(57)【要約】本発明は、筋骨格疼痛、炎症、関節疼痛、または神経障害疼痛のような、疼痛を治療するための薬物の皮膚送達用の固化性処方物に向けられる。該処方物は特定の薬物クラスから選択される薬物、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は、少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができ、ここに、該揮発性溶媒の少なくともいくらかの蒸発は皮膚上の処方物を固化した層に変換し、該不揮発性溶媒系は治療上有効な速度にて持続時間にわたっての薬物の局所送達を容易とすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋骨格または神経障害疼痛を治療するための処方物であって、
ａ）疼痛を治療するのに適した薬物；
ｂ）
ｉ）少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および
ｉｉ）少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系；
を含む溶媒賦形剤、および
ｃ）固化剤；
を含み、
該処方物は該揮発性溶媒系の蒸発に先立っての層としての皮膚表面への適用および接着に適した粘度を有し、該皮膚表面に適用された層は、該揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発の後に固化層を形成し、該揮発性溶媒系が少なくとも実質的に蒸発した後に、該薬物は筋骨格の疼痛または炎症を治療するのに治療上有効な速度にて継続的に皮膚送達される；
処方物。
【請求項２】
前記不揮発性溶媒系が前記固化剤のための可塑剤として作用する請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記不揮発性溶媒系が、治療上有効な速度での持続時間にわたる前記薬物の経皮送達を促進する、実施例１に記載の処方物。
【請求項４】
前記不揮発性溶媒系が前記薬物についてフラックス化可能である請求項１に記載の処方物。
【請求項５】
前記処方物が、さらに、ｐＨ修飾剤を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項６】
前記処方物が、さらに、前記皮膚表面に適用された場合に該処方物の接着を増加させるために加えられるさらなる剤を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項７】
前記さらなる剤がメチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンのコポリマー、ゼラチン、低分子量ポリイソブチレンゴム、アクリルサンアルキル／オクチルアクリルアミドのコポリマー、脂肪族樹脂、芳香族樹脂、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項９に記載の処方物。
【請求項８】
前記揮発性溶媒系が水を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項９】
前記揮発性溶媒系が実質的に水を含まない請求項１に記載の処方物。
【請求項１０】
前記揮発性溶媒系がエタノール、イソプロピルアルコール、およびその組合せよりなる群から選択される少なくともメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項１１】
前記固化剤が、前記揮発性溶媒系の実質的に全てが蒸発した後に、少なくとも２０重量％にて前記固化層に存在する請求項１に記載の処方物。
【請求項１２】
前記不揮発性溶媒系が、前記揮発性溶媒系の実質的にすべてが蒸発した後に、少なくとも２０重量％にて前記固化層に存在する請求項１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記揮発性溶媒系が水よりも揮発性の少なくとも１つの溶媒を含み、かつエタノール、イソプロピルアルコール、水、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ブタン、プロパン、イソブテン、１，１ジフルオロエタン、１，１，１，２テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３ヘキサフルオロプロパン、酢酸エチル、アセトン、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項１４】
前記揮発性溶媒系が水よりも揮発性である少なくとも１つの溶媒を含み、かつ、酢酸イソ−アミル、変性アルコール、メタノール、プロパノール、イソブテン、ペンタン、へキサン、クロロブタノール、テレビン、サイトペンタシロキサン、シクロメチコン、メチルエチルケトン、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項１５】
前記不揮発性溶媒系が複数の一緒に混合された不揮発性溶媒を含み、これは、前記処方物中の他の成分と共に、該皮膚上で固化し該薬物を治療上有効な速度にて持続時間にわたって送達する処方物を形成する、請求項１に記載の処方物。
【請求項１６】
前記不揮発性溶媒系がグリセロール、プロピレングリコール、イソステアリン酸、オレイン酸、プロピレングリコール、トロラミン、トロメタミン、トリアセチン、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ブタノール、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項１７】
前記不揮発性溶媒系が安息香酸、ブチルアルコール、セバチン酸ジブチル、ジグリセリド、ジプロピレングリコール、オイゲノール、脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オレイルアルコール、ビタミンＥ、トリグリセリド、ソルビタン脂肪酸界面活性剤、クエン酸トリエチル、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項１８】
前記不揮発性溶媒系が１，２，６−ヘキサントリオール、アルキルトリオール、アルキルジオール、アセチルモノグリセリド、トコフェロール、アルキルジオキソラン、ｐ−プロペニルアニソール、アニス油、アプリコット油、ジメチルイソソルビド、アルキルグルコシド、ベンジルアルコール、蜜蝋、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カラメル、桂皮油、ヒマシ油、シンナムアルデヒド、シンナモン油、チョウジ油、ココヤシ油、カカオバター、ココグリセリド、コリアンダー油、トウモロコシ油、コリアンダー油、トウモロコシシロップ、綿実油、クレゾール、シクロメチコン、ジアセチン、ジアセチル化モノグリセリド、ジエタノールアミン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジグリセリド、エチレングリコール、ユーカリ油、脂肪、脂肪アルコール、矯味矯臭薬、液体糖、ジンジャーエキス、グリセリン、高フルクトーストウモロコシシロップ、水素化ヒマシ油、ＩＰパルミテート、レモン油、ライム油、リモネン、ミルク、モノアセチン、モノグリセリド、ナツメグ油、オクチルドデカノール、オリーブアルコール、オレンジ油、ヤシ油、落花生油、ＰＥＧ植物油、ペパーミント油、ペテロラタム、フェノール、松葉油、ポリプロピレングリコール、ゴマ油、スペアミント油、大豆油、植物油、植物ショートニング、酢酸ビニル、ワックス、２−（２−（オクタデシルオキシ）エトキシ）エタノール、安息香酸ベンジル、ブチル化ヒドロキシアニソール、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、セテアレス−２０、セチルアルコール、ポリグリセリル、ジポリヒドロキシステアレート、ＰＥＧ−７水素化ヒマシ油、フタル酸ジエチル、セバチン酸ジエチル、ジメチコン、フタル酸ジメチル、ＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＥＧ−ステアレート、ＰＥＧ−オレエート、ＰＥＧ−ラウレート、ＰＥＧ脂肪酸ジエステル、ＰＥＧ−ジオレエート、ＰＥＧ−ジステアレート、ＰＥＧ−ヒマシ油、ベヘン酸グリセリル、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、ＰＥＧグリセリルラウレート、ＰＥＧグリセリルステアレート、ＰＥＧグリセリルオレエート、ヘキシレングリセロール、ラノリン、ラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸ラウリル、硫酸ラウリル、メドロン酸、メタクリル酸、マルチステロール抽出物、ミリスチルアルコール、中性油、ＰＥＧ−オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−アルキルエーテル、ＰＥＧ−セチルエーテル、ＰＥＧ−ステアリルエーテル、ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＥＧ−ソルビタンジイソステアレート、ＰＥＧ−ソルビタンモノステアレート、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールステアレート、プロピレングリコール、カプリレート／カプレート、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ソルビトール、スクワレン、ステア−ｏ−ウエット（ｓｔｅａｒ−ｏ−ｗｅｔ）、トリグリセリド、アルキルアリールポリエーテルアルコール、ソルビタン−エーテルのポリオキシエチレン誘導体、飽和したポリグリコール化Ｃ８−Ｃ１０グリセリド、Ｎ−メチルピロリドン、蜂蜜、ポリオキシエチル化グリセリド、ジメチルスルホキシド、アゾンおよび関連化合物、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、アルキル−アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアルキルアミド）、Ｎ−メチルピロリドン関連化合物、オレイン酸エチル、ポリグリセリン化脂肪酸、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノミリステート、脂肪酸のグリセロールエステル、絹アミノ酸、ＰＰＧ−３ベンジルエーテルミリステート、Ｄｉ−ＰＰＧ２ミレス１０−アジペート、ハニークワット、ピログルタミン酸ナトリウム、アビシニカ（ａｂｙｓｓｉｎｉｃａ）油、ジメチコン、マカダミアナッツ油、ｌｉｍｎａｎｔｈｅｓ  ａｌｂａ種子油、セテアリルアルコール、ＰＥＧ−５０シェアバター（ｓｈｅａ  ｂｕｔｔｅｒ）、シェアバター、アロエべラジュース、フェニルトリメチコン、加水分解した小麦蛋白質、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項１９】
前記固化剤がポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマーのエステル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルの中性コポリマー、メタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物コポリマー、プロラミン（ゼイン）、α化デンプン、エチルセルロース、魚ゼラチン、ゼラチン、アクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマー、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項２０】
前記固化剤がエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエーテルアミド、トウモロコシデンプン、α化トウモロコシデンプン、ポリエーテルアミド、シェラック、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレンゴム、ポリ酢酸フタル酸ビニル、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項２１】
前記固化剤がメタクリル酸アンモニア、カラギーナン、水性酢酸フタル酸セルロース、カルボキシポリメチレン、酢酸セルロース（微結晶性）、セルロースポリマー、ジビニルベンゼンスチレン、エチレン酢酸ビニル、シリコーン、グアガム、グアロジン、グルテン、カゼイン、カゼイン酸カルシウム、カゼイン酸アンモニウム、カゼイン酸ナトリウム、カゼイン酸カリウム、アクリル酸メチル、マイクロクリスタリンワックス、ポリ酢酸ビニル、ＰＶＰエチルセルロース、アクリレート、ＰＥＧ／ＰＶＰ、キサンタンガム、トリメチルシロキシシリケート、マレイン酸／無水物コポリマー、ポラクリリン、ポロキサマー、ポリエチレンオキサイド、ポリガラクチン酸／ポリ−ｌ−乳酸、ツルペン（ｔｕｒｐｅｎｅ）樹脂、ローカストビーンガム、アクリルコポリマー、ポリウレタン分散液、デキストリン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸、およびポリ（メタクリル酸）のようなメタクリレート系ポリマー、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項２２】
前記薬物が複数の医薬上活性な剤を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項２３】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であって、指関節中、またはその周囲に存在する請求項１に記載の処方物。
【請求項２４】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であって、手首、肘、または膝の中、またはその周囲に存在する請求項１に記載の処方物。
【請求項２５】
前記疼痛は筋骨格疼痛または炎症であって、背中または首に、またはその周囲に存在する請求項１に記載の処方物。
【請求項２６】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であって、前記薬物が非−ステロイド抗−炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ阻害剤、局所麻酔剤、５ＨＴ−２Ａ受容体アンタゴニストおよびステロイド、そのプロドラッグ、およびその組合せよりなる群から選択される薬物のクラスからの少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項２７】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であって、前記薬物がケトプロフェン、ジクロフェナク、ケタンセリン、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項２８】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であって、前記薬物がリドカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、テトラカイン、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項２９】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であって、前記薬物が塩基形態の局所麻酔剤を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項３０】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であって、前記薬物が非−ステロイド抗−炎症薬物を含み、前記不揮発性溶媒系が少なくとも１μｇ／ｃｍ２／時間の該非−ステロイド抗−炎症薬物についてのフラックスを生じさせることができる請求項１に記載の処方物。
【請求項３１】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であって、前記薬物が非−ステロイド抗−炎症薬物を含み、かつ前記固化層が少なくとも１μｇ／ｃｍ２／時間の該非−ステロイド抗−炎症薬物についてのフラックスを生じさせることができる。請求項１に記載の処方物。
【請求項３２】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であり、前記薬物が局所麻酔剤を含み、かつ前記不揮発性溶媒系が少なくとも５μｇ／ｃｍ２／時間の該局所麻酔剤についてのフラックスを生じさせることができる請求項１に記載の処方物。
【請求項３３】
前記疼痛が筋骨格疼痛または炎症であり、前記薬物が局所麻酔剤を含み、かつ前記固化層が少なくとも５μｇ／ｃｍ２／時間の該局所麻酔剤についてのフラックスを生じさせることができる請求項１に記載の処方物。
【請求項３４】
前記疼痛が神経障害疼痛であり、前記薬物が局所麻酔剤、ステロイド、アルファ−２アゴニスト、三環抗鬱剤、抗ウイルス薬物、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項３５】
前記疼痛が神経障害疼痛であり、前記薬物がリドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、テトラカイン、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つの局所麻酔剤を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの局所麻酔剤が遊離塩基形態である請求項３５に記載の処方物。
【請求項３７】
前記疼痛が神経障害疼痛であって、前記薬物がデキサメタゾンを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項３８】
前記疼痛が神経障害疼痛であって、前記薬物がクロニジンを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項３９】
前記疼痛が神経障害疼痛であって、前記薬物がアミトリプチリン、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートアンタゴニスト、ケタミン、およびその組合せよりなる群から選択される三環抗鬱剤である請求項１に記載の処方物。
【請求項４０】
前記疼痛が神経障害疼痛であって、前記薬物が抗ウイルス剤を含み、該抗ウイルス剤はアシクロビール、ペンシクロビール、ファムシクロビール、およびバラシクロビールよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項４１】
前記疼痛が神経障害疼痛であって、前記薬物がケタンセリンを含む請求項１に記載の処方物。
【請求項４２】
前記疼痛が神経障害疼痛であり、前記薬物がアルファ−２アゴニストを含み、かつ前記不揮発性溶媒系が少なくとも１ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈの該アルファ−２アゴニストについてのフラックスを生じさせることができる請求項１に記載の処方物。
【請求項４３】
前記疼痛が神経障害疼痛であり、前記薬物がカプサイシンを含み、かつ前記不揮発性溶媒系が少なくとも５ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈの該カプサイシンのフラックスを生じさせることができる請求項１に記載の処方物。
【請求項４４】
