(57)【要約】【課題】Ｅｔ６３７の新規かつ特殊な合成方法、並びにそのＥｔ７４３への転換方法の提供。【解決手段】式Ｉで表される、新規な中間体（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立にＣ１−Ｃ１２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）カルボニル基（任意に１、２又は３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（Ｃ２−Ｃ１２アルケニルオキシ）カルボニル基、アシル基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、アリールアルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）スルホニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｒ３はＯ保護基を意味し、Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素原子又はＯ保護基を意味し、Ｒ６はＯ保護基を意味し、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２アルキル基を意味するか、又は−ＯＲ６及び−ＯＲ７が共に−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成する）。式Ｉは明細書中で定義されるとおりである。【選択図】化１
2009512662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉで表される中間体。
【化１】
2009512662.tif 000094
（Ｉ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立にＣ１−Ｃ１２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）カルボニル基（任意に１、２又は３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（Ｃ２−Ｃ１２アルケニルオキシ）カルボニル基、アシル基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、アリールアルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）スルホニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｒ３はＯ保護基を意味し、Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素原子又はＯ保護基を意味し、Ｒ６はＯ保護基を意味し、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２アルキル基を意味するか、又は−ＯＲ６及び−ＯＲ７が共に−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成する。）
【請求項２】
以下の式Ｉ−２で表される、請求項１記載の中間体。
【化２】
2009512662.tif 000095
（Ｉ−２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１のそれらと同じ意味を有する。）
【請求項３】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々独立にＯ保護基を意味し、Ｒ７がＣ１−Ｃ１２アルキル基（好適にはメチレン基）を意味する、請求項１記載の中間体。
【請求項４】
Ｒ４及びＲ５がＭＯＭ基を意味し、Ｒ６がアリル基を意味し、Ｒ７がメチレン基を意味する、請求項３記載の中間体。
【請求項５】
Ｒ１がＴｒｏｃ基を意味し、Ｒ２がＡｌｌｏｃ基を意味し、Ｒ３がアリル基を意味する、請求項１から４のいずれか１項記載の中間体。
【請求項６】
以下の式ＩＩの化合物
【化３】
2009512662.tif 000096
（ＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が請求項１から５のそれらと同じ意味を有し、Ｒ８が水素を意味する）と、化合物（Ｒ）−Ｎ−Ｒ１−（Ｓ−４，４’，４”−トリメトキシルトリチル）Ｃｙｓ（式中、Ｒ１が請求項１から５のそれと同じ意味を有する）とをカップリングさせる処理（ｐ）を含んでなる、請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項７】
Ｒ６がＯ保護基を意味する場合、以下の式ＩＩ−２の化合物のヒドロキシル基をＯ保護基Ｒ６で保護することにより、請求項６記載の式ＩＩの化合物（Ｒ６がＯ保護基を意味する）を調製する予備的処理（ｐ１）を含んでなる、請求項６記載の方法。
【化４】
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（ＩＩ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が請求項６のそれらと同じ意味を有する。）
【請求項８】
Ｒ６がＯ保護基を意味しない請求項６記載の式ＩＩの化合物の調製、又は、式ＩＩ又は式ＩＩ−２の化合物からのＯ保護基Ｒ８の除去による請求項７記載の式ＩＩ−２の化合物（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ２は請求項６のそれらと同じ意味を有し、Ｒ６は請求項６のそれと同じ意味を有するがＯ保護基を意味せず、及びＲ８はＲ３、Ｒ４及びＲ５とは異なり、Ｏ保護基を意味する）の調製のための予備処理（ｏ）を含んでなる、請求項６又は７記載の方法。
【請求項９】
請求項８記載の式ＩＩの化合物の調製のための予備処理（ｎ）を含んでなり、当該処理において、−ＯＲ６及び−ＯＲ７が共に−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成し、Ｒ４及びＲ５が水素原子を意味し、Ｒ２及びＲ３が請求項８のそれらと同じ意味を有し、Ｒ８がＲ３と異なり、酸性条件下でのポメランツ−フリッチェタイプの環化反応によるＯ保護基を意味し、以下の式ＩＩＩの化合物のＯ保護基Ｒ９の除去反応が付随して生じ、
【化５】
2009512662.tif 000098
（ＩＩＩ）
式中、Ｒ２及びＲ３が請求項８のそれらと同じ意味であり、Ｒ８がＲ３と異なり、Ｏ保護基を意味し、Ｒ９がＲ３及びＲ４と異なり、Ｏ保護基を意味する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
以下の式ＩＶの化合物のＯ保護基Ｒ１０の除去
【化６】
2009512662.tif 000099
（ＩＶ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８及びＲ９は請求項９のそれらと同じ意味を有し、Ｒ１０はＲ３、Ｒ８及びＲ９と異なり、Ｏ保護基を意味する）、及び得られた脱保護されたヒドロキシル基の酸化による、請求項９記載の式ＩＩＩの化合物の調製のための予備処理（ｌ，ｍ）を含んでなる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
以下の式Ｖの化合物のＹＲ１１基のアルコールへの還元
【化７】
2009512662.tif 000100
（Ｖ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９及びＲ１０は請求項１０のそれらと同じ意味を有し、Ｙは酸素原子、ＮＨ又は硫黄原子（好適には酸素原子）を意味し、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基（好適にはエチル基）を意味する）、及び得られたヒドロキシル基の、請求項１０のそれと同じ意味を有するＯ保護基Ｒ８による保護による、請求項１０記載の式ＩＶの化合物の調製のための予備処理（ｊ，ｋ）を含んでなる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
酸化反応（好適にはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を使用した以下の式ＶＩの化合物のヒドロキシル基の酸化反応）
【化８】
2009512662.tif 000101
（ＶＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ及びＲ１１は請求項１１のそれらと同じ意味を有する）、及び塩化亜鉛触媒によるシュトレッカー反応による、請求項１１記載の式Ｖの化合物の調製のための予備処理（ｉ）を含んでなる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
以下の式ＶＩＩの化合物中のヒドロキシル基の、請求項１２記載の式ＶＩと同じ意味を有するＯ保護基Ｒ１０による保護、
【化９】
2009512662.tif 000102
（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｙ及びＲ１１は請求項１２のそれらと同じ意味を有し、Ｒ１２はＲ３、Ｒ９及びＲ１０と異なり、Ｏ保護基を意味する）、及びＯ保護基Ｒ１２の除去による、請求項１２記載の式ＶＩの化合物の調製のための予備処理（ｇ，ｈ）を含んでなる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
以下の式ＩＸの対掌性アミノアルコール
【化１０】
2009512662.tif 000103
（ＩＸ）
（Ｒ２、Ｒ３及びＲ１２は請求項１３のそれらと同じ意味を有する）と、以下の式Ｘで表されるラセミベンジルハロゲン化物
【化１１】
2009512662.tif 000104
（Ｘ）
（式中、Ｒ９、Ｙ及びＲ１１は請求項１３と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子（好適にはＢｒを意味する）を、ジアステレオ選択的Ｎ−アルキル化し、更に、分離を行い、以下の式ＶＩＩＩのジアステレオ異性体
【化１２】
2009512662.tif 000105
（ＶＩＩＩ）
（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｙ、Ｒ１１及びＲ１２は請求項１３と同じ意味を有する）を、式ＶＩＩの化合物から分離する操作を含む、請求項１３記載の式ＶＩＩの化合物の調製のための予備処理（ｆ）を含んでなる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
以下の式ＸＩの化合物
【化１３】
2009512662.tif 000106
（ＸＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１２は請求項１４のそれらと同じ意味を有し、Ｒ１３はＲ２と異なり、Ｎ保護基を意味する）の、ＴＦＡによる処理か、あるいは、式ＸＩの化合物の化学選択的な加水分解処理により、以下の式ＸＩＩの化合物を得、
【化１４】
2009512662.tif 000107
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３が上記の式ＸＩのそれらと同じ意味を有する）、更にＮ保護基Ｒ１３を除去する処理を行うことによる、請求項１４記載の式ＩＸの化合物の調製のための予備処理（ｅ）を含んでなる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の式ＸＩの場合と同じ意味を有する２つの異なるＯ保護基Ｒ３及びＲ１２、並びに基Ｒ２による、以下の式ＸＩＩＩの化合物
【化１５】
2009512662.tif 000108
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１３は請求項１５のそれと同じ意味を有する）中のヒドロキシル基及びＮＨ基の保護による、請求項１５記載の式ＸＩの化合物の調製のための予備処理（ｂ，ｃ，ｄ）を含んでなる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
以下の式ＸＩＶのアミノアルコールと、
【化１６】
2009512662.tif 000109
（ＸＩＶ）
以下の式ＸＶのガーナーのアルデヒド
【化１７】
2009512662.tif 000110
（ＸＶ）
（式中、Ｒ１３が請求項１６のそれと同じ意味を有する）との、分子篩の存在下での、酸性条件下での縮合反応による、請求項１６記載の式ＸＩＩＩの化合物の調製のための予備処理（ａ）を含んでなる、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項１４記載の式Ｘの化合物が、以下の式ＸＶＩＩＩの化合物
【化１８】
2009512662.tif 000111
（ＸＶＩＩＩ）
（式中Ｒ９、Ｙ及びＲ１１は請求項１４のそれらと同じ意味を有する）の変換処理（α）によって得られる、請求項１４から１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の式ＸＶＩＩＩの化合物が、トリメチルボロキシン（ＴＭＢ）と以下の式ＸＩＸの化合物
【化１９】
2009512662.tif 000112
（ＸＩＸ）
（Ｙ、Ｒ９及びＲ１１は請求項１８のそれらと同じ意味を有する）とのスズキ−ミヤウラ  クロスカップリング処理（β）によって得られる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の式ＸＩＸの化合物が、スルホニル化剤として４−ニトロフェニルトリフレートを使用した、以下の式ＸＸの化合物の選択的なトリフレート処理（γ）によって得られる
【化２０】
2009512662.tif 000113
（ＸＸ）
（式中、Ｙ、Ｒ９及びＲ１１は式ＸＶのそれらと同じ意味を有する）、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の式ＸＸの化合物（Ｙは酸素原子を意味する）が、Ｒ１１グリオキサル酸（式中、Ｒ１１は請求項２０のそれと同じ意味を有する）による、以下の式ＸＸＩの化合物
【化２１】
2009512662.tif 000114
（ＸＸＩ）
（式中、Ｒ９は請求項２９のそれと同じ意味を有する）のヒドロキシアルキル化処理（δ）によって得られるか、
又は請求項２０記載の式ＸＸの化合物（ＹはＮＨを意味する）が、請求項２０記載の式ＸＸの化合物（式中、Ｙは酸素原子である）の鹸化処理（δ１）、及びカップリング剤の存在下でのアミンとのカップリング反応（δ２）によって得られるか、
又は請求項２０記載の式ＸＸの化合物（Ｙは硫黄原子を意味する）が、請求項２０記載の式ＸＸの化合物（式中、Ｙは酸素原子を意味する）の鹸化処理（δ１）、及びカップリング剤の存在下でのチオールとのカップリング反応（δ３）よって得られる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項８記載の式ＩＩ−２の化合物が、以下の式ＩＩＩ−２の化合物
【化２２】
2009512662.tif 000115
（ＩＩＩ−２）
（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は請求項３又は４のそれらと同じ意味を有し、Ｒ８は請求項８のそれと同じ意味を有する）をＳｗｅｒｎ酸化処理（８）し、更に塩化亜鉛触媒による分子内シュトレッカー反応を行わせることによって得られる、請求項８記載の方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の式ＩＩＩ−２の化合物が、以下の式ＩＶ−２の化合物
【化２３】
2009512662.tif 000116
（ＩＶ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は請求項２２のそれらと同じ意味を有する）と、化合物２−Ｏ−Ｒ８−アセトアルデヒド（式中、Ｒ８は請求項２２のそれと同じ意味を有する）とのピクテ−シュペングラー反応による予備処理（７）によって得られる、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の式ＩＶ−２の化合物が、以下の予備処理（４，５，６）（４）以下の式Ｖ−２の化合物の２つのヒドロキシル基の、２つのＯ保護基Ｒ４及びＲ５による保護
【化２４】
2009512662.tif 000117
（Ｖ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は請求項２３のそれらと同じ意味を有し、Ｒ１４はＲ２と異なり、Ｎ保護基を意味し、Ｒ１５はＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７と異なり、Ｏ保護基を意味する）、（５）Ｏｈｆｕｎｅの方法によるＯ−シリル保護基及びＮ保護基Ｒ１４の同時除去、（６）Ｏ保護基Ｒ１５の除去、によって得られる、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の式Ｖ−２の化合物が、以下の式ＶＩ−２の化合物
【化２５】
2009512662.tif 000118
（ＶＩ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４及びＲ１５は請求項２４のそれらと同じ意味を有する）と、以下の式ＶＩＩ−２のマグネシウムフェノラート化合物
【化２６】
2009512662.tif 000119
（ＶＩＩ−２）
（式中、Ｒ７は請求項２４のそれと同じ意味を有する）との立体選択的なフェノールアルドール縮合に基づく予備処理（３）によって得られる、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の式ＶＩＩ−２の化合物が、以下の式ＶＩＩＩ−２の化合物（第１級アルコール）のＳｗｅｒｎ酸化に基づく予備処理（２）によって得られる
【化２７】
2009512662.tif 000120
（ＶＩＩＩ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４及びＲ１５は請求項２５と同じ意味を有する）、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の式ＶＩＩＩ−２の化合物が、以下の式ＩＸ−２の化合物（オキサゾリジン）
【化２８】
2009512662.tif 000121
（ＩＸ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４及びＲ１５は請求項２６のそれらと同じ意味を有する）の選択的な加水分解（好適にはアセトニトリル中のＣｅＣｌ３及びシュウ酸を使用した加水分解）に基づく予備処理（１）によって得られる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１がＴｒｏｃ基を意味し、Ｒ２がＡｌｌｏｃ基を意味し、Ｒ３がアリル基を意味し、Ｒ８がアセチルを意味し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ９基がＭＯＭ基を意味し、Ｒ１０がＴＢＳ基を意味し、Ｒ１２がアセチル基を意味する、請求項６から２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの中間体を使用した、以下の式１ａのエクチナサイジン７４３
【化２９】
2009512662.tif 000122
（１ａ）
又は以下の式５７のエクチナサイジン７７０の調製方法。
【化３０】
2009512662.tif 000123
（５７）
【請求項３０】
以下の工程を含んでなる、式１ａのエクチナサイジン７４３の調製方法：
ｑ）請求項１、２又は５のいずれか１項記載の式Ｉ−２の化合物を、１％のＴＦＡを含有するＴＦＥ中に溶解させ、ヒドロキシル基をアセチル化して以下の式ＸＸＩＩの化合物
【化３１】
2009512662.tif 000124
（ＸＸＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１又は５のそれらと同じ意味を有する）を得る工程と、
ｒ）Ｏ保護基Ｒ３及び基Ｒ２の除去、更に還元的Ｎ−メチル化により以下の式ＸＸＩＩＩの化合物
【化３２】
2009512662.tif 000125
（ＸＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は上記の式ＸＸＩＩのそれと同じ意味を有する）を得る工程と、
ｓ）基Ｒ１を除去し、以下の式５４の化合物
【化３３】
2009512662.tif 000126
（５４）
を得る工程と、
ｔ）式５４の化合物を酸化して以下の式５５の化合物
【化３４】
2009512662.tif 000127
（５５）
を調製する工程と、
ｕ）式５５の化合物を、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェネチルアミンとピクテ−シュペングラー反応させ、式５７のエクチナサイジン７７０を得る工程と、
ｖ）式５７のエクチナサイジン７７０を、硝酸銀で処理して変換させ、式１ａのエクチナサイジン−７４３を得る工程。
【請求項３１】
請求項３又は４記載の式Ｉの中間体を使用して、以下の式１ｇのエクチナサイジン５９７、
【化３５】
2009512662.tif 000128
（１ｇ）
又は以下の式１ｈのエクチナサイジン−５８３を調製する方法。
【化３６】
2009512662.tif 000129
（１ｈ）
【請求項３２】
以下の工程を含んでなる式１ｇのエクチナサイジン５９７の調製方法：
１４）請求項３又は４記載の式Ｉの化合物（Ｒ７がメチレン基を意味する）を、Ｅｔ３ＳｉＨの存在下でＴＦＡを含有するＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させて式Ｘ−２の化合物
【化３７】
2009512662.tif 000130
（Ｘ−２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記と同じ意味を有する）を得る工程、
１５）式Ｘ−２の化合物をＴＭＳＢｒで処理し、Ｏ保護基Ｒ４及びＲ５を同時除去し、更にヒドロキシル基のアセチル化を行い、以下の式ＸＩ−２の化合物
【化３８】
2009512662.tif 000131
（ＸＩ−２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は上記の式Ｘ−２のそれらと同じ意味を有する）を得る工程、
１６）Ｏ保護基Ｒ３及びＲ６、並びに基Ｒ２を除去し、以下の式ＸＩＩ−２の化合物
【化３９】
2009512662.tif 000132
（ＸＩＩ−２）
（式中、Ｒ１は上記の式ＸＩ−２と同じ意味を有する）を得る工程、
１７）アセトニトリルと水の混合液中における、還元的Ｎ−メチル化、Ｒ１の除去及びアミノニトリル基のアミナールへの変換（好適にはＡｇＮＯ３を使用）により、式１ｇの化合物
【化４０】
2009512662.tif 000133
（１ｇ）
を得る工程、又は、
１８）アセトニトリルと水の混合液中における、Ｒ１の除去及びアミノニトリル基のアミナールへの変換（好適にはＡｇＮＯ３を使用）により、式１ｈの化合物
【化４１】
2009512662.tif 000134
（１ｈ）
を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中間体、並びにかかる中間体を用いたエクチナサイジン５８３、５９７などのエクチナサイジン類の調製方法の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
エクチナサイジンは、カリブ海に生息する、被嚢（ひのう）動物のＥｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔｅから単離されるテトラヒドロイソキノリンアルカロイドのファミリーである（非特許文献１から６）。それらは様々な腫瘍細胞系に対する強力なインヴィトロでの細胞毒性を有し、また幾つかの齧歯目の腫瘍及びヒト腫瘍異種移植片に対するインビボでの細胞毒性を有する（非特許文献７）。そのメンバーであるエクチナサイジン７４３（Ｅｔ７４３、化１の１ａ）は現在、ヨーロッパ及び米国において、卵巣、子宮内膜、乳癌及び数種類の肉腫においてフェーズＩＩ／ＩＩＩ臨床試験が行われている。再発性の肉腫又は従来の治療に耐性を示す進行した肉腫の場合に、特に高い活性を示すことが知られている。またＥｔ７４３（商品名：Ｙｏｎｄｅｌｉｓ、登録商標）は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ、２００５）及び欧州委員会（２００３）によって、卵巣癌の治療における希少疾病用医薬品指定を付与されている。
【０００３】
