(57)【要約】  本発明は、5-HT4受容体アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ剤ならびに該組合せ剤を含有する医薬組成物および製剤に関する。医薬組成物は、胃腸運動、感受性、分泌の変調または腹部障害の処置のために使用し得る。投与は、好ましくは、経口である。好ましい5-HT4受容体アゴニストは、テガセロドである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) 5-HT4 受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマー; および
b) コリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマーを含む、医薬的組合せ剤。
【請求項２】
相乗作用のある、請求項1に記載の医薬的組合せ剤。
【請求項３】
a) 遊離形または薬学的に許容される塩形の、式I:
【化１】
2009520726.tif 000008
［式中、
R1は、水素; C1-6アルキル; (C1-6アルキル)カルボニル; ベンゾイル; またはフェニルC1-4アルキル-カルボニルであり; 
R5は、水素; ハロゲン; C1-6アルキル; ヒドロキシ; ニトロ; アミノ; C1-6アルキルアミノ; C1-10アルキル-カルボニルアミノ; C2-6アルコキシカルボニル; SO2NRaRb(式中、RaおよびRbの各々は、独立して、水素またはC1-6アルキルである); シアノ; またはトリメチルシリル; -SO2-C1-6アルキル、-SO2NRaRb、-CONRaRb、-NH-SO2-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)-SO2-(C1-6アルキル)、-NRaR'b(式中、R'bは、水素またはC1-6アルキル、C2-6アルコキシカルボニルまたは-PO(C1-4アルキル)2である)により置換されたC1-6アルキル; カルボキシ; CONRaRb; -PO(C1-6アルキル)2; OCONRcRd(式中、RcおよびRdの各々は、独立して、C1-6アルキルである)であり;
R6は、水素であるか、R5がOHであるとき、R6は、水素もしくはハロゲンであり、
Zは、-CR4=(式中、R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1-6アルキルであるか、またはR5が、水素もしくはヒドロキシであるとき、Zはまた、-N=である)であり、
R7は、水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり、
X-Yは、-CR8=N-または-CH(R8)-NH-(式中、R8は、水素またはC1-6アルキルである)であり、そして
Bは、式(a)または(b)
【化２】
2009520726.tif 000009
{式中、
nは、1または2であり、
A1は、C=OまたはCH2であり、
X1は、S; NR11(式中、R11は、水素、(C1-6アルキル)カルボニル、ベンゾイルもしくはフェニルC1-4アルキル-カルボニルである); またはCR12R13(式中、R12およびR13の各々は、独立して、水素もしくはC1-4アルキルである)であり、
R10は、水素; C1-12アルキル; ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、ヘテロ環式ラジカル、-NR15-CO-R16または-NH-SO2-アリールにより置換されたC1-6アルキル; C5-7シクロアルキル; アダマンチル; (C1-10アルキル)カルボニル; ベンゾイル; フェニル(C1-4アルキル)カルボニル; または-CONHR14であり;
R14は、C1-10アルキルまたはC5-7シクロアルキルであり、
R15は、水素またはC1-4アルキルであり、そして
R16は、C1-6アルキル、C5-7シクロアルキル、C5-7シクロアルキル-C1-4アルキル、アリールまたはアリールC1-4アルキルである}
で示されるラジカルであり、
“アリール”がそのまま現れるか、または上記で定義した“アリールオキシ”、“-NH-SO2-アリール”または“アリール(C1-4アルキル)”の意味で現れるとき、それは、フェニルまたはハロゲン、C1-4アルキルもしくはC1-6アルコキシにより置換されたフェニルであり; そして、
“ヘテロ環式ラジカル”が上記の定義で現れるとき、それは、ピリジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリルまたは式(c)、(d)もしくは(e)
【化３】
2009520726.tif 000010
{式中、
R22は、水素またはC1-4アルキルであり、
B1は、-CH2CH2-、-COCH2-または-(CH2)3-(式中、その1個または2個のHは、C1-4アルキル、または1,2-フェニレンで置換し得る)であり、
Eは、-CH2-CH2-、-CH2N(R17)-または-(CH2)3-(式中、その1個または2個のHは、C1-6アルキル、または1,2-フェニレンで置換し得る)であり、
E1は、COまたはCH2であり、
R17は、水素またはC1-4アルキルであり、
Gは、CO、-CHCOOR18、-CHCOR19、5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2−イリデンまたは1,3-ジオキソラン-2−イリデン(式中、R18は、水素またはC1-6アルキルであり、そしてR19は、C1-6アルキルである)であり、そして
