(57)【要約】  薬剤を眼科疾患の治療又は予防の医薬の調製に使用してもよい。ここにおいて、前記の薬剤が、杆状体光受容体細胞のディスクの外側で発生する視覚サイクルのステップにおいて、視覚サイクルを阻害するか、視覚サイクルと拮抗するか、又は視覚サイクルを短絡する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＩ：
【化１】
2009505977.tif 000240
ＸＩ
（式ＸＩ中、それぞれの存在が独立し、
ｎが０乃至１０であり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｚがシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、又は式：−（ＣＨ２）ｐＲｂで表される基であり、
ｐが０乃至２０であり、
Ｒａが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000241
で表される基が単結合、又はtrans二重結合である。ただし、前記の化合物がＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドではない。）で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素又はメチルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚがアリールであることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが水素であることを特徴とする請求項１乃至請求項３の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５】
式ＸＩａ：
【化２】
2009505977.tif 000242
ＸＩａ
（式ＸＩａ中、それぞれの存在が独立し、
ｎが０乃至１０であり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル、又はスルホキシドであり、
Ｒａが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000243
で表される基が単結合、又はトランス二重結合である。
ただし、前記の化合物がＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドではない。）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素又はメチルであることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが水素であることを特徴とする請求項５又は請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素であることを特徴とする請求項５乃至請求項７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がヒドロキシルであることを特徴とする請求項５乃至請求項８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
式ＸＩｂ：
【化３】
2009505977.tif 000244
ＸＩｂ
（式ＸＩｂ中、それぞれの存在が独立し、
ｎが０乃至５であり、
Ｒ１が水素又はメチルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
式：
2009505977.tif 000245
で表される基、
式：
2009505977.tif 000246
で表される基、又は
式：
2009505977.tif 000247
で表される基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル、又はスルホキシドであり、
何れかの同一の炭素原子に結合する二つのＲ８及び当該炭素原子が、式：Ｃ（＝Ｏ）で表される基を表してもよく、かつ、
Ｒａが水素、アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルである。ただし、前記の化合物がＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドではない。）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素又はメチルであることを特徴とする請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが水素又はメチルであることを特徴とする請求項１０又は請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素であることを特徴とする請求項１０乃至請求項１２の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がヒドロキシルであることを特徴とする請求項１０乃至請求項１３の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１乃至３であることを特徴とする請求項１０乃至請求項１４の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、式：
2009505977.tif 000248
で表される基であることを特徴とする請求項１０乃至請求項１５の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、式：
2009505977.tif 000249
で表される基であることを特徴とする請求項１０乃至請求項１５記載の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、式：
2009505977.tif 000250
で表される基であることを特徴とする請求項１０乃至請求項１５記載の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＶ：
【化４】
2009505977.tif 000251
ＩＶ
（式ＩＶ中、それぞれの存在が独立し、
ｎが１、２、３、又は４であり、
Ｘが、式：−Ｏ−で表される基、式：−ＮＲａ−で表される基、式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基であり、
Ｚが、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−ＯＲｂで表される基、式：−Ｎ（Ｒｂ）２で表される基、アルキル、又はハロアルキル基であり、
Ｒａが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、又はアラルキルである。）で表される化合物。
【請求項２０】
式：
【化５】
2009505977.tif 000252
で表される化合物又は
式：
【化６】
2009505977.tif 000253
で表される化合物。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項２０の何れか一つで定義される化合物、及び第二の化合物を含み、前記第二の化合物が前記第一の化合物とは異なり、そして前記第二の化合物が請求項１乃至請求項２０に記載された化合物、又は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ若しくは式Ｘで表される化合物から選ばれる組成物。
【請求項２２】
眼科疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための請求項１乃至請求項２０の何れか一つに記載された化合物の使用。
【請求項２３】
前記眼科疾患が黄斑変性症であることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記眼科疾患がシュタルガルト(Ｓｔａｒｇａｒｄｔ)病であることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記眼科疾患がリポフスチンの蓄積であることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記第一の薬剤とは異なる第二の薬剤が前記医薬の調製において使用されることを特徴とする請求項２２乃至請求項２５の何れか一つに記載の使用。
【請求項２７】
前記第二の薬剤が、杆状体の光受容体細胞のディスクの外で起こる視覚サイクルのステップで視覚サイクルを、阻害するか、拮抗するか又は短絡することを特徴とする請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２００４年２月１７日に出願された米国仮出願第６０／５４５，４５６号、２００４年５月３日に出願された米国仮出願第６０／５６７，６０４号、及び２００４年６月９日に出願された米国仮出願第６０／５７８，３２４号の利益を要求する、２００５年２月１７日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００４９９０号の部分継続出願である、２００５年８月８日に出願された米国出願第１１／１９９，５９４号の優先権を要求する。
前記の出願の全ては、これによって完全な形でここに引用されている。
【０００２】
連邦政府の後援を受けた研究又は開発に関する宣言
本出願に開示された要旨に至る研究のための支援は、米国国立健康研究所グラント番号Ｒ０１−ＥＹ−０４０９６及び／又はＲ０１−ＥＹ−０１５４２５により一部供給されていた。それゆえに、米国政府は、確実に本出願の要旨に関する権利を有する。
【０００３】
序文
加齢に伴う視覚障害は、工業的社会における絶えず増加する健康問題である。
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）に世界中で夥しい数の人々が冒され、そして加齢性黄斑変性症は、高齢人口における視覚の喪失及び失明の主な原因である。この疾患において、昼間視覚（網膜錐体支配視覚）が、時が経つにつれて退化する。なぜならば、網膜の視覚の中心に集中している網膜錐体の光受容体が死ぬからである。この疾患の発生数は、５０歳代の人口の１０％未満から７５歳の３０％超に増加し、そして、この年齢を超えると上昇し続ける。この疾患の徴候は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の中や周辺に複合体及び有毒な生化学物質の蓄積及び網膜色素上皮内のリポフスチンの蓄積と相関していた。これらの網膜に毒性を有する混合物の蓄積が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の病因学における最も重要で知られる危険因子の一つである。
【０００４】
前記の網膜色素上皮は、網膜血液関門の一部を形成し、そして杆状体及び網膜錐体を含む光受容体細胞の機能も支える。他の活性のうちで、前記のＲＰＥは、日常的に杆状体細胞の使い尽くされた外節を貪食する。黄斑変性症の少なくともいくらかの病態では、前記のＲＰＥ内でのリポフスチンの蓄積は、部分的にはこの貪食作用ためである。網膜に有毒な化合物は、杆状体光受容体の外節のディスクにおいて作られる。その結果として、そのディスクの中の網膜に有毒な化合物が前記のＲＰＥに取り込まれ、そこで、その有毒な化合物は、さらに外節の貪食作用を減じ、そして前記のＲＰＥの枯死を引き起こす。昼間視覚ために必須である網膜錐体細胞を含む光受容体細胞が、そのとき死に至り、ＲＰＥ支持を奪われる。
【０００５】
杆状体外節のディスクにおいて形成される、網膜に有毒な化合物の一つは、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）であり、それは網膜に有毒であるリポフスチンの重要な成分である。
【０００６】
Ａ２Ｅは、通常は前記のディスクで形成されるが、非常に少量であるので貪食作用の際にＲＰＥの機能を害しない。しかしながら、ある病気にかかった状態において、非常に多量のＡ２Ｅがそのディスクに蓄積しうるので、前記の外節を貪食するときに前記のＲＰＥが「害される」。
【０００７】
Ａ２Ｅは、杆状体細胞の視覚サイクルの中間体の一つである、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールから産生される。正常な視覚サイクル（図１参照）の間に、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールが、杆状体外節ディスクの内部で産生される。ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールは、そのディスクの膜の構成成分であるホスファチジルエタノールアミンと反応し、Ｎ−レチニリデン−ＰＥを形成することができる。ＡＴＰ結合カセット・トランスポーターであるリム蛋白（Ｒｍｐ）は、杆状体外節ディスクの膜に所在する。それからリム蛋白（Ｒｍｐ）は、前記のディスクの中から外へａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナール及び／又はＮ−レチニリデン−ＰＥを輸送し、そして杆状体外節の細胞質の中へ輸送する。そこでの環境が、Ｎ−レチニリデン−ＰＥの加水分解に有利に働く。その杆状体の細胞質でａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールが、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノールに還元される。それから、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノールが、杆状体外節の原形質膜を横切り、前記の細胞外のスペースに入り、そして、前記の網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞により取り込まれる。ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノールが、一連の反応を経て１１−ｃｉｓ−レチナールに変換され、そして１１−ｃｉｓ−レチナールは、その光受容体細胞へ戻り、そして視覚サイクルの中で継続する。
【０００８】
しかしながら、ＲｍＰの欠損は、そのディスクからのａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールの除去を邪魔することによりこのプロセスを狂わせることができる。シュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病と呼ばれる黄斑変性症の退縮状態において、ＲｍＰをコードする遺伝子（ａｂｃｒ）が突然変異を受け、そして前記の輸送因子が機能しなくなる（シュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病は、１／１０，０００の確率でしばしば子供に発生し、米国では、２，５００名の患者がいる。）。結果として、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナール及び／又はＮ−レチニリデン−ＰＥが、そのディスク中に閉じ込められた状態になる。そのとき、Ｎ−レチニリデン−ＰＥは、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールのもう一つの分子と反応し、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）を形成することができる。このことは、図２にまとめられている。前記のように、Ａ２Ｅのいくらかは、正常な状態であっても形成されるが、前記の欠陥のある輸送因子のために、そのディスク内部にその前駆体が蓄積するとき、その形成量が非常に増加し、そして、それによって、黄斑変性症が発症する。
【０００９】
黄斑変性症の他の形態は、リポフスチンの蓄積を来たす病理から生じる可能性がある。ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ６−ｌｉｎｋｅｄ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  （ＡＤＭＤ，  ＯＭＩＭ  ＃６００１１０）として知られているシュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病の支配的な病態は、ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｅｒｙ  ｌｏｎｇ  ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ−４（ｅｌｏｖｌ４）をコードする遺伝子における突然変異により引き起こされる。
【００１０】
ＡＭＤに対する予防治療法がほとんどなく、たとえ治療法があったとしても、治療的な介入が、この疾患のある稀な形態に対して利用できるのみである。
【００１１】
サマリー
この開示は、黄斑変性症を管理するため、さらに詳細には、網膜色素上皮の内部又は周辺部における網膜に有毒な化合物の蓄積を防止するための薬剤、システム及び方法に関連するものである。
【００１２】
一つの実施態様では、杆状体外節ディスクの内部におけるＡ２Ｅの蓄積が防止されるか又は削減される。ディスク内部でのＡ２Ｅの産生を、視覚サイクルを制限する薬剤を投与することにより減少させることができるということが発見された。その制限は、多数の方法で成し遂げることができる。一つの方法では、薬剤が、Ａ２Ｅ前駆体、すなわちａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールを産生する、視覚サイクルの部分を有効に短絡することができる。他の方法では、薬剤が、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールを産生するために必要とされる視覚サイクルの特別なステップを阻害することができる。さらなるもう一つの方法では、薬剤が、網膜色素上皮の内部における、あるシャペロン蛋白に対する中間体産物（レチニルエステル類）の結合を阻止することができる。
【００１３】
一つの実施態様では、被験体の黄斑変性症を治療又は予防する方法としては、杆状体光受容体細胞のディスクの外側で生じる視覚サイクルを短絡する薬剤を被験体に投与することが挙げられるかもしれない。他の実施態様では、被験体の黄斑変性症を治療又は予防する方法としては、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、ＲＰＥ６５、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）及びイソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）のうちの少なくとも一つを阻害及び／又は妨害する薬剤を被験体に投与することが挙げられるかもしれない。
【００１４】
さらにもう一つの実施態様では、黄斑変性症の薬剤を同定する方法としては、黄斑変性症を患う被験体又は黄斑変性症を発病する危険性のある被験体に候補薬剤を投与し、そして被験体の網膜色素上皮の内部における、網膜に有毒な化合物の蓄積を測定することが挙げられるかもしれない。
【００１５】
さまざまなの薬剤が、使用のためにじっくり検討されている。いくらかの実施態様において、視覚サイクルの阻害剤として、レチノイン酸のアナログが挙げられる。他の実施態様では、視覚サイクルを短絡する薬剤としては、芳香族アミン類及びヒドラジン類が挙げられる。
【００１６】
詳細な開示
概略
本開示は、杆状体外節のディスクにおけるＡ２Ｅの蓄積を防止又は減らすことにより黄斑変性症を管理する組成物及び方法を提供する。Ａ２Ｅの蓄積は、杆状体外節のディスクに存在するａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールを減らすことにより、防止又は減らすことができる。一つの方法では、視覚サイクルにおける一つ以上の酵素のステップを阻害する薬剤を投与でき、その結果としてａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールの産生が減少する。もう一つの方法では、前記のＲＰＥにおいて１１−ｃｉｓ−レチナールからａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールへの異性化を推進する薬剤を投与してもよい、それによって、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールへ再び異性化されるため、杆状体外節のディスクに戻る１１−ｃｉｓ−レチナールの量が減少する。
【００１７】
定義
便宜を図るために、さらに典型的な実施態様を記載する前に、この明細書、実施例及び添付されたクレームで使用されている、ある用語がここに集められている。これらの定義は、残り開示事項の観点で、そして当業者により理解されるように読まれるべきである。
【００１８】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、ここではその冠詞の文法的な対象の一つ又は一つよりも多い場合（すなわち、少なくとも一つ）に適用する。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、一つ又は一つより多い元素を意味する。
【００１９】
「アクセス装置」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「アクセス装置」としては、解剖学上の部位へのアクセスを獲得するか又は維持するために適合させた、どんな医学的装置でも挙げられる。そのような装置は、医学分野及び外科分野において熟練者にはよく知られている。アクセス装置は、針、カテーテル、カニューレ、トロカール、管、側路、ドレイン、又は耳内聴診のための器具、鼻咽頭喉頭鏡、気管支鏡、又は関節部位における使用に適合させた、いかなる他の内視鏡のような内視鏡、又は所定の解剖学上の部位の中に挿入したり又は残存させたりするのに適した、いかなる他の医療装置であるかもしれない。
【００２０】
「生物適合性化合物」及び「生物適合性」という用語は、化合物に関連して使用されるときに、当該技術分野で承認されている。例えば、生物適合性化合物としては、宿主（例えば、動物又は人間）に対してそれ自体では有毒でもなければ、宿主における有毒な濃度で、単量体、オリゴマー化されたサブユニット又は他の副生成物を生ずる速度で分解する化合物でもない（もし、その化合物が分解するならば）化合物が挙げられる。ある実施態様では、生分解としては、例えば、事実上無毒であると知られているかもしれない単量体のようなサブユニットへの分解のような、一般的に生物による化合物の分解が挙げられる。しかしながら、前記の分解から生じた中間体であるオリゴマー産物は、異なった毒物学的な性質を有してもよく、又は生分解としては、その化合物の単量体のようなサブユニット以外の分子を産生する、酸化又は他の生化学的な反応が挙げられるかもしれない。したがって、ある実施態様では、患者への移植又は注射のような生体内での使用が意図される、生分解性化合物の毒物学は、一回又はそれより多い毒性分析後決定されてもよい。どの被験組成物も、生物適合性であると考えるために１００％の純度を有するということは、不要である。実際は、被験組成物は、前記に説明したように生体適合性であるべきであることのみが必要である。それゆえ、被験組成物には、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％又はそれ以下でさえある生体適合性化合物を含む混合物、たとえば、ここで記載した、化合物、他の材料及び賦形剤を含む混合物が含まれる可能性がある。そして、その組成物は、依然として生体適合性である。
【００２１】
化合物又は他の材料が生体適合性であるかどうかを決定するためには、毒性分析を行うことが必要であるかもしれない。前記の分析法は、この技術分野ではよく知られている。このような分析法の一つの例は、ＧＴ３ＴＫＢ腫瘍細胞のような生きている癌細胞を用いて行われる可能性がある。そのやり方は、完全な分解が観察されるまで、試料を３７℃で１Ｍ  ＮａＯＨで分解するという方法である。それから、その溶液  を１Ｍ  ＨＣｌで中和する。分解された試料産物の様々な濃度の溶液約２００  μＬを９６−ウエル組織培養プレートに置き、そしてヒト胃癌細胞（ＧＴ３ＴＫＢ）を１ウエルあたりで１０４個の濃度となるようにシードする。その分解された試料産物をＧＴ３ＴＫＢ細胞とともに４８時間インキュベートする。その分析法の結果は、その組織培養ウエルにおける分解された試料の濃度に対する％相対的成長としてプロットされてもよい。加えて、化合物及び製剤もまた、それが皮下移植部位において有意なレベルでの刺激又は炎症を引き起こさないことを確認するために、よく知られた生体内での試験、例えばラットにおける皮下移植で評価してもよい。
【００２２】
「生分解性」という用語には、当該技術分野で承認された用語であり、生物分解性としては、使用中に分解されることが想定されている、ここで開示されるような化合物、組成物及び製剤が挙げられる。生分解性化合物は、典型的には一般的に前者が使用中に分解される可能性があるという点で、非生分解性化合物とは異なる。ある実施態様では、前記の使用としては、生体内治療といような生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）使用が挙げられ、そして他の実施態様では、前記の使用としては試験管内（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での使用が挙げられる。一般に、生分解性に起因する分解としては、生分解性化合物をその成分サブユニットへの分解、又は、前記の化合物をより小さなサブユニットへの、例えば生化学的なプロセスによるというような消化が挙げられる。ある実施態様では、二つの異なったタイプの生分解が、一般的に同定されている可能性がある。たとえば、生分解の一つのタイプには、化合物における結合（共有結合であろうとその他の結合であろうと）の開裂が含まれる可能性がある。前記の生分解において、モノマー及びオリゴマーが、典型的には生ずる、さらに、より典型的には、前記の生分解が、化合物の、一つ以上の置換基を結合している結合の開裂により起こる。これとは対照的に、も一つのタイプの生分解には、側鎖に内在する結合（共有結合であろうと、それ以外の結合であろうと）の開裂又は側鎖を化合物に結合している結合の開裂が含まれる可能性がある。例えば、治療薬、又は側鎖として化合物に結合している他の化学的な部分が、生分解により切り離される可能性がある。ある実施態様では、一種類、その他の種類又は両方の種類の生分解が、化合物を使用している間に起こる可能性がある。ここで使用されているように、「生分解」という用語には、両方の一般的なタイプの生分解が包含される。
【００２３】
生分解される化合物の生分解速度は、どのような分解をも受ける結合の化学的性質、分子量、結晶性、生分解に対する安定性、前記の化合物の交差結合の程度、移植片の物理的特性、形及び大きさ、及び、投与の方法及び投与部位を含む、様々な要因にある程度、しばしば部分的に依存する。
【００２４】
たとえば、分子量が大きくなればなるほど、結晶性の程度が高くなればなるほど、及び／又は生分解に対する安定性が大きくなればなるほど、生分解を受ける化合物の生分解は、通例遅くなる。「生分解」という用語は、「生体中で腐食する」という用語でも称される材料及びプロセスを包含することを意図されている。
【００２５】
ある実施態様では、もし生分解性化合物もまた治療薬剤、又は治療薬剤と関連している他の材料を有する場合、前記の化合物の生分解速度は、前記の材料の放出速度により特徴付けられるかもしれない。前記の状況では、生分解速度は、化学的同一性及び化合物の物理的特徴だけでなく、その中に取り込まれた、前述の如何なる材料の固有性にも依存する可能性がある。
【００２６】
ある実施態様では、化合物製剤は、望ましい適用方法で受容しうる期間内で生分解する。他の実施態様では、その化合物は、望ましい投与方法に影響されるが、約１時間から数週間の期間で生分解する。ある実施態様では、生体内での治療のような、前記の生分解は、２５℃から３７℃の間の温度、ｐＨ６からｐＨ８である生理的な溶液に接触させると、通常、約５年未満、１年未満、６ヶ月未満、３ヶ月未満、１ヶ月未満、１５日未満、５日未満、３日未満又は１日未満でさえ起こる。他の実施態様では、前記の望ましい投与方法に影響されるが、前記の化合物は約１時間から数週間の期間で生分解する。
【００２７】
「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ及びｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する（ｈａｖｅ及びｈａｖｉｎｇ）」は、追加の要素が含まれる可能性があるという包括的で、開かれた意味で使用される。ここで使用されているように「ような（ｓｕｃｈ  ａｓ）」「たとえば（ｅ．ｇ．）」は、限定せずに、かつ例示的な目的のみに使用される。「含む（Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含むが限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」は、互いに交換できるように使用される。
【００２８】
「薬剤投与デバイス」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、目的とする器官又は解剖学上の部位への薬剤の適用のために適した、如何なる医学的なデバイスをも意味する。前記の用語には、たとえそのデバイス自体が、その組成物を含むために定型化されていなくても、目的とする器官又は解剖学上の部位へ、組成物の輸送又は取り付けることを成し遂げるデバイスが含まれる。一例として、組成物が解剖学上の部位内又は血管内又は解剖学上の部位に関連した他の組織内へ挿入される針又はカテーテルは、薬剤投与デバイスであると理解される。さらなる例としては、その物質に含まれる組成物を有するか又はその表面にコーティングされた組成物を有するステント又はシャント又はカテーテルは、薬剤放出デバイスであると理解される。
【００２９】
治療薬剤又は他の材料に関して使用されるとき、「徐放性」という用語は、当該技術分野で承認された用語である。たとえば、物質の全量が一時に生物学的に利用できるようにするボーラスタイプ投与方法とは対照的に、時の経過とともに物質を放出する被験体用組成物は、徐放性を示す可能性がある。たとえば、特定の実施態様では、血液、組織液又はリンパ等を含む体液と接触させると、コンパウンド・マトリックス（当業者に知られているように、ここ及びその他で提供されているように製剤化されている）は、その中に取り込まれている如何なる材料の付随する放出を伴い、持続的で又は延長された期間（ボーラスからの放出と比較して）にわたり、徐々に分解（例えば、加水分解を通して）を受ける可能性がある。この放出は、如何なる取り込まれた治療成分の、治療上の有効量の持続的な放出を生ずる可能性がある。持続的な放出は、より多くを以下に記すように、ある実施態様で異なるであろう。
【００３０】
「放出薬」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「放出薬」には、治療薬又は他の材料の細胞内の放出を促進する分子が含まれる。放出薬の例には、ステロール類（例えば、コレステロール）及び脂質（例えば、陽イオンの脂質、人工ウイルス粒子又はリポソーム）が含まれる。
【００３１】
「又は（ｏｒ）」という用語は、ここで使用されているように、もしその前後関係から明確にその他の点を示さないならば、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味すると理解されるべきである。
【００３２】
「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という用語には、注射のような、経腸投与又は局所投与以外の投与方法を含み、そして、制限なく、静脈内への、筋肉内への、胸膜腔内への、脈管内への、心膜内への、動脈内への、クモ膜下腔内への、嚢内への、眼窩内への、心臓内への、皮内への、腹腔内への、気管内への、皮下への、表皮下への、関節内への、被膜下への、クモ膜下への、脊髄内への、及び胸骨内への、注射及び注入が含まれる。
【００３３】
「治療」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「治療」という用語には、病気、疾患又は身体局部の異常があると診断された被験体における病気、疾患及び／又は身体局部の異常を阻害すること、例えばその進行を遅らせること、及び、例えば病気、疾患及び／又は身体局部の異常の退行を引き起こすというような病気、疾患又は身体局部の異常を和らげることが含まれる。病気又は身体局部の異常を治療することには、たとえ、根本的に病態生理学的に効果がなくても、特定の疾患又は身体局部の異常の少なくとも一つの症状を改善することが含まれる。
【００３４】
「予防」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「予防」という用語には、病気又は疾患及び／又は身体局部の異常にかかりやすい可能性があるが、罹っているとまだ診断されていない被験体で病気又は疾患又は身体局部の異常が発生するのを防止することが含まれる。疾患に関連する身体局部の異常を予防することには、疾患が診断された後、身体局部の異常が診断される前に、身体局部の異常が現れるのを防ぐことが含まれる。
【００３５】
「流体」という用語は、原子又は分子が気体又は液体のように相互に関連して固定されずに動く非固体状態の物質を意味すると、当該技術分野で承認された用語である。投与の際に束縛されないならば、流体物質は、たとえば切除部位の表面又は組織弁の下に残されたデッドスペースを覆うというように、流体物質が利用できるスペースの形状を呈するために流れる可能性がある。流体物質は、スペースの限られた部位に挿入又は注入され、その後、そのスペースの大部分又は全体に入るために流入する可能性がある。前記の物質は、「フロアブル（ｆｌｏｗａｂｌｅ）」と称するかもしれない。この用語は、当該技術分野で承認された用語であり、この用語には、例えば部位にスプレーすることができる液体組成物、例えば手動で操作される規格２３番の針を装着された注射器で注射される組成物又はカテーテルで放出される液体組成物が含まれる。「フロアブル（ｆｌｏｗａｂｌｅ）」という用語には、注入したり、チューブから絞り出したり、又は針又はカテーテルのような放出システムを通じて高粘度物質を押し出すのに十分な注入圧力を与える、市販されている注入装置の何れか一つにより注入されることにより望みの部位に放出する可能性がある、粘性の高い、室温で「ゲル状」の物質もまた含まれる。使用された化合物自体がフロアブルである場合、それを含む組成物は、それを体腔内で分散させるための生体適合性の溶媒を含む必要がない。  むしろ、フロアブル（ｆｌｏｗａｂｌｅ）な化合物は、望みの組織表面に、それの投与のための成分の本来のフロワビリティ（ｆｌｏｗａｂｌｉｔｙ）に依存する放出システムを使用して、体腔内に放出される可能性がある。例えば、フロワブルならば、化合物を含む組成物は、注射後、内部の器官又は組織を覆う又は包み込む一時的な生体力学的なバリヤーを形成するために注射することができる。又は、その組成物は、固体の移植する装置をコーティングするために使用することができる。ある例では、フロアブルな被験体用の組成物は、時の経過に伴い、体温でそれを含むスペースの形状を呈する能力を有する。
【００３６】
当該技術分野で承認されているように、粘度は、変形にさらされた時に、ここでは内部の流体の摩擦、又は流体物質により示される流れに対する抵抗であると理解される。化合物の粘度の度合いは、化合物の分子量により、及び通常のスキルを有する専門家には明らかである、決まりきった実験のみにより、特定の化合物の物理的な特性を変化させるために他の方法により、調節される可能性がある。使用された化合物の分子量は、堅い固体状態（比較的高分子量）が望ましいかどうか、又は流体状態（比較的低分子量）が望ましいかどうかに依存するので、広範囲に亘って異なる可能性がある。
【００３７】
「薬学的に受容される」という用語は、該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、前記の用語には、確かな医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症がなく、適当な利益／危険性の比率にバランスがとれ、人及び動物の組織との接触する場合の使用に適している、組成物、化合物、及び他の成分、及び／又は剤形が含まれる。
【００３８】
「薬学的に受容される担体」という用語は、該技術分野で承認された用語である。この用語には、例えば、如何なる被験体用組成物を一つの器官又は体の部分からもう一つの器官又は体の一部に運ぶ又は移すことに関与している、液体若しくは固形の賦形剤のような賦形剤、希釈剤、結合剤、溶媒又はカプセル化材料のような薬学的に受容される物質、組成物又はビークルが含まれる。各キャリヤーは、被験体用組成物の他の成分と共存でき、かつ被験体に対して有害でないという意味で「受容される」のでなければならない。ある実施態様では、薬学的に受容される担体は非発熱性である。
薬学的に受容される担体として供する可能性がある、いくらかの物質の例には、（１）ラクトース、グルコース及びショ糖ような糖類、（２）トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロール及びセルロースアセテートのようなセルロース又はその誘導体、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び座剤ワックスのような賦形剤、（８）ラッカセイ油、（９）ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、セサミ油、オリブ油、トウモロコシ油及びダイズ油のようなオイル、（１０）ポリエチレングリコールのようなグリコール、（１１）グセリン、ソルビット、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）カンテン、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩液、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、及び（２１）薬学的製剤に使用されている、他の毒性のない共用できる物質が含まれる。
【００３９】
「薬学的に受容される塩」という用語は、該技術分野で承認された用語である。その用語には、制限なく、治療薬剤、賦形剤及び他の成分等を含む組成物の、比較的毒性のない無機酸又は有機酸との付加塩が含まれる。薬学的に受容される塩の例には、塩酸及び硫酸のような鉱酸に由来する塩、及びエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸に由来する塩が含まれる。
塩形成のために適当な無機塩基の例には、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛等の、水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。塩はまた、無毒かつ前記の塩を形成するために十分強い塩基を含む、適当な有機塩基により形成されても良い。例示の目的のために、前記の有機塩基類は、メチルアミン、ジメチルアミン及びトリエチルアミンのようなモノ−、ジ−及びトリアルキルアミン類、モノ−、ジ−及びトリエタノールアミンのようなモノ−、ジ−及びトリヒドロキシアルキルアミン、アルギニン及びリジンのようなアミノ酸類、グアニジン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルタミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン及び（トリハイドロキシメチル）アミノエタン等を含む可能性がある。例えば、J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照。
【００４０】
試験方法で治療される「患者」、「被験体」及び「宿主」は、霊長類、哺乳類及び脊椎動物のような人又は人以外の動物を意味してもよい。
【００４１】
「予防又は治療」という用語は、該技術分野で承認された用語である。この用語には、被験体組成物の一つ又はそれ以上の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床的な発現に先立ち、被験体用組成物が投与されると、この処置が予防である。すなわち、宿主で望ましくない状態が発現するのを防止する。これに対して、望ましくない状態の発現後、被験体組成物が投与されると、この処置は、治療である。（すなわち、現れている望ましくない状態又はその副作用を、減らす、改善する又は安定させることを意図している。）
【００４２】
「治療薬剤」、「薬剤」、「薬剤」及び「生理活性物質」は、該技術分野で承認された用語であり、これらの用語には、黄斑変性症のような疾患又は異常を治療するために患者又は被験体に、局所的又は全身的に作用する、生物学的に、生理学的に又は薬学的に活性物質である、分子又は他の因子が含まれる。この用語には、無制限で、その薬学的に受容される塩及びプロドラッグが含まれる。前記の治療剤は、酸性、塩基性、又は塩である可能性があり、前記の治療剤は、中性分子、極性の分子又は水素結合を形成できる分子錯体である可能性があり、前記の治療剤は、患者又は被験体に投与されると生物学的に活性化される、エーテル、エステル及びアミド等の形をとるプロドラッグである可能性がある。
【００４３】
「治療上有効な量」という語句は、該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、この用語は、製剤に取り込まれ、如何なる医学的な治療に適用できる適当な利益／危険性の比率で、望まれる効果を発揮する治療薬剤の量を意味する。ある実施態様では、この用語は、特有の治療計画の腫瘍又は他の対象物を、除いたり、減らしたり又は維持したりする（拡大を防止する）ために必要な又は十分な量を意味する。前記の有効量は、治療される疾患又は異常状態、投与される特定の目標に向けられた構成物、被験体の大きさ、又は疾患若しくは異常の重篤さのような要因に依存して異なる可能性がある。通常のスキルを有する当業者の一人ならば、過度の実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を実験的に決定する可能性がある。ある実施態様では、生体内での使用の治療薬剤の治療上の有効量は、そのコンパウンド・マトリックスの化学的及び物理的特性に部分的に依存するであろうコンパウンド・マトリックスからの治療薬剤の放出速度、治療薬剤の同一性、投与の様式及び方法、並びに治療薬剤に加えてコンパウンド・マトリックスに取り込まれているあらゆる他の成分を含む、多くの要因におそらく依存するであろう。
【００４４】
「放射線増感剤」という用語は、治療上有効な量での投与時に、電磁放射により治療できる一つ以上の疾患又は異常の治療を促進する治療薬剤と定義される。一般に、放射線増感剤については、予防法又は治療法の一部として電磁放射と協力して用いられることを意図している。被験体組成物による治療と共同して使用される、適切な放射線増感剤は、当業者には知られているであろう。
【００４５】
この明細書で使用されているように、「電磁照射」という用語には、１０−２０から１０メートルの波長による照射が含まれるが、これに限定されものではない。電磁照射に関する特定の実施態様では、ガンマ放射線照射（１０−２０から１０−１３ｍ）、Ｘ線照射（１０−１１から１０−９ｍ）、紫外線（１０ｎｍから４００ｎｍ）、可視光（４００ｎｍから７００ｎｍ）、赤外線照射（７００ｎｍから１．０ｍｍ）及びマイクロ波照射（１ｍｍから３０ｃｍ）というような電磁照射を利用する。
【００４６】
レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）は、血清ビタミンＡの９０％以上を構成するａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノールの主なキャリヤーである。ＲＢＰは、トランスチレリン（ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）又はプレアルブミン（ｐｒｅａｌｂｕｍｉｎ）と名付けられた共輸送タンパク質と共同して血清中に見出された。細胞内では、レチノール及びその代謝物は細胞質ゾル及び核においてレチノール結合タンパク質に結合している(Folli
et al. J. Biol. Chem., Vol. 277:41970; Ong, et al. (1994) in The Retinoids:
Biology, Chemistry and Medicine (Sporn, M. B., Roberts, A. B., and Goodman,
D. S., eds), pp. 283-318, Raven Press Ltd., New York; and Li et al. (1996) Annu. Rev.
Nutr. 16, 205)。前記の眼は、レチノール−ＲＢＰ複合体からレチノールを取り込むために非常に際立つ優先性を示す(Vogel
et al. (2002) Biochemistry. 41(51):15360)。ＲＢＰファミリーは、７種類のメンバー、すなわちＲＢＰ１−７を含む。
ＲＢＰ１は、細胞性ＲＢＰ１、ＨＧＮＣ：９９１９、ＣＲＡＢＰ−Ｉ、ＣＲＢＰ、ＣＲＢＰ１、及びＲＢＰＣとも名付けられ、そしてそのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＮＭ＿００２８９９及びＮＰ＿００２８９０に説明されている。
