(57)【要約】本発明は、オーロラ、ＦＬＴ−３、またはＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害薬として有用な化合物に関する。本発明は、また、該化合物を含有する薬学上受容可能な組成物、および各種の疾患、健康状態、または障害の治療における該化合物の使用方法を提供する。本発明は、また、本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。本発明によれば、患者におけるＦＬＴ−３プロテインキナーゼの活性を阻害する方法もまた、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009502921.tif 000078
または薬学上受容可能なその塩であって、
ここで、
Ｑは、
【化２】
2009502921.tif 000079
からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて０〜４個のＪＲで置換された、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式であり、
各Ｒ２は、独立に、ＺＲ、ＭＲ、（ＬＲ）−ＺＲまたは（ＸＲ）−ＭＲであり、
各ＪＱは、独立に、ＺＱ、ＭＱ、（ＬＱ）−ＺＱ、または（ＸＱ）−ＭＱであり、
各ＬＲ、ＬＱ、ＸＲ、およびＸＱは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６アルキルには、最大で２つまでの−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−の存在が必要に応じて割り込まれており、
ここで、
各ＬＲは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＬＲで置換されており、
各ＬＱは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＬＱで置換されており、
各ＸＲは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＸＲで置換されており、
各ＸＱは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＸＱで置換されており、
各ＺＲおよびＺＱは、独立に、Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族；窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環系であり、ここで、
各ＺＲは、独立に、必要に応じて、０〜４個のＪＺＲで置換されており、
各ＺＱは、独立に、必要に応じて、０〜４個のＪＺＱで置換されており、
各ＭＲおよびＭＱは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、またはＮ（Ｒ）２であり、
各ＪＲは、独立に、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＯ２、またはＣＮであり、
各ＪＬＲ、ＪＬＱ、ＪＸＲ、ＪＸＱ、ＪＺＲ、およびＪＺＱは、独立に、Ｖ、Ｍ、（ＬＶ）−Ｖ、（ＬＭ）−Ｍ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＯ２、またはＣＮであり、
各Ｒは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６脂肪族）−（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ３〜８脂環式、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３〜８脂環式）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）であり、ここで、各Ｒは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪで置換されており、
各ＬＶおよびＬＭは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６アルキルには、最大で２つまでの−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−の存在が必要に応じて割り込まれており、
ここで、
各ＬＶは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＬＶで置換されており、
各ＬＭは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＬＭで置換されており、
各Ｖは、独立に、Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族；窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環系であり、ここで、各Ｖは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＶで置換されており、
各Ｊ、ＪＬＶ、ＪＬＭ、およびＪＶは、独立に、Ｒ’、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＮＨ２、ＮＲ’ＣＯＮＨＲ’、ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、またはＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか、あるいは２つのＲ’基が、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜１個のヘテロ原子を有する非置換の３〜８員の飽和または部分飽和の単環式環を形成し、
各Ｍは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜６アルキル）２であり、
ただし、
Ｑが
【化３】
2009502921.tif 000080
である場合には、Ｒ２は、ベンズイミダゾール環の５または６位の
【化４】
2009502921.tif 000081
ではなく、
Ｑが、
【化５】
2009502921.tif 000082
であり、かつＲ２が、ベンズイミダゾール環の５または６位のＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３である場合には、ＪＱは、−Ｏ−（Ｃ１〜３脂肪族）ではなく、
Ｑが、
【化６】
2009502921.tif 000083
である場合には、ＪＱは、必要に応じてメチルで置換された
【化７】
2009502921.tif 000084
ではなく、
Ｒ１およびＲ２がＨである場合には、Ｑは、
【化８】
2009502921.tif 000085
のいずれでもなく、
Ｑが、
【化９】
2009502921.tif 000086
である場合には、ＪＱはＣｌ、ＮＨ２、
【化１０】
2009502921.tif 000087
またはＮＲ”−Ａｒのいずれでもなく、ここで、
Ａｒは、フェニル、ピペロニル、およびピリジルから選択される、必要に応じて置換された基であり、
Ｒ”は、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である、化合物または薬学上受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、
【化１１】
2009502921.tif 000088
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、
【化１２】
2009502921.tif 000089
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、
【化１３】
2009502921.tif 000090
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＪＱが、（ＬＱ）−ＺＱまたは（ＸＱ）−ＭＱである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＬＱが、最大で２つまでの−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＬＱが、最大で１つまでの−ＮＲ−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
１つの−ＮＲ−の存在が、環Ｑに直接的に結合している、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＪＱが、ＺＱまたはＭＱである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺＱが、Ｈであるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環式、フェニル、５〜８員のヘテロアリール、および５〜８員のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項６から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸＱが、最大で２つまでの−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルである、請求項６から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸＱが、最大で１つまでの−ＮＲ−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｑが、２つのＪＱの存在で置換され、一方のＪＱが（ＬＱ）−ＺＱまたは（ＸＱ）−ＭＱであり、他方のＪＱがＺＱまたはＭＱである、請求項６から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ２が、ＺＲまたはＭＲから選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩ
【化１４】
2009502921.tif 000091
に示される通りに置換された、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２の少なくとも１つがＨではない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
次の化合物
【化１５】
2009502921.tif 000092
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
次の化合物
【化１６】
2009502921.tif 000093
【化１７】
2009502921.tif 000094
【化１８】
2009502921.tif 000095
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物および薬学上受容可能な担体、補助剤、またはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項２１】
患者におけるオーロラプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該患者に対して、
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
生物学的試料におけるオーロラプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
と接触させることを含む、方法。
【請求項２３】
患者におけるＦＬＴ−３プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該患者に対して、
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
生物学的試料におけるＦＬＴ−３プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
と接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
患者におけるＰＤＫ１プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該患者に対して、
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
を投与することを含む方法。
【請求項２６】
生物学的試料におけるＰＤＫ１プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
と接触させることを含む方法。
【請求項２７】
患者における増殖性障害を治療する方法であって、該患者に対して
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
を投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
前記患者に対して、追加の治療薬物を、単回剤形として前記組成物と一緒に、または複数回剤形の一部として前記組成物と別個に投与することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫または甲状腺癌から選択される癌をその治療を必要とする患者において治療する方法であって、該患者に対して
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
癌をその治療を必要とする患者において治療する方法であって、
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
でオーロラを阻害することによって癌細胞の有糸分裂を妨害するステップを含む、方法。
【請求項３１】
癌をその治療を必要とする患者において治療する方法であって、
ａ）請求項２０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
でＦＬＴ−３を阻害することによって癌細胞の有糸分裂を妨害するステップを含む、方法。
【請求項３２】
式Ｉの化合物
【化１９】
2009502921.tif 000096
の調製プロセスであって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＪＱは本明細書中で定義される通りであり、環Ｑは、
【化２０】
2009502921.tif 000097
であり、該プロセスは、式ａの化合物
【化２１】
2009502921.tif 000098
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から１９のいずれか一項で定義される通りである）を式ｂの化合物
【化２２】
