(57)【要約】  本出願は、新しい種類のイソオキサゾールおよびエストロゲンモジュレーターとしてのそれらの使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物、
【化１】
2009520808.tif 000041
またはその塩
［式中、
Ｘは、水素によって表され、
Ｘ１は、存在しない、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルおよびシアノからなる群から選択される置換基によって表され、
Ａは、
ｉ）水素、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｖ）アルキルおよびシクロアルキル部分が、各々置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｖｉｉ）アルキルおよびアリール部分が、各々置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｉｘ）ヘテロアリールおよびアルキル部分が、各々置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘ）置換されていてもよい複素環、
ｘｉ）アルキルおよび複素環部分が、各々置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｉｉ）（ＣＨ２）ｚＹ１−Ｙ２、
ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）ｔＲ、
ｘｉｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ、
ｘｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲＲ１、
ｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲ、
ｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚＯＣＯＲ、および
ｘｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚＣＯＲからなる群から選択される置換基によって表され、
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｖｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｖｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、および
ｖｉｉｉ）置換されていてもよい複素環からなる群から選択される置換基によって表され、
ｚは、０〜５の整数によって表され、
ｔは、整数０、１、または２によって表され、
Ｒ１は、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって表され、
Ｒは、
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｘｉｉｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分が、各々置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｘｖ）アルキルおよびアリール部分が、各々置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｖｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｘｖｉｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分が、各々置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｖｉｉｉ）置換されていてもよい複素環、
ｘｉｘ）アルキルおよび複素環部分が、各々置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
ｘｘ）アルキレンおよびアルキル部分が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｙ３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基によって表され、
Ｙ３は、ＯまたはＳである］。
【請求項２】
薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、水素である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、いずれもヒドロキシルによって置換されている、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項７】
（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
（Ｓ）−（＋）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混合して請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
局所適用に適している少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混合して請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む局所用医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類においてエストロゲン応答性の状態を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳類に、有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
皺を軽減するための方法であって、それを必要としている患者に、有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記化合物が、局所的に投与される請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
コラーゲン産生を増強するための方法であって、それを必要としている患者に、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を局所的に投与することを含む方法。
【請求項１６】
皺を軽減するために化合物を利用する方法を消費者に助言する、小売流通のために包装された、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新しい種類のイソオキサゾール誘導体、エストロゲンモジュレーターとしてのそれらの使用、およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚は、２つの主要な層である真皮および表皮からなる。真皮は、厚めの内側の層である。真皮は、皮膚に強度、弾力性および厚みを提供する層である。表皮の主な細胞型は、線維芽細胞であり、線維芽細胞は、コラーゲン、エラスチンおよびグリコサミノグリカンなどの真皮マトリックス成分の合成および分泌を担っている。コラーゲンは、皮膚の強度を、エラスチンは、皮膚の弾力性を、そしてグリコサミノグリカンは、皮膚の湿り気およびふくよかさを提供する。老化に伴い、真皮層の厚みが減少し、このことが、部分的に、老化した皮膚における皺の形成の原因となっていると考えられている。
【０００３】
ヒト皮膚の最上層である表皮は、外部環境に対する障壁を提供しており、ケラチノサイト、メラノサイトおよびランゲルハン細胞を含む多くの異なる細胞型からなっている。ケラチノサイトは、表皮の主要な細胞型である（ヒト表皮における細胞総数の７５〜８０％）。
【０００４】
乾燥、弾力性の喪失、菲薄化、皺などの閉経に伴う皮膚の変化は、エストロゲン産生の欠如に起因している。エストロゲン療法は、老化に伴う多くの変化を予防、減速、または逆転する。皮膚に対するエストロゲンの効果の一部には、真皮厚の増加、細かい皺の消失、表皮の有糸分裂速度の増加、コラーゲン代謝回転の刺激、ヒアルロン酸の産生の増加、および線維芽細胞によるグリコサミノグリカンの合成が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
局所エストロゲンは、老化に伴う皺および他の問題を軽減するであろうが、そのような療法は通常、ホルモンの全身吸収および対応する薬理学的効果のために不適切である。当技術分野には、皺を軽減するための局所投与に適した合成エストロゲンの必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明により、新しい種類のエストロゲンモジュレーターが発見された。これらのエストロゲンモジュレーター、それらの塩および溶媒和物は、以下の式Ｉによって表すことができ、
【０００７】
【化１】
2009520808.tif 000002
式中、
Ｘは、水素によって表され、
Ｘ１は、存在しない、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される置換基によって表され、
Ａは、
ｉ）水素、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｖ）アルキルおよびシクロアルキル部分が、各々置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｖｉｉ）アルキルおよびアリール部分が、各々置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｉｘ）ヘテロアリールおよびアルキル部分が、各々置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘ）置換されていてもよい複素環、
ｘｉ）アルキルおよび複素環部分が、各々置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｉｉ）（ＣＨ２）ｚＹ１−Ｙ２、
ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）ｔＲ、
ｘｉｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ、
ｘｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲＲ１、
ｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲ、
ｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚＯＣＯＲ、および
ｘｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚＣＯＲからなる群から選択される置換基によって表され、
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、および
ｉｖ）置換されていてもよい複素環からなる群から選択される置換基によって表され、
ｚは、０〜５の整数によって表され、
ｔは、整数０、１、または２によって表され、
Ｒ１は、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって表され、
Ｒは、
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｖ）アルキルおよびシクロアルキル部分が、各々置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｖｉ）アルキルおよびアリール部分が、各々置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｖｉｉｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分が、各々置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｘ）置換されていてもよい複素環、
ｘ）アルキルおよび複素環部分が、各々置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
ｘｉ）アルキレンおよびアルキル部分が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｙ３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基によって表され、
Ｙ３は、ＯまたはＳによって表される。
【０００８】
式Ｉの化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。化合物は、エストロゲン受容体と相互作用することによって生物学的効果を引き起こすであろう。通常、化合物は、作動薬として作用するであろう。選択された実施形態において、それらは、部分作動薬、組織選択的作動薬、または拮抗薬として作用するであろう。エストロゲン受容体モジュレーターとして、化合物は、エストロゲン受容体の不適切または不十分な活性化に伴う状態を治療または軽減するために使用することができる。
【０００９】
そのような状態の例には、子宮癌、アジュバント乳癌、乳房障害、男性乳癌、片頭痛、失禁、膣萎縮、膀胱感染症、老人性女性化乳房症、糖尿病、低血糖症、黒色腫、インポテンス、炎症性腸疾患、タキキニンの過剰によって引き起こされるＣＮＳおよびＧＩ障害、性欲減退、免疫系障害、受精能の低下、肺高血圧疾患、自己免疫疾患、ターナー症候群、脱毛症、男性型多毛症、過剰なニューロキニンに関連した障害、喫煙およびアルコール乱用を含む強迫性障害が含まれる。代替方法として、化合物は、閉経を経験する女性のためのエストロゲン補充療法として使用することができる。化合物は、閉経後の女性において、骨量を刺激し、それによって、骨粗鬆症を軽減するために利用することもできる。化合物は、当技術分野において知られているように、合成プロゲステロンと組み合わせ、避妊計画の一部として利用することもできる。
【００１０】
通常、化合物は、皺を軽減し、創傷治癒を促進し、皮脂分泌を減少させ、光損傷皮膚を軽減し、座瘡を治療する等のために局所的に使用されるであろう。
【００１１】
本発明は、エストロゲン受容体の活性化を調節するのに有効な量で、化合物のうちの少なくとも１つを含有する医薬組成物も対象とする。他の実施形態において、本発明は、エストロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を軽減するために化合物を使用する方法について消費者に助言する説明書と併せ、小売流通のために包装された、化合物のうちの少なくとも１つを含有するキットを対象とする。追加の実施形態は、エストロゲン受容体の不適切な活性化を検出するための診断薬としての化合物の使用を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本文書内の表題は、読者による文書の再検討をはかどらせるために利用されるに過ぎない。表題は、いかなる方法によっても、本発明または特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００１３】
定義および例示
特許請求の範囲を含み、本出願を通して使用される以下の用語は、他に具体的に指示されていない限り、以下で定義される意味を有する。複数および単数は、数の指示以外、相互交換可能として扱われるべきである。
ａ．「ハロゲン」は、塩素、フッ素または臭素原子を指す。
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの、１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。
ｃ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの、１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。そのようなアルキル基は、置換されていてもよく、６個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルによって表される）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｄ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン」は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ヘキシレンなどの、１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルキレン基を指す。そのようなアルキレン基は、置換されていてもよく、６個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｅ．「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシル基（すなわち、−ＯＨ）で置き換えられている、１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。適当なヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、５−ヒドロキシ−ヘキシル、３−ヒドロキシ−イソプロピル、３−ヒドロキシ−イソブチルなどが含まれる。
ｆ．「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルキル基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）を指す。適当なハロアルキルの例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチルなどが含まれる。
ｇ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、１または２個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、すなわち、メチルまたはエチル（すなわち、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチルなど）を指す。
ｈ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、１または２個の炭素原子を含有する直鎖アルコキシ基、すなわち、メトキシまたはエトキシ（すなわち、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ等）を指す。
ｉ．「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。
ｊ．「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルコキシ基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ）を指す。適当なハロアルコキシの例には、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロ−２−クロロ−エトキシ、５−フルオロ−ヘキソキシ、３−ジフルオロ−イソプロポキシ、３−クロロ−イソブトキシなどが含まれる。
ｋ．「Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル」は、イオウ原子によって、指示されたフェニル環に連結されている、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基（すなわち、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、Ｓ−イソプロピルなど）を指す。
ｌ．置換されていてもよい「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含有する環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。そのようなアリール部分は、４個までの非水素置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、ＳＲ２、ＳＯ２Ｒ２およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素によって表される。これらの置換基は、同一または異なっていてもよく、化学的に許容できる環の任意の位置に位置することができる。
ｍ．置換されていてもよい「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、各環式部分が、３〜１０個の炭素原子を有する、飽和または部分的不飽和の単環式、二環式または三環式アルキル部分を指す。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが含まれる。そのようなシクロアルキル基は、置換されていてもよく、４個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、ＳＲ２、ＳＯ２Ｒ２およびＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｎ．「ヘテロアリール」は、酸素、窒素およびイオウから選択される１個または複数のヘテロ原子を有する芳香族環を指す。より具体的には、１、２、３、または４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個のイオウ原子、１個の窒素原子および１個のイオウ原子、１個の窒素原子および１個の酸素原子、２個の窒素原子および１個の酸素原子、または２個の窒素原子および１個のイオウ原子を含有する５または６員環を指す。５員環は、２個の二重結合を有し、６員環は、３個の二重結合を有する。用語ヘテロアリールには、ヘテロアリール環が、ベンゼン環、複素環式環、シクロアルキル環、または別のヘテロアリール環と縮合している二環式基も含まれる。そのようなヘテロアリール環系の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、もしくは７−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
ｏ．「置換されていてもよいヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分の４個までの炭素原子が置換基で置換されていてよく、各置換基が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、ＳＲ２、およびＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである）からなる群から選択される、直前に定義されたようなヘテロアリール部分を指す。
ｐ．「ヘテロサイクル」または「複素環式環」は、酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含有する任意の３もしくは４員環、または１、２、もしくは３個の窒素原子、１個の酸素原子、１個のイオウ原子、１個の窒素原子および１個のイオウ原子、１個の窒素原子および１個の酸素原子、非隣接位置の２個の酸素原子、非隣接位置の１個の酸素原子および１個のイオウ原子、もしくは非隣接位置の２個のイオウ原子を含有する５、６、７、８、９、または１０員環を指す。５員環は、０〜１個の二重結合を有し、６および７員環は、０〜２個の二重結合を有し、８、９、または１０員環は、０、１、２、または３個の二重結合を有することがある。用語「複素環」には、上記複素環式環のうちのいずれかが、ベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環または別の複素環式環と縮合している二環式基（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど）も含まれる。複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル（ｉｓｏｃｈｒｏｍｙｌ）、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル（ｄｉｏｘｏｌｉｎｙｌ）、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。
ｑ．「置換されていてもよい複素環」は、ヘテロサイクル部分の４個までの炭素原子が置換基で置換されていてよく、各置換基が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、ＳＲ２、ＳＯ２Ｒ２およびＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである）からなる群から選択される、直前に定義されたような複素環部分を指す。そのような複素環式環内の任意の窒素原子は、そのような置換が、化学的に許容できる場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
ｒ．本明細書において、エストロゲン作動薬は、哺乳類の組織においてエストロゲン受容体部位に結合し、１つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を模倣することができる化合物と定義される。
ｓ．本明細書において、エストロゲン拮抗薬は、哺乳類の組織においてエストロゲン受容体部位に結合し、１つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を遮断することができる化合物と定義される。
ｔ．エストロゲン部分作動薬は、哺乳類の組織においてエストロゲン受容体部位に結合し、エストロゲン受容体親和性が弱めであるエストロゲン様物質の薬理学的応答と一致する１つまたは複数の薬理学的応答を誘発することができる化合物と定義される。
ｕ．エストロゲン組織選択的作動薬は、哺乳類の組織においてエストロゲン受容体部位に結合し、エストロゲン受容体作動薬の薬理学的応答と一致して、すべてではないが一部の組織において、または程度の差はあっても一部の組織において、１つまたは複数の薬理学的応答を誘発することができる化合物と定義される。
ｖ．「薬学的に許容できる」は、哺乳類において、または哺乳類に対して使用するのに適していることを意味する。
ｗ．「塩」は、薬学的に許容できる塩および化合物の調製などの工業プロセスにおける使用に適している塩を指すことが意図されている。
ｘ．「薬学的に許容できる塩」は、化合物の実際に構造に応じて、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のどちらかを指すことが意図されている。
ｙ．「薬学的に許容できる酸付加塩」は、式Ｉによって表される塩基化合物またはその中間体のうちのいずれかの任意の無毒性有機または無機酸付加塩に当てはまることが意図されている。適当な塩を形成する例示的無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が含まれる。適当な塩を形成する例示的有機酸には、モノ、ジ、およびトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸である。そのような塩は、水和形態または実質的に無水の形態のどちらかで存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶である。
ｚ．「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、式Ｉによって表される化合物またはその中間体のうちのいずれかの任意の無毒性有機または無機塩基付加塩に当てはまることが意図されている。適当な塩を形成する例示的塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニアならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンなどの脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミンが含まれる。
ａａ．「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」、および「化合物」は、本出願を通して相互交換可能に使用され、同義語として扱われるべきである。
ｂｂ．「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、短尾（ｓｔｕｍｐ  ｔａｉｌ）マカク、およびヒトなどの温血動物を指す。
ｃｃ．「治療する」は、患者の疾患（または状態）またはその疾患に伴う任意の組織損傷の進行を緩和、軽減、または減速する化合物の能力を指す。
ｄｄ．「異性体」は、以下で定義するような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
ｅｅ．「立体異性体」は、１つまたは複数のキラル中心を有する化合物を意味し、各中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在することがある。立体異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態ならびにそれらのラセミ体および混合物が含まれる。
ｆｆ．「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）形態ならびにそれらの混合物で存在することがある化合物を意味する。
【００１４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、幾何異性体として存在することがある。式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有するため、２種以上の立体異性の形態で存在することがある。本発明には、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体および幾何異性体のすべてならびにそれらの混合物が含まれる。個々のエナンチオマーは、キラル分離により、合成において適切な立体化学の関連不斉中心を組み入れるのに利用できる合成ビルディングブロックを用いることにより、またはアキラルな合成ビルディングブロックから出発する不斉合成により得ることができる。
【００１５】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と共に溶媒和形態として存在することができる。化合物は、１種または複数の結晶状態、すなわち多形体で存在することもあり、または非晶質固体として存在することがある。すべてのそのような形態は、特許請求の範囲に包含される。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物はすべて、イソオキサゾール誘導体である。本発明をさらに例示するため、この環およびその置換パターンについてのナンバリングシステムを以下に示す。
【００１７】
【化２】
2009520808.tif 000003
【００１８】
イソオキサゾール環の３位は、４’位においてヒドロキシル基（または、当技術分野において知られているその他の適当な保護基）で置換されているフェニル環で常に置換されているであろう。このフェニル環は、上記に記載されているようにさらに置換されていてもよい。イソオキサゾール環の４位も、フェニル環で置換されているであろう。上記に描かれているように、このフェニル環は、置換されていないであろう。イソオキサゾール環の５位は、シクロプロピル部分で置換されているであろう。このシクロプロピル部分は、上記に描かれているように置換基Ａにより置換されていてもよい。Ａは、シクロプロピル環の１’、２’、または３’位（通常は、１’位）のうちのいずれかと結合することができる。
【００１９】
本発明のより具体的な実施形態には、
ｉ）Ｘ１が、存在せず、Ｘが、水素によって表される、
ｉｉ）Ｘ１が、存在せず、Ｘが、水素によって表され、Ａが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルによって表される、
ｉｉｉ）Ｘ１が、存在せず、Ｘが、水素によって表され、Ａが、ヒドロキシアルキルによって表される、
ｉｖ）Ｘ１が、存在せず、Ｘが、水素によって表され、Ａが、１’位に結合し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルによって表され、任意のアルキル基が、ヒドロキシルまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
ｖ）Ｘ１が、存在せず、Ｘが、水素によって表され、Ａが、１’位に結合し、（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲによって表され、ｚが、０または１であり、Ｒが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
ｖｉ）Ｘ１が、存在せず、Ｘが、水素によって表され、Ａが、１’位に結合し、（ＣＨ２）ｚＯＣＯＲによって表され、ｚが、１または２であり、Ｒが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである、
ｖｉｉ）Ｘ１が、存在せず、Ｘが、水素によって表され、Ａが、１’位に結合し、（ＣＨ２）ｚ−ＯＲによって表され、ｚが、１、２または３であり、Ｒが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物が含まれる。
【００２０】
合成
式Ｉの化合物は、イソオキサゾールの調製について当技術分野において知られている方法と類似した方法を用いて調製することができる。読者の注意は、そのような反応の説明についてのＷａｋｅｆｉｅｌｄ，Ｂ．Ｊ．  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃｌａｓｓ  ９：ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１１、２００２、２２９〜２８８に向けられる。以下のスキームＩは、１つのそのような技法の概要を提供する。
【００２１】
【化３】
2009520808.tif 000004
【００２２】
反応スキームＩにおける出発材料は、ベンジル４−ヒドロキシフェニルケトン（Ｘ１は、Ｈである）であり、その構造は、化合物１として上記に描かれている。この化合物は、市販されている。それを合成するための方法は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、３３（１４）、２００３、２５１９〜２５３０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６５（８）、２０００、２３２２〜２３３０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５６（３７）、２０００、７１９９〜７２０３；Ｓｙｎｌｅｔｔ、（１２）、２０００、１７７７〜１７７８に記載されている。
【００２３】
合成における最初のステップは、ステップＡで上記に描かれているように、化合物１のヒドロキシル官能基上に保護基（Ｐｇ）を置くことである。任意の数の知られている保護基を利用することができる。例には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）、メトキシメチル（「ＭＯＭ」）、メチル、ベンジルなどが含まれる。読者の注意は、潜在的な保護基および化合物１上にそのような基を置くための方法の説明についてのＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１に向けられる。代替方法として、保護反応を省略することができ、ステップＢに描かれているオキシム形成反応を化合物１に対して直接行うことができる。
【００２４】
ステップＢにおいて、化合物２のケトンは、当技術分野において知られている技法を用いてオキシム官能基に変換される。読者の注意は、そのような反応の説明についてのＲｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｏｘｉｍｅｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２０００）、３２（３）、２３５〜２６４に向けられる。通常、化合物２を、エタノールなどのプロトン性溶媒中、室温にて、過剰の酢酸ナトリウムなどの塩基と接触させる。次いで、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩を導入し、反応物を、反応を完了まで進行させるのに十分な時間撹拌する。望ましい生成物である化合物３は、当技術分野において知られているように、抽出、蒸発、濾過などにより、反応ゾーンから回収することができる。化合物３を精製してもよく、または粗製物をステップＣで直接使用することができる。任意の数の知られている精製技法を利用することができる（例えば、ＨＰＬＣ、ＭＰＬＣ、結晶化、再結晶など）。
【００２５】
ステップＣにおいて、式Ｉの化合物すべての構成要素であるイソオキサゾール環の前駆体（すなわち、５−ヒドロキシイソオキサゾリン）を形成する反応が行われる。イソオキサゾール環は、当技術分野において知られている類似した技法を用いて形成することができる。読者の注意は、そのような反応の説明についてのＣｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３６（８）、１９８８、３１４２〜６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２２（２）、１９８５、５０１〜４；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２３（３）、１９８５、５７１〜８３に向けられる。通常、化合物３を、最初に、非プロトン性溶媒中、低温にて、過剰のｎ−ブチルリチウムなどの強塩基と接触させ、オキシムを脱プロトンする。化合物３が脱プロトンされたら、化合物４によって記載されるシクロプロピル誘導体の１または複数当量を反応物に加える。反応物を、反応が完了するまで低温にて撹拌する。望ましい生成物である化合物５は、当技術分野において知られているように、抽出、蒸発、蒸留などにより、反応物から単離することができる。化合物５を、クロマトグラフィーまたは当技術分野において知られている他の技法により精製してもよい。
【００２６】
化合物４によって記載されるシクロプロピル誘導体は、最終化合物におけるイソオキサゾール環の５位に置換基を提供する。Ａ’は、最終生成物における望ましい部分、または任意選択のステップＥにおいて望ましい置換基へ容易に変換することができる部分によって表されるべきである。そのようなシクロプロピル誘導体は、当技術分野において知られている。
【００２７】
ステップＤにおいて、５−ヒドロキシイソオキサゾリン環の５位に位置するヒドロキシル部分が取り除かれ、望ましいイソオキサゾールを生成することができる。これは、化合物５を、反応を完了まで進行させるのに十分な時間、高温（すなわち、還流）にて、ｐ−トルエンスルホン酸などの強酸と接触させることにより行うことができる。化合物６によって記載される望ましい生成物は、当技術分野において知られているように、抽出、蒸発、蒸留などにより、反応物から単離することができる。化合物６を、クロマトグラフィーまたは当技術分野において知られている他の技法により精製してもよい。
【００２８】
ステップＥにおいて行われる反応の数およびこれらの反応が行われる順序は、望ましい最終生成物およびＡ’が最終生成物において必要とされる置換基を表しているか否かに左右されるであろう。Ａ’が、最終生成物における望ましい部分を表している場合、化合物６に、保護基Ｐｇを分子から除去する脱保護反応を行う。この脱保護は、当技術分野において知られているように行うことができる。通常、化合物６を、反応を完了まで進行させるのに十分な時間、高温にて、塩酸などの酸と接触させる。式Ｉの望ましい生成物は、当技術分野において知られているように、抽出、蒸発、蒸留などにより、反応物から単離することができる。次いで、化合物を、クロマトグラフィーまたは当技術分野において知られている他の技法により精製してもよい。
【００２９】
Ａ’が、最終部分を表していない場合、最終生成物を生成するための１つまたは複数の反応が行われるであろう。シクロプロピル環上にそのような官能基を組み入れるための方法は、当技術分野において知られている。説明に役立つ実例として、以下のスキームＩＩは、アルコール、エステル、チオエーテル、スルホネート、アミン、ケトン、アミドなどの調製について説明し、そのような反応を行うための一般化された方法を提供する文献引用を提供する。
【００３０】
【化４】
2009520808.tif 000005
【００３１】
医学的および化粧学的用途
上述のように、式Ｉの化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターであり、エストロゲン応答性の状態、疾患などを軽減するために使用することができる。上記に記載されている治療特性を示すために、化合物は、エストロゲン受容体の活性化を調節するのに十分な量で投与される必要がある。この量は、治療されている特定の疾患／状態、患者の疾患／状態の重症度、患者、投与されている特定の化合物、投与の経路、および患者内の他の基礎疾患状態の存在などに応じて変わることがある。全身的に投与される場合、化合物は通常、上記に列挙されている疾患または状態のうちのいずれかについて、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲でそれらの効果を示す。反復連日投与は、望ましいことがあり、上記に概説されている状態に従って変わるであろう。
【００３２】
本発明の化合物は、様々な経路によって投与することができる。化合物は、経口的に投与することができる。化合物は、非経口的に（すなわち、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、または髄腔内に）、直腸に、または局所的に投与することもできる。
【００３３】
典型的な実施形態において、化合物は、局所投与される。局所投与は、皺、光損傷、過剰皮脂などの皮膚状態に特に適している。投与量は、変わるであろうが、一般指針として、化合物は、約０．０１〜５０ｗ／ｗ％、より典型的には約０．１〜１０ｗ／ｗ％の量で皮膚科学的に許容できる担体中に存在するであろう。皮膚科学的調製物は、１日に１〜４回、病変部に適用されるであろう。「皮膚科学的に許容できる」は、皮膚または髪に適用することができ、薬物を作用部位に拡散させるであろう担体を指す。より具体的には、エストロゲン受容体の活性化の調節が望ましい部位を指す。
【００３４】
上述のように、老化は、皮膚の外観に対する有害な影響を有することがある。これは、頻繁な日光浴、日焼けサロンの使用、喫煙などの環境要因によって悪化することがある。年齢およびエストロゲンレベルの低下は、皺が寄り、しなびて、斑点のある、光損傷したように見える皮膚をもたらすことがある。
【００３５】
年齢およびエストロゲンレベルの低下は、真皮組織および表皮組織の生理学的および生化学的変化に関係することもある。これらには、ケラチノサイトの有糸分裂速度の低下、真皮厚の変化、グリコサミノグリカンの減少、可溶性コラーゲンの減少、およびヒドロキシプロリンの尿中排泄の減少、コラーゲン代謝回転のある程度の減少が含まれる。細胞外成分の合成の減少は、上記に記載されている化粧学的問題につながる。
【００３６】
式Ｉの化合物は、年齢およびエストロゲンレベルの低下の影響を相殺するために使用することができる。化合物は、線維芽細胞における有糸分裂を刺激し、コラーゲン、エラスチン、およびグリコサミノグリカンのレベル増加をもたらすであろう。このことは、真皮厚、弾力性増強、湿気の改善などを徐々にもたらすであろう。このことは、向上した主観的な外観（すなわち、皺の軽減）をもたらすであろう。
【００３７】
化合物は、皮脂産生を低下させるために局所的に使用することもできる。皮脂は、トリグリセリド、ワックスエステル、脂肪酸、ステロールエステルおよびスクアレンからなっている。皮脂は、皮脂腺の腺房細胞において産生され、これらの細胞が老化するにつれて蓄積する。成熟時に、腺房細胞は溶解し、内腔管（ｌｕｍｅｎａｌ  ｄｕｃｔ）中に皮脂を放出するため、皮脂が皮膚の表面に沈着することがある。
【００３８】
一部の個体において、過剰量の皮脂が皮膚上に分泌される。このことは、多くの有害な結果を有することがある。それは、皮脂が、座瘡の原因菌であるプロピオンバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）の主要な食料源であるため、座瘡を悪化させることがある。それは、皮膚が、化粧学的に魅力がないと通常見なされる脂ぎった外観を有する原因になることがある。
【００３９】
皮脂の形成は、増殖因子およびエストロゲンを含む様々なホルモンによって調節される。エストロゲンが皮脂腺に対してそれらの影響を及ぼす細胞および分子機構は、十分に解明されていない。しかしながら、臨床経験は、エストロゲンが皮脂産生に対して有している影響を立証している。したがって、式Ｉの化合物は、皮脂の分泌を抑制するため、皮膚の表面上の皮脂の量を減少させる。化合物は、座瘡または脂漏性皮膚炎などの様々な皮膚疾患を治療するために使用することができる。
【００４０】
過剰な皮脂産生に伴う疾患を治療することに加え、化合物は、化粧学的効果を得るために使用することもできる。一部の消費者は、過剰に活動する皮脂腺に苦しめられていると考えている。一部の消費者は、皮膚が油っぽいために魅力がないと感じている。これらの個体は、式Ｉの化合物を利用し、皮膚上の皮脂の量を減少させることができる。皮脂の分泌を減少させることは、そのような状態に苦しめられている個体において油性肌を軽減するであろう。
【００４１】
化合物は、皮脂腺過形成を治療するために使用することもできる。皮脂腺過形成は、中高年者および高齢者の皮膚上に見られる肥大した皮脂腺について使用される用語である。最も典型的に、皮脂腺過形成は、額または頬の上に生じる。これらの肥大した腺は、有害ではないが、多くの個体は、化粧学的に魅力がないと感じている。イソトレチノインは、皮脂分泌を低下させ、これらの肥大した腺のサイズを縮小することが明らかにされている。したがって、皮脂分泌を低下させることにより、これらの化合物は、皮脂腺過形成も軽減するであろう。
【００４２】
皮膚状態を治療することに加え、化合物は、エストロゲンの欠乏または過剰によって少なくとも部分的に仲介される状態、障害、または疾患状態を治療するために全身的に使用することができる。本発明の化合物は、産生される内因性エストロゲンのレベルが大きく減少している閉経前後の、閉経期の、または閉経後の患者を治療するのに有用である。一般的に、閉経は、最後の自然月経期と定義され、卵巣機能の停止を特徴とし、血流中の循環エストロゲンの実質的減少につながる。本明細書で使用するように、閉経には、外科的に、化学的に、または卵巣機能の早期減少または停止につながる疾患状態によって引き起こされる減少したエストロゲン産生の状態も含まれる。
【００４３】
本発明の化合物は、顔面紅潮、膣または外陰萎縮、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒症、性交疼痛症、排尿障害、頻尿、尿失禁、尿路感染症を含むエストロゲン欠乏の他の影響を抑制または治療するのにも有用である。他の生殖器官用途には、機能傷害性の子宮出血の治療または抑制が含まれる。化合物は、子宮内膜症を治療または抑制するのにも有用である。
【００４４】
本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知低下、性欲減退、老年性認知症、神経変性障害、うつ病、不安症、不眠症、統合失調症、および不妊症を抑制または治療するのにも有用である。本発明の化合物は、糸球体硬化症、前立腺肥大、子宮平滑筋腫、乳癌、強皮症、線維腫症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、大腸の癌、神経膠腫または星状芽細胞腫などのＣＮＳ癌を含む良性または悪性の異常な組織増殖を治療または抑制するのにも有用である。
【００４５】
本発明の化合物は、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、およびＬＤＬレベルを下げる、高コレステロール血症、高脂血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、再狭窄、および血管攣縮を抑制または治療する、ならびに免疫仲介性血管損傷につながる細胞事象由来の血管壁損傷を抑制するのにも有用である。本発明の化合物は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、原因不明大腸炎）、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、変形性関節症）、胸膜炎、虚血／再灌流傷害（例えば、脳卒中、移植拒絶、心筋梗塞など）、喘息、巨細胞動脈炎、前立腺炎、ブドウ膜炎、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスおよび敗血症を含む炎症または自己免疫疾患に伴う障害を治療するのにも有用である。
【００４６】
本発明の化合物は、白内障、ブドウ膜炎、および黄斑変性症を含む眼障害を治療または抑制するのにも有用である。本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病などの代謝障害、脂質代謝障害、食欲障害（例えば、拒食症および過食症）を治療または抑制するのにも有用である。本発明における化合物は、遺伝性出血性末梢細管拡張症、機能不全性子宮出血などの出血性障害を治療または抑制する、および出血性ショックと闘うのにも有用である。本発明の化合物は、白血病、子宮内膜焼灼（ａｂｌａｔｉｏｎ）、慢性の腎臓もしくは肝臓疾患または凝固疾患もしくは障害などの、無月経が有利である疾患状態に有用である。本発明の化合物は、特にプロゲスチンと組み合わせた場合に、避妊薬として使用することができる。化合物は、創傷の治癒を促進するために使用することもできる。
【００４７】
製剤
望ましい場合、化合物は、いかなる担体もなしに直接投与することができる。しかしながら、投与を容易にするため、化合物は通常、医薬担体中に製剤化されるであろう。同様に、化合物は、皮膚科学的、または化粧学的担体中に製剤化されるのが最も典型的であろう。本出願において、用語「皮膚科学的担体」および「化粧学的」担体は、相互交換可能に使用されている。それらは、皮膚または髪の上に直接投与するために設計された製剤を意味する。医薬および化粧学的組成物は、当技術分野において知られている技法を利用して製造することができる。通常、有効量の化合物は、薬学的／化粧学的に許容できる担体と混合されるであろう。
【００４８】
経口投与の場合、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（ｍｅｌｔｓ）、散剤、懸濁剤、または乳剤などの固形または液状調製物に製剤化することができる。固形単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤ならびにラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの不活性な充填剤を含有する通常のゼラチンタイプのカプセル剤であってよく、または持続放出性調製物であってよい。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせて、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの従来の錠剤基剤と共に錠剤化することができる。液状調製物は、水性または非水性の薬学的に許容できる溶媒に活性成分を溶かすことにより調製され、当技術分野において知られているように、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、および保存剤を含有することもできる。
【００５０】
非経口投与の場合、化合物は、生理学的に許容できる医薬担体に溶かし、溶液または懸濁液のどちらかとして投与することができる。適当な医薬担体の例は、水、食塩水、ブドウ糖溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物、植物性、もしくは合成起源の油である。医薬担体は、当技術分野において知られているように、保存剤、緩衝液などを含有することもできる。化合物が、髄腔内に投与されている場合、化合物は、当技術分野において知られているように、脳脊髄液に溶かすこともできる。
【００５１】
本発明の化合物は通常、局所的に投与されるであろう。本明細書で使用するように、局所的は、皮膚および／または髪に化合物（および、任意選択の担体）を直接適用することを指す。本発明による局所組成物は、液剤、ローション剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、クリーム剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、リポソーム剤、スプレー剤、ゲル剤、フォーム剤、ローラースティック剤、または皮膚科学において日常的に使用されるその他の製剤の形態であってよい。
【００５２】
したがって、他の実施形態は、上記の式Ｉに対応する化合物のうちの少なくとも１つを含む化粧学的または医薬組成物、特に、皮膚科学的組成物に関する。そのような皮膚科学的組成物は、皮膚科学的に許容できる担体との混合物中に化合物０．００１％〜１０％ｗ／ｗ％、より典型的には化合物０．１〜５ｗ／ｗ％を含有するであろう。そのような組成物は通常、１日に１〜４回適用されるであろう。読者の注意は、そのような製剤を調製する方法の考察についてのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに向けられる。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。本発明による皮膚科学的組成物中の様々な構成成分の量は、考慮される分野において従来から使用される量である。
【００５３】
本発明の化合物を含有する医薬品および化粧品は通常、小売流通のために包装されるであろう（すなわち、製品）。そのような物品は、製品を使用する方法を患者に指示するようにラベルを貼られ、包装されるであろう。そのような説明書には、治療すべき状態、治療の期間、投与スケジュールなどが含まれるであろう。
【００５４】
式Ｉの化合物は、当技術分野において知られているように、任意の不活性な担体と混合し、実験室アッセイにおいて利用し、患者の血清、尿などの中の化合物の濃度を決定することができる。化合物は、リサーチツールとして使用することもできる。
【実施例】
【００５５】
上記の考察および以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は、一般的に許容できる意味を有する。
化学試薬および溶媒
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＢｕＬｉまたはｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＣｌ＝塩酸
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＢｘ＝１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン  １−オキシド
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ＝ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ｐｙｒ＝ピリジン
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭＳＯＨ＝メタンスルホン酸
ＴＳＯＨ＝トルエンスルホン酸
化学官能基
Ａｃ＝アセチル
