(57)【要約】  アニオン性サブ構造（Ｉ）を有する無機燐酸塩の窒素錯体：  【化１０】2009520694.tif 000018  【化１１】2009520694.tif 000019  錯化剤の窒素原子（Ｎ）は無機燐酸塩の酸素原子（Ｏ）に配位し；窒素原子はアミン基の窒素原子またはＮ−複素芳香環の窒素原子でなる群より選ばれ；ＡおよびＡ’はそれぞれ独立にヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキサイド基（−Ｏ-）、−ＯＲ基でなる構成要素群より選ばれて、ここに、Ｒがアルキルまたは置換アルキルである基；窒素が配位している（−Ｏ←Ｎ）酸素であって、窒素原子がアミン基の窒素原子またはＮ−複素芳香環の窒素原子でなる群より選ばれる酸素；および（ｉ）の形の燐酸塩であって、Ａ”およびＡ’’’はそれぞれ独立にＡ’およびＡ’’である同じ置換基から選ばれ；Ａ”およびＡ’’’が存在しない場合、ＡおよびＡ’の少なくとも１つはオキサイド基（−Ｏ-）であるという仮定の下に、Ａ、Ａ’、Ａ”およびＡ’’’の少なくとも１つはオキサイド（−Ｏ-）である。
2009520694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アニオン性サブ構造（Ｉ）を有する無機燐酸塩の窒素錯体：
【化１】
2009520694.tif 000016
錯化剤の窒素原子（Ｎ）は無機燐酸塩の酸素原子（Ｏ）に配位し；
窒素原子はアミン基の窒素原子またはＮ−複素環芳香環でなる群より選ばれ；
ＡおよびＡ’はそれぞれ独立にヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキサイド基（−Ｏ-）、−ＯＲ基でなる群より選ばれ、ここで、Ｒがアルキルまたは置換アルキルである基；窒素が配位している（−Ｏ←Ｎ）酸素であって、窒素原子がアミン基の窒素原子またはＮ−複素芳香環の窒素原子でなる群より選ばれる酸素；および以下の形の燐酸基であって、
【化２】
2009520694.tif 000017
Ａ”およびＡ’’’はそれぞれ独立にＡ‘およびＡ’’である同じ置換基から選ばれ；
Ａ”およびＡ’’’が存在しない場合、ＡおよびＡ’の少なくとも１つはオキサイド基（−Ｏ-）であるという仮定の下に、Ａ、Ａ’、Ａ”およびＡ’’’の少なくとも１つはオキサイド（−Ｏ-）である。
【請求項２】
無機燐酸塩がアルカリ金属（グループＩ）、アルカリ土類金属（グループＩＩ）およびその混合物でなる群から選ばれる対カチオンを有する請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
無機燐酸塩が燐酸カルシウムである請求項１に記載の錯体。
【請求項４】
無機燐酸塩が第一燐酸カルシウム（Ｃａ（Ｈ2ＰＯ4））、第二燐酸カルシウム（ＣａＨＰＯ4）、第三燐酸カルシウム（Ｃａ3（ＰＯ4）2）、カルシウムの過燐酸塩、フッ素化カルシウム過燐酸塩、非晶質または結晶性の燐酸カルシウム塩（アパタイトおよびヒドロキシアパタイトを含む）、およびそれらの混合物でなる群より選ばれる請求項３に記載の錯体。
【請求項５】
Ｒが存在する場合、Ｒはグリセロールである請求項１に記載の錯体。
【請求項６】
窒素は１級、２級、３級および４級アミンおよびその混合物より選ばれる窒素原子である、請求項１に記載の錯体。
【請求項７】
窒素が３級アミンの窒素原子である請求項６に記載の錯体。
【請求項８】
３級アミンがステアラミドプロピルジメチルアミン、ラウリルイミノジプロピオン酸およびその混合物でなる群より選ばれる、請求項７に記載の錯体。
【請求項９】
窒素がアミノ酸、蛋白質、ポリペプチド、アミン官能性ステロール、アミン官能基を含むリン脂質およびその混合物でなる群より選ばれた窒素原子である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１０】
化合物がアルギニンである請求項９に記載の錯体。
【請求項１１】
錯化剤が両性、双性イオン性およびカチオン性界面活性剤でなる群より選ばれた水溶性ポリマーであり、ポリマーがアミン基、ホスホベタイン、エトキシ化ホスホベタイン、およびその混合物を有する、請求項１に記載の錯体。
【請求項１２】
錯化剤がメルクアット、陽イオン性グアーガム、アミノ化ポリシリコーントリメチルシリルアモジメチコンおよびその混合物から選ばれる、請求項１１に記載の錯体。
【請求項１３】
窒素を含む錯化剤を無機燐酸塩と反応させる工程を有する、請求項１に記載の錯体の調製法。
【請求項１４】
請求項１に記載の１つ以上の有効量の錯体を有する無機燐酸塩投与のための組成物。
【請求項１５】
ピロ燐酸塩、抗菌剤、医薬、栄養剤、フッ化物およびホスファターゼ阻害剤、２価または３価の凝集金属イオン、美白剤、燐酸カルシウム−モノフルオロ燐酸尿素（ＣＰＭＵ）、口腔ｐＨを変化させる物質、サリチルアミド、サリチルアニリド、植物抽出物およびオイル、金属イオン、抗歯垢剤、抗齲蝕剤、ｐＨ緩衝剤、抗汚染剤、漂白剤、減感剤、染料、色素、界面活性剤、結合剤、甘味剤、保湿剤、研磨剤およびそれらの混合物でなる群より選ばれた歯または口腔治療用の他の化合物をさらに有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
齲蝕の治療に適した親水性で薬学的に許容し得る化合物をさらに有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
