(57)【要約】本発明は、低酸素症誘導因子により媒介される状態および／またはエリスロポエチンに関連した状態を処置することにおける使用のために好適なシアノイソキノリン化合物に関連する。具体的には、本発明は、シアノ基をＣ−１位に有するイソキノリン化合物であって、内因性ＥＰＯの産生を高めるそのような化合物に関連する。本発明のシアノイソキノリン化合物は式Ｉの構造を有する。本発明は、式Ｉの化合物、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグを提供する。2009524694.tif 000016
2009524694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉによって表される化合物：
【化１】
2009524694.tif 000014
（式中、
Ｒは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、置換アルキル、アリール、−ＯＲ７、−ＳＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、ヒドロキシル、フェニル、クロロ、トリフルオロメチル、ベンジル、ベンジルオキシ、メトキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−メトキシフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、２，６−ジメチルフェノキシ、２−エチル−６−メチルフェノキシ、２，４，６−トリメチルフェノキシ、４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ、４−プロポキシフェノキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ、２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ、２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ、２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルオキシ、フェニルスルファニル、フェニルスルホニルおよびシクロヘキシルオキシからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ４が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、フェニル、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、２，６−ジメチルフェノキシ、２−エチル−６−メチルフェノキシ、２，４，６−トリメチルフェノキシ、４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ、４−プロポキシフェノキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ、２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ、２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ、２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルオキシ、フェニルスルホニル、フェニルスルファニルおよびシクロヘキシルオキシからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、メトキシ、フェノキシまたは４−フルオロフェノキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、置換アルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシル、ベンジル、メトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，６−ジメチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルオキシおよびフェニルスルファニルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、フェニル、フェノキシ、２−メトキシフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシおよび４−フルオロフェノキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がフェノキシまたは４−フルオロフェノキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、下記の式ＩＩの化合物：
【化２】
2009524694.tif 000015
（式中、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ３７、−ＳＲ３７、−ＳＯＲ３７および−ＳＯ２Ｒ３７からなる群から選択され、ただし、Ｒ３７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ３５は水素またはメチルである）
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４の少なくとも３つが水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノおよび置換アミノからなる群から選択され、
かつ
Ｒ３５が水素またはメチルである
化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が独立して、水素、置換アルキル、アリール、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され、
かつ
Ｒ３５が水素またはメチルである
化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
下記の化合物からなる群から選択される化合物：
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
２−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
２−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
２−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
｛［１−シアノ−７−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−クロロ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）アミノ］酢酸、
｛［１−シアノ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
｛［１−シアノ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
［（１−シアノ−６−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（６−ベンゼンスルホニル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
［（１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
［（１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
（Ｓ）−２−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
［（６−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−ブトキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６，７−ジフェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
および、［（１−シアノ−４，７−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
ならびに、これらの医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ。
【請求項３４】
請求項１に記載される１つまたは複数の化合物と、医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３５】
少なくとも１つのさらなる治療薬剤をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記薬剤が、ビタミンＢ１２、葉酸、硫酸鉄、ヒトエリスロポエチンおよび赤血球生成刺激タンパク質（ＥＳＰ）からなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素と、阻害有効量の請求項１に記載される化合物とを接触させることを含む、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法。
【請求項３８】
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素がアスパラギニルヒドロキシラーゼである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記アスパラギニルヒドロキシラーゼがＨＩＦ阻害因子である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素がプロリルヒドロキシラーゼである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記プロリルヒドロキシラーゼが、ヒトＥＧＬＮ１、ヒトＥＧＬＮ２およびヒトＥＧＬＮ３からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
治療有効量の請求項３４に記載される組成物を患者に投与することを含む、低酸素症誘導因子（ＨＩＦ）に関連する状態を処置するか、または、そのような状態を事前に処置するか、または、そのような状態の発症を遅らせる方法。
【請求項４３】
ＨＩＦに関連する状態が、虚血または低酸素症に関連する組織損傷である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性脳卒中および腎臓虚血再灌流傷害からなる群から選択される急性虚血性事象である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記虚血が、心臓性肝硬変、黄斑変性、慢性腎不全およびうっ血性心不全からなる群から選択される慢性虚血性事象である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
治療有効量の請求項３４に記載される組成物を患者に投与することを含む、エリスロポエチン（ＥＰＯ）に関連する状態を処置するか、または、そのような状態を事前に処置するか、または、そのような状態の発症を遅らせる方法。
【請求項４７】
治療有効量の請求項３４に記載される組成物を患者に投与することを含む、貧血を処置するか、または事前に処置するか、またはその発症を遅らせる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００６年１月２７日に出願された、米国仮特許出願第６０／７６２，７８０号の優先権の利益を主張し、これによりこの全体を本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
（発明の背景）
発明の分野
本発明は、低酸素症誘導因子（ＨＩＦ）ヒドロキシラーゼ酵素の活性を低下させることができ、それにより、ＨＩＦの安定性および／または活性を増大させることができる方法および化合物に関連する。具体的には、本発明の化合物は内因性エリスロポエチンをエクスビボおよびインビボで増大させる。
【背景技術】
【０００３】
技術水準
低酸素症誘導因子（ＨＩＦ）は、細胞の酸素濃度における変化に対する応答での遺伝子発現における変化を媒介する塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（ｂＨＬＨ）ＰＡＳ（Ｐｅｒ／Ａｒｎｔ／Ｓｉｍ）転写活性化因子である。ＨＩＦは、酸素により調節されるαサブユニット（ＨＩＦα）と、構成的に発現するβサブユニット（ＨＩＦβ）（これはまた、アリール炭化水素受容体核輸送因子（ＡＲＮＴ）として知られている）とを含有するヘテロ二量体である。酸素化された（正常酸素圧の）細胞において、ＨＩＦαサブユニットは、ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ腫瘍抑制因子（ｐＶＨＬ）Ｅ３リガーゼ複合体によるユビキチン化を伴う機構によって急速に分解される。低酸素状態のもとでは、ＨＩＦαは分解されず、活性なＨＩＦα／β複合体が核に蓄積し、解糖酵素、グルコース輸送因子、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含むいくつかの遺伝子の発現を活性化する（Ｊｉａｎｇら（１９９６）の非特許文献１；Ｉｌｉｏｐｏｕｌｕｓら（１９９６）の非特許文献２；Ｍａｘｗｅｌｌら（１９９９）の非特許文献３；Ｓｕｔｔｅｒら（２０００）の非特許文献４；Ｃｏｃｋｍａｎら（２０００）の非特許文献５；およびＴａｎｉｍｏｔｏら（２０００）の非特許文献６）。
【０００４】
ＨＩＦαのレベルが、低酸素症に対する応答においてほとんどの細胞で上昇し、また、動物が貧血または低酸素症にさらされると、ＨＩＦαがインビボで誘導される。ＨＩＦαレベルが低酸素症の発症後数時間以内に上昇し、細胞保護作用、高まった赤血球生成、および、虚血状態または低酸素状態に対する生理学的適合化をはじめとする数多くの有益な細胞プロセスを誘導する。ＨＩＦαの誘導は、心筋の急性虚血および初期梗塞、肺高血圧、炎症、ならびに貧血などの状態において潜在的に有益である。
【０００５】
ＨＩＦαレベルはまた、鉄キレーター（例えば、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）など）および二価金属塩（例えば、ＣｏＣｌ２など）を含めて、低酸素症をまねる数多くの要因によっても増大する。加えて、最初はプロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤として特定された様々な化合物が、ＨＩＦαを安定化することが見出されている。そのような化合物の例が、例えば、Ｍａｊａｍａａら（１９８４）の非特許文献７；Ｍａｊａｍａａら（１９８５）の非特許文献８；ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｈａｒｊｕ（１９９８）の非特許文献９；Ｂｉｃｋｅｌら（１９９８）の非特許文献１０；Ｆｒｉｅｄｍａｎら（２０００）の非特許文献１１；Ｆｒａｎｋｌｉｎ（１９９１）の非特許文献１２；および、Ｆｒａｎｋｌｉｎら（２００１）の非特許文献１３に見出され得る。加えて、ＨＩＦαを安定化する化合物が、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５に記載されている。
【０００６】
ＨＩＦに関連する障害（これには、貧血が含まれる）、ならびに、例えば、アテローム性動脈硬化、糖尿病および肺障害（例えば、肺塞栓症など）などのために生じる虚血によって引き起こされる組織損傷を防止することにおいて効果的である化合物が依然として求められている。従って、ＨＩＦを調節する化合物であって、貧血、虚血および低酸素症を伴う状態をはじめとする様々なＨＩＦ関連障害を処置および防止するために使用することができる化合物が本明細書中に提供される。
【特許文献１】国際公開第０３／０４９６８６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０７４９８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０８０５６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／１０８６８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／０９４２９２号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１：１７７７１−１７７７８
【非特許文献２】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３：１０５９５−１０５９９
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ、３９９：２７１−２７５
【非特許文献４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９７：４７４８−４７５３
【非特許文献５】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５：２５７３３−２５７４１
【非特許文献６】ＥＭＢＯ．Ｊ．、１９：４２９８−４３０９
【非特許文献７】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、１３８：２３９−２４５
【非特許文献８】Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、２２９：１２７−１３３
【非特許文献９】Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ、１６：３５７−３６８
【非特許文献１０】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２８：４０４−４１１
【非特許文献１１】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９７：４７３６−４７４１
【非特許文献１２】Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ、１９：８１２−８１５
【非特許文献１３】Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、３５３：３３３−３３８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、ＨＩＦαのヒドロキシル化を調節するための、および／または、内因性エリスロポエチン（ＥＰＯ）を増大させるための新規な化合物、ならびに、ＨＩＦαのヒドロキシル化を調節するために、および／または、内因性エリスロポエチン（ＥＰＯ）を増大させるためにそのような化合物を使用する方法に関連する。具体的には、本発明は、シアノ基をＣ−１位に有するイソキノリン化合物であって、内因性ＥＰＯの産生を高めるそのような化合物に関連する（例えば、表１を参照のこと）。
【０００８】
１つの局面において、本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【０００９】
【化３】
2009524694.tif 000003
（式中、
Ｒは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；および
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
を提供する。
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、下記の式Ｉａの化合物：
【００１１】
【化４】
2009524694.tif 000004
（式中、
ｑは０または１である：
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アミノおよび置換アミノからなる群から選択され、ただし、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の少なくとも２つが水素である；および
Ｒ２５は水素またはメチルから選択される）
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
に関連する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、下記の式ＩＩの化合物：
【００１３】
【化５】
2009524694.tif 000005
（式中、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ３７、−ＳＲ３７、−ＳＯＲ３７および−ＳＯ２Ｒ３７からなる群から選択され、ただし、Ｒ３７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；および
Ｒ３５は水素またはメチルである）
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
を提供する。
【００１４】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアリールオキシ、置換シクロアリールオキシ、アミノおよび置換アミノからなる群から選択さる；および
Ｒ３５が水素またはメチルである
式ＩＩの化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
に関連する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４の少なくとも３つが水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉおよび／または式ＩＩの１つまたは複数の化合物と、医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物はさらに、少なくとも１つのさらなる治療薬剤を含む。いくつかの実施形態において、そのような薬剤は、ビタミンＢ１２、硫酸鉄、葉酸、および／あるいは、エリスロポエチンまたは赤血球生成刺激タンパク質（ＥＳＰ）からなる群から選択される。
【００１７】
本発明はまた、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素および阻害有効量の本発明の化合物を接触させることを含む、少なくとも１つのＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法に関連する。１つの実施形態において、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素はアスパラギニルヒドロキシラーゼであり、例えば、ＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）などである。別の実施形態において、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素はプロリルヒドロキシラーゼであり、これには、ヒトのＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２またはＥＧＬＮ３、あるいは、別の生物種に由来するオルソログ酵素からなる群から選択されるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼが含まれるが、これに限定されない。
【００１８】
本発明はまた、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の治療有効的な量、あるいは、それらから製造される医薬組成物の治療有効的な量を患者に投与することを含む、低酸素症誘導因子（ＨＩＦ）に関連する状態、または、少なくとも部分的には低酸素症誘導因子（ＨＩＦ）により媒介される状態を処置するか、または、そのような状態を事前に処置するか、または、そのような状態の発症を遅らせる方法に関連する。１つの実施形態において、ＨＩＦに関連するか、または、ＨＩＦにより媒介される状態は、虚血または低酸素症に関連する組織損傷である。１つの局面において、虚血は、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性脳卒中および腎臓虚血再灌流傷害からなる群から選択される急性虚血性事象（これに限定されない）を含む急性虚血性事象である。別の局面において、虚血は、心臓性肝硬変、黄斑変性、慢性腎不全およびうっ血性心不全からなる群から選択される慢性虚血性事象（これに限定されない）を含む慢性虚血性事象である。
【００１９】
本発明はまた、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の治療有効量、あるいは、それらから製造される医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、エリスロポエチン（ＥＰＯ）に関連する状態、または、少なくとも部分的にはエリスロポエチン（ＥＰＯ）によって媒介される状態を処置するか、または、そのような状態を事前に処置するか、または、そのような状態の発症を遅らせる方法に関連する。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の治療有効量、あるいは、それらから製造される医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、貧血を処置するか、または、貧血を事前に処置するか、または、貧血の発症を遅らせる方法に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物および方法が記載される前に、本発明は、記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、アッセイおよび試薬に限定されないことを理解しなければならない。記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、アッセイおよび試薬は変更することができるからである。本明細書中で使用される用語法は、本発明の特定の実施形態を記載するために意図され、添付された請求項において示されるような本発明の範囲を限定するためにいかなる点でも意図されないこともまた理解しなければならない。
【００２２】
Ａ．本発明の化合物
本発明は、下記の式Ｉによって表される化合物：
【００２３】
【化６】
2009524694.tif 000006
（式中、
Ｒは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；および
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
を提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つが水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、イソキノリン環における窒素がＮ−オキシドである式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、置換アルキル（ハロアルキルおよびトリフルオロメチルを含む）、アリール、−ＯＲ７、−ＳＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。具体的な実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、フェニル、クロロ、トリフルオロメチル、ベンジル、ベンジルオキシ、メトキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−メトキシフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、２，６−ジメチルフェノキシ、２−エチル−６−メチルフェノキシ、２，４，６−トリメチルフェノキシ、４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ、４−プロポキシフェノキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ、２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ、２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ、２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルオキシ、フェニルスルファニル、フェニルスルホニルおよびシクロヘキシルオキシからなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシから選択される。具体的な実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシから選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は水素である。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００２９】
さらに他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル、フェノキシまたは４−フルオロフェノキシである。
【００３０】
さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、置換アルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。具体的な実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシル、ベンジル、メトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，６−ジメチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルオキシおよびフェニルスルファニルからなる群から選択される。Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である特定の実施形態において、Ｒ３は、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである。
【００３１】
さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フェニル、フェノキシ、２−メトキシフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシおよび４−フルオロフェノキシからなる群から選択される。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である特定の実施形態において、Ｒ４はフェノキシまたは４−フルオロフェノキシである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。具体的な実施形態において、Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、２，６−ジメチルフェノキシ、２−エチル−６−メチルフェノキシ、２，４，６−トリメチルフェノキシ、４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ、４−プロポキシフェノキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ、２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ、２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ、２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルオキシ、フェニルスルホニル、フェニルスルファニルおよびシクロヘキシルオキシからなる群から選択される。Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である特定の実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、フェノキシまたは４−フルオロフェノキシである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。他の実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。他の実施形態において、Ｒはメチルである。
【００３６】
１つの局面において、本発明は、下記の式ＩＩの化合物：
【００３７】
【化７】
2009524694.tif 000007
（式中、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ３７、−ＳＲ３７、−ＳＯＲ３７および−ＳＯ２Ｒ３７からなる群から選択され、ただし、Ｒ３７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；および
Ｒ３５は水素またはメチルである）
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４の少なくとも３つが水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【００３９】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノおよび置換アミノからなる群から選択される；および
Ｒ３５が水素またはメチルである
式ＩＩの化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
に関連する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が独立して、水素、置換アルキル、アリール、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択される；および
Ｒ３５が水素である
式ＩＩの化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および／またはプロドラッグ
に関連する。
【００４１】
本発明の化合物には、下記の化合物が含まれるが、それらに限定されない：｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、２−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、２−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、２−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、｛［１−シアノ−７−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−クロロ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−シアノ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−シアノ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−シアノ−６−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（６−ベンゼンスルホニル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、［（１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、（Ｓ）−２−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（６−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ブトキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６，７−ジフェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、および、［（１−シアノ−４，７−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸。
【００４２】
上記で記載された実施形態の多くが相互に排他的ではなく、また、本発明のさらなる具体的な実施形態を提供するために組み合わせられ得ることが当業者には自明である。そのような具体的な実施形態は本明細書中において明確に想定される。同様に、従属請求項は、記載される実施形態が相互に排他的でないならば、いずれかの先行する請求項に従属し得る。
【００４３】
Ｂ．定義
本明細書中および添付された請求項において使用されるように、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の単数形態は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数である参照物を包含することに留意しなければならない。
【００４４】
別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料はどれも、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、デバイスおよび材料が次に記載される。本明細書中で引用されるすべての刊行物は、本発明に関連して使用されるかもしれない、そのような刊行物に報告される方法論、試薬およびツールを記載および開示する目的のためにそれらの全体が参照として本明細書中に組み込まれる。本明細書中のどのようなものも、本発明が先行発明によってそのような開示に先行することにならないことを認めるものとして解釈してはならない。
【００４５】
本発明の実施では、別途示されない限り、この技術分野の技術に含まれる、化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学および薬理学の従来の方法が用いられる。そのような技術は文献に詳しく記載される（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編（１９９０）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．；Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，Ｓ．他編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．；Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編（１９８６）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第Ｉ巻−第ＩＶ巻（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）；Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．他編（１９８９）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、第Ｉ巻−第ＩＩＩ巻、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．他編（１９９９）、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｒｅａｍ他編（１９９８）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｕｒｓｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗｔｏｎ＆Ｇｒａｈａｍ編、１９９７、ＰＣＲ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ）、第２版（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）を参照のこと）。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「貧血」は、血液における低下した酸素レベルをもたらす、ヘモグロビンまたは赤血球における何らかの異常を示す。貧血は、赤血球および／またはヘモグロビンの異常な産生、プロセシングまたは性能に関連し得る。貧血の用語は、正常な血中レベルと比較して、血中の赤血球の数および／またはヘモグロビンのレベルにおける何らかの低下を示す。
【００４７】
