(57)【要約】  本発明は、抗寄生虫活性を有する新規ベンゾイミダゾール（チオ）カルバメートに関する。本発明は、以下の一般式（Ｉ）2009502858.tif 000020（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＯまたはＳであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは、Ｏであり、Ｙ１およびＹ２はＯまたはＳであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは、Ｏであり、Ｒ１は、１〜４炭素原子のアルキルである。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはカチオンであり、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に水素またはハロゲンまたは１〜８炭素原子を有するアルキル、またはＲ７が１〜８炭素原子を有するアルキルである−ＯＲ７、または、Ｒ８が１〜８炭素原子を有するアルキル、またはアリールであってもよい−ＳＲ８、または、Ｒ９が１〜８炭素原子を有するアルキル、または３〜６炭素原子を有するシクロアルキル、またはＲ９がアリールである−ＣＯ−Ｒ９、または、Ａｒがアリールである−ＯＳＯ２−Ａｒ、または、Ｒ１０が１〜８炭素原子を有するアルキル、またはＲ１０がアリールである−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０である）の化合物を提供する。本発明の該化合物は水に高溶解性であり、水中で安定である。更に、飲料水投与に適するために化合物が８時間にわたって安定であるべき下限ｐＨおよび上限ｐＨであるｐＨ５およびｐＨ９で、本発明に基づく該化合物は８時間にわたって安定であることが見出された。本発明の該化合物は優秀な駆虫活性、特にインビボ駆虫活性を有し、例えばアルベンダゾールおよびフェンベンダゾールといった、最新で、水に不溶のベンゾイミダゾールカルバメートに匹敵する。
2009502858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式の化合物。
式Ｉ：
【化１】
2009502858.tif 000019
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、ＯまたはＳであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは、Ｏであり、
Ｙ１およびＹ２は、ＯまたはＳであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは、Ｏであり、
Ｒ１は、１〜４炭素原子のアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に水素またはカチオンであり、
Ｒ５およびＲ６は、両方とも独立に水素またはハロゲン、または
１〜８炭素原子を有するアルキル、または
Ｒ７が１〜８炭素原子を有するアルキルである−ＯＲ７、または
Ｒ８が１〜８炭素原子を有するアルキル、またはアリールであってもよい−ＳＲ８、または
Ｒ９が１〜８炭素原子を有するアルキル、３〜６炭素原子を有するシクロアルキルである、もしくはＲ９がアリールである、−ＣＯ−Ｒ９、または
Ａｒがアリールである−ＯＳＯ２−Ａｒ、または
Ｒ１０が１〜８炭素原子を有するアルキルである、もしくはＲ１０がアリールである、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０であってよい。）
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、両方ともＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１およびＹ２が、両方ともＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２並びにＹ１およびＹ２が、Ｏである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨであり、ならびにＲ３およびＲ４がナトリウムである、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４が、ナトリウムである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨであり、およびＲ６がｎ−ブチルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＨであり、およびＲ６が、−ＯＲ７（ここで、Ｒ７は、ｎ−プロピルである。）である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＨであり、およびＲ６が、−ＳＲ８（ここで、Ｒ８は、ｎ−プロピルまたはフェニルである。）である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、フェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨ、および、Ｒ６が、−ＣＯ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、フッ素原子で４位が場合により置換されているフェニルである。）である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＨ、および、Ｒ６が、−ＯＳＯ２−Ａｒ（ここで、Ａｒは、フッ素原子で４位が置換されているフェニルである。）である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＨであり、および、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、ｎ−プロピルまたはフェニルである。）である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、ベンゾイミダゾール核の５位または６位のいずれかに結合している、請求項６から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
駆虫剤としての使用のための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
寄生虫に対する動物の治療を意図した投薬水の調製方法における、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
蠕虫に対する動物の治療を意図した投薬水の調製方法における、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗寄生虫活性を有する新規ベンゾイミダゾール（チオ）カルバメートに関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾイミダゾールは、当初は植物用殺菌剤として、後に動物用およびヒト用の駆虫剤として開発された。駆虫活性を有するベンゾイミダゾールの系統は、チアゾリルベンゾイミダゾールおよびベンゾイミダゾールカルバメートを含む。該ベンゾイミダゾールは、蠕虫寄生虫に対する幅広い活性スペクトルを示す。対蠕虫活性を有する、周知のベンゾイミダゾールには、例えば、チアベンダゾール；カムベンダゾール；ならびにパルベンダゾール（ＵＳ３４８０６４２）、メベンダゾール（ＵＳ３６５７２６７）、フルベンダゾール（ＵＳ３６５７２６７）、フェンベンダゾール（ＵＳ３９５４７９１）、オクスフェンダゾール（ＵＳ３９２９８２１）、オキシベンダゾール（ＵＳ３５７４８４５）、アルベンダゾール（ＵＳ３９１５９８６）、リコベンダゾール（アルベンダゾールスルホキシド）（ＵＳ３９１５９８６）およびルキサベンダゾール（ＵＳ４６３９４６３）などのベンゾイミダゾールカルバメートがあり、そのすべてがベンゾイミダゾール母核上の置換基において異なっている。
【０００３】
ベンゾイミダゾールは、その活性がベータ−チューブリンの微小管への重合を阻害するという事実に負っていると考えられている。その活性は、該寄生虫内で細胞の輸送機能に作用し、最終的には該寄生虫を殺す。
【０００４】
