してもよい。
【０１９５】
反応式１１
【化７７】
2009502845.tif 000079
炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、ヒドラジン誘導体（１１ａ）を、ホルミル化剤、例えばクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンなどと反応させ、続いてＰ２構成要素（１ｂ）を加えることによって、尿素誘導体（１１ｃ）を得る。
【０１９６】
反応式１１に用いられるべき適当なトリアルキル化ヒドラジン誘導体は、いずれの都合のよいアルキル化法を用いても、目的のＮ，Ｎ−ジアルキルヒドラジンのアルキル化によって製造されうる。これらの方法は、文献に広範囲に記載されており、典型例は反応式１２に示される。
【０１９７】
反応式１２
【化７８】
2009502845.tif 000080
適当に保護したヒドラジン誘導体、例えば市販品として入手可能な２−アミノ−イソインドール−１，３−ジオンから容易に製造される（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ａ）と、目的のアルコール，Ｒｙ−ＯＨとの、光延条件下での反応によって、Ｎ−アルキル化ヒドラジン化合物（１２ｂ）を得る。標準的な方法、例えば酸性処理によってｂｏｃ基を除去し、続いて、例えば光延反応によって行われる目的のＲｙ基の導入によって、ジアルキル化誘導体（１２ｄ）を得る。ヒドラジンまたはその誘導体、例えばヒドラジン水和物もしくは酢酸ヒドラジンで処理することで行われるフタルイミド基の除去によって、一級ヒドラジン（１２ｅ）が得られ、ＮａＣＮＢＨ４のような還元剤を用い、適当なω−不飽和アルデヒド（１２ｆ）で還元的アミノ化反応を遂行することによって、それをアルキル化してもよい。ジクロロメタンのような溶媒中、例えばＮ−メチルモルホリンオキシドおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いた適当な酸化法によって対応するアルコールを酸化することによって、アルデヒド（１２ｆ）が都合よく製造される。それによって、アルキル化ヒドラジン誘導体（１２ｅ）を得る。
【０１９８】
炭素環式Ｐ２単位を含む化合物の合成
飽和炭素環式Ｐ２骨格を含む化合物、すなわち一般式１においてＬがＣＨであるものへの典型経路は、反応式１４に示される。
【０１９９】
反応式１４
【化７９】
2009502845.tif 000081
メタノールのような溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤でケト基を還元し、続いてエステルを加水分解し、最後にピリジンの存在下、無水酢酸における閉環によって、例えば、Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129においてローゼンクイスト(Rosenquist)らに記載された３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１４ａ）から、飽和シクロアルキル骨格（１４ｂ）は製造されうる。次いで、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、通常のペプチドカップリング条件、例えばＨＡＴＵおよびジイソプロピルアミンを用いて、与えられた二環式酸（１４ｂ）を、目的のヒドラジン誘導体（１４ｃ）のアミン官能基にカップリングさせて、（１４ｄ）を得てもよい。例えば水酸化リチウムで（１４ｄ）をラクトン開環することによって酸（１４ｅ）を得、続いてそれを、通常のペプチドカップリング条件を用いて、Ｐ１構成要素または目的のＰ１断片（１４ｆ）の前駆体のアミノ基にカップリングさせる。次いで、例えば上記に記載した適当なアルコールを用いた光延反応によって、または先に記載したいずれの他の適当な方法によって、炭素環のＲ８基の導入を行ってもよい。
【０２００】
反応式１５によって、飽和Ｐ２骨格を含む式Ｉの化合物への別経路が示され、この場合、構成要素は逆の順序で導入され、すなわちＰ１断片はヒドラジン基の前に導入される。
【０２０１】
反応式１５
【化８０】
2009502845.tif 000082
ジクロロメタンのような溶媒中、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンのような塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することで、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルのように（１５ａ）の酸性基を保護することによって、エステル（１５ｂ）を得る。例えば水酸化リチウムを用いてラクトン開環し、続いて反応式１２に記載したように、またはＰ１断片のアミン基で直接的に、Ｐ１構成要素（１５ｃ）をカップリングすることによって、（１５ｄ）を得る。上記のようにＲ８基を導入し、続いて、塩化メチレンのような溶媒中、該エステルをトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランのような酸性条件に付すことで酸保護基を除去し、最後に、上記に記載したペプチドカップリング条件を用いて、ヒドラジン基（１５ｅ）をカップリングすることによって、ヒドラジド誘導体（１５ｆ）を得る。
式Ｉの化合物の製造に有用な不飽和Ｐ２骨格は、反応式１６で説明するように製造されうる。
【０２０２】
反応式１６
【化８１】
2009502845.tif 000083
J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285において、ドルビー(Dolby)らによって記載された３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１５ａ）の臭素化−脱離反応を行い、続いて、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤でケト官能性を還元することによって、不飽和ヒドロキシ化合物（１５ｂ）を得る。ジオキサンおよび水の混合物のような溶媒中、例えば水酸化リチウムを用いて選択的エステル加水分解を行うことによって、ヒドロキシ置換モノエステル誘導体（１５ｃ）を得る。
Ｒｑが水素以外、例えばメチルであるＰ２骨格は、反応式１７に示されるように製造されうる。
【０２０３】
反応式１７
【化８２】
2009502845.tif 000084
クロロギ酸ピリジニウムのような酸化剤の使用によって、市販品として入手可能な３−メチル−３−ブテン−１−オール（１７ａ）を酸化し、続いて、塩化アセチル、臭素およびメタノールで処理することによって、α−ブロモエステル（１７ｃ）を得る。次いで、得られたエステル（１７ｃ）を（１７ｅ）のエノラートと反応させてもよく、それは例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基で対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルを処理することによって達成されて、アルキル化化合物（１７ｆ）を得る。ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下、対応する市販品として入手可能な酸（１７ｄ）（ｋ’は１から３である）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することによって、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｅ）を製造してもよい。上記に記載したように行われるオレフィンメタセシス反応による（１７ｆ）の環化によって、シクロペンテン誘導体（１７ｇ）を得る。（１７ｇ）の立体選択的エポキシ化は、ヤコブセン不斉エポキシ化法を用いて行われて、エポキシド（１７ｈ）を得てもよい。最後に、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン）のような塩基を加えることによって、アルコール（１７ｉ）が生じる。適宜、化合物（１７ｉ）の二重結合は、例えばパラジウム炭素のような触媒を用いた触媒的水素化によって還元されて、対応する飽和化合物を得てもよい。
次いで、得られた環状骨格を上記に記載したように用いて、式１の化合物の合成を完了してもよい。反応式１８に例を示す。
【０２０４】
反応式１８
【化８３】
2009502845.tif 000085
ジイソプロピルフェニルアミンなどの塩基の存在下、標準的なアミドカップリング条件、例えばＨＡＴＵを用いて、Ｐ１−構成要素またはその適当な前駆体（１８ｂ）のアミノ基を、シクロペンテン誘導体（１８ａ）の酸とカップリングさせ、続いて、例えば上記に記載した光延条件によってＲ８−置換基を導入して、（１８ｄ）を得てもよい。残存するエステルを加水分解し、続いて、目的のＰ３またはＰ３−Ｐ４構成要素（１８ｅ）のアミドカップリングを行い、続いて、適宜Ｐ１部位を操作(manipulation)することによって、一般式ＶＩのシクロペンテン含有化合物（１８ｆ）を得る。Ｒ７、Ｒ７’およびＡ’が官能基を含む場合、これらは当業者に認識されている方法（例えば上記で引用されるボダンツキー(Bodanzky)またはグリーン(Greene)を参照せよ）によって、適宜、適当に保護される。
【０２０５】
大環状化
本発明の化合物に存在する大員環(macrocycle)は、典型的にはオレフィンメタセシス反応（大環状化）によって形成される。環状Ｐ２骨格の置換基Ｗ−Ｒ８は、大員環の形成の前または後に、いずれの先に記載した戦略によっても導入されうる。
大環状尿素化合物への典型経路は、反応式１９に示される。
【０２０６】
反応式１９
【化８４】
2009502845.tif 000086
上記に記載したように製造した化合物（１９ａ）は、オレフィンメタセシス反応を行うことによって、大環状化合物に変換されうる。Ｒｕに基づく触媒、例えばMiller, S.J., Blackwell, H.E.；Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614, Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799およびHuangら, J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678によって報告されたものが用いられて、メタセシス反応を行ってもよい。また他の遷移金属、例えばＭｏを含む触媒が本反応に用いられうることも認識されている。適宜、二重結合は当該技術分野で周知の標準的な水素化法を用いて還元され、このようにして対応する飽和大環状誘導体を得る。
反応式１９に記載した大環状化はまた、反応式２０に例示される飽和または不飽和炭素環式Ｐ２骨格を含む化合物にも適用されうる。
【０２０７】
反応式２０
【化８５】
2009502845.tif 000087
適当な塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下、標準的なペプチドカップリング条件、例えばＨＡＴＵを用いて、ヒドラジン誘導体（２０ｂ）を、上記に記載したように製造されたＰ２−Ｐ１構成要素（２１ａ）にカップリングさせて、中間体（２０ｃ）を得る。反応式１９に記載したオレフィンメタセシス反応による（２０ｃ）の閉環によって、大環状化合物（２０ｄ）を得る。
あるいは、ヒドラジン基のＮ−アルキル化は、反応式２１で概説した大環状化段階の後に行われうる。
【０２０８】
反応式２１
【化８６】
2009502845.tif 000088
適当に保護した、例えばｂｏｃ保護したアルケニルヒドラジン（２１ａ）と、Ｐ２構成要素とのカップリングを行い、続いて反応式において上記に記載した閉環メタセシス反応によって、大環状化合物（２１ｂ）を得る。標準的な方法、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液による処理でｂｏｃ基を除去し、続いて、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、適当なアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルでアルキル化して、ジアルキル化化合物（２１ｆ）を得る。例えば、還元的アミノ化反応において、市販品として入手可能なカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、目的のω−不飽和アルデヒドとの反応によって、Ｎ−アルキル化カルバゼート（２１ａ）が都合よく製造される。
【０２０９】
上記に記載した反応式における中間体が官能基を含む場合、これらは必要に応じて適当に保護され、続いて当業者に認識されている方法によって脱保護される。広範囲な記載については、例えば上記に引用したボダンツキー(Bodanzky)またはグリーン(Greene)を参照せよ。式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループを製造するための多数の特定の合成経路が、幾分より詳細に、以下の反応式において概説される。
【０２１０】
反応式３０
【化８７】
2009502845.tif 000089
本発明の化合物は、反応式３０に示されるように、式Ａ、ＢおよびＦの化合物から合成されうる。塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、ペプチドカップリング剤、例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔの存在下、ラクトンＡを、構造ＢのＣ３−１０アルケニルアミンとカップリングさせて、式Ｃの化合物を形成する。続いて、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、ペプチドカップリング剤、例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔの存在下、ラクトン開環および１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパン−カルボン酸エチルエステルとのカップリングによって、式Ｅの化合物を得る。化合物Ｅを、光延型反応を用いて、式Ｆのキナゾリンとカップリングさせてもよい。適当な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはトルエン中、オレフィンメタセシス触媒、例えばホベイダ−グラブス触媒、または二塩化ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）、二塩化ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウム（ＩＶ）（Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（登録商標））を用いて、生じたジオレフィンＧを閉環させて、式Ｉの対応する酸に加水分解されうる式Ｈの化合物を形成してもよい。塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはＤＭＡＰの存在下、ペプチドカップリング剤、例えばＣＤＩまたはＥＤＡＣの存在下、式Ｉの酸を、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ２とカップリングさせて、式Ｊの化合物を得る。
【０２１１】
反応式３１
【化８８】
2009502845.tif 000090
反応式３１において、塩基、例えばＮａＨまたはｔＢｕＯＫの存在下、式Ｋの化合物をクロロキナゾリンＬと反応させて、式Ｍの化合物を形成する。塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、ペプチドカップリング剤、例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔの存在下、生じた酸Ｍを、１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステルで処理して、式Ｎの生成物を得てもよい。式Ｎの化合物のＢｏｃ基の脱保護は、塩化メチレンのような溶媒中、酸、例えばＴＦＡで処理して、式Ｏの遊離のアミンを得ることによって実現されうる。続いて、式Ｐの尿素は、塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下、ホスゲン、または等量のホスゲン、並びに式Ｂのアミンで処理することによって、式Ｏの化合物から製造されうる。適当な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはトルエン中、オレフィンメタセシス触媒、例えばホベイダ−グラブス触媒、または二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）−メチレン］ルテニウム（ＩＶ）、二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウム（ＩＶ）（Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（登録商標））を用いて、生じたジオレフィンＰを閉環させて、式Ｒの対応する酸に加水分解されうる式Ｑの化合物を形成してもよい。塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはＤＭＡＰの存在下、ペプチドカップリング剤、例えばＣＤＩまたはＥＤＡＣの存在下、式Ｒの酸を、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ２とカップリングさせて、式Ｓの化合物を得る。
式Ｑの化合物の合成のための別法は、以下の反応式３２で概説される。
【０２１２】
反応式３２
【化８９】
2009502845.tif 000091