Ｅｔ７４３の抗増殖活性は、１〜３桁のオーダーで、タキソール、カンプトセシン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ブレオマイシン及びエトポシドのそれより大きい。Ｅｔ７４３は、Ｅｔ７４３のＡ環からＥ環と、３塩基対による認識配列の３つの水素結合による接触を介してＤＮＡの小溝と結合する。最も重要なのは、Ｅサブユニットと、修飾部位に向かって３’側の位置の塩基との相互作用である。更に、カルビノールアミン部分の分子内の酸触媒的な脱水を介して、Ｅｔ７４３はグアニンの環外２アミノ基と共有結合を形成する（非特許文献８及び９）。Ｅｔ７４３／ＤＮＡの複合体の形成は非変性条件下では可逆的であり、またＥｔ７４３は、好適でない結合配列（例えば５’−ＡＧＴ）から好適なＤＮＡ標的部位（例えば５’−ＡＧＣ）に移ることができることが証明され、それにより部位特異性が観察された（非特許文献１０）。Ｅｔ７４３／ＤＮＡアダクトにおいて、二重らせんは大溝の方へ曲がり、Ｅｔ７４３の第３ドメイン（環ＦからＧ）は複合体の外側に配置され、それによりタンパク質との相互作用が可能となり、同時にＤＮＡタンパク質結合を崩壊させることが知られている（非特許文献１１から１７）。Ｆ−ＧサブユニットはＤＮＡの小溝とほとんど接触しないが、その存在はＥｔ７４３の抗腫瘍活性において最も重要である。実際、Ｆ−Ｇサブユニットを修飾することにより、薬剤の細胞分裂阻害能が変化することが明らかにされている。例えば、Ｆ−Ｇ部分に、テトラヒドロイソキノリンの代わりにテトラヒドロ−β−カルボリン残基を有するＥｔ７３６（１ｃ）は、Ｅｔ７４３と異なる生物活性プロフィールを有する。すなわち、Ｍ５０７６卵巣肉腫及びＭＸ−１ヒト乳癌異種移植片に対してはわずかに高い活性を示すに留まったが、マウスにおけるＰ３８８白血病に対しては、高いインビボ活性レベルを示した（非特許文献１８から２０）。また、Ｆ−Ｇサブユニットを欠くＥｔ６３７（１ｅ）及びＥｔ５９４（１ｆ）では通常、ＭＥＬ２８及びＣＶ−Ａ細胞系に対しては、Ｅｔ７４３より１０〜５０倍活性が低い（非特許文献２１）。
【０００４】
Ｅｔ７４３は、架橋された２つの環系を介して相互接続する３つのテトラヒドロイソキノリン系で構成された構造を有する。具体的には、環ＡＢ及び環ＤＥは相互に融合し、６員環（環Ｃ）及びＤＮＡのアルキル化に関与する可変性のカルビノールアミン官能基を形成する。更に環ＡＢは、１，４架橋されたベンジルスルフィド結合を有する１０員のラクトンを介して、第３のテトラヒドロイソキノリン（Ｆ−Ｇ）と結合する。７つの立体中心及び８つの環がＥｔ７４３に存在する。Ｅｔ７４３は抗生物質のサフラマイシン類と構造的に類似するが（非特許文献２２及び２３）、サフラマイシン（２、３）よりもＥｔ７４３ではＣ−４炭素の酸化状態が高いことが顕著な相違として見受けられる。同様の違いは、他の構造的に関連の２つの天産物、ナフチリジノマイシン（４）（非特許文献２４）及びレモノマイシン（化１の５）（非特許文献２５）においても確認できる。
【化１】
2009512662.tif 000003
エクチナサイジン７４３及び関連する天然化合物の構造
【０００５】
天然における存在量は極めて少ない（１トンの尾索動物から１ｇ）ため、当該薬剤の安定的な供給が重要な課題となっている。ＰｈａｒｍａＭａｒは、プエルトリコ及びスペインの海中農場（３００トン）でホヤの飼育を試みたが、その成果は限られたものであった。すなわち、癌治療のための十分な量の薬剤を得るためには、より単純かつ効率的な方法が必要であることが明らかとなった。より単純な天産物からの完全合成又は半合成が有効な代替的手段であり、またおそらくこれが唯一の利用できる代替手段であると考えられる（非特許文献２６）。
【０００６】
現在まで、２つの完全な合成が、それぞれＣｏｒｅｙ（非特許文献２７及び２８）及びＦｕｋｕｙａｍａ（非特許文献２９及び３０）により完成されている。シアノサフラマイシンＢ（３）からの半合成は、ＰｈａｒｍａＭａｒにおいて、Ｃｕｅｖａｓ、Ｍａｎｚａｎａｒｅｓらにより開発された（非特許文献３１及び３２）。更に、他の合成方法が多くの研究グループから報告されている：Ｋｕｂｏ（非特許文献３３から３５）、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ（非特許文献３６から３８）、Ｗｉｌｌｉａｍｓ（非特許文献３９から４１）、Ｍａｇｎｕｓ（非特許文献４２）、及びＬｉｕ（非特許文献４３）。実質的に天産物と同じ生物学的活性を示す、フタラシジン（Ｐｔ−６５０）という名称の、単純な構造を有するＥｔ７４３の合成類似体が、Ｃｏｒｅｙ及びＳｃｈｒｅｉｂｅｒにより発見されている（非特許文献４４）。
【０００７】
Ｃｏｒｅｙ及びＦｕｋｕｙａｍａの合成方法が有機合成のランドマークではあるものの、それらは大規模生産への適用が困難である。
【０００８】
Ｅｔ７４３の５環の化合物の合成に関する、代替的な合成方法が開発され、予備結果が報告されている（非特許文献４５から４７）。
【非特許文献１】Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｅ．ら、Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４５０８−４５１２
【非特許文献２】Ｒｉｎｅｈａｒｔ，Ｋ．Ｌ．ら、Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４５１２−４５１５
【非特許文献３】Ｒｉｎｅｈａｒｔ，Ｋ．Ｌ．ら、Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，１６７６
【非特許文献４】Ｓａｋａｉ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ  Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９２，８９，１１４５６−１１４６０
【非特許文献５】Ｓａｋａｉ，Ｒ．ら、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９０１７−９０２３
【非特許文献６】Ｓｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘ，Ｋ．ら、Ｊ  Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００２，６５，９３５−９３７
【非特許文献７】Ｒｉｎｅｈａｒｔ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｄ．Ｄｒｕｇ．Ｒｅｖ．２０００，１−２７
【非特許文献８】Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６，３５，１３３０３−１３３０９
【非特許文献９】Ｍｏｏｒｅ，Ｂ．Ｍ．ら、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，２４９０−２４９１
【非特許文献１０】Ｚｅｗａｉｌ−Ｆｏｏｔｅ，Ｍ．ら、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，６４８５−６４９５
【非特許文献１１】Ｍｏｏｒｅ，Ｂ．Ｍ．ら、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，５４７５−５４７６
【非特許文献１２】Ｚｅｗａｉｌ−Ｆｏｏｔｅ，ら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２４９３−２４９７
【非特許文献１３】Ｇａｒｃｉａ−Ｎｉｅｔｏ，Ｒ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３６７−４３６９
【非特許文献１４】Ｇａｒｃｉａ−Ｎｉｅｔｏ，Ｒ．ら、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，７１７２−７１８２
【非特許文献１５】Ｓｅａｍａｎ，Ｆ．Ｃ．ら、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１３０２８−１３０４１
【非特許文献１６】Ｔａｋｅｂｙａｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００１，７，９６１−９６６
【非特許文献１７】Ｚｅｗａｉｌ−Ｆｏｏｔｅ，Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００１，８，１０３３−１０４９
【非特許文献１８】Ｓａｋａｉ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９２，８９，１１４５６−１１４６０
【非特許文献１９】Ｊｉｎ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０００，９７，６７７５−６７７９
【非特許文献２０】Ｍｉｎｕｚｚｏ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０００，９７，６７８０−６７８４
【非特許文献２１】Ｓａｋａｉ，Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９０１７−９０２３
【非特許文献２２】Ａｒａｉ，Ｔ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７７，３０，１０１５−１０１８
【非特許文献２３】Ａｒａｉ，Ｔ．ら、Ｔｈｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ  Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３，Ｖ２１，ｐｐ５５−１００
【非特許文献２４】Ｉｔｏｈ，Ｊ．ら、Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８２，３５，６４２−６４４
【非特許文献２５】Ｈｅ，Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，２０６７−２０７１
【非特許文献２６】Ｓｃｈｏｔｔ、Ｊ．Ｄ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２、１０２、１６６９−１７３０
【非特許文献２７】Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９２０２−９２０３
【非特許文献２８】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，９９３−９９６
【非特許文献２９】Ｔ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９９，１１０３−１１０５
【非特許文献３０】Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，６５５２−６５５４
【非特許文献３１】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，２５４５−２５４８
【非特許文献３２】Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，８８５９−８８６６
【非特許文献３３】Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １  １９９７，５３−６９
【非特許文献３４】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９９，５１，９−１２
【非特許文献３５】Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８，１５４９−１５５７
【非特許文献３６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，２０３９−２０４２
【非特許文献３７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，２０４３−２０４６
【非特許文献３８】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，４３−４６，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ２００６，４５，１７５４−１７５９
【非特許文献３９】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，５４３−５４６
【非特許文献４０】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，４６３５−４６３９
【非特許文献４１】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，２０９５−２０９８
【非特許文献４２】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，２１８１−２１８４
【非特許文献４３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，７０９１−７０９４
【非特許文献４４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ  Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６，９６，３４９６−３５０１
【非特許文献４５】Ｄｅ  Ｐａｏｌｉｓ，Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３，２８９６−２８９７
【非特許文献４６】Ｄｅ  Ｐａｏｌｉｓ，Ｍ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００４，７２９−７３１
【非特許文献４７】Ｃｈｅｎ，Ｘ．ら、Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，４３９７−４４０８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の発明者は鋭意研究の結果、驚くべきことに、実用性が高く薬剤の大規模産生に適用できる、Ｅｔ６３７の新規かつ特殊な合成方法、並びにそのＥｔ７４３への転換方法の開発に至った。かかる方法は３１の長い連続工程を含んでなり、それにより３−メチルカテコールから１．７％の収率で調製することが可能となる。この合成は非常に集約的であり、マルチグラムスケールで実施されるものである。更に、開発された全合成方法は、公知の方法（Ｃｏｒｅｙの合成：セサモールからの３５の連続工程、収率０．７２％、Ｆｕｋｕｙａｍａの合成：３−メチルカテコールからの５０の連続工程、収率０．６１％）と比較し効率が高く、ＰｈａｒｍａＭａｒの半合成（シアノサフラマイシンからの２１の工程、１％の収率）に対して魅力的な代替法となるものである。更に本発明の発明者はまた、Ｅｔ５９７及びＥｔ５８３、並びにＥｔ７４３及び他のＥｔメンバーの生合成前駆体の、新規かつ特殊な合成方法も開発するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
具体的には、以下の式Ｉで表される、鍵となる新規な中間体：
【化２】
2009512662.tif 000004
（Ｉ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立にＣ１−Ｃ１２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）カルボニル基（任意に１、２又は３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（Ｃ２−Ｃ１２アルケニルオキシ）カルボニル基、アシル基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、アリールアルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）スルホニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｒ３はＯ保護基を意味し、Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素原子又はＯ保護基を意味し、Ｒ６はＯ保護基を意味し、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２アルキル基を意味するか、又は−ＯＲ６及び−ＯＲ７が共に−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成する。）の使用により、本発明の方法に関連する工程数が減少する。その理由としては、以下の式で表される化合物：
【化３】
2009512662.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は式Ｉと同じ意味を有する）では、単純な１工程又は２工程のみが必要となることが挙げられ、その工程において、同時又は連続的に、
【化４】
2009512662.tif 000006
基が除去され、新しい環Ｈが形成される。
【００１１】
したがって、本発明は以下の式で表される中間体の提供に関する。
【化５】
2009512662.tif 000007
式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立にＣ１−Ｃ１２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）カルボニル基（任意に１、２又は３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（Ｃ２−Ｃ１２アルケニルオキシ）カルボニル基、アシル基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、アリールアルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）スルホニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｒ３はＯ保護基を意味し、Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素原子又はＯ保護基を意味し、Ｒ６はＯ保護基を意味し、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２アルキル基を意味するか、又は、−ＯＲ６及び−ＯＲ７が共に−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成する。
【００１２】
本発明で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル」とは、１から１２個の炭素原子を有するあらゆる直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１３】
本発明で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシカルボニル」とは、あらゆる−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ基を指し、式中、Ｒが上記の通りの（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１４】
本発明で用いる「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」という用語は、１から１２個の炭素原子を有するあらゆる直鎖状若しくは分岐鎖状のアルケニル基を指し、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１５】
本発明で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ１２）アルケニルオキシカルボニル」とは、Ｒが上記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルケニルである、あらゆる−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ基を指す。
【００１６】
本発明で用いる用語「アリール」とは、１つ以上の芳香環を有する、単環式若しくは二環式の環状炭素システムのことを指し、限定されないがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル基などが挙げられ、特にフェニル基のことを指す。
【００１７】
本発明で用いる用語「アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル」とは、上記のＣ１−Ｃ１２アルキル基と結合した、上記アリール基のことを指し、例えばベンジル基などが挙げられる。
【００１８】
本発明で用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」とは、Ｒが上記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、Ａｒが上記のアリール基である、あらゆる−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ−Ａｒ基のことを指し、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）などが挙げられるがこれに限定されない。
【００１９】
本発明で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル」はあらゆるＳＯ２−Ｒ基を指し、式中、Ｒは上記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基である。
【００２０】
本発明で用いる用語「アリールスルホニル」とは、あらゆるＳＯ２−Ａｒ基を指し、式中、Ａｒは上記のアリール基である。
【００２１】
本発明で用いる用語「Ｏ−保護基」は、Ｇｒｅｅｎ著”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１））に開示されるＯ保護基などの、合成工程の間、望ましくない反応からヒドロキシル基を保護するための置換基を指す。Ｏ保護基としては例えば、置換されたメチルエーテル（例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジル及びトリフェニルメチル基）、テトラヒドロピラニルエーテル、置換されたエチルエーテル（例えば２，２，２−トリクロロエチル基）、シリルエーテル（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔ−ブチルジフェニルシリル基）、並びに、ヒドロキシル基とカルボン酸をと反応させて調製するエステル（例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステル）などが挙げられる。特にアリル基又はアセチル基が本発明に係る「Ｏ−保護基」である。
【００２２】
好適には、本発明に係る中間体は以下の式（Ｉ−２）で表される。
【化６】
2009512662.tif 000008
（Ｉ−２）
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有する。
【００２３】
他の好適な実施形態では、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立にＯ保護基を意味し、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２アルキル基（好適にはメチレン基）を意味する。より好適には、Ｒ４及びＲ５はＭＯＭ基を意味し、Ｒ６はアリル基を意味し、Ｒ７はメチレン基を意味する。
【００２４】
この場合には、本発明に係る中間体は好適には、以下の式Ｉ−３で表される。
【化７】
2009512662.tif 000009
（Ｉ−３）
【００２５】
好適には、Ｒ１はＴｒｏｃ基又はアシル基（より好適にはＴｒｏｃ基）を意味する。好適には、Ｒ２はＡｌｌｏｃ基又はＴｒｏｃ基（より好適にはＡｌｌｏｃ基）を意味する。好適には、Ｒ３はアリル基を意味する。より好適には、Ｒ１はＴｒｏｃ基を意味し、Ｒ２はＡｌｌｏｃ基を意味し、Ｒ３はアリル基を意味する。
【００２６】
本発明は更に、以下の式ＩＩで表される化合物：
【化８】
2009512662.tif 000010
（ＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は式Ｉのそれと同じ意味であり、Ｒ８は水素を意味する）と、化合物（Ｒ）−Ｎ−Ｒ１−（Ｓ−４，４’，４”−トリメトキシルトリチル）Ｃｙｓ（Ｒ１は式Ｉのそれと同じ意味を有する）との、好適には標準的な条件におけるカップリング処理（ｐ）を含んでなる、本発明に係る式Ｉの化合物の調製方法の提供に関する。Ｒ１がＴｒｏｃ基を意味する場合、（Ｒ）−Ｎ−Ｔｒｏｃ−（Ｓ−４，４’，４”−トリメトキシルトリチル）Ｃｙｓは、以下のような３段階処理により、７６％の収率で、市販の（Ｒ）−Ｓ−トリチルＣｙｓから合成できる：ａ）ＴｒｏｃＣｌ、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ／１，４−ジオキサン、４５℃、ｂ）Ｅｔ３ＳｉＨ、トリフルオロ酢酸、ＣＨ２Ｃｌ２及びｃ）（ｐ−４−ＭｅＯＰｈ）３ＣＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２。好適には、Ｒ１がＴｒｏｃ基を意味する場合、より好適には、Ｒ２がＡｌｌｏｃ基を意味し及びＲ３がアリル基を意味する場合、処理（ｐ）の条件は以下の通りである：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ＣＨ２Ｃｌ２、室温。
