(57)【要約】細胞およびそれらの周囲組織に著しい熱または容認し得ない悪影響を与えずに、含脂肪細胞の脂質含量を低下させるための光学的方法および装置を提供する。該光学的方法および装置は、選択された範囲の選択した周波数帯で近赤外（ＮＩＲ）照射の適用によって、非熱的および非破壊的影響をもって皮膚を通して脂肪組織に照射するために使用することができ、脂質分解、脂質生成、レプチン分泌、アジポネクチン分泌、および／またはグルコース吸収に関与する生得的な酵素処理の調節に作用する。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
含脂肪細胞に著しい熱または著しい損傷を生成することなく、前記含脂肪細胞内の脂質レベルを低下させる方法であって、含脂肪細胞の生得的な生化学過程のうちの少なくとも１つを調節するために、約０．０１５Ｗ／ｃｍ２から１Ｗ／ｃｍ２の線量測定で、約８５０ｎｍから約８７９ｎｍの第１の波長および／または約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの第２に波長を有する光学的放射で、脂肪組織上側の個人の皮膚上の標的部位を照射するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記生化学過程のうちの少なくとも１つは、前記照射の前に、運動とともに、および／または薬理学的手段によって既に開始されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
含脂肪細胞の前記生化学過程のうちの少なくとも１つは、脂質分解、脂質生成、レプチン生成、アジポネクチン生成、およびグルコース摂取から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記光学的放射は、約８６５から約８７５および／または約９２５ｎｍから約９３５ｎｍの波長を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記光学的放射は、約１０分から約１２０分の時間、提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記光学的放射は、約１５分から約１００分の時間、提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記光学的放射は、約２０分から約８０分の時間、提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記線量測定は、前記脂肪組織上側の前記皮膚表面で、約１０Ｊ／ｃｍ２から約１０，０００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記線量測定は、前記脂肪組織上側の前記皮膚表面で、約５０Ｊ／ｃｍ２から約８，０００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記線量測定は、前記脂肪組織上側の前記皮膚表面で、約１００Ｊ／ｃｍ２から約５，０００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
衣類品または布製品内で、非球面コリメータレンズを有する１つ以上のＬＥＤまたはＬＥＤアレイによって、前記標的部位に前記光学的放射を送達するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記個人が身に着ける衣類品または布製品内で、非球面コリメータレンズを有する１つ以上のＬＥＤまたはＬＥＤアレイによって、前記標的部位に前記光学的放射を送達するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
通常は互いに拮抗する前記含脂肪細胞内の異なる生化学過程は、相乗的に機能する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
相乗的に機能する前記生化学過程は、前記含脂肪細胞内の代替の脂肪分解または脂質合成経路を調節することができる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
脂肪を減少させるための装置であって、約０．０１５Ｗ／ｃｍ２から１Ｗ／ｃｍ２の線量測定で、約８５０ｎｍから約８７９ｎｍおよび／または約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの波長を有する光学的放射を放出する少なくとも１つの光学的光源を備え、前記少なくとも１つの光学的光源は、衣類品目に取り付けられる、装置。
【請求項１６】
前記衣類品は、ベルト、布、帯具、ズボン、短パン、ベルト、布、腕章、脚帯、およびシャツから選択される、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
運動器具または付属品としてその他の装置の一部分に組み込まれる、請求項１５に記載の装置。
【請求項１８】
前記波長帯域は、約８５０ｎｍから約８７９ｎｍの間、および／または約９００ｎｍから約９４０ｎｍの間である、請求項１５に記載の装置。
【請求項１９】
出力密度は、０．０１５Ｗ／ｃｍ２から１Ｗ／ｃｍ２の間である、請求項１５に記載の装置。
【請求項２０】
前記光学的放射は、干渉性または非干渉性である、請求項１５に記載の装置。
【請求項２１】
一連の放射パルスを提供するために、前記光学的放射を制御するように適合される制御器をさらに備える、請求項１５に記載の装置。
【請求項２２】
前記制御器は、前記放射パルスの強度を制御するようにさらに適合される、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記制御器は、前記放射パルスの繰り返し率を制御するように適合される、請求項２１に記載の装置。
【請求項２４】
標的部位での前記脂肪組織の前記含脂肪細胞内で、生化学過程を調節するために、個人の前記標的部位での脂肪組織上側の前記皮膚を照射するための方法であって、前記含脂肪細胞内の生化学過程を増強または抑制するために、少なくとも１つのＬＤＯＡＭ波長帯域のＮＩＲ光学的放射で前記標的部位を照射するステップであって、ヒトの皮膚上の光子の散乱係数（μｓ）とヒトの皮膚内の吸収係数（μａ）との比率が、少なくとも約４０という数値であるステップを含む、方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つのＬＤＯＡＭ波長帯域は、約８５０ｎｍから約８７９ｎｍの間の第１の帯域、および／または約９００ｎｍと約９４０ｎｍとの間の第２の波長帯域を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＬＤＯＡＭ波長帯域は、照射される対象に悪影響を与えずに、前記標的部位で所望の含脂肪細胞の生化学過程を調節するのに十分な、出力密度および時間特性とともに送達される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記光学的放射は、干渉性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記光学的放射は、非干渉性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１および／または第２の帯域は、単独で、順次的に、および／または並行して前記標的部位に適用される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記脂肪組織の前記含脂肪細胞内で、生化学過程を調節させるために、個人の標的部位での脂肪組織上側の前記皮膚を照射するための治療システムであって、
少なくとも１つのＬＤＯＡＭ波長帯域のＮＩＲ光学的放射で脂肪組織を照射するための光源であって、前記光源は、Ｎ照射出力を生成するように構成および配置され、前記出力の、ヒトの皮膚上の光子の散乱係数（μｓ）とヒトの皮膚内の吸収係数（μａ）との比率（μｓ／μａ）が、少なくとも約４０という数値である光源を含む、システム。
【請求項３１】
前記ＬＤＯＡＭ波長帯域は、約８５０ｎｍから約８７９ｎｍの間の第１の波長帯域、および／または約９００ｎｍから約９４０ｎｍの間の第２の波長帯域を含む、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記第１および前記第２の波長帯域は、照射される対象に悪影響を与えずに、前記標的部位で含脂肪細胞の生化学過程を調節するのに十分な、出力密度および時間特性とともに送達される、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
パルス出力として前記Ｎ照射出力を制御するように構成および配置される制御器をさらに備える、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３４】
前記制御器は、前記パルス出力の強度を制御するように構成および配置される、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記制御器は、前記パルス出力のパルス幅を制御するように構成および配置される、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３６】
前記制御器は、前記パルス出力のパルス繰り返し周波数を制御するように構成および配置される、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３７】
前記制御器は、所定の線量の光学的放射を標的部位に送達するために、前記光源を制御するようにプログラム化される、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３８】
皮下脂肪光学的生体調節のための補助療法として使用するための光エネルギー分散ラップシステムであって、治療部位に合致するように構成および配置される柔軟なラップと、前記治療部位への線量測定でＬＤＯＡＭ波長でのＮ照射出力を放出するように構成および配置される光源の１つ以上のアレイを備える、システム。
【請求項３９】
前記治療部位への適用のために、前記Ｎ照射出力をコリメーティングするように構成および配置される適切な焦点距離の少なくとも１つのコリメータレンズをさらに備える、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記脂肪組織内の含脂肪細胞内で、生化学過程を調節するために、個人の脂肪組織を照射する方法であって生化学過程を増強または抑制するために、選択されたＬＤＯＡＭ波長帯域において、ＮＩＲ光学的放射で前記脂肪組織を照射するステップを含む、方法。
【請求項４１】
ＬＤＯＡＭ放射線を受ける個人に、スタチンおよび／またはその他脂肪を低下またはコレステロールを低下させる薬物を投与するステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＬＤＯＡＭ放射線を受ける個人の周囲に光エネルギー分散ラップを構成するステップをさらに含み、前記ラップは、前記ＬＤＯＡＭ放射線を生成するように構成および配置される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
適度な有酸素運動の前、間、または直後に、前記個人を照射するステップを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
