(57)【要約】  本発明は、相当するニトリルから出発して閉環を有機溶媒中でアルカリ、アルカリ土類または有機錫のアジ化物を用いて起こさせることで生じさせた一般式（Ｉ）：【化１】2009502975.tif 000013［式中、Ｒは、置換ビフェニル基を表す］で表される５−置換テトラゾールを単離する方法に関する。前記ニトリルとテトラゾールが入っている有機相を最初に水と混合することで最初に液相を３相生じさせた後、前記アジ化物が入っている水相および前記ニトリルが入っている相を分離し、そして次に、前記テトラゾールが入っている中間の有機相を処理する。エステル基に鹸化を受けさせる必要がある場合には、前記相を苛性アルカリ溶液と混合した後に有機相を分離しそして水相を酸性にするか、或は別法として、前記相を直ちに酸性にした後に精製を実施する。
2009502975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相当するニトリルから出発して閉環を有機溶媒中でアルカリもしくはアルカリ土類金属のアジ化物または有機錫のアジ化物を用いて起こさせることで生じさせた一般式Ｉ：
【化１】
2009502975.tif 000007
［式中、Ｒは、置換ビフェニル基を表す］
で表される５−置換テトラゾールを単離する方法であって、前記ニトリルとテトラゾールが入っている有機相を最初に水と混合することで液相を３相生じさせた後、前記アジ化物が入っている水相および前記ニトリルが入っている相を分離し、そして次に、前記テトラゾールが入っている中間の有機相を処理するが、エステル基に鹸化を受けさせる必要がある場合には、前記相を苛性アルカリ溶液と混合した後に有機相を分離しそして水相を酸性にするか、或は別法として、前記相を直ちに酸性にした後に精製を実施することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記一般式Ｉで表される化合物がバルサルタン
【化２】
2009502975.tif 000008
であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記一般式Ｉで表される化合物がロサルタン
【化３】
2009502975.tif 000009
であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
一般式Ｉで表される化合物がイルベサルタン
【化４】
2009502975.tif 000010
であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記一般式Ｉで表される化合物がカンデサルタン
【化５】
2009502975.tif 000011
であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記一般式Ｉで表される化合物がオルメサルタン
【化６】
2009502975.tif 000012
であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
一般式Ｒ−Ｃ□Ｎ  で表されるニトリルと一般式Ｍ（Ｎ３）ｎ［式中、Ｍ  はアルカリもしくはアルカリ土類金属であり、そしてｎ  は１  または２である］で表される金属アジ化物をアミン塩の存在下の芳香族溶媒、特に
トルエン、キシレンまたはメシチレン中で反応させそして加水分解または鹸化をＫＯＨもしくはＮａＯＨの水溶液もしくはエタノール溶液を用いて実施することで有機相と水相を生じさせることを特徴とする請求項１から６の１項記載の方法。
【請求項８】
前記水相を酸と混合した後、それに酢酸エチルを用いた抽出を受けさせ、その有機相を分枝もしくは環式炭化水素および／またはエーテル、特にメチルシクロヘキサンおよび／またはイソプロピルエーテルと混合し、水を分離した後、冷却を行っている間に結晶化した生成物を濾過で単離しそして乾燥させることを特徴とする請求項１から７の１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【化１】
2009502975.tif 000003
【０００２】
［式中、Ｒは、置換ビフェニル基を表す］
で表される５−置換テトラゾールを単離する方法を言及するものである。
【０００３】
