(57)【要約】  式(Ｉ)【化１】2009520738.tif 000017の化合物(式中、Ｒ１およびＲ２は別個に置換フェニル基であり、ここで置換基は請求の範囲にて定義されるとおりである。ただし少なくとも一つの置換基はシアノ、カルボキシまたは(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル基である)は特に過敏性腸疾患の治療的処置に有用なＣＣＲ９活性の阻害剤である。
2009520738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009520738.tif 000014
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は別個に例えば非置換フェニルおよび１個以上の；
(Ｃ１−６)アルキル；
ハロ(Ｃ１−４)アルキル；
(Ｃ３−１２)シクロアルキル；
(Ｃ１−４)アルコキシ；
ハロ(Ｃ１−４)アルコキシ；
シアノ；または
ハロゲン；
により置換されたフェニルを含むフェニルである。
ただしＲ１およびＲ２の少なくとも一方はシアノで置換されたフェニルであり、そして化合物Ｎ−(２−シアノフェニル)−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドは除外される。〕
の化合物。
【請求項２】
４−tert.−ブチル−Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
４−tert.−ブチル−Ｎ−(５−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２−シアノ−フェニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−(２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
２−(４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸；
Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
２−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−(４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
４−tert−ブチル−Ｎ−(３−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２−シアノ−フェニル)−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−シアノ−フェニル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(４−シアノ−２−メチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル；
５−ブロモ−２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸メチルエステル；
２−(４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸；
５−クロロ−２−(４−シクロヘキシル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
２−(４−アダマンタン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸；
４−tert−ブチル−Ｎ−(２−シアノ−５−メチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミ；および
Ｎ−(４−シアノ−２−メチル−フェニル)−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
塩の形態の請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
医薬として使用するための請求項１から３のいずれかに記載の化合物または化合物Ｎ−(２−シアノフェニル)−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド。
【請求項５】
少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と共に請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置のための医薬の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置のための医薬の製造のための請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
炎症性腸疾患の処置のための医薬の製造のための遊離形態、または塩の形態の式：
【化２】
2009520738.tif 000015
〔式中、
Ｒ'１およびＲ'２は別個に非置換フェニルまたは１個以上の；
(Ｃ１−６)アルキル；
ハロ(Ｃ１−４)アルキル；
(Ｃ３−１２)シクロアルキル；
(Ｃ１−４)アルコキシ；
(Ｃ６−１２)アリール(Ｃ１−４)アルコキシ；
ハロ(Ｃ１−４)アルコキシ；
カルボキシ；
シアノ；もしくは
ハロゲン；
により置換されたフェニルであり、
ここでＲ１およびＲ２の意味における少なくとも一つのフェニルはカルボキシまたはシアノである。〕
の化合物の使用。
【請求項９】
ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置のための医薬の製造のための式：
【化３】
2009520738.tif 000016
〔式中、
Ｒ”１およびＲ”２は別個に例えば非置換フェニルおよび１個以上の；
(Ｃ１−６)アルキル；
ハロ(Ｃ１−４)アルキル；
(Ｃ３−１２)シクロアルキル；
(Ｃ１−４)アルコキシ；
(Ｃ６−１２)アリール(Ｃ１−４)アルコキシ；
ハロ(Ｃ１−４)アルコキシ；
(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル；または
ハロゲン；
により置換されたフェニルを含むフェニルであり、
ただしＲ１またはＲ２の意味における少なくとも一つのフェニルは(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルで置換されている。〕
の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物および第二の医薬物質を含む医薬用組み合わせ。
【請求項１１】
炎症性腸疾患の処置のための、所望により医薬組成物の形態の請求項８に記載の化合物および第二の医薬物質を含む医薬用組み合わせ。
【請求項１２】
ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置のための所望により医薬組成物の形態の請求項９に記載の化合物および第二の医薬物質を含む医薬用組み合わせ。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物または所望により第二の医薬物質と組み合わされた請求項９にて定義される化合物を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む、ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置のための方法。
【請求項１４】
所望により第二の医薬物質と組み合わされた治療上有効量の請求項８に記載の化合物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む炎症性腸疾患の処置のための方法。
【請求項１５】
遊離形態または塩の形態の：
２−(４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸；
２−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
５−ブロモ−２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
５−クロロ−２−(４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
２−(４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸；
５−クロロ−２−(４−シクロヘキシル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；および
２−(４−アダマンタン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸；
からなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
遊離形態または塩の形態の：
５−ブロモ−２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル；および
２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸メチルエステル；
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣＣＲ９活性の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
元々胸腺で発現されるケモカイン(ＴＥＣＫ)として記載されるＣＣケモカインリガンド２５(ＣＣＬ２５)は、ＣＣケモカイン受容体９(ＣＣＲ９)によるシグナリングを介して小腸へのＴ細胞ホーミングにおいて極めて重要な役割を果たす。ＣＣＬ２５は小腸内で、特に陰窩上皮において、構成的に発現されるが、結腸およびその他の粘膜表面では弱いかまたは全く発現されない。ＣＣＲ９はＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５に関する唯一の公知の受容体である。ＣＣＲ９の発現は末梢Ｔリンパ球が小腸にホーミングする能力と強く相関する。腸管上皮内リンパ球(ＩＥＬ)および固有層Ｔリンパ球(ＬＰＬ)の大部分はＣＣＲ９＋であるが、血中で循環するＴ細胞ではＣＣＲ９＋はかなり低いパーセンテージである。末梢血中で見出されるＣＣＲ９＋Ｔ細胞はほとんど独占的に腸管ホーミング受容体α４β７を示す。ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５に対する抗体でＣＣＲ９を遮断すると、Ｔリンパ球の小腸へのホーミングが有意に阻止される。加えて大腸よりもむしろ小腸においてＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５およびＣＣＲ９＋ＬＰＬが厳格に局在化され、これは胃腸管の異なるセグメントにおけるリンパ球動員の特有のメカニズムを示唆している。
【０００３】
研究により、炎症腸粘膜でのＴリンパ球−内皮相互作用におけるＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５の役割もまた示唆されている。ＴＮＦα刺激後、ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５発現が上昇し、そして小腸粘膜へのＬＰＬ接着が増強される。ＣＣＲ９または抗−ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５の脱感作により小腸の微小血管へのリンパ球の動員を弱化させることができる。したがって標的化されたＣＣＬ２５−ＣＣＲ９相互作用の遮断は免疫媒介疾患、例えば自己免疫性および炎症性疾患または症状のような腸障害における有効な治療的処置を提供し得る。小腸および結腸へのＴリンパ球(Ｔ細胞)浸潤はセリアック病、食物アレルギー、関節リウマチ、クローン病を含むヒト炎症性大腸炎(ＩＢＤ)および、例えば潰瘍性直腸炎を含む潰瘍性大腸炎の病変形成に具体的に関連している。ＣＣＲ９により媒介されるとも記載される疾患には、例えばアレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植により生じるかまたは媒介される障害および疾患、例えば移植片拒絶、および白血病(急性リンパ球性白血病)、固形腫瘍、胸腺腫、胸腺癌のような癌が含まれる。
【発明の開示】
【０００４】
本発明により、ＣＣＲ９阻害剤として驚くべき活性を示す化合物が見出された。
一つの態様では本発明は式：
【化１】
2009520738.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は別個に、例えば非置換フェニルおよび１個以上の；
(Ｃ１−６)アルキルのようなアルキル、例えばメチル、tert−ブチル；
ハロ(Ｃ１−４)アルキルのようなハロアルキル、例えばＣＦ３；
(Ｃ３−１２)シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、アダマンチル；
(Ｃ１−４)アルコキシのようなアルコキシ、例えばメトキシ；
(Ｃ６−１８)アリール(Ｃ１−４)アルキルオキシのようなアリールアルキルオキシ、例えばベンジルオキシ；
ハロ(Ｃ１−４)アルコキシのようなハロアルコキシ、例えばＯＣＦ３；
シアノ；
ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ；
により置換されたフェニルを含むフェニルである。
ただしＲ１およびＲ２の少なくとも一方はシアノで置換されたフェニルであり、そして化合物Ｎ−(２−シアノフェニル)−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドは除外される。〕
の化合物を提供する。
【０００５】
別の態様では本発明は式Ｉ：
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに別個に；
シアノフェニル、例えば２−シアノフェニル、３−シアノフェニル；
(シアノ)(メチル)フェニル、例えば２−メチル−４−シアノフェニル、２−シアノ−５−メチルフェニル；
(シアノ)(クロロ)フェニル、例えば２−シアノ−４−クロロフェニル、２−シアノ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル；
(シアノ)(トリフルオロメトキシ)フェニル、例えば２−トリフルオロメトキシ−４−シアノフェニル；
メチルフェニル、例えば４−メチルフェニル；
tert.−ブチルフェニル、例えば４−tert−ブチルフェニル；
(メチル)(メトキシ)フェニル、例えば２−メトキシ−４−メチルフェニル；
ビス−トリフルオロメチルフェニルを含むトリフルオロメチルフェニル、例えば４−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ビストリフルオロメチルフェニル；
例えばジクロロフェニルを含む４−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロフェニルのようなクロロフェニル；
トリフルオロメトキシフェニル、例えば４−トリフルオロメトキシフェニル；
ブロモフェニル、例えば４−ブロモフェニル；
例えばジメトキシフェニルを含むメトキシフェニル、例えば２,４−ジメトキシフェニル；
ベンジルオキシフェニル、例えば４−ベンジルオキシフェニル；
シクロヘキシルフェニル、例えば４−シクロヘキシルフェニル；
アダマンチルフェニル、例えば４−アダマンチルフェニル；
である。ただしＲ１およびＲ２の少なくとも一方はシアノで置換されたフェニルであり、そして化合物Ｎ−(２−シアノフェニル)−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドは除外される。〕
の化合物を提供する。
【０００６】
別の態様では本発明は式Ｉ
〔式中、Ｒ１は；
シアノフェニル、例えば２−シアノフェニル、３−シアノフェニル；
(シアノ)(メチル)フェニル、例えば２−メチル−４−シアノフェニル、２−シアノ−５−メチルフェニル；
(シアノ)(クロロ)フェニル、例えば２−シアノ−４−クロロフェニル、２−シアノ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル；
(シアノ)(ブロモ)フェニル、例えば２−シアノ−４−ブロモフェニル；または
(シアノ)(トリフルオロメトキシ)フェニル、例えば２−トリフルオロメトキシ−４−シアノフェニルである。〕
の化合物を提供する。
【０００７】
別の態様では本発明は式Ｉ
〔式中、Ｒ１は前記で定義されたとおりであり、そしてＲ２は；
メチルフェニル、例えば４−メチルフェニル；
tert−ブチルフェニル、例えば４−tert−ブチルフェニル；
ビス−トリフルオロメチルフェニルを含むトリフルオロメチルフェニル、例えば４−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ビストリフルオロメチルフェニル；
例えばジメトキシフェニルを含むメトキシフェニル、例えば２,４−ジメトキシフェニル；
トリフルオロメトキシフェニル、例えば４−トリフルオロメトキシフェニル；
ベンジルオキシフェニル、例えば４−ベンジルオキシフェニル；
例えばジクロロフェニルを含む４−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロフェニルのようなクロロフェニル；
ブロモフェニル、例えば４−ブロモフェニル；
(メチル)(メトキシ)フェニル、例えば２−メトキシ−４−メチルフェニル；
シクロヘキシルフェニル、例えば４−シクロヘキシルフェニル；
アダマンチルフェニル、例えば４−アダマンチルフェニルである。〕
の化合物を提供する。
【０００８】
本明細書で指示される各シクロアルキルまたはアリールは非置換であるか、またはＲ１もしくはＲ２の意味においてフェニルに関して示されるようなアリール置換基により置換されていてよい。
式Ｉの化合物では、各々の単一の定義された置換基は好ましい置換基、例えば互いに別個に定義された置換基でよい。
【０００９】
別の態様では本発明は：
４−tert.−ブチル−Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
４−tert.−ブチル−Ｎ−(５−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２−シアノ−フェニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−(２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−(３−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２−シアノ−フェニル)−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−シアノ−フェニル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(４−シアノ−２−メチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−(２−シアノ−５−メチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−(４−シアノ−２−メチル−フェニル)−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１０】
本発明により提供される化合物は本明細書では「本発明の(による)(複数の)化合物」と称される。本発明の化合物には任意の形態、例えば遊離形態、塩の形態、溶媒和物の形態ならびに塩および溶媒和物の形態の化合物が含まれる。
別の態様では本発明は塩の形態の本発明の化合物を提供する。
かかる塩には好ましくは薬学的に許容される塩が含まれるが、例えば製造／単離／精製目的のための薬学的に許容されない塩は含まれる。
【００１１】
本発明には任意の異性体形態および任意の異性体混合物の本発明の化合物が含まれる。互変異性体が存在できる場合、本発明により提供される化合物の互変異性体もまた本発明に含まれる。
別の態様では本発明は：
(ａ)式：
Ｒ１−ＮＨ２                    II
(式中、Ｒ１は前記で定義されたとおりである)
の化合物を式：
Ｃl−ＳＯ２−Ｒ２                III
(式中、Ｒ２は前記で定義されたとおりである)
の化合物と反応させること；および
(ｂ)反応混合物から得られた式Ｉの化合物を単離すること；
の工程を含む式Ｉの化合物の製造のための方法を提供する。
【００１２】
式IIまたは式IIIの中間体(出発材料)では、官能基は存在する場合、所望により保護された形態で、または塩形成基が存在する場合、塩の形態でよい。保護基は所望により存在し、適切な段階、例えば従来どおりの方法に従い、例えば類似して除去され得る。
