(57)【要約】  液体剤形中に配合された腸溶性ポリマーを含む医薬製剤及び方法。この製剤及び方法は、費用のかかる錠剤化又は被覆プロセスを必要とせずに、遅延放出及びその後の持続放出の腸溶性を提供する。
2009512699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）投与した時に治療効果をもたらすのに充分な量の、非ステロイド系抗炎症薬のような、腸溶保護が望まれる医薬活性物質；
（２）医薬製剤の総重量に基づき、５〜１５重量％の濃度のセルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）；
（３）ポリエチレングリコール（分子量２００〜６００）及び／又はプロピレンカーボネートを含む溶剤（ここでポリエチレングリコールの濃度は、剤形の総重量に基づき、５０〜８０重量％であり、プロピレンカーボネートの濃度は、剤形の総重量に基づき、０〜１５重量％である）；並びに
（４）Ｃ−Ａ−Ｐ重量の０〜３０％の濃度のトリアセチン
の混合物を含んでなる、カプセル封入された液体剤形の経口投与用医薬製剤。
【請求項２】
投与した時に、前記活性物質が、ｐＨが３．５又はそれ以下の媒体中で前記活性物質の５％又はそれ以下が放出されるような遅延放出とｐＨが５．０又はそれ以上の媒体中で２時間超又はそれ以上の時間で前記活性物質が完全に放出されるようなその後の持続放出を受ける請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記ポリエチレングリコールが４００の平均分子量を有する請求項１に医薬製剤。
【請求項４】
得られた混合物が４００〜２５，５００ｃｐの範囲の粘度を有する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記活性物質を前記溶剤と混合して混合物を生成させ、前記溶剤混合物中にＣ−Ａ−Ｐを組み入れ、そしてＣ−Ａ−Ｐが溶解した時点で、前記溶剤混合物にトリアセチンを添加することを含んでなる請求項１に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項６】
Ｃ−Ａ−Ｐを前記溶剤と混合して混合物を生成させ、前記活性物質を前記溶剤混合物中に組み入れ、そして前記活性物質が溶解した時点で、前記溶剤混合物にトリアセチンを添加することを含んでなる請求項１に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項７】
投与した時に治療効果をもたらすのに充分な量の医薬活性物質；
剤形の総重量に基づき、２０〜９８重量％の濃度の、アセトン、酢酸エチル、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分子量２００〜２０００）又はプロピレンカーボネートのうちの１種又はそれ以上を含む溶剤；
剤形の総重量に基づき、２〜８０重量％の濃度の、セルロースポリマー誘導体、ビニルポリマー誘導体又はアクリルポリマー誘導体のうちの１種又はそれ以上を含む腸溶性ポリマー；並びに
腸溶性ポリマー重量の０〜３０％の濃度の、フタル酸エステル、リン酸エステル、クエン酸エステル、アジピン酸エステル、酒石酸エステル、セバシン酸エステル、コハク酸エステル、グリコール酸エステル、グリセリン酸エステル、安息香酸エステル又はミリスチン酸エステルのうちの１種又はそれ以上を含む可塑剤
の混合物を含んでなり、投与した時にｐＨが３．５又はそれ以下の媒体中で前記活性物質の５％又はそれ以下が放出される経口剤形。
【請求項８】
得られる組成物が経口投与及び医薬カプセル内への封入に適した液体である請求項７に記載の経口剤形。
【請求項９】
投与した時に、前記活性物質がｐＨが５．０又はそれ以上の媒体中において２時間超又はそれ以上の時間で完全に放出される請求項７に記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記活性物質の放出プロフィールが前記組成物中の成分の濃度の調整によって変更可能な請求項７に記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記医薬活性物質が鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌薬、抗ウィルス薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗癌薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン様作用薬、抗新生物薬、勃起機能不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、ｃｏｘ（シクロオキシゲナーゼ）−２阻害剤、抗酸化薬、ロイコトリエン阻害薬、マクロライド、筋肉弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害薬、性ホルモン、興奮薬、筋肉弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知改善薬、抗尿失禁薬、栄養オイル、抗良性前立腺肥大薬、ホルモン、ステロイド、ステロイド拮抗薬、ビタミン、栄養サプリメント、必須脂肪酸又は非必須脂肪酸のうちの１種又はそれ以上である請求項７に記載の経口剤形。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールが２００〜６００の分子量を有する請求項７に記載に経口剤形。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール４００を含む請求項７に記載の経口剤形。
【請求項１４】