貧血が、様々な状態のために、例えば、急性または慢性の腎臓疾患、感染、炎症、ガン、放射線照射、トキシン、糖尿病および手術などのために生じ得る。感染が、例えば、ウイルス、細菌および／または寄生虫などのために生じ得る。炎症が感染または自己免疫障害（例えば、リウマチ性関節炎など）のために生じ得る。貧血はまた、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔、胃または大腸のガン、外傷、傷害、外科的手法などに起因する失血に関連し得る。貧血はさらに、放射線治療、化学療法および腎臓透析に関連する。貧血はまた、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素阻害剤による処置を受けているＨＩＶ感染患者に関連し、また、化学療法（例えば、環状のシスプラチン含有化学療法剤またはシスプラチン非含有化学療法剤による化学療法）を受けているガン患者において発症し得る。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群は、赤血球の低下した産生をもたらす、骨髄の機能不全に関連する疾患である。さらに、貧血が、例えば、小球性貧血、低色素性貧血などを含む障害などにおいて、不完全または異常なヘモグロビンまたは赤血球から生じ得る。貧血が、鉄の輸送、プロセシングおよび利用における障害から生じ得る（例えば、鉄芽球性貧血などを参照のこと）。
【００４８】
「障害」、「疾患」および「状態」の各用語は包括的に使用され、正常から逸脱している任意の状態を示す。
【００４９】
用語「貧血状態」および用語「貧血障害」は、貧血に関連する任意の状態、疾患または状態を示す。そのような障害には、上記で示されたそのような障害が含まれるが、これらに限定されない。貧血障害にはさらに、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植、チャーグ・ストラウス症候群、ダイヤモンド・ブラックファン貧血、ファンコーニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主病、造血幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、夜間発作性ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、赤芽球ろう、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、鉄芽球性貧血、過剰な芽細胞による不応性貧血、リウマチ性関節炎、シュワックマン症候群、鎌状赤血球症、重症型サラセミア、軽症型サラセミア、血小板減少性紫斑病などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「エリスロポエチン関連状態」は包括的に使用され、エリスロポエチンの正常未満、異常または不適切な調節に関連する任意の状態を示す。エリスロポエチン関連状態には、ＥＰＯレベルにおける増大が治療的利益をもたらすと考えられる任意の状態が含まれる。そのような状態に関連するエリスロポエチンのレベルは、当業者により受け入れられ、また、利用される任意の測定によって求めることができる。エリスロポエチン関連状態には、貧血状態（例えば、上記で記載された貧血状態など）が含まれる。
【００５１】
エリスロポエチン関連状態にはさらに、卒中、外傷、てんかんおよび神経変性疾患などの場合を含めて、エリスロポエチンが神経保護作用をもたらし得る神経学的な障害および／または傷害が含まれる。本発明によって意図される神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などが含まれる。
【００５２】
用語「エリスロポエチン」は、任意の組換え型または天然に存在するエリスロポエチンまたはＥＳＰを示し、これらには、例えば、ヒトエリスロポエチン（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＡＡＡ５２４００；Ｌｉｎら（１９８５）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ、８２：７５８０−７５８４）、ＥＰＯＥＴＩＮ（ヒト組換えエリスロポエチン）（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＲＡＮＥＳＰ（ヒト組換えエリスロポエチン）（Ａｍｇｅｎ）、ＰＲＯＣＲＩＴ（ヒト組換えエリスロポエチン）（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．、Ｒａｒｉｔａｎ、ＮＪ）、グリコシル化エリスロポエチン（例えば、米国特許第６，９３０，０８６号（これは参照として組み込まれる）に記載されるエリスロポエチンなど）などが含まれる。
【００５３】
用語「ＨＩＦα」は低酸素症誘導因子タンパク質のアルファ・サブユニットを示す。ＨＩＦαは任意のヒトタンパク質または他の哺乳動物タンパク質あるいはそれらのフラグメントであってもよく、これらには、ヒトのＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号Ｑ１６６６５）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＡＢ４１４９５）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＡＤ２２６６８）；マウスのＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号Ｑ６１２２１）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＢＡＡ２０１３０および同ＡＡＢ４１４９６）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＡＣ７２７３４）；ラットのＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＣＡＡ７０７０１）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＣＡＢ９６６１２）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＣＡＢ９６６１１）；ならびに、ウシのＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＢＡＡ７８６７５）が含まれる。ＨＩＦαはまた、任意の非哺乳動物タンパク質またはそのフラグメントであってもよく、これらには、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）のＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＣＡＢ９６６２８）、キイロショウジョウバエのＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＪＣ４８５１）およびニワトリのＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＢＡＡ３４２３４）が含まれる。ＨＩＦα遺伝子の配列はまた、日常的なクローニング技術によって得ることができ、例えば、上記に記載されるＨＩＦα遺伝子配列のすべてまたは一部を、別の種におけるＨＩＦα遺伝子の配列を回収および決定するためのプローブとして使用することによって得ることができる。
【００５４】
ＨＩＦαのフラグメントには、ＨＩＦαの少なくとも１つの機能的特徴または構造的特徴を保持する任意のフラグメントが含まれる。ＨＩＦαのフラグメントには、例えば、アミノ酸４０１〜６０３のヒトＨＩＦ−１αによって定義される領域（Ｈｕａｎｇら、上掲）、アミノ酸５３１〜５７５のヒトＨＩＦ−１αによって定義される領域（Ｊｉａｎｇら（１９９７）、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２７２：１９２５３−１９２６０）、アミノ酸５５６〜５７５のヒトＨＩＦ−１αによって定義される領域（Ｔａｎｉｍｏｔｏら、上掲）、アミノ酸５５７〜５７１のヒトＨＩＦ−１αによって定義される領域（Ｓｒｉｎｉｖａｓら（１９９９）、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ、２６０：５５７−５６１）、および、アミノ酸５５６〜５７５のヒトＨＩＦ−１αによって定義される領域（ＩｖａｎおよびＫａｅｌｉｎ（２００１）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９２：４６４−４６８）が含まれる。さらに、ＨＩＦαフラグメントには、モチーフＬＸＸＬＡＰの少なくとも１つの存在を含有する任意のフラグメントが含まれる（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号Ｑ１６６６５を参照のこと）。
【００５５】
用語「フラグメント」は、タンパク質の少なくとも１つの構造的特徴または機能的特徴を保持する配列の任意の部分を示すことができる。フラグメントは任意の長さであり、しかし、好ましくは、長さが約５アミノ酸〜１００アミノ酸であり、具体的には、長さが約１５アミノ酸〜５０アミノ酸であり、より具体的には、長さが約２０アミノ酸である。「アミノ酸配列」が、天然に存在するタンパク質分子のポリペプチド配列を示すために使用されるとき、「アミノ酸配列」および類似する用語は、そのアミノ酸配列を、示されたタンパク質分子に関連する完全な天然の配列に限定することが意図されない。
【００５６】
本明細書中で使用される用語「関連タンパク質」は、例えば、ＨＩＦαプロリルヒドロキシラーゼに関連づけられるタンパク質を示し、他の２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素、特に、Ｆｅ２＋、２−オキソグルタル酸および酸素を、ヒドロキシラーゼ活性を維持するために同様に要求するそのようなファミリーメンバーを包含する。そのような酵素には、例えば、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル４−ヒドロキシラーゼ、および、ＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）、ＨＩＦαのトランス活性化を調節することにかかわるアスパラギニルヒドロキシラーゼが含まれるが、これらに限定されない（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＡＡＬ２７３０８；Ｍａｈｏｎら（２００１）、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ、１５：２６７５−２６８６；Ｌａｎｄｏら（２００２）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９５：８５８−８６１；およびＬａｎｄｏら（２００２）、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ、１６：１４６６−１４７１を参照のこと。Ｅｌｋｉｎｓら（２００２）、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、Ｃ２００６４４２００などもまた参照のこと）。
【００５７】
用語「ＨＩＦヒドロキシラーゼ」は、ＨＩＦのアルファ・サブユニットを１つまたは複数のアミノ酸残基のヒドロキシル化によって修飾する任意の酵素を示す。ＨＩＦヒドロキシラーゼには、ＨＩＦα内に見出される少なくとも１つのアスパラギン残基を修飾するＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）が含まれる（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＡＡＬ２７３０８；Ｍａｈｏｎら（２００１）、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ、１５：２６７５−２６８６；Ｌａｎｄｏら（２００２）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９５：８５８−８６１；およびＬａｎｄｏら（２００２）、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ、１６：１４６６−１４７１）（Ｅｌｋｉｎｓら（２００２）、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、Ｃ２００６４４２００もまた参照のこと）。ＨＩＦヒドロキシラーゼにはまた、ＨＩＦα内に見出されるプロリン残基を修飾する種々のＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ  ＰＨ）が含まれる。
【００５８】
用語「ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ」および用語「ＨＩＦ  ＰＨ」は、ＨＩＦタンパク質におけるプロリン残基をヒドロキシル化することができる任意の酵素を示す。好ましくは、ＨＩＦ  ＰＨによってヒドロキシル化されるプロリン残基には、モチーフＬＸＸＬＡＰ内に見出されるプロリンが含まれる。ＨＩＦ  ＰＨには、Ｔａｙｌｏｒ（２００１、Ｇｅｎｅ、２７５：１２５−１３２）によって記載され、ＡｒａｖｉｎｄおよびＫｏｏｎｉｎ（２００１、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２：ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ０００７）、Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１、Ｃｅｌｌ、１０７：４３−５４）、ならびに、ＢｒｕｉｃｋおよびＭｃＫｎｉｇｈｔ（２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９４：１３３７−１３４０）によって特徴づけられたＥｇｌ−Ｎｉｎｅ（ＥＧＬＮ）遺伝子ファミリーのメンバーが含まれる。ＨＩＦ  ＰＨ酵素の例には、ヒトのＳＭ−２０（ＥＧＬＮ１）（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＡＡＧ３３９６５；Ｄｕｐｕｙら（２０００）、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、６９：３４８−５４）、ＥＧＬＮ２イソ型１（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＣＡＣ４２５１０；Ｔａｙｌｏｒ、上掲）、ＥＧＬＮ２イソ型２（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＮＰ＿０６００２５）およびＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＣＡＣ４２５１１；Ｔａｙｌｏｒ、上掲）；マウスのＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＣＡＣ４２５１５）、ＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＣＡＣ４２５１１）およびＥＧＬＮ３（ＳＭ−２０）（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＣＡＣ４２５１７）；ならびに、ラットのＳＭ−２０（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＡＡＡ１９３２１）が含まれる。加えて、ＨＩＦ  ＰＨには、線虫（シノラブディス・エレガンス）のＥＧＬ−９（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＡＡＤ５６３６５）、および、キイロショウジョウバエのＣＧ１１１４遺伝子産物（ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＡＡＦ５２０５０）が含まれ得る。ＨＩＦ  ＰＨにはまた、少なくとも１つの構造的特徴または機能的特徴を保持する前記の全長タンパク質の任意の部分が含まれる。
【００５９】
本明細書中で使用される用語「賦形剤」は、医薬製造物または他の錠剤の製造において使用される不活性または非活性な物質を意味し、これには、限定されないが、結合剤、崩壊剤、被覆剤、圧縮／カプセル化補助剤、クリームまたはローション、滑剤、非経口剤、甘味剤または矯味矯臭剤、懸濁化／ゲル化剤、あるいは、湿式造粒剤として使用される任意の物質が含まれる。結合剤には、例えば、カルボポール、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれる；被覆剤には、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリンなどが含まれる；圧縮／カプセル化補助剤には、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；場合により、アスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースとの組合せで）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれる；崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれる；クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれる；滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマラートなどが含まれる；咀嚼錠剤のための物質には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、場合により、アスパルテームまたはセルロースとの組合せで）などが含まれる；非経口剤には、例えば、マンニトール、ポビドンなどが含まれる；可塑剤には、例えば、セバシン酸ジブチル、ポリビニルアセテートフタラートなどが含まれる；懸濁化／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれる；甘味剤には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれる；湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
【００６０】
用語「対象」は本明細書中ではその最も広い意味で使用される。対象には、単離された細胞（原核生物細胞または真核生物細胞のいずれかであっても）、または、培養で成長させられた組織が含まれ得る。特定の実施形態において、対象は動物であり、具体的には、ラット、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、ウマおよび霊長類（具体的には、ヒト）を含む哺乳動物種から選択される動物である。
【００６１】
用語「アルキル」は、１個〜１０個の炭素原子（より具体的には１個〜５個の炭素原子、一層より具体的には１個〜３個の炭素原子）を有する一価のヒドロカルビル基を示す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルなどの基によって例示される。
【００６２】
用語「置換アルキル」は、１個〜５個の置換基（より具体的には１個〜３個の置換基）を有する、炭素原子が１個〜１０個のアルキル基（具体的には、炭素原子が１個〜５個のアルキル基）を示し、ただし、置換基のそれぞれは独立して、アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ（−ＣＮ）、ハロゲン、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環式、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−複素環式、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−置換複素環式、−ＯＳＯ２−ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−複素環式および−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換複素環式（式中、それぞれのＲ４０は独立して、水素またはアルキルから選択される）からなる群から選択される。
【００６３】
用語「ハロアルキル」は、１個〜５個（具体的には１個〜３個）のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示す。好ましくは、ハロゲン原子はフルオロまたはクロロである。好適なハロアルキル部分には、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「アルコキシ」は基「アルキル−Ｏ−」を示し、これには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシなどが含まれる。
【００６５】
用語「置換アルコキシ」はは「置換アルキル−Ｏ−」を示す。
【００６６】
用語「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−（ただし、複素環式または置換複素環式の窒素原子は−Ｃ（Ｏ）−基に結合しない）の各基を示し、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書中で定義される通りである。
【００６７】
用語「アミノアシル」および接頭辞「カルバモイル」または「カルボキサミド」または「置換カルバモイル」または「置換カルボキサミド」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４２を示し、式中、それぞれのＲ４２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択されるか、あるいは、それぞれのＲ４２は窒素原子と一緒になり、複素環式または置換複素環式を形成し、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書中で定義される通りである。
【００６８】
用語「アシルオキシ」は、酸素原子がアシル部分のカルボニル（−Ｃ（Ｏ））に結合する部分「−Ｏ−アシル」を示す。
【００６９】
用語「アルケニル」は、２個〜６個の炭素原子（好ましくは２個〜４個の炭素原子）を有し、かつ、少なくとも１個（好ましくは１個〜２個）のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有するビニル不飽和の一価ヒドロカルビル基を示す。そのような基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリルおよびブタ−３−エニルなどによって例示される。
【００７０】
用語「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される１個〜３個の置換基（好ましくは１個〜２個の置換基）を有するアルケニル基を示す。この用語には、適するようなＥ（ｃｉｓ）異性体およびＺ（ｔｒａｎｓ）異性体の両方が含まれる。この用語にはまた、Ｅ成分およびＺ成分の両方の混合物が含まれる。
【００７１】
用語「アルキニル」は、２個〜６個の炭素原子（好ましくは２個〜３個の炭素原子）を有し、かつ、少なくとも１個（好ましくは１個〜２個）のアセチレン性（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有するアセチレン性不飽和の一価ヒドロカルビル基を示す。この基は、エチン−１−イル、プロピン−１−イルおよびプロピン−２−イルなどによって例示される。
【００７２】
用語「置換アルキニル」は、置換アルケニルについて列記された置換基から選択される１個〜３個の置換基（好ましくは１個〜２個の置換基）を有するアルキニル基を示す。
【００７３】
用語「アミノ」は基−ＮＨ２を示す。
【００７４】
用語「置換アミノ」は基−ＮＲ４１Ｒ４１を示し、式中、それぞれのＲ４１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式からなる群から選択され、ただし、両方のＲ４１基は水素ではない；あるいは、Ｒ４１基は窒素原子と一緒になり、複素環式または置換複素環式の環を形成することができる。
【００７５】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）複素環式および−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換複素環式の各基（式中、Ｒ４５は水素またはアルキルである）を示し、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書中で定義される。
【００７６】
用語「カルボニルオキシアミノ」は、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式の各基（式中、Ｒ４６は水素またはアルキルである）を示し、だたし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書中で定義される通りである。基「オキシカルボニルアミノ」は、酸素およびカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）基の結合が入れ替わっていることを除いて、ちょうど記載された基と類似する基を示すことを理解しなければならない。同様に、用語「オキシチオカルボニルアミノ」は、ちょうど記載された基と類似しており、しかしながら、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）がカルボニルの代わりに使用される。
【００７７】
用語「アミノカルボニルオキシ」、あるいは、接頭辞として、用語「カルバモイルオキシ」または用語「置換カルバモイルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７を示し、式中、それぞれのＲ４７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択されるか、あるいは、それぞれのＲ４７は窒素原子と一緒になり、複素環式または置換複素環式を形成し、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書中で定義される通りである。
【００７８】
用語「アミノカルボニルアミノ」は基−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９を示し、式中、それぞれのＲ４９は独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。用語「アミノチオカルボニルアミノ」は部分−ＮＲ４９Ｃ（Ｓ）ＮＲ４９を示し、式中、Ｒ４９は上記で定義される通りである。
【００７９】
用語「アリール」または用語「Ａｒ」は、６個〜１４個の炭素原子を有する一価の芳香族炭素環式基であって、１個だけの環を有するもの（例えば、フェニル）、あるいは、多数の縮合した環を有するもの（例えば、ナフチルまたはアントリル）、この場合、結合点がアリール基であるならば、そのような縮合した環は芳香族または非芳香族であってもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノンおよび２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）を示す。好ましいアリールには、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００８０】
用語「置換アリール」は、そのような置換がオキソまたはチオキソを含まないことを除いて置換アルキルについて上記で列記された置換基から選択される１個〜４個（好ましくは１個〜３個）の置換基により置換される本明細書中で定義されるようなアリール基を示す。
【００８１】
用語「アリールオキシ」は基アリール−Ｏ−を示し、これには、例として、フェノキシおよびナフトキシなどが含まれる。
【００８２】
用語「置換アリールオキシ」は置換アリール−Ｏ−基を示す。
【００８３】
用語「アリールオキシアリール」は基−アリール−Ｏ−アリールを示す。
【００８４】
用語「置換アリールオキシアリール」は、置換アリールについて上記で定義されるような、いずれかの環または両方の環において１個〜３個の置換基により置換されるアリールオキシアリール基を示す。
【００８５】
用語「カルボキシル」は−ＣＯＯＨまたはその塩を示す。
【００８６】
用語「カルボキシルエステル」または用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリールの各基を示し、ただし、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは本明細書中で定義される通りである。
【００８７】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の環を有する、炭素原子が３個〜１０個の環状アルキル基を示し、これには、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルなどが含まれる。
【００８８】
用語「置換シクロアルキル」は、置換アルキルについて上記で列記された置換基から選択される１個〜５個の置換基を有するシクロアルキル基を示す。
【００８９】
用語「シクロアルコキシ」は−Ｏ−シクロアルキル基を示す。
【００９０】
用語「置換シクロアルコキシ」は−Ｏ−置換シクロアルキル基を示す。
【００９１】
用語「ハロ」または用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００９２】
用語「ヘテロアリール」は、１個〜１５個の炭素原子（好ましくは１個〜１０個の炭素原子）を有し、かつ、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を環内に有する芳香族基を示す。そのようなヘテロアリール基は、１個だけの環を有することができ（例えば、ピリジニルまたはフリル）、または、多数の縮合した環を有することができる（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルなど）。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフリルが含まれる。
【００９３】
用語「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の同じ群から選択される１個〜３個の置換基により置換されるヘテロアリール基を示す。
【００９４】
用語「ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−ヘテロアリールを示し、用語「置換ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−置換ヘテロアリールを示す。
【００９５】
用語「複素環」または用語「複素環式」または用語「ヘテロシクリル」は、１個だけの環または多数の縮合した環を有し、１個〜１０個の炭素原子を有し、かつ、窒素、イオウまたは酸素からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を環内に有する飽和基または不飽和基を示し、ただし、縮合環系においては、結合点が複素環にあるならば、環の１つまたは複数がアリールまたはヘテロアリールであることが可能である。
【００９６】
用語「置換複素環式」または用語「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義されたのと同じ置換基のうちの１個〜３個により置換される複素環基を示す。
【００９７】
複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（これはまた、チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−複素環式を示し、用語「置換ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−置換複素環式を示す。
【００９９】
用語「チオール」は基−ＳＨを示す。
【０１００】
用語「アルキルチオ」は基−Ｓ−アルキルを示し、ただし、アルキルは上記で定義される通りである。
【０１０１】
用語「置換アルキルチオ」および用語「置換アルキルスルファニル」は基−Ｓ−置換アルキルを示し、ただし、置換アルキルは上記で定義される通りである。
【０１０２】
用語「シクロアルキルチオ」または用語「シクロアルキルスルファニル」は基−Ｓ−シクロアルキルを示し、ただし、シクロアルキルは上記で定義される通りである。
【０１０３】
用語「置換シクロアルキルチオ」は基−Ｓ−置換シクロアルキルを示し、ただし、置換シクロアルキルは上記で定義される通りである。
【０１０４】
用語「アリールチオ」または用語「アリールスルファニル」は基−Ｓ−アリールを示し、用語「置換アリールチオ」は基−Ｓ−置換アリールを示し、ただし、アリールおよび置換アリールは上記で定義される通りである。
【０１０５】
用語「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールを示し、用語「置換ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−置換ヘテロアリールを示し、ただし、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは上記で定義される通りである。
【０１０６】
用語「複素環式チオ」は基−Ｓ−複素環式を示し、用語「置換複素環式チオ」は基−Ｓ−置換複素環式を示し、ただし、複素環式および置換複素環式は上記で定義される通りである。
【０１０７】
用語「医薬的に許容され得る塩」は化合物の医薬的に許容され得る塩を示し、そのような塩は、この分野で広く知られている様々な有機対イオンおよび無機対イオンに由来し、そのような塩には、例としてだけであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムなど、ならびに、分子が塩基性の官能基を含有するときには、有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩など）が含まれる。
【０１０８】
用語「プロドラッグ」は、活性な薬物、その医薬的に許容され得る塩、または、その生物学的に活性な代謝産物を提供するために、インビボにおいて、化合物のアミノ酸側鎖においてカルボキシレート基に転換され得る化学基、および／または、アミドカルボニル基に転換され得る化学基、および／または、アミドのＮ−原子から分離され得る化学基、および／または、イソキノリンの４−Ｏ原子から分離され得る化学基、および／または、１−シアノ基に転換され得る化学基、および／または、イソキノリン環のＮ−原子から分離され得る化学基を含む本発明の式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を示す。様々な好適な基がこの分野では広く知られており、好適な基には、具体的には、グリシン置換基またはアラニン置換基におけるカルボン酸成分については、例えば、エステル（これには、アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヒドロキシ置換ヘテロアリールなどに由来するエステルが含まれるが、これらに限定されない）；アミド、特に、式ＨＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールなどである）のアミンに由来するアミド；ヒドロキシメチル、アルデヒドおよびその誘導体から選択されるプロドラッグが含まれ、また、イソキノリンのＮ原子については、例えば、Ｎ−オキシドおよびＮ−アルキル誘導体から選択されるプロドラッグが含まれる。
【０１０９】
用語「溶媒和物」は、溶媒分子と、溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される複合体を示す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または、両方の混合物が可能である。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
用語「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる分子の交互形態（例えば、エノール−ケトールの互変異性体およびイミン−エナミンの互変異性体など）、または、環の−ＮＨ−成分および環の＝Ｎ−成分の両方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基（例えば、ピラゾール類、イミダゾール類、ベンゾイミダゾール類、トリアゾール類およびテトラゾール類など）の互変異性形態を示す。
【０１１１】
上記で定義されるすべての置換された基において、自身に対するさらなる置換基を有する置換基を定義することによって達せられるポリマー（例えば、自身が置換アリール基により置換される、置換基としての置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書中に含まれることが意図されないことが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は３である。すなわち、上記定義のそれぞれが、例えば、置換アリール基は−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという制限によって制約される。
【０１１２】
同様に、上記の定義は、許されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基により置換されるメチル、あるいは、エテニル系不飽和またはアセチレン系不飽和のα位のヒドロキシル基）を含むことが意図されないことが理解される。そのような許されない置換パターンは当業者には広く知られている。
【０１１３】
Ｃ．本発明の組成物および方法
本発明は、本明細書中に記載されるような様々な状態または障害を処置する際に使用される医薬品を製造するための、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアと、治療有効量の式Ｉおよび／または式ＩＩの少なくとも１つの化合物とを含む医薬組成物が提供される。
【０１１４】
医薬品または組成物はさらに、ビタミンＢ１２、硫酸鉄、葉酸、および／あるいは、組換えエリスロポエチンまたは赤血球生成刺激タンパク質（ＥＳＰ）（これらに限定されない）を含む群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬剤を含むことができる。
【０１１５】
本発明の化合物、あるいは、本発明の化合物を含む医薬品または組成物は、ＨＩＦの安定性および／または活性を調節し、それにより、ＨＩＦにより調節される遺伝子の発現を活性化するために使用することができる。本発明の化合物、あるいは、その組成物または医薬品は、ＨＩＦに関連する状態を処置するか、または、そのような状態を事前に処置するか、または、そのような状態の進行もしくは発症を遅らせるための方法において使用することができ、そのような状態には、貧血状態、虚血状態および低酸素状態が含まれるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、本発明の化合物は、急性虚血をもたらす状態（例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性脳卒中および腎臓虚血再灌流傷害など）の直後に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物、あるいは、その組成物または医薬品は、慢性的虚血の発症に関連する状態（例えば、心臓性肝硬変、黄斑変性、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児呼吸窮迫症候群およびうっ血性心不全など）と診断された患者に投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物、あるいは、その組成物または医薬品は外傷または障害の直後に投与される。他の実施形態において、本発明の化合物、あるいは、その組成物または医薬品は、素因となる状態（例えば、高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全および全身性強皮症など）に基づいて対象に投与することができる。さらに別の実施形態において、化合物を、虚血または低酸素症に関連する組織損傷を軽減するように、あるいは、それらの発症を防止するように対象を事前に処置するために投与することができる。
【０１１６】
