(57)【要約】  本発明は、性ホルモン依存性疾患等の予防又は治療剤として有用な化合物を提供する。すなわち、本発明は、GnRH拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途等を提供する。式（Ｉ）中、環Ａ及び環Ｂは、独立して、アリール又はヘテロアリール；ＲＡ及びＲＢは、独立して、ハロゲン、ニトロ、アルキル、−ＯＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４等；Ｅは、酸素原子等；Ｕは、単結合等；Ｘは、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｏ−（アルキレン）−Ｙ等（ＹはＺ又はアミノ等；Ｚは、ヘテロシクロアルキル、アリール等）；等である。2009038057.tif 000024
2009038057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）： 
【化１】
2009038057.tif 000020
〔式中、
環Ａ及び環Ｂは、独立して、アリール又はヘテロアリール；
ＲＡ及びＲＢは、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ３Ｗ４、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
ｍは、０〜３の整数（ｍが２以上である場合、複数のＲＡは同じでも異なっていてもよい。）；
ｎは、０〜２の整数（ｎが２である場合、複数のＲＢは同じでも異なっていてもよい。）；
Ｅは、酸素原子又は硫黄原子；
Ｕは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Ｘは、Ｙ、−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｓ−Ｚ、−Ｏ−Ｚ、−ＣＯＯ−Ｚ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｌ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｌ−Ｙで表される基；
（式中、
Ｗ１は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２は、水素原子、水酸基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ５Ｗ６、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３及びＷ４は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＷ７、−ＳＯ２Ｗ８、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ５及びＷ６は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ７は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ８は、置換可低級アルキル基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ９及びＷ１０は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｌは、置換可低級アルキレン基；
Ｙは、Ｚ又は−ＮＷ１１Ｗ１２〔Ｗ１１及びＷ１２は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又はＺ（但し、同時に水素原子ではなく、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）〕で表される基；
Ｚは、縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基；
Ｑは、Ｗ３及びＷ４と独立して、Ｗ３及びＷ４と同義（但し、ＱはＲＢとともに置換可ヘテロアリール基又は置換可ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい）；である）
である〕で表される含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｅが酸素原子である、請求項１記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲＡが、ハロゲン原子、ニトロ基、置換可低級アルキル基、−ＯＷ１、−ＣＯＷ２又は−ＮＷ３Ｗ４（式中のＷ１〜Ｗ４は請求項１と同じ意味である）である、請求項１又は２記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲＢが、ハロゲン原子及び−ＯＷ１（式中のＷ１は請求項１と同じ意味である）である、請求項１〜３の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環又はオキサゾール環である、請求項１〜４の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、式
【化２】
2009038057.tif 000021
の何れかで表される環である、請求項５記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａが、ＲＡが環Ａ上の下記式
【化３】
2009038057.tif 000022
で表される位置に結合している何れかの環である、請求項６記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ｂがベンゼン環である、請求項１〜７の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが１又は２であり、式
【化４】
2009038057.tif 000023
の何れかで表される、請求項８記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｕが単結合であり、Ｘが−ＳＯ２−Ｙ及び−Ｏ−Ｌ−Ｙで表される基（式中、Ｌ及びＹは請求項１と同じ意味である）である、請求項１〜９記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＬがＣ１−３アルキレン基である、請求項１〜１０の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚが、縮環していてもよい置換可アリール基である、請求項１〜１１の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
経口投与用である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１２の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法。
【請求項１９】
性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、請求項１８記載の予防又は治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法。
【請求項２１】
性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜１２の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１２の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２４】
GnRH超作動薬が酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンから選択される薬剤である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化学療法剤がイホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル及びドタキセルから選択される薬剤である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ペプチド性GnRH拮抗薬がセトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス及びテベレリクスから選択される薬剤である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２７】
５α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリド及びデュタステリドから選択される薬剤である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２８】
αアドレナリン受容体阻害薬がタムスロシン、シロドシン及びウラピジルから選択される薬剤である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２９】
アロマターゼ阻害薬がファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール及びフォルメスタンから選択される薬剤である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項３０】
副腎系アンドロゲン産生阻害薬がリアロゾールである、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ホルモン療法剤が抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤、アンドロゲン剤、エストロゲン剤及び抗アンドロゲン剤から選択される薬剤である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項３２】
GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せて投与することからなる、請求項１８又は１９記載の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法。
【請求項３３】
GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せて投与することからなる、請求項２０記載の生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法。
【請求項３４】
性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）請求項１〜１２の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用。
【請求項３５】
生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、（Ａ）請求項１〜１２の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含窒素縮合環誘導体に関するものである。【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症等の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤などに用いることができる含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物等に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gonadotropin Releasing Hormone : GnRH、又は黄体形成ホルモン放出ホルモン  Luteinizing Hormone Releasing Hormone : LHRH  とも呼ばれる。以下、「GnRH」という。）は視床下部より分泌される１０個のアミノ酸から成るペプチド（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）である。下垂体門脈中に分泌されたGnRHは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体（GnRH受容体）を介して下垂体前葉ホルモンである性腺刺激ホルモン（黄体形成ホルモンLuteinizing Hormone : LH、卵胞刺激ホルモンFollicle Stimulating Hormone : FSH）の産生・分泌を促進する。これら性腺刺激ホルモンは性腺（卵巣、精巣）に作用して卵胞の発育・排卵・黄体化や精子形成を促進する一方、性ホルモン（エストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲン）の産生・分泌を促進する（非特許文献１）。したがって、このGnRH受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬はGnRHの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御するため性ホルモン依存性疾患の予防・治療薬として期待される。【０００４】
GnRH受容体の機能を抑制する薬剤としてGnRH受容体超作動薬（以下、「GnRH超作動薬」という。）が前立腺癌、乳癌及び子宮内膜症等の性ホルモン依存性疾患の治療薬として用いられている。GnRH超作動薬はGnRH受容体に結合し、投与初期に一過性の性腺刺激ホルモン分泌刺激作用（フレアーアップ現象）を呈したあとに性腺刺激ホルモンの枯渇及びGnRH受容体のダウンレギュレーションを引き起こすことによりその機能を抑制する。したがって、GnRH超作動薬には投与初期の性腺刺激ホルモン分泌亢進に基づき、一時的に病勢が悪化するという問題がある。一方、GnRH受容体拮抗薬（以下、「GnRH拮抗薬」という。）はその抑制機序がGnRH受容体への結合阻害であるため、性腺刺激ホルモン分泌を伴うことなく抑制作用を迅速に発現することが期待される。近年、GnRH拮抗薬としてアバレリクス及びセトロレリクス等のペプチド性GnRH拮抗薬が開発され、前立腺癌や不妊症等の治療に使用されている。しかしながら、これらペプチド性GnRH拮抗薬は難経口吸収性であることより皮下あるいは筋肉内への投与を余儀なくされており、注射部位の局所反応性の回避及び柔軟な用量の調節性が期待される経口投与可能な非ペプチド性GnRH拮抗薬の開発が待望される（非特許文献２参照）。【０００５】
Ｎ−芳香環置換ピリミジノン誘導体として、特許文献１には鎮痛剤等として、特許文献２には抗癌剤として、特許文献３及び４には抗喘息薬等として種々の化合物が挙げられている。しかしながら、これらの文献には、本発明の縮合ピリミジノン誘導体が、GnRH拮抗作用を有することは記載も示唆もされていない。
【非特許文献１】「標準生理学」、第５版、医学書院、ｐ．８８２−８９１
【非特許文献２】「産科と婦人科」、２００４年、第７１巻、３号、ｐ．２８０−２８５、ｐ．３０１−３０７
【特許文献１】欧州特許出願公開第２６０８１７号明細書
【特許文献２】米国特許６０３７３４５号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第９９４１１３号明細書
【特許文献４】特開２００２−３０８７７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、GnRH拮抗作用を有する化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で示される含窒素縮合環誘導体が、優れたGnRH拮抗作用を発揮することを見出し、本発明を完成させた。【０００８】
すなわち、本発明は、
〔１〕  一般式（Ｉ）： 【０００９】
【化１】
2009038057.tif 000003
〔式中、
環Ａ及び環Ｂは、独立して、アリール又はヘテロアリール；
ＲＡ及びＲＢは、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ３Ｗ４、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
ｍは、０〜３の整数（ｍが２以上である場合、複数のＲＡは同じでも異なっていてもよい。）；
ｎは、０〜２の整数（ｎが２である場合、複数のＲＢは同じでも異なっていてもよい。）；
Ｅは、酸素原子又は硫黄原子；
Ｕは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Ｘは、Ｙ、−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｓ−Ｚ、−Ｏ−Ｚ、−ＣＯＯ−Ｚ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｌ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｌ−Ｙで表される基；
（式中、
Ｗ１は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２は、水素原子、水酸基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ５Ｗ６、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３及びＷ４は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＷ７、−ＳＯ２Ｗ８、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ５及びＷ６は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ７は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ８は、置換可低級アルキル基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ９及びＷ１０は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｌは、置換可低級アルキレン基；
Ｙは、Ｚ又は−ＮＷ１１Ｗ１２〔Ｗ１１及びＷ１２は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又はＺ（但し、同時に水素原子ではなく、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）〕で表される基；
Ｚは、縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基；
Ｑは、Ｗ３及びＷ４と独立して、Ｗ３及びＷ４と同義（但し、ＱはＲＢとともに置換可ヘテロアリール基又は置換可ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい）；である）
である〕で表される含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；【００１０】
〔２〕  Ｅが酸素原子である、前記〔１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕  ＲＡが、ハロゲン原子、ニトロ基、置換可低級アルキル基、−ＯＷ１、−ＣＯＷ２又は−ＮＷ３Ｗ４（式中のＷ１〜Ｗ４は前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１〕又は〔２〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔４〕  ＲＢが、ハロゲン原子及び−ＯＷ１（式中のＷ１は前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔５〕  環Ａが、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環又はオキサゾール環である、前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。【００１１】
