(57)【要約】  ＣＣＲ３の活性が介在する疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用な、置換基が明細書に記載するとおりである式Ｉの化合物。
2009512726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009512726.tif 000113
〔式中、
Ｘはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシもしくは（Ｃ１−８）アルキルアミンにより一箇所以上を置換されている（Ｃ６−１８）アリール、または（Ｃ３−８）シクロアルキルと縮環した非置換であるかもしくは置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択され、
Ｒａは（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
ｎは０または１から８の整数であり、
部分
【化２】
2009512726.tif 000114
は単結合、二重結合、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは不存在であり、
ｚは１から５の整数であり、
Ｙは
−少なくとも１個の所望により縮環された、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル（ここで、該ヘテロシクリルは５から６員ヘテロ環式環系であり、そして少なくとも環原子の１個がＮ、ＯまたはＳから選択される）により置換されている（Ｃ６−１８）アリール、
−非置換であるかまたはハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−２）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、
ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキルもしくはヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルが５から６員ヘテロ環式環系であり、少なくとも環原子の１個がＮ、ＯまたはＳから選択される）、
非置換もしくは所望により縮環された５から６員ヘテロ環式環系（ここで、少なくとも環原子の１個がＮ、ＯまたはＳから選択される）により置換されている（Ｃ６−１８）アリール
により一箇所以上を置換されている所望により縮環されたチアゾリルまたはピリジニル
からなる群から選択される環状基である〕で示される化合物。
【請求項２】
Ｘがハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−２）アルコキシもしくは（Ｃ１−４）アルキルアミンにより一箇所以上を置換されているフェニル、
または（Ｃ３−８）シクロアルキルと縮環した非置換であるかもしくは置換されたフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択され、
Ｒａが（Ｃ１−２）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、
ｎが０または１から４の整数であり、
部分
【化３】
2009512726.tif 000115
が二重結合、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは不存在であり、
ｚが１から４の整数であり、
Ｙが
−少なくとも１個の、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−２）アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルが５から６員ヘテロ環式環系であり、少なくとも環原子の１個がＮ、ＯまたはＳから選択される）により置換されているフェニル、または
−非置換もしくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、もしくは５員ヘテロ環式環系（少なくとも環原子の１個がＮ、ＯまたはＳから選択される）により置換されているチアゾリルもしくはピリジニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘがフルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シクロプロピルメトキシにより１から３個で置換されているフェニル、またはシクロペンチルと縮環したフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して水素およびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒａがメチルまたはシクロプロピルであり、
ｎが０または１であり、
部分
【化４】
2009512726.tif 000116
が二重結合、シクロプロピルまたは不存在であり、
ｚが１から４の整数であり、
Ｙが
−少なくとも１個の、非置換テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１−メチル−５Ｈ−テトラゾール−１−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イルにより置換されているベンゾチアゾル−２−イル、チオフェン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、テトラゾール−５−イル−メチル、ピペリジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、メチルにより置換されている１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、メチルにより１箇所もしくは２箇所を置換されている１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
メチル、メチルアミノカルボニル、もしくはジメチルアミノカルボニルにより置換されているチアゾル−２−イル、
２−メチル−テトラゾール−１−イルにより置換されているピリジン−３−イル
により置換されているフェニル、または
−メチル、メチルカルボニル、もしくはジメチルアミノカルボニルにより１箇所もしくは２箇所を置換されているチアゾル−２−イル、または
−メチル−テトラゾリルにより置換されているピリジン−３−イルである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
塩の形態の請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
例えば、ＣＣＲ３が介在する疾患を処置するための、薬剤を製造するための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物を少なくとも１種の医薬賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
さらに他の薬学的に活性な薬剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＣＣＲ−３が介在する疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
疾患が炎症性またはアレルギー性疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、同時にまたは連続してのいずれかで、他の薬学的に活性な薬剤と一緒に投与する、請求項９または１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はケモカイン受容体活性のモジュレーター、例えば、薬剤の製造における記載の式の化合物の使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
１つの局面において、本発明は、式
【化１】
2009512726.tif 000003
〔式中、
Ｘはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシもしくは（Ｃ１−８）アルキルアミンにより一箇所以上を置換されている（Ｃ６−１８）アリール、または（Ｃ３−８）シクロアルキルと縮環した非置換であるかもしくは置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択され、
Ｒａは（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
ｎは０または１から８の整数であり、
部分
【化２】
2009512726.tif 000004
は単結合、二重結合、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは不存在であり、
ｚは１から５の整数であり、
【０００３】
Ｙは（Ｃ６−１８）アリールおよび所望により縮環された５から６員ヘテロ環式環系（少なくとも環原子の１個がＮ、ＯまたはＳから選択される）からなる群から選択される環状基であり、ここで、該環状基が
ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、
ヒドロキシル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−２）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、
ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキルもしくはヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルが５から６員ヘテロ環式環系であり、少なくとも環原子の１個がＮ、ＯまたはＳから選択される）、
（Ｃ６−１８）アリール、または非置換であるかもしくは置換された所望により縮環された５から６員ヘテロ環式環系（少なくとも環原子の１個がＮ、ＯまたはＳから選択される）により一箇所以上を置換されている〕
で示される化合物を提供する。
【０００４】
他の局面において、本発明は、
Ｘがハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−２）アルコキシもしくは（Ｃ１−４）アルキルアミンにより一箇所以上を置換されているフェニル、
または（Ｃ３−８）シクロアルキルと縮環した非置換であるかもしくは置換されたフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択され、
Ｒａが（Ｃ１−２）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、
ｎが０または１から４の整数であり、
部分
【化３】
2009512726.tif 000005
が二重結合、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは不存在であり、
ｚが１から４の整数であり、
【０００５】
Ｙが
ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、
ヒドロキシル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−２）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、
ヘテロシクリル（Ｃ１−２）アルキルもしくはヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルが５から６員ヘテロ環式環系であり、少なくとも環原子の１個がＮ、ＯまたはＳから選択される）、または
非置換であるかもしくは置換されたフェニル、テトラゾリル、テトラゾリル−メチル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、フラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジニル、１，３，４−オキサゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、チアゾリルにより一箇所以上を置換されているフェニル
非置換であるかもしくは置換されたチアゾリルもしくはピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０００６】
他の局面において、本発明は、
Ｘがフルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シクロプロピルメトキシにより１から３個で置換されているフェニル、またはシクロペンチルと縮環したフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して水素およびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒａがメチルまたはシクロプロピルであり、
ｎが０または１であり、
部分
【化４】
2009512726.tif 000006
が二重結合、シクロプロピルまたは不存在であり、
ｚが１から４の整数であり、
【０００７】
Ｙが
−ブロモ、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ピリジン−２−イル−メチルアミノカルボニル、非置換テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１−メチル−５Ｈ−テトラゾール−１−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イルにより置換されているベンゾチアゾル−２−イル、チオフェン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、テトラゾール−５−イル−メチル、ピペリジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、メチルにより置換されている１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、メチルにより１箇所もしくは２箇所を置換されている１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
メチル、メチルアミノカルボニル、もしくはジメチルアミノカルボニルにより置換されているチアゾル−２−イル、
２−メチル−テトラゾール−１−イルにより置換されているピリジン−３−イル、
非置換フェニルもしくはメチルアミノカルボニルにより置換されているフェニルにより１箇所もしくは２箇所を置換されているフェニル、
−メチル、メチルカルボニル、もしくはジメチルアミノカルボニルにより１箇所もしくは２箇所を置換されているチアゾル−２−イル、または
メチル−テトラゾリルにより置換されているピリジン−３−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
他の局面において、本発明は、
ｎが１であり、ｚが３であり、部分
【化５】
2009512726.tif 000007
が不存在であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が上記定義のとおりである、式Ｉの化合物を提供する。
【０００９】
他の局面において、本発明は、
ｎが１であり、ｚが３であり、部分
【化６】
2009512726.tif 000008
が不存在であり、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が上記定義のとおりである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１０】
他の局面において、本発明は、
Ｘがフルオロまたはメチルにより１箇所または２箇所を置換されているフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して水素およびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒａがメチルであり、
ｎが０または１であり、
部分
【化７】
2009512726.tif 000009
が二重結合、シクロプロピルまたは非存在であり、
ｚが１から４の整数であり、
Ｙがメチル、エチル、ハロゲン、非置換テトラゾリル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イルもしくは１−メチル−５Ｈ−テトラゾール−１−イルにより１箇所または２箇所を置換されているフェニル、または１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イルにより置換されているベンゾチアゾル−２−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１１】
さらなる局面において、本発明は、
−Ｘがフルオロまたはメチルにより１箇所または２箇所を置換されているフェニルであり、
部分
【化８】
2009512726.tif 000010
が非存在であり、
ｎが０であり、ｚが３または４であり、
Ｒａがメチルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水素であり、そして
Ｙが
Ｃ（１−２）アルキル、
ブロモ、
非置換であるかもしくは置換された１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびテトラゾール−１−イルからなる群から選択される置換基により１箇所または２箇所を置換されているフェニルである；
−Ｘがフルオロにより１箇所を置換されているフェニルであり、
部分
【化９】
2009512726.tif 000011
がシクロプロピルであり、
ｍが１であり、ｎが１であり、ｚが１であり、
Ｒａがメチルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水素であり、そして
Ｙが１Ｈ−テトラゾール−５−イルにより１箇所を置換されているフェニルである；
−Ｘがフルオロにより１箇所を置換されているフェニルであり、
部分
【化１０】
2009512726.tif 000012
が二重結合であり、
ｎが１であり、ｚが１であり、
Ｒａがメチルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水素、そして
Ｙが１Ｈ−テトラゾール−５−イルにより１箇所を置換されているフェニルである；
−Ｘがフルオロにより１箇所を置換されているフェニルであり、
部分
【化１１】
2009512726.tif 000013
が非存在であり、
ｎが１であり、ｚが３であり、
Ｒａがメチルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、
Ｒ６がヒドロキシルであり、そして
Ｙが１Ｈ−テトラゾール−５−イルにより１箇所を置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１２】
他の局面において、本発明は、
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
−１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
−１−｛３−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］プロピル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
−１−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）フェニル］−ウレア
−１−［３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
−１−［３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
−１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
−１−［３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
−１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］メチル｝−シクロプロピルメチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
−１−｛（Ｅ）−４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブタ−２−エニル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−ウレア
−（±）−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−３−ヒドロキシブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−チオフェン−２−イル）フェニル］ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−ウレア
−１−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−フラン−２−イル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
−１−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【００１３】
