(57)【要約】  本出願は新規、非環状置換フロピリミジン誘導体、それらの製造法、および疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防、特に心臓血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。【化１】2009520713.tif 000291
2009520713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009520713.tif 000272
〔式中、
ＡはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニルであり、
Ｌは１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊はＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｌ２は結合または１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして
ＱはＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｚは式
【化２】
2009520713.tif 000273
の基であり、ここで、
＃は基Ｌに結合する位置であり、
そして
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、それらそれぞれにおいて、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されていてもよい｝、
または
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏは、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３は水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
そして、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピルである〕
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
ＡがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニルであり、
Ｌが１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｌ２が結合または１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｚが式
【化３】
2009520713.tif 000274
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか
｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシが、それらそれぞれにおいて、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されていてよい｝、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
ＡがＯまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｌが１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｌ２が１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｚが式
【化４】
2009520713.tif 000275
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイルまたは式＊Ｌ１−Ｏ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
そして、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｚが式
【化５】
2009520713.tif 000276
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが式＊−Ｌ１−Ｎ−（ＣＨ３）−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
そして、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｚが式
【化６】
2009520713.tif 000277
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり，
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏの基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ（ＣＨ３）であり、
Ｚが式
【化７】
2009520713.tif 000278
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１がフッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルおよびメトキシを含む群から選択される置換基であり、
Ｒ２がフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノを含む群から選択される置換基であり、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項７】
［Ａ］式（ＩＩ）
【化８】
2009520713.tif 000279
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎおよびｏは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有し、
そして
Ｘ１はハロゲン、とりわけ塩素のような脱離基である〕
で示される化合物を
塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）
【化９】
2009520713.tif 000280
〔式中、Ａ、ＬおよびＲ３は請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有し、
そして、
Ｚ１はシアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］ｙ−ＣＯＯＲ７Ａの基であり、ここで、
ｙは０または１の数であり、
そして、
Ｒ７Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである〕
で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）
【化１０】
2009520713.tif 000281
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］式（Ｖ−１）
【化１１】
2009520713.tif 000282
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１およびｎは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示される化合物を
塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−１）
【化１２】
2009520713.tif 000283
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物とし、
次に、不活性溶媒中で式（ＶＩＩ−１）
【化１３】
2009520713.tif 000284
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に臭素化し、
次にこれらを不活性溶媒中で、塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ−１）
【化１４】
2009520713.tif 000285
〔式中、Ｒ２およびｏは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示されるフェニルボロン酸とカップリングし、式（ＩＶ）の化合物とするか、
または、
［Ｃ］式（Ｖ−２）
【化１５】
2009520713.tif 000286
〔式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１およびｏは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示される化合物を、塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−２）
【化１６】
2009520713.tif 000287
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物とし、
次に不活性溶媒中で式（ＶＩＩ−２）
【化１７】
2009520713.tif 000288
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に臭素化し、
次にこれらを不活性溶媒中で塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ−２）
【化１８】
2009520713.tif 000289
〔式中、Ｒ１およびｎは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示されるフェニルボロン酸とカップリングし、式（ＩＶ）の化合物とし、
次にそれぞれの場合において、得られた式（ＩＶ）の化合物をエステルまたはシアノ基Ｚ１の加水分解により、式（Ｉ−Ａ）
【化１９】
2009520713.tif 000290
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｏおよびｙは上記それぞれの意味を有する〕
で示されるカルボン酸に変換し、
そしてこれらを必要なとき対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
心臓血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物を不活性な非毒性の医薬上適切な補助剤と一緒に含む薬剤。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物をさらなる活性成分と一緒に含む薬剤。
【請求項１２】
心臓血管疾患の処置および／または予防のための請求項１０または１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０から１２のいずれかに定義の薬剤を使用する、ヒトおよび動物の心臓血管疾患の処置および／または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は新規、非環状置換フロピリミジン誘導体、それらの製造法、および疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防、特に心臓血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）はアラキドン酸の誘導体である生物活性のプロスタグランジンのクラスに属する。ＰＧＩ２は内皮細胞におけるアラキドン酸代謝の主な生成物であり、そして強力な血管拡張因子および血小板凝集の阻害因子である。ＰＧＩ２は、強力な血管収縮因子および血小板凝集の刺激因子であるトロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）の生理学的アンタゴニストであり、したがって血管ホメオスタシスの維持に寄与する。ＰＧＩ２レベルの低下は様々な心臓血管疾患の発達に対する原因の一部と推定されている［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。
【０００３】
ホスホリパーゼＡ２を介するリン脂質からのアラキドン酸の放出後、ＰＧＩ２はシクロオキシゲナーゼ、次にＰＧＩ２シンターゼにより合成される。ＰＧＩ２は蓄積されず、合成後、即座に放出され、局所的にその効果を発揮する。ＰＧＩ２は不安定な分子であり、これは迅速（半減期、約３分）かつ非酵素的に、不活性の代謝産物である６−ケト−プロスタグランジン−Ｆ１アルファに変換される［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344］。
【０００４】
ＰＧＩ２の生物学効果はプロスタサイクリン受容体またはＩＰ受容体という膜結合受容体への結合を介して起こる［Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226］。ＩＰ受容体は７回膜貫通ドメインにより特徴付けられるＧ−タンパク質−共役受容体の１つである。ヒトＩＰ受容体に加えて、プロスタサイクリン受容体は、また、ラットおよびマウスからクローニングされた［Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。平滑筋細胞において、ＩＰ受容体の活性化はＡＴＰからｃＡＭＰの形成を触媒するアデニル酸シクラーゼの刺激を導く。細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加はプロスタサイクリン誘導血管拡張および血小板凝集の阻害に関与する。血管作用特性に加えて、抗増殖効果［Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240］および抗動脈硬化効果［Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794］が、またＰＧＩ２に対して記載されている。さらに、ＰＧＩ２は、また、転移の形成を阻害する［Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64］。これらの効果がｃＡＭＰ形成の刺激のためであるか、またはそれぞれの標的細胞における他のシグナル伝達経路、例えば、ホスホイノシチドカスケードおよびカリウムチャネルのＩＰ受容体介在活性化［Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21］のためであるかは不明である。
【０００５】
ＰＧＩ２の効果は全体から見ると治療的に有利であるが、ＰＧＩ２の臨床適用はその化学的および代謝的な不安定性により非常に限定される。さらに安定であるＰＧＩ２類似物、例えば、イロプロスト［Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S］およびトレプロスチニル［Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586］が利用可能であるが、これらの化合物は依然として作用時間が非常に短い。さらに、該物質は、複雑な投与経路、例えば、持続注入、皮下を介して、または反復吸入により患者に投与できるのみである。これらの投与経路は、また、さらなる副作用、例えば、感染症または注入部での疼痛を有する。今日まで患者への経口投与で利用できる唯一のＰＧＩ２誘導体であるベラプロスト［Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125］の使用は、その短い作用時間により再び限定されている。
【０００６】
本出願に記載されている化合物は、ＰＧＩ２と比較して、化学的かつ代謝的に安定な、ＰＧＩ２の生物学作用に似ているＩＰ受容体の非プロスタノイド活性化剤であり、したがって疾患、特に心臓血管疾患の処置のために使用できる。
【０００７】
ＤＥ  １  ８１７  １４６、ＥＰ  １  ０１８  ５１４、ＥＰ  １  １３２  ０９３、ＷＯ  ０２／０９２６０３、ＷＯ  ０３／０２２８５２、ＷＯ  ２００５／０９２８９６、ＷＯ  ２００５／１２１１４９およびＷＯ  ２００６／００４６５８は様々な４−オキシ−、４−チオ−および／または４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体および疾患の処置のためのそれらの使用を記載している。ＷＯ  ０３／０１８５８９は心臓血管疾患の処置のためのアデノシンキナーゼ阻害剤として４−アミノフロピリミジンを記載している。特定の４−アミノフロピリミジン誘導体の製造はChemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439およびYakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033で公開された。二環式ヘテロアリール核構造を有する化合物は細胞接着の阻害剤としてＷＯ  ００／７５１４５で請求されている。
【０００８】
本出願の範囲内で請求される化合物は、最先端技術の化合物と対照的に、４位で、ある程度の空間距離で、カルボン酸またはカルボン酸様官能基に結合している５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン核構造により特徴づけられる。
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2009520713.tif 000003
〔式中、
ＡはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニルであり、
Ｌは１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊はＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｌ２は結合または１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして
ＱはＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
【００１０】
Ｚは式
【化２】
2009520713.tif 000004
の基であり、ここで、
＃は基Ｌに結合する位置であり、
そして
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか
そして、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、それらそれぞれにおいて、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されていてよい｝、
または
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基は一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏは、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味は同一または異なっており、
Ｒ３は水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
そして、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピルである〕
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１１】
式（Ｉ）により包含され、後述される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないものとして、本発明化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され、後述される式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され、実施態様として後述される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１２】
本発明化合物は、それらの構造しだいで、立体異性体形態（鏡像体、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、鏡像体またはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性体的に純粋な構成成分は、公知方法で鏡像体および／またはジアステレオマーの上記混合物から単離され得る。
【００１３】
本発明化合物が互変異性体形態を呈し得る場合、本発明は互変異性体形態を全て包含する。
【００１４】
本発明化合物の生理学的に許容される塩は、本発明の範囲内の塩として好ましい。また、それ自体医薬用には不適切であるが、例えば本発明化合物の単離または精製に使用され得る塩も包含される。
【００１５】
本発明化合物の生理学的に許容される塩は、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１６】
本発明化合物の生理学的に許容される塩は、慣用的塩基の塩類、例えば、そして好ましくはアルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン、例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩を含む。
【００１７】
本発明の範囲内において、固体または液体状態で溶媒分子との配位結合により錯体を形成する本発明化合物の形態は、溶媒和物と呼ばれる。水和物は、配位結合が水により形成されている溶媒和物の特殊形態である。水和物は、本発明の範囲内の溶媒和物として好ましい。
【００１８】
さらに本発明は、また、本発明化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」の語は、それ自体生物学的に活性または不活性であり得るが、それらが体内にある間に本発明化合物に（例えば代謝または加水分解により）変換される化合物を包含する。
【００１９】
特に、Ｚが式
【化３】
2009520713.tif 000005
の基である式（Ｉ）の化合物において、本発明は、また、これらの化合物の加水分解できるエステル誘導体を含む。これは、生理学的媒体中で、下記生物学試験の条件および特にインビボで、酵素または化学経路により、主に生物学的に活性である化合物としての遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを含む。アルキル基が直鎖または分枝鎖であってよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルは、そのようなエステルとして好ましい。メチルまたはエチルエステルがとりわけ好ましい（基Ｒ７の対応する定義も参照）。
【００２０】
本発明の範囲内で、特に断らなければ、置換基は以下の意味を有するものとする：
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、それぞれ１〜６個、１〜５個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましく、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基がとりわけ好ましい。下記のものが好ましい例である：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２１】
本発明の範囲内で、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルは、２個〜６個または２個〜５個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する直鎖または分岐状アルケニル基である。２個〜５個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分岐状アルケニル基が好ましい。下記のものが好ましい例である：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イル。
【００２２】
本発明の範囲内で、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルは２個〜４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル基である。２個〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキニル基が好ましい。下記のものが好ましい例である：エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。
【００２３】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ７）アルカンジイル、（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルおよび（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイルは１個〜７個、１個〜５個、１個〜３個または３個〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキル基である。１個〜５個、１個〜３個または３個〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカンジイル基が好ましい。下記のものが好ましい例である：メチレン、１，２−エチレン、エタン−１，１−ジイル、１，３−プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１，４−ブチレン、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，３−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−２，４−ジイル、３−メチルペンタン−２，４−ジイルおよびヘキサン−１，６−ジイル。
【００２４】
本発明の範囲内で、（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイルおよび（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイルは２個〜７個または３個〜７個の炭素原子および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルケニル基である。３個〜７個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケンジイル基が好ましい。下記のものが好ましい例である：エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，１−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、ペンタ−２−エン−１，５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルおよびヘキサ−２，４−ジエン−１，６−ジイル。
【００２５】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、１個〜６個または１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が好ましい。下記のものが好ましい例である：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ．−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００２６】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオは、１個〜６個または１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基である。１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基が好ましい。下記のものが好ましい例である：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ．−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。
【００２７】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）アシル［（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル］、（Ｃ１−Ｃ５）アシル［（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイル］および（Ｃ１−Ｃ４）アシル［（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル］は、１位に二重結合酸素原子を有し、そして１位を介して結合している１個〜６個、１個〜５個または１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアシル基が好ましい。下記のものが好ましい例である：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ−ブチリルおよびピバロイル。
【００２８】
本発明の範囲内で、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノは、１個〜６個または１個〜４個炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノ基が好ましい。下記のものが好ましい例である：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ．−ブチルアミノ。
【００２９】
本発明の範囲内で、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノは、２つが同一または異なってそれぞれ１個〜６個または１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。それぞれ１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノ基が好ましい。下記のものが好ましい例である：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３０】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノは、１個〜６個または１個〜４個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有するアミノ基である。１個〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基が好ましい。下記のものが好ましい例である：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００３１】
本発明の範囲内で、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、３個〜７個または３個〜６個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。３個〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基が好ましい。下記のものが好ましい例である：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３２】
本発明の範囲内で、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニルおよび（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニルは、４個〜７個または４個〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有する単環式シクロアルキル基である。４個〜６個の炭素原子を有するシクロアルケニル基が好ましい。下記のものが好ましい例である：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。
【００３３】
本発明の範囲内で、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３４】
本発明化合物における基が置換されている場合、基は、特に断らなければ、１回またはそれ以上の回数置換されていてよい。本発明の範囲内で、複数回出てくる基は全て、相互に独立した意味を有する。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換は極めて好ましい。
【００３５】
本発明の範囲内では、
ＡがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニルであり、
Ｌが１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｌ２が結合または１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｚが式
【化４】
2009520713.tif 000006
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
【００３６】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか
｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシが、それらそれぞれにおいて、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されていてよい｝、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピルである、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００３７】
本発明の範囲内では、
ＡがＯまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｌが１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｌ２が１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｚが式
【化５】
2009520713.tif 000007
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
【００３８】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がとりわけ好ましい。
【００３９】
本発明の範囲内では、
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１−Ｏ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
そして、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｚが式
【化６】
2009520713.tif 000008
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が非常に好ましい。
【００４０】
本発明の範囲内では、
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが式＊−Ｌ１−Ｎ−（ＣＨ３）−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
そして、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｚが式
【化７】
2009520713.tif 000009
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり，
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏの基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が非常に好ましい。
【００４１】
本発明の範囲内では、
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ（ＣＨ３）であり、
Ｚが式
【化８】
2009520713.tif 000010
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１がフッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルおよびメトキシを含む群から選択される置換基であり、
Ｒ２がフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノを含む群から選択される置換基であり、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が何よりも好ましい。
【００４２】
とりわけ注目すべきは、本明細書では、
ＡがＯである、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４３】
また、とりわけ注目すべきは、本発明の範囲内では、
Ｌが式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｌ２が結合または１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４４】
基のそれぞれの組み合わせおよび／または好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、また、基について示された特定の組み合わせとは関係なく、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組み合わせが、とりわけ好ましい。
【００４５】
さらに本発明は、式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化９】
2009520713.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎおよびｏは上記それぞれの意味を有し、
そして
Ｘ１はハロゲン、とりわけ塩素のような脱離基である〕
で示される化合物を
塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2009520713.tif 000012
〔式中、Ａ、ＬおよびＲ３は上記それぞれの意味を有し、
そして、
Ｚ１はシアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］ｙ−ＣＯＯＲ７Ａの基であり、ここで、
ｙは０または１の数であり、
そして、
Ｒ７Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである〕
で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）
【化１１】
2009520713.tif 000013
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に変換するか、
または、
【００４６】
［Ｂ］式（Ｖ−１）
【化１２】
2009520713.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物を
塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−１）
【化１３】
2009520713.tif 000015
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物とし、
次に、不活性溶媒中で式（ＶＩＩ−１）
【化１４】
2009520713.tif 000016
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に臭素化し、
次にこれらを不活性溶媒中で、塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ−１）
【化１５】
2009520713.tif 000017
〔式中、Ｒ２およびｏは上記の意味を有する〕
で示されるフェニルボロン酸とカップリングし、式（ＩＶ）の化合物とするか、
または、
【００４７】
［Ｃ］式（Ｖ−２）
【化１６】
2009520713.tif 000018
〔式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１およびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物を、塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−２）
【化１７】
2009520713.tif 000019
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物とし、
次に不活性溶媒中で式（ＶＩＩ−２）
【化１８】
2009520713.tif 000020
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に臭素化し、
次にこれらを不活性溶媒中で塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ−２）
【化１９】
2009520713.tif 000021
〔式中、Ｒ１およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示されるフェニルボロン酸カップリングし、式（ＩＶ）の化合物とし、
次にそれぞれの場合において、得られた式（ＩＶ）の化合物をエステルまたはシアノ基Ｚ１の加水分解により、式（Ｉ−Ａ）
【化２０】
2009520713.tif 000022
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｏおよびｙは上記それぞれの意味を有する〕
で示されるカルボン酸に変換し、
そしてこれらを必要なとき対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする製造法に関する。
【００４８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）に対する不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンまたはクロロトルエン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルである。前記溶媒の混合物も使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物を使用する。
【００４９】
しかしながら、工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）は、また、必要なとき溶媒なしで実施できる。
【００５０】
通常の無機または有機塩基は工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）に対する塩基として適当である。好ましくはこれらは、アルカリ水酸化物、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、アルカリもしくはアルカリ土類炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウム、アルカリアルコーラート、例えば、ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ．−ブチルレート、アルカリ水素化物、例えば、ナトリウムもしくはカリウム水素化物、アミド、例えば、リチウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムもしくはフェニルリチウム、または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンを含む。
【００５１】
アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］の反応の場合において、フォスファゼン塩基（いわゆる“Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ塩基”）、例えば、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕは、また、適当である［例えば、R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)参照］。
【００５２】
アミン誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｎ］の反応の場合において、第三級アミン、例えば、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは好ましくは塩基として使用される。しかしながら、必要なとき、これらの反応は、また、−過剰のアミン成分（ＩＩＩ）を使用して−補助塩基の添加なしで実施できる。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］の反応の場合において、炭酸カリウムもしくはセシウムまたはフォスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−ＢｕおよびＰ４−ｔ−Ｂｕが好ましい。
【００５３】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）は必要なとき有利にはクラウンエーテルの添加で実施できる。
【００５４】
別法において、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）は、また、相間移動触媒、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムまたは臭化テトラブチルアンモニウムを使用して、塩基として水酸化アルカリ水溶液および付加的な溶媒として前記炭化水素またはハロ炭化水素の１つを有する、二相混合物で実施できる。
【００５５】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）は、アミン誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｎ］の反応の場合において、一般に＋５０℃から＋１５０℃の温度範囲で実施できる。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］の反応において、反応は一般に−２０℃から＋１２０℃、好ましくは０℃から＋６０℃の温度範囲で実施する。
【００５６】
工程（ＶＩ−１）→（ＶＩＩ−１）または（ＶＩ−２）→（ＶＩＩ−２）の臭素化は好ましくは溶媒としてハロ炭化水素、とりわけテトラクロロメタンと、＋５０℃から＋１００℃の温度範囲で実施する。適当な臭素化剤は臭素元素、とりわけＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）であり、必要なときα，α’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）を開始剤として加える。
【００５７】
工程（ＶＩＩ−１）＋（ＶＩＩＩ−１）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ−２）＋（ＶＩＩＩ−２）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ．−ブタノール、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたはさらには水である。前記溶媒の混合物を使用することもまた可能である。ジメチルスルホキシドおよび水の混合物が好ましい。
【００５８】
通常の無機塩基は工程（ＶＩＩ−１）＋（ＶＩＩＩ−１）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ−２）＋（ＶＩＩＩ−２）→（ＩＶ）のための塩基として適当である。これらは、特にアルカリ水酸化物、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素アルカリ、例えば、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、炭酸アルカリまたはアルカリ土類、例えば、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウム、またはリン酸水素アルカリ、例えば、リン酸水素二ナトリウムまたは二カリウムを含む。炭酸ナトリウムもしくはカリウムを好ましくは使用する。
【００５９】
工程（ＶＩＩ−１）＋（ＶＩＩＩ−１）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ−２）＋（ＶＩＩＩ２）→（ＩＶ）［“鈴木カップリング”］のための適当なパラジウム触媒は、例えば、活性炭素パラジウム、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド、ビス−（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体である［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)参照］。
【００６０】
反応（ＶＩＩ−１）＋（ＶＩＩＩ−１）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ−２）＋（ＶＩＩＩ２）→（ＩＶ）は一般に＋２０℃から＋１５０℃、好ましくは＋５０℃から＋１００℃の温度範囲で実施する。
【００６１】
工程（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）におけるエステルまたはニトリル基のＺ１の加水分解は通常の方法、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することにより実施し、後者の場合、最初に形成された塩を酸での処理により遊離カルボン酸に変換する。ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの場合、エステル開裂は好ましくは酸で実施する。
【００６２】
エステル開裂のための水または通常の有機溶媒は、これらの反応のために不活性溶媒として適当である。これらは好ましくはアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ．−ブタノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えば、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを含む。前記溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物の使用が好ましく、ニトリル加水分解のためには水および／またはｎ−プロパノールを使用することが好ましい。ジクロロメタンの使用はトリフルオロ酢酸との反応の場合に好ましく、塩化水素との反応の場合、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することが好ましい。
【００６３】
通常の無機塩基は塩基として適当である。これらは好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウム、カリウムもしくはバリウム、または炭酸アルカリもしくはアルカリ土類、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはカルシウムを含む。水酸化ナトリウムまたはリチウムがとりわけ好ましい。
【００６４】
硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物は、必要なとき水を添加して、一般にエステル開裂のための酸として適当である。塩酸またはトリフルオロ酢酸はｔｅｒｔ．−ブチルエステルの場合に、そして塩酸はメチルエステルの場合に好ましい。
【００６５】
エステル開裂は一般に０℃から＋１００℃、好ましくは＋０℃から＋５０℃の温度範囲で実施する。ニトリル加水分解は一般に＋５０℃から＋１５０℃、好ましくは＋８０℃から＋１２０℃の温度範囲で実施する。
【００６６】
前記反応は常、高または減圧下で（例えば０．５から５ｂａｒ）で実施できる。常圧を一般にそれぞれの場合に使用する。
【００６７】
Ｚが式
【化２１】
2009520713.tif 000023
の基である式（Ｉ）の本発明の化合物は、Ｚ１がシアノである式（ＩＶ）の化合物を不活性溶媒中でアルカリアジドと塩化アンモニウムの存在下で、または触媒の存在下で必要なときトリメチルシリルアジドと反応させることにより製造できる。
【００６８】
本反応のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、または他の他の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。前記溶媒の混合物も使用することが可能である。トルエンの使用が好ましい。
【００６９】
特にアジ化ナトリウムはアジド試薬として、塩化アンモニウムまたはトリメチルシリルアジドの存在下で適当である。後の反応は有利には触媒の存在下で実施できる。化合物、例えば、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド、トリメチルアルミニウムまたは臭化亜鉛はこのためにとりわけ適当である。トリメチルシリルアジドをジ−ｎ−ブチルスズオキシドと一緒に使用することが好ましい。
【００７０】
