(57)【要約】優れたＰＩ３Ｋ阻害効果を有し、細胞増殖阻害作用を有するとともに、体内における安定性及び水溶解性に優れる、増殖性疾患、たとえば癌の予防又は治療剤を提供する。式（Ｉ）：2009099163.tif 000064［式中、Ｑは、−Ｘ−Ｙ−で表される連結基を表し；Ｘは、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＳ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＳＮ（Ｃ１−４アルキル）−、又は−ＳＯ２−を表し；Ｙは、単結合、アリーレン、又はヘテロアリーレンを表し；但し、ＸとＹが、同時に単結合であることはなく；Ｒ１は、−Ｃ０−６アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ０−６アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ０−６アルキレン−（ヘテロ環）を表す］で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
2009099163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2009099163.tif 000058
［式中、
Ｑは、−Ｘ−Ｙ−で表される連結基を表し；
Ｘは、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＳ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＳＮ（Ｃ１−４アルキル）−、又は−ＳＯ２−を表し；
Ｙは、単結合、アリーレン、又はヘテロアリーレン（当該アリーレン及びヘテロアリーレンは、無置換であるか、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、又は−ＯＣ１−６アルキルによって、１〜４箇所置換されていてもよい）を表し；
但し、ＸとＹが、同時に単結合であることはなく；
Ｒ１は、−Ｃ０−６アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ０−６アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ０−６アルキレン−（ヘテロ環）を表し；
Ａは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＳＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−を表し；
ｍは、０又は１を表し；
上記の−（ヘテロ環）は、ヘテロアリール、又は以下の式（ａ）で表される基であり；
2009099163.tif 000059
式中、Ｒａ及びＲｂは、同一又は互いに異なって、水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＯＣ１−６アルキルを表し；
Ｗは、−ＣＲｃＲｄ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲｅ−を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒｃ及びＲｄは、同一又は互いに異なって、水素原子、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、又はヘテロアリールを表し；
Ｒｅは、水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、又はヘテロアリールを表す（Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅにおける−Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＣ１−６アルキルは、−ハロゲン、又は−ＯＨで置換されていてもよい）］
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｘ又はＹのどちらかが単結合である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、又は−ＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ）において、Ｙが表すアリーレン又はヘテロアリーレンが、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、及びプテリジンから選択される環から誘導される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）において、Ｒ１における−（ヘテロ環）が、ピリジル、あるいは以下（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、又は（ａ−８）で表される基である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
2009099163.tif 000060
［式中、Ｒc、Ｒd、及びＲeは、請求項１で定義したとおりである］
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｘが、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、又は−ＳＯ2−であり；
Ｙが、単結合、フェニレン、又はピリジニレンであり；そして
Ｒ1が、
2009099163.tif 000061
［このとき、Ａは、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯＮＭｅ−を表し；
ｍは０又は１であり；
Ｒｅは、水素原子、−（ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル）、又はピリジルを表す］
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；及び
５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）
2009099163.tif 000062
［式中、Ｑ、及びＲ１は、請求項１で定義したとおりである］
で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＶＩａ）
2009099163.tif 000063
［式中、Ｑ、及びＲ１は、請求項１で定義したとおりであり；ＰＧ’は、アミノ基の保護基を表す］
で表される化合物を、酸化剤と反応させた後、さらにアミノ基の保護基を脱保護する工程を含んでも良い、前記の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含むＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含む増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
【請求項１２】
前記増殖性疾患が癌である、請求項１１に記載の予防剤又は治療剤。
【請求項１３】
前記癌が、大腸、前立腺又は非小細胞肺癌である、請求項１２に記載の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規縮合ピリミジン誘導体及びその医薬的に許容される塩、それを含む医薬組成物、及びそれらの合成中間体等に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase)(ＰＩ３Ｋ)は、イノシトールリン脂質のリン酸化酵素の一つであり、イノシトール環の３位をリン酸化する酵素として知られており、生体内で広範囲に発現している。このＰＩ３Ｋは、増殖因子、ホルモンなどの刺激により活性化され、ＡｋｔやＰＤＫ１の活性化を促し、細胞死を抑制するサバイバルシグナル、細胞骨格、グルコース代謝、小胞輸送等に関与していることが知られており、またＰＩ３Ｋによって生成される、３位がリン酸化されたイノシトールリン脂質が、これらの情報伝達系のメッセンジャーとして機能している（Phosphatidylinositol 3-kinases in tumor progression. Eur. J. Biochem. 268, 487-498 (2001)；Phosphoinositide 3-kinase: the key switch mechanism in insulin signaling. Biochem. J. 333、471-490 (1998)；Distinct roles of class I and class III phosphatidylinositol 3-kinase in phagosome formation and maturation. J. C. B., 155(1), 19-25 (2001)等）。【０００３】
ＰＩ３Ｋは、基質となるイノシトールリン脂質の種類によって、Class I、Class II、Class IIIの３つのクラスに分類される。【０００４】
Class Iの酵素は、in vivoにおいて、phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate ［PI(4,5)P2］を基質としてphosphatidylinositol (3,4,5)-triphosphate ［PI(3,4,5)P3］を生成するが、in vitroでは、phosphatidylinositol (PI)、phosphatidylinositol (4)-phosphate ［PI(4)P］も基質とすることができる。また、Class Iの酵素は、活性化機構により更にClass Ia、Ibに分類される。Class Iaには、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δサブタイプが含まれ、それぞれがp85 regulatory subunitとヘテロダイマー複合体を形成し、チロシンキナーゼ型受容体等によって活性化される。Class Ibには、三量体型Ｇタンパク質のβγサブユニット（Ｇβγ）によって活性化されるｐ１１０γが含まれ、p101 regulatory subunitとヘテロダイマーを形成する。【０００５】
Class IIの酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐを基質とし、ＰＩ３ＫＣ２α、Ｃ２β、Ｃ２γサブタイプを含む。Ｃ末端にＣ２ドメインを有し、Class Iの酵素に認められるregulatory subunitはこれまで発見されていない。【０００６】
Class IIIの酵素は、ＰＩのみを基質としており、酵母より単離されたＶｐｓ３４のヒトホモログであるヒトＶｐｓ３４とｐ１５０が相互作用して、膜輸送の制御に関与しているとの報告がある。【０００７】
これらのＰＩ３Ｋのノックアウトマウスを用いた解析により、Class Ia のｐ１１０δは、T-cell、B-cellの分化や機能等に、Class Ib のｐ１１０γは、好中球遊走、mast cell、血小板、心筋細胞の異常に関与していることが報告されている（Phosphoinositide 3-kinase signaling - which way to target? Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376 (2003)）。【０００８】
これらの結果に基づき、class Iのｐ１１０δ、ｐ１１０γを標的とすることにより、自己免疫疾患、炎症、喘息、心臓疾患等に対する有用性が期待されている。【０００９】
近年、多くの癌種（特に、卵巣癌、大腸癌、乳癌等）において、ｐ１１０αをコードする遺伝子ＰＩＫ３ＣＡの増幅、変異による恒常的活性化、それに加えて、蛋白レベルにおけるｐ１１０αの高発現が報告されており、これらより、サバイバルシグナルの恒常的活性化によるアポトーシスの抑制が癌化のメカニズムの一端を担うと考えられている（PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer. Nature Genet. 21, 99-102, (1999)；High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554, (2004)；Increased levels of phosphoinositol 3-Kinase activity in colorectal tumors. Cancer, 83, 41-47 (1998)）。【００１０】
また、ＰＩ３Ｋのproductの一つであるＰＩ（３，４，５）Ｐ３を基質とするリン脂質フォスファターゼであるＰＴＥＮの欠失、変異も癌において数多く報告されている。ＰＴＥＮは、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を基質として用いることにより、ＰＩ３Ｋのsuppressorとして機能することから、ＰＴＥＮの欠失、変異は、ＰＩ３ＫシグナルにおけるＰＩ３Ｋの活性化へ繋がると考えられる。【００１１】
これらの理由から、ＰＩ３Ｋ活性の向上した癌において、特にｐ１１０αの活性を抑制することにより、有用な抗癌作用が得られることが期待されている。【００１２】
このように、免疫疾患領域、抗炎症剤領域、抗癌剤領域等で高い有用性が期待されるＰＩ３Ｋ阻害剤としては、下記のようなWortmannin（非特許文献１）やLY294002（非特許文献２）が特異的阻害剤として知られている。【００１３】
2009099163.tif 000003
【００１４】
最近、このほかにも多数のＰＩ３Ｋ阻害作用を有する化合物が報告されてきているが、これまでのところ、ＰＩ３Ｋ阻害作用に基づく医薬品で市販されているものは存在せず、臨床的に使用しうるＰＩ３Ｋ阻害作用を有する抗癌剤等の早期の開発が望まれている。【００１５】
これに対し、後述の一般式（Ｉ）で示すような、本化合物に代表される５−（２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体は、後述の母核自体、従来知られておらず、加えて、ＰＩ３Ｋ阻害作用を有する抗癌剤等としてのその有用性も知られていない。
【特許文献１】米国特許5378700
【非特許文献１】H Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993
【非特許文献２】CJ Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269, 5241, 1994
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者らは、ＰＩ３Ｋに対して阻害活性を有すると共に安全性に優れるため抗癌剤等として有用な化合物を開発すべく鋭意研究を行った結果、下記式で表される一般式（Ｉ’）において、□で囲った部分を母格とする、５−（２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体が、優れたＰＩ３Ｋ阻害効果を有するとともに、細胞増殖抑制阻害効果を有し、さらに体内における安定性及び水溶解性に優れていることから、癌の予防又は治療剤として有用な薬剤となりうることを見出し、本発明を完成するに至った。また、その合成中間体として有用な化合物も見出し、本発明を完成した。
2009099163.tif 000004
【課題を解決するための手段】
【００１７】
すなわち、本発明は、以下に示す式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物及びその合成中間体の製造方法、及び式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。【００１８】
本発明は、式（Ｉ）：
2009099163.tif 000005
［式中、
Ｑは、−Ｘ−Ｙ−で表される連結基を表し；
Ｘは、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＳ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＳＮ（Ｃ１−４アルキル）−、又は−ＳＯ２−を表し；
Ｙは、単結合、アリーレン、又はヘテロアリーレン（当該アリーレン及びヘテロアリーレンは、無置換であるか、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、又は−ＯＣ１−６アルキルによって、１〜４箇所置換されていてもよい）を表し；
但し、ＸとＹが、同時に単結合であることはなく；
Ｒ１は、−Ｃ０−６アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ０−６アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ０−６アルキレン−（ヘテロ環）を表し；