齲蝕の治療に適した親水性で薬学的に許容し得る化合物がポリフェノール、オリゴサッカライド、リン酸化オリゴサッカライド、フラクトオリゴサッカライド、酸性サッカライド、糖アルコール、有機酸、様々な植物抽出物、アスコルビン燐酸、ピリドキサール−５−燐酸およびワクチンでなる群より選ばれる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の錯体を投与する工程を有する、齲歯の治療法。
【請求項１９】
請求項１４に記載の組成物を投与する工程を有する、齲歯の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は無機燐酸塩の新規錯体、特に燐酸カルシウムと、歯の齲蝕治療への該錯体の使用とに関する。
【背景技術】
【０００２】
文書、行動または知識項目が参照されるか議論される本明細書において、この参照または議論は、文書、行動または知識項目またはその任意の組み合わせが一般に公知である優先期日に、公知の常識の一部、または本明細書が係わる如何なる問題も解決する試みに関連することが知られていることを承認するものではない。
【０００３】
齲歯（虫歯）の原因は様々であるが、この疾患の発症における常在の連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の役割は十分に確立されている。ミュータンス連鎖球菌（Ｓｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）および乳酸菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ）種を含む他の齲蝕性バクテリアは、食事のスクロースを栄養源、グリコシルトランスフェラーゼを酵素として用いて非水溶性グルカンを生産する。グルカンは歯の表面を覆い、歯垢となる。このマトリックス中でバクテリアは食物由来のスクロースを醗酵させ、高濃度の酸を製造し、隣接する歯のエナメル質を脱灰し、虫歯を形成する。歯のエナメル質の損傷はその下の象牙質およびセメント質の分解につながる。歯肉溝中（歯と歯肉との間）に蓄積したままにしておくと、微生物による軟組織損傷と歯周病で一般に生じる骨の吸収を引き起こす。
【０００４】
２０世紀中の齲歯の蔓延と重症度との実質的な減少にも拘らず、この疾患の発症は依然として主要な公衆衛生上の問題である。１２〜１７歳の人の６７％、少なくとも１８歳の人の９４％がその永久歯に齲蝕を経験していると報告されている。従って、特に少数民族および社会経済的レベルが低いグループで齲歯は依然として主要な公衆衛生上の問題である。
【０００５】
様々な抗齲蝕剤が知られており、以下で議論される。
【０００６】
１９６２年に、英国歯科医師会は飲料水に０．７〜１．２ｐｐｍのフッ素を補充することを勧告した。この処方を導入以来、齲歯の発症はかなり減少している。
【０００７】
２０００年に、英国医学研究審議会は公衆衛生手段としての飲料水中へのフッ素の使用を再調査するための大規模研究に資金を提供した。その報告は、フッ素処理は有効な公衆衛生手段であるが、フッ素沈着症の発生率がフッ素処理地域に住む住人で４８％と高く、少なくとも１２．５％が歯の概観に美的感覚上容認できない変化を経験したと結論している。アメリカ合衆国におけるフッ素沈着症の蔓延は、適度にフッ素処理された地域および非フッ素処理地域の双方で増加していると報告されている。これは、フッ素処理水で調理した食品および飲料中のフッ素レベルの増加、フッ素歯磨きの無意識の摂取、および栄養補助剤の不適切な使用によると考えられる。その結果、水のフッ素処理に対する世論の支持は下がっているが、殆どの歯を生涯維持したいという期待は増加しつつある。明らかに、齲蝕を減少させるための代替薬剤および戦略が緊急に必要である。齲歯を処置するためのフッ素の用量を減少し得る非毒性化合物が望ましい。
【０００８】
歯の表面はエナメルと呼ばれる結晶性材料で形成され、ヒドロキシアパタイト［Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2］の低純度型を含有する。バクテリアにより歯垢中に分泌された有機酸は、脱灰化と呼ばれるプロセス中にエナメルおよび象牙質（エナメル質表面の下にある硬組織）のカルシウムと燐酸塩を溶解し得る。歯垢が唾液で中和されると、ｐＨは中性に戻り、唾液中のカルシウムと燐酸イオンは歯垢を経て象牙質中に再度取り込まれる（再石灰化）。脱灰化と再石灰化との間のバランスは、口腔内環境、特に唾液と歯垢のｐＨ、およびカルシウムおよび燐酸塩の濃度に大きく依存する。
【０００９】
最近の研究では、ある抗齲蝕剤はエナメルをより耐酸性にするばかりでなく、（１）再石灰化の増進および（２）歯垢中のバクテリアの活性を阻害することにより齲歯を予防することが示されている。従って再石灰化を増進し、齲蝕性バクテリアを減少させることは、齲歯の発症率を減少させるための重要な提案であり、かつ戦略となっている。
【００１０】
糖アルコール（キシリトール、マンニトール、ガラクチトール、パラチニットおよびイノシトール等）は抗齲歯剤として知られ（日本特許公開番号２０００−１２８７５２、２０００−５３５４９および２０００−２８１５５０）、バクテリアの基質としては質が悪く、歯垢生成およびそれに続く水不溶性グルカンおよび有機酸の生産を阻害する（Ｓ．Ｈａｍａｄａら、Ｊ．Ｊｐｎ．Ｓｏｃ．Ｓｃｉ．，１９８１；３１：８３−９１）。しかしながら、これらの化合物は高濃度でのみ有効であり、糖アルコールの大量の摂取は腸の運動を緩慢にする可能性があり、望ましくない。
