(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患の治療に、ＭＥＴ活性と関連する疾患の治療に、また受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用な、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体に関する。本発明はまたこれらの化合物を含有してなる組成物、及び哺乳動物の癌を治療するためにそれらを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009512706.tif 000031
［式中、
Ａ及びＤは独立して、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ４Ｒ５−から選択されるが、ただし、Ａが−ＮＲ１０−である場合、Ｄは−ＣＲ４Ｒ５−であり、また、Ｄが−ＮＲ１０−である場合、Ａは−ＣＲ４Ｒ５−であり；
Ｅ、Ｇ及びＪは独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ６−から選択されるが、ただし、Ｅ、Ｇ及びＪの少なくとも１つは−ＣＲ６−ではなく；
Ｍは、−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−から選択され；
Ｑ、Ｖ及びＸは独立して、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され；
破線は任意の二重結合を表し；
ａは独立して、０又は１であり；
ｂは独立して、０又は１であり；
ｍは独立して、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、当該アルキル、アリール及びヘテロ環基は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ８は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）    ＣＯ２Ｈ、
７）    ハロ、
８）    ＣＮ、
９）    ＯＨ、
１０）  ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）  Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）  ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）  オキソ、
１６）  ＣＨＯ、
１７）  （Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）  ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）  ＮＯ２；
であり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
２個のＲ８は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
Ｒ９は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）    Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）    オキソ、
４）    ＯＨ、
５）    ハロ、
６）    ＣＮ、
７）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）  Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）  Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；
から選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；又は
２個のＲ９は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して：
１）    Ｈ
２）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）    Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）    アリール、
８）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）  ヘテロシクリル、
１１）  Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）  ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）  （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２；
から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルはＲ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、各環５〜７員の単環状又は二環状へテロ環を形成してもよく、当該単環状又は二環状へテロ環はＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；また
Ｒｃは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
で示される化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2009512706.tif 000032
［式中、
Ｅ、Ｇ及びＪは独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ６−から選択されるが、ただし、Ｅ、Ｇ及びＪの少なくとも１つは−ＣＲ６−ではなく；
Ｍは、−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−から選択され；
Ｑ、Ｖ及びＸは独立して、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され；
破線は任意の二重結合を表し；
ａは独立して、０又は１であり；
ｂは独立して、０又は１であり；
ｍは独立して、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アリール及びヘテロ環基は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ８は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）    ＣＯ２Ｈ、
７）    ハロ、
８）    ＣＮ、
９）    ＯＨ、
１０）  ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）  Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）  ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）  オキソ、
１６）  ＣＨＯ、
１７）  （Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）  ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）  ＮＯ２；
であり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
２個のＲ８は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
Ｒ９は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）    Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）    オキソ、
４）    ＯＨ、
５）    ハロ、
６）    ＣＮ、
７）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）  Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）  Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；
から選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；又は
２個のＲ９は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して：
１）    Ｈ
２）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）    Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）    アリール、
８）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）  ヘテロシクリル、
１１）  Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）  ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）  （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２；
から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルはＲ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、各環５〜７員の単環状又は二環状へテロ環を形成してもよく、当該単環状又は二環状へテロ環はＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；また
Ｒｃは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
で示される請求項１記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009512706.tif 000033
［式中、
Ｅ及びＪは独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ６−から選択されるが、ただし、Ｅ及びＪの少なくとも１つは−ＣＲ６−ではなく；
Ｑは、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され；
ａは独立して、０又は１であり；
ｂは独立して、０又は１であり；
ｍは独立して、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アリール及びヘテロ環基は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ８は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）    ＣＯ２Ｈ、
７）    ハロ、
８）    ＣＮ、
９）    ＯＨ、
１０）  ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）  Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）  ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）  オキソ、
１６）  ＣＨＯ、
１７）  （Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）  ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）  ＮＯ２；
であり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
２個のＲ８は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
Ｒ９は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）    Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）    オキソ、
４）    ＯＨ、
５）    ハロ、
６）    ＣＮ、
７）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）  Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）  Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；
から選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；又は
２個のＲ９は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して：
１）    Ｈ
２）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）    Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）    アリール、
８）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）  ヘテロシクリル、
１１）  Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）  ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）  （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２；
から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルはＲ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、各環５〜７員の単環状又は二環状へテロ環を形成してもよく、当該単環状又は二環状へテロ環はＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；また
Ｒｃは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
で示される請求項２記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
以下：
８−フェニル−１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；
８−クロロ−１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；
８−メトキシ−１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；
８−フェニル−１０Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；又は
