(57)【要約】  本発明は、置換ピリドカルボキサミド類、それらの製造方法、ヒトおよび動物の疾患（特に血栓性障害）の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009502756.tif 000028
［式中、
Ｘは、式
【化２】
2009502756.tif 000029
（式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
＃は、酸素原子への結合点であり、
そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルである）
の基であり、
Ｙは、フェニルまたはピリジルであり
（ここで、フェニルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
Ｒ１は、フェニルである
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）］
の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｘが、式
【化３】
2009502756.tif 000030
（式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
＃は、酸素原子への結合点であり、
そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルである）
の基であり、
Ｙが、フェニルであり
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ１が、フェニルである
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｘが、式
【化４】
2009502756.tif 000031
（式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
＃は、酸素原子への結合点であり、
そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である）
の基であり、
Ｙが、フェニルであり
（ここで、フェニルは、１個ないし２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ１が、フェニルである
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）
ことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の製造方法であって、式
【化５】
2009502756.tif 000032
（式中、ＸおよびＲ１は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化６】
2009502756.tif 000033
（式中、Ｘおよびｎは、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
血栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を、さらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を、少なくとも１種の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
血栓性障害の処置および／または予防のための、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
医薬的に有効な量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における血栓性障害の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピリジンカルボキサミド類、それらの製造方法、ヒトおよび動物における疾患（特に血栓性障害）の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１（ＰＡＩ−１）は、プラスミノーゲン−プラスミン系における最も重要な調節成分である。線維素溶解系は、酵素前駆体のプラスミノーゲンを含み、これは、２種のプラスミノーゲン活性化因子ｔＰＡおよびｕＰＡにより活性型酵素プラスミンに変換される。ＰＡＩ−１は、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）の両方の主要な生理的阻害因子である。線維素溶解系におけるプラスミンの主要な仕事の１つは、血管損傷の部位でフィブリンを分解することである。しかしながら、線維素溶解系は、循環からのフィブリンの除去を担うのみならず、排卵、胚形成、内膜の増殖、血管新生、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化を含む様々な他の過程にも関与する。
【０００３】
血漿ＰＡＩ−１レベルの上昇は、線維素溶解系の欠陥をもたらす数々の障害および症状と関連する。従って、例えば、血漿ＰＡＩ−１レベルの上昇は、例えば血管の血流を局所的に損なうか、または、剥がれて血栓形成して下流の血流を塞ぐ血栓の発生を特徴とする、血栓性障害と関連する（Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993); Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis, 24, 243 (1994)）。ＰＡＩ−１活性の中和抗体は、より速い内因性線維素溶解および灌流をもたらす（Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 85, 305 (1992))。
【０００４】
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物における血栓性障害の処置用の新規ＰＡＩ−１阻害剤を提供することである。
【０００５】
本発明の化合物に似た構造は、血栓性障害の処置用のＰＡＩ−１阻害剤として、ＷＯ０３／０８００６０およびＷＯ０３／０８０５６４に開示されている。とりわけ、ＷＯ９５／３３７５０は、中枢神経系の障害の処置用の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストとして、置換ピリジンカルボキサミド類を開示しており、ＷＯ０３／０６１３８７は、置換ピリジンカルボキサミド類の使用により藻類を制御する方法を開示している。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、式
【化１】
2009502756.tif 000002
［式中、
Ｘは、式
【化２】
2009502756.tif 000003
（式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
＃は、酸素原子への結合点であり、
そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルである）
の基であり、
Ｙは、フェニルまたはピリジルであり
（ここで、フェニルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
Ｒ１は、フェニルである
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）］
の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成分を既知の方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【０００９】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１０】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１１】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１２】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明の化合物の形態である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１３】
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルアミノ中の「アルコ（ａｌｋ）」および「アルキル」は、通常１個なしい６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１４】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１５】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノは、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカル、または、各アルキル置換基中に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００１６】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルおよびｎ−ヘキシルカルボニルを表す。
