(57)【要約】
2009520825.tif 000177（式中、各記号は本明細書で定義した通りである）からなる群から選択される化合物を含む、グルコキナーゼとの使用のための、化合物、医薬組成物、キットおよび方法を提供する。【選択図】なし
2009520825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009520825.tif 000112
（式中、
Ｒ１は水素または生体内で水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ２は置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む化合物、あるいはその多形体、水和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
【化２】
2009520825.tif 000113
（式中、
各Ｙは、ＣＲ８およびＮからなる群から独立して選択され；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ８は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2009520825.tif 000114
（式中、
ｐは０、１、２、３および４からなる群から選択され；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ８は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
【化４】
2009520825.tif 000115
（式中、
各Ｙは、ＣＲ９およびＮからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、ＳおよびＯからなる群から選択され；
各Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
【化５】
2009520825.tif 000116
（式中、
各Ｙは、ＣＲ９およびＮからなる群から独立して選択され；かつ
各Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは２つのＲ９は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
【化６】
2009520825.tif 000117
（式中、
各Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは２つのＲ９は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式
【化７】
2009520825.tif 000118
を含む化合物を、式
【化８】
2009520825.tif 000119
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で、式
【化９】
2009520825.tif 000120
を含む化合物と反応させる工程；および
第一の反応生成物を、式
【化１０】
2009520825.tif 000121
を含む生成物を形成する条件下で、式
【化１１】
2009520825.tif 000122
を含む化合物と反応させる工程を含む方法：
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【請求項８】
式
【化１２】
2009520825.tif 000123
を含む化合物を、式
【化１３】
2009520825.tif 000124
を含む第一の反応生成物を形成する条件下でアルコールと反応させる工程；
第一の反応生成物を、式
【化１４】
2009520825.tif 000125
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で、式
【化１５】
2009520825.tif 000126
を含む化合物と反応させる工程；
第二の反応生成物を、式
【化１６】
2009520825.tif 000127
を含む第三の反応生成物を形成する条件下で、式
【化１７】
2009520825.tif 000128
を含む化合物と反応させる工程；および
第三の反応生成物を、式
【化１８】
2009520825.tif 000129
を含む生成物を形成する条件下で、式
【化１９】
2009520825.tif 000130
を含む化合物と反応させる工程を含む方法：
（式中、
各Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、水素または生体内で水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ２は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【請求項９】
式
【化２０】
2009520825.tif 000131
を含む化合物を、式
【化２１】
2009520825.tif 000132
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で、式
【化２２】
2009520825.tif 000133
を含む化合物と反応させる工程；および
第一の反応生成物を、式
【化２３】
2009520825.tif 000134
を含む生成物を形成する条件下で、式
【化２４】
2009520825.tif 000135
を含む化合物と反応させる工程を含む方法：
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、ＳおよびＯからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【請求項１０】
式
【化２５】
2009520825.tif 000136
を含む化合物を、式
【化２６】
2009520825.tif 000137
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
第一の反応生成物を、式
【化２７】
2009520825.tif 000138
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で、式
【化２８】
2009520825.tif 000139
を含む化合物と反応させる工程；
第二の反応生成物を、式
【化２９】
2009520825.tif 000140
を含む第三の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
第三の反応生成物を、式
【化３０】
2009520825.tif 000141
を含む第四の反応生成物を形成する条件下で、式
【化３１】
2009520825.tif 000142
を含む化合物と反応させる工程；および
第四の反応生成物を、式
【化３２】
2009520825.tif 000143
を含む生成物を形成する条件下で、式
【化３３】
2009520825.tif 000144
を含む化合物と反応させる工程を含む方法：
（式中、
各Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ＰＧは保護基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成し；
各Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【請求項１１】
式
【化３４】
2009520825.tif 000145
を含む化合物を、式
【化３５】
2009520825.tif 000146
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
第一の反応生成物を、式
【化３６】
2009520825.tif 000147
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
第二の反応生成物を、式
【化３７】
2009520825.tif 000148
を含む第三の反応生成物を形成する条件下で、式
【化３８】
2009520825.tif 000149
を含む化合物と反応させる工程；
第三の反応生成物を、式
【化３９】
2009520825.tif 000150
を含む第四の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
第四の反応生成物を、式
【化４０】
2009520825.tif 000151
を含む生成物を形成する条件下で、式
【化４１】
2009520825.tif 000152
を含む化合物と反応させる工程を含む方法：
（式中、
各Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から独立して選択され；
ＰＧは保護基であり；
Ｒ２は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【請求項１２】
式
【化４２】
2009520825.tif 000153
を含む化合物を、式
【化４３】
2009520825.tif 000154
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で２，５−ヘキサンジオンと反応させる工程；
第一の反応生成物を、式
【化４４】
2009520825.tif 000155
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で、式
【化４５】
2009520825.tif 000156
を含む化合物と反応させる工程；および
第二の反応生成物を、式
【化４６】
2009520825.tif 000157
を含む生成物を形成する条件下で処理する工程を含む方法：
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【請求項１３】
式
【化４７】
2009520825.tif 000158
を含む化合物を、式
【化４８】
2009520825.tif 000159
を含む第一の反応生成物を形成する条件下でＮＨ４ＳＣＮと反応させる工程；および
第一の反応生成物を、式
【化４９】
2009520825.tif 000160
を含む生成物を形成する条件下で処理する工程を含む方法：
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【請求項１４】
式
【化５０】
2009520825.tif 000161
を含む化合物を、式
【化５１】
2009520825.tif 000162
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で処理する工程； 
第一の反応生成物を、式
【化５２】
2009520825.tif 000163
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
第二の反応生成物を、式
【化５３】
2009520825.tif 000164
を含む生成物を形成する条件下で２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンと反応させる工程を含む方法：
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【請求項１５】
式
【化５４】
2009520825.tif 000165
を含む化合物を、式
【化５５】
2009520825.tif 000166
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
第一の反応生成物を、式
【化５６】
2009520825.tif 000167
を含む生成物を形成する条件下で処理する工程を含む方法：
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【請求項１６】
【化５７】
2009520825.tif 000168
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む化合物。
【請求項１７】
【化５８】
2009520825.tif 000169
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む化合物。
【請求項１８】
【化５９】
2009520825.tif 000170
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素または生体内で水素に変換可能な置換基であり；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む化合物。
【請求項１９】
【化６０】
2009520825.tif 000171
（式中、
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、ＳおよびＯからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む化合物。
【請求項２０】
【化６１】
2009520825.tif 000172
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む化合物。
【請求項２１】
【化６２】
2009520825.tif 000173
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む化合物。
【請求項２２】
【化６３】
2009520825.tif 000174
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む化合物。
【請求項２３】
【化６４】
2009520825.tif 000175
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む化合物。
【請求項２４】
【化６５】
2009520825.tif 000176
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む化合物。
【請求項２５】
ＺがＳである、請求項４、９、１０および１９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項２６】
Ｒ１が水素である、請求項１〜６、８、１８および２５のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項２７】
Ｒ２が、２位にヘテロ原子を含む置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールである、請求項１、７、８、１１、２５および２６のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項２８】
Ｒ２が、少なくとも１つの窒素を含む置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールである、請求項１、７、８、１１、２５および２６のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項２９】
窒素が２位にある、請求項２８記載の化合物または方法。
【請求項３０】
Ｒ２が、Ｈ結合受容体を含む置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールである、請求項１、７、８、１１、２５および２６のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項３１】
Ｈ結合受容体が２位にある、請求項３０記載の化合物または方法。
【請求項３２】
Ｒ２が２−チアゾリルである、請求項１、７、８、１１、２５および２６のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項３３】
Ｒ３が、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよび（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項３４】
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−５）アルキルおよびハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項３５】
Ｒ３がアルコキシである、請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項３６】
Ｒ３がメトキシである、請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項３７】
Ｒ３が２−メトキシである、請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項３８】
Ｒ４が、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよび（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３７のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項３９】
Ｒ４が、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキルカルボニル、アミノおよび（Ｃ１−５）アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される、請求項１〜３７のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４０】
Ｒ４がアルコキシである、請求項１〜３７のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４１】
Ｒ４がメトキシである、請求項１〜３７のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４２】
Ｒ４が２−メトキシである、請求項１〜３７のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４３】
Ｒ４が−ＣＦ３である、請求項１〜３７のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４４】
Ｒ５が、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよび（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜４３のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４５】
Ｒ５が水素である、請求項１〜４３のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４６】
Ｒ５がアルコキシである、請求項１〜４３のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４７】
Ｒ５がメトキシである、請求項１〜４３のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４８】
Ｒ５が２−メトキシである、請求項１〜４３のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項４９】
Ｒ５が−ＣＦ３である、請求項１〜４３のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５０】
Ｒ６が、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１―１０）アルキル、（Ｃ４−１２）アリールおよびヘテロ（Ｃ２−１０）アリールからなる群から選択される、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５１】
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキルおよびハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５２】
Ｒ６がアルコキシである、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５３】
Ｒ６がメトキシである、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５４】
Ｒ６が２−メトキシである、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５５】
Ｒ７が、水素および置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１３、１６、１９および２５〜５４のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５６】
Ｒ７が、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキル、（モノ−またはジ−（Ｃ１−５）アルキルアミノ）（Ｃ１−５）アルキルおよび（Ｃ１−５）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１３、１６、１９および２５〜５４のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５７】
Ｒ８が、それぞれ置換または非置換の、ハロ、オキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキルおよびアセチルアミノ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項２、３および２５〜５６のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５８】
Ｒ８がメチルである、請求項２、３および２５〜５６のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項５９】
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される）である、請求項２、３および２５〜５６のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６０】
Ｒ９が、それぞれ置換または非置換の、ハロ、オキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキルおよびアセチルアミノ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項４〜６、９、１０および２５〜５９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６１】
Ｒ９がメチルである、請求項４〜６、９、１０および２５〜５９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６２】
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される）である、請求項４〜６、９、１０および２５〜５９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６３】
Ｒ１０が、それぞれ置換または非置換の、ハロ、オキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキルおよびアセチルアミノ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項４、９、１０、１９および２５〜６２のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６４】
Ｒ１０がメチルである、請求項４、９、１０、１９および２５〜６２のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６５】
Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される）である、請求項４、９、１０、１９および２５〜６２のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６６】
ＸがＢｒである、請求項２、７〜１２、１４、１７、１８、２１、２２および２５〜６５のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６７】
ＸがＣｌである、請求項２、７〜１２、１４、１７、１８、２１、２２および２５〜６５のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６８】
ＰＧが置換または非置換のベンジルである、請求項１０、１１および２５〜６７のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項６９】
ＰＧが、それが結合するＮとともに置換または非置換のピロールを形成する、請求項１０、１１および２５〜６７のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項７０】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が２−チアゾリルであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−５）アルキルまたはハロ−（Ｃ１−５）アルキルであり；
Ｒ４が、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキルカルボニル、アミノまたは（Ｃ１−５）アルキルカルボニルアミノであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキルまたはハロ（Ｃ１−５）アルキルであり；かつ
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキル、（モノ−またはジ−（Ｃ１−５）アルキルアミノ）（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｃ１−５）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−５）アルキルである、
請求項１、８および２５〜６９のいずれか１項記載の化合物または方法。
【請求項７１】
チアゾール−２−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
４−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−２−イル−アミン；
５−ブロモ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−クロロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−イソブチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロピル｝カルバメート；
１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブチル｝カルバメート；
１−（４−アミノブチル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノール；
５−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−ニトロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ３−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノン；
５−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−プロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−オール；
５−イソブチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
７−ブロモ−５−プロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４，５−ジメチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−イソプロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−イソプロポキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；および
５−イソブチル−７−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７２】
５−ブロモ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−ニトロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アセトアミド；
１−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノン；
５−イソブチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−イソプロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−イソプロポキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；および
５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７３】
化合物が、医薬上許容される塩の形態である、請求項１〜６および２５〜７２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７４】
化合物が、立体異性体の混合物で存在している、請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７５】
化合物が、単一の立体異性体を含む、請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７６】
請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項７７】
経口投与に適した固体製剤である、請求項７６記載の医薬組成物。
【請求項７８】
経口投与に適した液体製剤である、請求項７６記載の医薬組成物。
【請求項７９】
錠剤である、請求項７６記載の医薬組成物。
【請求項８０】
非経口投与に適した液体製剤である、請求項７６記載の医薬組成物。
【請求項８１】
経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由、皮下、脂肪内、関節内およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適した、請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８２】
請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物；および
化合物が投与される疾患状態の表示、化合物の保存情報、投薬情報および化合物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の形態の情報を含む説明書、
を含むキット。
【請求項８３】
複数回投与形態で化合物を含む、請求項８２記載のキット。
【請求項８４】
請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物；および
包装材料、
を含む製品。
【請求項８５】
包装材料が、化合物を収容する容器を含む、請求項８４記載の製品。
【請求項８６】
容器が、化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または化合物の投与方法に関する指示からなる群の１以上の要素を示すラベルを含む、請求項８５記載の製品。
【請求項８７】
複数回投与形態で化合物を含む、請求項８４記載の製品。
【請求項８８】
対象に対して、請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、治療方法。
【請求項８９】
グルコキナーゼを、請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物と接触させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法。
【請求項９０】
生体内でグルコキナーゼを活性化するために、請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物を対象内に存在させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法。
【請求項９１】
生体内で第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法であって、当該第二の化合物が生体内でグルコキナーゼを活性化し、当該第二の化合物が請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物である、方法。
【請求項９２】
グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または総体症状を改善する当該疾患状態を処置する方法であって、当該方法が請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物を当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む、方法。
【請求項９３】
グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または総体症状を改善する当該疾患状態を処置する方法であって、当該方法が請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物を対象に投与することを含み、当該化合物が当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在する、方法。
【請求項９４】
グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または総体症状を改善する当該疾患状態を処置する方法であって、当該方法が生体内で第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含み、当該第二の化合物がグルコキナーゼを生体内で活性化し、当該第二の化合物が請求項１〜６および２５〜７３のいずれか１項記載の化合物である、方法。
【請求項９５】
疾患状態が、高血糖、糖尿病、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群および心臓血管疾患からなる群から選択される、請求項９２〜９４のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘキソキナーゼを活性化するために使用され得る化合物、ならびにこれらの化合物を含む組成物、キットおよび製品に関する。本発明は更に、前記化合物の製造方法、およびそのような方法において有用な中間体に関する。本発明はまた、本発明化合物を使用する、ヘキソキナーゼ活性化方法および処置法に関する。特に、本発明は、これらの化合物を含むグルコキナーゼ活性剤、組成物およびキット、ならびにグルコキナーゼを活性化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ、ヘキソキナーゼＩＶ）は、哺乳動物において見出される４つのヘキソキナーゼの１つである（Colowick, S. P., The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973）。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝、即ちグルコースからグルコース−６−リン酸への変換における最初の工程を触媒する。グルコキナーゼは、膵臓β細胞および肝実質細胞において主に見出される。これら２つの細胞型は、全身のグルコース恒常性において重要な役割を果たすことが知られている。特に、ＧＫは、これら２つの細胞型におけるグルコース代謝の律速酵素である（Chipkin, S. R., Kelly, K. L., and Ruderman, N. B. Joslin's Diabetes (C. R. Khan and G. C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994）。
【０００３】
ＧＫが半最大活性を示すグルコース濃度は約８ｍＭである。他の３つのヘキソキナーゼは、それよりもかなり低い濃度（＜１ｍＭ）のグルコースで飽和する。従って、血中グルコース濃度が、空腹レベル（５ｍＭ）から炭水化物含有食摂食後のレベル（約１０〜１５ｍＭ）にまで上昇するのにつれて、ＧＫ経路を介したグルコースの流れが生じる（Printz, R. G., Magnuson, M. A., and Granner, D. K. Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier, and D. B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993）。これらの知見は、ＧＫが、β細胞および肝細胞においてグルコースセンサーとして機能することを示唆している（Meglasson, M. D. and Matschinsky, F. M. Amer. J Physiol. 246, E1-E13, 1984）。
【０００４】
より最近、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが全身のグルコース恒常性において実際に重要な役割を果たしていることが確認された。ＧＫを発現しない動物は、誕生後数日以内に重篤な糖尿病で死亡し、一方でＧＫを過剰発現する動物はグルコース耐性が改善された（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース曝露の増加は、ＧＫを介して、β細胞におけるインスリン分泌の増大、ならびに肝細胞におけるグリコーゲン沈着の増大およびおそらくはグルコース産生の低下と関連している。
【０００５】
ＩＩ型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がＧＫ遺伝子における機能喪失型変異によって引き起こされるという知見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆している（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトでのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を支持する更なる証拠が、酵素活性が増大したＧＫの変異形態を発現する患者の同定によってもたらされた。これらの患者は、不適切に上昇したレベルの血漿インスリンに関連した空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。従って、ＧＫを活性化し、それによりＧＫセンサー系の感度を増大させる化合物は、全てのＩＩ型糖尿病に特徴的な高血糖の治療において有用であると予測される。グルコキナーゼ活性剤は、インスリン分泌の増大と関連づけられる、β細胞および肝細胞におけるグルコース代謝の流れを増大させるはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ヒト疾患を治療するための新規治療剤を発見することに対する継続的な必要性が存在する。具体的にはグルコキナーゼであるがこれに限定されないヘキソキナーゼは、糖尿病、高血糖および他の疾患におけるその重要な役割のために、新規治療剤の発見のための特に魅力的な標的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、グルコキナーゼを活性化する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品およびキットもまた提供する。
【０００８】
