(57)【要約】  有機オニウム塩を脱水重縮合の触媒として用いることにより、分岐構造あるいは架橋構造を有するポリ（ヒドロキシカルボン酸）からなる生分解性ポリマーを製造する。有機オニウム塩触媒は、従来の触媒に比べ高い活性を有しているので、製造工程を簡素化でき、製造効率を向上させることができる。また、有機オニウム塩触媒は再利用が可能であるため、コストの削減や廃棄物の削減が可能となる。また、本発明により得られる生分解性ポリマーは分岐構造や架橋構造を有しているので、溶融物に高い強度や弾性を付与することが可能であり、溶融成型に要求される所望のレオロジー特性を付与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２官能ヒドロキシカルボン酸からなるＡ成分と、分子内に３個以上のカルボキシル基を有する３官能以上のカルボン酸、３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸、そしてポリヒドロキシポリカルボン酸からなる群から選択されたいずれか１種のＢ成分とを、有機オニウム塩触媒の存在下で直接脱水重縮合する生分解性ポリマーの製造方法。
【請求項２】
上記２官能ヒドロキシカルボン酸が、乳酸、グリコール酸、ω−ヒドロキシカプリン酸（ε-カプロラクトン）からなる群から選択されたいずれか１種である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
上記３官能以上のカルボン酸が、１，２，３−ベンゼントリカルボン酸、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、１，２，３−プロパントリカルボン酸、プロペン−１，２，３−トリカルボン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、１，３，５−ペンタントリカルボン酸、２−メチルプロパントリカルボン酸、ベンゼン−１，３，５−トリ酢酸、１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸、シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラカルボン酸、テトラヒドロフラン−２，３，４，５−テトラカルボン酸、テトラキス［（カルボキシメトキシ）メチル］メタン（化合物１）、テトラキス［（カルボキシエトキシ）メチル］メタン（化合物２）、ベンゼンペンタカルボン酸、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキサカルボン酸、ベンゼンヘキサカルボン酸、ニトリロ三酢酸、そしてエチレンジアミン四酢酸、からなる群から選択されたいずれか１種である請求項１記載の製造方法。
【化１】
2009087910.tif 000014
【請求項４】
上記３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸が、リンゴ酸、２−（ヒドロキシメチル）−２−（カルボキメトキシメチル）−１，３−プロパンジイルビスオキシ二酢酸（化合物３）、２−（ヒドロキシメチル）−２−（カルボキメトキシエチル）−１，３−プロパンジイルビスオキシニプロピオン酸（化合物４）からなる群から選択されたいずれか１種である請求項１記載の製造方法。
【化２】
2009087910.tif 000015
【請求項５】
上記ポリヒドロキシポリカルボン酸が、酒石酸又は４，４’−ビオキセパン-７，７’−ジオンである請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
上記２官能ヒドロキシカルボン酸と、上記３官能以上のカルボン酸又は３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸との混合比が、２官能ヒドロキシカルボン酸１００
モルに対し、３官能以上のヒドロキシカルボン酸又は３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸が０．１〜１０モルである請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
上記２官能ヒドロキシカルボン酸と上記ポリヒドロキシポリカルボン酸の混合比が、２官能ヒドロキシカルボン酸１００モルに対し、ポリヒドロキシポリカルボン酸が０．０１〜１０モルである請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
上記有機オニウム塩触媒が、ペンタフルオロフェニルアンモニウムトリフラート又はトリフェニルホスホニウムトリフラートである請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性ポリマーの製造方法に関し、さらに詳しくはポリ（ヒドロキシカルボン酸）からなる生分解性ポリマーの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ−Ｌ−乳酸に代表されるポリ（ヒドロキシカルボン酸）は、機械的特性、物理的性質、化学的性質に優れている上に自然環境下で分解され、最終的には微生物によって水と炭酸ガスになるという生分解性の機能を有する生分解性ポリマーであり、近年医療用材料や、汎用樹脂代替等、様々な分野で注目されており、今後もその需要が大きく伸びることが期待されている。【０００３】
例えば、ポリ−Ｌ−乳酸は、以下の反応式で示すように乳酸の環状ジエステルモノマーであるＬ−ラクチドの開環重合（ラクチド法）や乳酸の直接脱水重縮合によって合成されている。【０００４】
【化１】
2009087910.tif 000002
【０００５】
しかしながら、これらの方法により得られるポリ−Ｌ−乳酸は直鎖ポリエステルであり、溶融物に高い強度や弾性が要求される溶融成形においては満足なレオロジー特性が得られていないのが現状である。【０００６】
これに対し、ポリ（ヒドロキシカルボン酸）に、分岐構造や三次元的な架橋構造を付与することができれば、溶融物に高い強度や弾性を付与することが可能である。そのため、ポリ（ヒドロキシカルボン酸）を分岐構造にする方法や、架橋成分として分岐構造を有するモノマーを用い、分岐鎖の末端反応性基同士を反応させて架橋し３次元的な架橋構造を導入する方法が提案されている。ポリ（ヒドロキシカルボン酸）の分岐構造の製造方法としては、例えば、ポリヒドロキシ化合物を開始剤としてラクトン類を開環重合して星型分岐構造のポリマーを合成する方法が提案されている（非特許文献１）。また、少なくとも４個のヒドロキシル基を有するポリヒドロキシル化合物を乳酸と混合し、得られた混合物を触媒不存在下で減圧下に加熱して水を除去して低分子量のポリ（乳酸）を得、そしてこのポリ（乳酸）を触媒存在下で減圧下に加熱して直接重縮合に付し、重量平均分子量３０，０００以上を有する星型分岐構造のポリ（乳酸）を得る方法が提案されている（特許文献１）。この方法では、乳酸の重縮合反応の触媒として酸化アンチモンを用いている。また、脂肪族多価アルコール類と脂肪族多塩基酸類とヒドロキシカルボン酸類を有機溶媒を含む反応混合物中で直接縮合反応する方法も提案されている（特許文献２）。この方法では、触媒を使用しても使用しなくてもよく、使用する場合には、触媒として周期表II、III、IV、Ｖ族の金属、その酸化物あるいはその塩を用いることができることが記載されている。また、低分子量ポリエステル−プレポリマーをヒドロキシ酸モノマーから生成させ、そのプレポリマーをその末端基と反応するモノマーと共重合させて高分子量のポリマーを生成させる方法が提案されている（特許文献３）。この方法では、乳酸の重縮合反応の触媒としてスズ又はチタンのアルキル又はアルコキシ化合物を用いている。
【特許文献１】特開平６−３１３０３２号公報
【特許文献２】特開平７−２２８６７５号公報
【特許文献３】特表平１１−５０３１８５号公報
【非特許文献１】Tadeusz Biela, Andrzei Duda, Stanislaw Penczek. Macromolecules, 2006, 39, 3710-3713
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、非特許文献１の方法では、開環重合法は直接脱水重縮合法に比べ、一般に工程数が多く製造プロセスが複雑となるという問題がある。また、特許文献１から３の方法では、触媒活性が低い、金属系触媒を用いるため触媒の完全除去が困難で製造プロセスが複雑化するという問題がある。【０００８】
そこで、本発明は、上記の課題を解決し、製造プロセスの簡易化や製造効率の向上が可能な新規な、生分解性ポリマーの製造方法を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究した結果、有機オニウム塩を脱水重縮合の触媒として用いることにより上記課題を解決できることを見出して本発明を完成させたものである。
