(57)【要約】  化合物の製薬上許容される塩を含む式Ｉに示したフェニルもしくはヘテロ芳香族基で置換されたビフェニル基を有する化合物はＣＥＴＰ阻害薬であり、ＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、ＬＤＬ−コレステロールを低下させ、アテローム性動脈硬化を治療もしくは予防する上で有用である。2009512701.tif 000030
2009512701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2009512701.tif 000025
［式中、
Ｒａ基で置換されている式Ｉのフェニル環は、式Ｉ中のＲａによる置換に対して開放されている４位のいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有していても良く；
Ａ１は、
（ａ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１〜２個の二重結合を有していても良い、５〜７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合したフェニル環；
（ｃ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い、Ａ１が結合している炭素原子に対するＡ１の結合箇所がＡ１の炭素原子である５〜６員の複素環；
（ｄ）独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２個の二重結合を有していても良い、Ａ１が結合している炭素原子に対するＡ１の結合箇所がＡ１の炭素原子である５〜６員の複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環；および
（ｅ）１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環
からなる群から選択され；
Ａ１は、Ｒｃから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ａ２は、（ａ）独立にＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良いフェニルおよび（ｂ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い５〜６員複素環からなる群から選択され、Ａ２が結合しているフェニルに対する前記複素環の結合箇所が前記複素環の炭素原子であり、前記複素環は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、および前記複素環は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、いずれの場合も１〜１５個のハロゲンおよび１個のフェニル基（このフェニル基はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立選択される１〜５個の置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環からなる群から選択され、前記複素環は、カルボニル基を有していても良く、１〜３個の二重結合を有していても良く、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃが結合している環への前記複素環の結合箇所は炭素原子であり、前記複素環は独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜７個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される場合、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、１〜１５個のハロゲンで置換されていても良く、および（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１〜３個の二重結合を有していても良く１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良く独立に−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルおよびフェニルから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、（ｆ）１〜３個の二重結合を有していても良く１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（ｉ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良い−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび（ｊ）独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
式Ｉのフェニルまたは適宜のピリジニル環の隣接する炭素原子上にある２個の基Ｒａが一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成していることで、式Ｉのフェニル環もしくは適宜のピリジニル環に縮合したシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を生じていても良く、式Ｉのフェニルまたは適宜のピリジニル環に縮合した前記シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環は、一体となって別の縮合環を形成することはできない１〜２個の基Ｒａで置換されていても良く；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２であり；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｘからなる群から選択され、Ｘは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、いずれの場合も１〜１３個のハロゲンで置換されていても良くおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは、１〜７個のハロゲンで置換されていても良くおよび１〜２個の−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていても良く；
Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立にＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルはそれぞれ、１〜９個のハロゲンで置換されていても良く、それぞれ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２アルキレン（ＯＣ１〜Ｃ２アルキル）から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良く、Ｒ１とＲ１２が一体となってまたはＲ１３とＲ１４が一体となってオキソ基を形成していても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルはいずれの場合も１〜１１個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは１〜１３個のハロゲンで置換されていても良い。］
【請求項２】
下記式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2009512701.tif 000026
［式中、
Ｒａ基で置換されている式Ｉａのフェニル環は、式ＩａでＲａによる置換に対して開放されている４位のいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有していても良く；
各Ｒｄは、独立に−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環からなる群から選択され、Ｒｄが結合しているフェニル環に対する前記複素環の結合箇所は炭素原子であり、前記複素環は独立にハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；Ｒｄが−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される場合、Ｒｄのアルキル、アルケニルおよびシクロプロピル基は、１〜５個のハロゲンで置換されていても良くおよび（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｃ）１〜３個のフッ素原子で置換されていても良く１個のフェニル基で置換されていても良い−ＯＣＨ３および（ｄ）独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルから選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｔは、０〜５の整数である。］
【請求項３】
下記式Ｉｂを有する請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2009512701.tif 000027
［式中、
Ｒａ基で置換されている式Ｉｂのフェニル環は、式ＩｂでＲａによる置換に対して開放されている４位のいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有していても良く；他の基は請求項２で定義の通りである。］
【請求項４】
Ｒａ基で置換されている式Ｉのフェニル環が、式ＩにおけるＲａによる置換に対して開放されている４位のいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有していても良く；Ａ２が、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い５〜６員複素環であり、Ａ２が結合しているフェニル環に対する複素環の結合箇所はその複素環の炭素原子であり、前記複素環は独立に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されており、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルはいずれの場合も１〜１５個のハロゲンおよび１個のフェニル基（このフェニル基はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａ２がピリジルまたはピリミジニルから選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａ基で置換されている式Ｉ、ＩａまたはＩｂのフェニル環が、式Ｉ、ＩａまたはＩｂでＲａによる置換に対して開放されている４位のうちのいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有するという選択肢を持たない請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、フェニル、ナフチル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い複素環５〜６員環からなる群から選択され、Ａ１が結合している炭素原子へのＡ１の結合箇所はＡ１の炭素原子であり、Ａ１は１〜２個の置換基Ｒｃで置換されていても良く、各Ｒｃは−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し１〜３個の二重結合を有していても良い５〜６員複素環から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記５〜６員複素環は独立にハロゲンおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒａがハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子および適宜に１〜３個の二重結合を有している５〜６員複素環からなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も１〜５個のハロゲンで置換されていても良く、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記５〜６員複素環はいずれの場合も、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒａで置換されている式Ｉ、ＩａまたはＩｂのフェニル環の隣接する炭素原子上にある２個の基Ｒａが一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成していることで、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのフェニル環に縮合したシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成していても良く、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの前記シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環は、１〜２個の基Ｒａで置換されていても良く；
