(57)【要約】  本発明は心不整脈等を治療するためのカリウムチャネル阻害剤として有用な構造（Ｉ）：2009502784.tif 000067をもつ化合物に関する。
2009502784.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009502784.tif 000058
［式中、
Ｘは−ＮＲ１Ｒ２又は−ＯＲ２であり；
Ｚは
ａ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレン−Ａ、
ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−６アルキレン−Ａ、
【化２】
2009502784.tif 000059
ｅ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、
ｆ）−ＮＨＳＯ２Ｃ０−６アルキレン−Ａ、
ｇ）−ＮＨＳＯ２Ｃ２−６アルケニル−Ａ、
ｈ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ０−６アルキレン−Ａ、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｎ）−Ｙ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２，、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｓ）−ＣＮ、
ｔ）−Ｃ１−６アルキル、及び
ｕ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから構成される群から選択され；
但し、ＹはＮ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式５員環であり、結合点は炭素原子であり、前記環は置換されていないか又はＲ４でモノ置換されており、置換基は炭素原子又は窒素原子上にあり；
Ａは
１）アリール環、
２）飽和Ｃ３−８単環式又は飽和もしくは不飽和Ｃ７−１２二環式炭素環系、
３）ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式５員環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式６員環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和二環式８、９又は１０員環から構成される群から選択される）、並びに
４）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子環原子を含み、結合点が炭素原子である飽和４〜６員複素環から構成される群から選択され、
前記アリール、炭素環、ヘテロアリール又は飽和複素環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール又は複素環環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環Ｒ４置換は１個以上のヘテロアリール環炭素原子上にあり；
Ｒ１及びＲ２は
１）水素、
２）非置換又は置換のＣ１−６アルキル、
３）非置換又は置換のＣ３−１０シクロアルキル、
４）非置換又は置換のアリール、
５）非置換又は置換の複素環、
６）ＣＦ３、
７）非置換又は置換のＣ２−６アルケニル、及び
８）非置換又は置換のＣ２−６アルキニルから構成される群から独立して選択され；
Ａｒ３及びＡｒ４は
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式５員環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式６員環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和二環式８、９又は１０員環から構成される群から選択される）から構成される群から独立して選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール又は複素環環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環Ｒ４置換は１個以上のヘテロアリール環炭素原子上にあり；
Ｒ４は出現毎に
１）水素、
２）ハロゲン、
３）アリール、
４）Ｃ１−６アルキル、
５）Ｃ１−６アルコキシ、
６）ＣＮ、
７）ＳＯ２ＮＨ２、
８）ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
９）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
１０）ＣＯＮＨ２、
１１）ＯＨ、
１２）ＯＣ１−６ハロアルキル、及び
１３）ヘテロアリールから構成される群から独立して選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘが−ＮＲ１Ｒ２である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が非置換又は置換のＣ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ａｒ３及びＡｒ４が
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式６員環である）から構成される群から独立して選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環Ｒ４置換は１個以上のヘテロアリール環炭素原子上にある請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｚが
【化３】
2009502784.tif 000060
2009502784.tif 000061
2009502784.tif 000062
2009502784.tif 000063
から構成される群から選択され；
Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり； 
Ｒ２が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ａｒ３が
【化４】
2009502784.tif 000064
から構成される群から選択され；
Ａｒ４が
【化５】
2009502784.tif 000065
から構成される群から選択される請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルブタノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（４−ブロモベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−｛［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（４−メトキシベンジル）アミノＪカルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（Ｅ）−２−フェニルビニル］スルホニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−［（３−ピリジン−２−イルプロパノイル）アミノ］ブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−｛［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（４−ブロモベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（Ｅ）−２−フェニルビニル］スルホニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−｛［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−｛［（ｓｅｃ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルブタノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−｛［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４［（３−ピリジン−２−イルプロパノイル）アミノ］ブタンアミド、
４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）ブタンアミド、
４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ−［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］ペンタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノイル］アミノ｝−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］アミノ｝−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
Ｎ５−（２−フルオロベンジル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−（３−フェニルプロピル）−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−（１−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−［（４−フェニルモルホリン−２−イル）メチル］−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−Ｎ５−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ５−（３−イソプロポキシプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−Ｎ５−（ピリジン−２−イルメチル）ペンタンジアミド、
５−｛［５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタノイル］アミノ｝ペンタン酸メチル、
５−メチル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジオン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（３−シアノフェニル）−５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
５−メチル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジオン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（３−ブロモフェニル）−５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−Ｎ５−メチル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−３−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
５−メトキシ−５−オキソ−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタン酸、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−３−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−２−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−３−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジフェニルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジフェニルペンタン酸メチル、
３−（３−シアノフェニル）−４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３−（３−シアノフェニル）−４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３−（３−シアノフェニル）−４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ−［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］−２−フルオロフェニルアラニンアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］−２−フルオロフェニルアラニンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−オキソ−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンアミド、
４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−（３−シアノフェニル）−５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３−（３−ブロモフェニル）−５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸、
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−４−フェニルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−ピリジン−２−イル−４−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−ピリジン−２−イル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジピリジン−２−イルペンタン酸メチル、
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジピリジン−２−イルペンタン酸メチル、及び
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−３−ピリジン−２−イルペンタン酸メチルから構成される群から選択される請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｘが−ＯＲ２である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ３がヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式６員環であり、前記ヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環Ｒ４置換は１個以上のヘテロアリール環炭素原子上にあり、