したがって、本発明の化合物を本発明の別の化合物に変換することができ、例えば遊離形態で得られた本発明の化合物を本発明の化合物の塩に変換することができ、そして逆もまた同様である。
【００１３】
前記の反応はアミンスルホニル化反応であり、そして必要に応じて、例えば従来どおりのまたは本明細書に記載されるような方法に類似して実施され得る。式IIおよび式IIIの中間体(出発材料)は公知であるか、または従来どおりのまたは本明細書に記載されるような方法に従って、例えば類似して調製され得る。本明細書に記載される任意の化合物、例えば本発明の化合物ならびに式IIおよび式IIIの中間体は必要に応じて、例えば従来どおりの、例えばまたは本明細書にて明記されるような方法に従って、例えば類似して調製され得る。
【００１４】
例えば式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は薬理学的活性を呈し、そしてしたがって医薬品として有用である。
医薬品として使用するために、本発明による例えば遊離形態、塩および／または溶媒和物形態の式Ｉの化合物および化合物Ｎ−(２−シアノフェニル)−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(実施例１３の化合物)は有用であることが見出された。したがって医薬品として使用するために、Ｎ−(２−シアノフェニル)−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドが含まれる。
例えば遊離形態、塩および／または溶媒和物形態の式Ｉの化合物および化合物Ｎ−(２−シアノフェニル)−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドは本明細書では「本発明の(による)(複数の)薬剤」とも称される。
【００１５】
本発明の薬剤は例えば従来どおりの条件下で、例えば本明細書に記載されるような条件下で、例えばナノモル濃度から低マイクロモル濃度までの範囲のＩＣ５０で；
シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡアッセイ)
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイ
カルシウム動員アッセイ(ＦＬＩＰＲアッセイ)
において用量依存的な阻止を示す。
炎症性腸疾患処置における活性は、例えば炎症性腸疾患のＳＣＩＤマウスモデルにおいて決定される。
【００１６】
シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)
ＳＰＡの原理
ケモカインは標的細胞における７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)を介してその作用を媒介する。ＧＰＣＲへのリガンド結合はα、βおよびγサブユニットからなるヘテロ三量体Ｇタンパク質でＧＴＰ／ＧＤＰ交換を刺激する。アゴニスト結合ＧＰＣＲはαサブユニットからのＧＤＰの解離を触媒することによりグアニンヌクレオチドサイクルを開始し、内在性ＧＴＰの結合およびβγ複合体の解離を可能にする。Ｇα−ＧＴＰおよびＧβγサブユニットは各々アデニリルシクラーゼ、ホスホリパーゼＣおよびイオンチャネルのようなエフェクターを活性化することができる(例えばNeer EJ, Cell；８０：２４９−５７(１９９５)参照)。Ｇα−ＧＴＰはＧＴＰをＧＤＰに加水分解する内因性ＧＴＰアーゼ活性により不活化され；続いてＧＤＰ含有Ｇタンパク質は次の活性化サイクルに備えられる。５'−Ｏ−(３−[３５Ｓ]チオリン酸([３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ)のような加水分解抵抗性ＧＴＰ類似体の、目的の受容体を含有する細胞膜への結合を測定することにより、この過程をインビトロでモニタリングすることができる。ＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)は、ＴＥＣＫによるＣＣＲ９の活性化をモニタリングするのに有用な機能的アッセイであることが示されている。
【００１７】
ＳＰＡは広範囲の生物学的過程の迅速で、そして感受性の高いアッセイのための均一系および多用途のアッセイ技術である。アッセイ形式は分離工程を必要とせず、そして自動化しやすい。受容体を担持する膜を糖タンパク質部分を介して蛍光コムギ胚芽凝集素コートされたビーズ(Amersham Bioscience、＃ＲＮＰＱ０００１)に結合させる。一度固定されると、受容体はビーズに十分近接しているので、アゴニスト結合ＧＰＣＲがグアニンヌクレオチドサイクルを開始すると、[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ(Amersham Bioscience、＃ＳＪ１３０８)が膜に結合する。放射活性分子は十分近位で近接したままであるので、崩壊粒子はビーズ内のシンチラントを刺激して光を放射し、それは次にＰＭＴ基盤のシンチレーションカウンターにより検出される。未結合の放射性リガンドはビーズから遠く離れていてエネルギーを伝達することができず、したがって検出されない。
【００１８】
細胞および細胞培養
ヒトＣＣＲ９受容体でトランスフェクトされたマウスプレＢ細胞３００−１９を細胞培養フラスコに入った懸濁液中(１６２ｃｍ２細胞培養フラスコ中細胞懸濁液１００ｍｌ)、３７℃で５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気下、ペニシリン(１００ＩＵ／ｍｌ)、ストレプトマイシン(０.１ｍｇ／ｍｌ)、Ｌ−グルタミン(最終濃度４.５ｍＭまで)、１０％ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０.０５μＭ  ２−メルカプトエタノール、１.５μｇ／ｍｌピューロマイシンおよび２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させる。細胞は膜調製のために〜１２継代で使用可能である(すなわちＣＣＲ９受容体密度は許容されるほどに十分高い)。ＣＣＲ９の発現はAlexa Fluor ６４７抱合マウス抗ヒトＣＣＲ９抗体を用いるＦＡＣＳ分析によりモニタリングされる。ＣＣＲ９発現はＦＡＣＳにより、Alexa Fluorアイソタイプ対照に相対して５０％以上陽性細胞でなければならない。概算として、１：３０−１：５０希釈を用いて１０×１０５セル／ｍｌの培養物を分け、そして２−３日後に出発細胞密度に到達することができる(スピナーフラスコ培養では〜４−５日)。８−１０×１０５細胞／ｍｌの密度で、３００−１０００ｇで１０分間の遠心により細胞を収集する。一般的に、細胞を培養し、そしておよそ１×１０１０セルに至るまで増やす。合わせた細胞ペレットを冷ＰＢＳ(カルシウムおよびマグネシウム不含)で１回洗浄し、およそ２×１０８セル／ｍｌで冷膜バッファー中でピペッティングして再懸濁し、ドライアイス上で凍結させ、そして−８０℃で保存する。
【００１９】
膜バッファー
膜バッファーｐＨ＝７.５(１０００ｍｌ)：７.５ｍＭトリス、１２.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭスクロース、滅菌ろ過および＋４℃で保存。
ホモジナイズバッファー(５０ｍｌ)：
膜バッファー４５ｍｌ＋１０％グリセロール
【００２０】
膜の調製
細胞懸濁溶液を丈夫な(sturdy)試験管にピペッティングし、そして各溶液をホモジナイズする。ホモジネートを遠心管に移し、そして１０００ｇで１０分間遠心する。上澄を集める。新しい膜バッファー２０ｍｌを各ペレットに加え、元の丈夫な試験管に移し、そしてホモジナイズし、そしてもう一度遠心する。上澄を集める。合わせた上澄を４００００ｇで３０分間遠心する。Dounceホモジナイザーを用いて各ペレットを冷ホモジナイズバッファー３ｍｌに再懸濁する。均質な懸濁液中のタンパク質濃度を決定する(ＢＩＯ  ＲＡＤアッセイ、参照ＢＳＡ)。ブラッドフォード法(マイクロアッセイ手順)。概算として、１×１０１０細胞がタンパク質１０−２０ｍｇの膜産生に至る。アリコートを−８０℃で保存する。
【００２１】
化合物試験のために最適化されたバッファーおよび溶液
ＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
２.５×アッセイバッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５μＭ  ＧＤＰ、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３７５μｇ／ｍｌサポニン
ＴＥＣＫ：ＧＴＰ結合アッセイ用にＴＥＣＫの希釈物をＰＢＳ中０.１％ＢＳＡで調製して２０倍ＴＥＣＫ溶液を生じる。化合物試験用に７.４μＭの濃度のＴＥＣＫを用いて反応物中の最終濃度０.３７μＭにする。
化合物希釈：試験化合物をＤＭＳＯ中最高で１００倍(アッセイの最終濃度)で溶解する。ＤＭＳＯでこれらの濃縮化合物溶液連続希釈を作り、それをＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーに５倍希釈して、２０(容量／容量)％の濃度のＤＭＳＯを含有する２０倍濃度の化合物溶液を作成する。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は１(容量／容量)％である。
膜希釈：使用前に膜(２.４ｍｇ／ｍｌストック；バッチＣＣＲ９−１)をＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーで希釈して６０μｇ／ｍｌにする。この膜５０μｌを各ウェルに加える。(膜バッチＣＣＲ９−１用の最終アッセイ濃度３μｇ／ウェル)。
化合物試験のための最終アッセイ条件：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰ、１５０μｇ／ｍｌサポニン、０.３７μＭ  ＴＥＣＫおよび３μｇ／ウェル  膜。
【００２２】
アッセイプロトコール
アッセイは、プレインキュベーションを全く行うことなく、別個の添加として被験試料、膜、放射性リガンドおよびビーズを連続添加することを伴うゼロ時間形式で実施する。
簡単に言うと、アゴニストおよび[３５Ｓ]ＧＴＰγＳを伴う化合物およびシンチレーションビーズの存在下、振動ミキサーで室温で１時間、膜をインキュベートする。液体処理ロボットを用いて、以下の試薬を以下の順序で９６ウェルWhite & Clear Isoplate(Wallac、＃１４５０−５１５)に配する：
アッセイバッファー(２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍｌサポニン、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ)４０μｌ；
２５μｇ／ｍｌアゴニストヒトＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５(R&D Systems、＃３３４−ＴＫ−０２５)１０μｌ
５０％ＤＭＳＯ中試料１０μｌ；
アッセイバッファー中６０μｇ／ｍｌ  膜５０μｌ；
アッセイバッファー中１ｎＭ  [３５Ｓ]ＧＴＰγＳ  ５０μｌ；
アッセイバッファー中１８.７５ｍｇ／ｍｌビーズ懸濁液４０μｌ。
インキュベーションの後、プレートを１０００×ｇで５分間遠心し、そしてMicroBetaカウンター(EG & G Wallac)で、ParaLux ＳＰＡ計数様式で計数する。
【００２３】
データ分析
Excel fit ４.０ソフトウェアパッケージ(Microsoft)を用いてデータ分析を実施する。アッセイの実験ウィンドウの品質を決定するために、対照データ(基底値および刺激値)のみを用いてＺ'因子を計算する。このアッセイのためのＺ'は０.７３と推定され、それは大きな帯域分離および全体的に優れたアッセイ品質を示す。
【００２４】
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイ
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイの原理
非放射活性、非加水分解性ユーロピウム標識されたＧＴＰ類似体、Ｅｕ−ＧＴＰを用いるＧタンパク質を測定するための時間分解蛍光分析法。
材料
ペニシリン／ストレプトマイシン溶液、液体(Gibco ＃１５１４０−１２２)；
ＦＢＳ(認証、Gibcoより入手[＃１６０００]、そして次に加熱不活性化)；
ピルビン酸ナトリウム(Gibco ＃１１３６０−０３９)；
ピューロマイシン(選択マーカーとして使用；Sigma  ＃Ｐ−８８３３)；
完全プロテアーゼ阻害剤(Roche ＃１６９７４９８)；
Alexa Fluor ６４７−抱合マウス抗ヒトＣＣＲ９抗体(Pharmingen ＃５５７９７５)；
Alexa Fluor ６４７−抱合ＩｇＧ２ａアイソタイプ対照(BD Pharmingen ＃５５７７１５)；
ＴＥＣＫ(ａａ２４−１５０−ｈｉｓ６、BMP Tool Protein データベース＃ＢＴＰ０４−００５２１３、−８０℃で保存されたＴＥＣＫストック溶液のアリコート(５ｍｇ／ｍｌ；〜３５０μＭ))；
を伴うＲＰＭＩ１６４０培地(粉末から作成、Gibco ＃０７４−０１８００)。
ＢＳＡ(Roche Diagnostics GmbH ＃７７５８２７)
Ｅｕ−ＧＴＰ(Perkin−Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland；製品コード：ＡＤ０２６０)キットは以下の構成成分を含有する：
Ｅｕ−ＧＴＰ(１.６５ナノモル)  凍結乾燥されたＥｕ−ＧＴＰを蒸留水で再構成して１０μＭのＥｕ−ＧＴＰ濃度を生じた。再構成されたＥｕ−ＧＴＰのアリコートを−２０℃で保存した。
ＧＤＰ(２.３マイクロモル)  凍結乾燥されたＧＤＰを蒸留水で再構成して２ｍＭのＧＤＰ濃度を生じる。再構成されたＧＤＰのアリコートを−２０℃で保存する。
VICTOR２(商標)Ｖマルチラベルカウンター(Perkin−Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland)
マルチスクリーンバキュームマニホールド(Millipore ＃ＭＡＶＭ０９６OＲ)
【００２５】
細胞および細胞培養
本明細書にて「シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)」の「細胞および細胞培養」の下で記載されるように実施する。
膜バッファーおよびホモジナイズバッファー
本明細書にて「シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)」の「膜バッファーおよびホモジナイズバッファー」の下で記載されるように実施する。
膜の調製
本明細書にて「シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)」の「膜の調製」の下で記載されるように実施する。
化合物試験のために最適化されたバッファーおよび溶液
本明細書にて「シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)」の「化合物試験のために最適化されたバッファーおよび溶液」の下で記載されるように実施する。
Ｅｕ−ＧＴＰに関して：使用前にＥｕ−ＧＴＰストック溶液をＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーで１００ｎＭに希釈する。ＧＴＰ洗浄溶液：１０倍ＧＴＰ洗浄溶液を蒸留水で１：１０に希釈し、そして氷上で冷却する。
【００２６】
化合物試験のためのＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイプロトコール
Acro−WellフィルタープレートでＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイを最終容量１００μｌで実施する。アッセイ構成成分を以下の順序でウェルに加える：
アッセイバッファー(２.５倍)４０μｌを各ウェル(ウェルＢ２からＧ１２)に加える。ＴＥＣＫ(７.４μＭ)５μｌをカラム２−１１のウェルに加え、そしてアッセイ中のＴＥＣＫの最終濃度は０.３７μＭである。０.１％ＢＳＡ５μｌをカラム１２のウェルに加え、それを基底対照として提供する。各化合物濃度(２０％ＤＭＳＯ中最終濃度の２０倍)５μｌを３検体ずつカラム３−１１に加える(すなわち濃度あたり３ウェル)。２０％ＤＭＳＯ５μｌをカラム２および１２のウェルに加え、それは各々刺激対照および基底対照である。全ウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は１(容量／容量)％である。膜(３μｇ／試料)５０μｌを全ウェルに加え、そしてマイクロタイタープレートシェーカー(ＭＳ１  Minishaker)で、８００ｒｐｍで短時間混合する。プレートをオービタルプレートシェーカー(ＭＴＳ２／４デジタルマイクロタイターシェーカー)で、３００ｒｐｍでゆっくりと振盪しながら３０分間インキュベートする。１００ｎＭ  Ｅｕ−ＧＴＰをウェルあたり１０μｌ加えて最終濃度１０ｎＭにする。オービタルプレートシェーカーで３００ｒｐｍでゆっくりと振盪しながらプレートをさらに３０分間インキュベートする。真空ろ過により反応を停止させ、そして氷冷ＧＴＰ洗浄バッファーをウェルあたり３００μl用いてフィルタープレートを真空ろ過により２回洗浄する。洗浄工程後３０分以内にフィルターに保持されたＥｕ−ＧＴＰをVICTOR２(商標)Ｖマルチラベルカウンター(３４０ｎｍ励起／６１５ｎｍ発光、ディレイ時間０.４ミリ秒、ウィンドウ時間０.４ミリ秒)で測定する。
【００２７】
【表１】
2009520738.tif 000004
【００２８】
データ分析
アゴニスト刺激により引き起こされる実際のＥｕ−ＧＴＰ結合シグナル(＝ａ)を基底結合(＝ｂ)と比較し、そして最終結果を基底結合に対するパーセントとして計算する[基底結合に対するパーセンテージ＝(ａ／ｂ×１００)−１００]。
各試験化合物に関する基底結合を超える計算された刺激パーセントに関する用量−応答曲線をExcelアドオンプログラムXLfit(商標)(ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK)を用いて４−パラメーターロジスティック方程式(２０５モデル)に適合させる：
ｙ＝Ａ＋((Ｂ−Ａ)／(１＋((Ｃ／ｘ)Ｄ)))
(式中、ｘは濃度の値であり、ｘ値に相当するｙは基底結合を超える刺激パーセントである)
【００２９】
適合パラメーターは：
Ａ：曲線の底部プラトー、Ｂ：曲線の頂上部プラトー、Ｃ：曲線の中央のｘ値(すなわち頂上部プラトーと底部プラトーの間)、Ｄ：傾斜因子(ヒル係数としても公知)。
アッセイのＩＣ５０を、ＴＥＣＫを含有する溶媒対照と刺激剤不含の溶媒対照の間の中間点として定義する。
各実験に関する対照データのみを用いて(６基底値および６刺激値)Ｚ'値を計算する。全アッセイでＺ'値は０.５６と０.７９の間で変動する。
【００３０】
別の態様では、本発明はＣＣＲ９阻害剤の同定のための方法におけるＳＰＡアッセイの使用またはＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイの使用を提供する。
ＳＰＡおよびＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイは本明細書に記載されるように用いられる。これらのアッセイの使用により同定され得るＣＣＲ９阻害剤には抗体および化学化合物、例えば低分子量化合物が含まれる。
【００３１】
カルシウム動員アッセイ
ａ)カルシウム動員アッセイの原理
ケモカイン受容体は百日咳毒素(ＰＴＸ)感受性Ｇαｉタンパク質共役７回膜貫通受容体である。多くの研究により、ほとんどのケモカインに関する、および多様な細胞型における、細胞質細胞内カルシウム濃度([Ｃa２＋]ｉ)の上昇を含む種々のシグナリング経路の活性化が実証されている。蛍光イメージングプレートリーダー(ＦＬＩＰＲ)を用いてカルシウム感受性蛍光色素を介して([Ｃa２＋]ｉを測定することによりインビトロでこの過程をモニタリングすることができる。ＦＬＩＰＲ技術を用いて測定されるように、ＭＯＬＴ−４細胞における細胞内カルシウム動員が、ＴＥＣＫによるＣＣＲ９の活性化をモニタリングするのに有用な機能的アッセイであることが示される。
【００３２】
ｂ)細胞および細胞培養
ヒトＴ細胞白血病系ＭＯＬＴ−４をAmerican Type Culture Collection(ＡＴＣＣ, Manassas, VA)から入手した。１０％ＦＣＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０である培地中３７℃で５％ＣＯ２を伴ってＭＯＬＴ−４細胞を培養する。ヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)をZLB Behring(Vienna, Austria)から２０％溶液として入手する。
【００３３】
ｃ)カルシウム動員アッセイプロトコール
以下の溶液を調製する：
・ＨＰＳＳ：ＮａＣｌ  ７.０１ｇ、ＫＣl  ０.４ｇ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  ０.２ｇ、・ＨＥＰＥＳ  ４.７６ｇ、グルコース２ｇ。Ｈ２Ｏ(１Ｌ中)
