(57)【要約】【化１】2009520757.tif 000120  本発明は、拮抗的メラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）活性、特にＭＣＨ−１活性を有する一般式（Ｉ）に従うアリール及びヘテロアリール置換ピラジノン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＴＶ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関し、ここで可変項は請求項１において定義される。本発明はさらに、それらの製造、それらを含んでなる組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。本発明に従う化合物は、不安、摂食障害、気分障害、例えば双極性障害及び抑うつ、精神病、例えば精神分裂病及び睡眠障害を含むがこれらに限られない精神医学的障害；肥満；糖尿病；性的障害及び神経学的障害の予防及び／又は処置のために有用である。
2009520757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009520757.tif 000119
［式中、
Ａはフェニルあるいはインドリニル、インダゾリル、キノリニル、フラニル、チオフェニル、クロメニル及びピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり；
Ｂはフェニル；ビフェニル；ナフチル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルの群から選ばれる複素環式基；ならびにＮ、Ｏ及びＳの群から選ばれる１もしくは２個のヘテロ−原子を含有する複素環式５−もしくは６−員環に縮合したベンゾ−基から成る基の群から選ばれる基であり；
Ｄは式Ｙ２−ＡｌｋＹ−Ｙ１又はＹ２−ＡｌｋＹ−Ｐｉｒ１の基であり；但しＤの主鎖は少なくとも３原子の長さであり；
Ｚ、Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ互いに独立して、共有結合；−Ｏ−；−ＮＲ７−；−Ｓ−；−ＳＯ−；及び−ＳＯ２の群から選ばれ；ここでＲ７は水素又はアルキルであり；
ＡｌｋＸ、ＡｌｋＹ、ＡｌｋＺは、それぞれ互いに独立して、共有結合又は飽和もしくは不飽和Ｃ１−６炭化水素基であり、ここで各部分ＡｌｋＹ及びＡｌｋＺ中の１個もしくはそれより多い水素原子は場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ及びホルミルの群から選ばれる基で置き換えられていることができ；
Ｒ１は水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；オキソ；ニトロ；チオ；ホルミル；アルキル；アルキルオキシ；アルキルカルボニル；及びモノ−もしくはジ（アルキル）アミノの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
ｎは０、１又は２に等しい整数であり；
Ｒ２は水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；オキソ；ホルミル；アルキル；アルキルオキシ；アルキルオキシアルキル；モノ−及びジ（アルキル）アミノ；モノ−及びジ（アルキル）アミノアルキル；アルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニル；Ｈｅｔ１；及びＨｅｔ１カルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
ＸはＮＲ３Ｒ４及びＰｉｒ２の群から選ばれる基であり；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、水素；アルキル；アルキルカルボニル；Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してアルキル、アリール及びアルキルアリールから選ばれるＮＲａＲｂ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；アリール；アリールオキシ；Ｈｅｔ２；ならびにＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してアルキル、アリール及びアルキルアリールから選ばれるＮＲａＲｂ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；アリール；アルキルオキシ；アルキルオキシカルボニル；アルキルスルホニル；アリールオキシ及びＨｅｔ２の群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれ；
Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノ、ニトロ、チオ、アリール、ヘテロアリール及びホルミルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
Ｐｉｒ１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル及びピペラジニルの群から選ばれる基であり；
Ｐｉｒ２はアゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルの群から選ばれる基であり；ここで各Ｐｉｒ−基は場合により水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノ−カルボニル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、フェニル；ならびにＲ５及びＲ６が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるＮＲ５Ｒ６の群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ１はピロリジニルであり；
Ｈｅｔ２はピリジニルであり；
アリールはナフタレニル又はフェニルであり、それぞれ場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ、ホルミル及びアルキルオキシの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；そして
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であり；各基は場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ及びホルミルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができる］
に従う化合物。
【請求項２】
Ａがフェニルであることを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ｂがフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、クロマニル及びベンゾジオキソリルの群から選ばれることを特徴とする請求項１〜２のいずれか１つに従う化合物。
【請求項４】
Ｙ１及びＹ２が、それぞれ互いに独立して、共有結合；−Ｏ−；−ＮＲ７−；及び−Ｓ−の群から選ばれ；ここでＲ７は水素又はアルキルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項５】
Ｙ１が−ＮＲ７−；及び−Ｓ−の群から選ばれ；ここでＲ７は水素又はアルキルであることを特徴とする請求項４に従う化合物。
【請求項６】
Ｙ２が共有結合及び−Ｏ−の群から選ばれる請求項４に従う化合物。
【請求項７】
Ｐｉｒ１がピロリジニル及びピペリジニルの群から選ばれることを特徴とする請求項４に従う化合物。
【請求項８】
ＡｌｋＹが−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の群から選ばれ、ここで各部分ＡＬｋＹ及びＡｌｋＺ中の１個もしくはそれより多い水素原子は場合によりオキソ−基で置き換えられていることができる請求項４に従う化合物。
【請求項９】
Ｄが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
−の群から選ばれることを特徴とする請求項４に従う化合物。
【請求項１０】
Ｚが共有結合；−Ｏ−及び−ＮＨ−の群から選ばれることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１１】
ＡｌｋＺが共有結合、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の群から選ばれることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに従う化合物。
【請求項１２】
Ｐｉｒ２がピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；及びピペラジニルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ基は場合により水素、ヒドロキシ；及びＲ５及びＲ６が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるＮＲ５Ｒ６の群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１３】
ＡｌｋＸが共有結合、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−の群から選ばれることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１４】
Ａがフェニル又はインドリニル、インダゾリル、キノリニル及びピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり；
Ｂがフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、クロマニル及びベンゾジオキソリルの群から選ばれ；
Ｄが式Ｙ２−ＡｌｋＹ−Ｙ１又はＹ２−ＡｌｋＹ−Ｐｉｒ１の基であり；但しＤの主鎖は少なくとも３原子の長さであり；
Ｚ、Ｙ１、Ｙ２が、それぞれ互いに独立して、共有結合；−Ｏ−；−ＮＲ７−；及び−Ｓ−の群から選ばれ；ここでＲ７は水素又はアルキルであり；
ＡｌｋＸ、ＡｌｋＹ、ＡｌｋＺが、それぞれ互いに独立して、共有結合又は飽和もしくは不飽和Ｃ１−６炭化水素基であり；ここで各部分ＡｌｋＹ及びＡｌｋＺ中の１個もしくはそれより多い水素原子は場合によりオキソ−基で置き換えられていることができ；
Ｒ１がハロ及びアルキルオキシの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
ｎが０、１又は２に等しい整数であり；
Ｒ２が水素；ハロ；アルキル；アルキルオキシ；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニル；及びアミノカルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
ＸがＮＲ３Ｒ４及びＰｉｒ２の群から選ばれる基であり；
Ｒ３、Ｒ４が、それぞれ互いに独立して、アルキル；アルキルカルボニルならびにモノ−もしくはジ（アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔ２の群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれ；
Ｒ８が水素であり；
Ｐｉｒ１がピロリジニル及びピペリジニルの群から選ばれる基であり；
Ｐｉｒ２がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びピペラジニルの群から選ばれる基であり；ここで各Ｐｉｒ基は場合により水素、ヒドロキシならびにＲ５及びＲ６が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるＮＲ５Ｒ６の群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２がピリジニルであり；そして
アリールがフェニルである
請求項１に従う化合物。
【請求項１５】
薬剤としての使用のための請求項１〜１４のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１６】
製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤及び活性成分として請求項１〜１４のいずれか１つに従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
経口的に投与するのに適した形態にあることを特徴とする請求項１６に従う製薬学的組成物。
【請求項１８】
抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする請求項１６〜１７のいずれか１つに従う製薬学的組成物。
【請求項１９】
脂質−低下性化合物の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする請求項１６〜１７のいずれか１つに従う製薬学的組成物。
【請求項２０】
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項１６〜１７のいずれか１つに記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２１】
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物ならびに抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項１８に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２２】
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物及び脂質−低下性化合物の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項１９に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２３】
ＭＣＨ−受容体の拮抗、特にＭＣＨ−１受容体の拮抗が治療的に有用である疾患の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１４のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項２４】
不安、摂食障害、気分障害、例えば双極性障害及び抑うつ、精神病、例えば精神分裂病及び睡眠障害を含むがこれらに限られない精神医学的障害；肥満；糖尿病；性的障害及び神経学的障害の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１４のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項２５】
不安、摂食障害、気分障害、例えば双極性障害及び抑うつ、精神病、例えば精神分裂病及び睡眠障害の予防及び／又は処置の用の薬剤の製造のための、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた請求項１〜１４のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項２６】
肥満の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための、脂質−低下性化合物の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた請求項１〜１４のいずれか１つに従う化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、拮抗的メラニン−濃縮ホルモン（ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＭＣＨ）活性、特にＭＣＨ−１活性を有するアリール及びヘテロアリール置換ピラジノン誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造、それらを含んでなる組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）は環状１９−アミノ酸ポリペプチドであり、主に中枢神経系（ＣＮＳ）全体に広く突き出ている視床下部ニューロンにより生産される（非特許文献１）。ＭＣＨは、ＭＣＨ−１及びＭＣＨ−２と呼ばれる２つのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）を介してその効果を成就させる（ｍｅｄｉａｔｅｓ）（非特許文献２中で総説されている）。げっ歯類においてはＭＣＨ−１受容体のみが発現されるが、ヒト及び霊長類はＭＣＨ−１及びＭＣＨ−２受容体の両方を発現する（非特許文献３）。ＭＣＨはげっ歯類において摂食挙動を促進するので、最初、ＭＣＨ−１受容体は肥満の処置のための価値のある標的と考えられた（非特許文献４）。しかしながら近年、ＭＣＨ−１拮抗がげっ歯類において抗不安的及び抗うつ的側面を生むことが示された。（非特許文献；５；非特許文献６；非特許文献７）。かくして現在、ＭＣＨ受容体、特にＭＣＨ−１受容体が情動の（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ）範囲の障害の処置のための優れた標的であることが一般に受け入れられている（非特許文献８）。
【０００３】
ＭＣＨ−１受容体ｍＲＮＡ及びタンパク質は、すべて情動及びストレスの調節に関係があるとされる室傍核及びいくつかの辺縁構造を含む種々の視床下部核中に分布する（非特許文献８）。さらに、外皮側坐核（ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ｓｈｅｌｌ）において密度の高い標識が検出される（非特許文献９）。室傍核中へのＭＣＨの直接の注入は、血漿副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を増加させ、且つ睡眠構造を変えることが見出された（非特許文献１０）。ＭＣＨ−１受容体が豊富である外皮側坐核中へのＭＣＨの注入は、ラットにおける強制水泳テストで不動性（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）を増加させ、抑うつ行動の増加を示唆している（非特許文献１１）。さらに非特許文献１２は、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＳＮＡＰ−７９４１がげっ歯類の試験において抗うつ−及び抗不安−様作用を示すと報告し、抑うつ及び不安におけるＭＣＨ−１受容体に関する役割を支持している。
【０００４】
背景の先行技術
