(57)【要約】本発明は新規の生分解性ポリマーに関する。かかるポリマーは、異なる疎水性を有する環状構造の酸無水物が結合した生分解性ポリエステル系プレポリマーを備え、カップリングにより線状熱可塑性ポリエステル酸無水物を形成するか、あるいは架橋して網状構造ポリエステル酸無水物を形成する。本発明に係るポリマーの分解速度およびメカニズムを広く制御することができ、このようにして、例えば手術及び生物活性複合体における組織技術用途用の薬剤成分の投与の制御に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ポリエステルブロック、
ｂ）官能化を適用することにより前記ポリエステルブロックに結合した疎水性部分、および
ｃ）官能化ポリエステルブロックをカップリングする酸無水物結合
を主として備えることを特徴とするポリエステル酸無水物系の熱可塑性または架橋性ブロックポリマー。
【請求項２】
前記ポリエステルブロックａ）が構成単位、好ましくは乳酸、カプロラクトン、ラクチド、グリコリドまたは同一タイプの他の化合物を排除しないこれらの混合物を備え、前記構成単位がラクトン、脂肪族ヒドロキシ酸または二官能性ヒドロキシル基もしくはカルボキシル酸基を備えるモノマーから誘導されることを特徴とする請求項１に記載のブロックポリマー。
【請求項３】
前記熱可塑性ポリエステル酸無水物における前記構成単位のポリエステルブロックａ）が直鎖構造を有することを特徴とする請求項１または２に記載のブロックポリマー。
【請求項４】
前記架橋性ポリエステル酸無水物における前記構成単位のポリエステルブロックａ）が線状、星状、くし型であるか、もしくは他の分岐した鎖構造を有することを特徴とする前記いずれかの請求項に記載のブロックポリマー。
【請求項５】
前記ポリエステルブロックａ）に少なくとも１つの疎水性置換基を備える環状構造酸無水物、好ましくはアルケニルもしくはアルキルコハク酸無水物を結合し、そのアルケニルもしくはアルキル置換基の炭素鎖が少なくとも２原子、より好ましくは２〜２４原子を有し、他の疎水性置換基形状を排除しないことを特徴とする前記いずれかの請求項に記載のブロックポリマー。
【請求項６】
前記ポリマーが加水分解性であり、前記構成単位を選択することにより分解する速度を調整することが可能であることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載のブロックポリマー。
【請求項７】
前記ポリマーが分解する速度を１０分から２年以上にわたる期間で調整することができることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載のブロックポリマー。
【請求項８】
前記ポリマーの分解メカニズムが、初期材料の選択に応じて質量または表面侵食のいずれかであることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載のブロックポリマー。
【請求項９】
調製可能な生分解性を要求する用途、好ましくは他の類似する用途を排除しない医学および獣医学の用途への前記いずれかの請求項に記載のブロックポリマーの使用。
【請求項１０】
薬剤投与もしくは活性成分の調整可能な放出、より好ましくは生体内のたんぱく質のような熱に敏感および／または大きな分子の調整された放出のための薬剤マトリックスとしての請求項１〜８のいずれかに記載のブロックポリマーの使用。
【請求項１１】
組織技術への、好ましくは他の医学もしくは獣医学での使用を排除しない多孔化材料としての請求項１〜８のいずれかに記載のブロックポリマーの使用。
【請求項１２】
複合体、好ましくは他を排除しないバイオセラミックを含む生物活性複合体への請求項１〜８のいずれかに記載のブロックポリマーの使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載のブロックポリマーを製造するに当たり、ポリエステルブロックのカップリング前に官能化を用いることにより疎水性部分ｂ）を前記構成単位ａ）を形成するポリエステルブロックにカップリングしてポリエステル酸無水物を形成することによって前記ポリマーの加水分解速度の調整を行うことを特徴とするブロックポリマーの製造方法。
【請求項１４】
官能化を用いることによってポリエステルブロックａ）に結合する前記疎水性部分が、アルケニルもしくはアルキル鎖のような少なくとも１つの長鎖置換基を備える酸無水物、好ましくは他の類似する化合物を排除しないアルケニルまたはアルキルコハク酸無水物から形成されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ポリエステルブロックａ）の官能化に用いる置換された環状酸無水物のアルケニルもしくはアルキル置換基の炭素鎖長が、少なくとも２原子、好ましくは２〜２４原子であることを特徴とする請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいポリエステル酸無水物系バイオポリマーおよびその製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリラクチド、ポリグリコールおよびポリ（ε−カプロラクトン）は生分解性ポリエステルであり、その医学的用途への使用が広範囲にわたって研究されている。ポリ酸無水物もやはり、制御された放出を要する薬剤成分用の最も有望な材料の一つである。その理由は、これらが充分に疎水性であり、表面分解により分解するからである。前記ポリエステルの酸無水物はこれら２つのタイプのポリマーの組み合わせからなり、その結果どちらか一方のポリマー単独では達成できない新しいタイプのポリマー特性を生み出す。
【０００３】
生分解性プラスチックの最も重要なグループは脂肪族ポリエステル類を備え、その生分解が主として加水分解性エステル結合に基づく。脂肪族生分解性ポリエステルとしてはポリグリコリド、ポリアクチドおよびポリカプロラクトン、ならびにポリヒドロキシブチラートおよびポリヒドロキシバレラートが挙げられ、これらが微生物の助力によって生産される。一般に、ポリエステルはヒドロキシ酸から、または二酸とジオールとから調製される。脂肪族ポリエステルが適切な機械的性質を有するのを確実にするためには、そのモル質量が高くなければならない。高いモル質量を達成するための最も一般的な手段は、ラクトンの開環重合によりポリエステルを調製することである。脂肪族ポリエステルは非毒性で生体適合性材料であるので、これらを整形外科、歯科、製薬および外科の分野に頻繁に用いる。
【０００４】
前記脂肪族ポリエステルはバルク分解により分解し、その結果ポリマー鎖の加水分解が充分に進行したとき、その断片が機械的性質を失い、質量損が始まる。仮にこの段階で調製物中にまだ大きな割合の薬剤成分がある場合、それから有害な割合を制御不能な方法で放出し得ることが可能である。外科用途において、機械的性質が突然崩壊するのは有益でない。表面分解性ポリマー（ポリ酸無水物およびポリオルトエステル）を用いることにより、分解が進行すると、ポリマーを表面から溶解し、薬剤分子を放出する際に、一定の０次放出（すなわち放出が時間線形である）を達成することが可能となる。ポリ酸無水物の特性は、これらを表面分解性にすることが可能なことである。
【０００５】
ポリ酸無水物の最も重要な用途は薬剤成分の放出のシステムである。その理由は、表面分解性ポリマーからの薬剤成分の放出が、質量浸食によって分解するポリマーからのものよりも均一だからである。ポリ酸無水物の表面分解用の条件は、ポリマーが充分に疎水性であることである。この場合、水がポリマー内に浸透できず、加水分解がポリマーの表面だけで起こる必要がある。異なる親水性および疎水性のモノマーを用いることによって、ポリマーの全分解時間を数日から数年までの範囲で調整することができる。一般に、脂肪族ジカルボン酸を親水性モノマーとして用い、これに応じて芳香族ジカルボン酸または異なる脂肪酸を疎水性モノマーとして用いる。カルムスチン（細胞増殖抑制剤）を備えるポリ酸無水物インプラントで、脳腫瘍の後処理に用いられるグリアデル（Ｇｒｉａｄｅｌ(登録商標)）は、調整された薬剤投与の用途におけるポリ酸無水物の使用例である。ポリ酸無水物の問題はその大気の湿度に対する過敏性であり、このためこれらを氷点下の温度で貯蔵および輸送しなければならず、言い換えると、論理的に高価でかつ実用的でない。その他の問題はポリ酸無水物の脆性であり、このことはたとえばインプラントの外科的移植の間に取り扱うのを難しくする。
【０００６】
