(57)【要約】  シクレソニドの２２Ｒ／２２Ｓエピマー比を上昇させる方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクレソニドの２２Ｒ／２２Ｓエピマー比を上昇させる方法であって、
少なくとも１種の水非混和性有機溶媒中のシクレソニドの溶液から、シクレソニドを結晶化させる工程を含んでなる方法。
【請求項２】
ａ）少なくとも１種の水非混和性有機溶媒にシクレソニドを溶解させて溶液を作製する工程；
ｂ）溶液からシクレソニドを結晶化させる工程；及び
ｃ）結晶化したシクレソニドを単離する工程を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
出発シクレソニドは約１５％以下のシクレソニドの２２Ｓエピマーを有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
出発シクレソニドは約１２％以下のシクレソニドの２２Ｓエピマーを有する、請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
水非混和性有機溶媒は非ヒドロキシル性有機溶媒である、請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
水非混和性有機溶媒は、Ｃ1〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状アルカン、及びＣ2〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状エーテルよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
溶媒はＣ6〜Ｃ8直鎖、分岐鎖、又は環状アルカンである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
溶媒はＣ5〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状エーテルである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
溶媒はＣ5〜Ｃ6直鎖、分岐鎖、又は環状エーテルである、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
水非混和性有機溶媒は、ヘプタン、ヘキサン、イソオクタン、tert−ブチルメチルエーテル、又はジイソプロピルエーテルである、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
水非混和性有機溶媒はイソオクタンである、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
溶液は、該水非混和性有機溶媒より低い沸点を有する少なくとも１つの有機溶媒を含む、請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
低沸点溶媒は、Ｃ1〜Ｃ8アルコール、Ｃ2〜Ｃ8ケトン、及びＣ１〜Ｃ６脂肪族ハロゲン化炭素よりなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
溶媒はＣ1〜Ｃ5アルコールである、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
溶媒はＣ1〜Ｃ4アルコールである、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
溶媒はＣ2〜Ｃ5ケトンである、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
溶媒はＣ2〜Ｃ3ケトンである、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
ハロゲン化炭素はＣ1-4脂肪族ハロゲン化炭素である、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
ハロゲン化炭素はＣ1-2脂肪族ハロゲン化炭素である、請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