それにより、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、ペプチドカップリング剤、例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔの存在下、Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンを、１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステルで処理して、エステル（１）を得てもよい。遊離のヒドロキシル基を塩化ｐ−ニトロベンゾイルで保護し、続いてＢｏｃの除去によって、遊離のアミン（３）を得る。続いて、式Ｔの尿素は、塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下、ホスゲン、または等量のホスゲン、並びに式Ｂのアミンで処理することによって、（３）から製造されうる。適当な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはトルエン中、オレフィンメタセシス触媒、例えばホベイダ−グラブス触媒、または二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）、二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウム（ＩＶ）（Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（登録商標））を用いて、生じたジオレフィンＴを閉環させて、式Ｕの化合物を形成してもよく、それを、水酸化物、例えば水酸化リチウムを用いることによって脱保護して、式Ｖの対応するアルコールを得てもよい。Ｐ２キナゾリンの導入は、塩基、例えばＮａＨまたはｔＢｕＯＫの存在下、式Ｖの化合物およびクロロイソキノリンＬから開始して、式Ｑの化合物を得ることで実現されうる。
式Ｑの化合物の合成のための別法は、以下の反応式３３で概説される。
【０２１３】
反応式３３
【化９０】
2009502845.tif 000092
それにより、プロリン誘導体（１）をｐ−ニトロ安息香酸で保護し、続いてＢｏｃを除去して、遊離のアミン（５）を得る。続いて、式Ｗの尿素は、塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下、ホスゲン、または等量のホスゲン、並びに式Ｂのアミンで処理することによって、（５）から製造されうる。式Ｗの化合物を、水酸化物、例えば水酸化リチウムを用いることによって脱保護して、式Ｘの対応するアルコールを得てもよい。Ｐ２イソキノリンの導入は、式Ｘの化合物およびヒドロキシイソキノリンＦから開始して、光延反応を用いて式Ｙの化合物を得ることで実現されうる。適当な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはトルエン中、オレフィンメタセシス触媒、例えばホベイダ−グラブス触媒などを用いて、生じたジオレフィンＹを閉環させて、式Ｑの化合物を形成してもよい。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物、またはそのいずれのサブグループの化合物についても上記に定義したように、上記の反応式２８〜３３（のみ）において、Ｒ３は本発明のＮＲｙＲｙ’に対応し、ＸはＬに対応し、Ｒ４ａはＲ９に対応し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｂ’は他のＲ８置換基に対応し、Ｒ５はＲ１に対応し、Ｒ６はＲ３に対応する。反応式２８〜３３は、Ｗ−Ｒ８としてキナゾリルエーテルを含む化合物を用いて説明されるが、対応する方法が、他の−Ｗ−Ｒ８値に適用可能であることは直ちに明らかである。
【０２１５】
上記の反応式の反応は、適当な溶媒中、塩基、例えばアルカリ金属の炭酸塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；あるいは有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で行われうる。この反応のための適当な溶媒は、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、トルエン、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどである。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物は、下記に記載するものも含めて、当該技術分野で公知の官能基変換反応の後に、互いに変換されうる。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられる多数の中間体は、公知の化合物または公知の化合物の類縁体であり、それは、当業者にとって容易に想到することができる当該技術分野で公知の方法の変更後に製造されうる。中間体の多数の製造は、下記で幾分より詳細に与えられる。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド型に変換するための当該技術分野で公知の方法の後に、対応するＮ−オキシド型に変換されうる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることによって行われうる。適当な無機過酸化物には、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適当な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドが含まれうる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこのような溶媒の混合物である。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を、当該技術分野で公知の方法の適用によって得てもよい。ジアステレオマーは、物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えば、高速向流分配液体クロマトグラフィー(counter-current distribution, liquid chromatography)などで分離されうる。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物を、エナンチオマーのラセミ混合物として得てもよく、それは当該技術分野で公知の分割法の後で互いに分離されうる。十分に塩基性または酸性であるラセミの式（Ｉ）の化合物は、それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基と反応させることによって、対応するジアステレオマー塩の形態に変換されうる。続いて、前記ジアステレオマー塩の形態を、例えば選択的結晶化または分別結晶によって分離し、アルカリまたは酸によって、そこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型を分離する別法には、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーが含まれる。反応が立体特異的に起こるのならば、前記の純粋な立体化学的異性体はまた、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体からも誘導されうる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は、立体特異的な製造方法によって合成されうる。これらの方法に、エナンチオマー的に純粋な出発物質が有利に用いられてもよい。
【０２２１】
更なる態様において、本発明は、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの化合物の治療上の有効量、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。この文脈における治療上の有効量は、感染した患者または感染する危険性がある患者において、ウイルス感染、特にＨＣＶウイルス感染を安定化または軽減するために、予防的に作用するのに十分な量である。更なる態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの化合物の治療上の有効量とを密接に混合させることを特徴とする、本明細書に記載した医薬組成物の製造方法に関する。
【０２２２】
したがって、本発明の化合物またはいずれのそのサブグループは、投与目的のための様々な医薬製剤に製剤化されうる。適当な組成物として、全身的に投与する薬物に通常用いられるすべての組成物が引用されうる。本発明の医薬組成物を製造するため、活性成分としての適宜、付加塩の形態または金属錯体の特定の化合物の有効量を、医薬的に許容される担体と密接な混合物として混合させ、その担体は、投与に望ましい製剤の剤形に応じて幅広い剤形をとりうる。これらの医薬組成物は、特に、経口的、直腸的、経皮的に投与するのに適した単位製剤で、または非経口注射によるのが望ましい。例えば、経口製剤中の組成物の製造において、いずれの通常の医薬媒体、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、乳濁液および溶液のような経口液体製剤の場合に、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは、粉末、ピル、カプセル、および錠剤の場合に、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体が用いられうる。その投与しやすさのため、錠剤およびカプセルは最も都合のよい経口単位製剤を表し、その場合に固形医薬担体が当然に用いられる。例えば、溶解性を促進するため、他の成分が用いられてもよいが、非経口組成物について、担体には通常、少なくとも大部分で無菌水が含まれる。例えば、担体に、生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物が含まれる注射液が製造されうる。注射懸濁液もまた製造されてもよく、その場合、適当な液体担体、懸濁剤などが用いられうる。使用直前に、液体型製剤に変換されることが意図される固形型製剤もまた含まれる。経皮投与に適した組成物において、担体は、浸透増強剤(penetration enhancing agent)および／または適当な湿潤剤を適宜含み、少ない割合でいずれの性質の適当な添加剤とも適宜混合され、その添加剤は、皮膚に著しく有害な効果もたらさない。
【０２２３】
本発明の化合物はまた、この方法で投与するのに当該技術分野で用いられる方法および製剤を用いて、経口吸入またはガス注入によって投与されうる。そのため、一般に本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の剤形で、肺に投与されてもよく、溶液が好ましい。経口吸入またはガス注入による溶液、懸濁液または乾燥粉末の送達のために開発されたいずれのシステムも、本化合物の投与に適している。
【０２２４】
そのため、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含み、口を通した吸入またはガス注入による投与に適した医薬組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は、噴霧またはエアゾール化した用量で、溶液の吸入によって投与される。
【０２２５】
投与しやすさおよび製剤の均一性のため、単位製剤において上記の医薬組成物を製剤化するのが特に都合がよい。本明細書で用いられる単位製剤とは、単位製剤として適した物理的に分離した単位をいい、各単位には、必要な医薬担体と連携して目的の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性成分が含まれる。このような単位製剤の例は、錠剤（例えば割線を入れた、またはコーティングした錠剤）、カプセル、ピル、坐薬、粉末パケット(powder packet)、ウェーハ(wafer)、注射液または懸濁液など、並びにその分離した複数のもの(segregated multiple)である。
【０２２６】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて治療可能なウイルス感染およびその関連疾患には、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マレー渓谷脳炎、ウエストナイルウイルスおよびクンジンウイルスによって引き起こされるこれらの感染が含まれる。ＨＣＶ関連疾患には、肝硬変、末期肝疾患、およびＨＣＣをもたらす進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ；並びに他の病原性フラビウイルスについては、疾患には、黄熱、デング熱、出血熱および脳炎が含まれる。さらに、多数の本発明の化合物は、ＨＣＶの変異株に対して活性がある。また、多くの本発明の化合物は、好ましい薬物動態プロファイルを示し、バイオアベイラビリティの観点から魅力的な特性、例えば許容される半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値を有し、並びに不都合な現象、例えば速やかな発現が不十分なことおよび組織保持(tissue retention)がない。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物のＨＣＶに対するインビトロ抗ウイルス活性を、Lohmannら (1999) Science 285:110-113、およびKriegerら (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624（本明細書に引用されている）に記載された更なる変更に基づいて、細胞ＨＣＶレプリコンシステムにおいて試験し、それはさらに実施例の節で例示される。このモデルは、ＨＣＶについての完全な感染モデルではないが、現在利用できる最も強固かつ効率のよい自己ＨＣＶ ＲＮＡ複製のモデルとして広く許容されている。この細胞モデルにおいて抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳類でのＨＣＶ感染の治療における更なる開発のための候補と考えられる。ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞傷害性または細胞分裂阻害効果を発揮するものから、ＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を見分けるのが重要であると認識されており、それは結果としてＨＣＶ ＲＮＡまたは結合したレポーター酵素濃度における減少を引き起こす。例えば、蛍光発生酸化還元色素、例えばレザズリンを用いた、ミトコンドリアの酵素活性に基づく細胞傷害性の評価についてのアッセイは、当該技術分野で公知である。さらに、細胞のカウンタースクリーン(counter screen)は、結合したレポーター遺伝子活性、例えばホタルルシフェラーゼの非選択的阻害の評価のために存在する。適当な細胞型は、安定な形質移入によって、発現が構成的活性型遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子を備えていてもよく、このような細胞は、非選択的インヒビターを除去するカウンタースクリーンとして用いられうる。
【０２２８】
その抗ウイルス特性、特にその抗ＨＣＶ特性のため、式（Ｉ）の化合物またはそのいずれのサブグループ、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を経験する個体の治療、およびこれらの感染の予防に有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルス、特にフラビウイルス、例えばＨＣＶに感染した温血動物の治療に有用でありうる。
【０２２９】
したがって、本発明の化合物またはそのいずれのサブグループは、薬物として用いられうる。薬物または治療方法としての前記使用には、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染に関連する症状と闘うのに有効な量を、ウイルス感染した患者またはウイルス感染を受けやすい患者に全身投与することが含まれる。
【０２３０】
本発明はまた、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療または予防のための薬物の製造における、本化合物またはいずれのそのサブグループの使用にも関する。
【０２３１】
本発明はさらに、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物のいずれのサブグループの化合物の抗ウイルス性有効量の投与を特徴とする、ウイルスに感染し、またはウイルス（特にＨＣＶ）に感染する危険性がある温血動物の治療方法に関する。
【０２３２】
一般に、１日当たりの抗ウイルス性有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ（体重）であることが意図される。１日を通して適当な間隔で、２、３、４またはそれ以上のサブ用量(sub-dose)として必要な用量を投与するのが適当でありうる。前記サブ用量は、例えば、単位製剤あたり、１から１０００ｍｇ、特に５から２００ｍｇの活性成分を含む単位製剤として製剤化されうる。
【０２３３】
正確な用量および投与の回数は、当業者にとって周知であるように、用いられる式（Ｉ）の特定の化合物、治療されるべき特定の症状、治療されるべき症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、および全般的な健康状態、並びに個体が受けうる他の薬物療法に依存する。さらに、治療される患者の応答に依存し、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、前記の１日当たりの有効量が減らされるか、または増やされてもよいことは明らかである。したがって、上記に言及した範囲に及ぶ１日当たりの有効量は、ガイドラインのみである。
【０２３４】
また、先の公知の抗ＨＣＶ化合物、例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンと、式（Ｉ）の化合物との組合せが、併用療法における薬物として用いられうる。用語「併用療法」は、ＨＣＶ感染の治療、特に、ＨＣＶによる感染の治療において、同時に、別々に、または連続して使用する組合せ製剤として、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を必ず含み、並びに、