ＲＢＰ２は、細胞性ＲＢＰ２、ＨＧＮＣ：９９２０、ＣＲＡＢＰ−II、ＣＲＢＰ２、ＣＲＢＰII、及びＲＢＰＣ２とも名付けられ、そしてそのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ＮＭ＿００４１６４及びＮＰ＿００４１５５に説明されている。
ＲＢＰ３は、ｉｎｓｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ＲＢＰ３、ＩＲＢＰ、ＲＢＰＩ、Ｄ１０Ｓ６４、Ｄ１０Ｓ６５及びＤ１０Ｓ６６とも名付けられ、そしてそのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ＮＭ＿００２９００及びＮＰ＿００２８９１に説明されている。
ＲＢＰ４は、プラスマＲＢＰ４とも名付けられ、そしてそのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ＮＭ＿００６７４４及びＮＰ＿００６７３５に説明されている。
ＲＢＰ５は、細胞性ＲＢＰ５、ＣＲＢＰ３、ＣＲＢＰIII及びＣＲＢＰ−IIIとも名付けられ、そしてそのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ＮＭ＿０３１４９１及びＮＰ＿１１３６７９に説明されている。
ＲＢＰ６は、細胞性レチン酸−結合タンパク質２、細胞性レチノイン酸結合タンパク質２、ＣＲＡＢＰ２、ＨＧＮＣ：２３３９及びＣＲＡＢＰ−IIとも名付けられ、そしてそのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ＮＭ＿００１８７８及びＮＰ＿００１８６９に説明されている。
ＲＢＰ７は、細胞性ＲＢＰ７、ＨＧＮＣ：３０３１６、ＣＲＢＰ４、ＣＲＢＰＩＶ及びＭＧＣ７０６４１とも名付けられ、そしてそのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ＮＭ＿０５２９６０及びＮＰ＿４４３１９２に説明されている。眼にビタミンＡを輸入すると信じられている前記のＲＢＰはＣＲＢＰ類である。他のＲＢＰの阻害もまた、眼疾患を治療又は予防に使用されるかもしれない。
【００４７】
「全身性の投与」、「全身的に投与された」、「末梢性の投与」及び「末梢的に投与された」という用語は、該技術分野で承認された用語である。これらの用語には、治療される疾患により侵された部位から離れた部位に、被験組成物及び他の物質を投与することが含まれる。薬剤を、治療される疾患の病巣の周辺の、内部へ、上に又は中に直接投与することには、たとえ薬剤が投与後全身的に分布されたとしも、「局所の」、「局所性の」又は「部位の」投与方法という用語が当てられる可能性がある。
【００４８】
「ＥＤ５０」という用語は、該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、ＥＤ５０は、薬剤の最大の応答又は効果の５０％を発生する薬剤の投与量を意味するか、あるいは、被験体又は標本の５０％における所定の反応を発生する投与量を意味する。
「ＬＤ５０」という用語は、該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、ＬＤ５０は、実験動物の５０％が死亡する薬剤の投与量を意味する。
「治療係数」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０で定義される薬剤の治療係数を意味する用語として該技術分野で承認されている。
【００４９】
「取り込まれた」及び「カプセルに包まれた」という用語は、ここで開示された組成物のような治療薬剤及び製剤に関して使用されるときに、当該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、これらの用語には、望ましい適用方法において前記の薬剤の徐放化できる組成物に、前記の薬剤を取り込むこと、製剤化すること又はその他の含むことが含まれる。前記の用語は、治療剤又は他の成分がコンパウンド・マトリックスに取り込まれる、如何なる様式をも意図している可能性がある。前記の用語としては、たとえば、コンパウンド・マトリックスはポリマーであり、そして治療薬剤が、前記のポリマーのモノマーに（共有結合又は他の結合のための相互作用により）結合し、高分子製剤を形成する重合の構成要素である前記のモノマーを有し、治療薬剤が、ポリマー・マトリックスを通して分布され、ポリマー・マトリックスの表面に（共有結合又は他の結合のための相互作用により）追加され、ポリマー・マトリックス等の内部にカプセル化により包みこまれるという例が挙げられる。
「共同取り込み」又は「共同で、カプセルに包む」という用語は、被験体用組成物において、治療薬剤又は他の材料、及び少なくとも一つの他の治療薬剤又は他の材料の取り込みを意味する。
【００５０】
もっと正確に言えば、治療剤又は他の成分が、混合物中でカプセルに包まれる物理的な形態は、個々の実施態様で異なる可能性がある。例えば、治療薬剤又は他の成分は、最初にミクロスフェア中にカプセル化さていてもよく、ついで前記のミクロスフェアの一部の構造が少なくとも維持される方式で前記のコンパウンドと結合していてもよい。あるいは、治療薬剤又は他の成分が、溶けているというよりはむしろ、小滴として分散しているという徐放性の成分に十分に混ざらなくてもよい。いかなるミクロカプセル化された治療薬剤又は他の成分の徐放性が、ミクロカプセルの形態が如何なる特有な用途について十分に受容されかどうかを決定するのみの場合において、カプセルへの包み込み又は取り込みの如何なる形態も、本開示により意図されている。
【００５１】
「生体適合性可塑剤」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「生体適合性可塑剤」という用語には、ここで述べた制御された放出をする組成物に可溶又は分散し、コンパウンド・マトリックスの適応性を増やし、及び使用された量で生体適合性である材料が含まれる。適した可塑剤は、当該技術分野で周知であり、適した可塑剤には、米国特許第２，７８４，１２７号公報及び米国特許第４，４４４，９３３号公報に開示されたものが含まれる。
一例として挙げられる具体的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル（約２０重量％又はそれ未満）、クエン酸アセチルトリヘキシル（約２０重量％又はそれ未満）、フタル酸ブチルベンジル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、クエン酸ｎ−ブチリルトリ−ｎ−ヘキシル及びジエチレングリコールジベンエート（約２０重量％又はそれ未満）等が挙げられる。
【特許文献１】米国特許第２，７８４，１２７号公報
【特許文献２】米国特許第４，４４４，９３３号公報
【００５２】
「小さな分子」という用語は、当該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、前記の用語は、約２０００原子質量単位（ａｍｕ）未満、約１０００原子質量単位（ａｍｕ）未満及び約５００原子質量単位（ａｍｕ）未満でさえある分子量を有する分子を意味する。
【００５３】
「アルキル」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「アルキル」という用語には、直鎖状のアルキル基、分岐した鎖状のアルキル基、シクロアルキル基（脂環式基）、アルキルが置換したシクロアルキル基及びシクロアルキルが置換したアルキル基を含む飽和脂肪族基が含まれる。ある実施態様では、直鎖又は分枝した鎖状のアルキルは、約３０個又はそれ未満の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ３０の直鎖、Ｃ３−Ｃ３０の分枝した鎖状）を骨格構造に有し、及びあるいは約２０個又はそれ未満の炭素原子を有する。  同様に、シクロアルキルは、約３個から約１０個の炭素原子を環構造に有し、及びあるいは、約５個、６個又は７個の炭素原子を環構造に有する。
【００５４】
もし、炭素数が別に特定されていなければ、「低級アルキル」は、前記に定義されているアルキル基を意味するか、骨格構造に１個から約１０個の炭素、あるいは１個から約６個の炭素を有することを意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」も、同じ鎖長を有する。
【００５５】
「アラルキル」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、アリール基（例えば、芳香族基又はヘテロ芳香族基である）で置換されたアルキル基を意味する。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、二重結合又は三重結合のそれぞれを少なくとも一つを含む、前記のアルキル基について鎖長及び可能な置換における不飽和脂肪族基アナログを意味する。
【００５６】
「アリール」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、０から４個のヘテロ原子を含む可能性がある、５、６又は７員の単環性の芳香族基を意味し、その例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等である。
環構造にヘテロ原子を有する、これらのアリール基もまた、「アリールへテロサイクル」又は「ヘテロ芳香族」とも称されてもよい。
芳香族環は、環の一箇所又はそれより多い位置で、前記のような置換基で置換される可能性がある。前記のような置換基の例としては、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族環、ヘテロ芳香族環、−ＣＦ３又は−ＣＮ等が挙げられる。
「アリール」という用語は、二つ又はそれよりも多い炭素原子が二つの隣接する環（その環は、「縮合環」である。）で共通である、二つ又はそれよりも多い環を有する多環式基をも包含する。ここにおいて、その環の少なくとも一つは、芳香族環であり、他の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロ環であであってもよい。
【００５７】
「オルト」、「メタ」及び「パラ」は、当該技術分野で承認されており、それぞれ１，２−、１，３−及び１，４−ジ置換ベンゼンを意味する。例えば、１，２−ジメチルべンゼンとオルト−ジメチルベンゼンは同義語である。
【００５８】
「複素環」、「ヘテロアリール」又は「複素環基」という用語は、当該技術分野で承認されており、その環構造に１個から４個のヘテロ原子を含む、３員から約１０員の環構造を意味し、あるいは３員から約７員の環を意味する。
【００５９】
複素環はまた、多環式であってもよい。複素環基には、例えばチオフェン、チアアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントロリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン類、並びにアゼチジノン類、ピロリジノン類、スルタム類及びスルトン類ようなラクタム類等が含まれる。
前記の複素環は、一箇所又はそれより多い位置で前記の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族環、ヘテロ芳香族環、−ＣＦ３又は−ＣＮ等で置換されてもよい。
【００６０】
「多環」又は「多環式基」という用語は、当該技術分野で承認されており、二つ又はそれよりも多い炭素が二つの隣接する環に共通である、例えば、その環は「縮合環」である、二つ又はそれよりも多い環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又は複素環）を意味する。隣接していない原子によって連結している環は、「架橋された」環と呼称される。
多環の各環は、前記に記載したような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族環、ヘテロ芳香族環、−ＣＦ３又は−ＣＮ等で置換されていてもよい。
【００６１】
「炭素環」という用語は、当該技術分野で承認されており、環の各原子が炭素である芳香族環又は非芳香族環を意味する。
【００６２】
「ニトロ」という用語は、当該技術分野で承認されており、−ＮＯ２を意味し、「ハロゲン」という用語は、当該技術分野で承認されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味し、「スルフヒドリル」という用語は、当該技術分野で承認されており、ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は、当該技術分野で承認されており、ＳＯ２−を意味する。
「ハライド」は、ハロゲンの対応する陰イオンを示し、「シュードハライド」は、コットン（Ｃｏｔｔｏｎ）及びウイルキンソン（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ）によるアドバンスト・インオーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の５６０頁に発表されている定義を有する。
【００６３】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で承認されており、無置換のアミン類及び置換されたアミン類の両方を意味し、例えば以下の一般式で表されてもよい基である。
式：
2009505977.tif 000002
で表される基、又は
式：
2009505977.tif 000003
で表される基、
式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、又はＲ５０及びＲ５１は、Ｒ５０及びＲ５１が結合している窒素原子と共に結合して、環構造に４個乃至８個の原子を有するヘテロサイクルを形成し、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環式基を表し、ｍは、０又は１乃至８の範囲の整数である。
他の実施態様では、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意にＲ５２）のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アルケニル又は式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１で表される基を表す。
それゆえ、「アルキルアミン」には、前記に定義されたように、無置換又は置換されたアルキルがそれに置換したアミン基が含まれる。すなわち、Ｒ５０及びＲ５１の少なくとも一方は、アルキル基である。
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を意味する。
式：
2009505977.tif 000004
で表される基
式中、Ｒ５０は、前記に定義されたとおりであり、そしてＲ５４は、水素、アルケニル、又は式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１で表される基を表す。ここにおけるｍ及びＲ６１は、前記の定義のとおりである。
【００６４】
「アミド」という用語は、カルボニルで置換されたアミノであると当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を含む。
式：
2009505977.tif 000005
で表される基
式中、Ｒ５０及びＲ５１は、前記の定義のとおりである。本発明のアミドのある実施態様では、不安定である可能性があるイミドを含まないであろう。
【００６５】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄ラジカルを結合させた、前記に定義したアルキル基を意味する。
ある実施態様では、「アルキルチオ」という部分は、Ｓアルキル、−Ｓ−アルケニル、式：−Ｓ−アルキニルで表される基及び式：−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１で表される基の一つで表される。式中、ｍ及びＲ６１は、前記に定義されている。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ及びエチルチオ等を含む。
【００６６】
「カルボキシル」という用語は、当該技術分野で承認されており、そして一般式で表されてもよい基を含む。
式：
2009505977.tif 000006
で表される基、
式：
2009505977.tif 000007
で表される基
式中、Ｘ５０は結合であり、又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１又は薬学的に許容される塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。ここでｍ及びＲ６１は、前記に定義されている。
Ｘ５０が、酸素であり、かつＲ５５又はＲ５６が水素でない場合、前記の式は、「エステル」を表す。
Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が前記の定義とおりである場合、その基はここではカルボキシル基を意味し、特にＲ５５が水素である場合、その式は「カルボン酸」を表す。
Ｘ５０は酸素であり、かつＲ５６が水素である場合、その式は、「ホルメート」を表す。
一般に、前記の式の酸素原子を、硫黄で置き換えると、その式は「チオカルボニル」基を表す。
Ｘ５０が硫黄であり、かつＲ５５又はＲ５６が水素ではない場合、前記の式は、「チオエステル」を表す。
Ｘ５０が硫黄であり、かつＲ５５が水素である場合、前記の式は、「チオカルボン酸」を表す。
Ｘ５０は硫黄であり、かつＲ５６が水素である場合、前記の式は、「チオホルメート」を表す。
他方では、Ｘ５０が結合であり、かつＲ５５が水素ではない場合、前記の式は、「ケトン」基を表す。
Ｘ５０が結合であり、かつＲ５５が水素である場合、前記の式は、「アルデヒド」を表す。
【００６７】
「カルバモイル」という用語は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ‘を意味し、式中、Ｒ及びＲ’は、独立してＨ、脂肪族基、アリール基又はヘテロアリール基である。
【００６８】
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を意味する。
【００６９】
「オキシム」及び「オキシムエーテル」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表されてもよい基を意味する。
式：
2009505977.tif 000008
で表される基
式中、Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である。
Ｒが水素である場合、前記の基は、「オキシム」であり、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である場合、前記の基は、「オキシムエーテル」である。
【００７０】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、当該技術分野で承認されており、酸素ラジカルを結合させた、前記に定義されたアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。
「エーテル」は、共有結合で酸素により連結されている二つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルに変換するアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の一つで表されてもよいアルコキシルであるか又は似ている。ここにおいて、ｍ及びＲ６１は前記のものである。
【００７１】
「スルホネート」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表されてもよい基を意味する。
式：
2009505977.tif 000009
で表される基
式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
【００７２】
「スルフェート」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表されてもよい基を包含する。
式：
2009505977.tif 000010
で表される基
式中、Ｒ５７は、前記に定義されたのと同じである。
【００７３】
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で承認されており、「スルホンアミド」には、一般式で表されてもよい基が含まれる。
式：
2009505977.tif 000011
で表される基
式中、Ｒ５０及びＲ５６は、前記に定義されたのと同じである。
【００７４】
「スファモイル」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表されてもよい基を包含する。
式：
2009505977.tif 000012
で表される基
式中、Ｒ５０及びＲ５１は、前記に定義されたのと同じである。
【００７５】
「スルホニル」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表されてもよい基を包含する。
式：
2009505977.tif 000013
で表される基
式中、Ｒ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのうちの一つである。
【００７６】
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表されてもよい基を包含する。
式：
2009505977.tif 000014
で表される基
式中、Ｒ５８は、前記に定義されている。
【００７７】
「ホスホリル」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表されてもよい基を包含する。
式：
2009505977.tif 000015
で表される基
式中、Ｑ５０は、Ｓ又はＯを示し、Ｒ５９は、水素、低級アルキル又はアリールを表す。例えばアルキルで置換する場合、そのホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式で表されてもよい。
式：
2009505977.tif 000016
で表される基、
式：
2009505977.tif 000017
で表される基
式中、Ｑ５０及びＲ５９は、それぞれ独立しており、前記に定義されている。Ｑ５１は、Ｏ、Ｓ又はＮである。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は、「ホスホロチオエート」である。
【００７８】
「ホスホルアミダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ）」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表されてもよい基を包含する。
式：
2009505977.tif 000018
で表される基、
式：
2009505977.tif 000019
で表される基
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は、前記に定義されているとおりである。
【００７９】
「ホスホンアミダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄｉｔｅ）」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表されてもよい基を包含する。
式：
2009505977.tif 000020
で表される基、
式：
2009505977.tif 000021
で表される基
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は、前記に定義されているとおりであり、Ｒ６０は、低級アルキル又はアリールを表す。
【００８０】
例えば、アミノアルケニル類、アミノアルキニル類、アミドアルケニル類、アミドアルキニル類、イミノアルケニル類、イミノアルキニル類、チオアルケニル類、チオアルキニル類、カルボニルにより置換されたアルケニル類又はアルキニル類を作り出すために、同じような置換基をアルケニル基又はアルキニル基に置換してもよい。  例えばアルキル、ｍ及びｎ等の各表現の定義は、何れかの構造式で一回以上生じた場合、同じ構造式中のどこか他の所での、その定義とは独立していることを意図している。
【００８１】
「セレノアルキル」という用語は、当該技術分野で承認されており、セレノ基により置換されたアルキル基を意味する。アルキル基に置換される可能性がある、典型的な「セレノエーテル」は、式：Ｓｅ−アルキルで表される基、式：−Ｓｅ−アルケニルで表される基、式：−Ｓｅ−アルキニルで表される基、及び式：−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１で表される基のうちの一つから選ばれる。ｍ及びＲ６１は、前記に定義されている。
【００８２】
トリフル、トシル、メシル及びノナフルという用語は、当該技術分野で承認されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。
【００８３】
トリフレート、トシレート、メシレート及びノナフレートという用語は、当該技術分野で承認されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホネート  エステル、ｐ−トルエンスルホネート  エステル、メタンスルホネート  エステル及びノナフルオロブタンスルホネート  エステル官能基及び、該基を含む分子を意味する。
【００８４】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓという略号は、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。
【００８５】
普通の技術の熟練の有機化学者が利用している、より包括的な略号のリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の号に掲載されている。このリストは、典型的にはＳｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと題した一覧表で示されている。
【００８６】
本発明の組成物に含まれている、ある化合物は、特に幾何学的な又は立体的異性体の形態で存在してもよい。加えて、本発明のポリマーはまた、光学的に活性であってもよい。
本発明は、ｃｉｓ−異性体及びｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンショマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ体混合物及びそれらの他の混合物を含むすべてのそのような化合物が、本発明の範囲に入るように、意図している。
追加の不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在する可能性がある。その混合物も同様に、すべての前記の異性体は、本発明に含まれるように意図されている。
【００８７】
たとえば、本発明の化合物の特定のエナンショマーが望まれるならば、立体特異的な合成又はキラルな補助基を付加しての誘導体化により調製されてもよい。補助基を用いる誘導体化の場合、調製されたジアステレマーの混合物を分離し、そして前記の補助基を除去して、望ましい純粋なエナンショマーを調製する。あるいは、分子が、アミノのような塩基性官能基、又はカルボキシルのような酸性官能基を含む場合、適切な光学的に活性な酸又は塩基とジアステレオマー塩を形成し、ついでこの技術分野でよく知られた、分別結晶又はクロマトグラフィーにより、そのジアステレオマーの分割を行い、そして純粋なエナンショマーを回収する。
【００８８】
「置換」又は「により置換された」は、前述の置換は置換された原子及び置換基に許された原子価に合致しているということ及びその置換は、例えば自動的に再配列、環化、脱離又は他の反応のような変化を受けない安定な化合物を生じるという絶対的な条件を包含している。
【００８９】
「置換された」という用語もまた、すべての許される有機化合物の置換基を含むことを意図している。広い局面で、前記の許される置換基には、有機化合物に関する、非環式置換基及び環式置換基、分岐置換基及び非分岐置換基、炭素環式置換基及びヘテロ環式置換基、並びに芳香族置換基及び非芳香族置換基を包含される。例証となる置換基は、例えばここで前記のものを含む。
前記の許容される置換基は、適切な有機化合物について、一つ又はそれよりも多くてもよく、及び同一又は異なってもよい。
本発明の目的のため、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基及び／又はここに記載した許容される有機化合物の置換基を有してもよい。ここで、当該置換基は、そのヘテロ原子の原子価を満たす。本発明は、有機化合物の許容されうる置換基により、如何なる様式にても限定されことを意図していない。
３．組成物
【００９０】
前記のように、杆状体光受容体の外節のディスクに存在するａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールの量を減らすようにして、視覚サイクルを妨げることにより黄斑変性症を治療又は予防してもよい。網膜錐体細胞による網膜に有毒な化合物の産生は、僅かであり、無視されてもよい。なぜならば、杆状体はすべての光受容体の９５％に相当する。
【００９１】
図１は、哺乳類の視覚サイクルを示す。視覚サイクルの過程で、１１−ｃｉｓ−レチナールと、ロドプシンとして知られているオプシンとの錯体は、光の吸収により開始される、一連の生化学的なステップを経る。このサイクルの様々なステップは、異なった場所にある。
図１で説明されているように、光の吸収という開始ステップからオプシンの解離及びａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールの形成までは、杆状体光受容体細胞の外節のディスクで起こる。ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールからａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノールへの還元は、杆状体細胞の細胞質で起こり、１１−ｃｉｓ−レチナールを再生する残りのステップは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）で起こる。
【００９２】
少なくとも二つの一般的なアプローチは、前記のディスクにおけるａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールの蓄積を防ぐことを意図している。一方のアプローチでは、視覚サイクルにおいて、一つ又はそれ以上の酵素のステップ又はシャペロン結合ステップを阻害する可能性があり、その結果、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールの合成経路を遮断する。もう一つのアプローチでは、視覚サイクルの一部が、「短絡される」。すなわち、視覚サイクルの初期の中間体が、視覚サイクルにおける二つか又はそれ以上先のステップである中間体に短絡され、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナール前駆体がそのディスクに存在しない間に、視覚サイクルのこれらのステップが迂回される。
【００９３】
Ａ．酵素阻害剤
視覚サイクルを通して、レチノイド類の異常流出を制限することは、視覚サイクルの鍵となる生化学的な反応の何れかを阻害することにより成し遂げることができる。視覚サイクルの各ステップは、この様式で潜在的に狙いをつけられている。それゆえ、酵素のステップを阻害することは、前記のＲＰＥにおける視覚サイクルを止めることができたものであった。それによって、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールをそのディスクから締め出す。視覚サイクルにおける他のステップもまた阻害される傾向にある。例えば、図１に示すように、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）及びイソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））を含む、数種の酵素が、前記のＲＰＥに戻る際にａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナール及びその誘導体に作用する。さらに、シャペロンＲＰＥ６５（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ＲＰＥ６５）は、レチニルエステル類に結合し、１１−ｃｉｓ−レチノールへ変換するために、主としてこれらの疎水性の化合物をＩＭＨが利用できるようにする。これらの酵素及びシャペロンは、阻害及び／又は妨害するためにターゲットにされる可能性がある。
【００９４】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式Ｉで表される構造式を有する。
式Ｉ：
【化７】
2009505977.tif 000022
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基、−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−で表される基、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基で、式：−Ｎ（Ｒａ）―で表される基、式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基又は式：−Ｓ−で表される基であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基であり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000023
で表される基が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【００９５】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＩで表される構造式を有する。
式ＩＩ：
【化８】
2009505977.tif 000024
式ＩＩ中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−で表される基であり、
Ｘが水素、式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式：−Ｃ（＝ＮＲａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝ＮＯＨ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｓ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、式：−ＣＮで表される基、式：ＯＲｂで表される基、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂで表される基、
式：
2009505977.tif 000025
で表される基、又は
式：
2009505977.tif 000026
で表される基であり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000027
で表される基が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【００９６】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシル  トランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式：ＩＩＩで表される構造式を有する。
式ＩＩＩ：
【化９】
2009505977.tif 000028
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが式：−ＣＲｂ（ＯＲｂ）−で表される基、式：−ＣＲｂ（Ｎ（Ｒａ）２）−で表される基、式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−で表される基であり、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、式：−ＯＲｂで表される基、式：−Ｎ（Ｒｂ）２、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：―Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２で表される基、式：−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２で表される基又は式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基であり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
かつ
式：
2009505977.tif 000029
で表される基が一つの単結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【００９７】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＶＩで表される構造式を有する。
式ＶＩ：
【化１０】
2009505977.tif 000030
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｒ１が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｘがアルキル、アルケニル、式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式：−Ｃ（＝ＮＲａ）−で表される基、式：−Ｃ（ＯＨ）Ｒｂで表される基又は式：−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）Ｒｂ−で表される基であり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素又はアルキルである。
【００９８】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式Ｉで表される構造式を有する。
式Ｉ：
【化１１】
2009505977.tif 000031
式Ｉ中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−で表される基、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基又は式：−Ｓ−で表される基であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基であり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000032
で表される基が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【００９９】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造式を有する。
式Ｉａ：
【化１２】
2009505977.tif 000033
式Ｉｂ：
【化１３】
2009505977.tif 000034
式Ｉｃ：
【化１４】
2009505977.tif 000035
式Ｉｄ：
【化１５】
2009505977.tif 000036
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｒ４が非存在、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｙが式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基であり、
Ｘが式：―Ｏ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基又は式：−Ｓ―で表される基であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基であり
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000037
で表される基が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【０１００】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｒ１がメチルである、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０１】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中ｎが０である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０２】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中ｎが１である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０３】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｙが式：−ＣＨ２−で表される基である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０４】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０５】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｎ（Ｈ）−で表される基である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０６】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０７】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基であり、かつＲｂがハロアルキルである、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０８】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚがアルキルである、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０９】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１１０】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｒ３が水素である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１１１】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｒ４が水素、メチル又は非存在である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１１２】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造式を有する。
式Ｉｅ：
【化１６】
2009505977.tif 000038
式Ｉｆ：
【化１７】
2009505977.tif 000039
式Ｉｇ：
【化１８】
2009505977.tif 000040
式Ｉｈ：
【化１９】
2009505977.tif 000041
式中、それぞれの存在は独立しており、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基又は式：−Ｓ−で表される基であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基であり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルである。
