(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規なテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体、場合によりそれらの立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、それらのラセミ体のうち１つの形態、あるいはそれらの立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマーの少なくとも２種の、いずれの混合比であってもよい混合物の形態、あるいは対応する生理学上許容される塩または対応する溶媒和物に関する。これらの化合物は５−ＨＴ６受容体に関連する障害または疾病の予防および／または治療のための薬剤において、薬理活性剤として好適である。本発明はまた、記載の化合物を得るための２つの異なる方法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
2009502840.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009502840.tif 000060
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９はそれぞれ互いに独立に、直鎖または分枝、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基を表し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって３〜６炭素のスピロ置換基を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ４は水素、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ＣＯ−ＯＲａを表し、ここで、
ＲａおよびＲｂは同一または異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ５はＮＲｃＳＯ２Ｒｄを表し、ここで、
Ｒｃは水素、または場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒｄは、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｒｅを表し、ここで、Ｒｅはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
ただし、Ｒｄがフェニルである場合、Ｒｅはフェニル以外である］
のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体、場合によりその立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうち１つの形態、あるいはその立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの少なくとも２種の、いずれかの混合比での混合物の形態、あるいはその生理学上許容される塩またはその対応する溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルから選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＳＯ２Ｒｄであり、ここで、Ｒｄが、場合により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびイミダゾチアゾリルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の群：
［１］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［３］ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［４］５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［５］５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［６］ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［７］Ｎ−［４−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド；
［８］４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
［９］Ｎ−［４−メチル−５−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド；
［１０］５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１１］ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１２］ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１３］５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１４］４−フルオロ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１５］７−クロロ−ナフタレン−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１６］６−クロロ−ナフタレン−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１７］６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１８］６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１９］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２０］ナフタレン−２−スルホン酸（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２１］５−クロロ−ナフタレン−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２２］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２３］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸［２−（２，２，２−トリフルオロエチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン６−イル］−アミド；
［２４］５−クロロ−ナフタレン−スルホン酸［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル］−アミド；
［２５］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル］−アミド；
［２６］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２７］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−イソプロピル−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；  ［２８］ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２９］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［３０］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド；
［３１］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド；
［３２］ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド；
［３３］５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド；
［３４］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−アミド；
［３５］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−アミド；
［３６］５−クロロ−ナフタレン−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−アミド；
［３７］５−クロロ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［３８］ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［３９］５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４０］５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４１］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４２］ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４３］２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４４］ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４５］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４６］ベンゾフラザン−４−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４７］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；および
［４８］ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド塩酸塩
から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
【化２】
2009502840.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は請求項１に示される意味を有する）
の化合物を一般式ＲｄＳＯ２Ｘ（式中、Ｒｄは請求項１に示される意味を有し、Ｘはハロゲンである）のハロゲン化スルホニルと反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体を製造する方法。
【請求項５】
式Ｒ１ＣＨＯのアルデヒドもしくは式Ｒ１Ｒ２ＣＯのケトンを用いた、またはＣＨ２（ＯＭｅ）２（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に示される意味を有する）を用いた、一般式（Ｖ）
【化３】
2009502840.tif 000062
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に示される意味を有する）
の化合物のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化を特徴とする、一般式（Ｉ）のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と１以上の医薬上許容される賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳類における５−ＨＴ６受容体に関連する障害または疾病の予防および／または治療のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体。
【請求項８】
摂食に関連する障害または疾病の予防および／または治療のため、好ましくは、食欲調節のため、体重の維持、増加または減少のため、肥満、多食症、食欲不振症、悪液質またはＩＩ型糖尿病、好ましくは、肥満により引き起こされるＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のため、あるいは過敏性大腸症候群；中枢神経系の障害；不安；パニック発作；鬱病；双極型障害；認知障害；記憶障害；老人性痴呆；精神病；好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症からなる群から選択される神経変性疾患；統合失調症；精神病；あるいは多活動障害、好ましくは、注意欠陥／多活動障害の予防および／または治療のため、請求項７に記載の一般式（Ｉ）のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳類における５−ＨＴ６受容体に関連する障害または疾病の予防および／または治療のための薬剤の製造における、 一般式（Ｉ）