本発明の生分解性ポリマーの製造方法は、２官能ヒドロキシカルボン酸からなるＡ成分と、分子内に３個以上のカルボキシル基を有する３官能以上のカルボン酸、３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸、そしてポリヒドロキシポリカルボン酸からなる群から選択されたいずれか１種のＢ成分とを、有機オニウム塩触媒の存在下で直接脱水重縮合することを特徴とする。【００１０】
上記の製造方法により得られる生分解性ポリマーは、分岐ポリマー又は架橋ポリマーである。Ｂ成分に３官能以上のカルボン酸を用いた場合には、末端にカルボキシル基を有する星型分岐ポリマーが得られる。すなわち、３官能以上のカルボン酸は少なくとも３つの分岐点を有するコア成分を構成し、２官能ヒドロキシカルボン酸はコア成分の分岐点から放射状に伸びる多数の枝成分となるポリマー鎖を構成する。また、Ｂ成分に３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸を用いた場合には、末端にカルボキシル基を有する樹枝状あるいはくし形の多分岐ポリマーが得られる。すなわち、２官能ヒドロキシカルボン酸は主鎖成分となるポリマー鎖を構成し、３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸は少なくとも２つの分岐点を有する分岐成分を構成する。
ここで、本発明においては、星型分岐ポリマーとは、コア成分と、そのコア成分の分岐点から放射状に伸びる多数の枝成分を有する分岐ポリマーを言い、多分岐ポリマーとは、主鎖成分と、その主鎖成分から樹枝状又はくし形に伸びる枝成分を有する分岐ポリマーを言う。【００１１】
また、Ｂ成分にポリヒドロキシポリカルボン酸を用いた場合には、２官能ヒドロキシカルボン酸を主鎖成分とし、ポリヒドロキシポリカルボン酸を架橋成分とする３次元的に架橋された架橋ポリマーが得られる。以下、特に断らない限り、３次元的な架橋構造を有するポリマーをネットワークポリマーという。
なお、本発明においては、ポリヒドロキシポリカルボン酸とは、分子中に２個以上の水酸基と２個以上のカルボキシル基を有する化合物をいう。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、有機オニウム塩触媒を用いることにより、分岐構造又はネットワーク構造を有する生分解性ポリマーを合成することができる。有機オニウム塩触媒は、従来の触媒に比べ高い活性を有している。それにより、製造工程を簡素化でき、製造効率を向上させることができる。また、本発明に用いる有機オニウム塩触媒は再利用が可能であるため、コストの削減や廃棄物の削減が可能となる。また、本発明に用いる触媒は水に対して安定であるので、市販で入手できる乳酸やグリコール酸の水溶液をそのまま用いることができる。このことは、３官能以上の（モノ）ヒドロキシカルボン酸が通常水以外に溶解性を持たないことから反応初期に均一の反応場を確保できる意味から好都合である。また、本発明により得られる生分解性ポリマーは分岐構造やネットワーク構造を有しており、溶融物に高い強度や弾性を付与することが可能であり、溶融成型に要求される所望のレオロジー特性を付与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００１４】
実施の形態１．
本実施の形態に係る生分解性ポリマーの製造方法は、２官能ヒドロキシカルボン酸からなるＡ成分と、分子内に３個以上のカルボキシル基を有する３官能以上のカルボン酸又は３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸からなるＢ成分とを、有機オニウム塩触媒の存在下で直接脱水重縮合することを特徴とするものである。【００１５】
ここで、前述の通り、２官能ヒドロキシカルボン酸と３官能以上のカルボン酸とを原料に用いた場合には、３官能以上のカルボン酸は少なくとも３つの分岐点を有するコア成分を構成し、２官能ヒドロキシカルボン酸はコア成分の分岐点から放射状に伸びる多数の枝成分となるポリマー鎖を構成する。また、２官能ヒドロキシカルボン酸と、３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸とを原料に用いた場合には、２官能ヒドロキシカルボン酸は主鎖成分となるポリマー鎖を構成し、３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸は少なくとも２つの分岐点を有する分岐成分を構成する。【００１６】
本実施の形態で用いる２官能ヒドロキシカルボン酸は、分子中に１個のヒドロキシル基と１個のカルボキシル基を有するものであれば特に限定されない。具体例を挙げると、乳酸、グリコール酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ−ｎ−酪酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−メチル乳酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、又はカプロラクトン等のラクトン類を開環させたもの、又は反応中に開環して２官能ヒドロキシカルボン酸となるラクチド、グリコリド、マンデリド、カプロラクトン、バレロラクトン等のラクトン類、又はこれらの混合物を挙げることができる。【００１７】
また、光学異性体が存在する場合には、Ｄ体、Ｌ体、そしてラセミ体のいずれを用いても良い。好ましくは、乳酸、さらに好ましくはＬ−乳酸、グリコール酸、ε-カプロラクトンである。Ｌ−乳酸は入手が容易であり、またポリ（Ｌ−乳酸）を主鎖とすることにより、安全性が高く、生体適合性が良いポリマーを得ることができるからである。【００１８】
また、２官能ヒドロキシカルボン酸の化学的等価体として、当量のジオール及びジカルボン酸を用いることもできる。その場合、ジオール及びジカルボン酸は特に限定されるものではなく公知の化合物を用いることができる。具体例を挙げると、ジオールには、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジカルボン酸には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸等を用いることができる。【００１９】
また、３官能以上のカルボン酸は、分子中に合計３個以上のカルボキシル基を有するものであれば特に限定されない。具体例を挙げると、１，２，３−ベンゼントリカルボン酸、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、１，２，３−プロパントリカルボン酸、プロペン−１，２，３−トリカルボン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、１，３，５−ペンタントリカルボン酸、２−メチルプロパントリカルボン酸、ベンゼン−１，３，５−トリ酢酸、１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸、シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラカルボン酸、テトラヒドロフラン−２，３，４，５−テトラカルボン酸、テトラキス［（カルボキシメトキシ）メチル］メタン（化合物１）、テトラキス［（カルボキシエトキシ）メチル］メタン（化合物２）、ベンゼンペンタカルボン酸、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキサカルボン酸、ベンゼンヘキサカルボン酸、ニトリロ三酢酸、そしてエチレンジアミン四酢酸からなる群から選択されたいずれか１種を用いることができる。また、上記カルボン酸の酸無水物誘導体などの化学的等価体を用いることもできる。好ましい例としては、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸、シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラカルボン酸、テトラヒドロフラン−２，３，４，５−テトラカルボン酸、テトラキス［（カルボキシメトキシ）メチル］メタン（化合物１）を挙げることができる。【００２０】
【化２】
2009087910.tif 000003
【００２１】
なお、化合物１と２は、例えば、以下の文献に記載された方法により合成することができる。
(a) Claude Dupuy, Romain Viguier, Agnes Dupraz, Synthetic Communications, 2001, 31, 1307-1313.