【００２７】
好適には、Ｒ６がＯ保護基（より好適にはアリル基）を意味する場合、本発明に係る方法は、以下の式ＩＩ−２の化合物のヒドロキシル基をＯ保護基Ｒ６で保護することにより、式ＩＩの化合物（Ｒ６がＯ保護基を意味する）を調製する予備的処理（ｐ１）を含んでなる。
【化９】
2009512662.tif 000011
（ＩＩ−２）
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は式Ｉと同じ意味を有する。好適には、Ｒ６がアリル基を意味する場合、処理（ｐ１）の条件は以下のとおりである：アセトニトリル中、臭化アリル、Ｋ２ＣＯ３、室温。
【００２８】
好適には、本発明に係る方法は、Ｒ６がＯ保護基を意味しない式ＩＩの化合物の調製、又は、式ＩＩ又は式ＩＩ−２の化合物からのＯ保護基Ｒ８の除去による式ＩＩ−２の化合物（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ２は上記と同じ意味を有し、Ｒ６は上記と同じ意味を有するがＯ保護基を意味せず、及びＲ８はＲ３、Ｒ４及びＲ５とは異なり、Ｏ保護基を意味し、好適にはアセチル基又はＴｒｏｃ基を意味する）の調製のための予備処理（ｏ）を含んでなる。
【００２９】
したがって、Ｒ８がアセチル基を意味する場合、処理（ｏ）は鹸化反応であり、特に以下の条件である：室温、ＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３。
【００３０】
Ｒ８がＴｒｏｃ基を意味する場合、処理（ｏ）の条件は以下のとおりである：室温、Ｚｎ、ＡｃＯＨ、Ｅｔ２Ｏ。
【００３１】
より好適には、本発明に係る方法は、式ＩＩの化合物の調製のための予備処理（ｎ）を含んでなる。当該処理においては、−ＯＲ６及び−ＯＲ７は共に−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成し、Ｒ４及びＲ５は水素原子を意味し、Ｒ２及びＲ３は上記と同じ意味を有し、Ｒ８はＲ３と異なり、酸性条件下、特にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による、ポメランツ−フリッチェタイプの環化反応によるＯ保護基を意味し（Ｂｏｂｂｉｔ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，２２４７−２２５０）、以下の式ＩＩＩの化合物のＯ保護基Ｒ９の除去反応が付随して生じる
【化１０】
2009512662.tif 000012
（ＩＩＩ）
式中、Ｒ２及びＲ３は式ＩＩのそれらと同じ意味であり、Ｒ８はＲ３と異なり、Ｏ保護基、好適にはアセチル基を意味し、Ｒ９はＲ３及びＲ４と異なり、Ｏ保護基（好適にはＭＯＭ）を意味する。
【００３２】
本発明に係る方法は、以下の式ＩＶの化合物のＯ保護基Ｒ１０の除去
【化１１】
2009512662.tif 000013
（ＩＶ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８及びＲ９は式ＩＩＩのそれらと同じ意味を有し、Ｒ１０はＲ３、Ｒ８及びＲ９と異なり、Ｏ保護基、好適にはＴＢＳ基を意味する）、及びこのようにして得られた脱保護されたヒドロキシル基の酸化（好適にはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて、より好適には室温における酸化）による、式ＩＩＩの化合物の調製のための予備処理（ｌ，ｍ）を含んでなる。
【００３３】
Ｒ１０がＴＢＳ基を意味する場合、Ｏ保護基Ｒ１０の除去は、好適には以下の条件における脱シリル化により行う：室温、ＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、本発明に係る方法は、以下の式Ｖの化合物のＹＲ１１基のアルコールへの還元
【化１２】
2009512662.tif 000014
（Ｖ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９及びＲ１０は式ＩＶのそれらと同じ意味を有し、Ｙは酸素原子、ＮＨ又は硫黄原子（好適には酸素原子）を意味し、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基（好適にはエチル基）を意味する）、及び得られたヒドロキシル基の、式ＩＶのそれと同じ意味を有するＯ保護基Ｒ８による保護による、式ＩＶの化合物の調製のための予備処理（ｊ，ｋ）を含んでなる。
【００３５】
好適には、ＹＲ１１はＯ−エチル基を意味する。この場合、還元反応の条件は以下の通りである：０℃〜室温、ＭｅＯＨ中のＬｉＢＨ４及びＴＨＦ。
【００３６】
Ｒ８がアセチル基を意味する場合、Ｏ保護基Ｒ８によるヒドロキシル基の保護はアセチル化であり、好適には以下の条件である：ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｃ２Ｏ、ピリジン（Ｐｙ）及びＤＭＡＰ。
【００３７】
本発明の好適な実施形態では、本発明に係る方法は、酸化反応（好適にはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を使用した、より好適には室温における以下の式ＶＩの化合物のヒドロキシル基の酸化反応）
【化１３】
2009512662.tif 000015
（ＶＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ及びＲ１１は式Ｖと同じ意味を有する）、及び塩化亜鉛触媒によるシュトレッカー反応（好適にはシアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）及びＺｎＣｌ２を使用）による、式Ｖの化合物の調製のための予備処理（ｉ）を含んでなる。
【００３８】
本発明の具体的実施形態では、本発明に係る方法は、以下の式ＶＩＩの化合物中のヒドロキシル基の、式ＶＩと同じ意味を有するＯ保護基Ｒ１０による保護、
【化１４】
2009512662.tif 000016
（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｙ及びＲ１１は式ＶＩと同じ意味を有し、Ｒ１２はＲ３、Ｒ９及びＲ１０と異なり、Ｏ保護基（好適にはアセチル基）を意味する）、及びＯ保護基Ｒ１２の除去による、式ＶＩの化合物の調製のための予備処理（ｇ，ｈ）を含んでなる。
【００３９】
Ｒ１２がアセチル基を意味する場合、Ｏ保護基Ｒ１２の除去は、軽度の塩基性条件下における酢酸エステルの加水分解、特に室温におけるＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３の使用による反応により実施する。
【００４０】
Ｒ１０がＴＢＳ基を意味する場合、Ｏ保護基Ｒ１０による保護の際、以下の条件を採用することができる：室温、ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）。
【００４１】
本発明の他の具体的実施形態では、本発明に係る方法は、以下の式ＩＸの対掌性アミノアルコール
【化１５】
2009512662.tif 000017
（ＩＸ）
（Ｒ２、Ｒ３及びＲ１２は式ＶＩＩのそれらと同じ意味を有する）と、以下の式Ｘで表されるラセミベンジルハロゲン化物
【化１６】
2009512662.tif 000018
（Ｘ）
（式中、Ｒ９、Ｙ及びＲ１１は式ＶＩＩと同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子（好適にはＢｒ）を意味する）を、好適にはトリエチルアミン（ＴＥＡ）及びＭｅＣＮを使用してジアステレオ選択的Ｎ−アルキル化を行い、更に、特にカラムクロマトグラフィによる分離を行い、以下の式ＶＩＩＩのジアステレオ異性体
【化１７】
2009512662.tif 000019
（ＶＩＩＩ）
（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｙ、Ｒ１１及びＲ１２は式ＶＩＩと同じ意味を有する）を、式ＶＩＩの化合物から分離する操作を含む、式ＶＩＩの化合物の調製のための予備処理（ｆ）を含んでなる。
【００４２】
本発明の更なる具体的実施形態では、本発明に係る方法は、以下の式ＸＩの化合物
【化１８】
2009512662.tif 000020
（ＸＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１２は式ＩＸのそれらと同じ意味を有し、Ｒ１３はＲ２と異なり、Ｎ保護基（好適にはＢＯＣ基）を意味する）の、ＴＦＡによる好適には室温における処理か、あるいは、式ＸＩの化合物の化学選択的な加水分解処理（好適にはＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ及びシュウ酸を使用し、より好適には３時間室温において）により、以下の式ＸＩＩの化合物を得、
【化１９】
2009512662.tif 000021
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３が上記の式ＸＩのそれらと同じ意味を有する）、更にＮ保護基Ｒ１３を除去する処理（好適には、Ｒ１３がＢＯＣ基を意味する場合、ＣＨ２Ｃｌ２のＴＦＡ／アニソールを用いて、より好適には室温で１０時間の処理）を行うことによる、式ＩＸの化合物の調製のための予備処理（ｅ）を含んでなる。
【００４３】
本発明で用いる「Ｎ保護基」という用語は、合成方法の間、望ましくない反応からアミノ基を保護するために用いる基のことを指す。一般的に用いられるＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」）（ジョンワイリー、ニューヨーク（１９８１）に開示されている。Ｎ保護基としては、カルバメート、アミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体及びＮ−ヘテロ原子誘導体などが挙げられる。具体的にはＮ保護基として、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基などが挙げられる。
【００４４】
本発明の他の好適な実施形態では、本発明に係る方法は、式ＸＩの場合と同じ意味を有する２つの異なるＯ保護基Ｒ３及びＲ１２、並びに基Ｒ２による、以下の式ＸＩＩＩの化合物
【化２０】
2009512662.tif 000022
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１３は式ＸＩと同じ意味を有する）中のヒドロキシル基及びＮＨ基の保護による、式ＸＩの化合物の調製のための予備処理（ｂ，ｃ，ｄ）を含んでなる。
【００４５】
好適には、Ｒ２がＡｌｌｏｃ基を意味する場合、Ｒ２によるＮＨ基の保護は、以下の条件により行われる：ＡｌｌｏｃＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮａＨＣＯ３、より好適には室温で２時間。
【００４６】
好適には、Ｒ３がアリル基を意味する場合、Ｒ３によるヒドロキシル基の保護は、以下の条件により行われる：アリルＢｒ、ＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３、より好適には室温で３時間。
【００４７】
好適には、Ｒ１２がアセチル基を意味する場合、Ｒ１２によるヒドロキシル基の保護は、以下の条件により行われる：Ａｃ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＰｙ、ＤＭＡＰ、より好適には室温で１時間。
【００４８】
本発明の更に好適な実施形態では、本発明に係る方法は、以下の式ＸＩＶのアミノアルコールと、
【化２１】
2009512662.tif 000023
（ＸＩＶ）
以下の式ＸＶのガーナーのアルデヒド
【化２２】
2009512662.tif 000024
（ＸＶ）
（式中、Ｒ１３が式ＸＩＩＩのそれと同じ意味を有する）との、分子篩（好適には３Å）の存在下での、酸性条件（好適にはＣＨ２Ｃｌ２中のＡｃＯＨ）下での、より好適には室温で１０時間にわたる縮合反応による、式ＸＩＩＩの化合物の調製のための予備処理（ａ）を含んでなる。
【００４９】
好適には、本発明による式Ｘの化合物は、以下の式ＸＶＩＩＩの化合物の
【化２３】
2009512662.tif 000025
（ＸＶＩＩＩ）
（式中Ｒ９、Ｙ及びＲ１１は式Ｘのそれらと同じ意味を有し、好適にはＸがＢｒである場合を意味する）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＳＯＢｒ２及びベンジルトリアゾールを用いた変換処理（α）によって得られる。
【００５０】
より好適には、本発明による式ＸＶＩＩＩの化合物は、トリメチルボロキシン（ＴＭＢ）と以下の式ＸＩＸの化合物
【化２４】
2009512662.tif 000026
（ＸＩＸ）
（Ｙ、Ｒ９及びＲ１１は式ＸＶＩＩのそれらと同じ意味を有する）とのスズキ−ミヤウラ  クロスカップリング処理（β）によって得られる（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３）。
【００５１】
好適には、この処理は、以下の条件を使用する：還流下、ＴＭＢ、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン中の触媒Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４。
【００５２】
特に、本発明による式ＸＩＸの化合物は、スルホニル化剤として４−ニトロフェニルトリフレートを使用（Ｎｅｕｖｉｌｌｅ、Ｌ．ら、Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、７６３８−７６４２）した、以下の式ＸＸの化合物の選択的なトリフレート処理（γ）によって得られる
【化２５】
2009512662.tif 000027
（ＸＸ）
（式中、Ｙ、Ｒ９及びＲ１１は式ＸＶのそれらと同じ意味を有する）。
【００５３】
好適には、この処理は以下の条件を使用する：室温、ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３。
【００５４】
より詳細には、本発明の式ＸＸの化合物（Ｙが酸素原子を意味する）は、Ｒ１１グリオキサル酸（式中、Ｒ１１は式ＸＸのそれと同じ意味を有する）による、以下の式ＸＸＩの化合物
【化２６】
2009512662.tif 000028
（ＸＸＩ）
（式中、Ｒ９は式ＸＸのそれと同じ意味を有する）のヒドロキシアルキル化処理（δ）によって得られるか、又は本発明の式ＸＸの化合物（ＹはＮＨを意味する）は、式ＸＸの化合物（式中、Ｙは酸素原子である）の鹸化処理（δ１）、及びカップリング剤の存在下でのアミンとのカップリング反応（δ２）によって得られるか、又は本発明の式ＸＸの化合物（Ｙは硫黄原子を意味する）は、式ＸＸの化合物（式中、Ｙは酸素原子を意味する）の鹸化処理（δ１）、及びカップリング剤の存在下でのチオールとのカップリング反応（δ３）よって得られる。
【００５５】
好適には、処理（δ）は以下の条件を使用する：室温、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール／トルエン（１／４）中のＬｉＣｌ。
【００５６】
より好適には、本発明の上記の方法では、Ｒ１はＴｒｏｃ基を意味し、Ｒ２はＡｌｌｏｃ基を意味し、Ｒ３はアリル基を意味し、Ｒ４はアセチル基を意味し、Ｒ５はＭＯＭ基を意味し、Ｒ６はＴＢＳ基を意味し、Ｒ８はアセチル基を意味する。
【００５７】
好適には、本発明は、上記の処理（ｆ）、（ｇ、ｈ）、（ｉ）、（ｊ、ｋ）、（ｌ、ｍ）、（ｎ）（ｏ）及び（ｐ）を含んでなるか、又は上記の処理（ａ）、（ｂ、ｃ、ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ、ｈ）、（ｉ）、（ｊ、ｋ）、（ｌ、ｍ）、（ｎ）、（ｏ）及び（ｐ）を含んでなるか、又は上記の処理（ａ）、（ｂ、ｃ、ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ、ｈ）、（ｉ）、（ｊ、ｋ）、（ｌ、ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（α）、（β）、（γ）及び（δ）（任意に上記（δ１）及び（δ２）、又は（δ１）及び（δ３））を含んでなる、式Ｉの化合物の調製の方法に関する。
【００５８】
また、上記の処理（ａ）、（ｂ、ｃ、ｄ）（ｅ）を含んでなる、式ＩＸの化合物の調製方法にも関する。
【００５９】
更に、上記の処理（α）（β）（γ）（δ）（任意に（δ１）及び（δ２）、又は（δ１）及び（δ３））を含んでなる、式Ｘの化合物の調製方法に関する。
【００６０】
本発明は更に、本発明の式Ｉの中間体を使用した、以下の式１ａのエクチナサイジン７４３
【化２７】
2009512662.tif 000029
（１ａ）
又は以下の式５７のエクチナサイジン７７０の調製方法に関する。
【化２８】
2009512662.tif 000030
（５７）
【００６１】
特に本発明は、以下の工程を含んでなる式１ａのエクチナサイジン７４３の調製方法に関する。
ｑ）本発明の式Ｉの化合物を、１％のＴＦＡを含有するＴＦＥ中に溶解させ（好適には室温で）、ヒドロキシル基をアセチル化して式ＸＸＩＩの化合物を得る工程
【化２９】
2009512662.tif 000031
（ＸＸＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式Ｉのそれらと同じ意味を有する）。好適には、当該アセチル化において、以下の条件を採用する：室温、Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ中のＰｙ及びＣＨ２Ｃｌ２。
【００６２】
並びに、ｒ）Ｏ保護基Ｒ３及び基Ｒ２の除去（好適にはＧｕｉｂｅの条件下）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８、５４、２９６７−３０４２）、更に還元的Ｎ−メチル化による式ＸＸＩＩＩの化合物の調製を行う工程
【化３０】
2009512662.tif 000032
（ＸＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は上記の式ＸＸＩＩのそれと同じ意味を有する）。
好適には、当該Ｎ−メチル化において、以下の条件を採用する：室温、ＡｃＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮ及びＨＣＨＯ。好適には、Ｒ３がアリル基を意味し、Ｒ２がＡｌｌｏｃ基を意味する場合、Ｒ２及びＲ３の除去において、以下の条件を採用する：室温、ＡｃＯＨ中の触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２及びｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ、並びにＣＨ２Ｃｌ２。
【００６３】
並びに、ｓ）特に還元条件下で基Ｒ１を除去し、式５４の化合物を得る工程。
【化３１】
2009512662.tif 000033
（５４）
好適には、Ｒ１がＴｒｏｃ基を意味する場合、反応条件は以下の通りである：好適には室温、ＡｃＯＨ中のＺｎ。
【００６４】
並びに、ｔ）式５４の化合物を酸化して以下の式５５の化合物を調製する工程（好適には以下の条件を採用）：室温、４−ホルミル−１−メチルピリジニウムベンゼンスルホン酸エステル、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、飽和シュウ酸（ＤＭＦ−ＣＨ２Ｃｌ２中）。
【化３２】
2009512662.tif 000034
（５５）
【００６５】
並びに、ｕ）式５５の化合物を、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェネチルアミンとピクテ−シュペングラー反応させ、式５７のエクチナサイジン７７０を得る工程（好適には以下の条件を採用）：室温、ＥｔＯＨ中のＮａＯＡｃ（Ｓｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘ，Ｋ．ら、Ｊ  Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００２，６５，９３５−９３７）。
【００６６】
ｖ）式５７のエクチナサイジン７７０を、硝酸銀で処理して変換させ、式１ａのエクチナサイジン−７４３を得る工程（好適には以下の条件を採用）：室温、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中のＡｇＮＯ３。
【００６７】
好適には本発明は、上記の処理（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）を含んでなるか、又は上記の処理（ｆ）、（ｇ、ｈ）、（ｉ）、（ｊ、ｋ）、（ｌ、ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）及び（ｕ）を含んでなるか、又は上記の処理（ａ）、（ｂ、ｃ、ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ、ｈ）、（ｉ）、（ｊ、ｋ）、（ｌ、ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）及び（ｕ）を含んでなるか、又は上記の処理（ａ）、（ｂ、ｃ、ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ、ｈ）、（ｉ）、（ｊ、ｋ）、（ｌ、ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（α）、（β）、（γ）及び（δ）（任意に（δ１）及び（δ２）、又は（δ１）及び（δ３））を含んでなる、エクチナサイジン７７０の調製方法に関する。
【００６８】
更に本発明は、上記の処理（ｆ）、（ｇ、ｈ）、（ｉ）、（ｊ、ｋ）、（ｌ、ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）及び（ｖ）を含んでなるか、又は上記の処理（ａ）、（ｂ、ｃ、ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ、ｈ）、（ｉ）、（ｊ、ｋ）、（ｌ、ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）及び（ｖ）を含んでなるか、又は上記の処理（ａ）、（ｂ、ｃ、ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ、ｈ）、（ｉ）、（ｊ、ｋ）、（ｌ、ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ａ）、（β）、（γ）、（δ）（任意に（δ１）及び（５２）、又は（δ１）及び（δ３））を含んでなる、エクチナサイジン７４３の調製方法に関する。
【００６９】
本発明の具体的な工程では、Ｒ８がＯ保護基（特にＴｒｏｃ基）を意味する本発明の式ＩＩ−２の化合物は、以下の式ＩＩＩ−２の化合物
【化３３】
2009512662.tif 000035
（ＩＩＩ−２）
（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は式ＩＩ−２のそれらと同じ意味を有し、Ｒ８はＯ保護基（特にＴｒｏｃ基）である）をＳｗｅｒｎ酸化処理（８）し、更に塩化亜鉛触媒による分子内シュトレッカー反応を行わせることによって得られる。
【００７０】
好適には、Ｓｗｅｒｎ酸化の条件は以下の通りである：−６０℃、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【００７１】
好適には、シュトレッカー反応の条件は以下の通りである：室温、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＭＳＣＮ。
【００７２】
特に、本発明に係る式ＩＩＩ−２の化合物は、以下の式ＩＶ−２の化合物
【化３４】
2009512662.tif 000036
（ＩＶ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は式ＩＩＩ−２のそれらと同じ意味を有する）と、化合物２−Ｏ−Ｒ８−アセトアルデヒド（式中、Ｒ８は式ＩＩＩ−２のそれと同じ意味を有する）とのピクテ−シュペングラー反応による予備処理（７）（好適には酢酸及び分子篩の存在下）によって得られる。
【００７３】
好適には、ピクテ−シュペングラー反応は、３Å分子篩の存在下で、ジクロロメタン中で実施する。
【００７４】
