(57)【要約】本発明は、特定の３価リンの、すなわち尿素、チオ尿素およびスルホンアミドの３価リン化合物を製造する方法に関する。本発明は、固体アルカリ性イオン交換樹脂を使用することによって、不純物から反応生成物を容易かつ有効に分離することを許すところの３価リン化合物を製造する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
2009524655.tif 000010
（この式で、ＸはＯ、ＮまたはＣであり、
Ｒ１は０〜５炭素原子のアルキレン部分であり、
Ｒ２は水素原子または置換されたもしくは非置換のアルキルもしくはアリールの基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素または任意的に置換されていてもよいアリールもしくはアルキルの基であり、および
Ｚは
2009524655.tif 000011
のうちの少なくとも１である。）
を有する３価リン化合物を製造する方法であって、
2009524655.tif 000012
（この式で、ＸはＯ、ＮまたはＣであり、ｎおよびｍは独立に０または１である。）
が、固体アルカリ性イオン交換樹脂の存在下にＨＹ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ１（Ｒ５）−Ｚ−Ｒ２（この式で、ＹはＯまたはＮＨであり、Ｚは上記の通りである。）と反応されて、当該３価リン化合物を製造する方法。
【請求項２】
アルカリ性イオン交換樹脂が、弱アルカリ性イオン交換樹脂、好ましくはアミン基に基づいたものである、請求項１に従う方法。
【請求項３】
アルカリ性イオン交換樹脂が、１０μｍ〜２０００μｍ、より好ましくは１００μｍ〜１５００μｍ、最も好ましくは４００μｍ〜１０００μｍの平均直径を有する粒子の形態で存在する、請求項１または２に従う方法。
【請求項４】
二連の容器の反応器中で実施され、固体アルカリ性イオン交換樹脂が一方の容器中に存在し、生成物が他方の容器中に集められる、請求項１〜３のいずれか１項に従う方法。
【請求項５】
−２０℃〜５０℃の温度において実施される、請求項１〜４のいずれか１項に従う方法。
【請求項６】
テトラヒドロフランおよびトルエンから成る群から選択された溶媒中で実施される、請求項１〜５のいずれか１項に従う方法。
【請求項７】
少なくとも２の異なった３価リン誘導体の並列合成として実施される、請求項１〜６のいずれか１項に従う方法。
【請求項８】
Ｒ１が、非置換のまたは置換されたメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンから成る群から選択され、該置換されたメチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが、好ましくは１〜１０炭素原子を有することができる１以上のアルキルおよび／またはアリールの基で置換される、請求項１〜７のいずれか１項に従う方法。
【請求項９】
Ｒ２が、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルから成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の３価リン化合物、すなわち尿素３価リン化合物、チオ尿素３価リン化合物、およびスルホンアミド３価リン化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
これらの化合物は、構成ブロックを含んでいる配位錯体系、たとえば特許文献１に記載された化合物に使用するために価値を有する。
【背景技術】
【０００３】
３価リン化合物、たとえばホスファイトの合成は、普通には塩基の存在下にハロゲン化リンとヒドロキシル基を有する有機化合物との縮合によって実施される。該反応の際に生成されるハロゲン化水素は、塩基によって捕捉される。典型的には、出発物質は塩化有機リンであり、塩基は、たとえばトリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン（ＴＥＡ）もしくはトリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンまたは窒素複素環、たとえばピリジンである。塩化水素は、塩基とともにアンモニウム塩を生成することになる。
【０００４】
このアンモニウム塩の生成は、尿素、チオ尿素および／またはスルホンアミドの３価リン化合物の合成において、とりわけその合成および使用がロボットによる合成の方法の文脈中における場合には特に深刻な問題である。これらのタイプの３価リン配位子の場合、アミン・ＨＣｌ塩から生成物を分離することは特に困難であることが認められている。
【０００５】
蒸留による分離は、多くの場合非常に困難であり、時には関与する成分の低い蒸気圧の故に不可能でさえある。クロマトグラフ法は可能であることもあるが、これは非常に時間を要し、収率を実質的に減少することがある。さらに、このタイプのホスファイトはアミン・ＨＣｌ塩とともに付加物を形成して、精製のさらなる困難および生成物の損失をもたらすという問題が存在する。その結果、このタイプのホスファイトを製造するために商業的に実施可能な方法は得られていなかった。
【特許文献１】国際公開第２００４／１０３５５９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、尿素、チオ尿素および／またはスルホンアミドの３価リン化合物を製造する方法を提供することであり、該方法はアミン・ＨＣｌ塩を含まない当該化合物を製造することを許す。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、以下の構造
