(57)【要約】内臓癒着の予防及び／又は治療のための全身投与用の医薬であって、下記の一般式(I)：2009101684.tif 000005〔R1〜R5は水素原子、アルキル基、又はアルキル置換シリル基を示し、Xは-CONH-又は-NHCO-を示し、Ａは置換基を有していてもよいカルボン酸置換芳香族基又は置換基を有していてもよいトロポロニル基を示す〕で表される化合物又はその塩を有効成分として含む医薬。
2009101684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内臓癒着の予防及び／又は治療のための全身投与用の医薬であって、下記の一般式(I)：
【化１】
2009101684.tif 000004
〔式中、R1、R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、又は低級アルキル置換シリル基を示し、R1、R2、R3、R4、及びR5のうち隣接するいずれか２つの基が低級アルキル基である場合には、それらが一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに５員環又は６員環を形成してもよく（該環は１又は２以上のアルキル基を有していてもよい）、Xは-CONH-又は-NHCO-を示し、Ａは置換基を有していてもよいカルボン酸置換芳香族基又は置換基を有していてもよいトロポロニル基を示す〕で表される化合物又はその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項２】
内臓癒着が手術後癒着、腹膜透析による腹腔内癒着、癒着性イレウス、又はアッシャーマン症候群である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
全身投与が経口投与である請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
レチノイドが4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外科手術後、腹膜透析療法、又は癒着性イレウス（腸閉塞）などにおける内臓癒着の予防及び／又は治療のための医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癒着は、医学的に本来分離している組織や臓器が結合して、両者間に瘢痕組織を形成する生体現象であり、例えば、消化器科、循環器科、整形外科、婦人科、又は眼科など各科領域の外科手術後に生じたり、あるいは炎症性腸疾患発症時に腸管壁同士の接着、又は腸管壁と腹壁との接着など形態で生じることがある。癒着は、炎症反応、外傷、又は手術等に起因して生じるが、本来、創傷治癒過程の一つと考えられている。しかしながら、過度の癒着は、疼痛、腸閉塞（イレウス）、又は不妊症といった障害を引き起こす。また、重症化した癒着は再度の開腹手術を複雑化する要因となり、医療上、重要な問題となっている。【０００３】
手術後の組織癒着と異なるケースとして、腹膜透析（CAPD）患者でも腹腔内の癒着が問題となることがある。このCAPD療法は腎不全患者に対する治療法であり、在宅医療の１つとして、その利点が認められている。しかし、合併症として腹腔内組織癒着、すなわち腸管および腹壁との癒着が生じると、腸管における高度な通過障害を呈し、さらに透析効果も低下するため、CAPD療法を中止せざるを得ない。【０００４】
癒着の重症化を回避するアプローチとしては、多糖（ヒアルロン酸など）を主成分とする癒着防止フィルム(商品名  セプラフィルム)が実用化されている。しかしながら、癒着防止フィルムや高分子多糖液は高価であるという問題がある。また薬理学的アプローチとしては、炎症反応の抑制、血液凝固の防止、繊維素溶解の促進、又は繊維芽細胞の増殖抑制を作用点とする方法が想定されているが、効能や副作用のため臨床応用されていないのが現状である。従って、重症化した癒着や腸管内腔側などの癒着部位に対して何らかの薬物療法が切望されているが、癒着の予防や治療に有効でかつ安価な薬剤は開発されていない。特に、開腹手術や観血的な処置を必要とせず、経口的又は非経口的に薬剤を全身投与することによって、簡便かつ効率的に癒着を予防又は治療できる薬剤は知られていない。【０００５】
一方、レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。これまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p.2182）に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称されている。【０００６】
レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例えば、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸: タミバロテンなど）も、レチノイン酸と同様にRAR に結合して生理活性を発揮することが示唆されている（Hashimoto, Y., Cell struct. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300-1307, 1990を参照）。これらの化合物は、臨床的には、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが見出されている。【０００７】
