(57)【要約】  本発明は、選択的α２ｃ−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を有する一般式（Ｉ）【化１】2009520756.tif 000118の置換されたピラジノン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関し、ここで、変記号は請求項１において定義される。それはさらにそれらの製造、それらを含んでなる組成物および薬剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、中枢神経系障害、気分障害、不安障害、鬱病および／もしくは不安と関連するストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマータイプの認知症、慢性疼痛症状、神経変性疾患、中毒性障害、気分障害ならびに性機能障害の予防および／もしくは処置に有用である。
2009520756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009520756.tif 000115
［式中：
Ｖはナフチル基であり、ここで、ナフチル部分における１個のＣＨ−単位は場合によりＮ原子で置き換えられていてもよく；
Ｙは式（ＩＩ）
【化２】
2009520756.tif 000116
の２価の基であり、
ここで、
Ａは窒素もしくは炭素原子であり；
ｍは０、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｒ４は水素；アルキルおよびフェニルカルボキシルアルキルの群から選択され；
Ｒ５は水素およびハロの群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２は各々、相互に独立して、共有結合、飽和もしくは不飽和（Ｃ１〜８）−炭化水素基であり、ここで、１個もしくはそれ以上の２価の−ＣＨ２−単位および／または１個もしくはそれ以上の１価のＣＨ３−単位は場合によりそれぞれの２価もしくは１価のフェニル単位で置き換えられていてもよく；そしてここで、１個もしくはそれ以上の水素原子はオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−およびジ（（Ｃ１〜３）アルキル）アミノ；カルボキシ；ならびにチオの群から選択される基で置き換えられることができ；
ｐ、ｑは各々、相互に独立して、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｑ１、Ｑ２は各々、相互に独立して、水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３およびＨｅｔの群から選択される基であり；ここで、２個の基−ＯＲ３は一緒になって２価の基−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−を形成することができ、ここで、ｒは１、２もしくは３に等しい整数であり；
Ｒ１およびＲ２は各々、相互に独立して、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；アルキルカルボニル；アルケニルカルボニル；アルキルオキシ；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールカルボニル；アリールオキシアルキル；アリールアルキルカルボニル；アリールスルホニル；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；Ｈｅｔ−カルボニルアルキル；アルキル−ＮＲａＲｂ；カルボニル−ＮＲａＲｂ；カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ；アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂ；およびアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂの群から選択される基であり；ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔおよびアルキル−ＮＲｃＲｄの群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々相互に独立して水素もしくはアルキルであり；
Ｐｉｒはピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；ピロリル；イミダゾリル；ピラゾリル；トリアゾリル；アゼピル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；および１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルの群から選択される、少なくとも１個のＮ（これによりそれはＸ−基に結合している）を含有する基であり；ここで、各Ｐｉｒ基は場合によりヒドロキシ；ハロ；オキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；トリフルオロメチル；フェニル；ベンジル；ピロリジニル；およびピリジニルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素；アルキル；アリール；アリールアルキル；Ｈｅｔ；およびＨｅｔ−アルキルの群から選択される基であり；
Ｈｅｔはピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；ピロリル；イミダゾリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；ピラジニル；トリアジニル；アゼピル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；フリル；チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；ジオキソリル；ジチアニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；イソキノリニル；キノキサリニル；ベンゾオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンズイソチアゾリル；ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；ベンゾピペリジニル；クロメニル；およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルの群から選択される複素環式基であり；ここで、各Ｈｅｔ基は場合によりハロ；オキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ１〜３）アルキルカルボニル；（Ｃ１〜３）アルケニルチオ；イミダゾリル−（Ｃ１〜３）アルキル；および（Ｃ１〜３）アルキルオキシカルボニルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく；
アリールは各々場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−およびジ（（Ｃ１〜３）アルキル）アミノ；カルボキシ；ならびにチオの群から選択される、各々相互に独立して、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり；
アルキルは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；または１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合している３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで、各基は場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；カルボキシ；およびチオの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基であり；
アルキニルは１個もしくはそれ以上の三重結合をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基であり；
アリールアルキルはフェニルで置き換えられた１個もしくはそれ以上のＣＨ３−基をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基である］
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩。
【請求項２】
Ｖが基（ｚ−１）、（ｚ−２）、（ｚ−３）、（ｚ−４）、（ｚ−５）および（ｚ−６）
【化３】
2009520756.tif 000117
の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが炭素原子であり、ｍが０であり、そしてＲ４が水素であることを特徴とする請求項１および２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４】
部分−ＣＨ２−Ｙ−が「ａ」で示される原子によりＶに結合していることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がクロロであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２の各々が、相互に独立して、共有結合；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４−の群から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２の各々が、相互に独立して、共有結合；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４−の群から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２の各々における１個もしくはそれ以上の水素原子が場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；およびホルミルの群から選択される基で置き換えられていてもよいことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が共有結合であり、Ｑ１が水素であり、そしてｐが１であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が各々、相互に独立して、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；アルキルカルボニル；アルケニルカルボニル；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールオキシアルキル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；Ｈｅｔ−カルボニルアルキル；アルキル−ＮＲａＲｂ；カルボニル−ＮＲａＲｂ；カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ；アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂ；およびアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂの群から選択される基であり；ここで、ＲａおよびＲｂの各々が独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔおよびアルキル−ＮＲｃＲｄの群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが各々相互に独立して水素もしくはアルキルであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｐｉｒがピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；モルホリニル；イソインドリルの群から選択される、少なくとも１個のＮ（これによりそれがＸ基に結合している）を含有する基であり；ここで、各Ｐｉｒ基が場合によりヒドロキシ；ハロ；オキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；トリフルオロメチル；フェニル；ベンジル；ピロリジニル；およびピリジニルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｈｅｔがピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；モルホリニル；インドリル；フリル；チエニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；およびベンゾピペリジニルの群から選択される複素環式基であり；ここで、各Ｈｅｔ基が場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ１〜３）アルキルカルボニル；およびイミダゾリル−（Ｃ１〜３）アルキルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
アリールが、場合により、（Ｃ１〜３）アルキル；ハロ；およびトリフルオロメチルの群から選択される、各々相互に独立して、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖが基（ｚ−１）、（ｚ−２）、（ｚ−３）、（ｚ−５）および（ｚ−６）の群から選択され；ここで、部分−ＣＨ２−Ｙ−が「ａ」で示される原子によりＶに結合しており；
Ｙが式（ＩＩ）の２価の基であり、ここで、Ａが窒素もしくは炭素原子であり；ｍが０もしくは２に等しい整数であり；そしてＲ４が水素；アルキルおよびフェニルカルボキシルアルキルの群から選択され；
Ｒ５が水素およびハロの群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２が各々、相互に独立して、共有結合；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４−の群から選択され；ここで、１個もしくはそれ以上の水素原子がオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；およびホルミルの群から選択される基で置き換えられることができ；
ｐ、ｑが各々、相互に独立して、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｑ１、Ｑ２が各々、相互に独立して、水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３およびＨｅｔの群から選択される基であり；ここで、２個の基−ＯＲ３が一緒になって２価の基−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−を形成することができ、ここで、ｒが１、２もしくは３に等しい整数であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、相互に独立して、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；アルキルカルボニル；アルケニルカルボニル；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールオキシアルキル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；Ｈｅｔ−カルボニルアルキル；アルキル−ＮＲａＲｂ；カルボニル−ＮＲａＲｂ；カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ；アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂ；およびアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂの群から選択される基であり；ここで、ＲａおよびＲｂが各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔおよびアルキル−ＮＲｃＲｄの群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが各々相互に独立して水素もしくはアルキルであり；
Ｐｉｒがピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；モルホリニル；イソインドリルの群から選択される、少なくとも１個のＮ（これによりそれがＸ−基に結合している）を含有する基であり、ここで、各Ｐｉｒ基が場合によりヒドロキシ；ハロ；オキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；トリフルオロメチル；フェニル；ベンジル；ピロリジニル；およびピリジニルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３が水素；アルキル；アリール；アリールアルキル；Ｈｅｔ；およびＨｅｔ−アルキルの群から選択される基であり；
Ｈｅｔがピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；モルホリニル；インドリル；フリル；チエニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；およびベンゾピペリジニルの群から選択される複素環式基であり；ここで、各Ｈｅｔ基が場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ１〜３）アルキルカルボニル；およびイミダゾリル−（Ｃ１〜３）アルキルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく；
アリールが場合により（Ｃ１〜３）アルキル；ハロ；およびトリフルオロメチルの群から選択される、各々相互に独立して、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
アルキルが１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；または１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合している３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで、各基が場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；カルボキシ；およびチオの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
アルケニルが１個もしくはそれ以上の二重結合をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基であり；
アルキニルが１個もしくはそれ以上の三重結合をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基であり；
アリールアルキルがフェニルで置き換えられた１個もしくはそれ以上のＣＨ３−基をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
薬剤としての使用のための請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤および有効成分として請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１つもしくはそれ以上の他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする請求項１６に記載の製薬学的組成物。
【請求項１８】
経口投与するために適当な形態であることを特徴とする請求項１６および１７のいずれか１つに記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の治療的に有効な量と密接に混合することを特徴とする請求項１６に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項２０】
