(57)【要約】式（Ｉ）［式（Ｉ）中、式（Ａ）は、ベンゼン環等を表し、XはCHまたは窒素原子を表し、Qは−O−等を表し、R1、R2およびR3は、同一又は異なって、水素原子等を表し、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ１から置換可能な最大の整数を表し、R4およびR5は、同一又は異なって、水素原子等を表す］で表される四環系化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。2010001990.tif 000055
2010001990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３０】
2010001990.tif 000050
［式（Ｉ）中、
【化３１】
2010001990.tif 000051
はベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、
XはCHまたは窒素原子を表し、
Qは−O−、−S−、−NR6−（式中、R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR6−CO−（式中、R6は前記と同義である）、−CO−NR6−（式中、R6は前記と同義である）、−NR6−CH2−（式中、R6は前記と同義である）、−CH2−NR6−（式中、R6は前記と同義である）、−CH＝N−または−N＝CH−を表し、
R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-NR７R８（式中、R７およびR８は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表すか、またはR７とR８が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）または-OR９（式中、R９は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表し、
ｌ、ｍおよびｎは、同一または異なって、１から置換可能な最大の整数を表し、
R4およびR5は、同一または異なって、水素原子、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-CONR10R11（式中、R10およびR11は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表す］で表される四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R4が、水素原子、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、または置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルであり、
R5が、カルボキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または-CONR10R11（式中、R10およびR11は、それぞれ前記と同義である）である請求項１記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R5が、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項２記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
l、ｍおよびｎが共に1である請求項１〜３のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Qが−CH2−O−または−O−CH2−である請求項１〜４のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R4が低級アルキルである請求項１〜５のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R4がエチルである請求項１〜５のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
R5が、(低級アルキルスルホンアミド)フェニルである請求項１、２または４〜７のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
R5が3-(メタンスルホンアミド)フェニルである請求項１、２または４〜７のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
R5が-CONR10R11（式中、R10およびR11は前記と同義である）である請求項１、２または４〜７のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化３２】
2010001990.tif 000052
が単環性芳香族複素環である請求項１〜１０のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉa）または式（Ｉb）
【化３３】
2010001990.tif 000053
（式中、Xa、Qa、R1a、R2a、R4aおよびR5aは、それぞれ前記X、Q、R1、R2、R4およびR5と同義であり、maは1〜3のいずれかの整数を表す）で表される四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉa）で表される請求項１２記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Qaが−CH2−O−または−O−CH2−である請求項１２または１３に記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
R4aが低級アルキルである請求項１２〜１４のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
R4aがエチルである請求項１２〜１４のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
R5aが(低級アルキルスルホンアミド)フェニルである請求項１２〜１６のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
R5aが3-(メタンスルホンアミド)フェニルである請求項１２〜１６のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
R5aが-CONR10aR11a（式中、R10aおよびR11aは、それぞれ前記R10およびR11と同義である）である請求項１２〜１６のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｉc）または式（Ｉd）
【化３４】
2010001990.tif 000054
（式中、Xb、R1b、R2b、R4b、およびR5bは、それぞれ前記X、R1、R2、R4、およびR5と同義であり、mbは1〜3のいずれかの整数を表す）で表される四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
R4bが低級アルキルである請求項２０記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
R4bがエチルである請求項２０記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
R5bが(低級アルキルスルホンアミド)フェニルである請求項２０〜２２のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
R5bが3-(メタンスルホンアミド)フェニルである請求項２０〜２２のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
R5bが-CONR10bR11b（式中、R10bおよびR11bは、それぞれ前記R10およびR11と同義である）である請求項２０〜２２のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグルココルチコイド受容体調節剤。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２９】
請求項１〜２５のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むグルココルチコイド受容体調節方法。
【請求項３０】
請求項１〜２５のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むグルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
【請求項３１】
グルココルチコイド受容体調節剤の製造のための請求項１〜２５のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３２】
グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項１〜２５のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
グルココルチコイド受容体の調節に使用するための請求項１〜２５のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための請求項１〜２５のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体に対する調節作用を有する四環系化合物またはその薬学的に許容される塩等に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体ファミリーに属するグルココルチコイド受容体は、内在性コルチゾール等のリガンドの結合に応じて活性化もしくは不活性化するリガンド依存性転写因子である。グルココルチコイド受容体は、通常、熱ショックタンパク質90（Hsp90）と結合した形で細胞質内に存在しているが、リガンドが結合するとHsp90と乖離し、核内に移行する。核内移行後は、遺伝子発現を仲介する共役因子と複合体を形成し、染色体上のグルココルチコイド応答部位（GRE）に結合することにより遺伝子発現を制御する。また、上記の遺伝子発現制御機構以外にも、他の転写因子に必要な共役因子を捕捉することにより遺伝子発現を制御する作用が報告されている。【０００３】
このような遺伝子発現の制御は、アミノ酸代謝、脂質代謝、骨・カルシウム代謝、水・電解質代謝、糖新生作用、抗炎症作用、免疫抑制作用、中枢神経系の活性化等多様な生理作用に関与する。特にグルココルチコイド受容体リガンドによる免疫抑制作用・抗炎症作用は、急性および慢性疾病の治療に幅広く利用されている。例えば、グルココルチコイドが有する強力な抗炎症作用は、多くの炎症性疾患の治療に有用であることが示されている。しかしながら、グルココルチコイドは、高血糖、高血圧、高脂血症、骨粗鬆症、副腎萎縮、緑内障、白内障、筋力低下、易感染性、満月様顔貌、皮膚萎縮、色素沈着、多毛、不眠、月経異常等の副作用により、使用量が制限される場合があり、臨床応用上の問題となっている。【０００４】
グルココルチコイド受容体が関与する疾患としては、可逆性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、遅発性喘息および気道過敏性、気管支炎、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺浮腫、中毒性肺浮腫、高速性肺疾患、アレルギー性肺胞炎、肺線維症、肺気腫、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、リウマチ性疾患、反応性関節炎、炎症性柔組織疾患、変形関節炎、膠原病、全身性ループス紅斑症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、結節性多発性動脈炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、顕微鏡的多発血管炎、Wegener肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、ベーチェット病、コーガン症候群、RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、毛孔性紅色粃糠疹、各種病毒により現れる紅斑性疾患（光線、化学物質、火傷等）、水疱性皮膚疾患、円形苔癬様疾患、そう痒症、脂漏性湿疹、バラ疹、尋常性天疱瘡、多形浸出性紅斑、亀頭炎、外陰炎、円形脱毛症等の脱毛、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ざ瘡、強皮症、皮膚好酸球増多症、男性型脱毛症、老人性脱毛、尋常性白斑、光アレルギー性過敏、炎症性および高増殖性皮膚疾患、多形紅斑性皮膚炎、膿皮症、角結膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、角膜炎、眼球炎、視神経炎、脈絡膜炎、交換性眼炎、円錐角膜、角膜白斑、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、白内障、緑内障、鉄沈着症、色素性網膜炎、老年斑点性変性、鼻炎、副鼻腔炎、枯草病、鼻茸、外耳炎、中耳炎、脳浮腫、多発性硬化症、急性脳脊髄炎、髄膜炎、各種形状の痙攣性疾患（BNS-痙攣等）、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単発性神経炎、神経根症、アレルギー性脳脊髄炎、脳梗塞、炎症性腸疾患、局所性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎、虚血性腸疾患、壊死性腸炎、腹腔疾患、逆流性食道炎、その他の原因による胃腸炎（好酸球性胃腸炎、地域性シュプルー等）、肛門湿疹、肛門裂症、痔、突発性直腸炎、肥満細胞症、偽膜性大腸炎、急性肝細胞崩壊、急性肝炎、慢性進行性肝炎、慢性間歇性肝炎、自己免疫肝炎、B型ウイルス肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症肝不全、遅発性肝不全、肝線維症、ネフローゼ症候群、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症候群、糖尿病性腎炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎等の感染後自己免疫疾患、腎線維症、後天性溶血性貧血、突発性血小板減少症、赤血球無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽種、リンパ肉腫、広範囲転移（特に乳房癌、気管支癌、前立腺癌等）、皮膚T細胞リンパ腫、ヴェグナー肉芽腫、内分泌性眼疾患、甲状腺中毒症状、カーベーン甲状腺炎、橋本病、バセドー氏病、甲状腺機能亢進、脂肪過多症、アジソン氏病、血管浮腫、脈管炎、虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷、血管炎、心筋梗塞症、心筋症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大���脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、結節性多発動脈炎、虚血-再灌流障害、多発性筋炎、好酸球増加症性筋膜炎、筋ジストロフィー、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、骨粗鬆症、敗血症、歯肉・歯周組織・歯槽骨・歯のセメント質の病変、移植に対する拒絶反応、移植片対宿主病、内毒素ショック、歯肉炎、歯周炎、膵炎等が挙げられる。また、全ての適用についてはHatz、HJ、グルココルチコイド:免疫学的基礎、薬理学と治療指針、ビッセンシャフトリッヒ出版、シュツットガルト(Glucocoriticoid:Immunologische, Pharmakologie und Therapie richtlinien, Wissenshafliche Verlagssellschat mbH, Stuttgart, 1998）中に詳細に記されている。【０００５】
よって、グルココルチコイド受容体に対する調節作用を有する化合物はこれら疾患の治療および／または予防ができると考えられている。
一方、三環系構造を有するグルココルチコイド受容体調節剤（特許文献１〜５）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第2004/052847号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005/066153号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/066161号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2008/008882号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2008/021926号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、グルココルチコイド受容体に対する調節作用を有する四環系化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下の（１）〜（３４）に関する。
（１）式（Ｉ）【０００９】
【化１】
2010001990.tif 000003
【００１０】
［式（Ｉ）中、【００１１】
【化２】
2010001990.tif 000004
【００１２】
はベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、
XはCHまたは窒素原子を表し、
Qは−O−、−S−、−NR6−（式中、R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR6−CO−（式中、R6は前記と同義である）、−CO−NR6−（式中、R6は前記と同義である）、−NR6−CH2−（式中、R6は前記と同義である）、−CH2−NR6−（式中、R6は前記と同義である）、−CH＝N−または−N＝CH−を表し、
R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-NR７R８（式中、R７およびR８は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表すか、またはR７とR８が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）または-OR９（式中、R９は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表し、
ｌ、ｍおよびｎは、同一または異なって、１から置換可能な最大の整数を表し、
R4およびR5は、同一または異なって、水素原子、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-CONR10R11（式中、R10およびR11は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表す］で表される四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２）  R4が、水素原子、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、または置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルであり、
R5が、カルボキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または-CONR10R11（式中、R10およびR11は、それぞれ前記と同義である）である（１）記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３）R5が、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である（２）記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（４）l、mおよびnが共に１である（１）〜（３）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（５）Qが−CH2−O−または−O−CH2−である（１）〜（４）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（６）R4が低級アルキルである（１）〜（５）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（７）R4がエチルである（１）〜（５）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（８）R5が、(低級アルキルスルホンアミド)フェニルである（１）、（２）または（４）〜（７）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（９）R5が3-(メタンスルホンアミド)フェニルである（１）、（２）または（４）〜（７）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１０）R5が-CONR10R11（式中、R10およびR11は前記と同義である）である（１）、（２）または（４）〜（７）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１１）【００１３】
【化３】
2010001990.tif 000005
【００１４】
が単環性芳香族複素環である（１）〜（１０）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１２）式（Ｉa）または式（Ｉb）【００１５】
【化４】
2010001990.tif 000006
【００１６】
［式中、Xa、Qa、R1a、R2a、R4aおよびR5aはそれぞれ前記X、Q、R1、R2、R4およびR5と同義であり、maは1〜3のいずれかの整数を表す］で表される四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１３）式（Ｉa）で表される（１２）記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１４）Qaが−CH2−O−または−O−CH2−である（１２）または（１３）に記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１５）R4aが低級アルキルである（１２）〜（１４）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１６）R4aがエチルである（１２）〜（１４）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１７）R5aが(低級アルキルスルホンアミド)フェニルである（１２）〜（１６）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１８）R5aが3-(メタンスルホンアミド)フェニルである（１２）〜（１６）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１９）R5aが-CONR10aR11a（式中、R10aおよびR11aは、それぞれ前記R10およびR11と同義である）である（１２）〜（１６）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２０）式（Ｉc）または式（Ｉd）【００１７】
【化５】
2010001990.tif 000007
【００１８】
（式中、Xb、R1b、R2b、R4b、およびR5bは、それぞれ前記X、R1、R2、R4、およびR5と同義であり、mbは1〜3のいずれかの整数を表す）で表される四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２１）R4bが低級アルキルである（２０）記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２２）R4bがエチルである（２０）記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２３）R5bが(低級アルキルスルホンアミド)フェニルである（２０）〜（２２）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２４）R5bが3-(メタンスルホンアミド)フェニルである（２０）〜（２２）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２５）R5bが-CONR10bR11b（式中、R10bおよびR11bは、それぞれ前記R10およびR11と同義である）である（２０）〜（２２）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２６）（１）〜（２５）のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
（２７）（１）〜（２５）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグルココルチコイド受容体調節剤。
（２８）（１）〜（２５）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２９）（１）〜（２５）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むグルココルチコイド受容体調節方法。
（３０）（１）〜（２５）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むグルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（３１）グルココルチコイド受容体調節剤の製造のための（１）〜（２５）のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（３２）グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための（１）〜（２５）のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩の使用。