【００１１】
糖アルコールおよびリン酸化オリゴサッカライドも歯の再石灰化を促進することが知られている（日本特許公開番号１１−１２１４３）。フッ素または亜鉛と組み合わせた場合、歯の再石灰化は促進される（日本特許出願公開番号２０００−２４７８５２）。これらの開示中にオリゴサッカライドがヒドロキシル官能基を通じてリン酸化されることが重要である。
【００１２】
２ｐｐｍで用いた場合、フッ素が歯の再石灰化に有効であることは公知である。フッ素はヒドロキシアパタイト結晶中に取り込まれ、脱石灰化耐性の硬い結晶構造に変化する。この方法によるフッ素の使用はさまざまな口腔組成物で提案されている。日本特許公開番号１１−１３０６４３は炭酸カルシウムとフッ素とを含む経口組成物を開示している。フッ素と糖アルコールとの組み合わせも、フッ素が歯を再石灰化する能力を増進することを教示している（日本特許公開番号１１−２１２１７、２０００−７２６３８、および２０００−１５４１２７）。
【００１３】
燐酸カルシウムの歯への塗布が再石灰化を促進することは公知である（日本特許公開番号１１−２２８３６９および１０−３１０５１３）。日本特許公開番号１１−２９４５４は炭酸カルシウムとアルギン酸とを含む経口組成物を開示している。発明者は、その組成物は炭酸カルシウムが歯に付着し、ｐＨの中性化およびその後の再石灰化を改善することを教示している。
【００１４】
１９８５年に、Ｏｎｉｓｉは子供における齲歯の発症率を減少し、フッ素沈着症を伴うフッ素の補充を低減するための、日本の学校における飲茶プログラム設定の実現可能性を報告した。試験した学童における規則的な茶の消費の結果としての齲蝕減少率は２２．１〜２６．１％の範囲であった。それ以来、茶の抗齲蝕効果はポリフェノール化合物に帰せられている。これらの化合物を歯科衛生製品およびスクロース含有食品に添加することは歯の脱灰化阻止の方法の一つであると考えられているが、商品化されなかった。いずれの場合も、ポリフェノール化合物は苦く、高濃度での使用は味覚を妨害する恐れがある。
【００１５】
カゼイン酸（牛乳のリン蛋白質塩）は、ラットの飲料水に添加した場合に抗齲蝕性であることが知られている。米国特許第５，１３０，１２３号はカゼイン酸の抗齲蝕剤としての使用を記載しているが、その化合物は苦く、チョコレート菓子と調合しても、治療上有用な用量で使用した場合、不快な内容物である。低レベルのカゼイン酸は、菓子の抗齲蝕活性をそれほど改善しない。
【００１６】
米国特許第５，０１５，６２８号で、Ｒｅｙｎｏｌｄｓはミルクカゼインのトリプシン消化物を局所塗布する歯の脱灰化の減少法を開示している。米国特許第５，２２７，１５４号でＲｅｙｎｏｌｄｓはカゼイン燐酸ペプチド錯体が燐酸カルシウムを安定化し、カルシウムおよび他の再石灰化または抗菌性イオンの歯垢中への取り込み及び蓄積を促進することを教示している。歯垢中の燐酸カルシウムの蓄積は、脱灰化を遅らせ、抗齲蝕性であると説明されている。
【００１７】
ＷＯ０２０６７８７１では、Ｋｅｎｊｉは口腔ｐＨを中性に保つための緩衝剤の使用を記載している。中性ｐＨでは唾液中のカルシウムおよび燐酸イオンは歯垢を通って象牙質内に再度取り込まれ、歯の再石灰化が促進される。Ｋｅｎｊｉは歯磨き中、特に練り歯磨きへの界面活性剤の使用を記載しているが、著者は緩衝剤の歯のエナメル表面に対する直接性を改善するための錯体の使用を記載していない。Ｋｅｎｊｉは界面活性剤が緩衝剤の直接性を改善することを教示せず、またアミンまたは４級アミン錯していない。
【００１８】
ＥＰ０９６８７００、歯のエナメル質を再石灰化するためにＤｉｍｉｔｒｉはイオン交換樹脂の使用を開示しているが、その樹脂は陽イオン性および陰イオン性であり、約２：１：１のモル比でＣａ２＋、Ｆ−およびＰＯ４3-イオンで荷電されている。好ましい樹脂は、その基材が２〜１４％のジビニルベンゼンを含む架橋ポリスチレンである樹脂である。この材料は齲蝕の処置における、特に深い齲蝕に対する最初の充填剤として有用であり、最初の組成に極めて近いの象牙質の再石灰化へ導く。また、ペースト、エリキシル剤、および糸ようじ等の歯磨き製品の成分としても有用である。
【００１９】
多数の特許および公開特許は乳酸カルシウム（ＤＥ特許番号２，５４３，４８９）、硝酸カルシウム（ＷＯ９７／０６７７４）等のカルシウム化合物、フッ素化合物（Ｓａｎｔｏｓ  ｄｅ  ｌｏｓ、Ｒら、Ｃａｒｉｅｓ  Ｒｅｓ．、１９９４；２８（６）：４４１−４４６、Ｗａｎｇ、ＣＷら、Ｃａｒｉｅｓ  Ｒｅｓ．、  １９９３；２７（６）：４５５−４６０、Ｌａｍｂ  ＷＪ．ら、Ｃａｒｉｅｓ  Ｒｅｓ．、１９９３；２７（２）；１１１−１１６）；または燐酸カリウム（ＷＯ９７／０６７７４、米国特許第５，９５８，３８０号）、燐酸ナトリウム（ＤＥ２，５４３，４８９）、燐酸カルシウム（ＷＯ９８／０７４４８）等の燐酸塩；カルシウム、燐酸およびフッ素塩（米国特許５，４６０，８０３）、および歯を再石灰化するためのカプセル化イオン交換樹脂（ＷＯ０２／４９４４８Ｇｏｎｚａｌｏ）を含むチューインガムを記載している。直接性、抗齲蝕性または再石灰化効果を改善するための燐酸カルシウムステロール錯体の使用は、従来技術には記載されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は新規の安定無機燐酸塩錯体の調製を説明する。これらの錯体は、その錯体を含む組成物で歯を処置するために使用されうる。驚くべきことに、本発明発明の錯体を含む組成物は、歯の再石灰化を促進し、齲歯の発症率を減少させることが見出されている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の第１の態様では、陰イオン性サブ構造（Ｉ）を有する無機燐酸塩の窒素錯体が提供され、
