(57)【要約】  本発明は 、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールと塩化水素の結晶塩（好ましくは １：１の組成で）、これらの塩の種々の結晶形並びにそれらの製造方法、 医薬組成物及び医薬中の有効物質としてこれらの塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化水素 と ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの結晶塩、好ましくは式（１）
【化１】
2009502759.tif 000015
で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 。
【請求項２】
式（１）で表わされる化合物が 、フェニル環とジメチルアミノメチル基がトランス配置  （１Ｒ，２Ｒ−又は１Ｓ，２Ｓ−配置）であるジアステレオマー 又は エナンチオマー性ジアステレオマーの混合物として、好ましくは絶対配置 （１Ｒ，２Ｒ） を有するエナンチオマーとして存在する、 請求項１記載の塩。
【請求項３】
２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的な曲線：
11.2 (w)、14.1 (m)、17.1 (w)、19.5 (w)、19.8 (vs)、20.5 (w)、21.5 (m)、24.1 (m)、26.1 (s)、26.8 (w)、31.3 (m)
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項４】
図１に示されるようなＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項５】
図２に示されるようなラマンスペクトルを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項６】
２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的な曲線:
11.1 (m)、12.9 (w)、16.1 (m)、17.1 (w)、19.1 (s)、19.6 (w)、19.9 (m)、23.2 (w)、25.8 (w)、26.1 (s)、33.6 (w)
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項７】
図３に示されるようなＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項８】
図４に示されるようなラマンスペクトルを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項９】
２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的な曲線:
6.9 (s)、13.9 (m)、16.3 (m)、17.7 (w)、20.9 (vs)、22.1 (w)、22.5 (w)、27.8 (w)
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩ。
【請求項１０】
図５に示されるようなＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩ。
【請求項１１】
図６に示されるようなラマンスペクトルを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩ。
【請求項１２】
２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的な曲線:
12.0 (m)、13.0 (m)、17.3 (m)、17.7 (m)、19.2 (s)、19.7 (m)、20.2 (m)、21.3 (m)、23.4 (m)、24.2 (m)、24.6 (m)、43.1 (vs)、44.2 (vs)
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＶ。
【請求項１３】
図７に示されるようなＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＶ。
【請求項１４】
図８に示されるようなラマンスペクトルを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＶ。
【請求項１５】
結晶水の割合を水和物の重量に対して１ ％ 〜１０ ％の範囲で有する、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の水和物。
【請求項１６】
結晶水の割合が ５％〜９％、好ましくは ６〜８．５％、特に 好ましくは ７％〜８％の範囲にある、請求項１５記載の水和物。
【請求項１７】
２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的な曲線:
11.4 (m)、12.1 (m)、16.7 (w)、19.2 (m)、19.4 (w)、20.1 (m)、21.1 (m)、22.4 (vs)、24.0 (m)、31.3 (w) 
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の水和物（以下、形Ｖとして表示する）。
【請求項１８】
図９に示されるようなＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｖ。
【請求項１９】
図１０に示されるようなラマンスペクトルを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｖ。
【請求項２０】
ａ）結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 及び結晶形ＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩又は結晶形Ｖの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を、結晶形Ｉの形成が終了するまで、溶剤中で攪拌するか、又は
ｂ）結晶形ＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 及び結晶形Ｉの形にある ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を、結晶形Ｉの形成が終了するまで、溶剤中で攪拌する、請求項３〜５のいずれか１つに記載の、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法にしたがって得られた、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項２２】
ａ）結晶形ＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩、又は結晶形ＩＩＩの形にある ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩及び結晶形Ｖの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の混合物を、１５０℃〜１６０℃の温度で、好ましくは１５４℃〜１５８℃の温度で、結晶形ＩＩの形成が終了するまで 加熱するか（getempert）、又は
ｂ）結晶形ＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩及び結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 又は結晶形ＩＶの形にある ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 を、結晶形ＩＩの形成が終了するまで溶剤中で 攪拌するか、又は
ｃ）キャリヤーとしての溶剤中、好ましくは溶媒和物を形成しない溶剤中に、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、３０℃〜５０℃の温度で、好ましくは ３５℃〜４５℃の温度で、特に 好ましくは４０℃の温度で、結晶形ＩＩの形成が終了するまで攪拌するか、又は
ｄ）結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩及び結晶形ＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を溶剤中で 結晶形ＩＩの形成が終了するまで 攪拌する、
請求項６〜８のいずれか１つに記載の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩの製造方法。 
【請求項２３】
請求項２２記載の方法にしたがって得られた、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項２４】
ａ）エタノール−又はアセトン−溶媒和物の形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を溶剤に溶解させ、攪拌し、ついで沈殿させるか、又は
ｂ）キャリヤーとしての溶剤中、好ましくは溶媒和物を形成しない溶剤中に、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、３０℃〜８０℃の温度で、好ましくは ３５℃〜５０℃の温度で、特に 好ましくは４０℃の温度で、結晶形ＩＩＩの形成が終了するまで攪拌する、
請求項９〜１１のいずれか１つに記載の ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩの製造方法。 
【請求項２５】
請求項２４記載の方法にしたがって得られた、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩ。
【請求項２６】
ａ）結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を、１５０℃〜１６０℃の温度で、好ましくは１５４℃〜１５８℃の温度で、結晶形ＩＶの形成が終了するまで加熱するか（getempert）、又は
ｂ）キャリヤーとしての溶剤中、好ましくは溶媒和物を形成しない溶剤中に、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、４０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは ４０℃〜１００℃の温度で、特に 好ましくは４０℃〜８０℃の温度で、結晶形ＩＶの形成が終了するまで攪拌するか、又は
ｃ）結晶形ＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩及び結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を溶剤中で 結晶形ＩＶの形成が終了するまで 攪拌する、
請求項１２〜１４のいずれか１つに記載の、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＶの製造方法。 
【請求項２７】
請求項２６記載の方法にしたがって得られた、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＶ。
【請求項２８】
ａ）結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を空気中に放置するか、又は水蒸気で処理するか、又は
ｂ）水及び場合により少なくとも１種の、キャリヤーとしての溶剤からなる混合物中に、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、２０℃〜６０℃の温度で、好ましくは ２０℃〜３０℃の温度で攪拌し 、ついで残存する水又は溶剤を除去する、
請求項１５〜１９のいずれか１つに記載の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｖの製造方法。 
【請求項２９】
請求項２８記載の方法にしたがって得られた、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｖ。
【請求項３０】
請求項１〜１９、２１、２３、２５、２７及び２９のいずれか１つに記載の 式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の有効量及び医薬用キャリヤー  又は医薬用希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項３１】
式（１）で表わされる化合物が、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖとして 又は形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ の混合物として存在する、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
