(57)【要約】  式Ｉ  【化１】2009524656.tif 000046（式中、R1、Ａ、R2、ｎ、R3、ｍ、R4、R5およびｑは本明細書で定義された通りである）の化合物、その薬学的に許容しうる塩、製造法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの使用方法が開示されている。
2009524656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009524656.tif 000039
［式中、R1はヘテロシクリル、あるいはアルキル−またはハロ−置換ヘテロシクリルであり；
ＡはフェニルまたはC3-7シクロアルキル−であり；
R2はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C3-7シクロアルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｎは１、２または３であり；
R3はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｍは１、２または３であり；
R4はＨ、−OH、−NH2、−OSO2R6、C1-4アルキル−、C1-4アルコキシ−、C1-6アルコキシC1-6アルキル−およびE−(CH2)p−から選択され、ここでＥは−CN、−NR6R7、−SOC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−NR6SO2R7、−SR6、−N+(O-)R6R7、アリールおよび１、２、３または４個の窒素原子を有するN−またはC−結合した5−または6−員の芳香族または非芳香族複素環、またはそのN−オキシドから選択され、そしてｐは０、１、２、３、４または５であり；
R5はそれぞれ独立してＨ、−OH、−CN、ハロゲン、−R6、−OR6、−NR6R7、−SR6、−SOR6および−SO2R6から選択され；
ｑは１、２または３であり；
R6およびR7はそれぞれ独立してＨ、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニルまたはアルキニル基および０、１または２個の二重または三重結合を有するC3-7炭素環基から選択され、これらの基は未置換であるか、あるいは−OH、＝O、−NH2、−CN、ハロゲン、アリールおよびC1-3アルコキシ−から選択される1個またはそれ以上の部分で置換され；そして
R2、R3またはR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル部分である場合、該部分は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立して−OH、−NH2、−CN、フェニルおよびハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する］の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａはフェニルであり；
R2はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、未置換C1-6アルキルおよび未置換C1-6アルコキシ−から選択され；
R3はＨまたはハロゲンであり；そして
ｎおよびｍは共に１または２である、
請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
R5はＨである請求項２記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
R1はヘテロシクリル、あるいはメチル−またはフルオロ−置換ヘテロシクリルである請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ａはフェニルであり；
R2はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、未置換C1-6アルキルおよび未置換C1-6アルコキシ−から選択され；
R3はＨまたはハロゲンであり；
ｎおよびｍは共に１または２であり；
R4はOHであり；そして
R5はＨである、
請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
R1はモルホリニル、フラニル、アルキル−フラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、ジヒドロ−オキサゾリル、イソオキサゾリル、1H−イミダゾリル、1H−アルキル−イミダゾリル、ピラゾリル、アルキル−ピラゾリル、オキサジアゾリル、アルキル−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアジアゾリルまたはチアゾリルであり；
Ａはフェニルであり；
R2はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−CH3および−OCH3から選択され；
R3はＨまたはＦであり；
ｎ、ｍおよびｑはそれぞれ１または２であり；そして
R5はそれぞれ独立してＨ、−OHおよびハロゲンから選択される、
請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
式II
【化２】
2009524656.tif 000040
（式中、R1、Ａ、R2、ｎ、R3、ｍ、R5およびｑは式Ｉで定義された通りである）で表される請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
R1はフラニル、オキサゾリル、ピリジニルまたはチオフェニルであり；
Ａはフェニルであり；
R2はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−CH3および−OCH3から選択され；
R3はＨまたはＦであり；
ｎ、ｍおよびｑはそれぞれ１または２であり；そして
R5はそれぞれ独立してＨ、−OHおよびハロゲンから選択される、
請求項７記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フラン−2−イル−フェニル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(フェニル)メチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(フェニル(チオフェン−2−イル)メチル)キノリン−4−カルボキサミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(フェニル(ピリジン−2−イル)メチル)キノリン−4−カルボキサミド；
2−フェニル−4−｛[フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル｝キノリン−3−イルメタンスルホネート；
3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニル−N−[フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]キノリン−4−カルボキサミド；
3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニル−N−[フェニル(2−チエニル)メチル]キノリン−4−カルボキサミド；
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(フェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；および
3−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−[1,3−オキサゾール−5−イル(フェニル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド
から選択される請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[フェニル−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(4−メチル−フラン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(5−メチル−フラン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(ベンゾフラン−2−イル−フェニル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(オキサゾール−2−イル−フェニル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イル−フェニル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[フェニル−(1H−ピラゾール−3−イル)−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−ピリダジン−3−イル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−ピリミジン−4−イル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−ピラゾール−1−イル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−メチル)−アミド；および
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル−メチル]−アミド
から選択される請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸を脱水剤の存在下でアミンと反応させて2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(アルキル)−アミドを得るか；または
トルエン−4−スルホン酸2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−エチルエステルをナトリウムメタンチオレートと反応させて(2−メチルスルファニル−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルを得；
該ブチルエステルを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させて2−メチルスルファニル−1−フェニル−エチルアミンを得；
該アミンを脱水剤の存在下で置換2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸と反応させて式Ｉ
【化３】
2009524656.tif 000041
［式中、R1はヘテロシクリル、あるいはアルキル−またはハロ−置換ヘテロシクリルであり；
ＡはフェニルまたはC3-7シクロアルキル−であり；
R2はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C3-7シクロアルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｎは１、２または３であり；
R3はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｍは１、２または３であり；
R4はＨ、−OH、−NH2、−OSO2R6、C1-4アルキル−、C1-4アルコキシ−、C1-6アルコキシC1-6アルキル−およびE−(CH2)p−から選択され、ここでＥは−CN、−NR6R7、−SOC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−NR6SO2R7、−SR6、−N+(O-)R6R7、アリールおよび１、２、３または４個の窒素原子を有するN−またはC−結合した5−または6−員の芳香族または非芳香族複素環、またはそのN−オキシドから選択され、そしてｐは０、１、２、３、４または５であり；