ポリエステルの良好な機械的性質と、ポリ酸無水物の好適な分解挙動とを組合わせるために、種々のポリエステル酸無水物が生産されている。非特許文献１では、ＡＢＡ共重合体が合成され、該共重合体は中央にセバシン酸ポリ無水物を、また両末端にポリ乳酸ブロックを備える。該ポリ乳酸ブロックはポリマーの分解および薬剤成分の放出に対し充分な効果を奏することが報告されている。非特許文献２および３では、主鎖に酸無水物結合を備えたポリカーボネートが調製されている。セバシン酸をコモノマーとして用いることによって、共重合体を生成し、その分解挙動が表面分解性物質に近似していることが報告されている。非特許文献４では、ポリ（ε−カプロラクトン）を結合して高モル質量のポリエステル酸無水物を形成している。該ポリマーは２段階で分解する。すなわち、酸無水物結合の急速な加水分解の後にポリ（ε−カプロラクトン）のより緩徐な分解が続く。これに応じて、非特許文献５および６では、ポリ（ε−カプリラクトン）とポリアクチドとのプレポリマーからポリエステル酸無水物を調製し、該酸無水物が２段階で分解する。非特許文献７および８では、アミンを含有する化合物を用いることによって、乳酸系ポリエステル酸無水物の微小粒子の製造および表面の調製を実証している。また、遺伝子の輸送用の微小粒子の使用について報告している。上記研究において、使用したポリエステル酸無水物は熱可塑性であった。さらに、非特許文献９では、架橋結合した網状構造のポリエステル酸無水物の調製が報告されている。低モル質量のポリ（ε−カプロラクトン）プレポリマーを用いる場合、該ポリエステル酸無水物が４８時間で表面分解により分解された。
【０００７】
【非特許文献１】「生体高分子（Biomacromolecules）」、R.Silvanik、A.J.Domb、３、７５４、２００２年
【非特許文献２】「高分子の高速伝達（Macromol. Rapid. Commun.）」、C.Xiao、K.J.Zhu、２１、１１１３、２０００年
【非特許文献３】「高分子国際（Polym. Int.）」、C.Xiao、K.J.Zhu、５０、４１４、２００１年
【非特許文献４】「J. Mol. Sci., Pure Appl. Chem.」、R.F.Storey, A.E.Taylor、Ａ３４、２６５、１９９７年
【非特許文献５】「J. Appl. Polym. Sci.」、H.Korhonen 外、８１、１７６、２００１年
【非特許文献６】「高分子化学物質（Macromol. Chem. Phys.）」、H.Korhonen 外、２０５、９３７、２００４年
【非特許文献７】「生体材料（Biomaterials）」、B.A.Pfeifer 外、２６、１１７、２００５年
【非特許文献８】「Int. J. Pharm.」B.A.Pfeifer 外、３４、２１０、２００５年
【非特許文献９】「J. Pol. Sci., PartA」A.O.Helminen 外、４１、２００３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述したポリマーにおいて、プレポリマーとして用いるポリエステルのモル質量及び熱特性を調整するのは可能である。問題になっている材料の弱点はプレポリマーの疎水性を調整することができないという事実に起因する。本発明の目的は、前述したポリマーと材料組成、特性および使用がかなり異なる新規な生分解性ポリエステル酸無水物系ポリマーを製造することである。本発明の目的は、ポリマーの疎水性を変えることによって分解速度を幅広く調整することができる生分解性ポリマーを特に生成することである。現在、これが本発明に係るポリマーにおいて予想外に実現されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、分解速度およびメカニズムを調整し得るポリエステル酸無水物に関する。本発明に係るポリマーでは、異なる疎水性を有する種々の環状酸無水物を結合するのにポリエステルプレポリマーを用いる。このようにして生成したプレポリマーは結合して線状熱可塑性ポリエステル酸無水物を形成するか、または架橋して網状構造のポリエステル酸無水物を形成する。
【００１０】
本発明に係るポリマーの製造の第１段階では、水酸基で末端処理したポリエステルプレポリマーを合成する。モノマーとして環状エステルを用いることによる開環重合によって、前記プレポリマーを製造することができる。あるいはまた、縮合重合を用いることによりヒドロキシ酸または二官能性モノマーから前記プレポリマーを製造することができる。
【００１１】
前記製造の一環として、プレポリマーの分子構造（たとえば直鎖状もしくは星状）および分子サイズを決定する種々のアルコールを用いることが可能である。
【００１２】
第２段階では、環状構造の疎水性酸無水物を用いることによって前記プレポリマーを官能化する。該官能化を触媒なしでまたはピリジンのような触媒とともに行うことができる。本発明に係るポリマーにおいて、官能化に用いる環状構造の酸無水物は、通常アルケニル鎖を備えるコハク酸無水物である。酸無水物がプレポリマーの末端水酸基と反応すると、環構造が開き、末端に酸を形成する。発明者のBheda J. H.とMoore B. M. らは、ポリエステルと一緒にアルケニル鎖を備えた対応する酸無水物を用いており（国際公開第２００５／０７６９４７号パンフレット）、；米国特許第４３８８９２６号明細書における発明者のShalaby S. W. とSchipper E. らも同様である。しかしながら、これらの特許において、ポリエステル成分は生分解性ではなく、前記特許に記載されたポリエステルは、酸無水物結合を備えるポリエステル酸無水物を形成するためにさらに合成されない。
【００１３】
前記官能化の後、線状熱可塑性ポリエステル酸無水物もしくは架橋網状ポリエステル酸無水物を酸末端プレポリマーから調製する。
【００１４】
線状ポリエステル酸無水物は、ポリ酸無水物の製造に用いるものに対応する方法を用いて製造することができる。一般に、ポリエステル酸無水物は２段階の溶融重縮合を用いることにより製造される。第１段階の間に、酸末端プレポリマーを酢酸無水物と反応させることができ、第２段階の間に実際の重縮合を行う。生成した活性化プレポリマーは抽出を用いることによって精製することができる。あるいはまた、該プロセスでポリエステル酸無水物を個別精製段階なしに製造することができる。換言すれば、プレポリマーが酢酸無水物と反応した直後に重縮合を行う。これは、容易に加水分解される酸無水物結合を備える粘着性プレポリマーを回避するために、特に好都合である。
【００１５】
架橋ポリエステル酸無水物の製造の間に、酸無水物結合およびビニル基がともにプレポリマー鎖の末端に生成されるように酸末端プレポリマーを官能化する。その後、ビニル基を備えるプレポリマーを二重結合の開放により網状構造ポリエステル酸無水物に架橋する。用いるプレポリマーの構造は線状であっても分岐状であってもよい。プレポリマーの組成、モル質量および分子構造は、その粘性を制御するのに用いることができ、これは用途ごとに好適な架橋方法を選択することを可能にする。たとえば、低い粘度を有するプレポリマーの室温での光架橋が、温度に敏感である材料を架橋すべきマトリックスに添加するのを可能にする。
【００１６】
本発明は、疎水性成分、好ましくはアルケニル鎖を備えるコハク酸無水物をプレポリマーに加えることによって、調製したポリマーの分解速度を調整することが可能であるという思想に基づく。疎水性成分は、プレポリマーの疎水性を増強するとともに、プレポリマーのガラス転移温度および溶融温度を低下させる。これらファクターはともにポリエステル酸無水物の分解挙動に重大な効果を有する。
【００１７】
ポリエステルブロックをカップリングしてポリエステル酸無水物を形成する前に、官能化を用いて疎水性部分を構成単位、すなわちポリエステルブロックに結合することによってポリマーを製造することが可能である。
【００１８】
より詳しくは、本発明に係るポリマーは主として請求項１の特徴部分において記載されていることによって特徴づけられる。
【００１９】
同様に、本発明に係る方法は請求項１３の特徴部分において記載されていることによって特徴づけられる。
【００２０】
多数の利点を本発明で達成することができる。すなわち、本発明に係るポリマーを特に医療および製薬用途に幅広く適用し得る。かかる用途の例は、放出調整を必要とする薬剤成分、および組織技術用途である。なお、かかる生分解性ポリマーの適用は、ポリマーの分解速度を調整するか、または表面分解可能であるポリマーを用いることが有利な場合に問題になるかもしれない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、詳細な説明および添付の例の助けを借りて本発明をより詳しく考察する。本発明に係る線状及び架橋ポリエステル酸無水物のいくつかの調製に関する反応式は以下のとおりである：
【化１】
2009524722.tif 000002
【化２】
2009524722.tif 000003
【００２２】
上述したように、本発明に係るポリエステル酸無水物系の熱可塑性または架橋性ブロックポリマーは、
ａ）ポリエステルブロック、
ｂ）官能化を用いることにより該ポリエステルブロックに結合した疎水性部分、および
ｃ）官能化ポリエステルブロックをカップリングする酸無水物結合
を主として備え、好ましくはこれらから成る。
【００２３】