式（１）で表わされる化合物を結晶形ＩＩとして含有する、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
式（１）で表わされる化合物を結晶形Ｖとして含有する、請求項３１記載の組成物。
【請求項３４】
請求項１〜１９、２１、２３、２５、２７及び２９のいずれか１つに記載の 式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の、医薬組成物、特に疼痛状態の治療用医薬組成物の製造への使用。
【請求項３５】
請求項１〜１９、２１、２３、２５、２７及び２９のいずれか１つに記載の 式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の、医薬中の有効物質としての、好ましくは鎮痛剤中の有効物質としての使用。
【請求項３６】
請求項１〜１９、２１、２３、２５、２７及び２９のいずれか１つに記載の 式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の有効量を疼痛を患う患者に投与する、疼痛状態の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールと塩化水素の結晶塩（好ましくは １：１の組成で）、 この塩の種々の結晶形並びにその製造方法、この塩を含有する 医薬組成物及びこの塩を医薬中の医薬有効物質としての使用に関する。
【従来の技術】
【０００２】
欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書には、鎮痛作用を有する３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール類が記載されている。この明細書中に、これらの化合物の遊離塩基から塩、たとえば塩酸塩を製造することもできることも述べられている。しかしながら、この欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書には、この塩酸塩を結晶性固体物質として得ることができることについて何ら示唆する記載がない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
驚くべきことに、本発明者は、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールが塩化水素と、結晶性固体物質としての付加塩を、好ましくは 割合１：１の組成で形成することを見出した。更に、本発明者は、結晶性固体としての３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールＨＣｌが多形体形を形成し、これをそれぞれ適切に製造することができ、そして少なくとも一部がその安定性に基いて、特に医薬組成物の調製するための有効物質として適することを見出した。たとえば結晶形ＩＩは、その動力学的安定性に基き医薬組成物を調製するための有効物質として適当である。
【０００４】
更に、 結晶形Ｖはその安定性に基き、水の存在下、たとえば空気中の湿気の形にある水の存在下で、医薬組成物を調製するための有効物質として適当である。 更に、本発明者は、この塩酸塩が水中で極めて良好な溶解性を有する点で優れていることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明の対象は、 塩化水素と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの結晶塩であり、この際、下記 式（１）
【０００６】
【化１】
2009502759.tif 000002
【０００７】
で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩が好ましい。
【０００８】
式（１）で表わされる化合物は、シクロヘキサン環の１−及び２−位にそれぞれ１個のキラルＣ−原子を有する。 式（１）で表わされる化合物は すべての立体異姓体及び立体異姓体の混合物を含む。フェニル環及びジメチルアミノメチル基がトランス配置であるジアステレオマー又はエナンチオマー性ジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ−又は１Ｓ，２Ｓ−配置）が好ましく、 この際、絶対配置 （１Ｒ，２Ｒ）を有するエナンチオマーがまさに 特に 好ましい。
【０００９】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの（１Ｒ，２Ｒ）−エナンチオマーの構造を、下記に再度示す：
【００１０】
【化２】
2009502759.tif 000003
【００１１】
本発明の別の対象は、下記工程を含む、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造方法である：
ａ）３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶剤に溶解させるか又は懸濁させるか、 あるいは３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ、
ｂ）得られた溶液、固体又は懸濁液を塩化水素の溶液、特に塩酸と混合し、場合により冷却又は加熱して、−８０℃〜１５０℃、 好ましくは −２０℃〜３０℃、特に好ましくは −５℃〜５℃の温度で、 固体の形成が終了するまで維持し、ついで
ｃ）式（１）で表わされる化合物を単離させる。
【００１２】
あるいは、溶液の形にある、懸濁液としての又は固体としての３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを、塩化水素を含有する溶液又はガスに移行させることも当然のことながら可能である。
【００１３】
上記処理工程の工程ｂ）中の塩酸は、特に水溶液としてか又は有機溶剤、 好ましくは、ジエチルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランより成る群から選ばれた溶剤中の溶解された溶液として存在することができる。
【００１４】
同様に、本発明の対象は、下記工程を含む 式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造方法である：
ａ）３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶剤に溶解させるか、又は ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ、ついで
ｂ）塩化水素ガスを溶液又は懸濁液中に導入するか、あるいは塩化水素ガスを固体上に移行させる。
【００１５】
式（１）で表わされる化合物は、塩形成の本発明の方法において、非晶質形でも得られる。式（１）で表わされる化合物の非晶質形は、たとえば簡単に溶液の凍結乾燥 又は 急速冷却 によって得られる。式（１）で表わされる非晶質化合物は極めれ不安定であり、そして 湿気の存在下に水和物を形成するしがちである。同様に、式（１）で表わされる化合物の非晶質形は、溶媒和化溶剤 、たとえば アセトン、エタノール、メタノール、メチルエチルケトン、イソプロパノール、n-プロパノール 及びn-オクタノール中で、対応する溶媒和物の製造に適当である。式（１）で表わされる化合物の非晶質形を、同様に結晶形の適切な製造に使用することができる。
【００１６】
本発明者は、式（１）で表わされる化合物が結晶性固体として多形体形を形成し、この多形体形が３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩から適切に製造することができ、そしてその安定性の故に、特に医薬組成物の調製のための有効物質として適することを見出した。結晶形ＩＩ はその動力学的安定性の故に、医薬組成物の調製のための有効物質として最適である。同様に、結晶形Ｖはその安定性の故に水存在下、 たとえば 空気中の湿気の形での水の存在下に、 医薬組成物の調製のための有効物質として最適である。
【００１７】
特にZ. Jane Li 等、 J. Pharm. Sci.、 1999、Vol. 88(3)、第 337 〜346頁から、エナンチオマーが同一にＸ線回折パターン及びラマンスペクトルを生じ、それゆえに同一の多形体形を形成することが知られている。したがって、本発明の範囲に、すべてのエナンチオマーの多形体形が含まれる。
【００１８】
本発明の別の対象は、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形、 
２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的なシグナル （ピーク）:
11.2 (w)、14.1 (m)、17.1 (w)、19.5 (w)、19.8 (vs)、20.5 (w)、21.5 (m)、24.1 (m)、26.1 (s)、26.8 (w)、31.3 (m)
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、3-［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形であって、以下、形Ｉとして表示する。
【００１９】
本発明の別の対象は、下記の特有の反射を有する特徴的ばＸ線回折パターンを示す、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールＨＣｌの結晶形Ｉである。
【００２０】
２シータ値の計測精度は、±０，２の範囲内にある。
【００２１】
【表１】
2009502759.tif 000004
【００２２】
上記及び後記の括弧内の省略形は次の意味を示す：（ｖｓ）＝極めて強い強度、（ｓ）＝強い強度、（ｍ）＝平均的な強度、（ｗ）＝弱い強度、及び（ｖｗ）＝極めて弱い強度。ラマンスペクトルの表中での省略形の「ｓｈ」は、ショルダーを意味する。
【００２３】
本発明による別の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる  、次の特徴的な極性を有する特徴的なラマンスペクトルを有する、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形である：
式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｉは、次の波数（ｃｍ−１）で表わされる、特徴的な極性を有する特徴的なラマンスペクトルを示す:
【００２４】
【表２】
2009502759.tif 000005
【００２５】
波数の記載は、±４ｃｍ−１  の精度でもって行われる。
【００２６】
本発明の別の対象は、図１に示されるような特徴的なＸ線回折パターンを示す、請求項１又は２記載の式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｉである。
【００２７】
本発明の別の対象は、図２に示されるようなラマンスペクトルによって特徴づけられる式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｉである。
【００２８】
この結晶形Ｉは、たとえば約４０℃までの低い温度で熱力学的に最も安定な形態である。結晶形Ｉは、空気中の湿気の存在下に相対空気湿気＞ ５０％で結晶形Ｖの不可逆的水和物を生じる。 相対空気湿気＞９５％の場合、８％〜１０％の範囲で水和物の重量に対する結晶水の割合を有する水和物が生じる。水和物の形成を回避するために、 結晶形Ｉの化合物を好ましくは湿気の少ない環境中に、たとえば 五酸化リンを介する容器中に又は分子ふるい中に貯蔵することができる。 同様に、結晶形Ｉを 乾燥保護ガス （たとえば窒素）下に貯蔵するのが好ましい。融点は約１５０℃である。 
【００２９】
多形体Ｉを、通常 １μｍ〜約５００μｍの範囲にある、所望の平均粒子サイズ誘導体固形の粉末として製造することができる。 
【００３０】
式（１）で表わされる化合物は、高められ温度で熱力学的に安定な、別の結晶形ＩＩを形成し、得られた結晶は 空気中での通常の条件で、そして 空気中の湿気の遮断下で同様に安定である。同様に、結晶形ＩＩは取り扱うことができるので医薬組成物の製造に使用することができる。
【００３１】
本発明の別の対象は、２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的な曲線:
11.1 (m)、12.9 (w)、16.1 (m)、17.1 (w)、19.1 (s)、19.6 (w)、19.9 (m)、23.2 (w)、25.8 (w)、26.1 (s)、33.6 (w)
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形であり、以下、これを形ＩＩとして表示する。
【００３２】
本発明の別の対象は、 式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールＨＣｌの結晶形ＩＩであり、これは次の特有の反射を有する特徴的なＸ線回折パターンを示す。
【００３３】
【表３】
2009502759.tif 000006
【００３４】