（ｂ）別の抗ＨＣＶ化合物を適宜含む製品(product)に関する。したがって、ＨＣＶ感染と闘い、または治療するため、式（Ｉ）の化合物は、例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリン、並びにＨＣＶエピトープを標的とする抗体、低分子干渉ＲＮＡ（Ｓｉ ＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの小分子アンタゴニストに基づく治療薬と併用して同時投与されうる。
【０２３５】
したがって、本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳類における、ＨＣＶ活性を阻害するのに有用な薬物の製造のための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物またはそのいずれのサブグループの使用に関するものであり、その中で前記薬物は併用療法に用いられ、前記併用療法には、好ましくは式（Ｉ）の化合物および（ペグ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリン、並びに適宜、抗ＨＩＶ化合物が含まれる。例えばＣｙｐ３Ａ４によってすばやく代謝される傾向がある薬物において、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、例えばリトナビルとの同時投与によって、投与されるべき投与計画の低減が可能となりうる。
【０２３６】
実施態様の詳細な説明
本発明の様々な態様を以下、例示して記載するが、これらに制限する趣旨ではない。
【０２３７】
実施例１ 
【化９１】
2009502845.tif 000093
７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−オール（１）
トルエン（１００ｍＬ）で満たした攪拌下の丸底フラスコに、エチルベンゾイルアセテート（１８.７ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびｍ−アニシジン（１２ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（０.５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６時間還流した（１４０℃）。該混合物をトルエンで共沸した。粗製の混合物に、ジフェニルエーテル（５０ｍＬ）を加え、該混合物を２８０℃で２時間加熱した。理論量のエタノール（６ｍＬ）をディーンスタークトラップで集めたとき、加熱を止め、該混合物を室温まで冷却した。粗製の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、３０分間攪拌した。形成した沈殿物をろ過して、乾燥し、淡黄色の粉末として化合物１を得た（４.１２ｇ、１６.４ｍｍｏｌ、１７％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 3.8 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.88-6.96 (dd, 1H, J = 9.07 Hz, J = 2.47 Hz), 7.19 (d, 1H, J=2.19 Hz), 7.56 (t, 3H, J = 2.19 Hz), 7.8 (dd, 2H, J = 7.14 Hz, J = 2.19 Hz), 8.0 (d, 1H, J = 9.06 Hz); 13C-NMR (75.5 MHz, DMSO-D6): δ 55.3, 99.6, 106.9, 113.1, 119.1, 126.4, 127.5, 128.8, 130.2, 134.1, 142.2, 149.4, 161.8, 176.4. 
【０２３８】
実施例２ 
【化９２】
2009502845.tif 000094
ヘプト−６−エナール（２）
ヘプト−６−エン−１−オール（１ｍＬ, ７.４４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシド（１.３０８ｇ、１１.１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）溶液に、すりつぶしたモレキュラシーブス（３.５ｇ、４Å）を加えた。該混合物を１０分間室温で窒素雰囲気下攪拌し、次いでテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）（１３１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を加えた。更に２.５時間攪拌した後、該溶液をセライトで濾過した。溶媒を次いで注意深く蒸発させ、残った液体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ）で精製し、油状物として揮発性のアルデヒド化合物を得た（６２０ｍｇ、７４％）。
【０２３９】
実施例３ 
【化９３】
2009502845.tif 000095
Ｎ’−ヘプト−６−エン−（Ｅ）−イリデン−ヒドラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）
化合物２（６８ｍｇ、０.６１０ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０.６１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、すりつぶしたモレキュラシーブス（１１５ｍｇ、３Å）を加えた。該混合物を３時間攪拌し、その後セライトで濾過し、蒸発させた。残渣を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ３ＣＮ（９５ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を終夜攪拌した。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈した。有機相を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。シアノボラン付加体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および２Ｍ ＮａＯＨ（１.９ｍＬ）で処理して、加水分解した。該混合物を２時間攪拌し、ＭｅＯＨを蒸発させた。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせて、乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１％トリエチルアミンを含むトルエン／酢酸エチル ９：１、および１％トリエチルアミンを含むトルエン／酢酸エチル ６：１）で精製し、油状物として標題化合物を得た（８５ｍｇ、６１％）。
【０２４０】
実施例４ 
【化９４】
2009502845.tif 000096
Ｎ−Ｂｏｃ−４Ｒ−（２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ）プロリン（４）
Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（３.９ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９０ｍＬ）攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４.５ｇ、４０.１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、４−クロロ−２−フェニル−７−メトキシキノリン（４.５ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。混合物を水（１８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で洗い、１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物をろ過し、水洗し、乾燥し、標題生成物を得た（４.６５ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣによる純度＞９５％）。
M+H+ 464.2.
【０２４１】
実施例５ 
【化９５】
2009502845.tif 000097
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）
１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、化合物４（１１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８７μＬ, １.０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、 塩化メチレン（４ｍＬ）を加えた。該溶液をＮａＨＣＯ３水（飽和）、および水（２回）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物は十分な純度であり（ＨＰＬＣで＞９５％）、次工程に用いた。
M+H+ 602.2.
【０２４２】
実施例６ 
【化９６】
2009502845.tif 000098
１−｛［４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６）
化合物５を室温で６０分間ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、３ｍＬ）中に置いた。トルエン（３ｍＬ）を加えた。サンプルを乾固するまで共沸した。
ＨＰＬＣによる純度＞９５％。
M+H+ 502.4.
【０２４３】
実施例７ 
【化９７】
2009502845.tif 000099
１−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）エタノン（７）
ｍ−アニシジン（１０.０ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、該溶液を−５０℃に冷却した。ＢＣｌ３（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、８２ｍＬ, ８２ｍｍｏｌ）は、２０分間ゆっくり加え、その後該混合物を−５０℃で３０分間攪拌し、続いてＡｃＣｌ（６.０ｍＬ, ８４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１１ｇ、８２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該混合物を−５０℃で１時間攪拌し、次いで室温にした。室温で終夜攪拌後、溶液を４０℃で４時間加熱し、その後該混合物を氷に注いだ。該水溶性の混合物を１０％ ＮａＯＨ（ｗ／ｖ）でアルカリにし、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、黒色の固形物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィ（エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２ ２０：８０）で精製した。生じた固形物をエーテル／ヘキサンから再結晶し、光沢のある黄褐色の葉状物として標題化合物を得た（５.６ｇ、４２％）。
【０２４４】
実施例８ 
【化９８】
2009502845.tif 000100
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−イソプロピルチオウレア（８）
ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（５.０ｍＬ, ３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（４.０ｍＬ, ４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（６.８ｍＬ, ３９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、Ｈ２Ｏ（２回）、および食塩水（１回）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、白色の固形物として化合物９４（３.３ｇ、５２％）を得て、更に精製することなく用いた。
【０２４５】
実施例９ 
【化９９】
2009502845.tif 000101
Ｎ−イソプロピルチオウレア（９）
化合物８（３.３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（４５ｍＬ）に溶かし、該溶液を４０分間還流した。該混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴で冷却し、固形と飽和のＮａＨＣＯ３でｐＨ ９.５まで塩基性にし、その後生成物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機相を合わせてＨ２Ｏ（２回）および食塩水（１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗製の標題化合物（２.１ｇ、９０％）を得て、更に精製せずに用いた。
【０２４６】
実施例１０ 
【化１００】
2009502845.tif 000102
２−（イソプロピルアミノ）−１,３−チアゾール−４−カルボン酸 臭化水素酸塩（１０）
化合物９（２.１ｇ、１８ｍｍｏｌ）および３−ブロモピルビン酸（３.０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８０ｍＬ）懸濁液を、８０℃まで加熱した。８０℃に達したとき、該混合物は澄明になり、その後すぐに白色の固形物として沈澱し始めた。２時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過し、集めた。これできれいな標題化合物を得た（４.４ｇ、９４％）。
【０２４７】
実施例１１ 
【化１０１】
2009502845.tif 000103
Ｎ−（２−アセチル−５−メトキシフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１）
化合物１０（４.４ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体７（２.７５ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）のピリジン（１４０ｍＬ）混合液を、−３０℃に冷却した（冷却すると、澄明な溶液が部分的に懸濁液となった）。ＰＯＣｌ３（３.３ｍＬ, ３５ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり加えた。該混合物を−３０℃で１時間攪拌し、次いで室温にした。室温で１.５時間攪拌後、反応混合物を氷に注ぎ、固形および飽和のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを約９−１０に調整した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の暗ベージュ色の固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５５：４５）で精製し、淡黄色の固形物として化合物４７を得た（５.６ｇ、７６％）。
【０２４８】
実施例１２ 
【化１０２】
2009502845.tif 000104
２−[２−（イソプロピルアミノ）−１,３−チアゾール−４−イル]−７−メトキシキノリン−４−オール（１２）
ｔ−ＢｕＯＫ（２.４２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水ｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）溶液を加熱還流した。化合物１１（１.８ｇ、５.４ｍｍｏｌ）を、５分間かけて何回かに分けて加え、形成した暗赤色の溶液をさらに２０分間還流して攪拌した。該混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（４Ｍ ジオキサン溶液、８.０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、その後反応混合物を減圧濃縮した。ＨＣｌおよびジオキサンのすべてを除去したことを確認するために、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、２回完全に蒸発させて、茶色の固形物としてわずかに粗製の化合物９８のＨＣｌ塩を得た（１.６２ ｇ）。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、その後水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、薄茶色の固形物として標題化合物（１.３８ｇ、８１％）を得た（ＨＰＬＣテストで純度＞９５％）。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
【０２４９】
実施例１３ 
【化１０３】
2009502845.tif 000105
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１３）
ＨＡＴＵ（６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６.８ｍＬ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１.５ g）およびＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン（１.６ ｇ）の塩化メチレン溶液を、１時間攪拌した。該混合物をＤＣＭ−ＮａＨＣＯ３（水）で抽出し、乾燥し、濃縮した。
ＨＰＬＣによる純度：約９０％
M+H+ 369.1.