低沸点有機溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、メタノール、エタノール、又はtert−ブタノールである、請求項１２記載の方法。
【請求項２１】
低沸点有機溶媒はアセトン又はジクロロメタンである、請求項１２記載の方法。
【請求項２２】
低沸点有機溶媒はジクロロメタンである、請求項１２記載の方法。
【請求項２３】
水非混和性有機溶媒と低沸点有機溶媒との比は２０：１重量比である、請求項１２〜２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
水非混和性有機溶媒と低沸点有機溶媒との重量比は約１０：１である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
水非混和性有機溶媒と低沸点有機溶媒との重量比は約５：１である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
シクレソニドを結晶化させる前に低沸点有機溶媒を除去する工程を含んでなる、請求項１２〜２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
シクレソニドの結晶化は、溶液を濃縮して懸濁物を得、懸濁物を冷却して結晶性シクレソニドの沈殿を誘導することを含んでなる、請求項１〜２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
懸濁物を約８０℃〜約１０℃の温度まで冷却する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該方法を繰り返し、結晶化したシクレソニドを出発シクレソニドとして使用する、請求項１〜２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
該方法を２回繰り返した後に、２２Ｒ／２２Ｓエピマー比は少なくとも約９９．０／１．０まで上昇する、請求項１〜２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
該方法を４回繰り返した後に、２２Ｒ／２２Ｓエピマー比は少なくとも約９９．９／０．１である、請求項１〜３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
工程ｃで得られた濾液から２２Ｒエピマーを再生利用する工程を更に含んでなる、請求項１〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
再生利用は、２２Ｓと２２Ｒのシクレソニドのエピマー混合物を有する少なくとも１つの濾液を濃縮すること、２２Ｓエピマーを２２Ｒエピマーに変換すること、及び、濾液のシクレソニドと比べて２２Ｒ／２２Ｓエピマー比が上昇したシクレソニドを単離することを含んでなる、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
シクレソニドの２２Ｒエピマーを濃縮する方法であって：
ａ）無水非ヒドロキシル性の第１の有機溶媒、又は、第１の有機溶媒と第１の有機溶媒より沸点が低い第２の有機溶媒との混合物中、２２Ｓエピマー含量が最大約１５％であるシクレソニドの溶液を、周囲温度と溶媒又は溶媒混合物の還流温度との間の温度で調製する工程；及び
ｂ）２２Ｒエピマーが濃縮されたシクレソニドを結晶化させる工程を含んでなる方法。
【請求項３５】
結晶化工程（ｂ）を繰り返してシクレソニドの２２Ｒエピマー含量を更に上昇させる、請求項３４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、米国仮特許出願第６０／７３３，００７号（２００５年１１月２日出願）、第６０／７５７，７８９号（２００６年１月９日出願）、及び第６０／７９９，７５１号（２００６年３月６日出願）の利益を請求する。これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、シクレソニド（CICLESONIDE）のエピマー混合物中における、シクレソニドの２２−Ｒエピマーの比率を上昇させる方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
