(57)【要約】インドール セロトニン受容体作動薬の有効量のそれを必要とする個体に、例えばそれを必要とする個体にインドール セロトニン受容体作動薬の治療レベルを提供するために、経皮的に配送する方法が提供され、また、その方法を実施するための用途に使用されるインドール セロトニン受容体作動薬の経皮用製剤も提供される。
2009520830.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
A method of delivering a therapeutic amount of an indole serotonin receptor agonist to an individual in need thereof, the method comprising contacting a topical surface of said individual with a transdermal formulation comprising said indole receptor serotonin agonist. 
【請求項２】
The method according to claim 1, wherein said transdermal formulation is a patch, a gel, a cream, a foam, a lotion, a spray, an ointment.
【請求項３】
The method according to claim 2, wherein said transdermal formulation is a patch formulation comprising an adhesive polymer. 
【請求項４】
The method according to claim 3, wherein said method comprising adhering said patch formulation to a skin surface of the individual.
【請求項５】
The method of claim 1, wherein said method is a method of treating a headache.
【請求項６】
The method of claim 1, wherein said method is a method of preventing a headache.
【請求項７】
The method of claim 1, wherein the method provides for a level of indole serotonin receptor agonist in the individual that is effective to inhibit migraine pain.
【請求項８】
The method of claim 1, wherein the method provides a substantially constant level of an indole serotonin receptor agonist in the individual over an extended period of time.
【請求項９】
A method of preventing a headache in an individual, the method comprising contacting a topical surface of said individual with a transdermal formulation comprising an indole receptor serotonin agonist. 
【請求項１０】
The method according to claim 9, wherein said transdermal formulation is a patch, a gel, a cream, a foam, a lotion, a spray, or an ointment.
【請求項１１】
The method according to claim 9, wherein said transdermal formulation is a patch formulation comprising an adhesive polymer. 
【請求項１２】
The method according to claim 11, wherein said contacting comprises adhering said patch formulation to a skin surface of the individual.
【請求項１３】
The method according to claim 9, wherein said headache is a migraine headache.
【請求項１４】
The method of claim 9, wherein the method provides a substantially constant level of an indole serotonin receptor agonist in the individual over an extended period of time.
【請求項１５】
A method of treating an individual for a headache, said method comprising: contacting a topical surface of said individual with a transdermal formulation comprising an indole receptor serotonin agonist. 
【請求項１６】