駆虫性ベンゾイミダゾールへ代謝的に変換されるフェニルグアニジン・プロドラッグがまた、開発された。例えばフェバンテル（ＵＳ３９９３６８２）は、フェンベンダゾールに変換されるプロドラッグであり、ネトビミン（ＵＳ４４０６８９３）はアルベンダゾールを与える。
【０００５】
ベンゾイミダゾールは、一般に水に難溶である。ベンゾイミダゾールは、懸濁液、ペースト、もしくは粉末として経口で、または反すう胃内注入（ＭｃＫｅｌｌａｒ  ａｎｄ  Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．，１３，２２３−２４７，１９９０）により投与される。ベンゾイミダゾール、および特にベンゾイミダゾールカルバメートが水に難溶であるという事実は、その適用を制限している。詳細には、該ベンゾイミダゾールカルバメートの溶解度は非常に低く、該ベンゾイミダゾール部分の該カルバメート基の存在に起因すると思われる。これらの化合物は、水にほとんど不溶である。例えば水産養殖投与および飲料水投与における使用などの、該化合物のいくつかの有用な適用に対して、該ベンゾイミダゾールの低い水溶性は、重大な障害である。
【０００６】
ベンゾイミダゾール（カルバメート）の低水溶性または非水溶性の問題の解決に、多大な努力が既に払われてきた。
【０００７】
ベンゾイミダゾールのより可溶な誘導体（該活性化合物に代謝されるプロドラッグ類）を実現することもまた試みられてきた。プロドラッグの有効性は、例えばどの程度の速度まで、およびどの程度まで該プロドラッグが該活性物質に変換されるのか、およびその変換の部位などの多くの要因に依存している。更に、該プロドラッグは、最大安定度のｐＨで高い水溶性、および該投与前に十分な水溶液安定性を有するべきである。もちろん該プロドラッグは、良好な耐容性であるべきであり、該活性化合物よりもより有毒であってはならない。
【０００８】
ベンゾイミダゾール・プロドラッグに関する取り組みは、例えば条虫、エキノコックス・マルチクラリス（Echinococcus  multicularis）およびＥ．グラヌロシス（E.  granulosis））の幼虫段階による全身感染症との闘いにおける、ベンゾイミダゾールの使用との関連で開始された。これらの場合、該薬物の血漿レベルおよび組織レベルは、体系的に作用するために、該ベンゾイミダゾールが血流中に取り込まれる必要があることから、重要である。
【０００９】
アルベンダゾール・プロドラッグのいくつかは、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｉｓらにより、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１１，１３５９−１３６２，２００１に記載されている。Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｉｓらは、Ｎ−アシル誘導体３種およびＮ−アルコキシカルボニル誘導体２種を合成することにより、アルベンダゾールの溶解度を高めようと試みた。これら誘導体は主に、例えば旋毛虫感染症、水和症（ｈｙｄｒａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）（エキノコックス症）、および神経嚢虫症といった、アルベンダゾールの低溶解度および低吸収に起因して高投与量および長期治療が必要となる、いくつかの組織内侵入寄生に対するアルベンダゾール・プロドラッグ類の使用との関連で開発された。
【００１０】
もう一つのグループ、Ｎｉｅｌｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．，４（１），４３−４９，１９９２）は、様々なクロロギ酸エステルを用いた該ベンゾイミダゾール部分のＮ−アシル化により、並びにアシルメチル化により、また水和症に対する使用のために該ベンゾイミダゾールの溶解度向上をも目標として、チアベンダゾールのプロドラッグを合成した。あるＮ−（４−アミノ−メチルベンゾイル）オキシメチル誘導体は、３００倍に増加した水溶性を有することが報告された。しかしこの種類の化合物は、加水分解に対してあまり安定ではなく、したがって例えば飲料水投与用には適さないと思われる。またその溶解度は飲料水投与において使用するには、まだ不十分でもある。更に、４−アミノメチル安息香酸は、止血剤（ａｎｔｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）として用いられており（Ｋｌｏｅｃｋｉｎｇ，Ｈ．Ｐ．；Ｍａｒｋｗａｒｄｔ，Ｆ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉａ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １，１７５−９，１９７０）、開裂した該前駆部分は薬理学的に不活性ではないことを示唆すると指摘しておきたい。Ｎｉｅｌｓｅｎのグループはまた、メベンダゾールのＮ−アルコキシカルボニル誘導体も、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０４，１７５−１７９，１９９４で報告した。
【００１１】
アルベンダゾールおよびフェンベンダゾールのマンニッヒ塩基は、例えばジメチルアミン、ジプロピルアミン、ピロリジン、ピペラジンなどといった様々な二級アミンを用いて、Ｄｈａｎｅｓｈｗａｒら、Ｉｎｄｉａｎ  ｄｒｕｇｓ，２８（１），２４−２６，１９９０、により調製された。更に別のマンニッヒ塩基は、Ｇａｒｓｔら（ＵＳ６０９３７３４）に記載されている。しかし実際の活性は、該マンニッヒ塩基に関して立証されておらず、およびこれら誘導体は非常に低い水中安定性を示す。
【００１２】
アルベンダゾールの水溶性プロドラッグが存在し、すなわちネトビミンである。しかしネトビミンは水溶性ではあるが、胎児毒性を引き起こすと報告されている。
【００１３】
ＷＯ９３１２１２４において、もう一つ別の種類のベンゾイミダゾールが議論されており、すなわち置換されている２−［［（３，４−ジアルコキシ−２−ピリジニル）−メチル］スルホニル］−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−１−イル化合物である。これらベンゾイミダゾールは、胃酸分泌阻害剤（プロトンポンプ阻害剤）であり、オメプラゾールおよびランソプラゾールのような、周知の胃酸分泌阻害剤と構造的に類似している。水にほとんど不溶である該ベンゾイミダゾールカルバメートとは対照的に、該ベンゾイミダゾールプロトンポンプ阻害剤は、顕著により水溶性である。例えばオメプラゾールは、５００μｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【００１４】
ＷＯ９３１２１２４において、該ベンゾイミダゾール核の１位のＮ−置換基として結合させたホスホノオキシメチル基を含むように修飾された、これらプロトンポンプ阻害剤の誘導体が列挙されている。上記のように修飾された該化合物は、甲状腺へのヨウ素吸収を阻害しないという有益な効果を有する。更に該化合物は、水中での高い溶解度および化学的安定性を有すると言われている。これら化合物はその効果を及ぼす前に、該ベンゾイミダゾール核の１位のＮ−置換基で代謝されると考えられ、このことは実質的にその化合物をプロドラッグにしている。該化合物を１ｇ／Ｌで含む経口投与用シロップ、並びに４ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬで含む静脈内投与用溶液も調製された。
【００１５】
例えばフェンベンダゾールといった駆虫剤ベンゾイミダゾールカルバメートは、わずか０．０５μｇ／ｍＬ未満という、はるかに低い溶解度を有する（Ｎｇｕｏｍｏ，Ａ．Ｊ．  ＰｈＤ．Ｔｈｅｓｉｓ，１９８３、ＭｃＫｅｌｌａｒらによりＪ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．１９９０，１３，２２３−２４７で引用）。
【００１６】
ベンゾイミダゾールカルバメートは、例えば大規模生産農場で家禽類およびブタに投与するため、投薬飲料水を介して該化合物が投与可能であれば都合が良いと思われる。しかし、該化合物の非常に低い溶解度のため、飲料水を介した投与は、非常に問題がある。
【００１７】