Ａｒ４がアリール環であり、前記アリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されている請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
【化６】
2009502784.tif 000066
から構成される群から選択される請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｋｖ１．５を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、Ｋｖ１．５阻害により治療が実施又は助長される哺乳動物の症状の治療方法。
【請求項１１】
症状が心不整脈である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
心不整脈が心房細動である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｋｖ１．５を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、Ｋｖ１．５阻害により予防が実施又は助長される哺乳動物の症状の予防方法。
【請求項１４】
症状が心不整脈である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
心不整脈が心房細動である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
医薬的に許容可能なキャリヤーと、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な結晶形態もしくは水和物を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合することにより製造される医薬組成物。
【請求項１８】
Ｋｖ１．５遮断活性をもつ抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的β遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択的ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、未分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストから構成される化合物類の１種から選択される化合物と請求項１に記載の化合物を投与することを含む心不整脈の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は広義にはカリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に関する。この類の化合物は心不整脈等を治療及び予防するためのＫｖ１．５アンタゴニストとして有用であると思われる。
【背景技術】
【０００２】
心房細動（ＡＦ）は臨床医療において最も一般的な持続性心不整脈であり、高齢化と共に有病率が増加する傾向がある。ＡＦは致死性であることは稀であるが、心機能を悪化させ、鬱血性心不全、血栓塞栓症又は心室細動の発生等の合併症を併発する危険がある。
【０００３】
現在入手可能な抗不整脈剤は心室性及び心房性／上室性不整脈の治療用に開発されている。悪性心室性不整脈は直接生命にかかわり、緊急処置が必要である。心室性不整脈の治療薬としてはクラスＩａ（例えばプロカイナミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えばフレカイニド、プロパフェノン）、及びクラスＩＩＩ（アミオダロン）の各薬剤が挙げられるが、催不整脈の危険が大きい。これらのクラスＩ及びＩＩＩ薬剤はＡＦを洞調律に変換し、ＡＦの再発を防ぐことが示されている（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）が、潜在的に致死性の心室性催不整脈の危険が許容できないほど大きいため、死亡率が増加する可能性がある（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ，６５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏら，Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの知見によると、より安全で有効な心房性不整脈治療薬を開発する医学的必要性が未だに満たされていないことは明白である。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は心臓伝導又は収縮機能をさほど低下せずにＡＰＤの選択的延長を誘発する。心房細動の臨床用として認可されている唯一の選択的クラスＩＩＩ薬剤はヒトの心房と心室の両者に存在するＩＫの急速活性化成分であるＩＫｒを遮断することによりその抗不整脈作用を生じるドフェチリドである（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６１０）。ＩＫｒ遮断薬は伝導自体に作用せずに心房及び心室両者のＡＰＤと不応性を延長するので、理論的にはＡＦ等の不整脈に潜在的に有用な治療剤である（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかし、これらの薬剤は低心拍数で催不整脈の危険が増す可能性が高い。
【０００４】
超急速遅延整流Ｋ＋電流であるＩＫｕｒはヒト心房で特異的に観察されており、心室では観察されていない。ヒト心房におけるＩＫｕｒの分子相関はＫｖ１．５と呼ばれるカリウムチャネルである。ＩＫｕｒはヒト心房における再分極に大きく寄与すると考えられている。従って、Ｋｖ１．５を遮断する化合物であるＩＫｕｒの特異的遮断薬は現状のクラスＩＩＩ薬剤治療中に認められる不整脈惹起性後脱分極及び後天性ＱＴ延長症候群の根底にある心室再分極の遅延を生じずにヒト心房の再分極の遅延により不応性を延長させることにより他の化合物の欠点を解決すると思われる。これらの特性を示すＫｖ１．５遮断薬は文献に記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明に記載する化合物は新規構造クラスのＫｖ１．５アンタゴニストに相当する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明はＫｖ１．５カリウムチャネルを阻害する式Ｉ：
【０００７】
【化７】
2009502784.tif 000003
の化合物に関する。
【０００８】
本発明の化合物は心不整脈等の治療及び予防に有用である。式Ｉの化合物と医薬キャリヤーを含有する医薬製剤も本発明の範囲に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明はＫｖ１．５カリウムチャネルを阻害する式Ｉ：
【００１０】
【化８】
2009502784.tif 000004
［式中、
Ｘは−ＮＲ１Ｒ２又は−ＯＲ２であり；
Ｚは
ａ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレン−Ａ、
ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−６アルキレン−Ａ、
【００１１】
【化９】
2009502784.tif 000005
ｅ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、
ｆ）−ＮＨＳＯ２Ｃ０−６アルキレン−Ａ、
ｇ）−ＮＨＳＯ２Ｃ２−６アルケニル−Ａ、
ｈ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ０−７アルキレン−Ａ、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｎ）−Ｙ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２，、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｓ）−ＣＮ、
ｔ）−Ｃ１−６アルキル、及び
ｕ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから構成される群から選択され；
但し、ＹはＮ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式５員環であり、結合点は炭素原子であり、前記環は置換されていないか又はＲ４で置換されており、置換基は炭素原子又は窒素原子上あり；
Ａは
１）アリール環、
２）飽和Ｃ３−８単環式又は飽和もしくは不飽和Ｃ７−１２二環式炭素環系、
３）ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式５員環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式６員環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和二環式８、９又は１０員環から構成される群から選択される）、並びに
４）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子環原子を含み、結合点が炭素原子である飽和４〜６員複素環から構成される群から選択され、
前記アリール、炭素環、ヘテロアリール又は飽和複素環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール又は複素環環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環Ｒ４置換は１個以上のヘテロアリール環炭素原子上にあり；
Ｒ１及びＲ２は
１）水素、
２）非置換又は置換のＣ１−６アルキル、
３）非置換又は置換のＣ３−１０シクロアルキル、
４）非置換又は置換のアリール、
５）非置換又は置換の複素環、
６）ＣＦ３、
７）非置換又は置換のＣ２−６アルケニル、及び
８）非置換又は置換のＣ２−６アルキニルから構成される群から独立して選択され；
Ａｒ３及びＡｒ４は
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式５員環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式６員環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和二環式８、９又は１０員環から構成される群から選択される）から構成される群から独立して選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール又は複素環環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環Ｒ４置換は１個以上のヘテロアリール環炭素原子上にあり；
Ｒ４は出現毎に
１）水素、
２）ハロゲン、
３）アリール、
４）Ｃ１−６アルキル、
５）Ｃ１−６アルコキシ、
６）ＣＮ、
７）ＳＯ２ＮＨ２、
８）ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
９）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
１０）ＣＯＮＨ２、
１１）ＯＨ、
１２）ＯＣ１−６ハロアルキル、及び
１３）ヘテロアリールから構成される群から独立して選択される］の化合物に関する。
【００１２】
本発明の１態様はＸが−ＮＲ１Ｒ２である化合物である。
【００１３】
本発明の好ましい１態様はＲ１及びＲ２が非置換又は置換のＣ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される化合物である。
【００１４】
本発明のより好ましい１態様はＡｒ３及びＡｒ４が
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式６員環である）から構成される群から独立して選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環Ｒ４置換は１個以上のヘテロアリール環炭素原子上にある化合物である。
【００１５】
本発明の更に好ましい１態様はＺが
【００１６】
【化１０】
2009502784.tif 000006
2009502784.tif 000007
2009502784.tif 000008
2009502784.tif 000009
から構成される群から選択され；
Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり； 
Ｒ２が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ａｒ３が
【００１７】
【化１１】
2009502784.tif 000010
から構成される群から選択され；
Ａｒ４が
【００１８】
【化１２】
2009502784.tif 000011
から構成される群から選択される化合物である。
【００１９】
この更に好ましい態様の化合物の１例は、
【００２０】
【化１３】
2009502784.tif 000012
2009502784.tif 000013
2009502784.tif 000014
2009502784.tif 000015
2009502784.tif 000016
2009502784.tif 000017
2009502784.tif 000018
2009502784.tif 000019
2009502784.tif 000020
2009502784.tif 000021
2009502784.tif 000022
2009502784.tif 000023
2009502784.tif 000024
2009502784.tif 000025
から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２１】
これらの典型的化合物は以下の名称に対応する。
１：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４：４−｛［３−（２−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルブタノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
６：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
７：４−（｛［（４−ブロモベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
８：４−（｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
