(57)【要約】  本明細書ではプロゲステロン受容体モジュレーターを表す一般式（Ｉ）の新規のレトロステロイド化合物、およびそれらの生成、ならびにこれらの化合物を含有する医薬品を記述する。前述の化合物は、好ましくは、子宮内膜症および子宮筋腫等の良性婦人科障害の治療、ならびに女性の避妊およびホルモン補充療法で使用される。
2009512633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009512633.tif 000136
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり、共にメチレン基を形成し；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ６、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され；
ここで、任意のヘテロアリールまたは任意のアリールが、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＮ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、または、
ここで、任意のアリールが、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、７、もしくは８−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、この複素環は飽和、部分不飽和、または芳香族であり；付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は複数の縮合環系の任意の部分である］で示される化合物、ならびにそのすべての互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、およびその塩。
【請求項２】
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ６、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、
ここで、任意のアリールが、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲンおよび−Ｏ−Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、または
ここで、任意のアリールが、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、もしくは７−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０、１、もしくは２個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、この複素環は飽和または部分不飽和であり；および付加的なＮ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０もしくは１個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、フェニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択され、
ここで、任意のフェニルが、メタ位またはパラ位またはメタ位およびパラ位の両位で、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ハロゲンおよび−Ｏ−Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；または
ここで、任意のフェニルが、隣接する炭素原子に結合し、および飽和環状の５−、６−、または７−員環系に組み合わされ、任意に１または２個のＯ原子を含む２つの基によって任意に置換され、；および
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、飽和複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、それがＮおよびＯからなる群から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に含む、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
【化２】
2009512633.tif 000137
の化合物である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2009512633.tif 000138
［式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素である、または共にメチレン基を形成し；
Ｒ５は、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＮ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、それは飽和、部分不飽和、または芳香族であり；および付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各０、１、もしくは２個であるＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は複数の縮合環系の任意の部分である］で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、水素および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり；
Ｒ５は、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ハロゲン、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択され；ならびに
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、これは飽和または部分不飽和であり；付加的なＮ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０もしくは１個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含む、請求項５に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項７】
化合物が一般式（Ｖ）
【化４】
2009512633.tif 000139
である、請求項５および６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１）、
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２）、
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第３）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第５）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第６）、
１８−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第７）、
１８−（２−［４−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチル）−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第８）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第９）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１０）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１１）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１２）、
１８−［２−（４−ホルムアミド−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１３）、
１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１４）、
１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１５）、
１８−［２−フェニル］−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１６）、
１８−［２−フェニル］−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１７）、
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１８）、
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１９）、
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２０）、
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２１）、
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２２）、
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２３）、
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２４）、
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２５）、
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２６）、
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２７）、
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２８）、
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２９）、
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３０）、
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３１）、
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３２）、および
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３３）の典型的な化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
活性成分として、請求項１から８までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの薬理的有効量および少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または少なくとも１つの薬学的に許容される補助物質を含む医薬組成物。
【請求項１０】
さらに、少なくとも１つの低容量の天然または合成のエストロゲンまたはそのプロドラッグを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
使用される前記エストロゲンが、天然エストロゲンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、子宮内器具、経皮パッチまたはゲルの形態である、請求項９から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項１４】
プロゲステロン受容体によって媒介される、または前記プロゲステロン受容体の調節によって治療されることが可能な疾患もしくは状態の治療もしくは予防の薬剤の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
個体においてプロゲステロン受容体によって媒介される、または前記プロゲステロン受容体の操作によって治療されることが可能な疾患もしくは状態の治療もしくは予防のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の有効量での使用。
【請求項１６】
プロゲステロン受容体によって媒介される、または前記プロゲステロン受容体の調節によって治療されることが可能な前記疾患または前記状態が、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、月経困難症、機能不全性子宮出血、月経過多、不正子宮出血、過多月経、顔面紅潮、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性癌、女性の骨粗鬆症、クッシング症候群、大うつ病、神経変性疾患、アルツハイマー病、および脱髄疾患から選択される、請求項１４または請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ホルモン依存性癌が、女性の性ステロイド依存性癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
女性の避妊用、受胎能の調節用、または女性のホルモン補充療法用の薬剤の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの前記状態を治療する有効量を個体に投与することを含む、プロゲステロン受容体によって媒介される状態、または前記プロゲステロン受容体の調節によって治療されることが可能な前記状態を有する前記個体を治療する方法。
【請求項２０】
プロゲステロン受容体によって媒介される、また前記プロゲステロン受容体の調節によって治療することが可能な前記状態が、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、月経困難症、機能不全性子宮出血、月経過多、不正子宮出血、過多月経、顔面紅潮、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性癌、女性の骨粗鬆症、クッシング症候群、大うつ病、神経変性疾患、アルツハイマー病、および脱髄疾患から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ホルモン依存性癌が、女性の性ステロイド依存性癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態が、女性のホルモン補充療法で軽減される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の医薬的に有効量を個体に投与することを含む、前記個体での受胎能を調節する方法。
【請求項２４】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の医薬的に有効量を個体に投与することを含む、前記個体に避妊を提供する方法。
【請求項２５】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物を、プロゲステロン受容体を調節する有効量で個体に投与することを含む、前記個体でのプロゲステロン受容体を調節する方法。
【請求項２６】
前記調節が活性化である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物を標識すること；
（ｂ）細胞または細胞抽出物を標識した前記化合物と接触させること；
（ｃ）プロゲステロン受容体の存在を決定するために、接触させた前記細胞または前記細胞抽出物を試験すること、
とを含む細胞または細胞抽出物でのプロゲステロン受容体の存在を決定する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体のモジュレーター（すなわち、作用薬、部分的作用薬、および拮抗薬）になり得る新規のレトロステロイド誘導体、その塩、これらの化合物を含む医薬品、これらの化合物の製造方法、および前述の化合物の用途に関する。本発明は、有益な効果が本明細書に開示される、または本明細書および当技術分野の一般知識から当業者にとって明白である有益な効果を与える薬剤の製造のために、本明細書に開示される化合物の用途に関する。本発明は、また、疾患または状態を治療するまたは予防する薬剤の製造のために本発明の化合物の用途に関する。より詳細には、本発明は、ここに開示される、または本明細書から当業者にとって明白であり、かつ当技術分野で一般知識である疾患または状態の治療のための新規の用途に関する。本発明の実施形態では、本明細書に開示される特異的な化合物は、プロゲステロン受容体によって媒介される疾患もしくは状態の治療、またはそれらの受容体の調節によって治療され得る疾患もしくは状態の治療に有用な薬剤の製造のために使用される。特に、本発明は、良性婦人科障害、特に、子宮内膜症、子宮筋腫、および機能不全性子宮出血の治療または予防、女性のホルモン避妊法またはホルモン補充療法での、前述の新規レトロステロイド誘導体の治療用途に関する。
【０００２】
背景技術
本発明の背景技術を理解するために、本明細書に使用する刊行物および他の資料、ならびに特に、診療に関して付加的な詳細を提供するための症例は、本明細書に参照することによって援用され、先行技術であると認められない。
【０００３】
プロゲステロンおよびプロゲステロン受容体
プロゲステロンは、月経周期中および妊娠中、卵巣または胎盤から大量に分泌される。エストロゲンと組み合わせて、プロゲステロンは、月経周期に子宮の粘膜の周期性変化を起こす。妊娠中、プロゲステロンは、子宮筋層の弛緩を制御し、脱落膜組織の機能を維持する。排卵後、上昇したプロゲステロンのレベルの影響下で、子宮の粘膜は、胚芽（胚盤胞）の着床を可能にする状態に変わる。微妙な方法で、プロゲステロンは、排卵の過程の制御に関与する。プロゲステロンは、エストロゲンと関連して抗排卵の特性を有することが知られている。後者の発見は、卵胞の成熟およびその排卵の必要条件である下垂体ゴナドトロピン分泌の抑制に由来する。対照的に、成熟卵胞の比較的低いプロゲステロン分泌が、排卵の準備および誘発のために積極的な役割を果たすことは明らかである。これに関連して、下垂体の機序（ゴナドトロピン分泌に関するプロゲステロンの時間制限、いわゆるポジティブフィードバック）は、重要な役割を果たす。さらに、プロゲステロンが子宮内膜に対して決定的な影響を与えることが知られている。子宮内膜の増殖は、子宮組織でのエストロゲン媒介有糸分裂の抑制によって阻害される。
【０００４】
ＰＲモジュレーターおよびＳＰＲＭ
本発明の範囲内で、プロゲステロン受容体（ＰＲ）モジュレーターは、用語「ＰＲ」が常にプロゲステロン受容体α（ＰＲα）および／またはプロゲステロン受容体β（ＰＲβ）アイソフォームを含むＰＲに対する高親和性および／または高特異性を示す作用薬、部分的作用薬（すなわち、部分的活性化薬および／または組織特異的活性化薬）および／または拮抗薬であり得る化合物を含む。一般的に言われるのは、前述の天然リガンドの効果を阻害する化合物は拮抗薬であり、一方ＰＲに結合し、天然ホルモン、すなわちプロゲステロンの作用を模倣する化合物は、作用薬と名付けられる。好ましくは、（選択的）ＰＲモジュレーター（通常、ＳＰＲＭと呼ばれる）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えば、ＰＲ発現細胞系でプロゲステロン依存性酵素の測定法を用いて測定されるＰＲで、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏ、例えば、古典的な生物検定法であるＭｃＰｈａｉｌ試験を用いて決定されるＰＲでアゴニスト活性および拮抗活性を有する。ＭｃＰｈａｉｌ試験は、ウサギで黄体ホルモン薬および抗黄体ホルモン薬の効果を評価する［ＭｃＰｈａｉｌ、１９３４］。ＰＲで化合物のアゴニスト活性および拮抗活性を決定するための典型的なＩｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、いわゆる「ＡＰアッセイ」（プロゲステロン依存性の内因性アルカリホスファターゼ（ＡＰ）発現アッセイ）であり、ヒト乳癌Ｔ４７Ｄ細胞系を用いる［Ｄｉ  Ｌｏｒｅｎｚｏ、１９９１およびＳｏｂｅｋ、１９９４］。
【０００５】
ＳＰＲＭのメソプロゲスチンとしてのさらに最新の定義は、国際公開第０１／１５６７９号に提示される：プロゲスチン（ＰＲ作用薬）および抗プロゲスチン（ＰＲ拮抗薬）を組み合わせると、メソプロゲスチンは、純粋なプロゲスチンまたは抗プロゲスチンのいずれかと比べると、ＰＲに高結合親和性を示すが、異なる薬理学的特性を示す。メソプロゲスチンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、または一般的に使用されるｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的試験で測定されることが可能なプロゲステロンアゴニスト活性を有する。しかしながら、この活性は、用量反応曲線のプラトーでは天然プロゲステロンの活性より下回る。従って、メソプロゲスチンは、中間の活性レベルでＰＲの機能を安定させ、婦人科治療における様々な臨床応用のための論理的根拠を提供する。
【０００６】
ウサギで黄体ホルモン薬の効果および抗黄体ホルモン薬の効果を評価する古典的な生物検定（ＭｃＰｈａｉｌ試験）［ＭｃＰｈａｉｌ、１９３４］では、プロゲステロンは、最高４のＭｃＰｈａｉｌスコア（定義による）を生じる。国際公開第０１／１５６７９号に記述される定義によると、プロゲステロンを除外してメソプロゲスチンを用いる治療は、しかしながら、ＲＵ４８６（ミフェプリストン）のいかなる用量でもそれよりは高いＭｃＰｈａｉｌスコア、すなわち、約０．５〜１．０、好ましくは約２．０〜３．０となるが、臨床的に意義のある用量、すなわち、０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ／ウサギでの用量反応曲線のプラトーでは４よりも極めて低いスコアとなる。プロゲステロン機能を拮抗するためのメソプロゲスチンの能力は、３〜４の範囲のＭｃＰｈａｉｌスコアを誘導するプロゲステロン用量を用いるＭｃＰｈａｉｌ試験で試験されることも可能である。ＳＰＲＭは、かなりの程度までプロゲステロンの効果を阻害するが、最大の阻害は、ＲＵ４８６または他の純粋な抗プロゲスチン、例えば、オナプリストン等で誘導可能な程度以下である。
【０００７】
好ましい適応症
ＰＲモジュレーターは、女性の生殖器系の調節、および女性のホルモン依存性疾患（例えば、Ｓｐｉｔｚにおける検討［２００３、ステロイド］）の治療で広く使用されてきた。特に、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（子宮筋腫または筋腫）、腺筋症、機能不全性子宮出血（月経過多および不正子宮出血）、および月経困難症等の良性婦人科病変は、ＰＲモジュレーターの投与によって治療されることが可能である。さらに、ＳＰＲＭは、子宮内膜増殖症、髄膜腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、および前立腺癌等のホルモン依存性癌、ならびに女性の骨粗鬆症の治療に有用であり得る。ＳＰＲＭは、また女性のホルモン補充療法、例えば顔面紅潮および／または気分障害等の閉経後女性のホルモン障害の治療で使用されることも可能である。さらに、ＳＰＲＭは女性の避妊薬で使用されることが可能である。
【０００８】
子宮内膜症は、生殖年齢にある女性の１０〜１５％に影響を及ぼす周知の婦人科障害である。子宮内膜症は、子宮腔の外側の生存可能な子宮内膜腺および間質細胞の存在として定義される良性疾患であり、骨盤領域で最も高い頻度で発見される。子宮内膜症を発症する女性において、逆行性月経（最も可能性の高い機序）によって腹膜腔に入る子宮内膜細胞は、腹膜上皮に付着し、侵入する能力を有し、次いで移植し増殖することができる。移植組織は、子宮で子宮内膜として同様の方法で月経周期のステロイドホルモンに反応する。浸潤病変および体から排出されないこれらの病変からの血液は、周辺組織で炎症を引き起こす。子宮内膜症の最も一般的な症状は、原発性または続発性月経困難症、性交疼痛、および（慢性的）骨盤痛、特に、月経期前および月経期間中である。さらに、症状は、排尿障害、尿道閉塞および／または膀胱浸潤に続発する種々の泌尿生殖器症状、痛みを伴う排便、直腸圧、排便切迫および腸閉塞症、月経過多または不正子宮出血を含む異常出血、原発性または続発性不妊症、反復自然流産を含み得る。これらの症状の発生は、病変の程度に関連しない。軽度の子宮内膜症の女性が激痛を有する可能性がある一方、重症の子宮内膜症の女性のなかには、無症状の人もいる。現在までに、子宮内膜症を診断するための使用可能な信頼性の高い非侵襲的検査はない。この疾患を診断するためには、腹腔鏡検査を実施する必要がある。子宮内膜症は、米国不妊学会（ＡＦＳ）によって定められた４段階に従って分類される。子宮内膜症の位置および程度によって、段階ＩＶは重度であり、段階Ｉが微小疾患に対応する。子宮内膜症は、不妊症女性の最大５０％に見つけられる。しかしながら、現在、軽度の子宮内膜症と不妊症の間の因果関係は証明されていない。中等度から重度の子宮内膜症は、不妊症につながる卵管損傷および癒着を引き起こす可能性がある。子宮内膜症の治療目的は、鎮痛、子宮内膜組織の回復、および受胎能力の回復（必要に応じて）である。２つの一般的な治療は、外科手術または抗炎症性および／またはホルモン療法もしくはそれらの併用療法である。
【０００９】
子宮平滑筋腫（子宮筋腫または筋腫）、良性腫瘍は、ヒト子宮の平滑筋細胞から発生する。子宮平滑筋腫は、女性の最大２５％に臨床的に明らかであり、子宮摘出の最も一般的な単一の適応症である。遷延性および重い月経出血、骨盤内の圧力および疼痛、排尿障害、ならびに稀なケースでは生殖機能障害を含む、深刻な病的状態を引き起こす。筋腫の病態生理学は、よく解明されていない。筋腫は、粘膜下（子宮内膜の下）に、壁内（子宮筋層内）に、および漿膜組織に（子宮の漿膜区画から突出する）に見られるが、多くはこれらの３種類の形態が混在する。平滑筋腫内細胞の性ステロイド受容体の存在は、Ｔａｍａｙａら〔１９８５〕によって研究された。彼らは、プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体のレベルと比較したエストロゲン受容体の比率が、対応する正常な子宮筋層内よりも平滑筋腫内で高いことを示した。外科手術は、長い間筋腫の主な治療法であった。さらに、筋腫を治療するために提案された薬物療法は、投与が様々な重篤な副作用と関連することが多い、アンドロゲンステロイドのダナゾールまたはゲストリノン、ＧｎＲＨ作用薬、およびプロゲストゲン等の種々のステロイドの投与を含む。
【００１０】
機能不全性子宮出血障害（機能障害または異常子宮出血、不正子宮出血および月経過多、過多月経）は、子宮内の器質性変化（例えば、子宮内膜癌、癌腫、ポリープ等）、全身性凝固障害、または異常妊娠（例えば、子宮外妊娠、切迫流産）に起因しない病的出血の形態である［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ、１９８２］。正常な月経の間の平均的失血は、約３０ｍｌであり、期間は平均５日間続く。失血が８０ｍｌを超える場合、それは病的と分類される［Ｚａｈｒａｄｎｉｋ、１９９２］。不正子宮出血は、疼痛が付随することも付随しないこともある出血、月経または周期に結び付けられない出血と定義される。出血が７日間にわたって持続する場合、失血は、８０ｍｌを超えることが多い。月経過多は、疼痛が付随することも付随しないこともある、通常２７〜２８日毎の月経であり、７日間にわたって持続するとき、ほとんどの場合８０ｍｌを超える失血量の増加が付随する。月経過多は、原因不明の症候群であり、婦人科で最も一般的な疾患の１つである。月経過多を適用される女性の６０％は、５年以内に子宮摘出術を受ける。過多月経は、疼痛が付随することも付随しないこともある、通常２７〜２８日毎の８０ｍｌを超える高い失血を伴う４〜５日間の月経と定義され、時には、１５０ｍｌを超える失血量の増加を付随すると定義されることもある。機能不全性子宮出血（主に不正子宮出血および月経過多）の形態は、青春期および閉経期に特有であり、その間に卵胞刺激障害、無排卵、ならびに黄体および卵胞存続が集中して起こる。機能不全性子宮出血の発生率は高く、生殖年齢の女性にとって婦人科診察の理由で最多のものの１つである。機能不全性子宮出血のための受療率は、生殖年齢の３３％であり、閉経周辺期および閉経後の６９％である［Ｍｅｎｃａｇｌｉａら、１９８７］。
【００１１】
子宮平滑筋腫、子宮内膜症、および機能不全性子宮出血の治療に関して上述したすべては、他の良性婦人科障害にも同様に、特に腺筋腫および月経困難症にあてはまる。子宮平滑筋腫、子宮内膜症、および機能不全性子宮出血に関してこの明細書に前述したように、これらの良性婦人科疾患は、同等の方法で治療されることが可能である。しかしながら、使用できる薬品治療は、同じ重大な弱点に悩まされる。すなわち、ひとたび医薬品副作用が治療を受ける症状よりも重篤になれば、または療法を中断した後症状が再発すれば、それらの薬品治療は中止されなければならない。
【００１２】
ＳＰＲＭとして作用する既知の化合物
ステロイド系のいくつかのＰＲモジュレーターは、文献で知られており、最近、再検討された。例えばＳｐｉｔｚ［２００５］、Ｓｐｉｔｚ［２００３、ｓｔｅｒｏｉｄｓ］、Ｓｐｉｔｚ［２００３、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ］を参照。非ステロイドＰＲモジュレーターは、Ｚｈａｎｇら〔２００３〕によって再検討された。
【００１３】
今までのところステロイド系で最も良く特徴づけられたＰＲモジュレーターは、アソプリスニル（Ｊ８６７）である。
【００１４】
【化１】
2009512633.tif 000003
【００１５】
この化合物は、動物およびヒトにおいて高いＰＲ特異性を有するプロゲステロンの部分的作用薬／拮抗薬の効果を示す１１β−ベンズアルドキシム置換エストラトリエンのクラスに属する［Ｓｃｈｕｂｅｒｔら、２００５］。アソプリスニル（Ｊ８６７）は、子宮筋腫および子宮内膜症の可能性のある経口治療のために開発中であると記述される。
【００１６】
以下に示す一般構造体を有する１１β−ベンズアルドキシム置換エストラトリエンは、欧州特許第１２２９９０６号および欧州特許第０６４８７７８号からＰＲモジュレーターとして公知である。構造体中、Ｒは水素原子またはアルキル基であり得、Ｒ１は水素原子、アルキル基、もしくはアリール基、または任意に置換されたアシル官能基であり得る。
【００１７】
【化２】
2009512633.tif 000004
【００１８】
国際公開第９９／４５０２３号は、Ｓ−置換１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン−カルボン酸−チオールエステルに関する。化合物は抗黄体ホルモン特性を有すると同時に、ＲＵ４８６のそれと比較してより著しく軽減される抗グルココルチコイド作用を有する。
【００１９】
欧州特許第９０９７６４号では、低親和性グルココルチコイド受容体親和性の存在下でＰＲへの高結合親和性を有する１１β−ベンズアルドキシム−９α、１０α−エポキシ−エステル−４４エン誘導体が、記述される。
【００２０】