飲料水投与に関して、正確な投薬を確実にする該化合物用の適した調合物を見つけるために多くの努力が注がれてきた。水に不溶な薬物の懸濁液およびエマルションに伴う問題とは、飲料水システムを介した正確な投薬を確実にするために、該懸濁液または該エマルションは均一で非常に安定でなければならないことである。例えばＥＰ１２１４０５２は、飲料水投与における使用を意図した、フルベンダゾール用のサスポエマルションに関する。
【００１８】
懸濁液またはエマルションを調製するよりもむしろ、もし水溶性代替物、例えば、所望の該活性を依然有する、または実際の該活性物質にインビボ変換される、元の不溶性の該活性化合物の改変誘導体が実現できるならば、より都合が良いと思われる。しかし、特に飲料水投与では非常に高い溶解度が要求される。いずれかの薬物の飲料水投与に関して、通常、該薬物のかなり高い溶解度が要求される濃縮物を、まず製造する必要がある。該化合物はまた、短い時間内に溶解すべきでもある。更に、飲料水を介して投与されるいずれかの化合物が適切に溶解しない、またはしばらくすると沈降するのであれば、その化合物は飲料水システムの該パイプ内に堆積し得、および該系全体が閉塞し得る。
【００１９】
該飲料水が、飲料水システムの該タンク内または該パイプ内に長期間にわたり留まり得るため、溶解させた該化合物はまた、化学的に非常に安定であることも必要である。もし該化合物が長期間にわたって化学的に安定でないならば、実際の該活性化合物は全く、または不十分な量しか、該水を飲む該動物に届かない可能性がある。特に飲料水投与については、５から９までのｐＨ範囲で少なくとも８時間の安定性が要求される。
【００２０】
「飲料水経由投与に関する動物用医薬品の品質面」についてのガイドライン（ＥＭＥＡ／ＣＶＭＰ／５４０／０３）が、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）により発行された。このガイドラインにおいて品質データ要件は、動物に対して飲料水中で投与される動物薬製品について反映されている。該ガイドラインは例えば、該製品の安定性および溶解度、ならびに該製品が完全に溶解するまでに経過する時間に関する基準を提供する。
【００２１】
したがって、例えば大規模動物生産施設で使用される飲料水システムを介して投与されようとしている薬物について特に、この具体的な目的のための薬物の多くの、および特にベンゾイミダゾールカルバメートの適応性を制限する、多くの制約がある。
【００２２】
本発明は、水に容易に溶解し、化学的に安定で、優秀な抗寄生虫活性を示す新規ベンゾイミダゾール（チオ）カルバメートを実現する。本発明による該化合物は、最新のベンズイミダゾールカルバメートとして同じ治療投与に適しており、特に駆虫剤としての使用に適している。
【発明の開示】
【００２３】
本発明は、以下の一般式の化合物を実現する。
式Ｉ：
【００２４】
【化２】
2009502858.tif 000003
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、ＳまたはＯのいずれかであり、好ましくはその２つのうち少なくとも一つがＯであり、および最も好ましくは両方ともＯである。
Ｙ１およびＹ２は、ＳまたはＯのいずれかであり、好ましくはその２つのうち少なくとも一つがＯであり、および最も好ましくは両方ともＯである。）
本発明による好ましい化合物は、該一般式Ｉに合致するＮ−ホスホノオキシメチル置換ベンゾイミダゾールカルバメート、すなわち、Ｘ１およびＸ２、並びにＹ１およびＹ２がＯである化合物である。
【００２５】
Ｒ１は、１〜４炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはメチルである。
【００２６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に水素またはカチオンであり、該カチオンは好ましくはナトリウム、カリウム、またはアンモニウムである。本発明に従う好ましい化合物は、塩、すなわちＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは複数がカチオンである化合物である。この化合物は例えば、Ｒ２がＨ、ならびに、Ｒ３およびＲ４がナトリウムである塩、ならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４の３つ全てがナトリウムである塩、並びに例えばジナトリウム塩およびトリナトリウム塩との混合物を含む。
【００２７】
Ｒ５およびＲ６は、両方とも独立に水素またはハロゲン、または
１〜８炭素原子を有するアルキル、好ましくは１〜６炭素原子を有するアルキル、最も好ましくは４炭素原子を有するアルキルであり、最も好ましい化合物は、（５−および６−ブチル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩、Ｎ−ホスホノオキシメチル置換パルベンダゾール）である。または
Ｒ７が、１〜８炭素原子を、好ましくは１〜６炭素原子を、最も好ましくは３炭素原子を有するアルキルである−ＯＲ７であり、好ましい化合物は、（１−ホスホノオキシメチル−５−および６−プロポキシ−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩（Ｎ−ホスホノオキシメチル置換オキシベンダゾール）である、またはＲ７が、アリールであり、好ましくは置換されているまたは置換されていない可能性があるフェニル基である。
Ｒ８が、１〜８炭素原子を有するアルキル、好ましくは１〜６炭素原子を有するアルキル、最も好ましくは３炭素原子を有するアルキルである−ＳＲ８であり、最も好ましい化合物は、（１−ホスホノオキシメチル−５−および６−プロピルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩（Ｎ−ホスホノオキシメチル置換アルベンダゾール）であり、またはＲ８が、アリールであってよく、好ましくは置換されているもしくは置換されていない可能性があるフェニル基であり、好ましい化合物は、（５−および６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩（Ｎ−ホスホノオキシメチル置換フェンベンダゾール）である。
Ｒ９が、１〜８炭素原子を有するアルキルまたは３〜６炭素原子を有するシクロアルキルである−ＣＯ−Ｒ９であり、最も好ましい化合物は、（５−および６−シクロプロパンカルボニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩（Ｎ−ホスホノオキシメチル置換シクロベンダゾール）である。またはＲ９が、アリールであり、好ましくは置換されているまたは置換されていないフェニル基であり、このとき、好ましい化合物は、（５−および６−ベンゾイル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩（Ｎ−ホスホノオキシメチル置換メベンダゾール）であり、および該フェニル基が置換されている場合は、該パラ位に存在できる例えばフッ素などのハロ置換基が好ましく、好ましい化合物は、［５−および６−（４−フルオロベンゾイル）−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩（Ｎ−ホスホノオキシメチル置換フルベンダゾール）であり、または
Ａｒが、アリールであり、好ましくは置換されているまたは置換されていない、好ましくは４位がフッ素原子で置換されているフェニル基である−ＯＳＯ２−Ａｒであり、最も好ましい化合物は、４−フルオロベンゼンスルホン酸２−メトキシカルボニルアミノ−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−５−および６−イルエステルまたはこれらの混合物であり、および最も好ましくはこれらの塩（Ｎ−ホスホノオキシメチル置換ルキサベンダゾール）であり、または
Ｒ１０が、１〜８炭素原子を、好ましくは３炭素原子を有するアルキルであってよい−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０であり、好ましい化合物は、［１−ホスホノオキシメチル−５−および６−（プロパン−１−スルフィニル）−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩（Ｎ−ホスホノオキシメチル置換リコベンダゾール）であり、またはＲ１０が、アリールであってよく、好ましくは置換されているまたは置換されていないフェニル基であり、好ましい化合物は、（５−および６−ベンゼンスルフィニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩（Ｎ−ホスホノオキシメチル置換オクスフェンダゾール）である。