前記疼痛が神経障害疼痛であり、前記薬物がアミトリプチリンを含み、前記不揮発性溶媒系が少なくとも１ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈの該アミトリプチリンのフラックスを生じさせることができる請求項１に記載の処方物。
【請求項４５】
前記疼痛が神経障害疼痛であり、前記薬物がケタミンを含み、かつ前記不揮発性溶媒系が少なくとも１ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈの該ケタミンのフラックスを生じさせることができる請求項１に記載の処方物。
【請求項４６】
ヒト関節において皮膚へ適用した場合に、前記固化層が、該関節の曲げに際して該皮膚の上に実質的に無傷で留まるように、該固化層が該皮膚に対して十分に可撓性かつ接着性である請求項１に記載の処方物。
【請求項４７】
前記揮発性溶媒系が、その沸点が２０℃未満である揮発性溶媒を含む請求項１に記載の処方物。
【請求項４８】
２０℃未満の沸点を持つ前記揮発性溶媒が前記処方物に完全に溶解する請求項４７に記載の処方物。
【請求項４９】
２０℃未満の沸点を持つ前記揮発性溶媒が、加圧スプレイ−オン適用のための噴射剤として前記処方物に含まれる請求項４７に記載の処方物。
【請求項５０】
２０℃未満の沸点を持つ前記揮発性溶媒がヒドロフルオロカーボンである請求項４７に記載の処方物。
【請求項５１】
その沸点が２０℃未満である前記少なくとも１つの溶媒が、ジメチルエーテル、ブタン、１，１ジフルオロエタン、１，１，１，２テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３ヘキサフルオロプロパンおよびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項４７に記載の処方物。
【請求項５２】
前記処方物が、前記固化層の形成後少なくとも約２時間の間、治療上有効な速度で前記薬物を送達するように処方された請求項１に記載の処方物。
【請求項５３】
前記処方物が、前記固化層の形成後少なくとも約４時間の間、治療上有効な速度で前記薬物を送達するように処方された請求項１に記載の処方物。
【請求項５４】
前記処方物が、前記固化層の形成後少なくとも約８時間の間、治療上有効な速度で前記薬物を送達するように処方された請求項１に記載の処方物。
【請求項５５】
前記処方物が、前記固化層の形成後少なくとも約１２時間の間、治療上有効な速度で前記薬物を送達するように処方された請求項１に記載の処方物。
【請求項５６】
前記固化剤が前記溶媒賦形剤に分散している請求項１に記載の処方物。
【請求項５７】
前記固化剤が前記溶媒賦形剤に溶媒和している請求項１に記載の処方物。
【請求項５８】
前記固化剤に対する前記不揮発性溶媒系の重量比率が約０．１：１から約１０：１である請求項１に記載の処方物。
【請求項５９】
前記固化剤に対する前記不揮発性溶媒系の重量比率が約０．５：１から約２：１である請求項１に記載の処方物。
【請求項６０】
前記不揮発性溶媒系がヒト皮膚刺激を引き起こすことができ、かつ該不揮発性溶媒系の少なくとも１つの不揮発性溶媒が該皮膚刺激を低下させることができる請求項１に記載の処方物。
【請求項６１】
皮膚刺激を低下させることができる前記不揮発性溶媒がグリセリン、プロピレングリコール、蜂蜜、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項６０に記載の処方物。
【請求項６２】
前記固化層が、標準的な皮膚および周囲条件下で前記皮膚表面への適用から約１５分以内に形成される請求項１に記載の処方物。
【請求項６３】
前記固化層が、標準的な皮膚および周囲条件下で前記皮膚表面への適用から４分以内に形成される請求項１に記載の処方物。
【請求項６４】
前記処方物が、約１００ｃＰから約３，０００，０００ｃＰの皮膚適用に先立っての初期粘度を有する請求項１に記載の処方物。
【請求項６５】
前記処方物が、約１，０００ｃＰから約１，０００，０００ｃＰの皮膚適用に先立っての初期粘度を有する請求項１に記載の処方物。
【請求項６６】
前記揮発性溶媒系の重量パーセンテージが約１０ｗｔ％から約８５ｗｔ％である請求項１に記載の処方物。
【請求項６７】
前記揮発性溶媒系の重量パーセンテージが約２０ｗｔ％から約５０ｗｔ％である請求項１に記載の処方物。
【請求項６８】
前記不揮発性溶媒系が複数の不揮発性溶媒を含み、かつ該不揮発性溶媒の少なくとも１つが該不揮発性溶媒系と前記固化剤との適合性を改良する請求項１に記載の処方物。
【請求項６９】
前記不揮発性溶媒が少なくとも２つの不揮発性溶媒を含み、ここに、該少なくとも２つの不揮発性溶媒の１つが、前記固化剤との適合性を改良するために含まれる請求項１に記載の処方物。
【請求項７０】
前記固化層が凝集性であり、可撓性であって、連続的である請求項１に記載の処方物。
【請求項７１】
前記固化層が、形成に際して、適用サイズに対して単一の破片として、またはただ数個の大きな破片として、皮膚表面から剥離することができる柔軟な凝集性固体である請求項１に記載の処方物。
【請求項７２】
前記固化層が前記薬物を経皮送達するように処方された請求項１に記載の処方物。
【請求項７３】
筋骨格または神経障害疼痛を治療するための薬物を皮膚送達する方法であって、
ａ）請求項１から７１いずれか１に記載の接着性の固化性処方物を疼痛を経験している対象の皮膚表面に適用する工程；
ｂ）揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発によって該処方物を固化させて、該皮膚表面に固化層を形成する工程；ならびに
ｃ）関節または筋肉の疼痛または炎症を治療するために治療上有効な速度にて、持続時間にわたって、該固化層からの該薬物を該皮膚表面を横切って皮膚送達する工程；
を含む、方法。
【請求項７４】
前記処方物が手首、足首、肘、または膝上の皮膚領域に適用される請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記処方物が指またはつま先の関節上の皮膚領域に適用される請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記処方物が背中上の皮膚領域に適用される請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記処方物が首上の皮膚領域に適用される請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記適用する工程が、約０．０１ｍｍから約３ｍｍの厚みにて前記処方物を適用することを含む請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記適用する工程が、約０．０５ｍｍから約１ｍｍの厚みにて前記処方物を適用することを含む請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
前記処方物が前記皮膚に噴霧される請求項７３に記載の方法。
【請求項８１】
前記処方物が手動ポンプを用いて前記皮膚に適用される請求項７３に記載の方法。
【請求項８２】
前記疼痛が神経障害疼痛であって、帯状疱疹またはヘルペス後神経痛に関連する請求項７３に記載の方法。
【請求項８３】
前記疼痛が神経障害疼痛であって、外科手術後または外傷後疼痛に関連する請求項７３に記載の方法。
【請求項８４】
前記疼痛が神経障害疼痛であって、糖尿病に関連する請求項７３に記載の方法。
【請求項８５】
前記疼痛が筋骨格疼痛である請求項７３に記載の方法。
【請求項８６】
疼痛を治療するための固化層であって、
ａ）筋骨格または神経障害疼痛を治療するための薬物、
ｂ）少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系、および
ｃ）固化剤；
を含み、
該固化層が皮膚表面へ付着し、かつ治療上有効な速度にて持続時間にわたって該薬物を該皮膚表面を横切って送達することができる；
固化層。
【請求項８７】
前記固化層が、手首、足首、肘、または膝上の皮膚表面に適用されるように処方された請求項８６に記載の固化層。
【請求項８８】
前記固化層が、指またはつま先の関節上の前記皮膚表面に適用されるように処方された請求項８６に記載の固化層。
【請求項８９】
前記固化層が、背中、首、肩または臀部上の前記皮膚表面に適用されるように処方された請求項８６に記載の固化層。
【請求項９０】
前記固化層が、約０．０１ｍｍないし約３ｍｍの厚みを有する請求項８６に記載の固化層。
【請求項９１】
前記疼痛が筋骨格疼痛であって、前記薬物が非−ステロイド抗−炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ阻害剤、局所麻酔剤、５ＨＴ−２Ａ受容体アンタゴニスト、およびステロイド、そのプロドラッグ、およびその組合せよりなる群から選択される薬物のクラスからの少なくとも１つのメンバーを含む請求項８６に記載の固化層。
【請求項９２】
前記疼痛が筋骨格疼痛であって、前記薬物がケトプロフェン、ジクロフェナク、リドカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、テトラカイン、ケタンセリン、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項８６に記載の固化層。
【請求項９３】
前記疼痛が神経障害疼痛であって、前記薬物が局所麻酔剤、ステロイド、アルファ−２アゴニスト、三環抗鬱剤、抗ウイルス薬物、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、およびその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む請求項８６に記載の固化層。
【請求項９４】
ヒト関節において皮膚に適用された場合、前記固化層が該関節を曲げた際に該皮膚上に実質的に無傷のままであるように、該固化層が該皮膚に対して十分に可撓性かつ接着性である請求項８６に記載の固化層。
【請求項９５】
前記固化層が、治療上有効な速度にて少なくとも約２時間の間、前記薬物を送達するように処方された請求項８６に記載の固化層。
【請求項９６】
前記処方物が、治療上有効な速度にて少なくとも約１２時間の間、前記薬物を送達するように処方された請求項８６に記載の固化層。
【請求項９７】
前記固化剤に対する前記不揮発性溶媒系の重量比率が約０．５：１から約２：１である請求項８６に記載の固化層。
【請求項９８】
前記固化層が、適用サイズに対して単一の破片として、またはただ数個の大きな破片として、皮膚表面から剥離可能な柔軟な凝集性固体層である請求項８６に記載の固化層。
【請求項９９】
前記固化層が、洗浄によって除去可能な柔軟な凝集性固体層である請求項８６に記載の固化層。
【請求項１００】
前記固化層が１０ｗｔ％以下の水および水よりも揮発性の溶媒を含有する場合、該固化層が水および水よりも揮発性の溶媒を実質的に欠く請求項８６に記載の固化層。
【請求項１０１】
前記固化層が５ｗｔ％以下の水および水よりも揮発性の溶媒を含有する場合、該固化層が水および水よりも揮発性の溶媒を実質的に欠く請求項８６に記載の固化層。
【請求項１０２】
前記固化層が１つの表面において前記皮膚表面に接着性であって、反対表面において非−接着性である請求項８６に記載の固化層。
【請求項１０３】
前記固化層が前記薬物についてフラックス化可能である請求項８６に記載の固化層。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、筋骨格または神経障害疼痛を治療するための処方物および方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、皮膚表面への適用に適した粘度を有し、かつ皮膚上に経皮薬物−送達固化層を形成する接着性処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
疼痛は種々の源によって引き起こされ得る。例えば、神経障害疼痛はウイルス感染および糖尿病のような病気によって引き起こされ得る。例えば、ヘルペス後神経痛はヘルペスウイルス感染によって引き起こされ、典型的には、対象に対して感染した皮膚領域において中程度ないしひどい疼痛を引き起こす。適当な薬物を含有するクリームまたはパッチのような局所製品を用いて、神経障害疼痛を制御することができる；しかしながら、パッチ、ならびにクリームおよび軟膏のような伝統的な半固体処方物は、共に、かなりの欠点を有する。半固体処方物は、通常、揮発性であって、かくして、適用後まもなく蒸発する水およびエタノールのような溶媒を含有する。そのような溶媒の蒸発は、多くの場合望ましくない、皮膚薬物送達の有意な減少または停止さえ引き起こしかねない。加えて、半固体処方物は、しばしば、皮膚の「中へ擦り入れられ」、これは、薬物処方物が現実に皮膚中に送達されたことを必ずしも意味しない。その代わり、このフレーズは、しばしば、薬物処方物の非常に薄い層が皮膚の表面に適用されたことを意味する。皮膚に適用された伝統的な半固体処方物のそのような薄い層は、神経障害疼痛を治療するにおいて望ましくあり得る長時間にわたっての持続放出を達成するのに十分な量の活性な薬物を含有できない。加えて、伝統的な半固体処方物は、しばしば、衣料のような物体との接触により意図しない除去にさらされ、これは、持続放出を危うくし、および／または望ましくなく衣料を汚すかもしれない。
【０００３】
筋骨格系もまた一般的な疼痛源である。しかしながら、神経障害疼痛に関しては、それらの薬物についての現在の局所投与形態は、典型的には、この適用で適切ではない。例えば、クリームおよびゲルのような、半固体ＮＳＡＩＤおよび局所麻酔剤処方物は、通常、揮発性であって、かくして、適用後まもなく蒸発する水およびエタノールのような溶媒を含有する。そのような溶媒の蒸発は、局所薬物吸収の有意な減少、または停止さえ引き起こしかねない。
【０００４】
適当な薬物を含有するパッチを用いて、神経障害または筋骨格疼痛を治療することができる。しかしながら、対象は、しばしば、パッチを切断して、治療すべき皮膚領域の形状およびサイズにフィットさせなければならず、これは不便である。パッチのもう１つの欠点は、それが通常は、各適用位置において、十分に伸長可能ではなく、また可撓性でもないことである。仮にパッチが、関節および筋肉のような身体の運動の間にかなり伸びる皮膚領域に適用されたならば、パッチおよび皮膚の間の分離が起こるかもしれず、それにより、薬物の送達を危うくする。加えて、皮膚表面のパッチは身体運動の間に皮膚の拡大を妨げるかもしれず、不快感を引き起こし、および／または疼痛を悪化させ得る。これらのさらなる理由で、パッチは、身体運動の間の拡大および伸びにさらされる皮膚領域に対しては理想的な投与形態ではない。
【０００５】
液体貯蔵庫パッチに関しては、薬物がパッチの薄いバッグによって運ばれた特定の液体または半固体溶媒系と適合する場合でさえ、溶媒系は、依然として、透過性または半透膜に被覆された接着性層に適合しなければならず、そうでなければ、薬物は接着性層によって悪影響を受けかねず、あるいは薬物／溶媒系は接着性層の粘着性を低下させ得る。これらの投与形態の考慮に加えて、貯蔵庫パッチは、通常、マトリックスパッチよりも製造するのに出費がよりかさむ。
【０００６】
（経皮を含めた）皮膚パッチのもう１つの欠点は、それが通常は伸長性または可撓性ではないことである。というのは、（マトリックスパッチにおける）裏打ちフイルムおよび（貯蔵庫パッチにおける）薄い流体バッグは、典型的には、ポリエチレンまたはポリエステルから作成され、その双方が、比較的非−伸長性材料だからである。仮にパッチが関節のような身体運動の間にかなり伸びる皮膚領域に適用されたならば、パッチおよび皮膚の間の分離が起こるかもしれず、それにより、薬物の送達を危うくする。加えて、皮膚表面に存在するパッチは身体運動の間における皮膚の拡大を妨げかねず、かつ不快感を引き起こしかねない。これらのさらなる理由で、パッチは、身体運動の間に拡大および伸びにさらされる筋肉および関節上の皮膚領域用の理想的な投与形態ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在の送達系の欠点に鑑みれば、ｉ）ＮＳＡＩＤ、局所麻酔剤または特定のステロイドのような疼痛緩和薬物の長時間にわたってのより持続した送達を提供することができ；ｉｉ）適用時間の持続の間において、衣料、他の物体、またはヒトとの接触による意図しない除去をあまり受けない；ｉｉｉ）不快感または皮膚への貧弱な接触を引き起こすことなく伸びおよび拡大にさらされる皮膚領域に適用することができ；および／またはｉｖ）適用および使用後に便利に除去できるシステムおよび／または方法を提供するのが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
層としての皮膚表面への適用に適した粘度を有し、かつ皮膚上で薬物−送達接着性固化層を形成する接着性の固化性処方物の形態で、特定のクラス、例えば、ＮＳＡＩＤ、局所麻酔剤またはステロイド処方物からの薬物の局所送達を提供することによって神経障害および／または筋骨格疼痛を治療するのが有利であろうと認識されてきた。１つの実施形態において、筋骨格または神経障害疼痛を治療するための処方物は、筋骨格または神経障害疼痛を治療するのに適した薬物、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。溶媒賦形剤は、少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができ、ここに、該不揮発性溶媒系は治療上有効な速度での持続時間にわたる経皮送達を容易とすることができる。該処方物は揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用および接着に適した粘度を有することができ、さらに、皮膚表面に適用された処方物が、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に固化層を形成することができる。薬物は、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に蒸発した後に、治療上有効な速度にて継続的に送達されて、筋骨格疼痛または炎症を治療することができる。
【０００９】
もう１つの実施形態において、筋骨格または神経障害疼痛を治療するための薬物を皮膚送達する方法は、処方物を皮膚表面に適用することを含むことができる。該処方物は、これまでの実施形態に記載された処方物であり得る。さらなる工程は、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発によって処方物を固化させて、固化層を皮膚表面に形成し；次いで、関節または筋肉の疼痛または炎症を治療するための治療上有効な速度にて持続時間にわたって固化層から薬物を皮膚表面に皮膚送達することを含む。
【００１０】
もう１つの実施形態において、疼痛を治療するための固化層は、筋骨格または神経障害疼痛を治療するのに有効な薬物、不揮発性溶媒系、および固化剤を含むことができる。該不揮発性溶媒系が少なくとも１つの不揮発性溶媒を含むことができ、ここに、該不揮発性溶媒系は治療上有効な速度にて持続時間にわたっての薬物の送達を容易にすることができる。加えて、固化層は、好ましくは、該層が適用された皮膚表面からのクラッキング、破壊および／または分離なくして少なくとも１つの方向に５％だけ伸長可能である。
【００１１】
本発明のさらなる特徴および利点は、例として、本発明の特徴を説明する以下の詳細な記載および図面から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の特定の実施形態を開示し、記載する前に、本発明は本明細書に開示された特定のプロセスおよび材料に限定されず、それ自体はある程度変形し得ることが理解されなければならない。また、本明細書で用いられる技術用語は、特定の実施形態を記載する目的だけで用いられ、限定的であることを意図しないことも理解されるべきであり、これは、本発明の範囲が添付の請求の範囲およびその均等物によってのみ定義されるからである。