本発明において、末端官能性オリゴマー、すなわちテレケリック（telekelic）オリゴマーを形成し、該オリゴマーに疎水性構成部分を結合する。すなわち、（強）疎水性モノマーを本発明に用いるのは好ましくないが、代わりに、官能化を用いることにより生成物を疎水性にするか又は生成物の疎水性を増大させる疎水性部分をポリエステルブロックに結合する。
【００２４】
一般に、本発明に係るブロックポリマーにおいて、ポリエステルブロックは、ラクトン、脂肪族ヒドロキシ酸または二官能性ヒドロキシル基もしくはカルボン酸基を備えるモノマーから誘導した構成単位から成り、該単位は乳酸、カプロラクトン、ラクチド、グリコリドまたはこれらの混合物であるのが好ましく、他の類似する生成物を排除しない。
【００２５】
ヒドロキシ末端基プレポリマーを製造するためにいくつかの一般に既知の方法が存在する。これら方法の例は、塊状もしくは溶液重合形態の開環重合および縮重合である。重合プロセスにおいて、所望のモル質量を有するポリマーを、１）ラクトン、ヒドロキシ酸もしくは二官能性モノマーと、２）アルコール（ジオールもしくは多官能性アルコール）とから製造する。
【００２６】
本発明において、プレポリマーの製造に用いる前記ラクトンの例は、ε−カプロラクトン、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、グリコリドおよび１，５−ジオキセパン−２−オンである。使用する前記ヒドロキシ酸モノマーは、一般にα−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸からなる。使用する前記モノマーは、トリメチルカーボネートのような環状カーボネートとすることもできる。より好ましくは、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸またはこれらの混合物（いわゆるＤ，Ｌ−乳酸）、グリコール酸、６−カプリル酸およびＬ−もしくはＤ−マンデル酸のような脂肪族もしくは芳香族α−ヒドロキシ酸を用いる。ヒドロキシ酸モノマーを多官能化することもできる。これらモノマーの例はリンゴ酸およびクエン酸である。
【００２７】
プレポリマーの製造に用いるアルコールのヒドロキシ基数および用いる材料の量は、重合で生成するプレポリマーの構造（たとえば線状か星状）および分子サイズを決定づける。使用すべきアルコールは一般に多官能性で、例えばブタンジオール、グリコール、プロパンジオール、ヘキサンジオール、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、マンニトール、グリセロールまたは種々のポリグリセロールがある。
【００２８】
[ヒドロキシ末端基プレポリマーの製造]
本発明に係る方法においては、ヒドロキシル末端基プレポリマーが、一好適実施態様によれば、ε−カプロラクトン、Ｌ−ラクチドまたはＤＬ−ラクチドから開環重合を用いることにより、またブタンジオールもしくはペンタエリスリトールを開始剤として、オクタン酸スズ（ＳｎＯｃｔ2）を触媒として用いることにより製造される。ポリマーの成長がヒドロキシル基から起こり、これは２つのヒドロキシル基を有するブタンジオール開始剤が線状ヒドロキシ末端基プレポリマーを形成し、また４つのヒドロキシル基を有するペンタエリスリトール開始剤が星状ヒドロキシ末端基プレポリマーを形成することを意味する。分子鎖長、すなわちプレポリマーのモル質量が、開始剤のモルパーセントを用いて調整される。重合を、好ましくは溶媒を用いることなく液相状態における塊状重合として行うことが可能である。かかる重合においては、初期材料および触媒を予熱された反応器内に供給し、ここで混合する。初期材料の供給後に反応器中の空気を窒素流で置換し、このようにして反応が窒素雰囲気下で生起する。前記初期材料を温度（１２０−１８０℃）に応じて０．５−６時間反応させことができ、その後プレポリマーをその後の官能化および分析のために回収する。
【００２９】
[酸末端基プレポリマーの製造]
本発明に係る第２段階は、置換された環状構造酸無水物を用いることによるヒドロキシ末端基プレポリマーの官能化を備える。前記環状構造酸無水物は、一般に置換されたコハク酸無水物、イタコン酸無水物、マレイン酸無水物、グルタル酸無水物、ジグリコール酸無水物またはフタル酸無水物を含む。置換基はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルカンもしくはシクロアルケンまたはこれらの組み合わせとすることができる。特に興味深いものはアルケニル鎖を備えるコハク酸無水物であり、これは種々のアルケニル鎖長で市販されている。プレポリマーの疎水性はアルケニル鎖長が伸びるにつれて増大する。
【００３０】
本発明に係る方法において、カルボン酸末端基プレポリマーがアルケニル鎖を備えるコハク酸無水物を用いることによるヒドロキシル末端基プレポリマーの官能化によって製造される。環状構造酸無水物を用いることによって、副生成物を回避する。プレポリマーのＯＨ基の反応性は、ポリエステルの製造に用いるモノマーに左右される。たとえば、ε−カプロラクトンから製造したプレポリマーを官能化する際には、アルケニル鎖により置換されたコハク酸無水物の０−３０モル％余剰分を用いることが可能である。これに対応して、Ｌ−ラクチドまたはＤＬ−ラクチドから調製したプレポリマーを官能化する際には、アルケニル鎖により置換されたコハク酸無水物の余剰分は５０−３００モル％である。好適実施態様によれば、ε−カプロラクトンのプレポリマーの官能化を１００−１６０℃の温度で２−６時間行い、またＬ−ラクチドまたはＤＬ−ラクチドから調製したプレポリマーの官能化を１００−１６０℃の温度で２−２４時間行う。必要ならば、官能化度が充分に高くなるまで反応を続けることができる。官能化後、プレポリマーをまずジクロロメタンもしくは類似の溶媒に溶解し、次いでヘキサン、イソオクタンもしくは類似の溶媒に沈殿させることによって、該プレポリマーを過剰官能化材料から精製する。最終的には、カルボン酸末端基プレポリマーを真空槽で乾燥し、次いでデシケーターに保管する。
【００３１】
[線状熱可塑性ポリエステル酸無水物を形成するための酸末端基プレポリマーの結合]
本発明に係る製造の第３段階は、カルボン酸末端基プレポリマーを結合、すなわちカップリングして熱可塑性ポリエステル酸無水物を形成するか、もしくは架橋して網状構造ポリエステル酸無水物を形成することを備える。熱可塑性ポリエステル酸無水物の製造においては、オリゴマー状のプレポリマーを酸無水物結合を介して結合して、高モル質量を有しかつ複数のプレポリマー構成単位を含むポリマーを形成する。結合すべきプレポリマーは線状構造を有し、かつ２つのカルボン酸を備えなければならず、それを通じてプレポリマー間の酸無水物結合が形成される。１つのカルボン酸基のみを備えるプレポリマーを用いることができ、この場合該プレポリマーが反応した後に重合を停止する。重合の停止は、たとえばＡＢＡ型ブロック共重合体を生成する際がおそらく望ましい。
【００３２】
他の重合方法を排除することなく、熱可塑性ポリエステル酸無水物を製造する最も実用的な方法は液相重縮合である。液相重縮合において、重合が２段階で起こる。第１段階では、プレポリマーのカルボン酸基が酢酸無水物と反応することができる。その後、プレポリマーの実際の結合が重縮合により生起する。カルボン酸基の活性化が酢酸無水物中でのプレポリマーの還流によって行われ、この場合酸末端基が反応し、酸無水物を形成する。酢酸が反応中に副生成物として生成され、そのため、過剰酢酸無水物が使われる。酢酸無水物中でプレポリマーを還流することにより反応を行うことができ、この場合の反応温度は酢酸無水物の沸点（１４０℃）である。適切な反応時間は約半時間である。
【００３３】
還流後、重合を直接続けることができ、あるいはまたプレポリマーを重縮合の前に精製する。プレポリマーの精製は、温度を室温まで下げ、次いで真空の助けにより過剰酢酸無水物の大部分を除去することによって行われる。最終精製は、プレポリマーを石油エーテルあるいはこの目的に適した類似の溶媒中に抽出することによって行われる。別個の抽出段階を実行しない場合には、過剰酢酸無水物と反応中に生成した酢酸とを除去するために、反応器内での段階的還流直後に真空を適用する。酢酸無水物および酢酸が除去された時、反応器の温度を重縮合に用いる温度まで上げる。
【００３４】
実際の結合は液相での重縮合として起こる。重縮合は平衡反応であり、この場合重合を促進させるためには、前記平衡を生成物の側に移動させなければならない。平衡移動は、縮合生成物の除去を促進することによって行われる。これは、圧力を下げ、温度を上げることによってなされる。さらに、縮合生成物を除去するために、不活性ガスを液状ポリマーに供給することができる。重合が促進される場合、液状ポリマーの粘度が著しく上昇し、このことは、縮合生成物を反応混合物から除去し得るためには、混合をできるだけ活発にすべきであることを意味する。
【００３５】