【０１１３】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中ｎが０である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１４】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中ｎが１である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１５】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１６】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｎ（Ｈ）−で表される基である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１７】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１８】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基であり、かつＲｂがハロアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１９】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚがアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２０】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２１】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｒ３が水素である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２２】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、かつＺがアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２３】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、かつＺがハロアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２４】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｎ（Ｈ）−で表される基であり、かつＺがアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２５】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｎ（Ｈ）−で表される基であり、かつＺがハロアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２６】
一つ実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、１１−ｃｉｓ−レチニル  ブロモアセテート（ｃＢＲＡ）である。
【化２０】
2009505977.tif 000042
【０１２７】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＩで表される構造式を有する。
式ＩＩ：
【化２１】
2009505977.tif 000043
式ＩＩ中、各存在は独立しており、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−で表される基であり、
Ｘが水素、式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式：−Ｃ（＝ＮＲａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝ＮＯＨ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｓ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、式：−ＣＮで表される基、式：−ＯＲｂで表される基、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂで表される基、
式：
2009505977.tif 000044
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000045
で表される基であり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000046
で表される基が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【０１２８】
ある実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
式ＩＩａ：
【化２２】
2009505977.tif 000047
式ＩＩｂ：
【化２３】
2009505977.tif 000048
式ＩＩｃ：
【化２４】
2009505977.tif 000049
式ＩＩｄ：
【化２５】
2009505977.tif 000050
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｒ４が非存在、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基であり、
Ｘが水素、式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：―Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）―で表される基、式：−Ｃ（＝ＮＲａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝ＮＯＨ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｓ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、式：−ＣＮで表される基、式：−ＯＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂで表される基、
式：
2009505977.tif 000051
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000052
で表される基であり
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000053
で表される基が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【０１２９】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中ｎが０である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３０】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中ｎが１である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３１】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ１が水素又はメチルである、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３２】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ３が水素である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３３】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ４が水素又はメチルである、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３４】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｙが式：−ＣＨ２−で表される基である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３５】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３６】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−ＮＨ−で表される基である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３７】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３８】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３９】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚがアルキルである、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１４０】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１４１】
ある実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式ＩＩｅ、式ＩＩｆｂ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
式ＩＩｅ：
【化２６】
2009505977.tif 000054
式ＩＩｆ：
【化２７】
2009505977.tif 000055
式ＩＩｇ：
【化２８】
2009505977.tif 000056
式ＩＩｈ：
【化２９】
2009505977.tif 000057
式中、それぞれの存在は独立しており、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｘが水素、式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式：−Ｃ（＝ＮＲａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝ＮＯＨ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｓ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、式：−ＣＮで表される基、式：−ＯＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂで表される基、
式：
2009505977.tif 000058
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000059
で表される基であり
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルである。
【０１４２】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中ｎが０である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４３】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中ｎが１である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４４】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ１が水素又はメチルである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４５】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ３が水素である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４６】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ４が水素又はメチルである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４７】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４８】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−ＮＨ−で表される基である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４９】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−ＣＨ２−で表される基である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５０】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５１】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚがアルキルである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５２】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５３】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５４】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、かつＺが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５５】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−ＣＨ２−で表される基であり、かつＺが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５６】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが式：−ＮＨ−で表される基であり、かつＺが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５７】
ある実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、１３−デスメチル−１３，１４−ジヒドロ−ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニル  トリフルオロアセテート（ＲＦＡ）である。
【化３０】
2009505977.tif 000060
【０１５８】
ある実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニル  α−ブロモアセテートである。
【０１５９】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＩＩで表される構造式を有する。
式ＩＩＩ：
【化３１】
2009505977.tif 000061
式中、式中、それぞれの存在は独立しており、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが式：−ＣＲｂ（ＯＲｂ）−で表される基、式：−ＣＲｂ（Ｎ（Ｒａ）２）−で表される基、式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−で表される基であり、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−で表される基であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、式：−ＯＲｂで表される基、式：−Ｎ（Ｒｂ）２で表される基、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２で表される基、−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２で表される基又は式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基であり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
かつ
式：
2009505977.tif 000062
で表される基が、一つの単結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０１６０】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
式ＩＩＩａ：
【化３２】
2009505977.tif 000063
式ＩＩＩｂ：
【化３３】
2009505977.tif 000064
式ＩＩＩｃ：
【化３４】
2009505977.tif 000065
式ＩＩＩｄ：
【化３５】
2009505977.tif 000066
式中、各存在は独立しており、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式：−ＣＲｂ（ＯＲｂ）−で表される基、式：−ＣＲｂ（Ｎ（Ｒａ）２）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基であり、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、式：−ＯＲｂで表される基，式：−Ｎ（Ｒｂ）２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２で表される基、式：−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２で表される基又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基であり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
ｐが０から１０までであり、かつ
式：
2009505977.tif 000067
で表される基が、一つの単結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０１６１】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中ｎが０である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６２】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中ｎが１である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６３】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｒ１が水素又はメチルである、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６４】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｒ３が水素である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６５】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｒ４が水素又はメチルである、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６６】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６７】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｘが式：−ＮＨ−で表される基である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６８】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｘが式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６９】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｘが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１７０】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚがアルキルである、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１７１】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１７２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
式ＩＩＩｅ：
【化３６】
2009505977.tif 000068
式ＩＩＩｆ：
【化３７】
2009505977.tif 000069
式ＩＩＩｇ：
【化３８】
2009505977.tif 000070
式ＩＩＩｎ：
【化３９】
2009505977.tif 000071
式中、それぞれの存在は独立しており、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−Ｎ（Ｒａ）−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、式：−ＯＲｂで表される基、式：−Ｎ（Ｒｂ）２で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂで表される基、式：−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２で表される基、式：−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２で表される基又は式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基であり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
ｐが０から１０までである。
【０１７３】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中ｎが０である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７４】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中ｎが１である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７５】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｒ１が水素又はメチルである、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７６】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７７】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｙが式：−ＣＨ２−で表される基である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７８】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７９】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚが式：−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｂ−で表される基である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１８０】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚが式：−ＣＨ（ＮＨ）Ｒｂで表される基である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１８１】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚがアルキルである、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１８２】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１８３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（イソレチノイン（ｉｓｏｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））である。
【化４０】
2009505977.tif 000072
【０１８４】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＶで表される構造を有する。
式ＩＶ：
【化４１】
2009505977.tif 000073
式中、それぞれの存在は独立しており、
ｎが１、２、３又は４であり、
Ｙが式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基、式：−ＯＣ（＝Ｏ）−又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基であり、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−ＮＲａ−で表される基、式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基であり、
Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、式：−ＯＲｂで表される基、式：−Ｎ（Ｒｂ）２で表される基、アルキル又はハロアルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルである。
【０１８５】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｙが式：−ＣＨ２−で表される基である、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１８６】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基である、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１８７】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基であり、かつＲｂがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１８８】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１８９】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｙが式：−ＣＨ２−で表される基であり、Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基であり、かつＲｂがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１９０】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｙが式：−ＣＨ２−で表される基であり、Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、Ｚがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１９１】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｙが式：−ＣＨ２−で表される基であり、Ｘが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基であり、Ｚがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１９２】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｙが式：−ＣＨ２−で表される基であり、Ｘが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基であり、Ｚが式：−Ｎ（Ｒｂ）２で表される基であり、かつＲｂがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１９３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、ゲラニル  パルミテート（ＫＤ＝３０１ｎＭ）である。
【化４２】
2009505977.tif 000074
【０１９４】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、ファルネシル  パルミテート（ＫＤ＝６３ｎＭ）である。
【化４３】
2009505977.tif 000075
【０１９５】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、ゲラニルゲラニル  パルミテート（ＫＤ＝２１３ｎＭ）である。
【化４４】
2009505977.tif 000076
【０１９６】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、ゲラニルパルミチルエーテル（ＫＤ＝４１６ｎＭ）である。
【化４５】
2009505977.tif 000077
【０１９７】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、ファルネシルパルミチルエーテル（ＫＤ＝６０ｎＭ）である。
【化４６】
2009505977.tif 000078
【０１９８】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、ゲラニルゲラニルパルミチルエーテル（ＫＤ＝１９５ｎＭ）である。
【化４７】
2009505977.tif 000079
【０１９９】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の化合物である。
【化４８】
2009505977.tif 000080
【０２００】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の化合物（ＫＤ＝９６ｎＭ）である。
【化４９】
2009505977.tif 000081
【０２０１】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の化合物である。
【化５０】
2009505977.tif 000082
【０２０２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の化合物（ＫＤ＝５６ｎＭ）である。
【化５１】
2009505977.tif 000083
【０２０３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の構造式で表されるファルネシルオクチルケトンである。
【化５２】
2009505977.tif 000084
【０２０４】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の構造式で表されるオクチルファルネシイミドである。
【化５３】
2009505977.tif 000085
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、パルミチルファルネシイミドである。
【化５４】
2009505977.tif 000086
【０２０５】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の化合物（ＫＤ＝５６ｎＭ）である。
【化５５】
2009505977.tif 000087
【０２０６】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、３，１７，２１−トリメチルドコサ−１２，１６，２０−トリエン−１１−オン、又は「ＴＤＴ」と呼称される、以下の化合物（ＫＤ＝５８±５ｎＭ）である。
【化５６】
2009505977.tif 000088
【０２０７】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン酸  ヘキサデシルアミド、又は「ＴＤＨ」と呼称される、以下の化合物（ＫＤ＝９６±１４ｎＭ）である。
【化５７】
2009505977.tif 000089
【０２０８】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式Ｖで表される構造を有する。
式Ｖ：
【化５８】
2009505977.tif 000090
式中、それぞれの存在は独立しており、
ｎが１、２又は３であり、
Ｙが式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式：−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基であり、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−ＮＲａ−で表される基又は式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基であり、
Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、水素、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基、アルキル又はハロアルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、且つ
ｐが１から１０までである。
【０２０９】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｙが式：−ＣＨ２−で表される基である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１０】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１１】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｙが式：−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１２】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｘが式：−Ｏ−で表される基である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１３】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｘが式：−ＮＲａ−で表される基である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１４】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｘが式：−Ｃ（Ｒｂ）−で表される基である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１５】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｚがアルキルである、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１６】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｚが式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基であり、かつＲｂがアルキルである、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１７】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｚが式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂで表される基であり、かつＲｂがアルキルである、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１８】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、β−イオノアセチル  パルミテート（ＫＤ＝１５３ｎＭ）である。
【化５９】
2009505977.tif 000091
【０２１９】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、β−イオノアセチルパルミチルエーテル（ＫＤ＝１５６ｎＭ）である。
【化６０】
2009505977.tif 000092
【０２２０】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、レチニル  パルミテート（４ａ；ＫＤ＝４７ｎＭ）である。
【化６１】
2009505977.tif 000093
【０２２１】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、レチニル  ヘキサノアート（４ｂ；ＫＤ＝２３５ｎＭ）である。
【化６２】
2009505977.tif 000094
【０２２２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、レチニル  ペンタノアートである。
【化６３】
2009505977.tif 000095
【０２２３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、レチニル  アセテート（４ｃ、ＫＤ＝１，３００ｎＭ）である。
【化６４】
2009505977.tif 000096
【０２２４】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、パルミチルレチニルエーテル（４ｄ、ＫＤ＝２５ｎＭ）である。
【化６５】
2009505977.tif 000097
【０２２５】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、ヘキシルレチニルエーテル（ＫＤ＝１５１ｎＭ）である。
【化６６】
2009505977.tif 000098
【０２２６】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、メチルレチニルエーテル（ＫＤ＝２４ｎＭ）である。
【化６７】
2009505977.tif 000099
【０２２７】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、レチニル［２−（２‘−メトキシ）エトキシ］エチルエーテル（ＫＤ＝４８６ｎＭ）である。
【化６８】
2009505977.tif 000100
【０２２８】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、
【化６９】
2009505977.tif 000101
である。
【０２２９】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｎ−パルミチルレチンイミド（ＫＤ＝４０ｎＭ）である。
【化７０】
2009505977.tif 000102
【０２３０】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｎ，Ｎ−ジメチルレチンイミド（ＫＤ＝３，５７７ｎＭ）である。
【化７１】
2009505977.tif 000103
【０２３１】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルレチンイミド（ＫＤ＝４，３２１ｎＭ）である。
【化７２】
2009505977.tif 000104
【０２３２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、パルミチル  レチニル  アルコール（ＫＤ＝１７０ｎＭ）である。
【化７３】
2009505977.tif 000105
【０２３３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、メチル  レチニル  アルコールである。
【化７４】
2009505977.tif 000106
【０２３４】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、パルミチルレチニルケトン（ＫＤ＝６４ｎＭ）である。
【化７５】
2009505977.tif 000107
【０２３５】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、レチニルデシルケトンである。
【化７６】
2009505977.tif 000108
【０２３６】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、メチルレチニルケトン（ＫＤ＝３，７８６ｎＭ）である。
【化７７】
2009505977.tif 000109
【０２３７】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の化合物である（４ｅ）。
【化７８】
2009505977.tif 000110
【０２３８】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の化合物である（４ｆ，ＫＤ＝６４ｎＭ）。
【化７９】
2009505977.tif 000111
【０２３９】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の化合物である（ＫＤ＝１７３ｎＭ）。
【化８０】
2009505977.tif 000112
【０２４０】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、以下の化合物である（ＫＤ＝３，７８６ｎＭ）。
【化８１】
2009505977.tif 000113
【０２４１】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、
【化８２】
2009505977.tif 000114
である。
【０２４２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、
【化８３】
2009505977.tif 000115
である。
【０２４３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、
【化８４】
2009505977.tif 000116
である。
【０２４４】
多種の置換基の定義を有する、前記のＲＰＥ６５拮抗剤化合物及び一般式の化合物及びさらなる実施態様もまたＬＲＡＴ阻害剤であり、そして、ここにＬＲＡＴ阻害剤として参照することにより援用されている。
【０２４５】
ＲＰＥ６５の他の拮抗剤及びＬＲＡＴの阻害剤は、パルミトイル化（ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ）を阻害する薬剤を含む。例えば、２−ブロモパルミテートはパルミトイル化を阻害する。
いくらかの実施態様では、２−ブロモパルミテートのラセミ体混合物は、ＬＲＡＴを阻害するために、及び／又はＲＰＥ６５に拮抗するために適用される可能性がある。
他の実施態様では、精製された（Ｒ）−２−ブロモパルミテートは、ＬＲＡＴを阻害するために、及び／又はＲＰＥ６５に拮抗するために適用される可能性がある。
さらに他の実施態様では、精製された（Ｓ）−２−ブロモパルミテートは、ＬＲＡＴを阻害するために、及び／又はＲＰＥ６５に拮抗するために適用される可能性がある。
【０２４６】
ある実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式ＶＩで表される構造を有する。
式ＶＩ：
【化８５】
2009505977.tif 000117
式ＩＶ中、それぞれの存在は独立しており、
Ｒ１が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｘがアルキル、アルケニル、式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基，式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式：―Ｃ（＝ＮＲａ）−で表される基、式：−Ｃ（ＯＨ）Ｒｂで表される基又は式：−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）Ｒｂ−で表される基であり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素又はアルキルである。
【０２４７】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ１が水素である、式ＶＩで表される構造を有する。