(b) George R. Newcome, Claus D. Weis, Organic Preparations and Procedures International, 1996, 28, 242.【００２２】
本発明において、上記の２官能ヒドロキシカルボン酸と上記の３官能以上のカルボン酸とを組み合わせることにより、末端にカルボキシル基を有する所望の星型分岐ポリマーを得ることができる。例えば、３つの分岐鎖を与える組み合わせとしては、Ｌ−乳酸、グリコール酸又はε-カプロラクトンと、１，２，３−ベンゼントリカルボン酸、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、１，２，３−プロパントリカルボン酸、プロペン−１，２，３−トリカルボン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、１，３，５−ペンタントリカルボン酸、２−メチルプロパントリカルボン酸又はベンゼン−１，３，５−トリ酢酸との組み合わせが好ましい。また、４つの分岐鎖を与える組み合わせとしては、Ｌ−乳酸、グリコール酸又はε-カプロラクトンと、１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸、シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラカルボン酸又はテトラヒドロフラン−２，３，４，５−テトラカルボン酸との組み合わせが好ましい。【００２３】
また、３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸は、分子中に１個のヒドロキシル基と２個以上のカルボキシル基を有するものであれば特に限定されない。具体例を挙げると、リンゴ酸、２−（ヒドロキシメチル）−２−（カルボキメトキシメチル）−１，３−プロパンジイルビスオキシ二酢酸（化合物３）、２−（ヒドロキシメチル）−２−（カルボキメトキシエチル）−１，３−プロパンジイルビスオキシ二プロピオン酸（化合物４）からなる群から選択されたいずれか１種を用いることができる。好ましい例としては、リンゴ酸と化合物３を挙げることができる。また、上記カルボン酸の酸無水物誘導体などの化学的等価体を用いることもできる。【００２４】
【化３】
2009087910.tif 000004
【００２５】
本実施の形態において、上記の２官能ヒドロキシカルボン酸と上記の３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸とを組み合わせることにより、末端にカルボキシル基を有する所望の多分岐ポリマーを得ることができる。例えば、モノヒドロキシジカルボン酸を用いた組み合わせとしては、Ｌ−乳酸、グリコール酸又はε-カプロラクトンと、リンゴ酸とが好ましく、またモノヒドロキシトリカルボン酸を用いた組み合わせとしては、Ｌ−乳酸、グリコール酸又はε-カプロラクトンと、化合物１とが好ましい。【００２６】
本実施の形態で触媒として用いる有機オニウム塩は、有機オニウムカチオンとスルホン酸アニオンとからなり、以下の（１）式で表される。【００２７】
【化４】
2009087910.tif 000005
【００２８】
有機オニウムカチオンとは、孤立電子対を有する元素を含む化合物において、孤立電子対にプロトン又は他の陽イオンが配位結合して生じるカチオンである。式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素原子、あるいは置換基を有しても良い直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。Ａは窒素原子又はリン原子を表す。また、Ｒ１〜Ｒ４のうちの１個ないし３個が水素原子であっても良い。また、Ｘは、スルホン酸基を表す。【００２９】
直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等を挙げることができる。脂環式炭化水素基としてはシクロアルキル基を挙げることができる。芳香族炭化水素基としては、アリール基やアラルキル基を挙げることができる。複素環基としては、含窒素の単環又は縮合環化合物を挙げることができる。また、上記脂肪族炭化水素基等の置換基としてはハロゲン原子を挙げることができる。好ましくはフッ素原子である。【００３０】
有機オニウムカチオンの具体例として、例えば以下の窒素カチオンを挙げることができる。トリエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、エチルジメチルアンモニウム、ジエチルメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、テトライソプロピルアンモニウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム、アニリニウム、ジフェニルアンモニウム、テトラフェニルアンンモニウム等の芳香族アンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリニウム等の脂環式アンモニウム、ピリジニウム、ピラゾリウム、Ｎ−メチルイミダゾリウム、Ｎ−メチルピリジニウム等の含窒素複素環化合物を挙げることができる。これら含窒素複素環化合物にはアルキル基、アラルキル基、ハロゲン基、アルコキシ基などの置換基が結合していても良い。好ましくはアニリニウム、ピラゾリウム、Ｎ−メチルイミダゾリウムである。さらに、アニリニウムは、フッ素置換体、具体的にはペンタフルオロアニリニウム（又はペンタフルオロフェニルアンモニウム）が好ましい。又は、塩素置換体、具体的には置換位置任意のジクロロアニリニウムや、置換位置任意のトリクロロアニリニウムが好ましい。【００３１】
また、リンカチオンについては、以下のものを挙げることができる。
トリアリールホスホニウム、アリールジアルキルホスホニウム、ジアリールアルキルホスホニウム、トリアルキルホスホニウム等を挙げることができる。好ましくはトリアリールホスホニウム、具体的にはトリフェニルホスホニウムである。【００３２】
本実施の形態で用いる有機オニウム塩は、ブレンシュテッド酸としてエステル交換反応を触媒するため、そのｐＫａが小さいほど（酸性が強いほど）好ましい。そのため、アニオンにはスルホン酸を用いる。スルホン酸には、置換基を有しても良い、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、オクタンスルホン酸、ドデカンスルホン酸等のアルキルスルホン酸や、置換基を有しても良い、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、デシルベンゼンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸等のアリールスルホン酸を挙げることができる。好ましくは超強酸であり、具体例を挙げると、トリフルオロメタンスルホン酸、パーフルオロエタンスルホン酸、パーフルオロブタンスルホン酸、パーフルオロヘキサンスルホン酸等のハロゲン化アルキルスルホン酸である。ここで、超強酸とは１００％硫酸よりも強い酸であり、例えば、本発明では、ハメットの酸度関数（Ｈ０）で表すと、Ｈ０が−１２より小さい酸をいう。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸は−１４．５、パーフルオロエタンスルホン酸は−１４．０、パーフルオロブタンスルホン酸は−１３．２、パーフルオロヘキサンスルホン酸は−１２．３である。【００３３】