反応は、一般に＋５０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋６０℃〜＋１１０℃の温度範囲で実施できる。反応は、常圧、高圧または減圧下（例えば、０．５〜５ｂａｒの範囲）、一般に大気圧下で実施できる。一般に常圧で実施する。
【００７１】
Ｚが式
【化２２】
2009520713.tif 000024
の基である式（Ｉ）の本発明の化合物は、Ｚ１がメトキシ−またはエトキシカルボニルである式（ＩＶ）の化合物を、最初にヒドラジンを有する不活性溶媒中で、式（ＩＸ）
【化２３】
2009520713.tif 000025
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｏは上記それぞれの意味を有する〕で示される化合物に変換し、
次にそれらを不活性溶媒中でホスゲンまたはホスゲン等価物、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより製造できる。
【００７２】
この一連の反応の第１の工程のための適当な不活性溶媒は、特にアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ．−ブタノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルである。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物を使用する。好ましくは第２の反応工程はエーテル、特にテトラヒドロフラン中で実施する。反応は一般に０℃〜＋７０℃の温度範囲で常圧で実施する。
【００７３】
あるいは、また、Ｌが式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２〔Ｌ１、Ｌ２およびＱは上記意味を有する〕の基である式（Ｉ）の本発明の化合物は、式（Ｘ）
【化２４】
2009520713.tif 000026
〔式中、Ａ、Ｌ１、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物を塩基の存在下で、必要なとき不活性溶媒中で式（ＸＩ）
【化２５】
2009520713.tif 000027
〔式中、Ｌ２およびＺ１は上記の意味を有し、そして、Ｘ２は脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである〕
で示される化合物と、
または、Ｌ２が−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、式（ＸＩＩ）
【化２６】
2009520713.tif 000028
〔式中、Ｚ１は上記意味を有する〕
で示される化合物と
式（ＩＶ−Ａ）
【化２７】
2009520713.tif 000029
〔式中、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に変換することにより製造し、次にこれらをさらに前記方法にしたがって処理する。
【００７４】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＩ）、（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物から出発して、式（ＸＩＩＩ）
【化２８】
2009520713.tif 000030
〔式中、Ａ、Ｌ１、ＱおよびＲ３は上記それぞれの意味を有し、
そして、Ｔは水素または一時的にＯ−もしくはＮ−保護基である〕
で示される化合物との塩基触媒反応により、そして対応する上記変法［Ｂ］または［Ｃ］も同様のさらなる反応により得ることができ、
そして（Ｖ−１）または（Ｖ−２）→（ＩＶ−Ａ）の反応順序の場合、個々の処理工程の順序は、また、望ましいように変化できる（下記反応スキーム２−８参照）。
【００７５】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）または（ＸＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（Ｘ）において、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）または（Ｖ２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ２）に記載されている反応パラメーター、例えば、溶媒、塩基および反応温度を同様に使用する。
【００７６】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ−１）、（ＶＩＩＩ−１）、（Ｖ−２）、（ＶＩＩＩ−２）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または文献（例えば、ＷＯ  ０３／０１８５８９参照；また反応スキーム１参照）で既知の方法に類似する方法により製造できる。
【００７７】
本発明化合物の製造は、以下の合成スキームにより説明され得る：
スキーム１
【化２９】
2009520713.tif 000031
【００７８】
スキーム２
【化３０】
2009520713.tif 000032
【００７９】
スキーム３
【化３１】
2009520713.tif 000033
【００８０】
スキーム４
【化３２】
2009520713.tif 000034
【００８１】
スキーム５
【化３３】
2009520713.tif 000035
【００８２】
スキーム６
【化３４】
2009520713.tif 000036
【００８３】
スキーム７
【化３５】
2009520713.tif 000037
【００８４】
スキーム８
【化３６】
2009520713.tif 000038
【００８５】
本発明の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置のために使用できる。
【００８６】
これらは、特に心臓血管疾患、例えば、安定性および不安定性狭心症、末梢および心臓血管障害、高血圧および心不全、肺高血圧、末梢血流障害の予防および／または処置のために、血栓塞栓症および虚血、例えば、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作およびくも膜下出血の予防および／または処置のために、ならびに、例えば、血栓溶解治療、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後の再狭窄の予防のために適当である。
【００８７】
さらに、本発明の化合物は動脈硬化症、肝炎、喘息疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維化性肺疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）およびＡＲＤＳ、炎症性血管疾患、例えば、強皮症およびエリテマトーデス、腎不全、関節炎および骨粗鬆症の処置のために使用できる。
【００８８】
加えて、本発明の化合物は癌、とりわけ転移腫瘍の予防および／または処置のために使用できる。
さらに、本発明の化合物は、また臓器移植、例えば、腎臓、肺、心臓または島細胞の保存液への添加物として使用できる。
本発明は、さらに疾患、とりわけ前記疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに疾患、とりわけ前記疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を使用する、疾患、とりわけ前記疾患の処置および／または予防のための方法に関する。
【００８９】
本発明の化合物は単独または必要なとき他の活性成分と一緒に使用できる。本発明は、さらに少なくとも１種の本発明の化合物および特に前記疾患の処置および／または予防のための１種またはそれ以上のさらなる活性成分を含む薬剤に関する。下記のものが適当な組合せ活性成分の好ましい例である：
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の崩壊を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、とりわけＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バーデナフィルおよびタダラフィル；
・グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存ヘム依存刺激剤、例えば、特にＷＯ  ００／０６５６８、ＷＯ  ００／０６５６９、ＷＯ  ０２／４２３０１およびＷＯ  ０３／０９５４５１に記載されている化合物；
・グアニル酸シクラーゼのＮＯ−およびヘム−非依存活性剤、例えば、特にＷＯ  ０１／１９３５５、ＷＯ  ０１／１９７７６、ＷＯ  ０１／１９７７８、ＷＯ  ０１／１９７８０、ＷＯ  ０２／０７０４６２およびＷＯ  ０２／０７０５１０に記載されている化合物；
・ヒト好中球エラスターゼを阻害する化合物、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、特にイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブおよびスーテント；
【００９０】
・心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例えば、好ましくはエトモキシール、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・抗血栓症剤、例えば、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤またはプロフィブリン溶解物質を含む群の物質；
・血圧を低下するための活性成分、例えば、好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体阻害剤、β受容体阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤および利尿剤を含む群の物質；および／または
・脂質代謝を修飾する活性成分、例えば、好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成の阻害剤、例えば、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成の阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸収体、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストを含む群の物質。
【００９１】
“抗血栓症作用を有する薬剤”は好ましくは血小板凝集の阻害剤、抗凝血剤またはプロフィブリン溶解物質を含む群の化合物を意味する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は血小板凝集阻害剤、例えば、および好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はトロンビン阻害剤、例えば、好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブと一緒に投与する。
【００９２】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＸａ因子阻害剤、例えば、好ましくはＢＡＹ  ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はビタミンＫアンタゴニスト、例えば、好ましくはクマリンと一緒に投与する。
【００９３】
“血圧低下剤”は好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体阻害剤、β受容体阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤および利尿剤を含む群の化合物と理解する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はカルシウムアンタゴニスト、例えば、好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はα−１受容体阻害剤、例えば、好ましくはプラゾシンと一緒に投与する。
【００９４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はβ受容体阻害剤、例えば、好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はアンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエムブサルタンと一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと一緒に投与する。
【００９５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はエンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタックスセンタンと一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はレニン阻害剤、例えば、好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと一緒に投与する。
【００９６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＲｈｏ−キナーゼ阻害剤、例えば、好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は利尿剤、例えば、好ましくはフロセミドと一緒に投与する。
【００９７】
“脂質代謝調節剤”は好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成の阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー胆汁酸吸収体、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質アンタゴニストを含む群の化合物と理解する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９  ４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰ−ワクチン（Ａｖａｎｔ）と一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくはＤ−サイロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチロム  （ＣＧＳ  ２６２１４）と一緒に投与する。
【００９８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はスタチン、例えば、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンのクラスのＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤と一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はスクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくはアバシマイブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシマイブまたはＳＭＰ−７９７と一緒に投与する。
【００９９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えば、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えば、好ましくはＧＷ  ５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２と一緒に投与する。
【０１００】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はコレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はリパーゼ阻害剤、例えば、好ましくはオルリスタットと一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はポリマー胆汁酸吸収体、例えば、好ましくはコレスチラミン、コレスチポル、コレソルバン（Colesolvam）、コレスタゲルまたはコレスチミド（Colestimid）と一緒に投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と一緒に投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と一緒に投与する。
【０１０２】
さらに本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性で医薬上適切な補助剤と一緒に含む医薬、および前述の目的についてのその使用に関する。
【０１０３】
本発明化合物は、全身および／または局所効果を有し得る。この目的の場合、それらは、適切な経路、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、口腔、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路で、または移植体またはステントとして投与され得る。
本発明化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。
【０１０４】
経口投与に適切な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明化合物の迅速な、および／または改変された放出、結晶および／または非結晶および／または溶解形態の本発明化合物を含む投与形態、例えば錠剤（例えば、非コーティング錠剤、または、腸溶性コーティング、または不溶性コーティング、またはゆっくりと溶解し、本発明化合物の放出を制御するコーティングを有するコーティング錠剤）、口内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／カシェ剤、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エーロゾルまたは溶液である。
【０１０５】
非経口投与は、吸収段階を回避（例、静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）して、または吸収を封入（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）して行われ得る。非経口投与に適切な投与形態は、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末形態での注射および注入用調製物である。
【０１０６】
下記は他の投与経路に適切な例である：吸入用医薬形態（粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、溶液、スプレー；口腔、舌下または頬側投与用錠剤、フィルム／カシェ剤またはカプセル剤、坐薬、耳および眼用調製物、膣カプセル剤、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、泡沫、散布剤、移植体またはステントである。
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【０１０７】
本発明化合物は、上記投与形態に変換され得る。これは、不活性、非毒性の医薬上適切な補助剤と混合することにより、自体公知の方法で行われ得る。これらの補助剤には、担体（例えば、微晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例、無機顔料、たとえば酸化鉄）および矯正着香剤および／または芳香剤がある。
【０１０８】
一般的に、有効な結果を得るためには、非経口投与時に、体重に基づき約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの量を投与すると有利であることが判明している。経口投与時、用量は、体重に基づくと約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１０９】
しかしながら、適切な場合には、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、調製物のタイプ、および投与を行う時間または間隔の相関関係として、示された量から逸脱することが必要であり得る。すなわち、前述の最小量に満たない量で事足りる場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もあり得る。比較的大量を投与する場合、これらを１日当たり複数回の単用量で分配するのが賢明であり得る。
【０１１０】
本出願の下記例は、本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されるわけではない。
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に断らなければ、重量によるパーセンテージであり、部とあるは重量部である。溶媒比、希釈率および液体／液状溶液の濃度データは、常に体積に基づいている。
【実施例】
【０１１１】
Ａ．実施例
略語：
【表１】
2009520713.tif 000039
【０１１２】
ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
器具：ＤＡＤ検出を備えたＨＰ１１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％）／１リットルの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→６．５分９０％Ｂ→６．７分２％Ｂ→７．５分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１３】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ器具タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１４】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
器具：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→０．２分１００％Ａ→２．９分３０％Ａ→３．１分１０％Ａ→５．５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１５】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ器具タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：  ＨＰ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分９０％２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
器具：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１７】
方法６（ＨＰＬＣ）：
器具：ＤＡＤ検出を備えたＨＰ１１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％）／１リットルの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９．２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
器具：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４．５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１９】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ器具タイプ：  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤  ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ器具タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ１８ｅ、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４．５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
器具：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ、３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２２】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ器具タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  １００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離剤Ａ：水＋５００μｌの５０％のギ酸／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；勾配：０．０分１０％Ｂ→７．０分９５％Ｂ→９．０分９５％Ｂ；流速：０．０分１．０ｍｌ／分→７．０分２．０ｍｌ／分→９．０分２．０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
方法１２（ＧＣ）：
器具：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、ＧＣ  ６８９０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウムによる一定流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；引入れ口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１２４】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
（４−メトキシフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル
【化３７】
2009520713.tif 000040
公開文献［J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417］のとおり、２５リットルのベンゼン中の２２１．８８ｇ（２２３６ｍｍｏｌ）のシアン化トリメチルシリルの溶液を３７．５リットルのベンゼン中の２９０．０ｇ（２１３０ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンズアルデヒドおよび１．１５６ｇの（３．６２２ｍｍｏｌ）ヨウ化亜鉛の混合物に室温で約５分間冷却しながら加える。混合物を９０分室温で撹拌し、次に真空蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルカラム濾過（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）により精製する。４４２．４ｇ（理論値の８８．３％）の目的化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．７６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４９（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０１２５】
実施例２Ａ
２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン
【化３８】
2009520713.tif 000041
文献［J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417］の方法にしたがって、２９２ｍｌ（２．０８ｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを３．６リットルの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、−７８℃に冷却する。−６０℃以下の温度で８２６ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中で２．５Ｍ、２．０６６ｍｏｌ）を加える。混合物をさらに１５分＜−６０℃で撹拌し、次に１．４１リットルの１，２−ジメトキシエタン中の４４２ｇ（１．８７７ｍｏｌ）の（４−メトキシフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリルの溶液を＜−６０℃で滴下する。さらに３０分−６０℃で撹拌後、１．４リットルの１，２−ジメトキシエタン中の１９９．３ｇ（１．８７８ｍｏｌ）のベンズアルデヒドの溶液を２０分間−６０℃で加える。次に、反応混合物を室温に４時間ゆっくり加熱する。７リットルの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮する。残渣を７リットルのジオキサンおよび５リットルのメタノールに取り、６リットルの１Ｎの塩酸を加える。混合物を３時間室温で撹拌し、次に３リットルの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、混合物を６．５リットルの酢酸エチルで抽出する。有機相を１．０リットルの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮する。残渣を２リットルのジイソプロピルエーテルに取り、不溶性物質からデカントし、種晶を入れる。得られた懸濁液を２時間室温で撹拌し、次に結晶を吸引濾取する。３００ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させる。２３６．８ｇ（理論値の４７．８％）の目的化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０１２６】
実施例３Ａ
２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３−フロニトリル
【化３９】
2009520713.tif 000042
２３６ｇ（９７４ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノンおよび８３．６６ｇ（１２６６ｍｍｏｌ）のマロノニトリルを４７０ｍｌのＤＭＦに溶解し、氷浴で冷却しながら、８６．６ｍｌ（８３６．７ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを加える。１時間後、混合物を室温に加熱し、撹拌を４時間室温で続け、２．５リットルの水およびほんの少しの種晶を加える。３０分後、上清水をデカントし、１．２５リットルの新鮮な水で置き換える。懸濁液を徹底的に撹拌し、再び上清水をデカントする。粘着性の結晶残渣を酢酸エチルに取り、次にほとんど完全に真空濃縮する。残渣を７３０ｍｌのジイソプロピルエーテルで撹拌し、懸濁液を残し、一晩室温で放置する。次に固体物質を吸引濾取し、真空乾燥させる。２１１．５ｇ（理論値の５７．６％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０１２７】
実施例４Ａ
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４０】
2009520713.tif 000043
８００ｍｌ（２１．２１ｍｏｌ）のギ酸を１６００ｍｌ（１６．９６ｍｏｌ）の酢酸無水物に０℃で滴下する。混合物を３０分０℃で撹拌し、２１１ｇ（７２７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３−フロニトリルを加える。冷却を止め、混合物を加熱する；ガスの放出が約８０℃で始まり、約３時間後止まる。全２４時間還流下で（浴温度  約１３０℃）撹拌する。室温に冷却後、２時間１０℃で撹拌し、形成する固体物質を濾取する。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で撹拌する。１３５．６ｇ（理論値の５８．６％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．３８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０１２８】
実施例５Ａ
４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４１】
2009520713.tif 000044
１３５ｇ（４２４ｍｍｏｌ）５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを室温で６７５ｍｌ（７２４１ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルに懸濁し、混合物を加熱し、沸騰させる（ＨＣｌの放出）。１時間後、暗色の溶液を室温に冷却し、２．２５リットルの水および４．０５リットルの濃アンモニア溶液（２５ｗｔ．％）の激しく撹拌した混合物（５５−７５℃に加熱、ｐＨ＞９）に滴下する。添加終了後、室温に冷却し、混合物を毎回１．０リットルのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテルで撹拌し、吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。１３４．４ｇ（理論値の９４．１％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．９６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１２９】
実施例６Ａ
２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリル
【化４２】
2009520713.tif 000045
６８．６ｍｌ（６６３ｍｍｏｌ）ジエチルアミンを１３０ｍｌのＤＭＦ中の６０．０ｇ（３０１ｍｍｏｌ）のブロモアセトフェノンおよび２５．８９ｇ（３９１．８６ｍｍｏｌ）のマロノニトリルの混合物に室温で（温度を維持するために冷却が必要である）滴下する。添加終了の少し前に、冷却を止め、混合物を１時間室温で撹拌し、次に３８５ｍｌまで水を加える。さらに１２５ｍｌの水で希釈し、２０分室温で撹拌する。沈殿した固体を吸引濾取し、毎回１２５ｍｌの水で２回洗浄し、吸引乾燥させ、石油エーテルで洗浄する。残渣を高真空で乾燥させる。３３．３ｇ（理論値の５０．１％）の目的化合物を黄色がかった褐色結晶として得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋ＮＨ４）＋、１８５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０１３０】
実施例７Ａ
６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４３】
2009520713.tif 000046
４２４．５ｍｌ（１１．２５ｍｏｌ）のギ酸を８８４．９ｍｌ（９．３７８ｍｏｌ）の酢酸無水物に０℃で滴下する。混合物を３０分０℃で撹拌し、次に６９．１ｇ（０．３７５ｍｏｌ）の２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリルを加える。冷却を止め、混合物を加熱する；ガスの放出が約８０℃で始まり、約３時間後止まる。全２４時間還流下で（浴温度約１３０℃）撹拌する。懸濁液を室温に冷却後、７５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加え、０℃に冷却し、濾過する。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空乾燥させる。５０．８３ｇ（理論値の５８．７％）の目的化合物を褐色固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．９２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．６８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０１３１】
実施例８Ａ
４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４４】
2009520713.tif 000047
５０ｇ（２３５．６ｍｍｏｌ）の６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを室温で３７５ｍｌ（４０２３ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルに懸濁し、混合物を加熱し、沸騰させる（ＨＣｌの放出）。１時間後、暗色の溶液を室温に冷却し、１．２５リットルの水および２．２５リットルの濃アンモニア溶液（２５ｗｔ．％）の激しく撹拌した混合物（５５−７５℃に加熱、ｐＨ＞９）に滴下する。滴下後、室温に冷却し、混合物を毎回１．６リットルのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテルで撹拌し、吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。４７．３ｇ（理論値の８７％）の目的化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、３Ｈ）。
【０１３２】
実施例９Ａ
２−アミノ−４−フェニル−３−フロニトリル
【化４５】
2009520713.tif 000048
３．７８ｍｌ（３６．７ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを２４ｍｌのＤＭＦ中の１０ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）のヒドロキシアセトフェノンおよび４．８５２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）のマロノニトリルの混合物に室温に冷却しながら加える。暗色の混合物を２時間室温で撹拌し、次に撹拌および冷却しながら水（２００ｍｌ）にゆっくり加える。沈殿を３０分約１０℃で撹拌を続け、吸引濾過し、水に２回以上懸濁し、再び吸引濾過する。高真空下で残渣を一定重量まで乾燥させる。１０．９９ｇ（理論値の８１．２％）の目的化合物を黄色がかった褐色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．８１分；ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ、４Ｈ）。
【０１３３】
実施例１０Ａ
５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４６】
2009520713.tif 000049
１０８．５ｍｌ（１１５４ｍｍｏｌ）の酢酸無水物を０℃に冷却し、アルゴン下で５２．２ｍｌ（１３８４ｍｍｏｌ）のギ酸を加える。混合物を約４５分０℃で撹拌し、次に８．５ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−フェニル−３−フロニトリルを少しずつ加える。暗色の混合物を形成し、０℃で１５分後すみれ色になる。冷却を止め、そのときは青色である懸濁液を室温に加熱する。１５分後、混合物を還流温度に（浴温度  １２５−１３０℃）に加熱すると、ガスの放出が始まる。混合物を一晩還流下で撹拌する。冷却後、混合物を真空濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。約３ｇの非常に暗赤色から黒色の固体をシリカゲルカラム濾過（溶媒勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ５０：１）により未処理の生成物から得る。これを約８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエーテルで沈殿させ、吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。１．８１ｇ（純度約８４％、収率  理論値の約１５％）の目的化合物を暗赤色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．２分；ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０１３４】
実施例１１Ａ
４−クロロ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４７】
2009520713.tif 000050
９．５ｍｌ（１０１．８ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを１．８ｇ（約６．８ｍｍｏｌ）の５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに室温で加え、混合物を１時間還流温度で加熱する。得られた黒色混合物を室温に冷却し、注意深く＜１０℃で０℃に冷却した７０ｍｌの濃アンモニア溶液および５０ｍｌの水のよく撹拌した溶液（ｐＨ＞９）に滴下する。添加後、黒色懸濁液を室温に加熱し、さらに１５分撹拌する。黒色固体を吸引濾取し、水で３回再懸濁し、再び吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラム濾過（溶媒：ジクロロメタン）する。１３７１ｍｇ（理論値の８０．６％）の目的化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４７分；ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、３Ｈ）。
【０１３５】
実施例１２Ａ
Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４８】
2009520713.tif 000051
５ｍｌのＤＭＦ中の６００ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３４４．７ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の４−アミノブチルアルデヒド−ジエチルアセタールおよび０．４６５ｍｌ（２．６７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを一晩８０℃で撹拌する。冷却後、混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配アセトニトリル／水）により直接精製する。７４６ｍｇ（理論値の９０．７％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８７分；ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、５．１２（ｔ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．０９（ｔ、６Ｈ）。
【０１３６】
実施例１３Ａ
４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ブタナール
【化４９】
2009520713.tif 000052
６４０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のＮ−（４，４−ジエトキシブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを５ｍｌのアセトンに溶解し、室温で１ｍｌの１Ｎの塩酸を加える。１時間後、反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、バッファー溶液（ｐＨ７）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル  ２：１）により未処理の生成物を精製する。１９１ｍｇ（理論値の３５．６％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．５７分；ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例１４Ａ
６−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステル
【化５０】
2009520713.tif 000053
５ｍｌのＤＭＦ中の２．０ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび６．０４ｍｌ（３４．７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを１６０℃に加熱する。３．１５ｇ（１７．３４ｍｍｏｌ）の６−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩を加え４時間１６０℃で撹拌する。冷却後、混合物を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。メタノールを油残渣に加える。沈殿した固体を吸引濾取し、メタノールで再び洗浄し、固体を高真空下で乾燥させる。１．８５ｇ（理論値の５７．２％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．３８分；ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｑ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０１３８】
実施例１５Ａ
６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステル
【化５１】
2009520713.tif 000054
１．７５ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）の６−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステルを５．２ｍｌのテトラクロロメタンに入れる。室温で１．０５４ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、次に混合物を還流下で約１時間加熱する。冷却後、真空蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）に付す。０．８９ｇ（理論値の４１．２％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６４分；ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ）、１．６８−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０１３９】
実施例１６Ａ
６−［（５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステル
【化５２】
2009520713.tif 000055
５００ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１．５１ｍｌ（８．６７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび１ｍｌのＤＭＦを１６０℃に加熱し、７８７．６ｍｇ（４．３４ｍｍｏｌ）の６−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩を加える。４時間１６０℃後、反応混合物を冷却し、氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→３：１）により精製する。４７０ｍｇ（理論値の６３．９％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．４３分；ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．８２（ｔ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｑ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４０】
実施例１７Ａ
６−［（６−ブロモ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステル
【化５３】
2009520713.tif 000056
５７．７ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを１００ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび０．３ｍｌのテトラクロロメタンの混合物に室温で加える。１時間室温後、反応混合物を真空蒸発により濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配アセトニトリル／水）により精製する。７２ｍｇ（理論値の５８．４％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．５２分；ｍ／ｚ＝４１８／４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．０７（ｔ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０１４１】
実施例１８Ａ
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサンニトリル
【化５４】
2009520713.tif 000057
１．１５ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび０．６７ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の６−アミノカプロニトリルを１０ｍｌのＤＭＦ中の１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンに加え、２時間１２０℃に加熱する。冷却後、水を混合物に加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水、希塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。１．２ｇ（理論値の９８％）の黄色油状物を得、さらなる反応において未処理の生成物として使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．８７分；ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）。
【０１４２】
実施例１９Ａ
７−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘプタンニトリル
【化５５】
2009520713.tif 000058
表題化合物は３つの段階で４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンから得ることができる：
段階１：
１．１５ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを１０ｍｌのＤＭＦ中の１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび０．７０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の６−アミノヘキサノールに加え、４時間１２０℃に加熱する。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水および希塩酸で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ２５０ｍｍ×４０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−３４分  ５％→９８％のアセトニトリル、３４−３８分  ９８％のアセトニトリル）により精製する。３６４ｍｇ（理論値の２９％）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン−１−オールを黄色油状物として得、これを２日間放置し固体化する。
段階２：
３３３ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン−１−オールおよび１２２μｌ（０．８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをジクロロメタンに溶解し、０℃で６２μｌ（０．８０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加え、ジクロロメタン（ジクロロメタンの全量は２０ｍｌである）に溶解する。一晩室温で撹拌後、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。蒸発により濃縮し、４００ｍｇ（定量）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキシル−メタンスルホネートを得、これをさらなる反応で未処理の生成物として使用する。
段階３：