【００２２】
【化３】
2009520694.tif 000003
ここで錯化剤の窒素原子（Ｎ）は無機燐酸塩の酸素原子（Ｏ）に配位し；
窒素原子はアミン基の窒素原子またはＮ−複素芳香環の窒素原子でなる群より選ばれ；
ＡおよびＡ’はそれぞれ独立にヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキサイド基（−Ｏ-）、−ＯＲ基からなる群より選ばれ、ここに、Ｒがアルキルまたは置換アルキルである基；窒素が配位している（−Ｏ←Ｎ）酸素であって、窒素原子がアミン基の窒素原子またはＮ−複素芳香環の窒素原子でなる群より選ばれる酸素；および以下の形の燐酸基であって、
【００２３】
【化４】
2009520694.tif 000004
Ａ”およびＡ’’’はそれぞれ独立にＡ’およびＡ’’である同じ置換基から選ばれ；
Ａ”およびＡ’’’が存在しない場合、ＡおよびＡ’の少なくとも１つはオキサイド基（−Ｏ-）であるという仮定の下に、Ａ、Ａ’、Ａ”およびＡ’’’の少なくとも１つはオキサイド（−Ｏ-）である。
【００２４】
対カチオンはアルカリ金属（グループＩ）およびアルカリ土類金属（グループＩＩ）でなる群より選ばれることが好ましい。
【００２５】
本発明の第２の態様では、窒素を含む錯体形成試薬を無機燐酸塩と反応させる工程を有する、第１態様に記載の錯体の調製法が提供される。
【００２６】
本発明の第３の態様では、無機燐塩酸投与のための組成物が提供され、その組成物は有効量の第１態様の錯体を１つ以上有する。
【００２７】
本発明の第４の態様では、第１態様の錯体または第３態様の組成物を口または歯に投与する工程を有する、齲蝕の処置法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は窒素を含む錯化剤との反応による、無機燐酸塩、特に燐酸カルシウムの安定な錯体の調製を記載する。この様な無機燐酸塩錯体を、錯体を含む組成物を歯に投与することによる齲蝕の治療に使用し得る。驚くべきことに、無機燐酸塩のこの様な錯体を含む組成物が、歯の再石灰化を促進し、齲蝕の発症率を減少させることが見出された。
【００２９】
本発明の第１の態様では、陰イオン性サブ構造（Ｉ）を有する無機燐酸塩の窒素錯体が提供され、
【００３０】
【化５】
2009520694.tif 000005
ここで錯化剤の窒素原子（Ｎ）は無機燐酸塩の酸素原子（Ｏ）に配位し；
窒素原子はアミン基の窒素原子またはＮ−複素芳香環の窒素原子でなる群より選ばれ；
ＡおよびＡ’はそれぞれ独立にヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキサイド基（−Ｏ-）、−ＯＲ基でなる群より選ばれ、ここに、Ｒがアルキルまたは置換アルキルである基；窒素が配位している（−Ｏ←Ｎ）酸素であって、窒素原子がアミン基の窒素原子またはＮ−複素芳香環の窒素原子でなる群より選ばれる酸素；および以下の形の燐酸基であって、
【００３１】
【化６】
2009520694.tif 000006
Ａ”およびＡ’’’はそれぞれ独立にＡ’およびＡ’’である同じ置換基から選ばれ；
Ａ”およびＡ’’’が存在しない場合、ＡおよびＡ’の少なくとも１つはオキサイド基（−Ｏ-）であるという仮定の下に、Ａ、Ａ’、Ａ”およびＡ’’’の少なくとも１つはオキサイド（−Ｏ-）である。
【００３２】
本発明の錯体がオキサイド（−Ｏ-）の存在により負電荷を帯びることは、当業者に自明のことと思われる。対カチオンはアルカリ金属（グループＩ）およびアルカリ土類金属（グループＩＩ）でなる群より撰ばれことが好ましい。より好ましくは対カチイオンはＣａ2+である。
【００３３】
好ましい無機燐酸塩は燐酸カルシウムでなる群より選ばれる。より好ましくは、無機燐酸塩は第一燐酸カルシウム（Ｃａ（Ｈ2ＰＯ4）2）、第二燐酸カルシウム（ＣａＨＰＯ4）、第三燐酸カルシウム（Ｃａ3（ＰＯ4）2）、カルシウムの過燐酸塩、フッ化素カルシウム過燐酸塩、非晶質または結晶性の燐酸カルシウム塩（アパタイトおよびヒドロキシアパタイトを含む）、およびそれらの混合物でなる群より選ばれる。
【００３４】
Ｒ基が存在する場合はグリセロールであることが好ましい。
【００３５】
窒素がアミンの窒素である場合、アミンは１級、２級、３級または４級アミンであってよい。アミンが３級アミンであることが好ましい。
【００３６】
好ましい形では、アミンは式（ＩＩ）の錯化剤の一部を形成する。
【００３７】
ＮＲ1Ｒ2Ｒ3    （ＩＩ）