製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の治療的に有効な量ならびに抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１つもしくはそれ以上の他の化合物と密接に混合することを特徴とする請求項１７に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項２１】
α２−アドレナリン作動性受容体の拮抗作用、特にα２Ｃ−アドレナリン作動性受容体の拮抗作用が治療的に有用である疾患の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
中枢神経系障害、気分障害、不安障害、鬱病および／もしくは不安と関連するストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマータイプの認知症、慢性疼痛症状、神経変性疾患、中毒性障害、気分障害ならびに性機能障害の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
中枢神経系障害、気分障害、不安障害、鬱病および／もしくは不安と関連するストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマータイプの認知症、慢性疼痛症状、神経変性疾患、中毒性障害、気分障害ならびに性機能障害の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１つもしくはそれ以上の他の化合物と組み合わせた請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的α２Ｃアドレナリン受容体アンタゴニスト活性を有し且つ５−ＨＴ再摂取阻害活性を有する置換されたピラジノン誘導体に関する。それはさらにそれらの製造、それらを含んでなる製薬学的組成物および特に中枢神経系障害の処置のための、薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン作動性受容体は、内因性カテコールアミン、エピネフリンおよびノルエピネフリンと体内の幅広い標的細胞の間のインターフェースを形成して交感神経系の生物学的効果を媒介する。それらは３つの主要なサブカテゴリー、α１、α２およびβに分類される。これまでに、９つの異なるアドレナリン作動性受容体サブタイプがいくつかの種からクローン化されている：α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ、β１、β２およびβ３（非特許文献１）。利用可能なα２リガンドは、わずかなサブタイプ選択性しかない。複雑にする要素は、イミダゾールもしくはイミダゾリンであるα２−アドレナリン受容体リガンドが非アドレナリン受容体イミダゾリン結合部位にも中等度〜高度の親和性で結合することである。
【０００３】
３つのα２−アドレナリン受容体サブタイプは、多数の共通の性質を共有する。それらは、アミン結合サブファミリーの７個の膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役受容体である。全ての３つのサブタイプはＧｉ／ｏシグナル伝達系に共役しており、アデニル酸シクラーゼの活性、電圧依存性Ｃａ２＋チャンネルの開口およびＫ＋チャンネルの開口を阻害する。３つの受容体は、異なる染色体に位置が特定される、異なる遺伝子によりコードされ（非特許文献２および非特許文献３）；ヒトにおいてα２Ａの遺伝子は第１０染色体上に、α２Ｂ遺伝子は第２染色体上に、そしてα２Ｃ遺伝子は第４染色体上に存在する。サブタイプは、哺乳類種にわたってよく保存されている。しかしながら、ラットおよびマウスにおいて、古典的なα２−アンタゴニスト、ヨヒンビンおよびラウウォルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）に対するげっ歯類α２Ａ−アドレナリン受容体の親和性を減少する単一のアミノ酸置換がある。一般的な合意は、このいわゆるα２Ｄ−アドレナリン受容体サブタイプがヒトα２Ａ−サブタイプのげっ歯類ホモログに相当することである。
【０００４】
α２−アドレナリン受容体サブタイプは細胞および組織において異なって分布しており、異なる生理機能および薬理活性プロフィールを有する受容体を明らかに与える。受容体遺伝子における異なる調節領域および異なるタンパク質構造もまた、受容体合成および翻訳後事象の両方に関して、３つの受容体に異なる調節特性を与える。
【０００５】
α２−アドレナリン作動性受容体は、最初に、ノルエピネフリンの放出を調節するために負のフィードバックループの一部として働くシナプス前受容体として特性化された。間もなく、α２−アドレナリン受容体はシナプス前の位置に限定されず、シナプス後の機能も有することが示された。α２Ａ−アドレナリン受容体は、フィードバックループの一部として交感神経ニューロンからのノルエピネフリンの放出を調節する主要な抑制性シナプス前受容体（自己受容体）である。α２Ｃ−アドレナリン受容体は、調べた全ての中枢および末梢神経組織においてさらなるシナプス前調節因子として機能することが判明した。しかしながら、α２Ａおよびα２Ｃ−受容体の相対的寄与は中枢および末梢神経間で異なり、α２Ｃ−サブタイプは中枢アドレナリン作動性ニューロンにおけるよりも交感神経終末において顕著であった（非特許文献４および非特許文献５）。α２Ｃ−アドレナリン受容体は、低い活動電位頻度で神経伝達物質放出を制御するために特に適している。対照的
に、α２Ａ−アドレナリン受容体は交感神経において主に高い刺激頻度で機能するように思われ、従って、最大交感神経活性化の間にノルエピネフリン放出を制御することに関与し得る（非特許文献６）。α２Ｂ−アドレナリン受容体は、交感神経から放出されるカテコールアミンの効果、例えば血管収縮を媒介するためにシナプス後細胞上に位置する。α２−アドレナリン作動性受容体はそれら自体の神経伝達物質の放出を抑制するだけでなく、中枢および末梢神経系における多数の他の神経伝達物質のエキソサイトーシスを調節することもできる。脳において、α２Ａ−およびα２Ｃ−アドレナリン受容体は、基底核におけるドーパミン放出ならびにマウス海馬もしくは大脳皮質薄片におけるセロトニン分泌を抑制することができる。対照的に、胃腸運動性へのα２−アドレナリン受容体アゴニストの抑制効果は、α２Ａ−サブタイプによってのみ媒介された。α２Ａ−およびα２Ｃ−受容体間の機能差の一部は、それらの異なる細胞内局在パターンにより説明することができる。ラット線維芽細胞において発現されると、α２Ａ−およびα２Ｂ−アドレナリン受容体は原形質膜にターゲッティングされる。アゴニストで刺激すると、α２Ｂ−アドレナリン受容体のみがエンドソームに可逆的に取り込まれる。α２Ｃ−アドレナリン受容体は主に細胞内膜分画に位置し、そこからそれらは低温への暴露後に細胞表面に移行されることができる（非特許文献７を参照）。
【０００６】
α２−アドレナリン受容体サブタイプを欠くかもしくは過剰発現する遺伝子組み換えマウスの樹立により、サブタイプ特異的機能を理解するための重要な情報がもたらされている（非特許文献８）。マウスのこれらの系統の表現型の調査により、α２Ａ−サブタイプは中枢および末梢交感神経からの神経伝達物質放出の抑制にそしてα２−アゴニストの中枢的に媒介される効果の大部分に関与することが示された。α２Ｂサブタイプは、α２−アゴニストにより引き起こされる初期末梢高血圧反応に主に関与し、そして塩により誘導される高血圧に関与する（非特許文献９および非特許文献１０）。
【０００７】
α２Ｃサブタイプの生理的役割の解明は、さらに難しいと判明した。ＣＮＳにおけるかなり広い分布にもかかわらず、その役割は非選択的α２−アゴニストの心臓血管作用の媒介において重要であるように見えなかった。その関与は、デクスメデトミジンにより誘導される低体温においてそしてＤ−アンフェタミンにより誘導される自発運動亢進（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）において示唆されている（非特許文献１１）。α２Ｃ−アドレナリン受容体により媒介される別の潜在的に重要な応答は、皮膚血流量の減少をもたらす皮膚動脈の収縮である（非特許文献１２）。ダブルノックアウトマウス上で実施された最近の研究により、α２Ｃ−アドレナリン受容体はまたシナプス前レベルでも発現され、そこでα２Ａと一緒に、それは神経伝達物質放出の制御に活発に関与することが示唆されている。α２Ａ−アドレナリン受容体は高い刺激頻度で特に効率がよいが、α２Ｃ−アドレナリン受容体はむしろ低い刺激頻度で作用する。さらに、α２Ｃサブタイプは運動行動の調節および記憶過程に関与することが示唆されている（非特許文献１３および非特許文献１４）。このサブタイプにより引き起こされる他の中枢効果にはまた、ストレスおよび移動への驚愕反射および攻撃反応も包含される（非特許文献１５および非特許文献１６）。最後に、α２Ｃ−アドレナリン受容体はα２−アゴニストに媒介される脊椎無痛およびアドレナリン作動性オピオイド相乗効果に寄与し得ることが最近指摘された（非特許文献１７）。
【０００８】
α２−受容体は、中枢神経系におけるそれらの広範な分布のために、多数の行動機能に影響を及ぼす。改変されたα２Ｃ−アドレナリン作動性受容体発現の効果は、いくつかの異なる行動パラダイムにおいて評価されており（非特許文献１８）、α２Ｃ−アドレナリン作動性アンタゴニストはストレスに関連する精神障害の処置において治療的価値を有し得ることを立証する。行動パラダイムの各々において、α２Ｃ−サブタイプは行動を媒介することにおいて何らかの直接的役割を果たすかどうかまたは改変されたα２Ｃ−受容体発現は改変された代謝もしくは他の神経伝達物質系の下流の調節のために効果をもたらす
かどうかは不明である。興味深いことに、α２Ｃ−受容体欠損マウスは驚愕反応を増大し、プレパルス抑制を弱め、そして隔離攻撃試験における攻撃潜伏期間を短縮していた。従って、α２Ｃ−アドレナリン受容体を介して作用する薬剤は、統合失調症、注意欠陥障害、心的外傷後ストレス障害および薬物離脱症状のような、増強された驚愕反応および感覚運動ゲーティング障害と関連する障害において治療的価値を有し得る。α２Ｃ−サブタイプに加えて、α２Ａ−アドレナリン受容体は重要性を有する。
【０００９】
遺伝子標的化マウスにおけるα２−アドレナリン受容体生理学のますます多くの研究が公開されるにつれて、状況は最初に予想されたより複雑になる。実際に、α２−受容体のほんのわずかな生物学的機能のみが、１つの単一のα２−アドレナリン作動性受容体サブタイプにより媒介されることが見出された。他のα２−受容体に媒介される機能については、２つの異なる戦略がアドレナリン作動性シグナル伝達を調節するために浮上しているようであり：ある生物学的機能は２つの反対に作用するα２−受容体サブタイプにより制御され、そしてあるものは同様のしかし相補的効果を有する２つの受容体サブタイプを必要とする。α２Ａ−サブタイプはα２−アドレナリン作動性アゴニストの古典的効果の大部分を媒介するので、α２Ａ−選択的アゴニストが現在利用可能な薬剤より実質的に優れた臨床プロフィールを有することは疑わしい。α２Ｂ−もしくはα２Ｃ−アドレナリン作動性受容体で作用する薬剤は、α２Ａ−特異的薬剤より少ない古典的α２−アドレナリン作動性副作用を有するようである。α２Ｃ−選択的薬剤は、少なくともいくつかの神経系障害、特に中枢神経系障害において有用であり得るように見える。
【００１０】
これまでのパイプラインデータベースの分析により、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ（Ｏｒｇａｎｏｎ）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰｆｉｚｅｒおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧを包含する企業により、市場に出ているいくつかのアドレナリン作動性α２−アンタゴニストがあることが示される。それらの化合物のいずれも３つのα２−アドレナリン受容体のいずれかに選択的ではない。これらの化合物は、主に鬱病、高血圧障害およびパーキンソン病と関連するジスキネジーに適応される。臨床開発中のα２−アドレナリン受容体アンタゴニストを有する企業には、Ｂｒｉｔａｎｎｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＩＶＡＸ、Ｊｕｖａｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＭＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｏｒｇａｎｏｎ、Ｐｉｅｒｒｅ  ＦａｂｒｅおよびＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓが包含される。
【００１１】
これまでの選択的α２Ｃ−アドレナリン受容体アンタゴニストの開発に関して、ＯＰＣ−２８３２６は臨床開発中の唯一の化合物である（高血圧障害および末梢血管疾患についてＯｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより第２相中）。α２Ｃアンタゴニストの残りは、Ｏｙ  Ｊｕｖａｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄにより（特許文献１および特許文献２において公開される、ＪＰ１５１４およびＪＰ１３０２）そしてＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧにより（特許文献３および非特許文献１９において公開される、ＮＶＰ−ＡＢＥ６５１およびＮＶＰ−ＡＢＥ６９７）前臨床開発中であり、主に鬱病および統合失調症に適応される。さらに、いくつかの化合物は、鬱病およびパーキンソン病について、ＪｕｖａｎｔｉａおよびＫｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏにより開発の非常に初期段階（生物学的試験）で記載される。
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ０１／６４６４５明細書
【特許文献２】ＷＯ０４／０６７５１３明細書
【特許文献３】ＷＯ０１／５５１３２明細書
【非特許文献１】Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３４１５−３４４４
【非特許文献２】Ｂｙｌｕｎｄ，Ｄ．Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４，４６，１２１−１３６
【非特許文献３】Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，６，９１−９７
【非特許文献４】Ｐｈｉｌｉｐｐ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２，２８３，Ｒ２８７−Ｒ２９５
【非特許文献５】Ｋａｂｌｅ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００，２９３，１−７
【非特許文献６】Ｂｕｃｈｅｌｅｒ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，１０９，８１９−８２６
【非特許文献７】ａ．ｏ．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ  Ｊ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３６１，１−１５
【非特許文献８】ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７，１８，２１１−２１９
【非特許文献９】Ｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７３，８０３−８０５
【非特許文献１０】Ｍａｋａｒｉｔｓｉｓ，Ｋ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９９９，３３，１４−１７
【非特許文献１１】Ｒｏｈｒｅｒ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９８，３８，３５１−３７３
【非特許文献１２】Ｃｈｏｔａｎｉ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，５９−６７
【非特許文献１３】Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，８８，１１８７−１１９８
【非特許文献１４】Ｔａｎｉｌａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９，１１，５９９−６０３
【非特許文献１５】Ｓａｌｌｉｎｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８，１８，３０３５−３０４２
【非特許文献１６】Ｓａｌｌｉｎｅｎ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，８６，９５９−９６５
【非特許文献１７】Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３００，２８２−２９０
【非特許文献１８】Ｋａｂｌｅ  Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０００，２９３（１）：１−７
【非特許文献１９】Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ２００２，４５，１１８０
【発明の開示】
【００１３】
［発明の記述］
本発明の目的は、特にアンタゴニストとして、α２−アドレナリン受容体に対して、特にα２Ｃ−アドレナリン受容体に対して結合親和性を有する化合物を提供することである。
【００１４】
この目的は、一般式（Ｉ）
【化１】
2009520756.tif 000003
［式中：
Ｖはナフチル基であり、ここで、ナフチル部分における１個のＣＨ−単位は場合によりＮ原子で置き換えられていてもよく；
Ｙは式（ＩＩ）
【化２】
2009520756.tif 000004
の２価の基であり、
ここで、
Ａは窒素もしくは炭素原子であり；
ｍは０、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｒ４は水素；アルキルおよびフェニルカルボキシルアルキルの群から選択され；
Ｒ５は水素およびハロの群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２は各々、相互に独立して、共有結合、飽和もしくは不飽和（Ｃ１〜８）−炭化水素基であり、ここで、１個もしくはそれ以上の２価の−ＣＨ２−単位および／または１個もしくはそれ以上の１価のＣＨ３−単位は場合によりそれぞれの２価もしくは１価のフェニル単位で置き換えられていてもよく；そしてここで、１個もしくはそれ以上の水素原子はオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−およびジ（（Ｃ１〜３）アルキル）アミノ；カルボキシ；ならびにチオの群から選択される基で置き換えられることができ；
ｐ、ｑは各々、相互に独立して、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｑ１、Ｑ２は各々、相互に独立して、水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３およびＨｅｔの群から選択される基であり；ここで、２個の基−ＯＲ３は一緒になって２価の基−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−を形成することができ、ここで、ｒは１、２もしくは３に等しい整数であり；
Ｒ１およびＲ２は各々、相互に独立して、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；アルキルカルボニル；アルケニルカルボニル；アルキルオキシ；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールカルボニル；アリールオキシアルキル；アリールアルキルカルボニル；アリールスルホニル；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；Ｈｅｔ−カルボニルアルキル；アルキル−ＮＲａＲｂ；カルボニル−ＮＲａＲｂ；カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ；アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂ；およびアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂの群から選択される基であり；ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔおよびアルキル−ＮＲｃＲｄの群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々相互に独立して水素もしくはアルキルであり；
Ｐｉｒはピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；ピロリル；イミダゾリル；ピラゾリル；トリアゾリル；アゼピル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル
；インドリル；イソインドリル；インドリニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；および１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルの群から選択される、少なくとも１個のＮ（これによりそれはＸ−基に結合している）を含有する基であり；ここで、各Ｐｉｒ基は場合によりヒドロキシ；ハロ；オキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；トリフルオロメチル；フェニル；ベンジル；ピロリジニル；およびピリジニルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素；アルキル；アリール；アリールアルキル；Ｈｅｔ；およびＨｅｔ−アルキルの群から選択される基であり；
Ｈｅｔはピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；ピロリル；イミダゾリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；ピラジニル；トリアジニル；アゼピル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；フリル；チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；ジオキソリル；ジチアニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；イソキノリニル；キノキサリニル；ベンゾオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンズイソチアゾリル；ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；ベンゾピペリジニル；クロメニル；およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルの群から選択される複素環式基であり；ここで、各Ｈｅｔ基は場合によりハロ；オキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ１〜３）アルキルカルボニル；（Ｃ１〜３）アルケニルチオ；イミダゾリル−（Ｃ１〜３）アルキル；および（Ｃ１〜３）アルキルオキシカルボニルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく；
アリールは各々場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−およびジ（（Ｃ１〜３）アルキル）アミノ；カルボキシ；ならびにチオの群から選択される、各々相互に独立して、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり；
アルキルは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；または１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合している３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで、各基は場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；カルボキシ；およびチオの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基であり；
アルキニルは１個もしくはそれ以上の三重結合をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基であり；
アリールアルキルはフェニルで置き換えられた１個もしくはそれ以上のＣＨ３−基をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基である］
の新規な置換されたピラジノン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩により達成された。
【００１５】
本発明は、また、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤および有効成分として本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００１６】
本発明は、また、α２−アドレナリン作動性受容体の拮抗作用に、特にα２Ｃ−アドレナリン作動性受容体の拮抗作用に応答する障害もしくは疾患の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００１７】
特に、本発明は、中枢神経系障害、気分障害、不安障害、鬱病および／もしくは不安と関連するストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマータイプの認知症、慢性疼痛症状、神経変性疾患、中毒性障害、気分障害ならびに性機能障害の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、また、効能および／もしくは作用の発現を向上するために、現在利用可能であるかもしくは開発中であるかまたは将来に利用可能になる抗鬱薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬と組み合わせて上記の疾患における追加処置および／もしくは予防として適当であることもできる。これは、抗鬱薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬が有効であることが示されるげっ歯類モデルにおいて評価される。例えば、化合物はストレス誘発性高体温の減衰について抗鬱薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬と組み合わせて評価される。
【００１９】
従って、本発明は、また、抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１つもしくはそれ以上の他の化合物との追加処置としての使用のための本発明の化合物の使用、本発明の化合物ならびに抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１つもしくはそれ以上の他の化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびにそのような製薬学的組成物の製造方法、そして特に鬱病および／もしくは不安の処置における効能および／もしくは作用の発現を向上するための、薬剤の製造のためのそのような組成物の使用に関する。
【００２０】
［発明の詳細な記述］
１つの態様において、本発明は、Ｖが基（ｚ−１）、（ｚ−２）、（ｚ−３）、（ｚ−４）、（ｚ−５）および（ｚ−６）
【化３】
2009520756.tif 000005
の群から選択される一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２１】
さらに特に、Ｖは基（ｚ−１）、（ｚ−２）、（ｚ−３）、（ｚ−５）および（ｚ−６）の群から選択される。
【００２２】
別の態様において、本発明は、Ａが炭素原子であり、ｍが０であり、そしてＲ４が水素である一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、部分−ＣＨ２−Ｙ−が「ａ」で示される原子によりＶに結合している一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、Ｒ５がクロロである一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、Ｘ１およびＸ２の各々が、相互に独立して、共有結合；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４−の群から選択される一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、Ｘ１およびＸ２の各々が、相互に独立して、共有結合；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４−の群から選択される一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、Ｘ１およびＸ２の各々における１個もしくはそれ以上の水素原子が場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；およびホルミルの群から選択される基で置き換えられていてもよい一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、Ｘ１が共有結合であり、Ｑ１が水素であり、そしてｐが１である一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が各々、相互に独立して、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；アルキルカルボニル；アルケニルカルボニル；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールオキシアルキル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；Ｈ
ｅｔ−カルボニルアルキル；アルキル−ＮＲａＲｂ；カルボニル−ＮＲａＲｂ；カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ；アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂ；およびアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂの群から選択される基であり；ここで、ＲａおよびＲｂの各々が独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔおよびアルキル−ＮＲｃＲｄの群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが各々相互に独立して水素もしくはアルキルである一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、Ｐｉｒがピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；モルホリニル；イソインドリルの群から選択される、少なくとも１個のＮ（これによりそれがＸ−基に結合している）を含有する基であり、ここで、各Ｐｉｒ基が場合によりヒドロキシ；ハロ；オキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；トリフルオロメチル；フェニル；ベンジル；ピロリジニル；およびピリジニルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。Ｘ−基では、Ｘ１−基およびＸ２−基のいずれかもしくは両方を意味する。
【００３１】
さらに特に、本発明は、Ｈｅｔがピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；モルホリニル；インドリル；フリル；チエニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；およびベンゾピペリジニルの群から選択される複素環式基であり；ここで、各Ｈｅｔ基が場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ１〜３）アルキルカルボニル；およびイミダゾリル−（Ｃ１〜３）アルキルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３２】
最も特に、本発明は、アリールが場合により（Ｃ１〜３）アルキル；ハロ；およびトリフルオロメチルの群から選択される、各々相互に独立して、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、
Ｖが基（ｚ−１）、（ｚ−２）、（ｚ−３）、（ｚ−５）および（ｚ−６）の群から選択され；ここで、部分−ＣＨ２−Ｙ−が「ａ」で示される原子によりＶに結合しており；
Ｙが式（ＩＩ）の２価の基であり、ここで、Ａが窒素もしくは炭素原子であり；ｍが０もしくは２に等しい整数であり；そしてＲ４が水素；アルキルおよびフェニルカルボキシルアルキルの群から選択され；
Ｒ５が水素およびハロの群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２が各々、相互に独立して、共有結合；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４−の群から選択され；そしてここで、１個もしくはそれ以上の水素原子がオキソ；（Ｃ１〜３）アルキル
オキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；およびホルミルの群から選択される基で置き換えられることができ；
ｐ、ｑが各々、相互に独立して、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｑ１、Ｑ２が各々、相互に独立して、水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３およびＨｅｔの群から選択される基であり；ここで、２個の基−ＯＲ３が一緒になって２価の基−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−を形成することができ、ここで、ｒが１、２もしくは３に等しい整数であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、相互に独立して、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；アルキルカルボニル；アルケニルカルボニル；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールオキシアルキル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；Ｈｅｔ−カルボニルアルキル；アルキル−ＮＲａＲｂ；カルボニル−ＮＲａＲｂ；カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ；アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂ；およびアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂの群から選択される基であり；ここで、ＲａおよびＲｂが各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔおよびアルキル−ＮＲｃＲｄの群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが各々相互に独立して水素もしくはアルキルであり；
Ｐｉｒがピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；モルホリニル；イソインドリルの群から選択される、少なくとも１個のＮ（これによりそれがＸ−基に結合している）を含有する基であり；ここで、各Ｐｉｒ基が場合によりヒドロキシ；ハロ；オキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；トリフルオロメチル；フェニル；ベンジル；ピロリジニル；およびピリジニルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３が水素；アルキル；アリール；アリールアルキル；Ｈｅｔ；およびＨｅｔ−アルキルの群から選択される基であり；
Ｈｅｔがピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；モルホリニル；インドリル；フリル；チエニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；およびベンゾピペリジニルの群から選択される複素環式基であり；ここで、各Ｈｅｔ基が場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ１〜３）アルキルカルボニル；およびイミダゾリル−（Ｃ１〜３）アルキルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく；
アリールが場合により（Ｃ１〜３）アルキル；ハロ；およびトリフルオロメチルの群から選択される、各々相互に独立して、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
アルキルが１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；または１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合している３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで、各基が場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；カルボキシ；およびチオの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
アルケニルが１個もしくはそれ以上の二重結合をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基であり；
アルキニルが１個もしくはそれ以上の三重結合をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基であり；
アリールアルキルがフェニルで置き換えられた１個もしくはそれ以上のＣＨ３−基をさらに有する上記に定義したとおりのアルキル基である
一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３４】
本願の枠組みにおいて、アルキルは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；または１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合している３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで、各基は場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；カルボキシ；およびチオの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい。特に、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００３５】
最後に、本発明は、単独でもしくは組み合わせて、１つもしくはそれ以上の以下の制限：
−Ｖは基（ｚ−１）、（ｚ−２）、（ｚ−３）、（ｚ−４）、（ｚ−５）および（ｚ−６）の群から選択される；もしくは
−Ｖは基（ｚ−１）、（ｚ−２）、（ｚ−３）、（ｚ−５）および（ｚ−６）の群から選択される；
−Ａは炭素原子であり、ｍは０であり、そしてＲ４は水素である；
−部分−ＣＨ２−Ｙ−は、「ａ」で示される原子によりＶに結合している；
−Ｒ５はクロロである；
