(57)【要約】  本発明は、パリペリドンの無定形および結晶型、およびこれらの製造法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無定形パリペリドン。
【請求項２】
６０重量％未満の結晶パリペリドンを有する、請求項１に記載の無定形パリペリドン。
【請求項３】
５０重量％未満の結晶パリペリドンを有する、請求項２に記載の無定形パリペリドン。
【請求項４】
４０重量％未満の結晶パリペリドンを有する、請求項３に記載の無定形パリペリドン。
【請求項５】
無定形パリペリドンは実質的に図１のＰＸＲＤスペクトルを示す、請求項１に記載の無定形パリペリドン。
【請求項６】
請求項１に記載の無定形パリペリドンの製造法であって、
約１０．３、１４．６、２２．０、２４．６、および２５．０度２シータ±０．２度２シータにピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを特徴とするパリペリドン結晶型をｎ−デカンに暴露して、無定形パリペリドンを得ることを特徴とする方法。
【請求項７】
無定形パリペリドンは実質的に純粋である、請求項４に記載の無定形パリペリドン。
【請求項８】
無定形パリペリドンはＩ、II、III、IV、Ｖ、またはVI型を含まない、請求項４に記載の無定形パリペリドン。
【請求項９】
２０重量％未満のパリペリドンの結晶型を有する、請求項７に記載の実質的に純粋な無定形パリペリドン。
【請求項１０】
１０重量％未満のパリペリドンの結晶型を有する、請求項８に記載の実質的に純粋な無定形パリペリドン。
【請求項１１】
５重量％未満のパリペリドンの結晶型を有する、請求項９に記載の実質的に純粋な無定形パリペリドン。
【請求項１２】
１重量％未満のパリペリドンの結晶型を有する、請求項９に記載の実質的に純粋な無定形パリペリドン。
【請求項１３】
実質的に図２に記載のＰＸＲＤスペクトルを示す、請求項７に記載の実質的に純粋な無定形パリペリドン。
【請求項１４】
請求項７に記載の実質的に純粋な無定形パリペリドンの製造法であって、
パリペリドンとジクロロメタンとの溶液を提供し、そして
溶媒を除去して実質的に純粋な無定形パリペリドンを得る、ことを特徴とする方法。
【請求項１５】
溶媒の除去は噴霧乾燥により行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉ）約５．８、８．４、９．５、および１１．６度２シータ±０．２度２シータにピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル；
（ii）約１６３．１、１６１．２，および１５６．８±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；および
（iii）１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．８、４３．９、および３９．５±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、
よりなる群から選択されるデータを特徴とする、Ｉ型と称される結晶パリペリドン。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、約１５．２、２４．８、および３１．７±０．２度２シータに１つまたはそれ以上の追加のピークを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図３に示すものであることを特徴とする、請求項１６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項１９】
固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは約１２１．２と１１７．３±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上のシグナルを有することを特徴とする、請求項１６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２０】
固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．８、４３．９、３９．５、および３．９±０．１ｐｐｍであることを特徴とする、請求項１６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２１】
13Ｃ ＮＭＲスペクトルは実質的に図４または５に示すものであることを特徴とする、請求項１６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２２】
約１６６〜約１６７℃の融点を有することを特徴とする、請求項１６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２３】
無水である、請求項１６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２４】
水分含量が約０．５％である、請求項２３に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２５】
パリペリドンの他の結晶型の任意の１つが２０％未満である、請求項１６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２６】
パリペリドンのII型およびＶ型の任意の１つが２０％未満である、請求項２５に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２７】
パリペリドンのII型およびＶ型の任意の１つが１０％未満である、請求項２６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２８】
パリペリドンのII型およびＶ型の任意の１つが５％未満である、請求項２７に記載の結晶パリペリドン。
【請求項２９】
パリペリドンのII型、Ｖ型、またはこれらの混合物が１％未満である、請求項９に記載の実質的に純粋な無定形パリペリドン。
【請求項３０】
約１０．１、１２．４、１４．３、１７．０および１７．２±０．２度２シータにピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを特徴とする結晶パリペリドン。
【請求項３１】
約１２．９、１８．９、２１．９、２４．８、および２６．２±０．２度２シータに１つまたはそれ以上の粉末Ｘ線回折ピークがあることを特徴とする、請求項２６に記載の結晶パリペリドン。
【請求項３２】
粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図３Ａに示すものであることを特徴とする、請求項３０に記載の結晶パリペリドン。
【請求項３３】
（ｉ）約１０．３、１４．６、２２．０、２４．６、および２５．０度２シータ±０．２度２シータにピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル；
（ii）約１０．３、１３．３、１３．９、１４．６、および１５．１度２シータ±０．２度２シータにピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル；
（iii）約１６３．４、１２１．８および１１６．７±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；および
（iv）９５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約６５．７、２４．１、および１９．０±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、
よりなる群から選択されるデータを特徴とする、II型と称されるパリペリドンの結晶型。
【請求項３４】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、（ｉ）約１３．１、１３．８、１４．１、１８．７、および２８．０±０．２度２シータに１つまたはそれ以上の追加のピークを含むことを特徴とする、請求項３３に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項３５】
粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図６に示すものであることを特徴とする、請求項３４に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項３６】
固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６３．４、１５６．２、１２１．８、１１６．７、および９７．７±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上の追加のシグナルを有するか、または９５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約６５．７、５８．５、２４．１、および１９．０±０．１ｐｐｍであることを特徴とする、請求項３３に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項３７】
パリペリドンの他の結晶型の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項３３に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項３８】
パリペリドンのＩ型とＶ型の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項３７に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項３９】
パリペリドンのＩ型とＶ型の任意の１つが１０％未満であることを特徴とする、請求項３８に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項４０】
パリペリドンのＩ型とＶ型の任意の１つが５％未満であることを特徴とする、請求項３９に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項４１】
パリペリドンのＩ型とＶ型の任意の１つが１％未満であることを特徴とする、請求項４０に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項４２】
13Ｃ ＮＭＲスペクトルは実質的に図７または８に示すものであることを特徴とする、請求項３３に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項４３】
無水である、請求項３３に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項４４】
水分含量が約０．５％である、請求項４３に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項４５】
パリペリドンと、エタノール及びイソプロパノールよりなる群から選択される溶媒との溶液から結晶化することを特徴とする、請求項３３に記載のパリペリドンの結晶型の製造法。
【請求項４６】
（ｉ）約１０．８、１４．１、１５．８、および１６．８度２シータ±０．２度２シータにピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル；
（ii）約１６４．１、１６１．３、および１５７．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；および
（iv）１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４６．７、４３．９、および４０．５±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、
よりなる群から選択されるデータを特徴とする、III型と称されるパリペリドンの結晶型。
【請求項４７】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、約２５．８±０．２度２シータに追加のピークを有することを特徴とする、請求項４６に記載の結晶型。
【請求項４８】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、約９．９、１１．０、１２．０、１７．３、および３２．５±０．２度２シータのリストから選択される１つまたはそれ以上のピークを有することを特徴とする、請求項４７に記載の結晶型。
【請求項４９】
粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図９に示すものであることを特徴とする、請求項４８に記載の結晶型。
【請求項５０】