【０２４８】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｃ（Ｒｂ）２−で表される基である、式ＶＩで表される構造を有する。
【０２４９】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｘが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である、式ＶＩで表される構造を有する。
【０２５０】
ある実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式ＶＩａ又は式ＶＩｂで表される構造を有する。
式ＶＩａ：
【化８６】
2009505977.tif 000118
式ＶＩｂ：
【化８７】
2009505977.tif 000119
式中、それぞれの存在は独立しており、
Ｒ１が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ３が水素又はアルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール、又はアラルキルであり
Ｒｂが水素又はアルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000120
で表される基が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【０２５１】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ１が水素である、式ＶＩａ又は式ＶＩｂで表される構造を有する。
【０２５２】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ２がアルキルである、式ＶＩａ又は式ＶＩｂで表される構造を有する。
【０２５３】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ３が水素又はメチルである、式ＶＩａ又は式ＶＩｂで表される構造を有する。
【０２５４】
ある実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ又はＶＩｅで表される構造を有する。
式ＶＩｃ：
【化８８】
2009505977.tif 000121
式ＶＩｄ：
【化８９】
2009505977.tif 000122
式ＶＩｅ：
【化９０】
2009505977.tif 000123
式中、それぞれの存在は、独立しており、
ｎが１から５までであり、
ｍが０から３０までであり、
Ｒ１が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ３が水素又はアルキルであり、
Ｒ４が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ハイドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル、及びスルホキシドであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素又はアルキルである。
【０２５５】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ１が水素である、式ＶＩｃで表される構造を有する。
【０２５６】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ４が水素である、式ＶＩｃで表される構造を有する。
【０２５７】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ１が水素であり、かつＲ４が水素である、式ＶＩｃで表される構造を有する。
【０２５８】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中ｎが１、２又は３である、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２５９】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ３がメチルである、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２６０】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ１が水素である、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２６１】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中ｎが１、２又は３であり、かつＲ３がメチルである、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２６２】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中ｎが１、２又は３であり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ１が水素である、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２６３】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ１が水素である、式ＶＩｅで表される構造を有する。
【０２６４】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中ｍが１から１０までである、式ＶＩｅで表される構造を有する。
【０２６５】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中ｍが１１から２０までである、式ＶＩｅで表される構造を有する。
【０２６６】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中ｍが１１から２０までであり、かつＲ１が水素である、式ＶＩｅで表される構造を有する。
【０２６７】
式ＶＩｅで表される構造を有する１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤は、他の方法の内で、スキーム１に示されるような、種々の蔵書のアプローチに従って合成される可能性がある。
【化９１】
2009505977.tif 000124
スキーム１
【０２６８】
ある実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸  （ｉｓｏｒｅｔｉｎｏｉｎ，  ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））である。
【化９２】
2009505977.tif 000125
【０２６９】
前記の式の化合物の、薬学的に受容される付加塩及び錯体もまた含まれる。その化合物が一つ又はそれ以上のキラル中心を有しても良い場合、特に指定されないならば、ここに意図された化合物は、たった一つの立体異性体又は立体異性体のラセミ混合物である可能性がある。さらに、そのプロドラッグ、そのアナログ及びその誘導体が含まれる。
【０２７０】
いくらかの実施態様では、二つ又はそれより多い阻害剤及び／又はＲＰＥ６５結合阻害剤が組み合わせられる可能性がある。いくらかの実施態様では、二つ又はそれ多い阻害剤及び／又はＲＰＥ６５結合阻害剤が、短絡作用を有する化合物と組み合わせられる可能性がある。組み合わせは、視覚サイクルの連続するステップ（すなわち、他のステップの直ぐ後に起こるステップという二つのステップ）を阻害するために選択される可能性がある。
【０２７１】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））の阻害剤が、式１で表される構造を有する可能性がある。
式１：
【化９３】
2009505977.tif 000126
式中、各々は独立して存在し、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Ｗ及びＹが式：−Ｏ−で表される基、式：−ＮＲ−で表される基、式：−Ｒ−で表される基又は式：−Ｓ−で表される基であり、
ＸがＨ、アルキル、ハロアルキル、アリール又はハライドであり、
ｍ及びｎが１から６までの整数であり、かつ
ｐが１から６までの整数である。
【０２７２】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルである付随する定義を有する。
【０２７３】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ｍが２である付随する定義を有する。
【０２７４】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ｎが２である付随する定義を有する。
【０２７５】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｗが式：−Ｏ−で表される基である付随する定義を有する。
【０２７６】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｗが式：−Ｃ−で表される基である付随する定義を有する。
【０２７７】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｙが式：−Ｏ−で表される基である付随する定義を有する。
【０２７８】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ｐが１である付随する定義を有する。
【０２７９】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ＸがＢｒである付随する定義を有する。
【０２８０】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、かつｍが２である付随する定義を有する。
【０２８１】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、かつｎが２である付随する定義を有する。
【０２８２】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、かつＷが式：−Ｏ−で表される基である付随する定義を有する。
【０２８３】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｗが式：−Ｏ−で表される基であり、かつＹが式：−Ｏ−で表される基である、付随する定義を有する。
【０２８４】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、ＷがＯであり、ＹがＯであり、かつｐが１である、付随する定義を有する。
【０２８５】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｗが式：−Ｏ−で表される基であり、Ｙが式：−Ｏ−で表される基であり、ｐが１であり、かつＸがＢｒである、付随する定義を有する。
【０２８６】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）阻害剤が、１１−ｃｉｓ−レチニル  ブロモアセテート（ｃＲＢＡ）である。
【化９４】
2009505977.tif 000127
【０２８７】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓ（ＩＭＨ））阻害剤が、式８ａの化合物である可能性がある。
式８ａ：
【化９５】
2009505977.tif 000128
式中、各存在は独立しており、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−ＮＲ´−で表される基、式：−ＣＨ２−で表される基又は式：−ＮＨＮＲ´−で表される基であり、
Ｚが式：−Ｏ−で表される基又は式：−ＮＯＨ−で表される基であり、
Ｒ１が式：−ＣＨ２Ｆで表される基、式：−ＣＨＦ２で表される基、式：−ＣＦ３で表される基、式：−ＣＨ２Ｎ２で表される基、式：−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲで表される基、式：−ＯＲ´で表される基、式：−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´で表される基、式：−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´で表される基又は式：−ＣＨ＝ＣＨＲ´で表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000129
で表される基、
式：
2009505977.tif 000130
で表される基、
式：
2009505977.tif 000131
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000132
で表される基であり、
Ｒ´´´がＣＨ３又はＨであり、かつ
ｎが０、１又は２である。
式：
2009505977.tif 000133
で表される基が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０２８８】
式８ａの化合物が、ＩＭＨの非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＩＭＨに結合することができ、それを永久に無力にするからである。
【０２８９】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式中Ｚが式：−Ｏ−で表される基である、式８ａの化合物である可能性がある。
【０２９０】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式８ｂの化合物である可能性がある。
式８ｂ：
【化９６】
2009505977.tif 000134
式中、各存在は、独立しており、
Ｙが式：Ｃ＝Ｏで表される基、式：Ｃ＝Ｓで表される基、式：Ｃ＝ＮＲ´で表される基又は式：ＣＨ２で表される基であり、
Ｒ１が式：Ｒ´で表される基、式：−ＯＲ´で表される基又は式：−ＣＮで表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが、
式：
2009505977.tif 000135
で表される基、
式：
2009505977.tif 000136
で表される基、
式：
2009505977.tif 000137
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000138
で表される基であり、
Ｒ´´´がＣＨ３又はＨであり、かつ
ｎが０、１又は２である。
式：
2009505977.tif 000139
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０２９１】
式８ｂの化合物は、ＩＭＨの可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＩＭＨに結合することができるからである。
【０２９２】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式８ｃの化合物であってもよい。
式８ｃ：
【化９７】
2009505977.tif 000140
式中、各存在は、独立しており、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−ＮＲ´−で表される基、式：−ＣＨ２−で表される基又は式：ＮＨＮＲ´で表される基であり、
Ｚが式：−Ｏ−で表される基又は式：ＮＯＨで表される基であり、
Ｒ１が式：−ＣＨ２Ｆで表される基、式：−ＣＨＦ２で表される基、式：−ＣＦ３で表される基、式：−ＣＨ２Ｎ２で表される基、式：−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲで表される基、式：−ＯＲ´で表される基、式：−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´で表される基、式：−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´で表される基又は式：−ＣＨ＝ＣＨＲ´で表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000141
で表される基、
式：
2009505977.tif 000142
で表される基、
式：
2009505977.tif 000143
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000144
で表される基であり、
Ｒ´´´がＣＨ３又はＨであり、かつ
ｎが０、１又は２である。
【０２９３】
式８ｃの化合物は、ＩＭＨの非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＩＭＨに結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０２９４】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式中Ｚが式：−Ｏ−で表される基である、式８ｃの化合物でであってもよい。
【０２９５】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式８ｄの化合物である可能性がある。
式８ｄ：
【化９８】
2009505977.tif 000145
式中、各存在は、独立しており、
Ｙが式：Ｃ＝Ｏで表される基、式：Ｃ＝Ｓで表される基、式：Ｃ＝ＮＲ´で表される基又は式：ＣＨ２で表される基であり、
Ｒ１が式：Ｒ´で表される基、式：−ＯＲ´で表される基又は式：−ＣＮで表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが、
式：
2009505977.tif 000146
で表される基、
式：
2009505977.tif 000147
で表される基、
式：
2009505977.tif 000148
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000149
で表される基であり、
Ｒ´´´がＣＨ３又はＨであり、かつ
ｎが０、１、又は２である。
【０２９６】
式８ｄの化合物は、ＩＭＨの可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＩＭＨに結合することができるからである。
【０２９７】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、一般式２で表される構造を有する化合物である可能性がある。
式２：
【化９９】
2009505977.tif 000150
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Ｗ及びＹが式：−Ｏ−で表される基、式：−ＮＲ−で表される基、式：Ｒで表される基又は式：−Ｓ−で表される基であり、
ＸがＨ、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり、
ｍ及びｎが１から６までの整数であり、かつ
ｐが０から６までの整数である。
【０２９８】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅである、付随する定義を有する。
【０２９９】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及びｍが３である、付随する定義を有する。
【０３００】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中ｎが１である、付随する定義を有する。
【０３０１】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｗが式：−Ｏ−で表される基である、付随する定義を有する。
【０３０２】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｗが式：Ｃで表される基である、付随する定義を有する。
【０３０３】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｙが式：−Ｏ−で表される基である、付随する定義を有する。
【０３０４】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中ｐが０である、付随する定義を有する。
【０３０５】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｘが式：−ＯＣＦ３で表される基である、付随する定義を有する。
【０３０６】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、かつｍが３である、付随する定義を有する。
【０３０７】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、かつｎが１である、付随する定義を有する。
【０３０８】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、ｎが１であり、かつＷが式：−Ｏ−で表される基である、付随する定義を有する。
【０３０９】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、ｎが１であり、Ｗが式：−Ｏ−で表される基であり、かつＹが式：−Ｏ−で表される基である、付随する定義を有する。
【０３１０】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、ｎが１であり、Ｗが式：−Ｏ−で表される基であり、Ｙが式：−Ｏ−で表される基であり、かつｐが０である、付随する定義を有する。
【０３１１】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、ｎが１であり、Ｗが式：−Ｏ−で表される基であり、Ｙが式：−Ｏ−で表される基であり、ｐが０であり、かつＸが式：−ＯＣＦ３で表される基である、付随する定義を有する。
【０３１２】
ＬＲＡＴの典型的な阻害剤は、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニル  α−ブロモアセテートである。
【０３１３】
もう一つのＬＲＡＴの典型的な阻害剤は１３−デスメチル−１３，１４−ジヒドロ−ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニル  トリフルオロアセテート（ＲＦＡ）である。
【化１００】
2009505977.tif 000151
【０３１４】
ある実施態様におけるＲＰＥ６５との結合を妨げる化合物は、式３で表される構造を有する化合物である可能性がある。
式３：
【化１０１】
2009505977.tif 000152
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ及びＲ１がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ２がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は式：−ＣＯ２Ｒで表される基であり、
Ｒ３がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は式：−ＣＨ２ＯＲ４で表される基であり、
Ｒ４がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルであり、かつ
ｍが１から６までの整数である。
【０３１５】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びＲ２がＨ、Ｍｅ又は式：−ＣＯ２Ｈで表される基である付随する定義を有する。
【０３１６】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びｍが４である付随する定義を有する。
【０３１７】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びＲ３がＨである付随する定義を有する。
【０３１８】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びＲ２がＨ、Ｍｅ又は式：−ＣＯ２Ｈで表される基であり、かつｍが４である、付随する定義を有する。
【０３１９】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びＲ２がＨ、Ｍｅ又は式：−ＣＯ２Ｈで表される基であり、かつｍが４であり、かつＲ３がＨである付随する定義を有する。
【０３２０】
ある実施態様におけるＬＲＡＴの阻害剤は、式６ａの化合物である可能性がある。
式６ａ：
【化１０２】
2009505977.tif 000153
式中、各存在は、独立しており、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：−ＮＲ´−で表される基、式：−ＣＨ２−で表される基又は式：−ＮＨＮＲ´で表される基であり、
Ｚが式：Ｏで表される基又は式：ＮＯＨで表される基であり、
Ｒ１が式：−ＣＨ２Ｆで表される基、式：−ＣＨＦ２で表される基、式：−ＣＦ３で表される基、式：−ＣＨ２Ｎ２で表される基、式：−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲで表される基、式：−ＯＲ´で表される基、式：−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´で表される基、式：−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´で表される基又は式：−ＣＨ＝ＣＨＲ´で表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000154
で表される基、
式：
2009505977.tif 000155
で表される基、
式：
2009505977.tif 000156
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000157
で表される基であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
式：
2009505977.tif 000158
で表される基が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０３２１】
式６ａの化合物は、ＬＲＡＴの非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＬＲＡＴに結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０３２２】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式中Ｚが式：−Ｏ−で表される基である、式６ａの化合物である可能性がある。
【０３２３】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式６ｂの化合物である可能性がある。
式６ｂ：
【化１０３】
2009505977.tif 000159
式中、各存在は、独立しており、
Ｙが式：Ｃ＝Ｏで表される基、式：Ｃ＝Ｓで表される基、式：Ｃ＝ＮＲ´で表される基又は式：ＣＨ２で表される基であり、
Ｒ１が式：Ｒ´で表される基、式：−ＯＲ´で表される基又は式：−ＣＮで表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000160
で表される基、
式：
2009505977.tif 000161
で表される基、
式：
2009505977.tif 000162
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000163
で表される基であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
式：
2009505977.tif 000164
で表される基が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０３２４】
式６ｃの化合物は、ＬＲＡＴの可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＬＲＡＴに結合することができるからである。
【０３２５】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式６ｃの化合物である可能性がある。
式６ｃ：
【化１０４】
2009505977.tif 000165
式中、各存在は、独立しており、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：ＮＲ´で表される基、式：−ＣＨ２−で表される基又は式：ＮＨＮＲ´で表される基であり、
Ｚが式：Ｏで表される基又は式：ＮＯＨで表される基であり、
Ｒ１が式：−ＣＨ２Ｆで表される基、式：−ＣＨＦ２で表される基、式：−ＣＦ３で表される基、式：−ＣＨ２Ｎ２で表される基、式：−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲで表される基、式：−ＯＲ´で表される基、式：−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´で表される基、式：−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´で表される基又は式：−ＣＨ＝ＣＨＲ´で表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000166
で表される基、
式：
2009505977.tif 000167
で表される基、
式：
2009505977.tif 000168
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000169
で表される基であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
【０３２６】
式６ｃの化合物は、ＬＲＡＴの非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＬＲＡＴに結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０３２７】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤が、式中Ｚが式：−Ｏ−で表される基である、式６ｃの化合物であることができる。
【０３２８】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式６ｄの化合物である可能性がある。
式６ｄ：
【化１０５】
2009505977.tif 000170
式中、各存在は、独立しており、
Ｙが式：Ｃ＝Ｏで表される基、式：Ｃ＝Ｓで表される基、式：Ｃ＝ＮＲ´で表される基又は式：ＣＨ２で表される基であり、
Ｒ１が式：Ｒ´で表される基、式：−ＯＲ´で表される基又は式：−ＣＮで表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000171
で表される基、
式：
2009505977.tif 000172
で表される基、
式：
2009505977.tif 000173
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000174
で表される基であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
【０３２９】
式６ｄの化合物は、ＬＲＡＴの可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＬＲＡＴに結合することができるからである。
【０３３０】
ＲＰＥ６５の結合を妨害する化合物の、一つの典型的な実施態様は、１３−ｃｉｓ―レチノイン酸（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ，  ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））である。
【化１０６】
2009505977.tif 000175
【０３３１】
１３−ｃｉｓ―レチノイン酸は、生体内でＲＰＥ６５の機能の強力な阻害剤であるａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸に変換される。
【０３３２】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５の拮抗剤が、一般式４で表される化合物である。
式４：
【化１０７】
2009505977.tif 000176
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり、
Ｒ３がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はエーテルであり、
ＬがＨ、式：−ＯＨで表される基、式：−ＮＨ２で表される基、式：−Ｎ（Ｒ）２で表される基、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシルを示すか、又は、二つのＬが一緒になって、式：Ｏで表される基、式：Ｓで表される基又は式：ＮＲで表される基を示し、
Ｘが式：Ｃ（Ｒ）２で表される基、式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基又は式：ＮＲで表される基であり、かつ
ｍが１から６までの整数である．
【０３３３】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基である付随する定義を有する。
【０３３４】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−ＣＨ２−で表される基である付随する定義を有する。
【０３３５】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：ＮＨで表される基である付随する定義を有する。
【０３３６】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中二つのＬが一緒になって式：Ｏで表される基を表す、付随する定義を有する。
【０３３７】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中二つのＬが一緒になって式：ＮＯＨで表される基を表す、付随する定義を有する。
【０３３８】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＬがＨ、式：−ＯＨで表される基又は式：−ＮＨ２で表される基である、付随する定義を有する。
【０３３９】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中各ＬがＨである、付随する定義を有する。
【０３４０】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ｍが４である、付随する定義を有する。
【０３４１】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ｍが３である、付随する定義を有する。
【０３４２】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｒ２がＨ又はメチルである、付随する定義を有する。
【０３４３】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｒ３がアルキルである、付随する定義を有する。
【０３４４】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｒ３がエーテルである、付随する定義を有する。
【０３４５】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、かつ二つのＬが一緒になって式：Ｏで表される基を表す、付随する定義を有する。
【０３４６】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、かつ各ＬがＨである、付随する定義を有する。
【０３４７】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：ＮＨで表される基であり、かつ二つのＬが一緒になって式：Ｏで表される基を表す、付随する定義を有する。
【０３４８】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：ＣＨ２で表される基であり、かつ二つのＬが一緒になって式：Ｏで表される基を表す、付随する定義を有する。
【０３４９】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−ＣＨ２−で表される基であり、かつ二つのＬが一緒になって式：ＮＯＨで表される基を表す、付随する定義を有する。
【０３５０】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、二つのＬが一緒になって式：Ｏで表される基を表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５１】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、二つのＬが一緒になって式：Ｏで表される基を表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５２】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、二つのＬが一緒になって式：Ｏで表される基を表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がメチルである、付随する定義を有する。
【０３５３】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、各ＬがＨであり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５４】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＮＨであり、二つのＬが一緒になってＯを表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５５】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：ＣＨ２で表される基であり、二つのＬが一緒になって式：−Ｏ−で表される基を表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５６】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、各ＬがＨであり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がエーテルである、付随する定義を有する。
【０３５７】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、各ＬがＨであり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３が式：−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ７Ｈ１５で表される基である、付随する定義を有する。
【０３５８】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｘが式：ＣＨ２で表される基であり、二つのＬが一緒になって式：ＮＯＨで表される基を表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５９】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＣＨ２であり、ＬがＨ、ＯＨ又はＮＨ２であり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３６０】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤は、式７ａの化合物であってもよい。
式７ａ：
【化１０８】
2009505977.tif 000177
式中、各存在は、独立しており、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：ＮＲ´で表される基、式：ＣＨ２で表される基又は式：ＮＨＮＲ´で表される基であり、
Ｚが式：Ｏで表される基又は式：ＮＯＨで表される基であり、
Ｒ１が式：−ＣＨ２Ｆで表される基、式：−ＣＨＦ２で表される基、式：−ＣＦ３で表される基、式：−ＣＨ２Ｎ２で表される基、式：−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲで表される基、式：−ＯＲ´で表される基、式：−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´で表される基、式：−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´で表される基又は式：−ＣＨ＝ＣＨＲ´で表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000178
で表される基、
式：
2009505977.tif 000179
で表される基、
式：
2009505977.tif 000180
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000181
で表される基であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
式：
2009505977.tif 000182
で表される基が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０３６１】
式７ａの化合物は、ＲＰＥ６５の非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＲＰＥ６５に結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０３６２】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式中Ｚが式：Ｏで表される基である、式７ａの構造の化合物である可能性がある。
【０３６３】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤は、式７ｂの化合物である可能性がある。
式７ｂ：
【化１０９】
2009505977.tif 000183
式中、各存在は、独立しており、
Ｙが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：ＮＲ´で表される基、式：ＣＨ２＝Ｏで表される基、式：Ｃ＝Ｓで表される基、式：Ｃ＝ＮＲ´で表される基、式：ＣＨＯＲ´で表される基、式：ＣＨＮＲ´Ｒ´´で表される基、式：ＣＨＳＲ´で表される基又は式：ＣＨ２で表される基であり、
Ｒ１が式：Ｒ´で表される基、式：−ＯＲ´で表される基、式：−ＣＮで表される基又は式：（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ´で表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ´´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000184
で表される基、
式：
2009505977.tif 000185
で表される基、
式：
2009505977.tif 000186
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000187
で表される基であり、
ｍが１、２又は３であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
式：
2009505977.tif 000188
で表される基が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０３６４】
式７ｂの化合物は、ＲＰＥ６５の可逆的拮抗剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＲＰＥ６５に結合することができるからである。
【０３６５】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤は、式７ｃの化合物である可能性がある。
式７ｃ：
【化１１０】
2009505977.tif 000189
式中、各存在は、独立しており、
Ｘが式：−Ｏ−で表される基、式：−Ｓ−で表される基、式：ＮＲ´で表される基、式：ＣＨ２で表される基又は式：ＮＨＮＲ´で表される基であり、
Ｚが式：Ｏで表される基又は式：ＮＯＨで表される基であり、