【化４】
2009502840.tif 000063
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって３〜６炭素のスピロ置換基を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ４は水素、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ＣＯ−ＯＲａを表し、ここで、
ＲａおよびＲｂは同一または異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ５はＮＲｃＳＯ２Ｒｄを表し、ここで、
Ｒｃは水素、または場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒｄは、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｒｅを表し、ここで、Ｒｅはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有する］
のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体、場合によりその立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうち１つの形態、あるいはその立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの少なくとも２種の、いずれかの混合比での混合物の形態、あるいはその生理学上許容される塩またはその対応する溶媒和物の使用。
【請求項１０】
摂食に関連する障害または疾病の予防および／または治療のため、好ましくは、食欲調節のため、体重の維持、増加または減少のため、肥満、多食症、食欲不振症、悪液質またはＩＩ型糖尿病、好ましくは、肥満により引き起こされるＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のため、あるいは過敏性大腸症候群；中枢神経系の障害；不安；パニック発作；鬱病；双極型障害；認知障害；記憶障害；老人性痴呆；精神病；好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症からなる群から選択される神経変性疾患；統合失調症；精神病；あるいは多活動障害、好ましくは、注意欠陥／多活動障害の予防および／または治療のため、あるいは認知の改善のための、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2009502840.tif 000003
のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体の、場合によりそれらの立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、それらのラセミ体のうち１つの形態、あるいはそれらの立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマーの少なくとも２種の、いずれの混合比であってもよい混合物の形態、あるいは対応する生理学上許容される塩または対応する溶媒和物の使用に関する。これらの化合物は５−ＨＴ６受容体に関連する障害または疾病の予防および／または治療のための薬剤において、薬理活性剤として好適である。
発明の背景
【０００２】
セロトニン受容体（５−ＨＴ）のスーパーファミリーは、１４のヒトサブクラスを包含する７クラス（５−ＨＴ１−５−ＨＴ７）を含む。[D. Hoyer、et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]。この５−ＨＴ６受容体は、ラット[F. J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268]とヒト[R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]の双方において分子クローニングにより同定された最も最近のセロトニン受容体である。５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物は、中枢神経系、および過敏性腸症候群などの胃腸管の種々の障害の治療に有用である。５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物はまた、不安、鬱病および認知記憶障害の治療にも有用である[M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D. C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; AJ. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T. A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]。統合失調症を治療するための定型および非定型抗精神病薬は５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性を有することが示されている[B. L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C. E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F. J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet, 1999, 88, 120]。５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物は小児の運動亢進（ＡＤＨＤ，注意欠陥／多活動障害）の治療に有用である[W. D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gerard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M. R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]。さらに、５−ＨＴ６受容体はまた摂食においても役割を果たしていることが示されている[Neuropharmacology, 2001, 41, 210-219]。摂食障害、特に肥満症は、糖尿病または冠動脈疾患などのいっそう生命を脅かす他の重篤な疾病を発症するリスクを高めることから、あらゆる年代のヒトの健康に対する重篤で急速に高まっている脅威である。
【０００３】
テトラヒドロ−β−カルボリンは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃなどの他のセロトニン受容体に対して親和性が示されている［特許ＷＯ９７／００８７１；J. E. Audia, et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2773-2780]。
【０００４】
特許ＷＯ０２／０６４５９０、ＷＯ０２／０６４５９１、ＷＯ０２／０８８１２３およびＷＯ０２／０９８８７５は、環状グアノシン３’，５’−一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）、特に、ＰＤＥ５の阻害剤としてのテトラヒドロ−β−カルボリン、ならびに心血管障害および勃起不全の治療におけるそれらの有用性を開示している。
【０００５】
特許ＷＯ９９／３３８００は、因子Ｘａの阻害剤としてのテトラヒドロ−β−カルボリンならびに血栓塞栓性疾患におけるそれらの有用性を開示している。
【０００６】
驚くことに、以下に示す一般式（Ｉ）の置換テトラヒドロ−β−カルボリン化合物は５−ＨＴ６受容体に対して良好ないしは優れた親和性を示すことが判明した。従って、これらの化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連する障害または疾病の予防および／または治療の薬剤における薬理活性剤として特に好適である。
発明の詳細な説明
【０００７】
本発明は、摂食に関連する障害または疾病の予防および／または治療のため、好ましくは、食欲調節のため、体重の維持、増加または減少のため、肥満、多食症、食欲不振症、悪液質またはＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満により引き起こされるＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のため、あるいは過敏性大腸症候群；中枢神経系の障害；不安；パニック発作；鬱病；双極型障害；認知障害；記憶障害；老人性痴呆；精神病；好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症からなる群から選択される神経変性疾患；統合失調症；精神病；あるいは多活動障害、好ましくは、注意欠陥／多活動障害（ＡＤＨＤ）の予防および／または治療のため、あるいは認知の改善（認知の増進）のために好適である薬剤の精密化に有用な５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有する新規な化合物に関する。
【０００８】
本発明の対象となる化合物は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2009502840.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９はそれぞれ互いに独立に、直鎖または分枝、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基を表し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって３〜６炭素のスピロ置換基を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ４は水素、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ＣＯ−ＯＲａを表し、ここで、
ＲａおよびＲｂは同一または異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ５はＮＲｃＳＯ２Ｒｄを表し、ここで、
Ｒｃは水素、または場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒｄは、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｒｅを表し、ここで、Ｒｅはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
ただし、Ｒｄがフェニルである場合、Ｒｅはフェニル以外である］
の、場合によりその立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうち１つの形態、あるいはその立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの少なくとも２種の、いずれかの混合比での混合物の形態、あるいはその生理学上許容される塩またはその対応する溶媒和物に関する。
【０００９】
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルから選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＳＯ２Ｒｄであり、ここで、Ｒｄは、場合により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびイミダゾチアゾリルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである。
【００１０】
もう１つの実施形態では、これらの化合物は以下の群：
［１］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［３］ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［４］５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［５］５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［６］ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［７］Ｎ−［４−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド；
［８］４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