前記溶剤系がポリエチレングリコール（分子量２００〜６００）又はプロピレンカーボネートのうちの１種又はそれ以上である請求項７に記載の経口剤形。
【請求項１５】
前記溶剤系が５０〜８０重量％の濃度のポリエチレングリコール及び０〜１５重量％の濃度のプロピレンカーボネートを含む請求項１４に記載の経口剤形。
【請求項１６】
前記製剤中のプロピレンカーボネートの濃度が高いほど、前記活性物質の放出速度が遅い請求項１４に記載の経口剤形。
【請求項１７】
腸溶性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ−Ａ−Ｔ）、セルロースアセテートスクシネート（Ｃ−Ａ−Ｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸とメタクリル酸メチル若しくはアクリル酸エチルとのコポリマー又はメタクリル酸、メタクリレート及びアクリル酸エチルのターポリマーのうちの１種又はそれ以上である請求項７に記載の経口剤形。
【請求項１８】
前記腸溶性ポリマーがセルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）である請求項７に記載の経口剤形。
【請求項１９】
前記腸溶性ポリマーの濃度が５〜５０重量％である請求項７に記載の経口剤形。
【請求項２０】
前記腸溶性ポリマーの濃度が１０〜３０重量％である請求項７に記載の経口剤形。
【請求項２１】
前記配合物中の腸溶性ポリマーの濃度が高いほど、前記活性物質の放出速度が遅い請求項７に記載の経口剤形。
【請求項２２】
前記腸溶性ポリマーに、場合によっては、改質剤を添加する請求項７に記載の経口剤形。
【請求項２３】
前記可塑剤がフタル酸ジエチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、クエン酸ジブチル又はクエン酸トリエチルのうちの１種又はそれ以上である請求項７に記載の経口剤形。
【請求項２４】
前記可塑剤がトリアセチンである請求項７に記載の経口剤形。
【請求項２５】
得られる混合物が４００〜２５，５００ｃｐの範囲の粘度を有する請求項７に記載の経口剤形。
【請求項２６】
前記活性物質を前記溶剤系と混合して混合物を生成させ、前記混合物中に前記腸溶性ポリマーを組み入れ、そして場合によっては、前記腸溶性ポリマーが溶解した時点で前記混合物に可塑剤を添加することを含んでなる請求項７に記載の経口剤形の製造方法。
【請求項２７】
投与した時に治療効果をもたらすのに充分な量の、腸溶保護が望まれる医薬活性物質；
前記剤形の総重量に基づき、５〜５０重量％の濃度の、セルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ−Ａ−Ｔ）、セルロースアセテートスクシネート（Ｃ−Ａ−Ｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸とメタクリル酸メチル若しくはアクリル酸エチルとのコポリマー又はメタクリル酸、メタクリレート及びアクリル酸エチルのターポリマーのうちの１種又はそれ以上を含む腸溶性ポリマー；並びに
前記剤形の総重量に基づき、５０〜９５重量％の濃度の、プロピレンカーボネート、ポリエチレングリコール（分子量２００〜６００）、アセトン、酢酸エチル、エチルアルコール又はプロピレングリコールのうちの１種又はそれ以上を含む溶剤
の混合物を含んでなり、投与時に、ｐＨが３．５又はそれ以下の媒体中で活性物質の５％又はそれ以下が放出され且つその後にｐＨが５．０又はそれ以上の媒体中で２時間超又はそれ以上で活性物質が完全に放出される液体剤形。
【請求項２８】
フタル酸ジエチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、クエン酸ジブチル又はクエン酸トリエチルのうちの１種又はそれ以上を含む可塑剤を、前記腸溶性ポリマーの重量に基づき、０〜３０％の濃度で前記混合物に添加する請求項７に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野に、より具体的には、遅延放出とその後の持続放出の腸溶性を有する液体剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
腸溶性ポリマーは、水性媒体中でｐＨ依存性溶解度を示し、経口剤形の製造において錠剤及び粒子剤皮に一般に使用されている。腸溶性ポリマーは胃液への抵抗性を提供するが、腸液には易溶性である。よって、腸溶性ポリマーは、医薬製剤中の活性薬物成分が胃中で崩壊するのを防ぐが、剤形が小腸管に進んだ後は医薬活性成分を放出させることができる。従って、腸溶性剤皮に適当なポリマー材料は、典型的には３．５未満の値を有する低ｐＨ媒体には不溶であるが、５．０より大きい値を有する、より高いｐＨの媒体には可溶である。
【０００３】
腸溶保護は、１）活性物質が胃内で胃液の影響を受ける；２）活性物質が胃を刺激する；３）活性物質を腸の特定の部位に送達する必要がある；４）遅延放出の必要がある；又は５）味のマスキングが必要である場合に望ましい。医薬剤形の被覆に現在使用されている腸溶性ポリマーには、セルロース、ビニル及びアクリル誘導体がある。
【０００４】
腸溶性ポリマーを医薬用途に使用する技術は知られている。例えば非特許文献１、非特許文献２、特に非特許文献２の”Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ”の章（Ｗｕら）を参照されたい。更に、非特許文献３を参照されたい。
【０００５】
