(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）：（式中、Ｒ1は、−（ＣＲＲ’）n−アリール、−（ＣＲＲ’）n−ヘテロアリール、−（ＣＲＲ’）n−Ｏ−アリール若しくは−（ＣＲＲ’）n−Ｏ−ヘテロアリールであるか（ここで、アリール又はヘテロアリール基は非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここで、フェニル基の置換は低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている）、あるいは−（ＣＲＲ’）n−２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルであり；Ｒ／Ｒ’は互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基であり；Ｒ2／Ｒ3は互いに独立して水素、低級アルキル、フェニル又はシクロアルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ−原子と一緒になって、５若しくは６員の飽和複素環を形成してよく；ｎは、０又は１である）の化合物、及びその薬学的に適切な酸付加塩に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含むすべての立体異性体形態を包含する。本化合物は、不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛の処置のためのヒトＮＫ−３レセプターの選択的アロステリックポジティブモジュレーターであることが見出された。
2009502855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009502855.tif 000019
（式中、
Ｒ1は、−（ＣＲＲ’）n−アリール、−（ＣＲＲ’）n−ヘテロアリール、−（ＣＲＲ’）n−Ｏ−アリール若しくは−（ＣＲＲ’）n−Ｏ−ヘテロアリールであるか（ここで、アリール又はヘテロアリール基は非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここで、フェニル基の置換は低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている）、あるいは−（ＣＲＲ’）n−２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基であり；
Ｒ2／Ｒ3は、互いに独立して水素、低級アルキル、フェニル又はシクロアルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ−原子と一緒になって、５若しくは６員の飽和複素環を形成してよく；
ｎは、０又は１である）の化合物、及びその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含むすべての立体異性体形態を包含する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が−ＣＨ2−フェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド、
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド、
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド又は
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がフェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、
３’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミド、
２−メトキシ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又は
Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミドである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−フェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミドである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が−ＣＨ2−２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミドである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミドである、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がピリジニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミドである、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が−Ｃ（ＲＲ’）−フェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されており、そしてＲ及びＲ’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミドである、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2及びＲ3が、Ｎ−原子と一緒になってピロール又はピペリジン環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2及びＲ3が、互いに独立して水素、低級アルキル、フェニル又はシクロアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
ａ）式（II）：
【化２】
2009502855.tif 000020
のアミンの薬学的に許容されうる塩を、式（III）：
【化３】
2009502855.tif 000021
のカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
【化４】
2009502855.tif 000022
の化合物を得る工程、又は
ｂ）式（IV）：
【化５】
2009502855.tif 000023
の化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
2009502855.tif 000024
のアミンと反応させ、式（Ｉ）：
【化７】
2009502855.tif 000025
の化合物を得る工程、又は
ｃ）式（VI）：
【化８】
2009502855.tif 000026
の化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
2009502855.tif 000027
のアミンと反応させ、式（Ｉ）：
【化１０】
2009502855.tif 000028
の化合物を得る工程を含み（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は上記と同義である）、そして
所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換する工程を含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法、又は同等な方法により調製される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項２２】
不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛の処置のための、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛の処置用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式（Ｉ）：
【０００２】
【化１１】