n'は、0または1であり、そして
X2は、-SR20または-NR3R'10(式中、R20は、C1-6アルキルであり、R3は、水素またはC1-6アルキルであり、そして、R'10は、上記R10について定義された意味の1つを有するか、またはR3およびR'10は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、上記したヘテロ環式ラジカルを形成する)である}
で示されるラジカルである;
ただし、Bが、式(b)のラジカルであるとき、R10およびR'10の一方のみが、水素以外のものであり得て、X2は、R10が水素であるときのみ-SR20であり得て、R5がヒドロキシであるとき、生理学的に加水分解可能であり、かつ許容されるエーテルまたはそのエステルであり得る］
で示される化合物である、5-HT4 受容体アゴニスト、および
b) コリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマー
を含む、請求項1または2に記載の医薬的組合せ剤。
【請求項４】
コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル HCl、酒石酸リバスチグミン、臭化ピリドスチグミンおよび臭化水素酸ガランタミンからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬的組合せ剤。
【請求項５】
5-HT4 受容体アゴニストa)が、遊離形または薬学的に許容される塩形でのテガセロドである、請求項1から4のいずれか1項に記載の医薬的組合せ剤。
【請求項６】
胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害の処置における使用のための、請求項1から5のいずれか1項に記載の医薬的組合せ剤。
【請求項７】
5-HT4 受容体アゴニストの用量範囲が、およそまたは正確に0.01-0.1 mg/Kgである、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬的組合せ剤。
【請求項８】
コリンエステラーゼ阻害剤の用量範囲が、およそまたは正確に0.01-0.1 mg/Kgである、請求項1から7のいずれか1項に記載の医薬的組合せ剤。
【請求項９】
5-HT4 受容体アゴニストの用量が、およそまたは正確に0.01 mg/Kgである、請求項7に記載の医薬的組合せ剤。
【請求項１０】
コリンエステラーゼ阻害剤の用量が、およそまたは正確に0.01mg/Kgもしくは0.1 mg/Kgである、請求項8に記載の医薬的組合せ剤。
【請求項１１】
請求項1から10のいずれか1項に記載の医薬的組合せ剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害の処置における使用のための医薬の製造での、請求項1から10のいずれか1項に記載の医薬的組合せ剤の使用。
【請求項１３】
患者に、治療上有効量の請求項1から10のいずれか1項に記載の医薬的組合せ剤もしくは請求項11に記載の医薬組成物を投与することを含む、胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害を患う患者を処置するための、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-HT4受容体アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤を含む医薬的組合せ剤、ならびに胃腸および他の障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン(5-ヒドロキシトリプトアミン; 5-HT)は、ほ乳類中枢神経系(CNS)および末梢神経系で神経伝達物質として機能する。セロトニンは、生理学的に重要であると認識される伝達物質の1つであり、5-HT 受容体と相互作用する薬剤は、多くの研究の中心となっている(P. Bonate, Clinical Neuropharmacology, 1991, Vol. 14(1), pp. 1-16)。今日までに同定されたセロトニン受容体サブタイプの数は、10個であり、例えば、5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、および5-HT7の主要クラスを含む。セロトニン受容体サブタイプの多様性のために、どのセロトニン受容体サブタイプが、様々な生理学的/薬理学的作用と相関があるか同定することは、困難である。
【０００３】
多くの胃腸症候群は、セロトニンの産生および作用に関連し、その症候群は、世界中の非常に多くの人々においてかなり共通した発生率である。よりよく知られた胃腸状態、症候群または疾患のいくつかは、IBS、胃食道逆流疾患(“GERD”)および消化不良である。
【０００４】
IBSは、腹痛、膨満感および腸機能の変調に関連する慢性状態であり、人口の10-20%もに影響を与えていると推定される。ときどき、該疾患は、過敏結腸、痙攣性結腸、痙攣性大腸炎または粘液性大腸炎と呼ばれる。大腸炎は、大腸の炎症を意味するが、炎症の存在しないものが、IBSの診断で定義されている所見の1つであるので、後者の2つは、ほぼ確実に誤った名称である。IBSの原因は、未知であるが、食事、生活習慣、鬱病、不安、感染および非関連の炎症状態(中枢神経感作および消化管での神経細胞の感作を生じる若年期の傷害を含む)を含む多くの要因が関与している。