５−置換テトラゾールの製造は、シアノ化合物またはニトリルをアジ化物と反応させそして次にＨＮ３に加えてアルカリもしくはアルカリ土類金属もしくは有機錫のアジ化物、例えばトリアルキルもしくはトリアリール錫のアジ化物などと反応させることで実施可能である。ここで、サルタン（ｓａｒｔａｎ）の製造に関連して、ナトリウムもしくはカリウムのアジ化物およびトリエチル、トリブチル錫もしくはトリフェニル錫のアジ化物との反応が好適であることが特許文献１に示されている。特に、置換ビフェニル基に相当する置換基を有する５−置換テトラゾールが薬剤として注目されてきており、とりわけ、サルタンのグループ、例えばバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）およびカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）などが注目されている。そのような５−置換テトラゾールは、ニトリルまたはシアン化物から出発してテトラゾール環を生じさせる反応過程中に親水性もしくは親油性のいろいろな置換基が存在し、バルサルタンおよびカンデサルタンの場合には、所望生成物を高純度の物質または塩として得ることができるようにする前に、所望の最終生成物を生じさせる目的で、典型的に、最終的な加水分解段階を実施する必要がある。好適な反応の特に詳細な説明を特許文献２に見ることができる。特に有機錫化合物を用いる場合には、それらは毒性が高い物質であることから、得た生成物を用いるには定量的な分離を行うことが必須の前提条件であることを考慮に入れる必要がある。アジ化物を溶媒中で取り扱うには数多くの安全予防措置が要求され、特に、加水分解後の最終的な酸性化段階によってアジ化水素酸が爆発を起こすほどの多い量で生じる可能性があり、毒性が高いことに加えてまた爆発の危険性も高い。
【特許文献１】ＥＰ  ４４３９８３  Ａ１
【特許文献２】ＥＰ  ７９６８５２
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、上述した５−置換テトラゾール合成中のそのような最終的な必須段階を安全性がより高くかつ最終的精製段階中、特に酸性化段階前に出発生成物と反応体の定量的な分離を保証する様式で実施することを考案することにある。本目的を達成する目的で、本発明に従う方法を、本質的には、前記ニトリルとテトラゾールが入っている有機相を最初に水と混合することで液相を３相生じさせた後、前記アジ化物が入っている水相および前記ニトリルが入っている上相を分離し、そして次に、前記テトラゾールが入っている中間の有機相を処理する。エステル基に鹸化を受けさせる必要がある場合には、前記相を苛性アルカリ溶液と混合した後に有機相を分離しそして水相を酸性にするか、或は別法として、前記相を直ちに酸性にした後に精製を実施する。前記５−置換テトラゾールが親
水性および親油性置換基に関する特定の条件を満たす場合（特に、置換ビフェニル基が５−置換テトラゾールの場合）、直ちに加水分解を実施、例えば前記アジ化物と前記ニトリルをアミン塩、例えば塩酸トリエチルアミン塩などの存在下で反応させた後直ちに実施する必要はなく、むしろ、最初に水を添加することで液相を３相生じさせる。前記反応をまた最初に固体−液体−液体系を構成する３相中でも実施するが、また、反応終了後に水を添加することで固相を溶解させることも可能である。驚くべきことに、既に存在する２つの液相の中の一方が明らかに増加することを見いだした。原則として、その有機液相は溶媒、特に芳香族溶媒、特にトルエン、キシレンまたはメシチレンで構成されているが、その溶媒には、勿論、未反応の出発生成物、即ち相当するニトリルおよび不純物が入っている（それらが前記溶媒に溶解する場合）。その反応混合物の水溶性成分、特に元々は固相であった相が水相に存在し、それに、その時点で、未反応のアジ化ナトリウムおよび塩酸トリエチルアミンなどが入り込む。次に、前記２相の間に、有機溶媒に所望生成物、即ち５−置換テトラゾールが高濃度で入っている増加する中間相が生じる。従って、前記段階（次の精製段階の上流であるか、或は前記混合物を水と混合する加水分解段階が必要な場合にはそれの上流である）によって、予備精製を特に簡潔な様式で高い度合で実施することが可能になり、特に、未反応のアジ化物を水相と一緒に排出させることが可能になる。従って、高濃度の５−置換テトラゾールから未反応の遊離体／中間体生成物および少量存在するある種の不純物を単一段階で除去することが可能になる［塩の分離は必須であり、特に、酸性化段階中に分離不能な場合にはアジ化水素酸が多量に放出されることで毒性が高いことに加えてまた爆発の危険性も高いことから必須である］。
【０００５】
本発明に従って提案するように、次に、前記中間の有機相を苛性アルカリ溶液と混合してもよく、それによって、置換基の種類に応じて、前記中間の有機相に存在する化合物が最終的生成物でない場合には、鹸化または加水分解を実施してもよい。
【０００６】