【００１７】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカル、または、各アルキル置換基中に１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００１８】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１９】
アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノを表す。
【００２０】
ヘテロアリールは、通常５個または６個の環原子を有し、４個まで、好ましくは３個までのＳ、ＯおよびＮの群からのヘテロ原子を有する芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２１】
Ｘを表す基の式中、傍に各々＊または＃がある直線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ｘが結合しているカルボニル基または酸素原子への結合の一部を形成している。
【００２２】
本発明の化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りのない限り、同一に、または異なって、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００２３】
好ましいのは、式中、
Ｘが、式
【化３】
2009502756.tif 000004
（式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
＃は、酸素原子への結合点であり、
そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルである）
の基であり、
Ｙが、フェニルであり
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ１が、フェニルである
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００２４】
好ましいのは、式中、
Ｘが、式
【化４】
2009502756.tif 000005
（式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
＃は、酸素原子への結合点であり、
そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である）
の基であり、
Ｙが、フェニルであり
（ここで、フェニルは、１個ないし２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ１が、フェニルである
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００２５】
好ましいのは、式中、
Ｘが、式
【化５】
2009502756.tif 000006
（式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
＃は、酸素原子への結合点である）
の基であり、
Ｒ２およびＲ３が水素である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
式中、Ｒ２およびＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ４およびＲ５が水素である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｙがフェニルである式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、ｎがゼロの数である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ１がフェニルであり、フェニルが１個のトリフルオロメチルにより置換されている式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００２７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式
【化６】
2009502756.tif 000007
（式中、ＸおよびＲ１は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化７】
2009502756.tif 000008
（式中、Ｘおよびｎは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることを特徴とする。
【００２８】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００２９】
不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒であり、ジメチルスルホキシドが好ましい。
【００３０】
塩基の例は、ナトリウムもしくはカリウムメタノラート、または、ナトリウムもしくはカリウムエタノラート、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコラート類、または、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、水素化ナトリウムもしくはＤＢＵなどの他の塩基であり、水素化ナトリウムが好ましい。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化８】
2009502756.tif 000009
（式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化９】
2009502756.tif 000010
（式中、Ｘは上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００３２】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００３３】
不活性溶媒の例は、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロ炭化水素類、ベンゼンなどの炭化水素類、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。これらの溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００３４】
塩基の例は、例えばナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩もしくは重炭酸塩などのアルカリ金属炭酸塩、または、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００３５】
これに関して、適する脱水剤の例は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、または、これらの塩基との混合物である。
【００３６】
この縮合は、好ましくは、ＴＢＴＵをジイソプロピルエチルアミンの存在下で用いて実施する。
【００３７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、これら自体が当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。
【００３８】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより明確にできる。
スキーム１：
【化１０】
2009502756.tif 000011
スキーム２：
【化１１】
2009502756.tif 000012
【００３９】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬学的および薬物動態学的効果の範囲を示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明の化合物の医薬的活性は、ＰＡＩ−１阻害剤としてのそれらの作用により説明できる。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓性障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４０】
本発明の化合物は、例えば、静脈および動脈の血栓症、肺血栓症、脳血栓症、血栓塞栓症および深部静脈血栓症などの血栓性障害、または、冠動脈心疾患、心細動、肺線維症、嚢胞性線維症、血栓塞栓症の合併症、または、例えば、血栓性卒中および血栓塞栓性卒中などの卒中、または、一過性虚血発作、冠血管処置後の再閉塞および再狭窄（経皮的冠動脈形成術後の再閉塞および再狭窄、冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄）、播種性血管内凝固、または、外科手術、例えば、肺塞栓症、卒中、血管の外科手術、血管置換術、ステント設置、器官、組織および細胞の確保(implementation)および移植、または、例えば、心筋梗塞、アテローム硬化性粥腫形成、心梗塞、安定狭心症および不安定狭心症などの心血管障害、または、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病、エストロゲン欠乏により誘導される骨溶解、糖尿病、肥満症、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックスの蓄積に関連する障害、例えば、喘息などの炎症性障害、敗血症性ショック、腎臓の障害、肥満、インシュリン抵抗性、血管新生と関連する障害、または、癌、例えば、白血病、悪性腫瘍、または、感染による血管の損傷、並びに、乳癌および卵巣癌などのｕＰＡレベルの上昇と関連する障害の予防および／または処置に適する。