【０００５】
IBSは、例えば、下痢、混合型もしくは交互型排便習慣、または便秘に関連し得る。長期の便秘は、慢性便秘として既知であり;症状はまた、腹部不快感、膨満感、およびしぶり腹を含み得る。
【０００６】
GERDは、下部食道括約筋を介した胃内容物の食道への逆流に関連する状態である。GERDは、胸焼け、膨満感、腹痛、上腹部痛、早期の満腹感、吐き気、逆流、ガスが溜まった状態(burbulence)および嘔吐の症状により特徴づけられる。逆流は、胃内容物が食道に入るのを可能にする、一時的に低下した食道括約筋弛緩の増加した発生のために生じると考えられている。
【０００７】
消化不良はまた、重要な健康問題である。慢性の消化不良の症状を有する患者に関連する最も共通の状態は、GERD、十二指腸潰瘍または胃潰瘍および他の診断(例えば、機能性/非潰瘍性消化不良、胆嚢または肝臓疾患)である。
【０００８】
これらの疾患の状態は、運動性、感受性、分泌の変調および/またはヘリコバクター・ピロリでの感染ならびに潜在的な心理学的(通常は、意識下の)オーバーレイにより特徴づけられる。現在のところ、わずかな医薬だけが、例えば、機能性消化不良の処置のために、臨床的に有意な効果を示している。
【０００９】
運動促進剤は、腸のコリン作動系で神経伝達物質を促進するように作用する。アセチルコリン(ACh)は、収縮活性および分泌の刺激を産生する腸神経節(enteric ganglia)での、主要な興奮性神経伝達物質である。AChは、シナプス前神経末端から放出され、シナプス後細胞にシナプスを横断して移動し、そこで、AChは、特異的受容体に結合し、活性化する。AChは、その結果、酵素アセチルコリンエステラーゼにより、酵素学的に分解される。また、コリンエステラーゼ阻害剤として既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、該酵素の作用を抑制し、コリン作動シナプスでのAChの高められたレベルを達成し得る。
【００１０】
例えば、下記の5-HT4受容体アゴニスト、および例えば、下記のコリンエステラーゼ阻害剤を含む組合せ剤が有益な効果を有し、胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害の処置において有用であることが、本発明で見出された。この組合せ剤はまた、胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害を制御し、安定化し、そして正常化するために使用し得る。
【００１１】
定義
本明細書で特記されない限り、通常の定義が、本明細書で使用する語句および用語によって意図される。例えば、本明細書で使用する“医薬的組合せ剤”なる用語は、2個以上の有効成分の混合または組み合わせから生じる産物を意味し、有効成分の固定化および非固定化組合せ剤の両方を含む。
【００１２】
“固定化組合せ剤”なる用語は、該用語を本明細書で使用するとき、有効成分、例えば、テガセロドおよびコリンエステラーゼ阻害剤の両方を、単一存在もしくは用量の形態で、患者に同時に投与することを意味する。一例として、固定化組合せ剤は、2個の有効成分を含む1個のカプセルであり得る。
【００１３】
“非固定化組合せ剤”なる用語は、該用語を本明細書で使用するとき、有効成分、例えば、テガセロドおよびコリンエステラーゼ阻害剤の両方を、分離した存在として、同時に、併用して、または連続して(特定の時間制限を有さない)患者に投与することを意味し、ここで、そのような投与は、治療上有効なレベルの2個の化合物を、好ましくは、同時に、体内に提供する。一例として、非固定化組合せ剤は、各々が1個の有効成分を含む2個のカプセルであり得て、そこでの目的は、患者が、体内で一緒になった両方の有効成分で処置されることである。
【００１４】
本明細書で使用する“変えられた胃腸運動、感受性および/または分泌障害”なる用語は、口から肛門までの胃腸管に影響を与える症状および状態の1個またはそれ以上を含み、非限定的に、胸焼け、膨満感、術後イレウス、腹痛および不快感、早期の満腹感、上腹部痛、吐き気、嘔吐、乱流、逆流、腸偽閉塞、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘または下痢、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍およびそれに関連する内臓痛を含む。
【００１５】
本明細書で使用する“腹部障害”なる用語は、下腹部に影響を与えるそれらの状態を含み、非限定的に、クロム親和性細胞機能の制御、安定化および正常化、GI分泌、運動性、求心性および遠心性線維活性および/または腹部平滑筋細胞活性により処置されるそれらの状態を含む。
【００１６】
本明細書で使用する“胃食道逆流疾患”および“GERD”なる用語は、胃内容物の食道への逆流により引き起こされるそれらの状態の発生、および症状を意味する。これは、GERDのあらゆる形態/発現を含み、非限定的に、侵食性および非侵食性GERD、胸やけおよびGERDに関連する他の症状を含む。
【００１７】
