(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩、それらの調製方法、調製過程の中間体、これらの化合物を含有する製剤、およびｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の予防および／または治療におけるそれらの使用。2009520014.tif 000116
2009520014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009520014.tif 000087
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルキル、置換アリール基（水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ベンジルおよび置換フェニル基から選択される基によって任意選択で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏの群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］を有する化合物、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2009520014.tif 000088
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、置換アリール基（水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルヒドロキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ベンジルおよび置換フェニル基（水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される１つまたは２つの基によって任意選択で置換されていてもよい）から選択される基によって任意選択で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏの群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは２つのＯ原子を含有する不飽和５〜７員のヘテロシクリル基を形成することができる］を有する化合物、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化３】
2009520014.tif 000089
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、シアノまたはピペリジニル基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、Ｃ１〜２アルキル、ベンジル基（独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択された１つまたは２つの基によって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル基またはピペリジニル基（水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシメチル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、および−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基から選択された基によって任意選択で置換されていてもよい）、またはピペラジニル基（Ｎ（４）で、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、−アルキルオキシカルボニルおよびフェニル（水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ基から選択される１つまたは２つの基によって任意選択で置換されていてもよい）から選択された基によって置換されていてもよい）を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシンまたは２，５−ジヒドロフラン環を形成することができる］を有する化合物、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩。
【請求項４】
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン
３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−キノリン
４−ベンジルアミノ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン
６−エチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
６−フルオロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−エトキシ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−キノリン
４−（アゼパン−１−イル）−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン
４−（アゼパン−１−イル）−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
６−メチル−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−ベンゼンスルホニル−キノリン
９−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−８−−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン
６−エチル−４−（４−エチルオキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
４−ジエチルアミノ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
４−（アゼパン−１−イル）−３−ベンゼンスルホニル−キノリン
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−フルオロ−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−フルオロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−フルオロ−３−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−クロロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
８−フルオロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−ベンゼンスルホニル−６−メチル−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
３−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化４】
2009520014.tif 000090
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルキル、置換アリール基（水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ベンジルおよび置換フェニル基から選択される基によって任意選択で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏの群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］の化合物、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩の調製方法であって、
ａ．式（ＶＩ）
【化５】
2009520014.tif 000091
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化６】
2009520014.tif 000092
（式中、Ｘは、ハロゲン、ベンゼンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物に変換し、その後得られた式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2009520014.tif 000093
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、そのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩を任意選択で形成させ、または
ｂ．）式（ＸＶ）
【化８】
2009520014.tif 000094
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物と、式（ＩＩＩ）
【化９】
2009520014.tif 000095
（式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から選択され、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物とを反応させて、式（ＸＶＩ）
【化１０】
2009520014.tif 000096
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、その後式（ＸＶＩ）の化合物を酸化させて、式（ＸＶＩＩ）
【化１１】
2009520014.tif 000097
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、その後式（ＸＶＩＩ）の化合物を酸化させて、式（Ｉ）の化合物を得て、そのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩を任意選択で形成させ、または
ｃ．）式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は、式（Ｉ）のための上記定義の通りである）の１つの化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は、式（Ｉ）のために上記に記載した通りである）の異なる化合物に相互変換し、
適切な場合には、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は、式（Ｉ）のために上記に記載した通りである）の化合物のエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーを従来の方法によって分離させ、
その後式（Ｉ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させる方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）
【化１２】
2009520014.tif 000098
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］の化合物、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩の調製方法であって、
ａ．式（ＩＩ）
【化１３】
2009520014.tif 000099
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物と、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2009520014.tif 000100
（式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から選択され、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物とを反応させて、式（ＩＶ）
【化１５】
2009520014.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、その後式（ＩＶ）の化合物を酸化させて、式（Ｖ）
【化１６】
2009520014.tif 000102
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、その後式（Ｖ）の化合物を酸化させて、式（ＶＩ）の化合物を得て、そのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩を任意選択で形成させ、または
ｂ．式（ＩＸ）
【化１７】
2009520014.tif 000103
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物と、式（Ｘ）
Ｈｌｇ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ９
（Ｘ）
（式中、Ｈｌｇは、ハロゲンであり、Ｒ９は、エチルまたはメチル基である）のα−ハロゲン酢酸エステルとを反応させて、式（ＸＩ）
【化１８】
2009520014.tif 000104
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りであり、Ｒ９は、式（Ｘ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、（ＸＩ）の化合物と、式（ＸＩＩ）
ＣＨ（ＯＲ１０）３
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ１０は、エチルまたはメチル基である）のオルトギ酸トリアルキルとを反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【化１９】
2009520014.tif 000105