Ｒ１が式：−ＣＨ２Ｆで表される基、式：−ＣＨＦ２で表される基、式：−ＣＦ３で表される基、式：−ＣＨ２Ｎ２で表される基、式：−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲで表される基、式：−ＯＲ´で表される基、式：−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´で表される基、式：−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´で表される基又は式：−ＣＨ＝ＣＨＲ´で表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000190
で表される基、
式：
2009505977.tif 000191
で表される基、
式：
2009505977.tif 000192
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000193
で表される基であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
【０３６６】
式７ｃの化合物は、ＲＰＥ６５の非可逆的拮抗剤と考えてもよい。なぜならば、それらは、共有結合的にＲＰＥ６５に結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０３６７】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５阻害剤が、式中Ｚが式：Ｏで表される基である、式７ｃの構造の化合物である可能性がある。
【０３６８】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤は、式７ｄの化合物である可能性がある。
式７ｄ：
【化１１１】
2009505977.tif 000194
式中、各存在は、独立しており、
Ｙが式：Ｃ＝Ｏで表される基、式：Ｃ＝Ｓで表される基、式：Ｃ＝ＮＲ´で表される基、式：ＣＨＯＨで表される基、式：ＣＨＯＲ´で表される基、式：ＮＨ２で表される基、式：ＮＨＲ´で表される基、式：ＮＲ´Ｒ´´で表される基、式：ＳＨで表される基、式：ＳＲ´で表される基又は式：ＣＨ２で表される基であり、
Ｒ１が式：Ｒ´で表される基、式：−ＯＲ´で表される基、式：−ＣＮで表される基又は式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ´で表される基であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ´´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒが
式：
2009505977.tif 000195
で表される基、
式：
2009505977.tif 000196
で表される基、
式：
2009505977.tif 000197
で表される基又は
式：
2009505977.tif 000198
で表される基であり、
ｍが１、２又は３であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
【０３６９】
短絡作用のための組成物
【０３７０】
視覚サイクルを短絡することは、１１−ｃｉｓ−レチナールが前記のＲＰＥを離れる前に、前記のＲＰＥ中での１１−ｃｉｓ−レチナールからａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールへの熱力学的に下り坂の異性化反応を触媒することにより成し遂げられうる。図３は、一つの意図された介在を描写している。非常に多種類の物質が、この用途に適切であるとして想像されている。大まかに言えば、適切な薬剤には、アニリン誘導体、すなわちアミン側鎖を有するベンゼン環が含まれる。
【０３７１】
短絡作用を有する分子は、最初にレチナールとシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基を形成することにより、作用する。１１−ｃｉｓ−レチナールとシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基が形成されると、異性化が起こる。これが、短絡作用である。
【０３７２】
短絡作用を有する化合物は、またレチナール類を捕える可能性がある。その結果、それらは、Ａ２Ｅ、その前駆体又はそのアナログを形成するのに利用されなくなる。前記の薬剤との間でａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールと共に、比較的安定なシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基が形成されることができると、前記の薬剤は、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールを捕捉し、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールがＡ２Ｅ及び同様な化合物に変換されるのを妨げる。前記の短絡作用を有する薬剤は、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールへの結合に関して、ホスファチジルエタノールアミンと競合する。ついで、前記の捕捉された化合物は、その後リソゾームにより、毒性のない代謝物に分解される可能性がある。短絡作用を有する薬剤は、一方又は両方の過程、即ち１１−ｃｉｓ−レチナールの短絡及び／又はａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールの捕捉で視覚サイクルを中断する可能性がある。（Ａ２Ｅは、リポフスチン類のうち最も良く特徴付けられた化合物である。ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールとアミン又はタンパク質との他の付加物がある可能性がある。これらの付加物の形成は、反応性のあるレチナールとアミンとの間でのシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基の形成から開始される。）
【０３７３】
芳香族アミン／ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールから形成されたシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基が、Ａ２Ｅ様の分子を形成するように変換されるということは予期されていない（なぜならば、それは最初に分解されるからである。）が、二級アミンである短絡作用を有する薬剤を使用することにより、これがより確実に防ぐことができる。これは、Ａ２Ｅ形成のメカニズムでは、一級アミン（二つの遊離した水素）を必要とされているからである。なぜならば、二つの新しいＮ−アルキル結合が形成され（一つは各ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナール分子と結合したもの）、そして、このことは、二級アミン又は三級アミンを使用した場合には起こりえないからである。）もし短絡作用を有する薬剤が二級アミンである場合、それはａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールの一分子のみと結合できるが、第二のａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールと結合できる残存する部位がない。それにより、図２に示すプロセスと類似したプロセスによるＡ２Ｅに対するアナログ化合物の形成を防ぐ。
【０３７４】
短絡作用を有する薬剤は、また長期にわたり作用する可能性があるので、それらの投与回数を少なくすることが出来る。いくらかのケースでは、投与は月１回必要とされていてもよい。他のケースでは、投与は週１回必要とされていてもよい。短絡作用を有する薬剤は、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールを捕捉することにより、眼に局所的に蓄えられているビタミンＡを、効果的に激減させる。一旦、貯蔵されているビタミンが、前記の薬剤により減らされると、視覚サイクルが損なわれ、そしてリポフスチンの生成が遅延させられる。この状態が、治療の目指すところである。ビタミンＡの蓄積が、眼の中で非常にゆっくりと補給されるので、一回の短絡作用を有する薬剤の投与で、長期にわたる効果を示す可能性がある。さらに、短絡作用を有する薬剤は、眼からゆっくりと排泄されうるので、それらは長期間にわたり結合に利用できる可能性がある。
【０３７５】
ある実施態様では、短絡作用を有する化合物は式ＶＩＩで表される構造を有する。
式ＶＩＩ：
【化１１２】
2009505977.tif 000199
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はカルボニルであり、
Ｌが疎水性基、又は何れかの二つの隣接するＬが一緒になって縮合芳香環又は縮合ヘテロ芳香環を形成してもよい（例えばナフタレン、アントラセン、インドール、キノリン等）。
【０３７６】
ある実施態様では、式中、各存在は、独立しており、
Ｌがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、エーテル又はポリシクリルである。
【０３７７】
ある実施態様では、Ｌが式ＶＩＩａを有する。
式ＶＩＩａ：
【化１１３】
2009505977.tif 000200
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ‘及びＸが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、チオアルキル又はアミノであり、かつ
ｍが１から６までの一つの整数である。
【０３７８】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬剤は、次の一般式ＶＩＩｂで表される可能性がある。
式ＶＩＩｂ：
【化１１４】
2009505977.tif 000201
ｍが１から８までの整数である。
【０３７９】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、次の一般式ＶＩＩｃで表される可能性がある。
式ＶＩＩｃ：
【化１１５】
2009505977.tif 000202
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ‘がアルキル又はエーテルである。
【０３８０】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｃで表される構造、及び式中Ｒが両方ともＨである付随する定義を有する。
【０３８１】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｃで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０３８２】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｃで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０３８３】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、次の一般式ＶＩＩｄで表される可能性がある。
式ＶＩＩｄ：
【化１１６】
2009505977.tif 000203
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ‘がアルキル又はエーテルである。
【０３８４】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｄで表される構造、及び式中Ｒが両方ともＨである付随する定義を有する。
【０３８５】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｄで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０３８６】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｄで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０３８７】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、次の一般式ＶＩＩｅで表される可能性がある。
式ＶＩＩｅ：
【化１１７】
2009505977.tif 000204
式中、各存在は、独立しており、
Ｘが水素又は式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ‘で表される基であり、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ‘がアルキルである。
【０３８８】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｅで表される構造、及び式中ＲがＨである付随する定義を有する。
【０３８９】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｅで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０３９０】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｅで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０３９１】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、次の一般式ＶＩＩｆで表される可能性がある。
式ＶＩＩｆ：
【化１１８】
2009505977.tif 000205
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ‘がアルキルである。
【０３９２】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｆで表される構造、及び式中ＲがＨである付随する定義を有する。
【０３９３】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｆで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０３９４】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式ＶＩＩｆで表される構造、及び式中Ｒがメチルである付随する定義を有する。
【０３９５】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、ジアミノフェノキシペンタンである。
【化１１９】
2009505977.tif 000206
【０３９６】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、フェネチジン（ｐｈｅｎｅｔｉｄｉｎｅ）である。
【化１２０】
2009505977.tif 000207
【０３９７】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）である。
【化１２１】
2009505977.tif 000208
【０３９８】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、４−ブチルアニリンである。
【化１２２】
2009505977.tif 000209
【０３９９】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、Ｎ−メチル−４−ブチルアニリンである。
【化１２３】
2009505977.tif 000210
【０４００】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、エチル＝３−アミノベンゾアートである。
【化１２４】
2009505977.tif 000211
【０４０１】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、エチル＝Ｎ−メチル−３−アミノベンゾアートである。
【化１２５】
2009505977.tif 000212
【０４０２】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、エチル＝２−アミノベンゾアートである。
【化１２６】
2009505977.tif 000213
【０４０３】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、エチル＝Ｎ−メチル−２−アミノベンゾアートである。
【化１２７】
2009505977.tif 000214
【０４０４】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、次の一般式ＶＩＩＩで表される可能性がある。
式ＶＩＩＩ：
【化１２８】
2009505977.tif 000215
ＶＩＩＩで表される化合物
式中、Ｒ´が水素、アルキル又はエーテル、又は何れかの二つの隣接するＬが一緒になって、縮合芳香族環又は縮合へテロ芳香族環（たとえば、ナフタレン、アントラセン等）を形成する。
【０４０５】
ある実施態様では、短絡作用を有する化合物が、次の一般式ＩＸで表されるす構造を有する。
式ＩＸ：
【化１２９】
2009505977.tif 000216

式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はカルボニルであり、かつ
Ａが任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【０４０６】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、次の一般式Ｘで表される可能性がある。
式Ｘ：
AC(=O)NHNH2
Ｘ
式Ｘ中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル、又はエーテルであり、かつ
Ａが任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【０４０７】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、次の一般式５で表される構造を有する可能性がある。
式５： 
【化１３０】
2009505977.tif 000217
式５中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はカルボニルであり、
Ｌが疎水性基であるか、又は何れかの二つの隣接するＬが一緒になって、縮合芳香環を形成し、かつ
ｎが０から５までの整数である。
【０４０８】
ある実施態様では、式中、各存在は、独立しており、Ｌがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、エーテル又はポリシクリルである。
ある実施態様では、Ｌが式５ａを有する。
【化１３１】
2009505977.tif 000218
式５ａ中、各存在は、独立しており、
Ｒ´及びＸがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、チオアルキル又はアミノであり、
ｍが０から６までの整数であり、かつ
ｐが０から５までの整数である。
【０４０９】
短絡作用を有する薬剤の選択された特定の例には、ジアミノフェノキシペンタン、フェネチジン及びトリカインが含まれる。
ジアミノフェノキシペンタン
【化１３２】
2009505977.tif 000219
フェネチジン
【化１３３】
2009505977.tif 000220
及びトリカイン
【化１３４】
2009505977.tif 000221
【０４１０】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬剤は、次の一般式５ｂで表される可能性がある。
【化１３５】
2009505977.tif 000222
式５ｂ中、ｎが１から８までの整数である。
【０４１１】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬剤は、次の一般式５ｃで表される可能性がある。
式５ｃ：
【化１３６】
2009505977.tif 000223
式５ｃ中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ‘がアルキル又はエーテルである。
【０４１２】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｃで表される構造、及び式中Ｒが両方ともＨである付随する定義を有する。
【０４１３】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｃで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０４１４】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｃで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０４１５】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬剤は、次の一般式５ｃ１で表される可能性がある。
式５ｃ１：
【化１３７】
2009505977.tif 000224
式５ｃ１中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ‘がアルキル又はエーテルである。
【０４１６】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｃ１で表される構造、及び式中Ｒが両方ともＨである付随する定義を有する。
【０４１７】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｃ１で表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０４１８】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｃ１で表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０４１９】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬剤は、次の一般式５ｄで表される可能性がある。
式５ｄ：
【化１３８】
2009505977.tif 000225
式５ｄ中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ‘がアルキルである。
【０４２０】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｄ１で表される構造、及び式中ＲがＨである付随する定義を有する。
【０４２１】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｄで表される構造、及び式中少なくとも一つのＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０４２２】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｄで表される構造、及び式中Ｒがメチルである付随する定義を有する。
【０４２３】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬剤は、次の一般式５ｄ１で表される可能性がある。
式５ｄ１：
【化１３９】
2009505977.tif 000226
式５ｄ１中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
【０４２４】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｄ１で表される構造、及び式中ＲがＨである付随する定義を有する。
【０４２５】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｄ１で表される構造、及び式中少なくとも一つのＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０４２６】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬剤が、式５ｄ１で表される構造、及び式中Ｒがメチルである付随する定義を有する。
【０４２７】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬剤は、次の一般式５ｅで表される可能性がある。
式５ｅ：
【化１４０】
2009505977.tif 000227
式５ｅ中、Ｒ´がアルキル又はエーテルである。
【０４２８】
リポフスシンの蓄積に関連する疾患を、眼へのビタミンＡの移入を妨げる物質又は薬剤により治療又は予防してもよい。典型的な物質はレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）によるビタミンＡの放出を妨げる物質である。それゆえ、物質はＲＢＰ阻害剤又はＲＢＰ遮断剤であってもよい。ＲＢＰはＣＲＢＰタンパク質であってもよい（Ong et al. (1994)Nutr. Rev. 52:524
and Cowan et al. (1993) J. Mol. Biol. 230:1225) or a serum RBP (Blomhoff et al.
(1990) Science 250:399 and Newcomer et al. (1984) EMBO J. 3, 1451）。阻害すべき好ましいＲＢＰはＣＲＢＰ−１である。例証となる実施態様において、前記のＲＢＰ遮断剤は、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、非レチニド  フェンレチニド類似体（ｎｏｎ−ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ  ａｎａｌｏｇ）又は非レチニド  フェンレチニド・イソプレノイド（ｎｏｎ−ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ  ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ）である。例証となる化合物は、式ＸＩで表される化学構造を有する。
式ＸＩ：
【化１４１】
2009505977.tif 000228
式ＸＩ中、それぞれの存在が独立し、
ｎが０乃至１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｚが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される基、又は式：−（ＣＨ２）ｐＲｂで表される基であり、
ｐが０乃至２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000229
で表される基が単結合、又はトランス二重結合である。
【０４２９】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ１が水素又はメチルである式ＸＩで表される化学構造を有する。
【０４３０】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｚがアリールである式ＸＩで表される化学構造を有する。
【０４３１】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒａが水素である式ＸＩで表される化学構造を有する。
【０４３２】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｚがアリールであり、Ｒａが水素である式ＸＩで表される化学構造を有する。
【０４３３】
もう一つの実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、式ＸＩａで表される化学構造を有する。
式ＸＩａ：
【化１４２】
2009505977.tif 000230
式ＸＩａ中、それぞれの存在が独立し、
ｎが０乃至１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル、又はスルホキシドであり、
Ｒａが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、かつ
式：
2009505977.tif 000231
で表される基が単結合、又はトランス二重結合である。
【０４３４】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ１が水素又はメチルである式ＸＩａで表される化学構造を有する。
【０４３５】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒａが水素である式ＸＩａで表される化学構造を有する。
【０４３６】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒａが水素である式ＸＩａで表される化学構造を有する。
【０４３７】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素である式ＸＩａで表される化学構造を有する。
【０４３８】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ５がヒドロキシルである式ＸＩａで表される化学構造を有する。
【０４３９】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素であり、Ｒ５がヒドロキシルである式ＸＩａで表される化学構造を有する。
【０４４０】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒａが水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素であり、Ｒ５がヒドロキシルである式ＸＩａで表される化学構造を有する。
【０４４１】
もう一つの実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
式ＸＩｂ：
【化１４３】
2009505977.tif 000232
式ＸＩｂ中、それぞれの存在が独立し、
ｎが０乃至５までであり、
Ｒ１が水素又はメチルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
式：
2009505977.tif 000233
で表される基、
式：
2009505977.tif 000234
で表される基、又は
式：
2009505977.tif 000235
で表される基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル、又はスルホキシドであり、
何れかの同一の炭素原子に結合する二つのＲ８及び当該炭素原子が式：Ｃ（＝Ｏ）で表される基を表してもよく、かつ、
Ｒａが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルである。
【０４４２】
もう一つの実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ１が水素又はメチルである式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４４３】
もう一つの実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒａが水素である式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４４４】
もう一つの実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ１が水素又はメチルであり、かつＲａが水素である式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４４５】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素である式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４４６】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ５がヒドロキシルである式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４４７】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素であり、かつＲ５がヒドロキシルである式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４４８】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒａが水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素であり、かつＲ５がヒドロキシルである式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４４９】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、ｎが１乃至３までである式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４５０】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ２が
式：
2009505977.tif 000236
で表される基である式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４５１】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ２が
式：
2009505977.tif 000237
で表される基である式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４５２】
さらなる実施態様ではＲＢＰ遮断剤が、Ｒ２が
式：
2009505977.tif 000238
で表される基である式ＸＩｂで表される化学構造を有する。
【０４５３】
ＲＢＰ阻害作用を有する化合物が、前記の類似体がフェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）でない、例えば前記の化合物群のような非レチノイド  レンレチニド類似体であってもよい。
【０４５４】
眼へのビタミンＡの放出もまた、前記のＲＢＰに存在すると報告されたホロＲＢＰ（ｈｏｌｏ−ＲＢＰ）の膜受容体を妨げることにより阻害されてもよい（Vogel et al. (1999) cited in Quadro et al. (1999) EMBO J. 18:4633）。あるいは、ＲＢＰとその受容体間の相互作用を阻害してもよい。
【０４５５】
さらなる他の実施態様では、レチニル−エステル  イソメラーゼの阻害剤（たとえば、１１−ｃｉｓ−レチニル  ブロモアセテート）及び／又は細胞性レチンアルデヒド結合タンパク質（ＣＲＡＬＢＰ）（例えば、ｃｉｓ−イソプレノイド類）及び／又は１１−ｃｉｓ−レチノール  デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、ピラゾール類）を使用してもよい。
【０４５６】
前記の化学構造式で表される化合物の薬学的に受容される付加塩及び複合体もまた含まれる。前記の化合物が一つ又はそれより多いキラル中心を有してもよい場合には、特記してないかぎり、ここで意図されている前記の化合物は、単一の立体異性体又は立体異性体のラセミ体の混合物であってもよい。それについてのプロドラッグ、類似体及び誘導体がさらに含まれる。
【０４５７】
いくらかの実施態様では、ここに開示した一つ又はそれより多い化合物の組合せを被験体に投与してもよい。二つ又はそれよりも多い短絡作用を有する化合物を組合せてもよい。いくらかの実施態様では、酵素阻害剤及び／又はＲＰＥ６５阻害剤を、短絡作用を有する化合物と組み合わせてもよい。酵素阻害剤及び／又は短絡作用を有する化合物もまた、たとえばフェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、すなわち非レチノイド  フェンレチニド類似体及び非レチノイド  イソプレノイドのような、眼にビタミンＡを放出するのを妨げる一つ又はそれより多い物質と組合せてもよい。たとえば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ又は式Ｘで表される化合物をまた投与されている被験体に式ＸＩで表される化合物を投与してもよい。異なるターゲット部位のタンパク質に作用する化合物の他の如何なる組合せをも使用してもよい。
【０４５８】
４−（レチンアミド）フェニル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチンアミド）フェニル−Ｃ−グルコシド、４−（レチンアミド）フェニル−Ｃ−キシロシド、４−（レチンアミド）ベンジル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチンアミド）ベンジル−Ｃ−グルコシド、４−（レチンアミド）ベンジル−Ｃ−キシロシドＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド−Ｏ−グルクロニドのＣ−グルコシド及びアリルアミド類似体、並びに例えば、引用によりここに援用されている、米国特許第５，５１６，７９２号、米国特許第５，６６３，３７７号、米国特許第５，５９９，９５３号、米国特許第５，５７４，１７７号、及びBhatnagar et al, Biochem. Pharmacol., 41:1471-7 (1991)に開示されているｌ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）レチンアミド及びｌ−（Ｄ−グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドのようなレチノイルβ−グルクロニド類似体が挙げられるがこれらに限定されるわけではない、からなる群から選ばれた化合物をも投与されている被験体に、ここで開示された化合物、例えば式ＸＩで表される化合物を投与してもよい。
たとえば国際公開パンフレットＷＯ２００６／０６３１２８号及び国際公開パンフレットＷＯ２００６／００７３１４号に開示されている化合物のような他のフェンレチニド誘導体を、いくらかの実施態様で使用することを意図してもよい。
たとえば式ＸＩで表される化合物のような本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい追加の化合物もまた国際公開パンフレットＷＯ２００６／０６３１２８号及び国際公開パンフレットＷＯ２００６／００７３１４号に開示されている。国際公開パンフレットＷＯ２００６／０６３１２８号及び国際公開パンフレットＷＯ２００６／００７３１４号の両者の全ての内容は、引用によりここに援用されている。
【特許文献３】米国特許第５，５１６，７９２号
【特許文献４】米国特許第５，６６３，３７７号
【特許文献５】米国特許第５，５９９，９５３号
【特許文献６】米国特許第５，５７４，１７７号
【特許文献７】国際公開パンフレットＷＯ２００６／０６３１２８号
【特許文献８】国際公開パンフレットＷＯ２００６／００７３１４号
【０４５９】
いくらかの実施態様では、引用によりここに援用されている米国特許第４，７４３，４００号に開示されている化合物が挙げられるビタミンＡ誘導体を投与されている被験体に、ここで開示された化合物、たとえば式ＸＩで表される化合物を投与してもよい。
これらのレチノイド類としては、例えばａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイル＝クロリド、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−４−（メトキシフェニル）レチンアミド（メトキシフェニルレチンアミド）、１３−ｃｉｓ−４−（ヒドロキシフェニル）レチンアミド及びａｌｌ−ｔｒａｎｓ−４−（エトキシフェニル）レチンアミドが挙げられる。引用によりここに援用されている米国特許第４，３１０，５４６号には、例えばＮ−（４−アセトキシフェニル）−ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナミド、Ｎ−（４−プロピオニルオキシフェニル）−ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナミド、及びＮ−（４−ブチリルオキシフェニル）−ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナミドのようなＮ−（４−アシルオキシフェニル）−ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナミドが開示されており、これら全ての化合物が、いくらかの実施態様での使用について意図されている。
例えばＮ−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）レチンアミド、Ｎ−エチルレチンアリニド（Ｎ−ｅｔｈｙｌｒｅｔｉｎａｒｎｉｄｅ）、１３−ｃｉｓ−Ｎ−エチルレチンアミド、Ｎ−ブチルレチンアミド、エトレチン（ｅｔｒｅｔｉｎ）（アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ））、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、又はトレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸）のような他のビタミンＡ又は代謝物が、いくらかの実施態様での使用について意図されている。ここに引用により援用されている、米国仮特許出願第６０／５８２，２９３号及び米国仮特許出願第６０／６０２，６７５号、並びにTurton et al., Int. J. Exp. Pathol., 73:551-63 (1992)を参照されたい。
【特許文献９】米国特許第４，７４３，４００号
【特許文献１０】米国特許第４，３１０，５４６号
【特許文献１１】米国仮特許出願第６０／５８２，２９３号
【特許文献１２】米国仮特許出願第６０／６０２，６７５号
【０４６０】
組合せ治療において、前記の化合物を、例えば一つの組成物の形態ように同時又は連続して投与してもよい。連続して投与する場合、二つの投与の間の時間は、１分間以上、１時間以上、１日以上又は１週間以上であってもよい。
【０４６１】
ここで開示した前記の化合物の１種以上による治療又は予防治療を、先行技術として知られている他の治療法と組み合わせても良い。たとえば、外科手術及び／又は補充物、及び／又は放射線の照射、及び／又は他の治療法と連携して、これらの化合物を使用してもよい。ＡＭＤのｗｅｔ  ｆｏｒｍの治療を、黄斑の中又は周辺で成長する新しい血管を除去又は破壊する治療と組み合わせてもよい。サーマルレーザーのようなレーザーをその目的のために使用してもよい。赤外レーザーが使用される経瞳孔温熱療法がもう一つの治療法である。もう一つの方法は、レーザー光に対する眼の中の血管の感受性を高める物質を、静脈注射により投与し、そして異常な血管を破壊するためにレーザー光を使用する光線力学療法である。光凝固療法もまた使用してもよい。
【０４６２】
たとえば（ビタミンＣ、ビタミンＥ、及びβ―カロテン）のような抗酸化剤の高投与量のような抗酸化剤の投与、並びに亜鉛及び銅の投与（補充療法）とも、治療法を組み合わせてもよい。前記の抗酸化剤の製剤は、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びβ−カロテンの組合せを含んでいてもよい。抗酸化剤及び亜鉛の日々の特定の量は、ビタミンＣ  ５００ｍｇ、ビタミンＥ  ４００国際単位、β―カロテン  １５ｍｇ、酸化亜鉛として８０ｍｇの亜鉛及び酸化銅として２ｍｇの銅であってもよい（加齢性眼疾患（ＡＲＥＤ）研究で使用される）。多数の新しい薬剤は、光受容体細胞の死や網膜変性症の予防や進行の遅延をすることが期待されている。これらの新しい薬剤としては、ＰＫＣ４１２（体内で新しい血管の成長、すなわち新脈管形成を促進する化学物質を遮断する。）、グリア細胞由来神経栄養因子（げっ歯類モデルにおいて変性を遅延させる生き残り要因）、及びジアタゼム（ｄｉａｔａｚｅｍ）（β−ＰＤＥと呼称される希有レチナール遺伝子欠損（ｒａｒｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｇｅｎｅ  ｄｅｆｅｃｔ）を発現するカルシウム−チャンネルブロッカー）が挙げられる。
【０４６３】
ここに開示された黄斑変性症の治療を放射線療法と組み合わせる場合、前記の治療において放射線の照射の好ましい形態としては、陽子ビーム、ストロンチウム−９０、パラジウム−１０３、放射線外科、及びＥＢＲＴ（外部放射線治療法）が挙げられる。ｗｅｔ型黄斑変性症のための放射線療法は、血管を破壊し、そして新生血管形成を妨げるために使用される。新たに形成された血管を構成する細胞、瘢痕を促進する炎症細胞、及び繊維組織を作り出すことを助長する細胞を殺すか又は影響することにより瘢痕を妨げるか又は縮小するための外科手術後に、放射線療法は有益である。
