(57)【要約】  本発明は、麻薬中毒の治療作用を有する薬物抽出物、組成物及びその調製方法と品質コントロール方法を開示した。当該抽出物は地不容から抽出して得られたものである。当該組成物の原料薬は人参、地不容、黄耆、当帰及び麦門冬であり、当該組成物は人参のアルコール抽出物、当帰のアルコール抽出物、地不容総アルカロイド、黄耆の水抽出物及び麦門冬の水抽出物から調製されてもよい。当該薬物組成物の品質コントロール方法は鑑別方法と含有量測定方法中の一種類又は複数種類を含む。本発明は同時に麻薬中毒治療薬物の調製における当該薬物抽出物、組成物の応用を開示した。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
地不容を荒い粉に粉砕し、4〜10倍量の35〜100％のエタノールを加えて、1〜3時間ごとに1〜4回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して3〜18％のHCl溶液でpHが1〜4となるように酸化し、ろ過して、8〜20％のNaOH溶液でpH値が8〜11となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得する、
という方法により調製されることを特徴とする、麻薬中毒の治療作用を有する地不容総アルカロイド。
【請求項２】
地不容を荒い粉に粉砕し、5倍量のエタノールを加えて、2時間ごとに2回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して5％のHCl溶液でpHが2〜3となるように酸化し、ろ過して、10％のNaOH溶液でpH値が9〜10となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得する、
という方法により調製されることを特徴とする、請求項1に記載の地不容総アルカロイド。
【請求項３】
請求項1又は2に記載の地不容総アルカロイドに通常の補助材料を加えて調製される、カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤、速放性製剤、放出制御製剤、経口投与液剤、又は注射製剤。
【請求項４】
麻薬中毒治療薬物の調製における請求項1又は2に記載の地不容総アルカロイドの使用。
【請求項５】
前記麻薬中毒治療薬物はPenk mRNAの発現又は弓状核内POMC mRNAの発現を高めることができる、請求項4に記載の地不容総アルカロイドの使用。
【請求項６】
麻薬中毒の治療作用を有する薬物組成物であって、当該薬物組成物の原料薬の組成は、
人参1〜10重量部、地不容5〜60重量部、黄耆3〜40重量部、当帰2〜25重量部、麦門冬 1〜10重量部
であることを特徴とする、麻薬中毒の治療作用を有する薬物組成物。
【請求項７】
前記薬物組成物の原料薬の組成は、
人参 1重量部、地不容35重量部、黄耆7重量部、当帰 8重量部、麦門冬 2重量部
であることを特徴とする、請求項6に記載の薬物組成物。
【請求項８】
前記薬物組成物の原料薬の組成は、
人参 8重量部、地不容12重量部、黄耆13重量部、当帰 5重量部、麦門冬8重量部
であることを特徴とする、請求項6に記載の薬物組成物。
【請求項９】
前記薬物組成物の原料薬の組成は、
人参 5重量部、地不容26重量部、黄耆20重量部、当帰 5重量部、麦門冬 5重量部
であることを特徴とする、請求項6に記載の薬物組成物。
【請求項１０】
前記薬物組成物の原料薬の組成は、
人参 3重量部、地不容16重量部、黄耆10重量部、当帰 5重量部、麦門冬 3重量部
であることを特徴とする、請求項6に記載の薬物組成物。
【請求項１１】
前記薬物組成物の原料薬の組成は、
人参8重量部、不容40重量部、黄耆25重量部、当帰10重量部、麦門冬8重量部
であることを特徴とする、請求項6に記載の薬物組成物。
【請求項１２】
前記薬物組成物の原料薬組成中の人参は同等重量部のアメリカ人参で代替されることを特徴とする、請求項6〜11のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項１３】
A、地不容を荒い粉に粉砕し、4〜10倍量の35〜100％のエタノールを加えて、1〜3時間ごとに1〜4回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して3〜18％のHCl溶液でpHが1〜4となるように酸化し、ろ過して、8〜20％のNaOH溶液でpH値が8〜11となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、次の工程に備える；
B、人参、当帰に対して4〜10倍量の35〜95％のエタノールを加えて、1〜4時間ごとに1〜3回還流抽出し、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度1.18〜1.30の濃厚ペーストIとなるように濃縮し、次の工程に備える；黄耆、麦門冬に対して5〜10倍量の水を加えて、1〜3時間ごとに1〜4回煮て抽出し、抽出液を合わせてろ過し、そのろ液を80℃で測定して相対密度1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し、エタノール含有量が50〜90％となるようにエタノールを加え、放置して、ろ過し、ろ液を採り、80℃で測定して相対密度1.18〜1.30の濃厚ペーストIIとなるようにエタノールを回収して、次の工程に備える；
C、前記地不容総アルカロイド、濃厚ペーストI及び濃厚ペーストIIを採り、合わせて、通常の補助材料を加え、均一に混合して、通常の加工手段に基づき、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、ドロップ剤、丸剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤、速放性製剤、放出制御製剤、経口投与液剤、又は注射製剤を調製する、
という方法により調製されることを特徴とする、請求項6〜11のいずれか1項に記載の薬物組成物製剤の調製方法。
【請求項１４】
A、地不容を荒い粉に粉砕し、5倍量のエタノールを加えて、1時間ごとに3回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度1.22の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して5％のHCl溶液でpHが2〜3となるように酸化し、ろ過して、10％のNaOH溶液でpH値が9〜10となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、次の工程に備える；
B、人参、当帰に対して5倍量の60％のエタノールを加えて、2時間ごとに3回還流抽出し、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度1.18〜1.22の濃厚ペーストIとなるように濃縮し、次の工程に備える；黄耆、麦門冬に対して6倍量の水を加えて、2時間ごとに3回煮て抽出し、抽出液を合わせてろ過し、そのろ液を80℃で測定して相対密度1.22の濃厚ペーストとなるように濃縮し、エタノール含有量が80％となるようにエタノールを加え、放置して、ろ過し、ろ液を採り、80℃で測定して相対密度は1.22の濃厚ペーストIIとなるようにエタノールを回収して、次の工程に備える；
C、前記地不容総アルカロイド、濃厚ペーストI及び濃厚ペーストIIを採り、合わせて、1〜10％のカルボキシルメチルスターチナトリウムを加え、均一に混合して、溶剤が乾固するまで回収し、80℃で加熱乾燥又は真空乾燥して、粉砕、篩い分け、造粒、打錠、コーティングする、
という方法により調製されることを特徴とする、請求項13に記載の薬物組成物製剤の調製方法。
【請求項１５】
麻薬中毒の治療作用を有する薬物組成物であって、該薬物組成物の原料薬の組成は、
人参のアルコール抽出物  5〜15重量部
当帰のアルコール抽出物  20〜40重量部
地不容総アルカロイド  5〜15重量部
黄耆の水抽出物  20〜60重量部
麦門冬の水抽出物  5〜15重量部であり；
前記人参のアルコール抽出物中の人参サポニンの含有量は50g/Kg以上であり；当帰のアルコール抽出物中の当帰ラクトンの含有量は2g/Kg以上であり；地不容総アルカロイド中の（-）テトラヒドロパルマチン（Tetrahydropalmatine）の含有量は20%以上であり；黄耆の水抽出物中のアストラガロシド（astragaloside）の含有量は0.2g/Kg以上であり；麦門冬の水抽出物中の麦門冬サポニンの含有量は0.9g/Kg以上であることを特徴とする、麻薬中毒の治療作用を有する薬物組成物。
【請求項１６】
前記薬物組成物の原料薬の組成は、
人参のアルコール抽出物  11重量部
当帰のアルコール抽出物  31重量部
地不容総アルカロイド  10重量部
黄耆の水抽出物  36.5重量部
麦門冬の水抽出物  11重量部
であることを特徴とする、請求項15に記載の薬物組成物。
【請求項１７】
前記薬物組成物の原料薬の組成は、
人参のアルコール抽出物  5重量部
当帰のアルコール抽出物  16重量部
地不容総アルカロイド  20重量部
黄耆の水抽出物  40重量部
麦門冬の水抽出物  19重量部
であることを特徴とする、請求項15に記載の薬物組成物。
【請求項１８】
前記薬物組成物の原料薬の組成は、
人参のアルコール抽出物  15重量部
当帰のアルコール抽出物  30重量部
地不容総アルカロイド  15重量部
黄耆の水抽出物  30重量部
麦門冬の水抽出物  10重量部
であることを特徴とする、請求項15に記載の薬物組成物。
【請求項１９】
カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤、速放性製剤、放出制御製剤、経口投与液剤、又は注射製剤に調製されることを特徴とする請求項6、7、8、9、10、11、15、16、17又は18に記載の薬物組成物。
【請求項２０】
薬物組成物製剤の品質コントロール方法であって、当該方法中の鑑別は、
A、薬物組成物カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤又は速放性製剤3.5 g〜6gを採り、細かく研磨して、メタノール50mlを加え、30分間加熱還流し、取り出して、放置して冷却し、ろ過して、ろ液20mlを採り蒸して乾燥させ、残留物に10mlの水、5滴の塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、ジエチルエーテルを加えて二回抽出し、毎回15mlを抽出して、ジエチルエーテル抽出液を合わせて、次の工程に備える；水層にアンモニア水を加えてpH≒10に調整し、均一になるように振り混ぜ、クロロホルム（Chloroform）を加えて2回抽出し、毎回の用量は20mlであり、クロロホルム抽出液を廃棄し、水層に水飽和ノルマルブチルアルコール（n-Butyl alcohol）を加えて3回抽出し、毎回の用量は20mlであり、ノルマルブチルアルコール抽出液を合わせて、アンモニア試液を加えて3回洗い、毎回の用量は10mlであり、ノルマルブチルアルコール液を採り、乾固するまで蒸して、残留物に1mlのメタノールを加えて溶かし、 試験溶液とする；それぞれ人参サポニンRb1及び人参サポニンRg1 を対照物とし、メタノールで1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液をそれぞれ調製し、対照溶液とする；
薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽をアンモニア水で30分間飽和し、展開距離が15cm以上とし、取り出して、風乾し、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する；
B. アストラガロシド対照物を採り、メタノールで1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液に調製して、対照溶液とし、薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、対照溶液及び鑑別方法Aにより調製された試験溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽をアンモニア水で30分間飽和し、展開距離を15cm以上とし、取り出して、風乾し、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する；
C、鑑別Aの方法に照らしてジエチルエーテル抽出液を調製し、溶剤が乾個するまで揮発させ、その残留物に1 mlの酢酸エチルを加えて溶かして、試験溶液とし；また、0.5gの当帰対照薬材を採り、20 mlのジエチルエーテルを加えて、1時間加熱還流し、ろ過して、ろ液を採り、ジエチルエーテルが乾固するまで揮発させ、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、9:1rのノルマルヘキサン-酢酸エチルを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾させ、365nmrの紫外線ランプに当てて観察して確認し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する；
D、薬物組成物カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤又は速放性製剤1.75g〜3.5gを採り、細かく研磨して、100mlの水を加え、残留物の体積が20mlとなるように30分間煎煮して、放置して冷却し、メタノール含有量が50％となるようにメタノールを加えて、均一になるように振り混ぜ、10℃以下で1時間放置し、ろ過して、ろ液を採り、乾固するまで減圧蒸発させ、その残留物に10mlの水を加えて溶かし、2mlの塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、沸騰水浴で1時間還流し、取り出して、放置して冷却させ、ジエチルエーテルを加えて2回抽出し、用量は25mlであり、ジエチルエーテル抽出液を合わせ、30分間放置して、溶剤が乾固するまで揮発させ、その残留物に1 mlのメタノールを加えて溶かし、均一になるように振り混ぜ、試験溶液とする；