Ｘ１およびＸ２の各々は、相互に独立して、共有結合；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４−の群から選択される；もしくは
Ｘ１およびＸ２の各々は、相互に独立して、共有結合；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−；−Ｃ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４−の群から選択される；
−Ｘ１およびＸ２の各々における１個もしくはそれ以上の水素原子は、場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；およびホルミルの群から選択される基で置き換えられていてもよい；
−Ｘ１は共有結合であり、Ｑ１は水素であり、そしてｐは１である；
−Ｒ１およびＲ２は各々、相互に独立して、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；アルキルカルボニル；アルケニルカルボニル；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アリー
ルカルボニル；アリールオキシアルキル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；Ｈｅｔ−カルボニルアルキル；アルキル−ＮＲａＲｂ；カルボニル−ＮＲａＲｂ；カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ；アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂ；およびアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂの群から選択される基であり；ここで、ＲａおよびＲｂの各々は独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔおよびアルキル−ＮＲｃＲｄの群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々相互に独立して水素もしくはアルキルである；
−Ｐｉｒはピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；モルホリニル；イソインドリルの群から選択される、少なくとも１個のＮ（これによりそれはＸ−基に結合している）を含有する基であり；ここで、各Ｐｉｒ基は場合によりヒドロキシ；ハロ；オキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；トリフルオロメチル；フェニル；ベンジル；ピロリジニル；およびピリジニルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい；
−Ｈｅｔはピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；モルホリニル；インドリル；フリル；チエニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；およびベンゾピペリジニルの群から選択される複素環式基であり；ここで、各Ｈｅｔ基は場合によりオキソ；（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ１〜３）アルキルカルボニル；およびイミダゾリル−（Ｃ１〜３）アルキルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい；
−アリールは場合により（Ｃ１〜３）アルキル；ハロ；およびトリフルオロメチルの群から選択される、各々相互に独立して、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである
が適用される一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３６】
本願の枠組みにおいて、アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合を有する上記に定義したとおりのアルキル基である。特に、アルケニルはエテニル、プロペニルおよびブチニルである。
【００３７】
本願の枠組みにおいて、アルキニルは１個もしくはそれ以上の三重結合を有する上記に定義したとおりのアルキル基である。特に、アルキニルはエチニルおよびプロピニルである。
【００３８】
本願の枠組みにおいて、アリールアルキルは、フェニル基で置き換えられた１個もしくはそれ以上の−ＣＨ３−基を有する上記に定義したとおりのアルキル基である。そのような基の例は、ベンジル、ジフェニルメチルおよび１，１−ジフェニルエチルである。
【００３９】
本願の枠組みにおいて、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基もしくは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり、ここで、１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換される。特に、ハロはブロモ、フルオロもしくはクロロであり、そして特に、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００４０】
本願の枠組みにおいて、「本発明の化合物」では、一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩を意味する。
【００４１】
製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸で処理することにより得ることができる。
【００４２】
逆に、該酸付加塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００４３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、また、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態（塩基付加塩）に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００４４】
逆に、該塩形態は適切な酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の第四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、特にヨウ化メチルおよびヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により形成することのできる該化合物を定義する。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アンモニウム塩は、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸および酢酸イオンが包含される。
【００４６】
本願の枠組みにおいて使用する場合に付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に１個もしくはそれ以上の第三級窒素（例えばピペラジニルもしくはピペリジニル基の）がＮ−酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。そのようなＮ−オキシドは独創的な技量なしに当業者により容易に得られることができ、そしてこれらの化合物は摂取の際に人体において酸化により形成される代謝物であるので、それらは式（Ｉ）の化合物の明らかな代替物である。周知のように、通常、酸化は薬物代謝に関与する第一段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，７０−７５頁）。また周知のように、化合物の代謝物形態はまた、ほとんど同じ効果で、化合物自体の代わりにヒトに投与することもできる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化する当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることによ
り実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ならびにそのような溶媒の混合物である。
【００４９】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、立体中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５０】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個の立体中心が分子に存在する場合、最も低い番号が付けられたキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子が指定される（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二の立体中心の立体配置は相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも基準中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位にある。標準原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置（式（Ｉ）の化合物における水素原子）は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」と、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と命名される。
【００５１】
本発明はまた、本発明の化合物を生成せしめるようにインビボで分解される、本発明の薬理学的活性化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で低い効能のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にもしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか可溶性でない可能性があり、それは粘膜上皮を越えて十分に輸送されない可能性があり、もしくはそれは不適切に短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出されることができる。
【００５２】
本発明の薬理学的活性化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化されるかもしくはアミド化される酸性基を有する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化酸性基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１〜６ア
ルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基：
【化４】
2009520756.tif 000006
の一つである。
【００５３】
アミド化基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が包まれ、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。アミノ基を有する本発明の化合物は、ケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化してマンニッヒ塩基を形成することができる。この塩基は、水溶液において一次反応速度論で加水分解する。
【００５４】
本願の枠組みにおいて、「本発明の化合物」では、一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを意味する。
【００５５】
本願の枠組みにおいて、元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して記載される場合に、天然存在度でもしくは同位体濃縮形態で、天然に存在するかもしくは合成的に製造される、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。特に、水素が記載される場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびその混合物をさすと理解され；炭素が記載される場合、それは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびその混合物をさすと理解され；窒素が記載される場合、それは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびその混合物をさすと理解され；酸素が記載される場合、それは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびその混合物をさすと理解され；そしてフッ素（ｆｌｕｏｒ）が記載される場合、それは１８Ｆ、１９Ｆおよびその混合物をさすと理解される。
【００５６】
従って、本発明の化合物はまた、１個もしくはそれ以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つで置き換えられている、放射性標識化合物とも呼ばれる、放射性化合物を包含する、１つもしくはそれ以上の元素の１つもしくはそれ以上の同位体およびその混合物を有する化合物も含んでなる。「放射性標識化合物」という用語は、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体を意味する。例えば、化合物は陽電子でもしくはガンマ線を放射する放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体アッセイ）では、３Ｈ原子もしくは１２５Ｉ原子が、置き換えられる最適な原子である。画像化では、最も一般的に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらは全て加速器生成され、そしてそれぞれ２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造の場で加速器を有する施設でそれらを使用することが唯一実行可能であり、従って、それらの使用を限定する。これらのうち最も広く使用されるのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離および分子における取り込みは当業者に既知である。
【００５７】
特に、放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性原子は水素、炭素およびハロゲンの群から選択される。
【００５８】
特に、放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。特に、放射性同
位体は３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００５９】
製造
本発明の化合物は、一連の工程により一般に製造することができ、その各々は当業者に既知である。特に、ピラジノン誘導体は、以下の製造方法の１つもしくはそれ以上に従って製造することができる。
【００６０】
中間化合物（Ｉ−４）の製造
【化５】
2009520756.tif 000007
【００６１】
【化６】
2009520756.tif 000008
【００６２】
アミノ誘導体（Ｉ−２）（スキーム１Ａ）もしくは（Ｉ−５）（スキーム１Ｂ）と出発物質２，３−ジクロロピラジン（Ｉ−１）とのアルキル化反応は、典型的には通常加熱下で約１６時間であることができる、反応の完了を保証する期間にわたって、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨもしくはＫＯＨのような無機塩基の存在下で、例えばＤＭＦもしくはＤＭＳＯのような非プロトン性溶媒において行うことができる。
【００６３】
加水分解反応は、典型的には通常加熱下で約１６時間であることができる、反応の完了を保証する期間にわたって、通常加熱によるかもしくはマイクロ波加熱下で、ＴＨＦのような共溶媒を用いて、１０％ＨＣｌａｑのような酸性無機溶媒において、または典型的にはマイクロ波照射下で約０．５時間であることができる、反応の完了を保証する期間にわたって、ＮａＯＨａｑ中もしくはＤＭＳＯ溶媒中のような塩基性条件下で行うことができる。
【００６４】
水素化は、典型的には約５０℃で約１６時間であることができる、反応の完了を保証する期間にわたって、通常加熱下で、ＡｃＯＨおよびＰｄ／Ｃの存在下で、ＭｅＯＨのようなアルコール溶媒において行うことができる。
【００６５】
還元的アミノ化反応は、典型的には室温で約１６時間であることができる、反応の完了を保証する期間にわたって、トリアセトキシ水素化ホウ素（ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）のような還元剤の存在下で、１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒において行うことができる。
【００６６】
中間化合物（Ｉ−４）は、以下の反応スキームの化合物の出発化合物である。全ての変記号は、他に特定されない限り、式（Ｉ）において定義したとおりである。
【００６７】
Ｘ２が飽和もしくは不飽和（Ｃ１〜８）−炭化水素基である最終化合物の製造
【化７】
2009520756.tif 000009
【００６８】
化合物Ｗ−Ｘ２−（Ｑ２）ｑにおけるＷ基は、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、ＭｅＳＯ２Ｏ−およびｐ−ＭｅＰｈＳＯ２Ｏ−のような脱離基であり；Ｘ２は飽和もしくは不飽和（Ｃ１〜８）−炭化水素基であり、そしてＶ、Ｙ、Ｑ２およびｐは式（Ｉ）において定義したとおりである。アルキル化反応は、典型的にはマイクロ波照射下で約１２０℃で約２０分であることができる、反応の完了を保証する期間にわたって、通常加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３のような無機塩基、もしくはＴＢＤ、ＰＳ−ＴＢＤのような有機塩基の存在下でＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦもしくはＴＨＦのような非プロトン性溶媒において行うことができる。
【００６９】
Ｘ２がフェニル基であるか、もしくはＸ２が共有結合であり、そしてＱ２がヘテロアリール基である最終化合物の製造
【化８】
2009520756.tif 000010
【００７０】
Ｈａｌ−Ｘ２−（Ｑ２）ｐにおけるＨａｌ基は、Ｂｒ−もしくはＩ−基またはＢ（ＯＨ）２のような適当な同等の基を特に表す。Ｘ２は場合により置換されていてもよいフェニルであるか；もしくはＸ２は共有結合であり、そしてＱ２は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。Ｖ、Ｙ、Ｑ２およびｐは、式（Ｉ）において定義したとおりである。パラジウムカップリング反応は、反応の完了を保証する期間にわたって、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはｔ−ＢｕＯＮａのような適当な塩基のそしてＢＩＮＡＰもしくはキサントホスのようなリガンドの存在下で、Ｐｄ（ＡｃＯ）２もしくはＰｄ（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒の存在下で、トルエンもしくはジオキサンのような非プロトン性溶媒において行われる。別の方法として、（ヘテロ）アリール誘導体を製造するために銅カップリング反応もまた用いることができる。該反応は、典型的にはマイクロ波照射下で約１７５℃で約２５分である、反応の完了を保証する期間にわたって、従来の加熱もしくはマイクロ波照射下で都合のよい温度で加熱して、ＣｕＩ、リガンドとしてＫ３ＰＯ４およびＭｅＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＭｅのような無機塩基の存在下で、ジオキサンもしくはＤＭＦのような非プ
ロトン性溶媒を用いて行われる。
【００７１】
Ｘ２がフェニルであり、そしてＱ２がＮＲ１Ｒ２である最終化合物の製造
【化９】
2009520756.tif 000011
【００７２】
【化１０】
2009520756.tif 000012