The method according to claim 15, wherein said transdermal formulation is a patch, a gel, a cream, a foam, a lotion, a spray, or an ointment.
【請求項１７】
The method according to claim 16, wherein said transdermal formulation is a patch formulation comprising an adhesive polymer. 
【請求項１８】
The method according to claim 17, wherein said contacting comprises adhering said patch formulation to a forehead skin of the individual. 
【請求項１９】
ａ）インドール セロトニン受容体作動薬を含有する接着剤層; 及び
ｂ）支持層を含む経皮製剤。
【請求項２０】
該作動薬が約0.5重量％から約50重量％存在する請求項１９記載の経皮製剤。
【請求項２１】
該作動薬が更に親油性オイルを含有する請求項１９記載の経皮製剤。
【請求項２２】
該親油性オイルが約２重量％から約50重量％存在する請求項２１記載の経皮製剤。
【請求項２３】
該インドール セロトニン受容体作動薬がスマトリプタン、フロバトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン及びアルモトリプタンから選ばれる請求項１９記載の経皮製剤。
【請求項２４】
該親油性オイルが高級脂肪酸エステル、油脂、脂肪、高級脂肪酸及び高級アルコールから選ばれる請求項２１記載の経皮製剤。
【請求項２５】
接着剤層中のさらなる経皮吸収増強剤を約0.01重量％から約20重量％含有する請求項１９記載の経皮製剤。
【請求項２６】
該経皮吸収増強剤がラウリン酸 ジエタノールアミン塩、ラウリン酸テトラエチルグリコール、グリセロールモノラウリン酸塩、ソルビタントリオレエイト及びポリオールから選ばれる請求項２５記載の経皮製剤。
【請求項２７】
更に分離可能な保護層を含む請求項１９記載の経皮製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
米国特許法 35 U.S.C. § 119 (e)の規定に基づき、本願は２００５年１２月２０日出願の米国仮特許出願 Serial No. 60/752、767の優先権、並びに２００６年４月６日出願の米国仮特許出願 Serial No. 60/790、451の優先権を主張し、かつそこでの開示を引例としてここに合体される。
【背景技術】
【０００２】
序
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）の修正型であるトリプタン−タイプの薬剤は、片頭痛の治療薬として開発されてきた。トリプタン−タイプの薬剤はセロトニン作動剤で、受容体選択的性質を示す。トリプタン−タイプの薬剤の作用の主要メカニズムはなお研究中であるが、該薬剤は脳と三叉神経中の血管に存するセロトニン5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F受容体を介して三叉神経末端の過剰活性を阻止することによって、そして血管周辺の炎症、過放射線透過性、血管拡張を阻止することによって、片頭痛の種々の症候群を治癒すると理解されている。
トリプタン−タイプの薬剤を投与するために、注射剤、錠剤などの経口剤、点鼻剤などの経鼻剤などの種々の剤形が開発されてきた。それにも拘わらず、トリプタン−タイプの薬剤の新規配送システムの開発に絶えざる関心がある。
【０００３】
要約
インドール セロトニン受容体作動薬の有効量を必要とする個体に、例えばそれを必要とする個体にインドール セロトニン受容体作動薬の治療レベルを提供するために、経皮的に配送する方法が提供され、また、その方法を実施するための用途に使用されるインドール セロトニン受容体作動薬の経皮用製剤も提供される。
【０００４】
定義
ここに使用される用語“headache”には片頭痛型頭痛（migraine headache）、群発頭痛（cluster headaches）、反動性頭痛（rebound headaches）及び片頭痛状態（status migrainosus）が含まれる。“片頭痛型頭痛”とは異常に厳しい、片方だけの、ずきずきする、頭痛、通常4時間から72時間継続し、そしてしばしば、以下の１つ以上の症状：むかつき、吐き気、光や音過敏性を伴って特徴付けられる頭痛の部分集合と呼ばれる。“再発Relapse 頭痛”は変形として、そして互換性をもって“反動（rebound）”、“再発（relapse）”、“頻発（recurrent）”、“続発する（follow on）”または“２次（secondary）”頭痛と呼ばれるが、最初の消滅を経験して後、片頭痛患者により経験される頭痛と呼ばれる。再発頭痛は１時間から２４時間に生じ、ついで片頭痛の消滅を伴う。片頭痛状態はしばしば片頭痛の前歴を有する患者が連続した片頭痛を患う状態を云う。片頭痛状態においては、頭痛が典型的であり、片側だけで、ずきずきする。そしてその患者はしばしば身障者になる。
【０００５】
ここで使用される用語“インドール セロトニン受容体作動薬”は“トリプタンタイプの薬剤”と互換性を有し、そして一種以上の5-HT1Bレセプター、5-HT1Dレセプター、及び5-HT1Fレセプターに親和性を有し；かつ脳血管の血管収縮及び／またはプロ―炎症性神経ペプチドの放出の阻害作用を示す。インドール セロトニン受容体作動薬は以下に更に詳しく述べるインドール−３−アルキルアミン構造を含む。
【０００６】