Ａは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＳＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−を表し；
ｍは、０又は１を表し；
上記の−（ヘテロ環）は、ヘテロアリール、又は以下の式（ａ）で表される基であり；
2009099163.tif 000006
式中、Ｒａ及びＲｂは、同一又は互いに異なって、水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＯＣ１−６アルキルを表し；
Ｗは、−ＣＲｃＲｄ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲｅ−を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒｃ及びＲｄは、同一又は互いに異なって、水素原子、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、又はヘテロアリールを表し；
Ｒｅは、水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、又はヘテロアリールを表す（Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅにおける−Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＣ１−６アルキルは、−ハロゲン、−ＯＨで置換されていてもよい）］
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。【００１９】
本発明は、また上記式（Ｉ）
2009099163.tif 000007
［式中、Ｑ、及びＲ１は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＶＩａ）
2009099163.tif 000008
［式中、Ｑ、及びＲ１は、上記で定義したとおりであり；ＰＧ’は、アミノ基の保護基を表す］
で表される化合物を、酸化剤と反応させた後、さらにアミノ基の保護基を脱保護する工程を含んでも良い、前記の製造方法にも関する。【００２０】
本発明は、更にまた、式（ＶＩａ）：
2009099163.tif 000009
［式中、Ｑ、及びＲ１は、上記で定義したとおりであり；ＰＧ’は、アミノ基の保護基を表す］
で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ｖａ）；
2009099163.tif 000010
［式中、Ｍは、脱離基を表し；Ｑ及びＲ１は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物を、以下の式；
2009099163.tif 000011
［式中、Ｒ’、及びＲ”は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、あるいはＲ’及びＲ”が一緒になって、−Ｃ２−３アルキレン−を形成してもよく、このとき−Ｃ２−３アルキレン−は、−メチルで１〜４箇所置換されていてもよく；ＰＧ’は、アミノ基の保護基を表す］
で表されるボロン酸誘導体と、パラジウム触媒及び配位子存在下に、反応させて、式（ＶＩａ）で表される化合物を得る工程を含む、前記の製造方法に関する。
本発明は、更にまた上記式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物にも関する。
【発明の効果】
【００２１】
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、優れたＰＩ３Ｋ阻害効果を有し、細胞増殖阻害作用を有するとともに、体内における安定性及び水溶解性に優れるため、増殖性疾患、たとえば癌の予防又は治療剤として用いることができる。また、式（Ｉ）で表される化合物のうちの一部の化合物は、他の化合物の合成中間体としても有用である。また、式（ＶＩａ）の化合物は、上記式（Ｉ）の化合物を得るための合成中間体として有用な化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明の化合物、その製法、その化合物を含有する医薬について説明する。【００２３】
本明細書にて使用する用語を、以下のように定義する。
本明細書中、−Ｃ１−６アルキルとは、炭素数１〜６の、直鎖もしくは分岐鎖状の一価の飽和炭化水素基を意味する。−Ｃ１−６アルキルとしては、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基（−Ｃ１−４アルキル）が挙げられる。−Ｃ１−６アルキルとしては、具体的には例えば、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｔ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−へキシル、−１−メチルペンチル、−２−メチルペンチル、−３−メチルペンチル、−４−メチルペンチル、−１，１−ジメチルブチル、−１，２−ジメチルブチル、−１，３−ジメチルブチル、−２，２−ジメチルブチル、−２，３−ジメチルブチル、−３，３−ジメチルブチル、−１−エチルブチル、−２−エチルブチル、−１，１，２−トリメチルプロピル、−１，２，２−トリメチルプロピルなどが挙げられ、さらに好ましくは−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピルが挙げられ、特に好ましくは、−メチル、−エチルを挙げることができる。
本明細書中、−Ｃ０−６アルキレン−とは、単結合（炭素数０）か、炭素数１〜６の、直鎖状の二価の飽和炭化水素基（−Ｃ１−６アルキレン−）である。−Ｃ１−６アルキレン−としては、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが挙げられる。好ましくは、炭素数０〜４のアルキレン基（−Ｃ０−４アルキレン−）が挙げられ、具体的には、単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンが挙げられる。また、当該−Ｃ１−６アルキレン−は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２より選択される基によって置換されていてもよい。−Ｃ０−６アルキレン−は、好ましくは、単結合であるか、又は−ＯＨ、−メチル、及び−ジメチルアミノから選択される基によって置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキレン−であり、より好ましくは、単結合、又は無置換の−Ｃ１−４アルキレン−である。【００２４】
本明細書において、−ハロゲンとは、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩが挙げられる）から誘導される一価の基を表す。例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉが挙げられ、好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、より好ましくは、−Ｆが挙げられる。【００２５】
本明細書において、アリーレンとは、単又は二環の芳香族炭化水素環からなる二価の環式基である。環を構成する原子数は、例えば５〜１０であるが、好ましくは炭素数６〜１０である。アリーレンとして、具体的には、フェニレン、ナフチレンなどを挙げることができる。より好ましくは、フェニレンであり、さらに好ましくは、Ｙがアリーレンを表す場合には、Ｙから伸びるＸとの結合手及びＲ１との結合手の２つの結合手が、メタ位、又はパラ位の関係にあるものが挙げられる。
当該アリーレンは、無置換であるか、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、又は−ＯＣ１−６アルキルによって、例えば１〜４箇所置換されていてもよい。【００２６】
本明細書において、ヘテロアリーレンとは、ヘテロ原子を含む、単又は二環の芳香族へテロ環から誘導される二価の環式基である。環員として、炭素原子のほか、少なくとも１の窒素原子を含み、更に窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含んでいてもよい。環を構成する原子数は、好ましくは、３〜１２、より好ましくは５〜６である。環は単環又は二環であってもよいが、好ましくは単環である。このようなヘテロアリーレンを誘導するヘテロ環として、具体的にはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジンなどの芳香族複素環が挙げられ、より好ましくはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジンなどの５〜６員の芳香族複素環が挙げられる。さらに好ましくは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンが挙げられ、特に好ましくはピリジンである。
ヘテロアリーレンが５員の芳香族複素環から誘導されるとき、２本の結合手の置換位置は、１，３位、２，４位、又は３，５位であることが好ましく、６員の芳香族複素環から誘導されるとき、Ｙがヘテロアリーレンを表す場合には、Ｙから伸びるＸとの結合手及びＲ１との結合手の２本の結合手の置換位置は、２，４位、２，５位、２，６位、３，５位の関係にあることが好ましい。
当該ヘテロアリーレンは、無置換であるか、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、又は−ＯＣ１−６アルキルによって、例えば１〜４箇所置換されていてもよい。
本明細書において、ヘテロアリールとは、ヘテロ原子を含む、単又は二環の芳香族へテロ環から誘導される一価の環式基である。環員として、炭素原子のほか、少なくとも１の窒素原子を含み、更に窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含んでいてもよい。環を構成する原子数は、好ましくは、３〜１２、より好ましくは５〜６である。環は単環又は二環であってもよいが、好ましくは単環である。このようなヘテロアリールを誘導するヘテロ環として、具体的にはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジンなどの芳香族複素環が挙げられ、より好ましくはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジンなどの５〜６員の芳香族複素環が挙げられる。さらに好ましくは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンが挙げられ、特に好ましくはピリジンである。【００２７】
本明細書において、−（ヘテロ環）とは、上記で定義したヘテロアリール、又は以下の式（ａ）で表される基である。
2009099163.tif 000012
式中、Ｒａ及びＲｂは、同一又は互いに異なって、水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＯＣ１−６アルキルを表し；
Ｗは、−ＣＲｃＲｄ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲｅ−を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒｃ及びＲｄは、同一又は互いに異なって、水素原子、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、又はヘテロアリールを表し；
Ｒｅは、水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、又はヘテロアリールを表す。
Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅにおける、−Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＣ１−６アルキルは、−ハロゲン、又は−ＯＨで置換されていてもよいが、好ましくは、−Ｆにより１〜３箇所置換されているか、無置換であり、より好ましくは、無置換である。【００２８】
上記の式（ａ）で表される基における各置換基の好ましい態様として、以下が挙げられる。
Ｒａ及びＲｂは、同一又は互いに異なって、好ましくは水素原子、又はＣ１−４アルキルである。
Ｗは、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲｅ−である。
ｎは、好ましくは１である。
Ｒc及びＲdは、同一又は互いに異なって、好ましくは水素原子、−Ｃ１−４アルキル、又は−ＯＨである。
Ｒｅは、好ましくは水素原子、−（ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル）、又はピリジルであり、より好ましくは、水素原子、−（−Ｆにより１〜３箇所置換されていても良いＣ１−４アルキル）、ピリジルであり、さらに好ましくは、水素原子、又は−Ｃ１−４アルキルである。
また、上記の式（ａ）で表される基の好ましい態様として、以下の基の組み合わせを有する式（ａ）で表される基が挙げられる。
Ｒａ及びＲｂは、同一又は互いに異なって、好ましくは水素原子、又はＣ１−４アルキルであり；
Ｗは、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲｅ−であり；
ｎは、好ましくは１であり；そして
Ｒｅは、好ましくは水素原子、又は−Ｃ１−４アルキルである。【００２９】
式（ａ）で表される基として、具体的には、以下の式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、又は（ａ−８）で表される基が挙げられる。
2009099163.tif 000013
式（ａ）で表される基として、より好ましくは、（ａ−６）、（ａ−７）、又は（ａ−８）で表される基が挙げられる。ここで、Ｒeとしては、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、２−フルオロエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、４−フルオロ−ｎ−ブチル、３−ピリジル、及び４−ピリジルが挙げられ、より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルが挙げられる。【００３０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩について、以下に説明する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、上述のとおりである。当該式（Ｉ）において、Ｑは、上述のとおり−Ｘ−Ｙ−で表される連結基を表すが、好ましくは、Ｘ又はＹのいずれかが単結合である。【００３１】
式（Ｉ）において、Ｘは、上述したように、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＳ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＳＮ（Ｃ１−４アルキル）−、又は−ＳＯ２−を表し；Ｙは、上述したように、単結合、アリーレン、又はヘテロアリーレン（当該アリーレン及びヘテロアリーレンは、無置換であるか、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、又は−ＯＣ１−６アルキルによって、１〜４箇所置換されていてもよい）を表す。但し、ＸとＹが、同時に単結合であることはない。
Ｘ及びＹの好ましい態様としては、以下を挙げることができる。
Ｘは、好ましくは単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、又は−ＳＯ２−であり、より好ましくは、単結合、又は−ＳＯ２−である。
Ｙは、上述したように、単結合、アリーレン又はヘテロアリーレン（当該アリーレン、及びヘテロアリーレンは、無置換であるか、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、又は−ＯＣ１−６アルキルによって、１〜４箇所置換されていてもよく、好ましくは、無置換であるか、−Ｃ１−４アルキルで置換されている）であり、より好ましくは単結合、フェニレン、又はピリジニレン（当該フェニレン、及びピリジニレンは、無置換であるか、メチル、−Ｆで１〜２箇所置換されていても良い）であり、さらに好ましくは、単結合、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、２−メチル−１，４−フェニレン、２−メチル−１，５−フェニレン、２−フルオロ−１，４−フェニレン、３−フルオロ−１，４−フェニレン、２，６−ジフルオロ−１，４−フェニレン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレンであり、特に好ましくは、単結合、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、２−メチル−１，４−フェニレン、又は２，４−ピリジニレンである。【００３２】