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りであり、Ｒ９は、式（Ｘ）の化合物のための上記定義の通りであり、Ｒ１０は、式（ＸＩＩ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、式（ＸＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＶ）
【化２０】
2009520014.tif 000106
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）のアニリン誘導体とを反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得て、そのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩を任意選択で形成させる方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）
【化２１】
2009520014.tif 000107
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］を有する中間体、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩。
【請求項８】
式（Ｖ）
【化２２】
2009520014.tif 000108
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］を有する中間体、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩。
【請求項９】
式（ＶＩ）
【化２３】
2009520014.tif 000109
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］を有する中間体、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）
【化２４】
2009520014.tif 000110
（式中、Ｘは、ハロゲン、ベンゼンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］を有する中間体、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩。
【請求項１１】
式（ＸＶＩ）
【化２５】
2009520014.tif 000111
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルキル、置換アリール基（水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ベンジルおよび置換フェニル基から選択される基によって任意選択で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏの群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］を有する中間体、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩。
【請求項１２】
式（ＸＶＩＩ）
【化２６】
2009520014.tif 000112
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルキル、置換アリール基（水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ベンジルおよび置換フェニル基から選択される基によって任意選択で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏの群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］を有する中間体、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩。
【請求項１３】
１種または複数の医薬として許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性な担体と共に、活性成分として、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）
【化２７】
2009520014.tif 000113
の化合物の治療有効量を含有する製剤。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の予防および／または治療に使用するための、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
ｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）
【化２８】
2009520014.tif 000114
の化合物の使用。
【請求項１６】
前記ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、精神障害である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、神経障害である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、慢性および急性疼痛である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）
【化２９】
2009520014.tif 000115
の化合物の治療有効量を、このような予防および／または治療を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、ｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の予防および／または治療方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、精神障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、神経障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、慢性および急性疼痛障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害が、下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な部類の化合物に関し、それらの調製方法に関し、調製過程の中間体に関し、これらの化合物を含有する製剤に関し、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の予防および／または治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質は、グルタミン酸分子であり、これらはニューロンに結合し、細胞膜受容体を活性化させる。これらの受容体は、受容体タンパクの構造的特徴に基づいて、２つの主要なクラス、すなわちイオンチャネル型および代謝調節型グルタミン酸受容体に分類される。
【０００３】
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合に続いて種々の細胞内のセカンドメッセンジャー系を活性化させるＧタンパク質共役型受容体である。完全な哺乳動物ニューロンのｍＧｌｕＲの活性化は、下記の反応の１種または複数を誘発する。すなわち、ホスホリパーゼＣの活性化、ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加、細胞内カルシウム放出、ホスホリパーゼＤの活性化、アデニルシクラーゼの活性化または阻害、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）生成の増加または減少、グアニリルシクラーゼの活性化、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）生成の増加、ホスホリパーゼＡ２の活性化、アラキドン酸放出の増加、ならびに電圧およびリガンド開口型イオンチャネルの活性化の増加または減少である。（Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ，１９９３，１４：１３；Ｓｃｈｏｅｐｐ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．１９９４，２４：４３９、Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５，３４：１；ＢｏｒｄｉおよびＵｇｏｌｉｎｉ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９９，５９：５５）。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ１からｍＧｌｕＲ８と称される８種類の異なるｍＧｌｕＲサブタイプが、分子クローニングによって同定されてきた（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ、Ｎｅｕｒｏｎ  １９９４，１３：１０３１；Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５，３４：１；Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８：１４１７）。受容体のさらなる多様性は、特定のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライシング型の発現によってもたらされる（Ｐｉｎら、ＰＮＡＳ，１９９２，８９：１０３３１；Ｍｉｎａｋａｍｉら、ＢＢＲＣ  １９９４，１９９：１１３６；Ｊｏｌｙら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９５，１５：３９７０）。
【０００５】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列の相同性、受容体が利用するセカンドメッセンジャー系、および薬理学的特徴に基づいて、Ｉ群、ＩＩ群、およびＩＩＩ群ｍＧｌｕＲという３群にさらに分類することができる。Ｉ群ｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５およびそれらの選択的スプライシング変異体を含む。
【０００６】
Ｉ群ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みによって、これらの受容体の活性化が、ニューロンの興奮を誘発することが示唆される。この興奮がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接的な活性化によることが証拠により示されているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、それにより神経伝達物質の放出が増加することも示唆されている（Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５，３４：１；Ｗａｔｋｉｎｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．，１９９４，１５：３３）。
【０００７】
代謝調節型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおいて多くの正常なプロセスに関係していると考えられてきた。ｍＧｌｕＲの活性化が海馬の長期増強および小脳の長期抑圧の誘導に必要であることが示されてきた（Ｂａｓｈｉｒら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，３６３：３４７；Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９４，３６８：７４０；Ａｉｂａら、Ｃｅｌｌ  １９９４，７９：３６５；Ａｉｂａら、Ｃｅｌｌ  １９９４，７９：３７７）。痛覚および無痛覚におけるｍＧｌｕＲの活性化の役割もまた示されてきた（Ｍｅｌｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９３，４：８７９；ＢｏｒｄｉおよびＵｇｏｌｉｎｉ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９９，８７１：２２３）。
【０００８】
Ｉ群代謝調節型グルタミン酸受容体、特にｍＧｌｕＲ５は、ＣＮＳに作用する種々の病態生理学的プロセスおよび障害に関与していることが示唆されてきた。これらには、脳卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性損傷、低血糖症、てんかん、アルツハイマー病などの神経変性障害、急性および慢性疼痛、物質乱用および離脱、肥満症および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）が挙げられる（Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９９３，１４：１３；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９４，５４：１３５；Ｈｏｌｌｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９４，１７：３１；Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９９５，３４：１；Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８：１４１７；Ｓｐｏｏｒｅｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００１，２２：３３１；ＧａｓｐａｒｉｎｉらＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，２：４３；Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ  Ｐａｉｎ２００２，９８：１，Ｓｌａｓｓｉら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５；５（９）：８９７〜９１１）。２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）などのｍＧｌｕＲ５選択的化合物は、不安およびうつ病を含めた気分障害の動物モデルに効果的である（Ｓｐｏｏｒｅｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００，２９５：１２６７；Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３２：１４２３；Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，１３２：１４２３）。これらの状態の病態の多くは、ＣＮＳニューロンの過度のグルタミン酸誘導性興奮に起因すると考えられている。Ｉ群ｍＧｌｕＲは、シナプス後の機序およびシナプス前グルタミン酸放出の増大を介してグルタミン酸介在性神経興奮を増大させているようであるため、それらの活性化は、おそらく病態の原因であろう。したがって、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、治療に有用であり、特に神経保護剤、鎮痛剤、または抗痙攣剤として有用であろう。これらの状態の病態の多くは、ＣＮＳニューロンの過度のグルタミン酸誘導性興奮に起因すると考えられている。Ｉ群ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、シナプス後の機序およびシナプス前グルタミン酸放出の増大を介してグルタミン酸介在性神経興奮を増大させているようであるため、それらの活性化は、おそらく病態の原因であろう。したがって、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、治療に有用であり、特に神経保護剤、鎮痛剤、または抗痙攣剤として有用であろう。