本発明につき、より詳細に記述する前に、本発明は記載の特定の具体例に限定されるものでなく、勿論変形を含むものと理解されるべきである。本発明の範囲は添付の請求項のみによって制限されるものであるから、ここで使用されている用語は、特定の具体例のみの記述のためであり、制限するためのものでないと、また理解されるべきである。
ある値の範囲が示されている場合、その間に存在する値のそれぞれ（その範囲の上限と下限との間において、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、下限の１／１０の単位にまで）、及び、その言及された範囲における任意の他の言及された値または間に存在する値は本発明に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は独立してそれらのより小さい範囲に含まれうる。従って、そのような実施形態もまた本発明に包含される。しかし、そのような実施形態は、言及された範囲における何らかの特に含まれない限界に依存する。言及された範囲が上限、下限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる上限、下限のいずれかまたは両方を含まない範囲もまた、本範囲において含まれる。
【０００７】
他に規定がなければ、ここで使用された全ての技術的、科学的用語は本発明が属する当業者によって共通的に理解される意味と同じ意味を有する。ここに記載した方法、材料と類似または均等なそれらは、また、本発明の実施または試験に使用されうるが、代表的例示の方法、材料を目下記載する。
刊行物の引用は本願の出願日前の単なる開示を提供するもので、本発明が先発明の特典によりそのような刊行物に先行する権利を放棄したものであることを容認するものでない。更に、提供された刊行物の日付は現実の刊行日と異なるかもしれず、ここに確認される必要があるかもしれない。
【０００８】
本文及び請求項で使用されている如く、単数形、“a”、“an”、及び“the”は、文脈が明確に他のことを指示していなければ、複数対象物を含む。請求項がいかなる任意の要素を除外するよう起案されているかもしれないことが更に注意される。従って、この記述はクレーム要素の列挙に関連して、“solely”、“only”等の排他的用語の使用、または“negative”限定の使用のための先行基礎として、使用されると意図される。
【０００９】
本開示を読むとき当業者にとって明らかな様に、ここに記載のあるいは例示の個々の具体例は、本発明の範囲あるいは精神から逸脱することなく、他のいくつかの具体例の特徴と容易に分離あるいは結合しうる別個の構成及び特徴を有する。ここに挙げた方法は、事象の挙げた順番のみならず、論理的に可能な挙げた事象のいかなる順番で実施してもよい。
【００１０】
詳細な記載
インドール セロトニン受容体作動薬の有効量のそれを必要とする個体に、例えばそれを必要とする個体にインドール セロトニン受容体作動薬の治療レベルを提供するために、経皮的に配送する方法が提供され、また、その方法を実施するための用途に使用されるインドール セロトニン受容体作動薬の経皮用製剤も提供される。
【００１１】
本発明を更に説明すると、方法の具体例について、まず始めに、より詳しくレビューし、ついで、方法の具体例を実施するに使用されるかもしれない種々の経皮製剤の観点について言及する。
【００１２】
方法
本発明はインドール セロトニン受容体作動薬の治療量を必要としている個体に配送する方法に関する。その方法には作動薬の適切な剤形で個体の局所表面と接触することを含み、その剤形は経皮剤形と見てもよい。局所表面とは一般的には皮膚、例えば本発明の具体例が個体にインドール セロトニン受容体作動薬の有効量を配送するに十分量に該作動薬の経皮剤形個体の皮膚の表面と接触することを含むような皮膚である。
該方法の具体例で採用されている経皮剤形は変形を含む。対象となる経皮剤形は、限定的でなく、接着剤ポリマー剤形（それはテープ及びプラスターとも言及される）のような貼付剤；ゲル；クリーム；泡剤；ローション；スプレイ；オイントメント；などが挙げられる。
【００１３】
本発明を実施するに際して、経皮製剤が適当な皮膚表面に投与される。適切な皮膚表面とは限定的でなく、腕、脚、胴、頭、首などである。投与に続いて経皮製剤で覆われる表面領域は一般的に投与剤の所望量を提供するに十分量であり、ある具体例では、約1cm2から約200cm2の範囲である。ある具体例では、経皮製剤は、頭痛を伴った標的神経に最も近い宿主の角質化した皮膚に投与される。ある事例では、該製剤が投与される皮膚部位は対象神経に十分に近接している。例えば、その皮膚部位は、皮膚表面で該組成物が接触したときに、活性剤が容易に標的神経に到達し、そして非伝導活性（anti-conduction activity）を発揮するように、標的神経によって神経刺激されて領域に横たわる。ある事例において、経皮投与の皮膚部位として、眼窩上の領域と後頭の領域であり、その場合に、具体的には、経皮製剤は主体の額の皮膚に適用される。
【００１４】
ある事例では、主体の配送方法はインドール セロトニン受容体作動薬の治療レベル、例えば、疼痛を阻止、防止、減少させるに十分なインドール セロトニン受容体作動薬を提供する。ある事例において、個々の皮膚表面に適用するとき、経皮製剤は、長期間に亘りインドール セロトニン受容体作動薬の治療水準を提供する。例えば、約1時間から約1週間。ある事例では、個々の皮膚表面と投与されるとき、経皮製剤は長期間に亘りインドール セロトニン受容体作動薬の治療水準を提供する。その場合、インドール セロトニン受容体作動薬の治療水準は長期間に亘り、個体において相対的に一定性を維持する。“relatively constant”の水準とは、与えられた時間に亘り、僅か約30%に変化する水準、例えば約25%未満、約20%未満、あるいは約15%未満に変動する水準である。長期間とは、例えば、約5日間から約2週間などの約2日間或いはそれ以上、約1日から約1週間などの約5日あるいはそれ以上を意味する。“therapeutic level”とは、頭痛の軽減、阻止或いは防止を提供する血漿、或いは他の体内組織或いは体液（例えば、頭蓋液、脳脊髄液）におけるレベルを意味する。