有効な治療のために、少なくともスポットサイズが１．２ｃｍまたは面積が１．１３ｃｍ２の領域で前記個人を照射するステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、広い皮膚領域にわたり選択された波帯において赤外光学的放射を生成し、皮下組織内の含脂肪細胞の脂肪分解および脂質合成エネルギー代謝を調節するための光学的方法および装置に関する。本開示の方法および装置は、含脂肪細胞内のトリグリセリドレベルを生化学的に変更するために、運動の間（単独で）、または薬理学的手段と併用して使用することができる。
【０００２】
関連出願
本特許出願は、２００６年１月２４日に出願された米国仮出願番号第６０／７６１，７１７号、および２００６年３月９日に出願された米国仮出願番号第６０／７８１，２６０号への優先権を主張し、双方の内容は、参照することによって本明細書に明示的に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００３】
肥満は、遺伝的、環境的、および行動的要因を有すると認識されてきた、ヒトにおける発現および進行を伴う、複数の病因から成る疾患である。肥満は、先進国世界において顕著な健康問題であり、発展途上世界では、次第により大きな問題となってきている。例えば、米国成人人口では、３人に１人が肥満と見なされている。ある基準の許容体重または所望の体重と比較する場合、米国国立疫病管理予防センター（ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によって、肥満は、脂肪のない体に対して過度に高い体脂肪量または脂肪組織と定義され、また身長に対して体重の増加を過体重と定義されている。あるいは、ＣＤＣは、体格指数（ＢＭＩ）が２５．０から２９．９の間の人を過体重と定義し、ＢＭＩが３０．０以上を肥満と定義している。肥満および過体重の哺乳類は、関節障害の増加、高血圧率の上昇、および高コレステロールに悩まされる。さらに、体重の増加は、心疾患、脳梗塞、および糖尿病に関連する。例えば、米国で１９９８年には、消費者は、減量製品およびサービスに３３０億ドルを費やしたが、ほとんど成功しなかった（Ｓｅｒｄｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  Ａｔｔｅｍｐｔｉｎｇ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｗｅｉｇｈｔ，ＪＡＭＡ２８２：１３５３１３５８，１９９９）。従って、肥満およびそれに関連する合併症は、世界中の医療制度において引き続き重大な問題となっている。
遺伝的か、または環境的要因から生じる人体での過度の脂肪組織は、慢性的疾病状態に関連する種々の付加的な症状を引き起こすことになる。これらの疾病状態には、高脂血症、冠状動脈硬化症、重度の炭水化物不耐症、痛風、胆嚢疾患、変形性関節症、癌、および不妊症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
現在、肥満に対する実質的治癒法または非侵襲性治療法はない。現在知られている肥満治療のための技術に関し、最も普及しているのは、食欲を抑える、または栄養素の腸内吸収を抑制する薬理学的試行である。一般に、肥満問題に対する薬理学的解決法は、３つの異なるアプローチのうちの１つを取る。
【０００４】
１）脳に作用する薬理学的アプローチ
２）食事中の脂質吸収に作用する薬理学的アプローチ
３）それ自体が脂肪細胞に作用する薬理学的アプローチ
これらのアプローチの重大な難点は、これらの機構に作用する任意の薬物を用いると、かかる療法の早期終了の一因となる、潜在的な中枢神経系（ＣＮＳ）問題、および重要な脂肪および脂溶性可溶性栄養素の吸収の問題など、無数の潜在的副作用があることである。利用可能な薬物療法には、Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ、ＯｒｌｉｓｔａｔTM、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンが含まれてきた。フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンは、関連する心臓弁膜症のために、１９９７年に市場から撤退した（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｌｖｕｌａｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ−Ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３７５８１  ５８８，１９９７）。その結果、多くのヘルスケアの専門家は、肥満管理に薬物療法の使用に消極的である。従って、薬物療法に対する補完的アプローチは、一般の人々にとって大きな関心事でありうる。
行動修正、食事療法、および手術など、減量または肥満治療のためのその他の適度に効果的なアプローチがある。今まで、これらのアプローチの結果のすべては、満足できるものではなく、通常、中程度の脂肪減少が達成されるだけであり、維持されるのは稀である。行動修正および食事制限は、減量の最も望ましい方法である可能性があるとはいえ、食事制限の長期的成功は、ノンコンプライアンスのために低い。少量の脂肪分および少量のカロリーを消費することが必要な行動および食事習慣を変える動機付けの喪失は、体重再増加を引き起こす。
利用可能の手術的方法については、一般に脂肪吸引術として知られている吸引脂肪組織切除が、身体の皮下脂肪を除去するための最も一般的な手順である。一般に、該手順は、吸引の外部供給部に連結される特殊な型のキュレットまたはカニューレの使用を伴う。標的領域は切開され、脂肪組織は、基本的に患者の身体から真空吸引される。しかしながら、脂肪は、周囲組織から分離させるのが比較的困難であるため、本手順には不利な点がある。多くの場合、かかる分離は、過度の出血および隣接組織または筋肉への損傷を引き起こす。周囲組織、血管、皮膚、神経、および皮下組織への付随的損傷を引き起こす以外に、脂肪吸引術は、非魅力的な弛緩性皮膚、手術後の出血性合併症、痛覚、精神的外傷、感染症、さらに死亡につながる可能性がある。
脂肪吸引術に関連する身体的損傷に加えて、脂肪吸引術によって大量の腹部皮下脂肪を除去することは、インスリン耐性、糖尿病および冠状動脈性心臓病の進行に九分九厘関与する、炎症の循環媒介物のレベルを有意に変化させないということが、実験的および臨床的に示されてきた。
現在、脂肪組織は、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子（アルファ）、およびアジポネクチンを含み、多数の生物活性タンパク質を生成する重大な内分泌器官として文書で証明されている。脂肪組織によるアジポネクチンの生成は、インスリン感受性を向上させ、血管炎症を抑制することができるが、インターロイキン−６および腫瘍壊死因子（アルファ）は、インスリン耐性、糖尿病、インスリンのシグナル伝達の損傷によって、アテローム性動脈硬化症、Ｃ反応性タンパク質の肝臓での合成の増加、および全身性炎症の増加を引き起こすことで知られている。上述のように、脂肪吸引術によって大量の腹部皮下脂肪を除去することは、炎症の循環媒介物のレベルを有意に変えないことが、実験的および臨床的に示されてきたので（インスリン耐性、糖尿病および冠状動脈性心臓病のマーカ）、自然発生的な脂肪分解活性を増強することができる装置および療法を達成するために、内科的治療における必要性が存在する。
従来の肥満治療（食事および運動）によって達成される減量は、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、および腫瘍壊死因子−アルファの血漿濃度を低下させ、アジポネクチン濃度を上昇させる。著しく対照的に、脂肪吸引術は、これらのマーカのいずれかの血漿濃度を著しく変化させない。さらに、脂肪吸引術による脂肪除去は、強力な食欲抑制剤に関与しているため望ましくない、脂肪組織集団のマーカである、血漿レプチン濃度を低下させると見なされてきた。
望ましくない副作用があるにもかかわらず、脂肪吸引術は、今なお頻繁に使用されている。種々の新しい方法は、脂肪組織を物質的に溶かすために超音波震動またはレーザーエネルギーを活用することによって、該手順を増強させるように案出されてきたので、脂肪吸引術プローブを介して乳状にし、吸引することができる。これらの超音波プローブは、脂肪組織を除去するために外科医が必要とする物理的労作を低減させ、手術の速度を上昇させ、切開地点に生まれる付随的損傷を低減させてきた。しかしながら、これらのプローブの１つの問題は、脂肪組織を溶かすために必要な温度を直ちに超過しうる、プローブの遠位端での過度の発熱である。多くの場合、この過剰熱は、組織の熱傷、筋肉または血管の損傷、皮膚または腹内臓器のほとんどを覆う腹膜などの膜への浸透を引き起こす。
不要な脂肪を除去するために、レーザーエネルギーを有効に使用する方法の中で、Ａｌｔｓｈｕｌｅｒらが取得した米国特許第６，６０５，０８０号および第７，０６０，０６１号は、レーザーエネルギーを外部から皮膚に適用し、表皮およびその下の皮下層内の脂肪組織を加熱して溶かす代替のアプローチを示している。これらの特許は、脂質プールが、吸引によって皮下領域から除去される、脂肪細胞を熱液化する近赤外放射線の使用を開示している。脂肪組織における、または脂肪組織内の、該技術から生じる相当な発熱、例えば、最大７０℃のために、特殊な冷却機構は、可能性のある一時的な皮膚損傷、または永久的瘢痕、主として真皮内に発生する永久的瘢痕を防止するために配備する必要がある。これらの方法は、その他の限界、および水疱形成、剥離、および脱色素を含み、治療中に脂質の多い組織上側の組織に、潜在的な熱的悪影響を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、治療部位での過度の熱堆積がなく、脂肪を減少し、肥満を軽減するための改良された非侵襲的方法および装置、背景技術における顕著な制限に悩まされない技術、ならびに簡便にかつ容易に一般人が利用することができる方法および装置の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、背景技術で留意された限界に対応し、皮膚または周囲組織に著しい発熱または容認し得ない悪影響を与えずに、含脂肪細胞内の脂肪または脂質のレベルを低下させるための方法および装置を提供する。一般に、個人の標的部位は、標的部位内の含脂肪細胞の生得的で既に発生している生化学過程を調節する（例えば、増強または増加する）ために適切な出力線量測定、例えば、約０．０１５Ｗ／ｃｍ２から１Ｗ／ｃｍ２で、第１の波長帯域もしくは約９０５ｎｍから約９４５ｎｍの範囲内、および／または第２波長帯域もしくは約８５０ｎｍから約８７９ｎｍの範囲内において、近赤外放射線で照射される。好ましくは、光学的放射の波長帯域は、約９２５ｎｍから約９３５ｎｍに及ぶ。波長帯域のそれぞれは、単独で、またはその他の帯域と組み合わせて、順次的に、または並行して同時に、標的部位を照射するために使用されることがある。光学的放射は、例えば、インコヒーレント光源が、所望の波長帯域を生成するために使用される用途において、コリメーティングされることが可能である。
例示的な実施形態において、光学的放射は、約１０分から約１２０分の時間、好ましくは約１５分から約１００分の時間、またはより好ましくは約２０分から８０分の時間、標的部位に提供することができる。また、その他の適用時間を使用してもよい。