また、Ｙがアリーレン又はヘテロアリーレンを表す場合、当該アリーレン又はヘテロアリーレンは、好ましくは、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、及びプテリジンから、より好ましくは、ベンゼン、ピリジンから誘導される。【００３３】
また、式（Ｉ）において、Ｒ１は、上述のとおり、−Ｃ０−６アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ０−６アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ０−６アルキレン−（ヘテロ環）を表すが、好ましくは、−Ｃ０−４アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ０−４アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ０−４アルキレン−（ヘテロ環）であり、より好ましくは、−Ｃ１−４アルキレン−Ａ−（ヘテロ環）、−Ａ−Ｃ１−４アルキレン−（ヘテロ環）、−Ｃ１−４アルキレン−Ａ−Ｃ１−４アルキレン−（ヘテロ環）、−Ｃ１−４アルキル、−（ヘテロ環）であり、さらに好ましくは、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−（ヘテロ環）、−ＣＯ−（ヘテロ環）又は−（ヘテロ環）であり、特に好ましくは、−メチル、−ＣＨ２−（ヘテロ環）、又は−（ヘテロ環）である。なお、ここでのＡおよびｍは、上述のとおりであり、−（ヘテロ環）は、前述したとおり、ヘテロアリール、又は以下の式（ａ）で表される。
2009099163.tif 000014
式中の各基は、上述のとおりである。【００３４】
Ｒ1が−Ｃ０−６アルキレン−（Ａ）ｍ−Ｃ０−６アルキレン−（ヘテロ環）を表わす場合の当該−（ヘテロ環）が表すヘテロアリールは、好ましくはピリジルであり；また当該−（ヘテロ環）が表す上記式（ａ）の基は、好ましくは、以下の式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、又は（ａ−８）で表される基であり、より好ましくは、（ａ−６）、（ａ−７）、又は（ａ−８）で表される基である。以下の式（ａ−１）〜（ａ−８）の基において、Ｒc、Ｒd、及びＲeは、上述のとおりであるが、Ｒc及びＲdは、好ましくは、水素原子、−Ｃ１−４アルキル、又は−ＯＨであり、より好ましくは、水素原子、又は−ＯＨであり、Ｒeは、好ましくは、水素原子、−（ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル）、又はピリジルであり、より好ましくは、水素原子、−（−Ｆにより１〜３箇所置換されていても良いＣ１−４アルキル）、又はピリジルであり、さらに好ましくは、水素原子、又は−Ｃ１−４アルキルである。Ｒeは、特に好ましくは、メチル、エチルである。
2009099163.tif 000015
【００３５】
Ｒ１におけるＡの好ましい態様においては、Ａは、好ましくは−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、より好ましくは、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯＮＭｅ−である。【００３６】
本発明のより好ましい態様の一般式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｘが、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、又は−ＳＯ2−であり；
Ｙが、単結合、フェニレン、又はピリジニレンであり；そして
Ｒ1が、
2009099163.tif 000016
［このとき、Ａは、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯＮＭｅ−を表し；
ｍは０又は１であり；
Ｒｅは、水素原子、−（ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル）、又はピリジルを表す］
である化合物である。【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬的に許容される塩としては、具体的には以下に記載する化合物及び以下の表に記載する化合物を挙げることができる（遊離体及びその塩を含む）。ただし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。【００３８】
式（Ｉ）の化合物
５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；及び
５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン。【００３９】
2009099163.tif 000017
また、以下の化合物も挙げることが出来る。【００４０】
2009099163.tif 000018
2009099163.tif 000019
2009099163.tif 000020
2009099163.tif 000021
【００４１】
本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩には、式（Ｉ）で表される本発明化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、及びその他の混合物が含まれる。特に本発明において、式（Ｉ）で表される化合物は立体異性体を含む。【００４２】
また本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。【００４３】
さらに、本発明には、本発明のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分割できる式（Ｉ）で表される化合物Ｉを意味する。
これらの異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離することができる。たとえば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法、たとえば、酒石酸等の光学活性酸とのジアステレオマー塩に誘導し光学分割する方法等により、立体的に純粋な異性体にすることができる。ジアステレオマーの混合物は分別結晶化、各種クロマトグラフィー（たとえば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより分離できる。【００４４】
また、本発明に係る化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物（化合物Ｉということがある。）と塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限定されず、たとえば、本発明の化合物Ｉと、酸とが形成する酸塩、塩基とが形成する塩基塩などが挙げられる。【００４５】
本発明の化合物Ｉの医薬的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、本発明の化合物Ｉと反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、マロン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩などが挙げられる。【００４６】
本発明の化合物Ｉの医薬的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は、本発明の化合物Ｉと反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、医薬的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。【００４７】
また、本発明の化合物Ｉは、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も、化合物Ｉの塩として本発明に包含される。【００４８】
さらに、本発明の化合物Ｉは、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も、化合物Ｉの塩として本発明に包含される。【００４９】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物がフリー体として得られる場合、式（Ｉ）の化合物が形成していてもよい塩又はそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。【００５０】
また、本発明に係る式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩、水和物、又は溶媒和物として得られる場合、式（Ｉ）の化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。【００５１】
本発明の式（Ｉ）
2009099163.tif 000022
［式中、Ｑ、及びＲ１は、式（Ｉ）で定義したとおりである］
で表される化合物は、
式（ＶＩａ）
2009099163.tif 000023
［式中、Ｑ、及びＲ１は、上記で定義したとおりであり；ＰＧ’は、アミノ基の保護基を表す］
で表される化合物を、酸化剤と反応させる方法によって製造することができ、本工程後、さらにアミノ基の保護基を脱保護する工程を含んでも良い。【００５２】
また、上記方法において出発化合物として使用される式（ＶＩａ）：
2009099163.tif 000024
［式中、Ｑ、及びＲ１は、上記で定義したとおりであり、ＰＧ’は、アミノ基の保護基を表す］
で表される化合物は、
式（Ｖａ）；
2009099163.tif 000025
［式中、Ｍは脱離基を表し；Ｑ及びＲ１は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物を、以下の式；
2009099163.tif 000026
［式中、Ｒ’、及びＲ”は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、あるいはＲ’及びＲ”が一緒になって、−Ｃ２−３アルキレン−を形成してもよく、このとき−Ｃ２−３アルキレン−は、−メチルで１〜４箇所置換されていてもよく；ＰＧ’は、アミノ基の保護基を表す］
で表されるボロン酸誘導体と、パラジウム触媒及び配位子存在下に、反応させる工程により製造することができる。【００５３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、上記の工程を連続して行うことにより、式（Ｖａ）で表される化合物から式（ＶＩａ）で表される化合物を経て製造することができる。【００５４】
式（Ｉ）の化合物の代表的合成方法
以下に本発明の式（Ｉ）の化合物の合成方法について具体的に説明する。式（Ｉ）で表される本発明化合物は、通常の有機合成手段、例えば以下に示す方法により合成することができるが、本発明の式（Ｉ）であらわされる化合物の合成法はこれらに限定されるものではない。なお、以下に示した合成方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、本文中に特に記載のない限り、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、合成を実施することができる。ここで保護基の選択及び脱着操作は、例えば、「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis"(第3版, Wiley-VCH, Inc., 1999)」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。また以下に示した合成方法においては、前駆体となる官能基をもつ原料で反応をおこなった後に、一連の反応工程の中の適当な段階で官能基修飾反応を行って望む生成物を得ることもできる。官能基修飾反応としては、例えば「Smith and March,"March's Advanced Organic Chemistry" (第5版, Wiley-VCH, Inc., 2001)」あるいは「Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc. 1989)」に記載の方法により実施することができる。合成に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、又は必要に応じて常法により合成してもよい。【００５５】
また、以下反応工程で記載する一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物、又は適切な保護基で置換基を保護された当該化合物である。一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、保護基で保護されている当該化合物は、適宜、常法により脱保護工程を経ることによって一般式（Ｉ）で表される本発明化合物に変換することができる。また、以下反応工程では、適宜、常法による保護化工程及び脱保護工程を含む。例えば、アミノ基の保護基として使用される基としては、たとえば、メトキシカルボニル基、シクロプロピルメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、2−メチルチオエトキシカルボニル基、２−メチルスルホニルエトキシカルボニル基、イソブチロキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢＺ基）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−シアノベンジルオキシカルボニル基などのカーバメート系保護基；ホルミル基、アセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基（Ｂｚ）等のアミド系保護基；メチル、アリルなどの炭化水素鎖系保護基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基（２−メトキシベンジル基）、ｍ−メトキシベンジル基（３−メトキシベンジル基）、ｐ−メトキシベンジル基（４−メトキシベンジル基、またはＰＭＢ基）、ｏ，ｍ−ジメトキシベンジル基（２，３−ジメトキシベンジル基）、ｏ，ｐ−ジメトキシベンジル基（２，４−ジメトキシベンジル基）、ｍ，ｐ−ジメトキシベンジル基（３，４−ジメトキシベンジル基）、ｏ，ｍ，ｐ−トリメトキシベンジル基（２，３，４−トリメトキシベンジル基）などのベンジル系保護基；などを挙げることができる。これらのうち、後述するアミノ基の保護基のＰＧとしては、好適にはベンジル系保護基が挙げられ、ＰＧ’としては、好適にはベンジル系保護基が挙げられ、ＰＧ”としては、好適にはアミド系保護基が挙げられる。【００５６】
［中間体化合物（ＶＩａ）の合成］
2009099163.tif 000027
【００５７】
［式中、−ＯＣ１−４は−Ｃ１−４アルキルオキシを表し（好適には−メトキシである）、Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、Ｒ’及びＲ”が一緒になって、−Ｃ２−３アルキレン−を形成してもよく、このとき−Ｃ２−３アルキレン−は、−メチルで１〜４箇所置換されていてもよい（好適には−（１，１，２，２−テトラメチル−エチレン）−である）、ＰＧ’はアミノ基の保護基を表し（好適にはＰＭＢである）、Ｍは脱離基を示し、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、又は−メタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基、−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基、−トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのハロゲノアルキルスルホニルオキシ基であり、より好ましくは塩素原子である。Ｑ及びＲ１は既に定義したとおりである］【００５８】
本合成法は、３−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−γ−ラクトンとモルホリノホルマミジンの縮合によって得られるトリオール誘導体をトリハロゲン体又はトリスルホン酸エステル体（好ましくはトリクロロ体）へと変換し、次いで所望の基を有する一級アミン（Ｈ２Ｎ−Ｑ−Ｒ１）との環化縮合及びボロン酸誘導体とのカップリング反応によって中間体化合物（ＶＩａ）を得る方法である。【００５９】