【０００９】
上記の薬理活性を有する化合物の様々な誘導体が、文献に記載されている。
【００１０】
国際公開ＷＯ０２／２０４８９は、新規なキノリン誘導体、ならびにｃＧＭＰが関連する状態、心臓血管疾患、性的機能不全、糖尿病および消化器疾患の治療のためのそれらの使用方法に関する。それらの化合物は、特に強力であり、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ−５の選択的阻害剤であることが記載されている。
【００１１】
国際公開ＷＯ０３／０８０５８０には、新規なキノリン化合物、ならびに不安、うつ病、肥満症および認知記憶障害の治療におけるそれらの使用が記載されている。これらの化合物は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとして有用であると記載されている。それらは、神経疾患および障害の治療に有用である。
【００１２】
国際公開ＷＯ０５／０５８８３４は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）介在疾患、特に多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患およびアテローム性動脈硬化症の治療に使用するための新規なキノリン誘導体に関する（化合物がＴｈ−１型リンフォカイン産生を抑制し、ＨＤＬ値およびコレステロール代謝の増加をもたらす）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかし、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体に活性を示す新規な化合物および組成物への必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2009520014.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルキル、置換アリール基（水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ベンジルおよび置換フェニル基から選択される基によって任意選択で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏの群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］によって表され、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩である。
【００１６】
本発明の他の態様では、式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、その調製過程の中間体に関する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物または溶媒和物の治療有効量、ならびに医薬として許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性な担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害、特に神経障害、精神障害、急性および慢性疼痛、ならびに下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害を予防および／または治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害、特に神経障害、精神障害、急性および慢性疼痛、ならびに下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害を予防および／または治療するための医薬の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物によってｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の予防および／または治療方法を提供し、これは、ヒトを含めた治療を受ける哺乳動物に、本発明の式（Ｉ）の化合物の有効量／量をそれ自体としてまたは薬剤として投与することを意味する。
【００２２】
本発明のこれらおよび他の態様は、本明細書において詳細に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の化合物は、式（Ｉ）
【００２４】
【化２】
2009520014.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルキル、置換アリール基（水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ベンジルおよび置換フェニル基から選択される基によって任意選択で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏの群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］によって表され、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩である。
【００２５】
さらに好ましい本発明の化合物には、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、置換アリール基（水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルヒドロキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ベンジルおよび置換フェニル基（水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される１つまたは２つの基によって任意選択で置換されていてもよい）から選択される基によって任意選択で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏの群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは２つのＯ原子を含有する不飽和５〜７員のヘテロシクリル基を形成することができる］の化合物、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩が含まれる。
【００２６】
他のさらに好ましい実施形態には、これらの式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、シアノまたはピペリジニル基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、Ｃ１〜２アルキル、ベンジル基（独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択された１つまたは２つの基によって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル基またはピペリジニル基（水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシメチル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、および−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基から選択された基によって任意選択で置換されていてもよい）、またはピペラジニル基（Ｎ（４）で、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、−アルキルオキシカルボニルおよびフェニル（水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ基から選択される１つまたは２つの基によって任意選択で置換されていてもよい）から選択された基によって置換されていてもよい）を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシンまたは２，５−ジヒドロフラン環を形成することができる］の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩が含まれる。
【００２７】
以下に記載されているのは、本発明を説明するために明細書および特許請求の範囲に使用されている様々な用語の定義である。
【００２８】
疑義を避けるために、本明細書で基が、前記定義の通り、上記の定義の通り、または上記定義の通りと見なされた場合、前記基は、初出で最も広い定義、ならびにその基の他の定義の各々すべてを包含することを理解すべきである。
【００２９】
疑義を避けるために、本明細書で「Ｃ１〜４」は、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子を有する直鎖状基または分枝状基を含有する炭素を意味することを理解すべきである。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、アルコキシなどの接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基と同様に、直鎖状または分枝状またはこれらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロ」という用語には、特に別の言及がなければ、１つまたは複数のＯまたはＮ原子が含まれる。例えば、環中に１つまたは複数のＯまたはＮ原子（このような原子の混合物を含めて）を含有する複素環系である。ヘテロ原子は炭素原子を置換する。複素環の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピペリジン−２−オン基が挙げられる。
【００３２】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
【００３３】
「アミノ基」という用語には、特に別の言及がなければ、第１級または第２級アミンから誘導される−ＮＨ２基が含まれ、芳香族アミンを意味することも可能である。
【００３４】
「任意選択で置換されている」という用語には、置換および非置換基の両方が含まれることが意図される。
【００３５】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される無毒性塩基または酸から調製される塩を示す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた医薬として許容される無毒性塩基から好都合に調製することができる。塩基と共に形成される特に重要な塩は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、アルカリ土類金属、例えば、カルシウムおよびマグネシウムと形成される塩、ならびにアンモニアまたは有機アミンと形成される塩である。後者の塩基は、例えば、生成物の溶解度および取扱いに影響を与える場合がある、さらなる置換基、例えば、ヒドロキシ基またはアミノ基を有することができる。有機酸および無機酸の両方は、酸付加塩の形成に使用することができる。適切な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸でよい。一価の有機酸の代表例は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、および様々な酪酸、吉草酸およびカプリン酸でよい。二価の有機酸の代表例は、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸およびコハク酸でよい。ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸、酒石酸、または芳香族カルボン酸、例えば、安息香酸もしくはサリチル酸、および脂肪族および芳香族スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの他の有機酸もまた使用することができる。酸付加塩の特に価値ある群は、酸成分自体が、投与する量では治療的効果を有さなく、または活性成分の作用に好ましくない影響を有さない。これらの酸付加塩は、医薬として許容される酸付加塩である。医薬として許容される酸付加塩に属さない酸付加塩が本発明に属する理由は、所与の場合にそれらは所望の化合物の精製および単離に好都合である場合があるからである。
【００３６】