本明細書に記載したように、本開示の技術、方法、装置、およびシステムは、低線量測定光学的含脂肪細胞調節（ＬＤＯＡＭ）を称される場合があり、実施形態のある特性は、近赤外微生物除去レーザーシステム（ＮＩＭＥＬＳ）とも称される場合がある。本開示の例示的な実施形態によると、ＬＤＯＡＭ線量測定は、脂肪組織上側の皮膚表面で、約１０Ｊ／ｃｍ２から約１０，０００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度を提供することができ、あるいは、提供されるエネルギー密度は、脂肪組織上側の皮膚表面で、約５０Ｊ／ｃｍ２から約８，０００Ｊ／ｃｍ２、あるいは、エネルギー密度は、脂肪組織上側の皮膚表面で、約１００Ｊ／ｃｍ２から約５，０００Ｊ／ｃｍ２である。
本開示の側面によると、ＬＤＯＡＭ光学的線量測定によって調節される生化学過程は、脂質分解および脂質生成を含むことができるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、例えば、人が、スポーツおよび運動活動に参加している場合、またはかかる過程が、運動の有無にかかわらず、薬理学的手段によって開始または促進される場合のように、これらの過程は、ＬＤＯＡＭが使用される場合、既に進行中である。
本開示の例示的な実施形態において、ＬＤＯＡＭ放射線は、発光ダイオード（ＬＥＤ）アレイによって、または極度に明るいＬＥＤのアレイによって生成される。好ましくは、ＬＥＤは、身体用布製品内で、非球面コリメータレンズと配列される。あるいは、またはさらに、適切なレーザーダイオードを使用してもよい。
本開示のその他の側面は、ＬＤＯＡＭ放射線を生成するために、ＬＥＤアレイなど、１つ以上の適切な光学的光源を含む装置を提供する。本発明の本側面の例示的な実施形態において、１つ以上の非球面コリメータレンズを有するＬＥＤアレイは、衣類品内に構成および配置される。かかる衣類品は、電源（例えば、適切な電源接続）に取り付けるための手段を含むことができ、脂肪減少を促進するために、スポーツまたは運動器具（すなわち、トレッドミル、自転車、またはウェイトトレーニングの道具）を使用する間に、人が着用することができる。電源は、電池または電気によって動作することができる。
本開示のさらなる機能性、利点、および実施形態は、以下の説明に記載され、図面に含まれる。
前述の概要および以下の詳細な説明は双方とも、単なる例示的なもの、および説明のためのものであり、請求する開示を限定しないということを理解されたい。
【実施例】
【０００７】
以下に、本開示の例示的な実施形態を細部にわたって引き合いに出し、実施例は、添付図面に例示する。既に述べたように、該当する場合、同じ参照番号は、図面全体にわたり、同じまたは同様の部品または特性を指すために使用される。
本開示は、一般に、生化学的脂質分解を既に受けている脂肪組織を、より具体的には、例えば、有酸素運動または消化の間に、含脂肪細胞内に既に発生している酵素処理を調節するために、所望の波長で近赤外（ＮＩＲ）放射線を適用することにより、非熱的および非破壊的影響をもって、含脂肪細胞の細胞膜を照射するための方法および装置に関する。本開示の特定の実施形態によると、光学的放射を適用する場合、これらの過程は、例えば、スポーツおよび運動活動、消化、または薬理学的手段によって、既に進行中である場合がある。本開示の特定の側面は、含脂肪細胞、含脂肪細胞の細胞膜または脂肪組織の任意に部分の有害な光熱効果、光熱変質および／または光熱破壊を有することなく、運動または消化の間に、大きな皮膚領域にわたり含脂肪細胞の生化学的調節をさせるために、特定のＮＩＲ帯域またはスペクトル域において光を使用することによって、皮下脂肪内の含脂肪細胞代謝を選択的調節するための方法および／または装置を提供する。本明細書にさらに詳細に記載されるように、適切な光源は、例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）もしくは極度に明るい発光ダイオード（ＬＥＤ）、または選択された波長帯域において放射線を生成するその他の適切な光源を含むことができる。本明細書に記載したように、かかる技術、方法、およびシステムは、低線量測定光学的含脂肪細胞調節（ＬＤＯＡＭ）と称される場合があり、実施形態のある特性は、近赤外微生物除去レーザーシステム（ＮＩＭＥＬＳ）とも称される場合がある。
概説するならば、本開示の側面は、含脂肪細胞内で既に発生している生化学過程を調節するために、脂肪組織を照射するために有用な方法およびシステムを提供することができる。所望のとおり、該方法／システムは、近赤外（ＮＩＲ）域において、有効な波長帯域または範囲で（含脂肪細胞内に発色団によって選択的に吸収される）、発光ダイオード（ＬＥＤ）またはその他の適切な光源からのエネルギーによって、脂肪組織を照射する（脂質分解などの生化学過程を増強または抑制するために）。好ましくは、ＮＩＲ域は、ヒトの皮膚内の吸収係数（μａ）に対するヒトの皮膚上の光子の散乱係数（μｓ）の比率、または（μｓ／μａ）が、少なくとも約４０という数値であるほどである。かかる近赤外放射線は、約８５０ｎｍから約８７９ｎｍの間、および約９００ｎｍから約９４０ｎｍの間の波長帯域にあることがあり、所望の前初期の含脂肪細胞の生化学過程を調節するのに十分な、出力密度（Ｗ／ｃｍ２）、時間特性、および／またはエネルギー密度（フルエンスまたはＪ／ｃｍ２）とともに送達されてもよい。
一実施形態において、これは、摂氏約５度超の任意の実質的な熱上昇がない場合に発生することがある。さらに、所望のとおり、該方法／システムは、上述の所与の波長帯域で、発光ダイオードまたはその他の適切な光源からのエネルギーによって、脂肪組織を放射することになる（脂質生成、レプチン分泌、およびグルコース吸収などの生化学過程を増強または抑制するために）。本開示の方法およびシステムは、肥満などの生理学的弊害の反転およびＣ反応性タンパク質に至る可能性がある、含脂肪細胞内の脂質分解、脂質生成、レプチン分泌およびグルコース吸収の生化学過程のうちの１つを調節（上方調節または下方調節）するために使用されてもよい。
本開示をさらに要約すると、種々の実施形態は、含脂肪細胞内の生化学過程を調節するために、脂肪組織を照射するための方法およびシステムのために実施されてもよい。
【０００８】
使用する用語の定義
本明細書および特許請求の範囲全体にわたり、以下の詳細な説明を含み、以下の用語が適用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が他の意味を明確に指示する場合を除き、複数の指示対象を含むことが留意されるべきである。さらに、用語「または」は一般に、内容が他の意味を明確に指示する場合を除き、「および／または」を含む意義において用いられることに留意されたい。
動作実施例の際、または他の意味を示す場合以外は、明細書および特許請求の範囲で使用される数量を表現するすべての数字は、用語「約」によってすべての事例において修正されると理解されるものとする。従って、それとは反対に表示されない場合は、本明細書および添付の特許請求の範囲を説明する数値パラメータは、本発明によって取得するようとする所望の特性に応じて変化する場合がある近似値である。最低限でも、また特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定する試行としてではなく、それぞれの数値パラメータは、報告された大きな桁数を考慮して、また通常の丸め技術を適用することによって、解釈されるべきである。
本発明の広い範囲を説明する数値域およびパラメータは、近似値であるにもかかわらず、特定の実施例において説明される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を生得的に含む。
用語「吸収度」とは、本明細書で使用される限り、透過される光と比較して、媒介物によって吸収される光の指数を指す。数値的に、透過分光放射照度に対する入射分光放射照度の比率の対数によって表されてもよい。
用語「線量測定」とは、本明細書で使用される限り、特定の表面もしくは領域で、またはそれ全域でエネルギーおよび／または出力密度に対して、一般的ではあるが、漫然と使用される用語を指す。該用語は、当該の媒介物内で吸収されるエネルギーおよび／または出力に適用することができる。エネルギー密度に対する短縮語は、平方センチメートル当たりのジュールまたはミリジュール、すなわち、Ｊ／ｃｍ２またはｍＪ／ｃｍ２で表現されてもよい。出力密度に対して短くした用語は、平方センチメートル当たりのワットまたはミリワット、すなわち、Ｗ／ｃｍ２またはｍＷ／ｃｍ２で表現されてもよい。
用語「エネルギー密度」または「フルエンス」は、本明細書で使用される限り、単位面積当たりの表面に届く放射エネルギーを指し、通常、平方センチメートル当たりのジュールまたはミリジュール（Ｊ／ｃｍ２またはｍＪ／ｃｍ２）で表現される。それは、放射照度の時間積分である。同様の技術に適用される用語は、「放射露光」、「光線量」、および「総実効線量」を含む。
用語「時間特性」とは、本明細書で使用される限り、使用するＮＩＲエネルギーの時間特性を指し、１つ以上の以下の任意の用語を指すことができる。個々のパルスのパルス幅（例えば、ＦＷＨＭまたは１／ｅ出力の観点では）、パルス繰り返し周波数、パルスの適用に対する負荷サイクル、およびパルスの適用または連続波（ＣＷ）エネルギーの時間。
用語「実効線量測定」とは、本明細書で使用される限り、追及する結果を達成するのに有効な出力密度およびエネルギー密度（フルエンス）で、本開示による、近赤外放射線での光学的放射治療を意味する。さらに、当業者は、本発明の線量測定の有効量が、２つ以上の適切な光源を微調整することによって、および／もしくは適用することによって、または当技術分野で知られている脂肪を減少させる別の方法とともに、本開示のＬＤＯＡＭ放射線を使用することによって、低下または減少する場合があることを理解するであろう。さらに、使用する光の角度発散（例えば、伝搬軸に対して直角方向に）は、例えば、１つ以上のコリメータレンズを用いて、所望のとおり選択または修正してもよい。その他の光源またはレーザーが知られてきており、脂肪を除去または減少する際に使用される場合があるとはいえ、本分野は一般に、含脂肪細胞の生得的であり、発生している酵素処理を開始、調節および／または抑制するための、選択された波長での適切な光源の使用に関して黙秘してきた。
用語「衣類品」または「衣類品目」とは、本明細書で使用される限り、ベルト、布、帯具、ズボン、短パン、ベルト、布、腕章、脚帯、シャツ、下着、上着、および本開示の一般観念を実施するために使用することができる任意の衣類品目および衣服などであるが、これらに限定されないいかなる種類の衣類も指す。
用語「明色皮膚」とは、本明細書で使用される限り、肌質がフィッツパトリックの分類で１から４の間の肌質を有する人を意味する。
用語「脂肪を低下させる薬物」とは、本明細書で使用される限り、血清から脂肪酸およびコレステロールを除去するのに役立つ任意の自然または合成組成物を指す。
用語「適度な有酸素運動」とは、本明細書で使用される限り、心拍数を２０％あるいはそれ以上増加させるいかなる種類の活動をも指す。
用語「直後に」とは、本明細書で使用される限り、１／２時間以内、好ましくは０分〜２０分以内、またはより好ましくは５分〜１５分以内の時間を意味する。
【０００９】
含脂肪細胞における生得的な酵素反応速度に作用する可能性のある条件
一般に、含脂肪細胞において酵素反応の速度に潜在的に反応する可能性のある条件は以下のとおりである。
【００１０】
１）基質濃度の変化
２）酵素濃度の変化
３）温度の変化
４）ホルモンの変化
基質濃度
比較的低い濃度では、酵素の近接範囲内で基質がほとんどないので、大部分の酵素分子上の活性部位は、決して最適に充満されない。基質の比較的高い濃度は、基質と酵素分子との間の衝突をさらに引き起こすことになる。より多くの分子及び衝突のために、酵素は、統計的に反応物質の分子（基質）とぶつかる可能性が高くなる。含脂肪細胞の細胞内では、脂質分解の酵素反応のための基質は、細胞の体積の約９７％を構成する。反応の最高速度は、特定の酵素の活性部位が、ほぼ継続的に基質で満たされる場合に達成される。従って、好ましくは、その他の方法は、含脂肪細胞の細胞膜に（自由）エネルギーの特定の波長を加えることによって、脂質分解などの必要で有益な反応の酵素速度を調節するために使用される場合があり、ここでは脂質分解のための重要な律速酵素の中の多くが存在する。