国際公開第０１／４４２６７号は、芳香族側鎖およびその生産物にフルオロアルキル基を有する新規の１１β−フェニルエストラジエン誘導体を記述する。これらの化合物を含む化合物または医薬品は、抗ホルモン的に効果的であり、従って、コルチゾールまたはコルチコイドによって好ましくない影響を受ける疾患の治療、分泌コルチゾールの減少、乳汁分泌の刺激、月経困難症および筋腫の治療、クッシング病の治療および子宮頸部の成熟、認識能力の改善、子宮内膜症の治療またはホルモン補充療法（ＨＲＴ）に適している。
【００２１】
国際公開第０３／０９３２９２号は、１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシム−ステロイドおよびその生成物、これらのステロイド、特に、子宮筋腫または月経困難症状等の婦人科疾患の閉経後補充療法のためのステロイドを含有する医薬品を開示する。
【００２２】
国際公開第０４／０１４９３５号は、さらに、置換１１β−ベンズアルドキシム−ステロイド、特に、４−（３−オキソ−エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）−ベンズアルデヒドオキシム（女性の避妊、ホルモン補充療法、および婦人科障害の治療に有用なＰＲモジュレーターである）を記述する。
【００２３】
さらに、国際公開第０１／１８０２５号からは１１β置換１７β−アシル−１７α−プロピニルステロイドが公知であるが、国際公開第００／３４３０６号は、１７β−アシル−１７α−プロピニル−１１β−アリールステロイドおよび作用薬また拮抗薬のホルモン特性を有するそれらの誘導体を記述する。さらに、国際公開第９９／６２９２８号は１７β−アミノおよび１７β−ヒドロキシルアミノー１１β−アリールステロイドを開示し、国際公開第９９／６２９２９号は１７β−ニトロ−１１β−アリールステロイドを開示し、および国際公開第９９／４５０２２号は作用薬または拮抗薬ホルモンの特性を有する２０−ケト−１１β−アリールステロイドを開示する。
【００２４】
特に長期投与の間、既知のステロイド性ＳＰＲＭの有効性は、それらの望ましくない副作用プロフィールによって軽減される。例えば、女性の避妊薬としての合成プロゲスチン（例えばノルゲストレル）の有効性は、乳癌および心疾患のリスク増加と比較検討されなければならない。同様に、プロゲステロン拮抗薬（ミフェプリストン（ＲＵ４８６））は、子宮筋腫、子宮内膜症、および特定のホルモン依存性癌等の慢性の徴候に投与される場合、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）拮抗薬としてのその固有の交差反応性のために、患者に恒常性のアンバランスを引き起こし得る。
【００２５】
従って、良好な組織選択性（例えば、乳房の組織以上に子宮組織に対する選択性）を提供し、ＰＲに対する作用薬、部分的作用薬（すなわち、部分的活性化薬および／または組織特異的な活性化薬）および／または拮抗薬であり、好ましくはアゴニスト／拮抗性のバランスのとれたプロファイルを示す他のステロイドホルモン受容体以上にＰＲに対する良好な受容体選択性を有する化合物の同定は、女性の健康の改善において有意義な価値となる。
【００２６】
既知のレトロステロイド
レトロステロイド、すなわち、９β、１０αの立体配座を有するステロイドは、最新技術で周知である。以下の式を有する市販の化合物ジドロゲステロン（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）は、経口で有効な黄体ホルモンであり、通常、体内のプロゲステロン欠乏を補正するのに用いられる。照射および光化学反応によるジドロゲステロンの合成は、例えば、欧州特許第０１５２１３８Ｂ１号（米国特許第４，６０１，８５５号）および欧州特許第０５５８１１９Ｂ１号（米国特許第５，３０４，２９１号）内に記載される。
【００２７】
【化３】
2009512633.tif 000005
【００２８】
さらに、プロゲステロン活性を有する既知のレトロステロイドは、例えば、米国特許第３，９３７，７００号に開示されるように１，２−メチレン−３−ケト−Δ４，６−ビスデヒドロ−６−ハロ−９β，１０α−ステロイド、ならびにベルギー特許第６５２，５９７号および米国特許第３，３０４，３１４号に記載されるように３−ケト−Δ４，６−ビスデヒドロ−６−ハロ−９β，１０α−ステロイドである。さらに、米国特許出願第３，５５５，０５３号は、６−ハロ−または６−アルキル−９β，１０α−ステロイドの製造の過程を記述する。一部の６，７−デヒドロ−９β、１０αステロイドは、ＷｅｓｔｅｒｈｏｆおよびＨａｒｔｏｇ  ［１９６５］によって記述される。さらに、レトロステロイド合成は、Ｈａｒｔｏｇら［１９７２］の１６−メチレン−１７α−アセトキシ−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン誘導体の一部に、およびＨａｌｋｅｓら［１９７２］の１，２β−メチレン−１７α−アセトキシ−９β，１０α−プレグナンに開示される。さらに、１８−アルキル−９β，１０α−プレグナン誘導体は、Ｖａｎ  ＭｏｏｒｓｅｌａａｒおよびＨａｌｋｅｓ［１９６９］によって開示される。しかしながら、現在までに知られているレトロステロイド化合物は、すべてプロゲステロン活性（すなわち、ＰＲ作用薬である）を有するように開発された。
【００２９】
従って、改善されたアゴニスト様式および／または拮抗様式を有する、および現在公知の化合物よりも高い選択性を有するＰＲを治療的に調節する新規化合物の開発の必要性は、依然としてそのままである。特に、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、月経困難症、および機能不全性子宮出血  （月経過多、不正子宮出血）等の．良性婦人科障害の治療に有用な選択的ＰＲモジュレーターが必要とされる。
【００３０】
発明の開示
本発明の目的は、既知のプロゲステロン作用薬ジドロゲステロンのレトロステロイド核を基にして新規のＰＲモジュレーターを開発することであった。本発明の別の目的は、ＰＲモジューレーターを得るためにジドロゲステロンの既知の有益な特性とレトロステロイド核の新規の修飾とを組み合わせる化合物、すなわちＰＲに対してアゴニスト特性ならびに拮抗特性を有し、ＰＲの調節を必要とする広範囲な婦人科疾患の治療に適した化合物を開発することであった。
【００３１】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏＰＲでアゴニス活性および／または拮抗活性を有するＰＲモデュレーターを示すことが判明した。従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化４】
2009512633.tif 000006
［式中、Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であるか、共にメチレン基を形成し；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ６、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され；
ここで、任意のヘテロアリールまたは任意のアリールは、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＮ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基と独立して任意に置換される、または、ここで、任意のアリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、７、もしくは８−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から、独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、この複素環は飽和、部分不飽和、または芳香族であり、付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は、複数の縮合環系の任意の部分である］の化合物に関する。
【００３２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩ならびにすべての互変異性体、立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、およびそれらの混合物も、化合物を表す式が特定の立体化学を明確に示さない限り、本発明の範囲内である。そのような異性体は、分別結晶およびキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な解像度技術によって単離されることができる。さらに、本発明の化合物も、同位体的標識化合物および放射標識化合物、ならびにこれらの化合物の一般に使われるプロドラッグおよび活性代謝物を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）
【化５】
2009512633.tif 000007
［ここで、Ｒ１からＲ１４までのすべては上述と同じ定義を有する］によって表されるものを含む。
【００３４】
さらに、本発明は、一般式（ＩＩＩ）
【化６】
2009512633.tif 000008
および一般式（Ｖ）
【化７】
2009512633.tif 000009
によって表される化合物を含む。
式中、一般式（ＩＩＩ）の化合物ならびに一般式（Ｖ）の化合物に対して、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素である、または共にメチレン基を形成し；
Ｒ５は、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＮ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から、独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、これは飽和、部分不飽和、または芳香族であり、付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は、複数の縮合環系の任意の部分である。
【００３５】
本発明の化合物は、一般式（ＩＶ）
【化８】
2009512633.tif 000010
によって表される化合物、および一般式（ＶＩ）
【化９】
2009512633.tif 000011
によって表される化合物を含む。
【００３６】
式中、一般式（ＩＶ）の化合物ならびに一般式（ＶＩ）の化合物に対して、Ｒ１からＲ１４までのすべては、一般式（ＩＩＩ）の化合物ならびに一般式（Ｖ）の化合物に対して上述と同じ定義を有する。
【００３７】
さらなる態様では、本発明は、活性成分および少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または少なくとも１つの薬学的に許容される補助物質として、Ｒ１からＲ１４およびｎのすべてが上述と同じ定義を有する上述のＩからＶＩの式のうちの任意の１つに従って本発明の少なくとも１つの化合物、またはその塩またはプロドラッグの薬理的有効量を含む医薬組成物に関する。
【００３８】
さらに、本発明は、薬としての用途ために、本発明の化合物またはその塩またはプロドラッグに関する。
【００３９】
さらに、本発明は、ＰＲによって媒介される、またはＰＲ受容体の調節を介して治療されることが可能である疾患または状態の治療または予防用の薬の製造のために、本発明の化合物の使用に関する。
【００４０】
さらに、本発明は、個体で、好ましくは哺乳動物、特にヒトで、ＰＲによって媒介される、またはＰＲ受容体の操作を介して治療されることが可能である疾患または状態の治療または予防のための、本発明の化合物の有効量の使用に関する。
【００４１】
好ましくは、ＰＲによって媒介される、またはＰＲ受容体の操作を介して治療されることが可能な疾患または状態は、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、月経困難症、機能不全性子宮出血、月経過多、不正子宮出血、過多月経、顔面紅潮、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性癌、特に、女性の性ステロイド依存性癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、および前立腺癌、女性の骨粗鬆症、クッシング症候群、大うつ病、神経変性疾患、アルツハイマー病、および脱髄疾患から選択される。
【００４２】
さらなる態様では、本発明は、女性の避妊用、受胎能の調節用、ホルモン補充療法（閉経後の女性のホルモン障害の治療）用の薬剤の製造のために、本発明の化合物の使用に関する。
【００４３】
さらに、医薬組成物およびこれらの化合物を含有する製剤を含む本発明の化合物は、上述の状態および疾患を治療するために、広範囲な併用療法で用いられることが可能であることは、当業者によって理解されている。従って、本発明の化合物は、他のホルモン、特にエストロゲン化合物およびエストロゲン受容体モジュレーターとの併用で、細胞増殖抑制剤および細胞毒性薬等の化学療法薬、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモン、および他のサイトカイン等の免疫修飾因子、ホルモン療法、外科療法および放射線療法を含むがこれらに限定されない他の療法との併用で使用されることが可能である。
【００４４】
特に、本発明の医薬組成物は、さらに少なくとも１つの低用量天然または合成エストロゲンまたはそのプロドラッグ（複数のプロドラッグ）を含み；好ましくは、エストロゲンは天然エストロゲンとして、例えば妊娠した雌馬の尿から得られる抱合卵胞ホルモン（抱合ウマエストロゲン）として使用される。あるいは、エストロゲンはそれぞれの３−スルファミン酸塩として示されることもある。
【００４５】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）の形態、経皮パッチまたはゲルの形態である。
【００４６】
さらに、本発明は、また、ＰＲによって媒介される状態またはＰＲ受容体の調節を介して治療されることが可能な状態を有する個体、すなわち、ヒト等の哺乳動物を治療する方法に関し、該個体に本発明の化合物またはその塩またはプロドラッグを、状態を治療するための有効量で投与することを含む。リストされる状態の治療に用いられる他の医薬品との併用での本発明の化合物の投与は、熟慮される。
【００４７】
治療される状態は以下を含むがこれらに限定されない：子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、月経困難症、機能不全性子宮出血、月経過多、不正子宮出血、過多月経、顔面紅潮、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性癌、特に、女性の性ステロイド依存性癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、および前立腺癌、女性の骨粗鬆症、クッシング症候群、大うつ病、神経変性疾患、アルツハイマー病、および脱髄疾患。さらに、治療される状態は、女性のホルモン補充療法で軽減される可能性がある。
【００４８】
さらなる態様では、本発明は、個体における受胎能を調節する、例えば、避妊薬、抗妊娠剤、妊娠中絶薬として、体外受精のための、および妊娠維持のための、本発明の化合物の使用方法であって、該個体に本発明の化合物またはその塩またはプロドラッグの医薬的に有効量を投与することを含む方法に関する。好ましくは、本発明は、本発明の化合物またはその塩またはプロドラッグの医薬的に有効量を個体に投与することを含む、該個体に避妊法を提供する。
【００４９】
これらの化合物を含有する医薬組成物および製剤を含む本発明の化合物は、受胎能のモジュレーターとして特に女性のホルモン補充療法のために、および女性の骨粗鬆症の治療で、１つまたは複数のエストロゲン化合物またはエストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせてまたは併用して使用されることが可能である。
【００５０】
本発明のさらなる態様に従って、本発明の化合物またはその塩またはプロドラッグをＰＲを調節する有効量で該個体に投与することを個体におけるＰＲを調節する方法が開示される。好ましくは、該調節は、活性化である。
【００５１】
さらに、本発明の化合物は、また、例えば放射線標識または同位体標識されるとき、細胞のバックグラウンドまたは抽出物でＰＲの存在を決定するアッセイで使用するリガンドとして有用性を有する。本発明の化合物は、ＰＲを選択的に活性させるその能力のために特に有用であり、従って、他のステロイド受容体または関連する細胞内受容体の存在下でそのような受容体の存在を決定するために使用されることが可能である。従って、本発明はまた、細胞または細胞抽出物でプロゲステロン受容体（ＰＲ）の存在を決定する方法に関し、（ａ）本発明の化合物またはその塩またはプロドラッグを標識すること、（ｂ）細胞または細胞抽出物を前述の標識化合物と接触させること、および（ｃ）接触させた細胞または細胞抽出物を試験してプロゲステロン受容体の存在を決定することを含む。
【００５２】
発明の詳細な説明
定義：
以下の用語は、本発明を記述するために使用される。用語は、明確に記載されない限り、以下の意味で定義される：
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書で開放的な、非制限的な意味で使用される。
【００５３】
用語「化合物」は、化合物を明確に表す式が特定の立体化学を示さない限り、任意およびすべての異性体（例えば、鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオマー、回転異性体、互変異性体）または異性体の任意の混合物、前述の化合物のプロドラッグ、および薬学的に許容される任意の塩を包含すると理解されることとする。
【００５４】
化合物、塩等に対して複数形が使用される場合には、これは、単数の化合物、塩等も意味すると解釈される。
【００５５】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物の誘導体を表し、任意の周知の経路で患者に投与された後、化学的または生理的な過程によってｉｎ  ｖｉｖｏでより活性な代謝薬物を放出する薬物前駆体である。プロドラッグは、親薬物分子の有用性に対する一部の障壁を解決するために使用される薬物分子の生体可逆的な誘導体である。これらの障壁は、以下を含むがこれらに限定されない：溶解性、透過性、安定性、プレシステミック代謝、および標的限定（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ  ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，"Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ"，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３）、２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ"，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４、２００４）。特に、プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であり、その中で官能基は付加的な置換基を運ぶ。それらの置換基は、ｉｎ  ｖｉｖｏの生理的条件下で開裂されることが可能であり、それによって化合物の活性成分（例えば、生理的ｐＨにもどる、または酵素作用を介してプロドラッグは、所望の薬物形態に変換される）が放出される。上記の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。式（Ｉ）を有する化合物に代謝するプロドラッグは、本発明に属する。特に、これは、第一級もしくは第二級アミノ基またはヒドロキシ基を有する化号物に関する。投与後に容易に除去される付加的な基、例えば、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（カルバミン酸アシルオキシメチレン）誘導体、カルバミン酸塩、エステル、アミド、またはエナミノンを含むがこれらに限定されない基が存在する式（Ｉ）を有する化合物を産生するために、そのような化合物を有機酸と反応させることが可能である。
【００５６】
本発明の任意の化合物は、種々の医薬組成物への取り込みのために、薬学的に許容される塩として合成されることが可能である。用語「薬学的に許容される塩」は、薬理的に許容され、かつ本発明の化合物を投与される被験者にとって実質的に非毒性である塩の形態を示す。式Ｉ〜ＶＩのうちの１つの化合物の薬学的に許容される塩は、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸または無機塩基から形成される従来の塩および化学量論的な酸付加塩または塩基付加塩を含む。
【００５７】
例えば、塩基窒素原子を有する本発明の化合物由来の酸付加塩は、好ましくは、有機酸または無機酸で形成される。適切な無機酸は、塩酸、硫酸、またはリン酸等のハロゲン酸を含むがこれらに限定されない。適切な有機酸は、当業者にとって周知のカルボン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、ニコチン酸、サリチル酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、グルタル酸、２−または３−グリセロリン酸、および他のミネラル、カルボン酸を含むがこれらに限定されない。塩は、従来の方法で塩を生成するために、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。
【００５８】
酸性置換基を含有する本発明の化合物は、また、無機塩基または有機塩基と反応させて塩を作ることも可能である。塩の生成の適切な塩基の例は、アルカリまたはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物等の無機塩基、および水酸化アンモニウム由来のもの（例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等の第四級水酸化アンモニウム）を含むがこれらに限定されない。また、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ベンジルアミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、およびピロリジン等の薬学的に許容されるアミンで作られる塩が検討される。特定の化合物、例えばカルボキシル基またはフェノールヒドロキシル基を有する化合物は、本来は酸性である。フェノールの塩は、当業者に周知の方法に従って、上述の任意の塩基を用いて酸性化合物を加熱することによって生成されることが可能である。
【００５９】
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定成分を特定量で含む産物、ならびに特定成分の特定成量での組み合わせから直接的にまたは間接的に生じる任意の産物を包含することを目的とする。
【００６０】
本明細書で使用されるように、語句「有効量」は、治療される症状および／または状態を有意にかつ積極的に修飾する（例えば、陽性の臨床反応を提供する）ために十分な化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物の用途のための活性成分の有効量は、治療される特定の状態、状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用されている特定の活性成分、利用される特定の薬学的に許容される賦形剤／担体、ならびに主治医の知識および専門知識の範囲内で同様の要因によって異なってくる。
【００６１】
用語「媒介する」は、作用することまたは影響を与えることを意味する。従って、例えば、プロゲステロン受容体によって媒介される状態は、プロゲステロン受容体が役割を果たす状態である。プロゲステロン受容体は、例えば、不妊症、避妊、妊娠維持および中絶、女性ホルモン欠乏症、機能不全性子宮出血、子宮内膜症、気分障害、骨粗鬆症、およびホルモン依存性癌を含む状態で役割を果たすことが知られている。
【００６２】
本明細書で使用される用語「プロゲステロン受容体」は、常にプロゲステロン受容体α（ＰＲα）および／またはプロゲステロン受容体β（ＰＲβ）アイソフォームを含む。他のステロイドホルモン受容体のように、ＰＲはヒトを含む特定の生物で２つのアイソフォームで発現される。ヒトＰＲαは、ヒトＰＲβの切断型であり、Ｎ末端で１６４個のアミノ酸が欠けている。両アイソフォームは、ＤＮＡ結合およびリガンド結合ドメインで同一であり、プロゲスチン媒介遺伝子転写を誘発するが、どういうわけか異なるトランス活性化行動を示す（例えば国際公開第０２／０５４０６４号を参照）。
【００６３】
用語「選択的な」および「選択性」は、もう１つの受容体（例えば、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体および／またはエストロゲン受容体）に対して実質的な交差反応性を示すことなく特定の受容体（例えばプロゲステロン受容体）に対して反応性を示す化合物を示す。従って、例えば、本発明の選択的な化合物は、他のステロイドホルモン受容体に対して実質的な交差反応性を示すことなく、プロゲステロン受容体に対して反応性を示し得る。一実施形態において、本発明の化合物は、ＰＲに対して少なくとも約１０倍の選択性、ＰＲに対して少なくとも約５０倍の選択性、ＰＲに対して少なくとも約１００倍の選択性、ＰＲに対して少なくとも約２５０倍の選択性、または所望の標的に対して少なくとも約５００倍の選択性を有する。
【００６４】
以下の用語は、本発明で有用な化学組成の様々な成分を記述するために使用される。明確に記述されない限り、用語は以下の通りに定義される：
あらゆる不斉炭素原子は、立体化学が対応する化合物の式に明確に示されない限り、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で、好ましくは、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在する可能性があり、いずれかが最も活性である。二重結合または環の置換基は、立体化学が対応する化合物の式に明確に示されない限り、シス（＝Ｚ−）または、トランス（＝Ｅ−）の形態で存在し得る。
【００６５】
本発明の化合物は、レトロステロイドの立体配置（すなわち９β、１０α立体配座を有するステロイド）の一般に使用される定義に従って、それらのステロイド核の構造内に定義された立体化学を有する：
【化１０】
2009512633.tif 000012
【００６６】
レトロステロイド核構造内の立体化学は、常に対応する化合物の式で示され、本発明の範囲内で変化してはならないのに対して、付加的な側鎖を有するステロイド核の炭素原子の立体化学および側鎖自体内のどの不斉炭素原子の立体化学も、固定されない。従って、用語「式（Ｉ）の化合物」または「式（ＩＩ）の化合物」等もまた、特定の立体化学が式に明確に示されない限り、表された化合物の立体異性体を含む。それぞれの式で示される立体化学は、一般用語「立体異性体」より優先する。
【００６７】
本発明の化合物は、種々の置換基の性質によって、分子、例えばキラル炭素原子の上にさらに不斉中心を含むこともある。そのような不斉中心の場合には、化合物は、このように２つの光学活性立体異性体の形で、または、ラセミ化合物として存在することもあり得る。場合によっては、特定化合物の２つの芳香環に隣接する中心結合のまわりの束縛回転のために、不斉が存在することもある。特定の立体化学が個別の化合物を表す式で明確に示されない限り、不斉中心の性質または上述の束縛回転のいずれかによる分離異性体、純粋な異性体もしくは部分的に精製された異性体またはそれらのラセミ混合物として、すべての異性体（鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）は、この発明の範囲内に含まれることを目的とする。
【００６８】
用語「置換される」は、特定の基または部分が１つまたは複数の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を有することが可能であり、様々な可能な置換基が提供される場合には、置換基は個別に選択され、同一である必要はない。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「任意に置換される」は、特定の基が非置換であるか、または１つもしくは複数の置換基によって置換されることを意味する。
【００６９】
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ，フルオロ−）、臭素（Ｂｒ、ブロモ−）、塩素（Ｃｌ、クロロ−）、およびヨウ素（Ｊ、ヨード−）原子を示す。用語「ジハロゲン」、「トリハロゲン」、および「パーハロゲン」は、２つ、３つ、および４つの置換基を示し、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、およびヨウ素原子からなる群からそれぞれ、個別に選択される。
【００７０】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を示す。
【００７１】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を示す。
【００７２】
用語「カルバモイル」は、−ＣＯ−ＮＨ２基を示す。
【００７３】
用語「ニトリル」または「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。
【００７４】
用語「カルボニル」は、−ＣＨＯ基を示す。
【００７５】
用語「ケタール」は、１〜６個の炭素原子を含むモノヒドロキシ脂肪族アルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、トリクロロエタノール等）の２つの分子とステロイドを含むオキソ基の１つの分子との間の反応から生じる、または２〜６個の炭素原子を含むジヒドロキシ脂肪族アルコール（例えば、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール等）の１つの分子とステロイドを含むオキソ基の１つの分子との間の反応から生じるケタール化オキソ基を示す。
【００７６】
本発明の目的で、部分を含む様々な炭化水素の炭素含有量は、部分の炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞（すなわち接頭辞Ｃｉ−Ｃｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」までを含む炭素原子の存在数を定義する）によって示される。従って、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１〜４個の炭素原子（またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体の形のアルキルを含む）を示す。
【００７７】