【００１３】
本発明を記載し、特許請求するにおいて、以下の技術用語が用いられる。
【００１４】
単数形「ある」、および「該」は、文脈が明瞭に他のことを指令するのでなければ複数の指示対象を含む。かくして、例えば、「薬物」への言及は１以上のそのような組成物への言及を含む。
【００１５】
「皮膚」は、ヒト皮膚（無傷、病気の、潰瘍性、破壊された）、指および足指爪表面、ならびに唇、性器および肛門粘膜、および鼻および口腔粘膜のような、通常は空気に少なくとも部分的に暴露される粘膜表面を含む。
【００１６】
用語「筋骨格疼痛または炎症」は、筋骨格系の一部である、関節、腱、靱帯、筋肉、骨、滑液および／または柔軟組織の疼痛および／または炎症を含む。
【００１７】
用語「神経障害疼痛」は、脳、脊髄、または末梢神経系を含めた神経系に関連する疼痛を含む。神経障害疼痛は慢性または急性であり得、外傷、病気または他の因子の結果として起こり得る。
【００１８】
用語「薬物」とは、本発明の処方物で用いることができ、神経障害または筋骨格いずれかの疼痛を治療するにおいて有効である活性な剤をいう。筋骨格疼痛を治療するのに用いることができる薬物の例はＮＳＡＩＤ、局所麻酔剤、ステロイド薬物、および／または５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストの例は、限定されるものではないが、ケタンセリンを含む。ＮＳＡＩＤの例は、限定されるものではないが、ケトプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、インドメタシン、およびＣＯＸ阻害剤を含む。局所麻酔剤の例は、限定されるものではないが、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、およびテトラカインを含む。本発明で用いるステロイド薬物の例は、限定されるものではないが、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ハロベタゾールプロピオネート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、そのプロドラッグ、またはその組合せを含む。神経障害疼痛を治療するのに適した薬物の例は、限定されるものではないが、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、およびテトラカインを含めた局所麻酔剤；デキサメタゾンを含めたステロイド；クロニジンを含めたアルファ−２アンタゴニスト；アミトリプチリン、抗痙攣剤を含めた三環抗鬱剤、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、およびケトベミドンを含めたＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）；アシクロビール、ペンシクロビール、ファムシクロビール、バラシクロビールステロイドを含めた抗ウイルス薬物；ケタンセリンを含めた５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；またはその組合せを含む。
【００１９】
一般に「薬物」に言及する場合、与えられた薬物の種々の形態があり、それらの種々の形態は明示的に含まれることが理解される。これに従い、種々の薬物形態は多形、塩、水和物、溶媒和物、および共結晶を含む。いくつかの薬物については、薬物の１つの物理的形態は良好な物理化学特性を保有することができ、それを、皮膚へ、皮膚中へ、または皮膚を通ってより到達しやすいようにし、この特別な形態は「皮膚送達に好都合な物理的形態」と定義される。例えば、フラックス化可能な（ｆｌｕｘ−ｅｎａｂｌｉｎｇ）不揮発性溶媒からのジクロフェナクナトリウムの定常状態フラックスは、同一フラックス化可能な不揮発性溶媒からのジクロフェナク酸の定常状態フラックスよりもかなり高い。従って、不揮発性溶媒からの薬物の物理的形態のフラックスを評価して、望ましい物理的形態／不揮発性溶媒の組合せを選択するのが望ましい。
【００２０】
用語「ＮＳＡＩＤ」または「非−ステロイド抗−炎症薬物」は、全ての非−ステロイド抗−炎症剤、一般的なＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、およびＣＯＸ−３選択的阻害剤を含む。
【００２１】
フレーズ「皮膚薬物送達」または「薬物の皮膚送達」は経皮および局所薬物送達を共に含み、皮膚への、皮膚を通っての、または皮膚中への薬物の送達を含む。薬物の「経皮送達」は、皮膚直下の皮膚組織、皮膚下の領域的組織または器官、全身循環、および／または中枢神経系に標的化することができる。
【００２２】
各々、「皮膚フラックス」または「経皮フラックス」の関係のような用語「フラックス」とは、単位時間当たり単位面積当たり皮膚へ、または皮膚を横切って浸透した薬物の量をいう。フラックスの典型的な単位は時間当たりの平方センチメートル当たりのマイクログラムである。フラックスを測定する１つの方法は、ヒトボランティアの既知皮膚面積上へ処方物を置き、どれくらい多くの薬物がある時間拘束内に皮膚へ、または皮膚を横切って浸透することができるかを測定することである。種々の方法（イン・ビボ方法）は、同様に、測定で用いることができよう。実施例１に記載された方法、または他の同様な方法（イン・ビトロ方法）を用いて、フラックスを測定することもできる。イン・ビトロ方法は死体から得られたヒト表皮膜、またはヒトボランティアを用いて皮膚を横切っての薬物フラックスを測定するよりはむしろ無毛マウスからの新たに分離された皮膚組織を用いるが、適切に設計され、かつ実行されたイン・ビトロテストからの結果を用いて、合理的な信頼性でもってイン・ビボテストの結果を見積もり、または予測することができるのは一般に当業者によって認められる。従って、本明細書中に記載された「フラックス」値は、イン・ビボまたはイン・ビトロ方法いずれかによって測定されたものを意味することができる。
【００２３】
不揮発性溶媒系（またはそれを含む固化層）との関係での用語「フラックス化可能」とは、特定の薬物について治療的に有効なフラックスを提供することができるように選択され、または特別に処方された（１以上の不揮発性溶媒を含めた）不揮発性溶媒系をいう。局所的に、または領域的に送達される薬物では、フラックス化可能な不揮発性溶媒系は、単独で、いずれかの他の成分の助けなくして、不揮発性溶媒系が薬物で飽和した場合に、対象の皮膚を横切って、皮膚上に、または皮膚中に薬物の治療的に十分なレベルを送達することができる不揮発性溶媒系と定義される。全身的に標的化された薬物では、フラックス化可能な不揮発性溶媒系は、不揮発性溶媒系が薬物で飽和され、それが５００ｃｍ２以下の接触面積にて対象の皮膚と十分に接触した場合に、２４時間にわたって治療的に有効な日用量を提供することができる不揮発性溶媒系である。好ましくは、不揮発性溶媒系についての接触面積は１００ｃｍ２以下である。この飽和した溶媒中薬物の状態を用いるテストを用いて、不揮発性溶媒系の最大フラックス−生成能力を測定することができる。フラックスを測定するためには、薬物溶媒混合物を臨床的に十分な量の時間の間、皮膚上に保持する必要がある。現実には、液体溶媒を長い間ヒトボランティアの皮膚上に維持するのは困難であろう。従って、溶媒系が「フラックス化可能」であるか否かを決定するための代替方法は、実施例１に記載された装置および方法を用いて無毛マウス皮膚またはヒト死体皮膚を横切るイン・ビトロ薬物浸透を測定することである。この方法、および同様な方法は、処方物の浸透性および使用可能性を見積もるのに当業者によって通常用いられる。別法として、不揮発性溶媒系がフラックス化可能であるか否かは、皮膚上の飽和した薬物にて不揮発性溶媒系を維持するための手段で生きたヒト対象の皮膚上でテストすることができ、そのような手段は製品について現実的ではないであろう。例えば、飽和薬物での不揮発性溶媒系は吸収性ファブリック材料に浸漬させることができ、次いで、これを皮膚上に適用し、保護膜で被覆する。そのような系は医薬製品として現実的ではないが、十分な薬物フラックスを提供する固有の能力を不揮発性溶媒系が有するか否か、あるいはそれがフラックス化可能であるか否かをテストするのに適している。
【００２４】
また、一旦、処方物が固化層を形成したならば（水を含めた）揮発性溶媒が実質的に蒸発した後においてさえ、不揮発性溶媒のいくらかは固化層中に残りつつ、固化層は薬物について「フラックス化可能」でもあり得る。
【００２５】
リドカイン主薬については、もしそれが実施例１に記載されたのと同一または同様の設定において少なくとも約２０  ｍｃｇ／ｃｍ２／時間のフラックスを生じさせることができれば、不揮発性溶媒系は「フラックス化可能」であろう。テトラカインおよびロピバカイン主薬については、もしそれが実施例１に記載されたのと同一または同様の設定において少なくとも約５ｍｃｇ／ｃｍ２／時間のフラックスを生じさせることができれば、不揮発性溶媒系は「フラックス化可能」であろう。ケトプロフェンおよびジクロフェナクについては、もしそれが実施例１に記載されたのと同一または同様の設定において少なくとも約５ｍｃｇ／ｃｍ２／時間のフラックスを生じさせることができるならば、不揮発性溶媒系は「フラックス化可能」でろう。
【００２６】
例えば、適当な不揮発性溶媒を選択する重要性は表１に示される。飽和したグリセロール、イソステアリン酸（ＩＳＡ）単独およびＩＳＡ＋トロラミン、およびＩＳＡ＋トロラミンピールからのロピバカイン（神経障害疼痛を治療するのにおいて有効な局所麻酔剤）のフラックスを表１に示す。フラックス値は実施例１にて後に記載するイン・ビトロ実験で生じさせた。見積もられた治療的に有益なロピバカインフラックスは５から１０ｍｃｇ／ｃｍ２／時間である。
【００２７】
【表１】
2009524586.tif 000002
ＩＳＡ、およびＩＳＡ＋トロラミンからのロピバカインのイン・ビトロフラックス結果は適当な不揮発性溶媒の例であって、グリセロールは不適当な不揮発性溶媒の例である。ピール処方物に配合する場合、適当な不揮発性溶媒は処方物のフラックス−生成パワーを指令する。「選択された薬物に適した不揮発性溶媒系」は、単一の化学物質、または２以上の化学物質の混合物であり得ることに注意すべきである。前記で分かるように、ＩＳＡ＋トロラミンの不揮発性溶媒系は純粋なＩＳＡの不揮発性溶媒系よりもフラックスを生じさせることができるが、恐らくは、共に特定の適用で適している。
【００２８】
フレーズ「有効量」、「治療上有効量」、「治療上有効速度」などは、それは薬物に関するので、それに対して薬物が送達される疾患を治療するにおいていずれかの認識可能なレベルの治療結果を達成する薬物の十分な量または送達速度をいう。「治療結果の認識可能なレベル」は、製品の商業化を認可するためのいずれかの政府当局の効率標準に適合しても適合しなくても良いことは理解される。種々の生物学的因子は、その意図した仕事を実行する物質の能力に影響し得る。従って、「有効量」、「治療上有効量」、または「治療上有効速度」は、ある場合においては、そのような生物学的因子にある程度依存し得る。しかしながら、各薬物については、当業者の間では、ほとんどの対象において十分な用量またはフラックスの範囲について通常はコンセンサスがある。さらに、治療効果の達成は、該分野で公知の見積もりを用いて医師または他の資格を有する医療関係者によって測定され得るが、治療に対する個々の変形および応答は、治療効果の達成を主観的な判断とし得ることは認識される。治療上有効量または送達速度の決定は、医薬化学および医療の分野における通常の技量内のものである。
【００２９】
「治療上有効なフラックス」は、患者集団のいくらかがある程度の利益を薬物フラックスから得ることができる点で、臨床的に有益である皮膚への、または皮膚を通っての十分な量の薬物を送達する選択された薬物の浸透フラックスと定義される。患者集団のほとんどは、ある程度の利益を得ることができ、あるいは利益は関連政府当局または医療専門家によって「有効である」とみなされるのにかなり十分であることを必ずしも意味しない。より具体的には、少なくとも部分的には、（皮膚表面から５ｃｍ内にある関節、ある種の筋肉、あるいは組織／器官のような）皮膚、または皮膚表面に近い領域的組織または器官を標的化する薬物では、「治療上有効なフラックス」とは、臨床的に合理的な量の時間内に十分な量の薬物を標的組織に送達することができる薬物フラックスをいう。全身循環を標的化する薬物では、「治療上有効なフラックス」とは、臨床的に合理的な皮膚接触面積を介して、十分な量の選択された薬物を送達して、臨床的に合理的な時間内に臨床的に有益な血漿中または血中薬物濃度を生じさせることができる薬物フラックスをいう。臨床的に合理的な皮膚接触面積は、ほとんどの対象が許容するであろう皮膚適用面積のサイズと定義される。典型的には、４００ｃｍ２以下の皮膚接触面積が合理的と考えられる。従って、４０００ｍｃｇの薬物を１０時間にわたって４００ｃｍ２の皮膚接触面積を介して全身循環に送達するためには、フラックスは少なくとも４０００ｍｃｇ／４００ｃｍ２／１０時間である必要があり、これは１ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒと等しい。この定義によると、異なる薬物は異なる「治療上有効なフラックス」を有する。加えて、治療上有効なフラックスは異なる対象において、あるいは同一対象についてさえ異なる時間において異なり得る。しかしながら、各薬物については、通常、ほとんどの時間におけるほとんどの対象において十分である用量またはフラックスの範囲について当業者の間でコンセンサスがある。
【００３０】
不揮発性溶媒（または不揮発性溶媒系）および固化剤に関して用語「可塑」は、固化剤のための可塑剤として作用する不揮発性溶媒（または不揮発性溶媒系）と定義される。「可塑剤」は、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に蒸発した後に、固化処方物層のフレキシビリティおよび／または弾性を提供することができる剤である。また、可塑剤は、それをより可撓性および／または弾性とすることによって、固化処方物の脆性を低下させる能力も有する。例えば、プロピレングリコールは、薬物としてのケトプロフェン、および選択された固化剤としてのポリビニルアルコールを含む固化性処方物のための可塑化不揮発性溶媒である。しかしながら、固化剤としてのＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９７またはＡｖａｌｕｒｅ  ＵＲ  ４０５を含むケトプロフェンの固化性処方物中のプロピレングリコールは、同一の可塑効果を供しない。プロピレングリコールおよびＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９７またはＡｖａｌｕｒｅ  ＵＲ  ４０５の組合せは適合性が低く、局所適用のためのあまり望ましくない処方物をもたらす。従って、与えられた不揮発性溶媒が「可塑性」であるか否かは、いずれの固化剤が選択されているかに依存する。
「フラックス化可能な不揮発性溶媒」、「フラックス化可能可塑化不揮発性溶媒」または「高フラックス化可能な不揮発性溶媒」は、単一の化学物質、または２以上の化学物質の混合物であり得る。例えば、表Ｃ中のクロベタゾールプロピオネートについての定常状態フラックス値は、プロピレングリコールまたはＩＳＡ単独よりもかなり高いクロベタゾールフラックスを生じたプロピレングリコール：イソステアリン酸混合物について９：１である（表Ｂ参照）。従って、９：１プロピレングリコール：イソステアリン酸混合物は「高フラックス化可能な不揮発性溶媒」であるが、プロピレングリコールまたはイソステアリン酸単独はそうではない。
【００３１】
用語「接着」または「接着性」とは、本明細書中において固化層に言及する場合、該層がほとんどの対照での意図した使用の間に皮膚から落ちないような固化層および皮膚との間の十分な接着を言う。かくして、「接着性」などは、固化層を記載するのに用いる場合、（揮発性溶媒の蒸発前に）固化層が、最初の処方物の層が元来適用される身体表面に対して接着性であることを意味する。１つの実施形態において、固化層が反対側で接着性であることを意味しない。加えて、固化層が所望の延長された時間、皮膚表面に接着できるか否かは、身体表面の状態に部分的に依存することに注意すべきである。例えば、過剰の発汗、または油性皮膚、または皮膚表面での油性物質は固化層を皮膚に対してあまり接着性でなくす。従って、本発明の接着性固化層は身体表面との完全な接触を維持し、身体表面のいずれの条件下においても各対象について持続時間にわたって薬物を送達できない。標準は、それが、身体表面および実験環境の正常な条件下でほとんどの対象について特定の時間にわたって身体表面のほとんど、例えば、合計面積の７０％との良好な接触を維持するものである。
【００３２】
用語「可撓性」、「弾性の」、「弾性」等は、本明細書中で用いるように、固化層が約５％まで、しばしば約１０％まで、またはそれ以上まで、少なくとも１つの方向に伸ばされた場合、それが破壊しないように、固化層の十分な弾性をいう。例えば、皮膚に対して許容される弾性および接着を呈する固化層は、可撓性な皮膚ロケーション、例えば、肘、指、手首、首、下部背中、唇、膝等上のヒト皮膚に接着することができ、皮膚の伸びに際して皮膚上で実質的に無傷のままであろう。本発明の固化層は、いくつかの実施形態において、いずれの弾性も必ずしも有する必要がないことに注意されたい。
【００３３】
用語「剥離可能」は、固化層を記載するのに用いる場合、多くの小さな破片または小片とは反対に、固化層が１つの大きな破片またはいくつかの大きな破片に皮膚表面からリフトできることを意味する。
【００３４】
用語「持続された」とは、少なくとも３０分の連続時間の間の皮膚薬物送達の治療上有効な速度に関し、いくつかの実施形態においては、少なくとも約２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間以上の時間に関する。
【００３５】
用語「実質的に」の使用は、揮発性溶媒の蒸発をいう場合、最初の処方物に含まれた揮発性溶媒の大部分が蒸発してしまったことを意味する。同様に、固化層が水を含めた揮発性溶媒を「実質的に欠く」という場合、固化層は全体として固化層中に１０ｗｔ％未満、好ましくは５ｗｔ％未満の揮発性溶媒を有する。
【００３６】
「揮発性溶媒系」は、水、および水よりも揮発性である溶媒を含めた、単一の溶媒、または揮発性である溶媒の混合物であり得る。本発明で用いることができる揮発性溶媒の非限定的例は酢酸イソアミル、変性アルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水、プロパノール、Ｃ４−Ｃ６炭化水素、ブタン、イソブテン、ペンタン、ヘキサン、アセトン、クロロブタノール、酢酸エチル、フルロ−クロロ−炭化水素、テレビン、メチルエチルケトン、メチルエーテル、ヒドロフルオロカーボン、エチルエーテル、１，１，１，２テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３ヘキサフルオロプロパン、またはその組合せを含む。
【００３７】