【００２８】
好ましくはＲ５がＨであり、および、Ｒ６が該ベンゾイミダゾール核の５位または６位に結合している。アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルおよびオクチルなどの直鎖または分岐鎖であってよく、例えばハロ置換基で場合により置換されていてよい。アルキルを含んでいる本発明の好ましい化合物において、該アルキルは直鎖および無置換である。用語アリールは、フェニル、ナフチルなどの６〜１４炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、置換基は、該作用、該化合物の該駆虫活性に影響しない限りにおいて、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノなどの１つ以上の置換基で場合により置換されていてよい。フェニル基を含んでいる本発明の好ましい化合物において、前記フェニルは、無置換または１個のハロ置換基で置換されている。
【００２９】
本発明に従う上述された一般式の範囲内の該化合物のいくつかは、選択された該合成ルートの結果として、位置異性体の混合物として存在してよい。例えば化合物の混合物は、合成されてよく、ここでＲ６は、該ベンゾイミダゾール核の５位および該ベンゾイミダゾール核の６位にそれぞれ結合している。純粋な該位置異性体の他に、もちろん例えば異なる位置異性体を含む混合物も同様に、本発明の一部であると理解される。本発明に従う該化合物のいくつかは、光学活性エナンチオマーを形成するキラル中心１個または複数を含んでよい。該一般式（式Ｉ）は、個々の該エナンチオマー、並びに、エナンチオマー混合物を含むことを意図している。
【００３０】
本発明の該化合物は、水中で高溶解性であり、安定である。例えば、（５−および６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩の混合物は、１３２ｍＭ（６７ｇ／Ｌ）の水への溶解度を有する。更に例えばＮ−ホスホノオキシメチル置換した、アルベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾールおよびラクサベンダゾールのナトリウム塩などの、本発明に従う他の化合物は、少なくとも５０ｍＭの水溶解度を有する。
【００３１】
更に、飲料水投与に適するために化合物が８時間にわたって安定であるべき下限ｐＨおよび上限ｐＨであるｐＨ５およびｐＨ９で、本発明に従う該化合物は８時間にわたって安定であることが見出された。
【００３２】
更に、本発明の該化合物は優秀な駆虫活性、および特にインビボ駆虫活性を有し、アルベンダゾールおよびフェンベンダゾールなどの、最新で、水に不溶のベンゾイミダゾールカルバメートに匹敵する。
【００３３】
従って本発明の該化合物は、ヒト、および食料生産動物（例えばウシ、ブタ、家禽類または魚類）並びにコンパニオン・アニマルの両方の動物に対する、投薬水を介しての投与に特に有用である。投薬水の投与は、大規模生産農場で飼育される家禽類およびブタの治療において一般的な方法である。それだけでなく個々の動物に対する投与にも、投薬水を介した投与は適している可能性がある。本発明の該化合物は、駆虫剤として特に有用である。従って本発明は、投薬水を介した駆虫性ベンゾイミダゾールの投与を可能にする。
【００３４】
本発明に従う該化合物は、その高い溶解度に起因して投薬水を介しての投与に特に適してはいるが、経口または他の例えば注射による、他の適したどのような経路を介しても同様に投与されてよい。経口投与の場合に、該化合物を、飼料中に混合することも、または錠剤、カプセル、ボーラスまたはその他に製剤することもできる。本発明に従う化合物に関して、経口投与経路が好ましい一方で、例えば非経口といった他の投与経路を介した治療もまた可能である。例えば、ペットに関して、皮下投与または筋肉内投与も可能であり得る。
【００３５】
該化合物は単独で、または特定の用途および特定の寄生虫または関与された寄主に対して適応させた調合物において使用されてよい。本発明に基づく該化合物は単独で、調合物中の唯一の活性成分として、または他の治療薬と共に使用されてもよい。投与の調合物および経路は、該疾患および該治療方法に依存するのは確かである。そのような調合物は、従来の動物またはヒトの医療行為に基づいた標準的方法において調製されてよい。本発明は更に、本発明に従う１つまたは複数の化合物の有効量を含む医薬組成物を包含する。
【００３６】
そのような組成物は更に、例えば担体、安定剤、その他賦形剤といった、必要で薬学的に許容できるいずれかの補助剤、場合により他の治療剤を含んでよい。用語「許容できる」は、該組成の他の該成分と混合可能であり、およびその服用者に無害であることを意味する。
【００３７】
担体は、液体希釈剤または固体であってよい。該活性成分の作用を妨害しない従来のいかなる医薬担体も、本発明に従う調製において使用できる。
【００３８】
飲料水を介して投与されようとする溶解性薬物は、溶液用の顆粒もしくは粉末として、または経口溶液用の事前濃縮製剤として供給されてもよい。
【００３９】
経口使用を意図した調合物は、香味剤、着色剤、保存剤および同種のものを含んでもよい。カプセル、ボーラスおよび錠剤は、該活性化合物（複数）／物質と、薬学的に許容できる希釈剤または担体とを混合することによって調製され得る。
【００４０】
非経口投与用に、該化合物を液体担体ビヒクル中に溶解または分散させてよい。等張食塩水溶液および無菌の注射可能な溶液が、薬学的に許容できる安定剤を含んで使用されてよい。もし必要であれば、保存剤が添加され得る。
【００４１】
本発明の化合物の有効量または有効濃度は変化してよく、個別の必要性によって決まる。最小量は所望の該効果により決まり、最大量は望まない副作用により決定される。使用される実際の投与量は、感染の種類および重症度で決まる。特定の投与量レベルは、例えば使用される該化合物の活性、および種、年齢、体重、健康状態、食餌、投与時間、投与経路などの、多くの因子により影響される。
【００４２】
本発明の該化合物は、下記の合成順序に従って調製され得る。
【００４３】
【化３】
2009502858.tif 000004
【００４４】
第一工程において、官能基化されたベンゾイミダゾール（チオ）カルバメートＩＩの、例えばナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩といった適した塩を、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシラート、またはメシラートといった脱離基Ｑを有するメチレン基で置換されているリン酸ジエステルＩＩＩと反応させ、式ＩＶ（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、保護基である。）の化合物を得る。
【００４５】
適した保護基は当業者に既知であり、例えばｔｅｒｔ−ブチルといったアルキル、またはフェニルまたはベンジルであり得る。この種類のリン酸エステルＩＩＩは、文献の手順（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；２００２，４３，３７９３）を用いて調製できる。該ベンゾイミダゾール（チオ）カルバミン酸アルカリ塩の生成は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムなどの塩基を、該（チオ）ベンゾイミダゾールＩＩに対して、−１０から３０℃までの温度範囲で、適した溶媒中、好ましくは例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリジン、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの有機溶媒中で添加することにより達成できる。上述のようにして得られた該塩の、該リン酸トリエステルＩＩＩとの反応は、０から８０℃までの温度範囲で、好ましくは１０から５０℃までの間で実施できる。該反応を実施する該温度によっては、該反応時間は１から２４時間までの間で変化してよい。反応させるベンゾイミダゾール（チオ）カルバメートの種類によっては、該求電子剤を該求核剤に添加するべきである、または該添加が逆に行われるべきである。