2009502921.tif 000099
（ここで、環Ｑは、
【化２３】
2009502921.tif 000100
であり、ＪＱは、請求項１から１９のいずれか一項で定義される通りである）と、適切なボロン酸またはボロン酸エステルカップリング条件下で反応させることを含む、プロセス。
【請求項３３】
式Ｉの化合物
【化２４】
2009502921.tif 000101
の調製プロセスであって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＪＱは、請求項１から１９のいずれか一項で定義される通りであり、環Ｑは、
【化２５】
2009502921.tif 000102
であり、該プロセスは、式ａの化合物
【化２６】
2009502921.tif 000103
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から１９のいずれか一項で定義される通りである）を式ｃの化合物
【化２７】
2009502921.tif 000104
（ここで、ＪＱは、請求項１から１９のいずれか一項で定義される通りであり、環Ｑは、
【化２８】
2009502921.tif 000105
である）と、適切な置換条件下で反応させることを含む、プロセス。
【請求項３４】
式Ｉの化合物
【化２９】
2009502921.tif 000106
の調製プロセスであって、ここで、Ｒ２、Ｒ２、環Ｑ、およびＪＱは、請求項１から１９のいずれか一項で定義される通りであり、該プロセスは、式７の化合物
【化３０】
2009502921.tif 000107
（ここで、Ｒ２および環Ｑは、請求項１から１９のいずれか一項で定義される通りである）をＣＮ−Ｂｒと、適切な環化条件下で環化することを含む、プロセス。
【請求項３５】
式２の化合物
【化３１】
2009502921.tif 000108
の調製プロセスであって、式１の化合物をＮＨ２−ＪＪと、適切な置換条件下で加熱して式２の化合物を形成することを含む、プロセス。
【請求項３６】
式ａの化合物
【化３２】
2009502921.tif 000109
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から１９のいずれか一項で定義される通りである）を
【化３３】
2009502921.tif 000110
と、適切な置換条件下で反応させて式１の化合物
【化３４】
2009502921.tif 000111
を形成することを含む、請求項３５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害薬である化合物、該化合物を含有する組成物、該化合物の製造方法、および使用方法に関する。より詳細には、該化合物は、ＦＬＴ−３、ＰＤＫ１、およびオーロラ（Ａｕｒｏｒａ）キナーゼの阻害薬であり、これらのキナーゼ阻害薬で軽減される癌などの疾患状態を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
オーロラタンパク質は、有糸分裂期を経る細胞周期の進行にとって必須である３つの高度に関連したセリン／トレオニンキナーゼ（オーロラ−Ａ、−ＢおよびＣ−と称される）である。特に、オーロラ−Ａは、中心体の成熟および分離、有糸分裂紡錘体の形成および染色体の正確な分離で決定的に重要な役割を演じる。オーロラ−Ｂは、中期赤道面上での染色体の整列、紡錘体凝集のチェックポイントを規制することにおいて、ならびに細胞質分裂の正しい完成にとって中心的な役割を演じる染色体パッセンジャータンパク質である。
【０００３】
オーロラ−Ａ、−Ｂまたは−Ｃの過剰発現は、結腸直腸、卵巣、胃および浸襲性管腺癌を始めとする一連のヒトの癌で観察されている。
【０００４】
いくつかの研究は、ｓｉＲＮＡ、優勢ネガティブまたは中和抗体によるヒト癌細胞系におけるオーロラ−Ａまたは−Ｂの涸渇または阻害が、４Ｎ  ＤＮＡをもつ細胞の蓄積を伴う有糸分裂を経る進行を妨害し、場合によっては、これに、核内倍化および細胞死が続くことを明らかにしている。
【０００５】
ＦＬＴ−３は、造血および非造血細胞の維持、増殖および発生で有用な役割を演じる。［非特許文献１および非特許文献２］。ＦＬＴ−３は、幹細胞／初期前駆細胞プールの維持、および成熟リンパおよび骨髄細胞の発生を調節する受容体型チロシンキナーゼである［非特許文献３］。
【０００６】
ＦＬＴ−３は、各種の造血器および非造血器悪性腫瘍で役割を演じることがわかっている。ＦＬＴ−３のリガンド非依存性活性化を誘発する突然変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症および胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に関連付けられている。突然変異を誘発することに加え、過剰発現した野生型ＦＬＴ−３のリガンド依存性（自己分泌または傍分泌）刺激は、悪性表現型［非特許文献１］の一因となる可能性がある。
【０００７】
ＰＤＫ−１（３−ホスホイノシチド−依存性プロテインキナーゼ−１）は、細胞の生存、成長、増殖、およびグルコース調節などの過程を制御する重要な役割を演じる重要な調節タンパク質をリン酸化することによって、多くの多様な細胞事象を左右する鍵となる役割を演じる［非特許文献４、非特許文献５］。前立腺およびＮＳＣＬを始めとするヒトの癌の多くは、ＰＴＥＮ突然変異または特定の鍵となる調節タンパク質の過剰発現など、いくつかの明白な遺伝子事象に由来する高い情報伝達経路機能を有する［非特許文献６、非特許文献７］。癌を治療するための機構としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＤＬ１に向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチドでのＰＴＥＮ陰性ヒト癌細胞系（Ｕ８７ＭＧ）のトランスフェクションによって立証された。生じたＰＤＫ１タンパク質レベルの低下は、細胞の増殖および生存の低下につながった［非特許文献８］。
【非特許文献１】Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，  Ｂ，  Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＪＤ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２年、２１、３３１４−３３３３
【非特許文献２】Ｒｅｉｌｌｙ，  ＪＴ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００２年、１１６、７４４−７５７
【非特許文献３】Ｌｙｍａｎ，  Ｓ，  Ｊａｃｏｂｓｅｎ，  Ｓ、Ｂｌｏｏｄ、１９９８年、９１、１１０１−１１３４
【非特許文献４】Ｌａｗｌｏｒ，  Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１４、ｐｐ．２９０３−２９１０、２００１年
【非特許文献５】Ｌａｗｌｏｒ，  Ｍ．Ａ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、２１、ｐｐ．３７２８−３７３８、２００２年
【非特許文献６】Ｇｒａｆｆ，  Ｊ．Ｒ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔｓ、６、ｐｐ．１０３−１１３、２００２年
【非特許文献７】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，  Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６１、ｐｐ．３９８６−３９９７、２００１年
【非特許文献８】Ｆｌｙｎｎ，  Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、１０、ｐｐ．１４３９−１４４２、２０００年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
プロテインキナーゼは、グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）を始めとする例を含め、一連のヒトの疾患を治療するための新規治療薬に対する魅力的で証明された標的である。オーロラ、ＦＬＴ−３およびＰＤＫ１キナーゼは、ヒトの多くの癌と関連性、およびこれらの癌細胞の増殖で演じる役割ゆえに、特に魅力的である。したがって、プロテインキナーゼを阻害する化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、オーロラプロテインキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）、ＦＬＴ−３キナーゼ、およびＰＤＫ１キナーゼなどのプロテインキナーゼの阻害薬として有用である化合物および薬学上受容可能なその組成物を提供する。これらの化合物は、式Ｉ
【００１０】
【化３５】
2009502921.tif 000002
（ここで、Ｑ、Ｒ１、およびＲ２は、後記の通りである）を有するか、あるいは薬学上受容可能なその塩である。
【００１１】
これらの化合物および薬学上受容可能なその組成物は、限定はされないが、癌およびその他の増殖性障害を始めとする各種の疾患、障害または状態を治療または予防するのに有用である。
【００１２】
本発明によって提供される化合物は、また、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼが介在する細胞内情報伝達経路の研究、ならびに新規キナーゼ阻害薬の比較評価において有用である。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物
【００１５】
【化３６】
2009502921.tif 000003
または薬学上受容可能なその塩に関するものであり、ここで、
Ｑは、
【００１６】
【化３７】
2009502921.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて０〜４個のＪＲで置換された、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式であり、
各Ｒ２は、独立に、ＺＲ、ＭＲ、（ＬＲ）−ＺＲまたは（ＸＲ）−ＭＲであり、
各ＪＱは、独立に、ＺＱ、ＭＱ、（ＬＱ）−ＺＱ、または（ＸＱ）−ＭＱであり、
各ＬＲ、ＬＱ、ＸＲ、およびＸＱは、独立に、最大で２つまでの−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルであり、ここで、
各ＬＲは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＬＲで置換されており、
各ＬＱは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＬＱで置換されており、
各ＸＲは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＸＲで置換されており、
各ＸＱは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＸＱで置換されており、
各ＺＲおよびＺＱは、独立に、Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族；窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環であり、ここで、
各ＺＲは、独立に、必要に応じて、０〜４個のＪＺＲで置換されており、
各ＺＱは、独立に、必要に応じて、０〜４個のＪＺＱで置換されており、
各ＭＲおよびＭＱは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、またはＮ（Ｒ）２であり、
各ＪＲは、独立に、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＯ２、またはＣＮであり、
各ＪＬＲ、ＪＬＱ、ＪＸＲ、ＪＸＱ、ＪＺＲ、およびＪＺＱは、独立に、Ｖ、Ｍ、（ＬＶ）−Ｖ、（ＬＭ）−Ｍ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＯ２、またはＣＮであり、
各Ｒは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６脂肪族）−（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ３〜８脂環式、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３〜８脂環式）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）であり、ここで、各Ｒは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪで置換されており、
各ＬＶおよびＬＭは、独立に、最大で２つまでの−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルであり、ここで、
各ＬＶは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＬＶで置換されており、
各ＬＭは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＬＭで置換されており、
各Ｖは、独立に、Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族；窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有す３〜８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環であり、ここで、各Ｖは、独立に、必要に応じて、０〜２個のＪＶで置換されており、
各Ｊ、ＪＬＶ、ＫＬＭ、およびＪＶは、独立に、Ｒ’、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＮＨ２、ＮＲ’ＣＯＮＨＲ’、ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、またはＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、非置換のＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２つのＲ’基が、それらが結合されている原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜１個のヘテロ原子を有する非置換の３〜８員の飽和または部分飽和の単環式環を形成し、
各Ｍは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜６アルキル）２である。