６−フェニル−４Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−４−オン、
から選択される化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
以下：
８−フェニル−１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；
８−フェニル−１０Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；及び
６−フェニル−４Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−４−オン、
から選択される化合物のＴＦＡ塩である化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物における癌の治療又は予防方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の癌の治療又は予防方法であって、該癌が脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭及び肺の癌から選択される方法。
【請求項９】
請求項７に記載の癌の治療又は予防方法であって、該癌が組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、すい臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫及び乳癌から選択される方法。
【請求項１０】
癌の治療又は予防を必要とする哺乳動物において、かかる癌の治療又は予防に有用な医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１１】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴを阻害するという処置の必要な哺乳動物において、かかる処置に有用な医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１２】
癌の予防又は調節を必要とする哺乳動物において、かかる処置に有用な医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１３】
該癌が、卵巣癌、小児期肝細胞癌腫、転移性頭頚部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、上咽頭癌、すい臓癌、グリア芽細胞腫及び肉腫から選択されるものである請求項１１記載の化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼインヒビター、とりわけ、受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターであり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害及び炎症の治療に有用な縮合三環状シクロヘプタ［１，２−５ｂ］ピリジン化合物及び関連化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達経路に関する研究により、癌治療における治療的阻害のための種々有望な分子標的が判明してきた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、かかる治療標的の重要なクラスの代表である。最近、ＭＥＴプロト癌遺伝子ファミリーのメンバー（受容体チロシンキナーゼのサブファミリー）が、湿潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）と転移の間の関連で特別の注目を集めている。ＭＥＴ（ｃＭＥＴともいう）及びＲＯＮ受容体を含むＭＥＴファミリーは、殆どのチロシンキナーゼと同様に癌遺伝子として機能することができる。ＭＥＴは様々な悪性腫瘍で過剰発現し、及び／又は変異していることが示されてきた。多数のＭＥＴ活性化突然変異（その多くはチロシンキナーゼドメインに位置している）が、様々な固形腫瘍で検出されており、腫瘍細胞の湿潤と転移に関係があるとされてきた。
【０００３】
ｃ−Ｍｅｔプロト癌遺伝子は、ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをエンコードする。ＭＥＴ受容体は、１４５ｋＤａのベータ鎖にジスルフィド結合する５０ｋＤａのアルファ鎖から構成される、１９０ｋＤａのグリコシル化二量体複合体である。アルファ鎖は細胞外に見出されるが、一方、ベータ鎖は細胞外膜貫通及び細胞質ドメインを含む。ＭＥＴは前駆体として合成され、タンパク分解的に切断されて、成熟アルファ及びベータサブユニットを生成する。これは細胞−細胞相互作用に関与するリガンド−受容体ファミリーである、セマフォリンとプレキシンに構造的類似性を示す。
【０００４】
ＭＥＴの天然リガンドは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）であり、即ち、細胞分散因子ファミリーのジスルフィド結合ヘテロ二量体メンバーであって、間充織細胞によって優先的に産生されるものであり、それは、ＭＥＴ−発現上皮細胞及び内皮細胞上、内分泌及び／又はパラ内分泌様式で主として作用する。ＨＧＦはプラスミノーゲンとある種の相同性を有する。
【０００５】
肝細胞増殖因子（細胞分散因子、ＨＧＦ／ＳＦとしても知られる）を介してのＭＥＴの刺激が、過剰の細胞の生物学的及び生化学的作用を生じることは既知である。ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の活性化が、幅広い一連の細胞性応答、例えば、増殖、生存、血管形成、創傷治癒、組織再生、細胞分散、運動性、湿潤及び分枝形態発生などにつながり得る。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達はまた、軟骨、骨、血管、及び神経などの殆どの組織に見出される湿潤性増殖において、主要な役割を演じる。
【０００６】
種々のｃ−Ｍｅｔ突然変異が、多様な固形腫瘍及びある種の血液学的悪性腫瘍によく見られる。プロトタイプのｃ−Ｍｅｔ突然変異の例は、遺伝及び散発性ヒト乳頭状腎癌に見られる（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．１９９７，１６，６８−７３；Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，９４，１１４４５−１１５００）。ｃ−Ｍｅｔ突然変異の他の報告例は、卵巣癌、小児期肝細胞癌、転移性頭頚部扁平上皮癌及び胃癌などである。ＨＧＦ／ＭＥＴは、頭頚部扁平上皮癌細胞においてアノイキス、即ち、懸濁液誘発のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を阻害することが示されてきた。
【０００７】
ＭＥＴシグナル伝達は種々の癌、とりわけ、腎癌に関係があるとされる。ＭＥＴと結腸直腸癌との関係もまた証明されてきた。結腸直腸癌進行に際してｃ−Ｍｅｔ発現を分析すると、隣接する正常結腸粘膜と比べて、分析した癌標本の５０％が５〜５０倍高いレベルのＭＥＴｍＲＮＡ転写産物及びタンパク質を発現していることを示した。さらに、一次腫瘍と比較した場合、結腸直腸癌からの肝臓転移は、その７０％がＭＥＴを過剰発現していることを示した。
【０００８】
ＭＥＴはグリア芽細胞腫にも関係している。高度の悪性グリオーマは、中枢神経系のもっとも一般的な癌である。外科的切除、放射線療法、及び化学療法での治療にもかかわらず、全生存率の平均は１．５年未満であり、３年を超えて生存する患者は殆どいない。ヒトの悪性グリオーマはしばしばＨＧＦとＭＥＴの両方を発現するが、これらは生物学的に重要な自己分泌ループを確立し得る。グリオーマのＭＥＴ発現は、グリオーマの等級と相関し、ヒトの腫瘍標本を分析すると、悪性のグリオーマは低等級のグリオーマよりも７倍高いＨＧＦ含量を有することが示された。多くの研究により、ヒトのグリオーマがしばしばＨＧＦとＭＥＴを同時に発現すること、また高レベルの発現が悪性の進行と関連のあることが示されてきた。さらに、ＨＧＦ−ＭＥＴがインビトロとインビボの両方で、Ａｋｔを活性化し、グリオーマ細胞株をアポトーシス死から保護することができることを示した。
【０００９】
ＲＯＮはＭＥＴと類似の構造、生化学的特徴、及び生物学的性質を共有する。研究では、乳癌と結腸直腸腺癌のかなりの割合でＲＯＮが過剰発現しているが、正常な乳房上皮又は良性の病巣では発現していないことが示されてきた。交差結合実験では、ＲＯＮとＭＥＴが細胞表面上で非共有結合複合体を形成し、細胞内シグナル伝達で協力し合っていることが示されてきた。ＲＯＮ及びＭＥＴ遺伝子は、卵巣癌細胞の運動と侵襲性に際して、有意に同時発現される。このことは、これら２つの関連する受容体の同時発現が、腫瘍の発生又は進行に際して、卵巣の癌細胞に選択的有利性を付与している可能性のあることを示唆している。
【００１０】
ＭＥＴと癌遺伝子としてのその機能に関する多数の総説が、最近、出版されている：Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２２：３０９−３２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：９１５−９２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ２：２８９−３００（２００２）。
【００１１】
ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達の異常調節が、多くの腫瘍において、腫瘍の発生と疾患進行の因子として関係するとされているため、この重要なＲＴＫ分子の治療的阻害のために異なる戦略を検討すべきである。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達及びＲＯＮ／ＭＥＴシグナル伝達に対する特異的な低分子インヒビターは、Ｍｅｔ活性が湿潤／転移表現型に寄与する癌の治療のために、重要な治療的価値を有する。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、細胞増殖性疾患の治療にとって、ＭＥＴ活性と関連する疾患の治療にとって、また受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害にとって、有用な５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体に関する。本発明化合物は式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2009512706.tif 000002
【００１４】
により示し得る。
発明の詳細な説明
本発明化合物はチロシンキナーゼの阻害、特に、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用であり、式Ｉ：
【００１５】
【化２】
2009512706.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ａ及びＤは独立して、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ４Ｒ５−から選択されるが、ただし、Ａが−ＮＲ１０−である場合、Ｄは−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｄが−ＮＲ１０−である場合、Ａは−ＣＲ４Ｒ５−であり；
Ｅ、Ｇ及びＪは独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ６−から選択されるが、ただし、Ｅ、Ｇ及びＪの少なくとも１つは−ＣＲ６−ではなく；
Ｍは、−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−から選択され；
Ｑ、Ｖ及びＸは独立して、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され；
破線は任意の二重結合を表し；
ａは独立して、０又は１であり；
ｂは独立して、０又は１であり；
ｍは独立して、０、１又は２であり；
【００１７】
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、当該アルキル、アリール及びヘテロ環基は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
【００１８】
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
【００１９】
Ｒ８は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）    ＣＯ２Ｈ、
７）    ハロ、
８）    ＣＮ、
９）    ＯＨ、
１０）  ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）  Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）  ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）  オキソ、
１６）  ＣＨＯ、
１７）  （Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）  ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）  ＮＯ２；
であり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００２０】
２個のＲ８は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
【００２１】
Ｒ９は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）    Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）    オキソ、
４）    ＯＨ、
５）    ハロ、
６）    ＣＮ、
７）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）  Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）  Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；
から選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；又は
【００２２】
２個のＲ９は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
【００２３】
Ｒ１０及びＲ１１は独立して：
１）    Ｈ
２）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）    Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）    アリール、
８）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）  ヘテロシクリル、