−トリフルオロ酢酸Ｎ−［３’−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５’−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−］−アセトアミド
−塩酸Ｎ−［３’−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５’−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ピリジン−３−イル−フェニル］−ウレア
−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−トリフルオロ酢酸１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−テトラゾール−５−イル−メチル）−フェニル］−ウレア
−Ｎ−［４−ブロモ−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝ウレイド）フェニル］アセトアミド
−Ｎ−［４−クロロ−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−フェニル］−アセトアミド
−５−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−イソフタルアミド
−５−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−イソフタルアミド
−１−｛４−［Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア
−１−｛４−［（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
−１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロ−３，５−ジメチル−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
−１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
−１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレア
−１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−［４−（インダン−５−イル−メチル−メチルアミノ）−ブチル］−ウレア
−１−｛４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［シクロプロピル−（３，４−ジメチルベンジル）−アミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【００１４】
−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−Ｎ−エチル−３−（３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア
−Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
−Ｎ−ベンジル−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−Ｎ−エチル−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア
【００１５】
−Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
−Ｎ−ベンジル−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−ｔ−ブチル−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸
−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸塩酸
−エチル−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸
−３−｛３−［４−（インダン−５−イル−メチル−メチルアミノ）−ブチル］−ウレイド｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−３−（３−｛４−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−ヒドロキシメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
−１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛（Ｅ）−４−［（３，４−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブタ−２−エニル｝−ウレア
−１−（５−アセチル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
−１−（５−アセチル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア
−２−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド
−２−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド
−１−［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
−１−［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ウレア
−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１６】
本明細書において、他に記載のない限り、
−アルキルは、（Ｃ１−８）アルキル、例えば、（Ｃ１−６）アルキル、例えば、（Ｃ１−４）アルキルを含む；
−シクロアルキルは、（Ｃ３−８）シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルを含む；
−アルコキシは、（Ｃ１−８）アルコキシ、例えば、（Ｃ１−６）アルコキシ、例えば、（Ｃ１−４）アルコキシを含む；
−アリールは、（Ｃ６−１８）アリール、例えば、フェニル；所望により（Ｃ３−８）シクロアルキル、例えば、シクロペンチル、またはヘテロシクリル、例えば、５個の環員および１個のヘテロ原子としてＮを有するヘテロシクリルと縮合した（Ｃ６−１８）アリール、例えば、フェニルを含む；
−ヘテロシクリルは、所望によりさらなる環（系）と縮合した、例えば、１個またはそれ以上の（Ｃ６−１８）アリール、例えば、フェニルと縮合した、またはヘテロシクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルと縮合した、１から４個のＳ、ＯおよびＮ；例えば、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する５または６員芳香族性または非芳香環；例えば、テトラゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルを含む；
−ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモを含む；
−ハロアルキルは、ハロが１個またはそれ以上のハロゲンであるハロ（Ｃ１−４）アルキル、好ましくはトリフルオロメチルを含む。
【００１７】
すべての基は、非置換または置換、例えば、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、５または６環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル；（Ｃ１−４）アルキルヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する）；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する）；カルボキシル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、アミノ（Ｃ１−４）−アルキルカルボニルオキシから選択される基を含む、有機化学において慣用の基により置換されていてもよい。
【００１８】
式Ｉの化合物において、それぞれの定義された置換基は、好ましい置換基、例えば、互いに独立して定義された置換基であり得る。
【００１９】
本発明により使用されるか、または提供される化合物は、下記で“本発明の（による）化合物”と称する。本発明の化合物は、全ての形態、例えば、遊離形、塩の形態、溶媒和物の形態ならびに塩および溶媒和物の形態の化合物である。
他の局面において、本発明は、塩の形態の本発明の化合物を提供する。
【００２０】
このような塩は好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、例えば、製造／単離／精製目的のために、薬学的に許容されない塩を含む。
本発明の化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。金属塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類塩を含む；酸付加塩は、酸、例えば、フマル酸水素酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重塩酸；好ましくは式Ｉの化合物と塩酸の塩を含む。
【００２１】
遊離形の本発明の化合物は、塩の形態の対応する化合物に変換できる；逆もまた同様である。遊離形または塩の形態および溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離形または塩の形態および非溶媒和物の形態の対応する化合物に変換できる；逆もまた同様である。
【００２２】
本発明の化合物は、純粋な異性体またはその混合物；例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス異性体の形態で存在できる。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含み得、したがってエナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えば、ラセミ体の形態で存在できる。すべての不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在できる。
【００２３】
異性体混合物は、純粋な異性体を得るため、適当なとき慣用の方法に、例えば、したがって、例えば、準じて、分離できる。本発明は、異性体形および何らかの異性体の混合物の本発明の化合物を含む。
本発明は、また互変異性体が存在できるとき、式Ｉの化合物の互変異性体を含む。
【００２４】
他の局面において、本発明は、
式
【化１２】
2009512726.tif 000014
〔式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｚは上記定義のとおりである〕で示される化合物を、
式
【化１３】
2009512726.tif 000015
〔式中、Ｚは保護基／脱離基である〕で示される化合物と反応させ、
式Ｉの化合物を得、反応混合物から式Ｉの化合物を単離する工程を含む、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。
【００２５】
式ＩＡまたは式ＩＢ（出発物質）の中間体において、官能基が存在するとき、所望により、保護された形態、または塩形成基が存在するとき塩形であってよい。保護基が所望により存在するとき、慣用の方法に、例えば、したがって、例えば、準じて適当な段階で除去できる。
したがって得られる式Ｉの化合物は式Ｉの他の化合物に変換でき、例えば、または得られる遊離形の式Ｉに化合物を式Ｉの化合物の塩に変換できる、逆もまた同様である。
【００２６】
上記反応は、適当なとき、慣用の方法に、例えば、したがって、例えば、準じて実施し得る。
式ＩＡまたは式ＩＢの中間体（出発物質）は既知であるか、または慣用のまたは本明細書に記載の方法に、例えば、したがって、例えば、準じて製造し得る。
【００２７】
本明細書に記載のすべての化合物、例えば、本発明の化合物、および式ＩＡまたは式ＩＢの中間体は、適当なとき、慣用のまたは本明細書に記載の方法に、例えば、したがって、例えば、準じて製造し得る。
【００２８】
例えば、式Ｉの化合物を含む、本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、したがって医薬として有用である。例えば、式Ｉの化合物はＣＣＲ３が介在する状態の処置のための医薬の製造において有用である。
【００２９】
本発明の化合物は、ＣＣＲ３受容体アンタゴニストとして作用し、炎症細胞、特に好酸球の浸潤および活性化を阻害し、そしてアレルギー反応を阻害する。本発明の化合物の阻害特性は、下記アッセイで立証することができる：
【００３０】
このアッセイにおいて、ヒトエオタキシンのヒトＣＣＲ−３への結合に対する本発明の化合物の効果を測定する。ヒトＣＣＲ３を発現する組み換え細胞を、ＷＧＡと細胞表面における糖タンパク質の炭水化物残基の特異的相互作用を介して、コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ポリビニルトルイジン（ＰＶＴ）ＳＰＡビーズ（Amershamから得られる）により捕獲する。［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン（Amershamから得られる）は具体的にＳＰＡビーズに近接近している［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンを有するＣＣＲ３受容体に結合する。［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン由来放出α−粒子は、その近接により、ビーズ中のフルオロフォアを励起し、発光する。溶液中の遊離［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンはシンチラントに接近しておらず、発光しない。したがって、シンチレーション計数は試験化合物がエオタキシンのＣＣＲ３への結合をどの程度阻害するかの指標である。
【００３１】
アッセイバッファーの製造：５．９６ｇのＨＥＰＥＳおよび７．０ｇの塩化ナトリウムを蒸留Ｈ２Ｏに溶解し、１ＭのＣａＣｌ２水溶液（１ｍｌ）および１ＭのＭｇＣｌ２水溶液（５ｍｌ）を加える。ｐＨを７．６にＮａＯＨで調節し、該溶液を蒸留Ｈ２Ｏを使用して最終容量を１Ｌにする。５ｇのウシ血清アルブミンおよび０．１ｇのＮａＮ３を溶液に溶解し、得られたバッファーを４℃で保存する。５０ｍｌのバッファーあたりＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤混合物１錠（Boehringerから得られる）を使用する日に加える。
【００３２】
ホモジナイズバッファーの製造：トリス塩基（２．４２ｇ）を蒸留Ｈ２Ｏに溶解し、溶液のＰＨを７．６にＨＣｌで調節し、得られる溶液を蒸留Ｈ２Ｏで希釈し最終容量を１ｌにする。得られたバッファーを４℃で保存する。５０ｍｌのバッファーあたりＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤混合物１錠を使用する日に加える。
【００３３】
膜の製造：ＣＣＲ３を安定に発現するコンフルエントなラット好塩基性白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞を酵素非含有細胞解離バッファーを使用して、組織培養フラスコから取り出し、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁する。細胞を遠心し（８００ｇ、５分）、得られたペレットを細胞のグラムあたり１ｍｌのホモジナイズバッファーを使用して氷冷ホモジナイズバッファーに懸濁し、氷上で３０分インキュベートする。細胞をガラス鉢および棒で１０ストローク氷上でホモジナイズする。該ホモジネートを遠心し（８００ｇ、５分、４℃）、得られた上清を遠心し（４８，０００ｇ、３０分、４℃）、そして得られたペレットを１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールを含むホモジナイズバッファーに再溶解する。膜調製物のタンパク質含量をＢｒａｄｆｏｒｄ（Anal. Biochem. (1976) 72:248）の方法により評価し、アリコートを急速冷凍し、−８０℃で保存する。
【００３４】
アッセイをＯｐｔｉｐｌａｔｅ（登録商標）マイクロプレート（例えば、Canberra Packard）のウェルあたり最終容量２５０μｌ中で行う。５％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファー中の５０μｌの試験化合物溶液（０．０１ｎＭから１０μＭの濃度）をマイクロプレートの選択したウェルに加える。全ての結合を測定するために、５％のＤＭＳＯを含む５０μｌのアッセイバッファーを他の選択したウェルに加える。非特異的結合を測定するため、５％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファー中の５０μｌの１００ｎＭのヒトエオタキシン（例えば、R&D Systems）をさらなる選択したウェルに加える。２５０ｐＭの濃度で５％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファー中の５０μｌの［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン（例えば、Amersham）（ウェルあたり５０ｐＭの最終濃度となる）、５０μｌのアッセイバッファー中のＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（ウェルあたり１．０ｍｇのビーズの最終濃度となる）およびアッセイバッファー中の１００μｇのタンパク質の濃度で１００μｌの膜調製物（ウェルあたり１０μｇのタンパク質の最終濃度となる）を全てのウェルに加える。プレートを次に４時間室温でインキュベートする。プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（登録商標）密閉テープ（例えば、Canberra Packard）を製造業者の指示にしたがって使用して密閉する。得られるシンチレーションをＣａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンターを使用して、それぞれのウェルを１分間カウントする。５０％の阻害が起こる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を慣用の方法における濃度−阻害カーブから決定する。
【００３５】
本明細書の下記実施例の化合物は一般に上記アッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１の化合物は約６ｎＭのＩＣ５０値を有する。
実施例のほとんどの化合物は、α−１アドレナリン受容体の結合の阻害と比較して、ＣＣＲ３結合の阻害に対して選択性を示す。
α−１アドレナリン受容体の結合における本発明の化合物の阻害特性は、下記アッセイで測定することができる：
【００３６】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット由来大脳皮質（１７５−２００ｇ）を切開し、１０容量の氷冷０．３２Ｍのスクロース（１ｍＭのＭｇＣｌ２二水和物および１ｍＭのＫ２ＨＰＯ４を含む）中でガラス／テフロンホモジナイザーでホモジナイズする。膜を１０００×ｇで１５分遠心し、ペレットを捨て、遠心を繰り返す。上清をため、１８，０００×ｇで１５分遠心する。ペレットに１０容量のＨ２Ｏで浸透圧的にショックを与え、氷上に３０分間おく。懸濁液を３９，０００×ｇで２０分遠心し、２０ｍＭのトリスを含むＫｒｅｂｓ−ＨｅｎｓｅｌｅｉｔバッファーｐＨ７．４（１．１７ｍＭの無水ＭｇＳＯ４、４．６９ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭの無水Ｋ２ＨＰＯ４、０．１１ＭのＮａＣｌ、１１ｍＭのＤ−グルコースおよび２５ｍＭのＮａＨＣＯ３）に再懸濁し、２日間−２０℃におく。膜を２０−２３℃で解凍し、１８，０００×ｇで１５分遠心によりＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファーで３回洗浄し、一晩４℃で放置し、再び３回洗浄する。最終ペレットをガラス／テフロンホモジナイザーで１２５ｍｌ／１００膜で同じバッファーに再懸濁する。サンプルをタンパク質濃度を測定（基準としてγグロブリンでＢｒａｄｆｏｒｄ  Ａｓｓａｙを使用する）するために取り、残りを等分し−８０℃で保存する。
【００３７】
得られた膜を放射性リガンド結合アッセイに付す。該アッセイは［１２５Ｉ］−ＨＥＡＴ（Amersham）（４０ｐＭ、Ｋｄ：５８．９±１８．７ｐＭ）、非標識試験化合物および膜（５７．１μｇ／ｍｌ）を含む９６ウェルプレートを使用してトリプレートで実施し、最終容量２５０μｌ（５０ｍＭのトリス−塩基および０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、ｐＨ７．４を含むアッセイバッファー）を得る。プレートを３７℃で６０分インキュベートし、その後、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）ＧＦ／Ｃ  ９６ウェルフィルタープレート上で迅速な真空濾過を実施する。次にそれぞれのプレートをＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  ハーベスター（Gaithersburg, MD）を使用して、１０ｍｌの氷冷アッセイバッファーで３回洗浄する。プレートを３時間５０℃で乾燥後、４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０をそれぞれのウェルに加え、プレートを室温でさらに２０分インキュベートし、含有放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ（登録商標）シンチレーションカウンターで定量化する。