また、0.5gの麦門冬対照薬材を採り、20〜30mlの水を加えて、10分間煮沸し、ろ過して、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって、前記2種類の溶液各々2〜5μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1のクロロホルム-アセトンを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾し、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する、
という方法の一種類又は複数種類を含むことを特徴とする請求項6、7、8、9、10、11、15、16、17又は18に記載の薬物組成物製剤の品質コントロール方法。
【請求項２１】
薬物組成物製剤の品質コントロール方法であって、当該方法中の含有量測定は、
クロマトグラム条件とシステムの適合性試験  C18カラムを充填剤とし；1:1の0.025mol/Lのリン酸二水素カリウム−アセトニトリルを、アンモニア水でpH≒17に調製して移動相とし；検出波長は225nmであり、棚段塔の理論段数は（-）テトラヒドロパルマチンのピークで計算すれば、3000以上でなければならない；
対照溶液の調製  60℃で恒量となるように減圧乾燥した（-）テトラヒドロパルマチン対照物5.5mgを採り、精密に量り、10mlのメスフラスコに入れて、メタノールを加えて溶かし、目安スケールまで希釈させ、均一になるように振り混ぜ、この液を1 ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、目安スケールまで移動相で希釈させ、均一になるように振り混ぜ、対照溶液を獲得する；
試験溶液の調製  本薬物組成物カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤又は速放性製剤0.35g〜0.45gを精密に量り、細かく研磨し、錐型フラスコに入れて、50mlのエタノールを精密に加え、均一になるように振り混ぜ、重量を量り、超音波洗浄器内に置いて、30分間超音波処理し、取り出して、エタノールで重量を補足し、均一になるように振り混ぜ、ろ過して、最初のろ液を廃棄して、次のろ液を1ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、移動相を加えて目安スケールまで希釈させ、均一になるように振り混ぜ、0.45μmの微孔性ろ過膜でろ過して、次のろ液を採って試験溶液とする；
測定法  対照溶液及び供試溶液各々10μlを精密に吸い取り、液体クロマトグラフィーに注入し、測定して得られる；
本薬物組成物カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤又は速放性製剤には、0.35g〜0.45gあたりに含まれている地不容について、（-）テトラヒドロパルマチンで計算する場合、20mg以上でなければならない、
であることを特徴とする請求項6、7、8、9、10、11、15、16、17又は18に記載の薬物組成物製剤の品質コントロール方法。
【請求項２２】
麻薬中毒治療薬物の調製における請求項6、7、8、9、10、11、15、16、17又は18に記載の薬物組成物の使用。
【請求項２３】
麻薬中毒禁断症状の緩和、心理渇望の抑制又は再燃率の低減を目的とする、請求項22に記載の薬物組成物の使用。
【請求項２４】
麻薬中毒治療薬物の調製における地不容の使用。
【請求項２５】
前記麻薬中毒治療薬物はPenk mRNAの発現又は弓状核(ARC)内POMC mRNAの発現を高めることを特徴とする、請求項24に記載の地不容の使用。
【請求項２６】
カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏剤、徐放性製剤、速放性製剤、経口投与液剤又は注射製剤であることを特徴とする請求項12に記載の薬物組成物製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物抽出物、組成物、及びその調製方法と品質コントロール方法に関し、特に麻薬中毒の治療作用を有する薬物抽出物、組成物、及びその調製方法と品質コントロール方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、物質濫用は、わが国では深刻な社会問題になりつつあり、麻薬常習者の人数は毎年増加の一途を辿っている。現在、ヘロイン常習者の人数は、公安機関に登録されている数だけでも100余万を超え、実際の人数はこの数を遥かに超えている。近年、わが国の青少年ではベンゼドリン類覚せい剤の濫用人数も迅速に上昇する傾向にある。ヒトはいったん麻薬を摂取し始めると、すぐに嗜癖が生じてしまい、健康を損ねる、お金を無駄に費やすだけでなく、月日の立つうちに、家庭が没落四散する結果を招くことになる。麻薬中毒の最初の段階に、どんな薬物で麻薬中毒から脱却しようとしても、再燃率は高い数字の95％に達している。長期間にわたって麻薬を摂取することによる精神的依存（心理依存症）が長期間存在することと、遷延性禁断症状は遷延して治らないことも再燃につながる重要な要因となる。目下、麻薬中毒を治療する後期の維持治療に対して特に有効な薬物は発見されていない。
【０００３】
特許CN1537549A及びCN1537550Aにおいて、出願人が人参、黄耆（オウギ）、元胡、当帰（トウキ）、麦門冬この五つの漢方薬の抽出物から調製された麻薬中毒を治療するための漢方薬複合薬剤を研究して調製した。同特許は、各薬の化学成分の特性及び剤型の特徴に基づいて、分類して抽出する手段をとり、人参、当帰に対して、エタノール還流抽出法により抽出する；黄耆、麦門冬に対してそれぞれ水で抽出してアルコールで沈殿させる方法でその有効成分を抽出する；元胡に対して酸溶液で浸透ろ過して、アルカリ化させ、エタノールで再結晶させた後、その有効成分−有効アルカロイドを獲得し、これらの抽出物を組み合わせて漢方薬の複合製剤にした。この漢方薬の複合製剤は、覚せい剤禁断症状の治療及びアヘン類中毒の遷延性禁断症状の治療に良好な治療効果を有する。
【０００４】
しかしながら、元胡にはストフォリジン（Stopholidine）が含まれておらず、抽出して得られたテトラヒドロパルマチンは不旋光性dl-THPであり、ラセミ体を更にレゾリューションして始めてL-THPを得ることができる。一方、元胡に含まれる不旋光性dl-THPの含有量が低いものに対して、本麻薬中毒治療処方に対する元胡の用量は大きい。元胡は主に人工で栽培され、産量が少なく、コストが高いため、工業規模量産のニーズを満足できない。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の目的は、麻薬中毒治療作用を有する薬物抽出物を提供することであり；本発明のもう一つの目的は当該麻薬中毒治療作用を有する薬物組成物を提供することであり；本発明の三つ目の目的は当該麻薬中毒治療作用を有する薬物組成物の調製方法及び品質コントロール方法を提供することである。
【０００６】
本発明の目的は、以下の技術案により実現されたものである：
地不容（Stephania epigea H.S.Lo）総アルカロイド、当該総アルカロイドは以下の方法により調製されたものである：
地不容を荒い粉に粉砕し、4〜10倍量の35〜100％のエタノールを加えて、1〜3時間ごとに1〜4回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して3〜18％のHCl溶液でpHは1〜4となるように酸化し、ろ過して、8〜20％のNaOH溶液でpH値は8〜11となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て、地不容総アルカロイドを獲得する。
【０００７】
好ましい地不容総アルカロイドの調製方法は以下の通りである：
地不容を荒い粉に粉砕し、5倍量のエタノールを加えて、2時間ごとに2回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して5％のHCl溶液でpHは2〜3となるように酸化し、ろ過して、10％のNaOH溶液でpH値は9〜10となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得する。
【０００８】
本発明は、麻薬中毒治療作用を有する薬物組成物を開示するものであり、当該漢方薬組成物の原料薬の組成は以下の通りである：
人参1〜10重量部、地不容5〜60重量部、黄耆3〜40重量部、当帰2〜25重量部、麦門冬1〜10重量部。
【０００９】
好ましい前記原料薬の組成は以下の通りである：
人参 1重量部、地不容35重量部、黄耆7重量部、当帰 8重量部、麦門冬 2重量部；
人参 8重量部、地不容12重量部、黄耆13重量部、当帰 5重量部、麦門冬8重量部；
人参 5重量部、地不容26重量部、黄耆20重量部、当帰 5重量部、麦門冬 5重量部；
人参 3重量部、地不容16重量部、黄耆10重量部、当帰 5重量部、麦門冬 3重量部；
人参8重量部、地不容40重量部、黄耆25重量部、当帰10重量部、麦門冬8重量部。
【００１０】
本発明の薬物組成物原料薬は、化学的な抽出と精製を経て、通常の補助材料を加え、通常の加工手段に基づいて、臨床又は薬学的に受容できる剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、ドロップ剤、丸剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤、速放性製剤、放出制御製剤、経口投与液剤、又は注射製剤を調製する。
【００１１】
本発明は、前記薬物組成物製剤の調製方法を以下の通り提供する：
A、地不容を荒い粉に粉砕し、4〜10倍量の35〜100％のエタノールを加えて、1〜3時間ごとに1〜4回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して3〜18％のHCl溶液でpHは1〜4となるように酸化し、ろ過して、8〜20％のNaOH溶液でpH値は8〜11となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、次の工程に備える。
【００１２】
B、人参、当帰に対して4〜10倍量の35〜95％のエタノールを加えて、1〜4時間ごとに1〜3回還流抽出し、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストIとなるように濃縮し、次の工程に備える；黄耆、麦門冬に対して5〜10倍量の水を加えて、1〜3時間ごとに1〜4回煮て抽出し、抽出液を合わせてろ過し、そのろ液を80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し、エタノール含有量が50-90％となるようにエタノールを加え、放置して、ろ過し、ろ液を採り、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストIIとなるようにエタノールを回収して、次の工程に備える。
【００１３】
C、前記地不容総アルカロイド、濃厚ペーストI及び濃厚ペーストIIを採り、合わせて、通常の補助材料を加え、均一に混合して、通常の加工手段に基づき、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、ドロップ剤、丸剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤、速放性製剤、放出制御製剤、経口投与液剤、又は注射製剤を調製する。
【００１４】
好ましい薬物組成物製剤の調製方法は以下の通りである：
A、地不容を荒い粉に粉砕し、5倍量のエタノールを加えて、1時間ごとに3回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.22の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して5％のHCl溶液でpHは2〜3となるように酸化し、ろ過して、10％のNaOH溶液でpH値は9〜10となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、次の工程に備える。
【００１５】
B、人参、当帰に対して5倍量の60％のエタノールを加えて、2時間ごとに3回還流抽出し、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.22の濃厚ペーストIとなるように濃縮し、次の工程に備える；黄耆、麦門冬に対して6倍量の水を加えて、2時間ごとに3回煮て抽出し、抽出液を合わせてろ過し、そのろ液を80℃で測定して相対密度は1.22の濃厚ペーストとなるように濃縮し、エタノール含有量が80％となるようにエタノールを加え、放置して、ろ過し、ろ液を採り、80℃で測定して相対密度は1.22の濃厚ペーストIIとなるようにエタノールを回収して、次の工程に備える。
【００１６】
C、前記地不容総アルカロイド、濃厚ペーストI及び濃厚ペーストIIを採り、合わせて、1〜10％のカルボキシルメチルスターチナトリウムを加え、均一に混合して、溶剤が乾固するまで回収し、80℃で加熱乾燥又は真空乾燥して、粉砕、篩い分け、造粒、打錠、コーティングする。
【００１７】
本発明はまた、薬物組成物の原料薬の組成を以下の通り提供する：
人参のアルコール抽出物  5−15重量部
当帰のアルコール抽出物  20−40重量部
地不容総アルカロイド  5−15重量部
黄耆の水抽出物  20−60重量部  
麦門冬の水抽出物  5−15重量部。
【００１８】
好ましい前記原料薬の組成は以下の通りである：
人参のアルコール抽出物  11重量部
当帰のアルコール抽出物  31重量部
地不容総アルカロイド  10重量部
黄耆の水抽出物  36.5重量部
麦門冬の水抽出物  11重量部；
人参のアルコール抽出物  5重量部
当帰のアルコール抽出物  16重量部
地不容総アルカロイド  20重量部