吸入型合成グルココルチコイドは、気管支喘息に利用できる最も有効な薬剤であり、その治療に広く使用されている。吸入グルココルチコイドによる適正な治療は、喘息の制御と肺機能を改善し、喘息発作を低減させる。かかる喘息制御の改善は、誘発刺激に対する気道応答、喀痰好酸球、及び呼気酸化窒素濃度等、マーカーや気道炎症の減衰と関連している。
【０００４】
シクレソニド（プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−（１１β，１６α）−（９ＣＩ））は、化学式Ｃ32Ｈ44Ｏ7、分子量５４０．６９、化学構造：
【化１】
2009512733.tif 000002
を有する。シクレソニドは２２Ｒ配置を有する。
【０００５】
シクレソニドは、喘息の治療で吸入される局所的抗炎症性を有する非ハロゲン化グルココルチコイドである。シクレソニドはエステルプロドラッグであり、本来は経口バイオアベイラビリティが欠如しているが、内因性エステラーゼにより切断されると活性化される（Current Opinion in Investigational Drugs 2002,3(1)78-83）。
【０００６】
米国特許第５，４８２，９３４号は、ＨＣｌ／ジオキサン及び更なる酸触媒（トルエンスルホン酸又は過塩素酸）を用い、適切なドナー（即ちシクロヘキサンカルボアルデヒド）の存在下、対応する１６α，１７−エステルから、シングルポットでの一連の脱アセチル化／アセトン化により、１６，１７−アセタール（例えばシクレソニド及びその２１ヒドロキシ類似体）を調製する方法を開示する。
【０００７】
米国特許第２，９９０，４０１号及び第３，９２９，７６８号は、アルデヒドとの酸触媒反応による、対応する１６α，１７−ジオールからの１６，１７−アセタール（例えばシクレソニド）の一般的な調製法を開示する。
【０００８】
米国特許第４，６９５，６２５号及び第４，９２５，９３３号は、対応する１６，１７−アセトニドのトランスアセタール化による、１６，１７−アセタールの調製法を開示する。
【０００９】
ＰＣＴ公報ＷＯ０２／３８５８４は、シクレソニド中間体を得るトランスアセタール化法を開示する。得られるシクレソニド中間体は、続く２１アルコールエステル化により容易にシクレソニドに変換される。
【００１０】
上記の特許に開示された方法によれば、シクレソニドはＲ及びＳエピマーの混合物として得られる。これらの公知の方法は何れも、生成物に含有される（２２Ｓ）エピマーのレベルが、ＡＰＩとしては許容できないほど高い。
【００１１】
【化２】
2009512733.tif 000003
【００１２】
欧州特許第９２９５６６号には、水と適切な水混和性有機溶媒との混合物中にＲ／Ｓエピマー混合物を含有する溶液から、分別結晶によってシクレソニドの２２Ｒエピマーを濃縮する方法が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本技術分野では、シクレソニドを濃縮するための更なる方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ある実施態様によれば、本発明は、シクレソニドの２２Ｒ／２２Ｓエピマー比を上昇させる方法であって、少なくとも１種の水非混和性有機溶媒中のシクレソニドの溶液から、シクレソニドを結晶化させる工程を含んでなる方法を提供する。
【００１５】
また、別の実施態様によれば、本発明は、水非混和性有機溶媒からシクレソニドを結晶化し、結晶化の母液から２２Ｒエピマーを再生利用することにより、シクレソニドの２２Ｒ／２２Ｓエピマー比を上昇させる方法も提供する。
【００１６】
更に別の実施態様によれば、本発明は、シクレソニドの２２Ｒエピマーを濃縮する方法であって：
ａ）無水非ヒドロキシル性の第１の有機溶媒、又は、第１の有機溶媒と第１の有機溶媒より沸点が低い第２の有機溶媒との混合物中、２２Ｓエピマー含量が最大約１５％であるシクレソニドの溶液を、周囲温度と溶媒又は溶媒混合物の還流温度との間の温度で調製する工程；及び