【００１７】
ただし、一実施形態において、Ｑが
【００１８】
【化３８】
2009502921.tif 000005
である場合、Ｒ２は、ベンズイミダゾール環の5位または６位の
【００１９】
【化３９】
2009502921.tif 000006
ではなく、
Ｑが、
【００２０】
【化４０】
2009502921.tif 000007
であり、かつＲ２が、ベンズイミダゾール環の５または６位のＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３である場合、ＪＱは、−Ｏ−（Ｃ１〜３脂肪族）ではなく、
Ｑが、
【００２１】
【化４１】
2009502921.tif 000008
である場合、ＪＱは、必要に応じてメチルで置換された
【００２２】
【化４２】
2009502921.tif 000009
ではなく、
Ｒ１およびＲ２がＨである場合、Ｑは、
【００２３】
【化４３】
2009502921.tif 000010
のいずれでもなく、
Ｑが、
【００２４】
【化４４】
2009502921.tif 000011
である場合、ＪＱはＣｌ、ＮＨ２、
【００２５】
【化４５】
2009502921.tif 000012
、またはＮＲ”−Ａｒのいずれでもなく、ここで、
Ａｒは、フェニル、ピペロニル、またはピリジルから選択される、必要に応じて置換された基であり、
Ｒ”は、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００２６】
本発明の化合物は、本明細書に包括的に記載される化合物を包含し、さらには、本明細書中で開示されるクラス、サブクラス、および種によって例示される。本明細書中で使用する場合、特記しない限り以下の定義を適用するものとする。本発明の目的の場合、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版により識別される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年に記載されており、これらのすべての内容を参照により本明細書に組み込む。
【００２７】
本明細書中で説明する場合、原子の指定数値範囲には、その範囲中の任意の整数が含まれる。例えば、１〜４個の原子を有する基とは、１、２、３、または４個の原子を有する可能性がある。
【００２８】
本明細書中で説明する場合、ベンズイミダゾール環に対する番号付けは、次の通りである
【００２９】
【化４６】
2009502921.tif 000013
。
【００３０】
本明細書中で説明する場合、本発明の化合物は、前に包括的に例示したように、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される。表現「必要に応じて置換される」は、表現「置換されたまたは置換されていない」と互換的に使用されることを認識されたい。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」が前にあるか否かにかかわらず、所与の構造中の水素ラジカルを指定された置換基のラジカルで置き替えることを指す。別に指定しない限り、置換されていてもよい基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、ある所定の構造中の１つを超える位置を指定した基から選択される１つを超える置換基で置換する場合には、その置換基は、すべての位置において同一または異なってよい。本発明が想定する置換基の組合せは、好ましくは、安定な、または化学的に存在し得る化合物の形成をもたらす組合せである。
【００３１】
用語「安定な」は、本明細書中で使用する場合、それらの製造、検出、ならびに好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書中で開示する１つまたは複数の目的のための使用を可能にする条件にさらした場合に、実質上変化しない化合物を指す。若干の実施形態において、安定な化合物または化学的に存在し得る化合物は、水分またはその他の化学的に反応性のある条件の不存在下に４０℃以下の温度で保持した場合に、少なくとも１週間実質上変化しない化合物である。
【００３２】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用する場合、分子の残部に対してただ１つの結合点を有する、完全に飽和されたあるいは１つまたは複数の不飽和部分を含む直鎖（すなわち、非分枝）または分枝の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。特に指定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族性炭素原子を含む。若干の実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族性炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族性炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族性炭素原子を含み、さらにいっそう他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族性炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、限定はされないが、直鎖または分枝の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基が含まれる。具体的な例には、限定はされないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００３３】
用語「脂環式」（または「炭素環式」もしくは「カルボシクリル」もしくは「シクロアルキル」）は、分子の残部に対してただ１つの結合点を有する、完全に飽和された、あるいは芳香族ではないが１つまたは複数の不飽和部分を含む単環式Ｃ３〜８炭化水素またはＣ８〜１２炭化水素を指す。適切な脂環式基には、限定はされないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が含まれる。具体的な例には、限定はされないが、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれる。若干の実施形態において、前記脂環式基は、「橋かけ」されていてもよい。
【００３４】
「橋かけ」環は、追加のアルキル鎖を含む環から構成され、前記アルキル鎖の各末端は、環の環員に結合している（ただし、鎖の両末端は、同一の環員には結合していない）。前記のアルキル鎖は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子が必要に応じて割り込まれている。橋かけ環状脂肪族基の例には、限定はされないが、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれる。
【００３５】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の環員がヘテロ原子から独立に選択される、非芳香族の、単環式、二環式、または三環系を意味する。若干の実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環脂肪族」、または「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が、酸素、硫黄窒素、またはリンから独立に選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、系中の各環は、３〜７この環員を含む。若干の実施形態において、前記の環は、架橋されている。橋かけ複素環の例には、限定はされないが、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれる。
【００３６】
適切な複素環には、限定はされないが、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオロラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
【００３７】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素［窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素、または複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）またはＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）の第四級化形態を含む］を意味する。
【００３８】
用語「不飽和の」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和部分を有することを意味する。
【００３９】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で使用する場合、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を経て主炭素鎖に結合した、前に定義した通りのアルキル基を指す。
【００４０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシをそれぞれ意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００４１】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」中のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で５〜１４個の環員を有し、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ系中の各環が３〜７個の環員を含む、単環式、二環式、および三環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用できる。
【００４２】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」中のようなより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、全部で５〜１４個の環員を有し、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の少なくとも１つの環が１つまたは複数のヘテロ原子を含み、かつ系中の各環が３〜７個の環員を含む、単環式、二環式、および三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換的に使用できる。適切なヘテロアリール環には、限定はされないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３-チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【００４３】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つまたは複数の置換基を含むことができ、したがって「必要に応じて置換されうる」。前記または本明細書中で別途に定義されない限り、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、−ＳＲｏ、（Ｒｏで必要に応じて置換された）フェニル（Ｐｈ）、（Ｒｏで必要に応じて置換された）−Ｏ（Ｐｈ）、（Ｒｏで必要に応じて置換された）−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、（Ｒｏで必要に応じて置換された）−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、（−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ、−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ、−ＰＯ（Ｒｏ）２、−ＯＰＯ（Ｒｏ）２、または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏで必要に応じて置換された）５〜６員のヘテロアリールまたは複素環から一般的には選択され、ここで、Ｒｏは、存在する毎に独立に、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、上記の定義にもかかわらず、同一置換基または異なる置換基上での２つの独立なＲｏの存在は、各Ｒｏが結合している原子（群）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環を形成する。
【００４４】
Ｒｏの脂肪族基上の任意選択による置換基は、ＨＮ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒｏの前記Ｃ１〜４脂肪族基は置換されていない。
【００４５】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１つまたは複数の置換基を含んでいてもよく、したがって、「必要に応じて置換され」うる。前におよび本明細書中で別途に定義されない限り、脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して前に列挙した置換基から選択され、さらに、次の基、すなわち、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（ここで、各Ｒ＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立に選択される）が含まれる。
【００４６】
前記および本明細書中で別途に定義されない限り、非芳香族複素環の窒素上の任意選択による置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から一般には選択され、ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員ヘテロアリールまたは複素環であるか、あるいは、前の定義にもかかわらず、同一置換基または異なる置換基上での２つの独立なＲ＋の存在は、各Ｒ＋基が結合している原子（群）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、または二環を形成する。
【００４７】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意選択による置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＋の前記Ｃ１〜４脂肪族基のそれぞれは、置換されていない。