［９］Ｎ−［４−メチル−５−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド；
［１０］５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１１］ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１２］ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１３］５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１４］４−フルオロ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１５］７−クロロ−ナフタレン−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１６］６−クロロ−ナフタレン−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１７］６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１８］６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［１９］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２０］ナフタレン−２−スルホン酸（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２１］５−クロロ−ナフタレン−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２２］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２３］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸［２−（２，２，２−トリフルオロエチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン６−イル］−アミド；
［２４］５−クロロ−ナフタレン−スルホン酸［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル］−アミド；
［２５］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル］−アミド；
［２６］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２７］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−イソプロピル−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；  ［２８］ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［２９］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；
［３０］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド；
［３１］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド；
［３２］ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド；
［３３］５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド；
［３４］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−アミド；
［３５］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−アミド；
［３６］５−クロロ−ナフタレン−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−アミド；
［３７］５−クロロ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［３８］ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［３９］５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４０］５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４１］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４２］ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４３］２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４４］ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４５］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４６］ベンゾフラザン−４−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド；
［４７］６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド；および
［４８］ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド塩酸塩
から選択される。
【００１１】
本発明はまた、一般式（Ｉ）のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体を製造する方法であって、一般式（ＩＩ）
【化３】
2009502840.tif 000005
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は一般式（Ｉ）に関して先に示しされている意味を有する）の化合物を一般式ＲｄＳＯ２Ｘ（式中、Ｒｄは一般式（Ｉ）に関して先に示されている意味を有し、Ｘはハロゲンである）と反応させることを特徴とする方法に関する。
【００１２】
この反応は好ましくは、トリエチルアミン、好ましくはピリジンなどの好適な有機塩基または水酸化物などの無機塩基および／またはアルカリ金属の炭酸塩の存在下で行う。場合により、この反応は、ジアルキルエーテル、特にジエチルエーテル、または環状エーテル、特にテトラヒドロフランもしくはジオキサン、ハロゲン化有機炭化水素、特に塩化メチレンもしくはクロロホルム、非プロトン性の両性溶媒、特にアセトニトリル、またはジメチルホルムアミドなどの有機反応媒体、または他のいずれかの好適な反応媒体の存在下で行う。上記化合物クラスの少なくとも２種類の混合物または１クラスの少なくとも２種の化合物の混合物ももちろん使用可能である。
【００１３】
最も好適な反応温度は０℃〜周囲温度、すなわち、およそ２５℃の範囲であり、反応時間は好ましくは５分〜２４時間である。
【００１４】
得られた一般式（Ｉ）の誘導体は当業者に公知の常法に従って精製および／または単離することができる。好ましくは、反応媒体を蒸発させ、水を加え、最後に濾過により単離することができる固体として得られるようにｐＨを調整することにより単離することができ、あるいはクロロホルムまたは酢酸エチルなどの、水と不混和性の溶媒により抽出し、クロマトグラフィーまたは好適な溶媒からの再結晶により精製することができる。
【００１５】
一般式ＲｄＳＯ２Ｘの化合物は市販されているか、または例えば文献[E. E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]に記載されているものと類似の方法によるなど、当業者に公知の標準法に従って製造することができ、一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2009502840.tif 000006
の化合物の水素化により製造することができる。
【００１６】
水素化は好ましくは、炭素、酸化アルミニウムまたは硫酸バリウムなどの好適な支持体上のパラジウム、白金またはロジウムなどの金属触媒、好ましくは炭素上パラジウムといった金属触媒の補助で、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、初期水素圧５〜５０ｐｓｉで行う。反応時間は１〜２４時間の範囲である。
【００１７】
得られたアミンは、触媒を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することにより単離することができる。回収した生成物はそのまま使用することもできるし、あるいはクロマトグラフィーまたは好適な溶媒からの再結晶により精製することができる。
【００１８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に公知の常法により、または例えば、一般式（ＩＶ）の化合物と式Ｒ１ＣＨＯのアルデヒドもしくは式Ｒ１Ｒ２ＣＯのケトンとの反応によるＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化によるなどの、本発明に記載の方法に従って製造することができる。
【化５】
2009502840.tif 000007
【００１９】
本発明は、例えば、酢酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などの酸の存在下、場合により、ハロゲン化炭化水素または芳香族炭化水素などの有機溶媒の存在下で行うことができる。最も好適な反応温度は周囲温度からその溶媒の還流温度の範囲である。化合物Ｒ１ＣＨＯおよびＲ１Ｒ２ＣＯは市販されているか、または標準法に従って製造することができる。一般式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、または当業者に公知の標準法に従って、あるいは製造することができる。文献[J. Holenz, et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 1781-1795; J. E. Macor, et al., Synt. Comm., 1993, 23, 65-72]に記載されている類似法により製造することができる。
【００２０】
この方法により製造される一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、立体異性体、特に鏡像異性体またはジアステレオマー、それらのラセミ体として、あるいはそれらの立体異性体、特に鏡像異性体またはジアステレオマーの少なくとも２種の、いずれの混合比であってもよい混合物の形態で製造され得る。鏡像異性体は、例えば、キラルカラムでのＨＰＬＣを用いて、または立体異性体の塩の分離を用いて、当業者に公知の標準法による分離により、ラセミ混合物から分離することができる。あるいは、文献[T. Soe, et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1857-1860; R. Tsuji, et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 177-180]に記載の類似法により誘導することができる。
【００２１】
上記の合成スキームの１つの間、または使用する好適な反応物の調製中、用いる分子のいくつかの感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは文献[T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protectives in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]に記載のものなど、従来の保護基により行うことができる。これらの保護基は当業者に公知の方法により好適なその後の工程で除去することができる。個々の文献の記載は引用することにより本明細書の一部とされ、本開示の一部となる。
【００２２】
本発明はまた、式Ｒ１ＣＨＯのアルデヒドまたは式Ｒ１Ｒ２ＣＯのケトンまたはＣＨ２（ＯＭｅ）２（式中、Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）に関して先に示されている意味を有する）を用いた、一般式（Ｖ）
【化６】
2009502840.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は一般式（Ｉ）に関して先に示されている意味を有する）
の化合物のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化を特徴とする、一般式（Ｉ）のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体を製造するためのもう１つの方法に関する。