好適には、Ｒ８はＴｒｏｃ基を意味し、２−Ｏ−Ｔｒｏｃ−アセトアルデヒドはエチレングリコールから２段階工程で調製される。
【００７５】
特に、本発明に係る式ＩＶ−２の化合物は、以下のような予備処理（４，５，６）によって得られる：
（４）以下の式Ｖ−２の化合物の２つのヒドロキシル基の、２つのＯ保護基Ｒ４及びＲ５による保護
【化３５】
2009512662.tif 000037
（Ｖ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は式ＩＶ−２のそれらと同じ意味を有し、Ｒ１４はＲ２と異なり、Ｎ保護基（好適にはＢｏｃ基）を意味し、Ｒ１５はＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７と異なり、Ｏ保護基（好適にはアセチル基）を意味する。）好適には、２つのＯ保護基Ｒ４及びＲ５は同一である。より好適には、それらはＭＯＭ基を意味する。この場合、反応条件は以下の通りである：ＭＯＭＣｌ、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＣＨＣｌ３、０℃〜還流温度。
【００７６】
（５）Ｏｈｆｕｎｅの方法によるＯ−シリル保護基及びＮ保護基Ｒ１４の同時除去。Ｒ１４がＢｏｃ基を意味する場合、反応条件は以下の通りである：−７８℃室温、ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−ＯＴｆ、２，６−ルチジン、続いてＭｅＯＨ中のＫＦ。
【００７７】
（６）Ｏ保護基Ｒ１５の除去。Ｒ１５がアセチル基を意味する場合、反応条件は以下の通りである：室温、ＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３。
【００７８】
好適には、本発明に係る式Ｖ−２の化合物は、以下の式ＶＩ−２の化合物
【化３６】
2009512662.tif 000038
（ＶＩ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４及びＲ１５は式Ｖ−２のそれらと同じ意味を有する）と、以下の式ＶＩＩ−２のマグネシウムフェノラート化合物
【化３７】
2009512662.tif 000039
（ＶＩＩ−２）
（式中、Ｒ７は式Ｖ−２のそれと同じ意味を有する）との立体選択的なフェノールアルドール縮合に基づく予備処理（３）によって得られる。
【００７９】
好適には、反応条件は以下の通りである：室温、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌ。
【００８０】
本発明の具体的な工程では、本発明に係る式ＶＩＩ−２の化合物は、以下の式ＶＩＩＩ−２の化合物（第１級アルコール）のＳｗｅｒｎ酸化に基づく予備処理（２）によって得られる
【化３８】
2009512662.tif 000040
（ＶＩＩＩ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４及びＲ１５は式ＶＩ−２と同じ意味を有する）。
【００８１】
好適には、反応条件は以下の通りである：−６０℃、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ及びＣＨ２Ｃｌ２、続いてＥｔ３Ｎ。
【００８２】
特に、本発明に係る式ＶＩＩＩ−２の化合物は、以下の式ＩＸ−２の化合物（オキサゾリジン）
【化３９】
2009512662.tif 000041
（ＩＸ−２）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４及びＲ１５は式ＶＩＩＩ−２のそれらと同じ意味を有する）の選択的な加水分解（好適にはアセトニトリル中のＣｅＣｌ３及びシュウ酸を使用し、より好適には室温における加水分解）に基づく予備処理（１）によって得られる。
【００８３】
好適な工程では、本発明に係る式ＶＩＩ−２の化合物は、以下の式ＸＩＩＩ−２の化合物
【化４０】
2009512662.tif 000042
（ＸＩＩＩ−２）
（式中、Ｒ７は式ＶＩＩ−２のそれと同じ意味を有する）のＯ保護基Ｒ１６の除去によって得られる。
【００８４】
好適には、Ｒ１６はＭＯＭ基を意味し、反応条件は以下の通りである：−０℃〜２０℃の温度、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＭＳＢｒ。
【００８５】
好適には、本発明の工程では、Ｒ１はＴｒｏｃ基を意味し、Ｒ２はＡｌｌｏｃ基を意味し、Ｒ３はアリル基を意味し、Ｒ８はアセチル基を意味し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ９はＭＯＭ基を意味し、Ｒ１０はＴＢＳ基を意味し、Ｒ１２はアセチル基を意味する。
【００８６】
好適には本発明は、上記の処理（１）、（２）、（３）、（４、５、６）、（７）、（８）、（ｏ）及び（ｐ）を含んでなる式Ｉの化合物の調製の方法に関する。
【００８７】
本発明はまた、本発明に係る式Ｉの中間体を使用して、以下の式１ｇのエクチナサイジン５９７、
【化４１】
2009512662.tif 000043
（１ｇ）
又は以下の式１ｈのエクチナサイジン−５８３を調製する方法に関する。
【化４２】
2009512662.tif 000044
（１ｈ）
【００８８】
特に本発明は、以下の工程を含んでなる、式１ｇのエクチナサイジン５９７、及び／又は式１ｈのエクチナサイジン５８３の調製方法に関する。
９）本発明に係る式Ｉの化合物（Ｒ７がメチレン基を意味する）を、Ｅｔ３ＳｉＨの存在下でＴＦＡを含有するＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させて式Ｘ−２の化合物を得る工程、
【化４３】
2009512662.tif 000045
（Ｘ−２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記と同じ意味を有する）、
１０）式Ｘ−２の化合物をＴＭＳＢｒで処理し、Ｏ保護基Ｒ４及びＲ５を同時除去し、更にヒドロキシル基のアセチル化を行い、以下の式ＸＩ−２の化合物を得る工程、
【化４４】
2009512662.tif 000046
（ＸＩ−２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は上記の式Ｘ−２のそれらと同じ意味を有する）、
１１）Ｏ保護基Ｒ３及びＲ６、並びに基Ｒ２を除去し、以下の式ＸＩＩ−２の化合物を得る工程、
【化４５】
2009512662.tif 000047
（ＸＩＩ−２）
（式中、Ｒ１は上記の式ＸＩ−２と同じ意味を有する）、
１２）アセトニトリルと水の混合液中における、還元的Ｎ−メチル化、Ｒ１の除去及びアミノニトリル基のアミナールへの変換（好適にはＡｇＮＯ３を使用）により、式１ｇの化合物を得る工程、
【化４６】
2009512662.tif 000048
（１ｇ）
又は、
１３）アセトニトリルと水の混合液中における、Ｒ１の除去及びアミノニトリル基のアミナールへの変換（好適にはＡｇＮＯ３を使用）により、式１ｈの化合物を得る工程。
【化４７】
2009512662.tif 000049
（１ｈ）
【００８９】
好適には本発明は、上記の処理（９）、（１０）、（１１）及び（１２）を含んでなるか、又は上記の処理（１）、（２）、（３）、（４、５、６）、（７）、（８）、（ｏ）、（ｐ）、（９）、（１０）、（１１）及び（１２）を含んでなるエクチナサイジン５９７の調製方法に関する。
【００９０】
更に本発明は、上記の処理（９）、（１０）、（１１）及び（１３）を含んでなるか、又は上記の処理（１）、（２）、（３）、（４、５、６）、（７）、（８）、（ｏ）、（ｐ）、（９）、（１０）、（１１）及び（１３）を含んでなる、エクチナサイジン５８３の調製方法に関する。
【００９１】
以上で本発明を全般的に記載したが、本発明の更なる特徴及び効果の理解は以下の実施例及び図を参照することにより可能となる。但しそれらは説明の目的でのみ本願明細書に記載するものであり、特に明記しない限り本発明をいささかも限定するものではない。
【実施例】
【００９２】
Ｅｔ７４３の調製：
Ｅｔ７４３の古典的な合成経路図を反応式１に示す。最適に保護されたカルビノールアミン８（Ｅｔ６３７の全ての必要な機能を実施する）の環化により所望の六環式化合物６が得られることが予想され、また天産物への転換は公知である。Ｃ−４ヒドロキシ基を化合物８に意図的に設け、分子内炭素−硫黄結合の形成工程を介した１０員ラクトンの形成を促進した。更に化合物８は、完全に官能化されたテトラヒドロイソキノリン９及び最適に保護されたシステイン１０の結合によって、調製できる。臭化ベンジル１１による１２の分子間Ｎ−アルキル化、更に分子内シュトレッカー反応を行い、９の調製を試みた。更に、ガーナーのアルデヒド１３とアミノアルコール１４とのピクテ−シュペングラー反応（Ｃｏｘ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，１７９７−１８４２）により、テトラヒドロイソキノリン１２が得られると考えられる。以上をまとめると、Ｅｔ７４３は、５つの容易に調製可能な部材（７、１０、１１、１３、及び１４）から、非常に集約的に合成されると考えられる。
【化４８】
2009512662.tif 000050
反応式１
【００９３】
臭化ベンジル１１の合成
反応式２に示すように化合物１１を合成した。ＭＯＭＣｌによるセサモール（１５）のヒドロキシル基のマスキング、並びに一連の部位選択的リチオ化／ホウ素化／酸化を行い、フェノール１６を調製した。新しく開発された条件（ＬｉＣｌ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール／トルエン＝１／４、室温）下でグリオキサル酸エチルと化合物１６をヒドロキシアルキル化し、優れた収率でαヒドロキシエステルを得た。Ｚｈｕらにより開発されたスルホニル化剤としての４−ニトロフェニルトリフレート（１８）（Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，７６３８−７６４２）を用いて化合物１７を選択的にトリフレート化し、１９を得た。化合物１９及びトリメチルボロキシンをＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３）に供し２０を調製し、優れた収率で臭化物１１に変化させた。
【化４９】
2009512662.tif 000051
反応式２
試薬及び条件：
ａ）ＭＯＭＣｌ、ＮａＨ、Ｅｔ２Ｏ／ＤＭＦ、９６％、ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ、Ｂ（ＯＭｅ）３、ＴＨＦ、続いてＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ２、９５％、ｃ）ＬｉＣｌ、３Å、ＨＦＩＰ／トルエン、グリオキサル酸エチル、ｒｔ、９７％、ｄ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ｒｔ、９４％、ｅ）ＴＭＢ、Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３Ｊ４Ｊ、ジオキサン、還流、９３％、βＳＯＢｒ２、ベンジルトリアゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、９１％。
【００９４】
アミノアルコール１４の合成
保護されたＬ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニルアラノール（１４）を、鍵となるエナンチオ選択性アルキル化処理（方式７）により調製した。塩化トシルで３−メチルカテコール（２１）を部位選択的に一部位保護し、更にメチル化を行い、化合物２３を得た。二部位でのトシル化を回避するため、低い温度で塩化トシルの量をわずかに減らし、トシル化を行った。塩化チタン（ジクロロメタン中、１Ｍ）の存在下で、α，α−ジクロロメチルメチルエーテルによる化合物２３のホルミル化を行い、は、唯一の分離可能なレギオ異性体として、８５％の収率で２４を得た。Ｃ−３のトシルオキシ官能基の存在により、かかる高いレギオ選択性が示されると考えられる。アルデヒド２４のアルコール２５への還元（ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ）、更に臭素化（ＰＢｒ３、トルエン−ＣＨ２Ｃｌ２＝４／１）を行い、９６％の収率で化合物２６を得た。Ｃｏｒｅｙの方法（Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７、１１９  １２４１４−１２４１５）に従い、触媒的に有効量のＯ−（９）−アリル−Ｎ−（９’−アントラセニルメチル）シンコニジウム臭化物２８（０．１当量）の存在下で、３−トシルオキシ−４−メトキシ−５−メチル臭化ベンジル２６によるＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル２７のアルキル化を、イミン官能基の化学選択的な加水分解（ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨ）の後に行い、８５％の収率でアミノエステル２９を調製した。エステルのアルコールへの還元、続いて塩基性条件下の非トシル化を行い、アミノアルコール１４を得た。
【化５０】
2009512662.tif 000052
反応式３：
試薬及び条件：
ａ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７０℃、ｂ）ＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、５５℃、８４％、２段階処理ｃ）ＣＨ２Ｃｌ２、Ｃｌ２ＣＨＯＣＨ３、Ｏ℃→ｒ．ｔ、８５％のＴｉＣｌ４、ｄ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：０．１）、０℃、定量的ｅ）ＰＢｒ３（トルエン／ＣＨ２Ｃｌ２）（４：１）Ｏ℃→ｒ．ｔ．、９６％、ｆ）２７、２８（１０％）ＣｓＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、続いてＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨ（１：１：１）で抽出：８５％ｇ）ＬｉＢＨ４、ＭｅＯＨ、Ｅｔ２Ｏ、ｒ．ｔ、ｈ）ＮａＯＨ  ２Ｎａｑ．、ＥｔＯＨ、還流、８０％。
【００９５】
コーリーの経験的モデルにより解析した結果、アミノエステル１４は（Ｓ）立体構造であることが解明された。この立体構造を確認するため、（Ｓ）−及び（Ｒ）−Ｏ−メチルマンデルアミド３０及び３１を合成した（化５１）。化学シフトの差（算出値）（ΔδＡｒＣＨ２（３０−３１）＝−０．０８ｐｐｍ、ΔδＴＢＤＭＳＯＣＨ３（３０−３１）＝０．０９ｐｐｍ）は、アミノアルコールのＳ立体配置、すなわちアミノエステル１４のそれと一致した（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４２０２−４２０５、  Ｈｅｌｍｃｈｅｎ，Ｇ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７２，３８７３−３８７８）。更に、化合物３０及び３１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析により、３０及び３１のｄｅ、すなわちそれらの前駆体１４のｅｅが９０％超であることが明らかとなった。
【化５１】
2009512662.tif 000053
アミノアルコール１４の絶対立体配置：
【００９６】
フラグメント１３及び１４を用いた、化合物１２の構築：
酸性条件下、分子篩の存在下で、ガーナーのアルデヒド１３及びアミノアルコール１４の縮合（Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，２３６１−２３６４、Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２９７９−２９８４．Ｊ．Ｏｒｇ．ＣＡｅｍ．１９８８，５３，４３９５−４３９８）、を行い、優れた収率及びジアステレオ選択的に、テトラヒドロイソキノリン３２を得た。新規に構成されたキラル中心を詳細にＮＭＲ解析して推論し、更にその誘導体をＸ線分析によって解析した（以下参照）。化合物３２の保護基の操作を行い、化合物３３を得た。更にオキサゾリジンの化学選択的な加水分解（ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、シュウ酸、室温（ｒｔ）３ｈ）及びＮ−Ｂｏｃ官能基の除去（ＴＦＡ／アニソール、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１０ｈ）により、優れた収率でアミノアルコール１２を得た。あるいは、ＴＦＡにより３３の処理により、７２％の収率で化合物１２を一段階工程で調製してもよい。
【化５２】
2009512662.tif 000054
反応式４
試薬及び条件：
ａ）ＡｃＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３Å、ｒｔ、２０ｈ、８４％、ｂ）ＡｌｌｏｃＣｌ、ＮａＨＣＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、２ｈ、８８％、ｃ）アリルＢｒ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ｒｔ、３ｈ、８６％、ｄ）Ａｃ２Ｏ／Ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＡＰ、ｒｔ、１ｈ、９２％、ｅ）ＣｅＣｌ３７Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、シュウ酸、ｒｔ、３ｈ、９１％、ｆ）ＴＦＡ／アニソール、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１０ｈ、８５％、ｇ）ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ、ｒｔ、７２％。
【００９７】
化合物６の合成：
本発明の合成の鍵となる処理の１つは、臭化ラセミベンジルによる対掌性アミノアルコールのジアステレオ選択的なＮ−アルキル化である。最適化された条件下で、化合物１２及び１１のカップリング（アセトニトリル中のトリエチルアミン）を円滑に行い、２つの分離可能なジアステレオマー混合物３６及び３７を、１／３の比率で、９１％の収率で得た。観察されたステレオ選択性は、オルトメチド中間体（Ｖａｎ  ＤｅＷａｔｅｒ、Ｒ．Ｗ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２、５８、５３６７−５４０５）を経由するＳＮ１機構により説明できる。所望のジアステレオ異性体３７（立体配置の決定は以下参照）が、６８％の収率で単離された。ＴＢＳエーテルとしての第１級ヒドロキシル基のマスキング、及び軽度の塩基性条件下での酢酸塩の加水分解により、化合物３８を得た。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を使用したヒドロキシル基の酸化、続いて塩化亜鉛触媒によるシュトレッカー反応によって、アミノニトリル３９を得た。エステルのアルコールへの還元、続いてアセチル化によって化合物４０を得、更に脱シリル化及び酸化して化合物９に変換させた。酸性条件（ジクロロメタン中のＴＦＡ）下で、化合物９を円滑にポメランツ−フリッチェタイプ環化（Ｂｏｂｂｉｔ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，２２４７−２２５０）に供し、フェノールＭＯＭ保護基の除去と同時に、六環化合物４１を得た。化合物４１の鹸化を行い、続いて、得られるアルコール４２を（Ｒ）−Ｎ−Ｔｒｏｃ−（Ｓ−４，４’，４”−トリメトキシルトリチル）Ｃｙｓ（１０）（市販の（Ｒ）−Ｓ−トリチルＣｙｓから、７６％の収率で、以下の３段階工程で合成：ａ）ＴｒｏｃＣｌ、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ／１，４−ジオキサン、４５℃、ｂ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｃ）（ｐ−４−ＭｅＯＰｈ）３ＣＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２）とを、標準的な条件下でカップリングさせ、９４％の収率で化合物８を得た。その結果、単に１％のＴＦＡを含有するＴＦＥ中に化合物８を溶解するだけで、架橋された大環状の化合物４３が、対応する酢酸エステルとして７７％の収率で調製された。この単純な操作において、Ｓ−トリチル基の脱保護、１，４−β除去によるオルトキノメチドの生成、及び分子内マイケル付加を経たマクロ環化を含む複雑な反応系列が非常に規則的な順序で生じ、鍵となるＣＳ結合の形成が可能となった。Ｇｕｉｂｅの条件下（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，２９６７−３０４２）でのＮ−Ａｌｌｏｃ及びＯ−アリル官能基の同時除去、続いて還元的Ｎ−メチル化により、優れた収率で鍵となる中間体６が得られた。
【化５３】
2009512662.tif 000055
反応式５：
試薬及び条件：
ａ）ＴＥＡ、ＭｅＣＮ、ｒｔ、９１％、ｂ）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、ｒｔ、９７％、ｃ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、ｒｔ、９３％、ｄ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ｒｔ、続いてＴＭＳＣＮ、ＺｎＣｌ２、７８％、ｅ）ＬｉＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、０（１０℃、７９％、ｆ）Ａｃ２Ｏ、Ｐｙ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、９４％、ｇ）ＨＦ．Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、ｒｔ、９３％、ｈ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ｒｔ、９５％、ｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、９５％、ｊ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、ｒｔ、９６％、ｋ）ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、９５％、ｌ）ＴＦＡ、ＴＦＥ、ｒｔ、続いてＡｃ２Ｏ、Ｐｙ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、７７％、ｍ）ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、８５％、ｎ）ＮａＢＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨ、ＨＯＣＨ、ｒｔ、９６％。
【００９８】
化合物３６及び３７の立体配置は、対応するラクトン４５及び４８へのそれらの変換（方式６）により決定した。ｎＯｅを含む詳細な分光学的解析により、化合物４５及び４８の立体化学の比較、すなわち３６及び３７のそれの比較を行った。
【化５４】
2009512662.tif 000056
反応式６：
【００９９】
立体配置の決定
ホウ酸アリール（反応式７）の化学構造に基づく、別の化合物３７の立体選択的合成方法を開発した。フェニルブロモアセテート（４９）とアミノアルコール１２との反応によりモルホリノン５０を得、次に酸化させてイミノラクトン５１に変化させた。アリールホウ酸５２の化合物５１への添加により、約５５％の収率（ｄｒ＝１０／１）でトランスアダクト５３を得た（Ｐｅｔａｓｉｓ，Ｎ．Ａ．Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｚｈｕ，Ｊ．Ｅｔａｌ，Ｅｄｓ．、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００５，ｐｐ１９９−２２３）。反応式５に従い得られる化合物の場合と同様に、ラクトンを開環し、化合物３７を得た。
【化５５】
2009512662.tif 000057
反応式７：
試薬及び条件：
ａ）ＢｒＣＨ２ＣＯＯＰｈ（４９）、ジイソプロピルエチルアミン、ＭｅＣＮ、１０℃、９０％、ｂ）Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＭｅＣＮ、ｒｔ、８２％、ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、５５％、ｄ）Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ、−２０℃、９４％。
【０１００】