２０ｍｌのＤＭＦ中の４００ｍｇ（約０．８０ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキシル−メタンスルホネートおよび５２６ｍｇ（８．１ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムの混合物を一晩８０℃で撹拌する。冷却後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。未処理の生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×４０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−５０分  ５％→９８％のアセトニトリル、５０−５５分  ９８％のアセトニトリル）により精製する。２４９ｍｇ（理論値の７２％）の表題化合物を黄色がかった油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．９０分；ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．０（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４３】
実施例２０Ａ
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘキサンニトリル
【化５６】
2009520713.tif 000059
８５０ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシヘキサンニトリル［Eur. J. Med. Chem. 36 (4), 303-311 (2001)にしたがって得る］を１５ｍｌＤＭＦに溶解し、０℃で１８０ｍｇの６０％の水素化ナトリウム（鉱油中で分散；約４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌する。次に、１．２６ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、混合物を一晩１２０℃で撹拌する。冷却後、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１→シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２）により精製する。１．０５ｇ（理論値の６８％）の橙色油状物を得、これをさらなる反応で未処理の生成物として使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．９７分；ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｔ、２Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４４】
実施例２１Ａ
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−｛３−［２−シアノエトキシ］プロピル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５７】
2009520713.tif 000060
段階１：
１．００ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを１０ｍｌのＤＭＦ中のに溶解し、１．１５ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加える。０．４５ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の３−アミノプロパノールを加え、次に混合物を２時間にわたって１２０℃に加熱する。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で連続洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−５０分  ５％→９８％のアセトニトリル、５０−５５分  ９８％のアセトニトリル）により精製する。６７１ｍｇ（理論値の６０％）の３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オールをベージュ色結晶形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１３分；ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
段階２：
４７ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）アクリロニトリルおよび５７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のナトリウムエチラートを３００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の段階１からの化合物に加える。混合物を一晩８０℃で撹拌する。冷却後、混合物をＤＭＳＯに取り、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−５０分  ５％→９８％のアセトニトリル、５０−５５分  ９８％のアセトニトリル）により直接精製する。１６０ｍｇ（理論値の４７％）の表題化合物を黄色油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．４３分；ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４５（ｍ、９Ｈ）、５．２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、約３．３（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｏにより部分的に隠されている）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．７（ｑｕｉｎ、２Ｈ）。
【０１４５】
実施例２２Ａ
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−（５−アミノペンチル）−ｆｕｒｏ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５８】
2009520713.tif 000061
段階１：
１．００ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、１．１５ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加える。１．２０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の５−［（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−１−ペンチルアミン［J. Med. Chem. 47 (20), 4933-4940 (2004)にしたがって１，５−ジアミノペンタンから得られる］を加え、次に混合物を８０℃に３時間加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−５０分  ５％→９８％のアセトニトリル、５０−５５分  ９８％のアセトニトリル）により精製する。全１．０７ｇ（理論値の６７％）のｔｅｒｔ．−ブチル−（５−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ペンチル）カルバメートをベージュ色結晶形態で２つの画分で得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８５分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
段階２：
３８０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の段階１からの化合物を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、０．４ｍｌのアニソール、次に５．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。２時間室温で撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で反応物が中和されるまで洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させる。蒸発濃縮後に放置した残渣をエタノールに溶解し、蒸発濃縮する；この操作を３回繰り返す。３４９ｍｇ（理論値の８２％）の表題化合物を黄色がかった泡状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．４３分；ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４５（ｍ、９Ｈ）、５．４（ｂｒ．Ｍ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、約３．３（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｏにより部分的に隠されている）、２．６（ｔ、２Ｈ）、１．１−１．５７（ｍ、６Ｈ）。
【０１４６】
実施例２３Ａ
４−［３−（２−シアノエトキシ）エトキシ］−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５９】
2009520713.tif 000062
段階１：
０℃で５９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムを１０ｍｌのＤＭＦ中の４６１ｍｇ（７．４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールの溶液に加える。室温に温めた後、１時間撹拌を続ける。次に０．５０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、混合物を３時間室温で撹拌する。次に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。したがって得られた未処理の生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−５０分  ５％→９８％のアセトニトリル、５０−５５分  ９８％のアセトニトリル）により精製する。この方法で、４１２ｍｇ（理論値の７７％）の２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エタノールを得る。
段階２：
実施例２１Ａ、段階２のとおり、２４５ｍｇ（理論値の６１％）の表題化合物を３５０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の段階１からの化合物から黄色結晶形態で得る。
ｍ．ｐ．：１０３−１０４℃
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８４分；ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．５５（ｍ、７Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）。
【０１４７】
実施例２４Ａ
４−［３−（２−シアノエトキシ）プロポキシ］−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６０】
2009520713.tif 000063
表題化合物を１，３−プロパンジオールおよび４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンから実施例２３Ａの２段階で得る。
収量：３０４ｍｇ（理論値の８９％）
ｍ．ｐ．：８８−８９℃
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．９４分；ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．５５（ｍ、７Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｔ、２Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．７（ｑｕｉｎ、２Ｈ）。
【０１４８】
実施例２５Ａ
（４−エチルフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル
【化６１】
2009520713.tif 000064
５．３リットルのトルエン中の６００ｇ（４．４７ｍｏｌ）の４−エチルベンズアルデヒドを２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のヨウ化亜鉛と混合する。室温で、穏やかに冷却しながら、５８７．４ｍｌ（４．７ｍｏｌ）のシアン化トリメチルシリルを加え、３．６リットルのトルエンに約５分にわたって溶解する。混合物を９０分室温で撹拌し、揮発性成分を真空下で除去し、残渣をシリカゲル高速クロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）に付す。９９０ｇ（理論値の９４．９％）の表題化合物を無色油状物として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、０．２３（ｓ、９Ｈ）。
【０１４９】
実施例２６Ａ
１−（４−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン
【化６２】
2009520713.tif 000065
２９０ｍｌ（２．０６９ｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを３．６リットルのＤＭＥに溶解し、−７８℃にあらかじめ冷却する。８２０ｍｌ（２．０５ｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍの溶液）を約２０分間（温度＜−６０℃）で滴下する。６０℃で１５分後、１．４リットルのＤＭＥ中の４３５ｇ（１．８６４ｍｏｌ）の（４−エチルフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリルの溶液（温度＜−６０℃）を滴下する。混合物をさらに３０分−６０℃で撹拌し、１．４リットルのＤＭＥ中の１８９．５ｍｌ（１．８６４ｍｏｌ）のベンズアルデヒドの溶液（時間約２０分、温度−６０℃）を加える。混合物を４時間にわたって室温に加熱し、７リットルの飽和塩化アンモニウム溶液を加える。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。相分離後、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣を７リットルのジオキサンおよび５リットルのメタノールに溶解し、６リットルの１Ｎの塩酸を加える。混合物を一晩室温で撹拌し、次に、１１リットルの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、６．５リットルの酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣を２リットルのジイソプロピルエーテルに溶解し、種晶を入れ、２時間撹拌する。沈殿した固体を吸引濾過し、３００ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させる。母液を濃縮し、２日間４℃で保存し、再び沈殿した固体を吸引濾取し、約１００ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させる。２つの固体を合わせ、１５４．９ｇ（理論値の３４％）の目的生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、５．９２（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、２．６５（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。
【０１５０】
実施例２７Ａ
２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）−５−フェニル−３−フロニトリル
【化６３】
2009520713.tif 000066
２．２３リットルのＤＭＦ中の１４５ｇ（６０３ｍｍｏｌ）の１−（４−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノンおよび５１．８ｇ（７８４．４ｍｍｏｌ）のマロノニトリルの混合物を０℃に冷却し、５３．７ｍｌ（５１８ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを冷却しながら加える。１時間後、反応混合物を室温に加熱し、さらに４時間撹拌し、１．５リットルの水を加える。３０分後、水の大部分を捨て、７５０ｍｌの新鮮な水と置き換える。混合物を激しく撹拌し、粘着性の有機残渣からデカントする。残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥させ、生成物が結晶化し始めるまで真空濃縮する。４５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加え、撹拌し、次に一晩放置する。結晶沈殿を吸引濾取し、５０ｍｌのジイソプロピルエーテルで２回洗浄し、真空乾燥させる。９８．５ｇ（理論値の５６．６％）の目的生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．１０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０−７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。
【０１５１】
実施例２８Ａ
５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化６４】
2009520713.tif 000067
７７０ｍｌ（８．１６ｍｏｌ）の酢酸無水物を０℃に冷却し、冷却しながら３７２ｍｌ（１０．４ｍｏｌ）のギ酸を加える。混合物を３０分０℃で撹拌し、９８ｇ（３４０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）−５−フェニル−３−フロニトリルを加える。混合物を還流温度に（ガスの放出の強度が増す）加熱し、２４時間還流下で撹拌する。冷却後、約２時間１０℃で撹拌し、次に沈殿した固体を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。６９．３ｇ（理論値の６４．５％）の目的生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．６３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｄ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【０１５２】
実施例２９Ａ
４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６５】
2009520713.tif 000068
７２ｇ（２２７．６ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを３６０ｍｌ（４．６ｍｏｌ）の塩化ホスホリルに入れ、還流温度に加熱する。混合物を約１時間１２０℃で加熱し、反応混合物を室温に冷却後、制御した用量で激しく撹拌しながら２．２リットルの２５％のアンモニア溶液および１．２リットルの水の混合物（ｐＨ＞９、温度５５−７５℃）に滴下する。水性混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣を少量のジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾過後、高真空下で乾燥させ、６６．１ｇ（理論値の８５．２％）の目的生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝５．６８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ、７Ｈ）、２．７８（ｑ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、３Ｈ）。
【０１５３】
実施例３０Ａ
６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６６】
2009520713.tif 000069
１１０ｇ（５９７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリルを３５５ｍｌ（９ｍｏｌ）のホルムアミドに懸濁し、１．５時間（浴温度約２１０℃）加熱する。次に混合物を室温に冷却し、水に撹拌する。沈殿した固体を吸引濾取し、水で洗浄する。ジクロロメタン中でまだ湿った生成物を撹拌し、再び吸引濾過し、真空乾燥させる。１０６ｇ（理論値の８０％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．１分；ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．６３分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．５５−７．３２（ｍ、６Ｈ）。
【０１５４】
実施例３１Ａ
５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６７】
2009520713.tif 000070
７７０ｍｌのカーボンテトラクロライド中の８０ｇ（３７８．７ｍｍｏｌ）の６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを６０℃に加熱する。８４．３ｇ（４７３．４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を一晩還流下で撹拌する。冷却後、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンおよびアセトニトリルで連続混合し、再び濾過する。次に、フィルターケーキを真空下で乾燥させる。８６ｇの目的生成物（理論値の７８．２％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、５Ｈ）。
【０１５５】
実施例３２Ａ
５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６８】
2009520713.tif 000071
５４ｇ（１８６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを１３５ｍｌのクロロホルムに入れ、７０ｍｌの４Ｎの塩化水素をジオキサン（２８０ｍｍｏｌ）に加え、還流温度に加熱する。５０ｍｌ（３７２ｍｍｏｌ）を亜硝酸イソアミルを滴下する（ガスの放出）。添加後、３時間還流下で撹拌後、冷却した反応混合物を水に加え、それをジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）により未処理の生成物を精製する。さらなる精製のため、メタノール中に生成物を混合し、吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。３２ｇの目的生成物（理論値の５５．５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．５４分；ｍ／ｚ＝３０９／３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．０８分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、３Ｈ）。
【０１５６】
実施例３３Ａ
［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステル
【化６９】
2009520713.tif 000072
５２．５ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムを０℃で１ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステルおよび１１２μｌ（１．７９ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルの混合物に加える。氷冷を止め、混合物を室温に加熱する。１時間後、水およびジクロロメタンで希釈し、分離した水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。４７２．６ｍｇ（理論値の９１．２％）の油状物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．２４分；ｍ／ｚ＝４３２／４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０１５７】
実施例３４Ａ
（−）−（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピオン酸メチルエステル
【化７０】
2009520713.tif 000073
１３ｍｌのジクロロメタン中の１．５ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の（−）−メチル−Ｄ−β−ヒドロキシイソブチレートを２．５ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンに入れ、０℃に冷却し、４．４３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）の塩化トリフェニルメチルを加え、ジクロロメタンに溶解する。冷却を止め、混合物を２時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈後、数回水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）により生成物を精製する。２．８１ｇの目的生成物（理論値の６１．４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．９８分；ｍ／ｚ＝２４３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３８−７．２０（ｍ、約．１５Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝１５．５°、ｃ＝０．５４５、クロロホルム。
【０１５８】
実施例３５Ａ
（−）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オール
【化７１】
2009520713.tif 000074
１．４ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の（−）−（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピオン酸メチルエステルを５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−２０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１．９４ｍｌ（１．９４ｍｍｏｌ）の１Ｍの水素化リチウム−アルミニウム溶液を滴下する。混合物を１時間−１０℃で撹拌し、次にアセトンおよびジクロロメタンの混合物で希釈し、水を加える。水性相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：１→４：１）に付した後、０．９８ｇ（理論値の７５．５％）の目的生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８５分；ｍ／ｚ＝２４３、３５５（Ｍ＋Ｎａ）＋
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４３、３５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４０−７．２４（ｍ、約１５Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）．
［α］Ｄ２０＝３０°、ｃ＝０．４９、クロロホルム。
【０１５９】
実施例３６Ａ
（−）−｛［（２Ｓ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化７２】
2009520713.tif 000075
５３．２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のロジウムジアセテート［ダイマーＲｈ２（ＯＡｃ）４］を２ｍｌのジクロロメタン中の８００ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の（−）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オールの溶液に加える。Ｎ２の放出をしながら（時間  約１時間）、過剰のｔｅｒｔ．−ブチルジアゾアセテート（約２当量）を激しく撹拌した懸濁液にゆっくり加える。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により生成物を精製する。約１０００ｍｇのわずかに汚染された目的生成物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４０−７．２５（ｍ、１５Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝−６．６°、ｃ＝０．５０５、クロロホルム。
【０１６０】
実施例３７Ａ
（＋）−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝ｔｅｒｔ．−ブチルアセテート
【化７３】
2009520713.tif 000076
９００ｍｇ（約２．０２ｍｍｏｌ）の（−）−｛［（２Ｓ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ｝ｔｅｒｔ．−ブチルアセテートを２ｍｌのジクロロメタンおよび０．５ｍｌのメタノールに溶解し、次に過剰（約３当量）の無水臭化亜鉛を最初０℃で、次に室温で少しずつ加える。混合物を２−３時間室温で撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈後、水および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。２５７ｍｇの目的生成物（理論値の約６２％）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→２：１）により単離する。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．４０（ｔ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋１０．５°、ｃ＝０．５２５、クロロホルム。
【０１６１】
実施例３８Ａ
（＋）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピオン酸メチルエステル
【化７４】
2009520713.tif 000077
１０．３３ｇ（８７．５ｍｍｏｌ）の（＋）−メチル−Ｌ−β−ヒドロキシイソブチレートを１０ｍｌのジクロロメタンおよび１４．２ｍｌ（１７４．９ｍｍｏｌ）のピリジンに入れ、０℃に冷却し、１．０７ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、次に氷冷しながら３０．５ｇ（１０９ｍｍｏｌ）の塩化トリフェニルメチルを加え、ジクロロメタンに溶解する。冷却を止め、混合物を５時間撹拌し、次に十分なジクロロメタンで希釈後、水、１Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。沈殿した結晶をメタノールと混合し、濾過し、真空乾燥させる。２５．３６ｇの目的生成物（理論値の４１．４％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
［α］Ｄ２０＝＋６．４°、ｃ＝０．５５５、クロロホルム。
【０１６２】
実施例３９Ａ
（＋）−（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オール
【化７５】
2009520713.tif 000078
２３ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）の（＋）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピオン酸メチルエステルを１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−２０℃に冷却し、３１．９ｍｌ（３１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液を滴下する。添加後、さらに１０分、−１０℃で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、約０℃で注意深く飽和塩化アンモニウム溶液を加える。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）により生成物を精製する。１１．１６ｇの目的化合物（理論値の５２．６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４０−７．２５（ｍ、約１５Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋２５．１°、ｃ＝０．５７５、クロロホルム。
【０１６３】
実施例４０Ａ
（−）−｛［（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ｝酢酸エチルエステル
【化７６】
2009520713.tif 000079
３．４ｍｌ（３３．１ｍｍｏｌ）のジアゾエチルアセテートを２５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の５．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の（＋）−（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オールおよび０．３３２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマーの懸濁液に加え、０℃で激しく撹拌する。添加後、さらに５分０℃で撹拌し、次に室温に加熱し、２．５時間室温で撹拌を続ける。ジクロロメタンで希釈後、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）により未処理の生成物を精製する。５．１８ｇの目的化合物（理論値の７９．７％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４０−７．２５（ｍ、１５Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝−０．９°、ｃ＝０．４７、クロロホルム。
【０１６４】
実施例４１Ａ
（−）−｛［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチルエステル
【化７７】
2009520713.tif 000080
２．７５ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の（−）−｛［（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ｝酢酸エチルエステルを２５ｍｌのエタノールに溶解し、３００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを加え、室温で３時間水素雰囲気下で（常圧）撹拌する。セライトで濾過し、濾液を真空濃縮する。シリカゲル濾過（溶離剤：エチル／酢酸エチル  ７：１→４：１）により未処理の生成物を精製する。１．０５ｇの目的化合物（理論値の９０．６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．４０（ｔ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝１２．４°、ｃ＝０．５０、クロロホルム。
【０１６５】
実施例４２Ａ
３−［（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルエトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化７８】
2009520713.tif 000081
２０ｇ（１２０．３ｍｍｏｌ）の（＋）−（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−プロパノールおよび１２３ｇ（９６２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルアクリレートの混合物を０℃に冷却し、９６２ｍｇ（２４ｍｍｏｌ、６０％）の水素化ナトリウムを数回で加える。混合物を１０分０℃で撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液を注意深く加える。相分離後、水性相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空、次に高真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３０：１）により未処理の生成物を精製する。１８．４ｇの目的化合物（理論値の５１．９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３８−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．６１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）。
【０１６６】
実施例４３Ａ
（＋）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化７９】
2009520713.tif 000082
１８．１ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）の３−［（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルエトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを１００ｍｌのエタノールに溶解し、１．９６ｇの１０％のＰｄ／Ｃを加え、室温で２時間、水素雰囲気下で（常圧）撹拌する。セライトで濾過し、濾液を真空濃縮する。１３．８ｇの目的化合物を未処理の生成物として得、これはさらに精製しない（理論値の約９２％）。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．５０（ｔ、１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、約２Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋１５．０°、ｃ＝０．４９、クロロホルム。
【０１６７】
実施例４４Ａ
メチル６−オキソ−ヘプタノエート
【化８０】
2009520713.tif 000083
１０ｇ（６９．４ｍｍｏｌ）の６−オキソヘプタン酸を１００ｍｌのメタノールに溶解する。濃硫酸を数滴加え、１．５時間還流下で撹拌する。次に、蒸発により濃縮する。ジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄する。相を分離し、有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮する。１０．１ｇ（理論値の９１．１％）の目的化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、４Ｈ）。
【０１６８】
実施例４５Ａ
（＋／−）−６−ヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
【化８１】
2009520713.tif 000084
１０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）の６−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを５０ｍｌメタノールに入れる。１．１９６ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。発熱反応が静まった後、さらに３０分還流下で撹拌する。次に、蒸発により濃縮する。残渣を水に取り、１Ｍの塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮する。７．９ｇ（理論値の７８．０％）の目的化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８３−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。
【０１６９】
実施例４６Ａ
［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］オキシ−酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化８２】
2009520713.tif 000085
１．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオールを２０ｍｌのＴＨＦに０℃で入れる。５．５５ｍｌ（１１．１ｍｍｏｌ）の２ＭのＴＨＦ中のＰ２−ｔｅｒｔ．−ブチルホスファゼン塩基の溶液を滴下し、３０分０℃で撹拌する。次に、２．２７ｇ（１１．６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルブロモアセテートを加える。３０分０℃で撹拌し、次に、放置し、室温に戻し、さらに１時間撹拌する。次に、酢酸エチルで希釈し、水を加え、１０％のクエン酸溶液で酸性化する。酢酸エチルで１回以上抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：２）により精製する。７３０ｍｇ（理論値の３２．２％）の目的化合物を得、１Ｈ−ＮＭＲ（１．１８ｐｐｍで二重）によると、これは、約１０％の位置異性体［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを含む。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１１−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、２Ｈ）、３．７６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）。
【０１７０】
実施例４７Ａ
（２Ｒ）−１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン−２−オール
【化８３】
2009520713.tif 000086
および
（２Ｒ）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン−１−オール
【化８４】
2009520713.tif 000087
５．６４８ｇ（７４．２３ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオールを３０ｍｌのＴＨＦに入れる。４．１６５ｇ（３７．１１ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートを加え、さらに１５分室温で撹拌する。次に０℃に冷却し、１５ｍｌのＴＨＦ中の５．００ｇ（１４．８５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液を３０分にわたって滴下する。次に放置し、室温に戻し、さらに３時間撹拌する。次にジクロロメタンで希釈し、水を加え、１０％のクエン酸溶液で酸性化する。相を分離し、水性相をジクロロメタンで１回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。１Ｈ−ＮＭＲにしたがって、単離したものは２つの表題化合物の混合物である。全３．５６ｇ（理論値の６３．７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．７１分（単一ピーク）；ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５０（２×ｓ、２×１Ｈ）、７．６２（ｍ、２×２Ｈ）、７．４２（ｍ、２×２Ｈ）、７．３１（ｍ、２×３Ｈ）、６．９７（ｍ、２×２Ｈ）、５．３１（ｍ、１×１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、１×１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、１×１Ｈ）、４．０１（ｍ、１×１Ｈ）、３．３９（２×ｓ、２×３Ｈ）、３．７２（ｍ、１×１Ｈ）、３．５５（ｍ、１×１Ｈ）、１．３１（ｄ、１×３Ｈ）、１．１５（ｄ、１×３Ｈ）。
【０１７１】
下記表に記載されている化合物の製造は上記合成に類似している。それは対応する４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンから出発して、（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジオールまたは（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール各々を使用する：
【表２】
2009520713.tif 000088
【０１７２】
【表３】
2009520713.tif 000089
【０１７３】
実施例５１Ａ
１−［ベンジル（メチル）アミノ］アセトン
【化８５】
2009520713.tif 000090
１２．１１８ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＮ−メチルベンジルアミンと１６．５８４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１００ｍｌのトルエンに入れる。１１．１０３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のクロロアセトンを滴下し、一晩還流下で撹拌する。次に室温に冷却し、濾過し、塩を除去し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：２）により精製し、９．０ｇ（理論値の５０．８％）の目的化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６−７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０１７４】
実施例５２Ａ
（＋／−）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン−２−オール
【化８６】
2009520713.tif 000091
８．００ｇ（４５．１３ｍｍｏｌ）の１−［ベンジル（メチル）アミノ］アセトンを４０ｍｌのメタノールに入れる。室温で撹拌しながら８５４ｍｇ（２２．５７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。３０分室温で、次にさらに３０分還流下で撹拌する。蒸発により濃縮し、残渣を水に取る。酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。７．８０ｇ（理論値の８１．９％）の目的化合物をさらに精製なしで得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６−７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）。
【０１７５】
実施例５３Ａ
（＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
【化８７】
2009520713.tif 000092
１．８７８ｇ（８．９１ｍｍｏｌ）の（＋／−）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールをアルゴン下で２０ｍｌのＴＨＦに入れ、０℃に冷却する。４．５ｍｌ（８．９１ｍｍｏｌ）の２ＭのＴＨＦ中のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔｅｒｔ．−ブチルの溶液を加え、さらに１０分室温で撹拌する。次に０℃に再び冷却する。２．００ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、１時間室温で撹拌する。次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。水性相を酢酸エチルで１回以上抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により精製し、１．７１ｇ（理論値の６０．０％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．８８分；ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ、８Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、５．６５−５．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｄ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）。
【０１７６】
実施例５４Ａ
（＋／−）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
【化８８】
2009520713.tif 000093
５００ｍｇのパラジウム炭素（１０％）をアルゴン下で１００ｍｌのメタノールに入れる。１．７ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）の（＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンおよび２．５ｍｌの酢酸を加え、室温で常圧で水素化する。２時間後、珪藻土濾過機で濾過し、蒸発により濃縮する。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄する。酢酸エチル相を捨てる。塩基性水性相を固体炭酸水素ナトリウムで作り、酢酸エチルで２回洗浄する。合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。９００ｍｇ（理論値の６５．２％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、５．４５−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）。
【０１７７】
実施例５５Ａ
（＋）−ｔｅｒｔ．−ブチル｛［１，５−ジメチルヘキサ−４−エン−１−イル］オキシ｝ジフェニルシラン
【化８９】
2009520713.tif 000094
５０ｇ（３９０．０ｍｍｏｌ）の（６Ｒ）−６−メチル−５−ヘプテン−２−オールを５００ｍｌのジクロロメタンに入れる。５３．１０ｇ（７７９．９ｍｍｏｌ）のイミダゾールおよび２．３８２ｇ（１９．５０ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。０℃に冷却し、１１７．９１ｇ（４２９．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルジフェニルクロロシランを滴下する。冷却を止め、放置し、室温に戻し、さらに１時間室温で撹拌する。２５０ｍｌのジクロロメタンを加え、毎回５００ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル／酢酸エチル  ９５：５）により精製する。１３５．０ｇ（理論値の９４．４％）の目的化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、６Ｈ）、５．００−４．９５（ｔ、１Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋２０．２°、ｃ＝０．６８９、メタノール。
【０１７８】
実施例５６Ａ
（＋）−（２Ｅ）−６−｛［ｔｅｒｔ．−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘプタ−２−エン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化９０】
2009520713.tif 000095
１６５ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを有する２２．２０ｇ（６０．５５ｍｍｏｌ）の（＋）−ｔｅｒｔ．−ブチル｛［１，５−ジメチルヘキサ−４−エン−１−イル］オキシ｝ジフェニルシランを２４０ｍｌのジクロロメタンに入れ、−７８℃に冷却する。明るい青色がかった色の溶液になるまで、−７８℃でオゾンガス中に送る。次に４７．３７６ｇ（７６２ｍｍｏｌ）のジメチルスルフィドを加え、放置し、室温に戻し、さらに１時間室温で撹拌する。次に２７．３５２ｇ（７２．６６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスホラニリデン−ｔｅｒｔ．−ブチルアセテートを加え、混合物を一晩室温で撹拌する。次に混合物を蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）により精製し、２５．１ｇ（理論値の９５．４％）の目的化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲにしたがって、Ｅ／Ｚ比は＞１０：１である。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｄ、４Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、６Ｈ）、６．８２−６．７３（ｄｔ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋２２．５°、ｃ＝０．５２０、メタノール。