【００３８】
試験化合物の貯蔵溶液を最初に１００％のＤＭＳＯに溶解し、必要な濃度にアッセイバッファーで希釈し、１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを得る。５０％の阻害が起こる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を慣用の方法における濃度−阻害カーブから決定する。
【００３９】
ＣＣＲ３の結合の阻害を考慮すると、本発明の化合物は、ＣＣＲ３が介在する状態、特に、炎症性またはアレルギー性状態の処置において有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。
【００４０】
したがって、本発明の化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過反応性、リモデリングまたは疾患の進行の減少をもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）。
【００４１】
喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（morning dipping)”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば、約４から６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００４２】
本発明が適用できる他の炎症または閉塞気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、急性／成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（pulmonary）、気道もしくは肺嚢（lung）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明は、例えば、急性、アラキジン性、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性、および粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００４３】
これらの抗炎症性活性、特に好酸球活性化の阻害関連を考慮して、本発明の化合物はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に、気道および／または肺に影響する限り過好酸球増多症を含気道の好酸球関連疾患（例えば、肺組織の病的好酸球性進入を含む）ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）侵入（熱帯好酸球増多症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。
【００４４】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症もしくはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症もしくはアレルギー状態の処置に有用である。
【００４５】
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎；鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎、例えば、萎縮性、慢性、または季節性鼻炎；胃腸管の炎症状態、例えば、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性硬化症を含む骨および関節の疾患、ならびに他の疾患、例えば、嚢胞性線維症、肺高血圧、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、糖尿病（Ｉ型）、重症筋無力症、高ＩｇＥ症候群ならびに例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応の処置のために使用され得る。
【００４６】
炎症状態、例えば、炎症性気道疾患の阻害における本発明の化合物の有効性を、Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;およびCernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載の通り、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明し得る。
【００４７】
本発明の化合物はまた、他の薬剤物質、例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤と組合せて使用するための、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこの薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。本発明の化合物は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合され得、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。
【００４８】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン（beclamethasone）、フルチカゾン、シクレソニドもしくはモメタゾン、またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９、ＷＯ  ０４／０３９８２７もしくはＷＯ  ０２／００６７９に記載のステロイド、とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＵＳ  ５４５１７００、またＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７およびＳＢ  ２０９２４７に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルカスト；ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびそれらの薬学的に許容される塩（Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）−AstraZenecaの塩酸塩）；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）  GSK）、ロフルミラスト（Byk Gulden），Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（TM）  ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ＷＯ  ９２／１９５９４、ＷＯ  ９３／１９７４９、ＷＯ  ９３／１９７５０、ＷＯ  ９３／１９７５１、ＷＯ  ９９／１６７６６、ＷＯ  ０１／１３９５３、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９およびＷＯ  ０４／００５２５８、ＷＯ  ０４０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１８４３１、ＷＯ  ０４／０１８４４９、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１９９４４、ＷＯ  ０４／０１９９４５  ａｎｄ  ＷＯ  ０４／０４５６０７、ＷＯ  ０４／０３７８０５ならびにＷＯ  ９８／１８７９６およびＷＯ  ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ  ４０９５９５Ａ２、ＥＰ  １０５２２６４、ＥＰ  １２４１１７６、ＷＯ  ９４／１７０９０、ＷＯ  ９６／０２５４３、ＷＯ  ９６／０２５５３、ＷＯ  ９８／２８３１９、ＷＯ  ９９／２４４４９、ＷＯ  ９９／２４４５０、ＷＯ  ９９／２４４５１、ＷＯ  ９９／３８８７７、ＷＯ  ９９／４１２６７、ＷＯ  ９９／６７２６３、ＷＯ  ９９／６７２６４、ＷＯ  ９９／６７２６５、ＷＯ  ９９／６７２６６、  ＷＯ  ００／２３４５７、ＷＯ  ００／７７０１８、ＷＯ  ００／７８７７４、  ＷＯ  ０１／２３３９９、ＷＯ  ０１／２７１３０、ＷＯ  ０１／２７１３１、Ｗ��  ０１／６０８３５、ＷＯ  ０１／９４３６８、  ＷＯ  ０２／００６７６、ＷＯ  ０２／２２６３０、ＷＯ  ０２／９６４６２、ＷＯ  ０３／０８６４０８、ＷＯ  ０４／０３９７６２、ＷＯ  ０４／０３９７６６、ＷＯ  ０４／０４５６１８、ＷＯ  ０４／０４６０８３に記載のもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ  ０２／４２２９８に記載のものを含む。
【００４９】
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン性薬剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、ＣＨＦ  ４２２６（Chiesi）およびグリコピロレート、ＷＯ  ０１／０４１１８、ＷＯ  ０２／５１８４１、ＷＯ  ０２／５３５６４、ＷＯ  ０３／００８４０、ＷＯ  ０３／８７０９４、ＷＯ  ０４／０５２８５、ＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０３／５３９６６、ＥＰ  ４２４０２１、ＵＳ  ５１７１７４４、ＵＳ  ３７１４３５７、ＵＳ  ５１７１７４４、ＷＯ  ０３／３３４９５およびＷＯ  ０４／０１８４２２に記載のもの；およびベータ（β）−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および、とりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびＷＯ  ００／７５１１４の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１４】
2009512726.tif 000016
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ０４／１６６０１の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）を含む（文献は本明細書の一部とする）。さらに、β−２−アドレナリン受容体アゴニストは、化合物、例えば、ＪＰ  ０５０２５０４５、ＵＳ  ２００２／００５５６５１、ＷＯ  ９３／１８００７、ＷＯ  ９９／６４０３５、ＷＯ  ０１／４２１９３、ＷＯ  ０１／８３４６２、ＷＯ  ０２／０６６４２２、ＷＯ  ０２／０７０４９０、ＷＯ  ０２／０７６９３３、ＷＯ  ０３／２４４３９、ＷＯ  ０３／７２５３９、ＷＯ  ０３／４２１６０、ＷＯ  ０３／９１２０４、ＷＯ  ０３／４２１６４、ＷＯ  ０３／９９７６４、ＷＯ  ０４／１１４１６、ＷＯ  ０４／１６５７８、ＷＯ  ０４／２２５４７、ＷＯ  ０４／３２９２１、ＷＯ  ０４／３３４１２、ＷＯ  ０４／３７７７３、ＷＯ  ０４／３７８０７、ＷＯ  ０４／３９７６２、ＷＯ  ０４／３９７６６、ＷＯ  ０４／４５６１８およびＷＯ  ０４／４６０８３に記載ものを含む。
【００５０】
このような共治療抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジンならびにＪＰ  ２００４１０７２９９、ＷＯ  ０３／９９８０７およびＷＯ  ０４／２６８４１に記載のものを含む。
【００５１】
本発明の化合物および１種またはそれ以上のステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用され得る。本発明の化合物および抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストもしくはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または特に、ＣＯＰＤの処置に使用される。
【００５２】
他の有用な本発明の化合物と抗炎症性剤の組合せ剤は、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５の他のアンタゴニストと組み合わせたもの、特に、ＵＳ  ６１６６０３７（特に請求項１８および１９）、ＷＯ  ００／６６５５８（特に請求項８）、およびＷＯ  ００／６６５５９（特に請求項９）、ＷＯ  ０４／０１８４２５およびＷＯ  ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、ＣＣＲ５アンタゴニストである。
【００５３】
前記にしたがって、本発明はまた、ＣＣＲ３が介在する状態、例えば、炎症またはアレルギー状態、特に、炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための処置法であって、有効量の上記遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を処置を必要とする対象、特に、ヒト対象に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
他の局面において、本発明は、ＣＣＲ３が介在する状態、例えば、炎症またはアレルギー状態、特に、炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造のための、上記遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００５５】
本発明の化合物は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与され得る。
【００５６】
さらなる局面において、本発明はまた、活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望によりその薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療剤、例えば上記の抗炎症剤、気管支拡剤または抗ヒスタミン剤を含み得る。このような組成物を慣例の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００５７】
該組成物が、エアロゾル製剤、好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）高圧ガス、例えば、ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含むとき、１個もしくはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えば、エタノール（２０重量％まで）、および／または１個もしくはそれ以上の界面活性剤、例えば、オレイン酸またはソルビタントリオレート、および／また１個もしくはそれ以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、所望により望む粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製造物の性能劣化に対する保護のための化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと一緒に、１０ミクロンまでの粒径を有する式（Ｉ）の化合物を含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくはＨ２Ｏ、共溶媒、例えば、ＥｔＯＨまたはプロピレングリコールおよび安定剤（これは界面活性剤であり得る）を含む賦形剤中、溶解または懸濁している式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５８】
本発明は、（Ａ）吸入可能形、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能構成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形の本発明の化合物、（Ｂ）吸入可能形の本発明の化合物を含む吸入可能薬剤、（Ｃ）吸入デバイスに関連する吸入可能形の本発明のこのような化合物を含む医薬生成物；および（Ｄ）吸入可能形の本発明の化合物を含む吸入デバイスを含む。
【００５９】
本発明の実施において、使用される本発明の化合物の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、吸入による投与に適当な１日用量は、０．０１から３０ｍｇ／ｋｇであり、経口投与に適当な１日用量は、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇである。
【００６０】
下記略語を使用する：
ＡＣＮ          アセトニトリル
ａｑ．          水性
ＣＨ２Ｃｌ２      塩化メチレン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＭｅＯＨ        メタノール
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【実施例】
【００６１】
実施例
実施例１：
１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
【化１５】
2009512726.tif 000017
ＴＨＦ中の４１ｍｌのメチルアミンを１５０ｍｌのＴＨＦ中の７．０５ｇの塩化３−ニトロベンゾイルに加え、環境温度で２時間撹拌する。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３回Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミドを得る。
２００ｍｌのＡＣＮ中の６．６２ｇのＮ−メチル−３−ニトロベンズアミドを２．３９ｇのＮａＮ３に加え、得られた反応混合物を０℃に冷却する。１０ｇの無水トリフルオロメタン硫酸を滴下し、得られた溶液をこの温度で３．５時間撹拌する。得られた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭＮａＯＨに注ぐ。得られた有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。
５−（３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを得る。
ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７５ｍｌ）溶液中の２．０ｇの５−（３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールに、Ｐｄ／Ｃ（１０％）をＮ２下で加える。得られた反応混合物をＮ２、次にＨ２でフラッシュする。水素化反応を５５ｐｓｉで１時間実施し、得られた反応混合物をセライト・プラグを介して濾過し、得られた濾液を濃縮する。３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）を得る。
０．３９ｍｌのクロロギ酸フェニルを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５３９ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン）および０．８１ｍｌの２，６−ルチジンに滴下し、得られた反応混合物を２時間環境温度で撹拌する。得られた反応混合物を１．０ＭのＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。
フェニル３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバメートを得る。
０．８３ｍｌのＥｔ３Ｎを３０ｍｌのＡＣＮ中の８１０ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌおよび９２５ｍｇのフェニル３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバメートに加える。得られた溶液を環境温度で２４時間撹拌し、濃縮する。
１−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２
【００６２】
下記化合物を実施例１の記載に準じて製造する：
実施例２：
１−［３−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
【化１６】
2009512726.tif 000018
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６
【００６３】
実施例３：
１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
【化１７】