経口投与用の医薬組成物は、典型的には、固体剤形（例えば錠剤）又は液体製剤（例えば液剤又は懸濁剤）である。液体経口医薬組成物は、組成物を患者に投与できるように活性剤を溶解又は分散させるのに適当な溶剤又は担体系を必要とする。前述のように、腸溶保護を提供する従来の系は、最初は乾燥しているか又は固体状態の剤形である活性剤の送達を対象としている。腸溶保護された液体配合物又は胃内で持続的に保持されるであろうそのような配合物を提供する系はこれまでわずかしかなかった。典型的には、液体製剤の腸溶保護は、カプセルを腸溶性ポリマーで被覆することによって提供される（例えば特許文献１及び２を参照）。
【０００６】
特許文献３は、Ｃ−Ａ−Ｐのような膜形成物質を含むアルカリ溶液中にゼラチンを溶解させることによって製造される腸溶性軟カプセル剤の製造を開示している。Ｂａｎｎｅｒも、カプセルのシェルに腸溶保護が組み入られた、回転ダイカプセル封入技術を用いて製造された透明な軟ゲルカプセルを報告した（非特許文献４）。
【０００７】
特許文献４は、初期液体担体系を含む、水及び胃液への溶解度の低い活性物質を含む医薬製剤を開示している。この担体系には、担体系の液滴の周囲に膜を形成するために、補助物質が添加されている。この膜形成は活性物質の遅延放出をもたらし、遅延作用型の薬物効果を生じる。しかし、この担体系においては、疎水性成分及び安定剤が必要である。
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，６３５，２８１号
【特許文献２】米国特許第６，１２０，８０３号
【特許文献３】特開昭５９−１９３８１６（ＪＰ５９１９３８１６）号公報
【特許文献４】米国特許第４，７２７，１０９号
【非特許文献１】”Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”（Ｐ．Ｊ．Ｔａｒｃｈａ編，ＣＲＳ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）の第３章，”Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｆｏｒ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（Ｇ．Ａｇｙｉｌｉｒａｈ及びＧ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ著）
【非特許文献２】”Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ”，第２版，Ｊ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９７）
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２６（８），８３７−８４５，２０００）中のＰａｌｍｉｅｒｉによる論文，”Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｐＨ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ：Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｔａｂｌｅｔｓ”
【非特許文献４】Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ，２００４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
費用のかかる錠剤化又は被覆プロセスを必要としない、遅延放出及び／又は持続放出の腸溶性を有する液体剤形が当業界で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、（１）投与した時に治療効果をもたらすのに充分な量の、非ステロイド系抗炎症薬のような、腸溶保護が望まれる医薬活性物質；（２）医薬製剤の総重量に基づき、５〜１５重量％の濃度のセルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）；（３）ポリエチレングリコール（分子量２００〜６００）及び／又はプロピレンカーボネートを含む溶剤（ここでポリエチレングリコールの濃度は、医薬製剤の総重量に基づき５０〜８０重量％であり、プロピレンカーボネートの濃度は、医薬製剤の総重量に基づき、０〜１５重量％である）；並びに（４）Ｃ−Ａ−Ｐ重量の０〜３０％の濃度のトリアセチンの混合物を含んでなるカプセル封入された液体剤形の経口投与用医薬製剤に関する。
【００１１】
本発明はまた、投与した時に治療効果をもたらすのに充分な量の医薬活性物質；剤形の総重量に基づき、２０〜９８重量％の濃度の、アセトン、酢酸エチル、エチルアルコール、プロピレングリコール、分子量２００〜２０００のポリエチレングリコール又はプロピレンカーボネートのうち１種又はそれ以上を含む溶剤；剤形の総重量に基づき、２〜８０重量％の濃度の、セルロースポリマー誘導体、ビニルポリマー誘導体又はアクリルポリマー誘導体のうち１種又はそれ以上を含む腸溶性ポリマー；並びに腸溶性ポリマー重量の０〜３０％の濃度の、フタル酸エステル、リン酸エステル、クエン酸エステル、アジピン酸エステル、酒石酸エステル、セバシン酸エステル、コハク酸エステル、グリコール酸エステル、グリセリン酸エステル(glyceroalte)、安息香酸エステル又はミリスチン酸エステルのうち１種又はそれ以上を含む可塑剤の混合物を含んでなり、投与した時にｐＨ３．