【００１５】
主題の方法を実施するに際して、経皮製剤は所定の期間に亘って、単回或いは複数回投与される。例えば、治療される病状の課程の投与スケジュールが、複数の貼付剤が所定の期間に亘って投与されるとき、日毎、週毎、２週毎、月毎などである。
【００１６】
ある事例では、主題の配送方法が頭痛を治療する。例えば、該方法は頭痛の頓挫性の（abortive）治療に適している。他の具体例において、主題の配送方法は頭痛の発生を防止する。ある事例では、主題の配送方法は片頭痛の１つ以上の症候を緩和或いは除去する。
主題の配送方法の処理で適している個体には、片頭痛を患っている個体;及び片頭痛を患っている傾向にある個人、例えば、片頭痛の前歴のある個体が含まれる。主題の配送方法の処理で適している個人には、また再発性頭痛を患っている個体も含まれる。主題の配送方法の処理で適している個体には、また片頭痛状態を患っている個体も含まれる。個体は、好都合なプロトコルを用いる主題の方法が必要であると診断され、そして主題の方法を実施する前に、主題の方法が必要であると一般的に知られている。
一般的に、主題の方法で治療するに適している主体は"哺乳類"或いは“哺乳動物”である。ある事例では、個体はヒトである。“個体（individual）”とは、“患者”と互換性をもって使用される。
【００１７】
経皮配送システム
本発明の観点は更に経皮貼付製剤を含み、その場合のある事例の貼付製剤には接着剤層と支持体層を含む。接着剤層には、ある事例では、接着剤高分子基剤組成物とインドール セロトニン受容体作動薬を含む。ある事例では経皮製剤は、更に親油性オイルを含有する。
【００１８】
図１は主題の経皮配送システム代表例である。図１から分かるように、この代表的経皮配送システム１０は支持体１４上に存する接着剤基剤１２を含む。
これらの具体例で、接着剤層は該経皮配送システムが個体の皮膚に配置されたときに、個体の障害を治療するに有効なインドール セロトニン受容体作動薬のレベルを提供する量でのインドール セロトニン受容体作動薬を含む。接着剤層はインドール セロトニン受容体作動薬を以下の量で含んでいる。約0.5重量%から約50重量%、例えば約0.5重量%から約5重量%、約5重量%から約10重量%、約10重量%から約20重量%、約20重量%から約30重量%、約30重量%から約40重量%、或いは約40重量%から約50重量%。ある事例では、インドール セロトニン受容体作動薬は、接着剤層に約1重量%から約30重量%、約1重量%から約20重量%、約1重量%から約10重量%、約5重量%から約20重量%、約5重量%から約30重量%、約5重量%から約40重量%、或いは約5重量%から約50重量%の量で存する。
【００１９】
インドール セロトニン受容体作動薬
適切なインドール セロトニン受容体作動薬は式Ｉで示される:
2009520830.tif 000003
式 I
但しR1 は 
2009520830.tif 000004
、
式中Yは、
2009520830.tif 000005
、
2009520830.tif 000006
、
または５−または６−員のシクロアルキルである。但しいくつかの事例では、1、2または3個のCH2基がO、SまたはNHで置換されていてもよく、該シクロアルキルは、いくつかの事例では、オキソ基で置換されていてもよい。
【００２０】
Xは、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CF3、NO2またはNH2であり;
R3はHまたはC1-3アルキルであり;
R4はH、C1-6アルキルまたはC3-6アルケニルであり;
R5はH、C1-3アルキル、C3-6アルケニル、アリール、アリル（C1-4アルキレンまたはC5-7シクロアルキルであり;
R2は 
2009520830.tif 000007
;
R6はHまたは(CH2)rであり;
R7及びR8は同一又は異なって、独立してH、またはC1-3アルキルであり;
R9はH、C1-6アルキルまたはC3-6-アルケニルであり;
m、n、及びrは同一又は異なって、独立して０から３、例えばそれぞれが独立して０、１、２または３であり；
pは０または１の整数であり；そして
qは０または１の整数であり；
但し、R6が(CH2)rで、rが０でないときは、この基は基NR7(R8)qの窒素原子と単結合で結合しうる。但しqが０の場合である。いくつかの事例において、インドール セロトニン受容体作動薬は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩或いは式Ｉの化合物の溶媒和物或いは式Ｉの化合物のプロドラッグである。ある事例では、例えば、該作動薬は式Ｉの化合物のコハク酸塩である。
【００２１】
ある具体例では、インドール セロトニン受容体作動薬は式Ｉの化合物、但しR1がCH3HNSO2CH2；R2が-CH2CH2N(CH3)2；及びR4がHである。この化合物はスマトリプタンである。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬は、式Ｉの化合物、但しR1が
2009520830.tif 000008
;
R2が-CH2CH2N(CH3)2；及びR4がHである。この化合物はゾルミトリプタンである。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬が式Ｉの化合物、但しR1 が
2009520830.tif 000009
;