１つの実施形態において、有効成分として本発明のグルコキナーゼ活性剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、０．００１％〜１００％の１つ以上の本発明の活性剤を任意に含み得る。これらの医薬組成物は、様々な経路（例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内を含む）によって投与または同時投与され得る。これらの組成物はまた、徐放性の剤形で、投与または同時投与され得る。
【０００９】
本発明は、グルコキナーゼに関連した疾患状態の治療のためのキットおよび他の製品にも関する。
【００１０】
１つの実施形態において、少なくとも１つの本発明のグルコキナーゼ活性剤を含む組成物を説明書と共に含むキットが提供される。この説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報および／または組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットはまた、包装材料を含み得る。この包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットはまた、更なる成分（例えば、組成物の投与のためのシリンジ）を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【００１１】
別の実施形態において、少なくとも１つの本発明のグルコキナーゼ活性剤を含む組成物を包装材料と共に含む製品が提供される。この包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。この容器は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報および／または組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。このキットはまた、更なる成分（例えば、組成物の投与のためのシリンジ）を任意に含み得る。このキットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【００１２】
本発明の化合物、組成物およびキットの調製方法も提供される。例えば、いくつかの合成スキームが、本発明化合物を合成するために本明細書中に提供される。
【００１３】
本発明の化合物、組成物、キットおよび製品の使用方法も提供される。
【００１４】
１つの実施形態において、化合物、組成物、キットおよび製品が、グルコキナーゼを調節するために使用される。特に、化合物、組成物、キットおよび製品は、グルコキナーゼを活性化するために使用され得る。
【００１５】
別の実施形態において、化合物、組成物、キットおよび製品は、疾患状態を治療するために用いられ、グルコキナーゼ活性を増大させることが、当該疾患状態の病理（pathology）および／または総体症状（symptomology）を改善する。
【００１６】
別の実施形態において、化合物が対象に投与され、対象内でのグルコキナーゼ活性が変化し、一実施形態では増大する。
【００１７】
別の実施形態において、ある化合物のプロドラッグが対象に投与され、それは生体内で該化合物に変換され、そこでグルコキナーゼを活性化する。
【００１８】
別の実施形態において、グルコキナーゼを本発明化合物と接触させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【００１９】
別の実施形態において、生体内でグルコキナーゼを活性化するために、本発明化合物を対象内に存在させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【００２０】
別の実施形態において、生体内で第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供され、当該第二の化合物が生体内でグルコキナーゼを活性化する。本発明化合物は第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことに留意する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
【００２２】
別の実施形態において、グルコキナーゼが介在していると知られているか、またはグルコキナーゼ活性剤によって処置されることが知られている患者の状態を処置する方法が提供され、当該方法は、患者に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。
【００２３】
別の実施形態において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または総体症状を改善する当該疾患状態を処置する方法が提供され、当該方法は、本発明化合物を当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【００２４】
別の実施形態において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または総体症状を改善する当該疾患状態を処置する方法が提供され、当該方法は、生体内で第二の化合物に変換される第一の化合物を、当該第二の化合物が当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。本発明化合物は第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことに留意する。
【００２５】
別の実施形態において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または総体症状を改善する当該疾患状態を処置する方法が提供され、当該方法は、本発明化合物を、当該化合物が当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。
【００２６】
別の実施形態において、グルコキナーゼが介在していると知られているか、またはグルコキナーゼ活性剤によって処置されることが知られている疾患状態の処置に用いるための医薬の製造のために本発明化合物を使用する方法が提供される。
【００２７】
全ての上記の実施形態に関して、本発明は、その化合物のあらゆる医薬上許容されるイオン化型（例えば、塩）および溶媒和物（例えば、水和物）（このようなイオン化型および溶媒和物が特定されているか否かとは無関係に）を包含することを意図するものであることに留意する。なぜならば、薬剤をイオン化型または溶媒和型で投与することは、当該分野で周知だからである。具体的な立体化学が特定されていない場合、化合物の列挙は、その化合物が個々の異性体または異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも留意する。更に、違ったふうに特定されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図する。特許請求の範囲に関して、用語「式を含む化合物」とは、特定の請求項において違ったふうに具体的に特定されない限り、その化合物ならびにあらゆる医薬上許容されるイオン化型および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、ならびにあらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図するものである。
【００２８】
更に、生体内で変換されて本発明化合物になるプロドラッグも投与され得ることに留意する。プロドラッグの送達が特定されているか否かに関わらず、本発明化合物を使用する様々な方法は、生体内で本発明化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図する。本発明の特定の化合物は、グルコキナーゼを活性化する前に生体内で改変され得、従ってそれ自体別の化合物のプロドラッグとなり得ることにも留意する。このような別の化合物のプロドラッグは、それ自体独立して、グルコキナーゼ活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
定義
特に言及しなければ、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有するものである。
【００３０】
「脂環式」は、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であるかまたは、１つ、２つもしくはそれ以上の二重もしくは三重結合で部分的に不飽和であってもよい。脂環式部分はまた、任意にヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および硫黄）を含んでいてもよい。その窒素原子は、任意に４級化（quaternerized）または酸化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、(Ｃ３−８)環（例えば、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテンおよびシクロオクタジエン）を有した部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖の配置で特徴付けられる部分を意味し、飽和または、１つ、２つもしくはそれ以上の二重もしくは三重結合で部分的に不飽和であってもよい。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−または−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である））を含む、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニルまたは（Ｃ２−３）アルケニルであってもよい。あるいは、「アルケニル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ４）アルケニルであってもよい。
【００３３】
「アルケニレン」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である）を有する、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ２−２０）アルケニレン、（Ｃ２−１５）アルケニレン、（Ｃ２−１０）アルケニレン、（Ｃ２−５）アルケニレンまたは（Ｃ２−３）アルケニレンであってもよい。あるいは、「アルケニレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレンまたは（Ｃ４）アルケニレンであってもよい。
【００３４】
「アルコキシ」は、更なるアルキル置換基を有した酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は任意に置換されていてもよい。
【００３５】
それ自体によって表される「アルキル」は、酸素（「オキサアルキル」参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」参照）、硫黄（「チオアルキル」参照）および／または窒素（「アザアルキル」参照）で置換されている１以上の炭素原子を任意に有した炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、脂肪族ラジカルを意味する。ＸおよびＹが鎖中の炭素原子の数を示す、（ＣＸ）アルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられる。例えば、（Ｃ１−６）アルキルには、１個から６個の炭素の鎖を有するアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど）が含まれる。別のラジカルと共に表されるアルキル（例、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルなどの場合）は、示された数の原子を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族の二価ラジカルを意味し、または、原子が示されていない場合には結合を意味する（例、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルには、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどが含まれる）。特定の実施形態において、「アルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルキルであってもよい。あるいは、「アルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ３）アルキルであってもよい。
【００３６】
「アルキレン」は、違ったふうに示されない限り、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、脂肪族の二価ラジカルを意味する。ＸおよびＹが鎖中の炭素原子の数を示す、（ＣＸ）アルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に用いられる。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）  ２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。特定の実施形態において、「アルキレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレンまたは（Ｃ１−３）アルキレンであってもよい。あるいは、「アルキレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレンまたは（Ｃ３）アルキレンであってもよい。
【００３７】
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子と結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族ラジカルを意味する。ＸおよびＹが鎖中の炭素原子の数を示す、（ＣＸ）アルキリデンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に用いられる。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。特定の実施形態において、「アルキリデン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデンまたは（Ｃ１−３）アルキリデンであってもよい。あるいは、「アルキリデン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデンまたは（Ｃ３）アルキリデンであってもよい。
【００３８】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲ（式中、Ｒは水素または更なる置換基である））を含む、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニルまたは（Ｃ２−３）アルキニルであってもよい。あるいは、「アルキニル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニルまたは（Ｃ４）アルキニルであってもよい。
【００３９】
「アルキニレン」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である））を有する、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどが挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ２−２０）アルキニレン、（Ｃ２−１５）アルキニレン、（Ｃ２−１０）アルキニレン、（Ｃ２−５）アルキニレンまたは（Ｃ２−３）アルキニレンであってもよい。あるいは、「アルケニレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレンまたは（Ｃ４）アルキニレンであってもよい。
【００４０】
「アミノ」は、２つの更なる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば、水素原子または炭素原子がこの窒素に結合している。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２などが挙げられる。任意で、２つの置換基が窒素と一緒になって環を形成してもよい。違ったふうに示されない限り、アミノ部分を含んだ本発明化合物には、その保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４１】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例、鳥類など）が挙げられる。
【００４２】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の合計数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであってもよく、または炭素および非炭素原子を含んでもよい（「ヘテロアリール」参照）。
【００４３】
「アリール」は単環式または多環式環集合（ring assembly）を意味し、それぞれの環は芳香族であるか、または１つ以上の環と縮合する場合には芳香族環集合を形成する。１つ以上の環原子が炭素ではない（例、Ｎ、Ｓ）場合、そのアリールはヘテロアリールである。ＸおよびＹが環中の炭素原子の数を示す、（ＣＸ）アリールおよび（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に用いられる。特定の実施形態において、「アリール」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリールまたは（Ｃ５−７）アリールであってもよい。あるいは、「アリール」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリールまたは（Ｃ１０）アリールであってもよい。
【００４４】
「アザアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上が、置換または未置換の窒素原子（−ＮＲ−または−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である））で置換されていることを除き、上で定義したとおりのアルキルを意味する。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１個から１０個の炭素および１個以上の窒素原子を含む鎖を意味する。
【００４５】
「ビシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、縮合、スピロまたは架橋二環式環集合を意味する。特定の実施形態において、「ビシクロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキルまたは（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであってもよい。あるいは、「ビシクロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキルまたは（Ｃ１０）ビシクロアルキルであってもよい。
【００４６】
「ビシクロアリール」は縮合、スピロまたは架橋二環式環集合を意味し、その集合を構成する環の少なくとも１つが芳香族である。ＸおよびＹが二環式環集合内の、環に直接結合している炭素原子の数を示す、（ＣＸ）ビシクロアリールおよび（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に用いられる。特定の実施形態において、「ビシクロアリール」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリールまたは（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであってもよい。あるいは、「ビシクロアリール」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリールまたは（Ｃ１０）ビシクロアリールであってもよい。
【００４７】
「架橋環（bridging ring）」および「架橋した環（bridged ring）」は、本明細書で用いるとき、別の環に結合して二環式または多環式構造を有する化合物を形成する環をいい、両方の環に共通した２つの環原子は互いに直接結合していない。架橋環を有する一般化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。この二環式系の１つまたは両方の環は、ヘテロ原子をまた含んでいてもよい。
【００４８】
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’ラジカル（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素または更なる置換基である）を意味する。
【００４９】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００５０】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒラジカル（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。カルボニルラジカルは、種々の置換基で更に置換されて、異なるカルボニル基（酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンを含む）を形成し得ることに留意する。
【００５１】
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲラジカル（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。カルボキシ部分を含む本発明化合物は、その保護された誘導体（即ち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることに留意する。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００５２】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを意味する。
【００５３】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式または多環式の環集合を意味する。ＸおよびＹが環集合中の炭素原子の数を示す、（ＣＸ）シクロアルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に用いられる。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルなどが挙げられる。特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキルまたは（Ｃ５−７）シクロアルキルであってもよい。あるいは、「シクロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ１０）シクロアルキルであってもよい。
【００５４】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式または多環式の環集合を意味する。ＸおよびＹが環集合中の炭素原子の数を示す、（ＣＸ）シクロアルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に用いられる。特定の実施形態において、「シクロアルキレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレンまたは（Ｃ５−７）シクロアルキレンであってもよい。あるいは、「シクロアルキレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレンまたは（Ｃ１０）シクロアルキレンであってもよい。
【００５５】
「疾患」は、具体的には、動物またはその部分のあらゆる不健康な状態を含み、その動物に適用される医学的または獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、またはそれに付随して起こり得る不健康な状態（即ち、そのような療法の「副作用」）を含む。
【００５６】
「縮合環」は、本明細書で用いる場合、別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成する環をいい、両方の環に共通した環原子が互いに直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環式化合物、ヘテロ環式化合物、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物などであり得る。
【００５７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５８】
「ヘテロアルキル」は、本出願中で定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖内の１つ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。特定の実施形態において、「ヘテロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−３）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであってもよい。あるいは、「ヘテロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ３）アルキルであってもよい。
【００５９】
「ヘテロアリール」は、単環式、二環式または多環式芳香族基を意味し、ここで少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。単環式ヘテロアリール基としては、以下に限定されないが、５または６つの環原子を有する環式芳香族基であって、ここで少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である前記環式芳香族基が挙げられる。窒素原子は任意に４級化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」には、二環式または三環式の環（ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および別の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環からなる群より独立して選択される１または２つの環に縮合している）も含まれるが、これらに限定されない。これらの二環式または三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式または三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいはそれが縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ３−９）アリールまたはヘテロ（Ｃ５−９）アリールであってもよい。あるいは、「ヘテロアリール」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリールまたはヘテロ（Ｃ９）アリールであってもよい。
【００６０】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を意味する。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６１】
「ヘテロ原子部分」は、この部分を結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）が挙げられる。
【００６２】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのビシクロアルキル（但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、ヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、本出願で用いる場合、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであってもよい。あるいは、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであってもよい。
【００６３】
「ヘテロビシクロアリール」は、本出願中で定義した通りのビシクロアリール（但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールには、本出願で用いる場合、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアリール」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであってもよい。あるいは、「ヘテロビシクロアリール」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであってもよい。
【００６４】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのシクロアルキル（但し、環を形成する１つ以上の原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子である）を意味する。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであってもよい。あるいは、「ヘテロシクロアルキル」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであってもよい。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本出願で定義した通りのシクロアルキレン（但し、１つ以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されている）を意味する。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであってもよい。あるいは、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独であっても別のラジカルとともに表されていても、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであってもよい。
【００６６】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを意味する。
【００６７】
「ＩＣ５０」は、標的酵素の５０％の阻害を引き起こす阻害剤のモル濃度を意味する。
【００６８】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なるか、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する二つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有する（式中、ｎはキラル中心の数である）。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則によって記述される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法および立体異性体の分離法は、当該分野で周知である（例えば、“Advanced Organic Chemistry”，第４版，March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照）。
【００６９】
「脱離基」とは、有機合成化学において従来その基と関連する意味を有する基（即ち、反応（例、アルキル化）条件下で置換可能な原子または基）を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）、アルキル（例、メチルおよびエチル）およびスルホニルオキシ（例、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシおよびアシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを意味する。
【００７１】
「オキサアルキル」は、上記に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖を形成する１つ以上の炭素原子は酸素原子（−Ｏ−または−ＯＲ（式中、Ｒは水素または更なる置換基である））で置換されている）を意味する。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１個と１０個の間の炭素および１つ以上の酸素原子を含む鎖をいう。
【００７２】
「オキソアルキル」は、上記に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖を形成する１つ以上の炭素原子はカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは水素または更なる置換基である））で置換されている）を意味する。このカルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸ハロゲン化物であり得る。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１個から１０個の炭素および１つ以上のカルボニル基を含む鎖をいう。
【００７３】
「オキシ」とは、−Ｏ−ラジカルを意味する。オキシラジカルは、種々の置換基で更に置換されて異なるオキシ基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはカルボニルオキシを含む）を形成し得ることに留意する。
【００７４】
「医薬上許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、かつ獣医学的用途ならびにヒトの医薬的用途のために許容されるものが含まれる。
【００７５】
「医薬上許容される塩」とは、上で定義した通りの、医薬上許容され、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。
【００７６】
医薬上許容される塩としては、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応可能な場合に形成され得る、塩基付加塩も挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられる。
【００７７】
「多環式の環」には二環式および多環式（multi-cyclic）の環が含まれる。多環式の環を構成する個々の環は、縮合、スピロまたは架橋環であり得る。
【００７８】
「プロドラッグ」とは、生体内で代謝的に本発明の活性剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体もまた、所与の標的タンパク質に対する活性を有していてもまたは有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、生体内での加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。生体内でヒドロキシ化合物に変換され得る適切なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、タータレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キナート、アミノ酸のエステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、生体内での加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与され得る。
【００７９】
「保護された誘導体」とは、反応性部位（単数または複数）が保護基でブロックされた活性剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、活性剤の製造に有用であるか、またはそれ自体が活性剤として活性であってもよい。適切な保護基の包括的リストは、T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis,第３版，John Wiley & Sons, Inc. 1999に見受けられ得る。
【００８０】
「環」および「環集合」とは、炭素環式またはヘテロ環式の系を意味する。この系は、単環式、二環式または多環式であり得る。更に、二環式および多環式の系について、多環式の環を構成する個々の環は、縮合、スピロまたは架橋環であり得る。
【００８１】
「対象」にはヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタおよびシカなど）および非哺乳動物（例、鳥類など）が含まれる。
【００８２】
「生体内で水素に変換可能な置換基」とは、加水分解および水素化分解を含むがこれらに限定されない酵素的または化学的手段によって水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニルおよびジフェニルホスフィニルなどの加水分解可能な基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどが挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニルおよびβ−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニルなどが挙げられる。好適なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基それ自体、および保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。好適なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リシン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリシン）、Ｏｒｎ（オルニチン）およびβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定されない。好適な保護基の例としては、ペプチド合成において典型的に用いられるもの（アシル基（ホルミルおよびアセチルなど）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）およびｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］など）などが挙げられる。好適なペプチド残基には、上述のアミノ酸残基の２個から５個、場合により２個から３個を含むペプチド残基が含まれる。そのようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−ＭｅｔおよびＡｌａ−Ｌｅｕなどのペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸またはペプチド残基は、Ｄ体、Ｌ体またはそれらの組み合わせの立体化学的配置で存在し得る。更に、アミノ酸またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。好適な不斉炭素原子を有するアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する１つ以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。好適なアミノ��保護基の例としては、ペプチド合成において典型的に用いられるもの（アシル基（ホルミルおよびアセチルなど）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）およびｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］など）が挙げられる。「生体内で水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が挙げられる。好適な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニルなど）；フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチルなど）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニルなど）；およびハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「置換または非置換」とは、所定の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（非置換）、あるいは、利用可能な原子価にわたって１個以上の非水素置換基（所定の部分の名称によって別段特定されていない）を更に含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが特定された所定の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキルおよびオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されず、これらはまたそれぞれ、置換されていても非置換であってもよい。１つの特定の実施形態において、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。更に、置換基自体が更なる置換基で置換されていてもよい。１つの特定の実施形態において、更なる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−および／または−ＳＯ−Ｒラジカル（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。スルフィニルラジカルは様々な置換基で更に置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成してもよいことに留意する。
