(57)【要約】  本発明は、式１で示される化合物並びにこれらの化合物を含有する医薬品、更に式２及び３の中間体に関する。
2009502872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
2009502872.tif 000030
［式中、Ｒ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシである］で示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の水素原子又はＲ１、Ｒ２及びＲ３の任意の組み合わせの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物並びに塩、溶媒和物、有利には水和物並びにその塩の溶媒和物、有利には水和物。
【請求項２】
式２
【化２】
2009502872.tif 000031
［式中、Ｒ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２及びＲ３が、メトキシである］で示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の水素原子又はＲ１、Ｒ２及びＲ３の任意の組合せの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物並びに塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２及びＲ３の少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１がデューテリオジフルオロメトキシである化合物。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２及びＲ３がトリデューテリオメトキシである化合物。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、かつＲ３がトリデューテリオメトキシである化合物。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２及びＲ３がジデューテリオメトキシである化合物。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、かつＲ３がジデューテリオメトキシである化合物。
【請求項９】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、ジフルオロメトキシであり、かつＲ２及びＲ３が、トリデューテリオメトキシである化合物。
【請求項１０】
（Ｒ／Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、並びに製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又はその製剤学的に認容性の塩の溶媒和物。
【請求項１１】
Ｓ（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、並びに製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又はその製剤学的に認容性の塩の溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１又は３から１１までのいずれか１項に記載の１種以上の化合物、製剤学的に認容性の塩又は溶媒和物と一緒に、１種以上の製剤学的に認容性の賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１又は３から１１までのいずれか１項に記載の１種以上の化合物、製剤学的に認容性の塩又は溶媒和物と一緒に、１種以上の製剤学的に認容性の賦形剤を含有し、単一用量が、約２〜６０ｍｇの一般式１の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１又は３から１１までのいずれか１項に記載の化合物を、胃腸疾患の治療及び／又は予防のために用いる使用。
【請求項１５】
請求項２から９までのいずれか１項に記載の化合物を、請求項１又は３から９までのいずれか１項に定義される式１の化合物の製造のために用いる使用。
【請求項１６】
式３
【化３】
2009502872.tif 000032
［式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２及びＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている］で示される化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、式中、Ｘが、ヨウ素、臭素、フッ素又は塩素である化合物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物であって、式中、Ｘが塩素である化合物。
【請求項１９】
請求項１６から１８までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２及びＲ３が、トリデューテリオメトキシである化合物。
【請求項２０】
請求項１６から１８までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２及びＲ３が、ジデューテリオメトキシである化合物。
【請求項２１】
請求項１６から２０までのいずれか１項に記載の化合物を、請求項１から９までのいずれか１項に定義される式１又は式２の化合物の製造のために用いる使用。
【請求項２２】
請求項１又は３から９までのいずれか１項に記載の式１の化合物の製造方法において、請求項２から９までのいずれか１項に定義される式２の化合物を酸化させる工程を含む方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法において、請求項２から９までのいずれか１項に定義される式２の化合物を、請求項１６から２０までのいずれか１項に定義される式３の化合物を第四級化させ、そして引き続き、得られた式３の第四級化された化合物と、式４
【化４】
2009502872.tif 000033
［式中、Ｒ１がジフルオロメトキシ又はデューテリオジフルオロメトキシである］の化合物とを反応させる方法によって製造する方法。
【請求項２４】
請求項２から７までのいずれか１項に定義される式２の化合物の製造方法において、請求項１６から２０までのいずれか１項に定義される式３の化合物を第四級化させ、そして引き続き、得られた式３の第四級化された化合物と、式４
【化５】
2009502872.tif 000034
［式中、Ｒ１がジフルオロメトキシ又はデューテリオジフルオロメトキシである］の化合物とを反応させる工程を含む方法。
【請求項２５】
請求項１又は３から９までのいずれか１項に記載の化合物を、胃腸疾患の治療及び／又は予防用の医薬品の製造のために用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、同位体置換されたパントプラゾール並びにその（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマーに関する。これらの化合物は、医薬組成物の製造のために医薬品産業で使用できる。
【０００２】
発明の背景
それらのＨ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害作用のため、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号、ＥＰ−Ａ−０２５４５８８号及びＥＰ−Ａ−０２６８９５６号から公知のものは、胃酸分泌の増大と関連する疾患の治療においてかなり重要である。
【０００３】
商業的に又は医薬臨床開発において入手可能な有効化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）、２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）及び５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＩＮＮ：テナトプラゾール）である。
【０００４】
前記のスルフィニル誘導体は、その作用機構からプロトンポンプ阻害剤又は略してＰＰＩとも呼ばれる。
【０００５】
関連技術分野の説明
米国特許第６，８１８，２００号は、少なくとも１個の水素原子が重水素原子によって交換されているジヒドロピリジン化合物及び抗生物質を開示している。その重水素化された化合物は、そのＨ型と、重水素酸化物及び好適な触媒の混合物とを、密封容器中で激しい反応条件下で、すなわち高められた温度（６０〜８０℃）で、延長された反応時間（１９０時間まで）にわたって反応させることによって得られる。更に、これらの化合物のＨ／Ｄ交換による薬理学的特性への幾つかの影響を開示している。
【０００６】
発明の開示
ここで驚くべきことに、以下に詳細に開示される異性体置換された化合物が、酸分泌の阻害に関するこれらの化合物の特性に大きな影響を及ぼすことが判明した。
【０００７】
本発明は、一般式１
【化１】
2009502872.tif 000003
［式中、Ｒ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシである］で示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の水素原子又はＲ１、Ｒ２及びＲ３の任意の組み合わせの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物並びに塩、溶媒和物、有利には水和物並びにその塩の溶媒和物、有利には水和物に関する。可能な組み合わせは、Ｒ１及びＲ２、Ｒ１及びＲ３、Ｒ２及びＲ３又はＲ１及びＲ２及びＲ３である。
【０００８】
本発明によれば、塩の範囲内では、無機塩基及び有機塩基との全ての塩、特にアルカリ金属との塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれ、又はアルカリ土類金属との円、例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩、また他の薬理学的に相容性の塩、例えばアルミニウム塩又は亜鉛塩が含まれる。特にナトリウム塩及びマグネシウム塩が好ましい。
【０００９】
例えば、本発明による化合物の工業的規模での製造におけるプロセス生成物として最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、これらも本発明の範囲内であるが、該塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００１０】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。溶媒和物の意味の範囲内では、係る溶媒和物をもたらすあらゆる製剤学的に認容性の溶剤が含まれる。
【００１１】
本発明によれば、用語"少なくとも１個"は、重水素原子によって交換することができるＲ２又はＲ３の１〜３個の水素原子を指す。
【００１２】
本発明による化合物の命名に関しては、用語"デューテロ"又は"デューテリオ"は、重水素原子（［2Ｈ］）を含むべきである。同様に、接頭語"トリ"又は"トリス"は、例えば特定の基中に３個の重水素原子が存在することを指す、すなわちトリデューテリオメトキシを指すべきである。
【００１３】