〔６〕  環Ａが、式【００１２】
【化２】
2009038057.tif 000004
の何れかで表される環である、前記〔５〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。【００１３】
〔７〕  環Ａが、ＲＡが環Ａ上の下記式【００１４】
【化３】
2009038057.tif 000005
で表される位置に結合している何れかの環である、前記〔６〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔８〕  環Ｂがベンゼン環である、前記〔１〕〜〔７〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。【００１５】
〔９〕  ｎが１又は２であり、式【００１６】
【化４】
2009038057.tif 000006
の何れかで表される、前記〔８〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕  Ｕが単結合であり、Ｘが−ＳＯ２−Ｙ及び−Ｏ−Ｌ−Ｙで表される基（式中、Ｌ及びＹは前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１〕〜〔９〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕  ＬがＣ１−３アルキレン基である、前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔１２〕  Ｚが、縮環していてもよい置換可アリール基である、前記〔１〕〜〔１１〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔１３〕  前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔１４〕  性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、前記〔１３〕記載の医薬組成物。【００１７】
〔１５〕  性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、前記〔１３〕記載の医薬組成物。
〔１６〕  性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、前記〔１５〕記載の医薬組成物。
〔１７〕  経口投与用である、前記〔１３〕記載の医薬組成物。
〔１８〕  前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法。
〔１９〕  性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、前記〔１８〕記載の予防又は治療方法。
〔２０〕  前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法。
〔２１〕  性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔２２〕  生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔２３〕  GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、前記〔１３〕記載の医薬組成物。
〔２４〕  GnRH超作動薬が酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンから選択される薬剤である、前記〔２３〕記載の医薬組成物。【００１８】
〔２５〕  化学療法剤がイホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル及びドタキセルから選択される薬剤である、前記〔２３〕記載の医薬組成物。
〔２６〕  ペプチド性GnRH拮抗薬がセトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス及びテベレリクスから選択される薬剤である、前記〔２３〕記載の医薬組成物。
〔２７〕  ５α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリド及びデュタステリドから選択される薬剤である、前記〔２３〕記載の医薬組成物。
〔２８〕  αアドレナリン受容体阻害薬がタムスロシン、シロドシン及びウラピジルから選択される薬剤である、前記〔２３〕記載の医薬組成物。
〔２９〕  アロマターゼ阻害薬がファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール及びフォルメスタンから選択される薬剤である、前記〔２３〕記載の医薬組成物。
〔３０〕  副腎系アンドロゲン産生阻害薬がリアロゾールである、前記〔２３〕記載の医薬組成物。
〔３１〕  ホルモン療法剤が抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤、アンドロゲン剤、エストロゲン剤及び抗アンドロゲン剤から選択される薬剤である、前記〔２３〕記載の医薬組成物。
〔３２〕  GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せて投与することからなる、前記〔１８〕又は〔１９〕記載の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法。
〔３３〕  GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せて投与することからなる、前記〔２０〕記載の生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法。
〔３４〕  性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用。
〔３５〕  生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用；等に関するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本明細書における用語の意味は次のとおりである。
「アリール」とは、フェニル又はナフチルを意味する。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有する単環式ヘテロアリール（例えば、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等）を意味し、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１Ｈ−ピリミジン−２−オンのように、窒素原子に隣接する炭素原子上に水酸基を有した場合に異性化したものも含まれる。
「置換可」とは、置換基を有していてもよいことを意味する。【００２１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルを意味する。
「低級アルケニル」とは、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルケニルを意味する。
「低級アルキニル」とは、エチニル、２−プロピニル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルキニルを意味する。
「低級アルキルスルホニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
「低級アルキルスルフィニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルフィニルを意味する。
「低級アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ジメチルエチレン、ブチルメチレン、エチルメチルメチレン、ペンタメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ジエチルエチレン等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキレンを意味する。
「Ｃ１−３アルキレン」とは、炭素数１〜３の上記低級アルキレンを意味する。
「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルコキシを意味する。【００２２】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の単環式シクロアルキル）を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有し、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル等）を意味し、環内に硫黄原子を有する場合には、その硫黄原子は酸化されていてもよい。【００２３】
「縮環していてもよい」とは、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクロアルキル、上記アリール及び上記ヘテロアリールから選択される１個の環と縮合していてもよいことを意味する。「縮環していてもよいシクロアルキル」、「縮環していてもよいヘテロシクロアルキル」、「縮環していてもよいアリール」及び「縮環していてもよいヘテロアリール」としては、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキセピニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、クロマニル等が挙げられ、結合手はいずれの環から出ていても良い。【００２４】