この上に既に述べたように、当該５−置換テトラゾールは好適にはＲ  が置換ビフェニル基を表す一般式Ｉで表される化合物である。本発明に従って具体的に明記する化合物であるバルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびオルメサルタンが特に好適である。バルサルタンの場合のニトリルはＮ−バレリル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−（Ｌ）−バリンメチルエステルであり、勿論、それに後で鹸化を受けさせることで最終生成物、即ち（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロポ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミンを得る必要がある。
【０００７】
バルサルタンの場合、Ｎ−バレリル−Ｎ−［２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−（Ｌ）−バリンメチルエステルとアルカリアジ化物を反応させると（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシカルボキシ−２−メチルプロポ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミンのアルカリ金属塩が生じるが、これは特別な特徴を有する（親油性置換基が存在すると同時にイオン基が存在する）ことから、水にもトルエンにも溶解せず、むしろ、中間相の中に３番目の相として高濃度形態で沈着する。
【０００８】
精製最終生成物を得る次の反応では、エステル化されたままの生成物が高濃度で入っている中間の有機相に加水分解または鹸化を水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムの水溶液もしくはエタノール溶液を用いて受けさせることで有機相と水相を生じさせる。次に、下方の相（大部分が水相である）に処理を受けさせると、これに鹸化もしくは加水分解を受けた生成物が入り込む一方、上方の相（これには選択した溶媒、例えばトルエン、キシレンまたはメシチレンが入っている）を廃棄する。
【０００９】
さらなる処理では、その分離した水相を好適には有機溶媒と混合した後、酸性にする、
好適には酢酸の低級アルキルエステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどで酸性にする。ここで、その水相にアジ化物が全く入り込まないようにすることが必須であり、その後、加熱を行いながら分枝もしくは環式炭化水素および／またはエーテル、特にメチルシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加える。ここで、後で添加する分枝もしくは環式炭化水素またはジイソプロピルエーテルに対する酢酸エステルの量的比率が１−２になるようにするのが良好であることを確かめた。その後、その有機相を更に処理し、水分離装置を用いて水を完全に分離する。以下の結晶化工程である程度結晶化する生成物を濾過可能なように得るには水を完全に分離することが前提条件である。水が少量でも存在していると２相系がもたらされ、生成物が２番目の液相として分離することで濾過不能になる。冷却を実施して生成物を析出させた後、その生成物を簡単な様式の濾過で分離することができ、その後に乾燥を実施する。
【００１０】
本発明を以下の実施例でより詳細に説明する。
【実施例１】
【００１１】
バルサルタンの製造
【００１２】
【化２】
2009502975.tif 000004
【００１３】
最初に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｇ）を水（２５０ ｍＬ）に溶解させる。次に、トルエン（８００ ｍＬ）およびＮ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−（Ｌ）−バリンメチルエステル（１００ｇ）を加えた後、固体が全部溶解するまで（約３０分間）、室温で激しく撹拌する。
【００１４】
バレロイルクロライド（４４ ｍＬ）をＴ＜２０℃で滴下する。その後、撹拌を２０−２５℃で１．５−２．０時間実施する。反応中に沈澱してきた塩を濾過で除去する。
【００１５】
水相を分離し、有機相を食塩水が１００ｍＬで水が１００ｍＬの混合物で洗浄し、その洗浄相を分離した後、廃棄する。
【００１６】
アジ化ナトリウム（５４ｇ）および塩酸トリエチルアミン（１１５ｇ，各々３．０当量）を加えた後、撹拌を９０ ± ３℃で２０−２４時間実施する。次に水を添加する前に、３相系（固体−液体−液体）が存在する。その２つの液相は上方の相と中間の相に相当し、次に水を添加すると、前記中間相の体積が明らかに大きくなる。
【００１７】