【００８５】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−および／または−ＳＯ２−Ｒラジカル（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。スルホニルラジカルは更に様々な置換基で置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホンを含む異なるスルホニル基を形成してもよいことに留意する。
【００８６】
「治療有効量」は、疾患の処置のために動物に投与したとき、その疾患のそのような処置をもたらすのに十分な量を意味する。
【００８７】
「チオアルキル」は、上記に定義した通りのアルキル（ただし、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上は硫黄原子（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは水素または更なる置換基である））で置換されている）を意味する。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルとは、１個から１０個の炭素および１つ以上の硫黄原子を含む鎖をいう。
【００８８】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒラジカル（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。チオカルボニルラジカルは更に様々な置換基で置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成してもよいことに留意する。
【００８９】
「処置」または「処置する」とは、本発明化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病理または総体症状をまだ経験していないまたは示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病理または総体症状を経験しているまたは示している動物における、その疾患の阻害（即ち、病理および／または総体症状の更なる進行の停止）、あるいは
（３）疾患の病理または総体症状を経験しているまたは示している動物における、その疾患の改善（すなわち、病理および／または総体症状の回復）。
【００９０】
本明細書中に与える定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外に更なる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドに解釈されるべきであることに留意する。従って、（Ｃ１）アルキルは、１個の炭素原子が存在していることを表すが、その炭素原子上の置換基が何であるかを表していない。従って、（Ｃ１）アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）、ならびに、−ＣＲＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素、または炭素に結合した原子がヘテロ原子である更なる置換基、またはシアノ）であってもよい。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＮは、全て（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノなどの用語は、ジアルキルアミノなどを含む。
【００９１】
発明の詳細な説明
本発明は、グルコキナーゼを活性化するために使用され得る化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、キットおよび製品に関する。更に、本発明は、当該化合物を製造するために有用な方法および中間体に関する。更には、本発明は、前記化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、他のヘキソキナーゼファミリーのメンバーに対する活性も保持し得、従って、これらの他のファミリーメンバーに関連する疾患状態に対処するために使用され得ることに留意する。
【００９２】
グルコキナーゼ活性剤
その態様の１つにおいて、本発明は、グルコキナーゼ活性剤として有用な化合物に関する。一実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【００９３】
【化１】
2009520825.tif 000003
【００９４】
（式中、
Ｒ１は水素または生体内で水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ２は置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）、
あるいはその多形体、水和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００９５】
別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【００９６】
【化２】
2009520825.tif 000004
【００９７】
（式中、
各Ｙは、ＣＲ８およびＮからなる群から独立して選択され；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ８は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【００９８】
なお別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【００９９】
【化３】
2009520825.tif 000005
【０１００】
（式中、
ｐは０、１、２、３および４からなる群から選択され；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ８は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０１０１】
また別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１０２】
【化４】
2009520825.tif 000006
【０１０３】
（式中、
各Ｙは、ＣＲ９およびＮからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、ＳおよびＯからなる群から選択され；
各Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０１０４】
更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１０５】
【化５】
2009520825.tif 000007
【０１０６】
（式中、
各Ｙは、ＣＲ９およびＮからなる群から独立して選択され；かつ
各Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは２つのＲ９は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０１０７】
なお更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１０８】
【化６】
2009520825.tif 000008
【０１０９】
（式中、
各Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは２つのＲ９は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０１１０】
その別の態様において、本発明は、グルコキナーゼ活性剤として有用な化合物を製造する方法に関する。一実施形態において、この方法は、
式
【０１１１】
【化７】
2009520825.tif 000009
【０１１２】
を含む化合物を、式
【０１１３】
【化８】
2009520825.tif 000010
【０１１４】
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で、式
【０１１５】
【化９】
2009520825.tif 000011
【０１１６】
を含む化合物と反応させる工程；および
第一の反応生成物を、式
【０１１７】
【化１０】
2009520825.tif 000012
【０１１８】
を含む生成物を形成する条件下で、式
【０１１９】
【化１１】
2009520825.tif 000013
【０１２０】
を含む化合物と反応させる工程を含む：
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【０１２１】
別の実施形態において、この方法は、
式
【０１２２】
【化１２】
2009520825.tif 000014
【０１２３】
を含む化合物を、式
【０１２４】
【化１３】
2009520825.tif 000015
【０１２５】
を含む第一の反応生成物を形成する条件下でアルコールと反応させる工程；
第一の反応生成物を、式
【０１２６】
【化１４】
2009520825.tif 000016
【０１２７】
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で、式
【０１２８】
【化１５】
2009520825.tif 000017
【０１２９】
を含む化合物と反応させる工程；
第二の反応生成物を、式
【０１３０】
【化１６】
2009520825.tif 000018
【０１３１】
を含む第三の反応生成物を形成する条件下で、式
【０１３２】
【化１７】
2009520825.tif 000019
【０１３３】
を含む化合物と反応させる工程；および
第三の反応生成物を、式
【０１３４】
【化１８】
2009520825.tif 000020
【０１３５】
を含む生成物を形成する条件下で、式
【０１３６】
【化１９】
2009520825.tif 000021
【０１３７】
を含む化合物と反応させる工程を含む：
（式中、
各Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、水素または生体内で水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ２は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【０１３８】
なお別の実施形態において、この方法は、
式
【０１３９】
【化２０】
2009520825.tif 000022
【０１４０】
を含む化合物を、式
【０１４１】
【化２１】
2009520825.tif 000023
【０１４２】
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で、式
【０１４３】
【化２２】
2009520825.tif 000024
【０１４４】
を含む化合物と反応させる工程；および
第一の反応生成物を、式
【０１４５】
【化２３】
2009520825.tif 000025
【０１４６】
を含む生成物を形成する条件下で、式
【０１４７】
【化２４】
2009520825.tif 000026
【０１４８】
を含む化合物と反応させる工程を含む：
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、ＳおよびＯからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１４９】
また別の実施形態において、この方法は、
式
【０１５０】
【化２５】
2009520825.tif 000027
【０１５１】
を含む化合物を、式
【０１５２】
【化２６】
2009520825.tif 000028
【０１５３】
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
第一の反応生成物を、式
【０１５４】
【化２７】
2009520825.tif 000029
【０１５５】
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で、式
【０１５６】
【化２８】
2009520825.tif 000030
【０１５７】
を含む化合物と反応させる工程；
第二の反応生成物を、式
【０１５８】
【化２９】
2009520825.tif 000031
【０１５９】
を含む第三の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
第三の反応生成物を、式
【０１６０】
【化３０】
2009520825.tif 000032
【０１６１】
を含む第四の反応生成物を形成する条件下で、式
【０１６２】
【化３１】
2009520825.tif 000033
【０１６３】
を含む化合物と反応させる工程；および
第四の反応生成物を、式
【０１６４】
【化３２】
2009520825.tif 000034
【０１６５】
を含む生成物を形成する条件下で、式
【０１６６】
【化３３】
2009520825.tif 000035
【０１６７】
を含む化合物と反応させる工程を含む：
（式中、
各Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ＰＧは保護基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成し；
各Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１６８】
更なる実施形態において、この方法は、
式
【０１６９】
【化３４】
2009520825.tif 000036
【０１７０】
を含む化合物を、式
【０１７１】
【化３５】
2009520825.tif 000037
【０１７２】
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
第一の反応生成物を、式
【０１７３】
【化３６】
2009520825.tif 000038
【０１７４】
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
第二の反応生成物を、式
【０１７５】
【化３７】
2009520825.tif 000039
【０１７６】
を含む第三の反応生成物を形成する条件下で、式
【０１７７】
【化３８】
2009520825.tif 000040
【０１７８】
を含む化合物と反応させる工程；
第三の反応生成物を、式
【０１７９】
【化３９】
2009520825.tif 000041
【０１８０】
を含む第四の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
第四の反応生成物を、式
【０１８１】
【化４０】
2009520825.tif 000042
【０１８２】
を含む生成物を形成する条件下で、式
【０１８３】
【化４１】
2009520825.tif 000043
【０１８４】
を含む化合物と反応させる工程を含む：
（式中、
各Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から独立して選択され；
ＰＧは保護基であり；
Ｒ２は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【０１８５】
なお更なる実施形態において、この方法は、
式
【０１８６】
【化４２】
2009520825.tif 000044
【０１８７】
を含む化合物を、式
【０１８８】
【化４３】
2009520825.tif 000045
【０１８９】
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で２，５−ヘキサンジオンと反応させる工程；
第一の反応生成物を、式
【０１９０】
【化４４】
2009520825.tif 000046
【０１９１】
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で、式
【０１９２】
【化４５】
2009520825.tif 000047
【０１９３】
を含む化合物と反応させる工程；および
第二の反応生成物を、式
【０１９４】
【化４６】
2009520825.tif 000048
【０１９５】
を含む生成物を形成する条件下で処理する工程を含む：
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【０１９６】
また更なる実施形態において、この方法は、
式
【０１９７】
【化４７】
2009520825.tif 000049
【０１９８】
を含む化合物を、式
【０１９９】
【化４８】
2009520825.tif 000050
【０２００】
を含む第一の反応生成物を形成する条件下でＮＨ４ＳＣＮと反応させる工程；および
第一の反応生成物を、式
【０２０１】
【化４９】
2009520825.tif 000051
【０２０２】
を含む生成物を形成する条件下で処理する工程を含む：
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【０２０３】
別の実施形態において、この方法は、
式
【０２０４】
【化５０】
2009520825.tif 000052
【０２０５】
を含む化合物を、式
【０２０６】
【化５１】
2009520825.tif 000053
【０２０７】
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で処理する工程； 
第一の反応生成物を、式
【０２０８】
【化５２】
2009520825.tif 000054
【０２０９】
を含む第二の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
第二の反応生成物を、式
【０２１０】
【化５３】
2009520825.tif 000055
【０２１１】
を含む生成物を形成する条件下で２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンと反応させる工程を含む：
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【０２１２】
なお別の実施形態において、この方法は、
式
【０２１３】
【化５４】
2009520825.tif 000056
【０２１４】
を含む化合物を、式
【０２１５】
【化５５】
2009520825.tif 000057
【０２１６】
を含む第一の反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
第一の反応生成物を、式
【０２１７】
【化５６】
2009520825.tif 000058
【０２１８】
を含む生成物を形成する条件下で処理する工程を含む：
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）。
【０２１９】
そのなお別の態様において、本発明は、グルコキナーゼ活性剤を製造するのに有用な中間体に関する。一実施形態において、この中間体は、
【０２２０】
【化５７】
2009520825.tif 000059
【０２２１】
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；かつ
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０２２２】
別の実施形態において、この中間体は、
【０２２３】
【化５８】
2009520825.tif 000060
【０２２４】
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０２２５】
なお別の実施形態において、この中間体は、
【０２２６】
【化５９】
2009520825.tif 000061
【０２２７】
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素または生体内で水素に変換可能な置換基であり；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０２２８】
更に別の実施形態において、この中間体は、
【０２２９】
【化６０】
2009520825.tif 000062
【０２３０】
（式中、
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、ＳおよびＯからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０２３１】
更なる実施形態において、この中間体は、
【０２３２】
【化６１】
2009520825.tif 000063
【０２３３】
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０２３４】
なお更なる実施形態において、この中間体は、
【０２３５】
【化６２】
2009520825.tif 000064
【０２３６】
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０２３７】
また更なる実施形態において、この中間体は、
【０２３８】
【化６３】
2009520825.tif 000065
【０２３９】
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０２４０】
別の実施形態において、この中間体は、
【０２４１】
【化６４】
2009520825.tif 000066
【０２４２】
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０２４３】
なお別の実施形態において、この中間体は、
【０２４４】
【化６５】
2009520825.tif 000067
【０２４５】
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは一緒になって置換または非置換の環を形成する）
を含む。
【０２４６】
上記実施形態の各々の一変形では、ＺはＳである。
【０２４７】
上記実施形態および変形の各々の別の変形では、Ｒ１は水素である。
【０２４８】
上記実施形態および変形の各々のなお別の変形では、Ｒ２は、２位にヘテロ原子を含む置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールである。上記実施形態および変形の各々のまた別の変形では、Ｒ２は、少なくとも１つの窒素を含む置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールである。１つの特定の変形では、窒素は２位にある。上記実施形態および変形の各々の更なる変形では、Ｒ２はＨ結合受容体を含む置換または非置換のヘテロ（Ｃ２−１０）アリールである。１つの特定の変形では、Ｈ結合受容体は２位にある。上記実施形態および変形の各々のなお更なる変形では、Ｒ２は２−チアゾリルである。
【０２４９】
上記実施形態および変形の各々のまた更なる変形では、Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよび（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々の別の変形では、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−５）アルキルおよびハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々のなお別の変形では、Ｒ３はアルコキシである。上記実施形態および変形の各々のまた別の変形では、Ｒ３はメトキシである。上記実施形態および変形の各々の更なる変形では、Ｒ３は２−メトキシである。
【０２５０】
上記実施形態および変形の各々のなお更なる変形では、Ｒ４は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよび（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々のまた更なる変形では、Ｒ４は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルコキシ−（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキル−カルボニル、アミノおよび（Ｃ１−５）アルキル−カルボニルアミノからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々の別の変形では、Ｒ４はアルコキシである。上記実施形態および変形の各々のなお別の変形では、Ｒ４はメトキシである。上記実施形態および変形の各々のまた別の変形では、Ｒ４は２−メトキシである。上記実施形態および変形の各々の更なる変形では、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【０２５１】
上記実施形態および変形の各々のなお更なる変形では、Ｒ５は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよび（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々のまた更なる変形では、Ｒ５は水素である。上記実施形態および変形の各々の別の変形では、Ｒ５はアルコキシである。上記実施形態および変形の各々のなお別の変形では、Ｒ５はメトキシである。上記実施形態および変形の各々の更なる変形では、Ｒ５は２−メトキシである。上記実施形態および変形の各々のなお更なる変形では、Ｒ５は−ＣＦ３である。
【０２５２】
上記実施形態および変形の各々のまた更なる変形では、Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ４−１２）アリールおよびヘテロ（Ｃ２−１０）アリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々の別の変形では、Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキルおよびハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々のなお別の変形では、Ｒ６はアルコキシである。上記実施形態および変形の各々のまた別の変形では、Ｒ６はメトキシである。上記実施形態および変形の各々の別の変形では、Ｒ６は２−メトキシである。
【０２５３】
上記実施形態および変形の各々のなお別の変形では、Ｒ７は、水素および置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々のまた別の変形では、Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキル、（モノ−またはジ−（Ｃ１−５）アルキルアミノ）（Ｃ１−５）アルキルおよび（Ｃ１−５）アルコキシ−カルボニル−アミノ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
【０２５４】
上記実施形態および変形の各々の更なる変形では、Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、オキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキルおよびアセチルアミノ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々のなお更なる変形では、Ｒ８はメチルである。上記実施形態および変形の各々のまた更なる変形では、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される）である。
【０２５５】
上記実施形態および変形の各々の別の変形では、Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、オキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキルおよびアセチルアミノ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々のなお別の変形では、Ｒ９はメチルである。上記実施形態および変形の各々のまた別の変形では、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される）である。
【０２５６】
上記実施形態および変形の各々の更なる変形では、Ｒ１０は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、オキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキルおよびアセチルアミノ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施形態および変形の各々のなお更なる変形では、Ｒ１０はメチルである。上記実施形態および変形の各々のまた更なる変形では、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される）である。
【０２５７】
上記実施形態および変形の各々の別の変形では、ＸはＢｒである。上記実施形態および変形の各々のなお別の変形では、ＸはＣｌである。
【０２５８】
上記実施形態および変形の各々のまた別の変形では、ＰＧは置換または非置換のベンジルである。上記実施形態および変形の各々の更なる変形では、ＰＧは、それが結合するＮとともに置換または非置換のピロールを形成する。
【０２５９】
上記実施形態および変形の各々のなお別の変形では、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は２−チアゾリルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−５）アルキルまたはハロ−（Ｃ１−５）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−５）アルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルコキシ−（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキル−カルボニル、アミノまたは（Ｃ１−５）アルキル−カルボニルアミノであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキルまたはハロ（Ｃ１−５）アルキルであり；かつ
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−５）アルキル、アザ（Ｃ１−５）アルキル、（モノ−またはジ−（Ｃ１−５）アルキルアミノ）−（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｃ１−５）アルコキシ−カルボニルアミノ−（Ｃ１−５）アルキルである。
【０２６０】
本発明化合物の特定の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：
チアゾール−２−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
４−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−２−イル−アミン；
５−ブロモ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−クロロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−イソブチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロピル｝カルバメート；
１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブチル｝カルバメート；
１−（４−アミノブチル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノール；
５−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−ニトロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ３−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノン；
５−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−プロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−オール；
５−イソブチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
７−ブロモ−５−プロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４，５−ジメチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−イソプロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−イソプロポキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；および
５−イソブチル−７−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン。
【０２６１】
一つの特定の実施形態では、本発明化合物の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：
５−ブロモ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−ニトロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アセトアミド；
１−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノン；
５−イソブチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−イソプロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−イソプロポキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；および
５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン。
【０２６２】
本発明化合物は、医薬上許容されるその塩、生物学的に加水分解可能なそのエステル、生物学的に加水分解可能なそのアミド、生物学的に加水分解可能なそのカルバメート、その溶媒和物、その水和物またはそのプロドラッグの形態であってもよいことに留意する。例えば、当該化合物は、生体内で水素などの異なる置換基に変換可能な置換基を任意で含む。
【０２６３】
この化合物は立体異性体の混合物で存在してもよく、あるいは、この化合物は単一の立体異性体を含み得ることに留意する。
【０２６４】
本発明はまた、上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。１つの特定の変形において、この組成物は経口投与に適した固体製剤である。別の特定の変形において、この組成物は経口投与に適した液体製剤である。また別の特定の変形において、この組成物は錠剤である。なお別の特定の変形において、この組成物は非経口投与に適した液体製剤である。
【０２６５】
その別の態様において、上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物が提供され、この組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適している。
【０２６６】
そのまた別の態様において、上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物および説明書を含むキットが提供され、この説明書は、組成物が投与される疾患状態の表示、組成物の保存情報、投薬情報および組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の形態の情報を含む。１つの特定の変形において、このキットは複数回投与形態で化合物を含む。
【０２６７】
そのなお別の態様において、上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物、ならびに包装材料を含む製品が提供される。１つの変形として、包装材料は、化合物を収容する容器を含む。特定の１つの変形として、本容器は、化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または化合物の投与方法に関する指示からなる群の１以上の要素を示すラベルを含む。別の変形として、製品は、複数回投与形態で化合物を含む。
【０２６８】
その更なる態様において、対象に対して、上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
【０２６９】
その別の態様において、グルコキナーゼを、上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物と接触させることを含むグルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【０２７０】
そのまた別の態様において、生体内でグルコキナーゼを活性化するために、上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を対象内に存在させることを含むグルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【０２７１】
その更なる態様において、生体内で第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供され、当該第二の化合物が生体内でグルコキナーゼを活性化し、当該第二の化合物が上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物である。
【０２７２】
その別の態様において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または総体症状を改善する当該疾患状態を処置する方法が提供され、当該方法は上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【０２７３】