【０１７９】
実施例５７Ａ
（２Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプタ−２−エン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化９１】
2009520713.tif 000096
溶液Ａ：１０．７１ｇ（２６７．７ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムを１５０ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁し、冷却しながら４３．３ｍｌ（２７６．７ｍｍｏｌ）のＰ，Ｐ−ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを滴下する。混合物を室温で撹拌し、約３０分後、溶液を得る。
１８７．４ｍｌ（１８７．４ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ中のＤＩＢＡＨの溶液を２００ｍｌの無水ＴＨＦ中の１７．８７ｇ（１７８．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−γ−バレロラクトン［（５Ｒ）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン］の溶液に滴下し、−７８℃に冷却する。溶液をさらに１時間−７８℃で撹拌し、次に上記溶液Ａを加える。添加後、ゆっくり混合物を室温に加熱し、一晩室温で撹拌する。反応混合物を３００ｍｌの酢酸エチルに加え、５０ｍｌの濃酒石酸ナトリウムカリウム溶液で沈殿させる。相分離後、水性相を再び酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）により精製する。３２．２ｇ（理論値の９０．１％）の少量のシス異性体を含む目的生成物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．７０（ｄｔ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。
【０１８０】
実施例５８Ａ
（＋）−６−｛［ｔｅｒｔ．−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化９２】
2009520713.tif 000097
１４９．０ｇ（３３９．６４ｍｍｏｌ）の（＋）−（２Ｅ）−６−｛［ｔｅｒｔ．−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘプタ−２−エン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを１０００ｍｌのエタノールに室温でアルゴン下で入れる。１５．０ｇのパラジウム／炭素（２０％、水で湿った）を加え、常圧で室温で水素化する。水素取込後、混合物を珪藻土で濾過し、蒸発により濃縮する。１４２．０ｇ（理論値の９５．０％）の目的化合物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８（ｄ、４Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、６Ｈ）、３．８７−３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｔ、２Ｈ）、１．５３−１．２０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋１４．７°、ｃ＝０．７９２５、メタノール。
【０１８１】
実施例５９Ａ
（−）−６−ヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化９３】
2009520713.tif 000098
方法１：
１４１．０ｇ（３１９．９４ｍｍｏｌ）の（＋）−６−｛［ｔｅｒｔ．−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを２８０ｍｌのＴＨＦに入れる。４７９．９０ｍｌ（４７９．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加え、一晩室温で撹拌する。次に４０００ｍｌの１０％の水性塩化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ値を約３−４にクエン酸で調節する。毎回２０００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル相を２０００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製する。５０．２ｇ（理論値の７７．５％）の目的生成物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ）、１．６８−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝−６．８°、ｃ＝１．０７３、メタノール。
方法２：
３２．２ｇ（１６０．８ｍｍｏｌ）の（２Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプタ−２−エン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを２００ｍｌのエタノールに溶解し、１．７ｇの１０％パラジウム炭素を加える。混合物を２時間、室温で水素雰囲気下で（常圧）撹拌し、次にセライトで濾過する。真空蒸発による濾液で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→６：１）後、１５．６６ｇの目的生成物（理論値の４８．１％）を残渣から得る。
［α］Ｄ２０＝２１°、ｃ＝０．１１８、クロロホルム。
【０１８２】
実施例６０Ａ
（＋）−１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール
【化９４】
2009520713.tif 000099
２ｍｌのＤＭＦ、２２３ｍｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールおよに７６８ｍｇ（５．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを５００ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンに加える。１００℃に２時間加熱し、次に放置し室温に冷却する。混合物をさらなる処理なしで、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）により直接分離する。２３０ｍｇ（理論値の４１．３％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．２５分；ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、２Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋３．０°、ｃ＝０．２９８、メタノール。
【０１８３】
実施例６１Ａ
（−）−１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール
【化９５】
2009520713.tif 000100
５ｍｌのＤＭＳＯ、４４６ｍｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールおよび２．０７ｍｌ（１１．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１．００ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンに加える。１００℃に２時間加熱し、次に放置し室温に冷却する。次に氷水混合物に注ぎ、氷が溶けるまで待つ。水性相をデカントし、有機相をジクロロメタンで希釈し、水で１回洗浄する。水性相をジクロロメタンで１回再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。１．１０ｇ（理論値の９８．７％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．２５分；ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、５．１３（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、２Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝−３．１°、ｃ＝０．４５５、メタノール。
【０１８４】
実施例６２Ａ
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化９６】
2009520713.tif 000101
１．５４６ｇ（１４．８５ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールを３０ｍｌのＴＨＦに入れる。８３３ｍｇ（７．４２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートを加え、さらに１５分室温で撹拌する。次に０℃に冷却し、１５ｍｌのＴＨＦ中の１．００ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液に３０分にわたって滴下する。放置し、室温に戻し、さらに３０分室温で撹拌する。次にジクロロメタンおよび水を加え、１０％のクエン酸溶液で酸性化し、相を分離する。水性相をジクロロメタンで１回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。１．２０ｇ（理論値の９９．９％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．９９分；ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、２Ｈ）、０．６９（ｓ、６Ｈ）。
【０１８５】
実施例６３Ａ
（＋）−４−（トリチルオキシ）ブタン−２−オール
【化９７】
2009520713.tif 000102
１８．５６０ｇ（２０５．９４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−１，３−ブタンジオールを２６０ｍｌのジクロロメタンに入れ、２７．０９２ｇ（２６７．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。０℃に冷却し、ゆっくり５７．９８７ｇ（２０８．００ｍｍｏｌ）のクロロトリフェニルメタンを加える。放置し、室温に戻し、一晩室温で撹拌する。次に１２．９ｍｌのメタノールを加え、３０分撹拌する。水で２回、飽和塩化アンモニウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→２：１）により精製する。６０．９９０ｇ（理論値の８９．１％）の目的化合物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４０−７．３０（ｍ、１２Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋２４．２°、ｃ＝０．５２０、クロロホルム。
【０１８６】
実施例６４Ａ
（−）−［｛［３−（ベンジルオキシ）ブチル］オキシ｝（ジフェニル）メチル］ベンゼン
【化９８】
2009520713.tif 000103
１０．９９７ｇ（２７４．９５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを１５０ｍｌのＤＭＦに室温で入れる。６０．９３７ｇ（１８３．２９ｍｍｏｌ）の（＋）−４−（トリチルオキシ）ブタン−２−オールを加え、さらに１５分室温で撹拌する。０℃に冷却し、６２．７０４ｇ（３６６．５９ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加える。次にさらに５０ｍｌのＤＭＦを加え、放置し、室温に戻し、一晩撹拌する。水を注意深く加え、酢酸エチルで２回洗浄する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／ジクロロメタン  ５：１→１：１）により精製する。７１．７５０ｇ（理論値の９２．６％）の目的化合物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４０−７．２３（ｍ、１８Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝１０．８°、ｃ＝０．５００、クロロホルム。
【０１８７】
実施例６５Ａ
（−）−３−（ベンジルオキシ）ブタン−１−オール
【化９９】
2009520713.tif 000104
水／酢酸／メタノール（３：４：３）の混合物に７１．７５０ｇ（１６９．７９ｍｍｏｌ）の（−）−［｛［３−（ベンジルオキシ）ブチル］オキシ｝（ジフェニル）メチル］ベンゼンを加え、一晩５０℃で撹拌する。次に水を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシクロヘキサンと混合する。固体をフリットで濾過し、シクロヘキサンで３回洗浄し、固体を捨て、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１）により精製する。２１．９７ｇ（理論値の７１．８％）の目的化合物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３５−７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、１Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝６５．７°、ｃ＝０．５３０、クロロホルム。
【０１８８】
実施例６６Ａ
（−）−４−｛［３−（ベンジルオキシ）ブチル］オキシ｝−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１００】
2009520713.tif 000105
８０２ｍｇ（４．４５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ブタン−１−オールをアルゴン下で１０ｍｌのＴＨＦに入れ、０℃に冷却する。２．３０ｍｌ（４．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の２Ｍのホスファゼン塩基Ｐ２−ｔｅｒｔ．−ブチルの溶液を加え、１０分室温で撹拌する。次に再び０℃に冷却する。１．０ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、一晩室温で撹拌する。次に酢酸エチルで希釈し、水を加え、１０％のクエン酸溶液で酸性化する。水性相を酢酸エチルで１回抽出する。合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製し、１．１６ｇ（理論値の８１．３％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．７０分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、４．５５−４．４４（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝７９．０°、ｃ＝０．４５５、メタノール。
【０１８９】
実施例６７Ａ
（−）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブタン−２−オール
【化１０１】
2009520713.tif 000106
１．０ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の（−）−４−｛［３−（ベンジルオキシ）ブチル］オキシ｝−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを２０ｍｌのジオキサンに入れ、１００ｍｇのパラジウム／炭素（１０％）を加える。常圧で室温で約５時間、水素摂取が止むまで水素化する。次に触媒をセライトで濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３→１：１）により精製する。６７５ｍｇ（理論値の８３．１％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．７８分；ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、４．７３−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝６０．０°、ｃ＝０．５３０５、メタノール。
【０１９０】
実施例６８Ａ
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン−１−オール
【化１０２】
2009520713.tif 000107
１．１３ｇ（１４．８５ｍｍｏｌ）の１，３−プロパンジオールを３０ｍｌのＴＨＦに入れる。８３３ｍｇ（７．４２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートを加え、１５分室温で撹拌する。次に０℃に冷却し、１５ｍｌのＴＨＦ中の１．０ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液を３０分にわたって滴下する。次に放置し、室温に戻し、さらに２時間撹拌する。ジクロロメタンおよび水で希釈し、１０％のクエン酸溶液で酸性化し、相を分離する。水性相をジクロロメタンで１回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３→１：１）により精製する。７７２ｍｇ（理論値の６９．０％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．４７分；ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、１．９０（ｑｕｉｎ、２Ｈ）。
【０１９１】
実施例６９Ａ
１−［（Ｚ）−２−クロロ−２−ニトロビニル］−４−メトキシベンゼン
【化１０３】
2009520713.tif 000108
文献［D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70］に記載されている方法のとおり、１５０ｍｌのキシレン中の１０．０ｇ（７３．５ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンズアルデヒド、９．０ｍｌ（１３．５ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）のブロモニトロメタン、５３．９ｇ（６６１．０ｍｍｏｌ）のジメチル塩化アンモニウムおよび０．６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムの混合物を水分離器で１６０℃で１５時間撹拌する。２５ｍｌの水および１００ｍｌのジクロロメタンを加えた後、有機相を分離し、水性相を毎回１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／ジクロロメタン  １：１）に付す。９．６ｇ（理論値の５９％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．５２分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０１９２】
実施例７０Ａ
５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１０４】
2009520713.tif 000109
文献［D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080］に記載されている方法のとおり、２００ｍｌのエタノール中の１０．１ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）の１−［（Ｚ）−２−クロロ−２−ニトロビニル］−４−メトキシベンゼンおよび５．８ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）の４，６−ジヒドロキシピリミジンの懸濁液を１０分８５℃で撹拌する。次に、１５．６ｍｌ（１５．９ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンをゆっくり加える。１５時間この温度で撹拌し、次に真空蒸発により濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）に付す。得られた固体をアセトニトリルと混合し、次に濾過する。２．３ｇ（理論値の２０％）の目的生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．６６（ｓ、ＮＨ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０１９３】
実施例７１Ａ
４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０５】
2009520713.tif 000110
１４．５ｍｌ（１３．６ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリンを２５０ｍｌのトルエン中の１０．０ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの懸濁液に加え、１００℃に加熱する。この温度で、４．２ｍｌ（７．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを滴下し、反応混合物を１５時間１００℃で撹拌する。次にさらに１．２ｍｌ（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを加え、反応混合物を２２時間１００℃で再び撹拌する。室温に冷却後、反応溶液を、２５０ｍｌの氷水、毎回２５０ｍｌの氷２０％の水酸化ナトリウム溶液で２回、再び２５０ｍｌの氷水、２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液、１Ｎの塩酸および２５０ｍｌの氷水ですばやく連続洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮する。６．３ｇ（理論値の５９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．２８分；ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０１９４】
実施例７２Ａ
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１０６】
2009520713.tif 000111
７．１ｇ（２７．２ｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンを２５０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、５．９ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の６−アミノヘキサン酸メチルエステルヒドロクロライドおよび９．４ｇ（６８．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに溶解する。混合物を還流下で１８時間加熱し、次に室温に冷却後、濾過する。残渣を毎回５０ｍｌの水に３回混合し、濾過し、真空乾燥させる。４．１ｇ（理論値の４１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．４７分；ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、５．７９（ｔ、ＮＨ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
実施例７３Ａ
６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１０７】
2009520713.tif 000112
４．１ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルを室温で１５０ｍｌの四塩化炭素に溶解し、２．２ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加える。混合物を還流下で３時間撹拌し、次に室温に冷却後、濾過し、濾液を真空蒸発により濃縮する。４．８ｇ（理論値の９６％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．６５分；ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、５．６１（ｔ、ＮＨ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｑ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、２Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２６−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０１９６】
実施例７４Ａ
２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン
【化１０８】
2009520713.tif 000113
４４１ｍｌ（１．１０ｍｏｌ）のｎ−ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を−７８℃で１５６ｍｌ（１．１１ｍｏｌ）１９３７ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの溶液に−６０℃の温度を超えないような方法で加える。１５分この温度で撹拌後、７５３ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２３６ｇ（１．００ｍｏｌ）の（４−メトキシフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル［N.Kurono, J.Org.Chem.2005, 16, 6530-6532］の溶液を３０分にわたって滴下する。次に、３０分この温度で撹拌後、７５３ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の１２８ｇ（１．００ｍｏｌ）の２−フルオロベンズアルデヒドの溶液を２０分にわたって滴下する。反応混合物を放置し、室温に４時間で温める。３８００ｍｌの飽和水性塩化アンモニウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発により濃縮する。３８００ｍｌのジオキサン、２７００ｍｌのメタノールおよび３１２０ｍｌの１Ｍの塩酸を残渣に加え、１６時間室温で撹拌する。８０００ｍｌの飽和水性塩化ナトリウム溶液を加えた後、４０００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。水性相を２０００ｍｌの酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせ、２０００ｍｌの水および２０００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣を６００ｍｌのジイソプロピルエーテルと混合し、濾過する。母液を真空蒸発により濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）により精製する。得られた生成物画分をジイソプロピルエーテル／石油エーテル（１：１）と混合し、濾過し、真空乾燥させる。９４ｇ（純度８０％、理論値の２９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝４．５９分；ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９３−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０１９７】
実施例７５Ａ
２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−フロニトリル
【化１０９】
2009520713.tif 000114
８４ｇ（０．３２ｍｏｌ）の２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンおよび３２ｇ（０．４８ｍｏｌ）マロノニトリルを１５３ｍｌのＴＨＦに入れる。５分撹拌後、４９ｍｌ（３６ｇ、０．３６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを冷却しながら加える。反応混合物を１時間氷で冷却しながら撹拌する。次に反応混合物を放置し、室温に温め、４時間この温度で撹拌する。１０００ｍｌの酢酸エチルを加えた後、有機相を３００ｍｌの水で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ７０：１、次にシクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製する。回収した３７ｇ（０．１１ｍｏｌ）の２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンを再び６７ｍｌのＴＨＦ中の１４ｇ（０．０３ｍｏｌ）のマロノニトリルおよび２１ｍｌ（１５ｇ、０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと上記方法にしたがって反応させる。全７０ｇ（純度５２％、理論値の３６％）の目的化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、ＮＨ２）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０１９８】
実施例７６Ａ
６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１０】
2009520713.tif 000115
２６８ｍｌのギ酸を４３６ｍｌの酢酸無水物に０℃で滴下し、この温度で３０分撹拌する。次に１００ｍｌの酢酸無水物中の７０ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−フロニトリルの溶液を加え、混合物を２４時間１３０℃で撹拌する。室温に冷却後、混合物を油ポンプ真空下で５０℃で蒸発により濃縮する。残渣を２５０ｍｌのジイソプロピルエーテルと３０分氷で冷却しながら混合し、濾過し、７０ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥させる。２３．７ｇ（理論値の６０％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．６８（ｂｒ．ｓ、ＮＨ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
実施例７７Ａ
４−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１１】
2009520713.tif 000116
７８ｍｌのスルホランおよび１１ｍｌ（１８ｇ、０．１２ｍｏｌ）の塩化ホスホリル中の２０ｇ（０．０６ｍｏｌ）の６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの混合物を１時間１２０℃で撹拌する。室温に冷却後、反応溶液を１０００ｍｌの水および１００ｍｌの２５％のアンモニア水溶液の混合物に滴下し、激しく撹拌し、氷で冷却する。沈殿した固体を１０℃で濾取し、水で数回洗浄する。固体を７００ｍｌの酢酸エチルに再び溶解し、溶液を毎回５００ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣を６０ｍｌのジイソプロピルエーテルと混合し、濾過し、真空乾燥させる。１８ｇ（理論値の８１％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．０３分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０２００】
実施例７８Ａ
１−（４−エチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン
【化１１２】
2009520713.tif 000117
ヘキサン中の２１７ｍｌ（０．５４ｍｏｌ）の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を−７８℃で９６０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の７７ｍｌ（５６ｇ、０．５５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン溶液に温度が−６０℃を超えないような方法で滴下する。１５分この温度で撹拌後、３７３ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の１１６ｇ（０．５０ｍｏｌ）の（４−エチルフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル［D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742］の溶液を３０分にわたって加える。次に、３０分この温度で撹拌後、３７３ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の６４ｇ（０．５０ｍｏｌ）の２−フルオロベンズアルデヒドの溶液を２０分にわたって滴下する。反応混合物を放置し、室温に４時間で温める。１９００ｍｌの飽和水性塩化アンモニウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。１９００ｍｌのジオキサン、１３５０ｍｌのメタノールおよび１５６０ｍｌの１Ｍの塩酸を残渣に加え、１６時間室温で撹拌する。４０００ｍｌの飽和水性塩化ナトリウム溶液を加えた後、２０００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を１０００ｍｌの水および１０００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）により精製する。８０ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび２４０ｍｌ石油エーテル中で得られた生成物画分を合わせ、濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させる。５０ｇ（純度８５％、理論値の３３％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８７−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、２．６５（ｑ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。
【０２０１】
実施例７９Ａ
２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−フロニトリル
【化１１３】
2009520713.tif 000118
５０ｇ（０．１９ｍｏｌ）の１−（４−エチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンおよび１７ｇ（０．２５ｍｏｌ）のマロノニトリルを９３ｍｌのＤＭＦに入れる。５分撹拌後、１７ｍｌ（１２ｇ、０．１２ｍｏｌ）のジエチルアミンを氷で冷却しながら加える。反応混合物を１時間氷で冷却しながら撹拌する。次に放置し、室温に温め、４時間この温度で撹拌する。５００ｍｌの水を加えた後、３０分撹拌し、水性相をデカントする。５００ｍｌの水を再び加え、再びデカントし、油状物残渣を得、これを酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。ＤＣ分析（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）にしたがって、残渣は１−（４−エチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンを含む。したがって、残渣を再び上記方法にしたがって９０ｍｌのＤＭＦ中で５．５ｇ（０．０８ｍｏｌ）のマロノニトリルおよび１０ｍｌ（７ｇ、０．１０ｍｏｌ）のジエチルアミンと反応させる。反応混合物を５００ｍｌの酢酸エチルに加え、毎回３００ｍｌの水で３回、３００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣ををフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１）により精製する。３６ｇ（理論値の６１％）の表題化合物を得、さらなる特徴付けなしで反応させる。
【０２０２】
実施例８０Ａ
５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１４】
2009520713.tif 000119
１４０ｍｌ（３．７１ｍｏｌ）のギ酸を２８０ｍｌ（２．９７ｍｏｌ）の酢酸無水物に０℃で滴下し、３０分この温度で撹拌する。次に３６．０ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−フロニトリルを加え、混合物を２４時間１３０℃で撹拌する。室温に冷却後、混合物を油ポンプ真空下で５０℃で蒸発により濃縮する。残渣を１５０ｍｌのジイソプロピルエーテルに−１０℃で３０分混合し、濾過し、５０ｍｌの氷冷ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥させる。２０．６ｇ（純度８６％、理論値の４５％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．６８（ｂｒ．ｓ、ＮＨ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｑ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）。
【０２０３】
実施例８１Ａ
４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１５】
2009520713.tif 000120
１００ｍｌ（１６５ｇ、１．０７ｍｏｌ）の塩化ホスホリル中の２０．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの懸濁液を１時間１２０℃で撹拌する。室温に冷却後、反応溶液を３３０ｍｌの水および６１０ｍｌの２５％のアンモニア水溶液の混合物に滴下し、激しく撹拌する；５５−６５℃への温度上昇が観察される。反応混合物を放置し、室温に冷却する。毎回５００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出後、有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣を１５０ｍｌの石油エーテルと混合し、濾過し、氷冷石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させる。１８．７ｇ（純度９０％、理論値の８０％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．１４分；ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ、６Ｈ）、２．６６（ｑ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。
【０２０４】
実施例８２Ａ
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール
【化１１６】
2009520713.tif 000121
４．８ｍｌの１２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を４５ｍｌのトルエン、１５ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび１５ｍｌの水中の２．６８ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）の２−メチルプロパン−１，３−ジオールの溶液に７０℃で加える。２０２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび２．０ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加えた後、反応混合物を１７時間７０℃で撹拌する。室温に冷却後、ｐＨを７に濃塩酸で調節する。毎回５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮する。未処理の生成物をメタノールと混合し、濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。１．２６ｇ（理論値の５４％）の所望の生成物（ラセミ体）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．７３分；ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、ＯＨ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７８（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０２０５】
実施例８３Ａ
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブタン−２−オール
【化１１７】
2009520713.tif 000122
２．４ｍｌの１２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を２０ｍｌのトルエン、７ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび７ｍｌの水中の１．３４ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジオールの溶液に７０℃で加える。１０１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび１．００ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加えた後、反応混合物を１７時間７０℃で撹拌する。室温に冷却後、ｐＨ７に濃塩酸で調節する。毎回５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮する。未処理の生成物をメタノールと混合し、濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。０．６０ｇ（理論値の５０％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．９５分；ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｄｔ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、ＯＨ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）。
【０２０６】
実施例８４Ａ
（２Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン−２−オール
【化１１８】
2009520713.tif 000123
３．５ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−オール［F.L. Delft, Synthesis 1997, 4, 450-454］、１．８５ｍｌ（２．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の３５％の水性ホルムアルデヒド溶液および３．６ｍｌ（４．４ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）のギ酸の混合物を１６時間還流下で撹拌する。室温に冷却後、最初に４５％の水酸化ナトリウム溶液で中和し、次にｐＨ値を９に調節する。酢酸エチルで抽出する。有機相を毎回１０ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮し、乾燥させる。３．０８ｇ（理論値の７８％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８５分；ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３１−７．２１（ｍ、５Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、２．２４（ｄｑ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。
【０２０７】
実施例８５Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
【化１１９】
2009520713.tif 000124
１６７ｍｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）を７ｍｌのＴＨＦ中の６００ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールの溶液に室温で加える。１０分撹拌後、８ｍｌのＴＨＦ中の１１７７ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび６２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。反応混合物を１６時間還流下で撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、分離した有機相を１Ｎの塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。水性相を酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタンに取り、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１、２：１、１：１、次に酢酸エチル）に付す。１３６６ｍｇ（理論値の８３％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．０８分；ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、５．５７−５．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ、６Ｈ）。
【０２０８】
実施例８６Ａ
（２Ｒ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アンモニウムホルメート
【化１２０】
2009520713.tif 000125
０．５０ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）パラジウムブラックを２０ｍｌの４．４％のギ酸メタノール中の１．４５ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの溶液にアルゴン下で加え、１４時間室温で撹拌する。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターで濾過し、メタノール／水で数回洗浄し、濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリル／メタノールに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。１．０３ｇ（理論値の７７％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．７９分；ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ−ＨＣＯ２Ｈ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、ＨＣＯＯ−）、７．５６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、５．４８−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２２−２．９３（ｂｒ．ｓ、Ｈ２Ｎ＋）、２．８６−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【０２０９】
実施例８７Ａ
４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１２１】
2009520713.tif 000126
２５８３ｍｇ（１８．６９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、２７８０ｍｇ（１２．４６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルおよび１８４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを１０ｍｌのＴＨＦ中の９３６ｍｇ（１２．４６ｍｍｏｌ）（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールの溶液に加える。反応混合物を４８時間室温で撹拌する。無機塩を濾取後、濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール／３５％のアンモニア水溶液  ９：１：０．１）に付す。８１０ｍｇ（理論値の３０％）の所望の生成物を得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４．７３分；ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ−ＣＨ３ＣＨＯＨ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．３９（ｂｒ．ｓ、ＯＨ）、３．６７−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２０（ｂｒ．ｓ、ＮＨ）、２．５１−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、２Ｈ）、１．６０（ｑｕｉｎ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【０２１０】
実施例８８Ａ
４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１２２】
2009520713.tif 000127
０．６２ｍｌ（６７０ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の３５％のホルムアルデヒド水溶液および１０１ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）のシアノホウ化水素ナトリウムを１０ｍｌのメタノール中の３５０ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液に加える。反応混合物を１６時間室温で撹拌する。３０ｍｌの水および４０ｍｌのジクロロメタンを加えた後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮し、乾燥させる。３２３ｍｇ（理論値の８１％）の所望の生成物を得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４．５７分；ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ−ＣＨ３ＣＨＯＨ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１６（ｄ、１Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、２．２３−２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【０２１１】
実施例８９Ａ
４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ペンタン−２−オール
【化１２３】
2009520713.tif 000128