ここでＲ1はＣ６〜Ｃ２２の直鎖または分枝鎖混合アルキル基およびそのカルボニル誘導体でなる置換基の群より選ばれ、Ｒ2およびＲ3は独立にＨ、ＣＨ2ＣＯＯＸ、ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＳＯ3Ｘ、ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＰＯ3Ｘ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＸ、ＣＨ2ＣＯＯＸ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＳＯ3ＸまたはＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＰＯ3Ｘでなる群より選ばれ、ＸはＨ、Ｎａ、ＫまたはＲ2およびＲ3の双方がＨでない場合、アルカノールアミンであり；Ｒ1がＲＣＯである場合、Ｒ2はＣＨ3であり、Ｒ3は（ＣＨ2ＣＨ2）Ｎ（Ｃ2Ｈ4ＯＨ）−Ｈ2ＣＨＯＰＯ3であるか、またはＲ2とＲ3とが共にＮ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｃ2Ｈ4ＯＨ）ＣＨ2ＣＯＯ-である。
【００３８】
特に好ましい錯化剤はステアラミドプロピルジメチルアミンである。
【００３９】
アミン基または他の窒素官能基を含む他の錯化剤成も適している。例えば、アルギニン、リジン、グリシンおよびヒスチジン等のアミノ酸；および水溶性アルブミン、希薄電解質溶液に可溶である不溶性グロブリン、高レベルのアルギニンを含む低分子量の強塩基性プロタミン等のペプチド結合ＣＯ−ＮＨで結合したアミノ酸混合物から生成した蛋白質；プロラミン、グルテリン、コラーゲン等のスレロ蛋白質、カゼイン等の燐蛋白質；リポプロ蛋白質およびポリサッカライドを含むムコ蛋白質としても知られるシクロ蛋白質。その他の例には蛋白質の加水分解で生じた、またはグリシルグリシン等の直接合成ペプチドが含まれる。ペプチドはペプチド結合ＣＯ−ＮＨに結合したアミノ酸の数で定義され、従って、ある場合はポリペプチドは５，０００〜６，０００，０００の範囲の分子量を有する蛋白質と同意語である。蛋白質とポリペプチドを分ける線は明確でないが、後者はグリシルグリシン等の分子量１３２．１２から本発明の目的の６０００の範囲であり得る。アミン官能基を有するステロールおよびレシチン等のアミン官能基を含むリン脂質も適している。
【００４０】
正電荷を有する窒素を有する水溶性ポリマーも、適当な錯化剤であることが見出された。ポリマーは両性、双性イオン性または陽イオン性であり得る。このタイプの好ましい錯化剤にはメルクアットが含まれる。メルクアットは、ポリマー骨格上に４級アンモニウム官能基を有する水溶性陽イオン性ポリマーである。他の陽イオン性ポリマーの例には、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅにより商品名「Ｕｃａｒｅ  ＪＲ」で製造されるポリマー、ＩＳＰにより商品名「Ｇａｆｑｕａｔ」で製造される陽イオン性ポリマー、およびＪａｇｕａｒの商品名で販売される陽イオン性グアーガムが含まれる。
【００４１】
アミン基を有する窒素含有シリコーンポリマーも適当な錯化剤である。例えば、アミノ化ポリシリコーンであるトリメチルシリルアミジメチコンが、本発明の発明者により適当な錯化剤であることが見出された。官能性窒素基は３級または４級である。Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ／ＤｅｇｕｓｓａによりＡＢＩＬとして市販される様な窒素含有両性シリコーンポリマーがこの範疇に入る。
【００４２】
他の適当な錯化剤には、ホスホベタイン等の陰陽イオン性、双性イオン性および両性界面活性剤が含まれる。米国特許第４，３８２，０４６号、第４，３８０，６３７号、第４，２６１，９１１号、第４，２１５，０６４号および第６，１８０，８０６号に記載のホスホベタインは、本発明による錯体を調製するために特に有用である。歯の再石灰化は、以下の構造で示されるような分子中に双性イオン性陽イオンを有する後者のアルコキシル化、より好ましくはエトキシ化付加物を用いて特に増進される：
Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）x−ＰＯ3−ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2−Ｎ+−（ＣＨ3）3−Ｒ5
ここでＲ4およびＲ5は８〜２２炭素原子を有するアルキルまたは混合アルキル基であり、ｘは１〜５００、好ましくは４〜２５の整数である。これらの化合物の例はＥＰＢの商品名で、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ  ＮＪより市販されている。また、以下の構造を有する、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．により市販されるＡＰＢホスホベタインも適している：
Ｒ6−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−ＯＰＯ32- ２Ｎａ+
ここでＲ6はＣ８〜Ｃ２２のアルキルまたは混合アルキルである。
【００４３】
錯体が投与後に所望の投与部位の近くに留まり易い様に、錯体が高レベルの直接性を示すことが好ましい。
【００４４】
本発明をより明確に規定するため、いくつかの代表的な錯体を以下に示す。
【００４５】
【化７】
2009520694.tif 000007
ステアラミドプロピルジメチルアミン  燐酸カルシウム錯体（Ｒ＝Ｃ17アルキル）
【００４６】
【化８】
2009520694.tif 000008