【００４８】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和されていてもよく、あるいは１つまたは複数の不飽和部分を有し、かつ分子の残部に対して２つの結合点を有する直鎖または分枝の炭素鎖を指す。
【００４９】
用語「保護基」は、本明細書中で使用する場合、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望する反応部位を一時的に封鎖するのに使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特徴、すなわち、ａ）良好な収率で選択的に反応して、１つまたは複数のその他の反応部位で起こる反応に対して安定である保護された基質を与えること、およびｂ）再生される官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去されること、の中の１つまたは複数、あるいは好ましくはすべてを備える。典型的な保護基は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．、Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．の著作、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年の中に詳述されている。用語「窒素保護基」は、本明細書中で使用する場合、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望する窒素の反応部位を一時的に封鎖するのに使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上で例示した特徴を備え、特定の典型的な窒素保護基も、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．、Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．の著作、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年の中の第７章に詳述されている。
【００５０】
前に詳述したように、若干の実施形態において、２つの独立なＲｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、あるいは本明細書中で同様に定義される任意のその他の可変体）の存在は、それらが結合している原子（群）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環を形成する。
【００５１】
２つの独立なＲｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、あるいは本明細書中で同様に定義される任意のその他の可変体）の存在が、各可変体が結合している原子（群）と一緒になっている場合に形成される典型的な環には、限定はされないが、次のもの、すなわち、ａ）同一原子に結合し、その原子と一緒になって環を形成している２つの独立なＲｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、あるいは本明細書中で同様に定義される任意のその他の可変体）の存在、例えば、Ｒｏの双方の存在が窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成するＮ（Ｒｏ）２、およびｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の双方と一緒になって環を形成する２つの独立なＲｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、あるいは本明細書中で同様に定義される任意のその他の可変体）の存在、例えば、フェニル基が２つのＯＲｏの存在で置換された
【００５２】
【化４７】
2009502921.tif 000014
の場合、これら２つのＲｏの存在が、それらが結合した酸素原子と一緒になって、縮合した６員の酸素含有環
【００５３】
【化４８】
2009502921.tif 000015
を形成する。２つの独立なＲｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、あるいは本明細書中で同様に定義される任意のその他の可変体）の存在が、各可変体が結合している原子（群）と一緒になっている場合に、各種のその他の環を形成できること、および前におよび本明細書中に詳述する例は、限定することを意図していないことを認識されたい。
【００５４】
若干の実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基が必要に応じて割り込まれている。このことは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、前記のその他の原子または基で置き替えられていてもよいことを意味する。このような原子または基の例には、限定はされないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−が含まれ、ここで、Ｒは、本明細書中で定義される。別途指定しない限り、任意選択による置き替えは、化学的に安定な化合物を形成する。任意選択による割り込みは、鎖内および鎖の一方の端、すなわち結合点および／または終端の双方で起こり得る。任意選択による２つの置き替えは、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてよい。別途指定しない限り、置き替え、または割り込みが、末端で起こるなら、置き替え原子は、末端のＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３に−Ｏ−が必要に応じて割り込んでもよいならば、生じる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでよい。
【００５５】
特記しない限り、本明細書に描かれた構造は、また、該構造のすべての異性体（例えば、エナンチオ、ジアステレオ、および幾何（または配座）異性体）形態、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体が含まれる。したがって、本発明化合物の単一の立体化学異性体、およびエナンチオ、ジアステレオおよび幾何（または配座）異性体混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００５６】
特記しない限り、本発明化合物の互変異性形態は、本発明の範囲に包含される。
【００５７】
特記しない限り、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転できる。例えば、
【００５８】
【化４９】
2009502921.tif 000016
として描かれる置換基は、また、
【００５９】
【化５０】
2009502921.tif 000017
を意味する。
【００６０】
さらに、特記しない限り、本明細書中に描かれた構造は、また、１つまたは複数の同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き替えることを除いては呈示の構造を有する化合物、または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃが富化された炭素で置き替えることは、本発明の範囲に包含される。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００６１】
次の省略形を使用する。
【００６２】
ＤＢＵは、ジアザビシクロウンデカンであり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、
ｉ−ＰｒＯＨは、イソプロピルアルコールであり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴＭＰは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンであり、
Ｒｔは、保持時間であり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分光法であり、
１Ｈ  ＮＭＲは、核磁気共鳴である。
【００６３】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ１はＨである。
【００６４】
別の実施形態において、Ｑは、
【００６５】
【化５１】
2009502921.tif 000018
である。
【００６６】
若干の実施形態において、Ｑは、
【００６７】
【化５２】
2009502921.tif 000019
である。
【００６８】
若干の実施形態において、Ｑは、
【００６９】
【化５３】
2009502921.tif 000020
である。
【００７０】
他の実施形態において、Ｑは、
【００７１】
【化５４】
2009502921.tif 000021
である。
【００７２】
さらに他の実施形態において、Ｑは、
【００７３】
【化５５】
2009502921.tif 000022
である。
【００７４】
若干の実施形態において、ＪＱは、（ＬＱ）−ＺＱまたは（ＸＱ）−ＭＱである。
【００７５】
本発明の若干の実施形態において、Ｑは、式ＩＩ
【００７６】
【化５６】
2009502921.tif 000023
に示すようにＪＱで単置換されている。
【００７７】
若干の実施形態において、ＪＱは、（ＬＱ）−ＺＱである。
【００７８】
特定の実施形態において、ＬＱは、最大で２つの−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−の存在が必要に応じて割り込まれていているＣ１〜６アルキルである。
【００７９】
他の実施形態において、ＬＱは、最大で２つの−ＮＲ−、−Ｏ−、または−Ｓ−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルである。
【００８０】
若干の実施形態において、ＬＱは、最大で１つの−ＮＲ−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、１つの−ＮＲ−の存在は、環Ｑに直接結合している。
【００８１】
若干の実施形態において、ＬＱは、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−ＮＨ（Ｃ１〜５アルキル）−、または−ＮＲ（Ｃ１〜５アルキル）−であり、ここでＲはＣ１〜６アルキルである。
【００８２】
本発明の若干の実施形態において、各ＪＬＱは、独立に、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、ＺＱは、Ｈ、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、フェニル、５〜８員のヘテロアリール、および５〜８員のヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基から選択される。
【００８４】
若干の実施形態において、ＺＱは、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である。
【００８５】
他の実施形態において、ＺＱは、置換されていてもよいフェニルである。
【００８６】
さらに他の実施形態において、ＺＱは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される最大で２個のヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロシクリルである。若干の実施形態において、ＺＱは、最大で２個の窒素原子を含む５〜８員のヘテロシクリルである。若干の実施形態において、前記ヘテロシクリルは、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、またはホモピペラジンである。若干の実施形態において、前記ヘテロシクリルは、ピペリジンまたはピペラジンである。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、ＪＱは、（ＸＱ）−ＭＱである。
【００８８】
若干の実施形態において、ＸＱは、最大で２つの−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルである。若干の実施形態において、ＸＱは、最大で２つの−ＮＲ−、−Ｏ−、または−Ｓ−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルである。他の実施形態において、ＸＱは、最大で１つの−ＮＲ−の存在が必要に応じて割り込まれているＣ１〜６アルキルである。さらに他の実施形態において、１つの−ＮＲ−の存在は、環Ｑに直接結合している。
【００８９】
本発明の若干の実施形態において、各ＪＸＱは、独立に、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００９０】
特定の実施形態において、ＭＱは、ＯＲまたはＮ（Ｒ）２である。他の実施形態において、ＭＱはＮＨ２である。
【００９１】
若干の実施形態において、ＪＱは、ＺＱまたはＭＱである。若干の実施形態において、ＪＱはＺＱである。他の実施形態において、ＪＱはＭＱである。
【００９２】
若干の実施形態において、ＪＱは、Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ−（Ｃ１〜３アルキル）−Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＲ−（５〜８員ヘテロシクリル）から選択される置換されていてもよい基である。
【００９３】
本発明の一実施形態において、ＪＱは、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＪＸＱ）ＣＨ２ＮＨ２、または
【００９４】
【化５７】
2009502921.tif 000024
である。
【００９５】
若干の実施形態において、ＪＱは、−ＮＨＣＨ（ＪＸＱ）ＣＨ２ＮＨ２である。
【００９６】
若干の実施形態において、ＪＸＱは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９７】
別の実施形態において、Ｒ２は、ＺＲまたはＭＲから選択される。
【００９８】
特定の実施形態において、ＺＲは、Ｈ、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、およびＣ３〜６ヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。若干の実施形態において、ＺＲは、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である。若干の実施形態において、ＺＲは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、およびＣ３〜６ヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【００９９】
