(57)【要約】本発明は、医薬の調製における中間体として有用な、式：Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５の式：Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−Ｘ（可変基は明細書の記載と同意義である）のスルホニルハライドおよびスルホンアミドを調製するための合成方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
［Ａｒ−（Ｒ）２−ＳＯ３−１］ｑＭ
ＩＩ
［式中：
ＡｒはＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＲ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される５個までの置換基により置換されていてもよく；
ＲはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
またはＲ１およびＲ２のいずれもが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５−または６−員のヘテロサイクルを形成してもよく；
Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｍは族Ｉまたは族ＩＩの金属イオンであり；
ｑはＭが族Ｉの金属イオンである場合に１であるか；
ｑはＭが族ＩＩの金属イオンである場合に２であり；および
ｚは０または１を意味する］
で示される化合物を、触媒量の水の存在下、および補助触媒の存在下、式ＩＩＩ：
Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−Ｘ
ＩＩＩ
［式中、ＸはハロゲンおよびＡｒであり、Ｒおよびｚは上記と同意義である］
で示される化合物を形成するのに十分な時間および条件下で、ハロゲン置換試薬と反応させることを含む、式ＩＩＩの化合物の合成方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物とハロゲン置換試薬との反応が、非プロトン性有機溶媒；極性非プロトン性有機溶媒；非極性非プロトン性有機溶媒；水混和性非プロトン性有機溶媒；および水非混和性非プロトン性有機溶媒からなる群より選択される溶媒を含む溶媒系にて実施されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒系が、１種または複数のテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトン、トルエン、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテルまたはエチルエーテルを含むところの、請求項２記載の方法。
【請求項４】
溶媒系がテトラヒドロフランを含むところの、請求項２記載の方法。
【請求項５】
補助触媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むところの、請求項１、２、３または４記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩの化合物とハロゲン置換試薬との反応が約５℃未満の温度で実施されるところの、請求項１、２、３、４または５記載の方法。
【請求項７】
触媒量の水の式ＩＩの化合物に対するモル比が約０.５未満：１であるところの、請求項１、２、３、４、５または６記載の方法。
【請求項８】
触媒量の水の式ＩＩの化合物に対するモル比が約０.２ないし約０.４の値であるところの、請求項１、２、３、４、５または６記載の方法。
【請求項９】
触媒量の水の式ＩＩの化合物に対するモル比が約０.３であるところの、請求項１、２、３、４、５または６記載の方法。
【請求項１０】
ハロゲン置換試薬がＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４／トリフェニルホスフィン、塩化オキサリルまたは臭化オキサリルを含むところの、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ハロゲン置換試薬が塩化オキサリルを含むところの、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ハロゲン置換試薬の式ＩＩの化合物に対するモル比が約１.２以上であるところの、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ａｒが２−および６−位にて置換基を有する二置換フェニル基；または３−および４−位にて置換基を有する二置換フェニル基；または２−位にて置換基を有する一置換フェニル基であり、ここで該置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ１ＣＯＲ３からなる群より独立して選択されるところの、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
置換基がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ペルハロアルキルおよびＣ１−３ペルハロアルコキシからなる群より独立して選択されるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ａｒがその２位にて１個のペルハロアルキル基で置換されているフェニルであるところの、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ａｒが２−トリフルオロメチルフェニルであるところの、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ａｒがその２位にて１個のペルハロアルコキシ基で置換されているフェニルであるところの、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ａｒが２−トリフルオロメトキシフェニルであるところの、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ａｒがその２位にて１個のハロゲンで、その６位にて１個のペルハロアルキル基で置換されているフェニルであるところの、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ａｒが２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルであるところの、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ｚが１であり、Ｒがメチレンであるところの、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＸがＣｌであるところの、請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＭがＮａ＋イオンまたはＫ＋イオンであるところの、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＭがＮａ＋イオンであるところの、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ａｒがその２位で１個のペルハロアルキル基で置換されているフェニルであり；
Ｒがメチレンまたはエチレンであり；
ＭがＮａ＋イオンまたはＫ＋イオンであり；
ＸがＣｌであり；
ｑが１であり；そして
ｚが１であるところの、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
補助触媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ハロゲン置換試薬が塩化オキサリルであり；および
触媒量の水の式ＩＩの化合物に対するモル比が約０.２ないし約０.４の値であるところの、請求項１ないし２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ａｒがその２位で１個のペルハロアルキル基で置換されているフェニルであり；
Ｒがメチレンまたはエチレンであり；
ＭがＮａ＋イオンまたはＫ＋イオンであり；
ＸがＣｌであり；
ｑが１であり；
ｚが１であり；
補助触媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ハロゲン置換試薬が塩化オキサリルであり；
ハロゲン置換試薬の式ＩＩの化合物に対するモル比が約２ないし約３の値であり；および
触媒量の水の式ＩＩの化合物に対するモル比が約０.２ないし約０.４の値であるところの、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
Ａｒが２−トリフルオロメチルフェニルであるところの、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の方法にてさらに、式ＩＩＩの化合物を、塩基の存在下であってもよく、式Ｉ：
Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５
Ｉ
［式中：
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５−または６−員のヘテロサイクルを形成してもよく、およびＡｒ、Ｒおよびｚは上記と同意義である］
で示される化合物を形成するのに十分な時間および条件下で、アミン試薬と反応させることを含む、式Ｉの化合物の合成方法。
【請求項３０】
式ＩＩＩの化合物とアミン試薬とを反応させる前に、過剰なハロゲン置換試薬を除去または破壊することをさらに含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
過剰なハロゲン置換試薬の破壊が化学的試薬を添加することにより促進され、ここで該化学的試薬が水であるところの、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
式ＩＩＩの化合物とアミン試薬との反応が約−１０℃未満の温度で実施されるところの、請求項２９ないし３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
アミン試薬がＮＨ３またはＮＨ４ＯＨであるところの、請求項２９ないし３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
アミン試薬が水性アンモニアであり、式ＩＩＩの化合物とアミン試薬との反応が有機溶媒および少量の水を含む溶媒系にて実施されるところの、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
アミン試薬が式：ＨＮＲ４Ｒ５であるところの、請求項２９ないし３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉの化合物を単離することをさらに含むところの、請求項２９ないし３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物を単離することなく形成されるところの、請求項２９ないし３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
請求項２９に記載の方法により得られる生成物。
【請求項３９】
式（Ａ１）
【化１】
2009502802.tif 000007
［式中：
Ａｒ、Ｒおよびｚは請求項１の記載と同意義であり；
Ｒ１０は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａより選択され、ここでＡは以下：
【化２】
2009502802.tif 000008
（式中：
ＤはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３ または−（ＣＨ２）１−３−ＣＦ３であり；
ＢおよびＣは、独立して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基より独立して選択され、その各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２より独立して選択される１ないし３個、好ましくは１ないし２個の置換基により、あるいはＯ、ＮまたはＳより選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員のヘテロ環またはヘテロ芳香族環により置換されていてもよく；
ｎは０〜３の整数であり；
ｎ１は１〜３の整数であり；
ｎ３は０〜３の整数であり；
ｎ４は０〜２の整数であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
2009502802.tif 000009
から選択され；
Ｒ１２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基より選択される環部分であり、その環部分は、式：−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈで示される基または医薬上許容される酸模倣体により置換されていてもよく；また、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２より独立して選択される１個または２個の付加的な置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２より選択され；
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジンフラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルより選択され、ここでこれらＲ１４基の各環は、各々、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２またはＯＣＦ３の基より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式ＩＩ：
［Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ３−１］ｑＭ
ＩＩ
［式中：
Ａｒ、Ｒおよびｚは上記と同意義であり；
Ｍは族Ｉまたは族ＩＩの金属イオンであり；
ｑはＭが族Ｉの金属イオンである場合に１であり；
あるいはｑはＭが族ＩＩの金属イオンである場合に２であり；および
ｚは０または１を意味する］
で示される化合物を、触媒量の水の存在下、および補助触媒の存在下で、式ＩＩＩ：
Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−Ｘ
ＩＩＩ
［式中、ＸはハロゲンおよびＡｒであり、Ｒおよびｚは上記と同意義である］
で示される化合物を形成するのに十分な時間および反応条件下にて、ハロゲン置換試薬と反応させ、その式ＩＩＩの化合物を式（Ａ１）の化合物またはその医薬上許容される塩の形態に変換することを含む、式（Ａ１）の化合物の調製方法。
【請求項４０】
式ＩＩＩの化合物を、式（Ｂ１）：
【化４】
2009502802.tif 000010
［式中、Ｒ１２はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基より選択される環部分であり、その環部分は式：−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈ［式中、カルボキシル基は保護基により保護されていてもよい］で示される基によって置換されていてもよく、その環部分はまたＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２より独立して選択される１個または２個の付加的な置換基により置換されていてもよく；ならびにＲ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ２、ｎ１、ｎ３およびｎ４は請求項３９の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、スルホンアミドを得、カルボキシ基が保護基により保護されているならば、その得られたスルホンアミドから保護基を除去することを含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１０がジフェニルメチルであるところの、請求項３９または４０記載の方法。
【請求項４２】
４−［３−［５−クロロ−２−［２−［［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］安息香酸またはその医薬上許容される塩を製造するのに実施される、請求項３９または４０記載の方法。
【請求項４３】
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を製造するのに実施される、請求項３９または４０記載の方法。
【請求項４４】
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ） エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を製造するのに実施される、請求項３９または４０記載の方法。
【請求項４５】
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を製造するのに実施される、請求項３９または４０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、出典明示により本明細書の一部とする、２００５年７月２１日付出願の米国仮特許出願番号第６０／７０１１５８号に対する優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、例えば医薬の調製における中間体として有用なスルホニルハライドおよびスルホンアミドを調製するための、および医薬として有用なスルホンアミドを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