本実施の形態で用いる有機オニウム塩は、上記の窒素カチオン又はリンカチオンと、スルホン酸アニオンとの組合せであれば特に限定されないが、好ましくはペンタフルオロフェニルアンモニウムとトリフルオロメタンスルホン酸とからなる、ペンタフルオロフェニルアンモニウムトリフラート（以下、ＰＦＰＡＴと略す。）、又はトリフェニルホスホニウムとトリフルオロメタンスルホン酸とからなる、トリフェニルホスホニウムトリフラート（以下、ＴＰＰＴと略す。）である。【００３４】
本実施の形態で用いる３官能以上のカルボン酸の量は、２官能ヒドロキシカルボン酸１００モルに対し、０．１〜１０モル、より好ましくは０．１〜５モルである。０．１モルより少ないと、末端のカルボキシル基が少ないため十分な効果が得られず、また１０モルより多いと枝成分となるポリマー鎖が短くなりすぎるからである。【００３５】
また、２官能ヒドロキシカルボン酸と３官能以上のカルボン酸（以下、原料という。）に対する触媒の濃度（触媒／原料）は、０．０１〜２ｍｏ１％、より好ましくは０．１〜１ｍｏ１％である。０．０１ｍｏ１％より少ないと、高い変換率を得るのに十分な反応性が得られず、２ｍｏ１％より多くしてもそれに見合う効果が得られないからである。【００３６】
また、本実施の形態で用いる３官能以上のモノヒドロキシポリカルボン酸の量は、２官能ヒドロキシカルボン酸１００モルに対し、０．１〜１０モル、より好ましくは０．５〜１０モルである。０．１モルより少ないと、末端のカルボキシル基が少ないため十分な効果が得られず、また１０モルより多いと主鎖成分の物性が発揮されないからである。【００３７】
また、２官能ヒドロキシカルボン酸と３官能以上のモノヒドロキシポリカルボン酸（以下、原料という。）に対する触媒の濃度（触媒／原料）は、０．０１〜２ｍｏ１％、より好ましくは０．１〜１ｍｏ１％である。０．０１ｍｏ１％より少ないと、高い変換率を得るのに十分な反応性が得られず、２ｍｏ１％より多くしてもそれに見合う効果が得られないからである。【００３８】
溶媒は、脱水縮合反応による生じる水を共沸除去するために使用する。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等が使用できる。使用量は操作性の観点から、反応ヒドロキシカルボン酸類に対して体積比で１〜３倍程度である。【００３９】
反応温度は高い程好ましいが、共沸脱水する必要があるので、溶媒の共沸温度となる。反応温度は、８０〜２２０℃、より好ましくは１１０〜１６０℃である。【００４０】
生成ポリマーの分子量は、反応温度と反応時間に依存するので、目的とする分子量、重合温度、触媒の種類、触媒の濃度等により適宜選定することができる。好ましい溶融特性を得るためには、本発明の好ましい分子量は重量平均分子量で３，０００〜３００，０００、より好ましくは５，０００〜１５０，０００である。【００４１】
本実施の形態に用いる有機オニウム塩触媒は再利用が可能である。即ち、重合後、反応混合物をメタノールで希釈し、ポリマーを沈殿させ、ろ過分離後、濾液から溶媒を除去すれば触媒を回収できる。回収した触媒は、濾液から溶媒除去後、そのまま次の反応に使用することができる。必要により再結晶することにより精製して用いることができる。【００４２】
なお、本実施の形態により得られる星型分岐ポリマーは、反応の性格上、直鎖状ポリマーとの混合物として得られるが、コア成分のモル比や反応温度などの反応条件を変えることにより、生成比を制御できる。ここで、生成比はポリマーのカルボン酸末端のモル数とヒドロキシル基のモル数を比較定量することで求められる。カルボキシル基の定量は、ポリマーをジアゾメタン処理によりメチルエステルとし、ＮＭＲによりメチル基を定量して行うことができる。また、ヒドロキシル基はＮＭＲからヒドロキシル基が結合したメチレン基もしくはメチン基を定量して行うことができる。【００４３】
また、本実施の形態により得られる多分岐ポリマーは、反応の性格上、樹枝状ポリマーとくし型ポリマーとの混合物として得られる可能性がある。分光学的に両者を区別することはできないが、いずれの場合でも、ポリマーの末端基において、ヒドロキシル基とカルボキシル基の比率は一定である。ここで、両末端基の比率は、カルボン酸末端のモル数とヒドロキシル基のモル数を比較定量することで求められる。カルボキシル基の定量は、ポリマーをジアゾメタン処理によりメチルエステルとし、ＮＭＲによりメチル基を定量して行うことができる。また、ヒドロキシル基はＮＭＲからヒドロキシル基が結合したメチレン基もしくはメチン基を定量して行うことができる。【００４４】
本実施の形態によれば、有機オニウム塩触媒を用いることにより、２官能ヒドロキシカルボン酸と、３官能以上のカルボン酸又は３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸とから直接、生分解性分岐ポリマーを合成することができる。また、３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸は通常水以外に溶解性を持たない。しかし、有機オニウム塩触媒は水に対して安定であるので、市販で入手できる乳酸の水溶液をそのまま用いることができるので、反応初期に均一の反応場を確保することができる。したがって、製造工程を簡素化でき、製造効率を向上させることができる。また、本発明に用いる有機オニウム塩触媒は再利用が可能であるため、コストの削減や廃棄物の削減が可能となる。【００４５】
また、本実施の形態により得られる星型及び多分岐の生分解性ポリマーは、その末端にカルボキシル基を有していることから、他の分子との間に相互作用、例えば共有結合や塩形成によるイオン結合を形成することが可能となる。これにより、薬剤等の化学物質と結合させることが容易となり、ドラッグデリバリーへの応用も期待できる。また、ポリマー鎖の長さや分子量を制御することにより、溶融物に高い強度や弾性を付与することが可能である。さらに、分岐構造とすることにより、ポリマーの結晶性が低下して生分解性が向上する効果も得られる。【００４６】
実施の形態２．
本実施の形態に係る生分解性ポリマーの製造方法は、２官能ヒドロキシカルボン酸からなるＡ成分と、ポリヒドロキシポリカルボン酸からなるＢ成分とを、有機オニウム塩触媒の存在下で直接脱水重縮合することを特徴とするものである。【００４７】
前述の通り、本実施の形態により得られる生分解性ポリマーは、２官能ヒドロキシカルボン酸を主鎖成分とし、ポリヒドロキシポリカルボン酸を架橋成分とするネットワークポリマーである。【００４８】
本実施の形態で用いる２官能ヒドロキシカルボン酸は、実施の形態１と同様のものを用いることができる。また、２官能ヒドロキシカルボン酸は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｍ−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸等、芳香環を含む化合物であっても良い。また、光学異性体が存在する場合には、Ｄ体、Ｌ体、そしてラセミ体のいずれを用いても良い。好ましくは、乳酸又はグリコール酸である。Ｌ−乳酸は入手が容易であり、またポリ（Ｌ−乳酸）を主鎖とすることにより、剛性及び引っ張り強度が高く、透明性も高いネットワークポリマーを得ることができるからである。【００４９】