「不揮発性溶媒系」は、水よりも揮発性が低い単一溶媒、またはそのような溶媒の混合物であり得る。それは、ｐＨまたはイオン−対合剤のような、室温にて固体または液体である物質も含むことができる。揮発性溶媒系の蒸発の後、不揮発性溶媒系のほとんどは、与えられた薬物の一定時間における十分なフラックスでの対象の皮膚への、皮膚中への、または皮膚を通っての皮膚送達を行って、治療効果を提供するのに十分な量の時間の間、固化層に存在すべきである。いくつかの実施形態において、活性薬物に対する所望の浸透性、および／または固化剤、または処方物の他の成分との適合性を得るためには、２以上の不揮発性溶媒の混合物を用いて、不揮発性溶媒系を形成することができる。１つの実施形態において、溶媒系を形成するための２つ以上の不揮発性溶媒の組合せは、個々に、不揮発性溶媒の各々によって薬物について供されるフラックスよりも薬物についてより高い経皮フラックスを提供する。不揮発性溶媒系は、固化層が弾性であって、可撓性であるように、固化層の可塑剤として働くこともできる。
【００３８】
用語「溶媒賦形剤」は、揮発性溶媒系および不揮発性溶媒系双方を含む組成物を記載する。揮発性溶媒系は、接着性剥離可能処方物から迅速に蒸発して、固化層を形成するように選択され、不揮発性溶媒系は、薬物の継続した送達を提供するように、揮発性溶媒系の蒸発の後に固化層の一部として実質的に残るように処方され、または選択される。典型的には、薬物は全体として溶媒賦形剤または処方物に部分的にまたは完全に溶解することができる。同様に、薬物は、一旦揮発性溶媒系が蒸発したならば、不揮発性溶媒系に部分的にまたは完全に溶解可能でもあり得る。薬物が揮発性溶媒系の蒸発後に不揮発性溶媒系に部分的に溶解するに過ぎない処方物は、維持送達の持続をより長く維持する能力を有する。というのは、溶解していない薬物が不揮発性溶媒系に溶解できるのは、溶解した薬物が薬物送達の間に固化層から枯渇するからである。
【００３９】
「接着性固化処方物」または「固化処方物」とは、揮発性溶媒の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有し、かつ揮発性溶媒の少なくとも一部の蒸発後に固化層となることができる組成物をいう。固化層は、一旦形成されれば、非常に持続可能である。１つの実施形態において、一旦皮膚表面に固化すれば、処方物はピールを形成することができる。該ピールは、適用された処方物のサイズに対して皮膚から大きな破片を剥離することによって除去することができる柔軟な凝集性固体であり得、しばしば、単一の破片として皮膚から剥離することができる。適用粘度は、典型的には、水−様液体よりも粘性であるが、柔軟な固体よりは粘性は低い。好ましい粘度の例は、ペースト、ゲル、軟膏等と同様なコンシステンシーを有する材料、例えば、流動するが、こぼれやすくない粘性液体を含む。かくして、組成物が皮膚表面への「適用に適した」粘度を有するという場合、これは、組成物が、皮膚に適用した後に組成物が皮膚から実質的に落ちないのに十分高い粘度を有するが、それが容易に皮膚上に伸ばすことができるような十分低い粘度も有する。この定義を満たす粘度範囲は約１００ｃＰから約３，０００，０００ｃＰ（センチポイズ）、より好ましくは約１，０００ｃＰから約１，０００，０００ｃＰであり得る。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態において、さらなる剤または物質を処方物に加えて、増強されたまたは増加した接着剤特徴を提供するのが望ましいであろう。さらなる接着剤または物質は、さらなる不揮発性溶媒またはさらなる固化剤であり得る。さらなる接着増強剤として用いることができる物質の非限定的例は、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚポリマー）、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンのコポリマー、ゼラチン、低分子量ポリイソブチレンゴム、アクリルサンアルキル／オクチルアクリルアミド（Ｄｅｒｍａｃｒｙｌ  ７９）、および種々の脂肪族樹脂のコポリマーおよび芳香族樹脂であり得る。
【００４１】
用語「洗浄可能」、「洗浄する」または「洗浄より除去される」とは、本発明の接着性処方物に関して用いる場合、通常のまたは中程度の量の洗浄力を用いて洗浄溶媒の適用によって除去される接着性処方物の能力をいう。洗浄によって処方物を除去する必要な力は有意な皮膚刺激または磨耗を引き起こすべきでない。一般に、適当な洗浄溶媒の適用によって伴われる温和な洗浄力は、本明細書中に開示される接着性処方物を除去するのに十分である。本発明の処方物を洗浄することによって除去するのに用いることができる溶媒は多いが、好ましくは、本明細書中にリストした揮発性溶媒を含めた通常に認められた溶媒から選択される。好ましい溶媒はヒト皮膚を有意に刺激せず、一般には、平均的な対象に利用できる。洗浄溶媒の例は、限定されるものではないが、水、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、プロパノール、またはその組合せを含む。本発明の態様において、洗浄溶媒は水、エタノール、イソプロピルアルコールまたはその組合せよりなる群から選択される。界面活性剤もいくつかの実施形態において用いることができる。
【００４２】
許容される時間の長さは、それが「乾燥時間」に関する場合には、標準的な皮膚および周囲条件下で、かつ標準テスト手法にて、皮膚への適用後に汚くない固化表面を処方物が形成するのに必要な時間をいう。用語「乾燥時間」は、この適用においては揮発性溶媒を完全に蒸発除去するのに必要な時間を意味しない。その代わり、それは、前記したように汚くない固化表面を形成するのに必要な時間を意味する。
【００４３】
「標準的な皮膚」は、約３０℃から約３６℃の間の表面温度で乾燥した健康なヒト皮膚と定義される。標準的周囲条件は、２０℃から２５℃の温度範囲、および２０％から８０％の相対湿度範囲によって定義される。用語「標準的な皮膚」は、断じて、本発明の処方物を用いることができる皮膚のタイプまたは皮膚条件を限定しない。本発明の処方物を用いて、損傷していない（標準的な皮膚）、病気の皮膚、または損傷した皮膚を含めた全てのタイプの「皮膚」を治療することができる。異なる特徴を有する皮膚疾患を本発明の処方物を用いて治療することができるが、用語「標準的な皮膚」は、本発明の種々の実施形態の組成物をテストするための標準としてのみ用いられる。現実的には、標準的な皮膚でよく実行される（例えば、固化し、治療上有効なフラックスを提供する）処方物もまた、病気の、または損傷した皮膚に対してよく実行できる。
【００４４】
「標準テスト手法」または「標準テスト条件」は以下の通りである：標準周囲条件における標準的な皮膚に対して、ほぼ０．１ｍｍ層の接着性固化処方物を適用し、乾燥時間を測定する。乾燥時間は、処方物が、約５および約１０ｇ／ｃｍ２の間の圧力にて処方物表面へ５秒間プレスされた１００％綿布の破片への接着によって質量を喪失しないように、汚くない表面を処方物が形成するのに必要な時間と定義される。
【００４５】
「固化層」は、揮発性溶媒系の少なくとも一部が蒸発された後の、接着性固化処方物の固化した、または乾燥した層を記載する。固化層は皮膚に接着されたままであり、好ましくは、標準的な皮膚および周囲条件下で適用の実質的に全持続の間対象の皮膚との良好な接触を維持することができる。固化層は、好ましくは、（皮膚から除去された場合に多くの小さな破片または小片に破壊される弱い張力を持つ層とは反対に）１つの破片またはいくつかの大きな破片に適用の最後に皮膚からそれが剥離できるような、十分な張力を呈する。
【００４６】
本明細書中で用いるように、複数の薬物、化合物、および／または溶媒を便宜のために共通リストに掲げることができる。しかしながら、これらのリストは、あたかもリストの各メンバーを別々のおよびユニークなメンバーとして個々に同定されるように解釈されるべきである。かくして、そのようなリストの個々のメンバーは、反対のことが示されなければ、通常の群においてのその表示にのみ基づいた同一リストのいずれかの他のメンバーの事実上の均等物と解釈されるべきである。
【００４７】
濃度、量、および他の多数のデータは、本明細書中においては、範囲フォーマットで表現し、または示すことができる。そのような範囲フォーマットは便宜および簡潔性のためだけに用いられ、かくして、範囲の限定として明示的に引用された多数の値のみならず、あたかも各数字値およびサブ−範囲が明示的に引用されたごとく、その範囲内に含まれるすべての個々の数値またはサブ−範囲も含むものと理解されるべきである。説明として、「約０．０１から２．０ｍｍ」の数字範囲は、約０．０１ｍｍから約２．０ｍｍの明示的に引用された値を含むのみならず、示された範囲内の個々の値およびサブ−範囲も含む。かくして、この数字範囲には、０．５、０．７、および１．５のような示された値、および０．５から１．７、０．７から１．５、および１．０から１．５などのようなサブ−範囲が含まれる。この同一原理は、１つの数字範囲のみを引用する範囲に適用される。さらに、そのような解釈は、範囲の広さ、または記載される特徴に関わらず適用されるべきである。
【００４８】
これらの定義を銘記し、１つの実施形態において、筋骨格疼痛または炎症を治療するための処方物は、筋骨格疼痛または炎症を治療するのに適した薬物、溶媒賦形剤および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができ、ここに、該不揮発性溶媒系は治療上有効な速度にて持続時間にわたっての薬物の経皮送達を促進することができる。該処方物は、揮発性溶媒系の蒸発に先立っての層としての皮膚表面への適用および接着に適した粘度を有することができ、さらに、皮膚表面に適用された処方物は、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に固化層を形成することができる。薬物は治療上有効な速度にて継続的に送達されて、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に蒸発した後に、筋骨格疼痛または炎症を治療することができる。
【００４９】
もう１つの実施形態において、関節または筋肉の疼痛または炎症を治療するための薬物を皮膚送達する方法は、接着性の固化性処方物を、疼痛または炎症に罹った組織に隣接する皮膚表面（例えば、関節炎に罹った膝の皮膚表面、または背中下部疼痛に罹った背中下部の皮膚）に適用することを含むことができる。接着性の固化処方物は、筋骨格疼痛または炎症を治療するのに適した薬物、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができ、ここに、該不揮発性溶媒系は治療上有効な速度での持続時間にわたる薬物の皮膚送達を容易とすることができる。該処方物は、揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用および接着に適した粘度を有することができる。さらなる工程は、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発によって処方物を固化させて、皮膚表面に固化層を形成し；次いで、関節または筋肉の疼痛または炎症を治療するのに治療上有効な速度で、持続時間にわたって、固化層から薬物を皮膚表面に皮膚送達することを含む。
【００５０】
もう１つの実施形態において、筋骨格疼痛または炎症を治療するための固化層は、筋骨格疼痛または炎症を治療するのに有効な薬物、不揮発性溶媒系、および固化剤を含むことができる。不揮発性溶媒系は少なくとも１つの不揮発性溶媒を含むことができ、ここに、不揮発性溶媒系は治療上有効な速度にて持続時間にわたって薬物の送達を容易とすることができる。加えて、固化層は、該層が適用された皮膚表面からのクラッキング、破壊および／または分離なくして少なくとも１つの方向に５％伸長可能である。
【００５１】
もう１つの実施形態において、筋骨格疼痛または炎症を治療するための処方物はロピバカイン、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、およびトリアセチン、Ｓｐａｎ  ２０、イソステアリン酸、またはその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。ロピバカインは塩基または塩のいずれかの形態であり得る。該処方物は揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有し、皮膚表面に送達して、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に固化された、凝集性で、可撓性かつ連続的層を形成することができる。さらに、ロピバカインは、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に全て蒸発した後に、少なくとも５ｍｃｇ／ｃｍ２／時間の経皮フラックスにて継続的に送達できる。もう１つの実施形態において、経皮フラックスは、揮発性溶媒系が固化層から少なくとも実質的に全て蒸発した後に、少なくとも１０ｍｃｇ／ｃｍ２／時間であり得る。
【００５２】
もう１つの実施形態において、筋骨格疼痛または炎症を治療するための処方物はリドカイン、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、およびプロピレングリコールおよびジプロピレングリコールよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。リドカインは塩基または塩のいずれかの形態であり得る。該処方物は揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができ、皮膚表面に適用して、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に固化した、凝集性で、可撓性かつ連続的な層を形成することができる。リドカインは、揮発性溶媒系が固化層から少なくとも実質的に全て蒸発した後に、少なくとも２０ｍｃｇ／ｃｍ２／時間の経皮フラックスにて継続的に送達され得る。
【００５３】
もう１つの実施形態において、筋骨格疼痛または炎症を治療するための処方物はケトプロフェン、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該固化剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、およびプロピレングリコールおよびグリセロール、イソステアリン酸、およびトリアセチンよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。ケトプロフェンは塩基または塩のいずれかの形態とすることができる。該処方物は揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができ、皮膚表面に適用して、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発の後に、固化した、凝集性で、可撓性かつ連続的な層を形成することができる。ケトプロフェンは、揮発性溶媒系が固化層から少なくとも実質的に全て蒸発した後に、少なくとも１０ｍｃｇ／ｃｍ２／時間の経皮フラックスで継続的に送達され得る。
【００５４】
なおもう１つの実施形態において、筋骨格疼痛または炎症を治療するための処方物はテトラカイン、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒系を含む揮発性溶媒系、およびプロピレングリコールおよびイソステアリン酸よりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。テトラカインは塩基または塩のいずれかの形態であり得る。該処方物は揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができ、皮膚表面に適用して、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に、固化した、凝集性で、可撓性な連続層を形成することができる。テトラカインは、揮発性溶媒系が固化層から少なくとも実質的に全て蒸発した後に、少なくとも５ｍｃｇ／ｃｍ２／時間の経皮フラックスにて継続的に送達され得る。
【００５５】
なおもう１つの実施形態において、筋骨格疼痛または炎症を治療するための処方物はリドカインおよびテトラカイン、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、およびプロピレングリコールおよびジプロピレングリコール、およびイソステアリン酸よりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。テトラカインおよびリドカインは塩基または塩のいずれかの形態であり得る。該処方物は揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができ、皮膚表面に適用して、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に、固化した、凝集性で、可撓性かつ連続的な層を形成することができる。テトラカインおよびリドカインは、揮発性溶媒系が固化層から少なくとも実質的に全て蒸発した後に、各々、少なくとも５ｍｃｇ／ｃｍ２／時間の経皮フラックスにて継続的に送達され得る。
【００５６】
もう１つの実施形態において、筋骨格疼痛または炎症を治療するための処方物はリドカイン、テトラカイン、ロピバカイン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、またはその組合せよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む薬物；溶媒賦形剤；および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は、その沸点が２０℃未満である揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。該処方物は、揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができ、皮膚表面に適用して、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に、固化した、凝集性で、可撓性かつ連続的層を形成することができる。薬物は、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に全て蒸発した後に、治療上有効な速度にて継続的に送達され得る。
【００５７】
もう１つの実施形態において、神経障害疼痛を治療するための処方物は、神経障害疼痛を治療するのに適した薬物、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。該不揮発性溶媒系は、治療上有効な速度での持続時間にわたっての薬物の皮膚送達を容易とする。該処方物は、揮発性溶媒系の蒸発に先立っての層としての皮膚表面への適用および接着に適した粘度を有することができる。皮膚表面で適用された処方物は、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に固化層を形成することができる。さらに、該薬物は、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に蒸発された後に、治療上有効な速度にて継続的に送達され得る。
【００５８】
もう１つの実施形態において、神経障害疼痛を治療する方法は、接着性処方物の層を対象の皮膚表面に適用する工程を含むことができる。該処方物は神経障害疼痛を治療するのに適した薬物、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。該不揮発性溶媒系は、治療上有効な速度での持続時間にわたっての薬物の皮膚送達を容易とする。該処方物は、揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用および接着に適した粘度を有することができる。さらなる工程は、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発によって処方物を固化させて、皮膚表面に固化層を形成し；次いで、治療上有効な速度にて持続時間にわたって固化層からの薬物を対象に皮膚送達して、神経障害疼痛を低下させることを含む。
