(57)【要約】【課題】生体の酵素は種差はもとより同一種においても個体差が大きいため、生体の酵素に依存することなく薬剤を放出することが可能で、有効な治療効果が期待できる新規ステロイド系医薬製剤が求められている。【解決手段】ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、ステロイド類の水酸基がエステル結合していることを特徴とするステロイド類の高分子結合体を提供する。【選択図】なし
2009041570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分とを有するポリマーのカルボン酸基と、ステロイド類の水酸基がエステル結合していることを特徴とするステロイド類の高分子結合体。
【請求項２】
ポリエチレングリコール構造部分とコハク酸モノアミド構造部分とを有するポリマーがブロック共重合体である請求項１記載のステロイド類の高分子結合体。
【請求項３】
コハク酸モノアミド構造部分がポリアスパラギン酸である請求項１又は２に記載のステロイド類の高分子結合体。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
【化１５】
2009041570.tif 000017
［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ２は結合基を示し、Ｒ３は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基を示し、Ｒ４はステロイド類の水酸基の残基を示し、Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ７〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）からなる群から選ばれる基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ｔは５〜１１５００の整数を示し、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ又はｊは各々０〜２００の整数を示し、ただしｄ＋ｅは１〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊは３〜２００の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順は任意である］で表される請求項１〜３のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基であり、ｔが１００〜３００の整数であり、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ又はｊが各々０〜１００の整数であり、ただしｄ＋ｅは１〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊが６〜１００の整数である請求項４記載のステロイド類の高分子結合体。
【請求項６】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン基であり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３）アシル基であり、ｔが１００〜３００の整数であり、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ又はｊが各々０〜９０の整数であり、ただしｄ＋ｅは１〜９０の整数であり、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊが１５〜９０の整数である請求項５記載のステロイド類の高分子結合体。
【請求項７】
ステロイド類がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、ジフルプレドナート、ベクロメタゾン、トリアムシノロン又はアルクロメタゾンである請求項１〜６のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体。
【請求項８】
ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分とを有するポリマーのカルボン酸基と、水酸基を有するステロイド類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることで得られる、ステロイド類の高分子結合体。
【請求項９】
ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分とを有するポリマーのカルボン酸基と、水酸基を有するステロイド類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分とする抗炎症剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分とする抗リューマチ薬。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分とする抗膠原病薬。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分とする抗アレルギー疾患薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリエチレングリコール構造部分とコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、ステロイド類の水酸基とがエステル結合しているステロイド類の高分子結合体、その製造方法及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド系医薬は、リューマチ、膠原病などを含む種々の炎症性疾患、アレルギー疾患、重症感染症、癌等様々な疾患に対する治療薬として優れた作用を持っている。しかし、ある疾患に対して処方されたとき、ステロイド類が有する様々な作用が、他の正常部位に作用して副作用となって発現することがあり、そのため投与量が制限される場合がある。又、ステロイドの効能は患部に長時間作用することでより高い有用性を発揮することが容易に推察できるが、前述のような副作用発現の懸念があるため、繰り返しの投与回数が制限される場合もある。つまり、ステロイド類は様々な疾患に効果を示す非常に優れた医薬品であるにもかかわらず、副作用のために臨床現場において使用が回避されがちである。今日、この問題を解決する試みとしてステロイド類を患部に選択的に集積させ、患部で長時間除放させる等の研究がされている。【０００３】
