(57)【要約】  医薬として有用な、式【化１】2009520737.tif 000010〔式中、残基は様々な意味を有する〕の化合物。
2009520737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009520737.tif 000009
〔式中、
Ｒ１はチエニルまたはハロフェニルであり、
Ｒ２はＨまたはハロ（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ３はハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり、そして
ＡはＯまたはＣＯである〕
の化合物。
【請求項２】
チオフェン−２−スルホン酸［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、および
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
塩形の請求項１または２の化合物。
【請求項４】
医薬として使用するための請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
ＣＣＲ９活性によって調節される障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれかの化合物の使用。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかの化合物または請求項５の医薬組成物と、さらに第２の薬剤物質を含む医薬組合せ剤。
【請求項８】
ＣＣＲ９活性によって調節される障害の処置法であって、かかる処置を必要とする対象に治療上有効量の請求項１〜３のいずれかの化合物または請求項５の医薬組成物を、所望により第２の薬剤物質との組合せで投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ９活性阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
胸腺発現ケモカイン（ＴＥＣＫ）と従来記載されていたＣＣケモカインリガンド２５（ＣＣＬ２５）は、ＣＣケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）によるシグナル伝達を通じて、小腸へのＴ細胞帰巣（homing）に重要な役割を果たす。ＣＣＬ２５は、本来的に、小腸、とりわけ上皮陰窩において発現されるが、結腸および他の粘膜表面では弱いかまたはほとんど発現されない。ＣＣＲ９はＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５についての唯一の既知の受容体である。ＣＣＲ９の発現は、末梢Ｔリンパ球の小腸への帰巣能力に強く相関する。小腸上皮内リンパ球（ＩＥＬ）および固有層Ｔリンパ球（ＬＰＬ）の大部分はＣＣＲ９＋であるが、血液中に循環するＴ細胞のごくわずかな割合がＣＣＲ９＋である。末梢血で見出されるＣＣＲ９＋Ｔ細胞は、殆ど排他的に小腸帰巣受容体α４β７を提示する。ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５に対する抗体でＣＣＲ９をブロックすると、Ｔリンパ球の小腸への帰巣が顕著に阻害される。さらに、ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５およびＣＣＲ９＋ＬＰＬの厳密な局在化は大腸よりもむしろ小腸において存在し、このことは胃腸管の異なる部分におけるリンパ球動員の異なるメカニズムを示唆している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
研究によって、炎症性腸粘膜におけるＴリンパ球−内皮相互作用でのＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５の役割も示唆されている。ＴＮＦα刺激後、ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５発現の増加および小腸粘膜へのＬＰＬ接着の上昇が存在する。ＣＣＲ９または抗−ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５の脱感作は、小腸の微細血管へのリンパ球動員を減衰し得る。したがって、ＣＣＬ２５−ＣＣＲ９の標的ブロックは、免疫介在性疾患、例えば腸障害、例えば自己免疫性疾患および炎症性疾患または状態における有効な治療処置を提供し得る。小腸および結腸へのＴリンパ球（Ｔ細胞）浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、リウマチ性関節炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば潰瘍性直腸炎の病因と明確に関連している。ＣＣＲ９によって調節されるとも記載されている疾患には、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、繊維性疾患、移植によって生じるかまたは介在される障害および疾患、例えば移植片拒絶、ならびにがん、例えば白血病（急性リンパ性白血病）、固形腫瘍、胸腺腫、胸腺癌腫が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、ＣＣＲ９阻害剤としての驚くべき活性を示す化合物を見出した。
１つの局面において本発明は、化合物
【化１】
2009520737.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はチエニル、例えばチエン−２−イル、またはハロフェニル、例えばフルオロフェニルであり、
Ｒ２はＨまたはハロ（Ｃ１−６）アルキル、例えばトリフルオロメチルであり、
Ｒ３はハロゲン、例えばクロロ、または（Ｃ１−６）アルコキシ、例えばメトキシであり、そして
ＡはＯまたはＣＯである〕
を提供する。
【０００５】
式Ｉの化合物において、各定義の置換基１個は、例えば互いに他の定義の置換基と独立して、好ましい置換基であってもよい。
【０００６】
他の局面において本発明は、下記群から選択される式Ｉの化合物を提供する：
チオフェン−２−スルホン酸［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、および４−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド。
【０００７】
特に定義がない限り、本明細書においてチエニルはチエン−２−イルまたはチエン−３−イル、例えばチエン−２−イルを含む。
ハロフェニルには、１個以上のハロゲンによって置換されたフェニル、例えばハロゲン、例えばクロロでフェニル環の４位が置換されたフェニルが含まれる。
Ｒ３は好ましくは、フェニル環の４位に存在する。フェニル環のオルトまたはパラ位が好ましい。Ｒ２は好ましくはフェニル環のメタ位に存在する。
【０００８】
本発明によって提供される化合物を、以後「本発明の化合物」と称する。本発明の化合物には、あらゆる形態、例えば遊離形、塩形、溶媒和物形、および塩かつ溶媒和物形の化合物が含まれる。
【０００９】
他の局面において本発明は、塩形の本発明の化合物を提供する。
【００１０】
かかる塩には好ましくは薬学的に許容される塩が含まれるが、薬学的に許容されない塩は、例えば製造／単離／精製目的で含まれる。
【００１１】
本発明には、異性体形態および任意の異性体混合物の本発明の化合物が含まれる。本発明はまた、互変異性体が存在するとき、本発明の化合物の互変異性体を含む。
【００１２】
他の局面において本発明は、式Iの化合物の製造法であって、下記工程
ａ．式
【化２】
2009520737.tif 000004
〔式中、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである〕
の化合物を、式
Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ１      ＩＩＩ
〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
の化合物と反応させ、反応混合物から得られる式Ｉの化合物を単離する工程
を含んでなる方法を提供する。
【００１３】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの中間体（出発物質）において、官能基は、存在するとき、所望により、保護形態または塩形成基が存在するとき塩の形態で存在していてもよい。所望により存在する保護基は、適当な段階で、例えば常套の方法で、例えばそれと同様の方法で、除去することができる。
【００１４】
かくして得られる本発明の化合物は、他の本発明の化合物に変換することができ、例えば遊離形で得られた本発明の化合物を本発明の化合物の塩に変換することができ、その逆も可能である。
上記反応はアミンスルホニル化反応であり、適当に、例えば常套の方法と同様に、または本明細書に記載の通りに行うことができる。
【００１５】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの中間体（出発物質）は、既知であるか、常套の方法によって、例えば同様に、または本明細書に記載の通りに製造することができる。
本明細書に記載の全ての化合物、例えば本発明の化合物および式ＩＩおよびＩＩＩの中間体を、例えば常套の方法で、例えば同様に、または本明細書に記載の通りに製造することができる。
【発明の効果】
【００１６】
例えば式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、したがって医薬として有用である。本発明の化合物は、
−シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡアッセイ）
−Ｅｕ−ＧＴＰ−結合アッセイ
−カルシウム可動化アッセイ（ＦＬＩＰＲアッセイ）
において、例えば常套の条件下で、例えば本明細書に記載の条件下で、例えばナノモルから低マイクロモルの範囲のＩＣ５０で、用量依存的阻害作用を示す。
【００１７】
炎症性腸疾患処置における活性は、例えば炎症性腸疾患のＳＣＩＤマウスモデルで測定される。
【００１８】
シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）
ＳＰＡの原理
ケモカインは、標的細胞上の７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してそれらの作用を調節する。ＧＰＣＲへのリガンド結合は、α、βおよびγサブユニットからなるヘテロ３量体Ｇタンパク質でＧＴＰ／ＧＤＰ交換を刺激する。アゴニスト結合ＧＰＣＲは、内因性ＧＴＰの結合を可能にするαサブユニットからＧＤＰの分離およびβγ複合体の分離を触媒することによって、グアニンヌクレオチドサイクルを開始する。Ｇα−ＧＴＰおよびＧβγサブユニットは、アデニリルシクラーゼ、ホスホリパーゼＣおよびイオンチャネルのようなエフェクターを各々活性化し得る（例えばNeer EJ, Cell; 80:249-57 (1995)参照）。Ｇα−ＧＴＰは、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する内因性ＧＴＰアーゼ活性によって不活性化され；その後ＧＤＰ含有Ｇタンパク質が次の活性化サイクルのために用意される。このプロセスは、加水分解抵抗性ＧＴＰアナログ、例えば５’−Ｏ−（３−［３５Ｓ］チオホスフェート（［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ）の、目的の受容体を含む細胞膜への結合を測定することによってインビトロでモニターすることができる。ＧＴＰγＳシンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）は、ＴＥＣＫによってＣＣＲ９の活性化をモニターするための有用な機能的アッセイであることが示される。
【００１９】
ＳＰＡは、生物学的プロセスの広い範囲の迅速かつ高感度のアッセイのための、均質で多目的なアッセイ技術である。アッセイフォーマットは分離工程を必要とせず、自動化可能である。受容体を有する膜は、糖タンパク部分を介して蛍光コムギ胚アグルチニン被覆ビーズ（Amersham Bioscience, #RNPQ 0001）と結合している。一旦不動化されると、受容体はビーズに十分近くに位置しているため、アゴニストに結合したＧＰＣＲがグアニンヌクレオチドサイクルを開始すると、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（Amersham Bioscience, # SJ1308）は膜に結合する。放射活性分子は、崩壊粒子がビーズのシンチラントを刺激して、発光するように十分近接して保持されており、その光はＰＭＴに基づくシンチレーションカウンターで測定される。未結合放射性リガンドは、エネルギーを移転するにはビーズから遠すぎて、検出されない。
【００２０】
細胞および細胞培養
ヒトＣＣＲ９受容体でトランスフェクトしたマウス前Ｂ細胞３００−１９を、細胞培養フラスコ中懸濁液（１６２ｃｍ２細胞培養フラスコ中１００ｍｌの懸濁液）で、３７℃で５％ＣＯ２を含む湿潤環境で、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（最終濃度４．５ｍＭ）、１０％ＦＢＳ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．０５μＭ  ２−メルカプトエタノール、１．５μｇ／ｍｌ  プロマイシンおよび２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補ったＲＰＭＩ  １６４０培地で培養する。細胞は、膜製造のために１２代まで使用可能である（すなわち、ＣＣＲ受容体密度は許容できる程に十分に高い）。ＣＣＲ９発現をＦＡＣＳ分析で、Alexa Fluor 647−結合マウス抗ヒトＣＣＲ９抗体を用いてモニターする。ＣＣＲ９発現は、Alexa Fluorアイソタイプ対照に対してＦＡＣＳで５０％以上陽性細胞でなければならない。概算によると、１：３０〜１：５０希釈を用いた１０×１０５細胞／ｍｌの培養物を分割してもよく、２〜３日後に出発細胞密度に到達する（スピナーフラスコ培養では４〜５日）。細胞を８〜１０×１０５細胞／ｍｌの密度で、３００〜１０００ｇで１０分間の遠心分離によって収穫する。一般的に細胞を、約１×１０１０細胞に達するまで培養および拡大する。合併した細胞ペレットを冷ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムなし）で１回洗浄し、ピペッティングで冷膜バッファーに、約２×１０８細胞／ｍｌで再懸濁し、ドライアイスで凍結し、−８０℃で貯蔵する。
【００２１】
膜バッファー
膜バッファー  ｐＨ＝７．５（１０００ｍｌ）：７．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ  ショ糖、滅菌ろ過し、＋４℃で貯蔵する。
ホモジナイゼーションバッファー（５０ｍｌ）：
膜バッファー４５ｍｌ＋１０％グリセロール
【００２２】
膜の製造
細胞懸濁溶液を丈夫な管に取り、各溶液をホモジナイズする。ホモジネートを遠沈管に移し、１０分間１０００ｇで遠心分離する。上清を回収する。新しい膜バッファー２０ｍｌを各ペレットに加え、元の丈夫な管に移し、ホモジナイズし、もう一度遠心分離する。合併した上清を４００００ｇで３０分間遠心分離する。各ペレットを冷ホモジナイゼーションバッファー３ｍｌに、加圧型ホモジナイザーで再懸濁する。均一な懸濁液（ＢＩＯ  ＲＡＤアッセイ、ＢＳＡ参照）中のタンパク質濃度を測定する。ブラッドフォード法（Microassay Procedure）。概算によると、１×１０１０細胞が膜中１０〜２０ｍｇのタンパク質をもたらす。アリコートを−８０℃で貯蔵する。