（３３）グルココルチコイド受容体の調節に使用するための（１）〜（２５）のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩。
（３４）グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための（１）〜（２５）のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、例えばグルココルチコイド受容体に対する調節作用を有し、グルココルチコイド受容体が関与する疾患（例えば、炎症性疾患、慢性気管支喘息、リウマチ性疾患、膠原病、全身性ループス紅斑症、全身性エリテマトーデス等）の治療等に有用な四環系化合物またはそれらの薬学的に許容される塩等が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式(Ｉ)の各基の定義において、
(i) 低級アルキルならびに低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボニルにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数1〜10のアルキルがあげられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
(ii) 低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数2〜10のアルケニルがあげられる。具体的には、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル等があげられる。
(iii) 低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数2〜10のアルキニルがあげられる。具体的には、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等があげられる。
(iv) シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜10の環状アルキル等があげられる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等があげられる。
(v) アリールならびにアリールスルホニルおよびアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリールがあげられる。具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等があげられる。
(vi) 脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロジベンゾアゼピニル等があげられる。
(vii) 単環性芳香族複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5または6員の単環性芳香族複素環があげられる。具体的にはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアジン、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等があげられ、より好ましくは、ピラゾール等があげられる。
(viii) 芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられる。具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキソピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾアゼピニル等があげられる。
(ix) 隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ−オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ−チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等があげられる。
(x) ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
(xi) 置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、-NRX1RY1（式中、RX1およびRY1は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環基、低級アルカノイル、アロイル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルを表す）、低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等があげられる。
【００２１】
ここで示した置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基  および置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基 (xi-1)としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル； N-低級アルキルカルバモイル；N,N-ジ低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル；カルボキシ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アリール
等があげられる。
【００２２】
ここで示した置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、および置換基を有していてもよい低級アルコキシにおける置換基(xi-2)としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン；低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル； N-低級アルキルカルバモイル；N,N-ジ低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル；カルボキシ；シアノ；ヒドロキシ；アリール
等があげられる。
(xii) 置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、および置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、脂肪族複素環基、アリール、芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、-NRX2RY2（式中、RX2およびRY2はそれぞれ前記RX1およびRY1と同義である）、低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル等があげられる。
【００２３】
ここで示した置換基を有していてもよい低級アルコキシにおける置換基 (xii-1)としては、同一または異なって、例えば、置換数１〜３の、置換基を有していてもよいアリールがあげられる。
該置換アリールの置換基(xii-1-1)としては、
ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル； N-低級アルキルカルバモイル；N,N-ジ低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル；カルボキシ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アリール
等があげられる。
(xiii) 置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、-NRX3RY3（式中、RX3およびRY3はそれぞれ前記RX1およびRY1と同義である）、低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル等があげられる。
【００２４】
ここで示した置換基を有していてもよい低級アルコキシにおける置換基 (xiii-1)としては、同一または異なって、例えば、置換数１〜３の、置換基を有していてもよいアリールがあげられる。
該置換アリールの置換基(xiii-1-1)としては、上記(xii-1-1)であげた置換基等があげられる。
【００２５】
上記(xi)〜(xiii)で示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、N-低級アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分としては、例えば前記(i)低級アルキルの例示であげた基が例示される。N,N-ジ低級アルキルカルバモイルにおける2つの低級アルキルは同一でも異なっていてもよい。
【００２６】
シクロアルキルおよびシクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールスルホニルオキシ、アロイルオキシおよびアリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
【００２７】
脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
上記（１）〜（２５）の他、化合物（Ｉ）等の各基の定義のうち、化合物（Ｉ）、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、および(Ｉd)のR1、R1a、およびR1bとしては、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキル等が好ましく、R2、R2a、R2bおよびR3としては、いずれも水素原子が好ましく、R4、R4aおよびR4bとしては、水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、-CONR10R11（式中、R10およびR11は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）等が好ましく、水素原子、メチル、エチル、プロピル、ビニル、2-ヒドロキシエチル等がより好ましく、R5、R5aおよびR5bとしては、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、-CONR10R11（式中、R10およびR11は、それぞれ前記と同義である）等が好ましく、置換フェニル、置換芳香族複素環基、低級アルコキシカルボニル、-CONHR10（式中、R10は前記と同義である）等がより好ましい。
【００２８】
化合物（Ｉ）のｌ、ｍ、ｎとしては、いずれも１が好ましい。
化合物（Ｉa）、（Ｉb）、（Ｉc）および（Ｉd）のmaおよびmbとしては、１が好ましい。
化合物（Ｉ）、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)および(Ｉd)のX、XaおよびXbとしては、CHまたは窒素原子が好ましい。
【００２９】
化合物（Ｉ）のQとしては、−CH2−O−または−O−CH2−が好ましい。
化合物(Ｉa)および(Ｉb)のQaとしては、−CH2−O−または−O−CH2−が好ましい。
【００３０】
【化６】
2010001990.tif 000008
【００３１】
としては、ピラゾールが好ましい。
化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
【００３２】
次に化合物(Ｉ)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版（Protective Groups in Organic Synthesis, forth edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法１
化合物(Ｉ)のうち、R5が水素原子、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(Ｉ-Ａ)、R5がハロゲンである化合物(Ｉ-Ａ')、およびR5が水素原子である化合物(Ｉ-Ａ'')は例えば以下の工程に従い製造することができる。
【００３３】
【化７】
2010001990.tif 000009
【００３４】
（式中、X、Q、R1、R2、R3、R4、l、mおよびnはそれぞれ請求項１記載の定義と同義であり、R5’はR5の定義のうちの水素原子、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Mはスズ原子、ホウ素原子、またはケイ素原子を表し、Phはフェニルを表し、RAはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールまたはアリールオキシを表し、pは0〜3の整数を表し、Y1は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、Y2は、R5の定義のうちのハロゲンを表し、
【００３５】
【化８】
2010001990.tif 000010
【００３６】
は前記と同義である）
工程１
化合物（Ｉ-Ａ''）は、化合物（ＩＩ）を溶媒中、1〜30当量の塩基存在下、1〜30当量の化合物（ＩＩＩ）で表されるウィテッヒ試薬と-90℃と200℃の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。
【００３７】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデカ-7-エン（DBU）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
【００３８】
化合物(ＩＩ)は、参考例記載の方法、または公知の方法 [例えば、ケミカル・アンド・ファーマスーティカル・ブリティン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）、39巻、p.2429（1991年）]に準じて得ることができる。
化合物(ＩＩＩ)は、市販品として、または公知の方法［例えば、第４版実験化学講座２４、第４版、ｐ．２５２、丸善（２０００年）］に準じて得ることができる。
工程２
化合物(Ｉ-Ａ')は、化合物（Ｉ-Ａ''）と1〜5当量のハロゲン化試薬を溶媒中、-50℃と200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることによって製造することができる。このとき、0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
【００３９】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、これらを単独または混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、臭素、よう素、N-塩化コハク酸イミド(NCS)、N-臭化コハク酸イミド(NBS)、N-よう化コハク酸イミド(NIS)、一塩化よう素、ピリジニウムブロミドペルブロミド、４-ジメチルアミノピリジニウムブロミドペルブロミド等が挙げられる。添加物としては、例えば、硫酸銀、酢酸銅、炭酸カルシウム、塩化亜鉛等が挙げられる。
工程３
化合物(Ｉ-Ａ)は、化合物(Ｉ-Ａ')と1〜30当量の化合物（ＶＩ）を、溶媒中、0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、-50℃と200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
【００４０】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1)等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
【００４１】
添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
【００４２】
化合物(ＶＩ)は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１８  有機化合物の合成ＶＩ  金属を用いる有機合成」、第５版、ｐ．９７、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
製造法２
化合物(Ｉ)のうち、R5がカルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または-CONR10R11（式中、R10およびR11は、それぞれ前記と同義である）である化合物(Ｉ-Ｃ) 、化合物(Ｉ-Ｂ)、および化合物 (Ｉ-Ｄ)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【００４３】
【化９】
2010001990.tif 000011
【００４４】
（式中、X、Y2、Q、R1、R2、R3、R4、R10、R11、ｌ、mおよびnはそれぞれ前記と同義であり、R20は、R5の定義のうち、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルにおける置換基を有していてもよい低級アルキル部分を表し、
【００４５】
【化１０】
2010001990.tif 000012
【００４６】
は前記と同義である）
工程１
化合物(Ｉ-Ｂ)は、化合物(Ｉ-Ａ')と1当量〜大過剰の化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、無溶媒または溶媒中で、0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、-50℃と200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
【００４７】
溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1)等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
【００４８】
添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
【００４９】
化合物(Ｉ-Ａ')は、製造法１の工程１および工程２に準じて得ることができる。
化合物（ＶＩＩ）は、例えば市販品として得ることができる。
工程２
化合物(Ｉ-Ｃ)は、化合物(Ｉ-Ｂ)を溶媒中、好ましくは１当量〜大過剰量の塩基の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から72時間処理することにより製造することができる。
【００５０】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等があげられる。
溶媒としては、例えば水を含む溶媒があげられ、該溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、1,2-ジメトキシエタン（DME）、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは水と混合して、またはそれぞれを混合してさらに水を添加して用いられる。
工程３
化合物（Ｉ-Ｄ）は、
（１）化合物（Ｉ-Ｃ）を無溶媒または溶媒中で、必要により好ましくは0.1〜10当量の適当な添加剤の存在下、好ましくは1当量〜大過剰量の塩素化剤または臭素化剤で、-20 ℃と150 ℃の間の温度で、5分間から72時間処理し、
（２）（１）で得られた化合物を、好ましくは1〜10当量の化合物（ＶＩＩＩ）と、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、-20 ℃と150 ℃の間の温度で、5分間から72時間反応させることにより製造することができる。
（１）で用いる塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等があげられ、臭素化剤としては、例えば臭化チオニル、オキシ臭化リン等があげられる。
（１）で用いる添加剤としては、例えばDMF、ピリジン等があげられる。
（１）で用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
（２）で用いる塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム  tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、DBU、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）等があげられる。
（２）で用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００５１】
また、別法として、化合物（Ｉ-Ｄ）は、化合物（Ｉ-Ｃ）を好ましくは0.5〜5当量の化合物（ＶＩＩＩ）と、溶媒中、好ましくは1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により好ましくは１〜５当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から72時間反応させることによっても製造することができる。
縮合剤としては、例えば１，３−ジシクロヘキサンカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（EDC）、カルボニルジイミダゾール（CDI）、ヨウ化  ２−クロロ−１−メチルピリジニウム等があげられる。
【００５２】
添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（HOBt・H2O）等があげられる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００５３】
化合物（ＶＩＩＩ）は、市販品として、または公知の方法に準じて得ることができる。
製造法３
化合物(Ｉ)のうち、Qが−CH2−O−であり、R5が水素原子、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す化合物(Ｉ-Ａａ)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
【００５４】
【化１１】
2010001990.tif 000013
【００５５】
（式中、Zはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、または水酸基を表し、M、X、RA、R1、R2、R3、R4、R5’、l、m、nおよびpはそれぞれ前記と同義であり、Y3、Y4はそれぞれ塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、
【００５６】
【化１２】
2010001990.tif 000014
【００５７】
は前記と同義である）
工程１
化合物(ＩＸ)は、公知の方法［例えば、Org. Synth., Coll. Vol., 5, 450 (1973),またはSynth. Commun., 27, 1199 (1997)］に準じて得ることができる。
化合物(ＸＩ)は、化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）を、園頭反応［例えば、「第５版実験化学講座１３  有機化合物の合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化物」、第５版、ｐ．２９８、丸善（２００５年）］に付すことにより製造することができる。
【００５８】
化合物(Ｘ)は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１３  有機化合物の合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化物」、第５版、ｐ．２８３、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
工程２
化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）を、例えば、Williamsonのエーテル反応、または光延反応［例えば、「第５版実験化学講座１４  有機化合物の合成ＩＩ  アルコール・アミン」、第５版、ｐ．２３９、丸善（２００５年）］に付すことにより製造することができる。
【００５９】
化合物（ＸＩＩ）は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１３  有機化合物の合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化物」、第５版、ｐ．３４１、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
工程３
化合物(Ｉ-Ａａ)は、化合物（ＸＩＩＩ）と1〜30当量の化合物（ＶＩ）を、溶媒中、0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
【００６０】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1)等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
【００６１】
添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
【００６２】
化合物(ＶＩ)は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１８  有機化合物の合成ＶＩ  金属を用いる有機合成」、第５版、ｐ．９７、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