ｎが、０および１から選択される整数であり；
ｐおよびｑが、それぞれ独立に０〜３から選択される整数であり；
ｔが存在する場合、それは０〜４から選択される整数であり；
ｘが、０、１および２から選択される整数であり；
ｙが、１および２から選択される整数であり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルはそれぞれ、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、１個の−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立にＨおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１が、フェニル、チエニル、フリル、ピリジル、１−オキシドピリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれＨであり；
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｄが、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択され、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの使用においても、１〜３個のハロゲンおよび適宜の１個の−ＯＨ基で置換されていても良く；
ｔが、０〜３の整数である請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し１〜３個の二重結合を有していても良い５〜６員複素環からなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も、１〜５個のハロゲンで置換されていても良く、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記５〜６員複素環はいずれの場合も、独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立にハロゲン、シクロプロピル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２およびピリジニルからなる群から選択され、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、ピリジニルはハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２およびピリジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、ピリジニルはハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒａ基で置換されている式Ｉｂのフェニル環が、式ＩｂにおいてＲａによる置換に対して開放されている４位のうちのいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有するという選択肢を持たず；
Ａ１が、独立にＲｃから選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルがいずれの場合も、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒｄが、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択され、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルがいずれの使用においても、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれＨであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ｐ、ｑおよびｔが、独立に０〜２から選択される整数であり；
ｙが、１および２から選択される整数であり；
ｎが０である請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒｄが、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され；
ｐ、ｑおよびｔが、独立に１〜２から選択される整数である請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
下記に示した請求項１５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2009512701.tif 000028
2009512701.tif 000029
【請求項１８】
患者に対して治療上有効量の請求項１に記載に化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、処置を必要とする患者でのアテローム性動脈硬化の治療方法。
【請求項１９】
患者に対して治療上有効量の請求項１に記載に化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、処置を必要とする患者でのＨＤＬ−Ｃの上昇方法。
【請求項２０】
アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、製薬上許容される担体、ならびに１以上の
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤；
（ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物；
（ｉｖ）ＰＰＡＲα作働薬；
（ｖ）コレステロール吸収阻害薬；
（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬；
（ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤；
（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬；
（ｉｘ）抗酸化性ビタミン類；
（ｘ）甲状腺ホルモン模倣薬；
（ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；
（ｘｉｉ）血小板凝集阻害薬；
（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとも称される）；
（ｘｉｖ）葉酸またはそれの製薬上許容される塩もしくはエステル；
（ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；
（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を促進する薬剤；および
（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体
からなる群から選択される有効成分を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することから、アテローム性動脈硬化の治療および予防において有用となり得る化合物群に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化およびそれの臨床的結果である冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患は、工業世界の医療制度にとって非常に大きな負担となっている。米国単独でも、約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死亡がＣＨＤによるものである。さらに、肥満および糖尿病の蔓延が広がり続けていることから、この損害は次の２５年間にわたって大きくなると予想される。
【０００３】
哺乳動物において、循環リポタンパク質プロファイルにおける変動がアテローム性動脈硬化およびＣＨＤのリスクと相関していることがかなり以前から認められていた。冠動脈事象の低減におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、特にスタチン類の臨床的成功は、循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低減に基づいたものであり、そのレベルはアテローム性動脈硬化のリスク増加に直接相関している。さらに最近では、疫学的研究から、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルとアテローム性動脈硬化との間に反比例の関係があることがわかり、低血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤのリスク上昇に関連しているという結論に至っている。
【０００４】
リポタンパク質レベルの代謝制御は、多くの要素が関与する複雑かつ動的なプロセスである。ヒトにおけるある重要な代謝制御は、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）、ＨＤＬからアポＢ含有リポタンパク質へのコレステリルエステル類の移動を触媒する血漿糖タンパク質、特にはＶＬＤＬである（Hesler, C. B., et. al. (1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282)参照。）。生理的条件下では、その正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からＨＤＬへトリグリセリドを運び、ＨＤＬからアポＢリポタンパク質へコレステロールエステルを輸送するヘテロ交換である。
【０００５】
ヒトにおいて、ＣＥＴＰは逆コレステロール輸送において役割を有しており、そのプロセスによってコレステロールは末梢組織から肝臓に戻る。興味深いことに、齧歯類のように高ＨＤＬレベルを有して冠動脈心疾患に対して抵抗性であることが知られている動物を含めて、多くの動物がＣＥＴＰを持たない（Guyard-Dangremont, V., et. al., (1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3), 517-525参照。）。冠動脈心疾患リスクに関してＣＥＴＰにおける自然変動の効果を相関させる多くの疫学的研究が多く行われており、それには少数の既知のヒト無発現変異に関する研究などがある（Hirano, K.-I., Yamashita, S. and Matsuzawa, Y. (2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596参照。）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性の間の逆相関を明瞭に示していることから（Inazu, A., et. al. (2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396参照。）、ＣＥＴＰ脂質転移活性の薬理的阻害がＬＤＬレベルを低下させながらＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させることでヒトに対して有効である可能性があるという仮説が立てられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））などのスタチン類が代表する大幅な治療的進歩があるにも拘わらず、スタチン類はアテローム性動脈硬化およびそれに続くアテローム性動脈硬化症事象の治療および予防において約１／３のリスク低下を達成するに過ぎない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理療法で利用可能なものはほとんどない。ある種のスタチン類およびいくつかのフィブリン酸化合物でわずかなＨＤＬ−Ｃ上昇が得られる。臨床的に示されているＨＤＬ−Ｃ上昇に最も有効な療法を提供するナイアシンには、患者コンプライアンスの問題があり、それは一部には紅潮などの副作用が原因となっている。安全かつ効果的にＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる薬剤は、既存の療法に対して相補的な機序によって循環脂質プロファイルを大幅に改善できる薬理療法の手段を提供することで、大きいが未だに満足されていない医薬的要求に応えることができるものである。
【０００７】
ＣＥＴＰを阻害する新たな種類の化合物が、いくつかの製薬会社によって研究されているか臨床試験中である。現在、市販されているＣＥＴＰ阻害薬はない。安全かつ有効な１以上の医薬化合物を見いだせるようにするために、新たな化合物が必要である。本明細書に記載の新規化合物は非常に強力なＣＥＴＰ阻害薬である。構造的に類似した種類のＣＥＴＰ阻害性化合物が、ＷＯ２００５／１００２９８およびＷＯ２００６／０５６８５４にあるが、それらはいずれも本願の優先日以降に公開されたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
下記式Ｉの化合物は、その化合物の製薬上許容される塩を含めて、下記の有用性を有するＣＥＴＰ阻害薬である。
【０００９】
【化４】