【００２３】
化合物試験に最適のバッファーおよび溶液
ＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
２．５×アッセイバッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５μＭ  ＧＤＰ、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３７５μｇ／ｍｌサポニン
ＴＥＣＫ：ＰＢＳ中０．１％ＢＳＡで製造して、ＧＴＰ結合アッセイ用の２０倍ＴＥＣＫ溶液を得る。化合物試験のために、７．４μＭのＴＥＣＫの濃度を用いて、反応中０．３７μＭの最終濃度を得る。
【００２４】
化合物希釈：試験化合物を、アッセイ中最終濃度が最高で１００倍で、ＤＭＳに溶解する。これらの濃化合物溶液の連続希釈をＤＭＳＯで行い、これをＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーで５倍希釈して２０％（ｖ／ｖ）の濃度のＤＭＳＯを含む２０倍濃度化合物溶液を製造する。アッセイ中ＤＭＳＯ最終濃度は１％（ｖ／ｖ）である。
膜希釈：使用前に、膜（原液２．４ｍｇ／ｍｌ；バッチＣＣＲ９−１）をＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーで希釈して６０μｇ／ｍｌとする。この膜５０μｌを各ウェルに加える。（膜バッチＣＣＲ９−１について、３μｇ／ウェルの最終アッセイ濃度）。
化合物試験の最終アッセイ条件：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰ、１５０μｇ／ｍｌ  サポニン、０．３７μＭ  ＴＥＣＫおよび３μｇ／ウェル膜。
【００２５】
アッセイプロトコル
アッセイを、０時点フォーマットで行い、これはそれぞれ、試験サンプル、膜、放射性リガンドおよびビーズを個別に、プレインキュベーションを行なうことなく順次添加することを含む。
【００２６】
簡単に説明すると、膜をアゴニストおよび化合物の存在下で、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳおよびシンチレーションビーズと共に、１時間室温で、振動ミキサーでインキュベートする。液体操作ロボットを用いて下記試薬を下記順で、９６ウェルＷｈｉｔｅ＆Ｃｌｅａｒ  Ｉｓｏｐｌａｔｅ（Wallac, #1450-515）に加える：
４０μｌ  アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１μ  ＭＧＤＰ、１０μｇ／ｍｌ  サポニン、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）
１０μｌ  アゴニストＨｕｍａｎ  ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５，２５μｇ／ｍｌ（R&D Systems, #334-TK-025）
５０％  ＤＭＳＯ中１０μｌ  サンプル
アッセイバッファー中５０μｌ  膜、６０μｇ／ｍｌ
アッセイバッファー中５０μｌ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、１ｎＭ
アッセイバッファー中４０μｌ  ビーズ懸濁液  １８．７５ｍｇ／ｍｌ。
インキュベーション後、プレートを５分間１０００×ｇで遠心分離し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（EG&G Wallac）でＰａｒａＬｕｘ  ＳＰＡカウンティングモードで測定する。
【００２７】
データ分析
データ分析をＥｘｃｅｌ  ｆｉｔ  ４．０ソフトウェアパッケージ（Microsoft）で行う。アッセイの実験窓の質を決定するために、Ｚ’因子を対照データ（基礎値および刺激値）のみを用いて計算する。このアッセイについて、Ｚ’は０．７３と見積もられ、これは大きな分離バンドおよび全体に優れたアッセイ品質であることを示す。
【００２８】
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイ
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイの原理
Ｇタンパク質活性化を測定するための、非放射性、非加水分解性ユーロピウム標識ＧＴＰアナログ、Ｅｕ−ＧＴＰを用いた時間分解蛍光分析法。
【００２９】
材料
ＲＰＭＩ  １６４０培地（粉末から製造、Gibco #074-01800）
ペニシリン／ストレプトマイシン溶液、液体（Gibco #15140-122）
ＦＢＳ（認証（certified）、Gibco[#16000]から入手し、加熱不活性化する）
ピルビン酸ナトリウム（Gibco #11360-039）
プロマイシン（選択マーカーとして使用する；Sigma #P-8833）
完全プロテアーゼ阻害剤（Roche #1697498）
Alexa Fluor 647−結合マウス抗ヒトＣＣＲ９抗体（Pharmingen #557975）
Alexa Fluor 647−結合ＩｇＧ２ａアイソタイプ対照（BD Pharmingen #557715）
ＴＥＣＫ（aa24-150-his6, BMP Tool Protein Data base #BTP04-005213、ＴＥＣＫ原液溶液（５ｍｇ／ｍｌ；〜３５０μＭ）のアリコート、−８０℃で貯蔵。
ＢＳＡ（Roche Diagnostics GmbH #775827）
Ｅｕ−ＧＴＰ（Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland；製品コード：AD0260）キット、下記成分を含む：
Ｅｕ−ＧＴＰ（１．６５ｎｍｏｌ）、凍結乾燥Ｅｕ−ＧＴＰを蒸留水に再構成してＥｕ−ＧＴＰ濃度１０μＭを得た。再構成Ｅｕ−ＧＴＰのアリコートを−２０℃で貯蔵した。
ＧＤＰ（２．３μｍｏｌ）
凍結乾燥ＧＤＰを蒸留水で再構成してＧＦＰ濃度２ｍＭを得た。再構成ＧＤＰのアリコートを−２０℃で貯蔵した。
ＶＩＣＴＯＲ２（商標）Ｖ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland）
ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｍａｎｉｆｏｌｄ（Millipore #MAVM 096OR）
【００３０】
細胞および細胞培養
「シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）」の「細胞および細胞培養」に記載の通りに行う。
膜バッファーおよびホモジナイゼーションバッファー
「シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）」の「膜バッファーおよびホモジナイゼーションバッファー」に記載の通りに行う。
膜の製造
「シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）」の「膜の製造」に記載の通りに行う。
化合物試験に最適のバッファーおよび溶液
「シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）」の「化合物試験に最適のバッファーおよび溶液」に記載の通りに行う。
Ｅｕ−ＧＴＰ：使用前にＥｕ−ＧＴＰ原液をＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーで１００ｎＭに希釈する。ＧＴＰ洗浄液：１０×ＧＴＰ洗浄液を蒸留水で１：１０に希釈し、氷で冷却する。
【００３１】
化合物試験のためのＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイプロトコル
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイを、最終体積１００μｌで、Ａｃｒｏ−Ｗｅｌｌフィルタープレートで行う。アッセイ成分をウェルに、下記順で加える：
４０μｌ  アッセイバッファー（２．５×）を各ウェルに加える（ウェルＢ２からＧ１２）。５μｌ  ＴＥＣＫ（７．４μＭ）を列２〜１１のウェルに加え、アッセイ中ＴＥＣＫの最終濃度は０．３７μＭである。５μｌ  ０．１％  ＢＳＡを列１２のカラムに加え、これを基礎対照として使用する。５μｌ  各化合物濃度（２０％ＤＭＳＯの最終濃度の２０倍）を３連で、列３〜１１に加える（すなわち濃度あたり３ウェル）。５μｌ  ２０％  ＤＭＳＯを列２および１２のウェルに加え、これを各々刺激および基礎対照として使用する。全ウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）である。５０μｌ  膜（３μｇ／サンプル）を全ウェルに加え、マイクロタイタープレートシェーカー（MS1 Minishaker）で８００ｒｐｍで短時間混合する。プレートを３０分間、３００ｒｐｍでゆっくりと軌道プレートシェーカー（MTS 2/4 デジタルマイクロタイターシェーカー）で攪拌しながらインキュベートする。ウェルあたり１０μｌの１００ｎＭ  Ｅｕ−ＧＴＰを加えて最終濃度１０ｎＭとする。プレートをさらに３０分間、３００ｒｐｍでゆっくりと軌道プレートシェーカーで攪拌しながらインキュベートする。反応を真空ろ過で終了し、フィルタープレートを２回、真空ろ過によって、ウェルあたり３００μｌの氷冷ＧＴＰ洗浄バッファーで洗浄する。フィルターに保持されているＥｕ−ＧＴＰを、ＶＩＣＴＯＲ２(商標)  Ｖ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（３４０ｎｍ励起／６１５ｎｍ発光、０．４ｍｓディレイ、０．４ｍｓウィンドウ）で、洗浄工程後３０分以内に測定する。
【００３２】
表Ａ（プレートレイアウト）
【表１】
2009520737.tif 000005
【００３３】
データ分析
アゴニスト刺激によって引き起こされる実際のＥｕ−ＧＴＰ結合シグナル（＝ａ）を、基礎結合（＝ｂ）と比較し、そして最終的な結果を基礎結合に対する割合として計算する
［基礎に対する割合＝（ａ／ｂ×１００）−１００］。
【００３４】
各試験化合物についての基礎結合に対して計算されたパーセント刺激に対する用量応答曲線を、ＥｘｃｅｌアドオンプログラムＸＬｆｉｔ（商標）（ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK）を用いて、４パラメーターロジスティック方程式（Ｍｏｄｅｌ２０５）にフィッティングする：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））
ここで、ｘは濃度値であり、ｙはｘ値に対応する基礎結合に対するパーセント刺激である。
【００３５】
フィットするパラメーターは：
Ａ：曲線の底平坦部、Ｂ：曲線の上平坦部、Ｃ：曲線の中央でのｘの値（すなわち、平坦部の上と下の中間）、Ｄ：傾斜因子（Ｈｉｌｌ係数とも知られる）である。
アッセイのＩＣ５０を、ＴＥＣＫを含む溶媒対照と、刺激なしの溶媒対照の中間点と定義する。
【００３６】
Ｚ’値を、各実験の対照データのみを用いて計算する（６個の基礎値よび６個の刺激値）。Ｚ’は全アッセイにおいて０．５６〜０．７９の間で変化する。
【００３７】
カルシウム移動アッセイ
ａ）カルシウム移動アッセイの原理
ケモカイン受容体は百日咳毒素（ＰＴＸ）感受性Ｇαｉタンパク質共役７−膜貫通受容体である。多くの研究は、ほとんどのケモカインおよび複数の細胞タイプにおいて、細胞質性細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の上昇を含む様々なシグナル伝達経路の活性化を示す。このプロセスをインビトロで、（［Ｃａ２＋］ｉレベルをカルシウム感受性蛍光染料を介して、蛍光分析イメージングプレートリーダー（FLIPR）を用いてモニターすることができる。ＭＯＬＴ−４細胞における細胞内カルシウム移動は、ＦＬＩＰＲ技術を用いて測定されるとおり、ＣＣＲ９のＴＥＣＫによる活性化をモニターするための有用な機能的アッセイであることが示される。
【００３８】
ｂ）細胞および細胞培養
ヒトＴ細胞白血病系ＭＯＬＴ−４をAmerican Type Culture Collection（ATCC, Manassas, VA）から得る。ＭＯＬＴ−４細胞を、１０％  ＦＣＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ−１６４０である培地中で、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）をＺＬＢ  Ｂｅｈｒｉｎｇ（Vienna, Austria）から２０％溶液として得る。
【００３９】
ｃ）カルシウム移動アッセイプロトコル
下記溶液を製造する：
・  ＨＰＳＳ：７．０１ｇ  ＮａＣｌ、０．４ｇ  ＫＣｌ、０．２ｇ  ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ、４．７６ｇ  ＨＥＰＥＳ、２ｇ  グルコース．  Ｈ２Ｏ（１Ｌ）
・  ワークバッファー（ＷＢ）：６００ｍｌ  ＨＰＳＳ＋０．９ｍｌ  １Ｍ  ＣａＣｌ２＋１２ｍｌ  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ。
・  ％ＢＳＡ／ＷＢ：６０ｍｌ  ＷＢ＋０．０６ｇ  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ； Sigma A7906）。
・  プロベニシド（Probenicid）原液：３５６ｍｇ  プロベニシド＋２．５ｍｌ  １Ｎ  ＮａＯＨ＋２．５ｍｌ  ＷＢ。
・  プロベニシドバッファー：３５０ｍｌ  ＷＢ＋３．５ｍｌ  プロベニシド原液。
・  Ｆｌｕｏ−４溶液：５０μｇ  Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ＋０．０２５ｍｌ  ＤＭＳＯ＋０．０２５ｍｌ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Invitrogen/Molecular Probes # P3000MP；ＤＭＳＯ中２０％として供給）。
・  染料溶液：１０５ｍｌ  培地＋１．０５ｍｌ  プロベニシド原液＋２．１ｍｌ  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ＋０．２１ｍｌ  Ｆｌｕｏ−４溶液。
・  ＴＥＣＫ：０．１％ＢＳＡ／ＷＢで製造する。
【００４０】
ＭＯＬＴ−４細胞を収穫し、製造業者の指示書に従ってＦｌｕｏ−４／アセトキシメチルエステル（Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ）でロードする（Invitrogen/Molecular Probes, Eugene, OR）。簡単に説明すると、細胞を染料溶液中で６０分間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする（３ｍｌあたり１×１０７細胞）。その後、細胞をプロベニシドバッファーで２回洗浄し、９６ウェルアッセイプレート（透明な底、黒色ポリスチレンプレート；Corning Costar #3603）に２×１０５細胞でウェルあたり０．０７５ｍｌピペットで取り、１分あたり１２００回転で３〜４分間遠心分離して、細胞をプレートの底に均一に分散させる。プレートを６０分間、暗所で室温（ＲＴ）でインキュベートして、細胞内ＡＭエステルを脱エステル化する。試験化合物を第１にＤＭＳＯに溶解し、細胞プレートに注入した後（０．０２５ｍｌ／ウェル）０．００６ｍｌのこれらのＤＭＳＯ原液を０．１９４ｍｌ  ＷＢ（±ＨＳＡ）に希釈する。３０分間暗所、ＲＴでインキュベーションした後、細胞内Ｃａ２＋移動を、ＦＬＩＰＲ装置（Molecular Devices, Ismaning/Munich, Germany）を用いてＴＥＣＫを注入した後（少なくともＥＣ８０の最大有効濃度近くにする）、モニターする。基底線リーディングを２５秒間回収し（３．５秒インターバル）、その後ＴＥＣＫ（０．０２５ｍｌ／ウェル）を加え、ＴＥＣＫ注入後に８０秒間、１秒インターバルで回収する。蛍光リーディングを標準的な設定で行い、全てのデータを式を用いて正規化する：