【００５９】
もう１つの実施形態において、神経障害疼痛を治療するための固化層は、神経障害疼痛に適した薬物、該薬物に適した不揮発性溶媒系、および固化剤を含むことができる。固化層は、皮膚表面が対象の通常の日常活動の間に伸ばされ、または曲げられたときさえ、それが皮膚から分離しないように、十分な弾性、フレキシビリティ、および皮膚への接着を有することができる。例えば、固化層は、該層が適用された皮膚表面からのクラッキング、破壊、および／または分離なくして１つの方向に５％伸長可能である。
【００６０】
もう１つの実施形態において、神経障害疼痛を治療するための処方物はロピバカイン、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系を含むことができ、および不揮発性溶媒系はアミン塩基、トリアセチン、Ｓｐａｎ  ２０、イソステアリン酸、またはその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含むことができる。固化剤はメタクリル酸ブチルおよびメチルのコポリマーを含むことができる。該処方物は、揮発性溶媒系の蒸発に先立っての層としての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができる。さらに、皮膚表面に適用された処方物層は、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に固化した、凝集性の、可撓性かつ連続的層を形成することができる。ロピバカインは、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に全て蒸発した後に、治療上有効な速度にて継続的に送達され得る。
【００６１】
もう１つの実施形態において、ウイルス感染に関連する神経障害疼痛を治療するための処方物は、薬物、溶媒賦形剤、および固化剤を含むことができる。該薬物はアシクロビール、バラシクロビール、およびペンシクロビールよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、およびオレイン酸、イソステアリン酸、およびオリーブ油よりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。該固化剤はアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物コポリマー、メタクリル酸ブチルおよびメチルコポリマー、およびエチルセルロースよりなる群から選択することができる。該処方物は、揮発性溶媒系の蒸発に先立っての層としての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができる。さらに、皮膚表面へ適用された処方物は、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に固化された、凝集性で、可撓性かつ連続的な層を形成することができる。また、該薬物は、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に全て蒸発した後に、治療上有効な速度にて継続的に送達され得る。
【００６２】
もう１つの実施形態において、神経障害疼痛を治療するための処方物はリドカイン、テトラカイン、およびその組合せよりなる群から選択される局所麻酔剤；溶媒賦形剤；および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、およびプロピレングリコールおよびジプロピレングリコールよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。該局所麻酔剤は塩基または塩のいずれかの形態とすることができ、該処方物は揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができる。皮膚表面へ適用された処方物は、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に、固化された、凝集性で、可撓性かつ連続的層を形成することができ、該局所麻酔剤は、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に全て蒸発された後に、治療上有効な速度にて継続的に送達され得る。
【００６３】
もう１つの実施形態において、神経障害疼痛を治療するための処方物はアミトリプチリン、ケタミン、およびその組合せよりなる群から選択される薬物；溶媒賦形剤；および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は少なくとも１つの揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。該処方物は、揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができる。皮膚表面へ適用された処方物は、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発後に、固化された凝集性で、可撓性かつ連続的な層を形成することができる。さらに、該薬物は、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に全て蒸発された後に、治療上有効な速度にて継続的に送達され得る。
【００６４】
もう１つの実施形態において、神経障害疼痛を治療するための処方物は、リドカイン、テトラカイン、ロピバカイン、アミトリプチリン、ケタミン、およびその組合せよりなる群から選択される薬物；溶媒賦形剤；および固化剤を含むことができる。該溶媒賦形剤は、その沸点が２０℃未満である揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含むことができる。該処方物は揮発性溶媒系の蒸発に先立っての皮膚表面への適用に適した粘度を有することができ、皮膚表面に適用した場合、揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発の後に、固化された、凝集性で、可撓性な連続的層を形成することができる。該薬物は、揮発性溶媒系が少なくとも実質的に全て蒸発された後に、治療上有効な速度にて継続的に送達され得る。
【００６５】
かくして、本発明は、典型的には、（クリーム、ゲル、ペースト、軟膏、および他の粘性液体を含めた）半固体の初期形態である新規処方物、方法、および固化された層に関し、これは容易に層として皮膚に適用でき、迅速に（標準的な皮膚および周囲条件下で１５秒から４分）、ないし中程度に迅速に（標準的な皮膚および周囲条件下で４から１５分）、筋骨格疼痛を低下させるための薬物送達用の固化層、例えば、凝集性かつ柔軟な固化層へ変化できる。このように形成された固化層は、薬物送達のほとんどが、固化層が形成された後に起こるように、治療上有効な速度にて、持続期間、例えば、数時間から数十時間にわたって薬物を皮膚中へ、または皮膚を横切って送達することができる。加えて、固化層は典型的には皮膚に接着されるが、適用後比較的まもなく形成され、かつ対象が着用し、または固化層が不慮に接触し得る衣料または他の物体へ実質的に移動せず、またはそうでなければそれを汚さない、固化された、最小に接着性の外側表面を有する。固化層は、例え皮膚が膝、指、肘、手首、指、臀部、首、背中、関節、または皮膚が典型的には伸びる他の領域のような身体運動の間に伸びても、それが高度に可撓性かつ伸長性であって、かくして、皮膚表面との良好な接触を維持することができるように処方することもできる。
【００６６】
用いることができる種々の成分、例えば、薬物、揮発性溶媒系および不揮発性溶媒系の溶媒賦形剤、固化剤等を選択しまたは処方するにおいて、特定の変数を考慮することができる。例えば、揮発性溶媒系は該分野で知られた医薬上または化粧品上許容できる溶媒から選択することができる。本発明の１つの実施形態において、揮発性溶媒系はエタノール、イソプロピルアルコール、水、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ブタン、プロパン、イソブテン、１，１ジフルオロエタン、１，１，１，２テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３ヘキサフルオロプロパン、酢酸エチル、アセトン、またはその組合せを含むことができる。本発明のもう１つの実施形態において、揮発性溶媒系は酢酸イソ−アミル、変性アルコール、メタノール、プロパノール、イソブテン、ペンタン、へキサン、クロロブタノール、テレビン、サイトペンタシロキサン、シクロメチコン、メチルエチルケトン、またはその組合せを含むことができる。揮発性溶媒系は前記実施形態に記載された揮発性溶媒のいずれかの混合物または組合せを含むことができる。
【００６７】
これらの揮発性溶媒は処方物の残りに適合するように選択すべきである。処方物において適当な重量パーセンテージの揮発性溶媒を用いるのが望ましい。余りにも多くの揮発性溶媒系は乾燥時間を延長する。余りにも少ない揮発性溶媒系は皮膚上に処方物を伸ばすのを困難としかねない。ほとんどの処方物については、揮発性溶媒の重量パーセンテージは約１０ｗｔ％から約８５ｗｔ％、より好ましくは約２０ｗｔ％から約５０ｗｔ％とすることができる。
【００６８】
また、不揮発性溶媒系は、固化剤、薬物、揮発性溶媒、および存在し得るいずれかの他の成分に適合するように選択し、または処方することもできる。例えば、固化剤は、それが不揮発性溶媒系に分散性または可溶性であるように選択することができる。全体としてのほとんどの不揮発性溶媒系および溶媒賦形剤は実験後に適切に処方されるであろう。例えば、特定の薬物は、４００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ＰＥＧ  ４００，不揮発性溶媒）に対して良好な溶解性を有するが、グリセロール（不揮発性溶媒）および水（揮発性溶媒）に対して貧弱な溶解性を有する。しかしながら、ＰＥＧ  ４００はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を効果的に溶解させることができず、かくして、固化剤であるＰＶＡと単独で非常に適合性ではない。十分な量の活性な薬物を溶解させ、同時に固化剤としてＰＶＡを用いるためには、適当な比率でＰＥＧ  ４００および（ＰＶＡに適合する）グリセロールを含めた非−溶媒系を処方することができ、適合性の妥協を達成する。適合性のさらなる例として、不揮発性溶媒／固化剤の不適合性は、Ｓｐａｎ  ２０を、ＰＶＡを含有する処方物へ処方する場合に観察される。この組合せでは、Ｓｐａｎ  ２０は処方物から分離し、固化層の表面に油性層を形成する。かくして、適当な固化剤／不揮発性溶媒の選択は、活力のある処方物および適合する組合せを開発するのに望ましい。
【００６９】
単独で、または組合せて用いて、不揮発性溶媒系を形成することができる不揮発性溶媒は種々の医薬上許容される液体から選択することができる。本発明の１つの実施形態において、不揮発性溶媒系はグリセロール、プロピレングリコール、イソステアリン酸、オレイン酸、プロピレングリコール、トロラミン、トロメタミン、トリアセチン、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ブタノール、またはその組合せを含むことができる。もう１つの実施形態において、不揮発性溶媒系が安息香酸、ブチルアルコール、セバチン酸ジブチル、ジグリセリド、ジプロピレングリコール、オイゲノール、ココヤシ油、魚油、ヤシ油、ブドウ種子油のような脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オレイルアルコール、ビタミンＥ、トリグリセリド、ソルビタン脂肪酸界面活性剤、クエン酸トリエチル、またはその組合せを含むことができる。さらなる実施形態において、不揮発性溶媒系は１，２，６−ヘキサントリオール、アルキルトリオール、アルキルジオール、アセチルモノグリセリド、トコフェロール、アルキルジオキソラン、ｐ−プロペニルアニソール、アニス油、アプリコット油、ジメチルイソソルビド、アルキルグルコシド、ベンジルアルコール、蜜蝋、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カラメル、桂皮油、ヒマシ油、シンナムアルデヒド、シンナモン油、チョウジ油、ココヤシ油、カカオバター、ココグリセリド、コリアンダ油、トウモロコシ油、コリアンダー油、トウモロコシシロップ、綿実油、クレゾール、シクロメチコン、ジアセチン、ジアセチル化モノグリセリド、ジエタノールアミン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジグリセリド、エチレングリコール、ユーカリ油、脂肪、脂肪アルコール、矯味矯臭薬、液体糖ジンジャーエキス、グリセリン、高フルクトーストウモロコシシロップ、水素化ヒマシ油、ＩＰパルミテート、レモン油、ライム油、リモネン、ミルク、モノアセチン、モノグリセリド、ナツメグ油、オクチルドデカノール、オリーブアルコール、オレンジ油、ヤシ油、落花生油、ＰＥＧ植物油、ペパーミント油、ペテロラタム、フェノール、松葉油、ポリプロピレングリコール、ゴマ油、スペアミント油、大豆油、植物油、植物ショートニング、酢酸ビニル、ワックス、２−（２−（オクタデシルオキシ）エトキシ）エタノール、安息香酸ベンジル、ブチル化ヒドロキシアニソール、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、セテアレス−２０、セチルアルコール、ポリグリセリル、ジポリヒドロキシステアレート、ＰＥＧ−７水素化ヒマシ油、フタル酸ジエチル、セバチン酸ジエチル、ジメチコン、フタル酸ジメチル、ＰＥＧ−ステアレート、ＰＥＧ−オレエート、ＰＥＧ−ラウレートのようなＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＥＧ−ジオレエート、ＰＥＧ−ジステアレートのようなＰＥＧ脂肪酸ジエステル、ＰＥＧ−ヒマシ油、ベヘン酸グリセリル、ＰＥＧグリセリルラウレート、ＰＥＧグリセリルステアレート、ＰＥＧグリセリルオレエートのようなＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、ヘキシレングリセロール、ラノリン、ラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸ラウリル、硫酸ラウリル、メドロン酸、メタクリル酸、マルチステロール抽出物、ミリスチルアルコール、中性油、ＰＥＧ−オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−セチルエーテル、ＰＥＧ−ステアリルエーテルのようなＰＥＧ−アルキルエーテル、ＰＥＧ−ソルビタンジイソステアレート、ＰＥＧ−ソルビタンモノステアレートのようなＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコールステアレートのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール、カプリレート／カプレート、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ソルビトール、スクワレン、ステア−ｏ−ウエット（ｓｔｅａｒ−ｏ−ｗｅｔ）、トリグリセリド、アルキルアリールポリエーテルアルコール、ソルビタン−エーテルのポリオキシエチレン誘導体、飽和したポリグリコール化Ｃ８−Ｃ１０グリセリド、Ｎ−メチルピロリドン、蜂蜜、ポリオキシエチル化グリセリド、ジメチルスルホキシド、アゾンおよび関連化合物、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、アルキル−アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアルキルアミド）、Ｎ−メチルピロリドン関連化合物、オレイン酸エチル、ポリグリセリン化脂肪酸、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノミリステート、脂肪酸のグリセロールエステル、絹アミノ酸、ＰＰＧ−３ベンジルエーテルミリステート、Ｄｉ−ＰＰＧ２ミレス１０−アジペート、ハニークワット、ピログルタミン酸ナトリウム、アビシニカ油、ジメチコン、マカダミアナッツ油、ｌｉｍｎａｎｔｈｅｓ  ａｌｂａ種子油、セテアリルアルコール、ＰＥＧ−５０シェアバター、シェアバター、アロエべラジュース、フェニルトリメチコン、加水分解した小麦蛋白質、またはその組合せを含むことができる。なおさらなる実施形態において、不揮発性溶媒系は先に議論した実施形態のいずれかに記載された不揮発性溶媒の組合せまたは混合物を含むことができる。
【００７０】
これらの考慮、および他の考慮に加えて、不揮発性溶媒系は、固化層を形成した場合に、該層が可撓性で、伸長可能で、および／またはそうでなければ皮膚フレンドリーとなるように、接着性処方物において可塑剤として働くこともできる。可塑剤は、それをより可撓性および／または弾性とすることによって、固化処方物の脆性を低下させる能力も有する。例えば、ポリエチレングリコールは、選択された固化剤としてのポリビニルアルキオール、および薬物としてのケトプロフェンを含む固化層のための可塑性不揮発性溶媒である。しかしながら、固化剤としてのＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９７またはＡｖａｌｕｒｅ  ＵＲ  ４０５を含む固化性処方物におけるプロピレングリコールは同一の可塑効果を供しない。従って、与えられた不揮発性溶媒が「可塑性」であるか否かは、いずれの固化剤が選択されるかに依存する。
【００７１】
皮膚に対して刺激性であるある種の揮発性および／または不揮発性溶媒は、薬物の所望の溶解性および／または浸透性を達成するように用いるのが望ましいであろう。また、共に、皮膚刺激を妨げ、または低下させることができ、かつ処方物と適合する化合物を加えるのも望ましい。例えば、揮発性溶媒が皮膚を刺激しかねない処方物においては、皮膚刺激を低下させることができる不揮発性溶媒を用いるのが助けとなろう。皮膚刺激を妨げ、または低下させることができることが知られた溶媒の例は、限定されるものではないが、グリセリン、蜂蜜、およびプロピレングリコールを含む。
【００７２】
本発明の処方物は、独立して、薬物についての適切な不揮発性溶媒ではないが、一緒に処方された場合に、適切な不揮発性溶媒となる２つ以上の不揮発性溶媒を含有しても良い。これらの最初は適切でない不揮発性溶媒が一緒に処方された場合に適切な不揮発性溶媒となる１つの可能な理由は、より高いフラックスを有する物理的形態への薬物のイオン化状態の最適化によるものであり、あるいは不揮発性溶媒は幾らかの他の相乗的様式で作用する。不揮発性溶媒を混合する１つのさらなる利点は、それが、処方物、または処方物層下の皮膚組織のｐＨを最適化して、刺激を最小化できることである。適切な不揮発性溶媒系をもたらす不揮発性溶媒の適当な組合せの例は、限定されるものではないが、イソステアリン酸／トロラミン、イソステアリン酸／ジイソプロピルアミン、オレイン酸／トロラミン、およびプロピレングリコール／イソステアリン酸を含む。
【００７３】