固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６４．１、１６１．３、１５７．９、１２３．９、および１１７．４±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上のシグナルを有するか、または１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４６．７、４３．９、４０．５、および６．５±０．１ｐｐｍであることを特徴とする、請求項４６に記載の結晶型。
【請求項５１】
固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは実質的に図１０と１１に示すものであることを特徴とする、請求項４６に記載の結晶型。
【請求項５２】
ＮＭＰ溶媒和物である、請求項４６に記載の結晶型。
【請求項５３】
約０．２％の水分含量を有する、請求項４６の結晶型。
【請求項５４】
パリペリドンの他の結晶型の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項４６に記載の結晶型。
【請求項５５】
パリペリドンのＩ型、II型、およびＶ型の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項５４に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項５６】
パリペリドンのＩ型、II型、およびＶ型の任意の１つが１０％未満であることを特徴とする、請求項５５に記載の結晶型。
【請求項５７】
パリペリドンのＩ型、II型、およびＶ型の任意の１つが５％未満であることを特徴とする、請求項５６に記載の結晶型。
【請求項５８】
パリペリドンのＩ型、II型、およびＶ型の任意の１つが１％未満であることを特徴とする、請求項５７に記載の結晶型。
【請求項５９】
請求項４６に記載の結晶型の製造法であって、
１−メチル−２−ピロリドン中のパリペリドンの溶液を提供し、そして
溶液からパリペリドンを結晶化することにより請求項４０に記載の結晶型を得る、ことを特徴とする方法。
【請求項６０】
（ｉ）約１０．２、１２．２、および１５．５度２シータ±０．２度２シータにピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル；
（ii）約１６２．６、１６０．５、および１５７．６±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；および
（iv）１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．９、４３．８、および４０．９±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、
よりなる群から選択されるデータを特徴とする、IV型と称されるパリペリドンの結晶型。
【請求項６１】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、約１３．６±０．２度２シータにさらにピークを有することを特徴とする、請求項６０に記載の結晶型。
【請求項６２】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、約２３．９および３３．２±０．２度２シータにさらにピークを有することを特徴とする、請求項６１に記載の結晶型。
【請求項６３】
粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図１２に示すものであることを特徴とする、請求項６２に記載の結晶型。
【請求項６４】
固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６２．６、１６０．５、１５７．６、１１８．６、および１１６．７±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上のシグナルを有するか、または１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．９、４３．８、４０．９、および１．９±０．１ｐｐｍであることを特徴とする、請求項６０に記載の結晶型。
【請求項６５】
固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは実質的に図１３と１４に示すものであることを特徴とする、請求項６４に記載の結晶型。
【請求項６６】
結晶パリペリドンIV型は実質的に純粋であることを特徴とする、請求項６０に記載の結晶型。
【請求項６７】
IV型は、パリペリドンの他の結晶型の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項６６に記載の結晶型。
【請求項６８】
Ｉ型、II型、およびＶ型、またはこれらの混合物の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項６７に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項６９】
Ｉ型、II型、Ｖ型、またはこれらの混合物が１０％未満であることを特徴とする、請求項６８に記載の結晶型。
【請求項７０】
IV型は、パリペリドンのＩ型、II型、およびＶ型が５％未満であることを特徴とする、請求項６９に記載の結晶型。
【請求項７１】
パリペリドンのＩ型、II型、およびＶ型の任意の１つが１％未満であることを特徴とする、請求項７０に記載の結晶型。
【請求項７２】
請求項６０に記載の結晶型の製造法であって、
ジオキサンと、容量比３：１のアセトン／水との混合物よりなる群から選択される溶媒中のパリペリドンの溶液を提供し、そして
溶液からパリペリドンを結晶化することにより請求項６０に記載の結晶型を得る、ことを特徴とする方法。
【請求項７３】
（ｉ）約９．８、１０．９、１５．８、２１．２、および２１．６度２シータ±０．２度２シータのリストからの４つまたはそれ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル；
（ii）約１６３．４、１６１．４、および１５７．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；および
（iv）１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約５１．１、４９．１、および４５．６±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、
よりなる群から選択されるデータを特徴とする、Ｖ型と称されるパリペリドンの結晶型。
【請求項７４】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、約１４．１、１８．０、および／または２６．０度２シータ±０．２度２シータからの１つまたはそれ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項７３に記載の結晶型。
【請求項７５】
13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１１９．５と１１２．３±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上のシグナルをさらに有することを特徴とする、請求項７３に記載の結晶型。
【請求項７６】
13Ｃ ＮＭＲスペクトルは実質的に図１６と１７に示すものであることを特徴とする、請求項７５に記載の結晶型。
【請求項７７】
粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図１５に示すものであることを特徴とする、請求項７３に記載の結晶型。
【請求項７８】
型は無水である、請求項７３に記載の結晶型。
【請求項７９】
水分含量はＫＦ滴定法により測定すると約０．３％である、請求項７８に記載の結晶型。
【請求項８０】
パリペリドンの他の結晶型の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項７３に記載の結晶型。
【請求項８１】
パリペリドンのＩ型とII型の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項８０に記載のパリペリドンの結晶型。
【請求項８２】
パリペリドンのＩ型とII型の任意の１つが１０％未満であることを特徴とする、請求項８１に記載の結晶型。
【請求項８３】
パリペリドンのＩ型とII型の任意の１つが５％未満であることを特徴とする、請求項８２に記載の結晶型。
【請求項８４】
パリペリドンのＩ型とII型の任意の１つが１％未満であることを特徴とする、請求項８３に記載の結晶型。
【請求項８５】
（ｉ）約８．５、８．８、９．７、１１．２、および１１．６度２シータ±０．２度２シータのリストからの４つまたはそれ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル；
（ii）約１６３．４、１６１．４、および１５７．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；および
（iii）１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約５１．１、４９．１、および４５．６±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、
よりなる群から選択されるデータを特徴とする、VI型と称されるパリペリドンの結晶型。
【請求項８６】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、約５．７、１５．３、２３．８、および２４．８±０．２度２シータにさらにピークを有することを特徴とする、請求項８５に記載の結晶型。
【請求項８７】
粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図１８に示すものであることを特徴とする、請求項８６に記載の結晶型。
【請求項８８】
パリペリドンの他の結晶型の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項８５に記載の結晶型。
【請求項８９】
パリペリドンのＩ、II、およびＶ型の任意の１つが２０％未満であることを特徴とする、請求項８８に記載の結晶型。
【請求項９０】
パリペリドンのＩ、II、およびＶ型の任意の１つが１０％未満であることを特徴とする、請求項８９に記載の結晶型。
【請求項９１】
パリペリドンのＩ、II、およびＶ型の任意の１つが５％未満であることを特徴とする、請求項９０に記載の結晶型。
【請求項９２】
パリペリドンのＩ、II、およびＶ型の任意の１つが１％未満であることを特徴とする、請求項９１に記載の結晶型。
【請求項９３】
請求項８５に記載の結晶型の製造法であって、
容量比３：１のエタノール／水の混合物中のパリペリドンの溶液からパリペリドンを結晶化することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６０／９２８，７４７号（２００７年５月１０日出願）、第６０／９３０，３９２号（２００７年５月１５日出願）、第６０／９２９，１２６号（２００７年６月１４日出願）、第６０／９５８，５７１号（２００７年７月５日出願）、第６０／９２９，７０３号（２００７年７月１０日出願）、および第６０／９３５，０９４号（２００７年７月２６日出願）、第６０／８３７，８０４号（２００６年８月１４日出願）、第６０／９２８，７４５号（２００７年５月１０日出願）、第６０／９３５，０９３号（２００７年７月２６日出願）、標題「純粋なパリペリドンとその製造法」の第ＸＸ／ＸＸＸＸＸＸ号（代理人整理番号１６６２／Ａ４５４Ｐ１）（２００７年８月７日出願）（これらは参照することにより本明細書に組み込まれる）の利益を享受する。
【０００２】
本発明は、９−ヒドロキシ−リスペリドン（パリペリドン）の結晶型およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００３】
リスペルダール（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）（登録商標）（リスペリドン）は、ベンズイソキサゾール誘導体の化学クラスに属する向精神薬である。その化学式は、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。
【０００４】
リスペリドンは、セロトニン−５−ＨＴ２、ドーパミン−Ｄ２、Ｈ１−ヒスタミン、アルファ１−およびアルファ２−アドレナリン受容体に対する親和性を有する選択的モノアミン作動性アンタゴニストである。リスペリドンは、コリン受容体に対する親和性を持たない。これは強力なＤ２−アンタゴニストである。この活性薬剤成分は、チトクロームＰ−４５０  ＩＩＤ６により代謝されて、リスペリドンと同様の薬理活性を有する９−ヒドロキシ−リスペリドン（パリペリドンとしても知られている）を産生する。
【０００５】
パリペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３，５−ジエン−２−オン）は、ベンズイソキサゾール誘導体の化学クラスに属する５−ＨＴアンタゴニストであり、以下の構造式を有するラセミ混合物である：