９：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１０：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１１：４−（｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１２：４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１３：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１４：４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１５：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１６：４−｛［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１７：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１８：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（Ｅ）−２−フェニルビニル］スルホニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１９：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブタンアミド、
２０：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−［（３−ピリジン−２−イルプロパノイル）アミノ］ブタンアミド、
２１：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
２２：４−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
２３：４−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
２４：４−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
２５：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−｛［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
２６：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
２７：４−（｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
２８：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
２９：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３０：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３１：４−（｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３３：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３４：４−（｛［（４−ブロモベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３５：４−（｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３６：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３７：４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３８：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（Ｅ）−２−フェニルビニル］スルホニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
３９：４−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４０：４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４１：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４３：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブタンアミド、
４４：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−｛［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４５：４−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４６：４−｛［（ｓｅｃ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４７：４−（｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４８：４−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
４９：４−｛［３−（２−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５０：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５１：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルブタノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５３：４−｛［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５４：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５５：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５６：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４［（３−ピリジン−２−イルプロパノイル）アミノ］ブタンアミド、
５７：４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５８：４−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
５９：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）ブタンアミド、
６０：４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
６１：Ｎ−［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］ペンタンアミド、
６２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノイル］アミノ｝−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
６３：５−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］アミノ｝−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
６４：Ｎ５−（２−フルオロベンジル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
６５：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−（３−フェニルプロピル）−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
６６：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−（１−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
６７：Ｎ５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
６８：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
６９：Ｎ５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
７０：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−［（４−フェニルモルホリン−２−イル）メチル］−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
７１：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ５−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
７２：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−Ｎ５−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
７３：Ｎ５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
７４：Ｎ５−（３−イソプロポキシプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
７５：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−Ｎ５−（ピリジン−２−イルメチル）ペンタンジアミド、
７６：５−｛［５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタノイル］アミノ｝ペンタン酸メチル、
７７：５−メチル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジオン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル、
７８：４−（３−シアノフェニル）−５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
７９：５−メチル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジオン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル、
８０：４−（３−ブロモフェニル）−５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
８１：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
８２：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−Ｎ５−メチル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
８３：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−３−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
８４：５−メトキシ−５−オキソ−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタン酸，８５：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−３−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
８６：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−２−イルペンタン酸メチル、
８７：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
８８：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
８９：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−３−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
９０：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
９１：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジフェニルペンタン酸メチル、
９２：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジフェニルペンタン酸メチル、
９３：３−（３−シアノフェニル）−４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
９４：３−（３−シアノフェニル）−４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
９５：３−（３−シアノフェニル）−４−（｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
９６：Ｎ−［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニンアミド、
９７：Ｎ−［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］−２−フルオロフェニルアラニンアミド、
９８：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］−２−フルオロフェニルアラニンアミド、
９９：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１００：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１０１：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１０２：５−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−オキソ−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンアミド、