製造法４
化合物(Ｉ)のうち、Qが−O−CH2−であり、R5が水素原子、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す化合物(Ｉ-Ａｂ)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
【００６３】
【化１３】
2010001990.tif 000015
【００６４】
（式中、M、X、RA、R1、R2、R3、R4、R5’、l、m、nおよびpはそれぞれ前記と同義であり、Y5、Y6は、それぞれ塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、
【００６５】
【化１４】
2010001990.tif 000016
【００６６】
は前記と同義である）
工程１
化合物(ＸＩＶ)は、公知の方法［例えば、Org. Synth., Coll. Vol., 5, 450 (1973), Synth. Commun., 27, 1199 (1997)等］に準じて得ることができる。
化合物(ＸＶ)は、化合物（ＸＩＶ）と化合物（Ｘ）から、製造法３の工程１と同様な方法で製造することができる。
【００６７】
化合物(Ｘ)は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１３  有機化合物の合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化物」、第５版、ｐ．２８３、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
工程２
化合物(ＸＶＩＩ)は、化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＶＩ）から、製造法３の工程２と同様な方法で製造することができる。
【００６８】
化合物（ＸＶＩ）は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座
１４  有機化合物の合成ＩＩ  アルコール・アミン」、第５版、ｐ．１、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
工程３
化合物(ＶＩ)は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１８  有機化合物の合成ＶＩ  金属を用いる有機合成」、第５版、ｐ．９７、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
【００６９】
化合物(Ｉ-Ａｂ)は、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）から、製造法３の工程３と同様な方法で製造することができる。
製造法５
化合物(Ｉ)のうち、R4が、水素原子、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(Ｉ-Ａｃ)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
【００７０】
【化１５】
2010001990.tif 000017
【００７１】
（式中、M、X、Y3、Y4、Z、RA、R1、R2、R3、R5、l、m、nおよびpはそれぞれ前記と同義であり、R4’はR4の定義のうち、水素原子、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
【００７２】
【化１６】
2010001990.tif 000018
【００７３】
は前記と同義である）
工程１
化合物(ＸＩＸ)は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）から、製造法３の工程１と同様な方法で製造することができる。
化合物（ＸＩＩ）は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１３  有機化合物の合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化物」、第５版、ｐ．３４１、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
【００７４】
化合物(ＸＶＩＩＩ)は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１３  有機化合物の合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化物」、第５版、ｐ．２８３、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
工程２
化合物(ＸＸ)は、化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＩＸ）から、製造法３の工程２と同様な方法で製造することができる。
【００７５】
化合物(ＩＸ)は、公知の方法［例えば、Org. Synth., Coll. Vol., 5, 450 (1973), Synth. Commun., 27, 1199 (1997)等］に準じて得ることができる。
工程３
化合物(Ｉ-Ａｃ)は、化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩ）から、製造法３の工程３と同様な方法で製造することができる。
【００７６】
化合物(ＸＸＩ)は、市販品として、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１８  有機化合物の合成ＶＩ  金属を用いる有機合成」、第５版、ｐ．９７、丸善（２００５年）］に準じて得ることができる。
製造法６
化合物(Ｉ)のうち、R4が、水素原子、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(Ｉ-Ａｄ)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
【００７７】
【化１７】
2010001990.tif 000019
【００７８】
（式中、M、X、Y5、Y6、RA、R1、R2、R3、R4’、R5、l、m、nおよびpはそれぞれ前記と同義であり、
【００７９】
【化１８】
2010001990.tif 000020
【００８０】
は前記と同義である）
工程1
化合物(ＸＸＩＩ)は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）から、製造法３の工程１と同様な方法で製造することができる。
工程2
化合物(ＸＸＩＩＩ)は、化合物（ＸＸＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）から、製造法３の工程２と同様な方法で製造することができる。
工程3
化合物(Ｉ-Ａｂ)は、化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩ）製造法３の工程３と同様な方法で製造することができる。
製造法７
化合物(Ｉ)のうち、R5が、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(Ｉ-Ａｅ)は、例えば、以下の工程に従い製造することもできる。
【００８１】
【化１９】
2010001990.tif 000021
【００８２】
（式中、Q、X、R1、R2、R3、R4、l、mおよびnはそれぞれ前記と同義であり、Y7およびY10は、それぞれ、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、R5’’はR5の定義のうち、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Meはメチルを表し、
【００８３】
【化２０】
2010001990.tif 000022
【００８４】
は前記と同義である）
工程１
化合物(ＸＸＶ)は、化合物（ＸＸＩＶ）と1〜30当量のビス(ピナコラト)ジボロンを、溶媒中、0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。
【００８５】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)白金、ビス(1,5-シクロオクタジエン)白金、塩化(1,5-シクロオクタジエン)白金等の白金触媒等が挙げられる。
【００８６】
化合物（ＸＸＩＶ）は、製造法３の工程２、または製造法４の工程２と同様な方法で製造することができるが、
化合物（ＸＸＩＶ）のうち、R1が
【００８７】
【化２１】
2010001990.tif 000023
【００８８】
の窒素原子上で結合している化合物は、以下の工程Ａ、または工程Ｂに従い製造することもできる。
工程Ａ
化合物（ＸＸＩＶ）のうち、
【００８９】
【化２２】
2010001990.tif 000024
【００９０】
が
【００９１】
【化２３】
2010001990.tif 000025
【００９２】
であり、R1が、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である化合物(ＸＸＩＶ−ａ)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【００９３】
【化２４】
2010001990.tif 000026
【００９４】
（式中、R1a’は、R1の定義のうち、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Q、X、R2、R3、R4、Y7、mおよびnはそれぞれ前記と同義であり、Y8は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ-トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
化合物（ＸＸＩＶ-ａ）は、化合物（ＸＸＩＶ-c）と1〜30当量の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を、無溶媒または溶媒中、1〜30当量の塩基存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。
【００９５】
溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
【００９６】
化合物（ＸＸＩＶ-c）は、製造法３の工程２、または製造法４の工程２等と同様な方法で得ることができる。
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、例えば市販品として得ることができる。
工程Ｂ
化合物（ＸＸＩＶ）のうち、
【００９７】
【化２５】
2010001990.tif 000027
【００９８】
が
【００９９】
【化２６】
2010001990.tif 000028
【０１００】
であり、R1b’が、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい低級アルケニルである化合物(ＸＸＩＶ−ｂ)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【０１０１】
【化２７】
2010001990.tif 000029
【０１０２】
（式中、R1b’は、R1の定義のうち、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい低級アルケニルを表し、Q、X、Y7、R2、R3、R4、mおよびnはそれぞれ前記と同義であり、Y9は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
化合物(ＸＸＩＶ-ｂ)は、化合物（ＸＸＩＶ-c）と1〜30当量の化合物（ＸＸＩＸ）を、溶媒中、0.001〜1当量の銅触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
【０１０３】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
銅触媒としては、例えば銅（０）、ヨウ化銅（I）、ヨウ化銅（II）、酢酸銅（II）、酸化銅（II）、塩化銅（I）等が挙げられる。
【０１０４】
添加物としては、例えば、エチレンジアミン、トランス-1,2-シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
【０１０５】
化合物（ＸＸＩＸ）は、例えば市販品として得ることができる。
化合物（ＸＸＩＶ-c）は、製造法３の工程２、または製造法４の工程２等と同様な方法で得ることができる。
工程2
化合物（ＸＸＶＩ）は、化合物（ＸＸＶ）を、溶媒中、0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
【０１０６】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1)等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
【０１０７】
添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程3
化合物（ＸＸＶＩＩ）は、例えば市販品として得ることができる。
【０１０８】
化合物（Ｉ-Ａｃ）は、化合物（ＸＸＶＩ）と1〜30当量の化合物（ＸＸＶＩＩ）を、溶媒中、0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
【０１０９】
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1)等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
【０１１０】
添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法８
化合物(Ｉ)のうち、R5が、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルである化合物(Ｉ-Ｂa)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
【０１１１】
【化２８】
2010001990.tif 000030
【０１１２】
（式中、Q、X、Y7、R1、R2、R3、R4、R20、l、mおよびnはそれぞれ前記と同義であり、
【０１１３】
【化２９】
2010001990.tif 000031
【０１１４】
は前記と同義である）
工程１
化合物(Ｉ-Ｂａ)は、化合物（ＸＸＩＶ）と1当量〜大過剰の化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、無溶媒または溶媒中、0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
【０１１５】
溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1)等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
【０１１６】
添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
【０１１７】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体および互変異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０１１８】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
【０１１９】
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１〜表１１に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
表中、Meはメチルを表し、Etはエチルを表し、iPrはイソプロピルを表し、n-Prはn-プロピルを表し、c-Pentylはシクロペンチルを表す。
【０１２０】
【表１】
2010001990.tif 000032
【０１２１】
【表２】
2010001990.tif 000033
【０１２２】
【表３】
2010001990.tif 000034
【０１２３】
【表４】
2010001990.tif 000035
【０１２４】
【表５】
2010001990.tif 000036
【０１２５】
【表６】
2010001990.tif 000037
【０１２６】
【表７】
2010001990.tif 000038
【０１２７】
【表８】
2010001990.tif 000039
【０１２８】
【表９】
2010001990.tif 000040
【０１２９】
【表１０】
2010001990.tif 000041
【０１３０】
【表１１】
2010001990.tif 000042
【０１３１】
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1：ヒトグルココルチコイド受容体アッセイ
上記のアッセイには偏光蛍光を利用した測定キット（Panvera/Invitrogen社、品番：P2893）を用いた。本測定キットで用いる組換えヒトグルココルチコイド受容体（品番：P2812）、FluoromoreTM標識デキサメタゾン（GS Green, 品番：P2813）、安定化ペプチド溶液（品番：P2815）および基本緩衝液（品番：P2814）は、いずれも使用時まで−80℃にて保存した。アッセイ用緩衝液は、基本緩衝液を1/10倍量、安定化ペプチド溶液を1/10倍量および1 mol/L DTTを終濃度1 mmol/Lとなるように1/1000倍量添加することにより調製した。
【０１３２】
アッセイ方法は次のように行った。被験化合物を目的の2倍濃度までアッセイ用緩衝液で希釈した後、1ウェルにつき16μＬ添加した。次に、FluoromoreTM標識デキサメタゾンを4 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。さらに、組換えヒトグルココルチコイド受容体を16 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。攪拌後、遮光および室温下にて2時間以上インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光度は、プレートリーダー（パーキンエルマー社、Fusion もしくはEnvision）を用いて測定した。陰性対照群には化合物を添加せず、また、陽性対照群には終濃度1μmol/Lとなるようにデキサメタゾンを添加した。グルココルチコイド受容体結合率(%)は以下の式により算出した。
【０１３３】
【数１】
2010001990.tif 000043
【０１３４】
本試験において化合物2は、100 nmol/L以上の濃度で80％以上の阻害活性を示した。
試験例2：ヒトプロゲステロン受容体アッセイ
上記のアッセイには偏光蛍光を利用した測定キット（Panvera/Invitrogen社、品番：P2895）を用いた。本測定キットで用いる組換えヒトプロゲステロン受容体（品番：P2899）、FluoromoreTM標識プロゲステロン（PL Green, 品番：P2897）および基本緩衝液（品番：P2901）は、いずれも使用時まで−80℃にて保存した。アッセイ用緩衝液は、基本緩衝液に1 mol/L DTTを終濃度4 mmol/Lとなるように1/250倍量添加することにより調製した。
【０１３５】
アッセイ方法は次のように行った。被験化合物を目的の2倍濃度までアッセイ用緩衝液で希釈した後、1ウェルにつき16μＬ添加した。次に、FluoromoreTM標識プロゲステロンを8 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。さらに、組換えヒトプロゲステロン受容体を160 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。攪拌後、遮光および室温下にて1時間以上インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光度は、プレートリーダー（パーキンエルマー社、FusionもしくはEnvision）を用いて測定した。陰性対照群には化合物を添加せず、また、陽性対照群には終濃度1μmol/Lとなるようにmifepristone（RU-486）を添加した。プロゲステロン受容体結合率(%)は以下の式により算出した。
【０１３６】
【数２】
2010001990.tif 000044
【０１３７】
本試験において化合物2は、1000 nmol/Lで10％以下の阻害活性を示した。
試験例1および2の結果から、化合物2はヒトグルココルチコイド受容体選択的な阻害活性を示すことが分かった。
試験例3：IL-1β誘発IL-6産生抑制アッセイ
10％ウシ血清を含有するF-12培地下にて3-5日間培養したA549細胞を96ウェルプレートに移し（50000細胞/ウェル）、一晩培養した。次に、ウシ血清を含まないF-12培地に交換し、8-12時間培養した。培地を吸引除去した後、各ウェルに60μLのF-12培地を添加し、さらに目的の5倍濃度までF-12培地で希釈した被験化合物もしくは4μmol/Lのデキサメタゾンを20μL添加した。なお、被験化合物およびデキサメタゾンはジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解したものをF-12培地で希釈することにより調製し、DMSOの終濃度は0.1% v/v以下となるようにした。37℃、5% CO2下にて30分間インキュベートした後、F-12培地で希釈した4 nmol/LのIL-1βを20μL添加し、その後、37℃、5% CO2下にて12-18時間インキュベートした。96ウェルプレートを300xg、5分、4℃で遠心した後、培養上清を回収し、IL-6測定用のサンプルとした。培養上清中に産生されたIL-6はELISA法（R&Dシステム社、品番DY206、DouSet ELISA Development System Human IL-6）にて定量し、以下に示す計算式より産生抑制率を算出した。
【０１３８】
【数３】
2010001990.tif 000045
【０１３９】
本試験において化合物2は、100 nmol/Lで80％以上のIL-6産生抑制を示した。
また、化合物6、8、14、25、43、73、89等は、100 nmol/Lで80％以上のIL-6産生抑制を示した。
グルココルチコイド受容体作動薬が、IL-6産生抑制作用を有することが報告されている。［モレキュラー  セル エンドクリノロジー （Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）2007年、275巻、1-2号、109-117頁］
従って、化合物（Ｉ）はIL-6産生抑制作用を有し、試験例1および5の結果から、グルココルチコイド受容体作動活性を有すると考えられた。
【０１４０】
グルココルチコイド受容体作動活性を有する化合物やIL-6産生抑制作用を有する化合物は、例えば、抗炎症作用を有することが知られている。従って、化合物（Ｉ）は、例えば、炎症性疾患等の治療に有効であると考えられた。
試験例4：マウス乳ガンウイルス(MMTV)ルシフェラーゼアッセイ
ルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたMMTV-LTR (転写開始部位に対して-200〜+100)の断片を含有するpGL4.14プラスミド（プロメガ社、品番 AY864928）をA549細胞に導入し、選択抗生物質ハイグロマイシンBに対し構成的に抵抗性を示す細胞株（A549/MMTV-LTR）を評価に用いた。A549/MMTV-LTR細胞を96ウェルプレートに移し（25000細胞/ウェル）、一晩培養した後、ウシ血清を含まない80μL F-12培地に交換した。次に、目的の5倍濃度までF-12培地で希釈した被験化合物もしくは4μmol/Lのデキサメタゾンを20μL添加し、37℃、5% CO2下にて6時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性は、発光試薬（プロメガ社、品番 E2550もしくはE2650）を各ウェルに50μL添加した後、撹拌操作により細胞を溶解させ、プレートリーダー（パーキンエルマー社、トップカウント）を用いて測定した。グルココルチコイド受容体を介した転写促進活性を示すMMTV活性はルシフェラーゼによる発光量を以下に示す計算式に挿入し、算出した。
【０１４１】
【数４】
2010001990.tif 000046
【０１４２】
本試験において化合物2、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンは、300 nmol/Lでそれぞれ10％以下、100％以上、80％以上のMMTV活性を示した。
また、化合物8および34は、薬物濃度300 nmol/Lでそれぞれ22％、25％のMMTV活性を示した。
以上の結果から、化合物2、8および34はデキサメタゾンやプレドニゾロンに比べてグルココルチコイド受容体を介した転写促進活性が非常に弱いことが分かった。
【０１４３】
よってこれら化合物には、糖代謝異常等の副作用の低減が期待できる。
試験例5：ヒトグルココルチコイド受容体アッセイ（２）
上記のアッセイには偏光蛍光を利用した測定キット（Panvera/Invitrogen社、品番：P2893）を用いた。本測定キットで用いる組換えヒトグルココルチコイド受容体（品番：P2812）、FluoromoreTM標識デキサメタゾン（GS Green, 品番：P2813）、安定化ペプチド溶液（品番：P2815）および基本緩衝液（品番：P2814）は、いずれも使用時まで−80℃にて保存した。アッセイ用緩衝液は、基本緩衝液を1/10倍量、安定化ペプチド溶液を1/10倍量および1 mol/L DTT（ジチオトレイトール）を終濃度1 mmol/Lとなるように1/1000倍量添加することにより調製した。
【０１４４】