【００４６】
第二工程において、該中間体ＩＶは続いて、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、または塩酸といった酸の添加により、場合によりジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの有機溶媒中で、室温から５０℃までの間の温度で加水分解でき、化合物Ｉ（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全てが、Ｈである。）を与える。
【００４７】
任意選択の第三工程において、該単離生成物は続いて、例えばナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、カリウムアルコキシド、水酸化カリウム、またはアンモニアといった塩基の添加により、その対応する塩Ｉ（ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つがカチオンであり、好ましくはナトリウム、カリウム、またはアンモニウムである）に変換できる。該反応は、水中、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはこれらの混合物などの有機溶媒中で実施され得る。
【００４８】
（実施例）
【実施例１】
【００４９】
（５−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩６および（６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩７の合成。
【００５０】
該化合物は、以下の一般的合成順序を用いて、合成してよい。
工程Ａ：リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルクロロメチルエステル１の合成。
【００５１】
【化４】
2009502858.tif 000005
【００５２】
文献の手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；２００２，４３，３７９３）に従って、化合物１を以下のようにして調製した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルリン酸カリウム（６．３５ｇ）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（９１７ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（８．９６ｇ）を水（２３０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（１３０ｍＬ）を加え、得られた該混合物を０℃まで冷却した。クロロスルホン酸クロロメチル（９１７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を、激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。該反応混合物を室温になるまで放置し、更にこの温度で一夜撹拌した。そして該有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。所望の該生成物１が、無色油状物として得られた（２．４ｇ）。
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルクロロメチルエステル１。無色油状物、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．６５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８４．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７３．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２９．８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１１．８。
工程Ｂ：［１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホノオキシメチル）−５−フェニルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾ−イミダゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル２および［１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホノオキシメチル）−６−フェニルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル３の合成。
【００５３】
【化５】
2009502858.tif 000006
【００５４】
（５−フェニルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル（２ｇ）を、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム６０％鉱油懸濁物（９６０ｍｇ）を加えた。得られた緑色の該溶液を、室温で４５分間撹拌し、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルクロロメチルエステル（２．３ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。該反応物を、室温で５時間撹拌した。そして該混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈した。そして該有機相を、水（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬで２回）の順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。該有機層を４℃まで冷却し、析出した未反応の（５−フェニルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルをろ別し、該ろ液を真空下で濃縮した。該油状残渣を、シリカゲルの短い層でろ過して精製した。該非極性不純物を、酢酸エチル／石油エーテル１：１で溶出し、そして所望の該生成物を、ジエチルエーテルで溶出した。所望の該生成物は、２種の位置異性体２および３が１：１の比で、無色固体として得られた（１．４ｇ）。
［１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホノオキシメチル）−５−フェニルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル２。無色固体、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．８，１５４．１，１３７．３，１３０．８，１２９．９，１２９．２，１２７．９，１２７．６，１２７．１，１１６．１，１１１．６，８３．１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６７．０，５２．５，２９．７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１．３（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。