【０４６４】
前記の二つの治療法を同時又は連続して施療してもよい。たとえば、外科手術法を最初に施療され、ついでここに開示された一つ又はそれより多い化合物を投与してもよい。あるいは、ここに開示された一つ又はそれより多い化合物を投与した後、外科手術法を施術してもよい。外科手術法のような前記の第二の治療法もまた、ここに開示された一つ又はそれより多い化合物の投与に先行してもよいし、又は続けてもよい。
【０４６５】
前記の他の治療法が、数分間から数日又は数週間の間隔で前記の治療剤による治療法に、先行してもよいし、又は続けてもよい。前記の他の黄斑又は網膜の変性症の治療法及び前記の治療薬による治療法を一緒に施す実施態様において、人は、意味のある時間が各々の放出の時間の間において終了しないことを避けることを好むかもしれない。前記の例において、人は各々の約１２−２４時間以内に、より好ましくは各々の約６−１２時間以内に、最も好ましくはたった約１２時間遅らせて、両方の様式を患者に投与するようであることが配慮されている。しかしながら、幾らかの状況では、個々の施療の間で数日間（２、３、４、５、６又は７日間）から数週間（１、２、３、４、５、６、７又は８週間）が経過するように際立って治療のための時間を延ばすことが望ましいかもしれない。
【０４６６】
盲目又は視覚の減少を妨げるためには、前記の他の黄斑又は網膜の変性症の何れかの治療法及び前記の治療薬による治療法の一つ以上の施療が必要とされるであろうということもまた考えられる。前記の他の黄斑又は網膜の変性症の治療法が「Ａ」であり、前記の治療薬による治療法が「Ｂ」であり、以下にその例を示すように様々な組合せが採用されてもよい。
Ａ／Ｂ／Ａ
Ｂ／Ａ／Ｂ
Ｂ／Ｂ／Ａ
Ａ／Ａ／Ｂ
Ｂ／Ａ／Ａ
Ａ／Ｂ／Ｂ
Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ
Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ
Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ
Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ
Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ
Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ
Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ
Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ
Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ
Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ
Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ
Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ
Ａ／Ａ／Ｂ／Ａ
Ａ／Ｂ／Ｂ／Ｂ
Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ
Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ
【０４６７】
本方法に従って使用するための薬学的組成物は、一つ又はそれより多い生理学的に受容される担体又は賦形剤を使用する従来の方法で製剤化されてもよい。それゆえ、活性化する化合物類、その生理学的に受容される塩類及び溶媒和物類を、例えば注射、吸入若しくは吹入（口又は鼻の何れかから）、又は経口投与、経口腔粘膜投与、非経口投与若しくは経直腸投与による投与のために製剤化してもよい。一つの実施態様では、前記の化合物は、目標とする細胞、例えば病気に犯された細胞が存在する部位、即ち目又は網膜のような部位に局所的に投与される。
【０４６８】
化合物は、たとえば全身的、局所性又は限局性の投与ような、多種の投与の用量、のために製剤化することができる。技術及び製剤は、一般的にはRemmington’s Pharmaceutical Sciences,
Meade Publishing Co., Easton, PAに見出されるかもしれない。
全身的投与のためには、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射及び皮下注射が含まれる、注射が好ましい。注射のためには、前記の化合物を、液体溶液状態で、好ましくは生理学的に相溶性の緩衝液、例えばハンク（Ｈａｎｋ）液又はリンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ）液の状態で製剤化することができる。さらに、前記の化合物は、固形物形態で製剤化されてもよく、使用の直前に再溶解又は懸濁させてもよい。凍結乾燥形態もまた含まれる。
【０４６９】
経口投与のためには、前記の薬学組成物は、たとえば、薬学的に受容できる賦形剤を用いて、従来の方法により調製される、錠剤、口内錠又はカプセルのような形態を取ることが可能である。ここにおける薬学的に受容できる賦形剤としては、結合剤（たとえば、プレゲラチナイズド・メイズ・スターチ（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ  ｍａｉｚｅ  ｓｔａｒｃｈ）、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（たとえば、ラクトース、微晶質のセルロース、リン酸水素カルシウム）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプン又はグリコールデンプンナトリウム）又は湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。前記の錠剤は、当該技術分野で公知の方法によりコーティングされる可能性がある。経口投与のための液体の調合剤は、例えば溶液、シロップ、懸濁剤又は、使用前に水若しくはその他の適当なビヒクルにより構成される乾燥された製品というような剤形をとる可能性がある。
【０４７０】
前記の液体調合物を、薬学的に受容されうる添加剤を使用して従来の製法で調製してもよい。前記の薬学的に受容されうる添加剤としては、懸濁剤（たとえば、ソルビトール・シロップ、セルロース誘導体又は水素添加された食用脂類）、乳化剤（たとえば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性ビヒクル（たとえば、アチオンド油（ａｔｉｏｎｄ  ｏｉｌ）、油性エステル、エチルアルコール又は分画植物油）及び保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）が挙げられる。前記の調合物には、緩衝塩、矯臭剤、着色剤及び甘味剤も適宜含めてもよい。経口投与のための調合物は、活性化合物の徐放性を与えるために適当に製剤化してもよい。
【０４７１】
吸入による投与のために、前記の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適当なガスのような、適当なプロペラントと共に加圧された容器又はネブライザーから、エアゾールスプレーの形で便利よく放出することができる。加圧されたエアゾールの場合、薬用量の単位を、計量された量を放出するためのバルブを備えることにより決定してもよい。吸入投与又は吹入投与に使用される、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、前記の化合物及びラクトース又はデンプンのような、適当な粉末ベースの含む混合粉末を含むように製剤化してもよい。
【０４７２】
前記の化合物を、例えばボーラス注射又は点滴静注のような注射による非経口投与のために製剤化してもよい。注射用の製剤を、追加された保存剤と共に、例えばアンプル又は繰り返し投与用容器のような、単位剤形で提供してもよい。前記の組成物は、例えば懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤のような剤形を取る可能性があり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含んでいてもよい。あるいは、前記の活性成分は、例えば滅菌パイロジェン・フリーの水のような適当なビヒクルで、使用前に構成されるための粉末形態であってもよい。
【０４７３】
前記の化合物は、また、例えばココアバター又は他のグリセリド類のような、従来の座剤基剤を含む、例えば座剤又は保持浣腸のような直腸組成物に製剤化されてもよい。
【０４７４】
前記の製剤に加えて、前記の化合物は、またデポ剤として製剤化されてもよい。前記の長期間作用する製剤は、移植（たとえば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与されてもよい。それゆえ、例えば前記の化合物は、適当な高分子又は疎水性材料（たとえば、受容されるオイル中の乳化剤）又はイオン交換樹脂、又は例えば乏しい溶解性の塩のような乏しい溶解性の誘導体により製剤化されてもよい。
【０４７５】
薬学的組成物（化粧品を含む）は、例えば０．００１から１０重量％まで又は０．１％から５重量％までのような、約０．００００１から１００重量％までの、ここに記載した一つ又はそれ以上の化合物を含んでもよい。
【０４７６】
一つの実施態様では、ここに記載した化合物は、一般的に局所薬剤投与に適している局所投与用キャリヤーを含み、そしてこの技術分野で公知の如何なる前記の材料を含んでいる局所投与製剤に取り込まれてもよい。局所投与製剤用のキャリヤーは、たとえば軟膏、ローション剤、クリーム剤、マイクロエマルジョン、ゲル剤、オイル又は溶液等の望まれた剤形の組成物を供給するために選ばれる可能性がある、そして天然又は合成の何れかの成分を含むことができる。前記の選ばれたキャリヤーは、前記の活性成分又は局所投与製剤の他の成分に悪影響を与えないことが好ましい。ここで使用するために適当な局所投与製剤の例としては、水、アルコール類及び毒性のない有機溶媒類、グリセリン、鉱油、シリコン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸類、植物油類、パラベン類及びろう等が挙げられる。
【０４７７】
製剤は、無色、無臭の、軟膏、ローション剤、クリーム剤、ミクロエマルジョン剤及びゲル剤であってもよい。
【０４７８】
化合物は、典型的には石油又は他の石油誘導体をベースとする、一般的に半固体の調合物である軟膏に取り込まれてもよい。当業者が十分に認識しているように、使用される特定の軟膏基剤は、最適な薬剤の放出を与え、かつ、好ましくは、たとえば皮膚を軟化する等の他の望ましい性質を与えるものであろう。他のキャリヤー又はビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性であり、安定であり、刺激性がなく、及び感作性がないことであるべきである。前記のセクションで引用したレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の著作で説明されているように、軟膏基剤は、油脂性基剤、乳化性基剤、乳剤性基剤及び水溶性基剤の４クラスに分類される可能性がある。油脂性軟膏基剤には、たとえば植物油、動物から得られる脂肪及び石油から得られる半個体の炭化水素が含まれる。吸収性軟膏基剤としても知られている乳化性軟膏基剤は、殆ど水を含まないか又は無水であり、前記の乳化性基剤としては、たとえばハイドロキシステアリン硫酸塩、無水ラノリン及び親水性ワセリンが挙げられる。
乳剤性軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンか、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンかのいずれかであり、前記の乳剤性軟膏基剤としては、たとえばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン及びステアリン酸が挙げられる。典型的な水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコール類から調製される。さらなる情報には、再び、前記のレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の著作を参照しなければならないかもしれない。
【０４７９】
化合物類は、一般に摩擦することなく皮膚表面に適用するための調合物であり、そして一般的に、活性薬剤を含む固体粒子が水又はアルコール基剤中に存在している液体又は半液体の調合物である、ローションに取り込まれる可能性がある。ローションは、通常固体の懸濁液であり、そして水中油型の液体油性エマルジョンを含んでもよい。ローションは、大きな身体の部位を治療するために好ましい製剤である。なぜならば、より流動性のある組成物を適用することの容易さのためである。一般にローション中の不溶物は、細かく粉砕されているべきであることが、一般に必要である。ローション類は、典型的にはたとえばメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム等の、皮膚と接触して前記の活性物質を特定の場所に集中し、かつ保持するために有用な化合物のみならず、一般的により良く分散させる懸濁剤を含むであろう。現行の方法と連携して使用するための典型的なローション製剤には、たとえばアクワホール（ＡｑｕａｐｈｏｒＲＴＭ）という商標名でバイヤースドルフ・インク．（Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ，  Ｉｎｃ．）（ノーウォーク・コン．（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．））より得られる可能性がある親水性のワセリンと混合されているプロピレングリコールが含まれる。
【０４８０】
化合物類は、一般に粘性の高い液体又は半固体であり、水中油型又は油中水型かのいずれかであるクリームに取り込まれる可能性がある。クリーム基剤は、水可洗性であり、油層、乳化剤層及び水性層を含む。前記の油層は、一般に、ワセリン、及びたとえばセチルアルコール又はステアリルアルコールような脂肪アルコールを含み、前記の水性層は、必ずしも必要ではないが、通常、量的に前記の油層よりも多く、一般的に保湿剤を含む。前記のレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の著作に説明されているように、クリーム製剤に使用される、前記の乳化剤は、一般に非イオン、陰イオン、陽イオン又は両性の界面活性剤である。
【０４８１】
混合物は、一般に熱力学的に安定であり、たとえば油と水のような二つの混ざらない液体の等方的に澄んだ分散であり、界面活性剤分子の界面膜により安定化されているミクロエマルジョンに取り込まれる可能性がある（エンサイクロペディア・オブ・ファーマシュティカル・テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）：マーセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ），１９９２），９巻）。ミクロエマルジョンの調製のためには、界面活性剤（乳化剤）、協同界面活性剤（乳化剤）、油層及び水層が必要である。適当な界面活性剤としては、たとえば、典型的にクリームの調製に使用される乳化剤のような乳剤の調製に有用な、如何なる界面活性剤が挙げられる。前記の協同界面活性剤（又は協同乳化剤）は、一般的にポりグリセロール誘導体、グリセロール誘導体及び脂肪アルコールからなる群から選ばれる。好ましい乳化剤／協同乳化剤の組み合わせは、必ずしも必要ではないが、一般にモノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレングリコール、パルミトステアリン酸エチレングライコール、カプリリック（ｃａｐｒｉｌｉｃ）、カプリン酸トリグリセライド及びオレオイルマクロゴールグリセライド類（ｏｌｅｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）からなる群から選ばれる。前記の水層には、水だけでなく典型的には緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量のポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００）及び／又はグリセロール等が含まれ、一方、油層には、一般的に、たとえば脂肪酸エステル、調製植物油、シリコン油類、モノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物、並びにＰＥＧのモノ−及びジ−エステル（オレオイルマクロゴールグリセライド（ｏｌｅｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ））等が含まれる。
【０４８２】
化合物は、一般的に、小さい無機の粒子から構成される懸濁液（二層システム）か、キャリヤー液体を通じて実質的に均一に分配される大きな有機分子から構成される懸濁液（単層ゲル）かのいずれかからなる半固体システムであるゲル製剤に取り込まれてもよい。単層ゲルは、たとえば前記の活性物質、キャリヤー液体、及びたとえばトラガント（２から５％）、アルギン酸ナトリウム（２から１０％）、ゼラチン（２から１５％）、メチルセルロース（３から５％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２から５％）、カーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（０．３から５％）又はポリビニルアルコール（１０から２０％）のような適当なゲル化剤を一緒に合わせ、そして特徴的な半固体が生成されるまで混合することにより調製することができる。他の適当なゲル化剤としては、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロース及びゼラチンが挙げられる。ゲル類には、通例、水性キャリヤー液体を使用するが、なおその上、アルコール類及び油類を、前記のキャリヤー液体として使用することができる。
【０４８３】
当業者に知られた、様々な添加物を、たとえば局所投与用製剤などの製剤に添加してもよい。添加物の例としては、可溶化剤、皮膚透過促進剤、不透明化剤、保存剤（たとえば抗酸化剤）、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤（特に非イオン及び両性界面活性剤）、乳化剤、皮膚緩和薬、濃稠化剤、安定化剤、保湿剤、着色剤及び芳香剤等が挙げられるが、これに限定されるものではない。乳化剤、皮膚緩和薬及び保存剤に加えて、可溶化剤及び／又は皮膚透過促進剤を添加することは、特に好ましい。最適な局所投与製剤は、その製剤の残りの成分を構成する前記の活性成分、キャリヤー（たとえば、水）とともに、およそ２重量％から６０重量％、好ましくは２重量％から５０重量％の可溶化剤及び／又は皮膚透過促進剤、２重量％から５０重量％、好ましくは２重量％から２０重量％の乳化剤、２重量％から２０重量％の皮膚緩和薬及び０．０１重量％から０．２重量％の保存剤を含む。
【０４８４】
皮膚透過促進剤は、損傷を受けていない皮膚の適当なサイズの部位を通り抜けるために、活性物質の治療レベルの透過を促進するのを助力する。適当な促進剤は、当該技術分野で公知であり、適当な促進剤としては、たとえばメタノール、エタノール及び２−プロパノール等の低級アルカノール類、ジメチルスルホキサシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）及びテトラデシルメチルスルホキシドのようなアルキルメチルスルホキシド類、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−（−ヒドロキシエチル）ピロリドンのようなピロリドン類、尿素、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカンジオール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びテトラヒドロフルフリルアルコール、及び特に１−ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン（ホイットビー・リサーチ・インコーポレーテッド（Ｗｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、リッチモンド・ブイエー（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  Ｖａ）からＡｚｏｎｅＲＴＭという商標名で供給されるラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ））である１−置換アザシクロヘプタン−２−オン類が挙げられる。
可溶化剤の例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（商業的にＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＲＴＭという商標名で利用できるエトキシジグリコール）ジエチレングリコールモノエチルエーテルオレート（商業的にＳｏｆｔｃｕｔｏｌＲＴＭという商標名で利用できる）のような親水性エーテル類、ポリオキシ３５ヒマシ油（ｐｏｌｙｏｘｙ  ３５  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、ポリオキシ４０硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｏｘｙ  ４０  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）等のようなポリエチレンヒマシ油誘導体類、ポリエチレングリコール、特にＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００のような低分子量ポリエチレングリコール類、ＰＥＧ−８カプリリック／カプリックグリセライド（ＰＥＧ−８  ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）（商業的にＬａｂｒａｓｏｌＲＴＭという商標名で利用できる）のようなポリエチレングリコール誘導体類、ＤＭＳＯのようなアルキルメチルスルホキシド類、２−ピロリドン及びＮ−メチル−２−ピロリドンのようなピロリドン類、及びＤＭＡが挙げられるが、これに限定されるものではない。多くの可溶化剤は、また吸収促進剤としても作用することができる。一つの可溶化剤を製剤に取り込まれる可能性があり、又は可溶化剤の混合物を取り込まれる可能性がある。
【０４８５】
適当な乳化剤及び協同乳化剤には、ミクロエマルジョン製剤に関して記載された乳化剤及び協同乳化剤が、制限なく含まれる。皮膚緩和薬としては、たとえばプロピレングリコール、グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル及びポリプロピレングリコール−２（ＰＰＧ−２）ミリスチルエーテルプロピオアート等が挙げられる。
【０４８６】
他の活性薬剤もまた製剤中に含められる可能性がある。前記の他の活性薬剤としては、たとえば、他の抗炎症剤類、鎮痛剤類、抗菌剤類、抗真菌剤類、抗生物質類、ビタミン類、抗酸化剤類、並びに通例、日焼け止め製剤に含まれ、たとえば、アントラニル酸類、ベンゾフェノン類（特にベンゾフェノン−３）、カンフル誘導体類、ケイ皮酸類（たとえば、メトキシケイ皮酸オクチル）、ジベンゾイルメタン類（たとえば、ブチル  メトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）及びそれらの誘導体、及びサリチル酸類（たとえば、サリチル酸オクチル）が含まれるが、これらには限定されない日焼け止め薬類が挙げられる。
【０４８７】
ある局所投与用製剤では、前記の活性薬剤の含有量が、製剤あたりおよそ０．２５重量％から７５重量％、好ましくは製剤あたりおよそ０．２５重量％から３０重量％、さらに好ましくは製剤あたりおよそ０．５重量％から１５重量％、もっとも好ましくは製剤あたり１．０重量％から１０重量％である。
【０４８８】
局部皮膚治療組成物は、その粘度及び消費者による想定された使用に合わせるために適当な容器に詰めることができる。たとえば、ローション又はクリームは、瓶又は回転するボールが付いている塗布用具、噴射剤により駆動されるエアゾール装置、又は指による操作に適したポンプが嵌め込まれた容器に入れることができる。組成物がクリームである場合、チューブ又は蓋付の広口瓶のような変形しない瓶又は中身を絞り出すことができる容器に単に貯蔵できる。前記の組成物は、また米国特許第５，０６３，５０７号公報に開示されたカプセルのようなカプセルに入られる可能性がある。
したがって、ここに定義されたように、化粧用として受容される組成物が入っている密閉された容器もまた提供される。
【特許文献１１】米国特許第５，０６３，５０７号公報
【０４８９】
代わりの実施態様では、前記の製剤が前記のように混合物を含むミクロエマルジョンを含む活性化する成分を含む可能性があり、しかし経口又は非経口投与に特に適した、代わりの薬学的に受容されるキャリヤー、ビークル、添加剤などを含むことができる薬学的製剤が、経口又は非経口投与のために提供される。あるいは、活性化する化合物を含むミクロエマルジョンが、変更することなく、前記のように実質的に経口又は非経口で投与される可能性がある。
【０４９０】
たとえば、ここに記載した化合物により生体外（ex vivo）で処理された細胞を、たとえばシクロスポリンＡのような免疫抑制剤の投与を伴う可能性がある、移植片を患者に投与するための方法に従い、投与することができる。薬の製剤に一般的な法則のために、読者は、セル・セラピー・ステム・セル・トランスプランテーション、ジーン・セラピー・アンド・セルラー・イムノセラピー（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ：  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）、ジー．モリスチン及びダブリュー．シェリダン編（ｂｙ  Ｇ．  Ｍｏｒｓｔｙｎ  ＆  Ｗ．  Ｓｈｅｒｉｄａｎ  ｅｄｓ）、ケンブリッジ・ユニバーシティ・プレス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）１９９６、及びヘマトポイーティック・セル・セラピー（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、イー．ディー．ボール（Ｅ．  Ｄ．  Ｂａｌｌ）、ジェイ．リスター（Ｊ．  Ｌｉｓｔｅｒ）及びピー．ロー（Ｐ．  Ｌａｗ）著、チャーチル・リビングストーン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、２０００を参照する。
【０４９１】
たとえば、治療用及び／又診断ためのキットのようなキットもここに提供される。キットには、ここに開示された化合物を一種以上、及び任意で、前記の化合物と組織又は細胞を接触させるための装置を含む可能性がある。装置には、針、注射器、ステント、再懸濁液、及び化合物を被験体に導入するための他の装置を含む。
【０４９２】
前記の実施態様の何れにおいても、１，５−ビス（ｐ−アミノフェノキシ）ペンタンが特異的に除かれる可能性がある。
【０４９３】
前記の実施態様の何れにおいても、１１−ｃｉｓ−レチノールが特異的に除かれる可能性がある。
【０４９４】
前記の実施態様の何れにおいても、１１−ｃｉｓ−レチナール  パルミテートが特異的に除かれる可能性がある。
【０４９５】
前記の実施態様の何れにおいても、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標））を特異的に除かれる可能性がある。
【０４９６】
前記の実施態様の何れにおいても、２−ブロモパルミチン酸が特異的に除かれる可能性がある。
【０４９７】
前記の実施態様の何れにおいても、３−アミノ安息香酸エチル  メタンスルホン酸塩が特異的に除かれる可能性がある。
【０４９８】
前記の実施態様の何れにおいても、アセトアミノフェンが特異的に除かれる可能性がある。
【０４９９】
前記の実施態様の何れにおいても、アダマンチルアミンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５００】
前記の実施態様の何れにおいても、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチンアルデヒドが特異的に除かれる可能性がある。
【０５０１】
前記の実施態様の何れにおいても、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸が特異的に除かれる可能性がある。
【０５０２】
前記の実施態様の何れにおいても、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール（ビタミンＡ）が特異的に除かれる可能性がある。
【０５０３】
前記の実施態様の何れにおいても、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニル  パルミテートが特異的に除かれる可能性がある。
【０５０４】
前記の実施態様の何れにおいても、アニリンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５０５】
前記の実施態様の何れにおいても、シクロヘキシルアミンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５０６】
前記の実施態様の何れにおいても、ダプソン（ｄａｐｓｏｎ）が特異的に除かれる可能性がある。
【０５０７】
前記の実施態様の何れにおいても、ジアミノフェノキシペンタンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５０８】
前記の実施態様の何れにおいても、ｍ−アミノ安息香酸エチルが特異的に除かれる可能性がある。
【０５０９】
前記の実施態様の何れにおいても、ｍ−アミノ安息香酸が特異的に除かれる可能性がある。
【０５１０】
前記の実施態様の何れにおいても、ｍ−フェネチジンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５１１】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）が特異的に除かれる可能性がある。
【０５１２】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５１３】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェネチジンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５１４】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ−メチルアニリンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５１５】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ−メチル−ｐ−フェネチジンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５１６】
前記の実施態様の何れにおいても、ｏ−フェネチジンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５１７】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−（ｎ−ヘキシルオキシ）アニリンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５１８】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−（ｎ−ヘキシルオキシ）ベンズアミドが特異的に除かれる可能性がある。
【０５１９】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−（ｎ−ヘキシルオキシ）ベンゾヒドラジドが特異的に除かれる可能性がある。
【０５２０】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−アニシジンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５２１】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−エチルアニリンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５２２】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−エトキシベンジルアミンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５２３】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−エトキシフェノールが特異的に除かれる可能性がある
【０５２４】
前記の実施態様の何れにおいても、フェネチジンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５２５】
前記の実施態様の何れにおいても、ピペリジンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５２６】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−ｎ−ブトキシアニリンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５２７】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−ｎ−ブチルアニリンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５２８】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−ｎ−ドデシルアニリンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５２９】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−ニトロアニリンが特異的に除かれる可能性がある。
【０５３０】
前記の実施態様の何れにおいても、スルファベンズアミドが特異的に除かれる可能性がある。
【０５３１】
前記の実施態様の何れにおいても、スルファモキサゾール（ｓｕｌｆａｍｏｘａｏｌｅ）が特異的に除かれる可能性がある。
【０５３２】
前記の実施態様の何れにおいても、スルファニルアミドが特異的に除かれる可能性がある。
【０５３３】
前記の実施態様の何れにおいても、トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）が特異的に除かれる可能性がある。
【０５３４】
さらに、ここに取り込まれている引用文献に例証されている如何なる化合物もまた特異的に、前記の如何なる実施態様から除かれる可能性がある。
【０５３５】
４．方法
眼科疾患を治療又は予防するための方法がここに開示されている。典型的な方法は、ここに開示した、たとえば薬学的組成物のような治療的に有効量の組成物を、その必要がある被験体に投与することを含む。その必要性がある被験体は、眼科疾患が発症するか又は発症する可能性があることを知っている被験体である可能性がある。
【０５３６】
以上で論じたように、開示された組成物は、黄斑変性症を治療又は予防するために被験体に投与する可能性がある。網膜に有毒な化合物、たとえばリポフスシンが前記のＲＰＥに蓄積することを症状とする他の疾患、障害又は病気（例えば、リポフスシンに起因する網膜症）は、同様に治療される可能性がある。
【０５３７】
ここに開示した前記の方法は、例えば加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）のような前記の黄斑の遺伝性又は変性の疾患のような、リポフスシンの蓄積と関連する黄斑又は網膜の変性症のあらゆる病態の治療又は予防に使用されるかもしれない。加齢性黄斑変性症にはｄｒｙ型（萎縮性）黄斑変性症及びｗｅｔ型（新性血管血管形成性又は滲出性）黄斑変性症の２種類がある。
【０５３８】
前記で論じたように、黄斑変性症（網膜変性症とも称される）は、前記の網膜の中央部分である前記の黄斑の変性を含む眼疾患である。黄斑変性症のおよそ８５％乃至９０％は、ｄｒｙ型（萎縮性又は非新性血管血管形成性）である。
【０５３９】
ｄｒｙ型黄斑変性症において、前記の網膜の劣化は、前記の黄斑の下部にあるドルーゼンとして知られている小さな黄色の沈着物の形成と関連している。この現象は黄斑の低粘稠化及び乾燥を引き起こす。前記のドルーゼンにより引き起こされた前記の網膜の低粘稠化の位置及び量は、視野中央部の視覚喪失の量と直接的に相関する。ドルーゼンを覆う前記の網膜及び光受容体細胞の着色された層の変性が萎縮性となり、そして中央部の視野の緩慢さを引き起こす。この現象は１０年又はそれよりも長きにわたりしばしば起こる。視覚の喪失は強い地理的な萎縮を有する被験体では非常に急速に起こりうる。前記の被験体は、ここで開示したように治療されてもよい。
【０５４０】
加齢性黄斑変性症ために視覚を喪失している殆どの人々は、ｗｅｔ型黄斑変性症に罹っている。ｗｅｔ型（新生血管形成性）黄斑変性症では、網膜下新生血管形成として知られている、前記の眼の脈絡膜の層からの異常な血管が前記の網膜及び黄斑の下で成長する。これの血管は黄斑の下部で、線維組織と共に増殖し、そして出血し、そして液体を漏出する傾向があり、そして前記の斑紋に前記の中央の視野を膨らませたり、揺すったり及び歪めたりすることを引き起こす。漏出液又は出血が網膜の下又は中に蓄積するにつれて、急性の視覚の喪失が発生する。前記の外側の網膜が萎縮したり、又は線維組織に置き換わったりするにつれて、永久的な視覚の喪失が発生する。
【０５４１】
シュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）（ＳＴＧＤ）病は、子供時代の間に始まる黄斑変性症の退縮形態である。ＳＴＧＤは、臨床的には進行性視野中央の視覚の喪失、及び黄斑を覆う前記の網膜色素上皮（ＲＰＥ）の進行性萎縮により特徴付けられる。ＲｍＰのためのヒトＡＢＣＲ遺伝子における突然変異がＳＴＧＤの原因である。前記の疾患の経過の初期では、患者は暗順応に時間が掛かるという症状以外、正常な杆状体機能を示す。組織学的には、ＳＴＧＤは、おそらく剥げ落ちた遠位の外側のセグメントのファゴサイトーシス後に弱まった消化から生じる、ＲＰＥ細胞中のリポフスチン色素顆粒の沈着と関連している。次に、前記の疾患の末期に発生する光受容体細胞の変性を伴って、前記のＲＰＥの変性が起こる。この病理学の臨床像から、ＳＴＧＤは本質的に前記のＲＰＥの欠陥であるという結論が導き出された。しかしながら、初期のＲＰＥの変性及び光受容体の維持というパターンは、Ｒｍｐが専ら外側のセグメントに存在し、そしてＲＰＥ細胞では発現していないという観察と一致していなければならない。
【０５４２】
幾らかのＡＭＤは、例えばＡＢＣＡ４、ＥＬＯＶＬ４、ＰＲＯＭＬ１、ＶＭＤ２、Ｐｅｒｉｐｈｅｒｉｎ／ＲＤＳ、ＥＦＥＭＰ１、ＴＩＭＰ３、及びＸＬＲＳ１のような遺伝子における突然変異により引き起こされる。
ＡＢＣ４Ａ遺伝子の一つの突然変異はＧ１９６１Ｅである。
網膜ジストロフィーとしては、また以下の疾患が挙げられる。
遺伝子座１ｐ２１−ｐ２２（ＳＴＧＤ１）の突然変異により特徴付けられる常染色体劣性遺伝病であるシュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病／黄色斑眼底群（ＯＭＩＭ２４８２００）；
遺伝子座６ｑ１４（ＳＴＧＤ３）の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病であるシュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病様黄斑ジストロフィー（ＯＭＩＭ６００１１０）；
遺伝子座４ｐ（ＳＴＧＤ４）の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病であるシュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病様黄斑ジストロフィー（ＯＭＩＭ６０３７８６）；
遺伝子座４ｐ（ＭＣＤＲ２）の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病である常染色体優性ｂｕｌｌｌ’ｓ  ｅｙｅ黄斑ジストロフィー（ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  “ｂｕｌｌｌ’ｓ  ｅｙｅ”  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）；
遺伝子座１１ｑ１３の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病であるＢｅｓｔｍａｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（ＯＭＩＭ  １５３７００）；
遺伝子座６ｐ２１．２−ｃｅｎの突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病である成人卵黄様ジストロフィー（ＯＭＩＭ  １７９６０５）；
遺伝子座６ｐ２１．２−ｃｅｎの突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病であるパターンジストロフィー（ｐａｔｔｅｒｎ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（ＯＭＩＭ  １６９１５０）；
遺伝子座２ｐ１６の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病であるＤｏｙｎｅ  ｈｏｎｅｙｃｏｍｂ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  （ＯＭＩＭ  １２６６００）；
遺伝子座６ｑ１４−ｑ１６．２（ＭＣＤＲ１）の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病であるノースカロライナ黄斑ジストロフィー（Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（ＯＭＩＭ  １３６５５０）；
遺伝子座５ｐ１５．３３−ｐ１３．１（ＭＣＤＲ３）の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病である、ＭＣＤＲ１に類似している常染色体優性黄斑ジストロフィー（ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）；
遺伝子座１４ｐ（ＭＣＤＲ４）の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病である、難聴と関連するノースカロライナ様黄斑ジストロフィー（Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）；
遺伝子座６ｑ１４−ｑ１６．２の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病である、ＭＣＤＲ１に類似している進行性二重焦点性脈絡網膜萎縮症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｆｏｒｃａｌ  ｃｈｏｒｉｏｒｅｔｉｎａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ  （ＯＭＩＭ  ６００７９０））；
遺伝子座２２ｑ１２．１−ｑ１３．２の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病であるＳｏｒｂｙ’ｓ  ｆｕｎｄｕｓ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  （ＯＭＩＭ  １３６９００）；
遺伝子座６ｐ２１．２−ｃｅｎ１７ｐ１３の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病である、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー（ＯＭＩＭ  ２１５５００）；
遺伝子座７ｐ１５−ｐ２１の突然変異により特徴付けられる常染色体優性遺伝病であるｄｏｍｉｎａｎｔ  ｃｙｓｔｏｉｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  （ＯＭＩＭ  １５３８８０）；及び
遺伝子座Ｘｐ２２．２の突然変異により特徴付けられるＸ染色体連鎖疾患であるｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｒｅｉｔｎｏｓｃｈｉｓｉｓ（ＯＭＩＭ  ３１２７００）（Michaelides et al.