水（２５０ｍＬ）を加えた後、激しい撹拌を固体が全部溶解するまで実施する。３相が存在する。下方の相を廃棄し、上方の２つの相を２００ｍＬの水で洗浄し、その洗浄相と上方の相を廃棄し、そして中間の相を用いてこれにさらなる処理を受けさせる。
【００１８】
最も上方の相（トルエン）に未反応のＮ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−（Ｌ）−バリンメチルエステルおよびＮ−バレリル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−（Ｌ）−バリンメチルエステルおよび不純物が入っており、これは明るい外観を有しかつ明褐色がかった黄色である。
【００１９】
中間相（トルエンと少量の水）に高濃度の（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシカルボキシ−２−メチルプロポ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミン溶液が入っており、これの外観は褐色である。
【００２０】
下方の相（水相）に塩（未反応のアジ化ナトリウムおよび塩酸トリエチルアミン）が入っており、これの外観は明褐色がかった黄色である。
【００２１】
そのような３相系を用いると、（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシカルボキシ−２−メチルプロポ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミンから塩ばかりでなく未反応の遊離体／中間体生成物および少量存在するある種の不純物の両方を１段階で除去することが可能になる。前記塩の分離は必須である、と言うのは、最終的酸性化中の分離が不能な場合にはアジ化水素酸（ＨＮ３）（毒性が高くかつ爆発の危険性がある）が多量に放出されるからである。
【００２２】
その単離した中間相に１４％（２．５Ｎ）の水酸化カリウム（４００ｍＬ）を添加した後、撹拌を４０ ± ３℃で３．０時間実施する。２相が生じる。下方の相（これは大部分が水相である）は（（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロポ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミン）であるが、上方のトルエン相を少量伴う。上方の相を分離して廃棄する。
【００２３】
前記下方相に活性炭を５ｇおよびセライトを５ｇ添加し、撹拌を４０−５０℃で１時間実施した後、濾過を実施する。次に、酢酸エチルを７２０ｍＬ加えた後、６ＮのＨＣＬを用いた酸性化を実施することでｐＨを２．０±０．５にする。下方の水相を分離し、上方の有機相を２００ｍＬの水で洗浄した後、その水相を廃棄する。
【００２４】
その後、加熱を実施して５０℃にした後、４８０ｍＬのメチルシクロヘキサンを滴下する。
【００２５】
水分離装置を用いて水を完全に分離する。水の完全な分離が不可欠である（次の段階における結晶化の前提条件）。水が少量でも存在していると２相系がもたらされ、生成物が２番目の液相として分離する可能性があることで濾過が不能になり得る。
【００２６】
冷却をゆっくり実施することで５±５℃にした後、撹拌を１時間実施し、濾過そして酢酸エチル−メチルシクロヘキサン（３／２）を用いた洗浄を実施した後、乾燥を真空下４０℃で実施する。
収率：全段階に渡って約６５％。
【００２７】
以下に示すサルタンの場合、一般に、処理中に典型的に液相が３相の系が生じると期待
することができることは受け入れられることである。カンデサルタンにはメチルエステル基が存在し、バルサルタンの場合と同様に、それを加水分解で開裂させて遊離酸を生じさせる。
【００２８】
原則として明白な事項は、カルボン酸エステルを遊離酸に変化させる場合には正確に言うと合成を言及することになり得る一方で前記エステルの分離を最終段階で行う必要がない他のケースでは厳密に言うと精製のみを言及すればよいと言ったことである。しかしながら、加水分解に続く酸性化の最終段階は、如何なる場合にも、これもまた精製段階であるとして理解されるべきであり、その結果として、ここで純粋な調製に関して選択した用語は精製と合成の間を区別するものでない。ＫＯＨ水溶液を用いた加水分解でバルサルタンを純粋に調製する別の具体例では、最終段階で収率を理論値の約７５％にまで高くすることができた。
【実施例２】
【００２９】
バルサルタンの合成（ＫＯＨ水溶液を用いた加水分解）
前記反応スキームにおける段階２ｂおよび２ｃ
