(57)【要約】本発明は、構造式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートおよびプロドラッグに関し、式中Ra、RbおよびR2は本明細書で定義される。これらの化合物はチューブリンポリマー化および/または対象の血管系を抑制し、癌のような増殖性疾患の治療に有用である。2009505960.tif 000275
2009505960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(VII)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000177
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに細胞を接触させるステップを含む、細胞中のチューブリンポリマー化を抑制する方法であって、
式中、RkまたはRiの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000178
であり、
環EまたはFの1つは3つまたは4つの置換基で置換され、他方は1つ以上の置換基で置換され、
Rkが-Hの場合は、環Eが4-アミノフェニルではない、方法。
【請求項２】
下記式の1つで示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000179
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに細胞を接触させるステップを含む、細胞中のチューブリンポリマー化を抑制する方法であって、
式中、ReまたはRfの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000180
であり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり、
各発現に対するR7およびR8は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、もしくは任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか；または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
R19は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-0S(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり、
pは1または2である、方法。
【請求項３】
下記式(IV)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000181
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに細胞を接触させるステップを含む、細胞中のチューブリンポリマー化を抑制する方法であって、
式中、RgまたはRhの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000182
であり、X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
R14は-Hまたは置換基であり、
環Bは1つから3つの置換基で随意に置換され、
環Cは、1つまたは2つの置換基で随意に置換される、方法。
【請求項４】
下記式(XIX)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000183
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに細胞を接触させるステップを含む、細胞中のチューブリンポリマー化を抑制する方法であって、
式中、R86またはR87の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000184
であり、
環Dは1つから3つの置換基で随意に置換され、
XはOまたはNR20であり、
X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ独立して、NまたはCR14であり、
各発現に対するR7およびR8は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、もしくは任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか；または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
R14、R15およびR16はそれぞれ独立して、-Hまたは置換基であり、
R20は-H、任意選択で置換されたアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7または-C(O)NR10R11である、方法。
【請求項５】
下記式(I)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000185
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに細胞を接触させるステップを含む、細胞中のチューブリンポリマー化を抑制する方法であって、
式中、Rbは-Hであり、Raはアクリジニルではないという条件で、Raは任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R2は任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである、方法。
【請求項６】
下記式(VII)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000186
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象の増殖性疾患を治療または予防する方法であって、
式中、RkまたはRlの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000187
であり、
環EまたはFの1つは3つまたは4つの置換基で置換され、他方は1つ以上の置換基で置換され、
Rkが-Hの場合、環Eは4-アミノフェニルではない、方法。
【請求項７】
下記式の1つで示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000188
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象の増殖性疾患を治療または予防する方法であって、
式中、ReまたはRfの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000189
であり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
各発現に対するR7およびR8は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、もしくは任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか；または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
R19は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
pは1または2である、方法。
【請求項８】
下記式(IV)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000190
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象の増殖性疾患を治療または予防する方法であって、
式中、RgまたはRhの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000191
であり、
X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
R14は-Hまたは置換基であり、
環Bは1つから3つの置換基で随意に置換され、
環Cは1つまたは2つの置換基で随意に置換される、方法。
【請求項９】
下記式(XIX)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000192
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象の増殖性疾患を治療または予防する方法であって、
式中、R86またはR87の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000193
であり、
環Dは1つから3つの置換基で随意に置換され、
XはOまたはNR20であり、
X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ独立して、NまたはCR14であり、
各発現に対するR7およびR8は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、もしくは任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか；または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
R14、R15およびR16はそれぞれ独立して、-Hまたは置換基であり、
R20は-H、任意選択で置換されたアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7または-C(O)NR10R11である、方法。
【請求項１０】
下記式(I)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000194
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象の増殖性疾患を治療または予防する方法であって、
式中、Rbは-Hであり、Raはアクリジニルではないという条件で、Raは任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R2は任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである、方法。
【請求項１１】
下記式(I)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000195
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに新生血管系を接触させるステップを含む、新生血管系中の血流を遮断、閉塞または他の様式で妨害する方法であって、
式中、Raがアクリジニルではないという条件で、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R2は任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである、方法。
【請求項１２】
下記式(I)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000196
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象の黄斑変性症を治療または予防する方法であって、
式中、Raがアクリジニルではないという条件で、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R2は任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである、方法。
【請求項１３】
下記式(IA)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000197
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象内のチューブリンポリマー化を抑制する方法であって、
式中、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、
Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1である、方法。
【請求項１４】
下記式(IA)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000198
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象の増殖性疾患を治療または予防する方法であって、
式中、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、
Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1である、方法。
【請求項１５】
化合物が下記式(IA)で示され、
2009505960.tif 000199
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRZ、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、
Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1である、請求項11記載の方法。
【請求項１６】
化合物が下記式(IA)で示され、
2009505960.tif 000200
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRZ、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、
Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1である、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
下記式(IB)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000201
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象内のチューブリンポリマー化を抑制する方法であって、
式中、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルである、方法。
【請求項１８】
下記式(IB)で示される有効量の化合物：
2009505960.tif 000202
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与するステップを含む、対象の増殖性疾患を治療または予防する方法であって、
式中、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルである、方法。
【請求項１９】
化合物が下記式(IB)で示され、
2009505960.tif 000203
式中、Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルである、請求項11記載の方法。
【請求項２０】
化合物が下記式(IB)で示され、
2009505960.tif 000204
式中、Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルである、請求項12記載の方法。
【請求項２１】
下記式(VII)で示される化合物：
2009505960.tif 000205
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、RkまたはRlの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000206
であり、
環EまたはFの1つは3つまたは4つの置換基で置換され、他方は1つ以上の置換基で置換され、
Rkが-Hの場合、環Eは4-アミノフェニルではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
化合物が下記構造式(III)：
2009505960.tif 000207
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、ReまたはRfの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000208
であり、
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7もしくは-S(O)pNR10R11であるか；またはR6およびR9が共に-OCH2O-もしくは?OCH2CH2O-を形成する、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R6は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、各発現に対するR12は独立して-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖であり、
R9は-H、ハロ、-OH、-SH、-NH2、カルボキシ、-OP(O)(OR12)2、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が下記構造式(VIII)：
2009505960.tif 000209
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RmまたはRnの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000210
であり、
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7もしくは-S(O)pNR10R11であるか；またはR6およびR9が共に-OCH2O-もしくは?OCH2CH2O-を形成する、請求項21記載の化合物。
【請求項２５】
R6は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、各発現に対するR12は独立して-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖であり、
R9は-H、ハロ、-OH、-SH、-NH2、カルボキシ、-OP(O)(OR12)2、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が下記構造式(IX)：
2009505960.tif 000211
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、ROまたはRpの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000212
であり、
R4、R5、R6およびR17はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7もしくは-S(O)pNR10R11であるか；またはR6およびR9が共に-OCH2O-もしくは-OCH2CH2O-を形成する、請求項21記載の化合物。
【請求項２７】
R6は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、各発現に対するR12は独立して-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖であり、
R9は-H、ハロ、-OH、-SH、-NH2、カルボキシ、-OP(O)(OR12)2、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシであり、
R4、R5およびR17はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が下記構造式(X)：
2009505960.tif 000213
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RqまたはRrの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000214
であり、
R3、R5、R6およびR18はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7もしくは-S(O)pNR10R11であるか；またはR6およびR9が共に-OCH2O-もしくは?OCH2CH2O-を形成する、請求項21記載の化合物。
【請求項２９】
R6は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、各発現に対するR12は独立して-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖であり、
R9は-H、ハロ、-OH、-SH、-NH2、カルボキシ、-OP(O)(OR12)2、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシであり、
R4、R5およびR18はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が下記構造式(XI)：
2009505960.tif 000215
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RsまたはRtの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000216
であり、
R3、R4、R5、R6およびR18はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、またはR6およびR9が共に、-OCH2O-または?OCH2CH2O-を形成する、請求項21記載の化合物。
【請求項３１】
R6は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、各発現に対するR12は独立して-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖であり、
R9は-H、ハロ、-OH、-SH、-NH2、カルボキシ、-OP(O)(OR12)2、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシであり、
R3、R4、R5およびR18はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
下記式(XIV)で示される化合物：
2009505960.tif 000217
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、R76またはR77の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000218
であり、
X6、X7、X8、X9およびX10の少なくとも1つがNであり、X6、X7、X8、X9およびX10の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X6、X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
R14は-Hまたは置換基であり、
環Bは1つから3つの置換基で随意に置換され、
環Cは1つまたは2つの置換基で随意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
化合物が下記構造式(V)：
2009505960.tif 000219
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RiまたはRjの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000220
であり、
R6はハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、またはR6およびR9が共に、-OCH2O-または?OCH2CH2O-を形成し、
R13は-H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-OH、-NH2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
R6は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、各発現に対するR12は独立して-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖であり、
R9は-H、ハロ、-OH、-SH、-NH2、カルボキシ、-OP(O)(OR12)2、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
下記式(XIX)で示される化合物：
2009505960.tif 000221
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、R86またはR87の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000222
であり、
環Dは1つから3つの置換基で随意に置換され、
XはOまたはNR20であり、
X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ独立して、NまたはCR14であり、
R14、R15およびR16はそれぞれ独立して、-Hまたは置換基であり、
R20は、-H、任意選択で置換されたアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7または-C(O)NR10R11であり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか、または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
pは1または2である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
化合物が下記式(VI)：
2009505960.tif 000223
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、R72またはR73の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000224
であり、
XはOまたはNR20であり、
環Dは1つから3つの置換基で随意に置換され、
R6はハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
各発現に対するR8は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
R15およびR16はそれぞれ独立して、-Hまたは置換基である、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
環Dは、非置換であるか、またはハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7もしくは-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つから3つの置換基によって置換され、
R15およびR16はそれぞれ独立して-H、またはハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7もしくは-S(O)pNR10R11から成る群より選択される置換基であり、
R6は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、各発現に対するR12は独立して-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖であり、
R9は-H、ハロ、-OH、-SH、-NH2、カルボキシ、-OP(O)(OR12)2、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシである、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
XはNR20であり、
環Dは非置換であり、
R20は-Hまたは低級アルキルであり、
R15およびR16は-Hである、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
XはOであり、
環Dは非置換であり、
R15およびR16は-Hである、請求項37記載の化合物。
【請求項４０】
下記式の1つで示される化合物：
2009505960.tif 000225
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、ReまたはRfの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000226
であり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
各発現に対するR7およびR8はそれぞれ独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、もしくは任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか；または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
R19は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
pは1または2である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項４１】
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、メチル、エチルまたはメトキシである、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
下記式(XV)で示される化合物：
2009505960.tif 000227
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、R78またはR79の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000228
であり、
環Gは1つから5つの置換基で随意に置換され、
環Hは1つから3つの置換基で随意に置換され、
環Iは1つまたは2つの置換基で随意に置換され、
X9またはX10の少なくとも1つがNであるということを条件に、X11およびX12はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
R14は-Hまたは置換基である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項４３】
下記式(XVII)で示される化合物：
2009505960.tif 000229
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、R82またはR83の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000230
であり、
環Jは3つまたは4つの置換基で置換され、
X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ独立して、NまたはCR14であり、
R14は-Hまたは置換基である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項４４】
下記式(VIIA)で示される化合物：
2009505960.tif 000231
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、RkまたはRlの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000232
であり、
環Eは1つ以上の置換基で置換され、
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、
Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項４５】
化合物が下記構造式(IIIA)：
2009505960.tif 000233
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、ReまたはRfの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000234
であり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、請求項44記載の化合物。
【請求項４６】
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
RxはRaa、-C(O)YRZまたは-C(O)NH-Raaである、請求項45記載の化合物。
【請求項４８】
RxはRaaである、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
Raaは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジンまたはプロリンである、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
Y1は、PEG、HPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-エチレンジアミン、またはHPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-OHである、請求項45記載の化合物。
【請求項５１】
R3、R4およびR5はそれぞれメトキシであり、
RXはRaaであり、
Ryは-Hであり、
Rwはメトキシである、請求項45記載の化合物。
【請求項５２】
化合物が下記構造式(VIIIA)：
2009505960.tif 000235
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RmまたはRnの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000236
であり、
R6は独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7もしくは-S(O)pNR10R11であるか；またはR6およびR9が共に-OCH2O-もしくは?OCH2CH2O-を形成する、請求項44記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が下記式(IXA)：
2009505960.tif 000237
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RoまたはRpの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000238
R4、R5およびR17はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、請求項44記載の化合物。
【請求項５４】
化合物が下記式(XA)：
2009505960.tif 000239
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RqまたはRrの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000240
であり、
R3、R5およびR18はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、請求項44記載の化合物。
【請求項５５】
化合物が下記式(XIA)：
2009505960.tif 000241
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RsまたはRtの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000242
であり、
R3、R4、R5およびR18はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、請求項44記載の化合物。
【請求項５６】
下記式(IVA)で示される化合物：
2009505960.tif 000243
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、RgまたはRhの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000244
であり、
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、
Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1であり、
環Bは1つから3つの置換基で随意に置換され、
環Cは1つまたは2つの置換基で随意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項５７】
化合物が下記構造式(VA)：
2009505960.tif 000245
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RiまたはRjの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000246