R2が-CH2CH2N(CH3)2；及びR4がHである。この化合物はリザトリプタンである。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬は式Ｉの化合物、但しR1がCH3HNSO2CH2；R2 が
2009520830.tif 000010
;
及びR4がHである。この化合物はナザトリプタンである。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬は式Ｉの化合物、但しR1が
2009520830.tif 000011
;
R2が-CH2CH2N(CH3)2；及びR4がHである。この化合物はアルモトリプタンである。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬は(R)-3-[(1-メチル-2-ピロリジニル)メチル]-1H-インドール-5-[2-(フェニルスルホニル)エチル]であり、即ちエレトリプタンである。
【００２２】
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬はR-(+) 3-メチルアミノ-6-カルボキサミド-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾールであり、即ちプロバトリプタンである。
【００２３】
接着剤
接着剤層は、限定的でなく、例えばアクリル系、合成ゴム系及び天然ゴム系物質を含む高分子接着剤のような医薬投与に通常使用される接着剤を含む。
【００２４】
アクリル系接着剤
ある事例において、接着剤がアルキル（メス（meth））アクリレート共重合体であり、40重量％以上の量で存する。いくつかの事例では１〜２つのタイプ或いはそれ以上のタイプのアルキル（メス）アクリレートと１〜２のタイプ或いはそれ以上のタイプの共重合化モノマーの共重合体が使用される。ある事例では、１〜２のタイプ或いはそれ以上のタイプのアルキル（メス）アクリレートの共重合体は約50重量％から約98重量％の量で存する。そして１〜２つのタイプ或いはそれ以上のタイプの共重合化モノマーは約2重量％から約50重量％の量で存する。
【００２５】
適切なアルキル（メス）アクリレートは、１級から３級アルコールのエステルであり、例えば、そのアルキル基の炭素数は、２から１８、或いは４から１２である。ある事例では、アクリル酸あるいはメタアクリル酸が使用される。
適切な共重合化モノマーは、一般的には共重合化反応に関与する少なくとも１個の不飽和結合を有し、側鎖に官能基を有するモノマーである。官能基には、例えば、カルボキシル基（（メス）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸など）、スルホキシル基（スチレンスルホン酸、スルホプロピル（メス）アクリレート、アリルスルホン酸など）；水酸基（（メス）ヒドロキシエチルアクリレート、（メス）ヒドロキシアクリレートなど）；アミノ基（アミノエチル（メス）アクリレート、ジエチルエチルアミノエチル（メス）アクリレートなど）；アミド基（（メス）アクリルアミド、ジメチル（メス）アクリルアミド、Ｎ−ブチル アクリルアミドなど）；及びアルコキシ基（メトキシエチル（メス）アクリレート、メトキシエチレン グリコール（メス）アクリレート、メトキシポリエチレン グリコール（メス）アクリレートなど）が含まれる。
【００２６】
共重合化に適した他のモノマーには、限定的でなく、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、（メス）アクリロニトリル、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール及びビニルモルホリンが含まれる。
適切なアクリル系接着剤には、限定的でなく、アクリル酸−オクチルアクリレート共重合体；２−エチルヘキシル アクリレート−ビニル ピロリドン共重合体溶液；２−メトキシエチル アクリレート−ビニル アセテート共重合体；２−エチルヘキシル アクリレート−２−エチルヘキシル メタクリレート−ドデシル メタクリレート共重合体；及びメチル アクリレート−２−エチルヘキシル アクリレート共重合体樹脂エマルジョンを含む。
【００２７】
合成ゴム接着剤
適切な合成ゴム系接着剤には、限定的でなく、スチレン−イソプレン−スチレン ブロック 共重合体、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン ブロック 共重合体、スチレン−ブタジエン ゴム及びシリコンゴムを含む。この接着剤のいくつかは１種の合成ゴムを含む。他の事例では、接着剤は２種以上の合成ゴムを含む。
ある事例では、合成ゴム系接着剤あるいは天然ゴム系接着剤は低粘性である。これらの事例では、１種以上の粘着増強剤が粘度を増強するために添加される。適切な粘着増強剤には、限定的でなく、ポリテルペン樹脂タイプ、石油樹脂タイプ、ロジンタイプ、ロジンエステルタイプ及び油溶性フェノールが含まれる。
【００２８】
親油性オイル（hydrophobic oil）
いくつかの具体例において、主題の経皮配送システムの接着剤層にはインドール セロトニン受容体作動薬と１つ以上の親油性オイルを含む。これらの事例の接着剤層の親油性オイル組成物は、接着剤基剤を軟化させ、そして、皮膚へ接着剤接着性を補助する。親油性オイルには、高級脂肪酸エステル；油脂及び脂肪；高級脂肪酸；及び高級アルコールを含む。
【００２９】
親油性オイルは、接着剤層に約2重量％から約50重量％、例えば約2重量％から約5重量％、約5重量％から約10重量％、約10重量％から約20重量％、約20重量％から約30重量％、約30重量％から約40重量％、あるいは約40重量％から約50重量％の量で存する。ある事例では、親油性オイルは、接着剤層に約5重量％から約40重量％、約 5重量％から約30重量％、約5重量％から約20重量％、約10重量％から約40重量％、約10重量％から約30重量％、約15重量％から約40重量％、或いは約15重量％から約30重量％の量で存する。