作業バッファー(ＷＢ)：ＨＰＳＳ  ６００ｍｌ＋１Ｍ  ＣaＣl２  ０.９ｍｌ＋１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  １２ｍｌ。
・％ＢＳＡ／ＷＢ：ＷＢ  ６０ｍｌ＋ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ；Sigma Ａ７９０６)０.０６ｇ。
・プロベニシドストック溶液：プロベニシド３５６ｍｇ＋１Ｎ  ＮａＯＨ  ２.５ｍｌ＋ＷＢ  ２.５ｍｌ。
・プロベニシドバッファー：ＷＢ  ３５０ｍｌ＋プロベニシドストック溶液３.５ｍｌ。
・Ｆｌｕｏ−４溶液：Ｆｌｕｏ−４  ５０ｍｇ、ＡＭ＋ＤＭＳＯ  ０.０２５ｍｌ＋プルロニックＦ−１２７(Invitrogen／Molecular Probes ＃Ｐ３０００ＭＰ；ＤＭＳＯ中２０％として供給される)０.０２５ｍｌ。
・色素溶液：培地１０５ｍｌ＋プロベニシドストック溶液１.０５ｍｌ＋１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ２.１ｍｌ＋Ｆｌｕｏ−４溶液０.２１ｍｌ。
・ＴＥＣＫ：０.１％ＢＳＡ／ＷＢで調製
【００３４】
ＭＯＬＴ−４細胞を採取し、そして製造者(Invitrogen／Molecular Probes, Eugene, OR)の説明書にしたがってＦｌｕｏ−４／アセトキシメチルエステル(Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ)を負荷する。簡単には、細胞を色素溶液中３７℃および５％ＣＯ２で６０分間インキュベートする(３ｍｌあたり１×１０７細胞)。続いて、細胞をプロベニシドバッファーで２回洗浄し、そして９６ウェルアッセイプレート(透明底、黒色ポリスチレンプレート；Corning Costar ＃３６０３)に２×１０５細胞およびウェルあたり０.０７５ｍｌでピペッティングし、そして次に分あたり１２００回転で３−４分間遠心して、プレートの底に細胞を均一に分配する。プレートを暗中室温(ＲＴ)で６０分間インキュベートして細胞内ＡＭエステルを脱エステル化させる。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解し、そしてこれらのＤＭＳＯストック溶液０.００６ｍｌをＷＢ(±ＨＳＡ)０.１９４ｍｌに希釈した後に細胞プレートに注入する(０.０２５ｍｌ／ウェル)。暗中室温で３０分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲ装置(Molecular Devices, Ismaning／Munich, Germany)を用いてＴＥＣＫの注入後(少なくともＥＣ８０のほぼ最大有効濃度になる)、細胞内Ｃa２＋動員をモニタリングする。基底値の読み取りをＴＥＣＫ(０.０２５ｍｌ／ウェル)注入前に２５秒間(３.５秒間隔で)、続いてＴＥＣＫ注入後１秒間隔で８０秒間収集する。標準的な設定を使用して蛍光の読み取りを実施し、そして(以下の)式を用いて全データを正規化する：
【００３５】
ｄ)計算
カルシウム応答＝[Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ]／Ｆｍｉｎ
(式中、Ｆｍａｘは最大蛍光応答を示し、そしてＦｍｉｎは最小、基底蛍光を示す)。各試験化合物に関するカルシウム応答データの用量応答曲線をExcelアドオンプログラムXLfit(商標)(ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK)を用いて４−パラメーターロジスティック方程式(２０５モデル)に適合させてＩＣ５０値を決定する。
【００３６】
驚くべきことに、本発明の薬剤、および、例えば遊離形態、または塩の形態、所望により溶媒和物の式Ｉ(式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義されたとおりである)の化合物、および式Ｉ(式中、Ｒ１またはＲ２、好ましくはＲ１は前記で定義されたような意味に加えて、カルボキシ(−ＣＯＯＨ)により置換されたフェニルである)の化合物は全てＣＣＲ９阻害剤であることが発見され、そして本発明により炎症性大腸疾患のＳＣＩＤマウスモデルにおいて活性であることが発見された。
【００３７】
遊離形態、または塩の形態、所望により溶媒和物の形態の式：
【化２】
2009520738.tif 000005
〔式中、
Ｒ'１およびＲ'２は別個に、例えば非置換フェニルならびに１個以上の；
(Ｃ１−６)アルキルのようなアルキル、例えばメチル、tert.−ブチル；
ハロ(Ｃ１−４)アルキルのようなハロアルキル、例えばＣＦ３；
(Ｃ３−１２)シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、アダマンチル；
例えば非置換(Ｃ１−４)アルコキシおよびベンジルオキシのような(Ｃ６−１８)アリールにより置換された(Ｃ１−４)アルコキシを含む(Ｃ１−４)アルコキシのようなアルコキシ、例えばメトキシ；
(Ｃ６−１８)アリールオキシのようなアリールオキシ；
ハロ(Ｃ１−４)アルコキシのようなハロアルコキシ、例えばＯＣＦ３；
(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；
カルボキシ；
シアノ；または
ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ；
により置換されたフェニルを含むフェニルである。
ここでＲ１またはＲ２の意味における少なくとも一つのフェニルはシアノまたはカルボキシにより置換されている。〕
の化合物は、本明細書では「本発明のＩＢＤ薬剤」としても定義される。本発明のＩＢＤ薬剤を必要に応じて、例えば本発明の化合物の生成のための方法に類似して調製することができる。
【００３８】
別の態様では、本発明は遊離形態、または塩の形態、所望により溶媒和物の形態の：
２−(４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸；
２−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
５−ブロモ−２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
５−クロロ−２−(４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；
２−(４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸；
５−クロロ−２−(４−シクロヘキシル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸；および
２−(４−アダマンタン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸；
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００３９】
さらに遊離形態または塩の形態、所望により溶媒和物の形態の式Ｉ(式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義されたとおりであり、ここで少なくとも一つのフェニルは(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルにより置換されている)の化合物は強力なＣＣＲ９阻害剤であることが判明した。
【００４０】
別の態様では、本発明はＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置のための医薬の製造のための、例えば遊離形態または塩の形態、所望により溶媒和物の形態の式：
【化３】
2009520738.tif 000006
〔式中、
Ｒ”１およびＲ”２は別個に、例えば非置換フェニルならびに１個以上の；
(Ｃ１−６)アルキルのようなアルキル、例えばメチル、tert.−ブチル；
ハロ(Ｃ１−４)アルキルのようなハロアルキル、例えばＣＦ３；
(Ｃ３−１２)シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、アダマンチル；
例えば非置換(Ｃ１−４)アルコキシおよびベンジルオキシのような(Ｃ６−１８)アリールにより置換された(Ｃ１−４)アルコキシを含む(Ｃ１−４)アルコキシのようなアルコキシ、例えばメトキシ；
(Ｃ６−１８)アリールオキシのようなアリールオキシ；
ハロ(Ｃ１−４)アルコキシのようなハロアルコキシ、例えばＯＣＦ３；
(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；
ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ；
により置換されたフェニルを含むフェニルである。
ただしＲ１またはＲ２の意味における少なくとも一つのフェニルは、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルで置換されている。〕
の化合物の使用を提供する。
【００４１】
本発明によるＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤を必要に応じて、例えば従来どおり方法に従って、例えば類似して、または本発明の化合物に関して本明細書に記載されるように従って、例えば類似して製造することができる。
例えば式Ｉの化合物のフェニルがシアノの代わりにカルボキシにより置換されている場合、対応するアルコキシカルボニル誘導体を得るための、例えばエステル化による式IIの化合物の該カルボキシ基の保護は一つの選択肢でよい。フェニルがアルキルカルボニルオキシにより置換されている式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて、フェニルがアルコキシカルボニルにより置換されている式Ｉの化合物を得ることができ、そしてしたがって得られたカルボン酸エステルを鹸化して、フェニルがカルボキシにより置換されている対応する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００４２】
別の態様では、本発明は、例えば遊離形態または塩の形態、所望により溶媒和物の形態の治療上有効量の式Ｉ”の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含むＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置の方法を提供する。
別の態様では、本発明は遊離形態または塩の形態、例えば所望により溶媒和物の形態の：
５−ブロモ−２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル；および
２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸メチルエステル；
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４３】
遊離形態または塩の形態の式Ｉ”の化合物は本明細書では「ＣＣＲ９薬剤」と称される。
本発明の薬剤およびＩＢＤ薬剤およびＣＣＲ９薬剤は本明細書に記載されるようなアッセイにおいて活性を示し、そして本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤はＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置において治療活性を示す傾向がある。
ＣＣＲ９活性により媒介される、およびＣＣＲ９阻害剤での処置に成功する傾向のある障害には例えばＣＣＲ９のＣＣＬ２５への結合に関連する障害、例えば対象における白血球のＣＣＲ９媒介のホーミングにより媒介される障害のようなＣＣＲ９の活性が原因的または寄与的な役割を果たす障害が含まれる。
本明細書にて用いられる障害には疾患が含まれる。
【００４４】
ＣＣＲ９活性により媒介される傾向のある障害には例えば以下のものが含まれる：
−  炎症に関連する障害
例えば(慢性)炎症性障害、気管支(例えば気管支炎を含む)、頸部(例えば子宮頸管炎を含む)、結膜(例えば結膜炎)、食道(例えば食道炎)、心筋(例えば心筋炎)、直腸(例えば直腸炎)、強膜(例えば強膜炎)、歯肉(骨を伴う)、肺炎症(肺胞炎)、気道(例えば気管支喘息のような喘息)の炎症に関係する障害、急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、接触性過敏症のような炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎；線維性疾患(例えば肺線維症)、脳炎、炎症性骨溶解を含む；
【００４５】
−  免疫系の症状に関連する障害
例えばグレーブス病、橋本病(慢性甲状腺炎)、多発性硬化症、関節リウマチ、関節炎、痛風、骨関節炎、強皮症、ループス症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、クローン病を含む炎症性腸疾患、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎；敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血(ＡＨＡ)、自己抗体誘発性蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体性腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン媒介毒性、インターロイキン−２毒性、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、水疱性類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、早期卵巣機能不全のような免疫媒介不妊症、多腺性不全、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)およびＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)に関連するものを含む自己免疫性肝炎、アジソン病、乾癬のような自己免疫性皮膚疾患、ヘルペス状皮膚炎、表皮水疱症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、小児の慢性水疱症、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、Ｉ型、II型およびIII型多腺性自己免疫症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合性本態性クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症症候群、全身硬直症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、小脳変性症、網膜症、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎自己免疫性肝炎、グルテン過敏性腸症、反応性関節炎症、多発性筋炎／皮膚筋炎、混合性結合組織病、ベーチェット症候群、結節性多発動脈炎アレルギー性血管炎および肉芽腫症(チャーグ・ストラウス病)、多発性血管炎重複症候群(過敏症)脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎川崎病、サルコイドーシス、寒冷病、セリアック病を含む自己免疫障害のような免疫；
【００４６】
−  サイトカイン媒介毒性に関連する障害
例えばインターロイキン−２毒性を含む；
【００４７】
−  骨に関連する障害
例えば骨粗鬆症、骨関節炎を含む；
【００４８】
−  脳および神経に関連する障害
神経変性障害、例えば中枢神経系の障害および末梢神経系の障害を含む、例えば中枢神経感染を含むＣＮＳ障害、脳損傷、脳血管障害およびその結果、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷および外傷の炎症性結果を含む外傷性障害、外傷性脳損傷、卒中(stroke)、卒中後(post-stroke)、外傷後脳損傷；
小血管性脳血管疾患、摂食障害；さらなる認知症、例えばアルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症、およびパーキンソニズム、ピック病を含む前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神障害を含む；
軽度認知機能障害、加齢性記憶障害、加齢性認知機能低下、血管性認知機能障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、および学習障害を伴う小児の記憶障害のような認知関連障害；視床下部−下垂体−副腎皮質系に関連する症状；
神経細胞障害、例えば神経細胞移動障害、低緊張症(筋緊張低下)、筋力低下、発作、発達遅延(身体的または精神的発達困難)、精神遅延、成長不全、摂食困難、リンパ浮腫、小頭症、頭部および脳に影響する病徴、運動機能障害を含む；
【００４９】
−  眼に関連する障害
例えば網膜ブドウ膜炎、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、結膜炎、角膜炎を含む；
【００５０】
−  胃腸管に関連する障害
例えば大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食道炎を含む；
【００５１】
−  心臓および脈管症状に関連する障害
例えば心不全、心梗塞、心肥大、例えば高拍出性および低拍出性、急性および慢性、右側または左側、収縮期または拡張期、基礎疾患とは独立したような全形態の心臓ポンピング不全を含む心臓不全；心筋梗塞(ＭＩ)、ＭＩ予防(第一次および第二次予防)、ＭＩの急性期処置、合併症の防御；心臓障害、増殖性脈管障害、脈管炎、結節性多発動脈炎、虚血の炎症性結果、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作(stroke)、末梢血管疾患、肺高血圧症；
例えば心筋虚血を含む虚血性障害、例えば安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、気管支炎；全形態の心房および心室の頻拍性不整脈のような無症候性不整脈、心房頻拍、心房粗動、心房細動、房室リエントラント頻拍症、興奮前症候群、心室頻拍、心室粗動、心室細動、徐拍形態の不整脈；不整脈、慢性閉塞性肺疾患；
収縮期または拡張期高血圧のような高血圧、例えば本態性および二次性高血圧、例えば一次性および全種類の二次性動脈高血圧、腎性、内分泌性、神経原性等のような高血圧性血管障害を含む；動脈流および／または静脈流が低下して血液供給と組織酸素要求の間の不均衡に至る末梢血管障害、例えば動脈硬化症、慢性末梢動脈閉塞性疾患(ＰＡＯＤ)、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害を含む；アテローム性動脈硬化症、血管壁がリモデリングされる疾患、例えば血管壁の内膜における平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症性細胞の双方の細胞の蓄積を含む；
低血圧；
を含む心臓血管障害を含む；
【００５２】
−  肝臓および腎臓に関連する障害
例えば腎障害、腎臓障害、例えば急性腎臓不全、急性腎疾患、肝障害、例えば硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫症を含む；
【００５３】
−  胃または膵臓症状に関連する障害
例えば胃障害、例えば胃潰瘍、胃腸潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労を含む；
【００５４】
−  呼吸器および肺に関連する障害
例えば肺障害、慢性肺疾患、急性(成人)呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、喘息、喘息性気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺障害、塵肺症、線維化肺胞炎、肺線維症を含む；
【００５５】
−  皮膚および結合組織症状に関連する障害
例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、挫瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、日光皮膚炎、皮膚癌、創傷治癒、蕁麻疹、中毒性表皮壊死症を含む；
【００５６】
−  アレルギー症状に関連する障害
例えば遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬物アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触性皮膚炎を含む；