ラウリルイミノジプロピオン酸  燐酸カルシウム錯体（Ｒ＝Ｃ11アルキル）
【００４７】
【化９】
2009520694.tif 000009
アルギニン2ピロリン酸カルシウム錯体
他の潜在的な錯化剤は国際特許出願ＷＯ０２／４００３４に見出され、その開示を本明細書に参照して組み込む。
【００４８】
本発明の第２の態様では、窒素を含む錯化剤を無機燐酸塩と反応させる工程を有する第１態様に記載の錯体の調製法が提供される。
【００４９】
無機燐酸塩は燐酸カルシウムであることが好ましい。
【００５０】
本発明の第３の態様では、１つまたはそれ以上の有効量の第１態様の錯体を有する無機燐酸塩を投与するための組成物が提供される。
【００５１】
用語「有効量」とは、組成物が症状の治療で投与された場合、ヒトまたは動物において標的部位に到達するに十分で、症状の軽減に明らかに有効である量である。１つの好ましい実施態様では、病状は齲歯である。
【００５２】
有効であるために投与される錯体の正しい量は変動し、罹患したヒトまたは動物の必要性に依存することは当業者によって理解されるであろう。正しい容量は個々の反応を追跡して決定すべきであり、組成物中の錯体の濃度に応じて分、時間または日の単位の期間に投与される。
【００５３】
組成物中の錯体の濃度は、投与の形式に依存する。齲歯の治療では、９９．５重量％までの錯体のきわめて高い濃度を有するゲルに歯を曝すことにより投与し得る。練り歯磨きの形で投与した場合、錯体組成物の濃度は０．１〜１０重量％の範囲であることが好ましい。チューインガムの形で投与する場合、錯体組成物の濃度は１０重量％までの範囲であることが好ましい。歯科用口腔洗浄剤として投与される場合、典型的な濃度は０．１〜４重量％の範囲である。従って、組成物の形式によって、濃度は９９．５％の範囲にまで達し得る。
【００５４】
第１の好ましい実施態様によれば、組成物は「抗齲蝕」組成物であることが好ましい。本明細書で用いる用語「抗齲蝕」とは、齲歯を予防する機能と齲歯を治療する機能の双方を指す。齲歯を治療する機能とは、齲歯のために失われた歯の部分を修復する機能を意味する。本明細書で用いられる用語「浩齲歯機能」とは、以下の性質の１つ以上を指す：（１）口腔バクテリアにより生産された酸によるｐＨ低下を阻止するｐＨ緩衝能力；（２）口腔バクテリアが不溶性グルカンを生産することを阻止する能力；および（３）初期齲歯中で歯の再石灰化を促進する能力。抗齲蝕機能は少なくとも１つの性質を有することが好ましく、上記性質の全てを有することが最も好ましい。
【００５５】
本発明の組成物は腐食した歯に燐酸塩とカルシウムとを安定して提供することができる。燐酸塩とカルシウムとを提供された歯は再石灰化され、齲歯により失われた部分が修復される。電荷、すなわち陰イオン性、陽イオン性または非イオン性に係わらず無機燐酸塩と錯体を形成し得る錯化剤（界面活性剤および／またはポリマー）が組成物に含まれることも重要である。上記の任意のものを、無機燐酸塩が荷電に鋭敏な場合に使用できるが、その場合、無機燐酸塩は（１）錯体化され、（２）両性／界面活性剤ミセル中に可溶化され、（３）ポリマーマトリックス中で運ばれ、口腔粘膜内の動電効果の変化によるコアセルベーションにより沈積する。
【００５６】
本発明の範囲内で、抗齲蝕組成物が歯およびまたは口腔の治療のために従来技術に開示された化合物の組み合わせをさらに有することも可能である。それらには歯石の治療のためのピロ燐酸塩、抗菌剤、医薬、栄養剤、フッ化物、およびビニールエーテル−マレイン酸ポリマー等のホスファターゼ阻害剤、２価または３価の凝集金属イオン、ｐＨを増加する重炭酸塩等の美白剤、燐酸カルシウム−モノフルオロ尿素（ＣＰＭＵ）および口腔ｐＨを変化させる物質が含まれるが、それらに限定されない。
【００５７】
従って、本発明の組成物はさらにフェノール樹脂、サリチルアミド、サリチルアニリド、植物抽出物およびオイル等の抗菌剤、銅、銅第一錫、銀、銀第一錫、亜鉛、亜鉛第一錫等の金属イオン、抗歯垢剤、抗齲蝕剤、ｐＨ緩衝剤、抗汚染剤、漂白剤、減感剤、染料、色素、界面活性剤、結合剤、甘味剤、保湿剤、研磨剤、および口腔の健康または口腔健康製品を改善し、栄養組成物、医薬製剤または歯科衛生製品中に配合するに適した他の添加剤をさらに含み得る。
【００５８】
当業者は、組成物がさらに様々な賦形剤を含み得ることを知っていると思われる。賦形剤の選択は、組成物の特性と他の薬理学的に活性な化合物とに依存する。その他の賦形剤の例には溶剤、界面活性剤、軟化剤、保存剤、着色剤、香料等が含まれる。その他の賦形剤の選択は用いる投与形式にも依存する。
【００５９】
用いられる投与形式は、当業者によりヒトまたは他の動物の口腔に薬剤を送達し、抗齲蝕性の再石灰化または再構築効果を達成し得ると考えられる任意の投与形式でありうる。投与の典型的な形式には、口腔を局所的に処置するために用いられるシステム、および経口摂取システムがあるがこれらに限定されない。
【００６０】
使用し得る局所投与の形式にはクリーム、ローション、ゲル、乳化物、リンス、リポソーム、エアゾル、口腔衛生調合剤および持続放出システムが含まれるが、それに限定されない。それらの例には練り歯磨き、口腔洗浄呼気フレッシュナー、練り歯磨き、ゲルおよび歯腔充填組成物が含まれる。
【００６１】