Ｎ−バレリル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−（Ｌ）−バリンメチルエステル（１１０ｇ，２７０ミリモル）とアルカリ金属のアジ化物および別の反応体（ハロゲン化アンモニウム誘導体、典型的には塩酸トリエチルアミンまたは有機錫ハロゲン化物、典型的にはトリメチル錫クロライドまたはトリブチル錫クロライド）を芳香族炭化水素、好適にはトルエン、キシロレンまたはメシチレン（典型的には５００−１０００ｍＬ）中で加熱しながら反応させることで（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシカルボキシ−２−メチルプロポ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミンを生じさせる。最初は固体−液体の２相系が反応が進行するにつれて３相系（固体−液体−液体）に変化する。
【００３０】
反応が完了した後、その反応溶液を水または食塩水溶液（２５０ｍＬ）と一緒にして撹拌することで固体を溶解させると液相が３相の系が生じる。下方の相を分離し、上方の２相を水または食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。中間の相を単離した後、水酸化カリウム水溶液（２．５Ｎ，４００ｍＬ）と一緒にして４０℃で３時間激しく撹拌する。２相系が生じ、下方が生成物が入っている水相でありそして上方が有機相である。その水相を単離し、５ｇの活性炭および５ｇのセライトと一緒にして４０℃で１時間撹拌した後、濾過する。その濾液に酢酸エチル（７２０ｍＬ）を加えた後、氷で冷却しつつ激しく撹拌しながら塩酸（５−６Ｎ）を用いた酸性化を実施することでｐＨを２．０にする。その有機相を３００ｍＬの水で洗浄し、その洗浄相を分離した後、脂肪族炭化水素または脂肪族炭化水素混合物（４８０ｍＬ）、好適にはメチルシクロヘキサンまたはイソオクタンを滴下する。その系に存在する残存水を水分離装置で分離する。冷却をゆっくり実施して５℃にすると、その時点で結晶化が始まる。固体を濾過で取り出し、酢酸エチルと炭化水素の混合物で洗浄した後、真空下４０℃で乾燥させる。
【００３１】
両段階に渡る収率：理論値の約７５％。
【実施例３】
【００３２】
カンデサルタンの合成（ＫＯＨのエタノール溶液を用いた加水分解）
【００３３】
【化３】
2009502975.tif 000005
【００３４】
化合物Ｉ、即ち１−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−エトキシベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１１１ｇ，２７０ミリモル）とアルカリ金属のアジ化物および別の反応体（ハロゲン化アンモニウム誘導体、典型的には塩酸トリエチルアミンまたは有機錫ハロゲン化物、典型的にはテトラメチル錫クロライドまたはテトラブチル錫クロライド）を芳香族炭化水素、好適にはトルエン、キシロレンまたはメシチレン（典型的には５００−１０００ｍＬ）中で加熱しながら反応させることで化合物ＩＩ、即ち２−エトキシ−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステルを生じさせる。反応が完了した後、その反応溶液を水または食塩水溶液（２５０ｍＬ）と一緒にして撹拌することで固体を溶解させると液相が３相の系が生じる。２相のみが存在する場合には、石油スピリット８０／１１０を良好に分離可能な３相が生じるまで加える。下方の相を分離し、上方の２相を水または食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。中間の相を単離した後、エタノールに入れた水酸化カリウム（２．５Ｎ，４００ｍＬ）と一緒にして４０℃で２時間撹拌する。水（４００ｍＬ）を加えた後、５００ｍＬの液体を減圧下で留出させる。活性炭を５ｇおよびセライトを５ｇ加えて、撹拌を４０℃で１時間実施した後、濾過する。その濾液に酢酸エチル（７２０ｍＬ）を加えた後、氷で冷却しつつ激しく撹拌しながら塩酸（５−６Ｎ）を用いた酸性化を実施することでｐＨを２．０にする。その有機相を３００ｍＬの水で洗浄し、その洗浄相を分離した後、脂肪族炭化水素または脂肪族炭化水素混合物（４８０ｍＬ）、好適にはメチルシクロヘキサンまたは石油スピリット８０／１１０を滴下する。その系に存在する残存水を水分離装置で分離する。冷却をゆっくり実施して５℃にすると、その時点で結晶化が始まる。固体を濾過で取り出し、酢酸エチルと炭化水素の混合物で洗浄した後、真空下４０℃で乾燥させる。
【００３５】
両段階に渡る収率：理論値の約７０％。
【実施例４】
【００３６】
バルサルタンの合成（水酸化テトラアルキルアンモニウム塩基を用いた加水分解）
前記反応スキームにおける段階２ｂ  および２ｃ