2009512726.tif 000019
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０
【００６４】
実施例４：
１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
【化１８】
2009512726.tif 000020
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０
【００６５】
実施例５：
１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
【化１９】
2009512726.tif 000021
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４
【００６６】
実施例６：
１−｛３−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］プロピル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
【化２０】
2009512726.tif 000022
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８
【００６７】
実施例７：
１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
【化２１】
2009512726.tif 000023
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２
【００６８】
実施例８：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
【化２２】
2009512726.tif 000024
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８
【００６９】
実施例９：
１−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
【化２３】
2009512726.tif 000025
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６
【００７０】
実施例１０：
１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）フェニル］−ウレア
【化２４】
2009512726.tif 000026
５ｇの無水トリフルオロメタンスルホン酸を０°で１００ｍｌのＡＣＮ中の３．０４ｇの３’−ニトロアニリドおよび１．１３ｇのＮａＮ３の溶液に加える。得られた混合物をこの温度で３．５時間撹拌する。得られた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭのＮａＯＨに注ぐ。得られた有機層を単離し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールを得る。
Ｐｄ／Ｃ（１０％）をＮ２下で２５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび７５ｍｌのＭｅＯＨの溶液中の７８３ｍｇの５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールに加える。得られた反応混合物を窒素、次に水素でフラッシュする。水素化反応を５５ｐｓｉで１時間実施し、得られた反応混合物をセライト・プラグを介して濾過し、得られた濾液を濃縮する。３−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−アニリンを得る。
０．４９ｍｌのクロロギ酸フェニルを６６８ｍｇの３−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−アニリンおよび１．０ｍｌの２，６−ルチジンに加える。得られた反応混合物を１．５時間、環境温度で撹拌する。得られた反応混合物を１．０ＭのＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。フェニル３−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェニルカルバメートを得る。
０．２１ｍｌのＥｔ３Ｎを５ｍｌのＡＣＮ中の２０１ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌおよび２１０ｍｇのフェニル３−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェニルカルバメートに加える。得られた溶液を環境温度で２４時間撹拌し、濃縮する。
１−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）フェニル］−ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２
【００７１】
実施例１１：
１−［３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
【化２５】
2009512726.tif 000027
２６．７ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを５０ｍｌのトリフルオロ酢酸および２０ｍｌの硫酸中の１６．７ｇの３−ニトロ安息香酸の撹拌溶液に５０°で滴下する。得られた混合物を１６時間撹拌し、冷却し、２００ｍｌの氷Ｈ２Ｏに注ぎ、３回１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートする。３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸を得る。
１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１７．７ｇの３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸および１２．５５ｍｌの塩化オキサリルの溶液に加え、得られた混合物を環境温度で５時間撹拌する。得られた反応混合物を濃縮し、次に１００ｍｌのトルエンで２回再濃縮し、過剰の塩化オキサリルを除去する。得られた残渣を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中の１０８ｍｌのメチルアミンの溶液に０°で滴下する。得られた混合物を環境温度で１４時間撹拌し、濾過し、得られた濾液を濃縮する。３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミドを得る。
１．１５ｍｌのＮａＮ３を１００ｍｌのＡＣＮ中の４．６ｇの３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミドの懸濁液に環境温度で加える。得られた反応混合物を０°に冷却し、５．５ｇの無水トリフルオロメタンスルホン酸を注意深く加え、４時間この温度で撹拌する。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、３回２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水、乾燥させ、濾過し、濃縮する。３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを得る。
【００７２】
１８８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を５ｍｌのトルエン中の４６０ｍｇの３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび５１４ｍｇのトリブチルビニルスズに加える。得られた混合物を還流温度でＴＬＣ（３時間）による完了まで加熱し、溶媒を蒸発させる。１−メチル−５−（３−ニトロ−５−ビニルフェニル）−１Ｈ−テトラゾールを得る。
触媒量のパラジウム炭素（１０％）を３ｍｌのＭｅＯＨ中の２００ｍｇの１−メチル−５−（３−ニトロ−５−ビニルフェニル）−１Ｈ−テトラゾールに加え、得られた反応混合物をＨ２雰囲気下で（１気圧）２時間撹拌する。得られた反応混合物を濾過し、得られた濾液を濃縮する。エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アニリンを得る。
８５μｌの２，６−ルチジンを４ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇのエチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アニリンに加え、得られた反応混合物を０°に冷却する。９７μｌのフェニル−クロロギ酸を滴下し、得られた溶液をこの温度で１．５時間撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＭのＨＣｌを加える。得られた有機層を単離し、２回０．１ＭのＨＣｌ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、トルエンでトリチュレートする。
フェニル−３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルカルバメートを得る。
３７μｌのＥｔ３Ｎを１．０ｍｌのＡＣＮ中の３０ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌおよび９２５ｍｇのフェニル３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−カルバメートに加える。得られた反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、濃縮する。
１−［３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝−ウレアを得る。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１
【００７３】
実施例１１の記載に準じて、下記化合物を得る：
実施例１２：１−［３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
【化２６】
2009512726.tif 000028
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２
【００７４】
実施例１３：１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
【化２７】
2009512726.tif 000029
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１
【００７５】
実施例１４：１−［３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−ウレア
【化２８】
2009512726.tif 000030
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２
【００７６】
実施例１５：１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−メチル｝−シクロプロピルメチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
【化２９】
2009512726.tif 000031
０．８２ｍｌの４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンを２４ｍｌの酢酸およびアセトニトリル（５：１）中の１．０ｍｌの２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボン酸エチル溶液に環境温度で加える。２０分撹拌後、０．４８ｇのシアノホウ化水素ナトリウムを加える。得られた混合物を環境温度で２時間撹拌する。得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、３回２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。２−｛［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］−メチル｝−１−シクロプロパンカルボン酸エチルを得る。
シクロヘキサン中の６．１ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウムを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５４０ｍｇの２−｛［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−シクロプロパンカルボン酸エチル溶液に−７８°で加える。得られた溶液を２時間で撹拌し、ロシェル塩で後処理する。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮する。
２−｛［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−シクロプロピルメチルアルコールを得る。
４９μｌの塩化メタンスルホニルを４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇの２−｛［（４−フルオロ−ベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−シクロプロピルメチルアルコールおよび０．１２ｍｌのＥｔ３Ｎの溶液に０°で加える。３０分後、得られた反応混合物を濃縮する。得られた残渣を４ｍｌのＤＭＦに溶解し、５８５ｍｇのＮａＮ３を加え、混合物を７５°で４時間加熱する。得られた反応混合物を冷却し、１０ｍｌのＨ２Ｏに注ぎ、５回１５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮する。
２−｛［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−シクロプロピルメチルアジドを得る。
７９ｍｇのトリフェニルホスフィンをＴＨＦ中の７５ｍｇの２−｛［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］メチル｝−１−シクロプロピルメチルアジド溶液に加え、得られた溶液を還流温度で２時間加熱する。１滴のＨ２Ｏを加え、得られた混合物を還流温度でさらに２時間加熱する。得られた反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌの添加により酸性化する。混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートする。２−｛［（４−フルオロベンジル）メチル−アミノ］メチル｝−１−シクロプロピルメチルアミンを得る。
Ｅｔ３Ｎ（２．５当量）をＡＣＮ中の２−｛［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−シクロプロピルメチルアミン（１．０当量）およびフェニル３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−カルバメート（１．１当量）に加え、得られた反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、濃縮する。
１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］メチル｝−シクロプロピルメチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４
【００７７】
実施例１６：１−｛（Ｅ）−４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブタ−２−エニル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−ウレア
【化３０】
2009512726.tif 000032
２ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の５６ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−ブタ−２−エン−１，４−ジアミンおよび７０ｍｇのフェニル３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルカルバメートの混合物を２４時間、環境温度で撹拌する。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、得られた水層を３回ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮する。
１−｛（Ｅ）−４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］−ブタ−２−エニル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０
【００７８】
下記化合物を実施例１６の記載に準じて製造する：
実施例１７：１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛（Ｅ）−４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブタ−２−エニル｝−ウレア
【化３１】
2009512726.tif 000033
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．２２
【００７９】
実施例１８：（±）−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−３−ヒドロキシブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
【化３２】
2009512726.tif 000034
１６４μｌのＥｔ３Ｎを２ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の１０８ｍｇのビス−トリフルオロ酢酸（±）−４−アミノ−１−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］−ブタン−２−オールおよび７０ｍｇのフェニル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルカルバメートの混合物に環境温度で加える。２４時間撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、得られた水層を３回ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮する。
（±）−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８
【００８０】
実施例１９：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−チオフェン−２−イル）−フェニル］−ウレア
【化３３】
2009512726.tif 000035
０．６３ｍｌのトリ−ｎ−ブチル（２−チエニル）スズおよび１３０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を５ｍｌのトルエン中の３２０ｍｇの３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールに加え、還流下で３時間加熱する。得られた反応混合物を減圧下濃縮する。
１−メチル−５−（３−ニトロ−５−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾールを得る。
触媒量のパラジウム炭素（１０％）を３ｍｌのＭｅＯＨ中の２８０ｍｇの１−メチル−５−（３−ニトロ−５−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾールに加え、水素雰囲気下で３０分撹拌する。得られた反応混合物をグラスファイバー濾紙を介して窒素下で濾過し、得られた濾液を濃縮する。３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−チオフェン−２−イル−フェニルアニリンを得る。
０．１３ｍｌのクロロギ酸フェニルを４ｍｌのＴＨＦ中の２５７ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−チオフェン−２−イル−フェニルアニリンおよび０．１２ｍｌの２，６−ルチジンに滴下し、得られた反応混合物を１時間、環境温度で撹拌する。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＭのＨＣｌを加える。得られた有機層を単離し、０．１ＭのＨＣｌ（２×）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮する。
フェニル３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−フェニルカルバメートを得る。
０．０３ｍｌのＥｔ３Ｎを１ｍｌのＡＣＮ中の２７ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌおよび３６ｍｇのフェニル３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−フェニルカルバメートに加える。得られた溶液を環境温度で１８時間撹拌し、濃縮する。