【００７３】
式（Ｉ）の他の最終化合物に存在する異なる官能基への、スキーム２Ｂにより製造される最終化合物に存在する異なる官能基Ｑ２の転化は、還元的アミノ化（スキーム３Ａ）もしくはカップリング反応（スキーム３Ｂ）のような当業者が周知である合成方法により行うことができる。Ｖ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである。Ｒ’は、例えばオキソ；（Ｃ１〜３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−およびジ（（Ｃ１〜３）アルキル）アミノ；カルボキシ；ならびにチオのような、式（Ｉ）において定義したとおりのフェニル部分の任意の置換である。
【００７４】
最終化合物：アミドの製造
【化１１】
2009520756.tif 000013
【００７５】
−Ｘ２−Ｑ２−部分（もしくはその一部）がアミド誘導体である場合、スキーム２Ａもしくは２Ｂに示されるいずれかの方法により合成された、エステル誘導体から出発して製造を行うことができる。従って、反応の完了を保証する期間にわたって、室温で、ＬｉＯＨ、ＫＯＨもしくはＨ２Ｏのような無機塩基の存在下で、ＴＨＦもしくはジオキサンのような非プロトン性溶媒において、標準的なそして周知の反応技術によるエステル基の塩基性加水分解により、対応するカルボン酸誘導体を生成せしめる。異なるアミンとこのカルボン酸とのアミドカップリングは、標準的な反応条件を用いて、例えば、カップリング剤としてＨＡＴＵを用いて、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）のような非プロトン
性溶媒において、室温で、反応の完了を保証する期間にわたって行われる。Ｖ、Ｙ、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである。
【００７６】
最終化合物：修飾されたアミンの製造
【化１２】
2009520756.tif 000014
【００７７】
【化１３】
2009520756.tif 000015
【００７８】
【化１４】
2009520756.tif 000016
【００７９】
【化１５】
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【００８０】
【化１６】
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【００８１】
アミノ基が保護基で保護される場合、脱保護反応は当業者に周知である合成方法により実施することができる。式（Ｉ）の他の最終化合物に存在するＱ２の異なるアミノ誘導体への中間および最終化合物に存在するＱ２のアミノ基の転化は、アシル化、スルホニル化、尿素形成、アルキル化もしくは還元的アミノ化反応のような、当業者が周知である合成方法により行うことができる。スキーム５Ａ〜Ｅは、そのような化学的転化の総括を示す。Ｖ、Ｙ、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである。
【００８２】
最終化合物：ピラジノン−コアの炭素−６上で置換された化合物の製造
【化１７】
2009520756.tif 000019
【００８３】
スキームにおいて示される必要な出発物質の還元的アミノ化は、反応の完了を保証する期間、典型的には室温で１５時間にわたって、都合のよい温度で、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）の存在下で、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒において、そしてＴｉ（ｉｐｒＯ）４のような還元剤の存在下で行われた。
【００８４】
中間体の環化は、反応の完了を保証する期間、典型的には室温で６０時間にわたって、都合のよい温度で、ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒において塩化オキサリルとの反応により行われた。
【００８５】
中間体Ｖ−ＣＨ２−ＹＨとのアルキル化反応は、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリルもしくはＤＭＦのような非プロトン性溶媒において、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨのような無機塩基の存在下で、都合のよい温度で、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、反応の完了を保証する期間、典型的にはマイクロ波照射下で１３０℃で３０分にわたって行われた。
【００８６】
加水分解は、トリフルオロ酢酸のような酸性媒質において、都合のよい温度で、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、反応の完了を保証する期間、典型的にはマイクロ波照射下で１４０℃で１５分にわたって行われた。Ｖ、Ｙ、Ｘ１およびｐは、式（Ｉ）において定義したとおりである。
【００８７】
式（Ｉ）の他の最終化合物に存在する異なる官能基へのスキーム６により製造される最終化合物に存在する異なる官能基Ｑ１の転化は、当業者が周知である合成方法により行うことができる。
【００８８】
薬理学
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩は、驚くべきことに、特にアンタゴニストとして、α２−アドレナリン作動性受容体に対して、特にα２Ｃ−アドレナリン作動性受容体に対して結合親和性を有することが示された。
【００８９】
本発明の化合物は、それらの上記の効能を考慮すると、α２−アドレナリン作動性受容体の拮抗作用、特にα２Ｃ−アドレナリン作動性受容体の拮抗作用が治療的に有用である疾患の予防および／もしくは処置に適当である。特に、本発明の化合物は下記の疾患における処置および／もしくは予防に適当であることができる：
・下記のものを包含する中枢神経系障害：
・特に大鬱病性障害、精神病の特徴、緊張病の特徴、メランコリーの特徴、分娩後発病の非定型の特徴のあるもしくはない、そして再発エピソードの場合には、季節的パターンのあるもしくはない鬱病、気分変調性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、循環病、再発性の短期の抑鬱障害、混合型情動障害、他に特定されない双極性障害、一般的病状に起因する気分障害、物質誘発性気分障害、他に特定されない気分障害、季節性情動障害および月経前不快気分障害を包含する気分障害。
・パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症のないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的病状に起因する不安障害、物質誘発性不安障害および他に特定されない不安障害を包含する不安障害。
・急性ストレス反応、適応障害（短期の抑鬱反応、長期の抑鬱反応、混合型不安抑鬱反応、他の感情の顕著な障害のある適応障害、行為の顕著な障害のある適応障害、感情および行為の混合型障害のある適応障害、他の特定の顕著な症状のある適応障害）および強いストレスに対する他の反応を包含する、鬱病および／もしくは不安と関連するストレス関連障害。
・認知症、健忘症および他に特定されない認知障害、特に変性疾患、損傷、外傷、感染、血管障害、毒素、酸素欠乏症、ビタミン欠乏症もしくは内分泌障害によって引き起こされる認知症、あるいはアルコールまたはチアミン欠乏症、単純ヘルペス脳炎および他の辺縁系脳炎に起因する両側側頭葉損傷、酸素欠乏症／低血糖症／重度の痙攣および手術に伴うニューロン欠損、変性疾患、血管障害もしくは第ＩＩＩ脳室の周りの病変の他の原因によって引き起こされる健忘症。
・特に他の病状に起因する認知機能障害による、認知障害。
・妄想性人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、ヒステリー性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害および他に特定されない人格障害を包含する人格障害。
・躁病タイプの、鬱病タイプの、混合タイプの統合失調性感情障害、妄想型、解体型、緊張型、非定型型および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期の精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに他に特定されない精神病性障害を包含する、様々な原因に起因する統合失調性感情障害。
・運動不能症、無動−硬直症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、ジスキネジーおよび薬剤誘発性パーキンソニズム、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群およびその症状、振せん、舞踏病、ミオクローヌス、チックおよびジストニー。
・注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）。
・パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮、大脳皮質基底核変性症、パーキンソンニズム−ＡＬＳ認知症複合および基底核石灰化。
・憂鬱な気分を伴う、早期もしくは晩期発症での、アルツハイマータイプの認知症。
・情動不安および興奮を包含する、認知症および知的障害における行動障害および行為障害。
・錐体外路運動障害。
・ダウン症候群。
・静座不能。
・神経性食欲不振、非定型神経性食欲不振、神経性大食症、非定型神経性大食症、他の心理的障害と関連する過食、他の心理的障害と関連する嘔吐および非特定摂食障害を包含する摂食障害。
・エイズ関連認知症。
・神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛および歯の手術を包含する手術後の術後疼痛を包含する慢性疼痛症状。これらの適応症にはまた、急性疼痛、骨格筋痛、腰痛、上肢疼痛、繊維筋肉痛および筋筋膜疼痛症候群、口腔顔面痛、腹痛、幻想痛、疼痛性チックおよび非定型顔面痛、神経根損傷およびくも膜炎、老人性疼痛、中心性疼痛ならびに炎症性疼痛を包含してもよい。
・アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ピック病、多発性硬化症およびＡＬＳのような脱髄疾患、他の神経障害および神経痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、発作および頭部外傷を包含する神経変性疾患。
・下記のものを包含する中毒性障害：
・生理的依存のあるもしくはない物質依存もしくは乱用、特にここで、物質はアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静睡眠薬、ベンゾジアゼピンならびに／もしくは特に上記の物質からの離脱症状およびアルコール離脱性せん妄を処置するために有用な他の物質である。
・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘発される気分障害。
・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘発される不安障害ならびに不安を伴う適応障害。
・禁煙。
・肥満症を包含する体重管理。
・下記のものを包含する睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）および疾患（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）：
・原発性睡眠障害としての睡眠異常症および／もしくは睡眠随伴症、別の精神障害と関連する睡眠障害、一般的病状に起因する睡眠障害および物質誘発性睡眠障害。
・概日リズム障害。
・睡眠の質を改善すること。
・性的欲求障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、一般的症状に起因する性機能障害、物質誘発性性機能障害および他に特定されない性機能障害を包含する性機能障害。
【００９０】
従って、本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００９１】
本発明はまた、中枢神経系障害、気分障害、不安障害、鬱病および／もしくは不安と関連するストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマータイプの認知症、慢性疼痛症状、神経変性疾患、中毒性障害、気分障害ならびに性機能障害の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。
【００９２】
本発明の化合物は、特に効能および／もしくは作用の発現を向上するために、現在利用
可能であるかもしくは開発中であるかまたは将来に利用可能になる抗鬱薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬と組み合わせて上記の疾患における追加処置および／もしくは予防として共投与することができる。本発明の化合物および他の薬剤は、鬱病および／もしくは不安の予防および／もしくは処置用の同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として存在できることが理解される。そのような組み合わされた製剤は、例えば、ツインパックの形態であることができる。本発明の化合物および他の薬剤は、同時にもしくは逐次的に、別個の製薬学的組成物として投与できることもまた理解される。
【００９３】
従って、本発明は、抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１つもしくはそれ以上の他の化合物と組み合わせた追加処置としての本発明の化合物の使用に関する。
【００９４】
抗鬱薬の適当な種類には、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱薬（ＮａＳＳＡ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび非定型抗鬱薬が包含される。
【００９５】
ノルエピネフリン再摂取阻害剤の適当な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、レボキセチンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【００９６】
選択的セロトニン再摂取阻害剤の適当な例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【００９７】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適当な例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【００９８】
モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤の適当な例には、モクロベミドおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【００９９】
セロトニン・ノルアドレナリン再摂取阻害剤の適当な例には、ベンラファキシンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０１００】
適当な非定型抗鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、ヴィロキサジン、シブトラミンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０１０１】
他の適当な抗鬱薬には、アジナゾラム、アラプロクレート、アミネプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシドの組み合わせ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロピオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、メジホキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モニレリン（ｍｏｎｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオ
キセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）ならびにその製薬学的に許容しうる塩、ならびにセイヨウオトギリソウハーブ、すなわちヒペリカム・ペルフォラタム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）もしくはその抽出物が包含される。
【０１０２】
抗不安薬の適当な種類には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ムスカリン性コリン作動性活性を有する化合物およびイオンチャンネルに作用する化合物が包含される。ベンゾジアゼピンに加えて、抗不安薬の他の適当な種類は、ゾルピデムのような非ベンゾジアゼピン系鎮静睡眠剤；クロバザム、ガバペンチン、ラモトリジン、ロレクレゾール、オキシカルバマゼピン、スチリペントールおよびビガバトリンのような気分安定剤；ならびにバルビツレートである。
【０１０３】
適当な抗精神病薬は、アセトフェナジン、特にマレイン酸塩；アレンテモール、特に臭化水素酸塩；アルペルチン；アザペロン；バテラピン、特にマレイン酸塩；ベンペリドール；ベンジンドピリン、特に塩酸塩；ブロホキシン；ブロムペリドール；ブタクラモール、特に塩酸塩；ブタペラジン；カルフェナジン、特にマレイン酸塩；カルボトロリン、特に塩酸塩；クロルプロマジン；クロルプロチキセン；シンペレン；シントリアミド（ｃｉｎｔｒｉａｍｉｄｅ）；クロマクラン、特にリン酸塩；クロペンチキソール；クロピモジド；クロピパザン、特にメシル酸塩；クロロペロン、特に塩酸塩；クロチアピン；クロチキサミド、特にマレイン酸塩；クロザピン；シクロフェナジン、特に塩酸塩；ドロペリドール；エタゾレート、特に塩酸塩；フェニミド；フルシンドール；フルメザピン；フルフェナジン、特にデカン酸塩、エナント酸塩および／もしくは塩酸塩；フルスピペロン；フルスピリレン；フルトロリン；ゲボトロリン、特に塩酸塩；ハロペミド；ハロペリドール；イロペリドン；イミドリン、特に塩酸塩；レンペロン；ロキサピン；マザペルチン、特にコハク酸塩；メソリダジン；メチアピン；ミレンペロン；ミリペルチン；モリンドン、特に塩酸塩；ナラノール、特に塩酸塩；ネフルモジド、特に塩酸塩；オカペリドン；オランザピン；オキシペロミド；ペンフルリドール；ペンチアピン、特にマレイン酸塩；ペルフェナジン；ピモジド；ピノキセピン、特に塩酸塩；ピパンペロン；ピペラセタジン；ピポチアジン、特にパルミチン酸塩；ピキンドン、特に塩酸塩；プロクロルペラジン、特にエジシル酸塩；プロクロルペラジン、特にマレイン酸塩；プロマジン、特に塩酸塩；ケチアピン；レモキシプリド；リスペリドン；リムカゾール、特に塩酸塩；セペリドール（ｓｅｐｅｒｉｄｏｌ）、特に塩酸塩；セルチンドール；セトペロン；スピペロン；スルピリド；チオリダジン；チオチキセン；トラジン；チオペリドン、特に塩酸塩；チオスピロン、特に塩酸塩；トリフルオペラジン、特に塩酸塩；トリフルペリドール；トリフルプロマジン；ジプラシドン、特に塩酸塩；ならびにその混合物よりなる群から選択される。
【０１０４】
驚くべきことに本発明の化合物はまた高い５−ＨＴ再摂取阻害活性も示し、そしてそれ故に鬱病の処置および／もしくは予防における使用に非常によく適している。関連するα２−アドレナリン受容体拮抗活性を有する５−ＨＴ再摂取阻害剤は、中枢ノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性ニューロン系への二重作用を有する、新しいタイプの抗鬱薬であるかもしれないと考えられる。自己受容体遮断のモノアミン放出への即時効果は、完全に有効になるためにフィードバック機序に関与する自己受容体の脱感作を必要とする現在利用可能な薬剤と比較して、そのような化合物の作用の発現を加速することができる。さらに、α２Ｃ−アドレナリン受容体拮抗作用は、α２Ｃ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ヨヒンビンでの処置により示されるように性機能を改善し、従って、５−Ｈ