【００１１】
温度
一般に、比較的高い温度は、分子間で衝突の増加を引き起こし、従って、酵素反応の速度を増加する。より多くの衝突は、基質が、酵素の活性部位と衝突する可能性を増加させ、ひいては酵素触媒反応の速度を増加させるので、これは通常は事実に反しない。しかしながら、含脂肪細胞の生物系において、温度の上昇（摂氏３または４度でさえ）は、脂質分解の反応速度を実際に抑制する。
皮下脂肪の熱破壊、光熱分解、および／またはポレーションのために、その他の光源およびレーザーが入手可能であるとはいえ、かかる手順に使用される光源およびレーザーは一般に、２〜３ｃｍ２超の組織領域を照射することができず、個人が運動している間に、訓練を受けた医師または技術者に依存せずに使用または動作することができない状態で機能してきた。これらの従来の方法によって生成される極端な熱は、通常、含脂肪細胞内の任意のタンパク質および酵素の変性および破壊をもたらし、多くの場合、脂肪組織上側の皮膚または真皮に損傷を引き起こす（放射線エネルギーを吸収する大量の水とコラーゲンによって）。
本開示は、含脂肪細胞の膜に自由エネルギーの特定の波長および線量測定を加えることによって、脂質分解などの必要で有益な反応の酵素速度を徐々に調節するための方法および装置を提供し、ここでは個人の筋肉、脂肪または中核体温を著しく増加させることなく、脂質分解のための重要な律速酵素の中の多くが存在する。これは、本開示により、本明細書に記載の適切な方法および装置において実施される低線量測定光学的含脂肪細胞調節（ＬＤＯＡＭ）技術を使用して達成される。
本開示の実施形態によると、ＬＤＯＡＭ方法および装置は、近赤外域において、有効な波長帯域で（含脂肪細胞の細胞膜および含脂肪細胞のミトコンドリア膜内に発色団によって選択的に吸収される）、発光ダイオードまたはその他の適切な光源からのエネルギーによって、脂肪組織を照射するために（脂質分解および脂質生成などの既に発生している生化学過程および酵素処理を増強または抑制するために）使用され、ヒトの皮膚内の吸収係数（μａ）に対するヒトの皮膚上の赤外光子の散乱係数（μｓ）の比率、または（μｓ／μａ）が、少なくとも４０という数値である。例示的な実施形態において、かかる近赤外波長は、約８５０ｎｍから約８７９ｎｍの間、および約９００ｎｍから約９４０ｎｍの間の帯域にあり、さらに、離散波長は、例えば、８７０ｎｍと９３０ｎｍで利用されてもよい。かかるエネルギーは、所望の−生得的であり、既に発生している−含脂肪細胞の生化学過程および酵素処理を調節するのに十分な、出力密度（Ｗ／ｃｍ２）、時間特性、およびエネルギー密度（Ｊ／ｃｍ２）とともに送達することができる。これは、約５℃超の任意の実質的な熱上昇がない場合に発生する。
本開示の例示的な実施形態によると、ＬＤＯＡＭ線量測定は、約１０Ｊ／ｃｍ２から約１０，０００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度、および約０．０１５Ｗ／ｃｍ２から１Ｗ／ｃｍ２の出力密度を提供する。本開示のさらにその他の実施形態によると、提供されるエネルギー密度は、約５０Ｊ／ｃｍ２から約８，０００Ｊ／ｃｍ２、あるいは、約１００Ｊ／ｃｍ２から約５，０００Ｊ／ｃｍ２である。その他の適切なエネルギー密度を使用してもよい。
本開示の一実施形態によると、光学的放射は、約１０分から約１２０分間、好ましくは約１５分から約１００分間、さらにより好ましくは約２０分から８０分間適用される。その他の適用時間もまた、本開示の範囲内で使用されてもよい。
本発明のＬＤＯＡＭ方法および装置は、１つ以上の発光ダイオードまたはその他の適切な光源、例えば、上述の波長帯域での適切なレーザーダイオードからのエネルギーによって、脂質分解、脂質生成、レプチン分泌、および／またはグルコース吸収などの生化学過程を増強または抑制するように、脂肪組織を照射するために使用することができる。適切な光源および適切なＮＩＲ光を生成する方法は、本明細書に記載のＬＤＯＡＭ技術のための所望のＮＩＲ光を生成するために（例えば、振動数シフトによって）、適切な非線形材料を利用して、いわゆる光パラメトリック装置、例えば、光パラメトリック発振器（ＯＰＯ）、光パラメトリック発生器（ＯＰＧ）、光パラメトリック増幅器（ＯＰＡ）を含むことができる。本開示の方法および装置は、含脂肪細胞内の脂質分解、脂質生成、レプチン分泌、および／またはグルコース吸収の、１つ以上の既に発生している生化学過程を調節すること（上方調節または下方調節）を企図する。
【００１２】
脂質分解
脂質分解は、生化学的分解、および脂肪組織からの体脂肪の放出である。人の活動のためにエネルギーがさらに要求される場合、通常、この過程は、脂質生成より優先する。含脂肪細胞内のトリアシルグリセロール（脂肪）は、トリアシルグリセロールを加水分解して非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）とグリセロールにする、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）を称される多酵素複合体によって作用される。ＨＳＬ活性の調節は、生化学的脂質分解の調節、ひいては、含脂肪細胞からの脂質の（遠位）移行において重要な要因である。
トリグリセリドが、脂肪酸とグリセロールに加水分解されると、脂肪酸は共通の自由脂肪酸プールに入り、ここではベータ酸化（代謝低下）を受けて、再エステル化される、または骨格筋、心筋、および肝臓のための基質として血液の循環に放出される場合がある。脂肪酸が、ＡＴＰ生成のためにベータ酸化を受けるものである場合は、脂肪酸は、含脂肪細胞から血流へ移動し、それらをエネルギー源として使用することができる組織に運搬される。
ＮＥＦＡは、筋肉組織を働かせることによる代謝的酸化のためのエネルギー（燃料）の重要な源であり、通常、その過程は、運動など、過度のエネルギーの消費期に、ホルモンによって調節される。
一般に、図１に示す脂質分解を調節する一連の複雑な酵素段階に参加する実体は、アドレナリンホルモン結合受容体、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）、刺激グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇｓ）、阻害グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇｉ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ｃＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼ、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）、モノアシルグリセロールリパーゼ、トリアシルグリセロール（ＴＧ）、グリセロール、および非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）である。本開示の一実施形態は、脂質分解経路において参加している実体のいずれかを作用させることによって、脂質分解を増強することを企図する。さらに、本開示の方法は、トリアシルグリセロールの生化学的加水分解（脂質分解）または合成（脂質生成）に対する酵素調節の全身および局所管理に作用する場合がある。
【００１３】
脂質生成
脂質生成は、グルコースおよび遊離脂肪酸などの小前躯体分子からのトリグリセリドまたは脂肪を生成する複合過程の集合名である。図２に示すように、脂質生成および脂質分解は両方とも、ヒトの含脂肪細胞内に発生する。脂質生成−含脂肪細胞内の抑制脂肪酸合成−の調節は、体系に追加される薬物と無関係に、この期間含脂肪細胞内のグルコース摂取を選択的に抑制することによって作用されてもよい。本開示の一実施形態において、大きな皮下領域、すなわち、上腹部、大腿部、臀部および腕に対する含脂肪細胞によるグルコース吸収の調節は、一方は約８５０ｎｍと約８７９ｎｍとの間にあり、および／または他方は約９００ｎｍと約９４０ｎｍとの間にあり、脂質生成に関与する含脂肪細胞の生化学過程を妨害するのに十分な出力密度（Ｗ／ｃｍ２）、時間特性、およびエネルギー密度（Ｊ／ｃｍ２）とともに送達される、近赤外波長帯域で調節することができる。これは、本明細書に記載の低線量測定光学的含脂肪細胞調節（ＬＤＯＡＭ）技術を使用して、大きな皮下領域に対して達成することができる。本開示は、その経路に関与する、図２に示す、関連酵素のいずれかを調節することによって、脂質生成の全身、または局所抑制をさらに企図する。
【００１４】
レプチン
レプチンは齧歯類の食欲およびエネルギーの消費の生化学的調節に役割を持つと広く報告されている。細胞が、カロリー摂取量の必然的な結果として増大（脂質生成）するにつれて、ホルモンレプチンは、脂肪細胞によって放出される。さらに、循環レプチン（食欲抑制剤）は、食欲および代謝速度に関与する視床下部にシグナルを送ることが知られている。さらに、レプチンの循環濃度は、密接におよび積極的にヒトの体脂肪と相関することが広く報告されてきた。事実上、本証拠は、脳および周辺の両方でのレプチン濃度を含む複数の要因が、減量および代謝に関与する場合があることを示唆する。本開示のＬＤＯＡＭ方法および装置は、脂肪減少を促進するために、含脂肪細胞のレプチン生化学を調節する。本開示の実施形態によると、十分な出力密度（Ｗ／ｃｍ２）、時間特性、およびエネルギー密度（フルエンスまたはＪ／ｃｍ２）を有する、約８５０ｎｍから約８７９ｎｍおよび／または約９００ｎｍから約９４０ｎｍの帯域での近赤外波長は、減量および脂肪調節において潜在的に用いるために含脂肪細胞によって通常生成されるレプチンの量を増加させる。
運動は、ヒトの脂肪組織における遺伝子発現レベルに作用することなく、血漿レプチンを減少させることが知られている。さらに、その他のものは、ヒトにおいて、イソプロテレノール（生得的な脂質分解）は、ＦＦＡの増加とは無関係にレプチン濃度を激しく抑制し、上昇したＦＦＡには、レプチン濃度に急性効果がないことを示した。しかしながら、本開示による生体外での実験結果によると、十分な出力密度（Ｗ／ｃｍ２）、時間特性、およびエネルギー密度（フルエンスまたはＪ／ｃｍ２）を有する、約９００ｎｍから約９４０ｎｍの帯域での近赤外波長は、実際には、レプチン放出過程をイソプロテレノール誘導性脂質分解に再び合わせ、脂質分解の間に含脂肪細胞によって通常生成されるレプチンの量を増加させた。さらに、レプチンは、含脂肪細胞において、脂質分解の続発性型を誘導することが知られている。
機構的に、いかなる理論にも束縛されないことを願い、観察される現象に関与する根本的な機構に関しては、いかなる理論によっても本開示のいかなる側面も限定しないことを意図し、本開示で使用されるＬＤＯＡＭ放射線は、脂肪分解酵素反応における脂肪分解酵素遷移状態の低下を誘発し、膜内濃度での正常細胞熱力学を有益に変更し、細胞性酵素処理を潜在的に上方調節する。言い換えれば、ＬＤＯＡＭは、限定されるものではないが、プラズマ細胞膜の脂質二重層、細胞外膜（ＥＣＭ）、膜貫通「インテグリン受容体」、および細胞骨格構造を含む、細胞メカノトランスダクションを媒介する分子を作用する。たとえこの調節が少量でも発生する場合は、膜上の得られた物理的力は、細胞機能を大幅に、また組織力学を大いに変更することも可能である。これは、実質的な熱作用を発生することなく達成され、レーザーまたはその他の光源からの熱作用を単に依存する、背景技術に対する著しい改善である。