アッセイ方法は次のように行った。被験化合物を目的の2倍濃度までアッセイ用緩衝液で希釈した後、1ウェルにつき16μＬ添加した。次に、FluoromoreTM標識デキサメタゾンを4 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。さらに、組換えヒトグルココルチコイド受容体を16 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。攪拌後、遮光および室温下にて2時間以上インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光度は、プレートリーダー（パーキンエルマー社、Fusion もしくはEnvision）を用いて測定した。陰性対照群には化合物を添加せず、また、陽性対照群には終濃度1μmol/Lとなるようにデキサメタゾンを添加した。グルココルチコイド受容体結合阻害率(%)は以下の式により算出した。
【０１４５】
【数５】
2010001990.tif 000047
【０１４６】
本試験において、化合物6、8、14、25、34、43、73、89等は100 nmol/Lで、80%以上の結合阻害活性を示した。すなわち、化合物（Ｉ）は、グルココルチコイド受容体への結合活性を有すると考えられた。
試験例6：ヒトプロゲステロン受容体アッセイ（２）
上記のアッセイには偏光蛍光を利用した測定キット（Panvera/Invitrogen社、品番：P2895）を用いた。本測定キットで用いる組換えヒトプロゲステロン受容体（品番：P2899）、FluoromoreTM標識プロゲステロン（PL Green, 品番：P2897）および基本緩衝液（品番：P2901）は、いずれも使用時まで−80℃にて保存した。アッセイ用緩衝液は、基本緩衝液に1 mol/L DTT（ジチオトレイトール）を終濃度4 mmol/Lとなるように1/250倍量添加することにより調製した。
【０１４７】
アッセイ方法は次のように行った。被験化合物を目的の2倍濃度までアッセイ用緩衝液で希釈した後、1ウェルにつき16μＬ添加した。次に、FluoromoreTM標識プロゲステロンを8 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。さらに、組換えヒトプロゲステロン受容体を160 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。攪拌後、遮光および室温下にて1時間以上インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光度は、プレートリーダー（パーキンエルマー社、FusionもしくはEnvision）を用いて測定した。陰性対照群には化合物を添加せず、また、陽性対照群には終濃度1μmol/Lとなるようにmifepristone（RU-486）を添加した。プロゲステロン受容体結合阻害率(%)は以下の式により算出した。
【０１４８】
【数６】
2010001990.tif 000048
【０１４９】
本試験において、化合物25、34、43等は、1000 nmol/Lで、20%以下の結合阻害活性を示した。
試験例5および6の結果から、化合物25、34、43等の化合物（Ｉ）は、ヒトグルココルチコイド受容体選択的な結合活性を示すと考えられた。
よってこれら化合物にはプロゲストロン受容体由来の副作用（例えば、血栓症等）の低減が期待できる。
【０１５０】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それらの医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【０１５１】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
【０１５２】
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合液等を用いて製造できる。
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、経口の場合、成人１人当たり0.01 mg〜1 g、好ましくは0.05〜100 mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人１人当たり0.001〜100 mg、好ましくは0.01〜10 mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【０１５３】
以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。特に記載のない場合、用いた原料および試薬は市販品か既知物質もしくは既知の方法に準じて得ることができる。
参考例1
工程1
N-(4-ブロモ-2,5-ジメチルフェニル)アセトアミド（化合物A1）
2,5-ジメチルアニリン (9.0 g, 74.3 mmol)をトルエン (90 mL)に溶解させ、無水酢酸 (7.71 mL, 81.7 mmol)をゆっくり加え、100℃で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸 (54 mL)に溶解させ、臭素 (3.81 mL, 74.3 mmol)をゆっくり加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水 (100 mL)を加え、析出した結晶をろ取し、化合物A1 (16.0 g, 収率 89%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 242 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.91 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
工程2
1-アセチル-5-ブロモ-6-メチル-1H-インダゾール（化合物A2）
化合物A1 (3.0 g, 12.4 mmol)をクロロホルム (27 mL)に懸濁させ、無水酢酸 (3.51 mL, 37.2 mmol), 酢酸カリウム (2.43 g, 24.8 mmol)、18-クラウン 6-エーテル (0.164 g, 6.20 mmol)およびイソアミルニトラート (3.66 mL, 27.3 mmol)を室温で加え、65℃で3日間攪拌した。反応液をろ過後、減圧下溶媒を留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 9/1 - 4/1)で精製し、化合物A2 (2.0 g, 収率 75%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 253 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.57 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
工程3
5-ブロモ-6-メチル-1H-インダゾール（化合物A3）
化合物A2 (3.90 g, 15.4 mmol)をメタノール (12 mL)、および2.0 mol/L塩酸 (39 mL)に懸濁させ、100℃で1時間攪拌した。氷冷下、10 mol/L水酸化カリウム水溶液 (10 mL)を加え、析出した結晶をろ取し、化合物A3 (3.20 g, 収率 97％)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 211 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.53 (s, 3H), 7.38 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.0 Hz, 1H).
工程4
5-ブロモ-1,6-ジメチル-1H-インダゾール（化合物A4）
化合物A3 (2.16 g, 10.2 mmol)をTHF (45 mL)に溶解させ、60％水素化ナトリウム (0.61 g, 15.3 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。氷冷下、ヨウ化メチル (1.26 mL, 20.5 mmol)を加え、1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 85/15 - 30/70)で精製し、化合物A4 (1.31 g, 収率 57%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 225 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.55 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 0.9 Hz, 1H).
工程5
プロピル 1,6-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキシラート（化合物A5）
化合物A4 (1.30 g, 5.78 mmol)をn-プロパノール (13 mL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)に溶解させ、トリエチルアミン (1.61 mL, 11.6 mmol)、および[1,1’-ビス(ジフェニルヒスフィノ)フェロセン]パラジウム (II) ジクロリド (472 mg, 0.578 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃で9時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、水および酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 85/15 - 30/70)で精製し、化合物A5(1.24 g, 収率 92%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 233 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.28 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
工程6
プロピル 6-ブロモメチル-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシラート（化合物A6）
化合物A5 (1.51 g, 6.50 mmol)をベンゾトリフルオリド (30 mL)に溶解させ、N-ブロモこはく酸イミド (1.27 g, 7.15 mmol)、およびアゾビスイソブチロニトリル (214 mg, 1.30 mmol)を加え、130℃で3分間攪拌した後、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 90/10 - 60/40)で精製し、化合物A6 (1.51 g, 収率 75%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 311 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.07 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.78-1.92 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
工程7
n-プロピル 1-メチル-6-フェノキシメチル-1H-インダゾール-5-カルボキシラート (化合物A7)
化合物A6 (1.41 g, 4.53 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (28 mL)に溶解させ、フェノール (0.515 g, 5.44 mmol)、および炭酸カリウム (0.945 g, 6.80 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール ＝ 99/1 - 90/10)で精製し、粗精製物A7 (2.03 g)を得た。
ESI-MS m/z: 325 [M+H]+.
工程8
1-メチル-6-フェノキシメチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸（化合物A8）
上記の粗精製物A7 (2.03 g)をエタノール (20 mL)に溶解させ、2 mol/L水酸化カリウム水溶液 (10 mL)を加え、40℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒をおよそ半分まで濃縮し、2 mol/L塩酸を加え、析出した結晶をろ取し、化合物A8 (1.17 g, 2段階 収率 91%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 283 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.43 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.3, 7.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
工程9
1-メチル-5-オン-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール（化合物A9）
化合物A8 (2.15 g, 7.62 mmol)にポリリン酸 (15 mL)を加え、90℃で1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した結晶をろ取し、化合物A9 (1.48 g, 収率 74%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 265 [M+H]+.
工程10
1-メチル-5-プロピリデン-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール (化合物A10)
n-プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド (1.75 g, 4.54 mmol)をテトラヒドロフラン (6 mL)に懸濁させ、-10℃でn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液 (1.63 mol/L, 2.79 mL, 4.54 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで化合物A9 (300 mg, 1.14 mmol)のテトラヒドロフラン (1 mL)懸濁液をゆっくり加え、室温で12時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 4/1 - 1/1)で精製し、化合物A10 (E/Z混合物) (266 mg, 収率 80%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 291 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 0.5H), 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 2.5H), 2.33-2.43 (m, 2H), 4.05 (s, 2.5H), 4.07 (s, 0.5H), 5.30 (br s, 2H), 5.68 (t, J = 7.6 Hz, 0.83H), 6.05 (t, J = 7.2 Hz, 0.17H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 0.17H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 0.83H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.55 (s, 0.17H), 7.59 (s, 0.83H), 7.74 (s, 0.83H), 7.82 (s, 0.17H), 8.02 (s, 0.83H), 8.05 (s, 0.17H).
工程11
(E)-5-(1-ブロモプロピリデン)-1-メチル-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール (化合物A11)
(Z)-5-(1-ブロモプロピリデン)-1-メチル-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール (化合物A12)
化合物A10 (265 mg, 0.913 mmol)をアセトニトリル (8 mL)に溶解させ、4-(ジメチルアミノ)ピリジニウムトリブロミド (994 mg, 2.74 mmol)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 97/3 - 80/20)で精製し、化合物A11 (79 mg, 収率 23%)、および化合物A12 (155 mg, 収率 46%)をそれぞれ無色結晶として得た。
化合物A11：ESI-MS m/z: 369 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.74-2.92 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).
化合物A12：ESI-MS m/z: 369 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.58 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.92 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
参考例2
工程1
5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール（化合物A13）
参考例1の工程3で得られた化合物A3 (500 mg, 2.37 mmol)をトルエン (20 mL)に溶解し、4-フルオロヨードベンゼン（0.360 ml、3.10 mmol）、リン酸カリウム (1.01 g, 4.74 mmol)、ヨウ化銅 (46.0 mmol, 0.237 mmol)、およびエチレンジアミン (0.0640 mL, 0.948 mmol)を加え、120℃で10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 99/1 - 9/1)で精製し、化合物A13 (0.74 g, 収率44%)を得た。
ESI-MS m/z: 305 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.54 (s, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
工程2
1-(4-フルオロフェニル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]-5-オキセピノン(化合物A14)
化合物A13 を用い、参考例1の工程5、6、7、8、および9と同様の方法で、化合物A14を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 345 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 5.30 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 8.30-8.33 (m, 2H), 8.44 (s, 1H).
工程3
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-5-(1-ブロモプロピリデン)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A15)
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-(1-ブロモプロピリデン)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A16)
化合物A14 を用い、参考例1の工程10、および11と同様の方法で、化合物A15、およびA16 を無色結晶として得た。
化合物A15：ESI-MS m/z: 449 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.81-2.88 (m, 2H), 4.89 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 5H), 7.66-7.67 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
化合物A16：ESI-MS m/z: 449 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.60-2.62 (m, 2H), 4.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 4H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
参考例3
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-5-(1-ブロモエチリデン)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A17)
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-(1-ブロモエチリデン)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A18)
参考例2の工程2で得られた化合物A14、およびエチルトリフェニルホスホニウムブロミドより、参考例1の工程10、および11と同様の方法で、化合物A17、およびA18 を無色結晶として得た。
化合物A17：ESI-MS m/z: 435, 437 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.66 (s, 3H), 4.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 7.11-7.27 (m, 5H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
化合物A18：ESI-MS m/z: 435, 437 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.44 (s, 3H), 4.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 4H), 8.02 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
参考例4
工程1
6-メチル-5-プロピルオキシカルボニル-1H-インダゾール（化合物A19）
化合物A2 (37.7 g, 0.149 mol)を用い、参考例1の工程5と同様の方法にて、化合物A19を粗精製物（35.5 g）として得た。
ESI-MS m/z: 219 [M+H]+.
工程2
1-ベンゼンスルホニル-6-メチル-5-プロピルオキシカルボニル-1H-インダゾール（化合物A20）
化合物A19 (35.5 g)、およびベンゼンスルホニルクロリド (31.6 g, 0.179 mol)を用い、参考例1の工程4と同様の方法にて、化合物A20(32.6 g, 2段階 収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 359 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80 (tq, J = 6.6, 7.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.96-8.02  (m, 2H), 8.08 (t, J= 1.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H). 
工程3
5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン-5-オン（化合物A21）
化合物A20 を用い、参考例1の工程6、7、8、および9と同様の方法で、化合物A21 を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 251 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-D6) δ(ppm): 5.39 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.0, 11.0 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 13.5 (s, 1H).
工程4
1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物A22）
2-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物A23）
化合物A21 (2.00 g, 0.799 mmol)をDMF (20 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム (0.64 g, 0.160 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。イソプロピルヨージド (1.99 mL, 20.0 mmol)を氷冷下加え、室温で2時間攪拌した。塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 99/1 - 70/30)で精製し、化合物A22 (1.23 g, 収率53%)、および化合物A23 (0.65 g, 収率 28%)を各々淡黄色結晶として得た。
化合物A22: ESI-MS m/z: 293 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H),  4.82-4.96 (m, 1H), 5.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H).