３−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−γ−ラクトン（ＩＩ）は、公知の方法により、調製することができる（例えば、J. Org. Chem. (1978), 43(2), 346-347に記載の方法に準じて合成できる）。【００６０】
工程１−ａは、不活性溶媒中、塩基存在下、３−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−γ−ラクトン（ＩＩ）と、モルホリノホルマミジン（好適には、モルホリノホルマミジン塩化水素酸塩、又はモルホリノホルマミジン臭化水素酸塩（Alfa Aesar社、など））との縮合反応により、トリオール誘導体（ＩＩＩ）を合成する工程である（参考文献：D.L.Dunnら、J.Org.Chem.40巻、3713頁、1975年;K.Burdeskaら、Helv.Chim.Acta、64巻、113頁、1981年; P.Wangら、Huaxue Xuebao、42巻、722頁、1984年）。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタノール、１，４−ジオキサンなどが挙げられ、塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は、例えば、室温から溶媒の沸点（溶媒の沸点とは、加熱還流条件で反応を行うことを意味する）、好ましくは、室温〜１００度であり、反応時間としては、例えば、３０分〜１２時間である。【００６１】
工程１−ｂは、不活性溶媒中、又は無溶媒で、ハロゲン化剤又はスルホニル化剤存在下、トリオール誘導体（ＩＩＩ）のハロゲン化又はスルホニル化により、トリハロゲン誘導体又はトリスルホン酸エステル誘導体（ＩＶ）を合成する方法である。不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、キシレン、アセトニトリル及びジクロロメタンが挙げられ、ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、チオニルクロリド及びVilsmeier reagent（J. C. S. Perkin I (1976) 754-757）が挙げられる。ハロゲン化剤にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン系塩基またはその塩酸塩、またはテトラエチルアンモニウムクロリド、ｎ−テトラブチルアンモニウムクロリドなどの４級アンモニウム塩などを共存させてもよい。スルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。スルホニル化剤にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン系塩基を共存させてもよい。反応温度は、例えば、室温から溶媒又は試薬の沸点（溶媒の沸点とは、加熱還流条件で反応を行うことを意味する）、好ましくは室温〜２００℃であり、反応時間は、例えば、３０分〜２０時間である（参考文献：A.Gangjeeら、J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年; P.Rajamanickamら、Indian J.Chem.Section B: 26B巻、910頁、1987年）。【００６２】
工程１−ｃは、不活性溶媒中、塩基存在下、トリハロゲン誘導体又はトリスルホン酸エステル誘導体（ＩＶ）と一級アミン誘導体（Ｈ２Ｎ−Ｑ−Ｒ１）との環化縮合反応により、中間体化合物（Ｖａ）を得る反応である。不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トルエン、1，4−ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リン酸カリウム（リン酸三カリウム）、リチウムビストリメチルシリルアミド（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２）などが挙げられる（参考文献：E.Bisagniら、J.Org. Chem.47巻、1500頁、1982年）。
工程１−ｃの反応は、適宜、パラジウム触媒や、配位子の存在下に、反応を行っても良い。このようなパラジウム触媒として、例えばＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＨ）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２などが挙げられ、配位子としては、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、ｄｐｐｆ、ＢＩＮＡＰ、２’，６’−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンセン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデンなどが挙げられる。
反応温度は、例えば室温から溶媒又は試薬の沸点（溶媒の沸点とは、加熱還流条件で反応を行うことを意味する）、反応時間は、例えば、３０分〜２０時間である。【００６３】
工程１−ｄは、不活性溶媒中、塩基、パラジウム触媒、又は適宜配位子の存在下、中間体化合物（Ｖａ）とボロン酸誘導体（好適には、５−（４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミン又はビス−（４−メトキシベンジル）−〔５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル〕アミン）とのカップリング反応（例えば鈴木反応）により、中間体化合物（ＶＩａ）を得る反応である（参考文献：M.Havelkovaら、Synlett、1145頁、1999年; G.Luoら、Tetrahedron Lett.43巻、5739頁、2002年）。
不活性溶媒として、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどが挙げられ、１％〜５０％の水を含んでいても良い。パラジウム触媒として、例えばＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＨ）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などが挙げられ、配位子として、例えばＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、ｄｐｐｆ、ＢＩＮＡＰ、２’，６’−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンセン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデンなどが挙げられ、塩基として、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２）などが挙げられる。反応温度は、例えば０〜１１０℃であり、好適には２５〜１１０℃であり、反応時間としては、３０分〜２０時間である。また、ボロン酸の代わりに公知の方法で調製したアリール亜鉛化合物を用いても中間体化合物（ＶＩａ）を合成することもできる（Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed. 2004年, 2巻、815）。
また、続いてＰＧ’の脱保護を行っても行わなくてもよい。脱保護の方法としては、例えば、ＰＧ’がベンジル系保護基の場合には、工程２−ｂにて後述するベンジル系保護基の脱保護と同様の反応を行うことができる。【００６４】
［中間体化合物（ＶＩｃ）又は（ＶＩｄ）の合成］
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［式中、ＰＧ、ＰＧ’及びＰＧ”は、アミノ基の保護基を表し、Ｌ及びＬ’は、脱離基を示し、Ｍ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、Ｑ及びＲ１は既に定義したとおりである］【００６５】
本合成工程は、式（ＶＩａ）で表される中間体化合物において、特にＱが−Ｙ−の場合（Ｘが単結合のとき）の中間体化合物（ＶＩｃ）の合成方法、及びＱが−Ｘ−Ｙ−の場合（好ましくは、Ｙは単結合である）の、中間体化合物（ＶＩｄ）の合成方法をそれぞれ示すものである。
工程２−ａは、不活性溶媒中、塩基存在下、トリハロゲン誘導体又はトリスルホン酸エステル誘導体（ＩＶ）と一級アミン誘導体（Ｈ２Ｎ−ＰＧ）との環化縮合反応を行い、適宜アミンの保護基の付け替え（ＰＧ→ＰＧ”）を行い、中間体化合物（Ｖｂ）を得る反応である。本工程の環化縮合反応は、前記工程１−ｃと同様にして、反応を行うことができる。ここでのＰＧとしては、アミンの保護基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのカーバメート系保護基；ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどのアミド系；メチル、アリルなどの炭化水素鎖系保護基；ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルなどのベンジル系保護基などが挙げられるが、好適にはベンジル系保護基が挙げられ、より好適には２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジルが挙げられる。ＮＨ２ＰＧとして、例えば４−メトキシベンジルアミン、２，４−ジメトキシベンジルアミン（Aldrich社など）が挙げられる。
環化縮合反応の後、アミンの保護基の付け替え（ＰＧからＰＧ”へ）を行っても良い。このときのアミンの保護基のＰＧ”としては、ＰＧと同様の保護基が挙げられるが、好適にはアミド系保護基を示し、より好適には、アセチルが挙げられる。
環化縮合反応の後、アミンの保護基の付け替え（ＰＧからＰＧ”へ）において、例えば、ＮＨ２ＰＧにおけるＰＧがベンジル系保護基（好適には２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル）である場合の、ＰＧを脱保護する反応の一例を挙げる。環化縮合反応後に得られる化合物を、例えば、不活性溶媒中又は無溶媒にて、酸存在下にて反応を行うことにより、ＰＧを脱保護することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチルなどが挙げられる。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、ギ酸、酢酸などが挙げられ、異なる２種類の酸を使用してもよい。好適にはトリフルオロ酢酸、又は硫酸である。好ましい脱保護方法としては、無溶媒にてトリフルオロ酢酸で処理する方法、又は酢酸エチルと硫酸を用いる方法である。反応物（中間体化合物（Ｖｂ））の当量以上のＮ−アセチルシステインを共存させてもよい。反応温度は、通常、０℃から１２０℃であり、好適には室温から８０℃である。反応時間としては、例えば３０分〜１２時間である。また、パラジウムカーボンなどを用いて接触水素還元により処理する方法などによっても、ＰＧを脱保護することができる。【００６６】
次いで、ＰＧを脱保護した後に、ＰＧ”で保護し直す反応の一例を挙げる。例えば、ＰＧ”がアミド系の場合、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、酸ハライド法、酸無水物法、活性エステル化法、又は縮合法によって反応を行うことができる。好ましくは、酸ハライド法又は酸無水物法を用いることができる。酸ハライド法における不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼンなどが挙げられるが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられる。酸ハライドとして、好ましくは塩化アセチルが挙げられる。反応には、塩基を存在させても良く、このような塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられるが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
酸無水物法における不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、又は無溶媒などが挙げられるが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又は無溶媒である。酸無水物として、好ましくは無水酢酸が挙げられる。反応には、塩基を存在させても良く、このような塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられるが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。【００６７】
工程２−ｂは、不活性溶媒中、塩基、パラジウム触媒、又は適宜配位子の存在下、中間体化合物（Ｖｂ）とボロン酸誘導体（好適には、５−（４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミン又はビス−（４−メトキシベンジル）−〔５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル〕アミン）とのカップリング反応（例えば鈴木反応）を行い、次いで脱保護を行い、中間体化合物（ＶＩｂ）を得る反応である。
中間体化合物（Ｖｂ）とボロン酸誘導体の反応は、工程１−ｄと同様にして行うことができる。
続く脱保護工程であるが、ＰＧ又はＰＧ”が、例えばベンジル系保護基（好ましくは２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル）の場合には、前記した方法と同様の方法にて脱保護することができる。また、ＰＧ若しくはＰＧ”が、例えばアミド系保護基の場合（好ましくはアセチル）には、脱保護したい化合物を、不活性溶媒中、塩基存在下で反応させることにより、脱保護することができる。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水などが挙げられ、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、０℃から１２０℃、好ましくは室温から１００℃であり、反応時間としては、例えば３０分〜１５時間である。【００６８】
工程２−ｃは、Ｑが特に−Ｙ−（Ｘが単結合）の場合の、中間体化合物（ＶＩｃ）の合成方法である。中間体化合物（ＶＩｂ）と、Ｌ−Ｙ−Ｒ１（ここでＬは、脱離基を示し、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、より好ましくは臭素原子である）と、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒、又は適宜配位子存在下、反応を行い、次いで適宜保護基のＰＧ’の脱保護を行うことにより、中間体化合物（ＶＩｃ）を合成することができる。この反応は、例えば公知のハロゲン化環式基とのカップリング反応により環式基を導入する反応を参考にすることができる（Org. Lett.、2巻、1101頁、2000年; Tetrahedron Lett.、42巻、7155頁、2001年）。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼンなどが挙げられ、好適にはトルエンあるいは１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えばＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２、パラジウム炭素、パラジウム黒、Ｐｄ（ＯＨ）２などが挙げられ、好適にはＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などが挙げられる。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’，６’−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、２’，４’，６’−トリイソプロピル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、４，５−ビスジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、４，５−ビス［ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスファニル］−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン、１，３−ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデンなどが挙げられ、好適にはトリフェニルホスフィン、ＢＩＮＡＰ、２’，６’−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’，４’，６’−トリイソプロピル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカンが挙げられる。塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２）、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リン酸カリウムなどが挙げられ、好適には炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙げられる。
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点（溶媒の沸点とは、加熱還流条件で反応を行うことを意味する）であり、好適には室温〜溶媒の沸点である。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常３０分間〜１００時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【００６９】
続くＰＧ’の脱保護は、行っても行わなくてもよい。脱保護の方法としては、例えば、ＰＧ’がベンジル系保護基の場合には、工程２−ｂにて前記したベンジル系保護基の脱保護と同様の反応を行うことができる。【００７０】
尚、工程２−ｃにおいて、Ｌ−Ｙ−Ｒ１とのカップリング反応の後に、ＰＧ’の脱保護を行う場合（下記式の工程２−ｃ’）、ＰＧ’の脱保護反応と共に、ピロリジン環からピロール環への酸化反応が、同時に起こり、式（Ｉ’）で表される化合物が得られることもありうる。
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（式中、ＰＧ’、Ｌ、Ｙ、Ｒ１は、前記定義のとおりである。）
このようなＰＧ’の脱保護条件として、例えば、ＰＧ’が４−メトキシベンジルの場合に、溶媒量のトリフルオロ酢酸、さらに中間体化合物（ＶＩｂ’）に対して当量以上のＮ−アセチルシステインを共存させる場合が挙げられる。【００７１】
工程２−ｄは、Ｑが−Ｘ−Ｙ−の場合の、中間体化合物（ＶＩｄ）の合成方法である。このときの−Ｘ−が、特に−ＣＯ−の場合、中間体化合物（ＶＩｂ）と、Ｌ’−ＣＯ−Ｙ−Ｒ１で表されるカルボン酸、又はカルボン酸の反応性誘導体（ここでＬ’は、脱離基を示し、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；又は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキルであり、より好ましくは塩素原子又は臭素原子である）と、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、酸ハライド法、酸無水物法、活性エステル化法、又は縮合法によって反応を行い、次いでＰＧ’の脱保護を適宜行うことにより、中間体化合物（ＶＩｄ）を合成する方法である。ＰＧ’の脱保護については後述する。
酸ハライド法は、不活性溶媒中又は無溶媒中、所望の基を有する酸を、ハロゲン化剤と反応させて酸ハライド（Ｈａｌ−Ｙ−Ｒ１、Ｈａｌ−ＣＯ−Ｙ−Ｒ１、Ｈａｌ−ＣＯＮＨ−Ｙ−Ｒ１、Ｈａｌ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｙ−Ｒ１、Ｈａｌ−ＣＳ−Ｙ−Ｒ１、Ｈａｌ−ＣＳＮＨ−Ｙ−Ｒ１、Ｈａｌ−ＣＳＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｙ−Ｒ１、又はＨａｌ−ＳＯ2−Ｙ−Ｒ１；このときのＨａｌとしては、例えば塩素原子、臭素原子が挙げられる）を合成し、その酸ハライドと中間体化合物（ＶＩｂ）を不活性溶媒中で反応させることにより達成される。本反応は、塩基存在下に反応させてもよい。
ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、シュウ酸クロリド、五塩化リン等が挙げられる。
使用される不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼンなどが挙げられるが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられる。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられるが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、ハロゲン化剤との反応による酸ハライドの合成、及び酸ハライドと中間体化合物（ＶＩｂ）との反応において、それぞれ例えば−２０℃〜溶媒の沸点（溶媒の沸点とは、加熱還流条件で反応を行うことを意味する）で行うことができ、好適には室温〜溶媒の沸点である。反応時間は、反応温度等により異なるが、１５分〜１００時間、好適には３０分〜２４時間である。【００７２】
混合酸無水物法は、ハロゲノギ酸Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボン酸無水物（ここで、Ｃ１−６アルキルは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する）と、所望の基を有するカルボン酸（ＨＯＯＣ−Ｙ−Ｒ１）を反応させ、混合酸無水物（Ｃ１−６アルキルＯＯＣ−Ｙ−Ｒ１）を合成し、その混合酸無水物と中間体化合物（ＶＩｂ）とを反応させることにより達成される。混合酸無水物を合成する反応は、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸ヘキシルのようなハロゲノ炭酸Ｃ１−６アルキル（好適には、クロル炭酸エチル又はクロル炭酸イソブチル）、無水酢酸、無水プロピオン酸などのＣ１−６アルキルカルボン酸無水物（好適には無水酢酸）のような化合物を反応させることにより行われ、好適には、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。
使用される塩基及び不活性溶媒は、本工程の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−２０℃〜５０℃（好適には、０℃〜３０℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１５分間〜２４時間（好適には、３０分間〜１５時間）である。【００７３】
縮合法は、所望の基を有するカルボン酸（ＨＯＯＣ−Ｙ−Ｒ１）と中間体化合物（ＶＩｂ）を、不活性溶媒中、縮合剤、塩基存在下又は塩基非存在下（好適には存在下）にて直接反応させることにより行われる。
使用される前記不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、などが挙げられるが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられる。【００７４】
また、使用される前記縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＩ）、又は（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。また、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＩ）と３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることもできる。【００７５】
また、使用される塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられるが、好適にはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。【００７６】
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点（溶媒の沸点とは、加熱還流条件で反応を行うことを意味する）までであり、好適には室温〜溶媒の沸点である。反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分〜１５時間である。【００７７】
次に、特にＸが−ＳＯ２−の場合の、工程２−ｄについて説明する。公知のスルホニル化方法を参考にして、中間体化合物（ＶＩｂ）と所望のスルホニル化剤を、不活性溶媒中、塩基存在下に反応させ、次いでＰＧ’の脱保護を適宜行うことにより、中間体化合物（ＶＩｄ）を得ることができる（M.Loegersら、J.Am.Chem Soc.117巻、9139頁、1995年; H.Tanakaら、Bull.Chem.Soc.Jpn.61巻、310頁、1988年.; J.-F.Rousseauら、 Heterocycles、55巻、2289頁、2001年）。
不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼンなどが挙げられるが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられる。
塩基としては、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムが挙げられるが、好適にはトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
所望のスルホニル化剤としては、所望の基を有する、例えばスルホン酸クロリド（Ｃｌ−ＳＯ２−Ｙ−Ｒ１）、スルホン酸無水物（Ｒ１−Ｙ−ＳＯ２−Ｏ−ＳＯ２−Ｙ−Ｒ１）、スルファモイルエステル（Ｃ１−６アルキルＯ−ＳＯ２−Ｙ−Ｒ１）などが挙げられるが、好適にはスルホン酸クロリドが挙げられる。
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点（溶媒の沸点とは、加熱還流条件で反応を行うことを意味する）までであり、好適には室温〜溶媒の沸点である。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常３０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜１５時間である。
続くＰＧ’の脱保護反応であるが、例えば、ＰＧ’がベンジル系保護基（好ましくは、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル）の場合には、工程２−ｂにて前記したベンジル系保護基の脱保護と同様の反応を行うことができる。また、ＰＧ’の脱保護は行わずに、次の工程を行うこともできる。【００７８】
［中間体化合物（ＶＩｆ）の合成］
2009099163.tif 000030
（式中、Ｙ、ＰＧ’、Ｌ、Ｗ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂは、前記定義のとおりである）
中間体化合物（ＶＩｃ）のうち、特にＲ1が−ＣＨ２−（ヘテロ環）のときの中間体化合物（ＶＩｆ）は、上記のとおり、中間体化合物（ＶＩｂ）から２段階経て合成することもできる。【００７９】
工程３−ａでは、上記工程２−ｃにおけるＬ−Ｙ−Ｒ１の代わりに、Ｌ−Ｙ−ＣＨＯ（Ｙ、Ｌは前記定義のとおりであり、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子である）又はこの等価物（ホルミル基を保護したもの）を用いて、工程２−ｃと同様の反応を行うことにより、中間体化合物（ＶＩｅ）を合成することができる。
Ｌ−Ｙ−ＣＨＯのホルミル基を保護した等価体としては、例えば、ホルミル基をアセタール化したものが挙げられる。具体的には、ジメチルアセタール、ジエチルアセタールなどの非環式アセタール；１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランなどの環式アセタールなどが挙げられる。ホルミル基を保護した化合物を用いて工程３−ａを行う場合には、中間体化合物（ＶＩｂ）とのカップリング後、再びホルミル基に戻す脱保護工程を要する。例えば、アセタールを脱保護する反応としては、不活性溶媒中、酸存在下で反応を行うことにより行うことができる。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノールなどの低級アルキルアルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、水などが挙げられる。
酸としては、硫酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などが挙げられ、好ましくは硫酸、塩酸である。
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点（溶媒の沸点とは、加熱還流条件で反応を行うことを意味する）までであり、好適には０℃〜６０℃である。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常３０分〜２４時間であり、好適には３０分〜１２時間である。【００８０】
工程３−ｂは、中間体化合物（ＶＩｅ）と、下記式で表されるヘテロ環化合物：
2009099163.tif 000031
（式中、Ｗ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎは前記定義のとおりである）
とを、不活性溶媒中、ヒドリド還元剤の存在下、還元的アミノ化反応などによるカップリング反応に付すことよって、中間体化合物（ＶＩｆ）を合成する工程（還元的アミノ化が起こり、対応するアミンを得る反応）である。次いで、適宜、脱保護反応を行ってもよい。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンが挙げられる。
ヒドリド還元剤としては、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどを挙げることができ、好適にはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドが挙げられる。
反応温度は、例えば−２０℃〜溶媒の沸点（溶媒の沸点とは、加熱還流条件で反応を行うことを意味する）までであり、好適には０℃〜６０℃である。反応時間は３０分〜１２時間である。
ＰＧ’の脱保護反応であるが、例えば、ＰＧ’がベンジル系保護基（好ましくは、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル）の場合には、工程２−ｂにて前記したベンジル系保護基の脱保護と同様の反応を行うことができる。また、ＰＧ’の脱保護は行わずに、次の工程を行うこともできる。【００８１】
［中間体化合物（ＶＩｈ）の合成］
2009099163.tif 000032
［式中、ＰＧ’、Ｌ（好適にはヨウ素原子である）、Ｈａｌ（好適にはクロロである）、Ｙ、Ｒa、Ｒb、ｎ及びＷは既に定義したとおりである］
中間体化合物（ＶＩａ）のうち、特にＱにおけるＸが単結合のときの中間体化合物（ＶＩｈ）は、上記のとおり、中間体化合物（ＶＩｂ）から２段階経て合成することもできる。本工程を用いる場合、好ましくは、Ｙはヘテロアリーレンである。
工程４−ａ及び４−ｂは前記工程２−ｃと同様に行なうことができる。
続くＰＧ’の脱保護は、行っても行わなくてもよい。脱保護の方法としては、例えば、ＰＧ’がベンジル系保護基の場合には、工程２−ｂにて前記したベンジル系保護基の脱保護と同様の反応を行うことができる。【００８２】
［式（Ｉ）化合物の一般的合成方法］
2009099163.tif 000033
（式中、Ｑ、Ｒ１は前記定義のとおりである）
工程５−ａは、不活性溶媒中、酸化剤存在下、中間体化合物（ＶＩａ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｆ）又は（ＶＩｈ）の酸化反応 (Heterocycles, 22(2), 379-86; 1984)を行い、次いで、適宜脱保護を行うことにより、式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法である。
酸化反応では、酸化剤として、例えば、酸素、２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、二酸化マンガン、二酸化セレン、硝酸セリウムアンモニウム(IV)などが挙げられ、好適には２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどが挙げられる。
使用される不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、水などが挙げられるが、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。また、溶媒としては混合溶媒を用いても良く、例えばジクロロメタンとジメチルホルムアミドとの混合溶媒（例えば９：１〜１：１の混合比）、ジクロロメタンとアセトニトリルとジメチルホルムアミドとの混合溶媒（例えば１：１：３の混合比）、クロロホルムと水との混合溶媒（例えば２０：１の混合比）が挙げられる。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−２０℃〜１００℃、好適には０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１５分間〜２４時間、好適には３０分間〜１５時間である。