ｂ）２２Ｒエピマーが濃縮されたシクレソニドを結晶化させる工程を含んでなる方法を提供する。
【００１７】
任意により、シクレソニドの２２Ｒエピマー含量を更に濃縮するために、結晶化工程（ｂ）を繰り返してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、結晶化中に水非混和性有機溶媒の無水溶媒系を使用して、シクレソニドの２２Ｒ／２２Ｓエピマーを上昇させる方法を提供する。理論に拘束されるものではないが、無水条件によって、結晶化及び／又は再結晶化時における、水非混和性有機溶媒の有効な使用が可能になると考えられる。一般的に、無水条件とは、水分含量が２重量％未満、好ましくは１重量％未満、更に好ましくは０．５重量％未満を意味する。この考えが確認されたのは、水非混和性有機溶媒の中に、シクレソニドの２２Ｓエピマーに対して高い溶解度を示し、２２Ｓエピマーから２２Ｒエピマーを分離する上で優れた選択性を有するものがあることが判明したことによる。更に、無水条件は、結晶化時のシクレソニドの分解を低減させ、特にシクレソニドのエステル基がエタノール／水混合物中で加水分解される傾向を低減させる。
【００１９】
本明細書において特に明記しない場合、「周囲温度」という語は、約２０〜約２５℃の温度を意味する。
【００２０】
本発明は、水非混和性有機溶媒からシクレソニドを結晶化させることにより、シクレソニドの２２Ｒ／２２Ｓエピマー比を上昇させる方法を包含する。この方法は、シクレソニドを少なくとも１種の水非混和性有機溶媒に溶解させて溶液を作製すること、溶液からシクレソニドを結晶化させること、及び、結晶化したシクレソニドを回収することを含んでなる。最初の結晶化後に得られた固体を再度結晶化させることにより、エピマーの純度を更に上昇させることができる。水非混和性有機溶媒としては、非ヒドロキシル性有機溶媒が好ましい。
【００２１】
出発シクレソニドは当該分野で公知の方法、例えば米国特許第２，９９０，４０１号；３，９２９，７６８号；４，６９５，６２５号；４，９２５，９３３号；５，４８２，９３４号；及び５，７２８，８２６号、及びＰＣＴ公報ＷＯ９８／０９９８２（参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示された方法を使用して、作製することができる。出発シクレソニドは、約１５％以下の２２Ｓエピマーを含有することが好ましい。更に好ましくは、出発シクレソニドは、約１２％以下の２２Ｓエピマーを含有する。
【００２２】
水非混和性有機溶媒には、非ヒドロキシル性有機溶媒が含まれる。非ヒドロキシル性有機溶媒は、化合物中にヒドロキシル基が欠如した有機溶媒である。一般的に、非ヒドロキシル性有機溶媒としては、Ｃ1〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状アルカン、Ｃ2〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状エーテルが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状アルカンとしては、Ｃ6〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状アルカンが好ましく、更に好ましくはＣ6〜Ｃ8直鎖、分岐鎖、又は環状アルカンである。Ｃ1〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状エーテルとしては、Ｃ5〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状エーテルが好ましく、更に好ましくはＣ5〜Ｃ6直鎖、分岐鎖、又は環状エーテルである。Ｃ1〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状アルカンの具体例としては、ヘプタン、ヘキサン、及びイソオクタンが挙げられる。Ｃ2〜Ｃ12直鎖、分岐鎖、又は環状エーテルの具体例としては、tert−ブチルメチルエーテル、及びジイソプロピルエーテルが挙げられる。中でも非ヒドロキシル性有機溶媒としてはイソオクタンが好ましい。