１０３：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１０４：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１０５：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１０６：４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１０７：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１０８：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１０９：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１１０：５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンアミド、
１１１：４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１１２：４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１１３：３−（３−シアノフェニル）−５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
１１４：４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド、
１１５：３−（３−ブロモフェニル）−５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
１１６：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸、
１１７：Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド、
１１８：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
１１９：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
１２０：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
１２１：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−３−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
１２２：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
１２３：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
１２４：５−（ジイソプロピルアミノ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−４−フェニルペンタン酸メチル、
１２５：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−ピリジン−２−イル−４−ピリジン−４−イルペンタン酸メチル、
１２６：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−ピリジン−２−イル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル、
１２７：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジピリジン−２−イルペンタン酸メチル、
１２８：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３，４−ジピリジン−２−イルペンタン酸メチル、及び
１２９：５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−３−ピリジン−２−イルペンタン酸メチル。
【００２２】
本発明の別の態様はＸが−ＯＲ２である化合物である。
【００２３】
この態様の好ましい化合物としては、
Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ３がヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式６員環であり、前記ヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環Ｒ４置換は１個以上のヘテロアリール環炭素原子上にあり、
Ａｒ４がアリール環であり、前記アリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されている化合物が挙げられる。
【００２４】
この好ましい態様の化合物の１例は
【００２５】
【化１４】
2009502784.tif 000026
から構成される群から選択される化合物である。
【００２６】
上記化合物は下記Ｋｖ１．５アッセイの１種以上で活性である。
【００２７】
本発明の別の態様はＫｖ１．５を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｋｖ１．５阻害により治療が実施又は助長される哺乳動物の症状の治療又は予防方法である。
【００２８】
好ましい１態様は治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物における心不整脈（例えば心房細動、心房粗動、心房不性整脈及び上室性頻拍）の治療又は予防方法である。
【００２９】
別の好ましい態様は脳卒中等の血栓塞栓イベントの予防方法である。
【００３０】
別の好ましい態様は鬱血性心不全の予防方法である。
【００３１】
別の好ましい態様は免疫抑制又は免疫抑制を伴う障害（例えばエイズ、癌、老人性痴呆症、外傷（創傷治癒、外科手術及びショックを含む）、慢性細菌感染症、所定の脳神経系障害及び臓器又は組織の移植による抵抗や、骨髄移植に起因する移植片対宿主病等の症状）の治療又はの予防方法である。本発明の化合物と免疫抑制化合物を併用投与することによる免疫抑制の治療又は予防方法がこの態様に含まれる。
【００３２】
別の好ましい態様は高低悪性度の神経膠腫、好ましくは悪性度の高い神経膠腫の治療又はの予防方法である。
【００３３】
別の好ましい態様は誘導された調律が同様の患者体格及び年齢特徴をもつ個体で正常であるとみなされる調律に対応するように、心房細動をもつ患者に正常洞調律状態を誘導する方法として、患者に本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【００３４】
別の好ましい態様は請求項１に記載の化合物と併用して抗頻拍装置（例えば除細動器又はペースメーカー）で患者を治療することを含む、患者における頻拍（即ち、例えば１００回／分の高心拍数）の治療方法である。
【００３５】
本発明は更に、医薬的に許容可能なキャリヤーと、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な結晶形態もしくは水和物を含有する医薬組成物にも関する。好ましい１態様は第２の物質も含有する式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００３６】
本発明の化合物はキラル中心をもつ場合があり、例えば１個のキラル中心（（Ｒ）及び（Ｓ）の２種の立体異性体を形成する）又は２個のキラル中心（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）の４種までの立体異性体を形成する）をもつ場合がある。本発明は全光学異性体とその混合物を含む。特に指定しない限り、１種の異性体の記載は可能な全異性体に適用される。異性体組成物を指定しない場合には、常に可能な全異性体が含まれる。
【００３７】
式Ｉに定義する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。ケト形とエノール形の両者が本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
更に、炭素−炭素二重結合をもつ化合物はＺ形とＥ形で存在する場合があり、これらの化合物の全異性体が本発明に含まれる。
【００３９】
略語一覧：
ＡＡＳ：原子吸収分光法
ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群
ＡＦ：心房細動
ＡＣＥ：アンギオテンシン変換酵素
ＡＰＤ：活動電位持続時間
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＡＡＳ：火炎原子吸収分光法
ＦＢＳ：胎仔ウシ血清
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩類溶液
ＨＣｌ：塩酸
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＩＮＨ：阻害
ＫＣｌ：塩化カリウム
Ｋ３ＰＯ４：３塩基性リン酸カリウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＹＳ：溶解液
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＣｌ２：塩化マグネシウム
ＭＳ：質量分析
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＮ３：ナトリウムアジド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ３ＰＯ４：３塩基性リン酸ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ｔ−Ｂｕ−ＯＨ：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＮＳＡＩＤ：非ステロイド性抗炎症薬
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル
ＳＵＰ：上清
ＴＡＦＩ：トロンビン活性化線溶阻害因子
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン（分子）又はトリメチルシリル（置換基）。
【００４０】
特に指定しない限り、本明細書で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基（全異性体を含む）を包含する。本明細書全体を通してアルキル基には通常使用されている略語を使用し、例えばメチルは「Ｍｅ」又は「ＣＨ３」で表し、エチルは「Ｅｔ」又は「ＣＨ２ＣＨ３」で表し、プロピルは「Ｐｒ」又は「ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３」で表し、ブチルは「Ｂｕ」又は「ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３」で表し、以下同様に表す場合がある。例えば「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキル基（全異性体を含む）を意味する。Ｃ１−６アルキルは全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」はｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを意味する。「アルキレン」なる用語は２個の末端鎖結合をもつ指定炭素原子数の分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基（全異性体を含む）を意味する。例えば、「非置換のＡ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」なる用語はＡ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを意味する。「アルコキシ」なる用語は酸素橋を介して結合した指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００４１】
「アルケニル」なる用語は二重結合により結合した少なくとも２個の炭素原子を含む分岐及び直鎖不飽和炭化水素基を包含する。アルケンエチレンは例えば「ＣＨ２ＣＨ２」あるいは「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」により表される。例えば「Ｃ２−５アルケニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）とは炭素原子数２〜５の直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味し、全ペンテニル異性体と、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」等の同様の用語も同様の意味をもつ。
【００４２】
「アルキニル」なる用語は三重結合により結合した少なくとも２個の炭素原子を含む分岐及び直鎖不飽和炭化水素基を包含する。アルキンアセチレンは例えば「ＣＨＣＨ」あるいは「ＨＣ≡ＣＨ」により表される。例えば「Ｃ２−５アルキニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）とは炭素原子数２〜５の直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味し、全ペンチニル異性体と、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（又はアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」等の同様の用語も同様の意味をもつ。
【００４３】
「非置換」又は「置換」に限定して指定しない限り、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基は置換されていないか又は各炭素原子上をハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルの１〜３個の置換基で置換されている。
【００４４】
「Ｃ０−６アルキル」等の術語で使用する「Ｃ０」なる用語は直接共有結合を意味する。同様に、基における所定数の原子の存在を定義する整数が０に等しい場合には、これに隣接する原子が結合により直接結合していることを意味する。例えばｓが０、１又は２に等しい整数である構造：
【００４５】
【化１５】
2009502784.tif 000027
においてｓが０であるとき、構造は
【００４６】
【化１６】
2009502784.tif 000028
である。
【００４７】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）なる用語は合計炭素原子数３〜８の環状アルカン（即ちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」等の用語も同様の意味をもつ。
【００４８】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）と言う）。