本発明の範囲内で好ましいのは、式中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２及びＲ３の水素原子の少なくとも１個が重水素原子によって交換されている化合物である。また好ましいのは、式中、Ｒ１がデューテリオジフルオロメトキシである化合物である。係る化合物の例は、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［３−モノデューテリオメトキシ−４−メトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−ジデューテリオメトキシ−４−メトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（モノデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、又は
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（ジデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
であってよい。
【００１４】
更に好ましいのは、式中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２及びＲ３がトリデューテリオメトキシである化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ３がトリデューテリオメトキシである化合物である。
【００１５】
係る化合物の例は、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−トリデューテリオメトキシ−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、又は
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
であってよい。
【００１６】
最も好ましいのは、式中、Ｒ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、かつＲ３が、ジデューテリオメトキシ又はトリデューテリオメトキシである化合物である。
【００１７】
好ましいのは、式１の化合物のナトリウム塩又はマグネシウム塩である。有利には、ナトリウム塩は、一水和物塩であり、そしてより好ましいのは、セスキ水和物塩である。有利には、マグネシウム塩は、三水和物塩であり、そして更により好ましいのは、二水和物塩である。
【００１８】
本発明による化合物は、胃酸分泌への影響に関して知られる化合物に対して大きく改善された特性を示す。
【００１９】
本発明による化合物はキラル化合物である。従って、本発明は、ラセミ体並びにエナンチオマー及びそれらの任意の所望の比率の混合物に関する。医学的観点から、一定のキラル化合物は一方のエナンチオマー又は他方のエナンチオマーの形で投与することが好ましいことがあるという事実の点で、本発明の対象は、式１の化合物のエナンチオマーであり、その際、反対の立体配置を有するそれぞれの他方のエナンチオマーを事実上含まないことが好ましい。
【００２０】
従って、一方で一般式１ａ
【化２】
2009502872.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する］で示される（Ｓ）−立体配置を有する化合物が特に好ましい。
【００２１】
本発明の範囲内で（Ｓ）−立体配置を有する特に好ましい化合物は、化合物（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこの化合物の溶媒和物、有利には水和物、前記化合物の塩及び前記化合物の塩の溶媒和物、有利には水和物である。本発明の範囲内で（Ｓ）−立体配置を有するもう一つの特に好ましい化合物は、化合物（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこの化合物の溶媒和物、有利には水和物、前記化合物の塩及び前記化合物の塩の溶媒和物、有利には水和物である。
【００２２】
好ましいのは、式１ａの化合物のナトリウム塩又はマグネシウム塩である。有利には、Ｓ−エナンチオマーのナトリウム塩又はマグネシウム塩は、三水和物である。
【００２３】
他方で、一般式１ｂ
【化３】
2009502872.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する］で示される（Ｒ）−立体配置を有する化合物が特に好ましい。
【００２４】
本発明の範囲内で（Ｒ）−立体配置を有する特に好ましい化合物は、化合物（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこの化合物の溶媒和物、有利には水和物、前記化合物の塩及び前記化合物の塩の溶媒和物、有利には水和物である。本発明の範囲内で（Ｒ）−立体配置を有するもう一つの特に好ましい化合物は、化合物（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこの化合物の溶媒和物、有利には水和物、前記化合物の塩及び前記化合物の塩の溶媒和物、有利には水和物である。
【００２５】
式１の化合物をエナンチオマーに分割することは、様々な方法に従って、例えば国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号に記載されるようにして又はカラムクロマトグラフィーによって達成することができる。選択的に、式１ａ及び１ｂの化合物は、国際特許出願ＷＯ２００４／０５２８８１号に記載されるように、スルフィドのキラル酸化によって得ることができる。
【００２６】
式１、式１ａ及び式１ｂの化合物の塩は、自体公知の方法によって、式１、式１ａ及び式１ｂで示される弱酸であると見なしうる化合物と、好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドとを又はアルカリ土類金属アルコキシド、例えばマグネシウムメトキシドとを反応させることによって製造される。一例としては、式１、式１ａ及び式１ｂの化合物の有利な塩であるマグネシウム塩（ナトリウム塩以外）は、自体公知のように、式１、式１ａ及び式１ｂの化合物と、マグネシウム塩基、例えばマグネシウムアルコキシドとを反応させることによって、又は式１、式１ａ又は式１ｂの化合物の易溶性塩（例えばナトリウム塩）から、マグネシウム塩を用いて水又は水と極性有機溶剤（例えばアルコール、有利にはメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はケトン、有利にはアセトン）との混合物中で製造される。
【００２７】
本発明によれば、"（Ｓ）−立体配置を有する化合物"は、"（Ｒ）−立体配置を有する化合物を実質的に含まない（Ｓ）−立体配置を有する化合物"を含むと解される。
【００２８】
本発明の文脈における、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１０質量％未満含有することを意味する。有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を５質量％未満含有することを意味する。より有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を２質量％未満含有することを意味する。最も好ましい実施態様において、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１質量％未満含有することを意味する。
【００２９】
本発明によれば、"（Ｒ）−立体配置を有する化合物"は、"（Ｓ）−立体配置を有する化合物を実質的に含まない（Ｒ）−立体配置を有する化合物"を含むと解される。
【００３０】
本発明の文脈における、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１０質量％未満含有することを意味する。有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を５質量％未満含有することを意味する。より有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を２質量％未満含有することを意味する。最も好ましい実施態様において、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１質量％未満含有することを意味する。
【００３１】
本発明によれば、用語"重水素原子によって交換された水素原子"とは、そのバルク材料について少なくとも８０％の重水素化の程度が定義され、その際、これらの全ての相応してあげられる水素原子は、重水素原子によって交換されているものと解されるべきである。例えば、置換基Ｒ２又はＲ３が、全ての３個の"重水素原子によって交換された水素原子"を有するメトキシ基を指す場合に、前記の定義によれば、バルク材料中の全てのＲ２又はＲ３のメトキシ基の少なくとも８０％が−ＯＣＤ3であるものと解されるべきである。残りの１００％までの部分は、−ＯＣＨＤ2、−ＯＣＨ2Ｄ又は−ＯＣＨ3を含む。
【００３２】
好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９０％の重水素化の程度であり、それは、交換された水素原子の少なくとも９０％が、重水素原子であるべきことを意味する。より好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９２％の重水素化の程度である。更により好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９４％の重水素化の程度であり、最も好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９６％の重水素化の程度である。
【００３３】
本発明の追加の発明主題は、式２
【化４】
2009502872.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の意味を有し、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３の水素原子又はＲ１、Ｒ２及びＲ３の任意の組合せの水素原子の少なくとも１個が重水素原子によって交換されている］で示される化合物である。可能な組み合わせは、Ｒ１及びＲ２、Ｒ１及びＲ３、Ｒ２及びＲ３又はＲ１及びＲ２及びＲ３である。式２の化合物は、更に、その酸との塩、有利には塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩及び／又は溶媒和物である。これらの化合物は、一般式１、１ａ又は１ｂの化合物の製造のために使用することができる。式２の化合物は、式１、１ａ又は１ｂによる化合物をもたらす酸化反応のための出発材料として特に適している。
【００３４】
本発明のもう一つの態様は、式３
【化５】
2009502872.tif 000007
［式中、Ｘは、ハロゲン又はアルコールの活性化誘導体であり、かつＲ２及びＲ３は、前記の意味を有し、かつＲ２、Ｒ３又はＲ２及びＲ３の水素原子の少なくとも１個は重水素原子によって交換されている］で示される化合物である。
【００３５】