(2003) J. Med. Geneet. 40:641）；
ここで開示した方法をこれらの遺伝的に受け継がれた黄斑ジストロフィーのいずれかを治療又は予防するために使用してもよい。ただし、それらが、ＡＭＤ及びシュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病と類似している異常なリポフスシンの蓄積と関係していることが前提である。
【０５４３】
治療又は予防される可能性がある他の疾患としては、網膜錐体杆状体萎縮症（ｃｏｎｅ−ｒｏｄ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、いくらかの種類の網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）及び黄色斑眼底（ｆｕｎｄｕｓ  ｆｌａｖｉｍａｃｕｌａｔｕｓ）が挙げられる。
【０５４４】
一つの実施態様では、杆状体光受容体細胞のディスクの外で生じる視覚サイクルの一ステップにおいて視覚サイクルを短絡する薬剤が、被験体に投与される。たとえば、図３に示すように、前記の薬剤は、ＲＰＥ中の１１−ｃｉｓ−レチナールと反応する可能性があり、そしてそれをａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールに短絡し、一方でそれは、前記のＲＰＥ中に残存する。もっと具体的に言えば、前記の治療薬剤は、１１−ｃｉｓ−レチナールと反応し、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ配列へ異性化する中間体を形成する可能性がある。ついで、前記のａｌｌ−ｔｒａｎｓ中間体は、前記の治療薬剤を放出し、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールを形成する可能性がある。
それから、前記のａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールは、前記のＲＰＥ中の正常な視覚サイクルと同様に、その視覚サイクルの残りのステップを通じて処理されることができる。それゆえ、視覚サイクルは、無意味なサイクルに変えられ、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールが、前記のディスク中に殆ど蓄積しないし、またそれが蓄積する機会もない。
【０５４５】
一つの実施態様では、被験体が、黄斑変性症に罹っていると診断される可能性があり、そして開示された薬剤又は組合せ療法を施しても良い。 もう一つの実施態様では、被験体が、黄斑変性症（危険因子には、喫煙歴、年齢、女性及び家族の歴史が含まれる。）を発症する危険性があると確認される可能性がある。さらに別の実施態様では、被験体が、黄斑変性症の家族特有の形態であるシュタルガルト症（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ‘ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）に罹っていると診断される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬剤は予防的に投与される可能性がある。いくらかの実施態様では、被験体は、網膜の損傷が明らかになる前に、前記の疾患に罹っていると診断される可能性がある。たとえば、被験体が、ａｂｃｒ、ｅｌｏｖｌ４及び／又は他の遺伝子について遺伝子変異を有することが見出される可能性があり、それゆえ、いかなる眼病の症状が明らかになる前に、シュタルガルト症（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）に罹っていると診断される可能性があり、又は、被験体が視覚に如何なる影響に気付く前に、被験体が、黄斑変性症の兆候である早期の黄斑の変化が起きていることを見出される可能性がある。いくらかの実施態様では、被験者は、彼又は彼女が黄斑変性症の治療又は予防を必要としていることを知る可能性がある。
【０５４６】
医者は、検眼鏡又は細隙灯により両眼を診察することにより黄斑変性症を通常診断することができる。しばしば、医者が血管に色素を注射し、そしてその網膜の写真を撮るという手順である蛍光眼底血管造影法を使用して、前記の診断を行うために使用される。任意に共焦点走査型レーザー検眼鏡を使用して自家蛍光観察によりリポフスシンの蓄積を検出してもよい。
【０５４７】
いくらかの実施態様では、被験体について、黄斑変性症の程度についてチェックされる可能性がある。被験体が、眼検査、拡張術を施した眼検査、眼底検査、視覚の明瞭度試験、血管造影法、フルオレセイン血管造影法及び／又は生体組織検査法のような様々な方法でチェックされる可能性がある。チェックは、様々な時に実施することができる。たとえば、薬剤の投与後、被験体がチェックされる可能性がある。最初の薬剤の投与後、前記のチェックは、１日、１週、２週、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、２年及び／又は５年に行われる。被験体は、繰り返しチェックすることができる。被験体は、繰り返しチェックされることができる。いくらかの実施態様では、薬剤の投与量は、チェックに対する応答において、変更される可能性がある。
【０５４８】
いくらかの実施態様では、前記の開示された方法を、光力学療法のような、黄斑変性症の治療又は予防のための方法と組み合わせてもよい。他の方法をさらにここで開示する。
【０５４９】
いくらかの実施態様では、黄斑変性症の治療又は予防するための薬剤は、長期に亘り投与される可能性がある。前記の薬剤は、毎日、毎日１回以上、週２回、週３回、毎週、隔週、毎月、隔月、半年毎、毎年及び／又は隔年で投与される可能性がある。
【０５５０】
前記の治療薬剤は、前記のように様々なルートにより投与される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬剤は、錠剤、カプセル、液剤、パスタ剤及び／又は粉剤の剤形で経口投与される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬剤は、眼内注射のような局所的に投与される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬剤は、ケージに入れたり、マスクされたり、又はその他の不活性な形で全身的に投与される可能性があり、そして眼で活性化される可能性がある（たとえば光力学療法による）。いくらかの実施態様では、薬剤が、埋め込み剤として投与される可能性があり、その場合には、前記の薬剤の持続的な放出が、時間、日、週及び／又は月のような期間の経過につれて、提供される。
【０５５１】
前記の治療薬剤は、使用される特定の前記の薬剤により大きく異なる、治療上有効な用量で使用される。前記の組成物に含まれる薬剤の量もまた、前記の薬剤の望ましい放出プロフィール、生物学的な効果のために必要とされる前記の薬剤の濃度、及び生物学的に活性な物質が治療のために放出されなければならない時間の長さに依存する。いくらかの実施態様では、前記の生物学的に活性な物質は、様々な用量レベルでコンパウンド・マトリックスと混合される可能性があり、また一つの実施態様では、室温で有機溶媒を必要とすることなく、コンパウンド・マトリックスと混合される可能性がある。他の実施態様では、前記の組成物は、ミクロスフェアとして製剤化される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬剤は、持続的な放出のために製剤化される可能性がある。
【０５５２】
Ａ２Ｅの蓄積を防ぐために、視覚サイクルの中断が、被験体の夜間（乏しい光線状態）の視覚を害する可能性があり、そして夜盲症を引き起こす可能性があることに留意する。確かに、ここにＡ２Ｅの蓄積を防ぐため適切であると言及されている、いくらかの治療剤は、夜盲症を引き起こす性癖のため、控えめに人に使用されるか、又は全く使用が許可されなかった。しかしながら、この現実の夜盲症の原因が、黄斑変性症の治療及び／又は予防に向けられるという認識により、前記の治療を必要とする患者は、正常な視覚の乏しさに引き換えに多少の夜盲症を進んで受け入れているようだ。これは、照度が低いときにのみ作動し、昼間は作動しない杆状体光受容体において、前記の視覚サイクルが作動するからである。それゆえ、黄斑の機能が、視覚サイクル機能における減少により全く影響されない、一方、夜間における低い照度の視覚には多少影響する。少なくともいくらかの患者、そしておそらくその大部分の患者は、網膜錐体の昼間視覚を結局は失う見込みを減らすために、夜間視覚における減少を難なく犠牲にする可能性があった。
【０５５３】
５．スクリーニング方法
適した薬剤は、種々のスクリーニング方法により同定される可能性がある。例えば、候補薬剤を、黄斑変性症に罹っている被験体、又は罹る危険性のある被験体、例えば黄斑変性症の動物モデルである動物に投与される可能性があり、そしてＡ２Ｅのような網膜に毒性を有する化合物の蓄積を測定することができる。それゆえ、対照例（薬剤が投与されていない例）に比べて、網膜に毒性を有する化合物の蓄積を減らす薬剤ならば、適した薬剤と同定されるであろう。あるいは、光受容体のディスクを、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナール、Ｎ−レチニリデン−ＰＥ及び／又はＡ２Ｅの存在について分析してもよい。黄斑変性症の急に発症を有する動物モデルは、注目に値する。なぜならば、自然に発症する黄斑変性症は、一般に発症に数年かかるからである。多くの動物モデルが、黄斑変性症のモデルとして認められている。例えば、ｅｌｏｖｌ４−／−ノックアウトマウスが開示されているように、ａｂｃｒ−／−ノックアウトマウスが、黄斑変性症及び／又はリポフスチンの蓄積のモデルとして開示されている。さらに、単球遊走因子−１（Ｃｃ１−２、ＭＣＰ−１としても知られる。）又はその同系の受容体、Ｃ−Ｃケモカイン受容体−２（Ｃｃｒ−２）が欠損したノックアウトマウスもまた黄斑変性症の加速モデルとして開示されている。
【０５５４】
さらに、前記の視覚システムの試験管内モデルは、視覚サイクルを阻害又は短絡する薬剤に関するスクリーニング研究を促進する可能性がある。試験管内モデルを、適切な酵素及び他の必要な補助因子を加えた溶液に中間体を選んで加えることにより調製することができる。あるいは、試験管内でのＲＰＥ培養システムを使用してもよい。例えば、ＬＲＡＴ阻害作用については、ＬＲＡＴ及びＬＲＡＴの基質を含む溶液に、候補薬剤を添加し、そして予想される生成物の蓄積を測定することにより試験することができる。ここに記載した他の潜在的な阻害対象のために、類似したシステム類についても考慮されている。
【０５５５】
前記の視覚サイクルの酵素の一つを阻害するか又は前記の視覚サイクルを短絡する、例えば低分子類のような薬剤もまた同定される可能性がある。例えば、これらの酵素の一つに結合する薬剤が同定されるかもしれない。スクリーニング・アッセイは、試験薬剤と酵素とを接触させるステップ、及び前記の試験薬剤が前記の酵素に結合するかどうかを決定するステップを包含していてもよい。それゆえ、生物学的に活性を有するフラグメントの酵素を使用してもよい。前記の酵素又はフラグメントを、例えばフルオロフォア（Ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）のようなものでラベルしてもよい。スクリーニング・アッセイ法はまた、試験薬剤の存在下でその基質と共に酵素を接触させるステップ、及び前記の試験薬剤が前記の基質に前記の酵素が結合するのを妨げるかどうかを決定するステップを包含していてもよい。これらのアッセイ法をハイスルプット・スクリーニング・アッセイ法に適合させてもよい。
【０５５６】
眼へのビタミンＡの放出を阻害する低分子類のような薬剤を、スクリーニング法で同定してもよい。あるスクリーニング方法は、ビタミンＡ存在下でＲＢＰと試験薬剤とを接触させるステップ、及び前記の試験薬剤が存在しない場合に比べて前記の試験薬剤の存在下でＲＢＰに結合するビタミンＡの量を測定するステップを含んでいてもよい。もう一つのスクリーニング方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの眼モデル中で試験薬剤とＲＢＰとを接触させるステップ、ビタミンＡを添加するステップ、及び前記の試験薬剤が存在しない場合に比べて前記の試験薬剤の存在下でｉｎ  ｖｉｔｒｏの眼モデル中に移入されるビタミンＡを定量するステップを含んでいてもよい。他のスクリーニング・アッセイ法は、必要に応じてビタミンＡの存在下で、ＲＢＰとＲＢＰ受容体とを接触させるステップ、及び前記の試験薬剤が存在しない場合に比べて前記の試験薬剤の存在下で前記のＲＢＰ受容体に結合したＲＢＰの量を定量するステップを含んでいてもよい。
【０５５７】
実施例
現在の記載を、さらに次の実施例で説明するが、如何なる点でも限定するように解釈すべきではない。すべての引用された文献（この出願を通じて引用されているように、参照文献、登録された特許、公開された特許出願を含む）の内容は、このようにして明確に引用により援用されている。
【０５５８】
実施例１：高い親和性によるＴＤＴ及びＴＤＨのＲＰＥ６５への結合
材料：
凍結された網膜を含まないウシのｅｙｅ−ｃｕｐはＷ．Ｌ．Ｌａｗｓｏｎ  Ｃｏ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥから購入した。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フェニル−セファロースＣＬ−４Ｂ及びＴｒｉｚｍａ（登録商標）  ｂａｓｅ、ｔｒａｎｓ−ｔｒａｎｓ−ファルネソール、ピリジニウム  クロロクロメート、デス−マーチン試薬（Dess−Martin Reagent）、デシルマグネシウム＝ブロミド、ヘキサデシルアミン、ジメチルスルホキシドは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。ジチオトレイトール（ＤＴＴ）は、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  Ｉｎｃから入手した。Ａｎａｇｒａｄｅ  ＣＨＡＰＳは、Ａｎａｔｒａｃｅから入手した。ＨＰＬＣグレードの溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。抗ＲＰＥ６５（ＮＦＩＴＫＶＮＰＥＴＬＥＴＩＫ）抗体は、Ｇｅｎｍｅｄ  Ｉｎｃから入手した。Ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌは、Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ用ｐｒｅｃａｓｔ  ｇｅｌｓ（４−２０％）（ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ｐｒｅｓｔａｉｎｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｍａｒｋｅｒ）はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。ＤＥＡＥセファロースは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。その他に明記してないならば、全ての試薬は分析用である。
【０５５９】
方法
動物実験：
プロトコールは、ｔｈｅ  Ｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ，  ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにより承認され、そしてＴｈｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙにより説明されたガイドラインにより編集された。Ｂａｌｂ／ｃ  ａｌｂｉｎｏマウス（７週齢の雄）及びＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（７週齢の雄）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、そして１２時間：１２時間の明暗サイクルで飼育した。８−１０週齢Ａｂｃｒ  ｎｕｌｌ  ｍｕｔａｎｔマウス（１２９／ＳＶ  Ｘ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）は正式な開示（１２，２０）に従い発生させ、そしてＡｂｃｒ−／−及びＡｂｃｒ＋／＋マウスはケージ内３０−５０ｌｕｘの照度で１２時間オン−オフサイクルで成育させた。Ａｂｃｒ−／−及びＡｂｃｒ＋／＋マウスの場合、Ｒｐｅ６５を既報のようにシークエンスされた［２０］。
【０５６０】
ｍＲＰＥ６５の精製：
ｍＲＰＥ６５を、既報の手順を使用して前記のウシのｅｙｅ−ｃｕｐから抽出し、そして精製した［２９］。タンパク質の純度を銀染色法及びウエスタンブロッティング（１：４０００一次抗体−１時間、室温及び１：４０００二次抗体−０．５時間、室温）により立証した。Ｐｉｅｒｃｅ（１０ＫＤａ  ＭＷＣＯ）から入手したｓｌｉｄｅ−ａ−ｌｙｓｅｒＴＭカセットで所望の緩衝液中で一晩透析することにより緩衝液を変更した。ＲＰＥ６５溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐから入手したＡｍｉｃｏｎ  ＵｌｔｒａＴＭ遠心濾過装置（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ）（３０ＫＤａ−ｃｕｔｏｆｆ）で濃縮した。前記の最終のタンパク質溶液は１００ｍＭリン酸緩衝化生理食塩水（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）ｐＨ７．４及び１％ＣＨＡＰＳＯを含んでいた。前記のタンパク質の濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ  ＤＣ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ使用するｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｏｗｒｙ法［３０］で測定した。
【０５６１】
合成：
１３，１７，２１−トリメチル−ドコサ−１２，１６，２０−トリエン−１１−オン（ＴＤＴ）
ｔｒａｎｓ−ｔｒａｎｓ−ファルネサール（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）溶液をデシルマグネシウム＝ブロミド（１Ｍエーテル溶液、１．５ｍＬ）に０℃で加え、１５分間撹拌した。ついで得られた反応混合物を室温に温め、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水（２ｍＬ）を加え、そして前記の反応混合物をヘキサン（３回×５ｍＬ）で抽出した。前記の合わせた抽出液を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ−軽質石油，１０：９０）で精製すると、目的のアルコール体（３１９ｍｇ、収率：９２％）を得た。
Ｒｆ値（ＥｔＯＡｃ−軽質石油、２：８）：０．５６
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ（４１９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を前記のアルコール（３１９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に室温で加え、ついで１０分間撹拌した。ついで得られた反応混合物をチオ硫酸ナトリウム−重炭酸ナトリウム（１０％チオ硫酸ナトリウム−飽和重炭酸ナトリウム水溶液，３ｍＬの１：１ｖ／ｖ混合溶液）で処理し、ついでさらに１０分間撹拌を継続した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、得られた反応混合物をヘキサン（３回´５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４により乾燥し、そして前記の合わせた抽出液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ−軽質石油，１：９９）で精製すると前記のケトン（２８３ｍｇ，収率：８９％）を得た。
Ｒｆ値（ＥｔＯＡｃ−軽質石油，  ２：８）：０．８；
δＨ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  ６．０４（ｓ，  １Ｈ），５．１９−５．０１（ｍ，  ２Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，  ２Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，  ８Ｈ），１．７１（ｓ，  ３Ｈ），１．５９（ｓ，  ６Ｈ），１．５５（ｓ，  ３Ｈ）及び１．３８−１．１７（ｍ，  ２１Ｈ）；
ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）（実測値：  Ｍ＋Ｎａ  ３８３．３２７７，  Ｃ２５Ｈ４４Ｏとして計算値：Ｍ＋Ｎａ  ３８３．３２８４）
【０５６２】
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン酸  ヘキサデシルアミド（ＴＤＨ）：
ＮａＣＮ（３１ｍｇ）及びＭｎＯ２（５９０ｍｇ）をｔｒａｎｓ−ｔｒａｎｓ−ファルネソール（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含むヘキサン（３ｍＬ）溶液に撹拌下室温で添加し、ついでヘキサデシルアミン（５４５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を継続した。ＭｎＯ２（５９０ｍｇ）を追加し、ついで得られた混合物を一夜室温で撹拌した。ついで得られた混合物をシリカ及びセライトのパッドを通してろ過し、ついでヘキサンで数回洗浄した。合わせた前記の抽出液を蒸発させ、ついで得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ−軽質石油（ｌｉｇｈｔ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ），３：９７）で精製し、３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン酸  ヘキサデシルアミド（１４５ｍｇ，収率：７０％）を得た。
Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ−軽質石油，２：８）：０．５２；
δＨ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  １Ｈ），６．０  （ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），５．２−５．０（ｍ，  ２Ｈ），３．４２（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），２．２３−１．９１（ｍ，  ８Ｈ），１．６７（ｓ，  ３Ｈ），１．５９（ｓ，  ９Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，  ３１Ｈ）；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）（実測値：Ｍ＋Ｎａ  ４８２．４３３４，Ｃ３１Ｈ５７ＯＮとして計算値：Ｍ＋Ｎａ  ４８２．２３３２）
【０５６３】
蛍光結合アッセイ：
ＰＢＳ，１％ＣＨＡＰＳ，ｐＨ７．４中のＲＰＥ６５を蛍光滴定研究に使用した。全ての滴定は、２５℃で実施された。ＰＢＳ緩衝液に溶解した前記の試料を２８０ｎｍで励起し、ついでその蛍光を３００ｎｍから５００ｎｍまでの波長についてスキャンした。０．５ｃｍのパス長を有する４５０μＬ石英キュベットを使用した蛍光測定は、Ｊｏｂｉｎ  Ｙｖｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のｒｉｇｈｔ−ａｎｇｌｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄを採用したＦｌｕｏｒｏｍａｘ２を使用して２５℃でなされた。２５℃で１０分間前記の溶液を平衡化した後、前記のタンパク質の溶液の蛍光を測定した。ついで頭上に照明が全く無い状態で前記の試料を、レチノイドのＤＭＳＯ溶液で滴定し、そして蛍光測定以前に前記の溶液を十分混合した。各滴定測定において、当量のリガンド、典型的には０．３μＬを前記のタンパク質の溶液３５０μＬに加え、そして十分混合した上でそれを１０分間平衡化し、ついて前記の蛍光強度を記録した。ＤＭＳＯ（添加毎に０．１％）の添加は、蛍光強度に何の影響もなかった。結合定数（ＫＤ）を前記の記載（１７，１９）に従って前記の蛍光の強度から算定した。
【０５６４】
薬剤治療及びレチノイド抽出：
前記の薬剤を、キャリヤーとしてＤＭＳＯを使用して腹腔内（ｉ．ｐ．）に注射した。対照例にはＤＭＳＯのみを注射した。
前記の溶液の量は、マウスの場合５０μＬであり、ラットの場合１８０μＬであった。前記の注射をした後、前記の動物を暗所に２時間収容し、ついで２時間脱色した。ついで、犠牲にし、そして両眼を摘出する前に前記の動物を暗順応させた（マウスの場合５分間であり、ラットの場合３０分間である。）。前記の実験では雄のＢａｌｂ／ｃマウス及び雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。
【０５６５】