【００４９】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」又は「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」と言う場合もある）なる用語は１個以上のハロゲン置換基をもつ上記定義によるＣ１−Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」なる用語も同様の意味をもつ。「Ｃ１−６フルオロアルキル」なる用語はハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は同様の意味をもつ。適切なフルオロアルキルとしては（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系列（即ちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）か挙げられる。
【００５０】
「炭素環」なる用語（及び「炭素環式」や「カルボシクリル」等のその変形）は特に指定しない限り、（ｉ）Ｃ３−Ｃ８単環式飽和もしくは不飽和環又は（ｉｉ）Ｃ７−Ｃ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を意味する。（ｉｉ）の各環は相互に独立しているか又は他の環と縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は任意炭素原子で分子の残余と結合し、安定な化合物を形成することができる。縮合二環式炭素環は炭素環のサブセットであり、即ち「縮合二環式炭素環」なる用語は一般に各環が飽和又は不飽和であり、環系の各環が２個の隣接炭素原子を共有するＣ７−Ｃ１０二環式環系を意味する。一方の環が飽和であり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。飽和炭素環はシクロアルキル環（例えばシクロプロピル、シクロブチル等）とも言う。特に指定しない限り、炭素環は置換されていないか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合不飽和二環式炭素環のサブセットは一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和又は不飽和であり、任意炭素原子を介して結合することにより安定な化合物を形成する二環式炭素環である。このサブセットの代表例を以下に挙げる。
【００５１】
【化１７】
2009502784.tif 000029
【００５２】
「アリール」なる用語は単環式又は多環式芳香族炭素環系を意味し、多環系の個々の炭素環は単結合を介して相互に縮合又は結合している。適切なアリール基としてはフェニル、ナフチル及びビフェニレニルが挙げられる。
【００５３】
「複素環」なる用語（及び「複素環式」や「ヘテロシクリル」等のその変形）は広義に（ｉ）安定な飽和もしくは不飽和単環式４〜８員環、又は（ｉｉ）安定な二環式７〜１２員環系を意味し、（ｉｉ）の各環は相互に独立しているか又は他の環と縮合しており、各環は飽和又は不飽和であり、単環又は二環系はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上（例えば１〜６個又は１〜４個）のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み（単環は一般に少なくとも１個の炭素原子を含み、環系は一般に少なくとも２個の炭素原子を含む）；窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意１個以上は場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子の任意１個以上は場合により四級化されている。特に指定しない限り、結合の結果として安定な構造が形成されるという条件で複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。特に指定しない限り、複素環が置換基をもつ場合には、当然のことながら、安定な化学構造が得られるという条件で置換基はヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わずに環の任意原子と結合することができる。
【００５４】
「「非置換」又は「置換」に限定して指定しない限り、シクロアルキル、アリール及び複素環基は非置換又は置換である。本明細書で使用する「置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「置換のアリール」及び「置換の複素環」なる用語は化合物の残余との結合点以外に１〜３個の置換基を含む環状基を含むものとする。置換基は限定されないが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択することが好ましい。
【００５５】
飽和複素環は複素環のサブセットを形成し、即ち「飽和複素環」なる用語は一般に（単環式であるか多環式であるかを問わずに）環系全体が飽和している上記定義による複素環を意味する。「飽和複素環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子から構成される飽和単環式４〜８員環又は安定な二環式７〜１２員環系を意味する。代表例としてはピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００５６】
複素芳香族は複素環の別のサブセットを形成し、即ち「複素芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）なる用語は一般に（単環式であるか多環式であるかを問わずに）環系全体が芳香族環系である上記定義による複素環を意味する。「複素芳香環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロアリール原子から構成される単環式５もしくは６員芳香環又は二環式７〜１２員環系を意味する。少なくとも１個の窒素原子を含む置換のヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合には、このような置換はＮ−オキシド形成を生じる置換とすることができる。複素芳香環の代表例としてはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００５７】
二環式複素環の代表例としてはベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち
【００５８】
【化１８】
2009502784.tif 000030
イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（即ち
【００５９】
【化１９】
2009502784.tif 000031
及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（即ち
【００６０】
【化２０】
2009502784.tif 000032
が挙げられる。本発明の所定状況では、
【００６１】
【化２１】
2009502784.tif 000033
は２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基とするフェニルと言う場合もある。
【００６２】
特に逆の記載がない限り、「不飽和」環は部分又は完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」はシクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを意味する。
【００６３】
特に逆の記載がない限り、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、複素環が「１〜４個のヘテロ原子」を含むと言う場合には複素環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことを意味する。
【００６４】
本発明の化合物を表す任意成分又は任意式中に任意変項が２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【００６５】
（例えば「場合により１個以上の置換基で置換されたアリール」等における）「置換」なる用語はこのような一置換及び多置換（同一部位の多置換を含む）が化学的に許容される範囲での指定置換基による一置換及び多置換を含む。
【００６６】
ピリジル−Ｎ−オキシド部分をもつ本発明の化合物において、ピリジル−Ｎ−オキシド部分は
【００６７】
【化２２】
2009502784.tif 000034
等の慣用表記を使用して構造を表し、上記２式は等価意味をもつ。
【００６８】
メチル基を末端とする置換基をもつ化合物の構造表記は文字「ＣＨ３」（例えば「−ＣＨ３」）を使用するか又はメチル基の存在を表す直線（例えば「      」）を使用して末端メチル基を表す場合があり、即ち
【００６９】
【化２３】
2009502784.tif 000035
は等価意味をもつ。
【００７０】
反復項（例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは規定変数であり、Ｒｊは規定変数である））をもつ項を含む可変定義では、Ｒｉの値は出現毎に異なっていてもよく、Ｒｊの値は出現毎に異なっていてもよい。例えばＲｉとＲｊがメチル、エチル、プロピル及びブチルから構成される群から独立して選択される場合には、（ＣＲｉＲｊ）２は
【００７１】
【化２４】
2009502784.tif 000036
となる。
【００７２】
医薬的に許容可能な塩としては金属（無機）塩と有機塩の両者が挙げられ、その一覧はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．１４１８（１９８５）に記載されている。当業者に周知の通り、適切な塩形態は物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性並びに溶解度に基づいて選択される。当業者に自明の通り、医薬的に許容可能な塩としては限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩等の無機酸塩又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩ないしパモ酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。同様に、医薬的に許容可能なカチオンとしては限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に第２級アミンをもつアンモニウム塩）が挙げられる。上記理由で好ましい本発明の塩としてはカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びアンモニウム塩が挙げられる。式Ｉの化合物の結晶形態、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含む。
【００７３】
本発明の化合物の製造方法を下記スキームに例証する。他の合成プロトコールも当業者に自明である。以下、実施例により式Ｉの化合物の製造を例証するが、以下の実施例により特許請求の範囲に記載する本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７４】
【化２５】
2009502784.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４は上記に定義した通りである）。
【００７５】
（実施例Ｉ−１）
【００７６】
【化２６】
2009502784.tif 000038
【００７７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド。
【００７８】
ＤＭＦ  １０ｍＬ中のピリジン−３−イル酢酸（１．０ｇ，７．２９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．７９６ｇ，１４．５８４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（９９２ｍｇ，７．２９２ｍｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルアミン（１．４７６ｇ，１４．５８４ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（１．８８５ｇ，１４．５８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、エーテルと半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０％→６％  ＭｅＯＨ−ＮＨ３（９０：１０  ｖ／ｖ）の直線勾配を使用して、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。
【００７９】
【化２７】
2009502784.tif 000039
【００８０】
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル（ジアステレオマー１）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（２００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ）のＴＨＦ（０．９０８ｍＬ，１．８１６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃まで冷却した。固体桂皮酸メチル（１７７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を一度に加え、−７８℃で撹拌した。２時間後に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応を停止し、室温まで昇温し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた赤色粘性液をｒ．ｐ．ＨＰＬＣにより精製した。所望フラクションを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液から抽出することにより生成物を遊離塩基として単離した。ジアステレオマー混合物（９１：９）。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（主ジアステレオマー，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測値３８３．２３１８；計算値３８３．２３２９。
【００８２】
（実施例Ｉ−２）
【００８３】
【化２８】
2009502784.tif 000040
【００８４】