2009524655.tif 000002
を有する３価リン化合物を製造するための本発明の方法によって達成され、この式で、ＸはＯ、ＮまたはＣであり、Ｒ１は０〜５炭素原子のアルキレン部分であり、Ｒ２は水素原子または置換されたもしくは非置換のアルキルもしくはアリールの基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素または任意的に置換されていてもよいアリールもしくはアルキルの基であり、およびＺは
2009524655.tif 000003
のうちの少なくとも１であり、
本方法において、
2009524655.tif 000004
（この式で、ＸはＯ、ＮまたはＣであり、ｎおよびｍは独立に０または１である。）
が、固体アルカリ性イオン交換樹脂の存在下にＨＹ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ１（Ｒ５）−Ｚ−Ｒ２（この式で、ＹはＯまたはＮＨであり、Ｚは上記の通りである。）と反応されて、当該３価リン化合物を製造する。
【発明の効果】
【０００８】
驚いたことに、固体アルカリ性イオン交換樹脂を使用することによって、十分な収率でかつ塩化アンモニウム塩とホスファイトとの間の付加物が実質的に生成しないで、本発明の３価リン化合物が合成されることができることを本発明者らは発見した。
【０００９】
その上、さらなる精製の必要がなく、純粋な形で、本発明の３価リン化合物が得られることを本発明者らは発見した。
【００１０】
ポリマー状アルカリ性イオン交換樹脂の存在下において、三ハロゲン化リンまたはハロゲン化有機リンとヒドロキシル基を有する有機化合物とを縮合することによって有機ホスファイトを製造する方法を、国際公開第２００５／０６３７７６号が記載していることは注記されなければならない。該記載された方法は、３価の有機リン化合物の製造を許す。
【００１１】
尿素、チオ尿素およびスルホンアミドの３価リン化合物の合成における問題点の理由は、これらの３価リン化合物が二重水素結合供与体であり、たとえば配位化合物のための水素結合された配位子を調製するために使用されることができることであると推定される。この場合、本発明の３価リン化合物は、水素結合を介して水素結合受容体に結合する。
【００１２】
この相互作用の故に、本発明の３価リン化合物は、最終生成物中に塩化アンモニウムを封じ込める強い傾向を有すると推定される。該３価リン化合物の尿素、チオ尿素およびスルホンアミドの部分の水素結合する能力の故に、ＴＥＡ・ＨＣｌまたは他のアミン塩は３価リン化合物のクラスター中へと強く結合されると推定され、このことによって、十分に純粋な、すなわち９５％純度超、好ましくは９８％純度超の３価リン化合物を通常の手順によって製造することを実質的に不可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
固体アルカリ性イオン交換樹脂を使用すると、生成物からの該塩の迅速な物理的分離がもたらされる、すなわち生成物は溶液中に残る。好まれる実施態様では、反応混合物の液状部分はフィルターを通して第二の容器へポンプで送られる。その結果、第二の容器中に純粋な生成物が得られ、他方、混合物の不純物は第一の容器中の該樹脂上に残留し、フィルターを通過することができない。
【００１４】
本発明の３価リン化合物は、以下の一般式
2009524655.tif 000005
を有し、この式で、ＸおよびＺは上記の意味を有する。
【００１５】
Ｒ１は、任意的に置換されたアリールまたはアルキレンの部分である。１の実施態様では、Ｒ１は非置換であることができるが、好ましくはＲ１は１以上のアルキルおよび／またはアリールの基で置換される。Ｒ１のアリールまたはアルキレンの部分は、好ましくは０〜６炭素原子、より好ましくは２、３または４炭素原子を有する。該置換基は、それぞれ１〜１０炭素原子を有することができる。
【００１６】
Ｒ２は、任意的に置換された脂肪族、脂環式、複素環式、または芳香族の基である。これらの基の組み合わせも可能である。Ｒ２は、好ましくは１〜５０炭素原子を含んでいる。Ｒ２が置換されている場合には、該置換基のうちの１以上は、たとえば一級、二級、もしくは三級のアルキル基、脂環式基、芳香族基、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−1、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＣＦ３、−Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｓｉ（Ｒ７）３であることができ、ここでＲ７は水素または１〜２０炭素原子を含んでいる基、たとえばアルキル基もしくはアリール基である。Ｒ７は、好ましくは水素原子またはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、もしくはナフチルの基である。
【００１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっており、水素または任意的に置換された脂肪族、脂環式、複素環式、もしくは芳香族の基である。
【００１８】
本発明に従う好まれる化合物は、式
2009524655.tif 000006
の化合物であり、この式で、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の意味を有する。
【００１９】
本発明の方法の反応条件は、置換基によって様々であることができる。しかし、典型的には、−８０℃超、より好ましくは−２０℃超の温度において反応は実施される。反応温度が１８０℃を超えると、有機の反応物および反応生成物の分解が起きることがある。したがって、好ましくは−２０℃〜５０℃の温度において、反応は実施される。