本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがってジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、このような可能性のあるジアステレオマーすべて、ならびにそれらのラセミ混合物およびそれらの実質的に純粋なエナンチオマーが含まれる。
【００３７】
本発明の特に重要な式（Ｉ）の化合物は、下記の通りである。
【００３８】
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン
３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−キノリン
４−ベンジルアミノ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン
６−エチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
６−フルオロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−エトキシ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−キノリン
４−（アゼパン−１−イル）−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン
４−（アゼパン−１−イル）−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
６−メチル−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−ベンゼンスルホニル−キノリン
９−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−８−−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン
６−エチル−４−（４−エチルオキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
４−ジエチルアミノ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
４−（アゼパン−１−イル）−３−ベンゼンスルホニル−キノリン
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−フルオロ−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−フルオロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−フルオロ−３−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−クロロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
８−フルオロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン
３−ベンゼンスルホニル−６−メチル−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
３−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−１−イル）−キノリン。
【００３９】
製剤
さらなる態様において、本発明は、活性成分として式（Ｉ）によって表される化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびに１種または複数の医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物は、任意の便利な方法、例えば経口、非経口（皮下、筋内、および静脈内を含めた）、口腔、舌下、鼻、直腸または経皮投与によって投与することができ、医薬組成物はそれに応じて構成される。
【００４１】
経口で投与された場合に活性である、式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物は、液体または固体、例えばシロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジとして配合することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物の液体配合物は一般に、適切な液体担体、例えば水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中に、式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物の懸濁液または溶液からなる。配合物は、懸濁剤、保存料、香味剤または着色剤もまた含有してもよい。
【００４３】
錠剤としての固形中の組成物は、固形剤を調製するために通常使用される任意の適切な医薬担体を使用して調製することができる。固形担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。任意選択で、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。
【００４４】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意選択で１種または複数の補助成分または助剤と共に、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と任意選択で混合して、適切な機械中で圧縮することによって調製し得る。
【００４５】
カプセル剤としての固形中の組成物は、通常のカプセル化の手順を使用して調製することができる。例えば、標準的な担体を使用して活性成分を含有するペレットを調製し、次いで硬質ゼラチンカプセル中に充填することができる。あるいは、分散液または懸濁液を、任意の適切な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を使用して調製し、次いで分散液または懸濁液を、軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００４６】
典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容できる油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の、式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥し、次いで投与直前に適切な溶媒で再構成することができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジオアステレオマーおよび／または塩を含有する経鼻投与用の本発明の組成物は、エアロゾル、液滴、ゲルおよび粉末として好都合に配合することができる。本発明のエアロゾル配合物は、医薬として許容される水性もしくは非水性溶媒中に、式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液あるいは微細懸濁液を通常含み、シール容器中で無菌形態の単回用量または多回用量で通常存在し、噴霧装置と共に使用するためにカートリッジまたは詰め替え容器の形態をとることが可能である。あるいは、シール容器は、容器の中身が消耗すると処分することが意図されている、計量バルブを備えた単回用量の鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単体の分注装置でもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合は、圧縮空気などの圧縮ガス、またはフルオロクロロヒドロカーボンなどの有機噴霧剤でもよい噴霧剤を含有するであろう。エアロゾル剤形は、ポンプ式噴霧機の形態をとることもできる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物、および／またはエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、錠剤、ロゼンジおよび香錠を含めて、口腔または舌下投与に適切であり、活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチン、グリセリンなどの担体と共に配合される。
【００４９】
直腸投与用の、式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、好都合には、カカオバターおよび当技術分野で通常使用される他の材料などの従来の坐剤基剤を含有する坐薬の形態である。坐薬は、組成物を柔らかくしたまたは溶かした担体とまず混合し、次いで冷却し、型で成形することによって好都合に形成し得る。
【００５０】
経皮投与のための、式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチが挙げられる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位用量形態であることが好ましい。
【００５２】
経口投与のための本発明の各々の投与単位は、遊離塩基として計算して、０．１〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および／またはエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有することが好ましい。
【００５３】
非経口投与のための本発明の各々の投与単位は、遊離塩基として計算して、０．１〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および／またはエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有することが好ましい。
【００５４】
式（Ｉ）の医薬として許容できる化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できるその塩および／または水和物および／または溶媒和物は、毎日の投与計画で投与することができる。統合失調症、不安、うつ病、パニック、双極性障害、および概日障害、または慢性および急性疼痛障害などのｍＧｌｕＲ５介在性障害の治療において、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇの投与量、または１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。
【００５５】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方法によって変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した配合物は、全組成物の約５〜約９５％で変動し得る適切で好都合な担体材料の量を配合して、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を好都合に含有し得る。単位剤形は一般に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分、通常２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００５６】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、年齢、体重、全体的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排せつ率、薬物の組合せ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因によるであろうことが理解される。
【００５７】
医療用途
本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物は、ｍＧｌｕＲ５受容体に生物活性を示すことが見出され、ｍＧｌｕＲ５介在性障害の治療に有用であることが期待される。
【００５８】
本発明による化合物またはその塩は、個々の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対し高度な効力および選択性を示すことが見出された。特に、ｍＧｌｕＲ５受容体に対し効力および選択性を有する本発明による化合物がある。したがって、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体の興奮性活性化と関連する状態の予防および／または治療、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体の興奮性活性化に起因するニューロン損傷の阻害に有用であることが期待される。これらの化合物は、ヒトを含めた哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害作用を生じさせるために使用することができる。
【００５９】
したがって、本発明の化合物は、急性および慢性神経障害および精神障害、慢性および急性疼痛障害などのｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の予防および／または治療に十分適していることが期待される。
【００６０】
本発明の化合物はまた、尿意逼迫、過活動膀胱、尿意頻数の増加、膀胱伸展性の低下、膀胱炎、失禁、遺尿症および排尿障害などの下部尿路の神経筋機能障害の治療にも十分適している。
【００６１】
特定の障害の治療上処置または予防的治療に必要な用量は、治療されるホストおよび投与経路によって必然的に変化するであろう。
【００６２】
本発明は、治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容できる塩および／または水和物および／または溶媒和物に関する。
【００６３】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
本発明は、神経障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６５】
本発明は、精神障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６６】
本発明は、慢性および急性疼痛障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６７】