【００２３】
結晶化工程では、更に第２の有機溶媒を使用してもよい。第２の有機溶媒という語は、非ヒドロキシル性有機溶媒より低い沸点を有する有機溶媒を意味する。低沸点有機溶媒は、シクレソニド２２Ｒ／２２Ｓエピマーの出発混合物を溶解させることができれば、いかなる溶媒であってもよい。好ましい低沸点有機溶媒としては、Ｃ1〜Ｃ8アルコール、Ｃ2〜Ｃ8ケトン、Ｃ1-6脂肪族ハロゲン化炭素が挙げられる。中でもＣ1〜Ｃ8アルコールとしてはＣ1〜Ｃ5アルコールが好ましく、更に好ましくはＣ1〜Ｃ4アルコールである。Ｃ2〜Ｃ8ケトンとしてはＣ2〜Ｃ5ケトンが好ましく、更に好ましくはＣ2〜Ｃ3ケトンである。Ｃ1-6脂肪族ハロゲン化炭素としてはＣ1-4脂肪族ハロゲン化炭素が好ましく、更に好ましくはＣ1-2脂肪族ハロゲン化炭素である。Ｃ1〜Ｃ8アルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、tert−ブタノールが挙げられる。Ｃ2〜Ｃ8ケトンの具体例としてはアセトンがある。Ｃ1-6脂肪族ハロゲン化炭素の具体例としてはジクロロメタンが挙げられる。低沸点有機溶媒としてはアセトン又はジクロロメタンが更に好ましく、最も好ましくはジクロロメタンである。共溶媒としては工業用グレードのものが好ましい。即ち、水分含量が２重量％未満、好ましくは１重量％未満、更に好ましくは０．５重量％未満のものが好ましい。
【００２４】
一般的に、水非混和性有機溶媒と低沸点有機溶媒との混合物を使用する場合、溶媒の重量比は２０：１である。この比率は１０：１が好ましく、更に好ましくは重量比５：１である。任意により、結晶性シクレソニドの沈殿を誘導する前に、低沸点有機溶媒を蒸散により除去してもよい。
【００２５】
結晶化は、出発シクレソニドを水非混和性有機溶媒に対して、周囲温度から水非混和性有機溶媒の沸点付近までの範囲の温度において溶解させて溶液を作製し、溶液を濃縮して懸濁物を得、懸濁物を冷却して固体シクレソニドを沈殿させることにより行なわれる。第２の低沸点有機溶媒が使用される実施態様によれば、本方法は、出発シクレソニドを第２低沸点有機溶媒に対して、周囲温度〜第２低沸点有機溶媒の沸点の温度において溶解させてから、水非混和性有機溶媒を加えることを含んでなることが好ましい。続いて混合物を濃縮し、第２低沸点有機溶媒の殆ど又は全てを除去してもよい。この除去により通常、懸濁物が得られる。
【００２６】
一般的に、第２の溶媒の存在下又は不在下で得られた懸濁物を、約８０℃〜約１０℃の温度まで冷却する。この濃縮工程は、水非混和性有機溶媒を蒸留して除去することにより行なうことが好ましい。
【００２７】
沈殿物の分離及び回収は、当業者に公知の方法を用いて行なえばよい。例えば結晶性シクレソニドは、濾過により回収することができる。任意により、回収された結晶性シクレソニドを洗浄し、乾燥させてもよい。
【００２８】
本発明は更に、シクレソニドの２２Ｒエピマーを濃縮する方法であって：
ａ）第１の無水非ヒドロキシル性有機溶媒中、或いは第１の有機溶媒と第１の有機溶媒より低い沸点を有する第２の有機溶媒との混合物中、周囲温度と溶媒又は溶媒混合物の還流温度との間の温度において、２２Ｓエピマー含量が最大約１５％であるシクレソニドの溶液を調製すること；及び
ｂ）２２Ｒエピマーが濃縮されたシクレソニドを結晶化させることを含んでなる方法を提供する。
【００２９】
結晶化の前に、工程ａ）で得られる溶液を濃縮して、低沸点有機溶媒の全て又は殆どを除去してもよい。Ｒ／Ｓエピマー比を更に上昇させるために、工程ａ）及びｂ）を繰り返してもよい。かかる繰り返しを２、３回行なうことにより、Ｒ／Ｓエピマー比を少なくとも約９９．９／０．１％まで上昇させてもよい。
【００３０】
任意により、Ｒ／Ｓエピマー比を所望のレベルまで上昇させるために、結晶化工程を繰り返してもよい。仲でも、結晶化工程を繰り返すことにより、少なくとも約９９．５：０．５、更に好ましくは少なくとも９９．７５：０．２５、最も好ましくは少なくとも９９．９：０．１の２２Ｒ／２２Ｓエピマー比を得ることが好ましい。一般的に、２回の繰り返し後の２２Ｒ／２２Ｓエピマー比は、ＨＰＬＣ測定によれば、少なくとも約９９．０／１．０の面積比まで上昇し得る。結晶化工程を繰り返すことにより、４回の繰り返し後に少なくとも約９９．９／０．１の２２Ｒ／２２Ｓエピマー比が得られることが好ましい。