ＬＤＯＡＭと対照的に、脂肪組織上側の皮膚（真皮）内で、比率（μｓ／μａ）が約４０未満とかなり少ないその他の光エネルギーは、脂肪細胞による吸収のために、および／または細胞メカノトランスダクション媒介者を調節する際に決して最適ではない。これらの波長（μｓ／μａの比率が決して最適ではないため）は、一般に、脂肪組織上側の真皮にエネルギー吸収をもたらすことになり、皮膚に有害な地点までこれら真皮組織を熱し、および／または吸収によって、エネルギーが皮下脂肪組織に達することを阻止する可能性がある。
【００１５】
ヒトの皮膚
ヒトの皮膚は、主に水およびコラーゲンから成る。コラーゲンはヒトの全タンパク質のおよそ２５％を占め、乾燥重量の約７５％、およびそれ自体でヒトの身体の約１５〜２０％を構成する真皮容積の約１８〜３０％を提供する。
多くの異なるレーザー波長で、単一の組織構成物のみ（例えば、水またはコラーゲン）が、入射放射線を吸収する。それゆえ、皮膚組織内のコラーゲンおよび水の「影響圏」の空間的特徴を理解することは、皮層を介するおよび皮下脂肪組織への光エネルギー移動機構の理解において基本的なことである。事実、皮膚組織内のコラーゲンおよび水のこれら空間的特徴のため、真皮を貫通し皮下脂肪まで透過する光エネルギーの実分布は、１つより多い影響によって管理されてもよく、最も重要な影響は以下の通りである。
【００１６】
１）  入射放射線露光
２）  光吸収、および組織それ自体の散乱特性
３）  入射ビームの「スポットサイズ」（あるいは、例えば最大または１／ｅ出力を有する全幅の点で発現されるビームウエスト直径）
全３つのパラメータが、コラーゲンおよび水の吸収発色団であるように、皮膚を介し皮下脂肪へのエネルギー透過を決定するのに重要である。生物医学的組織光学を扱っている際、組織吸収係数を所与の組織要素の光吸収性を発現するのに使用してもよく、μａと指定してもよい。皮膚の光吸収性は、タンパク質（コラーゲン）、メラニン、ヘモグロビン、および水の吸収により支配される。
それにもかかわらず、図３に示すように、組織内の個々の発色団（吸収要素）において有意な違いがある場合がある。それゆえ、放射が伝わっていく組織の吸収係数は、皮膚を介し皮下脂肪へのエネルギー透過を決定するのに重要な要因であると仮定する。
光吸収および散乱の両者は、放射源により皮下脂質組織へ沈着する、エネルギー密度の光学的空間分布を決定するのに有意な役割を果たす。方程式の散乱成分が無視できるまたは欠けている（すなわち、脂肪または水が照射されるだけ）場合、入射放射線の光透過深度（吸収係数の逆数）は、それ自体で所与の組織を照射し加熱する深度を定義するであろう。
しかしながら、上に横たわる組織の光学的散乱が有意である波長では、光透過深度は吸収係数の逆数よりも小さい場合があり、またビームスポットサイズの直径に依存する場合もある。組織における光学的散乱は、組織内の屈折率における空間的違いのために生じる場合がある。これらの違いは、細胞ならびに細胞外組織成分両者の組成、大きさ、および形態を含む要因に依存する場合があるが、これらに限定されるものではない。皮膚のようなコラーゲンベースの組織は、直径（３０〜３００ｎｍ）、配向、およびスペーシングにおいて、有意な可変性を有する膨大な量のコラーゲン原線維を所持するため、考慮すべき光学的散乱が生じる。
従って、皮膚における光学的散乱（波長により定義）に関連する皮膚における光吸収の規模および程度は、安全なフルエンスに翻訳され、選択的に皮下脂質組織を照射し、ならびに潜在的に細胞の現存する生化学過程を増強および／または抑制する光源により発生する、放射の空間分布を決定するのに使用される、鍵となる値である。
吸収が組織での散乱より優性である場合、ランベルトベールの法則の適用が、特定波長の既知である吸収係数からの、組織内吸収放射の空間分布を決定するのに適している。しかしながら、散乱が支配的現象であるか、または散乱は組織内波長の光吸収に相当する際には、モンテカルロ（Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ）効果分析を含む、より詳細な放射輸送のモデルを、特定波長の吸収放射の所望の分布を入手するために使用してもよい。
皮下脂肪は患者の皮膚のおよそ４ｎｍ以上の深度から始まり、幾つかの固体または幾つかの体部に対してはより深い場合があるため、正しい波長を選択するための以下の論理を適用する。
（１）中赤外ピークの１１５０ｎｍおよび１２３０ｎｍで、選択的加熱または破壊を引き起こし、放射線を皮下脂肪に伝達するために、非常により大きなエネルギーを必要とし（出力密度およびエネルギー密度）、（２）μｓ／μａ割合が、これらの波長に対しそれぞれ２０および８であり、皮膚により大量に吸収される。図４参照。
従って、図４に示すように、少なくとも約４０であるμｓ／μａの比率により、コラーゲンおよび水、すなわち、皮膚（少なくとも４０のμｓ／μａの比率が、明色皮膚に適用され、必ずしも暗色皮膚、すなわち、フィッツパトリック型４の皮膚に対し、至適に働くとは限らない）から主に形成される幾数ミリメーターの組織を、エネルギーが通り抜けることができるのが望ましい。結果的に、皮膚内に望ましくない熱事象を有することなく、含脂肪細胞内の必要な発色団（現存する酵素過程の生化学調節をもたらすため）に吸収もされるので、約８５０ｎｍから約８７９ｎｍ、および約９００ｎｍから約９３９ｎｍ（およそのμｓ／μａ＝６０から７０）帯内の波長が最適である場合がある。
これらの波長を約１．１３ｃｍ２以上のビームスポット部に結合する際、モンテカルロ効果の現象を利用し、皮膚を介し脂肪組織への光学的組織透過を、システムを著しく加熱するために必要であるより少ないエネルギーで達成してもよい。この方法（およそのμｓ／μａ＝６０から７０、低線量測定（非熱）、および２ｃｍ２より大きな広い照射部）を使用し、皮層に透過させ、脂肪組織、より特異的には、最低限の熱堆積で、低線量測定光学的脂肪調節またはＬＤＯＡＭをもたらす含脂肪細胞膜内で、選択した波長で十分な光エネルギーを吸収させておいてもよい。これを、皮下脂肪組織の上にある皮膚組織の広い部位において、含脂肪細胞および／または脂肪組織内で照射されるシステムを、５度を上回るほど著しく加熱しない出力密度（Ｗ／ｃｍ２）およびエネルギー密度（Ｊ／ｃｍ２）で達成してもよい。
本開示の成功した脂肪治療に対する有意なパラメータは、約９３０ｎｍまたは約８７０ｎｍで照射される脂肪組織内の、内部フルエンス分布（露光）であり、上に横たわる皮膚および大型照射スポットサイズの都合よいμｓ／μａの比率により可能となる。本開示のＬＤＯＡＭ技術によると、近赤外エネルギーでのモンテカルロ組織シミュレーションは、近赤外エネルギーでの照射スポットサイズが「広範ビーム」（１．２ｃｍ、または１．１３ｃｍ２の面積に相当するより大きい）になるにつれ、およびエネルギー断面が平らなフィールド（割増効果対ガウス分布）となる場合、光エネルギーが、上に横たわる皮膚上の１．２ｃｍより小さい照射スポットで果たすであろうより、方式を用いて脂肪組織内でより高いフルエンス分布を果たすと予測する。
ＬＤＯＡＭ装置で治療する間、本開示によると、脂肪組織のフルエンス（エネルギー密度）を実際にはより大型のスポットサイズおよび照射表面積で増加させるため、治療される組織の部位は、単に脂肪組織のうち最適ビーム下の組織、すなわち（円周率×（半径）２）ではなく、脂肪組織の治療容積、すなわち（円周率×（半径）２×深度）と定義される。
図５に示すように、および本開示によると、ＬＥＤアレイの出力は、真皮を透過する光エネルギーの分布を、皮膚表面にあるより、脂肪組織の深度でより大きなフルエンスにする原因となるほど十分に、入射平行スポットの出力密度（Ｗ／ｃｍ２）が大きなサイズ（例えば短焦点非球面レンズで発生）であるようなレベルである。図５は、非球面レンズ５０４の後方に構築され、様々な直径で平行ビーム５０６を発生する、ＬＥＤ５０２のアレイを図示する。各ＬＥＤは、ピン５１０および５１２により出力導管に接続される、ＬＥＤ集合体５０８から成る。非球面レンズ５０４は、いずれの有意な球面収差を導入することなく、大きな角度で光を屈折させるよう設計される。同等な大きさの球面レンズより、さらにより短い焦点を有すこともできる。非球面により、レンズの外周を介し伝わる光線により経験する収差が最小化するため、非球面は短焦点の適用に特に有用である。非球面レンズ５０４は、所望の形（例えば、楕円形、放物線、双曲線など）、および／または光学的処方を有してもよい。従って、非球面レンズ５０４を、光源からの出力強度を修正または制御するために使用し、標的部位で、例えば割増分布といった所望の強度分布に従ってもよい。そのようにする際、コリメータレンズ５０４により、例えばＬＥＤ５０２といった、使用される光の光出力における角度発散差（縦横比）に、適応または修正することができる。特定の実施形態では（例えば図６に示すような）、適した光源のアレイ（コリメータレンズつき、またはなし）を、例えば人の身体の一部分といった、所望の標的表面にとって快適な布または包帯と組み合わせて（例えば、埋め込む、付着させる、または配置するなど）使用してもよい。従って、ＬＤＯＡＭ線量測定のＬＤＯＡＭ放射線を、脂肪組織を治療（例えば、脂肪組織における生物学的過程を調節）するため、人に適用することができる。
それゆえ、部位においていずれの有意な熱上昇を回避する一方で、皮膚下の脂肪組織に対するこのフルエンス（エネルギー密度）分布を、より少ないエネルギーおよび出力で維持することができる。従って、安全で実践的な脂肪の生化学的調節を、これらの達成されたパラメータで起こすことができる。本開示の方法および装置により、以下を提供する。
１）脂肪組織に対する内部フルエンス分布は、皮膚に対する表面フルエンスより大きい。
２）（円周率×（半径）２×深度）を所与とする、治療される脂肪組織の照明帯域は、大型平行照射スポットにより発生され、光エネルギー組織分布現象の既知であるモンテカルロ効果を利用する。
３）大型スポットサイズでは、治療部位（脂肪組織）は、モンテカルロ予測および計算による、フルエンス（エネルギー密度）が入射（表面）エネルギー密度より高い、ビーム下にある組織容積の部位によって定義される。
図７に示すグラフは、照明帯域フルエンス、および光学的スポットサイズンにより発生される組織容積の効果を表す。データはモンテカルロイソフルエンス線により表される。ここでは、治療が１２ｍｍスポットサイズから始まり理論上の「無限スポットサイズ」にまで及ぶ場合、約１．２ｃｍのスポットにより、組織フルエンス（治療帯域においてより深い）は、理論上の無限スポットサイズのおよそ７５％で提供されることを、さらに見ることができる。
対照的に、従来の繊維、およびレーザーなどの光学が利用可能な、より小さなスポットサイズは、脂肪組織の深度に対する適切な組織透過を生成するため、本開示により発生されるフルエンスより実質的に多いフルエンスを増加させなくてはならず、組織または孔含脂肪細胞膜を熱分解するおよび／または燃やす可能性もあり、効果は望ましいものではない。
本開示によるＬＤＯＡＭ技術は、含脂肪細胞内の必要な酵素の酵素的遷移状態を熱力学的に低くする、所定出力密度および露光回数での放射吸収量を提供することができ、約８５０ｎｍから８７９ｎｍ、好ましくは約８７０ｎｍおよび／または約９００ｎｍから約９４０ｎｍ、好ましくは脂質二重層内で約９３０ｎｍの選択された波長での光エネルギーの吸収によって行われ、従って脂質プールでは、これらの細胞内の重要な生物化学的経路を変質し調節する。これはスポーツまたは運動の期間中に起こり、含脂肪細胞減少および収縮を亢進するよう望まれる。
ＬＤＯＡＭ治療パラメータを、約８７０ｎｍおよび約９３０ｎｍの波長で、ＬＥＤアレイ、ろ過された白熱灯、またはその他の適する光源の平均単一または相加的出力（ミリワット）の点で特異化する。選択された治療表面で照射部位と合併するこの情報により、効果的な放射線量測定、ならびに組織または細胞の所与の部位および容積のための計算を支配する。