ＡｃＯ＝アセトキシ
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
ＬＧ＝脱離基
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯ＝メトキシ
ＭＯＭ＝メトキシメチル
Ｐｇ＝保護基
ＴＢＤＭＳまたはＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ＝調製用薄層クロマトグラフィー
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
質量分析法
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＡＰＣＩ＋＝大気圧化学イオン化、陽イオン化
ＡＰＣＩ−＝大気圧化学イオン化、陰イオン化
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥＳ＋＝エレクトロスプレー陽イオン化
ＥＳ−＝エレクトロスプレー陰イオン化
ｍａｘ＝最大
ＭＳ＝質量分析法
ｍ／ｚ＝質量電荷比
核磁気共鳴
ｂｄ＝幅広い二重線
ｂｍ＝幅広い多重線
ｂｓ＝幅広い一重線
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ｄｑ＝四重線の二重線
ｄｔ＝三重線の二重線
Ｈｚ＝ヘルツ
Ｊ＝カップリング定数
ｍ＝多重線
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｑ＝四重線
ｓ＝一重線
尺度の単位
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
Ｍ＝モルの
Ｍ％＝モルパーセント
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｎ＝規定
μＬ＝マイクロリットル
その他
ｏ／ｎ＝一夜
ｒｔ＝室温
ｖ／ｖ＝容積比
【００５６】
実施例において使用される一般的な分析方法は、他に具体的に指示されていない限り、以下に示される。
【００５７】
融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ  Ｕｎｉ−ＭｅｌｔまたはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏのどちらかの融点測定装置で決定され、補正されていない。
【００５８】
４００ＭＨｚ  １Ｈ（および１００ＭＨｚ  １３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、ＡＴＢプローブ、２つのＲＦチャンネル、およびＺｙｍａｒｋによるＳＭＳ−１００サンプルチェンジャーを取り付けたＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ分光計で得られる。スペクトルは、一般的に、２５℃にて取得される。自動Ｈ２グラジエントシミング、自動ロッキングオートゲインルーチンが用いられる。サンプルは通常、１Ｄ実験について２０Ｈｚにてスピンされる。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、０．２Ｈｚ／ポイントの分解能にて４５゜のチップアングルパルス、１．０秒のリサイクルディレイ、および１６回のスキャンを用いて取得される。取得ウィンドウは通常、＋１４〜−２ｐｐｍの６４００Ｈｚであり（０ｐｐｍの参照ＴＭＳ）、プロセシングにラインブロードニングは用いない。典型的な取得時間は、１００秒である。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、０．６Ｈｚ／ポイントの分解能にて３０゜のチップアングルパルス、１．０秒のリサイクルディレイ、および１６回のスキャンを用いて取得される。取得ウィンドウは通常、＋２０〜−２００ｐｐｍの８２ＫＨｚであり（参照ＣＦＣｌ３＝０ｐｐｍ）、プロセシングに０．６Ｈｚのラインブロードニングを用いる。典型的な取得時間は、４０秒である。通常の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、０．７Ｈｚ／ポイントの分解能にて４５゜のチップアングルパルス、０．２秒のリサイクルディレイ、および５１２回のスキャンを用いて取得される。スペクトル幅は通常、＋２２０〜−１０ｐｐｍの２３ＫＨｚである（０ｐｐｍの参照ＴＭＳ）。プロトンデカップリングが連続的に適用され、０．７Ｈｚのラインブロードニングがプロセシング中に適用される。典型的な取得時間は、１０２秒である。
【００５９】
陽イオンおよび陰イオン大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）マススペクトルは、Ｏｐｅｎ  Ａｃｃｅｓｓモードで動作するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ質量分析計で得られる。サンプルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＨＰＬＣによって送液される２００μＬ／分で流れる８０：２０アセトニトリル：水の移動相中に、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラーを用いてループ注入によって導入される。質量分析計のソースおよびプローブ温度はそれぞれ、１５０℃および４５０℃である。コーン電圧は通常、１５Ｖであり、一方、コロナピンは、陽イオンモードでは３．５ｋＶに、陰イオンモードでは３．０ｋＶに保たれる。陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーイオン化（ＥＳ）マススペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱシングル四重極型質量分析計で得られる。
【００６０】
比旋光度は、２５℃にてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ３４１またはＲｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＶのどちらかの旋光計で５８９ｎｍにて測定される。
【００６１】
液体クロマトグラフィー質量分析法は、４５℃にて、５０×４．６ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ  ＲＰ３カラムならびに０．１％ギ酸を添加したアセトニトリルおよび水のグラジエント（３．５分にわたって９８、９０、７０、５０、２５または１０〜２％水、次いで０．５分間保持する）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳＤ機器で行われ、２５４および２１４ｎｍにおける吸光度を測定する。
【００６２】
ＨＰＬＣは、１５０×４．６ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ミクロンＣ１８逆相カラムまたは１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ  ５ミクロンＣ１８逆相カラムのどちらかならびに流速１．５ｍＬ／分の０．１％ＴＦＡまたはギ酸を添加した水およびアセトニトリルのグラジエント（通常、１５分にわたって８０：２０〜９０：１０）を用いて行われ、２８０、２５４、および２１４ｎｍにおける吸光度を測定する。
【００６３】
アレイ上の調製用ＨＰＬＣは、０．１％ギ酸を添加したアセトニトリルおよび水のグラジエントで溶出する１５０×２１．２ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラムまたは０．１％水酸化アンモニウムを添加したアセトニトリルおよび水のグラジエントで溶出する１５０×２１．２ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラムのどちらかで行われる。
【００６４】
分析用キラルＨＰＬＣは、１５０×４．６ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムならびにヘキサンおよびイソプロパノールのグラジエントを用いて行われる。
【００６５】
調製用キラルＨＰＬＣは、２５０×２１．２ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムならびにヘキサンおよびイソプロパノールのグラジエントを用いまたは２５０×２１．２ｍｍ  Ｃｈｉｌｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムならびにメタノールおよび二酸化炭素のグラジエント上の超臨界流体クロマトグラフィーのどちらかにより行われる。
【００６６】
フラッシュクロマトグラフィーは、通常は他に指示のない限りヘキサンおよび酢酸エチルのグラジエントで溶出するプレパックシリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ、Ｉｓｃｏ、またはＢｉｏｔａｇｅ）を用いて行われる。
【００６７】
（実施例１）
実施例１は、Ａ’が、シクロプロピル環上に望ましい部分を導入するためにステップＥにおいて改変される、反応スキームＩのステップＡ〜Ｅを例示している。この実施例において製造される中間体は、以後の実施例において利用され、以後の実施例において以下に示される文字によって言及される。
【００６８】
【化５】
2009520808.tif 000006
【００６９】
ステップＡ）
化合物Ａ：１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノン
ＴＨＦ（５．５Ｌ）中のベンジル４−ヒドロキシフェニルケトン（６５０ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温にて、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６９２ｇ、４．５９モル）およびイミダゾール（３５４ｇ）を加える。反応混合物を一夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。蒸発物をエーテルに溶かし、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、固体が得られる。固体をペンタンと共にトリチュレートする。トリチュレートした固体を濾過により集めると、固体（８５０ｇ）が得られる。濾液を減圧下で濃縮すると、固体が得られる。この固体をペンタンと共にトリチュレートし、得られる固体を濾過により集めると、第二クロップの固体（１０８ｇ）が得られ、合計９５８ｇの化合物Ａが得られる。
【００７０】
ステップＢ）
化合物Ｂ：１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノンオキシム
エタノール（８Ｌ）中の１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノン（化合物Ａ、９５５ｇ）からなる撹拌懸濁液に、ピリジン（４Ｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６１０ｇ）を加える。得られる混合物を１００℃にて２時間加熱し、続いて、室温にて一夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮すると、残渣が得られ、酢酸エチルに溶かす。溶液を５％水性クエン酸および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。濃縮物をペンタンと共にトリチュレートする。トリチュレートした固体を濾過により集めると、固体の生成物（４８０ｇ）が得られる。濾液を減圧下で濃縮し、その濃縮物をペンタンと共にトリチュレートする。固体を濾過により集めると、別のクロップの固体の生成物（３２０ｇ）が得られ、合計８００ｇの化合物Ｂが得られた。
【００７１】
ステップＣ）
化合物Ｃ：１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
磁気撹拌子、窒素ガス吸入弁、およびデジタル温度計プローブ、および添加ロートを取り付けたオーブン乾燥した１Ｌの３つ口フラスコに、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノンオキシム（化合物Ｂ、２６．６ｇ）および無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）を充填した。反応容器を、−１８℃を読み取る温度計を取り付けた氷−メタノール浴に浸す。内部溶液温度を−９．０℃まで冷却する。ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムからなる溶液（３１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴加すると（浴温−１８〜−１６℃、内部混合物温度−９．０〜−０．６℃）、この間に、溶液の色は、最初の数滴の添加後の黄色から、最初の終点におけるオレンジ色に変わった。反応混合物を、内部混合物温度を−３．３℃まで冷却しながら（浴温−１４℃）、３分間撹拌する。別のヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム３１ｍＬを１１分かけて加える（浴温−１４〜−１６℃、内部混合物温度−３．３〜−０．３℃、この時間のピーク温度は＋０．２℃）。反応混合物を、内部混合物温度を−１０．１℃まで冷却しながら（浴温−１４℃）、３１分間撹拌する。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（２６．０ｍＬ）を１分未満かけて加えると、＋４．６℃の内部混合物温度が得られる（浴温−１３℃）。反応混合物を１時間撹拌し、食塩液（１００ｍＬ）の添加でクエンチする。層を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、油（５９．９ｇ）が得られる。生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、泡の生成物（２４．０ｇ）が得られる。
【００７２】
ステップＤ）
化合物Ｄ：１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−［３−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（化合物Ｃ、４２ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１．７ｇ）を、ぐるぐるかき混ぜながら加える。混合物を、デジタル温度計で測定される内部混合物温度が８０℃まで上昇するまで水蒸気浴で加熱する。次いで、混合物を水蒸気浴から取り外し、水（５０ｍＬ）で処理する。層を振盪し、分離し、トルエン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、油が得られ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（１８００ｍＬ、すなわち３カラム体積にわたり１００％ヘキサン〜３５％酢酸エチル）で４００ｇのＡｎａｌｏｇｉｘシリカカートリッジに通して溶出すると、油状生成物が得られた。生成物をクロロホルムに溶かし、減圧下で再濃縮すると、残渣が得られる。高真空下で一夜、固体の生成物（３２ｇ）に固化した。
【００７３】
ステップＥ）
化合物Ｅ：（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−［３−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（化合物Ｄ、２９．９ｇ）からなる撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃にて、ヘキサン中の１．０Ｍ水素化ジイソプロピルアルミニウムからなる溶液を加える。反応混合物を、一夜で１０℃まで徐々に温めながら撹拌する。撹拌反応混合物を氷−水浴で冷却し、メタノール（５０ｍＬ）をゆっくりと加えて注意深くクエンチする。メタノール添加の５分以内に、粘度が高い白色の沈殿が形成する。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に注加する。ジクロロメタンを加えて二相混合物を希釈し、不溶物を真空濾過により除去する。層を分離し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濾過する。濾液を減圧下で濃縮して油とし、高真空下で固化し、固体の生成物（２５．３ｇ）が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：波長（％純度）２１４ｎｍ（１００％）、２５４ｎｍ（１００％）、２８０ｎｍ（１００％）；保持時間：１．５分；移動相：３．５分間は５０〜２％Ｈ２Ｏ、０．５分保持、実行時間４分；固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ  ＲＰ３  ５０×４．６ｍｍ  カラム；４５℃。
【００７４】
（実施例２）
４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（化合物Ｅ、実施例１）（１８．２ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温にて、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムからなる１．０Ｍ溶液（４５．３ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて一夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）で溶出すると、残渣１２ｇが得られた。残渣を温メタノールに溶かす。ヘキサンを加えて固体を沈殿させ、濾過により集める（１１ｇ）。固体を温メタノールに再び溶かし、再びヘキサンで沈殿させると、新たなクロップの固体の生成物（８．１ｇ）が得られる；融点２１０〜２１１℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋）。
【００７５】
（実施例３）
４−［５−（１−イソプロポキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール−
試薬の調製：メチルトリス（２−プロパノラト）リン（１＋）テトラフルオロボレート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（６．０ｇ）からなる撹拌溶液に、室温にて、亜リン酸トリイソプロピル（１１ｍＬ）をゆっくりと加える。得られる混合物を３時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮すると、メチルトリス（２−プロパノラト）リン（１＋）テトラフルオロボレート（７．０ｇ）が得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１０（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，１８Ｈ）。
【００７６】
表題化合物の調製
４−｛５−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝フェノール（実施例２におけるように製造することができる、０．５０ｇ）およびメチルトリス（２−プロパノラト）リン（１＋）テトラフルオロボレート（７．０ｇ）を含む混合物を室温にて１日間撹拌する。次いで、混合物をメタノール（３ｍＬ）で処理し、混合物を氷水に注加する。飽和水性重炭酸ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−［５−（１−イソプロポキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール（０．４３ｇ）が得られる；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０（ＭＨ＋）；Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ３としての微量元素分析：％Ｃ（計算値／実測値）７５．６２／７５．１９、％Ｈ６．６３／６．７６、％Ｎ４．０１／４．１０。
【００７７】
（実施例４〜１３）
一般手順
他に記載のない限り、実施例４〜１３は、以下の一般手順により調製される。カップリング方法Ａ〜Ｄのうちの１つに従い、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例１、化合物Ｅ）または｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（この実施例、カップリング方法Ｃ、ステップｉｉｉ）などの保護されたフェノールと試薬をカップリングさせると、合成中間体が得られた。脱保護法Ａまたは脱保護法Ｂのどちらかに従って合成中間体を脱保護すると、望ましい生成物が得られた。
【００７８】
カップリング方法Ａ：
テトラヒドロフラン中の過剰のアルコール誘導体およびトリフェニルホスフィンからなる撹拌混合物に、不活性雰囲気下０℃にて、過剰のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴加する。混合物を一定時間撹拌し、限定試薬、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例１、化合物Ｅ）を加える。得られる混合物を室温にて一夜かき混ぜる。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物をジクロロメタンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒に溶かす。得られる混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。一部の実験において、有機混合物を水および食塩液でさらに洗浄し、次いで、分離する。有機層を無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物を、移動相がヘキサン−酢酸エチル混合物からなるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、望ましい合成中間体が得られる。
【００７９】
カップリング方法Ｂ：
過剰のアルコール誘導体を、実施例１、化合物Ｅと組み合わせて、過剰のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルからなる混合物に加えることを除いて、方法Ａを行う。
【００８０】
カップリング方法Ｃ：
ステップｉ）１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１、化合物Ｃ、７．１６ｇ）からなる混合物に濃縮水性塩酸（３０ｍＬ）を加える。混合物を３時間、１００℃にする。混合物を冷却し、氷水に注加する。混合物を重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（９：１  ｖ／ｖ）で溶出すると、固体の合成中間体１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．２３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）が得られる。
【００８１】
ステップｉｉ）１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のこの合成中間体（１．２０ｇ）からなる混合物に、０℃にて、鉱油懸濁液中の６０％水素化ナトリウム（０．２２ｇ）を加える。得られる混合物を０℃にて４０分間撹拌する。次いで、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のクロロメチルメチルエーテル（０．３３ｍＬ）からなる溶液を滴加する。得られる混合物を０℃にて２時間撹拌する。次いで、混合物を飽和水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、合成中間体１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．５４ｇ）が得られる。
【００８２】
ステップｉｉｉ）｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノールの調製
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のこの合成中間体（１．５０ｇ）からなる混合物に、０℃にて、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムからなる溶液（１Ｍ、５．７ｍＬ）を加える。混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理する。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮すると、合成中間体｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノールが得られる。
【００８３】
ステップｉｖ）｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノールへの求電子付加
テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの溶媒中の｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（実施例４〜１３一般手順、カップリング方法Ｃ、ステップｉｉｉ）からなる混合物に、０℃にて、過剰の鉱油懸濁液中の６０％水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を加える。混合物を一定時間撹拌し、次いで、過剰のヨードメタンまたは塩化メタンスルホニルなどの求電子試薬を含む液体を滴加する。混合物を室温にて一夜撹拌する。次いで、混合物に、先ず、水または飽和塩化アンモニウムなどの水溶液で処理することにより後処理を行い、酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出する。有機層を、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥し、減圧下で濃縮すると、望ましい合成中間体が得られる。
【００８４】
［任意選択の］ステップｖ）合成中間体メタンスルホン酸１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチルエステルのメタンスルホネート官能基の求核置換
不活性雰囲気下０℃まで冷却されたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の過剰の２，２，２−トリフルオロエタノールなどの求核試薬からなる混合物に、過剰の鉱油懸濁液中の６０％水素化ナトリウムなどの塩基を加えると、最初の反応混合物が得られる。この混合物を１時間未満撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは最初の反応混合物の溶媒と混和可能な別の溶媒などの溶媒中の限定試薬メタンスルホン酸１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例４〜１３一般手順、カップリング方法Ｃ、ステップｉｖ）からなる第二の混合物を０℃にて滴加すると、合わせた反応混合物が得られる。合わせた反応混合物を少なくとも１時間、７０℃などの温度まで加熱する。次いで、合わせた反応混合物を酢酸エチルなどの溶媒で希釈し、１Ｎ塩酸などの希釈水性酸、水、および食塩液で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、望ましい合成中間体が得られる。
【００８５】
カップリング方法Ｄ：
テトラヒドロフランなどの溶媒中の限定試薬、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例１、化合物Ｅ）からなる撹拌混合物に、０℃にて、過剰のジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加える。この混合物に過剰のクロロメチルメチルエーテルなどの求電子試薬を滴加する。この混合物を、１時間を超えて撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチルなどの有機溶媒で希釈し、１Ｎ塩酸などの希釈水性酸、水、および食塩液で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出すると、望ましい合成中間体が得られた。
【００８６】
脱保護法Ａ：
ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中のカップリング方法Ａ、Ｂ、およびＤ（実施例４〜１３一般手順）により調製される任意の合成中間体からなる撹拌混合物に、不活性雰囲気下室温にて、過剰のフッ化テトラブチルアンモニウムを固体またはテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液として加える。混合物を少なくとも３０分間撹拌する。場合により、次いで、激しく撹拌した混合物に、２Ｍ重炭酸ナトリウム溶液などの塩基水溶液を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥し、濾過する。すべての場合において、水性処理した、または処理していない有機混合物を減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化、または再結晶により精製する。クロマトグラフィーが関わる場合において、ヘキサン−酢酸エチルなどの溶媒混合物で溶出すると、望ましい生成物が得られた。結晶化または再結晶が関わる場合において、溶媒またはヘキサン−酢酸エチルなどの溶媒混合物から結晶化または再結晶すると、望ましい生成物が得られた。
【００８７】
脱保護法Ｂ：
メタノールなどの有機溶媒またはメタノール−イソプロパノールなどの溶媒混合物中のカップリング方法Ｃ（実施例４〜１３一般手順）により調製される任意の合成中間体からなる撹拌混合物に、室温にて、過剰の６Ｎ塩酸溶液を加える。得られる混合物を室温にて少なくとも１時間撹拌する。次いで、混合物を水性重炭酸ナトリウムなどの塩基水溶液で処理し、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。場合により、有機層を、水および食塩液で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化、または再結晶により精製する。クロマトグラフィーが関わる場合において、ヘキサン−酢酸エチルなどの溶媒混合物で溶出すると、望ましい生成物が得られた。結晶化または再結晶が関わる場合において、溶媒またはヘキサン−ジクロロメタンなどの溶媒混合物から結晶化または再結晶すると、望ましい生成物が得られた。
【００８８】
（実施例４）
４−｛５−［１−（２−エトキシ−フェノキシメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物は、以下の仕様でカップリング方法Ａおよび脱保護法Ａに記載されている一般手順を用いて調製される。
カップリング方法Ａ：
アルコール誘導体：２−エトキシフェノール（０．１５ｇ）、
トリフェニルホスフィン（０．５６ｇ）、
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２８ｍＬ）、
（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（０．３０ｇ）、
得られる合成中間体：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−［１−（２−エトキシ−フェノキシメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール（０．２０ｇ）
脱保護法Ａ
合成中間体（０．２０ｇ）
溶媒：ジクロロメタン（２０ｍＬ）
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｇ）
得られる表題化合物：０．１２ｇ
融点１４８〜１４９℃；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２８（ＭＨ＋）。
【００８９】
（実施例５）
４−｛５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物は、２−エトキシフェノールの代わりに２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシフェノールを用いることを除いて、実施例４に記載されている手順に従って調製される；融点１３２〜１３３℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）。
【００９０】
（実施例６）
４−｛５−［１−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物（０．０５２ｇ）は、２−エトキシフェノールの代わりに２−エトキシ−ピリジン−３−オールを用い、実施例４に記載されている手順に従って調製される；融点１９０〜１９２℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２９（ＭＨ＋）。
【００９１】
（実施例７）
４−｛５−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物は、以下の仕様でカップリング方法Ｂおよび脱保護法Ａに記載されている一般手順を用いて調製される。
カップリング方法Ｂ
アルコール誘導体：２−フルオロ−６−メトキシ−フェノール（０．１５ｇ）、
トリフェニルホスフィン（０．５０ｇ）、
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３ｍＬ）、
（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（０．４０ｇ）、
得られる合成中間体：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール（０．２８ｇ）
続いて脱保護法Ａを利用すると、表題化合物が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５〜７．２６（ｍ，７Ｈ）、６．９５〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、１．０１〜０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）。
【００９２】
（実施例８）
４−［５−（１−メトキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物は、以下の仕様でカップリング方法Ｂおよび脱保護法Ａに記載されている一般手順を用いて調製される。
カップリング方法Ｃ
ステップｉｖ）
｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（０．４０６ｇ）
溶媒：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）
塩基：鉱油懸濁液中の６０％水素化ナトリウム（０．０５２ｇ）
求電子試薬：ヨードメタン（０．０７５ｍＬ）
脱保護法Ｂ
カップリング方法Ｃからの合成中間体（０．１７０ｇ）
溶媒混合物：メタノール−イソプロパノール（２：１  ｖ／ｖ、６ｍＬ）
得られる表題化合物：０．１２０ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（ｍ，７Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）
【００９３】
（実施例９）
４−［４−フェニル−５−（１−プロポキシメチル−シクロプロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物（０．２１ｇ）は、ヨードメタンの代わりにヨードプロパンを用いることを除いて、実施例８に記載されている手順に従って調製される；融点１１１〜１１２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，５Ｈ）。
【００９４】
（実施例１０）
４−［５−（１−メトキシメトキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物は、以下の仕様でカップリング方法Ｄおよび脱保護法Ａに記載されている一般手順を用いて調製される。
カップリング方法Ｄ
（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（０．２１ｇ）
溶媒：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）
塩基：ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）
求電子試薬：クロロメチルメチルエーテル（０．０５６ｍＬ）
脱保護法Ａ
カップリング方法Ｄからの合成中間体（０．２３ｇ）
溶媒：テトラヒドロフラン（４ｍＬ）
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１４ｇ）
得られる表題化合物：０．１５ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ
【００９５】
（実施例１１）
４−｛４−フェニル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−シクロプロピル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物は、以下の仕様でカップリング方法Ｃおよび脱保護法Ｂに記載されている一般手順を用いて調製される。
カップリング方法Ｃ（任意選択のステップｖと共に）
ステップｉｖ）
｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（４．４２ｇ）
溶媒：ジクロロメタン（５０ｍＬ）
塩基：トリエチルアミン（２．１８ｍＬ）
求電子試薬：塩化メタンスルホニル（１．２４ｍＬ）
得られる合成中間体：メタンスルホン酸１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチルエステル（このステップの生成物、５．４０ｇ）
ステップｖ）
メタンスルホン酸１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチルエステル（ステップｉｖの生成物、０．３３ｇ）
求核試薬：２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．２８ｍＬ）
溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
塩基：鉱油懸濁液中の６０％水素化ナトリウム（０．０７ｇ）
得られる合成中間体（このステップの生成物、０．３５ｇ）
脱保護法Ｂ
カップリング方法Ｃからの合成中間体（ステップｖの生成物、０．３５ｇ）
得られる表題化合物：０．２３ｇ
融点１１２〜１１３℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．３２（ｍ，７Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【００９６】
（実施例１２）
４−｛５−［１−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物（０．２６ｇ）は、２，２，２−トリフルオロ−エタノールの代わりに２−メチル−ピリジン−３−オールを用いることを除いて、実施例１１に記載されている手順に従って調製される；融点１９４〜１９５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【００９７】
（実施例１３）
４−｛５−［１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物（０．２２ｇ）は、２，２，２−トリフルオロ−エタノールの代わりに２−メトキシ−ピリジン−３−オールを用いることを除いて、実施例１１に記載されている手順に従って調製される；融点１８９〜１９０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【００９８】
（実施例１４〜１７）
一般手順
実施例１４〜１７は、以下の一般手順に従って調製される。
【００９９】
ステップＡ）
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒド（実施例１４〜１７、２０〜３０、３２〜３３、４５、および４７のための共通合成中間体）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例１、化合物Ｅ、４．０ｇ）からなる混合物に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（７．０ｇ）を加える。混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を、水性チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）で処理し、層を十分に混ぜ、分離する。有機層を水および食塩液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、固体の共通合成中間体（４．１ｇ）が得られる。
【０１００】
ステップＢ）
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒドに臭化アルキルマグネシウムを付加するための一般法
０℃または−７８℃などの温度まで冷却されたテトラヒドロフラン中のステップＡにおいて調製される共通合成中間体からなる混合物に、テトラヒドロフラン中の臭化アルキルマグネシウム（過剰）からなる混合物を加える。混合物を室温にて少なくとも１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却する。冷却した撹拌混合物に、飽和水性塩化アンモニウムを滴加する。得られる混合物を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。有機層を分離し、１Ｎ塩酸などの希釈水性酸、水、および食塩水で順次洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。場合により、濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチルなどの溶媒混合物で溶出すると、望ましい合成中間体が得られた。
【０１０１】
ステップＣ）
ステップＢにおいて調製される合成中間体を脱保護するための一般法
テトラヒドロフラン中のステップＢにおいて調製される合成中間体からなる混合物に、室温にて、過剰のフッ化テトラブチルアンモニウムを加える。混合物を少なくとも３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルなどの有機溶媒で希釈する。有機混合物を水および食塩水で順次洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−メタノール−アンモニアまたはヘキサン−酢酸エチルなどの溶媒混合物で溶出すると、望ましい生成物が得られた。
【０１０２】
（実施例１４）
（±）−４−｛５−［１−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
実施例１４は、以下の仕様で上記に記載されている一般手順に従って調製される。
ステップＢ）
共通合成中間体（０．４５ｇ）
温度：０℃
臭化アルキルマグネシウム：臭化シクロプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．７ｍＬ）
単離される合成中間体：（±）−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−シクロプロピル−メタノール（０．２７ｇ）
ステップＣ）
ステップＢにおいて調製される合成中間体（０．２７ｇ）
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１７ｇ）
得られる表題化合物：０．０６５ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、２．８４（ｄ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．２８（ｍ，１Ｈ）、０．１８（ｍ，１Ｈ）
【０１０３】
（実施例１５）
（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−ブチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物（０．１３２ｇ）は、上記に記載されている一般手順に従って調製される。ステップＢにおいて使用される臭化アルキルマグネシウムは、臭化ｎ−プロピルマグネシウムである；融点１３９〜１４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．２３（ｍ，５Ｈ）、０．９１〜０．７６（ｍ，６Ｈ）。
【０１０４】
（実施例１６）
（±）−４−｛５−［１−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物（０．２４ｇ）は、上記に記載されている一般手順に従って調製される。ステップＢにおいて使用される臭化アルキルマグネシウムは、臭化フェニルマグネシウムである；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．１２（ｍ，１１Ｈ）、６．７０（ｍ，３Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８１〜０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
（実施例１７）
（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
実施例１７は、以下の仕様で上記に記載されている一般手順に従って調製される。
ステップＢ）
共通合成中間体（０．５ｇ）
温度：−７８℃
臭化アルキルマグネシウム：臭化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．５ｍＬ）
単離される合成中間体：（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−２−メチル−プロパン−１−オール（０．２１ｇ）
ステップＣ）
得られる表題化合物：０．１２ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９９〜０．８１（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０６】
（実施例１８）
４−｛５−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物は、以下の手順に従って調製される。
【０１０７】
ステップＡ）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の基質｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（実施例４〜１３一般手順、カップリング方法Ｃ、ステップｉｉｉ、０．５００ｇ）からなる混合物に、１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン１−オキシド（１．１９ｇ）を加える。撹拌混合物を、基質が薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法などの方法によって検出されなくなるまで還流する。次いで、混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮すると、固体の１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルバルデヒドが得られる。
【０１０８】
ステップＢ）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］シクロプロパンカルバルデヒド（この実施例、ステップＡ、０．４９０ｇ）からなる混合物に、１−メチル−ピペラジン（０．１７３ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２０ｇ）を加える。混合物を２時間撹拌する。別の部分の１−メチル−ピペラジン（０．０８ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ）を混合物に加え、混合物を一夜撹拌する。混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチル｝−４−メチル−ピペラジン（０．５００ｇ）が得られる。
【０１０９】
ステップＣ）
イソプロパノール中の１−｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチル｝−４−メチル−ピペラジン（この実施例、ステップＢ）からなる混合物に、６Ｎ塩酸溶液を加える。混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８まで滴定し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。濃縮物を精製すると、表題化合物が得られる１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，８Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＨ＋）ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）。
【０１１０】
（実施例１９）
４−［５−（１−シクロペンチルアミノメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物（０．５２ｇ）は、１−メチル−ピペラジンの代わりにシクロペンチルアミノを用いることを除いて、実施例１８に記載されている手順に従って調製される；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｄ，２Ｈ）、３．１０（ｂｓ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＨ＋）ｍ／ｚ３７５（ＭＨ＋）。
【０１１１】
（実施例２０）
４−［５−（１−ジメチルアミノメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール塩酸塩
ステップＡ）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒド（実施例１４〜１７一般手順、ステップＡ、０．５１ｇ）からなる混合物に、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンからなる溶液（２．０Ｍ、２ｍＬ）と、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ）を順次加える。混合物を、窒素雰囲気下室温にて一夜かき混ぜる。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、食塩液で２回洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、合成中間体（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピルメチル）−ジメチル−アミン（０．２５１ｇ）が得られる。
【０１１２】
ステップＢ）
ジクロロメタン中のステップＡにおいて調製される合成中間体（０．２４６ｇ）からなる混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ）を加える。混合物を室温にて２０分間撹拌し、次いで、沈殿が観察されるまで、ジエチルエーテル中の塩化水素からなる溶液（１Ｍ）で処理する。沈殿を濾過により集め、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一夜乾燥すると、表題化合物（０．０７０ｇ）が得られる；融点２３４℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋）。
【０１１３】
（実施例２１）
４−［５−（１−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール塩酸塩
表題化合物（０．１１５ｇ）は、テトラヒドロフラン溶液中のジメチルアミンの代わりに［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｍＬ）を用いることを除いて、実施例２０に記載されている手順に従って調製される；融点１９３〜１９４℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）。
【０１１４】
（実施例２２）
４−（５−｛１−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−シクロプロピル｝−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノール
表題化合物は、テトラヒドロフラン溶液中のジメチルアミンの代わりに３−メトキシプロピルアミンを用い、第二ステップにおいて生成物を塩酸塩として沈殿させることにより単離せず、代わりに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液などの希釈水性塩基で処理することを除いて、実施例２０に記載されている手順に従って調製される。有機層を分離し、水および食塩液で順次洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−メタノールまたはジクロロメタン−メタノール−アンモニアなどの溶媒混合物で溶出すると、表題化合物が得られる。
【０１１５】
（実施例２３）
４−｛５−［１−（インダン−５−イルアミノメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール塩酸塩
表題化合物（０．１０１ｇ）は、テトラヒドロフラン溶液中のジメチルアミンの代わりにインダン−５−イルアミン（０．１７ｇ）を用いることを除いて、実施例２０に記載されている手順に従って調製される；融点２０４〜２０５℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２３（ＭＨ＋）。
【０１１６】
（実施例２４）
（±）−４−（５−｛１−［（１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］シクロプロピル｝−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノール
表題化合物は、３−メトキシプロピルアミンの代わりに（±）−１，２−ジメチル−プロピルアミンを用いることを除いて、実施例２２に記載されている手順に従って調製される。
【０１１７】
（実施例２５）
（±）−４−（４−フェニル−５−｛１−［（１−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］シクロプロピル｝−イソオキサゾール−３−イル）−フェノール