本明細書で使用する“炎症性腸疾患”および“IBS”なる用語は、様々な程度の腹痛、膨満感、便秘または顕性腸炎症なしの下痢に関連する、主に小腸および大腸を含む運動性、感受性および分泌の変調を含む機能の障害を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する“消化不良”なる用語は、潰瘍性疾患、虫垂炎、胆嚢障害、または栄養失調のような障害に限らず、主要な胃腸機能障害として、または合併症として、上腹部痛、腹痛、膨満感、早期の満腹感、吐き気、胸やけおよび嘔吐の症状により特徴づけられる状態を意味する。
【００１９】
本明細書で使用する“胃不全麻痺”なる用語は、胃中の運動異常により引き起こされる胃の麻痺を意味し、しばしば、遅延した胃排出として現れる。これはまた、疾患の合併症、例えば、糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性摂食障害、または筋強直緊張性ジストロフィーであり得る。
【００２０】
本明細書で使用する“便秘”なる用語は、GI運動変調、感覚(sensation)もしくは排便機能変調、電解質および水の分泌または再吸収変調のような状態から生じる、滅多に起こらないおよび/または困難な排便により特徴づけられる状態を意味する。
【００２１】
本明細書で使用する“下痢”なる用語は、GI運動変調、感覚変調および電解質および水の分泌または再吸収変調のような状態から生じる、しばしば、大量および切迫性と関連した頻繁な排便により特徴づけられる状態を意味する。
【００２２】
“処置する”または“処置”なる用語は、薬物治療に関連する治療上有効な効果の完全な範囲を包含し、生物に影響を与える症状または病気の緩和、軽減および除去を含む。
【発明の開示】
【００２３】
本発明は、
a) 5-HT4受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマー; および
b) コリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマー
を含む、医薬的組合せ剤を提供する。
【００２４】
5-HT4受容体アゴニストは、4型セロトニン受容体に親和性を有する薬剤であり、細胞受容体でのセロトニンの刺激効果を模倣することができ;それらは、部分的に、5-HT4受容体を活性化することができるあらゆる化合物を含む(セロトニンのそれより低い内因性活性、すなわち < 1.00。内因性活性は、例えば、EP-A1-0 505 322, Br. J. Pharmacol., 115, 1387, 1995で開示のような非電気的または電気的刺激を与えたモルモット回腸または線条体アッセイで、または例えば、Br. J. Pharm., 1593-1599, 1993で開示のようなモルモット遠位結腸試験で決定し得る)。
【００２５】
5-HT4受容体アゴニストの例は、テガセロド、ザコプリド、プルカロプリド、モサプリド、ニルシサプリド、E3620、ABT224、VI0134、ATI7505、およびTD2749を含む。
【００２６】
1つの態様では、5-HT4受容体アゴニストは、遊離形または塩形の、式I:
【化１】
2009520726.tif 000002
［式中、
R1は、水素; C1-6アルキル; (C1-6アルキル)カルボニル; ベンゾイル; またはフェニルC1-4アルキル-カルボニルであり; 
R5は、水素; ハロゲン; C1-6アルキル; ヒドロキシ; ニトロ; アミノ; C1-6アルキルアミノ; C1-10アルキル-カルボニルアミノ; C2-6アルコキシカルボニル; SO2NRaRb(式中、RaおよびRbの各々は、独立して、水素またはC1-6アルキルである); シアノ; またはトリメチルシリル; -SO2-C1-6アルキル、-SO2NRaRb、-CONRaRb、-NH-SO2-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)-SO2-(C1-6アルキル)、-NRaR'b(式中、R'bは、水素またはC1-6アルキル、C2-6アルコキシカルボニルまたは-PO(C1-4アルキル)2である)により置換されたC1-6アルキル; カルボキシ; CONRaRb; -PO(C1-6アルキル)2; OCONRcRd(式中、RcおよびRdの各々は、独立して、C1-6アルキルである)であり;
R6は、水素であるか、R5がOHであるとき、R6は、水素もしくはハロゲンであり、
Zは、-CR4=(式中、R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1-6アルキルであるか、またはR5が、水素もしくはヒドロキシであるとき、Zはまた、-N=である)であり、
R7は、水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり、
X-Yは、-CR8=N-または-CH(R8)-NH-(式中、R8は、水素またはC1-6アルキルであり)、そして
Bは、式(a)または(b)
【化２】
2009520726.tif 000003
{式中、
nは、1または2であり、
A1は、C=OまたはCH2であり、
X1は、S; NR11(式中、R11は、水素、(C1-6アルキル)カルボニル、ベンゾイルもしくはフェニルC1-4アルキル-カルボニルである); またはCR12R13(式中、R12およびR13の各々は、独立して、水素もしくはC1-4アルキルである)であり、