であり、
R13は-H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-OH、-NH2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである、請求項56記載の化合物。
【請求項５８】
下記式(XIXA)で示される化合物：
2009505960.tif 000247
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、R86またはR87の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000248
であり、
環Dは1つから3つの置換基で随意に置換され、
XはOまたはNR20であり、
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、
Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1であり、
R15およびR16はそれぞれ独立して、-Hまたは置換基であり、
R20は-H、任意選択で置換されたアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7または-C(O)NR10R11であり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、もしくは任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか；または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
pは1または2である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項５９】
下記式(XVIIA)で示される化合物：
2009505960.tif 000249
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、R82またはR83の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000250
であり、
環Jは3つまたは4つの置換基で置換され、
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、
Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項６０】
化合物が下記式(XVIIIA)：
2009505960.tif 000251
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、R84またはR85の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000252
であり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
各発現に対するR8は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、もしくは任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか；または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
pは1または2である、請求項59記載の化合物。
【請求項６１】
下記式(VIIB)で示される化合物：
2009505960.tif 000253
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、RkまたはRlの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000254
であり、
環Eは1つ以上の置換基で置換され、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項６２】
化合物が下記構造式(IIIB)：
2009505960.tif 000255
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、ReまたはRfの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000256
であり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、請求項61記載の化合物。
【請求項６３】
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである、請求項62記載の化合物。
【請求項６４】
R3、R4、R5およびRWはそれぞれメトキシである、請求項62記載の化合物。
【請求項６５】
化合物が下記構造式(VIIIB)：
2009505960.tif 000257
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RmまたはRnの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000258
であり、
R6はハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7もしくは-S(O)pNR10R11であるか；またはR6およびR9が共に-OCH2O-もしくは-OCH2CH2O-を形成する、請求項61記載の化合物。
【請求項６６】
化合物が下記式(IXB)：
2009505960.tif 000259
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり
式中、RoまたはRpの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000260
であり、
R4、R5およびR17はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、請求項61記載の化合物。
【請求項６７】
化合物が下記式(XB)：
2009505960.tif 000261
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RqまたはRrの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000262
であり、
R3、R5およびR18はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、請求項61記載の化合物。
【請求項６８】
化合物が下記式(XIB)：
2009505960.tif 000263
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RsまたはRtの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000264
であり、
R3、R4、R5およびR18はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11である、請求項61記載の化合物。
【請求項６９】
下記式(IVB)で示される化合物：
2009505960.tif 000265
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、RgまたはRhの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000266
であり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
環Bは1つから3つの置換基で随意に置換され、
環Cは、1つまたは2つの置換基で随意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項７０】
化合物が下記構造式(VB)：
2009505960.tif 000267
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、RiまたはRjの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000268
であり、
R13は-H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-OH、-NH2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである、請求項69記載の化合物。
【請求項７１】
下記式(XIXB)で示される化合物：
2009505960.tif 000269
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、R86またはR87の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000270
であり、
環Dは1つから3つの置換基で随意に置換され、
XはOまたはNR20であり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
R15およびR16はそれぞれ独立して、-Hまたは置換基であり、
R20は-H、任意選択で置換されたアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7または-C(O)NR10R11であり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、もしくは任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか；または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
pは1または2である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項７２】
下記式(XVIIB)で示される化合物：
2009505960.tif 000271
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、
式中、R82またはR83の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000272
であり、
環Jは3つまたは4つの置換基で置換され、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項７３】
化合物が下記式(XVIIIB)：
2009505960.tif 000273
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであり、
式中、R84またはR85の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000274
であり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
各発現に対するR8は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
各発現に対するR10およびR11は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、もしくは任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか；または結合する窒素と共に、R10およびR11は任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
pは1または2である、請求項72記載の化合物。
【請求項７４】
請求項21、44または61のいずれか一項記載の薬学的に許容される担体および化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７５】
1つ以上の付加的な治療薬をさらに含む、請求項74記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、生物学的活性化合物、すなわち増殖性疾患を治療する、または防ぐために使用されてもよい[1,2,3]トリアゾール誘導体に関連している。
【０００２】
関連出願
本願は、2005年7月25日出願の米国仮特許出願第60/702,237号、2005年12月12日出願の米国仮特許出願第60/749,418号、および2006年3月8日出願の米国仮特許出願第60/780,488号の利益を請求し、それらは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
癌の治療に使用されるために現在利用可能な、多くの化学療法の方法のうち、最も効果のある方法の1つは、微小管の重合または分解を妨げる抗分裂剤の使用である。微小管の重合および分解は有糸分裂に必要であるため、微小管の重合または分解のいずれかの抑制は、細胞増殖を妨げる。従って、微小管の重合を抑制する化合物は、癌のような迅速または異常な細胞増殖によって起こる、または悪化する疾患または病気を治療するのに有用である。
【０００４】
いくつかの抗分裂剤は注目に値する臨床効果を上げている。例えば、微小管の重合を抑制する次のビンカ・アルカロイドは、臨床的に効果のあることが証明されている。ビンクリスチンは血液悪性疾患および非小細胞肺癌の治療にうまく使用されてきた。ビンブラスチンは血液悪性疾患、睾丸癌および非小細胞肺癌の治療にうまく利用されてきた。そして、ビノレルビンは血液悪性疾患、乳癌および非小細胞肺癌の治療にうまく利用されてきた。さらに、微小管の分解を抑制するタキサンもまた臨床的に効果のあることを証明している。例えば、パクリタキセルは乳、卵巣および非小細胞肺癌の治療に効果を上げており、ドセタキセルは乳および非小細胞肺癌の治療に効果を上げてきた。
【０００５】
これらの成功にもかかわらず、利用可能な抗分裂剤は多くの理由により不十分である。 例えば、パクリタキセル、ドセタキセルおよびビンクリスチンは、反復治療中のそれらの使用を制限する可能性のある重篤な神経障害を伴う。さらに、ビンカ・アルカロイドおよびタキサンの両方は、ほとんどの多剤耐性細胞に見られる、170kDaP-糖タンパク質(Pgp)排出ポンプに効果的な基質である。このタンパクは腫瘍細胞から薬を排出し、腫瘍細胞に治療に対する抵抗性を持たせる原因となる。いったん患者の癌が多剤耐性を持つと、通常、疾患のさらなる進行を食い止める、または遅らせるためにできることはほとんどない。
【０００６】
従って、癌治療に現在使用されている薬の前述の欠点の1つ以上を克服する、新薬の必要性が依然としてある。新抗癌剤の望ましい性質は、高い治療指数、現在治療不可能な、または治療の可能性が低い腫瘍に対する効果、多剤耐性腫瘍に対する効果および/または副作用の軽減を含む。
【０００７】
発明の開示
本発明は、チューブリンポリマー化を抑制する特定の[1,2,3]トリアゾール誘導体を提供することによって、上述の必要を満たす。本発明の化合物はまた、血管標的、具体的には新生血管系中の血流を阻止、閉塞または遮断する能力がある。これらの化合物は特に、癌のような増殖性疾患を治療する、または防ぐために有用である。
【０００８】
一態様では、本発明は下記式(I)の化合物:
2009505960.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RaまたはRbの1つは-Hであり、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールである。本態様の1つの側面では、Raはアクリジニルではなく、R2は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールである。
【０００９】
一態様では、本発明は下記式(IA)の化合物:
2009505960.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1である。
【００１０】
別の態様では、式(IA)で示される前記化合物において、RaおよびRbのどちらもアクリジニルではない。
【００１１】
一態様では、本発明は下記式(IB)の化合物:
2009505960.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルである。別の態様では、式(IB)で示される前記化合物において、RaおよびRbのどちらもアクリジニルではない。
【００１２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグは、チューブリンポリマー化を抑制する効力のある抗分裂剤であり、従って微小管の成長を抑制することができる。細胞が有糸分裂するためには、微小管は動的不安定として知られる過程において、重合および分解することができなければならない。従って一態様では、本発明の化合物は、本発明の有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに細胞を接触させることによって、細胞内のチューブリンポリマー化を抑制するために使用されることができる。
【００１３】
他の態様では、本発明の化合物は、本発明の有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与することによって、対象内のチューブリンポリマー化を抑制するために使用されることができる。
【００１４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグは、新生血管系中の血流を遮断、閉塞または妨害するために使用されることができる血管標的剤であり、従って血管系の破壊をもたらす。従って、一態様では、本発明の化合物は、本発明の有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに新生血管系を接触させることによって、新生血管系中の血流を遮断、閉塞または妨害するために使用されることができる。
【００１５】
他の態様では、本発明の化合物は、本発明の有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与することによって、対象の新生血管系中の血流を遮断、閉塞または妨害するために使用されることができる。
【００１６】
本発明の化合物は、チューブリンポリマー化を抑制することによって有糸分裂を妨害するため、それらは特に、癌のような増殖性疾患を治療する、または防ぐために有用である。従って、一態様では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグは、本発明の有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを対象へ投与することによって、対象の増殖性疾患を治療する、または防ぐために使用されることができる。本発明のすべての方法は、本発明の化合物のみで、または他の抗癌剤のような他の薬剤との組合わせによって実施されてもよい。
【００１７】
以下で詳細に記載されるように、本発明の化合物は既知の抗分裂剤の制限のいくつかを克服または改善する。特に、本発明の化合物は多剤耐性細胞において細胞障害性を有し、従って他の治療に抵抗性を持つようになった癌の治療に有用となる可能性がある。
【００１８】
発明の詳細な説明
定義
他に特に規定のない限り、本明細書で使用される以下の用語は次のように定義される。
【００１９】
ここで使用されるように、用語「アリール」は、炭素および水素原子を含む単環式または多環式の芳香環、または環ラジカルを意味する。一般的に、アリール基は約6から約14員環の炭素原子を持つ。適切なアリール基の例は、5,6,7,8-テトラヒドロナフチルのようなベンゾ融合した炭素環部分に加えて、フェニル、トリル、アンタセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルを含むがそれらに限らない。アリール基は、非置換であるか、または1つ以上の置換基(アルキル(好ましくは、低級アルキルまたは1つ以上のハロで置換されたアルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ(好ましくは、低級アルコキシ)、アルキルスルファニル(好ましくは、低級アルキルスルファニル)、シアノ、ハロ、アミノおよびニトロを含むがこれらに限定されない)で置換されることができる。特定の態様では、アリール基は単環式環であり、この環は6つの炭素原子を含む。
【００２０】
ここで使用されるように、用語「アルキル」は、通常1つから10の炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝鎖非環式炭化水素を意味する。典型的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルおよびn-デシルを含み、一方で飽和分枝鎖アルキルは、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシル等を含む。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。置換基の例は、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ等を含むがそれらに限らない。さらに、アルキルセグメントのいかなる炭素も、酸素(=0)、硫黄(=S)または窒素(=NR32、ここでR32は-H、アルキル、アセチルまたはアラルキルである)で置換されてもよい。低級アルキルは、通常本発明の化合物に望ましい。
【００２１】
用語「アルキレン」は、2つの構成部分(例: {-CH2-}、-{CH2CH2-}、
2009505960.tif 000006
などであり、これら括弧は結合点を示す)への2つの結合点を持つ、アルキル基またはシクロアルキル基を指す。アルキレン基は、1つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２２】
アラルキル基は、アルキレンリンカーによって別の構成成分に結合されるアリール基を指す。アラルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、ここで使用されるように、酸素原子を介して別の構成成分に連結されるアルキル基を指す。望ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n-プロポキシ等である。アルコキシ基のアルキル部は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００２４】
用語「アルキルスルファニル」は、ここで使用されるように、二価の硫黄原子を介して別の構成成分に連結されるアルキル基を指す。望ましいアルキルスルファニル基は、メチルスルファニルおよびエチルスルファニルである。アルキルスルファニル基のアルキル部は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００２５】
用語「アリールスルファニル」は、ここで使用されるように、二価の硫黄原子を介して別の構成成分に連結されるアリール基を指す(例: フェニルスルファニル)。アリールスルファニル基のアリール部は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００２６】
用語「アルキルエステル」または「アルコキシカルボニル」は、ここで使用されるように、式-C(O)OR32によって示される基を指し、式中R32はアルキル基である。「低級アルキルエステル」または「低級アルコキシカルボニル」は、式-C(O)OR32で示される基であり、式中R32は低級アルキル基である。
【００２７】
用語「ヘテロアルキル」は、ここで使用されるように、-O-、-S-または-NR33-で置き換えられたアルキル鎖において、1つ以上の炭素を持つアルキル基を指し、ここでR33はHまたは低級アルキルである。ヘテロアルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００２８】
用語「アルキルアミノ」は、ここで使用されるように、窒素に結合された1つの水素原子がアルキル基で置き換えられた、アミノ基を指す。用語「ジアルキルアミノ」は、ここで使用されるように、窒素に結合された2つの水素原子がアルキル基で置き換えられたアミノ基であり、ここでアルキル基は同じであるか、または異なることができる。アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基のアルキル部は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００２９】
ここで使用されるように、用語「アルケニル」は、通常2つから10の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。典型的な直鎖および分枝鎖アルケニルは、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニル等を含む。アルケニル基は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００３０】
ここで使用されるように、用語「アルキニル」は、通常2つから10の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。典型的な直鎖および分枝鎖アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、2-ヘプチニル、6-ヘプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、8-ノニニル、1-デシニル、2-デシニル、9-デシニル等を含む。アルキニル基は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００３１】
ここで使用されるように、用語「シクロアルキル」は、通常3つから14の炭素原子を有する、飽和単環式または多環式アルキルラジカルを意味する。典型的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル等を含む。シクロアルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００３２】
ここで使用されるように、用語「シクロアルケニル」は、環状系において少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、通常3つから14の炭素原子を有する、環式非芳香族アルケニルラジカルを意味する。
【００３３】
典型的なシクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル等を含む。シクロアルケニル基は、1つ以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００３４】
ここで使用されるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、飽和環または不飽和非芳香環のいずれかである、単環式または多環式複素環(通常、3から14員を有する)を意味する。3員ヘテロ環は、1つから3つのヘテロ原子を含むことができ、4から14員のヘテロ環は、1つから約8つのヘテロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子は独立して四級化された窒素、酸素、およびスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子によって結合されてもよい。典型的なヘテロシクリルは、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ハイダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。ヘテロ原子は、当業者には既知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素上の水素はtert-ブトキシカルボニル基で置換されてもよい。さらに、ヘテロシクリルは、1つ以上の置換基(ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアリールを含むがこれらに限定されない)で任意に置換されてもよい。かかる置換されたヘテロ環基の唯一の安定異性体は、本定義で考慮される。
【００３５】
ここで使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子環員および1つ以上のヘテロ原子環員(例えば酸素、硫黄または窒素など)を含む、単環式または多環式の芳香環(またはそのラジカル)を意味する。通常、ヘテロ芳香環は5つから約14の環員を持ち、そこで少なくとも1つの環員は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子である。別の態様ではヘテロ芳香環は5または6員環であり、1つから約4つのヘテロ原子を含んでもよい。別の態様では、ヘテロ芳香環系は7つから14の環員を持ち、1つから約7つのヘテロ原子を含んでもよい。典型的なヘテロアリールは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キニザオルイニル、プリニル、ピロロ[2,3]ピリミジル、ピラゾロ[3,4]ピリミジルまたはベンゾ(b)チエニル等を含む。ヘテロアリール基は、1つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００３６】
ヘテロアラルキル基は、アルキレンリンカーによって別の構成成分に結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキル基は、非置換であるか、または1つ以上の置換基で置換されうる。
【００３７】
ここで使用されるように、用語「ハロゲン」または「ハロ」は-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。
【００３８】
ここで使用されるように、用語「ハロアルキル」は、1つ以上の-Hがハロ基で置き換えられるアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、-CF3、-CHF2、-CCI3、-CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICH3等を含む。
【００３９】
ここで使用されるように、用語「ハロアルコキシ」は、1つ以上の-Hがハロ基で置き換えられるアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、-OCF3および-OCHF2を含む。
【００４０】
「アミノ酸」は、NH2-CH(R21)-COOHで示される化合物であり、ここでR21はHまたはアミノ酸側鎖である。「天然アミノ酸」は自然界に見られる。例は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、リジン、オルニチン、プロリン、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、メチオニンおよびヒスチジンを含む。天然アミノ酸側鎖の例は、メチル(アラニン)、イソプロピル(バリン)、sec-ブチル(イソロイシン)、-CH2CH(CH3)2(ロイシン)、ベンジル(フェニルアラニン)、p-ヒドロキシベンジル(チロシン)、-CH2OH  (セリン)、-CH(OH)CH3(トレオニン)、-CH2-3-インドイル(トリプトファン)、-CH2COOH(アスパラギン酸)、-CH2CH2COOH(グルタミン酸)、-CH2C(O)NH2(アスパラギン)、-CH2CH2C(O)NH2(グルタミン)、-CH2SH、(システイン)、-CH2CH2SCH3(メチオニン)、-(CH2)4NH2(リジン)、-(CH2)3NH2(オルニチン)、-(CH2)3NHC(=NH)NH2(アルギニン)および-CH2-3-イミダゾイル(ヒスチジン)を含む。
【００４１】
アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンの側鎖は、脂肪族化合物、すなわち炭素および水素のみを含み、それぞれ本明細書で「天然アミノ酸の脂肪族側鎖」という。
【００４２】
他の天然アミノ酸の側鎖は、ヘテロ原子を含む官能基、例えばアルコール(セリン、チロシン、ヒドロキシプロリンおよびスレオニン)、アミン(リジン、オルニチン、ヒスチジンおよびアルギニン)、チオール(システイン)またはカルボン酸(アスパラギン酸およびグルタミン酸)を含む。ヘテロ原子を含む官能基が保護基を含むために修飾されるとき、側鎖はアミノ酸の「保護された側鎖」という。
【００４３】
適切な保護基の選択は、保護されている官能基、保護基が接触している条件、および分子中に存在してよい他の官能基の条件によって決まる。上記の官能基に対する適切な保護基は、GreeneおよびWutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons (1991)に記載され、その全体の内容は、参照することによって本願に組み込まれる。当業者は、単に通常の実験を用いるだけで、保護基を応用および除去するための条件に加えて、以下に記載される以外の保護基を含む開示された合成における使用のための、適切な保護基を選択することができる。
【００４４】
適切なアルコール保護基の例は、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、酢酸等を含む。ベンジルは、望ましいアルコール保護基である。
【００４５】
適切なアミノ保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、tert-ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)を含む。tert-ブトキシカルボニルは、望ましいアミノ保護基である。
【００４６】
適切なカルボン酸保護基の例は、tert-ブチル、Fmoc、メチル、メトキシルメチル、トリメチルシリル、ベンジルオキシメチル、tert-ブチルジメチルシリル等を含む。tert-ブチルは、望ましいカルボン酸保護基である。
【００４７】
適切なチオール保護基の例は、S-ベンジル、S-tert-ブチル、S-アセチル、S-メトキシメチル等を含む。
【００４８】
用語「生物学的等価体」および「生物学的等価性置換」は、当技術分野で一般に認識されているものと同じ意味を持つ。生物学的等価体は、電子の周辺層が実質的に同質であると見なされることができる原子、イオンまたは分子である。生物学的等価体という用語は通常、全体の分子そのものとは対照的に分子全体の一部を意味するために使用される。生物学的等価性置換は、1つの生物学的等価体を別の生物学的等価体に置き換えるために、最初の生物学的等価体の生物学的活性を維持、またはわずかに修飾することを見込んで使用することによって生じる。従って、この場合の生物学的等価体は、原子または同様のサイズ、形および電子密度を持つ原子の基である。エステル、アミドまたはカルボン酸の望ましい生物学的等価体は、水素結合の受け入れのための2つの部位を含む化合物である。一態様では、エステル、アミドまたはカルボン酸の生物学的等価体は、任意選択で置換された1H-イミダゾリル、任意選択で置換されたオキサゾリル、1H-テトラゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、または任意選択で置換された[1,2,4]オキサジアゾリルのような、5員単環式ヘテロアリール環である。
【００４９】
ここで使用されるように、用語「対象」、「患者」および「動物」は交互に用いられ、牛、猿、馬、羊、豚、ミニブタ、鶏、七面鳥、鶉、猫、犬、ハツカネズミ、ネズミ、ウサギ、モルモットおよびヒトを含むがそれらに限らない。望ましい対象、患者または動物は、ヒトである。
【００５０】
ここで使用されるように、用語「低級」とは、最大4つの炭素原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は1つから4つの炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」は、それぞれ2つから4つの炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニルラジカルを指す。低級アルコキシまたは低級アルキルスルファニルは、1つから4つの炭素原子を有するアルコキシまたはアルキルスルファニルを指す。より低級な置換基が通常望ましい。
【００５１】
アルキル置換基のような特定の置換基が、所定の構造または構成成分において数回生じるとき、置換基の識別はその都度独立しており、構造または構成成分におけるその置換基の他の発生と同じであってもよいし、異なってもよい。さらに本発明の具体的な態様および典型的な化合物における個々の置換基は、かかる個々の置換基が他の置換基との組合わせであるのが望ましいと明確に言及されていない、または他の置換基との組合わせで明確に示されていない場合も、本発明の化合物における他のかかる置換基との組合わせであるのが望ましい。
【００５２】
本発明の化合物は、化学構造および/または化学名によって本明細書で定義される。化合物が化学構造および化学名の両方で言及されるとき、および化学構造および化学名が矛盾するとき、化学構造が化合物の識別を決定する。