【００３１】
本発明の方法の回収工程で濾過を実施することにより、２２Ｒ及び２２Ｓエピマーのシクレソニド混合物を含む濾液が得られる。一般的にこのシクレソニド混合物は、少なくとも１５％のシクレソニドの２２Ｓエピマーを含有する。濾液からこれを再生利用することにより、該シクレソニド混合物から追加量の２２Ｒエピマーが得られる。再生利用工程は、濾液からシクレソニドのエピマーの混合物を回収すること、２２Ｓエピマーを２２Ｒエピマーに変換し、２２Ｒエピマーが濃縮されたシクレソニドの混合物を得ること、及び、濃縮されたシクレソニドを回収することを含んでなる。エピマーのシクレソニド混合物の該混合物は、結晶化工程から得られる少なくとも１の濾液を濃縮し、濃縮物を冷却してエピマーの該シクレソニド混合物を沈殿させることにより、回収することができる。沈殿したシクレソニド混合物は、任意により濾過、洗浄、及び乾燥してもよい。
【００３２】
一般的に、２２Ｓエピマーから２２Ｒエピマーへの変換は、濾液から得られた沈殿シクレソニド混合物をフッ化水素酸で処理して、濃縮シクレソニド混合物を得ることにより行なわれる。この処理時に、２２Ｒエピマーが濃縮される。次に、濃縮したシクレソニド混合物を単離することができる。濃縮したシクレソニドは、最大約９０〜９２％の量の２２Ｒエピマーを有していてもよい。固体シクレソニドをフッ化水素酸で処理する工程は、微量のシクロヘキサンカルボキサルデヒドの添加を含んでいてもよい。
【００３３】
濃縮されたシクレソニド混合物を、更に上記した結晶化工程に供してもよい。
【００３４】
本発明はまた、水非混和性溶媒から結晶化によりシクレソニドの２２Ｒ／２２Ｓエピマー比を上昇させ、結晶化工程の母液から２２Ｒエピマーを再生利用する方法を提供する。
【００３５】
幾つかの好適な実施態様に関連して本発明を説明したが、当業者には明細書から他の実施態様が明らかであろう。本発明の方法を詳細に説明する以下の実施例を参照することにより、本発明を更に規定する。本発明の範囲を逸脱することなく、材料と方法の両面において多くの変更態様が可能であることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００３６】
ＨＰＬＣ分析は以下の装置と方法を使用して行った。カラムはProdgy ODS、２２０×４．６ｍｍ、５μｍである。溶出液は、流速が２ｍＬ／分のエタノール／水５０／５０である。検出器は２４２ｎｍのＵＶ−ＤＡＤである。
【００３７】
実施例１ａ：シクレソニドの調製（２２Ｒ／２２Ｓエピマー比９０：１０を有する）
約−２０℃の温度でデソニド２１−イソブチレート（７０ｇ，１４４ミリモル）を少しずつフッ化水素酸（７３％，３５０ｇ）に加え、得られた溶液にシクロヘキサンカルボキサルデヒド（１８．４ｇ，１６４ミリモル）約５分かけて加えた。反応混合物を−１０℃〜−１５℃に１時間維持し、次に約−３０℃で２時間維持し、次に水酸化アンモニウム溶液（２６％，８７．５ｇ）と水（２６２５ｇ）の氷冷混合物中に注いだ。懸濁物を１時間攪拌後、出現した沈殿物を採取し、水で洗浄した。酸性ではないことを確認するために、湿潤沈殿物をジクロロメタン（１０００ｇ）と水（１０００ｇ，水酸化アンモニウム溶液でｐＨ８に調整）との間で分配した。大気圧下で有機相を濃縮して、ＨＰＬＣにより測定すると２２Ｒ／２２Ｓエピマー比が約９０／１０の油状残渣（粗生成物）を得た。
【００３８】
実施例１ｂ：濃縮工程−１回目の結晶化
実施例１ａの油状残渣（理論収率：７７．８ｇ）を、加熱還流したアセトン（２８０ｇ）に溶解し、イソオクタン（１４００ｇ）で還流を維持し、懸濁物の温度が９０℃に達するまで大気圧下で濃縮した。約７０℃で３０分攪拌して懸濁物を冷却し、濾過して結晶性沈殿物を集め、イソオクタンで洗浄した。結晶を８０℃で真空下で乾燥して、ＨＰＬＣにより測定するとＲ／Ｓエピマー比が９６．５／３．５の６４グラムのシクレソニドを得た。
【００３９】
実施例１ｃ：濃縮工程−２回目の結晶化