本発明の化合物、あるいは、その組成物または医薬品はまた、内因性エリスロポエチン（ＥＰＯ）を増大させるために使用することができる。本発明の化合物、あるいは、その組成物または医薬品は、例えば、貧血および神経学的障害に関連する状態を含めて、様々なＥＰＯ関連状態を防止するために、または、事前に処置するために、または、処置するために投与することができる。貧血に関連する状態には、急性または慢性の腎臓疾患、糖尿病、ガン、潰瘍、ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、細菌または寄生虫による感染；炎症などの障害が含まれる。貧血状態にはさらに、例えば、放射線治療、化学療法、透析および手術を含めて、様々な手法または処置に関連する障害が含まれ得る。貧血に関連する状態にはさらに、異常なヘモグロビンおよび／または赤血球、例えば、小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害において見出される異常なヘモグロビンおよび／または赤血球が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物は、予防的または同時にであっても、特定の処置または手法を受けている対象において、例えば、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素阻害剤により処置されているＨＩＶ感染の貧血患者、環状のシスプラチン含有化学療法剤またはシスプラチン非含有化学療法剤を受けている貧血のガン患者、あるいは、手術を受けることが予定されている貧血患者または非貧血患者において内因性ＥＰＯを増大させるために使用することができる。加えて、本発明の化合物は、同種輸血の必要性を小さくするために、または、手術前の血液の預託を容易にするために、手術を受けることが予定されている貧血患者または非貧血患者において内因性ＥＰＯレベルを増大させるために使用することができる。
【０１１８】
本発明はまた、貧血障害；卒中、外傷、てんかんおよび神経変性疾患の場合を含む神経学的な障害および／または傷害；心臓虚血（これには、心筋梗塞およびうっ血性心不全が含まれるが、これらに限定されない）；肝臓虚血（これには、心臓性肝硬変が含まれるが、これに限定されない）；腎臓虚血（これには、急性腎不全および慢性腎不全が含まれるが、これらに限定されない）；末梢血管障害、潰瘍、火傷および慢性的創傷；肺塞栓症；ならびに虚血再灌流傷害からなる群から選択される障害に関連する状態を処置するための、または、そのような状態を事前に処置するための、または、そのような状態の発症を遅らせるための、化合物あるいはその組成物または医薬品の使用に関連する。
【０１１９】
本発明はまた、低酸素症誘導因子のアルファ・サブユニットを修飾する少なくとも１つのヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法に関連する。ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、アスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えば、ＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）など）、および／または、プロリルヒドロキシラーゼ（これには、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２およびＥＧＬＮ３が含まれるが、これらに限定されない）であり得る。本発明の方法は、そのような酵素を、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を含む群から選択される１つまたは複数の化合物の阻害有効量と接触させることを含む。
【０１２０】
Ｄ．本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、一般的な方法および手法を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別途言及されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物または溶媒により変化する場合があり、しかし、そのような条件は日常的な最適化手法によって当業者により決定することができる。
【０１２１】
加えて、当業者には明らかであるように、従来からの保護基が、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために必要となる場合がある。様々な官能基のための好適な保護基、ならびに、具体的な官能基を保護および脱保護するための好適な条件がこの分野では広く知られている。例えば、数多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９）およびそれにおける引用参考文献に記載される。
【０１２２】
そのうえ、本発明の化合物は１つまたは複数のキラル中心を含有する場合がある。従って、所望されるならば、そのような化合物を、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、あるいは、立体異性体が濃縮された混合物として調製または単離することができる。すべてのそのような立体異性体（および濃縮された混合物）が、別途示されない限り、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（および濃縮された混合物）を、例えば、この分野で広く知られている光学活性な出発物質または立体選択的な試薬を使用して調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルなカラムクロマトグラフィーおよびキラルな分割剤などを使用して分離することができる。
【０１２３】
下記の反応のための出発物質は一般に知られている化合物であるか、あるいは、知られている手順またはその明白な改変によって調製することができる。例えば、出発物質の多くが商業的供給者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、米国）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から入手可能である。他の出発物質を、標準的な参考教本（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第１巻〜第１５巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（第１巻〜第５巻および増補、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（第１巻〜第４０巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第５版、２００１）、および、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）など）に記載される手順またはその明白な改変によって調製することができる。
【０１２４】
本発明のイソキノリン化合物３００、イソキノリン化合物１０００およびイソキノリン化合物１１００を、スキーム１に例示される合成プロトコルによって調製することができる。
【０１２５】
【化８】
2009524694.tif 000008
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書中で定義される通りである。化合物１００（式中、ＰＧ１は好適な保護基（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）を示す）が、少なくとも化学量論的な量（好ましくは、過剰）の好適なα−アミノ酸（化合物２００）（具体的には、グリシン、しかし、これに限定されない）と反応させられる。この反応は、この分野で広く知られている通常のカップリング条件のもとで行われる。１つの実施形態において、反応が、ナトリウムメトキシドまたは別の好適な塩基の存在下、メタノールまたは別の好適な溶媒において、高い反応温度のもとで、具体的には、還流下で行われる。反応は、反応が実質的に完了するまで続けられ、完了は典型的には約１時間〜７２時間の範囲内で生じる。あるいは、反応を電子レンジにおいて高い温度で行うことができる。反応が完了したとき、化合物３００を従来の技術（例えば、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過など）によって回収することができる。
【０１２６】
あるいは、化合物１００（典型的には、対応する遊離酸として）の、化合物２００（典型的には、エステル誘導体として）とのカップリングを、この分野で広く知られている従来のペプチドカップリング手順によって進めることができる。このカップリング反応は典型的には、広く知られているカップリング試薬（例えば、カルボジイミドおよびＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホナート）など）を使用して行われる。好適なカルボジイミドには、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣＩ）などが含まれる。所望されるならば、カルボジイミドカップリング試薬のポリマー担持形態もまた使用することができ、これには、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３４（４８）、７６８５（１９９３）に記載されるそのような形態が含まれる。加えて、広く知られているカップリング促進剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）を、カップリング反応を容易にするために使用することができる。このカップリング反応は典型的には、化合物１００の対応する遊離酸を不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）において約１当量〜約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量（好ましくは、約１当量〜約１．２当量）の化合物２００のエステルと接触させることによって行われる。一般に、この反応は約０℃〜約３７℃の範囲の温度で約１２時間〜約２４時間行われる。反応が完了したとき、化合物３００の対応するエステルが、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などを含む従来の方法によって回収され、その後、加水分解によって化合物３００に転換される。
【０１２７】
あるいは、化合物１００（典型的には、対応する遊離酸として）を酸ハロゲン化物に変換し、この酸ハロゲン化物を化合物２００のエステルとカップリングして、化合物３００のエステルを得ることができる。化合物１００の酸クロリドは、化合物１００（典型的には、対応する遊離酸として）を、無機酸ハロゲン化物（例えば、チオニルクロリド、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンなど）と、または、特に、オキサリルクロリドと従来の条件のもとで接触させることによって調製することができる。一般に、この反応は、約１モル当量〜５モル当量の無機酸ハロゲン化物またはオキサリルクロリドを溶媒非存在下または不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは四塩化炭素など）の存在下のいずれかで使用して、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で約１時間〜約４８時間行われる。触媒（例えば、ＤＭＦなど）もまた、この反応において使用することができる。
【０１２８】
酸ハロゲン化物（示されず）は、その後、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタンなど）において、少なくとも１当量（好ましくは、約１．１当量〜約１．５当量）の化合物２００のエステルと約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で約１時間〜約２４時間接触させられる。好ましくは、この反応は、反応期間中に生じる酸を捕捉するための好適な塩基の存在下で行われる。好適な塩基には、例として、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなど）が含まれる。あるいは、反応を、アルカリ水溶液（例えば、水酸化ナトリウムなど）を使用して、ショッテンバウマン型条件のもとで行うことができる。反応が完了したとき、化合物３００のエステルが、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などを含む従来の方法によって回収され、その後、加水分解によって化合物３００に転換される。
【０１２９】
化合物１００は、化合物５００（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；ＰＧ１は好適な保護基（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）を示す）を好適なシアニド供給源（例えば、例として、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２など）によりシアン化することによって得ることができる。このシアン化は、好適な溶媒（例えば、例として、ＤＭＦまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）を使用して、好適な触媒（例えば、例として、パラジウム触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（例えば、Ｓｕｎｄｅｒｍｅｉｅｒら（２００３）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３（１９）：３５１３−３５２６）など）および添加剤の存在下で行うことができる。反応が完了したとき、化合物１００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。この方法によって得られる化合物１００は、そのＲ１成分、Ｒ２成分、Ｒ３成分および／またはＲ４成分を修飾することによってさらに変化させることができる。例えば、Ｒ３がＯＣＨ２Ｐｈであるならば、Ｒ３成分を、従来の還元技術を使用して（具体的には、パラジウム担持炭素により触媒される水素化によって）ＯＨに転換することができる。
【０１３０】
あるいは、化合物４００（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）は、化合物３００を得るために、好適なシアニド供給源（例えば、例として、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２など）と反応させることができる。このシアン化を、上記で記載されたように行うことができる。反応が完了したとき、化合物３００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。化合物４００は、化合物１００および化合物２００の間での対応する反応と同様にして、化合物５００（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される；ＰＧ１は好適な保護基（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）を示す）および化合物２００の間での反応によって得ることができる（スキーム１；米国特許第６，０９３，７３０号および米国特許出願公開第２００６／２１７４１６号（これらは本明細書により参照として組み込まれる）もまた参照のこと）。
【０１３１】
あるいは、化合物５００の４−ヒドロキシ基を好適な試薬（例えば、例として、ハロゲン化アルキル、アルキルスルファート、ハロゲン化ベンジル、ジアゾ化合物など）によりアルキル化することができる。このアルキル化を、化合物６００（式中、ＰＧ２は好ましくはメチルであり、しかし、これに限定されない）を得るために、好適な溶媒（例えば、例として、ＤＭＦなど）を使用して、好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３など）および／または添加剤の存在下で行うことができる。反応が完了したとき、化合物６００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。
【０１３２】
化合物６００（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）は、化合物７００を得るために、好適なシアニド供給源（例えば、例として、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２など）と反応させることができる。このシアン化を、上記で記載されたように行うことができる。従来の標準的な条件を使用する化合物７００の加水分解により、化合物８００が得られる。反応が完了したとき、化合物８００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。
【０１３３】
化合物８００の、化合物９００（式中、ＰＧ３は好適な保護基（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）を示す；これは、好適な塩基の添加によってその塩からその場で実行されるか、または生成される）とのカップリングを、この分野では広く知られ、また、上記で記載されるような従来のペプチドカップリング手順によって進めることができる。このカップリング反応は典型的には、化合物８００を、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）において、また、必要ならば、好適な塩基の存在下において、約１当量〜約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量（好ましくは、約１当量〜約１．２当量）の化合物９００と接触させることによって行われる。一般に、この反応は約０℃〜約３７℃の範囲の温度で約１２時間〜約２４時間行われる。反応が完了したとき、化合物１０００が、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などを含む従来の方法によって回収され、その後、化合物１０００を加水分解によって化合物１１００に転換することができる。
【０１３４】
あるいは、化合物８００を酸ハロゲン化物に変換し、この酸ハロゲン化物を化合物９００とカップリングして、化合物１０００を得ることができる。化合物８００の酸ハロゲン化物は、例えば、上記で記載されるような従来の条件のもとで、化合物８００を無機酸ハロゲン化物またはオキサリルクロリドと接触させることによって調製することができる。酸ハロゲン化物（示されず）は、その後、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタンなど）において、少なくとも１当量（好ましくは、約１．１当量〜約１．５当量）の化合物９００と約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で約１時間〜約２４時間接触させられる。好ましくは、この反応は、反応期間中に生じる酸を捕捉するための好適な塩基の存在下で行われる。好適な塩基には、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなど）が含まれる。あるいは、反応を、アルカリ水溶液（例えば、水酸化ナトリウムなど）を使用して、ショッテンバウマン型条件のもとで行うことができる。反応が完了したとき、化合物１０００が、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などを含む従来の方法によって回収され、その後、化合物１０００を加水分解によって化合物１１００に転換することができる（スキーム１）。
【０１３５】
上記の反応において使用される化合物５００は、スキーム２に示されるような合成経路に従って調製することができる。
【０１３６】
【化９】
2009524694.tif 000009
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中で定義される通りである。化合物１２００を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはトルエンなど）を具体的には還流温度で使用してオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンにより処理することにより、化合物５００（式中、Ｘはそれぞれ、ＣｌまたはＢｒである）が得られる。この反応は典型的には約１時間〜７２時間の範囲内で行われる。あるいは、反応を電子レンジにおいて高い温度で行うことができる。反応が完了したとき、化合物５００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。
【０１３７】
あるいは、化合物１３００は、化合物５００（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を得るために、従来の方法を使用してハロゲン化することができる。化合物１３００のハロゲン化を、化学量論的な量またはわずかに過剰の、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて、ＣＣｌ４、ベンゼン、または、当業者に知られている別の好適な溶媒において、触媒量のベンゾイルペルオキシド、アゾビスイソブチロニトリルまたは別の好適なフリーラジカル開始剤の存在下、典型的には還流温度で、または、電子レンジを使用してより高い温度で行うことができる。反応が完了したとき、化合物５００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。あるいは、化合物１３００を、化合物１２００を上記で記載されたようにハロゲン化し、その後、従来の方法（例えば、パラジウム担持炭素により触媒される水素化など）を使用して還元することによって得ることができる。
【０１３８】
置換されたイソキノリンカルボン酸の合成は一般にこの分野では知られており、例えば、Ｗｅｉｄｍａｎｎらの米国特許第６，０９３，７３０号（これはその全体が参照として本明細書中に組み込まれる）によって記載される。上記の反応において使用される化合物１２００を、スキーム３に概略される方法を使用して得ることができる（米国特許出願公開第２００６／２１７４１６号（これは本明細書により参照として組み込まれる）を参照のこと）。
【０１３９】
【化１０】
2009524694.tif 000010
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中で定義される通りである。化合物１２００を、適切なアルコール（例えば、ｎ−ブタノールなど）における２当量のナトリウムの溶液を用いた、約９５℃〜１００℃の高い温度での約１時間〜４時間のガブリエル・コールマン転位によって化合物１５００（具体的には、式中、Ｒは、メチル、エチルまたはブチルである）から得ることができる。化合物１５００は市販されているか、あるいは、フタル酸（化合物１４００）またはその誘導体（具体的には、対応する酸無水物）を等モル量のグリシンまたはグリシンエステルの塩（具体的には、グリシンメチルエステル、グリシンエチルエステルまたはグリシンブチルエステルの塩酸塩）と、溶媒非存在下で、典型的には１５０℃〜２５０℃で１５分間〜９０分間、水が放出されなくなるまで反応することによって容易に得られる。グリシンが使用されるならば、生成物（Ｒ＝Ｈ）は、従来の方法を使用して、例えば、好適なアルコール（例えば、メタノールまたはエタノールなど）において濃硫酸などの存在下で還流することによってエステル化される。化合物１４００およびその誘導体（例えば、対応する酸無水物）は市販されているか、または、化合物１６００を好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において塩基（例えば、例として、過剰の炭酸カリウムなど）の存在下で過剰のフェノール（ＡｒＯＨ）と反応することによって容易に得られる。得られた化合物１７００は、水／メタノールにおけるＫＯＨの溶液において（典型的には１日〜３日）還流することによって容易に加水分解されて、化合物１４００をもたらす。
【０１４０】
あるいは、化合物１４００を、化合物１８００から類似した方法によって得ることができる。化合物１８００およびフェノール（ＡｒＯＨ）の間での反応は化合物１９００をもたらし、その後、化合物１９００は、対応するフタル酸（化合物１４００）に容易に加水分解することができる。ビフェニル−２，３−ジカルボン酸を、化合物２０００を相間移動触媒の存在下で過マンガン酸カリウムにより酸化することによって得ることができる。あるいは、化合物１５００を、典型的にはＤＭＦ中で加熱することにより化合物２１００を過剰のフェノラート（例えば、例として、ナトリウムフェノラート（ＡｒＯＮａ）など）と反応することによって得ることができる。得られたフタルイミド（化合物２２００）は、従来の方法（例えば、好適な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、アセトンなど）において還流することなど）を使用して、過剰のハロ酢酸エステル（例えば、例として、ブロモ酢酸のメチルエステルまたはエチルエステルなど）によるＮ−アルキル化によって化合物１５００に転換することができる。化合物１５００を市販のフタルイミド（化合物２４００）のＮ−アルキル化によって同様に得ることができる。あるいは、化合物１５００を、上記で記載されるような方法を使用して化合物２１００のＮ−アルキル化によって得ることができる。得られた化合物２３００は、好適な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、好適な溶媒において、例えば、ジメチルアセトアミドなどにおいて１０５℃でフェノール（ＡｒＯＨ）と反応することによって化合物１５００に転換することができる。あるいは、フェノール性ＯＨ基を有する化合物１５００は、従来の方法（例えば、例として、求電子剤（例えば、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）、ヨウ化イソプロピル（ｉＰｒＩ）、ヨウ化ブチル（ＢｕＩ）など）とともに塩基の存在下で還流することなど）を使用してＯ−アルキル化することによって、または、フェノール性ＯＨ基を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の変形を使用してアルコール（例えば、シクロヘキサノールなど）によりアルキル化することによって対応するフェノールエーテルに転換することができる。
【０１４１】
上記の反応において使用される化合物１３００は、スキーム４に概略される方法を使用して得ることができる（米国特許出願公開第２００６／２１７４１６号もまた参照のこと）。
【０１４２】
【化１１】
2009524694.tif 000011
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中で定義される通りである。化合物２５００（具体的には、式中、Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；これは、ヨウ化ナトリウムを使用してアニオン交換によってその場で実行されるか、または生成される）が、保護されたグリシンエステル、すなわち、化合物２６００（具体的には、式中、ＰＧ１はメチルまたはエチルであり、ＰＧ４はトルエン−４−スルホニルまたは２，４−ジメトキシベンジルである）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において、好適な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、場合により、ヨウ化ナトリウムの存在下、例えば、室温で約２時間〜２４時間反応させられる。反応が完了したとき、化合物２７００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。あるいは、フェノール性ＯＨ基を有する化合物２７００を、従来の方法（例えば、例として、求電子剤（例えば、臭化ベンジルなど）とともに塩基の存在下で還流することなど）を使用してＯ−アルキル化することによって対応するフェノールエーテルに転換することができる。
【０１４３】
化合物２７００（式中、ＰＧ４は、例えば、２，４−ジメトキシベンジルである）は、好適な塩基（例えば、例として、２当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）によりＴＨＦにおいて０℃で約１時間、次いで室温で約３時間処理することによって化合物２８００に環化することができる。反応が完了したとき、得られた化合物２８００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。化合物２８００はその後、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）において０℃で約１時間、次いで室温で約３時間、チオニルクロリド（例えば、約１．５当量）により処理される。反応が完了したとき、得られた化合物１３００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。あるいは、化合物２７００（式中、ＰＧ４は、例えば、トルエン−４−スルホニルである）は、好適な塩基による処理によって、例えば、例として、メタノールにおける３当量〜４当量のナトリウムメトキシドなどにより室温で約３時間〜３日間処理することによって環化することができる。反応が完了したとき、得られた化合物１３００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。
【０１４４】
化合物１３００は、そのＲ１成分、Ｒ２成分、Ｒ３成分および／またはＲ４成分を修飾することによってさらに変化させることができる。例えば、Ｒ２がＳＰｈであるならば、Ｒ２成分を、従来の酸化技術（例えば、例として、塩化メチレンにおける室温でのｍ−クロロペルオキシ安息香酸による処理など）を使用してＳＯ２Ｐｈに転換することができる。あるいは、Ｒ４が、例えば、ヨウ素であるならば、そのヨウ素原子をフェノール（ＡｒＯＨ）（例えば、オルト−メトキシフェノール、メタ−メトキシフェノールおよびパラ−メトキシフェノールなど）により置換して、対応する８−アリールオキシイソキノリンを、ヨードイソキノリンを、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において、好適な塩基（例えば、５当量の炭酸セシウムなど）および好適な触媒（例えば、１当量のＣｕＣｌおよび０．４当量の２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンなど）の存在下、還流温度で約１５分間、ＡｒＯＨ（例えば、５当量など）と反応することによって得ることができる。反応が完了したとき、得られた化合物１３００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。
【０１４５】
上記で記載された反応において使用される化合物２５００は、スキーム５に概略される方法を使用して得ることができる（米国特許出願公開第２００６／２１７４１６号もまた参照のこと）。
【０１４６】
【化１２】
2009524694.tif 000012
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中で定義される通りである。化合物２５００、具体的には、オルト−トルイル酸エステル（例えば、３１００、３３００、３４００または３８００（式中、Ｒは、例えば、メチルまたはエチル）など）は、例として、化学量論的な量またはわずかに過剰のＮ−ブロモスクシンイミドの添加によって、ＣＣｌ４、ベンゼンまたは別の好適な溶媒において、触媒量のベンゾイルペルオキシド、アゾビスイソブチロニトリルまたは別の好適なフリーラジカル開始剤の存在下、例えば、還流温度でハロゲン化することができる。反応が完了したとき、化合物２５００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。
【０１４７】
化合物３１００は典型的には、化合物２９００のナトリウム塩、わずかに過剰のナトリウムフェノラート（ＡｒＯＮａ）、触媒量の銅青銅、および、１，２−ジクロロベンゼンの混合物を、例えば、還流温度で約２時間反応することによって得ることができる。反応が完了したとき、化合物３０００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。化合物３０００および化合物３２００は、従来の方法（例えば、好適なアルコール（例えば、メタノールまたはエタノールなど）において濃硫酸の存在下で還流すること、または、好適な溶媒（例えば、ジエチルケトンなど）において塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下でアルキル化試薬（例えば、硫酸ジメチルなど）と一緒に還流することなど）を使用して、対応するエステル、すなわち、化合物３１００および化合物３３００にそれぞれ容易に変換することができる。化合物３４００を、化合物３３００、過剰のフェノール、過剰の炭酸セシウムおよび過剰の１−ナフトエ酸、モレキュラーシーブ、触媒量の酢酸エチル、ならびに、適切な溶媒（例えば、無水トルエンなど）を室温で触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）−ベンゼン錯体に加えることによって得ることができる。混合物は窒素下で約２日間還流され、その後、室温に冷却され、ろ過される。化合物３４００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。あるいは、化合物３３００、過剰の適切に置換されたフェノール、過剰の炭酸セシウム、過剰の２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン、および、塩化銅（Ｉ）の、Ｎ−メチル−２−ピロリドンにおける混合物を１００℃〜１５０℃で１日間〜５日間加熱し、室温に冷却し、水により反応停止することができる。その後、化合物３４００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。化合物３８００は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドによる３７００の処理によって容易に得ることができる。
【０１４８】
あるいは、化合物２５００は、適切に置換されたフタリド（例えば、化合物３６００など）を、好適な触媒（例えば、ホウ酸およびトリフェニルホスフィンオキシドなど）の存在下、１３０℃〜１４０℃で約１８時間、好適なハロゲン化試薬（例えば、例として、１．３当量のチオニルクロリドなど）と反応し、その後、適切なアルコール（例えば、メタノールなど）により処理することによって得られる。化合物２５００を、中和、抽出、沈殿化、クロマトグラフィーおよびろ過などの従来の技術によって回収することができ、あるいは、精製および／または単離を行うことなく、次工程において使用することができる。化合物３６００は、３５００を、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングの変法を使用して臭化ベンジル亜鉛と反応することによって容易に得られる。
【０１４９】
Ｅ．化合物の試験
本発明の化合物の生物学的活性を、任意の従来から知られている方法を使用して評価することができる。様々な好適なアッセイ方法がこの分野では広く知られている。下記のアッセイは例として示されるだけであり、限定であることが意図されない。本発明の化合物は下記のアッセイの少なくとも１つにおいて活性である。
【０１５０】
イソキノリン化合物のＣ−１位におけるシアノ置換のために、本発明の化合物は、シアノをＣ−１位に有しない比較可能な化合物を上回る驚くほどの、また、予想外である改善された効力を示すことが予想される。例えば、シアノをイソキノリン環のＣ−１に有する化合物は、例えば、水素、メチルまたはハロゲンをＣ−１位に有する対応する化合物と比較されたとき、循環エリスロポエチンレベルを増大させることにおいて、２倍を超えてより強力であり、より具体的には４倍を超えてより強力であり、一層より具体的には１０倍または５０倍を越えてより強力である。このことの例が実施例５４においてより綿密に議論される。
【０１５１】
ａ．細胞に基づくＨＩＦα安定化アッセイ
様々な組織に由来するヒト細胞を３５ｍｍ培養皿に別々に播種し、標準的な培養培地（例えば、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳなど）において３７℃で、２０％Ｏ２／５％ＣＯ２で成長させる。細胞層がコンフルエンスに達すると、培地をＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）により取り替え、細胞層を３７℃において２０％Ｏ２／５％ＣＯ２で約２４時間インキュベーションする。その後、化合物または０．０１３％のＤＭＳＯを存在する培地に加え、インキュベーションが一晩続けられる。
【０１５２】
インキュベーション後、培地が取り出され、遠心分離され、分析のために保存される（下記のＶＥＧＦアッセイおよびＥＰＯアッセイを参照のこと）。細胞を冷たいリン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、その後、１ｍＬの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％  ＩＧＥＰＡＬ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびプロテアーゼ阻害剤ミックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）において氷上で１５分間溶解する。細胞溶解物を、３，０００ｘｇで５分間、４℃で遠心分離し、細胞画分（上清）を集める。核（ペレット）を再懸濁し、１００μＬの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイトールおよびプロテアーゼミックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）において溶解し、１３，０００ｘｇで５分間、４℃で遠心分離し、核タンパク質画分（上清）を集める。
【０１５３】
核画分を、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を製造者の説明書に従って使用してＨＩＦ−１αについて分析する。
【０１５４】
ｂ．細胞に基づくＶＥＧＦおよびＥＰＯのＥＬＩＳＡアッセイ
上記で記載されるような細胞培養物から集められた馴化培地を、適切なＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を製造者の説明書に従って使用して血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）および／またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）の発現について分析する。
【０１５５】
ｃ．ＨＩＦ−ＰＨアッセイ
ケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、ケトグルタル酸−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、α−ケトグルタル酸ナトリウム塩およびＨＰＬＣ精製ペプチドを、商業的供給元から、例えば、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＳｙｎＰｅｐ  Ｃｏｒｐ．（Ｄｕｂｌｉｎ、ＣＡ）からそれぞれ得ることができる。アッセイで使用されるペプチドは、上記で記載されるような、または、国際特許出願公開ＷＯ２００５／１１８８３６（これは参照として本明細書中に組み込まれる）に開示されるようなＨＩＦαのフラグメントであり得る。ＨＩＦ−ＰＨ、例えば、ＨＩＦ−ＰＨ２（ＥＧＬＮ１）を、例えば、昆虫Ｈｉ５細胞において発現させ、例えば、ＳＰイオン交換クロマトグラフィーカラムにより部分精製することができる。酵素活性が、ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｌａ（１９８２、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ、８２：２４５−３０４）によって記載されるアッセイを使用して１４ＣＯ２を捕捉することによって求められる。アッセイ反応液は、５０μＭのペプチド基質および本発明の化合物の様々な濃度を伴って、または伴うことなく、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００μＭのα−ケトグルタル酸ナトリウム塩、０．３０μＣｉ／ｍＬのケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩；４０μＭのＦｅＳＯ４、１ｍＭのアスコルビン酸塩、１５４１．８ユニット／ｍＬのカタラーゼを含有する。反応がＨＩＦ−ＰＨ酵素の添加によって開始される。