「環状アミノ」とは、上記の縮環していてもよいヘテロシクロアルキルのうち、環内に結合部位を有する少なくとも１個の窒素原子を有する基を意味し、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、ピロリジン−２−オン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、モルホリン−３−オン−４−イル、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、１−インドリニル、２−イソインドリニル、３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、パーヒドロキノリン−１−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−１（５Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−１（５Ｈ）−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル基等が挙げられる。【００２５】
「ハロ低級アルキル」とは、上記ハロゲン原子で置換された上記低級アルキルを意味する。
「低級アルキルチオ」とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルチオを意味する。
「低級アルコキシカルボニル」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の分岐していてもよいアルコキシカルボニル基を意味する。
「低級アシル」とは、炭素数２〜７の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸アシル、シクロアルキルカルボン酸アシル、ヘテロシクロアルキルカルボン酸アシル、アリールカルボン酸アシル、ヘテロアリールカルボン酸アシルを意味する。
「（ジ）低級アルキルカルバモイル」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイルを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。
「（ジ）低級アルキルアミノ」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたアミノを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。【００２６】
一般式（Ｉ）において、環Ａとしては、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環又はオキサゾール環が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環又はチオフェン環がより好ましい。この場合、環Ａの窒素原子又は硫黄原子が、下記式（Ａ）における（Ａ１）部分が（Ａ２）の何れかで表される位置にあるものが好ましい。【００２７】
【化５】
2009038057.tif 000007
【００２８】
ｍが２以上である場合、複数のＲＡは同じでも異なっていてもよい。環Ａがベンゼン環又はピリジン環であり、ｍが１である場合、環ＡはＲＡが下記式【００２９】
【化６】
2009038057.tif 000008
の何れかで表される位置に結合しているものが好ましい。
ＲＡとしては、ハロゲン原子、ニトロ基、置換可低級アルキル基、−ＯＷ１、−ＣＯＷ２又は−ＮＷ３Ｗ４（式中のＷ１〜Ｗ４は前記〔１〕と同じ意味である）等が好ましい。【００３０】
環Ｂとしては、ベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環が好ましい。環Ｂの結合位置は、下記式【００３１】
【化７】
2009038057.tif 000009
（式中、左側の結合手は縮合ピリミジン環の窒素原子との結合を、右側の結合手はＵとの結合を示す）の何れかで表されるものが好ましい。環Ｂがベンゼン環であり、ｎが１又は２である場合、下記式【００３２】
【化８】
2009038057.tif 000010
の何れかで表される化合物が好ましい。【００３３】
ＲＢとしては、ハロゲン原子又は−ＯＷ１（式中のＷ１は前記〔１〕と同じ意味である）等が好ましい。ｎが２である場合、複数のＲＢは同じでも異なっていてもよい。更に、環Ｂが下記式【００３４】
【化９】
2009038057.tif 000011
で表される位置にＲＢ１又はＲＢ２が結合している何れかのベンゼン環である場合は、ＲＢ１としてはフッ素原子又は塩素原子が好ましく、ＲＢ２としてはハロゲン原子又は−ＯＷ１（Ｗ１は前記〔１〕と同じ意味である）が好ましい。【００３５】
一般式（Ｉ）において、Ｕとしては単結合、メチレン基又はエチレン基が好ましい。
Ｕが単結合である場合、Ｘとしては−ＳＯ２−Ｙ又は−Ｏ−Ｌ−Ｙで表される基（式中、Ｌ及びＹは前記〔１〕と同じ意味である）が好ましい。
Ｌとしては、Ｃ１−３低級アルキレン基が好ましい。
Ｚとしては、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可へテロアリール基が好ましく、縮環していてもよい置換可アリール基がより好ましい。この場合、置換可アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子又は−ＯＷ１３（Ｗ１３は後述と同じ意味である）が好ましい。【００３６】
置換可環状アミノ、置換可シクロアルキル又は置換可ヘテロシクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１３、−ＳＷ１３、−ＣＯＷ１４、−ＮＷ１５Ｗ１６、−ＳＯ２ＮＷ１５Ｗ１６、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。【００３７】
置換可アリール又は置換可ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１３、−ＳＷ１３、−ＣＯＷ１４、−ＮＷ１５Ｗ１６、−ＳＯ２ＮＷ１５Ｗ１６、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。【００３８】
縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基及び縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基においては、上記の置換基が、縮環する同一又は異なった複数の環に置換していてもよい。【００３９】
上記のＷ１３は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ１４は、水素原子、水酸基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ１７Ｗ１８、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ１５及びＷ１６は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＷ１９、−ＳＯ２Ｗ２０、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１７及びＷ１８は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１９は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ２１Ｗ２２、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２０は、置換可低級アルキル基、−ＮＷ２１Ｗ２２、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２１及びＷ２２は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；である。【００４０】
置換可低級アルキル、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可低級アルキルスルホニル、置換可低級アルキルスルフィニル又は置換可低級アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群Ｃから選択される基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換基群Ｃから選択される基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ２３、−ＳＷ２３、−ＣＯＷ２４、−ＮＷ２５Ｗ２６、−ＳＯ２ＮＷ２５Ｗ２６、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。【００４１】
上記のＷ２３は、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２４は、水素原子、水酸基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、−ＮＷ２７Ｗ２８、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２５及びＷ２６は、独立して、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、−ＣＯＷ２９、−ＳＯ２Ｗ３０、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ２７及びＷ２８は、独立して、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ２９は、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、−ＮＷ３１Ｗ３２、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３０は、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、−ＮＷ３１Ｗ３２、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３１及びＷ３２は、独立して、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；である。【００４２】