次いで行うＰＧ’の脱保護反応は、例えば、ＰＧ’がベンジル系保護基（好ましくは、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル）の場合には、工程２−ｂにて前記したベンジル系保護基の脱保護と同様の反応を行うことができる。【００８３】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、優れたＰＩ３Ｋ阻害作用、特にＰＩ３ＫのｃｌａｓｓＩａのｐ１１０αに対して優れた阻害作用を有するため、増殖性疾患の予防剤又は治療剤として有用であり、増殖性疾患のなかでも特に、本発明化合物単独で或いは各種抗癌剤との併用により、癌の予防剤又は治療剤として有用である。【００８４】
なお、本明細書において、「増殖性疾患」とは、細胞内シグナル伝達系又はある種の蛋白質のシグナル伝達機構における欠陥によって引き起こされる疾患を意味し、例えば、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患及びアテローム性動脈硬化症を含む。癌としては、たとえば固形癌が挙げられ、さらに固形癌としては例えば、大腸、前立腺、及び非小細胞肺癌などが挙げられる。【００８５】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患及びアテローム性動脈硬化症、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息などの呼吸器疾患、嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、ＨＩＶ感染症、アレルギーによる炎症、心臓疾患などの疾患の予防剤又は治療剤（特に治療剤）としても有用である。【００８６】
特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋ、なかでもがＰＩ３ＫのｃｌａｓｓＩａのｐ１１０αが高度に発現している癌の予防剤又は治療剤（特に治療剤）として有用である。【００８７】
さらに、本発明は、上述した増殖性疾患、例えば癌を予防又は治療する方法に関するものである。本発明の他の態様は、固形又は造血性のＰＩ３Ｋ−関連癌の予防又は治療する方法を包含する。【００８８】
これらの方法は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬組成物を、このような治療を必要とするか又はこのような疾患又は状態にかかった患者に投与する工程を包含する。【００８９】
本発明の医薬組成物は、製剤化して、経口又は非経口的（静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、鼻内、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所投与など）に投与することができる。経口投与用剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性及び非水性の経口用溶液、ならびに懸濁液などを挙げることができる。非経口投与用剤型としては、例えば注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、坐剤、口腔内又は鼻スプレー剤、乳剤、油性剤若しくは懸濁剤など、ならびに個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。【００９０】
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤又は乳化剤など、製剤に通常使用される添加剤を用いて周知の方法で合成することができる。【００９１】
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。【００９２】
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。【００９３】
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。【００９４】
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン、セルロース類を挙げることができる。【００９５】
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾール、クロロクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。【００９６】
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。【００９７】
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。【００９８】
また、液状の製剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、精製水、蒸留水等を使用することができる。【００９９】
本発明の医薬組成物を、ＰＩ３Ｋ阻害剤、あるいは癌などの増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等に応じて適宜変更することができる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、式（Ｉ）の化合物として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０５〜５０ｍｇである。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０５〜５０ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。【０１００】
本発明の前記医薬組成物は、他の放射線療法、化学療法、血管新生阻害剤、抗癌剤と併用して用いることができる。
【実施例】
【０１０１】
以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。本明細書においては、「Ｎ」は規定度を表し、「Ｍ」はｍｏｌ／Ｌを表す。
なお、ＮＭＲ解析は、ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）、ＪＮＭ−ＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）あるいはＢｒｕｋｅｒ社製ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）を用いて行い、ＮＭＲデータはｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で表し、テトラメチルシランを内部標準物質（０ｐｐｍ）として、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。【０１０２】
質量スペクトルデータは、ＪＥＯＬ社製ＪＭＳ−ＤＸ３０３、ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２ＡあるいはＭｉｃｒｏｍａｓｓ社製Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏを用いて、また高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータは、Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）あるいはＷａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＱ）を用いて得た。【０１０３】
高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ）の条件は、下記を用いた。
高速液体クロマトグラフィーの条件
カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製）、あるいはＳｕｎＦｉｒｅＣ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：１０％Ｂから９５％Ｂ（３．５分）、９５％Ｂから１０％Ｂ（１分）、１０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：４．０ｍＬ／分【０１０４】
化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択及び脱着操作は例えば「Greene and Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”第３版、John Wiley & Sons 1999」」に記載の方法により実施した。【０１０５】
実施例１
５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン（１−１）の合成
2009099163.tif 000034
工程Ａ
５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジオール
2009099163.tif 000035
３００ｍｌの２口フラスコに、冷却管とラバーセプタムを接続し、攪拌用マグネティクバーを入れた。系内を窒素ガスで置換した後にモルホリン−４−カルボキサミジン臭化水素塩（４２．２ｇ、０．２０ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１６０ｍｌ）を加えた。１０分間室温にて攪拌し溶解させ、２８％ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ、０．６２ｍｏｌ）を室温にて加えた。窒素雰囲気下で攪拌しながら２−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルエステル(Journal of Organic Chemistry(1978), 43(2), 346)（３４．８ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加え、その洗いこみにＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を使用した。この混合物をオイルバスを用いて３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水（３００ｍｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。この濃橙赤色の溶液に酢酸（２４ｍｌ、０．４２ｍｏｌ）を室温にて加えて２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水（３０ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し白色粉体として５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジオール（３５．２ｇ、０．１４６ｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.39 (2H, t, J=7.63Hz), 3.33 (2H, t, J=7.63Hz), 3.51 (4H, t, J=4.70Hz), 3.61 (4H, t, J=4.70Hz), 10.54 (2H, bs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z : 242〔(M+H)+〕.【０１０６】
工程Ｂ
４−［４，６−ジクロロ−５−（２−クロロエチル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン
2009099163.tif 000036
３Ｌの３口フラスコに温度センサーとラバーセプタムを接続し、工程Ａで調製した５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジオール（５０ｇ、０．２０７ｍｏｌ）、トルエン（２５０ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３．２ｍｌ、０．３１１ｍｏｌ）を加えた。これを氷浴で０℃に冷却し、窒素気流下メカニカルスターラーで撹拌しながらＰＯＣｌ３（７７．３ｍｌ、０．８２９ｍｍｏｌ）を、内温３０℃以下となるようにゆっくりと滴下した。氷浴を取り外して室温まで昇温し、１００℃まで昇温した。７時間撹拌したのち、室温で終夜撹拌した。さらに１００℃で４時間撹拌し、氷浴で０℃に冷却した。これに内温３０℃以下となるようにゆっくりと水（７５０ｍｌ）を滴下した。１時間撹拌した後トルエン（７５０ｍｌ）で有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水（７５０ｍｌ）で洗浄したのち濃縮、さらにトルエン１Ｌを用いた共沸を二度行い、４−［４，６−ジクロロ−５−（２−クロロエチル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリンを薄茶色の粉末（５５．５ｇ、９１％）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.66 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.70-3.81 (8H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 296〔(M+H)+〕.【０１０７】
工程Ｃ
［６−クロロ−５−（２−クロロエチル）−２−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−４−イル−（４−メトキシベンジル）−アミン
2009099163.tif 000037
工程Ｂで調製した４−［４，６−ジクロロ−５−（２−クロロエチル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（２．９ｇ）、４−メトキシベンジルアミン（１．９１ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．４０ｍｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解し、１０時間還流した。さらに４−メトキシベンジルアミン（０．６４ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍｌ）を加えた後、１時間還流した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜１００／１）で精製し、目的物を黄色固体（２．１３ｇ，５５％）として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23(2H,d,J=8.7Hz),6.87(2H,d,J=8.7Hz),5.16(1H,t,J=5.4Hz),4.55(2H,d,J=5.4Hz),3.80(3H,s),3.68-3.78(8H,m),3.62(2H,t,J=7.3Hz),2.91(2H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 361〔(M+H)+〕.【０１０８】
工程Ｄ
４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
2009099163.tif 000038
工程Ｃで調製した［６−クロロ−５−（２−クロロエチル）−２−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−４−イル−（４−メトキシベンジル）−アミンをアセトニトリル（２９０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（５．６５ｇ）とヨウ化ナトリウム（１．８３ｇ）を加え、１０時間還流した。反応液を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し淡黄色粉末（２．１０ｇ）を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19(2H,d,J=8.5Hz),6.86(2H,d,J=8.5Hz),4.48(2H,s),3.80(3H,s),3.70-3.80(8H,m),3.43(2H,t,J=8.4Hz),2.87(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 361〔(M+H)+〕.【０１０９】
工程Ｅ