その一つがドラッグデリバリーシステムであり、例えば、デキサメタゾンのパルミチン酸エステルをリピドスフェアーに内包したリメタゾン（三菱ウェルファーマ社製）が知られている（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，ｖｏｌ．２０，ｐ．１９５（１９９６））。
又、特許文献１には、ベタメタゾンのリン酸エステルを、亜鉛、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール−ポリ乳酸とともにナノ粒子を形成させた製剤が記載されている。【０００４】
一方、特許文献２にはミセルを形成し水溶性を示すポリエチレングリコールとポリアスパラギン酸とのブロック共重合体に薬剤を結合した高分子化合物が記載されており、特許文献３にはポリエチレングリコール類とポリグルタミン酸とのブロック共重合体の側鎖カルボン酸基と、カンプトテシン類のフェノール性水酸基を結合させたカンプトテシン類の高分子誘導体が記載されている。これらの高分子化合物はＥＰＲ効果により腫瘍に集積することが知られている。しかしながら、特許文献２及び３にはステロイド類の結合した高分子化合物については記載されていない。
【特許文献１】特表２００６−５２１３６７号公報
【特許文献２】特許第２６９４９２３号公報
【特許文献３】国際公開第２００４／３９８６９号パンフレット
【非特許文献１】Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，ｖｏｌ．２０，ｐ１９５（１９９６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のリメタゾンはまずデキサメタゾンのパルミチン酸エステルがリピドスフェアーから放出され、その後生体の酵素によってエステル結合が加水分解され生成するステロイド類が活性を発現する。同様に、特許文献１記載のナノ粒子はベタメタゾンのリン酸エステルを粒子から放出し、その後生体の酵素によってエステル結合が加水分解されてステロイド類の活性を発現する。しかしながら、生体の加水分解酵素の活性は、種差はもとより同一種においても個体差が大きいことが知られており、薬剤との結合の切断を加水分解酵素に依存する薬剤はその効果に個体差を生じることが危惧される。【０００６】
又、特許文献２に記載されているアドリアマイシンの高分子結合体は、ブロック共重合体とアドリアマイシンがアミド結合で結合されているが、アミド結合は化学的に安定な結合様式であるため加水分解による薬剤の放出が遅く、その薬効に疑問が持たれている。【０００７】
プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、ジフルプレドナート、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、アルクロメタゾン等のステロイド類は，リウマチ、喘息、腎炎、潰瘍性大腸炎、自己免疫疾患、アレルギー、乾癬、湿疹、口内炎、肉芽腫症、悪性リンパ腫等の疾患の治療において有用な医薬品であるが、副作用の発現も高頻度であることから、ステロイド類を必要な部位にのみ送達して副作用が少なく生体の加水分解酵素に依存せずにステロイド類を放出する新規な薬剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、癌病巣や炎症部位の血管が高い透過性を有することに注目し、前記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、血管に注射すると体内を循環し血管の透過性が高い癌病巣や炎症部位に集積しやすいと考えて、ポリエチレングリコール含有ブロック共重合体の高分子担体にステロイド類を化学結合した、ステロイド類の高分子結合体を考案した。該ステロイド類の高分子結合体はプロドラッグとしての使用も可能である。【０００９】
従来のプロドラッグは薬剤放出時に患者の加水分解酵素を利用しており効果に個体差を生じやすいが、本発明はステロイド類と結合させたコハク酸モノアミド構造部分をポリマーに導入することにより、生理条件下で化学的に加水分解させることを意図したものである。即ち、コハク酸モノアミド構造の遊離のカルボン酸に水酸基を有する化合物をエステル結合させると、コハク酸モノアミド構造が環化構造（コハク酸イミド）へ変化するのに伴って水酸基を有する化合物を遊離しやすいという現象を、ポリエチレングリコール含有ブロック共重合体において試みた。その結果、本発明のポリエチレングリコール構造部分とコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーと、水酸基を有するステロイド類の水酸基とをエステル結合させたステロイド類の高分子誘導体は、意図したとおり加水分解酵素に依存することなくエステル結合が切断され、薬効を発揮する活性本体であるステロイド類が放出されることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
即ち、本発明は、以下の（１）〜（１４）に関する。
（１）ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分とを有するポリマーのカルボン酸基と、ステロイド類の水酸基がエステル結合していることを特徴とするステロイド類の高分子結合体。
（２）ポリエチレングリコール構造部分とコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーがブロック共重合体である上記（１）記載のステロイド類の高分子結合体。
（３）コハク酸モノアミド構造部分がポリアスパラギン酸である上記（１）又は（２）に記載のステロイド類の高分子結合体。【００１１】
（４）一般式（Ｉ）
【化１】