５又はそれ以下の媒体中で前記活性物質の５％又はそれ以下が放出される経口剤形に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、投与した時に治療効果をもたらすのに充分な量の、腸溶保護が望ましい医薬活性物質；剤形の総重量に基づき、５〜５０重量％の濃度の、セルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ−Ａ−Ｔ）、セルロースアセテートスクシネート（Ｃ−Ａ−Ｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸とメタクリル酸メチル若しくはアクリル酸エチルとのコポリマー、又はメタクリル酸、メタクリレート及びアクリル酸エチルのターポリマーのうちの１種又はそれ以上を含む腸溶性ポリマー；並びに剤形の総重量に基づき、５０〜９５重量％の濃度の、プロピレンカーボネート、分子量２００〜６００のポリエチレングリコール、アセトン、酢酸エチル、エチルアルコール又はプロピレングリコールのうちの１種又はそれ以上を含む溶剤の混合物を含んでなり、投与した時に、ｐＨ３．５又はそれ以下の媒体中で活性物質の５％又はそれ以下が放出され且つその後にｐＨ５．０又はそれ以上の媒体中で２時間超又はそれ以上で活性物質が完全に放出される液体剤形に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図１は、実験ラン＃３及び＃４からのイブプロフェンの放出プロフィールを示す。
【００１４】
図２は、実験ラン＃４及び＃５からのイブプロフェンの放出プロフィールを示す。
【００１５】
図３は、実験ラン＃２及び＃８からのイブプロフェンの放出プロフィールを示す。
【００１６】
本発明は、本発明の好ましい実施態様についての以下の詳細な説明及び実施例を参照することによって更に容易に理解できる。
【００１７】
本発明の製剤(preparations)及び組成物の開示及び説明の前に、本発明は特定の方法又は特定の配合物に限定せず、従って言うまでもなく、変化し得ることを理解されたい。また、本明細書中で使用する用語は個々の実施態様を説明することのみを目的とし、限定的なものではないことを理解されたい。
【００１８】
本明細書中において、単数形の表現（‘ａ’、‘ａｎ’及び‘ｔｈｅ’）は、前後関係からそうでないことが明白に示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００１９】
定義
本発明を説明するのに使用する種々の用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、特別な例において他に指示がある場合を除いて、本明細書全体にわたってその用語を使用する際に、その用語に適用する。
【００２０】
本明細書中で使用する用語「混合物」は、液剤、分散剤又は懸濁剤を生じる２種又はそれ以上の物質の組合せを意味する。
【００２１】
本明細書中で使用する用語「液剤(solution)」は、溶剤中に溶解された１種又はそれ以上の可溶性活性成分を含む液体製剤(liquid preparation)を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「分散剤」は、溶剤中に分散された微細活性成分を含む液体製剤を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用する用語「懸濁剤」は、溶剤中に懸濁された微細未溶解活性成分を含む液体製剤を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用する用語「医薬カプセル」は、水又は胃液には溶解する全てのカプセル剤、例えばゼラチン又は非ゼラチン種の硬カプセル又は軟カプセル（これらに限定するものではないが）を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用する用語「液体剤形(liquid dosage forms)」は、活性物質、又は場合によっては、腸溶性ポリマー若しくは溶剤のような、医薬として許容され得る成分と組合された活性物質の液体の形態の液剤、懸濁剤又は分散剤を意味する。
【００２６】
本明細書中で使用する用語「遅延放出及びその後の持続放出」は、本発明の剤形に関して、活性物質がほとんど放出されずに投薬量が胃内にとどまるような遅延放出と、小腸に入った後は活性物質がゆっくりと放出されるようなその後の持続放出が存在することを意味する。
【００２７】
本明細書中で使用する用語「放出プロフィール(release profile)」は、活性物質が放出される速度を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用する用語「経口投与」は、カプセル剤、液体懸濁剤又は経口強制栄養法(oral gavage)などによる投与を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用する「活性物質」は、何らかの薬理学的な、たいていの場合は有益な作用をもたらす剤、薬物、化合物若しくは他の物質又はそれらの組成物及び混合物を意味する。特定の活性物質への言及は、適切な場合には、活性物質とその医薬として許容され得る塩を含むものとする。
【００３０】
本明細書中で使用する用語「治療有効量」は、目的とする薬理学的な、しばしば有益な効果を及ぼすのに必要な活性剤の量を意味する。
【００３１】
活性成分は剤形中に治療有効量で存在し；これらの量が経口投与時に目的の治療反応を生じる。治療有効量は当業者ならば容易に決定できる。このような量を決定する際には、当業界において知られるように、投与する活性成分、その活性成分のバイオアベイラビリティ特性、投与方式、患者の年齢及び体重並びに他の要因を考慮しなければならない。典型的には、活性成分は、剤形の総重量に基づき、０．１〜８０重量％を構成し、例えば、活性物質は２〜７５重量％又は５〜５０重量％を構成することができる。
【００３２】
本発明の剤形は、例えばヒト又は他の動物において有用である。使用環境は本発明に関しては体液環境であり、主に胃及び上部腸管又は小腸の体液環境を含む。治療プログラムの間に単一の剤形又はいくつかの剤形を患者に投与することが可能である。