【化１】
2009524685.tif 000002
【０００６】
パリペリドンはリスペリドンの代謝物である。インベガ（Ｉｎｖｅｇａ）（登録商標）という名前で販売されているパリペリドンは、精神分裂症の治療のためにアメリカ合衆国で認可されている向精神薬である。
【０００７】
パリペリドンは米国特許第５，１５８，９５２号に記載されている。米国特許第５，２５４，５５６号は、パリペリドン合成法を記載している。
【０００８】
多型性（異なる結晶型の存在）は、ある分子および分子複合体の性質である。９−ヒドロキシ−リスペリドンのような単一の分子は、明確な結晶構造と物性を有する種々の結晶型を与える。
【０００９】
異なる結晶型の物性の差は、バルク固体中の隣接分子または複合体の配向と分子内相互作用により生じる。従って多型性物質は、同じ化合物または複合体の他の結晶型と比較して、同じ分子式を有するが明確な有利な物性を有する明確な固体である。
【００１０】
薬剤学的に有用な化合物の新しい多型物質の発見は、薬剤製品の性能特性を改良する新しい機会を提供する。これは例えば、放出プロフィール目標または他の所望の特徴を有する薬剤の剤形を設計するために、製剤化学者が利用できる物質の範囲を拡大する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
９−ヒドロキシ−リスペリドン（パリペリドン）の多型に対するニーズが当該分野に存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ある実施態様において本発明は、無定形固体パリペリドンを提供する。
【００１３】
本発明はまた、
（ｉ）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルは、約１０．１、１２．４、１４．３、１７．０および１７．２度２シータ±０．２度２シータにピークを有する；
（ii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６３．１、１６１．２，および１５６．８±０．２ｐｐｍにシグナルを有する；および
（iii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．８、４３．９、および３９．５±０．１ｐｐｍである、
ことよりなる群から選択されるデータを特徴とするパリペリドンの結晶Ｉ型を提供する。
【００１４】
ある実施態様において本発明は、パリペリドンの結晶Ｉ型と結晶Ｖ型の混合物を提供する。
【００１５】
ある実施態様において本発明は、
（ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルは、約１０．３、１４．６、２２．０、２４．６、および２５．０度２シータ±０．２度２シータにピークを有する；
（ii）粉末Ｘ線回折スペクトルは、約１０．３、１３．３、１３．９、１４．６、および１５．１度２シータ±０．２度２シータにピークを有する；
（iii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６３．４、１２１．８および１１６．７±０．２ｐｐｍにシグナルを有する；および
（iv）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、９５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約６５．７、２４．１、および１９．０±０．１ｐｐｍである、
ことよりなる群から選択されるデータを特徴とするパリペリドンの結晶II型を提供する。
【００１６】
ある実施態様において本発明は、
（ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルは、約１０．８、１４．１、１５．８、および１６．８度２シータ±０．２度２シータにピークを有する；
（ii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６４．１、１６１．３、および１５７．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する；および
（iii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４６．７、４３．９、および４０．５±０．１ｐｐｍである、
ことよりなる群から選択されるデータを特徴とする結晶パリペリドンIII型を提供する。
【００１７】
ある実施態様において本発明は、
（ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルは、約１０．２、１２．２、および１５．５度２シータ±０．２度２シータにピークを有する；
（ii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６２．６、１６０．５、および１５７．６±０．２ｐｐｍにシグナルを有する；および
（iii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．９、４３．８、および４０．９±０．１ｐｐｍである、
ことよりなる群から選択されるデータを特徴とするパリペリドンの結晶パリペリドンIV型を提供する。
【００１８】
本発明のある実施態様は、
（ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルは、約９．８、１０．９、１５．８、２１．２、および２１．６度２シータ±０．２度２シータのリストからの４つまたはそれ以上のピークを有する；
（ii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６３．４、１６１．４、および１５７．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する；および
（iii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約５１．１、４９．１、および４５．６±０．１ｐｐｍである、
ことよりなる群から選択されるデータを特徴とする結晶パリペリドンＶ型を提供する。
【００１９】
本発明のある実施態様は、
（ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルは、約８．５、８．８、９．７、１１．２、および１１．６度２シータ±０．２度２シータのリストからの４つまたはそれ以上のピークを有する；
（ii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６３．４、１６１．４、および１５７．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する；および
（iii）固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約５１．１、４９．１、および４５．６±０．１ｐｐｍである、
ことよりなる群から選択されるデータを特徴とする結晶パリペリドンVI型を提供する。
【００２０】
本発明はまた、純粋なまたは実質的に純粋な無定形固体パリペリドン、およびパリペリドンの結晶Ｉ、II、III、IV、Ｖ、またはVI型を提供する。
【００２１】
本発明はまた、無定形固体パリペリドン、またはパリペリドンの結晶Ｉ、II、III、IV、Ｖ、またはVI型の製造法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書において９−ヒドロキシ−リスペリドンはパリペリドンと同義である。
【００２３】
本明細書において「室温」は、約１８℃〜約２６℃の温度を意味する。好ましくは「室温」は、約２０℃〜約２５℃を意味する。
【００２４】
本出願において「一晩」は好ましくは約１２時間〜約１８時間の期間を意味する。
【００２５】
本明細書において無定形物質中の結晶型のパーセントは、ほとんどのＸＲＤソフトウェアで利用可能な「結晶化度」を使用する当該分野で公知の方法により定量される。この指数は、無定形物質中の結晶の混入パーセントを測定するのに使用される。
【００２６】
ある結晶型中に存在する１つまたはそれ以上の結晶型のパーセントの測定において、当業者は、特徴的なピークまたは既知の結晶型からのいくつかのピーク（図２０を参照）を選択し、公知の技術に従って定量することができる。定量目的のＸＲＤ分析は、例えばヨーロッパ薬局方バージョン５．６の「Ｃｈａｒａｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｓｏｌｉｄｓ  ｂｙ  ＸＰＲＤ」（４４３２〜４４３７頁）に従って行うことができる。
【００２７】
本明細書において化学シフト差という用語は、同じＮＭＲスペクトル中のある参照シグナルと別のシグナルとの化学シフトの差を意味する。本出願において化学シフトの差は、特定の範囲（例えば１００〜１８０ｐｐｍ）の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルの最も小さい化学シフトを示すシグナルの化学シフト値を、その範囲の同じＮＭＲスペクトル中の別の（観察された）シグナルの化学シフト値から引くことにより計算された。これらの化学シフト差は、ある物質の測定値を与えるものであり、使用される装置、温度、較正法により、固体ＮＭＲ「フィンガープリント」のシフトが観察されるというＮＭＲスペクトル法の現象を補償する。いくつかの位置で化学シフト共鳴を有する固体ＮＭＲ「フィンガープリント」のシフトは、シグナルの個々の化学シフトが変化しても、各シグナルと別のシグナルとの化学シフト間の差が保持されるというものである。
【００２８】
別の実施態様において本発明は、無定形パリペリドンを提供する。
【００２９】
別の実施態様において無定形パリペリドンは、６０％未満、好ましくは５０％未満、さらに好ましくは４０％未満のパリペリドン結晶型、例えばＩ、II、およびＶ型を含有し得る。ある例では無定形パリペリドンの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、実質的に図１のように表される。無定形パリペリドンは、II型にｎ−デカンを充分な時間暴露して無定形パリペリドンを得ることにより調製される。必要な時間は使用される量、温度により変化し、所望の程度の無定形パリペリドンが得られるまで、ＰＸＲＤにより定期的にチェックすることができる。
【００３０】
別の実施態様において本発明は、好ましくは２０％未満、さらに好ましくは１０％未満、さらに好ましくは約５％未満、最も好ましくは１％未満の任意の結晶パリペリドンを有する、実質的に純粋な無定形パリペリドンを提供する。具体的には、実質的に純粋な無定形パリペリドンは、２０％未満、さらに好ましくは１０％未満、さらに好ましくは約５％未満、最も好ましくは１％未満のパリペリドンの結晶Ｉ、II、およびＶ型の任意の１つを有する。実質的に純粋な無定形パリペリドンは、組合せた結晶型パリペリドンの２０％未満を有する。ある例では実質的に純粋な無定形パリペリドンのＰＸＲＤパターンは、図２のように表される。
【００３１】
本発明はさらに、実質的に純粋な無定形パリペリドンの製造法であって、パリペリドンとジクロロメタンとの溶液を提供して、溶媒を除去して無定形パリペリドンを得ることを特徴とする方法を提供する。パリペリドンとジクロロメタンとの溶液は、パリペリドンをジクロロメタンとを一緒にし、ある時間加熱して完全に溶解させることにより調製される。溶媒は、例えば約３５℃からの温度で好ましくは減圧下で、または噴霧乾燥により蒸発させて除去される。噴霧乾燥法を使用する時は、パリペリドン溶液は、並流の周囲窒素を有するチャンバー中で噴霧することができる。溶液の噴霧速度は好ましくは約５．６ｍｌ／分である。さらに並流窒素は、３０ｍ3／ｈで約７０℃〜約１２０℃で変動する。かかる方法で無定形パリペリドンを得るために、かかるチャンバーからの出口固体の温度は約４５℃〜約８０℃である。
【００３２】
別の実施態様において本発明は、粉末Ｘ線回折反射が約１０．１、１２．４、１４．３、１７．０および１７．２±０．２度２シータにあることを特徴とする結晶９−ヒドロキシ−リスペリドン（パリペリドン）（Ｉ型と呼ぶ）を提供する。結晶パリペリドンはさらに、約１２．９、１８．９、２１．９、２４．８、および２６．２±０．２度２シータに１つまたはそれ以上の粉末Ｘ線回折ピークがあることを特徴とする。Ｉ型を含有する結晶パリペリドンの混合物の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを図３Ｂに示す。結晶型は約１６６〜１６７℃の融点を有する。
【００３３】