化合物A23: ESI-MS m/z: 293 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.78-4.87 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
工程5
(E)-5-(1-ブロモプロピリデン)-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物A24)
(Z)-5-(1-ブロモプロピリデン)-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物A25)
化合物A22を用い、参考例1の工程10、および11と同様の方法で、化合物A24 および化合物A25 を無色結晶として得た。
化合物A24 :ESI-MS m/z: 397 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.74-2.92 (m, 1H), 4.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
化合物A25 : ESI-MS m/z: 397 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.56-2.64 (m, 2H), 4.82-4.88 (m, 1H), 4.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
参考例5
工程1
1-シクロペンチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物A26）
参考例4の工程3で得られた化合物A21(500 mg, 2.00 mmol)、およびシクロペンチルヨージド (0.48 mL, 4.00 mmol)を用い、参考例4の工程4と同様の方法で、化合物A26 (0.25 g, 収率 39%)を淡黄色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 319 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.85 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 4H), 4.97-5.08 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 1.7, 8.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
工程2
(E)-5-(1-ブロモプロピリデン)-1-シクロペンチル-5,11-ジヒドロ1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物A27)
(Z)-5-(1-ブロモプロピリデン)-1-シクロペンチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物A28)
化合物A26を用い、参考例1の工程10、および11と同様の方法で、化合物A27 および化合物A28 を無色結晶として得た。
化合物A27: ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.74 (dd, J = 7.0, 13.6 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 5.9, 11.7 Hz, 2H), 2.12-2.26 (m, 4H), 2.74-2.92 (m, 2H), 4.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 5.76 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
化合物A28: ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.16 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.66-1.86 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 6H), 2.58-2.62 (m, 2H), 4.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 5.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H).
参考例6
工程1
5,11-ジヒドロ-1-(2-フルオロピリジン-5-イル)-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物A29）
参考例4の工程3で得られた化合物A21(440 mg, 1.76 mmol)、および2-フルオロ-5-ヨードピリジン(783 mg, 3.52 mmol)を用い、参考例2の工程1と同様の方法で、化合物A29を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 346 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 5.29 (s, 2H), 7.01-7.20 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.29-8.32 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.53 (t, J = 2.7 Hz, 1H).
工程2
(E)-5-(1-ブロモプロピリデン)-1-(2-フルオロピリジン-5-イル)-5,11-ジヒドロベンゾ[b]オキセピノ[4,3-f]-1H-インダゾール（化合物A30）
(E)-5-(1-ブロモプロピリデン)-1-(2-フルオロピリジン-5-イル)-5,11-ジヒドロベンゾ[b]オキセピノ[4,3-f]-1H-インダゾール（化合物A31）
化合物A29を用い、参考例1の工程10、および11と同様の方法で、化合物A30および化合物A31を無色結晶として得た。
化合物A30: ESI-MS m/z: 450 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.76-2.94 (m, 2H), 4.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.13-8.19 (m, 1H), 8.24 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.62-8.65 (m, 1H).
化合物A31: ESI-MS m/z: 450 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.57-2.65 (m, 2H), 4.90 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 1.6, 2.2 Hz, 1H).
参考例7
工程1
5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (化合物A32)
メタノール (175 mL)に臭素 (16.6 mL, 324 mmol)を加え、氷-メタノール冷却下、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (25 g, 162 mmol)のメタノール溶液 (25 mL)を滴下した。原料が消失するまで0℃で撹拌し、その後反応混合物に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、および水 (500 mL)を加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥し、化合物A32(34.0 g, 収率 90%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.98 (s, 3H), 6.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H). 
工程2
5-ブロモ-6-メトキシ-1H-インダゾール (化合物A33)
化合物A32 (9 g, 38.6 mmol)、o-ヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.23 g, 38.6 mmol)、および炭酸カリウム (5.87 g, 42.5 mmol)を1,2-ジメトキシエタン (90 mL)に溶かし、100 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下留去した。ジメチルアセタミド (90 mL)、およびヒドラジン一水和物 (18 mL)を加え、150 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去することで化合物A33 (8.26 g, 収率 94%)を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS m/z: 227, 229 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.96 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 2H).
工程3
5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1H-インダゾール (化合物A34)
化合物A33(3.09 g, 13.6 mmol)を用い、参考例2の工程1と同様な方法で化合物A34 (2.15 g, 収率 49%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z:321, 323 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.94 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
工程4
5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1H-インダゾール (化合物A35)
化合物A34 (1.85 g, 5.76 mmol)をジクロロメタン (37 mL)に溶解させ、氷冷下、ボラントリブロミド・ジクロロメタン溶液 (1.0 mol/L, 11.5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にボラントリブロミド・ジクロロメタン溶液 (1.0 mol/L, 17.3 mL)を加え、室温でさらに終夜撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 90/10-30/70)で精製し、化合物A35 (1.64 g, 収率 93%)を赤茶色固体として得た。
ESI-MS m/z:307, 309 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 7.22 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 10.70 (br s, 1H).
工程5
エチル 2-(ブロモメチル)ニコチネート (化合物A36)
エチル 2-メチルニコチネート (4.66 mL, 30.3 mmol)を用い、参考例1の工程6と同様の方法で、化合物A36 (3.09 g, 収率 42%)を赤色オイルとして得た。
ESI-MS m/z:244, 246 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.34 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H).
工程6
エチル 2-[5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イルオキシ]メチルニコチネート (化合物A37)
参考例7の工程4で得られた化合物A35 (3.33 g, 10.8 mmol)、および化合物A36 (2.91 g, 11.9 mmol)を用い、参考例1の工程7と同様の方法で、化合物A37 (3.84 g, 収率 75%)を微黄色ペーストとして得た。
ESI-MS m/z:470, 472 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.40 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.9, 4.7 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H).
工程7
2-[5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イルオキシ]メチル-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド (化合物A38)
化合物A37 (3.84 g, 8.16 mmol)、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.39 g, 24.5 mmol)をTHF (77 mL)に溶解させ、氷メタノール冷却下イソプロピルマグネシウムクロリドTHF溶液 (2.0 mol/L, 24.5 mL)をゆっくりと滴下した。氷メタノール冷却下で1時間45分撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 90/10-60/40)で精製し、化合物A38 (2.99 g, 収率 75%)を薄黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z:485, 487 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.34 (br s, 3H), 3.39 (br s, 3H), 5.49 (s, 2H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H).
工程8
1-(4-フルオロフェニル)-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]-5-オキセピノン (化合物A39)
化合物A38 (600 mg, 1.24 mmol)をTHF (12 mL)に溶解させ、-78℃に冷却した後、n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (1.65 mol/L, 0.974 mL)を加え、-78℃から-20℃まで徐々に昇温しながら1時間10分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下ある程度留去した。生じた固体をろ取し、ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム (20/1/1)の混合溶媒でリスラリーすることで化合物A39 (393 mg, 収率 92%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z:346 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) :5.40 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
工程9
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-(1-ブロモプロピリデン)-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物A40)
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-5-(1-ブロモプロピリデン)-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物A41)
化合物A39を用い、参考例1の工程10、および11と同様の方法で、化合物A40 および化合物A41 をオレンジペーストとして得た。
化合物A40; ESI-MS m/z:450, 452 [M+H]+;
化合物A41; ESI-MS m/z:450, 452 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.67-2.80 (m, 2H), 5.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H).
参考例8
工程1
メチル 2-(ブロモメチル)ベンゾエート (化合物A42)
参考例5の工程5と同様の方法で、メチル 2-メチルベンゾエート (9.23 mL, 65.9 mmol)、を用い、化合物A42 (14.4 g, 収率 95%)を無色オイルとして得た。
ESI-MS m/z:229 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.95 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
工程2
1-(4-フルオロフェニル)-5-(1-ブロモプロピリデン)-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物A43)
参考例6の工程4で得られた化合物A35 (2.62 g, 8.53 mmol)、および化合物A42 (2.15 g, 9.38 mmol)を用い、参考例5の工程6〜9と同様の方法で、化合物A43（E/Z混合物）を薄黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z:449, 451 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 1.71H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 1.29H), 2.56-2.66 (m, 1.14H), 2.79-2.89 (m, 0.86H), 4.87 (d, J= 12.6 Hz, 1.00H), 5.67 (d, J = 12.6 Hz, 0.43H), 5.69 (d, J = 12.6 Hz, 0.57H), 7.07-7.08 (m, 1.00H), 7.14-7.21 (m, 2.00H), 7.24-7.28 (m, 1.00H), 7.30-7.40 (m, 3.00H), 7.52 (s, 0.43H), 7.57-7.64 (m, 2.00H), 7.81 (s, 0.57H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 0.43H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 0.57H).
参考例9
(Z)-5-(1-ブロモプロピリデン)-1-(4-メトキシベンジル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物A44)
参考例4の工程3で得られた化合物A21、および4-メトキシベンジルクロリドを用い、参考例4の工程4、および参考例1の工程10、11と同様の方法で、化合物A44を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 567 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39-2.44 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 6.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.38-6.44 (m, 1H), 6.57-6.73 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 3H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
参考例10
工程1
5-アセトアミド-2-ヨード-4-メチルベンジルアセテート（化合物A45）
(3-アミノ-4-メチルフェニル)メタノール(8.60 g, 62.7 mmol)、および炭酸水素ナトリウム (10.3 g, 125 mmol)をジクロロメタン (84 mL)およびメタノール (84 mL)に溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウム ジクロロヨージド (25.5 g, 75.2 mmol)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、プロピオニトリル (170 mL)および無水酢酸 (30 mL)を加えて80℃で1.5時間攪拌した。反応液に水、およびジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、化合物A45(14.1 g, 収率 67%)を得た。
ESI-MS m/z: 348 [M+H]+.
工程2
6-アセトキシメチル-1-アセチル-5-ヨード-1H-インダゾール（化合物A46）
化合物A45 (14.1 g, 40.6 mmol)を用い、参考例1の工程2と同様の方法で化合物A46 (13.4 g, 収率 92%)を茶褐色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 359 [M+H]+.
工程3
6-ヒドロキシメチル-5-ヨード-1H-インダゾール（化合物A47）
化合物A46 (13.4 g, 37.4 mmol)をメタノール (250 mL)に溶解し、炭酸カリウム (15.5 g, 112 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した結晶をろ取し、化合物A47 (10.0 g, 収率 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 275 [M+H]+.
工程4
6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-5-ヨード-1H-インダゾール（化合物A48）
化合物A47 (650 mg, 2.37 mmol)をDMF (6.5 mL)に溶解し、トリエチルアミン (0.668 mL, 4.74 mmol)、およびtert-ブチルジメチルシリルクロリト゛(536 mg, 3.56 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 9/1 - 3/1)で精製し、化合物A48 (795 mg, 収率 86%)を得た。
ESI-MS m/z: 389 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.18 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 4.72 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
工程5
6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-5-ヨード-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A49）
化合物A48 (2.40 g, 6.18 mmol)とイソプロピルヨージド (1.54 mL, 15.5 mmol)を用い、参考例4の工程4と同様の方法で化合物A49 (1.73 g, 収率 65%)を得た。
ESI-MS m/z: 431 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.19 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.74 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.77-4.87 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
工程6
6-ヒドロキシメチル-5-ヨード-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A50）
化合物A49 (1.73 g, 4.02 mmol)をTHF (34 mL)に溶解し、テトラ(n-ブチル)アンモニウムフルオリド (1.0 mol/L, 4.80 mL, 4.80 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 3/2 - 1/4)で精製し、化合物A50 (1.10 g, 収率 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 317 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.37-2.42 (m, 1H), 4.84-4.88 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
工程7
6-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-5-(1-ペンチニル)-1H-インダゾール（化合物A51）
化合物A50 (400 mg, 1.27 mmol)をDMF (8.0 mL)に溶解し、ヨウ化銅 (24.0 mg, 0.127 mmol), 1-ペンチン (0.370 mL, 3.80 mmol), ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (89.0 mg, 0.127 mmol)、およびトリエチルアミン (0.880 mL, 6.33 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 9/1 - 7/3)で精製し、化合物A51 (320 mg, 収率 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 257 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.58 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.63-1.73 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.45 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 4.81-4.85 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
工程8
6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-イソプロピル-5-(1-ペンチニル)-1H-インダゾール（化合物A52）
化合物A51 (320 mg, 1.25 mmol)をDMF (6.5 mL)に溶解し、2-クロロ-3-ヨードピリジン (450 mg, 1.87 mmol)、および60%水素化ナトリウム (75.0 mg, 1.87 mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 9/1 - 85/15)で精製し、化合物A52 (299 mg, 収率 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.64-1.67 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.79-4.94 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 1.7, 7.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 1.7, 5.0 Hz, 1H).
参考例11
工程1
2-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒド （化合物A53）
2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (9.9 g, 64.2 mmol)を濃硫酸 (70 mL)に溶解させ、氷冷下、Ｎ-ヨードスクシンイミド (13.7 g, 61.0 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、生じた固体をろ取し、化合物A53 (14.4 g, 収率 80%)を褐色固体として得た。
ESI-MS m/z:281 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.96 (s, 3H), 6.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H).