本発明の目的のためには、ハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素である。好ましくは、Ｘは塩素である。本発明の目的のためには、アルコールの活性化誘導体は、アルキルスルホネート基、例えばメシレート基又はアリールスルホネート基、例えばトシレート基又はベシレート基、又はペルフルオロアルカンスルホネート基、例えばトリフルオロメタンスルホネートである。
【００３６】
式３の化合物は、式１、１ａ又は１ｂの化合物の製造のために使用することができる。有利には、式３の窒素原子を、まず第四級化させ、次いで、式４
【化６】
2009502872.tif 000008
［式中、Ｒ１は、前記の意味を有する］で示される化合物と反応させて、前記の式２の化合物が提供される。
【００３７】
Ｒ／Ｓ−パントプラゾール及びＳ−パントプラゾールの重水素同族体は、文献、例えばＫｏｈｌ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１０４９ｆｆもしくはＷＯ２００４／０５２８８１号から公知の方法に従って相応のチオ化合物の酸化によって、又は相応のスルホキシドであって、最後のトリデューテリオメトキシ基の位置に、特にピリジン基の４位にハロゲン（例えばクロロ、ブロモ又はニトロ）置換基を有するものから、トリデューテリオメトキシについてのハロゲンの交換によって製造される。
【００３８】
同様に、チオ化合物は、最後のトリデューテリオメトキシ置換基の位置でのトリデューテリオメトキシによるハロゲンの交換によって、又は５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンゾイミダゾールと、相応して置換された２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−ピリジニウムクロリドとのカップリングによって、いずれかで製造される。開示した製造経路は、前記のようなトリデューテリオメトキシの代わりに、ハロゲンをジデューテリオメトキシもしくはモノデューテリオメトキシによって置換するためにも使用することができる。これらの合成は、相応に重水素化された化合物をもたらす。
【００３９】
式１の化合物は、以下の反応式に従って製造できる：
【化７】
2009502872.tif 000009
【００４０】
スルホキシドと無機塩基との塩は、文献から公知の方法に従って、スルホキシドと、相応のヒドロキシドもしくはアルコキシドとを、有機溶剤又は有機溶剤と水との混合物中で反応させることによって製造される。
【００４１】
選択的に、塩は、スルホキシドとアルカリ水酸化物とを反応させて、相応のアルカリ塩（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ）を得て、更に、例えばマグネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛塩と反応させることによって製造される。
【００４２】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。例として表記された新規化合物並びに任意の塩、溶媒和物、有利には水和物又はこれらの化合物の塩の溶媒和物、有利にはこれらの化合物の塩の水和物は、本発明の好ましい発明主題である。
【００４３】
実施例
トリデューテリオメトキシ化剤としては、＞９９．８原子％Ｄを有するメタノール−Ｄ４を使用した。全ての得られる生成物中のトリデューテリオメトキシ置換基の異性体純度は、ＮＭＲ及びＭＳによって測定した場合に、＞９８．０％であった。更なる重水素化剤としては、＞９８．０原子％Ｄを有するメタノール−ｄ２及び＞９８．０原子％Ｄを有するメタノール−ｄ１を使用した。得られる生成物中のジデューテリオメトキシ置換基及びモノデューテリオメトキシ置換基の異性体純度は、ＮＭＲ及びＭＳによって測定した場合に、＞９６．０％であった。
【００４４】
実施例１
（Ｒ／Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１０％濃度）（３．３ミリモル）を、１ないし２時間にわたって、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０ｇ、２．７ミリモル）を、水（２０ｍＬ）、２−プロパノール（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ  ４０％濃度の溶液、７．１ミリモル）中に入れたスラリーに、３０〜３５℃で撹拌しつつ添加する。示した温度で３０〜６０分間後に、チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬの水中に溶解された０．３ｇ）を添加し、そして撹拌を、更に１５〜３０分にわたり継続する。
【００４５】
該反応混合物を、真空中で濃縮し（３０〜４０℃）、当初の容量の約三分の一にして、水（約７０ｍＬ）を添加する。
【００４６】
水相をジクロロメタンで抽出（２×１０ｍＬそれぞれ）した後に、再びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そしてｐＨを、水性リン酸二水素カリウムを撹拌しつつ添加することによって７〜８に調整する。相分離をし、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で１回さらに抽出し、合した有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして乾燥剤を濾過することで、粗製表題化合物の溶液が得られる。
【００４７】
石油エーテル（５０／７０；１５０ｍＬ）を添加し、そして回転蒸発器中で真空中で３０〜４０℃において濃縮して、約３０ｍＬの容量とし、引き続き沈殿した固体を濾過し、石油エーテル（５０／７０；２０ｍＬ）ですすぎ、そして真空中（３５℃、５時間）で乾燥させることで、表題化合物、（Ｒ／Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１３５〜１３６℃（分解）；収量１．０ｇ（理論値の９５％））として得られる。
【００４８】
2009502872.tif 000010
【００４９】
実施例２
（Ｓ）（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
室温で、２．０ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、２０ｍＬのメチルイソブチルケトン中で、（＋）−Ｌ−酒石酸 ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（２．３ｇ）及びジルコニウム（ＩＶ） ｎ−プロポキシド（１．０ｇ、プロパノール中７０％）と一緒に懸濁させる。該混合物を４０℃で１時間加熱し、ほぼ澄明な溶液が形成する。室温に冷却した後に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７ｍＬ）及びクメン ヒドロペルオキシド（１．０５ｍＬ）を添加する。該混合物を、室温で、酸化が完了するまで（１０〜２４時間、ＴＬＣによってモニタリング）撹拌する。澄明な溶液を、１０ｍｌのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして１４ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液中の０．０８ｇのチオ硫酸ナトリウムでクエンチングし、そして更に２時間撹拌する。相分離後に、該混合物を５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄する。１５ｍＬの水をメチルイソブチルケトン相に添加し、そしてｐＨを、水酸化ナトリウムの４０質量％濃度の水溶液を用いてｐＨ＝１３に調整する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相を更なる５ｍｌの水でｐＨ１３で抽出する。水相を合し、そして４０℃で減圧下に初期蒸留を行う。濾過助剤としてのＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌｌ（０．０５ｇ）を添加し、そして２０〜２５℃で１時間撹拌した後に、濾別する。４０〜４５℃で、粗製表題化合物を、１０％濃度の酢酸を濾液に添加してｐＨ＝９．０とすることによって沈殿させる。該混合物をｐＨを監視しながら更に１２時間撹拌する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そして１０ｍＬの水で洗浄する。表題化合物は、約１．６ｇ（理論値の７５％）の収量及び光学純度＞９８％で得られる。
【００５０】
純度を高めるために、（−）−パントプラゾールを、水／水酸化ナトリウム水溶液中にｐＨ＝１３で溶解させ、そして酢酸（１０％）を用いてｐＨ＝９．０で再沈殿させる。
【００５１】
ジクロロメタン／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させることで、表題化合物、Ｓ（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１４６〜１４８℃（分解）；収量１．６ｇ）として得られる。
【００５２】
実施例３
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２０ｇ）を、４回に分けて、３０〜６０分にわたり５０〜６０℃で、ナトリウム トリデューテリオメタノレート（デューテロメタノールＤ４（７．８ｇ）と水素化ナトリウム（８．６ｇ、パラフィン中６０％濃度）から製造された）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（１５０ｍＬ）中に溶かした溶液に添加する。
【００５３】
示した温度で４時間後に、該反応混合物を、２０〜２５℃に冷却し、そして水（５００ｍＬ）を、撹拌しつつ１〜２時間にわたり添加する。２Ｎの水性塩酸でｐＨ７に調整した後に、該混合物を、更に１時間２０〜２５℃で撹拌する。
【００５４】
沈殿物を、吸引フィルタを介して濾別し、水（２００ｍＬ）で数回に分けてすすぎ、そして乾燥させる（３５℃、２０ミリバール、２０時間）。乾燥させた粗生成物（２２ｇ）を、トルエン（２５０ｍＬ）中に８０〜８５℃で溶解させ、そして酸化アルミニウム（Ｍｅｒｃｋ、９０活性型；１０ｇ）を添加する。指定した温度で３０分間撹拌した後に、該混合物を濾過し、そして澄明な濾液を、真空中（４０〜５０℃）で濃縮して、５０ｍＬの容量とする。
【００５５】
２時間かけて１０℃に冷却することによって、無色の沈殿物が分離し、そこから吸引フィルタを介して濾別し、トルエン（１０ｍＬ）ですすぎ、そして乾燥させる（４０℃、２０ミリバール、２０時間）。
【００５６】
１６ｇ（理論値の８０％）の表題化合物、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の結晶性固体（融点１１９〜１２０℃）として得られる。
【００５７】
実施例３の代替的な合成
２．１２ｇの２−クロロメチル−３−ｍエトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウム クロリドを、２．０８ｇの２−メルカプト−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを４０ｍＬのエタノールと２０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶かした溶液に添加し、該混合物を、２０℃で２時間にわたり撹拌し、そして次いで更に１時間にわたり４０℃で撹拌する。エタノールを回転蒸発器（１０ミリバール／４０℃）で留去し、そしてそれにより分離した無色の沈殿物を吸引フィルタを介して濾別する。それを１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び水ですすぎ、そして乾燥させる。実施例３に従ってトルエンから再結晶化させた後に、表題化合物が、オフホワイト色の結晶性固体（収量２．９ｇ；融点１１８〜１２０℃）として得られる。