固化剤の選択は、接着性処方物に存在する他の成分を考慮して行うこともできる。適当な固化剤は、揮発性溶媒のいずれかの蒸発前に処方物が液体または半固体状態（例えば、クリーム、ペースト、ゲル、軟膏）にあり、揮発性溶媒の少なくとも幾らかの蒸発後に柔軟で、凝集性の接着性固化層となるように、処方物に適合性である。固化層は、薬物および（揮発性溶媒および不揮発性溶媒系を含めた）溶媒賦形剤と適合し、ならびに一旦それが形成されたならば固化層に対して所望の物理的特性を提供するように選択し、または処方することができる。薬物、溶媒賦形剤、および／または存在し得る他の成分に依存して、固化剤は種々の剤から選択することができる。１つの実施形態において、固化剤が２０，０００から７０，０００のＭＷ範囲を持つポリビニルアルコール（Ａｍｒｅｓｃｏ）、８０，０００から１６０，０００のＭＷ範囲を持つポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマーのエステル（ＩＳＰ  Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳ−４２５およびＧａｎｔｒｅｚ  ＥＳ−２２５）、１２０，０００から１８０，０００のＭＷ範囲を持つメタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルの中性コポリマー（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ）、１００，０００から２００，０００のＭＷ範囲を持つメタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸メチルコポリマー  （Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅｕｄｇｒａｇｉｔ  Ｅ１００）、５，０００よりも大きなＭＷ、またはＥｕｄｇｒａｇｉｔ  ＲＬＰＯ（Ｄｅｇｕｓｓａ）と同様なＭＷを持つアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物コポリマー、３５，０００程度のＭＷを持つゼインのような５，０００よりも大きなＭＷを持つゼイン（プロラミン）（Ｆｒｅｅｍａｎ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ  Ｂ７９３と同様なＭＷを有するα化デンプン（Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、５，０００よりも大きなＭＷ、またはＡｑｕａｌｏｎ  ＥＣ  Ｎ７、Ｎ１０、Ｎ１４、Ｎ２２、Ｎ５０またはＮ１００（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）と同様なＭＷを有するエチルセルロース、ＭＷ  ２０，０００から２５０，０００を有する魚ゼラチン（Ｎｏｒｌａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ゼラチン、５，０００よりも大きなＭＷを持つ他の動物源、５，０００よりも大きなＭＷまたはＮａｔｉｏｎａｌ  ＳｔａｒｃｈおよびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｒｍａｃｒｙｌ  ７９と同様なＭＷを持つアクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマーを含むことができる。
【００７４】
もう１つの実施形態において、固化剤はエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエーテルアミド、トウモロコシデンプン、α化トウモロコシデンプン、ポリエーテルアミド、シェラック、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレンゴム、ポリ酢酸ビニル、フタレート、またはその組合せを含むことができる。さらなる実施形態において、固化剤はメタクリル酸アンモニア、カラギーナン、ＥａｓｔｍａｎからのＣＡＰＮＦのような水性酢酸フタル酸セルロース、カルボキシポリメチレン、酢酸セルロース（微結晶性）、セルロースポリマー、ジビニルベンゼンスチレン、エチレンビニルアセテート、シリコーン、グアガム、グアロジン、グルテン、カゼイン、カゼイン酸カルシウム、カゼイン酸アンモニウム、カゼイン酸ナトリウム、カゼイン酸カリウム、アクリル酸メチル、マイクロクリスタリンワックス、ポリ酢酸ビニル、ＰＶＰエチルセルロース、アクリレート、ＰＥＧ／ＰＶＰ、キサンタンガム、トリメチルシロキシシリケート、マレイン酸／無水物コポリマー、ポラクリン、ポロキサマー、ポリエチレンオキサイド、ポリガラクチン酸／ポリ−ｌ−乳酸、ツルペン樹脂、ローカストビーンガム、アクリルコポリマー、ポリウレタン分散液、デキストリン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールのコポリマー、ＢＡＳＦ’ｓ  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔポリマーのようなメタクリル酸−アクリル酸エチルのコポリマー、メタクリル酸およびポリ（メタクリル酸）のようなメタクリレート系ポリマー、またはその組み合わせを含むことができる。もう１つの実施形態において、固化剤は、先に議論した実施形態のいずれかで記載された固化剤の組合せを含むことができる。他のポリマーは、溶媒賦形剤の成分、薬物、および与えられた処方物の特異的機能の要件に依存して固化剤としてやはり適切であろう。他のポリマーは、溶媒賦形剤の成分、薬物、および与えられた処方物の特異的機能の要件に依存して、やはり固化剤として適当であろう。
【００７５】
本発明のいくつかの実施形態において、さらなる剤または物質を処方物に加えて、増強されたまたは増加した接着特徴を提供するのが望ましいであろう。該さらなる接着性剤または物質はさらなる不揮発性溶媒またはさらなる固化剤であり得る。さらなる接着増強剤として用いることができる物質の非限定的例はメチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚポリマー）、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンのコポリマー、ゼラチン、低分子量ポリイソブチレンゴム、アクリルサンアルキル／オクチルアクリルアミドのコポリマー（Ｄｅｒｍａｃｒｙｌ  ７９）、および種々の脂肪族樹脂および芳香族樹脂を含む。
【００７６】
不揮発性溶媒系および固化剤は好ましくは相互に対して適合性である。適合性は、ｉ）固化剤が不揮発性溶媒系の機能に実質的に否定的に影響せず；ｉｉ）固化剤が、実質的に不揮発性溶媒が層から逃げないように不揮発性溶媒系を固化層に保持でき、およびｉｉｉ）選択された不揮発性溶媒系および固化剤とで形成された固化層が許容できるフレキシビリティ、剛性、引張張力、弾性、および接着性を有する；と定義することができる。固化剤に対する不揮発性溶媒系の重量比率は、約０．１：１から約１０：１、または約０．５：１から約２：１であり得る。
【００７７】
皮膚に適用された処方物層の厚みは、与えられた処方物および望まれる薬物送達考慮にやはり適切とすべきである。もし層があまりにも薄いと、薬物の量は、望まれる長い時間に渡って持続送達を支持するのに十分ではないであろう。もし層があまりにも厚いと、固化層の乱雑でない外側表面を形成するのに余りにも長い時間が必要であろう。もし薬物が非常にすぐれ、かつ固化層が非常に高い張力を有するならば、０．０１ｍｍと薄い層は十分であろう。もし薬物がむしろ低い能力を有し、かつ固化層が低い張力を有するならば、２から３ｍｍと厚い層を必要とするであろう。かくして、ほとんどの薬物および処方物については、適切な厚みは約０．０１ｍｍから約３ｍｍ、より典型的には、約０．０５ｍｍから約１ｍｍであり得る。
【００７８】
いくつかの実施形態において、固化層、または所望により固化された剥離可能な層のフレキシビリティおよび伸長性は望ましいであろう。関節および特定の筋肉群上の皮膚領域は、しばしば、身体の運動の間にかなり伸びる。そのような運動は非−伸長性パッチが良好な皮膚接触を維持するのを妨げる。ローション、軟膏、クリーム、ゲル、ペーストなどもまた、前記理由で用いるのに適していないであろう。それ自体、関節および／または筋肉における筋骨格疼痛を治療するためのＮＳＡＩＤおよび他の薬物の経皮送達において、本発明の固化性処方物はユニークな利点および利益を提供することができる。
【００７９】
固体−形成性処方物の更なる特徴は乾燥時間に関する。もし処方物が余りにも迅速に乾燥すれば、処方物が固化する前に、ユーザーは皮膚表面に処方物を薄い層に広げるのに十分な時間を有することができず、貧弱な皮膚接触を招く。もし処方物が余りにもゆっくりと乾燥するならば、対象は、未−固化処方物を除去し得る通常の活動（例えば、着用）を再開する前に長時間待つ必要があろう。かくして、乾燥時間は約１５秒よりも長いが、約１５分よりも短く、好ましくは約０．５分から約４分であるのが望ましい。
【００８０】
本発明の処方物のもう１つの特徴は、関節または筋肉の筋骨格疼痛または炎症用の薬物、少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系、固化剤、およびその沸点が２０  Ｃ未満である揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系（そのような溶媒をガス上揮発性溶媒という）を含む固化性処方物に関する。該処方物は圧縮容器中に貯蔵することができ、ガス状揮発性溶媒の助けを借りて皮膚表面にスプレイすることができる。医薬または化粧品産業においてガス状揮発性溶媒として通常用いられるようなヒドロフルオロカーボンはこの設計で働くことができる、より具体的には、ガス状揮発性溶媒は、限定されるものではないが、ジメチルエーテル、ブタン、１，１ジフルオロエタン、１，１，１，２テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３ヘキサフルオロプロパン、またはその混合物を含むことができる。処方物は容器から排出され、手動ポンプを介して皮膚に適用することもできる。ガス状揮発性溶媒を含む処方物はかなり速く「乾燥する」と予測される。処方物の、関節または筋肉の筋骨格疼痛または炎症に罹った皮膚へのスプレイングは、過敏な皮膚に不快感を引き起こし得るアプリケーターでの皮膚への接触を回避し、アプリケーターでは達するのが不便な身体表面への処方物の適用のより容易な手段を提供することができる。
【００８１】
本発明の処方物は、さらに、処方物のｐＨを薬物の送達に最も適した点または範囲へ調整するためのｐＨ修飾剤を含むことができる。この特徴はイオン化可能な薬物で重要であり得る。
【００８２】
皮膚への接着および材料の弾性は、固化層が皮膚から容易に分離できないようなものである。たとえば、１つの実施形態において、固化層は、固化層が適用された皮膚表面からのクラッキング、破壊または分離なくして約５％または１０％以上までさえ、少なくとも一つの方向に伸ばすことができる。
【００８３】
これらの利点、および他の利点は、以下の非限定的適用実施形態によってまとめることができる。本発明の固化処方物は、半固体投与形態として適用するのが容易である初期形態で調整することができる。加えて、投与形態は比較的厚くなるように適用することができ、伝統的なクリーム、ゲル、ローション、軟膏、ペーストなどの典型的な層よりもかなり活性な薬物を含有することができ、さらに、意図しない除去にさらされない。揮発性溶媒の蒸発、および固化層の形成の後、固化層における薬物は持続時間にわたって所望の送達速度で送達することができる。さらに、固化層は接着性のままであって、剥離可能であるので、固化層の容易な除去が、通常は、溶媒または界面活性剤の助けなくして起こり得る。いくつかの実施形態において、皮膚への接着および材料の弾性は、関節および筋肉上のようなかなり伸長性の皮膚領域での皮膚伸長に際して固化層が皮膚から分離しないようなものである。例えば、１つの実施形態において、固化層は、該固化層が適用された皮膚表面からのクラッキング、破壊および／または分離なくして５％または１０％以上さえ伸長できる。本発明のシステム、処方物および方法から利益を受けることができる適用の具体的な例は以下の通りである。１つの実施形態において、ケトプロフェン、ジクロフェナク、またはもう１つのＮＳＡＩＤ、あるいはリドカイン、ロピバカイン、またはもう１つの局所麻酔剤を含む固化層を、足首、膝、手首、背中、臀部および指のような関節の急性負傷を治療するために処方することができる。もう１つの実施形態において、同一活性薬物を含む固化層を用いて、指および／またはつま先関節の（変形性関節症および慢性関節リウマチを含めた）関節炎誘導疼痛のような慢性障害を治療することができる。
【００８４】
さらにもう１つの実施形態は、背中の疼痛、筋肉の緊張、または筋膜疼痛またはその組合せの症状を治療するのに局所適用される、ケトプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、およびインドメタシンのようなＮＳＡＩＤクラスから選択される薬物含有する処方物を含む。ＮＳＡＩＤは処方物から徐々に放出されて、持続時間にわたって疼痛の緩和を提供する。処方物は約５分後に凝集性の柔軟な固体となることができ、その適用の長さの間、身体表面に接着したままである。それは、皮膚表面に残存する処方物を残すことなく、乾燥後のいずれの時点においても容易に除去される。
【００８５】
もう１つの実施形態において、関節および筋肉に関連する病気の原因または症状を治療する薬物の送達用の固化性処方物もまた、本発明のシステム、処方物、および方法から利益を受けることができる。適用可能なそのような病気は、限定されるものではないが、変形性関節症（ＯＡ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、種々の他の原因の関節および骨格疼痛、筋膜疼痛、筋肉疼痛、およびスポーツの負傷を含む。そのような適用のために用いることができる薬物または薬物クラスは、限定されるものではないが、ケトプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、およびインドメタシンのような非−ステロイド抗−炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）；非−選択的ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤおよび剤、ＣＯＸ−３選択的ＮＳＡＩＤおよび剤のようなＣＯＸ阻害剤；リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、およびテトラカインのような局所麻酔剤；ケタンセリンのような５ＨＴ−２Ａ受容体アンタゴニスト；デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ハロベタゾールプロピオネート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、そのプロドラッグ、またはその組合せのようなステロイドを含む。
【００８６】
本発明の固化性処方物および方法は、つま先、手首、足首、肘および、特に、指のような小さな関節の炎症および／または疼痛、ならびに炎症に必ずしも関連しない慢性筋骨格疼痛を治療するのに特に有用であると予測される。皮膚表面から関節への経路はより小さな関節についてはより短いので、治療上有効な量の薬物が、血液循環に取り入られるより前に小さな関節に到達するようである。加えて、指はしばしば用いられ、曲げられ、および通常の活動の間に多くの物体に接触するので、指上にパッチまたはクリームのような慣用的な投与形態または処方物を保つのは困難である。さらに、ＴｈｅｒｍａＣａｒｅＴＭ加熱パッドのようないくつかの物理的療法デバイスは指の関節にとってはあまりにも大きい。従って、指関節の疼痛または炎症を治療するのに多くの満足されていない要求が存在する。薬物処方物を冒された関節または筋肉上に存在する皮膚に適用することによって、薬物は皮膚に浸透し、（血液循環によって取り去られる前に）直接的に標的組織に入り、有害な副作用に関連するかなり高い全身薬物濃度を引き起こすことなく治療的局所組織濃度を達成することができる。そのようなシナリオの下では、薬物を、手首、肘、足首、つま先、とくに指の関節を含めたより小さな関節の組織に送達するのは、皮膚表面および小さな関節の間の短い経路のため、膝および臀部のようなより大きな関節のそれよりも容易であろう。従って、本発明のひとつの方法は、小さな関節、特に指関節の炎症または疼痛を治療するためのＮＳＡＩＤ、局所麻酔剤および／またはステロイドを含有する固化性処方物を用いる。このように述べたが、背中、首、肩または臀部のような、身体のより大きな関節または領域の治療を行うこともでき、やはり有効である。もう１つの実施形態は、局所適用されて、神経障害疼痛を治療するアルファ−２アンタゴニストのクラスからの薬物を含有する固化性処方物を含む。該アルファ−２アゴニストは処方物から徐々に放出されて、持続時間にわたって疼痛の緩和を提供する。該処方物は凝集性の柔軟な固体となることができ、適用の長さの間、身体表面に接着したままである。それは、残存する処方物を皮膚表面に残すことなく、乾燥のちに容易に除去される。
【００８７】
もう１つの実施形態は、局所適用されて、神経障害疼痛を治療するカプサイシンを含有する処方物を含む。カプサイシンは、持続時間にわたってこの疼痛を治療するために処方物から徐々に放出される。処方物は凝集性の柔軟な固体となることができ、適用の長さの間、身体表面に接着したままである。それは、残存する処方物を皮膚表面に残すことなく、乾燥後のいずれの時点においても容易に除去される。
【００８８】
更なる実施形態は、少なくとも１つのアルファ−２アゴニスト薬物、少なくとも１つの三環抗鬱剤、および／または局所適用されて、神経障害疼痛を治療する少なくとも１つの局所麻酔薬を含有する固化処方物を含む。該薬物は処方物から徐々に放出されて、持続時間にわたって疼痛緩和を提供する。処方物は凝集性の柔軟な固体となることができ、適用の長さの間、身体表面に接着したままである。それは、皮膚表面に残存処方物を残すことなく、乾燥後のいずれの時点においても容易に除去される。
【００８９】
もう１つの実施形態において、神経障害疼痛を治療するための薬物の送達は、本発明の方法、システム、および処方物からやはり利益を受けることができる。局所麻酔剤を含有するパッチは、ヘルペス後神経痛によって引き起こされた疼痛のような神経障害疼痛を治療するのに用いられる。先に議論したパッチの限界のため、本発明に従って調整された固化層はいくつかのユニークな利益を供し、ならびにそのようなパッチの使用に対する潜在的に安価な代替法を提供する。そのような適用のために送達される可能な薬物は、限定されるものではないが、リドカイン、プリロカイン、テトラカイン、ブピビカイン、エチドカインのような局所麻酔剤；ケタミン、アミトリプチリン、カプサイシン、三環抗鬱剤、クロニジンのようなアルファ−２アゴニストを含めた他の薬物、またはその組合せを含む。
【００９０】
１つの実施形態において、薬物は抗ウイルス剤とすることができ、固化層は少なくとも２ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈの抗ウイルス剤のフラックスを生じさせることができる。もう１つの実施形態において、薬物は局所麻酔剤とすることができ、固化層は少なくとも５ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈの局所麻酔剤のフラックスを生じさせることができる。もう１つの実施形態において、薬物はアルファ−２アゴニストとすることができ、固化層は少なくとも１ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈのアルファ−２アゴニストのフラックスを生じさせることができる。もう１つの実施形態において、薬物は少なくとも５ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈのカプサイシンのフラックスを生じさせることができる。尚、更なる実施形態において、薬物はケタミンであって、固化層は少なくとも１ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈのケタミンのフラックスを生じさせることができる。