2009502855.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ1は、−（ＣＲＲ’）n−アリール、−（ＣＲＲ’）n−ヘテロアリール、−（ＣＲＲ’）n−Ｏ−アリール若しくは−（ＣＲＲ’）n−Ｏ−ヘテロアリールであるか（ここで、アリール又はヘテロアリール基は非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここで、フェニル基の置換は低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている）、あるいは−（ＣＲＲ’）n−２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基であり；
Ｒ2／Ｒ3は、互いに独立して水素、低級アルキル、フェニル又はシクロアルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ−原子と一緒になって、５若しくは６員の飽和複素環を形成してよく；
ｎは、０又は１である）の化合物、及びその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含むすべての立体異性体形態を包含する。
【０００５】
本化合物が、不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛の処置のためのヒトＮＫ−３レセプターの選択的アロステリックポジティブモジュレーターであることが見出された。
【０００６】
３つの主要な哺乳類のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−ＧＩｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2という共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有するニューロペプチドファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３つの異なるニューロキニン（ＮＫ）レセプターを介して、その生物活性を発揮する。ＳＰは優先的にＮＫ−１レセプターに、ＮＫＡはＮＫ−２に、ＮＫＢはＮＫ−３レセプターに結合する。
【０００７】
ＮＫ−３レセプターは、ＣＮＳにおける主な発現に特徴があり、中枢モノアミン作動系の調節へのその関与が示されている。これらの特性により、ＮＫ−３レセプターは、不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような中枢神経系障害に対する潜在的標的となる。（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488)。
【０００８】
ニューロキニン３レセプターは脳内で発現し、ノルアドレナリン作動性及びドーパミン作動性経路内に、ＮＫＢ、すなわち、その天然基質と共に戦略的に位置している。確かに、ＮＫ−３レセプターのペプチドアゴニストであるセンクチド（senktide）のＣＮＳ投与が、前頭前皮質のような脳領域におけるノルアドレナリン及びドーパミンを増加させる。ＮＫ−３レセプターはセロトニン作動性経路においては多量には存在しないが、それでもセンクチドの脳室内投与が、セロトニン枯渇により妨げられていた前肢の足踏歩行運動（forepaw treading）のようなセロトニン刺激の行動的発現を誘発する。（Stoessl et al, 1989, Neurosci. Letters, 1987, 80(3), 321-6）。
【０００９】
このように、ＮＫ−３レセプターの活性化が、ノルアドレナリン、ドーパミン及びセロトニン作動系、すなわち、ＳＳＲＩ（セロトニン再取り込みインヒビター）及びＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）の抗うつ及び抗不安効果に決定的に関与するこれらの作動系を刺激する（Millan et al, Psychopharmacoogy 14 (2000), 114-138）。確かに、事前のマウスによる研究は、ＮＫ−３アゴニストアミノセンクチドの腹腔内投与が強制水泳試験において抗うつ様効果を示し、（Panocka et al, Peptides, 2001, 22(7), 1037-42）、センクチドの脳室内投与が高架式十字迷路における抗不安様効果を示すことを示唆する（Ribeiro及びDe Lima, Neurosci Letters, 1998, 258(3), 155-8）。
【００１０】
加えて、認知障害がこれらの疾患の重要な要素である可能性があるため（Knapp et al, Br J Psychiatry, 2002, 18, 19-23）、センクチドが、コリン作動性細胞体（中隔野）領域におけるその局所投与の後、海馬内のアセチルコリンを刺激することは、非常に興味深い。確かに、センクチドは、認識試験におけるスコポラミン誘発の機能障害を改善する（Kameyama et al, Methods Find Exp Clin Pharmacol, 1998, 20(7), 555-60）。
【００１１】
結論として、生化学及び行動に関するデータに基づくと、ＮＫ−３レセプターの活性化が抗うつ及び抗不安様効果をもたらし、加えて不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛の処置のための起こり得る認知欠損を改善することが期待される。
【００１２】
本明細書で使用される一般的用語についての以下の定義は、当該用語が単独で又は組み合わされて現れるかどうかに関わらず適用される。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１〜４個の基である。
【００１４】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記で定義されたとおりであり、それが酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
【００１７】
用語「アリール」は、少なくとも一つの環が、芳香族の性質である１個以上の縮合環からなる環式芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルである。好ましくはフェニル基である。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環が、芳香族の性質であり、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される、少なくとも１個のへテロ原子を含む１個以上の縮合環からなる環式芳香族炭化水素基を意味し、例えば、ピリジル、ピリミジル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル又はイミダゾリルである。好ましいヘテロアリール基はピリジルである。
【００１９】
用語「５又は６員の飽和複素環」は、例えば、ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを意味する。好ましい複素環基はピロール−１−イル又はピペリジン−１−イルである。
【００２０】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２１】
以下の式（Ｉ）の化合物の群が好ましい。
【００２２】
−Ｒ1が−ＣＨ2−フェニルであり、ここでフェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている、化合物。
以下の化合物がこの群に関連する。
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド、
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド、
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド又は
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド。
【００２３】
−Ｒ1がフェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている、化合物。