【００５３】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基の適切な置換基は、本発明の安定化合物を形成するいかなる置換基をも含む。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルの置換基の例は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルキルスルファニル、任意選択で置換されたアルキルアミノ、任意選択で置換されたジアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、-C(O)NR34R35、-NR36C(O)R37、ハロ、-OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R36、-NR34R35、-SR36、-C(O)OR36、-OC(O)R36、-NR36C(O)NR34R35、-NR36C(N-R38)NR34R35、-OC(O)NR34R35、-NR36C(O)OR37、-OP(O)(OR36)2、-SP(O)(OR36)2、-OS(O)2(OR36)、-S(O)pR36または-S(O)pNR34R35を含み、ここで各発現に対するR34およびR35は独立して、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか、または結合する窒素と共にR34およびR35は、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリールであり、各発現に対するR36およびR37は独立して、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、R38はH、任意選択で置換されたアルキル、-C(O)R36、-C(O)OR36または任意選択で置換されたアラルキルである。
【００５４】
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、およびアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基のいかなる飽和部分もまた、=0、=S、=N-R32で置換されてもよい。
【００５５】
ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、それは置換または非置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環内の窒素原子が置換基を持つとき、窒素は第4級窒素であってもよい。
【００５６】
本発明で想定される置換基および変数の選択および組合わせは、安定化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定」は、ここで使用されるように、生産を可能にするに十分な安定性を有し、本明細書で詳述される目的に有用となるに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す(例: 対象への治療または予防のための投与)。通常、かかる化合物は過湿のない限り、40℃以下の温度で少なくとも1週間安定している。かかる選択および組合わせは当業者には明らかとなり、必要以上の実験なしに決定されてもよい。
【００５７】
他に指定されていない限り、反応性官能基(例えばカルボキシ、ヒドロキシおよびアミノの構成部分などであるが、これらに限定されない)を含む本発明の化合物はまた、その保護された誘導体を含む。「保護された誘導体」は、1つ以上の反応部位が1つ以上の保護基で遮断されるそれら化合物である。カルボキシの構成部分に対する適切な保護基は、ベンジル、tert-ブチル等を含む。アミノおよびアミド基に対する適切な保護基は、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含む。ヒドロキシに対する適切な保護基は、ベンジル、トリメチルシリル(TMS)等を含む。他の適切な保護基は当業者には周知であり、T.W. Greeneの「Protecting Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons,Inc、1981で見られるものを含み、その全体の内容は参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００５８】
ここで使用されるように、用語「本発明の化合物」および同様の用語は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを指し、またその保護された誘導体も含む。
【００５９】
ここで使用されるように、用語「アミノ酸残基」はペプチド結合の形成におけるアミノ酸の残り(窒素側からH＋、カルボン酸側からOH-、または窒素側からH＋およびカルボン酸側からOH-を失う)を指す。「アミノ酸類似体」は、次の式を持つDまたはLアミノ酸を含む。NH2-CHR-C(O)OH、式中Rは任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアルキル基、任意選択で置換された芳香族基または任意選択で置換されたヘテロ芳香族基であり、ここでRは天然アミノ酸の側鎖に対応しない。「アミノ酸残基の類似体」はペプチド結合の形成におけるアミノ酸類似体の残り(窒素側からH＋、カルボン酸側からOH-、または窒素側からH＋およびカルボン酸側からOH-を失う)を指す。
【００６０】
ここで使用されるように、また他に指定されていない限り、用語「プロドラッグ」は本発明の化合物を提供するために、生物学的条件(生体外または生体内)の下、加水分解、酸化または反応することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは生物学的条件下のかかる反応でのみ活性化されてもよいが、それらが未反応の形で活性を持ってもよい。本発明で考慮されるプロドラッグの例は、生物学的加水分解が可能なアミド、生物学的加水分解が可能なエステル、生物学的加水分解が可能なカルバメート、生物学的加水分解が可能な炭酸塩、生物学的加水分解が可能なウレイド、および生物学的加水分解が可能なリン酸類似体のような生物学的加水分解が可能な構成部分を含む、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかの化合物の類似体または誘導体を含むがそれらに限らない。他のプロドラッグの例は、-NO、-NO2、-ONOまたは-ONO2の構成部分を含む、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかの化合物の誘導体を含む。プロドラッグは通常、「1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY」(1995) 172-178、949-982 (Manfred E. Wolff編集、第5版)に記載されるような、周知の方法を使用して作られることができ、その全体の内容は参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００６１】
ここで使用されるように、また他に指定されていない限り、用語「生物学的加水分解が可能なアミド」、「生物学的加水分解が可能なエステル」、「生物学的加水分解が可能なカルバメート」、「生物学的加水分解が可能な炭酸塩」、「生物学的加水分解が可能なウレイド」および「生物学的加水分解が可能なリン酸類似体」はそれぞれ、1)化合物の生物学的活性を破壊せず、その化合物に摂取、作用の持続時間または作用の発現のような生体内の有利な性質を与える、または2)そのものは生物学的に不活性であるが生物学的活性型化合物に生体内で変換される、アミド、エステル、カルバメート、炭酸塩、ウレイドまたはリン酸類似体を意味する。生物学的加水分解が可能なアミドの例は、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むがそれらに限らない。生物学的加水分解が可能なエステルの例は、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルを含むがそれらに限らない。生物学的加水分解が可能なカルバメートの例は、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロシクロおよびヘテロ芳香族アミン、およびポリエーテルアミンを含むがそれに限らない。生物学的加水分解が可能なリン酸類似体の例は、-OP(O)(OR-12)2および-SP(O)(OR-12)2を含み、ここで各発現に対するR12は独立して、Hまたは低級アルキルである。
【００６２】
ここで使用されるように、用語「薬学的に許容される塩」は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかの化合物の酸性および塩基性基から形成された塩である。実例となる塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、ベンゾ安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-bis-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸))塩を含むがこれらに限定されない。用語「薬学的に許容される塩」はまた、カルボン酸官能基のような酸性官能基、および薬学的に許容される無機または有機塩基を有する、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかの化合物から作られる塩を指す。適切な塩基はナトリウム、カリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛のような他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換またはヒドロキシで置換されたモノ-、ジ-またはトリアルキルアミンのような有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル、N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)-アミンのようなモノ-、ビス-またはトリス-(2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン)、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミンまたはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-アミンのようなN,N,-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキシ低級アルキル)-アミンまたはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン；N-メチル-D-グルカミン；およびアルギニン、リジンのようなアミノ酸等を含むがそれらに限らない。用語「薬学的に許容される塩」はまた、アミノ官能基のような塩基性官能基および薬学的に許容される無機または有機酸を有する、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかの化合物から作られる塩を指す。適切な酸は、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、ベンゾ安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸を含むがこれらに限らない。
【００６３】
ここで使用されるように、用語「薬学的に許容される溶媒和物」は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかの化合物の1つ以上の分子への1つ以上の溶媒分子の結合から形成された溶媒和物である。溶媒和物という用語は水和物(例: 半水和物、一水和物、ニ水和物、三水和物、四水和物等)を含む。
【００６４】
ここで使用されるように、用語「クラスレート」は、中に閉じ込められたゲスト分子(例: 溶媒または水)を有する空間(例: チャネル)を含む結晶格子の形での、本発明の化合物、またはその塩を意味する。
【００６５】
チューブリンポリマー化の抑制は、本明細書の例4または5で記載される方法のような、当業者に既知のいかなる方法によっても、決定されることができる。さらに、抑制剤のない場合に起こるチューブリンポリマー化の50％を抑制する(すなわちIC50)チューブリンポリマー化抑制剤の量は、37℃で15分間、様々な量の抑制剤で精製チューブリンを前保温することによって、決定されることができる。混合物は次に室温まで冷まされ、チューブリンポリマー化を促すためにGTPが添加される。ポリマー化は350nmで分光光度計内でモニターされることができる。典型的な反応混合物(0.25mL)は、チューブリン1.5mg/mL、微小管関連タンパク質(MAP)0.6mg/mL、GTP 0.5mM、MgCl2 0.5mlM、DMSO 4％および0.1Mの4-モルホリンエタンスルホン酸緩衝液(MES、pH6.4)を含む。
【００６６】
ここで使用されるように、「増殖性疾患」または「過剰増殖性疾患」および他の同義語は、細胞の病理的成長を伴う疾患または病状を意味する。増殖性疾患は、癌、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、網膜症(例: 糖尿病性網膜症または他の網膜症)、脈絡膜血管新生(例: 黄班変性症)、心臓の過形成、良性前立腺過形成および卵巣嚢胞のような生殖器官に関連した疾患、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、過誤腫、リンパ管腫症、サルコイドーシスおよび類腱腫を含む。
【００６７】
平滑筋細胞増殖は、血管系内の細胞の過剰増殖、例えば、血管内膜平滑筋細胞の過形成、再狭窄および血管閉塞、特に、生物学的または機械的に媒介された、例えば血管形成に関連した血管外傷のような血管外傷に続く狭窄を含む。さらに、血管内膜平滑筋細胞の過形成は、例えば、胆管閉塞、喘息の患者の肺の気管支気道、腎間質性線維症の患者の腎臓等の血管系以外の平滑筋における過形成を含むことができる。
【００６８】
非癌性の増殖性疾患はまた、乾癬およびその多様な臨床型のような皮膚における細胞の過剰増殖、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹および角質化疾患の過剰増殖性変化(例: 光線性角化症、老人性角化症)、強皮症等を含む。
【００６９】
望ましい態様では、増殖性疾患は癌である。本発明の方法によって治療する、または防ぐことができる癌は、例えば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、例えば急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病(骨髄芽球性、骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病)のような白血病、慢性白血病(慢性骨髄性(顆粒球性)白血病および慢性リンパ球性白血病)、および真性赤血球増加症、リンパ腫(ホジキン病および非ホジキン病)、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症および重鎖病のような、ヒト肉腫および癌腫を含むがそれに限らない。
【００７０】
白血病の他の例は、例えばリンパ性白血病(例: p388(マウス)細胞株など)、大型顆粒リンパ性白血病、およびリンパ芽球性白血病、例えばT細胞白血病(例: CEM、ジャーカットおよびHSB-2(急性)、YAC-1(マウス)細胞株など)、Tリンパ性白血病およびTリンパ芽球性白血病のようなT-細胞白血病、B細胞白血病(例: SB(急性)細胞株など)、およびBリンパ性白血病、例えばBおよびT細胞白血病、ならびにBおよびTリンパ性白血病のような混合型白血病、例えば顆粒球性白血病、骨髄球性白血病(例: HL-60(前骨髄球)細胞株など)、および骨髄性白血病(例: K562(慢性)細胞株など)のような骨髄性白血病、好中球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病(例: THP-1(急性)細胞株)、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型骨髄性白血病、および非リンパ性白血病のような、急性および/または慢性白血病を含む。白血病の他の例は、「The Chemotherapy Sourcebook」、Michael C. Perry編集、Williams & Williams (1992)の第60章、および「Holland Frie Cancer Medicine 第5版」、Bast等編集の第36項に記載されている。前参考文献の全体の内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００７１】
一態様では、本発明の化合物は血液悪性疾患(例: ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫)を持つ対象の治療に特に効果的であると見られている。別の態様では、本発明の化合物は固形腫瘍の治療に特に有用であると見られている。
【００７２】
一態様では、本発明の化合物は、癌が「多剤耐性」を持つようになった対象の治療に特に効果的である。抗癌剤に最初反応していた癌は、抗癌剤がもはや癌を持つ対象の治療に効果的ではなくなったとき、抗癌剤に対する抵抗性を持つようになる。例えば、多くの腫瘍はサイズを小さくする、またはさらに小康状態に入ることによって、最初は抗癌剤での治療に反応するが、結局ただ薬剤への抵抗性を発達する結果となる。薬剤耐性腫瘍は、用量を増やした抗癌剤の投与にもかかわらない、一見小康状態に入った後のそれらの成長の回復および/または再発によって特徴づけられる。2種類以上の抗癌剤に対する抵抗性が発達した癌は、「多剤耐性」を持つといわれている。例えば、癌が3種類以上の抗癌剤、しばしば5種類以上の抗癌剤、および時には10種類以上の抗癌剤に対する抵抗性を持つようになることは、よくあることである。
【００７３】
別の態様では、本発明の化合物は固形腫瘍の治療に特に有用である。
【００７４】
「有効量」は、化合物が対象に投与されるときに有益な転帰が達成される化合物の分量、あるいは、生体内または生体外での望ましい活性を有する化合物の分量である。増殖性疾患の場合、有益な臨床転帰は、疾患または病気に関連した症状の範囲または重症度の減少、および/または治療がない場合と比較した対象の寿命および/または生活の質の増加を含む。例えば、癌を持つ対象に対して、「有益な臨床転帰」は腫瘤の減少、腫瘍成長率の減少、転移の減少、癌に関連した症状の重症度の減少、および/または治療がない場合と比較した対象の寿命の増加を含む。対象に投与される化合物の正確な分量は、疾患または状態の種類および重症度により、総体的な健康、年齢、性別、体重および薬剤耐性のような対象の特性による。それはまた、増殖性疾患の度合い、重症度および種類による。当業者は、これら、および他の要因次第で適切な用量を決定することができることになる。開示された化合物の有効量は通常、1日約1mg/mm2から1日約10g/mm2の間であり、好ましくは1日10mg/mm2から約1g/mm2の間である。
【００７５】
一態様では、本発明の化合物は血管標的剤である。一側面では、本発明の化合物は「新生血管系」の中の血流を遮断、閉塞または妨害するために効果的である。一側面では、本発明は次を含むがそれらに限定されない、新生血管(「新生血管系」)の成長を伴う疾患に対する新しい治療を提供する。癌、感染症、自己免疫疾患、例えば血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫のような良性腫瘍、粥状動脈硬化性プラーク、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、網膜芽細胞腫、持続性の増殖性硝子体症候群、脈絡膜新生血管、ブドウ膜炎、および目の翼状片(異常な血管の増大)のような眼内血管新生疾患、関節リウマチ、乾癬、いぼ、アレルギー性皮膚炎、水疱形成疾患、カポジ肉腫、創傷治癒遅延、子宮内膜症、子宮出血、卵巣嚢胞、卵巣過剰刺激、脈管形成、肉芽形成、肥厚性瘢痕(ケロイド)、癒着不能骨折、強皮症、トラコーマ、血管癒着、血管奇形、ディジョージ症候群、HHT、移植動脈症、再狭窄、肥満症、心筋血管形成、冠動脈側副、脳側副、動静脈奇形、虚血肢血管新生、原発性肺高血圧症、喘息、鼻ポリープ、炎症性腸疾患、歯周疾患、腹水症、腹膜癒着、オスラー・ウェーバー症候群、血小板血管新生、毛細血管拡張症、血友病性関節、滑膜炎、骨髄炎、骨棘形成、血管線維腫、線維筋性形成異常、創傷肉芽形成、クローン病、および粥状動脈硬化症。
【００７６】
血管標的は、本明細書の実施例7に記載される方法のような、当業者に既知のいかなる方法によっても示されることができる。
【００７７】
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心および/または二重結合を含んでもよく、従って二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、鏡像異性体またはジアステレオマーのような、立体異性体として存在してもよい。本発明によると、本発明の化合物を含む、本明細書で描写される化学構造は、対応する化合物の鏡像異性体および立体異性体、すなわち、立体的に純粋な形態(例: 幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋)、および鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体混合物の両方のすべてを包含する。ある場合には、1つの鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体は、他と比較して優れた活性、またはより一層の改善された毒性もしくは力学的プロフィールを有する。それらの場合、本発明のかかる鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体が望ましい。
【００７８】
ここで使用されるように、「実質的に」化合物を含む組成物は、組成物が重量で約80％を超える、好ましくは重量で約90％を超える、さらに好ましくは重量で約95％を超える、最も好ましくは重量で約97％を超える化合物を含むことを意味する。
【００７９】
ここで使用されるように、化合物が「実質的に含まれていない」組成物は、組成物が重量で約20％未満の、好ましくは重量で約10％未満の、さらに好ましくは重量で約5％未満の、最も好ましくは重量で約3％未満の化合物を含むことを意味する。
【００８０】
ここで使用されるように、「実質的に完全」な反応は、反応が重量で約80％を超える望ましい生成物、好ましくは重量で約90％を超える望ましい生成物、さらに好ましくは重量で約95％を超える望ましい生成物、最も好ましくは重量で約97％を超える望ましい生成物を含むことを意味する。
【００８１】
ここで使用されるように、ラセミ混合物は、約50％の1つの鏡像異性体、および約50％の分子中のすべてのキラル中心と相対的な対応する鏡像異性体を意味する。本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかの化合物の、すべての鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に富化された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に富化された、およびラセミ酸の混合物を包含する。
【００８２】
鏡像異性およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガス・クロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としの化合物の結晶化、またはキラル溶媒中における化合物の結晶化のような周知の方法によって、それらの構成光学異性体または立体異性体に分解されることができる。光学異性体およびジアステレオマーはまた、周知の不斉合成法によって、ジアステレオマー的に、または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から得られることができる。
【００８３】
患者、例えば獣医の使用または家畜の向上のためにヒト以外の動物、または臨床用途のためにヒトに投与されるとき、本発明の化合物は通常、分離された形態で、または薬学的組成物における分離された形態として投与される。ここで使用されるように、「分離」は、本発明の化合物が、(a)植物体または細胞、好ましく細菌培養物のような自然源、または(b)合成有機化学の反応混合物のいずれかの他の構成要素から分けられることを意味する。好ましくは、従来の技術によって本発明の化合物は精製される。ここで使用されるように、「精製」は、分離株が分離されるとき、重量で分離株の少なくとも95％、好ましくは少なくとも98％の本発明の単一化合物を含むことを意味する。
【００８４】
安定構造をもたらす置換基のそれらの選択および組合わせのみが、考慮される。かかる選択および組合わせは当業者に明らかとなり、必要以上の実験なしに決定されてもよい。
【００８５】
本発明は、以下の詳細な説明および具体例を参照することによって、さらに十分に理解されることができ、それらは本発明の限定されない態様を典型的に示すことを目的としている。
【００８６】
具体的な態様
本発明は、チューブリンポリマー化の抑制に有用であり、特に癌のような増殖性疾患を治療する、または防ぐために有用な化合物および薬学的組成物に関連する。本発明はまた、血管標的剤として、特に新生血管系中の血流を遮断、閉塞または妨害するために有用である化合物および薬学的組成物に関連する。
【００８７】
一態様では、本発明は下記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000007
式中Ra、RbおよびR2は上記のように定義される。別の態様では、式(I)で示される前記化合物において、Raはアクリジニルではない。
【００８８】
別の態様では、本発明は下記式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000008
式中、RcまたはRdの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000009
であり、環Aは任意に置換され、
X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
R14は-Hまたは置換基である。
【００８９】
別の態様では、本発明は下記式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000010
式中、ReまたはRfの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000011
であり、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、R9は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R7、R8、R10、R11およびpは上記のように定義される。
【００９０】
別の態様では、本発明は下記式(IIa)から(IIe)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000012
式中、ReおよびRfは上記のように定義され、
R19は-H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R7、R8、R10、R11およびpは上記のように定義される。
【００９１】
別の態様では、本発明は下記式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000013
式中、RgまたはRhの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000014
であり、X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
環Bは1つから3つの置換基で任意に置換され、
環Cは1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R14は上記のように定義される。
【００９２】
別の態様では、本発明は下記式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000015
式中、RiまたはRjの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000016
であり、R6およびR9は上記のように定義され、
R13は-H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-OH、-NH2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
【００９３】
別の態様では、本発明は下記の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000017
式中Ri、RjおよびR19は上記のように定義される。
【００９４】
別の態様では、本発明は下記式(XIX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000018
式中、R86またはR87の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000019
であり、環Dは1つから3つの置換基で任意に置換され、
X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
X、R14、R15およびR16は上記のように定義される。
【００９５】
別の態様では、本発明は下記式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000020
式中、R72またはR73の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000021
であり、環D、X、R6、R9、R15およびR16は上記のように定義される。
【００９６】
別の態様では、本発明は下記式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000022
式中、RkまたはRlの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000023
であり、環EまたはFの1つは3つまたは4つの置換基で置換され、他方は1つ以上の置換基で置換される。別の態様では、式(VII)で示される前記化合物において、Rkが-Hのとき、環Eは4-アミノフェニルではない。
【００９７】
別の態様では、本発明は下記式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000024
式中、RmまたはRnの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000025
であり、R3、R4、R5、R6およびR9は上記で定義される。
【００９８】
別の態様では、本発明は下記式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000026
式中、RoまたはRpの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000027
であり、R17はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR-10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびpは上記のように定義される。
【００９９】
別の態様では、本発明は下記式(X)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000028
式中、RqまたはRrの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000029
であり、R18はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびpは上記のように定義される。
【０１００】
別の態様では、本発明は下記式(XI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000030
式中、RsまたはRtの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000031
であり、R3、R4、R5、R6、R9およびR18は上記のように定義される。
【０１０１】
別の態様では、本発明は下記式(XII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000032
式中、RuまたはRvの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000033
であり、環Gは3つから5つの置換基で置換され、
X6、X7、X8、X9またはX10の少なくとも1つがNであり、X6、X7、X8、X9およびX10の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X6、X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
R14は上記のように定義される。
【０１０２】
別の態様では、本発明は下記式(XIV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000034
式中、R76またはR77の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000035
であり、X6、X7、X8、X9またはX10の少なくとも1つがNであり、X6、X7、X8、X9およびX10の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X6、X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
環Bは1つから3つの置換基で任意に置換され、
環Cは1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R14は上記のように定義される。
【０１０３】
別の態様では、本発明は下記式(XV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000036
式中、R78またはR79の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000037
であり、環Gは1つから5つの置換基で任意に置換され、
環Hは1つから3つの置換基で任意に置換され、
環Iは1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
X9またはX10の少なくとも1つがNであるという条件で、X11およびX12はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
R14は上記のように定義される。
【０１０４】
別の態様では、本発明は下記式(XVI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000038
式中、R80またはR81の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000039
であり、X11、X12、R3、R4およびR5は上記のように定義される。
【０１０５】
別の態様では、本発明は下記式(XVII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000040
式中、R82またはR83の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000041
であり、環Jは3つまたは4つの置換基で置換され、
X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも2つがCR14であるという条件で、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ独立してNまたはCR14であり、
R14は上記のように定義される。
【０１０６】
別の態様では、本発明は下記式(XVIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000042
式中、R84またはR85の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000043
であり、R3、R4、R5、R6およびR9は上記のように定義される。
【０１０７】
一態様では、本発明は下記式(IA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
2009505960.tif 000044
式中、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRZ、-C(O)NH-Raaまたは-(Raa)qC(O)(Y1)であり、
Ryは-Hまたは低級アルキルであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の類似体であり、
YはCH2、OまたはNHであり、
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、HetまたはY1であり、
Alkは任意選択で置換されたアルキレンであり、
Hetは任意選択で置換されたヘテロアルキルであり、
Y1は分子量が60,000ダルトン未満の水溶性ポリマーであり、
nは1、2、3または4であり、
mは1から10の整数であり、
qは0または1である。
【０１０８】
別の態様では、式(IA)で示される前記化合物において、RaおよびRbのどちらもアクリジニルではない。
【０１０９】
別の態様では、本発明は下記式(IIA)の化合物：
2009505960.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RcまたはRdの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000046