重縮合に用いる圧力はかなり低くする必要があり、最も好ましいのは１mbar未満である。重合の促進を容易にするため、温度は１４０℃以上とすべきである。他方では、有効な最高重合温度が副反応の増大により制限され、このことは１９０℃未満の温度で重合を行うのが有利であることを意味する。触媒は重縮合において必要ではない。重合時間は、使用する温度に応じて約１時間から数時間である。完成したポリエステル酸無水物をジクロロメタンもしくは他の適当な溶媒に溶解し、次いでたとえばヘキサンもしくは石油エーテルで沈殿させることにより、該酸無水物を精製することが可能である。
【００３６】
一般に、プレポリマーのカップリングに用いる結合化合物の量は、該プレポリマーの官能基に対して等モル、少なくともほぼ等モル（０．５−２倍、好ましくは約０．８−１．２倍、特に約０．９−１．１倍）である。
【００３７】
[網状構造ポリエステル酸無水物を形成するための酸末端基プレポリマーの架橋]
網状構造ポリエステル酸無水物を形成するための酸末端基プレポリマーの架橋は、メタクリル酸無水物を用いることによるカルボン酸末端基プレポリマーのメタクリル化、および末端ビニル基によるこれらのプレポリマーのメタクリル化を備える。前記架橋は、熱または光のいずれかを用いるか、もしくは照射によるか、または適当な装置でこれらの組み合わせを用いることにより行うことができる。架橋は、適用前に、もしくは直接現場で生起し得る。
【００３８】
本発明に係る方法において、かつ好適な実施態様によれば、ε−カプロラクトン、Ｌ−ラクチドまたはＤＬ−ラクチドから製造したカルボン酸末端基プレポリマーをメタクリル化する際には、酸無水物結合を形成するメタクリル酸無水物もしくは類似の二重結合化合物の１．５−５倍過剰を用いる。ε−カプロラクトンおよびＤＬ−ラクチドから製造したプレポリマーのメタクリル化を４０−１００℃の温度で６−４８時間行う。官能化の後、プレポリマーをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンまたはイソオクタンで沈殿させることにより、該プレポリマーを過剰官能化物質から精製する。最終的には、メタクリル化プレポリマーを真空槽で乾燥し、次いで冷蔵庫に保管する。
【００３９】
本発明に係る硬化方法においては、プレポリマーの二重結合の反応、すなわち架橋を開始し、ラジカルを形成する化合物、たとえばジアシルペルオキシド、ペルオキシエステル、ペルオキシドカーボネート、モノペルオキシカーボネート、ジペルオキシケタール、ジアルキルペルオキシド、スルホニルペルオキシド、ケトンペルオキシドまたはペルオキシカルボン酸のような有機過酸化物を用いることによってプレポリマー内にフリーラジカルが生成する。また、ラジカルを形成する化合物は、ジベンゾイルペルオキシド、ジ（２，４−ジクロロベンゾイル）ペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ジアセチルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド、ジデカノニルペルオキシド、コハク酸ペルオキシド、アセチルシクロへキサンスルホニルペルオキシド、ｍ−クロロパーベンゾエート酸、ｔｅｒｔ−ブチルパーベンゾエート、ｔｅｒｔ−アミルパーベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチルペルオキシマレイン酸とすることができる。さらに、過酸化水素のような無機過酸化物、酸素、オゾン、アゾ化合物、レドックス開始剤、樟脳キニーネのような光開始剤、重合体ペルオキシド、およびラジカルを形成する他の方法、もしくはこれらの混合物を用いることができる。
【００４０】
本発明に係る方法では、プレポリマーの架橋を促進し、また架橋の前に促進剤をさらに加えることによって架橋温度を下げることができる。たとえば、コバルト化合物のような金属化合物、ジメチルアミノエチルメタクリレートのような有機アミン、もしくは他の既知の促進剤を前記促進剤として用いることができる。オクタン酸コバルト及びナフテン酸コバルトのような促進剤並びにアミン促進剤をそのまままたは適当な溶媒に溶解して用いることができる。
【００４１】
本発明の方法では、メタクリル化後に抑制剤を添加することによってプレポリマーの二重結合の反応、すなわち架橋感受性や速度を調節することができる。前記抑制剤がラジカルと反応して不活性分子を形成する。このようにして、メタクリル化プレポリマーの早期硬化を防止し、加工時間を延長する。抑制剤が加工（すなわちラジカルとの反応）を完了したときに、プレポリマーの架橋が開始する。
【００４２】
本発明に係る網状構造生分解性ポリエステル酸無水物の製造では、プレポリマーの二重結合を互いに反応させることによってプレポリマーを硬化することができる。架橋との関連において、反応性モノマーまたはマクロモノマーをプレポリマーとともに用いることが可能であり、この場合個々の化合物の二重結合が互いに反応して網状構造架橋ポリマーを形成する。網状構造生分解性ポリエステル酸無水物の製造において、反応性モノマーまたは反応性マクロモノマーをプレポリマーとともに用いることにより、架橋密度に影響を与え、可撓性のゴム状材料を生成し、またプレポリマーの粘度を下げることが可能である。
【００４３】
本発明に係る方法において、温度に敏感な開始剤を用いることによって熱的に、あるいは光開始剤を用いることによる光の手段によってメタクリル化プレポリマーを架橋する。熱硬化は、ペルオキシドを用いて室温を超える温度で行うことができ、架橋時間は数分から２４時間までで変化する。光を用いる架橋も室温で行うことができる。低粘度を有し、室温で硬化したプレポリマーは特に興味深い、なぜなら温度感応物質をそれらに添加することができるからである。
【００４４】
プレポリマー（ポリエステルブロック）の数平均モル質量（Ｍｎ）は、一般に約７５０−５０，０００ｇ／モル、好ましくは１，０００−２５，０００ｇ／モル、特に約１，５００−１５，０００ｇ／モルであり、また対応する重量平均モル質量（Ｍｗ）は８００−６０，０００ｇ／モル、好ましくは１，１００−３０，０００ｇ／モル、最も好ましくは約１，７００−２０，０００ｇ／モルである。上記範囲は制限的であると指摘すべきではないが、生成物の生分解性によっては、１００，０００−１５０，０００ｇ／モルのモル質量（Ｍｎ）であって、同様に、対応する水準のＭｗのプレポリマーを使用することができる。
【００４５】
しかしながら、適用のより好ましい形態によれば、比較的小さなモル質量を有するプレポリマーを生成することができ、この場合プレポリマーのモル質量は、該プレポリマーが少なくとも本質的に可塑性であるような水準にあるのが最も適している。
【００４６】
後述の実施例においては、Ｍｗが約２，０００−７，５００ｇ／モルで、Ｍｎが約２，５００−８，５００ｇ／モルであった。
【００４７】
Ｍｗ／Ｍｎ比（多分散性）はたとえば約１．０５−１０．０、特に約１．１−５．０、一般に約１．１−３．０である。このような狭いモル質量分布は、下記でより詳細に述べる重合方法を用いることによって生成することが容易であることを見出した。しかしながら、本発明では、広い多分散性（ＰＤＩが２０）を有する生成物を用いることが可能である。
【００４８】
本発明に係るポリエステル酸無水物は、医学および薬学の技術分野において全体的に新しい潜在用途を開拓する。大まかに言って、本発明に係るポリエステル酸無水物を生分解性ポリマーに適用することができ、この適用ではポリマーの分解速度を調節したり、表面分解性ポリマーを用いたりすることが有利である。他の代替案を排除することなく、これらの適用例は組織技術における骨格材料、あるいはポリマー様多孔化剤としてのポリマーの使用である。同様に、薬剤適用の例は、活性成分の放出におけるマトリックスとしてのポリマーの使用である。この場合、表面分解性ポリエステル酸無水物がより好ましく、なぜならこれらを用いることによって０次放出挙動を達成することができ、大きな分子の放出も可能とするからである。室温で活性物質を添加することも可能であり、また、温度感応活性物質の使用も可能とする。種々の複合体もポリエステル酸無水物から生成することができ、この場合生物活性ガラスのようなバイオセラミックを含む生物活性複合体が特に興味深い。手術では、ポリエステル酸無水物をたとえばインプラントおよび縫合糸に用いることができる。
【００４９】
次の実施例において、本発明をより詳細に説明する。
【００５０】
実施例１  線状ＯＨ末端基ポリカプロラクトン系プレポリマーの製造
２リッター反応器を用い、混合を２つのらせん状ミキサーにより行った。まず、２００ｇのε−カプロラクトン（１．７５モル）、８．３１ｇの１，４−ブタンジオール（０．０９２モル、５モル％）および０．１４９ｇのオクタン酸スズ（０．３５ミリモル、０．０２モル％）を反応器に加えた。初期材料の秤量後、窒素流を反応器に約３分間導入した。窒素の導入後、温度を１６０℃に上げ、該温度で初期材料を４時間反応させた。重合の間、反応混合物を５０ｒｐｍの速度で混合した。重合後、液状ポリマーを冷却し、次いでその後の官能化のために回収した。前記ポリマーのサンプル番号はＰＣＬ−ＢＤ５−ＯＨである。より小さなモル質量を有する対応プレポリマー（サンプル番号  ＰＣＬ−ＢＤ１０−ＯＨ）は、１７．５６ｇの１，４−ブタンジオール（０．１９５モル、１０モル％）を用いることにより調製した。