塩化スルホニルは、染料、リソグラフ耐性剤および医薬を調製するなどの化学工業の分野にて広く用いられている。該塩化物はさらに（芳香族基質のフリーデル−クラフツスルホニル化反応により）芳香族スルホンまたは（アミンとの反応により）スルホンアミドなどの別の官能基に変換することができる（例えば、Kirk−Othmer Encyclopedia of Chemical Technologyを参照のこと）。スルホンアミドは、抗菌剤、利尿剤およびｃＰＬＡ２阻害剤などの多種の治療用小分子薬物の必要不可欠な官能基である。
【０００４】
塩化スルホニルの調製には、典型的には、スルホン酸のナトリウム塩と、五塩化リンとの反応が用いられ、時にオキシ塩化リンまたは塩化チオニルと組み合わせてなされ、該反応混合物は加熱しながらなされることが多い（March、Advanced Organic Chemistry、第四版、John Wiley & Sons、１９９２、p.４９９を参照のこと）。これらの相対的に厳しい反応条件は、アリールアルキルスルホニルクロリド等などの立体的に遮蔽された塩化スルホニルの調製には適しておらず、二酸化硫黄を放出するために低収率となりうる（Nakayamaら、Tet Lett.、１９８４、２５、４５５３−４５５６）。塩化スルホニルを合成するのに穏やかなほとんど使用されない方法がスルホン酸のテトラブチルアンモニウムとトリフェニルホスフィン／塩化スルフリルとの反応であり（Widlanskiら、Tet. Lett.、１９９２、３３、２６５７−２６６０）、該反応は原子効率が乏しいとの欠点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロリドおよび他のアリール−およびヘテロアリール−アルキルスルホニルハライドなどの多数の立体的に遮蔽されたハロゲン化スルホニルは、例えば、ＷＯ２００３／０４８１２２に記載されるように、喘息または関節およびリウマチ障害を治療するためのｃＰＬＡ２阻害剤の調製に特異的に有用である。上記したように、これらの中間体は、高温での二酸化硫黄の喪失、および有意な量の不純物の形成のため、調製するのが困難である。かくして、新規かつ改善されたこれらの化合物および対応するスルホンアミドの製法についての要求がある。本明細書に開示されている方法は、これらの要求および他の要求に合致する手助けをするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
［Ａｒ−（Ｒ）２−ＳＯ３−１］ｑＭ
ＩＩ
［式中：
ＡｒはＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＲ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される５個までの置換基により置換されていてもよく；
ＲはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
またはＲ１およびＲ２のいずれもが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５−または６−員のヘテロサイクルを形成してもよく；
Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｍは族Ｉまたは族ＩＩの金属イオンであり；
ｑはＭが族Ｉの金属イオンである場合に１であるか；
ｑはＭが族ＩＩの金属イオンである場合に２であり；および
ｚは０または１を意味する］
で示される化合物を、触媒量の水の存在下、および補助触媒の存在下、式ＩＩＩ：
Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−Ｘ
ＩＩＩ
［式中、Ｘはハロゲンである］
で示される化合物を形成するのに十分な時間および条件下で、ハロゲン置換試薬と反応させることを含む、式ＩＩＩの化合物の合成方法を提供する。
【０００７】
ある実施形態において、本発明の合成方法は、さらに、式ＩＩＩの化合物を、アミン試薬と、所望により塩基の存在下で、式Ｉ：
Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５
Ｉ
［式中：
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される５個までの置換基により置換されていてもよく；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合するＮ原子と一緒になって５−または６−員のヘテロサイクルを形成しうる］
で示される化合物を形成するのに十分な時間および条件下で反応させることを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、特定のｃＰＬＡ２阻害剤を合成する際の中間体である、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロリドおよび（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホンアミドを含む、アリール−およびヘテロアリール−アルキルスルホニルハライドおよびアリール−およびヘテロアリール−アルキルスルホンアミドなどのスルホニルハライドおよびスルホンアミドの調製方法を提供する。ある実施形態において、該方法は、スルホニルハライドに変換する前に、中間体であるスルホン酸を形成することを含む。
【０００９】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
［Ａｒ−（Ｒ）２−ＳＯ３−１］ｑＭ
ＩＩ
［式中：
ＡｒはＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＲ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される５個までの置換基により置換されていてもよく；
ＲはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
またはＲ１およびＲ２のいずれもが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５−または６−員のヘテロサイクルを形成してもよく；
Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｍは族Ｉまたは族ＩＩの金属イオンであり；
ｑはＭが族Ｉの金属イオンである場合に１であるか；
ｑはＭが族ＩＩの金属イオンである場合に２であり；および
ｚは０または１を意味する］
で示される化合物を、触媒量の水の存在下、および補助触媒の存在下、式ＩＩＩ：
Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−Ｘ
ＩＩＩ
［式中、Ｘはハロゲンである］
で示される化合物を形成するのに十分な時間および条件下で、ハロゲン置換試薬と反応させることを含む、式ＩＩＩの化合物の合成方法を提供する。
【００１０】
ある実施形態において、本発明の方法は、さらに、式ＩＩＩの化合物を、アミン試薬と、所望により塩基の存在下で、式Ｉ：
Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５
Ｉ
［式中：
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される５個までの置換基により置換されていてもよく；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロサイクルを形成しうる］
で示される化合物を形成するのに十分な時間および条件下で反応させることを含む。
【００１１】
本発明の方法のある実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＩＩの化合物を単離することなく形成される。
【００１２】