４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
2009099163.tif 000039
工程Ｄで調製した４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８７ｇ）をトリフルオロ酢酸（５．２ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（２９０μｌ、１．０５当量）を加え、３時間還流した。過剰の溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を氷水（約２５ｍｌ）上に注ぎ、氷冷下５Ｍ水酸化ナトリウムで中和した。反応液を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（４／１，１５０ｍｌ）で２度抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し淡褐色粉末（１．７８ｇ）を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):4.91(1H,brs),3.70(8H,s),3.64(2H,t,J=8.4Hz),2.99(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 241〔(M+H)+〕.【０１１０】
工程Ｆ
１−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン
2009099163.tif 000040
工程Ｅで調製した４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．９４ｇ）、ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ）及びピリジン（２．４８ｍｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に加え、氷冷下塩化アセチル（１．６７ｍｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を室温まで上昇させた後３０分間攪拌した。反応液を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、不溶物をセライトで濾去し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／０〜２／１）で精製し、淡黄色粉末として目的物（１．６７ｇ）を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):4.04(2H,t,J=8.5Hz),3.66-3.78(8H,brs),2.92(2H,t,J=8.5Hz),2.62(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 283〔(M+H)+〕.【０１１１】
工程Ｇ
１−（４−｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン
2009099163.tif 000041
工程Ｆで調製した１−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス−（４−メトキシベンジル）−〔５−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル〕アミン（５３８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸パラジウム（２．４ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８．７ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、リン酸カリウム（４５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）にジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え超音波照射下脱気を行った。これを１００℃で１．５時間攪拌した後水を加えて固体を濾取し、これをジクロロメタンに溶解して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）にて精製し、目的化合物を無色固体として得た（５６０ｍｇ、収率９１％）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.98(2H,s),7.19(4H,d,J=8.8Hz),6.85(4H,d,J=8.8Hz),4.84(4H,s),4.10(2H,t,J=8.5Hz),3.84-3.76(8.0H,m),3.80(6H,s),3.18(2H,t,J=8.5Hz),2.69(3.0H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 582〔(M+H)+〕.【０１１２】
工程Ｈ
ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［５−（２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
2009099163.tif 000042
工程Ｇで調製した１−（４−｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン（３３５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加え、終夜還流した。これに１Ｎ塩酸を加えて中和し、生じた固体を濾取し、これをアセトニトリルで洗浄して目的化合物を無色固体として得た（２９０ｍｇ、収率９３％）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.97(2H,s),7.18(4H,d,J=8.3Hz),6.85(4H,d,J=8.3Hz),4.83(4H,s),3.79(6H,s),3.79-3.73(8H,m),3.68(2H,t,J=8.3Hz),3.24(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 540〔(M+H)+〕.【０１１３】
工程Ｉ
｛５−［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
2009099163.tif 000043
工程Ｈで調製した、ビス−（４−メトキシベンジル）−［５−（２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（１．６５ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁させ、２−クロロ−４−ヨードピリジン（８０５ｍｇ）、酢酸パラジウム（３５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８１ｍｇ）及びリン酸カリウム（１．９５ｇ）を加え、超音波照射しながらアルゴンガスを１０分間吹き込んだ。反応液を１００℃にて１時間攪拌し、室温まで冷却後、水（５０ｍｌ）を加えた。混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１０ｍｌ／５０ｍｌ）に懸濁させた。沈殿物を濾取、ヘキサン洗浄し、減圧下乾燥し黄色粉末目的物（１．７５ｇ，８８％）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(2H,s),8.27(1H,d,J=5.7Hz),7.82(1H,d,J=1.9Hz),7.71(1H,dd,J=5.7,1.9Hz),7.20(4H,d,J=8.4Hz),6.86(4H,d,J=8.4Hz),4.84(4H,s),4.08(2H,t,J=8.4Hz),3.81-3.89(8H,m),3.80(6H,s),3.36(2H,t,J=8.4Hz). 
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 651〔(M+H)+〕.【０１１４】
工程Ｊ
（５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
2009099163.tif 000044
工程Ｉで調製した、｛５−［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（２００ｍｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５９ｍｇ）、パラジウムジベンジリデンアセトン錯体（１６ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）に懸濁させた溶液に５分間アルゴンガスを吹き込んだ。１−エチルピペラジン（５９μｌ）、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（２６ｍｇ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製し黄色固体（２１１ｍｇ,９４％）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm): 8.99(2H, s), 8.13(1H, d, J=5.7Hz), 7.47(1H, bs), 7. 28 (1H, bs), 7.20(4H, m), 6.85(4H, m), 4.84(4H, s), 4.09(2H, m), 3.87(4H, m), 3.80(10H, s), 3.59(4H, m), 3.31(2H, m), 2.47(4H, m), 2.48(2H, q, J=7.25Hz), 1.12(3H, t, J=7.25Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 730〔(M+H)+〕.【０１１５】
工程Ｋ
（５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
2009099163.tif 000045
工程Ｊで調製した（５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（２１１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し、５０℃で５時間撹拌した。水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し淡黄色固体として（５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 8.88(2H, s), 8.05 (1H, d, J=5.7Hz), 7.73(1H, s), 7.30(2H, m), 7.19(1H, s), 6.99(2H, m), 4.63(2H, s), 4.17(2H, m), 3.85(11H, m), 3.40(8H, m), 3.19(2H, q, J=7.25Hz), 1.41(3H, t, J=7.25Hz).【０１１６】
工程Ｌ
５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
工程Ｋで調製した（５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（３０ｍｇ）をクロロホルム/水＝２０/１（２．１ｍｌ）に溶解し、ＤＤＱ（３３ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。１Ｎ−ＮａＯＨを加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製し淡黄白色固体として５−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン（９ｍｇ、３８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 9.05(s, 2H), 8.27(d, 1H, J=5.7Hz), 7.46(d, 1H, J=1.1Hz),7.33(d, 1H, J=3.8Hz), 7.02(dd, 1H, J=5.7Hz, J=1.9Hz), 6.72(d, 1H, J=3.8Hz), 5.37(s, 2H),3.89(m, 8H), 3.69(t, 4H, J=5.3Hz), 2.62(t, 4H, J=4.5Hz), 2.52(q, 2H, J=7.2Hz), 1.17(t, 3H,J=7.2Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z : 487〔(M+H)+〕.【０１１７】
実施例２
｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（２−１）の合成
2009099163.tif 000046
工程Ａ
（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
2009099163.tif 000047
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（２．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍｌ）に、ＷＳＣＩ（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．３６ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７９４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で二度抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製することにより、（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンを黄褐色固体として得た（３．２ｇ、８６％）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.59(1H,d,J=1.5Hz),7.26(1H,s),7.25(1H,d,J=1.5Hz),3.69(8H,s),2.42(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 284,286(M)+.【０１１８】
工程Ｂ
｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１工程Ｈに従い調製したビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［５−（２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（３．０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、工程Ａで得られた（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２．４ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．４ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を超音波照射下脱気し、１００℃で１４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で二度抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜３０／１）で精製することにより、［３−（４−｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノンを褐色油状物質として得た（５．２ｇ、１００％）。
これをＴＦＡ（２５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−アセチルシステイン（１．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）存在下、１４時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製することにより、目的化合物を黄色粉末として得た（１２４ｍｇ、４％）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.08 (2H, s), 7.43 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.30 (2H, s), 3.76 (16H, br s), 2.22 (3H, s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 501(M+H)+.