【００２３】
この反応は、例えば酢酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などの酸の存在下、場合により、ハロゲン化炭化水素または芳香族炭化水素などの有機溶媒の存在下で行うことができる。最も好適な反応温度は周囲温度からその溶媒の還流温度までの範囲である。化合物Ｒ１ＣＨＯおよびＲ１Ｒ２ＣＯは市販されているか、または標準法に従って製造することができる。一般式（Ｖ）の化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の標準法に従い、または文献[J. Holenz, et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 1781-1795; J. E. Macor, et al., Synt. Comm., 1993, 23, 65-72]に記載の類似法により製造することができる。
【００２４】
この方法により製造される一般式（Ｖ）の化合物は、立体異性体、特に鏡像異性体またはジアステレオマー、それらのラセミ体として、あるいはそれらの立体異性体、特に鏡像異性体またはジアステレオマーの少なくとも２種の、いずれの混合比であってもよい混合物の形態で製造され得る。鏡像異性体は、例えば、キラルカラムでのＨＰＬＣを用いて、または立体異性体の塩の分離を用いて、当業者に公知の標準法による分離により、ラセミ混合物から分離することができる。あるいは、文献[T. Soe, et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1857-1860; R. Tsuji, et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 177-180]に記載の類似法により誘導することができる。
【００２５】
上記の合成スキームの１つの間、または使用する好適な反応物の調製中、用いる分子のいくつかの感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは文献[T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protectives in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]に記載のものなど、従来の保護基により行うことができる。これらの保護基は当業者に公知の方法により好適なその後の工程で除去することができる。個々の文献の記載は引用することにより本明細書の一部とされ、本開示の一部となる。
【００２６】
一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理学上許容される塩は、当業者に公知の常法、好ましくは、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリルまたはアセトンなどの好適な溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などの無機酸と、またはクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸またはそれらの誘導体、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることにより製造し、通常の、対応する塩の沈殿または結晶化技術を用いて得ることができる。
【００２７】
一般式（Ｉ）の誘導体の好ましい生理学上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などの無機酸の、また、クエン酸、マレイン酸、酒石酸またはその誘導体、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸の付加塩である。
【００２８】
一般式（Ｉ）の誘導体またはその対応する生理学上許容される塩の生理学上許容される溶媒、特に水和物は、当業者に公知の常法により調製することができる。
【００２９】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における５−ＨＴ６受容体に関連する障害または疾病の予防および／または治療、より詳しくは、摂食に関連する障害または疾病の予防および／または治療のため、好ましくは、食欲調節のため、体重の維持、増加または減少のため、肥満、多食症、食欲不振症、悪液質またはＩＩ型糖尿病、好ましくは、肥満により引き起こされるＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のため、あるいは過敏性大腸症候群；中枢神経系の障害；不安；パニック発作；鬱病；双極型障害；認知障害；記憶障害；老人性痴呆；精神病；好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症からなる群から選択される神経変性疾患；統合失調症；精神病；あるいは多活動障害、好ましくは、注意欠陥／多活動障害の予防および／または治療のため、あるいは認知の改善のための、前記に開示したような一般式（Ｉ）のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体に関する。
【００３０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における５−ＨＴ６受容体に関連する障害または疾病の予防および／または治療、より詳しくは、摂食に関連する障害または疾病の予防および／または治療のため、好ましくは、食欲調節のため、体重の維持、増加または減少のため、肥満、多食症、食欲不振症、悪液質またはＩＩ型糖尿病、好ましくは、肥満により引き起こされるＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のため、あるいは過敏性大腸症候群；中枢神経系の障害；不安；パニック発作；鬱病；双極型障害；認知障害；記憶障害；老人性痴呆；精神病；好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症からなる群から選択される神経変性疾患；統合失調症；精神病；あるいは多活動障害、好ましくは、注意欠陥／多活動障害の予防および／または治療のため、あるいは認知の改善のための薬剤の製造における、一般式（Ｉ）
【化７】
2009502840.tif 000009
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって３〜６炭素のスピロ置換基を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ４は水素、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ＣＯ−ＯＲａを表し、ここで、
ＲａおよびＲｂは同一または異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ５はＮＲｃＳＯ２Ｒｄを表し、ここで、
Ｒｃは水素、または場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒｄは、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｒｅを表し、ここで、Ｒｅはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、場合により、−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｆ；−ＯＲｆ；−ＳＲｆ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９；−ＮＨ−Ｒｆ；−ＮＲｆＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲ９；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ；−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒｆ；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい脂肪族基；飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換されていてもよい、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい環式脂肪族基；または直鎖もしくは分枝アルキレンを介して結合されていてもよい、場合により少なくとも一置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ＲｆおよびＲ９は上記で定義された意味を有する］
のテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体、場合によりその立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうち１つの形態、あるいはその立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの少なくとも２種の、いずれかの混合比での混合物の形態、あるいはその生理学上許容される塩またはその対応する溶媒和物の使用に関する。
【実施例】
【００３１】
以下に示される実施例は例として示されるものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００３２】
説明１：２−メチル−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンの製造
【化８】
2009502840.tif 000010
Ｎ２下、氷酢酸（１０ｍＬ）中、５−ニトロ−３−（２−メチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３６．５％水溶液０．５６ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、混合物を２時間還流し、真空乾燥させた。残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で処理した後、２Ｍ  ＮａＯＨを添加して塩基性とした。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。合わせた有機溶液を１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３×１６０ｍＬ）で抽出した。酸性水相を氷浴で冷却し、濃ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×１７５ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）抽出物を蒸発乾固させ、１．４０ｇの２−メチル−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得、これをそのまま次の工程で用いた。
【００３３】
また、本質的に説明１に記載したものと同じ一般法を軽微変更して用い、化合物２−メチル−５−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、２−エチル−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、２−プロピル−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、２−イソプロピル−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、２−メチル−７−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、および２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを製造した。また、化合物２−メチル−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンは、ホルムアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いた以外は、同じ一般法を用いて製造した。
【００３４】
説明２：６−アミノ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンの製造
【化９】
2009502840.tif 000011