であり、環Aは任意に置換され、
Rx、RyおよびRwは上記のように定義される。
【０１１０】
別の態様では、本発明は下記式(IIIA)の化合物：
2009505960.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、ReまたはRfの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000048
であり、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
Rx、Ry、Rw、R7、R8、R10、R11およびpは上記のように定義される。
【０１１１】
別の態様では、本発明は下記式(IVA)の化合物：
2009505960.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RgまたはRhの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000050
であり、
環Bは1つから3つの置換基で任意に置換され、
環Cは1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
Rx、RyおよびRwは上記のように定義される。
【０１１２】
別の態様では、本発明は下記式(VA)の化合物：
2009505960.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RiまたはRjの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000052
であり、
Rx、RyおよびRwは上記のように定義され、
R13は-H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-OH、-NH2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
【０１１３】
別の態様では、本発明は下記式(VIIA)の化合物：
2009505960.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RkまたはRlの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000054
であり、
環Eは1つ以上の置換基で置換される。
【０１１４】
別の態様では、本発明は下記式(XIXA)の化合物：
2009505960.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、R86またはR87の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000056
であり、
環Dは1つから3つの置換基で任意に置換され、
Rx、Ry、Rw、X、R15およびR16は上記のように定義される。
【０１１５】
別の態様では、本発明は下記式(VIIIA)の化合物：
2009505960.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RmまたはRnの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000058
であり、
Rx、Ry、Rw、R6およびR9は上記のように定義される。
【０１１６】
別の態様では、本発明は下記式(IXA)の化合物：
2009505960.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RoまたはRpの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000060
であり、
R17はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R4、R5、Rx、Ry、Rw、R7、R8、R10、R11およびpは上記のように定義される。
【０１１７】
別の態様では、本発明は下記式(XA)の化合物：
2009505960.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RqまたはRrの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000062
であり、
R18はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R3、R5、Rx、Ry、Rw、R7、R8、R9、R10、R11およびpは、上記のように定義される。
【０１１８】
別の態様では、本発明は下記式(XIA)の化合物：
2009505960.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RsまたはRtの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000064
であり、
R3、R4、R5、Rx、Ry、RwおよびR18は上記のように定義される。
【０１１９】
別の態様では、本発明は下記式(XVIIA)の化合物：
2009505960.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、R82またはR83の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000066
であり、
環Jは3つまたは4つの置換基で置換され、
Rx、Ry、RwおよびR14は上記のように定義される。
【０１２０】
別の態様では、本発明は下記式(XVIIIA)の化合物：
2009505960.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、R84またはR85の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000068
であり、
R3、R4、R5、Rx、RyおよびRwは上記のように定義される。
【０１２１】
一態様では、本発明は下記式(IB)の化合物:
2009505960.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RaまたはRbの1つは-Hであり、他方は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり、
各発現に対するR7は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルである。
【０１２２】
別の態様では、式(IB)で示される前記化合物において、RaおよびRbのどちらもアクリジニルではない。
【０１２３】
別の態様では、本発明は下記式(IIB)の化合物:
2009505960.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RcまたはRdの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000071
であり、
環Aは任意に置換され、
Rx、RyおよびRwは上記のように定義される。
【０１２４】
別の態様では、本発明は下記式(IIIB)の化合物:
2009505960.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、ReまたはRfの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000073
であり、
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
Rx、Ry、Rw、R7、R8、R10、R11およびpは、上記のように定義される。
【０１２５】
別の態様では、本発明は下記式(IVB)の化合物:
2009505960.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RgまたはRhの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000075
であり、
環Bは1つから3つの置換基で任意に置換され、
環Cは1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
Rx、RyおよびRwは上記のように定義される。
【０１２６】
別の態様では、本発明は下記式(VB)の化合物:
2009505960.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RiまたはRjの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000077
であり、
Rx、RyおよびRwは上記のように定義され、
R13は-H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-OH、-NH2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
【０１２７】
別の態様では、本発明は下記式(VIIB)の化合物:
2009505960.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RkまたはRlの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000079
であり、
環EまたはFの1つは3つまたは4つの置換基で置換され、他方は1つ以上の置換基で置換される。
【０１２８】
別の態様では、本発明は下記式(XIXB)の化合物:
2009505960.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、R86またはR87の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000081
であり、
環Dは1つから3つの置換基で任意に置換され、
Rx、Ry、Rw、X、R15およびR16は上記のように定義される。
【０１２９】
別の態様では、本発明は下記式(VIIIB)の化合物:
2009505960.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RmまたはRnの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000083
であり、
Rx、Ry、Rw、R6およびR9は上記のように定義される。
【０１３０】
別の態様では、本発明は式下記(IXB)の化合物:
2009505960.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RoまたはRpの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000085
であり、
R17はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R4、R5、Rx、Ry、Rw、R7、R8、R10、R11およびpは、上記のように定義される。
【０１３１】
別の態様では、本発明は下記式(XB)の化合物:
2009505960.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RqまたはRrの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000087
であり、
R18はそれぞれ独立して、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11であり、
R3、R5、Rx、Ry、Rw、R7、R8、R9、R10、R11およびpは、上記のように定義される。
【０１３２】
別の態様では、本発明は下記式(XIB)の化合物:
2009505960.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、RsまたはRtの1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000089
であり、
R3、R4、R5、Rx、Ry、RwおよびR18は上記のように定義される。
【０１３３】
別の態様では、本発明は下記式(XVIIB)の化合物:
2009505960.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、R82またはR83の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000091
であり、
環Jは3つまたは4つの置換基で置換され、
Rx、Ry、RwおよびR14は上記のように定義される。
【０１３４】
別の態様では、本発明は下記式(XVIIIB)の化合物:
2009505960.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連しており、
式中、R84またはR85の1つは-Hであり、他方は
2009505960.tif 000093
であり、
R3、R4、R5、Rx、RyおよびRwは上記のように定義される。
【０１３５】
いくつかの態様では、式(I)におけるRaおよびR2はそれぞれ独立して、置換された、または非置換のフェニルである。いくつかの態様では、式(I)におけるRbおよびR2はそれぞれ独立して、置換された、または非置換のフェニルである。
【０１３６】
いくつかの態様では、式(I)、(IA)または(IB)におけるRaは-Hである。いくつかの態様では、(I)、(IA)または(IB)におけるRbは?Hである。
【０１３７】
いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(VIII)、(VIIIA)、(VIIIB)、(X)、(XA)、(XB)、(XI)、(XIA)、(XlB)、(XVI)、(XVIII)、(VIIIA)または(XVIIIB)のR3は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12、または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、ここで各発現に対するR12は独立して、-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖である。いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(VIII)、(VIIIA)、(VIIIB)、(X)、(XA)、(XB)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XVI)、(XVIII)、(VIIIA)または(XVIIIB)のR3はメチル、エチルまたはメトキシであり、好ましくはR3はメトキシである。
【０１３８】
いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(VIII)、(VIIIA)、(VIIIB)、(X)、(XA)、(XB)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XVI)、(XVIII)、(VIIIA)または(XVIIIB)のR4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、ここで各発現に対するR12は独立して、-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖である。いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(VIII)、(VIIIA)、(VIIIB)、(X)、(XA)、(XB)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XVI)、(XVIII)、(VIIIA)または(XVIIIB)のR4は、メチル、エチルまたはメトキシであり、好ましくは、R4はメトキシである。
【０１３９】
いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(VIII)、(VIIIA)、(VIIIB)、(X)、(XA)、(XB)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XVI)、(XVIII)、(VIIIA)または(XVIIIB)のR5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、ここで各発現に対するR12は独立して、-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖である。いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(VIII)、(VIIIA)、(VIIIB)、(X)、(XA)、(XB)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XVI)、(XVIII)、(VIIIA)または(XVIIIB)のR5は、メチル、エチルまたはメトキシであり、好ましくは、R3はメトキシである。
【０１４０】
いくつかの態様では、式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)または(XVIII)のR6は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、ここで各発現に対するR12は独立して、-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖である。いくつかの態様では、式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)または(XVIII)のR6は、メチル、エチルまたはメトキシであり、好ましくは、R3はメトキシである。いくつかの態様では、式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)または(XVIII)のR6は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリルまたは-NHC(O)R12であり、好ましくは、R6はメトキシ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2OR12、-SP(O)(OR12)2または-OP(O)(OR12)2であり、より好ましくは、R3はメトキシである。
【０１４１】
いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(VIII)、(VIIIA)、(VIIIB)、(X)、(XA)、(XB)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XVI)、(XVIII)、(VIIIA)または(XVIIIB)のR3、R4およびR5はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、ここで各発現に対するR12は独立して、-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖である。いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(VIII)、(VIIIA)、(VIIIB)、(X)、(XA)、(XB)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XVI)、(XVIII)、(VIIIA)または(XVIIIB)のR3、R4およびR5はそれぞれ独立して、メチル、エチルまたはメトキシであり、好ましくはR3、R4およびR5はそれぞれメトキシである。
【０１４２】
いくつかの態様では、式(III)、(VIII)、(XI)または(XVIII)のR3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、ここで各発現に対するR12は独立して、-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖である。いくつかの態様では、式(III)、(VIII)、(XI)または(XVIII)のR3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、メチル、エチルまたはメトキシであり、好ましくはR3、R4、R5およびR6はメトキシである。いくつかの態様では、式(III)、(VIII)、(XI)または(XVIII)のR3、R4およびR5はそれぞれ独立して、メチル、エチルまたはメトキシであり、式(III)、(VIII)、(XI)または(XVIII)のR6は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリルまたは-NHC(O)R12であり、好ましくは、R6はメトキシ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2OR12、-SP(O)(OR12)2または-OP(O)(OR12)2であり、好ましくは、R3、R4、R5およびR6はメトキシである。
【０１４３】
いくつかの態様では、式(IX)のR4、R5およびR6はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、ここで各発現に対するR12は独立して、-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖である。いくつかの態様では、式(IX)のR4、R5およびR6はそれぞれ独立して、メチル、エチルまたはメトキシであり、好ましくはR4、R5およびR6はメトキシである。いくつかの態様では、式(IX)のR4およびR5はそれぞれ独立して、メチル、エチルまたはメトキシであり、式(IX)のR6は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリルまたは-NHC(O)R12であり、好ましくは、R6はメトキシ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2OR12、-SP(O)(OR12)2または-OP(O)(OR12)2であり、好ましくは、R4、R5およびR6はメトキシである。
【０１４４】
いくつかの態様では、式(X)のR3、R5およびR6はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、ここで各発現に対するR12は独立して、-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖である。いくつかの態様では、式(X)のR3、R5およびR6はそれぞれ独立して、メチル、エチルまたはメトキシであり、好ましくはR3、R5およびR6はメトキシである。いくつかの態様では、式(X)のR3およびR5はそれぞれ独立して、メチル、エチルまたはメトキシであり、式(X)のR6は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、ピリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリルまたは-NHC(O)R12であり、好ましくは、R6はメトキシ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2OR12、-SP(O)(OR12)2または-OP(O)(OR12)2であり、好ましくは、R3、R5およびR6はメトキシである。
【０１４５】
いくつかの態様では、式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IX)、(X)、(XI)または(XVIII)のR9は、-H、ハロ、-OH、-SH、-NH2、カルボキシ、-OP(O)(OR12)2、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシであり、好ましくは、R9は-H、アミノ、ヒドロキシ、-NHC(O)CH(R21)NH2または-OP(O)(OR12)2である。
【０１４６】
いくつかの態様では、式(V)、(VA)、(VB)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)または(IVe)のR13は、-Hまたは低級アルコキシである。
【０１４７】
いくつかの態様では、式(II)、(IIA)または(IIB)の環Aは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルキルスルファニル、任意選択で置換されたアルキルアミノ、任意選択で置換されたジアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテラアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、-C(O)NR34R35、-NR36C(O)R37、ハロ、-OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R36、-NR34R35、-SR36、-C(O)OR36、-OC(O)R36、-NR36C(O)NR34R35、-NR36C(N-R38)NR34R35、-OC(O)NR34R35、-NR36C(O)OR37、-OP(O)(OR36)2、-SP(O)(OR36)2、-OS(O)2(OR36)、-S(O)pR36または-S(O)pNR34R35から成る群より独立して選択される、1つから5つの置換基で任意に置換され、ここで各発現に対するR34およびR35は独立して、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであるか、または結合する窒素と共に、R34およびR35は任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、各発現に対するR36およびR37はそれぞれは独立して、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキルであり、R38はH、任意選択で置換されたアルキル、-C(O)R36、-C(O)OR36または任意選択で置換されたアラルキルである。
【０１４８】
いくつかの態様では、式(IV)、(IVA)または(IVB)の環Bは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルキルスルファニル、任意選択で置換されたアルキルアミノ、任意選択で置換されたジアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテラアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、-C(O)NR34R35、-NR36C(O)R37、ハロ、-OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R36、-NR34R35、-SR36、-C(O)OR36、-OC(O)R36、-NR36C(O)NR34R35、-NR36C(N-R38)NR34R35、-OC(O)NR34R35、-NR36C(O)OR37、-OP(O)(OR36)2、-SP(O)(OR36)2、-OS(O)2(OR36)、-S(O)pR36または-S(O)pNR34R35から成る群より独立して選択される、1つから3つの置換基で任意に置換される。
【０１４９】
いくつかの態様では、式(IV)、(IVA)または(IVB)の環Cは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルキルスルファニル、任意選択で置換されたアルキルアミノ、任意選択で置換されたジアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテラアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、-C(O)NR34R35、-NR36C(O)R37、ハロ、-OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R36、-NR34R35、-SR36、-C(O)OR36、-OC(O)R36、-NR36C(O)NR34R35、-NR36C(N-R38)NR34R35、-OC(O)NR34R35、-NR36C(O)OR37、-OP(O)(OR36)2、-SP(O)(OR36)2、-OS(O)2(OR36)、-S(O)pR36、-S(O)pNR34R35、=0、=S、=NR38から成る群より独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換される。
【０１５０】
いくつかの態様では、式(XIX)、(XIXA)、(XIXB)または(VI)の環Dは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルキルスルファニル、任意選択で置換されたアルキルアミノ、任意選択で置換されたジアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテラアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、-C(O)NR34R35、-NR36C(O)R37、ハロ、-OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R36、-NR34R35、-SR36、-C(O)OR36、-OC(O)R36、-NR36C(O)NR34R35、-NR36C(N-R38)NR34R35、-OC(O)NR34R35、-NR36C(O)OR37、-OP(O)(OR36)2、-SP(O)(OR36)2、-OS(O)2(OR36)、-S(O)pR36または-S(O)pNR34R35から成る群より独立して選択される、1つから3つの置換基で任意に置換される。好ましくは、式(XIX)または(Vl)の環Dは、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から成る群より独立して選択される、1つから5つの置換基で任意に置換され、R15およびR16は、-Hまたはハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7または-S(O)pNR10R11から成る群より独立して選択される。
【０１５１】
いくつかの態様では、式(VII)の環Eおよび/または環Fは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルキルスルファニル、任意選択で置換されたアルキルアミノ、任意選択で置換されたジアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテラアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、-C(O)NR34R35、-NR36C(O)R37、ハロ、-OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R36、-NR34R35、-SR36、-C(O)OR36、-OC(O)R36、-NR36C(O)NR34R35、-NR36C(N-R38)NR34R35、-OC(O)NR34R35、-NR36C(O)OR37、-OP(O)(OR36)2、-SP(O)(OR36)2、-OS(O)2(OR36)、-S(O)pR36または-S(O)pNR34R35から成る群より独立して選択される、1つから5つの置換基で任意に置換される。
【０１５２】
いくつかの態様では、式(VIIA)または(VIIB)の環Eは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルキルスルファニル、任意選択で置換されたアルキルアミノ、任意選択で置換されたジアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテラアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、-C(O)NR34R35、-NR36C(O)R37、ハロ、-OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R36、-NR34R35、-SR36、-C(O)OR36、-OC(O)R36、-NR36C(O)NR34R35、-NR36C(N-R38)NR34R35、-OC(O)NR34R35、-NR36C(O)OR37、-OP(O)(OR36)2、-SP(O)(OR36)2、-OS(O)2(OR36)、-S(O)pR36または-S(O)pNR34R35から成る群より独立して選択される、1つから5つの置換基で任意に置換される。
【０１５３】
いくつかの態様では、各発現に対するR14は、-H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルキルスルファニル、任意選択で置換されたアルキルアミノ、任意選択で置換されたジアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテラアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、-C(O)NR34R35、-NR36C(O)R37、ハロ、-OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R36、-NR34R35、-SR36、-C(O)OR36、-OC(O)R36、-NR36C(O)NR34R35、-NR36C(N-R38)NR34R35、-OC(O)NR34R35、-NR36C(O)OR37、-OP(O)(OR36)2、-SP(O)(OR36)2、-OS(O)2(OR36)、-S(O)pR36または-S(O)pNR34R35から成る群より独立して選択される。好ましくは、R14は、-H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OP(O)(OR12)2、ハロ、-SH、カルボキシ、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシであり、好ましくはR14は、-H、アミノ、ヒドロキシ、-NHC(O)CH(R21)NH2または-OP(O)(OR12)2である。
【０１５４】
いくつかの態様では、式(VIIA)または(VIIIB)で示される前記化合物において、R6は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、-OH、-SH、-NH2、ハロ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ピリジリル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、-SP(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-OC(O)R12、-OS(O)2(OR12)、テトラゾリル、1-メチル-テトラゾリル、-NHC(O)R12または-NHC(O)CH(R21)NH2であり、ここで各発現に対するR12は独立して、-Hまたは低級アルキルであり、R21はHまたはアミノ酸側鎖であり、R9は-H、ハロ、-OH、-SH、-NH2、カルボキシ、-OP(O)(OR12)2、-SP(O)(OR12)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)CH(R21)NH2、-OS(O)2(OR12)、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシである。
【０１５５】
いくつかの態様では、式(IXA)または(IXB)で示される前記化合物において、R4、R5およびR17はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである。
【０１５６】
いくつかの態様では、式(XA)または(XB)で示される前記化合物において、R3、R5およびR18はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである。
【０１５７】
いくつかの態様では、式(XIA)または(XIB)で示される前記化合物において、R3、R4、R5およびR18はそれぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシまたは-OHである。
【０１５８】
一態様では、式(Vl)、(XIX)、(XIXA)または(XIXB)において、XはNR20であり、環Dは非置換であり、R20は-Hまたは低級アルキルであり、R15およびR16は?Hである。
【０１５９】
一態様では、式(Vl)、(XIX)、(XIXA)または(XIXB)において、XはOであり、環Dは非置換であり、R15およびR16は?Hである。
【０１６０】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、RxはRaa、-C(O)YRzまたは-C(O)NH-Raaである。一側面では、RxはRaaである。別の側面では、Rxは-C(O)YRzである。Raa、RzおよびYは、式(IA)に関して定義される。
【０１６１】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、RxはRaaであり、Raaは式(IA)に関して定義される。一側面では、Raaはグリシン、セリン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシンまたはメチオニンである。