【００３３】
本発明には種々の腸溶性ポリマーを使用できる。本発明に従って使用する場合には、腸溶性ポリマーは、費用のかかる被覆又は錠剤化プロセスを必要とせずに、腸溶被覆性のいくつかを実現できる医薬製剤及び方法を提供する。本発明者らは、以下に詳述するように、配合物に腸放出性を与えるためには、液体剤形中に配合する場合には特に、セルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）のような腸溶性ポリマーが有用であることを見出した。
【００３４】
従って、本発明は、医薬活性物質、溶剤、腸溶性ポリマー及び、場合によっては、可塑剤を含む液体剤形の医薬製剤を提供する。
【００３５】
腸溶性ポリマーは、種々の方法によって、例えば（ｉ）治療有効量の活性物質を溶剤と混合して混合物を生成させ、そして（ｉｉ）腸溶性ポリマーを混合物中に組み入れることによって、液体剤形中に配合できる。液体剤形は、また、本発明に従って、腸溶性ポリマーを溶剤中に溶解して混合物を生成させ、次いで活性物質を溶剤混合物中に組み入れることによっても製造できる。次いで、腸溶性ポリマーが溶解した時点で、混合物に可塑剤を添加することができる。得られた混合物の粘度は、選択した組成及び方法によって異なり、わずか４００ｃｐであることもできるが、２５，５００ｃｐ又は更にはそれ以上もの高粘度であることもできる。得られた混合物は経口投与及び医薬カプセル内への封入に適する。得られた混合物は経口で懸濁剤として又は経口強制栄養法によって投与できるであろう。
【００３６】
理論によって拘束するつもりはないが、本発明の液体剤形においては、腸溶性ポリマーは相転移剤(phase changer)として作用するようである。水又は胃液との接触時には、カプセルが溶解し、充填混合物中の腸溶性ポリマーが凝固し且つ活性物質を内部に閉じこめた又は保持した固体の塊を形成するようであり、従って、典型的には、少量の活性物質しか胃内で放出されないと推測されるであろう。例えば、放出される活性物質はわずか５％又は更にはそれ以下であろう。その後に腸管内のｐＨのような、より高いｐＨに暴露された時点で、腸溶性ポリマーは１層ずつ崩壊し始め、徐々に活性物質を放出する。典型的には、活性物質が完全に放出されるには２時間より多い時間が必要であろう。例えば、組成物中の成分の濃度によっては、活性成分が完全に放出されるには最大で７時間又はそれ以上が必要な場合がある。この場合もやはり、理論によって拘束するつもりはないが、遅延放出作用及その後の持続放出作用を実現できる。
【００３７】
適当な腸溶性ポリマーとしては、典型的には３．５未満の値を有する低ｐＨ媒体に不溶であるが、５．０より大きい値を有する、より高いｐＨの媒体中に可溶であるポリマーが挙げられる。例えば、セルロース、ビニル及びアクリル誘導体が適当な腸溶性ポリマーである。腸溶性ポリマーの例としては、以下：セルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ−Ａ−Ｔ）、セルロースアセテートスクシネート（Ｃ−Ａ−Ｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸とメタクリル酸メチル若しくはアクリル酸エチルとのコポリマー、又はメタクリル酸、メタクリレート及びアクリル酸エチルのターポリマーなどのうちの１種又はそれ以上が挙げられる。特に適当な腸溶性ポリマーはセルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）である。
【００３８】
本発明の別の態様においては、場合によっては、改質剤を腸溶性ポリマーに添加して、活性物質の放出プロフィールを変えることができる。米国特許第４，０７７，４０７号は、腸溶性ポリマーとして有用な具体的なポリマー及び誘導体並びに腸溶剤皮用の改質剤を記載している。この特許の関連部分を引用することによって本明細書中に組み入れる。
【００３９】
改質剤の例としては、以下：セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート及びセルロースアセテートブチレート、セルローストリアシレート、セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート、セルローストリへプチレート、セルローストリカプリレート、セルローストリオクタノエート、セルローストリプロピオネート、ポリマーセルロースエステル及びコポリマーセルロースエステル、例えばモノ、ジ若しくはトリセルロースアクリレート、セルロースジエステル、例えばセルロースジアシレート、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート若しくはセルロースジペンタネート、又はアシル無水物若しくはアシル酸から製造されたエステル、例えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートパルミテート若しくはセルロースアセテートヘプタノエートのうちの１種又はそれ以上が挙げられる。
【００４０】
腸溶性ポリマー又は改質剤を含む腸溶性ポリマーの濃度は広範囲に変化でき、剤形の総重量に基づき、例えば２〜８０重量％又は５〜５０重量％又は１０〜３０重量％であることができる。
【００４１】