また、実施の形態１の場合と同様に、２官能ヒドロキシカルボン酸の化学的等価体として、当量のジオール及びジカルボン酸を用いることもできる。【００５０】
また、ポリヒドロキシポリカルボン酸は、分子中に２個以上の水酸基と２個以上カルボキシル基を有するものであれば特に限定されない。具体例を挙げると、酒石酸、４，４’−ビオキセパン−７，７’−ジオン、５，５’−(１−メチルエチリデン)ビス−２−オキセパノン等を挙げることができる。好ましくは、酒石酸、４，４’−ビオキセパン−７，７’−ジオンである。酒石酸は天然物であり、安価であることから入手が容易であり、架橋度を任意に設定できるからである。【００５１】
また、ポリヒドロキシポリカルボン酸の化学的等価体として、３官能以上のアルコール及び３官能以上のカルボン酸を用いることもできる。その場合、３官能以上のアルコール及び３官能以上のカルボン酸は特に限定されるものではなく、公知の化合物を用いることができる。具体例を挙げると、３官能以上のアルコールには、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリメチロールブタン、ペンタエリスリトール、イノシトール等を用いることができる。また、３官能以上のカルボン酸には、アコニチン酸、１，２，３−ベンゼントリカルボン酸、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）等を用いることができる。【００５２】
本実施の形態において、上記の２官能ヒドロキシカルボン酸と上記のポリヒドロキシポリカルボン酸とを組み合わせることにより、所望の分岐鎖を有するネットワークポリマーを得ることができる。例えば、４つの分岐鎖を与える組み合わせとしては、乳酸−酒石酸、グリコール酸−酒石酸、乳酸−４，４’‐ビオキセパン−７，７’ジオン、グリコール酸−４,４’−ビオキセパン−７，７’−ジオンを用いることが好ましい。【００５３】
本実施の形態で触媒として用いる有機オニウム塩は、実施の形態１で説明したものと同様のものを用いることができる。【００５４】
また、実施の形態１の場合と同様に、本実施の形態に用いる有機オニウム塩触媒は再利用が可能である。即ち、重合後、反応混合物をメタノールで希釈し、ポリマーを沈殿させ、ろ過分離後、濾液から溶媒を除去すれば触媒を回収できる。回収触媒は、濾液から溶媒除去後、そのまま次の反応に使用することができる。必要により再結晶することにより精製して用いることができる。【００５５】
本実施の形態で用いるポリヒドロキシポリカルボン酸の量は、２官能ヒドロキシカルボン酸１００モルに対し、０．０１〜１０モル、より好ましくは０．１〜１モルである。０．０１モルより少なくとも十分な強度や弾性を得ることができず、また、１０モルより多いと架橋度が高くなり溶媒に不溶となり精製することができなくなるからである。【００５６】
また、２官能ヒドロキシカルボン酸とポリヒドロキシポリカルボン酸に対する触媒の濃度（触媒／ポリヒドロキシポリカルボン酸）は、０．０１〜１ｍｏ１％、より好ましくは０．１〜０．５ｍｏ１％である。０．１ｍｏ１％より少ないと高分子量を得るのに長時間を要し、１ｍｏ１％より多いと高分子量のものが得られないであるからである。【００５７】
溶媒は、脱水縮合反応による生じる水を共沸除去するために使用する。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等が使用できる。使用量は操作性の観点から、反応ヒドロキシカルボン酸類に対して体積比で１〜３倍程度である。【００５８】
反応温度は高い程好ましいが、共沸脱水する必要があるので、溶媒の共沸温度となる。反応温度は、８０〜２００℃、より好ましくは１１０〜１６３℃である。【００５９】
生成ポリマーの分子量は、反応温度によって上限が認められるので、その温度で得られる上限の分子量が得られる時間重合すればよい。従って、重合時間は、目的とする分子量、重合温度、触媒の種類、触媒の濃度等に依存して適宜選定することができる。好ましい溶融特性を得るためには、本発明の好ましい分子量は重量平均分子量で１００００〜５０００００、より好ましくは３００００〜１０００００である。【００６０】
本実施の形態により得られるネットワークポリマーの架橋度は、用いるポリヒドロキシポリカルボン酸の割合で調整することができる。ポリヒドロキシポリカルボン酸は任意の割合で添加することができるが、架橋度が大きすぎるとネットワークポリマーはほとんどの溶媒に対して不溶になる。【００６１】
ここで、本発明における架橋度とは分枝成分となるエステルの含有量であり、溶媒に可溶な物はＮＭＲ分析により算出することができる。また、溶媒に不溶な場合は、仕込み比を架橋度とすることができる。【００６２】
本実施の形態により得られるネットワークポリマーの架橋度は、特に、酒石酸においては反応温度の選択により変化させる事が可能である。架橋度は反応温度が高くなれば高くなる。反応温度の変化による架橋度の変化は、反応開始から反応開始後４８時間、より好ましくは反応開始から反応開始後１６時間の範囲で制御することができる。【００６３】
本実施の形態によれば、有機オニウム塩触媒を用いることにより、２官能ヒドロキシカルボン酸と、ポリヒドロキシポリカルボン酸とから直接、ネットワークポリマーを合成することができ、従来の触媒に比べ高い活性を有している。それにより、製造工程を簡素化でき、製造効率を向上させることができる。また、有機オニウム塩触媒は再利用が可能であるため、コストの削減や廃棄物の削減が可能となる。また、触媒は水に対して安定であるので、市販で入手できる乳酸やグリコール酸の水溶液をそのまま用いることができる。このことは、ポリヒドロキシポリカルボン酸が通常水以外に溶解性を持たないことから反応初期に均一の反応場を確保できる意味から好都合である。【００６４】
また、本実施の形態により得られるポリエステルは、２官能ヒドロキシカルボン酸を主鎖成分とし、ポリヒドロキシポリカルボン酸を架橋成分とする生分解性ネットワークポリマーであり、架橋度や分子量を制御することにより、溶融物に高い強度や弾性を付与することが可能である。これにより、溶融成型に要求される所望のレオロジー特性を付与することができる。また、架橋することによりポリマーの結晶性が低下し、生分解性が向上する効果も得られる。
【実施例】
【００６５】
以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、本発明の範囲内において種々の改良及び変形が可能である。【００６６】
合成例１（ＰＦＰＡＴの合成）
２，３，４，５，６−ペンタフルオロアニリン（東京化成社製）  ５．０ｇをジクロロメタン２５ｍｌ中に溶解させ、氷冷しながらトリフルオロメタンスルホン酸（東京化成社製）  ２．４ｍｌをゆっくり滴下し混合、攪拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、ろ過物をジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥した。やや紫がかった乳白色の結晶が得られた。収率は７９．６％であった。融点は２１１．５℃であった。【００６７】