【００４１】
本発明の化合物は、さらに、血栓溶解療法を補助するために、創傷治癒に影響を与えるために、例えば、再狭窄、冠動脈心疾患、脳虚血および末梢動脈閉塞症などのアテローム動脈硬化性血管障害、心不全、高血圧、例えば、喘息、炎症性肺障害、糸球体腎炎、炎症性腸障害などの炎症性障害、および、運動系のリウマチ性障害、例えば、神経変性障害などの変性障害、並びに、骨粗鬆症の予防および処置において、用いることができる。
【００４２】
本発明の化合物は、また、透析および液相での血液保存に使用される血液および血液製剤の処理に、特に、エクスビボの血小板凝集のために、用いることができる。本化合物を、線維素溶解能を決定する病院の条件下の化学的血液分析中に、ヒトの血漿に添加することもできる。
【００４３】
本発明の化合物は、また、血栓溶解促進剤（prothrombolytic agent）、線維素溶解剤および抗凝血剤と組み合わせて使用できる。
【００４４】
本発明は、さらに、障害、特に、上述の病状の予防および／または処置のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の病状の予防および／または処置用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、心血管的活性を有する量の本発明の化合物を使用することによる、障害、特に上述の病状の予防および／または処置方法に関する。
本発明は、さらに、特に上述の障害の予防および／または処置のための、本発明の化合物を１種またはそれ以上のさらなる有効成分との組合せ中に含む医薬に関する。
【００４５】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００４６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速かつ／または改変された様式で送達し、本発明の化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または遅れて溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００４７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００４８】
他の投与経路に適する例は、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００４９】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００５０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【００５１】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方において、２４時間当たり約０.０１ないし約７００、好ましくは約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの総量で、必要に応じて複数の単回用量の形態で、本発明の化合物を投与するのが、所望の結果を達成するために有利であると明らかになった。単回用量は、本発明の化合物を、好ましくは約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含む。
【００５２】
それにも拘わらず、必要に応じて、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００５３】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００５４】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
2009502756.tif 000013
【００５５】
出発化合物
実施例１Ａ
２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド
【化１２】
2009502756.tif 000014
２−フルオロニコチン酸３００ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のジクロロメタン１０ｍｌに導入し、ＴＢＴＵ９９３ｍｇ（３.０９ｍｍｏｌ）を添加する。ジイソプロピルエチルアミン０.５３９ｍｌ（３.０９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて室温で１０分間撹拌し、次いで４−トリフルオロメチルアニリン３６９ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を完全に除去し、分取ＨＰＬＣにより残渣を精製する。生成物４２８ｍｇ（理論値の７３％）を固体として単離する。
MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.93 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.54(t, 1H).
【００５６】
実施例２Ａ
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【化１３】
2009502756.tif 000015
２−フルオロニコチン酸３００ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）を、４−フルオロアニリン２５４.６ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）と、実施例１Ａの製造方法と同様に反応させ、対応するアミドを得る。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物４１９ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
MS (TOF): m/z = 234 (M)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ =10.61 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.22 (t, 2H).
【００５７】
実施例３Ａ
２−フルオロ−Ｎ−フェニルニコチンアミド
【化１４】
2009502756.tif 000016
２−フルオロニコチン酸３００ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）を、アニリン２１３.４ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）と、実施例１Ａの製造方法と同様に反応させ、対応するアミドを得る。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物４１１ｍｇ（理論値の９２％）を固体として得る。
MS (DCI, NH3): m/z = 234 (M+NH4)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.13 (t, 1H).
【００５８】
実施例４Ａ
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）イソ−ニコチンアミド
【化１５】
2009502756.tif 000017
２−フルオロ−４−ピリジンカルボン酸１５０ｍｇ（１.０４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のジクロロメタン１０ｍｌに導入し、ＴＢＴＵ５０２ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）を添加する。ジイソプロピルエチルアミン０.２７２ｍｌ（１.５６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて室温で１０分間撹拌し、次いで、４−フルオロアニリン１７５.４ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を完全に除去し、分取ＨＰＬＣにより残渣を精製する。生成物１９６ｍｇ（理論値の７９％）を固体として単離する。
MS (DCI, NH3): m/z = 251 (M+NH4)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.62 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (t, 2H).
【００５９】
実施例５Ａ
２−フルオロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソニコチンアミド
【化１６】
2009502756.tif 000018
２−フルオロ−４−ピリジンカルボン酸１５０ｍｇ（１.０４ｍｍｏｌ）を、３−トリフルオロメチルアニリン２５６.９ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）と、実施例６Ａの製造方法と同様に反応させ、対応するアミドを得る。分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物２０２ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.53 (d, 1H).