【０１５６】
ペプチド依存的なパーセント回転率が、ペプチド非存在下でのパーセント回転率を基質ペプチドの存在下でのパーセント回転率から引くことによって計算される。パーセント阻害およびＩＣ５０が、所与の阻害剤濃度におけるペプチド依存的なパーセント回転率を使用して計算される。それぞれの阻害剤についてのＩＣ５０値の計算が、例えば、ＧｒａＦｉｔソフトウエア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．、Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を使用して行われる。
【０１５７】
本発明の化合物は、様々なアッセイで試験されたとき、下記の表１に示されるように、非シアノ化合物と比較して、改善された活性を明らかにした。表１は実施例５４において見出され得る。
【０１５８】
Ｆ．医薬配合物および投与経路
本発明の化合物は、この分野で広く知られているように、そのままで、あるいは、好適なキャリアまたは賦形剤と一緒での医薬組成物で送達することができる。本明細書中において具体化される様々な処置は、本発明の化合物の有効量を、必要としている対象に、例えば、貧血を、例えば、慢性腎不全、糖尿病、ガン、ＡＩＤＳ、放射線治療、化学療法、腎臓透析または手術のために有する対象に、あるいは、貧血の危険性が、例えば、慢性腎不全、糖尿病、ガン、ＡＩＤＳ、放射線治療、化学療法、腎臓透析または手術のためにある対象に投与することを含むことができる。好ましい実施形態において、対象は哺乳動物対象であり、最も好ましい実施形態において、対象はヒト対象である。
【０１５９】
化合物の有効量は、最も効果的かつ好都合な投与経路および最も適切な配合物が日常的な実験によって決定され得るように、日常的な実験によって容易に決定することができる。様々な配合物および薬物送達システムをこの分野では利用することができる。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編（１９９５）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上掲）を参照のこと。
【０１６０】
好適な投与経路には、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、鼻腔投与または経腸投与および非経口送達（これには、筋肉内注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、クモ膜下注射、直接的な脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射が含まれる）が含まれ得る。本発明の化合物またはその組成物は、全身的様式ではなく、むしろ、局所的様式で投与することができる。例えば、化合物またはその組成物を、注入によって、または、標的化された薬物送達システム（例えば、デポー剤または持続放出配合物など）で送達することができる。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、この分野で広く知られている方法のいずれかによって、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、閉じ込めまたは凍結乾燥の従来のプロセスなどによって製造することができる。上記で記されたように、本発明の組成物は、活性な分子を薬学的使用のための調製物に加工することを容易にする１つまたは複数の生理学的に許容され得るキャリア（例えば、賦形剤および補助剤など）を含むことができる。
【０１６２】
適切な配合は、選ばれた投与経路に依存する。例えば、注入のためには、組成物は、好ましくは生理学的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理緩衝食塩水など）における水溶液で配合することができる。経粘膜投与または鼻腔投与のためには、透過されるバリアに対して適切な浸透剤が配合において使用される。そのような浸透剤は一般にこの分野では知られている。本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、経口投与のために意図された配合物で調製される。経口投与のために、本発明の化合物は、活性な化合物をこの分野で広く知られている医薬的に許容され得るキャリアと組み合わせることによって容易に配合することができる。そのようなキャリアは、本発明の化合物が、対象によって経口摂取されるための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリーおよび懸濁物などとして配合されることを可能にする。本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する直腸用組成物（例えば、坐薬または停留浣腸剤など）で配合することができる。
【０１６３】
経口使用される医薬調製物は、場合に応じて、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を、所望されるならば、錠剤または糖衣錠コアを得るための好適な補助剤を加えた後で加工して、固体の賦形剤として得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、増量剤であり、例えば、糖（これには、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。所望されるならば、崩壊剤を加えることができる（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいは、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウムなど）など）。また、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウムなど）も含むことができる。
【０１６４】
糖衣錠コアには、好適な被覆が施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、そのような糖溶液は場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに、適切な有機溶媒または有機溶媒混合物を含有することができる。染料または顔料を、特定のために、または、活性な化合物の用量の異なる組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠被覆物に加えることができる。
【０１６５】
経口投与される医薬調製物には、ゼラチンから作製される押し込み型カプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトールなど）から作製される軟らかい密封カプセルが含まれる。押し込み型カプセルは、有効成分を、増量剤（例えば、ラクトースなど）、結合剤（例えば、デンプンなど）および／または滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、必要に応じて、安定剤との混合で含有することができる。軟カプセルでは、活性な化合物を好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁することができる。加えて、安定剤を加えることができる。経口投与されるすべての配合物は、そのような投与のために好適な投薬量でなければならない。
【０１６６】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、経皮的に、例えば、皮膚パッチなどを介して投与することができ、または、局所的に投与することができる。１つの局面において、本発明の経皮配合物または局所配合物はさらに、１つまたは多数の浸透強化剤または他の作用剤（これには、送達された化合物の移動を高める薬剤が含まれる）を含むことができる。経皮的投与または局所投与は、例えば、場所特異的な送達が所望される状況では好ましいと考えられる。
【０１６７】
吸入による投与のために、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または任意の他の好適なガスなど）の使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示物の形態で都合良く送達される。加圧エアロゾルの場合、適切な投薬量単位を、一定の量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジ）を配合することができる。これらは典型的には、化合物および好適な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプンなど）の粉末ミックスを含有する。
【０１６８】
注射による非経口投与、例えば、ボーラス注射または連続的な注入による非経口投与のために配合される組成物は、保存剤が添加された単位投薬形態で、例えば、アンプルまたは多回用量容器において提供され得る。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁物、溶液またはエマルジョンのような形態を取ることができ、また、配合剤（例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤など）を含有することができる。非経口投与される配合物には、水溶液、または、水溶性形態での他の組成物が含まれる。
【０１６９】
活性な化合物の懸濁物はまた、適切な油状注射用懸濁物として調製することができる。好適な親油性溶媒または親油性ビヒクルには、脂肪オイル（例えば、ゴマ油など）および合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）あるいはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘性を増大させる物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなど）を含有することができる。場合により、懸濁物はまた、非常に高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定剤または薬剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェン非含有水）により使用前に構成されるための粉末形態である場合がある。
【０１７０】
上記で述べられたように、本発明の組成物はまた、デポー調製物として配合することができる。そのような長く作用する配合物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または、筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質とともに（例えば、許容され得るオイルにおけるエマルジョンとして）、あるいは、イオン交換樹脂とともに、あるいは、難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として投与することができる。
【０１７１】
本発明の疎水性分子のための様々な好適なキャリアがこの分野では広く知られており、これらには、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系が含まれる。そのような共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールで所定の体積にされる、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤（ポリソルベート８０）および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液により１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物を溶解することにおいて効果的であり、全身投与したとき、低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を損なうことなく、相当に変化させることができる。そのうえ、共溶媒成分の正体を変更することができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変更することができ、他の生体適合性ポリマーをポリエチレングリコールの代替として使用することができ（例えば、ポリビニルピロリドン）、または、他の糖もしくは多糖をデキストロースの代用として使用することができる。
【０１７２】
あるいは、疎水性分子のための他の送達システムを用いることができる。リポソームおよびエマルジョンが、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは送達キャリアの広く知られている例である。リポソーム送達システムが、遺伝子送達システムに関連して上記で議論される。ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた、通常の場合にはより大きい毒性を代償とするが、用いることができる。加えて、本発明の化合物は、持続放出システム（例えば、投与される組成物の有効量を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなど）を使用して送達することができる。様々な持続放出物質が確立され、当業者には利用可能である。持続放出カプセルは、その化学的性質に依存して、化合物を数週間から１００日を越えるまでの期間にわたって放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる方策を用いることができる。
【０１７３】
本明細書中で具体化される様々な処置において使用される任意の組成物について、治療有効用量を最初に、この分野で広く知られている様々な技術を使用して推定することができる。例えば、細胞培養アッセイでは、用量を、細胞培養で求められるようなＩＣ５０を含む循環濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて定めることができる。ヒト対象のために適切である投薬量範囲を、例えば、細胞培養アッセイおよび他の動物研究から得られたデータを使用して求めることができる。
【０１７４】
化合物の治療有効用量は、対象において症状の改善または生存の延長をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような分子の毒性および治療的効力を、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効である用量）を決定することによって求めることができる。毒性的効果対治療的効果の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１７５】
投薬量は、好ましくは、毒性をほとんど、または全く伴わない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に含まれる。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変化し得る。正確な配合、投与経路および投薬量は、対象の状態の詳細を検討して、この分野で知られている方法に従って選ばれなければならない。
【０１７６】
投薬量および投薬間隔は、所望されるパラメーター（例えば、内因性エリスロポエチンの血漿レベル）を調節するために十分である活性成分の血漿中レベル、すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するように個々に調節することができる。ＭＥＣはそれぞれの化合物について変化し、しかし、例えば、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は個々の特性および投与経路に依存する。化合物またはその組成物は、ＭＥＣを越える血漿レベルを処置の継続期間の約１０％〜９０％にわたって、好ましくは処置の継続期間の約３０％〜９０％にわたって、最も好ましくは５０％〜９０％の間で維持する投薬計画を使用して投与されなければならない。局所的投与または選択的取り込みの場合には、薬物の有効局所濃度が血漿中濃度と関連づけられない場合がある。あるいは、所望されるパラメーターの調節（例えば、内因性エリスロポエチンを刺激すること）を、１）初回負荷量を投与し、その後、維持用量を投与することによって、または、２）所望されるパラメーター（例えば、エリスロポエチンレベルなど）を目標範囲内で迅速に達成するための導入用量を投与し、その後、例えば、ヘマトクリットを、所望される目標範囲内で維持するためのより低い維持用量を投与することによって、または、３）反復した間欠的服用によって達成することができる。
【０１７７】
投与される化合物または組成物の量は、当然のことではあるが、処置されている対象の性別、年齢および体重、病気の重篤度、投与様式、ならびに、主治医の判断をはじめとする様々な要因に依存する。
【０１７８】
本発明の組成物は、所望されるならば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態物を含有するパックまたはディスペンサーデバイスで提供され得る。そのようなパックまたはデバイスは、例えば、金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる（例えば、ブリスターパックなど）。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が伴う場合がある。適合し得る医薬用キャリアにおいて配合された本発明の化合物を含む組成物はまた、適応状態を処置するために調製され、適切な容器に入れられ、表示され得る。ラベルに示される好適な状態には、貧血が主徴候である状態、障害または疾患の処置が含まれ得る。
【０１７９】
本発明のこれらの実施形態および他の実施形態が、本明細書中の開示を考慮して当業者には容易に明らかになり、特に意図される。
【実施例】
【０１８０】
本発明は、下記の実施例を参照することによってさらに理解され、しかし、下記の実施例は、本発明を純粋に例示することが意図される。本発明は、例示された実施形態によって範囲が限定されず、例示された実施形態は、本発明の１つだけの局面を例示するものとして意図されるだけである。機能的に等価である方法はどれも、本発明の範囲内である。本明細書中に記載される改変に加えて、本発明の様々な改変が下記の記載および付随する図から当業者には明らかになる。そのような改変は、添付された請求項の範囲内である。
【０１８１】
別途言及されない限り、すべての温度は摂氏度である。同様に、これらの実施例において、また、他のところでも、略号は下記を意味する：
ｂｓ    ＝広がった一重線
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄ      ＝二重線
ｄｄ    ＝二重線の二重線
ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＦ  ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＦＢＳ  ＝ウシ胎児血清
ｇ      ＝グラム
ｈ      ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ    ＝ヘルツ
ＭＳ    ＝質量分析法
ＭｅＯＮａ＝ナトリウムメトキシド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＨｚ  ＝メガヘルツ
μＭ    ＝マイクロモル濃度
μＬ    ＝マイクロリットル
ｍｇ    ＝ミリグラム
ｍＬ    ＝ミリリットル
ｍＭ    ＝ミリモル濃度
ｍｍ    ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｉｎ  ＝分
Ｍ      ＝モル濃度
ｍｏｌ  ＝モル
ｍ      ＝多重線
Ｎ      ＝規定
ＮＭＲ  ＝核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｑ      ＝四重線
ｓ      ＝一重線
Ｔｓ    ＝トルエン−４−スルホニル
ｔ      ＝三重線。
【０１８２】
実施例１
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１．６２１ｇ、５ｍｍｏｌ；これは、米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１に従ってスキーム２に示されるように調製される；
１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ））、ＣｕＣＮ（９０５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を窒素下において撹拌とともに５分間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（３００ｍＬ）により希釈した。その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を５分間十分に振とうし、その後、混合物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液の有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、シリカゲルを加えた。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされた短いカラムの上部に加えた。ジクロロメタンによる溶出により、表題化合物を黄色がかった固体として得た（６２７ｍｇ）；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝２６９．２。
【０１８３】
ｂ．［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、グリシン（３７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨにおけるＭｅＯＮａの０．５Ｎ溶液（８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌とともに４８時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をジエチルエーテルにより洗浄し、その後、そのｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって２〜３に調節した。得られた懸濁物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで１回）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色がかった固体として得た（７２ｍｇ）；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝２７０．２。
【０１８４】
実施例２
２−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例１（ａ）を参照のこと）、（Ｓ）−アラニン（２２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびメタノールにおけるＭｅＯＮａの０．５Ｎ溶液（５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジにおいて１２０℃で４０分間、撹拌とともに加熱し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）に加え、混合物をジエチルエーテルにより洗浄した（４０ｍＬで４回）。精製された溶液のｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって約２に調節した。得られた懸濁物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで１回）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色がかった固体として得た（１０１ｍｇ）；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝２８４．１。
【０１８５】
実施例３
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（６２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；これは、スキーム２に示されるように、また、米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１に従って調製される；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．０８〜７．５２（ｍ，６Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ））、ＣｕＣＮ（２７１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物を窒素下において撹拌とともに１５分間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈した。得られた懸濁物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液を水により洗浄し（２５０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、シリカゲルを加えた。続いて、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされた短いカラムの上部に加えた。ジクロロメタンによる溶出により、表題化合物を白色の固体として得た（３１３ｍｇ）；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３６１．２。
【０１８６】
ｂ．［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
表題化合物を、実施例１（ｂ）と同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３６２．０。
【０１８７】
実施例４
２−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
表題化合物を、実施例２と同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（実施例３ａを参照のこと）および（Ｓ）−アラニンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３７６．０。
【０１８８】
実施例５
２−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
表題化合物を、実施例２と同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（実施例３ａを参照のこと）および（Ｒ）−アラニンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３７６．１。
【０１８９】
実施例６
｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
この化合物を、実施例（３ａ）と同様にして、１−ブロモ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（これは、米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１に従ってスキーム２に示されるように調製される；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４４〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７．１６（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），１．７８〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ））およびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３７９．２。
【０１９０】
ｂ．｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂ）と同様にして、１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３８０．０。
【０１９１】
実施例７
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
この化合物を、実施例（１ａ）と同様にして、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（これは、米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１に従ってスキーム２に示されるように調製される；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．５２〜８．５６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ））およびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３３７．１。
【０１９２】
ｂ．［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
表題化合物を、実施例１（ｂ）と同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３３８．０。
【０１９３】
実施例８
［（７−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．７−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
この化合物を、実施例１（ａ）と同様にして、１−ブロモ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（これは、米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１に従ってスキーム２に示されるように調製される；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ））およびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３０３．２。
【０１９４】
ｂ．［（７−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
表題化合物を、実施例１（ｂ）と同様にして、７−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３０３．９。
【０１９５】
実施例９
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．３−ヨード−２−メチル−安息香酸エチルエステル
エタノール（４２５ｍＬ）における３−ヨード−２−メチル−安息香酸（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の撹拌された溶液にチオニルクロリド（４２ｍＬ、０５７ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を４．５時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をエチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た（３２．２８ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９６】
ｂ．２−メチル−３−フェノキシ−安息香酸エチルエステル
３−ヨード−２−メチル−安息香酸エチルエステル（３０．０４ｇ、０．１０ｍｏｌ）、フェノール（１４．６２ｇ、０．１６ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）、１−ナフトエ酸（２６．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（２５．６ｇ、４オングストローム、４〜８メッシュ）、酢酸エチル（５０５μＬ、５ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１０８ｍＬ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）−ベンゼン錯体（５．２１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素下において４３時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。フィルター上のケークを酢酸エチル（２５０ｍＬ）に懸濁し、スラリーを０．５時間撹拌した。その後、固体成分をろ過によって分離し、捨てた。ろ液を一緒にし、水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２回）およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物および出発物質３−ヨード−２−メチル−安息香酸エチルエステルの両方を含有する分画物をプールし、真空下で濃縮して、黄色のオイルを得た（１５．９ｇ）；表題化合物のみを含有する分画物をプールし、真空下で濃縮して、黄色のオイルを得た（５．２５ｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９７】
ｃ．２−ブロモメチル−３−フェノキシ−安息香酸エチルエステル
四塩化炭素（８０ｍＬ）における２−メチル−３−フェノキシ−安息香酸エチルエステル（５．２３ｇ、０．０２ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．８２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（２４７．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、その後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（７．０８ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
ｄ．２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−３−フェノキシ−安息香酸エチルエステル
２−ブロモメチル−３−フェノキシ−安息香酸エチルエステル（６．８３ｇ、０．０２ｍｏｌ）、（トルエン−４−スルホニルアミノ）酢酸メチルエステル（４．９７ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．５９ｇ、０．０３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２４ｇ、０．０３ｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌し、その後、混合物を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインにより洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（５．１０ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４９７．８（Ｍ＋１）。
【０１９９】
ｅ．４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
無水メタノール（２２ｍＬ）における２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−３−フェノキシ−安息香酸エチルエステル（５．０７ｇ、０．０１ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（３０％ｗｔ、５．６ｍＬ）および無水メタノール（４ｍＬ）の混合物を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温でさらに３時間撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。水を加え、スラリーのｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝１０に調節した。形成された沈殿物をろ過によって分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水により洗浄し、その後、沈殿物を真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（２．２１ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝１１．７３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
ｆ．１−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ベンゾイルペルオキシド（４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２．５ｍＬ）の混合物を４時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、その後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１２８ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７４．０、３７６．０（Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）、ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３７２．１、３７４．１（Ｍ−１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０２０１】
ｇ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．２２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（５８５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）の混合物を１０分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水により希釈した。得られたスラリーにクロロホルム／イソプロパノール混合物（３：１、１５０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、固体成分をろ過によって除き、捨てた。ろ液の有機層を水およびブラインにより洗浄し、その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５７４ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝１２．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
ｈ．［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、グリシン（１．５１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびメタノールにおける０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（３８．２ｍＬ）の混合物を３１時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。水（７５ｍＬ）を加え、黄色懸濁物のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液により１０に調節した。透明な黄色溶液が５分間の超音波処理の後で得られた。溶液をジクロロメタンにより洗浄した（５０ｍＬで２回）。残った水層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝３に酸性化した。形成された白色の沈殿物をろ過によって分離し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（３５４ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００  ＭＨｚ）：δ＝１２．８６（ｂｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０３】