合成例２（ＴＰＰＴの合成）
２００ｍｌナスフラスコ中で塩化メチレン２５ｍｌにトリフェニルホスフィン（和光純薬社製）２．３ｇを溶解し、氷冷、攪拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸０．９ｍｌを少しずつ滴下した。塩化メチレン／ジエチルエーテル／ヘキサン＝２／２／１の溶媒から析出した結晶を吸引ろ過して減圧乾燥した。収率７８．９％
参考文献：van der Akker, M. Jellinek, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1967, 86, 275-288.【００６８】
分析（１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトル測定）
BRUKERDRX500 spectrometer（ブルカー社製）を使用した。溶媒には標準化合物としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を０．０３ｖｏｌ％含むＣＤＣ１３を用いた。【００６９】
分析（ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）の測定）
ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した。
測定にはShimadzu LC- 6 AD pump、RID- 10A RI detector、Shimadzu CLASS-LC10 Chromatopac data processor、Shimadzu DGU-20A3 degasserを使用した。また、カラムはTSK-GEL G1000H，G2000HおよびG2500Hを用い、オーブン温度を４０℃としてクロロホルムを流速１．０ｍｌ／ｍｉｎで流した。ポリマー４０．０ｍｇに対してクロロホルム１ｍｌで試料を作製し、５μｌを注入して測定した。重量平均分子量（Ｍｗ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）はポリスチレンを標準としてキャリブレーションした。【００７０】
Ｉ：ネットワーク構造を有する生分解性ポリマーの合成
実施例１．
実験番号１〜５
９０％Ｌ−乳酸水溶液３０ｍｌ、溶媒（トルエン又はエチルベンゼン）３０ｍｌ、酒石酸４５０ｍｇ（酒石酸／Ｌ−乳酸比：１ｍｏｌ％）、触媒としてＴＰＰＴ１２０ｍｇ（触媒／（Ｌ−乳酸＋Ｌ−酒石酸）比：０．１ｍｏｌ％）をフラスコ内で混合した。Dean Stark trapを取り付け常圧下で系外に水を留去しながら所定時間共沸脱水操作を行った。実験１〜３では、反応開始２４時間、４８時間で溶媒ごと５ｍＬサンプリングした。実験４，５では、２４時間に溶媒ごと１０ｍＬサンプリングした。【００７１】
実験番号６，７
９０％Ｌ−乳酸水溶液３ｍｌ、溶媒（トルエン又はエチルベンゼン）２０ｍｌ、酒石酸４５ｍｇ（酒石酸／Ｌ−乳酸比：１ｍｏｌ％）、触媒としてＴＰＰＴ１２ｍｇ（触媒／（Ｌ−乳酸＋Ｌ−酒石酸）比：０．１ｍｏｌ％）をフラスコ内で混合した。Dean Stark trapを取り付け常圧下で系外に水を留去しながら１６時間共沸脱水操作をおこなった。その後、溶媒を除去して無溶媒の状態で１３０℃で７２時間反応させた。無溶媒の状態で反応し始めて４４時間後に１３０℃で解析用に少量サンプリングした。【００７２】
得られたポリマー溶液から溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）２０ｍｌに溶解後、得られた溶液を氷冷したメタノール（ＣＨ３ＯＨ）１５０ｍｌ中に投入し、ポリマーを沈殿させた。沈殿物を吸引ろ過して減圧乾燥した。ろ紙を透過するような粒子径のポリマーについては遠心分離機を用いてメタノールとポリマーを分離した後、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、得られた溶液から溶媒を留去し、減圧乾燥してポリマーを得た。【００７３】
表１に結果を示す。溶媒にトルエンを用いて２４時間、４８時間、そして７２時間還流した場合（実験番号１，２，３）、溶媒にエチルベンゼンを用いて２４時間、４８時間還流した場合（実験番号４，５）、そしてトルエン中で１６時間還流した後、トルエンを留去した後無溶媒の状態で１３０℃で４８時間と７２時間還流した例（実験番号６，７）を示している。
なお、表中のエステル比は、Ｌ−酒石酸に関し、カルボキシル基に比べ反応性が低くかった２つのヒドロキシル基のエステル化の程度に応じて以下のように定義した。
「none」とは、Ｌ−酒石酸の２つのカルボキシル基のみがエステル化されており、２つのヒドロキシル基がフリーの状態をいう。また、「mono」とは、Ｌ−酒石酸の２つのカルボキシル基と１つのヒドロキシル基がエステル化されており、１つのヒドロキシル基がフリーの状態をいう。また、「bis」とは、Ｌ−酒石酸の２つのカルボキシル基と２つのヒドロキシル基がエステル化された状態をいう。エステル比は、１Ｈ−ＮＭＲとＨＨ−cosyＮＭＲの測定結果から決定した。【００７４】
【表１】
2009087910.tif 000006
【００７５】
（溶媒の効果）
溶媒にトルエンとエチルベンゼンを用いた場合、例えば、実験番号１と４、そして実験番号２と５に示すように異なるエステル比が得られた。また、実験番号６と７に示すように、１３０℃、無溶媒で反応させると、溶媒を用いた場合に比べmonoとbisの割合が増加した。これより、溶媒の影響は反応温度の影響であり、反応温度を選択することによりエステル比を変化させることができることがわかった。また、実験番号６では実験番号２と５に比べ分子量が大きく増加した。これより、反応温度を高くすれば分子量を増加させることができることがわかった。【００７６】
（反応時間の効果）
実験番号１〜３、４〜５，６〜７に示すように、エステル比は反応時間によってほとんど変化しなかった。これに対し、分子量は反応時間とともに増加し、例えば実験番号１から３に示すように、重量平均分子量が４５００から１００００，そして１３０００へと増加した。【００７７】
実施例２．
本実験は、重量平均分子量が１万を超える条件でも、トルエンやエチルベンゼン等の熱溶媒に可溶で、合成後ジクロロメタンやクロロホルムに全て溶けて精製が可能な条件を見出すことを目的としたものである。溶媒にトルエンを用い反応時間を２４時間とし、Ｌ−乳酸とＬ−酒石酸の仕込モル比を変化させた以外は、実施例１と同様の条件で行った。結果を表２に示す。ここで、ＬＬＡはＬ−乳酸、ＬＴＡはＬ−酒石酸を表す。【００７８】
【表２】
2009087910.tif 000007
【００７９】
実験番号９（仕込比８０／１）および１０（仕込比１００／１）では、合成後ジクロロメタンやクロロホルムに全て溶けて精製が可能であった。これに対し、実験番号８では、反応終了後にジクロロメタンやクロロホルムを加えても全容は溶解しなかった。精製は、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後にろ過をして不溶成分を取り除いた後に行った。【００８０】
