(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８０、Ｒ９０、Ｒ８１、Ｒ９１、Ａｌｋ、Ａｌｋ’、Ｘ、Ｘ’、及びＧは、明細書に定義されたとおりである）は薬物に使用できる。
2009505963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009505963.tif 000013
［式中、
・Ａｌｋは、アルキル基を表し、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ポリハロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたアリール基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基、ならびに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲbおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＲaＲbから選ばれ、ここで、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基またはアミノ基（窒素原子において一つまたは二つのアルキル基で場合により置換されている）を表し、ｐは、０〜６の整数であり、ＲaおよびＲbは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、またはＲaおよびＲbは、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジルもしくはピペラジニル基（これらの環状基は、それぞれ、場合により置換されていることができる）を形成するか、あるいは
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち隣接する二つの基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、基−Ｔ−（ＣＲcＲd）t−Ｔ’−（式中、ＴおよびＴ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子もしくは基Ｎ−Ｒeを表し；ＲcおよびＲdは、同一または異なっていて、水素原子もしくはハロゲン原子を表し；ｔは、１と３も含めて１〜３の整数であり；Ｒeは、水素原子、アルキル基またはベンジル基を表す）を形成し、
・Ｒ80およびＲ90は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはアルコキシ基を表し、
・Ｒ81およびＲ91は、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表すか、または隣接する炭素原子において対をなして一緒になって結合もしくはオキシラン基を形成するか、あるいは二つのジェミナル基（Ｒ80およびＲ81）および／または（Ｒ90およびＲ91）は、一緒になって、オキソ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（t1は、１と３も含めて１〜３の整数である）を形成し、
・ＸおよびＸ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し、
・Ａｌｋ’は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
・Ｇは、基ＮＲ6Ｒ7を表し、ここで、
（ｉ）Ｒ6およびＲ7は、いずれも互いに独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは
（ii）Ｒ6およびＲ7は、窒素原子と一緒になって、５〜８員単環のヘテロシクロアルキル基：
【化２】
2009505963.tif 000014
または５〜１１員二環のヘテロシクロアルキル基：
【化３】
2009505963.tif 000015
（式中、
＊Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表し、
＊Ｒ8は、水素原子、アルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表す）を形成して、ここで、
−用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルケニル」は、１〜３個の二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキニル」は、１〜３個の三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アシル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルカルボニル基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ１〜６個の炭素原子を有する、アルキル−オキシ基を意味し、
−用語「アシルオキシ」は、そのアシル基が直鎖または分枝鎖アルキルカルボニル基である、アシル−オキシ基を意味し、
−用語「アリールオキシアルキル」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ１〜６個の炭素原子を有する、アリール−オキシ−アルキル基を意味し、
−用語「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味する、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
−用語「ポリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭素鎖を意味し、
−用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し、
−用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を意味し、
−用語「シクロアルキル」は、３〜１１個の炭素原子を有し、かつ場合により１または２個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の炭化水素の基を意味し、
−用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも一つが芳香族である、５〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、単環または二環の基を意味し、
−用語「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、飽和されているかまたは１もしくは２個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の基を意味し、
−表現「場合により置換された」は、アリールまたはアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基に関連して用いられるとき、それぞれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン原子、および基アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、（１または２個のアルキル基で場合により置換された）アミノ、アシル、ホルミル、（窒素原子において１または２個のアルキル基で場合により置換された）アミノカルボニル、（窒素原子においてアルキル基で場合により置換された）アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびスルホから選ばれる、１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよいことを意味し、