これらのレチノイドの癒着に対する作用として、米国特許第5,534,261号明細書には溶液やマイクロカプセルなどを利用して手術部位にオール・トランス・レチノイン酸を局所投与することにより手術後の癒着形成を予防できることが示されている。しかしながら、この刊行物にはオール・トランス・レチノイン酸を全身投与する態様は記載されておらず、全身投与した場合の癒着防止作用についても示唆ないし説明がない。また、内臓癒着においてはしばしば局所が虚血状態となることから、全身投与により局所の癒着を防止することは一般的に難しいとされており、経口投与などの全身投与で効果を示す薬物は数少ない（Dig. Surg., 18, pp.260-273, 2001）。レチノイドに関しても全身投与で癒着の予防又は治療効果を達成したという報告は全くない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、全身投与により内臓癒着に対して予防及び／又は治療効果を発揮できる医薬を提供することにある。特に、手術後癒着、腹膜透析による腹腔内癒着、癒着性イレウス（腸閉塞）、及びアッシャーマン症候群などに対して全身投与により優れた予防及び／又は治療効果を達成できる医薬を提供することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、下記の特定のレチノイドが全身投与により内臓癒着に対して極めて優れた予防及び／又は治療効果を有していることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明により、内臓癒着の予防及び／又は治療のための全身投与用の医薬であって、下記の一般式(I)：
【化１】
2009101684.tif 000003
〔式中、R1、R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、又は低級アルキル置換シリル基を示し、R1、R2、R3、R4、及びR5のうち隣接するいずれか２つの基が低級アルキル基である場合には、それらが一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに５員環又は６員環を形成してもよく（該環は１又は２以上のアルキル基を有していてもよい）、Xは-CONH-又は-NHCO-を示し、Ａは置換基を有していてもよいカルボン酸置換芳香族基又は置換基を有していてもよいトロポロニル基を示す〕で表される化合物又はその塩を有効成分として含む医薬が提供される。【００１１】
上記の発明の好ましい態様によれば、内臓癒着が手術後癒着、腹膜透析による腹腔内癒着、癒着性イレウス、又はアッシャーマン症候群である上記の医薬、及び全身投与が経口投与である上記の医薬が提供される。【００１２】
別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記の一般式(I)で表される化合物又はその塩の使用；及び内臓癒着の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に全身投与、好ましくは経口投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の医薬は、手術後癒着、腹膜透析による腹腔内癒着、癒着性イレウス、又はアッシャーマン症候群などの内臓癒着の予防及び／又は治療のための医薬として有用であり、全身投与、好ましくは経口投与により極めて高い予防及び／又は治療効果を発揮できるという特徴がある。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の医薬の癒着防止作用を示した図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
上記一般式(I)で表される化合物において、R1、R2、R3、R4、及びR5が示す低級アルキル基としては、炭素数１ないし６個程度、好ましくは炭素数１ないし４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、又はtert- ブチル基などを用いることができる。上記の低級アルキル基上には１個又は２個以上の任意の置換基が存在していてもよい。置換基としては、例えば、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子などを例示することができる。R1、R2、R3、R4、及びR5が示す低級アルキル置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基などを挙げることができる。【００１６】
R1、R2、R3、R4、及びR5からなる群から選ばれる隣接する２つの低級アルキル基が一緒になって、それらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに５員環又は６員環を１個又は２個、好ましくは１個形成してもよい。このようにして形成される環は飽和、部分飽和、又は芳香族のいずれであってもよく、環上には１又は２以上のアルキル基を有していてもよい。環上に置換可能なアルキル基としては、炭素数１ないし６個程度、好ましくは炭素数１ないし４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。例えば、メチル基、エチル基などを用いることができ、好ましくは２〜４個のメチル基、さらに好ましくは４個のメチル基が置換していてもよい。例えば、R2及びR3が置換するベンゼン環とR2及びR3とにより、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環などが形成されることが好ましい。【００１７】
Ａで表されるカルボン酸置換芳香族基としてはカルボン酸置換フェニル基又はカルボン酸置換複素環基などを用いることができるが、カルボン酸置換フェニル基が好ましく、4-カルボキシフェニル基がより好ましい。Ａが示すカルボン酸置換複素環基を構成する複素環カルボン酸の例として、例えばピリミジン-5-カルボン酸などを挙げることができる。また、Ａで表されるトロポロニル基としてはトロポロン-5-イル基が好ましい。これらのカルボン酸置換芳香族基又はトロポロニル基の環上には１以上の他の置換基が存在していてもよい。置換基の種類は特に限定されないが、例えば、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基などを例示することができる。【００１８】
好ましい化合物として、例えば、フェニル置換カルバモイル安息香酸又はフェニル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とする化合物を用いることができる。フェニル置換カルバモイル安息香酸を基本骨格とする化合物の代表例として4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル］安息香酸(Hashimoto, Y., Cell struct. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300-1307, 1990を参照)、フェニル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とする化合物の代表例として4-[(3,5-ビストリメチルシリルフェニル)カルボキサミド]安息香酸(J. Med. Chem., 33, pp.1430-1437, 1990）を挙げることができる。なお、本明細書において「基本骨格」という用語は１又は２以上の任意の置換基が結合するための主たる化学構造を意味する。特に好ましい化合物として、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル］安息香酸が挙げられる。【００１９】