本発明の別の対象は、次の波数(ｃｍ−１) によって表わされる、特徴的なバンドを有する特徴的なラマンスペクトルを示す、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の 結晶形ＩＩである。 
【００３５】
【表４】
2009502759.tif 000007
【００３６】
本発明の別の対象は、図３に示されるようなＸ線回折パターンを示す、式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩである。
【００３７】
本発明の別の対象は、図４に示されるようなラマンスペクトルを有する、式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩである。
【００３８】
結晶形ＩＩの化合物は、結晶形Ｉ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物よりも少ない吸湿性であり、そしてまず相対空気湿気 ＞７０％で、結晶形Ｖの水和物を生じる。 したがってたとえば６０％の相対空気湿気での結晶形ＩＩの貯蔵５時間後、著しい吸湿は確認されない（水の割合 ＜０．１５重量％）。 結晶形ＩＩは 、酢酸エチル中で−２０℃〜３０℃の温度で、好ましくは２３℃の温度で攪拌混合して、この温度で熱力学的に安定な形Ｉに徐々にしか変化しないので、３２日後初めて結晶形ＩＩ を完全に結晶形Ｉに変わる。 結晶形Ｉの比較的僅かな割合を、３日の攪拌後に検出することができる。攪拌混合による結晶形ＩＩの 結晶形Ｉへの変換 は、結晶形Ｉの結晶種付けの存在下でも徐々にしか行われない。少ない吸湿性及び動力学的安定性が結晶形ＩＩを医薬組成物中の適する有効物質にさせる。
【００３９】
結晶形ＩＩの化合物は、良好な化学安定性を有する。この化合物は、空気中の湿気の存在下で相対空気湿気 ＞７０℃で結晶形Ｖの水和物をほんの徐々にしか形成しない。相対空気湿気＞９５％で、 ８％ 〜１０％の範囲で水和物の重量に対する結晶水の割合を有する水和物を生じる。水和物の形成を回避するために、 結晶形ＩＩの化合物を好ましくは湿気の少ない環境中に、たとえば 五酸化リンを介する容器中に又は分子ふるい中に貯蔵することができる。 同様に、結晶形ＩＩを 乾燥保護ガス （たとえば窒素）下に貯蔵するのが好ましい。
【００４０】
融点は、１７５℃〜１７８℃の範囲にあり、そして溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度でＤＳＣで測定して約９３.３Ｊ／ｇである。多形体ＩＩは所望の平均粒径を有する固体粉末として製造することができ、この平均粒径は原則として１μｍ〜約５００μｍの範囲内にある。
【００４１】
式（１）で表わされる化合物は、 別の安定な結晶形ＩＩＩを形成し、この結晶は 高められた温度で、好ましくは ７０℃〜１５５℃の温度で、 特に 好ましくは７５℃〜１５１℃の温度で、熱力学的に安定であり、そして同様に空気中での通常の条件で、そして空気中の湿気の遮断下で安定である。
【００４２】
本発明の別の対象は、２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的な曲線:
6.9 (s)、13.9 (m)、16.3 (m)、17.7 (w)、20.9 (vs)、22.1 (w)、22.5 (w)、27.8 (w)
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩ（以下形ＩＩＩとして表示する。）である。
【００４３】
本発明の別の対象は、下記の特有の反射を有する特徴的ばＸ線回折パターンを示す、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールＨＣｌの結晶形ＩＩＩである。
【００４４】
【表５】
2009502759.tif 000008
【００４５】
本発明による別の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる 、次の特徴的な極性を有する特徴的なラマンスペクトルを示す、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形ＩＩＩである：
【００４６】
【表６】
2009502759.tif 000009
【００４７】
本発明の別の対象は、図５に示されるような特徴的ばＸ線回折パターンを有する、式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩである。
【００４８】
本発明の別の対象は、図６に示されるようなラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩである。
【００４９】
結晶形ＩＩＩは、空気中の湿気の存在下に相対空気湿気＞ ５０％で結晶形Ｖの不可逆的水和物を生じる。 相対空気湿気＞９５％の場合、８％〜１０％の範囲で水和物の重量に対する結晶水の割合を有する水和物が生じる。水和物の形成を回避するために、 結晶形ＩＩＩの化合物を好ましくは湿気の少ない環境中に、たとえば 五酸化リンを介する容器中に又は分子ふるい中に貯蔵することができる。 同様に、結晶形ＩＩＩを 乾燥保護ガス （たとえば窒素）下に貯蔵するのが好ましい。
【００５０】
融点は、１５５℃〜１５８℃の範囲にあり、そして溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度でＤＳＣで測定して約８７Ｊ／ｇである。多形体ＩＩＩは所望の平均粒径を有する固体粉末として製造することができ、この平均粒径は一般に１μｍ〜約５００μｍの範囲内にある。
【００５１】
式（１）で表わされる化合物は、 別の安定な結晶形ＩＶを形成し、この結晶は 高められた温度で、好ましくは ７０℃〜１５５℃の温度で、 特に 好ましくは７５℃〜１３０℃の温度で、更に好ましくは７５℃〜１２２℃の温度で、熱力学的に安定であり、そして同様に空気中での通常の条件で、そして空気中の湿気の遮断下で安定である。
【００５２】
本発明の別の対象は、２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的な曲線:
12.0 (m)、13.0 (m)、17.3 (m)、17.7 (m)、19.2 (s)、19.7 (m)、20.2 (m)、21.3 (m)、23.4 (m)、24.2 (m)、24.6 (m)、43.1 (vs)、44.2 (vs)
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形（以下、形ＩＶとして表示する。）である。
【００５３】
本発明の別の対象は、下記の特有の反射を有する特徴的ばＸ線回折パターンを示す、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールＨＣｌの結晶形ＩＶである。
【００５４】
【表７】
2009502759.tif 000010
【００５５】
本発明の別の対象は、次の波数（ｃｍ−１） によって表わされる、特徴的なバンドを有する特徴的なラマンスペクトルを示す、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の 結晶形ＩＶである： 
【００５６】
【表８】
2009502759.tif 000011
【００５７】
本発明の別の対象は、図７に示されるような特徴的ばＸ線回折パターンを有する、式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＶである。
【００５８】
本発明の別の対象は、図８に示されるようなラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＶである。
【００５９】
結晶形ＩＶは、空気中の湿気の存在下に相対空気湿気＞ ５０％で結晶形Ｖの不可逆的水和物を生じる。 相対空気湿気＞９５％の場合、８％〜１０％の範囲で水和物の重量に対する結晶水の割合を有する水和物が生じる。水和物の形成を回避するために、 結晶形ＩＶの化合物を好ましくは湿気の少ない環境中に、たとえば 五酸化リンを介する容器中に又は分子ふるい中に貯蔵することができる。 同様に、結晶形ＩＶを 乾燥保護ガス （たとえば窒素）下に貯蔵するのが好ましい。
【００６０】
融点は、１６６℃〜１７２℃の範囲にあり、そして溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度でＤＳＣで測定して約７８Ｊ／ｇである。多形体ＩＶは所望の平均粒径を有する固体粉末として製造することができ、この平均粒径は一般に１μｍ〜約５００μｍの範囲内にある。
【００６１】
式（１）で表わされる化合物は、 別の安定な結晶形ＩＶを形成し、この結晶は 高められた温度で、好ましくは ７０℃〜１５５℃の温度で、 特に 好ましくは７５℃〜１３０℃の温度で、更に好ましくは７５℃〜１２２℃の温度で、熱力学的に安定であり、そして同様に空気中での通常の条件で、そして空気中の湿気の遮断下で安定である。
【００６２】
更に、式（１）で表わされる化合物は、空気中での通常の条件で安定である、結晶形Ｖの安定な水和物を形成する。
【００６３】
結晶形Ｖの水和物は結晶水の割合を水和物の重量に対して１ ％〜１０％の範囲で、 特に 好ましくは５％〜９％の範囲で、まさに特に 好ましくは６％〜８．５％、更により好ましくは７％〜８％の範囲でを有するのが好ましい。
【００６４】
本発明の別の対象は、２ シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的な曲線:
11.4 (m)、12.1 (m)、16.7 (w)、19.2 (m)、19.4 (w)、20.1 (m)、21.1 (m)、22.4 (vs)、24.0 (m)、31.3 (w) 
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを示す、式（１）で表わされる、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形（以下、式Ｖとして表示する）である。
【００６５】
本発明の別の対象は、下記の特有の反射を有する特徴的ばＸ線回折パターンを示す、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールＨＣｌの結晶形Ｖである。
【００６６】
【表９】
2009502759.tif 000012
【００６７】
本発明の別の対象は、次の波数(ｃｍ−１) によって表わされる、特徴的なバンドを有する特徴的なラマンスペクトルを示す、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｖである：
【００６８】
【表１０】
2009502759.tif 000013
【００６９】
本発明の別の対象は、図９に示されるような特徴的ばＸ線回折パターンを有する、式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｖである。
【００７０】
本発明の別の対象は、図１０に示されるようなラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（１）で表わされる、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｖである。
【００７１】
結晶形Ｖは室温で空気中で安定であり、したがってこれは特に医薬組成物中の有効物質として適する。
【００７２】
結晶形Ｖを困難にしか脱水することができない。減圧及び（又は）吸湿性試薬、たとえば五酸化リンは、結晶形Ｖからの水の不完全な放出を導く。たとえば水蒸気 又は 空気中の湿気の形で存在することができる水の存在下に、結晶形の部分的に脱水された化合物は水を急速に再度吸収する。結晶形Ｖの化合物は、高められた圧、たとえば８０００バールの圧下で ６０ 分間、 又は 粉砕時に変化せず、そして高めらた圧力下で結晶形I、ＩＩ、 ＩＩＩ 又はＩＶへの変化は観察されない。
【００７３】
融点は、１０５℃〜１１５℃の範囲にあり、そして溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度でＤＳＣで測定して約７７Ｊ／ｇである。
【００７４】
式（１）で表わされる化合物は、溶媒和化溶剤、たとえば エタノール、メタノール、メチルエチルケトン、イソプロパノール、 n-プロパノール、 n-オクタノール 及びアセトン中で安定な 溶媒和物を形成する。 溶媒和物は相互に、そして同様に結晶形Ｖとの水和物に対して 同形体である。 溶剤を、減圧によって全く除去することができないか又は不完全にしか除去することができない。 
【００７５】
式（１）で表わされる化合物の対応する溶媒和物中でのエタノールの補償（Ｅr ａｓｔｚ）は、 高められた空気中の湿気での貯蔵を、たとえば硝酸マグネシウム過飽和水溶液 又は塩化ナトリウム過飽和水溶液の存在下に、少なくとも２ヶ月の期間、好ましくは少なくとも４ヶ月の期間の貯蔵を可能にする。
【００７６】