−表現「場合により置換された」は、ピロリル、ピペリジルまたはピペラジニルに関連して用いられるとき、問題の基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびアリールオキシアルキルから選ばれる、１〜３個の同一または異なる基で置換されていてもよいことを意味する
ものとする］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ａｌｋがエチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ80およびＲ81が、一緒になって、オキソ基を形成するか、またはＲ90およびＲ91が、一緒になって、オキソ基を形成するか、あるいはＲ80およびＲ81ならびにＲ90およびＲ91が二つのオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ5が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ2が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｒ1がアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｒ1が場合により置換されたアリール基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
Ｇが基ＮＲ6Ｒ7を表し、ここで、Ｒ6およびＲ7が、窒素原子と一緒になって、５〜８員単環のヘテロシクロアルキル基：
【化４】
2009505963.tif 000016
［式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表し、Ｒ8は、水素原子またはアルキル基を表す］
を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
Ａｌｋ’がアルキレン基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
ＸおよびＸ’が、同一または異なっていて、酸素原子もしくは硫黄原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１３】
７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−メチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアートである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１４】
７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−シクロブチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアートである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１５】
７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−シクロブチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロパノアートである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、欧州特許出願公開第１  １０１  ７６５号公報（EP 1 101 765）に記載されたとおりに合成された式（II）：
【化５】
2009505963.tif 000017
［式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を用いて、Ｃ7位のヒドロキシル基を、Ｘ”Ｈ（Ｘ”は、ＳＨ、アミノまたはアルキルアミノ基を表す）へと転換して、式（III）：
【化６】
2009505963.tif 000018
［式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｘ”は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（II）または（III）の化合物を試薬（IV）：
【化７】
2009505963.tif 000019
［式中、Ｇ、Ａｌｋ’およびＸ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ｇｐは、Ｈａｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ’Ｒ”またはＯＣ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’およびＲ”はアルキル基を表す）などの離脱基である］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、ここで、
上記の工程を簡素化するために、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91に存在する反応基を、適切な時点で、慣用の保護基によって保護し、また脱保護してもよいこと、合成の適切な時点で、これらの同じ位置に存在するヒドロキシル基を、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基を、慣用の還元剤によって還元してもよいこと、そしてこれらの基の二つが一緒になって結合を形成するときは、後者を、合成を容易にするために、当業者が役立つと考える適切な時点で導入できることが理解され、
式（Ｉ）の化合物を、
−必要ならば、慣用の精製手法に従って精製してもよく、
−適切な場合、慣用の分離手法に従って、その立体異性体へと分離し、
−所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換する
ことを特徴とする方法。
【請求項１７】
式（III’）：
【化８】
2009505963.tif 000020
［式中、
・Ａｌｋは、アルキル基を表し、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ポリハロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基、ならびに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲbおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＲaＲbから選ばれ、ここで、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基またはアミノ基（窒素原子において一つまたは二つのアルキル基で場合により置換されている）を表し、ｐは、０〜６の整数であり、ＲaおよびＲbは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、またはＲaおよびＲbは、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジルもしくはピペラジニル基を形成し（これらの環状基は、それぞれ、場合により置換されていることができる）、かつ