Ｔ摂取阻害に関連する副作用の１つを潜在的に減らし、そしてＮＥ作動性神経伝達の増大はＳＳＲＩより効果的に社会的機能を改善する（Ｊ．Ｉｇｎａｃｉｏ  Ａｎｄｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５），Ｖｏｌ．４８，２０５４−２０７１）。
【０１０５】
製薬学的組成物
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤および有効成分として治療的に有効な量の本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【０１０６】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩、あるいはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
【０１０７】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体と密接に混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるかもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液状製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；もしくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、その場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、担体は、例えば溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に重大な有害効果をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【０１０８】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物の上記の製薬学的組成物を調合することは特に都合がよい。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。本発明の化合物は強力な経口投与可能なドーパミンアンタゴニストであるので、経口投与のための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に都合がよい。
【０１０９】
本発明はまた、本発明の化合物ならびに抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選
択される１つもしくはそれ以上の他の化合物を含んでなる製薬学的組成物に、ならびに特に鬱病および／もしくは不安の処置における効能および／もしくは作用の発現を向上するための、薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。
【０１１０】
以下の実施例は本発明を説明するものとし、その範囲を限定するものではない。
【０１１１】
実験部分
以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＴＭＳＣＮ」はシアン化トリメチルシリルを意味し；「Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４」はチタン（４＋）塩２−プロパノールを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＨＡＴＵ」はＯ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し；「ＤＩＢＡＬ」はヒドロ−ビス（２−メチルプロピル）アルミニウムを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＩＥＡ」はジエチルアミンを意味し；「ＰＳ−ＴＢＤ」はポリマー担持ＴＢＤであり、そして「ＰＳ−ＮＣＯ」はポリマー担持イソシアネートを意味する。
【０１１２】
マイクロ波支援反応は、単一モード反応器：ＥｍｒｙｓTM  オプティマイザーマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．、現在はＢｉｏｔａｇｅ）において（装置の記述は、ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｃｏｍに見出されることができる）、そしてマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）において（装置の記述は、ｗｗｗ．ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓｃｉ．ｃｏｍに見出されることができる）行われた。
【０１１３】
Ａ．中間化合物の製造
Ａ１．中間化合物３の製造
ａ）中間化合物１の製造
【化１８】
2009520756.tif 000020
【０１１４】
２，３−ジクロロピラジン（１０ｇ、６２．１２ｍｍｏｌ）および１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（１３．７３ｍＬ、６７．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した。次に、Ｎａ２ＣＯ３（１０．０９ｇ、１１４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１６時間攪拌した。固体を濾過して分離し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、そして溶媒を蒸発乾固させた。生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。生成物をさらに精製せずに使用し、１５ｇの所望の中間化合物１（７４％）を生成せしめた。
【０１１５】
ｂ）中間化合物２の製造
【化１９】
2009520756.tif 000021
【０１１６】
中間化合物１（７ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（７０ｍｌ；１０％）に溶解し、そして密封管において１１０℃で１６時間加熱した。薄褐色の固体を沈殿させ、それを濾過して分離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させ、４．５７ｇの所望の中間化合物２（７０％）を生成せしめた。
【０１１７】
ｃ）中間化合物３の製造
【化２０】
2009520756.tif 000022
【０１１８】
中間化合物２（４．１７ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（６２ｍＬ）に溶解し、次にＰｄ／Ｃ（４．１７ｇ；１０％）および１，４−シクロヘキサジエン（２７．９６ｍＬ，２９３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封管において６５℃で４時間加熱した。反応物をセライト上で濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させ、２．６９ｇの所望の中間化合物３（９４％）を生成せしめた。
【０１１９】
Ａ２．中間化合物５の製造
ａ）中間化合物４の製造
【化２１】
2009520756.tif 000023
【０１２０】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４−ホルミル安息香酸メチルエステル（３１．０ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンメタンアミン（３４．１ｍｍｏｌ）の混合物にＴｉ−（ｉ−ＰｒＯＨ）４（３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し；ＴＭＳＣＮ（７７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして油をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し；次にｉ−ＰｒＯＨ／ＨＣｌ  ６Ｎ（１０ｍＬ）の溶液を加えた。沈殿物を濾過して分離し、そして冷Ｅｔ２Ｏで洗浄して５．２ｇの中間化合物４を白色の固体（５６％）として生成せしめた。
【０１２１】
ｂ）中間化合物５の製造
【化２２】
2009520756.tif 000024
【０１２２】
中間化合物４（２２ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（２００ｍＬ）の混合物に、エタンジオイルジクロリド（６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４日間攪拌した。粗物質（ｃｒｕｄｅ）を蒸発乾固させて、６ｇの中間化合物５を黄色の油（６０％）として生成せしめた。粗物質を精製せずに次の段階において使用した。
【０１２３】
Ａ３．中間化合物６の製造
【化２３】
2009520756.tif 000025
【０１２４】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２５ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−ナフタレン（２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流させた。有機相を濾過し、そして溶媒を蒸発させて白色の固体を得た。固体をＤＣＭ／ＴＦＡ  ８：２の溶液で処理し、そして１時間攪拌した。有機相を蒸発させて５ｇ（８３％）の中間化合物６の白色の固体を得た。
【０１２５】
Ｂ．最終化合物の製造
最終化合物を以下の３つの要約スキームに従って製造した。
【化２４】
2009520756.tif 000026
【０１２６】
【化２５】
2009520756.tif 000027
【０１２７】
【化２６】
2009520756.tif 000028
【０１２８】
Ｂ１．最終化合物５−０１の製造
【化２７】
2009520756.tif 000029
【０１２９】
中間化合物３（２ｇ、１０．２６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、次にナフタレン−２−カルバルデヒド（４．８２ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除き、生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、そして溶離剤としてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９／１を用いてオープンクロマトグラフィーにより生成物を精製し、３ｇの所望の最終化合物５−０１（８７％）を生成せしめた。
【０１３０】
Ｂ２．最終化合物１−６７の製造
ａ）最終化合物１−３２の製造
【化２８】
2009520756.tif 000030
【０１３１】
最終化合物５−０１（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．１１２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＴＢＤ（７６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）に懸濁した。反応物をマイクロ波において１３０℃で２０分間加熱した。樹脂を濾過して分離し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られる粗物質をＨＰＬＣにより精製し、０．０２９ｇの精製された最終化合物１−３２（８０％）を生成せしめた。
【０１３２】
ｂ）最終化合物１−０３の製造
【化２９】
2009520756.tif 000031
【０１３３】
最終化合物１−３２（４５０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解した。次に、ＴＦＡを加えた（６ｍｌ）。反応物を室温で２ｈ攪拌した。溶媒を真空下で濃縮した。得られる粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和Ｋ２ＣＯ３の水溶液で、次にＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮乾固させて３９４ｍｇの精製された最終化合物１−０３（９７％）を生成せしめた。
【０１３４】
ｃ）最終化合物１−６７の製造
【化３０】
2009520756.tif 000032
【０１３５】
最終化合物１−０３（７７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を乾式ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。ベンズアルデヒド（３０μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（１１２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。次にＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１ｍｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。次にＮＨ３（水溶液）を加え、沈殿物が生じ、それをセライト上で濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、そして残りの水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（２Ｎ）で処理した。次に水相をｐＨ１０〜１２までＮａＯＨ（２Ｎ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発乾固させた。得られる粗物質をＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９：１を用いてオープンフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３０ｍｇの精製された最終化合物１−６７（３２％）を生成せしめた。
【０１３６】
Ｂ３．最終化合物４−０４の製造
【化３１】
2009520756.tif 000033
【０１３７】
最終化合物５−０１（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を乾式ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）に溶解し、そして次に２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（２０．２７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＴＢＤ（７６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波において１３０℃で２０分間加熱した。樹脂を濾過して分離し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られる粗物質をＨＰＬＣにより精製し、２２ｍｇの精製された最終化合物４−０４（６８％）を生成せしめた。
【０１３８】
Ｂ４．最終化合物１−２４および１−４５の製造
ａ）最終化合物１−３３の製造
【化３２】
2009520756.tif 000034
【０１３９】
最終化合物５−０１（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した。［（４−ブロモフェニル）メチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１．０２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１分間攪拌した。次にＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１２７μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間攪拌した。最後にＫ３ＰＯ４（１．２６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管において１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭに溶解し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で蒸発させた。得られる粗物質をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９．５／０．５）においてシリカゲルにおけるオープンフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．５３ｇの最終化合物１−３３（９５％）を生成せしめた。
【０１４０】
ｂ）最終化合物１−０１の製造
【化３３】
2009520756.tif 000035
【０１４１】
最終化合物１−３３（１．４１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、次にＴＦＡ（２５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除き、そして得られる粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（水性飽和）およびブラインで洗浄し、そして次に乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層を真空下で蒸発させ、そして粗残留物をさらに精製せずに使用し、９８０ｍｇの最終化合物１−０１（８６％）を生成せしめた。
【０１４２】
ｃ）最終化合物１−２４の製造
【化３４】
2009520756.tif 000036
【０１４３】
ブタン酸（５１．３μｌ、０．５５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２５ｍｇ、１．１１ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９２．１１μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（８０ｍｌ、２／１）に溶解した。次に、最終化合物１−０１（２７０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除いた。粗物質をＤＣＭに溶解し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で濃縮し、そして得られる粗物質をＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）（９．５／０．５）でＳｉＯ２におけるオープンクロマトグラフィーにより精製して９５ｍｇの最終化合物１−２４（３３％）を生成せしめた。
【０１４４】
ｄ）最終化合物１−４５の製造
【化３５】
2009520756.tif 000037
【０１４５】
【化３６】
2009520756.tif 000038
（１１１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に懸濁し、そして次に２−メトキシエタンアミン（１０１．３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。樹脂を濾過して分離し、そしてＤＣＭ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦおよびＣＨ３ＣＮで洗浄した。樹脂をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）に懸濁した。最終化合物１−０１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４μｌ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で１６時間加熱した。樹脂を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭおよびＣＨ３ＯＨで洗浄し、そして溶媒を蒸発乾固させて、５８ｍｇの最終化合物１−４５（９７％）を生成せしめた。
【０１４６】
Ｂ５．最終化合物１−２２の製造
ａ）最終化合物５−１０の製造