多形体形I、II、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶをそれぞれ別の結晶形に変換することができる。たとえば多形体形II、ＩＩＩ及びＩＶを多形体形Iに変えることができる。 多形体形 ＩＩＩ及びＩＶを多形体形IIに変えることができる、多形体形 ＩＩＩを 多形体形ＩＶに変えることができ、そして多形体形I及びIIを多形体形 ＩＩＩ 又はＩＶに変えることができる。したがって、本発明の別の対象は、またそれ自体任意の混合割合にある結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの混合物である。 
【００７７】
形I、II、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの結晶格子は、明らかに相互に異なり、したがってラマンスペクトル及び Ｘ線回折パターンは著しい相違を示す。それ故、形Ｉ は、１９°２θの範囲で強い 強度を有するピークを示し、 形ＩＩＩ は７°、１４°及び２１° ２θの範囲で強い 強度を有するピークを示し、そして形Ｖは１２°及び２２° ２θの範囲で強い 強度を有するピークを示す。
【００７８】
多形体形 Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを、それ自体公知の結晶化方法によって、塩の ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 から製造することができる。 これは、たとえば 懸濁液の攪拌（相平衡の調整）、沈殿、再結晶、溶剤の蒸発 又は融解物からの結晶化によって行われる。 希釈された、飽和の 又は過飽和溶液を、結晶芽晶形成剤の種付けによって又は種付けせずに使用することができる。 溶液の形成のための温度は、１００℃までであることができる。 結晶化を約−１００℃〜３０℃、 好ましくは -３０℃〜２０℃に冷却することによって開始することができる。その際冷却は連続的に又は 徐々に行うことができる。 溶液又は懸濁液の製造のために、非晶質の 又は結晶性出発材料を、溶液の形で高濃度を得るために、そしてその他の結晶形を得るために、使用することができる。
【００７９】
したがって、本発明の別の対象は、下記のように３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール 塩酸塩の結晶形Ｉを製造する方法である。すなわち 
ａ）結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 及び結晶形ＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩又は結晶形Ｖの形にある  ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を、溶剤中で、好ましくは１：１００〜１００：１の量割合で、 特に 好ましくは１：１０〜１０：１の量割合で、 更に 特に 好ましくは １：５〜５：１の量割合で、 結晶形Ｉの形成が終了するまで攪拌するか、 又は
ｂ）結晶形ＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 及び結晶形Ｉの形にある ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を、溶剤中で、好ましくは１：１００〜８：１の量割合で、 特に 好ましくは１１：１〜９：１の量割合で、結晶形Ｉの形成が終了するまで攪拌し、
この際、方法 ａ）及びｂ）における温度は、せいぜい４０℃、 好ましくはせいぜい３０℃、 特に 好ましくはせいぜい２５℃である。
【００８０】
方法 ａ）及びｂ）を、空気の存在下 又は 不活性ガス、たとえば窒素及び希ガスの存在下に 実施することができる。環境媒体としての空気が 経済的理由から好ましい。ガスの相対湿度 は 好ましくは＜５０％、 特に 好ましくは＜２０％、更に特に 好ましくは＜５％である。 
【００８１】
方法 ａ）及びｂ）の期間は、主に３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶の大きさ及び濃度に依存し、 そして 好ましくは １〜２５０時間、特に 好ましくは３〜７２時間、更に特に 好ましくは５〜２５時間である。 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の濃度は、それぞれ溶剤の重量に対して好ましくは０．５％〜５０％、 特に 好ましくは ２％〜３０％、更に特に 好ましくは５％〜２０％、更により好ましくは５％〜８％である。
【００８２】
単離後、 結晶性残留物を常法で乾燥させ、その際温度は４０℃を超えないのが好都合である。
【００８３】
方法 ａ）及びｂ）を、好ましくは非溶媒和化溶剤中で実施するのが好ましい。特に 好ましくは、脂肪族、 環状脂肪族及び芳香族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン炭化水素 （塩化メチレン、クロロホルム、ジ−及びテトラクロロエタン）、ニトリル類 （アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、 ジブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレンングリコールジエチルエーテル、ジエチレンングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン）、 長鎖アルコール（ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、デカノール）及びカルボン酸エステル及びラクトン (酢酸プロピル−、酢酸エチル− 又は 酢酸メチルエステル、バレロラクトン)を含む群から選ばれる溶剤である。溶剤が酢酸エチルであるのが更に 特に 好ましい。 
【００８４】
溶剤 を単独で又は少なくとも２種の溶剤の混合物として使用することができる。当業者に周知の生理学的に危険のない溶剤を使用するのが有利である。単離後、使用される溶剤又は溶剤混合物を常法で周知の乾燥方法によって除去することができる。
【００８５】
本発明の別の対象は、上記方法にしたがって得られる式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｉである。
【００８６】
本発明の別の対象は、 同様に、 
ａ）結晶形ＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩、又は結晶形ＩＩＩの形にある ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩及び結晶形Ｖの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の混合物を、１５０℃〜１６０℃の温度で、好ましくは１５４℃〜１５８℃の温度で、結晶形ＩＩの形成が終了するまで 加熱するか（getempert）、又は
ｂ）結晶形ＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩及び結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 又は結晶形ＩＶの形にある ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩 を、溶剤中で、好ましくは１：１００〜１：８の量割合で、 特に 好ましくは１１：１〜１：９の量割合で、結晶形ＩＩの形成が終了するまで攪拌するか、又は
ｃ）キャリヤーとしての溶剤中、好ましくは溶媒和物を形成しない溶剤中に、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、３０℃〜５０℃の温度で、好ましくは ３５℃〜４５℃の温度で、特に 好ましくは４０℃の温度で、結晶形ＩＩの形成が終了するまで攪拌するか、又は
ｄ）結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩及び結晶形ＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を溶剤中で、溶剤中で、好ましくは１：１００〜１００：１の量割合で、 特に 好ましくは１：１０〜１０：１の量割合で、 更に 特に 好ましくは １：５〜５：１の量割合で、 結晶形ＩＩの形成が終了するまで 攪拌し、
この際、方法 ｂ）及びｄ）における温度は、せいぜい６０℃、 好ましくはせいぜい４０℃、 特に 好ましくはせいぜい３０℃、更に 特に 好ましくは せいぜい２５℃であることを特徴とする、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール 塩酸塩の結晶形ＩＩの製造方法である。
【００８７】
方法ｂ），ｃ） 及びｄ）を、 空気の存在下 又は 不活性ガス、たとえば窒素及び希ガスの存在下に 実施することができる。環境媒体としての空気が 経済的理由から好ましい。ガスの相対湿度 は 好ましくは＜５０％、 特に 好ましくは＜２０％、更に特に 好ましくは＜５％である。 
【００８８】
方法 ｂ）及びｄ）の期間は、主に３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶の大きさ及び濃度に依存し、 そして 好ましくは １〜２５０時間、特に 好ましくは３〜７２時間、更に特に 好ましくは５〜２５時間である。方法 ｃ）の期間は、好ましくは少なくとも３００時間、特に 好ましくは少なくとも３５０時間、更に特に 好ましくは４００時間である。方法ｂ）、ｃ）及び ｄ）における３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の濃度は、それぞれ溶剤の重量に対して好ましくは０．５％〜５０％、 特に 好ましくは ２％〜３０％、更に特に 好ましくは５％〜２０％、更により好ましくは５％〜８％である。
【００８９】
方法 ｂ）、ｃ）及びｄ）を、好ましくは非溶媒和化溶剤中で実施するのが好ましい。特に 好ましくは、脂肪族、 環状脂肪族及び芳香族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン炭化水素 （塩化メチレン、クロロホルム、ジ−及びテトラクロロエタン）、ニトリル類 （アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、 ジブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレンングリコールジエチルエーテル、ジエチレンングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン）、 長鎖アルコール（ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、デカノール）及びカルボン酸エステル及びラクトン (酢酸プロピル−、酢酸エチル− 又は 酢酸メチルエステル、バレロラクトン)を含む群から選ばれる溶剤である。
【００９０】
溶剤が酢酸エチルであるのが更に 特に 好ましい。 
【００９１】
溶剤 を単独で又は少なくとも２種の溶剤の混合物として使用することができる。当業者に周知の生理学的に危険のない溶剤を使用するのが有利である。単離後、使用される溶剤又は溶剤混合物を常法で周知の乾燥方法によって除去することができる。
【００９２】
本発明の別の対象は、上記方法にしたがって得られる式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩである。
【００９３】
本発明の別の対象は、 同様に 
ａ）エタノール−又はアセトン−溶媒和物の形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を溶剤に溶解させ、攪拌し、ついで沈殿させるか、又は
ｂ）キャリヤーとしての溶剤中、好ましくは溶媒和物を形成しない溶剤中に、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、３０℃〜８０℃の温度で、好ましくは ３５℃〜５０℃の温度で、特に 好ましくは４０℃の温度で、結晶形ＩＩＩの形成が終了するまで攪拌することを特徴とする、
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩの製造方法である。 
【００９４】
処理工程ａ）で、結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール 塩酸塩の非結質形又は対応する混合物を溶液の製造に使用することができる。溶液中の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の濃度は、選択された温度及び溶剤に依存する。溶解される量は、溶剤に対して好ましくは０．５％〜５０％、 特に 好ましくは ２％〜３０％、更に特に 好ましくは３％〜２５％、更により好ましくは５％〜２０％である。溶解するための温度は７０℃まで、好ましくは６０℃までである。酢酸エチルを溶剤として、溶液の製造に使用するのが好ましい。
【００９５】