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち隣接する少なくとも二つの基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、基−Ｔ−（ＣＲcＲd）t−Ｔ’−（式中、ＴおよびＴ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子もしくは基Ｎ−Ｒeを表し；ＲcおよびＲdは、同一または異なっていて、水素原子もしくはハロゲン原子を表し；ｔは、１と３も含めて１〜３の整数であり；Ｒeは、水素原子、アルキル基またはベンジル基を表す）を形成し（二つの基ＲcまたはＲdの少なくとも一方は、ＴおよびＴ’が、それぞれ、酸素原子を表し、Ｘが酸素原子を表すときは、ハロゲン原子を表すものとする）、
・Ｒ80およびＲ90は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはアルコキシ基を表し、
・Ｒ81およびＲ91は、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表すか、または隣接する炭素原子において対をなして一緒になって結合もしくはオキシラン基を形成するか、あるいは二つのジェミナル基（Ｒ80およびＲ81）および／または（Ｒ90およびＲ91）は、一緒になって、オキソ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（t1は、１と３も含めて１〜３の整数である）を形成し、
・Ｘは、酸素原子、硫黄原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物を、単独でか、または不活性、非毒性の、薬学的に許容され得る１種類もしくはそれ以上の賦形剤もしくは担体と組み合わされて含む薬学的組成物。
【請求項１９】
癌疾患の処置に用いるための医薬を製造する際に用いるための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の少なくとも一つの活性成分を含む、請求項１８記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノアルキルカルボニルオキシ置換基または該置換基の誘導体を伴うケトン性Ｅ環を有する新規カンプトセシン類似体化合物、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
カンプトセシン（ＣＰＴ）は、カンレンボク（喜樹）Camptotheca accuminataから単離されたアルカロイドであって、広いスペクトルの活性を有する抗癌剤である。その不溶性の性質は、長い間、この化合物の可溶性の塩へと研究を指向させ、これが不活性で有毒であると判明した。
【０００３】
【化９】
2009505963.tif 000003
【０００４】
もう一つの問題は、Ｅ環の安定性の欠如に由来する。事実、生理学的媒体中では、Ｅ環のラクトン官能基は、開環ヒドロキシ酸形態と平衡状態にある。後者は、不活性であり、特定の、固有の毒性を有するようである［Cancer Research, 49, 1465 (1989)；同, 49, 5077 (1989)］。より安定的にするためにこの環を修飾しようとの試みが、実施されていて；特に、環の酸素原子が、窒素原子または硫黄原子に置き換えられたが、いずれの場合も、薬理学的活性の喪失が存在するため、ラクトンの重要性が確認された［Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)］。その後、ＣＰＴのＥ環のその他の構造的修飾が、特に特許明細書の欧州特許出願公開第１  １０１  ７６５号公報（EP 1 101 765）に記載されている。より新しいこれらの化合物は、ラクトンを環状ケトン官能基に置き換えることを特徴とする。
【０００５】
本発明は、５員のＥ環上にケトン官能基を有し、その同じ環にアミノアルキルカルボニルオキシ基、またはヒドロキシル官能基αをケトンに置き換えたその誘導体を有する、カンプトセシン類似体に関するものである。
【０００６】
この修飾は、本発明の化合物に、特にその細胞毒性の面で、強化された薬理学的活性を与える。
【０００７】
上記により、癌疾患の処置に用いるための医薬を製造する際にそれらを用いることが可能になる。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１０】
2009505963.tif 000004
【００１０】
［式中、
・Ａｌｋは、アルキル基を表し、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ポリハロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたアリール基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基、ならびに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲbおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＲaＲbから選ばれ、ここで、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基またはアミノ基（窒素原子において一つまたは二つのアルキル基で場合により置換されている）を表し、ｐは、０〜６の整数であり、ＲaおよびＲbは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、またはＲaおよびＲbは、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジルもしくはピペラジニル基（これらの環状基は、それぞれ、場合により置換されていることができる）を形成するか、あるいは
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち隣接する二つの基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、基−Ｔ−（ＣＲcＲd）t−Ｔ’−（式中、ＴおよびＴ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子もしくは基Ｎ−Ｒeを表し；ＲcおよびＲdは、同一または異なっていて、水素原子もしくはハロゲン原子を表し；ｔは、１と３も含めて１〜３の整数であり；Ｒeは、水素原子、アルキル基またはベンジル基を表す）を形成し、
・Ｒ80およびＲ90は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはアルコキシ基を表し、
・Ｒ81およびＲ91は、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表すか、または隣接する炭素原子において対をなして一緒になって結合もしくはオキシラン基を形成するか、あるいは二つのジェミナル基（Ｒ80およびＲ81）および／または（Ｒ90およびＲ91）が一緒になって、オキソ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（t1は、１と３も含めて１〜３の整数である）を形成し、
・ＸおよびＸ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し、
・Ａｌｋ’は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
・Ｇは、基ＮＲ6Ｒ7を表し、ここで、
（ｉ）Ｒ6およびＲ7は、いずれも互いに独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは
（ii）Ｒ6およびＲ7は、窒素原子と一緒になって、５〜８員単環のヘテロシクロアルキル基：
【００１１】
【化１１】
2009505963.tif 000005
【００１２】
または５〜１１員二環のヘテロシクロアルキル基：
【００１３】
【化１２】
2009505963.tif 000006
【００１４】
（式中、
＊Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表し、