2009041570.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ２は結合基を示し、Ｒ３は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基を示し、Ｒ４はステロイド類の水酸基の残基を示し、Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ７〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）からなる群から選ばれる基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ｔは５〜１１５００の整数を示し、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ又はｊは各々０〜２００の整数を示し、ただしｄ＋ｅは１〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊは３〜２００の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順は任意である］で表される上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体。
（５）Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基であり、ｔが１００〜３００の整数であり、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ又はｊが各々０〜１００の整数であり、ただしｄ＋ｅは１〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊが６〜１００の整数である上記（４）記載のステロイド類の高分子結合体。
（６）Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン基であり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３）アシル基であり、ｔが１００〜３００の整数であり、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ又はｊが各々０〜９０の整数であり、ただしｄ＋ｅは１〜９０の整数であり、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊが１５〜９０の整数である上記（５）記載のステロイド類の高分子結合体。
（７）ステロイド類がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、ジフルプレドナート、ベクロメタゾン、トリアムシノロン又はアルクロメタゾンである上記（１）〜（６）のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体。
（８）ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分とを有するポリマーのカルボン酸基と、水酸基を有するステロイド類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることで得られる、ステロイド類の高分子結合体。
（９）ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分とを有するポリマーのカルボン酸基と、水酸基を有するステロイド類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることを特徴とする上記（１）〜（７）のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体の製造方法。
（１０）上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分として含む医薬組成物。
（１１）上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分とする抗炎症剤。
（１２）上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分とする抗リューマチ薬。
（１３）上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分とする抗膠原病薬。
（１４）上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載のステロイド類の高分子結合体を有効成分とする抗アレルギー疾患薬。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のステロイド類の高分子結合体は、ステロイド類を必要な部位にのみ送達し、生体の加水分解酵素に依存することなく生体中でステロイド類を放出することが可能であり、個体差に影響されずに、ステロイド類による有効な治療効果を期待することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のステロイド類の高分子結合体は、ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分とを有するポリマーのカルボン酸基と、ステロイド類の水酸基がエステル結合していることを特徴とする。【００１４】
本発明においてコハク酸モノアミド構造部分とは、−ＨＮＣＯ−Ｃ−Ｃ−ＣＯ２Ｈの構造を意味し、例えば、コハク酸モノアミド（−ＨＮＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）や、アスパラギン酸の２個のカルボン酸のうち１個がアミド化された構造（−ＨＮＣＯ−ＣＨ（−ＮＨ−）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＨＮＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（−ＮＨ−）−ＣＯ２Ｈ）等が挙げられる。これらコハク酸モノアミド構造部分は、例えば、ポリアスパラギン酸のようにポリマーの主鎖を構成していてもよく、あるいは、デキストラン等のポリアルコール、ポリリジン等のポリアミン、ポリアスパラギン酸以外のポリカルボン酸（例えば、ポリ乳酸等）からなる主鎖ポリマーの官能基に結合したものでもよい。【００１５】
ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分とを有するポリマーとしては、主鎖ポリマーからポリエチレングリコール構造部分とコハク酸モノアミド構造部分が櫛状に並んだグラフト型ポリマーや、ポリエチレングリコール構造部分とコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーが直列に結合したブロック型ポリマー（ブロック共重合体）等が挙げられる。【００１６】