R5はそれぞれ独立してＨ、−OH、−CN、ハロゲン、−R6、−OR6、−NR6R7、−SR6、−SOR6および−SO2R6から選択され；
ｑは１、２または３であり；
R6およびR7はそれぞれ独立してＨ、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニルまたはアルキニル基および０、１または２個の二重または三重結合を有するC3-7炭素環基から選択され、これらの基は未置換であるか、あるいは−OH、＝O、−NH2、−CN、ハロゲン、アリールおよびC1-3アルコキシ−から選択される１個またはそれ以上の部分で置換され；そして
R2、R3またはR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル部分である場合、該部分は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立して−OH、−NH2、−CN、フェニルおよびハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する］の化合物を得ることからなる、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩の製造法。
【請求項１２】
NK−3受容体の調節が有益である疾患または症状にかかっている患者に、治療的に有効な量の式Ｉ
【化４】
2009524656.tif 000042
［式中、R1はヘテロシクリル、あるいはアルキル−またはハロ−置換ヘテロシクリルであり；
ＡはフェニルまたはC3-7シクロアルキル−であり；
R2はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C3-7シクロアルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｎは１、２または３であり；
R3はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｍは１、２または３であり；
R4はＨ、−OH、−NH2、−OSO2R6、C1-4アルキル−、C1-4アルコキシ−、C1-6アルコキシC1-6アルキル−およびE−(CH2)p−から選択され、ここでＥは−CN、−NR6R7、−SOC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−NR6SO2R7、−SR6、−N+(O-)R6R7、アリールおよび１、２、３または４個の窒素原子を有するN−またはC−結合した5−または6−員の芳香族または非芳香族複素環、またはそのN−オキシドから選択され、そしてｐは０、１、２、３、
４または５であり；
R5はそれぞれ独立してＨ、−OH、−CN、ハロゲン、−R6、−OR6、−NR6R7、−SR6、−SOR6および−SO2R6から選択され；
ｑは１、２または３であり；
R6およびR7はそれぞれ独立してＨ、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニルまたはアルキニル基および０、１または２個の二重または三重結合を有するC3-7炭素環基から選択され、これらの基は未置換であるか、あるいは−OH、＝O、−NH2、−CN、ハロゲン、アリールおよびC1-3アルコキシ−から選択される１個またはそれ以上の部分で置換され；そして
R2、R3またはR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル部分である場合、該部分は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立して−OH、−NH2、−CN、フェニルおよびハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する］の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩を投与することからなる上記疾患または症状を治療または予防する方法。
【請求項１３】
疾患または症状は鬱病、不安症、統合失調症、認知障害、精神病、肥満症、炎症性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患；月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺ガンおよび精巣ガンを含む過剰なゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンと関係がある障害から選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
薬学的に許容しうる希釈剤、滑沢剤または担体および式Ｉ
【化５】
2009524656.tif 000043
［式中、R1はヘテロシクリル、あるいはアルキル−またはハロ−置換ヘテロシクリルであり；
ＡはフェニルまたはC3-7シクロアルキル−であり；
R2はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C3-7シクロアルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｎは１、２または３であり；
R3はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｍは１、２または３であり；
R4はＨ、−OH、−NH2、−OSO2R6、C1-4アルキル−、C1-4アルコキシ−、C1-6アルコキシC1-6アルキル−およびE−(CH2)p−から選択され、ここでＥは−CN、−NR6R7、−SOC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−NR6SO2R7、−SR6、−N+(O-)R6R7、アリールおよび１、２、３または４個の窒素原子を有するN−またはC−結合した5−または6−員の芳香族または非芳香族複素環、またはそのN−オキシドから選択され、そしてｐは０、１、２、３、４または５であり；
R5はそれぞれ独立してＨ、−OH、−CN、ハロゲン、−R6、−OR6、−NR6R7、−SR6、−SOR6および−SO2R6から選択され；
ｑは１、２または３であり；
R6およびR7はそれぞれ独立してＨ、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニルまたはアルキニル基および０、１または２個の二重または三重結合を有するC3-7炭素環基から選択され、これらの基は未置換であるか、あるいは−OH、＝O、−NH2、−CN、ハロゲン、アリールおよびC1-3アルコキシ−から選択される１個またはそれ以上の部分で置換され；そして
R2、R3またはR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル部分である場合、該部分は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立して−OH、−NH2、−CN、フェニルおよびハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する］の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
NK−3受容体の調節が有益である疾患または症状にかかっている患者に治療的に有効な量の請求項１４記載の医薬組成物を投与することからなる該疾患または症状を治療または予防する方法。
【請求項１６】
疾患または症状は鬱病、不安症、統合失調症、認知障害、精神病、肥満症、炎症性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患；月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺ガンおよび精巣ガンを含む過剰なゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンと関係がある障害から選択される請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
NK−3受容体の調節が有益である疾患または症状の治療または予防に用いる式Ｉ
【化６】
2009524656.tif 000044
［式中、R1はヘテロシクリル、あるいはアルキル−またはハロ−置換ヘテロシクリルであり；
ＡはフェニルまたはC3-7シクロアルキル−であり；
R2はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C3-7シクロアルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｎは１、２または３であり；
R3はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｍは１、２または３であり；
R4はＨ、−OH、−NH2、−OSO2R6、C1-4アルキル−、C1-4アルコキシ−、C1-6アルコキシC1-6アルキル−およびE−(CH2)p−から選択され、ここでＥは−CN、−NR6R7、−SOC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−NR6SO2R7、−SR6、−N+(O-)R6R7、アリールおよび１、２、３または４個の窒素原子を有するN−またはC−結合した5−または6−員の芳香族または非芳香族複素環、またはそのN−オキシドから選択され、そしてｐは０、１、２、３、４または５であり；
R5はそれぞれ独立してＨ、−OH、−CN、ハロゲン、−R6、−OR6、−NR6R7、−SR6、−SOR6および−SO2R6から選択され；
ｑは１、２または３であり；
R6およびR7はそれぞれ独立してＨ、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニルまたはアルキニル基および０、１または２個の二重または三重結合を有するC3-7炭素環基から選択され、これらの基は未置換であるか、あるいは−OH、＝O、−NH2、−CN、ハロゲン、アリールおよびC1-3アルコキシ−から選択される１個またはそれ以上の部分で置換され；そして
R2、R3またはR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル部分である場合、該部分は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立して−OH、−NH2、−CN、フェニルおよびハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する］の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
疾患または症状は鬱病、不安症、統合失調症、認知障害、精神病、肥満症、炎症性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患；月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺ガンおよび精巣ガンを含む過剰なゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンと関係がある障害から選択される請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
NK−3受容体の調節が有益である疾患または症状を治療または予防するための医薬の製造における式Ｉ
【化７】
2009524656.tif 000045
［式中、R1はヘテロシクリル、あるいはアルキル−またはハロ−置換ヘテロシクリルであり；