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル（ジアステレオマー２）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（７４０ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（１．５Ｍ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃まで冷却した。固体桂皮酸メチル（６５４ｍｇ，４．０３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで昇温した。１．５時間後に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０％→５％  ＭｅＯＨ−ＮＨ３（９０：１０  ｖ／ｖ）の直線勾配を使用して、得られた赤色粘性液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色固体、単一ジアステレオマー。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３６  ｂｒ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８６】
【化２９】
2009502784.tif 000041
（式中、Ｒ５は−Ｃ１−６アルキレン−Ａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６は−Ｃ０−６アルキレン−Ａ、Ｃ１−６アルキル又は
【００８７】
【化３０】
2009502784.tif 000042
であり、
Ｒ７は−Ｃ０−６アルキレン−Ａ、Ｃ１−６アルケニル−Ａ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４及びＡは上記に定義した通りである）。
【００８８】
（実施例ＩＩ−１）
【００８９】
【化３１】
2009502784.tif 000043
【００９０】
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸。
【００９１】
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル（ジアステレオマー２，１．０９５ｇ，２．８６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３ｍＬ）溶液に水（１５ｍＬ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５．７２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２４時間後に１Ｎ  ＨＣｌ（５．７２５ｍＬ）を加えた。次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、薄黄色固体が得られた。
【００９２】
【化３２】
2009502784.tif 000044
【００９３】
［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【００９４】
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸（５．８７ｇ，１５．９３ｍｍｏｌ）と粉末状モレキュラーシーブ（４Ａ）のｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）懸濁液をアルゴン下に室温で１０分間撹拌した。次にこの混合物にＤＰＰＡ（４．１２ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（２．６６ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度に加熱した。２５時間後に室温まで冷却し、（ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄下に）セライトパッドで濾過した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０％→５％  ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：１０  ｖ／ｖ）の直線勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄白色固体が得られた。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ，１Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｂｒ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測値４４０．２９１２；計算値４４０．２９０８。
【００９６】
（実施例ＩＩ−２）
【００９７】
【化３３】
2009502784.tif 000045
【００９８】
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド。
【００９９】
［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７２ｇ，１３．０１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中１％→１２％  ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：１０  ｖ／ｖ）の直線勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄白色固体が得られた。単一ジアステレオマー。
【０１００】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
（実施例ＩＩ−３）
【０１０２】
【化３４】
2009502784.tif 000046
【０１０３】
１−（３−（ジイソプロピルカルバモイル）−２−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）−３−（２−フルオロベンジル）尿素。
【０１０４】
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）ブタンアミド（０．０３０ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に１−フルオロ−２−（イソシアナトメチル）ベンゼン（０．０２８ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間振盪した後にＰＳ−トリスアミン（０．０２２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。次に粗生成物を濾過して固相を除去し、濃縮した。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ，８５：１５）によりエナンチオマーを精製すると、（−）−１−（３−（ジイソプロピルカルバモイル）−２−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）−３−（２−フルオロベンジル）尿素がフォーム状オフホワイト固体として得られた。分析ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．５２３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．２８４１（Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ＋必要値４９１．２８１７）。
【０１０５】
（実施例ＩＩ−４）
【０１０６】
【化３５】
2009502784.tif 000047
【０１０７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（Ｅ）−２−フェニルビニル］スルホニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミド。
【０１０８】
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）ブタンアミド（０．０２０ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に（Ｅ）−２−フェニルエチレンスルホニルクロリド（０．０２５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を室温で６時間振盪した後にＰＳ−トリスアミン（０．０２０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間振盪した。粗生成物を濾過した後に逆相クロマトグラフィーに付すと、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−４−（｛［（Ｅ）−２−フェニルビニル］スルホニル｝アミノ）−２−ピリジン−３−イルブタンアミドがＴＦＡ塩として得られた。分析ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．６６６分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１１．６９（ｂｓ，１Ｈ），８．４６−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，７＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）），４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．２４４９（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋必要値５０６．２４７２）。
【０１０９】
（実施例ＩＩ−４）
【０１１０】
【化３６】
2009502784.tif 000048
【０１１１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジイソプロピルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−３−イルブチル］−２−フルオロフェニルアラニンアミド。
【０１１２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニルアラニン（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）ブタンアミド（２５０ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２６ｍｇ，１．１７８ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１２０ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた後にヒューニッヒ塩基（０．２０４ｍＬ，１．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後にｒ．ｐ．ＨＰＬＣにより直接精製した。ＨＰＬＣからの所望フラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液から抽出することにより生成物を遊離塩基として単離した。白色固体、ジアステレオマー混合物（１：１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，７Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．１１−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ，２Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｂｒ，２Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７２（ｂｒ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，３０Ｈ），０．６９−０．６５（ｍ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測値６０５．３４５９；計算値６０５．３４９８。
【０１１３】
【化３７】
2009502784.tif 000049
（式中、Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は水素、−Ｃ０−６アルキレン−Ａ、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ２であり、
Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４及びＡは上記に定義した通りである）。
【０１１４】
（実施例ＩＩＩ−１）
【０１１５】
【化３８】
2009502784.tif 000050
【０１１６】
Ｎ５−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド。
【０１１７】
ＤＭＦ  ０．２ｍＬ中の５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸（ジアステレオマー２，５０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５２ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１８ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（０．０４７ｍＬ，０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた後に２−ヒドロキシプロピルアミン（２０ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後にｒ．ｐ．ＨＰＬＣにより直接精製した。ＨＰＬＣからの所望フラクションを合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から抽出することにより生成物を遊離塩基として単離した。白色固体、ジアステレオマー混合物（１：１）。
【０１１８】
【化３９】
2009502784.tif 000051
【０１１９】
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−Ｎ５−（２−オキソプロピル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド。
【０１２０】
Ｎ５−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に固体デス・マーチン・ペルヨージナン（２４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。次に冷却浴を除去し、室温で１．５時間撹拌した。更にデス・マーチン・ペルヨージナンを加えた（１．５時間間隔で２４ｍｇずつ２回）。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１  ｖ／ｖ）を加えて反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、白色固体が得られた。この材料を次段階で直接使用した。