【００４１】
ｄ）計算
カルシウム応答＝［Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ］／Ｆｍｉｎ
ここで、Ｆｍａｘは最大蛍光応答を意味し、Ｆｍｉｎは最小、基底線蛍光を意味する。各試験化合物についてのカルシウム応答データの用量応答曲線を、ＥｘｃｅｌアドオンプログラムＸＬｆｉｔ（商標）（ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK）を用いて、４パラメーターロジスティック方程式（Ｍｏｄｅｌ２０５）にフィッティングして、ＩＣ５０値を決定する。
【００４２】
本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて活性を示し、そして本発明の化合物はＣＣＲ９活性によって調節される障害の処置に治療活性を示す傾向がある。
ＣＣＲ９活性によって調節される障害およびＣＣＲ９阻害剤によって成功裏に処置される傾向がある障害には、例えばＣＣＲ９活性が原因的または寄与的な役割を果たす障害、例えばＣＣＲ９のＣＣＬ２５との結合が関係する障害、例えば対象におけるＣＣＲ９介在性白血球帰巣によって調節される疾患が含まれる。
本明細書で使用される障害には、疾患が含まれる。
【００４３】
ＣＣＲ９活性によって調節される傾向がある障害には例えば、下記のものが含まれる：−炎症に関係する障害
例えば（慢性）炎症性障害、例えば気管支炎を含む気管支の炎症に関連する障害、例えば子宮頸管炎を含む頸部の炎症に関連する障害、結膜の炎症に関連する障害、例えば結膜炎、食道の炎症に関連する障害、例えば食道炎、心筋の炎症に関連する障害、例えば心筋炎、直腸の炎症に関連する障害、例えば直腸炎、強膜の炎症に関連する障害、例えば強膜炎、骨を含む歯肉炎、肺炎（肺胞炎）、気道の炎症、例えば喘息、例えば気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性皮膚障害、例えば接触過敏症、アトピー性皮膚炎；繊維性疾患（例えば、肺線維症）、脳炎、炎症性骨溶解、
【００４４】
−免疫系の状態に関係する障害
免疫障害、例えば自己免疫性障害、例えばグレーブス病、橋本病（慢性甲状腺炎）、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節炎、強皮症、狼瘡症候群、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、乾癬、クローン病を含む炎症性腸疾患、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎；敗血症、感染性ショック、自己免疫性溶血性貧血（ＡＨＡ）、自己抗体誘発性じんま疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン介在性毒性、インターロイキン２毒性、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、免疫介在性不妊症、例えば早期閉経、多内分泌腺機能低下、甲状腺機能低下、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡(pemphigus l-oliaceus)、腫瘍随伴性天疱瘡、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に関連するものを含む自己免疫性肝炎、アジソン病、自己免疫性皮膚疾患、例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚疾患、後天性表皮水疱症、子供の慢性水疱性疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑、１型、２型および３型自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合型本態性クリオグロブリン血症、免疫血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン−ランバート筋無力症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性硬化性胆管炎、硬化性胆管炎自己免疫性肝炎、グルテン感受性腸疾患、反応性関節炎（arthritides）、多発性筋炎／皮膚筋炎、混合性結合組織疾患、ベーチェット症候群、結節性動脈炎、アレルギー性血管炎（anguitis）および肉腫芽症(チャーグ−ストラウス疾患)、重複多発性血管炎症候群（過敏症）脈管炎、ウェグナー肉腫芽症、側頭動脈炎、川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病、
【００４５】
−サイトカイン介在性毒性に関係する障害、
例えばインターロイキン２毒性、
−骨に関係する障害、
例えば骨粗鬆症、骨関節炎、
−脳および神経に関係する障害、
−神経変性障害、例えば中枢神経系の障害および末梢神経系の障害、例えば中枢神経感染、脳傷害、脳血管障害およびそれらの結果を含むＣＮＳ障害、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷および外傷の炎症性結果を含む外傷性障害、外傷性脳損傷、卒中、卒中後、外傷後脳損傷、
小血管脳血管疾患、摂食障害；さらなる認知症、例えばアルツハイマー病、血管性痴呆、レヴィー小体認知症、前頭側頭骨性痴呆およびクロモソーム１７に結合したパーキンソニズム、ピック病を含む前頭側頭骨性痴呆、進行性神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、
認知関係障害、例えば軽度認識障害、加齢性記憶障害、加齢性認知欠損、血管性認識障害、注意欠損症、注意欠損多動性障害、および子供における学習障害を伴う記憶障害；視床下部・下垂体・副腎系軸に関係する状態、
【００４６】
−神経障害、例えばニューロン移動障害、低血圧（筋緊張減少）、筋力低下、発作、発育遅延（肉体的または精神的発育障害）、精神遅滞、成長障害、採餌困難、リンパ水腫、小頭症、頭部および脳に影響する症状、運動機能障害；
−眼に関係する障害、
例えばぶどう膜網膜炎、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、結膜炎、角膜炎、
【００４７】
−胃腸管に関係する障害
例えば大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、胃炎、食道炎、
−心臓および血管状態に関係する障害
−例えば心臓血管障害、例えば心不全、心臓梗塞、心臓肥大、心不全、例えば、基礎疾患とは関係なく、急性および慢性の、右側または左側の、収縮期または拡張期の高拍出量および低拍出量のような全ての形態の心臓拍出不全；心筋梗塞（ＭＩ）、ＭＩ予防（１次または２次的予防）、ＭＩの急性処置、合併症の予防；心臓障害、増殖性血管障害、脈管炎、結節性多発性動脈炎、虚血の炎症性結果、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、肺高血圧、
虚血性障害、例えば心筋虚血、例えば安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、気管支炎；無症候性不整脈、例えば全ての形態の動脈及び静脈不整脈、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室リエントリー性頻脈、早期興奮症候群、心室性頻脈、心室粗動、心室細動、徐脈形態の不整脈；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、
収縮期または拡張期高血圧のような高血圧、例えば本態性および二次性高血圧、例えば高血圧性血管障害、例えば本態性および腎臓、内分泌系、神経性および他の全ての種類の二次性動脈高血圧；
動脈および／または静脈流量が減少して血液供給と組織の酸素要求のアンバランスをもたらす末梢血管障害、例えば動脈硬化、慢性末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害；アテローム性動脈硬化症、血管壁がリモデルされる疾患、例えば血管壁内膜における細胞蓄積、平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症性細胞；
高血圧、
【００４８】
−肝臓および腎臓に関係する障害、
例えば腎障害、腎臓障害、例えば急性腎不全、急性腎疾患、肝臓障害、例えば肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ帯、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫疾患、
−胃または膵臓状態に関係する障害
例えば、胃障害、例えば胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労、
【００４９】
−呼吸管および肺に関係する障害
例えば肺の障害、慢性肺疾患、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、喘息性気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺障害、塵肺症、繊維化性肺胞炎、肺線維症、
−皮膚および結合組織状態に関係する障害
例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ−ストラウス症候群、日焼け、皮膚がん、創傷治癒、じんま疹、中毒性表皮剥離症、
【００５０】
−アレルギー状態に関係する障害、
例えば遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬剤アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触性皮膚炎；
−血管新生に関係する障害、
例えば血液供給能力の不足、修飾血管新生によって特徴付けられる障害、血管新生が関係する腫瘍、
【００５１】
−がんおよび細胞過増殖に関係する障害
例えば前がん状態、過増殖性障害、原発性または転移性がん、子宮頸部転移性がん、制御されない細胞増殖によってもたらされるがん、例えばＷＯ０２０６６０１９に記載の、固形腫瘍、例えば非小細胞肺がん、子宮頸部がん；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性非増殖性障害、腎臓がん、食道がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、肺がん、黒色腫、鼻咽頭がん、骨がん、卵巣がん、子宮がん；前立腺癌、皮膚がん、白血病、腫瘍新血管形成、血管腫、骨髄異形性障害、通常死誘導シグナルに対する無応答（不死化）、細胞運動性および侵襲性高進、遺伝的不安定、脱制御遺伝子発現、（神経）内分泌系がん（カルチノイド）、血液がん、リンパ性白血病、神経芽腫；軟組織がん、転移の予防、
−糖尿病状態に関係する障害、
例えば、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、糖尿病性網膜症、インシュリン依存性糖尿病、糖尿病、妊娠性糖尿病）、インシュリン分泌不全、肥満；
【００５２】
−子宮内膜症（endiometriosis）精巣機能障害に関係する障害、
−感染性障害、例えば慢性感染性状態に関係する障害、
例えば細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎、ウイルス性障害、寄生性障害、真菌性障害、マラリア、例えばマラリア貧血、敗血症、重症敗血症、感染性ショック、例えば内毒素誘導性感染性ショック、外毒素誘導性毒性ショック、感染性（真性敗血性）ショック、グラム陰性菌によって引き起こされる感染性ショック、骨盤炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎、リンパフィラリア感染、
−重症筋無力症に関係する障害、
−腎炎に関係する障害、
例えば糸球体腎炎、腸腎炎、ウェグナー肉腫芽症、線維症、
【００５３】
−疼痛に関係する障害、
例えばＣＮＳ障害に関係する障害、例えば多発性硬化症、脊髄損傷、坐骨神経痛、腰部手術不成功症候群、外傷性脳損傷、てんかん、パーキンソン病、卒中後、ならびに脳および脊髄の血管損傷（例えば、梗塞、出血、血管奇形）；
非中枢神経因性疼痛、例えば乳房切除後疼痛に関係するもの、幻感覚、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、三叉神経痛神経根障害（radioculopathy）、術後疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連疼痛、がん疼痛、代謝性神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、脈管ニューロパシー二次的ないし結合性組織疾患）、例えば肺がんまたは白血病、またはリンパ腫、または前立腺がん、結腸がんまたは胃がんに関係する腫瘍随伴性多発性神経障害、三叉神経痛、頭部神経痛、およびヘルペス後神経痛；
末梢神経損傷に関係する疼痛、中心性疼痛（すなわち脳虚血のための）および様々な慢性疼痛、すなわち、腰痛、背中疼痛（腰部疼痛）、炎症性および／またはリウマチ性疼痛；
頭痛疼痛（例えば、前兆を伴う偏頭痛、前兆のない偏頭痛、および他の偏頭痛障害）、一過性および慢性緊張性頭痛、緊張性様頭痛、群発性頭痛、および慢性発作性偏頭痛；
内臓疼痛、例えば膵臓炎、腸炎、膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆石疝痛、尿管疝痛、心筋梗塞および骨盤腔疼痛症候群、例えば外陰部疼痛、精巣痛、尿道症候群１５および前立腺痛；
急性疼痛、例えば術後疼痛、および外傷後疼痛；
【００５４】
−リウマチ性障害に関係する障害
例えば関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、結晶性関節炎、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症、多発性硬化症、関節硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎、
−サルコイドーシスに関係する障害、
−移植に関係する障害、
例えば移植片拒絶および移植後の他の障害、例えば臓器または組織（異種）移植片拒絶、例えば例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚の受容者の処置、角膜移植、移植片対宿主病、例えば骨髄移植後、虚血性再灌流障害、
【００５５】
−受胎調節（排卵抑制による）。
排卵の抑制は障害ではないが、受胎調節（排卵抑制による）は、本発明の「ＣＣＲ９活性によって調節される傾向がある障害」の定義に含まれることを意味する。
【００５６】
ＣＣＲ９活性によって調節される傾向がある障害には、例えば好ましくは、下記のものが含まれる：
−自己免疫性障害、
−炎症性障害、
−アレルギー性障害、
−移植後障害、
−がん；
より好ましくは自己免疫性障害、炎症性障害、移植後障害；
例えばセリアック病、食物アレルギー、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、繊維性疾患、移植後の疾患、ＧＶＨ拒絶、がん、白血病（急性リンパ性白血病）、固形腫瘍、カルチノイド、胸腺腫、胸腺がん、