実施例１ｂの生成物を、アセトン（９６ｇ）とイソオクタン（１４００ｇ）とを使用して実施例１ｂに開示したものと同じ方法で再結晶化して、ＨＰＬＣにより測定するとＲ／Ｓエピマー比が９８．３／１．７の５６．８グラムのシクレソニドを得た。
【００４０】
実施例１ｄ：濃縮工程−３回目の結晶化
実施例１ｃの生成物を、アセトン（８５ｇ）とイソオクタン（１４００ｇ）とを使用して実施例１ｂに開示したものと同じ方法で再結晶化して、ＨＰＬＣにより測定するとＲ／Ｓエピマー比が９９．３／０．７の５０．５グラムのシクレソニドを得た。
【００４１】
実施例１ｅ：濃縮工程−４回目の結晶化
実施例１ｄの生成物を、アセトン（７６ｇ）とイソオクタン（１４００ｇ）とを使用して実施例１ｂに開示したものと同じ方法で再結晶化して、ＨＰＬＣにより測定するとＲ／Ｓエピマー比が９９．７５／０．２５の４５．９グラムのシクレソニドを得た。
【００４２】
実施例２：エピマーの変換−２回目生成物の再生利用
実施例１ｂ〜１ｅの結晶化工程の一緒にした母液を約４００ｍＬの容量に濃縮して、約１０℃に冷却した。沈殿物を濾過して集め、イソオクチル（４０ｇ）で洗浄し、８０℃で真空下で乾燥して、Ｒ／Ｓエピマー比が８０／２０の２０グラムのシクレソニドを得た。この２回目の生成物を、実施例１に従って７３％フッ化水素酸で処理して平衡Ｒ／Ｓエピマー比が９２／８のシクレソニドになるまで再平衡化させた。
【００４３】
実施例３：濃縮工程−９９．９／０．１の比を有するシクレソニド
シクレソニド（２７．８ｇ，エピマー比９９．７６／０．２４）をジクロロメタン（２２０ｇ）に還流下で溶解し、溶液をイソオクタン（８８０ｇ）で希釈し、生じる懸濁物の温度が９０℃（ジクロロメタンの完全な除去）に達するまで、大気圧下で濃縮した。懸濁物を攪拌しながら冷却させて３０分で約７０℃にし、沈殿物を濾過して集め、イソオクタンで洗浄した。結晶を８０℃で真空下で乾燥して、Ｒ／Ｓエピマー比が９９．９／０．１のシクレソニド２４．８ｇを得た。
【００４４】
実施例４：シクレソニドの調製（２２Ｒ／２２Ｓエピマー比９０：１０を有する）
デソニド（６５．４ｇ）、アセトン（５２４ｇ）、無水イソ酪酸（３７．３ｇ）、及び無水炭酸カリウム（４１．８ｇ）の混合物を９０分間加熱還流し、次に約４０℃に冷却し、水（１３１ｇ）で希釈した。２６０グラムの溶媒が蒸発するまで溶液を濃縮し、冷却し、約５℃で攪拌下で水（１６３５ｇ）に注いで沈殿物を得た。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、８０℃で真空下で乾燥して、７６．２グラム（理論値の９９．７％）のデソニド２１−イソブチレートを得た。
【００４５】
デソニド２１−イソブチレート（７０ｇ，１４４ミリモル）約−２０℃で７３％のフッ化水素酸（３５０グラム）に少しずつ加えた。生じた溶液にシクロヘキサンカルボキサルデヒド（１８．２ｇ）を約５分かけて加え、混合物を約−１０℃で２時間攪拌し、次に２６％の水酸化アンモニウム溶液（８７５ｇ）と水（２６２５ｇ）の氷冷混合物中に注いだ。懸濁物を１時間攪拌し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄した。
【００４６】
酸性ではないことを確認するために、湿潤沈殿物をジクロロメタン（３５０ｇ）と水（１０００ｇ，水酸化アンモニウム溶液でｐＨ８に調整）との間で分配した。大気圧下で有機相を濃縮して油状残渣にした。残渣をアセトン（２１０ｇ）に溶解し、溶液を攪拌下で水（２１００ｇ）に注いだ。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、８０℃で真空下で乾燥して、Ｒ／Ｓエピマー比が約９０／１０の７７．５グラム（理論値の９９．６％）のシクレソニドを得た。
【００４７】
実施例５ａ：濃縮工程−１回目の結晶化
出発物質はヨーロッパ特許第９２９５６６号（４頁１１〜２２行）の実施例１又は実施例４に従って調製した粗シクレソニドである。粗シクレソニド（６０ｇ，エピマー比９０／１０）をジクロロメタン（３００ｇ）に溶解し、イソオクタン（１２００ｇ）で希釈し、次に温度が９０℃（ジクロロメタンの完全な除去）に達するまで、溶液を大気圧下で濃縮した。懸濁物を攪拌下で冷却して３０分で約７０℃にし、沈殿物を濾過して集め、イソオクタンで洗浄した。結晶を８０℃で真空下で乾燥して、Ｒ／Ｓエピマー比が９４．４／５．６のシクレソニド５１．５ｇを得た。母液はＲ／Ｓ比が約５６／４４であり、これは好ましくないエピマーの除去についてこの工程の優れた選択性を示している。