【０１２１】
【化４０】
2009502784.tif 000052
【０１２２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド。
【０１２３】
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−Ｎ５−（２−オキソプロピル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド（６３ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のピリジン（０．７ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．３５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃に３時間加熱した。得られた赤色溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、０℃まで冷却した。水層が塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後にｒ．ｐ．ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣからの所望フラクションを合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液から抽出することにより生成物を遊離塩基として単離した。白色固体、単一ジアステレオマー。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）１  ７．０７−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測値４０６．２４７１；計算値４０６．２４８９。
【０１２５】
（実施例ＩＩＩ−２）
【０１２６】
【化４１】
2009502784.tif 000053
【０１２７】
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド。
【０１２８】
５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸（ジアステレオマー２，１００ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに取り、０℃まで冷却した。ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、濃縮し、ベンゼンから共沸した。得られた白色固体（酸塩化物）を減圧乾燥した。この酸塩化物に濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、白色固体が得られた。この材料を次段階で直接使用した。
【０１２９】
【化４２】
2009502784.tif 000054
【０１３０】
４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド。
【０１３１】
Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルペンタンジアミド（９０ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を加え、９０℃に４５分間加熱した。濃縮（ベンゼンから２回共沸）し、ｒ．ｐ．ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣからの所望フラクションを合わせ、生成物を遊離塩基として単離した。白色固体、単一ジアステレオマー。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測値３５０．２２２２；計算値３５０．２２２７。
【０１３３】
（実施例ＩＩＩ−３）
【０１３４】
【化４３】
2009502784.tif 000055
【０１３５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタンアミド。
【０１３６】
４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド（ジアステレオマー１，２０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌから出発して実施例ＩＩＩ−２の手順を使用して製造したジアステレオマー１）、ＮａＮ３水溶液（２Ｍ，１ｍＬ）及びＺｎＢｒ２水溶液（２Ｍ，０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器で１８５℃に２０分間加熱した。次に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後にｒ．ｐ．ＨＰＬＣにより精製した。生成物をそのＴＦＡとして単離した。単一ジアステレオマー。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，７＝７．１Ｈｚ），３．２５−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，７＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測値３９３．２４０２；計算値３９３．２３９８。
【０１３８】
（実施例ＩＩＩ−４，ＩＩＩ−５）
【０１３９】
【化４４】
2009502784.tif 000056
【０１４０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド。
【０１４１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタンアミド（ＴＦＡ塩）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物に溶かした。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＴＭＳ−ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ，０．０８９ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した後、濃縮し、ｒ．ｐ．ＨＰＬＣにより精製した。２種の位置異性体を分離し、ＴＦＡ塩として単離した。位置異性体Ａ：白色固体。位置異性体Ｂ：白色固体。
【０１４２】
位置異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０８−９．０７（ｍ，１Ｈ），８．７４−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．６７−８．６５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測値４０７．２５３７；計算値４０７．２５５４。
【０１４３】
位置異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６７（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，７＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測値４０７．２５３３；計算値４０７．２５５４。
【０１４４】
（実施例ＩＩＩ−６）
【０１４５】
【化４５】
2009502784.tif 000057
【０１４６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニル−２−ピリジン−３−イルブタンアミド。
【０１４７】
無水ＴＨＦ  ２ｍＬ中のアセトアミドオキシム（２３ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（８ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）及び４Ａ粉末状モレキュラーシーブの混合物を６０℃に１時間加熱した後に室温まで冷却した。この混合物に５−（ジイソプロピルアミノ）−５−オキソ−３−フェニル−４−ピリジン−３−イルペンタン酸メチル（ジアステレオマー１，１００ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を６０℃に２時間加熱した後、室温まで冷却し、（ＴＨＦ洗浄下に）セライトパッドで濾過した。洗浄液と濾液を合わせて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｒ．ｐ．ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣからの所望フラクションを合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液から抽出することにより生成物を遊離塩基として単離した。白色固体。単一ジアステレオマー。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測値４０７．２４２３；計算値４０７．２４４２。
【０１４９】
下記方法を使用して本発明の代表的化合物を評価した処、Ｋｖ１．５アッセイで活性を示すことが判明したため、本発明の化合物はＫｖ１．５阻害剤及び抗不整脈剤として有用であることが実証及び確認された。この種の化合物は順方向心拍数依存性を示し、より高い程度まで又は好ましくはより速い脱分極速度もしくは心拍数で外向きＫ＋電流を遮断すると思われる。このような化合物は下記のような電気生理学的試験で同定することができる。例えば、１Ｈｚと３Ｈｚの周波数で発生される脱分極パルス系列中において、３Ｈｚの１０秒系列中に観察される遮断量が１Ｈｚで観察される遮断量よりも大きい場合に遮断は「心拍数依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は使用依存性を示す場合もあり、外向きＫ＋電流の遮断は使用と共に増加するか又は心筋細胞の反復脱分極中に増加する。遮断の使用依存性は所与心拍数又は周波数のパルス又は脱分極の系列又はシーケンスで各連続脱分極と共に依存程度が増加する。例えば、周波数１Ｈｚの脱分極パルス１０回の系列中において、系列の１０回目のパルスの遮断量が最初のパルスの遮断量よりも大きい場合に遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は使用依存性と心拍数依存性の両方を示す場合もある。
【０１５０】
Ｋｖ１．５遮断薬は限定されないが、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモット又はヤギ等の種々の種に由来する心臓単球又は他の組織を使用して天然ＩＫｕｒの電気生理学的試験により同定することもできる。天然組織においてＫｖ１．５はホモオリゴマーとして存在する場合もあるし、他のＫｖファミリーメンバーと共にヘテロオリゴマーとして存在する場合もあるし、βサブユニットとの複合体として存在する場合もある。本発明の化合物はＫｖ１．５ホモオリゴマーもしくはヘテロオリゴマー又はβサブユニットとの複合体におけるＫｖ１．５を遮断することができる。
【０１５１】
Ｋｖ１．５アッセイ
高スループットＫｖ１．５プレーナー型パッチクランプアッセイは総合的一次スクリーンである。このアッセイは活性を確認し、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的に作用する物質の効力の機能的尺度を提供する。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）とＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）はＫｖ１．５及び他の電位依存性イオンチャネルに関するこの装置の使用について記載している。
【０１５２】
１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍｌ  Ｇ−４１８硫酸を補充したハムＦ１２培地にヒト心臓からクローニングしたヒトＫｖ１．５カリウムチャネルαサブユニットを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を９０−１００％コンフルエンスまで増殖させる。Ｖｅｒｓｅｎｅ処理により細胞を継代した後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に懸濁し、遠心する。細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁し、得られた懸濁液をＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）ＨＴ装置のセルレザバーに入れる。
【０１５３】
Ｋ−グルコース１００ｍＭ，ＫＣｌ  ４０ｍＭ，ＭｇＣｌ２  ３．２ｍＭ，ＥＧＴＡ  ３ｍＭ，Ｎ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）５ｍＭを細胞内液に添加し、ｐＨ７．３に調整して電気生理学的記録を実施する。アンホテリシン（Ｓｉｇｍａ）を３０ｍｇ／ｍｌストック溶液として調製し、内液緩衝液で最終使用濃度０．１ｍｇ／ｍｌまで希釈する。外液はダルベッコＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にＣａＣｌ２  ０．９０ｍＭ、ＫＣｌ  ２．６７ｍＭ、Ｋ３ＰＯ４  １．４７ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ０．５０ｍＭ、ＮａＣｌ  １３８ｍＭ、Ｎａ３ＰＯ４  ８．１０ｍＭを添加し、ｐＨ７．４に調整する。全成分をＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製する。化合物を外液緩衝液で希釈した後、実験中に薬剤プレートからパッチプレートに移す（ＤＭＳＯ終濃度＜０．６６容量％）。
【０１５４】
Ｋｖ１．５イオン電流を室温で記録する。膜電流を増幅し（ＲＭＳ〜１０ｐＡ）、１０ｋＨｚでサンプリングする。テストパルスの２００ｍｓ前に１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）プレパルスを印加してリークコンダクタンスを測定することにより全実験でリークサブトラクションを実施した。パッチクランプ刺激プロトコールは以下の通りである。
１．パッチプレートウェルに外液３．５μＬを加える。
２．各孔に１０ｍＶ，１６０ｍｓ電位差を印加することによりプレーナー型マイクロピペット孔抵抗（Ｒｐ）を測定する（ホールテスト）。