好ましくはＩＢＤ、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、例えば潰瘍性直腸炎。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
他の局面において本発明は、下記のものを提供する：
−医薬として使用するための本発明の化合物、
−医薬としての本発明の化合物の使用、
−例えばＣＣＲ９活性によって調節される障害の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用；
例えばＣＣＲ９活性によって調節される障害、例えばＣＣＲのＣＣＬ２５との結合の妨害に関係する障害、例えば対象における白血球のＣＣＲ９介在性帰巣によって調節される障害の処置のための、本発明の化合物。
ＣＣＲ９活性によって調節される障害の処置用。
【００５８】
他の局面において、本発明は炎症性腸疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物を提供する。
【００５９】
医薬的使用のために、１個以上の本発明の化合物を、例えば２個以上の本発明の化合物の組合せを使用することができ、好ましくは１個の本発明の化合物を使用する。
【００６０】
本発明の化合物は医薬組成物の形態で医薬として使用することができる。
【００６１】
他の局面において本発明は、本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば適当な担体および／または希釈剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑沢剤、糖または甘味剤、芳香剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩、および／またはバッファーと共に含んでいる医薬組成物を提供する。
【００６２】
他の局面において本発明は、下記のものを提供する：
−ＣＣＲ９活性によって調節される障害の処置に使用するための、本発明の医薬組成物。
−ＣＣＲ９活性によって調節される障害の処置のための、本発明の医薬組成物の使用；
−炎症性腸疾患の処置のための、本発明の化合物を含む医薬組成物の使用。
−ＣＣＲ９活性によって調節される障害の処置のための、本発明の化合物を含む医薬組成物の使用。
【００６３】
障害（疾患）の処置は、本明細書において使用するとき、予防（防止）を含む。
かかる処置のための、適当な投与量は、当然、例えば使用する本発明の化合物の化学的性質および薬物動力学データ、個々の宿主、投与形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般的に、大型哺乳類、例えばヒトにおける満足のいく結果のために、適用される１日用量は、
−約０．０００１ｇ〜約１．５ｇ、例えば０．００１ｇ〜１．５ｇ、
−約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲の本発明の化合物が含まれ、例えば１日４回までの別個の投与量で投与する。
本発明の化合物を大型哺乳類、例えばヒトに、ＣＣＲ９活性の他のメディエーター、例えば低分子量阻害剤で通常使用されるものと同様の投与形態で投与することができる。
【００６４】
さらなる局面において、本発明は、ＣＣＲ９活性によって調節される障害、例えば上記障害の処置法であって、かかる処置を必要とする対象に治療上有効量の本発明の化合物を、例えば医薬組成物の形態で、投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６５】
他の局面において本発明は、下記のものを提供する：
ＣＣＲ９活性によって調節障害の処置用
−医薬、例えば医薬組成物の製造のための本発明の化合物、
−医薬、例えば医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用。
【００６６】
さらなる局面において本発明は、炎症性腸疾患の処置法であって、かかる処置を必要とする対象に治療上有効量の本発明の化合物を、例えば医薬組成物の形態で、投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６７】
本発明の化合物をあらゆる常套の経路、例えば経腸、例えば経鼻、頬側、直腸、経口投与；非経腸、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内輸液、経皮（表皮を通じた分散）、経粘膜（粘膜を通じた分散）、吸入投与；局所；例えば皮膚上、鼻腔内、気管内投与；腹腔内（腹腔への輸液または注射）；硬膜外（硬膜外）（硬膜空間への注射または輸液）；髄腔内（脳脊髄液への注射または輸液）；硝子体内（眼を通じた投与）；または医薬デバイスを通じて、例えば局所送達のために、例えばステントで、例えばコーティング錠剤または非コーティング錠剤、カプセル剤、（注射用）溶液、輸液溶液、固体溶液、懸濁剤、分散剤、固体分散剤の形態で；例えばアンプル、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレーの形態で、または座薬の形態で投与することができる。
局所的使用、例えば眼への投与について、満足のいく結果を、０．５〜１０％、例えば１〜３％の濃度の活性物質の、１日複数回、例えば１日２〜５回の局所投与で得ることができる。
【００６８】
本発明の化合物を薬学的に許容される塩の形態で、例えば酸付加塩または金属塩；または遊離形；所望により溶媒和物形態で、投与することができる。塩形の本発明の化合物は、遊離形の、所望により溶媒和物形の本発明の化合物と同程度の活性を示す。
【００６９】
本発明の化合物を、本明細書に記載のあらゆる方法または使用のために、単独で、または１種以上の、少なくとも１種の、他の第２の薬剤物質との組合せで使用することができる。
【００７０】
他の局面において本発明は下記のものを提供する：
−本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質の組合せ剤；
−本発明の化合物を、少なくとも１種の第２の薬剤物質との組合せで含む医薬組合せ剤；
−本発明の化合物を、少なくとも１種の第２の薬剤物質と１種以上の薬学的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物；
−例えば本明細書に定義のあらゆる方法において使用するための、例えば医薬組合せ剤または組成物の形態で、少なくとも１種の第２の薬剤物質と組み合わせられる本発明の化合物
−本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質を含む、医薬として使用するための組合せ剤、医薬組合せ剤または医薬組成物；
−例えば医薬組合せ剤または組成物の形態で、少なくとも１種の第２の薬剤物質との組合せにおける本発明の化合物の、医薬としての使用；
−第２の薬剤物質との組合せにおける使用のための例えば本明細書に記載のあらゆる治療処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用；
−必要とする対象におけるＣＣＲ９活性によって調節される障害の処置法であって、治療上有効量の本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質を医薬組合せ剤または組成物の形態で、同時にまたは逐次的に共投与することを含んでなる方法；
−ＣＣＲ９活性によって調節される障害に使用する医薬の製造における使用のための、医薬組合せ剤または組成物の形態で少なくとも１種の第２の薬剤物質と組合せられる本発明の化合物。
【００７１】
組合せ剤には、本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質が同じ製剤である固定された組合せ剤；本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質が異なる製剤で同じパッケージで、例えば共投与のための指示書と共に提供される、キット；および本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質が別個にパッケージされているが、同時または逐次投与のための指示書が与えられる、自由組合せ剤が含まれる。
【００７２】
他の局面において本発明は、下記のものを提供する：
−本発明の化合物である第１の薬剤物質と、少なくとも１種の第２の薬剤物質、そして組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−本発明の化合物、そして少なくとも１種の第２の薬剤物質との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−少なくとも１種の第２の薬剤物質、そして本発明の化合物との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ。
【００７３】
本発明の組合せ剤での処置は、１個での処置と比較して改善を提供し得る。
【００７４】
他の局面において本発明は、下記のものを提供する：
−相乗的治療効果を生み出すのに適当な量の本発明の化合物と、当該量の第２の薬剤物質を含む医薬組合せ剤；
−本発明の化合物の治療有用性を改善するための方法であって、治療上有効量の本発明の化合物と第２の薬剤物質を例えば同時に、または逐次的に共投与することを含んでなる方法。
−第２の薬剤物質の治療有用性を改善するための方法であって、治療上有効量の本発明の化合物と第２の薬剤物質を例えば同時に、または逐次的に共投与することを含んでなる方法。
【００７５】
本発明の組合せ剤および組合せパートナーとしての第２の薬剤物質を、あらゆる常套の経路で、例えば本発明の化合物について記載のとおりに、投与することができる。第２の薬剤を適当な投与量で、例えば１個の処置について使用されるものと同じ投与量で、または例えば相乗効果の場合、常套の投与量以下で、投与することができる。
【００７６】
本発明の医薬組成物を、例えば常套の方法で、例えば同様に、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥方法によって製造することができる。単位投与形態は、例えば約０．１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜１０００ｍｇ含む。
本発明の組合せ剤を含む医薬組成物および本明細書に記載の第２の薬剤物質を含む医薬組成物を、適当に、例えば常套の方法で、例えば同様に、または本発明の医薬組成物について記載のように、提供することができる。
【００７７】
「第２の薬剤物質」なる用語は、化学治療薬剤、とりわけ本発明の薬剤以外のあらゆる化学治療薬剤を意味する。
例えば、第２の薬剤物質は、本明細書において使用するとき、下記のものを含む：
−本発明の化合物以外の他のＣＣＲ９阻害剤、例えば抗体および低分子量化合物、
−抗炎症剤および／または免疫調節剤、
−抗アレルギー剤、
−抗がん剤、
−麻酔薬、
−止痢薬。
【００７８】
ＩＢＤ処置について、「第２の薬剤物質」なる用語は、抗炎症剤および／または免疫調節剤、例えばＩＢＤ予防もしくは処置に活性である薬剤、および／またはＩＢＤの発現、例えばＩＢＤ症状の処置に活性である薬剤、例えば麻酔薬または止痢薬を含むことを意味する。
【００７９】
本発明の化合物との組合せで有用である傾向がある抗炎症剤および／または免疫調節剤には、例えば下記のものが含まれる：
−ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えば式
【化３】
2009520737.tif 000006
のラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
４０位の酸素機でアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９とも知られている）、
４０位でヘテロシクリルで置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも知られている）、
いわゆるラパログ、例えばＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３、例えばＡＰ２３５７３、および
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびビオリムス（例えばビオリムスＡ９）という名称で開示されている化合物；
【００８０】
−カルシニューリンのメディエーター、例えば阻害剤、例えば．シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾリビン；
−ミコフェノール酸または塩；例えばナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体；
【００８１】
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（イマチニブ）；
−ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形の、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナモアミド（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、例えばモノサイトレートの、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ２００４０５２３５９もしくはＷＯ２００５０６６１５６に記載の化合物；
【００８２】
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたは調節剤、例えば所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０またはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＢｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；
−他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば少なくともＣＴＬＡ４またはその変異体の非ＣＴＬＡ４タンパク質配列、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙと結合している細胞外部分を有する組換え結合分子；
【００８３】
−接着分子活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−５−アミノサリチル酸塩（５−ＡＳＡ）剤、例えばスルファサラジン、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ（登録商標）、Ｃａｎａｓａ（登録商標）、Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標）、例えばメサラミンを含む薬剤；例えばヘパリンと組み合わせるメサラジン；
−ＴＮＦアルファ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＴＮＦアルファと結合する抗体、例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド、
−酸化窒素放出性非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばＣＯＸ阻害ＮＯ供与薬剤（ＣＩＮＯＤ）；
【００８４】
−ホスホジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−タンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えばアゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−多機能抗炎症剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えばグリコサミノグリカンと結合した膜アンカーホスホリパーゼＡ２阻害剤；
【００８５】
−抗生物質、例えばペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、例えばスルファジアジン、スルホイソキサゾール；スルホン、例えばダプソン；プレウロムチリン（pleuromutilin）、フルオロキノロン、例えばメトロニダゾール、キノロン、例えばシプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えば乳酸菌、乳酸菌ロイテリ菌（Lactobacillus reuteri）；
−抗ウイルス剤、例えばリビビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、ホスカネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン。
【００８６】
本発明の化合物との組合せで有用である傾向がある抗炎症剤には、例えば非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロフェン、オキサプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタジンおよびゾメピラク）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸およびトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（oxicam）（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ；ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；ケモカイン受容体アンタゴニスト、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、およびＣＣＲ３；コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチンアトルバスタチンおよび他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（sequestrant）（コレスチルアミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラト、フェノフィブレートおよびベンズアフィブラート）、およびプロブコール；抗コリン作動性薬剤、例えばムスカリンアンタゴニスト（イプラトロピウムブロマイド）；他の化合物、例えばテオフィリン、スルファサラジンおよびサリチル酸アミノ、例えば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、抗リウマチ剤が含まれる。
【００８７】
本発明の化合物との組合せで有用である傾向がある抗アレルギー剤には、例えば抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニルアミン、クロロフェニルアミン、デキシコールフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニルアミンピリルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド性抗喘息剤、例えばβ２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロマイド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張剤、抗喘息剤（マスト細胞安定化剤）が含まれる。
【００８８】
本発明の化合物との組合せ剤として有用である傾向がある抗がん剤には、例えば
ｉ．ステロイド；例えばプレドニゾン。
ｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；核塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えば７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシルとしても知られている５−ロドツベルシジン（lodotubercidin）。
ｉｉｉ．アジュバント；５−ＦＵ−ＴＳ結合を高進するもの、およびアルカリンホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えばロイコボリン、レバミソール。
【００８９】
ｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；副腎皮質の活性を標的とする、減少するまたは阻害し、そしてコルチコステロイドの末梢代謝を変化して１７−ヒドロキシコルチコステロイドを減少するもの、例えばミトタン。
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；例えばタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られているＡｋｔを標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えば３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン，１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−,（７ａ、１３ａＳ）としても知られるデグエリン；および１，４，５，６，８−ペンタアザエースナフチレン−３−アミン，１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても知られているトリシリビン。
【００９０】
ｖｉ．アルキル化剤；ＤＮＡのアルキル化を引き起こしてＤＮＡ分子を破壊し、および二本鎖と架橋してＤＮＡ複製およびＲＮＡ転写に干渉するもの、例えばナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾシン、ＳＴＺ、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、ＢＣＮＵ；Ｇｌｉａｄｅｌ；デカルバジン、例えば塩酸形のメクロレタミン、例えば塩酸形のプロカルバジン、チオテパ、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、ミトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドは例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（登録商標）の商標名で；そしてイフォスファミドはＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）として、例えば市販されている形態で投与することができる。
【００９１】
ｖｉｉ．血管新生阻害剤；新血管形成を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼおよびトポイソメラーゼを標的とするもの、またはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成酵素を間接的に標的とするもの、例えば２，４，６，８−デカテトラエンジオン酸モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル］エステル，（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られているフマギリン；１，４−ナフタレンジオン，５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても知られているシコニン；安息香酸２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］としても知られているトラニラスト；ウルソール酸；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０。
【００９２】
ｖｉｉｉ．抗アンドロゲン剤；正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および睾丸臓器のアンドロゲン作用をブロックするもの、例えばニルタミド；ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、これは例えばＵＳ４６３６５０５に記載のとおりに製剤することができる。
【００９３】
ｉｘ．抗エストロゲン剤；エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗するもの、例えばエストロゲン生産、すなわち基質のアンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する、アロマターゼインヒビター、
例えばアタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、タモキシフェンサイトレート；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、ラロキシフェンヒドロクロライド。タモキシフェンは例えば市販されている形態、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）で；そしてラロキシフェンヒドロクロライドはＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として市販されている形態で投与することができる。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に記載されているとおりに製剤することができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として市販されている。
ｘ．抗高カルシウム血症剤；高カルシウム血症の処置に使用するもの、例えばガリウム（ＩＩＩ）ナイトレート水和物；およびパミドロネートジナトリウム。
【００９４】
ｘｉ．代謝拮抗剤；ＤＮＡの合成を阻害または妨害して細胞死をもたらすもの、例えば葉酸、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド；プリン、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン（チオグアニン）、６−チオグアニン、ペントスタチン（デオキシコフォルマイシン）；シタラビン；フレクスウリジン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロライド；ヒドロキシウレア（例えばＨｙｄｒｅａ（登録商標））；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えばＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）のような市販の形態で投与することができる。
ｘｉｉ．アポトーシス誘導剤；細胞死を導く細胞の通常の連続事象を誘導するもの、例えば選択的誘導性Ｘ架橋哺乳類アポトーシスタンパク質ＸＩＡＰの阻害剤、または例えば下方制御ＢＣＬ−ｘＬ；例えばエタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボギン酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン，２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９ＣＩ）としても知られているエムベリン；アルセン酸トリオキシド。
【００９５】
ｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；Ｇ２／Ｍチェックポイントから有糸分列チェックポイントおよび分裂後期までの全体の細胞サイクル後期を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばメタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても知られているビヌクレイン２。
ｘｉｖ．ブルートン（Bruton）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；ヒトおよびマウスＢ細胞成長を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばテルレ酸（terreic acid）。
ｘｖ．カルシニューリン阻害剤；Ｔ細胞活性化経路を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばシクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られているシペルメトリン；プロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル，（１Ｒ，３Ｒ）としても知られているデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られているフェンバレレート；およびチルホスチン８；ただしシクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く。
【００９６】
ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；ＣａＭキナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；これはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連する酵素のファミリーを構成する；例えば５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。
ｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；様々な炎症性および免疫障害の処置に有用である、Ｓｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼの脱リン酸化制御ｐＴｙｒ残基を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］。
ｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；腫瘍において過剰に発現した脱リン酸サイクリン依存性キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロエチル）チオ］。
【００９７】
ｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばデブロモヒメニアルジシン（hymenialdisine）。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