Ｅｔ７４３の全合成：
Ｅｔ７４３への化合物６の変換を、Ｃｏｒｅｙらにより開発された方法に従って実施した。還元条件下でのＮ−Ｔｒｏｃの除去、続いて得られる第１級アミン５４の酸化によって、ケトエステル５５を得た。３−ヒドロキシ−４−メトキシフェネチルアミン（５６）と化合物５５のピクテ−シュペングラー反応により、化合物５７（Ｅｔ７７０）を得（Ｓｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００２，６５，９３５−９３７）、更に硝酸銀で処理し、９３％の収率でＥｔ７４３に変化させた。
【化５６】
2009512662.tif 000058
反応式８：
試薬及び条件：
ａ）ＡｃＯＨ、Ｚｎ、ｒｔ、９２％、ｂ）飽和４−ホルミル−１−メチルピリジニウムベンゼンスルホネート（ＤＢＵ）、シュウ酸、ＤＭＦ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、５３％、ｃ）ＮａＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ｒｔ、９５％、ｄ）ＡｇＮＯ３、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、ｒｔ、９１％
【０１０１】
化合物１７
【化５７】
2009512662.tif 000059
２−ヒドロキシルセサモール１６（０．９９ｇ、５ｍｍｏｌ）、グリオキサル酸エチル（６１２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４２４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩（０．５ｇ）のトルエン及び１，１，１、３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール中溶液（４：１、ｖ／ｖ、２０ｍｌ）を、室温で２４時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の３３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色油状物としてフェノールアルコール１７（１．４５ｇ、９７％）を得た。１Ｒ（無水フィルム）ｙ３４２８、２９０４、２３５８、１７３４、１６５４、１４９９、１４６１、１３７，０１２１５、１０４６、９９４、９３１ｃｍ−１、１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３６（（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．０４，１４２．２７，１４１．５１，１３４．４３，１３２．３１，１１０．７３，１０８．３５，１０２．１３，９７．５６，６８．２９，６２．２１，５６．５３，１４．００；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６Ｏ８Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ３２３．０７４３，ｆｏｕｎｄ  ３２３．０７４５．
【０１０２】
トリフレート１９
【化５８】
2009512662.tif 000060
アルコール１７（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びｐ−ニトロフェノールトリフルオロメチルスルホネート（３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の懸濁液を、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過液を水（４×１００ｍｌ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色油状物としてトリフレート１９（４．１ｇ、９５％）を得た。１Ｒ（無水フィルム）ｙ  ３４５２、２９１０、２３５８、１７３８、１６４３、１４９４、１４６１、１４２５、１３６５、１２１０、１１３６、１１０３、１０５４、９８８、９４３、８３０ｃｍ−１、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７０（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＩＨ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．３０，１４５．２５，１４１．６４，１４０．１９，１２３．３５，１２０．６６，１１９．０４，１１６．４１，１０６．５１，１０３．３４，９６．１２，６８．１６，６２．６５，５６．４８，１３．９９；  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｏ１０ＮａＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ４５５．０２３６，ｆｏｕｎｄ  ４５５．０１９９．
【０１０３】
化合物２０
【化５９】
2009512662.tif 000061
トリフレート１９（８６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液に、トリメチルボロキシン（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で滴下して添加した。１００℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物として化合物２０（５５４ｍｇ、９３％）を得た。１Ｒ（無水フィルム）Ｖ  ３４８４、２９０４、１７３６、１４９２、１４３２、１２０８、１１５２、１１１０、１０５５、９８５、９３４ｃｍ−１、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．０５，１５１．１７，１４６．７３，１３９．６６，１１６．３８，１１０．９７，１０５．５２，１０１．３４，９５．７６，６８．８１，６２．２４，５６．１０，１４．０６，８．９８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８Ｏ７Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ３２１．０９５０，ｆｏｕｎｄ  ３２１．０９３３．
【０１０４】
臭化物１１
【化６０】
2009512662.tif 000062
アルコール２０（２．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に、ベンゾトリアゾール及びチオニル臭化物のジクロロメタン中のストック液（１２ｍｌ、１．０Ｎ、１：１、Ｍ／Ｍ）を滴下して添加した。更に室温で２０分間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、セライトの短いペッドで濾過した。濾過液を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の１４％のＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色の油状物として臭化物１１（３．２８ｇ、９１％）を得た。ＩＲ（無水フィルム）ｙ  ２９０２、１７４５、１４９０、１４３２、１３６６、１２３２、１１５１、１１１１、１０５８、９８７、９３４ｃｍ−１、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３，２９３  Ｋ）δ１６７．４５，１５１．２５，１４６．４７，１３９．７８，１１３．６８，１１１．９９，１０６．５６，１０１．５３，９５．８０，６２．６３，５６．２２，４０．６７，１３．９４，９．０９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＯ６Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ３８３．０１０６，３８５．００８６，ｆｏｕｎｄ  ３８３．００７３，３８５．００９４．
【０１０５】
化合物３２
【化６１】
2009512662.tif 000063
アミンアルコール１４（２．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ガーナーアルデヒド１３（２．７７ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び３Å分子篩（２．０ｇ）の、ジクロロメタン及び２、２、２−トリフルオロエタノール（７：１、ｖ／ｖ、４０ｍｌ）中の溶液に、酢酸（１．５ｇ、１．４３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄色の油状物として化合物３２（３．５４ｇ、８４％）を得た。［α］Ｄ２６−６．０°（ｃ＝１．８７、ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（無水フィルム）ｙ  ３３５８、２９７７、２９３２、１６８０、１４５４、１３９１、１３６５、１２３６、１１７１、１０９０、１０６１、１０２２、１００３、８５１ｃｍ−１、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９１＆４．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．６９＆４．６１（ｂｓ，１Ｈ），３．８７＆３．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−  ３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｓ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６８＆１．６１（ｂｓ，３Ｈ），１．５０（ｂｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５３．３０，１５２．６９，１５２．５５，１４６．３７，１４５．７０，１４４．０４，１４３．５２，１３３．１０，１３２．１７，１２９．２７，１２８．５５，１２２．２６，１２１．８５，１１９．９３，１１９．５８，９４．８３，９４．０３，８０．９０，７９．８６，６６．０１，６４．９３，６４．２７，６０．７６，６０．４５，５９．１８，５３．１５，５２．４１，３２．４１，２８．５０，２６．５５，２５．６５，２４．２７，２３．１３，１５．６４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２３．２４９５，ｆｏｕｎｄ  ４２３．２４６９。
アミンアルコール１４：１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｎａ）＋  ２７６．１
【０１０６】
化合物３３
【化６２】
2009512662.tif 000064
アミン３２（６．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中の溶液に、アリルクロロホルメート（２．０ｇ、１．１当量）を滴下して添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈し、分離させた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の３３％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として３２（６．６７ｇ、８８％）のＮ−Ａｌｌｏｃ誘導体を得た。［α］Ｄ２４．９  −１５．５°（ｃ＝０．７５，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｙ  ３４１４，２９３９，１６７６，１４５９，１３９３，１３０２，１２３９，１１５０，１１０１，１０６５，１００４，８４６ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．７２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７１＆１．７９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．０３＆１．２３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．４９，１５２．１６，１４５．７０，１４５．３３，１４３．９３，１３２．３５，１３１．８３，１２９．４７，１２０．９８，１２０．６９，１１７．１４，９５．５０，９４．７７，７９．３８，６７．０２，６６．４４，６５．２７，６０．６２，６０．３９，５８．２９，５５．５９，５１．８０，３０．０５，２７．９５，２７．５７，２６．７３，２４．２６，２２．９８，２２．６９，１５．６５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ８Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５２９．２５２６，ｆｏｕｎｄ  ５２９．２５１３。
【０１０７】
化合物３２のＮ−Ａｌｌｏｃ誘導体（１０．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、重炭酸セシウム（１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ、０．１ｅｑ）及び臭化アリル（７．２６ｍｇ、３当量）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中の懸濁液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１５００ｍｌ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物として化合物３２（９．４ｇ、８６％）のエーテルＮ−Ａｌｌｏｃ−Ｏ−アリル誘導体を得た。［α］Ｄ２５．２  −８．２°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３４８１，２９３３，１６９３，１４５５，１３８９，１３６４，１２９５，１２５３，１１７２，１１５０，１０６７，９９３，９２７ｃｍ−１、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７１（ｓ，１Ｈ），６．１−３．８４（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ／＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．４８（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．７３（ｍ，５Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４＆３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７７  ３．５７（ｍ，３Ｈ），２．１９＆２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７１＆１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４２＆１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０２＆１．２０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．６９，１５７．４０，１５２．７２，１５２．０２，１４９．７２，１４９．１４，１４８．５８，１４８．１５，１３４．７１，１３４．２７，１３２．１８，１３１．６５，１３１．３３，１３１．１３，１３０．９６，１２７．７６，１２７．３８，１２４．５６，１１８．１０，１１７．９２，１１７．６０，９５．７３，９４．８９，７９．４１，７４．４１，６７．１６，６６．７３，６５．４８，６０．１５，５７．８３，５５．６７，５２．９７，５２．３３，３０．１６，２９．７０，２８．１３，２７．５７，２６．９６，２６．７３，２４．３２，２２．８６，１５．６２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ８Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５６９．２８３９，ｆｏｕｎｄ  ５２９．２８６２．
【０１０８】
化合物３２のＮ−Ａｌｌｏｃ−Ｏ−アリル誘導体（５．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５ｍｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）及びＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．０５当量）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。残余物を通常の操作に供した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の１６％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物として化合物３３（５．４ｇ、９２％）を得た。［α］Ｄ２５．５−１１．９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ２９３６，１７４５，１６９２，１４５４，１３８３，１３６４，１２９５，１２３８，１１７２，１１５１，１０９９，１０６７，９９３，９３１，８４７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２０−５．８３（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｂｓ，１Ｈ），５．５２．１０（ｍ，４Ｈ），４．７４−４．２３（ｍ，７Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９＆３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２９＆２．９３（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２２＆２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７９＆１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４５＆１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２０＆１．０３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．５５，１７０．５２，１５６．６７，１５５．９７，１５２．６９，１５１．９９，１４９．８４，１４９．２０，１４８．６１，１４８．１２，１３４．１９，１３２．３２，１３１．３９，１３０．９０，１３０．６１，１２７．７９，１２４．４７，１１７．８４，９５．７６，９４．８９，７９．３５，７４．４４，６６．５５，６５．８５，６５．４２，６０．１５，５７．９４，５２．５９，５２．１８，３０．１９，２８．１３，２７．６０，２６．９６，２６．６７，２４．２６，２２．７７，２０．８５，１５．６２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４４Ｎ２Ｏ９Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ６１１．２９４５，ｆｏｕｎｄ  ６１１．２９２７
【０１０９】
化合物３４
【化６３】
2009512662.tif 000065
化合物３３（２．９４ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（３．８ｇ、２当量）及びシュウ酸（２３ｍｇ、０．０５当量）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中の溶液を室温で３時間撹拌した。０℃で固体ナトリウム炭酸水素塩を添加することによって、反応をクエンチし、更に１０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残余物をためにフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の３３％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物としてアルコール３４（２．５２ｇ、９２％）を得た。［α］Ｄ２５．８−２１．３°（ｃ＝０．６５，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３４３６，２９３４，１７４３，１６９４，１５０３，１４５４  １４００，１３０８，１２８０，１２３０，１１６９，１０５７，９９５，９３２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１６−５．８１（ｍ，２Ｈ），５．６９．６１（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．８１（ｍ，５Ｈ），４．７０−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．３０−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７８＆３．７４５（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２１＆３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０＆２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１８＆１．０７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７５，１７０．４９，１５７．６６，１５５．３３，１５４．２３，１４９．８９，１４９．２２，１４８．５３，１４７．８６，１３４．０４，１３２．０３，１３１．６３，１２９．８８，１２９．４７，１２６．８０，１２４．５３，１２３．９５，１１９．４７，１１８．６５，１１７．６３，７８．９５，７８．７４，７３．５３，６７．２２，６６．９３，６５．５４，６４．７５，６２．０７，６０．１８，６０．０１，５４．６６，５３．６７，５２．２１，５０．３２，４９．９１，２９．６７，２８．１６，２７．７８，２０．９１，２０．７４，１５．６５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ９Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５７１．２６３２，ｆｏｕｎｄ  ５７１．２６３３．
【０１１０】
化合物１２
【化６４】
2009512662.tif 000066
方法Ａ：
エステル３３（２．９４ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（６：１、ｖ／ｖ、２０ｍｌ）中の溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨ）により精製し、無色油状物としてアミノアルコール１２（１．６１ｇ、７２％）を得た。
【化６５】
2009512662.tif 000067
【０１１１】
方法Ｂ：
アルコール３４（２．７４ｇ、５ｍｍｏｌ）及びアニソール（５．４ｍｌ、１０当量）のジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（８：１、ｖ／ｖ、２０ｍｌ）中の溶液を室温で１０時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨ）により精製し、無色油状物としてアミノアルコール１２（１．９ｇ、８５％）を得た。［α］  Ｄ２３．１−１９．７°（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３３７５，２９４１，１７４１，１６９２，１４６０，１３９８，１３０９，１２３５，１０７０，９９５，９３３ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｓ，１Ｈ），６．０７＆５．９０（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．５２（ｍ，５Ｈ），４．０３−４．７１（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．６９−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７８，１５７．３９，１４９．９０，１４８．４５，１３３．８５，１３２．３６，１３２．１７，１３１．９３，１２９．４８，１２７．７４，１２５．０３，１１８．８２，１１８．５０，１１８．３０，１１８．０１，７３．８４，６７．０８，６６．８０，６５．７１，６４．９０，６４．０１，６３．５８，６０．１４，５５．４０，５３．３８，５２．７９，５２．０４，２９．８２，２０．８１，１５．７７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３３Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４９．２６３２，ｆｏｕｎｄ  ４４９．２６３３．