コハク酸モノアミド構造部分がポリアスパラギン酸である場合、グラフト型ポリマーにはポリアスパラギン酸の主鎖にポリエチレングリコール構造部分が部分的に結合しているポリマー等も含まれ、ブロック型ポリマーにはポリエチレングリコール構造部分の末端にポリアスパラギン酸の末端が結合したポリマー等も含まれる。【００１７】
本発明のステロイド類の高分子結合体を構成するポリマーにおけるポリエチレングリコール構造部分としては両末端又は片末端が修飾されたポリエチレングリコールが挙げられ、両末端が修飾されている場合、その修飾基は同一でも異なっていてもよい。該修飾基としては置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基等が挙げられる。置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基のアルキル基としては後記一般式（Ｉ）のＲ１として記載のアルキル基が挙げられ、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等である。置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の置換基としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。【００１８】
ポリエチレングリコール構造部分の分子量としては３００〜５０００００程度であり、好ましくは５００〜１０００００程度、更に好ましくは１０００〜５００００程度である。【００１９】
本発明におけるポリエチレングリコール構造部分とコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーの分子量は５００〜６０００００程度、好ましくは６００〜１１００００程度、更に好ましくは８００〜８００００程度である。
なお、本発明における分子量とはＧＰＣ法で測定した重量平均分子量である。【００２０】
本発明のステロイド類の高分子結合体において、ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーに結合するステロイド類の結合量は、総カルボン酸基数の１〜１００％、好ましくは１〜９０％、更に好ましくは２〜６０％である。【００２１】
本発明におけるステロイド類とは、アルコール性水酸基を有しているステロイド類であれば特に限定されず、例えば、下記式（ＩＩ）で表されるプレドニゾロン、下記式（ＩＩＩ）で表されるメチルプレドニゾロン、下記式（ＩＶ）で表されるデキサメタゾン、下記式（Ｖ）で表されるベタメタゾン、下記式（ＶＩ）で表されるクロベタゾール、下記式（ＶＩＩ）で表されるジフロラゾン、下記式（ＶＩＩＩ）で表されるジフルコルトロン、下記式（ＩＸ）で表されるフルオシノロンアセトニド、下記式（Ｘ）で表されるヒドロコルチゾン、下記式（ＸＩ）で表されるジフルプレドナートの脱アシル化物、下記式（ＸＩＩ）で表されるベクロメタゾン、下記式（ＸＩＩＩ）で表されるトリアムシノロン、下記式（ＸＩＶ）で表されるアルクロメタゾン等が挙げられる。ステロイド類の水酸基として好ましくは、例えば、下記式（ＩＩ）で表されるプレドニゾロン等の１級水酸基や、下記式（ＶＩ）で表されるクロベタゾール等の２級水酸基が挙げられるが、その置換位置には限定されない。【００２２】
【化２】
2009041570.tif 000004
【００２３】
【化３】
2009041570.tif 000005
【００２４】
【化４】
2009041570.tif 000006
【００２５】
【化５】
2009041570.tif 000007
【００２６】
【化６】
2009041570.tif 000008
【００２７】
【化７】
2009041570.tif 000009
【００２８】
【化８】
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【００２９】
【化９】
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【００３０】
【化１０】
2009041570.tif 000012
【００３１】
【化１１】
2009041570.tif 000013
【００３２】
【化１２】
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【００３３】
【化１３】
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【００３４】
【化１４】
2009041570.tif 000016
上記ステロイド類またはその誘導体は抗アレルギー剤、抗炎症剤、自己免疫疾患治療剤、抗腫瘍剤等として市販されている。【００３５】
本発明において２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分としてはポリアスパラギン酸が好ましい。【００３６】
本発明のステロイド類の高分子結合体として好ましくは、上記一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ２は結合基を示し、Ｒ３は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基を示し、Ｒ４はステロイド類の水酸基の残基を示し、Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ７〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）からなる群から選ばれる基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ｔは５〜１１５００の整数を示し、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ又はｊは各々０〜２００の整数を示し、ただしｄ＋ｅは１〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊは３〜２００の整数を示す］で表される化合物が挙げられる。【００３７】
一般式（Ｉ）のＲ１における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましく、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基が特に好ましく、メチル基が殊更好ましい。【００３８】