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、２−メチル−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（説明１）（１．４２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、５７０ｍｇの（５％）Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物を室温、２０ｐｓｉ下で２０時間水素化し、セライトパッドで濾過した。ＥｔＯＨを蒸発させて乾固し、１．３２ｇの６−アミノ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得、これをそのまま式Ｉの化合物の合成に用いた。
説明１に記載したものと同じ一般法を軽微変更して用い、化合物５−アミノ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、６−アミノ−２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、６−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、６−アミノ−２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、６−アミノ−２−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、７−アミノ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、８−アミノ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、および６−アミノ−２−メチル−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンも製造した。
【００３５】
実施例［１］．６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミドの製造
【化１０】
2009502840.tif 000012
氷浴中で冷却したピリジン（５ｍＬ）中、６−アミノ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（説明２）（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２００ｍｇの６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリド（０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、この反応混合物を室温とし、この温度で１時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、ピリジンを蒸発させた。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで処理し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗物質をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物とともにＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、１３０ｍｇの６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミドを得た。クリーム色の非晶質固体、融点２３２〜２３３℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．５４（ｂｂ，２Ｈ）；２．６１（ｂｂ，２Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；１０．３７（ｂｂ，１Ｈ）；１０．７４（ｓ，１Ｈ）．
【００３６】
また、本質的に説明１に記載したものと同じ一般法を軽微変更して用い、式（ＩＩ）の対応するアミン誘導体（説明２に開示されているように得られたもの）と対応するハロゲン化スルホニルから出発し、化合物２〜７および９〜４６を製造した。
【００３７】
実施例［２］．ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−  テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
クリーム色の非晶質固体、融点２２４〜２２６℃。1H−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｂｂ，２Ｈ）；２．５９（ｂｂ，２Ｈ）；３．４２（ｂｂ，２Ｈ）；６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．４３−７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；１０．０３（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６６（ｓ，１Ｈ）．
【化１１】
2009502840.tif 000013
【００３８】
実施例［３］．ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化１２】
2009502840.tif 000014
クリーム色の非晶質固体、融点２４５〜２４６℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｂｂ，２Ｈ）；２．５７（ｂｂ，２Ｈ）；３．４０（ｂｂ，２Ｈ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）；８．０２（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１０．１０（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
【００３９】
実施例［４］．５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−  テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化１３】
2009502840.tif 000015
クリーム色の非晶質固体、融点２６２〜２６３℃。1H−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｂｂ，２Ｈ）；２．５９（ｂｂ，２Ｈ）；３．４２（ｂｂ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ）；８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；９．９５（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
【００４０】
実施例［５］．５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化１４】
2009502840.tif 000016
橙色の非晶質固体、融点２５９〜２６０℃。1H−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．５２（ｂｂ，２Ｈ）；２．６０（ｂｂ，２Ｈ）；３．４４（ｂｂ，２Ｈ）；６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）；７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１０．１６（ｂｂ，１Ｈ）；１０．７３（ｓ，１Ｈ）．
【００４１】
実施例［６］．ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化１５】
2009502840.tif 000017
黄色の非晶質固体、融点２４４〜２４５℃。1H−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｂｂ，２Ｈ）；２．５７（ｂｂ，２Ｈ）；３．４０（ｂｂ，２Ｈ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ）；８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ）；８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ）；１０．１１（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６３（ｓ，１Ｈ）．
【００４２】
実施例［７］．Ｎ−［４−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
【化１６】
2009502840.tif 000018
クリーム色の非晶質固体、融点２３２〜２３４℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．０２（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｂｂ，２Ｈ）；２．６０（ｂｂ，２Ｈ）；３．４５（ｂｂ，２Ｈ）；６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．５４（ｓｙｓＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．６１（ｓｙｓＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；９．６０（ｂｂ，１Ｈ）；１０．２２（ｓ，１Ｈ）；１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
【００４３】
実施例［８］．４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2009502840.tif 000019
１ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液中、Ｎ−［４−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド（実施例７）（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた。得られた混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で処理し、氷ＡｃＯＨに添加により中和した。水相をＥｔＯＡｃで再び洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、５０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミドをクリーム色の非晶質固体として得た。融点２３６〜２３７℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｂｂ，２Ｈ）；２．６１（ｂｂ，２Ｈ）；３．４５（ｂｂ，２Ｈ）；５．８３（ｂｂ，２Ｈ）；６．４４（ｓｙｓＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）；６．９９（ｂｂ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．２５（ｓｙｓＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；９．２７（ｓ，１Ｈ）；１０．６３（ｓ，１Ｈ）．
【００４４】
実施例［９］．Ｎ−［４−メチル−５−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１８】
2009502840.tif 000020
黄色の非晶質固体、融点１９９〜２００℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｂｂ，２Ｈ）；２．６２（ｂｂ，２Ｈ）；３．４７（ｂｂ，２Ｈ）；６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ）；９．８６（ｂｂ，１Ｈ）；１０．７４（ｓ，１Ｈ）；１２．４０（ｂｂ，１Ｈ）．
【００４５】
実施例［１０］．５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化１９】
2009502840.tif 000021
黄色非晶質固体、融点２４１〜２４２℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｂｂ，４Ｈ）；２．７８（ｓ，６Ｈ）；３．４０（ｂｂ，２Ｈ）；６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ）；７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ）；８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；１０．０５（ｓ，１Ｈ）；１０．６１（ｓ，１Ｈ）．
【００４６】