ｘｘ．ゲニステイン、オロムシンおよび／またはチルホスチンを制御する調節薬剤；例えば４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンとして知られているダイドゼイン、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）；Ｉｓｏ−ＯｌｏｍｏｕｃｉｎｅおよびＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎ１。
ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えばＣｏｘ−２阻害剤；酵素Ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
【００９８】
ｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；Ｅ−セレクチンおよびＴＮＦによって誘導される血管接着分子−１の上方制御を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］。Ｒａｆキナーゼは、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおける細胞外シグナル制御キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ＲＡＦ１が含まれる。
【００９９】
ｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；哺乳類細胞サイクルの制御に関与するサイクリン依存性キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばＮ９−イソプロピル−オロモウシン（olomoucine）；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても知られているプルバラノールＢ；ロアスコビチン；２Ｈ−インドール−２−オン，３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られているインジルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン，９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られているケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られているプルバラノールＡ；インジルビン−３’−モノオキシム。細胞サイクル進行は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）およびサイクリンの活性化および続く不活性化を含む一連の連続事象によって制御される。Ｃｄｋは、活性ヘテロダイマー複合体をそれらの制御サブユニット、サイクリンと結合することによって形成するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータおよびＥＲＫが含まれる。
【０１００】
ｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；哺乳類細胞代謝回転およびアポトーシスに極めて重要な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］。
ｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；ＤＮＡと結合してＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害するもの；例えばプリカマイシン、デクチノマイシン。
【０１０１】
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ螺旋崩壊剤；ＤＮＡ螺旋切断を引き起こして、ＤＮＡ合成を阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害するもの；例えばブレオマイシン。
ｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；プロテアソームにおける分解のためにそれらをマーキングするユビキチン鎖のタンパク質への転移を阻害するＥ３リガーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばＮ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
ｘｘｖｉｉｉ．内分泌系ホルモン；主に下垂体で作用することによってオスのホルモンの抑制（正味の影響はテストステロンの去勢レベルへの減少である）を引き起こし、メスにおいては卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成を阻害するもの；例えばロイプロリド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【０１０２】
ｘｘｉｘ．上皮増殖因子ファミリー受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体、およびとりわけ、一般的かつ具体的に下記開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体：ＷＯ  ９７０２２６６、例えば実施例３９の化合物、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３、およびとりわけ、ＷＯ９６３０３４７、例えばＣＰ３５８７７４と知られている化合物、ＷＯ９６３３９８０、例えばＺＤ１８３９と知られている化合物；およびＷＯ  ９５０３２８３、例えばＺＭ１０５１８０と知られている化合物、例えば二重作用チロシンキナーゼ阻害剤（ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２）ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、例えばラパチニブジトシレート；パニツズマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、例えばＷＯ０３０１３５４１に開示のもの、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは例えばＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として、そしてゲフィチニブはＩＲＥＳＳＡ（登録商標）として、市販されている形態で投与することができる。上皮増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体には、ＡＢＸ−ＥＧＦＲが含まれる。
【０１０３】
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えばチルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびとりわけＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）；チルホスチンＡｇ１４７８；ラベンズスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、例えばチルホスチン４６が含まれる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤にはチルホスチン４６が含まれる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的には、グアニリルシクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンが含まれる。
【０１０４】
ｘｘｘｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；Ｒａｓタンパク質を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）；マヌマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファルニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２、
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ＫＤＲが含まれる。
【０１０５】
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばインジルビン−３’−モノオキシム。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）、高度に保存され、偏在的に発現しているセリン／スレオニンタンパク質キナーゼが、多数の細胞プロセスのシグナル変換カスケードに関与する。タンパク質キナーゼは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管凝集／解離、およびアポトーシスを含む様々な細胞機能アレイの制御に関与することが示されている。  
【０１０６】
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有するもの；例えばＷＯ０２２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；ブチル酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ，２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても知られているＨＣトキシン；フェニルブチレートナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロン酸。
【０１０７】
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質をユビキチンプロテアーゼ経路を介して分解する、標的とする、減少するまたは阻害するもの。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例には、ゲルダナマイシン、１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）が含まれる。ＨＳＰ９０阻害剤の潜在的な間接標的には、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ニロチニブはＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の例である。
【０１０８】
ｘｘｘｖｉ．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；ＮＦ−カッパＢを標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えば２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）。
ｘｘｘｖｉｉ．インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質、およびＳ６キナーゼの活性を調節するもの；例えばヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
ｘｘｘｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガラート。Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、セリン指向タンパク質キナーゼがリン酸化およびｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２の活性化に関与し、そして代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシス代謝における重要な役割を有する。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の標的は、これに限定されないが、ＤＮＭＴが含まれる。
【０１０９】
ｘｘｘｉｘ．微小管結合剤；有糸分列および中間期細胞機能に必須である微小管ネットワークの妨害によって作用するもの；例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモリド；コヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標）として；ドセタキセルは例えばＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；硫酸ビンブラスチンは例えばＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ（登録商標）；そして硫酸ビンクリスチンは例えばＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として市販されている。また、パクリタキセルのガレヌス製剤およびパクリタキセルの様々な形態が含まれる。パクリタキセルのガレヌス形態には、これに限定されないが、塩酸ベタキソロールが含まれる。パクリタキセルの様々な投与形態には、これらに限定されないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）として市販されているアルブミンナノパーティクルパクリタキセル；ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）が含まれる。ディスコデルモリドを例えばＵＳ５０１００９９に記載の通りに得ることができる。また、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に記載のエポチロン誘導体を含む。エポチロンＡおよび／またはＢがとりわけ好ましい。
【０１１０】
ｘｌ．マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；マイトジェン活性化タンパク質を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、様々な細胞外刺激に応答して活性化され、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループである。それらは、炎症、アポトーシス性細胞死、発がん遺伝子形性、腫瘍細胞侵襲および転移を含む様々な生理的および病的細胞減少を制御する。
【０１１１】
ｘｌｉ．ＭＤＭ２阻害剤；ＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばトランス−４−ヨード，４’−ボラニル−カルコン。
ｘｌｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；ＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばソラフェニブ、例えばＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシレート）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］。ＭＥＫ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ＥＲＫが含まれる。ＭＥＫ阻害剤の間接的な標的には、これに限定されないが、サイクリンＤ１が含まれる。
【０１１２】