また、上記の反応では、目的化合物以外にも｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノンが生成物として得られた（ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+）。得られた｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノンと、これに対して１〜３当量のＤＤＱと、ジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合溶媒下（例えば、９：１〜１：１の混合比。さらにアセトニトリルを混合してもよい）で反応させることによっても、目的化合物の｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノンを合成することができる。【０１１９】
実施例３
５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン（３−１）の合成
2009099163.tif 000048
工程Ａ
４−（４−｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド
2009099163.tif 000049
実施例１工程Ｈに従い調製したビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［５−（２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８．５ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（７．６ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を超音波照射下脱気し、１００℃で１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより得られた残渣をエーテルで洗浄することにより、目的化合物を茶褐色粉末として得た（２９ｍｇ、４９％）。
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm):9.87(1H,s),8.99(2H,s),8.06(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J =8.8Hz),7.21(4H,d,J=8.3Hz),6.89(4H,d,J=8.3Hz),4.79(4H,s),3.73(6H,s),3.34(4H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 644(M+H)+.【０１２０】
工程Ｂ
（５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
2009099163.tif 000050
工程Ａで調製した４−（４−｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド（０．８０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍｌ）に、チオモルホリン−１,１−ジオキシド（０．３４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１４ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応系を冷却した後、析出した固体を濾別し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン＝４／１）で精製することにより、［（５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミンを黄色固体として得た（０．７１ｇ、７５％）。
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.00 (2H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (4H, d, J = 8.6 Hz), 6.90-6.82 (4H, m), 4.84 (4H, s), 4.11 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.89-3.76 (14H, m), 3.64 (2H, s), 3.31 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.10-2.97 (8H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 763(M+H)+.【０１２１】
工程Ｃ
（５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン
2009099163.tif 000051
工程Ｂで調製した［（５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１００．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２ｍｌ）に、濃硫酸（０．５０ｍｌ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に５％リン酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。析出した固体を濾取し、水（５ｍｌ）で洗浄した。これをジクロロメタン（２．５ｍｌ）に懸濁し、生じた固体を濾取した後、ジクロロメタン（３ｍｌ）で洗浄することにより、（５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−アミンを淡黄色固体として得た（４８．５ｍｇ、７０％）。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.81 (2H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.70 (8H, br s), 3.63 (2H, s), 3.31-3.24 (2H, m), 3.14-3.07 (4H, m), 2.91-2.84 (4H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 523(M+H)+.【０１２２】
工程Ｄ
５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル−アミン
工程Ｃで調製した（５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン（８．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合溶液（１：１：３、５ｍｌ）に、ＤＤＱ（５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製することにより、５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル−アミンを淡黄色固体として得た（６．２ｍｇ、７２％）。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 9.04 (2H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (2H, br s), 6.96 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.75-3.71 (10H, br m), 3.18-3.10 (4H, m), 2.96-2.89 (4H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 521(M+H)+.【０１２３】
実施例４
５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（４−１）の合成
2009099163.tif 000052
工程Ａ
４−クロロ−７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
2009099163.tif 000053
メタンスルホンアミド（４．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）で懸濁させ、７０℃で攪拌しながら、実施例１工程Ｂに従い調製した４−［４，６−ジクロロ−５−（２−クロロエチル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリンのＮＭＰ溶液（２０ｍｌ）を５分かけて滴下した。反応液を１００℃で５時間攪拌後、２５℃に放冷しさらに１２時間攪拌した。７０℃に加温した上記の反応液に攪拌しながら水（３０ｍｌ）を反応液の内温を７０℃に保ちながら滴下し、反応液に不溶物が観察されないことを目視で確認後、２５℃に放冷した（５０℃より晶析がはじまった）。得られた懸濁液に、さらに水（３０ｍｌ）を攪拌しながら加えた後３０分攪拌した。生じた沈殿物を濾取、水洗（１０ｍｌ）し、４−クロロ−７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの無色粉末（２．１３ｇ、６７％））を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.08 (2H, dd, J = 9.0, 7.8 Hz), 3.80-3.71 (8H, m), 3.29 (3H, s), 3.02 (2H, dd, J = 9.0, 7.8 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 319, 321 (M+H)+.【０１２４】
工程Ｂ
［５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
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工程Ａで調製した、４−クロロ−７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０．０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（１３８．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．８ｍｇ、２．５６μｍｏｌ）を水／ジメチルホルムアミド混合溶媒（１：１５、８００μｌ）に溶解し、これを超音波照射下脱気し、アルゴン雰囲気下６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（８００μｌ）を加え室温で３０分攪拌した。析出した固体を濾取し、水（１．５ｍｌ）、メタノール（１．５ｍｌ）、t-ブチルメチルエーテル（１．５ｍｌ）で順次洗浄することで［５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミンを白色固体（１５１．６ｍｇ、９８％）として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.97 (2.0H, s), 7.20 (4.0H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (4.0H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (4.0H, s), 3.99 (2.0H, t, J = 8.2 Hz), 3.73 (6.0H, s), 3.75-3.68 (8.0H, m), 3.34 (3.0H, s), 3.27 (1.9H, t, J = 8.2 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 618(M+H)+.
尚、本工程において、ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの代わりに、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンを用いて５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミンを合成した。
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実施例４の工程Ａに従い調製した４−クロロ−７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５７．９ｇ、１８１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５５０ｍｌ）に、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（４８．２ｇ、２１８．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２．４ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、水（３０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下脱気した。更にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下脱気した後に、６０℃で２時間撹拌した。反応液を氷冷下で冷却後、水（７５０ｍｌ）を加え２時間撹拌した。生じた沈殿物を濾取、水（２４０ｍｌ）、アセトン（２４０ｍｌ）で洗浄し、粗固体を得た（７５．６ｇ）。得られた固体（６２．０ｇ）を水（１５００ｍｌ）に懸濁させ、５０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾取、水（４００ｍｌ）、アセトン（４００ｍｌ）で洗浄し、５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミンを灰白色固体として得た（５３．７ｇ、９６％）。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z  378〔(M+H)+〕.
５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミンを、後述の工程Ｃにおける［５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミンの代わりに用いて、工程Ｃの方法に準じた酸化反応を行うことにより、５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミンを得ることもできる。【０１２５】
工程Ｃ
［５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
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工程Ｂで調製した［５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１０１．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、ＤＤＱ（４８．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５０／１）で精製することにより、［５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミンを黄色固体として得た（８４．５ｍｇ、８４％）。
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.10 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.21 (4H, d, J = 8.3 Hz), 6.87 (4H, d, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.86 (4H, br s), 3.95-3.88 (4H, m), 3.85-3.78 (10H, m), 3.56 (3H, s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 616(M+H)+.【０１２６】
工程Ｄ
５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
工程Ｃで調製した［５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（８１．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍｌ）に濃硫酸（０．７５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に１０％リン酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。析出した固体を濾取し、水（５ｍｌ）で洗浄した。これをジクロロメタン（１ｍｌ）に懸濁し、生じた固体を濾取した後、ジクロロメタン（３ｍｌ）で洗浄した。得られた固体をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製することにより、５−（７−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミンを淡黄色固体として得た（２２．５ｍｇ、４５％）。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 9.00 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J = 4.1, 1.2 Hz), 7.32 (2H, br s), 7.01 (1H, dd, J = 4.1, 1.2 Hz), 3.84-3.70 (11H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 376(M+H)+.【０１２７】
［試験例１］
［ＰＩ３Ｋ阻害活性の測定］
式（Ｉ）で表される本発明化合物に関して、baculovirus発現系で調製したヒトＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α／ｐ８５α）で、AlphaScreen GST Detection Kit(PerkinElmer, Inc.)を用いて阻害活性を測定した。３８４穴アッセイプレートに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した所定の濃度の本発明化合物とＰＩ３Ｋを混合し、室温、２０分放置後、４μＭ  ＰＩ（４，５）Ｐ２（Echelon Corporation）、１０μＭ  ＡＴＰ（５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５，２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を添加し、反応を開始した。３７℃、１５分反応後、大腸菌より発現、精製したＧＳＴ−ＧＲＰ１、Anti-GST Acceptor Beads(PerkinElmer, Inc.)、Streptavidin Donor Beads(PerkinElmer, Inc.)、biotin-PI(3,4,5)P3(Echelon Corporation)(10mM Tris-HCl pH7.4, 150mM NaCl, 7.5mM EDTA, 1mM DTT, 0.1% Tween20）を添加し、室温、１時間放置後、６８０ｎｍの励起光によって放出される５２０−６２０ｎｍの発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ測定機（PerkinElmer, Inc.）により測定した。
化合物の阻害活性は、ＤＭＳＯのみ添加した時の測定値を０％、ＡＴＰを添加しないときの測定値を１００％阻害活性とし、５０％阻害活性を示す濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。
上記試験例１は、Analytical Biochemistry, 2003, 313, 234-245; Alexander Gray et alを参考にすることができる。【０１２８】
［試験例２］
［細胞増殖阻害活性の測定］
式（Ｉ）で表される本発明化合物に関して、細胞増殖阻害活性を測定した。癌細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit-8を用いて測定した。American Type Culture Collection（米国バージニア州）より購入したヒト大腸癌細胞株HCT116を９６穴培養プレートの１ウェルにつき、２０００個ずつまき込み、所定の濃度の化合物を添加後４日間３７℃、５％ＣＯ２環境下で培養した。培養４日目にCell Counting Kit-8の溶液を添加し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度（測定波長450nm、参照波長615nm）を測定した。被験物質を含まない場合の測定値を０％阻害、被験物質及び細胞を含まない場合の測定値を１００％阻害として５０％阻害活性を示す濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。
ヒト肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト前立腺癌細胞株ＰＣ３についても、American Type Culture Collectionより購入し、癌細胞増殖阻害活性を測定した。ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＰＣ３について、それぞれ９６穴培養プレートの１ウェルにつき、１０００個、３０００個ずつまき込み、ヒト大腸癌細胞株と同様の試験を行い、５０％阻害活性を示す濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。
酵素阻害活性及び細胞増殖抑制活性を、以下の表に示す。表に示されるとおり、本発明化合物はいずれも良好な酵素阻害活性及び細胞増殖阻害活性を示した。【０１２９】
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【国際調査報告】
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