全てのレーザー刺激性効果に対し、本ＬＤＯＡＭ法および装置で使用される線量測定は、光学的有害哺乳類および／または細菌細胞に使用する線量測定より著しく少ないが、所与の望ましい療法を強化するのに有利な様式で、上記に論じた、哺乳類の含脂肪細胞内の分子内在性ＬＤＯＡＭ標的（例えば、細胞膜、脂質プール）を標的とし刺激するには十分である。
本開示の一側面によると、療法システムは、ＬＤＯＡＭ光学的放射を発生するよう順応する光学的放射発生装置、光学的放射が適用領域を介し伝達されるようにする送達集合体、および適用領域を介し伝達される放射の吸収量を制御するため、光学的放射発生装置に動作可能なように接続された制御器を含み、単位部位ごとの伝達放射の出力密度の時間積分が、所定閾値を下回るようにする。
本開示のこの側面の実施形態によると、ＬＤＯＡＭ光学的放射発生装置はさらに、ＬＤＯＡＭ波長（約８５０ｎｍから約８７９ｎｍ、好ましくは約８７０ｎｍおよび／または約９００ｎｍから約９４０ｎｍ、好ましくは約９３０ｎｍ）の一方または両方で、実質的に光学的放射を発生するよう構成されてもよい。療法システムはさらに、適用領域を介し第２の波長範囲内に光学的放射を伝えるための送達システム、および実質的に第１の波長範囲または実質的に第２の波長範囲、あるいはそれらの組み合わせで、放射を選択的に発生させる光学的放射発生装置を制御するため動作可能な制御器を含む。
さらなる実施形態によると、療法システムの制御器は、放射の吸収量を制御する出力リミッタを含む。制御器はさらに、患者のプロフィールを保存するための記憶装置、および医師によって入力される情報に基づき、特定の患者が必要とする吸収量を計算するための線量測定計算機を含む。
光学的放射は、療法システムから適用部位にまで、例えば、単一波長パターン、または２つの波長放射を同一の治療部位に向け多重化するか、または伝達する二重波長パターンといった、異なるパターンで送達することができる。代替として、放射を、２つの波長での放射を代わりに同一の治療部位に送達する、交代性パターンで送達することもできる。間隔は１つ以上のパルスでありうる。
二重波長ＬＤＯＡＭ法および装置を採用することによって、波長は、実質的に約８７０ｎｍおよび約９３０ｎｍで異常に選択的となり、膜の温度を健康な脂肪細胞の膜への損傷を引き起こす点にまで上昇させるために必要とされるよりも、著しく低いエネルギーレベルで使用される。
本開示による療法の方法、装置、およびシステムで、健康な組織への熱による望まない受傷を、放射輝度（ジュール／ｃｍ２）および／または露光時間を定義パラメータの限界までに維持することにより、照射される部位（望まない脂肪組織）において避けることができる。これらの定義パラメータは、システムに含まれるプログラム化線量測定計算機を手段として、制御システムへ容易にプログラムされる。
ＬＤＯＡＭ法および装置、ならびに本開示のシステムは、生化学脂質分解および脂質生成それぞれ（図１、２、および８に示すような）を増大および抑制し、レプチン生成を増加することに加え、以下の全人体効果のうち１つ以上を有する。
【００１７】
ａ）  体全体のインスリン抵抗性の低下
ｂ）  それによる真性糖尿病の減少
ｃ）  高トリグリセリド血症の減少
ｄ）  高密度リポタンパク質コレステロールレベルの減少
ｅ）  低密度リポタンパク質コレステロールレベルの増加
ｆ）  アディポネクチンレベルの増加
ｇ）  Ｃ反応性タンパク質の減少
ｈ）  インターロイキン６の減少
ｉ）  腫瘍壊死因子（アルファ）の減少
図９に示すように、本装置は、例えば、制御された光学的線量測定で同時に治療される広い部位を可能にする、皮下脂肪の光学的生体調節として使用するために、光エネルギー分散ベルト、包帯、または布へ、あるいは上に取り付けることができる。かかる光エネルギー分散ベルト、あるいは包帯または布は、所望の波長で操作する多数のＬＥＤアレイで製作することができる。本開示に従い、各アレイを短焦点のコリメータレンズ（ある順応では、これは図６に見られるように、非球面コリメータレンズでありうる）と平行にすることができる。これにより、広範の皮下脂肪組織を、運動などの活動の間、現存する生化学脂質分解および脂質生成を調節するモンテカルロ現象（すなわち、大型スポットサイズ）を利用し、同時に治療することが可能となる。かかるコリメータレンズは、所望に応じて構成および配置することができ、所望の（例えば、上部が平らな）強度分布を生成するために使用してもよく、ビーム出力の直交軸間の異なる角度発散を有する、使用ダイオードのいずれのビーム出力縦横比を占めてもよい。
本開示は、皮膚に熱または過度の有害作用を有意に発生することなく、含脂肪細胞内の脂肪または脂質レベルを減少するための方法、装置、およびシステムを提供する。一実施形態では、本開示の方法は、約０．０１５Ｗ／ｃｍ２から約１Ｗ／ｃｍ２までの線量測定で、約９０５ｎｍから約９４５ｎｍまでの波長帯を有する第１の光学的放射、および／または約８５０ｎｍから約８７９ｎｍまでの波長隊を有する第２の光学的放射で、標的部位を照射し、標的部位内の含脂肪細胞の自然生化学過程を調節するステップを備える。好ましくは、光学的放射の第１の波長帯は、９２５から９３５に及ぶ。本開示の一実施形態によると、波長帯の各々を単独または他の帯と組み合わせて、あるいは順次直列に照射してもよい。好ましくは、非干渉性光源を上記波帯を発生するために使用する際、放射帯は平行とする。
本開示のさらに別の実施形態では、ＬＤＯＡＭ線量測定により調節される生化学過程は、脂質分解、脂質生成、レプチン生成、およびグルコース吸収または代謝を含むが、これらに限定されないものではない。好ましくは、ＬＤＯＡＭがスポーツおよび運動活動、または消化および薬理学的手段のいずれかにより使用される際、これらの過程は既に進行中である。
本開示の別の実施形態では、ＬＤＯＡＭ放射は発光ダイオード（ＬＥＤ）アレイにより、または超発光性ＬＥＤアレイにより発生される。好ましくは、ＬＥＤは布内部の非球面コリメータレンズと配列させる。
本開示はさらに、ＬＤＯＡＭを発生するためＬＥＤアレイなどの適する光学的光源を備える装置を提供する。実施形態では、非球面コリメータレンズを持つＬＥＤアレイを、衣類の品物内で構築する。別のその上実施形態では、かかる衣類の品物は、出力源に付着するための手段をし、脂肪減少を亢進するためのスポーツまたは運動機器を使用する間、人が着用することができる。
発明のさらなる側面によると、皮下脂肪の光学的生体調節のための補助療法として使用するための光エネルギー分散システムを提供し、広い部位を制御された光学的ＬＤＯＡＭ波長、および多重発光ダイオードアレイ（ＬＥＤ）から発生する線量測定で同時に治療するのを可能とする。図５および９を参照。図１０Ａ〜Ｅでは、本開示のこの側面の一部の実施形態を図示する。
本開示のこの側面の別の実施形態によると、適度な有酸素運動における最も初期の可能な時点で脂質分解を増大することにより、有酸素運動の効率を強化する治療として使用するための、光エネルギー分散ベルト、包帯、または衣類の品物が提供され、非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）が、本開示を使用せず発生する場合よりも、効率的に代謝燃料として使用されるように血流へ入ることを可能にする。これにより、代謝燃料としてＮＥＦＡを優先的に使用するのに役立つ、皮下脂肪の脂質分解の高レベルをも維持する。図１０Ａ〜Ｅを参照。
【００１８】
その他の例示的ＬＤＯＡＭ実施形態
人が食事を終えてから約９０分後（すなわち、吸収後状態）、個人のグルコース代謝は、全血中グルコースのおよそ８０％が様々な組織により吸収される定常状態に達する。この状態では、全血中グルコースのおよそ５０％は脳により吸収され、２０％は赤血球により吸収される。一般的法則としては、筋肉および脂肪組織 は共に、全グルコース利用の残り２０％を吸収するのみである。
【００１９】
酵素活性化エネルギー
例えば、図１１のグラフでは、生化学反応（脂質分解など）に対する活性化障壁を、本開示を使用することで低下させることができる場合が示される。自由エネルギー（定義波長および線量測定での）の追加は、必要な反応物がより大きな潜在エネルギー（振動）を有する原因となってもよい。これにより、これらの反応物を、脂質分解の酵素反応に対し、より容易に膜内の酵素活性部位に位置づけることを可能とする。これは酵素媒介による遷移状態の形成をより頻繁にし、それゆえ反応の活性化エネルギーを減少し、より早い反応速度を引き起こすことにより発生することができる。
含脂肪細胞の形質膜に関連する複合酵素の多くは、様々な方法で形質膜へ密接に結合される。細胞膜貫通タンパク質は、脂質二重層を完全に貫通するポリペプチド鎖を有する。膜（脂質二重層）関連タンパク質の中央では、脂質二重層の直近以内のタンパク質区域は、主に疎水性アミノ酸から成る。これら特異的タンパク質は、大抵アルファヘリックスとして知られる所に配置されるため、ペプチド結合の極性‐Ｃ＝Ｏおよび‐ＮＨ基は、疎水環境よりむしろお互いに相互作用することができる。対照的に、膜から突出するタンパク質画分は、親水性アミノ酸の割合を高める素因を有する。
ヒト含脂肪細胞形質膜の組成は、主にホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンから作られ、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールはそれほど豊富ではないことが知られている。より重要なのは、含脂肪細胞の全タンパク質含有量の平均値は、乾燥重量でおよそ５０％であると報告されている。
本方法は、含脂肪細胞の形質膜二重層であるこれら独特の炭化水素（脂質）鎖を選択的に標的とし、膜脂質二重層の静的配向性順を、直接吸収（ミリワット）エネルギーで変質し、膜を光学的に変化させて、二重層の動的相互作用を引き起こしてもよい。それからこの随伴性トランスダクションにより、脂質分解のような含脂肪細胞過程を触媒および調節する、膜結合タンパク質における立体構造の（構造的）変化へと導く。これらの過程は、膜状の物理的力のようなもの、真核細胞が存在する細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の微量の変化、および基本的な細胞構造のいずれの変化によって、変質することができる。細胞が、外部の機械的負荷を感知し反応する手段の分子機構は、「細胞メカノトランスダクション」と称される。
トランスダクションを媒介する分子は、形質膜の脂質二重層、ＥＣＭ、細胞膜貫通「インテグリン受容体」、および細胞骨格構造を含む。それゆえ、通常の細胞膜熱力学（実質的熱効果を発生しない）との光学的干渉を引き起こし、それゆえ形質膜および生化学経路への細胞トランスダクションの原因となる場合もある、いずれの外的刺激または装置を、新しく、レーザーからの熱効果に単に依存する従来のレーザー分野の改良とみなす。
従って、脂質二重層がミリワットの光子エネルギーを、約８７０ｎｍおよび／または９３０ｎｍで活発に吸収する場合、例えば、膜を形成する分子結合において、分子レベルでの動力学的相互作用の増加を引き起こし（しかし、有意な温度上昇はない）、膜により、自由エネルギーの追加、および細胞機能を有意に、および照射される脂肪器官をより大きな程度まで変質しうる、穏やかなトランスダクション力が認識される。
微小な機械力により、化学的または薬理学的信号と同じくらい等しく強力な方式で、細胞の生化学活動を制御することができる。これは、細胞膜のわずかな変形（約８７０ｎｍおよび／または約９３０ｎｍの光吸収での、細胞膜の脂質二重層に関連する動力学的エネルギーの増加のため）により、重要な細胞膜貫通タンパク質への顕著な立体構造の変化をもたらすことが可能であり、もたらすであろうことを意味する。これは、９３０ｎｍの光エネルギー吸収からの、脂質二重層内にあるＣ‐ＣおよびＣ‐Ｈ結合の増加する動力学的エネルギーを経由する、細胞トランスダクションの直接分枝となりうる。