【００５１】
このようにして得たポリマーのモル質量は、ＳＥＣ分析（サイズ排除クロマトグラフィー、Size Exclusion Chromatography）を用い、ポリスチレン標準に対して比較することにより決定した。結果は、１，４−ブタンジオールの量がプレポリマーのモル質量を制御することを示した。５モル％の１，４−ブタンジオールを含むポリマーの数平均モル質量は４６００ｇ／モルであり、１０モル％の１，４−ブタンジオールを含むポリマーの数平均モル質量は２４００ｇ／モルであった。ＤＳＣ分析（示差走査熱量測定）は、溶融温度が４８℃（ＰＣＬ−ＢＤ５−ＯＨ）および３６℃（ＰＣＬ−ＢＤ１０−ＯＨ）のとき、プレポリマーが部分的に結晶質であったことを示した。エステル結合（４．０３ｐｐｍ）およびＯＨ末端官能基（３．６１ｐｐｍ）に特有であるピークが、1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴分光学）を用いることによりプレポリマーで観察された。
【００５２】
実施例２  線状ＯＨ末端基ポリラクチド系プレポリマーの製造
初期材料としてε−カプロラクチドの代わりにＬ−ラクチドまたはＤＬ−ラクチドを用いた以外、実施例１と同じ方法により重合を行った。初期材料の量は２００ｇのＬ−ラクチド（１．３９モル）、６．５８ｇの１，４−ブタンジオール（０．０７３モル、５モル％）および０．１１８ｇのオクタン酸スズ（０．０２モル％）であった。ポリマーのサンプル番号はＰＬＬＡ−ＢＤ５−ＯＨであった。対応するプレポリマーはより小さなモル質量（サンプル番号  ＰＬＬＡ−ＢＤ１０−ＯＨ）を有するが、１３．８９ｇの１，４−ブタンジオール（０．１５４モル、１０モル％）を用いることにより調製した。ポリ（ＤＬ−ラクチド）系ポリマーにおいて、ＤＬ−ラクチドの使用量は上述したもの（サンプル番号  ＰＤＬＡ−ＢＤ５−ＯＨおよびＰＤＬＡ−ＢＤ１０−ＯＨ）と同じであった。
【００５３】
得られたポリマーのモル質量は、ＳＥＣ分析を用い、ポリスチレン標準に対して比較することにより決定した。モル質量は実施例１におけるポリカプロラクトン系プレポリマーのものと同じ水準であった。ポリマーＰＬＬＡ−ＢＤ５−ＯＨの数平均モル質量は５１００ｇ／モルであり、ポリマーＰＬＬＡ−ＢＤ１０−ＯＨのは２３００ｇ／モルであった。これに対応して、ポリマーＰＤＬＡ−ＢＤ５−ＯＨの数平均モル質量は４４００ｇ／モルであり、ポリマーＰＤＬＡ−ＢＤ１０−ＯＨの数平均モル質量は２２００ｇ／モルであった。ＤＳＣ分析は、溶融温度が１２７℃およびガラス転移温度が３６℃のとき、プレポリマーＰＬＬＡ−ＢＤ５−ＯＨが部分的に結晶質であったことを示した。より小さいモル質量を有するポリマーＰＬＬＡ−ＢＤ１０−ＯＨのガラス転移温度は２２℃であり、溶融ピークは観察されなかった。ＤＬ−ラクチド系ポリマーは非晶質であり、それらは３０℃（ＰＤＬＡ−ＢＤ５−ＯＨ）と１４℃（ＰＤＬＡ−ＢＤ１０−ＯＨ）のガラス転移温度を有するだけであると観察された。1Ｈ−ＮＭＲ法を用いることにより、プレポリマーがエステル結合（５．１４ｐｐｍ）およびＯＨ末端官能基（４．３３ｐｐｍ）に特有なピークを有することが観察された。
【００５４】
実施例３  星状ＯＨ末端基ポリカプロラクトン系プレポリマーの製造
重合を実施例１と同じ方法により行ったが、４つのＯＨ基を有するペンタエリスリトールを１，４−ブタンジオールの代わりに用いた。初期材料の量は２００ｇのε−カプロラクトン（１．７５モル）、２６．５１ｇのペンタエリスリトール（１０モル％）および０．１４９ｇのオクタン酸スズ（０．３５ミリモル、０．０２モル％）であった。ポリマーのサンプル番号はＰＣＬ−ＰＥＲ１０−ＯＨであった。プレポリマーの調製は、７．５、５および２．５モル％のペンタエリスリトール（サンプル番号ＰＣＬ−ＰＥＲ７．５−ＯＨ、ＰＣＬ−ＰＥＲ５−ＯＨ、ＰＣＬ−ＰＥＲ２．５−ＯＨ）を用いることにより対応する方法で行った。
【００５５】
モル質量および溶融温度は実施例１に記載した線状ポリカプロラクトンプレポリマーのものと同じ水準であった。ＰＣＬ−ＰＥＲ１０−ＯＨポリマーの数平均モル質量は１８００ｇ／モルであり、ＰＣＬ−ＰＥＲ７．５−ＯＨポリマーの数平均モル質量は２６００ｇ／モル、ＰＣＬ−ＰＥＲ５−ＯＨポリマーの数平均モル質量は３９００ｇ／モル、ＰＣＬ−ＰＥＲ２．５−ＯＨポリマーの数平均モル質量は７１００ｇ／モルであった。1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴分光学）法を用いることにより、プレポリマーがエステル結合（４．０３ｐｐｍ）およびＯＨ末端官能基（３．６１ｐｐｍ）に特有のピークを有することが観察された。
【００５６】
実施例４  ＯＨ末端基を酸末端基に変えるための線状ＯＨ末端基ポリカプロラクトン系プレポリマーの官能化
酸末端基に変えるためのプレポリマーの官能化を、攪拌用磁性ロッドを用いた２５０ｍｌの丸底フラスコで行った。まず、実施例１に係る３０ｇのＰＣＬ−ＢＤ５−ＯＨプレポリマーと、５．８ｇの（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）とを秤量してフラスコに入れた。酸無水物の使用量はプレポリマーのＯＨ基の量よりも１．３倍大きい量であった。秤量後、窒素をフラスコへ導入し、次いで密封した。前記フラスコを油浴中に１４０℃の温度で３時間置いた。生成したプレポリマーをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを用いて沈殿させた。過剰酸無水物を除去するために、前記溶解および沈殿を３回繰り返した。残余の溶媒を除去するため、沈殿したプレポリマーを真空槽で乾燥した。（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）の代わりに２−ドデセニル−１−イルコハク酸無水物（１２−ＳＡＨ）またはｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）を用いることによって、官能化を対応する方法により行った。
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ法を用いることにより、プレポリマーのＯＨ末端官能基（３．６１ｐｐｍピーク）が消失し、生成した酸官能基（２．８４ｐｐｍ）に特有であるピークを観察することができた。
【００５８】
実施例５  ＯＨ末端基を酸末端基に変えるための星状ＯＨ末端基ポリカプロラクトン系プレポリマーの官能化
酸末端基に変えるためのプレポリマーの官能化を、攪拌用磁性ロッドを用いた２５０ｍｌの丸底フラスコで行った。最初に、実施例３に係る３０ｇの星状（４分岐）ＰＣＬ−ＰＥＲ１０−ＯＨポリマーと、３６．８５ｇのｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）とを秤量してフラスコに入れた。酸無水物の使用量はプレポリマーのＯＨ基の量に関して等量であった。秤量後、窒素をフラスコへ導入し、次いで密封した。フラスコを油浴中に１４０℃の温度で３時間置いた。生成したプレポリマーをジクロロメタンに溶解し、イソオクタンを用いて沈殿させた。不純物を除去するために、前記溶解および沈殿を３回繰り返した。残余の溶媒を除去するため、沈殿したプレポリマーを真空槽で乾燥した。ｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）の代わりに（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）または２−ドデセニル−１−イルコハク酸無水物（１２−ＳＡＨ）を用いることによって、官能化を対応する方法により行った。イソオクタンのほかに、ヘキサンも前記沈殿に用いた。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ法を用いることにより、プレポリマーのＯＨ末端官能基（３．６１ｐｐｍピーク）が消失し、生成した酸官能基（２．８４ｐｐｍ）に特有であるピークを観察することができた。
【００６０】
実施例６  （+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）を用いることによるＯＨ末端基を酸末端基に変えるための線状ＯＨ末端基ポリラクチド系プレポリマーの官能化