一般式（Ｉ）のＲ２で表される結合基としては、特に限定されないが（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基が挙げられ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン基が好ましく、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられ、トリメチレン基が特に好ましい。【００３９】
一般式（Ｉ）のＲ３における（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基としては特に限定されず、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基等が挙げられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アシル基が好ましく、アセチル基が特に好ましい。【００４０】
一般式（Ｉ）のＲ４であるステロイド類の水酸基の残基においてステロイド類とは上記のステロイド類が挙げられる。【００４１】
一般式（Ｉ）のＲ５は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ７〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）からなる群から選ばれる基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基である。一般式（Ｉ）のＲ５は、ポリマー一分子中で同一でも異なっていてもよく、又、ステロイド類の高分子結合体に使用されるポリマーは、単一物でも混合物でもよい。【００４２】
Ｒ５の置換基は必要に応じて導入すればよく、これによりステロイド類の高分子結合体の物性を調節することができ、例えば、ステロイド類の放出速度を自由に制御することが可能となる。【００４３】
該（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、（Ｃ７〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ７〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ７〜Ｃ１２）アラルキルオキシ基が好ましく、例えば、４−フェニルブトキシ基等が挙げられる。【００４４】
該（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルアミノ基が好ましく、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。【００４５】
該カルボキシ基が保護されたアミノ酸としては、通常のペプチド合成で用いられる、カルボキシ基が保護されたアミノ酸が挙げられ、例えば、フェニルアラニンベンジルエステル等が挙げられる。【００４６】
一般式（Ｉ）のＲ５における−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）［Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基である］としては特に限定されないが、例えば、シクロヘキシルアミノカルボニルシクロヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基等が挙げられる。【００４７】
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるステロイド類の高分子結合体におけるコハク酸モノアミド構造部分であるポリアスパラギン酸には、α−アミノ酸型、β−アミノ酸型等があり、又、環化したもの等の構成単位がある。又、各構成単位には各置換基が結合しているが、これらの置換基を含めた構成単位の結合順は限定されず、ブロック型でもランダム型であってもよい。【００４８】
上記一般式（Ｉ）で表されるステロイド類の高分子結合体における全アスパラギン酸数はｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊで表され、３〜２００個程度であり、好ましくは６〜１００個程度であり、特に好ましくは１５〜９０個程度である。
全アスパラギン酸数（ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ）に対するステロイド類の結合したアスパラギン酸数（ｄ＋ｅ）の割合は１〜１００％、好ましくは３〜９０％、更に好ましくは４〜６０％である。又、アスパラギン酸数（ｄ＋ｅ）としては１〜２００個程度、好ましくは１〜１００個程度、特に好ましくは１〜９０個程度である。
全アスパラギン酸数（ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ）に対するα−アミノ酸型（ｄ＋ｆ＋ｈ）の割合は１０〜１００％であり、好ましくは２０〜１００％である。この割合は、例えば、保護基を用いて製造したポリアスパラギン酸の保護基の脱保護条件等を選ぶことにより適宜変えることができる。【００４９】
上記一般式（Ｉ）のｔとしては５〜１１５００程度の整数であるが、好ましくは８〜２３００程度の整数であり、更に好ましくは１００〜３００程度の整数である。
上記一般式（Ｉ）で表されるステロイド類の高分子結合体は、水中でポリエチレングリコール構造部分を外殻とするミセルを形成してもよい。【００５０】
本発明のステロイド類の高分子結合体は、ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造単位を有するコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、ステロイド類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることにより得られ、本製造方法も本発明に含まれる。即ち、例えば、特開平６−２０６８１５号公報に記載の方法に基づいて調製されるポリエチレングリコール構造部分−ポリアスパラギン酸のブロック共重合体と、必要に応じて反応させる基以外の官能基を保護したステロイド類とを、両者が溶解する有機溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒中、０〜１８０℃、好ましくは５〜５０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリノン（ＥＥＤＱ）等の脱水縮合剤を用いた反応に付す製造方法である。又、縮合反応の際にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の反応補助剤を用いてもよい。縮合反応後、必要に応じて脱保護を行い、通常の分離精製等の操作によりステロイド類の高分子結合体が製造される。【００５１】