１１）  Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）  ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）  （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２；
から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルはＲ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
【００２４】
Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、各環５〜７員の単環状又は二環状へテロ環を形成してもよく、当該単環状又は二環状へテロ環はＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００２５】
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；また
Ｒｃは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
で示される化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体により表される。
【００２６】
本発明の別の実施態様は式ＩＩ：
【００２７】
【化３】
2009512706.tif 000004
【００２８】
［式中、
Ｅ、Ｇ及びＪは独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ６−から選択されるが、ただし、Ｅ、Ｇ及びＪの少なくとも１つは−ＣＲ６−ではなく；
Ｍは、−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−から選択され；
Ｑ、Ｖ及びＸは独立して、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され；
破線は任意の二重結合を表し；
ａは独立して、０又は１であり；
ｂは独立して、０又は１であり；
ｍは独立して、０、１又は２であり；
【００２９】
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アリール及びヘテロ環基は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
【００３０】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
【００３１】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
【００３２】
Ｒ８は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）    ＣＯ２Ｈ、
７）    ハロ、
８）    ＣＮ、
９）    ＯＨ、
１０）  ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）  Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）  ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）  オキソ、
１６）  ＣＨＯ、
１７）  （Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）  ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）  ＮＯ２；
であり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００３３】
２個のＲ８は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
【００３４】
Ｒ９は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）    Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）    オキソ、
４）    ＯＨ、
５）    ハロ、
６）    ＣＮ、
７）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）  Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）  Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；
から選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；又は
【００３５】
２個のＲ９は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
【００３６】
Ｒ１０及びＲ１１は独立して：
１）    Ｈ
２）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）    Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）    アリール、
８）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）  ヘテロシクリル、
１１）  Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）  ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）  （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２；
から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルはＲ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
【００３７】
Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、各環５〜７員の単環状又は二環状へテロ環を形成してもよく、当該単環状又は二環状へテロ環はＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００３８】
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして、
Ｒｃは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
で示される化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体により表される。
【００３９】
本発明の別の実施態様は式ＩＩＩ：
【００４０】
【化４】
2009512706.tif 000005
【００４１】
［式中、
Ｅ及びＪは独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ６−から選択されるが、ただし、Ｅ及びＪの少なくとも１つは−ＣＲ６−ではなく；
Ｑは、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され；
ａは独立して、０又は１であり；
ｂは独立して、０又は１であり；
ｍは独立して、０、１又は２であり；
【００４２】
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アリール及びヘテロ環基は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択され；
【００４３】
Ｒ８は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）    ＣＯ２Ｈ、
７）    ハロ、
８）    ＣＮ、
９）    ＯＨ、
１０）  ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）  Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）  ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）  オキソ、
１６）  ＣＨＯ、
１７）  （Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）  ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）  ＮＯ２；
であり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００４４】
２個のＲ８は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
【００４５】
Ｒ９は独立して：
１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）    Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）    オキソ、
４）    ＯＨ、
５）    ハロ、
６）    ＣＮ、
７）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）    （Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）  （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）  Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）  Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）  （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）  Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；
から選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；又は
【００４６】
２個のＲ９は、同じ炭素原子に結合するとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６であり、また炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよい）を形成し；
【００４７】
Ｒ１０及びＲ１１は独立して：
１）    Ｈ
２）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）    （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）    （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）    Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）    アリール、
８）    Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）    Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）  ヘテロシクリル、
１１）  Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）  ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）  （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２；
から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルはＲ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
【００４８】
Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、各環５〜７員の単環状又は二環状へテロ環を形成してもよく、当該単環状又は二環状へテロ環はＲ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００４９】
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして、
Ｒｃは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
で示される化合物又は医薬的に許容されるその塩により表される。
【００５０】
本発明化合物の具体例は：
８−フェニル−１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；
８−クロロ−１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；
８−メトキシ−１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；
８−フェニル−１０Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；又は
６−フェニル−４Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−４−オン；
又は医薬的に許容されるその塩である。
【００５１】
本発明の別の実施態様において本発明化合物は、以下の化合物のＴＦＡ塩である：
８−フェニル−１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；
８−フェニル−１０Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン；及び
６−フェニル−４Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−４−オン。
【００５２】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し（記載例：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０）、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し、そのすべての可能な異性体及びその混合物など、光学異性体を含め、かかる立体異性体のすべてが本発明に包含される。さらに、本明細書に開示した化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造しか記載されていなくても、両方の互変異性体形状が本発明の範囲に包含されるものとする。
【００５３】
いずれかの変数（例えば、Ｒ６、Ｒ８，Ｒｂなど）が、いずれかの構成要件中に一度ならず出現する場合、各出現に際しての定義は、その出現ごとに独立したものである。また、置換基と変数の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系に引いた線は、そこに示した結合が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。環系が多環式である場合は、近位の環のみの適切な炭素原子のいずれかに結合が付着しているものとする。