【０２５０】
実施例１４ 
【化１０４】
2009502845.tif 000106
（１Ｓ，２Ｒ）−１−[（２Ｓ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ]−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１４）
化合物１３を３０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレンおよび１％ＭｅＯＨ中に２時間置き、次いで乾固するまで濃縮した。残渣を塩化メチレンに再溶解し、攪拌中、１Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨ １０−１１にした。有機層を分離し、濃縮し、標題化合物を得た（１.６ g）。
ＨＰＬＣによる純度約９０％。
M+H+ 269.1.
【０２５１】
実施例１５ 
【化１０５】
2009502845.tif 000107
（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（１５）
化合物６（０.０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：３、２ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（１０当量）を加えた。該溶液を５０℃で２.５時間保持した。室温に冷却後、ＨＯＡｃ（２０当量）を加え、続いてトルエン（２ｍＬ）を加え、次いで乾固するまで濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、塩からろ過して標題化合物を得た（０.０７ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣによる純度＞９５％
M+H+ 474.
【０２５２】
実施例１６ 
【化１０６】
2009502845.tif 000108
１−{[１−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヘプト−６−エニル−ヒドラジノカルボニル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１６）
化合物１５（２００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。炭酸水素ナトリウムをスプーン１杯加え、続いてホスゲン（１.８μｌ, １.９Ｍ トルエン溶液）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、粗製のクロリド体を塩化メチレン（１０ｍＬ）に再溶解した。炭酸水素ナトリウム（スプーン１杯）およびＮ’−ヘプト−６−エニル−ヒドラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で４０時間攪拌し、ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィ（１％→２％ メタノール／エーテル）で精製し、精標題生成物を得た（２４０ｍｇ、７９％）。
【０２５３】
実施例１７ 
【化１０７】
2009502845.tif 000109
１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１８−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２,１５−ジオキソ−３,１４,１６−トリアザ−トリシクロ[１４.３.０.０＊４,６＊]（７−ノナデセン）−４−カルボン酸エチルエステル（１７）
化合物１６（２００ｍｇ, ０.２６ｍｍｏｌ）を脱気した塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした。第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１６ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）を次いで加え、該混合物をアルゴン気流下終夜還流した。溶媒を次いで蒸発さえ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１％ メタノール／エーテル）で精製し、標題化合物を得た（３９ｍｇ、２０％）。
MS (M+H+) 728.2.
【０２５４】
実施例１８ 
【化１０８】
2009502845.tif 000110
１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１８−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２,１５−ジオキソ−３,１４,１６−トリアザ−トリシクロ[１４.３.０.０＊４,６＊]（７−ノナデセン）−４−カルボン酸（１８）
化合物１７（３９ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３.５ｍＬ）、水（１.７５ｍＬ）およびメタノール（１.７５ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（４３０μｌ, １Ｍ 水溶液）を次いで加え、反応液を室温で２４時間攪拌した。体積を半分にし、水（１０ｍＬ）を加えた。酸性（ｐＨ＝５）にし、続いてクロロホルムで抽出し、精標題化合物を得た（３４ｍｇ、９０％）。
MS (M+H+) 700.2
【０２５５】
実施例１９ 
【化１０９】
2009502845.tif 000111
１−{[１−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヘキサ−５−エニル−ヒドラジノカルボニル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１９）
実施例１６に記載の方法に従って、化合物１５（８００ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヘキサ−５−エニル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２０ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製し、標題化合物を得た（１ｇ、８５％）。
MS (M+H+) 742.37
【０２５６】
実施例２０ 
【化１１０】
2009502845.tif 000112
１３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１７−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２,１４−ジオキソ−３,１３,１５−トリアザ−トリシクロ[１３.３.０.０＊４,６＊]（−７−オクタデセン−４−カルボン酸エチルエステル（２０）
実施例１７に記載の方法に従って、化合物１９（４００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を処理し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１％ メタノール／エーテル）で精製し、標題化合物を得た（６７ｍｇ、１７％）。
MS (M+H+) 714.29.
【０２５７】
実施例２１ 
【化１１１】
2009502845.tif 000113
４−[２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）
Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２２１ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２０ｍｇ、２,９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、化合物１２（３１９ｍｇ、０,９６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を７０℃で７２時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。生成物を生成することなく用いた。
収量：４２９ｍｇ、８５％
【０２５８】
実施例２２ 
【化１１２】
2009502845.tif 000114
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−[２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）
化合物２１（３００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を、実施例５に記載のように、１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（３０２ｍｇ、８０％）。
【０２５９】
実施例２３ 
【化１１３】
2009502845.tif 000115
１−（{４−[２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−ピロリジン−２−カルボニル}−アミノ）− ２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２３）
化合物２２（３０２ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を実施例６に記載のように処理して、標題化合物を得た（１９５ｍｇ、７６％）。
【０２６０】
実施例２４ 
【化１１４】
2009502845.tif 000116
Ｆｍｏｃ−４−アミノ−２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４）
（２Ｓ，４Ｒ）Ｆｍｏｃ−４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピロリジン−２−カルボン酸（５.３ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４.９４ｇ、１２.９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４.６３ｍＬ, ２６.５７ｍｍｏｌ）およびビニルシクロプロピルグリシンエチルエステル（２.２６ｇ、１１.８１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該混合物を１６時間、室温で攪拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％水溶液）、水、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）および水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ベージュ色の固形の泡を得て（８.１１ ｇ）、シリカゲルカラムクロマトグラフィにかけて、標題化合物を得た（７.１４ｇ、１２.１１ｍｍｏｌ）。
【０２６１】
実施例２５ 
【化１１５】
2009502845.tif 000117
１−[（Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ]−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２５）
化合物２４（３.６５ｇ、６.０４ｍｍｏｌ）を、２.５時間ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍｌ ＴＦＡ, ５０ｍｌ ＤＣＭ）溶液で処理し、次いで濃縮し、標題化合物を得た（２.９９ｇ、６.１２ｍｍｏｌ）。
【０２６２】
実施例２６ 
【化１１６】
2009502845.tif 000118
（Ｒａｃ）−４−オキソシクロペンタ−２−エン−１, ２−ジカルボン酸 ジメチル エステル（２６）
（１Ｒ，２Ｓ）−４−オキソ−シクロペンタン−１,２−ジカルボン酸ジメチルエステル（４.８ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（１１.９ｇ、５３.２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、該混合物を９０℃で２時間還流した。形成したＣｕＢｒをろ過し、有機相を濃縮した。ＣａＣＯ３（２.７ｇ、２７.２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）を加え、該混合物を１００℃で１時間保持した。該暗茶色混合物を氷（３５ ｇ）に注ぎ、形成した沈殿物をろ過した。水層を酢酸エチル（１×３００ｍＬ＋３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ（トルエン／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製し、黄色の結晶として化合物２を得た（２.１ｇ、４５％）。
【０２６３】
実施例２７ 
【化１１７】
2009502845.tif 000119
（（１Ｓ，４Ｒ）および（１Ｒ，４Ｓ））−４−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エン−１,２−ジカルボン酸ジメチルエステル（２７）
化合物２６（３.１８ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２３ｍＬ）に溶かした冷溶液（−３０℃）に、ＮａＢＨ４（０.６６ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）を加えた。９分後、食塩水（８０ｍＬ）を加えて過剰のＮａＢＨ４を消失させた。該混合物を濃縮し、酢酸エチル（４×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色の油状物として標題化合物を得た（３.０ｇ、９２％）。
【０２６４】
実施例２８ 
【化１１８】
2009502845.tif 000120
（１Ｓ，４Ｒ）および（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エン−１,２−ジカルボン酸 ２−メチル エステル（２８）
ジオキサンおよび水（１：１, １１０ｍＬ）に溶解した化合物２７（３.４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（０.５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間半後、該混合物をトルエンとメタノールで共沸した。フラッシュクロマトグラフィ（トルエン／酢酸エチル ３：１＋１％ ＨＯＡｃ）で精製し、黄白色の結晶として標題化合物を得た（１.０ｇ、２７％）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.78-1.89 (m, 1H), 2.70-2.84 (m, 1H), 3.56-3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81-4.90 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H); 13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ 38.0, 48.0, 52.4, 75.7, 137.0, 146.2, 165.0 178.4.
【０２６５】
実施例２９ 
【化１１９】
2009502845.tif 000121
（（３Ｓ，５Ｒ）および（３Ｒ，５Ｓ））−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル（２９）
化合物２８（５０ｍｇ、３７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＭＦ（５ｍＬ）冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（トルエン／酢酸エチル ３：１）で精製した。これにより薄黄色の油状物として標題化合物を得た（５０ｍｇ、３８％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [(1.38 & 1.42) s, 9H], 1.75-1.83 (m, 1H), 2.00-2.21 (m, 3H), 3.55-3.63 (m, 1H), [(3.77 & 3.82) s, 3H], 4.20-4.38 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 5.22-5.38 (m, 1H), 5.60-5.82 (m, 1H), 6.95-6.96 (m, 2H).