現在、多数の会社がＭＣＨ−１アンタゴニストの開発を活発に追及しており、複数の公開特許において、ほとんど食物摂取及びエネルギー消費の調節と関連して広範囲の構造的型が報告されている（非特許文献１３）。報告されたＭＣＨ−アンタゴニストの大部分には塩基性の中心及びリンカーにより連結された２個の（ヘテロ）芳香族部分が導入されている。特許文献１、特許文献２及び特許文献３（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、特許文献４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧＭＢＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ）ならびに特許文献５（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）は、ＭＣＨ−１アンタゴニストとしての使用のための種々の二環式複素環、例えばチエノピリミド−４−オン−、ベンゾピリミド−４−オン−及びフタルイミド−誘導体を開示している。特許文献６及び特許文献７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）ならびに特許文献８（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌ
ａｎｄ  ＧｍｂＨ）は、ＭＣＨ−１アンタゴニストとしての使用のための種々の芳香族５−員環複素環、例えばオキサゾール−及びオキサジアゾール−誘導体を報告している。特許文献９及び特許文献１０（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧＭＢＨ）は、ＭＣＨ−１アンタゴニストとしてのジアリール−置換環状ウレア誘導体を開示している。
【０００５】
特許文献１１（Ｂａｎｙｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）は、ＭＣＨ−１アンタゴニストとしての使用のためのピリジノン、ピリミジノン及びピリダジノン−誘導体を開示している。本発明に従う化合物は、コアの性質において、置換パターンの性質において及び置換基の性質において特許文献１１に従う化合物と異なる。特に我々の出願における３−位上の置換基（Ｄ）は、特許文献１１の４−位における置換基と異なり、それは、後者は２個の原子の長さのリンカーを含むが、我々の出願における該リンカーの主鎖は少なくとも３個の原子（炭素及びヘテロ原子）の長さだからである。
【０００６】
特許文献１２（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストとしてのピラジノン及びトリアジノンならびにそれらの誘導体を開示している。ＭＣＨは視床下部外植片からの副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）放出も誘導し、それはＭＣＨ−１受容体アンタゴニストによる遮断に敏感な効果であることが見出されたが（非特許文献１４）、そのような効果が特許文献１２の化合物の場合に存在するという直接の証拠は存在せず、だからそれはＭＣＨ−１アンタゴニストの開発のための出発点として理解されるべきではない。本発明の化合物は、ピラジノンコアの置換パターンにより特許文献１２の化合物と異なる。
【特許文献１】国際公開第２００３／０３３４８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０３３４７６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０５０４２５４１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０２４７０２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／１０３０３９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／０９７０４７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０４０１５７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００５／０７０９２５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０１１４３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／０７０８９８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００５／０８５２００号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９８／１１０７５号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．３１９，１９９２年，２１８−２４５
【非特許文献２】Ｄｏｇｇｒｅｌｌ，２００３年
【非特許文献３】Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，７９，２００２年，７８５−７９２
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ，３８０，１９９６年，２４３−２４７
【非特許文献５】Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８，２００２年，８２５−８３０
【非特許文献６】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４６，２００４年，４５７−４６７
【非特許文献７】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５年，印刷中
【非特許文献８】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１２，２０００年，１１９４−１２１６
【非特許文献９】Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ，４３５，２００１年，２６−４０
【非特許文献１０】Ｖｅｒｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．著，ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ４：２００３年，１９
【非特許文献１１】Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，２００４年，７６３．９
【非特許文献１２】Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８，２００２年，８２５−８３０
【非特許文献１３】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５（１０），２００５年
【非特許文献１４】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ．１５，２００３年，２６８−２７２９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の記述
【０００８】
本発明の目的は、特にアンタゴニストとしてメラニン−濃縮（ＭＣＨ）受容体に対する、特にＭＣＨ−１受容体に対する結合親和性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2009520757.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ａはフェニルあるいはインドリニル、インダゾリル、キノリニル、フラニル、チオフェニ
ル、クロメニル及びピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり；
Ｂはフェニル；ビフェニル；ナフチル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルの群から選ばれる複素環式基；ならびにＮ、Ｏ及びＳの群から選ばれる１もしくは２個のヘテロ−原子を含有する複素環式５−もしくは６−員環に縮合したベンゾ−基から成る基の群から選ばれる基であり；
Ｄは式Ｙ２−ＡｌｋＹ−Ｙ１又はＹ２−ＡｌｋＹ−Ｐｉｒ１の基であり；但しＤの主鎖は少なくとも３原子の長さであり；
Ｚ、Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ互いに独立して、共有結合；−Ｏ−；−ＮＲ７−；−Ｓ−；−ＳＯ−；及び−ＳＯ２の群から選ばれ；ここでＲ７は水素又はアルキルであり；
ＡｌｋＸ、ＡｌｋＹ、ＡｌｋＺは、それぞれ互いに独立して、共有結合又は飽和もしくは不飽和Ｃ１−６炭化水素基であり、ここで各部分ＡｌｋＹ及びＡｌｋＺ中の１個もしくはそれより多い水素原子は場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ及びホルミルの群から選ばれる基で置き換えられていることができ；
Ｒ１は水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；オキソ；ニトロ；チオ；ホルミル；アルキル；アルキルオキシ；アルキルカルボニル；及びモノ−もしくはジ（アルキル）アミノの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
ｎは０、１又は２に等しい整数であり；
Ｒ２は水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；オキソ；ホルミル；アルキル；アルキルオキシ；アルキルオキシアルキル；モノ−及びジ（アルキル）アミノ；モノ−及びジ（アルキル）アミノアルキル；アルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニル；Ｈｅｔ１；及びＨｅｔ１カルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
ＸはＮＲ３Ｒ４及びＰｉｒ２の群から選ばれる基であり；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；アルキルカルボニル；Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してアルキル、アリール及びアルキルアリールから選ばれるＮＲａＲｂ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；アリール；アリールオキシ；Ｈｅｔ２；ならびにＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してアルキル、アリール及びアルキルアリールから選ばれるＮＲａＲｂ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；アリール；アルキルオキシ；アルキルオキシカルボニル；アルキルスルホニル；アリールオキシ及びＨｅｔ２の群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれ；
Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノ、ニトロ、チオ、アリール、ヘテロアリール及びホルミルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
Ｐｉｒ１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル及びピペラジニルの群から選ばれる基であり；
Ｐｉｒ２はアゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルの群から選ばれる基であり；ここで各Ｐｉｒ−基は場合により水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノカルボニル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、フェニル；ならびにＲ５及びＲ６が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるＮＲ５Ｒ６の群から
選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ１はピロリジニルであり；
Ｈｅｔ２はピリジニルであり；
アリールはナフタレニル又はフェニルであり、それぞれ場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ、ホルミル及びアルキルオキシの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；そして
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であり；各基は場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ及びホルミルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができる］
に従う新規な置換ピラジノン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩により達成された。
【００１２】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤及び活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００１３】
本発明は、薬剤としての、及びＭＣＨ受容体の拮抗、特にＭＣＨ−１受容体の拮抗に反応性の障害又は疾患の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。
【００１４】
特に本発明は、不安、摂食障害、気分障害、例えば双極性障害及び抑うつ、精神病、例えば精神分裂病及び睡眠障害を含むがこれらに限られない精神医学的障害の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。さらに化合物を肥満、糖尿病、性的障害及び神経学的障害の処置のために用いることができる。
【００１５】
本発明に従う、特に式（Ｉ）に従う化合物は、作用の有効性及び／又は開始を改善するために、現在入手可能であるか又は開発中であるか、あるいは将来入手可能になるであろう抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と組み合わせて、上記で挙げた疾患における、特に精神医学的障害の予防及び／又は処置のためのアド−オン処置（ａｄｄ−ｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）又は組み合わせ処置及び／又は予防としても適している。これは、抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬が活性であることが示されるげっ歯類のモデルにおいて評価される。例えば化合物はストレス−誘導高体温の減衰作用に関し、抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と組み合わされて評価される。
【００１６】
従って本発明は、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた本発明に従う化合物の使用、本発明に従う化合物及び抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびにそのような製薬学的組成物の調製方法にも関する。
【００１７】
本発明は、肥満の予防及び／又は処置のための脂質−低下性化合物の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた本発明に従う化合物の使用、本発明に従う化合物及び脂質−低下性化合物の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびにそのような製薬学的組成物の調製方法にも関す
る。
【００１８】
発明の詳細な記述
好ましい態様において、本発明は、Ａがフェニルである一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００１９】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｂがフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、クロマニル及びベンゾジオキソリルの群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２０】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｙ１及びＹ２が、それぞれ互いに独立して、共有結合；−Ｏ−；−ＮＲ７−；及び−Ｓ−の群から選ばれ；ここでＲ７は水素又はアルキルである一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２１】
さらなる好ましい態様において、本発明は、Ｙ１が−ＮＲ７−；及び−Ｓ−の群から選ばれ；ここでＲ７は水素又はアルキルである一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２２】
さらなる好ましい態様において、本発明は、Ｙ２が共有結合及び−Ｏ−の群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２３】
さらなる好ましい態様において、本発明は、Ｐｉｒ１がピロリジニル及びピペリジニルの群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２４】
さらなる好ましい態様において、本発明は、ＡｌｋＹが−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の群から選ばれ、ここで各部分ＡＬｋＹ及びＡｌｋＺ中の１個もしくはそれより多い水素原子は場合によりオキソ−基で置き換えられていることができる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２５】
好ましくは、Ｄの主鎖は３、４又は５原子の長さである。本出願の枠内で、「Ｄの主鎖」を用い、一方で式（Ｉ）中のピラジノン−コア部分及び他方で式（Ｉ）中のＢ−部分の間の隔たりを架橋する原子（炭素、硫黄、窒素及び酸素）の連続的配列を意味する。
【００２６】
最も好ましくは、Ｄは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−の群から選ばれる。
【００２７】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｚが共有結合；−Ｏ−及び−ＮＨ−の群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２８】
他の好ましい態様において、本発明は、ＡｌｋＺが共有結合、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２９】