そのまた別の態様において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または総体症状を改善する当該疾患状態を処置する方法が提供され、当該方法は上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、当該化合物は当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在する。
【０２７４】
その更なる態様において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または総体症状を改善する当該疾患状態を処置する方法が提供され、当該方法は生体内で第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含み、当該第二の化合物はグルコキナーゼを生体内で活性化し、当該第二の化合物は上記実施形態および変形のいずれか１つの化合物である。
【０２７５】
上記方法の各々の１つの変形として、疾患状態は、高血糖、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満糖尿病）、脂質異常症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群および心臓血管疾患（動脈硬化症を含む）からなる群から選択される。
【０２７６】
グルコキナーゼ活性剤の塩、水和物、およびプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物、および生体内で本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在して任意に投与されても良いことが認識されるべきである。例えば、本発明の化合物を当該分野でよく知られた方法に従って、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導される医薬上許容される塩の形態に変換すること、およびそれらを該形態で用いることは本発明の範囲内である。
【０２７７】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有する場合、医薬上許容される無機または有機の酸と、遊離塩基の形態の化合物とを反応させることによって、該化合物を医薬上許容される酸付加塩として調製することができる（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハイドロハライド；例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの他の鉱酸およびその対応する塩；ならびに例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネート、およびベンゼンスルホネートなどのアルキルおよびモノアリールスルホネート；ならびに例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩などの他の有機酸およびその対応する塩）。更に本発明の酸付加塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルジネート（arginate）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（galacterate）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩（galacturonate）、グルコヘプトエート（glucoheptaoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミスルフェート（hemisulfate）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度などの物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離塩基の形態と、本発明の目的にとって等価であることが認識されるべきである。
【０２７８】
本発明の化合物が、遊離酸の形態を有する場合、医薬上許容される無機または有機の塩基と、遊離酸の形態の化合物とを反応させることによって、医薬上許容される塩基付加塩を調製することができる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、ナトリウムおよびリチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート）；および水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基が挙げられる。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。更に本発明の塩基性塩には、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基性塩としては、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン））の塩を含むが、これらに限定されない。遊離酸の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度などの物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離酸の形態と、本発明の目的にとって等価であることが認識されるべきである。
【０２７９】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−４）アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）；ジ（Ｃ１−４）アルキル硫酸塩（例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩）；（Ｃ１０−１８）アルキルハライド（例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）；およびアリール（Ｃ１−４）アルキルハライド（例えば、ベンジルクロリドおよびフェネチルブロミド）などの薬剤を用いて四級化され得る。このような塩により、水溶性および油溶性双方の本発明の化合物が調製される。
【０２８０】
本発明による化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の該化合物を、適当な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸またはメタ−クロロパーオキシ安息香酸など）を用いて処理することにより調製され得る。あるいは、該化合物のＮ−オキシドは、適当な出発原料のＮ−オキシドから調製され得る。
【０２８１】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を改変することによって調製でき、これらは後に生体内で異なる置換基に変換される。多くの例において、該プロドラッグ自体も、本発明の化合物の範囲内に属することもまた、留意される。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダートまたはパラ−ニトロフェニルカーボネートなど）またはアシル化剤とを反応させることによって調製できる。プロドラッグを製造方法の更なる例は、Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985に記載されている。
【０２８２】
本発明の化合物の保護された誘導体もまた製造され得る。保護基の作成およびその脱離に適用し得る技術の例は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
【０２８３】
本発明の化合物はまた、本発明の工程の間に、溶媒和物（例、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの有機溶媒を用いて水／有機溶媒混合物から再結晶化により簡便に調製できる。
【０２８４】
ここで用いられる「医薬上許容される塩」とは、塩の形態で利用される、本発明の任意の化合物を包含することを意図し、特にその塩は、化合物の遊離形態または化合物の異なった塩の形態と比べ、改善された薬物動態学的特性を該化合物に付与する。その医薬上許容される塩の形態はまた、以前は有しておらず、且つ該化合物の体内における治療活性に関して該化合物の薬力学に正の影響さえも与える可能性がある、望ましい薬物動態学的特性を、該化合物にはじめに付与することも可能である。好ましい影響を与える可能性のある薬物動態学的特性の例は、該化合物が細胞膜を通じて輸送される様式であり、これは結果的に該化合物の吸収、分布、生体内変化および排出に、直接的に正の影響を与える可能性がある。この医薬組成物の投与経路は重要であり、且つ様々な解剖学的、生理学的、および病理学的因子がバイオアベイラビリテイーに多大な影響を与える可能性があるが、該化合物の溶解度は、通常、該化合物が利用されるその特定の塩の形態の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が、処置される対象の体内で、該化合物の最も速い吸収をもたらし、一方で脂質溶液および懸濁液ならびに固体投与剤形が、該化合物のあまり速くない吸着をもたらすことを理解するであろう。
【０２８５】
グルコキナーゼ活性剤を含む組成物
広範な種類の組成物および投与方法が、本発明の化合物との組み合わせで利用できる。このような組成物には、本発明の化合物に加え、通常の製薬上の賦形剤、および他の通常の、薬学的に不活性な薬剤が含まれていてもよい。加えて、該組成物には、本発明の化合物に加えて活性薬剤が含まれていてもよい。これらの追加の活性薬剤には、本発明の追加の化合物、および／または１種以上の他の薬学的に活性な薬剤が含まれていてもよい。
【０２８６】
この組成物は、気体、液体、半液体、または固体の形態であってもよく、用いられる投与経路に適した方法で処方される。経口投与のためには、カプセルおよび錠剤が典型的に用いられる。非経口投与のためには、本明細書に記載されるようにして調製された、凍結乾燥粉末の再構成が典型的に用いられる。
【０２８７】
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内に、投与または同時投与され得る。本発明の化合物および／または組成物は、徐放性製剤の形態で投与または同時投与することもできる。
【０２８８】
グルコキナーゼ活性剤およびそれらを含む組成物は、任意の通常の投与形態で投与または同時投与され得る。本発明の文脈内において、同時投与とは、改善された臨床結果を達成するためにコーディネートされた処置の過程で、２種以上の治療薬の投与を意味することを意図しており、その一つはグルコキナーゼ活性剤を含む。このような同時投与は、時間的空間的に同一の広がりを有していてもよく、即ち、重複する期間中に行なわれていてもよい。
【０２８９】
非経口、皮内、皮下、または局所適用のために使用される溶液または懸濁液は、任意に１以上の以下の成分を含んでいてもよい：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩などの緩衝剤；塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧調節用の薬物、および炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、ならびに酢酸およびクエン酸などの有機酸などの、アルカリまたは酸性化剤または緩衝剤などの、該組成物の酸性度またはアルカリ度を調整する薬剤。非経口製剤は、任意にアンプル、使い捨ての注射器、またはガラス、プラスチックまたは他の適当な材料製の単回または複数回投与用バイアルに収容することができる。
【０２９０】
本発明の化合物が不十分な溶解度を示す場合、該化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は当業者には公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮなどの界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水中への溶解などが挙げられるがこれらに限定されない。該化合物のプロドラッグなどの、これらの化合物の誘導体もまた、有効な医薬組成物を処方するのに用いることができる。
【０２９１】
ある組成物に、本発明の化合物を混合または添加することによって、溶液、懸濁液、エマルジョンなどを製することができる。得られた組成物の形態は、意図する投与様式、および選択した担体またはビヒクルに対する化合物の溶解度を含む多くの因子に依存するであろう。処置される疾患を改善するのに必要な有効濃度は経験的に決定され得る。
【０２９２】
本発明の組成物は、ヒトおよび動物への投与のために、単位投与形態（例えば、適当量の化合物、特に医薬上許容されるその塩、好ましくはナトリウム塩を含有する、錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、吸入剤用の乾燥粉末、顆粒剤、無菌非経口投与用溶液または懸濁液、および経口投与用溶液または懸濁液、油−水エマルジョン）で与えられてもよい。医薬的に、また治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的には、単位投与形態または複数回投与形態で処方され、投与される。ここで用いられる単位投与形態とは、ヒトおよび動物の対象に適した、かつ当分野で公知の如く個別に包装された、物理的に別々の単位を意味する。各単位投与量は、必要とされる製薬担体、ビヒクルまたは希釈剤と共に、所望の治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な該化合物を含む。単位投与形態の例は、アンプルおよびシリンジ、個別に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位投与形態は、その一部を、またはその複数個を投与することができる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態として投与されるべく単一の容器に収容された、複数の同一の単位投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。従って、複数回投与形態は、包装によって分離されていない複数の単位投与である。
【０２９３】
本発明の１以上の化合物に加えて、本組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロースなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクなどの潤滑剤；ならびにスターチ、天然ゴム（アカシアゼラチンゴムなど）、グルコース、糖液、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、および他の当業者に公知のそのような結合剤を含み得る。医薬上投与可能な液体の組成物は例えば、上に規定したような活性化合物および任意の医薬アジュバントを、担体（例えば、水、食塩水、デキストロース水、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散、またはこれらと混合して溶液または懸濁液とすることによって調製することができる。所望の場合、投与されるべき医薬組成物は、少量の補助的な物質（例えば湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他のこのような薬剤）もまた、含んでいてもよい。このような投与形態を調製する実際の方法は、当分野において公知であり、あるいは当業者には明らかであろう（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975を参照）。投与されるべき組成物または製剤は、いずれにしても、生体内でグルコキナーゼ活性を上昇させ、それにより対象の疾患状態を処置する、十分量の本発明の活性剤を含むであろう。
【０２９４】
投与形態または組成物は、０．００５％から１００％（重量／重量）の範囲で１以上の本発明の化合物を任意に含み、残部は、本明細書において記載されたような追加の物質を含む。経口投与では、医薬上許容される組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルクなどの、通常用いられる１以上の任意の賦形剤を任意に含み得る。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤、吸入剤用の乾燥粉末、および徐放性製剤（例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化されたデリバリーシステムなどであるが、これらに限定されない）、生分解性、生体適合性のあるポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など）が含まれる。これらの製剤を調製する方法は、当業者に公知である。本組成物は、任意に０．０１％〜１００％（重量／重量）、任意に０．１〜９５％、任意に１〜９５％の１以上のグルコキナーゼ活性剤を含み得る。
【０２９５】
活性剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、持続放出型製剤またはコーティングのように、身体からの迅速な排出に対して該化合物を保護する担体を用いて調製してもよい。該製剤は更に、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含んでいてもよい。
【０２９６】
経口投与用製剤
経口用の医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体であり得る。固体の剤形の例としては、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤のより具体的な例としては、腸溶性コーティング、糖衣、またはフィルムコートされ得る、圧縮成型された咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤および粉剤は、非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者に公知の他の成分と組み合わせることができる。
【０２９７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、固体剤形、好ましくはカプセルまたは錠剤として与えられる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、任意に１以上の以下の成分または似た性質の化合物を含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；潤滑剤；流動促進剤；甘味剤；および香料。
【０２９８】
用いられ得る結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９９】
用いられ得る潤滑剤の例としては、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、リコポディウム、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３００】
用いられ得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
用いられ得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
用いられ得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０３】
用いられ得る着色剤の例としては、認可認証された水溶性ＦＤおよびＣ染料、その混合物；およびアルミナ水和物に懸濁させた水不溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０４】
用いられ得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびシクラミン酸ナトリウム、およびサッカリンなどの人工甘味料、および任意の数の噴霧乾燥した香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０５】
用いられ得る香料の例としては、フルーツなどの植物から抽出された天然の香料、およびこれらに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの爽快感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
用いられ得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０７】
用いられ得る制吐剤コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０８】
用いられ得るフィルムコーテイングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
経口投与が所望される場合、該化合物の塩は、任意に、胃の酸性環境から該化合物を保護する、組成物として提供され得る。例えば、該組成物は、胃におけるその保全性を維持する腸溶性コーティングとして製剤化され、腸内で活性化合物を放出することができる。該組成物は、制酸薬または他のこのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０３１０】
単位投与剤形がカプセルである場合、それは脂肪油などの液状の担体を任意に付加的に含み得る。加えて、単位投与剤形は、投与単位の物理的な形状を変更する様々な他の物質、例えば糖衣および他の腸溶性薬剤を任意に付加的に含み得る。
【０３１１】
本発明の化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル（sprinkle）、チューイングガムなどの成分としてもまた、投与され得る。シロップは該活性化合物に加えてスクロースを甘味料として、および幾つかの保存剤、染料、および着色剤および香料を任意に含み得る。
【０３１２】
本発明の化合物は、所望の作用を損なうことのない他の活性物質と、または制酸剤、Ｈ２ブロッカー、および利尿剤などの所望の作用を補充する物質ともまた、混合され得る。例えば、ある化合物が、喘息または高血圧を処置するために用いられる場合、該化合物は、それぞれ他の気管支拡張剤および降圧剤と共に用いられ得る。
【０３１３】
本発明の化合物を含む錠剤中に含まれ得る、医薬上許容される担体の例としては、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。その腸溶性コーティングのために、腸溶性にコートされた錠剤は、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、医薬上許容される物質の異なる層が適用された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルムコート錠は、ポリマーまたは他の適したコーティングでコートされた、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮錠剤（multiple compressed tablet）は、前述の医薬上許容される物質を利用して、２以上の圧縮サイクルによって製造された圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤において用いられ得る。香料および甘味料は、錠剤において用いられ得、また咀嚼可能な錠剤およびロゼンジの製造に特に有用である。
【０３１４】
用いられ得る液状の経口用の剤形の例としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁液、および発泡性顆粒剤から再構成された発泡性製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１５】
用いられ得る水性溶液の例としては、エリキシル剤およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、エリキシル剤とは、透明で、甘味をつけた水性アルコール製剤を意味する。エリキシル剤に用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。用いられ得る溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。本明細書で用いる場合、シロップとは、砂糖（例、スクロース）の濃縮された水性溶液を意味する。シロップは、任意に更に保存剤を含み得る。
【０３１６】
エマルジョンは、二相系を意味し、そこでは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の形態で分散されている。エマルジョンは、任意に、水中油型または油中水型のエマルジョンであり得る。エマルジョンにおいて用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、非水性の液体、乳化剤、および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１７】
非発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の剤形に再構成される、医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が挙げられる。
【０３１８】
発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の剤形に再構成される、医薬上許容される物質の例としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。
【０３１９】
着色剤および香料は、上記の全ての剤形において任意に用いられ得る。
【０３２０】
用いられ得る保存剤の特定の例としては、グリセリン、メチル、およびプロピルパラベン、安息香酸（benzoic add）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。
【０３２１】
エマルジョンで用いられ得る非水性の液体の特定の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。
【０３２２】
用いられ得る乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの界面活性剤が挙げられる。
【０３２３】
用いられ得る懸濁剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、およびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味料には、スクロース、シロップ、グリセリン、およびシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンなどの人工甘味料が挙げられる。
【０３２４】
用いられ得る湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０３２５】
用いられ得る有機酸の特定の例としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
【０３２６】
発泡性組成物において用いられ得る二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、任意の認可認証された水溶性ＦＤおよびＣ染料、ならびにその混合物が挙げられる。
【０３２７】
用いられ得る香料の特定の例としては、フルーツなどの植物から抽出された天然香料、および爽快な味感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられる。
【０３２８】
固体の剤形において、例えば、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の、その溶液または懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。このような溶液、ならびにその調製およびその封入は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に記載されている。液体の剤形において、溶液（例、例えばポリエチレングリコール溶液中）を、十分量の医薬上許容される液体担体（例えば、水）で希釈して、投与のために容易に秤量できるようにしてもよい。
【０３２９】
あるいは、液体または半固体の経口用製剤は、該活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例、プロピレンカーボネート）、および他のこのような担体中に、溶解または分散させることにより、およびこれらの溶液または懸濁液を、硬質または軟質のゼラチンカプセルの殻内に封入することにより調製され得る。他の有用な製剤には、米国再発行特許第２８，８１９号および同第４，３５８，６０３号に掲載されているものが挙げられる。
【０３３０】
注射剤（Injectable）、溶液、およびエマルジョン
本発明は、また、一般には、皮下、筋肉内、または静脈内注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するべく設計された組成物をも目的とする。注射剤は、任意の通常の形状、例えば液状溶液または懸濁液、注射前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体の形状、またはエマルジョンとして調製され得る。
【０３３１】
本発明の注射剤と併せて用いられ得る賦形剤の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物はまた、任意に、少量の非毒性の補助的な物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性促進剤、および他のこのような薬剤（例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンなど））を含み得る。一定レベルの用量が維持されるような徐放性または持続放出性システムの導入（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号参照）もまた、ここでは意図されている。このような非経口用組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その固有の性質および該化合物の活性、対象による必要性に大きく依存している。
【０３３２】
これらの製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物には、そのまま注射できる無菌溶液、滅菌し乾燥した可溶性製品（例えば本明細書に記載した凍結乾燥粉末、使用直前に溶媒と組み合わせるよう準備されたものが含まれる（皮下錠剤、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる滅菌し乾燥した不溶性製品、および滅菌したエマルジョンを含む）。該溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。
【０３３３】
静脈内投与する場合、適した担体の例としては、生理食塩水またはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、および増粘剤および可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールならびにこれらの混合物など）を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３４】
非経口用製剤に任意に用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤および他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３５】
任意に用いられ得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロースおよび乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
【０３３６】
任意に用いられ得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ごま油、およびピーナッツ油が挙げられる。
【０３３７】
特に、該調製物が複数回投与用の容器に収容され、その結果保存され、複数回のアリコートが取り出されるように設計されている場合、静菌性または静真菌性の濃度の抗菌剤を、非経口用調製物に加えることができる。用いられ得る抗菌剤の例としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０３３８】
用いられ得る等張化剤の例としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。用いられ得る緩衝剤の例としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。用いられ得る酸化防止剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。用いられ得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。用いられ得る懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。用いられ得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０３３９】
医薬担体には、任意に、水混和性ビヒクルとしてエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、およびｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または酪酸もまた含むことができる。
【０３４０】
非経口用製剤中の活性剤の濃度は、所望の薬理学的効果をもたらすのに十分な、医薬上有効な量で注射により投与するように調節され得る。活性剤の正確な濃度および／または使用すべき用量は、当分野において知られているように、最終的には、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存するであろう。
【０３４１】
単位用量の非経口用調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジ中に収容され得る。全ての非経口投与用の調製物は、当分野において公知且つ実行されているように、無菌であるべきである。
【０３４２】
注射剤は、局所および全身投与用に設計され得る。典型的には、治療有効量が、処置される組織に対し、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまたはそれより多く、好ましくは、１％ｗ／ｗを超える濃度のグルコキナーゼ活性剤が含まれるように処方される。活性剤は、一度に投与され得るか、またはより少量の用量で、何回かに分割して、時間間隔をもって投与され得る。正確な用量および処置の継続時間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体、および公知の試験プロトコールを用いて経験的に、またはインビボもしくはインビトロにおける試験データを外挿することにより決定される、他の変数の関数であろうことが理解される。濃度および投薬量は、処置する個体の年齢によってもまた変化し得ることに留意する。更に、任意の特定の対象にとって、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性、および該製剤を投与しまたはその投与を管理する人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って、調節する必要があり得ることも理解されるべきである。従って、本明細書に掲載する濃度範囲は、例示的なものとして意図されるものであり、特許請求された製剤の範囲またはその実施を制限することを意図するものではない。
【０３４３】
グルコキナーゼ活性剤は、任意に、微細化された形態または他の適した形態で懸濁化されてもよく、あるいはより可溶性の活性製品を生産するためまたはプロドラッグを生産するために誘導体化されてもよい。得られた混合物の形態は、意図する投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含む数多くの要因に依存する。有効濃度は、疾患状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定できる。
【０３４４】
凍結乾燥粉末
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、溶液、エマルジョン、および他の混合物として投与するために再構成され得る。凍結乾燥粉末は、固体またはゲルとしてもまた、製剤化され得る。
【０３４５】
無菌凍結乾燥粉末は、デキストロースまたは他の適した賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液中に化合物を溶解することで調製され得る。その後の溶液の滅菌濾過、およびこれに続く、当業者に公知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤がもたらされる。簡単に言えば、この凍結乾燥粉末は、任意に、約１〜２０％、好ましくは約５から１５％で、典型的にはおおよそ中性ｐＨの、適当な緩衝剤（例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはカリウム、あるいは当業者に公知の、他のこの種の緩衝剤）中に、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適当な薬剤を溶解させることにより調製され得る。次いで、グルコキナーゼ活性剤を、好ましくは室温を上回り、より好ましくは約３０〜３５℃にて、得られた混合物に添加し、溶解するまで撹拌する。得られた混合物を、所望の濃度になるまで更に緩衝剤を加えて希釈する。得られた混合物を、滅菌濾過するか、または微粒子を除去して無菌性を確実にする処理をして、凍結乾燥用のバイアルに配分する。各バイアルは、活性剤を単回投与量または複数回投与量で含み得る。
【０３４６】
局所投与
本発明の化合物は、また、局所用混合物として投与され得る。局所用混合物は、局所的および全身的投与に用いられ得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどとなり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に適した他のあらゆる製剤として製剤化される。
【０３４７】
グルコキナーゼ活性剤は、例えば吸入により局所適用するために、エアロゾルとして製剤化され得る（米国特許第４，０４４，１２６号，同第４，４１４，２０９号および同第４，３６４，９２３号参照；これらは、炎症性の疾患、特に喘息の処置に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルについて記載している）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独でまたはラクトースなどの不活性担体との組み合わせで、エアロゾルまたはネブライザー用の溶液の形態、あるいは吸入用の微細な粉末として存在し得る。このような場合において、該製剤の粒子は、典型的には５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０３４８】
該活性剤はまた、局部的（local）または局所的（topical）適用、例えば皮膚および粘膜（例えば、眼内）への局所適用のために、ゲル、クリームおよびローションの形態で、ならびに眼に適用するために、または嚢内もしくは脊髄内への適用のために、製剤化することも可能である。局所投与は、経皮送達および目または粘膜への投与、または吸入療法もまた、意図している。グルコキナーゼ活性剤単独の、または他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた、点鼻液もまた投与することができる。
【０３４９】
他の投与経路のための製剤