実施例３．
ポリヒドロキシポリカルボン酸の種類の影響について検討した。Ｌ−乳酸のみ（ＬＬＡ：実験番号１）、Ｌ−酒石酸（ＬＴＡ）に代えて４，４’−ビオキセパン-７，７’−ジオン（ＬＬＡ−ＢＬ：実験番号１４）を用い、Ｌ−乳酸との仕込モル比（ＬＬＡ／ＬＴＡ、ＬＬＡ／ＢＬ）を（１ｍｏｌ％とし、Ｌ−乳酸１０ｍｌに対して溶媒を１０ｍｌ）とした以外は、実施例１と同様の条件で行った。結果を表３に示す。ここで、表中のエステル比は、酒石酸に関しては、実施例１で説明した通りである。また、４，４’−ビオキセパン-７，７’−ジオンの場合、実施例における反応条件では４，４’−ビオキセパン-７，７’−ジオンは開環しヒドロキシル基、カルボキシル基ともに完全にエステル化されている事が確認できた。【００８１】
【表３】
2009087910.tif 000008
*：LLA-LTA：L-乳酸−L-酒石酸
LLA-BL：L-乳酸-４,４’‐ビオキセパン-７,７’−ジオン、LLA：L-乳酸【００８２】
４，４’‐ビオキセパン-７，７’−ジオンを用いた場合も、Ｌ−酒石酸を用いた場合と同様に、ネットワークポリマーの合成が可能であった。【００８３】
実施例４．
触媒としてＴＰＰＴに代えてＰＦＰＡＴを用い、溶媒にトルエンを用い、Ｌ−酒石酸の仕込量を変化させた以外は実施例３と同様の条件で行った。ＰＦＰＡＴの濃度は、（触媒／（Ｌ−乳酸＋Ｌ−酒石酸）比：０．１ｍｏｌ％）である。表４に結果を示す。ここで、実験番号１４はトルエン中で１２時間還流したものであり、実験番号１４はＬ−酒石酸の含有率（分析値）が１モル％である。また、実験番号１５、１６は、トルエン中２４時間還流したものであり、実験番号１５はＬ−酒石酸の含有率（分析値）が０．１モル％である。実験番号１７はビスラクトンの含有率（分析値）が０．１モル％である。【００８４】
【表４】
2009087910.tif 000009
*：LLA-LTA：L-乳酸−L-酒石酸
LLA-BL：L-乳酸−４，４’−ビオキセパン−７，７’−ジオン、LLA：L-乳酸【００８５】
ＰＦＰＡＴを用いた場合、ＴＰＰＴを用いた場合と比べ（例えば実施例の実験番号１２）、反応時間が短くても、エステル比は概ね同等、そして分子量は増大することがわかった。また、Ｌ−酒石酸の仕込量を減らしても、反応時間を長くすることにより、エステル比を変化させ、かつ分子量を増大させることが可能なことがわかった。【００８６】
ＩＩ：分岐構造を有する生分解性ポリマーの合成
以下、実施例５〜７が星型分岐ポリマー、そして実施例８、９が多分岐ポリマーの実施例である。
実施例５．
９０％Ｌ−乳酸水溶液４ｇ、トルエン８ｍｌ、水１０ｍｌ、ピロメリト酸０．１０１７ｇ（ピロメリト酸／L−乳酸比：０．１ｍｏｌ％）、触媒としてＴＰＰＴ  ０．０１６４ｇ（触媒／Ｌ−乳酸比：０．１ｍｏｌ％）をフラスコ内で混合して、室温でピロメリト酸をすべて溶解させた。Dean Stark trapを取り付け常圧下で系外に水を留去しながら９６時間共沸脱水操作を行った。【００８７】
得られたポリマー溶液から溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）２０ｍｌに溶解後、得られた溶液を氷冷したメタノール（ＣＨ3ＯＨ）２００ｍｌ中に投入し、ポリマーを沈殿させた。沈殿物を吸引ろ過して減圧乾燥した。ろ紙を透過するような粒子径のポリマーについては遠心分離機を用いてメタノールとポリマーを分離した後、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、得られた溶液から溶媒を留去し、減圧乾燥してポリマーを得た。【００８８】
実施例６．
９０％Ｌ−乳酸水溶液４ｇ、２−メチル−２−ペンタノール８ｍｌ、ピロメリト酸０．１０１７ｇ（ピロメリト酸／L−乳酸比：１ｍｏｌ％）、触媒としてＴＰＰＴ  ０．０１６４ｇ（触媒／Ｌ−乳酸比：０．１ｍｏｌ％）をフラスコ内で混合した。Dean Stark trapを取り付け常圧下で系外に水を留去しながら１８時間共沸脱水操作を行った。その後、系内から２−メチル−２−ペンタノールを除去し、トルエン８ｍｌを入れて、常圧下で系外に水を留去しながら２４時間共沸脱水操作を行った。その後、実施例１と同様の方法により、得られたポリマー溶液からポリマーを分離し減圧乾燥した。【００８９】
実施例７．
９０％Ｌ−乳酸水溶液４ｇ、キシレン８ｍｌ、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸０．０９８５ｇ（１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸／L−乳酸比：１ｍｏｌ％）、触媒としてＴＰＰＴ  ０．０１６４ｇ（触媒／Ｌ−乳酸比：０．１ｍｏｌ％）をフラスコ内で混合した。Dean Stark trapを取り付け常圧下で系外に水を留去しながら４８時間共沸脱水操作を行った。その後、実施例１と同様の方法により、得られたポリマー溶液からポリマーを分離し減圧乾燥した。【００９０】
実施例８．
９０％Ｌ−乳酸水溶液４ｇ、トルエン８ｍｌ、Ｌ−リンゴ酸０．２７ｇ（Ｌ−リンゴ酸／Ｌ−乳酸比：５ｍｏｌ％）、触媒としてＰＦＰＡＴ  ０．０１４ｇ（触媒／（Ｌ−乳酸＋Ｌリンゴ酸比）：０．１ｍｏｌ％）をフラスコ内で混合した。Dean Stark trapを取り付け常圧下で系外に水を留去しながら２４時間共沸脱水操作を行った。その後、実施例１と同様の方法により、得られたポリマー溶液からポリマーを分離し減圧乾燥した。【００９１】
実施例９．
９０％Ｌ−乳酸水溶液４ｇ、トルエン８ｍｌ、Ｌ−リンゴ酸０．０５４ｇ（Ｌ−リンゴ酸／Ｌ−乳酸比：５ｍｏｌ％）、触媒としてＰＦＰＡＴ  ０．０１４ｇ（触媒／（Ｌ−乳酸＋Ｌリンゴ酸比）：０．１ｍｏｌ％）をフラスコ内で混合した。Dean Stark trapを取り付け常圧下で系外に水を留去しながら１２時間共沸脱水操作を行った。その後、実施例１と同様の方法により、得られたポリマー溶液からポリマーを分離し減圧乾燥した。【００９２】
表５に、テトラカルボン酸／乳酸のモル比の仕込値と分析値、そしてＧＰＣによる分子量測定の結果を示す。テトラカルボン酸は、実施例５，６ではピロメリト酸、実施例７では１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸である。【００９３】
【表５】
2009087910.tif 000010
【００９４】
表６に、Ｌ−リンゴ酸／乳酸のモル比の仕込値と分析値、そしてＧＰＣによる分子量測定の結果を示す。また、Ｌ―リンゴ酸の未反応の水酸基の濃度も示した。【００９５】
【表６】
2009087910.tif 000011
【００９６】
分析１（直鎖状ポリ乳酸とカルボキシル基末端星型ポリ乳酸の生成比の算出）
実施例５〜７のポリマーを各々３０ｍｇ秤量して、１，４−ジオキサン：エタノール（＝４：１）溶液３ｍｌに溶解させた後、系内を窒素置換し、攪拌しながら氷冷した。ここにトリメチルシリルジアゾメタン (約１０％ヘキサン溶液, 約０．６０ｍｏｌ／Ｌ)を０．１５０ｍｌ滴下した。滴下終了５分後に、アイスバスを除去して室温において５５分間窒素雰囲気下で反応させた。【００９７】