実施例［１１］．ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２０】
2009502840.tif 000022
橙色の非晶質固体、融点１６５〜１６６℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｂｂ，４Ｈ）；２．７９（ｂｂ，２Ｈ）；３．６５（ｂｂ，２Ｈ）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）；７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１０．３３（ｂ，１Ｈ）；１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
【００４７】
実施例［１２］．ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２１】
2009502840.tif 000023
白色の非晶質固体、融点２４４〜２４５℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｂｂ，２Ｈ）；２．６２（ｂｂ，２Ｈ）；３．４７（ｂｂ，２Ｈ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）；７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７,１．５Ｈｚ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０１−８．０４（ｍ，２Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；９．８５（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
【００４８】
実施例［１３］．５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２２】
2009502840.tif 000024
褐色の非晶質固体、融点２４１〜２４２℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｂｂ，２Ｈ）；２．７９（ｂｂ，２Ｈ）；３．６４（ｂｂ，２Ｈ）；６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４,１．２Ｈｚ）；７．６７（ｂｂ，１Ｈ）；７．７０（ｂｂ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１０．１０（ｂｂ，１Ｈ）；１０．８０（ｓ，１Ｈ）．
【００４９】
実施例［１４］．４−フルオロ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２３】
2009502840.tif 000025
白色の非晶質固体、融点２３６〜２３８℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｂｂ，４Ｈ）；３．４０（ｂｂ，２Ｈ）；６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０,９．０Ｈｚ）；７．７３−７．８６（ｍ，２Ｈ）；７．９９−８．０３（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；１０．１４（ｓ，１Ｈ）；１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
【００５０】
実施例［１５］．７−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２４】
2009502840.tif 000026
白色の非晶質固体、融点２３０〜２３１℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．５２（ｂｂ，２Ｈ）；２．５８（ｂｂ，２Ｈ）；３．４２（ｂｂ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０,３．０Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．０４（ｂｂ，１Ｈ）；７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０,３．０Ｈｚ）；７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０,３．０Ｈｚ）；８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；８．２７（ｂｂ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）；１０．６８（ｓ，１Ｈ）．
【００５１】
実施例［１６］．６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２５】
2009502840.tif 000027
黄色の非晶質固体、融点１７４〜１７５℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｂｂ，２Ｈ）；２．６０（ｂｂ，２Ｈ）；３．４３（ｂｂ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０,３．０Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０,３．０Ｈｚ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０,３．０Ｈｚ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；８．１２（ｓ、１Ｈ）；８．３０（ｂｂ，１Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ）；１０．６８（ｓ，１Ｈ）．
【００５２】
実施例［１７］．６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２６】
2009502840.tif 000028
橙色の非晶質固体。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｂｂ，２Ｈ）；２．６９（ｂｂ，２Ｈ）；３．５４（ｂｂ，２Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４,２．１Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；１０．４８（ｂｂ，１Ｈ）；１０．８４（ｂｓ，１Ｈ）．
【００５３】
実施例［１８］．６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２７】
2009502840.tif 000029
橙色の非晶質固体。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｂｂ，２Ｈ）；２．６９（ｂｂ，２Ｈ）；３．５４（ｂｂ，２Ｈ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４,１．８Ｈｚ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；１０．４８（ｂｂ，１Ｈ）；１０．７８（ｂｓ，１Ｈ）．
【００５４】
実施例［１９］．６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２８】
2009502840.tif 000030
白色の非晶質固体、融点２１９〜２２２℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．５３（ｂｂ，２Ｈ）；２．６９（ｂｂ，２Ｈ）；３．５１（ｂｂ，２Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；１０．３３（ｂｂ，１Ｈ）；１０．７１（ｓ，１Ｈ）．
【００５５】
実施例［２０］．ナフタレン−２−スルホン酸（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化２９】
2009502840.tif 000031
クリーム色の非晶質固体、融点１７４〜１７６℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．４４（ｂｂ，２Ｈ）；２．５２（ｂｂ，２Ｈ）；２．６３（ｂｂ，２Ｈ）；３．４５（ｂｂ，２Ｈ）；６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６１−７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．９９−８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１０．０８（ｂｂ，１Ｈ）；１０．５９（ｓ，１Ｈ）．
【００５６】
実施例［２１］．５−クロロ−ナフタレン−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化３０】
2009502840.tif 000032
黄色の非晶質固体、融点１５１〜１５３℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５１（ｂｂ，２Ｈ）；２．６６（ｂｂ，２Ｈ）；３．４８（ｂｂ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）；７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ）；８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；９．９４（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
【００５７】
実施例［２２］．ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化３１】
2009502840.tif 000033
白色の非晶質固体、融点２１５〜２１６℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５１（ｂｂ，２Ｈ）；２．６６（ｂｂ，２Ｈ）；３．４８（ｂｂ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）；７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ）；８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；９．９４（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
【００５８】
実施例［２３］．６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル］−アミド
【化３２】
2009502840.tif 000034
白色の非晶質固体、融点２３２〜２３３℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．５５（ｂｂ、２Ｈ）；２．９３（ｂｂ，２Ｈ）；３．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）；３．７９（ｂｂ，２Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；９．３１（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６６（ｂｂ，１Ｈ）．
【００５９】
実施例［２４］．５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル］−アミド
【化３３】
2009502840.tif 000035
黄色の非晶質固体、融点１６４〜１６６℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．５３（ｂｂ、２Ｈ）；２．９２（ｂｂ，２Ｈ）；３．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；３．７７（ｂｂ，２Ｈ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ）；７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）；８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；９．９６（ｂｂ，１Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
【００６０】
実施例［２５］．ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル］−アミド