若干の実施形態において、ＭＲは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ、またはＮ（Ｒ）２であり、ここで、ＲはＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【０１００】
本発明の一実施形態は、式ＩＩ−ａ
【０１０１】
【化５８】
2009502921.tif 000025
で表すことができる。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩ
【０１０３】
【化５９】
2009502921.tif 000026
で表すことができる。
【０１０４】
本発明の実施形態は、式ＩＩＩ−ａ
【０１０５】
【化６０】
2009502921.tif 000027
で表すことができる。
【０１０６】
本発明の若干の実施形態において、少なくとも１つのＲ２はＨでない。若干の実施形態において、Ｒ２はＨでない。若干の実施形態において、各Ｒ２は、独立に、ＺＲまたはＭＲである。若干の実施形態において、双方のＲ２基が、ＺＲまたはＭＲある。若干の実施形態において、双方のＲ２基が、ＺＲである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルである。若干の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０１０７】
若干の実施形態において、ＺＲは、Ｃ１〜６脂肪族；窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；あるいは、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環系である。
【０１０８】
若干の実施形態において、変形体は、表１の化合物中に描かれた通りである。
【０１０９】
本発明の代表な化合物を、下表１に示す。
【０１１０】
【表１−１】
2009502921.tif 000028
【０１１１】
【表１−２】
2009502921.tif 000029
【０１１２】
【表１−３】
2009502921.tif 000030
【０１１３】
【表１−４】
2009502921.tif 000031
本発明の化合物は、概略的には、類似化合物に関して当業者に周知の方法、および下記のスキームによって例示されるような方法によって調製できる。
【０１１４】
【化６１】
2009502921.tif 000032
スキーム１は、Ｑが２，４−ピリミジンである化合物の製造方法を図示する。ＮＨＲ’はＪＱ基に相当し、そのＪＱは窒素原子を経由してピリミジンに結合している。
【０１１５】
【化６２】
2009502921.tif 000033
スキームＩ’は、Ｑが２，４−ピリミジンである化合物の製造方法を図示する。ＮＨ−ＪＪはＪＱ基に相当し、そのＪＱは窒素原子を経由してピリミジンに結合している。
【０１１６】
【化６３】
2009502921.tif 000034
スキームＩ−ａは、Ｑが、
【０１１７】
【化６４】
2009502921.tif 000035
であり、かつＲ１、Ｒ２、およびＪＱが本明細書で定義される通りである化合物の製造方法を図示する。
【０１１８】
スキームＩ−ａで使用できる適切な塩基の例には、限定はされないが、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、およびＴＭＰが含まれる。
【０１１９】
スキームＩ−ａで使用できる適切な溶媒の例には、限定はされないが、ＤＭＦ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、およびジオキサンが含まれる。
【０１２０】
【化６５】
2009502921.tif 000036
スキームＩ−ｂは、Ｑが
【０１２１】
【化６６】
2009502921.tif 000037
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＪＱが本明細書中で定義される通りであり化合物の製造方法を図示し、−Ｂ（ＯＲＸ）２は、当業者に周知のボロン酸エステルまたはボロン酸を表す。
【０１２２】
当業者が認めるように、ボロン酸およびボロン酸エステルは、種々の周知の条件でベンズイミダゾールの窒素原子に結合できる。典型的には、該条件には、限定はされないが、適切な溶媒中の触媒、塩基、および配位子が含まれる。
【０１２３】
適切な触媒の例には、限定はされないが、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ２（ｄｂａ）３が含まれる。
【０１２４】
適切な溶媒の例には、限定はされないが、トルエン、キシレン、およびジオキサンが含まれる。
【０１２５】
適切な塩基の例には、限定はされないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびＣｓ２ＣＯ３が含まれる。
【０１２６】
適切な配位子の例には、限定はされないが、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ、および（±）ＰＰＦ−ＯＭｅが含まれる。
【０１２７】
【化６７】
2009502921.tif 000038
スキームＩＩは、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである化合物の製造方法を図示する。
【０１２８】
一実施形態は、式Ｉの化合物
【０１２９】
【化６８】
2009502921.tif 000039
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＪＱは、本明細書中で定義される通りであり、環Ｑは、
【０１３０】
【化６９】
2009502921.tif 000040
である）の調製プロセスを提供し、該プロセスは、式ａの化合物
【０１３１】
【化７０】
2009502921.tif 000041
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義される通りである）を、式ｂの化合物
【０１３２】
【化７１】
2009502921.tif 000042
（ここで、環Ｑは、
【０１３３】
【化７２】
2009502921.tif 000043
であり、ＪＱは本明細書中で定義される通りである）と適切なボロン酸／ボロン酸エステルカップリング条件下で反応させることを含む。
【０１３４】
別の実施形態は、式Ｉの化合物
【０１３５】
【化７３】
2009502921.tif 000044
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＪＱは、本明細書中で定義される通りであり、環Ｑは、
【０１３６】
【化７４】
2009502921.tif 000045
である）の調製プロセスを提供し、該プロセスは、式ａの化合物
【０１３７】
【化７５】
2009502921.tif 000046
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義される通りである）を、式ｃの化合物
【０１３８】
【化７６】
2009502921.tif 000047
（ここで、ＪＱは本明細書中で定義される通りであり、環Ｑは、
【０１３９】
【化７７】
2009502921.tif 000048
である）と適切な置換条件下で反応させることを含む。
【０１４０】
若干の実施形態において、式ｃ中のハロはクロロである。
【０１４１】
別の実施形態は、式Ｉの化合物
【０１４２】
【化７８】
2009502921.tif 000049
（ここで、Ｒ２、Ｒ２、環Ｑ、およびＪＱは、本明細書中で定義された通りである）の調製プロセスを提供し、該方法は、式７の化合物
【０１４３】
【化７９】
2009502921.tif 000050
（ここで、Ｒ２および環Ｑは、本明細書中で定義された通りである）をＣＮ−Ｂｒで適切な環化条件下で環化することを含む。環化条件の例には、限定はされないが、ＭｅＯＨ中、室温で３０時間攪拌することが含まれる。
【０１４４】
別の実施形態は、式６の化合物
【０１４５】
【化８０】
2009502921.tif 000051
（ここで、Ｒ２および環Ｑは本明細書中で定義される通りである）を当業者に周知の還元条件下で還元し、式７の化合物を形成することを含む、式７の化合物の調製プロセスを提供する。還元条件の例には、限定はされないが、ＳｎＣｌ２／ＥｔＯＨ、Ｆｅ／ＡｃＯＨ、Ｉｎ／ＨＣｌ、およびＰｄ／Ｃが含まれる。
【０１４６】
別の実施形態は、式５の化合物
【０１４７】
【化８１】
2009502921.tif 000052
（ここで、Ｒ２は本明細書中で定義される通りである）を
【０１４８】
【化８２】
2009502921.tif 000053
（ここで、環Ｑは本明細書中で定義される通りである）と、適切な条件下で反応させて式６の化合物を形成することを含む、式６の化合物の調製プロセスを提供する。適切な置換条件には、限定はされないが、塩基および溶媒が含まれる。適切な塩基の例には、限定はされないが、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３が含まれる。適切な溶媒には、限定はされないが、ＤＭＦおよびＥｔＯＨが含まれる。
【０１４９】
別の実施形態は、式４の化合物
【０１５０】
【化８３】
2009502921.tif 000054
を当業者に周知の適切な脱保護条件下で脱保護して式５の化合物を形成することを含む、式５の化合物の調製プロセスを提供する。適切な脱保護条件の例には、限定はされないが、適切な溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）中での酸（ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）の使用が含まれる。
【０１５１】
別の実施形態は、式３の化合物
【０１５２】
【化８４】
2009502921.tif 000055
をＨ２Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）３と適切な置換条件下で反応させて式４の化合物を形成することを含む、式４の化合物の調製プロセスを提供する。適切な置換条件には、限定はされないが、適切な溶媒（ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦなど）中の、適切な塩基（ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＴＭＰなど）が含まれる。
【０１５３】
別の実施形態は、
【０１５４】
【化８５】
2009502921.tif 000056
をＲ２−Ｂ（ＯＲＸ）２（ここで、Ｒ２は本明細書中で定義される通りであり、−Ｂ（ＯＲＸ）２は当業者に周知のボロン酸エステルまたはボロン酸を表す）と、当業者に周知の適切な鈴木（ボロン酸／ボロン酸エステル）カップリング条件下でカップシングさせて式３の化合物を形成することを含む、式３の化合物の調製方法を提供する。適切な鈴木カップリングの条件には、典型的には、適切な溶媒中での触媒、塩基、およびボロン酸またはボロン酸エステルの使用が含まれる。適切な触媒の例には、限定はされないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。適切な塩基には、限定はされないが、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３が含まれる。適切な溶媒には、限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、およびエタノールが含まれる。
【０１５５】
別の実施形態は、式１の化合物
【０１５６】
【化８６】
2009502921.tif 000057
の調製方法を提供し、該方法は、式ａの化合物
【０１５７】
【化８７】
2009502921.tif 000058
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義される通りである）を、
【０１５８】
【化８８】
2009502921.tif 000059
と、適切な置換条件下で反応させて式１の化合物を形成することを含む。適切な置換条件には、限定はされないが、適切な溶媒（ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦなど）中の適切な塩基（ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＴＭＰなど）が含まれる。
【０１５９】
別の実施形態は、式１の化合物をＮＨ２−ＪＪ（反応性アミノ基を含むＪＱ基）と共に、適切な置換条件下で加熱して式２の化合物を形成することを含む、式２の化合物
【０１６０】
【化８９】
2009502921.tif 000060
の調製方法を提供する。適切な置換条件には、限定はされないが、適切な溶媒（ＤＭＦ、イソプロパノール、ジオキサン、またはＴＨＦなど）中で適切な塩基（ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＴＭＰなど）を加熱することが含まれる。
【０１６１】
本発明の一態様は、プロテインキナーゼ阻害薬を用いる治療によって軽減される、患者の疾患状態を治療する方法に関するものであり、該方法は、このような治療を必要とする患者に対して治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１６２】
該方法は、オーロラキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）、ＦＬＴ−３、またはＰＤＫ１の阻害薬を使用することによって軽減される疾患状態を治療するのに特に有用である。
【０１６３】
プロテインキナーゼとしての化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、または細胞系でアッセイできる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、キナーゼ活性または活性化キナーゼのＡＴＰアーゼ活性の阻害を測定するアッセイが含まれる。代わりのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、阻害薬がプロテインキナーゼに結合する能力を定量し、結合に先立って阻害薬を放射能で標識すること、阻害薬／キナーゼ複合体を単離すること、および結合した放射能標識の量を測定することによって、あるいは新規な阻害薬を既知の放射性リガンドに結合したキナーゼと共にインキュベートする競合実験を実施することによって測定できる。