ＡはフェニルまたはC3-7シクロアルキル−であり；
R2はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C3-7シクロアルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｎは１、２または３であり；
R3はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｍは１、２または３であり；
R4はＨ、−OH、−NH2、−OSO2R6、C1-4アルキル−、C1-4アルコキシ−、C1-6アルコキシC1-6アルキル−およびE−(CH2)p−から選択され、ここでＥは−CN、−NR6R7、−SOC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−NR6SO2R7、−SR6、−N+(O-)R6R7、アリールおよび１、２、３または４個の窒素原子を有するN−またはC−結合した5−または6−員の芳香族または非芳香族複素環、またはそのN−オキシドから選択され、そしてｐは０、１、２、３、４または５であり；
R5はそれぞれ独立してＨ、−OH、−CN、ハロゲン、−R6、−OR6、−NR6R7、−SR6、−SOR6および−SO2R6から選択され；
ｑは１、２または３であり；
R6およびR7はそれぞれ独立してＨ、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニルまたはアルキニル基および０、１または２個の二重または三重結合を有するC3-7炭素環基から選択され、これらの基は未置換であるか、あるいは−OH、＝O、−NH2、−CN、ハロゲン、アリールおよびC1-3アルコキシ−から選択される１個またはそれ以上の部分で置換され；そして
R2、R3またはR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル部分である場合、該部分は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立して−OH、−NH2、−CN、フェニルおよびハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する］の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２０】
疾患または症状は鬱病、不安症、統合失調症、認知障害、精神病、肥満症、炎症性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患；月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺ガンおよび精巣ガンを含む過剰なゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンと関係がある障害から選択される請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノリン誘導体、それらを含有する医薬組成物、中枢神経系および末梢組織の疾患または障害の治療におけるそのような化合物の使用に関する。本発明はまた、他のCNS剤の作用を増強する１種またはそれ以上の他のCNS剤と組合せたそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物はまた、細胞表面受容体を局在化させるためのプローブとして有用である。
【背景技術】
【０００２】
タキキニン受容体はＰ物質(SP)、ニューロキニンＡ(NKA)およびニューロキニンＢ(NKB)を含む構造的に関連するペプチドファミリーの標的であり、“タキキニン”と総称される。タキキニンは中枢神経系(CNS)および末梢組織で合成され、そこで様々な生物活性を発揮する。ニューロキニン−1(NK−1)、ニューロキニン−2(NK−2)およびニューロキニン−3(NK−3)受容体と名付けられた３種のタキキニン受容体が知られている。NK−1およびNK−2受容体はいろいろな末梢組織で発現し、さらにNK−1受容体はCNSでも発現するが、NK−3受容体は主にCNSで発現する。
【０００３】
ニューロキニン受容体はCNSおよび末梢組織の興奮性神経シグナル(例えば疼痛シグナル)の伝達、平滑筋収縮活性の調節、免疫および炎症反応の調節、末梢血管系の拡張による血圧低下作用の誘発、並びに内分泌腺および外分泌腺の分泌刺激を含むタキキニンが刺激する様々な生物学的作用に関与する。
【０００４】
CNSにおいて、NK−3受容体の活性化はドパミン、アセチルコリンおよびセロトニンの放出を調節することがわかっており、このことは不安症、鬱病、統合失調症および肥満症を含む様々な疾患の治療におけるNK−3リガンドの治療的有用性を示唆している。霊長類の脳での研究から、これらの疾患に関連する様々な領域におけるNK−3 mRNAの存在がわかっている。ラットでの研究から、外側視床下部および不確帯においてMCHを含有する神経細胞にNK−3受容体が存在することがわかっており、このことはまた肥満症におけるNK−3リガンドの治療的有用性を示唆している。
【０００５】
非ペプチドリガンドはそれぞれのタキキニン受容体に対して開発されているが、知られている非ペプチド NK−3受容体アンタゴニストには多くの適当な疾患モデルでこれらの化合物を評価する可能性を制限する種特異性のような幾つかの問題がある。したがって、新規な非ペプチドNK−3受容体リガンドは治療剤として、またNK−3受容体の調節の生物学的効果を調べるツールとして使用するのが好ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
NK−3受容体(NK−3r)に対して親和性を有する化合物、特にキノリン誘導体が開示されている。これらの化合物はNK−3受容体の活性の調節が有益である鬱病、不安症、統合失調症、認知障害、精神病、肥満症；過敏性腸症候群および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患；月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺ガンおよび精巣ガンを含む過剰なゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンと関係がある疾患を含むがこれらに限定されない広範囲の疾患、障害および症状の治療の可能性を有する。
【０００７】
NK−3受容体のリガンドである式Ｉ
【化１】
2009524656.tif 000003
［式中、R1はヘテロシクリル、あるいはアルキル−またはハロ−置換ヘテロシクリルであり；
ＡはフェニルまたはC3-7シクロアルキル−であり；
R2はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C3-7シクロアルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｎは１、２または３であり；
R3はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｍは１、２または３であり；
R4はＨ、−OH、−NH2、−OSO2R6、C1-4アルキル−、C1-4アルコキシ−、C1-6アルコキシC1-6アルキル−およびE−(CH2)p−から選択され、ここでＥは−CN、−NR6R7、−SOC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−NR6SO2R7、−SR6、−N+(O-)R6R7、アリールおよび１、２、３または４個の窒素原子を有するN−またはC−結合した5−または6−員の芳香族または非芳香族複素環、またはそのN−オキシドから選択され、そしてｐは０、１、２、３、４または５であり；
R5はそれぞれ独立してＨ、−OH、−CN、ハロゲン、−R6、−OR6、−NR6R7、−SR6、−SOR6および−SO2R6から選択され；
ｑは１、２または３であり；
R6およびR7はそれぞれ独立してＨ、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニルまたはアルキニル基および０、１または２個の二重または三重結合を有するC3-7炭素環基から選択され、前記基は未置換であるか、あるいは−OH、＝O、−NH2、−CN、ハロゲン、アリールおよびC1-3アルコキシ−から選択される１個またはそれ以上の部分で置換され；そして
R2、R3またはR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル部分である場合、前記部分は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立して−OH、−NH2、−CN、フェニルおよびハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する］の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩が開示されている。
【０００８】
本化合物を含有する医薬組成物および製剤、疾患および症状を治療するためにそれらを単独で、あるいは他の治療的に活性な化合物または物質と組合せて使用する方法、それらを製造するために使用される方法および中間体、それらの医薬としての使用、医薬の製造におけるそれらの使用、並びに診断および分析目的でのそれらの使用もまた開示されている。特に、本化合物、それらを含有する組成物、並びに NK−3受容体が関与すると考えられている広範囲の疾患または障害と関係がある症状および障害を治療または予防するためにそれらを使用する方法が開示されている。
【０００９】
本発明の化合物は式Ｉ
【化２】
2009524656.tif 000004
［式中、R1はヘテロシクリル、あるいはアルキル−またはハロ−置換ヘテロシクリルであり；
ＡはフェニルまたはC3-7シクロアルキル−であり；
R2はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C3-7シクロアルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｎは１、２または３であり；
R3はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、ハロゲン、C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−およびC1-6アルコキシC1-6アルキル−から選択され；
ｍは１、２または３であり；
R4はＨ、−OH、−NH2、−OSO2R6、C1-4アルキル−、C1-4アルコキシ−、C1-6アルコキシC1-6アルキル−およびE−(CH2)p−から選択され、ここでＥは−CN、−NR6R7、−SOC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−NR6SO2R7、−SR6、−N+(O-)R6R7、アリールおよび１、２、３または４個の窒素原子を有するN−またはC−結合した5−または6−員の芳香族または非芳香族複素環、またはそのN−オキシドから選択され、そしてｐは０、１、２、３、４または５であり；
R5はそれぞれ独立してＨ、−OH、−CN、ハロゲン、−R6、−OR6、−NR6R7、−SR6、−SOR6および−SO2R6から選択され；
ｑは１、２または３であり；
R6およびR7はそれぞれ独立してＨ、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニルまたはアルキニル基および０、１または２個の二重または三重結合を有するC3-7炭素環基から選択され、前記基は未置換であるか、あるいは−OH、＝O、−NH2、−CN、ハロゲン、アリールおよびC1-3アルコキシ−から選択される１個またはそれ以上の部分で置換され；そして