【００３０】
適切な脂肪酸エステルには、限定的でなく、イソプロピル ミリステート、イソプロピル パルミテート、オクチルドデシル ミリステート、セチル オクタノエート、ヘキシル ラウレート、ミリスチル ラクテート、ジエチル セバケート、ジオクチル セバケート、ジオクチル サクシネート、ジオクチル アジペート、プロピレン グリコール ジカプリエート、グリセリル トリオクタノエート、トリグリセリル オクタネート／デカネート（octanate/decanate）、中鎖トリグリセリド、ラウリル ピロリドン カルボキシレート及びラウリル ニコチネートを含む。
適切な油脂及び脂肪には、限定的でなく、スクアレン、液体パラフィン、ラノリン、鉱油、オリーブ油及びオレンジ油を含む。
適切な高級脂肪酸には、限定的でなく、ミリスチン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、カプリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、及びモノカプリン酸を含む。
適切な高級アルコールには、限定的でなく、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールを含む。
【００３１】
追加組成物
主題の経皮配送システムの接着剤層は、ある事例において、上に述べた組成物の追加物であって、一種以上の追加物を含む。追加組成物には、限定的でなく、経皮吸収増強剤、保存剤(例えば、パラベン)、抗酸化剤、安定化剤、親水性高分子を含有する増量剤；架橋剤；及び 可塑剤を含む。但し上述の親油性オイル成分を除く。
【００３２】
吸収増強剤
適切な経皮吸収増強剤には、経皮吸収を促進する如何なる物質も含む。適切な経皮吸収増強剤には、限定的でなく、ラウリルジエタノールアミド、テトラエチルグリコールラウレート、グリセリンモノラウレート、ソルビタントリオレエート及びポリオキシエチレンラウリレートを含む。
経皮吸収増強剤が接着剤層に存すれば、その経皮吸収増強剤が代表的には、約0.01重量％から約20重量％、約0.1重量％から約10重量％、あるいは約0.5重量％から約5重量％の量で存する。経皮吸収増強剤の量が20重量％を越えると、皮膚刺激が認められる。経皮吸収増強剤の量が０．０１重量％を下回ると、経皮吸収効果は認められない。
【００３３】
支持層
接着剤、インドール セロトニン受容体作動薬、及び親油性オイルを含有する接着剤組成物は、典型的には、支持体（backing）上に存する。
その支持体は人体の動きに密着しうる柔軟性のある材料から作製され、例えば種々の非織布、織布、スパンデックス、フランネル、或いはこれらの材料とポリエチレン フィルム、ポリエチレン グリコールテレフタレート フィルム、ポリビニルクロライド フィルム、エチレン−ビニル アセテート共重合体 フィルム、ポリウレタン フィルムなどとのラミネートが挙げられる。
適切な支持体層材料には、限定的でなく、ポリエチレン テレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ビニルアセテート−ビニル クロライド共重合体、ポリウレタン、アセチルセルロース、エチルセルロース、ソフト ポリビニル クロライド、ポリビニリデン クロライド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアミド、紙、アルミホイルやホイルのラミネーイしたフィルムなどの金属ホイルのシングルフィルム、上記の材料から作製した織布或いは非織布及び上記のフィルムと結合した材料が含まれる。
【００３４】
剥離フィルム
接着剤組成物及び支持体層に加うるに、主題の経皮配送システムが接着剤層の表面に、そして支持体の反対側に剥離フィルム１６を含み、その剥離フィルムが外界からの接着剤層の保護の役目をする。その剥離フィルムが適当な材料でよく、その代表的その剥離フィルムにはＰＥＴ（ポリエチレンテトラフタレイト）、ＰＰ（ポリプロピレン）などのポリエステル類を含む。
ある具体例においては、主題の経皮配送システム(例えば貼付剤)は、シールドパッケージ中にある。一般的には、そのシールドパッケージは、湿気、酸素及び他の剤の通過を阻止しうる材料から作られた層を含む包装材料から作製される。即ち該包装は湿気／酸素阻止物質に含まれている。如何なる適切な阻止物質も使用しうる。その場合の関心のある阻止物質は、金属製の層、例えば、アルミニウムであり、ある事例では、阻止層はアルミニウム層である。この阻止層は阻止機能を提供するに十分な厚さを有し、その厚さは約6から１０μmのような約５から１５μmの範囲である。ある事例では、包装は１つ以上の追加層の組み合せの阻止層のラミネート、例えばpolymeric層、paper層などである。主題の貼付製剤に使用される代表的アルミニウム含有包装は大日本印刷株式会社（京都，日本）から販売されている。
【００３５】
主題の経皮配送システムは公知の方法で作製される。例えば、いくつかの事例では、上記のインドール セロトニン受容体作動薬及び親油性オイルなどの成分が接着剤の材料を含む有機溶媒の溶液に加えられる；その溶液が撹拌され、ついで剥離ライナーに貼付され、乾燥される。接着剤基剤はホットメルト法で貼付されるとき、接着剤高分子成分が初めて溶解される；次いで他の成分（例えばインドール セロトニン受容体作動薬及び親油性オイル）が加えられ、剥離ライナー上に貼付される。
【００３６】