【０２６６】
実施例３０ 
【化１２０】
2009502845.tif 000122
（（３Ｒ，５Ｒ）および（３Ｓ，５Ｓ））−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−３−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル（３０）
化合物２９（４１ｍｇ、１１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦの氷冷溶液に、７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−オール（１５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＡＤ（１６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、該溶液に滴下して加えた。１時間後、該混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（トルエン／酢酸エチル ３：１）で精製した。これにより黄色の油状物として標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.57 (m, 1H), 1.58 (m, 9H), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.00-2.17 (m, 1H), 2.20-2.38 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3-3.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.12-5.20 (m, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 5.63-5.80 (m, 1H), 6.05-6-20 (m, 1H), 7.00-7.21 (m, 4H), 7.40-7.58 (m, 4H), 8.02-8.18 (m, 3H).
【０２６７】
実施例３１ 
【化１２１】
2009502845.tif 000123
（（３Ｒ，５Ｒ）および（３Ｓ，５Ｓ））−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−３−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸（３１）
メチルエステル化合物３０（３５ｍｇ、５９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１：１, ４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌し、次いで共濃縮した。これにより薄黄色の塩として標題化合物を得た（０.３２ｇ、９０％）。
【０２６８】
実施例３２ 
【化１２２】
2009502845.tif 000124
トランス−（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノール（３２）
水素化ホウ素ナトリウム（１.１１ｇ、０.０２９ ｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−４−オキソ−シクロペンタン１,２−ジカルボン酸ジメチルエステル（４.８８ｇ、０.０２４４ mol）のメタノール（３００ｍＬ）攪拌溶液に０℃で加えた。１時間後、反応液を食塩水（９０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（トルエン／酢酸エチル １：１）で精製し、黄色の油状物として標題化合物を得た（３.７３ｇ、７６％）。
【０２６９】
実施例３３ 
【化１２３】
2009502845.tif 000125
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−カルボン酸（３３）
水酸化ナトリウム（１Ｍ, ７４ｍＬ, ０.０７４ ｍｏｌ）を、化合物３０（３.７３ｇ、０.０１８ ｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）溶液に、室温で加えた。４時間後、反応混合物を３Ｍ ＨＣｌで中和し、蒸発させ、トルエンで数回共沸した。ピリジン（７５ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（５３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜振とうした。該混合物をトルエンで共沸し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル＋１％酢酸）で精製し、黄色の油状物として標題化合物を得た（２.５１ｇ、８８％）。
【０２７０】
実施例３４ 
【化１２４】
2009502845.tif 000126
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）
ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２５２ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）を、化合物３３（１８０ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）攪拌溶液に不活性なアルゴン雰囲気下０℃で加えた。反応液を室温まで加温し、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（トルエン／酢酸エチルグラジエント １５：１, ９：１, ６：１, ４：１, ２：１）で精製し、白色の結晶として標題化合物を得た（１２４ｍｇ、５１％）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (s, 9H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H); 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 27.1, 33.0, 37.7, 40.8, 46.1, 81.1, 81.6, 172.0, 177.7.
【０２７１】
実施例３５ 
【化１２５】
2009502845.tif 000127
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３５）
化合物３４（５６ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１：１、５ｍＬ）に溶解し、該混合物を０℃に冷却した。１Ｍ 水酸化リチウム（０.５２ｍＬ, ０.５２０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で４５分間攪拌し、その後該混合物を１Ｍ 塩酸で中和し、蒸発させ、トルエンで共沸した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（６０ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３８μＬ, ０.７９２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０.３１６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０.５時間０℃で攪拌し、さらに２時間室温で攪拌した。該混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（トルエン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（８６ｍｇ、８９％）。
【０２７２】
実施例３６ 
【化１２６】
2009502845.tif 000128
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６）
化合物３５（７３ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、２−フェニル−７−メトキシ−４−キノリノール（８６ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４１ｍｇ、０.５３８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したＤＩＡＤ（０.５６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を４８時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ グラジエント溶離（トルエン／ＥｔＯＡｃ ９：１、６：１、４：１）で精製し、標題化合物を得た（８１ｍｇ、６８％）。
【０２７３】
実施例３７ 
【化１２７】
2009502845.tif 000129
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−カルボン酸メチルエステル（３７）
化合物３３（１.０１４ｇ、６.５０ｍｍｏｌ）をアセトン（３５ｍＬ）に溶かし、その後ヨウ化メチル（１３.６８ｇ、９６.４ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（１.６１ｇ、６.９５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後、該混合物をセライトで濾過し、ろ液を蒸発させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィ（トルエン／酢酸エチル ４：１）で精製し、白色の結晶としてメチルエステル体を得た（７０２ｍｇ、６４％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.21-2.25 (m, 3H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.98 (app. s, 1H).
【０２７４】
実施例３８ 
【化１２８】
2009502845.tif 000130
（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヘプト−６−エニル−ヒドラジノカルボニル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３８）
化合物３６（１３５ｍｇ、０.２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（７１ｍＬ, ０.４４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、その後トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ）を加えた。該混合物を２時間攪拌し、その後ＴＦＡを除去するためにトルエンで共沸した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、化合物３（６０ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８ｍＬ, ０.６７７ｍｍｏｌ）を加えた。温度を０℃に下げて、カップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０.２４７ｍｍｏｌ）を加えた。該冷溶液を３０分間攪拌し、さらに室温で１６時間攪拌した。反応フラスコを減圧下水浴中加熱して溶媒を除去した。残渣をその後酢酸エチルに溶解し、有機相を食塩水で３回洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ＨＰＬＣ（０.２％トリエチルアミンを含んだ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ９０：１０）で精製し、油状物として化合物４８を得た（１４０ｍｇ、８２％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 40℃): δ 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28-1.42 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.96-2.16 (m, 3H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H), 3.42 (app. bs, 3H), 3.66-3.84 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.88-5.02 (m, 2H), 5.07-5.18 (m, 2H), 5.20-5.32 (m, 1H), 5.63-5.84 (m, 2H), 6.62 (bs, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.51 (m, 4H), 7.99-8.10 (m, 3H); 13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ 14.3, 23.0, 26.4, 26.6, 28.3, 28.6, 33.2, 33.5, 35.6, 37.6, 40.6, 44.7, 47.1, 48.6, 55.5, 61.5, 81.9, 98.4, 107.9, 114.5, 115.6, 118.1, 123.2, 127.6, 128.3, 128.7, 129.1, 133.5, 138.7, 140.7, 151.5, 154.5, 159.2, 160.9, 161.5, 170.5, 174.2, 176.3. 
【０２７５】
実施例３９ 
【化１２９】
2009502845.tif 000131
（Ｚ）−（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ，１６Ｒ，１８Ｒ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１８−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２,１５−ジオキソ−３,１４−ジアザ−トリシクロ[１４.３.０.０４,６]−（７−ノナデセン）−４−カルボン酸エチルエステル（３９）
化合物３８（１５８ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を、５分間アルゴンでバブリングした。アルゴン雰囲気下の攪拌溶液に、次いで第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１１ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。該混合物をアルゴン雰囲気下１６時間還流して攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ（０.２％トリエチルアミンを含む、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ９０：１０）で精製し、無色の固形物として標題化合物を得た（１０７ｍｇ、７０％）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.03-1.22 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32-1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.04-2.28 (m, 3H), 2.30-2.52 (m, 3H), 2.53-2.70 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.46-3.62 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32-4.48 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 5.34 (bs, 1H), 5.58-5.70 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): δ 14.6, 23.4, 27.5, 27.7, 28.0, 28.5, 30.7, 36.1, 38.1, 42.5, 45.6, 56.0, 62.7, 79.9, 82.8, 100.2, 107.4, 116.6, 119.1, 124.5, 126.5, 128.9, 129.8, 130.5, 135.8, 141.5, 152.2, 156.4, 161.3, 162.5, 163.1, 171.9, 175.8, 179.0. MALDI-TOF-スペクトル: (M+H)+ 計算値: 727.4, 実測値: 727.5. 
【０２７６】
実施例４０ 
【化１３０】
2009502845.tif 000132
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−[[[（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル]アミノ]カルボニル]−４−[[２−[２−（イソプロピルアミノ）−１,３−チアゾール−４−イル]−７−メトキシキノリン−４−イル]オキシ]シクロペンタンカルボキシレート（４０）
化合物 ３５（０.１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、キノリン化合物１２（０.１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（０.４０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、ＤＩＡＤ（０.４０ｍｍｏｌ）を５分間で滴下して加えた。該溶液を０℃で１時間、 and 室温で４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（トルエン／ＥｔＯＡｃ １：１）を用いて精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（１０％）。
【０２７７】
実施例４１ 
【化１３１】
2009502845.tif 000133
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−[[[（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル]アミノ]カルボニル]−４−[[２−[２−（イソプロピルアミノ）−１,３−チアゾール−４−イル]−７−メトキシキノリン−４−イル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸（４１）
化合物４０（２０ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１０μＬ, ６３μｍｏｌ）を加えた。２時間後揮発物を蒸発させ、生成物を精製せずに用いた。
標題化合物：白色固形物として１８ｍｇ（定量的）
【０２７８】
キナゾリン類
実施例４２ 
【化１３２】
2009502845.tif 000134
１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（４２）
３−メチル−２−ブタノン（２５.８ｇ, ３００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）の氷冷溶液に、臭素（１２.９ｍＬ, ２５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を氷浴中２時間攪拌した。石油エーテル（６００ｍｌ）を加えた。有機相を水で２回洗浄した。水相を合わせて石油エーテルで２回抽出した。有機相を合わせて、冷炭酸ナトリウム溶液で２回および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下（室温で）蒸発させた（収率５０％）。
【０２７９】
実施例４３ 
【化１３３】
2009502845.tif 000135
エチル ４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート（４３）
エチルチオオキサメート（１６.０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ沸騰溶液に、１５分間かけて１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンを滴下して加えた。該混合物を１.５時間還流した。溶液を氷水（３００ｍＬ）に加え、濃アンモニア溶液で塩基性にした。該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。生成物をヘキサンおよび２０％酢酸エチルで溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収量：１５.２ｇ、６７％
1H-NMR-CDCl3 1.35 (d, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.25 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 7.20 (s, 1H)
【０２８０】
実施例４４ 
【化１３４】
2009502845.tif 000136
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（４４）
エチル４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート（９.１ｇ, ４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１.１６ｇ、４８.５ｍｍｏｌ）溶液を加え、該混合物を室温で２日間攪拌した。該混合物を２Ｍ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで４回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。
収量：７.１ｇ、９０％
【０２８１】
実施例４５ 
【化１３５】
2009502845.tif 000137
４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド（４５）
４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸（１４.１ｇ、７１.５ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦのＤＣＭ（１５０ｍＬ）の氷冷懸濁液に、シュウ酸クロリド（１９.０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水を加えた。生成物をろ過し、水とヘキサンで洗浄した。生成物を減圧乾燥した。
収量：１０ｇ、７１％
【０２８２】
実施例４６ 
【化１３６】
2009502845.tif 000138
４−メトキシ−２−アミノ−ベンズアミド（４６）
４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド（６.９ｇ、３５.１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）懸濁液を、ラネーＮｉ（４.０ ｇ）で室温、５０ｐｓｉで２日間水素化した。結晶をろ過し、ＤＭＦで洗浄した。溶媒を減圧下蒸発させた。
収量：５.６ｇ、９５％
【０２８３】
実施例４７ 
【化１３７】
2009502845.tif 000139
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（２−カルバモイル−５−メトキシ−フェニル）−アミド（４７）
４−メトキシ−２−アミノベンズアミド（５.６ｇ、３３.７ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（７.１ｇ、４２ｍｍｏｌ）および Ｈｏｂｔ−ハイドレート（６.４ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）冷溶液に、ＥＤＡＣ（８.６ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６.４ｍＬ, ４５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。２.５％クエン酸水溶液（６００ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を食塩水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。
収量：９.０ｇ、９１％
【０２８４】
実施例４８ 
【化１３８】
2009502845.tif 000140
２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−オール（４８）
４−イソプロピル−２−カルボン酸（２−カルバモイル−５−メトキシ−フェニル）−アミド（９.０ｇ、２８.２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７.５ｇ、７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−水（５０／５０、３００ｍＬ）の混合液を、２時間還流した。該混合物を冷却し、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。生成物をＥｔＯＨから結晶化した。
収量：４.８ｇ、６０％
1H-NMR-DMSO-D6 δ 1.30 (d, 6H), 3.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).