用語「アルキル」は、炭化水素基を表し、それは線形、環状、または１つまたは複数の分枝を持つ分岐形であり、それによって一般にアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む。一実施形態において、用語「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む線形または１つまたは複数の分枝を持つ分岐形アルキル鎖を表し、用語（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって例示される。用語（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；イソブチル；およびｔｅｒｔ−ブチル等の基によって、さらに例示される。アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、部分的に不飽和であり得、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、およびブテニル等の基を形成する。用語「アルキル」は、さらに、シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチルと呼ばれるチクロ（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、およびその異性体の形（例えばメチルシクロプロピル）を含む。シクロアルキル基は、また、部分的に不飽和であり得る。さらに、用語「アルキル」は、４〜１２個の炭素原子を含むシクロアルキル−アルキル基を含み、好ましくは、チクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル基で置換された１〜４個の炭素原子のアルキル基と呼ばれる「−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−チクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル」を含む。従って、用語（Ｃ１−Ｃ４）アルキルも、シクロプロピルメチル基を含む。
【００７８】
用語「メチレン」は、−ＣＨ２−を示し、任意に置換されることが可能である。
【００７９】
ハロゲン化アルキル、好ましくは、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、置換基であり、そのアルキル部分（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最も好ましくはメチル）が、ハロゲンと、通常、塩素および／またはフッ素で、部分的にもしくは完全に置換される。そのような置換基の好ましい例は、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、おびジフルオロメチルである。
【００８０】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、６〜１４個、より好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香環または複数の縮合環（そのうち少なくとも１つの環が芳香族である）を有する芳香族炭素環式基を示す。好ましくは、アリールはフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルであり、最も好ましいアリールはフェニルである。
【００８１】
用語「ヘテロアリール」は、単一の４〜８員環を有する、または６〜１４個の、より好ましくは６〜１０個の環原子を含み、かつＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０もしくは１個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの環内に含有し、その基内の少なくとも１つの複素環が芳香族である複数の縮合環を有する芳香族炭素環式基を示す。そのような基の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン等を含む。好ましくは、ヘテロアリールは、キノリニル、フリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはチアゾリルである。最も好ましいヘテロアリールは、フリルまたはピリジルと示す。
【００８２】
本明細書に明確に例示される置換基に加えて、アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和または部分不飽和環の５、６、７、もしくは８−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって置換され得る。好ましくは、隣接する炭素原子に結合する２つの基は、飽和環の５又は６−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、Ｏ原子の数が０、１、もしくは２個であるＮおよびＯから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換され得る。この環状環系はさらにオキソ基によって任意に置換される。このような置換アリール基の好ましい例はベンゾ［１，３］ジオキソールおよび１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンである。
【００８３】
用語「アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、アリールがフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルであり、好ましくは、アリールがフェニルまたはナフチルであり、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、またはナフチルエチル等の基を形成するアリール基で置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。アルキル鎖は、ビニル基等のように部分不飽和であり得る。アリール部分を、本明細書に定義するように、任意に置換することが可能である。
【００８４】
２つの側鎖（例えばＲ１２とＲ１３）が１つのＮ（例えば、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１２Ｒ１３置換基内のように）の上に見つかるとき、該側鎖は、側鎖が結合するＮを含めて、４−、５−、６−、７−、または８原子の複素環に組み合わせることが可能であり、それは飽和、部分不飽和、または芳香族であり得、Ｎ原子の数が０、１、２、または３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含むことが可能であり、および環は、一部の環が芳香族であり得る複数の縮合環系の部分であり得ることの記載がなされる。それぞれの側鎖が結合されるＮを含むそのような複素環系の好ましい例は、以下の通りである：
【化１１】
2009512633.tif 000013
【００８５】
上述した複素環系は、１、２、または、３個の置換基によって任意に置換されることができ、それは複素環系のどんな炭素原子または窒素原子にも結合されることが可能である。置換複素環系の好ましい例は、以下の通りである：
【化１２】
2009512633.tif 000014
【００８６】
複素環系のために任意の１、２、または３個を独立して選択される置換基は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびヘテロアリールから選択される。好ましくは、複素環系は、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。
【００８７】
化合物の番号付け（命名法）
さらに、類似の構造をもつが異なる置換基をもつ化合物の命名に一貫性を維持する目的で、本明細書に記述される化合物は、以下の一般ガイドラインに従って命名される。そのような化合物の置換基の位置の番号付けシステムも、提供される。
【００８８】
プレグナン誘導体のステロイド核のＣ原子は、以下の一般的なスキームに従って番号を付けられる：
【化１３】
2009512633.tif 000015
【００８９】
ジドロゲステロン−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン−は、以下の式を有する：
【化１４】
2009512633.tif 000016
【００９０】
レトロプロゲステロン−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン−は、以下の式を有する：
【化１５】
2009512633.tif 000017
【００９１】
一般構造式は、通常はＩ、ＩＩ、ＩＩＩ等のローマ数字で示される。中間体は、対応する一般式のローマ数字と同じ数字、およびさらなる文字、例えば、一般式Ｘの範囲に該当する特定の誘導体のためにＸ−Ｈ等で示される。本発明の化合物は、第１、第２等のように示される。
【００９２】
実施形態（サブクレームおよびさらなる実施形態）
さらなる実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１６】
2009512633.tif 000018
［式中、Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であるか、共にメチレン基を形成し；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ６、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、
ここで、任意のアリールは、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、ならびに−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲンおよび−０−Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、または
ここで、任意のアリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、７−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０、１、もしくは２個であるＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から、独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、この複素環は飽和、部分不飽和、または芳香族であり、付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は、複数の縮合環系の任意の部分である］の化合物に関する。
【００９３】
一実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、それは飽和、部分不飽和であり、付加的なＮ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０もしくは１個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含む。
【００９４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ１は、水素および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【００９５】
さらに、本発明は、好ましくは、置換基Ｒ２およびＲ３の両方ともに水素を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９６】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物内の置換基Ｒ４は、−ＯＨ、フェニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択され、
ここで、任意のフェニルがメタ位またはパラ位またはメタ位およびパラ位で、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ハロゲンおよび−Ｏ−Ｒ９からなる群から独立して選択された１つまたは２つの、好ましくは１つの置換基と任意に置換され、または
ここで、任意のフェニルが、隣接する炭素原子に結合し、および飽和環状の５−、６−、または７−員環系に組み合わせられた２つの基によって任意に置換され、任意に１または２個のＯ原子を含み；および
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から、独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、飽和複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、それがＮおよびＯからなる群から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に含む。
【００９７】
好ましくは、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＩ）
【化１７】
2009512633.tif 000019
を有し、
その際、置換基の定義は、本明細書に上述したように式（Ｉ）の化合物のための範囲内である。
【００９８】
さらなる実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）
【化１８】
2009512633.tif 000020
の化合物、特に一般式（Ｖ）
【化１９】
2009512633.tif 000021
の化合物に関する。
【００９９】
式中、Ｒ１は、水素および−０−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり；
Ｒ５は、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ハロゲンおよび−０−Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から、独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、それは飽和、部分不飽和であり、付加的なＮ原子の数が０、１、または２個であり、Ｏ原子の数が０もしくは１個であるＮおよびＯから選択される１、または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含む。
【０１００】
好ましくは、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＶ）
【化２０】
2009512633.tif 000022
を有し、または以下の一般式（ＶＩ）
【化２１】
2009512633.tif 000023
を有し、
ここで、置換基の定義は、本明細書に上述したように一般式（ＩＩＩ）の化合物および一般式（Ｖ）の化合物のための範囲内である。
【０１０１】
本発明による代表的なＰＲモジュレーター化合物、すわなち、作用薬、部分的作用、および拮抗薬は、以下を含む：
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１）、
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２）、
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第．３）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第５）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第６）、
１８−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第７）、
１８−（２−［４−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチル）−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第８）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第９）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１０）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１１）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１２）、
１８−［２−（４−ホルムアミド−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１３）、
１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１４）、
１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１５）、
１８−［２−フェニル］−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１６）、
１８−［２−フェニル］−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１７）、
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１８）、
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１９）、
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２０）、
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２１）、
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２２）、
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２３）、
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２４）、
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２５）、
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２６）、
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２７）、
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２８）、
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２９）、
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシフェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３０）、
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシフェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３１）、
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３２）、および
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３３）。
【０１０２】
投与形態（医薬品）
本発明の方法は、哺乳動物、好ましくは、ヒトおよび他の霊長類におけるプロゲステロン受容体により媒介される疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの受容体の調節によって治療されることが可能な疾患、障害、もしくは状態の治療を第一に目的とする。特に、本発明は、良性婦人科障害、特に子宮内膜症および子宮筋腫の治療または予防で、女性のホルモン避妊法で、またはホルモン補充療法での前述の新規レトロステロイド誘導体の治療的用途に関する。
【０１０３】
該化合物は、用量単位製剤で、経口的に、経皮的に、非経口的に、注入によって、肺送達もしくは鼻腔送達によって、または舌下的に、または局所投与、すなわち経直腸的に、経膣的に、または子宮内腔内によって投与されることが可能である。用語「注入によって投与される」は、静脈内、関節内、筋肉内（例えば、活性化合物をデポから血液にゆっくり放出し、そこから目標の器官へ送達する蓄積注射によって）、腹腔内、皮内、皮下、および髄膜注入、ならびに注入技術の使用を含む。経皮投与は、局所適用または経皮投与を含み得る。１つまたは複数の化合物は、賦形剤、アジュバンド（例えば緩衝剤）、担体、不活性固体希釈剤、懸濁剤、防腐剤、充填剤、安定剤、抗酸化剤、食品添加物、生物学的利用率の増進剤、コーティング材、造粒剤および崩壊剤、結合剤等、ならびに必要に応じて他の活性成分等の１つまたは複数の薬学的に許容される非毒性の補助剤と関連して、存在する可能性がある。
【０１０４】
該医薬組成物は、例えば、即時放出型、徐放型、脈動放出型、２段階以上の段階放出型、蓄積製剤または他の種類の放出製剤として配合され得る。
【０１０５】
本発明に従う医薬組成物の製造は、当業者に周知の方法によって実施されることが可能であり、さらに詳細に以下に説明される。一般に知られ，使用される薬学的に許容される補助剤ならびに、さらに適した希釈剤、香味料、甘味剤、着色料等は、所望の投与方法ならびに溶解性、生物学的利用率等の使用される活性化合物の特定の特性によって、使用される。適した補助剤およびさらなる成分は、薬学、化粧品、および関連分野に推奨されるようなもの、および好ましくは、ヨーロッパ薬局方、ＦＤＡ承認医薬品リストに掲げられている、または「ＧＲＡＳ」リスト（「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）である食品添加物の米国食品医薬品局リスト）に記載されているものであり得る。
【０１０６】
一般式（Ｉ）の化合物の適用または、１つもしくは複数の前述の化合物を含む医薬組成物の適用の１つの方法は、例えば、錠剤、丸薬、糖衣錠、硬および軟ゲルカプセル、顆粒、小丸薬、水溶液剤、脂質溶液、油性溶液、もしくは他の溶液、水中油型乳剤等の乳剤、リポソーム懸濁液、水性懸濁液、もしくは油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤、固体乳剤、固溶体、または分散性粉末による経口適用である。経口投与のための医薬組成物製剤のために、上記に定義されるように本発明の目的に適している化合物は、例えば、アラビアゴム、滑石、デンプン、糖類（例えば、マニトース、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性もしくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑剤、保存剤、香料添加剤（例えばエーテル油）、溶解増進剤（例えば、安息香酸ベンジルもしくはベンジルアルコール）、または生物学的利用率増進剤（例えばゲルシレ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標））等の一般に知られ使用されているアジュバンドおよび賦形剤と混合されることが可能である。医薬品組成物において、活性成分は、微小粒子、例えばナノ粒子組成物で分散されることも可能である。
【０１０７】
非経口投与のために、活性薬剤は、例えば、水、緩衝液、可溶化剤を含むもしくは含まない油、界面活性剤、分散剤、または乳化剤等の生理的に許容される希釈剤で溶解するまたは懸濁することが可能である。これらに限定されないが、例えば油として、オリーブ油、ピーナッツ油、綿実油、大豆油、ヒマシ油、およびゴマ油が、使用され得る。より一般的には、非経口投与のための活性薬剤は、水溶性、脂質、油性、もしくは他の種類の溶液または懸濁液の形態であり得、またはリポソーム懸濁液またはナノ懸濁液の形態で投与されることも可能である。
【０１０８】
経皮適用は、当技術分野で周知のように、活性薬剤の経皮送達のために特に設計された好適なパッチによって、場合によって特異的な浸透性増進剤の存在下で達成される。さらに、また、乳化剤、軟膏、ペースト、クリーム、またはゲルは、経皮送達のために使用され得る。
【０１０９】
投与の別の適切な方法は、腟内装置（例えば．膣リング）、または子宮内避妊システム（ＩＵＳ）および子宮内避妊器具（ＩＵＤ）（それぞれ、長期期間にわたり活性薬剤の制御放出のための貯蔵器を含む）による。そのようなＩＵＳまたはＩＵＤ（例えば、ＭＩＲＥＮＡ（登録商標）として）は、子宮腔に導入され、そこで最長５年にわたって（またはそのシステムが取り外されるまで）規定量のホルモンを連続的に放出する。
【０１１０】
薬物の直腸または膣内の投与のために、化合物は、また坐薬の形態で投与されることも可能である。これらの組成物は、常温で固体だが、直腸温または膣内温では液体であり、従って薬物を放出させるために、直腸内または膣内で融解する適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合させることで製造されることができる。
【０１１１】
例えば、欧州特許第０９７７５５５  Ａ１号、米国特許第５，９９３，８５６号，米国特許第６，６５２，８７４号、または米国特許第６，４１６，７７８号に記載されるように、さらなる薬物製剤は、種々の状態、特に骨盤、子宮、子宮頚部、および膣の疾患等の女性の生殖器系の局性疾患を治療するために、生殖器官、特に子宮、卵管、腹膜腔、骨盤底、卵巣、および尿生殖路からなる群から選択される体内領域に有効量の化合物の局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、局所（ｌｏｃａｌ）投与および／または領域への投与を目的とする製剤である。製剤は、有効量が薬物の全身投与と比べて低い血清中薬物濃度および低下した副作用をもたらす用量である薬物の有効量の局所投与に適している薬物粒子を、好ましくは、微小またはナノ粒子の形態で含む。特に、製剤は、血流への薬物の迅速な摂取を促進する担体、薬物の放出を操作する担体、液体懸濁もしくは液分布、ヒドロゲル懸濁もしくはヒドロゲル分布、局所軟膏、クリーム、ローション、および発泡剤からなる群から選択される薬物の粘着力を促進する担体を含む。
【０１１２】
適用の別の方法は、生物学的に分解可能なポリマー等の不活性担体物質または例えばシリコーンゴム等の合成シリコーンを含むインプラント型デポの移植による。そのような移植は、長期間（例えば３〜５年間）にわたって制御された方法で活性薬剤を放出するように設計されている。
【０１１３】
特定の投与方法が、様々な因子、治療剤を投与する際に通常考えられるすべての因子に依存することは、当業者によって理解される。しかしながら、任意の所定の患者に対する本発明の薬剤の実際の用量は、次のような使用される特定の化合物の活性、配合される特定の組成物、投与方法、投与時間、投与経路および治療される特定の部位、宿主、および疾患、さらに、患者の年齢、患者の体重、患者の総体的な健康、患者の性別、患者の食事療法、排出速度、薬物併用、および療法を受ける状態の重症度等を含む様々な因子に依存するが、これらに限定されない。さらに、治療の最適な過程、すなわち、治療方法および決められた日数間にわたって投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与回数が、従来の治療試験を用いる当業者によって確認され得ることを当業者は理解する。所定の条件下での最適な用量は、所定の化合物の実験データを考慮して従来の用量決定試験を用いる当業者によって確認され得る。経口投与のために、通常使用される典型的な１日量は、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、それによって治療の過程が、適切な間隔で繰り返される。プロドラッグの投与は、完全に活性な化合物の質量濃度に化学的に同等の体重濃度で１回分ずつ分けることが可能である。非経口適用の１日量は、通常、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（総体重）である。直腸の１日の投与法は、通常、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（総体重）である。膣の１日の投与法は、通常、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（総体重）である。局所の１日の投与法は、通常、１日あたり１回〜４回の範囲で約０．０１μｇ〜約１０ｍｇである。経皮的濃度は、通常、０．００１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（総体重）の１日量を維持するために必要とされる濃度である。長期間、すなわち約数週間から数年までにわたり薬物化合物を放出する投与形態の総用量は、投与時間、器具の種類（膣内器具、子宮内システム、子宮内避妊器具、インプラント等）、および特定器具の放出挙動に依存する。一般に、活性化合物の１日の放出量は、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（総体重）である。これらの器具は、活性化合物の特定の局所および／または領域の濃度を達成するためにのみ必要とされることが多いために、１日の放出量は、例えば経口投与と比較して低い用量であり得る。
【０１１４】
省略形と頭字語
本明細書に使用されるように、以下の用語は示された意味を有する。
この中に使用されるにつれて、以下の条件は示された意味を持つ。
ａｂｓ  無水の
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＰ  アルカリホスファターゼ
ａｐｐｒｏｘ  およそ
ａｑ  水性の
ＡＲ  アンドロゲン受容体
ｃｏｎｃ．  濃縮された
ｄ  日
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン  ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＤＱ  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＥＥ  ジエチル  エーテル
ＤＨＰ  ３，４−ジヒドロ−［２Ｈ］−ピラン
ＤＩＢＡＨ  ジイソブチル−アルミニウム−水素化物
ＤＩＰＥ  ジイソプロピル  エーテル
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣｌ−ＨＣｌ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩
ＥＲ  エストロゲン受容体
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＧＲ  グルココルチコイド受容体
ＧＲＡＳ  「一般に安全なものと認められる」
ｈ  時間
ＨＯＢＴ  ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＩＵＤ  子宮内避妊器具
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＴＡ  四酢酸鉛
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＴＢＥ  メチル第三級ブチルエーテル
ＮＭＭＯ  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−酸化物
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＣＣ  ピリジニウムクロロクロマート
ＰＧ  保護基
ＰＲ  プロゲステロン受容体
ｐＴｏｓＯＨ  パラトルエンスルホン酸
ＲＴ  室温
ｓａｔ  飽和した
ＳＰＲＭ  選択プロゲステロン受容体モジュレーター
ＴＢＤＰＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ  テトラヒドロピラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＯＦ  トリメチル  オルトギ酸塩
ＴＭＳＣＩ  トリメチルシリルクロリド
ＴＰＰ  トリフェニルホスフィン
【０１１５】
一般的な製造方法