式ＩＩＩの化合物は、例えば、４−｛３−［１−ベンゾヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸および４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ） エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含む、ｃＰＬＡ２阻害剤を調製するための化学中間体として有用である。代表的なｃＰＬＡ２阻害剤ならびに該阻害剤を製造するのに有用な方法および中間体が以下の出願に開示かつ特許請求されている：２００２年１２月２日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００２／０３８３１１（ＷＯ  ２００３／０４８１２２として公開）；２００４年７月１９日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３２４７（ＷＯ  ２００５／０１２２３８として公開）；２００４年１１月１６日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３８３３５（ＷＯ  ２００５／０４９５６６として公開）；２００５年２月２３日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５６２４（ＷＯ  ２００５／０８２８４３として公開）；２００５年３月１４日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９７４６（ＷＯ  ２００５／０９７７２７として公開）；２００５年８月１８日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２９３３８（ＷＯ  ２００６／０２３６１１として公開）；米国特許出願番号第１０／９３０,５３４号（２００４年８月３１日出願）；米国特許出願番号第１０／９４８,００４（２００４年９月２３日出願）；および米国特許出願番号第１１／４４２,１９９（２００６年５月２６日出願）；その各々を出典明示により本明細書の一部とする。ある実施形態において、本発明は、かかるｃＰＬＡ２阻害剤を調製する方法であって、式ＩＩの化合物を本発明の方法に従って調製し、式ＩＩＩの化合物をｃＰＬＡ２阻害剤に変換することを含む方法を提供する。ある実施形態において、ｃＰＬＡ２阻害剤は、４−｛３−［１−ベンゾヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸および４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ） エチル］−１Ｈ−イ��ドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を包含する。
【００１３】
ある実施形態において、本発明は、式（Ａ１）：
【００１４】
【化１】
2009502802.tif 000002
【００１５】
［式中：
Ａｒ、Ｒおよびｚは請求項１の記載と同じ；
Ｒ１０は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａより選択される；ここでＡは、次式：
【００１６】
【化２】
2009502802.tif 000003
【００１７】
（式中：
ＤはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）１−３−ＣＦ３であり；
ＢおよびＣは、独立して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基より選択され、その各々は、所望により、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２より独立して選択される１個ないし３個、好ましくは１個または２個の置換基により、あるいはＯ、ＮまたはＳより選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の複素環または複素芳香族環で置換されていてもよく；
ｎは０ないし３の整数である）
で示される部分より選択され；
【００１８】
ｎ１は１ないし３の整数であり；
ｎ３は０ないし３の整数であり；
ｎ４は０ないし２の整数であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ（Ｏ）−、
【００１９】
【化３】
2009502802.tif 000004
より選択され；
【００２０】
Ｒ１２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基から選択される環部分であり、該環部分は、式：−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈで示される基または医薬上許容される模倣体で置換されており；およびまた、所望によりＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から独立して選択される１個または２個の付加的な置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
【００２１】
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、あるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペリジンフラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルから選択され、これらのＲ１４基の各々の環は、所望により、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２またはＯＣＦ３の群より選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよい］
で示されるｃＰＬＡ２阻害剤またはその医薬上許容される塩形態の製法を提供する。ある実施形態において、Ｒ１０はジフェニルメチルである。
【００２２】
ある実施形態において、式（Ａ１）の化合物またはその医薬上許容される塩は、式ＩＩＩの化合物を、式（Ｂ１）：
【００２３】
【化４】
2009502802.tif 000005
【００２４】
［式中、Ｒ１２はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基より選択される環部分であり、その環部分は式：−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈ（式中、カルボキシ基は、所望により、保護基によって置換されていてもよく、かつその環部分もまた、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から独立して選択される１個または２個の付加的な置換基により置換されていてもよく；さらに、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ２、ｎ１、ｎ３およびｎ４は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させてスルホンアミドを得、そのカルボキシ基が保護基で保護されているならば、かかる保護基を得られたスルホンアミドより除去することにより調製される。
【００２５】
式ＩＩ：［Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ３−１］ｑＭ（式中：Ａｒ、Ｒおよびｑは上記と同意義であり、ｚは１である）で示される化合物は、その内容を出典明示により本明細書の一部とする、ＷＯ  ２００５／０８２８４３の記載に従って調製され得る。
【００２６】
本発明の方法のある実施形態の概略をスキームＩに示す。記載されている式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の構成部材は上記と同意義である。
【００２７】
【化５】
2009502802.tif 000006
【００２８】
スキームＩの工程１に示されるように、式ＩＩのスルホン酸塩は、触媒量の水の存在下、かつＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの補助触媒の存在下で、ハロゲン置換試薬と反応させることによって式ＩＩＩのスルホニルハライドに変換され得る。
【００２９】
本明細書にて使用されるハロゲン置換試薬は、式ＩＩの化合物の非ハロゲン置換基（例えば、Ｈ、ＯＨまたはＯＭなど）をハロゲン置換基に変換することのできる試薬である。本発明のハロゲン置換試薬は、例えば、スルホン酸塩部分またはスルホン酸部分をスルホニルハライド部分に変換することができる。スルホニル酸をスルホニルハライドに変換することが可能な多種の試薬が当該分野にて知られている。好ましいハロゲン置換試薬として、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４／トリフェニルホスフィン、塩化オキサリルおよび臭化オキサリルが挙げられる。ある種のより好ましい実施形態において、ハロゲン置換試薬は塩化オキサリルである。一般に、ハロゲン置換試薬は式ＩＩの化合物に対してモル過剰な状態で使用される。好ましくは、該ハロゲン置換試薬は、式ＩＩの化合物に対して約１.２当量またはそれ以上の量にて利用される。例えば、塩化オキサリルは、スルホン酸塩試薬（式ＩＩの化合物）の量に対して、約１.２ないし約４当量；約２ないし約３当量、または約２.１ないし約２.６当量などのモル過剰量のハロゲン置換試薬として用いることができる。当業者であれば、使用されるハロゲン置換試薬の量が、とりわけ、溶媒量ならびに出発物質および溶媒の特性および反応性に依存することを理解するであろう。
【００３０】
スキーム１の工程１に示されるように、式ＩＩの化合物と、ハロゲン置換試薬との反応は触媒量の水の存在下で行われる。特定の理論に拘束されることを意図とするものではないが、触媒量の水は、第一に、塩化スルホニルへの変換が容易であり、室温以下の温度で塩化オキサリルを用いるような、より緩やかな条件下で行うことができる、対応するプロトン化されたスルホン酸を形成することで、塩化スルホニルをそのナトリウム塩から形成することを促進すると考えられる。触媒量の水の式ＩＩの化合物に対するモル比は、一般に、約０．５未満：１、または約０．２：１ないし約０．４：１、あるいは約０．３：１である。