黄耆の水抽出物  40重量部
麦門冬の水抽出物  19重量部；
人参のアルコール抽出物  15重量部
当帰のアルコール抽出物  30重量部
地不容総アルカロイド  15重量部
黄耆の水抽出物  30重量部
麦門冬の水抽出物  10重量部。
【００１９】
前記人参のアルコール抽出物中の人参サポニンの含有量は50g/Kg以上であり；当帰のアルコール抽出物中の当帰ラクトンの含有量は2g/Kg以上であり；地不容総アルカロイド中の（-）テトラヒドロパルマチン（Tetrahydropalmatine）の含有量は20％以上であり；黄耆の水抽出物中のアストラガロシド（astragaloside）の含有量は0.2g/Kg以上であり；麦門冬の水抽出物中の麦門冬サポニンの含有量は0.9g/Kg以上である。
【００２０】
本発明の前記薬物組成物の原料中の人参は同等重量部のアメリカ人参で代替することが可能であり、人参のアルコール抽出物はアメリカ人参抽出物で代替することが可能である。本発明の前記薬物組成物中の地不容は防己科地不容(Stephania delavayi Diels)であることが好ましい。
【００２１】
本発明の薬物組成物製剤の品質コントロール方法は以下の鑑別及び／又は含有量測定工程を含む。
【００２２】
鑑別は以下の方法中の一種類又は複数種類を含む：
A、薬物組成物カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤又は速放性製剤3.5 g〜6gを採り、細かく研磨して、メタノール50mlを加え、30分間加熱還流し、取り出して、放置して冷却し、ろ過して、ろ液20mlを採り蒸して乾燥させ、残留物に10mlの水、5滴の塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、ジエチルエーテルを加えて二回抽出し、毎回15mlを抽出して、ジエチルエーテル抽出液を合わせて、次の工程に備える；水層にアンモニア水を加えてpH≒10に調整し、均一になるように振り混ぜ、クロロホルム（Chloroform）を加えて2回抽出し、毎回の用量は20mlであり、クロロホルム抽出液を廃棄し、水層に水飽和ノルマルブチルアルコール（n-Butyl alcohol）を加えて3回抽出し、毎回の用量は20mlであり、ノルマルブチルアルコール抽出液を合わせて、アンモニア試液を加えて3回洗い、毎回の用量は10mlであり、ノルマルブチルアルコール液を採り、乾固するまで蒸して、残留物に1mlのメタノールを加えて溶かし、供試溶液とする；それぞれ人参サポニンRb1及び人参サポニンRg1 を対照物とし、メタノール1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液をそれぞれ調製し、対照溶液とする。
【００２３】
薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比率で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽をアンモニア水で30分間飽和させ、展開距離を15cm以上とし、取り出して、風乾させ、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【００２４】
B. アストラガロシド対照物を採り、メタノールで1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液に調製して、対照溶液とし、薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、対照溶液及び鑑別方法Aにより調製された試験溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比率で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽をアンモニア水で30分間飽和させ、展開距離を1cm以上とし、取り出して、風乾させ、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【００２５】
C、鑑別Aの方法に照らしてジエチルエーテル抽出液を調製し、溶剤が乾個するまで揮発させ、その残留物に1 mlの酢酸エチルを加えて溶かして、試験溶液とし；また、0.5gの当帰対照薬材を採り、20 mlのジエチルエーテルを加えて、1時間加熱還流し、ろ過して、ろ液を採り、ジエチルエーテルが乾固するまで揮発させ、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、9:1rのノルマルヘキサン-酢酸エチルを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾させ、365nmrの紫外線ランプに当てて観察して確認し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【００２６】
D、薬物組成物カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤又は速放性製剤1.75g〜3.5gを採り、細かく研磨して、100mlの水を加え、残留物の体積が20mlとなるように30分間煎煮して、放置して冷却し、メタノール含有量が50％となるようにメタノールを加えて、均一になるように振り混ぜ、10℃以下で1時間放置し、ろ過して、ろ液を採り、乾固するまで減圧蒸発させ、その残留物に10mlの水を加えて溶かし、2mlの塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、沸騰水浴で1時間還流し、取り出して、放置して冷却し、ジエチルエーテルを加えて2回抽出し、用量は25mlであり、ジエチルエーテル抽出液を合わせ、30分間放置して、溶剤が乾固するまで揮発させ、その残留物に1 mlのメタノールを加えて溶かし、均一になるように振り混ぜ、試験溶液とする。
【００２７】
また、0.5gの麦門冬対照薬材を採り、20〜30mlの水を加えて、10分間煮沸し、ろ過して、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって、前記2種類の溶液各々2〜5μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1のクロロホルム-アセトンを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾させ、10%の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【００２８】
品質コントロール方法中の含有量測定は以下の通りである：
クロマトグラム条件とシステムの適合性試験  C18カラムを充填剤とし；1:1の0.025mol/Lのリン酸二水素カリウム−アセトニトリルを、アンモニア水でpH≒17に調整して移動相とし；検出波長は225nmであり、棚段塔の理論段数は（-）テトラヒドロパルマチンのピークで計算すれば、3000以上でなければならない。
【００２９】
対照溶液の調製  60℃で恒量となるように減圧乾燥した（-）テトラヒドロパルマチン対照物5.5mgを採り、精密に量り、10mlのメスフラスコに入れて、メタノールを加えて溶かし、目安スケールまで希釈させ、均一になるように振り混ぜ、この液を1 ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、目安スケールまで移動相で希釈させ、均一になるように振り混ぜ、対照溶液を獲得する。
【００３０】
試験溶液の調製  本薬物組成物カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤又は速放性製剤0.35g〜0.45gを精密に量り、細かく研磨し、錐型フラスコに入れて、50mlのエタノールを精密に加え、均一になるように振り混ぜ、重量を量り、超音波洗浄器内に置いて、30分間超音波処理し、取り出して、エタノールで重量を補足し、均一になるように振り混ぜ、ろ過して、最初のろ液を廃棄して、次のろ液を1ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、移動相を加えて目安スケールまで希釈させ、均一になるように振り混ぜ、0.45μmの微孔性ろ過膜でろ過して、次のろ液を採って試験溶液とする。
【００３１】
測定法  対照溶液及び試験溶液各々10μlを精密に吸い取り、液体クロマトグラフィーに注入し、測定して得られる。
【００３２】
本薬物組成物カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、蜂蜜調和膏状剤、徐放性製剤又は速放性製剤には、0.35g〜0.45gあたりに含まれている地不容について、（-）テトラヒドロパルマチンで計算する場合、20mg以上でなければならない。
【００３３】
本発明は、抽出得率が比較的高いTHPBsとL-THPを地不容から抽出することが好ましく、元胡から不旋光性テトラヒドロパルマチンdl-THPを抽出し、そのラセミ体を更にレゾリューションしてL-THPを獲得する工程を削減した；元胡に含有されている不旋光性dl-THPの含有量が比較的低く、一方、テトラヒドロパルマチンは漢方薬の元胡（Corydalis ambigua Cham.et Sch）中の有効な鎮痛成分であるが、実際の含有量は極めて少ない。黄藤(Fibraurea recisa Pierre)のアルカロイド抽出率は高い数値の6％に達しており、還元反応により不旋光性テトラヒドロパルマチンに転換することができるものの、鎮痛の有効成分は左旋光性テトラヒドロパルマチンであり、そのラセミ体を更にレゾリューションしてはじめて左旋光性体を獲得することとなり、しかもストフォリジン（Stopholidine）が含まれていない。地不容は防己科地不容（Stephania delavayi Diels）であり、その中から3-4%のアルカロイドが抽出され、その主要成分は左旋光性テトラヒドロパルマチン（（-）-Tetrahydropalmatine）、薬理作用に最も特徴のある左旋光性ストフォリジン（Stopholidine）、及び コリダルミン（（-）corydalmine）などであり、本発明では、地不容総アルカロイドを抽出する工程が簡単、且つ安定であり、プロセスが容易にコントロールでき、THPBsの収率が高いため、製薬コストを削減した。本発明の地不容総アルカロイドは麻薬中毒治療作用を有しており、主にPenk mRNAの発現又は弓状核内POMC mRNAの発現を高めることができる。
【００３４】
粉防己と漢方薬材地不容から、収率が比較的に高い有効アルカロイドを抽出し、本発明のその他の原料薬である人参、黄耆、当帰及び麦門冬と配合して、麻薬中毒治療用の複合漢方薬を調製した。地不容と本発明組成物、及び地不容総アルカロイドと本発明抽出物組成部の配合は、いずれも協同作用を生み出した。この協同作用は地不容総アルカロイドを単独で使用することによりもたらした副作用を減少すると同時に、治療効果がもっと優れることを試験により裏付けた。本発明組成物は、元胡を含有する組成物製剤（帰元片）と比較して治療効果がより優れていることも試験により裏付けた。
【００３５】
本発明の薬物組成物の協同作用は主に以下の通り示されている：マウスのモルヒネ行動感作の獲得と発現を遮断することができ、モルヒネ行動感作の形成と発現を抑制して、モルヒネ依存行為の形成を阻害でき、モルヒネに誘発された行動感作に対して抑制作用を有しており；マウスの活動性を低下させることができ、メタンフェタミンの急性高活動性反応に対して抑制作用を有しており；更に、マウスのメタンフェタミン行動感作の獲得と発現を遮断できる。地不容と人参、黄耆、当帰及び麦門冬と配合すること、及び有効アルカロイドと人参、黄耆、当帰及び麦門冬の抽出物と配合することは、メタンフェタミンの報酬効果を抑制することができ、モルヒネ中毒ラットの環境に誘発された静脈による薬自己投与行動の再燃に干渉作用を有することを裏付けた。本発明薬物組成物製剤は、鎮痛、鎮静、睡眠時間を延長する、抗不安作用などの機能を有することを、動物薬効学実験により裏付けた。
【００３６】
本発明の薬物組成物は、ヘロイン、モルヒネ、デメロル、メサドンなどを含むアヘン類物質、及びコカイン、ベンゼドリン類覚せい剤、タバコ、お酒、大麻、鎮静安眠薬物などを含むその他の精神活性物質により形成された依存症又は嗜癖に対して、中毒からの脱却、症状を緩和させ、心理的な渇望を抑制し、再燃率を低下させる作用があることを、実験により裏付けた。
【００３７】
本発明は、同時に地不容(Stephania delavayi Diels)が麻薬中毒治療薬物において同様に優れた治療効果を有することを発見した。
【００３８】
以下の実験例及び実施例は、本発明を更に説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００３９】
実験例1：地不容から（-）テトラヒドロパルマチンを分離する、及びそれを鑑定するための実験
1．地不容から地不容総アルカロイドと（-）テトラヒドロパルマチンを分離する方法
地不容有効成分アルカロイドTHPBsの抽出：地不容塊根を採り、風乾させ、粉砕して、300グラムを採り、85％のエタノールで3回還流抽出して、毎回1500mLのエタノールを加えて、1時間還流して、地不容抽出アルカロイドテトラヒドロプロトベルベリン（THPBs）溶液を獲得した後、エタノールを回収して、80℃で100mlの相対密度は0.905である濃厚ペースト状となるように濃縮する。5％のHCl溶液でpH2になるように酸化させ、不溶物を濾去して、10％NaOHでpH10になるようにその酸水液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、適量の水で洗って沈殿させ、沈殿物を乾燥させて、14.7グラムの地不容総アルカロイドを獲得する。
【００４０】
得られた地不容総アルカロイドに対して50mlのエタノールで溶かし、室温で放置して、6.0グラムの結晶を析出させる。再度エタノールで再結晶させ、3.5グラムの（左旋性）-テトラヒドロパルマチンを獲得し、収率は1.12％である。
【００４１】