さらに別の態様において、本発明は、Ｐｉｒ２がピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；及びピペラジニルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ基は場合により水素、ヒドロキシ；及びＲ５及びＲ６が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるＮＲ５Ｒ６の群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００３０】
さらに別の態様において、本発明は、ＡｌｋＸが共有結合、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−の群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。好ましくは、ＡｌｋＸは共有結合である。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明は、
Ａがフェニル又はインドリニル、インダゾリル、キノリニル、クロメニル及びピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり；
Ｄが式Ｙ２−ＡｌｋＹ−Ｙ１又はＹ２−ＡｌｋＹ−Ｐｉｒ１の基であり；但しＤの主鎖は少なくとも３原子の長さであり；
Ｂがフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、クロマニル及びベンゾジオキソリルの群から選ばれ；
Ｚ、Ｙ１、Ｙ２が、それぞれ互いに独立して、共有結合；−Ｏ−；−ＮＲ７−；及び−Ｓ−の群から選ばれ；ここでＲ７は水素又はアルキルであり；
ＡｌｋＸ、ＡｌｋＹ、ＡｌｋＺが、それぞれ互いに独立して、共有結合又は飽和もしくは不飽和Ｃ１−６炭化水素基であり；ここで各部分ＡｌｋＹ及びＡｌｋＺ中の１個もしくはそれより多い水素原子は場合によりオキソ−基で置き換えられていることができ；
Ｒ１がハロ及びアルキルオキシの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
ｎが０、１又は２に等しい整数であり；
Ｒ２が水素；ハロ；アルキル；アルキルオキシ；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニル；及びアミノカルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を示し；
ＸがＮＲ３Ｒ４及びＰｉｒ２の群から選ばれる基であり；
Ｒ３、Ｒ４が、それぞれ互いに独立して、アルキル；アルキルカルボニルならびにモノ−もしくはジ（アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔ２の群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれ；
Ｒ８が水素であり；
Ｐｉｒ１がピロリジニル及びピペリジニルの群から選ばれる基であり；
Ｐｉｒ２がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びピペラジニルの群から選ばれる基であり；ここで各Ｐｉｒ基は場合により水素、ヒドロキシならびにＲ５及びＲ６が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるＮＲ５Ｒ６の群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２がピリジニルであり；そして
アリールがフェニルである
一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立
体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００３２】
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各基は場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ及びホルミルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができる。好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルである。
【００３３】
本出願の枠内で、アリールはナフタレニル又はフェニルであり、それぞれ場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ、ホルミル及びアルキルオキシの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる。
【００３４】
本出願の枠内で、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていることができる単環式又は二環式不飽和、芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」の例は、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリル及びチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、プテリジニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、プリニルなどであることができるが、これらに限られない。各ヘテロアリール−基は、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ、ホルミル及びアルキルオキシの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる。
【００３５】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そしてポリハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロ又はクロロであり、そして好ましくは、ポリハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００３６】
本出願の枠内で、「本発明に従う化合物」を用いて一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩を意味する。
【００３７】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。該塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸で処理することにより、得ることができる。
【００３８】
逆に、該酸付加塩の形態を、適した塩基を用いる処理により遊離の塩基形態に転換することができる。
【００３９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性の金属又はアミン付加塩の形態（塩基付加塩）に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン及びシンとの塩を含む。
【００４０】
逆に、適した酸を用いる処理により、該塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００４１】
式（Ｉ）に従う化合物の第４級アンモニウム塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド、アリールアルキルハライド、特にヨウ化メチル及びヨウ化ベンジルの間の反応により生成し得る該化合物を定義する。優れた離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アンモニウム塩は、正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートイオンが含まれる。
【００４２】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。
【００４３】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特に１個もしくはそれより多い第３級窒素（例えばピペラジニル又はピペリジニル基の）がＮ−オキシド化されたＮ−オキシドを含むものとする。そのようなＮ−オキシドを発明的な技術なしで熟練者が容易に得ることができ、これらの化合物は吸収すると人間の体内で酸化により生成する代謝産物であるので、それらは式（Ｉ）に従う化合物のための明らかな代替物である。一般的に既知の通り、酸化は通常薬剤代謝に含まれる第１段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７年，７０−７５頁）。やはり一般的に既知の通り、化合物の代謝産物の形態を化合物自体の代わりに人間に投与することもでき、全く同じ効果を得ることができる。
【００４４】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカ
ノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００４５】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４６】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基（式（Ｉ）に従う化合物中の水素原子）の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００４７】
本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロ−ドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロ−ドラッグは通常（しかし常にではなく）標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロ−ドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ−ドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００４８】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００４９】
【化２】
2009520757.tif 000004
【００５０】
の１つである。
【００５１】
アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００５２】
本出願の枠内で、「本発明に従う化合物」を用い、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びそのプロドラッグを意味する。
【００５３】
本出願の枠内で、特に式（Ｉ）に従う化合物に関連して言及される場合、元素は、自然に存在するか又は合成的に製造される、自然の豊富さを有するか又は同位体的に濃縮された形態におけるこの元素のすべての同位体及び同位体混合物を含む。特に水素が挙げられる場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ及びそれらの混合物を指すことが理解され；炭素が挙げられる場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ及びそれらの混合物を指すことが理解され；窒素が挙げられる場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ及びそれらの混合物を指すことが理解され；酸素が挙げられる場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ及びそれらの混合物を指すことが理解され；フッ素が挙げられる場合、１８Ｆ、１９Ｆ及びそれらの混合物を指すことが理解される。
【００５４】
従って本発明に従う化合物は、１個もしくはそれより多い非−放射性原子がその放射性同位体の１つにより置き換えられている放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含んで、１個もしくはそれより多い元素の１種もしくはそれより多い同位体を有する化合物及びその混合物も含む。「放射性標識化合物」という用語により、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）に従う化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体を意味する。例えば化合物をポジトロン又はガンマ放射放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド−結合法（膜受容体アッセイ）のために、３Ｈ−原子又は１２５Ｉ−原子は置き換えられるべく選ばれる原子である。画像法のために、最も普通に用いられるポジトロン放射（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎであり、それらのすべては加速器により製造され、それぞれ２０、１００、２及び１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造のために加速器をその場に（ｏｎ  ｓｉｔｅ）有している研究所でそれらを用いることのみが実行可能であり、かくしてそれらの使用を制限する。これらの中で最も広く用いられるのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離及び分子における導入は、熟練者に既知である。
【００５５】
特に放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素及びハロゲンの群から選ばれる。好ま
しくは、放射性原子は水素、炭素及びハロゲンの群から選ばれる。
【００５６】
特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選ばれる。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選ばれる。
【００５７】
製造
本発明に従う化合物は一般に、１連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは熟練者に既知である。特に以下の合成法に従って化合物を製造することができる。
【００５８】
【化３】
2009520757.tif 000005
【００５９】
段階Ａ）において、ジクロロピラジンをアセトニトリルのような適した溶媒中で、還流下における通常の加熱によるか又はマイクロ波照射により、反応の完了を保証する時間、典型的にはマイクロ波条件下における１８０℃で２０分間、適した塩基、例えばＹ１＝Ｏ又はＳの場合に用いることができるＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＮａＨあるいはＹ１＝ＮＲ７及びＰｉｒ１である場合に用いることができる１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＯＨのような塩基の存在下で反応させる。
【００６０】
得られる中間化合物を段階Ｂ）において、ジメチルスルホキシドのような適した溶媒中で、還流下における通常の加熱によるか又はマイクロ波照射により、反応の完了を保証する時間、典型的にはマイクロ波条件下における１５０℃で３０分間、適した塩基水溶液、例えばＮａＯＨ又は適した酸水溶液、例えば塩酸の存在下でピラジノンに転換する。
【００６１】
得られる中間化合物を段階Ｃ）において、示される中間化合物と反応させ、ここでＲＧ−部分はＢｒ又はＣｌ、ＣＦ３ＣＯ２又はＢ（ＯＨ）２のように置換されるのに適してい
る。反応はジクロロエタンのような適した溶媒中で、触媒量又は当量におけるＣｕＩ又はＣｕ（ＡｃＯ）２のような銅化合物の存在下で；ピリジン又はＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのような適したリガンドの存在下及び還流下における通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下の簡便な温度において、反応の完了を保証する時間行なわれる。さらに、Ｋ３ＰＯ４のような無機塩基を反応に加えることができる。段階Ａ）、Ｂ）及びＣ）のすべてにおいて、すべての可変項（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）は、他にことわらなければ式（Ｉ）において定義された通りである。
【００６２】
得られる中間化合物を段階Ｄ）において、示される中間化合物と反応させ、ここでＨａｌ部分は置換されるのに適したＣｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。反応はＡｃＣＮのような適した溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３のような無機塩基の存在下に、還流下又はマイクロ波照射下で加熱して、完了を保証する時間、典型的には１５０℃におけるマイクロ波中で２０分間行なわれる。
【００６３】
段階Ｅ）は、文献に十分に記載されており且つ熟練者に既知の方法による、所望の最終的化合物を得るためのＨａｌ（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）部分の典型的な変換を含む。
【００６４】
スキーム１中の該中間化合物は、スキーム１ａ又は１ｂに従って製造することができる。
【００６５】
【化４】
2009520757.tif 000006
【００６６】
ＬＧが適した離脱基、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｉ又はスルホン酸のエステルである場合、非プロトン性極性溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ又はジオキサン中で；無機又は有機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＢＴＰＰ又はＰＳ−ＴＢＤの存在下に；簡便な温度、例えばマイクロ波照射下における１５０℃又は通常の加熱を用いる還流温度においてアルキル化反応を行なうことができる。ＬＧ＝ＯＨである場合、適した非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、ホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィン及びジアゾ誘導体、例えばアゾジカルボン酸ジエチルの存在下に；適した時間、室温で攪拌しながら、又は通常の加熱もしくはマイクロ波照射を用いる８０℃における加熱により、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−型反応を用いて所望の化合物を得ることができる。他にことわらなければ、すべての可変項は式（Ｉ）において定義した通りであり；例えばＡは２−ピリジニルであってはならず；後者の場合にはスキーム１ｂを用いるべきである。ＲＧ−部分は、適切にはハロゲン、例えばＢｒ又はＣｌ、ＣＦ３ＣＯ２あるいはＢ（ＯＨ）２である。