３．細胞をパッチプレートにピペッティングし、各パッチプレートウェルの底の１−２μｍ孔との間に高抵抗シールを形成する。シールテストスキャンを実施し、細胞がシールを形成したパッチプレートウェル数を測定する。
４．細胞との電気的接触を得るために、アンホテリシンを添加した細胞内液をパッチプレートの底面に４分間流す。
５．パッチプレートの各ウェルに化合物添加前テストパルスを印加する。プロトコールは以下の通りとする。細胞を−８０ｍＶの膜保持電位に１５秒間ボルテージクランプする。その後、５Ｈｚ刺激パルス系列を印加する（＋４０ｍＶまでの１５０ｍｓ脱分極×２７回）。＋４０ｍＶまでの膜電位ステップにより外向き（陽）イオン電流を誘起させる。
６．パッチプレートの各ウェルに化合物を添加する。化合物を５分間インキュベートする。
７．化合物添加後テストパルスプロトコールを適用する。プロトコールは以下の通りとする。細胞を−８０ｍＶの膜保持電位に１５秒間ボルテージクランプする。その後、５Ｈｚ刺激パルス系列を印加する（＋４０ｍＶまでの１５０ｍｓ脱分極×２７回）。
【０１５５】
オフラインでデータ分析を実施する。薬剤添加前と添加後の一対比較を使用して各化合物の阻害効果を測定する。（５Ｈｚパルス系列で）２７回目の＋４０ｍＶまでの脱分極中のピーク対照電流の阻害％をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。ヒルの方程式を濃度応答データにフィットさせることにより、電流を５０％抑制するために必要な薬剤濃度（ＩＣ５０）：対照の％＝１００×（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ）−１を求める。
【０１５６】
各細胞に以下の４種の数値測定値が得られる。
１）シール抵抗。
２）ベースライン測定値（１回目の＋４０ｍＶまでの脱分極から５〜４５ｍｓ前の−７０ｍＶにおける平均電流）。
３）電流増加測定値（１回目の＋４０ｍＶまでの脱分極中の化合物添加前平均電流振幅から２７回目の＋４０ｍＶまでの脱分極中の化合物添加前平均電流振幅を引いた値）。
４）ピーク電流（５Ｈｚパルス系列で２７回目の＋４０ｍＶまでの脱分極中の最大電流振幅）。
【０１５７】
化合物添加前と添加後の両者のトレース中で全測定値を得る。以下の場合には細胞をその後の分析に加えない。
１）シール抵抗＜５０ＭΩ、
２）化合物添加前のベースライン測定値＞±１００ｐＡ、
３）電流増加測定値＞−０．２ｎＡ、
４）先行読取ピーク測定値＜４００ｐＡ。
【０１５８】
上記化合物は上記高スループットＫｖ１．５プレーナー型パッチクランプアッセイにおいて３３μＭ以下の濃度で＞２０％阻害を生じる。
【０１５９】
原子吸収分光法プロトコール：
本アッセイは火炎原子吸収分光法（Ｆｌａｍｅ  Ａｔｏｍｉｃ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：ＦＡＡＳ）を使用してＲｂ＋流量により測定した場合にＣＨＯ細胞で異種発現させたヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャネルを特異的に遮断する物質を同定する。イオンチャネル活性の測定におけるＦＡＡＳの適用はＴｅｒｓｔａｐｐｅｎら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７２：１４９−１５５，１９９９から応用した。ヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を上記のように培養した後、トリプシン−ＥＤＴＡで回収し、培地で洗浄する。
１．９６ウェル細胞培養プレート（アッセイプレート）に細胞４０，０００個／ウェルを播種し、４８時間３７℃で増殖させる。
２．培地を除去し、Ｒｂ  Ｌｏａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）２００μｌを５％  ＣＯ２下に３７℃で３時間加える。
３．細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）２００μｌで５回洗浄した後、試験化合物又は０．５％  ＤＭＳＯを添加したＨＢＳＳ  １００μｌを加える。
４．１０分後に１４０ｍＭ  ＫＣｌを添加したＨＥＰＥＳ緩衝食塩水１００μｌを加え、プレートを室温で静かに振盪しながら５分間インキュベートする。
５．その直後に上清１５０μｌを別の９６ウェルプレートに移し、残りの上清を吸引する。
６．Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）１２０μｌをアッセイプレートに加え、分析前１０分間振盪する。
７．ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ装置（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）を使用して上清（ＳＵＰ）及び溶解液（ＬＹＳ）のサンプル中のＲｂ濃度を測定する。
％  ＦＬＵＸ＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。％  ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））、式中、Ａは試験化合物の存在下の％  ＦＬＵＸであり、Ｂは１０ｍＭ（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムクロリドの存在下の％  ＦＬＵＸであり、Ｃは０．２５％  ＤＭＳＯの存在下の％  ＦＬＵＸである。
【０１６０】
上記化合物は上記ＡＡＳアッセイにおいて２５μＭ以下の濃度で＞２５％阻害を生じる。
【０１６１】
本発明の化合物は活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位と接触させる任意手段により本発明に従って障害、疾患及び疾病を治療又は予防するために投与することができる。例えば、投与は経口、局所（例えば経皮、眼球内、口腔、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、槽内）及び非経口とすることができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は輸液、胸骨内及び腹膜内等の投与方法を意味する。
【０１６２】
本発明の化合物は個々の治療剤として又は治療剤の併用剤としての薬剤と併用するために利用可能な任意慣用手段により投与することができる。本発明の化合物は単独投与してもよいが、一般には選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬キャリヤーと共に投与する。
【０１６３】
本開示の趣旨では、温血動物とは恒常性維持機構をもつ動物界の一員であり、哺乳動物と鳥類が挙げられる。
【０１６４】
投与用量はレシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、併用治療を行っている場合にはその種類、投与頻度並びに所望効果の種類により異なる。通常、活性成分化合物の１日用量は約１〜５００ｍｇ／日である。通例は、１０〜１００ｍｇ／日を１回又は２回以上に分けて投与すると、所望結果が得られる。これらの用量は上記障害、疾患及び疾病（例えば心房細動、心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍等の心不整脈、脳卒中や鬱血性心不全等の血栓塞栓イベント、並びに免疫抑制）の治療と予防に有効な量である。
【０１６５】
活性成分はカプセル剤、錠剤、トローチ剤、ドラジェ剤、顆粒剤及び散剤等の固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、エマルション、分散液剤及び懸濁液剤等の液体剤形で経口投与することができる。活性成分は分散液剤、懸濁液剤又は溶液剤等の滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。活性成分を投与するために同様に使用することができる他の剤形としては、局所投与用として軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ又は散剤、眼球内投与用として眼科用溶液剤又は懸濁液剤（即ち点眼剤）、吸入又は鼻腔内投与用としてエアゾールスプレー又は粉末組成物、あるいは直腸又は膣投与用としてクリーム、軟膏、スプレー又は座剤が挙げられる。
【０１６６】
ゼラチンカプセル剤は活性成分と、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末状キャリヤーを含有する。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤はいずれも薬剤を長時間にわたって連続放出できるように徐放製剤として製造することができる。圧縮錠剤は不快な味をマスクし、錠剤を大気から保護するために糖衣又はフィルムコーティングしてもよいし、胃腸管で選択的に崩壊するように腸溶コーティングしてもよい。
【０１６７】
経口投与用液体製剤には患者に受け入れ易くするために着色剤や香味剤を添加してもよい。
【０１６８】
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液及び関連糖溶液並びにグリコール類（例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール）が非経口溶液剤に適切なキャリヤーである。非経口投与用溶液剤は活性成分の水溶性塩と、適切な安定剤と、必要に応じて緩衝物質を含有することが好ましい。単剤又は併用剤としての亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸等の酸化防止剤が適切な安定剤である。クエン酸及びその塩とＥＤＴＡナトリウムも使用する。更に、非経口溶液剤には塩化ベンズアルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン及びクロロブタノール等の防腐剤を添加してもよい。
【０１６９】
適切な医薬キャリヤーは当分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１７０】
吸入投与には、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレーとして簡便に送達することができる。化合物は調合散剤として送達してもよいし、吸入散剤インヘラー装置により粉末組成物を吸入してもよい。好ましい吸入用送達システムは定量式吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、式Ｉの化合物をフルオロカーボンや炭化水素等の適切な噴射剤の懸濁液又は溶液として製剤化することができる。
【０１７１】
眼球内投与には、化合物を眼球の角膜及び内部領域に浸透させるために十分な時間にわたって化合物を眼球表面と接触させるように、式Ｉの化合物を適切な重量百分率で適切な眼科用ビヒクルの溶液又は懸濁液に調製して眼科用製剤に配合する。
【０１７２】
本発明の化合物は場合によりＫｖ１．５阻害を必要とする患者に冠動脈ステントを設置することにより投与することもできる。当業者に公知の任意標準手段（例えばコーティング又は化合物をステント表面に付着もしくは化合物をステントに含浸させるための他の手段）によりステントに化合物を添加することができる。このようなステントはカテーテル又は調律をモニターする他の装置により心膜内投与及び心臓内投与の両者で使用することができる。
【０１７３】
本発明の化合物を投与するための有用な医薬剤形としては限定されないが、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤並びに経口懸濁液剤が挙げられる。
【０１７４】
標準２部分ハードゼラチンカプセルに各々粉末状活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより多数の単位カプセル剤を製造する。
【０１７５】
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化性油と活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプによりゼラチンに注入し、活性成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。
【０１７６】
用量単位当たり活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇとなるように慣用手順により多数の錠剤を製造する。口当たりをよくするため又は吸収を遅らせるために適当なコーティングを施してもよい。
【０１７７】
プロピレングリコール１０容量％中で活性成分１．５重量％を撹拌することにより注射投与に適した非経口組成物を製造する。溶液を注射用水で希釈し、滅菌する。
【０１７８】
５ｍｌ当たり微粉状活性成分１００ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール溶液１．０ｇ及びバニリン０．０２５ｍｌを含有するように経口投与用水性懸濁液剤を製造する。
【０１７９】
本発明の化合物を段階的に投与する場合又は別の治療剤と併用投与する場合には、一般に同一剤形を使用することができる。薬剤を物理的に併用投与する場合には、併用薬剤の適合性に応じて剤形と投与経路を選択すべきである。従って、併用投与なる用語は２種の薬剤の同時又は順次投与、あるいは２種の活性成分の固定用量併用剤としての投与を含むものとする。
【０１８０】
本発明の化合物は単独活性成分として投与してもよいし、第２の活性成分と併用投与してもよく、第２の成分としては、Ｋｖ１．５遮断活性をもつ他の抗不整脈剤（例えばキニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウム）、Ｋｖ１．５遮断活性をもつ他の化合物（例えばクロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミド）、又は他の心臓血管薬として限定されないが、ＡＣＥ阻害剤（例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン）、強心配糖体（例えばジゴキシン）、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的β遮断薬、免疫抑制化合物、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、アスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ（例えばナプロキセン）、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、未分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト（例えばチロフィバン）、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は単独活性成分として投与してもよいし、ペースメーカー又は除細動器と併用投与してもよい。
【国際調査報告】
2009502784.tif 000068