工程2
5-ヨード-6-メトキシ-1H-インダゾール (化合物A54)
化合物A53 (695 mg, 2.48 mmol)を用い、参考例7の工程2の方法と同様の方法で、化合物A54 (429 mg, 収率 63%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z:275 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.94 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
工程3
5-ヨード-1-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インダゾール (化合物A55)
化合物A54 (425 mg, 1.55 mmol)を用い、参考例4の工程4と同様の方法で化合物A55 (287 mg, 収率59%)を黄色オイルとして得た。
ESI-MS m/z:317 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.68-4.81 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
工程4
5-ヨード-1-イソプロピル-6-ヒドロキシ-1H-インダゾール (化合物A56)
化合物A55 (285 mg, 0.902 mmol)をDMF (2.9 mL)に溶解させ、ドデカンチオール (0.643 mL, 2.70 mmol)、およびtert-ブトキシカリウム (198 mg, 2.70 mmol)を加え、100℃で1時間45分攪拌した。反応混合物にドデカンチオール (0.429 mL, 1.80 mmol)、およびtert-ブトキシカリウム (132 mg, 1.80 mmol)を加え、100℃でさらに50分間攪拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液、および1 mol/L塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 100/0-40/60)で精製し、化合物A56 (287 mg, 収率 59%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:303 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.65-4.74 (m, 1H), 5.45 (br s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
工程5
{2-[(3-ニトロフェニル)エチニル]フェニル}メタノール (化合物A57)
1-エチニル-3-ニトロベンゼン (100 mg, 0.680 mmol)、2-ヨードベンジルアルコール (191 mg, 0.816 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (47.7 mg, 0.0680 mmol)、およびヨウ化銅(I) (25.9 mg, 0.136 mmol)をアセトニトリル (2 mL)に溶解させ、トリエチルアミン (0.142 mL, 1.02 mmol)を加え、室温で50分、次いで70℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 100/0-55/45)で精製し、化合物A57 (84.8 mg, 収率 49%)をオレンジ固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.83 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dq, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
工程6
5-ヨード-1-イソプロピル-6-{2-[(3-ニトロフェニル)エチニル]フェニルメチルオキシ}-1H-インダゾール (化合物A58)
参考例11の工程4で得られた化合物A56 (131 mg, 0.434 mmol)、および化合物A57 (165 mg, 0.652 mmol)をトルエンに溶解させ、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (219 mg, 0.869 mmol)、およびトリブチルホスフィン (0.536 mL, 2.17 mmol)を加え、室温で3時間20分撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 95/5-65/35)で精製し、化合物A58 (234 mg, 定量的収率)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z:538 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.51 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 4.64-4.73 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.19 (dq, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
参考例12
工程1
1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ヨード-6-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール（化合物A59）
参考例10の工程4で得られた化合物A48 (10.0 g, 25.8 mmol)と2,4-ジメトキシベンジルクロリド (9.61 g, 51.5 mmol)を用い、参考例10の工程5、および6と同様の方法で化合物A59 (4.41 g, 2段階 収率 40%)を得た。
ESI-MS m/z: 425 [M+H]+.
工程2
5-(1-ブチニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール（化合物A60）
化合物A59、および1-ブチンを用い、参考例10の工程7、および8と同様の方法で化合物A60を得た。
ESI-MS: m/z 554 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.36 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 1.5, 7.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.5, 4,9 Hz, 1H).
参考例13
工程1
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール（化合物A61）
参考例10の工程3で得られた化合物A47（10.0 g, 36.5 mmol）をDMF（180 mL）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（25.4 mL, 182 mmol）を加え、1-ブチンガスを適量吹き込んだ後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（2.56 g, 3.65 mmol）およびヨウ化銅(I)（695 mg, 3.65 mmol）を加えて40℃にて7時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンおよびクロロホルムの混合溶媒にて結晶化し、化合物A61（3.56 g, 収率 49%）を得た。
1H NMR (DMSO)δ(ppm): 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.32-5.39 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H).
工程2
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A62）
化合物A61（3.15 g, 15.7 mmol）をDMF（70 mL）に溶解し、室温にて60%水素化ナトリウム（1.57 g, 39.3 mmol）を加えて5分間攪拌した後、2-クロロ-3-ヨードピリジン（4.52 g, 18.9 mmol）を加えて40℃にて90分間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、1 mol/L塩酸および水を加えてpHを7に調整し、30分間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A62（3.85 g, 収率 61%）を得た。
ESI-MS: m/z 404 [M + H]+;  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.68 (d, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 10.4-10.9 (br, 1H).
工程3
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A63）
化合物A62（1.03 g, 2.55 mmol）をDMF（4.0 mL）に溶解し、室温にて60%水素化ナトリウム（204 mg, 5.10 mmol）を加えて5分間攪拌した後、2-ヨードプロパン（382 μL, 3.83 mmol）を加えて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A63（450 mg, 収率 40%）を得た。
ESI-MS: m/z 446 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.68 (d, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例14
1-(2-ベンジルオキシ)エチル-5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A64）
参考例13の工程2で得られた化合物A62 （200 mg, 0.496 mmol）およびベンジル2-ブロモエチルエーテル（118 μL, 0.744 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A64（150 mg, 56%）を得た。
ESI-MS: m/z 538 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.68 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.26 (m, 5H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例15
5-(1-ブチニル)-1-シクロブチルメチル-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A65）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（50.0 mg, 0.124 mmol）およびブロモメチルシクロブタン（20.7 μL, 0.186 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A65（37.0 mg, 収率 63%）を得た。
ESI-MS: m/z 472 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例16
工程1
4-メチルスルホニルオキシメチルテトラヒドロ-2H-ピラン（化合物A66）
4-ヒドロキシメチルテトラヒドロ-2H-ピラン（1.16 g, 9.99 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（2.09 mL, 15.0 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（928 μL, 12.0 mmol）を加えて50分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒にて結晶化し、化合物A66（1.58 g, 収率 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 195 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.32-1.47 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
工程2
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-1H-インダゾール（化合物A67）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（50.0 mg, 0.124 mmol）および化合物A66（36.1 mg, 0.186 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて、化合物A67（32.9 mg, 収率 53%）を得た。
ESI-MS: m/z 502 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39-1.50 (m, 4H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H).
参考例17
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(3-ペンチル)-1H-インダゾール（化合物A68）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（50.0 mg, 0.124 mmol）および 3-ヨードペンタン（23.1 μL, 0.186 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A68（30.7 mg, 収率 52%）を得た。
ESI-MS: m/z 474 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.03-2.19 (m, 2H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例18
5-(1-ブチニル)-1-シクロプロピル-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A69）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（100 mg, 0.248 mmol）、シクロプロピルボロン酸（42.6 mg, 0.496 mmol）および2,2’-ビピリジル（38.7 mg, 0.248 mmol）を1,2-ジクロロエタン（1.0 mL）に溶解し、室温にて酢酸銅(ＩＩ)（45.0 mg, 0.248 mmol）および炭酸ナトリウム（52.6 mg, 0.496 mmol）を加えて70℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A69（55.4 mg, 収率 50%）を得た。
ESI-MS: m/z 444[M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.12-1.29 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 5.70 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例19
工程1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(メチルスルホニルオキシ)メチルピペリジン（化合物A70）
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジン（2.15 g, 9.99 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（2.09 mL, 15.0 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（928 μL, 12.0 mmol）を加えて50分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒にて結晶化し、化合物A70（2.30 g, 収率 79%）を得た。
ESI-MS: m/z 294 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.14-1.29 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10-4.22 (m, 2H).
工程2
1-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A71）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（500 mg, 1.24 mmol）および化合物A70（545 mg, 1.86 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A71（415 mg, 収率 56%）を得た。
ESI-MS: m/z 601 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.15-1.32 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.58 (m, 2H), 2.09-2.24 (m, 1H), 2.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55-2.68 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例20
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インダゾール（化合物A72）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（65.2 mg, 0.162 mmol）および 4-メトキシベンジルブロミド（350 mg, 0.243 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A72（46.8 mg, 収率 55%）を得た。
ESI-MS: m/z 524 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.68 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H).
参考例21
1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A73）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（100 mg, 0.248 mmol）および ブロモ酢酸tert-ブチル（54.9 μL, 0.372 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A73（61.3 mg, 収率 48%）を得た。
ESI-MS: m/z 518 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.69 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例22
5-(1-ブチニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A74）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（350 mg, 0.868 mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド（7.0 mL）に溶解し、室温にて4-フルオロヨードベンゼン（200 μL, 1.74 mmol）、エチレンジアミン（232 μL, 3.47 mmol）、リン酸カリウム（737 mg, 3.47 mmol）およびヨウ化銅(I)（33.0 mg, 0.174 mmol）を加えて100℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A74（192 mg, 収率 45%）を得た。
ESI-MS: m/z 498 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.12-8.17 (m, 2H).
参考例23
(S)-5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(2-メチルブチル)-1H-インダゾール（化合物A75）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（200 mg, 0.496 mmol）および (S)-1-ヨード-2-メチルブタン（96.6 μL, 0.744 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A75（134 mg, 収率 57%）を得た。
ESI-MS: m/z 474 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12-1.24 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34-1.47 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H), 2.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 7.9, 14.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 6.9, 14.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H).
参考例24
1-ベンジル-5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A76）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（50.8 mg, 0.126 mmol）およびベンジルブロミド（22.5 μL, 0.189 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A76（25.1 mg, 収率 40%）を得た。
ESI-MS: m/z 494 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.64 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 4.9, 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H).
参考例25
5-(1-ブチニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A77）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（50.8 mg, 0.126 mmol）および4-フルオロベンジルブロミド（23.5 μL, 0.189 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A77（34.4 mg, 収率 53%）を得た。
ESI-MS: m/z 512 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.66 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例26
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(2-メトキシベンジル)-1H-インダゾール（化合物A78）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（60.0 mg, 0.149 mmol）および2-メトキシベンジルクロリド（31.1 μL, 0.223 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A78（34.4 mg, 収率 44%）を得た。
ESI-MS: m/z 524 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.65 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H). 
参考例27
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インダゾール（化合物A79）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（65.0 mg, 0.161 mmol）および3-メトキシベンジルクロリド（32.6 μL, 0.242 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A79（22.2 mg, 収率 26%）を得た。
ESI-MS: m/z 524 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 5.64 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.74-6.83 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例28
工程1
5-クロロメチル-2-メトキシピリジン（化合物A80）
2-メトキシ-5-ピリジンカルバルデヒド（137 mg, 0.999 mmol）をメタノール（5.0 mL）に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム（37.8 mg, 0.999 mmol）を加えて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（5.0 mL）に溶解した。室温で、トリエチルアミン（278 μL, 2.00 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（116 μL, 1.50 mmol）を加えて終夜攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A80（116 mg, 収率 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 158 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.94 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
工程2
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(2-メトキシピリジン-5-イル)メチル-1H-インダゾール（化合物A81）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（61.0 mg, 0.151 mmol）および化合物A80（35.8 mg, 0.227 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A81（49.9 mg, 収率 63%）を得た。
ESI-MS: m/z 525 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 5.65 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
参考例29
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(ピリジン-3-イル)メチル-1H-インダゾール（化合物A82）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（94.1 mg, 0.233 mmol）および3-ブロモメチルピリジン塩酸塩（88.5 mg, 0.350 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A82（28.3 mg, 収率 25%）を得た。
ESI-MS: m/z 495 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.65 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
参考例30
5-(1-ブチニル)-1-(3-エトキシカルボニルフェニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A83）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（50.0 mg, 0.124 mmol）および3-ヨード安息香酸エチル（140 mg, 0.248 mmol）を用い、参考例22と同様の方法にて化合物A83（95.0 mg, 収率 46%）を得た。
ESI-MS: m/z 552 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 7.9Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 8.14-8.18 (m, 3H), 8.44-8.46 (m, 1H).
参考例31
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-インダゾール（化合物A84）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（80.2 mg, 0.199 mmol）および1-クロロエチルベンゼン（39.2μL, 0.298 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A84（51.6 mg, 収率 51%）を得た。
ESI-MS: m/z 508 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.53-5.68 (m, 2H), 5.82 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H).
参考例32
5-(1-ブチニル)-1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A85）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（220 mg, 0.546 mmol）および4-ヨード安息香酸エチル（181 μL, 1.09 mmol）を用い、参考例22と同様の方法にて化合物A85（80.0 mg, 収率 27%）を得た。
ESI-MS: m/z 552 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 3H), 8.10 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 8.14-8.26 (m, 5H).
参考例33
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-フェニル-1H-インダゾール（化合物A86）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（50.0 mg, 0.124 mmol）およびヨードベンゼン（27.8 μL, 0.248 mmol）を用い、参考例22と同様の方法にて化合物A86（17.0 mg, 収率 29%）を得た。
ESI-MS: m/z 480 [M + H]+ 
参考例34
工程1
4-[1-(メタンスルホニルオキシ)エチル]テトラヒドロ-2H-ピラン（化合物A87）
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド（571 mg, 5.00 mmol）をTHF（25 mL）に溶解し、0℃にて1.0 mol/L メチルマグネシウムブロミド/THF溶液（6.50 mL, 6.50 mmol）を加えて30分間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣（825 mg）の一部（193 mg）をジクロロメタン（5.0 mL）に溶解した。室温にてトリエチルアミン（326 μL, 2.34 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（118 μL, 1.52 mmol）を加えて10分間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A87（167 mg, 収率 69%）を得た。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.42-1.90 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 1H).
工程2
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1H-インダゾール（化合物A88）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（100 mg, 0.248 mmol）および化合物A87（103 mg, 0.496 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A88（47.6 mg, 収率  37%）を得た。
ESI-MS: m/z 516[M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.89-0.97 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.75-1.83 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.22 (ddd, J = 2.2, 11,7, 11,7 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 2.2, 11,7, 11,7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 3.0, 11,7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 3.0, 11,7 Hz, 1H), 4.29-4.42 (m, 1H), 5.70 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H).
参考例35
5-(1-ブチニル)-1-(2-フルオロピリジン-5-イル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A89）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（150 mg, 0.372 mmol）および2-フルオロ-5-ヨードピリジン（166 mg, 0.744 mmol）を用い、参考例22と同様の方法にて化合物A89（86.0 mg, 収率 46%）を得た。
ESI-MS: m/z 499 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.3, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.07-8.25 (m, 5H), 8.72 (s, 1H).