１−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−チオフェン−２−イル）フェニル］ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４。
【００８１】
実施例２０：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−ウレア
【化３４】
2009512726.tif 000036
１４２ｍｇのボロン酸フェニル、３６９ｍｇの炭酸カリウム、３４１ｍｇの酢酸テトラブチルアンモニウムおよび０．５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を１ｍｌのＨ２Ｏ中の２７４ｍｇの３−ブロモ−５−ニトロフェニル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールに加え、７０℃で１時間加熱する。得られた反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、得られた層を分離する。水相を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。１−メチル−５−（５−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾールを得る。
触媒量のパラジウム炭素（１０％）を５ｍｌのＭｅＯＨおよび１０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の２６４ｍｇの１−メチル−５−（５−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾールに加え、水素雰囲気下で３時間撹拌する。得られた反応混合物をセライトに通し、濾液を濃縮する。５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イルアミンを得る。
０．１１ｍｌのクロロギ酸フェニルを５ｍｌのＴＨＦ中の２１６ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イルアミンおよび１４５ｍｇの炭酸水素ナトリウムに０℃で滴下し、得られた反応混合物を２時間、環境温度で撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。水相を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−カルバミン酸フェニルエステルを得る。
０．０９ｍｌのＥｔ３Ｎを１ｍｌのＤＭＳＯ中の６１ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌおよび８０ｍｇの［５−（１−ｍメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−カルバミン酸フェニルエステルに加える。得られた溶液をマイクロウェーブで８０℃で５分加熱する。得られた反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、得られた層を分離する。水相を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた合わせた有機抽出物を水、次に塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
１−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−ウレアを得る。
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ−Ｈ）＋＝４８６．４１。
【００８２】
下記化合物を実施例２０の記載に準じて製造する：
実施例２１：１−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【化３５】
2009512726.tif 000037
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８．２３。
【００８３】
実施例２２：１−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−フラン−２−イル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化３６】
2009512726.tif 000038
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．２２。
【００８４】
実施例２３：１−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【化３７】
2009512726.tif 000039
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．２０。
【００８５】
実施例２４：トリフルオロ酢酸Ｎ−［３’−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５’−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
【化３８】
2009512726.tif 000040
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５。
【００８６】
実施例２５：塩酸Ｎ−［３’−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５’−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
【化３９】
2009512726.tif 000041
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４５。
【００８７】
実施例２６：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェニル］−ウレア
【化４０】
2009512726.tif 000042
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９。
【００８８】
実施例２７：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ピリジン−３−イル−フェニル］−ウレア
【化４１】
2009512726.tif 000043
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９。
【００８９】
実施例２８：
３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化４２】
2009512726.tif 000044
６４．５ｍｌの２ＭのＤＣＭ中の塩化オキサリルの溶液を２００ｍｌのＤＣＭおよび数滴のＤＭＦ中の１５ｇの５−ニトロイソフタル酸モノメチルエステルの懸濁液に加える。２時間、環境温度で撹拌後、溶媒を除去し、得られた残渣を２回トルエンで再濃縮する。得られた残渣を１５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中の１００ｍｌの氷冷２Ｍのメチルアミンの溶液に滴下する。得られた混合物を環境温度で一晩撹拌する。得られた固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、得られた濾液を濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させる。
Ｎ−メチル−５−ニトロ−イソフタルアミド酸メチルエステルを得る。
１２．２ｍｌの無水トリフルオロメタンスルホン酸を３００ｍｌのＡＣＮ中の４．６１ｇのＮａＮ３および１５．３ｇのＮ−メチル−５−ニトロ−イソフタルアミド酸メチルエステルの氷冷混合物に不活性雰囲気下で滴下する。得られた混合物を環境温度で９０分撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。得られた水層を３回ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得る。
１．１６ｇのＬｉＯＨを１００ｍｌ中の１１．７ｇの３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルの溶液に加える。１０分、環境温度で撹拌後、ＴＬＣが完全な変換を示す。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃと０．１Ｍの塩酸に分配し、得られた有機層を乾燥させ、濃縮する。
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−安息香酸を得る。
【００９０】
９１．５ｍｌのメチルアミン（２ＭのＴＨＦ中の）を１００ｍｌのＤＭＦ中の９．１３ｇの３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−安息香酸、５．８６ｇのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１４．０ｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの混合物に加える。得られた混合物を２０時間、環境温度で撹拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配する。得られた水層を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−ベンズアミドを得る。
触媒量のパラジウム炭素（１０％）を８００ｍｌのＭｅＯＨ中の８．７８ｇのＮ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−ベンズアミドに加え、水素雰囲気下で３時間撹拌する。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示し、得られた懸濁液を１０００ｍｌのＡＣＮで希釈する。触媒を濾過により除去し、得られたフィルターケーキをＡＣＮ／ＥｔＯＨ  １：１で洗浄し、得られた濾液を濃縮する。
３−アミノ−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミドを得る。
３．４６ｍＬのクロロギ酸フェニルを３００ｍｌのＴＨＦ中の６．３６ｇの３−アミノ−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミドおよび４．６ｇの炭酸ナトリウムの氷冷懸濁液に滴下する。３０分後、氷浴を除去し、得られた混合物をさらに３時間、環境温度で撹拌する。得られた混合物を５００ｍｌのＡＣＮで希釈し、濾過する。得られたフィルターケーキをＴＨＦ／ＡＣＮ  １：１で洗浄し、得られた濾液を濃縮する。
［３−メチルカルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステルを得る。
２５ｍｌのＤＭＳＯ中の３．０ｇの［３−メチルカルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル、２．５ｇのＮ−１−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミンジヒドロクロライドおよび３．６８ｍＬのトリエチルアミンの混合物を１００℃に１０分、不活性雰囲気下で加熱する。得られた反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配する。得られた水層を２回ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。３−（３−｛４−［（３，４−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミドを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９。
【００９１】
下記化合物を実施例２８の記載に準じて製造する：
実施例２９：３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化４３】
2009512726.tif 000045
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４。
【００９２】
実施例３０：トリフルオロ酢酸１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−テトラゾール−５−イル−メチル）−フェニル］−ウレア
【化４４】
2009512726.tif 000046
２．０ｇの３−（ニトロフェニル）−アセトニトリル、８８２ｍｇのＮａＮ３、２．７８ｇのＺｎＢｒ２および３０ｍｌのＨ２Ｏの混合物を密閉チューブ中で１７０℃に１７時間、効率的な撹拌をしながら加熱する。得られた冷却した混合物を３Ｎの塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣を０．２５ＮのＮａＯＨで効率的な撹拌下で処理する。得られた混合物を濾過し、得られたフィルターケーキを１ＮのＮａＯＨで洗浄する。得られた濾液を３ＮのＨＣｌの添加により酸性化し、得られた固体を濾過し、３ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させる。５−（３−ニトロ−ベンジル）−テトラゾールを得る。
５０ｍｌのＥｔＯＨ中の８００ｍｇの５−（３−ニトロ−ベンジル）−テトラゾールおよび触媒量の１０％のパラジウム炭素の混合物を水素雰囲気下で環境温度で９０分撹拌する。得られた反応混合物をセライト・プラグを介して濾過し、得られたフィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄し、得られた濾液を濃縮する。
３−（テトラゾール−５−イルメチル）−アニリンを得る。
【００９３】
４７０μＬのクロロギ酸フェニルを６４０ｍｇの３−（テトラゾール−５−イルメチル）−アニリンおよび６２０ｍｇの炭酸ナトリウムの氷冷混合物に滴下する。２時間０℃で撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、得られた水層を２回ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機抽出物を１０％のクエン酸、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステルを得る。
１ｍｌのＤＭＳＯ中の７３ｍｇの［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル、７０ｍｇのＮ−１−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミンジヒドロクロライドおよび６３μｌのトリエチルアミンの混合物を１００℃に１０分、不活性雰囲気下で加熱する。得られた反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配する。得られた水層を２回ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ−Ｈ）＋＝５３４。
【００９４】
実施例３１：Ｎ−［４−ブロモ−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝ウレイド）フェニル］アセトアミド
【化４５】
2009512726.tif 000047
２０ｍｌの無水酢酸中の１．０ｇの４−ブロモ−３−ニトロアニリンの混合物を環境温度で５分撹拌する。得られた反応混合物を濃縮する。
Ｎ−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）アセトアミドを得る。
１．１０ｇのＮ−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）アセトアミドを２ｍｌのＭｅＯＨに溶解する。触媒量の１０％のパラジウム活性炭素を加え、得られた混合物を環境温度で大気圧で２４時間水素化し、セライトを介して濾過し、得られた濾液を濃縮する。Ｎ−（３−アミノ−４−ブロモフェニル）アセトアミドを得る。
６３ｍｇのＮ−（３−アミノ−４−ブロモフェニル）アセトアミドをＤＣＭ中に溶解し、６５ｍｇのピリジンおよび６５ｍｇのクロロギ酸フェニルを加える。環境温度で３０分撹拌後、得られた混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチする。ＤＣＭで徹底的な抽出後、得られた合わせた有機相を濃縮する。
（５−アセチルアミノ−２−ブロモフェニル）カルバミン酸フェニルエステルを得る。
２４ｍｇのトリエチルアミンをＤＣＭ中の３１ｍｇのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルブタン−１，４−ジアミンジヒドロクロライドおよび４０ｍｇの（５−アセチルアミノ−２−ブロモフェニル）カルバミン酸フェニルエステルの溶液に加える。得られた混合物を環境温度で２４時間濾過する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭでの徹底的な抽出を行う。得られた合わせた有機抽出物を濃縮する。
Ｎ−［４−ブロモ−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝ウレイド）フェニル］アセトアミドを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．１０
【００９５】
下記化合物を実施例３１の記載に準じて製造する：
実施例３２：Ｎ−［４−クロロ−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−フェニル］−アセトアミド
【化４６】
2009512726.tif 000048
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．１８
【００９６】
実施例３３：５−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−イソフタルアミド
【化４７】
2009512726.tif 000049
２ｍｌのＤＣＭ中の５４ｍｇのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルブタン−１，４−ジアミンジヒドロクロライドおよび７０ｍｇの（３，５−ビス−ジメチルカルバモイルフェニル）カルバミン酸フェニルエステルの溶液に７９μｌのトリエチルアミンを加える。得られた混合物を環境温度で２４時間濾過する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加およびＤＣＭでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を濃縮する。５−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝ウレイド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソフタルアミドを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．２６
【００９７】
下記化合物を実施例３３の記載に準じて製造する：
実施例３４：５−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−イソフタルアミド
【化４８】
2009512726.tif 000050
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２．２８
【００９８】
実施例３５：１−｛４−［Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア
【化４９】
2009512726.tif 000051
１５０ｍｌのＭｅＯＨ中の１０ｍｌのＮ−ベンジルメチルアミン、２７．３ｇのＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドおよび１２６ｍｇのヨウ化カリウムの混合物を８０℃で４時間撹拌する。冷却後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
２−［４−（ベンジルメチルアミノ）ブチル］イソインドール−１，３−ジオンを得る。
２００ｍｌのＭｅＯＨ中の１５ｇの２−［４−（ベンジルメチルアミノ）ブチル］イソインドール−１，３−ジオンを４．６７ｇのヒドラジン水和物で環境温度で処理する。３時間撹拌後、ヒドラジン水和物の新たな当量を加え、撹拌を３時間続ける。溶媒の蒸発後、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中にとり、濾過する。得られた濾液を濃縮し、沸騰ＭｅＯＨ／２ＮのＮａＯＨ（１：１）で２時間処理する。冷却し、得られた混合物を塩水とＥｔ２Ｏに分配する。Ｅｔ２Ｏでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルブタン−１，４−ジアミンを得る。
５０ｍｌのＤＭＳＯ中の５．８７ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−メチルブタン−１，４−ジアミンおよび３．０７ｇの［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］カルバミン酸フェニルエステルを環境温度で６時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配およびＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