７．９ｍｌの１１．２５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を７５ｍｌのトルエン、２７ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび２５ｍｌの水中の４．６４ｇ（４４．５４ｍｍｏｌ）ペンタン−２，４−ジオールの溶液に７０℃で加える。３０２ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび３．００ｇ（８．９１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加えた後、反応混合物を１７時間７０℃で撹拌する。室温に冷却後、ｐＨ７に濃塩酸で調節する。毎回１５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリルと混合し、濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール）に付す。２．３７ｇ（理論値の６５％）の所望の生成物をラセミ体、ジアステレオマー混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８１分；ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：［４つの括弧は少ない立体異性体］δ＝［８．５７、ｓ、１Ｈ］、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．５４−５．４６（ｍ、１Ｈ）、［５．３８−５．３０、ｍ、１Ｈ］、４．４６（ｄ、ＯＨ）、［４．３９、ｄ、ＯＨ］、３．８２（ｓ、３Ｈ）、［３．８１、ｓ、３Ｈ］、３．６９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、［３．４６−３．３７、ｍ、１Ｈ］、１．７７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ、１Ｈ）、［１．２８、ｄ、３Ｈ］、１．２６（ｄ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）、［０．９３、ｄ、３Ｈ］。
【０２１２】
実施例９０Ａ
２−（｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−３，３−ジメチルブタン−１−オール
【化１２４】
2009520713.tif 000129
２．７ｍｌの１１．２５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を２５ｍｌのトルエン、８ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび８ｍｌの水中の１９７４ｍｇ（１４．９３ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ．−ブチルプロパン−１，３−ジオールの溶液に７０℃で加える。１０１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび１０００ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加えた後、反応混合物を１７時間７０℃で撹拌する。室温に冷却後、ｐＨ７に濃塩酸で調節する。ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣をメタノールで混合し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。２７５ｍｇ（理論値の２１％）の所望の生成物（ラセミ体）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．５５分；ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、２Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）、０．６７（ｓ、９Ｈ）。
【０２１３】
実施例９１Ａ
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブタン−２−オール
【化１２５】
2009520713.tif 000130
４．８ｍｌの１２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を４５ｍｌのトルエン、１５ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび１５ｍｌの水中の２．６８ｇ（２９．７０ｍｍｏｌ）（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジオールの混合物に７０℃で加える。０．２０ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび２．００ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、反応混合物を１７時間７０℃で撹拌する。室温に冷却後、ｐＨ７に濃塩酸で調節する。毎回１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により未処理の生成物を精製する。１．２６ｇ（理論値の５４％）の所望の生成物を（Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ）ラセミ体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８１分；ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０１−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．２１−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、ＯＨ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ）。
【０２１４】
実施例９２Ａ
（＋／−）−２−メトキシ−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン−１−オール
【化１２６】
2009520713.tif 000131
１．０１４ｇ（９．６５ｍｍｏｌ）の２−メトキシプロパン−１，３−ジオールを２０ｍｌのＴＨＦに入れる。５４２ｍｇ（４．８２５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートを加え、１５分室温で撹拌する。次に０℃に冷却し、１０ｍｌのＴＨＦ中の６５０ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液を３０分にわたって滴下する。次に放置し、室温に戻し、一晩室温で撹拌する。次に、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルおよび水で希釈する。１０％のクエン酸溶液で酸性化し、相を分離する。水性相をｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルで１回再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製する；５８７ｍｇ（理論値の７４．８％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．５３分；ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０２１５】
実施例９３Ａ
６−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ヘプタン酸メチルエステル
【化１２７】
2009520713.tif 000132
８．８０ｇ（５５．６３ｍｍｏｌ）の６−オキソヘプタン酸および６．７４１ｇ（５５．６３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを一緒に１００ｍｌのトルエンに室温で入れる。触媒量（約５０ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、一晩撹拌しながら水分離器で加熱する。次に、部分的に蒸発により濃縮し、濾紙を使用してすべての固体を濾取し、完全に濾液を蒸発により濃縮する。残渣を１７０ｍｌのメタノールに溶解する。約１．７ｇのラネーニッケル（水で湿った）を加え、４８時間４ｂａｒで水素化する。次に、珪藻土濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製し、４．１５ｇ（理論値の４８．５％）の目的化合物を得、これをさらなる特徴付けなしで反応させる。
【０２１６】
適用の実施例：
実施例１
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化１２８】
2009520713.tif 000133
１０ｍｌのＤＭＦ中の１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン、０．７８ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の６−アミノヘキサン酸および１．５ｍｌのＤＩＥＡを一晩１２０℃で撹拌する。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１→１：２）に付す。５６０ｍｇ（理論値の４３．７％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．６２分；ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．０８（ｔ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｔ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．２５−１．１０（ｍ、４Ｈ）。
【０２１７】
実施例２
７−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘプタン酸
【化１２９】
2009520713.tif 000134
表題化合物を理論値の５５．１％の収率で実施例１と同様に得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．７２分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．０４（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｔ、２Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０２１８】
実施例３
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸ナトリウム塩
【化１３０】
2009520713.tif 000135
２００ｍｇ（０．４６４ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸を室温で０．７５ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのＴＨＦおよび少量の水に溶解し、０．４６４ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を５分撹拌し、次に真空蒸発により濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。２２１ｍｇの目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３４分；ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、５．０４（ｔ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｔ、２Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０２１９】
実施例４
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３１】
2009520713.tif 000136
５０ｍｌのトルエン中の１．００ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサンニトリル、４．１９ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドおよび０．９１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−ブチルスズオキシドを一晩８０℃で撹拌する。蒸発により濃縮後、残渣を水に取り、希塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×４０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  １０％のアセトニトリル、３−５０分  １０％→９８％のアセトニトリル、５０−５５分  ９８％のアセトニトリル）により未処理の生成物を精製する。合わせた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化し、一晩５０℃で真空下で乾燥室で乾燥させる。５９８ｍｇ（理論値の５４％）の表題化合物をほとんど白色の結晶として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．２２分；ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、約３．５（ｍ、ＤＭＳＯシグナルにより隠されている）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２０】
実施例５
（２Ｅ）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−ヘキサ−２−エン酸メチルエステル
【化１３２】
2009520713.tif 000137
０．０９５ｍｌ（０．５８８ｍｍｏｌ）のトリメチルホスホノアセテートを室温で２ｍｌのＴＨＦ中の２１．６ｍｇ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、約０．５３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下する。混合物をさらに１時間撹拌し、次に１９０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ブタナールを加える。一晩室温で撹拌し、次に混合物をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮する。目的化合物を未処理の生成物から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２回）（勾配：水／アセトニトリル）により単離する。２３．４ｍｇ（理論値の１０．８％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６５分；ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、５．８４−５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｑ、２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０２２１】
実施例６
（２Ｅ）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−ヘキサ−２−エン酸ナトリウム塩
【化１３３】
2009520713.tif 000138
１９ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−ヘキサ−２−エン酸メチルエステルを０．５ｍｌのＴＨＦに入れ、室温で０．４３ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を２４時間室温で撹拌し、次に１Ｎの塩酸で中和し、真空蒸発により濃縮する。少量の１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を残渣に加え、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。９ｍｇ（理論値の４６．５％）の目的化合物を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．５１分；ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ、７Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．２０（ｄｄ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、２Ｈ）、５．６０（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｑ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２２】
実施例７
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３４】
2009520713.tif 000139
５ｍｌのトルエン中の０．０９８ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の７−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘプタンニトリル、０．４１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドおよび８６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−ブチルスズオキシドを一晩８０℃で撹拌する。蒸発により濃縮後、残渣を水に取り、希塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−３４分  ５％→９８％のアセトニトリル、３４−３８分  ９８％のアセトニトリル）により未処理の生成物を精製する。６１ｍｇ（理論値の５５％）の表題化合物を白色結晶として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３０分；ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、約．３．５（ｍ、ＤＭＳＯシグナルにより隠されている）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１−１．３（ｍ、４Ｈ）。
【０２２３】
実施例８
６−［（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステル
【化１３５】
2009520713.tif 000140
０．４ｍｌのＤＭＳＯ中の５５ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）の６−［（６−ブロモ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステル、０．１３１ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．２６ｍｍｏｌ）、４．６ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび２０ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸をアルゴン下で１時間８０℃で撹拌する。冷却後、混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。３５ｍｇ（理論値の６４．１％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．０１分；ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｑ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２２４】
実施例９
６−｛［５−（４−メチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１３６】
2009520713.tif 000141
０．４ｍｌのＤＭＳＯ中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステル、０．１２ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．２４ｍｍｏｌ）、４．２ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび２０．３ｍｇ（０．１４９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンボロン酸をアルゴン下で１時間８０℃で撹拌する。冷却後、混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）、次にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル）により直接精製する。３８．１ｍｇ（理論値の７４．２％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１５分；ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．０１（ｔ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｑ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２２５】
実施例１０
６−［（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸
【化１３７】
2009520713.tif 000142
２７．５ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）の６−［（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステルを０．１ｍｌのメタノール、０．０５ｍｌのＴＨＦおよび１滴の水に溶解し、０．０９ｍｌの２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を１時間室温で撹拌し、次に１Ｎの塩酸で少し酸性化する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。２５ｍｇ（理論値の９６．１％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．５１分；ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ）、３．３９（ｑ、２Ｈ）、２．１８（ｔ、２Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２２６】
実施例１１
６−｛［５−（４−メチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化１３８】
2009520713.tif 000143
３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルを０．１ｍｌのメタノール、０．０５ｍｌのＴＨＦおよび１滴の水に溶解し、０．１ｍｌの２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を１時間室温で撹拌し、次に１Ｎの塩酸で少し酸性化する。沈殿を吸引濾取し、水で数回洗浄し、高真空下で乾燥させる。２８ｍｇ（理論値の９６．５％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．７０分；ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ、１０Ｈ）、４．９９（ｔ、１Ｈ）、３．３８（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｔ、２Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２２７】
実施例１２
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘキサン酸エチルエステル
【化１３９】
2009520713.tif 000144
４２．８ｍｇ水素化ナトリウム（油中６０％分散、約１．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ室温で１．０ｍｌのＴＨＦおよび０．７ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２１４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシヘキサン酸エチルエステルの混合物を加える。混合物を１時間室温で撹拌し、次にジクロロメタンおよび水を加える。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ後、１２０．９ｍｇ（理論値の２９．５％）の目的化合物を残渣から単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．２５分；ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｔ、２Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、５Ｈ）。
【０２２８】
実施例１３
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘキサン酸
【化１４０】
2009520713.tif 000145
１０３ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘキサン酸エチルエステルを２ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温で２．２ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を一晩撹拌し、次に１Ｎの塩酸で抽出し、真空蒸発により濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。２３．２ｍｇ（理論値の２４％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．７３分；ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例１４
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−｛［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル］オキシ｝−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１４１】
2009520713.tif 000146
４４ｍｌのトルエン中の１．００ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘキサンニトリル、０．７９ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−ブチルスズオキシドおよび３．６８ｇ（３２ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを一晩８０℃で撹拌する。次に１ｍｌのエチレングリコールを加え、１時間還流下で撹拌し、次に蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、希塩酸および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×４０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−５０分  ５％→９８％のアセトニトリル、５０−５５分  ９８％のアセトニトリル）により未処理の生成物を精製する。合わせた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化する。３７２ｍｇ（理論値の３８％）の表題化合物をベージュ色結晶として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．３９分；ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝約．１６−１４（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｔ、２Ｈ）、１．６（ｍ、４Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）。
【０２３０】
実施例１５
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−｛３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］プロピル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４２】
2009520713.tif 000147
１０ｍｌのトルエン中の１３７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−｛３−［２−シアノエトキシ］プロピル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５５２ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドおよび１１９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−ブチルスズオキシドを一晩８０℃で撹拌する。次に混合物を冷却し、蒸発により濃縮する。残った残渣を塩化メチレンに溶解し、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−３４分  ５％→９８％のアセトニトリル、３４−３８分  ９８％のアセトニトリル）により精製する。４８．６ｍｇ（理論値の３２％）の表題化合物を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４４分；ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１６．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４５（ｍ、９Ｈ）、５．２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、約３．３（ｍ、２Ｈ、により部分的に隠されているＨ２Ｏ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、１．６５（ｑｕｉｎ、２Ｈ）。
【０２３１】
実施例１６
３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロポキシ）プロピオン酸
【化１４３】
2009520713.tif 000148
６ｍｌの濃塩酸中の１６０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−｛３−［２−シアノエトキシ］プロピル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを沸騰するまで加熱し、７時間撹拌する。室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−３４分  ５％→９８％のアセトニトリル、３４−３８分  ９８％のアセトニトリル）により繰り返し精製し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール５：１）に付し、油状物を得、次にこれを酢酸エチルに溶解する。温めながら、濁るまでジイソプロピルエーテルを加える。一晩冷蔵庫に放置後、黄色がかった固体を得、これをジクロロメタンに取る。もう１回蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルと混合する。この方法において、７．１ｍｇ（理論値の４．３％）の表題化合物をグレー色粉末として得、それは、しばらくしてから再び油状物になる。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４２分；ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４５（ｍ、９Ｈ）、５．２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、約３．３（ｍ、４Ｈ、により部分的に隠されているＨ２Ｏ）、２．１（ｔ、２Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）。
【０２３２】
実施例１７
（５−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ペンチル）アミノ（オキソ）酢酸メチル
【化１４４】
2009520713.tif 000149
１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−（５−アミノペンチル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを１０ｍｌの塩化メチレンに入れる。０℃で、ゆっくり５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）塩化シュウ酸メチルおよび７２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）ＤＩＥＡを同時に滴下する。さらに１時間室温で撹拌する。混合物を塩化メチレンで希釈し、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−３４分  ５％→９８％のアセトニトリル、３４−３８分  ９８％のアセトニトリル）により精製する。生成物画分を蒸発により濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｆ１２Ｍ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付す。４７．８ｍｇ（理論値の２６％）の表題化合物を無色泡状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．６０分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４５（ｍ、９Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、約３．４（ｍ、２Ｈ、により部分的に隠されているＨ２Ｏ）、３．１（ｑ、２Ｈ）、１．６−１．１（ｍ、６Ｈ）。
【０２３３】
実施例１８
（５−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ペンチル）アミノ（オキソ）酢酸
【化１４５】
2009520713.tif 000150
３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の（５−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ペンチル）アミノ（オキソ）酢酸メチルを３ｍｌのジオキサンに溶解し、０．１２ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。次に、１時間５０℃で撹拌する。混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水に取り、塩化メチレンで洗浄する。水性相を１Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。２６．５ｍｇ（理論値の９１％）の表題化合物を白色泡状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．１０分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４５（ｍ、９Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、約３．４（ｍ、２Ｈ、により部分的に隠されているＨ２Ｏ）、３．０５（ｑ、２Ｈ）、１．６−１．１（ｍ、６Ｈ）。
【０２３４】
実施例１９
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］エトキシ｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１４６】
2009520713.tif 000151
１０ｍｌのトルエン中の１８０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−［３−（２−シアノエトキシ）エトキシ］−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７４９ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドおよび１６１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−ブチルスズオキシドを一晩８０℃で撹拌する。混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水に取り、希塩酸で酸性化する。次に、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残った残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−５０分  ５％→９８％のアセトニトリル、５０−５５分  ９８％のアセトニトリル）により精製する。有機スズ化合物を除去するために、得られたベージュ色泡状物を１０ｍｌのトルエンに溶解し、１ｍｌのエチレングリコールを加える。１時間還流下で加熱後、溶媒を真空下で除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−３４分  ５％→９８％のアセトニトリル、３４−３８分  ９８％のアセトニトリル）により精製し、８２．６ｍｇ（理論値の４２％）の表題化合物をベージュ色泡状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．３８分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３−７．５５（ｍ、７Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）。
【０２３５】
実施例２０
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−｛３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］プロポキシ｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１４７】
2009520713.tif 000152
１０ｍｌのトルエン中の２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４−［３−（２−シアノエトキシ）プロポキシ］−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン、８０４ｍｇ（７．０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドおよび１７４ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−ブチルスズオキシドを一晩８０℃で撹拌する。混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水に取り、希塩酸で酸性化する。次に、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残った残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−５０分  ５％→９８％のアセトニトリル、５０−５５分  ９８％のアセトニトリル）により精製する。有機スズ化合物を除去するため、得られたベージュ色泡状物を１０ｍｌのトルエンに溶解し、１ｍｌのエチレングリコールを加える。１時間還流下で加熱後、溶媒を真空下で除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；アセトニトリル／水勾配：０−３分  ５％のアセトニトリル、３−３４分  ５％→９８％のアセトニトリル、３４−３８分  ９８％のアセトニトリル）により精製し、４６ｍｇ（理論値の２１％）の表題化合物をベージュ色泡状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．６２分；ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１６．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３−７．５５（ｍ、７Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、約３．４（ｍ、２Ｈ、により部分的に隠されているＨ２Ｏ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、１．６５（ｑｕｉｎ、２Ｈ）。
【０２３６】
一般方法Ａ：５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体のパラジウム触媒アリール化
連続、室温で１．２〜１．５当量の対応するアリールボロン酸、約２．０当量の炭酸ナトリウム（２Ｍの水性溶液）および約５ｍｏｌ−％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドをＤＭＳＯ（約３ｍｏｌ／ｌ）中の１．０当量の６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−ヘキサン酸メチルエステルの溶液に連続して加える。混合物を３−１８時間７０−９０℃の温度で撹拌する。冷却後、目的生成物を反応溶液からＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により直接単離する。必要なとき、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノールまたはシクロヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製できる。
【０２３７】
下記実施例は一般方法Ａにしたがって製造する：
【表４】
2009520713.tif 000153
【表５】
2009520713.tif 000154
【表６】
2009520713.tif 000155
【表７】
2009520713.tif 000156
【０２３８】
一般方法Ｂ：メチルエステルの対応するカルボン酸誘導体への加水分解
室温で、１Ｎの水溶液の１．５〜１０当量の水酸化ナトリウムをＴＨＦまたはＴＨＦ／メタノール（１：１）（濃度約０．０５〜０．５ｍｏｌ／ｌ）中のメチルエステルの溶液に加える。混合物を０．５−１８時間室温で撹拌し、次に１Ｎの塩酸で中和、または少し酸性化する。固体の沈降が起こるとき、生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。あるいは、、必要なとき抽出後ジクロロメタンで、目的化合物を未処理の生成物から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／アセトニトリル勾配）により直接単離する。
【０２３９】
下記実施例は一般方法Ｂにしたがって製造する：
【表８】
2009520713.tif 000157
【０２４０】
【表９】
2009520713.tif 000158
【表１０】
2009520713.tif 000159
【０２４１】
【表１１】
2009520713.tif 000160
【０２４２】
下記実施例は一般方法Ａ（上記参照）にしたがって対応する５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびフェニルボロン酸誘導体から製造する：
【表１２】
2009520713.tif 000161
【０２４３】
【表１３】
2009520713.tif 000162
【０２４４】
【表１４】
2009520713.tif 000163
【０２４５】
【表１５】
2009520713.tif 000164
【０２４６】
【表１６】
2009520713.tif 000165
【０２４７】
実施例４５
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１４８】
2009520713.tif 000166
２００ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）の［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステルを１．２５ｍｌのＤＭＳＯおよび０．１２５ｍｌのメタノールに溶解する。アルゴン下で室温で、１６．２ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、１２７ｍｇ（０．９２５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１０５．４ｍｇ（０．６９４ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸を連続で加える。混合物を８０℃に約３時間加熱し、激しく撹拌する。冷却後、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／水）により直接精製する。１３３．９ｍｇ（理論値の６３％）の目的生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８５分；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、約２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、１．５０−１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．１２−１．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０２４８】
実施例４６
６−（｛５−［４−（エチルアミノ）フェニル］−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ヘキサン酸メチルエステル
【化１４９】
2009520713.tif 000167
２９．２ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の６−（｛５−［４−アミノフェニル］−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ヘキサン酸メチルエステルを１４μｌ（０．１０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを有する０．５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、過剰のヨウ化エチルを４５℃で密封した器具で１２時間にわたり少しずつ加えた。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／水）後、６．２ｍｇの目的化合物（理論値の１９．９％）を未処理の生成物混合物から単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．９６分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、約５Ｈ）、６．７３（ｄ、２Ｈ）、４．８３（ｔ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）、１．２９−１．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
実施例４７
（＋）−｛［（２Ｓ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１５０】
2009520713.tif 000168
８５ｍｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）の（＋）−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、０．２１ｍｌ（０．４１６ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中で２Ｍの溶液）を加える。０℃で１０分後、１２６．７ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、混合物を１０分０℃さらに２時間室温で撹拌する。次に水を加え、約ｐＨ７に１Ｎの塩酸で調節し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。１２５．１ｍｇの目的生成物（理論値の６５．８％）を未処理の生成物からシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．８８分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋１１°、ｃ＝０．２５５、クロロホルム。
【０２５０】
実施例４８
（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチルエステル
【化１５１】
2009520713.tif 000169
５．５ｍｌの無水ＴＨＦ中の６７０．３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４４１ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の（−）−｛［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチルエステルの溶液を０℃に冷却し、２．４ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中の１Ｍの溶液）を加える。添加後、室温に加熱し、２時間室温で加熱し、次に水を反応混合物に加え、１Ｎの塩酸で中和する。ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）後、１０７．６ｍｇの目的生成物（理論値の６５．８％）を未処理の生成物から得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３６分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｑ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝１７．１°、ｃ＝０．５２、クロロホルム。
【０２５１】
下記実施例は一般方法Ｂ（メチルまたは類似のエチルエステルの加水分解）にしたがって対応するカルボン酸エステルから製造する：
【表１７】
2009520713.tif 000170
【表１８】
2009520713.tif 000171
【表１９】
2009520713.tif 000172
【０２５２】
【表２０】
2009520713.tif 000173
【０２５３】
【表２１】
2009520713.tif 000174
【０２５４】
実施例６１
（＋）−｛［（２Ｓ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝−酢酸
【化１５２】
2009520713.tif 000175
最初に１２０ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）の｛［（２Ｓ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを２．０ｍｌのジクロロメタン中の０．４６ｍｌのＴＦＡで室温で処理する。混合物を室温で約４時間撹拌し、さらなるＴＦＡで少しずつ加える。次に反応混合物を真空蒸発により濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／水）後、目的生成物を単離する。１０６．８ｍｇ（理論値の９６．１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９８分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、約２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋１２．８°、ｃ＝０．４１、クロロホルム。
【０２５５】
実施例６２
（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝−酢酸
【化１５３】
2009520713.tif 000176