【０１６４】
本発明の別の態様は、治療を必要とする対象における癌の治療方法に向けられ、該方法は、本発明の化合物または薬学上受容可能なその塩、および抗癌剤の逐次的または同時的投与を含む。若干の実施形態において、前記の抗癌剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害薬、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害薬、またはボリノスタットから選択される。
【０１６５】
プロテインキナーゼ阻害薬または薬学上受容可能なその塩は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物に製剤することができる。オーロラ、ＦＴＬ−３、またはＰＤＫ１が介在する健康状態を治療または予防するのに有効な量のタンパク質阻害薬、および薬学上受容可能な担体を含有するこれらの医薬組成物は、本発明のもう１つの実施形態である。
【０１６６】
用語「プロテインキナーゼが介在する健康状態」は、本明細書中で使用する場合、プロテインキナーゼが役割を演じることが知られている任意の疾患またはその他の有害な健康状態を意味する。このような健康状態には、限定はされないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経学的および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息が含まれる。
【０１６７】
用語「癌」には、限定はされないが、次の癌類、すなわち、口部類表皮腫：口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞または類表皮腫、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫、過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、テラトカルシノーマ、絨毛癌、肉腫、腸細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞線腫、血管腫、胆道通路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳質上皮、ジャーミノーマ［松果体腫］、多発性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［重症嚢胞腺癌、ムチン様嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；血液性：血液（骨髄白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、毛様細胞；リンパ球性疾患；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異型母斑症候群、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：乳頭様甲状腺癌、濾胞様甲状腺癌；髄様甲状腺癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腫瘍２Ｂ型、家族性髄様甲状腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫が含まれる。したがって、用語「癌性細胞」には、本明細書中で規定される場合、上記で識別される健康状態のいずれか１つで傷害された細胞が含まれる。若干の実施において、癌は、結腸直腸、甲状腺、または乳癌から選択される。用語「オーロラが介在する健康状態」または「オーロラが介在する疾患」は、本明細書中で使用する場合、オーロラ（オーロラＡ、オーロラＢ、およびオーロラＣ）が役割を演じることが知られている任意の疾患またはその他の有害な健康状態を意味する。このような健康状態には、限定はされないが、結腸直腸、甲状腺、および乳癌などの癌、ならびに真性赤血球増加症、血小板増加症、骨髄線維症を伴う骨様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、過好酸球症候群、若年性骨髄単球性白血病などの骨髄増殖性障害、ならびに全身性肥満細性疾患が含まれる。
【０１６８】
用語「ＦＬＴ−３が介在する疾患」または「ＦＬＴ−３が介在する健康状態」は、本明細書中で使用する場合、ＦＬＴ−３ファミリーのキナーゼが役割を演じることが知られている任意の疾患またはその他の有害な健康状態を意味する。このような健康状態には、限定はされないが、造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ性白血病が含まれる。
【０１６９】
本発明の化合物に加え、本発明の化合物の薬学上受容可能な誘導体またはプロドラッグも、上記で識別される障害を治療または予防するための組成物中に採用できる。
【０１７０】
「薬学上受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与した際に、本発明の化合物または阻害する上で有効な代謝産物もしくはその残渣を直接または間接的に提供する能力のある本発明化合物の薬学上受容可能な任意の塩、エステル、エステルの塩、またはその他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物を患者に投与した場合に、（例えば、経口で投与された化合物がより容易に血中に吸収されることを可能にすることによって）本発明化合物の生物学的利用能を増大させるもの、あるいは生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を親種よりも高めるものである。
【０１７１】
本発明化合物の薬学上受容可能なプロドラッグには、限定はされないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれる。
【０１７２】
本発明には、また、本発明化合物の薬学上受容可能な塩が含まれる。
【０１７３】
本発明化合物の薬学上受容可能な塩には、薬学上受容可能な無機および有機酸と塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸塩の例には、限定はされないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パーム酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。シュウ酸などのその他の酸も、本質的には薬学上許容されないが、本発明の化合物および薬学上受容可能なその酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製するのに採用できる。
【０１７４】
適切な塩基から誘導される塩には、限定はされないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、また、本明細書中で開示される化合物中の任意の塩基性窒素含有基の第四級化を想定している。このような第四級化によって水溶性もしくは油溶性または分散性生成物を得ることができる。
【０１７５】
これらの医薬組成物中で使用できる薬学上受容可能な担体には、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝性物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースにした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂肪が含まれる。
【０１７６】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、経口腔、経膣で、または埋込みレザバーを経由して投与できる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、病巣内、頭蓋内の注射または点滴技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口、腹膜内または静脈内で投与される。
【０１７７】
本発明組成物の無菌の注射可能な形態は、水性または油性懸濁液である。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する当技術分野で周知の技術により製剤できる。無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のような、無毒の非経口で許容される希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液でもよい。採用できる許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性オイルが、溶剤または懸濁媒体として通常的に採用される。この目的の場合、合成のモノ−またはジグリセリドを始めとする刺激の強くない任意の不揮発性オイルを採用できる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射可能薬物の調製で有用であり、特にそのポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学上受容可能なオイルなどが存在する。これらの油性の溶液または懸濁液は、また、長鎖アルコール希釈剤、あるいはカルボキシメチルセルロースなどの分散剤、またはエマルジョンおよび懸濁液を始めとする薬学上受容可能な剤形の製剤で普通に使用される類似の分散剤を含むことができる。その他の普通に使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなど）、ならびに薬学上受容可能な固体、液体またはその他の剤形の製造で普通に使用されるその他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、製剤の目的のために使用できる。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、限定はされないが、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を始めとする経口で許容される剤形で経口的に投与できる。経口で使用するための錠剤の場合、普通に使用される担体には、限定はされないが、乳糖およびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、限定はされないが、乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。経口での使用のために水性懸濁液が必要な場合には、有効成分を乳化および懸濁剤と組み合わせる。所望なら、特定の甘味剤、着香剤または着色剤も添加できる。
【０１７９】
別法として、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与できる。これらの坐剤は、薬物を、室温では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような材料には、限定はされないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８０】
本発明の医薬組成物は、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を始めとする、治療の標的が局所適用によって容易に接近可能な区域または器官を含む場合には特に、局所で投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの区域または器官のそれぞれに向けて容易に調製される。
【０１８１】
下部腸管に対する局所適用は、直腸用坐薬製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤で実施できる。局所経皮パッチも使用できる。
【０１８２】
局所適用の場合、医薬組成物は、１種または複数の担体中に懸濁または溶解された有効成分を含有する適切な軟膏の状態で製剤できる。本発明の化合物を局所投与するための担体には、限定はされないが、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス、および水が含まれる。別法として、医薬組成物は、１種または複数の薬学上受容可能な担体中に懸濁または溶解された有効成分を含有する適切なローションまたはクリームの状態で製剤できる。適切な担体には、限定はされないが、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セタリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。
【０１８３】
眼に使用する場合、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含むまたは含まない、等張性でｐＨを調整した無菌の生理食塩水中のミクロ化懸濁液として、または、好ましくは等張性でｐＨを調整した無菌の生理食塩水中の溶液として製剤できる。別法として、眼に使用する場合、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏の状態で製剤できる。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、また、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与できる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の従来からの可溶化もしくは分散剤を採用して、生理食塩水中の溶液として調製できる。
【０１８５】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることのできるキナーゼ阻害薬の量は、治療される宿主、個々の投与方式に応じて変化する。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の阻害薬をこれらの組成物を受容する患者に対して投与できるように、製剤されるべきである。
【０１８６】
任意の個々の患者に対する具体的な投与および治療計画は、採用される具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、治療担当医師の判断、および治療されている個々の疾患の重症度を含む種々の因子によって左右されることを理解すべきである。阻害薬の量は、また、組成物中の個々の化合物によって左右される。
【０１８７】
本発明の一実施形態は、患者に対して本明細書中に記載の化合物または組成物の１つを投与するステップを含む、オーロラが介在する健康状態の治療または予防方法を提供する。用語「患者」は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１８８】