［１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホノオキシメチル）−６−フェニルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル３。無色固体、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３（ｓ，１Ｈ），７．６０  （ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．８，１５４．１，１３７．６，１３０．２，１２９．９，１２９．８，１２９．３，１２８．６，１２６．８，１２６．４，１１３．１，１１５．５，８３．１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６７．０，５２．５，２９．６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１．４（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。
工程Ｃ：（５−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル４および（６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル５の合成。
【００５５】
【化６】
2009502858.tif 000007
【００５６】
異性体２および３の１：１混合物（１ｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。該出発物質の対応する酸への完全変換を、該反応のＨＰＬＣモニターにより確認した。生成した該沈殿をろ別し（５５０ｍｇ）、該母液を真空下で半分の体積まで濃縮した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、所望の生成物の二番収量（１００ｍｇ）をろ過で得た。所望の該生成物は、２種の位置異性体４および５が１：１の比で、無色固体として得られた（６５０ｍｇ）。
（５−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル４。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  １６２．８，１５８．６，１４２．２，１３７．９，１３３．３，１２９．３，１２９．２，１２８．３，１２６．２，１２４．３，１２０．６，１１０．２，６６．０，５２．１；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  １．９７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。
（６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル５。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  １６１．４，１５６．２，１３９．８，１３７．８，１３３．２，１２９．３，１２８．６，１２８．５，１２８．１，１２４．４，１１４．７，６６．５，５２．３；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ２．２４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
工程Ｄ：（５−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩６および（６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩７の合成。
【００５７】
【化７】
2009502858.tif 000008
【００５８】
異性体４および５の１：１混合物（５０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）中に懸濁させ、ナトリウムメトキシドの０．１Ｎ溶液を、ｐＨ１１に達するまで撹拌しながら加えた。該溶液を濃縮し、そして高真空下で乾燥した。所望の該生成物を、２種の位置異性体６および７の１：１混合物において、白色固体として得た（５２ｍｇ）。
（５−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩６および（６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩７。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，１２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ２．８９（ｓ）。
【実施例２】
【００５９】
（５−ベンゾイル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩８および（６−ベンゾイル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩９の合成。
【００６０】
【化８】
2009502858.tif 000009
【００６１】
該化合物８および９は、実施例１に記載された該合成順序を用いて合成された。
（５−ベンゾイル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩８および（６−ベンゾイル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩９。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．９１−７．４５（ｍ，１６Ｈ），５．６７−５．６１（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ２．７２（ｓ）。
【実施例３】
【００６２】
３−フルオロ−ベンゼンスルホン酸２−メトキシカルボニルアミノ−１−ホスホノオキシメチル−３（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−５−イルエステル二ナトリウム塩１０および３−フルオロ−ベンゼンスルホン酸２−メトキシカルボニルアミノ−３−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエステル二ナトリウム塩１１の合成。
【００６３】
【化９】
2009502858.tif 000010
【００６４】
該化合物１０および１１は、実施例１に記載された該合成順序を用いて合成された。
３−フルオロ−ベンゼンスルホン酸２−メトキシカルボニルアミノ−１−ホスホノオキシメチル−３（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−５−イルエステル二ナトリウム塩１０および３−フルオロ−ベンゼンスルホン酸２−メトキシカルボニルアミノ−３−ホスホノオキシメチル−３（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−５−イルエステル二ナトリウム塩１１。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．８３−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，８Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．５８−５．６１（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ３．２３（ｓ）。
【実施例４】
【００６５】
（５−（４−フルオロ）−ベンゾイル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１２および（６−（４−フルオロ）−ベンゾイル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１３の合成。
【００６６】
【化１０】
2009502858.tif 000011
【００６７】
該化合物１２および１３は、実施例１に記載された該合成順序を用いて合成された。
（５−（４−フルオロ）−ベンゾイル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１２および（６−（４−フルオロ）−ベンゾイル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１３。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．８６−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．６６−５．６０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ３．０８（ｓ）。