腸溶性ポリマーを溶解できる任意の溶剤又は溶剤混合物が本発明への使用に適当である。例えばアセトン、酢酸エチル、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート又はそれらの混合物が適当な溶剤である。特に適当な溶剤は、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート及びそれらの混合物である。平均分子量が、例えば２００〜２０００のポリエチレングリコールが適当である。特に適当なポリエチレングリコールは２００〜６００の平均分子量を有する。しかし、典型的には、室温で液体でない又は分子量が６００より大きいポリエチレングリコールの場合には、アセトン、酢酸エチル、エチルアルコール又は平均分子量２００〜６００のポリエチレングリコールのような補助溶剤を使用して、比較的高分子量のポリエチレングリコールを予め溶解させることができる。溶剤又は溶剤混合物の濃度は広範囲に変化でき、剤形の総重量に基づき、例えば２０〜９８重量％又は５０〜９５重量％又は５０〜８０重量％であることができる。適当な溶剤としては更に、溶剤混合物、例えばポリエチレングリコール４００とプロピレンカーボネートの混合物、例えば、濃度が例えば５０〜８０重量％のプロエチレングリコール４００と濃度が０重量％〜１５重量％以下のプロピレンカーボネートとの混合物が挙げられる。
【００４２】
本発明においては様々な医薬活性物質を使用できる。典型的には、腸溶保護が望まれる任意の医薬活性物質が適当であろう。よって、以下：鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌薬、抗ウィルス薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗癌薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン様作用薬、抗新生物薬、勃起機能不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、強心薬(cardiac inotropic agent)、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、ｃｏｘ（シクロオキシゲナーゼ）−２阻害剤、抗酸化薬、ロイコトリエン阻害薬、マクロライド、筋肉弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害薬、性ホルモン、興奮薬、筋肉弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知改善薬、抗尿失禁薬、栄養オイル、抗良性前立腺肥大薬(anti-benign prostate hypertrophy agent)、ホルモン、ステロイド、ステロイド拮抗薬、ビタミン、栄養サプリメント、必須脂肪酸又は非必須脂肪酸の任意の１種又はそれ以上が適当な医薬活性物質である。医薬活性物質は、投与時に治療効果をもたらすのに充分な任意の量で使用できる。よって、濃度は、選択した活性物質に応じて、剤形の総重量に基づき、わずか０．１重量％から若しくは１重量％から５０重量％まで若しくは更には７５％重量まで又はそれ以上であることができる。
【００４３】
本発明の別の態様においては、可塑剤を使用できる。理論によって拘束されるものではないが、可塑剤は固体塊への相転移(phase change)の間に腸溶性ポリマーの可撓性を増加させることができる。固体塊が形成された時に、可塑剤は固体塊内における亀裂又は他の欠陥の形成の形成を防ぐことができる。よって、活性物質は、得られた固体内により均一に閉じこめられ、それによって活性物質の放出プロフィールを改善できる。
【００４４】
可塑剤は、活性物質及び腸溶性ポリマーの両者が溶剤混合物内に溶解した後に、溶剤混合物に添加することができる。適当な可塑剤としては、フタル酸エステル、リン酸エステル、クエン酸エステル、アジピン酸エステル、酒石酸エステル、セバシン酸エステル、コハク酸エステル、グリコール酸エステル、グリセリン酸エステル(glyceroalte)、安息香酸エステル、ミリスチン酸エステル及びそれらの混合物が挙げられる。米国特許第４，０７７，４０７号は、腸溶性剤皮に適当な具体的な可塑剤を記載しており、この特許の関連部分を引用することによって本明細書中に組み入れる。
【００４５】
可塑剤の例としては、フタル酸ジアルキル；フタル酸ジシクロアルキル；フタル酸ジメチル、フタル酸ジプロピル、フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、フタル酸ジイソプロピル、フタル酸ジアミル及びフタル酸ジカプリルに代表されるフタル酸ジアリール及び混合アルキル−アリールフタレート；リン酸アルキル及びアリール、例えばリン酸トリブチル、リン酸トリオクチル、リン酸トリクレジル、リン酸トリオクチル、リン酸トリクレジル及びリン酸トリフェニル；クエン酸アルキル及びクエン酸エステル、例えばクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びクエン酸アセチルトリエチル；アジピン酸アルキル、例えばアジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジエチル及びアジピン酸ジ（２−メトキシエチル）；酒石酸ジアルキル、例えば酒石酸ジエチル及び酒石酸ジブチル；セバシン酸アルキル、例えばセバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピル及びセバシン酸ジノニル；コハク酸アルキル、例えばコハク酸ジエチル及びコハク酸ジブチル；グリコール酸アルキル、グリセリン酸アルキル(alkyl glycerolate)、グリコールエステル及びグリセロールエステル、例えばグリセロールジアセテート、グリセロールトリアセテート、グリセロールモノラクテートジアセテート、メチルフィタイルエチルグリコレート(methyl phythayl ethyl glycolate)、ブチルフタリルブチルグリコレート、エチレングリコールジアセテート、エチレングリコールジブチレート、トリエチレングリコールジアセテート、トリエチレングリコールジブチレート又はトリエチレングリコールジプロピオネートが挙げられる。例えば、フタル酸ジエチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、クエン酸トリブチル又はクエン酸トリエチルのうちの１種又はそれ以上を使用できるであろう。トリアセチンが特に適当であることがわかった。可塑剤の使用量は選択する腸溶性ポリマーに基づいて変化するであろう。一般に、可塑剤の濃度は腸溶性ポリマー重量の０〜３０％である。