表題化合物（０．１２６ｇ）は、テトラヒドロフラン溶液中のジメチルアミンの代わりに（±）−１−フェニル−プロピルアミン（０．１６ｍＬ）を用い、ステップＡからの反応混合物を、水性後処理を行うことなくフッ化テトラブチルアンモニウムで直接処理することを除いて、実施例２０に記載されている手順に従って調製される。混合物を室温にて１時間撹拌し、２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られる；融点１２６〜１２７℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５（ＭＨ＋）。
【０１１８】
（実施例２６）
４−［４−フェニル−５−（１−｛［（１Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ］−メチル｝−シクロプロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物は、（±）−１−フェニル−プロピルアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミンを用いることを除いて、実施例２２に記載されている手順に従って調製される。
【０１１９】
（実施例２７）
４−［４−フェニル−５−（１−ピロリジン−１−イルメチル−シクロプロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物は、３−メトキシプロピルアミンの代わりにピロリジンを用いることを除いて、実施例２２に記載されている手順に従って調製される。
【０１２０】
（実施例２８）
４−（５−｛１−［（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］−シクロプロピル｝−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノール
表題化合物は、３−メトキシプロピルアミンの代わりにＮ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンを用いることを除いて、実施例２２に記載されている手順に従って調製される。
【０１２１】
（実施例２９）
４−（４−フェニル−５−｛１−［（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−３−イル）−フェノール
表題化合物は、３−メトキシプロピルアミンの代わりに３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いることを除いて、実施例２２に記載されている手順に従って調製される。
【０１２２】
（実施例３０）
（±）−４−［４−フェニル−５−（１−｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロプロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物（０．１９２ｇ）は、テトラヒドロフラン溶液中のジメチルアミンの代わりに（±）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミンを用いることを除いて、実施例２０に記載されている手順に従って調製される。沈殿を集めず、代わりに、エーテル溶液中の塩化水素で処理された混合物を減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られる；融点２７６〜２７７℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）
【０１２３】
（実施例３１）
４−［５−（１−モルホリン−４−イルメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物（０．１８ｇ）は、１−メチル−ピペラジンの代わりにモルホリンを用いることを除いて、実施例１８に記載されている手順に従って調製される；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．３０（ｂｓ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７７（ＭＨ＋）。
【０１２４】
（実施例３２）
４−［４−フェニル−５−（１−チオモルホリン−４−イルメチル−シクロプロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール塩酸塩
ステップＡ）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例１、化合物Ｅ、２．０ｇ）からなる混合物に、窒素雰囲気下０℃にて、ピリジン（０．６０ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（０．５５ｍＬ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ）を順次加える。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、室温まで温める。混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈する。混合物を０．５Ｎ塩酸溶液および食塩液で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、合成中間体メタンスルホン酸１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピルメチルエステル（２．３５ｇ）が得られる。
【０１２５】
ステップＢ）
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中のステップＡにおいて調製される合成中間体（０．２ｇ）からなる混合物に、窒素雰囲気下室温にて、炭酸ナトリウム（０．０４３ｇ）およびチオモルホリン（０．０４ｍＬ）を順次加える。混合物を１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈する。混合物を食塩液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、合成中間体４−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピルメチル）−チオモルホリン（０．０８１ｇ）が得られる。
【０１２６】
ステップＣ）
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のステップＢにおいて調製される合成中間体（０．０７５ｇ）からなる混合物に、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素からなる溶液を加えると、固体が沈殿する。固体を濾過により集め、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一夜乾燥すると、表題化合物（０．０２９ｇ）が得られる；融点２４９〜２５０℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９３（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（実施例３３）
４−｛４−フェニル−５−［１−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−シクロプロピル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール塩酸塩
表題化合物は、チオモルホリンの代わりに４−アミノピリジン（０．１７３ｇ）を用い、さらに、ステップＢにおける混合物を６０℃まで６時間加熱し、続いて室温にて１８時間撹拌することを除いて、実施例３２に記載されている手順に従って調製される。さらに、ステップＣにおいて、ステップＢにおいて生成される合成中間体（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピルメチル）−ピリジン−４−イル−アミンをジクロロメタンの代わりにメタノールに溶かす。この混合物を減圧下で濃縮する。濃縮物をアセトン−酢酸エチル（５：１  ｖ／ｖ、５ｍＬ）から結晶化させる。固体を濾過により集め、高真空下で乾燥すると、表題化合物（０．０７５ｇ）が得られる；融点３１６〜３１７℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
【０１２８】
（実施例３４）
塩化１−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチル｝−ピリジニウム
ステップＡ）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例１、化合物Ｅ（０．３ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素雰囲気下−７０℃にて、ピリジン（０．０６２ｍＬ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１３ｍＬ）を順次加える。混合物を−７０℃にて３時間撹拌する。続いて、追加のピリジン（０．０２ｍＬ）を加え、撹拌混合物を−２０℃まで一夜温める。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、食塩液で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、合成中間体トリフルオロ−メタンスルホン酸１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピルメチル）−ピリジニウム（０．２１６ｇ）が得られる。
【０１２９】
ステップＢ）
ジクロロメタン中のステップＡにおいて調製される合成中間体（０．１６９ｇ）からなる撹拌混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ）を加える。混合物を室温にて２０分間撹拌する。ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素からなる溶液を加えると、固体が沈殿する。沈殿を濾過により集め、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一夜乾燥すると、表題化合物（０．０６１ｇ）が得られる；融点２４４〜２４５℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋）。
【０１３０】
（実施例３５）
４−（５−シクロプロピル−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノール
ステップＡ）
無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の実施例１、化合物Ｂ（３．０ｇ）からなる混合物に、窒素雰囲気下−５℃にて、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムからなる溶液（１２ｍＬ）を加える。混合物を−５〜０℃で３０分間撹拌する。撹拌混合物に、０℃にて、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．３ｇ）からなる混合物を加え、得られる混合物を２時間撹拌する。混合物を室温まで上げ、１８時間撹拌する。次いで、混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、追加部分の飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および食塩液（５０ｍＬ）で順次洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン、次いで、ヘキサン−酢酸エチル（４：１  ｖ／ｖ）の混合物で溶出すると、合成中間体３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−シクロプロピル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール（１．１５ｇ）が得られた。
【０１３１】
ステップＢ）
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のこの実施例、ステップＡにおいて調製される合成中間体（０．３０ｇ）からなる混合物に、モレキュラーシーブおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１ｇ）を順次加える。混合物を還流しながら２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却する。混合物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．３８ｇ）で処理する。混合物を室温にて２時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、別の部分の飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および食塩液（５０ｍＬ）で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（７：３  ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（０．１６０ｇ）が得られた；融点１９７〜２００℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
【０１３２】
（実施例３６）
４−［５−（１−メチルシクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］フェノール
ステップＡ）
合成中間体３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−（１−メチル−シクロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール（０．８３３ｇ）は、実施例３５のステップＡに記載されている一般法により、実施例１、化合物Ｂおよび１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製される。
【０１３３】
ステップＢ）
表題化合物（０．４５４ｇ）は、実施例３５のステップＢに記載されている一般法により、上記のステップＡにおける合成中間体から調製される；融点２１２〜２１４℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
【０１３４】
（実施例３７）
チオ酢酸Ｓ−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチル｝エステル
ステップＡ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のチオ酢酸カリウム（０．５５ｇ）からなる混合物に、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の実施例３２、ステップＡ（１．６３ｇ）からなる混合物を加える。混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈する。混合物を、１Ｎ塩酸（３×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および食塩液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（９：１  ｖ／ｖ）で溶出すると、合成中間体チオ酢酸Ｓ−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピルメチル）エステル（０．７１ｇ）が得られた。
【０１３５】
ステップＢ）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のこの実施例、ステップＡにおいて調製される合成中間体（０．７１ｇ）からなる混合物に、酢酸（０．０９２ｍＬ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（０．４２ｇ）を順次加える。混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈する。混合物を１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、および食塩液（１５ｍＬ）で順次洗浄する。次いで、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（９：１〜４：１  ｖ／ｖ段階的）で溶出すると、表題化合物（０．３８ｇ）が得られる；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
（実施例３８）
４−［５−（１−メチルスルファニルメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
ステップＡ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（０．３３ｇ）からなる混合物に、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のメタンスルホン酸１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例１１、ステップｉｖにおいて調製される合成中間体、１ｇ）からなる混合物を加える。混合物を８０℃にて４時間撹拌し、室温まで冷却する。次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸溶液（３×１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、および食塩液（１５ｍＬ）で順次洗浄する。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、合成中間体３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−５−（１−メチルスルファニルメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール（０．８９ｇ）が得られる。
【０１３７】
ステップＢ）
表題化合物は、脱保護法Ｂ（実施例４〜１３一般手順）を用い、この実施例、ステップＡにおいて調製される合成中間体から調製される。生成物を、ヘキサン−ジクロロメタン（４：１  ｖ／ｖ）から沈殿させると、望ましい生成物（０．２４ｇ）が得られる；融点１７６〜１７７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、５．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０１３８】
（実施例３９）
４−［５−（１−メタンスルホニルメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
ステップＡ）
テトラヒドロフラン−メタノール−水（２：１：１  ｖ／ｖ、１２ｍＬ）中の実施例３８、ステップＡにおいて調製される合成中間体（０．４６ｇ）からなる混合物に、ペルオキシモノ硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標）、２．９６ｇ）を加える。混合物を室温にて一夜撹拌し、濾過する。集めた固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）ですすぎ、濾液を、水（１５ｍＬ）、水性硫酸鉄（ＩＩ）（２×１５ｍＬ）、および食塩液（１５ｍＬ）で順次洗浄する。有機混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、合成中間体が得られる。
【０１３９】
ステップＢ）
濃縮物（ステップＡからの合成中間体）を、実施例３８、ステップＢに記載されている条件におくと、表題化合物（０．２９ｇ）が得られる；融点１７２〜１７３℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
（実施例４０）
４−［４−フェニル−５−（１−フェニルスルファニルメチル−シクロプロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物（０．１４６ｇ）は、ナトリウムチオメトキシドの代わりにベンゼンチオールナトリウム塩を用いることを除いて、実施例３８に記載されている手順を用いて調製される；融点１８０〜１８１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，７Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、０．９８〜０．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４１】
（実施例４１）
４−［５−（１−ベンゼンスルホニルメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
表題化合物（０．２９ｇ）は、実施例３９に記載されている手順を用い、３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−５−（１−フェニルスルファニルメチル−シクロプロピル）−イソオキサゾール（実施例４０において調製される合成中間体）から調製される；融点１７４〜１７５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
（実施例４２）
｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−アセトニトリル
ステップＡ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例１１、ステップｉｖにおいて調製される合成中間体、０．４５ｇ）からなる混合物に、シアン化カリウム（０．１７ｇ）を加える。混合物を８０℃にて５時間撹拌し、続いて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈する。混合物を水（１５ｍＬ）および食塩液（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、合成中間体｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−アセトニトリル（０．３８ｇ）が得られる。
【０１４３】
ステップＢ）
表題化合物（０．２３ｇ）は、実施例３８、ステップＢに記載されている手順を用い、この実施例、ステップＡにおいて調製される合成中間体から調製される；融点１８９〜１９０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、０．９８〜０．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０１４４】
（実施例４３）
４−｛４−フェニル−５−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロプロピル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
ステップＡ）
トルエン（１０ｍＬ）中の｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−アセトニトリル（実施例４２、ステップＡにおいて調製される合成中間体、０．７ｇ）からなる混合物に、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド（０．４８ｇ）およびアジドトリメチルシラン（０．５１ｍＬ）を加える。撹拌混合物を還流させ、一夜撹拌を続ける。続いて、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および食塩液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）で溶出し、酢酸エチルでさらに溶出すると、合成中間体５−｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチル｝−１Ｈ−テトラゾール（０．６ｇ）が得られた。
【０１４５】
ステップＢ）
表題化合物は、実施例３８、ステップＢに記載されている手順を用い、この実施例、ステップＡにおいて調製される合成中間体（０．６ｇ）から調製される。望ましい生成物をジエチルエーテル−アセトン（４：１  ｖ／ｖ）から沈殿させると、固体として表題化合物（０．２８ｇ）が得られる；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ１０．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，４Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
（実施例４４）
４−［５−（１−｛［（２Ｒ）−モルホリン−２−イルメトキシ］メチル｝シクロプロピル）−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］−フェノール
ステップＡ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２Ｒ−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６１ｇ、保護されていない（Ｓ）−エナンチオマーの調製は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、７（５）、９３７〜９３９；２００５に記載されている）からなる混合物に、０℃にて、鉱油中の６０％水素化ナトリウム懸濁液（０．０９ｇ）を加える。混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例１１、ステップｉｖ、０．８ｇ）からなる混合物を滴加する。混合物を８０℃にて５時間撹拌し、続いて、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈する。混合物を水（２０ｍＬ）および食塩液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（４：１  ｖ／ｖ、７：３  ｖ／ｖ段階的）で溶出すると、第一の合成中間体（２Ｒ）−｛１−［３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメトキシメチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６２ｇ）が得られた。
【０１４７】
ステップＢ）
この実施形態、ステップＡにおいて調製される合成中間体に、脱保護法Ｂ（実施例４〜１３一般手順）を行うと、第二の合成中間体（２Ｒ）−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピルメトキシメチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ）が得られた。この中間体をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、得られる混合物を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理する。混合物を室温にて１時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮する。濃縮物をメタノール中のアンモニアからなる溶液に溶かし、混合物を減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。アンモニアで処理したジクロロメタン−メタノール（９：１  ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（０．０６ｇ）が得られる；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
（実施例４５）
（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
【０１４９】
【化６】
2009520808.tif 000007
実施例４５は、以下の仕様で、実施例１４〜１７の調製について記載されている一般手順に従って調製される。
ステップＢ）
共通合成中間体（０．２５ｇ）
温度：０℃
臭化アルキルマグネシウム：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．２２ｍＬ）
精製：フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー；ヘキサン−酢酸エチル（４：１  ｖ／ｖ）による溶出
得られる合成中間体：（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノール（０．１８４ｇ）
ステップＣ）
ステップＢにおいて調製される合成中間体（０．１８４ｇ）
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．４６ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）
精製：ヘキサン−無水エタノールから沈殿させる
得られる表題化合物：０．０６５ｇ
融点１９６〜１９７℃；
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）
【０１５０】
（実施例４６）
（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
【０１５１】
【化７】
2009520808.tif 000008
【０１５２】
ステップＡ）
無水エタノール（２ガロン（約８Ｌ））中の１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン（市販の、１０１１ｇ、４４６８ミリモル）からなる溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７３ｇ、５３６２ミリモル）および酢酸ナトリウム（４４０ｇ、５３６２ミリモル）を加える。反応混合物を室温にて２日間撹拌する。混合物を水（８Ｌ）で希釈し、得られる混合物を室温にて１時間撹拌する。続いて、混合物を濾過すると、固体が得られ、水（３×４Ｌ）ですすぐ。生成物を乾燥すると、合成中間体１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム（９４８ｇ）が得られる。
【０１５３】
ステップＢ）
テトラヒドロフラン（８Ｌ）中のステップＡにおいて調製される合成中間体（１０５１ｇ）からなる撹拌溶液に、−１４℃にて、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５９３ｇ）からなる溶液を２時間かけて加える。混合物をさらに３０分間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（８３２ｇ）からなる冷たい（−５℃）溶液に加える。混合物を３０分間撹拌し、続いて、酢酸（６５０ｍＬ）と水（１Ｌ）の冷たい（０℃）混合物に加える。撹拌混合物を３０分かけて室温まで温める。水層を除去し、有機層を水（２Ｌ）で洗浄し、分離し、減圧下で濃縮すると、合成中間体１−［５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２３５４ｇ）が得られる。
【０１５４】
ステップＣ）
トルエン（８Ｌ）中の１−［５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２３５４ｇ）からなる溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０．８ｇ）を加える。混合物を６４℃にて６．５時間撹拌し、続いて、Ｃｅｌｉｔｅ濾過助剤で濾過する。Ｃｅｌｉｔｅケーキをトルエン（２×１Ｌ）で洗浄し、濾液をイソプロパノール（６Ｌ）とヘプタン（６Ｌ）の混合物で希釈し、沈殿を生成させる。沈殿をトリチュレートすると、固体が得られる。固体をイソプロパノール（６Ｌ）とヘプタン（２Ｌ）の混合物中で３．５時間トリチュレートし、続いて、濾過により集める。固体を乾燥すると、合成中間体１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８８９ｇ）が得られる。
【０１５５】
ステップＤ）
無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のモルホリン（１５ｇ）からなる溶液に、０℃にて、トルエン−テトラヒドロフラン（３：１  ｖ／ｖ）中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム（１８ｇ）からなる溶液（１１０ｍＬ）を加える。撹拌混合物を１５分かけて２℃まで温め、続いて、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のステップＣにおいて調製される合成中間体（２０ｇ）からなる溶液を加える。撹拌混合物を２．２５時間かけて室温まで温める。続いて、混合物を０℃まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層を新たな部分の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、続いて、飽和水性塩化アンモニウムおよび食塩液で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのプラグに通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮すると、合成中間体｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（２５．４ｇ）が得られる。
【０１５６】
ステップＥ）
無水トルエン（３００ｍＬ）中のステップＤにおいて調製される合成中間体（１３ｇ）からなる溶液に、塩化アルミニウム（２６ｇ）を加える。撹拌混合物を１時間還流させ、続いて、室温まで冷却する。この混合物に、酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、続いて、不溶物が、得られる二相混合物において完全に溶けるまで、角氷を１個ずつ加える。有機層を分離し、水層を新たな部分の酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩液（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）で溶出し、続いて、ジクロロメタンから沈殿させると、合成中間体｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（９．６ｇ）が得られた。
【０１５７】
ステップＦ）
無水テトラヒドロフラン（１７４ｍＬ）中のステップＥにおいて調製される合成中間体（２０．３ｇ）からなる撹拌溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（１２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｇ）および無水テトラヒドロフラン（８７ｍＬ）中の塩化テトラブチルジメチルシリル（１２ｇ）からなる溶液を順次加える。混合物を、１８時間撹拌し続けながら室温まで温める。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウムおよび食塩液で順次洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチル）で溶出すると、合成中間体（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２２．９ｇ）が得られた。
【０１５８】
ステップＧ）
無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のステップＦにおいて調製される合成中間体（２１ｇ）からなる撹拌溶液に、−１０℃にて、トルエン−テトラヒドロフラン中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムからなる溶液（３：１  ｖ／ｖ、２００ｍＬ）を３０分かけて加える。混合物を、１８時間撹拌し続けながら室温まで温める。混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、新たな部分の飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）および食塩液（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（４：１  ｖ／ｖ）で溶出すると、合成中間体１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノン（１５．１４ｇ）が得られた。
【０１５９】
ステップＨ）
０．００５Ｍ  １，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンで安定化されたテトラヒドロフラン中の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（３５ｍＬ）からなる混合物およびトルエン（７．９ｍＬ）中の１Ｍ（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンからなる溶液に、窒素雰囲気下室温にて、トルエン（１２０ｍＬ）中のステップＧにおいて調製される合成中間体（１７ｇ）からなる混合物を１１０分かけて滴加する。混合物を１５分間撹拌し、続いて、０℃まで冷却する。この混合物に、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムからなる溶液（５３ｍＬ）を２５分かけて加える。混合物をさらに１５分間撹拌し、続いて、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層を食塩液（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、固体が得られる。固体をヘキサン−ジクロロメタン（１：１  ｖ／ｖ、１４０ｍＬ）中で５分間トリチュレートし、得られる固体を濾過により集め、乾燥すると、固体（１１．９ｇ）が得られる。固体を熱アセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶かす。熱水（３００ｍＬ）を撹拌しながら加え、混合物をかき混ぜながら冷却し、固体を沈殿させる。固体を濾過により集め、真空オーブン（７０℃）中で一夜乾燥すると、表題化合物（８．１６ｇ）が得られる；融点２１３℃；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝−２５．２°（メタノール）。
【０１６０】
（実施例４７）
（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
実施例４７（０．０６８ｇ）は、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いることを除いて、実施例４５の調製について記載されている一般手順に従って調製される；融点１７５〜１７６℃；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
【０１６１】
（実施例４８）
（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
ステップＡ）
ジクロロメタン（１１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．０ｍＬ）からなる撹拌溶液に、−７８℃にて、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（８．２ｍＬ）からなる溶液を１０分かけて滴加する。混合物を−７８℃にて４０分間撹拌し、続いて、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オール（実施例４７において調製される合成中間体、１８．７０ｇ）からなる溶液を１時間かけて滴加する。混合物を−７８℃にてさらに３０分間撹拌し、続いて、過剰のトリエチルアミンを滴加する。撹拌混合物を室温まで一夜、徐々に温める。撹拌混合物を水で処理する。層を分離し、水層を新たな部分のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を食塩液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（１７：３  ｖ／ｖ）で溶出すると、合成中間体１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オン（１７．９０ｇ）が得られた。
【０１６２】
ステップＢ）
テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（１３ｍＬ、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンで安定化された）からなる溶液に、トルエン中の１Ｍ（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンからなる溶液（２．９ｍＬ）を加える。この混合物に、トルエン（５０ｍＬ）中のステップＡにおいて調製される合成中間体（６．５４ｇ）からなる混合物を滴加する。混合物を２０分間撹拌し、続いて、０℃まで冷却する。この混合物に、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムからなる溶液（２０ｍＬ）を加える。混合物をさらに１５分間撹拌する。メタノール数ミリリットルを混合物に加え、続いて、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウムおよび食塩液で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物を、固体が生成するまで、ヘキサン−クロロホルム中でトリチュレートする。懸濁液を減圧下で濃縮し、固体をクロロホルムと共にトリチュレートする。得られる固体を濾過により集め、エタノール−ヘキサンから２回沈殿させると、表題化合物（３．９５ｇ）が得られる；融点１６３〜１６４℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）；［α］２５．２℃５８９ｎｍ＝−４３．７°（メタノール）
【０１６３】
（実施例４９）
４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
ステップＡ）
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１、ステップＤ、１．０ｇ）からなる撹拌溶液に、０℃にて、トルエン−テトラヒドロフラン中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムからなる溶液（３：１  ｖ／ｖ、３．２ｍＬ）を滴加する。撹拌混合物を、室温まで一夜、徐々に温める。続いて、混合物を０℃まで冷却し、水でクエンチする。続く混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を飽和水性塩化アンモニウムおよび食塩液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）で溶出すると、合成中間体２−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール（０．４８０ｇ）が得られた。
【０１６４】
ステップＢ）
表題化合物（０．３１３ｇ）は、実施例４５、ステップＣに記載されている手順を用い、ステップＡにおいて調製される合成中間体から調製される；融点２１２〜２１３℃；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
【０１６５】
（実施例５０）
４−｛５−［１−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
表題化合物は、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いることを除いて、実施例４９に記載されている手順に従って調製される；融点１１８〜１１９℃；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４６（ＭＨ＋）。
【０１６６】
（実施例５１〜５９）
実施例５１〜５９は、以下のコンビナトリアル合成を用いて調製される。２ドラム（約７ｍＬ）の反応バイアルに、ジクロロメタン中の０．０４５Ｍ化合物Ｅ、実施例１からなる溶液（３．３ｍＬ）を加える。この溶液にトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ）およびジクロロメタン中の以下で特定される酸塩化物（表Ａ中、２列目）０．２ｍｍｏｌを加える。反応混合物を室温にて一夜、次いで、４０℃にて２０時間かき混ぜる。酸塩化物とトリエチルアミンの両方をさらに０．２ｍｍｏｌ加え、反応混合物を周囲温度にて３日間さらにかき混ぜる。反応物をＳｉ−プロピルアミン樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ、負荷：１．０ｍｍｏｌ／ｇ、６００ｍｇ／反応）でクエンチし、続く混合物を一夜かき混ぜる。樹脂を濾過により除去し、濾液をＧｅｎｅｖａｃ中で濃縮する。続いて、各反応物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムからなる溶液を加える。反応バイアルを１．５時間かき混ぜる。反応物を調製用ＨＰＬＣにより精製する。
【０１６７】
最終生成物は、以下の４列目で特定されるように、以下のＬＣ／ＭＳ技法のうちの１つによってキャラクタライズされる。生成されるＭＳ値は、５列目に報告される。
【０１６８】
ＭＳ法
方法＃１）  ＯＡマシン：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ  ＲＰ３、５０×４．６ｍｍカラム、４５℃、３．５分にわたりＸ〜２％  Ｈ２Ｏ、保持０．５分）
方法＃２−  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ−１８、１５０×４．６ｍｍ、５μＭ、８．０分にわたり９０〜１０％  Ｈ２Ｏ、保持１．５分、流速＝１．５ｍＬ／分、注入量、２０μＬ）
【０１６９】
【表１−１】
2009520808.tif 000009
【０１７０】
【表１−２】
2009520808.tif 000010
【０１７１】
（実施例６０）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチルエステル
イソブタノール（１０ｍＬ）中の実施例８７（１．５ｇ）からなる撹拌溶液に塩化チオニル（３ｍＬ）を注意深く加える。撹拌混合物を６０℃まで７．５時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、５％水性重炭酸ナトリウム、水、および食塩液で順に洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）で溶出すると、残渣が得られた。残渣をヘキサン−ジエチルエーテルから沈殿させると、表題化合物（０．９８ｇ）が得られる；融点１０９〜１１０℃；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７８（ＭＨ＋）。
【０１７２】
（実施例６１）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル
表題化合物（２．０ｇ）は、イソブタノールの代わりにイソプロパノールを用いることを除いて、実施例６０に記載されている一般手順を用いて調製される；融点１７５℃；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５０（ＭＨ＋）。
【０１７３】
（実施例６２〜８６）
実施例６２〜８６は、以下のコンビナトリアル合成を用いて調製される。２ドラム（約７ｍＬ）の反応バイアルに、２列目で特定されるような適切なアミン０．１ｍｍｏｌを加え、これに、ＤＣＭ中のアルデヒド、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒド（実施例１４〜１７一般手順、ステップＡ）０．１ｍｍｏｌからなる溶液（１ｍＬ）およびＤＣＭ中のトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム０．３ｍｍｏｌからなる溶液（１ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで、酢酸０．３ｍｍｏｌを加える。反応物を室温にて一夜撹拌し、続いて、ＤＣＭ中のトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム０．３ｍｍｏｌからなる溶液（１ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムからなる溶液（０．１５ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、続いて、水（３ｍＬ）を加える。ＤＣＭジクロロメタン層を、相分離カラムに通すことにより分離し、次いで、Ｇｅｎｅｖａｃ中で濃縮する。サンプルをＨＰＬＣにより精製する。最終生成物は、以下の方法で行われるＬＣＭＳによってキャラクタライズされる。
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、３ミクロン
流速：１ｍｌ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリル
Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡＣを添加した水
方法：０〜３分、２５％Ａ、７５％Ｂ；３〜８分
９５％Ａ、５％Ｂ
８〜１０分  ２５％Ａ、７５％Ｂ
【０１７４】
【表２−１】
2009520808.tif 000011
【０１７５】
【表２−２】
2009520808.tif 000012
【０１７６】
【表２−３】
2009520808.tif 000013
【０１７７】
【表２−４】
2009520808.tif 000014
【０１７８】
【表２−５】
2009520808.tif 000015
【０１７９】
（実施例８７）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１、化合物Ｄ、１０ｇ）からなる溶液に、水溶液中の５０ｗｔ％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加える。混合物を６０℃まで１８時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと水の間で分配する。水層をジエチルエーテルで洗浄し、濃縮水性塩酸でｐＨ５まで酸性化する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を水および食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（５．６４ｇ）が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
【０１８０】
（実施例８８）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の実施例８７の生成物（０．５０ｇ）からなる溶液に塩化チオニル（１．０ｍＬ）を加える。混合物を６０℃まで１８時間加熱し、続いて、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で溶出すると、表題化合物（０．３７ｇ）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８０（ＭＨ＋）。
【０１８１】
（実施例８９）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロペンチルエステル
表題化合物（０．３１ｇ）は、２−メトキシエタノールの代わりにシクロペンタノールを用いることを除いて、実施例８８に記載されている一般手順に従って調製される；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）。
【０１８２】
（実施例９０）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチルエステル
表題化合物（０．３７ｇ）は、２−メトキシエタノールの代わりにイソブタノールを用いることを除いて、実施例８８に記載されている一般手順に従って調製される；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７８（ＭＨ＋）。
【０１８３】
（実施例９１）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸プロピルエステル
表題化合物（０．４３ｇ）は、２−メトキシエタノールの代わりにｎ−プロパノールを用いることを除いて、実施例８８に記載されている一般手順に従って調製される；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６４（ＭＨ＋）。
【０１８４】
（実施例９２）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル
表題化合物（０．２２ｇ）は、２−メトキシエタノールの代わりにベンジルアルコールを用いることを除いて、実施例８８に記載されている一般手順に従って調製される；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
【０１８５】
（実施例９３）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
表題化合物（０．４３ｇ）は、２−メトキシエタノールの代わりに２，２−ジメチルプロパノールを用いることを除いて、実施例８８に記載されている一般手順に従って調製される；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９２（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（実施例９４）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸ブチルエステル
表題化合物（０．４１ｇ）は、２−メトキシエタノールの代わりにｎ−ブタノールを用いることを除いて、実施例８８に記載されている一般手順に従って調製される；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７８（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（実施例９５）
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロブチルメチルエステル
表題化合物（０．２０ｇ）は、２−メトキシエタノールの代わりにシクロブチルメタノールを用いることを除いて、実施例８８に記載されている一般手順に従って調製される；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７８（ＭＨ＋）。
【０１８８】
（実施例９６）
１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ステップＡ）