R2、R3またはR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル部分である場合、前記部分は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立して−OH、−NH2、−CN、フェニルおよびハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する］の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩である。
【００１０】
特定の化合物は：
Ａはフェニルであり；
R2はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、未置換C1-6アルキルおよび未置換C1-6アルコキシ−から選択され；
R3はＨまたはハロゲンであり；
R4はOH、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル部分であり、前記部分は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立して−OH、−NH2、−CNおよびハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有し；そして
ｎおよびｍは共に１または２である化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩である。
【００１１】
他の特定の化合物は：
R1はヘテロシクリル、あるいはメチル−またはフルオロ−置換ヘテロシクリルである化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩である。
【００１２】
さらに他の特定の化合物は：
R5はＨである化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩である。
【００１３】
他の特定の化合物は：
Ａはフェニルであり；
R2はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、未置換C1-6アルキルおよび未置換C1-6アルコキシ−から選択され；
R3はＨまたはハロゲンであり；
ｎおよびｍは共に１または２であり；
R4はOHであり；そして
R5はＨである化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩である。
【００１４】
さらに他の特定の化合物は：
R1はモルホリニル、フラニル、アルキル−フラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、ジヒドロ−オキサゾリル、イソオキサゾリル、1H−イミダゾリル、1H−アルキル−イミダゾリル、ピラゾリル、アルキル−ピラゾリル、オキサジアゾリル、アルキル−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアジアゾリルまたはチアゾリルであり；
Ａはフェニルであり；
R2はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−CH3および−OCH3から選択され；
R3はＨまたはＦであり；
ｎ、ｍおよびｑはそれぞれ１または２であり；そして
R5はそれぞれ独立してＨ、−OHおよびハロゲンから選択される化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩である。
【００１５】
さらに他の特定の化合物は式II
【化３】
2009524656.tif 000005
（式中、R1、Ａ、R2、ｎ、R3、R4、R5およびｑは式Ｉで定義された通りである）のエナンチオマー、その立体異性体、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩である。
【００１６】
さらに他の特定の化合物は：
R1はフラニル、オキサゾリル、ピリジニルまたはチオフェニルであり；
Ａはフェニルであり；
R2はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−CH3および−OCH3から選択され；
R3はＨまたはＦであり；
ｎ、ｍおよびqはそれぞれ１または２であり；そして
R5はそれぞれ独立してＨ、−OHおよびハロゲンから選択される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体または薬学的に許容しうる立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩である。
【００１７】
特定の化合物は：
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フラン−2−イル−フェニル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(フェニル)メチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(フェニル(チオフェン−2−イル)メチル)キノリン−4−カルボキサミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(フェニル(ピリジン−2−イル)メチル)キノリン−4−カルボキサミド；
2−フェニル−4−｛[フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル｝キノリン−3−イルメタンスルホネート；
3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニル−N−[フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]キノリン−4−カルボキサミド；
3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニル−N−[フェニル(2−チエニル)メチル]キノリン−4−カルボキサミド；
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(フェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；および
3−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−[1,3−オキサゾール−5−イル(フェニル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド
から選択される。
【００１８】
他の特定の化合物は：
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[フェニル−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(4−メチル−フラン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(5−メチル−フラン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(ベンゾフラン−2−イル−フェニル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(オキサゾール−2−イル−フェニル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イル−フェニル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[フェニル−(1H−ピラゾール−3−イル)−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−ピリダジン−3−イル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−ピリミジン−4−イル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(4,5−ジメチルフラン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−ピラゾール−1−イル−メチル)−アミド；
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−メチル)−アミド；および
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル−メチル]−アミド、
並びにその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる塩から選択される。
【００１９】
本発明の化合物は既知化合物よりも可溶性であり、容易に吸収され、生体内で有効であり、副作用が少なく、毒性が低く、強力であり、選択的であり、作用時間が長く、代謝されにくく、そして／または良好な薬物動態特性を持ち、あるいは他の有用な薬理学的または物理化学的特性を持つという利点を有する。本明細書で開示した機能活性のアッセイを使用して、本発明の化合物はNK−3受容体について約１μM未満のIC50を有することがわかり、多くの化合物はNK−3受容体について約100nM未満のIC50を有することがわかる。
【００２０】
トリチウムで標識された本発明の化合物はアゴニスト作用、部分アゴニスト作用、またはアンタゴニスト作用によりNK−3受容体と結合し、その活性を調節する新規な薬用化合物の開発に有用である。このようなトリチウムで標識された化合物はこのような化合物の置換を測定してNK−3受容体と結合するリガンドの結合能力を評価するアッセイで使用することができる。
【００２１】
他の見地において、本発明は１種またはそれ以上の原子の放射性同位体を追加的に含有する本明細書で開示された化合物に関する。本発明の特定の態様において、化合物は放射性ハロゲンを含有する。このような放射性標識化合物は放射性標識した出発物質を使用することにより既知方法で合成される。本発明の特定の態様は放射性同位体が18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Brまたは82Brから選択される化合物である。特に、本発明の特定の態様は放射性同位体が18Fである化合物である。このような１種またはそれ以上の原子の放射性同位体を含有する化合物はポジトロン放出断層撮影法(PET)のリガンドとして、また他の用途やNK3受容体の位置を測定する方法において有用である。
【００２２】
化合物の治療的使用：
他の見地において、本発明は本明細書で開示された式Ｉの化合物、並びにこのような化合物の治療および治療に有用な組成物における使用に関する。
【００２３】
他の見地において、本発明はNK−3受容体の作用が関与する疾患の治療における本明細書で開示された化合物の使用を包含する。このような態様はNK−3受容体の調節が有益である疾患または症状を治療または予防する方法を包含し、当該方法は前記疾患または症状にかかっている患者に治療的に有効な量の本発明の拮抗化合物を投与することからなる。
【００２４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または生体内で加水分解可能なエステル、あるいは式Ｉの化合物を含有する医薬組成物または製剤は次の化合物から選択される他の薬学的に活性な化合物の１種またはそれ以上と併用して、同時に、連続的に、または別々に投与することができる：
(ｉ) 抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(ii)  非定型抗精神病薬、例えばクエチアピンおよびその薬学的に活性な異性体および代謝物；