実施例１０
｛［１−シアノ−８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．３−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−安息香酸エチルエステル
無水Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３８ｍＬ）における３−ヨード−２−メチル−安息香酸エチルエステル（６．２９ｇ、０．０２ｍｏｌ）、パラ−フルオロフェノール（４．８６ｇ、０．０４ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．１４ｇ、０．０４ｍｏｌ）、２，２，６，６，−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（４４７μＬ、２ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（１．０７ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を１３０℃で３日間加熱し、その後、混合物を室温に冷却し、水により反応停止し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウムにより２回洗浄し、次いでブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡緑色のオイルとして得た（２．９９ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
ｂ．２−ブロモメチル−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル
四塩化炭素（３５ｍＬ）における３−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−安息香酸エチルエステル（２．６３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７９ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（３．４４ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０５】
ｃ．３−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）における２−ブロモメチル−３−（４−フルオロ−フェノキシ）安息香酸エチルエステル（３．３７ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、（トルエン−４−スルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル（２．３３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．１５ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９８ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、混合物を水により反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（２．６７ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５３８．１３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２０６】
ｄ．８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
３−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（２．６６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（８ｍＬ）における撹拌された溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（３０％ｗｔ、２．８ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。水を加え、スラリーのｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝１０に調節した。得られた沈殿物をろ過によって集め、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１．５１ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３１４．０７（Ｍ＋１）。
【０２０７】
ｅ．１−ブロモ−８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
四塩化炭素（２０ｍＬ）における８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．２１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（８４３ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９２．００、３９３．９３（Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０２０８】
ｆ．１−シアノ−８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）における１−ブロモ−８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（１８３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水により反応停止した。スラリーをクロロホルム／イソプロパノール（３：１、７０ｍＬ）および水とともに１０分間撹拌し、ろ過した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、メタノールおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１５８ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３９．０７（Ｍ＋１）。
【０２０９】
ｇ．｛［１−シアノ−８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−シアノ−８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、グリシン（４９６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびメタノールにおけるナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（１２．５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を３９時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。水（７５ｍＬ）を加え、黄色懸濁物のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝１０に調節した。懸濁物を塩化メチレンにより洗浄した（５０ｍＬで２回）。残った水層を、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝３に酸性化した。得られた白色の沈殿物をろ過によって集め、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１０９ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００  ＭＨｚ）：δ＝１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８２．００（Ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例１１
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１，４−ジヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１．５３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ；これは米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１またはスキーム２に従って調製される）、オキシ臭化リン（６．０４ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を１６時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で２０分間分配した。その後、混合物をろ過した。ろ液の有機層を分離し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２９０ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０２１１】
ｂ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）における１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（２９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（１４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水により反応停止した。得られたスラリーをクロロホルム／イソプロパノール（３：１、４０ｍＬ）および水とともに１０分間撹拌し、その後、ろ過した。ろ液の有機層を分離し、水およびブラインにより洗浄し、その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３０１．０１（Ｍ＋１）。
【０２１２】
ｃ．［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、グリシン（５２３ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびメタノールにおけるナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（１３．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を３日間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（２５ｍＬで２回）。残った水層を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）によりｐＨ＝３に酸性化した。得られた白色の沈殿物をろ過によって集め、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（８２ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００  ＭＨｚ）：δ＝９．５３（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３０２．００（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例１２
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（これは米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１またはスキーム２に従って調製される；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７．５５（ｍ，６Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ））およびＣｕＣＮから合成した：ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３６１．３。
【０２１４】
ｂ．［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３６２．１。
【０２１５】
実施例１３
｛［１−シアノ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．１−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
６−（４−フルオロ−フェノキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（７．４３ｇ、２０ｍｍｏｌ；これは米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１またはスキームに従って調製される）、ＰＯＢｒ３（１７．３８ｇ、６０ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１４０ｍＬ）の混合物を撹拌とともに６０分間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３（６０ｇ）、次いで、水を少量ずつ（４００ｍＬ）撹拌とともに加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液の有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その後、シリカゲルを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされた短いカラムの上部に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として使用する溶出により、表題化合物を灰白色の固体として得た（９３０ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．１３（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１６】
ｂ．１−シアノ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３７９．２。
【０２１７】
ｃ．｛［１−シアノ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３８０．０。
【０２１８】
実施例１４
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１．８３７ｇ、５ｍｍｏｌ；調製については実施例２８ｂを参照のこと）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．０７９ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物に撹拌とともに無水ＭｅＣＮを加えた。約１０分後、さらなる量のＭｅＣＮ（３ｍＬ）を加え、撹拌を２０分間続けた。その後、混合物を水（１００ｍＬ）およびＣＣｌ４（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物を白色の針状物として得た（１．３４５ｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝４４５．８および４４７．８。
【０２１９】
ｂ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３９２．９。
【０２２０】
ｃ．｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３９１．９。
【０２２１】
実施例１５
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（これは、米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１に従ってスキーム２に示されるように調製される）およびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３７８．９。
【０２２２】
ｂ．［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３７７．９。
【０２２３】
実施例１６
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（これは、米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１に従ってスキーム２に示されるように調製される）およびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３７８．９。
【０２２４】
ｂ．［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３７８．０。
【０２２５】
実施例１７
｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フタロニトリル
４−ニトロ−フタロニトリル（１当量）、２，６−ジメチルフェノール（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびＤＭＦ（１ｍｍｏｌの４−ニトロ−フタロニトリルあたり１ｍＬ）の混合物を窒素下において撹拌とともに６０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を撹拌とともに水（１ｍＬのＤＭＦあたり６ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨから再結晶して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（収率：８７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．７０（ｄ，１Ｈ），７．０５〜７．１６（ｍ，５Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０２２６】
ｂ．４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）フタル酸
４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）フタロニトリル、ＫＯＨ水溶液（４５ｗｔ％ＫＯＨ；０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌とともに４日間還流し、その後、混合物を水（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）により希釈し、濃塩酸の添加によって酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（収率：９９％）；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝２８５．５。
【０２２７】
ｃ．［５−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸
４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）フタル酸および等モル量のグリシンを乳鉢において一緒に十分に粉砕した。その後、混合物を、水の形成が止むまで（約３０分間）、油浴において真空下で２２０℃〜２４０℃に加熱して、表題化合物を暗いガラスとして得た（収率：９９％）；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３２４．５。
【０２２８】
ｄ．［５−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸メチルエステル
［５−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］酢酸をＭｅＯＨ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に濃硫酸（３５μｌ／ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌とともに１６時間還流し、その後、混合物を水（６．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（収率：９６％）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３４０．５。
【０２２９】
ｅ．６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム（１当量）を撹拌とともに７０℃でｎ−ブタノール（１．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。続いて、温度を９５℃に上げ、その後、［５−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］酢酸メチルエステル（０．５当量）を熱ｎ−ブタノール（２．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を撹拌とともに一度に加えた。撹拌を９５℃で３時間続け、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に２Ｎ塩酸（１．３当量）およびＥｔＯＡｃ（約４倍体積）を加え、混合物を激しく４５分間撹拌した。続いて、固体成分を吸引ろ過により除き、水により洗浄し、真空下で乾燥し、その後、固体をＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ／ｇ）に懸濁し、混合物を撹拌とともに２時間還流した。周囲温度に冷却した後、固体成分を吸引ろ過により除き、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を灰白色の固体として得た（収率：４３％）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３８２．５。
【０２３０】
ｆ．１−ブロモ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（４ｍｍｏｌ、１．５３ｇ）、ＰＯＢｒ３（１６ｍｍｏｌ、４．６３ｇ）、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の混合物を撹拌とともに穏やかに還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＨＣＯ３（２０ｇ）を加え、次いで、水（１００ｍＬ）を少量ずつ撹拌とともに加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色がかったオイルとして得た（６４０ｍｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝４４３．９および４４５．９。
【０２３１】
ｇ．１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３９０．９。
【０２３２】
ｈ．｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３９０．０。
【０２３３】
実施例１８
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．２−メチル−６−フェノキシ−安息香酸
２−クロロ−６−メチル−安息香酸（３０ｍｍｏｌ、５．２２ｇ）およびフェノール（４０ｍｍｏｌ、３．８ｇ）をＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３０ｗｔ％）（約６６ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）に溶解した。この溶液に銅青銅（３ｍｍｏｌ、１９３ｍｇ）を加え、その後、混合物を真空下で濃縮した。その後、１，２−ジクロロベンゼン（２４ｍＬ）を加え、混合物を窒素下において撹拌とともに２時間還流した。周囲温度に冷却した後、水（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を激しく３０分間撹拌し、その後、有機相を分離し、捨てた。水相をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）により洗浄し、その後、水相を５Ｎ塩酸の添加によって酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで１回）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン／トルエンから再結晶して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（４．５５ｇ）；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝２２６．８。
【０２３４】
ｂ．２−メチル−６−フェノキシ−安息香酸メチルエステル
２−メチル−６−フェノキシ−安息香酸（１９．９ｍｍｏｌ、４．５４ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）および濃硫酸（１．５ｍＬ）の混合物を撹拌とともに１８時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を加え、混合物を、ＮａＨＣＯ３を少量ずつ撹拌とともに加えることによって中和した。続いて、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで１回）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色がかったオイルとして得た（２．１６ｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝２４２．８。
【０２３５】
ｃ．２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−６−フェノキシ−安息香酸メチルエステル
２−メチル−６−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（８．９ｍｍｏｌ、２．１５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．１ｍｍｏｌ、１．６４ｇ）、ベンゾイルペルオキシド（０．４４ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）およびＣＣｌ４（３５ｍＬ）の混合物を撹拌とともに６時間還流した。周囲温度に室温に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色がかったオイルを得た（３．０１ｇ）。このオイル（３．００ｇ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（２．４２ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２１ｇ）および（トルエン−４−スルホニルアミノ）酢酸メチルエステル（２．０４ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、水を撹拌とともに加えた。その後、水相を、形成された油状の沈殿物からデカンテーションにより除いた。このオイルを酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解し、溶液を濃ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し、その後、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を暗いオイルとして得た（３．８７ｇ）。この粗生成物を、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋２３＝５０６．０。
【０２３６】
ｄ．４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
粗２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−６−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（３．８７ｇ）をメタノール（２４ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＯＭｅのメタノール溶液（３０ｗｔ％）（４ｍＬ）を撹拌とともに加えた。周囲温度で３日間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで１回）。その後、有機相を濃ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を黄色がかった固体として得た（６３０ｍｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝２９５．８。
【０２３７】
ｅ．１−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５５ｍｍｏｌ、４５８ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７ｍｍｏｌ、３０６ｍｇ）、ベンゾイルペルオキシド（０．０８ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）およびＣＣｌ４（１０ｍＬ）の混合物を撹拌とともに２時間還流した。周囲温度に室温に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２２５ｍｇ）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝３７３．９および３７５．８。
【０２３８】
ｆ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３２０．８。
【０２３９】
ｇ．［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンからから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３６３．９。
【０２４０】
実施例１９
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．３−ヨード−２−メチル−安息香酸メチルエステル
３−ヨード−２−メチル−安息香酸（９０ｍｍｏｌ、２３．６ｇ）、メタノール（２５０ｍＬ）および濃硫酸（１３ｍＬ）の混合物を撹拌とともに４０時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を少量ずつ撹拌とともに加えることによって中和した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色がかったオイルとして得た（２４．３ｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
ｂ．３−ヨード−２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
３−ヨード−２−メチル−安息香酸メチルエステル（７５ｍｍｏｌ、２０．７ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７６．６ｍｍｏｌ、１３．８ｇ）、ベンゾイルペルオキシド（８９０ｍｇ）およびＣＣｌ４（３００ｍＬ）の混合物を撹拌とともに１５時間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を黄褐色のオイルとして得た。このオイル（２６．３ｇ）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（２２．４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．５ｇ）および（トルエン−４−スルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル（１９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、その後、混合物を水（９００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで２回）。一緒にした有機相を、メタ重亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）を水に溶解した溶液（３００ｍＬ）により洗浄し、次いで、水により洗浄し（３００ｍＬで２回）、その後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を暗いガム状物として得た（３８．１ｇ）。この粗生成物を、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋２３＝５３９．９。
【０２４２】
ｃ．４−ヒドロキシ−８−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
粗３−ヨード−２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（３７．８ｇ）をメタノール（２２０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＯＭｅのメタノール溶液（３０ｗｔ％）（４０ｍＬ）を撹拌とともに加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加え、混合物を熱酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで１回）。その後、有機相を濃ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し（２００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（１０．１ｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３２９．８。
【０２４３】
ｄ．４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−８−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７ｍｍｏｌ、２．３ｇ）、４−メトキシ−フェノール（３５ｍｍｏｌ、４．３９ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５ｍｍｏｌ、１１．４２ｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（２．８ｍｍｏｌ、０．５９ｍＬ）、ＣｕＣｌ（７ｍｍｏｌ、０．７０ｇ）および無水ＤＭＦ（４２ｍＬ）の混合物を窒素下において撹拌とともに１５分間還流し、その後、混合物を酢酸エチル（７００ｍＬ）に注いだ。水（７００ｍＬ）および５Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。その後、有機相を分離し、水により洗浄し（７００ｍＬで２回）、その後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（２３４ｍｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３２６．４。
【０２４４】
ｅ．１−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．１７ｍｍｏｌ、３８１ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３ｍｍｏｌ、２３４ｍｇ）、ベンゾイルペルオキシド（０．０６ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）およびＣＣｌ４（８ｍＬ）の混合物を撹拌とともに２．５時間還流した。周囲温度に冷却した後、シリカゲルを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされたクロマトグラフィーカラムの上部に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２による溶出により、表題化合物を黄褐色の固体として得た（４０３ｍｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝４０４．３および４０６．３。
【０２４５】
ｆ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３５１．４。
【０２４６】
ｇ．｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３９２．４。
【０２４７】
実施例２０
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１９ｄと同様にして、４−ヒドロキシ−８−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよび３−メトキシ−フェノールから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３２６．４。
【０２４８】
ｂ．１−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェノキシ）イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．７５ｍｍｏｌ、５６９ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２ｍｍｏｌ、３６０ｍｇ）、ベンゾイルペルオキシド（０．０９ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）およびＣＣｌ４（１２ｍＬ）の混合物を撹拌とともに４時間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、シリカゲルをろ液に加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされたクロマトグラフィーカラムの上部に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２による溶出により、黄色がかった固体を得た（４３５ｍｇ）。この固体（２８３ｍｇ）、ＣｕＣＮ（１２７ｍｇ）および無水ＤＭＦ（２．８ｍＬ）の混合物を窒素下において撹拌とともに１５分間還流した。周囲温度に室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後、セライトの詰め物でろ過した。ろ液を０．１Ｎ塩酸により洗浄し（３００ｍＬで１回）、次いで、水により洗浄し（３００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。続いて、混合物を真空下で濃縮して、黄褐色の固体を得た（１７８ｍｇ）。この固体（１７５ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４９ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、５０ｗｔ％水；１００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（周囲圧力）下で１８時間撹拌し、その後、混合物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで１回）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル＝９８：２を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１０１ｍｇ）；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３４９．４。