紫外スペクトル鑑定：機器：島津210A型紫外分光光度計。エタノールを溶剤とし、UVスペクトルの測定データ:UVλmax MeOH (Iog ε) nm: 210 (4.46)， 219 (sh,4.23 )， 281(3.72)。解析：210nmは芳香環の B帯であり、219nmは芳香環のK帯であり、281nmは特徴吸収信号である。
【００４２】
赤外吸収スペクトル(IR)鑑定：機器：Bio-Red FTS-135型赤外スペクトロメータ。測定条件：臭化カリウム窓板。解析：3612cm-1:-OH伸縮振動。2950, 2920cm-1:CH伸縮振動。1626と1515，1461 cm-1:芳香環の特徴吸収信号である。863，811cm-1:強吸収、芳香環を取り替える指紋信号。
【表１】
2009502815.tif 000002
【００４３】
質量スペクトル(EIMS)鑑定：機器:AUTO SPEC3000型質量分析器。条件: 高速原子衝撃EI-MS(20 eV)。測定データm/z (相対強度％)：m/z 355 (M+, 100), 340 [(M−Me)+, 10], 324 [(M- OMe) +, 18], 190 (25), 164 (72), 149 (48),121 ( 15)。3.解析:a.m/z355は当該分子の分子イオンピークであり、分子式C21H25NO4に対応している；b. m/z 340は当該分子がメチル基1個を失ってできるフラグメントイオン子ピークであり、メチル基が存在することを示した。c.m/z 324は当該分子がメトキシル基を失ってできるフラグメントイオン子ピークであり、メトキシル基が存在することを示した。
【００４４】
1H核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)：機器：Bruker DR-500型超電導核磁気共鳴装置。条件：CDCl3を溶剤とし、TMSを内部標準として、500MHz周波数で測定を行う。解析：a．δ6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.3 Hz)芳香環ビシナル位のプロトンが存在することを示した。H-11とH-12に対応している。b.δ 6.63 (1H, s), 6.57 (1H, s)芳香環上二つのビシナル位にプロトンが存在しない水素原子を示した。H-1とH-4に対応している。c. δ3.83 (3H, s), 3.80 (6H, s), 3.78 (3H, s)は、分子に四つのメトキシル基が存在することを示した。
【表２】
2009502815.tif 000003
【００４５】
13C核磁気共鳴スペクトル(13C NMR)：機器: Bruker DRX-500型超電導核磁気共鳴装置。測定条件:C5D5Nを溶剤とし、TMSを内部標準として、125 MHz周波数で測定を行う。  
測定データ:下表参照。
【表３】
2009502815.tif 000004
【００４６】
総合解析により以下のように確定した：当該化合物は改良ヨウ化ビスマスカリウム試液に対して陽性を示すため、当該化合物はアルカロイドであることを示した。質量スペクトルEI-MSにてその分子イオンピークはm/z 355であると測定し、C21H25NO4と一致するため、当該化合物の分子組成は正確であることを示した。UVスペクトルは当該化合物分子に芳香環が存在することを示した。当該化合物IR中の3612cm-1は、その分子にヒドロキシ基が存在することを示した、1626, 1515, 1461cm-1は分子に芳香環が存在することを示した。5．当該化合物の1H NMRに各特徴共振信号をそれぞれ示したため、（-）テトラヒドロパルマチンと一致する。当該化合物の13C NMRに21個の炭素原子信号を示し、13C NMR DEPTスペクトルと結び付けることにより更に各炭素原子属性は、（-）テトラヒドロパルマチンと一致すると認識した。当該化合物の物理性状、融点、旋光値は全部（-）テトラヒドロパルマチンと一致する。以上をまとめ、当該化合物の構造（-）テトラヒドロパルマチン、英語名: （-）-Tetrahydropalmatine、分子式：C21H25NO4、分子量: 355.4275である。
【００４７】
実験例2： 地不容から分離された（-）テトラヒドロパルマチンの純度の検査
シリカゲル薄層板（TLC GF254）検査
a. 実験例1で抽出された（-）テトラヒドロパルマチンを採り、1 ml につき1000μgの（-）テトラヒドロパルマチンを含むメタノール試験溶液を調製し、10μl、20μl、30μlを定量してシリカゲルG薄層板にスポットし、アセトン-ベンゼン（2:8, v/v）で展開して、展開距離は8.0 cmであり、改良ヨウ化ビスマスカリウム試液は色を呈する。4.8cmのところに全部単一のオレンジレッドスポットがあり（Rf値 = 4.8/8.0 = 0.60）、スペクトルに不純物スポットを呈していない。
【００４８】
b. 1 ml につき1000μgの（-）テトラヒドロパルマチンを含むメタノール試験溶液を1 ml調製し、10μl、20μl、30μlを定量してシリカゲルG薄層板にスポットし、メタノール-ベンゼン（1：12, v/v）で展開して、展開距離は8.0 cmであり、改良ヨウ化ビスマスカリウム試液は色を呈する。5.0cmのところに全部単一のオレンジレッドスポットがあり（Rf値 = 5.0/8.0 = 0.63）、スペクトルに不純物スポットを呈していない。
【００４９】
c. 1 ml につき1000μgの（-）テトラヒドロパルマチンを含むメタノール試験溶液を1 ml配置し、10μl、20μl、30μlを定量してシリカゲルG薄層板にスポットし、石油エーテル-ジエチルエーテル（1：3，v/v）で展開して（展開前に濃アンモニア水で展開槽を15分間飽和する）、展開距離は8.0 cmであり、改良ヨウ化ビスマスカリウム試液は色を呈する。4.2cmのところに全部単一のオレンジレッドスポットがあり（Rf値 = 4.2 /8.0 = 0.52）、スペクトルに不純物スポットを呈していない。
【００５０】
高速液体クロマトグラフ検査
試料調製：調製された（-）テトラヒドロパルマチン0.00201グラムを精密に量り、2.0 mLの容量フラスコに量り採り、濃度は1.05 mg/mLである。b.クロマトグラム条件：機器：ウォーターズ 2996、(米国)、フォトダイオードアレイ検出器；クロマトカラム：ウォーターズ ODS2 (3.9×150 mm, 5μm)。移動相：アセトニトリル-水（40：60）、流速：1mL/min；検出波長：225 nm、カラム温度： 35℃、試料注入量：30μl。
【表４】
2009502815.tif 000005
【００５１】
結果分析：結果は、地不容から抽出して得られた（-）テトラヒドロパルマチン試料の純度は99.97%であり、標準品の純度要求を満足していることを示した。
【００５２】
実験例3：地不容から各化合物を分離する、及び鑑定するための実験
地不容から各化合物を分離する：地不容塊根を風乾させ、粉砕して、300グラムを採り、エタノールで3回還流抽出して、毎回1500mLのエタノールを加えて、2時間還流し、エタノールを回収して、100mlの濃厚ペースト状となるように濃縮する（相対密度0.905、80℃）。5％のHCl溶液でpH2になるように酸化させ、不溶物を濾去して、10％NaOHでpH10になるようにその酸水溶液をアルカリ化させ、放置して、沈殿物を集め、適量の水で洗って沈殿させ、沈殿物を乾燥させて、14.7グラムの地不容総アルカロイドを獲得する。
【００５３】
50mlのエタノールで地不容総アルカロイドを溶かし、室温で放置して、6.0グラムの結晶を析出させる。再度エタノールで再結晶させ、3.5グラムの（左旋性）-テトラヒドロパルマチンTを獲得する（収率は1.12%である）。母液を合わせ、乾固するまで溶媒を回収して8.5グラムを得られ、クロロホルムで溶かして、16グラムのシリカゲルに吸着させ、乾固するまで室温で揮発させ、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ（200グラム）、クロロホルムーメタノールで勾配溶離させ（100：0---90-10， v/v）、100mlを1分画とし、第3〜6分画を合わせて（左旋性）-テトラヒドロパルマチン（1, L-tetrahydropalmatine, 200mg）を得、第10〜12分画を合わせてコリダルミン（2，corydalmine, 25mg）を得、第14〜18分画を合わせてストフォリジン(3, Stopholidine, 20mg)を得る。
【化１】
2009502815.tif 000006
【００５４】
構造の鑑定
(L)-コリダルミン（2, corydalmine）の構造の鑑定
薄い黄色結晶（メタノール），mp. 176-179 ℃， [α]D  -289 °(0.4, EtOH)。EI-MS m/z (%): 341) ( M+) (27, 326 (M-1)+, (55), 324 (22), 310 (37), 295 (18), 155 (21). 139 (24), 125 (41), 111 (57), 99 (34), 97 (77), 95 (37), 85 (75), 81 (27), 71 (83), 69 (52), 57 (100). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-12), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-11), 6.73 , 6.62 (各1H, s, H-1, H-4), 4.22 (1H, d, J = 15.4 Hz, Ha-8), 3.57 (1H, d, J = 14.9 Hz, Hb-8). 3.89, 3.87, 3.81 (各3H, s, OCH3). 13 C NMR (DEPT) (100MHz, CDCl3) δ: 108.5 (d, C-1), 147.5 (s, C-2), 146.5 (s, C-3), 114.3 (d, C-4), 126.6 (s, C-4a), 29.0 (t, C-5), 51.6 (t, C-6), 53.8 (t, C-8), 127.2 (s, C-8a), 143.3 (s, C-9), 147.5 (C-10), 111.3 (d, C-11), 124.8 (d, C-12), 127.9 (s, C-12a), 36.2 (t, C-13), 59.4 (C-13a)，55.8 (q, OCH3) ，56.1 (q, OCH3), 60.6 (q, OCH3)。前記データはコリダルミン(corydalmine）と一致するため、化合物2はコリダルミンであると鑑定される。
【００５５】
(L)-ストフォリジン（Stopholidine, 3）
薄い黄色結晶（メタノール），mp. 1253-128 ℃， [α]D -305 °(0.6, EtOH)。EI-MS m/z (%): 328 (M+1)+ （9）， 327 （M+） (77), 326 (M-1) + (48), ， 296 （12）， 179 （14）， 178 （100）， 163 （18）， 150 （27）， 149 （29）， 135 （30）， 121 （11）， 107 （12）， 91 （8）， 77 （13）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-12),6.76 (1H, s, H-1), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-11), 6.66 (H, s, H-4), 4.18 (1H, d, J = 15.3 Hz, Ha-8), 3.51 (1H, d, J = 15.3,  Hz, Hb-8). 3.81, 3.80 (各3H, s, 2×OMe). 13 C NMR (DEPT) (100MHz, CD3OD) δ: 113.2 (d, C-1), 148.2 (s, C-2), 146.1 (s, C-3), 116.5. (d, C-4), 126.3 (s, C-4a), 29.3 (t, C-5), 52.8(t, C-6), 54.8 (t, C-8), 127.3 (s, C-8a), 145.10 (s, C-9), 147.9 (s, C-10), 112.8 (d, C-11), 125.4 (d, C-12), 128.7 (s, C-12a), 36.5 (t, C-13), 60.7 (C-13a), 56.5 (q, OCH3), 60.4 (q, OCH3)。前記データは (L)-ストフォリジン（Stopholidine）と一致するため、化合物3は(L)-ストフォリジンであると鑑定される。
【００５６】
各化合物の HPLC分析：[クロマトグラム条件]機器：Shimadzu  LC 2010A HT日本）；クロマトカラム：Xtera (C18, 5 μm, 4.6×250 mm);移動相：CH3CN-0.025 mol/L KH2PO4(50:50), pHは7になるようにアンモニア水で調整し;流速：1.0 ml/min;検出波長：225 nm;温度：30℃。
【表５】
2009502815.tif 000007
【００５７】
実験例4：地不容総アルカロイドにおけるアヘン類依存禁断症状の研究
試験資料
119名の麻薬中毒の治療を受けるため入院したヘロイン依存者は、全部DSM-IVのアヘン類依存症診断標準に合致しており、ヘロインを7日間中止した後、ランダムに3つの群に分け、それぞれ日に二回、外観が一致する地不容総アルカロイド（実験例1の方法により調製されたもの）60mg又はプラセボが投与され、一ヶ月間治療して、2ヶ月間追跡調査して観察する。入院後7日、14日、21日、28日、35日、42日、56日、70日に、遷延性禁断症状と心理的渇望を評価する。各群について、その麻薬中毒の治療を受けるものの年齢、教育程度、職業、違法薬物を使用開始時の年齢、薬物の種類、日あたり薬の摂取回数などの面において基本的に有意な差が無く、各群における各要素の配分は比較的にバランスが取れている。
【００５８】
全体遷延性禁断症状に対する地不容総アルカロイドの作用