結晶Ｉ型は、約１６３．１、１６１．２，および１５６．８±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルか、または１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．８、４３．９、および３９．５±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。さらにＩ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１２１．２と１１７．３±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上のシグナルを有する。さらにＩ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．８、４３．９、３９．５、および３．９±０．１ｐｐｍである。Ｉ型の典型的な13Ｃ ＮＭＲスペクトルを図４と５に示す。１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルは、典型的には約１１７．３±１ｐｐｍである。Ｉ型は好ましくは無水であり、ＴＧＡで測定すると約０．６％（２５〜１６８℃）の重量の減少を示す。Ｉ型の水分含量は、ＫＦ滴定法により測定すると約０．５％である。
【００３４】
本発明のある実施態様において結晶パリペリドンＩ型は実質的に純粋である。Ｉ型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンＩ型は、任意の他の結晶型パリペリドンの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。例えばＩ型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンＩ型は、パリペリドン結晶Ｉ型およびＶ型の任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。純粋なＩ型は、組合せたパリペリドンの他の結晶型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。例えば純粋なＩ型は、組合せたパリペリドンII型とＶ型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。
【００３５】
Ｉ型は、アセトニトリルまたはメタノールから再結晶化することにより製造される。本発明はＩ型の製造法であって、アセトニトリルとメタノールから選択される少なくとも１つの溶媒にパリペリドンを溶解させて溶液を生成させ、溶液からパリペリドンを沈殿させてパリペリドンＩ型を得ることを特徴とする方法を提供する。好ましくは溶解工程は、少なくとも１つの溶媒中のパリペリドンを加熱還流することにより行われる。好ましくは沈殿は、蒸発（例えば減圧下で）または冷却により溶媒を除去することにより行われる。
【００３６】
本発明はまたＩ型の製造法であって、エタノール／水（容量比約１：１）、アセトン／水（容量比約１：１）、ジクロロベンゼン、イソプロパノール、水、およびアセトンよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒に固体パリペリドンを、少なくとも約３０分、好ましくは約１２時間〜約４８時間、ほぼ室温〜約６０℃の温度でスラリー化してＩ型を得ることを特徴とする方法を提供する。本出願において「約１：１」は比率Ｘ：Ｙを意味し、ここでＸは０．８〜１．２の範囲であり、Ｙは０．８〜１．２の範囲である。
【００３７】
本発明はまたＩ型の製造法であって、ジクロロメタンにパリペリドンを加熱して溶解し、完全に溶解して熱溶液を作成し、室温またはそれ以下、例えば約０℃〜約５℃の温度で冷却て維持したヘキサン中に加熱溶液を滴下して加えて、パリペリドンをＩ型として得ることを特徴とする方法を提供する。好ましくはある容量の加熱溶液が、約３容量の冷却ヘキサンに滴下して加えられる。ヘキサンは好ましくは氷浴で冷却される。
【００３８】
別の実施態様においてパリペリドンＩ型は、Ｉ型とＶ型の混合物として、例えば、実質的に図３Ｂに示すようなＰＸＲＤパターンを有する、約８重量％のパリペリドンＶ型とのＩ型の混合物として調製される。別の実施態様において本発明は、実質的に純粋な結晶９−ヒドロキシ−リスペリドンＩ型を与える。実質的に純粋な結晶９−ヒドロキシ−リスペリドンＩ型は、８％未満、好ましくは５％未満の他の結晶型のパリペリドンを含有する。実質的に純粋なＩ型のＰＸＲＤパターンの例は、実質的に図３Ａに示されるものである。
【００３９】
ある実施態様において本発明は、約１０．３、１４．６、２２．０、２４．６、および２５．０度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）反射、または約１０．３、１３．３、１３．９、１４．６、および１５．１度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）反射を特徴とする結晶型の９−ヒドロキシ−リスペリドン（パリペリドン）（II型と呼ぶ）を提供する。この型は、１３．１、１３．８、１４．１、１８．７、および２８．０度２シータ±０．２度２シータのリストから選択される任意の１つまたはそれ以上の粉末Ｘ線回折反射をさらに特徴とする。結晶II型の粉末Ｘ線回折パターンの例を図６に示す。好ましくは上記II型は、好ましくは無水であり、ＴＧＡで測定すると約０．４％（２５〜１４５℃）の重量の減少を示す。II型の水分含量は、ＫＦ滴定法により測定すると約０．５％である。
【００４０】
結晶II型はまた、約１６３．４、１２１．８および１１６．７±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、または９５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約６５．７、２４．１、および１９．０±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。さらにII型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６３．４、１５６．２、１２１．８、１１６．７、および９７．７±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上のシグナルを有する。さらにII型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、９５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約６５．７、５８．５、２４．１、および１９．０±０．１ｐｐｍである。典型的なII型の13Ｃ ＮＭＲスペクトルを図７と８に示す。９５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲で最も小さい化学シフトを示すシグナルは、典型的には約９７．７±１ｐｐｍである。
【００４１】
本発明のある実施態様において結晶パリペリドンII型は実質的に純粋である。II型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンII型は、他の結晶型パリペリドンの任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。特にII型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンII型は、パリペリドン結晶Ｉ型およびＶ型の任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。純粋なII型は、組合せたパリペリドンの他の結晶型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。例えば純粋なII型は、組合せたパリペリドンＩ型とＶ型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。
【００４２】
本発明はまたパリペリドンのII型の製造法であって、パリペリドンと、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、２−ペンタノール、ｎ−エペンタノール、エタノール／水（容量比約１：１〜約３：１）、イソプロパノール／水（容量比約１：１〜約３：１）、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル／水（容量比約１：１〜約３：１）、炭酸ジエチル、アセトン、アセトン／水（容量比約１：１〜約３：１）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロパノールケトン（ＭＩＰＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ジブチルエーテル、ポリグリコールメチルエーテル（ＰＧＭＥ）、ジオキサン、プロピレングリコール、セロソルブ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＦＭ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびＤＭＣよりなる群から選択される溶媒との溶液から結晶化することを特徴とする方法を提供する。
【００４３】
本発明はさらにパリペリドンのII型の製造法であって、ジクロロメタン中のパリペリドンの溶液を提供し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、酢酸エチル、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、およびブタノールよりなる群から選択される少なくとも１つの貧溶媒を加えてパリペリドンをII型として沈殿させる、ことを特徴とする方法を提供する。パリペリドンの溶液は、好ましくはジクロロメタン中のパリペリドンを加熱還流して調製される。この方法のある実施態様においてパリペリドン溶液は、少なくとも１つの貧溶媒の添加前に冷却される。好ましくは少なくとも１つの貧溶媒は、徐々に、例えば滴下して加えられる。あるいは、特に、パリペリドンのジクロロメタン溶液の添加前に、少なくとも１つの貧溶媒が室温以下に冷却される時、少なくとも１つの貧溶媒は一回で加えられる。好ましくは少なくとも１つの貧溶媒の添加中および／または添加後、混合物は攪拌され、さらに好ましくはほぼ室温で攪拌される。攪拌は約１時間〜３時間、さらに好ましくは約１．５時間行われる。
【００４４】
II型の上記製造法において、溶解させるために成分を加熱してもよい。溶解を促進するために攪拌してもよい。好ましくは成分は加熱還流される。成分が加熱されてもされなくても、この方法には結晶化を誘導するために冷却を含んでもよい。
【００４５】
結晶化はしばしば冷却により行われる。冷却は約−１０℃〜約２５℃の温度でもよい。パリペリドン結晶型は、当業者に公知の任意の方法により回収される。好ましくはパリペリドン結晶型は、ろ過により混合物から回収され、次に減圧下で（＜１気圧）で乾燥される。
【００４６】
別の実施態様において本発明は、約１０．８、１４．１、１５．８、および１６．８度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折反射を特徴とする９−ヒドロキシ−リスペリドンの結晶型（III型と呼ぶ）を提供する。別の実施態様において結晶III型は、約２５．８の粉末Ｘ線回折反射を特徴とする。さらに別の実施態様においてこの結晶型は、約９．９、１１．０、１２．０、１７．３、および３２．５度２シータ±０．２度２シータのリストから選択される１つまたはそれ以上の粉末Ｘ線回折反射をさらに特徴とする。III型の典型的な粉末Ｘ線回折図を図９に示す。
【００４７】
結晶III型はまた、約１６４．１、１６１．３、および１５７．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、または１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４６．７、４３．９、および４０．５±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。さらに固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６４．１、１６１．３、１５７．９、１２３．９、および１１７．４±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上のシグナルを有してもよい。さらにIII型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４６．７、４３．９、４０．５、および６．５±０．１ｐｐｍでもよい。１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルは、典型的には約１１７．４±１ｐｐｍである。
【００４８】
好ましくは上記III型はＮＭＰ溶媒和物であり、ＴＧＡで測定すると約１９．２％（２５〜１６８℃）の重量の減少を示す。好ましくはIII型はＮＭＰの１溶媒和物である。III型の水分含量はＫＦ滴定法により測定すると約０．２％である。
【００４９】