本発明の化合物は、既知の化学反応および手順の使用によって、９β，１０α−ステロイドから製造される。それでもなお、以下の実施例を説明するための実験の部に記載される具体的な詳細と共に、以下の一般的な製造方法は、読者が本発明のＳＰＲＭ化合物を合成する際の支援となるように提供される。これらの方法の可変基のすべては、それらが以下に明確に定義されてない場合、一般的な説明に記載されるとおりである。
【０１１６】
請求する任意の各官能基を有する本発明の化合物は、以下に示される各々の方法によって製造されないこともあると認識される。各方法の範囲内で、好適な置換基は、試薬または中間体に現れることもあり、それは保護基かまたは非関与基として作用する可能性がある。当業者には周知の方法を利用し、これらの基は、本発明の化合物を提供する合成スキームの過程で導入および／または除去される。
【０１１７】
フローダイアグラム
本発明の化合物を合成する一般的なスキームのための一連のステップを以下に示す。各スキームにおいて、Ｒ基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、等）は、詳細な説明および実施例に述べる特定の置換パターンに対応する。しかしながら、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物の示された位置での本明細書に開示される他の官能性は、また、スキームの構造で類似する位置に対する潜在的な置換基を含むことが、当業者によって理解される。
【０１１８】
中間体：式ＸＶＩの１８−ホルミル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタール
ＰＧおよびＰＧ＊が、ステロイド核のケト官能基（例えば、ジアルキルまたは環状ケタール誘導体を形成する）に対する従来の保護基を表す第１の重要な中間体式ＸＶＩの１８−ホルミル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタール（Ｃ１−Ｃ２位でメチレン基と任意に置換される）
【化２２】
2009512633.tif 000024
の合成は、米国特許第３，５５５，０５３号に開示される手順に従って、ｖａｎ  ＭｏｏｒｓｅｌａａｒおよびＨａｌｋｅｓ［１９６９］によって記述されたように、ならびに以下の一般的なスキームＩに示されるように実施され得る。
【０１１９】
スキームＩ
【化２３】
2009512633.tif 000025
【０１２０】
Ｃ１、２位でメチレン基と任意に置換される市販のジドロゲステロン（９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）は、出発物質として使用される。１，２−メチレン基の導入は、Ｈａｌｋｅｎら［１９７２］によっておよび米国特許第３，９３７，７００に記載されるように脱水素およびジメチルスルホキソニウムメチリドとの置換反応による１７α−ヒドロキシ−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンのための周知の手順に従って実施されることが可能である。任意に１，２メチレンを置換した一般式ＩＸの９β，１０α−プレグナ−４−ジエン−３，２０−ジオンは、次いで還元性条件下（ステップａ）で、一般式Ｘの対応する９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン３，２０−ジオン（９β，１０α−プロゲステロン）に変換される。ステップｂでは、一般式Ｘの化合物は、ＨＣＮと反応して対応する式ＸＩの２０−シアノ−２０−ヒドロキシ化合物を生成し、続いてヨウ素および四酢酸鉛の存在下での照射により一般式ＸＩＩの１８−シアノ誘導体をもたらす（ステップｃ）。次いで、前述の１８−シアノ誘導体の２つのオキソ基は、式ＸＩＩＩの１８−シアノ−３，２０−ジケタール誘導体を生成する触媒の存在下でケタール化によって、好ましくは、ジヒドロキシアルコールを用いて保護され（ステップｄ）、次いで結果として生じるΔ５−ジケタールとΔ４−２０−モノケタール誘導体の混合物の異性化、部分的脱ケタール化、およびクロマトグラフ分離によって対応する一般式ＸＶのΔ５−１８−シアノ−３，２０−ケタール化ジオンに変換される（ステップｅおよびｆ）。続いて、一般式ＸＶのΔ５−１８−シアノ−３，２０−ジケタールは、ジイソブチル−アルミニウム−水素化物（ＤＩＢＡＨ）等の還元剤によって処理されてアルジミン中間体をもたらし、該中間体は、一般式ＸＶＩの所望の１８−ホルミル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタール化合物に加水分解される（ステップｇ）。
【０１２１】
式ＸＶＩの１８−ホルミル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタールのカルボニル官能基の誘導体化
次の反応の目的は、以下の一般的なスキームＩＩに示すようにウィッティヒ付加反応（ステップｈ）を用いて、レトロステロイド核のＣ１８位のホルミル基の誘導体化である：
スキームＩＩ
【化２４】
2009512633.tif 000026
式中、ＰＧおよびＰＧ＊はステロイド核のケト官能基（例えば、ジアルキルまたは環状ケタール誘導体を形成する）に対する従来の保護基を表し、Ｒ２，Ｒ３は前述の意味を有し、Ｒ７は水素残基、ヘテロアリール残基、またはアリール残基を表す。ヘテロアリール残基またはアリール残基は、ヘテロアリール基またはアリール基内で、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＧ＊＊；−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９，、−ＣＯ−Ｏ−ＰＧ＊＊、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９，、−ＣＯ−ＮＲ１２，Ｒ１３，、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｏ−ＰＧ＊＊、−Ｏ−Ｒ９，、−Ｎ（ＰＧ＊＊）２、−ＮＰＧ＊＊Ｒ１０、−ＮＲ１２，Ｒ１３，、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意に置換され、それによってＰＧ＊はヒドロキシル官能基またはアミン官能基のための従来の保護基を表し、ならびにそれによってＲ９，、Ｒ１２，、およびＲ１３，は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、またはＲ１２，およびＲ１３，は、結合される窒素原子と共に、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、この複素環は飽和、部分不飽和、または芳香族であり、付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳから選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は、複数の縮合環系の任意の部分である。または、Ｒ７のアリール部分は、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、７、もしくは８−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、２、または３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換される。
【０１２２】
本出願に記述される適切な保護基ＰＧ＊＊または他の保護基は、当技術分野で周知であり、当業者によって日常的に選択されることができる。有機合成の保護基の付加およびその後の除去についての詳細は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓの最新版に見出すことが可能である。
【０１２３】
ウィッティヒ試薬（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−Ｒ７ホスホラン（またはホスホニウム−イリド））は、対応するトリフェニルホスホニウムハロゲン化物塩（Ｐｈ３Ｐ−ＣＨ２−Ｒ７）ハルを、フェニルリチウムまたはブチルリチウム等の強塩基と接触させることによって、新たに製造される。対応するトリフェニルホスホニウムハロゲン化物塩（Ｐｈ３Ｐ−ＣＨ２−Ｒ７）ハルは、市販されており、または当業者にとって周知の方法（対応する市販のハロゲン化合物誘導体をトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）と反応させることによって開始する）で合成することも可能である。必要に応じて、ハロゲン化物誘導体は、対応するヒドロキシル誘導体から製造され得る。新たに製造したウィッティヒ試薬は、次いで、式ＸＶＩの１８−ホルミル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタールのカルボニル官能基と反応し、対応する式ＸＶＩＩの不飽和付加生成物を生成する（ステップｈ）。
【０１２４】
さらなる反応ステップは、Ｒ７の性質に依存して異なる。
【０１２５】
Ａ：Ｒ７は、Ｒ４が−Ｏ−Ｒ６を表す一般式Ｉの化合物の水素合成を表す：
Ｒ７が水素を表す場合、一般式ＸＶＩＩの１８−ビニル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタールから開始する次の反応ステップは、Ｒ４が−Ｏ−Ｒ６を表し、かつＲ６が水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す一般式Ｉの誘導体を生成するために実施される。
【０１２６】
このように、一般式ＸＩＸおよびＸＸＩＩの本発明の化合物
【化２５】
2009512633.tif 000027
は、以下の一般的なスキームＩＩＩに示すように反応に従って得られる：
スキームＩＩＩ
【化２６】
2009512633.tif 000028
式中、ＰＧおよびＰＧ＊はステロイド核のケト官能基（例えば、ジアルキルまたは環状ケタール誘導体を形成する）に対する従来の保護基を表し、ＰＧ＊＊はヒドロキシル官能基（例えば、アシル基）に対する従来の保護基を表し、Ｒ２，Ｒ３、およびＲ６は上述の意味を有す。任意に１，２−メチレンを置換した式ＸＶＩＩの１８−ビニル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタールは、アルコールをもたらすためにヒドロホウ素化反応およびその後の酸化によって、水素を表すＲ６を有する対応する一般式ＸＶＩＩＩの１８−（２−ヒドロキシエチル）−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタールに変換される（ステップｉ）。任意のステップｊでは、水素を表すＲ６を有する一般式ＸＶＩＩＩのアルコールは、適切な（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ハロゲン化物と反応して、対応する一般式ＸＶＩＩＩの１８−（２−アルコキシエチル）−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタールを生成する。一般式ＸＶＩＩＩ（Ｒ６＝Ｈを有する）またはＸＶＩＩＩの得られた誘導体は、それぞれ次いで脱ケタール化され、一般式ＸＩＸおよびＸＩＸ（Ｒ６＝Ｈを有する）の１８−（２−アルコキシエチル）−または１８−（２−ヒドロキシエチル）−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンをもたらす（ステップｋ）。得られた化合物は、一般式Ｉの化合物の範囲に含まれ、本発明の化合物に属する。ステロイド核の６、７位に第２の２重結合を再導入するために、化合物ＸＩＸ（Ｒ６＝Ｈを有する）の遊離ヒドロキシル基は、最初に保護されなければならない（ステップｌ）。ステップｍの脱水素反応は、遊離ヒドロキシル基の脱保護化（ステップｎ）の後、任意に、一般式ＸＸＩＩの対応する（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン３，２０−ジオン誘導体をもたらす。
【０１２７】
Ａ：Ｒ７は、任意に置換されたアリールまたは、Ｒ４が任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールを表す一般式Ｉの化合物のヘテロアリール合成を表す：
Ｒ７が、任意に置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表す場合、一般式ＸＶＩＩの中間体から開始する次の反応ステップは、以下の一般的なスキームＩＶに従って、一般式ＸＸＩＩＩの対応する１８−（Ｒ７−置換）−エチル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタールを生成するために、不飽和側鎖の還元である：
スキームＩＶ
【化２７】
2009512633.tif 000029
【０１２８】
式中、ＰＧ、ＰＧ＊およびＲ７は、上記一般的なスキームＩＩに定義されたように同じ意味を有するが、Ｒ７は、水素を表すことができない。還元は、好ましくは、触媒水素化（ステップｏ）によって実施される。
【０１２９】
一般式ＸＸＩＩＩの１８−（Ｒ７−置換）−エチル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタールから開始し、以下の一般式ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩの化合物
【化２８】
2009512633.tif 000030
は、製造されることが可能であり、それらの化合物は、一般式Ｉの範囲に入り、プロゲステロン受容体の調節特性を示す本発明の化合物を表す。
【０１３０】
式中、Ｒ２、Ｒ３は上述の意味を有し、一般式Ｉに従って、本発明の化合物に対して本明細書に定義されるように、Ｒ４は任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールを表す。一般的なスキームＶに示されるように４，６−ジエンが所望の生成物である場合、一般式ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩのこれらの化合物は、少なくとも１つの脱ケタール化ステップ（ステップｐ）およびさらに脱水素化ステップ（ステップｑ）を含む一連の異なる反応ステップにより生成される。一般式ＸＸＩＩＩの出発中間体によって、特にＲ７のアリールまたはヘテロアリール部分の置換基の種類によって、所望の置換基Ｒ４を得るために、さらなる反応が実施されなければならない。これらの変換反応は、以下にさらに詳細に記述され、それによって脱ケタール化反応（ステップｐ）および脱水素化（ステップｑ）は、全体的な反応スキームで最適と思われるとき、すなわち、またはＲ７および／または相互に独立での修飾の後に実施され得る。
【０１３１】
以下のスキームＶは、一般化合物ＸＸＩＩＩの脱ケタール化による化合物ＸＸＩＶへの変換（ステップｐ）および脱水素化によるＸＸＶ化合物への変換（ステップｑ）を示す。Ｒ７がすでに所望の残基Ｒ４を表す場合、または１つもしくは複数の付加的な反応ステップによってＲ４に変換されることが可能な場合、これらの化合物は所望の化合物ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩに対応する。
【０１３２】
【化２９】
2009512633.tif 000031
式中、Ｒ２、Ｒ３、ＰＧ、ＰＧ＊、Ｒ７およびＲ４は、上述の意味を有する。
【０１３３】
Ｒ７がすでに所望の残基Ｒ４を表している場合、またはＲ４に容易に変換できる場合（すなわち、Ｒ７が、ヘテロアリール基またはアリール基内で、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９，、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９，、−ＣＯ−ＮＲ１２，Ｒ１３，、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９，、−ＮＲ１２，Ｒ１３，、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基と任意に置換されたヘテロアリール基またはアリール残基を表すとき、それによってＲ９、Ｒ１２、およびＲ１３は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、またはＲ１２およびＲ１３は結合される窒素原子と共に、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、この複素環は飽和、部分不飽和、または芳香族であり、付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，またはＳから選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は、複数の縮合環系の任意の部分であり；またはここでＲ７のアリール部分は、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、７、もしくは８−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換される）、次いで、一般式ＸＸＩＩＩの１８−（Ｒ７−置換）−エチル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタール中間体は、脱ケタール化ステップｐに従って、化合物ＸＸＩＶを生成し、任意に直ちに酸化ステップｑが続き、化合物ＸＸＶを生成し、それによって一般式ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩの所望の化合物をもたらす。
【０１３４】
Ｒ７が、ヘテロアリール基またはアリール基内で、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＧ＊＊；−ＣＯ−Ｏ−ＰＧ＊＊、−Ｏ−ＰＧ＊＊、−Ｎ（ＰＧ＊＊）Ｒ１０、−Ｎ（ＰＧ＊＊）２、または−ＣＮからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意に置換され、それにより１つの置換基が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９，、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９，、−ＣＯ−ＮＲ１２，Ｒ１３，、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９，、−ＮＲ１２，Ｒ１３，、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からも選択され得るヘテロアリール基またはアリール残基を表す場合、アリール部分またはヘテロアリール部分それぞれでＲ７が必要とする修飾およびその置換基は、一般的に、上述した置換基からＰＧ＊＊基を除去することによって脱保護ステップから開始し、それによりそれぞれ官能基−ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＯ−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ１０、および−ＮＨ２をもたらす。置換基−ＣＮの場合、任意の修飾は、さらに、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム、アルコール溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム、または例えばラネーニッケルを用いる接触還元による等の従来の還元剤を使用して、シアノ基の−ＣＨ２−ＮＨ２置換基への還元を含む。
【０１３５】
Ｒ７のアリール部分またはヘテロアリール部分内の置換基のこの修飾ステップは、レトロステロイド核のＣ１８位に修飾Ｒ７エチル残基（Ｒ７１エチル残基と呼ばれる）を有する一般式ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物の誘導体を結果として生じる、または修飾Ｒ７残基（すなわちＲ７１残基）がすでに所望の残基Ｒ４を表す場合、一般式ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＶＩ、またはＸＸＶＩＩの化合物を直接的にもたらす。従って，修飾残基Ｒ７１は、好ましくは、−ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ１０、−ＮＨ２、および−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基、および残基Ｒ７に対して上述された１つの置換基と任意に置換されたアルール基またはヘテロアリール基を表す。
【０１３６】
すでに上述したように、対応する（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを生成するための１８−（２−Ｒ７／７１／４−置換−エチル）−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタール誘導体の中間体の脱ケタール化（ステップｐ）、一般式ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩの本発明の化合物をもたらすための、任意にそれに続く、または先行する脱水素化（ステップｑ）は、それぞれ最適と思われるところで実施されることが可能である。
【０１３７】
さらに、Ｒ７１の誘導体化は、一般式ＸＸＶＩまたはＸＸＶＩＩの所望の化合物を得るために必要なこともあり、ここでＲ４は上記に定義されるように任意に置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表し、好ましくは、−ＣＨＯ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、および−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４からなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基と置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表し、それによって１つの置換基は、また、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９、−ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択されることが可能であり、ここでＲ９，、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、前述の意味を有する。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、および／またはＲ１４が水素を表す場合、酸素原子または窒素原子の中間体保護は、全体的な反応スキームで必要になり得る。
【０１３８】
Ａ）Ｒ７１アリール基またはヘテロアリール基内の−ＣＨ２−ＯＨ置換基の誘導体化
Ｒ７１が少なくとも１つの−ＣＨ２−ＯＨ基と置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表す場合、誘導体化は、例えばジョーンズ試薬を用いる−ＣＨ２−ＯＨ基のカルボニル−ＣＨＯ基への酸化を含むこともある。あるいは、この酸化反応は、例えば、求電子試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは塩化オキサリル（いわゆる「スワーン酸化」）の存在下で酸化剤としてジメチルスルホキシド（＝ＤＭＳＯ）を用いて実施されることが可能である。さらに、選択的酸化も、酸化剤としてクロロクロム酸ピリジニウム（＝ＰＣＣ）を用いて実施されることも可能である。
【０１３９】
別の選択は、安定な有機ニトロキシルラジカルの触媒量の存在下で酸化反応を実施することである。上記の反応は、有機ニトロキシルラジカルの存在下で電解酸化によって実施されることも可能である。または、酸化反応は、ニトロオキシルラジカル、およびｍ−クロロ過安息香酸、高原子価金属塩、臭化ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウムもしくはカルシウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、または［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン等の超原子価ヨウ素化合物からなる群から選択された共酸化剤の少なくとも１モル当量の存在下で実施されることが可能である。好ましくは、共酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウムである。安定な有機ラジカルは、好ましくは、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，遊離基（ＴＥＭＰＯ、フリーラジカル）等の完全なα−置換ピペリジン−１−オキシラジカルを含む。
【０１４０】
結果として生じるカルボニル官能基は、さらに官能基化され得る（下記参照）。
【０１４１】
−ＣＨ２−ＯＨ置換基の別の可能な修飾は、（ａ）少なくとも１つの置換基−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表す所望のＲ４側鎖を有する対応する化合物を生成するために、適切に置換されたイソシアネートＲ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと、または（ｂ）少なくとも１つの置換基−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表す所望のＲ４側鎖を有する対応する化合物を生成するために、エステル化反応で適切に置換されたカルボン酸Ｒ１１−ＣＯ−ＯＨもしくはより反応するその誘導体（例えば、酸無水物もしくは酸塩化物）と、遊離ヒドロキシル基との反応を含む。
【０１４２】
Ｂ）Ｒ７１アリール基またはヘテロアリール基内の−ＣＯＯＨ置換基の誘導体化
Ｒ７１が、少なくとも１つの−ＣＯＯＨ基と置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表す場合、−ＣＯＯＨ置換基は、適切なアルコールＲ９−ＯＨとの求核置換によってエステルもしくはアミド誘導体に、または当業者にとって周知の反応（例えば、ＥＤＣＩカップリング）によって適切なアミンＲ１２Ｒ１３ＮＨに修飾されることが可能であり、それによって、少なくとも１つの置換基−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９および−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３をそれぞれ有するアリール基またはヘテロアリール基を表す残基Ｒ４を有する一般化合物ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの誘導体を生じる。
【０１４３】
Ｃ）Ｒ７１アリール基またはヘテロアリール基内の−ＯＨ置換基の誘導体化
Ｒ７１が、少なくとも１つの−ＯＨ基と置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表す場合、遊離ヒドロキシル置換基は、（ａ）少なくとも１つの置換基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表す所望のＲ４側鎖を有する対応する化合物を生成するために、適切に置換されたイソシアネートＲ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと、または（ｂ）少なくとも１つの置換基−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表す所望のＲ４側鎖を有する対応する化合物を生成するために、エステル化反応で適切に置換されたカルボン酸Ｒ１１−ＣＯ−ＯＨもしくはより反応するその誘導体（例えば、酸無水物もしくは酸塩化物）と、反応させることが可能である。
【０１４４】
Ｄ）Ｒ７１アリール基またはヘテロアリール基内の−ＮＨＲ１０または−ＮＨ２置換基の誘導体化
Ｒ７１が、少なくとも１つの−ＮＨＲ１０基および／または−ＮＨ２基と置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表す場合、続く反応は、適切に置換された酸ハロゲン化物Ｒ１１−ＣＯ−ハル、適切に置換されたイソシアネートＲ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、および適切に置換されたクロロギ酸エステルＲ１４−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌそれぞれとアミン官能基−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０との反応によって、Ｒ４のアリール基もしくはヘテロアリール基内に少なくとも１つの−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、または−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、および−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１２、または−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４置換基を有する化合物を生じさせることが可能である。
【０１４５】
Ｅ）Ｒ７１アリール基またはヘテロアリール基内の−ＣＨ２−ＮＨ２置換基の誘導体化
Ｒ７１が、少なくとも１つの−ＣＨ２−ＮＨ２基と置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表す場合、続く反応は、適切に置換されたイソシアネートＲ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、適切に置換された酸ハロゲン化物Ｒ１１−ＣＯ−ハルもしくはエステルＲ１１−ＣＯ−ＯＨ、および適切に置換されたクロロギ酸エステルＲ１４−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌそれぞれとアミン官能基−ＣＨ２−ＮＨ２との反応によって、Ｒ４のアリール基もしくはヘテロアリール基内に少なくとも１つの−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１、および−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４置換基を有する化合物を生じさせることが可能である。
【０１４６】
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥに要約される上記の反応の一部は、好ましくは，３，２０−ジケト基の脱ケタール化の前に実施されることができる。
【０１４７】
すでにケタール化した１８−（２−Ｒ７１−置換−エチル）−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン誘導体が、少なくとも１つの−ＣＨ２−ＯＨ基と置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表す残基Ｒ７１を有する場合、上述したように、前述の−ＣＨ２−ＯＨ基のカルボニル−ＣＨＯ基への酸化は、さらなる官能基化のために一般式ＸＸＸ
【化３０】
2009512633.tif 000032
［式中、Ｒ２およびＲ３は上述の意味を有し；
式中、環Ａは、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