【００５４】
本発明化合物上の置換基と置換パターンは、当業者が選択し、化学的に安定で、また容易に入手し得る出発原料から、当該技術分野で既知の方法並びに下記に提示する方法により容易に合成し得る化合物を提供し得るものであると理解される。置換基がそれ自体１個を超える基により置換されている場合、安定な構造が結果として生じる限り、それら複数の基は同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよいと理解される。“１個以上の置換基により置換されていてもよい”という文言は、“少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい”という文言と同等であると解釈すべきであり、そのような場合、別の実施態様では、０ないし３個の置換基を有する。
【００５５】
本明細書にて使用する場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直線状又は分枝状の配列の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含すると定義する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。本発明の一実施態様において、「シクロアルキル」は上に記載した基を含み、さらに単環式不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施態様に定義した「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチルル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを包含する。
【００５６】
用語「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する炭化水素二価基を意味する。例えば、「アルキレン」は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などを包含する。
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６へテロアラルキル」という用語で使用する場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語はその基のアルキル部分についていい、その基のアリール及びヘテロアリール部分の原子数を記載するものではない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する指定した炭素原子数の環式又は非環式アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記のアルキルとシクロアルキルの定義を包含する。
【００５７】
炭素原子数が特定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、また４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルである。アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含んでもよく、また置換基を有するアルケニル基が指示されている場合には、置換されていてもよい。
【００５８】
「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝若しくは環状の炭化水素基をいう。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝若しくは環状の部分は三重結合を含んでもよく、また置換アルキニル基と指示されているとき、置換されていてもよい。
【００５９】
場合によっては、置換基は例えば（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなどのように、ゼロを含む範囲の炭素数で定義し得る。もしアリールがフェニルであるとするならば、この定義にはフェニルそれ自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
【００６０】
本明細書にて使用する場合、「アリール」は安定な単環式又は二環式の炭素環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルなどである。アリール置換基が二環式であり、かつ１つの環が非芳香族である場合、その結合は芳香環を介するものと理解される。
【００６１】
ヘテロアリールという用語は、本明細書にて使用する場合、安定な単環式又は二環式の環であって、各環７個までの原子を有し、そのうち少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどである。下記へテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」とはまた含窒素へテロアリールのＮ−オキシド誘導体も包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、環の１つが非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環又はヘテロ原子含有環を介するものと理解される。
【００６２】
用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」又は「ヘテロシクリル」とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む３員ないし１０員の芳香族又は非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００６３】
一実施態様において、用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」又は「ヘテロシクリル」とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員ないし１０員の芳香族又は非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。従って、この実施態様において、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００６４】
別の実施態様において、ヘテロシクリルは、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアゼピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、及びチエニルから選択される。
当業者も認識するように、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、本明細書にて使用する場合、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含するものとする。
【００６５】
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、他に特に断りのない限り、置換基を有していても、未置換であってもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニルなど）から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよい。この場合、もし１個の置換基がオキソであり、他方がＯＨであるならば、以下のものがその定義に包含される：
―（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００６６】
定義として、同一炭素原子上の２個のＲ８又は２個のＲ９が一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成する場合、形成される基は以下の式で示される：
【００６７】
【化５】
2009512706.tif 000006
【００６８】
さらに、かかる環状基は、１個又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよい。かかるヘテロ原子含有基の例は、限定されるものではないが、以下のとおりである。
【００６９】
【化６】
2009512706.tif 000007
【００７０】
場合によっては、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、各環が５〜７員の単環式又は二環式へテロ環を形成してもよいと定義されるものであり、当該へテロ環は、Ｒ９から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。このようにして形成され得るヘテロ環の例は、限定されるものではないが、以下のものであり、留意すべき点は、該へテロ環がＲ９から選択される１個以上（別の実施態様では、１個、２個又は３個）の置換基により置換されていてもよいことである。
【００７１】
【化７】
2009512706.tif 000008
【００７２】
式Ｉの下記部分：
【００７３】
【化８】
2009512706.tif 000009
【００７４】
は、限定されるものではないが、以下の環系により説明される（以下の構造におけるＣ及びＮ原子上の置換基は、式Ｉの化合物における定義（例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０など）により示されているが、説明を単純化するために、下記では説明していないことに注意されたい）：
【００７５】
【化９】
2009512706.tif 000010
【００７６】
【化１０】
2009512706.tif 000011
【００７７】
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、式Ｉの下記部分：
【００７８】
【化１１】
2009512706.tif 000012
【００７９】
は、限定されるものではないが、以下の環系により説明される（以下の構造におけるＣ及びＮ原子上の置換基は、式Ｉの化合物における定義（例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０など）により示されているが、説明を単純化するために、下記では説明していないことに注意されたい）：
【００８０】
【化１２】
2009512706.tif 000013
【００８１】
式ＩＩの下記部分：
【００８２】
【化１３】
2009512706.tif 000014
【００８３】
は、限定されるものではないが、以下の環系により説明される（以下の構造におけるＣ及びＮ原子上の置換基は、式ＩＩの化合物における定義（例えば、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０など）により示されているが、説明を単純化するために、下記では説明していないことに注意されたい）：
【００８４】
【化１４】
2009512706.tif 000015
【００８５】
式ＩＩで示される化合物の一実施態様において、その下記部分：
【００８６】
【化１５】
2009512706.tif 000016
【００８７】
は、以下の環系から選択される（以下の構造におけるＣ及びＮ原子上の置換基は、式ＩＩの化合物における定義（例えば、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０など）により示されているが、説明を単純化するために、下記では説明していないことに注意されたい）：
【００８８】
【化１６】
2009512706.tif 000017
【００８９】
式ＩＩで示される化合物のさらなる実施態様において、式ＩＩの下記部分：
【００９０】
【化１７】
2009512706.tif 000018
【００９１】
は、限定されるものではないが、以下の環系により説明される（以下の構造におけるＣ及びＮ原子上の置換基は、式ＩＩの化合物における定義（例えば、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０など）により示されているが、説明を単純化するために、下記では説明していないことに注意されたい）：
【００９２】
【化１８】
2009512706.tif 000019
【００９３】
式ＩＩＩの下記部分：
【００９４】
【化１９】
2009512706.tif 000020
【００９５】
は、限定されるものではないが、以下の環系により説明される（以下の構造におけるＣ及びＮ原子上の置換基は、式ＩＩＩの化合物における定義（例えば、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０など）により示されているが、説明を単純化するために、下記では説明していないことに注意されたい）：
【００９６】
【化２０】
2009512706.tif 000021
【００９７】
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、破線は二重結合を示す。
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ１は、Ｃｌ、アリール、ヘテロ環、メトキシ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、当該アリール及びヘテロ環基は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択される。式Ｉで示される化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１はアリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される；当該アリール及びヘテロ環基は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択される。式Ｉ及び（ＩＩ）で示される化合物の別の実施態様において、Ｒ１はアリール及びヘテロ環から選択される；当該アリール及びヘテロ環基は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択される。
【００９８】
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ２及びＲ３は水素である。
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ４及びＲ５は水素である。
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は独立してＲ８から選択される。
【００９９】
式Ｉの一実施態様において、Ｒ６は水素である。
式ＩＩの一実施態様において、破線は二重結合を表し、ＶはＣＨであり、ＱはＣＨであり、ＭはＣ＝Ｏであり、またＲ４は水素である。
式ＩＩＩの一実施態様において、ＱはＣＨである。
【０１００】