【化３４】
2009502840.tif 000036
黄色の非晶質固体、融点１７３〜１７５℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．５２（ｂｂ、２Ｈ）；２．９２（ｂｂ，２Ｈ）；３．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）；３．７８（ｂｂ，２Ｈ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ）；８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ）；８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；１０．０４（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６９（ｓ，１Ｈ）．
【００６１】
実施例［２６］．６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化３５】
2009502840.tif 000037
黄色の非晶質固体、融点２０６〜２０７℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．６１（ｍ，４Ｈ）；２．７７（ｂｂ、２Ｈ）；３．５９（ｂｂ，２Ｈ）；６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；１０．４５（ｂｂ，１Ｈ）；１０．８０（ｓ，１Ｈ）．
【００６２】
実施例［２７］．６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化３６】
2009502840.tif 000038
橙色の非晶質固体、融点２３４〜２３５℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；２．５２（ｂｂ、２Ｈ）；２．７１（ｂｂ，２Ｈ）；２．８３−２．９６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；３．５７（ｂｂ，２Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ）；６．９８（ｂｂ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；１０．３５（ｂｂ，１Ｈ）；１０．５９（ｂｂ，１Ｈ）．
【００６３】
実施例［２８］．ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化３７】
2009502840.tif 000039
黄色の非晶質固体、融点２５５〜２６０℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．７２（ｂｂ、２Ｈ）；３．００（ｂｂ，２Ｈ）；４．２８（ｂｂ，１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．１２（ｂｂ，１Ｈ）；７．２２−７．３１（ｍ，５Ｈ）；７．５７−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．２９（ｂｂ，１Ｈ）；９．８８（ｓ，１Ｈ）；１０．１１（ｂｂ，１Ｈ）．
【００６４】
実施例［２９］．ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化３８】
2009502840.tif 000040
白色の非晶質固体、融点２３２〜２３４℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｂｂ、２Ｈ）；３．０１（ｂｂ，２Ｈ）；４．２７（ｂｂ，１Ｈ）；６．５７−６．６０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．０７（ｂｓ，１Ｈ）；７．２４−７．３６（ｍ，４Ｈ）；７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；１０．１０（ｓ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）．
【００６５】
実施例［３０］．６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド
【化３９】
2009502840.tif 000041
黄色の非晶質固体、融点２５２〜２５３℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｂｂ、２Ｈ）；２．８３（ｂｂ，２Ｈ）；３．５４（ｂｂ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ）；７．１４（ｂｂ，１Ｈ）；７．４４（ｂｂ，２Ｈ）；１０．１３（ｂｂ，１Ｈ）；１０．８７（ｓ，１Ｈ）．
【００６６】
実施例［３１］．ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド
【化４０】
2009502840.tif 000042
橙色の非晶質固体、融点２３６〜２３７℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．５４（ｂｂ、２Ｈ）；２．８２（ｂｂ，２Ｈ）；３．４７（ｂｂ，２Ｈ）；６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）；８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；９．７７（ｂｂ，１Ｈ）；１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
【００６７】
実施例［３２］．ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド
【化４１】
2009502840.tif 000043
橙色の非晶質固体、融点２１７〜２１８℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｂｂ、２Ｈ）；２．８３（ｂｂ，２Ｈ）；３．４７（ｂｂ，２Ｈ）；５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；８．０７−８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６６−８．６９（ｍ，１Ｈ）；９．８０（ｂｂ，１Ｈ）；１０．８１（ｓ，１Ｈ）．
【００６８】
実施例［３３］．５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−５−イル）−アミド
【化４２】
2009502840.tif 000044
橙色の非晶質固体、融点２４５〜２４７℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｂｂ、２Ｈ）；２．８７（ｂｂ，２Ｈ）；３．４７（ｂｂ，２Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ）；７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ）；８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ）；９．７０（ｂｂ，１Ｈ）；１０．８４（ｓ，１Ｈ）．
【００６９】
実施例［３４］．ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−アミド
【化４３】
2009502840.tif 000045
クリーム色の非晶質固体、融点２５５〜２５７℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｂｂ、４Ｈ）；３．４１（ｂｂ，２Ｈ）；６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ）；６．９６（ｂｂ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；１０．１６（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
【００７０】
実施例［３５］．６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−アミド
【化４４】
2009502840.tif 000046
橙色の非晶質固体、融点２２５〜２２７℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｂｂ、４Ｈ）；３．４９（ｂｂ，２Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；１０．４７（ｂｂ，１Ｈ）；１０．７２（ｓ，１Ｈ）．
【００７１】
実施例［３６］．５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−アミド
【化４５】
2009502840.tif 000047
白色の非晶質固体、融点２５７〜２５９℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｂｂ、４Ｈ）；３．４１（ｂｂ，２Ｈ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）；７．００（ｂｂ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ）；８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．３７（ｂｂ，１Ｈ）；１０．０５（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
【００７２】
実施例［３７］．５−クロロ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化４６】
2009502840.tif 000048
白色の非晶質固体、融点２５１〜２５２℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｂｂ、２Ｈ）；２．６６（ｂｂ，２Ｈ）；３．５４（ｂｂ，２Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；１０．１６（ｂｂ，１Ｈ）；１０．４９（ｓ，１Ｈ）．
【００７３】
実施例［３８］．ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化４７】
2009502840.tif 000049
橙色の非晶質固体、融点２４０〜２４２℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｂｂ、４Ｈ）；３．５１（ｂｂ，２Ｈ）；６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ）；８．３２（ｂｂ，１Ｈ）；９．８５（ｂｂ，１Ｈ）；１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
【００７４】
実施例［３９］．５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化４８】
2009502840.tif 000050
黄色の非晶質固体、融点２５６〜２５７℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｂｂ、４Ｈ）；３．５２（ｂｂ，２Ｈ）；６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）；８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；９．９４（ｂｂ，１Ｈ）；１０．５４（ｓ，１Ｈ）．
【００７５】
実施例［４０］．５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化４９】
2009502840.tif 000051
黄色の非晶質固体、融点２２５〜２２６℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｂｂ、４Ｈ）；２．７９（ｓ，６Ｈ）；３．５１（ｂｂ，２Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．４９−７．６２（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；８．３９−８．４６（ｍ，２Ｈ）；１０．０４（ｂｂ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）．
【００７６】
実施例［４１］．６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化５０】
2009502840.tif 000052