眼を１Ｍ  ヒドロキシルアミン／０．１Ｍ  ＭＯＰＳ［３−（Ｎ−モリホリノ）プロパンスルホン酸］、ｐＨ６．５及び０．２％ＳＤＳを含む溶液０．８ｍＬ中でｇｌａｓｓ−ｇｌａｓｓ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒに入れ、ついでホモジネートした［３１］。エタノール（０．６ｍＬ）を加え、前記のホモジネートを室温下で３０分間インキュベートし、１１−ｃｉｓ−レチナール  オキシム類を形成できるようにした［３１］。前記のレチノイドをジクロロメタン（３回×０．４ｍＬ）で抽出した。合わせた前記の抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、アルゴン流下で蒸発させ、ついでＨＰＬＣ分析に付した。ｎｏｒｍａｌ  ｐｈａｓｅ  ＨＰＬＣカラムはＹＭＣ−ＰＶＡ  ＳＩＬ  ＮＰ，２５０×４．６ｍｍであり、移動層は、流速１．５ｍＬ／ｍｉｎ．であるヘキサン−ジオキサン（９３：７ｖ／ｖ）であった。吸光度は３２５ｎｍで測定し、そしてピークは、標品のピークと比較して同定した。示したＨＰＬＣチャートにおいて、レチニルエステル類及び１１−ｃｉｓ−レチナール  ｓｙｎ−オキシムが測定された。再生時間はマウスでは５分間であり、ラットでは３０分間であった。再生の速度及び前記の薬剤の効果は、前記のＢａｌｂｃ／マウスとｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｗｔ（１２９／ＳＶ  Ｘ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウス（Ａｂｃｒノックアウトマウスのような遺伝子的バックグラウンドを備えたマウス）とでは区別できなかったようだ。
【０５６６】
網膜電図の決定（ＥＲＧ）
全てのＥＲＧ実験に先立ち、マウスを一夜暗順応させた。試験に使用されている化合物の急性の効果を測定するために、マウスにほの暗い赤色の光で照らして、２５μＬのＤＭＳＯに溶かして５０ｍｇ／ｋｇの投与量で化合物を腹腔内へ単回注射し、ついでＥＲＧ測定に先立ち脱色光に曝す前にさらに前記のマウスを１時間暗所に置いた。対照例（処理されていない）の動物には、ＤＭＳＯ  ２５μＬを投与した。マウスをケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）（８０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）（５−１０ｍｇ／ｋｇ）により麻酔し、そして瞳孔を１％フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）及び１％シクロペントラート（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｏｌａｔｅ）で拡張し、ついで５０００ルックスの脱色光（ｂｌｅａｃｈｉｎｇ  ｌｉｇｈｔ）を２分間照射した。
【０５６７】
脱色光の照射後速やかに約５０分間に亘りｃｏｔｔｏｎ  ｗｉｃｋ  ｓａｌｉｎｅ電極により前記の角膜から前記のＥＲＧを記録した。前記の前頭及び前記の体幹に刺した皮下のゲージ３０の針を対照電極及び接地電極としてそれぞれ使用した。前記の動物を３７℃に前記の体温を維持するヒーターの上に休ませた。前記の光による刺激を、前記のマウスの頭の上又は後ろに引っ込めて作られ、且つそのハウジングを取り外されたストロボスコープ（ＰＳ３３  Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｗａｒｗｉｃｋ，  ＲＩ）を備えたｇａｎｚｆｅｌｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒから得た。前記のフラッシュを、前記のｇａｎｚｆｅｌｄを均一にカバーするように分散させた。検定された露出計（Ｊ１６  Ｔｅｋｔｒｏｎｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｂｅａｖｅｒｔｏｎ，  ＯＲ）により、最大フラッシュ強度を測定した。応答を、マッキントッシュ・コンピュータで制御されたデータ収集システムにより波長０．１Ｈｚにおいて平均した。
【０５６８】
化合物を（繰り替えして）注射しないこと以外の点で全く同じプロトコールに従い、３日後にＥＲＧ実験に前記と同じ動物を供した。
【０５６９】
組織の摘出及びＨＰＬＣ分析
後ろのｅｙｅ−ｃｕｐをプールし、そしてホモジナイザーを使用して均質化した。クロロホルム／メタノール（２：１）の混合溶媒の等量を加え、そして前記の試料を３回に亘り抽出した。不溶物を除くために、抽出液を綿布で濾過し、０．１％ＴＦＡを含むメタノールと共に逆相カートリッジ（Ｃ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通した。ガス雰囲気下での濃縮により溶媒を除去後、ＨＰＬＣ分析のために前記の抽出物を、０．１％ＴＦＡを含むメタノールに溶解した。Ａ２Ｅの定量のために、Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）ｄＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×１５０ｍｍ，３μｍ）を装着したＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ、そして移動相には水 （０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中のアセトニトリル：９０−１００％（０−１０分）、１００％アセトニトリル（１０−２０分）のようなグラディエント、及び流速には０．８ｍＬ／分、検出波長には４３０ｎｍを採用した。前記の注入量は１０μＬであった。抽出作業及びＨＰＬＣへの注入作業は薄暗い赤色光下で実施した。Ａ２Ｅ及びｉｓｏ−Ａ２Ｅの濃度を、ＨＰＬＣで精製したＡ２Ｅ／ｉｓｏ−Ａ２Ｅの外部標準を基準にして決定した。Ａ２Ｅ及びｉｓｏ−Ａ２Ｅのそれぞれは、生体内では光平衡（ｐｈｏｔｏｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）に達している［４］ので、Ａ２Ｅという用語の使用は、特にことわらないならば両方の異性体を意味しているであろう。
【０５７０】
結果
特異的なｍＲＰＥ６５拮抗剤のデザインと試験管内活性
我々は、前記の定量的蛍光分析では、ｍＲＰＥ６５が飽和的にａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテート（ｔＲＰ）にＫＤ＝４７ｎＭで結合することを示した［１７，１９］。さらなるｍＲＰＥ６５へ結合するリガンドに関する構造−活性研究の結果、ｔＲＰのアミド及びケトン同等物が、ｔＲＰ自体とほぼ同等に結合することが明らかになる[未発表データ]。さらに、Ｃ１５ファルネシルのようなイソプレノイド基で前記のａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニル基を置き換えることができる[未発表のデータ]。我々は、これらの実験結果に基づいて、図４Ａ−Ｂに示したようにｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル化されたケトン（ＴＤＴ）及びアミド（ＴＤＨ）を調製した。図４Ａ−Ｂで報告したようにＴＤＴ及びＴＤＨによるｍＲＰＥ６５の蛍光滴定により示されたように、ＴＤＴ及びＴＤＨは、特異的に精製されたウシのｍＲＰＥ６５に結合する。前記の励起波長が２８０ｎｍであり、そしてその放射が０．５ｃｍの溶液の層で観察された。前記の滴定溶液は０．９５２μＭのｍＲＰＥ６５を含む１００ｍＭリン酸緩衝化生理食塩水（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）ｐＨ７．４及び１％ＣＨＡＰＳから構成された。ＴＤＴに結合したときにｍＲＰＥ６５の放射スペクトルを図４Ａの（ａ）に示す。ＴＤＴ又はＴＤＨの濃度の増加にともなう３３８ｎｍにおける前記の蛍光強度における変化を図４Ａの（ｂ）に示す。ｍＲＰＥ６５  ｖｓ．ＴＤＴ又はＴＤＨの滴定値についての数式１：
【数１】
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のｌｉｎｅａｒ  ｓｑｕａｒｅ  ｆｉｔ  ｐｌｏｔを図４Ａの（ｃ）示す［１７，１９］。ＴＤＴはＫＤ＝５８±５ｎＭで結合し、一方ＴＤＨはＫＤ＝９６±１４ｎＭで結合する。我々は、これらの実験において、ｍＲＰＥ６５に対するここらの類似体の特異的な結合は、タンパク質の蛍光を抑制するという事実を利用しました。
【０５７１】
類似体ＴＤＴ及びＴＤＨによるの生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）試験
急性効果
ＴＤＴ及びＴＤＨが生体内で視覚サイクルに効果を有するかどかを決定するために、一夜暗順応させたＡｂｃａ４＋／＋（Ｒｐｅ６５  ４５０Ｌｅｕ，ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ，１２９／ＳＶ  Ｘ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスに前記の二つの化合物５０ｍｇ／ｋｇを一回注射（ｉｐ）した。比較のため、同濃度の１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３−ＲＡ；  Ａｃｃｕｔａｎｅ）もマウスに注射した。投与後１時間後、前記のマウスを光脱色（ｐｈｏｔｏ−ｂｌｅａｃｈｉｎｇ）実験（〜９０％のロドプシンを脱色するために５０００ｌｕｘで２分間照射）に供し、そしてＥＲＧを測定した。
【０５７２】
光脱色後のｒｏｄ  ｂ−ｗａｖｅ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙにおける３種の化合物（１３−ＲＡ，ＴＤＴ及びＴＤＨ）の処理後１時間の動物において、ＥＲＧ  ｂ−ｗａｖｅ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅに関するＴＤＴ及びＴＤＨの効果を図５Ａに示す。結果は、ＳＤバーを示すと共に、各グループの３匹のマウスの平均である。光脱色後通常の間隔の前及び時点で速やかに放出される薄暗い閃光を使用して記録された暗順応されたＥＲＧ  ｂ−ｗａｖｅ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅから判断されるように、両のイソプレノイド類は、１３−ＲＡの場合と同程度まで暗順応視覚応答の回復を遅らした。ＴＤＴ及びＴＤＨにより誘発されたｒｏｄ  ｂ−ｗａｖｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙの関する実質的な効果は、さらに処理後３日存在するが、一方１３−ＲＡには持続性のある効果がない（図５Ｂ）。
【０５７３】
１１−ｃｉｓ−レチナールの合成のために前記の暗順応されたｒｏｄ  ｂ−ｗａｖｅの回復が遅らせるかどうかを証明するために、我々はラット及びマウスにおける１１−ｃｉｓ−レチナールの再生に関するＴＤＴの効果について研究した。再生される１１−ｃｉｓ−レチナールは、全て本質的にげっ歯類のロドプシンに結結合するので、その濃度は前記のロドプシン量を測定することと同等である［２７］。最初の実験ではＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを使用して行われた。なぜならば、１３−ＲＡを使用して同じような実験が、以前これらの動物を使用して行われたので、効力及び有効性を容易に比較できる［２４］。これらの実験において、１３−ＲＡが、脱色処理（ｂｌｅａｃｈｉｎｇ）後の１１−ｃｉｓ−レチナールの再生を妨げることにより視覚サイクルの機能に関する意味深い効果を示すことが示された［２４］。したがって、前記の最近の実験において、ＴＤＴ（ＴＤＨ）（５０ｍｇ／ｋｇ、ＤＭＳＯ溶液）、１３−ＲＡ（ＤＭＳＯ溶液として５０ｍｇ／ｋｇ）及びＤＭＳＯのみを前記のラットに単回注射（ｉ．ｐ．）した。前記の類似体を注射した後、前記のラットを２時間暗順応させ、ついで暗順応の対照例に比較して、これらの動物における暗順応された１１−ｃｉｓ−レチナールの＜１０％にする光に曝した（データは示されていない。）。前記の脱色されたラットを３０分間再び暗順応させた後、前記の動物を犠牲にした。そして、前記の再生された１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎａｌを前記の方法の項で示したようにして測定した。これらの実験において、再合成された１１−ｃｉｓ−レチナールの量、ロドプシンの発色団をＨＰＬＣで測定し、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル前駆体の量と比較した。
【０５７４】
図６Ａ−Ｃに示すように、１３−ＲＡ（図６Ａ）及びＴＤＴ（図６Ｂ）が１１−ｃｉｓ−レチナールの再生の実質的な阻害作用（４−５倍）を示すが、一方ＴＤＨ（図６Ｃ）はＴＤＴのそれよりも少なく発現した。これらの図は、薬剤により処理されたラットから抽出されたレチノイドのＨＰＬＣ分析の結果を示す。図６Ａは、１３−ＲＡで処理されたＳｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットからのＨＰＬＣデータを示す。図６Ａにおいて、１１−ｃｉｓ−レチナール−ｓｙｎ−オキシム及びａｌｌ−ｔｒａｎｓ−（ｃｉｓ）−レチニルエステル類の相対的な量が、前記の対照例（１３−ＲＡ）（上）及び薬剤で処理された動物（下）について示されている。図６Ｂにおいて、前記の対応するデータが、前記のＴＤＴにより処理されたラット（上は対照例、下はＴＤＴにより処理された例）について示されている。このケースにおいて、前記の薬剤で処理されたラットにおける蓄積された前記のエステルは、専らでないにしても大部分はａｌｌ−ｔｒａｎｓ体である。ＴＤＨにより処理されたラット（上は対照例、下はＴＤＨにより処理された例）について対応するデータが図６Ｃに示されている。これらの結果は、ＴＤＴに比較して、ＲＰＥ６５拮抗剤として観察されたより低いＴＤＨの活性と一致している。前記の実験をさらに２回繰り返すと、平均阻害作用の値は１３−ＲＡ（７８±２％）、ＴＤＴ（７９±４％）及びＴＤＨ（５５±２％）である。これらのパーセント阻害作用の値は、前記のレチニルエステル及び１１−ｃｉｓ−レチナール−ｓｙｎ−オキシムのピークの下の積分された面積を比較することにより算定されている（材料及び方法）。
【０５７５】
前記のａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルの蓄積が、ＴＤＴ及びＴＤＨの存在下で前記の１１−ｃｉｓ−レチナールの蓄積の消費で増加するということは重要である（図６Ａ−Ｃ）。前記のａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルの蓄積における前記の付随する増加は、ｍＲＰＥ６５拮抗剤であると期待される。１３−ＲＡによる阻害作用は、およそ既報と同じである［２５］。１３−ＲＡによる阻害作用の場合、前記のエステルの蓄積は、１１−ｃｉｓ−レチノール−デヒドロゲナーゼの阻害のため、１１−ｃｉｓ及びａｌｌ−ｔｒａｎｓ異性体の混合物である［２２，２５］。前記のイソプレノイド拮抗剤についてここに記載した前記の実験においてａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル類のみが検出される［データは示されていない。］。
【０５７６】
阻害剤について同じような実験をＢａｌｂ／ｃマウスについても実施した。ここでも再び阻害作用は観察されたが、１３−ＲＡ及び前記のイソプレノイド拮抗剤の両者による前記の効果は、ラットの場合よりも顕著ではない。前記の阻害作用の値は、１３−ＲＡ（３３±４％）、ＴＤＴ（３５±２％）及びＴＤＨ（２４±６％）である。ラットでは前記の１１−ｃｉｓの発色団はマウスの場合よりもかなり遅く再生されるということは注目すべきことである［２７］。マウスにおいて、ラットの場合と同様に、前記のイソプレノイド  ｍＲＰＥ６５拮抗剤及び１３−ＲＡは、１１−ｃｉｓ−レチナールの再生の阻害に関してほぼ同等の活性であることが立証された。
【０５７７】
ｂ）Ａ２Ｅの蓄積に関するＴＤＴ及びＴＤＨによるＡＢＡＣ４−／−マウスの長期（慢性）治療
さらに、ＲＰＥリポフスチンフルオロフォア（Ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）であるＡ２Ｅ及びｉｓｏ−Ａ２Ｅの蓄積を減らす能力について、ＲＰＥ６５拮抗剤であるＴＤＴ及びＴＤＨをさらに試験した。２月齢の始めのＡｂｃａ４−／−マウス（前記のＡｂｃａ４＋／＋動物と同じ遺伝バックグラウンドである。）に前記の両化合物を週２回５０ｍｇ／ｋｇ注射（ｉ．ｐ．）し、そしてさらに２ヶ月後定量ＨＰＬＣによりＡ２Ｅ及びｉｓｏ−Ａ２Ｅの濃度を分析した。
【０５７８】
図７Ａ−Ｄに示すように、両化合物、特にＴＤＴは、Ａ２Ｅの蓄積を減らすことにおいて非常に有効であった。図7Ａ−Ｄは、Ａｂｃｒ−／−マウスのｅｙｅ−ｃｕｐにおけるＡ２Ｅ及びｉｓｏ−Ａ２Ｅの定量結果を示す。図７Ａ−Ｃにおいて、４３０ｎｍでモニターする逆相ＨＰＬＣにより得られる典型的なクロマトグラムによりＡ２Ｅ及びｉｓｏ−Ａ２Ｅの検出、及びビークルで処理された対照例に比較してＴＤＴ及びＴＤＨ治療によるピーク強度における減少が例証される。図７Ｄでは外部標準を基準として標準化された、積分されたピーク面積によるＡ２Ｅ／ｉｓｏ−Ａ２Ｅの定量値が示されている。値は、眼あたりのピコモルで表され、そして当該の値は４つの眼をプールすることにより得られた一つの試料に基づいている。
【０５７９】
もっと正確に言えば、ＴＤＴで処理されたマウスのｅｙｅ−ｃｕｐにおけるＡ２Ｅレベルは、ビークル（ＤＭＳＯ）で処理されたＡｂｃａ４−／−動物の場合よりも８５％低い。薬剤による治療が２ヶ月齢まで開始されないので、これはＡ２Ｅの減少の範囲の下の推定値であり、そして前記のデータは、この時点までノックアウトマウスにおけるＡ２Ｅの蓄積について修正されない。これらの結果により、前記のｍＲＰＥ６５拮抗剤ＴＤＴ及びＴＤＨが、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で有効であり、そして視覚サイクル機能を制限することによりＡ２Ｅの蓄積の速度を遅くすることが示される。
【０５８０】
議論
ＲＰＥ６５は、視覚サイクルの機能において中心的な重要性を示し、そしてロドプシン再生に必要であることが示された［１５］。前記のレチノイン酸類は特異的にｍＲＰＥ６５に結合し、そしてＲＰＥ膜において異性化を遮断することができる［２２］。１３−ＲＡがラットの生体内で前記の視覚サイクルを制限するという事実［２４］から、ｍＲＰＥ６５が有毒なリポフスシンの形成を妨げるための実行可能なターゲットであるかもしれないという可能性が示唆された。ラットにおいて、視覚機能に関する１３−ＲＡの効果が断言される。脱色処理後の１１−ｃｉｓ−レチナール再生に関して測定された、およそ４倍の阻害作用がある［２４］。この阻害作用は、前記のＡｂｃａ４−／−ノックアウトマウスモデルにおけるＡ２Ｅシリーズ中に前記のリポフスシンの蓄積における減少へと転換される［２５］。しかしながら、前記のレチノイン酸類はｐｌｅｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔを示すので、このターゲットそれ自体及びその中での阻害が前記の視覚サイクルを制限しうるかどうかを直接決定するために、ＲＰＥ６５の機能が視覚色素の再生における律速段階の一部であること立証するために、及び網膜に毒性を有するリポフスシンの蓄積を減らすために、我々はｍＲＰＥ６５の非レチノイド系拮抗剤を調製することに着手した。
【０５８１】
ｍＲＰＥ６５の二つの非レチノイド拮抗剤を直ちにデザインし、そして前記の非レチノイド拮抗剤が強力に視覚サイクルに対するユニークなターゲットであるｍＲＰＥ６５に結合することが示された。ＴＤＴ及びＴＤＨの両者は、光脱色処理後の１１−ｃｉｓ−レチナール再生を、およそ１３−ＲＡと同程度に阻害した。しかしながら、１３−ＲＡとは異なり、ＴＤＴ及びＴＤＨの両者がもっぱらｍＲＰＥ６５を指向し、そして生体内の阻害の結果は、前記の効果があるターゲットであるこのタンパク質と一致している。ＴＤＴ及びＴＤＨにより処理されたげっ歯類は、前記のｍＲＰＥ６５遮断のあとに続いてａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル類を蓄積する。この結果は予想された。なぜならば前記のａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル類は、ｍＲＰＥ６５が阻害されるとよりゆっくりと１１−ｃｉｓ−レチノールに変換されるからである。比較してみると１３−ＲＡの存在下では、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル類及び１１−ｃｉｓ−レチニルエステル類の両者の蓄積が示されている［２４］。このことが起こる。なぜならば１３−ＲＡがｍＲＰＥ６５及び１１−ｃｉｓ−レチノール  デヒドロゲナーゼの両者を阻害するからである［２２，２３］。
【０５８２】
ＴＤＴ及びＴＤＨによる長期に亘る治療では、前記のＡｂｃａ４−／−マウスであるＳＴＧＤのアニマルモデルでＡ２Ｅの蓄積を制限することに関して十分な効果を示した。特にＴＤＴは、未処理のＡｂｃａ４−／−動物に比べておよそ８５％までＡ２Ｅの形成を妨げ、そしてＡ２Ｅの濃度レベルを、およそ同年齢のｗｔ動物で観察されるレベルまで下げた。視覚サイクルの変更の程度及びＡ２Ｅの蓄積の程度の関係についてはこれから解明されねばならない。Ａ２Ｅの形成はａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールに関して二次反応であるという事実のために少なくとも部分的に、それは非線形反応であるようである。他の非線形効果が同様に機能するかもしれない。
【０５８３】
前記のイソプレノイドｍＲＰＥ６５拮抗剤の薬理学に関して、ＴＤＴ及びＴＤＨの両者の効果は１３−ＲＡの場合に比べてより実質的に持続性であることに注目すべきである。おそらく、それらは前記のレチノイン酸類よりも疎水性であるからである。疎水性の増加により、薬剤の脱離速度が遅くなる傾向がある。さらに、ＴＤＴ及びＴＤＨで治療された動物は、前記の化合物に対して非常に良い耐性を示し、前記の化合物を４８時間毎に投与した時にさえ、毒性及び／又は苦痛の明らかな徴候を示さない。
【０５８４】
終わりに、我々は脱色処理後の１１−ｃｉｓ−レチナールの再生を阻害する非レチノイドのｍＲＰＥ６５拮抗剤をデザインし、そして特異的に研究し、さらに、ｍＲＰＥ６５は、視覚色素の再生における律速段階の最小限一部であるという仮説を支持した。ここに記載した前記の類似体は、視覚サイクルの視覚色素再生におけるｍＲＰＥ６５の一時的な機能に対する化学的遺伝的アプローチにおいて有用であろう。同じような類似体は、それが前記の視覚サイクルの制御に係っている場合に、前記の同種のｓＲＰＥ６５の機能を調べるために使用されるであろう［１９］。試験管内（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＲＰＥ６５の機能を分析するのに加えて、前記の非レチノイド拮抗剤もまた、黄斑変性症のＡｂｃａ４−／−マウスモデルにおけるリポフスシンＡ２Ｅの蓄積を深く阻害した。我々の研究から、これら又は同様な分子は、視覚の喪失を引き起こすＳＴＧＤ及びＡＭＤ（地理的な萎縮）の流行している病態を含む黄斑変性症のリポフスシン感受性病態の徴候を予防することを目指している薬剤として効率的で且つ毒性がない候補化合物である可能性があることが示唆される［２８］。
【０５８５】
実施例１で引用された文献
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【０５８６】
前記の実施例は、決して制限するものとして解釈されるべきでない。すべての引用された参考文献（本出願で引用されてような、文献、登録された特許、公開された特許出願を含む。）の内容は、引用によりここに明確に援用されている。
【０５８７】
当業者ならば、ここに記載した前記の具体的な実施態様の多くの同等物を認めるであろうし、又はわずかの決まりきった実験を使用して確かめることができるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０５８８】
【図１】図１は前記の視覚サイクルを示す。
【図２】図２はＡ２Ｅの合成を示す。
【図３】図３は前記の視覚サイクルを短絡するための介在物を示す。
【図４】図４Ａ−ＢはＴＤＴ（Ａ）及びＴＤＨ（Ｂ）が高い親和性でｍＲＰＥ６５に結合することを示す。
【図５】図５Ａ−ＢはＴＤＴ及びＴＤＨのＥＲＧ−ｂ効果を示す。図５Ａは薬剤５０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）投与後１時間の急性効果を示す。図５Ｂは治療後３日のＴＤＴ及びＴＤＨの持続性効果を示す。
【図６】図６Ａ−Ｃはある種のイソプレノイドｍＲＰＥ６５拮抗剤が１１−ｃｉｓ−レチナールの再生を阻害することを示す。
【図７】図７Ａ−Ｄはある種のイソプレノイドｍＲＰＥ６５拮抗剤類がＡ２Ｅの蓄積を減らすことを示す。
【図１】
2009505977.tif 000254
【図２】
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【図３】
2009505977.tif 000256
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2009505977.tif 000258
【図５Ａ】
2009505977.tif 000259
【図５Ｂ】
2009505977.tif 000260
【図６Ａ】
2009505977.tif 000261
【図６Ｂ】
2009505977.tif 000262
【図６Ｃ】
2009505977.tif 000263
【図７】
2009505977.tif 000264
【国際調査報告】
2009505977.tif 000265
2009505977.tif 000266
2009505977.tif 000267
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2009505977.tif 000269
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