別の実施形態は、患者に対して式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物を投与するステップを含む、ＦＬＴ−３が介在する健康状態の治療または予防方法を提供する。
【０１８９】
さらに別の実施形態は、患者に対して式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物を投与するステップを含む、増殖性障害または癌の治療または予防方法を提供する。
【０１９０】
本発明の別の態様は、患者におけるオーロラまたはＦＬＴ−３の活性を阻害することに関するものであり、その方法は、患者に対して式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物を投与することを含む。
【０１９１】
一実施形態は、患者に対して式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物を投与することを含む、患者におけるオーロラプロテインキナーゼ活性の阻害方法を提供する。
【０１９２】
別の実施形態は、患者に対して式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物を投与することを含む、患者におけるＦＬＴ−３プロテインキナーゼ活性の阻害方法を提供する。
【０１９３】
さらに別の実施形態は、患者に対して式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物を投与することを含む、患者におけるＰＤＫ１活性の阻害方法を提供する。
【０１９４】
若干の実施形態において、これらの方法は、乳房、結腸、前立腺、皮膚、膵臓、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭、および肺（肺腺癌および小細胞肺癌を含む）の癌などの癌、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝腫大、心臓肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、およびウイルス性疾患、または本明細書中に記載の任意の具体的な疾患または障害から選択される健康状態を治療および予防するのに使用される。
【０１９５】
別の実施形態によれば、本発明は、患者に対して本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の１つを投与するステップを含む、増殖性障害または癌から選択される健康状態の治療または予防方法を提供する。
【０１９６】
若干の実施形態において、本発明は、患者に対して本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の１つを投与するステップを含む、癌の治療または予防方法を提供する。若干の実施形態において、前記の癌は、脳（神経膠腫）、乳房、結腸、頭および首、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、または甲状腺から選択される。他の実施形態において、前記の癌は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫から選択されるか、あるいは癌は、結腸、乳房、胃、卵巣、子宮頸部、肺、中枢神経系（ＣＮＳ）、腎臓、前立腺、膀胱、または膵臓癌から選択される。さらに他の実施形態において、前記の癌は、膵臓、前立腺、または卵巣癌から選択される。
【０１９７】
別の実施形態によれば、本発明は、患者に対して式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物を投与するステップを含む、ＦＬＴ−３が介在する健康状態の治療または予防方法を提供する。
【０１９８】
好ましくは、その方法は、造血障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）から選択される健康状態を治療または予防するのに使用される。
【０１９９】
本発明の別の態様は、方法が患者に対して式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物を投与することを含む、患者におけるオーロラ、ＦＬＴ−３、またはＰＤＫ１の活性を阻害することに関する。
【０２００】
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者におけるオーロラ、ＦＬＴ−３、またはＰＤＫ１の活性を阻害することに関するものであり、その方法は、前記の生物学的試料を式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物と接触させることを含む。用語「生物学的試料」は、本明細書中で使用する場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏの試料を意味し、限定はされないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物、血液、唾液、尿、糞、精液、涙、あるいはその他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０２０１】
生物学的試料中のオーロラ、ＦＬＴ−３、またはＰＤＫ１活性の阻害は、当業者に周知である各種の目的のために有用である。このような目的の例には、限定はされないが、輸血、臓器移植、生物学的標本の貯蔵、および生物学的アッセイが含まれる。
【０２０２】
別の実施形態は、オーロラを式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物で阻害することによって癌細胞の有糸分裂を妨害するステップを含む、治療を必要とする患者における癌の治療方法を提供する。
【０２０３】
別の実施形態は、ＦＬＴ−３を式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物で阻害することによって癌細胞の有糸分裂を妨害するステップを含む、治療を必要とする患者における癌の治療方法を提供する。
【０２０４】
治療または予防すべき個々の疾患または健康状態に応じて、その健康状態を治療または予防するのに通常的に投与される追加の薬物を、本発明の阻害薬と一緒に投与できる。例えば、化学療法剤またはその他の抗増殖剤を、本発明のオーロラ、ＦＬＴ−３、またはＰＤＫ１の阻害薬と組み合わせて増殖性疾患を治療できる。
【０２０５】
それらの追加の薬物は、複合的な投与計画の一部として、オーロラ、ＦＬＴ−３、またはＰＤＫ１阻害薬を含有する化合物または組成物と別個に投与できる。別法として、それらの薬物は、オーロラ、ＦＬＴ−３またはＰＤＫ１阻害薬と一緒に１つの組成物の状態に混合された単回剤形の一部でもよい。
【０２０６】
本発明がより完全に理解されるように、以下の調製例および試験例を示す。これらの実施例は、単に例示目的のためであり、いかなる点でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【実施例】
【０２０７】
（実施例１）
【０２０８】
【化９０】
2009502921.tif 000061
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１）：
丸底フラスコに、４，６−ジクロロピリミド（１．６９ｇ、１１．３ミリモル）、２−アミノ−５，６−ジメチルベンズイミダゾール（１．８３ｇ、１１．３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．９２ｍＬ、１１．３ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を、８０℃で６時間激しく攪拌し、次いで、室温まで放冷した。次いで、反応混合物中の揮発性成分を真空で除去し、残留物をシリカに吸着させ、次いで、溶離液として１００％〜０％ヘキサン異性体混合物（留分４０〜６０℃）／ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得た（１．０９ｇ、３５％）。
【０２０９】
【化９１】
2009502921.tif 000062
【０２１０】
【化９２】
2009502921.tif 000063
１−（６−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、ｄｉＴＦＡ塩（化合物２）：
管に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１）（０．２７ｇ、１．０ミリモル）、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、１．０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ミリモル）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）を仕込み、次いで、密封して１２０℃で２日間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性成分を真空で除去し、残留物を、溶離液として０％〜１００％ヘキサン異性体混合物（留分４０〜６０℃）／ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ワックス状の白色固体を得た。この材料を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した。次いで、揮発性成分を真空で除去し、残留物を、溶離液として０％〜１００％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ｗ／ｖＴＦＡ含有）のグラジエントを使用する、Ｃ−１８逆相カラムでの分取ＨＰＬＣで精製した。次いで、生成物を含む画分を凍結乾燥し、白色固体として所望の生成物を得た（０．１３ｇ、２９．６％）。
【０２１１】
【化９３】
2009502921.tif 000064
実施例１に類似した方法で化合物１〜１５および１９〜４４を調製した。化合物４５〜５８も、実施例１に類似した方法で調製できる。
（実施例２）
【０２１２】
【化９４】
2009502921.tif 000065
３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン：
２．０ｇの３−ピリジンボロン酸、３．２２ｇの４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン、および２８５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、５０ｍＬの脱気した１，４−ジオキサンに逐次的に添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。５０ｍＬの脱気した炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を添加し、反応混合物をアルゴン下に１．５時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、酢酸エチルを添加し、溶液を、セライトを通して濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して暗褐色の固体として粗化合物３を得た。粗混合物を、溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用する６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得た（１．５８ｇ、８０％）。ｍｐ．８７〜８８℃。
【０２１３】
【化９５】
2009502921.tif 000066
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−４−（ピリジン−３−イル）ベンゼンアミン：
１．５８ｇの３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジンのＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら１．１２４ｇのＮ−エチルジイソプロピルアミン、続いて２．１１６ｇのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。反応混合物を５０℃で５．０時間維持した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて橙色の固体を得た（１．５７ｇ、８５％）ｍｐ．６７〜６９℃。
【０２１４】
【化９６】
2009502921.tif 000067
２−ニトロ−４−（ピリジン−３−イル）ベンゼンアミン：
１．５ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−４−（ピリジン−３−イル）ベンゼンアミンのメタノール（１５ｍＬ）溶液に、攪拌しながら９ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶液を３時間還流した。次いで、反応物をクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を使用してｐＨを７に調整した。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて橙色固体を得た（１．０６ｇ、９０％）。
【０２１５】
【化９７】
2009502921.tif 000068
２−（２−ニトロ−４−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル：
０．５ｇの２−ニトロ−４−（ピリジン−３−イル）ベンゼンアミンのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、攪拌しながら２．２６７ｇのＣｓ２ＣＯ３、続いて０．３８６ｇの２−クロロ−３−シアノ−ピリジンを添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に１３０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて黄色固体を得た（０．４４０ｇ、６０％）ｍｐ：９１〜９２℃。
【０２１６】
【化９８】
2009502921.tif 000069
２−（２−アミノ−４−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル：