Ｎ−バレリル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−（Ｌ）−バリンメチルエステル（１１０ｇ，２７０ミリモル）とアルカリ金属のアジ化物および別の反応体（ハロゲン化アンモニウム誘導体、典型的には塩酸トリエチルアミンまたは有機錫ハロゲン化物、典型的にはトリメチル錫クロライドまたはトリブチル錫クロライド）を芳香族炭化水素、好適にはトルエン、キシロレンまたはメシチレン（典型的には５００−１０００ｍＬ）中で加熱しながら反応させることで（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシカルボキシ−２−メチルプロポ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミンを生じさせる。最初は固体−液体の２相系が反応が進行するにつれて３相系（固体−液体−液体）に変化する。
【００３７】
反応が完了した後、その反応溶液を水または食塩水溶液（２５０ｍＬ）と一緒にして撹拌することで固体を溶解させると液相が３相の系が生じる。下方の相を分離し、上方の２相を水または食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。中間の相を単離した後、メタノール中４０％の水酸化テトラブチルアンモニウム（２６０ ｍＬ，４００ミリモル）と一緒にして４０℃で３時間撹拌する。水（４００ｍＬ）を加えた後、４００ｍＬの液体を最初は常圧下で留出させそして終点に向かって減圧下で留出させる。活性炭を５ｇおよびセライトを５ｇ加えて、撹拌を４０℃で１時間実施した後、濾過する。その濾液に酢酸エチル（７２０ｍＬ）を加えた後、氷で冷却しつつ激しく撹拌しながら塩酸（５−６Ｎ）を用いた酸性化を実施することでｐＨを２．０にする。その有機相を３００ｍＬの水で２回洗浄し、その洗浄相を約５０℃で分離した後、脂肪族炭化水素または主に脂肪族の炭化水素混合物（４８０ｍＬ）、好適にはメチルシクロヘキサンまたは石油スピリット８０／１１０を滴下する。その系に存在する残存水を水分離装置で分離する。冷却をゆっくり実施して５℃にすると、その時点で結晶化が始まる。固体を濾過で取り出し、酢酸エチルと炭化水素の混合物で洗浄した後、真空下４０℃で乾燥させる。両段階（各々がＩＩの合成プロトコルに従う）に渡る収率：理論値の約７０％。
【実施例５】
【００３８】
塩酸（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロポ−１−イル）−Ｎ−［２’（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル  メチル］アミン（化合物Ｖ）の合成
【００３９】
【化４】
2009502975.tif 000006
【００４０】
Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−（Ｌ）−バリンメチルエステル（９６．９ｇ，２７０ミリモル）とアルカリ金属のアジ化物および別の反応体（ハロゲン化アンモニウム誘導体、典型的には塩酸トリエチルアミンまたは有機錫ハロゲン化物、典型的にはトリメチル錫クロライドまたはトリブチル錫クロライド）を芳香族炭化水素、好適にはトルエン、キシロレンまたはメシチレン（典型的には５００−１０００ｍＬ）中で加熱しながら反応させることで（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシカルボキシ−２−メチルプロポ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミンを生じさせる。最初は固体−液体の２相系が反応が進行するにつれて３相系（固体−液体−液体）に変化する。
【００４１】
反応が完了した後、水（２００ｍＬ）を加える。それによって固体が溶解する。その後
、ｐＨを６−７に調整すると液相が３相の系が生じる。下方の相を分離し、上方の２相を水（２００ｍＬ）で洗浄する。中間の相を単離し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と混合し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過する。溶媒をロタベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発させた後、生成物を真空下６０℃で乾燥させる。収率：５８−６０％。
【国際調査報告】
2009502975.tif 000014
2009502975.tif 000015
2009502975.tif 000016
2009502975.tif 000017
2009502975.tif 000018
2009502975.tif 000019