【００３１】
一般に、式ＩＩの化合物とハロゲン置換試薬との反応は補助触媒の存在下で行われる。特定の理論に拘束されることを意図とするものではないが、補助触媒は塩化スルホニルの形成を促進すると考えられる。適当な補助触媒は、Ｎ,Ｎ−ジアルキルホルムアミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ならびにスルホン酸ハロゲン化反応の補助触媒として有用な他の試薬、例えばトリフェニルホスフィンオキシドを包含する。その補助触媒は、一般に、反応速度を速めるのに十分な量にて提供される。ある実施形態において、補助触媒はスルホン酸塩試薬の量に対して約１当量未満の量にて存在する。ある種の好ましい実施形態において、補助触媒はスルホン酸塩試薬の量に対して約０.０１ないし約０.５当量、または約０.１ないし約０.２当量の量にて存在する。当業者であれば、使用される補助触媒の量が、とりわけ、溶媒量に、出発物質および溶媒の特性および反応性に依存することを認識するであろう。
【００３２】
ある実施形態において、式ＩＩの化合物とハロゲン置換試薬との反応は、少なくとも１種の有機溶媒を含む、溶媒系にて実施される。ある実施形態において、溶媒系は２種またはそれ以上の溶媒を含み得る。溶媒系に含まれるのに適する溶媒として、非プロトン性有機溶媒、極性非プロトン性有機溶媒、非極性非プロトン性有機溶媒、水混和性非プロトン性有機溶媒、および水非混和性非プロトン性有機溶媒が挙げられる。ある実施形態において、溶媒系は１種または複数のテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトン、トルエン、塩化メチレン、１,２−ジ−クロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテルおよびエチルエーテルを包含する。ある種の好ましい実施形態において、該溶媒系はテトラヒドロフランを含むか、あるいはそれのみからなる。
【００３３】
ハロゲン置換反応はいずれか適当な温度で行うことができる。一般に、反応は室温以下の温度でなされる。例えば、ある実施形態において、その反応は約５℃またはそれ以下の温度、例えば約０℃ないし約５℃の温度でなされる。
本発明のある実施形態によれば、スキームＩの工程２に示されるように、式ＩＩＩのスルホニルハライドを、所望により塩基の存在下、式Ｉ：
Ａｒ−（Ｒ）ｚ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５
［式中、変数は上記と同意義である］
で示される化合物を形成するのに十分な時間および条件下で、アミン試薬と反応させることができる。
【００３４】
有利には、本発明のある実施形態によれば、式ＩＩＩのスルホニルハライドはアミン試薬との反応の前に単離する必要がない。
一般に、過剰量のハロゲン置換試薬が式ＩＩの化合物との反応に用いられる場合、その反応後に残っている過剰量のハロゲン置換試薬は、スルホニルハライドとアミン試薬との反応の前に、除去するか、あるいは破壊し、不純物の形成を妨げることが有利である。ある実施形態において、過剰量のハロゲン置換試薬は、化学試薬、例えば、少量の水を添加することで破壊することができる。（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロリドなどの式ＩＩＩのスルホニルハライドが加水分解に対して反応性に富む場合、
過剰量のハロゲン置換試薬、例えば塩化オキサリルは最小量の水を用いて破壊されることが好ましい。別法として、過剰量のハロゲン置換試薬は、例えば、１種または複数の蒸留；または減圧下での蒸留；補助溶媒を添加することによりさらに促進される蒸留；あるいは補助溶媒を添加することによりさらに促進される減圧下での蒸留により除去することができる。過剰量のハロゲン置換試薬が蒸留により除去される場合、該蒸留を乾固するまで続ける必要がない。
【００３５】
本明細書で用いられる「アミン試薬」なる語は、式ＩＩＩの化合物との反応に関与する能力を有するアミンであるか、あるいはかかるアミンを提供する試薬を意味する。ある実施形態において、アミン試薬は、式：ＨＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同じ）で示される。かくして、アミン試薬はアンモニア、第一および第二アミン、ならびにＮＨ４ＯＨなどの式：ＨＮＲ４Ｒ５のアミンを遊離または生成する能力を有する試薬を包含する。ある実施形態において、アミン試薬は、アンモニア気体またはジメチルアミンなどの純粋な形態とすることができる。ある種の好ましい実施形態において、アミン試薬はアンモニア気体またはＮＨ４ＯＨである。
【００３６】
スキーム１のアミノ化工程において、過剰量のアミン試薬が用いられる場合、ハロゲン化アンモニウムの無機塩を形成することができる。かかるハロゲン化アンモニウムの無機塩は、都合よくは、標準的技法、例えば濾過により反応溶液より除去することができる。
式ＩＩＩの化合物のアミノ化（スキーム１の工程２に示されるような工程）は、１種または複数の有機溶媒；例えば、単一の有機溶媒、または２種またはそれ以上の有機溶媒の混合物を含み得る溶媒系にて行うことができる。この溶媒系に含まれる適当な溶媒は、１種または複数のテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトン、トルエン、塩化メチレン、１,２−ジ−クロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテルおよびエチルエーテルを包含する。
【００３７】
ある実施形態において、アミノ化用の溶媒系として、有機溶媒に加えて、少量の水が挙げられる。溶媒系における少量の水の存在はアミン試薬の溶解を促進すると考えられる。仮に（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロリドなどの式ＩＩＩのスルホニルハライドが加水分解に対して反応性に富むのであれば、溶媒系における水の量は最小限に維持することが有利である。例えば、ある実施形態において、スルホニルハライド試薬に対して約１当量未満の量の水が存在する。好ましい一の溶媒系として、少量の水およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３８】
ある実施形態において、式ＩＩＩの化合物とアミン試薬との反応は、塩基の存在下で行われる。適当な塩基として、アンモニア、低級（すなわち、Ｃ１−６）トリアルキルアミン、ピリジン、あるいは炭酸または重炭酸金属などの無機塩基が挙げられる。多くの場合、特にアミン試薬がアンモニアまたは相対的に大きさが小さい、例えば低級（すなわち、Ｃ１−６）モノ−またはジ−アルキルアミンである場合、該アミン試薬はまた、塩基としても作用することが好ましい。
【００３９】
式ＩＩＩの化合物とアミン試薬との反応はいずれか適当な温度で行うことができる。一般に、該反応は室温より低い温度でなされる。例えば、ある実施形態において、該反応は約−１０℃未満の温度で実施され得る。ある種の好ましい実施形態において、該反応は約−２０℃から約−１０℃までの温度で実施され得る。
【００４０】
式ＩＩのスルホン酸塩は種々の有機スルホン酸塩のいずれであってもよい。ある実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＡｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＲ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される５個までの置換基により置換されていてもよいフェニルである。
【００４１】
ある実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＡｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ１ＣＯＲ３からなる群より独立して選択される５個までの置換基により置換されているフェニルである。
【００４２】
ある実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＡｒは、２−および６−位にて置換基を有する二置換されたフェニル基；または３−および４−位にて置換基を有する二置換されたフェニル基；または２−位にて置換基を有する一置換されたフェニル基である。ある実施形態において、該置換基は、ハロゲン、例えば塩素、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシ、Ｃ１−３ペルハロアルキル、例えばトリフルオロメチルおよびＣ１−３ペルハロアルコキシ、例えばトリフルオロメトキシから独立して選択される。
【００４３】