【００４８】
実施例５ｂ：濃縮工程−２回目の結晶化
実施例５ａの生成物を、同量のジクロロメタンとイソオクタンを使用して実施例５ａに記載したものと同じ方法で再結晶化して、Ｒ／Ｓエピマー比が９７．５／２．５の４４グラムのシクレソニドを得た。
注：実施例５ｂ〜５ｄはその前の実施例で得られた量で出発する。
【００４９】
実施例５ｃ：濃縮工程−３回目の結晶化
実施例５ｂの生成物を、同量のジクロロメタンとイソオクタンを使用して実施例５ａに記載したものと同じ方法で再結晶化して、Ｒ／Ｓエピマー比が９８．７／１．３の４０グラムのシクレソニドを得た。
【００５０】
実施例５ｄ：濃縮工程−４回目の結晶化
実施例５ｃの生成物を、同量のジクロロメタンとイソオクタンを使用して実施例５ａに記載したものと同じ方法で再結晶化して、Ｒ／Ｓエピマー比が９９．５／０．５の３７グラムのシクレソニドを得た。これは、濾液又は両方の母液からのエピマーの抽出無しで、約６２％の収率である。
【００５１】
実施例６ａ：２回目の生成物の再生利用
実施例５ａ〜５ｄの結晶化工程え一緒にした母液を大気圧下で濃縮して懸濁物を得て、これを周囲温度まで冷却した。沈殿物を濾過して集め、イソオクタンで洗浄した。結晶を８０℃で真空下で乾燥して、Ｒ／Ｓエピマー比が７３／２７の２０ｇのシクレソニドを得た。
【００５２】
実施例６ｂ：２回目の生成物の再平衡化による再生利用
実施例６ａで得られた２回目の生成物（２０グラム）を７３％フッ化水素酸（１００ｇ）に溶解し、溶液を−３０℃で２時間攪拌し、次に実施例４に記載のように単離した。Ｒ／Ｓ比が約９０／１０である１９．５グラムのシクレソニドが得られた（収率：８９％ｗ／ｗ）。
【００５３】
実施例７ａ：濃縮工程−１回目の結晶化
粗シクレソニド（２ｇ、エピマー比９０／１０、実施例４のように調製した）をイソオクタン（１０００ｇ）に溶解し、攪拌下で周囲温度まで冷却した。沈殿物を濾過して集め、イソオクタンで洗浄し、８０℃で真空下で乾燥て、Ｒ／Ｓエピマー比が９８．５／１．５の１．４グラムのシクレソニドを得た。
【００５４】
実施例７ｂ：濃縮工程−２回目の結晶化
実施例７ａの生成物をイソオクタン（７００ｇ）を使用して実施例７ａに記載したものと同じ方法で再結晶化して、Ｒ／Ｓエピマー比が９９．６／０．４の１．１グラムのシクレソニドを得た。
【００５５】
実施例８：シクレソニドの調製（２２Ｒ／２２Ｓエピマー比９２：８を有する）
１６α−ヒドロキシプレドニソロン２１イソブチレート（２５ｇ）を、約−２０℃のフッ化水素酸（１２５ｇ，７３％）に少しずつ加えた。生じた溶液に、約５分でシクロヘキサンカルボキサルデヒド（６．６ｇ）を加え、混合物を約−１０℃で１時間攪拌し、次に−２０℃〜−３０℃で１．５時間攪拌し、２６％水酸化アンモニウム溶液（３１２ｇ）と水（９４０ｇ）の氷冷混合物中に注いだ。懸濁物を１時間攪拌し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄した。酸性ではないことを確認するために、湿潤沈殿物をジクロロメタン（２５０ｇ）と水（１２５ｇ，水酸化アンモニウム溶液でｐＨ８に調整）との間で分配した。大気圧下で有機相を濃縮して油状残渣を得た。残渣をアセトン（７５ｇ）に溶解し、溶液を攪拌下で水（７５０ｇ、約０℃で）に注いだ。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、８０℃で真空下で乾燥して、Ｒ／Ｓエピマー比が約９２：８の２９グラムのシクレソニドを得た。
【００５６】
実施例９：エタノール−水混合物中の分解
２０ｍｇのシクレソニドを６ｍＬのエタノールと４ｍＬの精製水に溶解し、溶液を８０℃で６４時間維持した。この期間中に初期の純度９９．７４％が低下して９５．３４％になり、３．９９％の対応する２１ヒドロキシ類似体が生成した。
【国際調査報告】
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