＊Ｒ8は、水素原子、アルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表す）を形成して、ここで、
【００１５】
−用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルケニル」は、１〜３個の二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキニル」は、１〜３個の三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アシル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルカルボニル基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ１〜６個の炭素原子を有する、アルキル−オキシ基を意味し、
−用語「アシルオキシ」は、そのアシル基が直鎖または分枝鎖アルキルカルボニル基である、アシル−オキシ基を意味し、
−用語「アリールオキシアルキル」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ１〜６個の炭素原子を有する、アリール−オキシ−アルキル基を意味し、
−用語「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味する、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
−用語「ポリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭素鎖を意味し、
−用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し、
−用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を意味し、
−用語「シクロアルキル」は、３〜１１個の炭素原子を有し、かつ場合により１または２個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の炭化水素の基を意味し、
−用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも一つが芳香族である、５〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、単環または二環の基を意味し、
−用語「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、飽和されているかまたは１もしくは２個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の基を意味し、
−表現「場合により置換された」は、アリールまたはアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基に関連して用いられるとき、それぞれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン原子、および基アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、（１または２個のアルキル基で場合により置換された）アミノ、アシル、ホルミル、（窒素原子において１または２個のアルキル基で場合により置換された）アミノカルボニル、（窒素原子においてアルキル基で場合により置換された）アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびスルホから選ばれる、１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよいことを意味し、
−表現「場合により置換された」は、ピロリル、ピペリジルまたはピペラジニルに関連して用いられるとき、問題の基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびアリールオキシアルキルから選ばれる、１〜３個の同一または異なる基で置換されていてもよいことを意味する
ものとする］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関するものである。
【００１６】
本発明の好都合な態様は、Ａｌｋがエチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１７】
本発明のもう一つの好都合な態様は、Ｒ80およびＲ81が、一緒になって、オキソ基を形成するか、またはＲ90およびＲ91が、一緒になって、オキソ基を形成するか、あるいはＲ80およびＲ81ならびにＲ90およびＲ91が二つのオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関するものである。より好都合には、Ｒ80およびＲ81は、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ90およびＲ91は、それぞれ、水素原子を表す。
【００１８】
式（Ｉ）の好適化合物は、Ｒ5が水素原子を表すものである。
【００１９】
式（Ｉ）のその他の好適化合物は、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれるものである。
【００２０】
式（Ｉ）のその他の好適化合物は、Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ（好ましくはメチレンジオキシ）基を形成するものである。
【００２１】
式（Ｉ）の好都合な化合物は、Ｒ2が水素原子を表すものである。
【００２２】
本発明の特に好都合な態様は、Ｒ1がアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル（好ましくはシクロアルキル）基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２３】
本発明のもう一つの好都合な態様は、Ｒ1が場合により置換されたアリール（好ましくはフェニル）基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２４】
本発明のもう一つの同様に好都合な態様は、ＧがＮＲ6Ｒ7基を表し、ここで、Ｒ6およびＲ7が、窒素原子と一緒になって、５〜８員（より好都合には６員）の単環（好都合には飽和された）のヘテロシクロアルキル基：
【００２５】
【化１３】
2009505963.tif 000007
【００２６】
［式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基（より好都合にはＣＨ2）を表し、Ｒ8は、水素原子またはアルキル基（より好都合には水素）を表す］
を形成する、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２７】
その他の好適化合物は、Ａｌｋ’がアルキレン基（より好都合には−ＣＨ2−ＣＨ2−）を表す、一般式（Ｉ）に属するものである。
【００２８】
本発明のその他の好適化合物は、ＸおよびＸ’が、同一または異なっていて、酸素原子もしくは硫黄原子（より好都合には酸素）を表すものである。
【００２９】