【００６７】
【化５】
2009520757.tif 000007
【００６８】
スキーム１ｂに従って求核的芳香族置換により、テトラヒドロフラン又はＤＭＦのような適した溶媒中で、ＮａＨ又はＤＢＵのような適した塩基の存在下に、簡便な温度、例えばマイクロ波照射下における１５０℃又は通常の加熱下における還流温度で、反応を完了させる時間、加熱することにより、２−ピリジル及び２−キノリル中間体を製造することができる。さらに、パラジウムのような金属触媒及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルのような適したリガンドを加えて反応を促進することができる。
【００６９】
一般的な合成スキーム２に従って本発明に従う化合物を製造することもできる。
【００７０】
【化６】
2009520757.tif 000008
【００７１】
段階Ａ）において、第１級アミノ誘導体をジクロロメタンのような適した非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミンのような適した塩基の存在下に、メチルクロログリオキサレートのようなアルキルクロログリオキサレートと反応させることができる。
【００７２】
得られる中間体のメトキシ基を段階Ｂ）において、２−プロパノールのような適した溶媒中で、適した温度で、例えばマイクロ波照射下における１７０℃又は通常の加熱を用いる還流温度で適した時間加熱することにより；アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを用いて置換する；あるいはまた、他のアミノアセトアルデヒド類似体、例えばアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いることもできる。
【００７３】
得られる中間体を段階Ｃ）において、テトラヒドロフランのような適した溶媒中で、塩酸のような適した酸水溶液の存在下に、還流下における通常の加熱によるか又はマイクロ波照射により、反応の完了を保証する時間、典型的にはマイクロ波照射下における１５０
℃で１０分間、環化させた。
【００７４】
得られるピラジンジオン中間体を段階Ｄ）において、ジクロロエタンのような適した非プロトン性溶媒中で、適した塩素化剤、例えばオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を用い、且つマイクロ波照射又は通常の加熱を用いて適した温度において、反応を完了させる適した時間加熱して、クロロピラジノンに変換した。あるいはまた、トリエチルアミンのような適した塩基を加えて反応を促進することができる。
【００７５】
得られる中間体の塩素原子を段階Ｅ）において、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような適した溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３又はＰＳ−ＴＢＤのような適した塩基の存在下に、例えば１７０℃におけるマイクロ波照射又は還流温度における通常の加熱を用い、反応を完了させる適した時間加熱して、置換することができる。
【００７６】
得られる中間体を段階Ｆ）において、ジオキサン又はトルエンのような適した溶媒中で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適した塩基、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のような金属に基づく触媒及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルのような適したリガンドの存在下に、例えば１７０℃におけるマイクロ波照射又は還流温度における通常の加熱を用い、反応を完了させる適した時間加熱して、アミノ基を用いるＨａｒｔｗｉｇ−Ｂｕｓｈｗａｌｄ型反応により、示される化合物に転換する。
【００７７】
一般的な合成スキーム３に従って本発明に従う化合物を製造することもできる。
【００７８】
【化７】
2009520757.tif 000009
【００７９】
段階Ａ）において、ジクロロピラジンをテトラヒドロフランのような適した溶媒中で、ＮａＨのような適した塩基の存在下に、シクロヘキシル、ベンジル又はイソプロピル基のような適した保護基を持つ（ｓｕｐｐｏｒｔ）アルコールと反応させ、反応の完了を保証する時間、加熱還流する。
【００８０】
得られる中間化合物を段階Ｂ）において、ジメチルスルホキシドのような適した溶媒中で、通常の還流下における加熱によるか又はマイクロ波照射により、反応の完了を保証する時間、典型的にはマイクロ波条件下における１５０℃で３０分間、ＮａＯＨのような適した塩基水溶液の存在下でピラジノンに転換する。
【００８１】
得られる中間化合物を段階Ｃ）において、示される中間化合物と反応させ、ここでＲＧ−部分はＢｒ又はＣｌ、ＣＦ３ＣＯ２又はＢ（ＯＨ）２のように置換されるのに適している。反応はジクロロエタンのような適した溶媒中で、触媒量又は当量におけるＣｕＩ又はＣｕ（ＡｃＯ）２のような銅化合物の存在下で；ピリジン又はＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのような適したリガンドの存在下且つ還流下における通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下の簡便な温度において、反応の完了を保証する時間行なわれる。さらに、Ｋ３ＰＯ４のような無機塩基を反応に加えることができる。
【００８２】
得られる中間体の保護基を段階Ｄ）において、テトラヒドロフランのような適した溶媒
中で、塩酸のような適した酸水溶液の存在下に、反応の完了を保証する時間加熱還流することにより、脱保護する。
【００８３】
得られるピラジンジオン中間体を段階Ｅ）において、ジクロロエタンのような適した非プロトン性溶媒中で、適した塩素化剤、例えばオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を用い、且つマイクロ波照射又は通常の加熱を用いて適した温度において、反応を完了させる適した時間加熱して、クロロピラジノンに変換した。あるいはまた、トリエチルアミンのような適した塩基を加えて反応を促進することができる。
【００８４】
得られる中間体の塩素原子を段階Ｆ）において、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような適した溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３又はＰＳ−ＴＢＤのような適した塩基の存在下に、例えば１７０℃におけるマイクロ波照射又は還流温度における通常の加熱を用い、反応を完了させる適した時間加熱して、置換することができる。
【００８５】
段階Ｆにおける塩素原子を同様に、ジメチルホルムアミドのような適した溶媒を用い、触媒としてのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２及びＣｕＩの存在下及びＤＩＰＥＡのような適した塩基の存在下に、反応の完了を保証する時間、室温で攪拌して、カップリング反応を介するＣ−Ｃ結合の形成に用いることができる。
【００８６】
薬理学
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩は驚くべきことに、ＭＣＨ−受容体に対して、特にＭＣＨ−１受容体に対して、特にアンタゴニストとして結合親和性を有することが示された。
【００８７】
本発明に従う化合物は、それらの上記の力の観点から、ＭＣＨ受容体の拮抗、特にＭＣＨ−１受容体の拮抗が治療的に有用である疾患の予防及び／又は処置のために適している。特に本発明に従う化合物は：
−広場恐怖症；全身性不安；強迫；強迫障害；パニック障害；社会への恐怖症；及びストレス、例えば心的外傷後ストレスを含むがこれらに限られない不安；
−注意欠陥／多動障害；
−自閉症；
−気分変調；
−食欲不振；気晴らし摂食；及び神経性過食症を含むがこれらに限られない摂食障害；
−衝動調節障害；
−ぜい弱Ｘ症候群を含むがこれらに限られない精神遅滞；
−撹乱；双極性障害、例えば双極性情動障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、軽躁病及び躁病；抑うつ、例えば大きな抑うつ及び自殺性抑うつ；季節性気分障害；及び自殺を含むがこれらに限られない気分障害；
−不快を含むがこれらに限られない月経前症候群；
−攻撃性；薬物−誘導精神病；分裂感情性障害；精神分裂病、例えば妄想、緊張病、緊張型分裂病、解体型分裂病、妄想型精神分裂病、残遺分裂病及び分裂病様障害；ならびに睡眠不全、例えば二次的睡眠不全を含むがこれらに限られない精神病；
−概日リズム障害；睡眠過剰；不眠症；睡眠発作及び睡眠無呼吸を含むがこれらに限られない睡眠障害；
−どもり；ならびに
−凶暴性
を含むがこれらに限られない精神医学的障害の処置及び／又は予防のために適している。
【００８８】
さらに、性的障害、神経学的障害及び最も特定的に肥満及び糖尿病の処置のために化合物を用いることができる。
【００８９】
従って本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００９０】
本発明は、ＭＣＨ−受容体の拮抗、特にＭＣＨ−１受容体の拮抗が治療的に有用である疾患の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。
【００９１】
本発明は、不安、摂食障害、気分障害、例えば双極性障害及び抑うつ、精神病、例えば精神分裂病ならびに睡眠障害の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。さらに、性的障害及び神経学的障害ならびに特に肥満及び糖尿病の処置のために化合物を用いることができる。
【００９２】
組み合わせ処置
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物を上記で挙げた疾患において、付加処置及び／又は予防として共−投与することができる。
【００９３】
抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と
特に本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物を、現在入手可能であるか、又は開発中であるか、又は将来入手可能になるであろう抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と組み合わせて、特に作用の有効性及び／又は開始を改善するために共−投与することができる。本発明の化合物及び他の薬剤は、抑うつ及び／又は不安の予防及び／又は処置用の同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として存在できることがわかるであろう。そのような組み合わせ調製物は、例えばツインパック（ｔｗｉｎ  ｐａｃｋ）の形態にあることができる。本発明の化合物及び他の薬剤を個別の製薬学的組成物として同時に、又は逐次的に投与できることもわかるであろう。
【００９４】
従って本発明は、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする本発明に従う製薬学的組成物に関する。
【００９５】
抗うつ剤の適した種類にはノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ’ｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ’ｓ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ’ｓ）、セロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ’ｓ）、ノルアドレナリン作用性及び特異的セロトニン作用性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ’ｓ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト及び非定型抗うつ剤が含まれる。
【００９６】
ノルエピネフリン再吸収阻害剤の適した例にはアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）及びそれらの製薬学的に許容され得る塩が含まれる。
【００９７】
選択的セロトニン再吸収阻害剤の適した例にはフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ
）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
【００９８】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適した例にはイソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
【００９９】
モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤の適した例にはモクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）及び製薬学的に許容され得るその塩が含まれる。
【０１００】
セロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害剤の適した例にはベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るその塩が含まれる。
【０１０１】
適した非定型抗うつ剤にはブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
【０１０２】
他の適した抗うつ剤にはアジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ／ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）組み合わせ、アチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、ベフラリン（ｂｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン（ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ）、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモル（ｂｉｐｅｎａｍｏｌ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シモキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クレメプロル（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダゼピニル（ｄａｚｅｐｉｎｉｌ）、デアノル（ｄｅａｎｏｌ）、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドパ（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、エスタロザム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、レボプロチリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モニレリン（ｍｏｎｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピナゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピルリンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、スルブチアミン（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、スルピリデ（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、テニロキサジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トフィソパム（ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベラリプリデ（ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）及びゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）ならびに製薬学的に許容され得るそれらの塩ならびにＳｔ．Ｊｏｈｎ’ｓハーブ草又はヒペリクム・ペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）又はそれらの抽出物が含まれる。
【０１０３】
抗−不安薬の適した種類にはベンゾジアゼピン類及び５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ムスカリン性コリン作用性活性を有する化合物及びイオンチャンネルに作用する化合物が含まれる。ベンゾジアゼピン類に加え、他の抗−不安薬の適した種類は非ベンゾジアゼピン鎮静−催眠薬、例えばゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）；気分−安定剤、例えばクロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロレクレゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オクスカルバマゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、スチリペントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）及びビガバツリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）；ならびにバルビツール酸系催眠薬である。
【０１０４】