【００６０】
実施例６Ａ
２−フルオロ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド
【化１７】
2009502756.tif 000019
２−フルオロ−４−ピリジンカルボン酸１０００ｍｇ（７.０９ｍｍｏｌ）を、アニリン７９２ｍｇ（８.５１ｍｍｏｌ）と、実施例６Ａの製造方法と同様に反応させ、対応するアミドを得る。粗製のバッチを飽和クエン酸溶液と混合し、塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、溶媒を完全に除去する。これにより、生成物１.３６ｇ（理論値の８８％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 217 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.16 (t, 1H).
【００６１】
例示的実施態様
実施例１
４−｛［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【化１８】
2009502756.tif 000020
４−ヒドロキシ安息香酸４６.６５ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ４ｍｌに導入し、水素化ナトリウム（６０％）２８.１５ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）を添加する。室温、アルゴン下で１０分間撹拌した後、実施例１Ａ由来のフルオロニコチンアミド８０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で１時間、１２０℃でさらに１６時間加熱する。水約１ｍｌを注意深く添加し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物２３ｍｇ（理論値の１９％）を固体として単離する。
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 11.7 (s, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.1 (t, 1H).
【００６２】
実施例２
４−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸
【化１９】
2009502756.tif 000021
実施例２Ａ由来の２−フルオロニコチンアミド２.８９ｇ（１２.３４ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ安息香酸２.０５ｇ（１４.８１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％）１.２３４ｇ（３０.８５ｍｍｏｌ）と、実施例１の製造方法と同様に反応させ、対応するエーテル誘導体をＮ−メチルピロリドン１００ｍｌ中に得る。塩化メチレンから再結晶し、生成物４.０９ｇ（理論値の９４％）を固体として得る。
MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.92 (s, 幅広い, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 2H).
【００６３】
実施例３
４−｛［３−（アニリノカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【化２０】
2009502756.tif 000022
実施例３Ａ由来の２−フルオロニコチンアミド８０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ安息香酸６１.３２ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％）３７ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）と、実施例１の製造方法と同様に反応させ、対応するエーテル誘導体をＤＭＳＯ（４ｍｌ）中に得る。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物２３.５ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.86 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 3H).
【００６４】
実施例４
４−［（４−｛［（４−（フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸
【化２１】
2009502756.tif 000023
４−ヒドロキシ安息香酸７０.７７ｍｇ（０.５１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ４ｍｌに導入し、水素化ナトリウム（６０％）４２.７ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を添加する。室温、アルゴン下で１０分間撹拌した後、実施例４Ａ由来のイソニコチンアミド１００ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１３０℃で１６時間加熱し、冷却後、１Ｎ塩酸で中和する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物４１ｍｇ（理論値の２７％）を固体として単離する。
MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 幅広い, 1H), 10.55 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.79 (dd, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 2H).
【００６５】
実施例５
４−｛［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【化２２】
2009502756.tif 000024
実施例５Ａ由来のイソニコチンアミド１００ｍｇ（０.３５２ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ安息香酸５８.３ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％）３５.２ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）と、実施例１の製造方法と同様に反応させ、対応するエーテル誘導体をＤＭＳＯ４ｍｌ中に得る。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物９１ｍｇ（理論値の６２％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 幅広い, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (d, 2H).
【００６６】
実施例６
（４−｛［４−（アニリノカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）酢酸
【化２３】
2009502756.tif 000025
実施例６Ａ由来のイソニコチンアミド３７ｍｇ（０.１６９ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸３４.５ｍｇ（０.２０３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％）１６.９ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）と、実施例１の製造方法と同様に反応させ、対応するエーテル誘導体をＤＳＭＯ４ｍｌ中に得る。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物６ｍｇ（理論値の９％）を得る。
MS (ESIneg): m/z = 365 (M-H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 3.17 (s, 2H).
【００６７】
実施例７
４−｛［４−（４−アニリノカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【化２４】
2009502756.tif 000026
実施例６Ａ由来のイソニコチンアミド３７ｍｇ（０.１６９ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ安息香酸２８ｍｇ（０.２０３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％）１６.９ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）と、実施例１の製造方法と同様に反応させ、対応するエーテル誘導体をＤＳＭＯ４ｍｌ中に得る。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物３９ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.93 (s, 幅広い, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.01 (d, 2H),  7.77 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.15 (t, 1H).