又、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）基（Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基）であるステロイド類の高分子結合体は、上記のカルボジイミド類を縮合剤として用いる反応によっても得られる。【００５２】
一般式（Ｉ）の化合物中のＲ５に（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ７〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基又はカルボキシ基が保護されたアミノ酸を導入する方法としては、ポリマーのカルボン酸基を上記したような方法にて活性化してから添加したい量の対応するアルコール、対応するアミンやカルボキシ基が保護されたアミノ酸等を塩基性条件下に反応させる方法があり、また、対応するアルコール、対応するアミンやカルボキシ基が保護されたアミノ酸等を活性化させてからポリマーに反応させる方法等も可能である。ポリマーを精製した後に同様の反応でポリマー中の未反応のカルボン酸基を再活性化させることができ、ここにステロイド類の水酸基を縮合させてもよく、或いは異なるアルコール、アミン等を繰り返し反応させて、Ｒ５の種々の置換基の混成体を合成し、次いでステロイド類の水酸基を縮合させてもよい。又、ステロイド類を縮合させた後に（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ７〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基又はカルボキシ基が保護されたアミノ酸等を導入してもよい。
ただし、本発明のステロイド類の高分子結合体の製造法は上記の方法に限定されるわけではない。【００５３】
本発明のステロイド類の高分子結合体は、生体中の条件でステロイド類を遊離し、該ステロイド類の薬理作用を示し医薬となるもので、抗炎症剤、抗リューマチ薬、抗膠原病薬、抗アレルギー疾患薬や抗癌剤等として使用できる。本発明のステロイド類の高分子結合体は、注射剤、錠剤、散剤等の通常使用されている剤型にて使用され得る。製剤化に当たり通常使用されている薬学的に許容される担体、例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色素、香料等が使用できる。注射剤としての使用が好ましく、その場合、担体としては、例えば、水、生理食塩水、５％ブドウ糖又はマンニトール液、水溶性有機溶媒（例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等又はそれらの混合液）あるいは水と該水溶性有機溶媒の混合液等が使用される。【００５４】
本発明のステロイド類の高分子結合体の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更され得るが、非経口的に、通常、成人１日当たり、活性成分として０．０１〜５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは０．１〜２５０ｍｇ／ｍ２を投与する。注射による投与は、静脈、動脈、患部（炎症部）等により行われる。
【実施例】
【００５５】
以下、本発明についてプレドニゾロンまたはデキサメタゾンを例にして実施例により更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による分析条件は、
カラム：ＯＤＳ（ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ４．６ｘ１５０ｍｍ）
検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ
ｅｌｕｔｅ：Ａ）０．１％リン酸水溶液、Ｂ）アセトニトリル／１％リン酸水溶液（９／１）で、
Ｂ％＝３０％
を用いた。【００５６】
実施例１  化合物１（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が３３のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体とプレドニゾロンとの結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝Ｍｅ（メチル基）、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝Ａｃ（アセチル基）、Ｒ４＝プレドニゾロン残基、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝３３、ｔ＝２７３）の合成
特開平６−２０６８１５号公報に記載の製造方法に従い調製した片末端メトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸共重合体  Ｎ−アセチル化物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が３３のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体で一般式（Ｉ）のＲ１＝Ｍｅ（メチル基）、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝Ａｃ（アセチル基）、ｄ＝ｅ＝ｆ＝ｇ＝ｊ＝０；２６５ｍｇ）と、市販のプレドニゾロン（東京化成（株）製；１００ｍｇ）をＤＭＦ（３．７ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡＰ（７ｍｇ）、ＤＩＰＣ（０．２ｍｌ）を加え、１５℃にて４０時間撹拌した。反応液にエタノール（５．６ｍｌ）、酢酸エチル（５．６ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（４５ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した後沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）；１０ｍｌ）で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル／水（１／１（ｖ／ｖ）；２０ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス５０（Ｈ＋）；３ｍｌ）に通塔し、アセトニトリル／水（１／１（ｖ／ｖ）；６ｍｌ）にて溶出した。得られた溶出画分に水（２０ｍｌ）を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって化合物１（３４０ｍｇ）を得た。【００５７】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による反応液中の未反応プレドニゾロン量の計量から、化合物１中のプレドニゾロン含量は２５．４％（ｗ／ｗ）、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊに対するｄ＋ｅの割合は４４％であった。単離した化合物１中、遊離のプレドニゾロンは検出されなかった。【００５８】