【０１１２】
化合物３７
【化６６】
2009512662.tif 000068
臭化物１２（２．３５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、アミン１２（１．８０ｇ、５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中の溶液を、０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物として被結合生成物３７（２．５４ｇ、６８％）を得た。［α］Ｄ２３．６−３９．６°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）  ν  ３４７５，２９３３，２３５８，１７３８，１６９４，１４５３，１４２８，１３２５，１３０８，１２３２，１１１１，１０５５，９９２，９３２ｃｍ−１  ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ５，ＣＤＣｌ３）  Ｏ  ６．８２（ｓ，１Ｈ），６．１６＆６．１１（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．１６（ｍ，１Ｈ），６．０−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．５９（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．３０（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｂｓ，３Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｓ，３Ｈ），３．２７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２０＆３．０５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４＆２．７１（ｂｓ，２Ｈ），２．４８（ｂｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６６＆１．６９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．０１，１５６．４７，１５５．４５，１５１．０３，１４９．８６，１４８．０３，１４７．６８，１４６．７５，１３９．８０，１３３．８９，１３２．３８，１３２．０３，１３０．２０，１２８．４３，１２７．９３，１２５．３１，１２５．０２，１１８．２２，１１７．４９，１１７．３１，１１６．５０，１１０．４５，１０７．３１，１０１．１１，９５．３５，７３．７４，６６．６４，６５．２２，６４．１７，６３．５０，６１．１１，５９．９５，５９．４６，５７．２４，５５．９６，５２．７９，５２．７９，５２．１２，５１．８０，２９．１７，２８．８２，１９．８１，１５．９４，１３．９９，８．８４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３７Ｈ４８Ｎ２Ｏ１３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ７５１．３０５４，ｆｏｕｎｄ  ７５１．３０６９．
【０１１３】
化合物３８
【化６７】
2009512662.tif 000069
アルコール３７（３．６４ｇ、５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．０２ｇ、３当量）及びＴＢＳＣｌ（１．１３ｇ、１．５当量）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物はジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で希釈された。そして、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質の除去の後、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物としてシリルエーテル３７（４．０８ｇ、９７％）を得た。［α］Ｄ２３．８  −３６．５°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）  ν  ２９２９，１７４２，１６９６，１４６１，１３９６，１３０６，１２３４，１１１１，１０５８，９９３，９３５，８３７ｃｍ−１  ；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．００−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），），５．２２−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０＆１．６７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．５８，１７０．７９，１５６．１５，１５０．９２，１４９．８６，１４８．４２，１４６．１９，１４０．１２，１３４．６７，１３２．７２，１３１．２６，１３０．１４，１２８．７６，１２４．７２，１１７．８０，１１６．９５，１１６．７７，１１０．１４，１０６．３６，１００．７９，９５．８２，６６．３７，６５．２７，６４．７４，６０．６２，５９．９１，５８．１４，５６．１４，５２．８９，５１．３８，２９．３９，２６．００，２０．３３，１８．４４，１５．８６，１３．９３，８．８８，−５．４０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ４３Ｈ６２Ｎ２Ｏ１３ＮａＳｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ８６５．３９１９，ｆｏｕｎｄ  ８６５．３９０５．
【０１１４】
化合物３７のＴＢＳエーテル（２．５２ｇ、３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８２８ｇ、２当量）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の３３％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物としてアルコール３８（２．２５ｇ、９４％）を得た。［α］Ｄ２３．５  −２７．５°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）  ν  ３４０９，２９３０，１７３８，１６９５，１３９９，１３０７，１２５５，１１１１，１０５９，９９４，９２６，８３７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．９７−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．５９−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｓ，２Ｈ），４．３７−４．６７（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０２＆−０．０１（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．８５，１７１．４１，１５６．５５，１５１．１０，１４９．５１，１４７．８３，１４６．３７，１４０．０３，１３４．２５，１３２．５８，１３１．４６，１２７．９８，１２５．１２，１１８．０８，１１７．１８，１１６．４３，１１０．２６，１０６．２４，１０１．０２，９５．７６，９５．５８，７３．８５，６８．３９，６６．５２，６４．５１，６０．８７，５９．９６，５８．９５，５７．６４，５６．５３，５６．１１，５６．０５，５３．６２，５２．０１，２８．７１，２６．０３，２５．９２，１８．５２，１５．８０，１３．９５，８．８９，−５．４９，−５．９９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ４１Ｈ６０Ｎ２Ｏ１２ＮａＳｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ８２３．３８１３，ｆｏｕｎｄ  ８２３．３８３９．
【０１１５】
アミノニトリル３９
【化６８】
2009512662.tif 000070
アルコール３８（１．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＣＨ２Ｃｌ２、５．０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌの１５重量％の溶液）を滴下して添加し、得られる混合物を２３℃で２０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトの短いペッドで濾過し、濃縮した。残余物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗アルデヒドの無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．４ｍｌ、１．５当量）及び塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｎ、４．８ｍｌ）を順次添加した。更に２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の１６％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物としてアミノニトリル３９（１．２６ｇ、７８％）を得た。［α］Ｄ２３．８＋３６．１°（ｃ＝０．９３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（無水フィルム）  ｖ  ２９３０，１７０６，１４３０，１３１３，１２５０，１１５４，１１１３，１０６３，１０２７，９９０，９３４，８３８ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｂｓ，１Ｈ），６．０６．２１（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．３１（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．６７（ｍ，８Ｈ），３．８８＆３．９１（ｂｓ，２Ｈ），３．８０＆３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７６，１７０．６６，１５４．３６，１５４．２７，１５０．６８，１４８．７９，１４８．５９，１４７．６５，１４７．２８，１４６．５９，１４０．５０，１３４．２１，１３４．１５，１３２．５７，１３２．５０，１３１．３２，１３０．９４，１３０．５７，１３０．４６，１２６．１２，１２５．７９，１２５．１７，１２４．９６，１１８．１６，１１７．７７，１１７．７０，１１７．４２，１１７．３５，１１７．３１，１１４．７８，１１４．６３，１１０．９７，１０７．５６，１００．９８，９５．６０，９５．５５，７４．２４，７３．９７，６６．６３，６６．２４，６３．３７，６０．９９，６０．８９，６０．８１，６０．３３，６０．１７，６０．０９，５９．４６，５６．０９，５２．８４，５０．８８，５０．０４，４８．８３，４８．０３，２９．８５，２９．６６，２��．１９，２６．０１，１８．５２，１５．６７，１４．１８，１４．１２，８．９９，−５．３１，−５．４４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ４２Ｈ５７Ｎ３Ｏ１１ＮａＳｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ８３０．３６６０，ｆｏｕｎｄ  ８３０．３６８１．
【０１１６】
化合物４０
【化６９】
2009512662.tif 000071
ＬｉＢＨ４（６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びアミノニトリル３９（８０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に、メタノール（１２１μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。更に０℃で１０時間撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、０．１Ｎ塩化水素水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させた。減圧下で揮発性物質を除去した後、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物として第１級アルコール（６１０ｍｇ、８０％）を得た。［α］Ｄ２３．３＋４１．７°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）  ν  ３４１２，２９２８，２８５６，１７０４，１４２７，１３１０，１２５８，１１１３，１０６３，９８８，９３６，８３８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４８＆６．４６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．９９−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．０１−５．４９（ｍ，６Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．７１（ｍ，９Ｈ），３．８０＆３．８１（ｂｓ，３Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９＆０．１０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．２６，１５０．６２，１４８．９０，１４８．７２，１４７．６３，１４７．２６，１４６．５０，１４０．４５，１３４．２８，１３４．１４，１３４．０９，１３２．５１，１３２．４３，１３１．６１，１３１．２１，１３０．５６，１３０．４３，１２５．９２，１２５．５９，１２５．１２，１２４．８７，１１８．３０，１１８．１６，１１７．８７，１１７．６７，１１７．５３，１１６．７２，１１６．６５，１１０．５１，１０６．７０，１００．６７，９５．８５，９５．８０，７４．４５，７４．２０，６６．７２，６６．３４，６３．９３，６２．１５，６２．０２，６０．４８，６０．１６，６０．１０，５７．３５，５７．２４，５６．１５，５１．７６，５０．１０，４９．３２，４９．２３，４８．５７，３０．１５，２９．６９，２９．４８，２６．１６，２５．９１，２２．６８，１８．３９，１５．６２，８．９７，−５．４７，−５．８１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ３９Ｈ５５Ｎ２Ｏ１０Ｓｉ（Ｍ−ＣＮ）＋  ７３９．３６２６，Ｃ３９Ｈ５４Ｎ２Ｏ１０ＮａＳｉ（Ｍ−ＨＣＮ＋Ｎａ）＋  ７６１．３４４５，ｆｏｕｎｄ  ７３９．３６６６，７６１．３４８６．
【０１１７】
アルコール（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、無水酢酸（１．０ｍｌ）、ピリジン（２．０ｍｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０５当量）を添加した。２３℃で３０分間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物として化合物４０（９６５ｍｇ、９２％）を得た。［α］Ｄ２３．５＋５１．１°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ２９２６，１７４１，１７０７，１４２７，１３０９，１２４８，１１１２，１０６５，９８９，９３５，８３７ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４８＆６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．０１−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．４８（ｍ，５Ｈ），４．８３−５．０５（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．７０（ｍ，８Ｈ），３．８２＆３．８０（ｂｓ，３Ｈ），３．６８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），，０．０３＆０．０５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．３１，１５４．２１，１５０．４９，１４８．９０，１４８．７０，１４７．６８，１４７．３１，１４６．５４，１４０．６３，１４０．３８，１３４．１８，１３２．４９，１３２．４２，１３１．３０，１３０．９９，１３０．５４，１３０．４２，１２６．０２，１２５．６９，１２５．０４，１２４．８１，１１８．２９，１１８．２３，１１７．５３，１１７．３９，１１６．７３，１１６．６４，１１０．４８，１０７．０３，１００．７０，９５．９５，９５．９０，７４．３３，７４．０７，６６．７２，６６．３３，６３．４５，６１．４３，６１．３４，６０．１９，６０．１２，５６．１７，５４．９８，５４．９２，５２．５５，４９．９６，４９．１３，４９．０１，４８．２３，３０．０２，２９．３８，２５．８８，２０．８７，１８．３１，１５．６２，８．９８，−５．４９，−５．７８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ４２Ｈ５７Ｎ３Ｏ１１ＮａＳｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ８３０．３６６０，ｆｏｕｎｄ  ８３０．３７０８．
【０１１８】
化合物９
【化７０】
2009512662.tif 000072
酢酸塩４０（１．６１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の溶液に、ＨＦ（４８重量％の水溶液、１４２μｌ、２．０当量）を２３℃で滴下して添加した。２時間後、混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させた。減圧下で揮発性物質を蒸発させた後、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物としてアルコール（１．２６ｇ、９１％）を得た。［α］Ｄ２２．９＋７２．３°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３４９７，２９４２，２３５６，１７４２，１７０３，１４８６，１４２７，１３１１，１２３５，１１５３，１１１２，１０６０，９８５，９３５ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５６＆６．５７（ｓ，１Ｈ），６．０５．２７（ｍ，１Ｈ），５．９３＆５．９４（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｂｓ，１Ｈ），５．１４−５．５５（ｍ，５Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．７８（ｍ，８Ｈ），４．０２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８４＆３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．０，１７．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．４７，１５４．３１，１５０．６１，１４８．４３，１４８．２２，１４７．９５，１４７．５５，１４６．５３，１４０．０３，１３３．０７，１３２．８６，１３２．７６，１３２．４３，１３２．３６，１３１．６７，１３１．２３，１３１．１３，１３０．９９，１２５．９１，１２５．６７，１２５．２６，１２４．８１，１２０．１８，１１８．５２，１１７．７７，１１７．６６，１１７．５７，１１５．５１，１１０．８５，１０６．７３，１００．９２，９５．４８，７５．４４，７５．２１，６６．８３，６６．３７，６１．７５，６１．０８，６１．０２，６０．５２，６０．４５，６０．３７，６０．２６，５６．２０，５４．６７，５４．５６，５２．５８，４９．９３，４９．０６，４８．５１，４７．８２，３０．２４，２９．６５，２９．４９，２２．６５，２０．９１，１５．６６，８．９６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ１１Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ７１６．２７９５，ｆｏｕｎｄ  ７１６．２８２３．
【０１１９】
アルコール（６９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５重量％、ＣＨ２Ｃｌ２中溶液、２．５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加し、得られる混合物を更に２０分撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトの短いペッドで濾過し、濃縮した。残余物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物としてアルデヒド９（６４３ｍｇ、９３％）を得た。［α］Ｄ２５．２＋３５．２°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）  ｖ  ２９２９，２３５５，１７４２，１７０８，１４８７，１４２８，１３６３，１３１６，１２３０，１１５２，１１１２，１０６３，９８４，９３３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ．９．１６＆９．０２．（ｄ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５＆６．６２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８４−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．６７＆５．５１（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．３８（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．７６（ｍ，９Ｈ），３．８３＆３．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４＆３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４０＆３．４７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．７，１７．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９７．４６，１９６．９６，１７０．２９，１５３．８４，１５０．８１，１４９．０７，１４８．８９，１４６．８６，１４６．６２，１４０．５２，１３３．６７，１３３．６３，１３２．２７，１３２．１１，１３１．７７，１３１．６１，１３０．９７，１３０．５４，１２５．１１，１２４．８３，１２４．４４，１２４．２７，１１８．４９，１１７．９１，１１７．６２，１１７．５０，１１７．１３，１１６．８９，１１４．２２，１１４．１７，１１１．３３，１１１．２６，１０６．７９，１０６．５７，１０１．０５，９５．３２，７４．０１，７３．７８，６８．９３，６８．８３，６６．９９，６６．６９，６２．４４，６０．２３，６０．１８，５７．８７，５７．５１，５６．１５，５２．５９，５２．３１，４９．７５，４８．８６，４７．７０，４６．８４，３０．０７，２９．４２，２２．６５，２０．８１，１５．７３，８．９７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．Ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ４１Ｎ３Ｏ１１Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ７１４．２６３９，ｆｏｕｎｄ  ７１４．２６７２．