主題の経皮配送システムの製造用の便利なプロトコルの１つは上記の成分の均一混合物を介して接着剤ペーストを作り、ついで支持体の上にそのペーストを被覆し、次いでこれを特定のサイズに切断し、所望の経皮貼付製剤を得る。得られた経皮貼付製剤はヒ−トシールされ、上記のように、アルミニウム層を含む包装材料を用いて、代表的には１包装当たり数個のシートにシールされた経皮貼付剤を得る。更なる詳細な製造プロトコルはU.S. Patent No. 5,827,529を参照のこと。この開示はここに引例として合体される。
本発明の事例に従う製造プロトコルにおいて、接着剤組成物は、ペーストへの便利なプロトコルの手段で、上記の成分をミキサーを用いて均一に混合し、製造される。それが次いで拡布器を用いて支持体上に拡布される。上で示したように、支持体材料は、例えば紙、或いはPETまたはPPから作られた織布或いは不織布、或いはいくつかの他のポリエステル繊維である。保護のためその表面がPETまたはPPのようなポリエステルの剥離フィルムで覆われる。ある事例では、主題の経皮配送システムは自己-接着剤、即ち本来の接着剤であり、かくして皮膚に接着される。即ち、更なる接着剤の使用無しで、あるいは経皮配送システムを保持する他の手段で、与えられた皮膚表面あたりに、剥離しうるように結合される。
【００３７】
該接着剤組成物は粘着性であるので、ヒトの皮膚に適用したときに、適用部位に安定して維持される。従って適用部位から接着剤組成物を除去するために力が必要とされる。除去するために力が必要であるが、接着剤組成物はその組成物の除去がその組成物が適用された皮膚の部位を刺激或いは傷つけないような接着剤である。ある他の事例では、主題の経皮配送システムは、接着剤支持体などの別の接着剤を使用して皮膚表面の固定箇所に保持されてもよく、或いは本来の接着性と更なる別の接着剤の手段の組み合わせを採用してもよい。
主題の経皮配送システムは、ある事例においては、貼付剤である。貼付剤の形態は様々で、関心のある形態は限定的でなく正方形、長方形、楕円形、円形などである。貼付剤のサイズも又様々で、ある具体例では、そのサイズは約1から200cm2である。この経皮貼付製剤はアルミニウム層を含む包装材料にヒートシールによって包装され、最終製品をうる。
【００３８】
上記の製造プロトコルは単なる代表例であると理解されるべきである。
主題の経皮配送システムを製造しうる如何なる適当なプロトコルも、上記の通り、採用しうる。
【００３９】
キット
例えば、本発明の使用に関する指示書のみならず、少なくとも１個以上の経皮製剤を含むキットが提供される。ある事例では、該キットは、上述のような１個以上の経皮配送システム（例えば貼付剤）を含む。
主題の経皮配送システムは、上記のようなパッケージの中にあってもよい。経皮配送システムは使用まで貼付剤の組成物を保管するために、個々のポーチ又はそれに類した物に入れてもよい。 
主題のキットはまた、如何に貼付剤を使用するかの指示書を含んでもよい。その指示書は、代表的には製剤の投与方法や投与スケジュールなどを含む。その指示書は適切な記録媒体上に記録されうる。その指示は、容器挿入物として、キットの中、キットの容器のラベルの中に、あるいはその部品の中（即ち、容器またはサブ容器と共に）などに存在してもよい。他の態様においては、指示は、ＣＤ−ＲＯＭ、ディスケットなどの適当なコンピュターで読み取り可能な貯蔵媒体に存する電子貯蔵データとして存在する。
【実施例】
【００４０】
以下の実施の例、比較の例は例示であって、限定を目的としたものでない。
実施例Ｉ：実施の例示
【００４１】
Ａ．テープ剤の製造
１）スチレン／イソプレン／スチレンブロック共重合体 テープ製剤
下記表１に記載の処方に基づき、実施例1、2、4、5、6、7のテープ製剤及び比較例 1 を以下の方法で作製した。スチレン／イソプレン／スチレンブロック共重合体（Quintac 3570C、またはQuintac 3421；Zeon Corporation）、水素化ロジングリセリンエステル（KE-311；荒川化学工業株式会社）、液体パラフィン（Hi-Call M-352；Kaneda Co., LTD.）及びジブチルヒドロキシトルエン（BHT-F；タケダ−キリン食品）をトルエンに溶解し、接着剤基剤溶液を作製した。この溶液に酢酸エチル又はイソプロパノールに溶解したトリプタン、イソプロピルミリステート（NILLOL IPM-100；Nikko Chemicals Co., LTD.）及びジエタノールアミン ラウレート（Profan AA-62EX；三洋化成工業株式会社）を加え、十分撹拌し、混合物をPET 剥離ライナーに展延し、乾燥後の厚さを100μmとし、乾燥して接着剤層を作製した。ついで接着剤層をPET支持体（厚さ25μm）に付着させテープ製剤を作製した。
【００４２】
２）アクリル接着剤テープ製剤
表１に示した処方に基づき、実施例３及び比較例２のテープ製剤を作製した。アクリルエステル接着剤（MASCOS631；Cosmed）の特殊重量（個体重量に変換）を測定し、それに酢酸エチル又はイソプロパノールに溶解したトリプタン、イソプロピルミリステート（NILLOL IPM-100；Nikko Chemicals Co., LTD.）及びジエタノールアミンラウレート（Profan AA-62EX；三洋化成工業株式会社）を溶液に加え、十分撹拌した。混合物をPET剥離ライナーに展延し、乾燥後の厚さを100μmとし、乾燥して接着剤層を作製した。ついで接着剤層をPET支持体（厚さ25μm）に付着させテープ製剤を作製した。
【００４３】
【表１】
2009520830.tif 000012
【００４４】
Ｂ．皮膚透過性試験（In vitro）
上記の実施例及び比較例で得られたテープ製剤を直径14mmの円形貼付剤にパンチし、無毛マウス（7 週令、雌；Japan SLC, Inc.）の抽出皮膚の中央に貼付し、Franz vertical cell（10mL容、直径15mm）中で固定化した。ついでレセプター液（リン酸緩衝液 pH 7.4）を経時的にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーで薬剤透過性を分析した。