沈殿を冷却、溶剤の部分的又は完全な除去、溶剤の添加（この溶剤、たとえばヘプタン、tert-ブチルメチルエーテル 又は酢酸エチル及び対応する混合物中で、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール 塩酸塩はほんの僅かな溶解性しか示さない 。）又はこれらの手段の組み合わせによって行うことができる。冷却とは、 徐々の冷却 又は−２０℃までの温度に、好ましくは０℃までの温度に急激に冷却を意味する。 溶剤をガス流中で、 減圧の設定下で又はこれらの手段の組み合わせで加熱することによって除去することができる。溶剤の除去のための加熱は、処理工程ａ）でせいぜい４０℃の温度、 好ましくはせいぜい ３０℃の温度を意味する。
【００９６】
方法ｂ）を、空気の存在下 又は 不活性ガス、たとえば窒素及び希ガスの存在下に 実施することができる。環境媒体としての空気が 経済的理由から好ましい。ガスの相対湿度 は 好ましくは＜５０％、 特に 好ましくは＜４０％、更に特に 好ましくは＜２０％である。 
【００９７】
方法 ｂ）の期間は、主に３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶の大きさ及び濃度に依存し、 そして 好ましくは １〜３５０時間、特に 好ましくは１０〜３００時間、更に特に 好ましくは２０〜３００時間である。方法 ｂ）における３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の濃度は、それぞれ溶剤の重量に対して好ましくは０．５％〜５０％、 特に 好ましくは ２％〜３０％、更に特に 好ましくは５％〜２０％、更により好ましくは５％〜１５％である。単離後、 結晶性残留物を常法で乾燥させ、その際温度は４０℃を超えないのが好都合である。
【００９８】
方法 ｂ）を、好ましくは非溶媒和化溶剤中で実施するのが好ましい。特に 好ましくは、脂肪族、 環状脂肪族及び芳香族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン炭化水素 （塩化メチレン、クロロホルム、ジ−及びテトラクロロエタン）、ニトリル類 （アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、 ジブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレンングリコールジエチルエーテル、ジエチレンングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン）、 長鎖アルコール（ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、デカノール）及びカルボン酸エステル及びラクトン (酢酸プロピル−、酢酸エチル− 又は 酢酸メチルエステル、バレロラクトン)を含む群から選ばれる溶剤である。
【００９９】
更に特に 好ましくは、 溶剤はヘプタン、 tert-ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルである。
【０１００】
本発明の別の対象は、上記方法にしたがって得られる式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＩＩである。
【０１０１】
本発明の別の対象は、 同様に 
ａ）結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を、１５０℃〜１６０℃の温度で、好ましくは１５４℃〜１５８℃の温度で、結晶形ＩＶの形成が終了するまで加熱するか（getempert）、又は
ｂ）キャリヤーとしての溶剤中、好ましくは溶媒和物を形成しない溶剤中に、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、４０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは ４０℃〜１００℃の温度で、特に 好ましくは４０℃〜８０℃の温度で、結晶形ＩＶの形成が終了するまで攪拌するか、又は
ｃ）結晶形ＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩及び結晶形ＩＩＩの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を溶剤中で 、好ましくは１：１００〜１：８の量割合で、 特に 好ましくは１：１１〜１：９の量割合で、結晶形ＩＶの形成が終了するまで 攪拌し、
この際、方法 ｃ）における温度は、せいぜい４０℃、 好ましくはせいぜい３０℃、特に好ましくは せいぜい２５℃であることを特徴とする、
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＶの製造方法である。 
【０１０２】
方法ｂ）及びｃ）を、空気の存在下 又は 不活性ガス、たとえば窒素及び希ガスの存在下に 実施することができる。環境媒体としての空気が 経済的理由から好ましい。ガスの相対湿度 は 好ましくは＜５０％、 特に 好ましくは＜４０％、更に特に 好ましくは＜２０％である。 
【０１０３】
方法 ｂ）及びｃ）の期間は、主に３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶の大きさ及び濃度に依存し、 そして 好ましくは １〜２５０時間、特に 好ましくは１０〜２００時間、更に特に 好ましくは３０〜１５０時間である。方法 ｂ）における３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の濃度は、それぞれ溶剤の重量に対して好ましくは０．５％〜５０％、 特に 好ましくは０．５％〜２０％、更に特に 好ましくは０．５％〜１０％、更により好ましくは１％〜８％である。単離後、 結晶性残留物を常法で乾燥させ、その際温度は４０℃を超えないのが好都合である。
【０１０４】
方法 ｂ）及びｃ）を、好ましくは非溶媒和化溶剤中で実施するのが好ましい。特に 好ましくは、脂肪族、 環状脂肪族及び芳香族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン炭化水素 （塩化メチレン、クロロホルム、ジ−及びテトラクロロエタン）、ニトリル類 （アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、 ジブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレンングリコールジエチルエーテル、ジエチレンングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン）、 長鎖アルコール（ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、デカノール）及びカルボン酸エステル及びラクトン (酢酸プロピル−、酢酸エチル− 又は 酢酸メチルエステル、バレロラクトン)を含む群から選ばれる溶剤である。
【０１０５】
溶剤は、 tert-ブチルメチルエーテルであるのが更に特に 好ましい。
【０１０６】
溶剤 を単独で又は少なくとも２種の溶剤の混合物として使用することができる。当業者に周知の生理学的に危険のない溶剤を使用するのが有利である。単離後、使用される溶剤又は溶剤混合物を常法で周知の乾燥方法によって除去することができる。
【０１０７】
本発明の別の対象は、上記方法にしたがって得られる式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形ＩＶである。
【０１０８】
本発明の別の対象は、 同様に 
ａ）結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの形にある３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩を空気中に放置するか、又は水蒸気で処理するか、又は
ｂ）水及び場合により少なくとも１種の、キャリヤーとしての溶剤からなる混合物中に、 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、２０℃〜６０℃の温度で、好ましくは２０℃〜３０℃の温度で攪拌し 、ついで残存する水又は溶剤を除去する、
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｖの製造方法である。
【０１０９】
本発明の別の対象は、上記方法にしたがって得られる式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の結晶形Ｖである。
【０１１０】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール 塩酸塩、特に結晶形ＩＩ 及びＶの３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール 塩酸塩は、有利な全体の特性プロフィールに基づき、医薬組成物のための、さらに特に鎮痛する医薬のための有効物質として特に優れている。したがって、本発明の対象は、医薬中の有効物質としての、好ましくは鎮痛剤中の有効物質としての式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール 塩酸塩の使用でもある。この全体の出願明細書においてと同様に、ここでも、フェニル環とジメチルアミノメチル基とのトランス配置を有するジアステレオマー又はエナンチオマー性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ−又は１Ｓ，２Ｓ−配置）が有利であり、その際、絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有する上記エナンチオマーがさらに特に好ましい。
【０１１１】
本発明による他の対象は、有効量の式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩及び医薬用キャリヤー又は薬学的希釈剤を含有する、医薬組成物である。
【０１１２】
上記組成物中に、式（１）で表わされる化合物が  結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖとして 又は 形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及び Ｖの混合物の形て存在することができる。 
【０１１３】
結晶形ＩＩ及び（又は）Ｉ及び（又は）Ｖを含有するのが好ましい。
結晶形ＩＩ及び（又は）Ｖを含有するのが特に好ましい。
【０１１４】
結晶形ＩＩの化合物の結晶形Ｉの化合物への変化を、 医薬組成物中に、薬学的に許容し得る添加物及び成分の使用によって又は 当業者に周知の、適当な製剤助剤の使用によって阻止することができる。 
【０１１５】
式（１）で表わされる化合物の量は、主に製剤のタイプ及び投与の期間の間の所望の用量に依存する。式（１）で表わされる化合物それぞれの塩を患者に投与すべき量は、変動させることができ、たとえば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重さに依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような化合物０．００５〜５０００ｍｇ、特に好ましくは０．０５〜５００ｍｇ、更に特に 好ましくは ０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ、更により 好ましくは ２ 〜２０ｍｇ／ｋｇが適用される。
【０１１６】
経口製剤は固形製剤、たとえば錠剤、カプセル、丸剤、トローチであることができる。経口製剤は液状製剤、たとえば液剤、懸濁液、シロップ又はエリキシルであることができる。液状及び固形製剤は、式（１）で表わされる化合物を固体又は液体の食品中に混入することも含む。さらに、液体は腸管外適用のための、たとえば注入又は注射用溶液をも含む。
【０１１７】
式（１）で表わされる化合物及び結晶形は、粉末（微粉化した粒子）、顆粒、懸濁液又は溶液として直接使用することができるか、又は他の製剤学的に許容可能な添加剤又は成分と混合し、次いで粉末化し、この粉末を、硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンからなるカプセル内へ充填するか、錠剤、丸剤又はトローチに圧縮成形するか、又はこの粉末を懸濁液、シロップ又はエリキシルの製造のためにキャリヤー中に懸濁させるか、又は溶かすことができる。錠剤、丸剤又はトローチは、圧縮成形の後にコーティングを施すことができる。
【０１１８】
種々の製剤タイプのための薬学的に許容し得る添加物及び成分は、それ自体公知である。これは、たとえば、結合剤、たとえば合成又は天然のポリマー、医薬用キャリヤー、滑剤、界面活性剤、甘味剤及び香料、被覆剤、保存剤、着色剤、増粘剤、助剤、抗菌剤及び種々の製剤タイプのためのキャリヤーであることができる。
【０１１９】