【００２０】
反応は典型的には１絶対バールの圧力において実施される。
【００２１】
本発明の方法を実施するのに適した溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジクロロメタンを包含するがこれらに限定されない。好まれる溶媒はテトラヒドロフランおよびトルエンである。溶媒の正確な選択は、反応物の溶解度によって決まる。溶媒はさらに、反応物に不活性でなければならない。当業者であれば、反応物の特定の置換基に基づいて好適な溶媒を選択することができるだろう。
【００２２】
本発明の方法は、好ましくは無水の条件下に実施される。反応の前に反応容器からトルエンを二回共沸蒸留することによって、これは達成されることができる。特別の実施態様では、本発明は反応の際、水を効率的に除去する方法を提供する。反応容器に開放連結された隣接容器内に、モレキュラーシーブが入れられることができる。反応の間に発生した水はトルエンとともに蒸留され、別の容器中のモレキュラーシーブで捕捉される。
【００２３】
アルカリ性イオン交換樹脂は、好ましくは弱アルカリ性イオン交換樹脂であり、アミン基に基づいたものである。好ましくは、アルカリ性イオン交換樹脂は有機ポリマーに基づいており、これは酸を捕捉するのに有効である。好まれるイオン交換樹脂は、たとえばアミン塩基官能基に基づいている。好ましくは、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ（商標）のタイプの商業的に入手できるイオン交換樹脂が使用される。
【００２４】
アルカリ性イオン交換樹脂は粒子の形態で存在することができる。好ましくは、１０μｍ〜２０００μｍ、より好ましくは１００μｍ〜１５００μｍ、最も好ましくは４００μｍ〜１０００μｍの平均粒子サイズを有するイオン交換樹脂が使用される。小粒子のイオン交換樹脂を使用することが好都合である。粒子の表面積がより大きいことは、反応の間に生成された塩化水素のより迅速な捕捉をつかさどる。
【００２５】
使用されるべきアルカリ性イオン交換樹脂の最小量は、反応物の量から計算されることができる。好ましくは、製造された酸の各１モルに、イオン交換樹脂中の遊離の塩基が対応できることである。最も好ましくは、酸の１モル毎に５〜１０モルの遊離塩基が対応できることである。
【００２６】
好まれる実施態様では、反応は二連の容器の構成中で実施され、そこで、１の容器中で固体アルカリ性イオン交換樹脂の存在下に反応が実施され、さらに、反応の後、尿素、チオ尿素および／またはスルホンアミドの３価リン生成物が、連結された第二の容器中に回収される。これによって、フィルターを通して反応混合物を単にポンプで送ることによって、最終生成物の容易かつ精密な分離が可能となる。
【００２７】
本発明の分子は二重水素結合供与体としての原動力を有し、たとえば配位化合物のための水素結合された配位子を形成するために、水素結合受容体を有する分子と結合されることができる。このような配位化合物は、遷移金属触媒として使用されることができる。触媒活性を求めて配位化合物の膨大なライブラリー（化合物群）を選別するためには、一連の種々の構成ブロックを同時に合成することが好都合である。したがって、本発明の尿素、チオ尿素および／またはスルホンアミドの３価リン化合物を並列合成手順で製造することが好都合であり、その場合、多数（たとえば、２〜１５０）の種々の尿素−３価リン化合物が同時に合成される。
【００２８】
３価リン化合物のこのような並列合成は、ロボット合成と都合よく組み合わされ、該ロボット合成では一連の並列反応器が全て個別の隣接容器に連結される。ロボットシステムによって一連の２〜１５０の３価リン配位子が並行して合成され、それに続いて全ての生成物が並行して精製される。ロボット合成手順への精製手順の統合は、製造された全ての分子についての退屈な精製手順を回避することによって、並列合成の処理量を大いに高める。
【実施例１】
【００２９】
ホスファイトの調製実施例
【００３０】
１６の反応器を含む反応器ブロックにおいて、２列の反応器群が二つ一組で連結され、同時に８のホスファイト合成が左手側の反応器で実施された。この目的を達成するために、約０．５ミリモルのヒドロキシ尿素出発化合物が約５００ｍｇ（５当量）のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１に加えられた。２の引き続いたサイクルで、２ｍＬの乾燥トルエンが１６の全てのバイアルに加えられ、５０℃において減圧下に蒸発された。次に、反応混合物を含有するバイアルに１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が加えられ、反応器ブロックは０℃まで冷却された。ＴＨＦ中０．６９モルのＲ−ビスナフトール−ＰＣｌ溶液の０．９当量が、その後１０００ｒｐｍにおける渦流撹拌下に反応混合物に加えられた。この混合物は１時間にわたる放置によって室温まで温まり、さらに１８時間室温において渦流撹拌された。全ての混合物が次にＰＴＦＥフィルター（目の粗さＧ２／Ｇ３）を通して右手側のバイアルにポンプで送られた。２ｍＬのＴＨＦで固体塩基を２回洗い、洗浄液を右手側の容器にポンプで送った後、溶媒が室温において減圧下に除去された。
【００３１】
バイアル毎の詳細が表に示される。
【表１】
2009524655.tif 000007
【表２】
2009524655.tif 000008
【表３】
2009524655.tif 000009
【国際調査報告】
2009524655.tif 000013
2009524655.tif 000014
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