窒素雰囲気下−１０℃の内部温度まで冷却されたジクロロメタン（２００ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（１５．９ｇ）からなる撹拌懸濁液に、２−フルオロアニソール（１０ｇ）を１分かけて加える。続いて、塩化フェニルアセチル（１１．６ｍＬ）を、内部温度を０℃未満に維持する速度で混合物に加える。反応混合物を室温まで一夜温める。水（１００ｍＬ）を撹拌混合物に注意深く加える。続いて、層を分離し、ジクロロメタン層を減圧下で濃縮する。濃縮物を酢酸エチルに溶かし、水、１Ｍ水酸化ナトリウム、水、および食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、合成中間体１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン（１４．１ｇ）が得られる。
【０１８９】
ステップＢ）
エタノール（２００ｍＬ）中のステップＡにおいて調製される合成中間体（１４．１ｇ）からなる混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８１ｇ）および酢酸ナトリウム（５．９２ｇ）を加える。混合物を室温にて１８時間撹拌し、続いて、酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を分離し、水および食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で溶出すると、合成中間体１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム（９．８１ｇ）が得られた。
【０１９０】
ステップＣおよびＤ）
合成中間体１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．６０ｇ）は、実施例１、ステップＣおよびＤに記載されている一般手順を用い、ステップＢにおいて調製される合成中間体から調製される。
【０１９１】
（実施例９７）
１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下−１０℃まで冷却されたジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例９６（０．６０ｇ）からなる撹拌混合物に三臭化ホウ素（０．６０ｍＬ）を加える。混合物を−１０℃にて１時間撹拌し、続いて、飽和水性塩化アンモニウムで処理する。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、水および食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）で溶出すると、表題化合物（０．０２８ｇ）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６８（ＭＨ＋）。
【０１９２】
（実施例９８）
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
ステップＡ）
窒素雰囲気下−１０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例９６（３．００ｇ）からなる撹拌溶液に、テトラヒドロフラン溶液（１５．７ｍＬ）中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウムを５分かけて加える。混合物を−１０℃にて４５分間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で注意深くクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、合成中間体｛１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノールが得られる。
【０１９３】
ステップＢ）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップＡにおいて調製される合成中間体（０．５０ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素雰囲気下、三フッ化ホウ素−硫化ジメチル錯体（１．８６ｍＬ）を加える。混合物を室温にて２日間撹拌し、続いて、酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を水および食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で溶出すると、表題化合物（０．２５ｇ）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２６（ＭＨ＋）。
【０１９４】
（実施例９９）
４−｛５−（１−（ジシクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
ステップＡ）
合成中間体１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルは、ステップＣにおいてシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりにシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを用いることを除いて、実施例１、ステップＡ〜Ｄに記載されている一般手順に従って調製される。
【０１９５】
ステップＢ）
０℃まで冷却された無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のステップＡにおいて調製される合成中間体（２．０ｇ）からなる撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウムからなる溶液（９．５ｍＬ）を加える。混合物を０℃にて２時間、続いて、室温にて１８時間撹拌する。続いて、混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、新たな部分の飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および食塩液（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタンで溶出すると、合成中間体（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−ジシクロプロピル−メタノール（０．３３７ｇ）が得られた。
【０１９６】
ステップＣ）
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のステップＢにおいて調製される合成中間体（０．３０ｇ）からなる撹拌溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．３０ｇ）を加える。混合物を室温にて２時間撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で処理し、続いて、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、新たな部分の飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および食塩液（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（７：３  ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（０．１９２ｇ）が得られた；融点１６９〜１７０℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。
【０１９７】
（実施例１００）
実施例１００は、実施例４５の生成物である化合物、４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール、ならびにその個々のエナンチオマー（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールおよび（Ｓ）−（＋）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの多くの代替合成を提供する。この実施例は、（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールのエナンチオマーの調製も例示している。
【０１９８】
代替合成Ａ
（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール
【０１９９】
【化８】
2009520808.tif 000016
【０２００】
ステップＡ）
メカニカルスターラー、定量（ｃｏｎｓｔａｎｔ）添加ロート、窒素ライン、冷却浴および温度プローブを備えた５リットルの４つ口反応フラスコを組み立てる。フラスコを窒素でパージし、アニソール（１０５０ｍＬ）を充填する。液体を撹拌し、ドライアイス／アセトン浴を用いて−８．６℃まで冷却する。三塩化アルミニウム（４７４．０ｇ）を、内部温度を＋２．４℃未満に維持しながら、２５分かけて少量ずつ加える。混合物を撹拌し、−５．０℃まで冷却し、続いて、温度を＋４．５℃未満に維持しながら、定量添加ロートを用いて塩化フェニルアセチル（４３３ｍＬ）を７５分かけて加える。反応混合物を冷却しながら撹拌し続ける。メカニカルスターラーおよびデジタル温度計を備えた１０リットルのロータリーエバポレーターフラスコを組み立てる。フラスコに、トルエン（２．２５Ｌ）、水（３．５Ｌ）および氷（８４０ｇ）を充填し、撹拌しながら、反応混合物を、温度を＋５０℃未満に維持しながら３０分かけてゆっくりと加える。反応フラスコをトルエン（１．０Ｌ）と水（０．５Ｌ）の混合物ですすぎ、すすぎ液（ｒｉｎｓａｔｅ）をロータリーエバポレーターフラスコに移す。二相混合物を３０分間撹拌し、続いて、放置する。水層を真空により除去し、有機層を新たな部分の水（１．５Ｌ）、５％水性炭酸カリウム（１．５Ｌ）、および別の部分の水（１．５Ｌ）で洗浄する。有機層を、５０℃の浴温でロータリーエバポレーター上、減圧下で（５０トル（約６．７ｋＰａ））濃縮する。トルエン約１Ｌを除去し、混合物を一晩放置する。混合物を、圧力が３４トル（約４．５ｋＰａ）まで低下し、溶媒がほとんど蒸留されなくなるまで、ロータリーエバポレーター上でさらに濃縮する。除去される溶媒の総量は、約３Ｌである。フラスコをロータリーエバポレーターから取り外し、メカニカルスターラーを取り付ける。ヘプタン（２．０Ｌ）を、撹拌しながら加える。沈殿が生成し、懸濁液は時間とともに粘度が高まる。懸濁液をヘプタン（３．０Ｌ）でさらに希釈する。得られる懸濁液を３０分間撹拌し、続いて、濾過する。固体をヘプタン（２×１Ｌ）で洗浄し、４５℃にて１９時間４５分間、真空オーブン中で乾燥すると、合成中間体１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン（５６１．６７ｇ）が得られる。
【０２０１】
ステップＢ）
無水エタノール（２ガロン（約８Ｌ））中のステップＡの生成物、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン（１０１１ｇ、４４６８ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７３ｇ、５３６２ミリモル）および酢酸ナトリウム（４４０ｇ、５３６２ミリモル）を加える。反応混合物を室温にて２日間撹拌する。混合物を水（８Ｌ）で希釈し、得られる混合物を室温にて１時間撹拌する。続いて、混合物を濾過すると、固体が得られ、水（３×４Ｌ）ですすぐ。生成物を乾燥すると、合成中間体１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム（９４８ｇ）が得られる。
【０２０２】
ステップＣ）
テトラヒドロフラン（８Ｌ）中のステップＢにおいて調製される合成中間体（１０５１ｇ）からなる撹拌溶液に、−１４℃にて、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５９３ｇ）からなる溶液を２時間かけて加える。混合物をさらに３０分間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（８３２ｇ）からなる冷たい（−５℃）溶液に加える。混合物を３０分間撹拌し、続いて、酢酸（６５０ｍＬ）と水（１Ｌ）の冷たい（０℃）混合物に加える。撹拌混合物を３０分かけて室温まで温める。水層を除去し、有機層を水（２Ｌ）で洗浄し、分離し、減圧下で濃縮すると、合成中間体１−［５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２３５４ｇ）が得られる。
【０２０３】
ステップＤ）
トルエン（８Ｌ）中のステップＣの生成物、１−［５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、（２３５４ｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０．８ｇ）を加える。混合物を６４℃にて６．５時間撹拌し、続いて、Ｃｅｌｉｔｅ濾過助剤で濾過する。Ｃｅｌｉｔｅケーキをトルエン（２×１Ｌ）で洗浄し、濾液をイソプロパノール（６Ｌ）とヘプタン（６Ｌ）の混合物で希釈し、沈殿を生成させる。沈殿をトリチュレートすると、固体が得られる。固体をイソプロパノール（６Ｌ）とヘプタン（２Ｌ）の混合物中で３．５時間トリチュレートし、続いて、濾過により集める。固体を乾燥すると、合成中間体１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８８９ｇ）が得られる。
【０２０４】
ステップＥ）
２つの２０リットルのＣｈｅｍＧｌａｓｓ反応器、反応器Ａおよび反応器Ｂの各々に、メカニカルスターラー、窒素ガスライン、Ｈｕｂｅｒ  Ｃｈｉｌｌｅｒ、および温度プローブを取り付ける。反応器Ａを窒素で３０分間パージし、ステップＤにおいて上記で調製される合成中間体（８６９ｇ）およびジクロロメタン（４．０Ｌ）を充填する。Ｈｕｂｅｒ  Ｃｈｉｌｌｅｒを−２５℃に設定し、撹拌混合物を−１４．１℃の内部温度まで冷却し、続いて、三臭化ホウ素（５×５００ｇ）を、温度を−１２℃未満に維持しながら、１時間かけて少量ずつ加える。三臭化ホウ素添加が完了すると、内部混合物温度は、−１３．６℃である。混合物を９０分間冷却撹拌し、ガス除去を容易にするための２つの後部開放ポートを有する反応器Ｂ中の撹拌水（１０Ｌ）に４０分かけて移す（Ｈｕｂｅｒ  Ｃｈｉｌｌｅｒを、温度を＋３７℃未満に維持して反応器Ｂ内の発熱コントロールを助けるように設定する）。反応器Ａをジクロロメタン（２．０Ｌ）ですすぎ、すすぎ液を反応器Ｂに移す。反応器Ｂ中の撹拌混合物を、水（５．０Ｌ）をゆっくりと加えて希釈する。二相混合物を３０分間撹拌し、放置する。層を分離し、有機層を水（４×５Ｌ）で洗浄する。有機層を分離し、減圧下で濃縮する。濃縮物を大気圧におくと、固体の合成中間体１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１００４ｇ）が得られる。
【０２０５】
ステップＦ）
窒素雰囲気下１６〜２５℃に維持されたジクロロメタン（４．５Ｌ）中の上記のステップＥにおいて調製される合成中間体（９８０ｇ）からなる混合物に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４６４ｇ）を加える。続いて、１−メチルイミダゾール（２４５ｍＬ）と、続いてジクロロメタン（０．５Ｌ）を約５分かけて加え、混合物を５日間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。濃縮物を水（４．０Ｌ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８．０Ｌ）の間で分配する。混合物を１０分間撹拌し、層を分離する。有機層を水（２×２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。濃縮物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．０Ｌ）に取り、混合物を減圧下で濃縮する。これをもう一度繰り返すと、合成中間体１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１３０２ｇ）が得られる。
【０２０６】
ステップＧ）
ＴＨＦ（４３５ｍＬ）中のＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（４３．６ｇ）からなる撹拌混合物に、窒素雰囲気下−２５℃にて、内部温度を−１６℃未満に維持しながら、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５６０ｍＬ）を５０分かけて加える。添加ロートをＴＨＦ（２５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を撹拌反応混合物中に排出する。ＴＨＦ中のステップＦにおいて調製される合成中間体（１００ｇ）からなる溶液（溶液総質量２３６．６ｇ、ＴＨＦ中の４２．４ｗｔ．％合成中間体）を、内部反応混合物温度を−１９℃〜＋１℃に維持しながら、約１分かけて加える。反応混合物を５０分間冷却撹拌し、続いて、反応混合物温度を４℃〜１８℃に維持しながら、飽和水性塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で処理する。混合物を１０分間撹拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）で希釈する。層を混ぜ、分離し、有機層を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮すると、合成中間体１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１０３．５ｇ）が得られる。
【０２０７】
ステップＨ）
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のステップＧにおいて調製される合成中間体（１０３．５ｇ）からなる撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温にて、ジエチルエーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウムからなる溶液（１１０ｍＬ）を２０分かけて加える。反応混合物温度は、臭化メチルマグネシウム溶液の添加中に４３℃まで上昇し、続いて、添加の完了後、さらに２０分間撹拌する。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）からなる撹拌混合物に９分かけて加え、反応混合物を含有するフラスコをＴＨＦ（２×５０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を水性混合物に加える。合わせた混合物を５分間撹拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．０Ｌ）で希釈する。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留ＴＨＦをヘキサンで追い出し、粗生成物をフラッシュシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、３５０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１  ｖ／ｖ）で溶出すると、合成中間体１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノン（７２．９ｇ）が得られた。
【０２０８】
ステップＩ）
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のボラン−ジエチルアニリン錯体（２３ｍＬ）からなる撹拌混合物およびトルエン中の１Ｍ（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンからなる溶液（２８ｍＬ）に、反応混合物温度を２５℃未満に維持しながら窒素雰囲気下、トルエン（４００ｍＬ）中のステップＨにおいて調製される合成中間体（６１．２ｇ）からなる混合物を１時間かけて滴加する。混合物を１０分間撹拌し、続いて、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）からなる混合物に１０分かけて加える。続く混合物を５分間撹拌し、層を分離する。有機層を食塩液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサンと、続いて７：３  ｖ／ｖヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出すると、合成中間体（Ｒ）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノール（６６．７ｇ）が得られた。
【０２０９】
ステップＪ）
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のステップＩにおいて調製される合成中間体（７７．７ｇ）からなる撹拌混合物に、４８ｗｔ．％テトラフルオロホウ酸水溶液（９３ｍＬ）を１０分かけて加える。反応混合物を１時間撹拌し、続いて、水（１６０ｍＬ）で処理する。混合物を氷−水浴で＋４℃まで約１時間冷却すると、沈殿が生成する。沈殿を濾過により集め、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（５０℃）中で一夜乾燥すると、固体（４５．７ｇ）が得られる。反復実験からの固体のいくつかのバッチを合わせると、合計１７２．９ｇが得られる。固体を熱アセトニトリル（４Ｌ）に溶かす。熱溶液に水（３．２Ｌ）を１９分かけて加え、混合物を４０℃まで冷却した後、氷−水浴でさらに冷却し、沈殿を生成させる。沈殿を濾過により集め、アセトニトリル−水（５：４  ｖ／ｖ、５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると、表題化合物（１２６．４ｇ）が得られる；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
キラル純度：
表題化合物のキラル純度は、順相ＨＰＬＣおよび２５４ｎｍにおける紫外検出により定量化される。サンプル溶液および標準溶液における表題化合物のピーク保持時間および検出器応答を比較して同定および定量化を行った。
ａ．１．２ｍＬ／分を一様に送液することができる移動相送液システム、例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｇ１３１１Ａまたは等価物
ｂ．サンプルインジェクター、例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｇ１３１３Ａまたは等価物
ｃ．分析カラム、Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ  ４．６×２５０ｍｍ
ｄ．２５４ｎｍにおいて線形応答を提供することができるＵＶ検出器、例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｇ１３１４Ａまたは等価物
ｅ．カラムオーブン（ポンプシステムの一部でない場合）、例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｇ１３１６Ａ
ｆ．電子積算計、例えば、Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒまたは等価物からなる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム
【０２１１】
計測：機器およびパラメーター（加圧液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）の項目でＵＳＰに記載されているような機器および原理を使用）。
【０２１２】
クロマトグラフ条件：
【０２１３】
【表３】
2009520808.tif 000017
【０２１４】
【表４】
2009520808.tif 000018
【０２１５】
代替合成Ｂ
合成Ｂは、（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールを調製するための代替法を提供する。
【０２１６】
【化９】
2009520808.tif 000019
【０２１７】
ステップＡ）
合成中間体１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
この合成中間体（２３０．８ｇ）は、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりにシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを用いることを除いて、実施例１、ステップＣに記載されている一般手順に従って調製される。
【０２１８】
ステップＢ）
合成中間体１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
この合成中間体（２７７．２ｇ）は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（場合により、１−［３−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］シクロプロパンカルボン酸メチルと呼ばれる）の代わりにこの実施例のステップＡの合成中間体を用いることを除いて、実施例１、ステップＤに記載されている一般手順に従って調製される。
【０２１９】
ステップＣ）
ステップＣにおいて、実施例１からの化合物Ｅ、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノールについての２つの代替調製について記載する。化合物Ｅを調製する方法に関わらず、直後に記載されるステップＤにおいて使用することができる。
【０２２０】
代替法１
この合成中間体（１８．０ｇ）は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（場合により、１−［３−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］シクロプロパンカルボン酸メチルと呼ばれる）の代わりにこの実施例のステップＢにおいて調製される合成中間体を用いることを除いて、実施例１、ステップＥに記載されている一般手順に従って調製される。
【０２２１】
代替法２
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のこの実施例のステップＢからの合成中間体（２３ｇ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下−１５℃にて、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムからなる溶液（１００ｍＬ）を、反応混合物温度を−５℃未満に維持しながら２５分かけて滴加する。混合物を−１０℃にて１．５時間撹拌し、続いて、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で滴加により処理する。追加のＴＨＦ（２００ｍＬ）を加える。続いて、撹拌混合物に、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加える。反応混合物を濾過し、固体を除去し、濾液を食塩液（１００ｍＬ）で洗浄する。層を分離し、水層を新たな部分の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再び溶かす。混合物を水および食塩液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。高真空におくと、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（２１ｇ）が得られる。
【０２２２】
ステップＤ）
ステップＤにおいて、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒドについての２つの代替調製について記載する。化合物を調製する方法に関わらず、直後に記載されるステップＥにおいて使用することができる。
【０２２３】
代替法１
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の直前のステップＣに記載されている方法のうちのどちらかの方法に従って調製される合成中間体（０．５ｇ）、４−メチル−モルホリン４−オキシド（０．１８ｇ）、および粉末状の４Åモレキュラーシーブ（０．２ｇ）からなる撹拌混合物に、０℃にて、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０７ｇ）を加える。混合物を０℃にて４時間撹拌し、フラッシュシリカゲル（４ｇ）上で蒸発させる。ヘキサン−酢酸エチル（４：１  ｖ／ｖ）で溶出すると、望ましい合成中間体（０．３４３ｇ）が得られる。
【０２２４】
代替法２
ジクロロメタン（１４５ｍＬ）中の塩化オキサリル（８．４ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素雰囲気下−７８℃にて、ジクロロメタン（３２ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（１０．３ｇ）からなる溶液を滴加する。混合物を−７８℃にて１時間撹拌する。続いて、この混合物に、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のステップＣにおいて調製される合成中間体（直前、どちらかの方法、２３．２ｇ）からなる混合物を１．５時間かけて滴加する。混合物を−７８℃にてさらに１時間撹拌し、トリエチルアミン（２７．９ｇ）を１０分かけて加える。得られる反応混合物を−７８℃にて１０分間撹拌し、冷浴を取り外す。反応混合物を、反応混合物が室温になるように１時間にわたり撹拌する。混合物を水で処理し、層を分離する。水層を新たな部分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を食塩液で洗浄する。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）と、続いて、ヘキサン溶液中の一定の１５％酢酸エチルで溶出すると、望ましい合成中間体（１７．３ｇ）が得られる。
【０２２５】
ステップＥ）
合成中間体（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノールの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の直前のステップＤのどちらかの方法に従って調製される合成中間体（１５．５ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃にて、トルエン−ＴＨＦ（３９ｍＬ、３：１  ｖ／ｖ）中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムの混合物を１５分かけて加える。撹拌反応混合物を、一夜、徐々に室温にする。混合物を飽和水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチル中に２回抽出する。合わせた有機抽出液を食塩液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、望ましい合成中間体（１７．９ｇ）が得られる。
【０２２６】
ステップＦ）
表題化合物の調製
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のこの実施例のステップＥにおいて調製される合成中間体（２．２ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温にて、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（２．６ｇ）を加える。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、続いて、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で処理する。有機層を分離し、新たな部分の飽和水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）および食塩液（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（３：２  ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．４２ｇ）が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
【０２２７】
代替合成Ｃ
（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの調製
直前に記載されているように製造することができる代替合成Ｂの表題化合物（１．３１ｇ）を、調製用キラルＨＰＬＣ（固定相：ＳＣＦ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ；移動相：３０％共溶媒（イソプロパノール−メタノール９：１  ｖ／ｖ）、７０％二酸化炭素）によりそのエナンチオマーに分離すると、表題化合物（０．３ｇ）が得られる；融点２１９〜２２１℃；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝−３０．７°（メタノール、温度＝２４℃）。
【０２２８】
代替合成Ｄ
（Ｓ）−（＋）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの調製
そこに記載されているように製造することができる代替合成Ｂの表題化合物（１．３１ｇ）を、調製用キラルＨＰＬＣ（固定相：ＳＣＦ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ；移動相：３０％共溶媒（イソプロパノール−メタノール９：１  ｖ／ｖ）、７０％二酸化炭素）によりそのエナンチオマーに分離すると、表題化合物（０．３ｇ）が得られる；融点２２０〜２２１℃；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝＋２４．６°（メタノール、温度＝２４℃）。
【０２２９】
代替合成Ｅ
（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの調製
実施例４７の表題化合物（１．３８ｇ）を、調製用キラルＨＰＬＣ（固定相：ＳＣＦ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ；移動相：３０％共溶媒（イソプロパノール−メタノール９：１  ｖ／ｖ）、７０％二酸化炭素）によりそのエナンチオマーに分離すると、表題化合物（０．５５８ｇ）が得られる；融点１６３〜１６５℃；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝−３７．４°（メタノール、温度＝２４℃）。
【０２３０】
代替合成Ｆ
（Ｓ）−（＋）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの調製
実施例４７の表題化合物（１．３８ｇ）を、調製用キラルＨＰＬＣ（固定相：ＳＣＦ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ；移動相：３０％共溶媒（イソプロパノール−メタノール９：１  ｖ／ｖ）、７０％二酸化炭素）によりそのエナンチオマーに分離すると、表題化合物（０．４７６ｇ）が得られる；融点１６５〜１６６℃；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝＋４０．５°（メタノール、温度＝２４℃）。
【０２３１】
（実施例１０１）
１−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン
ステップＡ）
無水ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の実施例８７（３．４ｇ）からなる混合物に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）および塩化オキサリル（１．９ｇ）を順次加える。混合物を室温にて１８時間撹拌し、続いて濾過する。濾液を減圧下で濃縮すると、合成中間体塩化１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボニル（２．９８ｇ）が得られる。
【０２３２】
ステップＢ）
酢酸エチル（１６ｍＬ）および水（８ｍＬ）からなる混合物に、炭酸ナトリウム（２．０ｇ）およびモルホリン（０．８４ｇ）を順次加える。反応混合物を０℃まで冷却し、続いて、酢酸エチル（１６ｍＬ）とジクロロメタン（１６ｍＬ）の混合物中のステップＡにおいて調製される合成中間体（３．０ｇ）からなる溶液を加える。反応混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間撹拌する。沈殿が生成する。反応混合物を濾過し、固体を除去する。濾液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和水性塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中６０〜８０％酢酸エチル）により精製すると、合成中間体｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（２．２５ｇ）が得られる；融点１９５〜１９６℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）。
【０２３３】
ステップＣ）
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のステップＢにおいて調製される合成中間体（０．５０ｇ）からなる撹拌溶液に、トルエン−テトラヒドロフラン（７：３  ｖ／ｖ、２．６ｍＬ）中の１．０Ｍ臭化エチルマグネシウムからなる溶液を加える。反応混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈する。水層を除去し、続いて、有機層を追加の飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル（４：１  ｖ／ｖ）で溶出すると、乾燥後に、表題化合物（０．０７１ｇ）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２０（ＭＨ＋）；Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ３・０．１８Ｈ２Ｏとしての微量元素分析：％Ｃ（計算値／実測値）７４．４６／７４．４３、％Ｈ５．４２／５．２７、％Ｎ４．３４／４．２０。
【０２３４】
（実施例１０２）
１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノンの代替合成
ステップＡ）
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液１１４ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）からなる溶液を、氷／塩／メタノール浴中、−１０℃まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０ｇ）からなる溶液を、温度を−１０℃に維持しながら１時間かけて滴加する。反応混合物を０℃まで温め、出発材料が消費されるまで４時間撹拌する。溶液を−１０℃まで冷却し、５％重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）を、温度を０℃未満に維持しながら、添加ロートによりゆっくりと加える。反応フラスコを冷浴から取り外し、水を加え、有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９．６ｇ）が得られる。
【０２３５】
ステップＢ）
イミダゾール（２．１ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９．６ｇ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．７ｇ）からなる溶液に加える。反応混合物を室温にて一夜撹拌する。食塩液を加え、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出液を乾燥し、濃縮する。ヘキサン、次いで、ペンタンから繰り返し濃縮すると、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１２．８ｇ）が得られた。
【０２３６】
ステップＣ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のモルホリン（７．５ｍＬ）からなる溶液を０℃まで冷却し（氷／塩浴）、臭化メチルマグネシウムの溶液（トルエン／ＴＨＦ３：１  ｖ／ｖ中の１．４Ｍ溶液５５ｍＬ）を、温度を０〜５℃に維持しながら（１５分かけて）添加ロートにより加える。オレンジ色の反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、続いて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１２．８ｇ）からなる混合物を、５分かけて添加ロートにより加える。フラスコを氷浴から取り外す。反応混合物を０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウムからなる溶液（トルエン／ＴＨＦ３：１  ｖ／ｖ中の１．４Ｍ溶液５５ｍＬ）を１０分かけて加える。２０分後、さらに臭化メチルマグネシウム（トルエン／ＴＨＦ３：１  ｖ／ｖ中の１．４Ｍ溶液５５ｍＬ）を１０分かけて加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温まで一夜温める。反応混合物を氷／塩化アンモニウム溶液に注加する。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（ヘキサン中の１％〜５％酢酸エチル）で溶出すると、１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノン（４．８ｇ）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３４（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（実施例１０３）
４−［５−（１−メチルアミノメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例３２、ステップＡにおいて調製される合成中間体（８．９６ｇ）からなる混合物を封管に移し、０℃まで冷却する。続いて、メチルアミン（７．９ｇ）を加え、管を密封し、撹拌し、６０℃まで１６時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。濃縮物をジエチルエーテルと水の間で分配する。二相混合物を濾過し、不溶材料を除去し、不溶物をジエチルエーテルですすぐ。固体を吸引し、続いて、真空オーブン（６０℃）中で乾燥すると、表題化合物（３．８１ｇ）が得られる；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．８、１６１．５、１５９．２、１３１．０、１３０．９、１３０．０、１２９．１、１２８．５、１２０．１、１１６．２、１１６．０、５７．８、３６．５、１８．８、１１．８；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２１．１（ＭＨ＋）。
【０２３８】
（実施例１０４）
４−［５−（１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］フェノール
【０２３９】
【化１０】
2009520808.tif 000020
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の実施例３２、ステップＡにおいて調製される合成中間体（８．９６ｇ）およびエタノールアミン（２ｍＬ）からなる溶液を、室温にて一夜放置する。混合物を６０℃にて減圧下で濃縮し、濃縮物を新たなエタノールアミン（１７ｍＬ）に溶かす。混合物を室温にて３０分間放置し、続いて、水蒸気浴で５分間温め、一夜放置しながら室温まで冷却する。混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間で分配し、層を分離する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５１（ＭＨ＋）。
【０２４０】
（実施例１０５）
４−｛５−［１−（アミノメチル）シクロプロピル］−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル｝フェノール
ステップＡ）
無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の実施例３２、ステップＡにおいて調製される合成中間体（１０．０４ｇ）およびアジ化ナトリウム（３．３ｇ）からなる混合物を、室温にて一夜撹拌する。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出する。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および食塩液（１００ｍＬ）で順に洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタンで溶出すると、合成中間体４−［５−（１−アジドメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール（２．９６ｇ）が得られた。
【０２４１】
ステップＢ）
メタノール（１００ｍＬ）中のステップＡにおいて調製される合成中間体（４．５ｇ）からなる混合物を、５％炭素上パラジウムで２．２時間にわたり水素化する。触媒を濾過により除去する。濾液を減圧下で部分的に濃縮すると、沈殿が得られる。沈殿を２つのクロップで真空濾過により集めると、表題化合物（３．０ｇ）が得られる；融点２２０〜２２５℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）。
【０２４２】
（実施例１０６〜１２９）
実施例１０６〜１２９は、様々なコンビナトリアル化学法により調製される。各々の仕様を以下に記載する。各方法を特定する文字を以下の実施例において使用し、化合物を製造、精製、およびキャラクタライズする方法を説明する。
【０２４３】
すべてのコンビナトリアル法は、以下に示す反応スキームＩＶに基づいており、Ｒは、１，３オキサジアゾール環の２位に結合している置換基を表す。
【０２４４】
【化１１】
2009520808.tif 000021
【０２４５】
ステップＡ）
共通中間体｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−イミダゾール−１−イル−メタノンの調製
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例８７、２．４１ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かす。１，１−カルボニルジイミダゾール（２．４２ｇ）を加え、混合物を還流しながら１時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物に次の反応を行う。
【０２４６】
ステップＢ）
１，３，４−オキサジアゾール類似体の調製
方法Ａ
各アシルヒドラジド（１５０μｍｏｌ、表の構造を参照）に、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−イミダゾール−１−イル−メタノン（１５０μｍｏｌ）を加える。混合物を、電子レンジの空洞内で１４０℃まで６００秒間加熱する。塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（４５０マイクロモル）およびトリエチルアミン（９００マイクロモル）を加え、反応物を、電子レンジの空洞内で１４０℃まで６００秒間加熱する。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を用いて除去する。各反応混合物に塩化メチレン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加える。層を、Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ  ＳＰＥ（固相抽出）カラムに通して濾過することにより分離する。各有機層を、Ｓｉｌｉｃａ（５００ｍｇ）ＳＰＥカラムに通して濾過し、塩化メチレン（６ｍＬ）で溶出する。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を用いて真空中で除去すると、サンプルが得られ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０２４７】
方法Ｂ
各アシルヒドラジド（６００μｍｏｌ、表の構造を参照）に、アセトニトリル（２ｍＬ）中の｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−イミダゾール−１−イル−メタノン（３００μｍｏｌ）を加える。反応混合物を１８時間加熱還流する。アセトニトリル（１ｍＬ）中の塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（９００マイクロモル）およびトリエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１８００マイクロモル）の溶液を加え、混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を用いて除去する。各反応混合物に塩化メチレン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加える。層を、Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ  ＳＰＥ（固相抽出）カラムに通して濾過することにより分離する。有機層を、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を用いて真空中で蒸発させると、サンプルが得られ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０２４８】
精製法
ＩＩ）調製用ＨＰＬＣ法（高速液体クロマトグラフィー）
方法Ａ：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１００ｍｍ
流速：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリル  ｗ／３％  １−プロパノール；Ｂ＝水  ｗ／３％  １−プロパノール
方法：０〜１分；３０％Ａ、７０％Ｂ；１〜６．５分：１００％Ａ、０％Ｂ；６〜１０分  １００％Ａ
方法Ｂ：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ
流速：２８ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝水  ｗ／０．１％  ギ酸ｃ；Ｂ＝アセトニトリル  ｗ／０．１％  ギ酸
方法：機器によって決定される自動精製グラジエント
【０２４９】
キャラクタリゼーション法
Ｉ）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィーマススペクトル）法
方法Ａ：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、５ｃｍ×４．６ｍｍ、３μ
流速：１ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝水  ｗ／０．００５Ｍギ酸ｃ；Ｂ＝アセトニトリル  ｗ／０．００５Ｍギ酸
方法：０〜３．５分；９０％Ａ、１０％Ｂ；３．５〜５分：２％Ａ、９８％Ｂ；５．１〜７分：９０％Ａ、１０％Ｂ
方法Ｂ：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  ４．６×１５０ｍｍ
流速：１．５ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝水  ｗ／０．１％  ギ酸ｃ；Ｂ＝アセトニトリル  ｗ／０．１％  ギ酸
方法：８分間は９０％Ａ〜１０％Ａ、１．５分間９０％Ａに保持
【０２５０】
【表５−１】
2009520808.tif 000022
【０２５１】
【表５−２】
2009520808.tif 000023
【０２５２】
【表５−３】
2009520808.tif 000024
【０２５３】
【表５−４】
2009520808.tif 000025
【０２５４】
【表５−５】
2009520808.tif 000026
【０２５５】
【表５−６】
2009520808.tif 000027
【０２５６】
（実施例１３０）
皺の軽減についての動物モデル
Ｕｚｕｋａ他は、エストラジオールの局所適用または皮下注射後のマウスの背部皮膚の含水量、ヒアルロン酸（ＨＡ）含有量、およびヒアルロン酸合成酵素活性の増加について記載している（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、６２７、１９９〜２０６、１９８０；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  ６７３、３８７〜３９３、１９８１）。Ｇｅｎｄｉｍｅｎｉｃｏ他は、これらの知見を拡張し、エストラジオールの局所適用後の背部真皮厚の増加を立証した（Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍ．Ｒｅｓ．２９４、２３１〜２３６、２００２）。したがって、このモデルを予備スクリーニングとして用い、エストロゲンモジュレーターがヒト皮膚において皺を軽減する可能性を評価することができる。
【０２５７】
真皮厚モデルは、無毛の雌性ＳＫＨ１−ｈｒマウスを使用する。約１１週齢のマウスを、実験室環境に導入し、試験における使用に先立って少なくとも１週間順化させ、使用することができる。各群は通常、７匹の動物からなり、ビヒクルおよび陽性対照エストラジオールと並行して実行することができる。結合および／または細胞アッセイデータに基づき、このモデルにおけるスクリーニングのために化合物を選択する。それらの化合物には、実施例２、９、１５、４６、４７、４８、５１、５２、６１、１３５、および１３７の生成物が含まれる。マウス背部皮膚への局所適用に先立って、以下の表Ｃに明記されている最終濃度を得るのに十分な量の各化合物を、一般的にエタノールおよびプロピレングリコール（７０／３０％  ｖ／ｖ）からなる溶媒（ビヒクル）に溶かす。動物に、３日間、１日１回または１日２回、局所的に投与する。各投与量は、全背部表面（約１８ｃｍ２）へ一様に適用されるビヒクルまたは薬物１００マイクロリットルからなる。すべての動物を、最終投与の約１８〜２４時間後に屠殺する。真皮厚（ＳＴ）は、ノギスを用いて測定する。ＨＡは、皮膚から抽出し、市販の酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（ＨＡ）を用いて定量化する。
【０２５８】