全体遷延性禁断症状の点数の降下は対照群より速い、二群間の等分散性の検定、α=0.05を水準とし、全体遷延性禁断症状は等分散である。一元配置分散分析（F検定）により、以下のように認められる、即ち：地不容総アルカロイド群の評点はプラセボ群より低く、薬投与の7日目、薬投与を中止した後の5日目、14日目に差がある（P＜0.05）。
【表６】
2009502815.tif 000008
【００５９】
身体禁断症状に対する作用
一元配置分散分析（F検定）により、以下のように認められる、即ち：群に組み入れるとき、薬投与の7日目、21日目、28日目、薬投与中止の5日目、14日目に、各群間に有意な差がない；薬投与の14日目、薬投与を中止した5日目に，群間で比較して有意な差がある。P＜0.05。
【表７】
2009502815.tif 000009
【００６０】
* P＜0.05，地不容総アルカロイドとプラセボ群の比較
精神的依存-「渇望」症状に及ぼす影響
地不容総アルカロイドは心理的渇望に対して有意な影響を与え、一元配置分散分析（F検定）により、対照群と比較して、薬投与の7日目、14日目、21日目に差が認められ（P＜0.05）、薬投与の28日目、薬投与を中止した5日目、14日目、28日目に全部有意な差が認められる（P＜0.01）。
【表８】
2009502815.tif 000010
【００６１】
* P＜0.05，地不容総アルカロイドとプラセボ群の比較
** P＜0.01，地不容総アルカロイドとプラセボ群の比較
主観的な要素の影響をできるだけ排除し、地不容総アルカロイドの治療効果を客観的に評価するように、前記試験は、同時二重盲検の、交絡のない、ランダム化した対照デザインを採用する。試験の結果から、遷延性禁断症状の持続時間が比較的に長いものの、時間がたつに従い次第に軽減され、速度は最初に速く、その後は遅くなり、麻薬を絶つ最初の三週間内に、症状の軽減は比較的に速く、その後になると速度は明らかに遅くなり；地不容総アルカロイドは、全体遷延性禁断症状に対して作用を有しており、遷延性禁断症状の各要素を考察して、地不容総アルカロイドが、ヘロイン遷延性禁断症状中の痛み、焦る、不安、睡眠障害など一部の項目の症状に対して明らかな治療効果を有することを、本試験により裏付けた。
【００６２】
実験例5：地不容総アルカロイドにおけるモルヒネ依存ラット部分脳構造Penk mRNAの発現の実験
測定された各部位に、依存症群は正常対照群と比較して、Penk mRNAの発現は有意に低下した(P<0.05)。12日間治療すると、地不容総アルカロイド群（実施例2により得られたもの）は、生理食塩水群と比較して、CPu内Penk mRNAの発現は有意な上昇が示されない以外、その他の各測定部位のPenk mRNAの発現は、全部有意な上昇を示した(P<0.05)。30日間治療した後、地不容総アルカロイド群は、生理食塩水群と比較して、各測定部位のPenk mRNAの発現は、全部有意な上昇を示した(P<0.05)。
【表９】
2009502815.tif 000011
【００６３】
**：P＜0.01、正常対照群と比較する
##：P＜0.01、モルヒネ＋生理食塩水群と比較する
実験例6：モルヒネ依存ラット弓状核（ARC）内における地不容総アルカロイドのPOMC mRNA発現実験
モルヒネ依存を引き起こした後生理食塩水を与えた群の弓状核内POMC mRNAの発現は、正常対照群と比較して有意に低下した(P<0.05)。30日間薬投与しても自然的に回復されなく、対照群より有意に低い。12日間治療すると、POMC mRNAの発現は生理食塩水群と差が認められない、いずれも正常対照群より有意に低い、但し、30日間連続して地不容総アルカロイド（実施例2により得られたもの）を投与すると、POMC mRNAの発現は有意に上昇し、生理食塩水群と比較して有意な差があり(P<0.05) ；正常対照群と差が無い。
【００６４】
以上の実験により、地不容総アルカロイドによる治療は、12日目に側座核という領域のD2R mRNA遺伝子の発現は抑制され、腹側被蓋野及び尾状核Penk Mrna、弓状核POMC mRNAは12日目に対照群より低く、30日目に正常に回復した以外、その他の腹側被蓋野（VTA）扁桃体（AMY）、尾状核（CPU）と前頭前皮質（PFC）中のD1R mRNA遺伝子発現、腹側被蓋野、尾状核D2R mRNA遺伝子発現は、薬投与12日目もしくは30日目に、いずれも生理食塩水群より有意に高い、正常対照群に対して差がないと認められる。
【００６５】
以上の実験により、以下のように認められる、即ち：地不容総アルカロイドは、麻薬中毒を治療した後のTH向上とDAmRNA降下に有意な治療作用を有しており、TH免疫陽性反応し過ぎることを避けており、関係脳域のD1R mRNAとD2R mRNA遺伝子発現の抑制を軽減させ、しかもモルヒネ中毒を治療した後の脳内のEOP、DA神経系統の機能の自然回復の過程を加速した。これは、本発明の薬物組成物をアヘン類物質中毒の予防と治療に用いることに重要な根拠を提供した。
【００６６】
実験例7：ラット自己投与行為に対する本薬物組成物錠剤の影響の実験
実験用薬：本薬物組成物錠剤（本発明実施例1により得られたもの）；モデル用薬：塩酸モルヒネ；青海製薬工場有限公司調製。手術用麻酔薬：ペントバルビタールナトリウム。通常の抗生物質：ペニシリンG。 動物：SDラット、280g-350g、雄性、二級。
【００６７】
薬自己投与実験装置：ラットの薬自己投与実験装置は、北京大学薬物依存症研究所により開発、調製されたものであり、薬自己投与システムと制御システムこの二つの基本システムを含む、IPC（Industrial Personal Computer）、薬自己投与データ採集及びコントロールシステム、薬自己投与専用籠器具、恒速薬剤注入ポンプ、静脈薬剤注入管路システム（エアーフィルター、逆止弁、回転シャフトなどを含む）、液路プロテクター、ベストなど一連の装置から構成されている。
【００６８】
薬投与経路：モデル用薬は、塩酸モルヒネiv経路投与を採用しており：剤量は3つの群に分けられ：1.0mg・kg-1 /INJ (MAX=50)，0.5mg・kg-1 /INJ (MAX=100)，2.0mg・kg-1 /INJ (MAX=50)；回復期間用薬はig経路を採用し、臨床投与経路を模倣する。対照群は8匹（NS1〜NS8）：生理食塩水 ig、1ml/匹、Bid，GYA群8匹（GYA1〜GYA8）：本薬物組成物錠剤生薬抽出液 ig、5.25mg・kg-1、Bid，GYB群8匹（GYB1〜GYB8）：本薬物組成物錠剤生薬抽出液 ig、5.25mg・kg-1、Bid。
【００６９】
薬自己投与モデルの確立及び比較実験の結果：薬自己投与モデルが成立する指標として、動物は自主的な薬物探索行動反応が育成され、薬物への渇望を表すことである。実験動物は、最初の訓練段階でその反応回数及び薬物投与量は非常に不安定であり、今回の実験では、動物を日あたり十回ぐらい訓練し、平均的に5〜7 日（平均5日）の訓練を経て、ラットは注射薬物に対する条件反射が育成された。このときになると、モルヒネの強化効果により、薬物注射をもらうために、ラットが自主的に鼻押しレバーを探索して押すようになる。安定した薬自己投与行動を育成したときに、22匹のラットの薬自己投与反応回数に有意な差は示されていない。
【表１０】
2009502815.tif 000012
【００７０】
本薬物組成物錠剤で治療する前、治療した後の薬自己投与反応回数に及ぼす影響
安定した薬自己投与行動を習得したラットをケージから出し、それぞれ1ヶ月間本薬物組成物錠剤生薬抽出液の治療、又は生理塩水対照治療を受けさせた後、改めてケージに入れ、最初の薬投与の環境に戻すと、かかる易刺激性反応が発生し、対照群とGYA群は次第に薬（モルヒネ）自己投与行動が回復した。対照群の復活は比較的に速く、感受性ラットは3日目になるとすぐに薬投与前のレベルに戻った。平均は5日である；GYA群の反応回数は対照群より遅い。平均は8日である；8日以降に二つの群に差が存在しない。GYB群に対して薬投与方法を変え、ケージに入れた後、日に一回、本薬物組成物錠剤生薬から5.25mg・kg-1 を抽出して継続してig注射をし、結果として薬自己投与行動は完全に抑制された。
【表１１】
2009502815.tif 000013
【００７１】
注：対照群と比較する：* p＜0.05、** p＜0.01／p＜0.001
【表１２】
2009502815.tif 000014
【００７２】
注：治療前と比較する：* p＜0.05、** p＜0.01／p＜0.001
対照群と比較する：# p＜0.05、## p＜0.01／p＜0.001
本薬物組成物錠剤投与前のTDDに及ぼす影響
薬自己投与モデルを作成した後、TDDは相対的に安定しており、ラットは自主的に鼻で押すレバーを探索して押し、モルヒネの注射を求めることとなる。毎回の注射量（2mg・kg-1/INJ）を増加すると、鼻で押すレバーを押す回数は相対的に減少する。毎回の注射量（0.5mg・kg-1/INJ）を減少すると、鼻で押すレバーを押す回数は相対的に増加する。モルヒネの使用量を変えない場合、治療する前における三つの群の薬自己投与TDDの比較に差が存在しない。
【表１３】
2009502815.tif 000015
【００７３】
本薬物組成物錠剤の再燃段階TDDに及ぼす影響
ラットは薬投与籠に戻ると、環境がTDDを誘発し、生理塩水群と「帰元(Guiyuan)」A群の薬（モルヒネ）自己投与行動は次第に回復される。生理食塩水群のTDD回復は比較的に速く、平均的に3日で薬投与前のレベルに回復した；「帰元」A群のTDDは同期の対照より低く、平均的に8日以降になってはじめて薬投与前のレベルに回復した。
【００７４】
「帰元」B群はケージに戻した後継続して薬投与し、TDDはずっと回復されていない。おもしろいところに、ラットは前に習得した薬自己投与行動を完全に忘れたように見られ、薬投与の環境と合図に対してまったく無関心であり、鼻で押すレバーを探索することも押すこともしない。対照群と比較して、本薬物組成物錠剤は、再燃段階TDDに対して有意な治療効果を奏した（p<0.001）。
【表１４】
2009502815.tif 000016
【００７５】
注：治療前と比較する：* p＜0.05、** p＜0.01／p＜0.001
【表１５】
2009502815.tif 000017
【００７６】
注：対照群と比較する：* p＜0.05、*** p＜0.001
環境誘発の条件の下で、もう完全に身体禁断症状が無くなる食塩水対照群のラットは薬投与籠（麻薬摂食環境）に戻った当日に、静脈「薬自己投与」行動が戻った。それに比較して、回復期に一ヶ月間本薬物組成物錠剤で治療したラットの「薬自己投与」頻度及び回数は全部減少した。平均で8日後に再燃した。但し、薬投与籠に戻した後に、日に一回継続して本薬物組成物錠剤で治療する群のラットは、その薬の静脈内自己投与行動が完全に抑制されている。これは、本薬物組成物製剤がモルヒネ中毒ラットの環境誘発された薬の静脈内自己投与行動に干渉作用を有することを示した。
【００７７】
実験例8：遷延性禁断症状に対する薬物組成物錠剤と地不容総アルカロイド（地不容単薬）の臨床治療効果の比較研究
研究対象：ヘロインなどの麻薬を注射・吸食するため、強制的に麻薬中毒治療をさせられ、麻薬中毒から脱却された後、自由意志で本発明薬物組成物錠剤（本発明実施例1により得られたもの）を服用するヘロイン依存者。群に組み入れた被験者は合わせて26例あり、ランダムに「本発明薬物組成物複合薬」群（11例）、「地不容単薬」群(9例)及び「対照」群(6例)に分けられている。全ての被験者はDSM-IV薬物依存症診断標準及びアヘン類禁断反応診断標準を満足しており、且つ各種の精神障害及びその他の重篤な身体疾患を有しないと確認した。群に組み入れた被験者は全部「6.26」麻薬中毒治療カプセル（同所自ら開発されたアヘンを含む製剤）で4-7日間麻薬中毒からの脱却治療を受けているが（全部薬投与中止している）、一部の急性残留禁断症状及び慢性遷延性禁断症状が残っている。被験者の一般的状況及び群分けの状況は下表の通りである、三つの群の被験者は、その年齢、累計麻薬摂取時間において統計学的差が存在しない(P>0.05)、但し、日当たりの麻薬摂取量と群に組み入れたときの体重について、標本誤差要因により統計学的差が存在する（P>0.05）。
【表１６】
2009502815.tif 000018
【００７８】
薬物、評価基準、評価内容、評価方法及び群に組み入れる基準
薬投与方法及び剤量：急慢性禁断症状を有意に抑制する及び明らかな副反応が出ないことを原則とする。二つの研究群用薬は異なっており、複合薬群に対してカプセルを投与し、単薬群の一回の薬投与量は複合薬群における当該薬剤の剤量と等しい。対照群には薬を投与しない。三つの群に対して毎回1錠の薬を投与し、tid、10日間薬投与する。
【００７９】
評価基準：国家薬監局にその使用を認可された「禁断症状観察尺度表」、「薬物副反応尺度表（TESS）」及び「HAMA不安評価尺度表」を利用して、同時に中国薬物依頼性研究所の「ヘロイン遷延性禁断症状評定尺度表」を参照しながら評価を行う。
【００８０】
評価内容：研究方案の要求に従い、事実に基づいて記録する：病歴；「禁断症状観察尺度表」；「薬物副反応尺度表（TESS）」；「HAMA不安評価尺度表」；「ヘロイン遷延性禁断症状評定尺度表」；尿中モルヒネ検査（TLC）；血液、尿一般検査；肝機能検査及び腎機能検査に対して要領を得て簡単に研究する。
【００８１】
評価方法：毎日午後7〜8時に「禁断症状観察尺度表」と「薬物副反応尺度表（TESS）」に評点を付け、それと同時に、血圧、脈率及び体重を測定して記録する。5日ごとに1回「HAMA不安評価尺度表」の評価を行う。群に組み入れる前及び治療完了後にそれぞれ尿中モルヒネ、血液一般検査、尿一般検査を行う。全ての被験者は全部強制麻薬中毒治療所の管理システムと規定に照らして管理する。治療観察期間において、被験者は従来通りに麻薬中毒治療所の日常の朝体操、学習、隊列訓練、娯楽活動及び生産労働に参加し、その他の治療を受ける麻薬中毒者に比較して、何も特別な待遇を受けない。
【００８２】
群に組み入れる基準：その他の麻薬中毒治療薬の使用を停止する；急性禁断症状が基本的に解消されたが、ある程度の禁断症状が残っている。群から離脱する基準：治療完了時に、尿中モルヒネ検査に陽性反応を示すもの；治療を開始した後、検査結果が異常であること又は身体疾患により治療を継続できないもの；非治療原因（例えば刑事事件）により治療から離脱するもの；被験者が服薬を拒む、説得しても服薬しないもの。