【００５８】
実施例４
出発材料、２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドの合成
３−メトキシ−２−メチル−４−トリデューテリオメトキシピリジン Ｎ−オキシドの製造
４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン Ｎ−オキシド（１０ｇ）及びナトリウム トリデューテリオメタノレート（６．２ｇ）をデューテロメタノールｄ４（２０ｍＬ）中に入れたものを、還流で加熱した。１５時間後に、溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を高温のトルエン（５０ｍＬ）で抽出し、そして不溶物を濾別した。濾液にジイソプロピルエーテルを添加することで、固体が沈殿し、それを真空中で乾燥させた後に、８．１ｇの３−メトキシ−２−メチル−４−トリデューテロメトキシピリジン Ｎ−オキシドが、淡褐色の粉末として得られた。それを、引き続き後続工程に使用した。
【００５９】
２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジンの製造
前工程からの生成物（８．１ｇ）を、無水酢酸（５０ｍＬ）中に溶解させ、そして９０℃で２時間加熱した。真空中で蒸発させた後に、暗色の油状残留物を、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）と一緒に８０℃で２時間撹拌した。冷却した後に、生成物を、ジクロロメタン中で抽出し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、そして真空中で濃縮することで、容量を少なくした。石油エーテル（５０／７０）を添加することで、濾過と真空中での乾燥の後に、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジンが、淡褐色の固体（５．５ｇ）として得られ、それを後続工程で使用した。
【００６０】
２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドの製造
前工程からの生成物（５．５ｇ）を、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、そして塩化チオニル（３ｍＬ）を、撹拌しつつ５〜１０℃で滴加した。該混合物を、２０℃にまで加温させ、そして３時間後に、真空中で濃縮乾涸させた。
【００６１】
トルエン（２０ｍＬ）を添加することで、６．６ｇの表題化合物、２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドが、淡褐色の固体として得られた。
【００６２】
前記のように合成された材料は、幾らかの除去困難な不純物を含有していた。それらは、後続工程を通して大抵、一般式（２）の化合物と、最終的には一般式（１）の化合物に導くという傾向を示した。例外的に高い純度を有する一般式（１）の化合物の製造のためには、従って、しばしば、実施例３及び１４に特徴付けられるデューテリオアルコキシ化を行うことが好ましい。
【００６３】
実施例５
ナトリウム （Ｓ）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ 水和物の合成
５．０ｇの（Ｓ）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール｝を、２５ｍｌのイソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）及び２．５ｍｌの２−プロパノール中に懸濁させ、そして４５℃の内部温度に加熱する。該懸濁液を、前記温度で１５分間撹拌する。４５℃で、１．２５ｇの４０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液及び０．２５ｍｌの水を、前記懸濁液にゆっくりと滴加する。該溶液を室温にまでゆっくりと冷却する。４５〜３０℃の間で、結晶化が開始し、それは播種によって促進させることができる。得られた懸濁液を、＜２０℃の内部温度で、更に１８時間にわたり撹拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、そして結晶を、２ｍｌのＭＩＢＫで洗浄する。乾燥は、真空乾燥棚中で、＜５０ミリバール及び３５℃で行う。表題化合物は、白色ないしオフホワイト色の結晶性固体として得られる；収量５．９ｇ、理論値の９９％；含水率は、１２〜１４％であり、三水和物に相当する；融点：９５℃で分解開始、純度ＨＰＬＣ  ＞９９．７％、キラルＨＰＬＣ  ＞９８．０％ｅｅ；［α］20D＝−８９．０゜（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【００６４】
実施例６
ナトリウム （Ｒ／Ｓ）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ 水和物の合成
９．５ｇの｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール｝を、５７ｍｌのアセトン中に懸濁させ、そして４５℃の内部温度に加熱する。該懸濁液を、前記温度で１５分間撹拌する。４５℃で、２．４ｇの４０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を、前記懸濁液にゆっくりと添加する。該溶液を室温にまでゆっくりと冷却する。３０〜２５℃の間で、結晶化が開始し、それは播種によって促進させることができる。４ｍｌの水を添加する。得られた懸濁液を、＜２０℃の内部温度で、１８時間にわたり撹拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、そして結晶を、５ｍｌのアセトンで洗浄する。乾燥は、真空乾燥棚中で、＜５０ミリバール及び４０℃で行う。表題化合物は、白色ないしオフホワイト色の固体として得られる；収量８．８ｇ、理論値の８８％；含水率は、カール・フィッシャー滴定により５．２％であり、それは一水和物に相当する；融点：１５５〜１５８℃（分解）、純度  ＨＰＬＣにより＞９９．３％。
【００６５】
2009502872.tif 000011
【００６６】
実施例７
マグネシウム （Ｓ）−ビス｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ 水和物の合成
３．０ｇのナトリウム （Ｓ）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝（無水物質として計算した）を、２６ｍｌの水中に懸濁させる。該懸濁液を、３５〜４０℃に加熱し、そして更に１０分間撹拌する。これにより澄明な溶液が得られる。その澄明な溶液を、２２〜２７℃に冷却する。１．４３ｇの塩化マグネシウム六水和物を、１０ｍｌの水中に溶解させ、そして室温でかつ撹拌しつつ、この溶液を、前記ナトリウム塩溶液にゆっくりと滴加する。次いで、得られた懸濁液を、室温で、更に１８時間撹拌する。該懸濁液を、濾過し、そして生成物を、１０ｍｌの水で２回洗浄する。真空乾燥棚中で＜５０ミリバール及び４０〜４５℃で乾燥させることで、２．２ｇ（７４％）の表題化合物が得られる（融点：１６９℃で分解開始；カール・フィッシャー滴定による含水率６．４％、それは三水和物に相当する；純度  ＞９９．７％ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ  ＞９９．０％ｅｅ；［α］20D＝−１２２゜（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【００６７】
実施例８
マグネシウム （Ｒ／Ｓ）−ビス｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝ 水和物の合成
３．０ｇのナトリウム （Ｒ／Ｓ）−｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド｝（無水物質として計算した）を、２６ｍｌの水中に懸濁させる。該懸濁液を、３５〜４０℃に加熱し、そして３５〜４０℃で更に１０分間撹拌する。これにより澄明な溶液が得られる。その澄明な溶液を、２２〜２７℃に冷却する。１．４３ｇの塩化マグネシウム六水和物を、１０ｍｌの水中に溶解させ、そして室温でかつ撹拌しつつ、この溶液を、前記ナトリウム塩溶液にゆっくりと滴加する。次いで、得られた懸濁液を、室温で、更に４時間撹拌する。該懸濁液を、濾過し、そして生成物を、１５ｍｌの水で２回洗浄する。真空乾燥棚中で＜５０ミリバール及び４０〜４５℃で乾燥させることで、２．１ｇ（７０％）の表題化合物が得られる（融点：１７９〜１８１℃（分解））。カール・フィッシャー滴定による含水率４．７％、それは二水和物に相当する、純度：９９．５％ＨＰＬＣ。
【００６８】
実施例９
４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリド
８５〜９５℃で、４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド（１９．２ｋｇ、１１１モル）をトルエン（１４８Ｌ）中に溶かした溶液を、無水酢酸（７１Ｌ）に、５〜７時間にわたって添加した。約６０℃で真空下で、該反応混合物を、約１７０Ｌが留去されるまで濃縮した。トルエン（１６０Ｌ）を添加し、そして溶剤を留去した（１６０Ｌ）。この最後の作業を、もう一度繰り返した。次いで、トルエン（１４Ｌ）及び４０％の水性ＮａＯＨ（１４．６Ｌ）を、３５〜４５℃で添加し、そして該反応混合物を、前記温度で２〜３時間保持した。この時点でｐＨが１３未満であれば、より多量のＮａＯＨを添加し、そして加熱を２時間以上継続した。その得られた二相反応混合物を、トルエン（２６Ｌ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム（２６Ｌ）で希釈し、相を分離させ、そして水層を、トルエンで３回抽出した（２６Ｌ及び２×１３Ｌ）。最後に、合した有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１３Ｌ）で洗浄し、そして真空下で５０〜６５℃において、約１１５Ｌが留去されるまで濃縮した。トルエン（１００Ｌ）で希釈した後に、更に１００Ｌの溶剤を留去した。
【００６９】
４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン（〜３０％濃度）の得られた溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（４８Ｌ）で希釈した。ＤＭＦ（６５．５ｇ、０．８９６モル）を一回で添加し、次いで塩化チオニル（１１．１ｋｇ、９３．２モル）を、１５〜３０℃で３〜５時間にわたり添加した。更に１．５時間撹拌した後に、約４５Ｌの溶剤を留去した。トルエン（２０Ｌ）を添加し、そして再び、２０Ｌの溶剤を蒸留によって除去した。次いで、エタノール（１．５Ｌ）を、得られた濃いスラリーに添加した。固体を１０〜１５℃で濾別し、トルエン（１７Ｌ）で洗浄し、そして真空中で３０℃で乾燥させることで、４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリドが、オフホワイトの固体（融点１３２℃；収量１５．０ｋｇ（５９％））として得られた。