ここでＲ１５は、水素、−ＣＨ２−ＯＲ９'；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９'、−ＣＯ−ＮＲ１２'Ｒ１３'、−ハロゲン、−ＯＲ９'、−ＮＨＲ１０'、−ＮＲ１２'Ｒ１３'、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２'、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１'、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２'、−ＮＲ１０'−ＣＯ−Ｒ１１'、−ＮＲ１０'−ＣＯ−ＮＨＲ１２'、および−ＮＲ１０'−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４'からなる群から選択される置換基を表し、およびＲ１５は、好ましくは、水素を表し；ならびに
ここでＲ９，、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４に対して本明細書に記述した意味を有するが、水素を表さず、従来の保護基ＰＧ＊＊も表さない］の役立つ出発化合物が生成する。
【０１４８】
アリール基またはヘテロアリール基Ａ上のカルボニル官能基の誘導体化は、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、および−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４からなる群から選択される置換基を生じさせることが可能であり、および米国特許第５，６９３，６２８号に記載される手順に従ってカルボニル官能基の反応によって実施され得る：例えば、カルボニル基は、Ｙが水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル残基、またはハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル残基である一般式ＮＨ２−Ｏ−Ｙの化合物と反応することが可能であり、それぞれＡ内に−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４置換基を有する化合物を生成する。一般式ＮＨ２−Ｏ−Ｙの化合物は、そのような化合物の形で、または一般式ＮＨ２−Ｏ−Ｙの化合物が反応の選択された条件下で放出される形で存在する。好ましくは、反応は、対応する出発物の等モル比で実施される。アリール基またはヘテロアリール基Ａ内に−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ置換基を有する結果として生じる化合物は、ヒドロキシル−イミノ−メチル基の周知の反応、例えば、不活性溶媒中の適切に置換されたイソシアネートＲ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏとの反応による対応するウレタン誘導体−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２の形成；適切に置換された酸ハロゲン化物Ｒ１１−ＣＯ−ハル、または塩基の存在下での酸無水物（Ｒ１１−ＣＯ）２Ｏ等のアシル化剤を用いることで対応する−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１側鎖を生成するためのエステル化；または適切に置換されたクロロギ酸エステル誘導体Ｒ１４−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌとの反応によって対応する−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４誘導体の形成
によってさらに修飾されることも可能である。
【０１４９】
上述の反応を用いて、一般式ＸＸＶＩの本発明の化合物を生成することが可能である。一般式ＸＸＶＩＩの本発明の化合物をもたらす任意の脱水素化スッテプｑは、全体的な反応スキームで最適と思われるところで、好ましくは、カルボニル官能基へのＮＨ２−Ｏ−Ｙの付加的な前に、実施され得る。
【０１５０】
一般式ＩＩＩまたはＶ
【化３１】
2009512633.tif 000033
の本発明の好ましい化合物の合成の概要および特に一般式ＩＶまたはＶＩ
【化３２】
2009512633.tif 000034
の化合物の概要
［式中、Ｒ１は、依然としてＨ（および一般式ＩＶ−ＨとＶＩ−Ｈそれぞれの化合物として以下に示される）を表し、以下の一般式ＩＶの化合物のための反応スキームＶＩ内に表示される］。しかしながら、一般式ＶＩの化合物をもたらすために、同一の反応が適用され得ることは明らかである：
スキームＶＩ
【化３３】
2009512633.tif 000035
式中、Ｒ５は、本明細書に記述されるまたは残基としての意味を有すことが可能であり、該残基から所望のＲ５残基は、所望のＲ４残基をもたらすために、Ｒ７および／またはＲ７１のアリール基またはヘテロアリール基の任意の置換基の誘導体化のための上述の反応によって引き出されることが可能である。上述したように、反応ステップｈはウィティッヒ付加反応と呼ばれ、ステップｏは水素化、ステップｐは３，２０ジケト官能基の脱ケタール化、およびステップｑはステロイド核の６，７結合の脱水素化と呼ばれる。Ｒ５の誘導体化の反応は、最適と思われるとき、すなわち脱ケタール化（ステップｐ）および／または脱水素化（ステップｑ）の前後に実施され得る。
【０１５１】
一般式ＩＩまたはＶＩＩＩの本発明の化合物を生成するために、ステロイド核のＣ１７位へのさらなる官能性の導入
【化３４】
2009512633.tif 000036
式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、ここでＲ２、Ｒ３、およびＲ４は、上述したような意味を有する。
【０１５２】
Ｃ１７位の誘導体化は、Ｒ４側鎖およびその前駆体Ｒ７およびＲ７１の安定性および反応性によって異なる中間体から、ならびに側鎖のＲ１５またはＲ５置換基から開始されることが可能である。従って、出発物質は、好ましくは、一般式ＸＸＩＶもしくはＸＸＶＩの中間体化合物の１つもしくはそれらの間の任意の中間体、または一般式ＸＸＩＩＩおよびＸＸＶＩＩＩのＣ３およびＣ２０位それぞれに依然として保護されているケト官能基を有する対応する誘導体である。しかしながら、Ｃ１７位をさらに修飾する前に、Ｃ３およびＣ２０位のオキソ基は、脱ケタール化（ステップｐ）によって脱保護される必要がある。従って、以下の中間体化合物の１つは、好ましくは、Ｃ１７官能基の誘導体化の出発物質として使用され、それによって、ヒドロキシル基またはアミノ官能基等のＲ７、Ｒ７１、またはＲ４側鎖の任意の反応基は、適切な保護基ＰＧ＊＊を付加することによって保護される必要がある。
【０１５３】
【化３５】
2009512633.tif 000037
【０１５４】
Ｃ１７位の官能基化は、以下の一般的な反応スキームＶＩＩ（および米国特許第３，５５５，０５３号に、ならびにＨａｌｋｅｓおよびｖａｎ  Ｍｏｏｒｓｅｌａａｒ［１９６９］によって示されるような反応に従って）に表示されるようにＣ１７α位での−ＯＨ基の導入から開始する：
スキームＶＩＩ
【化３６】
2009512633.tif 000038
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ７１、およびＲ４は上述の意味を有し、かつ例えばヒドロキシル基またはアミノ官能基等のＲ７、Ｒ７１、またはＲ４側鎖内の任意の反応基が、適切な保護基ＰＧ＊＊によって保護されている。
【０１５５】
反応スキームＶＩＩは、一般式ＸＸＸＩの対応する３，２０−ジオールを生成するために、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）等の適切な還元剤を用いて、一般式ＸＸＩＶまたはＸＸＶＩの１８−（Ｒ７／７１／４−置換）−エチル−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの還元から開始する。この一般化合物の３−ヒドロキシ基は、次いで、芳香族溶剤または二酸化マンガン中で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等の選択的酸化剤の手段によって選択的に再酸化される。一般式ＸＸＸＩＩの結果として生じる１８−（Ｒ７／７１／４−置換）−エチル−２０−ヒドロキシ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３−オンは、さらに、ピリジン中でトシルクロリドを用いるトシル化によって、シスおよびトランス異性体の混合物中で一般式ＸＸＸＩＩＩの１７，２０不飽和誘導体をもたらす沸騰したピリジンを用いる生成されたトシレートのその後の処理によって脱水された。後者の化合物は、次いで、一般式ＸＸＸＩＶの対応する１７α−ヒドロキシ−１８−（Ｒ７／７１／４−置換）−エチル−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンをもたらすために、化学量論的な酸化剤としてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＭＯ）等のアミンオキシドと、触媒量の四酸化オスミウムの存在下で付加的な過酸化水素を用いて酸素化させる。
一般式ＸＸＸＩＶの化合物は、一般式ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ、またはＸＸＸＶＩＩの化合物を生成するために、（ベルギー特許第５７７，６１５号または米国特許第３，９３７，７００号に一般に記載される反応、および以下の一般的なスキームＶＩＩＩに表示される反応によって）、炭素原子Ｃ１７でヒドロキシル基のエーテル化、エステル化、またはカルボキシル化の反応に従って、さらに修飾されることが可能である：
スキームＶＩＩＩ
【化３７】
2009512633.tif 000039
式中、Ｒ２およびＲ３、Ｒ７、Ｒ７１、ならびにＲ４は、上述の意味を有し、かつ例えばヒドロキシル基またはアミノ官能基等のＲ７、Ｒ７１、またはＲ４側鎖内の任意の反応基が、適切な保護基ＰＧ＊＊によって保護されている。
【０１５６】
適切なアシル化剤は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、無水物、もしくはピリジン−ＨＣｌ等の触媒の存在下で、または有機塩基（例えば、コリジン）等の酸性結合剤の存在下でのカルボン酸、カルボン酸無水物、またはカルボン酸塩化物がある。アシル化反応は、炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン）等の溶媒の存在下で実施される。反応温度は、室温から使用される溶媒の沸点までの範囲で変わる可能性がある。１７−ＯＨ基は別として、出発物質がさらに１つまたは複数のＯＨ基を含む場合、これらもエステル化されるために、さらにＯＨ基はあらかじめ保護される必要がある。
【０１５７】
アルキル化反応は、以下の方法によって実施されることが可能である：
１．Ａｇ２Ｏの存在下でアルキルハロゲン化物を用いる反応。
２．弱酸性、弱アルカリ性、または中性の媒体中でのジヒドロピランまたはジヒドロフランの反応。
【０１５８】
Ｃ１７αヒドキシル基のカルボキシル化は、Ａｇ２ＣＯ３の存在下でアルキルハロゲン化物を用いる反応によって達成され得る。
【０１５９】
一般式ＩＩまたはＶＩＩＩの本発明の目的とする化合物に到達するために、一般式ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ、またはＸＸＸＶＩＩの化合物は、さらに、任意にＲ７、Ｒ７１、およびＲ４残基内でそれぞれ修飾され、所望の側鎖を生成する；特に、任意の保護基ＰＧ＊＊は、除去されることが可能であり、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ１０、または−ＣＨ２−ＮＨ２基等のＲ７もしくはＲ７１のアリール基またはヘテロアリール基の置換基は、上述のようにさらに誘導体化される。さらに、一般式ＩＩの４，６不飽和誘導体をもたらす脱水素化ステップｑは、全体的な反応スキームで最適と思われるところで実施される必要がある。
【０１６０】
図面
図１：モルモットにおける排卵後１０日目から１７日目までの処置期間にわたる血清プロゲステロンプロファイルの決定により評価されたジドロゲステロン（ＰＲ作用薬）、ミフェプリストン（ＰＲ拮抗薬）、および本発明の化合物の坑黄体融解性の活性を示す。
【０１６１】
図２：モルモットにおけるジドロゲステロン（ＰＲ作用薬）、ミフェプリストン（ＰＲ拮抗薬）、および本発明の化合物を用いる処置後の、子宮ＰＲ発現の免疫組織学的スコアを示す（１本の棒は１匹のモルモットを表す）。
【０１６２】
実験の部
実験
本発明の化合物の製造実施例を以下の詳細な合成手順に示す。１つの化合物の合成では、特に明記しない限り、すべての反応を磁気的に攪拌し、またはオービタルシェ−カーを用いて振とうさせた。感受性液体および溶液をシリンジまたはカニューレで移し、ゴム製セプタムを通して反応容器に導入した。これらの場合、反応を乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧下で実施した。市販の品質等級試薬および溶媒を、さらに精製せずに使用した。
【０１６３】
特に明記しない限り、用語「減圧下の濃度」は、ビューキまたはハイドルフ回転式蒸発器（ロータベイパー）または真空遠心分離機（ＧｅｎｅＶａｃ）の約１５ｍｍＨｇでの使用を示す。すべての温度を、未修正の摂氏度（℃）で報告する。特に明記しない限り、すべての部分およびパーセンテージは、容積比である。
【０１６４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、特に明記しない限り、Ｍｅｒｃｋ（登録商標）製のシリカゲルがプリコートされたガラスプレートまたはアルミニウムシートプレート（６０Ａ  Ｆ−２５４〜２５０μｍ）の上で実施した。プレートの視覚化は、以下の技術から１つまたは複数を用いて行なった：（ａ）紫外線照射（２５４ｎｍまたは２６６ｎｍ）、（ｂ）ヨウ素蒸気またはヨウ素蒸気とリンモリブデン酸にさらし、その後加熱する、（ｃ）Ｓｃｈｌｉｔｔｌｅｒ試薬溶液をプレートに噴霧し、その後加熱する、（ｄ）アニスアルデヒド溶液をプレートに噴霧し、その後加熱する、および／または（ｅ）Ｒａｕｘｚ試薬溶液をプレートに噴霧し、その後加熱する。
【０１６５】
融点（ｍｐ）を、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ  Ｔｈｅｒｍｏｖａｒ融点測定装置またはメトラー（Ｍｅｔｔｉｅｒ）ＤＳＣ８２２自動融点測定装置を用いて決定し、未修正である。
【０１６６】
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、標準としてＭｅ４Ｓｉ（δ０．００）またはプロトン化残留溶媒（ＣＨＣｌ３  δ７．２６；ＣＨＤ２ＯＤ  δ３．３０；ＤＭＳＯ−ｄ５  δ２．５０）のいずれかを用いてブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＲＸ（４００ＭＨｚ）またはブルカーＡＤＶＡＮＣＥ（５００ＭＨｚ）分光計で測定した。炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルを、標準としてＭｅ４Ｓｉ（δ０．００）または溶媒（ＣＤＣｌ３  δ７７．０５；ＣＤ３ＯＤ  δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ５  δ３９．４５）のいずれかを用いてブルカーＡＲＸ（１００ＭＨｚ）分光計で測定した。
【０１６７】
化合物のＮＭＲスペクトルおよび元素分析は、割り当てた構造体と一致した。
【０１６８】
重要な中間体または参考実施例−詳細な合成
式ＸＶＩ−Ｈの中間体１８−ホルミル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール
式ＸＶＩ−Ｈの第１の重要な中間体１８−ホルミル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタール
【化３８】
2009512633.tif 000040
の合成を、一般的なスキームＩに示す反応に従って実施し、以下に詳細に述べる。
【０１６９】
９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（９β，１０α−プロゲステロンまたはレトロプロゲステロン）［Ｘ−Ｈ］
【化３９】
2009512633.tif 000041
【０１７０】
式ＩＸ−Ｈの市販のジドロゲステロン（９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）を、還元条件下で式Ｘ−Ｈの対応する９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（９β，１０α−プロゲステロン）に変換する（ステップａ）。
【０１７１】
５０ｇのジドロゲステロン（１６０ｍｌ）を５５０ｍｌのトルエンで溶解させた。１００ｍｌトルエン中の０．７５ｇのＰｄ／ＣａＣＯ３（５％のＰｄ）（１．５％の出発物）の懸濁液を、水素で洗浄した水素化フラスコに導入した。混合物を勢いよく攪拌しながら、触媒を水素化した。次いで、ジドロゲステロン溶液をフラスコに注入し、残留ジドロゲステロンを、各５０ｍｌのトルエンで２回洗い落としながら加えた。３．６ｌのＨ２が吸収されるまで、勢いよく攪拌することで水素化を行なった（約１時間）。次いで、フラスコを空にして、アルゴン（３％）で洗浄した。懸濁液を珪藻土で吸引ろ過させ、少量のトルエンで再度洗浄した。溶媒を真空下で除去し、結果として生じた残留物を約９０ｍｌのＤＣＭで再溶解させた。結晶化を、９００ｍｌの温かいヘキサンを添加することによって開始し、混合物を一晩放置することで、完了させた。形成した結晶を吸引ろ過によって取り除き、１００ｍｌの１０％ＤＣＭ／ヘキサンで再洗浄した。真空乾燥により３６．９ｇの（Ｘ−Ｈ）（［α］Ｄ２０＝−６０（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３））を生じた。溶媒を母液から完全に除去し、残留物（約１３ｇ）を約２０ｍｌのＤＣＭで溶解させた。結晶化を１５０ｍｌのヘキサンを添加することで開始した。吸引ろ過および洗浄後、７．３ｇの（Ｘ−Ｈ）の二次結晶を採取した。全収率：４４．２ｇの（Ｘ−Ｈ）（８８％）。
【０１７２】
２０−シアノ−２０−ヒドロキシ−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン［ＸＩ−Ｈ］（９β，１０α−プロゲステロン ２０ シアノヒドリン）
【化４０】
2009512633.tif 000042
【０１７３】
ステップｂでは、９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（Ｘ−Ｈ）をＨＣＮと反応させて、式ＸＩ−Ｈの対応する２０−シアノ−２０−ヒドロキシ化合物を生成する。
【０１７４】
装置：機械式攪拌器、内部温度計、二口取付け、滴下漏斗、およびガス放出タップ付き５００ｍｌ三つ口フラスコを、下流側に接続した５つの洗瓶（１×空、１×ＣａＣｌ２を満たす、１×空、１×濃縮ＫＯＨ、および最後にアルカリ性Ｈ２Ｏ２溶液；過剰なＨＣＮを吸収して分解させるため）に準備した。均圧管にシャットオフタップを有する滴下漏斗の最上部に、その上部にジャケットコイル冷却器が付いた直線型アダプターが固定されている。タップで閉めることが可能な３つの追加の洗瓶（１×空、１×濃縮ＫＯＨ、および１×アルカリ性Ｈ２Ｏ２溶液）をアダプターの吸引ポートに接続する。ＨＣＮガスを供給する管を、ジャケットコイル冷却器の上端にすりガラスコネクターを介して接続する。３つ口フラスコを循環冷却器の冷却槽に固定し、循環ポンプにジャケットコイル冷却器を通って冷却液を循環させる。シアン化水素ガスを１ｌの３つ口フラスコ内で発生させる。フラスコを、マグネットスターラで加熱することが可能な水槽に設置する。その上に滴下漏斗（アルゴンガス注入口付き）と下向きに傾斜させた蒸留橋（非冷却）を固定する。レシーバは、２５０ｍｌのアダプター付き丸底フラスコを含み、その吸引ポートを、さらに直列に接続した３つの洗瓶（ＨＣＮガスを乾燥させるためのグラスウールおよび塩化カルシウムを充填した）に接続する。ＨＣＮの凝縮を防止するために、レシーバと洗瓶を約５０℃の温度の水槽中に保持する。最後の洗瓶から上述したジャケットコイル冷却器の上部まで管を通し、ジャッケトコイル冷却器内でシアン化水素が続いて凝縮される。すべての継ぎ目をクランプ／ワイヤーで固定し、意図せずにゆるむことがないようにする。装置からの２ヵ所の放出口（一連の５つの洗瓶から下流側および一連の３つの洗瓶から下流側）をドラフトに直接接続し、ガスマスクを手元に保管しておく。
【０１７５】
反応：１）最初に、３５ｇ（１１１ｍｍｏｌ）の９β，１０α−プロゲステロンを５００ｍｌ３つ口フラスコに導入し、４２５ｍｌのＭｅＯＨで懸濁させた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、それによって装置全体に不活性アルゴン雰囲気を提供し、次いで、約−５℃まで冷却（アルゴンの緩流下で）した。４．７ｍｌのトリエチルアミン（３３ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。２）５０ｍｌの水を１ｌの３つ口フラスコに導入し、１０４ｇの濃縮Ｈ２ＳＯ４（９５％；１．０ｍｏｌ）と０．６ｇの硫酸第二鉄を加え、水槽を７０℃に調節した。次いで、８２ｇシアン化ナトリウム（１．６７ｍｏｌ）の１４０ｍｌ水溶液を滴下漏斗に満たした。３）冷却剤循環ポンプに電源を入れ、ＨＣＮガスを凝縮するためにジャッケトコイル冷却器を冷却した。シアン化物溶液を１ｌの３つ口フラスコに徐々に滴下添加することで発生するＨＣＮは、しばらくしてジャケットコイル冷却器内に凝縮し、５００ｍｌフラスコ上の滴下漏斗に滴下した（約４５分後、５８ｍｌの液体ＨＣＮを採取した）。装置内の残留ＨＣＮをすべてジャケットコイル冷却器に移すために、アルゴンを慎重に注入した。４）次いで、攪拌した９β，１０αプロゲステロン懸濁液に液体ＨＣＮを１５分間かけて滴下添加した。温度が均一になった時点で、反応混合物を−８℃〜−３℃で２日間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析で制御した（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．７；生成物Ｒｆ：０．５）。
【０１７６】
後処理：ＨＣＮ残留物を洗瓶に入れるために、装置をアルゴンで洗浄した。５００ｍｌフラスコの上の滴下漏斗に１００ｍｌの希釈硫酸を満たし、それを２時間かけて反応混合物に滴下添加させ、それによって過剰ＨＣＮをアルゴンの緩流下で洗瓶に入れた。次いで、反応混合物を前もって冷却した（５℃）１ｌのＤＣＭに加え、最後の残留ガスをアルゴンで気泡させて除去した。相を分離させて、水相を冷たいＤＣＭで抽出する（各２００ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄した（酸性の冷水、各２００ｍｌで２回）。溶媒を真空下で乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および除去した後、黄色がかった結晶状で３８．１ｇの（ＸＩ−Ｈ）を採取した（１００％収率）。
【０１７７】
１８−シアノ−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（１８−シアノ−レトロプロゲステロン）［ＸＩＩ−Ｈ］
【化４１】
2009512633.tif 000043
【０１７８】
ステップｃでは、式ＸＩＩ−Ｈの１８−シアノ誘導体を得るために、式ＸＩ−Ｈの２０−シアノ−２０−ヒドロキシ−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを、ヨウ素および四酢酸鉛（ＬＴＡ）の存在下で照射によって変換する。
【０１７９】
装置として、マグネットスターラ、ジャケットコイル還流冷却器、およびアルゴン接続を備えた１ｌの石英フラスコを準備して、高圧水銀蒸気ランプ（４００Ｗ、フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）ＨＰＡ４００／３０  ＳＤ−Ｃ）およびアルミニウム反射板を装備した（距離約５ｃｍ）。フラスコにアルゴンを満たし、２４ｇのＬＴＡ（ＫＯＨ／アルゴンで予備乾燥させた）を導入した。１０ｇのＣａＣＯ３と５００ｍｌのシクロヘキサンを添加した後、懸濁液を加熱して、アルゴン下で１／２時間還流させ、その後約３５℃まで冷却した。２５０ｍｌＤＣＭ中の８．５ｇシアノヒドリン（ＸＩ−Ｈ）溶液を製造して、アルゴンで脱気させ、次いで冷却器を通して四酢酸鉛懸濁液に加えた。２．１ｇのヨウ素をアルゴンの緩還流下で加えた。照射を３回実施し（各々約６分間）、各照射後、フラスコを３分の１回転させ、さらに２．１ｇのヨウ素を加えた。次いで、フラスコの内壁上の付着物をアルゴンの緩流下で除去し、再び２０．１ｇの四酢酸鉛と２．１ｇのヨウ素を加え、その後、上述のようにさらに３回の照射（各々約６分間）を実施した。反応の進行をＴＬＣ分析で制御した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．５；生成物Ｒｆ：０．２５）。後処理：反応混合物を冷却、放置して沈澱させた。上澄みを別に保持し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した（約１００ｇ／ｍｌ；２００ｍｌで２回）。残留固体／スラリーをブフナー漏斗の上に洗い流して吸引ろ過させ、次いでＤＣＭで洗浄した（１００ｍｌで２回）。固体を廃棄し、収集した濾液をチオ硫酸溶液で振とうさせた。合わせたチオ硫酸洗浄溶液をＤＣＭで逆抽出させた。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。次いで溶媒を真空下で除去した。油性の残留物を−２０℃で保管する。反応を４〜５回実施した後、採取した反応生成物全部を合わせて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけた（移動溶媒：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０）。出発物として３８ｇのシアノヒドリンＸＩ−Ｈから、２４．５ｇの（ＸＩＩ−Ｈ）を黄色がかった凍結気泡の形状で採取した（６５％収率）。
【０１８０】
2009512633.tif 000044
【０１８１】
１８−シアノ−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール［ＸＩＩＩ−Ｈ］
【化４２】
2009512633.tif 000045
【０１８２】
ステップｄでは、式ＸＩＩＩ−Ｈの１８−シアノ−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタールを生成するために、式ＸＩＩ−Ｈの１８−シアノ−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの２つのオキソ基をエチレングリコールを用いるケタール化によって保護する。
【０１８３】
２１．５ｇの１８−シアノ−レトロプロゲステロン（ＸＩＩ−Ｈ）（６３．３ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのエチレングリコールで懸濁させた。２１ｍｌのＴＭＯＦ（０．１９ｍｏｌ）を加えて、約１／４時間攪拌した。次いで、１５０ｍｌのヘプタンと５０ｍｌのジオキサンを加えた。混合物を室温で１／２時間攪拌した。０．１２ｇのｐＴｏｓＯＨ水和物を加えて、混合物を再び室温で一晩攪拌した。１８時間後、反応混合物をＴＬＣ分析で制御した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．２；生成物Ｒｆ：０．５）。１ｍｌのコリジンを反応混合物に添加した後、７００ｍｌのトルエンと９００ｍｌの半飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を約５分間十分に攪拌した。相を分離させ、水相をトルエンで抽出した（各２００ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄（各４００ｍｌのＨ２Ｏで３回）し、それによって水性洗浄を兼ね、トルエンで逆抽出させた。複合有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を２００ｍｌのＤＥＥ中で沸騰させて、攪拌しながら冷却した。約１時間後、混合物を吸引ろ過し、さらに少量のＤＥＥで洗浄し、１５．５ｇの（ＸＩＩＩ−Ｈ）黄色がかった結晶を採取した。
【０１８４】
母液を真空下で蒸発させ、残留物を２００ｍｌのＤＩＰＥで懸濁させて、短時間で沸騰させた。５ｍｌのイソプロパノールを添加することによって、完全に溶解させた。約５ｇの活性炭を添加した後、混合物を再び沸騰させて、攪拌しながら徐々に冷却した（１時間）。混合物を珪藻土で吸引ろ過して、ＤＩＰＥで再洗浄した。濾液を約８０ｍｌまで蒸発させ、短時間沸騰させてから、攪拌しながら徐々に冷却した（１８時間）。二次結晶を吸引ろ過によって除去して、ＤＥＥで洗浄し、真空下で乾燥させ、さらに３ｇの黄色がかった結晶（ＸＩＩＩ−Ｈ）を採取した。
【０１８５】
溶媒を真空下で母液から除去し、残留物（約８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２０３（中性）、移動溶媒：ＭＴＢＥ／ヘキサン  約７５：２５）にかけて、さらに４．２ｇの（ＸＩＩＩ−Ｈ）を黄色がかった凍結気泡の形状で採取した。（ＸＩＩＩ−Ｈ）の全収率２２．７ｇ（８４％）
【０１８６】
2009512633.tif 000046
【０１８７】
１８−シアノ−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール［ＸＶ−Ｈ］
ステップｅおよびｆでは、Δ５−ジケタールおよびΔ４−２０−モノケタール誘導体の結果として生じる混合物の異性化、部分的脱ケタール化、およびクロマトグラフ分離によって、式ＸＩＩＩ−Ｈの１８−シアノ−３，２０−ジケタール誘導体を式ＸＶ−Ｈの対応するΔ５−１８−シアノ−３，２０−ケタール化ジオンに変換する。
【０１８８】
【化４３】
2009512633.tif 000047
【０１８９】
マグネットスターラ、４Å分子ふるいカートリッジ／貫流型抽出器を備えた還流冷却器、およびアルゴンフラスコを備えたフラスコに、最初に２００ｍｌのベンゼン、５３ｇのグリコール、および０．２５ｇのｐ−ＴｏｓＯＨ水和物を導入し、還流下で加熱し、それによって凝縮生成物が分子ふるいカートリッジから滴下した（約１〜２時間）。溶液を冷却した。次いで、１００ｍｌベンゼン中の２４．１ｇジケタールＸＩＩＩ−Ｈ（５６．４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。不活性アルゴン雰囲気下で、還流させながら混合物を継続的に加熱した。約８〜１６時間後異性化過程を完了させ、反応の進行をＴＬＣ分析で制御した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０：８０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；Δ４（ＸＩＩＩ−Ｈ）：Ｒｆ：０．２；Δ５（ＸＶ−Ｈ）：Ｒｆ：０．２２；モノケタール（ＸＩＶ−Ｈ）：Ｒｆ：０．１）。後処理：１０ｇのＫ２ＣＯ３（無水）を加え、混合物を十分に攪拌した（５分間）。０．５ｌの半飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した後、十分に攪拌して、相を分離させ、水相をベンゼンで抽出した（各１５０ｍｌで３回）。複合有機相を洗浄し（２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、２００ｍｌの水；洗液を逆抽出した）、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。