本発明のある実施態様において結晶パリペリドンIII型は純粋である。III型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンIII型は、他の結晶型パリペリドンの任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。特にIII型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンIII型は、パリペリドン結晶Ｉ、IIおよびＶ型の任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。純粋なIII型は、組合せたパリペリドンの他の結晶型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。例えば純粋なIII型は、組合せたパリペリドンＩ型、II型、およびＶ型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。
【００５０】
本発明はまたパリペリドンのIII型の製造法であって、パリペリドンと１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）との溶液を提供し、例えば冷却して結晶化することによりパリペリドンIII型を得ることを特徴とする方法を提供する。
【００５１】
III型の製造法における、溶解させるために成分を加熱してもよい。溶解を促進するために攪拌してもよい。好ましくは成分は加熱還流される。成分が加熱されてもされなくても、この方法は結晶化を誘導するために冷却を含んでもよい。
【００５２】
本発明はさらに、パリペリドンの結晶III型の製造法であって、約１０容量のＮ−メチル２−ピロリドン（ＮＭＰ）中のパリペリドンII型固体を約５０℃〜６５℃で約１２時間〜約３０時間、好ましくは約２４時間攪拌してII型をIII型に変換することを特徴とする方法を提供する。
【００５３】
パリペリドン結晶III型は、当業者に公知の任意の方法により回収される。好ましくはパリペリドン結晶型は、ろ過により混合物から回収され、次に減圧下で（＜１気圧）で乾燥される。
【００５４】
別の実施態様において本発明は、約１０．２、１２．２、および１５．５度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折反射を特徴とする９−ヒドロキシ−リスペリドンの結晶型（IV型と呼ぶ）を提供する。IV型はさらに、約１３．６度２シータ±０．２度２シータの追加の粉末Ｘ線回折反射を特徴とする。場合によりこの結晶型は、約２３．９と３３．２度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折反射を特徴とする。結晶IV型の典型的な粉末Ｘ線回折図を図１２に示す。
【００５５】
結晶IV型はまた、約１６２．６、１６０．５、および１５７．６±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、または１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．９、４３．８、および４０．９±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルと特徴とする。さらに固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６２．６、１６０．５、１５７．６、１１８．６、および１１６．７±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上のシグナルを有してもよい。さらにIV型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約４５．９、４３．８、４０．９、および１．９±０．１ｐｐｍでもよい。IV型の典型的な13Ｃ ＮＭＲスペクトルを図１３と１４に示す。１１５〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルは、約１１６．７±１ｐｐｍである。
【００５６】
本発明のある実施態様において結晶パリペリドンIV型は純粋である。IV型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンIV型は、他の結晶型パリペリドンの任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。特にIV型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンIV型は、パリペリドン結晶Ｉ、IIおよびＶ型の任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。純粋なIV型は、組合せたパリペリドンの他の結晶型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。例えば純粋なIV型は、組合せたパリペリドンＩ型、II型、およびＶ型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。
【００５７】
本発明はさらに、パリペリドンと、ジオキサン、アセトン／水の混合物（容量比約３：１〜約５：１）、およびメタノール／水（容量比約３：１〜約５：１）よりなる群から選択される溶媒との溶液から結晶化することを特徴とする、パリペリドンの結晶IV型の製造法を提供する。
【００５８】
IV型の製造法において、溶解を達成するために成分を加熱してもよい。溶解を促進するために攪拌してもよい。好ましくは成分は加熱還流される。成分が加熱される場合、この方法には結晶化を誘導するために冷却を含んでもよい。パリペリドンの結晶IV型はろ過により混合物から回収される。
【００５９】
本発明はさらに、ｎ−プロパノールまたはジオキサン中のパリペリドンの溶液を提供し、貧溶媒として水をこの溶液に加えてIV型としてパリペリドンの沈殿を誘導することを特徴とする、パリペリドンの結晶IV型の製造法を提供する。
【００６０】
本発明はさらに、パリペリドンの結晶IV型の製造法であって、約３０〜約５０容量（すなわち約１グラム／３０ｍｌ〜約１グラム／５０ｍｌ）、好ましくは約４０容量のアセトン／水（容量比は約１：１〜約３：１の範囲）中のパリペリドンの溶液を加熱還流し；パリペリドンが完全に溶解後、熱溶液をハイフローによりろ過し；そして、例えば溶液を、好ましくは約０℃〜約５℃の温度に冷却することにより溶液の温度を下げてIV型の沈殿を誘導することを特徴とする方法を提供する。
【００６１】
別の実施態様において、少なくとも６０％〜８０％相対湿度のような湿潤環境にパリペリドンIII型を、変換するのに充分な時間暴露することを特徴とする、IV型の製造法が提供される。必要な時間は、ＰＸＲＤの定期的な分析により決定することができる。
【００６２】
別の実施態様において本発明は、以下のリスト（約９．８、１０．９、１５．８、２１．２、および２１．６度２シータ±０．２度２シータ）からの４またはそれ以上の粉末Ｘ線回折反射と特徴とする、９−ヒドロキシ−リスペリドンの結晶型（Ｖ型と呼ぶ）を提供する。Ｖ型はさらに、約１４．１、１８．０、および／または２６．０度２シータ±０．２度２シータの追加の粉末Ｘ線回折反射を特徴とする。
【００６３】
あるいは結晶Ｖ型は、約１６３．４、１６１．４、および１５７．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、または１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約５１．１、４９．１、および４５．６±０．１ｐｐｍである固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。さらにＶ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、約１６３．４、１６１．４、１５７．９、１１９．５、および１１２．３±０．２ｐｐｍに１つまたはそれ以上のシグナルを有してもよい。さらにＶ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲の最も小さい化学シフトを示すシグナルと別のシグナルとの化学シフトの差が、約５１．１、４９．１、４５．６、および７．２±０．１ｐｐｍでもよい。Ｖ型の典型的な13Ｃ ＮＭＲスペクトルを図１６と１７に示す。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲で最も小さい化学シフトを示すシグナルは、典型的には約１１２．３±１ｐｐｍである。
【００６４】
結晶Ｖ型の典型的な粉末Ｘ線回折図を図６に示す。好ましくは上記Ｖ型は無水であり、ＴＧＡで測定すると約０．１％（２５〜１５５℃）の重量の減少を示す。Ｖ型の水分含量は、ＫＦ滴定法により測定すると約０．３％である。
【００６５】
結晶Ｖ型はまた、アセトニトリルから結晶化させて製造してもよい。
【００６６】
本発明のある実施態様において結晶パリペリドンＶ型は純粋である。Ｖ型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンＶ型は、他の結晶型パリペリドンの任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。特にＶ型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンＶ型は、パリペリドンＩ型およびII型の任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。純粋なＶ型は、組合せたパリペリドンの他の結晶型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。例えば純粋なＶ型は、組合せたパリペリドンＩ型とII型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。
【００６７】
本発明はさらに、パリペリドンの結晶Ｖ型の製造法であって、パリペリドンと、アセトン／水（３：１、容量比）、ｎ−プロパノール、およびジオキサンよりなる群から選択される溶媒との溶液から結晶化し、得られた物質を減圧下で乾燥することを特徴とする方法を提供する。減圧下での乾燥は、好ましくは約５０℃〜約５５℃で結晶パリペリドンＶ型を得るのに充分な時間、好ましくは一晩行われる。
【００６８】
Ｖ型の製造法において、溶解を達成するために成分を加熱してもよい。溶解を促進するために攪拌してもよい。好ましくは成分は加熱還流される。成分が加熱される場合、この方法には結晶化を誘導するために冷却を含んでもよい。得られた固体物質は、好ましくはアセトンで洗浄される。さらに、溶媒中で加熱してパリペリドンを溶解し、加熱された溶液を冷却し、次に洗浄工程を行うこれらの結晶化工程は繰り返しされ、次に上記結晶パリペリドンが回収され、好ましくはこれらの結晶化工程は３回繰り返される。パリペリドンの結晶型は、ろ過により混合物から回収される。溶媒がｎ−プロパノールまたはジオキサンであり、パリペリドンと溶媒の混合物が加熱されて溶液が得られる場合、熱溶液は冷水に滴下して加えられ、ここで冷水は好ましくは約０℃〜約５℃の温度である。
【００６９】
パリペリドン結晶Ｖ型は、当業者に公知の任意の方法により回収される。好ましくはパリペリドン結晶型は、ろ過により混合物から回収され、次に減圧下で（＜１気圧）で乾燥される。
【００７０】
本発明はまた、パリペリドンの結晶IV型を乾燥させてＶ型を得ることを特徴とする、パリペリドンの結晶Ｖ型の製造法を提供する。好ましくは乾燥は減圧下で行われる。さらに好ましくは乾燥は、約５０℃〜約６０℃、例えば約５５℃の真空オーブン中で減圧下で例えば一晩行われ、次に冷却されて結晶Ｖ型が得られる。好ましくは冷却はほぼ室温まで行われる。
【００７１】
本発明はまた、パリペリドンの結晶II型とＶ型の混合物の製造法であって、パリペリドンの結晶III型を約１１０℃〜約１３０℃、好ましくは約１２０℃に加熱して、次に冷却して混合物を得ることを特徴とする方法を提供する。好ましくは混合は約１５分〜約１時間、さらに好ましくは約３０分行われる。加熱は周囲条件で行ってもよい。好ましくは冷却は室温まで行われる。
【００７２】
本発明はまた、パリペリドンの結晶II型とＶ型の混合物の製造法であって、パリペリドンの結晶VI型（後述される）を乾燥させて混合物を得ることを特徴とする方法を提供する。好ましくは乾燥は減圧下で行われる。さらに好ましくは乾燥は、約５０℃〜約６０℃、例えば約５５℃の真空オーブン中で減圧下で例えば一晩行われ、次に冷却されて結晶II型とＶ型の混合物が得られる。好ましくは冷却はほぼ室温まで行われる。
【００７３】
本発明はまた、パリペリドンの結晶II型とＶ型の混合物の製造法であって、パリペリドンをアセトン／水（容量比約１：５）から再結晶化し、固体生成物を乾燥させてII型とＶ型の混合物を得ることを特徴とする方法を提供する。
【００７４】
本発明はまた、アセトン／水（容量比約１：１）からパリペリドンを再結晶化することを特徴とする、結晶II型を含む固体パリペリドンの混合物の製造法を提供する。
【００７５】
本発明はまた、ジクロロベンゼンまたはプロピレングリコールからのパリペリドンの再結晶化を特徴とする、結晶II型と無定形パリペリドンとを含む固体パリペリドンの混合物の製造法を提供する。
【００７６】