結合剤の例は、アラビアゴム、トラガカントゴム、アカシアゴム及び生分解性ポリマー、たとえばジカルボン酸、アルキレンジオール、ポリアルキレングリコール及び（又は）脂肪族ヒドロキシカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル、ジカルボン酸、アルキレンジアミン及び（又は）脂肪族アミノカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド；相応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。この生分解性ポリマーは、線状でも、分枝状でも又は架橋されていてもよい。特別な例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリ−ｄ，ｌ−乳酸／グリコール酸である。ポリマーの他の例は、水溶性ポリマー、たとえばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びこれらのコポリマー）、ポリアクリルアミド及びヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそのエステル又はそのアミド、ポリアクリル酸及びそのエステル又はそのアミド、ポリビニルアルコール及びそのエステル又はそのエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン及び天然のポリマー、たとえばキトサンである。
【０１２０】
医薬用キャリヤーの例は、リン酸塩、たとえばリン酸二カルシウムである。
【０１２１】
滑剤の例は、天然油又は合成油、脂肪、ワックス又は脂肪酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウムである。
【０１２２】
界面活性剤（表面活性剤）は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であることができる。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチルスルファート、オクチルスルファート、デシルスルファート、ドデシルスルファート、テトラデシルスルファート、ヘキサデシルスルファート及びオクタデシルスルファート、オレイン酸ナトリウム又はカプリン酸ナトリウム、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、たとえば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、胆汁酸、その塩及びその誘導体、たとえばコール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、グリセリンモノステアラート又はグリセリンジステアラート、グリセリンモノオレアート又はグリセリンジオレアート、グリセリンモノパルミタート又はグリセリンジパルミタート、及びポリオキシエチレンステアラートである。
【０１２３】
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームである。
【０１２４】
香料の例は、ペパーミント、ウィンターグリーン油又は果実アロマ、たとえばチェリーアロマ又はオレンジアロマである。
【０１２５】
被覆剤の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖又は生分解性ポリマーである。
【０１２６】
保存剤の例は、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール及びフェノールである。
【０１２７】
助剤の例は、香料である。
【０１２８】
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル及び脂肪アルコールである。
【０１２９】
液体キャリヤーの例は、水、アルコール（エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、ポリトリアジン及び油である。固体キャリヤーの例は、タルク、アルミナ、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム及び類似の固体である。
【０１３０】
本発明による組成物は、等張剤、たとえば糖、生理学的緩衝剤及び塩化ナトリウムを含有することができる。
【０１３１】
本発明による組成物は、水性環境中で分解して飲用溶液又は飲用懸濁液を形成する発泡錠剤又は発泡粉末として調製することもできる。
【０１３２】
シロップ剤又はエリキシル剤は、式（１）で表わされる化合物、甘味剤としての糖、たとえばスクロース又はフルクトース、保存剤（たとえばメチルパラベン）、着色剤及び矯味剤（たとえば香料）を含有することができる。
【０１３３】
本発明による組成物は、胃腸管の体液との接触で遅延されかつ制御された有効物質放出を示す製剤であることもでき、血漿中での有効物質のほぼ一定でかつ有効なレベルが維持される。式（１）で表わされる化合物は、この目的で生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方のポリマーのポリマーマトリックス中に、場合により適当な界面活性剤と一緒に埋め込むことができる。埋め込みとは、この関連において、ポリマーマトリックス中での微小粒子の混入を意味する。遅延されかつ制御された有効物質放出を示す製剤は、分散液及びエマルションの公知の被覆技術による分散可能な微小粒子又は乳化された微小液滴のカプセル化によっても得ることができる。
【０１３４】
式（１）で表わされる化合物は、混合療法のために少なくとも１種の他の製剤学的有効物質と一緒に使用することもできる。このために、少なくとも１種の他の有効物質を、本発明による組成物中にさらにに分散又は溶解させることができる。
【０１３５】
本発明の課題は、医薬組成物の製造のための、特に疼痛状態の治療のための、式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩の使用でもある。
【０１３６】
本発明による他の課題は、疼痛を患う患者に有効量の式（１）で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩を投与する、疼痛状態の治療方法である。
【０１３７】
好ましくは本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性痛、慢性痛、ニューロパシー性痛及び内臓性痛からなる群から選ばれた疼痛、偏頭痛、鬱病、神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び多発性硬化症からなる群から選ばれた神経変性性疾患、認識疾患、好ましくは認識不足状態、特に好ましくは注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、パニック発作、てんかん、咳、尿失禁、下痢、掻痒、精神分裂症、脳虚血、筋肉痙攣、痙攣、摂食障害、好ましくは多食症、悪液質、拒食症及び肥満症からなる群から選ばれた摂食障害、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状、薬物に対する、特にオピオイドに対する耐性現象の発生、胃食道逆流症候群の予防及び（又は）軽減のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心臓血管系の影響のため、不安解消のため、覚醒向上のため、性欲増進のため、運動能力の調節のため及び局部麻酔のために適している。
【０１３８】
好ましくは本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性痛、慢性痛、ニューロパシー性痛又は内臓性痛、鬱病、てんかん、パーキンソン病、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状の予防及び（又は）軽減のため、薬物に対する、特にオピオイドに対する耐性現象の発生の予防及び（又は）軽減のため、又は不安解消のために特に適している。
【０１３９】
本発明による医薬は、疼痛、好ましくは急性痛、慢性痛、ニューロパシー性痛又は内臓性痛の予防及び（又は）治療のためにさらに特に適している。
【０１４０】
特に有利なのは、それぞれ場合により純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形で又は上記立体異性体の混合物、特にエナンチオマー及び（又は）ジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形での少なくとも１種の本発明による塩、並びに場合により１種又は数種の薬学的に許容し得る助剤の、疼痛、好ましくは急性痛、慢性痛、ニューロパシー性痛及び内臓性痛からなる群から選ばれた疼痛、偏頭痛、鬱病、神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び多発性硬化症からなる群から選ばれた神経変性性疾患、認識疾患、好ましくは認識不足状態、特に好ましくは注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、パニック発作、てんかん、咳、尿失禁、下痢、掻痒、精神分裂症、脳虚血、筋肉痙攣、痙攣、摂食障害、好ましくは多食症、悪液質、拒食症及び肥満症からなる群から選ばれた摂食障害、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状、ドラッグ及び（又は）薬物に対する耐性現象の発生、特にオピオイドに対する耐性現象の発生、胃食道逆流症候群の予防及び（又は）軽減のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心臓血管系の影響のため、不安解消のため、覚醒向上のため、やる気増加（Libidosteigerung）のため、運動能力の調節のため及び局部麻酔のための医薬の製造のための使用である。
【０１４１】
本発明による医薬は、液状、半固体又は固体の医薬剤形として、たとえば注射溶液、滴剤、液剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ゲル、エマルション、エアロゾルの形で又は多粒子の形で、たとえばペレット又は顆粒剤の形、場合によりタブレットに圧縮成形され、カプセルに充填され又は液体中に懸濁されて存在しかつそれ自体も投与することができる。
【０１４２】
場合により純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は上記立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形にある、少なくとも１種の本発明による塩の他に、本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、通常の他の生理学的に許容される助剤を含有し、この助剤は好ましくはキャリヤー材料、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色剤、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ぶことができる。
【０１４３】
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。 
【０１４４】
適当な経皮適用製剤は、溶解した形又はプラスターの形のデポー製剤でもあり、場合により皮膚浸透を促進する薬剤が添加されている。
【０１４５】
経口又は経皮適用することができる製剤形は、それぞれ本発明による塩を徐放することができる。
【０１４６】
本発明による医薬の製造は、従来の技術から周知の通常の手段、装置、手法及び方法を用いて、たとえば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，  編者Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  第１７版，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ，  １９８５，  特に第８部、第７６章〜第９３章に記載されているように行われる。対応する文献記載を本願に引用して援用し、開示したものとしてみなす。
【０１４７】
本発明によるそれぞれの塩の患者に投与すべき量は変えることができ、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明の化合物少なくとも１種を患者の体重１ｋｇあたり、少なくとも１種のこのような化合物０．００５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇが投与される。
【０１４８】
次の実施例で、本発明を詳述するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１４９】
全てのＤＳＣ測定の場合に（その他に明記しない限りは）加熱速度は１０℃／分である。記載したた温度はピーク最大値である。
【０１５０】
例０．１：
塩基 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの合成
工程ａ）