適した抗精神病薬はアセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；アレンテモル（ａｌｅｎｔｅｍｏｌ）、特に臭化水素酸塩；アルペルチン（ａｌｐｅｒｔｉｎｅ）；アザペロン（ａｚａｐｅｒｏｎｅ）；バテラピン（ｂａｔｅｌａｐｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；ベンペリドル（ｂｅｎｐｅｒｉｄｏｌ）；ベンジンドピリン（ｂｅｎｚｉｎｄｏｐｙｒｉｎｅ）、特に塩酸塩；ブロフォキシン（ｂｒｏｆｏｘｉｎｅ）；ブロムペリドル（ｂｒｏｍｐｅｒｉｄｏｌ）；ブタクラモル（ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）、特に塩酸塩；ブタペラジン（ｂｕｔａｐｅｒａｚｉｎｅ）；カルフェナジン（ｃａｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；カルボトロリン（ｃａｒｖｏｔｒｏｌｉｎｅ）、特に塩酸塩；クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）；クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）；シンペレン（ｃｉｎｐｅｒｅｎｅ）；シントリアミド（ｃｉｎｔｒｉａｍｉｄｅ）；クロマクラン（ｃｌｏｍａｃｒａｎ）、特にリン酸塩；クロペンチキソール（ｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）；クロピモジド（ｃｌｏｐｉｍｏｚｉｄｅ）；クロピパザン（ｃｌｏｐｉｐａｚａｎ）、特にメシレート塩；クロロペロン（ｃｌｏｒｏｐｅｒｏｎｅ）、特に塩酸塩；クロチアピン（ｃｌｏｔｈｉａｐｉｎｅ）；クロチキサミド（ｃｌｏｔｈｉｘａｍｉｄｅ）、特にマレイン酸塩；クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）；シクロフェナジン（ｃｙｃｌｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特に塩酸塩；ドロペリドル（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）；エタゾレート（ｅｔａｚｏｌａｔｅ）、特に塩酸塩；フェニミド（ｆｅｎｉｍｉｄｅ）；フルシンドール（ｆｌｕｃｉｎｄｏｌｅ）；フルメザピン（ｆｌｕｍｅｚａｐｉｎｅ）；フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特にデカン酸塩、エナント酸塩及び／又は塩酸塩；フルスピペロン（ｆｌｕｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）；フルスピリレン（ｆｌｕｓｐｉｒｉｌｅｎｅ）；フルトロリン（ｆｌｕｔｒｏｌｉｎｅ）；ゲボトロリン（ｇｅｖｏｔｒｏｌｉｎｅ）、特に塩酸塩；ハロペミド（ｈａｌｏｐｅｍｉｄｅ）；ハロペリドル（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）；イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）；イミドリン（ｉｍｉｄｏｌｉｎｅ）、特に塩酸塩；レンペロン（ｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）；ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）；マザペルチン（ｍａｚａｐｅｒｔｉｎｅ）、特にコハク酸塩；メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）；メチアピン（ｍｅｔｉａｐｉｎｅ）；ミレンペロン（ｍｉｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）；ミリペルチン（ｍｉｌｉｐｅｒｔｉｎｅ）；モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；ナラノル（ｎａｒａｎｏｌ）、特に塩酸塩；ネフルモジド（ｎｅｆｌｕｍｏｚｉｄｅ）、特に塩酸塩；オカペリドン（ｏｃａｐｅｒｉｄｏｎｅ）；オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）；オキシペロミド（ｏｘｉｐｅｒｏｍｉｄｅ）；ペンフルリドル（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌ）；ペンチアピン（ｐｅｎｔｉａｐｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）；ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）；ピノキセピン（ｐｉｎｏｘｅｐｉｎ）、特に塩酸塩；ピパムペロン（ｐｉｐａｍｐｅｒｏｎｅ）；ピペラセタジン（ｐｉｐｅｒａｃｅｔａｚｉｎｅ）；ピポチアジン（ｐｉｐｏｔｉａｚｉｎｅ）、特にパルミチン酸塩；ピクインドン（ｐｉｑｕｉｎｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、特にエジシレート塩；プロクロルペラジン、特にマレイン酸塩；プロマジン（ｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、特に塩酸塩；クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）；レモキシプリド（ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄｅ）；リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；リムカゾル（ｒｉｍｃａｚｏｌ）、特に塩酸塩；セペリドル（ｓｅｐｅｒｉｄｏｌ）、特に塩酸塩；セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）；セトペロン（ｓｅｔｏｐｅｒｏｎｅ）；スピペロン（ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）；スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）；チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）；チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）；トラジン（ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）；チオペリドン（ｔｉｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；チオスピロン（ｔｉｏｓｐｉｒｏｎｅ）、特に塩酸塩；トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、特に塩酸塩；トリフルペリドル（ｔｒｉｆｌｕｐｅｒｉｄｏｌ）；トリフルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）；ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；及びそれらの混合物より成る群から選ばれる。
【０１０５】
脂質−低下性化合物
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物を他の脂質−低下薬と一緒に用い、かくして肥満の処置のためのいわゆる組み合わせ脂質−低下治療に導くこともできる。該追加の脂質−低下薬は、例えば高脂血症の処置のために通常用いられる既知の薬剤、例えば発明の背景において前に挙げた胆汁酸封鎖樹脂、フィブリン酸誘導体又はニコチン酸であることができる。適した追加の脂質−低下薬には他のコレステロール生合成阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、ＣＢ−１アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）なども含まれる。
【０１０６】
本発明の組み合わせ治療の側面における第２の化合物として、いずれのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いることもできる。本明細書で用いられる「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語は、他にことわらなければ、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのような「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、例えばロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）である。
【０１０７】
本発明の組み合わせ治療の側面における第２の化合物として、いずれのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を用いることもできる。本明細書で用いられる「ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤」という用語は、他にことわらなければ、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチル−補酵素Ａ及びアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。
【０１０８】
本発明の組み合わせ治療の側面における第２の化合物として、いずれのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤を用いることもできる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を妨げるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を妨げる翻訳阻害剤であることができる。そのような阻害剤は転写又は翻訳に直接影響を与えるか、あるいはコレステロール生合成カスケード中の１種もしくはそれより多い酵素により、上記の属性を有する化合物に生物変換されるか、あるいは上記の活性を有する代謝産物の堆積に導くことができる。
【０１０９】
本発明の組み合わせ治療の側面における第２の化合物として、いずれのＣＥＴＰ阻害剤を用いることもできる。本明細書で用いられる「ＣＥＴＰ阻害剤」という用語は、他にことわらなければ、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）が媒介する種々のコレステリルエステル及びトリグリセリドのＨＤＬからＬＤＬ及びＶＬＤＬへの輸送を阻害する化合物を指す。
【０１１０】
本発明の組み合わせ治療の側面における第２の化合物として、いずれのＡＣＡＴ阻害剤を用いることもできる。本明細書で用いられる「ＡＣＡＴ阻害剤」という用語は、他にことわらなければ、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。
【０１１１】
本発明の組み合わせ治療の側面における第２の化合物として、いずれのスクアレンシンターゼ阻害剤を用いることもできる。本明細書で用いられる「スクアレンシンターゼ阻害剤」という用語は、他にことわらなければ、酵素スクアレンシンターゼにより触媒されるスクアレンを生成させる２分子のファルネシルピロホスフェートの縮合を阻害する化合物を指す。
【０１１２】
製薬学的組成物
本発明は、製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤及び活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【０１１３】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩あるいはそのサブグループ又は組み合わせを、投与目的のための種々の製薬学的形態物に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。
【０１１４】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入によるかもしくは吸入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用直前に液体形態の調製物に転換されることが意図された固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入しない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。
【０１１５】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物は、有力な経口的に投与可能なドパミンアンタゴニストであるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有利である。
【０１１６】
すでに言及した通り、本発明は、本発明に従う化合物ならびに抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬及び脂質−低下剤の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。
【０１１７】
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は約０．０５重量％（重量％＝重量パーセント）〜約９９重量％、さらに特定的に約０．１０重量％〜約９９重量％の本発明の化合物を含み、すべての重量パーセントは組成物の合計重量に基づく。製薬学的組成物が本発明に従う化合物ならびに抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬及び脂質−低下剤の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含む場合、本発明に従う化合物及び１種もしくはそれより多い他の化合物の両方とも、約０．０５重量％（重量％＝重量パーセント）〜約９９重量％、さらに特定的に約０．１０重量％〜約９９重量％の濃度で存在することができ、すべての重量パーセントは組成物の合計重量に基づく。例えば本発明に従う化合物対１種もしくはそれより多い他の化合物の重量比は、０．０５／０．９４〜０．９４／０．０５、さらに特定的に０．１０／０．８９〜０．８９／０．１０の範囲内及びそれらの間のいずれかの数値であることができる。
【０１１８】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しているが、その範囲を制限することを意図していない。
【実施例】
【０１１９】
実験部分
下記で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。「ＰＳ−ＴＢＤ」はポリマー−担持ＴＢＤであり、「ＰＳ−ＮＣＯ」はポリマー−担持イソシアナートである。
【０１２０】
マイクロ波補助反応は、シングル−モード反応器（ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｄｅ  ｒｅａｃ
ｔｏｒ）：ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．，現在はＢｉｏｔａｇｅ），機器の記述はｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｃｏｍにおいて見いだされ得る，及びマルチ−モード反応器（ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄｅ  ｒｅａｃｔｏｒ）：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．），機器の記述はｗｗｗ．ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓｃｉ．ｃｏｍにおいて見出され得る，において行なわれた。
【０１２１】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間化合物１の製造
【０１２２】
【化８】
2009520757.tif 000010
【０１２３】
マイクロ波オーブン中における反応。ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の２−フェノキシエタナミン（０．０１０モル）、２，３−ジクロロピラジン（０．０１２モル）及び１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（０．０１２モル）の混合物を１８０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２．５ｇの中間化合物１（定量的収量；さらなる精製なしで次の反応段階において用いた）。
ｂ）中間化合物２の製造
【０１２４】
【化９】
2009520757.tif 000011
【０１２５】
マイクロ波オーブン中における反応。ＮａＯＨ（１０ｍｌ；５０％）及びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の中間化合物１（０．００９２モル）の混合物を、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ及び水を０℃で加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ジカライトを介して濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物を凍結乾燥し、次いでシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０；次いでＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノン  ５０／５０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、続いて乾燥した。収量：０．９２ｇの中間化合物２（４３％）。
【０１２６】
実施例Ａ２
中間化合物３の製造
【０１２７】
【化１０】
2009520757.tif 000012
【０１２８】
ＴＨＦ（５０ｍｌ；乾燥）中の４−ブロモ−２−メトキシフェノール（０．０２４６モル）、２−ヒドロキシエチルピロリジン（０．０４９２モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０４９２モル）の混合物を０℃で攪拌した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０４９２モル）をマイクロ波オーブン中で０℃において加えた。反応混合物を１００℃で５分間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（０．１２３モル）の添加により残留物を「捕獲」し、続いてＮＨ３／ＣＨ３ＯＨの添加により「放出し」、続いてシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：６．７ｇの中間化合物３（９１％）。
【０１２９】
実施例Ａ３
ａ）中間化合物４の製造
【０１３０】
【化１１】
2009520757.tif 000013
【０１３１】