【００８３】
薬投与期間における三つの群の被験者の禁断症状に対する毎日の評点の比較
【表１７】
2009502815.tif 000019
【００８４】
地不容単薬及び本発明薬物組成物複合薬は対照群と比較すれば分かるように、薬を投与した後、麻薬中毒治療期に残留した全体禁断症状を抑制又は緩和する作用は、以下の特徴を示した。即ち、薬投与の最初の4日間に禁断症状の評点は明らかに低くなり、薬投与1〜4日に、本発明薬物組成物複合薬は対照群と比較して、作用に明らかな差が存在し (P<0.05)、地不容単薬は対照群と比較して有意な差が無い(P>0.05)。禁断症状は安定に抑制され、日増しに低下している傾向が認められ、禁断症状の反跳現象が無い。
【００８５】
二つの群の被験者の薬投与停止後の禁断症状に対する評点の比較
【表１８】
2009502815.tif 000020
【００８６】
薬投与停止後に、2つの群の被験者の禁断症状評点に全く反跳現象がなく、いずれも日増しに逓減する傾向が認められ、且つ、二群間に有意な差が存在しない(P>0.05)。
【００８７】
薬投与後三つの群の被験者における日平均睡眠時間の比較
薬投与の9、10日目に、本発明薬物組成物複合薬群の睡眠作用時間は、地不容単薬と対照群より長い（P<0.05）以外、その他の日に明らかな差が存在しない(P>0.05)。（注：服薬期間に、被験者は当直のため起こされることにより睡眠作用時間の観察に影響を及ぼすことがある。）
【表１９】
2009502815.tif 000021
【００８８】
有害反応評点平均数の比較
本発明薬物組成物複合薬群の有害反応評点は、治療の2、5日目に明らかに地不容単薬群より低い、しかも有意な差が存在する（P<0.05）。
【表２０】
2009502815.tif 000022
【００８９】
地不容単薬と本発明薬物組成物複合薬は、いずれもヘロイン依存症治療後の急性残留禁断症状を抑制する作用があり、その症状を抑制する作用において、本発明薬物組成物複合薬は単薬より優れ；その有害反応も地不容単薬より軽い。明らかな副作用、有害反応が示されなく、その作用はより安全的且つ信頼的であり；当該薬物に対する被験者の受け入れ性が良く、依存症も生じていないことを以上の実験により裏付けた。
【００９０】
実験例9：薬物組成物原料スクリーニング及び臨床治療効果の比較研究
薬物、評価基準、評価内容、評価方法及び群に組み入れる基準
薬物：原料A、人参500g，元胡1600g，黄耆2500g，当帰500g，麦門冬600g；カプセル0.4グラム/錠  2-3錠/回  3回/日。
【００９１】
原料B、人参500g ，千金藤1600g，黄耆2500g，当帰500g ，麦門冬600g；カプセル 0.4グラム/錠  2-3錠/回  3回/日。
【００９２】
原料C、人参500g，黄藤1600g，黄耆2500 g，当帰500g，麦門冬600g；カプセル 0.4グラム/錠  2-3錠/回  3回/日。
【００９３】
原料D、人参300g，地不容1600g，黄耆1000g，当帰500g，麦門冬300g；錠剤  0.35グラム 2-3錠/回  3回/日。
【００９４】
原料E、地不容から抽出された総アルカロイド(実施例2により得られたもの)。錠剤  0.35グラム 2-3錠/回  3回/日。
【００９５】
プラセボ: 同等量の医療用でん粉入りカプセル: 2-3錠/回  3回/日。tid，10日間薬投与する。
【００９６】
評価指標：国家薬監局に公布された、麻薬中毒治療新薬臨床評価用「麻薬中毒治療新薬臨床研究評価指導原則」を採用し、評価指標は禁断症状観察尺度表、薬物副反応尺度表（TESS）及びHAMA不安評価尺度表を含む、同時に中国薬物依頼性研究所に制定された「ヘロイン遷延性禁断症状評定尺度表」を参照しながら評価を行う。
【００９７】
評点を付ける基準：I．重篤程度： 0＝症状無し，1＝軽度，打診すると症状があると答えるもの；2＝中等度，自主的に症状を述べ，しのげる， 3＝重度，症状があり、しかもしのぎ難い：II．薬投与との関係：0＝関連がない，1＝関連がある可能性あり，2＝関連がある可能性高い，3＝関連があるに違いない。
【００９８】
評価方法：毎日午後10時に、「禁断症状観察尺度表」と「薬物副反応尺度表（TESS）」に評点を付け、それと同時に、血圧、脈率及び体重を測定して記録する。5日ごとに一回「HAMA不安評価尺度表」の評価を行う。治療前及び治療後に、それぞれ尿中モルヒネ、血液一般検査、尿一般検査を行う。
【００９９】
群に組み入れる基準及び群から離脱する基準：ヘロイン類麻薬と、メサドン、ブプレノルフィンなどアヘン類麻薬の使用を停止した；急性禁断症状が基本的に解消されたが、ある程度の遷延性禁断症状が残っている。治療完了時に、尿中モルヒネ検査に陽性反応を示すもの；治療を開始した後、検査結果が異常である又は身体疾患により治療を継続できないもの；非治療原因（例えば刑事事件）により治療から離脱するもの；被験者は服薬を拒む、説得しても服薬しないもの。
【０１００】
各群における麻薬中毒治療遷延性禁断症状を抑制する作用効果
全ての被験者は、試験前に設計した薬投与計画及び治療コースに基づいて治療を受け、各群は全て治療コースを円満に達成した。
【表２１】
2009502815.tif 000023
【０１０１】
薬投与期間において、各群の被験者の禁断症状に対して毎日評点を付け、対照群と比較して、各薬投与群は、麻薬中毒治療期に残留した禁断症状を抑制又は緩和した。総評点は次第に低下している傾向が認められ、反跳現象が無い。治療効果の順はD群、E群、C群、B群、A群となっており、そのうち、D群の禁断症状の総点数の低下は他の群より速く、A群の効果は比較的悪い。
【表２２】
2009502815.tif 000024
【０１０２】
治療期間において、各群の被験者の不安尺度表総点数は日増しに低下している傾向が認められ、薬投与を中止した後反跳現象が無い。処方D群の禁断症状の総点数の低下は他の群より速い。
【表２３】
2009502815.tif 000025
【０１０３】
処方D群とE群の有害反応の評点は、治療後期においてその他の群より明らかに低い。総合評価、処方D群（地不容）の治療効果はE群(地不容総アルカロイド)より優れており、B群（黄藤）とC群（千金藤）よりも優れるため、最後にD群が選択された。
【０１０４】
実験例10  コカイン依存ラットの薬の静脈内自己投与再燃行動に対する地不容総アルカロイドの影響
中国とアジア地域ではヘロイン中毒が多いものの、国際的にはコカイン濫用が多発しているため、発明者は米国国立衛生研究院の薬物濫用研究所（NIH/NIDA）でコカインの静脈内自己投与試験を行い、それと同時に、環境に誘発された再燃行動に対する地不容総アルカロイドの干渉作用を観察した。
【０１０５】
薬投与経路：塩酸コカイン0.5 mg/kg/  iv経路薬投与を採用し、比率を2に固定し（即ち、押しレバーを2回押すと、1回の注射をもらえる）、薬の静脈内自己投与モデルを作成した後、ランダムに5つの剤量群に分けて、日に1回、毎回3時間観察して、毎回の実験開始の30分前に、地不容総アルカロイド1、3、10、20、30 mg/kgを腹腔内注射する。結果として、3〜30 mg/kgは全部コカインの静脈内自己投与を剤量依存性的に抑制することができる。地不容総アルカロイドが、コカイン中毒の精神依存及び再燃行動に干渉作用を有することを示した。図7、図8参照。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０６】
実施例1：
人参300g  地不容1600g  黄耆1000g  当帰500g  麦門冬300gを採り、人参、当帰に対して5倍量の60％のエタノールを加えて、2時間ごとに2回還流抽出し、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.22の濃厚ペーストとなるように濃縮し、次の工程に備える；地不容に対して5倍量のエタノールを加えて、2時間ごとに2回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.22の濃厚ペーストとなるように濃縮し、次の工程に備える；当該濃厚ペーストに対して5％のHCl溶液でpHは2〜3となるように酸化し、ろ過して、10％のNaOH溶液でpH値は9〜10となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て次の工程に備える；黄耆、麦門冬に対して6倍量の水を加えて、1時間ごとに3回煮て抽出し、抽出液を合わせてろ過し、そのろ液を80℃で測定して相対密度は1.18〜1.22の濃厚ペーストとなるように濃縮し、エタノール含有量が70％となるようにエタノールを加え、放置して、ろ過し、ろ液を採り、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.22の濃厚ペーストとなるようにエタノールを回収して、次の工程に備える；前記抽出物及び濃厚ペーストを採り、合わせて、適量のカルボキシルメチルスターチナトリウムを加え、均一に混合して、溶剤が乾固するまで回収し、80℃で加熱乾燥して、粉砕、篩い分け、造粒、打錠、コーティングして、製品を得る。
【０１０７】
実施例2： 
地不容塊根を採り、風乾させ、粉砕して、300グラムを採り、85％のエタノールで3回還流抽出して、毎回1500mLのエタノールを加えて、1時間還流して、地不容抽出アルカロイドテトラヒドロプロトベルベリンTHPBs溶液を獲得した後、エタノールを回収して、80℃で100mlの相対密度は0.905である濃厚ペースト状となるように濃縮する。5％のHCl溶液でpH2になるように酸化させ、不溶物を濾去して、10％NaOHでpH10になるようにその酸水液をアルカリ化させ、放置して、沈殿物を集め、水で洗って沈殿させ、沈殿物を乾燥させて、14.7グラムの地不容総アルカロイドを獲得する。
【０１０８】
得られた地不容総アルカロイドに対して50mlのエタノールで溶かし、室温で放置して、6.0グラムの結晶を析出させる。再度エタノールで再結晶させ、3.5グラムの（左旋性）-テトラヒドロパルマチンを獲得し、収率は1.12%である。
【０１０９】
前記地不容総アルカロイドに対して通常の補助材料を加えて錠剤に調製する、一錠あたり0.35gである。
【０１１０】
実施例3：
人参 1kg、地不容35kg、黄耆7kg、当帰 8kg、麦門冬 2kgを採り、
A、地不容を荒い粉に粉砕し、6倍量の40％のエタノールを加えて、1時間ごとに4回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して5％のHCl溶液でpHが1となるように酸化し、ろ過して、10％のNaOH溶液でpH値が8となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、次の工程に備える；
B、人参、当帰に対して8倍量の40％のエタノールを加えて、1時間ごとに1回還流抽出し、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストIとなるように濃縮し、次の工程に備える；黄耆、麦門冬に対して5倍量の水を加えて、1時間ごとに1回煮て抽出し、抽出液を合わせてろ過し、そのろ液を80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し、エタノール含有量が50％となるようにエタノールを加え、放置して、ろ過し、ろ液を採り、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストIIとなるようにエタノールを回収して、次の工程に備える；
C、前記地不容総アルカロイド、濃厚ペーストI及び濃厚ペーストIIを採り、合わせて、通常の補助材料を加え、均一に混合して、通常の加工手段に基づき、カプセル剤に調製する。
【０１１１】
実施例4：
人参 8kg 地不容12kg 黄耆13kg 当帰 5kg 麦門冬8kgを採り、
A、地不容を荒い粉に粉砕し、10倍量の35％のエタノールを加えて、3時間で1回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して3％のHCl溶液でpHが4となるように酸化し、ろ過して、8％のNaOH溶液でpH値が11となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、次の工程に備える；
B、人参、当帰に対して4倍量の90％のエタノールを加えて、3時間で1回還流抽出し、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストIとなるように濃縮し、次の工程に備える；黄耆、麦門冬に対して10倍量の水を加えて、3時間で1回煮て抽出し、抽出液を合わせてろ過し、そのろ液を80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し、エタノール含有量が90％となるようにエタノールを加え、放置して、ろ過し、ろ液を採り、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストIIとなるようにエタノールを回収して、次の工程に備える；
C、前記地不容総アルカロイド、濃厚ペーストI及び濃厚ペーストIIを採り、合わせて、通常の補助材料を加え、均一に混合して、通常の加工手段に基づき、徐放性錠剤に調製する。
【０１１２】
実施例5：
人参 5kg 地不容26kg 黄耆20kg 当帰 5kg 麦門冬 5kgを採り、
A、地不容を荒い粉に粉砕し、6倍量の70％のエタノールを加えて、2時間ごとに3回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して12％のHCl溶液でpHが2となるように酸化し、ろ過して、12％のNaOH溶液でpH値が9となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、次の工程に備える；