【実施例】
【００４６】
本発明は、以下の実施例を参照することによって更に理解し易くなるであろう。言うまでもなく、本発明が充分に開示されば、本発明の多くの他の形態は当業者に明らかになるであろう。従って、これらの実施例は、単に説明を目的として記載するのであって、本発明の範囲を限定するものと解してはならないことがわかるであろう。
【００４７】
イブプロフェンは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるので、以下の実施例では、イブプロフェン（ＤＡＳＴＥＣＨ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ，ＮＪ）をモデル活性物質として選択した。この研究において使用した配合物は更にＣ−Ａ−Ｐ  ＮＦペレット（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ）、トリアセチン（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ）、ＰＥＧ  ４００（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）及びプロピレンカーボネート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含んでいた。
【００４８】
以下に使用するカプセル充填混合物の製造
８ｏｚのガラスジャー中に、記載した量のＰＥＧ  ４００及びプロピレンカーボネートを量り入れ、次いで室温において撹拌しながら、この溶剤に所望の量のイブプロフェンを徐々に添加した。イブプロフェンの溶解後、記載した量のＣ−Ａ−Ｐを溶剤混合物に徐々に添加した。Ｃ−Ａ−Ｐが溶解した時点で、次にトリアセチンを混合物に添加した。比較的透明な均質混合物が得られた。この混合物の粘度は４００〜２５，５００ｃｐの範囲であった。次いで、この混合物を室温に保持して、混合物から気泡を脱気させた。脱気後、得られた混合物は、医薬カプセル内への封入に適当であろう。
【００４９】
以下に使用する軟カプセル剤の製造
この研究では、空気充填楕円六角ねじり軟カプセル剤(air-filled oval hex twist soft capsule)（Ｂａｎｎｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃａｐｓ，Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）を用いた。カプセルのタブをねじり切り、小開口部を得た。前記で製造した混合物をカプセル中に充填するために、２１ゲージの針（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）を装着した５ｍｌシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いた。ねじり切ったタブを水中で融解させてから、混合物の粘度を水及び熱によって調整することによって、充填したカプセルの開口部のシールを製造した。
【００５０】
溶解試験：
溶解装置（溶解システム２１００Ａ，ＤＩＳＴＥＫ、Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）及び装置ＩＩを用いるＵＳＰ試験法を使用して、ｐＨ１．２及び６．８の緩衝液中におけるイブプロフェンの放出プロフィールを測定した。緩衝液は、ＵＳＰ  ２５／ＮＦ  ２０（ＵＳＰ，２００２）に記載された方法に従って製造した。ｐＨ１．２の溶液は０．１Ｎ塩酸（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）であり；ｐＨ６．８の緩衝液は、０．１Ｎ塩酸と０．２Ｎリン酸三ナトリウム(tribasic sodium phosphate)（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を３対１（前者対後者）の比で用いて生成した。ｐＨ６．８の緩衝液のｐＨ値は、必要に応じて、２．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ＶＷＲ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を用いて調整した。各配合物について、６個の軟カプセル剤を前記方法に従って製造した。
【００５１】
溶解試験は３７℃において実施し、ペドル速度(peddle rate)を５０ｒｐｍに設定した。カプセル剤をｐＨ１．２の酸溶液７５０ｍｌ中で２時間試験した。次いで、試験媒体を、０．２Ｎ燐酸三ナトリウム溶液２５０ｍｌの添加によってｐＨ６．８に変化させた。試験カプセルは、試験媒体のｐＨ変化の間中、試験容器中に保持し、高ｐＨ媒体中で配合物に応じて更に２〜７時間試験した。Ｃ−Ａ−Ｐが全て溶解し且つ閉じこめられた活性物質が溶解した時点で、溶解試験を終了させた。１ｍｌのサンプルを経時的に取り出し、イブプロフェンの濃度をＨＰＬＣ法によって測定した。
【００５２】
ｐＨ１．２の溶液中には１．８〜７．０％のイブプロフェンが放出されたことがわかった。ｐＨ６．８の緩衝液中には、イブプロフェンが配合物に応じて２〜７時間以内に完全に放出された。一般に、配合物中のＣ−Ａ−Ｐが多いほど、イブプロフェンの放出が遅いことがわかった。