(iii)  抗精神病薬、例えばアミスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフロペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(iv)  抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(ｖ)  抗けいれん薬、例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ギャバペンチン、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(vi)  アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、タクリン、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(vii)  パーキンソン病治療薬、例えばデプレニル、L−ドパ、リキップ、ミラペックス；セレジリンおよびラサジリンのようなMAOB阻害剤、タスマールのようなcomP阻害剤、A−2阻害剤、ドーパミン再吸収阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(viii)  片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(ix)  卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクティベース、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(ｘ)  尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン(darafenacin)、ファルボキセート(falvoxate)、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(xi)  神経因性疼痛治療薬、例えばギャバペンチン、リドダーム、プレガバリン、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(xii)  侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
(xiii)  不眠症治療薬、例えばアロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート(clorethate)、デキシクラモール(dexclamol)、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物、あるいは
(xiv)  気分安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエックス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ベラパミル、並びに等価物およびこれらの薬学的に活性な異性体および代謝物。
【００２５】
このような併用薬剤は本発明の化合物を本明細書で開示された投与量範囲内で、また他の薬学的に活性な化合物の１種またはそれ以上を認可された投与量範囲および／または公開文献に記載の投与量で使用する。
【００２６】
本発明の一態様は疾患が鬱病、不安症、統合失調症、認知障害、精神病、肥満症；過敏性腸症候群および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患；月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺ガンまたは精巣ガンを含む過剰なゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンと関係がある疾患であり、薬理学的に有効な量の式Ｉの化合物を必要な患者に投与することからなる疾患を治療または予防する方法である。
【００２７】
本発明の他の態様はNK−3受容体の調節が有益である疾患または症状の治療または予防における本発明の化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容しうる塩の使用である。治療することができる特定の疾患および症状は鬱病、不安症、統合失調症、認知障害、精神病、肥満症；過敏性腸症候群および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患；月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺ガンおよび精巣ガンを含む過剰なゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンと関係がある疾患である。さらに特定の態様は不安症、鬱病、統合失調症および肥満症の治療または予防における化合物の使用を包含する。
【００２８】
本発明の他の態様は本明細書で挙げた疾患または症状を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容しうる塩の使用である。これに関して、本発明の特定の態様は鬱病、不安症、統合失調症、認知障害、精神病、肥満症；過敏性腸症候群および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患；月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺ガンおよび精巣ガンを含む過剰なゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンと関係がある疾患を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
【００２９】
医薬組成物
本発明の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩は単独で、あるいは経腸または非経口投与に適した医薬製剤の形態で使用することができる。本発明の他の態様によれば、好ましくは80質量％未満、より好ましくは50質量％未満の本発明の化合物を不活性な薬学的に許容しうる希釈剤、滑沢剤または担体と混合して含有する医薬組成物が提供される。
【００３０】
希釈剤、滑沢剤および担体の例は：
−錠剤および糖衣錠の場合：ラクトース、スターチ、タルク、ステアリン酸；
−カプセル剤の場合：酒石酸またはラクトース；
−注射剤の場合：水、アルコール、グリセリン、植物油；
−坐剤の場合：天然油、硬化油またはワックスである。
【００３１】
このような医薬組成物の製造法もまた提供され、当該方法は各成分を互いに混合し、その混合した成分を錠剤または坐剤に成形する、各成分をカプセルに封入する、あるいは各成分を溶解して注射剤を製造することからなる。
【００３２】
薬学的に許容しうる誘導体は溶媒和物および塩を包含する。例えば、本発明の化合物はマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸を含む慣用の薬学的に許容しうる酸のような酸と酸付加塩を形成することができる。
【００３３】
式Ｉの化合物の酸付加塩は鉱酸の塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩；あるいは有機酸と形成される塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびフマル酸塩であってもよい。式Ｉの化合物の酸付加塩は遊離塩基、あるいはその塩、エナンチオマーまたは保護誘導体を１当量以上の適当な酸と反応させることにより製造することができる。反応は塩が不溶性である溶媒または媒質、あるいは塩が可溶性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、あるいは溶媒の混合物中で行なうことができ、それは真空中で、または凍結乾燥により除去することができる。反応は複分解工程であってよく、またはイオン交換樹脂上で行なうことができる。
【００３４】
本明細書で挙げた使用、方法、医薬および組成物に関して、使用される化合物の量および投与量はもちろん、使用される化合物、その投与方法および所望の治療に応じて変動する。しかしながら、一般に、本発明の化合物が動物の体重１kgあたり約0.1mg〜約20mgの１日量で投与されると満足ゆく結果が得られる。このような投与量は１日に１〜４回の分割量で、または徐放性形態で投与することができる。人間の場合、１日の全投与量は５mg〜1,400mg、より好ましくは10mg〜100mgの範囲であり、経口投与に適した単位投与形態は２mg〜1,400mgの化合物を固体または液体の薬用担体、滑沢剤および希釈剤と混合して含有する。
【００３５】
幾つかの本発明の化合物は互変異性体、エナンチオマー、立体異性体または幾何異性体として存在することができ、それらはすべて本発明の範囲内である。様々な光学異性体は慣用の方法を使用して、例えば分別結晶またはキラルHPLCによりラセミ体の化合物を分離することにより単離することができる。別法として、個々のエナンチオマーはラセミ化を引き起こさない反応条件下で適当な光学的に活性な出発物質を反応させることにより製造することができる。
【００３６】
略語および定義
特に断りがなければ、本明細書で使用される「C1-6アルキル」は単独または他の基の一部であるメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−プロピル、i−ブチル、t−ブチル、s−ブチル部分を包含するが、これらに限定されず、アルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。
【００３７】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「C1-6アルコキシ」は単独または他の基の一部である−O−メチル、−O−エチル、−O−n−プロピル、−O−n−ブチル、−O−i−プロピル、−O−i−ブチル、−O−t−ブチル、−O−s−ブチル部分を包含するが、これらに限定されず、アルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状である。
【００３８】
本明細書で使用される「C3-6シクロアルキル基」は環状アルキル部分のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含するが、これらに限定されない。
【００３９】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「C2-6アルケニル」は1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよび3−ブテニルを包含するが、これらに限定されない。
【００４０】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「C2-6アルキニル」はエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニルおよび3−ブチニルを包含するが、これらに限定されない。
【００４１】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。
【００４３】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」は芳香族または非芳香族複素環式環を意味し、未置換あるいはアルキル−またはハロ−置換のN−またはC−結合したフリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チオフェニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、インダニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズオキサゾリルおよびベンズチアゾリルを包含するが、これらに限定されない。
【００４４】
DCMはジクロロメタンを意味し；