ある実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＡｒは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキルおよびＣ１−３ペルハロアルコキシより独立して選択される３個までの置換基により置換されているフェニルである。ある実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＡｒは、その２位にて１個のペルハロアルキル基で置換されているフェニルである。ある実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＡｒは２−トリフルオロメチルフェニルである。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＡｒは、その２位にて１個のペルハロアルコキシで置換されているフェニル、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニルである。さらに別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＡｒは、３および４位にて２個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば、３,４−ジクロロフェニルである。さらなる実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＡｒは、２および６位にて置換されているフェニル、例えば、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００４４】
ある実施形態において、ｚは１である。さらなる実施形態において、ｚは１で、ＲはＣ１−Ｃ４アルキレン、例えば、メチレンである。
ある実施形態において、ＸはＣｌである。ある実施形態において、ＭはＮａ＋イオンまたはＫ＋イオン、好ましくはＮａ＋イオンである。
ある実施形態において、Ａｒはその２位にて１個のペルハロアルキル基で置換されているフェニルであり；Ｒはメチレンまたはエチレンであり；ＭはＮａ＋イオンまたはＫ＋イオンであり；ＸはＣｌであり；ｑは１であり；およびｚは１である。
【００４５】
本発明の合成方法のある実施形態において、補助触媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ハロゲン置換試薬は塩化オキサリルであり；および触媒量の水の式ＩＩの化合物に対するモル比は約０.２と約０.４の間の値である。
本発明の合成方法のある実施形態において、Ａｒはその２位にて１個のペルハロアルキル基で置換されているフェニルであり；Ｒはメチレンまたはエチレンであり；ＭはＮａ＋イオンまたはＫ＋イオンであり；ＸはＣｌであり；ｑは１であり；ｚは１であり；補助触媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ハロゲン置換試薬は塩化オキサリルであり；ハロゲン置換試薬の式ＩＩの化合物に対するモル比は約２ないし約３の値であり；および触媒量の水の式ＩＩの化合物に対するモル比は約０.２と約０.４の間の値である。
【００４６】
式Ｉの化合物を形成する方法のある実施形態において、アミン試薬はアンモニア気体であり、式ＩＩＩの化合物とアミン試薬との反応は有機溶媒および少量の水を含む溶媒系にて実施される。
式Ｉの化合物を形成する方法のある実施形態において、本発明の方法はさらに式Ｉの化合物を単離することを含む。
本発明の方法のある種の実施形態において、Ａｒはその２位にて１個のペルハロアルキル基で置換されているフェニルであり；Ｒはメチレンまたはエチレンであり；ＭはＮａ＋イオンまたはＫ＋イオンであり；ＸはＣｌであり；ｑは１であり；ｚは１であり；補助触媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ハロゲン置換試薬は塩化オキサリルであり；ハロゲン置換試薬の式ＩＩの化合物に対するモル比は約２ないし約３の値であり；触媒量の水の式ＩＩの化合物に対するモル比は約０.２と約０.４の間の値であり；および式Ｉの化合物は式ＩＩＩの化合物を単離することなく形成される。
【００４７】
ある実施形態において、本発明の方法はさらに、ａ）過剰量のハロゲン置換試薬を除去すること；およびｃ）式Ｉの化合物を単離することを含む。
本発明の方法のある実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＩＩの化合物を単離することなく形成される。
式Ｉの化合物は、沈殿または濾過などの慣用的方法により反応混合物より単離することができる。沈殿を含む多くの周知方法のいずれの方法も用いることができる。ある実施形態において、反応混合物を（例えば、約１０℃未満に）冷却し、沈殿の誘発を補助することもできる。ある実施形態において、水または含水溶媒などの反溶媒を反応混合物に添加し、沈殿を促進することもできる。ある実施形態において、沈殿は、反応混合物の温度を、例えば約５℃より下に下げることにより促進され得る。
【００４８】
本発明の多くの利点は当業者に明らかである。例えば、スルホニルハライドの適温での調製は、水の存在下でのスルホニルハライドの加水分解を回避することで收率の改善を可能とする。加えて、本明細書に記載の調製および単離は收率を最大とする助けとなる。
本発明のある実施形態において、多工程の方法は段階的に行うことができ、各中間体は次の工程に進む前に単離される。本発明の他の実施形態において、ある種の中間体は単離され、ある種の物は単離されない。さらに別の実施形態において、中間体は全く単離されず、反応はすべて単一の反応容器中で起こる。
【００４９】
本明細書に記載の上記および他の群についての一般的記載において、いずれの可変基も独立してその許容される基と置換され得ることが理解される。かくして、例えば、同じ群より選択される２個の置換基が同じ化合物に同時に存在する構造が記載されている場合、その２個の置換基は同じ群の異なる構成要素とすることができる。
明確にするために、別個の実施形態との関連で記載されている、本発明の特定の特徴は、組み合わせて単一の実施形態にて提供されてもよい。逆に、簡単にするために、単一の実施形態との関連で記載されている、本発明の種々の特徴はまた、別々に、あるいは適当にサブコンビネーションして提供されてもよい。
【００５０】
単独で使用される「アルキル」なる語は、特記しない限り、直鎖または分岐鎖のいずれかの飽和炭化水素部分として本明細書にて定義される。ある実施形態において、アルキル部分は１ないし１８、１ないし１２、１ないし１０、１ないし８、１ないし６、あるいは１ないし４個の炭素原子を含有する。飽和炭化水素のアルキル部分として、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、sec−ブチル；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの基が挙げられるが、これに限定されるものではない。
「アルキレニル」なる語は、二価の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。
【００５１】
本明細書にて用いる場合の「アルケニル」は１個または複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基をいう。限定されていないアルケニル基の例として、エテニル、プロペニル等が挙げられる。
本明細書で用いる場合の「アルキニル」は１個または複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基をいう。限定されていないアルキニル基の例として、エチニル、プロピニル等が挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いる場合の「ハロアルキル」は、ペルハロゲン化種までで、それを含む、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。すなわち、ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｃｌ５などのペルハロアルキル基、ならびにＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２などのペルハロ置換に満たない基が挙げられる。「ペルハロアルキル」なる語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。
単独で、あるいは他の語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」なる語は、本明細書にて、特記しない限り、−Ｏ−アルキルとして定義される。アルコキシ部分の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等などの基が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５３】
単独で、あるいは他の語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」なる語は、本明細書中、特記しない限り、−Ｏ−ハロアルキルとして定義される。ハロアルコキシ部分として、例えば、−ＯＣＦ３などの基が挙げられるが、これに限定されない。