【００６８】
Ｂ．生理的活性の評価
略号：
【表２】
2009502756.tif 000027
【００６９】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
１．血漿線維素溶解アッセイ
ラットにおけるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤の同定、および、本明細書に記載の物質の活性の定量は、血漿をベースとする線維素溶解アッセイを利用して行う。線維素溶解系の阻害は、α２−抗プラスミンまたはα２−マクログロブリンによりプラスミンのレベルで、または、ＰＡＩ−１によりプラスミノーゲン活性化因子のレベルで行うことができる。
【００７０】
ヒトα−トロンビンの添加は、いくつかの中間段階を通して、三次元構造のフィブリン網の発達を導く。このフィブリン網は、セリンプロテアーゼのプラスミンにより壊され、これは、事前に不活性な酵素前駆体プラスミノーゲンからプラスミノーゲン活性化因子ｔＰＡにより形成される。ｔＰＡの活性は、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１ＰＡＩ−１により制御される。ＰＡＩ−１の阻害は、フィブリン網の溶解速度の増加を導く。
【００７１】
アッセイ方法：組換えラットプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１；Molecular Innovations Inc., MI, USA）（最終濃度：８.２５ｎＭ；５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６.２；５０ｍＭ ＮａＣｌ；０.１％ＰＥＧ６０００）を、１２μｌの体積で、１００μＭないし１０ｎＭの濃度範囲の試験しようとする物質または適当な溶媒と共に、９６−ウェルのマイクロタイタープレート中、室温で、３分間インキュベートする。ヒト血小板欠乏血漿（Blutspendedienst Deutsches Rotes Kreuz, Hagen, Germany）を、１：３の比でバッファー（１５０ｍＭ ＮａＣｌ；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４）で希釈する。血漿／バッファー混合物１８３μｌをバッチ毎にタンパク質／物質混合物に添加する。次いで、塩化カルシウム（最終濃度：１０ｍＭ）、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ；最終濃度：７.５ｎＭ；Chromogenix, Moelndal, Sweden）およびα−トロンビン（最終濃度：２５ｎＭ；Kordia, Leiden, Netherlands）の混合物８μｌを添加し、激しく混合し、８０μｌ分を２回３８４−ウェルのマイクロタイタープレートに移す。フィブリン血塊の形成および後続するその溶解に続き、波長４０５ｎｍで吸光測定する。少なくとも３時間にわたり、２分間隔で、３７℃で反応速度を測定する（Tecan Saphire, Tecan Germany GmbH, Crailsheim, Germany）。
【００７２】
データの分析：血塊溶解時間（ＣＬＴ）は、吸光度が最高と最低の吸光度の中間値の吸光度に達する時間である。ＰＡＩ−１の非存在下で見出されるＣＬＴ値を、「０％ＰＡＩ−１活性」と定義し、８.２５ｎＭの存在下のものを「１００％活性」と定義する。ＣＬＴ５０値は、血餅溶解時間が２分の１に減少した試験物質の濃度を表す。
【００７３】
２．他のセリンプロテアーゼとの選択性の比較
２.１プラスミノーゲン活性化因子ｔ−ＰＡおよびウロキナーゼ
アッセイ方法：物質を、ｔＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子）およびウロキナーゼに対するそれらの効果に関して特徴解析する。この目的で、ＰＡＩ−１阻害剤を、ヒトｔＰＡ（Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany；最終濃度：１ｎＭ）またはヒトウロキナーゼ（Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany；最終濃度：２.５ｎＭ）と共に、５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ７.５、１４０ｍＭ ＮａＣｌおよび０.１％ＰＥＧ６０００を含むバッファー中、室温で１０分間インキュベートする。酵素活性を、特異的ペプチド基質（最終濃度１０μＭ；ｔＰＡ用に４４４ＸＦ、そして、ウロキナーゼ用に２４４ＸＦ；American Diagnostica）の切断に起因する蛍光の増加として、SPECTRAFluor Plus (Tecan, Maennedorf, Switzerland）で測定する。最高物質濃度は１０μＭである。
【００７４】
分析：物質を添加せずに得られる蛍光の値を、１００％に等しいと設定し、次いで、全ての他の値を、この１００％と関連付ける。GraphPad Prism コンピュータープログラムを使用して、用量−活性プロットおよびＩＣ５０値をこれらの百分率から算出する。
【００７５】
２.２．凝固因子ＦＸ、ＦＸａ、ＦＩＸａβ、ＦＶＩＩａ、ＦＸＩａおよびセリンプロテアーゼプラスミンおよびトリプシン