動力学的に駆動される事象が、ＬＤＯＡＭシステムからのエネルギーを吸収するにつれ、膜内にある脂質の分子挙動を著しく増加させることで、膜結合タンパク質（細胞膜貫通アデニル酸シクラーゼなど）の分子動態を、変質させることが可能であるのは、細胞膜の脂質炭化水素成分が正しい線量測定で、炭素‐水素結合鎖内の約８７０ｎｍおよび／または約９３０ｎｍの赤外エネルギーである波長を吸収し、変化をもたらす（しかし、有害な熱線量測定を下回る）ためであると考えられている。脂質二重層内の小さな化学シフト（充填制約の減少または脂質間の距離など）でさえ、付着した呼吸系および／または輸送系タンパク質（酵素の熱力学および動力学的と共に）の分子形態を変化し、より活性するには十分でありうるため、ＬＤＯＡＭシステムは、含脂肪細胞における生化学過程調節のための、潜在的に強力な道具である。
これらの事象は、ＬＤＯＡＭシステムに特有であると考えられ、請求する広域赤外線帯、または従来の技術で明らかとなった熱相互作用に必要な非常に広域の線量測定に全く反射しない。
操作のいずれの理論に縛られることなく、本発明者により仮定されるように、赤外エネルギー周辺の約８７０ｎｍおよび／または約９３０ｎｍの波長が、長鎖Ｃ‐Ｈ分子により優先的に吸収され、これら長鎖Ｃ‐Ｈ分子が細胞膜のリン脂質二重層の基礎である場合、これらのタンパク質（膜内部に存在する）のうち１つの局所環境における微小の変質であっても、その３Ｄ立体構造形態が変化し、従って、その機能を調節または増大する。この立体構造の変化が起き、酵素活性を引き起こす／に影響する場合、脂肪分解活動の増加が起こりうる、上に仮定した機構は、ある程度まで、本願に記載する、本発明者の体外実験的設計を通じ示すデータにより実証されている。
本発明者は、所与の線量測定パラメータでのＬＤＯＡＭ実験のため、２４のウエル織培養プレートのうち選択したウエルへプレートされた、ヒト含脂肪細胞を試験した。全ての処置および対照ウエルに、生化学脂質分解を開始するため照射する直前に、プレートにイソプロテレノールを接種し、脂質分解の生成物を細胞からのグリセリンおよび脂肪酸濃縮物として測定した。
これらの実験は、９３０ｎｍの波長での特異的照射プロトコル下で、イソプロテレノールで一度開始すると、実験モデルの随伴性温度を上昇せずに、生化学脂質分解の著しい増大（非照射制御の上で）があったことを示した。
イソプロテレノールへの最大脂肪分解反応は、環状ＡＭＰの蓄積により制限され、ｃＡＭＰのレベルが上昇するにつれ、対数のｃＡＭＰ対グリセリン放出（脂質分解の間）のプロットは、結果的に直線関係となるということを、文献では報告されている。
アデニル酸シクラーゼは、ＡＴＰから環状ＡＭＰの形成を触媒する酵素である。この酵素は、真核生物信号トランスダクションの多くの分野で、極めて重要である。アデニル酸シクラーゼは、形質膜受容体に結合し、従ってホルモンまたはその他の刺激に反応することができるＧタンパク質により、活性化または阻害することができる。
それゆえ、観察される現象の原因であるいかなる理論にも束縛されないことを願い、および基礎をなす機構に関し、観察される現象の原因であるいずれの理論により、本開示のいずれの側面を制限することを意図せず、本方法およびシステムに従い照射される波長は、含脂肪細胞膜により吸収され、光学的に媒介されるトランスダクションの機構を介し、細胞内ｃＡＭＰレベルを増加して、細胞膜貫通アデニル酸シクラーゼ酵素をもたらし、酵素の遠位脂肪分解カスケードをその後上方制御するか、前方で調節し、脂質分解の生成物（グリセリンおよびＦＡ）をより生成すると仮定する。
【００２０】
光化学、光物理学、および光線療法
光化学（および光物理学）の第１の法則は、光子は光化学（光物理学）に対し最初に吸収され、蒸散しなくてはならないと述べている。光生物学的および光線療法効果は、光化学（または光物理学）により開始されるため、光の特定の波長が生命システムにより吸収されない限り、光化学（または光物理学）は起こらない。これは、光の吸収されない波長でシステムを照射するであろう時間の長さから、真に独立している。従来の技術における多くの研究は、文献で結果を出版する際、この「光化学（および光物理学）の第１法則」を考慮してこなかった。
所与の光波長の吸収スペクトルは、光子（所与の波長の）が照射される生命システムにより吸収される確率のプロットである。その独特の電子構造のため、生命システムにおける各化学物質は異なる吸収スペクトルを有することから、化学物質によって吸収される全ての個々の波長を、異なる程度まで吸収する。
所与の光生物学的反応を一度観察すると、次の段階は、所望の光生物学的効果を生成するのに必要とされる放射波長の最適線量を発展および決定し、作用スペクトルと呼ばれるものを確立することである。作用スペクトルは、（異なる線量測定で、）特定の生物学的反応を引き起こす、異なる光の波長の関係する効率のプロットである。それゆえ、作用スペクトルは最も少ない放射線量で、最大の所望の生物学的効果を有するであろう波長を同定するだけでなく、放射の分子標的をも同定する。
光の光子が分子により吸収される際、その分子の電子をより高いエネルギー状態へと上昇させる。この（現在）励起された分子は、それから光子が提供する余分なエネルギーを失わなくてはならない。近赤外波長で、これは一般的に、熱を出し振動する分子により生じる。増大した脂質分解の光生物学的反応は、ＬＤＯＡＭ非イオン性放射の吸収により生成される、光化学的および／または光物理的変化の結果である。
発明者の研究は、光線療法効果の程度は、照射の時点で含脂肪細胞の電気生理学的状態に依存することを実証してきた。例えば、８Ｊ／ｃｍ２から４０００Ｊ／ｃｍ２までのエネルギー密度で、脂質分解を経ない含脂肪細胞を照射する際、含脂肪細胞上の照射効果は最小または存在しない。かかる試験の際、脂質分解を薬剤イソプロテレノール（適度な運動を模倣するため）で開始した後のみ、増大した脂質分解の光線療法効果が、１０〜２０Ｊ／ｃｍ２照射で約９３０ｎｍ、および２０．４Ｊ／ｃｍ２で約８７０ｎｍで観察される。
生物刺激および／または光線療法に使用される光が、レーザーによって、または同一波長（すなわち、フィルタ白熱灯またはＬＥＤ）の非干渉性光から産生されるかどうかで、有意な差はない場合があることも示されている。
レーザー、ＬＥＤ、またはフィルタ白熱灯からの、約９３０ｎｍおよび／または約８７０ｎｍの低強度放射の使用を問わず、含脂肪細胞の光線療法は、運動および体重減少への増大として、潜在的に幾つかの臨床状況に有益である可能性がある。
記載したように、約８７０ｎｍおよび／または約９３０ｎｍのエネルギーは、脂質分解に対する脂肪酸基質の分子レベル上で、動力学的相互作用の増加を順番にもたらす含脂肪細胞の脂質プールにおいて、脂質の分子結合で活発に吸収されてもよい。約８７０ｎｍおよび／または約９３０ｎｍの光子吸収により引き起こされる、これらの増加する動力学的相互作用は、即時熱用の分子基礎である脂肪酸分子内で振動および回転エネルギーに変換されてもよい。しかしながら、ＬＤＯＡＭシステムで果たされる増大する脂質分解のため、関与する処方学的範囲で明らかなように、脂質分解を阻害する必要量により温度を上げる、含脂肪細胞の脂質プールに追加される十分なエネルギー密度（ジュール／ｃｍ２）はない。また、その他のレーザー波長との背景分野の極端上で、近赤外レーザーエネルギーを持つ含脂肪細胞の光熱分解（死を誘発する熱）を、著しくより大きなエネルギーおよび温度上昇で実行してきた。従来の技術の多くは、外科的除去のため脂肪組織を熱的に破壊することを望み、それは本開示の方法または意図するところではない。
約８７０ｎｍおよび／または約９３０ｎｍでの、含脂肪細胞の低レベル酵素刺激の別の例は、細胞骨格を介し生じうる。哺乳類細胞では、小器官、核、および最も重要な細胞膜脂質二重層が、一連の包括的な細胞骨格線維により、相互に関係づけられ組織化される。細胞膜貫通受容体が依然として細胞骨格に接続されているため、これらの多くも細胞膜外側の特異的受容体の手段により、ＥＣＭ分子と接続し連結する。細胞形態および機能の生化学調節は、含脂肪細胞を含む哺乳類細胞の細胞骨格において、これら内部および外部細胞システムの構造的ならびに機能的幾何学により、機械的に制御される。
哺乳類の細胞骨格は、通常機能の一部として細胞内に全て形成される繊維、線維、および重合体の高度な統合ネットワークである。細胞骨格繊維（含脂肪細胞プールまたは膜における、光エネルギー約８７０ｎｍおよび／または約９３０ｎｍの波長吸収からの、動力学的エネルギー増加など）のこのネットワークを機械的に改変することで、細胞の分子動態を変更することにより、細胞の化学環境を変質し、潜在的に細胞形態、運動性、および代謝の変更を誘発することができる。
細胞骨格は、強制トランスダクションおよび生成、細胞膜調節、ホルモン分泌、細胞内輸送、小器官転位、および細胞遊走を含む細胞機能の範囲内で、活発に結び付けられる。細胞骨格は、周辺組織からの流体流動動態または機械的負荷のような力の面で、細胞変形に抵抗する機械的剛性の測定を提供するよう機能する。細胞膜タンパク質または細胞骨格成分の物理的機械トランスダクションおよび随伴性変形が、所与の生物化学反応をどのように導くことができるのか、明確に説明されてさえいないが、多くの組織では、この線維ネットワークが、一度変形すると、細胞の膜張力を変化させ、機会感応イオン、ならびに栄養チャネルおよび酵素のようなものを変質させることが示唆されてきている。
細胞機械トランスダクションを媒介する分子は、形質膜の脂質二重層、ＥＣＭ、細胞膜貫通「インテグリン受容体」および細胞骨格構造を含む。それゆえ、脂肪分解酵素反応で脂肪分解酵素の遷移状態低下を誘発する場合もある、いずれの光学的外部刺激または装置は、通常細胞の熱力学を膜レベルで有利に変質させ、細胞酵素過程を潜在的に上方制御する。
【００２１】
皮層を超え皮下脂肪組織への透過能力
水の吸収スペクトルは、約９４０ｎｍまでの近赤外に療法的伝達ウィンドウを有し、それから９８０ｎｍのピークへ鋭く上昇する。図１２を参照されたい。これにより、約８７０ｎｍおよび／または約９３０ｎｍの電磁気エネルギー波長が、皮層（約８５％が水）を通過し、皮膚直下の脂肪組織に衝撃を与えることが可能となる。
【００２２】
有酸素運動
副最大有酸素運動は、脂質分解を最大化し、肥満を逆転する最も優れた技術である。約２０％から約４０％のＶｏ２最大運動強度のレベルにより、エピネフリンホルモンまたはエピネフリンいずれの増加も引き起こさず、膵臓からのインスリン放出を阻害する成長ホルモンの増加を引き起こす。このホルモン環境により、肝臓グルコース出力が強化され、より多くの脂肪利用および脂質分解が促進される。
体脂肪の漸進的喪失は、外来源を介し摂取されるよりも、運動中より多くのカロリー燃焼から生じる。軽度から適度な有酸素訓練（最大約４０％Ｖｃ）により、脂肪代謝に有利な代謝環境を創造するという事実の観点では、軽度から適度な有酸素運動の開始後、激しい運動から温度およびエピネフリンを著しく上昇させる、脂肪分解反応に対する負のフィードバックパラメータを増加することなく、身体の脂肪燃焼熟練（脂質分解）を増加する必要性が本分野にはある。運動中、または運動後の本方法の適用により、脂肪代謝を増加させ、結果体重減少を強化する。
【００２３】
運動強度の増加および 脂質分解減少
内在性トリアシルグリセロールは、重要な運動の燃料源を特徴付ける。脂質分解は、機能している筋肉、機能している筋肉内のミトコンドリアへのモノグリセリド送達、およびグリコーゲンなどのその他基質の酸化のエネルギー要件により決定される特異的速度で、運動中連続的に増加する。脂肪組織内の脂質分解を増加させるのが、運動に対するカテコラミン反応である。