酸末端基に変えるための線状ポリラクチド系プレポリマーの官能化を実施例４と同じ方法により行ったが、（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）の使用量はプレポリマーのＯＨ基量の２倍の量であった。秤量後、窒素をフラスコへ導入し、次いで密封した。フラスコを油浴中に１４０℃の温度で２４時間置いた。生成した酸末端基プレポリマーをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを用いて沈殿させた。前記溶解および沈殿を３回繰り返し、これにより過剰の酸無水物を除去した。残余の溶媒を除去するため、沈殿したプレポリマーを真空槽で乾燥した。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ法を用いることにより、プレポリマーのＯＨ末端官能基（３．６１ｐｐｍピーク）が消失し、生成した酸官能基（２．８９ｐｐｍ）に特有なピークを観察することができた。
【００６２】
実施例７  ２−ドデセニル−１−イルコハク酸無水物（１２−ＳＡＨ）を用いることによるＯＨ末端基を酸末端基に変えるための線状ＯＨ末端基ポリラクチド系プレポリマーの官能化
酸末端基に変えるための線状ポリラクチド系プレポリマーの官能化を実施例４と同じ方法により行ったが、２−ドデセニル−１−イルコハク酸無水物（１２−ＳＡＨ）の使用量はプレポリマーのＯＨ基量の２倍の量であった。秤量後、窒素をフラスコへ導入し、次いで密封した。フラスコを油浴中に１６０℃の温度で８時間置いた。生成したプレポリマーをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを用いて沈殿させた。前記溶解および沈殿を３回繰り返し、その後過剰の酸無水物を除去した。残余の溶媒を除去するため、沈殿したプレポリマーを真空槽で乾燥した。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ法を用いることにより、プレポリマーのＯＨ末端官能基（３．６１ｐｐｍピーク）が消失し、生成した酸官能基（２．８９ｐｐｍ）に特有なピークを観察することができた。
【００６４】
実施例８  ｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）を用いることによるＯＨ末端基を酸末端基に変えるための線状ＯＨ末端基ポリラクチド系プレポリマーの官能化
酸末端基に変えるための線状ポリラクチド系プレポリマーの官能化を実施例４と同じ方法により行ったが、ｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）の使用量はプレポリマーのＯＨ基量の２倍の量であった。秤量後、窒素をフラスコへ導入し、次いで密封した。フラスコを油浴中に１６０℃の温度で８時間置いた。その後、所要に応じてｎ−オクタデセニルコハク酸無水物を加えて総量でプレポリマーのＯＨ基量の３倍過剰の酸無水物を生成し、反応をさらに８時間続けた。生成したプレポリマーをジクロロメタンに溶解し、イソオクタンを用いて沈殿させた。前記溶解および沈殿を３回繰り返し、その後過剰の酸無水物を除去した。残余の溶媒を除去するため、沈殿したプレポリマーを真空槽で乾燥した。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ法を用いることにより、プレポリマーのＯＨ末端官能基（３．６１ｐｐｍピーク）が消失し、生成した酸官能基（２．８４ｐｐｍ）に特有なピークを観察することができた。
【００６６】
実施例９  熱可塑性ポリエステル酸無水物を形成するための酸末端基ポリカプロラクトン系プレポリマーのカップリング
熱可塑性ポリエステル無水物を形成するためのプレポリマーのカップリングを、攪拌モーターによって回転するブレードミキサーを用いた１００ｍｌ三つ口丸底フラスコで行った。最初に、１５ｍｌの酢酸無水物と、実施例４に係る（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）を用いて官能化された１５ｇのＰＣＬ−ＢＤ５−ＯＨプレポリマーとを秤量してフラスコに入れた。秤量後、フラスコをその温度が１３０℃である油浴中に置いた。半時間還流した後、吸引によってフラスコに減圧を注意深く導入した。半時間で減圧を１mbar未満の最終圧力まで増大することによって、過剰の酢酸無水物を除去した。この１mbar未満の圧力を維持しながら、温度を半時間で１７５℃まで上げ、該温度で重縮合を１時間続けた。重合の後、反応混合物を急速に冷却し、ジクロロメタンに溶解し、これからヘキサンを用いて沈殿させた。残余の溶媒を除去するため、沈殿したポリマーを真空槽で乾燥した。精製したポリエステル酸無水物を冷凍庫に保存した。
【００６７】
ポリエステル酸無水物のモル質量は、ＳＥＣ分析を用い、ポリスチレン標準に対して比較することにより決定した。（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）を用いて官能化したプレポリマーの数平均モル質量は５，１００ｇ／モルであったが、プレポリマーから調製したポリエステル酸無水物の数平均モル質量は４０，０００ｇ／モルであった。
【００６８】
あらゆるカプロラクトン系ポリエステル酸無水物を対応する方法で調製した。カプロラクトン系ポリエステル酸無水物のモル質量および熱特性を表１に示す。
【００６９】
【表１】
2009524722.tif 000004
【００７０】
ａ  官能化に用いたコハク酸無水物のアルケニル鎖長
ｂ  ＯＨ末端基プレポリマー
ｃ  分裂ピーク
【００７１】
実施例１０  熱可塑性ポリエステル酸無水物を形成するための酸末端基ポリラクトン系プレポリマーのカップリング
ポリエステル酸無水物を形成するためのポリラクチド系プレポリマーの結合を実施例９と同じ方法により行ったが、初期材料としてポリカプロラクトン系プレポリマーの代わりに、実施例６に係る（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）を用いてすでに酸末端基に官能化され、５モル％の１，４−ブタンジオールを含む１５ｇのプレポリマーを用いた。
【００７２】
ポリエステル酸無水物のモル質量は、ＳＥＣ分析を用い、ポリスチレン標準に対して比較することにより決定した。本例で述べたＰＬＬＡ−プレポリマーの数平均モル質量は４，８００ｇ／モルであったが、プレポリマーから調製したポリエステル酸無水物の数平均分子量は２２，０００ｇ／モルであった。
【００７３】
あらゆるポリラクチド系ポリエステル酸無水物を対応する方法で調製した。これらのモル質量および熱特性を表２に示す。
【００７４】
【表２】
2009524722.tif 000005
【００７５】
ａ  官能化に用いたコハク酸無水物のアルケニル鎖長
ｂ  ＯＨ末端基プレポリマー
ｃ  ＤＳＣ分析の最初の加熱では溶融温度があり、第２加熱では溶融ピークは現れなかった。
【００７６】
実施例１１  熱可塑性ポリエステル酸無水物を形成するための異なるモル質量を有する２つの酸末端基ポリラクチド系プレポリマーのカップリング
ポリエステル酸無水物を形成するためのポリラクチドのカップリングを実施例９と同じ方法により行ったが、初期材料としてポリカプロラクトン系プレポリマーの代わりに、異なるモル質量を有する２つのポリラクチドプレポリマーを用いた。前記プレポリマーの１つは５モル％の１，４−ブタンジオールを含む７．５ｇのＰＬＬＡ−プレポリマーであって、該プレポリマーはｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）を用いることによりすでに酸末端基に官能化されており、使用した他のプレポリマーは７．５ｇのＰＬＬＡ−プレポリマーであって、該プレポリマーはｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）を用いることによりすでに酸末端基に官能化されており、その１，４−ブタンジオールの割合は１０モル％であった。
【００７７】
ポリエステル酸無水物のモル質量は、ＳＥＣ分析を用い、ポリスチレン標準に対して比較することにより決定した。本例で述べたＰＬＬＡ−ＢＤ５プレポリマーの数平均モル質量は５，１００ｇ／モルであり、ＰＬＬＡ−ＢＤ１０の数平均モル質量は３，０００ｇ／モルであった。前記プレポリマーからカップリングしたポリエステル酸無水物の数平均モル質量は２１，０００ｇ／モルであった。
【００７８】
実施例１２  線状酸末端基ポリカプロラクトン系プレポリマーのメタクリル化