本発明の特に関心が払われる化合物は、７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−メチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート；７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−シクロブチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート；および７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−シクロブチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロパノアートである。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、欧州特許出願公開第１  １０１  ７６５号公報（EP 1 101 765）に記載されたとおりに合成された式（II）：
【００３１】
【化１４】
2009505963.tif 000008
【００３２】
［式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を用いて、Ｃ7位のヒドロキシル基を、Ｘ”Ｈ（Ｘ”は、ＳＨ、アミノまたはアルキルアミノ基を表す）へと転換して、式（III）：
【００３３】
【化１５】
2009505963.tif 000009
【００３４】
［式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｘ”は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（II）または（III）の化合物を試薬（IV）：
【００３５】
【化１６】
2009505963.tif 000010
【００３６】
［式中、Ｇ、Ａｌｋ’およびＸ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ｇｐは、Ｈａｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ’Ｒ”またはＯＣ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’およびＲ”はアルキル基を表す）などの離脱基である］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、ここで、
【００３７】
上記の工程を簡素化するために、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91に存在する反応基を、適切な時点で、慣用の保護基によって保護し、また脱保護してもよいこと、合成の適切な時点で、これらの同じ位置に存在するヒドロキシル基を、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基を、慣用の還元剤によって還元してもよいこと、そしてこれらの基の二つが一緒になって結合を形成するときは、後者を、合成を容易にするために、当業者が役立つと考える適切な時点で導入できることが理解され、
【００３８】
式（Ｉ）の化合物を、
−必要ならば、慣用の精製手法に従って精製してもよく、
−適切な場合、慣用の分離手法に従って、その立体異性体へと分離し、
−所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換する
ことを特徴とする方法にも関するものである。
【００３９】
本発明は、合成中間体（III’）：
【００４０】
【化１７】
2009505963.tif 000011
【００４１】
［式中、
・Ａｌｋは、アルキル基を表し、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ポリハロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基、ならびに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲbおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＲaＲbから選ばれ、ここで、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基またはアミノ基（窒素原子において一つまたは二つのアルキル基で場合により置換されている）を表し、ｐは、０〜６の整数であり、ＲaおよびＲbは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、またはＲaおよびＲbは、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジルもしくはピペラジニル基を形成し（これらの環状基は、それぞれ、場合により置換されていることができる）、かつ
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち隣接する少なくとも二つの基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、基−Ｔ−（ＣＲcＲd）t−Ｔ’−（式中、ＴおよびＴ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子もしくは基Ｎ−Ｒeを表し；ＲcおよびＲdは、同一または異なっていて、水素原子もしくはハロゲン原子を表し；ｔは、１と３も含めて１〜３の整数であり；Ｒeは、水素原子、アルキル基またはベンジル基を表す）を形成し（二つの基ＲcまたはＲdの少なくとも一方は、ＴおよびＴ’が、それぞれ、酸素原子を表し、Ｘが酸素原子を表すときは、ハロゲン原子を表すものとする）、
・Ｒ80およびＲ90は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはアルコキシ基を表し、
・Ｒ81およびＲ91は、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表すか、または隣接する炭素原子において対をなして一緒になって結合もしくはオキシラン基を形成するか、あるいは二つのジェミナル基（Ｒ80およびＲ81）および／または（Ｒ90およびＲ91）は、一緒になって、オキソ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（t1は、１と３も含めて１〜３の整数である）を形成し、
・Ｘは、酸素原子、硫黄原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を表す］、
その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩にも関するものである。
【００４２】
本発明による薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口もしくは経鼻投与、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、経皮ゲル剤等々に適切であるものが列挙され得る。
【００４３】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、障害の性質および重篤度、ならびに投与の経路（経口、経鼻、直腸または非経口（特に静脈内）であり得る）に応じて変動する。単位用量は、一般的には、１〜３回の投与での処置について、２４時間あたり０．１〜５００mgに渉る。
【００４４】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定することはない。
【００４５】
実施例および製造例に記載された化合物の構造は、通常の分光光度法の手法に従って決定した（赤外線分光法、ＮＭＲ、質量分析法等々）。
【００４６】
Ｘが酸素原子を表す式（II）および（III’）の出発化合物を、特許明細書欧州特許出願公開第１  １０１  ７６５号公報（EP 1 101 765）に記載され、当業者に公知の先行技術の記録文書を用いて本発明の化合物に適応させた試験条件下で合成した。実例として、製造例１〜６は、特許明細書欧州特許出願公開第１  １０１  ７６５号公報に記載された合成を本発明の化合物に適応させる方式を、いかなる方法でも限定を意味することなく例示するのに役立つ。