以下の化合物がこの群に関連する。
３’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミド、
２−メトキシ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又は
Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド。
【００２４】
−Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−フェニルであり、ここでフェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている、化合物。
以下の化合物がこの群に関連する。
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド。
【００２５】
−Ｒ1が−ＣＨ2−２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルである化合物。
以下の化合物がこの群に関連する。
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド。
【００２６】
−Ｒ1が２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルである化合物。
以下の化合物がこの群に関連する。
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミド。
【００２７】
−Ｒ1がピリジニルである化合物。
以下の化合物がこの群に関連する。
Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド。
【００２８】
−Ｒ1が−Ｃ（ＲＲ’）−フェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されており、そしてＲ及びＲ’がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基である化合物。
以下の化合物がこの群に関連する。
１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミド。
【００２９】
−Ｒ2及びＲ3がＮ−原子と一緒になってピロール又はピペリジン環を形成する化合物。
【００３０】
−Ｒ2及びＲ3が互いに独立して水素、低級アルキル、フェニル又はシクロアルキルである化合物。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物は以下の方法により調製してもよく、その方法は、
ａ）式（II）：
【００３２】
【化１２】
2009502855.tif 000004
【００３３】
のアミンの薬学的に許容されうる塩を、式（III）：
【００３４】
【化１３】
2009502855.tif 000005
【００３５】
のカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
【００３６】
【化１４】
2009502855.tif 000006
【００３７】
の化合物を得る工程、又は
ｂ）式（IV）：
【００３８】
【化１５】
2009502855.tif 000007
【００３９】
の化合物を、式（Ｖ）：
【００４０】
【化１６】
2009502855.tif 000008
【００４１】
のアミンと反応させ、式（Ｉ）：
【００４２】
【化１７】
2009502855.tif 000009
【００４３】
の化合物を得る工程、又は
ｃ）式（VI）：
【００４４】
【化１８】
2009502855.tif 000010
【００４５】
の化合物を、式（Ｖ）：
【００４６】
【化１９】
2009502855.tif 000011
【００４７】
のアミンと反応させ、式（Ｉ）：
【００４８】
【化２０】
2009502855.tif 000012
【００４９】
の化合物を得る工程を含み（ここでＲ1〜Ｒ3は上記と同義である）、そして、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換することを含む。
【００５０】
方法工程ａ）に従って、ＤＭＦのような溶媒中、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートのようなカップリング試薬及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を調製してもよく、又は
代替的には、トルエンのような溶媒中、Ｍｅ3Ａｌのような試薬を用いた約０℃での反応により、式（IV）のメチルエステル及び式（Ｖ）のアミンから、式（Ｉ）の化合物を調製することができ、又は
代替的には、ＤＭＦのような溶媒中、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートのようなカップリング試薬及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、式（VI）のカルボン酸を式（Ｖ）のアミンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。
詳細には、式（Ｉ）の化合物はスキーム１、２及び３に従って調製してもよい。
【００５１】
以下の略語がスキームにおいて使用される。
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、
ＤＥＡＤ＝ジメチルアゾジカルボキシラート、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【００５２】
出発物質は既知の化合物であるか、又は当該技術で既知の方法により調製してもよい。
【００５３】
【化２１】
2009502855.tif 000013
【００５４】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義である。
【００５５】
【化２２】
2009502855.tif 000014
【００５６】
Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は上記と同義である。
【００５７】
【化２３】
2009502855.tif 000015
【００５８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義である。
【００５９】
式（II）のアミンを、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨのような溶媒の混合物中のＨＣｌのような酸を用いた、式（VII）の化合物の処理により得ることができる。
【００６０】
式（VII）の化合物を、ＴＨＦのような溶媒中、ＣｕＩのような銅（Ｉ）試薬及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、式（VIII）のアジドを式（IX）のアセチレンと反応させることにより得ることができる。
【００６１】
アジド（VIII）を、当該技術で既知の方法により、（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製することができる。例えば、反応を、ＴＨＦのような溶媒中、ＰＰｈ3、ジエチルアゾジカルボキシラート及びジフェニルホスホリルアジドを用いて、約−１０℃で実施することができる。
【００６２】
式（IV）のメチルエステルを、当該技術で既知の方法を用いて、（Ｘ）のようなアミンの薬学的に許容されうる塩と式（III）のカルボン酸をカップリングすることにより得る。例えば、反応を、ＤＭＦのような溶媒中、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を用いて、実施することができる。
【００６３】
式（Ｘ）のアミンを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨのような溶媒の混合物中のＨＣｌのような酸を用いた、式（XI）のカルバマートの処理により得ることができる。
【００６４】