R10は、水素; C1-12アルキル; ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、ヘテロ環式ラジカル、-NR15-CO-R16または-NH-SO2-アリールにより置換されたC1-6アルキル; C5-7シクロアルキル; アダマンチル; (C1-10アルキル)カルボニル; ベンゾイル; フェニル(C1-4アルキル)カルボニル; または-CONHR14であり、
R14は、C1-10アルキルまたはC5-7シクロアルキルであり、
R15は、水素またはC1-4アルキルであり、そして
R16は、C1-6アルキル、C5-7シクロアルキル、C5-7シクロアルキル-C1-4アルキル、アリールまたはアリールC1-4アルキルである}
で示されるラジカルであり、
“アリール”がそのまま現れるか、または上記で定義した“アリールオキシ”、“-NH-SO2-アリール”または“アリール(C1-4アルキル)”の意味で現れるとき、それは、フェニルまたはハロゲン、C1-4アルキルもしくはC1-6アルコキシにより置換されたフェニルであり; そして、
“ヘテロ環式ラジカル”が上記の定義で現れるとき、それは、ピリジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリルまたは式(c)、(d)もしくは(e)
【化３】
2009520726.tif 000004
{式中、
R22は、水素またはC1-4アルキルであり、
B1は、-CH2CH2-、-COCH2-または-(CH2)3-(式中、その1個または2個のHは、C1-4アルキル、または1,2-フェニレンで置換し得る)であり、
Eは、-CH2-CH2-、-CH2N(R17)-または-(CH2)3-(式中、その1個または2個のHは、C1-6アルキル、または1,2-フェニレンで置換し得る)であり、
E1は、COまたはCH2であり、
R17は、水素またはC1-4アルキルであり、
Gは、CO、-CHCOOR18、-CHCOR19、5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2−イリデンまたは1,3-ジオキソラン-2−イリデン(式中、R18は、水素またはC1-6アルキルであり、そしてR19は、C1-6アルキルである)であり、そして
n'は、0または1であり、そして
X2は、-SR20または-NR3R'10(式中、R20は、C1-6アルキルであり、R3は、水素またはC1-6アルキルであり、そして、R'10は、上記R10について定義された意味の1つを有するか、またはR3およびR'10は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、上記したヘテロ環式ラジカルを形成する)である}
で示されるラジカルである;
ただし、Bが、式(b)のラジカルであるとき、R10およびR'10の一方のみが、水素以外のものであり得て、X2は、R10が水素であるときのみ-SR20であり得て、R5がヒドロキシであるとき、生理学的に加水分解可能であり、かつ許容されるエーテルまたはそのエステルであり得る］
で示される、化合物から選択される。
【００２７】
式Iの化合物およびそれらの生理学的に加水分解可能であり、かつ許容されるエーテルまたはエステルは、例えば、EP-A1-0 505 322に記載されているとおりである。適当な薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、例えば、無機もしくは有機酸と共に得られるような塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩およびフマル酸塩である。
【００２８】
R5が、ヒドロキシであるとき、式Iの化合物に適用される“生理学的に加水分解可能であり、かつ許容されるエーテルまたはエステル”なる用語は、R5がエーテル化されたエーテル(例えば、所望により、置換されたC1-6アルキルにより)およびR5がエステル化されたエステルであり、生理学的に許容されるアルコールまたは酸を産生する生理学的条件下で加水分解可能であり、すなわち、望む用量レベルで非毒性であるものを意味する。特定の例は、EP-A1-0 505 322で提供される。
【００２９】
5-HT4受容体部分アゴニストとして式Iの好ましい化合物は、例えば、R1がHであり、Zが-CH=であり、そしてR5がOHまたはC1-6アルコキシである化合物である。
【００３０】
5-HT4受容体部分アゴニストのさらなる例は、例えば、RS 67333 (1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-ブチル-4-ピペリジニル]-1-プロパノン)、またはRS 67506 (1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-メチルスルホニルアミノ)エチル-4-ピペリジニル]-1-プロパノン)を含む。
【００３１】
特に好ましい式Iの化合物は、式
【化４】
2009520726.tif 000005
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形での化合物である。この化合物は、3-(5-メトキシ-1H-インドル-3−イル-メチレン)-N-ペンチルカルバズイミドアミド(carbazimidamide)の化学名を有し、また、テガセロドとして既知である。それは、5-HT4受容体部分アゴニストであると開示されている。それはまた、互変異性体の形態
【化５】
2009520726.tif 000006