運動中の脂質分解および脂肪酸代謝の変質は、大部分、運動強度および中心体温に依存する。脂質分解は、部分的にはシステム内のエピネフリンおよび熱の増加のため、適度な強度の運動よりも、高強度の運動でより低くなる。 例えば、肺の酸素摂取（ＶＯ２ピーク）が約６５％のピークでの運動の間、上昇する中心体温により、運動中の炭水化物酸化の増加、および脂質分解の随伴的減少へと導かれる。これは、筋肉によるグルコース摂取が無変化でありながら、筋肉グリコーゲンの使用が増加することにより引き起こされる。
より涼しい環境での運動と比較し、暑い場所での運動中はエピネフリン濃縮が高まることも認識されている。対象が約７０％ピークの肺の酸素摂取（ＶＯ２ピーク）で運動していた際には、アドレナリンの循環における２倍の増加が、筋肉グリコーゲン利用、解糖、および炭水化物酸化を増加させたことが確認されている。その研究におけるアドレナリン増加の規模は、暑い環境および常温環境を比較した先の研究において観察されたものに類似した。従って、暑い中での運動中の中心温度上昇によっても、結果としてアドレナリン分泌の増加をもたらす場合がある。
いかなる理論にも束縛されないことを願い、および観察される現象の原因である基礎をなす機構に関するいずれの理論により、本開示のいずれの側面を制限することを意図せず、光の光子が分子により吸収される際、その分子の電子をより高いエネルギー状態へと上げると仮定する。この（現在）励起された分子は、それから光子が提供する余分なエネルギーを失わなくてはならない。近赤外波長で、これは一般的に、熱を出し振動する分子により生じる。例えば、増大した脂質分解の光生物学的反応は、ＬＤＯＡＭ非イオン性近赤外放射の吸収により生成される、光化学的および／または光物理的変化の結果である。
【００２４】
実施例
生体外での含脂肪細胞試験のためのＬＤＯＡＭ治療パラメータ
以下のパラメータは、熱損傷をはるかに下回る閾値で、ヒト含脂肪細胞に適用される本開示による方法を例示する。培養ヒト含脂肪細胞をＺｅｎ−ＢｉｏＩｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａから入手し、生体外実験に使用した。１８歳から６０歳の健康な非糖尿提供者における待機手術により皮下脂肪組織から含脂肪細胞の前駆細胞（前含脂肪細胞）を単離した。コラゲナーゼ処理の後、遠心力によって前含脂肪細胞を単離し、次いで成長前駆細胞として培養した。その後、脂質生成および脂質合成ホルモンで補完した培地を使用して、これらの細胞を含脂肪細胞と区別した。前含脂肪細胞と含脂肪細胞を区別する過程は、米国第６，１５３，４３２号に開示されている。
【００２５】
グリセロールアッセイ
酵素グリセロキナーゼ（前駆体からグリセロールを生み出すために）は、含脂肪細胞内に存在しないので、選択法は、培地に放出されたグリセロールの測定を使用して、脂肪分解活性を評価することである。培地に放出されたグリセロールは、グリセロールキナーゼによって触媒される反応において、グリセロール−１−リン酸塩（Ｇ−１−Ｐ）およびアデノシン−５’−二リン酸塩（ＡＤＰ）を形成するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）によってリン酸化される。その後、Ｇ−１−Ｐは、グリセロールリン酸オキシダーゼによって、ジヒドロキシアセトンリン酸塩（ＤＡＰ）と過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）に酸化される。キノンイミン染料は、Ｈ２Ｏ２とともに、４−アミノアンチピリン（４−ＡＡＰ）とナトリウムＮ−エチル−Ｎ−（３−スルホプロピル）ｍ−アニシジン（ＥＳＰＡ）とのペルオキシダーゼ触媒による結合によって生成され、約５４０ｎｍの最大吸収度を示す。約５４０ｎｍでの吸収度の増加は、試料のグリセロール濃度に正比例する。グリセロールアッセイキットは、Ｚｅｎ−ＢｉｏＩｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａから入手した。
【００２６】
遊離脂肪酸アッセイ
含脂肪細胞によって放出された非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の測定によって、脂肪分解活性の評価を検出した。この比色アッセイは、培地の直接遊離脂肪酸に、約５５０ｎｍで光を吸収する紫色の生成物を形成させる。これは、ＮＥＦＡの濃度が、約５４０から約５５０ｎｍで測定される光学密度から測定できるようにする。ＮＥＦＡアッセイキットは、Ｚｅｎ−ＢｉｏＩｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａから入手した。
【００２７】
レプチンアッセイ
定量的サンドイッチ酵素免疫測定法によりヒトの含脂肪細胞からのレプチン生成および分泌の評価を完結させた。レプチンに特異的なモノクローナル抗体をマイクロプレート上にプレコートし、基準および試料をピペットでウエルに取り、存在する任意のレプチンを固定化抗体によって結合させた。非結合の任意の物質を洗い流した後、レプチンに特異的な酵素結合モノクローナル抗体をウエルに加えた。次に、非結合の任意の抗体酵素試薬を除去するための洗浄に続いて、基質溶液をウエルに加え、最初のステップで結合したレプチンの量に比例して発色した。最後に、発色が止まり、色の強度（光学密度）を測定した。レプチンアッセイキットは、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，６１４  ＭｃＫｉｎｌｅｙ  Ｐｌａｃｅ  Ｎ．Ｅ．Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ  ５５４１３から入手した。
【００２８】
実験用細胞培養
すべてのヒトの含脂肪細胞は、選択したウエルにプレートし、所与の線量測定パラメータで、選択したＮＩＭＥＬ実験のために２４のウエル組織培養をプレートした。すべての処理ウエルおよび対照ウエルで生化学的な脂質分解を開始するための照射の直前に、イソプロテレノールでプレートを植菌した。
ＮＩＭＥＬレーザーシステムによる光学的処理の後に、前述のＺｅｎ−Ｂｉｏグリセロールおよび脂肪酸アッセイキットのための指示を行った。生体外試験で、ヒトの含脂肪細胞の細胞によって、すべてのＮＩＭＥＬ照射試験のために、同等のアッセイ研究および培養時間を行った。太字で記載されるデータは、対照（非照射）試料と事実上の変化を表す。
【００２９】
実施例Ｉ
生体外での波長８７０ＮＭに対する線量測定値
約８７０ｎｍのＮＩＭＥＬ単一波長は、以下の線量測定範囲で、生体外での脂質分解抑制を明示する。
【００３０】
【表１】
2009524487.tif 000003
【００３１】
８７０ｎｍの単一波長は、以下の線量測定範囲で、生体外での脂質分解増強を明示する。
【００３２】
【表１−Ａ】
2009524487.tif 000004
【００３３】
実施例ＩＩ
生体外での波長９３０ＮＭに対する線量測定値
約９３０ｎｍの単一波長は、以下の範囲で、生体外での実質的な脂質分解増強を明示する。
【００３４】
【表２】
2009524487.tif 000005
【００３５】
約９３０ｎｍの単一波長は、以下の範囲で、生体外での実質的な脂質分解増強を明示する。
【００３６】
【表２−Ａ】
2009524487.tif 000006
【００３７】
実施例ＩＩＩ
生体外での波長８７０および９３０ＮＭに対する線量測定値
８７０ｎｍと９３０ｎｍの同時波長は、以下の範囲で、生体外での脂質分解の割合に関して、対照との変化があまりないことを明示する。
【００３８】
【表３】
2009524487.tif 000007
【００３９】
８１０ｎｍの対照単一波長は、以下の範囲で、生体外での脂質分解のわずかな抑制に効果がほとんどないことを明示する
【００４０】
【表４】
2009524487.tif 000008
【００４１】
レプチン分泌の光学的増強のための線量測定値
約９３０ｎｍの単一波長は、増強された脂質分解の間、以下の範囲で、生体外でのレプチン分泌の約４３％の増強を明示する。
【００４２】
【表５】
2009524487.tif 000009
【００４３】
レプチン分泌の光学的増強のための線量測定値
約８１０ｎｍの単一波長は、上記の表Ｖに示す、通常の脂質分解の間、以下の範囲で、生体外でのレプチン分泌の約２３％の増強を明示する。
本開示のその他の実施形態は、本明細書に開示する本開示の明細書および実践の考察から、当業者には明白となるであろう。以下の特許請求の範囲によって示されている本開示の真の範囲および精神をもって、本明細書および実施例は、単なる例と見なされるものであることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
事実上説明に役立つものであるが、限定的ではないと見なされるべき添付図面とともに読む場合、開示の側面は、以下の説明からさらに十分に理解されうる。該図面は測定を必要とせず、代わりに、開示の原理が強調されるものとする。該当する場合、同じ参照番号は、図面全体にわたり、同じまたは同様の部品または特性を指すために使用される。図面中、以下の通りである。
【図１】図１は、ヒトの含脂肪細胞における脂質分解の生化学過程に関与する酵素段階を表現するフローチャート図である。
【図２】図２は、脂質生成およびヒトの含脂肪細胞に発生している脂質分解の生化学過程の酵素段階を例示するフローチャート図である。
【図３】図３は、タンパク質（コラーゲン）、メラニン、ヘモグロビン、および水のための吸収によって支配される皮膚の光吸収特性を示す図表である。
【図４】図４は、約４００ｎｍから約１８００ｎｍの光学的放射のヒトの皮膚における、吸収係数（μａ）に対する散乱係数（μｓ）の比率を表す図表であり、脂肪組織または脂肪内に最高の吸収を有する３つの近赤外波長での光学的放射を強調している。
【図５】図５は、本開示による、コリメータレンズ上側のＬＥＤアレイの斜視図である。
【図６】図６は、短焦点を有するコリメータレンズとコリメーティングされる光エネルギーの斜視図である。
【図７】図７は、照明ゾーンフルエンスおよび皮膚浸透上のスポットサイズ（ビーム直径）の効果を表すグラフである。
【図８】図８は、脂肪組織の脂質分解の制御に関与する種々の生化学的経路および要因を表現する図表である。
【図９】図９は、複数のＬＥＤアレイの図であり、それぞれのＬＥＤは、本開示による分散ベルト上の別個の非球面コリメータレンズを有する。
【図１０Ａ】有酸素運動または消化の間に脂肪代謝の効率を強化する治療で用いるための光エネルギー分散ベルトまたは帯具を示す。
【図１０Ｂ】有酸素運動または消化の間に脂肪代謝の効率を強化する治療で用いるための光エネルギー分散ベルトまたは帯具を示し、同図中、ＬＤＯＡＭ装置は、本開示による電源装置に接続されている。
【図１０Ｃ】本開示による、有酸素運動の間に電源装置に接続される光エネルギー分散ベルトまたは帯具をそれぞれ示す。
【図１０Ｄ】本開示による、有酸素運動の間に電源装置に接続される光エネルギー分散ベルトまたは帯具をそれぞれ示す。
【図１０Ｅ】本開示による、有酸素運動の間に電源装置に接続される光エネルギー分散ベルトまたは帯具をそれぞれ示す。
【図１１】生化学的反応（脂質分解など）に対する活性化障壁が、確定した線量測定で約８７０および／または約９３０ｎｍの波長を有する放射線を使用することによって減少することができることを示す例示的な図表である。
【図１２】最大吸収が約９５０ｎｍである、水の吸収スペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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