EtOAcは酢酸エチルを意味し；
EDCは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを意味し；
EDTAはエチレンジアミン四酢酸を意味し；
HOBTはヒドロキシベンズトリアゾールを意味し；
HEPESは4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸モノナトリウム塩を意味し、そしてTEAはトリエチルアミンを意味する。
【００４５】
本明細書で開示した方法において、必要ならば、標準テキストのGreeneおよびWutsの「Protecting groups in Organic Synthesis」, 第3版(1999年)に記載のような保護基を使用してヒドロキシ、アミノまたは他の反応性基を保護することができる。
【００４６】
特に断りがなければ、反応は不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行なわれ、通常は約１〜約３気圧、好ましくは大気圧(約1気圧)の圧力下で行なわれる。
【００４７】
本発明の化合物および中間体はそれらの反応混合物から標準法により単離することができる。
【００４８】
式Ｉの化合物の酸付加塩は遊離塩基または塩、そのエナンチオマーまたは保護誘導体を１当量以上の適当な酸と反応させることにより製造することができる。反応は塩が不溶性である溶媒または媒質、あるいは塩が可溶性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、あるいは溶媒の混合物中で行なうことができ、それは真空中で、または凍結乾燥により除去することができる。反応は複分解工程であってよく、またはイオン交換樹脂上で行なうことができる。式Ｉの化合物の酸付加塩の例として鉱酸の塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩；並びに有機酸と形成される塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびフマル酸塩が挙げられる。
【００４９】
合成およびスキーム
式Ｉの化合物は一般に2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸を塩化チオニルのような活性化剤と反応させて相当する酸塩化物を生成することにより製造することができる。これをトリエチルアミンのような塩基の存在下で適当なアミンと反応させて2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸 (アルキル)−アミドを得ることができる。
【００５０】
特定の式Ｉの化合物を製造するための典型的な方法をスキーム１に示す。
【００５１】
スキーム１
3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フラン−2−イル−フェニル−メチル)−アミド(Ａ)の製造：
【化４】
2009524656.tif 000006
【００５２】
本発明の化合物はスキーム１で説明した方法と同様にして製造することができる。当業者ならば、多くの適当なアミン、酸塩化物およびカルボン酸を使用して式Ｉのような本明細書で開示された主題の範囲内の化合物を製造することができることは容易に理解できよう。
【００５３】
典型的な化合物および製造法は理解を明確にするための例示および実施例により本発明を詳しく説明する。しかしながら、当業者にとって本発明の化合物、製造法および使用方法の教示を考慮して本発明の精神または範囲を逸脱することなくそれらの変更および修正を行なうことができることは明らかである。
【００５４】
〔実施例１〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フラン−2−イル−フェニル−メチル)−アミド：
【化５】
2009524656.tif 000007
０℃で酢酸エチル(10mL)中における3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(420mg、1.58ミリモル)およびトリエチルアミン(706μL、5.1ミリモル)の溶液に塩化チオニル(111μL、1.52ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、溶液を室温で1.5時間撹拌した。この後、フラン−2−イル−フェニル−メチルアミン塩酸塩(265mg、1.27ミリモル)を加え、温度を80℃まで上げた。1.5時間撹拌した後、混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、pH７の緩衝液で抽出し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮し、塩化メチレン中の０％〜10％酢酸エチルを使用するグラジエント溶離でフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して生成物を僅かに黄色の粉末として得た。1H NMR (300MHz、DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.64−7.32 (m, 12H), 6.51 (d, J＝9.7Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.31 (d, J＝3.1Hz, 1H)。HRMS m/z 421.1504(C27H20N2O3 421.1552として計算)。
【００５５】
実施例２〜16の化合物は実施例１の方法と同様にして製造することができる。
【００５６】
〔実施例２〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[フェニル−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メチル]−アミド：
【化６】
2009524656.tif 000008
【００５７】
〔実施例３〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(4−メチル−フラン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化７】
2009524656.tif 000009
【００５８】
〔実施例４〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(5−メチル−フラン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化８】
2009524656.tif 000010
【００５９】
〔実施例５〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(ベンゾフラン−2−イル−フェニル−メチル)−アミド：
【化９】
2009524656.tif 000011
【００６０】
〔実施例６〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(オキサゾール−2−イル−フェニル−メチル)−アミド：
【化１０】
2009524656.tif 000012
【００６１】
〔実施例７〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化１１】
2009524656.tif 000013
【００６２】
〔実施例８〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イル−フェニル−メチル)−アミド：
【化１２】
2009524656.tif 000014
【００６３】
〔実施例９〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化１３】
2009524656.tif 000015
【００６４】
〔実施例10〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化１４】
2009524656.tif 000016
【００６５】
〔実施例11〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化１５】
2009524656.tif 000017
【００６６】
〔実施例12〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化１６】
2009524656.tif 000018
【００６７】
〔実施例13〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化１７】
2009524656.tif 000019
【００６８】
〔実施例14〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化１８】
2009524656.tif 000020
【００６９】
〔実施例15〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[フェニル−(1H−ピラゾール−3−イル)−メチル]−アミド：
【化１９】
2009524656.tif 000021
【００７０】
〔実施例16〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化２０】
2009524656.tif 000022
【００７１】
〔実施例17〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−[フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]キノリン−4−カルボキサミド：
【化２１】
2009524656.tif 000023
表題化合物を実施例１の方法と同様にして製造し、固体として単離した。1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 6.53 (d, J ＝ 7.2 Hz, 1H), 7.28−7.41 (m, 7H), 7.47−7.60 (m, 5H), 7.71−7.75 (m, 1H), 8.04−8.16 (m, 4H), 8.21−8.25 (m, 1H), 8.63 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H), 12.15 (s,  1H)。MS ES+, m/z ＝ 432 (M+1)。
【００７２】
実施例18〜20の化合物は本明細書で開示した方法と同様にして製造することができる。
【００７３】
〔実施例18〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化２２】
2009524656.tif 000024
【００７４】
〔実施例19〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−ピリダジン−3−イル−メチル)−アミド：
【化２３】
2009524656.tif 000025
【００７５】
〔実施例20〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−ピリミジン−4−イル−メチル)−アミド：
【化２４】
2009524656.tif 000026
【００７６】
〔実施例21〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(フェニル(チオフェン−2−イル)メチル)キノリン−4−カルボキサミド：
【化２５】
2009524656.tif 000027