メタクリル酸無水物を用いることによる線状酸末端基ポリカプロラクトン系プレポリマーの官能化を、混合用の磁性ロッドを用いた１００ｍｌ丸底フラスコで行った。まず、実施例４に係るｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）を用いて官能化した１５ｇの酸末端基プレポリマーと、約３倍過剰のメタクリル酸無水物（４５ｇ）とを秤量してフラスコに入れた。秤量後、窒素をフラスコへ導入し、密封した。次いで、前記フラスコを６０℃の温度の油浴中に２４時間置いた。生成したプレポリマーをジクロロメタンに溶解し、イソオクタンを用いることにより沈殿させた。前記溶解および沈殿を３回繰り返し、その後過剰のメタクリル酸無水物と、生成した副生成物、すなわちメタクリル酸とを除去した。残余の溶媒を除去するために、沈殿したメタクリル化プレポリマーを真空槽で乾燥した。ｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）の代わりに（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）または２−ドデセニル−１−イルコハク酸無水物（１２−ＳＡＨ）を用いることにより官能化したカプロラクトン系プレポリマーに関するメタクリル化を対応する方法で行った。イソオクタンのほかに、ヘキサンも前記沈殿のために用いた。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ法を用いることにより、酸官能基（２．８４ｐｐｍ）に特有なピークが消失し、生成した二重結合に特有なピーク（６．２０ｐｐｍおよび５．８０ｐｐｍ）が観察された。赤外分光計（ＦＴＩＲ、フーリエ変換赤外分光法）を用いることにより、二重結合（１６３４ｃｍ-1）および酸無水物結合（１８０６ｃｍ-1）の両方に特有なピークがプレポリマーで観察された。
【００８０】
実施例１３  星状酸末端基ポリカプロラクトン系プレポリマーのメタクリル化
メタクリル酸無水物を用いることによる星状酸末端基ポリカプロラクトン系プレポリマーの官能化を、混合用の磁性ロッドを用いた１００ｍｌ丸底フラスコで行った。まず、実施例５に係るｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）を用いて官能化した１５ｇの酸末端基プレポリマーと、約３倍過剰のメタクリル酸無水物（４５ｇ）とを秤量してフラスコに入れた。秤量後、窒素をフラスコへ導入し、密封した。前記フラスコを６０℃の温度の油浴中に２４時間置いた。生成したプレポリマーをジクロロメタンに溶解し、イソオクタンを用いることにより沈殿させた。前記溶解および沈殿を３回繰り返し、その後過剰のメタクリル酸無水物と、生成した副生成物、すなわちメタクリル酸とを除去した。残余の溶媒を除去するために、沈殿したプレポリマーを真空槽で乾燥した。ｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）の代わりに（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）または２−ドデセニル−１−イルコハク酸無水物（１２−ＳＡＨ）を用いることにより官能化したカプロラクトン系プレポリマーに対しメタクリル化を対応する方法で行つた。イソオクタンのほかに、ヘキサンも前記沈殿のために用いた。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ法を用いることにより、酸官能基（２．８４ｐｐｍ）に特有なピークが消失し、生成した二重結合に特有なピーク（６．２０ｐｐｍおよび５．８０ｐｐｍ）が観察された。赤外分光計（ＦＴＩＲ、フーリエ変換赤外分光法）を用いることにより、二重結合（１６３４ｃｍ-1）および酸無水物結合（１８０６ｃｍ-1）に特有の両方のピークがプレポリマーで観察された。
【００８２】
実施例１４  酸末端基ポリラクチド系プレポリマーのメタクリル化
メタクリル酸無水物を用いることによる酸末端基ポリラクチド系プレポリマーの官能化を、混合用の磁性ロッドを用いた１００ｍｌ丸底フラスコで行った。最初に、実施例８に係るｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）を用いて官能化した１５ｇのプレポリマーと、約５倍過剰のメタクリル酸無水物（７５ｇ）とを秤量してフラスコに入れた。秤量後、窒素をフラスコへ導入し、密封した。前記フラスコを８０℃の温度の油浴中に２４時間置いた。生成したプレポリマーをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを用いることにより沈殿させた。前記溶解および沈殿を３回繰り返し、その後過剰のメタクリル酸無水物と、生成した副生成物、すなわちメタクリル酸とを除去した。残余の溶媒を除去するために、沈殿したプレポリマーを真空槽で乾燥した。カプロラクトン系プレポリマーをｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）の代わりに（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）または２−ドデセニル−１−イルコハク酸無水物（１２−ＳＡＨ）を用いることにより官能化するか、もしくは星状ポリラクチド系プレポリマーを用いた場合にかかるプレポリマーに関するメタクリル化を対応する方法で行った。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ法を用いることにより、酸官能基（２．８９ｐｐｍ）に特有なピークが消失し、生成した二重結合に特有なピーク（６．２０ｐｐｍおよび５．８０ｐｐｍ）が観察された。
【００８４】
実施例１５  網状構造ポリエステル酸無水物を形成するためのメタクリル化線状ポリカプロラクトン系プレポリマーの熱使用による架橋
実施例１２に係る約５ｇの線状ポリカプロラクトン系プレポリマーをアルミニウム型に秤量して入れ、所要に応じて４０−９０℃の温度で溶融した。次いで、２重量％のジベンゾイルペルオキシドをプレポリマーに混和し、混合により均質化した。その後、プレポリマーを型に注入し、圧縮プレスプレートの間で１時間１２０℃の温度で硬化させた。前記型を冷却したとき、架橋したポリエステル酸無水物サンプルを取り外し、冷凍庫に保存した。メタクリル化カプロラクトン系プレポリマーをｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）の代わりに（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）または２−ドデセニル−１−イルコハク酸無水物（１２−ＳＡＨ）を用いることにより官能化したものに架橋を同じ方法で行った。架橋の度合い、すなわちゲル比率をジクロロメタンでの２４時間抽出により重量分析で検討し、それらは１０−６０％であった。ＦＴＩＲ分光計を用いることにより、二重結合ピーク（１６３４ｃｍ-1）の欠如と酸無水物結合（１８０６ｃｍ-1）に特有のピークの発現とがともに架橋ポリエステル酸無水物で観察された。
【００８５】
実施例１６  網状構造ポリエステル無水物を形成するためのメタクリル化星状ポリカプロラクトン系プレポリマーの熱使用による架橋
実施例１３に係る約５ｇの星状ポリカプロラクトン系プレポリマーをアルミニウム型に秤量して入れ、所要に応じて４０−９０℃の温度で溶融した。次いで、２重量％のジベンゾイルペルオキシドをプレポリマーに混和し、混合によって均質化した。その後、プレポリマーを型に注入し、圧縮プレスプレートの間で１時間１２０℃の温度で硬化させた。前記型を冷却したとき、架橋したポリエステル酸無水物サンプルを取り出し、冷凍庫に保存した。メタクリル化カプロラクトン系プレポリマーをｎ−オクタデセニルコハク酸無水物（１８−ＳＡＨ）の代わりに（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）または２−ドデセニル−１−イルコハク酸無水物（１２−ＳＡＨ）を用いることにより官能化したものに架橋を対応する方法で行った。架橋の度合い、すなわちゲル比率をジクロロメタンでの２４時間抽出により重量分析で検討し、それらは９０％を超えた。ＦＴＩＲ分光計を用いることにより、二重結合ピーク（１６３４ｃｍ-1）の欠如と酸無水物結合（１８０６ｃｍ-1）に特有のピークの発現とがともに架橋ポリエステル酸無水物で観察された。
【００８６】
実施例１７  線状ポリラクチド系ポリエステル無水物の加水分解における時間の関数としての質量減少
ポリエステル酸無水物の加水分解試験を、１０ｍｌのリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７．０）を含む２０ｍｌの試験管に加水分解サンプルを置くことにより行った。前記試験管を攪拌器（３７℃、１００ｒｐｍ）内に置いた。試験前に、円盤状のサンプルは２ｍｍ厚で、６ｍｍの直径を有した。加水分解の間、種々の時間点で３つの平行サンプルを取り出し、直ちに秤量し、その後乾燥した。乾燥重量を決定するために、前記サンプルを真空槽で１週間乾燥した。リン酸塩緩衝液を１週間に一度変えた。加水分解の間、緩衝溶液でｐＨの変化がなかったことを観察することができた。
【００８７】
実施例１０に係る線状熱可塑性ポリ（Ｌ−ラクチド）系ポリエステル酸無水物の時間の関数としての質量減少を図１に示す。図１に示すように、官能化に用いた環状酸無水物の疎水性を調整することにより、カップリングの使用により生起したポリエステル酸無水物の分解速度に影響を与えることができる。疎水性アルケニル鎖を含まないポリエステル酸無水物Ｌ１０−０は１週間未満でほとんど完全に分解するが、アルケニル鎖を含むポリエステル酸無水物Ｌ１０−８、Ｌ１０−１２およびＬ１０−１８は著しく緩徐に分解する。ここで、サンプル番号の最後の番号（０、８、１２および１８）は、アルケニル鎖長を表している。