８５．３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチルエステルを１ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．９ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を３．５時間室温で撹拌し、次に１Ｎの塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を真空蒸発により濃縮する。１８．３ｍｇの目的生成物（理論値の２２．８％）を残渣から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／水）後に単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．０２分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝１８．５°、ｃ＝０．５８５、クロロホルム。
【０２５６】
実施例６３
（＋／−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸メチルエステル
【化１５４】
2009520713.tif 000177
１．９０２ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の（＋／−）−６−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステルをアルゴン下で２０ｍｌのＴＨＦに入れ、０℃に冷却する。６ｍｌ（１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の２Ｍのホスファゼン塩基Ｐ２−ｔｅｒｔ．−ブチルの溶液を加え、さらに１０分室温で撹拌する。次に再び０℃に冷却する。２．００ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、次にさらに１時間室温で撹拌する。水で希釈し、１０％のクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回洗浄する。酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製する。１．３８ｇ（理論値の７８．０％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．１２分；ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、５．３５−５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．２８−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０２５７】
実施例６４
（＋／−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１５５】
2009520713.tif 000178
９．０１０ｇ（４４．５４ｍｍｏｌ）の（＋／−）−６−ヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルをアルゴン下で１００ｍｌのＴＨＦに入れ、０℃に冷却する。１５．１１７ｇ（４４．５４ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ２−エチルを加え、さらに１０分室温で撹拌する。次に再び０℃に冷却する。１０．００ｇ（２９．６９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、次に一晩室温で撹拌する。次に水で希釈し、１０％のクエン酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回洗浄する。酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製する。１１．４ｇ（理論値の７６．４％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５３分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、５．３６−５．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｔ、２Ｈ）、１．６４−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．２８−１．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０２５８】
エナンチオマーの分離：
上記得られたラセミ体を分取キラル相ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：２５ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；注入量：１５００μｌ；温度：２４℃；溶離剤：９８％のイソヘキサン／２％の２−プロパノール］。３．９ｇ（７．７６ｍｍｏｌ）の（＋）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例６５）および４．８ｇ（９．４５ｍｍｏｌ）の（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例６６）を１１．４ｇのラセミ体からこの方法で得る。
【０２５９】
実施例６５
（＋）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（エナンチオマー１）
【化１５６】
2009520713.tif 000179
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．７６分；ｅｅ＞９９．５％［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン  ３：９７；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５０ｎｍ］。
【０２６０】
実施例６６
（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（エナンチオマー２）
【化１５７】
2009520713.tif 000180
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．００分；ｅｅ＞９８．９％［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン  ３：９７；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５０ｎｍ］。
【０２６１】
あるいは、（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルは４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−ヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの反応により製造できる：
１０ｍｌのＤＭＦ中の５．５０ｇ（２７．１９ｍｍｏｌ）の（−）−６−ヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、氷で冷却しながら１．０５４ｇ（２６．３６ｍｍｏｌ、６０％）の水素化ナトリウムを加える。混合物を約２０分０℃〜室温で撹拌する。次に、再び０℃に冷却後、５．５４９ｇ（１６．４７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加える。添加後、混合物を室温にゆっくり加熱し、一晩室温で撹拌し、次に水を加え、１Ｎの塩酸で中和する。混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製する。４．６８ｇの目的化合物（理論値の５６．５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．３３分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、１．５４−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．２１−１．０９（ｍ、２Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝６１．４°、ｃ＝０．５５、クロロホルム。
【０２６２】
実施例６７
（＋／−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸
【化１５８】
2009520713.tif 000181
方法１：
（＋／−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸メチルエステルから出発して製造する：
１．３８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の（＋／−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸メチルエステルを４０ｍｌのＴＨＦに入れる。３０ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、一晩室温で撹拌する。次に約４０ｍｌの１Ｍの塩酸をｐＨ約２まで加え、少量の水で希釈し、酢酸エチルで２回洗浄する。酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。１．３４ｇ（理論値の７８．０％）の目的化合物を得る。
方法２：
（＋／−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルから出発して製造する：
８００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の（＋／−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。２．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、２時間室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、石油エーテルを残渣に加え、生成物を放置し、結晶化する。次にさらに少量のｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルを加え、数分撹拌し、次にフリットで吸引濾過する。６４０ｍｇ（理論値の８９．９％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７１分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、５．３１−５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．２２−１．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０２６３】
エナンチオマーの分離：
１．３３０ｇの（＋／−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸を２４０ｍｌの温エタノールに溶解する。ラセミ体を分取キラル相ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０分；注入量：１０００μｌ；温度：３０℃；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％のエタノール＋０．２％の氷酢酸＋１％の水］（実施例６８および６９参照）。
【０２６４】
実施例６８
（＋）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸（エナンチオマー１）
【化１５９】
2009520713.tif 000182
［α］Ｄ２０＝＋８６．２°、ｃ＝０．６３０、メタノール。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６８分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例６９
（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸（エナンチオマー２）
【化１６０】
2009520713.tif 000183
［α］Ｄ２０＝７９．５°、ｃ＝０．５２０、メタノール。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９３分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
あるいは、（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸は（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルのエステル開裂により製造できる：
９．２４ｇ（１８．３８ｍｍｏｌ）の（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを室温で１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２５ｍｌのＴＦＡを加える。室温で２時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で数回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１→２：１、次にシクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１＋０．５％の酢酸）で精製する。生成物を含む画分を真空蒸発により濃縮し、残渣を再びジクロロメタンに取り、水で数回および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥させる。６．８９ｇの目的化合物（理論値の８３．９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．１０分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｔ、２Ｈ）、１．５４−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．２１−１．０８（ｍ、２Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝７０．８°、ｃ＝０．６８５、クロロホルム。
【０２６６】
実施例７０
（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ナトリウム塩
【化１６１】
2009520713.tif 000184
５．０ｍｌの脱塩水（ミリポアイオン交換）を８９３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸に加える。２．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、３０分室温で撹拌する。次に、数分、超音波浴で処理する。５０ｍｌの脱塩水を加え、濾紙を介して１回濾過し、１０ｍｌの脱塩水で再びフィルターを洗浄する。さらに２００ｍｌの脱塩水を濾液に加え、一晩凍結乾燥する。９３５ｍｇ（理論値の９９．７％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９３分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、５．３１−５．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｔ、２Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）、１．２１−１．０６（ｍ、２Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝３２．０°、ｃ＝０．１４５、ジメチルスルホキシド。
【０２６７】
実施例７１
（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ビスエタノールアミン塩
【化１６２】
2009520713.tif 000185
２５０μｌの脱塩水（ミリポアイオン交換）を２６．８ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）の（−）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸に加える。６．３ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）の２，２’−イミノジエタノールを加え、３０分室温で撹拌する。次に、数分、超音波浴で処理する。数滴のジオキサンを加え、次に一晩凍結乾燥する。３３．０ｍｇ（理論値の９９．７％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９３分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、５．３１−５．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．２２−１．０６（ｍ、２Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝３６．０°、ｃ＝０．３２５、ジメチルスルホキシド。
【０２６８】
実施例７２
（＋／−）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸メチルエステル
【化１６３】
2009520713.tif 000186
７１７ｍｇ（４．４８ｍｍｏｌ）の（＋／−）−６−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステルをアルゴン下で１０ｍｌのＴＨＦに入れ、０℃に冷却する。２．２５ｍｌ（４．４８ｍｍｏｌ）の２ＭのＴＨＦ中のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔｅｒｔ．−ブチルの溶液を加え、さらに１０分室温で撹拌する。次に再び０℃に冷却する。１．０ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、一晩室温で撹拌を続ける。水で希釈し、１０％のクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回洗浄する。酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製する。６４０ｍｇ（理論値の４６．７％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．４４分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、５．３５−５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６７（ｑ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄ、２Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．２２−１．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２６９】
実施例７３
（＋／−）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸
【化１６４】
2009520713.tif 000187
１．３８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の（＋／−）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸メチルエステルを２５ｍｌのＴＨＦに入れる。１３．８ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、一晩室温で撹拌する。水および酢酸エチルで希釈し、次に１Ｍの塩酸をｐＨ値約２まで加える。相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回以上抽出する。酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。６００ｍｇ（理論値の９８．２％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３２分；ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．３４−５．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．５８（ｑ、２Ｈ）、２．２４（ｄｄ、２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ、６Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０２７０】
エナンチオマーの分離：
６００ｍｇの（＋／−）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸を２０ｍｌの２−プロパノール／２０ｍｌのイソヘキサンに溶解し、分取キラル相ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入量：４００μｌ；温度：４０℃；溶離剤：８０％のイソヘキサン／２０％の２−プロパノール＋０．２％のＴＦＡ＋１％の水］によりラセミ体をエナンチオマーに分離する（実施例７４および７５参照）。
【０２７１】
実施例７４
（＋）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸（エナンチオマー１）
［α］Ｄ２０＝＋８３．４°、ｃ＝０．５８０、メタノール。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２８分；ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例７５
（−）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸（エナンチオマー２）
［α］Ｄ２０＝８１．３°、ｃ＝０．５２０、メタノール。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．１７分；ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例７６
｛［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１６５】
2009520713.tif 000188
４５５ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（これは、約１０％までの｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを含む）をアルゴン下で５ｍｌのＴＨＦに入れ、０℃に冷却する。１．１５ｍｌ（２．２３ｍｍｏｌ）の２ＭのＴＨＦ中のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔｅｒｔ．−ブチルの溶液を加え、さらに１０分室温で撹拌する。次に再び０℃に冷却する。５００ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加え、一晩室温で撹拌する。次に水で希釈し、１０％のクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回洗浄する。酢酸エチル相で合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製する。４５０ｍｇ（理論値の６０．１％）の目的化合物を得る。７５ｍｇ（理論値の９．０％）の（−）−｛［（１Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを副産物として単離する（実施例７７参照）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．１５分；ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、５．５３−５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）。
【０２７４】
実施例７７
（−）−｛［（１Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロピル］−オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１６６】
2009520713.tif 000189
表題化合物を実施例７６の製造で副産物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．２６分；ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．０９９（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝９６．８°、ｃ＝０．３８０、メタノール。
【０２７５】
実施例７８
（−）−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブチル］オキシ｝酢酸
【化１６７】
2009520713.tif 000190
３５０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の｛［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを７ｍｌのジクロロメタンに入れる。１．７５ｍｌのＴＦＡを加え、一晩室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製する。１１０ｍｇ（理論値の３５．４％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．６７分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、５．５２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、２Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝７９．６°、ｃ＝０．４２、アセトニトリル。
【０２７６】
実施例７９
（−）−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝酢酸
【化１６８】
2009520713.tif 000191
４５ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の（−）−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを１ｍｌのジクロロメタンに入れる。２５０μｌのＴＦＡを加え、一晩室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル薄相プレートクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製する。生成物ゾーンをジクロロメタン／メタノール  ９５：５で抽出する。８ｍｇ（理論値の２１．５％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．６５分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、５．５８−４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝７７．１°、ｃ＝０．３７０、メタノール。
【０２７７】
下記２つの化合物を同様に得る：
実施例８０
（−）−｛［３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブチル］オキシ｝酢酸
【化１６９】
2009520713.tif 000192
５００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の｛［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルをＴＦＡで上記合成法と同様に反応させる。４４７ｍｇ（理論値の９２．３％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．００分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、５．５２−５．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｑ、２Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝９４°、ｃ＝０．５３０、メタノール。
【０２７８】
実施例８１
（−）−｛［３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１７０】
2009520713.tif 000193
８００ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（これは約１０％までの｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを含む）を４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンと上記合成と同様に反応させる。６９０ｍｇ（理論値の５７．４％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．３５分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、５．５０−５．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｑ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝９０．７°、ｃ＝０．３７０、アセトニトリル。
【０２７９】
実施例８２
（＋）−３−［２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１７１】
2009520713.tif 000194
８ｍｌのＤＭＦ中の２．５４８ｇ（７．５７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび１．７０ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）の（＋）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの懸濁液を０℃に冷却し、３０分にわたって、２７２ｍｇ（６．８１ｍｍｏｌ、６０％）の水素化ナトリウムを少しずつ加える。次に０．５ｍｌの無水ＴＨＦを加え、混合物を１０分０℃で撹拌し、少量の酢酸を加え、次に混合物を水に加える。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。未処理の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→８：１）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／水）により精製できる。２．２７ｇ（理論値の５９．５％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２７分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋２２．４°、ｃ＝０．５１５、クロロホルム。
【０２８０】
実施例８３
（＋）−３−｛［（２Ｓ）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］オキシ｝プロピオン酸
【化１７２】
2009520713.tif 000195
３．１７ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）の（＋）−３−［２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを２１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、室温で１２．１ｍｌのＴＦＡを加える。反応混合物を２．５時間、室温で撹拌し、次に真空蒸発により注意深く濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／アセトン  １０：１→３：１）により精製する。生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮する。得られた残渣を石油エーテルと混合する。濾過後、高真空下で乾燥させ、１．７７ｇ（理論値の６２．８％）の目的生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．６３分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋３０．６°、ｃ＝０．４９５、クロロホルム。
【０２８１】
実施例８４
（＋）−３−［２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸
【化１７３】
2009520713.tif 000196
１．１４ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン−２−オールおよび（２Ｓ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン−１−オールの混合物を１．９５１ｇ（１５．２２ｍｍｏｌ）のアクリル酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルおよび２０７ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと一緒に１０ｍｌのジクロロメタンに入れ、０℃に冷却する。２．５ｍｌの５０％の水酸化ナトリウム溶液を加え、１時間０℃で激しく撹拌する。次にジクロロメタンで希釈し、１０％のクエン酸溶液でわずかに酸性化する。相を分離し、水性相をジクロロメタンで１回抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。得られた残渣を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。７．５ｍｌのＴＦＡを加え、１時間室温で撹拌する。次に混合物を蒸発により濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。最初に、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製し、１．１５ｇの位置異性体の混合物を得る。
得られた位置異性体の混合物（１．１５ｇ）を５ｍｌのイソヘキサンおよび５ｍｌの酢酸エチルの混合物に溶解し、キラル相クロマトグラフィー［カラム：選択ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ．−ブチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相、５００ｍｍ×３０ｍｍ；流速：５０ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；注入量：３００μｌ；温度：２４℃；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル  １：１］により異性体に分離する。２８７ｍｇ（理論値の２５．６％）の表題化合物および２５５ｍｇ（理論値の２２．８％）の位置異性体（＋）−３−｛［２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］オキシ｝プロピオン酸（実施例８５参照）をこの方法で得る。
［α］Ｄ２０＝＋５０．１°、ｃ＝０．５００、メタノール。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８２分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｑ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）。
【０２８２】
実施例８５
（＋）−３−｛［２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］オキシ｝プロピオン酸
【化１７４】
2009520713.tif 000197
製造には、上記実施例８４参照。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８５分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、５．４５−５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．６５（ｑ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋４６．０°、ｃ＝０．５９０、メタノール。
【０２８３】
下記表に存在する化合物を上記合成と同様に製造する。位置異性体の分離の詳細は下記のとおりである：
実施例８６および実施例８７：
１．００ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の（−）−３−［２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸（実施例８６）および（−）−３−｛［２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］オキシ｝プロピオン酸（実施例８７）の混合物を５ｍｌのイソヘキサンおよび５ｍｌの酢酸エチルの混合物に溶解し、キラル相クロマトグラフィー；カラム：選択ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相、６８０ｍｍ×４０ｍｍ；流速：５０ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；分注入量：１７００μｌ；温度：２４℃；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％の酢酸エチルにより異性体に分離する。
【０２８４】
実施例８３および実施例８８：
７．８０ｇ（１５．４５ｍｍｏｌ）の（＋）−３−［２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸（実施例８３）および（＋）−３−｛［２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］オキシ｝プロピオン酸（実施例８８）の混合物を５０ｍｌのイソヘキサンおよび５０ｍｌの酢酸エチルの混合物に溶解し、キラル相クロマトグラフィー；カラム：選択ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；流速：５０ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；注入量：４００μｌ；温度：２４℃；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％の酢酸エチルにより異性体に分離する。
実施例８３は、また別法（上記記載）により製造できる。
【０２８５】
実施例８９および実施例９０：
２５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の（−）−３−［２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸（実施例８９）および（−）−３−｛［２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］オキシ｝プロピオン酸（実施例９０）の混合物を２ｍｌのイソヘキサンおよび２ｍｌの酢酸エチルの混合物に溶解し、キラル相クロマトグラフィー；カラム：選択ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相、６８０ｍｍ×４０ｍｍ；流速：５０ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；注入量：４０００μｌ；温度：２４℃；溶離剤：ｔ＝０分  ６０％のイソヘキサン／４０％酢酸エチル→ｔ＝１３分  ４５％のイソヘキサン／５５％の酢酸エチルにより異性体に分離する。
【０２８６】
【表２２】
2009520713.tif 000198
【０２８７】
【表２３】
2009520713.tif 000199
【０２８８】
【表２４】
2009520713.tif 000200
【０２８９】
実施例９１
（＋／−）−４−［（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ブタン酸メチルエステル
【化１７５】
2009520713.tif 000201
１３ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを有する２５ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）の（＋／−）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを２５０μｌのジクロロメタンに溶解する。２３．２ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ酪酸メチルエステルを加え、一晩室温で撹拌する。同量のトリエチルアミンおよび４−ブロモ酪酸メチルエステルを再び加え、さらに２４時間室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、残渣を薄相シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製する。ジクロロメタン／メタノール  ９：１の生成物を含むゾーンを抽出する。２２．４ｍｇの目的化合物を未処理の生成物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．８４分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例９２
（＋／−）−４−［（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ブタン酸
【化１７６】
2009520713.tif 000202
２０ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の（＋／−）−４−［（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ブタン酸メチルエステルを０．８ｍｌのＴＨＦに入れる。０．２７ｍｌ（０．２７ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、一晩室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、残渣を薄相シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により精製する。ジクロロメタン／メタノール  ７：３の生成物ゾーンを抽出する。８．５ｍｇ（理論値の６６．３％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝１．７０分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、５．５７−５．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．３６−２．２５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、５Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）。
【０２９１】
実施例９３
３−［２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸
【化１７７】
2009520713.tif 000203
１７０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のアクリル酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルおよび１８．１ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含む１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（＋）−１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オールを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。次に２５０μｌの５０％の水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を０℃で１時間激しく撹拌する。放置し、室温に戻し、撹拌を一晩室温で続ける。次にジクロロメタンおよび水で希釈する。１０％のクエン酸溶液で酸性化し、相を分離する。水性相をジクロロメタンで１回再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。こうして得られた残渣を２．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６００μｌのトリフルオロ酢酸を加え、さらに２時間室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル薄相プレートのクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により２回精製する。ジクロロメタン／メタノール  ９：１の生成物ゾーンを抽出する。蒸発により濃縮し、乾燥させ、３８ｍｇ（理論値の４２．８％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．４１分；ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、５．１８（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）。
【０２９２】
実施例９４
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１７８】
2009520713.tif 000204
３００ｍｇ（０．７４２ｍｍｏｌ）の３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを７２３ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルおよび５０ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと６ｍｌのジクロロメタンに入れる。０℃に冷却する。次に７５０μｌの５０％の水酸化ナトリウム溶液を加え、数分０℃で激しく撹拌する。激しく撹拌し、室温に戻し、一晩激しく撹拌を続ける。次にジクロロメタンで希釈し、１０％のクエン酸溶液でわずかに酸性化する。相を分離し、水性相をジクロロメタンで１回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製する。２９５ｍｇ（理論値の７６．７％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３３分；ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｓ、６Ｈ）。
【０２９３】
実施例９５
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）酢酸
【化１７９】
2009520713.tif 000205
２８０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを８ｍｌのジクロロメタンに入れる。２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、１時間室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、残渣を石油エーテルと混合する。フリットで固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。２２０ｍｇ（理論値の８８．１％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．０３分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、０．７２（ｓ、６Ｈ）。
【０２９４】
実施例９６
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロポキシ）酢酸
【化１８０】
2009520713.tif 000206
２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン−１−オールを５１８ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルおよび３６ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと５ｍｌのジクロロメタンに入れ、０℃に冷却する。１．０ｍｌの５０％の水酸化ナトリウム溶液を加え、激しく０℃で撹拌する。次に放置し、室温に戻し、一晩激しく撹拌を続ける。次にジクロロメタンおよび水で希釈し、１０％のクエン酸溶液で酸性化し、相を分離する。水性相をジクロロメタンで１回再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。１．２５ｍｌのＴＦＡを加え、２時間室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥させる。残渣をシリカゲル薄相プレートでクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）に付す。ジクロロメタン／メタノール  ９：１の生成物ゾーンを抽出する。５０ｍｇ（理論値の２３．０％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．６８分；ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０２９５】
実施例９７
（−）−４−［２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルエトキシ］酪酸
【化１８１】
2009520713.tif 000207
１１０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の（＋）−１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オールを３２７ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルおよび２０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと２ｍｌのジクロロメタンに入れ、０℃に冷却する。次に５００μｌの５０％の水酸化ナトリウム溶液を加え、２日間室温で撹拌する。もう１回、同量の４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび５０％の水酸化ナトリウム溶液を加え、さらに２４時間室温で撹拌する。次に還流下で２４時間加熱する。放置し、冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈する。１０％のクエン酸溶液で酸性化し、相を分離する。水性相をジクロロメタンで１回再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。こうして得られた生成物（３０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解する。２５０μｌのトリフルオロ酢酸を加え、一晩室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル薄相プレートのクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）で精製する。ジクロロメタン／メタノール  ９：１の生成物ゾーンを抽出する。２５ｍｇ（理論値の２１．２％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．６４分；ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、５．１２（ｔ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝２０．０°、ｃ＝０．０７７、アセトニトリル。
【０２９６】
実施例９８
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１８２】
2009520713.tif 000208
１５７ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートを５３５ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＴＨＦ中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブタン−２−オールの溶液に加える。１５分室温で撹拌後、１．０ｍｌ（８７８ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルアクリレートを加える。３時間後、１０ｍｌの水を加え、反応混合物を真空蒸発により濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。３４６ｍｇ（理論値の４７％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．８３分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｄｔ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【０２９７】