【００５７】
−  血管形成に関連する障害
例えば血液供給を動員させる能力が不十分なこと、改変された血管形成を特徴とする障害、腫瘍関連血管形成を含む；
【００５８】
−  癌および細胞増殖過剰に関連する障害
例えば前癌性症状、過剰増殖障害、原発性または転移性のいずれかの癌、頸部および転移性癌、制御不能な細胞増殖から生じる癌、ＷＯ０２０６６０１９に記載されるような固形腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌を含む；腫瘍成長、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性増殖異常障害、腎癌、食道癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、メラノーマ、上咽頭癌、骨癌、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍血管新生、血管腫、骨髄異形成障害、正常細胞死誘起シグナルに対する無応答性(不死化)、細胞運動性および侵襲性の増加、遺伝的不安定性、調節不全遺伝子の発現、(神経)内分泌癌(カルチノイド)、血液癌、リンパ球性白血病、神経芽細胞腫；軟部組織癌、転移の防御を含む；
【００５９】
−  糖尿病症状に関連する障害
例えば糖尿病(Ｉ型糖尿病、II型糖尿病)、糖尿病性網膜症、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、妊娠製糖尿病)、インスリン分泌過少、肥満を含む；
【００６０】
−  子宮内膜症、精巣機能障害に関連する障害
【００６１】
−  感染性障害に関連する障害、例えば慢性感染症状を伴う
例えば細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎、ウイルス性障害、寄生虫性障害、菌類性障害、マラリア、例えばマラリア貧血、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、例えば内毒素誘起敗血症性ショック、外毒素誘起毒性ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、グラム陰性細菌により引き起こされる敗血症性ショック、骨盤内炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎、リンパ管フィラリア感染を含む；
【００６２】
−  重症筋無力症に関連する障害
【００６３】
−  腎炎に関連する障害
例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、線維症を含む；
【００６４】
−  疼痛に関連する障害
例えばＣＮＳ障害に関連する、例えば多発性硬化症、脊髄損傷、坐骨神経痛、脊椎手術失敗症候群(failed back surgery syndrome)、外傷性脳損傷、てんかん、パーキンソン病、卒中後(post−stroke)、ならびに脳および脊髄の脈管病変(例えば梗塞、出血、脈管奇形)；
非中枢性神経因性疼痛、例えば乳房切除術後疼痛、幻想感、反射性交感神経性ジストロフィー(ＲＳＤ)、三叉神経痛神経根症、手術後疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連疼痛、癌性疼痛、代謝性ニューロパチー(例えば糖尿病性ニューロパチー、結合組織疾患に二次的な脈管炎性ニューロパチー)、例えば肺の癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または前立腺、結腸もしくは胃の癌腫に関連する腫瘍随伴性ポリニューロパチー、三叉神経痛、頭部神経痛、およびヘルペス後神経痛に関連するものを含む；
末梢神経傷害に関連する疼痛、中枢性疼痛(すなわち脳虚血による)および種々の慢性疼痛、すなわち腰痛、背部痛(腰背部痛)、炎症性および／またはリウマチ性疼痛；
頭痛(例えば前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、およびその他の片頭痛障害)、突発性および慢性緊張型頭痛、緊張型様頭痛、群発頭痛、および慢性発作性片側頭痛；
内臓痛例えば膵炎、腸管膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、
胆道疝痛、尿管疝痛、心筋梗塞および骨盤腔の疼痛症候群、例えば外陰部痛、精巣痛、尿道症候群１５および前立腺痛；
急性疼痛、例えば術後痛および外傷後の疼痛；
【００６５】
−  リウマチ性障害に関連する障害
例えば関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、結晶性関節炎、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、ループス症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎を含む；
【００６６】
−  サルコイドーシスに関連する障害
【００６７】
−  移植に関連する障害
例えば器官または組織(異物)移植拒絶発症のような移植拒絶および移植後のその他の障害を含み、例えば心臓、肺、心臓−肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植、骨髄移植後のような移植片対宿主病、虚血再灌流傷害のレシピエントの処置のため；
【００６８】
−  受胎調節(排卵の阻止による)。
排卵の阻止は障害ではないが、受胎調節(排卵の阻止による)は本発明による「ＣＣＲ９活性により媒介される傾向がある障害」の定義に包含されると意図される。
【００６９】
ＣＣＲ９により媒介される傾向がある障害には、例えば好ましくは：
自己免疫障害；
炎症性障害；
アレルギー性障害；
移植後の障害；
癌；
さらに好ましくは自己免疫障害、炎症性障害、移植後の障害；
例えばセリアック病、食物アレルギー、関節リウマチ、炎症性大腸炎(ＩＢＤ)、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、繊維性疾患、移植後の疾患、ＧＶＨ拒絶、癌、白血病(急性リンパ球性白血病)、固形腫瘍、カルチノイド、胸腺腫、胸腺癌；
好ましくは例えばクローン病のようなＩＢＤ、例えば潰瘍性直腸炎を含む潰瘍性大腸炎；
が含まれる。
【００７０】
別の態様では本発明は、例えばＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置のための：
医薬用として使用するための本発明の薬剤；
医薬用としての本発明の薬剤の使用；
薬品の製造のための本発明の薬剤の使用；
例えば対象における白血球のＣＣＲ９媒介のホーミングにより媒介される障害のような、ＣＣＲ９のＣＣＬ２５への結合の妨害に関連する障害のようなＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置のための本発明の薬剤を提供する。
別の態様では本発明は炎症性腸疾患の処置のための医薬の製造のための本発明のＩＢＤ薬剤を提供する。
【００７１】
医薬用に使用するための本発明の１個以上の薬剤またはＩＢＤ薬剤を使用することができ、例えば本発明の二つまたはそれより多い薬剤またはＩＢＤ薬剤の組み合わせ、好ましくは本発明の一つの薬剤またはＩＢＤ薬剤を使用する。
本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤を医薬用組成物の形態で医薬品として使用することができる。
別の態様では本発明は、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動調整剤、滑沢剤、糖もしくは甘味剤、香料、保存剤、安定剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩ならびに／またはバッファーを含む少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤、例えば適切な担体および／または希釈剤と共に本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
別の態様では本発明は：
ＣＣＲ９活性により媒介される障害を処置するのに使用するための本発明の医薬組成物；
ＣＣＲ９活性により媒介される障害を処置するための本発明の医薬組成物の使用；
炎症性腸疾患の処置のための本発明のＩＢＤ薬剤を含む医薬組成物の使用；
ＣＣＲ９活性により媒介される障害を処置するための本発明のＣＣＲ９薬剤を含む医薬組成物の使用；
を提供する。
【００７３】
本明細書で使用される際には、障害(疾患)の処置には予防(防御)が含まれる。かかる処置のための適切な用量はもちろん、例えば使用する本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤の化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与の様式ならびに処置される症状の性質および重篤度に依存して異なる。しかしながら一般的に大型哺乳動物、例えばヒトにおける満足できる結果のために、指示された１日投薬量には、１日４回までの分割用量で投与される、本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤の：
約０.０００１ｇから約１.５ｇ、例えば０.００１ｇから１.５ｇ；
約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０.０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重；
の範囲が含まれる。
【００７４】
本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤を、その他のメディエーター、例えばＣＣＲ９活性の低分子量阻害剤で従来使用されるものに類似した投与の様式により大型哺乳動物、例えばヒトに投与することができる。
さらなる態様では本発明は、例えば前記で明記された障害を含むＣＣＲ９活性により媒介される障害を処置する方法を提供し、その処置は治療上有効量の本発明の薬剤を、例えば医薬組成物の形態で、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む。
別の態様では本発明はＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置のための：
薬品の製造のための本発明の薬剤；
薬品の製造のための本発明の薬剤、例えば医薬組成物の使用；
を提供する。
【００７５】
別の態様では本発明は炎症性腸疾患の処置のための：
薬品の製造のための本発明のＩＢＤ薬剤；
薬品の製造のための本発明のＩＢＤ薬剤、例えば医薬組成物の使用；
を提供する。
さらなる態様では、本発明は炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、その処置は治療上有効量の本発明のＩＢＤ薬剤を、例えば医薬組成物の形態で、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む
【００７６】
本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤を任意の従来の経路により、例えば経鼻、頬側、直腸、経口投与を含む、例えば経腸的に；例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮(無傷の皮膚を通る拡散)、経粘膜(粘膜を通る拡散)、吸入投与を含む非経口的に；局所；例えば皮膚上、鼻腔内、気管内投与を含み；腹腔内(腹腔内への注入または注射)；硬膜外(硬膜上)(硬膜外腔への注射または注入)；くも膜下腔内(脳脊髄液への注射または注入)；硝子体内(眼を介する投与)；または例えば局所分配のための医学的装置、例えばステントを介して、例えば被覆もしくは非被覆錠剤、カプセル、(注射用)溶液、輸液、固溶体、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えばアンプル、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入用粉末、泡、チンキ、リップスティック、滴剤、スプレーの形態で、または坐剤の形態で投与することができる。
【００７７】
例えば眼への投与を含む局所使用のために、０.５−１０％、例えば１−３％の濃度の活性物質で１日数回、例えば１日２から５回の局所投与で満足できる結果を得ることができる。
本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤を薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩または金属塩の形態で；または遊離形態で；所望により溶媒和物の形態で投与することができる。塩の形態の本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤は遊離形態の；所望により溶媒和物の形態の本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤と同一の次数の活性を呈する。
【００７８】
単独でまたは１個以上の、少なくとも一つの、その他の第二の医薬物質と組み合わせて、本発明の薬剤を本明細書で記載されるような任意の方法または用途のために使用することができ、そして本発明のＩＢＤ薬剤をＩＢＤ処置のために使用することができ、そして本発明のＣＣＲ９薬剤を、ＣＣＲ９により媒介される障害を処置するために使用することができる。
【００７９】
別の態様では、本発明は：
本発明の薬剤と少なくとも一つの第二の医薬物質との組み合わせ；
少なくとも一つの第二の医薬物質と組み合わされた本発明の薬剤を含む医薬用組み合わせ；
少なくとも一つの第二の医薬物質および１個以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた本発明の薬剤を含む医薬組成物；
本明細書で定義される任意の方法で使用するための、例えば医薬用組み合わせまたは組成物の形態の少なくとも一つの第二の医薬物質と組み合わされた本発明の薬剤、例えば；
医薬品として使用するための、本発明の薬剤および少なくとも一つの第二の医薬物質を含む組み合わせ、医薬用組み合わせまたは医薬組成物；
例えば医薬用組み合わせまたは組成物の形態の少なくとも一つの第二の医薬物質と組み合わされた本発明の薬剤の医薬品として使用；
例えば本明細書に指示されるような任意の治療的処置のための、第二の医薬物質と組み合わせて使用するための薬品の製造のための本発明の薬剤の使用；
例えば医薬用組み合わせまたは組成物の形態の、治療上有効量の本発明の薬剤、例えばまたはＩＢＤ薬剤、またはＣＣＲ９薬剤および少なくとも一つの第二の医薬物質を同時、併用または逐次的に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＣＣＲ９活性により媒介される障害を処置するための方法；
ＣＣＲ９活性により媒介される障害において使用するための薬品の調製において使用するための、例えば医薬用組み合わせまたは組成物の形態の少なくとも一つの第二の医薬物質と組み合わされた本発明の薬剤；
を提供する。
【００８０】
別の態様では、本発明は：
炎症性腸疾患の処置において使用するための本発明のＩＢＤ薬剤と少なくとも一つの第二の医薬物質との組み合わせ；
炎症性腸疾患の処置において使用するための少なくとも一つの第二の医薬物質と組み合わされた本発明のＩＢＤ薬剤を含む医薬用組み合わせ；
炎症性腸疾患の処置において使用するための、少なくとも一つの第二の医薬物質および１個以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた本発明のＩＢＤ薬剤を含む医薬組成物；
例えば医薬用組み合わせまたは組成物の形態の、治療上有効量の本発明のＩＢＤ薬剤および少なくとも一つの第二の医薬物質を同時、併用または逐次的に投与することを含む、それを必要とする対象における炎症性腸疾患を処置するための方法
炎症性腸疾患の処置において使用するための薬品の調製において使用するための、例えば医薬用組み合わせまたは組成物の形態の少なくとも一つの第二の医薬物質と組み合わされた本発明のＩＢＤ薬剤；
を提供する。
【００８１】
別の態様では、本発明は：
ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置において使用するための本発明のＣＣＲ９薬剤と少なくとも一つの第二の医薬物質との組み合わせ；
ＣＣＲ９活性により媒介される障害において使用するための少なくとも一つの第二の医薬物質と組み合わされた本発明のＣＣＲ９薬剤を含む医薬用組み合わせ；
ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置において使用するための少なくとも一つの第二の医薬物質および１個以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた本発明のＣＣＲ９薬剤を含む医薬組成物；
ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置において使用するための薬品の調製において使用するための、例えば医薬用組み合わせまたは組成物の形態の少なくとも一つの第二の医薬物質と組み合わされた本発明のＣＣＲ９薬剤；
を提供する。
【００８２】
組み合わせには、本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤および少なくとも一つの第二の医薬物質が同一の処方にある固定された組み合わせ；例えば同時投与のための説明書を伴って、本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤および少なくとも一つの第二の医薬物質が別個の処方で同一の包装で提供されるキット；ならびに本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤および少なくとも一つの第二の医薬物質は別個に包装されるが、併用または逐次的投与のための説明書が与えられる自由な組み合わせが含まれる。
【００８３】
別の態様では、本発明は：
組み合わせ投与に関する説明書に加えて本発明の薬剤である第一の医薬物質および少なくとも一つの第二の医薬物質を含む医薬用包装；
少なくとも一つの第二の医薬物質との組み合わせ投与に関する説明書に加えて本発明の薬剤を含む医薬用包装；
本発明の薬剤との組み合わせ投与に関する説明書に加えて少なくとも一つの第二の医薬物質を含む医薬用包装；
を提供する。
【００８４】
別の態様では、本発明は：
炎症性腸疾患の処置において使用するための組み合わせ投与に関する説明書に加えて本発明のＩＢＤ薬剤である第一の医薬物質および少なくとも一つの第二の医薬物質を含む医薬用包装；
炎症性腸疾患の処置において使用するための少なくとも一つの第二の医薬物質との組み合わせ投与に関する説明書に加えて本発明のＩＢＤ薬剤を含む医薬用包装；
炎症性腸疾患の処置において使用するための本発明のＩＢＤ薬剤との組み合わせ投与に関する説明書に加えて少なくとも一つの第二の医薬物質を含む医薬用包装；
を提供する。
【００８５】
別の態様では、本発明は：
炎症性腸疾患の処置において使用するための組み合わせ投与に関する説明書に加えて本発明のＣＣＲ９薬剤である第一の医薬物質および少なくとも一つの第二の医薬物質を含む医薬用包装；
炎症性腸疾患の処置において使用するための少なくとも一つの第二の医薬物質との組み合わせ投与に関する説明書に加えて本発明のＣＣＲ９薬剤を含む医薬用包装；
炎症性腸疾患の処置において使用するための本発明のＣＣＲ９薬剤との組み合わせ投与に関する説明書に加えて少なくとも一つの第二の医薬物質を含む医薬用包装；
を提供する。
【００８６】
本発明による組み合わせでの処置により、単一の処置に比較して改善が提供され得る。
別の態様では、本発明は：
ある量の本発明の薬剤およびある量の第二の医薬物質を含む医薬用組み合わせ、ここでその量は相乗的治療効果を生むのに適切である；
治療上有効量の本発明の薬剤および第二の医薬物質を同時、例えば併用または逐次的に投与することを含む本発明の薬剤の治療上の有用性を改善するための方法；
治療上有効量の本発明の薬剤および第二の医薬物質を同時、例えば併用または逐次的に投与することを含む第二の医薬物質の治療上の有用性を改善するための方法；
を提供する。
【００８７】
別の態様では、本発明は：
ある量の本発明のＩＢＤ薬剤およびある量の第二の医薬物質を含む医薬用組み合わせ、ここでその量は炎症性腸疾患の処置で使用するための相乗的治療効果を生むのに適切である；
炎症性腸疾患の処置で使用するための治療上有効量の本発明のＩＢＤ薬剤および第二の医薬物質を同時、例えば併用または逐次的に投与することを含む本発明のＩＢＤ薬剤の治療上の有用性を改善するための方法；
炎症性腸疾患の処置で使用するための治療上有効量の本発明のＩＢＤ薬剤および第二の医薬物質を同時、例えば併用または逐次的に投与することを含む第二の医薬物質の治療上の有用性を改善するための方法；
を提供する。
【００８８】
別の態様では、本発明は：