【０１２０】
化合物４１
【化７１】
2009512662.tif 000073
アルデヒド９（６９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン中溶液（１：２００、ｖ／ｖ、５０ｍｌ）を、２３℃で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物として化合物４１（６１５ｍｇ、９５％）を得た。［α］Ｄ２７．９＋４６．３°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３２８２，２９２４，１７４０，１７０７，１４３２，１４１５，１２６２，１２２６，１１０５，１０１２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７１＆９．６５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．０８−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．６９（ｍ，５Ｈ），４．８９−４．２９（ｍ，７Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２＆３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５１＆１．５４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．１１，１５４．２９，１５４．１５，１４９．４１，１４９．３５，１４８．４８，１４８．４３，１４８．２２，１４７．３９，１４６．９６，１４５．８４，１３５．３７，１３５．２９，１３４．６０，１３３．７７，１３２．６７，１３２．４８，１３２．２５，１３２．１８，１３２．０７，１３２．０１，１３１．５９，１３１．１５，１２７．０５，１２６．８８，１２４．２９，１２３．８７，１２１．４６，１１８．７５，１１７．９３，１１６．１２，１１６．０１，１１５．９５，１１０．１４，１１０．０３，１０７．９６，１００．９６，７６．２２，７５．９４，６９．０３，６７．０１，６６．６６，６４．３５，６４．０５，６３．２９，６１．５７，６１．４４，６０．８７，６０．６０，５９．０３，５８．８９，５７．９３，５６．４０，４９．３２，４８．４０，４７．１０，４６．３７，３０．２２，２９．６８，２２．６６，２０．２１，１５．６２，８．５３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ６７０．２３７７，ｆｏｕｎｄ  ６７０．２４０６．
【０１２１】
化合物４２
【化７２】
2009512662.tif 000074
化合物４１（５１６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ、２．０当量）のメタノール（１５ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、１０％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物としてジオール４２（４６５ｍｇ、９６％）を得た。［α］Ｄ２８．２＋５２．２°（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）  ｖ  ３２９０，２９２５，２３５８，１７０３，１４３３，１４１５，１３３５，１３１４，１２６６，１２２８，１１０７，１０５７，１０１１，９６５，９３７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６０＆９．５４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．０９−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．９７（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４＆５．６７（ｂｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｂｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３＆３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．２９，１５４．１８，１４９．４７，１４９．３８，１４８．８０，１４８．６４，１４７．１２，１４５．８８，１３５．３７，１３２．７０，１３２．５１，１３２．２３，１３２．１０，１３２．０３，１３０．７５，１３０．３０，１２６．７１，１２６．５２，１２４．２３，１２３．８０，１２１．５２，１１８．８２，１１８．００，１１５．９６，１１５．８７，１１０．４４，１０９．７３，１０９．６０，１０７．８２，１００．８７，７６．１５，７５．８９，６８．９４，６７．０８，６６．７１，６５．３７，６５．３２，６１．５８，６０．６４，５９．３４，５８．３１，４９．４０，４８．４８，４７．２６，４６．５３，３０．６４，３０．０７，２２．６３，１５．７７，８．４９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ９Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ６２８．２２７１，ｆｏｕｎｄ  ６２８．２３１９．
【０１２２】
化合物８
【化７３】
2009512662.tif 000075
ジオール４２（６５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−Ｔｒｏｃ−Ｓ−トリス、（４−メトキシフェニル））メタンシステイン（２．０２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（１．０２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白いフィルムとしてエステル８（１．２３ｇ、９５％）を得た。［α］Ｄ２９．２＋２８．４°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（無水フィルム）ｙ３２９３，２９２１，１７４１，１６０４，１５０３，１４４０，１２５０，１２２４，１１７７，１１０１，１０３２，７７１ｃｍ−１、１Ｒ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６２＆９．５７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１０−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．８３−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．６６＆５．５８（ｓ，１Ｈ），５．５６＆５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．８４（ｍ，７Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８３＆３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，９Ｈ），３．７１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），，２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ６０Ｈ６１Ｃｌ３Ｎ４Ｏ１５ＮａＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋  １２３７．２８３５，ｆｏｕｎｄ  １２３７．２８１７．
【０１２３】
化合物４３
【化７４】
2009512662.tif 000076
エステル８（２４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸中溶液、及び２，２，２−トリフルオロエタノール（１：２００、ｖ／ｖ、２０ｍｌ）を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。減圧下で濃縮し、得られる残余物（遊離フェノール化合物）が不安定であったため、直接次の処理に用いた。粗フェノールをジクロロメタン（８ｍｌ）中に溶解させ、その溶液に無水酢酸（１．０ｍｌ）、ピリジン（２．０ｍｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．０４当量）を順次添加した。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白いフィルム状物として硫化物４３（１４３ｍｇ、７９％）を得た。［α］Ｄ２３．５−２７．２°（ｃ＝１．２５，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）  ν  ３４０６，２９２９，２３５９，１７５８，１７４３，１７１０，１５０５，１４３３，１３３３，１３０９，１１９１，１１０１，１０８６，１０４５，１００２，９１４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｓ，１Ｈ），６．０４−６．２４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．５６（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．０７（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．６８（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．３９（ｍ，４Ｈ），３．８２＆３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．９９，１６９．８４，１６８．６４，１５４．０８，１５３．９６，１４９．２９，１４９．０９，１４８．８９，１４８．８３，１４６．０３，１４１．０７，１４０．４６，１３４．７７，１３４．６６，１３４．５４，１３２．５５，１３２．４３，１３２．３２，３２．１７，１３０．４６，１３０．０８，１２７．５０，１２７．０９，１２５．１８，１２４．９８，１１９．６４，１１８．５０，１１７．７５，１１６．１７，１１３．８３，１１３．７５，１１２．８７，１１２．７９，１０２．１４，９５．４１，７４．６９，７４５１，７３．４５，７３．１９，６６．９２，６６．５８，６１．４３，６０．４２，５９．５１，５９．４２，５９．３２，５８．３５，５８．２５，５７．６１，５７．５５，５４．４３，４８．４３，４７．５６，４７．５６，４７．０９，４１．４８，３２．４９，２７．８０，２７．２７，２０．４０，１５．９０，９．６２；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ４１Ｃｌ３Ｎ４Ｏ１２ＮａＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ９２９．１４４５，ｆｏｕｎｄ  ９２９．１４０４．
【０１２４】
化合物６
【化７５】
2009512662.tif 000077
化合物４３（１３３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１９３ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルスズ水素化物（０．３９５ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁液を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトの短いペッドで濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の３３％のＥｔＯＡｃ）で精製し、無色油状物としてアミン（１００ｍｇ、８７％）を得た。［α］Ｄ２４．１−２３．０°（ｃ＝１．２５，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３３７０，２９２４，１７５８，１５０３，１４５５，１４３１，１３７２，１３３２，１１９２，１１００，１０８５，１０４２，９１３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４＆４．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４＆３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．８７，１６８．８２，１５４．１３，１４５．９３，１４５．８３，１４２．８１，１４１．０７，１４０．４３，１３１．１８，１３０．８６，１３０．０２，１２３．８９，１２１．２９，１２０．０３，１１７．９８，１１３．５３，１１３．３０，１０２．０７，９５．４６，７４．７０，７４．５２，６１．４９，６１．２８，６０．３９，６０．２７，５８．９３，５８．６６，５８．２８，５４．４０，４８．５６，４７．３１，４２．０４，４１．６８，３２．１８，２７．７１，２０．５７，１５．８２，１５．６２，９．６３；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ４Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  ７８３．１０８１，ｆｏｕｎｄ  ７８３．１０６１．
【０１２５】
アミン（１６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びホルマリン溶液の、アセトニトリル及びメタノール（１：１、ｖ／ｖ、６ｍｌ）中の溶液（６００μｌ）に、固体のナトリウムシアノボロハイドライド（６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で３０分間撹拌した。酢酸（０．２４ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られる混合物を更に室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）との間に分割し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）によって更に抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物として６（１５８ｍｇ、９７％）を得た。［α］Ｄ２４．２−３２．２°（ｃ＝１．２，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３３９７，２９３１，２３５６，２３４０，１７５７，１７４０，１５０３，１４５４，１４３３，１３７１，１３３３，１２３６，１１９２，１１４６，１０８８，１０４６，１００２，９１４ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６３（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３４（ｍ，５Ｈ），３．７４＆３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．８７，１６９．６７，１６８．６６，１５４．１９，１４８．１７，１４７．８９，１４５．８７，１４３．０８，１４１．０１，１４０．４３，１４０．３５，１３０．６７，１３０．３７，１３０．３３，１２９．８７，１２０．７３，１２０．０９，１１８．０５，１１７．９１，１１３．４８，１１３．４２，１０２．０５，９５．４６，７４．７１，７４．５２，６１．３８，６１．１５，６０．４９，６０．２９，６０．１７，５９．２６，５８．９９，５４．５２，５４．４５，５４．３９，４８．８２，４１．９９，４１．６５，４１．４７，３２．９６，３２．３５，２３．８２，２３．５８，２０．５７，１５．８７，１５．６５，９．６３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ１０ＮａＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ８１９．１０３７  ａｎｄ  ８２１．１００８，ｆｏｕｎｄ  ８１９．１０４５  ａｎｄ  ８２１．１０２８．
【０１２６】
化合物４４
【化７６】
2009512662.tif 000078
化合物３９（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）中の溶液に、ＨＦ（４８重量％の水溶液、１．４μｌ、２．０当量）を２３℃で滴下して添加した。２時間後に、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄した。残余物を調製用ＴＬＣ（ヘプタン中の３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物としてラクトン４４（１１ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．０５．１９（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８０−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．５２（ｍ，７Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．７６（ｍ，８Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝２４．７，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｎａ）＋  ６７０．２
【０１２７】
化合物４５
【化７７】
2009512662.tif 000079
ラクトン４４（１０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中の溶液に、酢酸（２０μｌ、０．３５５ｍｍｏｌ、２３当量）、トリ−ｎ−ブチルスズ水素化物（３９μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ、１０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．４当量）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトの短いペッドで濾過した。濾過液を減圧下で蒸発乾燥させ、残余物を調製用ＴＬＣ（ヘプタン中の５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白いフィルム状物としてアミンアルコール４５（７ｍｇ、８７％）を得た。１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄＩ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ８Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５４６．１８５２，ｆｏｕｎｄ  ５４６．１８６８．
【０１２８】
化合物４７
【化７８】
2009512662.tif 000080
化合物４６（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、２２μｌ、１．１当量）を滴下して添加し、混合物を２３℃で２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させた。減圧下で濃縮し、残余物を調製用ＴＬＣ（ヘプタン中の２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色油状物としてラクトン４７（１１．３ｍｇ、８７％）を得た。１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．２１（ｓ，１Ｈ），６．０２−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．５５（ｍ，５Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８＆４．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２＆４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ６７０．２３７７，ｆｏｕｎｄ  ６７０．２３６０．
【０１２９】
化合物４８
【化７９】
2009512662.tif 000081
化合物４５の調製において詳述したのと同じ方法に従い、化合物４８を、調製用ＴＬＣ（ヘプタン中の５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、白いフィルム状物として８８％の収率で得た。１Ｒ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄＩ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５４６．１
【０１３０】
モルホリノン５０
【化８０】
2009512662.tif 000082
アミノアルコール１２（２０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、２００μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の混合物に、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｐｈ（４９）（１１０ｍｇ、０．５０ｍｌ）の１０℃の無水アセトニトリル（０．５ｍｌ）中の溶液を滴下して添加した。この温度で４時間撹拌した後、得られる混合物を３０℃で真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色の油状物としてモルホリノン５０（１９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、９０％）を得た。［α］Ｄ２３  −４７（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；  ＩＲ（ｎｅａｔ）  ν．  ３３２３，２９３８，１７３７，１６９３，１３９４，１３０５，１２２６，１０６８，９９３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５，２．４（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７５（ｍ，４Ｈ），４．４−４．６（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．６，１６８．４，１５５．６，１４９．７，１４８．２，１３３．９，１３２．５，１３２．２，１２９．４，１２６．２，１２５．４，１１８．６，１１８．１，７４．０，７２．６，６６．９，６４．９，６０．１，５４．３，５２．５，５１．４，４７．２，２９．５，２０．９，１５．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ８Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５１１．２０５６，ｆｏｕｎｄ  ５１１．２０４１．
【０１３１】
化合物５１
【化８１】
2009512662.tif 000083