データは、ビヒクルで処置したマウス皮膚についてのＳＴを減じた後のエストラジオール応答のパーセントとして示される。エストラジオール応答を１００％に設定し、ビヒクル応答を０％に設定する。例えば、実施例２の化合物は、エストラジオール応答の１９％であるＳＴの増加およびエストラジオール応答の１５％であるＨＡの増加を有していた。
【０２５９】
【表６】
2009520808.tif 000028
【０２６０】
（実施例１３１）
以下の実施例は、ヒト対象で使用するのに適している多くの局所製剤の調製を例示している。以下のすべての量は、ｇｍ／１００ｍｌとして表される。
【０２６１】
【表７】
2009520808.tif 000029
【０２６２】
左端の列は、製剤中に存在する成分を特定している。続く６列は、製剤中にある各々の個別成分の量を示している。空欄は、製剤がその成分を組み入れなかったことを示している。
【０２６３】
製剤＃１および＃６は、指定成分および活性成分の適切な量を秤量することにより製造される。次いで、これらの材料を１００ｍｌのメスフラスコに加える。次いで、１００ｍｌである製剤の標的容積に達するようにエタノールを加える。成分を溶かすため、混合物を必要に応じて撹拌する。
【０２６４】
製剤＃２、＃３、＃４、および＃５は、指定成分および活性成分の適切な量を秤量することにより製造される。クルセルを除いて、これらの材料すべてを１００ｍｌのメスフラスコに加える。次いで、１００ｍｌである製剤の標的容積に達するようにエタノールを加える。次いで、混合物を撹拌し、一様な混合物が得られるまで、撹拌を続けながらクルセルを加える。
【０２６５】
（実施例１３２）
エストロゲン受容体に対するエストロゲンの効果を模倣する化合物の能力は、直後に記載されるような全細胞アッセイで決定された。
【０２６６】
ＥＲ作動薬細胞アッセイの実験手順
細胞系およびプラスミド：ヒトヘパトーマ細胞系Ｈｕｈ−７を、同時トランスフェクションのために使用した。細胞を、培養培地中に維持し、８０〜９０％のコンフルエンシーに達したときに分割した。３種のプラスミドをアッセイにおいてルーチンに使用した。ｐＧ５ｌｕｃは、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有し、Ｐｒｏｍｅｇａから入手した。エストロゲン受容体α鎖のリガンド結合ドメイン（ＥＲαＬＢＤ）を、アミノ酸残基４１８における点突然変異（ｐｍ４１８）を含有するエストロゲン受容体β鎖のリガンド結合ドメイン（ＥＲβＬＢＤ）と同様に、ｐＢＩＮＤベクター中にクローニングした。
【０２６７】
細胞培養培地および試薬：
培養培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッド無添加）、１０％活性炭処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清、１％  Ｌ−グルタミン、および１％ペニシリン／ストレプトマイシン
トランスフェクション培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッド無添加）および１０％活性炭処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清
ルシフェラーゼ試薬：Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２９８０）を、ルシフェラーゼ活性の決定のために使用した。
【０２６８】
トランスフェクション手順：
一過性トランスフェクションは、親油性試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いて行った。細胞を分割し、トランスフェクション培地２０ｍＬ中に７．２×１０６／１５０ｃｍ２フラスコで播種した。５〜６時間後、細胞を、ｐＧ５ｌｕｃおよびＥＲαＬＢＤまたはｐＧ５ｌｕｃおよびＥＲβＬＢＤ（ｐｍ４１８）のどちらかで同時トランスフェクトした。トランスフェクト細胞を一夜培養し、次いで、翌日に使用した。
【０２６９】
アッセイ手順：
不透明な９６ウエルの培養プレートは、各ウエルに添加された化合物１０ｕｌを有していた。２４時間前にトランスフェクトされた細胞を採集し、カウントし、１×１０４細胞／ウエルの密度で、化合物を含有するウエルに播種した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であり、化合物の最終濃度は、１０，０００ｎＭ、２０００ｎＭ、４００ｎＭ、８０ｎＭ、１６ｎＭ、３．２ｎＭ、および０．６４ｎＭとした。細胞を、化合物の存在下、３７℃および５％ＣＯ２にて一夜インキュベートした。翌日、培地をウエルから吸引し、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ１００ｕｌを各ウエルに添加した。プレートを室温にて２０分間インキュベートし、蛍光（ｆｉｒｅｆｌｙ）発光をルミノメーターで測定した。次に、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ（商標）Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ５０ｕｌを各ウエルに添加し、室温にて２０分後、Ｒｅｎｉｌｌａ発光をルミノメーターで測定した。各ウエルからの値を、蛍光発光をＲｅｎｉｌｌａ発光で除することにより正規化した。エストラジオールを標準品として用い、各アッセイで操作した。各化合物についてのバックグラウンドを超える発光量比（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を、各アッセイにおけるエストラジオールについての最大発光量比と比較した。結果を、２つのパラメーター、すなわち、最大エストラジオール倍率変化（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）のパーセント（最大エストラジオール応答の％）および各化合物についての最大半減倍率変化を生じる試験化合物の濃度（有効濃度５０％、すなわちＥＣ５０）を用いて表した。テストしなかったか、またはデータが得られなかった化合物にはＮＴという印を付ける。
【０２７０】
【表８−１】
2009520808.tif 000030
【０２７１】
【表８−２】
2009520808.tif 000031
【０２７２】
【表８−３】
2009520808.tif 000032
【０２７３】
【表８−４】
2009520808.tif 000033
【０２７４】
（実施例１３３〜２０６）
実施例１３３〜２０６は、４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール、４−｛５−［１−（１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール、各化合物の個々のエナンチオマー、およびこれらの化合物の調製に有用である様々な中間体を製造するための代替プロセスを開示している。
【０２７５】
９ページのスキームＩ、イソオキサゾールの一般的調製における、構造２によって描かれているような保護されたケトンの調製
（実施例１３３）
この実施例は、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンの代替調製を例示している。
【０２７６】
（実施例１３３Ａ：）
メカニカルスターラー、定量添加ロート、およびデジタル温度計プローブを取り付けたオーブン乾燥した１Ｌの３つ口フラスコを窒素でパージし、アニソール（１９０ｍＬ）を充填する。液体を撹拌し、メタノール−氷浴で−５．０℃まで冷却する。三塩化アルミニウム合計１０２ｇを、内部混合物温度を＋１．２℃以下に保ちながら２５分かけて、４回に分けて加える。黄色のスラリーが形成され、内部混合物を−４．１℃まで冷却する。内部温度を＋６．８℃未満に保ちながら８５分かけて、塩化フェニルアセチル（９２ｍＬ）を添加ロートから滴加する。反応混合物を室温までゆっくりと温め、２０時間撹拌する。メカニカルスターラー、定量添加ロート、およびデジタル温度計プローブを取り付けた２Ｌの３つ口フラスコに、トルエン（５００ｍＬ）および氷冷水（８００ｍＬ）を充填する。フラスコを、さらに冷却するために氷−水浴中に浸す。二相混合物を激しく撹拌し、添加ロートに移された暗赤色の反応混合物を、内部温度を＋２５．５℃未満に保ちながら１５分かけてゆっくりと加える。反応フラスコをトルエンですすぎ、すすぎ液を同様に、撹拌二相混合物に加える。相（両相は、濁った黄褐色の油状懸濁液である）を、２Ｌの分液ロートを用いて分離し、有機層を約２０％の水性炭酸カリウム（５００ｍＬ）および一部の新たな水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、トルエンがそれ以上除去されなくなるまで真空中で濃縮し（水浴温度＝７５℃、２００ｍｂａｒ（約２０ｋＰａ）真空）、澄明な黄色の油とする。油が温かいうちに、ぐるぐるかき混ぜながらヘキサンを加え、油状の懸濁液を生成させ、室温にて数時間、ヒュームフード内で開放放置すると、白色の結晶性固体が沈殿する。結晶を真空濾過により集める。ヘキサンですすいだ後、生成物を吸引乾燥すると、白色の結晶性固体の表題化合物（１１４．６５ｇ）が得られる；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９６．４、１６３．７、１３５．２、１３１．２、１２９．９、１２９．６、１２８．９、１２７．０、１１４．０、５５．７、４５．５；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２７（ＭＨ＋）。
【０２７７】
結晶の第二クロップの単離：
母液を、週末にかけて放置すると、白色の結晶性沈殿が得られる。これらの結晶を真空濾過により集め、吸引濾過すると、白色の結晶性固体の表題化合物（９．１８ｇ）が得られる。
【０２７８】
代替方法として、熱電対を取り付けた２リットルの３つ口丸底フラスコにアニソール（９８５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号１２，３２２−６、ロット番号０５１０７ＡＶ．）を充填する。反応容器を０℃近くまで冷却し、温度を５℃未満に保ちながら三塩化アルミニウム（４７７グラム、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号１９５３５２、ロット番号１７０１９ＭＯ）を５０グラムずつ加える。温度を５℃〜１０℃に維持しながら、塩化フェニルアセチル（５０３グラム、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号Ｐ１６７５３、ロット番号０３６１８ＨＡ）を加える。添加は、２．５時間かけて行う。添加中に、混合物は、希薄な淡黄色のスラリーから極めて深い赤色の溶液になる。反応物を室温まで温める。一夜撹拌した後、反応物を、冷たい（−５℃）水２．２５リットルにゆっくりとポンプ送液する（シリンジポンプ、Ｊ−ＫＥＭを介し）ことによりクエンチする。添加中、温度を５℃〜１０℃に維持する。添加は、ポンプの遅い排出のため、１０時間かけて行われる。添加が完了した後、トルエン（１リットル）を加える。混合物を１時間撹拌する。スターラーを停止させ、相を一夜分離させる。材料を６リットルの分液漏斗に移し、すべての固体が溶液状態になるまでトルエンを加える（１．２５リットル）。相を分離し、水相をトルエン（５００ｍＬ）で洗浄する。水相をサンプリングし、ＨＰＬＣを介して生成物についてチェックする。何も見つからない。有機物を合わせ、真空（４０ｍｍＨｇ（約５．３ｋＰａ））回転蒸発（ｒｏｔｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を介して濃縮する（５０℃の浴）。受器への弁を閉じ、ヘプタン（２リットル）をフィードラインから加える。ヘプタンは、添加されるにつれて還流し始め、フラスコ中の液体を冷却する。室温まで冷却した後、固体を濾過し、ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、風乾すると、乾燥した固体の表題化合物（６６２．６ｇ）が得られる。
【０２７９】
（実施例１３３Ｂ）
撹拌子を含有する１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、フェニル酢酸１０．２７ｇおよびイートン試薬５０ｍＬを充填する。混合物を撹拌し、アニソール８．２ｍＬを加える。溶液を一夜撹拌し、次いで、トルエン１００ｍＬと水１００ｍＬの混合物に注加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、層を分離する。有機層を水１００ｍＬ、５％炭酸カリウム１００ｍＬおよび水１００ｍＬで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、Ｒｏｔａｖａｐにて濃縮する。油をヘプタン１００ｍＬと共にトリチュレートする。スラリーを１時間撹拌し、次いで、濾過する。固体を石油エーテルで洗浄し、次いで、一夜風乾すると、１３．２６ｇが得られる。
【０２８０】
（実施例１３３Ｃ：）
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシフェニルケトン（１．０ｇ）および炭酸セシウム（１．５ｇ）からなる撹拌懸濁液に、周囲温度にて窒素雰囲気下、シリンジを介してＭＴＢＥ溶液中の２．０Ｍヨードメタン（２．２ｍＬ）を加える。反応混合物を１６時間撹拌する。第二当量のヨードメタンを加え（ＭＴＢＥ中の２．０Ｍヨードメタン溶液２．２ｍＬ）、反応混合物を３時間撹拌する。追加の２当量のヨードメタン（２．０Ｍ  ＭＴＢＥ溶液として）を加え、反応混合物を一夜（さらに１５時間）撹拌する。反応混合物を以下の実験の後処理と合わせる：
【０２８１】
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシフェニルケトン（２２．２ｇ）および炭酸セシウム（３５ｇ）からなる撹拌懸濁液に、周囲温度にて窒素雰囲気下、ヨードメタン（２０ｍＬ）を加える。反応混合物を３．５時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーにより分析する。追加のヨードメタン１０ｍＬを反応混合物に加え、もう２．５時間撹拌する。反応混合物を質量分析法、ＬＣ／ＭＳ、および薄層クロマトグラフィーにより分析する。別のヨードメタン１２ｍＬを反応混合物に加え、混合物をさらに１５分間撹拌する。薄層クロマトグラフィー分析は、出発材料と共溶出される一部の材料の存在を依然として示した。追加のヨードメタン２０ｍＬを反応混合物に加え、反応混合物を一夜撹拌する。反応混合物を、上記に記載されている最初の実験の反応混合物と合わせ、合わせた混合物を飽和水性炭酸カリウム（３００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）の間で分配する。層を分離し、有機相を水（３００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。真空濾過して硫酸マグネシウムを除去し、続いて、減圧下で濾液を濃縮すると、澄明な油（２５．３８ｇ）が得られる。油は、放置すると黄色の固体へゆっくりと固化した。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製する。材料２５ｇをジクロロメタンに溶かし、溶液を２つの部分に分割する。それらの部分を別々にクロマトグラフにかける。それらの部分をそれぞれのカラムに負荷し、カラムをヘキサンで溶出し、ジクロロメタンを除去する。ヘキサン中０〜５％酢酸エチルで溶出すると、出発材料からの望ましい材料の分離が行われた。第一のカラムからの生成物を含有するきれいな分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体（８．３１ｇ）が得られる。第二のカラムからの生成物を含有するきれいな分画を合わせ、減圧下で濃縮すると（クロロホルム除去と併せ）、淡黄色の固体（放置すると、１０．２５ｇ）が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２７（ＭＨ＋）。
【０２８２】
（実施例１３４）
この実施例は、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノンの代替調製を例示している。
【０２８３】
メカニカルスターラー、温度計および窒素吸入口を取り付けた５Ｌの４つ口丸底フラスコに、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１８５．７７ｇ）およびＴＨＦ２３２５ｍＬを加える。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１４５ｇを加え、温度変化は観察されない。イミダゾール（６５．５グラム）を３０分かけて少量ずつ加えると、温度は２２℃まで上昇した。水／氷浴冷却し、温度を２５℃未満に維持する。窒素下室温にて一夜撹拌する。後処理のために以下の実験からの反応混合物と合わせる：
【０２８４】
氷−水浴（内部温度１５℃）で冷却された、メカニカルスターラーおよびデジタル温度計を取り付けた３つ口の２Ｌフラスコ中の、窒素気流下、テトラヒドロフラン（９５０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン（７５．０ｇ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５８．６ｇ）からなる緩やかに撹拌した澄明な黄色の溶液に、固体イミダゾール（２５．９ｇ）を直接加える。発熱は観察されない。スラリーを、反応温度を室温までゆっくりと上げながら一夜撹拌する。得られる反応混合物を、前述の反応混合物と合わせ、合わせた混合物を以下の通り後処理する：
【０２８５】
合わせた混合物に食塩水１．５Ｌおよび水２５０ｍＬを加え、層を分離した。有機層を減圧下で蒸発させる。酢酸エチル１．５Ｌを残渣に加え、水６００ｍＬで洗浄する。有機層を蒸発させる。得られる固体をヘキサンと共にトリチュレートし、濾過し、４０℃の真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物（３５８．５ｇ）が得られる。
【０２８６】
代替方法として、撹拌子、窒素ラインおよび温度プローブを備えた５００ｍＬの４つ口フラスコを組み立てる。窒素でパージする。１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン２３．７１ｇ、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１８．４１ｇおよびジクロロメタン２５０ｍＬを加える。撹拌する。１−メチルイミダゾール１０．０ｍＬを約１分かけて加える。温度は、＋１６．０℃から＋２３．５℃まで上昇し、混合物を２日間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。ＭＴＢＥ３００ｍＬと水２５０ｍＬの間で分配する。層を分離する。有機層を水２５０ｍＬで洗浄する。層を分離する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮すると、表題化合物（３６．８２ｇ）が得られる。
【０２８７】
（実施例１３５）
この実施例は、１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンの代替調製を例示している。
【０２８８】
（実施例１３５Ａ：）
メカニカルスターラー、加熱マントルおよび還流冷却器を備えた２Ｌの４Ｎフラスコを組み立てる。１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン４９．９１ｇ、粉末状の炭酸カリウム３６．９８ｇおよびアセトン５００ｍＬを加え、撹拌する。シリンジを用いて臭化ベンジル３１ｍＬを加える。黄色がかったスラリー。混合物を２時間加熱還流する（５７Ｃ）。反応混合物を水５００ｍＬで希釈し、一夜撹拌する。固体を濾過する。１：１アセトン：水５００ｍＬ、次いで水５００ｍＬで洗浄する。白色の固体を窒素プレス（ｐｒｅｓｓ）上に置く。正味量＝６９．０４ｇ
【０２８９】
代替法１：２５０ｍＬの丸底フラスコにベンジル４−ヒドロキシフェニル−エタノン（１０．０ｇ）およびアセトン（１００ｍＬ）を加え、混合物を、完全に溶けるまで撹拌する。臭化ベンジル（８．４ｍＬ）、炭酸カリウム（７．８２ｇ）、およびＴＢＡＩ（３５０ｍｇ）を加え、混合物をＮ２下室温にて撹拌する。初期の溶液は澄明かつ無色であり、Ｋ２ＣＯ３はフラスコの底で撹拌されている。反応物を一夜撹拌する。反応混合物は、白色の沈殿として固化した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、粗製反応混合物を分液ロートに移すために使用する。フラスコを水ですすぐ。水（２００ｍＬ）を加え、層を分離する。白色の沈殿の不溶性は、エマルジョンを引き起こした。続いて、有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄する。得られる有機物を回転蒸発下で濃縮し、アセトン１００ｍＬでスラリー化し、濾過し、アセトンですすぎ、真空下で乾燥する。生成物は、白色の白墨のような（ｃｈａｌｋｙ）沈殿であり、１１．９６ｇが得られる。
【０２９０】
代替法２：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンおよび炭酸カリウムをエタノール１００ｍＬに懸濁する。臭化ベンジルを加える。混合物を還流しながら撹拌する。
【０２９１】
代替法３：撹拌子を備えた２５ｍＬのｒｂを組み立てる。１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン１００５ｍｇ、ＭｅＯＨ７．５ｍＬおよびＢｎＢｒ０．５６ｍＬを加える。撹拌する。２５ｗｔ％  ＮａＯＭｅ２×０．５４ｍＬを加える。一夜撹拌する。
【０２９２】
（実施例１３５Ｂ：）
ベンジルフェニルエーテルを、窒素下０℃にて、ジクロロメタン７５ｍｌ中で撹拌する。混合物に、ＡｌＣｌ３を２回に分けて加える。０℃まで冷却した後、塩化フェナセチル（ｐｈｅｎａｃｅｔｙ）を４回に分けて加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温まで温める。ＨＰＬＣは、どちらの出発材料も残存していないことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、氷塊を加えてクエンチする。反応混合物を分液ロートに注加し、食塩水を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、トルエンに取り、減圧下で再び濃縮すると、油９ｇが得られる。生成物のＨＰＬＣおよびＴＬＣは、多くの異なる実体が存在することを示した。生成物ピークは、ＭＳにおける主ピークである。ＨＰＬＣは、５３本のピークを有し、最大のピークは、１５％と積算される。
【０２９３】
（実施例１３５Ｃ：）
ベンジルフェニルエーテルおよびフェニル酢酸を、６０℃Ｃにて４時間、イートン試薬２５ｍｌ中で撹拌する。ＴＬＣおよびＨＰＬＣは、生成物を示さなかったが、ベンジルフェニルエーテルが消失したことを示した。反応混合物を捨てる。
【０２９４】
９ページのスキームＩ、イソオキサゾールの一般的調製における、構造３によって描かれているような保護されたオキシムの調製
（実施例１３６）
この実施例は、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノンオキシムの調製を例示している。
【０２９５】
実施例１３４におけるように製造することができる１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノン（１．０１Ｋｇ）の溶液をエタノール３．８Ｌに懸濁する。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５５ｇ）を加え、続いて、酢酸ナトリウム（３０３ｇ）を加える。添加が完了した後、反応混合物を室温にて一夜撹拌する。水（３．０Ｌ）を１時間かけて加え、混合物をさらに３０分間撹拌する。固体をフィルター上に集め、５０℃にて一夜、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物８７２ｇが得られ、さらに精製することなく使用する。この反応は、室温の代わりに５０℃にて行うこともできる。
【０２９６】
（実施例１３７）
この実施例は、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシムの代替調製を例示している。
【０２９７】
１つ口の２５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例１３３に記載されている方法のうちのいずれかによって製造することができる１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン（限定試薬、９．５ｇ）および無水エタノール（８０ｍＬ）を充填する。スラリーに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４７ｇ）と、続いて、酢酸ナトリウム（４．１ｇ）を加える。反応物を室温にて２４時間撹拌する。水（１５０ｍＬ）をスラリーに加える。１５分間撹拌した後、固体を濾過により単離し、１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空オーブン中に２時間入れると、幾何異性体の混合物として表題化合物（８．９ｇ）が得られる。
【０２９８】
代替方法として、エタノール／酢酸ナトリウムの代用品として以下の溶媒／塩基の組合せ、すなわち、テトラヒドロフラン／酢酸ナトリウム、メタノール／酢酸ナトリウム、イソプロピルアルコール／酢酸ナトリウム、アセトニトリル／酢酸ナトリウム、イソプロピルアルコール／炭酸カリウム、イソプロピルアルコール／トリエチルアミン、テトラヒドロフラン／ピリジン、エタノール／トリエチルアミン、またはエタノール／ナトリウムペントキシドを使用することができる。
【０２９９】
（実施例１３８）
この実施例は、１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシムの調製を例示している。
【０３００】
実施例１３５に記載されている代替方法のうちのいずれかによって製造することができる１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン（１１．９６ｇ）が充填された１つ口の２５０ｍＬ丸底フラスコに、無水エタノール（１００ｍＬ）を加える。ケトンはＥｔＯＨにわずかに可溶であるに過ぎないことに留意されたい。この混合物に、固体として１度にヒドロキシルアミンＨＣｌ（３．３ｇ）と、続いて、ＮａＯＡｃ（無水；粉末状；３．８９ｇ）を加える。反応混合物を５０℃まで加熱し、一夜撹拌する。４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いる粗製反応混合物のＴＬＣは、オキシムへの完全な変換を示す。反応物を室温まで冷却し、回転蒸発を介して濃縮する。得られる白色の固体にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、分液ロートに移す。材料の大部分は可溶である。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の白色の固体を真空中で一夜さらに乾燥する。ｍ＝白色の固体１０．２２ｇ。代替方法として、生成物は、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、得られるスラリーを濾過することにより単離することができる。
【０３０１】
９ページのスキームＩ、イソオキサゾールの一般的調製における、構造５によって描かれているような５−ヒドロキシイソオキサゾールの調製
（実施例１３９）
この実施例は、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製を例示している。
【０３０２】
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を、実施例１３８におけるように製造することができる１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム（１０ｇ）を加え、混合物を、すべての固体が溶けるまで撹拌する。溶液を窒素で脱気し、−１０℃まで冷却すると、その時点で懸濁液が生成する。ｎ−ブチルリチウムの溶液（２５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、温度を０℃未満に維持しながら撹拌懸濁液に加える。添加が完了した後、混合物を、温度を−１５℃〜−２０℃に維持しながら１５分間撹拌する。１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジメチル（１０．４ｍＬ）を、温度を０℃未満に保ちながら加える。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、シリカのプラグに通して濾過し、次いで、濃縮すると、黄色の油が得られる。酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を黄色の残渣に加え、得られる白色の固体を濾過により集め、乾燥すると、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５．９８ｇ）が得られる。母液を濃縮し、０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサングラジエントを用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎシステムで精製すると、さらに１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．５３ｇ）が得られる。
【０３０３】
（実施例１４０）
この実施例は、１−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製を例示している。
【０３０４】
実施例１３６におけるように製造することができる１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノンオキシム（２５．０ｇ）の溶液をＴＨＦ３００ｍＬに溶かし、Ｎ２でパージし、−１５℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、９６．０８ｍＬ）を、内部温度を−８．８℃未満に保ちながら１５分かけて加える。３０分後、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１４．１２ｍＬ）を約５分かけて加える。反応物を、室温まで一夜温める。反応物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、粘度が高いゴムとして表題化合物が得られ、さらに精製することなく使用する。
【０３０５】
（実施例１４１）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代替調製を例示している。
【０３０６】
磁気撹拌子、窒素ガス吸入弁、およびデジタル温度計プローブ、および添加ロートを取り付けたオーブン乾燥した１Ｌの３つ口フラスコに、実施例１３６におけるように製造することができる１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノンオキシム（２６．５９ｇ）および無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）を充填する。反応容器を、−１８℃を読み取る温度計を取り付けた氷−メタノール浴に浸す。内部溶液温度を−９．０℃まで冷却する。ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムからなる溶液（３１ｍＬ）を２５分かけて滴加すると（浴温−１８〜−１６℃、内部混合物温度−９．０〜−０．６℃）、この間に、溶液の色は、最初の数滴の添加後の黄色から、最初の終点におけるオレンジ色に変わる。反応混合物を、内部混合物温度を−３．３℃まで冷却しながら、３分間撹拌する（浴温−１４℃）。別の、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム３１ｍＬを１１分かけて加える（浴温−１４〜−１６℃、内部混合物温度−３．３〜−０．３℃、この時間のピーク温度は＋０．２℃）。反応混合物を、内部混合物温度を−１０．１℃まで冷却しながら、３１分間撹拌する（浴温−１４℃）。シクロプロパンジカルボン酸ジメチル（２６．０ｍＬ）を１分未満かけて加えると、内部混合物温度は＋４．６℃が得られる（浴温−１３℃）。反応混合物を１時間撹拌し、食塩液（１００ｍＬ）の添加でクエンチする。層を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、澄明な黄色〜オレンジ色の液体（５９．９ｇ粗製）が得られる。この材料を、同じ方法を用いて調製される粗生成物の別のバッチ（１００ｇ粗製）と合わせ、シリカプラグ１Ｋｇに通して濾過することにより（ヘキサン中酢酸エチルの漸進的な富化）精製すると、粘ちょうな残渣（６０ｇ）が得られる。この材料を、２つの部分に分け、続いて、各部分をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（４２００ｍＬ、すなわち７カラム体積にわたり１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で溶出すると、泡として表題化合物（４２ｇ）が得られる。代替方法として、反応混合物を、食塩液の代わりに酢酸でクエンチすることができる。
【０３０７】
代替方法として、ＴＨＦを、完全に溶けるまで、撹拌しながら１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノンオキシム（５．０ｇ）に加える。溶液を窒素で脱気し、−１５℃まで冷却する。Ｎ−ブチルリチウムを、温度を０℃未満に保ちながら加える。反応混合物は、第二当量のｎ−ブチルリチウムの添加で明るい黄色からオレンジ色に変わる。添加が完了した後、混合物を、−１５〜−１０℃で１５分間撹拌する。１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジメチルを、温度を０℃未満に保ちながら加える。添加すると、反応混合物は黄色に変わる。反応物を２０分にわたって撹拌する。反応物を０℃にし、食塩水（２５ｍＬ）でクエンチする。得られる濁った溶液に、酢酸エチル（２５ｍＬ）、次いで、澄明な溶液が得られるまで１Ｍ  ＨＣｌを加える。層を分離し、有機物を追加の食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。得られる黄色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製する。白色の泡状固体として表題化合物５．７ｇを単離する；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．０８（４：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋  １０Ｖ）＝４５０（ＭＨ＋−１８）。非晶質生成物をメタノールから結晶化させる。
【０３０８】
（実施例１４２）
この実施例は、１−［５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製を例示している。
【０３０９】
実施例１３７におけるように製造することができる１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム（１１０ｇ、４５６ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン（８２５ｍＬ）に溶かし、溶液を、氷／イソプロピルアルコール浴中、約０℃まで冷却する。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３８３ｍＬ、９５７ｍｍｏｌ、２．１当量）を、温度を１０℃未満に保つ速度で加える（約１時間の添加時間）。溶液を約１５分間撹拌する。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（８６．５ｇ、５４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を素早く加え、反応物を約１５分間撹拌する。反応物を酢酸（６５．３ｍＬ、１１４０ｍｍｏｌ、２．５当量）の添加によりクエンチし、水（２００ｍＬ）を加える。混合物を一夜撹拌する。水層を除去し、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄する。トルエン（１００ｍＬ）を加え、有機層を濃縮すると、粗製の表題化合物、１−［５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルが得られ、精製することなく使用することができる。
【０３１０】
９ページのスキームＩ、イソオキサゾールの一般的調製における、構造５によって描かれているような５−ヒドロキシイソオキサゾールの、構造６の対応する保護されたイソオキサゾールへの脱水の実例
（実施例１４３）
この実施例は、構造６の保護されたイソオキサゾールのうちの１つである、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製を例示している。
【０３１１】
トルエン（３００ｍＬ）中の実施例１４１におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０３．４ｇ）からなる溶液を水蒸気浴で温める。トルエン（１００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸水和物（４．２１ｇ）からなる懸濁液を水蒸気浴で温め、続いて、ぐるぐるかき混ぜながら温エステル溶液に加える。混合物を、内部混合物温度が８０℃に上昇するまで水蒸気浴で加熱する。次いで、混合物を水蒸気浴から取り外し、水（１００ｍＬ）で処理する。層を激しく撹拌し、分離し、トルエン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（１８００ｍＬ、すなわち３カラム体積にわたり１００％ヘキサン〜３５％酢酸エチル）で４００ｇのＡｎａｌｏｇｉｘシリカカートリッジに通して溶出すると、濃縮物が得られ、クロロホルムに再び溶かす。混合物を減圧下で濃縮すると、澄明で粘ちょうな残渣が得られ、高真空下で一夜、灰色がかった白色の固体の表題化合物（８４．９５ｇ）に固化する。
【０３１２】
代替方法として、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５７．２３ｇ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１．１６ｇ）を一度に加える。反応物を８０℃まで温め、３０分間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却する。減圧下で濃縮し、黄色の残渣を酢酸エチルに溶かす。有機物を水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。材料を４つの等しい部分（各々約１３．７グラム）に分ける。各々をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製する。白色の固体として表題化合物４９．５ｇを単離する；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３４（４：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４５０（ＭＨ＋）。
【０３１３】
（実施例１４４）
この実施例は、構造６の保護されたイソオキサゾールのうちの１つである、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製を例示している。
【０３１４】
撹拌子、冷浴、窒素ラインおよび温度プローブを備えた２５０ｍＬの３Ｎフラスコを組み立てる。フラスコを窒素でパージする。実施例１３６におけるように製造することができる１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノンオキシム５．０９ｇ、およびＴＨＦ５０ｍＬを加える。澄明で無色の溶液を撹拌し、−２４．０℃まで冷却する。１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン）１９．０ｍＬを７分かけて加える。２５分間冷却撹拌する。−２５．０まで冷却し、次いで、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル２．５０ｍＬを一度に加える。５０分間撹拌する。酢酸２．１０ｍＬを加えることにより混合物をクエンチする。水５０ｍＬを加える。ＭＴＢＥ１００ｍＬと共に分液ロートに移す。十分に混ぜ、次いで、放置する。層を分離する。有機層を水５０ｍＬで洗浄する。有機層を減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られる。トルエン５０ｍＬに取り、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１５７ｍｇを加える。１．５時間加熱還流し、室温まで冷却する。１Ｍ炭酸ナトリウム２５ｍＬを加え、十分に混ぜる。Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、トルエンで洗浄する。分液ロートに移す。放置する。酢酸エチル２×２５ｍＬで希釈し、十分に混ぜる。ＴＨＦ２×２５ｍＬで希釈し、十分に混ぜる。加熱する。減圧下で濃縮する。酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、分液ロートに移す。すすぎ、別の酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水５０ｍＬを加える。十分に混ぜる。食塩水５０ｍＬを加え、十分に混ぜる。層を分離する。有機層を水５０ｍＬで洗浄する。食塩水５０ｍＬを加え、十分に混ぜる。層を分離する。水層を酢酸エチル６０ｍＬで逆抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の油が得られる。
【０３１５】
（実施例１４５）
この実施例は、構造６の保護されたイソオキサゾールのうちの１つである、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製を例示している。
【０３１６】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９８３．８ｍＬ）を、０℃にて、ＴＨＦ（４Ｌ）中の実施例１３６におけるように製造することができる１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−フェニル−エタノンオキシム（４００ｇ）の溶液に加え、反応溶液をこの温度にて１時間撹拌する。１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル（２２７ｍＬ）を反応溶液に加え、０℃にて１時間撹拌し、次いで、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。粗生成物を、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の固体が得られ、ペンタンと共にトリチュレートし、濾過すると、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２３０．８ｇ）が得られる。
【０３１７】
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２．４７ｇ）を、トルエン（３Ｌ）中の１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２８８ｇ）の溶液に加え、８０℃にて２時間加熱する。反応溶液を冷却し、酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、表題化合物（２７７．２ｇ）が得られる。
【０３１８】
（実施例１４６）
この実施例は、構造６の保護されたイソオキサゾールのうちの１つである、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代替調製を例示している。
【０３１９】
（実施例１４６Ａ：）
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例１３９におけるように製造することができる１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシイミノ−２−フェニル−プロピオニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７．０ｇ）およびトシル酸一水和物（０．３ｇ）の混合物を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、出発材料が残存しないことを示すまで３時間、還流しながら加熱する。加熱を停止し、反応混合物を冷却すると、白色の固体が生成する。ＬＣＭＳは、固体が、オキシム出発材料および生成物を含有することを示した。溶媒を減圧下で除去する。イソプロパノール−ヘキサンから再結晶すると、出発オキシムおよび生成物を含有する混合物が得られた。エタノール／水から再結晶を試みると、材料がオイルアウト（ｏｉｌ  ｏｕｔ）となった。ジクロロメタンを粗製の油に加えると、少量の白色の固体が生成し、これを濾過により集めた。残りの油をクロマトグラフにかける。５％〜３５％酢酸エチル−ヘキサングラジエントで溶出すると、出発オキシムおよび生成物が共溶出した。混合物をイソプロパノールと共にトリチュレートし、週末にかけて放置する。白色の固体を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄すると、表題化合物が得られる。母液からさらに材料が得られ、表題化合物が合計３．１ｇ（２つのバッチ）得られる。
【０３２０】
代替方法として、トルエン（５０ｍＬ）中の１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシイミノ−２−フェニル−プロピオニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５．０ｇ）およびトシル酸一水和物（０．１ｇ）を一夜還流しながら加熱する。混合物を室温まで冷却し、生成物を濾過により集める。
【０３２１】
（実施例１４６Ｂ：）
トルエン（２２０ｍＬ）中の実施例１３９におけるように製造することができる１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２１．２ｇ）の混合物に、室温にて、濃ＨＣｌ（３７．８％水性、８．０ｍＬ）を滴加する。得られる溶液を７０℃まで１０分間温めると、その間に、澄明な明るい黄色の溶液が生成する。反応混合物を室温まで冷却し、水／酢酸エチル（１：１）３００ｍＬで希釈する。層を分配し、有機層を追加の食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、泡状の白色の固体が得られる。残渣を最少量の酢酸エチルに溶かし、イソプロパノールを加える。白色の固体が溶液から直ちに沈殿する。得られる白色の固体を濾過により集め、乾燥する。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４２６（ＭＨ＋）。
【０３２２】
（実施例１４７Ａ）
この実施例は、構造６の保護されたイソオキサゾールのうちの１つである、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代替調製を例示している。
【０３２３】
三角形の撹拌子を備えた５０ｍＬの円錐底フラスコを組み立てる。窒素で十分にパージし、次いで、１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ／ヘキサン２１ｍＬを加える。撹拌しながら氷−水浴中で冷却し、ジイソプロピルアミン４．７０ｍＬを１５分かけて加える。追加のＴＨＦ１０ｍＬを加える。濁った溶液を３０分間冷却撹拌し、次いで、浴から取り外す。撹拌子、窒素ラインおよび温度プローブを備えた２５０ｍＬの３Ｎフラスコを組み立てる。窒素でパージする。実施例１４７におけるように製造することができる１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム５．０１ｇ、および新たなＴＨＦ４０ｍＬを加える。−１０．７Ｃまで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液を５分かけて加える。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル２．７５０ｍＬを加える。１０分後に飽和ＮＨ４Ｃｌ  ５０ｍＬでクエンチする。５分間撹拌し、次いで、放置する。混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬと共に分液ロートに移す。十分に混ぜ、層を分離する。有機層を水５０ｍＬで洗浄する。有機層をＲｏｔａｖａｐにて濃縮する。残渣をトルエン５０ｍＬに取り、ＴｓＯＨ：Ｈ２Ｏ１７５ｍｇを加える。一夜加熱還流する。室温まで冷却する。ＥｔＯＡｃ５０ｍＬと共に分液ロートに移す。水２５ｍＬ＋食塩水２５ｍＬで洗浄する。層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで逆抽出する。有機層を合わせる。ＭｇＳＯ４で乾燥する。Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過する。Ｒｏｔａｖａｐにて濃縮し濃いオレンジ色の油とする。正味量＝８，２２ｇ。ＩＰＡ３０ｍＬに取る。撹拌する。ヘプタン３０ｍＬで希釈する。加熱還流する。冷却する。２時間撹拌し、次いで、氷水中で３０分間冷却する。固体を濾過する。１：１  ＩＰＡ：ヘプタン２×３０ｍＬ、次いで、石油エーテル２００ｍＬで洗浄する。窒素プレス上に一夜置く。明るい褐色の粉末状の固体。正味量＝３．９５ｇ。
【０３２４】
代替法２：フラスコ１：撹拌子、窒素ライン、温度プローブおよび冷却浴を備えた２５０ｍＬの３Ｎフラスコを組み立てる。窒素でパージし、ジイソプロピルアミン３５．０ｍＬおよびＴＨＦ  ７０ｍＬを加える。撹拌し、氷−水浴を用いて＋５．３℃まで冷却する。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）１００ｍＬを３０分かけて加える。冷浴を取り外し、混合物を撹拌する。
【０３２５】
フラスコ２：メカニカルスターラー、窒素ライン、冷却浴および温度プローブを備えた１Ｌの４Ｎフラスコを組み立てる。窒素でパージし、次いで、１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム３６．９１ｇおよびＴＨＦ３００ｍＬを加える。撹拌する。ドライアイスアセトン浴を用いて−８．８Ｃまで冷却し、上記で調製されるＬＤＡ溶液（フラスコ１）を７分かけて加える。
【０３２６】
フラスコ３：メカニカルスターラー、窒素ライン、冷却浴および温度プローブを備えた１Ｌの４Ｎフラスコを組み立てる。窒素でパージし、次いで、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル２０．０ｍＬおよびＴＨＦ８０ｍＬを加える。撹拌する。フラスコ２からの冷溶液をフラスコ３に８分かけて移す。フラスコ２をＴＨＦ２５ｍＬですすぐ。
【０３２７】
フラスコ２：水１００ｍＬおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌを空の１Ｌの４Ｎフラスコに加える。反応混合物をクエンチ溶液に移す。反応フラスコをＴＨＦ２５ｍＬですすぐ。濁った二相混合物。ＭｓＯＨ３１．２ｍＬでｐＨ５まで酸性化する。発熱性。混合物をＥｔＯＡｃ２×１００ｍＬと共に分液ロートに移す。十分に混ぜ、次いで、放置する。水層を分離する。有機層を水２×１００ｍＬで洗浄する。有機層を２Ｌの４Ｎフラスコに移し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬですすぐ。フラスコにメカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−ＫＥＭ温度調節器、蒸留器取り出し口（ｓｔｉｌｌ  ｔａｋｅ−ｏｆｆ）および還流冷却器を備え付ける。撹拌しながら混合物を加熱する。合計約４８５ｍＬの蒸留液を集める。混合物をＥｔＯＡｃ５００ｍＬで希釈し、室温まで冷却する。混合物を一夜放置する。一部の材料がフラスコ壁上で結晶化する。撹拌し、加熱を始める。ＭｓＯＨ０．７５ｍＬを加える。混合物を７５℃まで加熱する。還流する。１時間３０分間加熱する。加熱を停止し、２５℃まで冷却する。分液ロートに移す。フラスコをＥｔＯＡｃ５０ｍＬ、次いで、水２００ｍＬですすぐ。両方のすすぎ液を分液ロートに移す。十分に混ぜ、放置する。固体Ｎａ２ＣＯ３６．１２ｇを加え、溶けるまで数回振盪し、ＣＯ２を注意深く発散させる。水層を除去し、次いで、別の水２００ｍＬを有機層に加える。十分に混ぜ、次いで、放置する。Ｎａ２ＣＯ３６．１８ｇを加え、溶けるまで振盪する（一部のガス放出）。放置する。水性を除去する。有機層をＣｅｌｉｔｅに通して濾過する。分液ロートをＥｔＯＡｃ５０ｍＬですすぎ、すすぎ液をフィルターに通す。Ｃｅｌｉｔｅケーキを別のＥｔＯＡｃ５０ｍＬで洗浄する。濾液を合わせる。２Ｌの４Ｎフラスコに移し戻す。ＥｔＯＡｃ５０ｍＬですすぐ。溶液を撹拌し、加熱還流する。蒸留し、蒸留液約６５０ｍＬを集める。ＩＰＡ２３０ｍＬをポットに加え、蒸留を再び始める。蒸留液約１５０ｍＬを集める。さらに約１５０ｍＬの蒸留液を蒸留する。ポットをＩＰＡ２５０ｍＬで希釈する。ヘプタン２５０ｍＬを添加ロートを用いて５分かけてポットに加える。澄明なオレンジ色の溶液。撹拌しながら室温まで冷却する。種結晶約１０ｍｇを加える。固体が沈殿する。２０分間撹拌し、次いで、２日間放置する。固体を濾過する。固体を１：１  ＩＰＡ：ヘプタン３００ｍＬ、次いで、ヘプタン３００ｍＬで洗浄する。固体をガラス皿に入れる。明るいオレンジ色の固体。固体を４５℃にて真空オーブンに入れる。正味量＝３７．７３ｇ。
【０３２８】
（実施例１４７Ｂ）
この実施例は、構造６の保護されたイソオキサゾールのうちの１つである、１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製を例示している。
【０３２９】
実施例１４２におけるように製造することができる１−［５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルをトルエン（１０００ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（１．１０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、０．０１４当量）を加える。反応物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて約１．５時間加熱還流し、水を除去する。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濃縮すると、黄色の固体が得られる。残渣をイソプロピルアルコール（４０５ｍＬ）中でスラリー化し、スラリーを７５℃まで加熱すると、澄明な溶液が得られる。ヘプタン（２７０ｍＬ）を、温度を約７６℃に保ちながら加える。溶液を１０℃／時間で２５℃まで冷却し、週末にかけて撹拌する。スラリーを濾過し、濾過ケーキをヘプタンで洗浄し、それを通して空気を吸い込むことにより乾燥すると、表題化合物１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルが得られる；微量分析  実測値：Ｃ−７１．９７％；Ｈ−５．３３％；Ｎ−４．０５％。理論値：Ｃ−７２．１９％；Ｈ−５．４８％；Ｎ−４．０１％。