１０００ｍＬの一頸フラスコ中に、５２ｇ （１８３ｍｍｏｌ）の  前駆体 １−（２−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ＧＣによる純度：９７．５％のトランス−ジアステレオマー）及び２５０ｍＬの臭化水素酸 （４７％水溶液）を一緒に添加し 、ついで２時間還流下で磁気攪拌器を用いて攪拌する。
【０１５１】
反応の終了後、臭化水素を減圧の設定   （水流ポンプ）下で蒸留する。蒸留残留物から、酢酸エチル及び炭酸カリウム水溶液を用いて、塩基３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを遊離させる。このとき 有機相をＭｇＳＯ４ を用いて乾燥させ、ついで塩基 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを帯黄色油状物として単離する(粗収量：４２ｇ、理論値の９８．６％に相当)。 塩基３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールに、２５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、一晩冷却棚中で貯蔵する。固体が沈殿しないので、溶液を新たに蒸発させ、この際著しい泡が観察される。
【０１５２】
工程ｂ）
１０００ｍＬの一頸フラスコ中に、１２５ｇ（４４０ｍｍｏｌ）の  前駆体 １−（２−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン及び５００ｍＬの臭化水素酸 （４７％水溶液）を一緒に添加し 、ついで２時間還流下で磁気攪拌器を用いて攪拌する。反応の終了後、臭化水素を減圧の設定  （水流ポンプ）下で蒸留する。蒸留残留物に２５０ｍＬの 水 を添加し、懸濁液を１０００ｍＬの 酢酸エチルで層状にする。 水酸化ナトリウム水溶液   (ｃ＝３２％ｗ/ｗ)   を用いて反応混合物の氷での冷却下にｐＨ８に調整する。
【０１５３】
有機及び水性相を分離し、水性相を３回それぞれ３５０ｍＬの 酢酸エチルで抽出する。このときｐＨ値を調節し、 水酸化ナトリウム水溶液  (ｃ＝３２％ｗ/ｗ) を用いて 少なくともｐＨ８の値に維持する。２回更にそれぞれ１５０ｍＬの 酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4 を用いて乾燥させる。回転蒸発器  （浴温度４４℃、減圧＜２０ｍｂａｒ）中で、 溶剤を除去する。 粗生成物 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの収量は１０１ｇである。 粗生成物３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールに１００ｍＬの アセトン を添加し、淡い褐色の物質が固化するまで攪拌する。引き続きこの材料を吸引濾取し少量のジエチルエーテルで洗浄する。収量は粗生成物の使用量に対して４８％である。
【０１５４】
例０．２  ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造 
塩酸塩の製造のために、４２ｇの 塩基 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールに２１０ｍＬのメチル-エチルケトンを添加する。ついで、２ｍＬの 水及び、４５ｍＬのメチル−エチル−ケトンに溶解された、２３ｍＬのトリメチルクロロシランを添加する。反応混合物を氷で冷却することによって０℃に冷却し、一晩 冷たい状態で（約４℃で冷却棚中で） 保存する。
【０１５５】
沈殿した固体を、減圧の設定下でヌッツェフィルターを用いて吸引濾取し、ついで３０ｍＬのアセトン で洗浄する。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の収量は、４９ｇである（理論値の１００％に相当)。 ＮＭＲ及び ＧＣ分析によると、分析値＞９５％トランス−ジアステレオマー。融点は１２２−１２６℃である。
【０１５６】
例１ａ： 
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造 
塩酸塩の製造のために、４８．５ｇ（２０８ｍｍｏｌ）の 塩基 ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールに、例０．１に記載したように工程ｂ）にしたがって２５０ｍＬの アセトンを添加する。ついで２ｍｌの水 、及び１２５ｍＬの アセトンに溶解された２７ｍｌのトリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）を添加する。沈殿した固体を減圧の設定下でヌッツェフィルターを用いて吸引濾取し、ついでジエチルエーテルで洗浄する。
【０１５７】
収量は５３ｇである。（ＧＣ分析によれば、１００％トランス−ジアステレオマー）。
【０１５８】
塩酸塩の ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩のその他のチャージを上述のように製造する。
【０１５９】
【表１１】
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【０１６０】
チャージ１−１２〜１−１６の固体を一緒にし、均一に混合する。
【０１６１】
残存溶剤 （アセトン及び ジエチルエーテル）の除去のために 、予め乾燥させ（１ｄ、 室温、減圧＜１５０ｍｍｂａｒ）、ついで６日間７０℃で及び減圧＜２０ｍｂａｒで 乾燥剤（Sicacide）を介して乾燥させる。
【０１６２】
ＧＣ分析によれば、 残存溶剤（アセトン、 ジエチルエーテル）の割合はそれぞれ２００ｐｐｍより少ない。
【０１６３】
例１ｂ：
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造 
電動羽根車攪拌基、Ｐ ｔ１００温度測定装置及びオイル及びオイルベースの冷却／加熱システムを備えた１００Ｌの二重被覆（Ｄｏｐｐｅｌｍａｎｔｅｌ）反応容器中で、３７ｋｇ (１３７．１２ｍｏｌ)の（１Ｒ、２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル―シクロヘキシル）−フェノール 塩酸塩を攪拌回転数１００Ｕ／分で５５Ｌの 水に溶解させる。溶液を、澄明な溶液が生じるまで４０℃− ６０℃に加熱する。減圧(約３０−５０ｍｂａｒ)で ３８Ｌ−４１Ｌの水が除去される。
【０１６４】
溶液を７℃で約１６時間攪拌する。得られた懸濁液を遠心分離によって分離する。生成物を乾燥棚中で４５℃ で１８時間 、１３０ｍｂａｒの最終圧になるまで 減圧で乾燥させる。２５．９ｋｇ（理論値の７０％）の（１Ｒ、２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル―シクロヘキシル）−フェノール 塩酸塩（残存水含量５．９％）が得られる。
【０１６５】
例２：
非晶質性（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造
例２．１：凍結乾燥
５００．４ｍｇの、 例１ｂにしたがって製造された塩酸塩を５ｍｌの 水に溶解させ、その後−７４ ℃に冷却する。ついでこの温度及び圧力＜０．１ ｍｂａｒで２０時間凍結乾燥させる。定量的に固形の、白色残留物が得られ、これはラマンスペクトルの評価は非晶質である。
【０１６６】
例２．２： 凍結乾燥
２１２．５ｍｇの、 例１ｂにしたがって製造された塩酸塩を２ｍｌの 水に溶解させ、その後−８９ ℃に冷却する。ついでこの温度及び圧力＜０．０１ ｍｂａｒで６６時間凍結乾燥させる。定量的に固形の、白色残留物が得られ、これはラマンスペクトルの評価は非晶質である。
【０１６７】
例２．３： 凍結乾燥
６５１．５ｍｇの、 例１ｂにしたがって製造された塩酸塩を６．５ｍｌの 水に溶解させ、その後−８０ ℃に冷却する。ついでこの温度及び圧力０．６ ｍｂａｒで２１時間凍結乾燥させる。定量的に固形の、白色残留物が得られ、これはラマンスペクトルの評価は非晶質である。
【０１６８】
例３：
結晶形Ｉとしての（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造 
例３．１：
２０９．７ｍｇの、例１ａにしたがって製造された塩酸塩を６ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、１０日間、 攪拌器の回転数約６００Ｕｐｍ (１分当たりの回転)及び温度２３ ℃〜２８ ℃ で攪拌し、そのとき温度は最初の２日間 ２３ ℃で、次の２日間２８ ℃であり、そして残りの期間は２３ ℃である。白色固体を分離し、分析する。ラマンスペクトルによれば、結晶形Ｉのバンドしか測定されない。 
【０１６９】
例３．２：
１０１．４ｍｇの、例１ａにしたがって製造された塩酸塩を３ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、１４．５ｍｇの塩酸塩 （結晶形Ｉ）を添加し、 １０日間、 攪拌器の回転数約６００Ｕｐｍ （１分当たりの回転）及び温度２３ ℃ で攪拌する。白色固体が減圧フィルターによって （５分）分離され、空気中で乾燥させる。Ｘ線粉末回折パターンによれば、結晶形Ｉのシグナルしか測定されない。示差走査熱量（ＤＳＣ、 加熱速度１０ ℃/分) を用いて約１５０ ℃の融点を調べる。吸熱ピークは１２１℃〜１２２℃の範囲で観察される。
【０１７０】
例４：
結晶形ＩＩとしての（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造 
例４．１：
１９１．８ｍｇの、 例 １ｂにしたがって製造された塩酸塩を２３．５時間、開放容器中で１５５ ℃で加熱する（getempert）。 
【０１７１】
Ｘ線粉末回折パターンによれば、結晶形ＩＩのシグナルしか測定されない。示差走査熱量（ＤＳＣ、 加熱速度１０ ℃/分) を用いて約１７７ ℃の融点を調べる。
【０１７２】
例４．２：
６００ｍｇの結晶形ＩＩＩの塩酸塩に、 １００ｍｇの、結晶形ＩＩの形にある塩酸塩 を添加し、完全に混合し、ついで１０ｍＬの 酢酸エチルに懸濁させる。懸濁液 を６日間室温で攪拌する。白色固体を、減圧濾過によって分離し、１．５時間乾燥棚中で４５℃の温度及び減圧＜１５０ ｍｂａｒで乾燥させる。 
【０１７３】
このようにして得られた固体は、ＤＳＣ分析 （加熱速度１０Ｋ／分）によれば、吸熱性を１７７．２ ℃で示し、これは結晶形ＩＩ に分類される。 
【０１７４】
例４．３：
４．０ｇの結晶形Ｖの塩酸塩を、溶剤のない容器中で１５４ ℃ の温度で(油浴１５４ ℃〜１６２ ℃の温度)攪拌する。
【０１７５】
得られた固体は、ラマンスペクトルによれば結晶形ＩＩのバンドしか示さない。
【０１７６】
例５：
結晶形ＩＩＩとしての（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩
例５．１：
７６．９ｍｇの、例 ２にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を１ｍＬの 酢酸エチルに懸濁させ、３日間 、約４００Ｕｐｍ(１分あたりの回転)の攪拌器回転数及び２５ ℃の温度で、１日４０℃で、１日６０ ℃で、１日５０ ℃で、１日４５ ℃で、１日７０ ℃で、そして９日間７５ ℃で攪拌する。この際、３日目からの回転数はそれぞれ６００Ｕｐｍである。白色固体を、減圧濾過 （約５分）  によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。 Ｘ線粉末回折パターンによれば、結晶形ＩＩＩのシグナルしか測定されない。 
【０１７７】
例５．２：
７０．５ｍｇの、例２ にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を１．５ｍＬのtert-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、７日間 、約６００Ｕｐｍ(１分あたりの回転)の攪拌器回転数及び４０ ℃の温度で攪拌する。白色固体を、減圧濾過 （約５分）  によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば結晶形ＩＩＩのバンドしか示さない。示差走査熱量（ＤＳＣ、 加熱速度１０ ℃/分) を用いてガラス転移温度６６ ℃〜６７ ℃及び約１５０ ℃の融点を調べる。吸熱ピークは８８℃で観察される。
【０１７８】
例５．３：
１４７．８ｍｇの、例２ にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を１．５ｍＬの酢酸エチに懸濁させ、１日 、約６００Ｕｐｍ(１分あたりの回転)の攪拌器回転数及び４０ ℃の温度で攪拌する。白色固体を、減圧濾過 （約５分）  によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば結晶形ＩＩＩのバンドしか示さない。
【０１７９】
例５．４：
塩酸塩のアセトン- 又は エタノール溶媒和物１ｇを１８ｍＬの 酢酸エチルに懸濁させ２３ ℃の温度で攪拌する。白色固体を、減圧濾過 （約５分）  によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば結晶形ＩＩＩのバンドしか示さない。