モルホリノン５０（１８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４．０ｍｌ）中の溶液に、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（１８８ｍｇ、０．４２ｍｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応液をピナコール（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）でクエンチし、セライトの短いパッドで濾過した。濾過液を蒸発乾燥させ、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物としてイミノラクトン５１（１５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８２％）を得た。［α］Ｄ２３−７１（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）  ν２９３８，１７４１，１６９９，１３９４，１３０９，１２３２，１０７４，９９４ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄＩ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．８−６．２（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１−５．４（ｍ，４Ｈ），４．４−４．７（ｍ，７Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．６，１５５．５，１５４．４，１５２．９，１４９．７，１４８．１，１３４．１，１３２．４，１３２．２，１２９．３，１２６．２，１２４．９，１１８．４，１１７．３，７３．４，６８．３，６６．９，６５．０，６０．２，５９．３，５２．６，５０．９，２９．６，２０．９，１５．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ８Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５０９．１９００，ｆｏｕｎｄ  ５０９．１９０２．
【０１３２】
化合物５３
【化８２】
2009512662.tif 000084
イミノラクトン５１（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びアリールホウ酸５２（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の混合物に、トリフルオロ酢酸（７０ｍｇ、４５μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．２ｍｌ）中の溶液を室温で滴下して添加し、得られる混合物を室温で７５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を添加し、反応をクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５〜１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色の油状物としてラクトン５３（８３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。［α］Ｄ２３−１８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）  ν  ２９２９，１７４１，１６９３，１４５５，１３９３，１２３０，１１０８，１０５６，９９０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０−５．１（ｍ，３Ｈ），４．４−４．７５（ｍ，８Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．１＆１７０，７１６８．６，１５５．６，１５１．０，１４９．８，１４８．４，１４６．７，１３９．２，１３３．９，１３２．２，１２９．７，１２６．４，１２５．２，１１８．５，１１８．３，１１８．１，１１６．５，１１０．７，１０６．８，１０１．０，９５．７，７４．１，７０．９，６６．９，６４．８，６０．０＆５９．９，５６．１，５５．９，５２．７，５１．８，５１．０，２９．３，２０．８，１５．７，８．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ４２Ｎ２Ｏ１２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ７０５．２６３５，ｆｏｕｎｄ  ７０５．２６４１．
【０１３３】
アミノエステル３７
【化８３】
2009512662.tif 000085
アミノラクトン５３（９６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍｌ）中の懸濁液に、−２０℃で炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色の油状物としてラクトン３７（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０１３４】
化合物５４
【化８４】
2009512662.tif 000086
化合物６（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル及び酢酸（２：１、ｖ／ｖ、６ｍｌ）中の溶液に、亜鉛粉末（６４８ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ、７８当量）を添加し、得られる混合物を更に２３℃で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、セライトにより濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の８０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白いフィルム状物としてアミン５４（７２ｍｇ、９２％）を得た。［α］Ｄ２４．５−１７．２°（ｃ＝１．２，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３３４９，２９３２，１７５３，１５８８，１４５３，１４３３，１３６７，１２３６，１１９２，１１０７，１０８７，１０２８，１００２，９１４ｃｍ−１，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５１（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．６５，１４７．８６，１４５．６４，１４２．９２，１４０．９７，１４０．３３，１３０．５３，１２９．３０，１２０．８１，１２０．４９，１１８．２５，１１８．１９，１１３．７４，１１３．３２，１０１．９３，９５．４６，６１．３７，６０．２０，６０．０２，５９．３５，５９．１４，５４．６８，５４．６０，５４．０１，４１．７１，４１．５１，３４．４３，２３．８２，２０．６０，１５．６７，９．６４；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３５Ｎ４Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６２３．２１５９，ｆｏｕｎｄ  ６２３．２１７５．
【０１３５】
化合物５５
【化８５】
2009512662.tif 000087
アミン５４（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ及びジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ、４ｍｌ）中の溶液に４−ホルミル−１−メチルピリジニウムベンゼンスルホネート（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、赤色の溶液を更に２３℃で１０分間撹拌した。上記の溶液に、ＤＢＵ（８６μｌ、０．５８ｍｍｏｌ、９当量）を添加し、黒い懸濁液を２３℃で１５分間撹拌し、更に飽和シュウ酸水溶液（１．５ｍｌ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）との間に分割し、更に２３℃で３０分間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白いフィルム状物としてケトン５５（２１ｍｇ、５３％）を得た。［α］Ｄ２４．２＋１０９．４°（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３４７１，２９３１，１７６２，１７２８，１４５５，１３７０，１２６９，１２５５，１１９３，１１０７，１０８６，１０６２，９６１ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８６．６９，１６８．５５，１６０．５１，１４７．１５，１４６．３７，１４２．９５，１４１．６３，１４０．６８，１３０．４３，１２９．８３，１２１．６８，１２０．０２，１１７．９２，１１７．１３，１１３．４８，１１３．３６，１０２．２４，６１．７４，６１．３８，６０．３２，５９．７８，５８．９２，５４．５８，５４．５４，４３．２２，４１．６２，３６．８５，２４．０９，２０．３６，１５．８０，９．６８；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３２Ｎ３Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６２２．１８４３，ｆｏｕｎｄ  ６２２．１８５９．
【０１３６】
Ｅｔ７７０
【化８６】
2009512662.tif 000088
ケトン５５（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、フェネチルアミンクロロ水素化物５６（５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、７．６当量）及び酢酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１０当量）の無水エタノール（３ｍｌ）中の溶液を、２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過液を濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白いフィルム状物としてエクチナサイジン７７０（２４ｍｇ、９７％）を得た。［α］Ｄ２４．５−５０．６°（ｃ＝０．７、ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（無水フィルム）ｙ３４３４，２９３２，１７４２，１５８８，１５０８，１４５３，１３６９，１３２７，１２３５，１１０６，１０８６，１０５３，１０２８，９５９ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．５９，１６８．１７，１４７．８３，１４５．３０，１４４．５５，１４４．３２，１４３．０５，１４１．３２，１４０．１２，１３０．７７，１２９．３６，１２９．１３，１２５．７２，１２１．１７，１２０．７２，１１８．１６，１１８．１３，１１４．１１，１１４．０９，１１３．４０，１０９．８１，１０１．８４，６４．５７，６１．１２，６０．３４，６０．０１，５９．６６，５９．５５，５５．１７，５４．７１，５４．６２，４２．２３，４１．８４，４１．６０，３９．６５，２８．７９，２４．１７，２０．４３，１５．８１，９．７２；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ４３Ｎ４Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）＋  ７７１．２６８０，ｆｏｕｎｄ  ７７１．２６９９．
【０１３７】
Ｅｔ７４３
【化８７】
2009512662.tif 000089
エクチナサイジン７７０（２２ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル及び水（３：２、ｖ／ｖ、４ｍｌ）中の溶液に、硝酸銀（１００ｍｇ、２０当量）を添加した。懸濁液を２３℃で１９時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）の混合液を添加した。混合物を２３℃で１０分間激しく撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、ｖ／ｖ、１：１）との間に分割し、更に酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させて濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製しし、淡黄色のフィルムとしてエクチナサイジン７４３（２０ｍｇ、９２％）を得た。［α］Ｄ２４．５−５３．８°（ｃ＝０．６５，ＣＨＣｌ３）．ＩＲ（無水フィルム）ｙ３４３３，２９３５，１７６２，１７４１，１５８６，１５１１，１５０２，１４６０，１４５２，１３７０，１２４３，１０８７，１０２８，１００２，９５７ｃｍ−１；１Ｒ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５９（ｓ，１Ｈ），３５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．１Ｈｚ，Ｉ１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．５５，１６８．３４，１４７．６９，１４５．１３，１４４．４４，１４４．２８，１４２．９７，１４１．２９，１４０．５１，１３１．５５，１２９．１９，１２９．１２，１２６．０６，１２１．８７，１２０．９６，１１８．００，１１５．９６，１１４．０６，１１２．５３，１０９．８４，１０１．６６，８２．１１，６４．６８，６１．３７，６０．３５，５７．８０，５７．７４，５５．９８，５５．１５，５４．９４，４２．２２，４２．１６，４１．４４，３９．７１，２８．８５，２４．０６，２０．４３，１５．８０，９．６７；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ３９Ｈ４２Ｎ３Ｏ１０Ｓ（Ｍ−ＯＨ）＋  ７４４．２６０５  ａｎｄ  Ｃ３９Ｈ４４Ｎ３Ｏ１１Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  ７６２．２７１９，ｆｏｕｎｄ  ７４４．２５９０，７６２．２６９６．
【０１３８】
Ｅｔ５９７及びＥｔ５８３の調製：
１ｈ及び１ｇにおける、環Ａの２つの遊離ヒドロキシル基の存在を利用して、Ｅｔ７４３（１）の合成と異なるストラテジーを想起し、古典的合成方法の続きとして例示する。
【化８８】
2009512662.tif 000090
【０１３９】
フェノール７０及びテトラヒドロイソキノリン８０を開始材料として、一連のフェノールアルドール縮合、続いてピクテ−シュペングラー反応によって、高度に酸化されたＡＢ環系の構築を試みた。続いて、分子内シュトレッカー反応により完全なＡ−Ｂ−ＣＤＥペンタ環を得、更に炭素−硫黄結合の形成を介して１０員ラクトンを閉環させ、天産物を形成させた。
【０１４０】
化合物７０の調製
芳香族部分７０の合成を以下の反応式９にまとめる。３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５９）を、確立された３段階処理によって化合物６１に変換させた。興味深いことに、オルトリチオ化、続くヨウ化メチルの添加によって、芳香環及びＴＢＳ保護基がメチル化された化合物を得た。最適化された条件下で（３当量のｎ−ＢｕＬｉ、４当量のＭｅＩ）、二重メチル化物６２が９２％の収率で得られた。ＴＭＳＢｒの使用により、シリルエーテルと接触させることなく、ＭＯＭ基の除去が可能となり、優れた収率でフェノール７０が得られた。
【化８９】
2009512662.tif 000091
【０１４１】
反応式９：
試薬及び条件：
Ａ環単位７０の合成：
ａ）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、室温、９８％、ｂ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ３、４５℃、続いてＮａ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、８５％、ｃ）ＭＯＭＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜還流温度９６％、ｄ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−１０℃、続いてＭｅＩ、−７８℃〜ＲＴ、９２％、ｅ）ＴＭＳＢｒ、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０℃〜０℃、９０％。（ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸、ＭＯＭ＝メトキシメチル、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。
【０１４２】
化合物６８の調製
５環状の化合物６８の合成を、反応式１０に示す。（５）−ガーナーアルデヒド及び（５）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニルアラノールとの間の、高度に立体選択的なピクテ−シュペングラー縮合に基づき、テトラヒドロイソキノリン（６３）を合成した。予想されるより、テトラヒドロイソキノリン６３のオキサゾリジンの選択的な加水分解が困難であった。結局、上記で開発した条件に従い、アセトニドの裂開（ＣｅＣｌ３、シュウ酸、アセトニトリル、室温）を行い、９１％の収率でアルコール６４を得た。第１級アルコールのＳｗｅｒｎ酸化により、対応するアミノアルデヒド８０を得、それを精製せずに、マグネシウムフェノラート７０を用いた立体選択的フェノールアルドール縮合反応に供し、唯一の分離可能なジアステレオ異性体として７４％の単離収量で合成アミノアルコール６５を得た。ロータマーの存在により化合物６５のＮＭＲ分析が困難となり、対掌性シリコン中心の存在による２つのジアステレオマーの混合物であったか否かを区別するのが困難であった。但し、次の処理においてシリル保護基を除去するため、これは全く重要でない。化合物６５を以下の３段階処理に供し、優れた収率でアミノアルコール６６に変化させた：ａ）フェノール及び第２級アルコールの保護による、対応するメトキシメチルエーテルの形成、ｂ）Ｏｈｆｕｎｅの方法によるＮ−Ｂｏｃ及びＯ−シリル保護基の同時除去、ｃ）酢酸エステルの加水分解。化合物６６及び２−Ｏ−Ｔｒｏｃ−アセトアルデヒド（６７、エチレングリコールから２段階処理により調製）によるピクテ−シュペングラー反応が、本実施例の合成の鍵となる処理である。好適なことに、酢酸及び３Å分子篩の存在下、ジクロロメタン中で反応させることにより所望の変換が能率的に実現され、９０％の収率で、単一のジアステレオ異性体として化合物６８が得られた。アミノアルコール６８のＳｗｅｒｎ酸化、続いて塩化亜鉛触媒による分子内シュトレッカー反応によって、１つの立体異性体としてアミノニトリル６９を得ることができ、すなわち高い合成効率による５環システムの構築が可能となった。
【化９０】
2009512662.tif 000092
【０１４３】
反応式１０：
試薬及び条件：
５環状の化合物６８の合成：
ａ）ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ、シュウ酸、アセトニトリル、室温、９１％、ｂ）塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、−６０℃、続いてＥｔ３Ｎ、ｃ）ＭｅＭｇＣｌ、ＴＨＦ、化合物７０、続いて化合物８０、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、７４％、ｄ）ＭＯＭＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨＣｌ３、８８％、０℃〜還流温度、ｅ）ＴＢＳＯＴｆ、２，６−ルチジン、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃〜ＲＴ、続いてＫＦ、ＭｅＯＨ、室温、８６％、ｆ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、９４％、ｇ）ＡｃＯＨ、２−Ｏ−Ｔｒｏｃ−アセトアルデヒド、３Å分子篩、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、９０％、ｈ）塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、−６０℃、続いてＴＭＳＣＮ、ＺｎＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、８７％、
【０１４４】
１ｈ及び１ｇ化合物の調製
Ｅｔ５９７（１ｇ）及びＥｔ５８３（１ｈ）の全合成は、反応式１１に示す経路で実施される。還元条件下でのＯ−Ｔｒｏｃ基の脱保護、続いてフェノールの立体選択的なアリル化によって化合物６９を得、更にそれを（Ｒ）−Ｎ−Ｔｒｏｃ−（Ｓ−４，４’，４”−トリメトキシトリチル）Ｃｙｓとカップリングし、優れた収率で対応するエステル７１を得た。Ｅｔ３ＳｉＨ／ＴＦＡを用いた化合物７１からのＳ−４，４’，４”−トリメトキシトリチル基の除去、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィを行い、８８％の収率で安定なチオール７２を調製した。好適なことに、対応する酢酸エステルとしてフェノールをマスキングした後に、ＴＭＳＢｒによるチオール７２の処理を実施することにより、６０％の収率で架橋された多環化合物７３が得られた。この単純な操作において、Ｏ−ＭＯＭ基の脱保護、１，４−β除去によるオルトキノメチドの生成、及び分子内マイケル付加を経たマクロ環化を含む複雑な反応系列が非常に規則的な順序で生じ、鍵となるＣＳ結合の形成が可能となった。Ｇｕｉｂｅの方法によるＮ−Ａｌｌｏｃ及びＯ−アリル官能基の同時除去により、８５％の収率でアミン７４が得られた。還元的なＮ−メチル化、Ｎ−Ｔｒｏｃ基（亜鉛／ＡｃＯＨ）の除去及びアミノニトリルのアミナールへの変換（アセトニトリル及び水の混合液中のＡｇＮＯ３）により、優れた収率でエクチナサイジン５９７（１ｇ）が得られた。同様に、２段階工程によりアミン７４をエクチナサイジン５８３（１ｈ）に変換した。合成Ｅｔ５９７（１ｇ）及び５８３（１ｈ）は、天産物に関して報告されているのと同一の物理的、分光学的、及び分光測定的特性（１Ｈ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＩＲ、［α］Ｄ及びＨＲＭＳ）を示した。
【化９１】
2009512662.tif 000093
【０１４５】
反応式１１：
試薬及び条件：
Ｅｔ５９７（１ｇ）及び５８３（１ｈ）の合成：
ａ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、Ｅｔ２Ｏ、室温、９０％、ｂ）臭化アリル、Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、室温、９４％、ｃ）ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、（Ｒ）−Ｎ−Ｔｒｏｃ−（Ｓ−４，４’，４”−トリメトキシトリチル）Ｃｙｓ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、９３％、ｄ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、８７％、ｅ）ＴＭＳＢｒ、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０℃〜１０℃、ｆ）Ａｃ２Ｏ、Ｐｙ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、６０％、ｇ）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、８５％、ｈ）ＣＨ２Ｏ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨ、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ、室温、９５％、ｉ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、Ｅｔ２Ｏ、室温、Ｅｔ５９７では８９％、Ｅｔ５８３では８６％、ｊ）ＡｇＮＯ３、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、室温、Ｅｔ５９７では９２％、Ｅｔ５８３では８８％（Ｐｙ＝ピリジン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド）。
【０１４６】
＜要約＞
市販の開始材料を用いた新規なＥｔ５９７（１ｇ）及び５８３（１ｈ）の効率的な合成方法を開発した。
本発明の方法の特徴を以下に示す：
（ａ）立体選択的なアルドール反応による、２つの部分（Ａ環（７０）及びＤＥ単位（８０））のカップリング。
（ｂ）Ｂ環の構築のための、高度に立体選択的なピクテ−シュペングラー反応。
（ｃ）ＴＭＳＢｒにより促進される、チオール７２のマクロ環化、それによる１，４−架橋された１０員環の形成。
当該合成は厳密な反応条件が必要ではなく、また直接大規模生産へのスケールアップ可能性を有するものである。
【国際調査報告】
2009512662.tif 000135
2009512662.tif 000136
2009512662.tif 000137