【０３３０】
（実施例１４７Ｃ）
１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
表題化合物は、実施例１４７Ａにおいてシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりにシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを用いることを除いて、実施例１４７Ｂに記載されている実験手順を用いて調製される。したがって、実施例１４７Ｂの出発材料としての役割を果たす中間体は、１−［５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルでなく１−［５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルである。
【０３３１】
構造５によって描かれているような５−ヒドロキシイソオキサゾールの、式Ｉのイソオキサゾール（すなわち、最終生成物）への脱水の実例
（実施例１４８）
この実施例は、式Ｉの最終生成物のうちの１つである、１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製を例示している。
【０３３２】
トルエン（２００ｍＬ）中の実施例１４０におけるように製造することができる１−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２６．８９ｇ）の溶液を、トシル酸（１３．９２ｇ）で処理し、１００℃にて一夜加熱する。反応物を室温まで冷却し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する３００ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム）により、表題化合物が得られる。
【０３３３】
反応スキームＩから、ステップＥの任意選択の脱保護および官能基化反応の実例
実施例１３３から１４７は、Ａがエステルによって表されるスキームＩにおいて構造６によって描かれているようなイソオキサゾールのうちの１つの調製を例示している。以下のスキームＩＶに示すように、このエステルは、多くの代替経路によって、ヒドロキシル官能基で置換されている低級アルキル基に変換することができる。実施例１４９〜１７８は、そのような反応を行うことができる方法について記載している。
【０３３４】
【化１２】
2009520808.tif 000034
【０３３５】
Ａ）シクロプロピルエステルまたは遊離酸部分（Ａ’）のアルコール、酸塩化物、アミド、遊離酸などへの変換
（実施例１４９）
この実施例は、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸への変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルから酸に変換される）。
【０３３６】
（実施例１４９Ａ：）
撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコを組み立て、実施例１４６におけるように製造することができる１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル１０．０４ｇ、およびＴＨＦ５０ｍＬを加える。反応物を撹拌する。ＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏ３．０２ｇ、次いで、水５０ｍＬを加えると、濁った溶液が得られる。反応物を６４℃まで加熱し、１時間５０分間撹拌する。冷却した反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌ２４ｍＬで酸性化する。溶液を、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬと共に分液ロートに移し、層を分離する。有機層を水２×２５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、回転蒸発下で濃縮すると、灰色がかった白色の固体が得られる。代替方法として、この化学変換は、水酸化リチウム一水和物の代わりに水酸化ナトリウムを用いて行うことができる。
【０３３７】
（実施例１５０）
この実施例は、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの、｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアミドに変換される）。
【０３３８】
ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中のモルホリン（０．６１５ｍＬ）の溶液を、窒素下、３つ口丸底フラスコ中で０℃まで冷却する。この溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．１ｍＬ、エーテル中３．０Ｍ）を加える。添加が完了したら、混合物を１５分間撹拌する。混合物は、黄色でゴム状である。ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の実施例１４６におけるように製造することができる１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１ｇ）の溶液を、添加ロートを介して加える。混合物は、澄明になり始め、エステル添加でオレンジ色に変わる。自然に温める（３５分かけて）。反応混合物を０℃まで冷却し直し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。ＥｔＯＡＣで希釈し、層を分離する。有機物を追加のＮＨ４Ｃｌ、次いで、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮する。望ましいアミドを白色の泡として単離する。
【０３３９】
（実施例１５１）
この実施例は、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、または遊離酸の、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアミドに変換される）。
【０３４０】
（実施例１５１Ａ）
撹拌子を備えた２５ｍＬのオーブン乾燥した反応管を組み立て、窒素で十分にパージする。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２４７ｍｇおよびＴＨＦ２．５ｍＬを加える。白色の懸濁液を撹拌し、−４０℃浴中で冷却する。ＰｈＭｇＣｌ溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ）２．５５ｍＬを１０分かけて加える。灰色がかった白色の懸濁液。２５分間冷却撹拌し、次いで、ＴＨＦ２．０ｍＬに溶かした１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１４６におけるように製造することができる）５０３ｍｇを加える。一部のガス発生。澄明で明るいオレンジ色の溶液が２分以内に生成する。撹拌し、室温まで温める。１時間２０分後、ＮＨ４Ｃｌ３ｍＬ＋水３ｍＬでクエンチする。ＥｔＯＡＣ２０ｍＬと共に分液ロートに移す。層を分離する。有機層を水１０ｍＬで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、次いで、濃縮してオレンジ色の油とする。メカニカルポンプで１時間ポンピングする。代替方法として、ＰｈＭｇＣｌ溶液の代わりに臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）を使用することができる。
【０３４１】
（実施例１５１Ｂ）
撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルに、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１４９におけるように製造することができる）２４１ｍｇ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩６６ｍｇおよびＥｔＯＡｃ３．５ｍＬを充填する。撹拌する。灰色がかった白色の懸濁液。ＮＥｔ３２０４ｕＬを加える。濁った溶液。２−プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％）０．７７０ｍＬを加える。一夜撹拌する。ＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび水１０ｍＬと共に分液ロートに移す。十分に混ぜ、次いで、層を分離する。有機層を水２×１０ｍＬで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、Ｒｏｔａｖａｐにて濃縮して濁った黄色がかった油とする。代替方法として、この変換は、酢酸エチルの代わりにジクロロメタン中で行うことができる。
【０３４２】
（実施例１５２）
この実施例は、１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸の、塩化１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボニルへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルから酸塩化物に変換される）。
【０３４３】
無水ジクロロメタン４０ｍＬ中の実施例１９０または１９１におけるように製造することができる１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸（１．２ｇ、３．６ミリモル）の混合物に、無水ＤＭＦ（４滴、触媒）と、続いて、塩化オキサリル０．３８ｍＬ（０．５５ｇ、４．３ミリモル）を加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで、蒸発させると、黄色の泡状の固体が得られ、乾燥すると、表題化合物が得られる。
【０３４４】
（実施例１５３）
この実施例は、１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの、｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアミドに変換される）。
【０３４５】
（実施例１５３Ａ：）
テトラヒドロフラン７１０ｍＬ中のモルホリン（２２ｇ、２４９ミリモル）からなる撹拌溶液に、窒素気流下０℃にて、ＴＨＦ中７５％トルエン中の臭化メチルマグネシウム（２７ｇ、２２４ミリモル）の１．４Ｍ溶液１６０ｍＬを加える。淡黄色の濁った混合物を０℃にて２０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中の実施例１４７Ｂにおけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２９ｇ、８３ミリモル）の溶液を加えると、澄明な黄色の溶液が得られる。氷−水浴を取り外し、反応混合物を１時間かけて室温まで温める。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）でクエンチし、二相混合物を一夜撹拌する。撹拌二相混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、層を分離する。水相を新たな酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および食塩液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカプラグに通して濾過する。濾液を真空中で濃縮し、濃縮物をジクロロメタンに再び溶かし、真空中で再濃縮すると、表題化合物として黄色の泡が得られる。
【０３４６】
以下の条件を、前述の手順と置き換えてもよい。
１）モルホリン６当量および臭化メチルマグネシウム５．５モル当量と共に０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間。表題化合物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製することができる。
２）モルホリン５モル当量および臭化メチルマグネシウム４．５モル当量と共に０℃にて１５分間、次いで、室温にて１８時間。
３．）０〜５℃にて１５分間、次いで、室温にて１時間
４．）０℃にて１５分間、次いで、室温にて２．２５時間
５．）４．）０℃にて１５分間、次いで、室温にて４５分間。
【０３４７】
（実施例１５３Ｂ：）
無水トルエン２０ｍＬ中の実施例１４７Ｂにおけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．９ミリモル）の溶液にモルホリン０．２７ｍＬ（０．２７ｇ、１．１ミリモル）を加える。反応混合物を１８時間還流しながら加熱する。ＴＬＣによる分析は、シクロプロパン環の切断の形跡なしに反応が起こっていないことを示した。追加のモルホリン０．９７ｍＬ（０．９７ｇ、３．９ミリモル）と、続いて炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ミリモル）を加え、次いで、反応混合物を３日間還流しながら加熱する。ＴＬＣによる分析は、表題化合物が生成したことを示した。しかしながら、出発材料は、大部分存在する。
【０３４８】
（実施例１５４）
この実施例は、塩化１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボニルの、｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、酸塩化物からアミドに変換される）。
【０３４９】
酢酸エチル１６ｍＬと水８ｍＬの混合物に、炭酸ナトリウム（２．０ｇ、１８ミリモル）と、続いて、モルホリン（０．８４ｇ、９．６ミリモル）を加える。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、酢酸エチル１６ｍＬとジクロロメタン１６ｍＬ（溶解性を高めるため）の混合物中の実施例１５２におけるように製造することができる塩化１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボニル（３．０ｇ、８．８ミリモル）の溶液を反応混合物に加える。反応混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間撹拌する。白色の沈殿が生成する。反応混合物を濾過し、固体を除去する。濾液を酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、次いで、有機層を飽和塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）と、続いて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、粗製の灰色がかった白色の固体が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中６０〜８０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として表題化合物が得られる。
【０３５０】
（実施例１５５）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノールへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアルコールに変換される）。
【０３５１】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例１４３または１４４のどちらかにおけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２９．９２ｇ）からなる撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃にて、シリンジを介して水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ヘキサン中１．０Ｍ）を加える。反応混合物を、１０℃まで一夜、徐々に温めながら撹拌する。撹拌反応混合物を氷−水浴で冷却し、メタノール（約５０ｍＬ）をゆっくりと加えて注意深くクエンチする。メタノール添加の５分以内に、粘度が高い白色の沈殿が生成する。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に注加する。ジクロロメタンを加えて二相混合物を希釈し、不溶物を真空濾過により除去する。層を分離し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥し、濾過した溶液を減圧下で濃縮して油とし、高真空下で固化し、表題化合物が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４２２（ＭＨ＋）。
【０３５２】
（実施例１５６）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノールへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアルコールに変換される）。
【０３５３】
（実施例１５６Ａ）
無水ジクロロメタン２００ｍＬ中の実施例１４５におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２０ｇ、４３ミリモル）の冷たい（−７８℃）溶液に、ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（１３ｇ、９１ミリモル）の１Ｍ溶液９１ｍＬを加える。添加が完了したら、反応混合物を自然に室温まで温め、次いで、室温にて１８時間撹拌する。メタノール（５０ｍＬ）を氷冷（０℃）反応混合物に加える。飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、続いて、１Ｍロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム四水和物）およびジクロロメタンを加える。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、次いで、濾液を濃縮すると、黄色の油１８．０１ｇが得られ、表題化合物としてろう状の固体に固化した。
【０３５４】
代替方法として、反応は、上記の反応条件を用いて−６０℃にて、またはＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液を用いて−６０℃にてＴＨＦ中で実行される。また、表題化合物は、溶出液としてのヘキサン中２０〜３０％酢酸エチルでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０３５５】
（実施例１５６Ｂ）
ＴＨＦ３００ｍＬ中の実施例１４５におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２０．０ｇ）の−５℃の、Ｎ２でパージした溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８６．３ｍＬ）を１５分かけて加える。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ０ｍＬと、続いて、水５０ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを滴加する。３０分間撹拌した後、固体を濾去し、得られる溶液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、さらに精製することなくほぼ定量的収率で表題化合物が得られる。
【０３５６】
（実施例１５７）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−モルホリン−４−イル−メタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアミドに変換される）。
【０３５７】
（実施例１５７Ａ）
モルホリン（６．３６ｇ）の溶液をＮ２でパージし、０℃の内部温度まで冷却する。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中７５％トルエン中１．４Ｍ、４６．９ｍＬ）を加える。１５分後、ＴＨＦ５０ｍＬ中の実施例１４３または１４４のどちらかに記載されているように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０．９４ｇ）の溶液を加える。１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、オレンジ色のゴムとして表題化合物が得られる。
【０３５８】
（実施例１５７Ｂ）
モルホリン（１．１６ｇ）の溶液をＮ２でパージし、０℃の内部温度まで冷却する。臭化エチルマグネシウム（ＭＴＢＥ中１．０Ｍ、１２．０ｍＬ）を２分かけて加える。１５分後、ＴＨＦ１０ｍＬ中の実施例１４３または１４４のどちらかにおけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ）の溶液を５分かけて加える。０℃にて１．５時間撹拌した後、反応は、ＬＣ／ＭＳにより完了と見なされ、単離することなく直接使用される。
【０３５９】
（実施例１５８）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアミドに変換される）。
【０３６０】
（実施例１５８Ａ）
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１４３または１４４のどちらかにおけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．１ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４３ｍｇ）のスラリーに、室温にて、臭化エチルマグネシウムの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液０．９ｍＬ）を加える。反応混合物を４０℃にて１夜加熱する。ＬＣＭＳは、表題化合物への変換を示す。
【０３６１】
（実施例１５８Ｂ）
反応容器をＮ２でパージした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４３．４ｇ）およびＴＨＦ４３５ｍＬを充填する。懸濁液を−２４．９℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３５６ｍＬ）を５０分かけて加える。反応混合物を３５分間撹拌した後、ＴＨＦ１３６ｇ中の実施例１４３または１４４のどちらかにおけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１００ｇ）の溶液を約１分かけて加える。５０分後に飽和ＮＨ４Ｃｌ２５０ｍＬおよび水２５０ｍＬで反応物をクエンチする。１０分の撹拌後、混合物をＭＴＢＥ１Ｌと共に分液ロートに移す。層を分離し、有機相を水２×２５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮すると、油として表題化合物が得られる。
【０３６２】
（実施例１５９）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアミドに変換される）。
【０３６３】
ＴＨＦ５ｍＬ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９３ｇ、９．５ミリモル）の冷たい（−６０℃）混合物に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．２ｇ、２０ミリモル）の２．５Ｍ溶液７．６０ｍＬを加える。反応混合物は一相になる。反応混合物を３０分間撹拌し、続いて、ＴＨＦ５ｍＬ中の実施例１４５におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．８８ｇ、１．９ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を−６０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）でクエンチする。反応混合物を室温まで温め、次いで、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈する。水層を除去し、次いで、有機相を追加の塩化アンモニウムと、続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、油が得られ、フラッシュクロマトグラフにかけると（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）、混合物として無色の粘着性のある固体２１４ｍｇが得られる。望ましい生成物は単離されない。
【０３６４】
（実施例１６０）
この実施例は、１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの、｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノールへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアルコールに変換される）。
【０３６５】
（実施例１６０Ａ）
反応は、各々出発材料２５ｇの２つのバッチで実行される。ジクロロメタン２００ｍＬ中の実施例１４７Ｂにおけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２５ｇ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃まで冷却する（ドライアイス／アセトン）。水素化ジイソブチルアルミニウム（１５０ｍＬ、１．０Ｍ／ヘキサン）を加え、１８時間撹拌して室温まで一夜、徐々に温める。反応物を０℃まで冷却し、メタノール５５ｍＬで注意深くクエンチする。反応物を約３０分間撹拌すると、反応混合物は濁ってくる。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。反応混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム、水、およびより多くのジクロロメタンを加える。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。２つのバッチを合わせる。得られる淡黄色の固体を、エタノール−ヘキサンから沈殿させる。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、追加の表題化合物が得られる。
【０３６６】
（実施例１６０Ｂ）
メタノール−氷浴で−１０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例１４７Ｂにおけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１７．５ｇ）からなる撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウムからなる溶液（１００ｍＬ）を５分かけて加える。澄明な溶液は、澄明な淡黄色に変わった。反応混合物を３０分間冷却撹拌する。メタノール−氷浴を、ある量のドライアイスの添加で−２５℃まで冷却し、撹拌反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ、その後、メタノール−氷−ドライアイス浴を氷−水浴と交換し、凍結した反応混合物を融解する）、水（５０ｍＬ）、および酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次加えることによりゆっくりとクエンチする。撹拌混合物を室温まで一夜温める。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、真空濾過し、アルミニウム塩を除去する。層を分離し、水相を新たな部分の酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、食塩液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、粘ちょうな黄色の油が得られる。生成物をクロロホルム中で再構成し、減圧下で再濃縮し、ハウス（ｈｏｕｓｅ）高真空にすると、表題化合物が得られるＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２２（ＭＨ＋）。
【０３６７】
代替方法として、反応混合物の内部温度を、水素化リチウムアルミニウム添加段階でモニターし、−１．５℃未満に維持する。さらに、無水硫酸ナトリウムを、無水硫酸マグネシウムの代わりに乾燥剤として使用する。
【０３６８】
（実施例１６１）
この実施例は、１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの、｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノールへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからアルコールに変換される）。
【０３６９】
テトラヒドロフラン３００ｍＬ中の実施例１４７Ｃにおけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２０．０ｇ）の溶液を、Ｎ２でパージし、−５℃まで冷却する。水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１０．１ｍＬ）を１５分かけて加える。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（合計５０ｍＬ）と、続いて、水５０ｍＬ、および酢酸エチル１００ｍＬを注意深く加える。室温にて一夜撹拌し、固体を濾過し、水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬで洗浄する。層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、ヘキサン中０〜７５％酢酸エチル）により精製すると、ヘキサンとのトリチュレーション後に固体の表題化合物が得られる。
【０３７０】
Ｂ）シクロプロピルアミド部分（Ａ’）のケトンへの変換
（実施例１６２）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドの、１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アミドからケトンに変換される）。
【０３７１】
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の実施例１５９におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１００．７５ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウムの溶液（トルエン／テトラヒドロフラン中１．４Ｍ溶液４４８ｍＬ）を、温度を１０℃未満に維持しながら加え、添加は、完了まで５５分かかる。反応混合物を室温にて一夜撹拌する。翌日、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムを、泡立ちが止むまでゆっくりと加えると（約６０ｍＬ）、粘着性の白色の固体が生成し、水（約２０ｍＬ）を加えると、白色の固体がさらに生成する。溶液を粘着性の固体からデカントし、固体を酢酸エチルで十分に洗浄する。有機物を合わせ、乾燥し、濃縮すると、白色の固体が得られる。固体を、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサングラジエントを用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍでフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られる。
【０３７２】
代替方法として、エーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液を、トルエン／テトラヒドロフラン中臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液の代わりに使用する。
【０３７３】
（実施例１６３）
この実施例は、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−モルホリン−４−イル−メタノンの、１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アミドからケトンに変換される）。
【０３７４】
（実施例１６３Ａ）
無水ＴＨＦ２００ｍＬ中の実施例１５７におけるように製造することができる（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２１ｇ、４２ミリモル）の冷たい（−１０℃）溶液に、７５：２５トルエン：ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム（３３ｇ、２８０ミリモル）の１．４０Ｍ溶液２００ｍＬを３０分かけて加える。反応混合物を自然に温め、次いで、１８時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチする。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、水層を除去する。有機層を別の部分の飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）と、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、油が得られる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０〜２３０メッシュ；ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製すると、乾燥後、明るい緑色の油が得られ、室温に置くと白色の固体へ固化する。不純な分画を合わせ、上記の通り再びクロマトグラフにかけると、白色の固体として追加の生成物が得られる。
【０３７５】
代替方法として、反応物を、臭化メチルマグネシウム（グリニャール試薬）６．０モル当量と共に３日間還流しながら加熱する、グリニャール試薬８．０モル当量と共に室温にて、またはグリニャール試薬３．０モル当量と共に０℃にてのどれかである。表題化合物を、溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルまたはヘキサン中５〜１５％酢酸エチルのどちらかを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーまたは重力クロマトグラフィーのどちらかにより精製する。また、表題化合物を、エーテルとヘキサンの混合物と共に反応混合物をトリチュレートすること、不溶の不純物を濾去すること、続く、溶出液としてヘキサン中１〜１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。さらに、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄することができる。有機層を取り出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、残渣が得られ、溶出液としてヘキサン中０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０３７６】
（実施例１６３Ｂ：）
無水ＴＨＦ３ｍＬ中の実施例１５７におけるように製造することができる（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．５０ｇ、０．９９ミリモル）の冷たい（−１０℃）溶液に、ジエチルエーテル中のメチルリチウム（０．１３ｇ、６．０ミリモル）の１．６０モル溶液３．８ｍＬを加える。反応混合物を−１０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を１０℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチする。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水層を除去する。沈殿が有機層中に生成し、濾過すると、未知の黄色の固体１５９ｍｇが得られる。有機濾液を別の部分の飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）と、続いて、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、濾液を除去すると、表題化合物として粗製の暗黄褐色の油が得られる。
【０３７７】
（実施例１６４）
この実施例は、｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４イル−メタノンの、１−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アミドからケトンに変換される）。
【０３７８】
無水ＴＨＦ５ｍＬ中の実施例１５４または１８６のどちらかにおけるように製造することができる｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４イル−メタノン（０．５０ｇ、１．３ミリモル）の冷たい（０℃）溶液に、臭化エチルマグネシウム（０．３２ｇ、２．７ミリモル、７０：３０トルエン−ＴＨＦ中１．０Ｍ）２．６ｍＬを加える。反応混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈する。水層を除去し、次いで、有機層を追加の塩化アンモニウム（５０ｍＬ）と、続いて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、油が得られ、フラッシュクロマトグラフにかけると（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）、乾燥後、表題化合物として白色の泡状の固体が得られる。
【０３７９】
代替方法として、前述の手順は、メチルリチウム４．３モル当量を用い、または３時間還流しながら加熱される。
【０３８０】
（実施例１６５）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドの、１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アミドからケトンに変換される）。
【０３８１】
テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の実施例１５９におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（５３ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、臭化エチルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液１１１ｍＬ）を、温度を５℃未満に維持しながら加え、添加は、完了まで２５分かかる。反応混合物を室温まで一夜温める。翌日、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチする。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで再抽出する。合わせた抽出液を乾燥し、濃縮すると、黄色の油が得られ、エーテル／ヘキサン、次いで、ペンタンからの濃縮により固化し、クリーム色の固体が得られる。シリカのプラグに通す迅速（ｑｕｉｃｋ）濾過クロマトグラフィーにより、白色の固体として表題化合物が得られた。
【０３８２】
（実施例１６６）
この実施例は、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−モルホリン−４−イル−メタノンの、１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アミドからケトンに変換される）。
【０３８３】
（実施例１６６Ａ）
ＴＨＦ２５ｍＬ中の実施例１５７におけるように製造することができる（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１８．０ｇ）の溶液に、窒素気流下−１０℃にて、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５９ｍＬ）を加える。反応混合物を周囲温度まで温め、１２日間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。蒸発およびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４００ｇのＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ、１８００ｍＬにわたって１００％ヘキサン〜ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、黄色の油として表題化合物が得られる。
【０３８４】
代替方法として、塩化リチウム（１モル当量）を反応混合物に加える。
【０３８５】
（実施例１６６Ｂ）
ＴＨＦ１０ｍＬ中の実施例１５７におけるように製造することができる（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−モルホリン−４−イル−メタノン（４００ｍｇ）の溶液をＮ２でパージし、−７８℃まで冷却する。エチルリチウム（９０：１０ベンゼン：シクロヘキサン中０．５Ｍ、２．３８ｍＬ）を加える。−７８℃にて６時間後、反応物を室温まで一夜温める。
【０３８６】
（実施例１６７）
この実施例は、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノンの、１−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アミドからケトンに変換される）。
【０３８７】
（実施例１６７Ａ）
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに還流冷却器および添加ロートを取り付ける。ＴＨＦ（２０５ｍＬ）中の実施例１５０におけるように製造することができる｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１９．７ｇ）の溶液に、室温にて、添加ロートを介して臭化メチルマグネシウム（５５ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液）をゆっくりと加える。得られるオレンジ色の溶液を４０℃まで１８時間かけて温める。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を、添加ロートを介してゆっくりと加える。（注：ガス発生および２２℃までの温度上昇が観察される）。得られる黄色の懸濁液を２時間にわたり撹拌する。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物は、さらに精製することなく明るい黄色の泡として単離される；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４１０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８８】
（実施例１６７Ｂ）
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の実施例１５０におけるように製造することができる｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１０５ｍｇ）の溶液を−７８℃まで冷却し、メチルリチウム（０．５９ｍＬ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ）で処理する。反応混合物を室温まで１８時間かけて温める。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製する。表題化合物は、明るい黄色の油として単離される；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１０（ＭＨ＋）。
【０３８９】
（実施例１６８）
この実施例は、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドの、１−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アミドからケトンに変換される）。
【０３９０】
ＴＨＦに溶かされた実施例１５１におけるように製造することができる１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドを撹拌し、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（「臭化メチルマグネシウム」）（Ｅｔ２Ｏ中）１１．６ｍＬを１０分かけて加える。澄明な明るいオレンジ色の溶液を３０分間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ１．０ｍＬを１０分かけて滴加する。ＮＨ４Ｃｌ４ｍＬ＋水５ｍＬを加える。激しく撹拌する。水５．０ｍＬおよびＮＨ４Ｃｌ５．０ｍＬで希釈する。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｍＬと共に分液ロートに移す。水２０ｍＬを加え、十分に混ぜる。層を分離する。有機層を水５０ｍＬで洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、Ｒｏｔａｖａｐにて濃縮する。粘度が高い黄色がかった澄明な油。高真空下に１時間置く。真空から取り出す。一夜放置する。黄色がかったろう状の固体。
【０３９１】
代替方法として、ジエチルエーテル中臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ中塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液と置き換えることができる。
【０３９２】
Ｃ）シクロプロピルアルコール部分（Ａ’）のケトンまたはアルデヒドへの変換
（実施例１６９）
この実施例は、１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノールの、１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルコールからケトンに変換される）。
【０３９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２４ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却する。ＤＭＳＯ（０．３９ｍＬ）をゆっくりと加え、得られる混合物を１５分にわたって−７８℃に保つ。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の実施例１７８におけるように製造することができる１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノール（９９０ｍｇ）の溶液を加える。１５分後、トリエチルアミン（１．５８ｍＬ）を加える。冷浴を取り外し、溶液を周囲温度まで２時間かけて温める。食塩水を加え、層を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出する。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られる無色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、無色の粘着性のある油として表題化合物が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３４（ＭＨ＋）。
【０３９４】
（実施例１７０）
この実施例は、｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノールの、１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルバルデヒドへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルコールからアルデヒドに変換される）。
【０３９５】
（実施例１７０Ａ：）
磁気撹拌子および５００ｍＬ添加ロートを取り付けたオーブン乾燥した１Ｌの丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（３２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１５．５ｍＬ）からなる撹拌溶液に、アルゴン気流下−７８℃にて、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）からなる溶液を１時間４７分かけて滴加する。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌する。ジクロロメタン（３９０ｍＬ）中の基質、実施例１６０におけるように製造することができる｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（５０．０７ｇ）からなる澄明な黄色の溶液を、添加ロートから５０分かけて滴加する。反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、トリエチルアミン（１０３ｍＬ）を１０分かけて滴加する。アルゴン気流下、撹拌反応混合物を室温まで一夜温める。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で処理し、層を分離する。水相をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色〜黄色の半固体（６０ｇ）が得られる。粗生成物をエタノール−ヘキサンから沈殿させる。母液を、得られる固体からデカントする。固体を、濾過により集めた後、ヘキサン（４００ｍＬ）で洗浄する。固体を周囲温度にて真空オーブン中で約１時間乾燥すると、表題化合物が得られる；（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１．４２（２Ｈ，ｓ）、１．５９〜１．６６（８Ｈ，ｍ）、２．４８（１１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．９Ｈｚ）、３．３０（１９Ｈ，ｓ）、３．７３（１３Ｈ，ｓ）、６．８７〜６．９４（８Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．２０（８Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．２９（８Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３８（９Ｈ，ｍ）、７．３８（３Ｈ，ｓ）、８．８２（４Ｈ，ｓ）。
【０３９６】
表題化合物の第二クロップの単離：
母液デカント液（ｄｅｃａｎｔａｔｅ）およびヘキサン洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮してオレンジ色の油とし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。粗製の油のジクロロメタン溶液を、グラジエント（２００１ｍＬにわたり１００％ヘキサン〜３５％酢酸エチル、次いで、別の２００１ｍＬにわたり６０％酢酸エチル、次いで、５０１ｍＬにわたり８０％酢酸エチル、別の５０１ｍＬについて８０％酢酸エチルで連続溶出）による３３０ｇのＡｎａｌｏｇｉｘフラッシュシリカカートリッジに適用し、それに通して溶出すると、主要な不純物からの望ましい材料の分離が得られる（ＴＬＣによる）。望ましい材料を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して油とし、エタノール−ヘキサンから沈殿させると、固体が得られる。
【０３９７】
表題化合物の第三クロップの単離：
表題化合物の第三クロップは、第二クロップの単離から残された母液の真空濾過により得られる。
【０３９８】
（実施例１７０Ｂ：）
ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ中の１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（４４．７５ｇ）の懸濁液に、実施例１６０におけるように製造することができる｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（２１．２ｇ）を加える。室温にて１８時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の５％溶液を加える。追加の固体ＮａＨＣＯ３をｐＨ９まで加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液を飽和Ｎａ２ＳＯ３、水、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、灰色がかった白色の固体として表題化合物が得られる。
【０３９９】
精製
実施例１７０ＡまたはＢにおけるように製造することができる粗製の１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルバルデヒド（約４７ｇ）をエタノール−ヘキサンから沈殿させる。母液をデカントし、固体をヘキサン４００ｍＬで洗浄する。固体を真空下周囲温度にて恒量まで乾燥する。明るい黄色の固体として表題化合物を集める。
【０４００】
（実施例１７１）
この実施例は、４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールの、１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルバルデヒドへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルコールからアルデヒドに変換される）。
【０４０１】
ＣＨ２Ｃｌ２４００ｍＬ中の１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３３．８９ｇ、７９．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にて窒素雰囲気下、実施例１８４、１８５、または２０６におけるように製造することができる４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノール（１５．４ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）を加える。室温にて５時間撹拌した後、追加の７ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜撹拌する。ＮａＨＣＯ３の５％溶液約２００ｍＬを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液を飽和Ｎａ２ＳＯ３、水、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュさせると（１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出する４０ｇのシリカゲルカラム）、表題化合物が得られる。