ＤＣＥ（１．７ｍｌ）中のＮａＨ（０．００４９モル；６０％）の混合物を０℃で攪拌した。ＤＣＥ（５．６ｍｌ）中の２−フェニルエタンチオール（０．００３１モル）の溶液を０℃において分けて加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＥ（１．７ｍｌ）の２，３−ジクロロピラジン（０．００３３モル）の溶液を加え、得られる反応混合物をマイクロ波オーブン中で８０℃において１０分間加熱した。セライトを介して混合物を濾過し、フィルター残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン  １／１、次いで純粋なＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．５ｇの中間化合物４（７２％）。
ｂ）中間化合物５の製造
【０１３２】
【化１２】
2009520757.tif 000014
【０１３３】
マイクロ波オーブン中における反応。ＮａＯＨ（４  ｌ；５０％）及びＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の中間化合物４（０．００２３モル）の混合物を１５０℃で３０分間攪拌した。水を加えた。ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶
媒を蒸発させた。マニホールド中の１０ｇのシリカゲルが取り付けられたＳｅｐ−Ｐａｋを用い、真空下で残留物を精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０６０ｇの中間化合物５（１２％）。
【０１３４】
実施例Ａ４
中間化合物６の製造
【０１３５】
【化１３】
2009520757.tif 000015
【０１３６】
０℃で攪拌される１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中のＮａＨ（０．００２０モル；６０％）に２−ヒドロキシエチルピロリジン（０．００３０モル）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．００１０モル）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１５０℃において１０分間加熱した。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。マニホールド中の１０ｇのシリカゲルが取り付けられたＳｅｐ−Ｐａｋを用い、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２及び９６／４）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１９７ｇの中間化合物６（７３％）。
【０１３７】
実施例Ａ５
ａ）中間化合物７の製造
【０１３８】
【化１４】
2009520757.tif 000016
【０１３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のクロログリオキサル酸メチル（０．０５９３モル）の溶液を、０℃で攪拌されるＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メトキシベンゼンアミン（０．０４９４モル）及びＥｔ３Ｎ（０．０７４１モル）の混合物に分けて加えた。得られる反応混合物を室温で２４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで処理し、続いて濾過し、乾燥した。収量：１２．８ｇの中間化合物７（９１％）。
ｂ）中間化合物８の製造
【０１４０】
【化１５】
2009520757.tif 000017
【０１４１】
マイクロ波オーブン中における反応。２−プロパノール（９５ｍｌ；２ｘ４７．５ｍｌ
）中の中間化合物７（０．０４４４モル；２ｘ６．４ｇ）及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．０６６６モル；２ｘ３．６ｇ）の混合物を１７０℃で１５分間加熱した。沈殿を濾過し、２−プロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、続いて乾燥した。収量：１３．５ｇの中間化合物８（８４％）。
ｃ）中間化合物９の製造
【０１４２】
【化１６】
2009520757.tif 000018
【０１４３】
マイクロ波オーブン中における反応。ＨＣｌ（２１ｍｌ；２ｘ１０．５ｍｌ；２Ｎ）及びＴＨＦ（９８ｍｌ；２ｘ４９ｍｌ）中の中間化合物８（０．０３７３モル；２ｘ６．７５ｇ）の混合物を１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、続いて乾燥した。収量：７．９７ｇの中間化合物９（７２％）。
ｄ）中間化合物１０の製造
【０１４４】
【化１７】
2009520757.tif 000019
【０１４５】
ＤＣＥ（２２８ｍｌ；７ｘ３２．５ｍｌ）中の中間化合物９（０．０２５５モル；７ｘ１．０８ｇ）、ＰＯＣｌ３（０．０７６７モル；７ｘ１ｍｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０５１１モル；７ｘ１ｍｌ）の混合物を１５０℃で１０分間攪拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：３．９ｇの中間化合物１０（４９％）。
ｅ）中間化合物１１の製造
【０１４６】
【化１８】
2009520757.tif 000020
【０１４７】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中の中間化合物１０（０．００３１モル）、フェネチルアミン（０．００６３モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００６３モル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１７０℃において２０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。沈殿を濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１ｇ
の中間化合物１１（８３％）。
【０１４８】
実施例Ａ６
ａ）中間体１２の製造
【０１４９】
【化１９】
2009520757.tif 000021
【０１５０】
１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中のシクロヘキサノール（０．０５モル）の溶液を、０℃で攪拌される１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中のＮａＨ（０．０５モル；６０％）の混合物に滴下した。混合物をマイクロ波オーブン中で０℃において１０分間攪拌した。１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）中の２，３−ジクロロピラジン（０．０３４モル）の溶液を加え、得られる反応混合物を３０分間攪拌し且つ還流させた。水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：９．０ｇの中間化合物１２（さらなる精製なしで次の反応段階において用いた）。
ｂ）中間化合物１３の製造
【０１５１】
【化２０】
2009520757.tif 000022
【０１５２】
ＮａＯＨ（２５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の中間化合物１２（０．０３４モル）の混合物を１２０℃において９０分間加熱した。水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで処理し、続いて濾過し、乾燥した。収量：２．４ｇの中間化合物１３（３６％）。
ｃ）中間化合物１４の製造
【０１５３】
【化２１】
2009520757.tif 000023
【０１５４】
ジオキサン／ＤＭＦ（３５ｍｌ；５／１）中の中間化合物１３（０．０１２モル）、中間化合物３（０．０１５モル）、ＣｕＩ（０．０１２モル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０２４モル）及びＫ３ＰＯ４（０．０２４モル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１８０℃において１５分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。セライトパッドを介して固体を濾過し、濾液に３２％  ＮＨ３溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：４．２ｇの中間化合物１４（８５％）。
ｄ）中間化合物１５の製造
【０１５５】
【化２２】
2009520757.tif 000024
【０１５６】
ＨＣｌ（１０ｍｌ；２Ｎ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間化合物１４（０．０１０モル）の混合物を１００℃で２時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液（＊）を与えた。水層を蒸発させ、固体をメタノールで洗浄して濾液（＊＊）を与えた。濾液（＊）及び（＊＊）を合わせ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０；次いで：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）８０／２０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで処理し、続いて濾過し、乾燥した。収量：１．７４ｇの中間化合物１５（５３％）。
ｅ）中間化合物１６の製造
【０１５７】
【化２３】
2009520757.tif 000025
【０１５８】
ＤＣＥ（３０ｍｌ）中の中間化合物１５（０．００５モル）及びＥｔ３Ｎ（０．０１０モル）の混合物にＰＯＣｌ３（０．０１５モル）を加え、得られる反応混合物をマイクロ波オーブン中で１５０℃において１０分間加熱した。セライトを介して固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、続いて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５及びＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで処理し、濾過し、乾燥した。収量：０．９６０ｇの中間化合物１６（５５％）。
ｆ）中間化合物１７の製造
【０１５９】
【化２４】
2009520757.tif 000026
【０１６０】
アルファ−アミノ−ガンマ−ブチロラクトンヒドロブロミド（１ｇ，０．００５５モル）及びＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ（７ｍｌ）の混合物を、マイクロ波中で１００℃において１０分間攪拌した。真空中で溶媒を濃縮し、中間体１７を無色の油として与え、それをさらなる精製なしで次の反応段階において用いた。
ｇ）中間化合物１８の製造
【０１６１】
【化２５】
2009520757.tif 000027
【０１６２】
−１０℃に冷却されたＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の中間化合物１７（５．５ミリモル）、グリオキサール（０．８ｇ，５．５ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ  １２．５Ｎ（０．５５０ｍｌ，６．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。続いてＨＣｌ  １２Ｎ（０．５７５ｍｌ，６．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。少しづつの（ｐｏｒｔｉｏｎｓ  ｏｆ）ＮａＨＣＯ３の固体を加えて約６のｐＨを得た。反応物を濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。沈殿が現れ、それを濾過した（不純物）。濾液を蒸発させ：０．３５０ｇの中間化合物１８（４５％）を与えた。
ｈ）中間化合物１９の製造
【０１６３】
【化２６】
2009520757.tif 000028
【０１６４】
ジオキサン：ＤＭＦ  ９：１（７ｍｌ）中の中間化合物１８（０．４０５ｇ，２．８９ミリモル）の溶液に、中間化合物３（０．８６８ｇ，２．８９ミリモル）、ＣｕＩ（０．５７８ｇ，２．８９ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．８９ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（０．６３８ｇ，２．８９ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１７５℃において３０分間加熱した。ＮＨ４ＯＨ水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の自動クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００から９６：４）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ：０．３００ｇの中間化合物１９（３０％）を与えた。
ｉ）中間化合物２０の製造
【０１６５】
【化２７】
2009520757.tif 000029
【０１６６】
ジオキサン（３ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍｌ）中の２−クロロ−３−メトキシピラジン（０．３００ｇ，０．００２８モル）、トランス−３−フェニルプロペン
−１−イル−ボロン酸（０．３３６ｇ，０．００２８モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４３ｇ，０．０００２１モル）の混合物をマイクロ波中で１５０℃において０．５時間加熱した。減圧下で溶媒を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２  １００からＣＨ２Ｃｌ２（ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９７：３中で精製し、０．１２０ｇの中間体２０の無色の油を与えた。
ｊ）中間化合物２１の製造
【０１６７】
【化２８】
2009520757.tif 000030
【０１６８】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の中間化合物２０（０．１２０ｇ，０．０００５３モル）の溶液を、Ｈ２雰囲気下に、触媒としてパラジウムカーボン（１２ｍｇ）を用いて４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して１００ｍｇの中間化合物２１を与えた。
ｋ）中間化合物２２の製造
【０１６９】
【化２９】
2009520757.tif 000031
【０１７０】
ＨＣｌ  ６Ｎ（２ｍｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物中の中間化合物２１（０．１００ｇ，０．０００４４モル）の溶液を、マイクロ波中で１４０℃において２０分間及び反応を完了させるためにさらに３０分間加熱した。混合物を濃縮し、得られる粗中間化合物２２をさらなる精製なしで次の反応段階において用いた。
ｌ）中間化合物２３の製造
【０１７１】
【化３０】
2009520757.tif 000032
【０１７２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間化合物１６（０．１７０ｇ，０．０００４８モル）、フェニルプロパルギルエーテル（０．０６２ｍｌ，０．０００４８モル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４ｍｇ，０．０３４ミリモル）、ＣｕＩ（５ｍｇ，０．０２４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ，０．０００９９モル）の混合物を、密封管中でＮ２雰囲気下に、室温で１６時間攪拌した。続いてＣｌＮＨ４の飽和水溶液及びＥｔ２Ｏを加えた。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られる粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＳｉＯ２中で（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１００／０から９７／３）精製し、４５ｍｇの明黄色の油を中間化合物２３として与えた。
ｍ）中間化合物２４の製造
【０１７３】
【化３１】
2009520757.tif 000033
【０１７４】
ＡｃＣＮ（４ｍｌ）中の中間化合物３−フェネチルアミノ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０．４ｇ，０．００１９モル）（中間化合物２に関して記載した方法に従って製造された）、４−ブロモフェネチルブロミド（０．４４３ｍｌ，０．００２９モル）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０１ｇ，０．００２９モル）の混合物を、マイクロ波中で１５０℃において２０分間加熱した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、蒸発させた。ＤＩＰＥを用いて生成物を沈殿させ、０．３６５ｇの中間化合物２４を与えた（４８％）。
ｎ）中間化合物２５の製造
【０１７５】
【化３２】
2009520757.tif 000034
【０１７６】
ＡｃＣＮ（４ｍｌ）中の中間化合物２４（０．３６５ｇ，０．０００９モル）、ホルミルアセチル無水物（０．１３７ｍｌ，０．００１８モル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０６３ｇ，０．０９ミリモル）、トリエチルシラン（０．２２４ｍｌ，０．００１４モル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１４ｍｌ，０．００１８モル）の混合物を、マイクロ波中で７５℃において３日間加熱した。続いてＣＨ２Ｃｌ２及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＡＯｃ  ４：１）により精製し、０．２４４ｇの中間化合物２５（７８％）を与えた。
【０１７７】
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
最終的化合物１−６７の製造
【０１７８】
【化３３】
2009520757.tif 000035
【０１７９】