【００４７】
調製例１：  ７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−メチレンジオキシ−１３−メチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−メチル−６，７−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
【００４８】
調製例２：  ７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−メチレンジオキシ−１３−シクロブチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノレインを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−シクロブチル−６，７−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
【００４９】
調製例３：  ７−エチル−２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−７−ヒドロキシ−１３−［３−ピペリジノプロピル］−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−ピペリジノプロピル−６，７−ジフルオロメチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％        Ｎ％
計算値：    ６４．８０    ５．４４    ７．８２
実測値：    ６４．２９    ４．４８    ７．７０
【００５０】
調製例４：  ７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−１３−シクロブチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレン−ジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−シクロブチル−６，７−ジフルオロメチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％        Ｎ％
計算値：    ６４．３８    ４．３２    ６．０１
実測値：    ６３．１５    ４．４６    ５．７６
【００５１】
調製例５：  ７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−１３−イソプロピル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−イソプロピル−６，７−ジフルオロメチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％        Ｎ％
計算値：    ６４．４３    ４．４４    ６．１６
実測値：    ６３．５０    ４．７０    ６．２９
【００５２】
調製例６：  ７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−ジフルオロメチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％        Ｎ％
計算値：    ６１．１７    ３．４２    ６．７９
実測値：    ５９．７８    ３．３０    ６．５８
【００５３】
実施例１：  ７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−メチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート塩酸塩
ジクロロメタン１５０ml中の調製例１の化合物０．８ｇ（２mmol）の懸濁液に、連続して、３−ピペリジン−１−イルプロパン酸１．１３ｇ（７．２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．２８ｇ（１２．７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン０．３４ｇ（２．７８mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣を３０％エタノール含有ジクロロメタンの溶液に溶解した。１N 塩酸０．５７mlを加え、形成された沈殿物を濾別し、アセトニトリルから再結晶化して、期待の化合物を得た。
【００５４】
実施例２：  ７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−シクロブチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート塩酸塩
標記化合物を、実施例１に記載のとおりに合成したが、但し出発物質を代えた：調製例１の化合物を調製例２の化合物に代えた。
質量スペクトル：（ＭＨ＋）ｍ／ｚ＝５７０．３
【００５５】
実施例３：  ２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−７−エチル−８，１０−ジオキソ−１３−［３−（１−ピペリジル）−プロピル］−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
標記化合物を、実施例１に記載のとおりに合成したが、但し出発物質を代えた：調製例１の化合物を調製例３の化合物に代えた。
【００５６】
実施例４：  ２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−７−エチル−８，１０−ジオキソ−１３−シクロブチル−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
標記化合物を、実施例１に記載のとおりに合成したが、但し出発物質を代えた：調製例１の化合物を調製例４の化合物に代えた。
【００５７】
実施例５：  ２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−７−エチル−８，１０−ジオキソ−１３−イソプロピル−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
標記化合物を、実施例１に記載のとおりに合成したが、出発物質を代えた：調製例１の化合物を調製例５の化合物に代えた。
【００５８】
実施例６：  ２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−７−エチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノブタノアート
標記化合物を、実施例１に記載のとおりに合成したが、３−ピペリジノプロパン酸を４−ピペリジノブタン酸に代え、かつ出発物質を代えた：調製例１の化合物を調製例６の化合物に代えた。
【００５９】
実施例７〜２１の化合物（以下を参照）を、適切な基質を使用し、実験手順１〜６を適用して得た。
【００６０】
実施例７：７−エチル−２，３−ジフルオロ−１３−イソプロピル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
【００６１】
実施例８：  ７−エチル−２，３−ジフルオロ−８−［２−（１，３−ジオキソラン）イル］−１３−イソプロピル−１０−オキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
【００６２】
実施例９：  １３−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−７−エチル−２，３−ジフルオロ−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−モルホリノプロパノアート