本発明には、式Ｉで示される化合物の遊離型のもの、並びに医薬的に許容されるその塩及び立体異性体が包含される。本明細書に例示した具体的化合物の一部のものは、アミン化合物のプロトン付加塩である。用語「遊離型」とは、非塩型のアミン化合物をいう。包含される医薬的に許容される塩は、本明細書に記載した具体的化合物について例示した塩を包含するだけではなく、式Ｉで示される化合物の遊離型のものの典型的な医薬的に許容される塩のすべてを包含する。記載した具体的塩化合物の遊離型のものは、当該技術分野において既知の技術を用いて単離し得る。例えば、遊離型のものは、塩を希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムなどの適当な希釈塩基水溶液で処理することにより生成させ得る。遊離型のものは、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒中での溶解性）において、そのそれぞれの塩型と幾分異なるが、本発明の目的にとっての酸塩及び塩基塩は、その他の点ではそれぞれの遊離型と医薬的に等価である。
【０１０１】
本発明化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性基を含む本発明化合物から常套の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は遊離塩基を、化学当量若しくは過剰の所望とする塩形成性無機若しくは有機酸と適当な溶媒中又は様々な溶媒の組合わせ中で反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機の塩基と反応させることにより形成する。
【０１０２】
従って、本発明化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の本発明化合物と無機又は有機酸とを反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩、並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから調製される塩を包含する。
【０１０３】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。本発明化合物が酸性である場合、用語「遊離型」とは、酸性の機能としてなおプロトン化されるようなその非塩形状にある化合物をいう。
【０１０４】
上記の医薬的に許容される塩及びその他の典型的な医薬的に許容される塩の調製については、文献（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩），”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）により詳しい記載がある。
【０１０５】
本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであってもよいことも銘記される；その理由はその場合、生理条件下で、当該化合物の脱プロトンされた酸性基（例えば、カルボキシル基）がアニオン性であり得るし、またこの電荷が、プロトン化若しくはアルキル化された塩基性基（例えば、四級窒素原子など）のカチオン性電荷に対してバランスを欠く可能性があるからである。内部的に平衡電荷をもち、従って分子間対イオンと会合しない単離された化合物は、「遊離型」の化合物と考えてもよい。
【０１０６】
反応工程図及び実施例に使用する一部の略号は、以下に定義のとおりである：
ＡＰＣＩ    大気圧化学イオン化
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＰＬＣ    中圧液体クロマトグラフィー
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡ      トリフルオロ無水酢酸
【０１０７】
本発明化合物は、文献上既知であるか、又は実験手順に例示した他の標準的操作法に加えて、以下の反応工程図に示す反応法を用いることにより、製造し得る。下記の例示的な反応工程図は、従って、掲載した化合物によって、又は例証目的で用いた特定の置換基によって限定されるものではない。反応工程図に示す置換基の番号は、必ずしも請求項に使用した番号と相関しないし、また、しばしば明確にするために、複数の置換基が上記の式Ｉの定義のもとで可能な場合の化合物にも、単一の置換基が結合しているように示している。
【０１０８】
反応工程図
本発明化合物の調製については、反応工程図Ｆ〜Ｉで説明する。従って、反応工程図Ａでは、中間体Ａ−１のチオエステルと適切なヘテロアリールアルデヒドボロン酸との置換反応により、中間体Ａ−２が生じ、これが強塩基の存在下に環化を受けて、本発明化合物Ａ−３を生じる。反応工程図Ｂ及びＣは位置異性体である本発明化合物の類似の調製について説明するが、一方、反応工程図Ｄは２個のヘテロ原子の取り込み（ピラゾリルボロン酸経由）について説明する。
【０１０９】
反応工程図Ｅはアミド基として環元素Ｍを有する本発明化合物の調製について説明する。このホモロゲーション（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）は、本発明化合物のカルボニルを中間体Ｅ−１のヒドロキシルアミンに変換することにより実施され、次いでこれをＰＰＡで処理して転移させ、本発明化合物Ｅ−２及びＥ−３とする。
【０１１０】
環元素ＡがＮである本発明化合物の調製は、反応工程図Ｆにて説明される。即ち、２−アミノニコチン酸はジアザイソクマリンＦ−１に変換される。引き続くインシチューで生成したリチオ−アレン（ｌｉｔｈｉｏ−ａｒｅｎｅ）による環付加反応により、中間体／本発明化合物Ｆ−２が生じる；これを上記反応工程図に説明するように官能基化する。
【０１１１】
【化２１】
2009512706.tif 000022
【０１１２】
【化２２】
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【０１１３】
【化２３】
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【０１１４】
【化２４】
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【０１１５】
【化２５】
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【０１１６】
【化２６】
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【０１１７】
用  途
本発明化合物は、チロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼに結合させるために、及び／又はその活性を調節するために有用である。一実施態様において、受容体チロシンキナーゼはＭＥＴサブファミリーのメンバーである。さらなる実施態様において、ＭＥＴはヒトのＭＥＴであるが、他の生体からの受容体チロシンキナーゼの活性を本発明化合物により調節することも可能である。この文脈において、調節するとは、ＭＥＴのキナーゼ活性を増大又は低下させることを意味する。一実施態様において、本発明の化合物はＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
【０１１８】
本発明化合物は様々な用途で使用できることが判明している。当業者が認識しているように、ＭＥＴのキナーゼ活性は、種々の方法で調節し得る：すなわち、あるものはタンパク質の最初のリン酸化を調節することにより、又はタンパク質の他の活性部位の自己リン酸化を調節することにより、ＭＥＴのリン酸化／活性化に影響を与えることができる。あるいは、ＭＥＴのキナーゼ活性は、ＭＥＴリン酸化の基質の結合に影響を与えることにより調節され得る。
【０１１９】
本発明化合物は細胞増殖性疾患の治療又は予防に使用される。本明細書に提供される方法及び組成物により治療し得る病状は、限定されるものではないが、癌（以下でさらに考察）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、医療処置（例えば、限定されるものではないが、外科手術、血管形成術など）後に誘発される増殖などである。認識されることは、場合によっては、細胞が高−又は低−増殖状態（異常状態）にはない可能性があっても、なお治療を必要とすることである。従って、一実施態様において、本明細書に記載の発明は、これらの疾患又は症状のいずれか一つに罹患しているか、又はいずれ罹患する可能性のある細胞又は個体への適用をも含む。
【０１２０】
本明細書に提供される化合物、組成物及び方法は、皮膚、胸部、脳、子宮頸癌、睾丸癌などの固形腫瘍を含む癌の治療及び予防に特に有用であると考えられる。一実施態様において、本発明化合物は癌の治療に有用である。特に、本発明化合物、組成物及び方法によって治療し得る癌は、限定されるものではないが、以下のとおりである：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨髄性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺種、絨毛腺種、過誤腫、平滑筋腫、家族性腺腫性ポリポーシス［ＦＡＰ］）；泌尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部異形性）、卵巣（卵巣癌［漿膜性のう胞腺癌、ムチン性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書にて提示される用語の「癌性細胞」は、上記の症状のいずれか一つに罹患する細胞である。別の実施態様において、本発明の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、すい臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫及び乳癌から選択される癌の治療又は予防に有用である。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、すい臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫及び乳癌から選択される癌の治療に有用である。
【０１２１】
別の実施態様において、本発明化合物は癌細胞の転移及び癌の予防又は調節に有用である。特に、本発明化合物は、卵巣癌、小児期肝細胞癌、転移性頭頚部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚部癌、肺癌、上咽頭癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫及び肉腫の転移を予防又は調節するために有用である。
【０１２２】
本発明化合物は、哺乳動物に、好ましくは、ヒトに、単独で、又は医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組合わせて、標準的薬学のプラクティスに従って、医薬組成物として投与し得る。本化合物は経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所の投与経路など非経口的に投与することができる。
【０１２３】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとし得る。経口使用を企図する組成物は医薬組成物の製造上、当該分野で技術的に既知の方法に従って調製し得る；また、かかる組成物は製剤上形のよい口に違和感のない製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の剤を含有してもよい。錠剤は有効成分と、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤とを混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウム・クロスカルメロース、コーンスターチ、又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアラビアゴム）；及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）などである。錠剤は未被覆であってもよいし、又は薬物の不快な味をマスクするために、若しくは胃腸管での分解と吸収を遅延させて、それによって長時間作用を持続させるために、既知の技術的方法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽物質又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を用いてもよい。
【０１２４】
経口使用の剤形はハードゼラチンカプセルとしても提供し得るか（この場合、有効成分は不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどと混合させる）；あるいはソフトゼラチンカプセルとしても提供し得る（この場合、有効成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合させる）。
【０１２５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と一緒に活性物質を含有する。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムなどである；分散剤又は湿潤剤は天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）でよい。水性懸濁液はさらに１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、及び１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテーム）などを含有し得る。
【０１２６】
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）などに懸濁することにより製剤化することができる。この油性懸濁液は増粘剤（例えば、ミツロウ、硬パラフィン若しくはセチルアルコールなど）を含有し得る。口当たりのよい経口製剤とするために、上記のような甘味剤及び芳香剤を添加してもよい。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【０１２７】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分が提供される。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤はすでに上記したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は水中油型のエマルジョンの形態でもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）、又はそれらの混合物でもよい。適当な懸濁化剤は天然産のホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及び当該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でよい。該エマルジョンは甘味剤、芳香剤、保存剤及び抗酸化剤をも含んでいてもよい。
【０１２９】
シロップ及びエリキシルは甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）により製剤化し得る。かかる製剤は粘活剤、保存剤、芳香及び着色剤及び抗酸化剤をも含み得る。
該医薬組成物は無菌の注射用水性溶液の形態でもよい。使用可能な媒体と溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