得られたポリマー溶液から溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（ＣＨＣｌ3）０．５ｍｌに溶解後、得られた溶液を氷冷したジエチルエーテル（ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3）１０ｍｌ中に投入し、ポリマーを沈殿させた。沈殿物を吸引ろ過して減圧乾燥した。【００９８】
得られたポリマーの１Ｈ  ＮＭＲを測定し、ポリ乳酸のアルコール末端側のメチンプロトン（δ４．３５  ｑ  Ｊ＝６．５Ｈｚ）とメチルエステルのメチル基（δ３．７４  ｓ）の積分値より直鎖状ポリ乳酸とカルボキシル基末端星型ポリ乳酸の生成比を算出した。【００９９】
【表７】
2009087910.tif 000012
注１：アルコール末端δ４．３５（１Ｈ）、カルボン酸末端δ３．７４(３Ｈ)
注２：δ４．３５：（（（δ３．７４÷３）−δ４．３５）÷４）【０１００】
分析２（多分岐ポリ乳酸の末端基（水酸基、カルボキシル基）の定量）
実施例８，９のポリマーを各々３０ｍｇ秤量して、１，４−ジオキサン：エタノール（＝４：１）溶液３ｍｌに溶解させた後、系内を窒素置換し、攪拌しながら氷冷した。ここにトリメチルシリルジアゾメタン (約１０％ヘキサン溶液, 約０．６０ｍｏｌ／Ｌ)を０．１５０ｍｌ滴下した。滴下終了５分後に、アイスバスを除去して室温において５５分間窒素雰囲気下で反応させた。【０１０１】
得られたポリマー溶液から溶媒を留去した。残渣をクロロホルム０．５ｍｌに溶解後、得られた溶液を氷冷したジエチルエーテル１０ｍｌ中に投入し、ポリマーを沈殿させた。沈殿物を吸引ろ過して減圧乾燥した。【０１０２】
得られたポリマーの１Ｈ  ＮＭＲを測定し、ポリ乳酸の水酸基末端のメチンプロトン（δ４．３５  ｑ  Ｊ＝６．５Ｈｚ）とメチルエステルのメチル基（δ３．７４  ｓ）の積分値より得られたポリマー中の水酸基末端とカルボキシル基末端の比を算出した。【０１０３】
【表８】
2009087910.tif 000013
注１：水酸基末端δ４．３５（１Ｈ）、カルボキシル基末端δ３．７４(３Ｈ)
注２：δ４．３５：（（（δ３．７４÷３）−δ４．３５）÷４）【０１０４】
実施例５〜９の結果から明らかなように、本発明によれば、カルボキシル基を生分解性ポリマーの末端に容易に導入できるので、薬剤等の化学物質と結合させることが容易となり、ドラッグデリバリーへの応用も期待できる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月21日(2009.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２官能ヒドロキシカルボン酸からなるＡ成分と、分子内に３個以上のカルボキシル基を有する３官能以上のカルボン酸、３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸、そしてポリヒドロキシポリカルボン酸からなる群から選択されたいずれか１種のＢ成分とを、以下の（１）式で表される有機オニウムカチオンとスルホン酸アニオンとからなる触媒の存在下で直接脱水重縮合する生分解性ポリマーの製造方法。
【化１】
2009087910.tif 000016
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素原子、あるいは置換基を有しても良い直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。Ａは窒素原子又はリン原子を表す。但し、Ｒ１〜Ｒ４のうちの少なくとも１個が水素原子である。また、Ｘは、スルホン酸を表す。）
【請求項２】
上記２官能ヒドロキシカルボン酸が、乳酸、グリコール酸、ω−ヒドロキシカプリン酸（ε−カプロラクトン）からなる群から選択されたいずれか１種である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
上記３官能以上のカルボン酸が、１，２，３−ベンゼントリカルボン酸、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、１，２，３−プロパントリカルボン酸、プロペン−１，２，３−トリカルボン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、１，３，５−ペンタントリカルボン酸、２−メチルプロパントリカルボン酸、ベンゼン−１，３，５−トリ酢酸、１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸、シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラカルボン酸、テトラヒドロフラン−２，３，４，５−テトラカルボン酸、テトラキス［（カルボキシメトキシ）メチル］メタン（化合物１）、テトラキス［（カルボキシエトキシ）メチル］メタン（化合物２）、ベンゼンペンタカルボン酸、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキサカルボン酸、ベンゼンヘキサカルボン酸、ニトリロ三酢酸、そしてエチレンジアミン四酢酸、からなる群から選択されたいずれか１種である請求項１記載の製造方法。
【化２】
2009087910.tif 000017
【請求項４】
上記３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸が、リンゴ酸、２−（ヒドロキシメチル）−２−（カルボキメトキシメチル）−１，３−プロパンジイルビスオキシ二酢酸（化合物３）、２−（ヒドロキシメチル）−２−（カルボキメトキシエチル）−１，３−プロパンジイルビスオキシニプロピオン酸（化合物４）からなる群から選択されたいずれか１種である請求項１記載の製造方法。
【化３】
2009087910.tif 000018
【請求項５】
上記ポリヒドロキシポリカルボン酸が、酒石酸又は４，４’−ビオキセパン−７，７’−ジオンである請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
上記２官能ヒドロキシカルボン酸と、上記３官能以上のカルボン酸又は３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸との混合比が、２官能ヒドロキシカルボン酸１００モルに対し、３官能以上のヒドロキシカルボン酸又は３官能以上のモノヒドロキシカルボン酸が０．１〜１０モルである請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
上記２官能ヒドロキシカルボン酸と上記ポリヒドロキシポリカルボン酸の混合比が、２官能ヒドロキシカルボン酸１００モルに対し、ポリヒドロキシポリカルボン酸が０．０１〜１０モルである請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
上記有機オニウム塩触媒が、ペンタフルオロフェニルアンモニウムトリフラート又はトリフェニルホスホニウムトリフラートである請求項１記載の製造方法。
【国際調査報告】
2009087910.tif 000019
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