実施例１の方法と同様にして3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(フェニル(チオフェン−2−イル)メチル)キノリン−4−カルボキサミドを製造した。表題化合物を固体として単離した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J＝8.41Hz, 1H), 6.93 (d, J＝3.6Hz, 1H), 7.0 (dd, J＝5.1Hz, 1H), 7.14 (bd, J ＝ 8.41 Hz, 1H), 7.32 (dd, J＝5.2Hz, 1H), 7.41−7.52 (m, 8H), 7.55−7.59 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.11−8.16 (m, 2H), 11.16 (s, 1H)。MS ES+ m/z ＝437 (M+1)。
【００７７】
実施例22〜25の化合物は本明細書で開示した方法と同様にして製造することができる。
【００７８】
〔実施例22〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化２６】
2009524656.tif 000028
【００７９】
〔実施例23〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−ピラゾール−1−イル−メチル)−アミド：
【化２７】
2009524656.tif 000029
【００８０】
〔実施例24〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸(フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−メチル)−アミド：
【化２８】
2009524656.tif 000030
【００８１】
〔実施例25〕3−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸[(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル−メチル]−アミド：
【化２９】
2009524656.tif 000031
【００８２】
〔実施例26〕3−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(フェニル)メチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド：
【化３０】
2009524656.tif 000032
表題化合物を実施例１の方法と同様にして製造し、固体として単離した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 6.20 (d, J＝1.71Hz, 1H), 6.70 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.00 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.35−7.44 (m, 5H), 7.46−7.59 (m, 6H), 7.98 (dd, J＝8.0Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.14 (dd, J＝8.0Hz, 1H), 10.8 (s, 1H)。MS ES+ m/z＝435 (M+1)。
【００８３】
〔実施例27〕2−フェニル−4−｛[フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル｝キノリン−3−イルメタンスルホネート：
【化３１】
2009524656.tif 000033
N2下、室温でジクロロメタン(0.5mL)中における実施例17の3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−[フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]キノリン−4−カルボキサミド(29mg、0.067ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(19μL、0.14ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(6.4μL、0.082ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で15分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、クエン酸水溶液(５％)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して表題化合物を固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 6.44 (d, J＝6.6Hz, 1H), 7.19−7.32 (m, 3H), 7.36−7.40 (m, 2H), 7.48−7.55 (m, 5H), 7.64−7.78 (m, 2H), 7.84−7.91 (m, 3H), 8.18 (d, J＝8.5Hz, 1H), 8.55 (m, 2H)。MS ES+, m/z＝510 (M+1)。
【００８４】
〔実施例28〕3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニル−N−[フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]キノリン−4−カルボキサミド：
【化３２】
2009524656.tif 000034
3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸(150mg、0.44ミリモル)にHOBT水和物(89.0mg、0.66ミリモル)およびEDC(125mg、0.66ミリモル)を加え、混合物をジクロロメタン(３mL)で希釈した。次に、4−メチルモルホリン(218μL、2.0ミリモル)を加え、反応混合物をN2下、室温で５分間撹拌し、フェニル−(2−ピリジル)メチルアミン二塩酸塩(113mg、0.44ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、10％クエン酸水溶液、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。エーテルで摩砕した後、表題化合物をきれいに単離した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ2.30 (s, 3H), 6.54 (d, J＝7.2Hz, 1H), 7.24−7.27 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.43−7.46 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.74 (m, 1H) 7.86 (d, J＝7.4Hz, 2H), 7.94 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.99 (d, J＝7.2Hz, 1H), 8.16 (d, J＝8.5Hz, 1H), 8.66 (d, J＝5.03Hz, 1H)。MS ES+, m/z＝509 (M+1)。
【００８５】
出発物質の酸、3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸は次のようにして製造した：
a) N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)メタンスルホンアミド
DCM(20mL)中における2−アミノ−1−フェニルエタノン塩酸塩(1715mg、10ミリモル)の溶液にTEA(2.8mL、20ミリモル)を加えた。氷水浴で冷却しながら、塩化メチルスルホニル(0.77mL、10ミリモル)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよびブラインに分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS APCI、m/z＝214 (M+1)。LCMS：1.19分。
b) 3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸
イサチン(441mg、３ミリモル)に水(2.5mL)中における水酸化ナトリウム(1.15ｇ、29.0ミリモル)の溶液を加えた。得られた褐色の沈殿物を室温で20分間激しく撹拌し、85℃に加熱した。次に、エタノール／THF／水(6.3mL／1.25ml／6.3mL)中におけるN−(2−オキソ−2−フェニルエチル)メタンスルホンアミド(639mg、3.0ミリモル)の溶液を30分間滴加した。反応混合物を85℃でさらに４時間撹拌した後、室温まで冷却した。すべての有機溶媒を真空下で除去し、水性残留物を約６mLの容量まで減らした。水性残留物をエーテル(３×10mL)で洗浄し、冷却しながら水相を濃HClでpH４まで酸性にした。生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 10.03 (b, 2H)。MS APCI, m/z＝343 (M+1)。LCMS：1.07分。
【００８６】
〔実施例29〕3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニル−N−[フェニル(2−チエニル)メチル]キノリン−4−カルボキサミド：
【化３３】
2009524656.tif 000035
表題化合物を実施例28の方法と同様にして製造し、０〜60％の酢酸エチル／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 6.77 (d, J ＝ 7.6 Hz, 1H), 6.97−6.99 (m, 1H), 7.05 (d, J ＝ 3.3 Hz, 1H), 7.26−7.30 (m, 2H), 7.33−7.36 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.45−7.52 (m, 5H), 7.55−7.58 (m, 1H), 7.73−7.77 (m, 3H), 7.85 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H)。MS ES+, m/z ＝ 514 (M+1)。
【００８７】
〔実施例30〕N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(フェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド：
【化３４】
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表題化合物を実施例28の方法と同様にして製造し、０〜60％の酢酸エチル／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.17 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.33 (d, J＝ 1.9 Hz, 1H), 6.6 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 7.32−7.41 (m, 6H), 7.45−7.52 (m, 4H), 7.56−7.59 (m, 1H), 7.71−7.73 (m, 2H), 7.76−7.78 (m, 2H), 8.16 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H)。MS ES+, m/z ＝ 512 (M+1)。
【００８８】