経口投与形式には食品組成物、補助食品、医薬製剤、およびカルシウムの増加が要求される口腔衛生または健康増進調合物および送達システムが含まれるが、それに限定されない。特に関心のある食品組成物は菓子、チューインガム、呼気フレッシュナー、ソフトゼラチンスイーツ、チョコレート、炭酸飲料、冷菓、ヨーグルトを含む乳製品、アイスクリーム、または他の齲蝕製食品または食品成分である。
【００６２】
本発明の１つの実施態様では、食品組成物または口腔衛生調合剤はさらに、抗齲歯のための有効量のフッ素またはフッ素含有物質をさらに有する。
【００６３】
本明細書で用いる用語「食品組成物」とは、ヒトまたは家畜用食物に対する総称である。具体的には、本発明の食品組成物には栄養補強飲料、栄養食、スポーツバー、スポーツドリンク等の機能性食品；コーヒー、茶、ジュース、加工乳、およびスポーツドリンク等の液体および粉末飲料；パン、ピザ、ビスケット、ケーキ等の焼いた食品；スパゲティ、マカロニ、うどん、中華ソバ等のパスタ；キャンディ、ゼラチン菓子、チューインガム、チョコレート等の菓子類；アイスクリーム、シャーベット等の冷凍菓子；クリーム、チーズ、粉ミルク、練乳、ヨーグルト等の乳製品が含まれる。
【００６４】
本明細書で用いる用語「口腔衛生調合剤」とは、口腔内に導入可能で歯と接触し得る、食物および飲料以外の任意の調合剤を指す。口腔衛生調合剤は薬剤、薬草、植物抽出物、化粧品、ビタミン、口腔錠、糸ようじ、つまようじ、人工唾液、口腔洗浄液、うがい薬、練り歯磨き、歯磨き粉等であり、これらは虫歯予防、歯の白美化、歯垢除去、口腔洗浄、口臭予防、歯垢除去、または歯石沈着阻止の効果を有する。
【００６５】
好ましい形式では、本発明の組成物は第１態様の錯体に加えて、齲歯の治療に適した親水性で薬学的に許容し得る化合物を含む。「親水性で薬学的に許容し得る化合物」とは水に可溶および／または分散し得る化合物を指す。親水性で薬学的に許容し得る化合物を単独で使用するか、または抗齲歯または健康増進機能を有することが当業者に公知の任意の他の物質と組み合わせて使用し得る。親水性で薬学的に許容し得る化合物と他の化合物にはフラバン−３−オール誘導体（例えばカテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン等であり、Ｙａｓｕｄａらが記載する誘導体化緑茶ポリフェノール、糖蜜、果物、コーヒーおよびチョコレート抽出物を含む）、様々なオリゴサッカライド、リン酸化オリゴサッカライド、フラクトオリゴサッカライド、酸性サッカライド、糖アルコール（キシリトール、エリスリトール、パラチニット、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、グルコース−６−燐酸等）、有機酸（例えば酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、およびマレイン酸）、様々な植物抽出物（ミント油、カモミール油、ジンジャー、ローズマリー、セージ等）、アスコルビン燐酸、ピリドキサール−５−燐酸およびワクチンが含まれるがそれらに限定されない。この領域の好ましい化合物は、アスコルビル燐酸カルシウム等の陰イオン性成分を含むものである。
【００６６】
親水性で薬学的に許容し得る化合物および他の化合物は、金属塩等の塩の形である。この様な金属塩を形成するために用いられる金属の例にはアルカリ金属、アルカリ土類金属、亜鉛、鉄、クロム、鉛、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムが含まれる。さらに、親水性で薬学的に許容し得る化合物はアンモニウム塩または４級アミン塩の形であってよい。
【００６７】
本発明の第４の態様によれば、口腔または歯に第１の態様の錯体または第２の態様の組成物を投与する工程を有する、齲歯の治療法が提供される。
無機燐酸が燐酸カルシウムであることが好ましい。
【００６８】
本発明の本質をより明確に理解するため、以下の非限定的実施例を参照してその好ましい形式を説明する。
組成物実施例１
本発明による齲歯および歯肉炎の治療または予防法に使用される練り歯磨きを以下の様に調製した。
【００６９】
【表１】
2009520694.tif 000010
成分Ａを汲み合わせ、Ｂの全ての成分をＡに加え、均一になるまで混合した。次いでＣを加え均一になるまで混合した。最後にＤを攪拌しながらゆっくりと、均一になるまで加えた。ｐＨが５．９〜６．３になるようにクエン酸を適量加えた。
組成物実施例２
実施例１の練り歯磨きは少なくとも０．０５％の緑茶抽出物（サンフェノン、太陽化学株式会社）を含む。製品はやや褐色の水溶性自由流動粉末として供給され、少なくとも７２％のポリフェノールを含む。サンフェノンを第一燐酸カルシウムと２／１モル比で配位した５％のステラミドアミンを含む水性アルコール溶液に香味とともに加える。適量の着色剤は抗齲蝕性を有する口腔洗浄を供給する。
組成物実施例３
上記の組成例１の練り歯磨きは、子供用に０．３％のモノフルオロ燐酸ナトリウムが添加される。
組成物実施例４
上記組成例２および３の練り歯磨きは、２重量％のフルオロ燐酸カルシウムと共にラウリミノプロピオン酸錯体を１／２モル比で含む。
組成物実施例５
上記組成例１の練り歯磨きは、歯の美白化合物と、５〜７重量％の第二燐酸カルシウムのメルクアット５５０錯体を１／１０のモル比で含む。
組成物実施例６
上記組成例１の練り歯磨きは増感剤と、５〜７％の２塩基性燐酸カルシウムのメルクアット５５０錯体を１／１０モル比で含む。
組成物実施例７
この組成物は歯科充填材料を提供する。