ある量の本発明のＣＣＲ９薬剤およびある量の第二の医薬物質を含む医薬用組み合わせ、ここでその量はＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置で使用するための相乗的治療効果を生むのに適切である；
ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置で使用するための治療上有効量の本発明のＣＣＲ９薬剤および第二の医薬物質を同時、例えば併用または逐次的に投与することを含む本発明のＣＣＲ９薬剤の治療上の有用性を改善するための方法；
ＣＣＲ９活性により媒介される障害の処置で使用するための治療上有効量の本発明のＣＣＲ９薬剤および第二の医薬物質を同時、例えば併用または逐次的に投与することを含む第二の医薬物質の治療上の有用性を改善するための方法；
を提供する。
【００８９】
本発明の組み合わせおよび組み合わせパートナーとしての第二の医薬物質を、例えば本発明の化合物、薬剤、ＩＢＤ薬剤またはＣＣＲ９薬剤に関して前記で示したような任意の従来の経路により投与することができる。第二の薬物を必要に応じた投薬量で、例えば単一の処置で用いられるものに類似した投薬量範囲で、または例えば相乗効果の場合、従来の投薬量範囲をさらに下回って投与することができる。
本発明による医薬組成物を、例えば従来どおりの方法に従って、例えば類似して、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥方法により製造することができる。単位投薬形態は、例えば、約０.１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば１ｍｇから約１０００ｍｇを含有できる。本発明の組み合わせを含む医薬組成物および本明細書で記載されるような第二の薬物を含む医薬組成物を、必要に応じて、例えば従来どおりの方法に従って、例えば類似して、または本発明の医薬用組成物に関して本明細書に記載されるように提供することができる。
【００９０】
「第二の医薬物質」なる用語とは、本発明の薬剤以外の化学療法薬、特に任意の化学療法剤を意味する。
例えば本明細書で用いられる第二の医薬物質には：
例えば抗体および低分子量化合物を含む、本発明の薬剤以外のＣＣＲ９阻害剤；
抗炎症性および／または免疫調節性薬物；
抗アレルギー薬；
抗癌薬；
麻酔薬；
止瀉薬；
が含まれる。
【００９１】
ＩＢＤ処置に関して、「第二の医薬物質」なる用語とは、ＩＢＤ防御もしくは処置において活性である、および／または麻酔薬もしくは止瀉薬のようなＩＢＤの徴候、例えばＩＢＤ病徴を処置するのに活性である薬物を含む抗炎症性および／または免疫調節性薬物を含むことを意味する。
【００９２】
本発明の薬剤もしくはＩＢＤ薬剤と、例えばまたはＣＣＲ９薬剤との組み合わせに有用である傾向のある抗炎症性および／または免疫調節性薬物には、例えば以下が含まれる：
メディエーター、例えば式：
【化４】
2009520738.tif 000007
のラパマイシン；
ならびに例えば
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン(エベロリムス)；
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン；
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン；
４０位の酸素基でアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシ−メチル)−２−メチルプロパノアート]−ラパマイシン(ＣＣＩ７７９としても公知)；
４０位でヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ＡＢＴ５７８としても公知)；
例えば第ＷＯ９８０２４４１号、第ＷＯ０１１４３８７号および第ＷＯ０３６４３８３号に開示されるような、いわゆるラパログ(rapalogs)例えばＡＰ２３５７３；ならびに
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびビオリムス(例えばビオリムスＡ９)の名の下に開示されている化合物；
を含むラパマイシン誘導体を含むｍＴＯＲ活性の阻害剤；
メディエーター、例えばカルシニューリンの阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾリビン；
【００９３】
ミコフェノール酸または塩；例えばナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル；
１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；
メディエーター、例えばｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性の阻害剤；
メディエーター、例えばｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤；
メディエーター、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤、例えばグリーベック(イマチニブ)；
メディエーター、例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害剤；
メディエーター、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤；
メディエーター、例えば例えば第ＷＯ０２３８５６１号または第ＷＯ０３８２８５９号に開示されるようなＰＫＣ活性の阻害剤、例えば実施例５６または７０の化合物；
メディエーター、例えばＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナムアミド(チロホスチンＡＧ４９０)、プロジギオシン２５−Ｃ(ＰＮＵ１５６８０４)、[４−(４'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１３１)、[４−(３'−ブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１５４)、[４−(３',５'−ジブロモ−４'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン]ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の３−｛(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノクエン酸塩(ＣＰ−６９０,５５０とも称される)、または第ＷＯ２００４０５２３５９号もしくは第ＷＯ２００５０６６１５６号に開示されるような化合物；
【００９４】
メディエーター、例えばＳ１Ｐ受容体活性のアゴニストまたはモジュレーター、例えばＦＴＹ７２０、所望によりリン酸化されているかまたはその類似体、例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパンジオール、所望によりリン酸化されているかまたは１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＢｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそのリガンド；
その他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインまたはその変異体の少なくとも一部、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインまたは非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したその変異体の少なくとも細胞外部分、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と称される)またはその変異体を有する組換え結合分子、例えばＬＥＡ２９Ｙ；
メディエーター、例えば接着分子活性の阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；
【００９５】
メディエーター、例えばＭＩＦ活性の阻害剤；
５−アミノサリチル酸(５−ＡＳＡ)薬、例えばスルファサラジン、Azulfidine(登録商標)、Asacol(登録商標)、Dipentum(登録商標)、Pentasa(登録商標)、Rowasa(登録商標)、Canasa(登録商標)、Colazal(登録商標)、例えばメサラミンを含有する薬物；例えばヘパリンと組み合わされたメサラジン；
メディエーター、例えばＴＮＦ−アルファ活性の阻害剤、例えばＴＮＦ−アルファに結合する抗体を含む、例えばインフリキシマブ(Remicade(登録商標))、サリドマイド、レナリドミド、一酸化窒素放出非ステロイド抗炎症性薬物(ＮＳＡＩＤ)、例えばＣＯＸ阻害ＮＯ供与薬物(ＣＩＮＯＤ)；
ホスホジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性の阻害剤のようなメディエーター；
メディエーター、例えばカスパーゼ活性の阻害剤；
メディエーター、例えばＧタンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１のアゴニスト；
メディエーター、例えばセラミドキナーゼ活性の阻害剤；
「多機能性抗炎症性」薬物(ＭＦＡＩＤ)、例えばグリコサミノグリカンに連結された膜アンカー型ホスホリパーゼＡ２阻害剤のような細胞質ホスホリパーゼＡ２(ｃＰＬＡ２)阻害剤；
抗生物質、例えばペニシリン系、セファロスポリン系、エリスロマイシン系、テトラサイクリン系、スルファジアジン、スルフイソキサゾールのようなスルホンアミド系；ダプソンのようなスルホン系；プレウロムチリン系、フルオロキノロン系、例えばメトロニダゾール、シプロフロキサシンのようなキノロン系；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えばラクトバチルス、ラクトバチルス・ロイテリ；
抗ウイルス薬、例えばリビビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファンシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンズ、フォスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン。
【００９６】
本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤、例えばまたはＣＣＲ９薬剤との組み合わせに有用である傾向のある抗炎症性薬物には、例えば：
非ステロイド抗炎症性薬物(ＮＳＡＩＤ)、例えばプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサール)、オキシカム系(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチル酸系(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン系(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)；シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、例えばセレコキシブ；ＩＶ型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ−ＩＶ)の阻害剤；ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＣＲ１、ＣＣＲ２およびＣＣＲ３；コレステロール低下薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン系)、捕捉剤(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート)およびプロブコール；ムスカリン性アンタゴニスト(臭化イプラトロピウム)のような抗コリン薬；テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチラート系のようなその他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、抗リウマチ薬；
が含まれる。
【００９７】
本発明の薬剤、例えばまたはＣＣＲ９薬剤との組み合わせに有用である傾向のある抗アレルギー薬には、例えば抗ヒスタミン系(Ｈ１ヒスタミンアンタゴニスト)、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド抗喘息薬、例えばβ２−アゴニスト(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト(ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６,２０３)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、ＢＡＹ−１００５)；気管支拡張薬、抗喘息薬(肥満細胞安定薬)が含まれる。
【００９８】
本発明の薬剤、例えばまたはＣＣＲ９薬剤との組み合わせパートナーとして有用である傾向のある抗癌薬には、例えば以下が含まれる：
ｉ)  ステロイド；例えばプレドニゾン。
ii)  アデノシンキナーゼ阻害剤；核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とするか、低下させるか、または阻止する、例えば７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシルとしても公知である５−ロドツベルシジン。
iii)  アジュバント；５−ＦＵ−ＴＳ結合およびルカリ性ホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物を強化する、例えばロイコボリン、レバゾミソール。
iv)  副腎皮質アンタゴニスト；副腎皮質の活性を標的とするか、低下させるか、または阻止し、そして副腎皮質ステロイドの末梢代謝を変化させて１７−ヒドロキシコルチコステロイドを低下させる、例えばミトタン。
ｖ)  ＡＫＴ経路阻害剤；例えばタンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)としても公知のＡｋｔを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物、例えば３Ｈ−ビス[１]ベンゾピラノ[３,４−ｂ：６',５'−ｅ]ピラン−７(７ａＨ)−オン、１３,１３a−ジヒドロ−９,１０−ジメトキシ−３,３−ジメチル−、(７ａＳ,１３ａＳ)としても公知であるデグエリン；および１,４,５,６,８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１,５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても公知であるトリシリビン。
【００９９】
vi)  アルキル化剤；ＤＮＡのアルキル化を引き起こし、そしてＤＮＡ分子および二本鎖の架橋の切断を招き、したがってＤＮＡ複製およびＲＮＡ転写に影響する、例えば窒素マスタード、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン(Emcyt(登録商標))；ニトロソウレア系、例えばカルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン(ストレプトゾトシン、ＳＴＺ、Zanosar(登録商標))、ＢＣＮＵ；グリアデル；ダカルバジン、メクロレタミン、例えば塩酸塩の形態で、プロカルバジン、例えば塩酸塩の形態で、チオテパ、テモゾロミド(TEMODAR(登録商標)(登録商標)、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドを、例えばそれが例えば商標CYCLOSTIN(登録商標)の下で市販されているような形態で；およびイフォスファミドをHOLOXAN(登録商標)として投与することができる。
vii)  血管形成阻害剤；新しい血管の生成を標的とするか、低下させるか、または阻止する、例えばメチオニンアミノペプチダーゼ−２(ＭｅｔＡＰ−２)、マクロファージ炎症性タンパク質−１(ＭＩＰ−１アルファ)、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼおよびトポイソメラーゼを標的とするか、または間接的にｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を標的とする、例えば２,４,６,８−デカテトラエン二酸、モノ[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−５−メトキシ−４−[(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−３−(３−メチル−２−ブテニル)オキシラニル]−１−オキサスピロ[２.５]オクト−６−イル]エステル、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−(９ＣＩ)としても公知であるフマギリン；１,４−ナフタレンジオン、５,８−ジヒドロキシ−２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル]−(９ＣＩ)としても公知であるシコニン；安息香酸、２−[[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]としても公知であるトラニラスト；ウルソール酸；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０を含む。
【０１００】
viii)  抗アンドロゲン；正常および悪性の前立腺組織の成長を刺激する副腎および精巣由来のアンドロゲンの作用を遮断する、例えばニルタミド；例えば米国特許第４６３６５０５号に開示されるように処方することができるビカルタミド(CASODEX(登録商標))。
ix)  抗エストロゲン；エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの影響を拮抗する、例えばエストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの各々エステロンおよびエストラジオールへの変換を阻止するアロマターゼ阻害剤を含む；
例えばアタメスタン、エクセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェンを含む。タモキシフェンを例えば市販されているような形態、例えばNOLVADEX(登録商標)で投与することができ；そして塩酸ラロキシフェンはEVISTA(登録商標)として市販されている。フルベストラントを米国特許第４６５９５１６号に開示されるように処方することができ、そしてFASLODEX(登録商標)として市販されている。
【０１０１】
ｘ)  抗高カルシウム血症薬；高カルシウム血症を処置するために用いられる、例えば硝酸ガリウム(III)水和物；およびパミドロネート二ナトリウム。
xi)  代謝拮抗薬；ＤＮＡの合成を阻止または妨害し、細胞死に至る、例えば葉酸、例えばメトトレキサート、ペメトレキシド、ラレチトレキシド；プリン、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン(thioguanine、tioguanine)、６−チオグアニン、ペントスタチン(デオキシコフォルマイシン)；シタラビン；フレクスウリジン(flexuridine)；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)、フロキシウリジン(５−ＦＵｄＲ)、カペシタビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア(例えばHydrea(登録商標))；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート。カペシタビンおよびゲムシタビンを例えばXELODA(登録商標)およびGEMZAR(登録商標)のような市販されている形態で投与することができる。
【０１０２】
xii)  アポトーシスインデューサー；細胞死を導く正常な細胞における一連の事象を誘起し、例えばアポトーシスタンパク質ＸＩＡＰのＸ連鎖哺乳動物阻害剤を選択的に誘起するか、または例えばＢＣＬ−ｘＬを下方調節する；例えばエタノール、２−[[３−(２,３−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]；ガンボージ酸(gambogic acid)；２,５−シクロヘキサジエン−１,４−ジオン、２,５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−(９ＣＩ)としても公知であるエンベリン；三酸化ヒ素。