【００７０】
2009502872.tif 000012
【００７１】
実施例１０
４−クロロ−２−クロロメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリド
出発材料、４−クロロ−２−メチル−３−トリデューテリオメトキシピリジン−Ｎ−オキシドを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１０４９−１０５７における重水素化されていない類似体についての方法Ｄに従って製造した：
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロンから出発して、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下でトリデューテリオヨードメタンを用いて変換することで、２−メチル−３−トリデューテリオメトキシ−４−ピロン（収率：８３〜９６％）が得られ、それをアンモニアと一緒に１５０℃でエタノール中で加熱した後に、アセトン／イソプロパノール４：１から結晶化させた後に、４−ヒドロキシ−２−メチル−トリデューテリオメトキシピリジン（収率：５２〜６０％）が得られた。この材料を酸塩化リンで処理することで、４−クロロ−２−メチル−トリデューテリオメトキシピリジン（収率：６４〜８１％）の形成がもたらされた。引き続き、酢酸中で過酸化水素を用いて酸化させることで、４−クロロ−２−メチル−３−トリデューテリオメトキシピリジン−Ｎ−オキシドが、僅かに黄色の固体（収率：８７〜８９％）として得られた。４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジンを介する最終的な変換を、実施例９に記載されるように実施することで、４−クロロ−２−クロロメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドが、無色の結晶性固体（融点１２９〜１３０℃；収量１９．６ｇ（４２％））として得られた。
【００７２】
実施例１１
２−クロロメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジニウムクロリド
前記の実施例４に記載される方法に従って、４−クロロ−２−メチル−３−トリデューテリオメトキシピリジン−Ｎ−オキシド（２５．３ｇ、１４４ミリモル；製造については実施例１０を参照のこと）を変換して、２−メチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（収量：２３．５ｇ、９６％）を得て、そこからまた、２−ヒドロキシメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジン（収量：１３．０ｇ、５６％）と、最終的には、２−クロロメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジニウムクロリド（収量：１５．４ｇ、８９％）が、オフホワイト色の結晶性固体として得られた。
【００７３】
実施例１２
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５５〜６５℃で、４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリド（１０．０ｋｇ、４３．８モル）を水（２０Ｌ）中に溶かした溶液を、２〜３時間にわたって、５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（８．８４ｋｇ、４０．９モル）、トルエン（４３Ｌ）、水（２１Ｌ）及び４０％水性ＮａＯＨ（１０．３ｋｇ、１０３モル）の混合物に添加した。６０℃での撹拌を２〜３時間にわたり継続してから、反応混合物を、１０〜１５℃に冷却した。沈殿物を、遠心分離し、トルエン（１６Ｌ）で洗浄し、そして水（１２２Ｌ）中で再溶解させた。遠心分離に引き続き、水で洗浄し（３２Ｌ）、そして真空中で３５℃で乾燥させることで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（ＫＦ＝４．６％）が、オフホワイト色の固体（融点９５〜９９℃；収量１４．２ｋｇ（９２％））として得られた。
【００７４】
2009502872.tif 000013
【００７５】
実施例１３
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−クロロ−２−クロロメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリド（５．００ｇ、２１．６ミリモル、実施例１０）から出発して、実施例１２に記載される方法に従って、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（ＫＦ＝４．７％）が、オフホワイト色の固体（融点９４〜９９℃；収量７．２４ｇ（８５％））として得られた。
【００７６】
2009502872.tif 000014
【００７７】
実施例１４
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのための代替的方法
１５〜３０℃で、メタノール−ｄ４（２．２６ｋｇ、６２．７モル）を、３０〜６０分にわたり、ナトリウム ｔ−ブトキシド（６．００ｋｇ、６２．４モル）をＤＭＡｃ（２７Ｌ）中に入れた混合物に添加した。５７〜６５℃に加熱した後に、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（６．０８ｋｇ、１５．６モル）をＤＭＡｃ（１０Ｌ）中に溶かした溶液を、３０〜６０分にわたり添加した。５７〜６５℃での撹拌を、約１０時間にわたり継続した。該反応混合物を、２０〜３０℃に冷却し、そして水（２１Ｌ）で希釈してから、ｐＨを、２０％の水性ＨＣｌ（〜７．５Ｌ）で７〜８に調整した。生成物の沈殿は、約４時間にわたり水（７５ｈ）を添加することによって達成された。得られたスラリーを、３５〜４５℃に１．５時間にわたり加熱してから、１０〜１５℃に冷却した。５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体として、水でのすすぎ（５８Ｌ）、水中での再溶解（７８Ｌ）を含む遠心分離と、再び更なる水でのすすぎ（５８Ｌ）を含む遠心分離によって得られた（収量１０．４ｋｇ、ＫＦ＝４９．７％（９１％））。
【００７８】
水湿生成物のサンプル（１６．２ｇ、ＫＦ＝４９．７％）を真空中で２５℃で乾燥させることで、非晶質の固体が得られ、トルエン（３０ｍＬ）から結晶化させた後に、無水の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（５．８０ｇ、７１％回収、融点〜１１５〜１１６℃）として得られた。
【００７９】
2009502872.tif 000015
【００８０】
実施例１５
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（２８．６ｇ、７３．４ミリモル）及びメタノール−ｄ２（１０．０ｇ、２９４ミリモル）から出発して、引き続き実施例１４に記載される方法を行うことで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体（収量４６．４ｇ、ＫＦ＝５１．６％（８２％））として得られた。
【００８１】
2009502872.tif 000016
【００８２】
実施例１６
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（２９．５ｇ、７５．６ミリモル）及びメタノール−ｄ１（１０．０ｇ、３０３ミリモル）から出発して、引き続き実施例１４に記載される方法を行うことで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体（収量５０．３ｇ、ＫＦ＝５０．８％（８９％））として得られた。
【００８３】
2009502872.tif 000017
【００８４】
実施例１７
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（６．９７ｇ、１７．７ミリモル）及びメタノール（２．２８ｇ、７１．２ミリモル）から出発して、引き続き実施例１４に記載される方法を行うことで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体（収量７．０１ｇ、ＫＦ＝１９．１％（８７％））として得られた。
【００８５】
2009502872.tif 000018
【００８６】
実施例１８
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５０〜５５℃で、２−クロロメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジニウムクロリド（１５．４ｇ、６６．８ミリモル）を、３０分間にわたって、５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（１４．５ｇ、６６．８ミリモル）、エタノール（１３３ｍＬ）及び２Ｍの水性ＮａＯＨ（７３．５ｍＬ、１４７ミリモル）の混合物に少しずつ添加した。５０〜５５℃での撹拌を１〜２時間継続してから、エタノールを蒸留により４０℃で真空下で除去した。残りの水性エマルジョンを、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（１６５ｍＬ部）で３回抽出した。合した有機相を、０．１Ｍの水性ＮａＯＨ（１６５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発乾涸させることで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、褐色の油状物（収量２３．８ｇ（９５％））として得られた。
【００８７】
実施例１９
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  −  大規模法
２５〜３５℃で、水性次亜塩素酸ナトリウム（１０％濃度で１０．５ｋｇ、１４．２モル）を、３〜４時間にわたり、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．４ｋｇ、ＫＦ＝４９．７％、１４．２モル）及び４０％の水性ＮａＯＨ（２．８４ｋｇ）を水（４９Ｌ）とイソプロパノール（４９Ｌ）との混合物中に溶かした溶液に添加した。２５〜３５℃での撹拌を０．５〜１時間にわたり継続してから、反応を、１％の水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（４．３Ｌ）の添加によってクエンチングした。次いで、約６５Ｌの溶剤を、３０〜４５℃で真空下で留去した。水（５５Ｌ）で希釈した後に、更なる部の溶剤（８〜１０Ｌ）を蒸留によって除去した。反応混合物を４０〜４５℃で保持しつつ、１０％の水性酢酸（〜１３Ｌ）を、１．５時間にわたり、ｐＨ８．５〜９．５に至るまで添加した。結晶化が開始したら、ｐＨを、より多くの１０％の水性酢酸（〜０．６Ｌ）を添加することによって、６．８〜７．２にゆっくりと調整した。２０〜２５℃に冷却した後に、粗生成物を濾別し、そして水（７．５Ｌ）で洗浄し、そして水（８０Ｌ）、４０％水性ＮａＯＨ（１．６Ｌ）及びＮａ2Ｓ2Ｏ3（６０ｇ）の混合物中に再溶解させた。得られた僅かに混濁した水溶液を、ＭＩＢＫ（それぞれ１２Ｌ）で２回洗浄し、そしてＨｙｆｌｏ処理（０．４０ｋｇ）によって澄明化させてから、ｐＨを、１０％水性酢酸（〜８Ｌ）の添加によって４０〜４５℃で９．０〜９．５に調整した。生成物の結晶化が開始したら、更なる１０％の酢酸を添加して、９．０〜９．５のｐＨを連続的に維持した。最後に、水でのすすぎ（７．５Ｌ）及び真空中での約５０℃での乾燥を含む遠心分離をすることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点＝１３４〜１３５℃（分解）；収量３．５９ｋｇ（６５％））として得られた。