【実施例５】
【００６８】
１−ホスホノオキシメチル−５−プロピルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１４および１−ホスホノオキシメチル−６−プロピルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１５の合成。
【００６９】
【化１１】
2009502858.tif 000012
【００７０】
該化合物１４および１５は、実施例１に記載された該合成順序を用いて合成された。しかしこの場合は最初の工程で、（５−プロピルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルのナトリウム塩のＮ−メチルピロリドン溶液を、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルクロロメチルエステルのジメチルホルムアミド溶液中に加えることが、より適していた。
１−ホスホノオキシメチル−５−プロピルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１４および１−ホスホノオキシメチル−６−プロピルスルファニル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１５。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．５３−７．２２（ｍ，６Ｈ），５．５８（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ２．７１（ｓ）。
【実施例６】
【００７１】
（５−ブチル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１６および（６−ブチル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１７。
【００７２】
【化１２】
2009502858.tif 000013
【００７３】
該化合物１６および１７は、実施例１に記載された該合成順序を用いて合成された。
（５−ブチル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１６および（６−ブチル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１７。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．３６−７．００（ｍ，６Ｈ），５．５１（ｄ，４Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），２．５５  （ｑ，４Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．７８−０．７４（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ２．５０（ｓ）。
【実施例７】
【００７４】
（５−ベンゼンスルフィニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１８および（６−ベンゼンスルフィニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１９。
【００７５】
【化１３】
2009502858.tif 000014
【００７６】
該化合物１８および１９は、実施例１に記載された該合成順序を用いて合成された。
（５−ベンゼンスルフィニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１８および（６−ベンゼンスルフィニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩１９。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．７４−７．４３（ｍ，１６Ｈ），５．６３（ｄ，４Ｈ），３．７１（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ３．２５（ｓ）。
【００７７】
駆虫剤としての該化合物の利用は、例えば以下の手法により評価できる。
【実施例８】
【００７８】
アスカリディア・ガリ（Ascaridia  galli）（トリ腸管内線虫）およびエソファゴストーマム・デンタータム（Oesophagostomum  dentatum）（ブタ腸結節虫）に対する活性。
【００７９】
本発明の該化合物の駆虫効果を、寄生線虫２種の腸管湧出（gut  welling）幼虫期を用いて、インビトロで試験した。すなわち、アスカリディア・ガリ（トリ腸管内線虫）、幼虫期３（Ｌ３）、およびエソファゴストーマム・デンタータム（ブタ腸結節虫）、幼虫期３ならびに４（Ｌ３；Ｌ４）。
【００８０】
該アッセイの原理：
様々な濃度の化合物を、次いでウェルごとに幼虫２０匹で寄生虫を分配した９６ウェルマイクロタイタープレート中で温置した。該駆虫効果は５日目に顕微鏡観察により、ＤＭＳＯ対照および標準駆虫剤フェンベンダゾールと比較して、死亡率、損傷率、運動性、発達の進行度、および該幼虫のニュートラルレッド摂取を評価して分類した。該駆虫効果は表１に反映されたように、最小効果濃度（ＭＥＣ）により明示された。
【００８１】
【表１】
2009502858.tif 000015
【実施例９】
【００８２】
アスカリディア・ガリで実験的に感染させたトリにおける、（５−および６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルの駆虫効果評価。
【００８３】
実験的に感染させたトリにおけるＡ．ガリ（A.  galli）に対する、（５−および６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル（今後「化合物Ａ」とする）の効果を、飼料中に混合したフェンベンダゾールおよびフェンベンダゾールの市販調合物（Ｐａｎａｃｕｒ（登録商標）懸濁液２．５％、動物用）と比較して評価するために、本試験を設定した。
【００８４】
トリを経口的に（強制飼養により）、Ａ．ガリ由来の卵を含んだ幼虫１５０匹で実験的に感染させた。計６０羽のトリを、トリ５羽の箱にグループ化し、それぞれトリ１５羽から構成される４処置群（Ａ−Ｄ）に分けた。該動物にブロイラー鶏用の完全食を与え、飲用水に自由に行けるようにした。Ａ群を、化合物Ａで処置し、Ｂ群をＰａｎａｃｕｒ（登録商標）懸濁液２．５％で処置し、Ｃ群にはフェンベンダゾールを投薬した完全食を与えた。Ｄ群は未処置対照としての役割であり、薬物を含まない脱イオン水を与えた。該処置群の詳細は、表１に掲載されている。
処置調合物の調製
化合物Ａを５０ｍＬスクリューキャップ管に秤量して入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。Ｐａｎａｃｕｒ（登録商標）懸濁液２．５％を５０ｍＬスクリューキャップ管に移し、脱イオン水で希釈した。フェンベンダゾールを、ブロイラー鶏用の完全食と混合した。
投与量および投与
Ａ群、Ｂ群、およびＤ群には、連続５日間、毎日４回の単一投与量に分けて、強制飼養により経口的に投与し、Ｃ群には投薬した飼料を与えた。強制飼養で与えられる該投与量を、該飼料が投薬されていたとの仮定の下で測定された、平均飼料摂取に基づいて算出した。
【００８５】
投与量および投与の詳細は、表２に記載されている。
【００８６】
【表２】
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Ｄ０（最初の処置）からＤ８（剖検）まで、排泄された該線虫を、毎日１回または２回捕集し、計数した。該動物を最終処置から４日後に安楽死させ、消化管を取り出して開いた（盲腸を除く）。消化管内に存在する該成熟線虫を計数した。
【００８７】
該処置の結果は、該対照群（Ｄ）と比較して全ての処置群（Ａ−Ｃ）において、線虫数において１００％減少であった。
【実施例１０】
【００８８】