〔置換基群Ａ〕
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
〔置換基群B〕
オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
〔置換基群C〕
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体の製造方法の一例を以下に示す。【００４４】
【化１０】
2009038057.tif 000012
【００４５】
式中のＬ１は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｌ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｒは、水素原子又は低級アルキル基であり、ＲＡ、ＲＢ、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎ、Ｅ、Ｕ及びＸは前記と同じ意味をもつ。    【００４６】
工程１
カルボン酸化合物（３）は、脱離基を有する化合物（１）とアミン化合物（２）とを、塩基性条件下、パラジウム条件下等での一般的なカップリング法により縮合させることにより、製造することができる。【００４７】
塩基性条件下でのカップリング法は、脱離基を有する化合物（１）とアミン化合物（２）とを、例えば、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン又はそれらの混合溶媒等）又は無溶媒中、銅粉末等の添加剤の存在下又は非存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。【００４８】
パラジウム条件下でのカップリング法は、脱離基を有する化合物（１）とアミン化合物（２）とを、例えば、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水又はそれらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）及び配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等）を用いて、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。【００４９】
工程２
カルボン酸化合物（３）は、アミン化合物（４）と脱離基を有する化合物（５）とを、一般的なカップリング法により縮合させることにより、製造することもできる。縮合反応は、アミン化合物（４）と脱離基を有する化合物（５）とを、例えば、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水又はそれらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）及び配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等）を用いて、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。【００５０】
上記工程１及び工程２において、Ｒが低級アルキル基である場合には、各工程に続いて、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させることにより、カルボキシ基へと加水分解すればよい。【００５１】
工程３
カルボン酸化合物（３）を、一般的なアミド化反応に供することにより、アミド化合物（６）を製造することができる。アミド化反応は、例えば、カルボン酸化合物（３）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒等）中、添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、試薬（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩等）及び窒素源（例えば、アンモニア、塩化アンモニウム等）を用いて、通常、氷冷〜室温で、３０分間〜１日間反応させればよい。【００５２】
工程４
アミド化合物（６）を、一般的な環化反応に供することにより、本発明の含窒素縮合複素環誘導体（Ｉ）を製造することができる。環化反応は、例えば、アミド化合物（６）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、塩化メチレン又はそれらの混合溶媒等）中、試薬（Ｅが酸素原子の場合、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール等；Ｅが硫黄原子の場合、例えば、二硫化炭素、チオホスゲン等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。【００５３】
上述した製造方法で原料化合物として用いられるアミン化合物（２）は、例えば、市販品の、又は文献記載の方法もしくは一般的合成手法を組み合わせた方法等に従い合成したニトロ化合物（７）を、一般的な還元法等により還元して得ることもできる。例えば、以下の方法で製造することができる。 【００５４】
【化１１】
2009038057.tif 000013
【００５５】
式中の環Ｂ、ＲＢ、ｎ、Ｕ及びＸは前記と同じ意味をもつ。【００５６】
工程５
ニトロ化合物（７）のニトロ基を、一般的な接触還元法又は還元剤法等により還元することにより、アミン化合物（２）を製造することができる。接触還元法は、例えば、ニトロ化合物（７）を、水素雰囲気下、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム炭素粉末、白金炭素粉末等）の存在下、通常、室温から還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。還元剤法は、例えば、ニトロ化合物（７）を、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水又はそれらの混合溶媒等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム等）を用いて、添加剤（例えば、臭化ニッケル(II)、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。【００５７】
なお、上述した製造方法で用いる化合物又は生成する化合物が反応条件で変化したり、反応の進行を阻害する官能基を有するとき、これを当業者が慣用する適当な保護基を用いて保護し、適当な段階で除去することは言うまでもない。【００５８】
上述した製造方法において得られる本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。【００５９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体は、常法によりプロドラッグ化試薬を反応させることにより、そのカルボキシル基、水酸基及び／又はアミノ基が変換したプロドラッグとすることができる。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体のプロドラッグは、「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁（広川書店）に記載の生理条件下で本発明の化合物（Ｉ）に変換されるものであってもよい。【００６０】
一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体又はそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸及び硝酸等の無機酸塩；酢酸及びメタンスルホン酸等の有機酸塩、並びにナトリウム塩及びカリウム塩；Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン及び２−アミノエタノール等の有機塩基との付加塩が挙げられる。【００６１】
一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【００６２】
さらに、一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体又はそのプロドラッグについて、互変異性体、幾何異性体及び／又は光学異性体が存在することがあるが、本発明においては、そのいずれの異性体も用いることができ、またその混合物も用いることができる。【００６３】
本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉ）は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有しており、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することができる。したがって、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、例えば、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、下垂体腫瘍等の性ホルモン依存性疾患等の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等として極めて有用である。【００６４】