実施例９９
４−｛［（２Ｒ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］（メチル）アミノ｝酪酸メチルエステル
【化１８３】
2009520713.tif 000209
７９７ｍｇ（５．７７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１０００ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＴＨＦ中の（２Ｒ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アンモニウムホルメートの溶液に加える。０．３５ｍｌ（５０１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ酪酸メチルエステルおよび３４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加えた後、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌する。室温に冷却後、無機塩を濾取し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル／アンモニア）により精製する。３０８ｍｇ（純度７３％、理論値の２０％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．９１分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例１００
（６Ｒ）−６−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１８４】
2009520713.tif 000210
８７ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散）を５ｍｌのＴＨＦ中の３５０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）（６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液に加え、氷で冷却する。氷で冷却しながら１０分撹拌し、５ｍｌのＴＨＦ中の６４４ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液および３２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。反応混合物を４８時間室温で撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、分離した有機相を１Ｎの塩酸で洗浄し、真空蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリル／ＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。４２５ｍｇ（理論値の４７％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３７分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．４１−５．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．２５−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０２９９】
実施例１０１
４−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］（メチル）アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１８５】
2009520713.tif 000211
２２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散）を１ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液に氷で冷却しながら加える。氷で冷却しながら１０分撹拌後、２ｍｌのＴＨＦ中の１６１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液および８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。反応混合物を１６時間室温で撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、分離した有機相を１Ｎの塩酸で洗浄し、真空蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリル／ＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。１１４ｍｇ（純度９３％、理論値の４５％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．９０分；ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．５９−５．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄ、３Ｈ）。
【０３００】
実施例１０２
６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１８６】
2009520713.tif 000212
４９ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散）を５ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液に加える。１０分撹拌後、５ｍｌのＴＨＦ中の４０７ｍｇ（純度９０％、１．０４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液および１８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。反応混合物を４０時間７５℃で撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、分離した有機相を１Ｎの塩酸で洗浄し、真空蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリル／ＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。１０４ｍｇ（理論値の１９％）の所望の生成物（ラセミ体）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５９分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．３９−５．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．２４−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
【０３０１】
実施例１０３
（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１８７】
2009520713.tif 000213
８７ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散）を５ｍｌのＴＨＦ中の３５０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の（６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液に、氷で冷却しながら加える。氷で冷却しながら１０分撹拌後、５ｍｌのＴＨＦ中の７１２ｍｇ（純度９０％、１．８２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液および３２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。反応混合物を４８時間室温で撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、分離した有機相を１Ｎの塩酸で洗浄し、真空蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリル／ＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。４５９ｍｇ（理論値の５１％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５１分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．３９−５．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．２４−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
【０３０２】
実施例１０４
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルブトキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１８８】
2009520713.tif 000214
４．８ｍｌの１１．２５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を２０ｍｌのトルエン中の２．１９ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）の４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ペンタン−２−オールの溶液に加える。１８４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび２．１１ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ．−ブチルブロモアセテートを加えた後、反応混合物を１５時間７０℃で撹拌する。室温に冷却後、ｐＨ７に濃塩酸で調節する。毎回５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール  １：０、５：１）により精製する。０．０８ｇ（純度９２％、理論値の３％）の所望の生成物をジアステレオマーのラセミ体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３３分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：［角括弧内は少ない立体異性体である］δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、［８．５６、ｓ、１Ｈ］、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．５４−５．４６（ｍ、１Ｈ）、［５．３９−５．３０、ｍ、１Ｈ］、３．８３−３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、［１．３４、ｄ、３Ｈ］、１．２７（ｄ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）、［０．８９、ｄ、３Ｈ］。
【０３０３】
実施例１０５
［２−（｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−３，３−ジメチルブトキシ］酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１８９】
2009520713.tif 000215
０．５ｍｌの１１．２５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を１０ｍｌのトルエン中の２６５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の２−（｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−３，３−ジメチルブタン−１−オールの溶液に加える。２１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび２４０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを加えた後、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌する。室温に冷却後、１Ｎの塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。１７０ｍｇ（理論値の５１％）の所望の生成物（ラセミ体）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．３４分；ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、１．５５−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、９Ｈ）。
【０３０４】
実施例１０６
３−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロポキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化１９０】
2009520713.tif 000216
２．２ｍｌの４５％の水酸化ナトリウム溶液を１０ｍｌのジクロロメタン中の９００ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ブタン−２−オール、１４７７ｍｇ（１１．５３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルアクリレートおよび１５７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの混合物に０℃で加え、この温度で１時間撹拌する。さらに室温で１６時間後、反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発により濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により未処理の生成物を精製する。６９０ｍｇ（理論値の５７％）の所望の生成物を（Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ）ラセミ体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．８２分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【０３０５】
実施例１０７
６−（｛５−（４−メトキシフェニル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ヘキサン酸メチルエステル
【化１９１】
2009520713.tif 000217
０．５ｍｌの２Ｍの水性炭酸カリウム溶液を２．５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２２４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルおよび２９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物に加える。次に、１１９ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の（２−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を加え、混合物を１５時間還流下で撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。１１８ｍｇ（理論値の４６％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７４分；ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．５０（ｔ、ＮＨ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０３０６】
実施例１０８
６−｛［６−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１９２】
2009520713.tif 000218
２２９ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムを２．２ｍｌのトルエン中の２２０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルおよび１７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの混合物に加える。次に、１７６ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）ボロン酸ピナコールエステルを加え、混合物を１５時間８０℃で撹拌する。反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。１０１ｍｇ（理論値の４２％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．８１分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．５４（ｔ、ＮＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０３０７】
実施例１０９
６−｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１９３】
2009520713.tif 000219
１５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルおよび１０６ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の（２，６−ジフルオロフェニル）ボロン酸を３．５ｍｌのトルエンおよび１．０ｍｌのエタノールに溶解し、０．３４ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液および２５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスファノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドを加える。次に、１５時間７０℃で撹拌する。反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。１３ｍｇ（理論値の８％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．７２分；ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．６５（ｔ、ＮＨ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０３０８】
実施例１１０
６−｛［６−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１９４】
2009520713.tif 000220
０．４５ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を１０ｍｌのジメチルスルホキシド中の２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルおよび１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの溶液に加える。次に、８５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の（２−メトキシフェニル）ボロン酸を加え、混合物を１５時間８０℃で撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。６３ｍｇ（理論値の４２％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．７２分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、３Ｈ）、５．３７（ｔ、ＮＨ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、２Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．２６−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０３０９】
実施例１１１
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ビニルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１９５】
2009520713.tif 000221
０．５ｍｌの２Ｍの炭酸カリウム水溶液を２．５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２２４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルおよび２９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物に加える。次に、９２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の（２−ビニルフェニル）ボロン酸を加え、混合物を１５時間、還流下で撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。８２ｍｇ（理論値の３５％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７７分；ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｔ、ＮＨ）、５．１７（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．５５−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０３１０】
実施例１１２
６−｛［６−（２−エチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１９６】
2009520713.tif 000222
０．５０ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を１１．２ｍｌのＤＭＳＯ中の２２４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルおよび１８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの混合物に加える。次に、１８７ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（２−エチルフェニル）ボロン酸を加え、混合物を１５時間８０℃で撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。６９ｍｇ（理論値の２９％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８３分；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、ＮＨ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．４９（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）。
【０３１１】
実施例１１３
６−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１９７】
2009520713.tif 000223
０．２２ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を５．０ｍｌのＤＭＳＯ中の１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ｆｕｒｏ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルおよび８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの混合物に加える。次に、３９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（２−フルオロフェニル）ボロン酸を加え、混合物を１５時間８０℃で撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。６９ｍｇ（理論値の２９％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．８２分；ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、５．４３（ｔ、ＮＨ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２２−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０３１２】
実施例１１４
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１９８】
2009520713.tif 000224
０．５ｍｌの２Ｍの炭酸カリウム水溶液を２．５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２２４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルおよび２９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物に加える。次に、８５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の（２−メチルフェニル）ボロン酸を加え、混合物を１５時間還流下で撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。６８ｍｇ（理論値の３０％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９７分；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．４４（ｔ、ＮＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０３１３】
実施例１１５
６−｛［６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化１９９】
2009520713.tif 000225
１５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルおよび１４２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸を２．０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、０．３４ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液および２４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスファノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドを加える。次に、１５時間８０℃で撹拌する。反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。５６ｍｇ（理論値の３４％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．５７分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．９８−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、ＮＨ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０３１４】
実施例１１６
６−（｛５−（４−メトキシフェニル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ヘキサン酸
【化２００】
2009520713.tif 000226
８５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の６−（｛５−（４−メトキシフェニル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ヘキサン酸メチルエステルを２．５ｍｌのジオキサンに溶解し、０．５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。１６時間室温で撹拌し、次に０．５ｍｌの１Ｎの塩酸および６ｍｌの酢酸エチルを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮する。６８ｍｇ（理論値の８２％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３８分；ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．５０（ｔ、ＮＨ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、２Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０３１５】
実施例１１７
６−｛［６−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化２０１】
2009520713.tif 000227
６５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の６−｛［６−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルを２．５ｍｌのジオキサンに溶解し、０．５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。１６時間室温で撹拌し、次に０．５ｍｌの１Ｎの塩酸および６ｍｌの酢酸エチルを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮する。４４ｍｇ（理論値の７０％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３４分；ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．００（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、５．５５（ｔ、ＮＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、１．５３−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０３１６】
実施例１１８
６−｛［６−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化２０２】
2009520713.tif 000228
５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の６−｛［６−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルを２．５ｍｌのジオキサンに溶解し、０．５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。１６時間室温で撹拌し、次に０．５ｍｌの１Ｎの塩酸および６ｍｌの酢酸エチルを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮する。４２ｍｇ（理論値の７７％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．２５分；ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．００（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、ＮＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０３１７】
実施例１１９
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ビニルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化２０３】
2009520713.tif 000229
表題化合物は６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ビニルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル（実施例１１１）の合成で副産物として形成され、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により単離する。３６ｍｇ（理論値の１６％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５８分；ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、ＮＨ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、１．９０（ｔ、２Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．２２−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０３１８】
実施例１２０
６−｛［６−（２−エチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化２０４】
2009520713.tif 000230
４５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の６−｛［６−（２−エチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルを２．０ｍｌのジオキサンに溶解し、０．５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。１６時間、室温で撹拌し、次に０．５ｍｌの１Ｎの塩酸および５ｍｌの酢酸エチルを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮する。３８ｍｇ（理論値の８７％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５８分；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．４３（ｔ、ＮＨ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．４９（ｑ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、２Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）。
【０３１９】
実施例１２１
６−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化２０５】
2009520713.tif 000231
２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の６−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルを１．０ｍｌのジオキサンに溶解し、０．１６ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。１６時間、室温で撹拌し、次に０．１７ｍｌの１Ｎの塩酸、次に２ｍｌの水および５ｍｌのジクロロメタンを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮する。２３ｍｇ（理論値の９２％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．５２分；ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、５．４１（ｔ、ＮＨ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０３２０】
実施例１２２
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化２０６】
2009520713.tif 000232
６５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルを２．５ｍｌのジオキサンに溶解し、０．５０ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。１６時間、室温で撹拌し、次に０．５０ｍｌの１Ｎの塩酸、次に６ｍｌの酢酸メチルを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮する。５３ｍｇ（理論値の８２％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３５分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．１６（ｍ、６Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．４５（ｔ、ＮＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０３２１】
実施例１２３
６−｛［６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化２０７】
2009520713.tif 000233
４２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の６−｛［６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルを１．０ｍｌのジオキサンに溶解し、０．２６ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。１６時間、室温で撹拌し、次に０．２６ｍｌの１Ｎの塩酸、次に２ｍｌの水および５ｍｌのジクロロメタンを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮する。３９ｍｇ（理論値の９６％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．２２分；ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．９８−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、ＮＨ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、２Ｈ）、１．５３−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２９−１．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０３２２】
実施例１２４
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化２０８】
2009520713.tif 000234
１．１４ｍｌの１２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を１０ｍｌのトルエン中の５００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン−１−オールの溶液に７０℃で加える。４４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび５００ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルブロモアセテートを加え、反応混合物を２０時間７０℃で撹拌する。室温に冷却後、ｐＨ７に濃塩酸で調節し、毎回５０ｍｌジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により未処理の生成物を精製する。２９８ｍｇ（理論値の４６％）の所望の生成物をラセミ体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．４１分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、２Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｄ、３Ｈ）。
【０３２３】
実施例１２５
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（エナンチオマー１）
【化２０９】
2009520713.tif 000235
２９８ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のｒａｃ．−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルをキラル相クロマトグラフィー［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％のｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル］によりエナンチオマーを分離する。この方法で、５１ｍｇ（理論値の１７％）のエナンチオマー１を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．４６分［上記カラム物質、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１ｍｌ／分；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％のｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．１４分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｄ、３Ｈ）。
【０３２４】
実施例１２６
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（エナンチオマー２）
【化２１０】
2009520713.tif 000236
２９８ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のｒａｃ．−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルをキラル相クロマトグラフィー［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％のｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル］によりエナンチオマーに分離する。この方法で、５６ｍｇ（理論値の１９％）のエナンチオマー２を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．９４分［上記カラム物質、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１ｍｌ／分；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％のｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３６分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｄ、３Ｈ）。
【０３２５】
実施例１２７
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸
【化２１１】
2009520713.tif 000237
７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のｒａｃ．−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを２．０ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩化水素に溶解し、１６時間室温で撹拌する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。４８ｍｇ（理論値の７６％）の所望の生成物をラセミ体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．８６分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．６４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｄ、３Ｈ）。
【０３２６】
実施例１２８
（＋）−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸（エナンチオマー１）
【化２１２】
2009520713.tif 000238
４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（エナンチオマー１）を０．５ｍｌのジオキサンに溶解し、０．２ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩化水素水素を加え、４８時間、室温で撹拌する。次にさらに０．４ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩化水素を反応混合物に加え、再び１６時間室温で撹拌する。反応溶液を真空蒸発により濃縮し、次に残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。２７ｍｇ（理論値の７４％）の所望の生成物をエナンチオマー１として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．６７分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、１Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋２１°、ｃ＝０．４００、クロロホルム。
【０３２７】
実施例１２９
（−）−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸（エナンチオマー２）
【化２１３】
2009520713.tif 000239
４５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（エナンチオマー２）を０．５ｍｌのジオキサンに溶解し、０．２ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩化水素を加え、４８時間、室温で撹拌する。次にさらに０．４ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩化水素を反応混合物に加え、再び１６時間、室温で撹拌する。反応溶液を真空蒸発により濃縮後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。２１ｍｇ（理論値の５３％）の所望の生成物をエナンチオマー２として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．４５分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、１Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）。
【０３２８】
実施例１３０
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロピル］−オキシ｝プロピオン酸
【化２１４】
2009520713.tif 000240
１．２ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩化水素を６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを加え、１６時間、室温で撹拌する。次にｐＨ７に１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で調節し、水性相を毎回１０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮する。５２ｍｇ（理論値の９３％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．８３分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、５．３５（ｄｔ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【０３２９】
実施例１３１
６−｛［６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化２１５】
2009520713.tif 000241
３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のトランス−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム（ＩＩ）アセテート［T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335］を５ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル、４７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェニルボロン酸および１４５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物に加え、１６時間８０℃で撹拌する。９５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム、さらに４７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェニルボロン酸およびスパチュラ先端部量のトランス−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム（ＩＩ）アセテートを加えた後、反応混合物をさらに４時間８０℃で撹拌する。次に反応混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により直接精製する。５７ｍｇ（理論値の５３％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８１分；ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．１４（ｔ、ＮＨ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０３３０】
実施例１３２
６−｛［６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化２１６】
2009520713.tif 000242
０．５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を２．５ｍｌのジオキサン中の４５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の６−｛［６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルを加え、１６時間、室温で撹拌する。０．７５ｍｌの１Ｎの塩酸を加えた後、反応溶液を真空蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテルと混合し、濾過し、真空乾燥させる。４２ｍｇ（理論値の９３％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．５９分；ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｔ、ＮＨ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、２Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１９−１．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０３３１】