式（XI）の化合物を、ＴＨＦのような溶媒中、ＣｕＩのような銅（Ｉ）試薬及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、プロピオル酸メチルエステルを用いた反応により、（VIII）のようなアジドから調製することができる。
【００６５】
式（VI）のカルボン酸を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏのような溶媒混合物中、ＬｉＯＨのような塩基を用いた処理により、式（IV）のメチルエステルから調製することができる。
【００６６】
塩形成は、それ自体既知であり、当業者に慣用の方法に従って、室温で実施される。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
【００６７】
前述したように、式Ｉの化合物及びその薬学的に使用されうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物がニューロキニン３（ＮＫ−３）レセプターのアロステリックポジティブモジュレーターであることが見出された。
【００６８】
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【００６９】
試験の説明：
カルシウム動員アッセイ：ＮＫ３を安定的に発現するＨＥＫ２９３を、ポリ−Ｄ−リジンを塗布した９６−ウェル黒壁、透明底マイクロタイタープレートに、５０，０００細胞の密度で接種した（Becton Dickinson Labware, Bedford, MA）。１日後、培地を除去し、装填培地［フェノールレッドを含まず、２０mMＨＥＰＥＳ酸、及び０．５mM  Pluronic F-127/DMSO  に溶解した２μM  Fluo-4AMを補充した、ＨＢＳＳ（Molecular Probes, Leiden, The Netherlands)］１００μlを加えた。細胞に３７℃で１時間装填し、アッセイ緩衝液（Fluo−4AMを含まない装填緩衝液）１５０μlで２回洗浄し、次にアッセイ緩衝液２６０μlを加えた。細胞を室温で更にプリインキュベートし、その後アッセイ緩衝液５０μl中のエンハンサーを含むか若しくは含まないアゴニストのニューロキニンＢを加え、次にＴ−チャネル蛍光イメージングプレートリーダー（T-channel fluorimetric imaging plate reader）（FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA）で測定した。ベースライン上の蛍光における最大の変化を用いて、アゴニストの反応を判定した。
【００７０】
ニューロキニン３（ＮＫ−３）レセプターのアロステリックポジティブモジュレーターとしての有効性を、ニューロキニンＢのアゴニスト作用のＥＣ50及び倍増値として下記の表に示す。好ましい化合物のＥＣ50値は＜５．０μMである。
【００７１】
【表１】
2009502855.tif 000016
【００７２】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７３】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。
【００７４】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００７５】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００７６】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００７７】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００７８】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の処置上有用な物質も更に含有することができる。
【００７９】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００８０】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
mg／錠剤
活性物質                                                            ５
乳糖                                                              ４５
トウモロコシデンプン                                              １５
微晶質セルロース                                                  ３４
ステアリン酸マグネシウム                                            １
錠剤重量      １００
【００８１】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル
活性物質                                                          １０
乳糖                                                            １５５
トウモロコシデンプン                                              ３０
タルク                                                              ５
カプセル充填重量      ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００８２】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した。
mg／坐剤
活性物質                                                          １５
坐剤用錬剤                                                    １２８５
合計      １３００
【００８３】
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後すぐに、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
【００８４】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００８５】
略語
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＭＳ＝質量分析；
ＲＴ＝室温；
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
Ｔｏｌ＝トルエン。
【００８６】
実施例１
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
１．１
（シス−４−アジド−シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ａｒ下のＴＨＦ（２５０ml）中の（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０．０ｇ）（H. Noguchi, T. Aoyama, T. Shioiri, Heterocycles 2002, 58, 471-504）及びＰＰｈ３（１８．３ｇ）の冷却（−１０℃）撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（１２．１ｇ）を加えた。５分後、ＴＨＦ（２５０ml）中のジフェニルホスホリルアジド（１９．２ｇ）の溶液を滴下漏斗からゆっくりと加えた。反応混合物を−１０℃で６時間撹拌し、撹拌を室温で一晩続けた。Ｅｔ2Ｏで希釈した後、混合物をＨ2Ｏで洗浄した。水層をＥｔ2Ｏの更なる部分で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ2Ｃl2〜ＣＨ2Ｃl2／５％ＭｅＯＨ）により、依然として副産物が混入した生成物１２．０ｇ（定量）を得た。この物質をこのまま以下の工程で使用した。明黄色の半固体。
【００８７】
１．２
｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ2下の（シス−４−アジド−シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５０ｇ）及び１−ピロリジン−１−イル−プロピノン（０．７６９ｇ）（C. B. Kanner, U. K Pandit, Tetrahedron 1982, 38, 24, 3597-3604）のＴＨＦ（３０ml）溶液に、ＣｕＩ（１．１９ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．５９ml）を加えた。得られた緑色スラリーを室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ml）で希釈した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃl水溶液（３×）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の結晶１．１４ｇ（５０％）を得た。MS 364.2 (100, [M+H]+)。
【００８８】
１．３
［１−（シス−４−アミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン塩酸塩
｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４０６mg）を、ＥｔＯＡｃ（３．６ml）及びＭｅＯＨ（０．８４ml）中の４．６Ｍ  ＨＣｌの混合物中で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下での乾燥後、生成物（３３５mg、定量）を白色の泡状物として得た。MS 264.3 (100, [M+H]+)。
【００８９】
１．４
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
Ｎ2下のＤＭＦ（４ml）中の［１−（シス−４−アミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン塩酸塩（１００mg）の溶液に、２−クロロ−６−フェニル酢酸（６３mg）、ＴＢＴＵ（１１８mg）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ml）を加えた。清澄な溶液を室温で２時間撹拌し、その後それをＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（アミノ改質シリカ、ＣＨ2Ｃl2／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ  ９９：９：０．１）により、生成物（９３mg、６４％）を得た。オフホワイトの結晶。MS434.5 (100, [M+H]+)。
【００９０】
実施例２〜１８
実施例２〜１８を実施例１と同様に調製した。
【００９１】
【表２】
2009502855.tif 000017
2009502855.tif 000018
【００９２】
実施例１９
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド
１９．１
１−（シス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Ａｒ下の（シス−４−アジド−シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．００ｇ）及びプロピオル酸メチルエステル（１．０５ｇ）のＴＨＦ（３０ml）溶液に、ＣｕＩ（２．３８ｇ）及びＤＩＰＥＡ（３．１８ml）を加えた。得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ml）での希釈後、混合物をＨ2Ｏ（２００ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ2Ｃl2／ＭｅＯＨ  ９５：５）により、生成物２．６３ｇ（６５％）を得た。白色の結晶。MS 325.4 (95,[M+H]+), 269.4 (100,[M-tBu]+)。
【００９３】
１９．２
１−（シス−４−アミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（２５ml）及びＭｅＯＨ（７．６ml）中の４．６Ｍ  ＨＣｌの混合物中の１−（シス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．５３ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。生成物が沈殿し、濾過により回収した。収率：１．３６ｇ（５８％）。白色の粉末。MS 225.0 (100, [M+H]+)。
【００９４】
１９．３
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１と同様に、１−｛シス−４−アミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル｝塩酸塩（１．３５ｇ）から調製した。収率：１．４５ｇ（７１％）。明褐色を帯びた結晶。MS 395.1 (69, [M+H]+), 412.1 (100, [M+NH4]+)。
【００９５】
１９．４
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド
Ｎ2下のＣＨ2Ｃl2（１ml）中のアニリン（３５mg）の溶液を０℃に冷却し、Ｔｏｌ中のＭｅ3Ａｌの２Ｍ溶液（０．１９ml）を注意深く加えた。冷却浴を除去し、溶液を室温で３０分間撹拌した。再び０℃に冷却した後、ＣＨ2Ｃl2（１ml）中の１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１００mg）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にそれを１Ｍ  ＨＣｌ（５ml）に注意深く注ぎ、生成物をＣＨ2Ｃl2（５ml）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（５ml）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、生成物１１５mg（９９％）を明黄色を帯びた結晶として得た。MS 456.2 ( 100, [M+H]+)。
【００９６】
実施例２０
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド
標記化合物を実施例１９と同様に調製した。褐色の粉末。MS 448.1 (76, [M+H]+), 465.2 (100, [M+NH4]+)。
【００９７】
実施例２１
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
２１．１
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４００mg）を、ＴＨＦ（３．２ml）／ＭｅＯＨ（３．２ml）／Ｈ2Ｏ（１．６ml）の混合物に溶解し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４３mg）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次にそれをＨ2Ｏ（３５ml）及びＥｔＯＡｃ（３５ml）の混合物に注いだ。水層を回収し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、pＨ＜４にして、ＥｔＯＡｃ（２×３５ml）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させて、生成物３４１mg（８８％）を得た。白色の粉末。MS 379.1 (100, [M-H]-)。
【００９８】
２１．２
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