マイクロ波オーブン中における反応。ジオキサン／ＤＭＦ（２ｍｌ；９／１）中の中間化合物２（０．０００４３モル）、中間化合物３（０．０００５２モル）、ＣｕＩ（０．０００４３モル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０００８６モル）及びＫ３ＰＯ４（０．０００８６モル）の混合物を１７５℃において２０分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。セライトを介して全体を濾過し、濾液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。マニホールド中の１０ｇのシリカゲルが取り付けられたＳｅｐ−Ｐａｋを用い、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５及びＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９６／４）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中でＨＣｌ塩（１：１）として沈殿させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０９５ｇの最終的化合物１−６７（４５％）。
【０１８０】
実施例Ｂ２
最終的化合物２−０４の製造
【０１８１】
【化３４】
2009520757.tif 000036
【０１８２】
マイクロ波オーブン中における反応。ジオキサン／ＤＭＦ（３．５ｍｌ；９／１）中の３−フェネチルアミノ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０．０００４６モル）（中間化合物２に関して記載した方法に従って製造された）、中間化合物３（０．０００５５モル）、ＣｕＩ（０．０００４６モル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０００９２モル）及びＫ３ＰＯ４（０．０００９２モル）の混合物を１７５℃において２０分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。セライトを介して全体を濾過し、濾液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。マニホールド中の１０ｇのシリカゲルが取り付けられたＳｅｐ−Ｐａｋを用い、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０，９７．５／２．５，９５／５及び９０／１０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１３ｇの最終的化合物２−０４。
【０１８３】
実施例Ｂ３
最終的化合物２−１０の製造
【０１８４】
【化３５】
2009520757.tif 000037
【０１８５】
マイクロ波オーブン中における反応。ジオキサン／ＤＭＦ（２ｍｌ；９／１）中の中間化合物５（０．０００２５８２モル）、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピロリジン（０．０００３０９９モル）、ＣｕＩ（０．０００２５８２モル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０００５１６４モル）及びＫ３ＰＯ４（０．０００５１６４モル）の混合物を１７５℃において２０分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。セライトを介して混合物を濾過し、濾液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。マニホールド中の５ｇのシリカゲルが取り付けられたＳｅｐ−Ｐａｋを用い、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０，９７．５／２．５，９５／５及び９０／１０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３５ｇの最終的化合物２−１０（３２％）。
【０１８６】
実施例Ｂ４
最終的化合物３−９１の製造
【０１８７】
【化３６】
2009520757.tif 000038
【０１８８】
マイクロ波オーブン中における反応。ジオキサン／ＤＭＦ（２ｍｌ；９／１）中の中間化合物２（０．０００３０モル）、中間化合物６（０．０００３６モル）、ＣｕＩ（０．０００３０モル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０００６０モル）及びＫ３ＰＯ４（０．０００６０モル）の混合物を１７５℃において２０分間加熱した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。続いてＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。マニホールド中の１０ｇのシリカゲルが取り付けられたＳｅｐ−Ｐａｋを用い、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２及び９６／４）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥した。収量：０．０９０ｇの最終的化合物３−９１（７１％）。
【０１８９】
実施例Ｂ５
最終的化合物３−１０の製造
【０１９０】
【化３７】
2009520757.tif 000039
【０１９１】
トルエン／ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ；４／１；脱酸素された）中の中間化合物１１（０．０００３４モル）、Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピロリジニルアセトアミド（０．０００６９モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００００３４モル）、［１，１’−ビフェニル］−２−イル−ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン（０．００００６８モル）及び２−メチル−２−プロパノール，ナトリウム塩（０．０００８５モル）の混合物を９０℃で４日間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。セライトを介して沈殿を濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。マニホールド中の１０ｇのシリカゲルが取り付けられたＳｅｐ−Ｐａｋを用い、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２及び９６／４）により、次いでＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０５５３ｇの最終的化合物３−１０（３７％）。
【０１９２】
実施例Ｂ６
最終的化合物４−０４の製造
【０１９３】
【化３８】
2009520757.tif 000040
【０１９４】
マイクロ波オーブン中における反応。１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中の中間化合物１６（０．００００８６モル）の溶液に、３−（４−メチルフェニル）ピペリジン（０．０００１３モル）及びＰＳ−ＴＢＤ（０．０００１７モル）を加え、反応混合物を１７０℃で２０分間加熱した。ＰＳ−ＮＣＯ（１当量）を加え、混合物を２０℃で１０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を「捕獲及び放出」ＳＣＸ−２（強いカチオン交換樹脂）カートリッジに通過させ、メタノールで、次いでＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３で洗浄した。この相をＮ２下で濃縮した。粗残留物をＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０１７ｇの最終的化合物４−０４。
【０１９５】
実施例Ｂ７
最終的化合物２−０７の製造
【０１９６】
【化３９】
2009520757.tif 000041
【０１９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のカリウムフェニルトリフルオロボレート（０．１５４ｇ，０．８３ミリモル）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ，０．０４ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０．０８４ミリモル）及びモレキュラーシーブ４Åを加えた。次いでＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の中間化合物１９（０．１５０ｇ，０．４２ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で空気に開放して１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中でセライトを介して濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の自動クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１００から９７／３）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。生成物を再度ＨＰＬＣにより精製し：０．０１０ｇの最終的化合物２−０７（６％）を与えた。
【０１９８】
実施例Ｂ８
最終的化合物２−０１の製造
【０１９９】
【化４０】
2009520757.tif 000042
【０２００】
ジオキサン／ＤＭＦ（２ｍｌ；９／１）中の中間化合物２２（０．０００４７モル）、中間化合物３（０．０００７モル）、ＣｕＩ（０．０００４７モル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０００４７モル）及びＫ３ＰＯ４（０．０００９４モル）の混合物を、マイクロ波中で１７５℃において３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＳｉＯ２
を用いるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１００／０から９５／５）により残留物を精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ：０．０２０ｇを与え、それをＤＩＰＥ／ヘプタン  ２：１を用いて沈殿させ、１０ｍｇの最終的化合物２−０１の白色の固体を得た。
【０２０１】
実施例Ｂ９
最終的化合物２−０８の製造
【０２０２】
【化４１】
2009520757.tif 000043
【０２０３】
ＭｅＯＨ中の中間化合物２３（２０ｍｇ，０．０４５ミリモル）の溶液を、Ｈ２圧雰囲気（１５ｐｓｉ）下に、且つ触媒としてＰｄ−Ｃ（４ｍｇ）を用いて３時間水素化した。セライトを介して混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＳｉＯ２中のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１００／０から９７／３）により精製し、１０ｍｇの最終的化合物２−０８を与えた。
【０２０４】
実施例Ｂ１０
最終的化合物９−０２の製造
【０２０５】
【化４２】
2009520757.tif 000044
【０２０６】
１，２−ＤＣＥ（３ｍｌ）中の中間化合物２５（０．１２２ｇ，０．０００３５モル）、モルホリン（０．０４６ｍｌ，０．０００５３モル）、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１２ｇ，０．０００５３モル）の混合物を、マイクロ波中で８０℃において１０分間加熱した。次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２及び９６／４）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。ＤＩＰＥを用いて残留物を沈殿させ、８５ｍｇの最終的化合物９−０２（５８％）を与えた。
【０２０７】
表１〜９は、上記の実施例の１つに従って製造された式（Ｉ）の化合物を挙げている。
【０２０８】
【表１】
2009520757.tif 000045
【０２０９】
【表２】
2009520757.tif 000046
【０２１０】
【表３】
2009520757.tif 000047
【０２１１】
【表４】
2009520757.tif 000048
【０２１２】
【表５】
2009520757.tif 000049
【０２１３】
【表６】
2009520757.tif 000050
【０２１４】
【表７】
2009520757.tif 000051
【０２１５】
【表８】
2009520757.tif 000052
【０２１６】
【表９】
2009520757.tif 000053
【０２１７】
【表１０】
2009520757.tif 000054
【０２１８】
【表１１】
2009520757.tif 000055
【０２１９】
【表１２】
2009520757.tif 000056
【０２２０】
【表１３】
2009520757.tif 000057
【０２２１】
【表１４】
2009520757.tif 000058
【０２２２】
【表１５】
2009520757.tif 000059
【０２２３】
【表１６】
2009520757.tif 000060
【０２２４】
【表１７】
2009520757.tif 000061
【０２２５】
【表１８】
2009520757.tif 000062
【０２２６】
【表１９】
2009520757.tif 000063
【０２２７】
【表２０】
2009520757.tif 000064
【０２２８】
【表２１】
2009520757.tif 000065
【０２２９】
【表２２】
2009520757.tif 000066
【０２３０】
【表２３】
2009520757.tif 000067
【０２３１】
【表２４】
2009520757.tif 000068
【０２３２】
【表２５】
2009520757.tif 000069
【０２３３】
【表２６】
2009520757.tif 000070
【０２３４】
【表２７】
2009520757.tif 000071
【０２３５】
【表２８】
2009520757.tif 000072
【０２３６】
【表２９】
2009520757.tif 000073
【０２３７】
【表３０】
2009520757.tif 000074
【０２３８】
【表３１】
2009520757.tif 000075
【０２３９】
【表３２】
2009520757.tif 000076
【０２４０】
【表３３】
2009520757.tif 000077
【０２４１】
【表３４】
2009520757.tif 000078
【０２４２】
【表３５】
2009520757.tif 000079
【０２４３】
【表３６】
2009520757.tif 000080
【０２４４】
【表３７】
2009520757.tif 000081
【０２４５】
【表３８】
2009520757.tif 000082
【０２４６】
【表３９】
2009520757.tif 000083
【０２４７】
【表４０】
2009520757.tif 000084
【０２４８】
【表４１】
2009520757.tif 000085
【０２４９】
【表４２】
2009520757.tif 000086
【０２５０】
【表４３】
2009520757.tif 000087
【０２５１】
【表４４】
2009520757.tif 000088
【０２５２】
【表４５】
2009520757.tif 000089
【０２５３】
【表４６】
2009520757.tif 000090
【０２５４】
【表４７】
2009520757.tif 000091
【０２５５】
【表４８】
2009520757.tif 000092
【０２５６】
Ｃ．薬理学的実施例
式（Ｉ）の化合物のＭＣＨ−１受容体との相互作用を、蛍光定量画像法プレートリーダー（ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）フォーマット（Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：１９９９年，１２５−１３３）において、試験管内一過性カルシウム（Ｃａ２＋）動態化アッセイ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙｓ）で評価した。一般に、自然のアゴニスト（ＭＣＨ）を、ＭＣＨ−１受容体を発現する細胞と一緒にインキュベーションし、それは内部の蓄えからのＣａ２＋の濃度−依存的一過性動態化を引き出す。試験化合物の受容体との相互作用を競合実験において評価する。受容体−発現細胞及び最大濃度より低い濃度のＭＣＨを含有するインキュベーション混合物に、種々の濃度の試験化合物を加える。試験化合物は、そのアンタゴニスト力価及びその濃度に比例して、ＭＣＨ−誘導Ｃａ２＋動態化を阻害する。
【０２５７】
実施例Ｃ．１：ＭＣＨ−１に関する結合実験
細胞培養及び膜調製
ヒトＭＣＨ−１受容体を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、ＧｌｕｔａｍａｘＴＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含み、１０％熱−不活化胎児ウシ血清及び４００μｇ／ｍｌのゲネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）が補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）とＨＡＭ’ｓ
Ｆ１２倍地の１：１混合物中で生育させる。
【０２５８】
ＭＣＨ−１受容体に関するＣａ２＋動態化実験
実験の２４時間前に、ＭＣＨ−１受容体−発現ＣＨＯ細胞を、３８４−ウェル黒壁透明底ミクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に、２０μｌ（ウェル当たり５，０００個の細胞）において播種する。実験の日に、１０ｍＭのプロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄｅ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を含有するウェル当たり２０μｌのカルシウムアッセイキットを加える。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２において細胞培養インキュベーター中に９０分間負荷する。負荷の後、試験化合物の連続希釈液の２０μｌを加え、細胞を暗所中において室温でさらに２０分間インキュベーションする。２０分後、最大濃度より低い濃度のＭＣＨの２０μｌを加え、細胞内カルシウムの変化をＦＬＩＰＲ  ＩＩ
Ｉ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）において直接記録する。
【０２５９】
データ分析及び結果