【００９１】
２つ以上の活性な薬物を含む本発明の固化性処方物は更なる利点を提供することができる。例えば、本発明に従った神経障害疼痛を治療するための処方物はリドカインおよびテトラカインを含むことができる。リドカインおよびテトラカインは、塩の形態または塩基の形態のいずれかで存在させることができる。好ましくは、不揮発性溶媒系はプロピリングリコールおよびジプロピレングリコール、およびイソステアリン酸の少なくとも１つを含む。同様な処方物は、アミトリプチリンおよびケタミン、アミトリプチリンおよび局所麻酔剤などのような薬物の他の組合せを含むことができる。
【００９２】
更なる注意として、本発明の固化層が、薬物を送達するのに最適化された実質的量の不揮発性溶媒系を身体表面に保つことができるのは該層のユニークな特徴である。この特徴は現存の製品よりもユニークな利点を提供することができる。例えば、いくつかの半固体処方物においては、皮膚表面への適用に際して、揮発性溶媒は迅速に蒸発し、処方物層は固化して硬いラッカー−用層となる。薬物分子は硬いラッカー層中に固定され、皮膚表面への送達で実質的に利用できない。その結果、薬物の送達は長時間に渡って持続されないと考えられる。このタイプの処方物とは対照的に、本発明の処方物を用いて形成された固化層は、薬物分子を、皮膚表面と接触している不揮発性溶媒系中でかなり動くように保ち、かくして、持続送達を確実とする。
【実施例】
【００９３】
以下の実施例は、現在最良に知られた本発明の実施形態を説明する。しかしながら、以下のものは本発明の原理の適用の例にすぎず、またはそれを説明するものであることは理解されるべきである。多数の改良および代替組成物、方法およびシステムは、本発明の精神および範囲を逸脱することなく当業者によって考案され得る。添付の請求の範囲は、そのような改良および配置を網羅することを意図する。従って、本発明を特別なものを用いて記載してきたが、以下の実施例は、現在本発明の最も現実的かつ好ましい実施形態とみなされるものに関連したさらに詳細を提供する。
【００９４】
実施例１
無毛マウス皮膚（ＨＭＳ）またはヒト表皮膜（ＨＥＭ）を、本明細書中に記載されたイン・ビトロフラックス実験のために注記したモデル膜として用いる。無毛マウス皮膚（ＨＭＳ）は、本明細書中に記載されたイン・ビトロフラックス実験用のモデル膜として用いる。無毛マウスの腹部から取り出した新たに分離された表皮を、Ｆｒａｎｚ拡散セルのドナーおよびレシーバーチャンバーの間に注意深く設置する。レシーバーチャンバーにはｐＨ７．４リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を満たす。実験は、テスト処方物を皮膚試料の角化層（ＳＣ）上に置くことによって開始される。Ｆｒａｎｚ細胞を３７℃に維持された加熱ブロックに入れ、ＨＭＳ温度を３５℃に維持する。所定の時間間隔で、８００μＬアリコットを捨て、新鮮なＰＢＳ溶液で置き換える。皮膚フラックス（μｇ／ｃｍ２／ｈ）を、浸透の累積量−ｖｓ−時間のプロットの定常状態勾配から決定する。ヒト死体皮膚を同様にイン・ビトロフラックス実験のためにモデル膜として用いることができることに注意すべきである。皮膚の設置および用いたサンプリング技術は、ＨＳＭ実験について前記したのと同様である。
【００９５】
実施例２
種々の不揮発性溶媒系中のロピバカイン（主薬）の処方物を評価する。過剰のロピバカインが存在する。ＨＭＳを通ってのテスト処方物からのロピバカインの浸透を以下の表２に示す。
【００９６】
【表２】
2009524586.tif 000003
前記不揮発性溶媒からのロピバカイン主薬の定常状態フラックスは、２００ｍｃＬを、無毛マウス皮膚の角化層側（ドナー）に置くことによって得られる。イン・ビトロ実験は実施例１に記載されているように行う。表２から、不揮発性溶媒グリセロール、およびＴｗｅｅｎ  ２０は低い定常状態フラックス値を有し、「フラックス化可能」とは考えられないであろう。しかしながら、鉱油およびイソステアリン酸はフラックス化可能溶媒であり、許容できるピール処方物を設計するための固化剤および揮発性溶媒での評価のための良好な候補である。驚くべきことに、Ｓｐａｎ  ２０はかなり高い定常状態フラックス値を有し、やはり、高フラックス化可能溶媒としての資格があろう。
【００９７】
実施例３
種々の不揮発性溶媒系中のジクロフェナクナトリウムの処方物を評価する。過剰のジクロフェナクナトリウムが存在する。ＨＭＳを通ってのテスト処方物からのジクロフェナクナトリウムの浸透を以下の表３に示す。
【００９８】
【表３】
2009524586.tif 000004
前記不揮発性溶媒からのジクロフェナクナトリウムの定常状態フラックスは、無毛マウス皮膚の角化層側（ドナー）に２００ｍｃＬを置くことによって得られる。イン・ビトロ実験は実施例１に記載したように行われる。表３より、不揮発性溶媒グリセロールは、１ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈの見積もられた治療定常状態フラックス値と匹敵する定常状態フラックス値を有し、フラックス化可能溶媒と考えることができる。しかしながら、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、プロピレングリコール、およびＳｐａｎ  ２０の定常状態フラックス値は、グリセロールについて報告されたフラックス値の少なくとも１０倍であって、フラックス化可能と考えられる。
【００９９】
実施例４
種々の不揮発性溶媒系中のジクロフェナク酸の処方物を評価する。過剰のジクロフェナク酸が存在する。ＨＭＳを通ってのテスト処方物からのジクロフェナクの浸透は以下の表４に示される。
【０１００】
【表４−１】
2009524586.tif 000005
【０１０１】
【表４−２】
2009524586.tif 000006
前記不揮発性溶媒からのジクロフェナク酸の定常状態フラックスは、２００ｍｃＬを無毛マウス皮膚の角化層側（ドナー）に置くことによって得られる。イン・ビトロ実験は実施例１に記載したように行われる。表４から、不揮発性溶媒グリセロールは報告された定常状態フラックス値を有さず、フラックス化可能な不揮発性溶媒の活力がある不揮発性溶媒候補と考えられない。しかしながら、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、プロピレングリコール、およびＳｐａｎ  ２０の定常状態フラックス値は、現在利用可能な市販の製品について報告されたフラックス値の１０倍以下であり、それ自体、フラックス化可能溶媒と考えることができた。前記不揮発性溶媒の各々からのジクロフェナク酸についての定常状態フラックスは、ジクロフェナクナトリウムで得られた定常状態フラックス値よりもかなり低いことに注意すべきである。従って、もし治療上有効なフラックス値を増加させる必要があれば、フラックス化可能な不揮発性溶媒およびジクロフェナクの塩形態の利用は、ジクロフェナクの酸形態を用いるよりも高い定常状態フラックス値を生じるであろう。
【０１０２】
実施例５から７
プロトタイプのピール処方物は以下のように調整される。いくつかのピール処方物は、以下のように、表５に従って本発明の実施形態により調製される。
【０１０３】
【表５−１】
2009524586.tif 000007
【０１０４】
【表５−２】
2009524586.tif 000008
実施例５から７のピール処方物は以下の様式で調製する；
−固化剤を揮発性溶媒に溶解させる（例えば、ポリビニルアルコールを水に、Ｅｕｄｇｒａｇｉｔポリマーをエタノールに溶解させる）。
−不揮発性溶媒を固化剤／揮発性溶媒混合物と混合する。
−得られた溶液を激しく十分に数分間混合する。
−次いで、薬物を加え、ピール処方物を再度数分間混合する。
【０１０５】
前記した全ての実施例においてフラックス化可能な不揮発性溶媒／固化剤／揮発性溶媒の組合せは、適当な乾燥時間を呈し、かつ薬物について伸長可能なピールおよび定常状態フラックスを供した均質な単一相系によって証明されるように適合性である（以下の実施例８参照）。
【０１０６】
実施例８
実施例の処方物は、実施例１に記載された無毛マウス皮膚（ＨＭＳ）またはヒト表皮膜（ＨＥＭ）イン・ビトロモデルでテストする。表６は、先に解説した実験プロセスを用いて得られたデータを示す。
【０１０７】
【表６−１】
2009524586.tif 000009
【０１０８】
【表６−２】
2009524586.tif 000010
表６中の全ての場合において、処方物におけるフラックス化可能な不揮発性溶媒の結果、実験した処方物の各々について治療上有効なフラックスが得られた。
【０１０９】
図１および２は、ヒト死体皮膚を横切って経皮送達された、各々、ジクロフェナクおよびロピバカインの累積量のグラフ表示を提供する。テストした処方物は、実施例６および７に記載されたのと同様であった。これらの特別な実施形態において、定常状態送達は、各々、２８時間にわたって、および３０時間にわたって示される。
【０１１０】
実施例９
以下の組成；１０．４％ポリビニルアルコール、１０．４％ポリエチレングリコール４００、１０．４％ポリビニルピロリドンＫ−９０、１０．４％グリセロール、２７．１％水、および３１．３％エタノールを持つプラセボ処方物を、肘関節および指関節においてヒト皮膚表面に適用し、その結果、薄く、透明で、可撓性かつ伸長可能なフイルムを得た。揮発性溶媒（エタノールおよび水）の数分間の蒸発の後に、剥離可能な固化層が形成された。伸長可能なピールは皮膚に対して良好な接着を有し、曲げた場合に、関節上の皮膚から分離されず、皮膚から容易に剥離することができた。このプラセボ処方物への活性な薬物の添加は、初期処方物または固化層の物理的特性を有意に変化させるとは予測されない。というのは、処方物の合計重量のパーセンテージとしての活性な薬物の濃度は典型的には小さいからである。
【０１１１】
実施例１０から１２
３つの処方物は、新たに分離された無毛マウス皮膚の角化層側に適用される。イン・ビトロフラックスは実施例１に概説したように各処方物で決定される。処方物の組成は以下の表７に示す。
【０１１２】
【表７】
2009524586.tif 000011
全ての３つの処方物は固化剤、揮発性溶媒、およびフラックス化可能な不揮発性溶媒の正確に同一の組成を有する。唯一の差は、いずれのフラックス化可能な不揮発性溶媒を用いるかであり、ロピバカインＨＣｌについては、実施例１０はフラックス化可能であると結論するのが合理的である。
【０１１３】
実施例１３から１４
ロピバカインの皮膚送達用のピール−形成性処方物を調製し、これは、賦形剤混合物中に特定量のロピバカインを含んで、本発明の実施形態に従って接着性処方物を形成する。ピール処方物は以下の組成を含有した；
【０１１４】
【表８】
2009524586.tif 000012
これらの処方物は実施例１に記載したようにＨＭＳ皮膚に適用され、ロピバカインフラックスを測定する。実施例１３および１４における処方物で行ったイン・ビトロフラックス実験からの結果のまとめを表９にリストする。
【０１１５】
【表９】
2009524586.tif 000013
実施例１３および１４に記載された処方物に関し、エタノールを揮発性溶媒として用い、ＩＳＡ、グリセロール、およびＰＧ混合物を不揮発性溶媒系として用いる。実験を通じて、一緒に用いられるＩＳＡおよびプロピレングリコールは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−１００固化剤と適合しつつ、薬物に対する適当な溶解性を提供すると決定される。さらに、この実施形態において、ＩＳＡ、ＰＧおよびグリセロールは、エタノール（揮発性溶媒）が蒸発した後に、剥離性処方物において可塑剤として働く。処方物実施例１３および１４からのロピバカインの定常状態フラックスは、全処方物のフラックス−生成パワーを指令するにおける不揮発性溶媒の重要性を示す。
【０１１６】
実施例１５
浸透性、不揮発性溶媒系および固化剤の間の適合性に対する溶解性の効果を本実施例で示す。イソステアリン酸（ＩＳＡ）へのロピバカイン塩基溶解性は実験的に１：４をわずかに超えると決定され、これは、１グラムのロピバカイン塩基が４グラムのイソステアリン酸に完全に溶解できることを意味する。１つの実験において、２つの溶液が作成され：溶液Ａは１部のロピバカイン塩基および４部のイソステアリン酸を含む。溶液Ｂは１部のロピバカイン塩基、４部のイソステアリン酸、および１部のトロラミンを含む。（全ての部は重量で表す）。溶液Ａにおける全てのロピバカインを溶解させるが、溶液Ｂにおけるロピバカインの一部のみが溶解する。溶液によって生じた無毛マウスの皮膚を横切っての経皮フラックスは、典型的なＦｒａｎｚセルシステムによって測定され、以下の結果が得られる：
【０１１７】
【表１０】
2009524586.tif 000014
分かるように、溶液Ｂによって生じたフラックスは溶液Ａのそれの約４倍である。これらの結果は、イオン対合剤トロラミンの添加が経皮フラックスを有意に増大させることを示す。しかしながら、このシステムをポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系ピール処方物へ取り入れる試みは失敗した。なぜならば、該処方物におけるＰＶＡは、トロラミンの効果を阻害した強いｐＨ緩衝液として作用したからである。より多くのトロラミンの添加は、ＰＶＡのｐＨ緩衝能力を増大させる試みにおいて、ＰＶＡの所望の固化特性の喪失を引き起こした（言い換えると、ＩＳＡおよびあまりにも多くのトロラミンを含有する不揮発性溶媒系はＰＶＡと適合しない）。ＰＶＡをもう１つの固化剤、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−１００（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）によって置き換えると、トロラミンの効果は阻害されず、３０μｇ／ｈｒ／ｃｍ２程度のフラックスを生じさせることができる処方物が得られた。トロラミン、ＩＳＡ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １００の添加の副産物は、３つの成分のイオン性相互作用から沈殿が形成されたことである。後者の例はフラックスおよび疲労特性の点で、良好な処方物を生じたが、沈殿は、依然として、改良の必要性を示す。不揮発性溶媒および固化剤の間のイオン性相互作用を排除する努力において、トロラミン、ＩＳＡ混合物をイソプロパノール中のＰｌａｓｔｏｉｄ  Ｂポリマーに加えた。しかしながら、この場合には、トロラミンはＰｌａｓｔｏｉｄ  Ｂポリマーと適合しないことが判明し、該塩基はトリイソプロパノールアミンに変化した。この組合せは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １００ポリマーを用い、３０μｇ／ｈｒ／ｃｍ２程度のフラックス値を生じさせることができる透明な処方物を生じさせた場合に形成された沈殿を排除した。これは、不揮発性溶媒系および固化剤の間の適合性の重要性を示す。
【０１１８】
実施例１６
ロピバカインの皮膚送達用の固化性処方物を以下の成分から調製する：
【０１１９】
【表１１】
2009524586.tif 000015
前記リストの成分を以下の手法に従って合わせる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−１００およびエタノールをガラスジャー中で合わせ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−１００が完全に溶解するまで約６０℃まで加熱する。一旦、Ｅｕｄｒａｇｉｔ溶液が室温まで冷却されると、適当な量のロピバカインＨＣｌを加え、徹底的に１分間混合する。この溶液に、イソステアリン酸（ＩＳＡ）を加え、混合物を激しく２から３分間撹拌する。１時間後に、溶液を再度激しく２から３分間混合する。この溶液に、グリセロール、プロピレングリコール、およびトロラミンを順次の順番で加える。各成分の添加の後に、溶液を１分間撹拌する。
【０１２０】
実施例１７
実施例１６に従って調製された処方物を実施例１に記載したようにＨＭＳに適用し、ロピバカインフラックスを測定した。結果のまとめは、以下のように、表１２にリストする。
【０１２１】
【表１２】
2009524586.tif 000016
実施例１６に従って調製されたロピバカインピール処方物は許容される適用特性、例えば、試料チューブからのピールの除去の容易性、意図した皮膚適用部位で伸ばすことの容易性などを有し、約０．１ｍｍの厚みを持つ薄い層として正常なヒト皮膚表面に適用された後に２から３分以内に固化フイルムを形成する。固化層は２時間以内により容易に剥離可能となり、該ピールは、少なくとも１２時間の間、ピールのいずれの意図しない除去も無くして皮膚表面に付着したままである。意図した使用の最後に、ピールは１つの連続的破片で容易に除去される。
【０１２２】
実施例１８
リドカイン（主薬）の皮膚送達用の固化性処方物を調製し、これは、賦形剤混合物中に飽和量のリドカインを含んで、本発明の実施形態に従って接着性処方物を形成する。ピール処方物は、表１３に示した成分から調製される。
【０１２３】
【表１３−１】
2009524586.tif 000017
【０１２４】
【表１３−２】
2009524586.tif 000018
【０１２５】
【表１４】
2009524586.tif 000019
本実施例１８におけるリドカイン処方物の接着性処方物は、先に述べた実施例と同様な物理的特性を有する。無毛マウス皮膚を横切っての経皮フラックスは許容でき、定常状態送達は８時間にわたって維持される。
【０１２６】
実施例１９から２２
ロピバカインの皮膚送達用の固化性処方物を調製し、これは、賦形剤混合物を含んで、本発明の実施形態に従って接着性の固化性処方物を形成する。ピール処方物は表１５に示した成分から調製される。
【０１２７】
【表１５】
2009524586.tif 000020
前記リストの成分を、以下の手法に従って合わせる。ロピバカインＨＣｌ、水、およびトリイソプロパノールアミンをガラスジャー中で合わせ、薬物が溶解するまで混合する。次いで、イソステアリン酸、トリアセチン、Ｓｐａｎ  ２０、およびイソプロパノールを処方物に加え、よく混合する。ポリマーＰｌａｓｔｏｉｄ  Ｂを最後に加え、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂが完全に溶解するまで約６０℃まで加熱する。一旦、ポリマー溶液を室温まで冷却すれば、処方物を２から３分間激しく撹拌する。
【０１２８】
表１５中の処方物を実施例１に従ってＨＭＳに適用し、ロピバカインのフラックスを測定した。結果を表１６にまとめる。
【０１２９】
【表１６】
2009524586.tif 000021
実施例１９から２２のフラックスは、処方物中のトリアセチン、イソステアリン酸、Ｓｐａｎ  ２０組合せの重要性を示す。実施例２０から２２において、処方物は、各々、Ｓｐａｎ  ２０、トリアセチン、およびイソステアリン酸なくして作成した。ロピバカインのイン・ビトロフラックスにインパクトを与えた。不揮発性溶媒の相乗的組合せは、ロピバカインの最大イン・ビトロフラックスを得るのに重要である。
【０１３０】
実施例２３
本固化性処方物は、以下の成分を示した重量部で有する。
【０１３１】
【表１７】
2009524586.tif 000022