参考例36
5-(1-ブチニル)-1-(4-シアノフェニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A90）
参考例13の工程2で得られた化合物A62および4-ヨードベンゾニトリルを用い、参考例22と同様の方法にて化合物A90を得た。
ESI-MS: m/z 505 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.51 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.73 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 1.7, 7.6Hz, 1H),  8.16 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
参考例37
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール（化合物A91）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（100 mg, 0.248 mmol）および3-ヨードピリジン（102 mg, 0.496 mmol）を用い、参考例22と同様の方法にて化合物A91（86.0 mg, 収率 46%）を得た。
ESI-MS: m/z 481 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.07-8.21 (m, 5H), 8.61 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
参考例38
5-(1-ブチニル)-1-(2-フルオロベンジル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A92）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（53.0 mg, 0.131 mmol）および2-フルオロベンジルブロミド（23.8 μL, 0.197 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A92（39.6 mg, 収率 59%）を得た。
ESI-MS: m/z 512 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.65 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 3H), 7.18-7.30 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H).
参考例39
5-(1-ブチニル)-1-(3-フルオロベンジル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A93）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（56.0 mg, 0.139 mmol）および3-フルオロベンジルブロミド（25.6 μL, 0.208 mmol）を用い、参考例13の工程3と同様の方法にて化合物A93（42.3 mg, 収率 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 512 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.65 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 6.87-7.03 (m, 3H), 7.18-7.28 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H).
参考例40
5-(1-ブチニル)-1-(4-クロロフェニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A94）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（100 mg, 0.248 mmol）および4-クロロヨードピリジン（118 mg, 0.496 mmol）を用い、参考例22と同様の方法にて化合物A94（95.7 mg, 収率 75%）を得た。
ESI-MS: m/z 514 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.07-8.17 (m, 4H).
参考例41
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール（化合物A95）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（100 mg, 0.248 mmol）および2-ヨードピリジン（53.0 μL, 0.496 mmol）を用い、参考例22と同様の方法にて化合物A95（83.0 mg, 収率 70%）を得た。
ESI-MS: m/z 481 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.00-8.17 (m, 4H), 8.50-8.54 (m, 1H), 9.17 (s, 1H).
参考例42
5-(1-ブチニル)-1-(3-シアノフェニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A96）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（100 mg, 0.248 mmol）および3-ヨードベンゾニトリル（113 mg, 0.496 mmol）を用い、参考例22と同様の方法にて化合物A96（111 mg, 収率 89%）を得た。
ESI-MS: m/z 505 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.09-8.19 (m, 5H), 8.23 (s, 1H).
参考例43
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-インダゾール（化合物A97）
参考例13の工程2で得られた化合物A62（100 mg, 0.248 mmol）および3-ヨードアニソール（59.0 μL, 0.496 mmol）を用い、参考例22と同様の方法にて化合物A97（76.0 mg, 収率 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 510 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.68 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 8.23 (s, 1H).
参考例44
工程1
2-クロロ-3-[(3-ニトロフェニル)エチニル]ピリジン (化合物A98)
2-クロロ-3-ヨードピリジン (300 mg, 1.25 mmol)、および1-エチニル-3-ニトロベンゼン (221 mg, 1.50 mmol)を用い、参考例11の工程5と同様の方法で化合物A98 (312 mg, 収率96%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z:259 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 7.29 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.25 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 8.39-8.43 (m, 2H).
工程2
5-ヨード-1-イソプロピル-6-{3-[(3-ニトロフェニル)エチニル]ピリジン-2-イルオキシ}メチル-1H-インダゾール (化合物A99)
化合物A98 (344 mg, 1.09 mmol)、および参考例10の工程6で得られた化合物A50 (172 mg, 0.545 mmol)を用い、参考例10の工程8と同様な方法で化合物A99(255 mg, 収率 40%)を薄黄色固体として得た。
ESI-MS m/z:539 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 7.3, 2.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.19-8.25 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H).
参考例45
工程1
6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-1-イソプロピル-5-(1-プロピニル)-1H-インダゾール (化合物A100)
氷冷下、塩化亜鉛(II) THF溶液 (0.5 mol/L, 3.99 mL)、および1-プロピニルマグネシウムブロミドTHF溶液 (0.5 mol/L, 3.74 mL)を混合し室温で1.5時間撹拌した。 生じた沈殿物をろ過で除去した後、ろ液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (144 mg, 0.125 mmol)、および参考例10の工程5で得られた化合物A49 (536 mg, 1.25 mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトを用いてろ過した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 100/0-85/15)で精製することで、化合物A100 (209 mg, 収率 49%)を得た。
ESI-MS m/z:343 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.17 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.10 (s, 3H), 4.78-4.88 (m, 1H), 4.96 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
工程2
6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-イソプロピル-5-(プロピニル)-1H-インダゾール (化合物A101)
化合物A100 (207 mg, 0.604 mmol)を用い、参考例10の工程6、および工程8と同様の方法で、化合物A101(135 mg, 2段階 収率 54%)を得た。
ESI-MS m/z:432 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.09 (s, 3H), 4.82-4.91 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H).
参考例46
6-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル-1-イソプロピル-5-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-1-ブチニル]-1H-インダゾール (化合物A102)
参考例10の工程6で得られた化合物A50(200 mg, 0.633 mmol)および2-(3-ブチニルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (0.198 mL, 1.27 mmol)を用い、参考例10の工程7、および工程8と同様の方法で化合物A102 (88.9 mg, 2段階収率 27%)を黄色オイルとして得た。
ESI-MS m/z:546 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.50-1.88 (m, 6H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.71 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.82-4.91 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H).
参考例47
工程1
(3-ヨードピリジン-2-イル)メタノール (化合物A103)
文献既知の方法(Synth. Commun. 1997, 27, 1075-1086.)により製造したメチル 3-ヨードピコリネート (230 mg, 0.874 mmol)、および塩化カルシウム (243 mg, 2.19 mmol)をメタノールに溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (165 mg, 4.37 mmol)をゆっくり加えた。0 ℃で1.5時間撹拌し、反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 90/10-   30/70 )で精製し、化合物A103 (160 mg, 収率 78%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:236 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 4.49 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 8.10 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 4.6, 1.3 Hz, 1H).
工程2
5-ヨード-1-イソプロピル-6-{3-[(3-ニトロフェニル)エチニル]ピリジン-2-イル}メトキシ-1H-インダゾール (化合物A104)
化合物A103 (600 mg, 2.55 mmol)を用い、参考例11の工程5、および6と同様の方法で化合物A104 (849 mg, 2段階収率 65%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z:539 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.53 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H).
参考例48
工程1
5-ヨード-1-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-1H-インダゾール (化合物A105)
参考例11の工程4で得られた化合物A56 (1.74 g, 5.77 mmol)をジクロロメタン (35 mL)に溶解させ、ピリジニウム p-トルエンスルホネート (0.290g, 1.16 mmol)を加え、氷冷下、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.58 mL, 17.3 mmol)を加えた。室温で終夜撹拌し、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 100/0-75/25)で精製し、化合物A105 (2.08 g, 収率 93%)を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS m/z:387 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.64-1.96 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.90 (td, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
工程2
5-(1-ブチニル)-1-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-1H-インダゾール (化合物A106)
化合物A105 (2.08 g, 5.39 mmol)を、参考例13の工程1と同様の方法で化合物A106 (1.30 g, 収率 77%)を濃黄色オイルとして得た。
ESI-MS m/z:313 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.28 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.61-2.17 (m, 6H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 4.00 (td, J= 10.9, 3.1 Hz, 1H), 4.66-4.76 (m, 1H), 5.60 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
工程3
5-(1-ブチニル)-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-オール (化合物A107)
化合物A106 (1.30 g, 4.17 mmol)をメタノール (26 mL)に溶解させ、濃塩酸 (0.423 mL, 13.9 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去することで化合物A107 (1.01 g, 定量的収率)をオレンジ固体として得た。
ESI-MS m/z:229 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.64-4.73 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
工程4
5-(1-ブチニル)-6-(3-ヨードピリジン-2-イル)メトキシ-1-イソプロピル-1H-インダゾール (化合物A108)
参考例47の工程1で得られた化合物A103 (770 mg, 3.28 mmol)をTHF (7.7 mL)に溶解させ、トリエチルアミン (0.594 mL, 4.26 mmol)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド (0.281 mL, 3.60 mmol)を加えた。0℃で30分撹拌した後、ろ過し、得られたろ液に、化合物A107 (1.00 g, 4.38 mmol)、およびTHF (11 mL)を加えた。氷冷下、ナトリウム tert-ブトキシド (315 mg, 3.28 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 90/10-40/60)で精製し、化合物A108 (1.35 g, 収率 92%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:446 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.67-4.77 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H).
工程5
(Z)-5-[1,2-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ブテニル]-6-(3-ヨードピリジン-2-イル)メトキシ-1-イソプロピル-1H-インダゾール (化合物A109)
化合物A108 (1.24 g, 2.78 mmol)をDMF (27.8 mL)に溶解させ、ビス(ピナコラト)ジボロン (2.83 g, 11.1 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0) (277 mg, 0.223 mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 90/10-40/60)で精製し、化合物A109 (1.61 g, 収率 83%)を微黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z:700 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.96 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.14 (br s, 6H), 1.18 (br s, 6H), 1.35 (s, 12H), 1.54 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 2.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.4, 1.1 Hz, 1H).
工程6
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピリデン]-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物A110)
化合物A109 (50 mg, 0.072 mmol)を1,4-ジオキサン (7.2 mL)に溶解させ、リン酸三カリウム (45.5 mg, 0.215 mmol)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1) (11.7 mg, 0.014 mmol)を加え、100℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 85/15-40/60)で精製し、化合物A110 (25.8 mg, 収率 81%)を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS m/z:446 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.19 (s, 6H), 1.53-1.59 (m, 6H), 2.32-2.50 (m, 2H), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H).
参考例49
(E)-1-イソプロピル-5-[1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物A111）
参考例13の工程3で得られた化合物A63を用い、参考例48の工程5、および6と同様の方法にて化合物A111 を得た。
ESI-MS m/z: 446 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22-2.42 (m, 2H), 4.81-4.91 (m, 1H), 5.02 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H).
参考例50
3-ブロモ-5-メタンスルホンアミドピリジン（化合物A112）
3-アミノ-5-ブロモピリジン（300 mg, 1.73 mmol）を用い、実施例20と同様の方法で化合物A112（131 mg, 収率 30%）を得た。
ESI-MS: m/z 251 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 3.14 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H).
参考例51
(Z)-5-[1-ブロモ(プロピリデン)]-2-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-2H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物A113)
参考例4の工程4で得られた化合物A23を用い、参考例1の工程10、および11と同様の方法で、化合物A113を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 397 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26-1.30 (m, 6H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.78-2.87 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.70-4.84 (m, 1H), 4.91 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.74-6.89 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
参考例52
1-(4-フルオロフェニル)-5-ブロモメチリデン-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A114)
参考例4の工程2で得られた化合物A14、およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用い、参考例1の工程10、および11と同様の方法で、化合物A114 (159 mg, 収率 92%, E/Z = 89/11 or 11/89)を薄黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z: 421, 423 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.93 (br s, 1.00H), 5.66 (br s, 1.00H), 6.57 (s, 0.11H), 6.79-6.83 (m, 1.00H), 6.86 (s, 0.89H), 6.87-6.98 (m, 1.00H), 7.17-7.31 (m, 3.11H), 7.62-7.72 (m, 3.89H), 7.85 (s, 1.00H), 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 0.11H), 8.23 (d, J = 1.0 Hz, 0.89H).
【実施例１】
【０１５４】
(E)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-メチル-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール(化合物1)
参考例1の工程11で得られた化合物A11 (79 mg, 0.213 mmol), 3-(メタンスルホンアミド)フェニルボロン酸 (138 mg, 0.642 mmol), 炭酸ナトリウム (45 mg, 0.428 mmol), トリフェニルホスフィン (34 mg, 0.128 mmol)および酢酸パラジウム (9.6 mg, 0.0428 mmol)を1,4-ジオキサン (2 mL)、および水 (1 mL)に溶解させ、70℃で7時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール ＝ 1/0 - 4/1)で精製し、化合物1 (32.0 mg, 収率 33%)を無色結晶として得た。 
ESI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.57-2.71 (m, 1H), 2.91-3.05 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.76-6.84 (m, 3H), 6.86-6.92 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38 (s, 1H).
【実施例２】
【０１５５】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-メチル-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール (化合物2)
参考例1の工程11で得られた化合物A12 (155 mg, 0.420 mmol)を用い、実施例1と同様な方法で化合物2 (60.0 mg, 収率 31%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.71 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.79-2.93 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.58-6.61 (m, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
【実施例３】
【０１５６】
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール (化合物3)
参考例12の工程3で得られた化合物A15（90.0 mg, 0.200 mmol)を用い、実施例1と同様な方法で、化合物3 (55.0 mg, 収率 51%)を無色結晶として得た。 
ESI-MS m/z: 540 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.93 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.93-3.04 (m, 1H), 5.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.81-6.83 (m, 3H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.13-7.30 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).
【実施例４】
【０１５７】
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール (化合物4)
参考例2の工程3で得られた化合物A16（105.0 mg, 0.234 mmol)を用い、実施例1と同様な方法で化合物4 (82.5 mg, 収率 65%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 540 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.85-2.92 (m, 1H), 5.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.41-6.46 (m, 3H), 6.60-6.69 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 4H), 8.20 (s, 1H).
【実施例５】
【０１５８】
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]エチリデン}-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール (化合物5)
参考例3で得られた化合物A17 (100 mg, 0.230 mmol)を用い、実施例1と同様な方法で化合物5 (12.3 mg, 収率 10%)を微黄色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 526 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-D6)δ(ppm): 2.26 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 5.19 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.84-6.99 (m, 4H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 9.43 (br s, 1H).
【実施例６】
【０１５９】
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]エチリデン}-5,11-ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[4,3-f]インダゾール(化合物6)
参考例3で得られた化合物A18 (100 mg, 0.230 mmol)を用い、実施例1と同様な方法で、化合物6 (8.8 mg, 収率 7%)を微黄色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 526 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-D6)δ(ppm): 2.09 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 5.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.43-6.48 (m, 1H), 6.64-6.67 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.12-7.37 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).