2009512701.tif 000003
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
式Ｉにおいて、Ｒａ基で置換されているフェニル環は、式Ｉ中のＲａによる置換に対して開放されている４位のいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有していても良く；
Ａ１は、
（ａ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１〜２個の二重結合を有していても良い、５〜７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合したフェニル環；
（ｃ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い、Ａ１が結合している炭素原子に対するＡ１の結合箇所がＡ１の炭素原子である５〜６員の複素環；
（ｄ）独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２個の二重結合を有していても良い、Ａ１が結合している炭素原子に対するＡ１の結合箇所がＡ１の炭素原子である５〜６員の複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環；および
（ｅ）１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環
からなる群から選択され；
Ａ１は、Ｒｃから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ａ２は、（ａ）独立にＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良いフェニルおよび（ｂ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い５〜６員複素環からなる群から選択され、Ａ２が結合しているフェニルに対する前記複素環の結合箇所が前記複素環の炭素原子であり、前記複素環は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、および前記複素環は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、いずれの場合も１〜１５個のハロゲンおよび１個のフェニル基（このフェニル基はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環からなる群から選択され、前記複素環は、カルボニル基を有していても良く、１〜３個の二重結合を有していても良く、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃが結合している環への前記複素環の結合箇所は炭素原子であり、前記複素環は独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜７個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される場合、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、１〜１５個のハロゲンで置換されていても良くおよび（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１〜３個の二重結合を有していても良く１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良く独立に−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルおよびフェニルから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、（ｆ）１〜３個の二重結合を有していても良く１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（ｉ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良い−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび（ｊ）独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
式Ｉのフェニルまたは適宜のピリジニル環の隣接する炭素原子上にある２個の基Ｒａが一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成していることで、式Ｉのフェニル環もしくは適宜のピリジニル環に縮合したシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を生じていても良く、式Ｉのフェニルまたは適宜のピリジニル環に縮合した前記シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環は１〜２個の基Ｒａで置換されていても良く、これらのＲａ基が連結されて別の縮合環を形成することはできず；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２であり；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｘからなる群から選択され、Ｘは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、いずれの場合も１〜１３個のハロゲンで置換されていても良くおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは、１〜７個のハロゲンで置換されていても良くおよび１〜２個の−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていても良く；
Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立にＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルは、それぞれ、１〜９個のハロゲンで置換されていても良く、それぞれ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２アルキレン（ＯＣ１〜Ｃ２アルキル）から独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良く、Ｒ１とＲ１２が一体となってまたはＲ１３とＲ１４が一体となってオキソ基を形成していても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルはいずれの場合も１〜１１個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは１〜１３個のハロゲンで置換されていても良い。
【００１１】
本明細書に記載の化合物において、別段の定義がない限り、アルキル基は直鎖または分岐である。
【００１２】
上記化合物の１下位集合またはそれの製薬上許容される塩は、下記式Ｉａを有する。
【００１３】
【化５】
2009512701.tif 000004
【００１４】
これらの化合物において、Ｒａ基で置換されている式Ｉａのフェニル環は、式ＩａでＲａによる置換に対して開放されている４位のいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有していても良く；
各Ｒｄは、独立に−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環からなる群から選択され、Ｒｄが結合しているフェニル環に対する前記複素環の結合箇所は炭素原子であり、前記複素環は独立にハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；Ｒｄが−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される場合、Ｒｄのアルキル、アルケニルおよびシクロプロピル基は、１〜５個のハロゲンで置換されていても良くおよび（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｃ）１〜３個のフッ素原子で置換されていても良く１個のフェニル基で置換されていても良い−ＯＣＨ３および（ｄ）独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルから選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｔは、０〜５の整数である。
【００１５】
上記化合物の１下位集合は、製薬上許容される塩を含み、下記式Ｉｂを有する。
【００１６】
【化６】
2009512701.tif 000005
【００１７】
式Ｉｂの化合物において、Ｒａ基で置換されているフェニル環は、式ＩｂでＲａによる置換に対して開放されている４位のいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有していても良い。他の基は前記で定義の通りである。
【００１８】
式Ｉの化合物の１下位集合またはそれの製薬上許容される塩では、Ｒａ基で置換されている式Ｉのフェニル環は、式ＩにおけるＲａによる置換に対して開放されている４位のいずれかで−（ＣＨ）＝に代えて−Ｎ＝を有していても良く；およびＡ２は、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い５〜６員複素環であり、Ａ２が結合しているフェニル環に対する複素環の結合箇所はその複素環の炭素原子であり、前記複素環は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルはいずれの場合も１〜１５個のハロゲンおよび１個のフェニル基（このフェニル基はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良い。
【００１９】
式Ｉの化合物の下位集合において、Ａ２はピリジルまたはピリミジニルである。
【００２０】
上記化合物の下位集合では、Ａ１は、フェニル、ナフチル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い複素環５〜６員環からなる群から選択され、Ａ１が結合している炭素原子へのＡ１の結合箇所はＡ１の炭素原子であり、Ａ１は１〜２個の置換基Ｒｃで置換されていても良く、各Ｒｃは−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し１〜３個の二重結合を有していても良い５〜６員複素環から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記５〜６員複素環は独立にハロゲンおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００２１】
前記化合物の下位集合において、各Ｒａはハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子および適宜に１〜３個の二重結合を有している５〜６員複素環からなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も１〜５個のハロゲンで置換されていても良く、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記５〜６員複素環はいずれの場合も、独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒａで置換されている式Ｉ、ＩａまたはＩｂのフェニル環の隣接する炭素原子上にある２個の基Ｒａが一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成していることで、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのフェニル環に縮合したシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成していても良く、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの前記シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環は、１〜２個の基Ｒａで置換されていても良く；
ｎは、０および１から選択される整数であり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立に０〜３から選択される整数であり；
ｔが存在する場合、それは０〜４から選択される整数であり；
ｘは、０、１および２から選択される整数であり；
ｙは、１および２から選択される整数である。
【００２２】
上記化合物の下位集合において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルはそれぞれ、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、１個の−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていても良い。
【００２３】