別の実施態様において本発明は、約５．８、８．４、９．５、および１１．６度２シータ±０．２度２シータでの粉末Ｘ線回折反射を特徴とする、９−ヒドロキシ−リスペリドン（パリペリドン）の結晶型（VI型と呼ぶ）を提供する。この結晶型はさらに、約１５．２、２４．８、および３１．７度２シータ±０．２度２シータでの１つまたはそれ以上の粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする。結晶VI型の粉末Ｘ線回折パターンの例を図１８と１９に示す。
【００７７】
本発明のある実施態様において結晶パリペリドンVI型は純粋である。VI型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンVI型は、他の結晶型パリペリドンの任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。特にVI型は高い結晶純度を有し、結晶パリペリドンVI型は、パリペリドンＩ型、II型、およびＶ型の任意の１つの含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。純粋なVI型は、組合せたパリペリドンの他の結晶型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。例えば純粋なVI型は、組合せたパリペリドンＩ型、II型、およびＶ型の含量が２０％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満である。
【００７８】
本発明はさらに、パリペリドンと容量比が約２：１〜約４：１、好ましくは３：１のエタノール／水混合物との溶液から結晶化することを特徴とする、パリペリドンの結晶VI型の製造法を提供する。
【００７９】
本発明はまた、メタノール／水（容量比約３：１）からパリペリドンを再結晶化してVI型を得ることを特徴とする、パリペリドンの結晶VI型の製造法を提供する。
【００８０】
IV型の製造法において、溶解を達成するために成分を加熱してもよい。溶解を促進するために攪拌してもよい。好ましくは成分は加熱還流される。成分が加熱される場合、この方法には結晶化を誘導するために冷却を含んでもよい。
【００８１】
本出願に開示された粉末Ｘ線回折パターンは、λ＝１．５４１８ÅのＣｕ照射を有するＸ線回折計を使用して採取された。
【００８２】
さらに別の実施態様において本発明は、上記の結晶型または無定形のパリペリドンの少なくとも１つと薬剤学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
医薬組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、口腔、経鼻投与される薬剤として製造される。経口投与の適切な型には、錠剤、圧縮丸剤もしくは被覆丸剤、糖衣錠、サシェ剤、硬もしくはゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ剤、および懸濁剤がある。非経口投与の適切な型には、水性もしくは非水性液剤もしくはエマルジョンがあり、直腸投与の適切な型には、親水性もしくは疎水性ビヒクルを含む坐剤がある。局所投与について本発明は、当該分野で公知の適切な経皮送達系を提供し、経鼻投与については当該分野で公知の適切なエアゾル送達系がある。
【００８４】
活性成分以外に本発明の医薬組成物は、１つまたはそれ以上の賦形剤または補助剤を含有してもよい。賦形剤とその使用量の選択は、経験と当該分野の標準的方法や参考となる研究の検討に基づき、製剤科学者が容易に決定することができる。
【００８５】
希釈剤は固体医薬組成物のかさを増加させ、組成物を含有する医薬剤形を患者や世話する人が扱いやすくする。固体組成物の希釈剤には、例えば微結晶セルロース（例えばアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標））、微細セルロース、乳糖、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、第２リン酸カルシウム二水和物、第３リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標））、塩化カリウム、セルロース粉末、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびタルクがある。
【００８６】
錠剤のような剤形に圧窄される固体医薬組成物は賦形剤を含有してもよく、その機能は、圧縮後の活性成分や他の賦形剤に結合することを助ける。固体医薬組成物の結合剤には、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポル）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばクルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）（登録商標））、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、およびデンプンがある。
【００８７】
患者の胃の中の圧窄した固体医薬組成物の溶解は、組成物に崩壊剤を加えることにより上昇させることができる。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、プリメロース（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ）（登録商標））、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）、ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）（登録商標））、グアールガム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（例えばエキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（登録商標））、およびデンプンがある。
【００８８】
圧窄していない固体組成物の流動性を改良し投与の正確性を改良するために直打用滑沢剤を加えてもよい。直打用滑沢剤として機能する賦形剤には、コロイド二酸化ケイ素、３ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、および第３リン酸カルシウムがある。
【００８９】
粉末組成物を圧窄した錠剤のような剤形が使用される時、組成物は押抜き具や金型から圧力を受ける。ある賦形剤や活性成分は押抜き具や金型に付着する傾向があり、これは製品にくぼみや他の表面のでこぼこを引き起こすことがある。付着を低下させ金型からの製品の放出を容易にするために滑沢剤を加えることができる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ミネラル油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛がある。
【００９０】
香味剤や香味増強剤は、患者にとって剤形をより服用し易くする。本発明の組成物に含めることができる薬剤の一般的な香味剤や香味増強剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸がある。
【００９１】
固体および液体組成物はまた、任意の薬剤学的に許容される着色剤を使用して乾燥させて、外観を改良するかおよび／または患者による製品や単位服用量レベルの識別を容易にする。
【００９２】
本発明の液体医薬組成物において活性成分および他の固体賦形剤は、液体担体（例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリン）に懸濁される。
【００９３】
液体医薬組成物は、液体担体中に溶解しない活性成分または他の賦形剤を組成物全体に均一に分散させるための乳化剤を含有してもよい。本発明の液体組成物に有用な乳化剤には、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカントゴム、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、およびセチルアルコールがある。
【００９４】
本発明の液体医薬組成物はまた、製品の口当たりを改良しおよび／または消化管の内側を被覆するために粘度増強剤を含有してもよい。かかる物質には、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカントゴム、およびキサンタンゴムがある。
【００９５】
味を改良するために、甘味剤（例えば、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ショ糖、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、および転化糖）を加えてもよい。
【００９６】
保存剤やキレート剤（例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸）を、摂取に安全なレベルで加えて保存安定性を改良できる。
【００９７】
本発明において液体組成物はまた、緩衝剤、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸、または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムを含有してもよい。
【００９８】
使用される賦形剤やその量の選択は、経験と当該分野の標準的方法や参考となる研究の検討に基づき、製剤科学者が容易に決定することができる。
【００９９】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集物、および圧縮組成物がある。投与は、経口、口腔、直腸、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、吸入、および眼内投与がある。ある症例で最も適した投与は、治療される症状の性質と重症度とによるが、本発明の最も好適な経路は経口である。投与は単位用量剤型で与えることが便利であり、薬剤学の分野で公知の任意の方法により調製される。
【０１００】
剤形には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、サシェ剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、およびトローチ剤（ｌｏｓｅｎｇｅｓ）、ならびに液体シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤がある。
【０１０１】
本発明の剤形は、硬いかまたは軟い殻内に本発明の組成物、好ましくは粉末化もしくは顆粒化固体組成物を含有するカプセル剤でもよい。殻は、ゼラチンから作成され、随時可塑剤（例えばグリセリンおよびソルビトール）、および乳白剤または着色剤を含有してもよい。
【０１０２】
活性成分と賦形剤は、当該分野で公知の方法に従って組成物および剤形に調製される。
【０１０３】
錠剤化またはカプセル充填のための組成物は、湿式造粒法により調製することができる。湿式造粒法では、粉末型の活性成分と賦形剤の一部またはすべてが混合され、次に液体、典型的には水の存在下で混合され、これが粉末を凝集させて顆粒にする。顆粒はスクリーニングされるかおよび／または粉砕、乾燥、および次にスクリーニングおよび／または粉砕されて所望の粒子サイズを与える。次に顆粒は錠剤化されるかまたは他の賦形剤（例えば直打用滑沢剤および／または滑沢剤）を加えた後錠剤化される。
【０１０４】
錠剤組成物は、従来法では乾燥混合により調製される。例えば活性成分と賦形剤との混合組成物は固められてスラッグまたはシートになり、次に微粉砕されて顆粒になる。固められた顆粒は次に圧縮されて錠剤になる。
【０１０５】
混合組成物は、乾燥造粒法の代わりに直打法を使用して直接圧縮されて密な剤形にされる。直接圧縮により、顆粒の無いより均一な錠剤が製造される。直打法に特に適した賦形剤には、微結晶セルロース、噴霧乾燥された乳糖、第２リン酸カルシウム二水和物、およびコロイドシリカがある。直打法におけるこれらの賦形剤と他の賦形剤の正しい使用法は、直打法の製剤上の具体的な課題についての経験と技術を有する当業者には公知である。
【０１０６】
本発明のカプセル充填は、錠剤化について説明した上記の任意の混合物や顆粒を含むが、これらは最終錠剤化工程ではない。
【０１０７】
別の実施態様において本発明は、治療の必要な患者にパリペリドンの上記結晶型の治療的有効量を投与することを特徴とする、患者の治療法を提供する。好ましくは患者は、ノルエピネフリンまたはセロトニン再摂取インヒビターで治療される症状を患っている。かかる患者はうつ病に罹っている。
【０１０８】
本明細書に開示した発明は上記目的を達成することが充分に推定されるが、多くの修飾態様および実施態様が当業者には考えられるであろう。従って、そのような修飾態様や実施態様が本発明の精神と範囲内にあることが添付の特許請求の範囲により企図される。以下の実施例で記載される「湿潤」または「ｗ」は単離後に分析されたことを意味し、「乾燥」または「ｄ」は５５℃の真空オーブンで一晩乾燥されたことを意味する。