【０１９０】
結果として生じた異性体混合物（Δ−４／Δ−５）（約２５ｇ）を、次いで、５ｌの３つ口フラスコ中の９００ｍｌのＡＣＮで溶解させた。３８０ｍｌのホウ酸塩緩衝液（５ｇのＮａＢ４Ｏ７・ｘ１０Ｈ２Ｏの５００ｍｌ水溶液、１８％ＨＣｌ溶液を添加することによってｐＨ８に上げた）を加えた。次いで、９７７ｍｇの硝酸アンモニウムセリウム（Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６、１．７８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水と２０ｍｌのＡＣＮに溶解させた溶液を異性体混合物に加えた。結果として生じた混合物を室温で１５分間攪拌した。制御をＴＬＣ分析で実施した。２０分後に、１．３ｌの水と１．３ｌのＤＥＥを加えて、混合物を十分に攪拌した。相を分離させ、水相をＤＥＥで抽出した（各７５０ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄して、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３  中性、移動溶媒：ＭＴＢＥ／ヘキサン  ７５：２５）にかけた。９．１ｇのＸＶ−Ｈの無色の結晶を採取した（３８％収率）（融点：１５０〜１５１℃）。さらに溶出させた後、約１１．１ｇのモノケタール（ＸＩＶ−Ｈ）を凍結気泡として採取した。ジケタール（ＸＩＩＩ−Ｈ）をもたらし、この方法で再利用するために、反応ステップｄと同様の方法でモノケタールを再びケタール化させることが可能である。
【０１９１】
１８−ホルミル−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール［ＸＶＩ−Ｈ］
【化４４】
2009512633.tif 000048
【０１９２】
ステップｇでは、一般式ＸＶＩ−Ｈの所望の１８−ホルミル−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタール化合物に加水分解されるアルジミン中間体をもたらすため、式ＸＶ−ＨのΔ５−１８−シアノ−３，２０−ジケタールを、ジイソブル−アルミニウム−水素化物（ＤＩＢＡＨ）等の還元剤によって処理する。
【０１９３】
マグネットスターラ、セプタム、アルゴン接続付き還流冷却器、および計泡器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコをアルゴン下で予熱して、２．５ｇの１８−シアノ−Δ５−ジケタール（ＸＶ−Ｈ）（５．８５ｍｍｏｌ；真空下でＰ２Ｏ５上で乾燥させた）を導入し、不活性アルゴン雰囲気の供給下で１１０ｍｌのトルエンに溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却し、次いで７．２５ｍｌのＤＩＢＡＨ（トルエン中２０％、０．８６ｇ／ｍｌ）をシリンジで滴下添加した。混合物をさらに１５分間攪拌する。次いで、２４ｍｌのエタノールを加え、その後６０ｍｌのＨ２Ｏおよび２．５ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を加熱して、還流させ、ガス発生が止まるまで沸騰させた（約１／２時間）。反応混合物を冷却し、相に分離させた。水相を飽和ＮａＣｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（各５０ｍｌ）で希釈し、トルエンで抽出した（各７５ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄し（半飽和ＮａＨＣＯ３溶液）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空下で溶媒が約１５〜２０ｍｌ残るまで除去した（浴温４０℃）。生成物（ＸＶＩ−Ｈ）を含有するこの粗溶液をさらに精製せずに直ちに次の反応ステップｈ（ウィティッヒ試薬の添加）で使用し、平行して準備した使用可能なイリド溶液に滴下添加し、一般式ＸＶＩＩの対応するウィティッヒ付加物を得るために即刻反応させた。
ウィティッヒ試薬Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ２−Ｒ７の製造、ここでＲ７は、水素または任意に置換されたヘテロアリール残基またはアリール残基を表す。ウィティッヒ試薬（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ２−Ｒ７ホスホラン（またはホスホニウム−イリド））を対応するトリフェニールホスホニウムハロゲン化合物塩（Ｐｈ３Ｐ−ＣＨ２−Ｒ７）から常に新しく製造する。該ハロゲン化合物塩は、市販されており、または当業者には周知の方法である、フェニルリチウムまたはブチルリチウム等の強塩基との接触によって合成することが可能である。
【０１９４】
残基Ｒ７は、水素、ヘテロアリール残基、またはアリール残基を表し、ヘテロアリール基またはアリール基内で、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＧ＊＊；−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９，、−ＣＯ−Ｏ−ＰＧ＊＊、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９，、−ＣＯ−ＮＲ１２，Ｒ１３，、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｏ−ＰＧ＊＊、−Ｏ−Ｒ９，、−Ｎ（ＰＧ＊＊）２、−ＮＰＧ＊＊Ｒ１０、−ＮＲ１２，Ｒ１３，、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意に置換され、それによってＰＧ＊＊は、ヒドロキシル官能基またはアミン官能基のための従来の保護基を表し、ならびにＲ９，、Ｒ１２，、およびＲ１３，は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、またはＲ１２，およびＲ１３，は、結合される窒素原子と共に、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、この複素環は飽和、部分不飽和、または芳香族であり、付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，またはＳからなる群から選択される１、２、もしくは３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は、複数の縮合環系の任意の部分である。または、Ｒ７のアリール部分は、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、７、もしくは８−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換される。
【０１９５】
ウィティッヒ試薬のための好ましい実施例は、以下を含む：
【化４５】
2009512633.tif 000049
【０１９６】
実施例−詳細な合成
本発明の性質および同発明を実施する方法をより完全に説明するために、以下の実施例が提示されるが、それらは制限的と受け止められてはならない。
【０１９７】
１．）１８−（２−ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４０）および１８−（２−ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン３，２０−ジオン（＝１８−（２−ヒドロキシエチル）−ジドロゲステロン）（第４１）
【化４６】
2009512633.tif 000050
【０１９８】
本発明のこれら２つの化合物を一般的反応スキームＩＩ（ステップｈ、ウィティッヒ付加反応）およびＩＩＩに示されるような反応によって得た。
【０１９９】
１．ａ）１８−ビニル−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール（ＸＶＩＩ−Ｈ）
この中間体化合物を以下のスキームに従ってウィティッヒ付加反応によって製造した：
【化４７】
2009512633.tif 000051
【０２００】
１２．５ｇの乾燥臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３５．１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＴＨＦで懸濁させた。不活性アルゴン雰囲気下で、この混合物をドライアイス／アセトンを使って約−６５℃まで冷却した。次いで、１４ｍｌのＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；３５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−６５℃で３０分間攪拌し、次いで３０分間かけて温度を室温まで上げた。溶液がほとんど透明に見えるまで、さらに攪拌した（約１時間）。次いで、溶液を−６５℃まで冷却して、１．５ｇの粗製１８−ホルミル−Δ−５−ジケタール（ＸＶＩ−Ｈ）（２０ｍｌのトルエンに溶解させた）（３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−６５℃で１／２時間連続して攪拌し、次いで、温度を１／２時間かけて室温まで徐々に上げて、さらに、室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析で制御した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０：７０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．２５；生成物Ｒｆ：０．５）。２４〜４８時の反応時間後、このバッチを０．５ｌの水と２００ｍｌのＥｔＯＡｃ混合液に加えて十分に攪拌した。相を分離させて、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（各２００ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。結果として生じた残留物をシリカゲル（移動溶媒：ＭＴＢＥ／ヘキサン約１０：９０）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。収率：１．０ｇの（ＸＶＩＩ−Ｈ）を無色の凍結気泡として採取した。
【０２０１】
2009512633.tif 000052
【０２０２】
１．ｂ）１８−（２−ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール（ＸＶＩＩＩ−ＯＨ）
以下のスキーム（スキームＩＩＩのステップｉ）に従って、ヒドロホウ素化およびそれに続く酸化によって式ＸＶＩＩ−Ｈのビニル誘導体を１８−（２−ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタールに変換させた：
【化４８】
2009512633.tif 000053
【０２０３】
０．７９ｇの１８−ビニル−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール  ３，２０−ジエチレンジオキシケタール（ＸＶＩＩ−Ｈ）（１．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦで溶解させた。不活性アルゴン雰囲気下で、この溶液をドライアイス／アセトンで−６５℃まで冷却し、次いで２ｍｌのＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌して、徐々に−３０℃まで上げ（１時間）、さらに２〜３時間−３０℃〜−２０℃で攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析で制御した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．８；生成物Ｒｆ：０．４５：反応混合物の試料を１／４ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨに加えて、振とうした。１分後、Ｈ２Ｏ２を５滴と少量のＭＴＢＥを加えて、再び振とうした。通常のように、斑点が見えるようになった）。後処理：温度を約−１０℃まで上げ、１０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２ｍｌのＨ２Ｏ２溶液（３５％）を加え、再び混合物を３５℃で１５分間攪拌した。このバッチを５０ｍｌの水と５０ｍｌのＤＥＥ混合液に加えて、十分に振とうした。相を分離させ、水相をＤＥＥで抽出した（各２０ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄し、乾燥させて、溶媒を真空下で除去した。収率：０．８３ｇの（ＸＶＩＩＩ−ＯＨ）を無色の凍結気泡として採取した（１００％）。
【０２０４】
１．ｃ）１８−（２−ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４０）
【化４９】
2009512633.tif 000054
【０２０５】
一般的なスキームＩＩＩのステップｋに従って、式ＸＶＩＩＩ−ＯＨのジケタール誘導体を１８−（２−ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４０）に変換させた：０．８３ｇの１８−（ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール（ＸＶＩＩＩ−ＯＨ）（１．８７ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのアセトンに溶解させた。次いで、３ｍｌの１８％Ｈ２ＳＯ４を加え、混合物を室温で約１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析で制御した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．４５；生成物Ｒｆ：０．２）。後処理：バッチを１５０ｍｌの半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈して、ＤＥＥ（１５０ｍｌ）で攪拌した。相を分離させ、水相をＤＥＥで抽出した（各１００ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ）、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。結果として生じた物質を２０ｍｌの温かいＭＴＢＥで溶解させ、結晶化させるために播種して、＋５℃で一晩放置した。結晶を吸引ろ過によって除去し、真空下で乾燥させた。収率：３１７ｍｇの無色の結晶（第４０）を採取した（約４７％）。粗母液もさらに使用した。
【０２０６】
2009512633.tif 000055
【０２０７】
１．ｄ）１８−（２−アセトキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（ＸＸ−Ａｃ）
ステロイド核の６、７−位に第２の２重結合を再導入するためには、以下のスキーム（一般的なスキームＩＩＩのステップＩに対応する）に示すように遊離ヒドロキシル基を最初に保護する必要がある：
【化５０】
2009512633.tif 000056
【０２０８】
０．４２ｇの１８−（２−ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４０）（粗液、約１．１７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で溶解させた。まず、１４．３ｍｇの４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）（１１７μｍｏｌ）、次いで２８７μｌのピリジン（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１２２μｌのＡｃ２Ｏ（１．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で８時間攪拌した（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．２；生成物Ｒｆ：０．５）。後処理：溶媒を真空下で除去し、残留物をＭＴＢＥ（７５ｍｌ）で再溶解させた。洗浄を２０ｍｌの１％ＨＣｌ、３０ｍｌ半飽和ＮａＨＣＯ３で２回行なった。複合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ４）、溶媒を真空下で除去した。該物質を３〜４ｍｌの温かいＭＴＢＥで溶解させ、混濁が始まるまでヘキサンを加えた。結晶化させるためにバッチを播種し、室温で一晩放置した。結晶を吸引ろ過によって除去し、真空下で乾燥させた。収率：２８２ｍｇの無色の結晶（ＸＸ−ＡＣ）を採取した（６０％）。
【０２０９】
2009512633.tif 000057
【０２１０】
１．ｅ）１８−（２−アセトキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン３，２０−ジオン（ＸＸＩ−Ａｃ）
以下のスキーム（一般的なスキームＩＩＩのステップｍに対応する）に示すように、１８−（２−アセトキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（ＸＸ−Ａｃ）を脱水素化によって対応する４，６不飽和誘導体に変換する：
【化５１】
2009512633.tif 000058
【０２１１】
セプタムとマグネットスターラ付き１００ｍｌ先細フラスコ（ｐｏｉｎｔｅｄ  ｆｌａｓｋ）に２５ｍｌの無水ジオキサンおよびガス状の塩化水素（氷冷下で）を導入し、塩酸含有量を決定して、約９０ｍｇのＨＣｌ／ｍｌの含有量を確立するようジオキサンで希釈した。カラム（４×１８ｃｍ）にＤＥＥ中の酸化アルミニウム（中性）スラリーを詰め、慎重にエーテル性の塩酸（２００ｍｌ、約４０ｍｇ  ＨＣｌ／ｍｌを含有する）で調整した。カラムを２００ｍｌのＤＥＥで洗浄した。次いで、３１７ｍｇのアセトキシステロイド（ＸＸ−Ａｃ）（８１９μｍｏｌ）と２４０ｍｇのＤＤＱ（１．０６μｍｏｌ）を３ｍｌのジオキサン（無水）で溶解させ、溶解するまで室温で攪拌した。この溶液を、上記の（滴定した）塩酸／ジオキサン溶液に攪拌しながらカニューレで加えた。反応混合物をさらに室温で２０分間攪拌した。次いで、該バッチを１５０ｍｌのＤＥＥで希釈して、直ちに上述の酸化アルミニウムのカラムに導入した。このカラムを１ｌのＤＥＥで洗浄し、さらにＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０で溶出させた。合計２０の画分に、各々２００ｍｌを採取した。非極性の二次生成物を最初に溶出させた。それに続く画分（生成物を含有する）を合わせ、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル（移動溶媒：ＤＣＭ／ＭｅＣＮ  約９７：３〜９０：１０）上でクロマトグラフィーによって超精製した。収率：２０５ｍｇの（ＸＸＩ−Ａｃ）を黄色の油として採取した（６５％）。
【０２１２】
１．ｆ）１８−（２−ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン３，２０−ジオン（第４１）
所望の１８−（２−ヒドロキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン３，２０−ジオン（本発明の第４１化合物）をもたらすために、１８−（２−アセトキシエチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン３，２０−ジオン（ＸＸＩ−Ａｃ）を一般的なスキームＩＩＩのステップｎに対応する反応によって脱保護する。
【０２１３】
マグネットスターラ付き１００ｍｌ先細フラスコに１２０５ｍｇのアセトキシステロイド（ＸＸＩ−Ａｃ）（５１４μｍｏｌ）を導入し、１１ｍｌのジオキサンで溶解させた。２．５ｍｌの水に溶解させた３２．５ｍｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７２μｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で４時間攪拌した。（ＴＬＣ分析をＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）を用いて行なった；出発物Ｒｆ：０．３；生成物Ｒｆ：０．１）。後処理：２００ｍｌの水を反応混合物に加えて、５０ｍｌのＭＴＢＥで振とうさせることによって抽出した（３回）。複合有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、クロマトグラフ精製を実施した（移動溶媒：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０〜７０：３０）。高真空下で慎重に乾燥させた後、１５４ｍｇの第４１化合物を黄色がかった固体として採取した（８３％）。
【０２１４】
2009512633.tif 000059
【０２１５】
（ＮＭＲによると、該物質は依然として約１０％の未同定不純物を含有したが分離することができなかった。）
【０２１６】
２．）１８−（２−［４−ヒドロキシメチルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第７）
【化５２】
2009512633.tif 000060
【０２１７】
本発明のこの第７化合物を、一般的な反応スキームＩＩ（ステップｈ、ウィティッヒ付加反応）、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩにそれぞれ示されるような反応によって得た。
【０２１８】
２．ａ）１８−（２−［４−（ＴＢＤＰＳ−オキシメチル）−フェニル］−ビニル）−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール（ＸＶＩＩ−２）
この中間体化合物を以下のスキームに従ってウィティッヒ付加反応によって製造した：
【化５３】
2009512633.tif 000061
【０２１９】
８．２ｇの乾燥ホスホニウム塩（１１．７ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの無水ＴＨＦに導入して、懸濁させた。不活性アルゴン雰囲気下で、混合物をドライアイス／アセトンで−６５℃まで冷却し、次いで、５ｍｌのＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；１２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。攪拌を−６５℃で３０分間継続させ、次いで温度を３０分かけて室温まで上げ、溶液がほぼ透明になるまで混合物をさらに１５分間攪拌した。次いで、溶液を再び−６５℃まで冷却し、１８−ホルミルジケタール（ＸＶＩ−Ｈ）のトルエン溶液（２．５ｇの粗製１８−ホルミル−Δ−５−ジケタール（ＸＶＩ−Ｈ）を２０ｍｌのトルエンに溶解させた）（５．８５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。攪拌を−６５℃でさらに３０分間継続させ、次いで温度を１時間かけて徐々に室温まで上げ、アルゴンの非常にゆっくりとした緩流下の室温で混合物をさらに一晩攪拌した。（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０：７０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．２；生成物Ｒｆ：０．５）。後処理：約２４〜４８時間後、バッチを１ｌの水と２５０ｍｌのＥｔＯＡｃの混合液に加えて、十分に攪拌した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（各２５０ｍｌで３回）。複合有機相を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ）、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル（移動溶媒：ＭＴＢＥ／ヘキサン  約２０：８０）上でクロマトグラフィーにかけた。収率：２．０９ｇの（ＸＶＩＩ−２）を無色の凍結気泡として採取した。化合物は、シス／トランス混合物として存在し、さらに水素化を行なった後のみに明確に特徴付けられた。
【０２２０】
２．ｂ）１８−（２−［４−（ＴＢＤＰＳ−オキシメチル）−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール（ＸＸＩＩＩ−２）
スキーム（一般的なスキームＩＶのステップｏに対応する）に従って対応する１８−（２−［４−（ＴＢＤＰＳ−オキシメチル）−フェニル］−エチル）−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタール  ＸＸＩＩＩ−２を生成するために、化合物ＸＶＩＩ−２から開始する次の反応ステップは、不飽和側鎖の還元であった：
【化５４】
2009512633.tif 000062
３３０ｍｇの触媒（炭酸カルシウム（５％）上のパラジウム）を３０ｍｌのトルエンと３６ｍｌのエタノールで懸濁させた。次いで、触媒をＨ２の雰囲気下で攪拌することによって水素化した。２．０５ｇのウィティッヒ付加物（ＸＶＩＩ−２）（２．６５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのトルエンで溶解させて、アルゴンで脱気させ、水素化触媒に加え、３時間勢いよく攪拌することで水素化させた。（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０：８０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．７；生成物Ｒｆ：０．７２）。後処理：反応混合物を、珪藻土層に吸引ろ過させ、トルエンで再洗浄した。濾液を、真空下で蒸発させた。収率：２．１ｇの（ＸＸＩＩＩ−２）を無色の凍結気泡として採取した。
【０２２１】
2009512633.tif 000063
【０２２２】
２．ｃ）１８−（２−［４−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール（ＸＸＩＩＩ−３）
以下のスキームに従って対応する１８−（２−［４−ヒドロキシメチル］−フェニル）−エチル）ステロイド  ＸＸＩＩＩ−３を生成するために、化合物ＸＸＩＩＩ−２から開始する次の反応ステップは、側鎖内の保護基の除去であった：
【化５５】
2009512633.tif 000064
【０２２３】
２ｇのステロイド（ＸＸＩＩＩ−２）（２．６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＴＨＦで溶解させた。２．７ｌｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中１Ｍ，５％Ｈ２Ｏ；２．７１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で１．５時間攪拌した（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．６；生成物Ｒｆ：０．２）。後処理：溶媒を真空下で除去し、残留物を５０ｍｌのＤＥＥと５０ｍｌの水で再溶解させた。十分に攪拌した後、相を分離させ、水相をＤＥＥで抽出した（各５０ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去した後、残留物をシリカゲル（移動溶媒：ＭＴＢＥ／ヘキサン約３０：７０〜７５：２５）上でクロマトグラフィーにかけた。収率：１．３６ｇの（ＸＶＩＩＩ−３）を無色の凍結気泡として採取した。
【０２２４】
2009512633.tif 000065
【０２２５】
２．ｄ）１８−（２−［４−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第７）
一般的なスキームＶのステップｐに従って、化合物ＸＸＩＩＩ−３の脱ケタール化は、対応するレトロプロゲステロン誘導体の第７化合物をもたらした。
【０２２６】
６５ｍｌアセトン中の１．１９ｇのジケタールＸＸＩＩＩ−３（２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に４ｍｌの希釈（２０％）硫酸を加えて室温で５時間攪拌した（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．４；生成物Ｒｆ：０．２）。後処理：溶媒アセトンを真空下で除去し、残留物を２５０ｍｌのＤＥＥと２５０ｍｌの水の混合液で再溶解させた。十分に攪拌した後、相を分離させ、水相をＤＥＥで３回抽出した。複合有機相を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去した後、１．０ｇの第７化合物を無色の凍結気泡として採取した。
【０２２７】
３．）１８−（２−［４−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第９）
１８−（２−［４−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第９）を１８−（２−［４−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第７）
【化５６】
2009512633.tif 000066
の酸化によって採取した。
【０２２８】
３２ｍｌの水と４ｇのＮａＨＣＯ３を４０ｍｌＤＣＭ中の１．６ｇの第７化合物（３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を０〜５℃まで冷却した。１７ｍｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（１０７μｍｏｌ）を添加した後、２．２ｍｌのＮａＯＣｌ溶液（１３％、４．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、勢いよく攪拌した。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌した（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．３；生成物Ｒｆ：０．５）。さらにＮａＯＣｌ溶液の部分を完全な変換が得られるまで加えた。後処理：相を分離させて、水相を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（各４０ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去した後、１．７ｇの残留物を採取し、シリカゲル（移動溶媒：ＭＴＢＥ／ヘキサン約５０：５０）上でクロマトグラフィーにかけた。収率：１．５６ｇの第９化合物を無色の凍結気泡として採取した。
【０２２９】
４．）１８−（２−［４−オキシイミノホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１）
１８−（２−［４−オキシイミノホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１）を１８−（２−［４−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第９）
【化５７】
2009512633.tif 000067
の変換によって得た。
【０２３０】