上記化合物の下位集合において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００２４】
上記化合物の下位集合において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００２５】
上記化合物の下位集合において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
【００２６】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の下位集合において、Ａ１は、フェニル、チエニル、フリル、ピリジル、１−オキシドピリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。
【００２７】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の下位集合において、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれＨであり；
ｎは０である。
【００２８】
他の下位集合において、Ｒ１はＨである。
【００２９】
上記化合物の下位集合において、Ａ１はフェニルである。
【００３０】
式ＩａまたはＩｂの化合物の下位集合において、Ｒｄは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択され、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの使用においても、１〜３個のハロゲンおよび適宜の１個の−ＯＨ基で置換されていても良く；
ｔは、０〜３の整数である。
【００３１】
上記化合物の下位集合において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し１〜３個の二重結合を有していても良い５〜６員複素環からなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も、１〜５個のハロゲンで置換されていても良く、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記５〜６員複素環はいずれの場合も、独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００３２】
上記化合物の下位集合において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立にハロゲン、シクロプロピル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２およびピリジニルからなる群から選択され、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、ピリジニルはハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００３３】
上記化合物の下位集合において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２およびピリジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、ピリジニルはハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、あるいはそれの製薬上許容される塩がある。
【００３４】
製薬上許容される塩を含めた式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのフェイルまたは適宜のピリジニル環の隣接する炭素原子上にある２個の基Ｒａは、一体となって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成して式Ｉ、ＩａまたはＩｂのフェニル環または適宜のピリジニル環に縮合したシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成するという選択肢を持たない。
【００３５】
製薬上許容される塩を含めた式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の下位集合では、Ｒａで置換されている式Ｉ、ＩａおよびＩｂのフェニル環は、フェニル環の１個の−ＣＨ＝に代えて−Ｎ＝を有するという選択肢を持たない。
【００３６】
本発明の化合物は、４つの環（Ａ１、Ａ２、フェニル環（ピリジン環であっても良く、Ｒａ置換基を有する。）および他のフェニル環）のうちの少なくとも２つの上にＨ以外の少なくとも１個の置換基を有する。多くの場合、前記化合物は、４つの環のうちの３つの上に少なくとも１個の置換基を有する。多くの実施形態が、式Ｉ、ＩａおよびＩｂにおける環のうちの４つ全ての上に少なくとも１個の置換基を有する。多くの実施形態において、前記環Ａ２は、０〜３個の置換基を有するか、１〜３個の置換基を有するか、２〜３個の置換基を有する。Ａ２が複素環である場合、Ａ２は少なくとも１個の置換基（例：１〜４個の置換基、１〜３個の置換基または２〜３個の置換基）を有する。前記環Ａ１は多くの場合、０〜３個の置換基または１〜３個の置換基または２〜３個の置換基または２個の置換基を有する。整数ｐおよびｑはそれぞれ独立に、各種実施形態において、０〜４、０〜３、０〜２、１〜３、２〜３、２〜４または１〜２である。
【００３７】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
【００３８】
「アルキル」は、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【００３９】
「アルキレン」基は、単官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は相当するアルキレン基である。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００４１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどがある。
【００４２】
「シクロアルキル」は、別段の断りがない限り、炭素原子３〜８個を有する飽和炭素環を意味する。その用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。「シクロアルキル」は、シクロヘキセニルまたはシクロヘキサジエニルなどの１以上の二重結合を有するものと定義することもできるが、シクロアルキル基芳香族を作ると考えられる数の二重結合を有することはできない。
【００４３】
置換基もしくはある構造中の基を説明するのに用いられる場合の「アリール」（および「アリーレン」）は、単環式もしくは二環式の化合物であって、それらの環が芳香族であり、炭素環原子のみを有するものを意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキルもしくは複素環に縮合しているアリール基も指すことができる。好ましい「アリール」は、フェニルおよびナフチルである。フェニルは通常、最も好ましいアリール基である。
【００４４】
「複素環」、「複素環式」および「複素環系」は、別段の断りがない限り、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する完全もしくは部分飽和または芳香族の５〜６員環を意味する。芳香族である複素環は、ヘテロ芳香族またはヘテロアリールとも称される。
【００４５】
「ベンゾ複素環」は、それぞれＯ、ＮまたはＳである１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環に縮合したフェニル環を表し、その複素環は飽和もしくは芳香族を含めた不飽和であることができる。例としては、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランおよびキノリンなどがある。
【００４６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００４７】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００４８】
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１以上の前記成分の解離から、または１以上の前記成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００４９】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびそれの互変異体を意味する。
【００５０】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体および本明細書で提供される全ての構造を含むものである。構造が立体化学的表示で示されている場合、エナンチオマー、ジアステレオマー（ジアステレオマーが可能な場合）ならびにラセミ混合物のようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物などの他の立体化学構造も、個別および集合的に本開示の範囲に包含される。
【００５１】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことができる。
【００５２】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体として存在する場合がある。例としては、ケト−エノール互変異体と称されるケトンおよびそれのエノール型がある。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００５３】
１以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当業界で公知の方法によってジアステレオマー、エナンチオマーなどに分離することができる。
【００５４】
あるいは、キラル中心を有するエナンチオマーおよび他の化合物は、光学的に純粋な原料および／または既知の立体配置の試薬を用いる立体特異的合成によって合成することができる。
【００５５】
本明細書におけるビフェニル化合物およびビアリール化合物の中には、ＮＭＲスペクトラムにおいてアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察されるものがある。個々のアトロプ異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５６】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン塩、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００５７】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５８】
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかである。
【００５９】
代謝物−プロドラッグ
治療上活性な代謝物は、それ自体が特許請求される発明の範囲に含まれるものであり、やはり本発明の化合物である。患者に投与されている間に、または患者に投与された後に、特許請求の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも本発明の化合物である。
【００６０】
用途
本発明の化合物は、ＣＥＴＰの強力な阻害薬である。従ってその化合物は、ＣＥＴＰの阻害薬によって治療される疾患および状態を治療する上で有用である。
【００６１】
本発明の１態様は、治療上有効量の本発明の化合物を治療を必要とする患者に投与することでＣＥＴＰを阻害することによって治療または予防可能な疾患もしくは状態を治療または発症リスク低下させる方法を提供する。患者はヒトもしくは哺乳動物であり、ヒトである場合が最も多い。「治療上有効量」とは、特定の疾患の治療において所望の臨床的結果を得る上で有効な化合物の量である。
【００６２】
本発明によって治療可能であるか、本発明の化合物による治療の結果として患者において発症リスクを低下させ得る疾患もしくは状態には、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、高αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満、内毒血症およびメタボリック症候群などがある。
【００６３】
本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇および／またはＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比の上昇において特に有効であると予想される。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃにおけるこれらの変化は、アテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化発症の低減もしくは逆転、アテローム性動脈硬化の発症リスク低下、またはアテローム性動脈硬化の予防において有用なものとなり得る。
【００６４】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与される。