【実施例】
【０１０９】
パリペリドンＩ型の調製
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍｌ）中の３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ、４．３９３ｇ、０．０１６８モル）、６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベニソキサゾール（ＦＰＢＩ、４．６９５ｇ、０．０２０３モル）、炭酸ナトリウム（４．９６８ｇ、０．０４２２モル）、およびヨウ化カリウム（０．２８８ｇ、０．００１７モル）の混合物を８５℃で８時間加熱した。混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（４×１００ｍｌ）。抽出物を一緒にし、水で洗浄（４×１００ｍｌ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得た。アセトニトリル（１００ｍｌ）から結晶化して４．６３ｇの生成物、３−｛２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル｝−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを９０％を超える化学純度で得た；収率５８％、ＰＸＲＤは９０％のＩ型と１０％のＶ型を示した。
【０１１０】
パリペリドンII型の調製
実施例２
エタノール（５２ｍｌ）中のパリペリドン（２ｇ）のスラリーを加熱還流し、不溶性固体をろ過して除去した。ろ過後、溶液を室温まで冷却し、５時間攪拌した。混合物を０〜４℃（氷浴）に冷却し、さらに０．５時間攪拌した。ろ過して固体を得て５５℃の真空オーブンで一晩乾燥して１．７５ｇのパリペリドンを得て、これは約：１０．３、１４．６、２２．０、２４．６、および２５．０度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折反射を特徴とする。
【０１１１】
実施例３
アセトニトリル（３６ｍｌ）中のパリペリドンのスラリーを加熱還流し、不溶性固体をろ過して除去した。ろ過後、溶液を室温まで冷却し、５時間攪拌した。混合物を０〜４℃（氷浴）に冷却し、４０ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、５５℃の真空オーブンで一晩乾燥して１．８６ｇのパリペリドンを得て、これは約：１０．３、１４．６、２２．０、２４．６、および２５．０度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折反射を特徴とする。
【０１１２】
実施例４
イソプロパノール（８０ｍｌ）中のパリペリドンのスラリーを加熱還流し、不溶性固体をろ過して除去した。ろ過後、溶液を室温まで冷却した。混合物を０〜４℃（氷浴）に冷却し、さらに１時間攪拌した。ろ過して固体を得て、５５℃の真空オーブンで一晩乾燥して１．７５ｇのパリペリドンを得て、これは約１０．３、１４．６、２２．０、２４．６、および２５．０度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折反射を特徴とする。
【０１１３】
実施例５
メタノール（２０ｍｌ）中のパリペリドンのスラリーを加熱還流し、０．０５ｇの活性炭（ＳＸ−１）を加え、同じ温度で２０分攪拌した。混合物をろ過し、溶液を室温まで冷却し、２時間攪拌した。混合物を０〜４℃（氷浴）に冷却し、さらに０．５時間攪拌した。ろ過して固体を得て、５５℃の真空オーブンで一晩乾燥して０．７３ｇのパリペリドンを得て、これは約１０．３、１４．６、２２．０、２４．６、および２５．０度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折反射を特徴とする。
【０１１４】
パリペリドンIII型の調製
実施例６
１−メチル−２−ピロリドン（５ｍｌ）中のパリペリドン（１ｇ）のスラリーを１４０℃で加熱し、得られた溶液を室温まで冷却した。固体をろ過し、５５℃の真空オーブンで一晩乾燥して０．５３ｇのパリペリドンを得て、これは約１０．８、１４．１、１５．８、および１６．８度２シータ±０．２度２シータの粉末Ｘ線回折反射を特徴とする。
【０１１５】
パリペリドンIV型の調製
実施例７
７ｍｌのジオキサン中のパリペリドン（１ｇ）のスラリーを加熱還流した。得られた溶液に、あらかじめ氷浴中で冷却しておいた１５ｍｌの水を１回で加えた。固体をろ過し、ＸＲＤで分析してIV型を得た。
【０１１６】
実施例８
アセトン／水  ３：１の混合物（２００ｍｌ）中のパリペリドン（５ｇ）のスラリーを加熱還流し、得られた溶液を０℃に冷却した。スラリーを真空ろ過し、得られた固体を再度１７５ｍｌの溶媒混合物から結晶化し、第３回目を１００ｍｌから結晶化した。固体をろ過し、ＸＲＤで分析してIV型を得た。
【０１１７】
実施例９
２００ｍｇのパリペリドンIII型を１００％相対湿度セル中に７日間入れた。固体物質をＸＲＤで分析してIV型を得た。
【０１１８】
パリペリドンＶ型の調製
実施例１０
ａ．粗パリペリドンの調製
機械スターラー、還流冷却器を取り付けた２５０ｍｌの反応槽に窒素下でＣＭＨＴＰ、すなわち３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０ｇ）、Ｆ−ＢＩＰ、すなわち６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベニソキサゾール（１９．２ｇ）、炭酸ナトリウム（１６ｇ）、およびアセトニトリル（２００ｍｌ）を充填した。懸濁物を６５℃に加熱し、２６．５時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、減圧下でろ過し、アセトニトリル３回洗浄した（各３×４０ｍｌ）。得られた固体を２００ｍｌの水で室温でスラリー化し、減圧下でろ過し、水で３回洗浄（各３×８０ｍｌ）し、４０ｍｌのアセトンで洗浄した。粗生成物を５０℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥して２９ｇの粗パリペリドンを得た。
【０１１９】
ｂ．パリペリドンの結晶化
１１２０ｍｌのアセトン／水（３：１）の混合物中の実施例８ａで得られた粗パリペリドンのスラリー（２８ｇ）を、完全に溶解するまで加熱還流した。１時間後、溶液を０〜４℃に冷却し、ろ過し、６０ｍｌのアセトンで洗浄した。操作を３回繰り返し、最後に物質を５０℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥して１５．２ｇのパリペリドンＶ型を得た。
【０１２０】
実施例１１：
ｎ−プロパノール（３０ｍｌ）中のパリペリドン（１ｇ）の熱溶液を氷浴冷却した水（５０ｍｌ）に滴下して加えた。固体をろ過し、５５℃の真空オーブンで一晩乾燥して０．５７ｇのパリペリドンＶ型を得た。
【０１２１】
実施例１２：
ジオキサン（１０ｍｌ）中のパリペリドン（１ｇ）の熱溶液を氷浴冷却した水（５０ｍｌ）に滴下して加えた。固体をろ過し、５５℃の真空オーブンで一晩乾燥して０．５２ｇのパリペリドンＶ型を得た。
【０１２２】
実施例１３：
０．８３ｇのパリペリドンIV型を５５℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥した。固体物質を室温まで冷却し、Ｘ線アールで分析して０．４５ｇのパリペリドンＶ型を得た。
【０１２３】
実施例１４：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍｌ）中の３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ、４．３９３ｇ、０．０１６８モル）、６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベニソキサゾール（ＦＰＢＩ、４．６９５ｇ、０．０２０３モル）、炭酸ナトリウム（４．９６８ｇ、０．０４２２モル）、およびヨウ化カリウム（０．２８８ｇ、０．００１７モル）の混合物を８５℃で８時間加熱した。混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（４×１００ｍｌ）。抽出物を一緒にし、水で洗浄（４×１００ｍｌ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得た。アセトニトリル（１００ｍｌ）から結晶化して４．６３ｇの生成物、３−｛２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル｝−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを９０％を超える化学純度で得た；収率５８％、ＰＸＲＤは９０％のＩ型と１０％のＶ型を示した。
【０１２４】
無定形パリペリドンの調製
実施例１５：
パリペリドンII型のスラリーを６０℃のｎ−デカン（１ｍｌ）中で２４時間スラリー化した。固体をろ過し、ＸＲＤで分析して、II型と混合した無定形パリペリドンを得た。無定形パリペリドンのレベルは約４０％であった［図１参照］。
【０１２５】
実施例１６：
５ｇのパリペリドンを４０℃の８５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。溶液を並流の周囲窒素（３０ｍ3／ｈ、１２０℃）でチャンバーに噴霧（５．６ｍｌ／分）した。窒素の噴霧流（６６０リットル／時間）は、液滴に高蒸発速度を与えた。出口固体の温度を８０℃に固定した。得られた試料をＸＲＤで分析すると無定形であった。
【０１２６】
実施例１７：
５ｇのパリペリドンを４０℃の８５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。溶液を並流の周囲窒素（３０ｍ3／ｈ、１２０℃）でチャンバーに噴霧（５．６ｍｌ／分）した。窒素の噴霧流（６６０リットル／時間）は、液滴に高蒸発速度を与えた。出口固体の温度を４５℃に固定した。得られた試料をＸＲＤで分析すると無定形であった。
【０１２７】
実施例１８：
ジクロロメタン（１７ｍｌ）中のパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで加熱還流した。溶媒を３５℃で減圧下でロータリーエバポレーターで留去した。固体をＰＸＲＤにより分析して無定形パリペリドンを得た［図２参照］。
【０１２８】
純粋なパリペリドンＩ型の調製
実施例１９：
機械スターラー、還流冷却器を取り付けた１００ｍｌの反応槽に窒素下でＣＭＨＴＰ（２ｇ）、Ｆ−ＢＩＰ（１．９２ｇ）、炭酸ナトリウム（１．６ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０３ｇ）、およびイソプロピルアルコール（２０ｍｌ）を充填した。懸濁物を６５℃に加熱し、２４時間攪拌して黄色のスラリーを得た。反応混合物を−１０℃に２時間冷却し、次に減圧下でろ過し、イソプロピルアルコール３回（各２０ｍｌ）およびアセトンで３回（各１０ｍｌ）洗浄し、ろ過し、室温で１時間乾燥し、６０℃で減圧下で１時間乾燥してパリペリドン（１．８４ｇ、５７．７％）を得た。固体をＸＲＤで分析するとＩ型であった。
【０１２９】
パリペリドンVI型の調製
実施例２０：
メタノール／水の混合物（３７ｍｌ）中のパリペリドン（１ｇ）のスラリーを完全に溶解するまで加熱還流した。得られた溶液を０℃に冷却した。固体を真空ろ過し、ＸＲＤで分析してVI型を得た。
【０１３０】
パリペリドン混合物の調製
実施例２１：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍｌ）中の３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（ＣＭＨＴＰ、４．３９３ｇ、０．０１６８モル）、６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベニソキサゾール（ＦＰＢＩ、４．６９５ｇ、０．０２０３モル）、炭酸ナトリウム（４．９６８ｇ、０．０４２２モル）、およびヨウ化カリウム（０．２８８ｇ、０．００１７モル）の混合物を８５℃で８時間加熱した。混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（４×１００ｍｌ）。抽出物を一緒にし、水で洗浄（４×１００ｍｌ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得た。アセトニトリル（１００ｍｌ）から結晶化して４．６３ｇの生成物、３−｛２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル｝−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを９０％を超える化学純度で得た；収率５８％、ＰＸＲＤは９０％のＩ型と１０％のＶ型を示した。
【０１３１】
実施例２２：
２００ｍｇのパリペリドンIII型を周囲条件下で１２０℃で３０分加熱した。固体物質を室温まで冷却し、ＸＲＤで分析してＶ型とII型の混合物を得た。