実施例１３３
４−｛［（２Ｒ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］（メチル）アミノ｝酪酸
【化２１７】
2009520713.tif 000243
０．６ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を３ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇ（純度７３％、０．１５ｍｍｏｌ）の４−｛［（２Ｒ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］（メチル）アミノ｝酪酸メチルエステルの溶液に加え、１６時間、室温で撹拌する。０．７ｍｌの１Ｎの塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。水性相を酢酸エチルで２回以上再抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。油状残渣をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。５７ｍｇ（理論値の８０％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．８８分；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．１７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、５．５０−５．４２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１９（ｍ、６Ｈ）。
【０３３２】
実施例１３４
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル
【化２１８】
2009520713.tif 000244
３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のトランス−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム（ＩＩ）アセテート［T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335］を５ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル、４７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸および９５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの混合物に加え、２１時間８０℃で撹拌する。固体を濾取し、濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。５９ｍｇ（理論値の５７％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．０６分；ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｔ、ＮＨ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０３３３】
実施例１３５
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸エチルエステル
【化２１９】
2009520713.tif 000245
３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のトランス−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム（ＩＩ）アセテート［T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335］を５ｍｌのエタノール中の１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステル、３７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸および９５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの混合物に加え、最初に１６時間室温で、次に３時間８０℃で撹拌する。固体を濾取後、濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。２８ｍｇ（理論値の２６％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．０７分；ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｔ、ＮＨ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１．１１（ｍ、５Ｈ）。
【０３３４】
実施例１３６
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸
【化２２０】
2009520713.tif 000246
１ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を５ｍｌのジオキサン中の１６９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸メチルエステルの溶液に加え、１６時間、室温で撹拌する。３ｍｌの１Ｎの塩酸を加えた後、反応溶液を真空蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテルと混合し、濾過し、真空乾燥させる。１６５ｍｇ（理論値の９９％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３９分；ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４．２５−１０．１５（ｂｒ．ｓ、ＣＯ２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｂｒ．ｔ、ＮＨ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、２Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１９−１．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０３３５】
実施例１３７
（６Ｒ）−６−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸
【化２２１】
2009520713.tif 000247
３７３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の（６Ｒ）−６−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを４ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩化水素に溶解し、１６時間、室温で撹拌する。反応溶液を真空蒸発により濃縮後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。１７１ｍｇ（理論値の５１％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．７８分；ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．４０−５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｔ、２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）。
【０３３６】
実施例１３８
（＋）−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］（メチル）アミノ｝酪酸
【化２２２】
2009520713.tif 000248
１０２ｍｇ（純度９３％、０．１９ｍｍｏｌ）の４−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］（メチル）アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを２ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩化水素に溶解し、１６時間、室温で撹拌する。反応溶液を真空蒸発により濃縮後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。４８ｍｇ（理論値の５２％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．６８分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．６０−５．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０５（ｍ、５Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋１２３°、ｃ＝０．２６０、クロロホルム。
【０３３７】
実施例１３９
４−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−塩化アンモニウム
【化２２３】
2009520713.tif 000249
４３ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散）を２ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液に氷で冷却しながら加える。１０分、氷で冷却しながら撹拌後、３ｍｌのＴＨＦ中の３３８ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液および１６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。反応混合物を１６時間、室温で撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、分離した有機相を１Ｎの塩酸で洗浄し、真空蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリル／ＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。９４ｍｇ（理論値の１９％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．０６分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．７７−９．５５（ｍ、ＮＨ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１６−２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｑ、２Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、１２Ｈ）、１．０９（ｔ、３Ｈ）。
【０３３８】
実施例１４０
（＋）−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］（メチル）アミノ｝酪酸
【化２２４】
2009520713.tif 000250
９３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−塩化アンモニウムを３ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩酸に溶解し、１６時間、室温で撹拌する。反応溶液を真空蒸発により濃縮後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。５０ｍｇ（理論値の６４％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．８７分；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．１３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．５３−５．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ、５Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ、６Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋１７１°、ｃ＝０．２００、クロロホルム。
【０３３９】
実施例１４１
６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸
【化２２５】
2009520713.tif 000251
８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを２ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩酸に溶解し、１６時間、室温で撹拌する。反応溶液を真空蒸発により濃縮後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。１２ｍｇ（理論値の１６％）の所望の生成物をラセミ体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．０６分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．３８−５．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、２．０２（ｔ、２Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ、８Ｈ）。
【０３４０】
実施例１４２
（−）−（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸
【化２２６】
2009520713.tif 000252
４２０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを５．３ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩化水素に溶解し、１６時間、室温で撹拌する。反応溶液を真空蒸発により濃縮後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。２００ｍｇ（理論値の５３％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．０３分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．３９−５．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、２Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、８Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝６２°、ｃ＝０．３９０、クロロホルム。
【０３４１】
実施例１４３
（＋）−（６Ｓ）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸
【化２２７】
2009520713.tif 000253
５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｒａｃ．−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸をクロマトグラフィー［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：２０ｍｌ／分；検出：２４５ｎｍ；温度：２５℃；溶離剤：９３％のイソヘキサン／７％のエタノール］でエナンチオマーに分離する。８ｍｇ（理論値の１６％）の所望のエナンチオマー的に純粋な生成物を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６５分［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；流速：１ｍｌ／分；検出：２４５ｎｍ；温度：２５℃；溶離剤：８５％のイソヘキサン／１５％のエタノール］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．３９−５．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、２Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、８Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋５０°、ｃ＝０．２３５、クロロホルム。
【０３４２】
実施例１４４
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルブトキシ）酢酸
【化２２８】
2009520713.tif 000254
４．８ｍｌの１１．２５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を２０ｍｌのトルエン中の２．１９ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）の４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ペンタン−２−オールの溶液に加える。１８４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび２．１１ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルブロモアセテートを加えた後、反応混合物を１５時間７０℃で撹拌する。室温に冷却後、ｐＨ７に濃塩酸で調節後、毎回５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：最初に酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール  ５：１）により精製する。得られた生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により１回以上精製する。０．２９ｇ（理論値の１１％）の所望の生成物をジアステレオマーのラセミ体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．７６分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：［角括弧内は少量の立体異性体である］δ＝１２．４９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、［８．５５、ｓ、１Ｈ］、７．５５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．５３−５．４６（ｍ、１Ｈ）、［５．４１−５．３４、ｍ、１Ｈ］、３．８８（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
【０３４３】
実施例１４５
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルブトキシ）酢酸（エナンチオマー１）
【化２２９】
2009520713.tif 000255
２８０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルブトキシ）酢酸をクロマトグラフィー［カラム：選択ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相、６７０ｍｍ×４０ｍｍ；流速：８０ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；温度：２４℃；溶離剤：６０％のイソヘキサン／４０％の酢酸エチル］で立体異性体に分離する。１０８ｍｇ（理論値の３９％）のジアステレオマー的に純粋なエナンチオマー１を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４０分［上記カラム物質、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：２ｍｌ／分；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％の酢酸エチル；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．７９分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．５３−５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
【０３４４】
実施例１４６
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルブトキシ）酢酸（エナンチオマー２）
【化２３０】
2009520713.tif 000256
２８０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルブトキシ）酢酸をクロマトグラフィー［カラム：選択ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相、６７０ｍｍ×４０ｍｍ；流速：８０ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；温度：２４℃；溶離剤：６０％のイソヘキサン／４０％の酢酸エチル］で立体異性体に分離する。１１６ｍｇ（理論値の４１％）のジアステレオマー的に純粋なエナンチオマー２を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８０分［上記カラム物質、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：２ｍｌ／分；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％の酢酸エチル；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．７８分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．５３−５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
【０３４５】
実施例１４７
［２−（｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−３，３−ジメチルブトキシ］酢酸
【化２３１】
2009520713.tif 000257
１．０ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩酸を１５５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の［２−（｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−３，３−ジメチルブトキシ］酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルに加え、４８時間、室温で撹拌する。反応溶液を真空蒸発により濃縮後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。１２２ｍｇ（理論値の８８％）の所望の生成物（ラセミ体）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．４７分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｑ、２Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、０．７１（ｓ、９Ｈ）。
【０３４６】
実施例１４８
３−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロポキシ）プロピオン酸
【化２３２】
2009520713.tif 000258
４．０ｍｌのジオキサン中の４Ｎの塩酸を５００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の３−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロポキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルに加え、１６時間、室温で撹拌する。反応溶液を真空蒸発により濃縮後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により精製する。２４９ｍｇ（理論値の５６％）の所望の生成物を（Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ）ラセミ体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．７２分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．４１−５．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【０３４７】
実施例１４９
３−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロポキシ）プロピオン酸（エナンチオマー１）
【化２３３】
2009520713.tif 000259
２４０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の３−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロポキシ）プロピオン酸（（Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ）−ラセミ体）をキラル相クロマトグラフィー［カラム：選択ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相、６７０ｍｍ×４０ｍｍ；流速：８０ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；温度：２４℃；溶離剤：６０％のイソヘキサン／４０％の酢酸エチル］によりエナンチオマーに分離する。１１９ｍｇ（理論値の５０％）のエナンチオマー１を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６０分［上記カラム物質、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：２ｍｌ／分；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％の酢酸エチル；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８１分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．４１−５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【０３４８】
実施例１５０
３−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロポキシ）プロピオン酸（エナンチオマー２）
【化２３４】
2009520713.tif 000260
２４０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の３−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルプロポキシ）プロピオン酸（（Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ）ラセミ体）をキラル相クロマトグラフィー［カラム：選択ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相、６７０ｍｍ×４０ｍｍ；流速：８０ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；温度：２４℃；溶離剤：６０％のイソヘキサン／４０％の酢酸エチル］によりエナンチオマーに分離する。１１０ｍｇ（理論値の４６％）のエナンチオマー２を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３１分［上記カラム物質、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：２ｍｌ／分；溶離剤：５０％のイソヘキサン／５０％の酢酸エチル；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８０分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．４１−５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【０３４９】
実施例１５１
（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチル
【化２３５】
2009520713.tif 000261
２．８ｍｌの無水ＴＨＦ中の３９７ｍｇ（純度９０％、１．０１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の（−）−｛［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチルの溶液を０℃に冷却し、１．２７ｍｌ（１．２７ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中の１Ｍの溶液）を加える。添加後、室温に加熱し、２．５時間、室温で撹拌し、次に水を反応混合物に加え、１Ｎの塩酸で中和する。ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により未処理の生成物を精製する。得られた生成物画分を合わせ、真空蒸発により濃縮し、残渣をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３０：１→５：１）を繰り返すことにより精製する。１２１．１ｍｇ（理論値の２４．３％）の目的生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３２分；ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、２Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ、６Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝−９．１°、ｃ＝０．４５５、クロロホルム。
【０３５０】
実施例１５２
（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチルエステル
【化２３６】
2009520713.tif 000262
２．８ｍｌの無水ＴＨＦ中の３５９．５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の（−）−｛［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチルの溶液を０℃に冷却し、１．２７ｍｌ（１．２７ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中の１Ｍの溶液）を加える。添加後、室温に加熱し、２．５時間、室温で撹拌し、次に水を反応混合物に加え、１Ｎの塩酸で中和する。ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により未処理の生成物を精製する。７７．６ｍｇ（理論値の１５．５％）の目的生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．１１分；ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝−４．４°、ｃ＝０．５８、クロロホルム。
【０３５１】
実施例１５３
（＋）−３−［（１Ｓ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化２３７】
2009520713.tif 000263
３．５ｍｌの無水ＴＨＦ中の４８７．１ｍｇ（純度９０％、１．２４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび３００ｍｇ（約１．４７ｍｍｏｌ）の（＋）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液を−２０℃に冷却し、１．１３ｍｌ（１．１３ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中の１Ｍの溶液）を加える。添加後、室温にゆっくり加熱し、２時間、室温で加熱し、次に水を反応混合物に加え、１Ｎの塩酸で中和する。ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル）により未処理の生成物を精製する。１０１．２ｍｇ（理論値の１５．６％）の目的生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．６７分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、２Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋１９．５°、ｃ＝０．４７、クロロホルム。
【０３５２】
実施例１５４
（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸
【化２３８】
2009520713.tif 000264
９５．０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチルを１ｍｌのＴＨＦおよび０．３ｍｌのメタノールに溶解し、０．９６ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を３０分、室温で撹拌し、次に１Ｎの塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を真空蒸発により濃縮する。５７．１ｍｇの目的生成物（理論値の６３．７％）を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／水）後、残渣から単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９８分；ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、２Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝３２．５°、ｃ＝０．５０５、クロロホルム。
【０３５３】
実施例１５５
（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸
【化２３９】
2009520713.tif 000265
８０．５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝酢酸エチルエステルを０．９ｍｌのＴＨＦおよび０．２５ｍｌのメタノールに溶解し、０．８１ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を３０分、室温で撹拌し、次に１Ｎの塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を真空蒸発により濃縮する。１７．２ｍｇの目的生成物（理論値の２２．７％）を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／水）後、残渣から単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．７３分；ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、４．４７（ｄｄ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝１６．８°、ｃ＝０．４５、クロロホルム。
【０３５４】
実施例１５６
３−［（１Ｓ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸
【化２４０】
2009520713.tif 000266
７８．５ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の（＋）−３−［（１Ｓ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを０．５ｍｌジクロロメタンに溶解し、室温で０．１７ｍｌのＴＦＡを加える。室温で１．５時間後、さらに０．１７ｍｌのＴＦＡを加え、反応混合物をさらに３０分室温で撹拌し、次に真空蒸発により濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／水）により未処理の生成物を精製する。６１．８ｍｇ（理論値の８８．２％）の目的生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８７分；ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｑ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋３０．５°、ｃ＝０．４８、クロロホルム。
【０３５５】
実施例１５７
（＋／−）−２−メトキシ−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化２４１】
2009520713.tif 000267
５５０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の（＋／−）−２−メトキシ−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン−１−オールを１．０ｍｌ（６．７７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルブロモアセテートおよび９２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラブチルアンモニウムと１５ｍｌのジクロロメタンに入れ、０℃に冷却する。２．７５ｍｌの５０％の水酸化ナトリウム溶液を加え、数分０℃で撹拌する。次に放置し、室温に戻し、一晩室温で撹拌する。次に、ジクロロメタンおよび水で希釈し、１０％のクエン酸溶液で酸性化し、相を分離する。水性相をジクロロメタンで１回再抽出する。ジクロロメタン相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により精製する。５５０ｍｇ（理論値の７８．１％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．５０分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、４．６７−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３５６】
実施例１５８
（＋／−）−（２−メトキシ−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロポキシ）酢酸
【化２４２】
2009520713.tif 000268
５００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の（＋／−）−２−メトキシ−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロポキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。２．５ｍｌ（３２．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加え、さらに１時間室温で撹拌する。次に蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥させる。３９０ｍｇ（理論値の８７．４％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．４６分；ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、４．７０−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９６（ｄｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０３５７】
実施例１５９
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘプタン酸メチルエステル
【化２４３】
2009520713.tif 000269
１．００ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）の６−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ヘプタン酸メチルエステルを、１００ｍｇのパラジウム炭素（１０％）の存在下で、１０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの酢酸中で一晩常圧で水素化する。次に珪藻土で吸引濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発により濃縮する。ＨＰＬＣによってまだ完全に変換されていないため、再び１０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの酢酸中で１００ｍｇのパラジウム炭素（１０％）の存在下で４ｂａｒで６時間水素化する。もう一度、珪藻土で吸引濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発により濃縮する（ＨＰＬＣ：遊離体はもはや存在しない）。したがって得られた６−アミノヘプタン酸メチルエステルを未処理の生成物でさらなる反応に直接使用する。
２６０ｍｇ（約１．１９ｍｍｏｌ）の上記得られた６−アミノヘプタン酸メチルエステルおよび３０７ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを１ｍｌのＤＭＳＯ中の２００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンに加え、１００℃で一晩撹拌する。次に放置し、冷却し、蒸発により濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。８０ｍｇ（理論値の２９．３％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．３２分；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ）、４．２８−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．１３（ｍ、４Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）。
ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０ｍｍ×２ｍｍ；溶離剤：９９％のｎ−ヘプタン、０．２％のトリフルオロ酢酸を有する１％のエタノール；流速：０．２ｍｌ／分；検出：３２２ｎｍ；温度２５℃］：
エナンチオマー１：Ｒｔ＝２９．８分、１８．６％
エナンチオマー２：Ｒｔ＝３２．７分、８１．４％
ｅｅ＝６２．８％。
【０３５８】
実施例１６０
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘプタン酸
【化２４４】
2009520713.tif 000270
６５ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）の６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘプタン酸メチルエステルを２．５ｍｌのＴＨＦに入れる。１．４２ｍｌ（１．４２ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、一晩室温で撹拌する。次にｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルで希釈し、約ｐＨ５−６に１０％のクエン酸溶液で調節する。水性相をｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。５９．５ｍｇ（理論値の９４．４％）の目的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．７５分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．１５（ｍ、４Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）。
【０３５９】
Ｂ．薬理学的効力の評価
本発明の化合物の薬理学的作用は下記アッセイで立証できる：
Ｂ−１．ヒト血小板膜のプロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）への結合試験
血小板膜を５０ｍｌのヒト血液（ＣＤＰ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ、Ｍａｃｏ  Ｐｈａｒｍａ、Ｌａｎｇｅｎを含むバフィーコート）を２０分、１６０×ｇで遠心することにより得る。上清（血小板豊富血漿、ＰＲＰ）を取り、次に再び２０００×ｇで１０分、室温で遠心する。１Ｎの塩酸でｐＨ７．４に調節した５０ｍＭのトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン中に沈殿物を再懸濁し、２０℃で一晩保存する。次の日に、懸濁液を８００００×ｇおよび４℃で３０分遠心する。上清を捨てる。沈殿物を５０ｍＭのトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／塩酸、０．２５ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７．４に再懸濁し、次にもう一度８００００×ｇおよび４℃で３０分遠心する。結合バッファー（５０ｍＭのトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／塩酸、５ｍＭの塩化マグネシウム、ｐＨ７．４）中の膜沈殿物を取り、−７０℃で結合試験まで保存する。
【０３６０】
結合試験のため、３ｎＭの３Ｈ−イロプロスト（５９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を６０分、チャージあたり（最大０．２ｍｌ）３００−１０００μｇ／ｍｌのヒト血小板膜と、試験物質の存在下で室温でインキュベートする。停止後、冷結合バッファーを膜に加え、０．１％のウシ血清アルブミンで洗浄する。Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｏｒを加えた後、膜に結合した放射能量をシンチレーションカウンターを使用して計量する。非特異的結合は１μＭのイロプロスト（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）の存在下での放射能量として定義し、概して、結合した全放射能の＜２５％である。結合データ（ＩＣ５０値）をプログラムＧｒａｐｈ  ＰａｄＰｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０２を使用して決定する。
【０３６１】
本発明の化合物に対する代表的な結果を表１に示す：
表１
【表２５】
2009520713.tif 000271
【０３６２】
Ｂ−２．全細胞のＩＰ−受容体刺激
試験物質のＩＰ−アゴニスト作用を内生的にＩＰ−受容体を発現するヒト赤白血病細胞系（ＨＥＬ）［Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174］の手段により同定する。このために、懸濁細胞（４×１０７細胞／ｍｌ）を特定の試験物質と５分、３０℃でバッファー［１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）／ＰＢＳ（リン酸緩衝塩水、Ｏｘｏｉｄ、ＵＫ）］、１ｍＭの塩化カルシウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）、ｐＨ７．４中でインキュベートする。次に、反応を４℃の冷エタノールの添加により停止し、これをさらに３０分、４℃で保存する。次にサンプルを１００００×ｇおよび４℃で遠心する。得られた上清を捨て、沈殿物を市販のｃＡＭＰ−ラジオイムノアッセイ（ＩＢＬ、Ｈａｍｂｕｒｇ）で環状アデノシン一リン酸塩（ｃＡＭＰ）の濃度の測定のために使用する。この試験において、ＩＰアゴニストはｃＡＭＰ濃度を増加させるが、ＩＰアンタゴニストは効果を有さない。有効濃度（ＥＣ５０値）はプログラム  ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０２を使用して決定する。
【０３６３】
Ｂ−３．血小板凝集のインビトロ阻害
血小板凝集の阻害を健康な試験対象からの血液を使用して測定する。９部の血液を凝固剤として１部の３．８％クエン酸ナトリウム溶液と混合する。血液を９００回転／分で２０分遠心する。得られた血小板豊富血漿のｐＨ値をｐＨ６．５にＡＣＤ溶液（クエン酸ナトリウム／クエン酸／グルコース）で調節する。次に血小板を遠心により取り出し、バッファーに取り、再び遠心する。血小板沈殿をバッファーに取り、さらに２ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウムで再懸濁する。
凝集の評価のため、血小板懸濁液のアリコートを試験物質で１０分３７℃でインキュベートする。次に、凝集をＡＤＰを加えることにより誘導し、Ｂｏｒｎの比濁法によりＡｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒで３７℃で測定する［Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)］。
【０３６４】
Ｂ−４．麻酔されたラットの血圧の測定
３００−３５０ｇの体重を有するオスウィスターラットをチオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔する。気管切開後、血圧測定のため大腿動脈にカテーテルを入れる。溶液で試験物質を、適当なビヒクルで食道チューブにより経口的に、または大腿部静脈を介して静脈内に投与する。
【０３６５】
Ｃ．医薬組成物の適用の実施例
本発明化合物は、以下とおりに医薬製品に変換され得る：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦから、ルドビヒシャーフェン、ドイツ国）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、凸部分１２ｍｍ。
【０３６６】
製法：
本発明化合物、乳糖およびスターチの混合物を、水中ＰＶＰの５％の溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的錠剤圧縮機を使用して圧縮する（錠剤の形については上記参照）。圧縮についてのガイドライン圧縮力は１５ｋＮである。
【０３６７】
経口投与用懸濁液
組成：
１０００ｍｇの本発明化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（キサンタンガム、ＦＭＣ社、ペンシルベニア、米国）および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口懸濁液は、本発明化合物１００ｍｇの単用量に相当する。
【０３６８】
製法：
Rhodigelを、エタノールに懸濁し、本発明化合物を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。Rhodigelの膨張が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０３６９】
経口投与用溶液：
組成：
５００ｍｇの本発明化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、本発明化合物１００ｍｇの単用量に相当する。
【０３７０】
製法：
本発明化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明化合物が完全に溶解するまで撹拌工程を続行する。
【０３７１】
静注溶液：
本発明化合物を、飽和溶解度未満の濃度で生理学的に許容される溶媒（例、等張性塩化ナトリウム溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶かす。溶液を滅菌濾過し、これを用いて滅菌した発熱物質不含有注射容器に充填する。
【国際調査報告】
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