処置されている疾患状態に応じて、局所適用、経皮パッチ、および直腸投与などの他の投与経路もまた、用いられ得る。例えば、直腸投与のための医薬上の投与形態は、全身的な効果を得るための直腸坐剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で用いられる直腸坐剤は、体温で溶けるかまたは軟らかくなり、１以上の医薬上または治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固型体を意味する。直腸坐剤において利用される医薬上許容される物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、および脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適当な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法または成型のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約２から３ｇｍである。直腸投与用錠剤およびカプセル剤は、同様な医薬上許容される物質を用いて、経口投与用の製剤と同様の方法により製造され得る。
【０３５０】
製剤例
以下は、本発明の化合物とともに任意に用いられ得る、経口、静脈内、錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、用いられる特定の化合物および該製剤を使用するための指示に依存して変化し得ることに留意する。
経口用製剤
本発明の化合物          １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物        １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        １８ｍｇ
香料
水                      全体を１００ｍＬとするのに適当な量
静脈内用製剤
本発明の化合物          ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物  等張とするために適当な量
クエン酸一水和物        １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        ０．１８ｍｇ
注射用水                全体を１．０ｍＬとするのに適当な量
錠剤製剤
本発明の化合物          １％
微結晶性セルロース      ７３％
ステアリン酸            ２５％
コロイド状シリカ        １％
【０３５１】
グルコキナーゼ活性剤を含むキット
本発明はまた、グルコキナーゼに関連する疾患を処置するためのキットおよび他の製品をも目的とする。疾患とは、グルコキナーゼ活性の増大（例、グルコキナーゼのアップレギュレーション）が、その状態の病理および／または総体症状を緩和する状態全てを包含することを意図していることに留意する。
【０３５２】
１つの実施形態において、あるキットが提供され、これは、少なくとも１つの本発明の活性剤を含む組成物を、説明書と共に含む。説明書は、組成物が投与されるべき疾患状態の表示、保存情報、投薬情報、および／または組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットは、包装材料もまた含み得る。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。キットは、組成物投与のためのシリンジなどの、付加的な構成要素もまた、任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与の形態で組成物を含み得る。
【０３５３】
別の実施形態において、製品が提供され、これは少なくとも１つの本発明の活性剤を含む組成物を、包装材料と組み合わせて含むものである。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。容器は、組成物が投与されるべき疾患状態、保存情報、投薬情報および／または組成物を投与する方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。キットは、組成物投与のためのシリンジなどの、付加的な構成要素もまた、任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与の形態で組成物を含み得る。
【０３５４】
本発明によるキットおよび製品において用いられる包装材料は、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット（foil packet）などの複数の分割された容器を形成し得ることに留意する。容器は、当分野において公知であるような、あらゆる従来の形状または形態であり得、これは医薬上許容される材料で作られており、例えば、紙またはボール箱、ガラスまたはプラスチックのボトルまたはジャー、再封入可能なバッグ（例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰め替え」を保持する）、あるいは治療スケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の用量を含むブリスターパックであり得る。使用される容器は、収容される正確な投与形態に依存し、例えば従来のボール箱は、一般に液状懸濁液を保持するためには用いられない。２以上の容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱の中に収納することができる。典型的には、キットは、これらの別々の構成要素を投与するための指示を含む。このキットの形態は、別々の構成要素が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮、および非経口）で投与され、また異なった投与間隔で投与される場合、または該組み合わせにおける個々の構成要素の力価（titration）が処方する医師に望まれる場合に、特に有利である。
【０３５５】
本発明のキットの１つの特定の例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業ではよく知られており、医薬的な単位投与形態（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチックの材料のホイルで被覆された、比較的硬い材料のシートから成る。包装工程中に、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有し得るか、あるいは包装される多数の錠剤および／またはカプセル剤をを収容するサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみに然るべく配置し、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルの、くぼみが形成された方向と逆のホイル面に対して封入する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、所望により個々に封入されるか、または集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、くぼみに手動で圧をかけることによりそのくぼみ部分におけるシートに開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤またはカプセル剤が取り出せるような強度である。錠剤またはカプセル剤は次いで、該開口を介して取り出すことができる。
【０３５６】
キットの別の具体的な実施態様は、意図した使用の順に１回に１つずつ毎日の用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、このディスペンサーは、このレジメンに従うことを更に容易にするために、メモリー補助具（memory-aid）を備えている。このようなメモリー補助具の例としては、分配された毎日の用量の数を示す機械的計数器が挙げられる。このようなメモリー補助具の別の例としては、例えば毎日の用量を最後に取った日付を読み出し、かつ／または次の用量を取る時期を思い出させる、液晶読み出し装置と組み合わされた電池駆動式のマイクロチップメモリーまたは音声式の注意喚起信号である。
【０３５７】
用量、宿主および安全性
本発明の化合物は安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、様々な対象（例、ヒト、非ヒト哺乳動物および非哺乳動物）用のグルコキナーゼ活性剤として有用である。最適な投与量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、および使用している特定の化合物の具体的な特性などの条件に応じて様々であり得る。一般に、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための１日量は、成人の糖尿病患者への経口投与の場合、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５から３０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、望ましくは１日につき１回から３回に分けて投与される。
【０３５８】
併用療法
多種多様な治療薬が、治療上の、本発明のＧＫ活性剤との相加または相乗効果を有し得る。特に、本発明はまた、１以上の他の抗糖尿病性化合物との組み合わせでの本発明のＧＫ活性剤の使用にも関する。このような他の抗糖尿病性化合物の例としては、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤のようなＳ９プロテアーゼ；プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤、およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリンシグナル伝達経路モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような肝臓での無調節なグルコース産生に影響する化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；インスリン感受性エンハンサー（インスリン抵抗性改善薬）；インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；胃内容排出阻害剤；他のグルコキナーゼ（ＧＫ）活性剤；ＧＬＰ−１受容体作動薬；ＵＣＰモジュレーター；ＲＸＲモジュレーター；ＧＳＫ−３阻害剤；ＰＰＡＲモジュレーター；ビグアニド；インスリン；およびα２−アドレナリン作動性拮抗薬が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、このような少なくとも１つの他の抗糖尿病性化合物と共に、単回投与で同時に、別々の投与で同じ時に、または順次（即ち、一方が投与される前または後にもう一方が投与される）投与され得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の例としては、ビルダグリプチン、シタグリプチンホスフェートおよびサクサグリプチンが挙げられる。インスリン感受性エンハンサー（インスリン抵抗性改善薬）の例としては、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ネトグリタゾン(netoglitazone)、エダグリタゾン(edaglitazone)、リボグリタゾン(rivoglitazone)、テサグリタザール(tesaglitazar)、ラガグリタザール(ragaglitazar)、ムラグリタザール(muraglitazar)、メタグリダセン(metaglidasen)、ナベグリタザール(naveglitazar)およびバラグリタゾン(balaglitazone)が挙げられる。インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）の例としては、スルホニルウレア（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド(senaglinide)、ナテグリニドおよびミチグリニド、あるいはそれらの含水カルシウム塩が挙げられる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例としては、ボグリボース、アカルボースおよびミグリトールが挙げられる。ＧＬＰ−１受容体作動薬の例としては、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤およびエクセンジン−４(exendin-4)が挙げられる。ビグアニドの例としては、メトホルミン、ブホルミンおよびそれらの塩（例、塩酸塩）が挙げられる。
【０３５９】
本発明の化合物を用いて併用療法を行なう場合、他の抗糖尿病性化合物は、このような化合物について自体公知の方法で（例、経路および剤形）投与され得る。本発明の化合物および他の抗糖尿病性化合物は、順次（即ち、別々の時に）または同じ時に、二つの別々の投与形態で一方をもう一方の後に別々にまたは一つにあわせた単一の投与形態でのいずれかで投与してもよい。特定の１つの実施形態において、もう一方の抗糖尿病性化合物は、本発明の化合物と共に単一の組み合わせた投与形態で投与される。抗糖尿病性化合物の投与は、このような化合物に対して臨床上用いられていることが知られている範囲から選択され得る。任意の糖尿病性合併症の治療化合物、抗脂質異常症化合物または抗肥満症化合物が、上記抗糖尿病性化合物と同様の方法で、本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る。
【実施例】
【０３６０】
グルコキナーゼ活性剤の調製
本発明の化合物を合成するために様々な方法が開発できる。これらの化合物を合成するための代表的な方法は、実施例中で提供される。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案できるであろう他の合成経路によってもまた、合成され得ることに留意する。
【０３６１】
本発明の幾つかの化合物は、該化合物に対して特定の立体化学を与える、他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。本発明の化合物の合成は、異なった立体異性体（即ち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の産生をもたらし得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されていなくとも、ある化合物を言及することは、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０３６２】
異なった立体異性体の混合物を分離する様々な方法が当分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を、エナンチオマーを分離するために用いてもよい（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理学的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによって、または溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見出すことができる。
【０３６３】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態の化合物と、医薬上許容される無機または有機酸とを反応させることにより、医薬上許容される酸付加塩として調製することもまた、可能である。あるいは、遊離酸の形態の化合物と、医薬上許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、該化合物の医薬上許容される塩基付加塩を調製することができる。該化合物の医薬上許容される塩の調製に適した無機および有機酸ならびに塩基は、本出願の定義のセクションに掲載されている。あるいは、該化合物の塩の形態は、出発材料または中間体の塩を用いることによって、調製され得る。
【０３６４】
遊離酸または遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態にある化合物は、適当な塩基（例、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態にある化合物は、適当な酸（例、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０３６５】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない状態の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタンなどのようなハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって、調製され得る。あるいは、化合物のＮ−オキシドは、適当な出発材料のＮ−オキシドから調製することができる。
【０３６６】
酸化されていない状態にある化合物は、適当な不活性有機溶媒（例、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃にて、還元剤（例、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化、三臭化リンなど）を用いて処理することにより、化合物のＮ−オキシドから調製され得る。
【０３６７】
該化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例、更に詳細には、Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグは、適当なカルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と、誘導体化されていない化合物とを反応させることによって、調製することができる。
【０３６８】
該化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって製造することができる。保護基の作成およびそれらの脱離に適用される技術についての詳細な記述は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
【０３６９】
本発明の化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物（例、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの有機溶媒を用いて、水／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
【０３７０】
本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製することもできる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いることによってなされ得るが、解離性の錯体が推奨される（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、且つこれらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段で、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記載は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見出すことができる。
【０３７１】
本明細書で使用する場合、工程、スキームおよび実施例で使用する記号および慣行は、現代の科学文献（例、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistry）中で使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字（thee-letter）略記法を一般に用いてアミノ酸残基を示すが、これは特に断りのない限り、Ｌ配置にあるものと推定される。特に断りのない限り、全ての出発材料は、商業的な供給元から入手したものであり、更なる精製なく用いた。具体的には、以下の略号を、実施例および本明細書全体を通じて用い得る。
【０３７２】
【表１】
2009520825.tif 000068
【０３７３】
エーテルまたはＥｔ２Ｏに対するあらゆる言及は、ジエチルエーテルに対する言及であり、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特に示されない限り、全ての温度を、℃（摂氏温度）で表す。特に断りのない限り、全ての反応は、ＲＴにて、不活性雰囲気下で実施される。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０３７５】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ単一四重極システム（Waters ZQ LC/MS single quadrupole system）で得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリンまたはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行なった。
【０３７６】
これらの化合物を調製するのに用いられる出発材料および試薬は、Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)、Bachem (Torrance, CA)、Sigma (St. Louis, MO)などの商業的な供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989のような標準的な参考文献に記載されている手法に従って、当業者によく知られた方法によって調製され得る。
【０３７７】
本出願を通じて挙げられている全ての文献の全開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０３７８】
本発明の化合物の合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームにより合成され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。様々な異なる溶媒、温度、および他の反応条件が、反応物の収率を最適化するために変えることができることもまた、理解されるべきである。
【０３７９】
後述の反応において、最終生成物中における望ましい反応性官能基（例、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基）を保護して、該反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。慣用の保護基が、標準的なプラクティス（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991を参照）に従って用いられ得る。
【０３８０】
スキーム１：
【０３８１】
【化６６】
2009520825.tif 000069
【０３８２】
スキーム１に関して、１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン  Ｂは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第3,133,081号(Lafferty et al.)に記載された手順を用いて化合物Ａから調製される。化合物Ｂおよび化合物Ｃは、例えば、ｎ−ブタノール中で加熱される。生成物は、任意で減圧濃縮し、例えばシリカゲルクロマトグラフィー（例、１：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより化合物Ｄを得る。
【０３８３】
スキーム２：
【０３８４】
【化６７】
2009520825.tif 000070
【０３８５】
スキーム２に関して、１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン  Ｇは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第3,133,081号(Lafferty et al.)に記載された手順を用いて化合物Ａから調製される。化合物ＧおよびＣは、例えば、ｎ−ブタノール中で加熱される。生成物は、任意で減圧濃縮し、例えばシリカゲルクロマトグラフィー（例えば、１：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより化合物Ｈを得る。
【０３８６】
スキーム３：
【０３８７】
【化６８】
2009520825.tif 000071
【０３８８】
スキーム３に関して、化合物Ｊを化合物ＢのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、反応系を攪拌する。次いで溶液を、ＭｅＯＨ中の水性ＮＨ４ＯＨの混合液に加え、反応系を攪拌する。有機物をＣＨＣｌ３で抽出、乾燥（例、ＭｇＳＯ４）、および減圧濃縮することにより化合物Ｋを得ることができる。化合物Ｌを化合物ＫのＥｔＯＨ溶液に加え、反応系を還流状態で攪拌する。次いで溶液を冷却、ブラインで洗浄、乾燥（例、ＭｇＳＯ４）、および減圧濃縮する。生成物を任意で、例えばシリカゲルクロマトグラフィー（例、１：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物Ｍを得る。
【０３８９】
スキーム４：
【０３９０】
【化６９】
2009520825.tif 000072
【０３９１】
スキーム４に関して、化合物Ｏを、様々な好適な保護基（ＰＧ）（例えば２，５−ヘキサンジオンなど）のうちの任意のものを用いて化合物Ｂのアミンを保護することによって調製する。ＮＭＰ中の化合物Ｏ、化合物ＰおよびＣｓ２ＣＯ３の混合溶液を攪拌して生成物を徐々に増やして、化合物Ｑを得る。次いで化合物Ｑのアミンを脱保護し化合物Ｒを得る。反応の進展は、例えばＬＣ／ＭＳを用いてモニターできる。化合物Ｋは、スキーム３に関連して記載した手順に類似の手順に従って、化合物Ｒから調製される。化合物Ｕは、スキーム３に関連して記載した手順に類似の手順に従って、化合物Ｓから調製される。
【０３９２】
スキーム５：
【０３９３】
【化７０】
2009520825.tif 000073
【０３９４】
スキーム５に関して、１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン  Ｂは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第3,133,081号(Lafferty et al.)に記載された手順を用いて化合物Ｖから調製される。化合物Ｒは、スキーム４に関連して記載した手順に従って、化合物Ｂから調製される。化合物Ｒは、スキーム２に関連して記載したようにして、化合物Ｃと反応させる。生成物を、任意で減圧濃縮し、例えばシリカゲルクロマトグラフィー（例、１：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物Ｄを得る。
【０３９５】
スキーム６：
【０３９６】
【化７１】
2009520825.tif 000074
【０３９７】
スキーム６に関して、化合物Ｗを、２，５−ヘキサンジオンと反応させて化合物Ｘを得る。反応生成物を、任意で、（例えば、水で）洗浄、および乾燥（例、ＭｇＳＯ４）する。次いで、化合物ＸをＸ−Ｒ７と反応させて化合物Ｙを得る。混合物を、（例えば、水で）希釈、（例えばＥｔＯＡｃで）抽出および乾燥（例、ＭｇＳＯ４）することができる。化合物ＹをＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌおよびＫＯＨで処理して、化合物Ｂを得る。混合物を任意で（例えばＤＣＭで）抽出し、乾燥（例、ＭｇＳＯ４）する。
【０３９８】
スキーム７：
【０３９９】
【化７２】
2009520825.tif 000075
【０４００】
スキーム７に関して、化合物Ｂをチオシアン酸アンモニウムで処理し、化合物Ｋを得る。次いで、化合物Ｋを１，２−ジクロロ−１−エトキシエタンまたは２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンと反応させて化合物ＢＢを得る。混合物を任意で（例えば、水およびブラインで）洗浄、乾燥（例、ＭｇＳＯ４）、濾過および／または減圧濃縮する。
【０４０１】
スキーム８：
【０４０２】
【化７３】
2009520825.tif 000076
【０４０３】
スキーム８に関して、化合物ＣＣをリチウムジイソプロピルアミド（diispropylamide）と混合する。次いで二酸化炭素を混合物に通してバブリングさせ、次いで混合物を酸（例、ＨＣｌ）で処理する。有機層を（例えば、酢酸エチルで）抽出し、そして任意で、（例えば、ブラインで）洗浄し、乾燥（例、ＭｇＳＯ４）し、濾過および／または減圧濃縮（concentyrated）して化合物ＤＤを得る。化合物ＤＤをアンモニア中の水溶性カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理し、化合物ＥＥを得る。化合物ＥＥを塩化シアヌルと反応させて、化合物Ａを得る。
【０４０４】
スキーム９：
【０４０５】
【化７４】
2009520825.tif 000077
【０４０６】
スキーム９に関して、化合物ＦＦを亜硝酸ナトリウムで処理し、そしてシアン化銅およびシアン化ナトリウムと反応させて化合物ＧＧを得る。化合物ＧＧを水素雰囲気下、パラジウム炭で処理して、化合物Ｖを得る。
【０４０７】
キラル成分は、当業者に公知の任意の様々な技術を用いて、分離および精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、精製することができる。１つの特定の変形として、キラル分析ＳＦＣ／ＭＳ解析は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＦＣＭ  １１００／１２００超臨界流体ポンプおよびＦＣＭ１２００改良流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Ｂｅｒｇｅｒ  ＴＣＭ  ２０００オーブン、およびＡｌｃｏｔｔ  ７１８自動サンプラーから成るＢｅｒｇｅｒ解析ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を用いて実施される。統合されたシステムは、ＢＩ−ＳＦＣ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエア  バージョン３．４により制御することができる。検出は、ＥＳＩインターフェイスおよびスキャンあたり０．５秒の２００−８００Ｄａのスキャン範囲を有する、陽性モードで操作されるＷａｔｒｅｒｓ  ＺＱ  ２０００検出器を用いてなされ得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用い、または用いず、調整剤（modifier）として１０から４０％のメタノールを用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、またはＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５μ、４．６ｘ２５０ｍｍ；Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）によりなされ得る。任意の様々な流速を利用することができ、例としては、注入口の圧力を１００バールにセットし、１．５または３．５ｍＬ／分が挙げられる。更に、様々なサンプル注入条件を用いることができ、例としては、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のメタノール中、５または１０μＬのいずれかの試料注入が挙げられる。 
【０４０８】
別の変形において、予備的なキラル分離は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ精製システムを用いて行う。例えば、試料を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２１ｘ２５０ｍｍ、１０μ）にロードすることができる。特定の変形において、分離のための流速は７０ｍＬ／分、注入容量は２ｍＬまで、および注入口の圧力は１３０バールにセットすることができる。反復注入（stacked injection）を適用して有効性を向上させることができる。
【０４０９】
上記反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基を、本明細書で述べたもの以外の様々な置換基の中から選択し得る。
【０４１０】
上記反応スキームに基づいた本発明の特定の化合物の合成についての記述をここで述べる。
【０４１１】
グルコキナーゼ活性剤の実施例
本発明は、本発明による特定の化合物の合成を記載する以下の実施例により更に例示されるが、これらに限定はされない。
【０４１２】
実施例１：チアゾール−２−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン
【０４１３】
【化７５】
2009520825.tif 000078
【０４１４】
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）中、１００℃で３日間加熱した。反応系を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、３８ｍｇ（２７％）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 3.6 Hz).  MS (ES)  [m+H] C11H7F3N4Sに対する計算値 285; 実測値 285.
【０４１５】
実施例２Ａ：（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チオウレア
【０４１６】
【化７６】
2009520825.tif 000079
【０４１７】
１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（５７８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に加え、反応系を室温で２時間攪拌した。溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の水性ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）の混合液に加え、反応系を１５分攪拌した。有機物をＣＨＣｌ３（２×）で抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、および減圧濃縮して、６４２ｍｇ（収率９９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz).  MS (ES)  [m+H] C8H6F3N3に対する計算値202; 実測値 202.
【０４１８】
実施例２：（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン
【０４１９】
【化７７】
2009520825.tif 000080
【０４２０】
２−ブロモアセトフェノン（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チオウレア（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に加え、反応系を還流状態で１時間攪拌した。溶液を冷却し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１９２ｍｇ（８７％）の表題化合物を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 1H).  MS (ES)  [m+H] C17H11F3N4Sに対する計算値361; 実測値 361.
【０４２１】
実施例３：２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０４２２】
【化７８】
2009520825.tif 000081
【０４２３】
ブロモピルビン酸エチルおよび実施例２で概説した手順に類似の手順を用い、収率７０％で表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz).  MS (ES)  [m+H] C14H11F3N4O2Sに対する計算値 357; 実測値 357.
【０４２４】
実施例４：（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン
【０４２５】
【化７９】
2009520825.tif 000082
【０４２６】
実施例２で概説した手順に類似の手順に従って、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンから収率７７％で表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.28-7.47 (m, 5H).  MS (ES)  [m+H] C17H11F3N4Sに対する計算値 361; 実測値 361.
【０４２７】
実施例５：４−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０４２８】
【化８０】
2009520825.tif 000083
【０４２９】
実施例２で概説した手順に類似の手順に従って、α−ブロモアセトンを用い、収率７５％で表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.36 (s, 1H), 7.61-7-72 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).  MS (ES)  [m+H] C12H9F3N4Sに対する計算値  299; 実測値 299.
【０４３０】
実施例６：Ｎ−（１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０４３１】
【化８１】
2009520825.tif 000084
【０４３２】
トルエン（１５ｍＬ）中の、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（０．５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および２，５−ヘキサンジオン（０．３０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合溶液に１ｍＬのＡｃＯＨを加えた。２４時間還流した後、反応系を冷却し、水で洗浄、およびＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗化合物６Ａを得、それを更なる精製をせずに次工程に用いた。
【０４３３】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の粗生成物６Ａ、ベンジルブロミドおよびＣｓ２ＣＯ３の混合溶液を６０℃で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出、およびＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して化合物６Ｂを得た。 MS (ES) [m+H] C2118F3N3に対する計算値 370; 実測値 370.
【０４３４】
ＥｔＯＨ中の化合物６Ｂ、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌおよびＫＯＨの混合溶液を、４８時間還流した。約６０％転換したことが、ＬＣ／ＭＳでわかった。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗化合物６Ｃを得、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。
【０４３５】
実施例２Ａに関連して記載した手順と類似の手順に従って、化合物６Ｄを調製した。 MS (ES)  [m+H] C16H13F3N4Sに対する計算値351; 実測値 351.
【０４３６】
実施例２に関連して記載した手順と類似の手順に従って、化合物６Ｄから化合物６を調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.14-7.41 (m, 6H), 5.59 (s, 2H).  MS (ES)  [m+H] C16H13F3N4Sに対する計算値375; 実測値 375.