１００ｍｌのＡＣＮに溶解させた０．９ｇのアルデヒドステロイド（第９）（２．０２ｍｍｏｌ）を１４ｍｌの緩衝酢酸溶液（２．６ｇのＮａＯＡｃを５０ｍｌのＨ２Ｏに溶解させて、ＨＯＡｃでｐＨ５．０に調整した）および１４７ｍｇのＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．１２ｍｍｏｌ）と混合させて、室温で３〜５時間攪拌した（ＴＬＣ分析：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．７；生成物Ｒｆ：０．３）。後処理：反応混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、２００ｍｌのＤＥＥで十分に攪拌した。相を分離させて、水相をＤＥＥで抽出した（各１００ｍｌで３回）。複合有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去した後、０．８９ｇの半結晶の残留物を採取し、シリカゲル（移動溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９９．５：０．５）上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を合わせて、ＭＴＢＥから結晶化させた。収率：０．５６ｇの第１化合物を無色の結晶として採取した。
【０２３１】
2009512633.tif 000068
【０２３２】
５．）１８−（２−［４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４）
１８−（２−［４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４）を、イソシアン酸エチルと１８−（２−［４−オキシイミノホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１）との反応によって得た。
【０２３３】
【化５８】
2009512633.tif 000069
【０２３４】
還流冷却器、アルゴン接続、およびマグネットスターラを備えた２５ｍｌシュレンクフラスコに、４ｍｌのトルエンと４ｍｌのＡＣＮに溶解させた０．３１２ｇのアルデヒドオキシムステロイド（第１）（６７５μｍｏｌ）を不活性アルゴン雰囲気下で供給した。次いで、９．４μｌのトリエチルアミン（ＴＥＡ）（６８μｍｏｌ）を加え、続いて１０５μｌのイソシアン酸エチルを加え、混合物を６５℃で攪拌した。１時間の間隔を置いて、さらに、各１０５μｌのイソシアン酸エチルの２部分をシリンジで加えた（計４．０５ｍｍｏｌのイソシアン酸エチルを加えた）。アルゴン下の６５℃で混合物をさらに攪拌した。必要に応じて、完全な変換が得られるまで、さらにイソシアン酸エチル／ＴＥＡを加えた（２４〜４８時間）（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ７０：３０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．６；生成物Ｒｆ：０．４）。後処理：溶媒を真空下で除去し、過剰なイソシアン酸エチル／トリエチルアミンを高真空下で取り除いた（１／４時間）。採取した残留物（約０．４７ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した（移動溶媒：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９９：１）。収率：０．３６ｇの第４化合物を無色の凍結気泡として採取した。
【０２３５】
2009512633.tif 000070
【０２３６】
６．）１８−（２−［４−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１０）
１８−（２−［４−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１０）を、一般的なスキームＶのステップｑに従って１８−（２−［４−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第９）の脱水素化によって得た。
【０２３７】
【化５９】
2009512633.tif 000071
【０２３８】
以下の試薬量を用いて上記の実施例１．ｅ）に記述されるように反応を実施した：
１５ｍｌのジオキサン／ＨＣｌ（約１７０ｍｇ  ＨＣｌ／ｍｌ）
ＤＥＥ中に酸化アルミニウム（中性）スラリーを詰めたカラム（４×１２ｃｍ）
２５０ｍｌのエーテル性の塩酸（約７０ｍｇ  ＨＣｌ／ｍｌ）
５００ｍｌのＤＥＥ
２５０ｍｇの１８−（２−［４−ホルミルフェニル］−エチル）−レトロプロゲステロン（第９）（５６０μｍｏｌ）
１５３ｍｇのＤＤＱ（６７２μｍｏｌ）
２ｍｌのジオキサン（無水）
３００ｍｌのＤＥＥ
２ｌのＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０
収率：０．２３ｇの粗生成物を採取し、２ｍｌのＤＣＭに溶解させた。混合物を２０ｍｌのＭＴＢＥで希釈し、結晶化させるために、播種して室温で一晩放置した。吸引ろ過およびＭＴＢＥでの洗浄後、１２２ｍｇの第１０化合物を黄色がかった結晶として採取した。母液には、カラムクロマトグラフィーで単離され得る少量の生成物が依然として含まれていた。
【０２３９】
2009512633.tif 000072
【０２４０】
７．）１８−（２−［４−オキシイミノホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２）
１８−（２−［４−オキシイミノホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２）を、１８−（２−［４−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１０）の変換によって得た。
【０２４１】
【化６０】
2009512633.tif 000073
【０２４２】
１３０ｍｌのＡＣＮに溶解させた４５４ｍｇのアルデヒドステロイド（第１０）（１．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの緩衝酢酸溶液（２．６ｇのＮａＯＡｃを５０ｍｌのＨ２Ｏに溶解させて、ＨＯＡｃでｐＨ５．０に調整した）に溶解させた７６ｍｇのＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．０９ｍｍｏｌ）と混合させた。２．２ｍｌの緩衝酢酸溶液で洗浄した後、混合物を室温で１８時間攪拌した（ＴＬＣ分析：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．７；生成物Ｒｆ：０．３）。後処理：溶媒が約４０ｍｌの残留物になるまで真空下で除去して、６００ｍｌの水で希釈し、２００ｍｌのＭＴＢＥで十分に攪拌した。相を分離させて、水相をＤＥＥで抽出した（各１５０ｍｌで２回）。複合有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去した後、０．５５ｇの残留物を採取し、シリカゲル（移動溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９９．５：５）上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を合わせて、ＭＴＢＥ／ヘキサンから結晶化させた。吸引ろ過および乾燥後、２２３ｍｇの第２化合物を無色の結晶として採取した。
【０２４３】
2009512633.tif 000074
【０２４４】
８．）１８−（２−［４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第５）
１８−（２−［４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第５）を、イソシアン酸エチルと１８−（２−［４−オキシイミノホルミルフェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２）との反応によって得た。
【０２４５】
【化６１】
2009512633.tif 000075
【０２４６】
還流冷却器、アルゴン接続、およびマグネットスターラを備えた２５ｍｌシュレンクフラスコに、２．４ｍｌのトルエンと２．４ｍｌのＡＣＮに溶解させた１７３ｍｇのアルデヒドオキシムステロイド（第２）（３７６μｍｏｌ）を１０．５μｌのＴＥＡ（７５μｍｏｌ）と混合させた。次いで、１７８μｌのイソシアン酸エチルを加え、反応混合物をアルゴン下の６５℃で１８時間攪拌した（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ７０：３０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．６；生成物Ｒｆ：０．５）。後処理：溶媒を真空下で除去し、過剰なイソシアン酸エチルを高真空下で取り除いた（１／４時間）。残留物（約０．２ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した（移動溶媒：ＭＴＢＥ／ヘキサン  ８０：２０〜９５：５）。収率：１６５ｍｇの第５化合物を黄色がかった凍結気泡として採取した。
【０２４７】
2009512633.tif 000076
【０２４８】
９．）１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１４）
本発明のこの第１４化合物を一般的な反応スキームＩＩ（ステップｈ、ウィティッヒ付加反応）、ＩＶ、およびＶ内に示したような反応によって採取した。反応を上述の実施例２．）下に記述したように実施した。
【０２４９】
【化６２】
2009512633.tif 000077
【０２５０】
９．ａ）：１８−（２−［４−メトキシカルボニル−フェニル］−ビニル）−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール ＸＶＩＩ−４
【化６３】
2009512633.tif 000078
【０２５１】
この中間体化合物を、出発試薬として以下のホスホニウム塩を用いてウィティッヒ付加反応によって製造した：
【化６４】
2009512633.tif 000079
【０２５２】
マグネットスターラ、セプタム、および気泡器を備えた５００ｍｌＲＢフラスコに、アルゴンを勢いよく入れ、６．５６ｇの乾燥ホスホニウム塩（１３．４ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのトルエン（無水の）で懸濁させた。約３０ｍｌのトルエンをアルゴン不活性雰囲気下の真空で蒸留した。次いで、ＫＯｆＢｕ（１．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で攪拌した（１時間）。攪拌を中断し、内容物を沈澱させた。セプタムとマグネットスターラを備えた、別の適切に乾燥させたＲＢフラスコに、２．３ｇの粗製１８−ホルミル−Δ−５−ジケタール（ＸＶＩ−Ｈ）をアルゴン雰囲気下で５０ｍｌのトルエンに溶解させた。新しく製造した、透明なイリド溶液をカニューレから添加した。反応混合物をアルゴンの緩流下の６５℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ制御は、不完全な変換だけを示したが、９０℃でさらに１．５時間攪拌することで若干改善させることできるものであった（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．３；生成物Ｒｆ：０．４）。後処理：反応混合物を１／２ｌの水溶性飽和重炭酸水素ナトリウムに注ぎ、勢いよく撹拌した。沈澱した後、層を分離し、水溶性の層をトルエンで抽出した（各２００ｍｌで２回）。複合有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。真空下およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで溶媒を除去し、無色の凍結気泡として０．９７ｇの化合物ＸＶＩＩ−４を採取した。
【０２５３】
2009512633.tif 000080
【０２５４】
９．ｂ）１８−（２−［４−メトキシカルボニル−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール ＸＸＩＩＩ−４
一般的なスキームＩＶのステップｏに従って対応する１８−（２−［４−メトキシカルボニル−フェニル］−エチル）−（９β，１０α）−プレグナ−５−エン−３，２０−ジケタール  ＸＸＩＩＩ−４を生成するために、化合物ＸＶＩＩ−４から開始する次の反応ステップは、不飽和側鎖の還元であった。
【０２５５】
マグネットスターラ、セプタム、水素供給（ガスビュレット）付き三方活栓およびアルゴンフラスコを備えた２５０ｍｌシュレンクフラスコで、３５ｍｇの触媒（炭酸カルシウム（５％）上のパラジウム）を２０ｍｌのエタノールに懸濁させた。フラスコを繰り返し空にして、アルゴンで洗浄し（３回）、次いで３回空にして水素を満たした。次いで、触媒を勢いよく攪拌しながら水素化した。２０ｍｌトルエン中の０．８４ｇのウィティッヒ付加物（ＸＶＩＩ−４）（１．５１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気させて、シリンジでフラスコに加えた。後者を２．５ｍｌのトルエンで洗浄してから、３時間勢いよく攪拌しながら出発物を水素化した（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０：７０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．３；生成物Ｒｆ：０．３５）。後処理：フラスコを空にして、アルゴンで洗浄した（３回）。反応混合物を、珪藻土層に吸引ろ過させて、少量のトルエン／エタノールで再洗浄した。濾液を真空下で濃縮させた。収率：０．８２ｇの（ＸＸＩＩＩ−４）を無色の凍結気泡として採取した。
【０２５６】
９．ｃ）１８−（２−［４−ギ酸−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−５−エン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール ＸＸＩＩＩ−５
対応する１８−（２−［４−ギ酸−フェニル］−エチル）ステロイドＸＸＩＩＩ−５を生成するために、化合物ＸＸＩＩＩ−４から開始する次の反応ステップは、側鎖内の保護基の除去であった。
【０２５７】
マグネットスターラを備えた２５０ｍｌ丸底フラスコで、０．８ｇのエステル（ＸＸＩＩＩ−４）（１．４２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌジオキサンに溶解させた。２０ｍｌのＭｅＯＨを加えた後、８ｍｌの水に溶解させた１１９ｍｇのＬｉＯＨｘＨ２Ｏ（２．８３ｍｍｏｌ）を４０℃で攪拌しながら滴下添加した。攪拌をアルゴン下で３０時間継続させた（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．５；生成物Ｒｆ：０．３）。
後処理：反応混合物を酢酸（２ｍｌのジオキサン中１７０ｍｇ）で大体中和して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を繰り返しジオキサンに取り込み、真空下で乾燥させた（各２０ｍｌで２回）。このようにして採取した粗生成物をさらに精製せずに脱ケタール化で使用した。
【０２５８】
９．ｄ）１８−（２−［４−ギ酸−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１４）
一般的なスキームＶのステップｐに従って、化合物ＸＸＩＩＩ−５の脱ケタール化は、対応するレトロプロゲステロン誘導体の第１４化合物をもたらした。反応を以下の試薬量で上述の実施例２．ｄ）のように実施した：
０．８ｇの１８−（２−［４−ギ酸−フェニル］−エチル）−Δ−５−レトロプロゲステロン−３，２０−ジエチレンジオキシケタール（ＸＸＩＩＩ−５）（粗液、約１．４ｍｍｏｌ）；１００ｍｌのアセトン；５ｍｌの硫酸（２０％）
ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．３；生成物Ｒｆ：０．１５。後処理：４ｇのＮａＨＣＯ３と１０ｍｌの水を反応混合物に加え、攪拌を５分間続け、その後真空下で１０ｍｌまで濃縮させた。次いで、反応混合物をＤＣＭと水（１００ｍｌ＋１００ｍｌ）で希釈した。５％塩酸を加えてｐＨを１に調整した。十分に攪拌した後、相を分離させた。水相をＤＣＭで抽出した（各５０ｍｌで２回）。複合有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を除去し、黄色がかった凍結気泡として０．７０ｇの第１４化合物を採取した。
【０２５９】
2009512633.tif 000081
【０２６０】
１０．）１８−（２−［４−ギ酸−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１５）
一般的なスキームＶのステップｑに従って、１８−（２−［４−ギ酸−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１５）を、１８−（２−［４−ギ酸−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１４）の脱水素化によって得た。
【０２６１】
【化６５】
2009512633.tif 000082
【０２６２】
３００ｍｇの１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−レトロプロゲステロン（第１４）（６４９μｍｏｌ）をアルゴン下で５ｍｌのジオキサンに溶解させた。７．５ｍｌのジオキサン／ＨＣｌ（１００ｍｇ  ＨＣｌ／ｍｌを含有する）を加えた。１０ｍｌジオキサン中の１６２ｍｇのＤＤＱ（７１３μｍｏｌ）を反応混合物に加えて攪拌し（１０分間）、続いて攪拌を継続しながら３．４ｇの酢酸ナトリウム、２５ｍｌの水、および２５ｍｌのＤＣＭの混合物で処理した。相を分離させ、水相を５％塩酸（ｐＨ約２）で酸性にして、再び抽出した（ＤＣＭ、各１０ｍｌで３回）。複合有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶媒系  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２％）、０．２１ｇの第１５化合物を黄色がかった凍結気泡として採取した。
ＴＬＣ分析：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０：１０；出発物Ｒｆ／生成物Ｒｆ：０．３
【０２６３】
2009512633.tif 000083
【０２６４】
１１．）１８−［２−（４−ホルムアミド−フェニル）−エチル］−（９βｔ，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１３）
１８−（２−［４−ギ酸−フェニル］−エチル）−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１４）を求核置換反応によって対応する第１３アミドに変換した：
【化６６】
2009512633.tif 000084
【０２６５】
マグネットスターラと氷槽を備えた２５ｍｌ梨型フラスコで、２１５ｍｇの１８−（２−［４−ギ酸−フェニル］−エチル）−ジドロゲステロン（４６７μｍｏｌ）を２．２ｍｌのＴＨＦと２．２ｍｌのＡＣＮに加えた。６６．２ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（４９０μｍｏｌ）を添加した後、このフラスコを０℃まで冷却した。次いで、０．２５ｍｌＴＨＦ中で溶解させた１０１ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（４９０μｍｏｌ）を添加し、続いて３．８ｍｌのＡＣＮ／ＮＨ３（６．３ｍｇ  ＮＨ３／ｍｌ；１．４ｍｍｏｌ  ＮＨ３）を加えた。撹拌を室温で一晩継続させた（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ８０：２０＋３滴のＨＡｃ／５ｍｌ；出発物Ｒｆ：０．６；生成物Ｒｆ：０．２）。後処理：反応混合物を珪藻土でろ過させて、少量のＴＨＦで洗浄した。固体を廃棄した。濾液の溶媒を真空下で除去し、残留物を２０ｍｌのＤＣＭで溶解させ、繰り返し洗浄した（１％ＨＣｌ、１％ＮａＯＨ、およびＨ２Ｏ）。複合有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させ、溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、０．１９３ｇの第１３化合物を泡状の固体として採取した。
【０２６６】
2009512633.tif 000085
【０２６７】
１２．）ステロイド核のＣ１７α位でのヒドロキシル基の導入
第７化合物のＣ１７α位での−ＯＨ基の導入を一般的な反応スキームＶＩＩ示すように（および米国特許第３，５５５，０５３号記載のならびにＨａｌｋｅｓおよびｖａｎ  Ｍｏｏｒｓｅｌａａｒ［１９６９］によって示される反応に従って）実施した。
【０２６８】
１２．ａ）１８−（２−［４−ＴＢＤＰＳ−オキシメチル−フェニル］−エチル）−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（ＸＸＶＩ−１）
最初に、第７化合物の側鎖内の遊離ヒドロキシ基を、以下の反応スキームに示すように適切な保護基によって保護する必要がある：
【化６７】
2009512633.tif 000086
【０２６９】
７．３５ｇの１８−（２−［４−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチル−レトロプロゲステロン（第７）（１６．４ｍｍｏｌ）を１２５ｍｌの乾燥ＤＭＦで溶解させ、次いでイミダゾール（２．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌しながら内容物を０〜５℃まで冷却した。７．２ｇのｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ）（２６．２ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌を一晩継続させた（０℃→室温）。ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．２５；生成物Ｒｆ：０．６。後処理：反応混合物を、勢いよく攪拌しながら０．５ｌのＨ２Ｏと０．５ｌのＤＥＥに注いだ。相を分離させて、水相をＤＥＥで抽出した（各２００ｍｌで２回）。複合有機抽出物をＨ２Ｏと飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後に採取した残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけながら、ＥｔＯＡｃ／へキサン（３０：７０）で溶出させ、無色の泡状の固体として１０．７ｇの生成物（ＸＸＶＩ−１）をもたらした。
【０２７０】
2009512633.tif 000087
【０２７１】
１２．ｂ）１８−（２−［４−ＴＢＤＰＳ−オキシメチル−フェニル］−エチル−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオール（ＸＸＸＩ−１）
次いで、採取したＸＸＶＩ−１生成物を式ＸＸＸＩ−１の対応する３，２０−ジオールに還元する：
【化６８】
2009512633.tif 000088
【０２７２】
マグネットスターラ、温度計、および滴下漏斗を備える５００ｍｌ３つ口丸底フラスコを、氷−塩浴中に設置し、アルゴで洗浄した。アルゴンの陽圧下で、１．８ｇのＬＡＨ（４８ｍｍｏｌ）をフラスコに置き、−１０℃まで冷却し、勢いよく攪拌しながら１００ｍｌのＴＨＦを加えた。１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させた１０．７ｇの１８−（２−［４−（ＴＢＤＰＳ−オキシメチレン）−フェニル］−エチル）−レトロプロゲステロン（ＸＸＶＩ−１）（１６ｍｍｏｌ）を−１０℃〜−５℃で滴下添加し（１／４時間）、−１０℃で３０分間攪拌した（ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０：７０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．２５；生成物Ｒｆ：０．２）。後処理：十分に冷却しながら、２ｍｌの水を反応混合物に滴下添加し、その後２ｍｌの１５％水溶性ＮａＯＨと６ｍｌの水を滴下添加した。反応混合物を攪拌しながら、徐々に室温まで上げて、０．３ｌのＤＥＥと２００ｍｌの１５％水溶性ＮａＯＨ溶液を加えた。相を分離させ、水相をＤＥＥ（２００ｍｌ）で抽出した。水相を１５％水溶性ＮａＯＨ（１５ｍｌ）、１０ｇの酒石酸カリウムナトリウム、および２００ｍｌのＤＥＥで処理して、約１／２時間攪拌した。分離後、有機抽出物を合わせて、洗浄し（Ｈ２Ｏ、水溶性飽和ＮａＣｌ）、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、無色の泡状の固体（粗生成物）として、１１．３ｇの（ＸＸＸＩ−１）を採取した。
【０２７３】
１２．ｃ）１８−（２−［４−ＴＢＤＰＳ−オキシメチル−フェニル］−エチル−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３−オン−２０−オール（ＸＸＸＩＩ−１）
次いで、以下の反応スキームに従って化合物ＸＸＸＩＩ−１をもたらすために、中間体化合物ＸＸＸＩ−１の３−ヒドロキシ基を選択的に再酸化させる：
【化６９】
2009512633.tif 000089
【０２７４】
１５０ｍｌのＤＣＭに溶解させた１１．３ｇの粗製１８−（２−［４−ＴＢＤＰＳ−オキシメチル−フェニル］−エチル−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオール（ＸＸＸＩ−１）（約１５．６ｍｍｏｌ）に２５ｇのＭｎＯ２（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、粒子径＜５μｍ）を加えて、混合物を一晩勢いよく攪拌した。ＴＬＣ分析：ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ  ５：０５（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．３；生成物Ｒｆ：０．４。さらに、ＭｎＯ２の部分（３〜５ｇ）を攪拌しながら混合物に加えて、反応を終えた。後処理：内容物をろ過し、少量のＤＣＭで洗浄した。固形物を処理して、還流させて（２分間）、攪拌しながらＤＣＭで繰り返し洗浄した（各１５０ｍｌで３回）。攪拌しながら室温まで冷却した後、固体をろ過した。濾液を合わせて、真空下で溶媒を除去し、１０．４ｇの残留物を採取し、それを溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＣＮを使用するシリカゲルの上でカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせた。真空下で溶媒を除去し、泡状の固体として８．６ｇの（ＸＸＸＩＩ−１）を採取した。
【０２７５】
2009512633.tif 000090
【０２７６】
１２．ｄ）１８−（２−［４−ＴＢＤＰＳ−オキシメチル−フェニル］−エチル−９β，１０α−プレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン（ＸＸＸＩＩＩ−１）
次いで、シスおよびトランス異性体の混合物中の式ＸＸＸＩＩＩ−１の１７，２０不飽和誘導体をもたらすために、化合物ＸＸＸＩＩ−１をさらに、ピリジン中のトシルクロリドを用いるトシル化、続いて生成されたトシレートを沸騰するピリジンを用いる処理で脱水させた。
【０２７７】
【化７０】
2009512633.tif 000091
【０２７８】
８．６ｇの１８−（２−［４−（ＴＢＤＰＳ−オキシメチル）−フェニル］−エチル−９β，１０α−プレグナ−３−オン−４−エン−２０−オール（ＸＸＸＩＩ−１）（１２．５ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのピリジンで溶解させ、４．７６ｇのｐＴｏｓＣｌ（２５ｍｍｏｌ）と８０ｍｇのＤＭＡＰを加えた。混合物をアルゴン下の室温で４８時間攪拌した。温度を６０℃（槽）まで上げて、攪拌をさらに１８時間継続させた。ＴＣＬ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０：７０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．２５；中間体（２０−トシレートと推定される）Ｒｆ：０．３；生成物Ｒｆ：０．６。後処理：溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を７５ｍｌの水で洗浄し、１５０ｍｌのＤＥＥで希釈して、十分に攪拌した。３相が観察された。有機相を分離させた。中間の油性相を水相と合わせて、ＤＥＥで抽出した（各２００ｍｌで３回）。複合有機相と抽出物を洗浄した；１５０ｍｌの３％水溶性ＫＨＳＯ４（４回）、１５０ｍｌの水溶性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１回）、および１５０ｍｌの水溶性飽和ＮａＣｌ溶液（１回）。洗液を繰り返し抽出させて、上記のように精製した。複合有機抽出物を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶媒系  ＭＴＢＥ／ヘキサン  １０：９０）にかけ、無色の泡状の６．３９ｇの（ＸＸＸＩＩＩ−１）を採取した。
【０２７９】
１２．ｅ）１８−（２−［４−ＴＢＤＰＳ−オキシメチル−フェニル］−エチル）−１７α−ヒドロキシ−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（ＸＸＸＩＶ−１）
化合物ＸＸＸＩＶ−１をもたらすために、次いで、四酸化オスミウムの触媒量の存在下で化学量論的な酸化剤としてＮＭＭＯおよび付加的な過酸化水を用いて、採取した化合物ＸＸＸＩＩＩ−１を酸素化した：
【化７１】
2009512633.tif 000092
【０２８０】
４００ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解させた６．３９ｇの１８−［２−（４−ＴＢＤＰＳ−オキシメチル−フェニル）−エチル］−９β，１０α−プレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン（ＸＸＸＩＩＩ−１）（９．５２ｍｍｏｌ）に、５．４ｍｌのピリジンと１．９ｍｌの四酸化オスミウム溶液（ｔｅｒｔ−ブタノール中４％；２３８μｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解させた２．７９ｇのＮＭＭＯ（２３．８ｍｍｏｌ）および２．０４ｍｌの３５％水溶性Ｈ２Ｏ２（２３．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で５４時間攪拌した。ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．７５；生成物Ｒｆ：０．３５。後処理：反応混合物を１２０ｍｌのＨ２Ｏと１２ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ４を加え、続いて勢いよく攪拌する（１０分間）ことで徐々に進めた。５０ｍｌのＮａＨＳＯ３溶液（３５％）を加えた後、攪拌を約３０分間継続させた。反応混合物をＤＥＥで（各１５０ｍｌで５回）抽出した。複合有機抽出物を２００ｍｌの水溶性ＫＨＳＯ４（３％）、２００ｍｌの水溶性飽和ＮａＨＣＯ３、および水溶性飽和ＮａＣｌで２回洗浄した。洗液をすべて再抽出した。複合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。溶媒を除去した後に採取した残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ、無色の泡状固体として３．５６ｇの（ＸＸＸＩＶ−１）を採取した。