【０１６２】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、RxはRaaであり、Ryは-Hであり、ここでRaaは式(IA)に関して定義される。一側面では、Raaは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リシンまたはプロリンである。別の側面では、Raaは、グリシン、セリン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシンまたはメチオニンである。
【０１６３】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、RxはRaaであり、Raaは、D-アミノ酸残基またはD-アミノ酸残基の類似体である。一側面では、Raaは、D-アラニン、D-バリン、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-セリン、D-トレオニン、D-システイン、D-メチオニン、D-フェニルアラニン、D-チロシン、D-トリプトファン、D-アスパラギン酸、D-アスパラギン、D-グルタミン酸、D-グルタミン、D-アルギニン、D-ヒスチジン、D-リシンまたはD-プロリンである。
【０１６４】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、RxはRaaであり、Raaは、L-アミノ酸残基またはL-アミノ酸残基の類似体である。一側面では、Raaは、L-アラニン、L-バリン、L-ロイシン、L-イソロイシン、L-セリン、L-トレオニン、L-システイン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-チロシン、L-トリプトファン、L-アスパラギン酸、L-アスパラギン、L-グルタミン酸、L-グルタミン、L-アルギニン、L-ヒスチジン、L-リシンまたはL-プロリンである。
【０１６５】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、RxはC(O)YRzであり、YおよびRzは式(IA)に関して定義される。一側面では、YはCH2である。別の側面では、YはOである。別の側面では、YはNHである。一側面では、RzはY1であり、Y1は式(IA)に関して定義される。別の側面では、RzはAlk-NH2である。別の側面では、RzはAlk-C(O)OHである。別の側面では、RzはHetである。AlkおよびHetは、式(IA)に関して定義される。
【０１６６】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、mは1、2または3である。
【０１６７】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、Y1は、PEG、HPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-エチレンジアミン、またはHPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-OHである。一側面では、Y1はPEGである。
【０１６８】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、Ryは-Hである。
【０１６９】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、Ryは低級アルキルである。
【０１７０】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、Y1は20,000ダルトンを超える分子量を有する。一側面では、Y1は25,000ダルトンを超えるが、40,000ダルトン未満の分子量を有する。
【０１７１】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、Alkは任意選択で置換された低級アルキレンである。
【０１７２】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XVIIA)、(XVIIIA)または(XIXA)で示される前記化合物において、Hetは任意選択で置換された低級ヘテロアルキルである。
【０１７３】
いくつかの態様では、式(IIIA)で示される前記化合物において、R3、R4およびR5はそれぞれメトキシである。一側面では、RxはRaaである。別の側面では、Rxは(Raa)mである。別の側面では、Rxは-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OHである。別の側面では、Rxは-C(O)(CH2)nC(O)OHである。別の側面では、Rxは-C(O)YRzである。別の側面では、Rxは-C(O)NH-Raaである。別の側面では、Rxは-(Raa)qC(O)(Y1)である。Raa、Y、Rz、Y1、m、nおよびqは、式(IA)に関して定義される。
【０１７４】
いくつかの態様では、式(IIIA)で示される前記化合物において、R3、R4およびR5はそれぞれメトキシである。一側面では、RxはRaaであり、Rwはアルコキシである。別の側面では、RxはRaaであり、Ryは-Hである。別の側面では、RxはRaaであり、Rwはアルコキシであり、Ryは-Hである。別の側面では、RxはRaaであり、Rwはアルコキシであり、Ryは-Hである。別の側面では、RxはRaaであり、Rwはメトキシであり、Ryは-Hである。Raaは、式(IA)に関して定義される。
【０１７５】
いくつかの態様では、式(IIIB)で示される前記化合物において、R3、R4およびR5はそれぞれメトキシであり、Rwはアルコキシである。一側面では、Rwはメトキシである。
【０１７６】
いくつかの態様では、式(IAまたはB)、(IIAまたはB)、(IIIAまたはB)、(IVAまたはB)、(VAまたはB)、(VIIAまたはB)、(VIIIAまたはB)、(IXAまたはB)、(XAまたはB)、(XIAまたはB)、(XVIIAまたはB)、(XVIIIAまたはB)または(XIXAまたはB)で示される前記化合物において、Rwはアルコキシである。一側面では、Rwはメトキシである。
【０１７７】
別の態様では、本発明は以下から成る群より選択される化合物に関連している。
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(ナフチレン-2-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-アミノ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(ピリジン-2-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(キノリン-7-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(ピリジン-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(イソキノリン-7-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(1-エチル-1H-インドール-6-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-カルボキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-カルボメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(オキサゾール-2-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメチル-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-[4-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-[4-(ピリジン-2-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-(キノリン-7-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-(ピリジン-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-(イソキノリン-7-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-5-(1H-インドール-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
O-エチル-O-{2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-イル]-フェニル}-ホスフェート；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-イソプロピル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-エチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4,5,6-トリメトキシ-ピリジン-2-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,5-ジメトキシ-4-カルボメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,5-ジアセトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(1-メチル-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(1-メチル-1H-インドール-7-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
O-エチル-O-{5-メトキシ-2-[1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-イル]-フェニル}-ホスフェート；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(ピリダジン-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(ピリミジン-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,塩酸塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2-メルカプト-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
S-{2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-イル]-フェニル}-チオホスフェイト,ジナトリウム塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-アセトアミド-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,塩酸塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-カルボキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ナトリウム塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-スルホオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ナトリウム塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-ホスホノオキシ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ジナトリウム塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ジナトリウム塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-ホスホノオキシ-4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ジナトリウム塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-アミノ-4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ナトリウム塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ホスホノオキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ジナトリウム塩；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(テトラゾール-5-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(1-メチル-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(ピリダジン-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(ピリミジン-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,塩酸塩；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(3-メルカプト-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
S-{2-メトキシ-5-[1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-イル]-フェニル}-チオホスフェイト,ジナトリウム塩；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(3-アセトアミド-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,塩酸塩；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(3-カルボキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(3-スルホオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ナトリウム塩；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(2-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(3-ホスホニル-4,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ジナトリウム塩；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(2-ホスホニル-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ナトリウム塩；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(3-ホスホニル-4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ジナトリウム塩；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(3-アミノ-4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ナトリウム塩；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(4-ホスホノオキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ジナトリウム塩；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-[1H-テトラゾール-5-イル]-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-[1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,ジナトリウム塩；
1-(4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール,塩酸塩；
2-ヒドロキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニルカルバモイル}-エチル-塩化アンモニウム；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-エチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-プロポキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-プロピル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ブトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール:
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ブチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-エチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-プロポキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-プロピル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ブトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ブチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-メチル-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-エトキシ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-エチル-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-プロポキシ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-プロピル-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-ブチル-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-ブロモ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-クロロ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-フルオロ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-ニトロ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(3,4-トリメトキシ-フェニル)-5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(3,4-ジメチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-プロピル-フェニル)-5-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(4-メチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(4-アミノ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-(4-ブロモ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連している。
【０１７８】
別の態様では、本発明は以下から成る群より選択される化合物に関連している。
【０１７９】
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)アセトアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ブタンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルプロパンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミドハイドロクロライド；
1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムクロライド；
1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-アミニウムクロライド；
3-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソブタン-2-アミニウムクロライド；
3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
2-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-2-オキソ-1-フェニルエタンアミニウムクロライド；
3-(1H-インドール-2-イル)-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
3-(ベンゾフラン-2-イル)-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
3-カルボキシ-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
4-カルボキシ-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソブタン-2-アミニウムクロライド；
5-アミノ-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1,5-ジオキソペンタン-2-アミニウムクロライド；
4-アミノ-1(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1,4-ジオキソブタン-2-アミニウムクロライド；
3-(1H-イミダゾール-5-イル)-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
6-アミノ-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-アミニウムクロライド；
5-グアニジノ-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソペンタン-2-アミニウムクロライド；
4-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-オキソブタン酸；
5-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸；
3-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-3-オキソプロパン-1-アミニウムクロライド；
N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-3-(2-メトキシエトキシ)プロパンアミド；
3-(2-PEG)-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ブチルアミド；
N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-3-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)プロパンアミド；
3-PEG-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)ブチルアミド；
4-(2-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-4-オキソブタン酸；
2-メトキシエチル2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルカルバメート；
PEG-2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルカルバメート；
3-アミノ-4-(2-((R)-5-グアニジノ-1-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-4-オキソブタン酸、および
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミドハイドロクロライド；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連している。
【０１８０】
別の態様では、本発明は以下から成る群より選択される化合物に関連している:
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール；
4-エチル-5-メトキシ-2-(5-(ナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェノール；
5-(4-メトキシフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-エチル-2-(5-(4-ヨードフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-5-メトキシフェノール；
N,N-ジメチル-4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)アニリン；
2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-エチル-5-メトキシフェノール；
2-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-5-メトキシ-4-プロピルフェノール；
5-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンゼン-1,2,3-トリオール；
5-(4-ヨードフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ニトロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)アニリン；
5-(4'メトキシビフェニル-4-イル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
3-(4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ピリジン；
4-(4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ピリジン；
2-(4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ピリジン；
7-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)キノリン；
4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジン；
7-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン；
1-メチル-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-インドール；
4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
1-エチル-6-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール；
4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)安息香酸；
メチル4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)安息香酸塩；
2-(4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)オキサゾール；
5-(4-メトキシフェニル)-4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ヨードフェニル)-4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ニトロフェニル)-4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
N,N-ジメチル-4-(4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)アニリン；
5-(4-メトキシフェニル)-4-(3,4,5-トリメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
3-(4-(4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ピリジン；
4-(4-(4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ピリジン；
2-(4-(4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ピリジン；
7-(4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)キノリン；
4-(4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジン；
7-(4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン；
5-(4-(3,4,5-トリエチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-インドール；
4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
1-イソプロピル-6-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール；
5-(4-メトキシフェニル-4-(2,3,4-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェノール；
エチル2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル水素ホスフェート；
4-エチル2-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-5-メトキシフェノール；
5-(4-イソプロピルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-エチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-メトキシ-2-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジン；
6-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,3,4-トリメトキシピリジン；
メチル2,6-ジメトキシ-4-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)安息香酸塩；
5-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,3-フェニレン二酢酸；
2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジン；
5-メトキシ-7-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール；
1-エチル-7-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール；
4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-メトキシ-2-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェノール；
エチル5-メトキシ-2-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル水素ホスフェート；
4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリダジン；
5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリミジン；
3-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジンハイドロクロライド；
2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ベンゼンチオール；
ナトリウムS-2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルホスホロチオエート；
N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド；
2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ベンゼンアミニウムクロライド；
5-メトキシ-2-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェノール；
2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジン；
5-メトキシ-2-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジン；
ナトリウム2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)安息香酸塩；
メチル2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)安息香酸塩；
ナトリウム2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル硫酸；
5-メトキシ-2-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)アニリン；
ナトリウム2,3-ジメトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルホスフェート；
ナトリウム5-メトキシ-2-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルホスフェート；
5-(4-(メチルチオ)フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
ナトリウム2-(メチルチオ)-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルホスフェート；
2-(メチルチオ)-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)アニリン；
5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
ナトリウム4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェノラート；
モノナトリウムモノナトリウム(II)モノ(4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルホスフェート)；
5-(4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1H-テトラゾール；
1-メチル-5-(4-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1H-テトラゾール；
1-メチル-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-インドール；
4-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリダジン；
5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)plH-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリミジン；
3-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジンハイドロクロライド；
2-メトキシ-5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ベンゼンチオール；
ナトリウムS-2-メトキシ-5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルホスホロチオエート；