１−［４−（ベンジルメチル−アミノ）ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレアを得る。
Ｅｔ２Ｏ中の２０ｍｌの２ＮのＨＣｌおよび５ｍｌのＭｅＯＨ中の３．３２ｇの１−［４−（ベンジルメチル−アミノ）ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレアおよび触媒量の１０％のパラジウム活性炭素を７０℃で大気圧で４時間水素化する。冷却およびセライトを介して濾過後、得られた溶液を濃縮し、粗塩酸塩を得、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水酸化アンモニウムの混合物で遊離塩基に変換する。
１−（４−メチルアミノ−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］ウレアを得る。
５５ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを１ｍｌのＴＨＦ中の５０ｍｇの１−（４−メチルアミノ−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレアおよび２５μｌの４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒドの撹拌溶液に加える。環境温度で４時間撹拌後、得られた混合物を水酸化アンモニウムとＤＣＭに分配する。ＤＣＭでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。１−｛４−［Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．２８
【００９９】
下記化合物を実施例３５の記載に準じて製造する：
実施例３６：１−｛４−［（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化５０】
2009512726.tif 000052
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．２８
【０１００】
実施例３７：１−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化５１】
2009512726.tif 000053
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．２５
【０１０１】
実施例３８：１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロ−３，５−ジメチル−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【化５２】
2009512726.tif 000054
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２．３４
【０１０２】
実施例３９：１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【化５３】
2009512726.tif 000055
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．３０
【０１０３】
実施例４０：１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【化５４】
2009512726.tif 000056
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．２６
【０１０４】
実施例４１：１−［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−［４−（インダン−５−イル−メチル−メチル−アミノ）−ブチル］−ウレア
【化５５】
2009512726.tif 000057
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．２９
【０１０５】
実施例４２：１−｛４−［シクロプロピル−（４−フルオロベンジル）−アミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化５６】
2009512726.tif 000058
２ｍｌのＤＭＳＯ中の８８ｍｇのＮ−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ブタン−１，４−ジアミンおよび１００ｍｇの［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］カルバミン酸フェニルエステルの混合物を環境温度で２４時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でのクエンチおよびＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。１−｛４−［シクロプロピル−（４−フルオロベンジル）アミノ］ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．２５
【０１０６】
下記化合物を実施例４２の記載に準じて製造する：
実施例４３：１−｛４−［シクロプロピル−（３，４−ジメチルベンジル）−アミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化５７】
2009512726.tif 000059
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．２６
【０１０７】
実施例４４：３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化５８】
2009512726.tif 000060
２４．３ｇのＳｎＣｌ２二水和物を１５０ｍｌのＭｅＯＨ中の７．３ｇの３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ安息香酸メチルの溶液に加える。還流下で２時間撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を２回塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。
３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸メチルを得る。
１．９４ｇのトリエチルアミンおよび５．４４ｇのジフェニルホスホリルアジドを１００ｍｌのトルエン中の３．８９ｇの５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）ペンタン酸の溶液に加える。１１０℃で２時間撹拌後、得られた混合物を２５℃に冷却し、３．８０ｇの３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸メチルを加える。得られた混合物を１１０℃に再加熱し、２時間撹拌し、冷却し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
３−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）ブチル］ウレイド｝−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチルを得る。
２．８ｇの３−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）ブチル］ウレイド｝−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチルを３００：５０：５０ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の１．２７ｇのＬｉＯＨ水和物で２時間環境温度で処理する。得られた混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
３−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）ブチル］ウレイド｝−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸を得る。
２００ｍｇの３−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）ブチル］ウレイド｝−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＴＨＦ中の６０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１７４ｍｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１４７μｌのＮ−メチルモルホリンおよび２７０μｌの２Ｍのジメチルアミン溶液で処理する。環境温度で２４時間撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭに分配する。ＤＣＭでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を濃縮する。得られた残渣をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液で環境温度で３時間処理し、濃縮する。
塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［３−（４−メチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドを得る。
４１ｕｌのトリエチルアミンおよび９８ｍｇのナトリウム三アセトキシホウ化水素を４ｍｌのＤＣＭ中の６０ｍｇの塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［３−（４−メチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドおよび２８ｍｇの４−フルオロベンズアルデヒドの撹拌溶液に加える。環境温度で２４時間撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭに分配する。ＤＣＭでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を濃縮する。３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブチル｝ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３．１７
【０１０８】
下記化合物を実施例４４の記載に準じて製造する：
実施例４５：Ｎ−エチル−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化５９】
2009512726.tif 000061
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３．２３
【０１０９】
実施例４６：３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化６０】
2009512726.tif 000062
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．２３
【０１１０】
実施例４７：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア
【化６１】
2009512726.tif 000063
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３．２３
【０１１１】
実施例４８：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア
【化６２】
2009512726.tif 000064
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．１２
【０１１２】
実施例４９：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化６３】
2009512726.tif 000065
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８．２４
【０１１３】
実施例５０：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア
【化６４】
2009512726.tif 000066
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９．１８
【０１１４】
実施例５１：Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化６５】
2009512726.tif 000067
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９．２３
【０１１５】
実施例５２：３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【化６６】
2009512726.tif 000068
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．２２
【０１１６】
実施例５３：３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
【化６７】
2009512726.tif 000069
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６．１３
【０１１７】
実施例５４：Ｎ−ベンジル−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化６８】
2009512726.tif 000070
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４５．２１
【０１１８】
実施例５５：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化６９】
2009512726.tif 000071
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６．２９
【０１１９】
実施例５６：３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化７０】
2009512726.tif 000072
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２６
【０１２０】
実施例５７：Ｎ−エチル−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化７１】
2009512726.tif 000073
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２７
【０１２１】
実施例５８：３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化７２】
2009512726.tif 000074
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．２９
【０１２２】
実施例５９：１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア
【化７３】
2009512726.tif 000075
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．２７
【０１２３】
実施例６０：１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア
【化７４】
2009512726.tif 000076
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５．２６
【０１２４】
実施例６１：１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化７５】
2009512726.tif 000077
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４８．３０
【０１２５】
実施例６２：１−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア
【化７６】
2009512726.tif 000078
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．２４
【０１２６】
実施例６３：Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化７７】
2009512726.tif 000079
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．２６
【０１２７】
実施例６４：３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【化７８】
2009512726.tif 000080
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．２４
【０１２８】
実施例６５：Ｎ−ベンジル−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化７９】
2009512726.tif 000081
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５．２８
【０１２９】
実施例６６：３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
【化８０】
2009512726.tif 000082
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６．２７
【０１３０】
実施例６７：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化８１】
2009512726.tif 000083
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．２２
【０１３１】
実施例６８：３−｛３−［４−（インダン−５−イル−メチル−メチルアミノ）−ブチル］−ウレイド｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化８２】
2009512726.tif 000084
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．３１
【０１３２】
実施例６９：３−（３−｛４−［（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化８３】
2009512726.tif 000085
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．２６
【０１３３】
実施例７０：３−（３−｛４−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化８４】
2009512726.tif 000086
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９．２０
【０１３４】
実施例７１：３−（３−｛４−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
【化８５】
2009512726.tif 000087
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．３１
【０１３５】
実施例７２：３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸ｔ−ブチル
【化８６】
2009512726.tif 000088
９．３７ｇの水酸化リチウム一水和物を１８０：６０：６０ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の１４．７ｇの３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ安息香酸メチルの溶液に加える。４時間環境温度で撹拌後、得られた混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−安息香酸を得る。
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．００ｇの３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−安息香酸、３１２ｍｇのｔ−ブタノール、７９５ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４７ｍｇのＤＭＡＰを２４時間、環境温度で撹拌する。得られた混合物を濃縮する。
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−安息香酸ｔ−ブチルを得る。
水素ガスを４０ｍｌのＭｅＯＨ中の８８０ｍｇのスラリー状の３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−安息香酸ｔ−ブチルおよび１８０ｍｇのパラジウム活性炭素に４時間環境温度でバブリングする。得られた混合物をセライトを介して濾過し、濃縮する。