燐酸カルシウム／アルギニン            ５重量％
燐酸カルシウム                          ７０％
アクリルポリマー                        ２５％
触媒                                      微量
組成物実施例８
本組成物は、１％ステアラミドプロピルジメチルアンモニウム／カルシウム過燐酸錯体および０．２％フッ化ナトリウムを含む含水アルコール溶液を有する歯科リンス液を提供する。
組成物実施例９
本発明組成物は口腔洗浄剤を提供する。
燐酸カルシウム                        ２．０
ステアラミドプロピルジメチルアミン    ０．５
ポロキサマー                          １．０
香料                                  適量
水／エタノール                        適量加えて１００％
菓子組成物実施例１０
本組成物はチューインガムを提供する。
【００７０】
【表２】
2009520694.tif 000011
菓子組成物実施例１１
０．０５％の緑茶抽出物（サンフェノン、太陽化学株式会社）および５〜７重量％の燐酸カルシウムのメルクアット５５０錯体（モル比１／１０を含む上記組成例１０のチューインガム）。
菓子組成物実施例１２
本組成物はソフトゼラチン菓子を提供する。
【００７１】
【表３】
2009520694.tif 000012
実施例１３
アルギニングリセロ燐酸カルシウムの調製
脱イオン水８９７．６ｇを容器に入れ、６０℃に加熱してアルギニン１７４．２ｇを加え、溶けるまで混合した。モル当量のグリセロ燐酸カルシウム（Ｃ3Ｈ7ＣａＯ6Ｐ）を溶液中に分散し、均一になるまで混合した。混合物を３０℃に冷やし、ｐＨを希酸または希塩基で所望の価に調整し、保存剤を加え、生成物を希釈し、錯体の３０％水スラリーにした。
【００７２】
必要であれば、スプレー乾燥、凍結乾燥およびドラム乾燥を含む任意の適当な方法でスラリーを乾燥する。
実施例１４
ステアラミドプロピルジメチルアミングリセロ燐酸の調製
脱イオン水（６００ｇ）を攪拌しながら７０℃に加熱した。ステアラミドプロピルジメチルアミン０．５モル（１８４．５ｇ）を加え均一になるまで攪拌した。溶液を５０℃に冷却し、１モル等量のグリセロ燐酸カルシウムを上記の実施例１２と同様に加えるか、必要であれば１モルのピロ燐酸カルシウムを加え、混合物を攪拌しながら３０℃に冷却した。十分な量の脱イオン水を加え、錯体の２５重量％溶液を得た。必要であれば保存剤を加えた。ｐＨを４〜８に２０％クエン酸または１０％ＮａＯＨで調節した。必要であれば上記のように乾燥してもよいが、これは任意である。
実施例１５
ＥＰＢ−グリセロ燐酸カルシウム錯体の調製
２１１．５部の脱イオン水に２１重量部のグリセロ燐酸カルシウムを加え、溶解するまで４０〜５０℃で混合した。１２０部のＥＰＢ（エトキシ化ホスホベタイン）と８モルのエチレンオキサイド（分子量８３７）とを加えて滑らかな均一スラリーを形成し、そこへ１０％クエン酸を加えて最終ｐＨを５〜５．５に調整した。
実施例１６
この実施例では、本発明による錯体の歯の再石灰化性を研究した。
材料
ＢＭＭ：基礎媒体ムシンの唾液中に存在する栄養素のモデルであり、以下のＷｏｎｇらに準じて調製した  （尿素分解ｐＨ上昇法で誘導されたヒト歯垢マイクロコズムバイオフィルム中の燐酸カルシウムの沈着、Ａｒｃｈｉｅｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４７（２００２）７７９〜７９０）。
【００７３】
【表４】
2009520694.tif 000013
方法
本発明による錯体の歯の再石灰化性について、Ｗｏｎｇらに記載の方法（尿素分解ｐＨ上昇法で誘導されたヒト歯垢マイクロコズムバイオフィルム中の燐酸カルシウムの沈着、Ａｒｃｈｉｅｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４７（２００２）７７９〜７９０）を用いて試験した。
【００７４】
Ｃａ＆Ｐユニット：ｍｍｏｌ／ｇ蛋白質、Ｆユニット：μｍｏｌ／ｇ蛋白質石灰化レジーム：１４日間の石灰化；毎日３用量の試験組成物および１０％スクロース
結果
ＭＡＭ６０Ｃに対する平均、標準偏差および標準誤差；Ｃａ、Ｐ、Ｆミネラルデータ−蛋白質基準−全ミネラル（ｎ＝４）
【００７５】
【表５】
2009520694.tif 000014
【００７６】
【表６】
2009520694.tif 000015
結論
結果は、実施例１４由来の本発明による錯体が歯を再石灰化する性質を有することを示す。
【００７７】
本発明に対する変更および改良は当業者に明らかである。このような変更および改良は本発明の範囲内であると考えられる。
【００７８】
本明細書およびクレームに用いられる用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”および用語の形式“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”の変化形は、任意の変法または追加を除外することを主張する本発明を制約するものではない。
【国際調査報告】
2009520694.tif 000020
2009520694.tif 000021
2009520694.tif 000022