【化３７】
2009520756.tif 000039
【０１４７】
最終化合物５−０１（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（６６４ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁した。反応物を１分間攪拌し、そして次にさらに５分間攪拌しながらＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１３１μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管において１１０℃で１６時間加熱しながら、Ｋ３ＰＯ４（１．２６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして溶媒を蒸発乾固させた。粗化合物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏおよびブライ
ンで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で濃縮し、そして得られる粗物質をＨＰＬＣにより精製して２２０ｍｇの最終化合物５−１０（３４％）を生成せしめた。
【０１４８】
ｂ）最終化合物１−２２の製造
【化３８】
2009520756.tif 000040
【０１４９】
最終化合物５−１０（２５０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（１．１４ｍｍｏｌ）およびＢＨ（ＯＡｃ）３Ｎａ（１８１．２０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５０ｍｌ）に懸濁した。反応物を室温で１６時間攪拌した。次に、ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で濃縮した。得られる粗物質をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９／１においてオープンクロマトグラフィーにより精製し、１１５ｍｇの最終化合物１−２２（４０％）を生成せしめた。
【０１５０】
Ｂ６．最終化合物６−０７の製造
【化３９】
2009520756.tif 000041
【０１５１】
最終化合物５−０１（１４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン（０．５０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に懸濁した。反応物を室温で１分間攪拌した。次にＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１８μｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに５分間攪拌した。最後に、反応混合物を密封管において１１０℃で１６時間加熱しながらＫ３ＰＯ４（１７８ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして溶媒を蒸発乾固させた。次に粗物質をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で濃縮した。得られる粗物質をＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９．５／０．５においてオープンクロマトグラフィーにより精製して１２０ｍｇの最終化合物６−０７（７０％）を生成せしめた。
【０１５２】
Ｂ７．最終化合物１−０９の製造
ａ）最終化合物３−０５の製造
【化４０】
2009520756.tif 000042
【０１５３】
最終化合物５−０１（１８０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸メチルエステル（１３９ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に懸濁し、そして室温で１分間攪拌した。次にＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２３μｌ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに５分間攪拌した。最後にＫ３ＰＯ４（２２８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を密封管において１１０℃で１６時間加熱した。粗生成物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして溶媒を真空下で濃縮した。得られる粗物質をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られる粗物質をＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９．５／０．５においてオープンクロマトグラフィーにより精製して２００ｍｇの最終化合物３−０５（８０％）を生成せしめた。
【０１５４】
ｂ）最終化合物３−１５の製造
【化４１】
2009520756.tif 000043
【０１５５】
最終化合物３−０５（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１２ｍｌ）に懸濁した。次にＬｉＯＨ（６２．６４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２．４ｍｌ）を加え、そして室温で１６時間攪拌した。反応物をＨＣｌ  １０％で中和し、溶媒を除き、そして生成物をＥｔ２Ｏで研和し、５７８ｍｇの精製された最終化合物３−１５（定量的）を生成せしめた。
【０１５６】
ｃ）最終化合物１−０９の製造
【化４２】
2009520756.tif 000044
【０１５７】
最終化合物３−１５（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１００．８３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（１１．５ｍｌ、２：１）に溶解した。次に１−プロパンアミン（１２．０６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除いた。粗物質をＤＣＭに溶解し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で濃縮し、そして得られる粗物質をＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９．５／０．５でＳｉＯ２におけ
るオープンクロマトグラフィーにより精製して５５ｍｇの最終化合物１−０９（５４％）を生成せしめた。
【０１５８】
Ｂ８．最終化合物１−０５の製造
ａ）最終化合物５−１２の製造
【化４３】
2009520756.tif 000045
【０１５９】
最終化合物５−０１（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（５０８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）に懸濁した。混合物を室温で１分間攪拌した。次にＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５４μｌ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに５分間攪拌した。Ｋ３ＰＯ４（５１７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を密封管において１１０℃で１６時間加熱した。粗生成物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして溶媒を真空下で濃縮した。得られる粗物質をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られる粗物質をＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９．５／０．５においてオープンクロマトグラフィーにより精製して１２０ｍｇの最終化合物５−１２（２１％）を生成せしめた。
【０１６０】
ｂ）最終化合物１−０５の製造
【化４４】
2009520756.tif 000046
【０１６１】
最終化合物５−１２（８１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−ブタンアミン（２４μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン．ＴＦＡ（１５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に懸濁した。次にＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を密封管において８０℃に２４時間加熱した。粗生成物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして溶媒を真空下で濃縮した。得られる粗物質をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られる粗物質をＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）５０／１においてオープンクロマトグラフィーにより精製して４０ｍｇの最終化合物１−０５（５２％）を生成せしめた。
【０１６２】
Ｂ９．最終化合物８−０５の製造
ａ）最終化合物８−０４の製造
【化４５】
2009520756.tif 000047
【０１６３】
トルエン／ＣＨ３ＯＨ（９／１）（２ｍｌ）中の中間化合物５（０．７５６ｍｍｏｌ）および中間化合物６（０．７８７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射下で１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして油をカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）により精製し；選択画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させ、０．３９ｇ（８８％）の最終化合物８−０４を白色の固体として生成せしめた。
【０１６４】
ｂ）最終化合物８−０３の製造
【化４６】
2009520756.tif 000048
【０１６５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の最終化合物８−０４（０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ／ＴＨＦ（３．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応物を室温まで２４時間攪拌した。粗物質をセライト上で濾過し、そして溶媒を蒸発させ；残留物をＮａＯＨ（４ｍＬ）４ＮおよびＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液で処理した。粗物質を１０分間攪拌し、そして最終化合物をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、そして油をカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）により精製し；選択画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させ、０．１２５ｇ（６５％）の最終化合物８−０３を白色の固体として生成せしめた。
【０１６６】
ｃ）最終化合物８−１６の製造
【化４７】
2009520756.tif 000049
【０１６７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の最終化合物８−０３（０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物に塩化メタンスルホニル（０．３７ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を精製せずに次の段階に使用した。溶媒を除いた後に、最終化合物８−１６は黄色の油として得られた。
【０１６８】
ｄ）最終化合物８−０５の製造
【化４８】
2009520756.tif 000050
【０１６９】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の最終化合物８−１６（０．２９７１ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（０．３２６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６５３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１３０℃で１０分間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、そして油をカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）により精製し；選択画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させ、０．１３５ｇ（７１％）の最終化合物８−０５を油として生成せしめた。
【０１７０】
Ｂ１０．最終化合物７−０２の製造
【化４９】
2009520756.tif 000051
【０１７１】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の最終化合物８−０５（０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１３０℃で１５分間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、そして油をカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）により精製し；選択画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させ、０．０５ｇ（５６％）の最終化合物７−０２を生成せしめた。
【０１７２】
以下の化合物は、上記の実施例、スキームおよび方法に従って製造した。
【０１７３】
【表１】
2009520756.tif 000052
【０１７４】
【表２】
2009520756.tif 000053
【０１７５】
【表３】
2009520756.tif 000054
【０１７６】
【表４】
2009520756.tif 000055
【０１７７】
【表５】
2009520756.tif 000056
【０１７８】
【表６】
2009520756.tif 000057
【０１７９】
【表７】
2009520756.tif 000058
【０１８０】
【表８】
2009520756.tif 000059
【０１８１】
【表９】
2009520756.tif 000060
【０１８２】
【表１０】
2009520756.tif 000061
【０１８３】
【表１１】
2009520756.tif 000062
【０１８４】
【表１２】
2009520756.tif 000063
【０１８５】
【表１３】
2009520756.tif 000064
【０１８６】
【表１４】
2009520756.tif 000065
【０１８７】
【表１５】
2009520756.tif 000066
【０１８８】
【表１６】
2009520756.tif 000067
【０１８９】
【表１７】
2009520756.tif 000068
【０１９０】
【表１８】
2009520756.tif 000069
【０１９１】
【表１９】
2009520756.tif 000070
【０１９２】
【表２０】
2009520756.tif 000071
【０１９３】
【表２１】
2009520756.tif 000072
【０１９４】
【表２２】
2009520756.tif 000073
【０１９５】
【表２３】
2009520756.tif 000074
【０１９６】
【表２４】
2009520756.tif 000075
【０１９７】
【表２５】
2009520756.tif 000076
【０１９８】
【表２６】
2009520756.tif 000077
【０１９９】
【表２７】
2009520756.tif 000078
【０２００】
【表２８】
2009520756.tif 000079
【０２０１】
【表２９】
2009520756.tif 000080
【０２０２】
【表３０】
2009520756.tif 000081
【０２０３】
【表３１】
2009520756.tif 000082
【０２０４】
【表３２】
2009520756.tif 000083
【０２０５】
【表３３】
2009520756.tif 000084
【０２０６】
【表３４】
2009520756.tif 000085
【０２０７】
【表３５】
2009520756.tif 000086
【０２０８】
【表３６】
2009520756.tif 000087
【０２０９】
【表３７】
2009520756.tif 000088
【０２１０】
【表３８】
2009520756.tif 000089
【０２１１】
【表３９】
2009520756.tif 000090
【０２１２】
【表４０】
2009520756.tif 000091
【０２１３】
【表４１】
2009520756.tif 000092
【０２１４】
【表４２】
2009520756.tif 000093
【０２１５】
【表４３】
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【０２１６】
【表４４】
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【０２１７】
【表４５】
2009520756.tif 000096
【０２１８】
【表４６】
2009520756.tif 000097
【０２１９】
Ｃ．薬理学的実施例
概要
α２Ｃ−アドレナリン受容体と式（Ｉ）の化合物との相互作用は、インビトロ放射性リガンド結合実験において評価した。一般に、特定の受容体もしくは輸送体に対する高い結
合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを緩衝化媒質において特定の受容体もしくは輸送体が豊富な組織調製物のサンプルともしくはクローン化ヒト受容体を発現する細胞の調製物とインキュベーションする。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体もしくは輸送体に結合する。結合の平衡に達すると、受容体に結合した放射活性を結合していない放射活性から分離し、そして受容体にもしくは輸送体に結合した活性を計数する。受容体と試験化合物との相互作用は、競合結合実験において評価する。受容体もしくは輸送体調製物および放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に様々な濃度の試験化合物を加える。試験化合物はその結合親和性およびその濃度に比例して放射性リガンドの結合を阻害する。ｈα２Ａ、ｈα２Ｂおよびｈα２Ｃ受容体結合に使用した放射性リガンドは、［３Ｈ］−ラウルウォルシン（ｒａｕｌｗｏｌｓｃｉｎｅ）であった。
【０２２０】
実施例Ｃ．１：α２Ｃ−アドレナリン受容体についての結合実験
細胞培養および膜調製