【０４０２】
（実施例１７２）
この実施例は、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノールの、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒドへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルコールからアルデヒドに変換される）。
【０４０３】
（実施例１７２Ａ：）
３つ口丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２１１５ｍＬ中の塩化オキサリルを加える。−７８℃まで冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬ中のＤＭＳＯを１５分かけて添加ロートを介して滴加する。−７８℃にて３０分間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２１４０ｍＬ中の実施例１５５におけるように製造することができる（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノールの溶液（濁った）を５０分かけて添加ロートを介して加える。約２０分間撹拌し、トリエチルアミンを１０分かけて加える。室温まで一夜、徐々に温める。ＴＬＣは、出発材料の完全な消費を示す。（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。濁った反応物を水で希釈する。層を分離する。ＣＨ２Ｃｌ２中に再び抽出する。合わせた有機抽出液（濁った）を食塩水で洗浄し、有機層を澄明にする。ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、濃縮してオレンジ色の油とする。ヘキサンを加える。揮散乾固して油とする。短いカラムを実行してオレンジ色を除去する。（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎシステム、１００％ヘキサンで平衡化し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２０ｇのＡｎａｌｏｇｉｘカラム）。分画１〜３は、微量の非極性不純物を含有する。合わせ、濃縮して淡黄色の油とし、ヘキサンで希釈する。白色の固体が生成する。濾過により集めると、表題化合物が得られる。生成物は、ヘキサンに可溶である。濾液を濃縮乾固し、ヘキサンから沈殿させる。濾過により集め、最少量の冷たいヘキサンですすぐと、表題化合物の別のバッチが得られる。分画４〜１９を合わせ、濃縮して油とし、ヘキサンで希釈し、白色の固体が生成し始めたら、冷蔵庫に入れる。白色の固体を集め、最少量の冷たいヘキサンですすぐと、表題化合物の別のバッチが得られる。すべての濾液、すすぎ液を合わせ、濃縮乾固する。最少量の冷たいヘキサンと共にトリチュレートすると、濾過により表題化合物の別のバッチが得られる。濾液を濃縮すると、粘着性の黄色の固体が得られる。
【０４０４】
（実施例１７２Ｂ：）
無水ジクロロメタン２０ｍＬ中の実施例１５５におけるように製造することができる（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（０．５０ｇ、１．２ミリモル）の冷たい（０℃）溶液に、破砕したモレキュラーシーブ（４Å）２００ｍｇ、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．１８ｇ、１．５ミリモル）と、続いて、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＲＡＰ）（０．０７ｇ、０．２０ミリモル）を加える。反応混合物を０℃にて４時間撹拌した後、出発材料は、ＴＬＣにより示されるように、反応において完全に消費される。反応混合物をシリカゲル４ｇ上で蒸発させ、次いで、フラッシュクロマトグラフにかけると（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）、表題化合物として無色の油が得られる。油は、室温にて３日間放置すると、白色の固体に固化する。
【０４０５】
代替方法として、反応を、０〜１０℃にて４時間、０℃にて１もしくは２時間または２４℃にて２時間のいずれかで実行する。代替方法として、生成物を、シリカゲルのベッドに通して反応混合物を濾過することと、続く、溶出液としてのヘキサン中０〜２５％酢酸エチルによるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。また、生成物は、シリカゲルのパッドに通して反応混合物を濾過することと、続く、溶出液としてのジクロロメタンによるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０４０６】
（実施例１７２Ｃ−）（Ｋｒｉｓｈｎａｖｅｎｉ，Ｎ．Ｓ．；Ｓｕｒｅｎｄｒａ，Ｋ．；Ｒａｏ，Ｋ．Ｒ．  Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００４、３４６、３４６〜３５０に基づく）。
水（３０ｍＬ）中のβ−シクロデキストリン（２．５ｇ）からなる溶液に、空気下６０℃にて（水蒸気浴上）、メタノール／アセトン１：１  ｖ／ｖ（２ｍＬ）中の実施例１５５におけるように製造することができる（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（０．９ｇ）からなる溶液を加える。懸濁液を３０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４ｇ）を加える。追加のメタノールを加え、混合物は、懸濁液のままである。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。
【０４０７】
（実施例１７２Ｄ：）
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中の実施例１５５におけるように製造することができる（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（０．５ｇ）の溶液を、シリンジを介し、Ｎ２雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中のデス−マーチン試薬（０．８ｇ）の懸濁液に加える。反応混合物は、ゆっくりと溶液になる。室温にて５時間４５分間撹拌する。ＴＬＣは、出発材料が消費されることを示す（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。飽和ＮａＨＣＯ３を加える。約５分間撹拌し、層を分離する。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３および食塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮し、カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎシステム、１００％ヘキサンで平衡化し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）。油を単離し、ＣＨＣｌ３で２回追い出す。淡黄色の油として表題化合物を得る。
【０４０８】
（実施例１７２：−精製）
上記のいずれかの方法によって製造することができる粗製の（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒドの黒色溶液を真空中で濃縮して黒っぽい油とする。この油を、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐフラッシュシリカカートリッジ上に負荷する。出口コネクターは、負荷中に取り除かれているため、カラムは、Ｂｉｏｔａｇｅフラクションコレクター上で実行できない。カラムに酢酸エチルを流し、溶出液を大きなビーカーに受ける。黒っぽい色の大部分は、このシリカ濾過で生成物から除去される。集めた溶出液を真空中で濃縮すると、黄褐色の油３．０ｇが得られる。この油をフラッシュシリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙステーション）により精製する。油をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐフラッシュシリカカートリッジ上に負荷する。カラムをグラジエント（１２５１ｍＬにわたりヘキサン中０〜５％酢酸エチル、続いて、追加の１２５１ｍＬにわたり酢酸エチルの５〜２５％の線形増加）で溶出すると、単一スポット（ＴＬＣ；溶媒系＝４：１  ｖ／ｖヘキサン−酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４６）を含有する一連の分画が得られる。分画を合わせ、真空中で濃縮すると、澄明な無色の粘ちょうな油が得られる。生成物をクロロホルムに再び溶かし、すべての残留する酢酸エチルを追い出す。真空中で濃縮すると、表題化合物の澄明で無色の粘ちょうな残渣が得られる。
【０４０９】
（実施例１７３）
この実施例は、１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノールの、１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルコールからケトンに変換される）。
【０４１０】
磁気撹拌子および５００ｍＬ添加ロートを取り付けたオーブン乾燥した１Ｌの丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩化オキサリル（７．５ｍＬ）からなる撹拌溶液に、窒素気流下−７８℃にて、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）からなる溶液を１時間４７分かけて滴加する。反応混合物を−７８℃にて４５分間撹拌する。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の実施例１６０または１６１におけるように製造することができる１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノールからなる澄明な黄色の溶液を、９０分かけて添加ロートから滴加する。反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、トリエチルアミン（５０ｍＬ）を１０分かけて滴加する。撹拌反応混合物を、窒素気流下、室温まで一夜温める。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で処理する。得られる二相溶液を食塩液（１００ｍＬ）で処理し、層を分離する。水層を新たなジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。濃縮物（約２３ｇ）を熱酢酸エチル（約１２５ｍＬ）に溶かす。続いて、熱ヘキサンを、溶液が濁るまでゆっくりと加える。混合物を室温まで冷却すると、固体が溶液から沈殿する。固体を真空濾過により集める。固体および濾液を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。濃縮物を酢酸エチル（約５０ｍＬ）に溶かし、混合物を還流する。熱ヘキサン（約５０ｍＬ）を加えると、一部の沈殿が観察される。熱酢酸エチル（約５０ｍＬ）を、濁りが消失するまで加えるが、一部の固体は溶けないままである。熱混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、固体が得られる。固体を真空オーブン中で一夜乾燥すると、表題化合物が得られる。
【０４１１】
（実施例１７４）
この実施例は、１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オールの、１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルコールからケトンに変換される）。
【０４１２】
無水ジクロロメタン３０ｍＬ中の実施例１７８Ｂにおけるように製造することができる１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オール（０．８４ｇ、１．９ミリモル）の冷たい（１０℃）溶液に、破砕したモレキュラーシーブ（４Å）０．５０ｇ、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．２８ｇ、２．４ミリモル）と、続いて、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＲＡＰ）（０．１１ｇ、０．３１ミリモル）を加える。反応混合物を１０℃にて３０分間、次いで、室温にて４時間撹拌する。反応混合物を蒸発させると、黒色の固体が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物として明るい黄色の固体が得られる。
【０４１３】
Ｄ）シクロプロピルエステル部分Ａのケトンへの変換
（実施例１７５）
この実施例は、１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの、１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、エステルからケトンに変換される）。
【０４１４】
無水ＴＨＦ１５ｍＬ中のモルホリン（０．７８ｇ、８．９ミリモル）の冷たい（０℃）溶液に、ＴＨＦ中７５％トルエン中の臭化メチルマグネシウム（０．９６ｇ、８．０ミリモル）の１．４Ｍ溶液５．７ｍＬを加える。反応混合物を０℃にて１５分間撹拌する。実施例１６０におけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．０ミリモル）を加え（ニート）、反応混合物を自然に室温まで温め、１８時間撹拌する。ＴＬＣによる分析は、単一スポットを示し、アミド中間体への完全できれいな変換を示唆している。反応混合物を冷却し（０℃）、次いで、追加の臭化メチルマグネシウム（１３．８ｍＬ、０．９６ｇ、１９ミリモル）を加える。反応混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間撹拌する。ＴＬＣによる分析は、単一スポットを示し、メチルケトンへの完全できれいな変換を示唆する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム５０ｍＬでクエンチし、次いで、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈する。水層を除去し、次いで、有機層を新たな部分の飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、油が得られ、フラッシュクロマトグラフにかけると（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）、白色の固体として表題化合物が得られる。
【０４１５】
Ｅ）シクロプロピルアルデヒド部分（Ａ）のアルコールへの変換
（実施例１７６）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒドの、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノールへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルデヒドからアルコールに変換される）。
【０４１６】
無水ＴＨＦ７ｍＬ中の実施例１７２におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒド（０．７３ｇ、１．７ミリモル）の冷たい（０℃）溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（０．３６ｇ、１．４ミリモル、ＴＨＦ中０．５０Ｍ）５ｍＬを加える。反応混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈する。水層を除去し、次いで、有機層を追加の塩化アンモニウム（５０ｍＬ）と、続いて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、黄色の油が得られ、フラッシュクロマトグラフにかけると（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）、無色の粘着性のある固体として表題化合物が得られる。
【０４１７】
（実施例１７７）
この実施例は、１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルバルデヒドの、（±）−１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノールへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルデヒドからアルコールに変換される）。
【０４１８】
窒素雰囲気下０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例１７０におけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルバルデヒド（２３．１５ｇ）からなる撹拌溶液に、トルエン−テトラヒドロフラン中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムからなる溶液（７８ｍＬ）を約５分かけて加える。混合物を室温まで３３時間かけてゆっくりと温める。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテル（７００ｍＬ）で希釈する。有機相を、水相が中性のｐＨになるまで飽和水性塩化アンモニウムの一部で洗浄する。次いで、有機相を水（３００ｍＬ）および食塩液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥したエーテル相を減圧下で濃縮すると、油として表題化合物が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３３６（ＭＨ＋）。
【０４１９】
（実施例１７８）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒドの、（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノールへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルデヒドからアルコールに変換される）。
【０４２０】
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の実施例１７２におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒド（１．０７ｇ）の溶液に、窒素下０℃にて、臭化メチルマグネシウムの溶液（２．７ｍＬ、７５：２５トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）を加える。得られる溶液を周囲温度まで１８時間かけて温める。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを加える。層を分離し、有機物を食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、無色の泡として表題化合物が得られる  ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ＋）。
【０４２１】
（実施例１７８Ｂ）
この実施例は、１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルバルデヒドの、（±）−１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−プロパン−１−オールへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、アルデヒドからアルコールに変換される）。
【０４２２】
ＴＨＦ３００ｍＬ中の実施例１７０におけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルバルデヒド（１９．４１ｇ）の溶液をＮ２でパージし、０℃まで冷却する。臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９１．１７ｍＬ）を１５分かけて加える。反応物を室温まで一夜、ゆっくりと温め、反応物を飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ７までクエンチする。ジエチルエーテルおよび水を加える。層を分離し、エーテルを飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、高真空下でポンピングすると、ゴムとして表題化合物が得られる。
【０４２３】
Ｆ）スキームＩからの構造６の保護されていないイソオキサゾールへの保護基「Ｐｇ」の付加
（実施例１７９）
この実施例は、構造６によって描かれているような中間体のイソオキサゾール環の３位に隣接するフェノール部分上にｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル保護基を置くこと、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドを例示している。
【０４２４】
無水ＤＭＦ１０ｍＬ中の、Ｎ，０−ジメチルアミンをモルホリンの代わりに使用することを除いて実施例１５４と同じように製造することができる１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２６ｇ、０．７１ミリモル）の溶液に、イミダゾール（０．２１ｇ、３．１ミリモル）と、続いて、塩化テトラブチルジメチルシリル（０．２４ｇ、１．６ミリモル）を加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、次いで、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）と、続いて、食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、油が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製すると、無色の粘ちょうな油として表題化合物が得られる。
【０４２５】
（実施例１８０）
この実施例も、構造６によって描かれているような中間体のイソオキサゾール環の３位に隣接するフェノール部分上にｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル保護基を置き、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−モルホリン−４−イル−メタンを得ることを例示している。
【０４２６】
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の実施例１５４におけるように製造することができる｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（２０ｇ）、トリエチルアミン（１５．７ｍＬ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．３ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素気流下０℃にて、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１２ｇ）からなる溶液を１時間かけて滴加する。反応混合物を、一夜撹拌しながら、室温まで徐々に温める。反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加でクエンチし、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られる。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。４００ｇのＡｎａｌｏｇｉｘシリカカートリッジ上、グラジエント（３０００ｍＬにわたり１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で溶出すると、油が得られる。油状生成物を室温にて一夜、高真空にすると、固体の表題化合物が得られる  ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５０５（ＭＨ＋）。望ましい材料と一緒に不純物を含有するクロマトグラフィーからの分画を減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で溶出すると、追加の表題化合物が得られる。
【０４２７】
代替方法として、添加ロートを取り付けた３つ口の１Ｌフラスコ中で、ＴＨＦ（１７４ｍＬ）中の実施例１５４におけるように製造することもできる｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（２０．３ｇ）、ＤＭＡＰ（１．５９ｇ）、およびトリエチルアミン（１６ｍＬ）からなる溶液を、窒素の雰囲気下、０℃まで冷却する。ＴＨＦ（８７ｍＬ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１２ｇ）の溶液を０℃にて滴加し、得られる混合物を自然に１８時間にわたって温める。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、黄色の泡として表題化合物（２２．９ｇ）が得られる；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３３（１：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０５（ＭＨ＋）。代替方法として、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントをクロマトグラフィーステップに使用する。
【０４２８】
（実施例１８１）
この実施例は、イソオキサゾール環の３位に隣接するフェノール部分上にメトキシ保護基を置き、構造６のイソオキサゾール中間体、（Ｒ）−（−）−１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノールを作成することを例示している。
【０４２９】
撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコを組み立てる。実施例１９３におけるように製造することができる（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール６．００ｇ、ＴＨＦ１０．０ｍＬ、次いで、１．８９Ｎ  ＮａＯＨ１０．０ｍＬを加える。澄明な黄色の溶液が生成される。硫酸ジメチル２．１５０ｍＬを加える。混合物を２時間２０分間撹拌する。濁りが１０分以内に認められる。１．８９Ｎ  ＮａＯＨ２．５０ｍＬを加え、過剰の硫酸ジメチルを壊す。２５分間撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ７５ｍＬと共に分液ロートに移す。十分に混ぜ、次いで、層を分離する。有機層を水２５ｍＬで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮すると、澄明な黄色の油が得られる。油をメカニカルポンプにかけると泡が得られる。２時間真空乾燥すると、ガラスとして表題化合物が得られる。
【０４３０】
（実施例１８２）
この実施例は、イソオキサゾール環の３位に隣接するフェノール部分上にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を置き、構造６のイソオキサゾール中間体、（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを作成することを例示している。
【０４３１】
ＴＨＦ１００ｍＬ中の実施例１８７、１８８または１８９におけるように製造することができる１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９．６０ｇ）、ＤＭＡＰ（０．８７ｇ）、およびＴＥＡ（８．７８ｍＬ）の溶液をＮ２でパージし、氷浴中で冷却する。ＴＨＦ５０ｍＬ中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６．４７ｇ）の溶液を５分かけて加える。反応物を室温まで一夜温め、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた後、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘ１５０ｇのカラム）により精製すると、ゴムとして表題化合物が得られる。
【０４３２】
代替方法として、得られる生成物を石油エーテルまたはペンタンから結晶化させる。代替方法として、１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルをエチルエステルの代わりに使用することができる。
【０４３３】
（実施例１８３）
この実施例は、イソオキサゾール環の３位に隣接するフェノール部分上にベンジル保護基を置き、構造６のイソオキサゾール中間体、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを作成することを例示している。
【０４３４】
ＤＭＦ３０ｍＬ中の実施例２０５におけるように製造することができる１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．１８ｇ）の溶液をＫ２ＣＯ３（２．４３ｇ）で処理し、Ｎ２でパージする。臭化ベンジル（０．４２ｍＬ）を加える。反応物を室温にて一夜撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、灰色がかった白色の固体として表題化合物が得られる。
【０４３５】
Ｇ）スキームＩからの構造６の保護されていないイソオキサゾールからの保護基「Ｐｇ」の除去
（実施例１８４）
この実施例は、イソオキサゾール環の３位に隣接するフェノールからメトキシ保護基を除去し、４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールを得ることを例示している。
【０４３６】
実施例１６０におけるように製造することができる｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（１７．９ｇ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬに溶かし、−１０℃まで冷却する。ＢＢｒ３（５５．８ｇ）を１０分かけて加える。２時間後、反応物を−２０℃までさらに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを注意深く加えることによりクエンチする。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２層から沈殿する。固体を集め、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で乾燥すると、表題化合物が得られる。
【０４３７】
（実施例１８５）
この実施例は、イソオキサゾール環の３位に隣接するフェノールからｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル保護基を除去し、４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールを得ることを例示している。
【０４３８】
ＴＨＦ２００ｍＬ中の実施例１５５におけるように製造することができる（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−メタノール（１８．１９ｇ）の溶液をＮ２でパージし、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４５．３ｍＬ）で処理する。室温にて一夜撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、クロマトグラフにかけると（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する３００ｇのシリカゲルカラム）、材料が得られ、メタノールおよびヘキサンから再結晶すると、固体として表題化合物が得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）４．９４（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｍ，５Ｈ）９．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３０８（ＭＨ＋）。
【０４３９】
（実施例１８６）
この実施例は、イソオキサゾールの３位に隣接するフェノールからメトキシ保護基を除去するための多くの方法を例示している。
【０４４０】
（実施例１８６Ａ）
｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
方法Ａ１
無水トルエン３００ｍＬ中の実施例１５３におけるように製造することができる粗製の｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１３ｇ、３１ミリモル）の溶液に、塩化アルミニウム（２４ｇ、１７７ミリモル）を加える。反応混合物を２時間還流しながら加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、次いで、角氷を、タール状の固体が二相（酢酸エチル／水）混合物に溶けるまで滴加する。有機層を除去し、次いで、水層を追加部分の酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水２００ｍＬで洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、オレンジ色〜赤色の油が得られる。ジクロロメタンから沈殿させると、白色の固体として表題化合物が得られる。
【０４４１】
代替方法として、以下を、前述の手順と置き換える。
１．）塩化アルミニウム６．１〜６．２当量を用いて１、２、または３時間還流しながら
２．）塩化アルミニウム３当量を用いて室温にて１５分間と、続いて３０分間還流しながら加熱すること。
３．）ジクロロメタン中のメチルエーテルと塩化アルミニウム３当量の混合物中で２日間室温にて。
４．）塩化アルミニウム２．５当量および２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩５当量と共にジクロロメタン中、室温にて１時間と、続いて、３０℃にて３０分で、表題化合物は得られない。
５）溶出液としてのヘキサン中６０％酢酸エチルによるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する
６）溶出液としてのヘキサン中６０％酢酸エチルによるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。続いて、ジクロロメタン中のトリチュレーション
７）溶出液としてのヘキサン中０〜１００％酢酸エチルと、続いて、酢酸エチル中の２％メタノールによるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで、ジクロロメタン中のトリチュレーションにより精製する
８）ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルによるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する
９）ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルと、続いて、酢酸エチル中５％メタノールによるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する
【０４４２】
方法Ａ２：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１５３におけるように製造することができる｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、およびジクロロメタン１０ｍＬを加える。溶液を、ドライアイス−イソプロパノール浴（約−３０℃）中で冷却する。ジクロロメタン溶液中の１Ｍ三臭化ホウ素２．５ｍＬを加える。０．５時間後、生成物はほとんど観察されない。別のジクロロメタン溶液中の１Ｍ三臭化ホウ素２．５ｍＬを加える。８モル当量を加えた後、混合物を−５℃まで温め、別の三臭化ホウ素８モル当量を加える。混合物を２日間撹拌する。ジクロロメタン溶液中の１Ｍ三臭化ホウ素１０ｍＬを加える。混合物を週末にかけて撹拌する。ヨウ化ナトリウム１モル当量を加え、混合物を４時間撹拌する；表題化合物／出発材料（ＨＰＬＣ）５８：１６。
【０４４３】
方法Ａ３：
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の実施例１５３におけるように製造することができる｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（０．２ｇ）とシアン化ナトリウム（０．１２ｇ）の混合物を一夜還流しながら加熱する。ＬＣＭＳは、｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノンへの一部の変換を示す。
【０４４４】
方法Ａ４：
２，４，６−コリジン中の実施例１５３におけるように製造することができる｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノンと過剰の無水ヨウ化リチウムの混合物を還流しながら加熱する。
【０４４５】
方法Ａ５：
ＤＭＦ中の過剰の２−（ジメチルアミノ）エタンチオール塩酸塩の溶液を氷浴中で冷却し、次いで、過剰のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加える。氷浴を取り外し、濁った溶液を室温にて１５分間撹拌する。ＤＭＦ中の限定試薬、｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−モルホリン−４−イル−メタノンを加え、反応混合物を還流しながら加熱する。
【０４４６】
（実施例１８６Ｂ）
この実施例は、１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（実施例１７３または１７５におけるように製造することができる）からメトキシ保護基を除去し、１−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンを製造するためのいくつかの代替法を例示している。
【０４４７】
方法Ｂ１
トルエン、ｐ−キシレンまたはジクロロメタンなどの溶媒中の１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（限定試薬）からなる撹拌混合物を、窒素雰囲気下、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素−硫化ジメチル錯体、９−ブロモ−９−ボラビシクロ［３．３．０］ノナン、または三塩化アルミニウムなどのルイス酸（１〜４．１モル当量）で処理する。混合物を、−７８℃もしくは−１０℃まで冷却し、室温に保ち、または加熱還流する。
【０４４８】
方法Ｂ２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ジエチルアミノ−エタンチオール塩酸塩（１．２〜６モル当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２〜１２モル当量）からなる撹拌混合物に、窒素雰囲気下０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（限定試薬）からなる混合物を加える。撹拌混合物を加熱還流する。
【０４４９】
方法Ｂ３：
トルエン中の１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（限定試薬）、２−ジエチルアミノ−エタンチオール塩酸塩（３モル当量）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２モル当量）、および５０％水酸化ナトリウム（過剰）からなる混合物を室温にて撹拌する。
【０４５０】
方法Ｂ４：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、またはキシレンなどの溶媒中の１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（限定試薬）およびピリジニウム塩酸塩（１〜１４モル当量）からなる混合物を、窒素雰囲気下、還流しながら撹拌する。
【０４５１】
代替方法として、出発材料を、溶媒なしで一緒に融解する。
【０４５２】
方法Ｂ５：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは２，４，６−コリジンなどの溶媒中の１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（限定試薬）および塩化リチウム（３モル当量）、臭化リチウム（１５モル当量）、またはヨウ化リチウム（２〜５モル当量）などのリチウム塩からなる撹拌混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流する。
【０４５３】
方法Ｂ６：
トルエン、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中の１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（限定試薬）およびカリウムトリメチルシラノレート（１．１モル当量）からなる混合物を、室温または６０℃にて撹拌する。
【０４５４】
方法Ｂ７：
ジメチルスルホキシド中の１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（限定試薬）およびシアン化ナトリウム（５モル当量）からなる撹拌混合物を、還流しながら加熱する。
【０４５５】
（実施例１８７）
この実施例は、イソオキサゾールの３位に隣接するフェノールからメトキシ保護基を除去し、１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得るための多くの方法を例示している。
【０４５６】
方法Ａ１：
ＣＨ２Ｃｌ２４００ｍＬ中の実施例１６０におけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２０．０ｇ）の溶液をＮ２でパージし、−１０℃の内部温度まで冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中のＢＢｒ３（２１．６５ｍＬ）の溶液を、内部温度を−８℃未満に保つのに十分な速度にて１時間かけて反応混合物に加える。浴を取り外し、反応物を１時間かけて５℃まで温める。反応は、ＬＣＭＳにより完了と見なされ、−１０℃まで冷却する。反応物を、内部温度を−９℃未満に保つのに十分な速度にて５％ＮａＨＣＯ３でクエンチする。クエンチが完了した後、浴を取り外し、追加の水を加え、すべての固体を溶かす。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせた有機抽出液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、泡状の固体の表題化合物が得られる。
【０４５７】
方法Ａ２：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）を塩化アルミニウム（０．８４ｇ）に加え、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１６０におけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ）の溶液を加える。得られる均一な黄色の溶液を室温にて一夜撹拌する。ＬＣＭＳは、表題化合物１４％が生成することを示す。
【０４５８】
方法Ａ３：
２，４，６−コリジン中の実施例１６０におけるように製造することができる１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルと過剰の無水ヨウ化リチウムの混合物を還流しながら加熱する。
【０４５９】
方法Ａ４：
ＤＭＦ中の過剰の２−（ジメチルアミノ）エタンチオール塩酸塩の溶液を氷浴中で冷却し、次いで、過剰のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加える。氷浴を取り外し、濁った溶液を室温にて１５分間撹拌する。ＤＭＦ中の限定試薬、１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを加え、反応混合物を還流しながら加熱する。
【０４６０】
方法Ｂ
撹拌子を備えた２５ｍＬの反応管を組み立てる。窒素で十分にパージし、次いで、２−ジエチルアミノ−エタンチオール５７５ｍｇおよびＤＭＦ２．０ｍＬを加える。氷−水浴中で冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６２２ｍｇを加える。冷浴を取り外し、１５分間撹拌する。ＤＭＦ２．０ｍＬに溶かした実施例１８１におけるように製造することができる基質（Ｒ）−１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノール５３３ｍｇを加える。混合物を内部１００℃まで加熱する。２時間撹拌する。
【０４６１】
（実施例１８８）
この実施例は、イソオキサゾール環の３位に隣接するフェノールからｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去し、１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得ることを例示している。
【０４６２】
ＴＨＦ１０ｍＬ中の実施例１４３または１４４のどちらかにおけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．００ｇ）の溶液をＮ２でパージし、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．４５ｍＬ）で処理し、室温にて一夜撹拌する。溶液を蒸発乾固し、クロマトグラフにかけると（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する４０ｇのシリカゲルカラム）、表題化合物が得られる。
【０４６３】
（実施例１８９）
この実施例は、イソオキサゾール環の３位に隣接するフェノールからベンジル保護基を除去し、１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得ることを例示している。
【０４６４】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中の実施例１４６におけるように製造することができる１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．３３ｇ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、５５％水）で処理し、Ｈ２圧力（１７ｐｓｉ（約１２０ｋＰａ））下、１時間振盪する。反応物を濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られる。
【０４６５】
（実施例１９０）
この実施例は、イソオキサゾール環の３位に隣接するフェノールからのｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル保護基の除去を例示している。
【０４６６】
方法Ａ１：
実施例１４３または１４４におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０．００ｇ）の溶液に５０％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加える。反応物を６０℃にて一夜撹拌する。反応物を冷却し、減圧下で濃縮する。ゴム状の残渣をエーテルと水の間で分配する。水相をエーテルで洗浄した後、濃ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、泡状の固体として１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【０４６７】
方法Ａ２：
実施例１４３または１４４におけるように製造することができる白色の固体１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４１．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶かし、溶液を、水（１５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（２７．０ｇ）からなる溶液に加える。二相混合物を水蒸気で１．５時間加熱する。混合物を濃縮水性塩酸で処理し、水相をｐＨ約０〜１とし、二相混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を水相から分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濾過する。濾液を減圧下で濃縮すると、固体の外縁に澄明な油状の残渣の輪がある灰色がかった白色の非晶質固体となる。材料を、水蒸気の上で沸騰させた無水エタノール（１００ｍＬ）に溶かす。室温までゆっくりと冷却すると、沈殿は生成しない。ヘキサンを加えると、濁った懸濁液が得られるが、ガラス棒で引っかいても固体は得られない。溶媒を水蒸気の上で蒸発させると、黄色の油状の液体が残る。この液体を、エタノールですすぎながら蒸発フラスコに移し、７０℃にて高真空にすると、一部の少量の白色固体の輪がある澄明な明るいオレンジ色の泡が得られる。材料をイソプロパノール−ヘプタンで処理し、水蒸気の上で約１分間加熱し、次いで、ガラス棒で引っかくと、白色の沈殿が得られる。沈殿を真空濾過により集め、固体を新たなヘプタンおよび最少量のイソプロパノールですすぎ、吸引乾燥すると、白色の粉末として１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３２．２３ｇ）が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２２（ＭＨ＋）、（ＡＰＣＩ−）３２０（Ｍ−）。
【０４６８】
方法Ａ３：
メタノール１０ｍＬ中の実施例１４３または１４４におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．５６ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０４９ｇ、１．２ミリモル）を加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させると、粗製の黄色の油が得られ、水５０ｍＬに溶かす。水溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化する。白色の沈殿が生成し、溶液に再び溶かし、次いで、ゴム状の黄色の固体として約３０分後に溶液から落ちてくる。生成物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、エーテル抽出液を合わせ、食塩水５０ｍＬで洗浄する。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、蒸発させると、粗製の黄色の固体として１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【０４６９】
（実施例１９１Ａ）
この実施例は、イソオキサゾールの３位に隣接するフェノールからのｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル保護基の除去を例示している。
【０４７０】
メタノール１５０ｍＬと水２２ｍＬの混合物中の実施例１４５におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５．２ｇ、１１ミリモル）の溶液に、固体の水酸化ナトリウム（０．９３ｇ、２３ミリモル）を加える。反応混合物を１８時間還流しながら撹拌する。ＴＬＣによる分析は、ケン化が不完全であることを示した。しかしながら、シリル保護基は完全に除去される。追加の水酸化ナトリウム２．１モル当量を加え、次いで、反応混合物をさらに１８時間還流しながら加熱する。反応は、ＴＬＣによって示されるように完了する。反応混合物を蒸発させると、粗製の黄色の油が得られ、水２００ｍＬに溶かす。水溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化する。白色の沈殿が生成し、室温にて１時間トリチュレートする。混合物を濾過し、白色の固体を集め、乾燥すると、１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【０４７１】
（実施例１９１Ｂ）
この実施例は、イソオキサゾールの３位に隣接するフェノールからのベンジル保護基の除去を例示している。
【０４７２】
実施例１９２におけるように製造することができる（Ｒ）−１−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノール（９．４ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒１ｇを加える。得られる混合物を、水素雰囲気（２０ｐｓｉ（約１４０ｋＰａ））下室温にて３０分間撹拌する。触媒を濾過により除去し、得られる濾液を濃縮乾固する。得られる残渣に１：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、得られる混合物を１５分間撹拌する。得られる灰色がかった白色の固体を濾過により取り出し、乾燥する。白色の固体として（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールを単離する；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。代替方法として、反応を、５０ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）の水素圧力にてアルミナ上５％パラジウム触媒を用いて行うことができる。
【０４７３】
Ｈ）シクロプロピルケトン部分（Ａ）のアルコールへの還元
（実施例１９２）
この実施例は、１−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンの、（Ｒ）−１−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノールへの変換を例示している（すなわち、構造６、スキームＩのＡ’は、ケトンからアルコールに変換される）。
【０４７４】
方法Ａ１：