【０２４９】
ｃ．｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３９２．４。
【０２５０】
実施例２１
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１９ｄと同様にして、４−ヒドロキシ−８−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよび２−メトキシ−フェノールから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３２６．４。
【０２５１】
ｂ．１−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１９ｅと同様にして、４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびＮ−ブロモスクシンイミドから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝４０４．３および４０６．３。
【０２５２】
ｃ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３５１．４。
【０２５３】
ｄ．｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３９２．５。
【０２５４】
実施例２２
［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ．５−ベンジル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１４ｍｍｏｌ、３．０４ｇ）、臭化ベンジル亜鉛溶液（ＴＨＦにおいて０．５Ｍ、２８ｍｍｏｌ、５６ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２との［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１錯体（０．０７ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、および、無水１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）の混合物を窒素下において撹拌とともに４０時間還流した。周囲温度に冷却した後、シリカゲルを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされたクロマトグラフィーカラムの上部に加えた。ヘキサン：酢酸エチル＝９：１による溶出により、黄色の固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によるさらなる精製により、表題化合物（１．３７ｇ）を白色の針状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．８３（ｄ，１Ｈ），７．１６〜７．３９（ｍ，７Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０２５５】
ｂ．４−ベンジル−２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
５−ベンジル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（６ｍｍｏｌ、１．３５ｇ）、ホウ酸（０．１８ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）、トリフェニルホスフィンオキシド（０．１８ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）およびチオニルクロリド（７．８ｍｍｏｌ、０．５９ｍＬ）の混合物を油浴（浴温度、１３０℃〜１４０℃）において撹拌とともに１８時間還流した。続いて、メタノール（６ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し（２０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色がかったオイルを得た（１．５１ｇ）。このオイル（９０６ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（１．０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９１２ｍｇ）および（トルエン−４−スルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル（８０３ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、その後、混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。微量のヨウ素を、少量のメタ重亜硫酸ナトリウムを加えることによって除き、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで１回）。その後、有機相を水により洗浄し（５０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を暗いガム状物として得た（１．５８ｇ）。この粗生成物を、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４８１．８。
【０２５６】
ｃ．７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
粗４−ベンジル−２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（１．５４ｇ）をメタノール（１．７５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＯＭｅのメタノール溶液（３０ｗｔ％）（１．７５ｍＬ）を撹拌とともに加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物のｐＨを６Ｎ塩酸の添加によって７〜８に調節し、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。その後、一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（４５１ｍｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝２９４．０。
【０２５７】
ｄ．７−ベンジル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ、２１４ｍｇ）および無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で４日間撹拌し、その後、シリカゲルを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされたクロマトグラフィーカラムの上部に加えた。ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５による溶出により、表題化合物を灰白色の固体として得た（４８ｍｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝３７２．４および３７４．４。
【０２５８】
ｅ．７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、７−ベンジル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３１７．４。
【０２５９】
ｆ．［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３６０．５。
【０２６０】
実施例２３
｛［１−シアノ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−安息香酸
表題化合物を、実施例１８ａと同様にして、２−クロロ−６−メチル−安息香酸および４−フルオロフェノールから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝２４５．５。
【０２６１】
ｂ．２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−安息香酸メチルエステル
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−安息香酸（２１．６ｍｍｏｌ、５．３２ｇ）、硫酸ジメチル（４３．２ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．２ｍｍｏｌ、６ｇ）およびジエチルケトン（８０ｍＬ）の混合物を撹拌とともに１８時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで１回）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄褐色のオイルとして得た（５．５ｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９２〜７．０４（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
ｃ．２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
粗製の表題化合物を、実施例１８ｃと同様にして、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−安息香酸メチルエステル、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび（トルエン−４−スルホニルアミノ）−酢酸メチルエステルから合成し、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋２３＝５２４．４。
【０２６３】
ｄ．５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１８ｄと同様にして、粗製の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３１４．４。
【０２６４】
ｅ．１−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１８ｅと同様にして、５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびＮ−ブロモスクシンイミドから合成した；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝３９２．４および３９４．３。
【０２６５】
ｆ．１−シアノ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３３７．４。
【０２６６】
ｇ．｛［１−シアノ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３８０．４。
【０２６７】
実施例２４
｛［１−シアノ−７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．１−シアノ−７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（合成については米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１を参照のこと）およびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３８９．５。
【０２６８】
ｂ．｛［１−シアノ−７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３９０．５。
【０２６９】
実施例２５
｛［１−シアノ−６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．４−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−フタロニトリル
表題化合物を、実施例１７ａと同様にして、４−ニトロ−フタロニトリルおよび２−エチル−６−メチル−フェノールから得た；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝２６３．５。
【０２７０】
ｂ．４−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−フタル酸
表題化合物を、実施例１７ｂと同様にして、４−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−フタロニトリルから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝２９９．４。
【０２７１】
ｃ．［５−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸
表題化合物を、実施例１７ｃと同様にして、４−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−フタル酸およびグリシンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３３８．４。
【０２７２】
ｄ．［５−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１７ｄと同様にして、［５−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸およびメタノールから得た；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３５４．４。
【０２７３】
ｅ．６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
［５−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸メチルエステル（２２ｍｍｏｌ、７．７７ｇ）を無水ｎ−ブタノール（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に、ｎ−ブタノールにおけるナトリウムの１Ｎ溶液（４５ｍｍｏｌ、４５ｍＬ）を撹拌とともに９５℃で一度に加えた。撹拌を９５℃で３時間続け、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に２Ｎ塩酸（６０ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を激しく４５分間撹拌した。続いて、固体成分を吸引ろ過により除き、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（６２３ｍｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３９６．５。
【０２７４】
ｆ．１−ブロモ−６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（２．８３ｍｍｏｌ、１．１２ｇ）、ＰＯＢｒ３（１１ｍｍｏｌ、３．１９ｇ）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の混合物を撹拌とともに穏やかに１時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）、続いて、少量ずつのＮａＨＣＯ３（６ｇ）を撹拌とともに加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、混合物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色のオイルとして得た（４５０ｍｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝４５８．４および４６０．６。
【０２７５】
ｇ．１−シアノ−６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝４０３．５。
【０２７６】
ｈ．｛［１−シアノ−６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−６−（２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝４０４．４。
【０２７７】
実施例２６
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）フタロニトリル
表題化合物を、実施例１７ａと同様にして、４−ニトロ−フタロニトリルおよび２，４，６−トリメチルフェノールから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝２６１．５。
【０２７８】
ｂ．４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−フタル酸
表題化合物を、実施例１７ｂと同様にして、４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−フタロニトリルから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝２９９．４。
【０２７９】
ｃ．［１，３−ジオキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］酢酸
表題化合物を、実施例１７ｃと同様にして、４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）フタル酸およびグリシンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３３８．４。
【０２８０】
ｄ．［１，３−ジオキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１７ｄと同様にして、［１，３−ジオキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸およびメタノールから得た；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３５４．４。
【０２８１】
ｅ．１，４−ジヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例２５ｅと同様にして、［１，３−ジオキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸メチルエステルから得た；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３９６．４。
【０２８２】
ｆ．１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例２５ｆと同様にして、１，４−ジヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＰＯＢｒ３から得た；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝４５８．４および４６０．４。
【０２８３】
ｇ．１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝４０３．４。
【０２８４】
ｈ．｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝４０４．４。
【０２８５】
実施例２７
｛［６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ．４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−フタロニトリル
表題化合物を、実施例１７ａと同様にして、４−ニトロ−フタロニトリルおよび４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノールから得た；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝２８３．４。
【０２８６】
ｂ．４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−フタル酸
表題化合物を、実施例１７ｂと同様にして、４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−フタロニトリルから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３１９．４。
【０２８７】
ｃ．［５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸
表題化合物を、実施例１７ｃと同様にして、４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−フタル酸およびグリシンから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３５８．４。
【０２８８】
ｄ．［５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１７ｄと同様にして、［５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸およびメタノールから得た；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝３７２．４。
【０２８９】
ｅ．６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例２５ｅと同様にして、［５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸メチルエステルから得た；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４１６．４。
【０２９０】
ｆ．１−ブロモ−６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例２５ｆと同様にして、６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＰＯＢｒ３から得た；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ＝４７８．３および４８０．３。
【０２９１】
ｇ．６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例３ａと同様にして、１−ブロモ−６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＣｕＣＮから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝４２３．４。
【０２９２】
ｈ．｛［６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
表題化合物を、実施例１ｂと同様にして、６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した；ＭＳ−（−）−イオン：Ｍ−１＝４２４．３。
【０２９３】
実施例２８
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）６−および７−（４−メトキシ−フェノキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
ＰＯＣｌ３（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（４０ｍＬ）における６−および７−（４−メトキシ−フェノキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号を参照のこと）（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１３０℃で１５分間マイクロ波照射した（ランプ時間、２０分）。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）により注意深く反応停止した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。一緒にした有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物の混合物を得た（２．４ｇ）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４０２．２５。
【０２９４】
ｂ）７−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
６−および７−（４−メトキシ−フェノキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルの混合物（１０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）（３．７ｇ）を加え、次いで、ギ酸アンモニウム（１５．７ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間還流した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、その後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出する）によって精製して、表題化合物を得た（３．２ｇ）；ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３６８．１６。加えて、６−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルもまた単離された（５．０４ｇ）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３６８．１７。
【０２９５】
ｃ）１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
氷浴により冷却された７−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（３０５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の固体混合物にアセトニトリル（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出する）によって精製して、表題化合物を得た（２１７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９６】
ｄ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（７６．３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピロリジン（３ｍＬ）の混合物を１３０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜２５％酢酸エチル／塩化メチレンにより溶出する）によって精製して、表題化合物を得た（１２９ｍｇ）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３９２．８０。
【０２９７】
ｅ）｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ナトリウムメトキシドの溶液（メタノールにおける０．５Ｍ；５．７ｍＬ）における１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびグリシン（２７５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）により洗浄した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ＝３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をメタノール（３ｍＬ）とともに粉砕し、固体を集め、乾燥して、表題化合物を得た（７２ｍｇ）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３９４．３２。
【０２９８】
実施例２９
［（１−シアノ−６−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）１−シアノ−６−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−ブロモ−６−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号を参照のこと；３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピロリジン（２．５ｍＬ）の混合物を１３０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を撹拌とともに水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を集め、水により洗浄した。得られた固体を酢酸エチルおよび１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）の間で分配し、激しく１５分間撹拌した。混合物を、濃ＨＣｌ水溶液、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝４に酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題生成物を得た（２３４ｍｇ）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３６９．４３。
【０２９９】
ｂ）［（１−シアノ−６−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例２８ｅと同様にして、１−シアノ−６−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した（９４％の収率）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３７０．３２。
【０３００】
実施例３０
［（６−ベンゼンスルホニル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）６−ベンゼンスルホニル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
６−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号を参照のこと）およびベンゼン（４．５ｍＬ）の混合物にベンゾイルペルオキシド（６．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間還流し、その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出する）によって精製して、表題化合物を得た（９１ｍｇ）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４６６．１８、４６４．１４。
【０３０１】
ｂ）６−ベンゼンスルホニル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例２９ａと同様にして、６−ベンゼンスルホニル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＣｕＣＮから調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製して、表題化合物を得た（４９％の収率）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４１１．３０。
【０３０２】
ｃ）［（６−ベンゼンスルホニル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
実施例２８ｅと同様にして、６−ベンゼンスルホニル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した（５６％の収率）。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４１２．２６。
【０３０３】
実施例３１
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フタロニトリル
４−ベンジルオキシフェノール（１４．５３ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）、４−ニトロフタロニトリル（１０．４７ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．６９ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）およびアセトン（１７０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、固体をろ過により除き、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。すべての液体を一緒にし、真空下で濃縮した。得られた残渣を５００ｍＬの分液漏斗においてＥｔＯＡｃおよび２Ｍ  ＮａＯＨ溶液の間で分配した。続いて、有機相を、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を得た（２２．１ｇ）。これを、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．７−６．６（ｍ，１２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０３０４】
ｂ）４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フタル酸
４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フタロニトリル（２２．１ｇ）、ＫＯＨ（５０ｍＬ、水における４５ｗｔ％）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を３日間還流した。その後、水を加え、得られた溶液を、６Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ３〜４に酸性化した。形成された沈殿物をろ過によって集め、水により洗浄し、続いて、真空下で乾燥して、粗製の表題化合物を固体として得た（２３．５ｇ）。これを、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７．７−６．６（ｍ，１２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０３０５】
ｃ）［５−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステルおよび［５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル
４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フタル酸（２３．５ｇ、６０．４７ｍｍｏｌ）およびエチルグリシンＨＣｌ塩（８．４４ｇ、６０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱用マントルにより溶融し、３０分間撹拌した。その後、混合物が熱い間に、ジクロロメタンを加えて、溶液を得た。冷却後、溶液をシリカゲルの詰め物に通した。溶出を、ＥｔＯＡｃおよびジクロロメタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）により続けた。一緒にした画分を真空下で濃縮して、褐色のオイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２つの表題化合物、すなわち、［５−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル（９．４１ｇ）および［５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル（８．６ｇ）を得た。［５−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．９−７．２（ｍ，１２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
［５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］酢酸エチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．９−７．２（ｍ，１２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３０６】
ｄ）［１，３−ジオキソ−５−（４−プロポキシ−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル
［５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル（２．４７９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（１．３２ｍＬ、１４．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０１ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）およびアセトン（２５ｍＬ）の混合物を一晩還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（２．４８５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３−６．８（ｍ，６Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８２（ｑ，２Ｈ，６．６Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０３０７】
ｅ）４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
［１，３−ジオキソ−５−（４−プロポキシ−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル（２．４８５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムブトキシドおよびブタノール（１４．３ｍｍｏｌ、２７ｍＬブタノール）の混合物を９０℃〜１００℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を周囲温度に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（７２２ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
ｆ）１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（４９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＰＯＢｒ３（３７９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびトルエンの混合物を１１０℃で２５分間マイクロ波照射した。続いて、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、その後、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の表題生成物を得た（５０９ｍｇ）。これを、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１１．７４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ，＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，６Ｈ）。
【０３０９】