ヘモンクス・コントルタス（Haemonchus  contortus）で実験的に感染させたスナネズミにおける、（５−および６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルの駆虫効果評価。
【００８９】
腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、および経口（ＰＯ）投与後のスナネズミ（メリオネス・ウングイクラタス（Meriones  unguiculatus））における捻転胃虫（ヘモンクス・コントルタス（Haemonchus  contortus））に対する、（５−および６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル（今後「化合物Ａ」とする）の効果とフェンベンダゾールの効果とを比較するために、本試験を設定した。該化合物を、３ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）、１ｍｇ／ｋｇＢＷ、および０．３ｍｇ／ｋｇＢＷの投与量で試験した。
【００９０】
該動物を、Ｌ３幼虫期のＨ．コントルタス（Ｈ．  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）で経口的に感染させた。Ｄ１０に感染後（ＰＩ）動物を、１０％ＤＭＦ／９０％水中の該試験化合物を用いて、３．０ｍｇ／ｋｇＢＷ、１．０ｍｇ／ｋｇＢＷ、または０．３ｍｇ／ｋｇＢＷの投与量で、ＩＰ、ＳＣ、またはＰＯで一回処置した。処置後３日の動物を安楽死させ、腹内の幼虫負荷を決定した。効果は、該対照群と比較して、該処置群における該平均幼虫計数（幾何平均）の減少として定義された。該投与−応答関係を、ピアソン相関係数の算出により検討した。
【００９１】
フェンベンダゾールおよび３ｍｇ／ｋｇＢＷ投与について、９５．１０％（ＳＣ投与）から１００．００％（ＩＰ投与）の間の幼虫数減少が観察された。１ｍｇ／ｋｇＢＷ投与の群について該減少は、７８．０５％（ＰＯ投与）から８９．３３％（ＩＰ投与）の間であった。０．３ｍｇ／ｋｇＢＷ投与の群について該減少は、８０．６３％（ＩＰ投与）から９１．７３％（ＰＯ投与）の間であった。
【００９２】
化合物Ａおよび３ｍｇ／ｋｇＢＷ投与（１．８ｍｇ／ｋｇＢＷフェンベンダゾール等価）について、９０．８１％（ＰＯ投与）から９４．８４％（ＳＣ投与）の間の幼虫数減少が観察された。１ｍｇ／ｋｇＢＷ投与（０．６ｍｇ／ｋｇＢＷフェンベンダゾール等価）の群について該減少は、８７．６１％（ＳＣ投与）から９０．６５％（ＩＰ投与）の間であった。０．３ｍｇ／ｋｇＢＷ投与（０．２ｍｇ／ｋｇＢＷフェンベンダゾール等価）の群について該減少は、４７．４０％（ＳＣ投与）から８７．００％（ＰＯ投与）の間であった。該処置群の幼虫数減少はすべて、該対照群と比較して著しく異なっていた。
【００９３】
上述の該結果は、表３に示されている。
【００９４】
【表３】
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化合物Ａを用いた処置は、フェンベンダゾールを用いた処置と同じ効果を有し、異なるフェンベンダゾール等価間の該幼虫係数の比較は、相関係数Ｒ＝−０．７６２２を伴う高い相関を示した。投与量依存性および投与量相関を、両化合物について検証できた。
【実施例１１】
【００９５】
トリコストロンギルス・アクセイ（Trichostrongylus  axei）およびＴ．コラブリフォルミス（T.  colubriformis）で実験的に感染させたスナネズミにおける、（５−および６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルの駆虫効果評価。
【００９６】
腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、および経口（ＰＯ）投与後のスナネズミ（メリオネス・ウングイクラタス）における旋毛虫および蛇状毛様線虫（Ｔ．アクセイ（T.  axei）およびＴ．コラブリフォルミス（T.colubriformis））に対する、（５−および６−フェニルスルファニル−１−ホスホノオキシメチル−１（Ｈ）−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル（今後「化合物Ａ」とする）の駆虫効果とフェンベンダゾールの駆虫効果とを比較するために、本試験を設定した。該化合物を、３ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）、１ｍｇ／ｋｇＢＷ、および０．３ｍｇ／ｋｇＢＷの投与量で試験した。
【００９７】
該動物を、Ｌ３幼虫期のＴ．アクセイおよびＴ．コラブリフォルミスそれぞれで経口的に感染させた。Ｄ１９に感染後（ＰＩ）動物を、１０％ＤＭＦ／９０％水中の該試験化合物を用いて、３ｍｇ／ｋｇＢＷ、１ｍｇ／ｋｇＢＷ、または０．３ｍｇ／ｋｇＢＷの投与量で、ＩＰ、ＳＣ、またはＰＯで一回処置した。処置後３日の動物を安楽死させ、腹内および小腸内の幼虫負荷を決定した。効果は、該対照群と比較して、該処置群における該平均幼虫計数（幾何平均）の減少として定義された。該投与−応答関係は、ピアソン相関係数の算出により検討した。
【００９８】
フェンベンダゾールおよび３ｍｇ／ｋｇＢＷ投与について、３種すべての投与および両線虫種に対して１００％の線虫数減少が観察され、該対照群（ｐ＝０．００１１）と比較して著しく異なった。１ｍｇ／ｋｇＢＷ投与の群について該減少は、Ｔ．アクセイ（T.  axei）に対しては８０．９４％（ＩＰ投与、ｐ＝０．０４２２）から８８．８０％（ＰＯ投与、ｐ＝０．０１６２）の間であった。Ｔ．コラブリフォルミスに対して該線虫数減少は、８０．０４％（ＩＰ投与、ｐ＝０．０１７３、およびＰＯ投与、ｐ＝０．０５６３）から８１．１０％（ＳＣ投与、ｐ＝０．００９７）の間であった。０．３ｍｇ／ｋｇＢＷ投与の群について該減少は、Ｔ．アクセイ感染に対してはＳＣ投与（ｐ＝０．０１６２）で８２．１５％であり、他の投与では線虫数減少は観察できなかった（ＩＰ投与、−２８３．８５％、ｐ＝算出不能、およびＰＯ投与、−１１５．４４％、ｐ＝算出不能）。Ｔ．コラブリフォルミスに対して該線虫数減少は、４３．１８％（ＳＣ投与、ｐ＝０．２５４３）から７９．３３％（ＩＰ投与、ｐ＝０．０１６２）の間であった。
【００９９】
化合物Ａおよび３ｍｇ／ｋｇＢＷ投与（１．８ｍｇ／ｋｇＢＷフェンベンダゾール等価について、Ｔ．アクセイ感染に対しては、９８．００％（ＰＯ投与、ｐ＝０．００１１）から１００％（ＩＰおよびＳＣ投与、ｐ＝０．００１１）の間の線虫数減少が観察された。Ｔ．コラブリフォルミス感染に対しては、該線虫数減少は８５．７０％（ＳＣ投与、ｐ＝０．０１０８）から１００．００％（ＰＯ投与、ｐ＝０．００１１）の間であった。１ｍｇ／ｋｇＢＷ投与（０．６ｍｇ／ｋｇＢＷフェンベンダゾール等価）の群について該減少は、Ｔ．アクセイ感染に対しては、８２．９８％（ＳＣ投与、ｐ＝０．０１０８）から９６．７１％（ＰＯ投与、ｐ＝０．００２２）の間であった。Ｔ．コラブリフォルミスに対して該線虫減少は、２８．１８％（ＩＰ投与、ｐ＝０．３０１９）から６８．６１％（ＳＣ投与、ｐ＝０．０６８２）の間であった。０．３ｍｇ／ｋｇＢＷ投与（０．２ｍｇ／ｋｇＢＷフェンベンダゾール等価の群について該減少は、Ｔ．アクセイ感染に対して、ＩＰ投与（ｐ＝０．０５３０）で６９．６６％およびＰＯ投与（ｐ＝０．１４０７）で５９．２０％であり、ＳＣ投与では線虫数減少は観察できなかった（−４３．６４％、ｐ＝算出不能）。Ｔ．コラブリフォルミスに対して該線虫数減少は、ＩＰ投与（−５０．１７％、ｐ＝算出不能）、ＳＣ投与（−１０６．５０％、ｐ＝算出不能）、およびＰＯ投与（−３．７１％、ｐ＝０．４７４０）について観察されなかった。
【０１００】
上述の該結果は、表４に示されている。
【０１０１】
【表４】
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化合物Ａを用いた処置は、フェンベンダゾールを用いた処置と同じ効果を有し、異なるフェンベンダゾール等価間の該線虫係数の比較は、Ｔ．アクセイに対してＲ＝−０．８１４６、およびＴ．コラブリフォルミスに対してＲ＝−０．９１６１の相関係数を伴う高い相関を示した。投与量依存性および投与量相関を、両化合物について検証できた。
【国際調査報告】
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