N-(2-メトキシ-5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド；
2-メトキシ-5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ベンゼンアミニウムクロライド；
5-メトキシ-2-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェノール；
2-メトキシ-5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジン；
5-メトキシ-2-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジン；
ナトリウム2-メトキシ-5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)安息香酸塩；
メチル2-メトキシ-5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)安息香酸塩；
ナトリウム2-メトキシ-5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル硫酸；
5-メトキシ-2-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)アニリン；
ナトリウム2,3-ジメトキシ-5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルホスフェート；
ナトリウム5-メトキシ-2-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルホスフェート；
4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(4-(メチルチオ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
ナトリウム5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)フェニルホスフェート；
5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)アニリン；
5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
ナトリウム4-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェノラート；
ナトリウム4-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5イル)フェニルホスフェート；
5-(4-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1H-テトラゾール；
5-(4-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1-メチル-1H-テトラゾール；
5-(4-(7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-1H-インドール；
1-メチル-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール；
モノナトリウムモノナトリウム(II)モノ(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニルホスフェート)；
N,N-ジメチル-4-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン；
2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンゼンアミニウムクロライド；
3-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
5-(4-メトキシフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-p-トリル-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-エトキシフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-エチルフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-プロポキシフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-プロピルフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ブトキシフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ブチルフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール
5-(4-クロロフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ニトロフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
N,N-ジメチル-4-(4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)アニリン；
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
2-メトキシ-5-(4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェノール；
4-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-メトキシフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-p-トリル-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-エトキシフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-エチルフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-プロポキシフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-プロピルフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ブトキシフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ブチルフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ブロモフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-クロロフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-フルオロフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(4-ニトロフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
N,N-ジメチル-4-(4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)アニリン；
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
2-メトキシ-5-(4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェノール；
4-(2,3,5-トリメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-メトキシフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-4-p-トリル-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-エトキシフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-エチルフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-プロポキシフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-プロピルフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-ブトキシフェニル)-5-(2,3；4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-ブチルフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-ブロモフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-クロロフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
4-(4-ニトロフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
N,N-ジメチル-4-(5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン；
4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
2-メトキシ-5-(5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェノール；
5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
2-(5-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-エチル-5-メトキシフェノール；
2-(5-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-エチル-5-メトキシフェノール；
5-メトキシ-2-(5-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-プロピルフェノール；
4-エチル-5-メトキシ-2-(5-p-トリル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェノール；
2-(5-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-エチル-5-メトキシフェノール；
4-エチル-5-メトキシ-2-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェノール；
4-エチル-5-メトキシ-2-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-1；2,3-トリアゾール-4-イル)フェノール、または
4-(4-ブロモフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連している。
【０１８１】
別の態様では、本発明は以下から成る群より選択される化合物に関連している:
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)アセトアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)(メチルチオ)ブタンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ブタンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルプロパンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミドハイドロクロライド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミドハイドロクロライド；
1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムクロライド；
1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-アミニウムクロライド；
3-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソブタン-2-アミニウムクロライド；
3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
2-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-2-オキソ-1-フェニルエタンアミニウムクロライド；
3-(1H-インドール-2-イル)-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
3-(ベンゾフラン-2-イル)-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
3-カルボキシ-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
4-カルボキシ-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソブタン-2-アミニウムクロライド；
5-アミノ-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1,5-ジオキソペンタン-2-アミニウムクロライド；
4-アミノ-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1,4-ジオキソブタン-2-アミニウムクロライド；
3-(1H-イミダゾール-5-イル)-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロライド；
6-アミノ-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-アミニウムクロライド；
5-グアニジノ-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソペンタン-2-アミニウムクロライド；
4-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-オキソブタン酸；
5-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸；
3-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-3-オキソプロパン-1-アミニウムクロライド；
N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-3-(2-メチルアミノ)プロパンアミド；
3-(2-PEG)-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)ブチルアミド；
N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-3-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)プロパンアミド；
3-PEG-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)ブチルアミド；
4-(2-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-4-オキソブタン酸；
2-メトキシエチル2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルカルバメート；
PEG-2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルカルバメート；
3-アミノ-4-(2-(5-グアニジノ-1-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-4-オキソブタン酸、または
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミドハイドロクロライド；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関連している。
【０１８２】
本明細書で開示される特性、具体的な態様および特定の置換基のすべては、いかなる組合わせで組み合されてもよい。本明細書で開示される各特性、態様または置換基は、同一、同等または同様の目的にかなう、代替の特性、態様または置換基で置き換えられてもよい。化合物の場合、本明細書で開示されるいかなる化学式における変数の特定の値(例: 本明細書で開示される典型的な化合物において示される値)は、安定構造をもたらすいかなる組合わせでも組み合されることができる。さらに、1つの種類の化学構造における置換基のための特定の値(望ましいかどうかを問わず)は、同一の、または異なる種類の化学構造における他の置換基(望ましいかどうかを問わず)の値と組み合わされてもよい。従って他に明確に規定のない限り、開示される各特性、態様または置換基は、一般的な一連の同等または同様の特性、態様または置換基の例にすぎない。
【０１８３】
別の態様では、本発明は、活性成分、および薬学的に許容される担体または賦形剤としての、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを含む薬学的組成物に関連している。組成物は、癌または黄斑変性症のような増殖性疾患を治療する、または防ぐために有用である。
【０１８４】
別の態様では、本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかで示される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに細胞を接触させるステップを含む、細胞中のチューブリンポリマー化を抑制する方法に関連している。
【０１８５】
別の態様では、本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかで示される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに細胞を接触させるステップを含む、細胞中の微小管の解重合を促進する方法に関連している。
【０１８６】
別の態様では、本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかで示される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを投与するステップを含む、治療および予防の必要のある対象の増殖性疾患を治療または予防する方法に関連する。
【０１８７】
別の態様では、本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかで示される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを投与するステップを含む、治療の必要のある対象の癌を治療する方法に関連する。本態様の一側面では、前記方法は多剤耐性癌を持つ対象を治療することを含む。本態様の別の側面では、前記方法は固形腫瘍を有する対象を治療することを含む。本態様の別の側面では、前記方法は血液悪性疾患を有する対象を治療することを含む。
【０１８８】
別の態様では、本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかで示される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、および付加的治療薬を投与するステップを含む、治療の必要のある対象の癌を治療する方法に関連している。本態様の一側面では、前記付加的治療薬は別の抗癌剤である。
【０１８９】
別の態様では、本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかで示される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、および付加的治療薬に新生血管系を接触させるステップを含む、新生血管系中の血流を遮断、閉塞または妨害する方法に関連している。
【０１９０】
別の態様では、本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1のうちのいずれかで示される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、および付加的治療薬を対象に投与するステップを含む、対象の新生血管系中の血流を遮断、閉塞または妨害する方法に関連している。
【０１９１】
発明の典型的な化合物
本発明の典型的な化合物を以下の表1に描写する。
【０１９２】
（表１）
2009505960.tif 000094
2009505960.tif 000095
2009505960.tif 000096
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【０１９３】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は、実施例1に記載の方法により製造される。基本的に芳香族アミン化合物(a)は、HClに含まれる亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩と、水により処理され、その後芳香族アジド(b)を形成するために、アジ化ナトリウムなどのアジド塩により処理される。芳香族アジド(b)は、それから、[1,2,3]トリアゾール環(I)を形成するため、芳香族基(c)で置換されるアルキンにより熱せられる(図式I参照)。
【０１９４】
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図式I: 本発明の化合物の製造方法(図式(I)において、RaおよびR2が上記の通り定義される。)
【０１９５】
1,2,3-トリアゾールの他の作製方法は、Pati, Hari, N.ら(2005年)の「Synthesis and biological evaluation of cis-combretastatin analogs and their novel 1、2、3-triazole delivatives」に記載されている。Heterocycl. Commun.,11(2)、117-120、その全体の内容は、参照することによって、本明細書に組み込まれる。一般的に、ウィッティヒ試薬は、置換されたベンズアルデヒドに反応し、それから以下の図式IIに基づき1,2,3-トリアゾールが作られる。
【０１９６】
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図式II: 本発明の化合物の製造方法(図式(II)において、RbおよびR2が上記の通り定義される)。
【０１９７】
処理および予防方法
一態様において、本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、あるいは表1のうちのいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグ、あるいは、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、あるいは表1のうちのいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグを含む薬学的組成物の有効量を細胞に接触させるステップを有する細胞中のチューブリンポリマー化を抑制する方法を提供する。チューブリンポリマー化の抑制は、上記に記載された化合物のチューブリンポリマー化抑制のIC50を決定することにより、あるいは例3と例4と例5に記載された方法を用いることにより決定される。
【０１９８】
別の態様では、本発明は、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、あるいは表1のうちのいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグ、あるいは、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、あるいは表1のうちのいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグを含む薬学的組成物の有効量を対象に投与するステップを有する、治療を必要とする対象における癌などの増殖性疾患の治療方法を提供する。そのような患者は、治療を受けた事がない、あるいは、従来の治療法に部分反応あるいは、一切反応しない経験を持つ。
【０１９９】
増殖性疾患の症例における本発明の化合物による治療の反応性は、治療の欠如と比較し、疾患あるいは障害に関連した症状の程度、あるいは重症度の低減、および/または対象の寿命、および/または生活の質の向上により評価される。癌症例における本発明の化合物による治療の反応性は、治療を行わない場合と比較し、腫瘤の縮小、腫瘍成長率の減少、転移の減少、癌に関連した症状の重症度の減少、および/または対象の寿命の延長により評価される。
【０２００】
併用療法
また、本発明は、癌などの増殖性疾患、あるいは、その1つ以上の症状の予防、治療、管理、改善方法も提供し、前記方法は、それを必要とする対象に、本発明の1つ以上の化合物を投与し、および1つ以上の他の治療(例: 癌などの増殖性疾患、あるいは、1つ以上の前記増殖性疾患に関連した症状の予防、治療、あるいは改善の使用に、現在使用されている、以前より使用されている、有用であると既知されている、あるいは、開発途中である、1つ以上の予防薬あるいは治療薬)を施すステップを有する。
【０２０１】
本発明の併用療法の予防薬あるいは治療薬は、連続的に、あるいは同時に投与される。特定の態様において、本発明の併用療法は、1つ以上の化合物と、少なくとも1つの前記化合物(例: チューブリンポリマー化を抑制する治療薬)と同様の作用機序を持つ他の治療(例: 他の予防薬あるいは治療薬)を含む。他の特定の態様において、本発明の併用療法は、1つ以上の本発明の化合物と、少なくとも1つの、前記化合物と異なる作用機序を持つ他の治療(例: 他の予防薬または治療薬)を含む。ある態様において、本発明の併用療法は、相加効果または相乗効果を生むために、化合物と機能しあうことにより、本発明の1つ以上の化合物の予防または治療効果を向上させる。ある態様において、本発明の併用療法は、治療(例: 予防薬または治療薬)に伴う副作用を抑制する。ある態様において、本発明の併用療法は、1つ以上の治療に効果のある量を減量する。
【０２０２】
併用療法の予防薬および治療薬は、同様の薬学的組成物における、対象(できれば被験者)に投与される。ほかの態様において、併用療法の予防薬または治療薬は、別々の薬学的組成物として対象に同時に投与される。予防薬および治療薬は、同様あるいは異なる投与経路で、対象に投与される。
【０２０３】
特定の態様において、本発明の1つ以上の化合物を有する薬学的組成物は、癌などの増殖性疾患あるいは、その1つ以上の症状を予防、治療、管理あるいは改善するために、対象(できれば被験者)に投与される。本発明に従い、本発明の薬学的組成物はまた、1つ以上の他の薬剤(例: 増殖性疾患、あるいは、その症状の予防、治療、あるいは改善に現在使用されている、以前より使用されている、または有用であると既知されている、予防薬および治療薬)を含む。
【０２０４】
本発明は、従来の薬剤療法に(完全あるいは部分的に)反応しない患者における、癌などの増殖性疾患、または、その1つ以上症状の予防、管理、治療、あるいは改善方法を提供し、前記方法は、本発明の1つ以上の化合物の有効量、および、1つ以上の治療の有効量(例: 増殖性疾患または、その症状の予防、治療、管理、または改善に有用な1つ以上の予防薬または治療薬)を前記対象に投与するステップを有する。また、本発明は、他の治療に反応しないことが証明され、すでに、そのような治療を受けていない患者に、その他の治療と併用して本発明の1つ以上の化合物を投与し、増殖性疾患または、その症状を予防、治療、管理、改善する方法を提供する。
【０２０５】
本発明の化合物および/または他の治療は、当業者に周知の経路で対象に投与される。投与経路例は、非経口(例: 静脈、皮内、皮下)、経口(例: 吸入)、経鼻、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与を含むがそれに限らない。
【０２０６】
本発明の化合物との併用に有用な薬剤
本発明の化合物と共に投与可能な抗癌剤は、微小管形成を強化および安定し作用する周知の抗癌剤である、「パクリタキセル」とも言われるTaxol(商標)と、Taxotere(商標)などのTaxol(商標)類似体を含む。一般的な構造特徴として、基本的なタキサン骨格を有する化合物もまた、安定した微小管によりG2-M期における細胞を妨げる能力を有することが証明されており、本発明の化合物と併用して癌の治療に有用である。
【０２０７】
本発明の化合物と併用して使用できる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、すなわち、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カーベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルミチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドホスフェート；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンII(組換え型インターロイキンIIまたはrlL2など)；インターフェロンα-2a；インターフェロンα-2b；インターフェロンα-n1；インターフェロンα-n3；インターフェロンβ-1a；インターフェロンγ-1b；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サ��ィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンを含む。
【０２０８】
本発明の化合物と併用して用いることができる他の抗癌剤には、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生抑制剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質-1；前立腺癌用抗アンドロゲン；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調整剤；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；B細胞受容体/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレシン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF抑制剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビザジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオ?ル；カルフォスチンC；カンプトテシン誘導体；カナリア痘IL-2；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest  M3；CARN700；軟骨由来抑制剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ抑制剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ディデムニンB；ディドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；9-ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステライド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステライド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；フォルフェニメックス；フ���ルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ抑制剤；ゲムシタビン；グルタチオン抑制剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子-1受容体抑制剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；4-イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-Nトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン抑制剤；マトリックスメタロプロティナーゼ抑制剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF抑制剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適合塩基配列を有する二重鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子-サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；抗ヒト絨毛性ゴナドトロピンモノクローナル抗体；モノホスホリル脂質A＋ミオバクテリア細胞壁サブスタンスK；モビダモール；多剤耐性遺伝子抑制剤；多腫瘍サプレッサ1-基剤療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドB；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナイオキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；06-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ抑制剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲンアクチベーター抑制剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム抑制剤；プロテインAベースの免疫モジュレーター；プロテインキナーゼC抑制剤；プロテインキナーゼC抑制剤(微細藻類)；プロテインチロシンホスファターゼ抑制剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ抑制剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ抑制剤；ras抑制剤；ras-GAP抑制剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIlレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1模倣剤；セムスチン；老化由来抑制剤1；センスオリゴヌクレオチド；信号伝達抑制剤；シグナル変換モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；幹細胞抑制剤；幹細胞分裂抑制剤；スチピアミド；ストロメライシン抑制剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ抑制剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チマルファシン；サイモポエチンレセプターアンタゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳抑制剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステライド；チロシンキナーゼ抑制剤；チロホスチン；UBC抑制剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長抑制因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；赤血球遺伝子治療用ベクター系；ベラレソール；ベラミン；バーディン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーを含む。望ましい抗癌剤は、5-フルオロウラシルとロイコボリンである。
【０２０９】
本発明の化合物と併用して用いることができる他の化学療法薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物またはホルモンを含むが、これらに限らない。本発明の方法および化合物におけるT細胞性悪性腫瘍の治療および予防に有益なアルキル化剤の例にはナイトロジェンマスタード(例: メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど)、スルホン酸アルキル(例: ブスルファン)、ニトロソ尿素(例: カルムスチン、ロムスチンなど)、またはトリアゼン(ダカルバジンなど)を含むが、これらに限らない。本発明の方法および化合物におけるT細胞性悪性腫瘍の治療および予防に有益な代謝拮抗物質の例には、葉酸類似体(例: メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例: シタラビン)、プリン類似体(例: メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)を含むが、これらに限らない。本発明の方法および化合物におけるT細胞性悪性腫瘍の治療および予防に有益な天然物の例には、ビンカアルカロイド(例: ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例: エトポシド)、抗生物質(例: ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例: L-アスパラギナーゼ)、または生物学的応答調節物質(例: インターフェロンα)を含むが、これらに限らない。