ｇ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（３１５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（６６ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、飽和水酸化アンモニウム溶液（約１ｍＬ）を加えた。混合物を素早く２分間撹拌した。その後、混合物を濃ＨＣｌにより酸性化し、水および飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、その後、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２０６ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
ｈ）｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−プロポキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、グリシン（６３３ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（１２．７ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。その後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解した。溶液を、２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた沈殿物をろ過によって集め、水により洗浄し、凍結乾燥して、表題化合物を粉末として得た（２０９ｍｇ）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例３２
｛［７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フタロニトリル
実施例３１ａと同様にして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．８−６．５（ｍ，８Ｈ）。
【０３１２】
ｂ）４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フタル酸
実施例３１ｂと同様にして、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フタロニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７．９５（ｄ，１Ｈ，８．７Ｈｚ），７．３−６．５（ｍ，７Ｈｚ）。
【０３１３】
ｃ）［５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル
実施例３１ｃと同様にして、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フタル酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６０−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３１４】
ｄ）７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３１ｅと同様にして、［５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステルから調製した。７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１０．５６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２−６．５（ｍ，６Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１０．４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４−６．５（ｍ，７Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８５−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０３１５】
ｅ）７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３１ｆと同様にして、７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＰＯＣｌ３から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６５−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９−１．４（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０３１６】
ｆ）７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１１８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１５．７ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１ｍＬ）の混合物を１２０℃で９０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、その後、反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
ｇ）｛［７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３１ｈと同様にして、７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
実施例３３
｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３１ｆと同様にして、６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＰＯＢｒ３から調製した。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
ｂ）６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３１ｇと同様にして、６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＣｕＣＮから調製した。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
ｃ）｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３１ｈと同様にして、６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例３４
｛［１−シアノ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−フタロニトリル
実施例３１ａと同様にして、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−オールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．７−６．７（ｍ，６Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０３２２】
ｂ）４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−フタル酸
実施例３１ｂと同様にして、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−フタロニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１４−１３（ｂｒ，２Ｈ），７．７８−６．７７（ｍ，６Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０３２３】
ｃ）［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル
実施例３１ｃと同様にして、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−フタル酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．８−６．８（ｍ，６Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３２４】
ｄ）７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３１ｅと同様にして、［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステルから調製した。７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル：ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋；６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル：ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
ｅ）１−ブロモ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３１ｆと同様にして、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＰＯＢｒ３から調製した。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
ｆ）１−シアノ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
実施例３１ｇと同様にして、１−ブロモ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびＣｕＣＮから調製した。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
ｇ）｛［１−シアノ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３１ｈと同様にして、１−シアノ−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２８】
実施例３５
［（１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
ａ）１−ブロモ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．８９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（６３２μＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を４５℃で１６時間撹拌し、その後、混合物を水により反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１．０３ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８７．６４、３８９．７５（Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３２９】
ｂ）１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１−ブロモ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（４７０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（８．８ｍＬ）の混合物を１０分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルにより反応停止した。スラリーをろ過した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（７２７ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３４．８３（Ｍ＋１）。
【０３３０】
ｃ）１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７２７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびメタノール／テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ、１：１．５）の混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム（５．４ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。黄色の溶液をその温度で７０分間撹拌し、その後、溶液を濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（１３ｍＬ）によりｐＨ＝２に調節した。その後、混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（６４７ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３２０．８０（Ｍ＋１）。
【０３３１】
ｄ）［（１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（４８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６６μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）の混合物にクロロギ酸イソブチル（２１１μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２５分間撹拌し、その後、グリシンメチルエステル塩酸塩（２０８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２５分間撹拌し、次いで、室温で５．５時間撹拌し、その後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３４３ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９１．９５（Ｍ＋１）。
【０３３２】
実施例３６
［（１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−シアノ−４−メトキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびメタノール／テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ、１：３．５）の混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム（２９．２μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。黄色の溶液をその温度で５５分間撹拌し、その後、溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（６９．１μＬ）によりｐＨ＝３に酸性化し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を、メタノール、ジクロロメタンおよび酢酸（０．１％）のグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た（１５ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７８．００（Ｍ＋１）。
【０３３３】
実施例３７
（Ｓ）−２−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（１２ｍＬ）における１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニン（５６１ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の混合物を４日間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで２回）。残った水相を、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）によりｐＨ＝３に酸性化した。得られた白色の懸濁物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１１７ｍｇ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００  ＭＨｚ）：δ＝１３．５２（ｂｓ，１Ｈ），１０．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｑ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７８．２９（Ｍ＋１）。
【０３３４】
実施例３８
（Ｒ）−２−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（１１．３ｍＬ）における１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）およびＤ−アラニン（５２９ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌｅ）の混合物を３日間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬで３回）。残った水相を、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）によりｐＨ＝３に酸性化した。白色の懸濁物を酢酸エチル（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（９０ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００  ＭＨｚ）：δ＝１３．５２（ｂｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｑ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ））；ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７８．２９（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例３９
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）２−メチル−ベンゾチアゾール−６−オール
６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール（１９．７１ｇ、０．１１ｍｏｌ）、テトラブチルホスホニウムブロミド（３．７３ｇ、０．０１ｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（１２０ｍＬ）の混合物を１０５℃で２８時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（９０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（４５ｍＬ）によりｐＨ＝４に中和した。得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄し（１００ｍＬで３回）、真空下で乾燥して、表題化合物を淡褐色の固体として得た（１４．８１ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
ｂ）５−ニトロ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸エチルエステル
４−ニトロフタルイミド（８２．５４ｇ、０．４３ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（７８．９２ｇ、０．４７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３０．６ｇ、０．９４ｍｏｌ）ならびにアセトン（１．５ｌ）の混合物を１８時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１０７．３９ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２７９．２５（Ｍ＋１）。
【０３３７】
ｃ）［５−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル
２−メチル−ベンゾチアゾール−６−オール（２．３０ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸エチルエステル（４．２６ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）の混合物を１０５℃で２０時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２．３５ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９７．１９（Ｍ＋１）。
【０３３８】
ｄ）１，４−ジヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび１，４−ジヒドロキシ−７−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム（１．５６ｇ、０．０７ｍｏｌ）を無水１−ブタノール（７０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、［５−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］酢酸エチルエステル（１２．７９ｇ、０．０３ｍｏｌ）を無水１−ブタノール（９０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。混合物を１０５℃で２時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ（１３．５ｍＬ）によりｐＨ＝５に酸性化した。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物の６，７−異性体混合物を黄色の固体として得た（９．９ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４２５．３３（Ｍ＋１）。
【０３３９】
ｅ）１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
上記で得られた１，４−ジヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル／１，４−ジヒドロキシ−７−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物（３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）ならびにオキシ塩化リン（７９１μＬ、８．４９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３５ｍＬ）に溶解した溶液をＣＥＭマイクロ波装置において１２０℃で３０分間撹拌した。この手順を３回繰り返した。一緒にした反応混合物をろ過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得た（７．０５ｇ）。これを酢酸エチル（２３０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を黄色の固体として得た（３．４２ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４４３．２４（Ｍ＋１）。
【０３４０】
ｆ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（３６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、亜鉛（６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間２０分撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２４５ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４３４．３０（Ｍ＋１）。
【０３４１】
ｇ）｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（９．９ｍＬ）における１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１１３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびグリシン（３９０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の混合物を４５時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（３５ｍＬ）に溶解し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（２５ｍＬで２回）。残った水層を、１Ｎ  ＨＣｌ（７．４ｍＬ）によりｐＨ＝３に酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（９２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４３４．９３（Ｍ＋１）、（−）ｍ／ｚ  ４３２．８７（Ｍ−１）。
【０３４２】
実施例４０
｛［１−シアノ−６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）２−アミノ−４−メトキシ−フェノール
４−メトキシ−２−ニトロフェノール（３０．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、エタノール（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の混合物を周囲圧力および周囲温度で３日間水素化し、その後、混合物をろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を暗褐色の固体として得た（２０．７８ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０３４３】
ｂ）５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−チオール
２−アミノ−４−メトキシ−フェノール（２０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム（２６．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）および無水ピリジンの混合物を２時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、氷冷した１Ｎ  ＨＣｌ（６００ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を淡赤色の固体として得た（２２．３６ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４４】
ｃ）２−クロロ−５−メトキシ−ベンゾオキサゾール
５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−チオール（１２．１４ｇ、０．０７ｍｏｌ）およびチオニルクロリドの混合物に２滴のＤＭＦを加えた。混合物を６８℃で４０分間撹拌した。ガスの形成が止まっていた。混合物をジクロロメタンにより希釈し、濃縮し、真空下で乾燥して、表題化合物を緑色の固体として得た（１４．３１ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
ｄ）（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ジメチル−アミン
２−クロロ−５−メトキシ−ベンゾオキサゾール（１．５２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンの４０％水溶液（１５ｍＬ）の混合物を２時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黒色のオイルとして得た（１．１４ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９７．１９（Ｍ＋１）。
【０３４６】
ｅ）２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−オール
（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ジメチル−アミン（６．４１ｇ、０．０３ｍｏｌ）、テトラブチルホスホニウムブロミド（１．１３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（４０ｍＬ）の混合物を１０５℃で２５時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）によりｐＨ＝８に中和した。得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を淡褐色の固体として得た（４．９４ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０３４７】
ｆ）［５−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル
２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−オール（４．８２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸エチルエステル（８．６６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）の混合物を１０５℃で２２時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、クロロホルムおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（４．２４ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋１）。
【０３４８】
ｇ）６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム（４７５ｍｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）を無水１−ブタノール（２４ｍＬ）に８５℃で溶解した。この得られた新たに調製された溶液を、［５−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル（４．２３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を無水１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。混合物を１０５℃で１時間４５分撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）によりｐＨ＝５に酸性化した。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物の位置異性体混合物を黄色の固体として得た（１．２ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋１）。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７−位置異性体に対応する分画物を集め、濃縮して、黄色の固体を得た（４５２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋１）。
【０３４９】
ｈ）１−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
上記で記載されるように得られた６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物（１．０５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）ならびにオキシ塩化リン（２８６μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１８ｍＬ）に溶解した溶液をＣＥＭマイクロ波装置において１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに２０分間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、固体を得た（４６３ｍｇ）。酢酸エチル（１９０ｍＬ）からの再結晶により、表題化合物を黄色の固体として得た（２１９ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４５６．３１（Ｍ＋１）。
【０３５０】
ｉ）１−シアノ−６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、亜鉛（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（０．６ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５３ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４４７．００（Ｍ＋１）；（−）ｍ／ｚ  ４４５．２０（Ｍ−１）。
【０３５１】
ｊ）｛［１−シアノ−６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−シアノ−６−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、グリシン（１８６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（４．７ｍＬ）の混合物を２５時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（３５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。残った水層を、１Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）によりｐＨ＝３に酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（４４ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４４８．２７（Ｍ＋１）。
【０３５２】
実施例４１
｛［１−シアノ−７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）１−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（３６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（９２μＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（４．５ｍＬ）の混合物をＣＥＭマイクロ波装置において１２０℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムとともに周囲温度で１５分間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体を得た（２２０ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４５６．３２（Ｍ＋１）。
【０３５３】
ｂ）１−シアノ−７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、亜鉛（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４４７．００（Ｍ＋１）；（−）ｍ／ｚ  ４４５．２０（Ｍ−１）。
【０３５４】
ｃ）｛［１−シアノ−７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−シアノ−７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、グリシン（１２６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（３．２ｍＬ）の混合物を２５時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。残った水層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２．４ｍＬ）によりｐＨ＝３に酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（２４ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４４８．２７（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例４２
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール
亜硝酸イソアミル（１７．５５ｇ、０．１５ｍｏｌ）、塩化銅（ＩＩ）（１６．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）および無水アセトニトリル（４００ｍＬ）の混合物に、２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール（１８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を室温で４０分かけて加えた。混合物を６５℃で３時間撹拌し、４Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）により反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（３００ｍＬで２回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（９．９７ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．８０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５６】
ｂ）６−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール
エタノール（７５ｍＬ）における２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（９．９６ｇ、０．０５ｍｏｌ）、モルホリン（１０．８６ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．９ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）の混合物を２１時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た（１２．２３ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋１）。
【０３５７】
ｃ）２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−オール