【００６５】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。
【００６６】
式Ｉの化合物が適応である疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物もしくはヒトの体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇとなる。特に強力な化合物の場合、成人における用量は０．１ｍｇという低いものであることができる。至適な治療応答を得るために、投与法を、この範囲内で、またはこの範囲外でも調節することができる。
【００６７】
経口投与は通常、錠剤を用いて行われる。錠剤における用量の例には、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇがある。
【００６８】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグまたはプロドラッグを投与する場合にはそれの製薬上許容される塩を含むこともできる。医薬組成物はまた、他の治療成分を含まず、本質的に式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなることもできる。
【００６９】
その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
【００７０】
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【００７１】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によって被覆することができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
【００７２】
錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、それには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
【００７３】
他の各種材料を被覆として存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方で被覆することができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。
【００７４】
式Ｉの化合物はさらに、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
【００７５】
注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。その製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。
【００７６】
併用療法
本発明の化合物（例：式ＩおよびＩａ〜Ｉｊ）は、やはり式Ｉの化合物が有用な疾患もしくは状態の治療もしくは改善において有用であることができる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、異なった投与計画で投与する療法も含むものである。
【００７７】
経口製剤を用いる場合、前記薬剤は単一の組み合わせ錠剤その他の経口製剤に組み合わせることができるか、またはそれらの薬剤を別個の錠剤その他の経口製剤として一緒に包装することができる。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
【００７８】
本発明の化合物（例：式Ｉ）と併用投与でき、別個にまたは同じ医薬組成物で投与することができる他の有効成分の例には、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（一般的にはロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチンおよび他のスタチン類などのスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチド（登録商標）、ロコレスト（LoCholest；登録商標）、（ｉｉｉ）ナイアシンならびにニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはそれの塩などの関連化合物（ｉｖ）ゲムフィブロジルならびにクロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラートおよびエトフィブラート（etofibrate）などのフェノフィブリン酸誘導体（フィブリン酸化合物）のようなＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド類；およびエゼチミベなどのアゼチジノン類等のコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉ）アバシミベおよびメリナミドなどアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬であって選択的ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２阻害薬および二重阻害薬を含むもの、（ｖｉｉ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤、（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、（ｉｘ）ビタミンＣおよびＥならびにβ−カロテンなどの抗酸化ビタミン類、（ｘ）甲状腺ホルモン様物質、（ｘｉ）ＬＤＬ（低比重リポタンパク質）受容体誘発剤、（ｘｉｉ）例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬、（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとも称される）、（ｘｉｖ）葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのそれの 製薬上許容される塩もしくはエステル、（ｘｖ）阻害薬および作働薬の両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド、（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する薬剤ならびに（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送剤などの患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
患者の脂質プロファイルの改善（すなわち、ＨＤＬ−Ｃの上昇およびＬＤＬ−Ｃの低下）に用いられる本発明の化合物と併用可能な好ましい種類の治療化合物には、スタチン類およびコレステロール吸収阻害薬のうちの一方または両方などがある。特には好ましいものは、シンバスタチン、エゼチミベまたはシンバスタチンとエゼチミベの両方と本発明の化合物との組み合わせである。ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびＺＤ−４５２２などのシンバスタチン以外のスタチン類と本発明の化合物の組み合わせも好ましい。
【００８０】
最後に、本発明の化合物は、糖尿病、高血圧および肥満などの他の疾患を治療する上で有用な化合物、ならびに他の抗アテローム性動脈硬化性化合物と併用することができる。そのような組み合わせを用いて、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化および異脂肪血症などの１以上の疾患または代謝症候群に関連する１以上の疾患を治療することができる。それらの組み合わせは、これら疾患の治療において相乗効果を示す可能性があることから、組み合わせを行わない場合には治療効果を得るには不十分であると考えられる用量などの低用量の有効成分を投与することが可能となり得る。
【００８１】
本発明の化合物と併用で投与することができる有効成分の例には、
（ａ）グリタゾン類および非グリタゾン類（例：ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、バラグリタゾン（balaglitazone）、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８）などのＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｄ）ビルダグリプチン、シタグリプチンおよび・サクサグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｅ）例えばインシュリンリスプロ、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液および吸入インスリン製剤などのインシュリンまたはインシュリン模倣薬；
（ｆ）トルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトへキサミド、クロルプロパミドおよび関連物などのスルホニル尿素類または関連物；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、アジポシン（adiposine）；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース； プラジミシン−Ｑ；およびサルボスタチンなど）；
（ｈ）ムラグリタザール（muraglitazar）、テサグリタザール（tesaglitazar）、ファルグリタザール（farglitazar）およびナベグリタザール（naveglitazar）などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｉ）ＧＷ５０１５１６ならびにＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｊ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；エキセナチド（バイエッタ）のようなエキセンジン類などのＧＬＰ−１類縁体；および非ペプチジルＧＬＰ−１受容体作働薬；
（ｌ）ＧＩＰ−１；
（ｍ）メグリチナイド類（例：ナテグリニドおよびラペグリニド（rapeglinide））などの非スルホニル尿素系インシュリン分泌促進剤；
（ｎ）ＧＰＲ４０作働薬；
（ｏ）ＧＰＲ１１９作働薬；
（ｐ）ＧＰＲ１２０作働薬；ならびに
（ｑ）グルコキナーゼ活性化剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本発明と併用可能なこれらの他の有効成分には、５−ＨＴ（セロトニン）阻害薬、神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害薬、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）作働薬、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）拮抗薬／逆作働薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物などもある。これらは、本セクションで後にさらに詳細に挙げている。
【００８３】
これらの他の有効成分には、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド類、アザルフィジンならびにエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびベクストラなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬のような炎症状態を治療するのに用いられる有効成分などもある。
【００８４】
抗高血圧化合物も、本発明の化合物と有利に併用することができる。本発明の化合物とともに使用可能な抗高血圧化合物の例には、（１）ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬；（２）エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）；（３）ニフェジピンおよびジルチアゼム（diltiazam）などのカルシウムチャンネル遮断薬；ならびに（４）エンドテリン拮抗薬などがある。
【００８５】