単独で、あるいは他の語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」なる語は、本明細書中、特記しない限り、炭素数３−１８または３−７の単環、二環、三環、縮合環、架橋環、あるいはスピロ環の一価の非芳香族炭化水素部分として定義される。非芳香族環に縮合した（すなわち、結合を共通して有する）１個または複数の芳香族環を有する部分もシクロアルキルの定義に含まれる。シクロアルキル部分は、適当な環位置にて、所定の化学構造物に共有結合し得る。シクロアルキル部分の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４.５］デカニルなどの基が挙げられるが、これに限定されない。
【００５４】
本明細書で用いる場合の「ヘテロシクロアルキル」は、１個または複数（例えば、４個までの原子）がＯ、Ｓ、ＮまたはＰ原子などのヘテロ原子で置換されているシクロアルキル基（例えば、原子の数が３−１２の基）をいう。非芳香族複素環に縮合した（すなわち、結合を共通して有する）１個または複数（例えば、２個）の芳香族環を有する部分、例えば、フタリミジル、ナフタリミジルピロメリト酸ジイミジル、フタラニル、およびインドレンおよびイソインドレン基などの飽和ヘテロシクリルのベンゾ誘導体もヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。ある実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、酸素、窒素および硫黄より独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する３−１２員の基であり、環炭素または窒素原子を介して結合しているところの、そこに縮合した１個または２個のベンゼン環を所望により有してもよい。
【００５５】
単独で、あるいは他の語と組み合わせて用いられる「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、特記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードとして本明細書にて定義される。
単独で、あるいは他の語と組み合わせて用いられる「アリール」なる語は、特記しない限り、単一の環（単環）あるいは縮合した、または共有結合した複数の環（二環、三環まで）であり得る、炭素原子が１４個までの芳香族炭化水素として、本明細書にて定義される。アリール部分の適当な環の位置は所定の化学構造に共有結合され得る。アリール部分として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどの基が挙げられるが、これに限定されない。
【００５６】
本明細書にて使用される「アリールオキシ」なる語は、式：−Ｏ−アリール（ここで、「アリール」なる語は上記した定義と同意義である）の基を意味する。
単独で、あるいは他の語と組み合わせて用いられる「アリールアルキル」または「アラルキル」なる語は、特記しない限り、上記したアリール部分で置換されている上記したアルキル基として本明細書にて定義される。例えば、アリールアルキル部分として、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどの基が挙げられるが、これに限定されない。
【００５７】
本明細書にて用いられる「アリールアルキルオキシ」なる語は、式：−Ｏ−アリールアルキル（ここで、「アリールアルキル」なる語は上記した定義と同意義である）の基を意味する。
本明細書で用いる場合の「ヘテロアリール」基は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環部材を有する単環および多環（例えば、二環または三環）芳香族炭化水素である。ヘテロアリール基として、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、２,３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ベンズオキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが挙げられるが、これに限定されない。ある実施形態において、ヘテロアリール基は１個ないし約２０個の炭素原子を有してもよく、さらなる実施形態において約３個ないし約２０個の炭素原子を有し得る。ある実施形態において、ヘテロアリール基は１個ないし約４個、１個ないし約３個、または１個ないし２個のヘテロ原子を有する。ある実施形態において、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄より選択される同一または異なる１ないし４個のヘテロ原子を有する、芳香族５−２４員のモノ−またはポリ−（例えば、ジ−またはトリ−）環式基である。
【００５８】
単独で、あるいは他の語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリールアルキル」なる語は、特記しない限り、上記したヘテロアリール部分で置換されている、上記したアルキル基として本明細書にて定義される。ヘテロアリールアルキル部分として、例えば、ピリジルメチルなどの基が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書にて用いられる「ヘテロアリールアルキルオキシ」なる語は、式：−Ｏ−ヘテロアリールアルキル（ここで、「ヘテロアリールアルキル」なる語は上記した定義と同意義である）の基を意味する。
本明細書で用いる場合の「ヘテロサイクル」とは、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基をいう。
本明細書で用いられる「ヘテロアリールオキシ」なる語は、式：−Ｏ−ヘテロアリール（ここで、「ヘテロアリール」なる語は上記した定義と同意義である）の基を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる場合の「反応」なる語は、系に最初に導入されたいずれの化合物とも異なる化合物を生成する化学的トランスフォーメーションが生じるように、所定の化学反応体を一つにすることをいう。反応は溶媒の存在下または不在下で起こりうる。
本明細書で用いる場合の「沈殿」なる語は、当該分野にて既知なものとして使用されており、一般に、固体が溶解している溶液より固体（例えば、沈殿物）を形成することをいう。該固体は無定形とすることも結晶形とすることもできる。沈殿方法は当該分野にて周知であり、例えば、溶質が不溶性である溶媒の割合を増やすこと、温度を下げること、溶媒中にてもはや溶解性でなくなるように溶質を化学的に変形することなどが挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物は不斉原子を含有することができ、本発明の化合物のいくつかは１個または複数の不斉原子または中心を含有することができ、かくして光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを得ることができる。本発明はかかる光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）、ならびにラセミおよび分割したエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、およびその医薬上許容される塩を包含する。光学異性体は当業者に知られている標準的手段により純粋な形態にて得ることができ、その手段としてジアステレオマー塩の形成、速度論的分割および不斉合成が挙げられるが、これに限定されない。本発明はその可能性のある全ての位置異性体およびその混合物を含むものであり、かかる異性体は当業者に既知の標準的分離手段により純粋な形態にて得ることができ、その手段としてカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高性能液体クロマトグラフィーが挙げられるが、これに限定されるものでないことも理解される。
【００６１】
本発明の化合物はまた、中間体または最終生成物にて存在する原子のすべての同位体を包含する。同位体は原子番号が同じであるが、質量数が異なる、そのような原子を包含する。例えば、水素の同位体として三重水素および重水素が挙げられる。
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体の形態を包含する。互変異性体は適宜置換することで平衡状態とし、あるいは立体的に一の形態に固定することができる。
【００６２】
本明細書に記載の方法は当該分野にて知られた適当な方法に従ってモニター観察できる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法（例えば、ＵＶ−可視光線）または質量分析法などの分光手段により、あるいは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層液体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによりモニター観察することもできる。