アッセイ方法：凝血因子第Ｘ因子（ＦＸ）、第Ｘａ因子（ＦＸａ）、第ＩＸａβ因子（ＦＩＸａβ）、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）、第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）およびトロンビン、並びに、セリンプロテアーゼプラスミンおよびトリプシンを試験に使用する。一般的な蛍光発生基質は、Ｉ−１１００（Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）、Ｉ−１５７５（Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ ＨＣｌ）、Ｉ−１５６０（Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ ＨＣｌ）およびＩ−１２７５（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ ＴＦＡ）と呼ばれる基質である。これらの基質は、全て Bachem (Bubendorf, Switzerland）から入手できる。全実験を５０ミリモル（ｍＭ）トリス、１００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、０.１％ＢＳＡ中、ｐＨ７.４、室温で実施する。全実験における最終体積は、１００マイクロリットル（μｌ）である。
【００７６】
個々の混合物について、１０ｎＭ ＦＸａを５μＭの基質Ｉ−１１００と、０.３ｎＭ ＦＸＩａを５μＭ Ｉ−１５７５と、０.１ｎＭトリプシンを５μＭ Ｉ−１１００と、０.００２ｎＭトロンビンを５μＭ Ｉ−１５６０と、そして、０.０１２ｎＭプラスミンを５０μＭ Ｉ−１２７５と混合する。組合せのアッセイシステムについて、８.８ｎＭ ＦＩＸａβまたは１ｐＭ ＦＶＩＩａを、各場合で９.５ｎＭのＦＸａおよび５０μＭの基質Ｉ−１１００と混合する。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ミリモル（ｍＭ）溶液とする。これらの１０ｍＭ原液を最初にＤＭＳＯで１：５に、次いでアッセイ培地で１：１００に希釈する。８回の連続希釈をこの２０μＭ溶液から行い、各々の次の濃度は元の濃度の１／３に相当する。これらの個々の希釈混合物３０μｌを、この酵素／物質混合物中の最高物質濃度が１０μＭであり、後続のものが３.３μＭ、１.１μＭ、０.３７μＭ、０.１２μＭ、０.０４μＭ、０.０１２μＭおよび０.００４μＭに相当するように、３０μｌのセルに添加する。これらの試験物質をこのように希釈し、個々の酵素アッセイ系に添加する。６０分間インキュベートした後、酵素のアミド分解（amidolytic）活性を、SPECTRAFluor Plus (Tecan, Maennedorf, Switzerland) において、３６０ｎｍ（励起）および４６５ｎｍ（発光）の波長で測定する。
【００７７】
分析：物質を添加せずに得られる蛍光の値を、１００％に等しいと設定し、次いで、全ての他の値を、これらの１００％と関連付ける。かくして、異なる日に実施した実験を比較することが可能である。GraphPad Prism コンピュータープログラムを使用して、用量−活性プロットおよびＩＣ５０値をこれらの百分率から算出する。
【００７８】
２.３セリンプロテアーゼの阻害
２.３.１α２−抗プラスミン
α２−マクログロブリンの他に、セリンプロテアーゼ阻害剤α２−抗プラスミンは、セリンプロテアーゼプラスミンを阻害できる。
アッセイ方法：ヒトα２−抗プラスミン（Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany；最終濃度：５０ｎＭ；５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７.３；２００ｍＭ ＮａＣｌ；０.２％ＢＳＡ）を、１０μｌの体積で、濃度範囲１００ないし１０μＭの試験しようとする物質または適切な溶媒と共に、９６−ウェルマイクロタイタープレートにて、室温で５分間インキュベートする。各バッチにつきヒトプラスミン (Merck Biosciences, Schwalbach/Taunus, Germany；最終濃度：５ｎＭ）２０μｌをα２−抗プラスミン／物質混合物に添加し、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、蛍光発生プラスミン基質Ｉ１２７５（Bachem, Weil am Rhein, Germany；最終濃度：１５μＭ；５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ７.３、２００ｍＭ ＮａＣｌ；０.０２％ＢＳＡ）を添加する。３７℃の温度で４０分間インキュベートした後、蛍光シグナルを測定する（Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Germany；励起：３６０ｎｍ；発光：４６５ｎｍ；ゲイン５０）。
【００７９】
データ分析：α２−抗プラスミンの非存在下で見出された蛍光の値（４６５ｎｍでの発光）を、「０％阻害」と定義し、５０ｎＭの存在下のものを「１００％阻害」と定義する。ＩＣ５０値は、放出される蛍光が２分の１に減少する試験物質の濃度を表す。
【００８０】
２.３.２α１−抗トリプシン