【００６３】
実施例１０：  ２，３−（ジフルオロメチレンジオキシ）−７−エチル−８，１０−ジオキソ−１３−シクロブチル−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ジメチルアミノプロパノアート
【００６４】
実施例１１：  ２，３−エチレンジオキシ−７−エチル−８，１０−ジオキソ−１３−メトキシエチル−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノブタノアート
【００６５】
実施例１２：  ２，３−エチレンジオキシ−７−エチル−８，１０−ジオキソ−１３−ジメチルアミノメチル−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
【００６６】
実施例１３：  ２，３−メチレンジオキシ−７−エチル−８，１０−ジオキソ−１３−メチル−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
【００６７】
実施例１４：  ３−クロロ−７−エチル−２−フルオロ−８，９，１０−トリオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−（４−メチルピペラジノ）プロパノアート
【００６８】
実施例１５：  ３−クロロ−７−エチル−２−フルオロ−８，９，１０−トリオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−（４−メチルピペラジノ）プロパノアート
【００６９】
実施例１６：  ２，３−メチレンジオキシ−７−エチル−８，１０−ジオキソ−１３−シクロヘキシル−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
【００７０】
実施例１７：  １３−シクロブチル−７−エチル−２−フルオロ−８，１０−ジオキソ−３−（１−ピペリジル）−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−（４−メチルピペラジノ）プロパノアート
【００７１】
実施例１８：  １３−（４−メチルピペラジノメチル）−７−エチル−２，３−エチレンジオキシ−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−（４−メチルピペラジノ）プロパノアート
【００７２】
実施例１９：  ３−クロロ−７−エチル−２−メチル−８，９，１０−トリオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
【００７３】
実施例２０：  ７−エチル−２−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
【００７４】
実施例２１：  ７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−（２−メチル−１−プロペニル）−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
【００７５】
実施例２２：  ７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−シクロブチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロパノアート塩酸塩
標記化合物を実施例１に記載のように合成したが、但し３−ピペリジノプロパン酸を３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロパン酸に代え、かつ出発物質を代えた：調製例１の化合物を調製例２の化合物に代えた。
【００７６】
実施例２３：  ７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−シクロブチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパノアート塩酸塩
標記化合物を実施例１に記載のように合成したが、但し３−ピペリジン−１−イルプロパン酸を３−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパン酸に代え、かつ出発物質を代えた：調製例１の化合物を調製例２の化合物に代えた。
【００７７】
実施例２４：  ７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−シクロブチル−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−［（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパノアート塩酸塩
標記化合物を実施例１に記載のように合成したが、但し３−ピペリジン−１−イルプロパン酸を３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸に代え、かつ出発物質を代えた：調製例１の化合物を調製例２の化合物に代えた。
【００７８】
薬理学的研究
【００７９】
〔実施例Ａ〕
in vitro活性
マウス白血病Ｌ１２１０、ならびにヒト結腸癌ＨＣＴ１１６およびＨＴ２９を、in vitroで用いた。細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０単位/mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシン、および１０mMのＨｅｐｅｓ、pH＝７．４を含有するＲＰＭＩ  １６４０完全培地中で培養した。細胞を、マイクロプレート上に播種し、細胞毒性化合物に４倍加時間、すなわち４８時間（Ｌ１２１０）または９６時間（ＨＣＴ１１６およびＨＴ２９）接触させた。次いで、生存細胞の数を、比色分析アッセイである微量培養テトラゾリウムアッセイ［J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942］によって定量した。結果は、ＩＣ50（処理された細胞の増殖を５０％阻害する、細胞毒性薬剤の濃度）の形で表現した。
【００８０】
本発明の化合物は、ＩＣ50値が実質的に１μM未満である、強力な細胞毒性薬剤であると思われる。
【００８１】
【表１】
2009505963.tif 000012
【００８２】
〔実施例Ｂ〕
in vivo毒性
化合物を、ツィーン／水混合物中に配合し、静脈内（i.v.）の経路によって（週１回の割合で３週間にわたる投与、注射量は、０．２ml／マウスで、化合物の用量を６．２５、１２．５、２５および５０mg/kgに増加させた）、体重約２０gのヌードマウス（Iffa Credoが供給するｂａｃ／ｃ）に投与した。最大耐量（ＭＴＤ）は、死亡も、２０％を越える体重損失も生じない最大用量である。
【００８３】
実例として、実施例２の化合物は、ＭＴＤが２５mg/kg（週１回で３週間の静脈内投与）であり、すなわちＨＣＴ１１６に関して同じin vivo活性について、その「非エステル化された」近似する構造類似体（製造例２の化合物）より２倍毒性が弱かった。
【００８４】
〔実施例Ｃ〕
薬学的組成物
それぞれ、活性成分１０mgを含有する１，０００錠のための製剤処方：
実施例２の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
【国際調査報告】
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2009505963.tif 000022
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