【００５３】
実施例１
イブプロフェン３０．００ｇを、室温で攪拌しながら、ＰＥＧ  ４００  １３２．０１ｇとプロピレンカーボネート１５．０１ｇの混合物中に溶解させた。イブプロフェンの溶解後、この混合物にＣ−Ａ−Ｐ  ２０．００ｇを徐々に添加した。Ｃ−Ａ−Ｐの溶解後、トリアセチン３．００ｇを添加した。充填混合物を脱気させてから、医薬カプセル中に封入した。
【００５４】
実施例２
一連の配合物を製造した。表Ｉは、実施した実験の配合物を記載している。
【００５５】
【表１】
2009512699.tif 000003
【００５６】
実施例３
充填混合物の粘度を、前記で製造した配合物（表Ｉに記載）のそれぞれについて、ブルックフィールド粘度計（モデルＤＶ−１＋）を用いて測定した。粘度データを表IIに示す。
【００５７】
【表２】
2009512699.tif 000004
【００５８】
実施例４
１１個の配合物について、溶解試験を実施した。試験はｐＨ１．２の酸溶液中で２時間、次いでｐＨ６．８の緩衝液中で配合物に応じて更に２〜７時間実施した。固体Ｃ−Ａ−Ｐが全て溶解したように見え且つ閉じ込められた活性物質が放出された時点で実験を終了させた。表IIIは溶解試験の結果を示す。
【００５９】
【表３】
2009512699.tif 000005
【００６０】
【表４】
2009512699.tif 000006
【００６１】
【表５】
2009512699.tif 000007
【００６２】
【表６】
2009512699.tif 000008
【００６３】
実施例５
以下の実施例は、配合物中の成分の濃度が活性物質の放出プロフィールに影響を与えることを立証する。例えば、図１は、実験ラン＃３及び＃４からのイブプロフェンの放出プロフィールを示す。両ランの配合物は、トリアセチン０．０％及びプロピレンカーボネート１５．０％の同一濃度を有するが、Ｃ−Ａ−Ｐの濃度は５．０％から１５．０％に変えた。図１に示すように、配合物中のＣ−Ａ−Ｐ濃度が大きいほど、放出速度は遅い。
【００６４】
図２は、実験ラン＃４及び＃５からの活性物質の放出プロフィールを示す。これらの配合物は、１５．０％のＣ−Ａ−Ｐ、１５．０％のプロピレンカーボネート及びＣ−Ａ−Ｐ重量の０．０〜３０．０％の範囲のトリアセチンで構成された。図２に示すように、トリアセチンは、これらの配合物中のイブプロフェンの放出プロフィールに対して有意な効果を有さないようであるが、トリアセチンは形成される固体塊の特性に影響を与えるようである。従って、異なる活性物質、溶剤、腸溶性ポリマー及び可塑剤を含む他の配合物においては、放出プロフィールに対してより有意な影響が観察される場合がある。
【００６５】
図３は、実験ラン＃２及び＃８からのイブプロフェンの放出プロフィールを示す。両ランにおいて、Ｃ−Ａ−Ｐ濃度は５％に保持し、トリアセチンはＣ−Ａ−Ｐの３０．０％に保持した。プロピレンカーボネートは０．０％から１５．０％に変えた。図３に示すように、プロピレンカーボネートの濃度もイブプロフェンの放出プロフィールに影響を与えた。配合物中のプロピレンカーボネートが多いほど、放出速度は遅い。
【００６６】
実施例６
以下の研究は、充填混合物の安定性を確認するために行った。混合物の安定性は、フタル酸の量の増加によって示される、配合物中のＣ−Ａ−Ｐの加水分解速度を分析することによって確認した。混合物を４０℃及び相対湿度７５％のオーブン中のガラスジャー中に３ヶ月保持した。これらの条件は、周囲環境中における２年の保存寿命をシミュレートするように設計した。市販Ｃ−Ａ−Ｐ中の遊離フタル酸の基準値は３．０％未満である。加水分解データを表IVに示す。
【００６７】
【表７】
2009512699.tif 000009
【００６８】
配合物サンプルを室温に６ヶ月保持してから、オーブン安定性試験を実施したことに留意されたい。これらの試験は、イブプロフェンの放出プロフィールがＣ−Ａ−Ｐの加水分解によってどのように変化するかを確認するために実施した。３ヶ月のオーブン安定性試験に基づき、加水分解Ｃ−Ａ−Ｐサンプル中のフタル酸の最大量は４．４％であった。
【００６９】
表Ｖは、Ｃ−Ａ−Ｐ  １５．０％及びプロピレンカーボネート１５．０％から成る配合物に関する、Ｃ−Ａ−Ｐの４．４％加水分解時のイブプロフェンの放出プロフィールを記載する。
【００７０】
【表８】
2009512699.tif 000010
【００７１】
前記データは、イブプロフェンの放出速度の変化が０．０〜２．０％の範囲であることを示している。従って、指定した試験条件下では前記配合物の全てが基本的に安定であると結論づけられた。
【００７２】
図面及び明細書中において、本発明の典型的な好ましい実施態様を開示した。具体的な用語を用いたが、それらは限定のためでなく、一般的且つ説明的な意味でのみ用いた。本発明の範囲は添付した「特許請求の範囲」に示したものである。本発明を、特にその好ましい実施態様に関して詳述したが、当然のことながら、本発明の精神及び範囲内において変動及び変更が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】実験ラン＃３及び＃４からのイブプロフェンの放出プロフィールを示す。
【図２】実験ラン＃４及び＃５からのイブプロフェンの放出プロフィールを示す。
【図３】実験ラン＃２及び＃８からのイブプロフェンの放出プロフィールを示す。
【図１】
2009512699.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2009512699.tif 000015
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