本発明は、下部尿路および消化器疾患の神経筋機能障害の予防および／または治療に使用される、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
本発明は、片頭痛と関連する疼痛、炎症性痛覚、糖尿病性神経障害などの神経因性疼痛障害、関節炎およびリウマチ様疾患、腰痛、術後痛；アンギナ、腎仙痛または胆石仙痛、月経、片頭痛および痛風を含めた様々な状態と関連する疼痛の予防および／または治療に使用するための、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６９】
本発明は、アルツハイマー病、老人性認知症、ＡＩＤＳによる認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、統合失調症、うつ病、不安、急性不安、肥満症、強迫性障害、眼科障害（網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障など）、耳鳴などの聴覚性神経障害、化学療法による神経障害、ヘルペス感染後神経痛および三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱Ｘ、自閉症、精神遅滞、統合失調症およびダウン症の予防および／または治療に使用するための、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７０】
本発明は、脳卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性損傷、低血糖症、心血管疾患およびてんかんの予防および／または治療に使用するための、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
これらの化合物は、尿意逼迫、過活動膀胱、尿意頻数の増加、膀胱伸展性の低下、膀胱炎、失禁、遺尿症および排尿障害などの下部尿路の神経筋機能障害の治療にも十分適している。
【００７２】
これらの化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、胃腸逆流症および過敏性腸症候群などの消化器疾患の治療にも十分適している。
【００７３】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害および上記に記載した任意の障害の予防および／または治療のための医薬の製造における、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００７４】
本発明は、本明細書の上記に定義されている式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、前記状態を患っているまたは前記状態の恐れがある患者において、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害および上記に記載した任意の障害を治療および／または予防する方法もまた提供する。
【００７５】
本明細書との関連で、「治療」という用語には、それに反する特定の表示がなければ、治療および予防が含まれる。「治療の」および「治療上」という用語は、それに従って解釈すべきである。
【００７６】
本明細書では特に断りのない限り、「アンタゴニスト」という用語は、任意の手段で伝達経路を部分的にまたは完全に遮断し、それによってリガンドによる反応を生じる化合物を意味する。
【００７７】
「障害」という用語は、特に断りのない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体活性と関連する任意の状態および疾患を意味する。
【００７８】
調製方法
略語
本明細書において使用する略語は、下記に表示した意味を有する。下記に表示されていない略語は、特に断りのない限り、通常使用される意味を有する。
【００７９】
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｔ−ＢｕＯＨ    ２−メチル−２−プロパノール
ＡｃＯＨ        酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【００８０】
本発明によると、式（Ｉ）
【００８１】
【化３】
2009520014.tif 000005
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルキル、置換アリール基（水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ベンジルおよび置換フェニル基から選択される基によって任意選択で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏの群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するＣ５〜７ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］の化合物、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩の調製方法であって、
ａ．）式（ＶＩ）
【００８２】
【化４】
2009520014.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を、式（ＶＩＩ）
【００８３】
【化５】
2009520014.tif 000007
（式中、Ｘは、ハロゲン、ベンゼンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物に変換し、その後得られた式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【００８４】
【化６】
2009520014.tif 000008
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、そのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩を任意選択で形成させ、または
ｂ．）式（ＸＶ）
【００８５】
【化７】
2009520014.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物と、式（ＩＩＩ）
【００８６】
【化８】
2009520014.tif 000010
（式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から選択され、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物とを反応させて、式（ＸＶＩ）
【００８７】
【化９】
2009520014.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、その後式（ＸＶＩ）の化合物を酸化させて、式（ＸＶＩＩ）
【００８８】
【化１０】
2009520014.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、その後式（ＸＶＩＩ）の化合物を酸化させて、式（Ｉ）の化合物を得て、そのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩を任意選択で形成させ、または
ｃ．）式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は、式（Ｉ）のための上記定義の通りである）の１つの化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は、式（Ｉ）のための上記記載の通りである）の異なる化合物に相互変換し、
適切な場合には、従来の方法によって、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は、式（Ｉ）のための上記記載の通りである）の化合物のエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーに分離し、
その後式（Ｉ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を任意選択で形成させる方法である。
【００８９】
式（ＶＩ）
【００９０】
【化１１】
2009520014.tif 000013
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアミノ基または飽和ヘテロシクリル基（ヘテロ原子はＮである）からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ基からなる群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、不飽和ヘテロシクリル基を形成することができる］の化合物、
および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩の調製方法であって、
ａ．）式（ＩＩ）
【００９１】
【化１２】
2009520014.tif 000014
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物と、式（ＩＩＩ）
【００９２】
【化１３】
2009520014.tif 000015
（式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から選択され、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物とを反応させて、式（ＩＶ）
【００９３】
【化１４】
2009520014.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、その後式（ＩＶ）の化合物を酸化させて、式（Ｖ）
【００９４】
【化１５】
2009520014.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、その後式（Ｖ）の化合物を酸化させて、式（ＶＩ）の化合物を得て、そのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩を任意選択で形成させ、または
ｂ．）式（ＩＸ）
【００９５】
【化１６】
2009520014.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物と、式（Ｘ）
Ｈｌｇ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ９
（Ｘ）
（式中、Ｈｌｇは、ハロゲンであり、Ｒ９は、エチルまたはメチル基である）のα−ハロゲン酢酸エステルとを反応させて、式（ＸＩ）
【００９６】
【化１７】
2009520014.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りであり、Ｒ９は、式（Ｘ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、（ＸＩ）の化合物と、式（ＸＩＩ）
ＣＨ（ＯＲ１０）３
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ１０は、エチルまたはメチル基である）のオルトギ酸トリアルキルとを反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【００９７】
【化１８】
2009520014.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りであり、Ｒ９は、式（Ｘ）の化合物のための上記定義の通りであり、Ｒ１０は、（ＸＩＩ）の化合物のための上記定義の通りである）の化合物を得て、式（ＸＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＶ）
【００９８】
【化１９】
2009520014.tif 000021
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物のための上記定義の通りである）のアニリン誘導体とを反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得て、そのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬として許容される塩を任意選択で形成させる方法である。
【００９９】
スキーム１ａによると、式（ＩＩ）の３−ブロモ誘導体は、式（ＩＩＩ）のチオフェノールのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩）によって置換され、式（ＩＶ）の化合物を生じることができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，１１４１〜１１４４）。置換は、パラジウム触媒作用によって、マイクロ波条件下で好都合に行うことができる。反応時間を減少させるために、Ｐｄ触媒作用および／またはマイクロ波照射が必要である。
【０１００】
式（ＩＶ）の３−アレーンスルファニル−４−ヒドロキシキノリンの酸化は、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）中で、過酸化水素と共に行われ、式（Ｖ）のスルホキシドおよび式（ＶＩ）のスルホンを各々生じることができる。
【０１０１】
式（ＶＩ）の４−ヒドロキシキノリン誘導体の、式（ＶＩＩ）の化合物への変換は、適切な試薬（例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３）による公知のハロゲン化方法、または公知のアシル化方法、例えば塩化ベンゼンスルホニルまたは無水トリフルオロメタンスルホニスによって行うことができる。
【０１０２】
式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、式（Ｖ）の４−ヒドロキシキノリン誘導体のハロゲン化またはアシル化、および得られた化合物の公知の方法もしくは上記の方法による酸化によって、反応を行うこともできる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の第１級または第２級アミンによる芳香族求核置換反応によって調製することができる。
【０１０４】