ヒトアドレナリン作動性−α２Ａ、−α２Ｂもしくはα２Ｃ受容体ｃＤＮＡで安定にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）および抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μｇ／ｍｌのピルビン酸および１００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミン）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／栄養混合ハムＦ１２（比率１：１）（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｅｎｔ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）において培養した。収集の１日前に、細胞を５ｍＭ酪酸ナトリウムで誘導した。８０〜９０％のコンフルーエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）で、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝食塩水において細胞を擦り取り、そして１５００ｘｇで１０分間遠心分離により集めた。Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて細胞をＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭにおいて均質化し、そして２３，５００ｘｇで１０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁および再均質化により１回洗浄し、そして最終ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、１ｍｌのアリコートに分け、そして−７０℃で保存した。
【０２２１】
α２−アドレナリン作動性受容体サブタイプについての結合実験
膜を融解し、そしてインキュベーションバッファー（グリシルグリシン２５ｍＭ、ｐＨ８．０）において再均質化した。５００μｌの総容量において、２〜１０μｇのタンパク質を競合相手とともにもしくはそれなしに［３Ｈ］ラウルウォルシン（ＮＥＴ−７２２）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、ＵＳＡ）（１ｎＭの最終濃度）と２５℃で６０分間インキュベーションし、続いてＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過した。フィルターをよく冷えたすすぎバッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．４）で十分にすすいだ。フィルターに結合した放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）においてシンチレーション計数により決定し、そして結果を１分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表した。非特異的結合は、ｈα２Ａ−およびｈα２Ｂ受容体については１μＭのオキシメタゾリン、そしてｈα２Ｃ受容体については１μＭのスピロキサトリンの存在下で決定した。
【０２２２】
５−ＨＴ輸送体についての結合実験
ヒト血小板膜（Ｏｃｅａｎｉｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ、ＵＳＡ）を融解し、バッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭ  ＫＣｌ）に希釈し、そしてＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーで素早く（最大３ｓ）均質化した。２５０μＬの総容量において、５０〜１００μｇのタンパク質を競合相手とともにもしくはそれなしに［３Ｈ］パロキセチン（ＮＥＴ−８６９）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、ＵＳＡ）（０．５ｎＭの最終濃度）と２５℃で６０分間インキュベーションした。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いて、０．１％ポリエチレ
ンアミンであらかじめ湿らせた、ＧＦ／Ｂフィルター上でのインキュベーション混合物の急速濾過によりインキュベーションを止めた。フィルターをよく冷えたバッファーで十分にすすぎ、そしてフィルター上の放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）において計数した。データは、ｃｐｍとして表した。非特異的結合を決定するためにイミプラミン（１μＭの最終濃度で）を用いた。
【０２２３】
データ分析および結果
化合物の存在下でのアッセイからのデータは、試験化合物の不在下で測定される総結合のパーセンテージとして計算した。試験化合物の濃度のｌｏｇ値に対して総結合のパーセントをプロットする阻害曲線を自動的に作製し、そして非線形回帰を用いてシグモイド阻害曲線を適合させた。試験化合物のｐＩＣ５０値を個々の曲線から得た。
【０２２４】
式（Ｉ）の全ての化合物は、濃度に依存して１０−６Ｍ〜１０−９Ｍの間の範囲の試験濃度で５０％（ｐＩＣ５０）より多くの少なくともｈα２Ｃ部位での（しかし、多くの場合にｈα２Ａおよびｈα２Ｂ部位でも）阻害をもたらした。
【０２２５】
式（Ｉ）の様々な態様の大部分にわたる、選択した数の化合物について、インビトロ研究の結果を表１０に示す。
【０２２６】
【表４７】
2009520756.tif 000098
【０２２７】
【表４８】
2009520756.tif 000099
【０２２８】
【表４９】
2009520756.tif 000100
【０２２９】
【表５０】
2009520756.tif 000101
【０２３０】
【表５１】
2009520756.tif 000102
【０２３１】
【表５２】
2009520756.tif 000103
【０２３２】
【表５３】
2009520756.tif 000104
【０２３３】
【表５４】
2009520756.tif 000105
【０２３４】
【表５５】
2009520756.tif 000106
【０２３５】
Ｄ．組成物実施例
「有効成分」（ａ．ｉ．）は、これらの実施例の全体にわたって使用する場合に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態、その第四級アンモニウム塩およびそのプロドラッグに関する。
【０２３６】
実施例Ｄ．１：経口ドロップ
５００グラムのａ．ｉ．を６０〜８０℃で０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５ｌのポリエチレングリコールに溶解する。３０〜４０℃に冷却した後に、３５ｌのポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよく攪拌する。次に、２．５ｌの精製水中１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、そして攪拌しながら２．５ｌのココアフレーバーおよび５０ｌの容量まで適量ポリエチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる経口ドロップ溶液を与える。得られる溶液を適当な容器に詰める。
【０２３７】
実施例Ｄ．２：経口液剤
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの沸騰精製水に溶解する。３ｌのこの溶液に最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸、そしてその後に２０グラムのａ．ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そして１２ｌの１，２，３−プロパントリオールおよび３ｌのソルビトール７０％溶液をそれに加える。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、そして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグーズベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、水を２０ｌの容量まで適量加え、茶さじ１杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含んでなる経口液剤を与える。得られる溶液を適当な容器に詰める。
【０２３８】
実施例Ｄ．３：フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００グラムのａ．ｉ．、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中５グラムのドデシル硫酸ナトリウム
および１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、１００グラムの微晶質セルロースおよび１５グラムの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含有する１０，０００個の錠剤を与える。
【０２３９】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中５グラムのエチルセルロースの溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０グラムのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
【０２４０】
実施例Ｄ．４：注入可能な液剤
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの注射用沸騰水に溶解する。約５０℃に冷却した後に攪拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムのａ．ｉ．を加える。溶液を室温に冷却し、そして注射用水を１ｌまで適量補足し、４ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる溶液を与える。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に詰める。
【０２４１】
物理化学的データ
一般的方法
ＨＰＬＣ勾配は、脱気装置（ｄｅｇａｓｓｅｒ）を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（４０℃に設定する）およびダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ１１００により供給した。カラムからの流れは、ＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源ともに構成された。窒素をネブライザーガスとして用いた。供給源温度を１４０℃で保った。データ収集は、Ｍａｓｓ−Ｌｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアで行った。
【０２４２】
Ｅ．１  ＬＣＭＳ−方法１
一般的な方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを１ｍｌ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：６．０分で８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）〜５０％Ｂおよび５０％Ｃ、６．５分で１００％Ｂまで、７．０分まで維持し、そして７．６分で初期条件に平衡化して９．０分までである。注入容量５μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、例えば１．０秒の滞留時間を用いて１．０秒で、１００〜７５０をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２．５ｋＶであり、そしてネガティブイオン化モードでは２．９ｋＶであった。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードの両方で２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマス較正に使用した標準物質であった。
【０２４３】
Ｅ．２  ＬＣＭＳ−方法２
一般的な方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを１ｍｌ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：６．０分で８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）〜５０％Ｂおよび５０％Ｃ、６．５分で１００％
Ｂまで、７．０分まで維持し、そして７．６分で初期条件に平衡化して９．０分までである。注入容量５μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００〜７５０をスキャンすることによりポジティブイオン化モードにおいてのみ得られた。キャピラリーニードル電圧は２．５ｋＶであり、そしてコーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマス較正に使用した標準物質であった。
【０２４４】
Ｅ．３  ＬＣＭＳ−方法３
一般的な方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを１ｍｌ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：６．０分で８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）〜５０％Ｂおよび５０％Ｃ、６．５分で１００％Ｂまで、７．０分まで維持し、そして７．６分で初期条件に平衡化して９．０分までする。注入容量５μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．３秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００〜７５０をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２．５ｋＶであり、そしてネガティブイオン化モードでは２．９ｋＶであった。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードの両方で２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマス較正に使用した標準物質であった。
【０２４５】
Ｅ．４  ＬＣＭＳ−方法４
一般的な方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを１．５ｍｌ／分の流速でＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：６．５分で８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）〜５０％Ｂおよび５０％Ｃ、７分で１００％Ｂまで、そして７．５分で初期条件に平衡化して９．０分までである。注入容量５μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００〜７５０をスキャンすることによりポジティブイオン化モードにおいてのみ得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードで２．５ｋＶであり、そしてコーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマス較正に使用した標準物質であった。
【０２４６】
Ｅ．５  ＬＣＭＳ−方法５
一般的な方法に加えて：方法４と同じであるが１０μＬの注入容量を使用した。
【０２４７】
Ｅ．６  ＬＣＭＳ−方法６
一般的な方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを１ｍｌ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：６．０分で８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）〜５０％Ｂおよび５０％Ｃ、６．５分で１００％Ｂまで、７．０分まで維持し、そして７．６分で初期条件に平衡化して９．０分までである。注入容量５μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．３秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００〜７５０をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２．５ｋＶであり、そしてネガティブイオン化モードでは２．９ｋＶであった。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードの両方で２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマス較正に使用した標準物質であった。
【０２４８】
Ｅ．７  ＬＣＭＳ−方法７
一般的な方法に加えて：方法２と同じであるが１０μＬの注入容量を使用した。
【０２４９】
Ｅ．８  ＬＣＭＳ−方法８
一般的な方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを１ｍｌ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：６．０分で８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）〜５０％Ｂおよび５０％Ｃ、６．５分で１００％Ｂまで、７．０分まで維持し、そして７．６分で初期条件に平衡化して９．０分までである。注入容量５μｌ。低分解能質量スペクトル（ＺＱ検出器、四重極）は、０．３秒の滞留時間を用いて１．０秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは２０Ｖおよび５０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０２５０】
Ｅ．９  ＬＣＭＳ−方法９
一般的な方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを１ｍｌ／分の流速でＷａｔｅｒｓからのＸＴ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：６．０分で８０％Ａ（１ｇ／ｌの重炭酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）〜５０％Ｂおよび５０％Ｃ、６．５分で１００％Ｂまで、７．０分まで維持し、そして７．６分で初期条件に平衡化して９．０分までである。注入容量５μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００〜７５０をスキャンすることによりポジティブイオン化モードにおいてのみ得られた。キャピラリーニードル電圧は２．５ｋＶであり、そしてコーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマス較正に使用した標準物質であった。
【０２５１】
Ｅ．１０  融点
多数の化合物について、融点をＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置上でオープンキャピラリーチューブにおいて決定した。融点は、３もしくは１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は３００℃であった。融点は、デジタル表示から読み取った。
【０２５２】
【表５６】
2009520756.tif 000107
【０２５３】
【表５７】
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【０２５４】
【表５８】
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【０２５５】
【表５９】
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【０２５６】
【表６０】
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【０２５７】
【表６１】
2009520756.tif 000112
【０２５８】
【表６２】
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【０２５９】
【表６３】
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【国際調査報告】
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2009520756.tif 000120