本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩と慣用されている製剤担体とを混合することにより医薬組成物を調製することができる。【００６５】
製剤担体は、後述する投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。【００６６】
本発明の医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。【００６７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、成人1日当たり、経口投与剤では０．１〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与されるように、上記製剤を製造するのが好ましい。【００６８】
また、本発明の医薬組成物には、さらに他の薬剤を含有させてもよい。このような薬剤としては、例えば、GnRH超作動薬（例えば、酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン、レシレリン等）、化学療法剤（例えば、イホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル、ドタキセル等）、ペプチド性GnRH拮抗薬（例えば、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス、テベレリクス等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、デュタステリド等）、αアドレナリン受容体阻害薬（例えば、タムスロシン、シロドシン、ウラピジル等）、アロマターゼ阻害薬（例えば、ファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール、フォルメスタン等）、副腎系アンドロゲン産生阻害薬（例えば、リアロゾール等）、ホルモン療法剤（例えば、抗エストロゲン剤（タモキシフェン、フルベストラント等）、黄体ホルモン剤（メドロキシプロゲステロン等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤（オキセンドロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド等）等）等が挙げられる。
【実施例】
【００６９】
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００７０】
参考例１
２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．１２ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）懸濁液に水（６ｍＬ）及び４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．０ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、メタノール（４５ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（０．１５ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（４．３３ｇ）を得た。【００７１】
参考例２
対応する原料物質を用いて参考例１と同様の方法で得た。【００７２】
参考例３
３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）−１−ブロモベンゼン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．２５ｇ）、トリエチルアミン（０．９５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９６ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）混合物に３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（２．０２ｇ）を得た。【００７３】
参考例４
２−アミノ−５−ベンジルオキシ安息香酸メチル
５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（１ｇ）及び炭酸カリウム（１．８９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物にベンジルブロミド（１．９６ｇ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７２ｇ）及びヨウ化メチル（１．４１ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製して、５−ベンジルオキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（１．１５ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、メタノール（６ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（１９ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（０．４３ｇ）を得た。【００７４】
参考例５
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルアルコール（１．０５ｇ）及びトリエチルアミン（１．０９ｍＬ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．５１ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、臭化リチウム（１．５６ｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１．４２ｇ）を得た。【００７５】
参考例６
５−フルオロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（１．４２ｇ）、４−フルオロ−２−メトキシフェノール（０．９４ｇ）及び炭酸カリウム（１．２４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１．６８ｇ）を得た。【００７６】
参考例７
５−フルオロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール
５−フルオロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール（１．６８ｇ）及び無水酢酸（１１ｍＬ）の混合物に、氷冷下６０％硝酸（０．６ｍＬ）を加え、氷冷下４５分間撹拌した。反応混合物に水を滴下して加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。【００７７】
参考例８
２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン
５−フルオロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール（０．８６ｇ）及び１０％パラジウム炭素粉末（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）混合物を水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標記化合物（０．７７ｇ）を得た。【００７８】
参考例９
２−クロロ−５−ニトロニコチン酸
濃硫酸（１４ｍＬ）に氷冷下２−ヒドロキシニコチン酸（５ｇ）を加えた。混合物に発煙硝酸（３．５７ｍＬ）を滴下して加え、室温で１５分間撹拌後、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、氷中に注ぎ、室温で１０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄後、減圧下乾燥して、２−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸（５．４ｇ）を得た。２−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸（５．４ｇ）及びオキシ塩化リン（２４．７ｇ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／３、２００ｍＬ）に懸濁し、上澄み液を傾斜法で除去した。固体を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（０．９３ｇ）を得た。【００７９】
参考例１０
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
２−フルオロニトロベンゼン（２．３３ｇ）に発煙硫酸（２０ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化カリウム（１０ｇ）を含んだ氷中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸（３．１５ｇ）を得た。オキシ塩化リン（８５ｍＬ）に、氷冷下４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸（３．１５ｇ）及び五塩化リン（２．８２ｇ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣に氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記化合物（２．６５ｇ）を得た。【００８０】
参考例１１
対応する原料物質を用いて参考例１と同様の方法で得た。【００８１】
実施例１