ｘｌｉｉｉ：マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラス（腫瘍周辺の組織構造の喪失を促進し、腫瘍増殖、血管新生および転移を促進する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む）を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られているアクチノニン；エピガロカテキンガラート；コラーゲンペプチド模倣物、および非ペプチド模倣阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤、バチマスタト；およびその経口的に生物利用可能なアナログ、マリマスタト、プリマスタト，メタスタト、ネオバスタト、タノマスタト、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ポリペプチドデホルミラーゼが含まれる。
【０１１３】
ｘｌｉｖ．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；神経増殖因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化反応を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばチルホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、これらに限定されないが、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣが含まれる。間接的標的はＲＡＦ１の発現を阻害する。
ｘｌｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫファミリーのメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばフェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］が含まれる。ＭＡＰＫファミリーのメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化によって活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、様々な細胞ストレスおよび炎症性刺激によってリン酸化および活性化され、アポトーシスおよび炎症性応答のような重要な細胞応答の制御に関与すると考えられている。
【０１１４】
ｘｌｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；Ｔ細胞発生および活性化に重要なリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである、ｐ５６チロシンキナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ４６としても知られているダムナカンタール（damnacanthal）。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、これに限定されないが、Ｌｃｋである。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のベータ鎖の細胞質ドメインに関係し、ＴＣＲ介在性Ｔ細胞活性化の初期段階に関与すると考えられている。
【０１１５】
ｘｌｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害するもの。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えばチルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））の標的の例には、これらに限定されないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴが含まれる。ＰＤＧＦは細胞増殖、走化性、および正常細胞における生存の制御、ならびにがん、アテローム性動脈硬化症、および繊維性疾患のような様々な疾患状態において重要な役割を果たしている。ＰＤＧＦファミリーは二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、およびＰＤＧＦ−ＤＤ）を構成し、これは２個の受容体チロシンキナーゼと異なって結合することによって細胞硬化を発揮する。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βはそれぞれ１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【０１１６】
ｘｌｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；ＰＩ  ３キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば３Ｈ−フロ［４，３，２−デ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン，１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−，（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても知られているウォルトマンニン（wortmannin）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；クエルセチン、クエルセチン２水和物。ＰＩ  ３キナーゼ活性は、インシュリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含むホルモンおよび増殖因子に応答して増加し、そして細胞増殖および形質転換に関連するプロセスに関与することが示されている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例には、これに限定されないが、Ｐｉ３Ｋが含まれる。
【０１１７】
ｘｌｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；ホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばカンタリド酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、元の脱リン酸化状態にタンパク質を復元する。したがって、リン酸化−脱リン酸サイクルは分子の「オン−オフ」スイッチと見なすことができる。
【０１１８】
ｌ．プラチナ薬剤；プラチナを含み、ストランド内およびストランド間にＤＮＡ分子の架橋を形成することによってＤＮＡ合成を阻害するもの；例えばカルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチナム；サトラプラチンおよびプラチナ薬剤、例えばＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４。カルボプラチンは例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）として；そしてオキサリプラチンはＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）として、例えば市販されている形態で投与することができる。
【０１１９】
ｌｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；タンパク質ホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例には、カンタリド酸および／またはカンタリジンが含まれる。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソールオキサレート；２（５Ｈ）−フラノン４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−，（５Ｒ）；およびベンジルホスホン酸が含まれる。
【０１２０】
「ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１（Ｉ−１）および阻害剤−２（Ｉ−２）として知られている２個の熱安定タンパク質によって阻害され得る。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを優先的に脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼはホスファターゼのクラス、自発的に活性な（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存性（ＰＰ２Ｂ）、およびＭｇ２＋依存性（ＰＰ２Ｃ）に分けられる。
【０１２１】
「チロシンホスファターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、チロシンホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害するものに関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられている。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは様々な構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、ならびに細胞骨格機能に重要な役割を果たしている。チロシンホスファターゼの標的の例には、これらに限定されないが、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰアーゼ、および／またはプロスタト酸ホスファターゼを含む。
【０１２２】
ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤：「ＰＫＣ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、タンパク質キナーゼおよびアイソザイムを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。偏在性リン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスに関係するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢが含まれる。ＰＫＣ阻害剤の例には、これらに限定されないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデセン−１，３−ジオール，２−アミノ−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）として知られているスフィンゴシン；、９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとして知られているスタウロスポリン、例えばＥＰ０２９６１１０に記載されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−，（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チルホスチン５１；およびフェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン，１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−，立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）としても知られているハイペリシン、ＵＣＮ−０１，サフィンゴル、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；ルモフォシン；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６が含まれる。「ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＰＫＣのデルタアイソザイムを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。デルタアイソザイムは常套のＰＫＣアイソザイムであり、Ｃａ２＋依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、２−プロペン−１−オン，１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られているＲｏｔｔｌｅｒｉｎが含まれる。
【０１２３】
ｌｉｉｉ．ポリアミン合成阻害剤；ポリアミンスペルミジンを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても知られているＤＭＦＯ；Ｎ１，Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖にとって極めて重要であるが、それらの正確なメカニズムは不明である。腫瘍細胞は、生合成酵素の活性上昇および上昇したポリアミンプールを反映した、変化したポリアミンホメオスタシスを有する。
【０１２４】
ｌｉｖ．プロテオソーム阻害剤；プロテオソームを標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばアクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ブルテゾミブ；ベルケード。プロテオソーム阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、Ｏ（２）（−）−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩが含まれる。
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であるＰＴＰ１Ｂを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤；
【０１２５】
「タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、タンパク質チロシンキナーゼを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の制御に重要な役割を果たしている。それらは受容体ＰＴＫと非受容体ＰＴＫに分類される。受容体ＰＴＫは膜貫通セグメントを有する１個のポリペプチド鎖を含む。このセグメントの細胞外末端は高親和性リガンド結合ドメインを含むが、細胞質末端は触媒核および制御配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ1/2、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３が含まれる。間接的標的の例には、これらに限定されないが、ＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンが含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチンＡｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインが含まれる。
【０１２６】
非受容体チロシンキナーゼには、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、Ｃｓｋ、およびＳｙｋファミリーのメンバーが含まれる。それらは細胞質および核に局在している。それらは異なるキナーゼ制御、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御は、様々なヒト疾患ともリンクしている。