【０２８５】
実施例４９ 
【化１３９】
2009502845.tif 000141
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（４９）
実施例４７に記載されているように、２−アミノベンズアミド（２.０４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（２.５ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（２.４ｇ、５６％）。
【０２８６】
実施例５０ 
【化１４０】
2009502845.tif 000142
２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−キナゾリン−４−オール（５０）
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（２.４ｇ、８.３ｍｍｏｌ）を、実施例４８に記載の方法に従い処理し、標題化合物を得た（１.７ｇ、７７％）。
1H-NMR CDCl3 δ1.33 (d, 6H), 3.12 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.14 (d, 1H).
【０２８７】
実施例５１ 
【化１４１】
2009502845.tif 000143
７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−オール（５１）
２−フェニル−キナゾリン４−オールの製造のためのRaid J. Abdel−Jalil, Wolfgang Voelter and Muhammad Saeed in Tetrahedron Letters 45 (2004) 3475-3476 に記載の方法に従い、２−アミノ−５−メトキシ−ベンズアミドを処理して、標題化合物を得た。
【０２８８】
実施例５２ 
【化１４２】
2009502845.tif 000144
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２）
化合物３５（７００ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）、７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−オール（６７０ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２４５ｍｇ、４.７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピル アジドカルボキシレート（９６０ｍｇ、４.７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られたスラリーを室温にした。１２時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルに取り、ろ過した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；１％ メタノール／塩化メチレン）で精製し、精標題化合物を得た（７７８ｍｇ、６８％）。
MS (M+H+) 603.
【０２８９】
実施例５３ 
【化１４３】
2009502845.tif 000145
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（５３）
化合物５２（７８０ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリエチルシラン（０.４ｍＬ）に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸を室温で滴下して加えた。該混合物を次いで室温で２時間置いた。溶媒を留去し、精標題生成物を得た（７００ｍｇ、９９％）。
MS (M+H+) 546.
【０２９０】
実施例５４ 
【化１４４】
2009502845.tif 000146
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−[２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ]−シクロペンタンカルボン酸（５４）
化合物５６（８５０.０ｍｇ、２.３０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１.６０ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびチアゾールキナゾリン化合物４８（８２０ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ）を、氷浴中ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＡＤ（１.１８ｍＬ, ６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間攪拌後、該混合物を室温で２日間攪拌し、次いで減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、 ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で、光延反応生成物を得た。この生成物（１.０４ｇ、１.６０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（４６０ｍｇ、４.００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を室温で滴下して加えた。該混合物を２時間室温で攪拌し、減圧下蒸発させ、トルエンで２回共沸させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、 ９４／６ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（９５０ｍｇ、７０％）。
【０２９１】
Ｌｏｔｔａ
実施例５５ 
【化１４５】
2009502845.tif 000147
１−[（３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−カルボニル）−アミノ]−２−ビニル−シクロプロパン カルボン酸エチルエステル（５５）：
化合物３３（８５７ｍｇ、５.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、室温で、ＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（１.１５ｇ、６.０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２.２９ｇ、６.０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３.８２ｍＬ, ２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気下周囲温度で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析で変換が完了したことが示され、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）および０.１Ｍ ＨＣｌ（水）に再溶解し、分液処理した。有機相をＮａＨＣＯ３（水）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧留去し、標題化合物を得た（１.６ｇ、９９％）。
LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 294(MH+)
【０２９２】
実施例５６ 
【化１４６】
2009502845.tif 000148
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ジイソプロピルエチルアミン塩（５６）
化合物５５（８００ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）の２０ｍＬ容マイクロ波反応容器に、ＤＩＰＥＡ（１.２ｍＬ, ６.８ｍｍｏｌ）および攪拌子を加えた。反応容器を封じ、混ざらないスラリーを激しく振とうし、次いでマイクロ波空洞に挿入した。前攪拌して１分後、反応液を１００℃の温度にセットして４０分間照射した。４０℃に冷却後、透明の該溶液を減圧濃縮し、残留する茶色の油状物をＭｅＣＮで３回共沸し、残留する水を完全に除いた。ＤＩＰＥＡ塩の形態である粗製の標題化合物をすぐに次工程に持って行った。
LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 312(MH+).
【０２９３】
実施例５７ 
【化１４７】
2009502845.tif 000149
４−クロロ−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−キナゾリン（５７）
化合物５０（１００ｍｇ, ０.３７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２ｍＬ）に加え、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を次いで激しく攪拌しながら氷に注ぎ、ＮａＯＨ（水）で塩基性にした。生じたスラリーをエーテル（３回、２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧留去し、定量的に標題化合物を得た。
LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 290(MH+).
【０２９４】
実施例５８ 
【化１４８】
2009502845.tif 000150
４−クロロ−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン（５８）
化合物４８（３００ｍｇ, １ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に加え、４時間９０℃に加熱した。反応混合物を次いで激しく攪拌しながら氷に注ぎ、ＮａＯＨ（水）で塩基性にした。生じたスラリーをエーテル（３回、５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、定量的に標題化合物を得た。
LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 320(MH+).
【０２９５】
実施例５９ 
【化１４９】
2009502845.tif 000151
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）
Ｂｏｃ保護されたプロリン（４ｇ、１７.３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６.９ｇ、１８.２ｍｍｏｌ）およびＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３.５ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６ｍｌ）を加えた。氷浴を除き、該混合物を周囲温度で終夜放置した。塩化メチレン（〜８０ｍＬ）を次いで加え、有機相を炭酸水素ナトリウム水、クエン酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（エーテル→７％メタノール／エーテル）で精製し、精標題化合物を得た（６.１３ｇ、９６％）。
【０２９６】
実施例６０ 
【化１５０】
2009502845.tif 000152
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０）
化合物５９（６.１３ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（４.１７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６.５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶かした。該溶液を〜０℃に冷却し、ジイソプロピルアジドカルボキシレート（５.１ｇ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。冷却浴を次いで除き、該混合物を周囲環境下終夜放置した。炭酸水素ナトリウム水（６０ｍＬ）を加え、該混合物を塩化メチレンで抽出した。フラッシュクロマトグラフィ（ペンタン−エーテル, ２：１→ペンタン−エーテル, １：２→２％メタノール／エーテル）で精製し、精標題化合物を得た（６.２ｇ、７２％）。
【０２９７】
実施例６１ 
【化１５１】
2009502845.tif 000153
４−ニトロ−安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（６１）
化合物６２（６.２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロメタンスルホン酸の３３％塩化メチレン氷冷混合物に溶かした。氷浴を次いで除去し、該混合物を室温で〜１.５時間放置した。溶媒を蒸発させ、０.２５Ｍ炭酸ナトリウムを加え、該混合物を塩化メチレンで抽出した。蒸発させて、黄色がかった粉末として標題化合物を得た（４.８ｇ、９５％）。
【０２９８】
実施例６２ 
【化１５２】
2009502845.tif 000154
Ｎ−（２−アセチル−５−メトキシフェニル）−２−チアゾールカルボキサミド（６２）
２−チアゾールカルボキサルデヒド（５００ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ）のピリジン（３５ｍＬ）溶液に、１−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）エタノン（６４０ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を−３０℃に冷却し、次いでＰＯＣｌ３（７５０μＬ, ８.１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３でトリチュレートしてｐＨ ７にした。沈殿物をろ過し、水洗し、乾燥した。該アミド化合物は十分にきれいだったので、精製せずに次工程に持って行った（９７２ｍｇ、９１％）。
【０２９９】
実施例６３ 
【化１５３】
2009502845.tif 000155
１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（２−チアゾリル）− ４−キノリノール（６３）
上記のアミド化合物（４４１ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（１８０ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をマイクロ波で処理した（１８０℃, ３０分間）。反応混合物を減圧濃縮し、少量の水に溶かした。該溶液をリン酸緩衝液（１３６ｍＬ, ｐＨ＝７）に注ぎ、３０分間攪拌した。該固形物をろ過し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、減圧乾燥し、キノリン化合物を得た（３６１ｍｇ、８７％）。
【０３００】
実施例６４ 
【化１５４】
2009502845.tif 000156
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−チアゾール−２−イル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（６４）
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８３７ｍｇ、３.１９ｍｍｏｌ）、および化合物６３（４６５ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＤＩＡＤ（０,６２８ｍＬ, ３.１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間攪拌後、該混合物を室温で２日間攪拌し、次いで減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製し、光延反応生成物を得た。この生成物（７００ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０.４４ｍＬ、２.７４ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５５ｍＬ）を室温で滴下して加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下蒸発させ、トルエンで２回共沸した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（４２４ｍｇ、６３％）。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.12 (d, 1H),  8.09 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (dd, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.75 (dd, 1H), 1.37 (dd, 1H), 1.22 (t, 3H). MS m/z 552 (M+H, 100%), 553 (33%), 554 (12%).