【０１３０】
無菌の注射用製剤は、有効成分を油相に溶かした、無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を先ずダイズ油とレシチンの混合物に溶かしてもよい。次いで、その油溶液を水とグリセロールの混合物中に入れ、加工処理してマイクロエマルジョンとしてもよい。
【０１３１】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流中に注入してもよい。あるいは、当該化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利でもあるかもしれない。かかる一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達装置を利用し得る。かかる装置の一例は、デルテック・カッド−プラス（ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ；商標）モデル５４００静脈内用ポンプである。
【０１３２】
該医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射用水性又は油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は既知の技術に従い、上記の適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化し得る。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）でもよい。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体として用いるのが通常である。この目的のためには、合成のモノ−又はジグリセリドを含む刺激のないいずれの不揮発性油も採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用し得る。
【０１３３】
式Ｉで示される化合物は、薬物を直腸投与する坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は、適当な非刺激性の賦形剤であって、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出するような賦形剤と薬物を混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を包含する。
局所での使用には、式Ｉで示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬及び含嗽剤も包含するものとする。）
【０１３４】
本発明化合物は鼻腔内用の形態で、適当な鼻腔内媒体と送達装置を局所的に使用するか、又は当業者周知の皮膚透過性皮膚パッチの形態で、経皮経路により投与し得る。経皮送達システムの形状で投与するには、勿論、一定用量の投与を薬剤投与計画全般で断続的であるよりもむしろ連続的であるようにする。本発明化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いる坐剤としても送達し得る。
【０１３５】
本発明化合物をヒト対象に投与する場合、その日用量は通常処方医が決定するが、その用量は一般に、年齢、体重、性別及び個々の患者の反応、並びに患者症候の重症度によって変る。
適用の一例においては、化合物の適量が癌の治療を受ける哺乳動物に投与される。投与は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量、好ましくは、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重ないし４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で実施される。
【０１３６】
本発明化合物は、既知治療薬及び抗癌剤との組合わせでも有用である。例えば、本発明化合物は既知の抗癌剤との組合わせにおいて有用である。ここに開示した化合物と他の抗癌剤又は化学療法薬との組合わせは本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は文献（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理と腫瘍学の実際）Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出し得る。当業者はどの薬剤との組合せが有用であるかについて、関係する薬物と癌の特性に基づいて、明確に認識し得よう。かかる抗癌剤は、限定されるものではないが、以下のとおりである：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターと他の血管形成インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本発明化合物は放射線療法と同時投与の場合に特に有用である。
【０１３７】
一実施態様において、本発明化合物は以下のものを包含する既知抗癌剤との組合わせでも有用である：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、及び他の血管形成インヒビター。
【０１３８】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６などである。
【０１３９】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５α−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）などである。
【０１４０】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。
【０１４１】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞死を惹き起こすか、又は細胞の機能化に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、又は細胞の減数分裂を阻害又は干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテオソームインヒビター及びユビキチンリガーゼインヒビターを包含する。
【０１４２】
細胞傷害剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照ＷＯ００／５００３２）などである。
【０１４３】
低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）である。
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例はパクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：ＵＳＰ６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７）及びＢＭＳ１８８７９７などである。
【０１４４】
トポイソメラーゼインヒビターの一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）などである。
【０１４５】
有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０及び係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＧＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。
【０１４６】
「ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター」の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バロプロン酸及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）である。その他のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターに関しては、さらに、以下の文献：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出し得る。
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（とりわけＰＬＫ−１のインヒビター）、バブ−１のインヒビター及びバブ−Ｒ１のインヒビターを包含する。
【０１４７】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、及び代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾンなどである。
【０１４８】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療薬である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
【０１４９】
「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，２３１，９３８、４，２９４，９２６及び４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，４４４，７８４、４，８２０，８５０及び４，９１６，２３９）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７及び５，１８０，５８９）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６及び５，３５６，８９６）及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１及び５，３４２，９５２）を包含する。本方法に使用し得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター及びさらなるインヒビターの構造式については、文献（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日））の８７ページ及びＵＳＰ４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容されるラクトン及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のもの、並びに塩及びエステル型のものを包含し、従って、かかる塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用が本発明の範囲に包含される。
【０１５０】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は、１種類の又は組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。
【０１５１】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願及び特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳＰ５，４２０，２４５、ＵＳＰ５，５２３，４３０、ＵＳＰ５，５３２，３５９、ＵＳＰ５，５１０，５１０、ＵＳＰ５，５８９，４８５、ＵＳＰ５，６０２，０９８、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳＰ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳＰ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及びＵＳＰ５，５３２，３５９。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９））を参照されたい。
【０１５２】
「血管形成インヒビター」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来若しくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリン及びイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、及びＶＥＧＦに対する抗体（参照Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）である。
【０１５３】
血管形成を調節又は阻害し、本発明化合物と組合わせて使用し得る他の治療薬は、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する薬剤である（参照概説：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００））。凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１））などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターはＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及びＵＳ出願番号６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１５４】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対し癌細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、及びｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
【０１５５】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体及び細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する化合物をいう。かかる薬剤は、ＥＧＦＲインヒビターのインヒビター（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター、サイトカイン受容体のインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、ＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９）である。かかる薬剤は小分子インヒビター化合物及び抗体アンタゴニストを含む。
【０１５６】
「アポトーシス誘発剤」はＴＮＦ受容体ファミリーメンバーの活性化因子である（ＴＲＡＩＬ受容体を包含する）。