化合物の存在下におけるアッセイからのデータを、試験化合物の不在下で測定される全Ｃａ２＋−反応のパーセンテージとして計算した。試験化合物の濃度のｌｏｇ値に対して全Ｃａ２＋−反応のパーセントをプロットする阻害曲線を自動的に作成し、非−線形回帰を用いてＳ字形阻害曲線を適合させた。個々の曲線から試験化合物のｐＩＣ５０値を誘導した。
【０２６０】
式（Ｉ）に従うすべての化合物は、１０−６Ｍ〜１０−９Ｍの範囲の試験濃度において、濃度−依存的やり方で５０％より高い阻害（ｐＩＣ５０）を生じた。
【０２６１】
式（Ｉ）の種々の態様のほとんどを包含する選ばれた数の化合物に関し、試験管内研究の結果を表１０に示す。
【０２６２】
【表４９】
2009520757.tif 000093
【０２６３】
【表５０】
2009520757.tif 000094
【０２６４】
【表５１】
2009520757.tif 000095
【０２６５】
【表５２】
2009520757.tif 000096
【０２６６】
【表５３】
2009520757.tif 000097
【０２６７】
【表５４】
2009520757.tif 000098
【０２６８】
【表５５】
2009520757.tif 000099
【０２６９】
【表５６】
2009520757.tif 000100
【０２７０】
【表５７】
2009520757.tif 000101
【０２７１】
【表５８】
2009520757.tif 000102
【０２７２】
【表５９】
2009520757.tif 000103
【０２７３】
【表６０】
2009520757.tif 000104
【０２７４】
【表６１】
2009520757.tif 000105
【０２７５】
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（ａ．ｉ．）は、式（ｉ）の最終的化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態、その第４級アンモニウム塩及びそのプロドラッグに関する。
【０２７６】
実施例Ｄ．１：経口用滴剤
５００グラムのａ．ｉ．を０．５リットルの２−ヒドロキシプロパン酸及び１．５リットルのポリエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解する。３０〜４０℃に冷ました後、そこに３５リットルのポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に攪拌する。次いでそこに２．５リットルの精製水中の１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、攪拌しながらそこに２．５リットルのココア風味料及び５０リットルの体積とするのに十分な量のポリエチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる経口用滴剤溶液を与える。得られる溶液を適した容器中に充填する。
【０２７７】
実施例Ｄ．２：経口用溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの煮沸精製水中に溶解する。この溶液の３リットル中に、最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸及びその後２０グラムのａ．ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２リットルの１，２，３−プロパントリオール及び３リットルのソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５リットルの水中に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、２０リットルの体積とするのに十分な量の水を加え、小さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口用溶液を与える。得られる溶液を適した容器に充填する。
【０２７８】
実施例Ｄ．３：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
１００グラムのａ．ｉ．、５７０グラムのラクトース及び２００グラムの澱粉の混合物
を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウム及び１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。続いて１００グラムの微結晶性セルロース及び１５グラムの水素化植物油をそこに加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠剤を与える。
【０２７９】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０グラムのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５グラムのエチルセルロースの溶液を加える。続いて７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０グラムのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、続いて２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚着色剤懸濁液を加え、全体を均一にする。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。
【０２８０】
実施例Ｄ．４：注入可能な溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リットルの注入用の煮沸水中に溶解する。約５０℃に冷ました後、攪拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコール及び４グラムのａ．ｉ．をそこに加える。溶液を室温に冷まし、１リットルとするのに十分な量の注入用の水で補足し、４ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる溶液を与える。濾過により溶液を滅菌し、無菌容器中に充填する。
【０２８１】
Ｅ．物理−化学的データ
一般部Ａ
ＨＰＬＣ勾配は、ポンプ及びＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーを有するダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）を含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールにより与えられた。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。イオン化は、化合物の型に依存してエレクトロスプレー又はＡＰＣＩである。典型的なエレクトロスプレー条件は、３．５ｋＶの毛管針（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｎｅｅｄｌｅ）電圧及び２５Ｖのコーン電圧を用いる。源の温度は１２０〜１５０℃の温度に保持された（正確な温度は化合物毎に決定された）。典型的なＡＰＣＩ条件は、１７μＡのコロナ放電電流及び２５Ｖのコーン電圧を用いる。源の温度は１４０〜１６０℃の温度に保持された（正確な温度は化合物毎に決定された）。脱溶媒和温度は３５０℃であった。質量スペクトルは、例えば０．１秒の滞留時間を用いて１秒内に１００から１０００まで走査することにより、取得された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。
【０２８２】
一般部Ｂ
ＨＰＬＣ勾配は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーを有するＷａｔｅｒｓダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）を持つＷａｔｅｒｓ  １５１２ポンプにより与えられた。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。イオン化は、化合物の型に依存してエレクトロスプレー又はＡＰＣＩである。典型的なエレクトロスプレー条件は、３．５ｋＶの毛管針電圧及び２５Ｖのコーン電圧を用いる。源の温度は１２０〜１５０℃の温度に保持された（正確な温度は化合物毎に決定された）。典型的なＡＰＣＩ条件は、１７μＡのコロナ放電電流及び２５Ｖのコーン電圧を用いる。源の温度は１４０〜１６０℃に保持された（正確な温度は化合物毎に決定された）。脱溶媒和温度は３５０℃であった。質量スペクトルは、例えば０．１秒の滞留時間を用いて１秒内に１００から１０００まで走査することにより、取得された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。
【０２８３】
一般部Ｃ
ＨＰＬＣ勾配は、脱ガス器、オートサンプラー、カラムオーブン（４０℃に設定）及びダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）を有するクオーターナリーポンプを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ  １１００により与えられた。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。源の温度は１４０℃に保たれた。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行なわれた。
【０２８４】
Ｅ．１  ＬＣＭＳ−方法１
一般的方法Ａに加え：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）カラム（４．６ｘ１００ｍｍ；プラスガードカートリッジ（ｇｕａｒｄ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ））上で２ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％のギ酸を含む水；移動相Ｂ：０．１％のギ酸を含むアセトニトリル）を用い、２ｍｌ／分の流量で３．５分内に９５％Ａから９５％Ｂへの勾配条件を実施し、２分間保持した。典型的に、両端を含んで２μｌ〜７μｌの注入体積を用いた。
【０２８５】
Ｅ．２  ＬＣＭＳ−方法２
一般的方法Ｂに加え：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  ５μ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ１００ｍｍ；プラスガードカートリッジ）上で２ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。２つの移動相（移動相Ａ：７ｍＭのアンモニアを含む水；移動相Ｂ：７ｍＭのアンモニアを含むアセトニトリル）を用い、２ｍｌ／分の流量で３．５分内に９５％Ａから９５％Ｂへの勾配条件を実施し、２分間保持した。典型的に、両端を含んで２μｌ〜７μｌの注入体積を用いた。
【０２８６】
Ｅ．３  ＬＣＭＳ−方法３
一般的方法Ｃに加え：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１．５ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、７分において１００％Ｂに、そして７．５分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト（Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ），ＴＯＦ）は、正のイオン化モードにおいてのみ、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーション（ｌｏｃｋ  ｍａｓｓ  ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）のために用いられる標準物質であった。
【０２８７】
Ｅ．４  ＬＣＭＳ−方法４
一般的方法Ｃに加え：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１．５ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、７分において１００％Ｂに、そして７．５分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）は、０．３秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に２．５ｋＶであり、負のイオン化モードの場合に２．９ｋＶであった。コーン電圧は正及び負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
【０２８８】
Ｅ．５  ＬＣＭＳ−方法５
一般的方法Ｃに加え：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１．５ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、７分において１００％Ｂに、そして７．５分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）は、正のイオン化モードにおいてのみ、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
【０２８９】
Ｅ．６  ＬＣＭＳ−方法６
一般的方法Ｃに加え：１０μｌの注入体積を用いる以外は方法３と同じ。
【０２９０】
Ｅ．７  ＬＣＭＳ−方法７
一般的方法Ｃに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、６．５分において１００％Ｂに、７．０分まで保持、及び７．６分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）は、０．３秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に２．５ｋＶであり、負のイオン化モードの場合に２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正及び負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
【０２９１】
Ｅ．８  ＬＣＭＳ−方法８
一般的方法Ｃに加え：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１．５ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、７分において１００％Ｂに、そして７．５分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。低分解能質量スペクトル（ＺＱ検出器；四極（ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ））は、０．３秒の滞留時間を用いて１．０秒内に１００から１０００まで走査することにより取得された。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２０Ｖ及び５０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
【０２９２】
Ｅ．９  ＬＣＭＳ−方法９
一般的方法Ｃに加え：１０μｌの注入体積を用いる以外は方法８と同じ。
【０２９３】
Ｅ．１０  ＬＣＭＳ−方法１０
一般的方法Ｂに加え：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  ５μ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ１００ｍｍ；プラスガードカートリッジ）上で２ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。２つの移動相（移動相Ａ：７ｍＭのアンモニアを含む水；移動相Ｂ：７ｍ
Ｍのアンモニアを含むアセトニトリル）を用い、２ｍｌ／分の流量で３．５分内に９５％Ａから９５％Ｂへの勾配条件を実施し、５．５分間保持した。典型的に、両端を含んで２μｌ〜７μｌの注入体積を用いた。
【０２９４】
Ｅ．１１  ＬＣＭＳ−方法１１
一般的方法Ｂに加え：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  ５μ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ１００ｍｍ；プラスガードカートリッジ）上で２ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。２つの移動相（移動相Ａ：７ｍＭのアンモニアを含む水；移動相Ｂ：７ｍＭのアンモニアを含むアセトニトリル）を用い、２ｍｌ／分の流量で３．５分内に９５％Ａから９５％Ｂへの勾配条件を実施し、４分間保持した。典型的に、両端を含んで２μｌ〜７μｌの注入体積を用いた。
【０２９５】
Ｅ．１２−融点−方法１２
複数の化合物に関し、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて融点を決定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は４００℃であった。
【０２９６】
Ｅ．１３  融点−方法１３
複数の化合物に関し、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置上において開放毛細管中で融点を決定した。３又は１０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は３００℃であった。デジタルディスプレーから融点を読み取った。
【０２９７】
【表６２】
2009520757.tif 000106
【０２９８】
【表６３】
2009520757.tif 000107
【０２９９】
【表６４】
2009520757.tif 000108
【０３００】
【表６５】
2009520757.tif 000109
【０３０１】
【表６６】
2009520757.tif 000110
【０３０２】
【表６７】
2009520757.tif 000111
【０３０３】
【表６８】
2009520757.tif 000112
【０３０４】
【表６９】
2009520757.tif 000113
【０３０５】
【表７０】
2009520757.tif 000114
【０３０６】
【表７１】
2009520757.tif 000115
【０３０７】
【表７２】
2009520757.tif 000116
【０３０８】
【表７３】
2009520757.tif 000117
【０３０９】
【表７４】
2009520757.tif 000118
【国際調査報告】
2009520757.tif 000121
2009520757.tif 000122
2009520757.tif 000123