１−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−クロロニコチン酸（０．２２ｇ）及び２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン（０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、銅粉末（１０ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．２１ｇ）を加え、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（４ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、２−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ニコチン酸アミド（６１ｍｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、１３ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。【００８２】
実施例２〜実施例４
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で得た。【００８３】
実施例５
１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（８９ｍｇ）、３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）−１−ブロモベンゼン（０．２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・一クロロホルム和物（２９ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６ｍｇ）及び炭酸セシウム（０．４６ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）−ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、２−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（０．１７ｇ）を得た。これにエタノール（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（４ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、２−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸アミド（８９ｍｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、２０ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（５３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。【００８４】
実施例６〜実施例７
対応する原料物質を用いて実施例５と同様の方法で得た。【００８５】
実施例８
２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルの代わりに、２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリンを用い、３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）−１−ブロモベンゼンの代わりに、２−クロロ−４−ヨードニコチン酸メチルを用い、実施例５と同様の方法で得た。【００８６】
実施例９
１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−アミノピリミジン−５−カルボン酸（７９ｍｇ）、３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）−１−ブロモベンゼン（０．２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・一クロロホルム和物（２９ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６ｍｇ）及び炭酸セシウム（０．４６ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）−ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）で精製して、４−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸アミド（５０ｍｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、１１ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。【００８７】
実施例１０
対応する原料物質を用いて実施例９と同様の方法で得た。【００８８】
実施例１１
６−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（０．５５ｇ）及び２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン（０．５ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）混合物に、水素化ナトリウム（５５％、０．１４ｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（１０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、５−ブロモ−２−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ニコチン酸アミド（０．２８ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、４８ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（０．２６ｇ）を得た。【００８９】
実施例１２
対応する原料物質を用いて実施例１１と同様の方法で得た。【００９０】
実施例１３
１−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．４ｇ）及び２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン（０．６９ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）混合物に、水素化ナトリウム（５５％、９８ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製して、４−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．４２ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）及び５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．３７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２９ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（４ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を酢酸エチルに懸濁して濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸アミド（０．１１ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、２３ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（６２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。【００９１】
実施例１４
６−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１．３８ｇ）及び２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（１．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、１６．６ｍＬ）を加え、自然昇温で室温とし、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製した。得られた生成物をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、５−ブロモ−２−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ニコチン酸（０．４４ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２８ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（７．５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、５−ブロモ−２−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ニコチン酸アミド（０．２８ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、７２ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（０．３ｇ）を得た。【００９２】