xiii)  オーロラキナーゼ阻害剤；Ｇ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂までずっと細胞周期の後期段階を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばメタンイミドアミド、Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−(９ＣＩ)としても公知であるビヌクレイン(binucleine)２。
xiv)  ブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤；ヒトおよびマウスＢ細胞発達を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばテレイック酸(terreic acid)。
【０１０３】
xv)  カルシニューリン阻害剤；Ｔ細胞活性化経路を標的とするか、低下させるか、または阻止する、例えばシクロプロパンカルボン酸、３−(２,２−ジクロロエテニル)−２,２−ジメチル−、シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステルとしても公知であるシペルメトリン；シクロプロパンカルボン酸、３−(２,２−ジブロモエテニル)−２,２−ジメチル−(Ｓ)−シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステル、(１Ｒ,３Ｒ)としても公知であるデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−(１−メチルエチル)−、シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステルとしても公知であるフェンバレラート；およびチロホスチン８；しかしシクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く。
ｘvi)  ＣａＭキナーゼII阻害剤；ＣａＭキナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼおよびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連する酵素のファミリーを構成する；例えば５−イソキノリンスルホン酸、４−[(２Ｓ)−２−[(５−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−３−オキソ−３−(４−フェニル−１−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(９ＣＩ)；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ。
【０１０４】
xvii)  ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；Ｓｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼの脱リン酸化調節性ｐＴｙｒ残基を標的とするか、低下させるか、または阻止し、それは種々の炎症性および免疫性障害の処置を助ける；例えばホスホン酸、[[２−(４−ブロモフェノキシ)−５−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]。
xviii)  ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；腫瘍において過剰発現された脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えば１,４−ナフタレンジオン、２,３−ビス[(２−ヒドロキシエチル)チオ]。
xix)  ＣＨＫキナーゼ阻害剤；抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばデブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
xx)  ゲニステイン、オロムチン(olomucine)および／またはチロホスチンを調節するための制御薬；例えば４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)としても公知であるダイドゼイン；イソオロムチン(Iso−Olomoucine)、およびチロホスチン１。
【０１０５】
xxi)  シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えばＣｏｘ−２阻害剤を含む；酵素Ｃｏｘ−２(シクロオキシゲナーゼ−２)を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えば１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−(４−クロロベンゾイル)−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX(登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(登録商標))、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
xxii)  ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；ＴＮＦにより誘起されるＥセレクチンおよび血管接着分子−１の上方調節を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えば３−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン)−５−ヨード−１,３−ジヒドロインドール−２−オン；およびベンズアミド、３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]。Ｒａｆキナーゼは細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的には限定するものではないがＲＡＦ１が含まれる。
【０１０６】
xxiii)  サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；哺乳動物細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばＮ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−[[２−[[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]−９−(１−メチルエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]アミノ]−(９ＣＩ)としても公知であるプルバラノールＢ；ロアスコビチン(roascovitine)；２Ｈ−インドール−２−オン、３−(１,３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン)−１,３−ジヒドロ−(９ＣＩ)としても公知であるインジルビン；インドロ[３,２−d][１]ベンズアゼピン−６(５Ｈ)−オン、９−ブロモ−７,１２−ジヒドロ−(９ＣＩ)としても公知であるケンパウロン；１−ブタノール、２−[[６−[(３−クロロフェニル)アミノ]−９−(１−メチルエチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]アミノ]−３−メチル−、(２Ｒ)−(９ＣＩ)としても公知であるプルバラノールＡ；インジルビン−３'−モノオキシム。細胞周期進行はサイクリン依存性キナーゼ(Ｃｄｋ)およびサイクリンの活性化および続く不活化を含む一連の連続事象により調節される。Ｃｄｋはその調節性サブユニット、サイクリンに結合することにより活性なヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼの一群である。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の実例には、限定するものではないがＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータおよびＥＲＫが挙げられる。
【０１０７】
xxiv)  システインプロテアーゼ阻害剤；哺乳動物細胞代謝回転およびアポトーシスにおいて極めて重要な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えば４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−[(１Ｓ)−３−フルオロ−２−オキソ−１−(２−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]。
xxv)  ＤＮＡ干渉物質；ＤＮＡに結合し、そしてＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻止する；例えばプリカマイシン、ダクチノマイシン。
xxvi)  ＤＮＡ鎖切断剤；ＤＮＡ鎖切断を引き起こし、そしてＤＮＡ合成の阻止、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻止に至る；例えばブレオマイシン。
xxvii)  Ｅ３リガーゼ阻害剤；プロテアソームにおける分解に関してそれらを標識するユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻止するＥ３リガーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばＮ−((３,３,３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミド。
xxviii)  内分泌ホルモン；主に脳下垂体で作用することにより、男性ではホルモンの抑制を引き起こし、正味の影響は去勢術レベルまでのテストステロン低下である；女性では卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成の双方が阻止される；例えばロイプロリド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【０１０８】
xxix)  ：受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の活性を標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻止する化合物、タンパク質または抗体、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合し、そして特に第ＷＯ９７０２２６６号、例えば実施例３９の化合物、欧州特許第０５６４４０９号、第ＷＯ９９０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５７４７４９８号、第ＷＯ９８１０７６７号、第ＷＯ９７３００３４号、第ＷＯ９７４９６８８号、第ＷＯ９７３８９８３号、および特に第ＷＯ９６３０３４７号、例えばＣＰ３５８７７４として公知の化合物、第ＷＯ９６３３９８０号例えばＺＤ１８３９として公知の化合物；ならびに第ＷＯ９５０３２８３号、例えばＺＭ１０５１８０として公知の化合物にて一般的および具体的に開示されるこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体である化合物、タンパク質または抗体、例えば二重活性チロシンキナーゼ阻害剤(ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２)ラパチニブ(ＧＳＫ５７２０１６)、例えばトシル酸ラパチニブジトシラートを含む；パニツズマブ(panituzumab)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、例えば第ＷＯ０３０１３５４１号に開示される７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブを市販されているような形態、例えばTARCEVA(登録商標)で、およびゲフィチニブをIRESSA(登録商標)として、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む上皮成長因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体を投与することができる。
【０１０９】
xxｘ)  ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えばチロホスチン２３、チロホスチン２５、チロホスチン４７、チロホスチン５１およびチロホスチンＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−フェニル−(２Ｅ)；チロホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−[(３,５−ジクロロフェニル)メチレン]−、(αＺ)；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の実例には、例えばチロホスチン４６が挙げられる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤にはチロホスチン４６が含まれる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的にはグアニリルシクラーゼ(ＧＣ−Ｃ)ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンが含まれる。
【０１１０】
xxxi)  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；Ｒａｓタンパク質を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸、２−[[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ,３Ｓ)−２−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−メルカプトプロピル]アミノ]−３−メチルペンチル]オキシ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−(メチルスルホニル)−,１−メチルエチルエステル、(２Ｓ)；マニュマイシンＡ；Ｌ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ(Ｒ１１５７７７)、ＳＣＨ６６３３６(ロナファルニブ)、ＢＭＳ−２１４６６２。
xxxii)  Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えば２−プロペンアミド、２−シアノ−３−[４−ヒドロキシ−３,５−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−(２Ｅ)。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＫＤＲが含まれる。
【０１１１】
xxxiii)  グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばインジルビン−３'−モノオキシム。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ)、高度に保存された遍在性発現セリン／スレオニンタンパク質キナーゼは複合的な細胞過程のシグナル伝達カスケードに関与し、それはタンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／脱重合およびアポトーシスを含む多様な一連の細胞機能の調節に関与することが示されているタンパク質キナーゼである。
【０１１２】
xxxiv)  ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；ヒストンデアセチラーゼを阻止し、そして抗増殖活性を有する；例えば第ＷＯ０２２２５７７号に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドならびにその薬学的に許容される塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)；[４−(２−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、シクロ[Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−(αＳ,２Ｓ)−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロピル](９ＣＩ)としても公知であるＨＣ毒素；フェニル酪酸ナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。
【０１１３】
xxxv)  ＨＳＰ９０阻害剤；ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、低下させるか、または阻止する；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、低下させるか、または阻止する。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物は特にＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻止する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；その他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤のその他の実例には、ゲルダナマイシン、１７−デメトキシ−１７−(２−プロペニルアミノ)が挙げられる。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接標的にはＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ニロチニブはＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の実例である。
【０１１４】
xxxvi)  Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤(ＩＫＫ)；ＮＦ−カッパＢを標的とするか、低下させるか、または阻止する、例えば２−プロペンニトリル、３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−(２Ｅ)。
xxxvii)  インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質およびＳ６キナーゼの活性を調整する；例えばヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
xxxviii)  ｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)キナーゼ阻害剤；ＪｕｎＮ−末端キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばピラゾールアンスロンおよび／または没食子酸エピガロカテキン。ＪｕｎＮ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)、セリン指向性タンパク質キナーゼはｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、そして代謝、成長、細胞分化およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＤＮＭＴが含まれる。
【０１１５】