本発明の医薬の有効成分としては、上記の化合物の塩を用いてもよい。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などの生理学的に許容される塩を本発明の医薬の有効成分として用いることができる。本発明の医薬の有効成分としては、上記の化合物のプロドラッグを用いてもよい。プロドラッグとは、哺乳類動物に経口的又は非経口的に全身投与した後に生体内、好ましくは血中で加水分解などの変化を受けて化合物又はその塩を生成する化合物又はその塩のことである。例えば、カルボキシル基、アミノ基、または水酸基などを有する薬剤をプロドラッグ化する手段は多数知られており、当業者は適宜の手段を選択可能である。化合物又はその塩のプロドラッグの種類は特に限定されないが、例えば、化合物がカルボキシル基を有する場合には、該カルボキシル基をアルコキシカルボニル基に変換したプロドラッグが例示される。好ましい例としては、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基などのエステル化合物が挙げられる。【００２０】
上記の化合物は、置換基の種類に応じて１個または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の医薬の有効成分として利用可能である。さらに、二重結合のシス又はトランス結合に基づく幾何異性体、及び幾何異性体の任意の混合物や、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の医薬の有効成分として用いることができる。【００２１】
本発明の医薬の適用対象となる内臓癒着としては、外科手術後に発症する癒着のほか、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、十二指腸潰瘍、急性腸炎、蛋白漏出性腸症、大腸癌、虫垂炎、出血性大腸炎、腸結核、腸ベーチェット、又は大腸憩室症により発症する癒着性イレウス（腸閉塞）、あるいは腹膜透析による腹腔内癒着又はアッシャーマン症候による子宮癒着等が挙げられるがこれらに限定されることはない。【００２２】
本発明の医薬は、上記のレチノイド及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種または２種以上を有効成分として含んでいる。本発明の医薬としては上記の物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な全身投与用の経口用又は非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤等を挙げることができる。本発明の医薬を全身投与する予防及び／又は治療方法に加えて、必要に応じて外科手術中に内臓や周辺組織に上記のレチノイドの溶液を局所噴霧又は塗布したり、あるいは臓器や組織に局所注射するなどの局所投与手段を採用することも可能である。【００２３】
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。【００２４】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。一般的には、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01〜1,000 mg程度の範囲で用いることができる。好ましくは、成人一日あたり0.1ｍｇから10ｍｇの範囲で用いることができる。上記の投与量は適宜増減することができる。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：タミバロテンのラット癒着性イレウスモデルでの評価
雄性又は雌性Wistarラット（約200 g）を用いて、癒着性イレウスを作成した。24時間絶食の後、DNBS（2,4-dinitorobenzenesulfonic acid, 30 mg in 0.5 ml ethanol 30%）を肛門から注腸した。本発明の医薬として4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸（一般名「タミバロテン」）を各群0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、比較例（陽性対照薬）として市販の潰瘍性大腸炎治療薬であるサラゾスルファピリジン（SASP）を300 mg/kgとなるように、それぞれDNBS注腸24時間前及び2時間前、並びに注腸24時間後から1日1回、5日間投与した。タミバロテン及びSASPは0.5％カルボキシメチルセルロース（Carboxymethylcellulose）に懸濁して経口投与した。対照群には溶媒をDNBS注腸24時間前及び2時間前、並びに注腸24時間後から1日1回、5日間投与した。最後の投与から24時間後に剖検し、腸の癒着の有無を観察した。タミバロテン投与群、SASP投与群、正常群、及び対照群につき、一群各5匹のラットを用いた。【００２６】
図１に示すとおり、対照群では、５匹中４匹に癒着が認められたのに対し、タミバロテン投与群（0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg投与群）ではいずれの群においても癒着は観察されなかった。タミバロテンが全身投与により癒着防止に極めて優れた効果を示すことが明らかとなった。
【図１】
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【国際調査報告】
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