【００８８】
2009502872.tif 000019
【００８９】
実施例２０
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３２．７ｇ、ＫＦ＝５１．６％、４２．８ミリモル）から出発し、実施例１９に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点＝１３３〜１３５℃（分解）；収量１０．８ｇ（６５％））として得られた。
【００９０】
2009502872.tif 000020
【００９１】
実施例２１
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテロメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３４．８ｇ、ＫＦ＝５０．８％、４６．５ミリモル）から出発し、実施例１９に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点＝１３４〜１３５℃（分解）；収量１４．０ｇ（７８％））として得られた。
【００９２】
2009502872.tif 000021
【００９３】
実施例２２
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．００ｇ、ＫＦ＝１９．１％、６．５５ミリモル）から出発し、実施例２３に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）からの結晶化後に、オフホワイト色の固体（融点＝１３３〜１３４℃（分解）；収量１．８３ｇ（７２％））として得られた。
【００９４】
2009502872.tif 000022
【００９５】
実施例２３
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２３．８ｇ、６３．７ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２１０ｍＬ）中に溶解させ、そして−５５℃〜−４０℃に冷却した。前記温度で、３−クロロペルオキシ安息香酸（湿潤、７７％濃度、１５．８ｇ、７０．５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１１０ｍＬ）中に溶かした溶液を、１．５時間にわたりゆっくりと添加した。１時間より長く、−５５℃〜−４０℃にした後で、トリエチルアミン（１２．３ｍＬ、８８．５ミリモル）及び６％水性Ｎａ2ＣＯ3と２％水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１４０ｍＬ）との１：１混合物を、連続的に、該混合物を約０℃にまで加温しつつ添加した。撹拌を周囲温度で１時間にわたり継続した。相を分離させ、そして有機層を、６％水性Ｎａ2ＣＯ3と２％水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3との１：１混合物で２回洗浄し、そして水（それぞれ１４０ｍＬ）で１回洗浄してから、蒸発乾涸させた。ジイソプロピルエーテル（７００ｍＬ）から結晶化させた後に、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（収量２０．９ｇ（８４％））として得られた。
【００９６】
実施例２４
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．１０ｇ、２１．０ミリモル）から出発して、実施例６に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（融点＝１５０〜１５２℃（分解）、ＫＦ＝４．８％；収量６．０５ｇ（６８％））として得られた。
【００９７】
2009502872.tif 000023
【００９８】
実施例２５
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．２ｇ、２６．５ミリモル）から出発して、実施例６に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（融点＝１５１〜１５２℃（分解）、ＫＦ＝４．１％；収量８．９５ｇ（７９％））として得られた。
【００９９】
2009502872.tif 000024
【０１００】
実施例２６
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
１５〜２５℃で、６Ｍの水性ＮａＯＨ（８．９２ｍＬ、５３．５ミリモル）を、約１５分にわたって、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１．０ｇ、５３．９ミリモル）を、エタノール／ジクロロメタンの６：１混合物（７２５ｍＬ）中に溶かした溶液に添加した。更に室温で１０分間撹拌した後に、殆どの溶剤を留去した。得られた濃縮物（１１５ｇ）を、ジイソプロピルエーテル（１．７Ｌ）で希釈した。幾らかの暗色の蝋状の残留物が未溶解状態に保ち、そして上清の澄明な黄色の溶液をデカンテーションした。この溶液に、更なる部のジイソプロピルエーテル（３．４Ｌ）を添加して、生成物の沈殿を行った。該懸濁液を０℃に冷却し、そして固体を濾別し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃で真空中で乾燥させることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（ＫＦ＝４．０％；収量１８．９ｇ（８２％））として得られた。
【０１０１】
2009502872.tif 000025
【０１０２】
実施例２７
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 セスキ水和物
４８〜５５℃で、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物（２．９３ｋｇ、６．８７モル）を、イソプロパノール（１２Ｌ）と水（０．５０Ｌ）との混合物中に溶解させた。Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（５６ｇ）で処理し、そして１８〜２５℃に冷却した後に、結晶化は、生成物の基準サンプルで播種し、引き続き１８〜２５℃で４０時間にわたり、かつ更に１０〜１５℃で５時間にわたり撹拌することで達成された。遠心分離をし、４５℃で真空中で乾燥させることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 セスキ水和物が、白色の固体（融点＝１４０〜１４２℃（分解）、ＫＦ＝６．６％；収量２．２８ｋｇ（７８％））として得られた。
【０１０３】
実施例２８
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  −  所望の出発材料のための大規模法
室温で、３８２ｇの湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＫＦ＝４７．６％、０．５４０モル）を、２．４４Ｌのメチルイソブチルケトン中に、（＋）−Ｌ−酒石酸 ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（５５．０ｇ）と一緒に懸濁させた。該混合物を、４０℃に加熱し、そして約１．２５Ｌの溶剤を、真空下で蒸発させて、水を除去した。次いで、ジルコニウム（ＩＶ） ｎ−プロポキシド（２４．０ｍＬ、ｎ−プロパノール中７０％）を添加し、そして４０℃での撹拌を、１時間より長く継続した。３０℃に冷却した後に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６．５ｍＬ）及びクメンヒドロペルオキシド（１０３ｍＬ、〜８０％濃度）を添加した。３０℃で約１８時間撹拌した後に、ＴＬＣは、出発材料の更なる変換を示さなかった。澄明な反応混合物を、５００ｍＬのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして７．０ｇのチオ硫酸ナトリウムを８００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に入れたものでクエンチングした。相分離後に、有機層を４００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄した。その有機相に、１．５Ｌの水を添加し、そしてｐＨを、４０％水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝１３に調整した。有機層を、更に４００ｍＬの水でｐＨ１３で抽出した。Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（５．０ｇ）で処理した後に、合した水相のｐＨを、１０％の水性酢酸を４０〜４５℃で添加することによって約９に調整した。生成物の沈殿が開始したら、該混合物を、更に１２時間にわたり、ｐＨを随時再調整しつつ撹拌した。光学純度＞９８％を有する粗生成物（１６０ｇ、７５％収率）が、水でのすすぎ（２００ｍＬ）を含む濾過によって得られた。
【０１０４】
更に純度を高めるために、粗生成物を、ジクロロメタン（２．０Ｌ）中に溶解させ、そして水（４００ｍＬ）で洗浄した。結晶化は、ＴＢＭＥでの溶剤追加（最終容量約１．１Ｌ）によって達成された。その結晶を、約０℃で濾別し、ＴＢＭＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、そして３０℃で真空中で乾燥させることで、（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテロメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１４６〜１４８℃（分解）；ＫＦ＝０．８％；収量１３５ｇ（６４％））として得られた。
【０１０５】
キラルＨＰＬＣ：＞９８．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝−９８゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１０６】
2009502872.tif 000026
【０１０７】
実施例２９
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７０．７ｇ、ＫＦ＝４７．６％、１００ミリモル）から出発して、キラル配位子として（−）−Ｄ−酒石酸 ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（１０．３ｇ、４０．０ミリモル）を用いて、実施例２８に記載される方法を行うことで、ＴＢＭＥからの再結晶化後に、（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１４０〜１４２℃（分解）；ＫＦ＝０．８％；収量２２．２ｇ（５７％））として得られた。