０．３ｇの２−（２−ニトロ−４−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリルのエタノール（１５ｍＬ）溶液に、攪拌しながら室温で０．４７１ｇの塩化第一錫を添加した。反応混合物を２．５時間還流した。反応物を２０ｍＬの酢酸エチル、１５ｍＬの水で希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を使用してｐＨ８〜９までアルカリ性とした。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて黄色固体を得た（０．２１７ｇ、８０％）ｍｐ：６７〜６８℃。
【０２１７】
【化９９】
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２−（２−アミノ−５−（ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（化合物１８）：
１７０ｍｇの２−（２−アミノ−４−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリルのメタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との溶液に、攪拌しながら０℃で６５ｍｇの臭化シアンを添加した。反応混合物を放置して室温とし、窒素雰囲気下にこの温度で３時間攪拌した。反応物を２０ｍＬの酢酸エチル、１５ｍＬの水で希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を使用してｐＨ８までアルカリ性にした。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗固体を得た。粗化合物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用する分取ＴＬＣで精製して淡黄色固体を得た（２５ｍｇ、１０．６％）。ＬＣ／ＭＳ  ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２１８】
【化１００】
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実施例２に類似した方法で化合物１６〜１８を調製した。
【０２１９】
特定の典型的な化合物に対するデータを下表２に示す。それらの化合物に対応する化合物番号を表１に示す。
【０２２０】
次の分析法を使用した。
【０２２１】
（方法Ａ）
質量スペクトル試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるシングルＭＳ方式で操作されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分光計で分析した。試料は、クロマトグラフィーを使用して質量分光計中に導入した。質量スペクトル分析用の移動相は、すべて、ｐＨ７の１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよび１：１のアセトニトリル−メタノール混合物からなり、カラムのグラジエント条件は、ＡＣＥ  Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラムでの、４．５分間の５％〜１００％アセトニトリル／メタノールのグラジエント、および６．２分の分析時間である。流速は１．０ｍＬ／分である。
【０２２２】
（方法Ｂ）
質量スペクトル試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるシングルＭＳ方式で操作されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ、ＺＭＤまたはＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ質量分光計で分析した。試料は、フローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを使用して質量分光計中に導入した。質量スペクトル分析用の移動相は、すべて、調整剤として０．２％ギ酸または０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水混合物から構成した。カラムのグラジエント条件は、Ｗａｔｅｒｓ  ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍカラムでの、３分間の１０％〜９０％のアセトニトリルのグラジエント、および５分の分析時間である。流速は１．５ｍＬ／分である。
【０２２３】
（方法Ｃ）
カラムのグラジエント条件が、Ｗａｔｅｒｓ  ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８  ２×５０ｍｍ  カラムでの、５分間の５％〜４５％アセトニトリルのグラジエント、および７分間の分析時間であることを除けば、方法Ｃと同様。流速は、１．０ｍＬ／分である。
【０２２４】
表２
【０２２５】
【表２−１】
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【０２２６】
【表２−２】
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【０２２７】
【表２−３】
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【０２２８】
【表２−４】
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【０２２９】
【表２−５】
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【０２３０】
【表２−６】
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（生物学的方法）
（実施例１）
オーロラＢ阻害アッセイ（放射能測定）
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１０％グリセロールからなるアッセイ用緩衝液を調製した。１．７ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５ｍＭ  Ｋｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）をも含む２２ｎＭオーロラ−Ｂ溶液を、アッセイ緩衝液中で調製した。９６ウェルプレート中の２２μＬのオーロラ−Ｂ溶液に、ＤＭＳＯ中の化合物原液２μＬを添加し、混合物を２５℃で１０分間放置して平衡化した。アッセイ緩衝液中で調製した［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ原液（〜２０ｎＣｉ／μＬ）１６μＬを添加して最終アッセイ濃度を８００μＭとし、酵素反応を開始した。３時間後、１６μＬの５００ｍＭリン酸を添加して反応を停止し、ペプチド基質中への３３Ｐの組込みレベルを、次の方法で測定した。酵素反応混合物（４０μＬ）を添加するのに先立って、ホスホセルロースの９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を１００μＬの１００ｍＭリン酸で前処理した。溶液をホスホセルロース膜上に３０分間放置して吸収させ、引き続き、２００μＬの１００ｍＭリン酸で４回洗浄した。シンチレーション計数（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）に先立って、乾燥プレートのそれぞれのウェルに３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加した。［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液を添加するのに先立って、すべてのアッセイ成分（酵素を変性するように作用する）を含む対照ウェルに１６μＬの５００ｍＭリン酸を添加して、非酵素的に触媒されるバックグラウンド放射能のレベルを測定した。酵素で触媒される３３Ｐの組込みを、各阻害薬濃度で測定した計数値から平均バックグラウンド計数値を差し引いて計算した。各Ｋｉの決定については、典型的には０〜１０μＭの化合物濃度範囲を包含する８個のデータ点を二重に収得した（ＤＭＳＯ原液は、１０ｍＭの最初の化合物原液から、続いて行われる１：２．５の逐次希釈で調製した）。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ  ３．０、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンジエゴ、カリフォルニア州）を使用する非線形回帰により、初期の速度データからＫｉ値を計算した。
【０２３１】
次の化合物、すなわち、化合物１〜４、１４、および２８は、＜１μＭのＫｉ値でオーロラ−Ｂを阻害した。
【０２３２】
（実施例２）
ＦＬＴ−３阻害アッセイ
放射能測定フィルター結合アッセイを使用して、化合物を、ＦＬＴ−３の活性を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｒｙ）４：１（ｐＥ４Ｙ）中への３３Ｐの組込みを観察する。反応は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、および２．５％ＤＭＳＯを含有する溶液中で実施した。アッセイ中の最終基質濃度は、９０μＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐＥ４Ｙ（双方とも、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セントルイス、ミズーリ州）から入手）とした。本発明の化合物の最終濃度は、一般に０．０１〜５μＭである。典型的には、試験化合物の１０ｍＭＤＭＳＯ原液から逐次希釈によって１２点の滴定を行った。反応は室温で実施した。
【０２３３】
２種のアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍＬ  ｐＥ４Ｙ、１８０ｍＭ  ＡＴＰ（各反応に対して０．３ｍＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含有する。溶液２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、および３ｎＭ  ＦＬＴ−３を含有する。アッセイは、９６ウェルプレート上で各５０μＬの溶液１および２．５ｍＬの本発明の化合物を混合することによって実行した。溶液２を用いて反応を開始した。室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬの２０％ＴＣＡ（０．４ｍＭのＡＴＰを含有する）で反応を停止した。次いで、すべての反応物をフィルタープレートに移し、ＴＯＭＴＥＣ（ハムデン、コネティカット州）からのＨａｒｖｅｓｔｅｒ  ９６００を使って５％ＴＣＡで洗浄した。ｐＥ４Ｙ中への３３Ｐ組込み量を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（メリデン、コネティカット州）を使って分析した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータをフィットさせ、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０２３４】
次の化合物、すなわち、化合物１〜５、８〜１７、２０〜４２、および４４は、＜１μＭのＫｉ値でＦＬＴ−３を阻害した。
【０２３５】
（実施例３）
ＰＤＫ１阻害アッセイ
放射性リン酸エステルの組込みアッセイを使用して、化合物を、ＰＤＫ−１を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ、Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．、１９９６年、１巻、４７頁）。アッセイは、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。アッセイ中の最終基質濃度は、４０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および６５μＭペプチド（ＰＤＫｔｉｄｅ、Ｕｐｓｔａｔｅ、レークプラシッド、ニューヨーク州）である。アッセイは、〜２７．５ｎＣｉ／μＬの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、英国）の存在下に３０℃および２５ｎＭ  ＰＤＫ−１で実施した。ＡＴＰおよび問題の試験化合物を除く上に挙げた試薬のすべてを含めてアッセイの緩衝原液を調製した。１５μＬの原液を９６ウェルプレートに置き、続いて、試験化合物を含有する１μＬの０．５ｍＭ  ＤＭＳＯ原液（最終化合物濃度２５μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）を添加した。プレートを３０℃で約１０分間予備インキュベートし、４μＬのＡＴＰを添加（最終濃度４０μＭ）して反応を開始した。
【０２３６】
１０分後に、１００μＬの１００ｍＭリン酸（０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）を添加して反応を停止する。ホスホセルロースの９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、反応混合物（１００μＬ）添加するに先立って、１００μＬの１００ｍＭリン酸（０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）で前処理した。洗浄ステップ（２００μＬの１００ｍＭリン酸（０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回）に先立って、少なくとも５分間染みこませてスポットを残した。乾燥後、シンチレーション計数（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）に先立って、ウェルに２０μＬのＯｐｔｉｐｈｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加した。
【０２３７】
試験化合物以外のアッセイ混合物およびＤＭＳＯを含む標準ウェルに対して５０％を超える阻害を示す化合物を滴定してＩＣ５０値を決定した。
【０２３８】
本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明者らによる基本的実施例を変更して、本発明の化合物、方法、および過程を利用するその他の実施形態を提供できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書中で実施例を挙げて呈示された具体的実施形態よりはむしろ添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることを認識されたい。
【国際調査報告】
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