抗肥満化合物を本発明の化合物と併用投与することが可能であり、それには（１）ＮＮ７０３、ヘキサレリンおよびＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進薬および成長ホルモン分泌促進薬受容体作働薬／拮抗薬；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害薬；（３）リモナバント（サノフィ・シンセラボ（Sanofi-Synthelabo））、ＡＭＴ−２５１およびＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（サノフィ・シンセラボ）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ（Solvay））、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Bayer））などのカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作働薬のようなカンナビノイド受容体リガンド；（４）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミンなどの抗肥満セロトニン作働薬；（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４およびＳＲ５９１１９Ａなどのβ３−アドレナリン受容体作働薬；（６）オルリスタット（キセニカル（Xenical；登録商標））、トリトン（Triton）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（teasaponin）およびジエチルアンベリフェリルホスフェートなどの膵リパーゼ阻害薬；（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａなどの神経ペプチドＹ１拮抗薬；（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４などの神経ペプチドＹ５拮抗薬；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（１０）Ｔ−２２６２９６（武田）などのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作働薬／拮抗薬；（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａなどのオレキシン−１受容体拮抗薬；（１３）メラノタンＩＩなどのメラノコルチン作働薬；（１４）ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン（Chiron））、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（メラキュア（Melacure））、ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（パラチン（Palatin））などの他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作働薬；（１５）５ＨＴ−２作働薬；（１６）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３およびＲ−１０６５などの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作働薬；（１７）ガラニン拮抗薬；（１８）ＣＣＫ作働薬；（１９）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１などのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作働薬；（２０）ＧＬＰ−Ｉ作働薬；（２１）コルチコトロピン放出ホルモン作働薬；（２２）ヒスタミンアミン受容体−３（Ｈ３）調節剤；（２３）ヒオペラミド（hioperamide）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作働薬；（２４）ＢＶＴ３４９８およびＢＶＴ２７３３などの６−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（１１β−ＨＳＤ−１阻害薬）、（２５）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）などのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；（２７）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；（２８）グレリン受容体拮抗薬；（２９）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマン・ラ・ロッシュ）および組換えメチオニルヒトレプチン（アムゲン）などのレプチン；（３０）レプチン誘導体；（３１）［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミドなどのＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作働薬；（３２）ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン）、ＳＲ１４６１３１（サノフィ・シンセラボ）、ブタビンジド（butabindide）、ＰＤ１７０２９２およびＰＤ１４９１６４（ファイザー）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（３３）アキソキン（axokine）（Regeneron）などのＣＮＴＦ誘導体；（３４）シブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害薬；（３５）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸などのＵＣＰ−Ｉ（未結合タンパク質−１、２または３）活性化剤；（３６）ＫＢ−２６１１（カロバイオ（KaroBio）ＢＭＳ）などの甲状腺ホルモンβ作働薬；（３７）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（４１）糖質コルチコイド拮抗薬；（４２）オレオイル−エストロンなどのアシル−エストロゲン類；（４３）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；（４４）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４ＣなどのペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類縁体、誘導体および断片、（４５）ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹなどの神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体作働薬；（４６）膵ペプチド（ＰＰ）などの神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）作働薬；（４７）ＢＩＢＰ３２��６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａなどの神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）拮抗薬；（４８）ナルメフェン（レベックス（Revex；登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬；（４９）グルコース輸送体阻害薬；（５０）リン酸輸送体阻害薬；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害薬；（５２）β−遮断薬；（５３）ニューロキニン−１受容体拮抗薬（ＮＫ−１拮抗薬）；（５４）クロベンゾレックス（clobenzorex）；（５５）クロフォレックス（cloforex）；（５６）クロミノレックス（clominorex）；（５７）クロルテルミン（clortermine）；（５８）シクレキセドリン（cyclexedrine）；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン、（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラゼート（fenbutrazate）；（６３）フェニソレクス（fenisorex）；（６４）フェンプロポレクス；（６５）フルドレクス（fludorex）；（６６）フルミノレクス（fluminorex）；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバムフェタミン（levamfetamine）；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン（metamfepramone）；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルプソイドエフェドリン；（７４）ペントレクス（pentorex）；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレクス（picilorex）；（７８）ファイトファーム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレックス；（８１）アンフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンズフェタミン；および（８４）クロルフェンテルミンなどがある。
【００８６】
本発明の化合物を使用する上記の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であることができる。ある広く使用されている定義によれば、メタボリック症候群の患者は、（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；および（５）高空腹時血糖（患者が糖尿病でもある場合には、ＩＩ型糖尿病に特徴的な範囲となり得る。）という５つの症状群から選択される３以上の症状を有することを特徴とする。これらの各症状は、最近発表された報告書（Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670）で臨床的に定義されている。メタボリック症候群の患者は、アテローム性動脈硬化および冠動脈心疾患などの上記で挙げた大血管および小血管の合併症を発症するリスクが高くなる。上記の組み合わせは、代謝症候群の複数の症状を同時に改善することができる（例えば、２つの症状、３つの症状、４つの症状または５つ全ての症状）。
【００８７】
ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害薬である化合物を確認することを目的としたＩＣ５０値を測定するためのイン・ビトロ連続アッセイを、コレステリルエステル脂質ドナーとしてＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥを用いるエップス（Epps）ら記載の方法の変法に基づいて行った（Epps et al.(1995) Method for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein (lipid transfer protein), Chem. Phys. Lipids. 77, 51-63参照。）。
【００８８】
このアッセイで用いた粒子は、下記の使用原料から形成した。ＤＯＰＣ（ジオレオイル・ホスファチジル・コリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（Molecular Probes C-3927）、トリオレイン（トリグリセリドの一種）およびアポＨＤＬを含む合成ドナーＨＤＬ粒子を、非拡散性クエンチャー分子である、ダブシル（dabcyl）・ジセチルアミドを加えてバックグラウンドの蛍光を減らした以外は、実質的にエップス（Epps）らの報告に記載のプローブ超音波処理によって形成した。ダブシル・ジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下にダブシルｎ−コハク酸イミドをジセチルアミンとともにＤＭＦ中で９５℃にて終夜加熱することで製造した。ヒト血液からの自然のリポタンパク質を、アクセプター粒子として用いた。密度１．０６３ｇ／ｍＬ未満の粒子を、超遠心によって回収した。これらの粒子には、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬが含まれる。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Pierce, USA）によって測定したタンパク質濃度によって表現した。粒子は、用時まで４℃で保存した。
【００８９】
ダイネックス・ミクロフルオル（Dynex Microfluor）２Ｕ字底黒色９６ウェルプレート（カタログ番号７２０５）でアッセイを行った。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）および最終濃度の１／２濃度のアクセプター粒子を含むアッセイカクテルを調製し、このアッセイカクテル１００μＬをプレートの各ウェルに加えた。被験化合物のＤＭＳＯ溶液を、容量３μＬで加えた。プレートをプレート振盪器上で混合してから、２５℃で１時間インキュベートした。ドナー粒子、残りのアクセプター粒子および１×ＣＥＴＰ緩衝液を含む第２のアッセイカクテルを調製した。この第２のアッセイカクテル４７μＬを反応ウェルに加えて、アッセイを開始した。アッセイは、最終容量１５０μＬで２５℃にて行った。材料の最終濃度は、化合物の試験の場合は、５ｎｇ／Ｌドナー粒子、３０ｎｇ／Ｌアクセプター粒子（それぞれタンパク質含有量によって表す。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、０．８ｎＭ組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現させ、部分的に精製したもの。）および２％以下のＤＭＳＯであった。このアッセイは、Ｅｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで４５秒ごとにサンプルの読み取りを行い、４９６ｎｍでのカットオフフィルターを用い、光電子増倍管設定が中であり、較正がオンであり、６回読み取り／ウェルとした２５℃での４５分動力学的走査に設定した蛍光プレート読み取り装置（モレキュラー・デバイシーズ・スペクトラマックス・ジェミニＸＳ（Molecular Devices Spetramax GeminiXS））に従った。