実施例１５
６−ヒドロキシ−１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−ベンジルオキシ−１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣固体をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（５５ｍｇ）を得た。【００９３】
実施例１６
６−（ｎ−ブトキシカルボニル）−１−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ）及びｎ−ブタノール（６ｍＬ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）混合物を、一酸化炭素雰囲気下、１０５℃で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。【００９４】
実施例１７
対応する原料物質を用いて実施例１６と同様の方法で得た。【００９５】
実施例１８
６−カルボキシ−１−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（ｎ−ブトキシカルボニル）−１−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１８ｇ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム・一水和物（０．１３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧下留去した。残渣固体をメタノールに懸濁して濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（７９ｍｇ）を得た。【００９６】
実施例１９
対応する原料物質を用いて実施例１８と同様の方法で得た。【００９７】
実施例２０
６−カルバモイル−１−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−カルボキシ−１−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（１ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。【００９８】
実施例２１
６−ヒドロキシメチル−１−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−カルボキシ−１−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２６ｍＬ）を加え、室温で１．５日間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製して、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。【００９９】
実施例２２
対応する原料物質を用いて実施例１４と同様の方法で得た。【０１００】
実施例２３
対応する原料物質を用いて実施例１５と同様の方法で得た。【０１０１】
実施例２４
６−アセチルアミノ−１−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−アミノ−１−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１３ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。【０１０２】
実施例２５
対応する原料物質を用いて実施例２４と同様の方法で得た。【０１０３】
実施例２６
１−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−（３−メトキシウレイド）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７６ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。混合物に６−アミノ−１−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。【０１０４】
実施例２７
対応する原料物質を用いて実施例１４と同様の方法で得た。【０１０５】
実施例２８
対応する原料物質を用いて実施例１６及び実施例１８と同様の方法で得た。【０１０６】
上記参考例化合物１〜１１の化学構造及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表１及び２に、上記実施例化合物１〜２８の化学構造及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表３〜５に、それぞれ示す。【０１０７】
表中の略号は、Ｒｅｆ  Ｎｏ．は、参考例番号、Ｅｘ  Ｎｏ．は、実施例番号、Ｓｔｒｃは、化学構造式、Ｓｏｌｖは、１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒を、それぞれ示す。【０１０８】
【表１】
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【０１０９】
【表２】
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【０１１０】
【表３】
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【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
【表５】
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【０１１３】
〔試験例１〕
１）ヒトＧｎＲＨ受容体１(ＧｎＲＨＲ１)のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト下垂体由来のｃＤＮＡ（ベクトンディッキンソン社）を鋳型として、Ｋａｋａｒらにより報告されたヒトＧｎＲＨＲ１（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ０３３８０）の４５番から１１１５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（インビトロジェン社）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は報告されていた塩基配列と完全に一致していた。【０１１４】
２）ヒトＧｎＲＨ受容体１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株の樹立
ヒトＧｎＲＨＲ１発現ベクターをＸｈｏＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００：インビトロジェン社）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（インビトロジェン社）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてＧｎＲＨ刺激による細胞内カルシウムの動きを測定した。最も強い反応を示した株を選択して、ｈＧｎＲＨＲ１＃１とし、以後、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。【０１１５】
３）ＧｎＲＨによる細胞内カルシウムの動きの阻害効果の測定
ヒトＧｎＲＨＲ１に対する化合物のアンタゴニスト作用は、ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウムの動きの阻害度合により評価した。９６穴プレートにｈＧｎＲＨＲ１＃１を１．５Ｘ１０５個／穴で播種し1日間培養した。培地を除去し、１穴あたり２００μＬの洗浄用緩衝液（Ｈａｎｋｓ’  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、１．３ｍＭ塩化カルシウム、０．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．４ｍＭ硫酸マグネシウム）で一回洗浄した後、カルシウムイオンに反応する色素溶液（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、モレキュラーデバイス社製）を１００μＬ添加し、５％ＣＯ２インキュベーターにて３７℃、１時間インキュベートした。その後細胞内カルシウム濃度はＦＬＥＸＳＴＡＴＩＯＮ（登録商標）（モレキュラーデバイス社製）を用いて以下の条件で測定した。３７℃に温められた庫内で測定用緩衝液（０．１％牛胎児血清アルブミンを含む洗浄用緩衝液）で希釈した被験物質を５０μＬ添加し、その１分後に１０ｎＭのＧｎＲＨを５０μＬ添加した。ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウムの動きを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）は、ロジットプロットにより算出した（表６）。【０１１６】
【表６】
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【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。それゆえ、本発明により、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌もしくは下垂体腫瘍の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等を提供することができる。
【国際調査報告】
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