本方法によりＲ５としてイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基を付加することができ、その存在比は化合物１を重水酸化ナトリウム／重水／重アセトニトリルに溶解したものの１Ｈ−ＮＭＲ（水素核磁気共鳴スペクトル）から求められ、化合物１におけるイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基がポリアスパラギン酸に占める割合、即ち、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊに対するｆ＋ｇの割合は９％だった。その他のアスパラギン酸は遊離カルボン酸（ｈ＋ｉに相当）あるいは環状構造（ｊに相当）である。【００５９】
実施例２  化合物２（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が３５のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体とデキサメタゾンとの結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝Ｍｅ（メチル基）、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝Ａｃ（アセチル基）、Ｒ４＝デキサメタゾン残基、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝３５、ｔ＝２７３）の合成
特開平６−２０６８１５号公報に記載の製造方法に従い調製した片末端メトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸共重合体  Ｎ−アセチル化物（アスパラギン酸の重合数３５；１００ｍｇ）と市販のデキサメタゾン（東京化成（株）製、４２ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡＰのＤＭＦ溶液（０．７７３ｍｍｏｌ／ｍｌ溶液、２７．７μｌ）、ＤＩＰＣ（６７．０μｌ）を加え、１５℃にて４３時間撹拌し、更に、ＤＩＰＣ（１７．０μｌ）を加え３０℃で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４．０ｍｌ）、及びジイソプロピルエーテル（１６ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した後沈析物を濾取し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）；１０ｍｌ）で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル／水（１／１（ｖ／ｖ）；１２ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス５０（Ｈ＋）；１０ｍｌ）に通塔し、アセトニトリル／水（１／１（ｖ／ｖ）；２０ｍｌ）にて溶出した。得られた溶出画分のアセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって化合物２（１０８ｍｇ）を得た。【００６０】
化合物２を採取し、アルカリ処理することにより結合デキサメタゾンを切り出し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により、化合物２中のデキサメタゾン含量は２０．７％（ｗ／ｗ）、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊに対するｄ＋ｅの割合は３１％であった。単離した化合物２中、遊離のデキサメタゾンは０．３％（ｗ／ｗ）であった。【００６１】
実施例３  化合物３（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が３５のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体に、更にフェニルアラニンベンジルエステルを結合したブロック共重合体とデキサメタゾンとの結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝Ｍｅ（メチル基）、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝Ａｃ（アセチル基）、Ｒ４＝デキサメタゾン残基、Ｒ５＝フェニルアラニンベンジルエステルとイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝３５、ｔ＝２７３）の合成