結果を図２に示した。この結果から、接着剤製剤に親油性オイルの添加がトリプタン類の皮膚透過性を有意に増加し、そして浸透増強剤の追加は顕著にトリプタン類の皮膚透過性を増加することを示している。
【００４５】
Ｃ．ラットに於ける血液分析
実施例１で得られたテープ製剤を４ｘ５cmの大きさにパンチし、脱毛したウイスター系ラット（Japan SLC、12週令、雄）の背中に貼付した。血液を経時的に採取し、遠心分離して血漿を得、薬剤濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。結果を図３に示す。この結果はトリプタン類の経皮製剤が長期間トリプタン類の血液濃度を維持することを示している。
【００４６】
Ｄ．ヒトでの試験
1）実施例１で得られたテープ製剤を６ｘ６cmの大きさにパンチし、サンプルを得た。このサンプルを片頭痛の女性志願者（４９）が、片頭痛の兆しを感じたときに、彼女の上腕に２４時間貼付した。結果として、テープを貼付していた間は片頭痛におそわれることはなく、経皮トリプタンは片頭痛のアタックを防止することが判明した。このテープ製剤を貼付している間及びその後も皮膚刺激、掻痒が適用部位には観察されなかった。
２）実施例１で得られたテープ製剤を６ｘ６cmの大きさにパンチし、サンプルを得た。このサンプルを片頭痛の女性志願者（５２）が、片頭痛攻撃の間、彼女の上腕に２４時間貼付した。結果として、テープを貼付した後、片頭痛症候は消滅し、再発しなかった。経皮トリプタンは片頭痛に対して持続性の鎮痛効果有することが判明した。このテープ製剤を貼付している間及びその後も皮膚刺激、掻痒が適用部位には観察されなかった。
【００４７】
実施例ＩＩ：他の経皮配送システムの製造
接着剤高分子を表２に挙げた他の成分と混合し、均一にし、ペーストを作製した。これを支持体層に拡布し、生じた製品をＰＥＴフィルムでラミネートし、長方形や正方形に切断する。
【表２】
2009520830.tif 000013
【００４８】
上記の発明が理解を明確にするために、例示や実施例である程度詳細に記載しているが、添付の請求項の精神または範囲内で、ある程度の変更や修正が可能であることは、本発明の教示にてらし、当業者にとって自明である。
したがって、前述は単なる発明の原理を例示している。当業者が、ここに明らかに記載或いは示されていなくても、発明の原理を具現し、そしてその精神及び範囲に含まれる種々の変形を考案しうることは理解されるであろう。ここに列挙した全ての例示及び条件付き用語は原則的には、発明の原理と技術を助長すべく発明者により貢献された概念を理解するために読者を手助けすることを意図されており、そしてそのような特定的に列挙した例示及び条件に限定されないと理解されるべきである。更に発明の特定の例示のみならず、発明の原理、形態及び具体例を列挙した全ての記述は構造的、機能的均等の両者を含むと意図されている。更にそのような均等は現在の均等及び将来展開される均等を含み、即ち構造に関係なく同じ機能を達成すると展開される要素を含む。従って本発明の範囲は、ここに示され、記載の具体的事例に限定されるものではなく、むしろ本発明の範囲及び精神は、添付の請求項によって具現されている。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本発明に従う経皮用貼付剤の断面図である。
【図２】上記の実験項で報告した結果をグラフで示したものである。
【図３】上記の実験項で報告した結果をグラフで示したものである。
【符号の説明】
【００５０】
１０：皮膚配送システム
１２：粘着基剤
１４：支持体
【図１】
2009520830.tif 000014
【図２】
2009520830.tif 000015
【図３】
2009520830.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月17日(2008.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）インドール セロトニン受容体作動薬を含有する接着剤層; 及び
ｂ）支持層を含む経皮製剤。
【請求項２】
該作動薬が約0.5重量％から約50重量％存在する請求項１記載の経皮製剤。
【請求項３】
該作動薬が更に親油性オイルを含有する請求項１記載の経皮製剤。
【請求項４】
該親油性オイルが約２重量％から約50重量％存在する請求項３記載の経皮製剤。
【請求項５】
該インドール セロトニン受容体作動薬がスマトリプタン、フロバトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン及びアルモトリプタンから選ばれる請求項１記載の経皮製剤。
【請求項６】
該親油性オイルが高級脂肪酸エステル、油脂、脂肪、高級脂肪酸及び高級アルコールから選ばれる請求項３記載の経皮製剤。
【請求項７】
該接着剤層中のさらなる経皮吸収増強剤を約0.01重量％から約20重量％含有する請求項１記載の経皮製剤。
【請求項８】
該経皮吸収増強剤がラウリン酸 ジエタノールアミン塩、ラウリン酸テトラエチルグリコール、グリセロールモノラウリン酸塩、ソルビタントリオレエイト及びポリオールから選ばれる請求項７記載の経皮製剤。
【請求項９】
更に分離可能な保護層を含む請求項１記載の経皮製剤。
【請求項１０】
個体の局所表面と接触するための経皮製剤の製造におけるインドール セロトニン受容体作動薬の使用。
【請求項１１】
頭痛の予防または治療用の、個体の局所表面と接触するための経皮製剤の製造におけるインドール セロトニン受容体作動薬の使用。
【請求項１２】
該経皮製剤が該受容体作動薬を含有する接着剤層と支持層を含む経皮製剤である請求項１０または１１記載の使用。
【国際調査報告】
2009520830.tif 000017