【０３０１】
実施例６５ 
【化１５５】
2009502845.tif 000157
１,１−ジメチル−チオウレア（６５）
ジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液, ２７.５ｍＬ, ５５ｍｍｏｌ）をチオカルボニルジイミダゾール（１０ｇ、５６.１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応混合物は添加によって澄明となり、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物が室温に達した後、シリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝２：９８）で精製した。溶媒をローターリーエバポレーターで除去し、残った生成物を高真空下で乾燥し、次いでＮＨ３で飽和にしたＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に加えた。ＴＬＣで出発物質の消費が完了することを示し、ＬＣ−ＭＳが生成物のピークを示すまで、反応混合物を６０時間攪拌した。生成物はローターリーエバポレーターで溶媒を留去し、白色の沈澱を得た。残留する溶媒をジエチルエーテルで希釈し、白色の結晶をろ過し、乾燥し、１.１６ g（２０％）の収量を得た。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ５：９５）で精製し、さらに１.８７ ｇ（３２％）を得た。
【０３０２】
実施例６６ 
【化１５６】
2009502845.tif 000158
２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸＊ＨＢｒ（６６）
３−ブロモピルビン酸（２.９４ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）を、１,１−ジメチル−チオウレア（１.８７ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。形成した沈澱物をろ過し、冷ＴＨＦで洗浄し、高真空下で乾燥した。ＬＣ−ＭＳは生成物のピークを示した。生成物は白色の固形物として得られた（２.６４ｇ、５９％）。
【０３０３】
実施例６７ 
【化１５７】
2009502845.tif 000159
２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−アミド（６７）
ＰＯＣｌ３（２.０７ｍＬ, ２１.８ｍｍｏｌ）を、２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸＊ＨＢｒ（２.６３ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（５０ｍＬ）の攪拌混合物に加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、その後溶媒をローターリーエバポレーターで除去し、残渣をＨ２Ｏに溶かした。形成した茶色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲできれいであることを確認した。生成物は茶色の固形物として得られた（２.８５ｇ、８６％）。
LRMS (M+H) 320.
【０３０４】
実施例６８ 
【化１５８】
2009502845.tif 000160
２−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（６８）
２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−アミド（１.２９ｇ、４.０４ｍｍｏｌ）を、マイクロバイアル中ピリジン（２０ｍＬ）に溶かした。すり潰したＫＯＨ（０.４８ｇ、８.４８ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、封入したバイアルに１００℃で３０分間電子レンジ中反応させた。該混合物を丸底フラスコに移し、溶媒をローターリーエバポレーターで除去した。残渣をリン酸緩衝液（ｐＨ ７.０, ０.１Ｍ, ３００ｍＬ）と共にビーカーに移し、攪拌下生成物が沈澱した。沈殿物をろ過し、水ですすぎ、高真空下乾燥した。生成物はＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲできれいであることを確認し、７４％収率（０.９０ ｇ）を得た。
LRMS (M+H) 302.
【０３０５】
実施例６９ 
【化１５９】
2009502845.tif 000161
４−クロロ−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン（６９）
ＷＯ００／５９９２９に記載のように調製した２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール（３.６ｇ）を、オキシ塩化リン（２０ｍＬ）と混ぜ、１００℃で４０分間加熱した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。加熱４０分後、過剰のオキシ塩カリンをローターリーエバポレーターで除去した。残留する油状物を飽和重曹溶液と混合し、エーテル（３回、７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ローターリーエバポレーターで濃縮し、ショートパッドシリカ（ヘキサン）を通して、白色の粉末として標題化合物を得た（３.６ g、６２％）。
【０３０６】
実施例７０ 
【化１６０】
2009502845.tif 000162
４−[２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル エステル（７０）
Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２.６ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３.８ｇ、３当量）を加えた。攪拌後約１時間で、４−クロロ−２−フェニル−７−メトキシ キノリン（３.６ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。生じた懸濁液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ローターリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で終夜乾燥し、標題化合物を得た（３.６ g、６２％）。
ＨＰＬＣによる純度＞９５％
M+H+ 514.
【０３０７】
実施例７１ 
【化１６１】
2009502845.tif 000163
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−[２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１）
酸化合物７０（３.６ｇ、７ｍｍｏｌ）を、ＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した１−メチル−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの塩酸塩（１.４７g, ７.６ｍｍｏｌ）と混ぜ、ＤＭＦに溶解した。反応混合物をアルゴンでさっと流し、氷浴で冷却し、ヒューニッヒ塩基（１.５ｍＬ）を１回で加え、反応混合物を１０−１５分間攪拌した。ＨＡＴＵ（２.９３g, ７.７ｍｍｏｌ）を冷反応混合物に１回で加え、反応混合物を約４０分間氷浴で攪拌した（反応はＬＣ−ＭＳでモニタリングした。）。４０分後、反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮し（完全には乾固せず）、飽和重曹溶液と混ぜ、ＥｔＯＡｃ（３回１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ローターリーエバポレーターで濃縮した。Purified by シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭに溶解）で精製し、次いでＹＭＣシリカ（２００ｇ、ｈｅｘ／ＥＡ ３：２、次いで２：３で溶離）に適用して、精白色化合物を得た（３.８１ｇ、８４％）。
【０３０８】
実施例７２ 
【化１６２】
2009502845.tif 000164
１−（{４−[２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−ピロリジン−２−カルボニル}−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（７２）
化合物７１（３.８１ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（３０ｍＬ）に溶解した。該混合物を約１.５時間室温で攪拌した。溶媒を次いでローターリーエバポレーターで留去した。飽和重曹水（１００ｍＬ）を得られた油状物に加え、該混合物をエーテル（３回１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し（終夜）、ローターリーエバポレーターで濃縮し、精標題化合物を得た（終夜高真空下乾燥後３.１３ｇ、９８.３％）。
MS (M+H+) 551.
【０３０９】
カルバメート
実施例７３ 
【化１６３】
2009502845.tif 000165
１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７３）
１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波容反応容器中ＥｔＯＨ（４.５ｍＬ）に溶解した。１Ｈ−ピラゾール（８３.５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２９μｌ, ２ｍｍｏｌ）および攪拌子を加え、続いて反応容器を封じた。反応混合物を次いでマイクロ波で３０分間１２０℃に加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を得た（２０６ｍｇ、８１％）。
LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 258(MH+).
【０３１０】
実施例７４ 
【化１６４】
2009502845.tif 000166
３−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７４）
標題化合物は、３−メチル−１Ｈ−ピラゾールが１Ｈ−ピラゾールに変わる以外、実施例７３に記載の方法に従って合成した。
ＴＬＣ（シリカ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ, ４：１）：Ｒｆ＝０.３；LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 272(MH+).
【０３１１】
実施例７５ 
【化１６５】
2009502845.tif 000167
５−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７５）
標題化合物は、３−メチル−１Ｈ−ピラゾールが１Ｈ−ピラゾールに変わる以外、実施例７３に記載の方法に従って合成した。３−メチル−１Ｈ−ピラゾールは実施例１０−１の条件下５−メチル−１Ｈ−ピラゾールに一部変換する。
ＴＬＣ（シリカ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ, ４：１）：Ｒｆ＝０.４；LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 272(MH+).
【０３１２】
実施例７６ 
【化１６６】
2009502845.tif 000168
５ １−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７６）
標題化合物は、３−メチル−１Ｈ−ピラゾールが１Ｈ−ピラゾールに変わる以外、実施例７３に記載の方法に従って合成した。
ＴＬＣ（シリカ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ, ４：１）：Ｒｆ＝０.３；LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 222(MH+).
【０３１３】
実施例７７ 
【化１６７】
2009502845.tif 000169
２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（７７）
化合物７３（２０６ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコ中のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした。５％Ｐｄ／活性炭素の薬さじ２杯と攪拌子を加え、続いて排気し、Ｎ２（ｇ）でフラスコ内をパージした。Ｈ２（ｇ）を次いでバルーンでフラスコ内に入れ、反応液を室温でＨ２雰囲気下２時間攪拌した。Ｈ２（ｇ）の投入口を閉じ、フラスコを排気し、Ｎ２（ｇ）で３回パージした。ＬＣ／ＭＳ分析で水素化か完了していることがわかり、該混合物をセライトプラグでろ過し、次いで溶媒を減圧留去し、粗製のアニリンを得た（１６３ｍｇ、９０％）。
LC/MS, >95%, m/z (ESI+)= 228(MH+).
【０３１４】
実施例７８ 
【化１６８】
2009502845.tif 000170
２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（７８）
標題化合物は実施例７７に記載の方法に従って合成した。
LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 242(MH+).
【０３１５】
実施例７９ 
【化１６９】
2009502845.tif 000171
５ ２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（７９）
標題化合物は実施例７７に記載の方法に従って合成した。
LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 242(MH+). 
【０３１６】
実施例８０ 
【化１７０】
2009502845.tif 000172
５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミン（８０）
標題化合物は実施例７７に記載の方法に従って合成した。
LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 192(MH+).
【０３１７】
ジアルキルヒドラジン類
実施例８１ 
【化１７１】
2009502845.tif 000173
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフタルイミド（８１）
無水フタル酸（２９.６３ｇ, ２００ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６.４０ｇ, ２００ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン溶液を、ディーンスタークトラップを用いて２時間攪拌した。該混合物を冷却し、終夜結晶化した。結晶をろ過し、冷トルエンで洗浄した。結晶を真空乾燥した。
収量：４８.７ｇ＝９２％
【０３１８】
実施例８２ 
【化１７２】
2009502845.tif 000174
Ｎ−ヘキサ−５−エニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフタルイミド（８２）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフタルイミド（１９.８０ｇ, ７５ｍｍｏｌ）, ５−ヘキセン−１−オール（１３.５ｍＬ, １１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２９.５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）の氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（２２.２ｍＬ, １１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、エーテル（２００ｍＬ）を加えた。該混合物を５時間置き、沈澱したトリフェニルホスフィンオキシドをろ過して除いた。溶媒を減圧留去した。
収量：粗生成物として３５ｇ
【０３１９】
実施例８３ 
【化１７３】
2009502845.tif 000175
Ｎ−ヘキサ−５−エニル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３）
実施例８２からの粗生成物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（５.６３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５日間室温で攪拌し、沈澱したフタルヒドラジンをろ過して除いた。該溶液を蒸発させ、溶離液として塩化メチレン：メタノール ９９：１を用い、生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収量：１５ｇ、化合物８１から９３％
【０３２０】
実施例８４ 
【化１７４】
2009502845.tif 000176
Ｎ−ヘキサ−５−エニル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４）
Ｎ−ヘキサ−５−エニル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５.１０ ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）の氷冷溶液に、６０％水素化ナトリウム懸濁液（２.００ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を氷浴で冷却し、ヨウ化メチル（１０.６４ｇ、７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該混合物を終夜室温で攪拌した。水を加え、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１０％−２０％ 酢酸エチル：９０−８０％ ヘキサン）を用いて生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離した。
収量：２.０ｇ＝３６％（モノメチル化生成物が副生成物として単離された）
【０３２１】
実施例８５ 
【化１７５】
2009502845.tif 000177
Ｎ’−ヘキサ−５−エニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（８５）
化合物５（１.９０ｇ、７.８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡを加え、該溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、２Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えた。生成物を塩化メチレンで４回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。
収量：１.０ｇ＝９０％
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40-1.54 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.75 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 5.8 (m, 1H).