３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸ｔ−ブチルを得る。
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の４００ｍｇの３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸ｔ−ブチルおよび０．３３２ｍｌのピリジンの氷冷溶液に、０．２６２ｍｌのクロロギ酸フェニルを加える。１０分５°で撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−［ビス（フェノキシカルボニル）］−アミノ−安息香酸ｔ−ブチルを得る。
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３５０ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌ、６９４ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−［ビス（フェノキシカルボニル）］−アミノ−安息香酸ｔ−ブチル、および０．５０８ｍｌのトリエチルアミンの溶液を２４時間、環境温度で撹拌する。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
３−（３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸ｔ−ブチルを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２．２６
【０１３６】
実施例７３：３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸塩酸
【化８７】
2009512726.tif 000089
４４０ｍｇの３−（３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸ｔ−ブチルを５ｍｌのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の５ｍｌの４ＮのＨＣｌで７２時間、環境温度で処理する。得られた混合物を濃縮する。３−（３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸塩酸を得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６．１７
【０１３７】
実施例７４：３−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸エチル
【化８８】
2009512726.tif 000090
１ｍｌのＥｔＯＨ中の６０ｍｇのスラリー状の３−（３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸塩酸を０．００６５ｍｌの濃硫酸で処理し、マイクロウェーブで１３０°で１０分加熱する。混合物を濃縮し、３−（３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸エチルを得る。
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．２４
【０１３８】
実施例７５：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−ヒドロキシメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化８９】
2009512726.tif 000091
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．００ｇのスラリー状の３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−安息香酸、４０ｍｌの１Ｍのボラン／ＴＨＦ複合体を０°で加える。得られた混合物を還流温度で２時間撹拌する。冷却後、１００ｍｌの１ＮのＨＣｌを加え、得られた混合物を８０°で３０分撹拌する。冷却およびＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−フェニル］−メタノールを得る。
水素ガスを４ｍｌのＭｅＯＨ中の１１５ｍｇのスラリー状の［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ−フェニル］−メタノールおよび１０ｍｇのパラジウム活性炭素に６時間、環境温度でバブリングする。得られた混合物をセライトを介して濾過し、濃縮する。［３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノールおよび３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンを得、シリカゲルクロマトグラフィーで分離する。
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５７ｍｇの［３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノールおよび０．０９ｍｌのピリジンの混合物に、０．０７１ｍｌのクロロギ酸フェニルを０°で加える。６０分、環境温度で撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２での徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
［３−ヒドロキシメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステルを得る。
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の７０ｍｇの中間体Ｅ、９６ｍｇの［３−ヒドロキシメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル、および０．１０３ｍｌのＥｔ３Ｎの溶液を２４時間、環境温度で撹拌する。得られた混合物を希釈水酸化アンモニウムとＣＨ２Ｃｌ２に分配する。ＣＨ２Ｃｌ２での徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ３：１：１の混合物中の１７ｍｇの水酸化リチウム一水和物で４時間、環境温度で処理する。得られた混合物を希釈水酸化アンモニウムとＣＨ２Ｃｌ２に分配する。ＣＨ２Ｃｌ２での徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
１−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−３−［３−ヒドロキシメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２．２５
【０１３９】
下記化合物を前記実施例の記載に準じて製造する：
実施例７６：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化９０】
2009512726.tif 000092
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．２６
【０１４０】
実施例７７：１−（５−アセチル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【化９１】
2009512726.tif 000093
１．００ｇの５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾールおよび１．５ｍＬのピリジンの氷冷溶液に、１．２ｍｌのクロロギ酸フェニルを加える。１０分、環境温度で撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２での徹底的な抽出後、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
（５−アセチル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを得る。
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２００ｍｇの中間体Ｅ、１９３ｍｇの（５−アセチル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル、および０．２８７ｍｌのＥｔ３Ｎの溶液を２４時間、環境温度で撹拌する。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配する。ＣＨ２Ｃｌ２での徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
１−（５−アセチル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレアを得る。
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．１９
【０１４１】
下記化合物を前記実施例の記載に準じて製造する：
実施例７８：１−（５−アセチル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【化９２】
2009512726.tif 000094
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２０
【０１４２】
実施例７９：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア
【化９３】
2009512726.tif 000095
３０ｍｌのＤＭＦ中の５．００ｇの５−ブロモニコチン酸の溶液に１．９９ｇの塩酸メチルアミン、３．３１ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、９．５４ｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、および８．０４ｍｌのＮ−メチルモルホリンを加える。２４時間、環境温度で撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。５−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを得る。
５０ｍｌの無水ＡＣＮ中の１．１ｇの５−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの氷冷溶液に、０．６７ｇのナトリウムアジドを加える。３０分撹拌後、０．８６ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、得られた混合物を環境温度で６０分撹拌する。次に、０．６７ｇのナトリウムアジドを加える。３０分後、２．５８ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加える。得られた混合物を環境温度で２４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジンを得る。
２０ｍｌの２５％のアンモニア水溶液中の１．４ｇの３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジンおよび２８８ｍｇの硫酸銅五和物の溶液をマイクロウェーブで１５０°で４時間加熱する。混合物を濃縮する。５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミンを得る。
３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の４００ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミンおよび０．５４ｍｌのピリジンの混合物に、０．５７２ｍｌのクロロギ酸フェニルを０℃で加える。１０分、環境温度で撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸フェニルエステルを得る。
３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１６２ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌ、１６９ｍｇの［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸フェニルエステル、および０．２３５ｍｌのＥｔ３Ｎの溶液を２４時間、環境温度で撹拌する。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。１−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．１８
【０１４３】
実施例８０：２−（３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド
【化９４】
2009512726.tif 000096
３０ｍｌのＴＨＦ中の１．００ｇの２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、０．９５７ｍｌのＥｔ３Ｎ、および１．７３ｇの二炭酸ジ−ｔ−ブチルの溶液に、６５ｍｇのジメチルアミノピリジンを加える。２時間、環境温度で撹拌後、得られた混合物をｐＨ６に１ＮのＨＣｌの添加により調節する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得る。
１．５２ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ３：１：１の混合物に溶解する。１．０９ｇの水酸化リチウム一水和物を加え、得られた混合物を２４時間、５０°で撹拌する。冷却および１ＮのＨＣｌの添加後、得られた混合物をＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出を行う。得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を得る。
３０ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸の溶液に、３７５ｍｇの塩酸メチルアミン、５１８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１．４９ｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび２．６１ｍＬのＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを加える。２４時間、環境温度で撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
（５−ジメチルカルバモイル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
８００ｍｇの（５−ジメチルカルバモイル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオキサン中の１５ｍｌの４ＮのＨＣｌで２４時間、環境温度で処理する。混合物を濃縮し、２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩を得る。
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の６０９ｍｇの２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩および０．６５ｍｌのピリジンの混合物に、０．６９１ｍｌのクロロギ酸フェニルを０°で加える。１０分、環境温度で撹拌後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
（５−ジメチルカルバモイル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを得る。
３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２００ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌ、２１６ｍｇの（５−ジメチルカルバモイル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルおよび０．２９０ｍｌのＥｔ３Ｎの溶液を２４時間、環境温度で撹拌する。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、得られた合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。２−（３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミドを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．１８
【０１４４】
下記化合物を前記実施例の記載に準じて製造する：
実施例８１：２−（３−｛４−［（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド
【化９５】
2009512726.tif 000097
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．２４
【０１４５】
実施例８２：１−［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【化９６】
2009512726.tif 000098
１ｇの３−ニトロベンズアルデヒド、４１９μｌの２，３−ブタンジオン、３．６１ｇの酢酸アンモニウムおよび５ｍｌの酢酸をマイクロウェーブで５分、１２０°で加熱する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
４，５−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得る。
６０ｍｌのＡＣＮ中の９１０ｍｇの４，５−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを１．１３ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび６６５ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンで０°で処理する。得られた溶液を環境温度で１８時間撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
４，５−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
１．１２ｇの４，５−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを水素雰囲気下で４時間撹拌する。得られた混合物をセライトを介して濾過し、得られた濾液を濃縮する。
２−（３−アミノ−フェニル）−４，５−ジメチル−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
１８ｍｇのトリホスゲンを５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８°に冷却する。２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５１ｍｇの２−（３−アミノ−フェニル）−４，５−ジメチル−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび７４μｌのトリエチルアミンの溶液をゆっくり加える。得られた混合物を１時間撹拌し、環境温度に温め、濃縮する。得られた残渣を７ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌおよび１５０μｌのトリエチルアミンの溶液を環境温度でゆっくり加える。得られた溶液を１８時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
２−［３−（３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−フェニル］−４，５−ジメチル−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
５ｍｌのＭｅＯＨ中の２５ｍｇの２−［３−（３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−フェニル］−４，５−ジメチル−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５ｍｌの塩酸（Ｈ２Ｏ中で５Ｍ）で環境温度で３０分処理する。得られた混合物を濃縮する。
１−［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４．３０
【０１４６】
下記化合物を実施例８２に準じて製造する：
実施例８３：１−［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−ウレア
【化９７】
2009512726.tif 000099
ＭＳ  ＡＰＣＩ（Ｍ−Ｈ）＋＝５０４．３１
【０１４７】
実施例８４：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−３−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ウレア