また本発明は選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２のＩＣ５０のＣＯＸ−１のＩＣ５０に対する比で測定して、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、ＵＳＰ５，４７４，９９５、ＵＳＰ５，８６１，４１９、ＵＳＰ６，００１，８４３、ＵＳＰ６，０２０，３４３、ＵＳＰ５，４０９，９４４、ＵＳＰ５，４３６，２６５、ＵＳＰ５，５３６，７５２、ＵＳＰ５，５５０，１４２、ＵＳＰ５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、ＵＳＰ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳＰ５，３４４，９９１、ＵＳＰ５，１３４，１４２、ＵＳＰ５，３８０，７３８、ＵＳＰ５，３９３，７９０、ＵＳＰ５，４６６，８２３、ＵＳＰ５，６３３，２７２及びＵＳＰ５，９３２，５９８（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。
【０１５７】
本治療方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその医薬的に許容される塩；である。
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）又は医薬的に許容されるその塩。
【０１５８】
血管形成インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。
【０１５９】
上記で使用される「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを拮抗、阻害又は反作用する化合物、及び毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害又は反作用する化合物をいう。この用語はまたαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまたαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのいずれかの組合わせのアンタゴニストをいう。
【０１６０】
チロシン・キナーゼインヒビターの一部の具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデン）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、及びＥＭＤ１２１９７４である。
【０１６１】
抗癌化合物以外の化合物との組合わせもまた本方法に包含される。例えば、本出願の請求項に記載した化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、ある種悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞における発現及び血管形成におけるその関与については文献（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）両方が、マウスにおいて網膜新生血管形成の進展を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）などを包含する。
【０１６２】
本発明のもう一つの実施態様は、癌治療のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。癌治療の遺伝子戦略の概観については：Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス媒介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、ＵＳＰ６，０６９，１３４参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、マウスにおいて血管形成依存性腫瘍増殖及び拡散を抑制する”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロン−ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを包含する。
【０１６３】
本発明化合物はまた本来多剤耐性（ＭＤＲ）であるインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与し得る。かかるＭＤＲインヒビターはｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。
【０１６４】
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用又は放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、及び予測性の嘔吐などの悪心又は嘔吐を治療するために、抗嘔吐剤とともに使用し得る。嘔吐の予防又は治療のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェンなど、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）など、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又はＵＳＰ２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６及び３，７４９，７１２に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬、例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなどと共に使用し得る。一実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の治療又は予防のために、アジュバントとして投与される。
【０１６５】
本発明化合物と組合わせて使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許ＵＳＰ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７；欧州特許公開番号ＥＰ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許公開ＰＢ−Ａ２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び  ２  ３０２  ６８９。かかる化合物の調製については、上記の特許及び出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。
【０１６６】
一実施態様において、本発明化合物と組合わせて使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＵＳＰ５，７１９，１４７に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその医薬的に許容される塩から選択される。
【０１６７】
本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）若しくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）並びにそのいずれかの、及びすべての医薬的に許容される塩、誘導体、水和物及びその混合物である。
【０１６８】
本発明化合物は貧血の治療に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる貧血治療の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（エポエチンアルファなど）である。
本発明化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる好中球減少症治療の薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
本発明化合物はまた免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与し得る。
【０１６９】
本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）若しくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）並びにそのいずれかの、及びすべての医薬的に許容される塩、誘導体、水和物及びその混合物である。
また、本発明化合物はアロマターゼインヒビターと組合わせて、乳癌の治療又は予防にも有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエクゼメスタンである。
また、本発明化合物はｓｉＲＮＡ療法と組合わせた癌の治療又は予防にも有用であり得る。
【０１７０】
従って、本発明の範囲は、本出願請求項に記載の化合物と、第二の化合物、すなわち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ療法及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを組合わせて使用することを包含する。
【０１７１】
本発明化合物に関連する用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞障害剤など）と組合わせて提供される場合、「投与」及びその変形はそれぞれ該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤を同時に、及び連続的に導入することを包含すると理解される。
【０１７２】
本明細書にて使用する場合、用語「組成物」とは、特定量の特定成分からなる製品、並びに直接又は間接に、特定量の特定成分の組合わせから生じる製品を包含するものとする。
本明細書にて使用する場合、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床家が求める、組織、系、動物又はヒトにおける、生物学的又は医薬的応答を生じる活性化合物又は薬剤の量を意味する。
用語「癌を治療する」又は「癌の治療」とは、癌の症状に侵された哺乳動物に投与することをいい、また癌細胞を殺すことにより癌の症状を軽減する作用をいうが、さらに癌の増殖及び／又は転移を阻害する作用をもいう。
【０１７３】
一実施態様において、第二の化合物として使用するべき血管形成インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来増殖因子のインヒビター、線維芽細胞由来増殖因子のインヒビター、血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１７４】
請求項の範囲には、式Ｉで示される化合物の治療有効量を、放射線療法との組合わせ及び／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを組み合わせて投与することからなる癌の治療方法が包含される。
【０１７５】
また本発明のなお別の実施態様は、式Ｉで示される化合物の治療有効量を、パクリタキセル又はトラスツズマブと組合わせて投与することからなる癌の治療方法である。
本発明はさらに式Ｉで示される化合物の治療有効量をＣＯＸ−２インヒビターと組合わせて投与することからなる癌の治療又は予防方法を包含する。
【０１７６】
本発明はまた式Ｉで示される化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを含有してなる癌の治療又は予防に有用な医薬組成物を包含する。
本発明のこれら諸々の態様は、本明細書に含まれる教示から明瞭である。
【０１７７】
アッセイ
実施例に記載した本発明化合物について、下記のアッセイ法により試験を行い、ＭＥＴ阻害活性を有することを見出した。その他のアッセイは文献上既知であり、当業者は容易に実施することができよう（参照例：米国特許出願公開ＵＳ２００５／００７５３４０Ａ１（２００５年４月７日；１８〜１９ページ）及びＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０２８４７５（２００５年３月３１日；２３６〜２４８ページ））。
【０１７８】
Ｉ．インビトロ・キナーゼアッセイ
ヒトｃ−Ｍｅｔの組換えＧＳＴ−標識細胞質ドメイン及びその他の受容体チロシンキナーゼ（マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ及びＴｉｅ２などを含む）を用いて、本発明化合物がこれらキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを決定する。
【０１７９】
ｃ−Ｍｅｔ及びその他の受容体チロシンキナーゼ類の可溶性組換えＧＳＴ−標識細胞質ドメインは、製造元が推奨するプロトコールに従って、バキュロウイルス系（ファーミンジェン）で発現する。各細胞質ドメインをエンコードするｃ−ＤＮＡを、フレーム中に６ｘヒスチジンタグとＧＳＴタグを含むバキュロウイルス発現ベクター（ｐＧｃＧＨＬＴ−Ａ、Ｂ又はＣ；ファーミンジェン）にサブクローンする。得られるプラスミド構築物及びバキュロゴールド・バキュロウイルスＤＮＡ（ファーミンジェン）を用いてＳｆ９又はＳｆ２１昆虫細胞に同時形質移入する。ＧＳＴ−標識キナーゼ融合の発現を確認した後、高力価の組換えバキュロウイルス株を産生させ、発現条件を最適化し、ラットのＫＤＲ−ＧＳＴ融合のスケールアップ発現を実施する。次いで、融合キナーゼを昆虫細胞溶解液から、グルタチオンアガロース（ファーミンジェン）を用いるアフィニティクロマトグラフィーにより精製する。精製したタンパク質は、５０％グリセロール、２ｍＭ−ＤＴＴ、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に対して透析し、−２０℃で保存する。融合タンパク質のタンパク質濃度は、ＢＳＡを標準とするクマシープラスタンパク質アッセイ（ピアース）により決定する。
【０１８０】
ｃ−Ｍｅｔと他のキナーゼのキナーゼ活性は、パークら（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４（１９９９））が記載する均一系時間分解チロシンキナーゼアッセイ法の改良法により測定する。
【０１８１】
ｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害する化合物の効力を決定する方法は、以下の工程からなる：
１．９６穴プレート中、所望最終濃度の２０倍の３倍段階希釈化合物／１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製する。
２．６．６７ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ−ＮａＣｌ、６６．７ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、２．６７ｍＭジチオスレイトール、０．２７ｎＭ組換えｃ−Ｍｅｔ及び６６６．７ｎＭビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号：１）を含有するマスター反応混合物を調製する。
３．黒色アッセイプレートに、１ウエルあたり、２．５μｌの化合物溶液（又はＤＭＳＯ）及び３７．５μｌのマスター反応混合物を加える。１ウエルあたり１０μｌの０．２５ｍＭ−ＭｇＡＴＰを加えることによってキナーゼ反応を開始する。反応は室温で８０分間進行させる。反応の最終条件は、０．２ｎＭｃ−Ｍｅｔ、０．５μＭ基質、５０μＭ−ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、２ｍＭ−ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）及び５％ＤＭＳＯである。