【００９０】
データは初期速度を得ることで評価し、多くの場合０〜５００もしくは１０００秒の曲線の擬似直線部分にわたっての相対蛍光単位／秒で表した。阻害薬を含むサンプルの速度と未阻害（ＤＭＳＯのみ）陽性対照の速度との比較で、阻害パーセントを得た。シグモイド４パラメータ式に適合させた阻害パーセント−阻害薬濃度対数値のプロットを用いて、ＩＣ５０を計算した。
【００９１】
実施例
下記の図式および実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。原料は公知の手順を用いて、または下記に示した方法に従って製造される。中間体の一部は製造したか、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／１００２９８に開示の方法を用いて製造することができる。
【００９２】
実施例は、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。ＣＥＴＰを阻害する化合物は、上記アッセイを用いた測定で５０μＭ以下のＩＣ５０値を有する。実施例として記載している化合物（実施例１〜４、１Ａおよび４Ａ）は、上記アッセイを用いた測定で、約２９ｎＭ〜３５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。
【実施例】
【００９３】
（実施例１および１Ａ）
段階Ａ
【００９４】
【化７】
2009512701.tif 000006
【００９５】
３′−ヨード−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１．２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）、ヨウ素（１．１９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１．４６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌して反応を完結させた。揮発分を減圧下に除去して黄色固体を得た。得られた固体をブラインで処理し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過を行い、濃縮して紫色油状物を得た。得られた油状物を、ＳｉＯ２（バイオテージ・ホライズンフラッシュ（Biotage HorizonFlash）システム、４０＋Ｍカートリッジ）で精製して、所望の３′−ヨード−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルとしての白色粉末を得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８２．０１；実測値＝３８３．１５（Ｍ＋１）＋。
【００９６】
段階Ｂ
【００９７】
【化８】
2009512701.tif 000007
【００９８】
４′−メトキシ−２−メチル−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
３′−ヨード−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド・塩化メチレン付加物（２１４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５７ｍｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を、マイクロ波容器中に密閉した。反応混合物を、マイクロ波によって１４０℃で２０分間、次に１３０℃で３０分間照射した。反応粗取得物をブラインで処理し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、減圧下に濃縮して、４′−メトキシ−２−メチル−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチルの粗混合物としての暗色油状物を得て、それをそれ以上精製せずに次のカップリングに用いた。ＬＣＭＳ計算値＝３８２．２０；実測値＝３８３．４１（Ｍ＋１）＋。
【００９９】
段階Ｃ（実施例１Ａ）
【０１００】
【化９】
2009512701.tif 000008
【０１０１】
２″−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４′−メトキシ−２−メチル−４″−（トリフルオロメチル）−１，１′：３′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸メチル
公開された方法を用いて製造したメチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（２００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、４′−メトキシ−２−メチル−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（水溶液、１Ｍ、６８４μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）およびアセトン（１ｍＬ）を合わせ、８５℃油浴で４２分間攪拌して反応を完結させた。粗反応混合物を冷却し（氷浴）、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた暗色混合物をＳｉＯ２で精製して、２″−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４′−メトキシ−２−メチル−４″−（トリフルオロメチル）−１，１′：３′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸メチルを含む透明ガラス状物を得た。ＬＣＭＳ計算値＝７１３．１８；実測値＝７１４．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１０２】
段階Ｄ（実施例１）
【０１０３】
【化１０】
2009512701.tif 000009
【０１０４】
２″−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４′−メトキシ−２−メチル−４″−（トリフルオロメチル）−１，１′：３′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸
２″−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４′−メトキシ−２−メチル−４″−（トリフルオロメチル）−１，１′：３′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸メチル（３４．７ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・１水和物（１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を室温で５．５時間攪拌して、反応を完結させた。粗混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液、６ｍＬ）で酸性とした。得られた混合物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水で逆洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して透明油状物を得た。得られた油状物をＳｉＯ２で精製して、透明ガラス状物として２″−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４′−メトキシ−２−メチル−４″−（トリフルオロメチル）−１，１′：３′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ計算値＝６９９．１７；実測値＝７００．２９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ、１．５Ｈ）、７．４３〜７．３４（ｍ、２．５Ｈ）、７．３２〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜７．５（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０１０５】
（実施例２）
【０１０６】
【化１１】
2009512701.tif 000010
【０１０７】
段階Ａ
【０１０８】
【化１２】
2009512701.tif 000011
【０１０９】
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（０．８９ｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６４５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の含水エタノール（４．００ｍＬ）およびトルエン（８．００ｍＬ）混合液中の混合物を攪拌しながら、それに、公開された方法を用いて製造した２−クロロ−５−ニトロ−フェニルボロン酸（０．６１３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に２時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルバイオテージ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄｄ、Ｊ＝９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜７．５（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０１１０】
段階Ｂ
【０１１１】
【化１３】
2009512701.tif 000012
【０１１２】
段階Ａからの標題化合物に、ＭｅＯＨ中にてＶを含む触媒量の１％Ｐｔとともに１気圧の水素を充填した。混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳで、反応が完結したことが示された。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を無色固体として得た。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（３：７）で溶離を行うシリカゲルバイオテージ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．６０〜４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８５．０５。
【０１１３】
段階Ｃ
【０１１４】
【化１４】
2009512701.tif 000013
【０１１５】
亜硝酸ｎ−アミル（１．５当量）およびヨウ素（１．３当量）のクロロホルム（１０ｍＬ）中混合物を０℃で冷却して攪拌しながら、それに段階Ｂからの標題化合物（３００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を８０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣでは、原料が残っていないことが示された。得られた紫色混合物を冷却して室温とし、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：９）で溶離を行うシリカゲルバイオテージ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０〜４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｍ、３Ｈ）。
【０１１６】
段階Ｄ
【０１１７】
【化１５】
2009512701.tif 000014
【０１１８】
段階Ｃからの標題化合物（９３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１．２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の含水エタノール（４．００ｍＬ）およびトルエン（８．００ｍＬ）混合液中の混合物を攪拌しながら、それに、公開された方法を用いて製造したホウ酸２−メチル−４−（メトキシカルボニル）フェニル（７３．８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に２時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（６：４）で溶離を行うシリカゲルバイオテージ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．７０〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３７〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：７１８．３７。