特開平６−２０６８１５号公報に記載の製造方法に従い調製した片末端メトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸共重合体  Ｎ−アセチル化物（アスパラギン酸の重合数３５；１００ｍｇ）と市販のデキサメタゾン（東京化成（株）製、４２ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡＰのＤＭＦ溶液（０．７７３ｍｍｏｌ／ｍｌ溶液、２７．７μｌ）、ＤＩＰＣ（３３．５μｌ）を加え、１５℃にて２０時間撹拌し、次いで、フェニルアラニンベンジルエステルのＤＭＦ溶液（０．６１２ｍｍｏｌ／ｍｌ溶液、１４０．０μｌ）とＤＩＰＣ（３３．５μｌ）を加え、３０℃にて２３時間攪拌した。その後、更にＤＩＰＣ（１７．０μｌ）を加え３０℃で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４．０ｍｌ）、及びジイソプロピルエーテル（１６ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した後沈析物を濾取し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）；１０ｍｌ）で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル／水（１／１（ｖ／ｖ）；１２ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス５０（Ｈ＋）；１０ｍｌ）に通塔し、アセトニトリル／水（１／１（ｖ／ｖ）；２０ｍｌ）にて溶出した。得られた溶出画分のアセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって化合物３（１１２ｍｇ）を得た。【００６２】
化合物３を採取し、アルカリ処理することにより結合デキサメタゾンを切り出し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により、化合物３中のデキサメタゾン含量は２０．５％（ｗ／ｗ）であった。単離した化合物３中、遊離のデキサメタゾン０．２％（ｗ／ｗ）であった。【００６３】
比較例１  比較化合物１（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が２３のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体とプレドニゾロンとの結合体）の合成
特開平５−９５５号公報に記載された方法によって調製した片末端メトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体  Ｎ−アセチル化物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が２３のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体；１２８ｍｇ）と市販のプレドニゾロン（５０ｍｇ）をＤＭＦ（１．３ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡＰ（２．４ｍｇ）、ＤＩＰＣ（０．０６ｍｌ）を加え、２５℃にて２０時間撹拌した。反応液にエタノール（２ｍｌ）、酢酸エチル（２ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１２ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した後沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）；２ｍｌ）で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル／水（１／１（ｖ／ｖ）；７ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス５０（Ｈ＋）；１ｍｌ）に通塔し、アセトニトリル／水（１／１（ｖ／ｖ）；２ｍｌ）にて溶出した。得られた溶出画分に水（１０ｍｌ）を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって、比較化合物１（１６０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣによる反応液中の未反応プレドニゾロン量の計量から比較化合物１中のプレドニゾロン含量は２５．８％（ｗ／ｗ）であった。比較化合物１中、遊離のプレドニゾロンは未検出であった。【００６４】
試験例  酵素非存在下での薬剤放出
化合物１又は比較化合物１、化合物２又は化合物３を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水；ｐＨ７．１）にポリマー濃度で１ｍｇ／ｍｌで溶解し、３７℃にてインキュベートした。化合物1、化合物２、化合物３又は比較化合物１から放出されたプレドニゾロン又はデキサメタゾンを、ＨＰＬＣにて分離し、標準曲線を用いて定量した。定量値と高分子結合体の薬剤含有量から求めた全薬剤量との比を図１、図２に示した。【００６５】
図１に示すように、本発明の高分子結合体（化合物１）は加水分解酵素がなくても２４時間で９８％程度のプレドニゾロンを放出することが明らかになった、一方、コハク酸モノアミド構造部分を持たない比較化合物１は２４時間でもほとんどプレドニゾロンを放出しなかった。【００６６】
図２に示すように、本発明の高分子結合体（化合物２及び化合物３）は加水分解酵素がなくても２４時間で６０〜９０％程度のデキサメタゾンを放出することができることが明らかになった。また、フェニルアラニンベンジルエステルを結合させることによりデキサメタゾンの放出速度を制御できることが示された。【００６７】
この結果は、本発明のステロイド類の高分子結合体が中性条件下で酵素非存在下でも優れた薬剤放出性能を有していることを示しており、血液や体液中等の生体内条件においてもステロイド類を放出することができるステロイド類の高分子結合体となることを示している。さらに、フェニルアラニンベンジルエステル等の置換基を適宜結合させることによりその放出速度も自由に制御することができることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明の化合物１（ポリアスパラギン酸構造部分にプレドニゾロンが結合した高分子結合体）と比較化合物１（ポリグルタミン酸構造部分にプレドニゾロンが結合した高分子結合体）のＰＢＳ溶液（ｐＨ７．１；３７℃）中でのプレドニゾロンの全結合量に対するプレドニゾロンの放出量の割合。図１中、−●−は本発明の化合物１、―○―は比較化合物１の放出量の割合を示す。
【図２】本発明の化合物２（ポリアスパラギン酸構造部分にデキサメタゾンが結合した高分子結合体）及び化合物３（ポリアスパラギン酸構造部分にフェニルアラニンベンジルエステルとデキサメタゾンが結合した高分子結合体）のＰＢＳ溶液（ｐＨ７．１；３７℃）中でのデキサメタゾンの全結合量に対するデキサメタゾンの放出量の割合。図２中、−▲−は本発明の化合物２、―■―は化合物３の放出量の割合を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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