【０２１０】
本発明の化合物と併用して用いることができるアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード(例: メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど)、エチレンイミンとメチルメルカプタン(例: ヘクサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例: ブスルファン)、ニトロソ尿素(例: カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど)、またはトリアゼン(ダカルバジンなど)を含むが、これらに限らない。本発明の方法および化合物における癌の治療および予防に有益な代謝拮抗物質の例には、葉酸類似体(例: メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例: フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例: メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)を含むが、これらに限らない。本発明の方法および化合物における癌の治療および予防に有益な天然物の例には、ビンカアルカロイド(例: ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例: エトポシド、テニポシド)、抗生物質(例: アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン)、酵素(例: L-アスパラギナーゼ)または生物学的応答調節物質(例: インターフェロンα)を含むが、これらに限らない。本発明の方法および化合物における癌の治療および予防に有益なホルモンおよびアンタゴニストの例には、副腎皮質ステロイド(例: プレドニゾン)、プロゲスチン(例: カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例: ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例: タモキシフェン)、アンドロゲン(例: プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例: フルタミド)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体(例: ロイプロリド)を含むが、これらに限らない。癌治療および予防に対し、本発明の方法および化合物において使用できるその他の薬剤には、白金配位錯体(例: シスプラチン、カルボブラチン)、アントラセンジオン(例: ミトキサントロン)、置換尿素(例: ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例: プロカルバジン)、副腎皮質抑制薬(例: ミトタン、アミノグルテチミド)を含む。
【０２１１】
安定化微小管のためにG2-M相で細胞を抑止して機能し、かつ本発明の化合物と併用できる抗癌剤の例には、以下の市販薬剤および開発中の薬剤を含むが、これらに限定されない。エルブロゾール(R-55104としても知られる)、ドラスタチン10(DLS-10またはNSC-376128としても知られる)、ミボブリンイセチオネート(CI-980としても知られる)、ビンクリスチン、NSC-639829、ジスコデルモライド(NVP-XX-A-296としても知られる)、ABT-751(Abbott、E-7010としても知られる)、アルトリーチン(アルトリーチンA、アルトリーチンCなど)、スポンジスタチン(スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、スポンジスタチン9など)、塩酸セマドチン(LU-103793およびNSC-D-669356としても知られる)、エポチロン(エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(デオキシエポチロンAまたはdEpoAとしても知られる)、エポチロンD(KOS-862、dEpoB、およびデオキシエポチロンBとも呼ばれる)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンBN-オキシド、エポチロンAN-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB(BMS-310705としても知られる)、21-ヒドロキシエポチロンD(デオキシエポチロンFおよびdEpoFとしても知られる)、26-フルオロエポチロンなど)、アウリスタチンPE(NSC-654663としても知られる)、ソブリドチン(TZT-1027としても知られる)、LS-4559-P(Pharmcia、LS-4577としても知られる)、LS-4578(Pharmcia、LS-477-Pとしても知られる)、LS-4477(Pharmcia)、LS-4559(Pharmcia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ-3358(第一製薬)、FR-182877(藤沢薬品工業、WS-9885Bとしても知られる)、GS-164(武田薬品)、GS-198(武田薬品)、KAR-2(ハンガリー科学アカデミー)、BSF-223651(BASF、ILX-651およびLU-223651としても知られる)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armed/協和発酵)、AM-132(Armed)、AM-138(Armed/協和発酵)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(LY-355703としても知られる)、AC-7739(味の素、AVE-8063AおよびCS-39,HClとしても知られる)、AC-7700(味の素、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-セリン.HCl、およびRPR-258062Aとしても知られる)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(NSC-106969としても知られる)、T-138067(Tularik、T-67、TL-138067およびTI-138067としても知られる)、COBRA-1(パーカーヒューズインスティテュート、DDE-261およびWHI-261としても知られる)、H10(カンザス州立大学)、H16(カンザス州立大学)、オンコシジンA1(BTO-956およびDIMEとしても知られる)、DDE-313(パーカーヒューズインスティテュート)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2(パーカーヒューズインスティテュート)、SPA-1(パーカーヒューズインスティテュート、スピケット-Pとしても知られる)、3-IAABU(Cytoskeleton/マウントサイナイ医科大学、MF-569としても知られる)、ナルコシン(NSC-5366としても知られる)、ナスカピン、D-24851(Asta  Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステリン、3-BAABU(Cytoskeleton/マウントサイナイ医科大学、MF-191としても知られる)、TMPN(アリゾナ州立大学)、バナドセンアセチルアセトナート、T-138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(NSC-698666としても知られる)、3-IAABE(Cytoskeleton/マウントサイナイ医科大学)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik、T-900607としても知られる)、RPR-115781(Aventis)、エリュテロビン(ジスメチレロイセロビン、ジサエチレロイセロビン、イソエレロイセロビンA、およびZ-エリュテロビンなど)、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンB、D-64131(Asta  Medica)、D-68144(Asta  Medica)、ジアゾンアミドA1、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(-)-フェニラヒスチン(NSCL-96F037としても知られる)、D-68838(Asta  Medica)、D-68836(Asta  Medica)、ミオセベリンB、D-43411(Zentaris、D-81862としても知られる)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(トリフルオロ酢酸塩、SPA-110としても知られる)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、BPR-0Y-007(ナショナルヘルスリサーチインスティテューツ)、およびSSR-250411(Sanofi)である。
【０２１２】
薬学的組成物
本発明は、癌などの増殖性疾患の治療、予防および改善のための組成物を提供する。特定の態様において、組成物は、本発明の1つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、または、プロドラッグを有する。他の態様において、本発明の組成物は、本発明の組成物以外の1つ以上の予防薬または治療薬、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、プロドラッグを有する。他の態様において、本発明の組成物は、本発明の1つ以上の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグと、1つ以上の他の予防薬または治療薬を有する。他の態様において、組成物は、本発明の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【０２１３】
望ましい態様において、本発明の組成物は、薬学的組成物あるいは、単独投与製剤である。本発明の薬学的組成物、および製剤は、1つ以上の相対量の活性成分、および、薬学的組成物および製剤が癌などの増殖性疾患の治療または予防に使用することが出来る方法により製造された活性成分を含む。望ましい薬学的組成物および製剤は、1つ以上の追加活性薬剤と任意に併用する、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)または、表1の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグを含む。
【０２１４】
本発明の薬学的組成物は、対象とした投与経路に適合するように製造される。投与経路例は、非経口(例: 静脈、皮内、皮下)、経口(例: 吸入)、経鼻、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与を含むがそれに限らない。特定の態様において、組成物は、ヒトにおける静脈、皮下、筋内、経口、経鼻、あるいは、局所投与に適合した薬学的組成物として、通常の方法に従って製造される。望ましい態様において、薬学的組成物は、ヒトにおける皮下投与の従来の方法に従って製造される。
【０２１５】
本発明の単独投与製剤は、患者への経口、粘膜(例: 鼻、舌下、膣内、口腔、または直腸)、非経口(例: 皮下、静脈、ボーラス注射、筋内または動脈)、または、経皮投与に適している。製剤の例は、患者への口腔あるいは粘膜投与に適した錠剤；カプレット；ソフト弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；トローチ；薬用キャンディー；分散薬；座薬；軟膏；パップ(湿布)；ペースト；パウダー；包帯；クリーム；石膏；液剤；パッチ；エアロゾル(点鼻スプレーまたは吸入器)；ジェル；液体製剤；液体製剤は、懸濁液(例: 水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型乳剤)、溶液、およびエリキシル剤；患者への非経口的投与に適した液体製剤；患者への非経口的投与に適した液体製剤を提供するため、再構成可能な無菌固体(例: 結晶性または無定形固体)などを含むがそれに限らない。
【０２１６】
本発明の製剤の構成、形、種類は、一般的に、その使用により異なる。例えば、粘膜投与に適した製剤は、同様の適応症の治療に使用される経口製剤より少量の活性成分を含むことがある。この本発明の側面は、当業者に容易に理解できるものである。例: Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mark Publishing、Easton PAを参照。
【０２１７】
一般的な薬学的組成物および製剤は、一つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は薬剤の当業者に周知であり、適切な賦形剤の限定されない例を、本明細書に記載する。特定の賦形剤が、薬学的組成物あるいは製剤への適用に適しているかどうかは、当技術分野で周知の様々な要素によるものであり、製剤が患者に投与される方法を含むがそれに限らない。例えば、錠剤などの経口製剤は、非経口製剤の使用に適さない賦形剤を含む。
【０２１８】
特定の賦形剤の適切性もまた、製剤の特定の活性成分による。例えば、活性成分の分解は、乳糖などの賦形剤により、また水に触れた場合に加速される。1級または2級アミン(例: N-デスメチルベンラファクシンおよびN,N-ジデスメチルベンラファクシン)を有する活性成分は、特に、前記の加速された分解の影響を受けやすい。従って、本発明は、あるとすれば、少量の乳糖を含む薬学的組成物および製剤を含む。ここで使用された通り、「無乳糖」という用語は、あるとすれば存在する乳糖の量が活性成分の分解率を実質的に高めるには不十分であることを意味する。本発明の無乳糖組成物は、当技術分野で周知であり、例えば、U.S. Pharmocopia (USP)SP(XXI)/NF(XVI)に記載されている賦形剤を含む。一般的に、無乳糖の化合物は、薬剤として適合し、薬学的に許容される量の活性成分、結合剤/充てん剤、および滑剤を有する。望ましい無乳糖製剤は、活性成分、微結晶性セルロース、プレゼラチン化でんぷんおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２１９】
水が、ある化合物の分解を促進するため、本発明は、活性成分を含む無水薬学的組成物および製剤をさらに含む。例えば、加水(例: 5％)は、長期にわたり、製剤の保存性または安定性などの特性を見つけるために長期保存の想定方法として、薬剤当業者に広く容認されている。例えば、Jens T. Carstensen (1995) Drug Stability: Principles & Practice, 2d.Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 379-80を参照。実質的に、水および熱は、ある化合物の分解を加速する。従って、湿気および/または湿度は、製剤の生産、取扱い、梱包、保管、出荷、および使用中に、一般的に遭遇するため、水の製剤への影響は、大変重要である。
【０２２０】
本発明の無水薬剤生成物、および製剤は、成分を含む無水または低水分、および低水分あるいは低湿度条件を利用して製造される。乳糖および、1級または2級アミンを含む、少なくとも1つの活性成分薬学的組成物および製剤は、もし、製造、梱包、および/または保管中に、湿気および/または湿度と実質的な接触が予想される場合は、無水が好ましい。
【０２２１】
無水薬剤生成物は、その無水の本質が維持されるように、製造され、保管されなければならない。従って、無水組成物は、それらが適切な医薬品キットに含まれるよう、水濡れを防ぐことで知られている材料を用いて梱包されるのが好ましい。適切な梱包の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位容量の容器(例: バイアル)、ブリスター包装、およびストリップ包装を含むがそれに限らない。
【０２２２】
本発明は、活性成分が分解する率を減少する、1つ以上の化合物を含む薬学的組成物および、製剤をさらに含む。ここで「安定剤」という前記化合物は、アスコルビン酸、pH緩衝剤、塩緩衝剤などの抗酸化物質を含むがそれに限らない。
【０２２３】
経口製剤
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、個別の製剤として提示され、錠剤(例: チュアブル錠)、カプレット、カプセル、液剤(例: 味付きシロップ)を含むがこれに限定されない。前記製剤は、活性成分の規定量を含み、当業者に周知の薬剤方法で製造される。Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th., Mack Publishing, Easton PAを一般に参照。
【０２２４】
本発明の一般的な経口製剤は、従来の薬学的組成物技術に従い、混合剤内の活性成分と、少なくとも1つの賦形剤を合わせて製造される。賦形剤は、投薬に望ましい製造形態により、多種多様の形態を成す。例えば、経口投与液あるいはエアロゾル製剤の使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、および着色剤を含むが、これに限らない。固形化した経口製剤(例: 粉末、錠剤、カプセル、およびカプレット)に適した賦形剤の例は、スターチ、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、および崩壊剤を含むがそれに限らない。
【０２２５】
投与の簡便性により、錠剤およびカプセルは、固定の賦形剤が使用された場合、最も有利な経口製剤である。必要に応じて、錠剤は、基本の水性または非水性法でコーティングしてもよい。前記製剤は、いずれかの薬剤法により製造される。一般的に、薬学的組成物および製剤は、活性成分を、液体担体、微分化した固体担体、または、その両方に均一かつ密に混合し、必要に応じて、製品を所望の形状に形成して製造される。
【０２２６】
例えば、錠剤は、圧縮あるいは成形により製造される。圧縮錠は、粉末や顆粒などの自由流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮し製造され、任意に賦形剤と混ぜてもよい。成形の錠剤は、粉末の化合物を不活性薬品希釈剤で湿らせ、適切な機械により成形し製造される。
【０２２７】
本発明の経口製剤で使用される賦形剤の例は、結合剤、充てん剤、崩壊剤および滑剤を含むがそれに限らない。薬学的組成物および製剤の使用に適した結合剤は、コーンスターチ、ポテトスターチ、および他のスターチ、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グァーガム、セルロースおよびその派生物(例: エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)などの天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例: No.2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、およびその混合物を含むがそれに限らない。
【０２２８】
微結晶性セルロースの適切な形態は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PAにより入手可能)として販売される材料およびその混合物を含むがそれに限らない。1つの特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売される微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合剤である。適切な無水または低水分の賦形剤、または添加剤は、AVICEL-PH103Jおよびでんぷん1500LMを含む。
【０２２９】
本明細書に開示される薬学的組成物および製剤に使用に適した充てん剤の例は、タルク、炭酸カルシウム(例: 顆粒または粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、でんぷん、プレゼラチン化でんぷん、および、その混合物を含むがそれに限らない。本発明の薬学的組成物の結合剤、または充てん剤は、一般的に、約50から約99の重量パーセンテージで薬学的組成物、または製剤に存在する。
【０２３０】
崩壊剤は、錠剤が、水性の環境にさらされた際に崩壊するために、本発明の化合物に使用される。過剰な崩壊剤を含む錠剤は、保管中に崩壊する場合があり、一方で、極度に不足した崩壊剤を含む錠剤は、所望速度で、あるいは、所望条件下で崩壊しない場合がある。従って、活性成分の放出を有害に調整するほど過剰、あるいは極端に不足していない崩壊剤の十分な量を、本発明の固形化された経口製剤の製造に使用しなければならない。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類により異なり、当業者に簡単に認識できるものである。一般的な薬学的組成物は、約0.5から約15重量パーセンテージの崩壊剤、好ましくは約1から約5重量パーセンテージの崩壊剤を有する。
【０２３１】
本発明の薬学的組成物および製剤に使用される崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモでんぷんまたはタピオカでんぷん、その他のでんぷん、プレゼラチン化でんぷん、その他のでんぷん、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴムおよび、その混合物を含むがそれに限らない。
【０２３２】
本発明の薬学的組成物および製剤に使用される滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例: ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレート、寒天および、その混合物を含むがそれに限らない。追加滑剤は、サイロイドシリカゲル(メリーランド州ボルチモアにあるW.R. Grace Co.により製造されたAERPSOL200)、合成シリカの凝固エアロゾル(テキサス州プラノにあるDegussa Co.により市場に出る)、CAB-O-SIL(マサチューセッツ州ボストンにあるCabot Co.により販売されている高熱二酸化ケイ素製品)および、その混合物を含むが、これらだけに限らない。少しでも使用された場合、滑剤は、一般的に、1重量パーセンテージより少ない量で取り入れられた状態で、薬学的組成物または製剤に使用される。
【０２３３】
放出制御製剤
本発明の活性成分は、放出制御手段、または、当業者に周知のデリバリー装置により投与することができる。実例は、第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；および第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号などの米国特許に記載の方法を含むがそれに限らず、それぞれは、参照することによりここに組み入れられる。前記製剤は、様々な比率における所望放出特性を提供するために、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、ゲル、隔膜、浸透圧システム、多層被覆、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、および、その組合せを用いて、1つ以上の活性成分の持続放出、あるいは制御放出を提供するために使用される。本明細所に記載の制御放出製剤を含む、当業者に周知の適切な制御放出製剤は、本明細書に記載したものを含め、本発明の活性成分と使用するために容易に選択される。従って、本発明は、経口投与に適した単独投与製剤を含むが、制御放出に適合した錠剤、カプセル、ゲルカップ、およびカプレットに限定しない。
【０２３４】
全ての制御放出薬剤は、それらの非制御放出薬剤で得られる以上の薬剤治療の向上という共通の目的を持つ。理想的には、最適に設計された制御放出製造の医学的治療における製剤は、最低限の時間で状態を治療あるいは管理するために使用されている最低限の製剤原料を特徴とする。制御放出製剤の利点は、薬剤の長時間の活性、投薬回数の減少、および、患者のコンプライアンスの向上を含む。
【０２３５】
制御放出製造のほとんどは、最初に、所望の治療効果を即座に生む薬剤(活性成分)の量を放出すること、および、長時間に渡り、治療および予防効果の、このレベルを維持するための他の薬剤量を、徐々に、および継続的に放出することを目的とする。体内における薬剤のこの一定レベルを維持するために、体内から代謝および排せつされる薬剤の量を置換する速さで、製剤から薬剤が放出されなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、あるいは他の化合物の生理学的条件を含むがそれに限らない、様々な条件により刺激される。
【０２３６】
本発明の特定の持続放出製剤は、微結晶性セルロースおよび、任意に、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされているヒドロキシプロピルメチル-セルロースをさらに含む、球状の、式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、あるいは、プロドラッグ治療的、あるいは予防的有効量を含む。前記持続放出製剤は、米国特許第6,274,171号により製造され、参照することにより、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３７】
本発明の特定の制御放出製剤は、重量約6％から約40％パーセントの式(I)から(XIX)、(IA)から(XIA)、(XVIIA)から(XIXA)、(IB)から(XIB)、(XVIIB)から(XIXB)、または表1の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、あるいは、プロドラッグ、重量約50％から約94％の微結晶性セルロース、NF、および、任意に、重量約0.25％から約1％のヒドロキシプロピル-メチルセルロース、USPから成り、ここでは、球状体は、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムコーティング組成でコーティングされる。
【０２３８】
非経口製剤
非経口製剤は、皮下、静脈(ボーラス注射など)、筋内、および動脈内を含むがそれに限らない、様々な経路により患者に投与される。一般的に、それらの投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を無視するため、非経口製剤は、患者への投与前に、無菌である、あるいは、殺菌できるのが好ましい。非経口製剤の例は、注入準備の整った溶剤、薬学的に許容される注入の媒体に溶解あるいは、懸濁準備の整った乾燥製品、注入準備の整った懸濁液を含むがそれに限らない。
【０２３９】
本発明の非経口製剤を提供するために使用される適切な媒体は、当業者に周知である。例は、注射用USPの水；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、ブドウ糖注射、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射、および乳酸リンゲル注射などに限らない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどに限らない水混和性媒体；および、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどに限らない非水性媒体を含むがそれに限らない。また、本明細書に開示された1つ以上の活性成分の溶解度を増加する化合物も、本発明の非経口製剤に組み込まれる。
【０２４０】
経皮、局所、経粘膜型製剤
本発明の経皮、局所、および経粘膜型製剤は、点眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、溶液、乳剤、懸濁液、または当業者に周知の他の種類を含むがそれに限らない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16thと18th eds., Mack Publishing, Easton PA、およびIntroduction To Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed., Lea&Febiger, Philadelphiaを参照。口腔内の粘膜組織の治療に適した製剤は、うがい薬、あるいは、経口ジェルとして製造される。さらに、経皮型製剤は、皮膚に塗布し、活性成分の所望量が浸透するまでの一定期間貼っておくことができる、「溜め型」または「マトリクス型」のパッチを含む。
【０２４１】
適切な賦形剤(担体および希釈剤)、および本発明に含まれる、経皮、局所、経粘膜型製剤の提供に使用することが出来るその他の材料は、薬剤の当業者に周知であり、所定の薬学的組成物あるいは、製剤が塗布される特定の組織による。この事実を念頭に置き、一般的な賦形剤は、ローション、チンキ剤、クリーム、乳剤、ジェル、または、軟膏を形成するための、非毒性で、薬学的に許容される、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、および、その混合物を含むがそれに限らない。また、湿潤剤あるいは、保湿剤も、必要に応じ、薬学的組成物および製剤に追加してもよい。前記追加成分の例は、当技術分野で周知である。Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16thと18th ed., Mack Publishing, Easton PAを参照。
【０２４２】
治療される特定の組織に応じ、追加成分は、本発明の活性成分による治療前、治療と同時に、あるいは、治療後に使用してもよい。例えば、浸透促進剤は、活性成分を組織へ供給する手助けとして使用される。適切な浸透抑制剤は、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなどの様々なアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード(ポビドン、ポリビドン)；尿素；およびTween80(ポリソルベート80)およびSpan60(ソルビタンモノステアレート)などの様々な水溶性、あるいは不溶性糖エステルを含むがそれに限らない。
【０２４３】
また、薬学的組成物または、製剤が投与される組織の薬学的組成物のpHまたは製剤のpHも、1つ以上の活性成分の供給を向上するために調節される。同様に、溶剤担体の極性、イオン強度、あるいは、張性は、供給を向上するために調節される。ステレートなどの化合物も、供給を向上できるように、1つ以上の活性成分の親水性、または親油性を有利に変えるために薬学的組成物あるいは製剤に追加することが出来る。この点において、ステレートは、製剤の脂質媒体、乳剤あるいは界面活性剤、および、供給増強剤または浸透増強剤となる。活性成分の異なる塩、水和物、または溶媒和物は、派生組成物の特性をさらに調節するために使用される。
【０２４４】
投与量および投与頻度
癌などの増殖性疾患、またはその1つ以上の症状の予防、治療、管理、または改善に効果のある本発明の化合物、あるいは組成物の量は、疾患の性質および重症度、および活性成分の投与経路により異なる。頻度および量も、施行される特定の治療(例: 治療または予防剤)によって、各患者に特異の要因により、疾患、疾病、状態の重症度により、投与経路により、あるいは、患者の年齢、体、体重、反応、および病歴により異なる。効果量は、生体外、または、動物モデル試験システムで得られる用量反応曲線から推定される。適切なレジメントは、前記要因を考慮し、例えば、文献に報告および、医師用卓上参考書(2003年度第57版)に推奨される量に従って、当業者により選択される。
【０２４５】
小分子の典型的な量は、対象、あるいは試料重量のキロ当たりの小分子のミリグラム、またはマイクログラム量(例: キロ当たり約1マイクログラムからキロ当たり約500ミリグラム、キロ当たり約100マイクログラムからキロ当たり約5ミリグラム、または、キロ当たり約1マイクログラムからキロ当たり約50マイクログラム)を含む。
【０２４６】
一般的に、本明細書に記載される状態への本発明の化合物の推奨される一日の容量範囲は、1から4週間に1回、あるいは、1日1回の単回、あるいは、一日のうち数回分割投与して、一日当たり約0.01mgから約1000mgの範囲内である。特に、一日量の範囲は、一日約5mgから約500mg、より具体的には、一日約10mgから約200mgの間でなければならない。患者を対処する上で、治療は、まず、約1mgから約25mgの少量で始め、患者のグローバル・レスポンスにより、単回および数回に分け、必要であれば、一日約200mgから約1000mgに増量する。当業者に明らかなように、ある場合において、本明細書に開示された範囲外の活性成分量の使用が必要になる場合もある。さらに、臨床医、または治療を施す医師が、患者のレスポンスと併せて、治療を中断、調節、または、終了する方法と時期を把握すると考える。
【０２４７】
異なる治療上効果量は、当業者達に容易に理解されるように、異なる増殖性疾患に適用可能である。同様に、前記増殖性疾患を十分に予防、管理、治療、または改善でき、本発明の化合物に関連した副作用を生じるには不十分、あるいは抑制するには十分な量も、上記記載の量および投薬回数予定により含まれる。さらに、患者が、複数の本発明の化合物を投薬された場合、全ての投薬量が同じである必要はない。例えば、患者へ投与された量は、化合物の予防または治療効果を向上するために増量される、あるいは、特定の患者が経験する1つ以上の副作用を軽減するために、減量される。
【０２４８】
特定の態様において、癌などの増殖性疾患、またはその1つ以上症状の防止、治療、管理、または改善のために、患者に投与される本発明の組成物、または本発明の化合物の量は、患者の体重当たり、150μg/kg、好ましくは250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、または、200mg/kg、またはそれ以上である。別の態様では、癌などの増殖性疾患、またはその1つ以上症状の防止、治療、管理、または改善のために、患者に投与される本発明の組成物、または、本発明の化合物の量は、0.1mgから20mg、0.1mgから15mg、0.1mgから12mg、0.1mgから10mg、0.1mgから8mg、0.1mgから7mg、0.1mgから5mg、0.1から2.5mg、0.25mgから20mg、0.25mgから15mg、0.25から12mg、0.25から10mg、0.25から8mg、0.25mgから7mg、0.25mgから5mg、0.5mgから2.5mg、1mgから20mg、1mgから15mg、1mgから12mg、1mgから10mg、1mgから8mg、1mgから7mg、1mgから5mg、1mgから2.5mgの単位である。
【０２４９】
癌などの増殖性疾患、またはその1つ以上症状の防止、治療、管理、または改善に、以前より使用されている、または現在使用されている、本発明の化合物以外の予防剤、または治療剤の量は、本発明の併用療法に使用することが出来る。好ましくは、癌などの増殖性疾患、またはその1つ以上症状の防止、治療、管理、または改善に以前より使用されている、または現在使用されている量よりも少ない量を本発明の併用療法に使用する。癌などの増殖性疾患、またはその1つ以上症状の防止、治療、管理、または改善に現在使用されている薬剤の推奨用量は、その全体の内容は参照することによって本明細書に組み込まれる、Hardman et al., ed., 1996、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutic、第9版、Mc-Graw-Hill, New York；医師用卓上参考書(PDR)2003年度第57版、Medical Economics Co.,Inc., Montvale, NJを含むがそれに限らない、当技術分野の参考文献から入手することが出来る。
【０２５０】
特定の態様において、本発明の化合物が他の治療と併用して投与された場合、その治療(例: 予防または治療剤)は、5分に満たない間隔、30分に満たない間隔、1時間に満たない間隔、約1時間の間隔、約1時間から約2時間の間隔、約2時間から約3時間の間隔、約3時間から約4時間の間隔、約4時間から約5時間の間隔、約5時間から約6時間の間隔、約6時間から約7時間の間隔、約7時間から約8時間の間隔、約8時間から約9時間の間隔、約9時間から約10時間の間隔、約10時間から約11時間の間隔、約11時間から約12時間の間隔、約12時間から約18時間の間隔、約18時間から約24時間の間隔、約24時間から約36時間の間隔、約36時間から約48時間の間隔、約48時間から約52時間の間隔、約52時間から約60時間の間隔、約60時間から約72時間の間隔、約72時間から約84時間の間隔、約84時間から約96時間の間隔、約96時間から約120時間の間隔で同時に投与される。1つの態様において、一回の外来において、二つ以上の治療(例: 予防または治療剤)が施行される。
【０２５１】