で存在し得て、それは、本発明に包含される。好ましい塩形は、マレイン酸水素である。好ましい結晶形は、WO 2005/014544に記載したとおりである。
【００３２】
適当なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、エルマンの方法(Ellmann, GL et al, 1961, A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity, biochemical Pharmacology, 7:88-95)を用いて決定したとおり、酵素アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害できる化合物、またはこれらの修飾物(例えば、Barr et al, Americal Journal of Hematology, 28(4):260-5, 1988 Aug)である。このクラスのいくつかの化合物は、主に、コリン作動性伝達が障害されるアルツハイマー病および重症筋無力症の処置のために臨床使用される(Krall et al., 1999, Annals of Pharmacology 33:441-450; Jann et al Clinical Pharmacokinetics 41(10):719-739を参照のこと)。
【００３３】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、メトリホナート、ガラマンチン(galamantine)、およびピリドスチグミンのような薬剤を含む。
【００３４】
好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、USP 4,948,807に記載されたもの、より好ましくは、酒石酸リバスチグミン(Exelon(登録商標)); USP 4,895,841に記載されたもの、より好ましくは、塩酸ドネペジル(Aricept(登録商標));およびUSP 4,663,318に記載されたもの、より好ましくは、臭化水素酸ガランタミン(Reminyl(登録商標))である。臭化ピリドスチグミン(Mestinon (登録商標))は、他の好ましいコリンエステラーゼ阻害剤である。
【００３５】
最も好ましいのは、特に、酒石酸リバスチグミン(Exelon(登録商標))としての、リバスチグミンである。
【００３６】
本発明の好ましい組合せ剤は、例えば、固体経口医薬組成物、例えば、錠剤として製剤したマレイン酸水素(hydrogen maleate)塩形でのテガセロドを含むものである。好ましい固体経口医薬組成物は、WO 00/10526およびWO 03/053432に記載されている。
【００３７】
本発明の他の局面にしたがって、薬学的に許容される担体の存在下で、有効成分として、5-HT4 受容体アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマーの組合せ剤、および所望により、他の治療剤を含む、医薬組成物を提供する。好ましい態様では、5-HT4受容体アゴニストは、上記した<1.00の内因性活性を有する式Iの化合物であり、例えば、式I(R1は、Hであり、Zは、-CH=であり、そしてR5は、OHまたはC1-6アルコキシである)の化合物であり、さらにより好ましい態様では、第1薬剤は、テガセロドであり、好ましくは、マレイン酸水素塩形である。
【００３８】
“薬学的に許容される塩”または“その薬学的に許容される塩”なる用語は、有機酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性酸もしくは塩基から製造される塩のことを言う。第1剤のための適当な薬学的に許容される酸付加塩および本発明のコリンエステラーゼ阻害剤は、酢酸、ベンゼンスルホン酸(ベジル酸)、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸(ethenesulfonic)、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。
【００３９】
本発明の医薬組成物を製造するために、5-HT4 受容体アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマーを、薬学的に許容される担体と共に、当業者に既知のあらゆる方法で、混合し、混和しまたは結合させることにより、念入りな混合で組み合わせる。薬学的に許容される担体は、投与のために望まれる製剤の形態に依存して様々な形態をとり得る。
【００４０】
あらゆる適当な投与経路を、ほ乳類に治療上有効量の本発明の医薬的組合せ剤および組成物を提供するために使用し得る。例えば、経口、直腸、膣、局所、非経腸(皮下、筋肉内、静脈内、経皮)などの投与形態を使用し得る。用量製剤は、軟膏、発泡体、ゲル、経皮貼布、錠剤(分割可能および分割不可能の両方)、カプレット、吸入のための粉末、ジェルキャップ、カプセル、エリキシル剤、シロップ、チュアブル錠、薬用キャンディー、トローチ剤、分散剤、エアロゾル、溶液、速崩性ウエハース、座薬もしくは懸濁液または他の既知で有効な送達法を含む。
【００４１】