【０１３２】
実施例２３：
１．４４ｇのパリペリドンVI型を５５℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥した。固体物質を室温まで冷却し、ＸＲＤで分析して０．６６ｇのＶ型とII型の混合物を得た。
【０１３３】
実施例２４：
異なる溶媒中のスラリーによるパリペリドンＩ型の調製
記載の容量の記載の溶媒中のパリペリドンのスラリーを記載の温度で記載の時間攪拌した。真空ろ過により固体を採取し、記載のように（５５℃の真空オーブンで一晩）乾燥し、分析した。結果を次の表に示す。
【表１】
2009524685.tif 000003
【０１３４】
実施例２５：異なる熱溶媒の添加によるパリペリドンＩ型の調製
１７容量のジクロロメタン中のパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで加熱還流した。熱溶液を、あらかじめ氷浴で冷却した５０容量のヘキサンに滴下して加えた。得られた固体を真空ろ過により集め、５５℃の真空オーブンで乾燥し、分析してＩ型を得た。
【０１３５】
実施例２６：パリペリドンＩ型の調製
ａ．粗パリペリドンの調製
機械スターラー、還流冷却器を取り付けた２５０ｍｌの反応槽に窒素下でＣＭＨＴＰ（５０ｇ）、Ｆ−ＢＩＰ（４８ｇ）、炭酸ナトリウム（４０ｇ）、およびイソプロパノール（５００ｍｌ）を充填した。懸濁物を６５℃に加熱し、２５攪拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、減圧下でろ過し、２００ｍｌの水で２回洗浄し、次に２００ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。粗生成物を５０℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥して粗パリペリドンを得た。
【０１３６】
ｂ．メタノール中のパリペリドンの結晶化
２０ｍｌのメタノール中の２ｇのパリペリドン（セクションａで得られた）のスラリーを加熱還流し、さらに２０ｍｌのメタノールを加えた（混合物から異物を除去した）。室温に冷却後、混合物を一晩攪拌した。物質をろ過し、５０℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥してパリペリドンＩ型を得た。
【０１３７】
ｃ．アセトニトリル中のパリペリドンの結晶化
３６ｍｌのアセトニトリル中の２ｇのパリペリドン（セクションａで得られた）のスラリーを加熱還流した。室温に冷却後、混合物を０℃まで冷却した。物質をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、５０℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥してパリペリドンＩ型を得た。
【０１３８】
実施例２７：結晶化によるパリペリドンII型の調製
記載の溶媒の記載の容量でパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで記載の温度に加熱し、ここで表に示す各比率はその比率の直前に記載した２つの溶媒の容量比である。化合物が溶解後、油浴を除去し、溶液を室温まで冷却した（記載の場合を除く）。固体をろ過し、５５℃の真空オーブンで一晩乾燥し、次の表に示すように分析した。
【表２】
2009524685.tif 000004
【０１３９】
実施例２８：異なる溶媒の添加によるパリペリドンII型の調製
２０容量（ｍｌ／ｇ）のジクロロメタン中のパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、記載の貧溶媒を沈殿するまで徐々に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、固体を真空ろ過（記載の場合は５５℃の真空オーブンで一晩乾燥した）し、次の表に示すように分析した。
【表３】
2009524685.tif 000005
【０１４０】
実施例２９：異なる温度の異なる溶媒の添加によるパリペリドンII型の調製
記載の容量の記載の溶媒中のパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで加熱還流した。冷却した貧溶媒を１回で加えた。得られた固体を真空ろ過（記載の場合は５５℃の真空オーブンで一晩乾燥した）し、次の表に示すように分析し、ここで「湿潤」は単離後に分析されたことを意味し、「乾燥」は５５℃で一晩乾燥されたことを意味する。
【表４】
2009524685.tif 000006
【０１４１】
実施例３０：ＮＭＰ中のスラリーによるパリペリドンIII型の調製
１０容量のＮＭＰ中のパリペリドンII型のスラリーを６０℃で２４時間攪拌した。固体を真空ろ過により集め、分析してIII型を得た。
【０１４２】
実施例３１：異なる温度の異なる溶媒の添加によるパリペリドンIV型の調製
７ｍｌのｎ−ブタノール中のパリペリドン（１ｇ）のスラリーを加熱還流した。得られた溶液に、あらかじめ氷浴で冷却した７０ｍｌの水を１回で加えた。固体をろ過し、ＸＲＤにより分析してIV型を得た。
【０１４３】
実施例３２：結晶化によるパリペリドンIV型の調製
記載の溶媒の記載の容量中のパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで記載の温度に加熱し、ここで表に示す各比率はその比率の直前に記載した２つの溶媒の容量比である。化合物が溶解後、油浴を除去し、溶液を室温まで冷却した（記載の場合を除く）。固体をろ過し、次の表に示すように分析した。
【表５】
2009524685.tif 000007
【０１４４】
実施例３３：異なる温度の異なる溶媒の添加によるパリペリドンIV型の調製
記載の溶媒中のパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで加熱還流した。あらかじめ氷浴で冷却した貧溶媒に熱溶液を滴下して加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、次の表に示すように分析した。
【表６】
2009524685.tif 000008
【０１４５】
実施例３４：活性炭を介するろ過によるパリペリドンIV型の調製
アセトン／水（３：１、容量比）の４０容量（すなわち、ｇ／４０ｍｌ）中のパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで加熱還流した。化合物が溶解後、熱溶液をハイフローでろ過し氷浴で冷却した。固体をろ過し、次の表に示すように分析した。
【表７】
2009524685.tif 000009
【０１４６】
実施例３５：結晶化にパリペリドンの混合物の調製
記載の溶媒の記載の容量中のパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで記載の温度に加熱し、ここで表に示す各比率はその比率の直前に記載した２つの溶媒の容量比である。化合物が溶解後、油浴を除去し、溶液を室温まで冷却した（記載の場合を除く）。固体をろ過し、次の表に示すように分析した。
【表８】
2009524685.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】本発明の無定形とII型の混合物の９−ヒドロキシ−リスペリドンのＰＸＲＤパターンを示し、ここで縦軸の単位はｃｐｓであり、横軸の単位は度２シータである。
【０１４８】
【図２】本発明の純粋な無定形９−ヒドロキシ−リスペリドンのＰＸＲＤパターンを示し、ここで縦軸の単位はｃｐｓであり、横軸の単位は度２シータである。
【０１４９】
【図３−Ａ】本発明の実質的に純粋な結晶９−ヒドロキシ−リスペリドンＩ型のＰＸＲＤパターンを示し、ここで縦軸の単位はｃｐｓであり、横軸の単位は度２シータである。
【図３−Ｂ】図３−Ａの続き。
【０１５０】
【図４】１１５〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンＩ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】１１５〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンＩ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１５１】
【図６】本発明の結晶９−ヒドロキシ−リスペリドンＩ型のＰＸＲＤパターンを示し、ここで縦軸の単位はｃｐｓであり、横軸の単位は度２シータである。
【０１５２】
【図７】９５〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンII型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】９５〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンII型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１５３】
【図９】本発明の結晶９−ヒドロキシ−リスペリドンIII型のＰＸＲＤパターンを示し、ここで縦軸の単位はｃｐｓであり、横軸の単位は度２シータである。
【０１５４】
【図１０】１１５〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンIII型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１１】１１５〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンIII型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１５５】
【図１２】本発明の９−ヒドロキシ−リスペリドンIV型のＰＸＲＤパターンを示し、ここで縦軸の単位はｃｐｓであり、横軸の単位は度２シータである。
【０１５６】
【図１３】１１５〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンIV型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１４】１１５〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンIV型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１５７】
【図１５】本発明の結晶９−ヒドロキシ−リスペリドンＶ型のＰＸＲＤパターンを示し、ここで縦軸の単位はｃｐｓであり、横軸の単位は度２シータである。
【０１５８】
【図１６】１１０〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンＶ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１７】１１０〜１８０ｐｐｍ範囲と０〜１８０範囲のパリペリドンＶ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１５９】
【図１８】本発明の純粋な結晶９−ヒドロキシ−リスペリドンVI型のＰＸＲＤパターンを示し、ここで縦軸の単位はｃｐｓであり、横軸の単位は度２シータである。
【０１６０】
【図１９】本発明の結晶９−ヒドロキシ−リスペリドンVI型のＰＸＲＤパターンを示し、ここで縦軸の単位はｃｐｓであり、横軸の単位は度２シータである。
【０１６１】
【図２０】他のパリペリドン結晶型によるいくつかのパリペリドン結晶型の混入パーセントを測定するのに使用される、パリペリドン結晶型のＰＸＲＤピークの表である。
【図１】
2009524685.tif 000011
【図２】
2009524685.tif 000012
【図３−Ａ】
2009524685.tif 000013
【図３−Ｂ】
2009524685.tif 000014
【図４】
2009524685.tif 000015
【図５】
2009524685.tif 000016
【図６】
2009524685.tif 000017
【図７】
2009524685.tif 000018
【図８】
2009524685.tif 000019
【図９】
2009524685.tif 000020
【図１０】
2009524685.tif 000021
【図１１】
2009524685.tif 000022
【図１２】
2009524685.tif 000023
【図１３】
2009524685.tif 000024
【図１４】
2009524685.tif 000025
【図１５】
2009524685.tif 000026
【図１６】
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【図１７】
2009524685.tif 000028
【図１８】
2009524685.tif 000029
【図１９】
2009524685.tif 000030
【図２０】
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