４．１０ｍＭ−ＥＤＴＡ、２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号ＡＤ００６７、パーキンエルマー）及び４５μｇ／ｍｌストレプトアビジン−アロフィコシアニン複合体（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する５０μｌの停止／検出バッファーによりキナーゼ反応を停止する。
５．６０分後に、ビクターリーダー（パーキンエルマー）上、ＨＴＲＦモードでＨＴＲＦシグナルを読み取る。
６．化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察される関係を４−パラメータロジスティック等式とフィッティングすることによりＩＣ５０を決定する。
【０１８２】
本質的に同じ手法を用いて、マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ及びＴｉｅ２を阻害する化合物の効力を決定した；ただし、酵素の濃度は個々のアッセイで変更した（０．２ｎＭマウスｃ−Ｍｅｔ；２．５ｎＭ−Ｒｏｎ；８ｎＭ−ＫＤＲ；０．２４ｎＭ−ＩＧＦＲ；０．２４ｎＭ−ＥＧＦＲ；０．１４ｎＭ−ＦＧＦＲ；１６ｎＭ−Ｍｅｒ；８ｎＭ−ＴｒｋＡ；８ｎＭ−Ｔｉｅ２）。
実施例の化合物１ないし２３５を上記のアッセイ法で試験したところ、ＩＣ５０≦５０μＭを示すことが判明した。
【０１８３】
ＩＩ．細胞ベースのｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ
サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイ法を用いて、ＭＥＴが構成的に活性化されているＭＫＮ４５胃癌細胞でのＭＥＴ自己リン酸化を評価する。簡単に説明すると、細胞の単層を化合物又は媒体で前処理し、次いで溶解する。細胞溶解液中のＭＥＴを、プラスチック表面に固定した抗ＭＥＴ抗体で捕捉した。次いで、一般的な抗ホスホチロシン抗体又は数種の特異的抗ホスホ−ＭＥＴ抗体の一つを、捕捉したＭＥＴに結合させ、ＨＲＰ−接合第二抗体により検出する。
【０１８４】
ＭＫＮ４５細胞におけるＭＥＴ自己リン酸化を阻害する化合物の効力を決定する手法は以下の工程からなる：
第１日
１．９６穴ＥＬＩＳＡプレートを１μｇ／ｍｌの捕捉抗体溶液（Ａｆ２７６、Ｒ＆Ｄ）１００μｌ／ウエルにより４℃で一夜被覆する。
２．別の９６穴培養プレートに、増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１００ｕｇ／ｍＬのペン−ストレップ、１００ｕｇ／ｍＬのＬ−グルタミン、及び１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ）０．１ｍｌ中、ＭＫＮ４５細胞を９０，０００細胞／ウエルに播種し、３７℃／５％ＣＯ２で、８０〜９０％集密度まで一夜培養する。
【０１８５】
第２日
１．ＥＬＩＳＡプレートを２００μｌ／ウエルの洗浄バッファー（ＴＢＳＴ＋０．２５％ＢＳＡ）にて４回洗う。ＥＬＩＳＡプレートを２００μｌ／ウエルの遮断バッファー（ＴＢＳＴ＋１．５％ＢＳＡ）と室温で３〜５時間インキュベートする。
２．ＤＭＳＯ中、２００倍化合物の半長の希釈系列を調製する。この系列をアッセイ媒体（ＲＰＭＩ１６４０，１０％ＦＢＳ、及び１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ）で１０倍に希釈する。
３．ＭＫＮ４５細胞を容れた培養プレートに、１０倍の化合物溶液（１１μｌ／ウエル）を加える。このプレートを３７℃／５％ＣＯ２で６０分間インキュベートする。
４．この細胞を１００μｌ／ウエルの溶解バッファー（３０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、５０ｍＭ−ＮａＣｌ、３０ｍＭピロリン酸ナトリウム、５０ｍＭ−ＮａＦ、０．５ｍＭ−Ｎａ３ＶＯ４、０．２５ｍＭビスペルオキソ（１，１０−フェナンスロリン）−オキソバナジン酸カリウム、０．５％ＮＰ４０、１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、及びプロテアーゼインヒビターカクテル）により４℃で９０分間溶解する。
５．ＥＬＩＳＡプレートから遮断バッファーを除去し、２００μｌ／ウエルの洗浄バッファーでプレートを４回洗う。９０μｌ／ウエルのＭＫＮ４５細胞溶解液を培養プレートからＥＬＩＳＡプレートに移す。シールしたアッセイプレートを４℃でゆるやかに振盪しながら、一夜インキュベートする。
【０１８６】
第３日
１．２００μｌ／ウエルの洗浄バッファーによりＥＬＩＳＡプレートを４回洗う。
２．１００μｌ／ウエルの一次検出抗体（１μｇ／ｍｌ／ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ）と室温で１．５時間インキュベートする。以下の一次抗体を使用した：４Ｇ１０（アップステートから）；抗ｐＭｅｔ（１３４９）及び抗ｐＭｅｔ（１３６９）（共にバイオソースから）。
３．ＥＬＩＳＡプレートを洗浄バッファーで４回洗う。１００μｌ／ウエルの二次抗体（４Ｇ１０については、ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ中で希釈した１：１０００の抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ、又は抗ｐＭｅｔ（１３４９）及び抗ｐＭｅｔ（１３６５）については、１：１０００の抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）を加える。ゆるやかに混合しながら室温で１．５時間インキュベートする。２００μｌ／ウエルの洗浄バッファーで４回洗う。
４．１００μｌ／ウエルのクァンタブルー試薬（ピアース）を加え、室温で８分間インキュベートする。スペクトラ・ジェミニＥＭプレートリーダー（モレキュラー・ディバイス）にて、蛍光（励起波長：３１４ｎｍ；発光波長：４２５ｎｍ）を読み取る。
５．化合物濃度と蛍光シグナルとの間の関係を４−パラメータロジスティック等式とフィッティングすることによりＩＣ５０を計算する。
【０１８７】
ＩＩＩ．ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度アッセイ
ＭＫＮ４５ヒト胃癌細胞は、活性化されたｃ−ｍｅｔを構成的に過剰発現することが知られている。ｃ−ＭｅｔをｓｉＲＮＡの媒介下に部分的にノックダウンすると、ＭＫＮ４５細胞において顕著な増殖阻害とアポトーシスを誘発することが分かったが、このことはこの細胞内でのｃ−Ｍｅｔの極めて重要な役割を示唆している。本明細書に記載したアッセイ法により、ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度に対するｃ−Ｍｅｔインヒビターの効果を測定する。ＭＫＮ４５増殖／生存度を阻害する化合物の効力を決定する手法は、以下の工程からなる。
【０１８８】
第１日：９６穴プレートに、１ウエルあたり３０００細胞／９５μｌ培地（ＲＰＭＩ／１０％ＦＣＳ、１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ペニシリン及びストレプトマイシン）のＭＫＮ４５細胞を塗布する。このプレートを３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター中に保持する。ＤＭＳＯ中、所望最終濃度の１０００倍で、３倍段階希釈した化合物溶液を調製する。
第２日：１０００倍の化合物溶液を培地で希釈して、５０倍の化合物溶液を調製する。上記のＭＫＮ４５細胞培養物に、１ウエルあたり５μｌの２０倍化合物溶液を加える。プレートをインキュベーターに戻す。
【０１８９】
第５日：１ウエルあたり５０μｌの溶解バッファー（バイアライト試薬キット、カタログ番号ＬＴ０７−２２１、コンブレックス）を加える。室温で１５分間、細胞を溶解させる。次いで、５０μｌの検出試薬（バイアライト試薬キット）を加え、３分間インキュベートする。このプレートをトップカウント（パーキンエルマー）上、発光方式で読み取る。化合物濃度と発光シグナルとの間の関係を４−パラメータロジスティック等式とフィッティングすることによりＩＣ５０を計算する。
【０１９０】
ＩＶ．ＨＧＦ−誘発細胞移動アッセイ
ＨＰＡＦ膵臓癌細胞のＨＧＦ−誘発転移を、ＢＤファルコン・フルオロブロック９６−多穴インサートプレート（カタログ番号３５１１６４；ＢＤディスカバリー・ラブウエア）により評価した。該プレートは、その各ウエルが細孔膜により、上部と底部のチャンバーに隔離されているものである。膵臓癌細胞を膜の上部側に塗布し、下部チャンバーに加えた化学誘引物質に応答して、膜の下側に移動するようにする。膜の下側の細胞は蛍光色素で標識し、蛍光プレートリーダーで検出する。細胞移動を阻害する化合物の効力を決定する手法は以下の工程からなる。
【０１９１】
１．１００％ＤＭＳＯ中、１０００倍最終濃度の試験化合物溶液を調製する。
２．上記溶液をＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで５０倍に希釈し、最終濃度の２０倍の化合物溶液を得る。
３．フルオロブロック９６−多穴インサートプレートの各下部チャンバーに１８０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳを容れ、各上部チャンバーに、５０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中の８，０００個のＨＰＡＦ膵臓癌細胞を塗布する。
４．塗布の１〜２時間後、上部と下部チャンバーそれぞれに２．５μｌ及び１０μｌの２０倍化合物溶液を加える。プレートを３７℃で６０分間インキュベートし、次いで、下部チャンバーに濃厚ＨＧＦを加え、最終ＨＧＦ濃度を１５ｎｇ／ｍｌとする。インサートプレートを一夜２０時間インキュベートする。
【０１９２】
５．濃厚カルセイン色素（モレキュラー・プローブ）の一部を各下部チャンバーに加え、５μｇ／ｍｌの最終色素濃度とし、細胞を１時間標識する。各下部チャンバーを２００μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで洗う。
６．ビクターリーダー（パーキンエルマー）上、底部読取モードで蛍光を読み取る（励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）。
７．化合物濃度と発光シグナルとの間の関係を４−パラメータロジスティック等式とフィッティングすることによりＩＣ５０を計算する。
【実施例】
【０１９３】
提供する実施例は、本発明のさらなる理解の一助とするためのものである。用いた特定の物質、種類及び条件は、本発明の説明を目的とするものであり、その妥当な範囲を限定するものではない。
【０１９４】
【化２７】
2009512706.tif 000028
【０１９５】
実施例１
【０１９６】
【化２８】
2009512706.tif 000029
【０１９７】
工程１：（４−メチルフェニル）２−メチル−５−フェニルピリジン−３−カルボチオエート
塩化３−カルボキシ−２−メチル−５−フェニルピリジニウム（Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．；Ｍａｒｃｏｔｔｅ，Ｆ．−Ａ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，４１９４）（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（１ｍＬ）の混合物を８０℃に４５分間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。４−メチルベンゼンチオール（１２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、次いで、ピリジン（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を２０分間で加えた。反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌放置した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ）；７．５１（ｔ，２Ｈ）；７．４４（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，２Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ１７ＮＯＳとして）：［Ｍ＋Ｈ］＋，３２０．１；測定値：３２０．１。
【０１９８】
工程２：２−［（２−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）カルボニル］−３−フルアルデヒド
Ｓ−（４−メチルフェニル）２−メチル−５−フェニルピリジン−３−カルボチオアート（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸Ｃｕ（Ｉ）（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフラン−２−ボロン酸（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ），及びトリ−２−フリルホスフィン（１．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に１５時間加熱し、室温に冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌと食塩水で洗った。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．６１（一連のｍ，６Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ１３ＮＯ３として）：［Ｍ＋Ｈ］＋，２９２．１；測定値：２９２．１。
【０１９９】
工程３：８−フェニル−１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１０−オン（化合物１）
ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の２−［（２−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）カルボニル］−３−フルアルデヒド（３．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）に、ｔＢｕＯＫ（１Ｍ／ＴＨＦ、１３μｌ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波により１００℃に１０分間、次いで１６０℃に２０分間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３９（ｄ，１Ｈ）；９．３７（ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ１１ＮＯ２として）：［Ｍ＋Ｈ］＋，２７４．１；測定値：２７４．１。
【０２００】
以下の化合物は反応工程図１に従って調製した。
【０２０１】
【表１】
2009512706.tif 000030
【配列表】
2009512706000001.app
【国際調査報告】
2009512706.tif 000034