【０４３７】
実施例７：５−ブロモ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０４３８】
【化８２】
2009520825.tif 000085
【０４３９】
ヒドラジン１水和物（２．６ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を室温で、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、還流条件下で４時間攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。再結晶化（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、３．３７ｇ（９１％）の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物７Ａ）を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.07 (brs, 2 H) 7.20 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.42 (dd, 1H, J=8.85, 1.70 Hz) 7.71 (d, 1H, J=1.51 Hz) 8.98 (brs, 1 H).  MS (ES)  [m+H] C7H6BrN3に対する計算値213; 実測値 211, 213.
【０４４０】
チオシアン酸アンモニウム（２２９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸（３ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を１００℃で４日間攪拌した。沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して２３１ｍｇ（８５％）のＮ−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物７Ｂ）を黄色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.50 (dd, 1H, J=8.85, 1.88 Hz) 8.49 (d, 1H, J=1.32 Hz) 8.79 (brs, 1H) 9.18 (brs, 1H) 10.85 (s, 1H) 12.86 (s, 1H). MS (ES)  [m+H] C8H7BrN4Sに対する計算値272; 実測値 270, 272.
【０４４１】
Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（０．０５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、６２．７ｍｇ（５５％）の５−ブロモ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物７）を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.36 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.37 - 7.42 (m, 1H) 7.44 - 7.49 (m, 1H) 8.35 (d, 1H, J=1.32 Hz) 11.34 (brs, 1H) 12.53 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C10H7BrN4Sに対する計算値296; 実測値 294, 296.
【０４４２】
実施例８：５−クロロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０４４３】
【化８３】
2009520825.tif 000086
【０４４４】
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物８Ａ）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルから収率６３％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.07 (brs, 2H) 7.23 - 7.33 (m, 2H) 7.55 (d, 1H, J=1.88 Hz) 8.94 (brs, 1H).
【０４４５】
チオシアン酸アンモニウム（１．５４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５６４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸（１２０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を１００℃で４日間攪拌した。沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄、および再結晶化（ＥｔＯＡｃ）により精製して１０２ｍｇ（１３％）のＮ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物８Ｂ）を黄色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (dd, 1H, J=8.85, 2.07 Hz) 7.50 (dd, 1H, J=9.04, 0.57 Hz) 8.33 (d, 1H, J=1.51 Hz) 8.78 (brs, 1H) 9.19 (brs, 1H) 10.85 (s, 1H) 12.85 (s, 1H).  
【０４４６】
５−クロロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物８）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率３４％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.33 - 7.39 (m, 2H) 7.45 (d, 1H, J=9.04 Hz) 8.19 (d, 1H, J=1.51 Hz) 11.35 (brs, 1H) 12.53 (s, 1H).  MS (ES)  [m+] C10H7ClN4Sに対する計算値250; 実測値 250.
【０４４７】
実施例９：１−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０４４８】
【化８４】
2009520825.tif 000087
【０４４９】
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で酢酸（０．１５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）および２，５−ヘキサンジオン（１．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン・スターク装置中で水を除去しながら、混合物を還流条件下で４時間攪拌した。混合物に追加の酢酸（０．１５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）および２，５−ヘキサンジオン（１．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、ディーン・スターク装置中で水を除去しながら、混合物を還流条件下で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１）で精製し、３．１５ｇ（９１％）の３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（化合物（９Ａ）を非晶質粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09 (s, 6H) 6.07 (s, 2H) 7.34 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.65 (dd, 1H, J=8.95, 1.60 Hz) 7.84 (s, 1H) 12.02 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C14H12F3N3に対する計算値280; 実測値 280.
【０４５０】
３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（３０３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、室温で炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０７５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。粗精製油をＳｉＯ２のパッドに通し（溶離液：ＥｔＯＡｃ）、減圧濃縮して３０５ｍｇ（９６％）のｔ３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（化合物９Ｂ）を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05 (s, 6H) 4.15 (s, 3H) 5.97 (s, 2H) 7.55 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.66 (dd, 1H, J=9.04, 1.70 Hz) 7.80 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C15H14F3N3に対する計算値294; 実測値 294.
【０４５１】
３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で水酸化カリウム（１７２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３５５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏで希釈後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：１→１：１）によって精製し、１００ｍｇ（４６％）の１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物９Ｃ）を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H) 4.12 (d, 2H, J=6.97 Hz) 7.24 - 7.30 (m, 1H) 7.54 (dd, 1H, J=8.85, 1.51 Hz) 7.85 (s, 1H).
【０４５２】
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１１９ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物に水性アンモニア（２８％、５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して１２９ｍｇ（収率１００％）のＮ−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレア（化合物９Ｄ）を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 3H) 6.81 (brs, 1H) 7.43 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.67 (dd, 1H, J=8.95, 1.60 Hz) 7.98 (s, 1H) 8.37 (brs, 1H) 9.42 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C12H9F3N4Sに対する計算値275; 実測値 275.
【０４５３】
１−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物９）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレアから収率３９％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3H) 7.05 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.39 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.65 - 7.77 (m, 2H) 8.64 (s, 1H) 11.56 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C12H9F3N4Sに対する計算値299; 実測値 299.
【０４５４】
実施例１０：１−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０４５５】
【化８５】
2009520825.tif 000088
【０４５６】
３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールを、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールから収率９６％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57 (t, 3H, J=7.25 Hz) 2.05 (s, 6H) 4.49 (q, 2H, J=7.16 Hz) 5.97 (s, 2H) 7.56 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.64 (dd, 1H, J=8.85, 1.51 Hz) 7.80 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C16H16F3N3に対する計算値308; 実測値 308.
【０４５７】
１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールから収率３０％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H, J=7.25 Hz) 4.13 (brs, 2H) 4.23 (q, 2H, J=7.28 Hz) 7.29 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.53 (dd, 1H, J=8.85, 1.51 Hz) 7.85 (s, 1H)
【０４５８】
Ｎ−［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレアを、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率９７％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (t, 3H, J=7.25 Hz) 4.35 (q, 2H, J=7.16 Hz) 6.91 (brs, 1H) 7.44 (d, 1H, J=9.04 Hz) 7.66 (dd, 1H, J=9.04, 1.51 Hz) 8.04 (s, 1H) 8.60 (brs, 1H) 9.48 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C11H11F3N4Sに対する計算値289; 実測値 289.
【０４５９】
化合物１０を、実施例９で概説した手順に類似の手順手順に従って、Ｎ−［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレアから収率４１％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (t, 3H, J=7.16 Hz) 4.39 (q, 2H, J=7.16 Hz) 7.04 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.39 (d, 1H, J=3.77 Hz) 7.67 (dd, 1H, J=9.04, 1.51 Hz) 7.78 (d, 1H, J=8.85 Hz) 8.63 (s, 1H) 11.57 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C13H11F3N4Sに対する計算値 313; 実測値 313.
【０４６０】
実施例１１：１−イソブチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０４６１】
【化８６】
2009520825.tif 000089
【０４６２】
３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールを、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールから収率９９％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, 6H, J=6.78 Hz) 2.04 (s, 6H) 2.32 - 2.50 (m, 1H) 4.24 (d, 2H, J=7.16 Hz) 5.97 (s, 2H) 7.55 (d, 1H, J=9.04 Hz) 7.63 (dd, 1H, J=7.54, 1.51 Hz) 7.80 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C18H20F3N3に対する計算値336; 実測値 336.
【０４６３】
１−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールから収率２０％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, 6H, J=6.78 Hz) 2.19 - 2.35 (m, 1H) 3.96 (d, 2H, J=7.35 Hz) 4.11 (brs, 2H) 7.24 - 7.31 (m, 1H) 7.51 (dd, 1H, J=8.95, 1.60 Hz) 7.84 (s, 1H).
【０４６４】
Ｎ−［１−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレアを、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、１−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率１００％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (d, 6H, J=6.78 Hz) 2.18 - 2.37 (m, 1H) 4.08 (d, 2H, J=7.35 Hz) 6.87 (brs, 1H) 7.42 (d, 1H, J=9.04 Hz) 7.64 (dd, 1H, J=9.04, 1.51 Hz) 8.01 (s, 1H) 8.52 (brs, 1H) 9.47 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C13H15F3N4Sに対する計算値317; 実測値 317.
【０４６５】
化合物１１を、実施例７で概説した手順に類似の手順手順に従って、Ｎ−［１−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレアから収率３０％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, 6H, J=6.78 Hz) 2.23 - 2.39 (m, 1H) 4.18 (d, 2H, J=6.97 Hz) 7.04 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.38 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.66 (dd, 1H, J=8.95, 1.60 Hz) 7.79 (d, 1H, J=9.04 Hz) 8.63 (s, 1H) 11.55 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C15H15F3N4Sに対する計算値341; 実測値 341.
【０４６６】
実施例１２：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロピル｝カルバメート
実施例１３：１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
実施例１４：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０４６７】
【化８７】
2009520825.tif 000090
【０４６８】
無水フタル酸（２．５９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を室温で、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．５１６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後ジエチルエーテルを加え、混合物を室温で３０分攪拌した。沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、２．２６ｇ（５６％）の化合物１２Ａを白色固体として得た。濾液を減圧濃縮した。固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、２４２ｍｇ（５．８％）の表題化合物を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, 1H, J=9.04, 1.51 Hz) 7.80 - 7.88 (m, 1H) 7.94 - 8.00 (m, 2H) 8.00 - 8.07 (m, 2H) 8.34 - 8.42 (m, 1H) 13.88 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C16H8F3N3O2に対する計算値332; 実測値 332.
【０４６９】
２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（４４６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩攪拌した。冷却後、Ｈ２Ｏを混合物に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＝１０：１）によって精製し、２１０ｍｇ（２７％）の化合物１２Ｂを白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 - 2.54 (m, 2H) 3.87 (t, 2H, J=6.59 Hz) 4.49 - 4.63 (m, 2H) 7.57 - 7.68 (m, 2H) 7.68 - 7.73 (m, 2H) 7.81 - 7.89 (m, 5H) 8.02 (dd, 2H, J=5.56, 3.11 Hz).  MS (ES)  [m+H] C27H17F3N4O4に対する計算値519; 実測値 519.
【０４７０】
ヒドラジン一水和物（０．１２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を、２−［１−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。混合物を、還流条件下で３時間攪拌した。冷却後、飽和水性ＮａＨＣＯ３および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１２６ｍｇ（８７％）の化合物１２Ｃを無色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H) 1.94 - 2.15 (m, 2H) 2.98 - 3.21 (m, 2H) 4.13 (s, 2H) 4.24 (t, 2H, J=6.63 Hz) 4.75 (brs, 1H) 7.28 (d, 1H, J=8.71 Hz) 7.53 (dd, 1H, J=9.09, 1.51 Hz) 7.85 (s, 1H).  MS (ES)  [m-Boc+2H] C11H13F3N4に対する計算値259; 実測値 259.
【０４７１】
化合物１２Ｄを、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロピル｝カルバメートから収率８０％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H) 2.06 - 2.16 (m, 2H) 3.18 (s, 2H) 4.35 (t, 2H, J=6.63 Hz) 4.58 (brs, 1H) 6.94 (brs, 1H) 7.43 (d, 1H, J=9.09 Hz) 7.65 (d, 1H, J=9.09 Hz) 8.09 (s, 1H) 8.82 (brs, 1H) 9.45 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C17H22F3N5O2Sに対する計算値418; 実測値 418.
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロピル｝カルバメート（１１８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（０．１１ｍＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間攪拌した。冷却後、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＡｃおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、７６．１ｍｇ（６１％）の化合物１２Ｃを無色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H) 2.12 - 2.22 (m, 2H) 3.14 - 3.22 (m, 2H) 4.41 (t, 2H, J=6.44 Hz) 4.92 (brs, 1H) 6.87 (d, 1H, J=3.79 Hz) 7.41 (s, 1H) 7.39 (d, 1H, J=6.06 Hz) 7.62 (d, 1H, J=8.71 Hz) 8.00 (s, 1H) 9.94 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C19H22F3N5O2Sに対する計算値442; 実測値 442.
【０４７３】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロピル｝カルバメート（６８．４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を混合物に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して５０．２ｍｇ（９５％）の化合物１３を白色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 - 2.12 (m, 2H) 2.71 - 2.80 (m, 2H) 4.44 (t, 2H, J=6.59 Hz) 7.07 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.40 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.68 - 7.73 (m, 1H) 7.80 (d, 1H, J=9.04 Hz) 8.64 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C14H14F3N5Sに対する計算値342; 実測値 342.
【０４７４】
１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４１．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、室温でホルマリン（３０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えて反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。粗精製油をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１→１：１）によって精製し、次いでジイソプロピルエーテルで結晶化して１８．３ｍｇ（４１％）の化合物１４を白色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (t, 2H, J=6.50 Hz) 2.10 (s, 6H) 2.13 - 2.21 (m, 2H) 4.37 (t, 2H, J=6.50 Hz) 7.05 (d, 1H, J=3.39 Hz) 7.39 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.67 (d, 1H, J=9.23 Hz 7.74 (d, 1H, J=8.85 Hz) 8.62 (s, 1H) 11.58 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C16H18F3N5Sに対する計算値370; 実測値 370.
【０４７５】
実施例１５：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブチル｝カルバメート
【０４７６】
【化８８】
2009520825.tif 000091
【０４７７】
２−［１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを、実施例１２（化合物１２Ｂ、式中、ｎ＝４）で概説した手順に類似の手順に従って、２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンから収率５０％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 - 1.89 (m, 2H) 1.93 - 2.14 (m, 2H) 3.77 (t, 2H, J=6.78 Hz) 4.54 (t, 2H, J=7.06 Hz) 7.59 - 7.66 (m, 2H) 7.71 (dd, 2H, J=5.46, 3.01 Hz) 7.80 - 7.91 (m, 5H) 8.02 (dd, 2H, J=5.46, 3.01 Hz).  MS (ES)  [m+H] C28H19F3N4O4に対する計算値533; 実測値 533.
【０４７８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブチル｝カルバメートを、実施例１２（化合物１２Ｃ、式中、ｎ＝４）で概説した手順に類似の手順に従って、２−［１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンから収率４１％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H) 1.48 (s, 2H) 1.83 - 1.97 (m, 2H) 3.03 - 3.24 (m, 2H) 4.11 (brs, 2H) 4.20 (t, 2H, J=7.00 Hz) 4.53 (brs, 1H) 7.31 (d, 1H, J=8.71 Hz) 7.52 (dd, 1H, J=9.09, 1.51 Hz) 7.84 (s, 1H).  MS (ES)  [m-Boc+2H] C12H15F3N4に対する計算値273; 実測値 273.
【０４７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［３−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブチル｝カルバメートを、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブチル｝カルバメートから収率９４％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H) 1.46 - 1.54 (m, 2H) 1.87 - 2.00 (m, 2H) 3.17 (q, 2H, J=7.07 Hz) 4.34 (t, 2H, J=7.00 Hz) 4.53 (brs, 1H) 6.82 (brs, 1H) 7.48 (d, 1H, J=8.71 Hz) 7.65 (dd, 1H, J=8.90, 1.33 Hz) 7.98 (s, 1H) 8.41 (brs, 1H) 9.41 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C18H24F3N5O2Sに対する計算値432; 実測値 432.
【０４８０】
化合物１５を、実施例１２（化合物１２、式中、ｎ＝４）で概説した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［３−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブチル｝カルバメートから収率６４％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H) 1.49 - 1.64 (m, 2H) 2.01 (brs, 2H) 3.14 - 3.25 (m, 2H) 4.35 (t, J=6.63 Hz, 2H) 4.53 (brs, 1H) 6.86 (brs, 1H) 7.42 (d, 2H, J=8.71 Hz) 7.60 (d, 1H, J=9.09 Hz) 8.01 (brs, 1H) 10.04 (brs, 1H).  MS (ES)  [m-Boc+2H] C15H16F3N5Sに対する計算値356; 実測値 356.
【０４８１】
実施例１６：１−（４−アミノブチル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０４８２】
【化８９】
2009520825.tif 000092
【０４８３】
表題化合物を、実施例１３で概説した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブチル｝カルバメートから収率９９％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.60 (m, 2H) 1.82 - 2.05 (m, 2H) 2.76 (t, 2H, J=7.76 Hz) 4.40 (t, 2H, J=6.63 Hz) 7.05 (d, 1H, J=3.41 Hz) 7.40 (d, 1H, J=3.79 Hz) 7.69 (dd, 1H, J=9.09, 1.51 Hz) 7.80 (d, 1H, J=8.71 Hz) 8.64 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C15H16F3N5Sに対する計算値356; 実測値 356.
【０４８４】
実施例１７：１−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０４８５】
【化９０】
2009520825.tif 000093
【０４８６】
表題化合物を、実施例１４で概説した手順に類似の手順に従って、１−（４−アミノブチル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率１１％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (qd, 2H, J=7.44, 7.25 Hz) 1.81 - 1.94 (m, 2H) 2.05 (s, 6H) 2.19 (t, 2H, J=7.25 Hz) 4.36 (t, 2H, J=6.69 Hz) 6.55 (s, 1H) 7.05 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.39 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.64 - 7.70 (m, 1H) 7.78 (d, 1H, J=8.85 Hz) 8.63 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C17H20F3N5Sに対する計算値384; 実測値 384.
【０４８７】
実施例１８：［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノール
【０４８８】
【化９１】
2009520825.tif 000094
【０４８９】
水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を０℃で、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（４．７３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して４．７２６ｇ（９９％）の２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（化合物１８Ａ）を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89 (brs, 1H) 4.73 (s, 2H) 7.21 (t, 1H, J=8.67 Hz) 7.56 - 7.69 (m, 2H).
【０４９０】
２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルのＤＭＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でイミダゾール（４．９０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５．１９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して粗精製５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物１８Ｂ）を得、それを更に精製せず次工程に用いた。
【０４９１】
ヒドラジン一水和物（４．６ｍＬ、９３．９ｍｍｏｌ）を室温で、上記粗精製化合物１８Ｂ（３１．３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、還流条件下で一晩攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。粗精製油をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０：１）によって精製し、１．００３ｇ（１２％）の化合物１８Ｃを茶色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H) 0.95 (s, 9H) 4.09 (brs, 2H) 4.81 (s, 2H) 7.23 - 7.37 (m, 2H) 7.51 (s, 1H) 8.92 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C15H24N4OSSiに対する計算値278; 実測値 278.
【０４９２】
Ｎ−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレア（化合物１８Ｄ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率７８％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s, 6H) 0.96 (s, 9H) 4.83 (s, 2H) 6.81 (brs, 1H) 7.35 - 7.48 (m, 2H) 7.58 (s, 1H) 8.29 (brs, 1H) 9.39 (brs, 1H) 9.57 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C15H24N4OSSiに対する計算値337; 実測値 337.
【０４９３】
Ｎ−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレア（９４０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（１．０３ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルから結晶化して５８４ｍｇの粗精製混合物を白色固体として得、それを更に精製せず次工程に用いた。粗精製混合物のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でイミダゾール（３８０ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２３７ｍｇの粗精製化合物を無色油として得た。粗精製油（２３７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２５．５ｍｇ（６．８％）の［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノール（化合物１８）を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.55 (d, 2H, J=5.46 Hz) 5.14 (t, 1H, J=5.65 Hz) 6.97 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.30 - 7.38 (m, 3H) 8.02 (s, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.25 (s, 1H)
【０４９４】
実施例１９：５−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０４９５】
【化９２】
2009520825.tif 000095
【０４９６】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．８０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（２．５８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下で加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０）によって精製し、０．８１ｇ（３２％）の２−フルオロ−５−ビニルベンゾニトリル（化合物１９Ａ）を無色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.33 (dd, 1H, J=26.56, 10.93 Hz) 5.72 (dd, 1H, J=17.52, 16.20 Hz) 6.57 - 6.71 (m, 1H) 7.07 - 7.22 (m, 1H) 7.49 - 7.65 (m, 2H).  MS (ES)  [m+H] C9H6FNに対する計算値148; 実測値 148.
【０４９７】
５−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物１９）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、２−フルオロ−５−ビニルベンゾニトリルから収率２０％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3H, J=7.57 Hz) 2.74 (q, 2H, J=7.57 Hz) 4.05 (brs, 2H) 7.23 (s, 2H) 7.35 (s, 1H) 8.76 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C9H11N3に対する計算値162; 実測値 162.