セリンプロテアーゼ阻害剤α１−抗トリプシンは、セリンプロテアーゼトリプシンを阻害できる。
アッセイ方法: ヒトα1-抗トリプシン(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany; 最終濃度：２μＭ；５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７.３；１００ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭ塩化カルシウム；０.５％ＢＳＡ）を、１０μｌの体積で、濃度範囲１００ないし１０μＭの試験しようとする物質と共に、または、適切な溶媒中、９６−ウェルマイクロタイタープレートにて、室温で５分間インキュベートする。各バッチにつきヒトトリプシン (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany; 最終濃度：５００ｎＭ）２０μｌをα１−抗トリプシン／物質混合物に添加し、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、蛍光発生トリプシン基質Ｉ１１００（Bachem, Weil am Rhein, Germany；最終濃度：１μＭ；５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ７.３、２００ｍＭ ＮａＣｌ；０.０２％ＢＳＡ）を添加する。３７℃の温度で４０分間インキュベートした後、蛍光シグナルを測定する（Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Germany；励起：３６０ｎｍ；発光：４６５ｎｍ；ゲイン５０）。
【００８１】
データ分析：α１−抗トリプシンの非存在下で見出された蛍光の値（４６５ｎｍでの発光）を、「０％阻害」と定義し、２μＭの存在下のものを「１００％阻害」と定義する。ＩＣ５０値は、放出される蛍光が２分の１に減少する試験物質の濃度を表す。
【００８２】
本発明の化合物の血栓性障害の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
本発明の化合物を、線維素溶解がＰＡＩ−１−依存的メカニズムにより媒介される血栓症モデルで調べることができる（Clozel, J Cardiovasc Pharmacol 12:520-5 (1998); Levi, Circulation 85:305-12 (1992); Biemond, Circulation 91:1175-81 (1995); Friederich, Circulation 96:916-21 (1997）と比較せよ）。さらに、それらのインビボでのＰＡＩ−１活性の阻害または減少に関して、本発明の化合物を特徴付けることが可能である（Crandall, BBRC 311:904-908 (2003）比較せよ）。
【００８３】
本発明の化合物の半減期を、以下のアッセイで示すことができる：
インビボでの明白な半減期を決定するために、試験物質を様々な製剤化組成物（例えば血漿、エタノール、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００など）またはこれらの可溶化剤の混合物に溶解し、雄の Wistar ラットに静脈内投与する。投与量は、０.１ないし１ｍｇ／ｋｇの範囲にある。血液サンプルを、カテーテルを利用して、または、屠殺血漿として、２６時間に及ぶ期間における様々な時点で採取する。試験サンプル中の物質の定量的測定は、血漿中で調節した較正サンプルを用いて、その血漿中で行う。血漿中に存在するタンパク質を、アセトニトリルを用いる沈降により除去する。次いで、それらのサンプルを、逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、2300 HTLC システム（Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA）で分画する。ＨＰＬＣシステムを、ターボイオンスプレーインターフェースを介して、API 3000 Triple Quadropole 質量分析計 (Applied Biosystems, Darmstadt, Germany）と組み合わせる。血漿濃度の時間経過を、確証された動態解析プログラムを使用して分析する。
【００８４】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【００８５】
経口用懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに等しい。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【００８６】
静脈内投与できる液剤：
組成:
本発明の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に水に撹拌しながら溶解する。溶液を濾過滅菌（孔直径０.２２μｍ）し、無菌条件下で、加熱滅菌した点滴瓶に分配する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで密封する。
【国際調査報告】
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