【０３２２】
実施例８６ 
【化１７６】
2009502845.tif 000178
１−{[２−（Ｎ−ヘキサ−５−エニル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−２−ビニル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（８６）
化合物３６（１３５ｍｇ、０.２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（７１ｍＬ, ０.４４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、その後トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ）を加えた。該混合物を２時間攪拌し、その後ＴＦＡを除去するためにトルエンで共沸した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、化合物８５（１４２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３０ｍＬ, ３.１０ｍｍｏｌ）を加えた。温度を０℃に下げて、カップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）（２６１ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を加えた。該冷溶液を３０分間攪拌し、次いでさらに１６時間室温で攪拌した。減圧下水浴中反応フラスコを加熱して溶媒を留去した。残渣をその後酢酸エチル中に溶解し、有機相を食塩水で３回洗浄し、乾燥しｍろ過して、蒸発させた。精製により油状物として化合物４８を得た（１６０ｍｇ、５３％）。
【０３２３】
実施例８７ 
【化１７７】
2009502845.tif 000179
１３−ジメチルアミノ−１７−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ−２,１４−ジオキソ−３,１３−ジアザ−トリシクロ[１３.３.０.０＊４,６＊]オクタデカ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（７）
化合物８６（１４５ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１４５ｍＬ）溶液を、５分間アルゴンでバブリングした。アルゴン雰囲気下の攪拌した該溶液に、次いで第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１４.５ mg）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。該混合物をアルゴン雰囲気下１６時間還流して攪拌した。溶媒を蒸発させ、精製して、無色の固形物として標題化合物を得た（１００ｍｇ、７１％）。
【０３２４】
実施例８８ 
【化１７８】
2009502845.tif 000180
１３−ジメチルアミノ−１７−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ−２,１４−ジオキソ−３,１３−ジアザ−トリシクロ[１３.３.０.０＊４,６＊]オクタデカ−７−エン−４−カルボン酸（８）
化合物８７（９３ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（６００ｍＬ, ０.６００ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２４時間室温で攪拌し、最後に１時間還流した。１Ｍ ＨＣｌでｐＨ ３−４まで酸性にし、蒸発させた後、残渣を精製して、標題化合物を無色の固形物として得た（４０ｍｇ、４５％）。
【０３２５】
実施例８９ 
【化１７９】
2009502845.tif 000181
シクロプロパンスルホン酸[１３−ジメチルアミノ−１７−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２,１４−ジオキソ−３,１３−ジアザ−トリシクロ[１３.３.０.０＊４,６＊]オクタデカ−７−エン−４−カルボニル]−アミド（９）
酸化合物８（３７ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１４.６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（２８.８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で６時間攪拌し、次いでシクロプロピルスルホンアミド（３６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（４５.６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１.５ｍＬ）溶液を添加した。該混合物を室温で終夜攪拌し、５％クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た（１０ ｍｇ）。
ＨＰＬＣによる純度＞ ９５％
M+H+ 716.
【０３２６】
実施例９０ 
【化１８０】
2009502845.tif 000182
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチル エステル（９０）
４−フルオロ安息香酸（７００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）に溶解した。２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチル エステル（８１）（８７８ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５時間還流した。水を加え、該混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発させて、得られた残渣をエーテル−ペンタン（１：１）で溶離しシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して精標題化合物を得た（８７０ｍｇ、６１％）。
MS (M+H+) 318.
【０３２７】
実施例９１
【化１８１】
2009502845.tif 000183
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（９１）
ＬｉＯＨ（１Ｍ, ４ｍＬ）を、２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（９０）（８７０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、水（７.５ｍＬ）およびメタノール（７.５ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を５０℃で４時間加熱した。水（３０ｍＬ）を次いで加え、体積を半分に減らした。酢酸で酸性にし、続いてろ過して精標題化合物を得た（８３０ｍｇ、１００％）。
MS (M+H+) 304.
【０３２８】
実施例９２ 
【化１８２】
2009502845.tif 000184
２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（９２）
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（９１）（８３０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（２０ｍＬ）中４時間１５０℃に加熱した。過剰のホルムアミドを蒸留して除いた。水を加え、沈澱した生成物をろ過して、精標題化合物を得た（６４２ｍｇ、８３％）。
MS (M+H+) 285.
【０３２９】
実施例９３ 
【化１８３】
2009502845.tif 000185
７−メトキシ−８−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−キナゾリン−４−オール（９３）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドの乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（２当量）を加え、該混合物を５℃に冷却した。４−メトキシ安息香酸クロリド（１.２５当量）をゆっくり加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧下蒸発させ、次いで水中懸濁させた。該化合物を数時間水中に置き、ろ過し、冷水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。残渣を次いで水およびＥｔＯＨの１：１混合液中の炭酸ナトリウム（２.５当量）懸濁液に加え、該混合物を２時間還流した。ＥｔＯＨを減圧留去し、５％クエン酸溶液を加えｍ該混合物を終夜置いておいた。標題化合物をろ過して単離し、次いで水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した（５.５ｇ、９２％）。
1H-NMR DMSO-D6 δ 2.38 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 12.18 (s,1H).
【０３３０】
実施例９４ 
化合物３５の製造方法の別法
【化１８４】
2009502845.tif 000186
化合物３３（１３.９ｇ、８９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、次いで窒素下約−１０℃に冷却した。イソブチレンを次いで全量が約２５０ｍＬまで増加し、濁った溶液になるまで、溶液内にバブリングした。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５.６ｍＬ, ４４.５ｍｍｏｌ、０.５当量）を加え、反応混合物を窒素下約−１０℃に保った。１０分後、澄明な溶液が得られた。反応をＴＬＣ（酢酸を数滴含んだ、ＥｔＯＡｃ−トルエン ３：２、およびヘキサン−ＥｔＯＡｃ ４：１、塩基性過マンガン酸塩溶液で着色）でモニタリングした。７０分で、化合物１３のわずかだけが残り、飽和ＮａＨＣＯ３水（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで１０分間激しく攪拌した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）および食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで亜硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、小さな水滴状物を含む油状物を得た。ヘキサンを残渣に加え、生成物をすり潰した。さらにヘキサンを加え、加熱還流し、澄明な溶液を得て、それから生成物を結晶化させた。該結晶を濾過して集め、ヘキサン（室温）で洗浄し、次いで７２時間空気乾燥し、無色の針状物を得た（１２.４５ｇ、５８.７ｍｍｏｌ、最初の収穫物から６６％）。
【０３３１】
実施例９５ 
【化１８５】
2009502845.tif 000187
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３５）
化合物３４（５６ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１：１、５ｍＬ）に溶かし、該混合物を０℃に冷却した。１Ｍ 水酸化リチウム（０.５２ｍＬ, ０.５２０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で４５分間攪拌し、その後該混合物を１Ｍ塩酸で中和し、蒸発させ、トルエンで共沸した。結晶性の残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン カルボン酸エチルエステル塩酸塩（６０ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３８μＬ, ０.７９２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０.３１６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０.５時間０℃で攪拌し、更に２時間室温でで攪拌した。該混合物を次いで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（トルエン／ ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（８６ｍｇ、８９％）。得られた油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化した。
【０３３２】
生物学的実施例１：ＨＣＶレプリコンアッセイにおける式（Ｉ）の化合物の活性
細胞アッセイにおけるＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害活性について、式（Ｉ）の化合物を試験した。このアッセイでは、式（Ｉ）の化合物が細胞培養においてＨＣＶレプリコン機能に対する活性を示すことが示された。該細胞アッセイは、Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624に記載の方法に改良を加え、Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113に記載のように、マルチターゲットスクリーニングストラテジーで、バイシストロン性発現コンストラクトに基づいた。基本的に方法は以下のとおりである。
アッセイは、安定にトランスフェクトされた株細胞Ｈｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（以下、Ｈｕｈ−Ｌｕｃという）を用いた。この株細胞は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳され、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）、および選択可能なマーカータンパク質（ｎｅｏＲ, ネオマイシン ホスホトランスフェラーゼ）によって先行されるＨＣＶ １ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ部位からなるバイシストロン性発現コンストラクトをコード化するＲＮＡを含む。コンストラクトはＨＣＶ １ｂ型から５’および３’ＮＴＲ（非翻訳部位）に接する。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下、レプリコン細胞の連続培養は、ＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。ＨＣＶ ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクトされたレプリコン細胞は、自主的に、高レベルで複製し、なかでもルシフェラーゼをコード化し、抗ウイルス化合物をスクリーニングするのに用いられる。
【０３３３】
レプリコン細胞は、様々な濃度で加えられた試験化合物および対照化合物の存在下、３８４ウェルプレートに蒔かれた（プレートされた）。３日間のインキュベーションに続いて、ＨＣＶ複製をルシフェラーゼ活性（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質および試薬およびパーキンエルマーViewLuxTm ultraHTS マイクロプレートイメージャーを用いて）をアッセイして測定した。対照培養中のレプリコン細胞は、いずれのインヒビターの存在なく、高ルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性における化合物の阻害活性は、Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞においてモニターされ、各試験化合物での用量依存曲線が可能であった。ＥＣ５０値は次いで計算され、その値は検出されたルシフェラーゼ活性のレベル、またはより明確には、複製するのに遺伝的に関連するＨＣＶレプリコンＲＮＡの能力が５０％減少するのに要求される化合物の量を表す。
【０３３４】
結果は典型的には以下のような範囲で作表される。
−  Ａ値は１０μＭ〜１μＭのＥＣ５０に対応；
−  Ｂ値は０.９９μＭ〜５０ｎＭのＥＣ５０に対応；
−  Ｃ値は４９ｎＭ〜０.５ｎＭのＥＣ５０に対応。
【０３３５】
生物学的実施例２
阻害アッセイ
ここでのインビトロアッセイの狙いは、本発明の化合物によるＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害を測定することである。このアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａタンパク質分解活性の阻害において、本発明の化合物がどの程度効果があるかの指標を提供する。
【０３３６】
全長のＣ型肝炎 ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害は、本質的にはPoliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371に記載のように測定した。端的には、デプシペプチド基質、Ａｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕΨ[ＣＯＯ]ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（AnaSpec, San Jose, USA）の加水分解を、ペプチド補助因子ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Ake Engstrom, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Sweden）の存在下、蛍光分析的に測定した。[Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]。該酵素（１ｎＭ）を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７.５、１０ｍＭ ＤＴＴ、４０％グリセロール、０.１％ ｎ−オクチル−Ｄ−グルコシド中、２５μＭ ＮＳ４Ａ 補助因子およびインヒビターと共に、３０℃で１０分間インキュベートし、そこで反応液を０.５μＭ基質を加えて初期化した。インヒビターをＤＭＳＯに溶解し、３０秒超音波処理し、ボルテックスした。該溶液を測定の間−２０℃に保存した。
【０３３７】
アッセイサンプルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、３.３％に調整する。加水分解速度は、公開されている方法[Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]に従い、内部フィルター効果のために補正される。Ｋｉ値は、競合阻害モデルと固定されたＫｍ値（０.１５μＭ）を用いて、非線形回帰分析（GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK）で計算する。最小限の２つの複製は、すべての測定で行われる。
【０３３８】
結果は典型的には以下のような範囲で作表される。
−  Ｅ値はＫｉ＞２μＭに対応；
−  Ｆ値は２μＭ〜１００ｎＭのＫｉに対応；
−  Ｇ値は９９.９ｎＭ〜５ｎＭのＫｉに対応；
−  Ｈ値は４.９ｎＭ〜０.１ｎＭのＫｉに対応。
【０３３９】
代表的な本発明の化合物は、表１に示すような特性である。
【表１】
2009502845.tif 000188
【国際調査報告】
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2009502845.tif 000198
2009502845.tif 000199