【０２８１】
2009512633.tif 000093
【０２８２】
１３．）１８−（２−［４−ＴＢＤＰＳ−オキシメチル−フェニル］−エチル）−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル ＸＸＸＶＩＩ−１
実施例１２ｅ）で得た化合物ＸＸＸＩＶ−１を、次いで、エチルヨウ素とＡｇ２ＣＯ３の存在下でカルボキシル化して、７０％の平均収率で１７−炭酸エチルエステル化合物を得た。反応を一般的なスキームＶＩＩＩに従って行なった：
【化７２】
2009512633.tif 000094
【０２８３】
５５ｍｌのＤＭＦに溶解させた２．３ｇの１８−［２−（４−ＴＢＤＰＳ−オキシメチル−フェニル）−エチル］−１７−ヒドロキシ−９β，１０α−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（ＸＸＸＩＶ−１）（３．２７ｍｍｏｌ）に、５．３ｍｌのエチルヨウ素（１５６ｇ／ｍｏｌ；２０当量）、および１８ｇのＡｇ２ＣＯ３（２７５．８ｇ／ｍｏｌ；２０当量）を加えて、混合物を７０℃で攪拌した（１時間）。ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０（ｖ：ｖ）；出発物Ｒｆ：０．４；生成物Ｒｆ：０．５。さらに１．３ｍｌのエチルヨウ素と４．６ｇのＡｇ２ＣＯ３を加えて、攪拌を１時間継続させた。混合物を冷却し、固体（Ａｇ塩）を除去した。残った濾液中の溶媒を真空下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒系  ＥｔＯＡｃ／へキサン  ２０：８０）にかけて、無色の泡状個体として１．８ｇの（ＸＸＸＶＩＩ−１）を採取した。
【０２８４】
2009512633.tif 000095
【０２８５】
１４．）１８−（２−［４−ヒドロオキシメチル−フェニル］−エチル）−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第８）、１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１１）および１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン１７−イル−炭酸エチルエステル（第１２）
【化７３】
2009512633.tif 000096
【０２８６】
実施例１３．）で得た化合物ＸＸＸＶＩＩ−１を、次いで、ＴＢＡＦで脱シリル化して、対応する１８−（２−［４−ヒドロオキシメチル−フェニル］−エチル）−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第８）を生成し、それを続いてＮａＯＣｌで酸化させて、アルデヒド（第１１）を得た。対応するジドロゲステロン誘導体（第１２）をもたらすために、アルデヒド（第１１）のＤＤＱ脱水素化を、２５０ｍｇスケールで３通りのバッチで実施した。約６０％の平均収率を達成した。反応をそれぞれ実施例２ｃ、３、および１ｅ、にそれぞれに上述したように行なった。
【０２８７】
１８−（２−［４−ヒドロオキシメチル−フェニル］−エチル）−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第８）
2009512633.tif 000097
【０２８８】
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１１）
出発物：０．８１ｇの第８化合物（１．５ｍｍｏｌ）
ＴＬＣ分析：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．４；生成物Ｒｆ：０．６
生成物：無色の泡状の第１１化合物７８０ｍｇ
【０２８９】
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１２）
2009512633.tif 000098
【０２９０】
１５．）１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第３）および１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第６）
【化７４】
2009512633.tif 000099
【０２９１】
アルデヒド１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１２）を、次いで、実施例７に記述の反応によって対応するオキシム誘導体（第３化合物）に変換して、クロマトグラフィーによって精製した。次いで、精製した第３化合物をさらに反応させて、実施例５および８に記述の反応でカルバモイルオキシムの第６化合物を得た。
【０２９２】
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第３）
出発物：第１２化合物４８０ｍｇ（９０１μｍｏｌ）
ＴＬＣ分析：クロロホルム／ＭｅＯＨ  ９５：５（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；出発物Ｒｆ：０．７；生成物Ｒｆ：０．３
生成物：黄色がかった泡状の第３化合物３７６ｍｇ
【０２９３】
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第６）
2009512633.tif 000100
【０２９４】
１６．）さらに以下の典型的な化合物を、一般的な反応スキームＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩにそれぞれに示すように一般的な手順に従って製造した：
以下のレトロプロゲステロン誘導体第１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の合成を、対応するウィティッヒ試薬Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−ＡｒまたはＰｈ３Ｐ＝ＣＨ−ＨｅｔＡｒを用いて、実施例２および実施例９に記述する反応に従って、中間体化合物ＸＶＩ−Ｈから開始して達成した（反応２ａおよび９ａ（ウィティッヒ反応）は、一般的なスキームのステップｈに対応する；反応２ｂおよび９ｂ（不飽和側鎖の還元を達成する）は、一般的なスキームのステップｏに対応する；反応２ｄおよび９ｄ（Ｃ１８置換化合物の脱ケタール化）は、対応するレトロプロゲステロン誘導体をもたらし、一般的なスキームのステップｐに対応する）。実施例１ｅおよび６に記述するように実施して得たレトロプロゲステロン化合物の脱水素化は、対応するジドロゲステロン誘導体第１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、および３３をもたらす（この反応は、一般的なスキームのステップｑに対応する）。
【０２９５】
１８−［２−フェニル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１６）
【化７５】
2009512633.tif 000101
【０２９６】
ウィティッヒ試薬：Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−フェニル
１８−［２−フェニル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１７）
【化７６】
2009512633.tif 000102
【０２９７】
2009512633.tif 000103
【０２９８】
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１８）
【化７７】
2009512633.tif 000104
【０２９９】
ウィティッヒ試薬：
【化７８】
2009512633.tif 000105
【０３００】
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１９）
【化７９】
2009512633.tif 000106
【０３０１】
2009512633.tif 000107
【０３０２】
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２０）
【化８０】
2009512633.tif 000108
【０３０３】
ウィティッヒ試薬：Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−（３，４−ジフルオロフェニル）
【０３０４】
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２１）
【化８１】
2009512633.tif 000109
【０３０５】
2009512633.tif 000110
【０３０６】
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２２）
【化８２】
2009512633.tif 000111
【０３０７】
ウィティッヒ試薬：Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−（ピリジン−３−イル）
【０３０８】
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２３）
【化８３】
2009512633.tif 000112
【０３０９】
2009512633.tif 000113
【０３１０】
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２４）
【化８４】
2009512633.tif 000114
【０３１１】
ウィティッヒ試薬：Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−（３−メトキシフェニル）
【０３１２】
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２５）
【化８５】
2009512633.tif 000115
【０３１３】
2009512633.tif 000116
【０３１４】
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２６）
【化８６】
2009512633.tif 000117
【０３１５】
ウィティッヒ試薬：Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−（４−メトキシフェニル）
【０３１６】
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２７）
【化８７】
2009512633.tif 000118
【０３１７】
2009512633.tif 000119
【０３１８】
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２８）
【化８８】
2009512633.tif 000120
【０３１９】
ウィティッヒ試薬：Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−（３，５−ジメトキシフェニル）
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２９）
【化８９】
2009512633.tif 000121
【０３２０】
2009512633.tif 000122
【０３２１】
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３０）
【化９０】
2009512633.tif 000123
【０３２２】
ウィティッヒ試薬：Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−（３，５−トリフルオロメトキシフェニル）
【０３２３】
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３１）
【化９１】
2009512633.tif 000124
【０３２４】
2009512633.tif 000125
【０３２５】
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３２）
【化９２】
2009512633.tif 000126
【０３２６】
ウィティッヒ試薬：Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］
【０３２７】
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３３）
【化９３】
2009512633.tif 000127
【０３２８】
2009512633.tif 000128
【０３２９】
生物学的試験の材料および方法
Ｉ．プロゲステロン受容体結合アッセイ
プロゲステロン受容体（ＰＲ）結合アッセイをＣＥＲＥＰ（Ｃｅｌｌｅ  ｌ‘Ｅｖｅｓｃａｕｌｔ，Ｆｒａｎｃｅ）で実施した。
【０３３０】
実施内容
リガンドとして３Ｈ−Ｒ５０２０と、プロゲステロン受容源として子宮組織を用いて、ウシプロゲステロン受容体（アッセイＣａｔ番号：プロゲステロン受容体−８１４）への結合を測定した。ＨｕｒｄおよびＭｏｕｄｇｉｌ［１９８８］によって記述されるようにアッセイを実施した。
【０３３１】
リガンドとして３Ｈ−Ｒ５０２０と、プロゲステロン受容体源としてＭＣＦ７細胞を用いて、ヒトプロゲステロン受容体（アッセイＣａｔ番号：プロゲステロン受容体−８１４ｈ）への結合を測定した。ＥｃｋｅｒｔおよびＫａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ［１９８２］によって記述されるようにアッセイを実施した。
【０３３２】
アッセイは、２つのプロゲステロン受容体アイソフォーム、ＰＲαとＰＲβを区別しない。
【０３３３】
結果
受容体結合アッセイの結果を、各化合物の濃度範囲の結合活性を測定することで決定したウシＰＲに対する個々のｐＫｉ値として表す。選択化合物のデータを以下の表に要約する：
【表１】
2009512633.tif 000129
【０３３４】
ＩＩ．プロゲステロン依存性アルカリホスファターゼ発現アッセイ
アルカリホスファターゼ発現のプロゲステロン依存性の調節を、Ｔ４７Ｄヒト乳癌細胞［Ｋｅｙｄａｒら、１９７９］を使用して試験した。拮抗性活性およびアゴニスト活性を決定するために、Ｄｉ  Ｌｏｒｅｎｚｏら（１９９１）によって以前に記述されているように、比較のプロゲスチンとしてジドロゲステロンを用いる修飾を使用してアッセイを実施した。
【０３３５】
実施内容
細胞系をＣＬＳ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｈｉｌｄａｓｔｒａｓｓｅ  ２１，Ｄ−６９２１４  Ｅｐｐｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。
【０３３６】
手短に説明すると、以下の増殖培地を使用して、４０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに細胞を平板培養した：ＲＰＭＩ  １６４０培地（１０％ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトウムＭＥＭ、１０ｍＭのヘペス、０．０１ｍｇ／ｍｌのウシインスリン、および２５μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む）：２４時間の培養後、増殖培地を、２％のウシ胎仔血清を含む培地に変えて、化合物の適切な濃度を達成するために各ウェルに試験化合物を添加した：アゴニスト活性の測定のために、試験化合物だけを添加し、拮抗性活性の測定のために、試験化合物とさらに標準的なプロゲステロン作用薬としてジドロゲステロンとを１ｎＭの終濃度に添加した。４８時間の培養後、培地を除去して、細胞を、カルシウムとマグネシウムを除いた２００μｌのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ（−））で洗浄した。
【０３３７】
次いで、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水中３．７％のホルムアルデヒトで、２２℃で１５分間固定した。細胞をＰＢＳで洗浄した後、１００μｌのパラ−ニトロ−フェノール（ｐＮＰＰ）溶液（ｐＮＰＰ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ；Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに添加して、遮光、室温で２時間インキュベートした。１００μｌの１Ｎ  ＮａＯＨで反応を中断させ、４０５ｎｍで分光光度計（Ｖｉｃｔｏｒ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で吸光度を測定した。
【０３３８】
結果を、試験化合物の特定の濃度でのアルカリホスファターゼ誘導（１ｎＭジドロゲステロンで１００％として）として、または抑制（１ｎＭジドロゲステロンによるアルカリホスファターゼ誘導に対して）として表す。
【０３３９】
計算：
％刺激＝（作用化合物−基準）／（作用ジドロ  １ｎＭ−基準）×１００
１ｎＭジドロの％抑制＝１００×｛１−［（作用化合物−基準）／（作用ジドロ  １ｎＭ−基準）］｝
各化合物について％抑制（ＰＩ）と％刺激（ＰＳ）それぞれを１００ｎＭの化合物濃度で決定した。選択化合物について、対応する値をいくつかの異なる濃度で測定し、続いて試験化合物の濃度に対してプロットし、ＩＣ５０値（拮抗性効力について；ＩＣ５０値は、濃度（ｎＭ）であり、最大反応を５０％低減するために必要とされる）およびＥＣ５０値（アゴニスト効力について；ＥＣ５０値は、最大反応の５０％をもたらす有効濃度（ｎＭ）である）をそれぞれ算出するために使用した。
【０３４０】
結果
ＡＰアッセイの結果を以下表に示す。
【０３４１】
【表２】
2009512633.tif 000130
【０３４２】
【表３】
2009512633.tif 000131
【０３４３】
ＩＩＩ．クラウベルク−マクフェイルアッセイ
本発明の選択ＰＲモジュレーター化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を、マクフェイルアッセイ法を利用して評価した。クラウベルクまたはマクフェイルアッセイは、古典的なアッセイ法でありウサギを使ってプロゲステロン活性を測定し、化合物の黄体ホルモン薬効果および抗黄体ホルモン薬効果の評価を可能にする［ＭｃＰｈａｉｌ、１９３４］。ウサギが使われる理由は、ウサギで観察される結果がヒトでの活性の良好な指標または予測指標であることが証明されたからである。このアッセイでは、未成熟のウサギは、最初に子宮の発育を誘発するエストラジオールで処置される。この後に、子宮の腺内容に大きな変化を引き起こすプロゲスチンで処置を行なう。プロゲスチンのプロゲステロン活性の基準は、腺成分のこの変化である。これらの腺変化の測定は、子宮の染色された部分を使用して組織学的に行なわれる。
【０３４４】
実施内容
６週齢の若い雌のウサギ（ニュージーランドホワイト種）で試験を実施する。１〜６日目、子宮内膜の増殖を誘発するために、すべてのウサギを５．０μｇ／ｋｇ／日の１７β−エストラジオール（皮下注射、０．５ｍｌ／ｋｇ／日）で刺激する。７〜１１日目、試験化合物を０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲で（０．５ｍｌ／ｋｇ／日）投与する。エストラジオール準備刺激の後、媒体だけを投与する群を、負の対照として使用する。エストラジオール準備刺激の後、子宮内膜分化を誘導するためにプロゲステロンだけを投与する第２の群を、陽性対照として使用する。拮抗性活性を、プロゲステロンと試験化合物の適切な用量での併用投与によって測定する。
【０３４５】
評価
剖検を１２日目に実施する。黄体ホルモン薬活性のパラメータとして、マクフェイルの指数（すなわち、分化の程度）を光学顕微鏡の手段によって決定する（スコア：１〜４；１＝腺分化がない、４＝最大の分化）
明らかに、プロゲステロンは最大のマクフェイルスコア４をもたらし、プロゲステロンの非存在下でＰＲ拮抗薬を用いる処置は、臨床的に関連性のある用量（すなわち、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／ウサギ）の用量反応曲線のプラトーで４よりも明らかに低いスコアのマクフェイルスコアをもたらす。好ましくは、ＳＰＲＭは、ＲＵ４８６（ミフェプリストン）の任意の用量下のスコアよりも高い（すなわち０．５〜１．０を越える、優先的には２．０〜３．０を超える）マクフェイルスコアをもたらす。プロゲステロン機能を拮抗するＳＰＲＭの能力は、また、３〜４の範囲のマクフェイルスコアを誘導するプロゲステロン用量を用いるマクフェイル試験で試験されることが可能である。ＳＰＲＭは、プロゲステロンの効果を有意な程度まで抑制するが、その最大抑制は、ＲＵ４８６または他の純粋な坑プロテスチン（オナプリストン等）で誘導され得る最大抑制よりも低い。
【０３４６】
結果
本発明の好ましい化合物は、０．５〜１．０を超える、優先的には２．０〜３．０を超えるマクフェイルスコアをもたらす。拮抗性のモードでは、本発明の好ましい化合物は、投与されるプロゲステロンの効果の有意な抑制を示すが、しかしながら、それらの化合物は純粋な坑プロゲスチンで誘発され得るよりも明らかに低い最大抑制を示す。
【０３４７】
ＩＶ．モルモットのモデル
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＰＲアゴニスト活性および拮抗性活性に関してプロゲステロン拮抗薬（ＰＡ）およびプロゲステロン受容体モジュレーター（ＰＲＭ）を評価するアッセイ法は、モルモットの周期を使用し、Ｅｌｇｅｒら［２０００］によっておよび国際公開第０４／０１４９３５に記述されている。このアッセイでは、純粋なＰＲ拮抗薬は、卵巣周期の終わりに黄体融解を抑制するが、ＰＲ作用薬とＳＰＲＭは、黄体融解を支持する、すなわち、これはＳＰＲＭのアゴニスト残効性を明らかにするための非常に繊細なｉｎ  ｖｉｖｏでの方法である。１０〜１７日目の上昇する血清プロゲステロン濃度および子宮プロスタグランジンＦ２αの抑制によって、ならびに子宮および卵巣の特定の組織学的特徴、例えば、プロゲステロン受容体の発現の上昇および子宮内の腺分化の減少によって、ならびに大きな黄体が１８日目まで未変化で持続されることによって、黄体融解の抑制が反映される。
【０３４８】
実施内容
成熟した雌のモルモット（ダンキンハートレー系、Ｃｒｌ：ＨＡ；体重５００〜７００ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入する。プロゲステロン濃度の測定によって卵巣周期をモニターするために、血液試料を週に３回伏在静脈から採血する。少なくとも２回の規則的な卵巣周期を示すモルモットに、周期の１０〜１７日目の期間、１日１回安息酸ベンジル／ヒマシ油（１＋４容積）に溶解させた試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇで皮下注射処置を施す。この処置期間中、プロゲステロン測定のための血液試料を１日１回採取する。１８日目に、モルモットをＣＯ２窒息死させる。卵巣と子宮を収集し、組織学的分析のために処理する。
【０３４９】
評価
１０〜１７日目の処置期間をとおして、血清プロゲステロンプロファイルの評価によって坑黄体融解活性を評価する（図１）。ミフェプリストン（ＲＵ４８６）等の坑プロゲスチンを投与すると、プロゲステロン濃度は低下しない、すなわち黄体融解が抑制される。プロゲスチン（例えばジドロゲステロン）およびＳＰＲＭを用いると、プロゲステロン濃度が低下し、黄体融解の抑制が観察されないことを意味する。
【０３５０】
子宮の坑プロゲステロン効果は、ＰＲ発現の程度の測定によって評価される。製造者の指示に従ってダコエンビジョン（ＤＡＫＯ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）方法およびマウス坑ヒトプロゲステロン受容体抗体（１：２０希釈、ＤＡＫＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋａ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、子宮の５μｍの断面を免疫組織化学によってＰＲを染色する。染色強度とＰＲ陽性細胞数によって判断される最大スコアの３を、強いＰＲ発現に割り当て、一方最小の組織学的スコアの０をＰＲの発現がない部分に割り当てる（図２；一本の棒は、１匹のモルモットを表す）。ＰＲ作用薬は子宮のＰＲ発現を低減させるのに対して、ＰＲ拮抗薬はＰＲを遮断して、ＰＲ発現を増加させる。
【０３５１】
結果
既知の作用薬やＳＰＲＭのように、本発明の化合物は、黄体融解を支持する（図１）が、純粋な作用薬とは違って、これらの化合物は、子宮のＰＲ発現を低下させる（図２）。
【０３５２】
Ｖ．概要
本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＲの極めて強力なモジュレーターとなり得るが、また一方、それらの絶対的なアゴニスト活性は、用量反応曲線のプラトーにおいて天然のプロゲステロンのアゴニスト活性を下回り、それらの絶対的な拮抗性活性は、オナプリストンまたは  ミフェプリストン（ＲＵ４８６）等の既知の坑プロゲスチンの拮抗性活性を下回る。
【０３５３】
例えば、本発明の化合物および組成物は、１０μＭ未満の濃度でプロゲステロン受容体の最大活性化の５０％を示し得る。本発明の一部の化合物および組成物は、１μＭ未満の濃度でＰＲの最大活性化の５０％を示すことも可能であり、なかには１００ｎＭ未満または１０ｎＭ未満もの濃度でそのような活性化を示し得るものもある。
【０３５４】
本発明のさらに好ましい実施形態では、化合物は１μＭ未満の濃度で、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満の濃度でＡＰアッセイの拮抗性モードで測定される最大抑制の５０％を提供し、さらに１０μＭ未満の濃度で、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満もの濃度で、本明細書に記述されるようにアゴニストＡＰアッセイ法を用いて測定される最大活性化の５０％を提供する。
【０３５５】
典型的な医薬品組成物
以下の例は、具体例の医薬組成物製剤を提供する：
Ｉ．硬ゼラチンカプセル
【表４】
2009512633.tif 000132
【０３５６】
上記の成分を混合して、１２０ｍｇ分量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３５７】
ＩＩ．錠剤
【表５】
2009512633.tif 000133
【０３５８】
成分を混合し、圧縮して、各２３０ｍｇの重さの錠剤を形成する。
【０３５９】
ＩＩＩ．坐薬
【表６】
2009512633.tif 000134
【０３６０】
活性成分を適当な大きさの網目のふるいにかけて、最小加熱で事前に融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を通常２ｇ容量の座薬の流し込み型に注ぎ、冷却させる。
【０３６１】
ＩＶ．静脈内投与製剤
【表７】
2009512633.tif 000135
【０３６２】
化合物をグリセリン中で溶解させ、次いでその溶液を等張生理食塩水で徐々に希釈する。
【０３６３】
一般規定
本発明の範囲は、実施例の記述によって限定されるものではない。本発明の改変および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者にとって明らかである。従って、当然のことながら、本発明の範囲は、実施例の目的で提示された特定の実施例によってよりはむしろ、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【０３６４】
引用文献
本出願全体のいかなる参照の引用も、そのような参照が本出願に対する先行技術であるとの承認として解釈されないものとする。
・ベルギー特許第５７７，６１５号
・ベルギー特許第６５２，５９７号
・Ｄｉ  Ｌｏｒｅｎｚｙ  Ｄ．；Ａｌｂｅｒｔｉｎｅ  Ａ．；Ｚａｖａ  Ｄ．（１９９１）：Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  Ｔ４７Ｄ．Ｃａｃｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５１：４４７０−４４７５
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・欧州特許第０５５８１１９Ｂ１号（米国特許第５，３０４，２９１号）
・欧州特許第０６４８７７８号（米国特許第５，６９３，６２８号）
・欧州特許第１２２９９０６号（国際公開第０１／１５６７９号）
・欧州特許第０９０９７６４号
・欧州特許第０１５２１３８Ｂ１号（米国特許第４，６０１，８５５号）
・欧州特許第０５５８１１９Ｂ１号（米国特許第５，３０４，２９１号）
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・Ｗｅｓｔｅｒｈｏｆ  Ｐ．，  Ｈａｒｔｏｇ  Ｊ．＆Ｈａｌｋｅｓ  ＳＪ（１９６５）"Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  ＸＸＶＩ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ６−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ９β，１０α−ｓｔｅｒｏｉｄｓ"Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，  ８４：８６３−８８４
・国際公開第００／３４３０６号
・国際公開第０１／１５６７９号
・国際公開第０１／１８０２５号
・国際公開第０１／４４２６７号
・国際公開第０２／０５４０６４号
・国際公開第０３／０９３２９２号
・国際公開第０４／０１４９３５号
・国際公開第９９／４５０２２号
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・国際公開第９９／６２９２８号
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・Ｚａｈｒａｄｎｉｋ（１９９２）"Ｍｅｎｓｔｒｕａｔｉｏｎ"．Ｉｎ  Ｋａｓｅｒ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄｉｔｏｒｓ）Ｇｙｎａｅｋｏｌｏｇｉｅ  ｕｎｄ  Ｇｅｂｕｒｔｓｈｉｌｆｅ  ［Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ］、Ｖｏｌ．１／２，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：７．３１−７．５１
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【図面の簡単な説明】
【０３６５】
【図１】図１は、モルモットにおける排卵後１０日目から１７日目までの処置期間にわたる血清プロゲステロンプロファイルの決定により評価されたジドロゲステロン（ＰＲ作用薬）、ミフェプリストン（ＰＲ拮抗薬）、および本発明の化合物の坑黄体融解性の活性を示す。
【図２】図２は、モルモットにおけるジドロゲステロン（ＰＲ作用薬）、ミフェプリストン（ＰＲ拮抗薬）、および本発明の化合物を用いる処置後の、子宮ＰＲ発現の免疫組織学的スコアを示す（１本の棒は１匹のモルモットを表す）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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