【化９８】
2009512726.tif 000100
５ｍｌのＴＨＦ中の２．４０ｇのアセチルヒドラジドを１５ｍｌのＴＨＦ中の６００ｍｇの３−ニトロベンゾイルクロライドの溶液に０°で加える。得られた溶液を２時間撹拌する。得られた混合物を濃縮し、３−ニトロ安息香酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジドを得る。
２８０ｍｇの３−ニトロ安息香酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジドおよび６１６ｍｇのバージェス試薬を６ｍｌのＴＨＦ中でマイクロウェーブで５分１００°で加熱する。得られた混合物を濃縮する。
２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾールを得る。
３０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の３４０ｍｇの２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾールおよび５ｍｇのパラジウム炭素（１０％）を水素ガスでフラッシュし、水素雰囲気下で４時間撹拌する。得られた混合物をセライトを介して濾過し、得られた濾液を濃縮する。
３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミンを得る。
２１ｍｇのトリホスゲンを５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８°に冷却する。２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３１ｍｇのメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミンおよび８６μｌのトリエチルアミンの溶液をゆっくり加える。得られた混合物を３時間撹拌し、環境温度に温め、濃縮する。得られた残渣を７ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇのＮ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌおよび１７２μｌのトリエチルアミンの溶液を環境温度でゆっくり加える。得られた溶液を１８時間撹拌する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。１−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−３−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ウレアを得る。
ＭＳ  ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．２５
【０１４８】
下記化合物を実施例８４に準じて製造する：
実施例８５：１−｛４−［（４−フルオロベンジル）−メチルアミノ］−ブチル｝−３−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレア
【化９９】
2009512726.tif 000101
ＭＳ  ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２８
【０１４９】
中間体の製造：
Ａ）［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル
【化１００】
2009512726.tif 000102
ＴＨＦ中の４１ｍｌのメチルアミンを１５０ｍｌのＴＨＦ中の７．０５ｇの塩酸３−ニトロベンゾイルに加え、環境温度で２時間撹拌する。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３回Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミドを得る。
２００ｍｌのＡＣＮ中の６．６２ｇのＮ−メチル−３−ニトロベンズアミドを２．３９ｇのナトリウムアジドに加え、得られた反応混合物を０°に冷却する。１０ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、得られた溶液をこの温度で３．５時間撹拌する。得られた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭのＮａＯＨに注ぐ。得られた有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。
５−（３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを得る。
ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７５ｍｌ）溶液中の２．０ｇの５−（３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールに、Ｐｄ／Ｃ（１０％）をＮ２下で加える。得られた反応混合物をＮ２、次にＨ２でフラッシュする。水素化反応を５５ｐｓｉで１時間実施し、得られた反応混合物をセライト・プラグを介して濾過し、得られた濾液を濃縮する。３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）を得る。
０．３９ｍｌのクロロギ酸フェニルを１０ｍｌのＤＣＭ中の５３９ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン）および０．８１ｍｌの２，６−ルチジンに滴下し、得られた反応混合物を２時間、環境温度で撹拌する。得られた反応混合物を１．０ＭのＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。
フェニル３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバメートを得る。
【０１５０】
下記中間体を中間体Ａに準じて製造する：
Ｂ）［３，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル
【化１０１】
2009512726.tif 000103
【０１５１】
Ｃ）３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールの製造
【化１０２】
2009512726.tif 000104
２６．７ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを５０ｍｌのトリフルオロ酢酸および２０ｍｌの硫酸中の１６．７ｇの３−ニトロ安息香酸の撹拌溶液に５０°で滴下する。得られた混合物を１６時間撹拌し、冷却し、２００ｍｌの氷Ｈ２Ｏに注ぎ、３回１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にＤＣＭでトリチュレートする。３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸を得る。
１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２５０ｍｌのＤＣＭ中の１７．７ｇの３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸および１２．６ｍｌの塩化オキサリルの溶液に加え、得られた混合物を環境温度で５時間撹拌する。得られた反応混合物を濃縮し、２回１００ｍｌのトルエンで再濃縮し、過剰の塩化オキサリルを除去する。得られた残渣を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中の１０８ｍｌのメチルアミンの溶液に０°で滴下する。得られた混合物を環境温度で１４時間撹拌し、濾過し、得られた濾液を濃縮する。３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミドを得る。
１．１５ｍｌのナトリウムアジドを１００ｍｌのＡＣＮ中の４．６ｇの３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミドの懸濁液に環境温度で加える。得られた反応混合物を０°に冷却し、注意深く５．５ｇの無水トリフルオロメタンスルホン酸を加え、４時間この温度で撹拌する。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、３回２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを得る。
【０１５２】
Ｄ）（３，５−ビス−ジメチルカルバモイルフェニル）カルバミン酸フェニルエステル：
【化１０３】
2009512726.tif 000105
５００ｍｇの５−ニトロイソフタル酸および５ｍｌのＳＯＣｌ２の混合物を７０℃で２４時間撹拌する。過剰な試薬の蒸発後、ＴＨＦ中の１０ｍｌの２Ｍのジメチルアミンの溶液を加え、混合物を環境温度で４時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加およびＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−５−ニトロ−イソフタルアミドを得る。
６００ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−５−ニトロ−イソフタルアミドを１５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、触媒量の１０％のパラジウム活性炭素を加える。混合物を環境温度で大気圧で２時間水素化し、セライトを介して濾過し、濃縮する。
５−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソフタルアミドを得る。
５３３ｍｇの５−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソフタルアミドをＤＣＭに溶解し、０．５４ｇのピリジンおよび０．５３ｍｇのクロロギ酸フェニルを加える。環境温度で６０分撹拌後、混合物を濃縮する。
（３，５−ビス−ジメチルカルバモイルフェニル）カルバミン酸フェニルエステルを得る。
【０１５３】
Ｅ）Ｎ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌの製造
【化１０４】
2009512726.tif 000106
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１．１当量）およびヨウ化カリウム（触媒量）をＡＣＮ中の４−フルオロＮ−メチルベンジルアミン（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．１当量）の溶液に環境温度で加える。得られた反応混合物をこの温度で１８時間撹拌し、濾過し、濃縮する。
Ｎ’−（Ｎ−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−４−メチルブチルアミノ）フタルイミドを得る。
ヒドラジン一水和物（１．３当量）をＥｔＯＨ中のＮ’−（Ｎ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−４−メチルブチルアミノ）フタルイミド（１．０当量）の溶液に加え、得られた混合物を還流温度で２時間加熱する。得られた混合物に、濃ＨＣｌを滴下し（ｐＨ３−４）、得られた反応混合物をＴＬＣによる完了まで加熱する（２−６時間）。冷却後、得られた反応混合物を濃縮し、濾過する。得られた固体を３回氷冷ＭｅＯＨで洗浄し、得られた濾液を濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートする。
Ｎ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−１−メチルブタン−１，４−ジアミン・２ＨＣｌを得る。
【０１５４】
下記中間体を中間体Ｅに準じて製造する：
Ｆ）Ｎ＊１＊−（３，４−ジメチル−ベンジル）−Ｎ＊１＊−メチル−ブタン−１，４−ジアミンジヒドロクロライド
【化１０５】
2009512726.tif 000107
Ｇ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ブタン−１，４−ジアミン
【化１０６】
2009512726.tif 000108
１５．３ｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを７０ｍｌのＴＨＦ中の５ｍｌの４−フルオロベンズアルデヒドおよび６．５７ｍｌのシクロプロピルアミンの撹拌溶液に加える。混合物を環境温度で２４時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチおよびＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。
シクロプロピル−（４−フルオロベンジル）アミンを得る。
２０ｍｌのＭｅＣＮ中の１．０ｇのシクロプロピル−（４−フルオロベンジル）アミン、１．６７ｇのＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド、１．８５ｍｌのトリエチルアミンおよび９ｍｇのヨウ化カリウムの混合物を８０℃で４時間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。ＥｔＯＡｃでの徹底的な抽出後、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。
２−｛４−［シクロプロピル−（４−フルオロベンジル）アミノ］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオンを得る。
４０ｍｌのＭｅＯＨ中の７６５ｍｇの２−｛４−［シクロプロピル−（４−フルオロベンジル）アミノ］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオンの溶液を１．０５ｇのヒドラジン水和物と環境温度で２時間処理する。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートする。不溶性物質を濾過により分離し、濾液を濃縮する。
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ブタン−１，４−ジアミンを得る。
【０１５５】
Ｈ）（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−ブタ−２−エン−１，４−ジアミンの製造
【化１０７】
2009512726.tif 000109
ＤＭＦ中のトランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン（１．０当量）およびフタルイミドカリウム（０．５当量）の混合物を１２５°で不活性雰囲気下で３時間加熱し、溶媒を蒸発させる。
２−（（Ｅ）−４−ブロモ−ブタ−２−エニル）−イソインドール−１，３−ジオンを得る。
炭酸カリウム（１．１当量）をＤＭＦ中の２−（（Ｅ）−４−ブロモ−ブタ−２−エニル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．０当量）およびＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミン（１．０当量）の混合物に不活性雰囲気下で加え、６０°で２時間加熱する。冷却後、得られた混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、得られた水層を３回ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮する。
２−｛（Ｅ）−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチルアミノ］−ブタ−２−エニル｝−イソインドール−１，３−ジオンを得る。
ＭｅＯＨ中の２−｛（Ｅ）−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチルアミノ］−ブタ−２−エニル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．０当量）の溶液をヒドラジン水和物（１０．０当量）で環境温度で処理する。６０分撹拌後、溶媒を蒸発させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、不溶性物質を濾取する。得られた濾液由来溶媒を蒸発させる。
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−ブタ−２−エン−１，４−ジアミンを得る。
【０１５６】
Ｉ）ビス−トリフルオロ酢酸（±）−４−アミノ−１−［（４−フルオロベンジル）メチルアミノ］ブタン−２−オールの製造
【化１０８】
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二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１当量）およびトリエチルアミン（２．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の塩酸３−ブテン−１−アミン（１当量）に加える。得られた混合物を不活性雰囲気下で２４時間、環境温度で撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、得られた合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮する。
ブタ−３−エニル−カルバミン酸ｔ−ブチルを得る。
３−クロロ−過安息香酸（３当量）をＣＨ２Ｃｌ２中のブタ−３−エニル−カルバミン酸ｔ−ブチルの氷冷溶液（１当量）に不活性雰囲気下で加え、４０°で３時間撹拌する。得られた混合物を５°に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、得られた合わせた有機相を３回飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。
（２−オキシラニル−エチル）カルバミン酸（±）−ｔ−ブチルを得る。
４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミン（１．０当量）および（２−オキシラニル−エチル）カルバミン酸（±）−ｔ−ブチル（１．０当量）を無水ＥｔＯＨ中で不活性雰囲気下で６０°で３時間加熱する。得られた混合物を冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチする。ＥｔＯＡｃで抽出後、得られた合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮する。
｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸（±）−ｔ−ブチルを得る。
ＣＨ２Ｃｌ２中の｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸（±）−ｔ−ブチル（１．０当量）をトリフルオロ酢酸（３０当量）で不活性雰囲気下で環境温度で処理する。２時間後、得られた混合物を濃縮し、乾燥させる。
ビス−トリフルオロ酢酸（±）−４−アミノ−１−［（４−フルオロベンジル）−メチル−アミノ］−ブタン−２−オールを得る。
【０１５７】
Ｊ）４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの製造
【化１０９】
2009512726.tif 000111
２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．００ｇの４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドの溶液を−７８°に冷却する。１９ｍｌの三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ）をゆっくり加え、得られた混合物を環境温度にし、１８時間撹拌する。得られた混合物を氷Ｈ２Ｏに注ぎ、６０分撹拌する。得られた有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、２回２ＮのＮａＯＨで抽出する。得られた合わせたアルカリ性抽出物を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２での徹底的な抽出を行う。得られた合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを得る。
【０１５８】
Ｋ）３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの製造
【化１１０】
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４ｍｌのＤＭＦ中の２６１ｍｇの４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの溶液に２８６ｍｇの炭酸カリウムおよび０．３５６ｍｌの（ブロモメチル）シクロプロパンを加える。得られた混合物を１００°で４時間撹拌する。冷却後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２での徹底的な抽出を行う。得られた合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを得る。
【国際調査報告】
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