【０１０８】
キラルＨＰＬＣ：＞９８．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝＋９７゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１０９】
2009502872.tif 000027
【０１１０】
実施例３０
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 三水和物
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５．５ｇ、４０．１ミリモル）から出発して、実施例５に記載される方法を行うことで、（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 三水和物が、白色の固体（融点９８〜１０３℃（分解）；ＫＦ＝１１．３％；収量１７．４ｇ（９４％））として得られた。
【０１１１】
キラルＨＰＬＣ：＞９８．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝＋９１゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１１２】
実施例３１
ビス−［（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］ マグネシウム塩 三水和物
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩（２．３０ｇ、ＫＦ＝１１．３％、５．００ミリモル）から出発して、実施例７に記載される方法を行うことで、ビス［（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩 三水和物が、白色の固体（融点１４１〜１４５℃（分解）；ＫＦ＝６．９％；収量１．２３ｇ（５８％））として得られた。
【０１１３】
キラルＨＰＬＣ：＞９９．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝＋１２０゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１１４】
産業上利用性
一般式１の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物、有利には水和物及びそれらの塩の溶媒和物、有利には水和物（以下で、"本発明の化合物"とする）は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。特に、これらは、胃酸分泌に顕著な阻害作用を有し、かつ温血動物、特にヒトにおいて優れた胃腸保護作用を有する。ここで、本発明による化合物は、非常に選択的な作用、有利な作用期間、特に高い生物学的利用能、種々異なる個体間での一様な代謝プロフィール、重大な副作用の欠如及び広範な治療スペクトルの点で顕著である。
【０１１５】
この関連で、"胃腸保護"とは、例えば微生物（例えばヘリコバクター・ピロリ）、細菌毒、医薬品（例えば一定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬）、化学物質（エタノール）、胃酸又はストレスによって引き起こされうる胃腸疾患、特に胃腸炎症性疾患及び病巣（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸の産生増大又は医薬品の結果としての過敏性腸、ＧＥＲＤ、クローン病、ＩＢＤ）の予防及び治療として解されるべきである。
【０１１６】
それらの優れた特性と共に、本発明による化合物は、抗腫瘍発生特性及び抗分泌特性の測定用の種々のモデルにおいて、特にそれらの代謝特性の点で、従来の化合物に対して驚くべきことに明らかに優れていることが判明した。これらの改善された代謝特性は、例えば治療もしくは予防に必要とされる本発明による化合物の量の低減を可能にする。又は、技術水準の化合物について成されるのと同量の本発明による化合物を使用することによって、より長期の作用期間を達成することができる。これらの特性に関連して、患者の安全性又は経済的観点、例えば薬剤費用などに関して好ましい。これらの特性のため、本発明による化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用のために極めて適しており、その際、前記化合物は殊に胃腸疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【０１１７】
従って、本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１８】
また本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。
【０１１９】
また本発明は、本発明による化合物を含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明は、式１、式１ａ又は式１ｂの化合物をそれらの製剤学的に認容性の塩の形で、特にナトリウム塩又はマグネシウム塩の形で、及び／又はかかる塩の水和物の形で含有する、医薬組成物を提供する。
【０１２０】
医薬組成物は、当業者によく知られた自体公知の方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物は、それ自体として又は、有利には好適な医薬品助剤又は担体と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁液又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には約０．１〜約９５％であり、かつ助剤及び担体の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は及び／又は所望の作用開始及び／又は作用所要時間に厳密に適合された医薬品剤形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を製造できる。
【０１２１】
所望の医薬製剤に適した助剤又は担体は当業者に公知である。有効化合物用の溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠助剤及び他の担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【０１２２】
本発明による化合物は、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる。有利には、本発明の化合物は、経口投与される。
【０１２３】
ヒト医学において、一般に、本発明による化合物を、経口投与する場合には、体重１ｋｇ当たりに、約０．０１〜約１ｍｇ、有利には約０．０２〜約０．５ｍｇ、特に約０．０４〜約０．３ｍｇ［本発明による化合物の遊離形、すなわち塩形でないもの（＝"遊離化合物"）に基づいて計算して］の日用量において、適宜、複数の個別投与で、有利には１〜４回の個別投与で投与して、所望の成果を得ることが好ましいことが判明している。非経口治療のためには、同様の用量又は（特に有効化合物を静脈内投与する場合には）一般により少量の用量を使用することができる。それぞれの場合に必要とされる有効化合物の最適用量及び投与型は当業者によって容易に決定できる。
【０１２４】
このように、本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む医薬組成物である。
【０１２５】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む医薬組成物である。
【０１２６】
本発明の更なる態様は、胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。
【０１２７】
本発明の更なる一態様は、本発明による化合物を、胃腸疾患の治療又は予防用の医薬組成物の製造のために用いる使用である。
【０１２８】
本発明の更なる一態様は、本発明による１種以上の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって胃腸疾患を治療する方法である。
【０１２９】
本発明の更なる態様は、代謝が遅い患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。
【０１３０】
本発明の更なる態様は、薬物相互作用の危険性がある患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。
【０１３１】
本発明の更なる態様は、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。
【０１３２】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１３３】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１３４】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１３５】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１３６】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１３７】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１３８】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で本発明による製剤学的に認容性の塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１３９】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で本発明による製剤学的に認容性の塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１４０】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で本発明による製剤学的に認容性の塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１４１】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で本発明による製剤学的に認容性の塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１４２】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で本発明による製剤学的に認容性の塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１４３】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で本発明による製剤学的に認容性の塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１４４】