【化２０】
2009520014.tif 000022
【０１０５】
スキーム１ｂによると、式（ＶＩ）の中間体を介して式（Ｉ）の中間体を調製するための他の方法は、式（ＩＸ）の化合物を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、水）中で、式（Ｘ）のα−ハロゲン酢酸エステルと反応させることである。式（ＩＸ）の化合物は、購入することができ、または適切な塩化ベンゼンスルホニル誘導体から公知の方法によって調製することができる（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５（２１），３８９５〜３８９８）。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、無水酢酸の存在下で式（ＸＩ）の化合物と、（ＸＩＩ）の化合物との反応によって調製することができる［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．，１９８０，１６（７），１２７５〜１２７８；Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ，１９８０，１６（７），１４８３〜１４８７］。式（ＸＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＶ）の化合物のアニリン誘導体との反応によって、ベンゼンスルホニル−フェニルアミノ−アクリル酸エステルが生じ［例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．，１９８０，１６（７），１２７５〜１２７８；Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ，１９８０，１６（７），１４８３〜１４８７］、これは式（ＶＩ）の４−ヒドロキシキノリン誘導体にｉｎ  ｓｉｔｕで変換することができる（類似の反応Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９４，４，３８７〜３９２を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物を得るために、スキーム１ａの上記と同様の調製ステップを使用することができる。
【０１０６】
【化２１】
2009520014.tif 000023
【０１０７】
式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩は、新規である。
【０１０８】
スキーム２によると、式（ＸＶ）の４−アミノ−３−ブロモキノリンは、公知の方法によって調製することができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４６６７〜４６７７）。スキーム２によると、式（ＸＶ）の４−アミノ−３−ブロモキノリンは、例えば、式（ＩＩＩ）のチオフェノールのナトリウム塩で置換され、式（ＸＶＩ）の化合物を生じることができる。芳香族求核反応は、パラジウム触媒によって、および／またはマイクロ波条件下で好都合に行うことができる。
【０１０９】
式（ＸＶＩ）の４−アミノ−３−アリールスルファニルキノリンの酸化は、公知の方法によって、好ましくは適切な酸（例えば、酢酸）中で０〜５℃にて過マンガン酸カリウムによって行い、式（ＸＶＩＩ）の４−アミノ−３−アリールスルフィニルキノリンを生じ、または適切な酸（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸）中で過酸化水素水によって行うことができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＸＶＩＩ）の化合物のさらなる酸化が必要である。反応は、公知の方法によって、好ましくは適切な酸（例えば、酢酸）中で０〜５℃にて過マンガン酸カリウムによって行われることができる。
【０１１１】
【化２２】
2009520014.tif 000024
【０１１２】
式（ＸＶＩ）の化合物および式（ＸＶＩＩ）の化合物、および／またはそのエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸もしくは塩基と形成される医薬として許容される塩は、新規である。
【０１１３】
式（Ｉ）の特定の化合物は、エナンチオマーおよびラセミ体およびジアステレオマーとしても存在することができる。これらの立体異性体は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーまたは結晶化（ジアステレオマーの場合）によって任意選択で分離することができる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の純粋なエナンチオマーおよび／またはラセミ体および／またはジアステレオマーは、立体化学的および／または幾何的に純粋な前駆体からも調製することができる。
【０１１５】
塩基官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、酸と共にその塩に変換することができ、および／または塩基により処理することにより得られた酸付加塩から遊離することができる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、水和物および／または溶媒和物に変換することができる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物は、従来の合成法により式（Ｉ）の様々な化合物に任意選択で相互変換することができる。
【０１１８】
動物実験の方法
ｍＧｌｕＲ５受容体結合試験
Ｇａｓｐａｒｉｎｉらの修正した方法によって、ｍＧｌｕＲ５受容体結合を決定した（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，１２，４０７）。ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５受容体の高い相同性に基づいて、ラット大脳皮質膜調製物を使用して、参照化合物および新規な化合物のラットｍＧｌｕＲ５への結合特性を決定した。ｈｍＧｌｕＲ５ａ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社から購入）を発現しているＡ１８細胞系を使用して、化合物のヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体への結合特性を決定した。［３Ｈ］−Ｍ−ＭＰＥＰ（２ｎＭ）を放射性リガンドとして使用した。１０μＭのＭ−ＭＰＥＰの存在下で、非特異的結合を決定した。
【０１１９】
機能活性の評価
未変性のラットｍＧｌｕＲ５受容体のための細胞培養
１７日齢のＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒラット胚由来の新皮質の初代細胞培養物を使用して、未変性のラットｍＧｌｕＲ５受容体の機能的効力を測定した（神経細胞培養物の調製についての詳細については、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｉ．；Ｂｕｎｇｅ，Ｒ．Ｐ．（１９９２）：Ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｎｄ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｇｌｉａ．Ｉｎ：Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，ｅｄｓ：Ｆｅｄｏｒｏｆｆ，Ｓ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．，Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，５１〜７７を参照されたい）。単離後、細胞を標準の９６ウェルマイクロプレート上に蒔いて、９５％空気５％ＣＯ２の雰囲気下で３７℃にて培養物を保持した。新皮質培養物を、５〜７日後に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでカルシウム測定のために使用した。
【０１２０】
組換えヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体のための細胞培養
組換えヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体を安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社）を、Ｆ１２培地（１０％ＦＣＳ、１％抗生物質の抗カビ性溶液、４００μｇ／ｍｌのＧ４１８、２５０μｇ／ｍｌゼオシン、５μｇ／ｍｌピューロマイシンを含有）中で培養した。細胞を、加湿したインキュベーター中で５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下で３７℃にて保持し、１週間で３回継代した。細胞を２．５〜３．５×１０４細胞／ウェルで標準の９６ウェルマイクロプレート上に蒔き、翌日６００ｎｇ／ｍｌのドキシサイクリンを加えることによって、受容体発現を誘導した。誘発剤の添加後１６〜２４時間でカルシウム測定を行った。
【０１２１】
サイトゾルカルシウム濃度の蛍光定量的測定
新皮質の初代培養物、ならびにヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体を安定的に発現しているＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞で、サイトゾルカルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定を行った。細胞を標準の９６ウェルマイクロプレート中で増殖させ、測定前に蛍光性Ｃａ２＋感受性色素ｆｌｕｏ−４／ＡＭ（２μＭ）を添加した。神経培養物をその増殖培地に添加し、ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞を、２ｍＭのＮａ−ピルビン酸および３０μｇ／ｍｌのグルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼを補充したアッセイ緩衝液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＤ−グルコース、２ｍＭのプロベネシド、ｐＨ＝７．４）に添加した（ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞の場合、これらの補充物は［Ｃａ２＋］ｉ測定の間に存在した）。細胞を１００μｌ／ウェルの色素溶液と共に、加湿したインキュベーター中で５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下で４０〜１２０分間３７℃でインキュベートすることによって、添加を行った。色素添加を停止するために、細胞をアッセイ緩衝液で２度洗浄した。洗浄後、様々な濃度の試験化合物（ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ストック溶液からのアッセイ緩衝液中で希釈、最終的なＤＭＳＯ／ＤＭＦ濃度は＜０．１％であった）または緩衝液を、実験の設定によって各ウェルに加えた。新皮質培養物の場合は、アッセイ緩衝液は、［Ｃａ２＋］ｉの自発的振動を抑制するためＴＴＸも含有（０．５μＭ）していた。
【０１２２】
３７℃での１０〜２０分のインキュベート後、ベースラインおよび［Ｃａ２＋］ｉのアゴニスト誘起変化を、プレートリーダー蛍光計（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）でカラム毎に測定した。プレートの底から、励起および放出検出を行った。すべての測定過程は３７℃で行い、特注ソフトウェアで制御した。様々な濃度の化合物の存在下でアゴニスト誘起［Ｃａ２＋］ｉ上昇の減少を測定することによって、試験化合物の阻害能力を評価した。ＤＨＰＧを、両方の培養物のアゴニストとして使用し、新皮質培養物のための濃度は２０μＭであった。ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞の場合、ＤＨＰＧはＥＣ８０濃度で適用され、ＥＣ８０値は毎日測定する用量反応曲線から得た。
【０１２３】
蛍光データをΔＦ／Ｆ（ベースラインに正規化した蛍光変化）として表現した。単一のプレート上のすべての処理を、複数のウェルで測定した。同じ処理を行ったすべてのウェルからのデータを平均化し、平均値を分析のために使用した。単一の濃度点での化合物の阻害能力を、対照アゴニストの反応の阻害率％で表した。Ｓ字状の濃度阻害曲線を（少なくとも３回の別の実験から得た）データに当てはめ、化合物によってもたらされる最大の阻害の半分を生じさせる濃度としてＩＣ５０値を決定した。Ｓｏｆｔ  Ｍａｘ  Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を使用して未加工の蛍光データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで曲線の当てはめを行った。
【０１２４】
結果
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ラットおよびヒトのｍＧｌｕＲ５受容体の両方に親和性を示し、ｍＧｌｕＲ５受容体の刺激によって誘発される機能的反応を阻害する機能的アンタゴニストであることが判明した。
【０１２５】
本発明を、以下の非限定的実施例によってさらに例示する。
【０１２６】
特に別の言及がなければ、すべての操作は室温、すなわち１８〜２５℃の温度範囲で行った。反応の過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡調査した。反応時間は例としてのみ示す。すべての中間体および最終生成物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳ分光法によって明らかにした。収率が示されている場合、それは例示のためのみである。ＮＭＲデータが示されている場合、主要な診断用プロトンのデルタ（δ）値の形態で、示された溶媒を使用して、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関する百万分率（ｐｐｍ）で表す。従来の略語は、信号形のために使用される。