Ａｒ下のＤＭＦ（４ml）中の１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１００mg）の溶液に、ピペリジン（２２mg）、ＴＢＴＵ（９３mg）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ml）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、その後それをＥｔＯＡｃ（５０ml）とＨ2Ｏ（５０ml）に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ2Ｃl2〜ＣＨ2Ｃl2／５％ＭｅＯＨ）により、生成物（１１２mg、９５％）を得た。オフホワイトの固体。MS 448.1 (100, [M+H]+)。
【００９９】
実施例２２
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド
標記化合物を実施例２１と同様に調製した。明褐色の固体。MS 436.2 (100, [M+H]+)。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月18日(2008.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009502855.tif 000029
（式中、
Ｒ1は、−（ＣＲＲ’）n−アリール、−（ＣＲＲ’）n−ヘテロアリール、−（ＣＲＲ’）n−Ｏ−アリール若しくは−（ＣＲＲ’）n−Ｏ−ヘテロアリールであるか（ここで、アリール又はヘテロアリール基は非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここで、フェニル基の置換は低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている）、あるいは−（ＣＲＲ’）n−２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基であり；
Ｒ2／Ｒ3は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フェニル又はシクロアルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ−原子と一緒になって、５若しくは６員の飽和複素環を形成してよく；
ｎは、０又は１である）の化合物、及びその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含むすべての立体異性体形態を包含する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が−ＣＨ2−フェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド、
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド、
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド又は
１−｛シス−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がフェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、
３’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミド、
２−メトキシ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又は
Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミドである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−フェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミドである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が−ＣＨ2−２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトアミドである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が２−ベンゾ［１．３］ジオキソリルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミドである、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がピリジニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
Ｎ−｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミドである、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が−Ｃ（ＲＲ’）−フェニルであり、フェニル環が非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は非置換若しくは置換フェニル（ここでフェニル基の置換が低級アルキル又はハロゲンであってよい）からなる群より選択される、１若しくは２個の置換基により置換されており、そしてＲ及びＲ’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸｛シス−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−アミドである、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2及びＲ3が、Ｎ−原子と一緒になってピロール又はピペリジン環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2及びＲ3が、互いに独立して水素、低級アルキル、フェニル又はシクロアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
ａ）式（II）：
【化２】
2009502855.tif 000030
のアミンの薬学的に許容されうる塩を、式（III）：
【化３】
2009502855.tif 000031
のカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
【化４】
2009502855.tif 000032
の化合物を得る工程、又は
ｂ）式（IV）：
【化５】
2009502855.tif 000033
の化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
2009502855.tif 000034
のアミンと反応させ、式（Ｉ）：
【化７】
2009502855.tif 000035
の化合物を得る工程、又は
ｃ）式（VI）：
【化８】
2009502855.tif 000036
の化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
2009502855.tif 000037
のアミンと反応させ、式（Ｉ）：
【化１０】
2009502855.tif 000038
の化合物を得る工程を含み（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は上記と同義である）、そして
所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換する工程を含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法、又は同等な方法により調製される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項２２】
不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛の処置のための、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛の処置用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009502855.tif 000039
2009502855.tif 000040