上記した用量製剤に加えて、本発明の医薬的組合せ剤および組成物は、また、制御された放出方法および/または送達装置、例えば、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号に記載されたもの;ならびに口中で素早く崩壊する送達装置を含む“速崩”手段で投与し得る。速崩は、3分未満で患者の口中で起こる崩壊を含むことを意味する。製剤のこの型の送達装置は、非限定的に、錠剤およびカプセルを含む。本明細書で使用する速崩手段の一例は、米国特許第5,178,878号に記載されており、それは、錠剤またはカプセルの急速な崩壊のための微粒子を有する発泡性投与形を開示している。
【００４２】
経口用量が好ましい。経口投与形で組成物を製造するとき、化学物質を保持する、製剤するまたは送達するのに関与する、あらゆる材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を含む、通常の薬学的担体のいずれかを使用し得る。特定の例は、経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコールなどである。経口固体形態では、固相担体、例えば、デンプン、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用し得る。経口固体製剤が、経口液体製剤以上に好ましい。好ましい経口固体製剤は、それらの投与の容易性のために、カプセルおよび錠剤である。
【００４３】
非経腸組成物のために、担体は、例えば、溶解を助ける他の成分が含まれ得るが、通常、少なくとも大部分で滅菌水を含む。例えば、担体が、PEG、生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコース溶液の混合物を含む注射可能溶液を、製造し得る。注射可能懸濁液はまた、適当な担体、懸濁化剤などを使用し得る場合に、製造し得る。経皮投与のために適当な組成物において、担体は、所望により、あまり多くない量であらゆる性質の適当な添加剤(該添加剤は、皮膚においてほとんど有害な影響を生じない)と組み合わせた、所望により、浸透促進剤および/または適当な湿潤剤を含む。投与の容易さおよび用量の均一性のために、用量単位形で上記医薬組成物を製剤することは、とりわけ有利である。本明細書で使用する用量単位は、単位用量として適当な物理的に分離した単位のことを言い、各単位は、必要とされる医薬担体と共に、望む治療効果を発揮するように計算された有効成分の前決定した量を含む。
【００４４】
本発明の他の態様は、下記を提供する:胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害の処置における使用のための、上記した5-HT4 受容体アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマーの組合せ剤、または薬学的に許容される担体の存在下で該組合せ剤を含む医薬組成物。
【００４５】
胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害の処置における使用のための医薬の製造での、上記した5-HT4 受容体アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマーの医薬的組合せ剤の使用。
【００４６】
胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害の処置における使用のための医薬組成物の製造での、上記した5-HT4 受容体アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマーの医薬的組合せ剤の使用。
【００４７】
治療上有効量の5-HT4 受容体アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物もしくはエナンチオマーの組合せ剤、または薬学的に許容される担体の存在下で該組合せ剤を含む医薬組成物を、例えば、上記したとおり、患者に投与すること含む、胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害を患う患者を処置する方法。
【００４８】
一般に、本発明の医薬的組合せ剤または組成物は、非限定的に、胸やけ、膨満感、術後イレウス、腹部痛および不快感、早期の満腹感、上腹部痛、吐き気、嘔吐、乱流、逆流、腸偽閉塞、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘または下痢、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃潰瘍またはそれに関連する内臓痛を含む、胃腸運動、感受性および/もしくは分泌の変調ならびに/または腹部障害の処置のために使用する。さらに、本発明の医薬的組合せ剤および組成物はまた、大腸内視鏡検査の患者の準備のための下剤として、または、例えば、腸クロム親和性細胞機能の制御、安定化および正常化、GI分泌、求心性および遠心性線維活性または腹部平滑筋細胞活性を介して胃腸障害を制御し、安定化し、または正常化する手段として使用し得る。本発明の医薬的組合せ剤および組成物は、また、生理痛または痙攣性もしくは間質性膀胱炎の処置において有用であり得る。
【００４９】