【０１２７】
すべての出発物質は、市販であるか、または文献に記載されている様々な公知の方法によって合成することができる。
【実施例１】
【０１２８】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン
表１、化合物１
【０１２９】
４−（モルホリン−４−イル）キノリン
【０１３０】
モルホリン（０．８６ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）と、４−クロロキノリン（０．７４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器中で１９５℃まで６０秒間加熱した。反応混合物を、１５０℃に冷却し、同じ温度で１０分間保持した。混合物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、水（５×４０ｍｌ）で抽出し、溶媒を減圧下で蒸発し、表題化合物を得た。
【０１３１】
収率：９４％。
【０１３２】
【数１】
2009520014.tif 000025
【０１３３】
３−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）キノリン
【０１３４】
４−（モルホリン−４−イル）キノリン（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、酢酸（２６ｍＬ）とジクロロメタン（９ｍｌ）との混合物に０〜５℃で溶解した。ジクロロメタン（３．５ｍｌ）と酢酸（７．０ｍｌ）との混合物中の臭素（０．７ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間滴下で加えた。反応混合物を、０〜５℃で２時間攪拌した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１７０ｍｌ、５％ｍ／ｍ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物（３．５ｇ）を、グラジエント・シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝３：７、溶離液Ｂ：クロロホルム）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１３５】
収率：７４％。
【０１３６】
【数２】
2009520014.tif 000026
【０１３７】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルファニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン塩酸塩
【０１３８】
３−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）キノリン（２９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルチオフェノール（０．２７ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１８７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．７ｍｌ）またはＤＭＦ（０．７ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４３℃に２時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、グラジエント・フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝３：７、溶離液Ｂ：クロロホルム、流量：４０ｍｌ／分）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル（０．５ｍｌ、ｃ＝１．６Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下で加えた。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０１３９】
収率：６４％。
【０１４０】
【数３】
2009520014.tif 000027
【０１４１】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルフィニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン塩酸塩
【０１４２】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルファニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン塩酸塩（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍｌ）と水（２２ｍｌ）との混合物に０〜５℃で溶解した。混合物に、過マンガン酸カリウムの水溶液（ｃ＝０．１Ｍ、１．６５ｍｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、０〜５℃にて３時間滴下で加えた。反応混合物を、０〜５℃で１時間攪拌し、水（３０ｍｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）および炭酸カリウム（＝１０ｇ）を溶液に加えた。水相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をグラジエント・フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝３：７、溶離液Ｂ：クロロホルム）によって精製した。精製した生成物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル（０．４ｍｌ、ｃ＝１．６Ｍ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０１４３】
収率：６８％。
【０１４４】
【数４】
2009520014.tif 000028
【０１４５】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン
表１、化合物１
【０１４６】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルフィニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン塩酸塩（３２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、酢酸（７ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との混合物に０〜５℃で溶解した。混合物に、過マンガン酸カリウムの水溶液（ｃ＝０．１Ｍ、４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を４時間０〜５℃にて滴下で加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、水（３０ｍｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）および炭酸カリウム（＝１０ｇ）を溶液に加えた。水相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をグラジエント・フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝３：７、溶離液Ｂ：クロロホルム）により精製して、表題化合物を得た。
【０１４７】
収率：３８％。
【０１４８】
【数５】
2009520014.tif 000029
【０１４９】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン塩酸塩
【０１５０】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）キノリン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル（ｃ＝１．６Ｍ、０．２８ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液を、溶液に滴下で加えた。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０１５１】
収率：８６％。
【０１５２】
【数６】
2009520014.tif 000030
【実施例２】
【０１５３】
３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン
表１、化合物２
【０１５４】
３−（４−メチルベンゼンスルファニル）−４−ヒドロキシキノリン
【０１５５】
３−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン（０．４４８ｇ、２ｍｍｏｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６，６８，１２２９〜１２３１）、４−メチルベンゼンチオール（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物を攪拌し、８ｍｌマイクロ波バイアル中で１４２℃にて３時間照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をグラジエント・シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、溶離液Ａ：ＣＨＣｌ３、溶離液Ｂ：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１５６】
収率：６１％。
【０１５７】
【数７】
2009520014.tif 000031
【０１５８】
３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−４−キノリン
【０１５９】
３−（４−メチルベンゼンスルファニル）−４−ヒドロキシキノリン（０．２５ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）に溶解し、過酸化水素のトリフルオロ酢酸（ｃ＝３．０Ｍ、３．７ｍｌ）溶液を、室温にて８時間滴下で加えた。水６ｍｌを、反応混合物に滴下で加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０１６０】
収率：８７％。
【０１６１】
【数８】
2009520014.tif 000032
【０１６２】
４−クロロ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）キノリン
【０１６３】
３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン（０．２４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１５ｍｌ）の混合物を、１３５℃で５時間攪拌した。塩化ホスホリルを蒸留し、残渣を氷に注いだ。スラリーを０〜５℃で２時間攪拌し、炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た。
【０１６４】
収率：９１％。
【０１６５】
【数９】
2009520014.tif 000033
【０１６６】
３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン
表１、化合物２
【０１６７】
４−クロロ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）キノリン（０．２５ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）を、アセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解し、４−メチルピペリジン（６３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１．０ｇ、クロロホルム）で精製した。
【０１６８】
収率：８７％。
【０１６９】
【数１０】
2009520014.tif 000034
【０１７０】
３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩
【０１７１】
３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解し、次いで塩化水素の酢酸エチル（ｃ＝１．６Ｍ、６５μｌ、０．１０５ｍｍｏｌ）溶液を、溶液に滴下で加えた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た。
【０１７２】
収率：１００％。
【０１７３】
【数１１】
2009520014.tif 000035
【実施例３】
【０１７４】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン
表１、化合物３
【０１７５】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルファニル）−４−ヒドロキシキノリン
【０１７６】
表題化合物を、３−（４−メチルベンゼンスルファニル）−４−ヒドロキシキノリンの調製のために実施例２において記載した方法によって、３−ブロモ−４−ヒドロキシキノリンおよび３，４−ジメチルチオフェノールから調製した。
【０１７７】
収率：５８％。
【０１７８】
【数１２】
2009520014.tif 000036
【０１７９】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン
【０１８０】
表題化合物を、３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリンの調製のために実施例２において記載した方法によって調製した。
【０１８１】
収率：８９％。
【０１８２】
【数１３】
2009520014.tif 000037
【０１８３】
４−クロロ−３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）キノリン
【０１８４】