B、人参、当帰に対して8倍量の80％のエタノールを加えて、2時間ごとに2回還流抽出し、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストIとなるように濃縮し、次の工程に備える；黄耆、麦門冬に対して6倍量の水を加えて、1時間ごとに3回煮て抽出し、抽出液を合わせてろ過し、そのろ液を80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し、エタノール含有量が60％となるようにエタノールを加え、放置して、ろ過し、ろ液を採り、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストIIとなるようにエタノールを回収して、次の工程に備える；
C、前記地不容総アルカロイド、濃厚ペーストI及び濃厚ペーストIIを採り、合わせて、通常の補助材料を加え、均一に混合して、通常の加工手段に基づき、経口投与液剤に調製する。
【０１１３】
実施例6：
人参 3kg、地不容16kg、黄耆10kg、当帰 5kg、麦門冬 3kgを採り、通常通りに凍結粉末注射剤に調製する、一本あたり0.1gである。
【０１１４】
実施例7：
人参8kg、地不容40kg、黄耆25kg、当帰10kg、麦門冬8kgを、通常通りに注射剤に調製する、一本あたり0.5mlである。
【０１１５】
実施例8：
人参100g 地不容3500g 黄耆 700g 当帰800g 麦門冬200gを採る。実施例1の方法により抽出し、適切な補助材料を加えて、通常の方法でカプセルに調製し、包装して、製品を得る。
【０１１６】
実施例9：
人参500g 地不容2600g 黄耆 2000g 当帰500g 麦門冬500gを採る。実施例1の方法により抽出し、適切な補助材料を加えて、通常の方法で顆粒剤に調製し、包装して、製品を得る。
【０１１７】
実施例10：
人参抽出物30g 地不容総アルカロイド60g 黄耆抽出物100g 当帰抽出物80g 麦門冬抽出物60gを採る。実施例1の方法により抽出し、適切な補助材料を加えて、通常の方法で経口投与液剤に調製し、包装して、製品を得る。
【０１１８】
実施例11：
人参抽出物42g 地不容総アルカロイド40g 黄耆抽出物140g 当帰抽出物120g 麦門冬抽出物42gを採る。合わせて、適量のカルボキシルメチルスターチナトリウムを加え、均一に混合して、溶剤が乾固するまで回収し、80℃で加熱乾燥して、粉砕、篩い分け、造粒、打錠、コーティングし、製品を得る。
【０１１９】
実施例12：
人参のアルコール抽出物 5−15kg 当帰のアルコール抽出物 20−40kg 地不容総アルカロイド 5−15kg 黄耆の水抽出物 20−60kg 麦門冬の水抽出物 5−15kg;通常通りに凍結粉末注射剤に調製する、一本あたり0.1gである。
【０１２０】
実施例13：
人参のアルコール抽出物 6kg 当帰のアルコール抽出物 35kg 地不容総アルカロイド 6kg 黄耆の水抽出物 55kg 麦門冬の水抽出物 6kg;通常通りに注射剤に調製する、一本あたり0.5mlである。
【０１２１】
実施例14：
人参のアルコール抽出物 12kg 当帰のアルコール抽出物 25kg 地不容総アルカロイド 12kg 黄耆の水抽出物 25kg 麦門冬の水抽出物 12kg; 通常の加工手段に基づいてカプセルに調製する、一錠あたり0.35gである。
【０１２２】
実施例15：
人参のアルコール抽出物 10kg 当帰のアルコール抽出物 30kg 地不容総アルカロイド 10kg 黄耆の水抽出物 30kg 麦門冬の水抽出物 10kg;通常の加工手段に基づいて顆粒剤に調製する、一袋あたり10gである。
【０１２３】
実施例16：
人参のアルコール抽出物 11kg 当帰のアルコール抽出物 31kg 地不容総アルカロイド 10kg 黄耆の水抽出物 36.5kg 麦門冬の水抽出物 11kgを採り; 通常の加工手段に基づいて錠剤に調製する、一錠あたり0.35gである。
【０１２４】
実施例17：
人参のアルコール抽出物 5kg 当帰のアルコール抽出物 16kg 地不容総アルカロイド 20kg 黄耆の水抽出物 40kg 麦門冬の水抽出物 19kg; 通常の加工手段に基づいて顆粒剤に調製する、一袋あたり10gである。
【０１２５】
実施例18：
人参のアルコール抽出物 15kg 当帰のアルコール抽出物 30kg 地不容総アルカロイド 15kg 黄耆の水抽出物 30kg 麦門冬の水抽出物 10kg。通常の加工手段に基づいてカプセルに調製する、一錠あたり0.35gである。
【０１２６】
実施例19：
鑑別は以下の方法中の一種類又は複数種類を含む：
A、実施例6の薬物組成物冷凍粉末注射剤4gを採り、細かく研磨して、メタノール50mlを加え、30分間加熱還流し、取り出して、放置して冷却し、ろ過して、ろ液20mlを採り蒸して乾燥させ、残留物に10mlの水、5滴の塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、ジエチルエーテルを加えて二回抽出し、毎回15mlを抽出して、ジエチルエーテル抽出液を合わせて、次の工程に備える；水層にアンモニア水を加えてpH≒10に調整し、均一になるように振り混ぜ、クロロホルム（Chloroform）を加えて2回抽出し、毎回の用量は20mlであり、クロロホルム抽出液を廃棄し、水層に水飽和ノルマルブチルアルコール（n-Butyl alcohol）を加えて3回抽出し、毎回の用量は20mlであり、ノルマルブチルアルコール抽出液を合わせて、アンモニア試液を加えて3回洗い、毎回の用量は10mlであり、ノルマルブチルアルコール液を採り、乾固するまで蒸して、残留物に1mlのメタノールを加えて溶かし、試験溶液とする。それぞれ人参サポニンRb1及び人参サポニンRg1 を対照物とし、メタノールで1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液をそれぞれ調製し、対照溶液とする。
【０１２７】
薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比例で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽をアンモニア水で30分間飽和し、展開距離が15cm以上とし、取り出して、風乾させ、10%の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１２８】
B. アストラガロシド対照物を採り、メタノールで1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液に調製して、対照溶液とし、薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、対照溶液及び鑑別方法Aにより調製された試験溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比例で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽をアンモニア水で30分間飽和し、展開距離が15cm以上とし、取り出して、風乾させ、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１２９】
C、鑑別Aの方法に照らしてジエチルエーテル抽出液を調製し、溶剤が乾固するまで揮発させ、その残留物に1 mlの酢酸エチルを加えて溶かして、試験溶液とし；また、0.5gの当帰対照薬材を採り、20 mlのジエチルエーテルを加えて、1時間加熱還流し、ろ過して、ろ液を採り、ジエチルエーテルが乾固するまで揮発させ、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、9:1rのノルマルヘキサン-酢酸エチルを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾させ、365nmrの紫外線ランプに当てて観察して確認し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１３０】
D、実施例18の薬物組成物錠剤2gを採り、細かく研磨して、100mlの水を加え、残留物の体積が20mlとなるように30分間煎煮して、放置して冷却させ、メタノール含有量が50％となるようにメタノールを加えて、均一になるように振り混ぜ、10℃以下で1時間放置し、ろ過して、ろ液を採り、乾固するまで減圧蒸発させ、その残留物に10mlの水を加えて溶かし、2mlの塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、沸騰水浴で1時間還流し、取り出して、放置して冷却し、ジエチルエーテルを加えて2回抽出し、用量は25mlであり、ジエチルエーテル抽出液を合わせ、30分間放置して、溶剤が乾固するまで揮発させ、その残留物に1 mlのメタノールを加えて溶かし、均一になるように振り混ぜ、試験溶液とする。
【０１３１】
また、0.5gの麦門冬対照薬材を採り、20-30mlの水を加えて、10分間煮沸し、ろ過して、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって、前記2種類の溶液各々2〜5μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1のクロロホルム-アセトンを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾させ、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１３２】
品質コントロール方法中の含有量測定は以下の通りである：
クロマトグラム条件とシステムの適合性試験  C18カラムを充填剤とし；1:1の0.025mol/Lのリン酸二水素カリウム−アセトニトリルを、アンモニア水でpH≒17に調製して移動相とし；検出波長は225nmであり、棚段塔の理論段数は（-）テトラヒドロパルマチンのピークで計算すれば、3000以上でなければならない。
【０１３３】
対照溶液の調製  60℃で恒量となるように減圧乾燥した（-）テトラヒドロパルマチン対照物5.5mgを採り、精密に量り、10mlのメスフラスコに入れて、メタノールを加えて溶かし、目安スケールまで希釈し、均一になるように振り混ぜ、この液を1 ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、目安スケールまで移動相で希釈し、均一になるように振り混ぜ、対照溶液を獲得する。
【０１３４】
試験溶液の調製  実施例1の本薬物組成物錠剤0.35g を精密に量り、細かく研磨し、錐型フラスコに入れて、50mlのエタノールを精密に加え、均一になるように振り混ぜ、重量を量り、超音波洗浄器内に置いて、30分間超音波処理し、取り出して、エタノールで重量を補足し、均一になるように振り混ぜ、ろ過して、最初のろ液を廃棄して、次のろ液を1ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、移動相を加えて目安スケールまで希釈させ、均一になるように振り混ぜ、0.45μmの微孔性ろ過膜でろ過して、次のろ液を採って試験溶液とする。
【０１３５】
測定法  対照溶液及び試験溶液各々10μlを精密に吸い取り、液体クロマトグラフィーに注入し、測定して得られる。
【０１３６】
本薬物組成物錠剤には、0.35g あたりに含まれている地不容について、（-）テトラヒドロパルマチンで計算する場合、20mg以上でなければならない。
【０１３７】
実施例20：
鑑別は以下の方法中の一種類又は複数種類を含む：
A、実施例9の薬物組成物顆粒剤5gを採り、細かく研磨して、メタノール50mlを加え、30分間加熱還流し、取り出して、放置して冷却し、ろ過して、ろ液20mlを採り、蒸して乾燥させ、残留物に10mlの水、5滴の塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、ジエチルエーテルを加えて二回抽出し、毎回15mlを抽出して、ジエチルエーテル抽出液を合わせて、次の工程に備える；水層にアンモニア水を加えてpH≒10に調整し、均一になるように振り混ぜ、クロロホルム（Chloroform）を加えて2回抽出し、毎回の用量は20mlであり、クロロホルム抽出液を廃棄し、水層に水飽和ノルマルブチルアルコール（n-Butyl alcohol）を加えて3回抽出し、毎回の用量は20mlであり、ノルマルブチルアルコール抽出液を合わせて、アンモニア試液を加えて3回洗い、毎回の用量は10mlであり、ノルマルブチルアルコール液を採り、乾固するまで蒸して、残留物に1mlのメタノールを加えて溶かし、試験溶液とする；それぞれ人参サポニンRb1及び人参サポニンRg1 を対照物とし、メタノールで1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液をそれぞれ調製し、対照溶液とする。
【０１３８】
薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比例で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽がアンモニア水で30分間飽和し、展開距離が15cm以上とし、取り出して、風乾させ、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１３９】
B. アストラガロシド対照物を採り、メタノールで1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液に調製して、対照溶液とし、薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、対照溶液及び鑑別方法Aにより調製された試験溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比例で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽がアンモニア水で30分間飽和し、展開距離が15cm以上とし、取り出して、風乾させ、10%の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１４０】