黄色の非晶質固体、融点２３０〜２３２℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｂｂ、２Ｈ）；２．７３（ｂｂ，２Ｈ）；３．６０（ｂｂ，２Ｈ）；６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；１０．４０（ｓ，１Ｈ）；１１．０５（ｓ，１Ｈ）．
【００７７】
実施例［４２］．ナフタレン−１−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化５１】
2009502840.tif 000053
白色の非晶質固体、融点２５９〜２６０℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｂｂ、４Ｈ）；３．５３（ｂｂ，２Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．６３−７．７４（ｍ，２Ｈ）；８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１０．０８（ｂｂ，１Ｈ）；１０．４８（ｓ，１Ｈ）．
【００７８】
実施例［４３］．２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化５２】
2009502840.tif 000054
黄色の非晶質固体、融点２３８〜２４℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｂｂ、４Ｈ）；３．５１（ｂｂ，２Ｈ）；６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ）；８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；１０．１０（ｂｂ，１Ｈ）；１０．４７（ｓ，１Ｈ）．
【００７９】
実施例［４４］．ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化５３】
2009502840.tif 000055
褐色の非晶質固体、融点２２９〜２３１℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｂｂ、２Ｈ）；２．７７（ｂｂ，２Ｈ）；３．６４（ｂｂ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ）；７．３９（ｂｂ，１Ｈ）；７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ）；１０．３４（ｂｂ，１Ｈ）；１０．６３（ｓ，１Ｈ）．
【００８０】
実施例［４５］．ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化５４】
2009502840.tif 000056
白色の非晶質固体、融点２２５〜２２６℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｂｂ、４Ｈ）；３．５２（ｂｂ，２Ｈ）；６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４３−７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．０６−８．０８（ｍ，１Ｈ）；８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；１０．０１（ｂｂ，１Ｈ）；１０．４９（ｓ，１Ｈ）．
【００８１】
実施例［４６］．ベンゾフラザン−４−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
【化５５】
2009502840.tif 000057
黄色の非晶質固体、融点２４６〜２４７℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｂｂ、４Ｈ）；２．７２（ｂｂ，２Ｈ）；３．６０（ｂｂ，２Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ）；７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；１０．２８（ｂｂ，１Ｈ）；１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
【００８２】
実施例［４７］．６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド
【化５６】
2009502840.tif 000058
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中、Ｎ−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−スルホンアミド（式（Ｖ）、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２（ＯＭｅ）２（１７５μＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４８時間攪拌した（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化）。その後、この混合物を塩基性として、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、対応する６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミドをクリーム色の非晶質固体として得た。融点２４２〜２４４℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．７６（ｂｂ，２Ｈ）；３．３５（ｂｂ、４Ｈ）；４．２４（ｂｂ，２Ｈ）；６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）；６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４３５Ｈｚ）；９．９６（ｂｂ，１Ｈ）．
【００８３】
実施例［４８］．ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド塩酸塩
【化５７】
2009502840.tif 000059
２ｍＬのエタノール中、５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）−アミド（実施例１２）の溶液に、エタノール中、２．５Ｎの塩酸溶液１ｍＬを加えた。この塩酸塩は室温で白色固体として結晶化する。融点２３９〜２４１℃。1H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．８４（ｂｂ，２Ｈ）；２．９２（ｓ、３Ｈ）；３．３１（ｂｂ，１Ｈ）；３．６２（ｂｂ，１Ｈ）；４．３０（ｂｂ，２Ｈ）；４．４３（ｂｂ，１Ｈ）；６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）；７．９６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｂｂ，１ｈ）；１０．００（ｓ，１Ｈ）；１０．４３（ｂｂ，１Ｈ）；１１．０５（ｓ，１Ｈ）．
【００８４】
薬理学的方法：
セロトニン受容体５ＨＴ６への結合
５ＨＴ６−ヒト組換え受容を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞膜は、Receptor Biologyにより供給されたものであった。該膜の受容体濃度は２．１８ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であり、タンパク質濃度は９．１７ｍｇ／ｍｌである。実験プロトコールはB. L. Roth et al. [B. L. Roth et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403]に以下の軽微変更を施したものに従った。
【００８５】
市販の膜を結合バッファー：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）で希釈した（１：４０希釈）。用いた放射性リガンドは２．７ｎＭ濃度の［３Ｈ］−ＬＳＤであり、終濃度２００μｌとした。１００μｌの膜懸濁液（膜タンパク質〜２２．９μｇ）を加えることでインキュベーションを開始し、３７℃で６０分間続けた。まず、０．５％ポリエチレンイミン溶液で前処理した、Schleicher & Schuell GF 3362製のガラスフィルターを通してBrandel Cell Harvester中へ濾過することでインキュベーションを終了させた。これらのフィルターを洗浄し３ｍＬのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー５０ｍＭ  ｐＨ７．４で３回洗浄し、これらのフィルターをフラスコに移し、５ｍｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液体シンチレーションカクテルを各フラスコに加えた。フラスコを数時間平衡に到達させた後、Wallac Winspectral 1414シンチレーションカウンターを用いて計数した。非特異的結合は１００μＭのセロトニンの存在下で測定した。試験は３反復で行った。阻害計数（Ｋ１、ｎＭ）を、引用することにより本明細書の一部とされ、本開示の一部となるMunson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220に記載の、ＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤプログラムを用いた非線形回帰分析により算出した。
【００８６】
これらの化合物のいくつかの結合結果を下表に示す。
表                                
実施例            阻害率％(１０-7Ｍ)        Ｋｉ(ｎｍ)
１                  ８０．７                ０．９
２                  ７９．５                ２．８
４                  ７０．６
１２                ８９．７              １５．９
１３                ７１．１
１６                ８５．０
１９                ９７．０                １．１
２１                ７２．８
２２                ８４．６              ３６．７
２６                ８７．９                ２．０
２７                ８１．８
３５                ９０．０                ８．０
３８                ７３．５
４５                ８７．１              ２９．７      
【００８７】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物と１以上の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。一般に、これらの医薬組成物および薬剤は、１〜６０重量％の一般式（Ｉ）の１以上の誘導体と４０〜９９重量％の１以上の賦形剤を含む。
【００８８】
患者に投与する有効成分の量は、患者の体重、投与経路、適応症および障害の重篤度によって異なる。通常、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの誘導体、１日当たり１〜５００ｍｇが処置を必要とする患者に投与される。全一日量は１回以上で患者に投与することができる。
【００８９】
錠剤当たりの処方：
実施例１の化合物                                  ５ｍｇ
ラクトース                                      ６０ｍｇ
結晶性セルロース                                ２５ｍｇ
Ｋ９０ポビドン                                    ５ｍｇ
前糊化デンプン                                    ３ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素                            １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          １ｍｇ  
錠剤当たりの総重量                            １００ｍｇ
【国際調査報告】
2009502840.tif 000064
2009502840.tif 000065
2009502840.tif 000066