表題化合物を、４−クロロ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）キノリンの調製のために実施例２において記載した方法によって調製した。
【０１８５】
収率：９２％。
【０１８６】
【数１４】
2009520014.tif 000038
【０１８７】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン
【０１８８】
表題化合物を、表１の化合物２の調製のために実施例２において記載した方法によって調製した。
【０１８９】
収率：８７％。
【０１９０】
【数１５】
2009520014.tif 000039
【０１９１】
３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩
【０１９２】
表題化合物を、表１の化合物２の塩酸塩の調製のために実施例２において記載した方法によって調製した。
【０１９３】
収率：１００％。
【０１９４】
【数１６】
2009520014.tif 000040
【実施例４】
【０１９５】
３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）キノリン
表１、化合物４
【０１９６】
表題化合物を、表１の化合物２の調製のために実施例２に記載された方法によって、４−クロロ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）キノリンから調製した。
【０１９７】
収率：９０％。
【０１９８】
【数１７】
2009520014.tif 000041
【実施例５】
【０１９９】
７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン
表１、化合物１９５
【０２００】
（４−クロロベンゼンスルホニル）酢酸メチルエステル
【０２０１】
ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中のブロモ酢酸メチル（１１．２５ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２５．２ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、８０℃で２時間加熱した。溶液を水（３６０ｍｌ）で希釈した。分離した油をクロロホルム（２００ｍｌ）で抽出し、水（３×８０ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させた。収率は、２２．４ｇ（７７．７％）であった。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２４９。
【０２０３】
上記の手順を適用して、下記の化合物を調製した。例えば、（３−クロロベンゼンスルホニル）酢酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２４９）、（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）酢酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２８４）、（４−メトキシベンゼンスルホニル）酢酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２４５）、（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）酢酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２６７）。
【０２０４】
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２０５】
（４−クロロベンゼンスルホニル）酢酸メチルエステル（２２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３３．２ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１９．１ｍｌ、２０３ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール、オルトギ酸トリエチルおよび無水酢酸を同時に蒸留しながら３時間還流し、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗材料（２２．７ｇ、８２．８％）を、精製せずに次のステップで使用した。
【０２０６】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３０５。
【０２０７】
上記の手順を適用して、下記の化合物を調製した。例えば、２−（３−クロロベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３０５）、２−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３２３）、２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３４０）、２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２８９）。
【０２０８】
７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン
【０２０９】
ジフェニルエーテル（２０ｍｌ）中の２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（７．６２ｇ、２５ｍｍｏｌ）と３−クロロアニリン（３．１９ｇ、２５ｍｍｏｌ）との混合物を、ほぼ還流させて１時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。収率は４．２５ｇ（４８．０％）であった。
【０２１０】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３５５。
【０２１１】
上記の手順を適用して、下記の化合物を調製した。例えば、８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３５５）、６−クロロ−３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３３８）、６−シアノ−３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３２９）、８−クロロ−３−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３９０）、８−エチル−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３４８）。
【０２１２】
３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４，７−ジクロロキノリン
【０２１３】
オキシ塩化リン（ＩＩＩ）（５．６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）中の７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン（４．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、３時間還流させた。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化した。冷却後沈殿物を濾過し、水で洗浄した。収率は３．８ｇ（８５．０％）であった。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３７３。
【０２１５】
上記の手順を適用して、下記の化合物を調製した。例えば、３−（３−クロロベンゼンスルホニル）−４，６−ジクロロキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３７３）、３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４，８−ジクロロキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３７３）、４−クロロ−６−シアノ−３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３４７）、４−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６−フルオロキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３５７）。
【０２１６】
７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン
表１、化合物１９５
【０２１７】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４，７−ジクロロキノリン（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（７１μｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９０μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を、８０℃で１時間攪拌した。冷却後、水（３０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、メタノールから結晶化した。収率は１６７ｍｇ（７６．６％）であった。
【０２１８】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４３６。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物の例およびラットｍＧｌｕＲ５受容体へのそれらの親和性を、下記の表に示す。
【０２２０】
【表１】
2009520014.tif 000042
2009520014.tif 000043
2009520014.tif 000044
2009520014.tif 000045
2009520014.tif 000046
2009520014.tif 000047
2009520014.tif 000048
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2009520014.tif 000050
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2009520014.tif 000052
2009520014.tif 000053
2009520014.tif 000054
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2009520014.tif 000084
2009520014.tif 000085
2009520014.tif 000086
【実施例６】
【０２２１】
医薬組成物の調製
ａ）錠剤
０．０１〜５０％の式（Ｉ）の活性成分、１５〜５０％のラクトース、１５〜５０％のジャガイモデンプン、５〜１５％のポリビニルピロリドン、１〜５％のタルク、０．０１〜３％のステアリン酸マグネシウム、１〜３％のコロイド二酸化ケイ素、および２〜７％のウルトラアミロペクチンを混合し、次いで湿式造粒法によって造粒し、加圧して錠剤とした。
【０２２２】
ｂ）糖衣錠、フィルムコート錠
上記の方法によって作製した錠剤を、腸溶性もしくは胃溶性フィルムからなる、または糖およびタルクからなる層でコーティングした。糖衣錠は、蜜蝋およびカルナウバ蝋の混合物によってつやを出した。
【０２２３】
ｃ）カプセル剤
０．０１〜５０％の式（Ｉ）の活性成分、１〜５％のラウリル硫酸ナトリウム、１５〜５０％のデンプン、１５〜５０％のラクトース、１〜３％のコロイド二酸化ケイ素、および０．０１〜３％のステアリン酸マグネシウムを完全に混合し、混合物を篩過し、硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０２２４】
ｄ）懸濁剤
成分：０．０１〜１５％の式（Ｉ）の活性成分、０．１〜２％の水酸化ナトリウム、０．１〜３％のクエン酸、０．０５〜０．２％のニパギン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム）、０．００５〜０．０２％のニパソール、０．０１〜０．５％のカルボポール（ポリアクリル酸）、０．１〜５％の９６％エタノール、０．１〜１％の香味剤、２０〜７０％のソルビトール（７０％水溶液）および３０〜５０％の蒸留水。
【０２２５】
ニパギンおよびクエン酸の蒸留水溶液２０ｍｌに、カルボポールを激しく攪拌しながらごく一部ずつ加え、溶液を１０〜１２時間静置した。次いで、蒸留水１ｍｌ中の水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液、最後にエタノール性のラズベリー香料を、攪拌しながら加えた。この担体に、活性成分をごく一部ずつ加え、浸漬するホモジナイザーで懸濁させた。最後に懸濁液を、蒸留水で所望の最終容量まで満たして、懸濁シロップをコロイド粉砕装置に通過させた。
【０２２６】
ｅ）坐薬
坐薬毎に、０．０１〜１５％の式（Ｉ）の活性成分および１〜２０％のラクトースを完全に混合し、次いで５０〜９５％のアデプスプロ坐薬（例えばＷｉｔｅｐｓｏｌ４）を溶解し、３５℃に冷却し、活性成分およびラクトースの混合物を、ホモジナイザーでその中に混合した。得られた混合物を冷却した形態で成形した。
【０２２７】
ｆ）凍結乾燥粉末アンプル組成物
マンニトールまたはラクトースの５％溶液を、注射用途のために再蒸留水により作製し、滅菌溶液とするために溶液を濾過した。式（Ｉ）の活性成分の０．０１〜５％溶液もまた注射用途のために再蒸留水により作製し、滅菌溶液とするためにこの溶液を濾過した。これらの２種類の溶液を無菌条件下で混合し、１ｍｌずつアンプルに充填し、アンプルの内容を凍結乾燥し、アンプルを窒素下で密封した。投与前に、アンプルの内容を滅菌水または０．９％（生理的）無菌塩化ナトリウム水溶液中で溶解した。
【国際調査報告】
2009520014.tif 000117
2009520014.tif 000118
2009520014.tif 000119