本発明の治療上有効量の医薬組成物は、処置される状態の重篤度、および投与経路で変わる。用量およびおそらく用量頻度は、また、年齢、体重、および個々の患者の応答にしたがって変わる。一般には、5-HT4 受容体アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ剤は、5-HT4 受容体アゴニストのために約0.01から約2の範囲、コリンエステラーゼ阻害剤のために約0.01から1000の範囲を有するモル比で投与し得る。一例として、5-HT4 受容体アゴニストとコリンエステラーゼ阻害剤のモル比は、約1:1000(第1剤対コリンエステラーゼ阻害剤)である。より特定の例は、5-HT4 受容体アゴニストとコリンエステラーゼ阻害剤のモル比は、約1:1000、1:500、1:200、1:100、1:20、1:5、1:1または1:0.01であり得る。好ましいモル比は、約1:20、さらにより好ましくは、約1:5、および最も好ましくは、約1:1である。
【００５０】
本明細書に記載した条件のために上記モル比を含む1日総投与量範囲は、約0.01 mgから約1000 mgの範囲内で投与し得る。1日用量範囲は、約800 mg、600 mg、400 mg、200 mg、100 mg、50 mg、20 mg、10 mg、5 mg、1 mg、0.1 mgまたは0.01 mgであり得る。好ましくは、1日用量範囲は、約0.5 mgから約100 mgの間にあるべきであり、最も好ましくは、1日用量範囲は、約5 mgから約75 mgの間にあるべきである。該用量を、OD(1日1回)またはBID(1日2回)で投与することが好ましい。患者を管理するとき、治療は、低用量で、おそらく約5 mgから約10 mgで開始すべきであり、患者の応答に依存して約50 mgまたはそれ以上まで増加させる。当業者に明らかである通り、いくつかの症例においてはこれらの範囲を超える用量を使用する必要があり得る。さらに、臨床医または処置医は、個々の患者の応答に併せて治療を、中断し、調節し、または終結する方法および時期を理解していることに注目すべきである。“治療上有効量”なる用語は、上記のモル比および投与量および投与頻度スケジュールに包含される。“治療上有効量”は、5-HT4受容体アゴニスト、例えば、テガセロド、およびコリンエステラーゼ阻害剤の固定化または非固定化組合せ剤で投与し得る。
【実施例】
【００５１】
胃腸および結腸運動に関する5-HT4 受容体アゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ剤の効果を試験するインビトロおよびインビボ試験は、消化管を介した物質の通過速度を定量する様々な方法を用いて行う。胃排出時間および胃腸通過時間(Mawe et al, 1989, Am J Physiol 282:G948 ; Jung et al, 2000, J Pharm Pharmacol 52:1031-1036; Trudel et al, 2002, Am J Physiol 282:G948)ならびに結腸運動(Osinki et al, 1999, Am J Physiol, 276:G125-G131)を齧歯類で評価する。
【００５２】
本発明による組合せ剤は、上記の胃腸および結腸運動に関する正の効果を証明する。
【００５３】
背景:コリン作動性刺激は、たいていの胃腸(GI)運動促進の共通の作用メカニズムである。遅いGI通過を処置するための現在の治療法は、コリン作動性神経末端からの放出後、アセチルコリン(ACh)の分解を妨害するコリンエステラーゼ阻害剤の使用を含む。これらの薬剤は、腸、とりわけ、大腸の運動活性を増加させ、しばしば、偽性閉塞、術後性腸閉塞および結腸無力症を有する患者で、結腸通過を刺激するために使用される。慢性便秘を処置するために使用する他の方法は、5-HT4 受容体アゴニスト、例えば、テガセロドを使用し、ACh放出のシナプス前促進を含むメカニズムにより、GI通過を刺激することである。これら2個の薬剤が、独立してシナプスの側面で働き、AChのシナプスレベルを高めるので、我々は、コリン作動性神経伝達の増幅およびしたがってGI通過において、2個の薬剤の組合せで生じ得る潜在的な相乗作用を調べることを目的とした。
【００５４】
方法: 雄ラット(200-300g)で、糞便排泄を、テガセロド(0.01-1.01.0 mg/kg i.p.)、ネオスチグミン(0.01- 0.1107 mg/kg i,p,)または両化合物の組合せ剤の投与後、30分毎に2時間、測定した。
【００５５】
結果: 単独で投与したとき、テガセロドまたはネオスチグミンは、用量および時間に依存した糞便排泄の増加を生じた。組合せ剤では、単独ではほとんど効果を発揮しなかった低用量の2個の薬剤が、2個の化合物単独の合計とはかなり異なった糞便排泄を増加させた(表1)。相乗効果は、各化合物の高用量では見られず、それは、このモデルにおけるベル型用量応答により説明し得る。
【００５６】
要約と結論: テガセロドおよびネオスチグミンを組み合わせると、結腸通過に関するそれらの刺激効果の発揮に相乗作用を示す。5-HT4 受容体アゴニストおよび抗コリンエステラーゼ剤の組合せ剤の相乗効果は、遅い結腸通過に関連する状態を処置する有用な治療方法であることを証明し得る。
【００５７】
表1: 低用量テガセロド(Teg)もしくはネオスチグミン(Neo)単独または糞便排泄での組合せ剤での効果
【表１】
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テガセロドおよびネオスチグミン単独対テガセロド＋ネオスチグミンの合計。二元配置分散分析(2-way ANOVA)およびボンフェローニ事後検定を用いて、* P < 0.05および** P < 0.01 *** P < 0.001。
【国際調査報告】
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