xxxix)  微小管結合薬；有糸分裂および静止期細胞機能に必須である微小管ネットワークを妨害することにより作用する；例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン系、例えばタキサン系、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモリド系；コヒチン(cochicine)、エポチロン系およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはTAXOL(登録商標)として；ドセタキセルはTAXOTRE(登録商標)として；硫酸ビンブラスチンはVINBLASTIN R.P(登録商標)として；および硫酸ビンクリスチンはFARMISTIN(登録商標)として市販されている。パクリタキセルのジェネリック形態およびパクリタキセルの種々の投薬形態もまた含まれる。パクリタキセルのジェネリック形態には、限定するものではないが塩酸ベタクソロールが含まれる。パクリタキセルの種々の投薬形態には、限定するものではないがABRAXANE(登録商標)として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセル；ONXOL(登録商標)、CYTOTAX(登録商標)が含まれる。例えば米国特許第５０１００９９号に開示されるようにディスコデルモリドを入手することができる。米国特許第６１９４１８１号、第ＷＯ９８／０１２１号、第ＷＯ９８２５９２９号、第ＷＯ９８０８８４９号、第ＷＯ９９４３６５３号、第ＷＯ９８２２４６１号および第ＷＯ００３１２４７号に開示されるエポトリン(Epotholine)誘導体もまた含まれる。特に好ましいのはエポトリン(Epotholine)Ａおよび／またはＢである。
【０１１６】
xl)  マイトジェン活性化タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼ阻害剤；マイトジェン活性化タンパク質を標的とするか、低下させるか、または阻止する、例えばベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ。マイトジェン活性化タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼは種々の細胞外刺激に応答して活性化され、そして細胞表面から核へのシグナル伝達を媒介するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼの一群である。それらは炎症、アポトーシス性細胞死、癌遺伝子形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含むいくつかの生理学的および病理学的細胞現象を調節する。
【０１１７】
xli)  ＭＤＭ２阻害剤；ＭＤＭ２およびｐ５３腫瘍抑制因子の相互作用を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばトランス−４−ヨード、４'−ボラニル−カルコン。
xlii)  ＭＥＫ阻害剤；ＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばソラフェニブ、例えばNexavar(登録商標)(トシル酸ソラフェニブ)、ブタンジニトリル、ビス[アミノ[２−アミノフェニル)チオ]メチレン]。ＭＥＫ阻害剤の標的には、限定するものではないがＥＲＫが含まれる。ＭＥＫ阻害剤の間接標的には、限定するものではないがサイクリンＤ１が含まれる。
【０１１８】
xliii)  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(ＭＭＰ)阻害剤；腫瘍周囲の組織構造の喪失の促進、ならびに腫瘍成長、血管形成および転移の亢進に関与する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む、ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的とするか、低下させるか、または阻止する、例えばブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−[(１Ｓ)−１−[[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]カルボニル]−２−メチルプロピル]−２−ペンチル−、(２Ｒ)−(９ＣＩ)としても公知であるアクチノニン；没食子酸エピガロカテキン；コラーゲンペプチド擬似物質および非ペプチド擬似物質阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサマートペプチド擬似物質阻害剤バチマスタット；ならびにその経口投与可能な類似体マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的には、限定するものではないがポリペプチド脱ホルミル酵素が含まれる。
【０１１９】
xliv)  ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；神経成長因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばチロホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＣが含まれる。間接標的はＲＡＦ１の発現を阻止する。
xlv)  ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とするか、低下させるか、または阻止する、例えばフェノール、４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の実例には、限定するものではないがベンズアミド、３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]が挙げられる。ＭＡＰＫファミリーメンバーはチロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは多くの細胞性ストレスおよび炎症性刺激によりリン酸化および活性化され、アポトーシスおよび炎症性反応のような重要な細胞性応答の調節に関与すると考えられる。
【０１２０】
xlvi)  ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；Ｔ細胞発達および活性化に必須であるリンパ系特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素であるｐ５６チロシンキナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えば２−アントラセンカルボキシアルデヒド、９,１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９,１０−ジオキソとしても公知であるダムナカンタール、チロホスチン４６。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＬｃｋが含まれる。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のベータ鎖の細胞質ドメインに関連し、そしてＴＣＲ媒介Ｔ細胞活性化の最も初期の工程に関与すると考えられる。
【０１２１】
xlvii)  ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的とするか、低下させるか、または阻止し、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、低下させるか、または阻止し、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻止する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の実例には、限定するものではないがＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴが挙げられる；例えばチロホスチンＡＧ１２９６；チロホスチン９；１,３−ブタジエン−１,１,３−トリカルボニトリル、２−アミノ−４−(１Ｈ−インドール−５−イル)；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、IRESSA(登録商標)。ＰＤＧＦは正常細胞ならびに癌、アテローム性動脈硬化症および線維性疾患のような種々の疾病状態における細胞増殖、走化性および生存の調節において中心的な役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは二つの受容体チロシンキナーゼに対する差次的な結合によりその細胞性効果を奏する二量体アイソフォーム(ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ)からなる。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βは各々〜１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【０１２２】
xlviii)  ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；ＰＩ３−キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えば３Ｈ−フロ[４,３,２−ｄｅ]インデノ[４,５−ｈ]−２−ベンゾピラン−３,６,９−トリオン、１１−(アセチルオキシ)−１,６ｂ,７,８,９ａ,１０,１１,１１ｂ−オクタヒドロ−１−(メトキシメチル)−９ａ,１１ｂ−ジメチル−,(１Ｓ,６ｂＲ,９ａＳ,１１Ｒ,１１ｂＲ)−(９ＣＩ)としても公知であるウォルトマニン；８−フェニル−２−(モルホリン−４−イル)−クロメン−４−オン；クエルセチン、クエルセチン二水和物。ＰＩ３−キナーゼ活性はインスリン、血小板由来成長因子、インスリン様成長因子、上皮成長因子、コロニー刺激因子および肝細胞成長因子を含む多くのホルモン性および成長因子刺激に応答して増加することが示されており、そして細胞成長および形質転換に関係する過程に関与している。ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤の標的の実例には、限定するものではないがＰｉ３Ｋが挙げられる。
【０１２３】
xlix)  ホスファターゼ阻害剤；ホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばカンタリジン酸(cantharidic acid)；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル−(Ｅ)。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、そしてタンパク質をその元来の脱ホスホリル化状態に復元する。したがってホスホリル化−脱ホスホリル化サイクルを分子「オン−オフ」スイッチと称することができる。
ｌ)  白金剤；白金を含有し、そしてＤＮＡ分子の鎖間および鎖内架橋を形成することによりＤＮＡ合成を阻止する；例えばカルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチナム；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４のような白金剤。カルボプラチンを例えばそれが市販されているような形態、例えばCARBOPLAT(登録商標)で；およびオキサリプラチンをELOXATIN(登録商標)として投与することができる。
【０１２４】
li)  ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤；タンパク質ホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の実例にはカンタリジン酸(cantharidic acid)および／またはカンタリジンが挙げられる。チロシンホスファターゼ阻害剤の実例には、限定するものではないがシュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソール；２(５Ｈ)−フラノン、４−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３−(１−オキソヘキサデシル)−、(５Ｒ)；およびベンジルホスホン酸が挙げられる。
「ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼをインヒビター１(Ｉ−１)およびインヒビター２(Ｉ−２)としても公知の二つの熱安定性タンパク質により阻止することができる。それらはホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを優先的に脱リン酸化する。II型ホスファターゼはホスファターゼの自発活性型(ＰＰ２Ａ)、ＣＡ２＋依存性(ＰＰ２Ｂ)およびｍｇ２＋依存性(ＰＰ２Ｃ)クラスにさらに分けられる。
「チロシンホスファターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはチロシンホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰ)は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられる。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは多様な構造的様相を示し、そして細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、ならびに細胞骨格機能の調節において重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の実例には、限定するものではないがアルカリ性ホスファターゼ(ＡＬＰ)、ヘパラナーゼ、ＰＴＰアーゼおよび／または前立腺酸性ホスファターゼが挙げられる。
【０１２５】
lii)  ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤：「ＰＫＣ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはタンパク質キナーゼＣおよびそのアイソザイムを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物に関する。タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)、遍在性のリン脂質依存性酵素は細胞増殖、分化およびアポトーシスに関連するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の実例には、限定するものではないがＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢが挙げられる。ＰＫＣ阻害剤の実例には、限定するものではないが１−Ｈ−ピロロ−２,５−ジオン、３−[１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−３−イル]−４−(１Ｈ−インドール−３−イル)；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデセン−１,３−ジオール、２−アミノ−、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｅ)−(９ＣＩ)としても公知であるスフィンゴシン；９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１−オンとしても公知であるスタウロスポリン、欧州特許第０２９６１１０号に開示されるようなスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−(メチルアミノ)−、(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−(９ＣＩ)；チロホスチン５１；およびフェナントロ[１,１０,９,８−ｏｐｑｒａ]ペリレン−７,１４−ジオン、１,３,４,６,８,１３−ヘキサヒドロキシ−１０,１１−ジメチル−、立体異性体(６ＣＩ、７ＣＩ、８ＣＩ、９ＣＩ)としても公知であるヒペリシン、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；ルモホシン(llmofosine)；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６が挙げられる。「ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはＰＫＣのデルタアイソザイムを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物に関する。デルタアイソザイムは従来のＰＫＣアイソザイムであり、そしてＣa２＋依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の実例には、限定するものではないが２−プロペン−１−オン、１−[６−[(３−アセチル−２,４,６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル)メチル]−５,７−ジヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル]−３−フェニル−、(２Ｅ)−(９ＣＩ)としても公知であるロットレリン(Rottlerin)が挙げられる。
【０１２６】
liii)  ポリアミン合成阻害剤；ポリアミン系スペルミジンを標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えば(−)−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても公知であるＤＭＦＯ；Ｎ１,Ｎ１２−ジメチルスペルミン４ＨＣl。ポリアミン系スペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に極めて重要であるが、その作用の正確なメカニズムは明確ではない。腫瘍細胞は生合成酵素の活性の上昇およびポリアミンプールの増加により反映されるポリアミン恒常性が変化している。
liv)  プロテオソーム(proteosome)阻害剤；プロテアソームを標的とするか、低下させるか、または阻止する、例えばアクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテオソーム(proteosome)阻害剤の標的の実例には、限定するものではないがＯ(２)(−)発生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩが挙げられる。
lv)  ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；ＰＴＰ１Ｂを標的とするか、低下させるか、または阻止するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えばＬ−ロイシンアミド、Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミンル−、(Ｅ)。
【０１２７】
lvi)  ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤；
「タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはタンパク質チロシンキナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)は細胞増殖、分化、代謝、遊走および生存の調節におて重要な役割を果たす。これらは受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとしてクラス分けされる。受容体ＰＴＫは膜貫通セグメントを有する単一のポリペプチド鎖を含有する。このセグメントの細胞外末端は高親和性リガンド結合ドメインを含有するが、細胞質末端は触媒コアおよび調節配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の実例には、限定するものではないがＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルトン型チロシンキナーゼ(Ｂｔｋ)、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲおよび／またはＦＬＴ３が挙げられる。間接標的の実例には、限定するものではないがＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１および／またはＥセレクチンが挙げられる。チロシンキナーゼ阻害剤の実例には、限定するものではないがチロホスチンＡＧ１２６；チロホスチンＡｇ１２８８；チロホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインが挙げられる。
【０１２８】
非受容体チロシンキナーゼにはＳｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーのメンバーが含まれる。それらは細胞質および核に位置する。それらは特有なキナーゼ調節、基質リン酸化および機能を呈する。これらのキナーゼの調節解除はまたいくつかのヒト疾患にも関連している。
「ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはＳＲＣを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の実例には、限定するものではないが１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン、１−(１,１−ジメチルエチル)−３−(１−ナフタレニル)−(９ＣＩ)としても公知であるＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン、３−(４−クロロフェニル)−１−(１,１−ジメチルエチル)−(９ＣＩ)としても公知であるＰＰ２が挙げられる。
「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはＳｙｋを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤に関する標的の実例には、限定するものではないがＳｙｋ、ＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５が挙げられる。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の実例には、限定するものではないが１,２−ベンセンジオール、４−[(１Ｅ)−２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(９ＣＩ)としても公知であるピセアタンノールが挙げられる。
【０１２９】
「ヤヌス(ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３)チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはヤヌスチロシンキナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物に関する。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制性特性を有する抗白血病薬であることが示されている。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が挙げられる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接標的には、限定するものではないがＣＤＫ２が挙げられる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の実例には、限定するものではないがチロホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンが挙げられる。
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合生成物の活性を標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物には例えばＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０が挙げられる。
【０１３０】
lvii)  レチノイド；レチノイド依存性受容体を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えばイソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン。
lviii)  ＲＮＡポリメラーゼII伸長阻害剤；ＣＨＯ細胞のインスリン刺激による核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻止する；カゼインキナーゼIIに依存し得るＲＮＡポリメラーゼII転写を標的とするか、低下させるか、または阻止する；およびウシ卵母細胞における卵核胞崩壊を標的とするか、低下させるか、または阻止する；例えば５,６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾール。
lviｘ)  セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼを阻止する；例えば２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の実例には、限定するものではないがｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＲ)が挙げられる。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接標的の実例には、限定するものではないがＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ランテス、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリトロポイエチンおよび／またはＣＹＰ１Ａ１が挙げられる。
【０１３１】
lx)  ステロール生合成阻害剤；コレステロールのようなステロールの生合成を阻止する；例えばテルビナジン(terbinadine)。ステロール生合成阻害剤に関する標的の実例には、限定するものではないがスクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６が挙げられる。
lxi)  トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の実例には、限定するものではないがトポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８(第ＷＯ９９１７８０４号におけるコンパウンドＡ１)；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩；イダルビシン、例えば塩酸塩；イリノテカン、例えば塩酸塩；エトポシド；テニポシド；トポテカン、塩酸トポテカン；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；ミトキサントロン、ミトキサントロン例えば塩酸塩；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、バルルビシン、ダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)が挙げられる。イリノテカンを例えばそれが、例えば商標CAMPTOSAR(登録商標)の下で、市販されているような形態で投与することができる。トポテカンを例えばそれが、例えば商標HYCAMTIN(登録商標)の下で、市販されているような形態で投与することができる。「トポイソメラーゼII阻害剤」なる用語には、本明細書にて使用される際には、限定するものではないがアントラサイクリン系、例えばリポソーム処方を含むドキソルビシン、例えばCAELYX(登録商標)、リポソーム処方を含むダウノルビシン、例えばDAUNOSOME(登録商標)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドはETOPOPHOS(登録商標)として；テニポシドはＶＭ２６−BRISTOL(登録商標)として；ドキソルビシンはADRIBLASTIN(登録商標)またはADRIAMYCIN(登録商標)として；エピルビシンはFARMORUBICIN(登録商標)として、イダルビシンはZAVEDOS(登録商標)として；およびミトキサントロンはNOVANTRON(登録商標)として市販されている。
【０１３２】
lxii)  ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；公知の血管形成成長因子ならびに正常および病理学的血管形成の調整に関係するサイトカインをを標的とする、低下させる、および／または阻止する。ＶＥＧＦファミリー(ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ)およびその対応する受容体チロシンキナーゼ[ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１)、ＶＥＧＦＲ−２(Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ)、およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４)]は血管形成およびリンパ管形成過程の複合的な面を調節するのに最重要な、そして不可欠な役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の実例には３−(４−ジメチルアミノベンジリデニル)−２−インドリノンが挙げられる。ＶＥＧＦＲの活性を標的とするか、低下させるか、または阻止する化合物は特にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻止するか、ＶＥＧＦ受容体を阻止するか、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そしてとりわけ第ＷＯ９８３５９５８号に、例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、もしくはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、または第ＷＯ０００９４９５号、第ＷＯ００２７８２０号、第ＷＯ００５９５０９号、第ＷＯ９８１１２２３号、第ＷＯ００２７８１９号および欧州特許第０７６９９４７号に一般的および具体的に開示されているこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばM. Prewett et al, Cancer Research ５９：５２０９−５２１８(１９９９)、F. Yuan et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ９３：１４７６５−１４７７０(Dec. １９９６)、Z. Zhu et al, Cancer Res. ５８：３２０９−３２１４(１９９８)、およびJ. Mordenti et al, Toxicologic Pathology ２７(１)：１４−２１(１９９９)に；第ＷＯ００３７５０２号および第ＷＯ９４１０２０２号に記載されるようなもの；M. S. O'Reilly et al, Cell ７９：３１５−３２８(１９９４)に記載されるアンジオスタチン；M. Ｓ. O'Reilly et al, Cell ８８：２７７−２８５(１９９７)に記載されるエンドスタチン；アントラニル酸アミド系；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４(バンデタニブ)；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ(ベバシズマブ)である。抗体とは無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つの無傷の抗体から形成される多選択性抗体および望ましい生物学的活性を呈する限り抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の実例には、例えばアキシチニブが挙げられる。
【０１３３】
lxiii)  ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン。
lxiv)  細胞分化過程を誘起する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−もしくは８−トコフェロールまたはアルファ−、ガンマ−もしくは８−トコトリエノール。
lxv)  ビスホスホネート、例えばエトリドン(etridonic)酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。
lxvi)  ヘパラン硫酸分解を防御するヘパラナーゼ阻害剤、例えばＰＩ−８８。
lxvii)  生物学的応答修飾因子、好ましくはアリンホカイン(alymphokine)またはインターフェロン系、例えばインターフェロンアルファ。
【０１３４】
lxviii)  テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン。
lxix)  メディエーター、例えばカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤、例えばエンタカポン。
lxx)  イスピネシブ、ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、スニチニブ(ＳＵ１１２４８)、ジエチルスチルベストロール(ＤＥＳ)、ＢＭＳ２２４８１８(ＬＥＡ２９Ｙ)。
lxxi)  ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド(Sandostatin(登録商標)またはSandostatin LAR(登録商標))。
lxxii)  成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムもしくはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンアルファ。
【０１３５】
lxxiii)  例えば白血病(ＡＭＬ)処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ(Campath(登録商標))、リツキシマブ／Rituxan(登録商標))、ゲムツズマブ(オゾガミシン、Mylotarg(登録商標))、エプラツズマブ。
lxxiv)  アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標))、デニロイキンディフィトックス、マソプロコール、ペガスパルガーゼ。
lxxv)  ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド(Agrylin(登録商標)、Xagrid(登録商標))。
lxxvi)  癌ワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
【０１３６】
所望により本明細書に示されるような抗癌薬と組み合わされた、本発明の薬剤、例えばまたはＣＣＲ９薬剤での癌処置は、放射線治療に随伴され得る。所望により抗癌薬と組み合わされた本発明の化合物での癌処置は、例えば別の抗癌薬またはその他の癌治療での処置後の第二選択処置にできる。
【０１３７】
本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤、例えばまたはＣＣＲ９薬剤との組み合わせパートナーとして有用である傾向のある麻酔薬には、例えばエタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マーカイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカインおよびフェナゾピリジンが含まれる。
【０１３８】
本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤、例えばまたはＣＣＲ９薬剤との組み合わせパートナーとして有用である傾向のある止瀉薬にはジフェノキシラート、ロペラミド、コデインが含まれる。
本発明のＩＢＤ薬剤およびＣＣＲ９薬剤を含む薬剤がその他の薬物と組み合わされて投与される場合、同時投与される第二の薬物の投薬量はもちろん本発明の化合物の場合のように、用いられる併用薬の型、用いられる具体的な薬物、処置される症状に依存して異なる。一般的に第二の薬物の供給者により提供されるものに類似する投薬量が適切であり得る。
【０１３９】
本明細書に示されるような本発明の化合物の化学名はＩＳＩＳ、バージョン２.５(AutoNom ２０００ Name)からの複写である。第二の医薬物質およびその他の物質の化学名はインターネット、例えばSCI FINDERのような検索プログラムを介して得ることができる。
以下の実施例では、全ての温度はセルシウス度である。
以下の略語を使用する：
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＲＴ            室温
【実施例】
【０１４０】
実施例１
４−tert.−ブチル−Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
(表１の化合物１)
２−アミノ−５−クロロ−ベンゾニトリル０.１５ｇおよび塩化４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニル０.２３ｇの溶液をＮＭＰ(Ｎ−メチル２−ピロリドン)２ｍｌに溶解し、そして氷浴中５℃まで冷却する。カリウムtert.−ブチラート(ＴＨＦ中１Ｎ)の溶液２.５ｍｌを加え、得られた混合物を３０分間攪拌し、水でクエンチし、そして得られた混合物から溶媒を蒸発させる。蒸発残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そして乾燥させる。溶媒を蒸発させ、そして蒸発残留物を逆相カラムのクロマトグラフィーに供する。４−tert.−ブチル−Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミドが得られる。
1H-NMR(DMSO):1.27(s, 9H), 7.06(d, J=8.5Hz, 1H), 7.57-7.70(m, 5H), 7.99(d, J=2Hz, 1H), 10.6(broad s, 1H, NH)
【０１４１】
実施例２
２−(４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸メチルエステル
(表１の化合物２６)
ピリジン３０ｍｌ中２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルエステル２.５４ｇの溶液に塩化４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニル３.１８ｇを加える。混合物を室温で７２時間攪拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させ、そして蒸発残留物をＥｔＯＡｃに取り、そして洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、そして溶媒を真空下蒸発させる。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに供する。
２−(４−tert.−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸メチルエステルが白色固体の形態で得られる。
【０１４２】
実施例３
２−(４−tert.−ブチル−ベンゼン−スルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸
(表１の化合物２７)
２−(４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸メチルエステル３.５８ｇを水およびＴＨＦの１：１混合物８０ｍｌに溶解する。ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ  １.１９ｇを加え、そして得られた混合物を室温で１８時間攪拌する。有機溶媒を真空下蒸発させ、そして得られた水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ４にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。２−(４−tert.−ブチル−ベンゼン−スルホニルアミノ)−５−クロロ−安息香酸が得られる。
1H-NMR(DMSO)δ1.23(s, 9H), 7.53(d, J=9Hz, 1H), 7.58(broad d, J=7Hz, 2H), 7.61(dd, J=2.6 and 9Hz, 1H), 7.74(broad d, J=7Hz, 2H), 7.83(d, J=2.6Hz, 1H), 11.1(broad, 1NH)
【０１４３】
実施例１から３に記載されるような方法に類似するが、適切な出発材料(中間体)を使用して、以下の表１で定義される融点(℃)を有する式：
【化５】
2009520738.tif 000008
(式中、Ｒ１およびＲ２は以下の表１で示すとおりである)の化合物が得られる：
【０１４４】
【表２】
2009520738.tif 000009
【０１４５】
【表３】
2009520738.tif 000010
【０１４６】
【表４】
2009520738.tif 000011
【０１４７】
【表５】
2009520738.tif 000012
【０１４８】
【表６】
2009520738.tif 000013
表１の「ＣＰ」とは「化合物番号」を意味する。
【国際調査報告】
2009520738.tif 000018
2009520738.tif 000019
2009520738.tif 000020
2009520738.tif 000021
2009520738.tif 000022