本発明による化合物を前記の疾病を治療するために使用すべきであれば、医薬品調剤は、他の医薬品群からの１種以上の薬理学的有効成分を含有してもよい。挙げられる例は、精神安定剤（例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作動薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）、場合によりまた酵素、ビタミン又はアミノ酸を含む。
【０１４５】
この関連で、特に強調されるものは、本発明による化合物と、胃酸を緩衝又は中和するか、又は酸分泌を阻害する他の医薬品、例えば制酸薬（例えばマガルドレート）又はＨ2遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン）及び主作用を相加的又は超相加的に増強する及び／又は副作用を排除又は低減する又はより迅速な作用開始を獲得する目的のガストリンアンタゴニストとの組合せ物である。ＮＳＡＩＤによって引き起こされる胃腸障害を予防するためのＮＳＡＩＤ（例えばエトフェナメート、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン又はピロキシカム）との固定組合せ物又は自由組合せ物、又は胃腸運動性を変更する化合物との固定組合せ物又は自由組合せ物、又は一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＯＳＲ）の発生率を減らす化合物との固定組合せ物又は自由組合せ物、又はヘリコバクター・ピロリの制御のための抗細菌物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はビスマス塩）との固定組合せ物又は自由組合せ物をも挙げることができる。挙げることができる適当な抗細菌性の組合せ相手は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール又はアモキシシリン＋クラリスロマイシン）である。
【０１４６】
本発明の実施において、本発明による化合物は、組合せ療法において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして（例えば組合せ単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として）、１種以上の標準的な前記の療法剤と一緒に投与してよい。
【０１４７】
本発明による用語"組合せ物"は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。
【０１４８】
"固定組合せ物"は、第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量中に又は単一物中に一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位中に存在する医薬組成物である。
【０１４９】
"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして投与してよい。
【０１５０】
薬理学
肝ミクロソームにおける代謝
材料と方法
パントプラゾール又は実施例１もしくは２（それぞれ１０μＭ）を、肝ミクロソーム（起源：全てはＴＥＢＵ社製のミニブタ以外のＧｅｎＴｅｓｔから）と一緒にインキュベートした。インキュベートは、１ｍｇ／ｍｌのタンパク質、１００ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＮＡＤＰＨ2中で行った。反応は、９０分後に液体窒素によって停止させ、親化合物を、ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．４、アセトニトリルグラジエント２０〜４４％）によって検出した。
【０１５１】
第１表：
ミクロソームを用いた９０分のインキュベート時間後のＨ−パントプラゾール対デューテロ化合物（実施例１、２）の代謝（種依存性）
【表１】
2009502872.tif 000028
【０１５２】
代謝クリアランス
本発明による化合物の特性を評価するために、組み換えヒトシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のイソ酵素、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５での化合物固有クリアランスを、重水素化されていない化合物と比較して測定した。
【０１５３】
材料と方法
実施例５、６、２２、２４、２５及び３０に記載される化合物と、更なる［1Ｈ］ラセミ体のパントプラゾール ナトリウム セスキ水和物並びに相応のＳ−及びＲ−エナンチオマーを、１ナノモル／ｍＬの組み換えＰ４５０（Ｃｙｐｅｘ、Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫ）、４ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質、１００ミリモル／Ｌのトリス塩酸（ｐＨ７．４）及び１ミリモル／ＬのＮＡＤＰＨを含有するバッファー中で、３７℃において、０、３、６、１２及び１５分又は３０分にわたりインキュベートした。インキュベートは、三重反復試験で実施した。固有クリアランスを、親化合物の消失率に基づき決定した。パントプラゾールと重水素化された類似体は、ＨＰＬＣ−ＵＶによって測定した。実験の変動性に基づくアッセイ感度の下限は、１７．６μｌ／分／ナノモルＰ４５０であった。
【０１５４】
結果
ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４は、パントプラゾール及びその重水素化された類似体の酸化的代謝に寄与することが見出された。全ての他のシトクロムＰ４５０のイソ酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ５）は、アッセイ感度の下限より高くで調査されたいかなる化合物の代謝にも寄与しなかった。
【０１５５】
パントプラゾールＭ２（５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの生成動力学
本発明による化合物の代謝クリアランスのＰ４５０酵素を介した評価に引き続き、ヒトにいおいて同定される主要な代謝物、すなわちＭ２（５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）の生成動力学を測定した。Ｍ２の生成は、４−メトキシ−ピリジル基のＣＹＰ２Ｃ１９による酸化と、引き続いての未確認のスルホトランスフェラーゼによる３′−ホスホアデノシン−５′−ホスホスルフェート（ＰＡＰＳ）との結合に関与しているため、ヒトの凍結肝細胞を使用した。それというのも、フェーズＩ酵素及びフェーズＩＩ酵素の両方が前記のインビトロ系において機能的であるからである。
【０１５６】
材料と方法
実施例５、６、２２、２４、２５及び３０に記載される化合物と、更なるラセミ体の［1Ｈ］パントプラゾール ナトリウム セスキ水和物並びに相応のＳ−及びＲ−エナンチオマーを、８４μｇ／ｍＬのアミカシン、１マイクロモル／Ｌの塩化カルシウム、２０ミリモル／ＬのＨｅｐｅｓ、４．２マイクロモル／Ｌのヘパトン酸（ｈｅｐａｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２８．５ミリモル／Ｌの重炭酸ナトリウム及びヒトの凍結肝細胞（１０つのドナープール、ＩｎＶｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ ＵＳ）を含有するクレブス・ヘンゼライトバッファー（ＫＨＢ）中で１０6細胞／ｍＬの濃度でインキュベートした。これらの条件下でのＭ２生成速度は、６０分まで線形であった。Ｍ２生成速度を、９種の異なる化合物濃度（０、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、２５．０、５０．０及び１００マイクロモル／Ｌ）で、３７℃で６０分間にわたり二重反復試験でインキュベートして測定した。Ｍ２は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて定量化した。ヒトの尿から単離されたＭ２を、外部標準として使用した。半最高生成速度に達する濃度（ＫM値）と最高生成速度（Ｖmax）は、ミハエリス・メンテン式を用いて非線形回帰分析によって得られた。固有クリアランス（Ｃｌint）は、ＶmaxをＫMで除算して得られた。
【０１５７】
結果
パントプラゾール、そのエナンチオマー並びに実施例５、６、２２、２４、２５及び３０に記載される化合物からのＭ２の生成は、１００μＭより高い基質濃度によって阻害されるものと思われた。従って、１００μＭと２５０μＭの基質濃度でのインキュベートについてのデータは、ＫM及びＶmaxの計算から除外した。ラセミ体の［1Ｈ］パントプラゾール及びエナンチオマーからのＭ２の生成は、立体特異的な差異を示した（図１Ａ）。ラセミ体の、（Ｒ）及び（Ｓ）−類似体（４−メトキシ−ピリジル位で重水素化された実施例６、３０及び５）は、それらの重水素化されていない相当物と比較して少なくとも２．５倍も低減された生成速度を示した（図１Ｂ）。４−メトキシ−ピリジル位で重水素化されたラセミ体の、（Ｒ）及び（Ｓ）−類似体（実施例６、３０及び５）の固有クリアランスは、それらの重水素化されていない相当物と比較して少なくとも４．７倍も低減された（第２表）。［1Ｈ］パントプラゾール類似体について観察されたＭ２生成速度における立体特異的な差異は、４−メトキシ−ピリジル位で重水素化された類似体についてはあまり顕著でなかった（図１Ｂ）。驚くべきことに、重水素化されていな化合物と比較したＭ２生成の低減は、分子のピリジル部におけるトリデューテリオメトキシ基の位置に依存していると思われる（図２）。分子の４−メトキシピリジル位における［2Ｈ］原子によって置換された［1Ｈ］原子の数が多くなると（［1Ｈ］、［2Ｈ1］実施例２５、［2Ｈ2］実施例２４、及び［2Ｈ3］実施例６）、Ｍ２生成速度が低下した（図３）。
【０１５８】
第２表：
パントプラゾール及び本発明による化合物とのインキュベートにより得られた、プールされたヒト肝細胞における固有クリアランス（Ｃｌint）
【表２】
2009502872.tif 000029
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】図１は、プールされたヒトの凍結肝細胞における、（Ａ）ラセミ体の［1Ｈ］パントプラゾール及びエナンチオマーと、（Ｂ）［2Ｈ3］パントプラゾール（実施例６）及び相応のエナンチオマー（実施例５及び３０）からのＭ２生成の動力学を示すグラフである。
【図２】図２は、プールされたヒトの凍結肝細胞における、ラセミ体の［1Ｈ］パントプラゾールと、４−メトキシ−ピリジル位で重水素化された（実施例６）、又は３−メトキシ−ピリジル位で重水素化された（実施例２２）［2Ｈ3］類似体からのＭ２生成速度の動力学を示すグラフである。
【図３】図３は、プールされたヒトの凍結肝細胞における、ラセミ体のパントプラゾール類似体（［1Ｈ］パントプラゾール、実施例２５、２４及び６）からのＭ２生成速度の動力学に対する［2Ｈ］同位体効果を示すグラフである。
【図１】
2009502872.tif 000035
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2009502872.tif 000039
2009502872.tif 000040