【０１８０】
例６：
結晶形ＩＶとしての（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造 
例 ６．１：
１７８．２ｍｇの、例２ にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を３．６ｍＬのtert-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、１日 、約６００Ｕｐｍ(１分あたりの回転)の攪拌器回転数及び４０ ℃の温度で攪拌する。白色固体を、減圧濾過（約５分）によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。Ｘ線粉末回折パターンによれば、結晶性形ＩＶの曲線しか測定されない。示差走査熱量（ＤＳＣ、 加熱速度１０ ℃/分) を用いて僅かな発熱が約１２２ ℃で観察され、これは別の形のある単一型変化を示唆させる。 ＤＳＣ実験の別の過程で、まず吸熱性ピークが約１６２ ℃で、そして別のピークが約１７１℃で観察される。 
【０１８１】
例６．２：
１５３．２ｍｇの、例 ２にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を３．５ｍＬの ヘプタンに懸濁させ、２６日間 、約６００Ｕｐｍ(１分あたりの回転)の攪拌器回転数及び４０ ℃〜９０ ℃の範囲で攪拌し、このとき温度は最初の８日間４０℃で、次の６日間５０ ℃で、１日７５ ℃で、３日間８０ ℃で、ついで８日間９０ ℃である。白色固体を、遠心分離（１００００回転で１０分）によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば結晶形ＩＶのバンドしか示さない。
【０１８２】
例６．３：
４．０ｇの結晶形ＩＩＩの塩酸塩を、溶剤不含の、１００ｍＬの丸型フラスコ中で５時間１５４ ℃の温度で(油浴１５４ ℃〜１６２ ℃の温度)攪拌する。
【０１８３】
このようにして得られた固体は、ＤＳＣ分析 （加熱速度１０Ｋ／分）によれば、吸熱性を１６８．８ ℃で示し、これは結晶形ＩＶ に分類される。 
【０１８４】
例７:
結晶形Ｖとしての（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール塩酸塩の製造 
例 ７．１：
５３．７ｍｇの、 例１ｂにしたがって製造された塩酸塩を１ｍＬのエタノール 及び 水 (容量割合１：１)に室温で溶解させ、ついで室温で、溶剤混合物が完全に蒸発するまで空気中に放置し、固体が残存する。 Ｘ線粉末回折パターンによれば、結晶形Ｖの曲線しか測定されない。したがって固形の残留物は結晶形Ｖである。
【０１８５】
例８：室温での安定性
例８．１：
５１．４ｍｇの、 結晶形Ｉの形にある塩酸塩及び４９．８ｍｇの結晶形ＩＩの形にある塩酸塩を２ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、１１日間２５ ℃の温度で攪拌する。固体を減圧濾過 によって分離し、空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば、 プローブは主に 結晶形Ｉを、そして少量の形Ｖを含有する。 
【０１８６】
例８．２：
３３．６ｍｇの、結晶形ＩＩＩの形にある塩酸塩及び３１．５ｍｇの結晶形ＩＶの形にある塩酸塩を２ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、１２日間２３ ℃の温度で攪拌する。固体を減圧濾過 によって分離し、空気中で乾燥させる。ラマンスペクトル によれば、結晶形Ｉのバンドしか測定されない。
【０１８７】
例８．３：
３０．６ｍｇの、結晶形ＩＩＩの形にある塩酸塩及び３０．７ｍｇの結晶形ＩＩの形にある塩酸塩を２ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、３日間２３ ℃の温度で攪拌する。固体を減圧濾過 によって分離し、空気中で乾燥させる。ラマンスペクトル によれば、結晶形ＩＩのバンドしか測定されない。
【０１８８】
例８．４：
３１．１ｍｇの、結晶形ＩＶの形にある塩酸塩及び２８．９ｍｇの結晶形ＩＩの形にある塩酸塩を２ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、３２日間２３ ℃の温度で攪拌する。固体を減圧濾過 によって分離し、空気中で乾燥させる。ラマンスペクトル によれば、結晶形ＩＩのバンドしか測定されない。最初の３つの処理工程の終了後、結晶形Ｉの最初の痕跡が、そして３２日後、ほとんどもっぱら 結晶形Ｉが検出される。
【０１８９】
例８．１〜８．４から、結晶性化合物 Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの安定性は、室温で溶媒和物の形成を回避するための条件下でこの順序： Ｉ＞ＩＩ＞ ＩＩＩ≒ ＩＶである。
【０１９０】
例９: 吸湿性
吸湿性を、動的水蒸気吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ，  ＤＶＳ）によりＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．社の装置ＤＶＳ−１で測定する。このプローブを白金ルツボ中で微量天秤の先端に配置する。次いで、このプローブをまず５０％の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は２５℃である。プローブの質量変化が測定される。
【０１９１】
Ａ）結晶形Ｉ
結晶形は相対空気湿気 ＞５０％で極めて急速に水を吸収する。相対空気湿度 が０％に減少した場合、プローブの 水含有量が３．２重量％に下がる。測定サイクルの最後の５０％の相対空気湿気での水含有量は７．２％であり、吸収ラマンスペクトルは、結晶形Ｖのラマンスペクトルに相当する。
【０１９２】
Ｂ）結晶形ＩＩ
結晶形は、相対空気湿気 ＞７５％で極めて急速に水を吸収する。相対空気湿度 が０％に減少した場合、プローブの 水含有量が３．３重量％に下がる。測定サイクルの最後の５０％の相対空気湿気での水含有量は７．９％であり、吸収ラマンスペクトルは、結晶形Ｖのラマンスペクトルに相当する。
【０１９３】
Ｃ）結晶形ＩＩＩ
結晶形は、相対空気湿気 ＞５５％で極めて急速に水を吸収する。相対空気湿度 が０％に減少した場合、プローブの 水含有量が３．１重量％に下がる。測定サイクルの最後の５０％の相対空気湿気での水含有量は７．８％であり、吸収ラマンスペクトルは、結晶形Ｖのラマンスペクトルに相当する。
【０１９４】
Ｄ）結晶形ＩＶ
結晶形は、相対空気湿気 ＞６０％で極めて急速に水を吸収する。相対空気湿度 が０％に減少した場合、プローブの 水含有量が３．１重量％に下がる。測定サイクルの最後の５０％の相対空気湿気での水含有量は７．６％であり、吸収ラマンスペクトルは、結晶形Ｖのラマンスペクトルに相当する。 
【０１９５】
例１０：結晶形ＩＩ及び ＩＩＩの湿潤貯蔵
貯蔵条件：５時間、２４時間及び７日間、２５ ℃及び６０ ％ 相対空気湿度 
試験条件：
１．実験順序： 
物質を直接ＤＳＣ又はＴＧＡルツボ中で秤量し、これらのルツボを環境試験室温中に貯蔵する。
２.  実験順序:
各３回５０ｍｇの物質を１ｍＬのバイアル中で秤量し、ついでこれらのバイアルを開放環境試験室温中に貯蔵する。
【０１９６】
２つの結晶形ＩＩ及びＩＩＩは、異なる 吸湿挙動を示す。変態ＩＩは、２つの実験で変態  ＩＩＩよりもゆっくり水を吸収する。変態 ＩＩＩは ５時間後にすでに最初の実験順序で６．７０％又は第二実験順序で１．９２％ 水を吸収するので、変態 ＩＩにおいて明瞭な吸湿は 確認されない（０．０４又は０．１２％）。
【０１９７】
２４時間後、変態  ＩＩＩの場合、第一実験順序で水分値はそれ以上高くならず(６．２８％)、一方第一実験順序で２４時間、水含有量の増加は６．０８％に調整される。 変態ＩＩは第二実験順序で２４時間後３．２８％、そして第二実験順序で６．０８％の水を吸収する。
【０１９８】
６０ ％相対空気湿度で、１週間の貯蔵の後、変態  ＩＩＩ は第一実験順序でも、第二実験順序でも、 顕著な吸湿性をもはや記録されない（水含有量：６．７４％又は６．８３％）。変態ＩＩは ２つの反応順序で１週間後、水含有量７．０３％又は７．０４％を生じる。
【０１９９】
例１１：
例１１．１： エタノール溶媒和物の形成 
６７．１ｍｇの、例 １ｂにしたがって製造された塩酸塩を０．２５ｍＬのエタノール中で２５ ℃で１日 、懸濁液の形で攪拌する。ラマン及びＴＧ−ＦＴＩＲ分析はエタノール溶媒和物である。 
【０２００】
ＴＧ−ＦＴＩＲを用いて測定された質量損失は８．９％であり、このときエタノール及び少量の水が検出される。
【０２０１】
例１１．２： エタノール溶媒和物の形成 
９９．７ｍｇの、例 １ｂにしたがって製造された塩酸塩を０．２ｍＬのエタノール中で２５ ℃で１日、 懸濁液の形で攪拌する。ラマン分析はエタノール溶媒和物である。 
【０２０２】
室温で減圧で一晩、このようにして得られた溶媒和物の保存は脱溶媒和化を生じない。飽和Ｍｇ（ＮＯ３）２溶液の存在下で２ヶ月間のプローブの更なる保存、ついで 飽和ＮａＣｌ溶液の存在下で２ヶ月間の保存は、水和物形Ｖを生じる。
【０２０３】
例１１．３： アセトン溶媒和物の形成
１００ｍｇの、例 １ｂにしたがって製造された塩酸塩を、２３．５時間１５５℃で加熱する（ getempert）。ラマン分析のように、生じる 形ＩＩを示す。
【０２０４】
５１ｍｇの得られた材料を。０．１ｍＬのアセトン／水 (９５：５容量/容量)混合物中に ２５℃ で２日間懸濁する。ラマン分析は溶媒和化した形の形成を示す。ＴＧ−ＦＴＩＲを用いて測定された質量損失は９．４％であり、このときアセトン及び少量の水が検出される。
【０２０５】
装置、方法：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
装置の名称Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ７又はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １。金ルツボ又はアルミニウムルツボ中で可変測定（加熱速度）、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１、 穴のあいた４０μＬのアルミニウム標準ルツボ、可変温度範囲及び可変加熱速度、窒素雰囲気。
【０２０６】
その他に明記しない限り、 物質量は２〜２０ｍｇの範囲で使用する。
【０２０７】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）：
ＰＸＲＤは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  １７１０粉末Ｘ線回折計を用いて実施し、その際、ＣｕＫα放射線を使用する。Ｄ間隔は、２θ値から計算し、その際１．５４０６０オングストロームの波長を基本にする。一般にこの２θ値は±０．１〜０．２゜のエラー率を有する。従って、このｄ−間隔値における実験的なエラーは、曲線（ピーク）の位置に依存する。
【０２０８】
ラマンスペクトル分析：
ＦＴラマンスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００  ＦＴ−ラマンシステムを用いて記録され、これはＮｄ：ＹＡＧレーザー（波長１０６４ｎｍ）及び液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器を用いて運転される。それぞれの試料は２ｃｍ−１の分解で６４の走査を累算される。一般に、１００ｍＷのレーザー出力を使用する。
【０２０９】
ＴＧ−ＦＴＩＲ
Ｂｒｕｋｅ  ＦＴ−ＩＲスペクトロメータベクタ２２を有するＮｅｔｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ２０９。
【０２１０】
測定を、アルミニウムルツボ（開放又は 微小穴を有する)中で、窒素雰囲気下実施する。加熱速度は２５−２５０℃の範囲で１０Ｋ／分 である。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】図１は多形体形ＩのＸ線回折パターンを示す。
【図２】図２は多形体形Ｉのラマンスペクトルを示す。
【図３】図３は多形体形ＩＩのＸ線回折パターンを示す。
【図４】図４は多形体形ＩＩのラマンスペクトルを示す。
【図５】図５は多形体形ＩＩＩのＸ線回折パターンを示す。
【図６】図６は多形体形ＩＩＩのラマンスペクトルを示す。
【図７】図７は多形体形ＩＶのＸ線回折パターンを示す。
【図８】図８は多形体形ＩＶのラマンスペクトルを示す。
【図９】図９は多形体形ＶのＸ線回折パターンを示す。
【図１０】図１０は多形体形Ｖのラマンスペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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