〔実施例31〕3−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−[1,3−オキサゾール−5−イル(フェニル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド：
【化３５】
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表題化合物を実施例28の方法と同様にして製造した。０〜60％の酢酸エチル／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーを使用してオキサゾール環上にトリイソプロピルシリル置換基を保持する物質から表題化合物を分離した。1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ2.18 (s, 3H), 6.99 (d, J ＝ 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.35−7.43 (m, 3H), 7.45−7.53 (m, 6H), 7.59 (m, 1H), 7.73−7.75 (m, 2H), 7.76−7.78 (m, 1H) 7.82 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.16 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H)。MS ES+ m/z ＝ 499 (M+1)。
【００８９】
前駆体アミンの1−フェニル−1−[2−(トリイソプロピルシリル)−1,3−オキサゾール−5−イル]メテナミンは次のようにして製造した：
【化３６】
2009524656.tif 000038
【００９０】
a)  フェニル[2−(トリイソプロピルシリル)−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール
N2下、０℃でTHF(15mL)中における2−トリイソプロピルシリル−オキサゾール−5−カルボキシアルデヒド(1.1ｇ、4.3ミリモル)の溶液に臭化フェニルマグネシウム(3.0Mエーテル溶液、３mL、8.8ミリモル)を10分間加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に一晩攪拌しながら室温まで徐々に加温した。反応混合物を氷、飽和NH4Cl(25mL)およびジクロロメタン(25mL)を入れたフラスコに注いだ。二相混合物を30分間撹拌し、次に有機層を単離し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。合一したジクロロメタン層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。生成物を溶離剤として０〜40％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント溶媒を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ1.1 (d, J＝7.2Hz, 18H), 1.38 (m, 3H), 2.38 (d, J＝4.8Hz, 1H), 5.92 (d, J＝4.8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.31−7.38 (m, 3H), 7.42−7.43 (m, 2H)。MS ES+ m/z＝332 (M+1)。
b) 5−[アジド(フェニル)メチル]−2−(トリイソプロピルシリル)−1,3−オキサゾール
トルエン(2.0mL)中におけるフェニル[2−(トリイソプロピルシリル)−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール(331mg、1.0ミリモル)の溶液にアジドトリメチルシラン(0.66mL、5.0ミリモル)を攪拌しながら滴加した。反応混合物を０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素エーテルを滴加し、溶液を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を注意して酢酸エチル(５mL)および飽和NaHCO3(10mL)で希釈し、数時間攪拌した。有機層を単離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。MS ES+ m/z ＝357
(M+1)。
c) 1−フェニル−1−[2−(トリイソプロピルシリル)−1,3−オキサゾール−5−イル]メテナミン
EtOH(７mL)中における5−[アジド(フェニル)メチル]−2−(トリイソプロピルシリル)−1,3−オキサゾールおよび10％Pd／Cの混合物を室温で一晩、45psiで水素化した。珪藻土層を通して触媒をろ過し、珪藻土をEtOHで完全に洗浄し、ろ液を回転蒸発器で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。MS ES+ m/z ＝ 332 (M+1)。
【００９１】
生物学的試験
NK−3受容体の結合活性：
一般に、NK−3rの結合活性はKrauseらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 94、310〜315(1997年)に記載のようにして行なわれるアッセイを使用して評価することができる。標準的な方法を使用してNK−3rの相補的DNAをヒト視床下部RNAからクローニングする。受容体のcDNAをチャイニーズハムスター卵巣細胞株に導入された適当な発現ベクターに挿入し、そして安定に発現するクローン細胞株を単離し、特性決定して実験に使用する。
【００９２】
細胞を当業者に知られている方法により組織培地で培養し、低速遠心により回収する。
細胞ペレットを均質化し、すべての細胞膜を高速遠心により単離し、緩衝生理食塩水中で懸濁する。一般に、受容体結合アッセイは適当な量の精製した膜標本を試験化合物の存在下または不在下で125I−メチルPhe7−ニューロキニンＢと一緒にインキュベートすることにより行なうことができる。膜タンパク質は急速ろ過により収穫することができ、そして放射能はβ−プレートシンチレーションカウンターで測定することができる。非特異的結合は適当な対照を使用して特異的結合と区別することができ、そして化合物の発現した受容体に対する親和性は様々な濃度の化合物を使用して定量することができる。
【００９３】
クローン化したNK−3受容体が導入されたCHO細胞からの膜調製：
ヒトNK−3受容体遺伝子を他のヒトNK受容体について記載された方法(AharonyらのMol. Pharmacol. 45, 9〜19(1994年)；CacceseらのNeuropeptides 33, 239〜243(1999年))と同様にしてクローン化した。クローン化したNK−3受容体のDNA配列はコード配列のヌクレオチド1320でT＞Cサイレント一塩基変異を有する既知の配列(BuellらのFEBS Letts. 299, 90〜95(1992年)；HuangらのBiochem. Biophys. Res. Commun. 184, 966〜972(1992年))と異なる。変異がサイレントであるため、クローン化遺伝子は既知の配列と同一であるコード化したNK−3受容体タンパク質に一次アミノ酸配列を与える。受容体のcDNAを使用して標準法でCHO−K1細胞を導入し、そして受容体を安定に発現するクローンを単離し、特性決定した。これらの細胞の原形質膜を文献(Aharonyら、1994年)に記載のようにして調製した。
【００９４】
細胞を収穫し、遠心して培地を除去した。ペレット化した細胞を50mMのトリス−HCl(pH7.4)、120mMのNaCl、５mMのKCl、10mMのEDTAおよびプロテアーゼ阻害剤(0.1mg／mlの大豆トリプシン阻害剤および１mMのヨードアセトアミド)からなる緩衝液中で均質化した(Brinkman Polytron、氷上で15秒間のバーストを３回)。ホモジネートを４℃において1000×ｇで10分間遠心して細胞残屑を除去した。ペレットを均質化緩衝液で１回洗浄した。上澄みを合一し、４℃において40,000×ｇで20分間遠心した。膜を含有するペレットを前記のようにPolytronで均質化した。懸濁液を４℃において40,000×ｇで20分間遠心し、緩衝液(３mMのMgCl2、30mMのKClおよび100μMのチオルファンを含有する20mMのHEPES、pH7.4)中で懸濁し、タンパク質濃度を測定した。次に、0.02％BSAを含有する緩衝液で膜懸濁液を３mg／mlまで希釈し、そして急速冷凍した。試料を使用するまで−80℃で保存した。
【００９５】
NK−3受容体の結合活性アッセイ：
[125I]−MePhe7−NKBを使用する受容体の結合アッセイ法はAharonyらのJ.Pharmacol. Exper. Ther.、274, 1216〜1221(1995年)に記載の方法を変更した。
競合実験は膜(２μgのタンパク質／反応)、試験される競合剤および[125I]−MePhe7NKB(0.2nM)を含有する0.2mLのアッセイ緩衝液(50mMのトリス−HCl、４mMのMnCl2、10μMのチオルファン、pH7.4)中で行なった。非標識相同リガンド(0.5μM)を使用して非特異的結合を定量した。インキュベーションを25℃で90分間行なった。受容体と結合したリガンドをPackard細胞収穫器において予め0.5％BSAに浸漬したGF／Cプレート上に真空ろ過により単離した。プレートを0.02Mのトリス(pH7.4)で洗浄した。平衡結合定数(KDおよびKi)、受容体密度(Bmax)の計算および統計分析はGraphPad PrismまたはIDBS XLフィットソフトウエアを使用して文献(Aharonyら、1995年)に記載のようにして行なった。
【００９６】
NK−3の機能活性：
一般に、NK−3の機能活性は安定にNK−3rを発現する細胞株においてカルシウム動員アッセイを使用することにより評価することができる。メチルPhe7−ニューロキニンＢアゴニストにより誘導されるカルシウム動員はFLIPR機器(Molecular Devices社)を使用して製造業者のマニュアル通りに観測することができる。アゴニストを細胞に加え、蛍光反応を最大５分間連続的に測定した。アンタゴニストの作用は細胞をメチルPhe7−ニューロキニンＢアゴニストの投与前に予めインキュベートすることにより評価することができる。アゴニストの作用はそのようなシステムでそれらの固有活性を観察することにより評価することができる。
【００９７】
NK−3の機能活性アッセイ：
NK−3受容体を発現するCHO細胞を増殖培地(Ham's F12培地、10％FBS、２mMのL−グルタミンおよび50mg／mLのハイグロマイシンＢ)で維持した。アッセイの１日前に細胞を２mMのL−グルタミンを含むUltraculture培地(Cambrex Bio Science)において384ウェルのプレートに分配して70〜90％のコンフルエンシーを達成した。NK−3受容体が誘導するカルシウム動員を定量化するために、細胞を最初にハンクス平衡塩溶液、15mMのHEPESおよび2.5mMのプロベネシドからなるアッセイ緩衝液(pH7.4)で洗浄した。次に、細胞をアッセイ緩衝液中、Fluo4／AM染料(4.4μM)で染色した。細胞を１時間インキュベートし、次にアッセイ緩衝液で洗浄し、0.02〜300nMのセンクチドに暴露し、そしてFLIPR機器(Molecular Devices社)を使用して蛍光反応を測定した。アゴニスト反応の拮抗作用を定量化するために、細胞を予め様々な濃度の試験化合物で２〜20分間インキュベートし、単独で約70％の最大カルシウム反応を引き出す濃度である２nMのセンクチドに暴露した。XLフィットソフトウエア(IDBS製造会社)を使用して得られたデータを分析し、EC50およびIC50値を定量した。
【国際調査報告】
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