【００８８】
実施例１８  異なるモル質量を有する２つのポリラクチド系プレポリマーを含む線状熱可塑性ポリエステル酸無水物の加水分解における時間の関数としての質量減少
異なるモル質量を有する２つのポリラクチド系プレポリマーを含む実施例１１に係る線状熱可塑性ポリエステル酸無水物の加水分解試験を実施例１７で記載したように行った。加水分解中の質量の減少を、時間の関数として図２にグラフを使って示す。
【００８９】
図２が明らかに示すように、ポリエステル酸無水物の製造において異なる速度で分解するプレポリマーを用いることにより、ポリマーの分解作用をさらに制御することができる。緩徐に分解するプレポリマーの量が増えるにつれて分解が遅くなる。ポリマーＬ−１８／１８−２０／８０は、異なるモル質量を有し、その結果異なる速度で分解する２つのプレポリマー（ＰＬＬＡ−ＢＤ５−１８およびＰＬＬＡ−ＢＤ１０−１８）を含み、かかるプレポリマー間の比が２０／８０重量％である。これに対応して、ポリマーＬ−１８／１８−５０／５０における前記比は５０／５０重量％であり、ポリマーはより緩徐に分解する。その理由は、この場合により緩徐に分解するプレポリマーの割合がより大きいからである。１つのプレポリマーを用いた場合に起こるように、アルケニル鎖のないポリマー（Ｌ−０／０−２０／８０）は、アルケニル鎖を含む対応するポリマー（Ｌ−１８／１８−２０／８０）よりも著しく早く分解する。
【００９０】
実施例１９  線状メタクリル化ポリカプロラクトン系プレポリマーから架橋したポリエステル酸無水物の加水分解における時間の関数としての質量減少
実施例１５に係る線状メタクリル化ポリカプロラクトン系プレポリマーから架橋したポリエステル酸無水物の加水分解試験を実施例１７に記載したように行い、加水分解中の酸無水物の質量減少を、時間の関数として図３にグラフを使って示す。図３が明らかに示すように、アルケニル鎖が伸びることによる疎水性の増加は加水分解を遅くする。分解曲線の最後の番号は、プレポリマーの官能化に用いた環状酸無水物のアルケニル鎖長を表している。
【００９１】
実施例２０  星状プレポリマーから架橋したポリカプロラクトン系ポリエステル酸無水物の加水分解における時間の関数としての質量減少
実施例１６に係る星状プレポリマーから架橋したポリカプロラクトン系ポリエステル酸無水物の加水分解試験を実施例１７に記載したように行い、加水分解中の酸無水物の質量減少を、時間の関数として図４にグラフを使って示す。再び図４が明らかに示すように、プレポリマーの官能化試薬のアルケニル鎖が伸びることによる疎水性の増加は、明らかに加水分解を遅くする。図３に示すように、分解曲線の最後の番号は、プレポリマーの官能化に用いた環状酸無水物のアルケニル鎖長を表している。
【００９２】
実施例２１  ポリマーマトリックスの多孔化のための架橋ポリカプロラクトン系ポリエステル酸無水物の使用
１０モル％のペンタエリスリトールを含み、（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）を用いて官能化した実施例１３に係るポリカプロラクトン系メタクリル化プレポリマーを多孔化材として用いた。まず、２重量％の樟脳キニーネをプレポリマーに添加し、その後プレポリマーを可視光を用いることにより架橋して０．５ｍｍ厚フィルムを形成した。架橋においては、まずフィルムの片側を１０分間照射し、その後フィルムを反転し、もう一方側を１０分間照射した。架橋フィルムから、０．５ｍｍ厚で１ｍｍ幅未満のファイバーを切り出した。
【００９３】
多孔化すべきマトリックス材料は、６モル％のペンタエリスリトールを含む共重合体であり、その共重合体のモノマー組成は９０モル％のε−カプロラクトンと１０モル％のＤＬ−ラクチドであり、その末端水酸基がメタクリル酸無水物を用いることによりメタクリル化されていた。まず、２重量％の樟脳キニーネをマトリックス材料に混合し、次いで多孔化用に用いる５０重量％のファイバーをそれに添加した。ファイバーとマトリックス材料とからなる生成した混合物から可視光を用いることにより、２ｍｍ×６ｍｍ×３０ｍｍのロッドを架橋させた。ロッドの中央から約１ｃｍ長さの断片を切り出し、実施例１７に従って加水分解させた。７２時間後、前記ロッドを加水分解溶液から取り出し、真空槽で乾燥した。多孔化ロッドを図５に示す。図５で明らかに示すように、マトリックス構造体中の細孔は加水分解されたファイバーの形状を有する。
【００９４】
実施例２２  架橋ポリカプロラクトン系ポリエステル酸無水物のタンパク質放出への使用
１０モル％のペンタエリスリトールを含み、（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）を用いて官能化した実施例１３に係るポリカプロラクトン系メタクリル化プレポリマーを、タンパク質を含むマトリックスに対して用いた。溶液状プレポリマー、樟脳キニーネ（２重量％）およびＢＳＡタンパク質（１０重量％、ウシ血清アルブミン、モル質量６６，４００ｇ／モル）を混和、混合して均質化混合物を形成した。可視光を用いることによって、２ｍｍ厚で６ｍｍの直径を有する円盤状サンプルを混合物から架橋させた。サンプルの両側を照射室で２＋４＋４分間架橋し、それぞれの架橋段階間で冷却した。
【００９５】
架橋したタンパク質を含むポリエステル酸無水物の加水分解試験を実施例１７におけるように行った。
【００９６】
ＵＶスペクトル分光法（紫外線）を用いて加水分解溶液から放出されたＢＳＡの量を決定した。
【００９７】
架橋ポリマーサンプルの質量減少、および加水分解中に放出されたＢＳＡの量を、時間の関数として図６にグラフを使って示す。図６に示すように、サンプルの質量は一様に減少し、放出された薬用成分の量は該質量の減少に比例する。この場合、分解および放出の挙動は表面侵食性ポリマーに特有のものである。
【００９８】
実施例２３  架橋ポリカプロラクトン系ポリエステル酸無水物の高分子放出への使用
１０モル％のペンタエリスリトールを含み、（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）を用いて官能化した実施例１３に係るポリカプロラクトン系メタクリル化プレポリマーを、デキストランを含むマトリックスに対して用いた。比較のために用いた材料は、カルボン酸無水物（０−ＳＡＨ）を（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）の代わりに官能化物質として用いたポリマーであった。溶液状プレポリマー、樟脳キニーネ（２重量％）およびデキストラン（１０重量％、モル質量２，０００，０００ｇ／モル）を混和し、混合により均質化した。２ｍｍ厚で６ｍｍの直径を有するサンプルを混合物から取り出し、可視光を用いて架橋させた。照射室でのサンプルの両側の架橋時間は２＋４＋４分間であり、冷却をそれぞれの架橋段階間で行った。
【００９９】
架橋したデキストラン担持ポリエステル酸無水物の加水分解試験を実施例１７におけるように行った。加水分解溶液から放出されたデキストランの量をゲルろ過クロマトグラフィーを用いることにより決定した。架橋ポリマーサンプルの質量減少、および時間の関数としての加水分解中に放出されたデキストランの量を図７に示す。図７に示すように、サンプルの質量は一様に減少し、デキストランの放出量は該質量の減少に比例する。この場合、分解および放出の挙動は表面侵食性ポリマーに特有のものである。さらに、図７は（+/-）−２−オクテン−１−イルコハク酸無水物（８−ＳＡＨ）を用いて官能化したポリマー、すなわちより疎水性のポリマーがより緩徐に分解することを示している。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】実施例１０に係る線状熱可塑性ポリ（Ｌ−ラクチド）系ポリエステル酸無水物の質量減少を表したグラフである。
【図２】実施例１１に係る線状熱可塑性ポリエステル酸無水物の加水分解中での質量減少を表したグラフである。
【図３】実施例１５に係る線状メタクリル化ポリカプロラクトン系プレポリマーから架橋されたポリエステル酸無水物の加水分解中での質量減少を表したグラフである。
【図４】実施例１６に係る星状プレポリマーから架橋されたポリカプロラクトン系ポリエステル酸無水物の加水分解中での質量減少を表したグラフである。
【図５】多孔化ロッドを示す写真である。
【図６】架橋したポリマーサンプルの質量減少と、加水分解中に放出されたＢＳＡの量を表したグラフである。
【図７】架橋したポリマーサンプルの質量減少と、加水分解中に放出されたデキストランの量を表したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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