本明細書に記載の方法の反応は空気中または不活性雰囲気下で行うことができる。典型的には、実質的に空気との反応性に富む試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知の空気−感受性合成方法を用いて行うことができる。
【００６３】
本明細書に記載の方法に従って化合物の調製を行った後、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの有用な単離および精製操作を用いて所望の生成物を単離してもよい。
本発明は実施例によりさらに詳細に説明されるであろう。以下の実施例は例示を目的とするものであり、何ら本発明を限定することを意図とするものではない。当業者であれば、本質的に同じ結果を得るために変更または修飾することのできる種々の非臨界的パラメーターを容易に理解するであろう。
【００６４】
実施例１
（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミドの合成
適当な大きさの容器に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５０ｍＬ）、水（１ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（５０ｇ、０.１９０モル）を充填した。該混合物を全面的に窒素下で攪拌し、０−５℃に冷却した。塩化オキサリル（６３ｇ、０.４９６モル）を該反応混合物に滴下した。該混合物を０−５℃で１６時間攪拌した。イン−プロセス分析（ＨＰＬＣ）によれば、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホニルクロリドに９９％変換した。 
該反応混合物を１０７ｇにまで濃縮し、ついでＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈した。該混合物を攪拌し、−１０ないし−２０℃に冷却した。水（３.０ｍＬ）を滴下した。アンモニア（気体、１３ｇ、０.７６５モル）を表面下チュービングを介して該反応混合物に加えた。その反応混合物はｐＨ紙に対して塩基性であった。イン−プロセス試験（ＨＰＬＣ）によれば、約５％のスルホン酸でスルホニルクロリドはスルホンアミドに完全に変換した。該混合物を濾過して無機塩を除去した。水（１３５ｍＬ）を該濾液に添加した。炉駅を１９０ｇにまで濃縮した。該混合物を０−５℃で３０分間攪拌した。固体生成物を濾過で集め、質量が一定になるまで乾燥させ、標記化合物３３.２ｇ（７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７.８１−７.５２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、４.６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）および４.５２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【００６５】
実施例２
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の調製
【００６６】
工程１：４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンゾヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（米国特許第６７９７７０８号の記載に従って調製、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）（１０.０ｇ、１９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中懸濁液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２.０Ｍ溶液、９.６ｍＬ、１９ミリモル）を添加した。１６時間後、該混合物を濾過し、濃縮して４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンゾヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（８.８ｇ、約８６％）を橙色泡沫体として得、それを精製することなく使用した。
【００６７】
工程２：４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンゾヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例２、工程１、９.１ｇ、１７ミリモル）を（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホニルクロリド（４.８ｇ、１７ミリモル、上記の実施例１に従って得ることができる）およびＣＨ２Ｃｌ２中飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。
該混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸メチルエステル（６.１ｇ）を白色泡沫体として得た（収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １.８８ − ２.００（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.７７（ｍ，６Ｈ）、２.８３−２.９５（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０−６.８８（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝６.４、２.７Ｈｚ，４Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.２８−７.３５（ｍ，７Ｈ）、７.３６−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.５５−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６８】
工程３：得られたエステル（２.６ｇ、３.４ミリモル）をＴＨＦ中１Ｎ  ＮａＯＨおよび十分な量のＭｅＯＨと一緒に攪拌することで加水分解し、透明溶液を生成した。該反応を出発物質の喪失についてＴＬＣでモニター観察した。反応が完了したならば、該混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ２−４の酸性とした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して標記生成物を黄色固体として得た（２.２５ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １.８１−１.９７（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.７９（ｍ，４Ｈ）、２.９５（ｓ，４Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１−７.１４（ｍ，５Ｈ）、７.２４−７.４２（ｍ，８Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、１２.７７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ４１Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ+Ｈ＋として、７４５.２１０９２；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ+Ｈ］１+）、７４５.２１３２；元素分析：Ｃ４１Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓとして：計算値（％）：Ｃ，６６.０８；Ｈ，４.８７；Ｎ，３.７６：測定値（％）：Ｃ，６６.０７；Ｈ，４.５７；Ｎ，３.６７。
【００６９】
当業者であれば、本発明の態様または実施形態に対して種々の変形および／または修飾が可能であり、かかる変更および／または修飾が本発明の精神を逸脱することなくなされることを認識するであろう。したがって、特許請求の範囲は本発明の精神および範囲内にある均等な変形をすべて含むものである。
本願明細書に記載される特許、特許出願および参考書を含む文献は、その内容を出典明示により本明細書の一部とするものである。
【国際調査報告】
2009502802.tif 000011
2009502802.tif 000012
2009502802.tif 000013
2009502802.tif 000014