【０１２７】
「ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＳＲＣを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても知られているＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても知られているＰＰ２が含まれる。
【０１２８】
「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｓｙｋを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５が含まれる。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、１，２−ベンゼンジオール，４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても知られているピセアタンノール（piceatannol）が含まれる。
【０１２９】
「Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ジャヌス（janus）チロシンキナーゼを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制特性を有する抗白血病薬剤を示す。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、これらに限定されないが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が含まれる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的な標的には、これに限定されないが、ＣＤＫ２が含まれる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンが含まれる。
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物には、例えばＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０が含まれる。
【０１３０】
ｌｖｉｉ．レチノイド；レチノイド依存性受容体を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばイソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノリン、ベキサロテン。
【０１３１】
ｌｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；ＣＨＯ細胞におけるインシュリン刺激性核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害する；およびウシ卵母細胞において卵核胞崩壊を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
【０１３２】
ｌｖｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼを阻害するもの；例えば２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例には、これに限定されないが、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）が含まれる。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例には、これらに限定されないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥ、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポイエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１が含まれる。
【０１３３】
ｌｘ．ステロール生合成阻害剤；コレステロールのようなステロールの生合成を阻害するもの；例えばテルビナジン。ステロール生合成阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６が含まれる。
【０１３４】
ｌｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例には、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９１７８０４の化合物Ａ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えばその酢酸塩；イダルビシン、例えばその塩酸塩；イリノテカン、例えばその塩酸塩；エトポシド；テニポシド；トポテカン、トポテカン塩酸塩；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；ミトキサントロン、例えば塩酸ミトキサントロン；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、バルルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）が含まれる。イリノテカンは例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、アントラサイクリン、例えばリポソーム製剤を含むドキソルビシン、例えばＣＡＥＬＹＸ（登録商標）、リポソーム製剤を含むダウノルビシン、例えばＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）として；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として；イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；そしてミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として、市販されている。
【０１３５】
ｌｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；正常および病的血管新生の調節に関与する既知の血管形成増殖因子およびサイトカインを標的とする、減少するおよび／または阻害するもの。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は、血管形成およびリンパ管形成プロセスの多くの局面で極めて重要かつ必須の役割を果たしている。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンが含まれる。ＶＥＧＦＲの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害する、もしくはＶＥＧＦと結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そしてとりわけ、ＷＯ９８３５９５８に一般的かつ具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；例えばM. Prewett et al の Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al の Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al の Cancer Res. 58,1998,3209-3214、および J. Mordenti et al の Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999に記載のもの；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの; M. S. O’Reilly et al の Cell 79,1994,315-328に記載のアンギオスタチン; M. S. O’Reilly et al の Cell 88,1997,277-285に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４（バンデタニブ）；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ）である。抗体とは、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成される多特異的な抗体、および記載の生物学的活性を示す程度の長さの抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例には、例えばアクシチニブが含まれる。
【０１３６】
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、
ｌｘｉｖ．細胞分化プロセスを誘導する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−もしくは８−トコフェロール、またはアルファ−、ガンマ−または８−トコトリエノール。
【０１３７】
ｌｘｖ．ビスホスホネート、例えばエトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸。
ｌｘｖｉ．ヘパラン硫酸分解を阻止するヘパラナーゼ阻害剤、例えばＰＩ−８８、
ｌｘｖｉｉ．生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ、
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｌｘｉｘ．メディエーター、例えばカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤、例えばエンタカポン、
ｌｘｘ：イスピネシブ、ペルメトレキシド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）、
【０１３８】
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ、例えばオクトレオチド（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）またはＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標））。
ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチムまたはインターフェロンアルファ：
ｌｘｘｉｉｉ．例えば白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、リツキシマブ／Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ゲムツズマブ、（オゾガミシン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、エプラツズマブ。
ｌｘｘｉｖ．アルトレタミン、アムサクリン、アスパルギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、デニロイキンジフチトクス、マソプロコール、ペグアスパルガーゼ。
ｌｘｘｖ．ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））。
ｌｘｘｖｉ．がんワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
【０１３９】
所望により本明細書に記載のような抗がん剤との組合せにおける、本発明の化合物でのがん処置は、放射性治療と組み合わせることができる。所望により抗がん剤との組合せにおける本発明の化合物でのがん処置は、他の抗がん剤または他のがん治療の後の第２処置であり得る。
【０１４０】
本発明の化合物との組合せパートナーとして有用である傾向がある麻酔薬には、例えばエタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォル、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、マルカイン、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、エチルクロライド、キシロカインおよびフェナゾピリジンが含まれる。
【０１４１】
本発明の薬剤またはＩＢＤ薬剤との組合せパートナーとして有用である傾向がある止痢薬物質には、ジフェノキシレート、ロペラミド、コデインが含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物を他の薬剤物質との組合せで投与するとき、共投与される第２薬剤物質の投与量は当然、本発明の化合物の場合と同様に、使用する共薬剤のタイプ、使用する具体的な薬剤、処置する状態に依存して変化する。一般的に、第２薬剤の供給者によって提供されるものと同様の投与量が適当であり得る。
【０１４３】
本明細書に記載の本発明の化合物の化学名は、ＩＳＩ、バージョン２．５（AutoNom 2000 Name）から転記している。第２の薬剤物質および他の物質の化学名は、インターネット、例えばＳＣＩ  ＦＩＮＤＥＲのような調査プログラムに由来し得る。
【０１４４】
下記実施例において、温度は全て摂氏度である。
下記略語を使用する：
ＥｔＡｃ    酢酸エチル
ＲＴ        室温
【実施例】
【０１４５】
実施例
４−ｔｅｒｔ．ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
２−アミノ−５−クロロ−ベンゾニトリル  ０．１５ｇおよび４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニルクロライド  ０．２３ｇの溶液を、ＮＭＰ（Ｎ−メチル２−ピロリドン）２ｍｌに溶解し、氷バス中で５℃に冷却する。カリウム−ｔｅｒｔ．ブチレート（ＴＨＦ中１Ｎ）溶液２．５ｍｌを加え、得られた混合物を３０分間攪拌し、水でクエンチし、得られた混合物から溶媒を蒸発する。蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発し、蒸発残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに供する。４−ｔｅｒｔ．ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO): 1.27 (, 9 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 5 H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 10.6 (broad , 1H, NH).
【０１４６】
実施例に記載の方法と同様に、適当な出発物質（中間体）を用いて、式
【化４】
2009520737.tif 000007
および式
【化５】
2009520737.tif 000008
の化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲデータは記載の構造の通りである。マススペクトル：化合物１：ＭＨ＋：  ３９０。化合物２：ＭＨ＋：  ４３０。
【国際調査報告】
2009520737.tif 000011
2009520737.tif 000012
2009520737.tif 000013
2009520737.tif 000014
2009520737.tif 000015