この処方物においては、ポリビニルアルコール（ＡｍｒｅｓｃｏからのＵＳＰグレードＭＷ  ３１，０００から５０，０００）が固化剤であり、エチルセルロースおよびＤｅｒｍａｃｒｙｌ  ７９は補助的な固化剤である。イソステアリン酸およびグリセロールは不揮発性溶媒系を形成し、他方、エタノールおよび水は揮発性溶媒系を形成する。ロピバカインは薬物である。
【０１３２】
処方物を作成する手法：
１．ロピバカインをＩＳＡと混合する。
２．エチルセルロースおよびＤｅｒｍａｃｒｙｌ  ７９をエタノールに溶解させる。
３．ＰＶＡを約６０−７０  Ｃの温度にて水に溶解させる。
４．全ての前記した混合物を１つの容器中で一緒に合わせ、グリセロールを加え、全混合物をよく混合する。
【０１３３】
得られた処方物は粘性流体である。約０．１ｍｍの厚みの層を皮膚に適用すると、非−粘着性表面が２分未満に形成される。
【０１３４】
実施例２４から２７
（関節および筋肉の炎症または疼痛を治療するための皮膚を介する送達で適当な）ケトプロフェンの経皮送達用の伸長可能な接着性処方物を調製し、これは、賦形剤混合物中に飽和量のケトプロフェン（賦形剤混合物に溶解させることができるものよりも多いケトプロフェン）を含んで、接着性処方物を形成し、そのいくらかは本発明の実施形態に従って調製される。粘性かつ透明な流体である賦形剤混合物は、表１８に示した成分を用いて調製する。
【０１３５】
【表１８】
2009524586.tif 000023
実施例２４から２７の組成物の各々を、以下のように、表１９に示したように、ケトプロフェンのフラックスについて調べた：
【０１３６】
【表１９】
2009524586.tif 000024
実施例２４に記載された処方物に関しては、エタノールおよび水は揮発性溶媒系を組成し、他方、グリセロールおよびＰＥＧ  ４００の１：１混合物は不揮発性溶媒系を組成した。実験を通じて、ＰＥＧ  ４００はケトプロフェンについてグリセロールよりもわずかに良好な溶媒であり、他方、グリセロールはＰＥＧ  ４００よりもＰＶＡに対してより適合していると決定される。かくして、グリセロールおよびＰＥＧ  ４００の不揮発性溶媒系を一緒に用いて、ＰＶＡと合理的に適合しつつ、薬物に対する不揮発性溶媒系を提供する。実施例２４での処方物に関する更なる詳細において、ＰＶＡおよびＰＶＰは固化剤として作用する。さらに、この実施形態において、グリセロールおよびＰＥＧ  ４００は、揮発性溶媒の蒸発の後に形成された接着性処方物において可塑剤としても働く。グリセロールおよびＰＥＧ４００の存在なくして、ＰＶＡおよびＰＶＰ単独によって形成されたフイルムは剛性かつ非−伸長性であろう。
【０１３７】
実施例２５の処方物に関しては、形成された接着性剥離可能処方物は実施例２４のそれと同量な物理的特性を有するが、無毛マウス皮膚を横切っての経皮フラックスはより高い。これは、固化剤、実施例２４における１：１  ＰＶＡ：ＰＶＰ−Ｋ−９０および実施例２５における純粋なＰＶＡが浸透に対してインパクトを有することを示唆する。
【０１３８】
実施例２６における処方物は、実施例２４または２５の処方物よりもケトプロフェンを少なくしか送達しない。実施例２７の処方物は、実施例２４および２５における処方物よりもケトプロフェンをかなり少なくしか送達しない。低下したフラックスについての一つの可能な理由は、ケトプロフェンについてのあまりにも高い溶解性をもたらす、不揮発性溶媒系におけるＰＥＧ  ４００によって引き起こされた低下した浸透駆動力であると考えられる。
【０１３９】
各々、実施例２５、２６および２７における処方物の間の唯一の差は不揮発性溶媒系、より具体的には、ＰＥＧ  ４００：グリセロールの重量比率に関する。これらの結果は、皮膚フラックスに対する不揮発性溶媒系のインパクトを反映する。
【０１４０】
実施例２８
（関節および筋肉の炎症または疼痛を治療するための皮膚を介する送達に適した）ケトプロフェンの経皮送達用の伸長可能な接着性処方物を調製し、これは、賦形剤混合物中にケトプロフェンを含んで、接着性処方物を形成し、そのいくつかは本発明の実施形態に従って調製される。ピール処方物は表２０に示された成分から調製される。
【０１４１】
【表２０−１】
2009524586.tif 000025
【０１４２】
【表２０−２】
2009524586.tif 000026
【０１４３】
【表２１】
2009524586.tif 000027
実施例２９から３１
（関節および筋肉上の皮膚を介する送達に適した）ケトプロフェンの経皮送達用の伸長可能な接着性処方物を調製し、これは賦形剤混合物中に飽和量のケトプロフェン（賦形剤混合物に溶解することができるよりも多くのケトプロフェン）を含んで、接着性処方物を形成し、そのいくつかは本発明の実施形態に従って調製される。粘性かつ透明な流体である賦形剤混合物は、表２２に示した成分を用いて調製される。
【０１４４】
【表２２】
2009524586.tif 000028
実施例２９から３１のピール処方物は以下のように調製される：
―固化剤を揮発性溶媒に溶解させる（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーをエタノールに溶解させる）。
―フラックスに適切な不揮発性溶媒（グリセロール、ＰＥＧ）を固化剤／揮発性溶媒の混合物と一緒に混合する。
―得られた溶液を激しく数分間混合する。
―ついで、薬物を加え、処方物を再度数分間混合する。
【０１４５】
実施例３２
実施例２９から３１に従って調製された処方物を実施例１に記載したようにＨＭＳに適用し、ケトプロフェンフラックスを測定する。結果のまとめを、以下のように、表２３にリストする。
【０１４６】
【表２３】
2009524586.tif 000029
実施例２９から３０に従って調製されたケトプロフェン接着性固化性処方物は許容される固化フイルム特性を有した（例えば、２から３分以内に固化層を形成）。実施例３１では、ケトプロフェン処方物は適用から３０分後に固化層を形成しない。これは、ピール処方物において所望のフラックスおよび疲労特性を得るために、固化剤、不揮発性溶媒、および揮発性溶媒の間のデリケートなバランスを評価し、処方物を開発するにおいて考慮されることを示す。
【０１４７】
実施例３３
弾性固化層を形成でき、かつ関節および筋肉上の皮膚を介しての送達に適したケトプロフェンの経皮送達用の接着性の固化性処方物を調製し、これは賦形剤混合物中に飽和量のケトプロフェン（賦形剤混合物に溶解することができるよりも多いケトプロフェン）を含んで、接着性処方物を形成し、そのいくつかは本発明の実施形態に従って調製される。粘性かつ透明な流体である賦形剤混合物は、表２４に示した成分を用いて調製する。
【０１４８】
【表２４】
2009524586.tif 000030
処方物ＡおよびＢは以下のような方法で調製される：
―ＰＶＡ（固化剤）を水に溶解させる。
―フラックスに適切な不揮発性溶媒（グリセロール、ＰＧ）を固化剤／揮発性溶媒の混合物と一緒に混合する。
―次いで、エタノール、およびＧａｎｔｒｅｚ  ＥＳ  ４２５を混合物に加える。
―得られた溶液を激しく数分間混合する。
【０１４９】
処方物Ｃにおける水溶液中のＰＶＡの調製は、示したパーセンテージにおけるＰＶＡのこの分子量では可能でなかった。処方物Ｃは、ＰＶＡについての正しいポリマー分子量は望まれる処方物特性を得るのに重要であることを示す。
【０１５０】
処方物ＡおよびＢをヒトボランティアの皮膚の上に置く。揮発性溶媒が蒸発するのに十分な長さの数時間の時間の後に、ボランティアによってピールを除去させ、剥離性特性を評価した。全ての例において、ボランティアは、処方物の例Ａは１または２の破片にて除去できないが、多数の小さな破片で除去されたことを報告した。処方物の例Ｂは１または２の破片で除去された。処方物Ａの凝集性の欠如は、より低い分子量のＰＶＡ試料（Ｃｅｌｖｏｌ）に帰せられる。低分子量ＰＶＡは、ポリマー鎖の低下したサイズのため、より高い分子量のＰＶＡ材料（Ａｍｒｅｓｃｏ）と同一の凝集強度を保有せず、架橋の程度、および個々のＰＶＡポリマー鎖の間の物理的相互作用の低下を招く。低下したＰＶＡ鎖相互作用はより弱い固化層に至り、これは、除去に際してそれが付される機械的力に耐えることができない。
【０１５１】
実施例３４から３５
（関節および筋肉上の皮膚を介しての送達に適した）ケトプロフェンの経皮送達用の伸長可能な接着性処方物を評価し、これは、いくつか本発明の実施形態に従って調製される接着性処方物を形成するであろうプラセボ賦形剤混合物を含む。粘性であって透明な流体である賦形剤混合物は、表２５に示された成分を用いて調製される。
【０１５２】
【表２５】
2009524586.tif 000031
実施例１および２におけるピール処方物は以下の様式で調製される：
−ＰＶＡ（固化剤）を水に溶解させる。
−フラックス適切不揮発性溶媒（グリセロール，ＰＧ）を固化剤／揮発性溶媒混合物と一緒に混合する。
−次いで、エタノールおよびＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ９７を混合物に加える。
−得られた溶液を激しく数分間混合する。
【０１５３】
前記処方物を実験ボランティアの前腕に適用し、綿の破片を適用部位に置き、次いで、５グラムのおもりを綿に適用することによって、乾燥時間を評価した。綿およびおもりを５秒後に除去した。この手法は適用からほぼ３から４分後に、およびその後は、皮膚からピールをリフトし、または残りを残すことなく綿を除去するまでは１０から６０秒間隔で開始した。この観察を行う時間をピール処方物についての乾燥時間と定義する。実験の結果を以下の表２６にまとめる。
【０１５４】
【表２６】
2009524586.tif 000032
処方物中の水の量は、処方物が乾燥する時間に有意に影響しなかった。しかしながら、実験の間に、処方物は試料チューブから排出するのが困難だったと認められた。実施例１および２における処方物が作成されてからほぼ４週間後に、試料チューブを回収し、処方物を分注する容易性について評価した。処方物はチューブから排出するのが不可能であったと認められた。静電相互作用、疎水性相互作用、水素結合、またはファンデルワールス相互作用を通じてのＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９７およびＰＶＡの間のポリマー間複合体化が観察された増粘の理由であると仮定される。さらに、この相互作用の程度は、２つのポリマーの化学量論的比率に依存し得る。処方物の水含有量は許容される長期間物理的安定性を得るには余りにも低いが、より短い期間の粘度の処方物は許容されると考えられる。これは、いくつかの実施形態における、処方物中の十分な量の揮発性溶媒系を有する値を示す。
【０１５５】
実施例３６から３９
（関節および筋肉上の皮膚を介しての送達に適した）ケトプロフェンの経皮送達用の伸長可能な接着性処方物を評価し、これは、そのいくつかが本発明の実施形態に従って調製される接着性処方物を形成するであろう賦形剤混合物を含む。粘性であって透明な流体である賦形剤混合物を、表２７に示した成分を用いて調製する。
【０１５６】
【表２７】
2009524586.tif 000033
実施例１から４におけるピール処方物は以下の様式で調製される：
−ＰＶＡ（固化剤）を水に溶解させる。
−フラックス適切不揮発性溶媒（グリセロール、ＰＧ）を固化剤／揮発性溶媒混合物と一緒に混合する。
−次いで、エタノール、およびＧａｎｔｒｅｚ  ＥＳ  ４２５を混合物に加える。
−得られた溶液を激しく数分間混合する。
−混合の後、ケトプロフェンを加え、最終混合物を激しく再度数分間混合する。
【０１５７】
前記した処方物をラミネートパッケージングチューブに入れ、テストのために引っ張るまで２５  Ｃ／６０％  ＲＨおよび４０  Ｃ／７５％  ＲＨ条件で貯蔵した。物理的テストは各処方物について行った。表２８は各処方物について得られたデータをまとめる。
【０１５８】
【表２８−１】
2009524586.tif 000034
【０１５９】
【表２８−２】
2009524586.tif 000035
実施例３６および３７は４つの処方物の最低水含有量を有し、貯蔵の４週間内に、高い粘度値を達成した。実施例３６および３７の間の唯一の差は処方物におけるエタノールの量である。エタノールレベルの低下は、ＰＶＡおよびエタノールの間の不適合性のため処方物の物理的増粘を低下させ得ると仮定された。粘度のデータは、より高いエタノール処方物（実施例３６）がより低い初期粘度を有したが、４週間の貯蔵にわたって、実施例３６および３７双方の粘度は、活力のある処方物では余りにも高い粘度値に達した。処方物増粘についてのもう１つの仮説は、水に溶解させた場合に、ＰＶＡが高い濃度で適合しないことである。より高い水含有量を持つさらなる処方物を調製して、最適な水の量が処方物が経時的に増粘することを妨げ得るか判断した。１６週間後の実施例３８の粘度は、実施例３６および３７の初期粘度値の粘度値に到達しなかった。
【０１６０】
前記した処方物のプラセボバージョンは実験ボランティアに適用し、綿の破片を適用部位に置き、次いで、５グラムの重量を綿に適用することによって乾燥時間を評価した。綿および重量は５秒後に除去した。この手法は適用からほぼ３から４分後に、およびその後は、ピールをリフトし、または残りを残すことなく綿を除去するまで１０から６０秒間隔で開始した。実験の結果を以下の表２９にまとめる。
【０１６１】
【表２９】
2009524586.tif 000036
第二の揮発性溶媒としてのエタノールの存在は、乾燥するための該時間を有意に低下させるようである。示さないデータにおいて、揮発性溶媒として水のみを含有し、ＰＶＡに対する水の比率が２：１である局所麻酔剤処方物は＞１５分の乾燥時間を有する。水を含有する処方物における更なる揮発性溶媒の比率および存在の最適化は、乾燥時間を有意に低下させる。更なる揮発性溶媒、この場合、エタノールは水と水素結合し、皮膚から蒸発する際に、水はエタノールと共に逃げ、それにより、固化層を形成すると仮定される。本実施例は、ある実施形態において、的確な混合物、および揮発性溶媒系における一定量の揮発性溶媒を用いる値を示す。
【０１６２】
実施例４０から４２
ロピバカインＨＣｌの皮膚送達のための固化性処方物を調製し、これは、本発明の実施形態に従う賦形剤混合物を含む。処方物は表３０に示された成分から調製される。
【０１６３】
【表３０】
2009524586.tif 000037
前記リストの成分を以下の手法に従って合わせる。ロピバカインＨＣｌ、水、およびアミン塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロパノールアミン）をガラスジャー中で合わせ、薬物が溶解するまで混合する。次いで、イソステアリン酸、トリアセチン、Ｓｐａｎ  ２０、およびセチルアルコール（実施例４１および４２）またはイソプロパノール（実施例４０）を処方物に加え、よく混合する。ポリマーＰｌａｓｔｏｉｄ  Ｂを最後に加え、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂが完全に溶解するまで約６０℃まで加熱する。一旦ポリマー溶液が室温まで冷却されると、処方物を激しく２から３分間撹拌する。
【０１６４】
表３０における処方物は実施例１に準じてＨＭＳに適用し、ロピバカインのフラックスを測定した。結果を表３１にまとめる。
【０１６５】
【表３１】
2009524586.tif 000038
実施例４３
種々の不揮発性溶媒系におけるケトプロフェンの溶媒処方物を評価する。過剰のケトプロフェンが存在する。ＨＭＳを通ってのテスト処方物からのケトプロフェンの浸透を以下の表３２に示す。
【０１６６】
【表３２】
2009524586.tif 000039
前記不揮発性溶媒からのケトプロフェンの定常状態フラックスは、２００ｍｃＬを、無毛マウス皮膚の角化層側（ドナー）へ置くことによって得られる。イン・ビトロ実験は実施例１に記載したように行う。表３２から、不揮発性溶媒のグリセロールおよびポリエチレングリコール４００は低い定常状態フラックス値を有し、「フラックス化可能」と考えられないであろう。Ｓｐａｎ  ２０はフラックス化可能と考えることができ、プロピレングリコールまたはオレイン酸は最高のフラックスを供し、フラックス化可能な不揮発性溶媒系と考えられる。フラックス化可能溶媒の評価は、ケトプロフェンについての１６ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈの見積もられた治療上有効なフラックスに基づく。治療上有効なフラックス未満の不揮発性溶媒からの薬物の定常状態フラックス値はフラックス化可能と考えられず、他方、治療上有効なフラックス値を超える不揮発性溶媒からの薬物の定常状態フラックス値はフラックス化可能と考えられる。
【０１６７】
実施例４４から４７
アミトリプチリン、およびアミトリプチリンおよびケタミンの組合せの皮膚送達用の固化性処方物を調製し、これは賦形剤混合物を含んで、本発明の実施形態に従って接着性の固化性処方物を形成する。処方物は表３３に示された成分から調製される。
【０１６８】
【表３３】
2009524586.tif 000040
前記リストの成分を、以下の手法に従って合わせる。薬物、水、およびトリイソプロパノールアミンをガラスジャー中で合わせ、薬物が溶解するまで混合する。次いで、イソステアリン酸、トリアセチン、Ｓｐａｎ  ２０、およびイソプロパノールを処方物に加え、よく混合する。ポリマーＰｌａｓｔｏｉｄ  Ｂを最後に加え、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂが完全に溶解するまで約６０℃まで加熱する。一旦、ポリマー溶液を室温まで冷却すれば、処方物を２から３分間激しく撹拌する。
【０１６９】
表１１中の処方物を実施例１に従ってＨＭＳに適用し、アミトリプチリンおよび／またはケタミンのフラックスを測定した。結果を表３４にまとめる。
【０１７０】
【表３４】
2009524586.tif 000041
本実施例におけるアミトリプチリン、およびアミトリプチリン／ケタミン処方物の接着性処方物は、前記した実施例における処方物と同様な物理的特性を有する。
【０１７１】
実施例４８
（リドカインを含まない）実施例１８の組成物の処方物と同様な処方物を肘関節および指関節においてヒト皮膚表面に適用し、その結果、薄く、透明で、可撓性かつ伸長可能なフイルムを得る。揮発性溶媒（エタノールおよび水）の数分間の蒸発の後、固化層が形成される。伸長可能なフイルムは皮膚への良好な接着を有し、曲げた場合に、関節上の皮膚から分離せず、容易に皮膚から剥離できる。
【０１７２】
実施例４９
多数の不揮発性溶媒を、テトラカインの皮膚送達用のそのフラックス化可能能力についてテストする。以下の表中の溶液の各々は、飽和量のテトラカイン主薬を含有する。飽和溶液によって生じたテトラカインの経皮フラックスは、実施例１におけるものと同様な設定によって測定する。結果は以下の通りである：
【０１７３】
【表３５】
2009524586.tif 000042
治療上有効な皮膚薬物フラックスを達成するための不揮発性溶媒系を選択する重要性はここに明瞭に示される。
【０１７４】
本発明をある好ましい実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の精神を逸脱することなく種々の改良、変形、省略、および置換をなすことができるのを認識するであろう。従って、本発明は特許請求の範囲のみによって限定されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】図１は、定常状態送達が２８時間にわたって示される本発明の実施形態による処方物からの経時的なヒト死体皮膚を横切って経皮送達されたジクロフェナクの累積量のグラフ表示である。
【図２】図２は、定常状態送達が３０時間にわたって示される本発明の実施形態による同様な組成物を持つ処方物からの経時的にヒト死体皮膚を横切って経皮的に送達されるロピバカインの累積量のグラフ表示である。
【図１】
2009524586.tif 000043
【図２】
2009524586.tif 000044