実施例１６７または１６８におけるように製造することができる１−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（１３．２ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に溶かす（代替方法として、ＴＨＦまたはトルエンのどちらかを、トルエンとＴＨＦの混合物の代わりに使用することができる）。この溶液を、窒素雰囲気下室温にて、トルエン２９ｍＬ中のＢＨ３−ジエチルアニリン錯体（５．１６ｍＬ）および（Ｓ）−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（６．４ｍＬ、トルエン中１Ｍ）の撹拌溶液に添加ロートを介して滴加する。添加が完了した後、反応混合物を室温にて３０分にわたって撹拌する。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルを加える。層を分離し、有機物を追加のＮＨ４Ｃｌ（２×）および食塩水（２×）で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製する。白色の粘着性のある泡として表題化合物を単離する；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
【０４７５】
方法Ａ２：
実施例１６７または１６８におけるように製造することができる１−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンを、窒素下、１Ｌの４つ口フラスコ中のＴＨＦ１００ｍＬに溶かす。この溶液を、撹拌しながらトルエン１００ｍＬで希釈する。（Ｓ）−ＣＢＳ−触媒溶液（トルエン中１Ｍ）１０．０ｍＬを３分かけて加える。ＢＨ３：ジエチルアニリン錯体８．０ｍＬを４分かけて加える。添加ロートをトルエン約１０ｍＬですすぐ。１時間３０分間撹拌する。反応物を、半飽和水性ＮＨ４Ｃｌ１００ｍＬに反応混合物を移すことにより５分かけてクエンチする。反応フラスコをトルエン６０ｍＬですすぐ。混合物を１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過する。トルエン１１０ｍＬですすぎ、洗浄する。分液ロートに移す。水層を排出する。有機層を水１００ｍＬで洗浄する。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ１００ｍＬで洗浄する。有機層を水１００ｍＬで２回洗浄する。有機層を１Ｌの４Ｎフラスコに移し、トルエン５０ｍＬですすぐ。真空下で加熱し、蒸留する。蒸留物合計約３６５ｍＬを集める。２：１ヘプタン：ＭＴＢＥ２２５ｍＬを加える。２．５時間激しく撹拌する。固体を濾過する。固体を３：１ヘプタン：ＭＴＢＥ３００ｍＬで洗浄する。代替方法として、ヘプタンとイソプロピルアルコールの３：１混合物を、生成物を精製および単離するための２：１ヘプタン：ＭＴＢＥ混合物の代わりに使用することができる。
【０４７６】
（実施例１９３Ａ〜Ｄ）
この実施例は、実施例１６２または１６３に教示されているように製造することができる１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノンを、式Ｉの最終生成物、（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールへ変換するための４つの代替方法を例示している（構造６、スキームＩのＡ’は、ケトンからアルコールに変換され、保護基、Ｐｇは、除去される）。
【０４７７】
（実施例１９３Ａ：）
１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノン（５６．１グラム）をトルエン（４００ｍＬ）と混ぜ合わせ、撹拌して溶液にする。ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（１８．７グラム）、テトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）および（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、トルエン中１Ｍ（２５．９ｍＬ）を別の容器中で混ぜ合わせ、窒素下で撹拌する。
【０４７８】
ケトン溶液を、２２℃〜２５℃にてボラン溶液に１．５時間かけて加える。混合物を２０℃〜２２℃にて約３０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム３５グラム、６５４ミリモルを含有する２５０ｍＬ）でクエンチする。有機層を水層から分離し、濾過する。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ、塩化ナトリウム１５２３ミリモル）で洗浄し、硫酸マグネシウム（約２５グラム）で乾燥し、濾過する。濾液を真空蒸留により濃縮し、液体とする。液体をメタノールに溶かし、真空蒸留により濃縮し、トルエンを除去する。残った液体をヘキサンに溶かし、真空蒸留により濃縮し、粘ちょうな液体（７６．１グラム）とする。
【０４７９】
粘ちょうな液体を、９０％ヘキサン／１０％酢酸エチル（１リットル）と、続いて、７０％ヘキサン／酢酸エチル３０部（３リットル）を用いてシリカゲル（３５０グラム）のベッドに通す。濾液を増分サンプル（各５００ｍＬ）として集める。サンプル３〜７を合わせ、真空蒸留により濃縮すると、アルコール中間体１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノール（６６．７グラム）が得られる。
【０４８０】
アルコール中間体（５７．５グラム）、テトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸（６８ｍＬ、４８％、３７１ミリモル）を混ぜ合わせ、３０℃〜４０℃にて３時間撹拌する。水（５０ｍＬ）をスラリーに加える。スラリーを−５℃まで冷却し、濾過し、固体を集める。固体を冷水７０ｍＬで洗浄し、５０℃にて真空下、恒量まで乾燥すると、固体の表題化合物が得られる。純度は、キラルＨＰＬＣ（９９．３％）および化学的ＨＰＬＣ（９９．９％）により決定される。
【０４８１】
（実施例１９３Ｂ：）
１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノン（７．９グラム）をトルエン（５５ｍＬ）と混ぜ合わせ、撹拌して溶液にする。ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（２．６グラム）、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）および（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、トルエン中１Ｍ（３．３ｍＬ）を別の容器中で混ぜ合わせ、窒素下で撹拌する。
【０４８２】
ケトン溶液を、１９℃〜２２℃にてボラン溶液に５０分かけて加える。混合物を２０℃〜２２℃にてさらに２時間撹拌する。ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、７．４ｍＬ）を加える。混合物を１５分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム１４グラム、２６ミリモルを含有する３０ｍＬ）でクエンチする。有機層を水層から分離する。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を真空蒸留により濃縮して油とする。油をトルエンに溶かし、真空蒸留し、水を除去する。残渣をメタノールに溶かし、真空蒸留し、トルエンを除去する。得られる油は、ＨＰＬＣ保持時間により表題化合物であると確認される。
【０４８３】
（実施例１９３Ｃ）
１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノン（４１．７５ｇ、９６．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（２９４ｍＬ）に溶かし、溶液を、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（８７ｍＬ、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンで安定化されたＴＨＦ中１Ｍ、８７ｍｍｏｌ、０．９当量）および（Ｓ）−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１９ｍＬ、トルエン中１Ｍ、１９ｍｍｏｌ、０．２当量）の撹拌溶液に２時間かけて室温にて添加ロートを介して滴加する。次いで、混合物を室温にて３０分間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ溶液（１３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１３０ｍｍｏｌ、１．３５当量）を、激しく撹拌しながら添加ロートを介して少量ずつ加える。さらに３０分後、混合物を塩化アンモニウム（飽和水性、２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機物を追加の飽和水性塩化アンモニウム（２×）および食塩水（２×）で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、白色の固体が得られる。ヘキサン／ジクロロメタン（１：１  ｖ／ｖ、５００ｍＬ）の溶液を固体に加え、５分間撹拌する。白色の固体を濾去し、減圧下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物が得られる。ＬＣ／ＭＳは、１００％の純度を示す；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
【０４８４】
代替方法として、モル当量数は、以下の通り、すなわち、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（０．６モル当量）および（Ｓ）−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．１モル当量）である。
【０４８５】
（実施例１９３Ｄ）
トルエン（２ｍＬ）中のボラン（０．７５ｍＬ、ＮａＢＨ４で安定化されたＴＨＦ中１Ｍ）および（Ｓ）−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．１７ｍＬ、トルエン中１Ｍ）の溶液を、窒素雰囲気下周囲温度にて撹拌する。ＴＨＦ２ｍＬ中の１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノン（３６０ｍｇ）の溶液をゆっくりと加える。得られる溶液を周囲温度にて１．５時間撹拌する。粗製反応混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を注意深く加える。３０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、有機物を食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、明るい黄色の残渣が得られる。ジクロロメタンを加え、得られる白色の固体を濾去し、乾燥する。エナンチオマー過剰率９３％（キラルＨＰＬＣ分析）の表題化合物を単離した；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（１：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
【０４８６】
（実施例１９４）
この実施例は、１−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンの、式Ｉの最終生成物、（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールへの変換を例示している（すなわち、Ａ’は、ケトンからアルコールに変換される）。
【０４８７】
方法Ａ：
ＩＰＡまたはＩＰＡ／ＴＨＦ（４：１）中の実施例１６４におけるように製造することができる１−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７８当量）または炭酸カリウム（０．２５当量）などの塩基、Ｒｕ−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１ｍｏｌ％）またはＲｕ−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−（Ｓ）−ＤＩＡＰＥＮ（１ｍｏｌ％）などの触媒からなる撹拌混合物を、室温にて１６時間、水素ガス（５０ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ））で加圧する。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過する。有機溶液を減圧下で濃縮し、濃縮物をキラルＨＰＬＣにより精製する。
【０４８８】
方法Ｂ：
ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の実施例１６４におけるように製造することができる１−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノン（１８ｍｇ）および（Ｓ）−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０５１ｍＬ、トルエン中１Ｍ）の溶液を−１０℃まで冷却する。ボラン（０．１０ｍＬ、ＮａＢＨ４で安定化されたＴＨＦ中１Ｍ）を加える。−１０℃にて５分間撹拌した後、溶液を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌで希釈する。層を分離し、有機物を食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、表題化合物を、エナンチオマー過剰率８８％（キラルＨＰＬＣ）の白色の固体として単離する；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
【０４８９】
式Ｉの最終化合物の調製
（実施例１９５）
この実施例は、この化合物のラセミ体からの（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの分離を例示している。
【０４９０】
実施例１９８におけるように製造することができるラセミ体（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール（０．１９０ｇ）を、そのエナンチオマーに分離する（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、３０％共溶媒［９０％ＩＰＡ／１０％ＭｅＯＨ］、７０％ＣＯ２）
エナンチオマー１：保持時間４．５１分
エナンチオマー２：保持時間５．５３分
【０４９１】
分離されたエナンチオマーを乾燥サンプルとして戻し、エタノール−ヘキサンから再結晶する。
エナンチオマー１：（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノール：白色の粉末５０．２ｍｇ
エナンチオマー過剰率：９７．３３％
比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝−３４°メタノール中［セル長＝２５ｍｍ；Ｃ＝４．７ｍｇ／ｍＬ；観測されるα＝−０．０４０°；λ＝５９８ｎｍ；ｔ＝２３．３℃；［ａ］＝（４０００×ａ）／Ｃ］。
【０４９２】
（実施例１９６）
この実施例は、この化合物のラセミ体から、（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシメチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールのエナンチオマー純度を高めるための試みを例示している。
【０４９３】
熱アセトニトリル（１２００ｍＬ）に、直前に示されるように製造することができる（Ｓ）と（Ｒ）−（−）−４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールの混合物（（Ｒ）−エナンチオマーが９０％を超える）（３８ｇ）を溶かし、次いで、少量の沈殿が観察されるまで熱水（１０００ｍＬ）を加える。懸濁液を４時間冷却しておく。結晶を真空濾過により集め、６０℃の真空オーブン中で一夜乾燥すると、（Ｒ）−（−）−４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールの第一クロップが得られる。濾過の間に母液中で生成する固体を第二クロップとして集める。第一クロップを、他のバッチの再結晶から得られる第一クロップと合わせ、熱アセトニトリルに溶かし、減圧下で濃縮すると、１つの大きな均一なバッチが得られ、分析を行う。純度＝１００％（認定されたＨＰＬＣ分析による）およびキラル純度＝９９．７％（認定されたＨＰＬＣ分析によるエナンチオマー過剰率９９．４％）；融点２１３．５℃（Ｔｈｏｍａｓ  Ｈｏｏｖｅｒ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝−３２．０°メタノール中［セル経路長＝２５ｍｍ；Ｃ＝５．０ｍｇ／ｍＬ；観測されるα＝−０．０４０°；λ＝５９８ｎｍ；Ｔ＝２４．１℃；［α］＝（４０００×α）／Ｃ］。
【０４９４】
代替方法として、材料を、エタノール／ヘキサンまたはＴＨＦ／ヘキサンを用いて再結晶する。
【０４９５】
（実施例１９７）
この実施例は、（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノールを、式Ｉの生成物（Ｓ）−（＋）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールに変換する試みを例示している。
【０４９６】
方法Ａ：
ステップ１：ＴＢＡＦによる脱保護
無水ＴＨＦ６０ｍＬ中の実施例１７８Ａにおけるように製造することができる（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノール（２．２ｇ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（２．６ｇ）を加える。反応混合物を室温にて４時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）と、続いて、酢酸エチル３００ｍＬを反応混合物に加える。水層を分離し、次いで、有機層を追加の飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）と、続いて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を蒸発させると、白色の固体が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）により精製すると、（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールとして白色の固体が得られる。
【０４９７】
ステップ２：キラル分離
（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールのサンプル１．３１ｇに、調製用キラル分離（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、３０％共溶媒［９０％ＩＰＡ／１０％ＭｅＯＨ］、７０％ＣＯ２）を行うと、表題化合物が得られる；融点２２０〜２２１℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝＋２４．６°メタノール中［セル長＝２５ｍｍ；Ｃ＝７．８ｍｇ／ｍＬ；観測されるα＝＋０．０４８°；λ＝５９８ｎｍ；ｔ＝２３．５℃；［α］＝（４０００×α）／Ｃ］。
【０４９８】
代替方法として、表題化合物を、エタノール／ヘキサンから再結晶する。
【０４９９】
（実施例１９７Ｂ：）
この実施例は、（Ｓ）−（＋）−４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールの調製を例示している。
【０５００】
実施例１８４または２０６におけるように調製することができる４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールのラセミ混合物（１９０ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ  １μｍ粒子調製用カラムに適用し、１５ｍＬ／分の流速にてヘキサン−エタノール（８５：１５）で溶出すると、白色の固体として個々のエナンチオマーが得られる。エタノール−ヘキサンから再結晶すると、エナンチオマー過剰率１００％（キラル分析用ＨＰＬＣにより測定されるように）の（Ｓ）−（＋）−４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールが得られる。比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝３６．０°メタノール中［セル経路長＝２５ｍｍ；Ｃ＝４．８ｍｇ／ｍＬ；観測されるα＝０．０４４°；λ＝５９８ｎｍ；Ｔ＝２３．４℃；［α］＝（４０００×α）／Ｃ］。
【０５０１】
（実施例１９８）
この実施例は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒドからの（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの調製を例示している。
【０５０２】
ステップ１：アルデヒドへのメチルグリニャール付加
無水ＴＨＦ２２ｍＬ中の実施例１７２におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒド（２．５ｇ）の冷たい（０℃）溶液に、臭化メチルマグネシウム４．８ｍＬ（０．７９ｇ、ＴＨＦ／ヘキサン中１．４Ｍ）を加える。反応混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて１８時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈する。水層を除去し、次いで、有機層を追加の塩化アンモニウム（５０ｍＬ）と、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、濾液を蒸発させると、黄色の油が得られ、フラッシュクロマトグラフにかけると（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）、（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノールとして無色の粘着性のある固体２．１６ｇが得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ＋）。
【０５０３】
代替方法として、反応物を０℃にて２時間のみ撹拌する。
【０５０４】
ステップ２：ＴＢＡＦによる脱保護
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記のステップにおいて製造される（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−エタノール（６６２ｍｇ）の撹拌溶液に、室温にて１時間、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．７ｍＬ）を加える。反応物に、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加える。有機相を分離し、水（７５ｍＬ）と、続いて、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、酢酸エチル約５〜１０ｍＬの体積まで濃縮する。混合物をヘキサンと共にトリチュレートし、濾過し、白色の固体を集める。固体をヘキサンで洗浄し、社内高真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物が得られる（ＨＰＬＣ純度：＞９９％）。材料を熱エタノール−ヘキサンから再結晶する。冷蔵庫中で冷却すると、白色の結晶が生成する。（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの第一クロップを濾過し、社内高真空下で乾燥する（２７８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ  ＲＰ３、５０×４．６ｍｍカラム、４５℃、３．５分にわたり５０〜２％Ｈ２Ｏ、０．５分保持）２５４ｎｍ、保持時間：１．６０分、純度：９９％、ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）；
Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３としての微量分析
計算値：Ｃ、７４．７５；Ｈ、５．９６；Ｎ、４．３６。
実測値：Ｃ、７４．４４；Ｈ、６．０３；Ｎ、４．４１。
【０５０５】
（実施例１９９）
この実施例は、（±）−１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノールの、（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールへの変換を例示している。
【０５０６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の実施例１７７におけるように製造することができる（±）−１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノール（限定試薬）、２−ジエチルアミノ−エタンチオール塩酸塩（１〜２．２モル当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基（２〜３．５モル当量）からなる撹拌混合物を、窒素雰囲気下、１〜１６時間還流させる。混合物を飽和水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および食塩液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥する。有機溶液を減圧下で濃縮し、濃縮液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０５０７】
（実施例２００）
この実施例は、（Ｒ）−（−）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの調製を例示している。
【０５０８】
方法Ａ１：
実施例１６５におけるように製造することができる１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オン（限定試薬、３６．９３ｇ）をトルエン（２５２ｍＬ）に溶かし、溶液を、室温にて、ボラン−ＴＨＦ錯体（７４ｍＬ、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンで安定化されたＴＨＦ中１Ｍ）および（Ｓ）−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１６ｍＬ、トルエン中１Ｍ）の撹拌溶液に添加ロートを介して滴加する。添加時間＝４時間。最後の液滴の添加後、混合物を室温にて３０分にわたり撹拌する。０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ溶液（１１１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、激しく撹拌しながら少量ずつ加える。さらに３０分間撹拌する。混合物を塩化アンモニウム（飽和水性、３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機物を追加の飽和水性塩化アンモニウム（２×）および食塩水（２×）で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、白色の固体が得られる。ヘキサン／ジクロロメタンの溶液（１：１  ｖ／ｖ、５００ｍＬ）を固体に加え、５分間撹拌する。白色の固体を濾去し、１９時間にわたり開放乾燥する。固体を乾燥オーブン中で乾燥する。白色の固体を単離する；キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率９７．８４％（望ましい異性体９８．９２％）。ＬＣＭＳは、純度９９．４％を示す。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３３６．２（ＭＨ＋）。生成物をアセトニトリル（約６５０ｍＬ）に溶かし、完全に溶けるまで加熱する。水を、濁りが持続するまで加える（約６００ｍＬ）。混合物を、澄明な溶液が生じるまで加熱する。次いで、溶液を１８時間にわたって室温に保つ。得られる材料を濾過により集め、７０℃にて３日間、乾燥オーブン中で乾燥すると、表題化合物が得られる；融点１６６．３℃；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝−５１．３°メタノール中［セル長＝２５ｍｍ；Ｃ＝６．４ｍｇ／ｍＬ；観測されるα＝−０．０８２°；λ＝５９８ｎｍ；ｔ＝２３．６℃；［α］＝（４０００×α）／Ｃ］。白色の固体として表題化合物の第二クロップを集めた；融点１６５．４℃；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝−４６．０°メタノール中［セル長＝２５ｍｍ；Ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ；観測されるα＝−０．０６９°；λ＝５９８ｎｍ；Ｔ＝２３．６℃；［α］＝（４０００×α）／Ｃ］。
【０５０９】
代替方法として、実施例１６５におけるように製造することができる出発材料１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オンを、トルエンの代わりにジクロロメタンまたはテトラヒドロフランに溶かし、ボラン−ＴＨＦ０．６モル当量を、ボラン−ＴＨＦ０．９モル当量の代わりに使用し、（Ｓ）−ＣＢＳ−オキサザボロリジン０．１モル当量を、０．２モル当量の代わりに使用し、カテコールボランを、ボラン−ＴＨＦ錯体の代わりに使用する。また、生成物を、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、またはこれらの溶媒のうちのいずれかの混合物を含むことができる有機抽出液から結晶化する。結晶を集めるための濾過から残される有機母液溶液を、方法Ａ３に記載されるように後処理する。結晶を、方法Ａ４に記載されるような再結晶条件を用いてさらに再結晶する。代替結晶化溶媒には、アセトニトリルの代わりにエタノールおよびイソプロパノールが含まれる。
【０５１０】
方法Ａ２：
１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オン（２．４グラム）をトルエン（１７ｍＬ）と混ぜ合わせ、撹拌して溶液にする。ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（０．８５グラム）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、トルエン中１Ｍ（７．４ｍＬ）を別の容器中で混ぜ合わせ、窒素下で撹拌する。
【０５１１】
ケトン溶液を、１９℃〜２２℃にてボラン溶液に５０分かけて加える。混合物を２０℃〜２２℃にてさらに２時間撹拌する。ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、７．４ｍＬ）を加える。混合物を１５分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム１４グラム、２６ミリモルを含有する３０ｍＬ）でクエンチする。有機層を水層から分離する。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を真空蒸留により濃縮して油とする。油をトルエンに溶かし、真空蒸留し、水を除去する。残渣をメタノールに溶かし、真空蒸留し、トルエンを除去する。得られる油（３．２ｇ）は、ＨＰＬＣ保持時間により表題化合物であると確認される。純度は、化学的ＨＰＬＣにより決定される（８４．１％）。
【０５１２】
方法Ａ３：
方法Ａ１またはＡ２を利用する５つの実験からの有機母液溶液を合わせ、合わせた溶質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン〜ヘキサン中４０％酢酸エチルグラジエントによりＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（シリカ１２０ｇ）上で溶出すると、残渣が得られ、クロロホルムで処理する。混合物を一夜放置し、減圧下で濃縮する。濃縮物をクロロホルムと共にトリチュレートし、固体を濾過により集めると、表題化合物が得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３３６（ＭＨ＋）；キラルＨＰＬＣエナンチオマー過剰率９０．６％。
【０５１３】
方法Ａ４：
方法Ａ１の様々な代替法によって得られる表題化合物の７つのバッチ（約１０．５ｇ）を、方法Ａ３によって得られる表題化合物の１つのバッチ（約２．６ｇ）と合わせる。合わせた固体を沸騰エタノールに溶かす。細かい不溶の粒子を、濾紙に通す濾過により除去する。濾液を減圧下で濃縮して油とする。油を沸騰エタノールに溶かす。水を、濁りが持続するまで熱溶液に加え、続いて、エタノールを、澄明な溶液が再び生成するまで熱溶液に加える。続いて、溶液を室温にて１時間放置すると、ミルク状の溶液が得られる。混合物を冷蔵庫中に１時間入れる。ミルク状の溶液は、持続し、減圧下で濃縮すると、固体が得られる。固体を沸騰エタノールに溶かし、水を、濁りが持続する直前まで加える。放置すると、混合物から固体が得られ、濾過により集める。固体を真空オーブン（５０℃）中で乾燥すると、固体（９．２ｇ）が得られる。固体をエタノール−水から再び再結晶する。結晶を真空濾過により集め、数ミリリットルの室温無水エタノールですすぐ。固体を吸引し、真空オーブン（６０℃）中で４時間さらに乾燥すると、固体の表題化合物が得られる；融点１６３〜１６４℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３３６（ＭＨ＋）；Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３としての微量分析％Ｃ（計算値／実測値）７５．２０／７５．１４、％Ｈ６．３１／６．３５、％Ｎ（４．１８／４．１２）；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝−４３．７°メタノール中［セル長＝２５ｍｍ；Ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ；λ＝５９８ｎｍ；Ｔ＝２５．２℃；［α］＝（４０００×α）／Ｃ］。
【０５１４】
（実施例２０１）
この実施例は、（Ｓ）−（＋）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの調製を例示している。
【０５１５】
ステップ１：ＴＢＡＦによる脱保護
無水ＴＨＦ６０ｍＬ中の実施例１７４におけるように製造することができる（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オール（２．１ｇ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（２．４ｇ）を加える。反応混合物を室温にて４時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）と、続いて、酢酸エチル３００ｍＬを反応混合物に加える。水層を分離し、次いで、有機層を追加の飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）と、続いて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を蒸発させると、白色の固体が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールが得られる；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
【０５１６】
ステップ２：キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離
（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールのサンプル１．３８ｇに、調製用キラル分離（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、３０％共溶媒［９０％ＩＰＡ／１０％ＭｅＯＨ］、７０％ＣＯ２）を行う。エナンチオマーを乾燥サンプルとして戻す。各サンプルをメタノールと酢酸エチルの混合物に溶かし、次いで、濾過し、可能な不溶の材料を除去し、次いで、乾燥すると、（−）−エナンチオマーとして白色の固体５５８ｍｇおよび（＋）−エナンチオマー（表題化合物）（＋）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールとして白色の固体４７６ｍｇが得られる；融点１６５〜１６６℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）；比旋光度（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＶ）：［α］＝＋４０．５°メタノール中［セル長＝２５ｍｍ；Ｃ＝７．４ｍｇ／ｍＬ；観測されるα＝＋０．０７５°；λ＝５９８ｎｍ；Ｔ＝２３．５℃；［α］＝（４０００×α）／Ｃ］。
【０５１７】
（実施例２０２）
この実施例は、（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールの調製を例示している。
【０５１８】
方法Ａ：
ステップ１：アルデヒドへのエチルグリニャール付加
テトラヒドロフラン３００ｍＬ中の実施例１７２におけるように製造することができる１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロパンカルバルデヒド（２０．３８ｇ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、０℃まで冷却する。臭化エチルマグネシウム（５３．４ｍＬ、１．０Ｍ／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を約１５分かけて加える。反応物を０℃にて１時間１０分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（約６００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル中に２回抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（１５％と、続いて、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、粘ちょうな油が得られ、社内真空下で部分的に固化する。材料を５０℃の真空オーブン中で約１時間乾燥すると、ろう状の灰色がかった白色の固体として（±）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オールが得られる。
【０５１９】
代替方法として、反応物を室温まで温め、さらに２４時間撹拌する。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ  ＲＰ３、５０×４．６ｍｍカラム、４５℃、３．５分にわたり１０〜２％Ｈ２Ｏ、０．５分保持）２１４ｎｍ、保持時間：２．２９２分、純度：１００％、ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋））。
【０５２０】
ステップ２：ＴＢＡＦによる脱保護
テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の上記のように製造することができる（＋／−）−１−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−１−オール（３．７３ｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、フッ化テトラブチルアンモニウム（９．１ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン）を加える。反応物を室温にて１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウムを加え、生成物を酢酸エチル中に２回抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製する。表題化合物、（±）−４−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノールは、白色の固体として単離される。（２．４５ｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．６２（２Ｈ，ｍ）、０．８３（５Ｈ，ｍ）、１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３８（３Ｈ，ｍ）、９．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０５２１】
方法Ｂ：
実施例１７８Ｂにおけるように製造することができる１−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−プロパン−１−オール（２１．０９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬに溶かし、Ｎ２でパージし、氷／メタノール浴中で−１０℃の内部温度まで冷却する。ＢＢｒ３を、内部温度を−５℃未満に保つのに十分な速度にて５分かけて加える。１時間後、内部温度を、浴にドライアイス数片を加えることにより−２０℃まで下げる。飽和ＮＨ４Ｃｌを、内部温度を−５℃未満に保つのに十分な速度にて加える。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温まで一夜温める。
【０５２２】
方法Ｃ：
実施例１７１におけるように製造することができる１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルバルデヒド（１．１８ｇ）をＴＨＦ１５ｍＬに溶かし、Ｎ２でパージし、氷浴中で０℃まで冷却する。臭化エチルマグネシウム（ＭＴＢＥ中１．０Ｍ、９．６６ｍＬ）を加え、氷浴を取り外す。反応物を室温にて一夜撹拌する。
【０５２３】
その他の官能基化反応
（実施例２０３）
この実施例は、市販の出発材料からの１−［４−フェニル−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製を例示している。
【０５２４】
ステップＡ）
【０５２５】
【化１３】
2009520808.tif 000035
ＴＨＦ７．５Ｌ中の１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン（５０ｇ）およびイミダゾール（５００ｇ）の溶液をＮ２でパージし、塩化トリイソプロピルシリル（７７９ｇ）で滴加処理し、３５℃にて２０時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦ（２×７５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５Ｌ）に溶かし、水、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、２％トリエチルアミンを含有するヘキサンで洗浄したシリカゲルのベッドに通し、ヘキサン（３×４Ｌ）およびヘキサン中５％酢酸エチル（２×４Ｌ）で溶出すると、１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−エタノン１０６０ｇが得られた。
【０５２６】
ステップＢ）
【０５２７】
【化１４】
2009520808.tif 000036
エタノール（１０Ｌ）中の上記のように製造された１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−エタノン（１０６０ｇ）の溶液に、乾燥Ｎ２雰囲気下、酢酸ナトリウム（３７１ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３０２ｇ）を少量ずつ加えた。反応溶液を室温にて、次いで、６０℃にて２０時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル６Ｌで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５％酢酸エチル（５Ｌ）に懸濁し、シリカゲルの小さなベッドに通して濾過し、蒸発させると、無色の濁った半固体として１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−エタノンオキシム９００ｇが得られた。
【０５２８】
ステップＣ）
【０５２９】
【化１５】
2009520808.tif 000037
ＴＨＦ３．６Ｌ中の上記のように製造された１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−エタノンオキシム（５１９ｇ）の溶液をＮ２でパージし、−７０℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、２．５３Ｌ）を４時間かけて滴加し、温度を−７０〜−４０℃にさらに４時間維持した。反応物を−７０℃まで冷却し、シクロプロパンジエチルカルボキシレート（３７７ｇ）を２時間かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで一夜温め、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ２．５Ｌを加えた。混合物を酢酸エチル（３Ｌ、次いで、３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１Ｌ）、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、粗生成物１．２Ｋｇが得られた。残渣を、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、蒸発後に、明るい褐色の液体として１−［５−ヒドロキシ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル３２０ｇが得られた。
【０５３０】
ステップＤ）
【０５３１】
【化１６】
2009520808.tif 000038
ＰＴＳＡ（１０．０ｇ）を含有するトルエン（３Ｌ）中の上記のように製造された１−［５−ヒドロキシ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３２０ｇ）の溶液を還流しながら１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、冷たい飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）に注加し、撹拌した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粘度が高いペーストとし、ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上の高速クロマトグラフィーにより、明るい褐色の粘度が高い液体として１−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２９８ｇ）が得られた。
【０５３２】
ステップＥ）
【０５３３】
【化１７】
2009520808.tif 000039
ＤＭＦ３Ｌ中の１−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２８８ｇ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、５℃まで冷却した。反応溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１３１．５ｇ）で処理し、室温まで２０時間かけてゆっくりと温めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に溶かし、−１５℃まで冷却し、撹拌しながら１０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）および食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、明るい褐色の粘度が高い液体として１−［４−ブロモ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２８５ｇ）が得られた。
【０５３４】
（実施例２０４）
この実施例は、｛１−［４−ブロモ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノールの調製を例示している。
【０５３５】
（実施例２０４Ａ）
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の実施例２０３におけるように製造することができる１−［４−ブロモ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素気流下−７８℃にて、ヘキサン溶液（４１ｍＬ）中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を加える。反応混合物を、冷浴中のドライアイスが一夜散逸するように、室温まで徐々に温める（１４時間）。反応混合物を氷−水浴で０℃まで冷却し、撹拌黄色溶液に、陽圧（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）窒素気流下、シリンジを介して約１０分かけてメタノール（６０ｍＬ）をゆっくりと加える。次いで、濁った懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）に注加し、混合物を１Ｌのエルレンマイヤーフラスコ中で３０分間激しく撹拌する。二相混合物を追加のジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、５０％ｗｔ／ｖ酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて脱乳化する。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、濁った油（１０．００ｇ）が得られる。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製する。グラジエント（２００１ｍＬにわたり１００％ヘキサン〜３５％酢酸エチル、次いで、別の２００１ｍＬにわたり３０％〜７５％酢酸エチル）で３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジに通す溶出により、澄明な油（７．０６ｇ）が得られる。精製した生成物をクロロホルム中で再構成し、減圧下で再濃縮すると、油として表題化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、１．８６（広幅  ｓ，１Ｈ）、１．２７（ｍ，５Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４６６（ＭＨ＋）。
【０５３６】
（実施例２０４Ｂ）
ＴＨＦ２０ｍＬ中の実施例２０３におけるように製造される１−［４−ブロモ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．１０ｇ）の溶液をＮ２でパージし、−１０℃まで冷却する。水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．２６ｍＬ）を５分かけて加える。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌと、続いて、水および酢酸エチルで注意深くクエンチする。ＬＣ／ＭＳは、望ましい生成物でなく、４−脱Ｂｒ生成物、１−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルのみを示す。
【０５３７】
（実施例２０５）
この実施例は、１−［４−フェニル−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製を例示している。
【０５３８】
フェニルボロン酸（０．０２４０ｇ）および磁気撹拌子を充填した電子レンジバイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｖｉａｌ）に、無水エタノール（０．５ｍＬ）中の実施例２０３におけるように製造することができる１−［４−ブロモ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ）からなる溶液と、続いて、２．５Ｍ炭酸ナトリウム溶液およびパラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０１１４ｇ）を加える。バイアルを密封し、混合物を電子レンジ中に負荷する。混合物を１５０℃の内部温度で７分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーにより、または調製用ＨＰＬＣ（逆相）により精製する。
【０５３９】
（実施例２０６）
この実施例は、４−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールの調製を例示している。
【０５４０】
フェニルボロン酸（０．０１８３ｇ）および磁気撹拌子を充填した電子レンジバイアルに、無水エタノール（２ｍＬ）中の実施例２０４におけるように製造することができる｛１−［４−ブロモ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（０．０７００ｇ）からなる溶液と、続いて、２．５Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．３３ｍＬ）およびパラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（約９ｍｇ）を加える。バイアルを密封し、混合物を電子レンジ中に負荷する。混合物を１５０℃の内部温度で７分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーにより、または調製用ＨＰＬＣ（逆相）により精製する。
【０５４１】
（実施例２０７）
１−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノンからのラセミの１−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］−シクロプロピル｝−エタノールの調製
【０５４２】
【化１８】
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２０ｍＬのガラスバイアルに撹拌子、実施例１６７または１６８におけるように製造することができるケトン基質０．７３５ｇ、およびメタノール７．４ｍＬを充填する。混合物を撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム０．１２１ｇを少量ずつ加える。混合物を一夜撹拌する。別の水素化ホウ素ナトリウム０．１９７ｇを少量ずつ加え、次いで、混合物をさらに５時間撹拌する。反応物を水１０ｍＬの添加によりクエンチし、次いで、ＭＴＢＥ５０ｍＬおよび水２５ｍＬと共に分液ロートに移す。層を分離し、有機層を水２５ｍＬで２回洗浄する。有機層をＲａｔａｖａｐにて濃縮する。白色の固体をＭＴＢＥ５０ｍＬに再び溶かし、次いで、Ｒａｔａｖａｐにて再び濃縮して０．７２ｇとする。
【国際調査報告】
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