６−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール（１２．２０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルホスホニウムブロミド（１．６５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（８０ｍＬ）の混合物を１００℃で２０時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）によりｐＨ＝５〜６に中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１０．６９ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０３５８】
ｄ）［５−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル
２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−オール（２３８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）酢酸エチルエステル（２９４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（６ｍＬ）の混合物を１０５℃で２２時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、クロロホルムおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２５９ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４６８．２１（Ｍ＋１）。
【０３５９】
ｅ）１，４−ジヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび１，４−ジヒドロキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム（７０３ｍｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を無水１−ブタノール（３５ｍＬ）に８５℃で溶解した。この得られた新たに調製された溶液を、［５−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル（７．１４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を無水１−ブタノール（５５ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。混合物を１１０℃で９０分間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、４Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）によりｐＨ＝５に酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物の位置異性体混合物を黄色の固体として得た（６．１３ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４９６．１９（Ｍ＋１）。
【０３６０】
ｆ）１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
上記で記載されるように合成された１，４−ジヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび１，４−ジヒドロキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物（１．５１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）ならびにオキシ塩化リン（４１７μＬ、４．５６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２３ｍＬ）に溶解した溶液をＣＥＭマイクロ波装置において１２０℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を周囲温度で飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに１時間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た（１．０５ｇ）。この固体を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を白色の固体として得た（４８４ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５１４．１７（Ｍ＋１）。
【０３６１】
ｇ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、亜鉛（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（０．９３ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１３７ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５０５．３１（Ｍ＋１）；（−）ｍ／ｚ  ５０３．３１（Ｍ−１）。
【０３６２】
ｈ）｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、グリシン（４０８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（１０．３ｍＬ）の混合物を２６時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（３５ｍＬで２回）。残った水層を、１Ｎ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）によりｐＨ＝３に酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１１９ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５０６．２６（Ｍ＋１）；（−）ｍ／ｚ  ５０４．２４（Ｍ−１）。
【０３６３】
実施例４３
｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノンオキシム
２，４−ジヒドロキシアセトフェノン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２０ｇ、０．２４ｍｏｌ）および水／ジオキサン（３００ｍＬ、１：１）の混合物を室温で３日間撹拌し、その後、混合物をクロロホルムおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１１．６７ｇ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．２６（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６４】
ｂ）２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−オール
水浴（２０℃〜２５℃）によって冷却された１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノンオキシム（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル／ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ、３：１）の混合物に、塩化リン（２．４ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、その後、混合物を、酢酸ナトリウム（６ｇ）を含有する氷水に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、フィルター上のケークを水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色の固体として得た（３．１５ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０３６５】
ｃ）［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル
２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−オール（８．４１ｇ、５６ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸エチルエステル（１７．２３ｇ、６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．３６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）の混合物を１０５℃で２０時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、クロロホルムおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（９．１８ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８１．２７（Ｍ＋１）。
【０３６６】
ｄ）１，４−ジヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび１，４−ジヒドロキシ−７−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム（１．１１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を無水１−ブタノール（６０ｍＬ）に９０℃で溶解した。この得られた新たに調製された溶液を、［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル（９．１６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を無水１−ブタノール（７０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍＬ）によりｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物の６，７−異性体混合物を黄色の固体として得た（６．６３ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０９．３４（Ｍ＋１）。
【０３６７】
ｅ）１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
上記で記載されるように合成された１，４−ジヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび１，４−ジヒドロキシ−７−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物（２．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）ならびにオキシ塩化リン（６８５μＬ、７．３５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解した溶液をＣＥＭマイクロ波装置において１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を周囲温度で飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに３０分間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た（１．７２ｇ）。この固体を酢酸エチル（１３０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を白色の固体として得た（８４４ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４２７．１６（Ｍ＋１）。
【０３６８】
ｆ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、亜鉛（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１．１ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（８０ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４１８．３８（Ｍ＋１）。
【０３６９】
ｇ）｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、グリシン（２９２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（７．４ｍＬ）の混合物を２６時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（３５ｍＬで２回）。残った水層を、１Ｎ  ＨＣｌ（５．５ｍＬ）によりｐＨ＝３に酸性化した。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を褐色の固体として得た（７２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４１９．３０（Ｍ＋１）；（−）ｍ／ｚ  ４１７．２８（Ｍ−１）。
【０３７０】
実施例４４
［（６−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）６−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
１−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（５０９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ；これは米国特許出願公開第２００４／０２５４２１５号Ａ１に従って調製される）、シアン化銅（Ｉ）（２５５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物を２５分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水により反応停止した。クロロホルム／２−プロパノール（７５ｍＬ、３：１）を加え、混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物をろ過した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２８０ｍｇ）：ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３０３．２０（Ｍ−１）。
【０３７１】
ｂ）［（６−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（３２．６ｍＬ）における６−クロロ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびグリシン（１．８４ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）を２１時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、溶液をジクロロメタンにより洗浄した（５０ｍＬで３回）。残った水層を、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝３に酸性化した。懸濁物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（８４ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３０６．２７（Ｍ＋１）；（−）ｍ／ｚ  ３０４．２６（Ｍ−１）。
【０３７２】
実施例４５
［（７−ブトキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（７−ブトキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、１３５ｍｇ（０．３８３ｍｍｏｌ）の［（７−ブトキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（これは米国特許第６０９３７３０号に従って調製される）、１８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２２．２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の亜鉛末および２７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛を０．８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに加えることによって調製した。得られた混合物を窒素雰囲気下において１１５℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で３回抽出した。水性抽出液を濃ＨＣｌにより酸性化し、得られた白色の沈殿物を集めた：２８ｍｇの表題化合物；ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３４２．０（Ｍ−１）。
【０３７３】
実施例４６
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６，７−ジフェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６，７−ジフェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、７６ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）の［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６，７−ジフェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（これは米国特許出願公開第２００６／０２１７４１６号に従って調製される）、７．３ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、９．０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１．３ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）の亜鉛末および１２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛を０．３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに加えることによって調製した。得られた混合物を窒素雰囲気下において１１５℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で３回、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で２回抽出した。塩基性の水性抽出液を濃ＨＣｌにより酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２９ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ４５４．０（Ｍ−１）。
【０３７４】
実施例４７
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、１５９ｍｇ（０．５１１ｍｍｏｌ）の［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（これは米国特許第６０９３７３０号に従って調製される）、２４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２８ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の亜鉛末および３６ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛を１．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに加えることによって調製した。得られた混合物を窒素雰囲気下において１１５℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび半飽和の重炭酸ナトリウム水溶液により希釈し、セライトの詰め物でろ過した。２相混合物を分離し、塩基性の水性抽出液を濃ＨＣｌにより酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１０７ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０２．３（Ｍ＋１）。
【０３７５】
実施例４８
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、実施例４７ａと同様な条件のもと、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（これは米国特許第６０９３７３０号に従って調製される）から調製した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３０．３（Ｍ＋１）。
【０３７６】
実施例４９
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、実施例４７ａと同様な条件のもと、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（これは米国特許出願公開第２００６／２１７４１６号に従って調製される）から調製した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３０．３（Ｍ＋１）。
【０３７７】
実施例５０
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、実施例４７ａと同様な条件のもと、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（これは米国特許出願公開第２００６／２１７４１６号に従って調製される）から調製した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４８．３（Ｍ＋１）。
【０３７８】
実施例５１
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−８−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、実施例４７ａと同様な条件のもと、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（これは米国特許出願公開第２００６／２１７４１６号に従って調製される）から調製した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４８．３（Ｍ＋１）。
【０３７９】
実施例５２
［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル
ジクロロエタンにおける２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（５０ｇ、０．３０モル）、グリシンエチルエステル塩酸塩（４４ｇ、０．３２モル）およびトリエチルアミン（４３．９ｍＬ、０．３２モル）の混合物を１時間撹拌し、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｇ、０．４７モル）を４回に分けて加えた。混合物を３日間撹拌し、その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムにより反応停止した。有機層を３Ｎ  ＨＣｌで抽出した（４００ｍＬで２回、２．４モル）。水層を一緒にし、固体の水酸化ナトリウム（９７．６８ｇ、２．４モル）によりｐＨ＝８に調節し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１２０ｇ）におけるメタノールおよびジクロロメタンのグラジエントによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（４２．７７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００  ＭＨｚ）：δ＝７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８０】
ｂ）４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−安息香酸エチルエステル
１１０ｍＬの無水ＤＭＦにおける１８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸エチルエステル（これは、Ｓｅｎら（１９８７）、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ  Ｂ、２６：６７９−６８２に従って調製される）、１０．２ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のイミダゾールおよび１７．２ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を、水、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインにより洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２８．８ｇの表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９５．５（Ｍ＋１）。
【０３８１】
ｃ）Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル），Ｎ−（２−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−ベンジル）グリシンエチルエステル
２３０ｍＬの四塩化炭素における２０ｇ（６８ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−安息香酸エチルエステル、１２．１ｇ（６８ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド、１．５ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のベンゾイルペルオキシドの混合物を還流温度で５時間加熱した。得られた混合物を冷却し、シリカゲルの詰め物でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣（１２．２ｇ）に、８．０ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）グリシンエチルエステル、３．９６ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび６５ｍＬの無水ＤＭＦを加え、混合物を６．５時間撹拌した。その後、混合物を２相の水−酢酸エチル混合物に分配し、単離した有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（所望の生成物を１０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントによりシリカゲルから溶出する）。５．３３ｇの表題化合物（黄色のオイル）を単離した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３２．２（Ｍ＋１）。
【０３８２】
ｄ）Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル），Ｎ−（５−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニル−ベンジル）グリシンエチルエステル
５．３ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル），Ｎ−（２−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−ベンジル）グリシンエチルエステル、１．８ｍＬ（１５．４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルおよび４．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを３５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した溶液を１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水の間で分配し、有機画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの詰め物でろ過し、減圧下で濃縮して、６．４ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２．５  ｅ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３８３】
ｅ）７−ベンジルオキシ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６．４ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル），Ｎ−（５−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニル−ベンジル）グリシンエチルエステルを１４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液を氷浴で冷却した。ＴＨＦにおける１Ｎカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２４．６ｍＬを、撹拌されている冷溶液にゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温に加温し、４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液の２相混合物に注いだ。有機画分をブラインにより２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５．７ｇの表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６．３  ｅ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３８４】
ｆ）７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）を０℃に冷却し、５．７ｇ（１２ｍｍｏｌ）の７−ベンジルオキシ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび１．３１ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを加えた。反応液を１時間撹拌し、その後、室温に加温し、さらに３時間撹拌した。６０ｍＬのヘキサンを得られたスラリーに加え、白色の固体を中程度の目のガラス融着フィルターでのろ過によって集めた。固体を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配し、有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た（２．７ｇ、白色の固体）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４．３  ｅ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３８５】
ｇ）７−ベンジルオキシ−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２．４８ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）の７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび１．４３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを２５ｍＬのアセトニトリルに懸濁した懸濁物を７０℃に１０分間加熱した。反応液を冷却し、白色の固体が溶液から析出した。固体を中程度の目のガラス融着フィルターでのろ過によって集め、冷アセトニトリルにより洗浄して、２．３ｇの表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０２．２、４０４．２  ｅ／ｚ（Ｍ＋１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３８６】
ｈ）７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、１．７６ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の７−ベンジルオキシ−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、２０１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２４３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、３４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の亜鉛末、３０９ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛および９．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を１１５℃で３時間加熱することによって調製した。得られた混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液により希釈し、セライトの詰め物でろ過した。有機画分を、飽和塩化アンモニウム、水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンにおける酢酸エチルの１０％〜９０％のグラジエントによりシリカゲルから溶出して、１．１８ｇの表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９．３  ｅ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３８７】
ｉ）［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、１１０ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）の７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび２１０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のグリシンを５ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＭｅ／メタノールに溶解した溶液を還流温度で２８時間加熱することによって調製した。反応混合物を冷却し、３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌにより酸性化した。白色の固体を中程度の目のガラス融着フィルターで集めて、１１５ｍｇの表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７８．２  ｅ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３８８】
実施例５３
［（１−シアノ−４，７−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）１−シアノ−４，７−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−シアノ−４，７−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、１７５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例５２ｈ）、６３０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を３ｍＬの１：１のＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨにおいて還流温度で４０分間加熱することによって調製した。得られた混合物を冷却し、セライトの詰め物でろ過して固体を除き、濃縮して、粗固体を得た。この固体を熱エタノールとともに粉砕して、５６ｍｇの灰白色の固体を、乾燥したときに得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５９．３  ｅ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３８９】
ｂ）［（１−シアノ−４，７−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−シアノ−４，７−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、４２ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の１−シアノ−４，７−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび９７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のグリシンの混合物を２．２５ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＭｅ／メタノールにおいて還流温度で２６時間加熱することによって調製した。反応混合物を冷却し、３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよび水により酸性化した。白色の固体を中程度の目のガラス融着フィルターで集めて、４０ｍｇの表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８８．２  ｅ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３９０】
実施例５４
クロロ、ブロモ、水素またはメチルをＣ−１位においてシアノの代わりに有する化合物の比較アッセイ
化合物を、下記のアッセイを使用して活性について試験した。化合物を、モル量で化合物の２倍の水酸化ナトリウムと、等張化剤としてのデキストロースとを含有する水溶液に溶解した。オスのＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスに尾静脈注射によって化合物を与え、血液サンプルをＩＶ投薬後４時間でＥＤＴＡおよびヘパリンに集めた。サンプルを、マウスエリスロポエチンＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を製造者の説明書に従って使用して分析した。本発明の化合物は血漿エリスロポエチンレベルにおける測定可能な増大を示した。さらに、本発明により請求されるような、Ｃ−１におけるシアノ置換を含有する化合物は、驚くべきことに、与えられた用量において、水素、クロロ、ブロモまたはメチルをＣ−１位に含有する比較可能な化合物よりも高い血漿エリスロポエチンレベル、例えば、少なくとも２倍高い血漿エリスロポエチンレベルをもたらす。下記の表１には、同じ条件および同じ濃度で試験されたとき、Ｃ−１位におけるシアノ基が、下記に示されるように置換されることを除いて同じ構造を有する化合物によって達成されるエリスロポエチンレベルと比較される、本発明の化合物によって達成されるエリスロポエチンレベルとの間における倍数の違い（すなわち、改善のレベル）が例示される。
【０３９１】
【表１】
2009524694.tif 000013
【国際調査報告】
2009524694.tif 000017
2009524694.tif 000018
2009524694.tif 000019