特定の態様において、本発明の1つ以上の化合物、および、1つ以上の他の治療(例: 予防または治療剤)は周期的に施行される。周期的治療は、初回治療(例: 初回の予防または治療剤)の一定期間の投与に続き、2回目の治療(例: 2回目の予防または治療剤)の一定期間の投与、それから3回目の治療(3回目の予防または治療剤)の一定期間の投与などを含み、この連続投与を繰り返す(1つの薬剤への耐性の発生を抑制するため、1つの薬剤の副作用を回避または軽減するため、および/または治療の効率を向上するためのサイクルなど)。
【０２５２】
特定の態様において、本発明の同じ化合物の投与は、繰り返され、また、投与は、少なくとも、1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、あるいは6ヶ月の間隔をおいて行われる。他の態様では、同じ予防または治療剤の投与は、繰り返され、投与は、少なくとも、1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、あるいは6ヶ月の間隔をおいて行われる。
【０２５３】
特定の態様において、本発明は、癌などの増殖性疾患、またはその1つ以上症状の防止、治療、管理、または改善方法を提供する。前記方法は、それを必要とする患者へ、少なくとも150μg/kg、好ましくは少なくとも250μg/kg、少なくとも、500μg/kg、少なくとも1mg/kg、少なくとも5mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも、25mg/kg、少なくとも50mg/kg、少なくとも75mg/kg、少なくとも100mg/kg、少なくとも125mg/kg、少なくとも150mg/kg、または、200mg/kgまたはそれ以上の量の本発明の1つ以上の化合物を、1日1回、好ましくは2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、7日に1回、8日に1回、10日に1回、2週間に1回、3週間に1回、あるいは一ヶ月に一回投与するステップを含む。
【０２５４】
他の態様
本発明の化合物は、研究手段(例えば、ELISA内、あるいはALISA類似試験内の抗原として、あるいは、生体外あるいは生体内試験における基準として、新薬剤の作用機序を評価する、親和性クロマトグラフィーを用いて新創薬対象を分離するなど)として使用できる。本発明の化合物、および、組成物のこれらの使用および他の使用、および態様は、当業者に明らかである。
【０２５５】
本発明は、本発明の化合物の製造の詳細に記載されている、以下の例を参照に、さらに定義される。材料、および方法の多くの修正が、本発明の目的および趣旨から逸脱することなく施行されることは、当業者に明らかである。以下の例は、本発明の理解に役立つことを示し、本明細書に記載および請求された発明を特に限定すると解釈してはならない。当業者の範囲内である、今や知られた、あるいは今後開発される、全ての同等物の代用を含む、本発明の前記変形、および製造における改変、あるいは、実験計画における小改変は、本明細書に組み入れられた本発明の範囲内に該当すると考えられる。
【０２５６】
実施例
実験の論理的根拠
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物はチューブリンポリマー化を抑制し、従って、癌のような疾患における望ましくない細胞増殖を抑制するために使用できると考えられる。以下の実施例はこれらの性質を明示する。
【０２５７】
材料および一般法
以下で使用される試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee、Wisconsin、USA)のような商業的供給源から得ることができる。1H-NMRおよび13C-NMRスペクトルは、バリアンの300MHz NMR分光計に記録された。重要なピークは、δ(ppm):化学シフト、多重度(s、シングレット；d、ダブレット；t、トリプレット；q、カルテット；m、マルチプレット；br  s、ブロードシングレット)、ヘルツ(Hz)での結合定数、および陽子の数の順で集計される。
【０２５８】
実施例1: 本発明の代表的、典型的な化合物の合成
化合物3: 1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール
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【０２５９】
ステップ(a): 3,4,5-トリメトキシフェニルアジドの合成
3,4,5-トリメトキシアニリン(1.83g；10mmol)を、水(20mL)およびHCl(濃縮水溶液、5mL)を含む100mLのフラスコに添加する。その溶液を0℃まで冷やし、水(5mL)中の亜硝酸ナトリウムの溶液(830mg；12mmol)を添加する。溶液は、0℃で30分間攪拌し、次に水(5mL)中のアジ化ナトリウムの溶液(1.3g；20mmol)を添加する。さらに30分攪拌した後、ジクロロメタンを添加し(20mL)、有機相を回収およびシリカのプラグを介してろ過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒は、およそ2グラムの3,4,5-トリメトキシフェニルアジドを生成するために蒸発した。
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【０２６０】
ステップ(b): 1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾールの合成
シンチレーション用バイアルに、4-エチニルアニソール(660mg.；5mmol)および3,4,5-トリメトキシフェニルアジド(1.05g；5mmol)を添加し、混合物を80℃で24時間加熱した。この未精製混合物は、1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾールを生成するために、カラムクロマトグラフィによって精製した。
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予測MH＋質量イオン=342、実測342.1
【０２６１】
化合物5: 1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
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【０２６２】
シンチレーション用バイアルに、(4-エチニルフェニル)-ジメチルアミン(660 5mmol)および3,4,5-トリメトキシフェニルアジド(1.05g；5mmol)を添加し、混合物を80℃で24時間加熱した。この未精製混合物は、1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを生成するために、カラムクロマトグラフィによって精製した。
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【０２６３】
化合物216: PEG-2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)))-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルカルバメート
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【０２６４】
ジクロロメタン(3mL)中の1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール塩酸塩(300mg)およびトリエチルアミン(0.22mL、1.60mmol)の溶液を、ジクロロメタン(5mL)中のトリホスゲン(77mg、0.26mmol)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃でゆっくりと添加する。反応化合物は、室温で30分間攪拌し、次に、0℃まで冷やしてから、2mlのジクロロメタン中のPEG(1.53g、0.76mmol)およびトリエチルアミン(0.12mL、0.77mmol)を添加する。得られた反応混合物は3時間攪拌し、NaHCO3溶液で洗浄した。水層はジクロロメタン(2X)で抽出し、混合有機層は飽和NaCI溶液で洗浄、Na2SO4上で乾燥、および蒸発する。この粗生成物は、望ましい生成物、PEG-2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルカルバメートを生成するために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(EAで20％MeOH)によって精製する。
【０２６５】
アミノ酸誘導体の合成
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【０２６６】
tert-ブチル2-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート(2)
氷で冷やしたTHF(16mL)中のN-t-Boc-グリシン(357mg、2mmol)およびN-メチル-イミダゾール(0.162mL、2mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.158mL、2mmol)を添加する。氷浴を除去し、化合物1(0.4g)を固形物として添加、続いてトリエチルアミン(0.144mL、2.02mmol)を添加し、反応混合物を一晩40〜50℃で攪拌する。得られた溶液を固形物から静かに移し、フラスコをEtOAcですすぎ、混合有機溶液は、塩化アンモニウム溶液で、次に水で2回および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液はセライト層を通してろ過し、凝縮させ、残渣は加熱により2-プロパノール(3mL)に溶解させ、ヘキサン(1〜2mL)が沈殿を開始するよう滴状で添加する。1時間で固形物はろ過され、1:1のヘキサン:エーテル混合物(10ml×2)で洗浄し、化合物2を生成するために真空乾燥する。
【０２６７】
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1-H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)アセトアミドハイドロクロライド(3)
THF(6mL)に2を溶かした溶液に、エタノール(17mL)中のHClの1M溶液を添加し、得られた溶液は、部分的に沈殿した生成物で懸濁液を形成するために、室温で一晩攪拌する。反応混合物は、温度を45℃未満に保った減圧下で、最大10mLの容積まで凝縮する。固形物をろ過し、エーテル(5ml×2)、ヘキサン(5mL)で洗浄し、化合物3を生成するために真空乾燥する。
【０２６８】
実施例2: 本発明の化合物の細胞毒性
本発明の化合物の生体外での細胞毒性は、HL-60、HL-60-TX1000(MDR)、MES-SAおよびMES-SA/DX5(子宮肉腫)のヒト細胞株において決定された。MES-SAは子宮肉腫の型であり、細胞は、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンC、タキソールおよびブレオマイシンを含む、多くの化学療法薬に敏感である。MES-SA/DX5細胞株は、濃度が高まるドキソルビシンの存在下で確立された。細胞は高濃度のmdr-1mRNAおよびp-糖タンパク質を示し、タキソール、エトポシド、マイトマイシンC、コルヒチン、ビンブラスチン、ダクチノマイシン、5-フルオロウラシル、メトトレキサートなどを含む、15を超える化学療法薬に対する交差耐性を示す。HL-60-TX1000以外のすべての細胞は、ATCCから購入された。骨髄性白血病の型であるHL-60はATCCから、HL60/TX1000はEmory University School of MedicineのBhalla博士からの贈呈品であった。HL-60/TX1000は徐々に高濃度となるタキソールにおいて、HL-60を二次培養することによって、生体外で分離された。HL-60/TX1000細胞は、抗PGP抗体を用いたウエスタンブロットおよび免疫蛍光標識によって決定されたように、mdr-1mRNAおよびp-糖タンパク質が過剰に発現する。
【０２６９】
細胞株は、10％のFCS、ペニシリン100単位/mL、ストレプトマイシン100ug/ml、およびL-グルタミン2mMが追加されたRPM11640(GIBCO)で維持された。細胞は3日目ごとに分割され、実験が行われた1日前に、2×105細胞/mLの密度に希釈された。すべての実験は対数増殖期細胞培養に関して行われた。細胞密度は、すべての実験において2.5×104細胞/mLであった。
【０２７０】
試験化合物は100％ DMSO中、10mMの濃度で化合物を溶解させることによって作られた。終末濃度10、1、0.1、0.01および0.001μMは、原液を組織培養基へ直接希釈させることによって得られた。細胞は様々な濃度の試験化合物で72時間培養され、IC50はMTS(すなわち、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイによって決定された。この文脈におけるIC50は、50％の腫瘍細胞増殖を抑制するために必要とされる、化合物の濃度を表す。化合物3および5、ならびにタキソールのIC50は、各細胞株ごとに表2に記載されている。驚くべきことに、化合物3および5は、非多剤耐性の細胞株HL-60およびMES-SAに対してよりも、多剤耐性細胞株HL-60-MDRおよびMES-SA/DX5に対して、より低いIC50を示した。それに対して、タキソールはHL-60細胞に対して2nM、およびMES-SA細胞に対して5nMのIC50を示したが、多剤耐性細胞株HL-60-TX1000に対しては1,000nMおよび多剤耐性細胞株MES-SA/DX5に対しては5,000nMのIC50を有する。
【０２７１】
（表２）  本発明の化合物の生体外での細胞毒性
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【０２７２】
実施例3: 細胞周期解析
MDA-435細胞は、1×106細胞/ウェルで6ウェルプレート内で培養され、37℃で20時間、未処理(陰性対照)、タキソールで処理(陽性対照)、または本発明の化合物で処理される。細胞はトリプシン(1X)で分離され、PBSで一度洗浄される。Cycle TEST PLUS kit (BD PharMingen, Cat#340242)が細胞を染色するために使用される。細胞周期は、FACScompプログラム(BS PharMingen)で分析される。
【０２７３】
実施例4: 本発明の化合物によるチューブリンポリマー化の抑制
材料および方法:
野生型チャイニーズハムスター卵巣(WT CHO)細胞を、10％のウシ胎仔血清(FBS；HyClone、Logan、UT)が追加されたハムF-12培地中で維持する。2ウェルチャンバーのカバースリップ(Labtek (Campbell、CA)またはFisher Scientific)上で増殖する低密度(最大20％)の細胞は、メーカーの使用説明書に従ってFuGENE 6(Roche Molecular Biochemicals、Indianapolis、IN)を用いて、α-チューブリン-YFP(Clontech、Palo Alto、CA)を暗号化する哺乳類発現ベクターでトランスフェクトする。トランスフェクションの24時間後、細胞は、G418(Invitrogen、Carlsbad、CA)400μg/mlを含む選択培地中で2週間培養する。生細胞は、α-チューブリン-YFP発現について蛍光顕微鏡を使用して検査する。α-チューブリン-YFPで標識された微小管を含む単一コロニー中の細胞は、G418を含む培地中で増強され、増殖する。α-チューブリン-YFPの発現は、抗GFP抗体(Roche Molecular Biochemicals、Basel、Switzerland)を使用して細胞をウエスタンブロット分析にかけること、およびα-チューブリン-YFPキメラタンパクの正しい質量を確認することに加えて、非トランスフェクト細胞の免疫染色された微小管パターンと同一のチューブリン-YFPで標識された微小管パターンの存在によって、確認される。発現されるチューブリン-YFPは、ウエスタンブロットにおいて、単一バンドとして検出される。チューブリン-YFPが発現する細胞株(CHO-α-チューブリン-YFP細胞という)は、以下に記載される研究に使用される。同様の方法が、安定してα-チューブリン-YFPが発現するMCF-7細胞株(MCF7-α-チューブリン-YFP細胞という)を生成するために使用される。CHO-α-チューブリン-YFPまたはMCF7-α-チューブリン-YFP細胞は、本発明の化合物で処理される前に、2ウェルチャンバーのカバースリップ(Labtek(Campbell、CA)またはFisher Scientific)上で24時間培養される。α-チューブリン-YFPで標識された微小管の処理の影響を、本発明の化合物と比較するために、CHO-α-チューブリン-YFPまたはMCF7-α-チューブリン-YFP細胞が、イメージング前の様々な期間、本発明の化合物、タキソールまたは同等の濃度のDMSOを含む培地で処理される。生細胞または固定細胞内のチューブリン-YFP蛍光は、Leica DC50カラーデジタルカメラ(Leica、Bannockbum、IL)、またはCoolSnap HQモノクロCCDカメラ(Photonetrics、Tucson、AZ)が付いたNikon TE300顕微鏡上で、FITC用標準フィルターおよび20xまたは60xの対物倍率を使用して、捕らえられる。Leica DC50およびCoolSnapHQカメラはそれぞれ、Leica DC50ソフトウェア、およびMetaVue/MetaMorphソフトウェアで制御される(Universal Imaging Corp、Downingtown、PA)。細胞の検査は、DMSOのみで処理された細胞内において典型的な微小管ネットワークを示したが、微小管の束形成がタキソールで見られることができ、細胞質のチューブリン-YFPの分散パターンが、微小管の解重合を示す本発明の化合物で期待される。
【０２７４】
実施例5: コルヒチンおよびビンクリスチンの解重合の影響に抵抗性を持つ細胞における微小管破壊
微小管への本発明の化合物の影響は、CV-1細胞において研究されることができる。CV-1細胞の微小管は、コルヒチンおよびビンクリスチンの解重合の影響に抵抗性を持つことが知られている。CV-1細胞は、500nMの本発明の化合物、またはビンクリスチンもしくはコルヒチンで処理される。24、48および72時間に、細胞は微小管構造を検査するために固定および染色される。本発明の化合物で処理された細胞内において、微小管構造は未処理の細胞と比較して、減少されることが期待される。まとまりはないがきれいな微小管構造は通常、ビンクリスチンまたはコルヒチンのいずれかで処理された細胞内で見られる。
【０２７５】
実施例6: ヌードマウス異種移植片モデルにおけるヒト腫瘍細胞株に対する抗腫瘍活性
ヒト腫瘍細胞株、MDA-MB-435S (ATCC#HTB-129；G. Ellisonら、Mol. Pathol.55:294-299、2002)は、American Type Culture Collection(ATCC；Manassas、Virginia、USA)から得られる。ヒト腫瘍細胞株、RERF-LC-AI(RCB0444；S.Kyoizumiら、Cancer.Res.45:3274-3281、1985)は、理研細胞バンク(RCB；日本、茨城県つくば市)から得られる。細胞株は、50％のダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)、50％のRPMI培地1640、10％のウシ胎仔血清(FBS)、1％のL-グルタミン(100×)、1％のペニシリンストレプトマイシン(100×)、1％のピルビン酸ナトリウム(100×)、および1％のMEM非必須アミノ酸(100×)から作られた培養基中で培養される。FBSはATCCから得られ、すべての他の試薬はInvitrogen Corp.(Carlsbad、California、USA)から得られる。液体窒素中で低温保存されたおよそ4〜5×106の細胞は、37℃で急速に解凍され、50mlの培養基を含む175cm2の組織培養フラスコに移動され、次に5％のCO2インキュベーター内で37℃で培養される。培養基は、フラスコが90％コンフルエントとなるまで、通常5〜7日間、2、3日ごとに交換される。細胞株を継代および増殖させるために、90％コンフルエントのフラスコは10mLの室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄され、細胞は、トリプシン-EDTA(1X)(Invitrogen)5mLを添加、および細胞がフラスコの表面から離れるまで37℃で培養することによって、分離される。トリプシンを不活性にするために5mLの培養基が添加され、次にフラスコの内容物が細胞を沈殿させるために遠心分離機にかけられる。上清は吸引され、細胞ペレットは10mLの培養基中で再懸濁され、細胞の数は血球計を使用して決定される。1つのフラスコにつきおよそ1〜3x106の細胞が、50mLの培養基を含む175cm2のフラスコへと取り除かれ、5％のCO2インキュベーター内で37℃で培養される。フラスコが90％コンフルエントに達したとき、前記継代プロセスは、マウスへの移植のために十分な細胞が得られるまで繰り返される。
【０２７６】
7から8週齢の雌のCrl:CD-1-nuBR(ヌード)マウスは、Charles River Laboratories(Wilmington、Massachusetts、USA)から得られる。動物は、12時間/12時間明/暗周期で、マイクロアイソレーターで1ケージ4〜5匹で飼育され、使用前の少なくとも1週間順応され、通常の実験食餌が任意に与えられる。研究は移植時7から19週齢の動物に関して行われた。MDA-MB-435S腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞は上記のようにトリプシン処理され、PBS内で洗浄され、PBS内で50×106細胞/mLの密度で再懸濁される。27ゲージ針および1ccの注射器を使用して、0.1mLの細胞懸濁液がヌードマウスの脂肪体に注入される。脂肪体は、寛骨(骨盤骨)および大腿骨(大腿)の関節における右腹部の腹側腹部内臓に位置する脂肪体である。RERF-LC-AI腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞は上記のようにトリプシン処理され、PBS内で洗浄され、50％の無添加RPMI培地1640、および50％のMatrigel Basement Membrane Matrix(#354234；BD Biosciences；Bedford、Massachusetts、USA)において、50×106細胞/mLの密度で再懸濁される。27ゲージ針および1ccの注射器を使用して、0.1mLの細胞懸濁液がヌードマウスの脇腹に皮下注入される。
【０２７７】
腫瘍は次に、体積がおよそ100〜200mm3に達するまで生体内で発達することが許可され、それには通常移植に続いて2、3週間を要する。腫瘍体積(V)は、V = 0.5326×(L×W×T)の式を使用して腫瘍の幅(W)、長さ(L)および厚さ(T)のキャリパー測定によって計算される。動物は、各群の平均腫瘍体積が投薬の開始時と同じようにに、処理群に任意抽出された。
【０２７８】
被験物質の原液は、超音波水浴中の超音波処理によってジメチルスルホキシド(DMSO)中の適切な分量の各化合物を溶解することによって、作られる。原液は研究の開始時に準備され、-20℃で保管され、投薬用に毎日新たに希釈される。80％のD5W(5％のブドウ糖液；Abbott Laboratories、North Chicago、Illinois、USA)中の20％のクレモフォアRH40(ポリオキシル40硬化キャスターオイル；BASF Corp.、Aktiengesellschaft、Ludwigshafen、Germany)の溶液はまた、最初に液化され透明になるまで、50〜60℃で100％のクレモフォアRH40を加熱し、100％のD5Wで1:5に希釈し、透明になるまで再加熱し、次によく混合することによって作られる。本溶液は使用前の最大3ヶ月間室温で保管される。毎日の投薬のための製剤の製造のために、DMSO原液は20％のクレモフォアRH40で1:10に希釈される。投薬のための最終製剤は、10％のDMSO、18％のクレモフォアRH40、3.6％のブドウ糖、68.4％の水、および適切な分量の被験物質(例: 本発明の化合物、またはパクリタキセルのような対照化合物)を含んでいた。動物は、1週間に3日(土曜日および日曜日は投薬なしの月曜日、水曜日、金曜日)、計9〜10回のスケジュールで、1kgの体重につき10mlで、本溶液を静脈(i.v.)注射によって投与される。
【０２７９】
例えば、6.25、12.5および25mg/kg体重での、本発明の化合物による処理は、ヌードマウスのMDA-MB-435Sメラノーマ細胞またはRERF-LC-AI肺腫瘍細胞の成長率を減少させる、および/または腫瘍の緩解を引き起こす。7.5mg/kgのパクリタキセルでの処理は通常、賦形剤のみで処理される動物と比較して、腫瘍成長の減少を生じさせる。体重への最小限の影響によって示されるように、化合物3の明白な毒性は、本発明の化合物により最小限であるべきである。
【０２８０】
実施例7: ヌードマウス腫瘍モデルにおける壊死
マウスの乳癌細胞株、EMT6(ATCC#CRL-2755)は、American Type Culture Collection(ATCC；Manassas、Virginia、USA)から得られる。細胞株は、50％のダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)、50％のRPMI培地1640、10％のウシ胎仔血清(FBS)、1％のL-グルタミン(100×)、1％のペニシリンストレプトマイシン(100×)、1％のピルビン酸ナトリウム(100×)、および1％のMEM非必須アミノ酸(100×)から作られた培養基中で培養される。FBSはATCCから得られ、すべての他の試薬はInvitrogen Corp.(Carlsbad、California、USA)から得られる。液体窒素中で低温保存されたおよそ4〜5×106の細胞は、37℃で急速に解凍され、50mlの培養基を含む175cm2の組織培養フラスコに移動され、次に5％のCO2インキュベーター内で37℃で培養される。培養基は、フラスコが90％コンフルエントとなるまで、通常5〜7日間、2、3日ごとに置き換えられる。細胞株を継代および増殖させるために、90％コンフルエントのフラスコは10mLの室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄され、細胞は、トリプチン-EDTA(1X)(Invitrogen)5mLを添加、および細胞がフラスコの表面から離れるまで37℃で培養することによって、分離される。トリプチンを不活性にするために5mlの培養基が添加され、次にフラスコの内容物が細胞を沈殿させるために遠心分離機にかけられる。上清は吸引され、細胞ペレットは10mlの培養基中で再懸濁され、細胞の数は血球計を使用して決定される。1つのフラスコにつきおよそ1〜3×106の細胞が、50mlの培養基を含む175cm2のフラスコへと取り除かれ、5％のCO2インキュベーター内で37℃で培養される。フラスコが90％コンフルエントに達するとき、前記継代プロセスは、マウスへの移植のために十分な細胞が得られるまで繰り返される。
【０２８１】
7から8週齢の雌のCrl:CD-1-nuBR(ヌード)マウスは、Charles River Laboratories(Wilmington、Massachusetts、USA)から得られる。動物は、12時間/12時間明/暗周期で、マイクロアイソレーターで1ケージ4-5匹で飼育され、使用前の少なくとも1週間順応され、通常の実験食餌が任意に与えられる。研究は移植時8から10週齢の動物に関して行われた。EMT6腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞は上記のようにトリプシン処理され、PBS内で洗浄され、PBS内の10×106細胞/mlの密度で再懸濁される。27ゲージ針および1ccの注射器を使用して、0.1mlの細胞懸濁液が各ヌードマウスの脇腹に皮下注入される。
【０２８２】
次に、腫瘍は大部分の腫瘍体積がおよそ75〜125mm3に達するまで生体内で発達することが許可され、それには通常移植に続いて1週間を要する。長方形の、非常に小さい、または大きい腫瘍を持つ動物は不要とされ、一貫した成長率を示す腫瘍を有する動物のみが研究に選択される。腫瘍体積(V)は、V = 0.5326×(L×W×T)の式を使用して腫瘍の幅(W)、長さ(L)および厚さ(T)のキャリパー測定によって計算される。動物は、各群が投薬の開始時に最大100mm3の平均腫瘍体積を有するように、処理群に任意抽出された。
【０２８３】
DRD中に本発明の化合物を形成するために、被験物質の原液は、超音波水浴中の超音波処理によってジメチルスルホキシド(DMSO)中の適切な分量の化合物を溶解することによって作られる。5％のブドウ糖液(Abbott Laboratories、North Chicago、Illinois、USA)中の20％のクレモフォアRH40(ポリオキシル40硬化キャスターオイル；BASF Corp.,Aktiengesellschaft、Ludwigshafen、Germany)の溶液はまた、最初に液化され透明になるまで、50〜60℃で100％のクレモフォアRH40を加熱し、100％のD5Wで1:5に希釈し、透明になるまで再加熱し、次によく混合することによって作られる。本溶液は使用前の最大3ヶ月間室温で保管される。投薬用のDRD製剤を製造するために、DMSO原液は20％のクレモフォアRH40で1:10に希釈される。投薬用の最終DRD製剤は、10％のDMSO、18％のクレモフォアRH40、3.6％のブドウ糖、68.4％の水、および適切な分量の被験物質を含む。
【０２８４】
腫瘍を持った動物は、DRD賦形剤またはDRD中に形成された本発明の化合物のいずれかの単回静脈内(i.v.)ボーラス注射を、両方1kgの体重につき10mLで受ける。次に、薬剤療法の4〜24時間後、腫瘍は摘出、半分に切断、および10％の中性緩衝ホルマリンに一晩固定される。各腫瘍は、切断面がブロックの下方にくるようにパラフィン埋められ、完全な断面が得られるまで荒削りされる。各腫瘍に対して、5μMの連続切片が作られ、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色される。スライドは10×10の正方形のグリッド入りレチクルのある光学顕微鏡を使用して、手動で評価される。腫瘍内の壊死の割合は、壊死を含むグリッドスクエアの合計数、および生存腫瘍細胞を含むグリッドスクエアの合計数を記録することによって、200×の倍率で計られる。
【０２８５】
本発明の化合物は、賦形剤処理された腫瘍に見られるベースラインとなる壊死と比較して、血管標的の作用機序に期待されるように、注射後(例: 25mg/kg体重の単回ボーラス注射)の細胞壊死を急速に増加させることが期待される。壊死のかかる急激な発現は、低酸素症および腫瘍細胞死を生じさせる腫瘍への血流の欠乏があることと一致する。
【０２８６】
実施例8: ヌードマウス腫瘍モデルにおける血管遮断の働き
マウスの乳癌細胞株、EMT6(ATCC#CRL-2755)は、American Type Culture Collection(ATCC；Manassas、Virginia、USA)から得られる。細胞株は、50％のダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)、50％のRPMI培地1640、10％のウシ胎仔血清(FBS)、1％のL-グルタミン(100×)、1％のペニシリンストレプトマイシン(100×)、1％のピルビン酸ナトリウム(100×)、および1％のMEM非必須アミノ酸(100×)から作られた培養基中で培養される。FBSはATCCから得られ、すべての他の試薬はInvitrogen Corp.(Carlsbad、California、USA)から得られる。液体窒素中で低温保存されたおよそ4〜5x106の細胞は、37℃で急速に解凍され、50mLの培養基を含む175cm2の組織培養フラスコに移動され、次に5％のCO2インキュベーター内で37℃で培養される。培養基は、フラスコが90％コンフルエントとなるまで、通常5〜7日間、2、3日ごとに置き換えられる。細胞株を継代および増殖させるために、90％コンフルエントのフラスコは10mLの室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄され、細胞は、トリプチン-EDTA(1×)(Invitrogen)5mLを添加、および細胞がフラスコの表面から離れるまで37℃で培養することによって、分離される。トリプチンを不活性にするために5mLの培養基が添加され、次にフラスコの内容物が細胞を沈殿させるために遠心分離機にかけられる。上清は吸引され、細胞ペレットは10mLの培養基中で再懸濁され、細胞の数は血球計を使用して決定される。1つのフラスコにつきおよそ1〜3×106の細胞が、50mLの培養基を含む175cm2のフラスコへと取り除かれ、5％のCO2インキュベーター内で37℃で培養される。フラスコが90％コンフルエントに達するとき、前記継代プロセスは、マウスへの移植のために十分な細胞が得られるまで繰り返される。
【０２８７】
7から8週齢の雌のCrl:CD-1-nuBR(ヌード)マウスは、Charles River Laboratories(Wilmington、Massachusetts、USA)から得られる。動物は、12時間/12時間明/暗周期で、マイクロアイソレーターで1ケージ4〜5匹で飼育され、使用前の少なくとも1週間順応され、通常の実験食餌が任意に与えられる。研究は移植時8から10週齢の動物に関して行われた。EMT6腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞は上記のようにトリプシン処理され、PBS内で洗浄され、PBS内の10×106細胞/mLの密度で再懸濁される。27ゲージ針および1ccの注射器を使用して、0.1mLの細胞懸濁液が各ヌードマウスの脇腹に皮下注入される。
【０２８８】
エバンスブルー染色アッセイに対して、腫瘍は大部分の腫瘍体積がおよそ40〜90mm3に達するまで生体内で発達することが許可され(腫瘍壊死の範囲を最小化するため)、それには通常移植に続いて4〜6日を要する。目に見えて長方形の、非常に小さい、または大きい腫瘍を持つ動物は不要とされ、一貫した成長率を示す腫瘍を有する動物のみが、使用に選択される。腫瘍体積(V)は、V = 0.5326×(L×W×T)の式を使用して腫瘍の幅(W)、長さ(L)および厚さ(T)のキャリパー測定によって計算される。動物は、投薬の開始時に、各群がエバンスブルー染色アッセイのために、最大125mm3または最大55mm3の平均腫瘍体積を有するように、処理群に任意抽出される。
【０２８９】
投薬用に本発明の化合物を形成するために、適切な分量の化合物が5％のブドウ糖液(D5W；Abbott Laboratories、North Chicago、Illinois、USA)に溶解される。賦形剤処理された動物は、D5Wを投与される。
【０２９０】
エバンスブルー染色アッセイを行うために、腫瘍を持った動物は0時間で賦形剤または被験物質を投与され、次に0.9％のNaCI中の100μLの1％(w/v)エバンスブルー染色(Sigma#E-2129；St. Louis、Missouri、USA)溶液を＋1時間で静脈注射される。腫瘍は＋4時間で摘出され、重量を量られ、組織は60℃で16時間、50μLの1  N  KOH中で培養されることによって分離される。染料を抽出するために、125μLの0.6Nリン酸および325μLのアセトンが添加され、サンプルは激しくボルテックスされ、次に細胞残屑を沈殿させるために、15分間3000RPMで微小遠心分離機にかけられる。次に、200μLの上清の光吸収度がTriad分光光度計(Dynex Technologies、Chantilly、Virginia、USA)において620nMで測定される。染料が注射されていない賦形剤または被験物質処理された動物の、同様な大きさの群からのバックグラウンドOD620値は、バックグラウンドとして引かれる。OD620値は次に腫瘍重量に対して正規化し、染料の吸収は、賦形剤処理された腫瘍と比較して計算される。
【０２９１】
本発明の化合物の血管遮断の働きを検査するために、エバンスブルー染色アッセイが腫瘍血液量の測定として用いられる(Graffら、Eur J Cancer 36:1433-1440、2000)。エバンスブルー染色は、色素のスルホン酸基、およびアルブミン中のリジン残基の末端カチオン窒素の静電相互作用によって、血清アルブミンとの複合体を形成する。色素はアルブミンにまだ結合している一方で、主に血管外組織内へ拡散することによって、非常にゆっくりと循環から離れる。腫瘍に取り込まれたアルブミン-色素の複合体は、非壊死組織の細胞外空間に置かれ、細胞内吸収および壊死範囲における吸収は無視してよい。腫瘍内に存在する色素の量は、腫瘍血液量および微細血管の浸透性を測定したものである。本発明の化合物は、賦形剤処理された動物と比較して、腫瘍の色素吸収を実質的に増加させることが期待される。腫瘍への色素の浸透のかかる増加は、腫瘍脈管構造の閉塞による腫瘍への血流の欠乏があることと一致し、血管遮断の作用機序と一致する。
【０２９２】
本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願書類、特許、および他の文書は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が制御する。さらに、材料、方法および例は一例に過ぎず、決して制限することを意図されていない。
【国際調査報告】
2009505960.tif 000276
2009505960.tif 000277
2009505960.tif 000278
2009505960.tif 000279