【０４９８】
Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物１９Ｃ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率９６％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H, J=7.57 Hz) 2.77 (q, 2H, J=7.57 Hz) 6.91 (brs, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.46 (s, 1H) 8.52 (brs, 1H) 9.53 (brs, 2H).  MS (ES)  [m+H] C10H12N4Sに対する計算値221; 実測値 221.
【０４９９】
５−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物１９）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率３２％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, 3H, J=7.54 Hz) 2.69 (q, 2H, J=7.54 Hz) 6.96 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.23 (dd, 1H, J=8.67, 1.61 Hz) 7.31 (d, 1H, J=8.67 Hz) 7.34 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.92 (s, 1H) 11.20 (brs, 1H) 12.18 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C12H12N4Sに対する計算値245; 実測値 245.
【０５００】
実施例２０：５−ニトロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
実施例２１：Ｎ３−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン
実施例２２：Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アセトアミド
【０５０１】
【化９３】
2009520825.tif 000096
【０５０２】
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２０Ａ）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルから収率１００％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.99 (s, 2H) 7.35 (d, 1H, J=9.04 Hz) 8.06 (dd, 1H, J=9.23, 2.26 Hz) 8.90 (d, 1H, J=1.70 Hz) 12.18 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C7H6N4O2に対する計算値179; 実測値 179.
【０５０３】
Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物２０Ｂ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率２８％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 1H, J=9.23 Hz) 8.21 (dd, 1H, J=9.32, 2.17 Hz 8.96 (brs, 1H) 9.21 (brs, 1H) 9.47 (d, J=1.88 Hz, 1H) 11.25 (brs, 1H) 13.32 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C8H7N5O2Sに対する計算値238; 実測値 238.
【０５０４】
５−ニトロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２０）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率７０％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (d, 1H, J=3.79 Hz) 7.41 (d, 1H, J=3.41 Hz) 7.57 (d, 1H, J=9.47 Hz) 8.20 (dd, 1H, J=9.28, 2.08 Hz) 9.31 (d, 1H, J=1.51 Hz) 11.75 (brs, 1H) 13.06 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C10H7N5O2Sに対する計算値262; 実測値 262.
【０５０５】
５−ニトロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３１９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、室温で還元鉄（３４０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分攪拌した。冷却後、不溶物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＴＨＦ−ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の残渣を短いＳｉＯ２カラムに通し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ−ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、ＥｔＯＡｃで洗浄して６２．８ｍｇ（２２％）のＮ３−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン（化合物２１）を無色固体として得た。濾液を再び減圧濃縮した。固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して１０２ｍｇ（３６％）の化合物２１を無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.74 (brs, 2H) 6.80 (dd, 1H, J=8.76, 1.98 Hz) 6.90 (d, 1H, J=3.77 Hz) 7.06 (d, 1H, J=1.70 Hz) 7.13 (d, 1H, J=8.67 Hz) 7.29 (d, 1H, J=3.58 Hz) 10.94 (brs, 1H) 11.82 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C10H9N5Sに対する計算値232; 実測値 232.
【０５０６】
Ｎ３−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン（５５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。再結晶化（ＥｔＯＡｃ−ジイソプロピルエーテル）によって精製し、１７．２ｍｇ（２６％）のＮ−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アセトアミド（化合物２２）を無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (s, 3H) 6.94 (d, 1H, J=3.03 Hz) 7.26 - 7.45 (m, 3H) 8.32 (s, 1H) 9.87 (s, 1H) 11.29 (brs, 1H) 12.23 (s, 1H).  
【０５０７】
実施例２３：Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５０８】
【化９４】
2009520825.tif 000097
【０５０９】
７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２３Ａ）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、３−トリフルオロ−２−フルオロベンゾニトリルから収率５８％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.21 (brs, 2H) 7.15 (t, 1H, J=7.76 Hz) 7.62 (d, 1H, J=7.19 Hz) 7.76 (d, 1H, J=7.95 Hz) 9.31 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C8H6F3N3に対する計算値202; 実測値 202.
【０５１０】
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレア（化合物２３Ｂ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率９６％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (t, 1H, J=7.76 Hz) 7.80 (d, 1H, J=7.19 Hz) 8.52 (d, 1H, J=8.33 Hz) 8.85 (brs, 1H) 9.16 (brs, 1H) 10.98 (brs, 1H) 13.20 (brs, 1H). MS (ES)  [m+H] C9H7F3N4Sに対する計算値261; 実測値 261.
【０５１１】
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２３）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレアから収率７３％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (d, 1H, J=3.79 Hz) 7.23 (t, 1H, J=7.76 Hz) 7.39 (d, 1H, J=3.79 Hz) 7.76 (d, 1H, J=7.19 Hz) 8.43 (d, 1H, J=8.33 Hz) 11.56 (brs, 1H) 12.93 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C11H7F3N4Sに対する計算値285; 実測値 285.
【０５１２】
実施例２４：７−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５１３】
【化９５】
2009520825.tif 000098
【０５１４】
７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、２，３−ジフルオロベンゾニトリルから収率７３％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.15 (d, 2H, J=7.19 Hz) 6.95 - 7.09 (m, 2H) 7.34 (d, 1H, J=7.57 Hz) 9.19 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C7H6FN3に対する計算値152; 実測値 152.
【０５１５】
Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアを、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率７５％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (td, 1H, J=7.95, 4.54 Hz) 7.25 (dd, 1H, J=11.36, 7.19 Hz) 8.02 (d, 1H, J=8.33 Hz) 8.79 (brs, 1H) 9.16 (brs, 1H) 10.89 (s, 1H) 13.23 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C8H7FN4Sに対する計算値211; 実測値 211.
【０５１６】
７−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２４）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率５７％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 - 7.08 (m, 2H) 7.22 (dd, 1H, J=11.74, 7.57 Hz) 7.37 (d, 1H, J=3.41 Hz) 7.93 (d, 1H, J=8.33 Hz) 11.43 (brs, 1H) 12.85 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C10H7FN4Sに対する計算値235; 実測値 235.
【０５１７】
実施例２５：１−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノン
【０５１８】
【化９６】
2009520825.tif 000099
【０５１９】
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温、窒素雰囲気下でトリメチルシリルアセチレン（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩攪拌した。不溶物を濾過で除き、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。再結晶化（ＥｔＯＡｃ−ジイソプロピルエーテル）によって精製し、９３．７ｍｇの５−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミンと５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンとの混合物を得た。
【０５２０】
１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１０５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を、０℃で上記混合物（９３．７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に加え、反応系を０℃で２時間攪拌した。水性アンモニア（２８％、５ｍＬ）を混合物に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して粗精製チオウレア（化合物（compoound）２５Ｂ）を白色固体として得、それを更に精製せず次工程に用いた。
【０５２１】
粗精製チオウレアのエタノール（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、２．１ｍｇ（３工程で８％）の表題化合物を無色油として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (s, 3H) 7.05 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.39 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.45 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.93 (dd, 1H, J=8.85, 1.51 Hz) 8.99 (s, 1H) 11.55 (brs, 1H) 12.71 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C12H10N4OSの計算値259; 実測値 259.
【０５２２】
実施例２６：５−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５２３】
【化９７】
2009520825.tif 000100
【０５２４】
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２６Ａ）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、５−メトキシ−２−フルオロベンゾニトリルから収率３．６％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H) 3.99 (brs, 2H) 6.91 (d, 1H, J=2.27 Hz) 7.01 - 7.08 (m, 1H) 7.22 (d, 1H, J=9.09 Hz) 8.78 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C8H9N3Oに対する計算値164; 実測値 164.
【０５２５】
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２６Ｂ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率５３％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3H) 7.04 (dd, 1H, J=9.04, 2.45 Hz) 7.35 (d, 1H, J=9.04 Hz) 7.75 (d, 1H, J=2.26 Hz) 8.67 (brs, 1H) 9.26 (brs, 1H) 10.73 (brs, 1H) 12.49 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C9H10N4OSに対する計算値223; 実測値 223.
【０５２６】
表題化合物を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率４９％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H) 6.96 (d, 1H, J=3.41 Hz) 7.02 (dd, 1H, J=8.90, 2.46 Hz) 7.28 - 7.36 (m, 2H) 7.62 (d, 1H, J=2.27 Hz) 11.14 (brs, 1H) 12.15 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C11H10N4OSに対する計算値247; 実測値 247.
【０５２７】
実施例２７：５−プロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５２８】
【化９８】
2009520825.tif 000101
【０５２９】
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．５０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温、窒素雰囲気下でアリルトリブチルチン（３．７３ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。粗精製油を短いＮＨ−ＳｉＯ２カラムに通し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１）によって精製し、７３９ｍｇ（６１％）の５−アリル−２−フルオロベンゾニトリル（化合物２７Ａ）を無色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.39 (d, 2H, J=6.59 Hz) 5.02 - 5.23 (m, 2H) 5.79 - 6.01 (m, 1H) 7.14 (t, 1H, J=8.57 Hz) 7.35 - 7.50 (m, 2H)
【０５３０】
５−アリル−２−フルオロベンゾニトリル（０．７４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄して５−アリル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２７Ｂ）と５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２７Ｃ）との混合物（２：５）を得た。混合物をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭（８０ｍｇ）を溶液に加え、混合物を室温、水素雰囲気下で４時間攪拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して８３．２ｍｇ（１０％）の化合物２７Ｃを無色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J=7.25 Hz) 1.60 - 1.77 (m, 2H) 2.61 - 2.76 (m, 2H) 4.05 (brs, 2H) 7.16 - 7.23 (m, 2H) 7.33 (s, 1H) 8.75 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C10H13N3に対する計算値176; 実測値 176.
【０５３１】
Ｎ−（５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物２７Ｄ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率１００％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J=7.38 Hz) 1.61 - 1.77 (m, 2H) 2.71 (t, 2H, J=7.57 Hz) 6.81 (brs, 1H) 7.28 - 7.37 (m, 2H) 7.41 (s, 1H) 8.32 (brs, 1H) 9.36 (brs, 1H) 9.55 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C11H14N4Sに対する計算値235; 実測値 235.
【０５３２】
表題化合物を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率２９％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, 3H, J=7.38 Hz) 1.55 - 1.72 (m, 2H) 2.63 (t, 2H, J=7.57 Hz) 6.96 (d, 1H, J=3.41 Hz) 7.21 (dd, 1H, J=8.33, 1.14 Hz) 7.31 (d, 1H, J=8.71 Hz) 7.34 (d, 1H, J=3.79 Hz) 7.89 (s, 1H) 11.18 (s, 1H) 12.18 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C13H14N4Sに対する計算値259; 実測値 259.
【０５３３】
実施例２８：３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−オール
【０５３４】
【化９９】
2009520825.tif 000102
【０５３５】
５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。再結晶化（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３４．１５ｇ（９９％）の５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド（化合物２８Ａ）を無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.21 (s, 2H) 7.21 (dd, 1H, J=9.09, 3.03 Hz) 7.35 - 7.46 (m, 6H) 8.16 (d, 1H, J=9.09 Hz) 10.48 (s, 1H).  
【０５３６】
５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド（２０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にＨ２Ｏを加え、沈殿物を回収してＨ２Ｏで洗浄、および乾燥して粗精製オキシムを得、それを更に精製せず次工程に用いた。ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の粗精製オキシムに、０℃で塩化シアヌル（１６．０３ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。混合物に、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。再結晶化（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１７．８３ｇ（８１％）の５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゾニトリル（化合物２８Ｂ）を無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.21 (s, 2H) 7.20 - 7.31 (m, 1H) 7.35 - 7.51 (m, 6H) 8.31 (d, 1H, J=9.23 Hz).
【０５３７】
５−イソプロポキシ−２−ニトロベンゾニトリル（１７．８３ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で還元鉄（３．９２ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ、ＴＨＦおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、濾過によって不溶物を除去した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのパッドに通した（溶離液：ＥｔＯＡｃ）。ヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶化によって精製し、１２．８５ｇ（８２％）の２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（化合物２８Ｃ）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (brs, 2H) 4.98 (s, 2H) 6.69 (d, 1H, J=8.71 Hz) 6.94 (d, 1H, J=2.65 Hz) 6.98 - 7.11 (m, 1H) 7.30 - 7.47 (m, 5H). MS (ES)  [m+H] C14H12N2Oに対する計算値225; 実測値 225.
【０５３８】
２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．９３ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分攪拌した。得られた溶液を、０℃で濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の塩化第一スズ（３４．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に８Ｎ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦを加え、濾過によって不溶物を除去した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。沈殿物を回収し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶化し、３．３３４ｇ（６２％）の５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２８Ｄ）を無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.05 (s, 2H) 5.17 (s, 2H) 6.97 (dd, 1H, J=8.85, 2.45 Hz) 7.15 (d, 1H, J=9.04 Hz) 7.25 - 7.44 (m, 4H) 7.44 - 7.53 (m, 2H) 11.20 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C14H13N3Oに対する計算値240; 実測値 240.
【０５３９】
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレア（化合物２８Ｅ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率１００％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (s, 2H) 7.12 (dd, 1H, J=9.04, 2.26 Hz) 7.30 - 7.46 (m, 4H) 7.46 - 7.54 (m, 2H) 7.89 (d, 1H, J=1.88 Hz) 8.69 (d, 1H, J=1.32 Hz) 9.27 (brs, 1H) 10.74 (brs, 1H) 12.52 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C15H14N4OSに対する計算値299; 実測値 299.
【０５４０】
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレア（１．９５３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．５４ｍＬ、１２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、ＳｉＯ２のパッドに通し（ＮＨ−ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、２．５１ｇ（１００％）の５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２８Ｆ）を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (s, 2H) 6.96 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.10 (dd, 1H, J=8.95, 2.35 Hz) 7.29 - 7.45 (m, 5H) 7.46 - 7.54 (m, 2H) 7.73 (d, 1H, J=2.26 Hz) 11.15 (brs, 1H) 12.17 (s, 1H).
【０５４１】
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．６５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の溶液を、１００℃で一晩攪拌した。混合物を減圧濃縮した。得られた固体を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄、および乾燥し、ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、４３５ｍｇ（３６％）の表題化合物を無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 - 6.97 (m, 2H) 7.22 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.28 - 7.38 (m, 2H) 9.05 (s, 1H) 11.08 (brs, 1H) 12.00 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C10H8N4OSに対する計算値233; 実測値 233.
【０５４２】
実施例２９：５−イソブチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５４３】
【化１００】
2009520825.tif 000103
【０５４４】
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、イソブチルボロン酸（０．７７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。粗精製油を短いＳｉＯ２のパッドに通し（ＮＨ−ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）、溶出画分を減圧濃縮して粗生成物（化合物２９Ａ）を得、それを更に精製せず次工程に用いた。
【０５４５】
化合物２９Ａの粗生成物のｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でヒドラジン一水和物（０．７３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流条件下で一晩攪拌し、減圧濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ−ＴＨＦで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して化合物２９Ｂの粗生成物を得、それを更に精製せず次工程に用いた。
【０５４６】
化合物２９Ｂの粗生成物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（９２０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃で１時間攪拌した。混合物に水性アンモニア（２８％、５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。粗生成物（Ｎ−（５−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア；化合物２９Ｃ）を短いＳｉＯ２のパッドに通し（ＥｔＯＡｃ）、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製（prification）し、９７．４ｍｇ（３工程で７．８％）の化合物２９Ｃを無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (d, 6H, J=6.44 Hz) 1.75 - 1.95 (m, 1H) 2.52 (d, 2H, J=3.79 Hz) 7.21 (dd, 1H, J=8.71, 1.51 Hz) 7.34 (d, 1H, J=8.71 Hz) 7.98 (s, 1H) 8.68 (brs, 1H) 9.25 (brs, 1H) 10.76 (s, 1H) 12.53 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C12H16N4Sに対する計算値249; 実測値 249.
【０５４７】
Ｎ−（５−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物２９Ｃ；９７．４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．０９７ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。粗精製油を短いＳｉＯ２のパッドに通し（ＮＨ−ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）、減圧濃縮した。再結晶化（ＥｔＯＡｃ−ジイソプロピルエーテル）によって精製し、２４．９ｍｇ（２３％）の表題化合物を無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, 6H, J=6.59 Hz) 1.75 - 1.97 (m, 1H) 2.53 (d, 2H, J=6.97 Hz) 6.97 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.18 (dd, 1H, J=8.57, 1.41 Hz) 7.31 (d, 1H, J=8.48 Hz) 7.34 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.86 (s, 1H) 11.20 (s, 1H) 12.20 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C14H16N4Sに対する計算値273; 実測値 273.
【０５４８】
実施例３０：Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５４９】
【化１０１】
2009520825.tif 000104
【０５５０】
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物３０Ａ）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから収率６７％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.82 (s, 2H) 7.22 - 7.49 (m, 2H) 7.62 (d, 1H, J=8.33 Hz) 12.24 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C8H6F3N3に対する計算値202; 実測値 202.
【０５５１】
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレア（化合物３０Ｂ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率６９％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.68 (m, 3H) 7.74 - 7.92 (m, 1H) 8.12 (brs, 1H) 9.02 (brs, 1H) 13.55 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C9H7F3N4Sに対する計算値261; 実測値 261.
【０５５２】
表題化合物を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレアから収率２８％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.75 (s, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.52 (d, 2H, J=4.90 Hz) 7.81 (s, 1H) 9.07 (brs, 1H) 13.24 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C11H7F3N4Sに対する計算値285; 実測値 285.
【０５５３】
実施例３１：７−ブロモ−５−プロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５５４】
【化１０２】
2009520825.tif 000105
【０５５５】
水素化ナトリウム（油中６０％、４．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を室温で、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物全体を５０℃で１．５時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。混合物に０℃でエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３６．６ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物全体を室温で３０分攪拌した。混合物に３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物全体を１．５時間還流し、次いで０℃に冷却した。混合物に水および１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製し、８．３５ｇの２−ブロモ−１−フルオロ−４−［（１ＥＺ）−プロパ−１−エン−１−イル］ベンゼン（化合物３１Ａ）を水素化ナトリウムに由来する鉱物油を含んだ無色油として得、それを更に精製せず次工程に用いた。
【０５５６】
上記油のエタノール（５００ｍＬ）撹拌溶液に、酸化白金（２００ｍｇ）を加えた。混合物を室温、水素雰囲気下で２時間攪拌した。濾過によって触媒を除去した。濾液を減圧濃縮して２−ブロモ−１−フルオロ−４−プロピルベンゼン（化合物３１Ｂ）を無色油（６．７１ｇ）として得た。
【０５５７】
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．８Ｍ、３．１ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、２−ブロモ−１−フルオロ−４−プロピルベンゼン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物全体を室温で、１時間攪拌した。二酸化炭素を１時間、混合物中でバブリングさせ、次いで混合物を室温で更に１時間攪拌した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で２回抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して３−ブロモ−２−フルオロ−５−プロピル安息香酸（化合物３１Ｃ）を無色油（４００ｍｇ）として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J=7.4 Hz) 1.50-1.70 (m, 2H) 2.50-2.62 (m, 2H) 7.60 (dd, 1H, J=6.0, 2.2 Hz) 7.74 (dd, 1H, J=6.0, 2.2 Hz).   
【０５５８】
３−ブロモ−２−フルオロ−５−プロピル安息香酸（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で水性アンモニア（２８％、１ｍＬ）を加えた。混合物全体を室温で１５時間攪拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して３−ブロモ−２−フルオロ−５−プロピルベンズアミド（化合物３１Ｄ；２６０ｍｇ、６７％）を無色結晶として得た。結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して無色プリズムを得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz) 1.55-1.70 (m, 2H) 2.56-2.61 (m, 2H) 5.86 (brs, 1H) 6.62 (brs, 1H) 7.52 (1H, dd, J=6.5, 2.1 Hz) 7.85 (1H, dd, J=6.5, 2.1 Hz). 
【０５５９】
３−ブロモ−２−フルオロ−５−プロピルベンズアミド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で塩化シアヌル（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して３−ブロモ−２−フルオロ−５−プロピルベンゾニトリル（混合物３１Ｅ；１６０ｍｇ、８４％）を無色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J=7.4 Hz) 1.50-1.70 (m, 2H) 2.56-2.61 (m, 2H) 7.36 (dd, 1H, J=5.2, 2.0 Hz) 7.61 (dd, 1H, J=6.4, 2.0 Hz).