【０１１９】
段階Ｅ
【０１２０】
【化１６】
2009512701.tif 000015
【０１２１】
段階Ｄからの標題化合物（７５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１．０４ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを約４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３）で溶離を行うシリカゲルバイオテージ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７０〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３０〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：７０４．３。
【０１２２】
（実施例３）
【０１２３】
【化１７】
2009512701.tif 000016
【０１２４】
段階Ａ
【０１２５】
【化１８】
2009512701.tif 000017
【０１２６】
実施例２段階Ｃからの標題化合物（９３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１．２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の含水エタノール（４．００ｍＬ）およびトルエン（８．００ｍＬ）混合液中の混合物を攪拌しながら、それに２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（５２．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に２時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（６：４）で溶離を行うシリカゲルバイオテージ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．６０〜４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：７２２．３６。
【０１２７】
段階Ｂ
【０１２８】
【化１９】
2009512701.tif 000018
【０１２９】
段階Ａからの標題化合物（７９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１．０９ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを約４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３）で溶離を行うシリカゲルバイオテージ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．６０〜４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｍ、３Ｈ）。
【０１３０】
（実施例４および４Ａ）
段階Ａ
【０１３１】
【化２０】
2009512701.tif 000019
【０１３２】
２−アミノ−２′−フルオロ−４′−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（８５６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６６ｍＬ、２Ｍ水溶液、７．３２ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド塩化メチレン付加物（２９９ｍｇ、１０モル％）およびエタノール（３０ｍＬ）を、８０℃油浴で３時間加熱した。反応粗取得物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して暗色油状物を得た。この油状物を、ＳｉＯ２（バイオテージ・ホライズンフラッシュシステム、４０＋Ｍカートリッジ、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（体積比））によって精製して、標題化合物を黄色結晶固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２７５．１０；実測値＝２７６．０９（Ｍ＋１）＋。
【０１３３】
段階Ｂ
【０１３４】
【化２１】
2009512701.tif 000020
【０１３５】
２−クロロ−２′−フルオロ−４′−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル
亜硝酸アミル（４２０μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（３４３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、６５℃油浴で加熱した。この熱混合物に、２−アミノ−２′−フルオロ−４′−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（５８５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液）を約１分以内で加えた。得られた混合物を６５℃油浴で合計２時間加熱した。粗反応混合物を、ＳｉＯ２（バイオテージ・ホライズンフラッシュシステム、４０＋Ｍカートリッジ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（体積比））で精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２９４．０５；実測値＝２９５．０３（Ｍ＋１）＋。
【０１３６】
段階Ｃ
【０１３７】
【化２２】
2009512701.tif 000021
【０１３８】
２−クロロ−２′−フルオロ−５′−ヨード−４′−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル
２−クロロ−２′−フルオロ−４′−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、ヨウ素（４７４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および硫酸銀（５８３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌して反応を完結させた。粗反応混合物をＮａＨＳＯ３（水溶液）で後処理した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、明褐色固体を得た。この固体を、ＳｉＯ２（バイオテージ・ホライズンフラッシュシステム、４０＋Ｍカートリッジ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（体積比））で精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４１９．９４；実測値＝４２０．８６（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
段階Ｄ
【０１４０】
【化２３】
2009512701.tif 000022
【０１４１】
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（２１８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３．１ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド塩化メチレン付加物（６０．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を密閉し、合計で３５分間（１５分＋２０分）マイクロ波照射した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（体積比））で、反応が完結していることが示された。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を含む粗混合物としての粗油状物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ計算値＝５８５．１７；実測値＝５８６．０８（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
段階Ｅ（実施例４Ａ）
【０１４３】
【化２４】
2009512701.tif 000023
【０１４４】
２″−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−６′−フルオロ−４′−メトキシ−４″−（トリフルオロメチル）−１，１′：３′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸メチル
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２′−フルオロ−５′−ヨード−４′−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（７１．９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド塩化メチレン付加物（１３．９５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５６ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を密閉し、１４０℃で３０分間マイクロ波照射した。少量サンプルは、所望の生成物の形成を示していた。粗反応混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。得られた暗色混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０体積％）混合物によって展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物としての緑色ガラス状物を得た。ＬＣＭＳ計算値＝７５１．１２；実測値＝７５２．３６（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
段階Ｆ（実施例４）
【０１４６】
【化２５】
2009512701.tif 000024
【０１４７】
２″−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−６′−フルオロ−４′−メトキシ−４″−（トリフルオロメチル）−１，１′：３′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸
２″−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−６′−フルオロ−４′−メトキシ−４″−（トリフルオロメチル）−１，１′：３′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸メチル（３４．７ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・１水和物（１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を、室温で５．５時間攪拌して反応を完結させた。粗混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液、６ｍＬ）によって酸性とした。得られた混合物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水で逆洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、透明油状物を得た。得られた油状物をＳｉＯ２で精製して、透明ガラス状物として、２″−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−６′−フルオロ−４′−メトキシ−４″−（トリフルオロメチル）−１，１′：３′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ計算値＝６９９．１７；実測値＝７００．２９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ、１．５Ｈ）、７．４３〜７．３４（ｍ、２．５Ｈ）、７．３２〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜７．５（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）。
【国際調査報告】
2009512701.tif 000031