C、鑑別Aの方法に照らしてジエチルエーテル抽出液を調製し、溶剤が乾固するまで揮発させ、その残留物に1 mlの酢酸エチルを加えて溶かして、試験溶液とし；また、0.5gの当帰対照薬材を採り、20 mlのジエチルエーテルを加えて、1時間加熱還流し、ろ過して、ろ液を採り、ジエチルエーテルが乾固するまで揮発させ、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、9:1rのノルマルヘキサン-酢酸エチルを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾させ、365nmrの紫外線ランプに当てて観察して確認し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１４１】
D、実施例8の薬物組成物カプセル剤3.5gを採り、細かく研磨して、100mlの水を加え、残留物の体積が20mlとなるように30分間煎煮して、放置して冷却させ、メタノール含有量が50％となるようにメタノールを加えて、均一になるように振り混ぜ、10℃以下で1時間放置し、ろ過して、ろ液を採り、乾固するまで減圧蒸発させ、その残留物に10mlの水を加えて溶かし、2mlの塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、沸騰水浴で1時間還流し、取り出して、放置して冷却させ、ジエチルエーテルを加えて2回抽出し、用量は25mlであり、ジエチルエーテル抽出液を合わせ、30分間放置して、溶剤が乾固するまで揮発させ、その残留物に1 mlのメタノールを加えて溶かし、均一になるように振り混ぜ、試験溶液とする。
【０１４２】
また、0.5gの麦門冬対照薬材を採り、20-30mlの水を加えて、10分間煮沸し、ろ過して、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって、前記2種類の溶液各々2〜5μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1のクロロホルム-アセトンを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾させ、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１４３】
実施例21：
品質コントロール方法中の含有量測定は以下の通りである：
クロマトグラム条件とシステムの適合性試験  C18カラムを充填剤とし；1:1の0.025mol/Lのリン酸二水素カリウム−アセトニトリルを、アンモニア水でpH≒17に調製して移動相とし；検出波長は225nmであり、棚段塔の理論段数は（-）テトラヒドロパルマチンのピークで計算すれば、3000以上でなければならない。
【０１４４】
対照溶液の調製  60℃で恒量となるように減圧乾燥した（-）テトラヒドロパルマチン対照物5.5mgを採り、精密に量り、10mlのメスフラスコに入れて、メタノールを加えて溶かし、目安スケールまで希釈させ、均一になるように振り混ぜ、この液を1 ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、目安スケールまで移動相で希釈させ、均一になるように振り混ぜ、対照溶液を獲得する。
【０１４５】
試験溶液の調製  実施例14カプセル剤0.45g を精密に量り、細かく研磨し、錐型フラスコに入れて、50mlのエタノールを精密に加え、均一になるように振り混ぜ、重量を量り、超音波洗浄器内に置いて、30分間超音波処理し、取り出して、エタノールで重量を補足し、均一になるように振り混ぜ、ろ過して、最初のろ液を廃棄して、次のろ液を1ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、移動相を加えて目安スケールまで希釈させ、均一になるように振り混ぜ、0.45μmの微孔性ろ過膜でろ過して、次のろ液を採って試験溶液とする。
【０１４６】
測定法  対照溶液及び試験溶液各々10μlを精密に吸い取り、液体クロマトグラフィーに注入し、測定して得られる。
【０１４７】
本薬物組成物カプセル剤には、0.45g あたりに含まれている地不容について、（-）テトラヒドロパルマチンで計算する場合、20mg以上でなければならない。
【０１４８】
実施例22：
鑑別方法は以下の通りである：
A、実施例4の薬物組成物徐放性錠剤4gを採り、メタノール50mlを加え、30分間加熱還流し、取り出して、放置して冷却し、ろ過して、ろ液20mlを採り蒸して乾燥させ、残留物に10mlの水、5滴の塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、ジエチルエーテルを加えて二回抽出し、毎回15mlを抽出して、ジエチルエーテル抽出液を合わせて、次の工程に備える；水層にアンモニア水を加えてpH≒10に調整し、均一になるように振り混ぜ、クロロホルム（Chloroform）を加えて2回抽出し、毎回の用量は20mlであり、クロロホルム抽出液を廃棄し、水層に水飽和ノルマルブチルアルコール（n-Butyl alcohol）を加えて3回抽出し、毎回の用量は20mlであり、ノルマルブチルアルコール抽出液を合わせて、アンモニア試液を加えて3回洗い、毎回の用量は10mlであり、ノルマルブチルアルコール液を採り、乾固するまで蒸して、残留物に1mlのメタノールを加えて溶かし、試験溶液とする。それぞれ人参サポニンRb1及び人参サポニンRg1 を対照物とし、メタノールで1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液をそれぞれ調製し、対照溶液とする。
【０１４９】
薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比例で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽がアンモニア水で30分間飽和し、展開距離が15cm以上とし、取り出して、風乾させ、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１５０】
B. アストラガロシド対照物を採り、メタノールで1mlにつき1mgの対照物を含有する溶液に調製して、対照溶液とし、薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、対照溶液及び鑑別方法Aにより調製された試験溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1:5のノルマルブチルアルコール-酢酸エチル-水を上層溶液として、10:1の比例で当該上層溶液とメタノールとを混合溶液に調製して展開剤とし、展開して、展開槽をアンモニア水で30分間飽和し、展開距離が15cm以上とし、取り出して、風乾させ、10%の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１５１】
C、鑑別Aの方法に照らしてジエチルエーテル抽出液を調製し、溶剤が乾個するまで揮発させ、その残留物に1 mlの酢酸エチルを加えて溶かして、試験溶液とし；また、0.5gの当帰対照薬材を採り、20 mlのジエチルエーテルを加えて、1時間加熱還流し、ろ過して、ろ液を採り、ジエチルエーテルが乾固するまで揮発させ、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって試験を行い、前記2種類の溶液各々5〜10μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、9:1rのノルマルヘキサン-酢酸エチルを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾させ、365nmrの紫外線ランプに当てて観察して確認し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１５２】
D、実施例15の顆粒剤1.75gを採り、細かく研磨して、100mlの水を加え、残留物の体積が20mlとなるように30分間煎煮して、放置して冷却させ、メタノール含有量が50％となるようにメタノールを加えて、均一になるように振り混ぜ、10℃以下で1時間放置し、ろ過して、ろ液を採り、乾固するまで減圧蒸発させ、その残留物に10mlの水を加えて溶かし、2mlの塩酸を加えて、均一になるように振り混ぜ、沸騰水浴で1時間還流し、取り出して、放置して冷却させ、ジエチルエーテルを加えて2回抽出し、用量は25mlであり、ジエチルエーテル抽出液を合わせ、30分間放置して、溶剤が乾固するまで揮発させ、その残留物に1 mlのメタノールを加えて溶かし、均一になるように振り混ぜ、試験溶液とする。
【０１５３】
また、0.5gの麦門冬対照薬材を採り、20〜30mlの水を加えて、10分間煮沸し、ろ過して、同様な方法により対照薬材溶液に調製し；薄層クロマトグラフィーによって、前記2種類の溶液各々2〜5μlを吸い取り、それぞれ同一のシリカゲルG薄層板にスポットし、4:1のクロロホルム-アセトンを展開剤とし、展開して、取り出して、風乾させ、10％の硫酸エタノール溶液を噴霧して、スポットをはっきり呈するまで105℃で加熱し、試験物クロマトグラムにおいて、対照物クロマトグラムと同一の箇所に、同じ色のスポットを呈する。
【０１５４】
品質コントロール方法中の含有量測定は以下の通りである：
クロマトグラム条件とシステムの適合性試験  C18カラムを充填剤とし；1:1の0.025mol/Lのリン酸二水素カリウム−アセトニトリルを、アンモニア水でpH≒17に調製して移動相とし；検出波長は225nmであり、棚段塔の理論段数は（-）テトラヒドロパルマチンのピークで計算すれば、3000以上でなければならない。
【０１５５】
対照溶液の調製  60℃で恒量となるように減圧乾燥した（-）テトラヒドロパルマチン対照物5.5mgを採り、精密に量り、10mlのメスフラスコに入れて、メタノールを加えて溶かし、目安スケールまで希釈し、均一になるように振り混ぜ、この液を1 ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、目安スケールまで移動相で希釈し、均一になるように振り混ぜ、対照溶液を獲得する。
【０１５６】
試験溶液の調製  実施例17顆粒剤0.4g を精密に量り、細かく研磨し、錐型フラスコに入れて、50mlのエタノールを精密に加え、均一になるように振り混ぜ、重量を量り、超音波洗浄器内に置いて、30分間超音波処理し、取り出して、エタノールで重量を補足し、均一になるように振り混ぜ、ろ過して、最初のろ液を廃棄して、次のろ液を1ml精密に量り採り、10mlのメスフラスコに入れて、移動相を加えて目安スケールまで希釈し、均一になるように振り混ぜ、0.45μmの微孔性ろ過膜でろ過して、次のろ液を採って試験溶液とする。
【０１５７】
測定法  対照溶液及び試験溶液各々10μlを精密に吸い取り、液体クロマトグラフィーに注入し、測定して得られる。
【０１５８】
本薬物組成物顆粒剤には、0.4g あたりに含まれている地不容について、（-）テトラヒドロパルマチンで計算する場合、20mg以上でなければならない。
【０１５９】
実施例23：
地不容を荒い粉に粉砕し、5倍量のエタノールを加えて、2時間ごとに2回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して5％のHCl溶液でpHが2〜3となるように酸化し、ろ過して、10％のNaOH溶液でpH値が9〜10となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、通常の補助材料を加えて丸剤に調製する。
【０１６０】
実施例24：
地不容を荒い粉3kgに粉砕し、6倍量の85％エタノールを加えて、3時間ごとに2回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して4％のHCl溶液でpHが1となるように酸化し、ろ過して、8〜20％のNaOH溶液でpH値が11となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、通常の補助材料を加えて蜂蜜調和膏状剤に調製する。
【０１６１】
実施例25：
地不容を荒い粉3kgに粉砕し、9倍量の40％エタノールを加えて、1時間ごとに4回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して5％のHCl溶液でpHが3となるように酸化し、ろ過して、8〜20％のNaOH溶液でpH値が9となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、通常の補助材料を加えて注射剤に調製する。
【０１６２】
実施例26：
地不容を荒い粉3kgに粉砕し、8倍量の50％エタノールを加えて、2時間ごとに3回還流抽出し、ろ過して、エタノール抽出液を合わせ、エタノールを回収して、80℃で測定して相対密度は1.18〜1.30の濃厚ペーストとなるように濃縮し；当該濃厚ペーストに対して12％のHCl溶液でpHが2.5となるように酸化し、ろ過して、15％のNaOH溶液でpH値が9.5となるようにそのろ液をアルカリ化し、放置して、沈殿物を集め、その沈殿物を水でろ過して洗い、沈殿物を採り、乾燥を経て地不容総アルカロイドを獲得して、通常の補助材料を加えて速放性錠剤に調製する。
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】地不容総アルカロイドのモルヒネ依存ラットの関連脳域POMC mRNA遺伝子発現に及ぼす影響。
【図２】本薬物組成物錠剤A群1号ラット実験における各項目の指標の記録模示図。
【図３】本薬物組成物錠剤B群2号ラット実験における各項目の指標の記録模示図。
【図４】遷延性禁断症状の平均数グラフ。
【図５】薬投与中止後の禁断症状の平均点数の毎日変化グラフ。
【図６】二つの群の有害反応に対する毎日の評点の平均数グラフ。
【図７】コカイン中毒の再燃行動に対する剤量依存関係の変化図。
【図８】コカイン中毒の再燃行動に対する干渉の図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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