【０５６０】
７−ブロモ−５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物３１Ｆ）を、実施例７で概説した手順に類似の手順に従って、３−ブロモ−２−フルオロ−５−プロピルベンゾニトリルから収率３５％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J=7.38 Hz) 1.59 - 1.76 (m, 2H) 2.66 (t, 2H, J=7.57 Hz) 4.08 (brs, 2H) 7.28 (s, 1H) 7.36 (s, 1H) 8.87 (brs, 1H).  MS (ES)  [m+H] C10H12BrN3に対する計算値255; 実測値 253, 255.
【０５６１】
Ｎ−（７−ブロモ−５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物３１Ｇ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、７−ブロモ−５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率１００％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J=7.35 Hz) 1.60 - 1.79 (m, 2H) 2.69 (t, 2H, J=7.54 Hz) 6.91 (brs, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.48 (d, 1H, J=1.13 Hz) 8.49 (brs, 1H) 9.47 (brs, 2H).  MS (ES)  [m+H] C10H12BrN3に対する計算値314; 実測値 312, 314.
【０５６２】
表題化合物を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（７−ブロモ−５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率７０％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (t, 3H, J=7.35 Hz) 1.55 - 1.73 (m, 2H) 2.64 (t, 2H, J=7.44 Hz) 7.01 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.36 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.48 (d, 1H, J=1.13 Hz) 7.94 (s, 1H) 11.32 (s, 1H) 12.63 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C13H13BrN4Sに対する計算値338; 実測値 336, 338.
【０５６３】
実施例３２：４，５−ジメチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５６４】
【化１０３】
2009520825.tif 000106
【０５６５】
２，３−ジメチル−６−ニトロアニリン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（４．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を滴下で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を０℃に冷却した。濾液に、０℃でシアン化銅（６．４ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（８．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を滴下で加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して３．３ｇ（３１％）の２，３−ジメチル−６−ニトロベンゾニトリル（化合物３２Ａ）を茶色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3H) 2.54 (s, 3H) 7.75 (d, 1H, J=8.4 Hz) 8.15 (d, 1H, J=8.4 Hz). MS (ES)  [m+H] C9H8N2O2に対する計算値177; 実測値 177.
【０５６６】
２，３−ジメチル−６−ニトロベンゾニトリル（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液にパラジウム炭（４００ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して２．５ｇ（９６％）の６−アミノ−２，３−ジメチル−ベンゾニトリル（化合物３２Ｂ）を黄色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 5.66 (s, 2H) 6.54 (d, 1H, J=8.4 Hz) 7.06 (d, 1H, J=8.4 Hz). 
【０５６７】
４，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物３２Ｃ）を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、６−アミノ−２，３−ジメチル−ベンゾニトリルから収率４６％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H) 2.49 (s, 3H) 4.83 (s, 2H) 6.92 (d, 1H, J=8.7 Hz) 6.99 (d, 1H, J=8.7 Hz) 11.26 (s, 1H). MS (ES)  [m+H] C9H11N3に対する計算値162; 実測値 162.
【０５６８】
表題化合物を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、４，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率７３％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H) 2.50 (s, 3H) 6.76 (s, 1H) 7.14-7.18 (m, 3H) 9.86 (brs, 1H) 12.41(brs, 1H). MS (ES)  [m+H] C12H12N4Sに対する計算値245; 実測値 245.
【０５６９】
実施例３３：５−イソプロピル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５７０】
【化１０４】
2009520825.tif 000107
【０５７１】
３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温、窒素雰囲気下で、２−ブロモプロペン（０．８２ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。沈殿物を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３０→１：１０）によって精製し、０．４１ｇ（４２％）の２−フルオロ−５−イソプロペニルベンゾニトリル（化合物３３Ａ）を無色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13 (s, 3H) 5.19 (s, 1H) 5.36 (s, 1H) 7.04 - 7.23 (m, 1H) 7.56 - 7.76 (m, 2H).  MS (ES)  [m+H] C10H8FNに対する計算値162; 実測値 162.
【０５７２】
２−フルオロ−５−イソプロペニルベンゾニトリル（０．４０９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３７ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄して５−アリル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物３３Ｂ）と５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物３３Ｃ）との混合物（２：５）を得た。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で溶解した。パラジウム炭（８０ｍｇ）を溶液に加え、混合物を室温、水素雰囲気下で２時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して１７０ｍｇ（２工程で３８％）の化合物３３Ｃを無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, 6H, J=6.97 Hz) 2.86 - 3.00 (m, 1H) 5.20 (2H, s) 7.13 (d, 2H, J=1.13 Hz) 7.51 (s, 1H) 11.19 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C10H3N3に対する計算値176; 実測値 176.
【０５７３】
Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物３３Ｄ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率１００％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H, J=6.97 Hz) 2.83 - 3.08 (m, 1H) 7.23 - 7.41 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.67 (brs, 1H) 9.28 (brs, 1H) 10.78 (brs, 1H) 12.50 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C11H14N4Sに対する計算値235; 実測値 235.
【０５７４】
表題化合物を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率２．８％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, 6H, J=6.97 Hz) 2.88 - 3.05 (m, 1H) 6.96 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.25 - 7.32 (m, 2H) 7.34 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.98 (s, 1H) 11.20 (brs, 1H) 12.16 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C13H14N4Sに対する計算値259; 実測値 259.
【０５７５】
実施例３４：５−イソプロポキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５７６】
【化１０５】
2009520825.tif 000108
【０５７７】
５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル（９８８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルヨージド（０．７２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層をＨ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して１．１１ｇ（９０％）の５−イソプロポキシ−２−ニトロベンゾニトリル（化合物３４Ａ）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (d, 6H, J=6.06 Hz) 4.60 - 4.79 (m, 1H) 7.15 (dd, 1H, J=9.28, 2.84 Hz) 7.28 (d, 1H, J=2.65 Hz) 8.29 (d, 1H, J=9.09 Hz). 
【０５７８】
５−イソプロポキシ−２−ニトロベンゾニトリル（１．３１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で塩化第一スズを加えた。混合物を６０℃で一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、濾過によって不溶物を除去した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１）によって精製し、５３０ｍｇ（４７％）の２−アミノ−５−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物３４Ｂ）を赤色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, 6H, J=6.03 Hz) 4.11 (s, 2H) 4.26 - 4.50 (m, 1H) 6.68 (d, 1H, J=8.85 Hz) 6.89 (d, 1H, J=2.83 Hz) 6.96 (dd, 1H, J=8.95, 2.92 Hz).  MS (ES)  [m+H] C10H12N2Oに対する計算値177; 実測値 177.
【０５７９】
２−アミノ−５−イソプロポキシベンゾニトリル（４７５ｍｇ、２．６９５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ中の亜硝酸ナトリウム（２２４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分攪拌した。得られた溶液を、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中の塩化第一スズ（１．５４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に８Ｎ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃを加え、濾過によって不溶物を除去した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して０．３２９ｇ（６４％）の５−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物３４Ｃ）を無色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, 6H, J=6.06 Hz) 4.32 - 4.62 (m, 1H) 5.13 (s, 2H) 6.86 (dd, 1H, J=8.90, 2.08 Hz) 7.11 (d, 1H, J=9.09 Hz) 7.18 (d, 1H, J=2.27 Hz) 11.12 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C10H13N3Oに対する計算値192; 実測値 192.
【０５８０】
Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物３４Ｄ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率４３％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (d, 6H, J=6.03 Hz) 4.39 - 4.72 (m, 1H) 6.99 (dd, 1H, J=9.04, 2.26 Hz) 7.32 (d, 1H, J=9.04 Hz) 7.73 (d, 1H, J=2.07 Hz) 8.67 (brs, 1H) 9.28 (brs, 1H) 10.71 (s, 1H) 12.45 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C11H14N4OSに対する計算値251; 実測値 251.
【０５８１】
表題化合物を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率３４％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (d, 6H, J=6.03 Hz) 4.37 - 4.62 (m, 1H) 6.93 - 7.00 (m, 2H) 7.29 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.34 (d, 1H, J=3.58 Hz) 7.62 (d, 1H, J=2.07 Hz) 11.11 (brs, 1H) 12.11 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C13H14N4OSに対する計算値275; 実測値 275.
【０５８２】
実施例３５：５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５８３】
【化１０６】
2009520825.tif 000109
【０５８４】
水素化ナトリウム（６０％油分散、１．３６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌懸濁液に、０℃で、１−メトキシ−２−プロパノール（３．４ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分攪拌した。混合物に、０℃で１−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を注意深く加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮して６．６０ｇの２−ブロモ−４−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１−ニトロベンゼン（化合物３５Ａ）を淡黄色油として得、それを更に精製せず次工程に用いた。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, 3H, J=6.40 Hz) 3.40 (s, 3H) 3.47 - 3.62 (m, 2H) 4.57 - 4.71 (m, 1H) 6.94 (dd, 1H, J=9.23, 2.64 Hz) 7.25 - 7.28 (m, 1H) 7.97 (d, 1H, J=9.23 Hz).
【０５８５】
２−ブロモ−４−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１−ニトロベンゼン（２．００７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の１−メチルｌ−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、シアン化銅（０．７５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で３０分攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１→１０：１→５：１→３：１）によって精製し、１．４６ｇ（８９％）の５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ニトロベンゾニトリル（化合物３５Ｂ）を茶色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, 3H, J=6.40 Hz) 3.39 (s, 3H) 3.49 - 3.66 (m, 2H) 4.63 - 4.81 (m, 1H) 7.24 (dd, 1H, J=9.42, 2.83 Hz) 7.37 (d, 1H, J=2.83 Hz) 8.28 (d, 1H, J=9.23 Hz).  MS (ES)  [m+H] C11H12N2O4に対する計算値237; 実測値 237.
【０５８６】
２−アミノ−５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ベンゾニトリル（化合物３５Ｃ）を、実施例３４で概説した手順に類似の手順に従って、５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ニトロベンゾニトリルから収率４９％で調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, 3H, J=6.22 Hz) 3.40 (s, 3H) 3.42 - 3.57 (m, 2H) 4.13 (s, 2H) 4.27 - 4.40 (m, 1H) 6.68 (d, 1H, J=8.85 Hz) 6.95 (d, 1H, J=2.83 Hz) 6.98 - 7.05 (m, 1H).  MS (ES)  [m+H] C11H14N2O2に対する計算値207; 実測値 207.
【０５８７】
５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物３５Ｃ）を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、２−アミノ−５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ベンゾニトリルから収率８７％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H, J=6.22 Hz) 3.30 (s, 3H) 3.40 - 3.55 (m, 2H) 4.35 - 4.54 (m, 1H) 5.16 (s, 2H) 6.88 (dd, 1H, J=8.85, 2.45 Hz) 7.12 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.22 (d, 1H, J=2.26 Hz) 11.16 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C11H15N3O2に対する計算値222; 実測値 222.
【０５８８】
Ｎ−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレア（化合物３５Ｅ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率６８％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, 3H, J=6.22 Hz) 3.31 (s, 3H) 3.42 - 3.60 (m, 2H) 4.40 - 4.61 (m, 1H) 7.01 (dd, 1H, J=8.95, 2.35 Hz) 7.33 (d, 1H, J=8.85 Hz) 7.77 (d, 1H, J=2.07 Hz) 8.68 (brs, 1H) 9.27 (brs, 1H) 10.70 (s, 1H) 12.48 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C12H16N4O2Sに対する計算値281; 実測値 281.
【０５８９】
表題化合物を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］チオウレアから収率４９％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, 3H, J=6.44 Hz) 3.31 (s, 3H) 3.39 - 3.65 (m, 2H) 4.36 - 4.59 (m, 1H) 6.96 (d, 1H, J=3.41 Hz) 7.00 (dd, 1H, J=9.09, 2.27 Hz) 7.30 (d, 1H, J=9.09 Hz) 7.34 (d, 1H, J=3.41 Hz) 7.66 (d, 1H, J=1.89 Hz) 11.10 (s, 1H) 12.13 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C14H16N4O2Sに対する計算値305; 実測値 305.
【０５９０】
実施例３６：５−イソブチル−７−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０５９１】
【化１０７】
2009520825.tif 000110
【０５９２】
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル（３．４１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、室温、窒素雰囲気下で１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、不溶物を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、および減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１）によって精製し、２．９７７ｇ（９７％）の２−アミノ−５−イソブチル−３−メトキシベンゾニトリル（化合物３６Ａ）を淡黄色油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (d, 6H, J=6.82 Hz) 1.69 - 1.90 (m, 1H) 2.35 (d, 2H, J=7.19 Hz) 3.86 (s, 3H) 4.43 (brs, 2H) 6.68 (d, 1H, J=1.51 Hz) 6.76 (d, 1H, J=1.89 Hz).  MS (ES)  [m+H] C12H16N2Oに対する計算値205; 実測値 205.
【０５９３】
５−イソブチル−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物３６Ｂ）を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、２−アミノ−５−イソブチル−３−メトキシベンゾニトリルから収率９４％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (d, 6H, J=6.44 Hz) 1.77 - 1.95 (m, 1H) 2.46 (d, 2H, J=7.19 Hz) 3.86 (s, 3H) 5.11 (s, 2H) 6.54 (s, 1H) 6.97 (s, 1H) 11.34 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C12H17N3Oに対する計算値220; 実測値 220. 
【０５９４】
Ｎ−（５−イソブチル−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレア（化合物３６Ｃ）を、実施例９で概説した手順に類似の手順に従って、５−イソブチル−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンから収率９６％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (d, 6H, J=6.44 Hz) 1.82 - 1.97 (m, 1H) 2.44 - 2.52 (m, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.70 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 8.63 (brs, 1H) 9.21 (brs, 1H) 10.66 (s, 1H) 12.74 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C13H18N4OSに対する計算値279; 実測値 279.
【０５９５】
表題化合物を、実施例２８で概説した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（５−イソブチル−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チオウレアから収率４７％で調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (d, 6H, J=6.44 Hz) 1.81 - 1.97 (m, 1H) 2.49 - 2.50 (m, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.68 (s, 1H) 6.95 (d, 1H, J=3.79 Hz) 7.32 (d, 1H, J=3.79 Hz) 7.41 (s, 1H) 11.08 (brs, 1H) 12.36 (s, 1H).  MS (ES)  [m+H] C15H18N4OSに対する計算値303; 実測値 303.
【０５９６】
生物学的試験
グルコキナーゼ活性剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株でアッセイしてもよい。酵素学的グルコキナーゼ活性アッセイを以下に提供する。
【０５９７】
精製グルコキナーゼは、以下のようにして取得してもよい。全長ヒト酵素配列の１２〜４６５残基をコードするＤＮＡをＰＣＲで増幅しｐＦＬＡＧ−ＣＴＣ（Ｓｉｇｍａ）のＨｉｎｄＩＩＩおよびＥｃｏＲＩサイトにクローニングしてもよい。配列番号１は、グルコキナーゼの残基１３〜４６６に相当する。
【０５９８】
組み換えグルコキナーゼタンパク質の発現は、（ｐＦＬＡＧ−ＣＴＣ）プラスミドを組み込んでいる大腸菌細胞ＤＨ１０ｂ−Ｔ１ｒを形質転換しＬＢ培地中で増殖させることによって行ってもよい。この系におけるタンパク質発現は、培養培地へＩＰＴＧを加えることによって誘導できる。
【０５９９】
組み換えタンパク質は、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｑ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通すことによって細胞抽出物から単離してもよい。この部分精製ＧＫ抽出物は、次いでＰｏｒｏｓ  ＨＱ１０（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に別に通すことによって更に精製してもよい。ＧＫの精製度は変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで決定してもよい。精製したＧＫは次いで最終濃度２０．０ｍｇ／ｍｌに濃縮してもよい。液体窒素中での瞬間冷凍後、タンパク質は２５ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．５ｍＭ  ＴＣＥＰを含有する緩衝液中で−７８℃で保存できる。
【０６００】
当業者が容易に理解する通り、他の多様な発現システム及び宿主もまた、グルコキナーゼの発現に適することに留意する。
【０６０１】
化合物のＧＫ活性化特性は、黒色の３８４ウェルプレートの形式を用いて以下の反応条件下で決定してもよい：２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  ＡＴＰ、５ｍＭグルコース、２％  ＤＭＳＯ。ＡＴＰ消費量は、同体積のルシフェラーゼ試薬（ルシフェラーゼ＋甲虫ルシフェリン−−−Ｐｒｏｍｅｇａ社製ＫｉｎａｓｅＧｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ）を加えることによって、定量的に決定してもよい。発光強度はＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴを用いることによって測定してもよい。
【０６０２】
アッセイ反応は以下のようにして開始してもよい：プレートの各ウェルに４μｌの基質混合物（１２．５μＭ  ＡＴＰおよび１２．５ｍＭグルコース）を加え、次いで１０％  ＤＭＳＯを含有する２μｌの活性剤（各活性剤につき１１データポイントのための２倍連続希釈）を加えた。４μＬの１．２５ｎＭ  ＧＫ溶液を加えて反応を開始させてもよい。次いで反応混合物を室温で６０分間インキュベートしてもよく、１０μＬのルシフェラーゼ試薬を加えることによって反応停止および進行させてもよい。得られた反応混合物の発光強度は、室温で１０分間インキュベートした後で測定してもよい。発光強度はＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴを用いて測定してもよい。
【０６０３】
ｐＫａｃｔ値および％ＡＣＴｍａｘ値は、化合物濃度および発光強度を基準の阻害／活性化の式へ非線形曲線近似することによって計算してもよい。Ｋａｃｔは、飽和活性剤濃度を用いて観察されるＧＫ活性の最大の増加の５０％を示す濃度である。％Ａｃｔｍａｘは、化合物の飽和濃度でのＧＫ酵素活性の、計算された最大増加率を表す。
【０６０４】
ジメチルスルホキシド中の試験化合物の５０％溶液（５μＬ）を３８４ウェルの黒色プレート（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ）の各ウェルに加えた。次いで、参考例２Ａにおいて得られたＧＳＴ−ｈＬＧＫ１を測定緩衝液（２００ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴおよび５０μＭ  ２’−（または−３’）−Ｏ−（Ｎ−メチルアントラニロイル）アデノシン  ５’−三リン酸（Ｍａｎｔ−ＡＴＰ）（Ｊｅｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４））で希釈することによって得られた液体３５μＬを各ウェルに６μｇ／ｍＬまで加えた。各ウェルを１０分間、３７℃に保ち、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース溶液（１０μＬ）を加えて反応を開始させた。反応開始後、反応停止液（２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０３％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００、０．３％  Ｃｏａｔｉｎｇ  ３  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有する２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４））２５μＬを加えることによって反応を停止させるまで、各ウェルを６０分間、３７°Ｃのまま放置しておいた。
【０６０５】
反応を停止させた後、マイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置２５０ＨＴＳ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＭａｎｔ−ＡＴＰ（基質）およびＭａｎｔ−ＡＤＰ（反応で得られる生成物）を各ウェルから分離した。蛍光検出（励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍ）によって得られた、基質のピークの高さと反応で得られた生成物のピークの高さとの比から、反応率［（反応で得られた生成物のピークの高さ）／（反応で得られた生成物のピークの高さ＋基質のピークの高さ）×１００（％）］を計算し、それをＧＫ活性の指標として用いた。
【０６０６】
コントロールについては、「ジメチルスルホキシド中の試験化合物の５０％溶液」の代わりに「５０％ジメチルスルホキシド溶液」を用いた以外は上と同じ方法で、反応率を計算した。
【０６０７】
試験化合物を含むウェル（試験化合物添加群）の反応率を５０％ジメチルスルホキシド溶液のみのウェル（コントロール群）の反応率で除すことによって得られるパーセンテージを試験化合物によるＧＫ活性化値と解釈し、最大活性化値の５０％の活性化に必要な試験化合物の濃度をＥＣ５０値として決定した。結果を表１に示す。
【０６０８】
【表２】
2009520825.tif 000111
【０６０９】
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、及び方法に、様々な改変及び変形がなされうることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明の改変および変形が添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入るのであれば、本発明はそれらを包含することが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０６１０】
【図１】図１は、本出願でいう配列番号１を示す。
【図１】
2009520825.tif 000178
【配列表】
2009520825000001.app
【国際調査報告】
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2009520825.tif 000180
2009520825.tif 000181
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2009520825.tif 000183
2009520825.tif 000184
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