【実施例７】
【０１６０】
(E)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物7)
参考例4の工程5で得られた化合物A24 (80 mg, 0.201 mmol) を用い、実施例1と同様な方法で、化合物7 (41.0 mg, 収率 41%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.50 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 4.73-4.82 (m, 1H), 5.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).
【実施例８】
【０１６１】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物8)
参考例4の工程5で得られた化合物A25 (97.0 mg, 0.244 mmol) を用い、実施例1と同様な方法で、化合物8 (58.0 mg, 収率 49%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.43 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.88 (dd, J= 7.3, 13.9 Hz, 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 5.02 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.39-6.43 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).
【実施例９】
【０１６２】
(E)-1-シクロペンチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物9)
参考例5の工程2で得られた化合物A27 (60.0 mg, 0.141 mmol) を用い、実施例1と同様な方法で、化合物9 (64.0 mg, 収率 88%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 514 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.90-2.15 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 5.03 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.74 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 6.80-6.91 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.11-7.28 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).
【実施例１０】
【０１６３】
(Z)-1-シクロペンチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物10)
参考例5 の工程2で得られた化合物A28 (100 mg, 0.236 mmol) を用い、実施例1と同様な方法で、化合物10 (57.0 mg, 収率 47%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 514 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 4H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.85-2.87 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 2H), 6.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.38-6.44 (m, 1H), 6.60 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
【実施例１１】
【０１６４】
(E)-1-(2-フルオロピリジン-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物11)
参考例6の工程2で得られた化合物A30 (50.0 mg, 0.111 mmol) を用い、実施例1と同様な方法で、化合物11 (32.5 mg, 収率 53%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 541 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.84-2.89 (m, 1H), 5.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 4H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
【実施例１２】
【０１６５】
(Z)-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物12)
参考例6の工程2で得られた化合物A31  (39.0 mg, 0.0866 mmol) を用い、実施例1と同様な方法で、化合物12 (31.9 mg, 収率 68%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 541 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 5.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.84-6.93 (m, 5H), 7.10-7.21 (m, 4H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 8.58 (s, 1H).
【実施例１３】
【０１６６】
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物13)
参考例7の工程9で得られた化合物A40 (46 mg, 0.102 mmol) を用い、実施例1と同様な方法で、化合物13 (20.0 mg, 収率 36%)を薄黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z:541 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) : 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.46-2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 5.07 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.22 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 9.54 (br s, 1H).
【実施例１４】
【０１６７】
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物14)
参考例7の工程9で得られた化合物A41 (43 mg, 0.095 mmol) を用い、実施例1と同様な方法で、化合物14 (20.3 mg, 収率 39%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:541 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm) : 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.46-2.59 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.71-2.85 (m, 1H), 5.06 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.92-7.10 (m, 5H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.79-7.86 (m, 3H), 8.23 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.60 (br s, 1H).
【実施例１５】
【０１６８】
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物15)
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物16)
参考例8の工程2で得られた化合物A43 (445 mg, 0.990 mmol) を用い、実施例1と同様な反応後、逆相分取HPLC（重炭酸アンモニウムバッファー水溶液（pH8.6）/アセトニトリル＝35/65）で精製し、化合物15 (25.8 mg, 収率 5%)を白色固体、および化合物16 (19.1 mg, 収率 4%)を薄黄色アモルファスとして得た。
化合物15; ESI-MS m/z:540 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) : 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.62-2.73 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.44-7.45 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H).
化合物16; ESI-MS m/z:540 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) : 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 1H), 5.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92-7.02 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H).
【実施例１６】
【０１６９】
(Z)-1-(4-メトキシベンジル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物17)
参考例9で得られた化合物A44 (160 mg, 0.337 mmol) を用い、実施例1と同様な方法で、化合物17 (165 mg, 収率 87%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z:566 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39-2.44 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 6.00 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.38-6.44 (m, 1H), 6.57-6.73 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 3H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
【実施例１７】
【０１７０】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物18)
化合物17 (85.0 mg, 0.150 mmol)をトリフルオロ酢酸 (0.5 mL)に溶解し、アニソール (0.0527 mL, 0.467 mmol)、およびトリフルオロメタンスルホン酸 (0.0413 mL, 0.467 mmol)を加え、90℃で3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール ＝ 1/0 - 90/10)で精製し、化合物18 (33.0 mg, 収率 47%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 446 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39-2.44 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.82-2.87 (m, 1H), 4.98 (br s, 2H), 6.66 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 5H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H). 
【実施例１８】
【０１７１】
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)ブチリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン（化合物19）
参考例10の工程8で得られた化合物A52 (100 mg, 0.218 mmol)、3-ニトロフェニルボロン酸 (44.0 mg, 0.261 mmol)、酢酸パラジウム (10.0 mg, 0.0435 mmol)、および炭酸ナトリウム (69.0 mg, 0.653 mmol)をジオキサン (3.0 mL)、および水 (0.75 mL)に溶解し、100℃で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 9/1 - 1/1)で精製し、化合物19 (41.5 mg, 収率 42%)を得た。
ESI-MS m/z: 455 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.65 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21-1.31 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 4.85-4.94 (m, 1H), 5.19 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0, 4.6 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H), 8.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H).
【実施例１９】
【０１７２】
(Z)-5-[1-(3-アミノフェニル)ブチリデン]-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン（化合物20）
化合物19 (200 mg, 0.440 mmol)をエタノール (4.0 mL)、および水 (2.0 mL)に溶解し、鉄 (0.299 g, 2.20 mmol)、および塩化アンモニウム (12.0 mg, 0.0881 mmol)を加え、75℃で1時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル ＝ 6/4 - 1/9)で精製し、化合物20 (101 mg, 収率 54%)を得た。
ESI-MS m/z: 425 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.63 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.06-1.13 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 3.58 (br s, 2H), 4.84-4.92 (m, 1H), 5.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.45-6.52 (m, 2H), 6.58-6.59 (m, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).
【実施例２０】
【０１７３】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]ブチリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン（化合物21）
化合物20 (95 mg, 0.224 mmol)をジクロロメタン (2.0 mL)に溶解し、ピリジン (0.0260 mL, 0.336 mmol)、およびメタンスルホニルクロリド (0.0260 mL, 0.336 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルでスラリー精製し、化合物21 (92.4 mg, 収率 82%)を得た。
ESI-MS m/z: 503 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96-1.24 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.45-2.54 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 4.98-5.06 (m, 1H), 5.24 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 4.6, 7.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
【実施例２１】
【０１７４】
工程1
(E)-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)エチリデン]-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物C1)
参考例11の工程6で得られた化合物A58 (20 mg, 0.037 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1) (6.1 mg, 0.00744 mmol)、および炭酸セシウム (36.4 mg, 0.112 mmol)を1,4-ジオキサン (1.19 mL)、および水 (0.30 mL)に溶解させ、メチルボロン酸 (3.3 mg, 0.056 mmol)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 90/10-50/50)で精製することで化合物C1 (10.7 mg, 収率 68%)を微黄色ペーストとして得た。
ESI-MS m/z:426 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.65-4.74 (m, 1H), 5.04 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.64-6.67 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.11 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H).
工程2
(E)-5-[1-(3-アミノフェニル)エチリデン]-1-イソプロピル-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物C2)
化合物C1 (95 mg, 0.223 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解させ、10%パラジウム/炭素 (19.0 mg)を加えた後、水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 90/10-40/60)で精製することで化合物C2 (47.3 mg,  収率 54%)を微黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z:396 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.49 (br s, 2H), 4.63-4.72 (m, 1H), 4.97 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.39-6.45 (m, 3H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.89-7.00 (m, 3H), 7.08 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
工程3
(E)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]エチリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物22)
化合物C2 (45 mg, 0.114)を用い、実施例20と同様の方法で化合物22 (51.8 mg, 収率 87%)を薄ピンクペーストとして得た。
ESI-MS m/z:474 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) : 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.77-4.85 (m, 1H), 5.05 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 4H), 7.06-7.20 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H).
【実施例２２】
【０１７５】
工程1
(E)-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)-2-プロペニリデン]-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物C3)
参考例11の工程6で得られた化合物A58 (130 mg, 0.242 mmol)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1) (39.5 mg, 0.048 mmol)を1,4-ジオキサン (9.7 mL)に溶解させ、トリブチル(ビニル)チン (0.213 mL, 0.726 mmol)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 90/10-50/50)で精製することで化合物C3 (83.4 mg, 収率 79%)を薄黄色ペーストとして得た。
ESI-MS m/z:438 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.64-4.73 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 17.2, 0.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 10.6, 0.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H).
工程2
(E)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物23)
化合物C3 (95 mg, 0.217 mmol)を、2 mol/L 塩酸/エタノール溶液 (2 mL)に溶解させ、パラジウム/炭素 (9.5 mg)を加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 100/0-60/40)で精製した。得られた粗生成物をジクロロメタン (1 mL)に溶解させ、ピリジン (0.015 mL, 0.183 mmol)を加えた後、氷冷下、メタンスルホニルクロリド (0.011 mL, 0.147 mmol)を加えた。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物に水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をセミ分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物23 (16.8 mg, 収率 16%)を薄黄色固体として得た。
ESI-MS m/z:488 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm) : 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.75-2.86 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 5.04 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.99 (m, 4H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.51 (br s, 1H).
【実施例２３】
【０１７６】
工程1
(Z)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物C4）
参考例12の工程2で得られた化合物A60（2.86 g, 5.17 mmol）を用い、実施例18と同様の方法で化合物C4（1.15 g, 収率 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 549 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.35-6.47 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 2.0, 4.6 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H), 8.20-8.23 (m, 1H).
工程2
(Z)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物24）
化合物C4（100 mg, 0.182 mmol）を用い、実施例19、および20と同様の方法にて化合物24（80.4 mg, 2段階収率 75%）を得た。
ESI-MS: m/z 597 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.36-6.47 (m, 3H), 6.84 (s, 1H),6.95-7.00 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例２４】
【０１７７】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物25）
参考例13の工程3で得られた化合物A63（450 mg, 1.01 mmol）および3-(メタンスルホンアミド)フェニルボロン酸（261 mg, 1.21 mmol）を1,4-ジオキサン（8.0 mL）および水（2.0 mL）の混合溶媒に溶解し、室温にて炭酸ナトリウム（321 mg, 3.03 mmol）および酢酸パラジウム（45.4 mg, 0.202 mmol）を加えて80℃にて40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物25（220 mg, 収率 45%）を得た。
ESI-MS: m/z 489 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.66 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 4.96-5.08 (m, 1H), 5.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
【実施例２５】
【０１７８】
工程1
(Z)-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物C5）
実施例23の工程1で得られた化合物C4（793 mg, 1.45 mmol）を用い、実施例17と同様の方法にて化合物C5（410 mg, 収率 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 399 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.70-2.83 (m, 1H), 5.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 4H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 13.29 (s, 1H).
工程2
(Z)-1-エチル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物C6）
化合物C5（51.0 mg, 0.128 mmol）をDMF（0.5 mL）に溶解し、室温にて60%水素化ナトリウム（7.7 mg, 0.192 mmol）を加えて5分間攪拌した後、ヨードエタン（20.5 μL, 0.256 mmol）を加えて7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物C6（39.5 mg, 収率 72%）を得た。
ESI-MS: m/z 427 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (dt, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H).
工程3
(Z)-1-エチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物26）
化合物C6を用い、実施例19、20と同様の方法にて化合物26を得た。
ESI-MS: m/z 475 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.66 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 4.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
【実施例２６】
【０１７９】
(Z)-1-メトキシカルボニルメチル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物27）
実施例25の工程1で得られた化合物C5およびブロモ酢酸メチルを用い、参考例1の工程4、実施例19、および20と同様の方法にて化合物27を得た。
ESI-MS: m/z 519 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.45 (dq, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.87 (dq, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.19-5.22 (m, 2H), 6.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H) , 7.08-7.18 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
【実施例２７】
【０１８０】
(Z)-1-シアノメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物28）
実施例25の工程1で得られた化合物C5、およびブロモアセトニトリルを用い、参考例1の工程4、実施例19、および20と同様の方法にて化合物28を得た。
ESI-MS: m/z 486 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.66 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 5.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.82-5.86 (m, 2H), 5.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H).
【実施例２８】
【０１８１】
(Z)-1-(2-ベンジルオキシ)エチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物29）
参考例14で得られた化合物A64（49.5 mg, 0.0921 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物29（22.0 mg, 収率 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 581 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.45 (dq, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.88 (dq, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42-4.44 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H) , 7.10-7.33 (m, 9H), 7.46 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
【実施例２９】
【０１８２】
(Z)-1-シクロブチルメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物30）
参考例15で得られた化合物A65（37.0 mg, 0.0785 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物30（19.2 mg, 収率 48%）を得た。
ESI-MS: m/z 515 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.82-1.98 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.82-2.99 (m, 2H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H).
【実施例３０】
【０１８３】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物31）
参考例16の工程2で得られた化合物A67（32.4 mg, 0.0646 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物31（15.1 mg, 収率 43%）を得た。
ESI-MS: m/z 545 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.42-1.54 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.39-2.52 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.79-2.94 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例３１】
【０１８４】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(3-ペンチル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物32）
参考例17で得られた化合物A68（30.4 mg, 0.0646 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物32（14.0 mg, 収率 42%）を得た。
ESI-MS: m/z 517 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 5.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.19 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 4.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
【実施例３２】
【０１８５】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物33）
参考例25の工程1で得られた化合物C5（50.8 mg, 0.128 mmol）を用い、実施例19、および20と同様の方法にて化合物33（17.2 mg, 2段階収率 30%）を得た。
ESI-MS: m/z 447 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H),  5.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 13.29 (s, 1H).
【実施例３３】
【０１８６】
(Z)-1-シクロプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物34）
参考例42で得られた化合物A69（53.0 mg, 0.120 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物34（24.3 mg, 収率 42%）を得た。
ESI-MS: m/z 487 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.34 (m, 4H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.79-2.92 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
【実施例３４】
【０１８７】
(Z)-1-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物35）
参考例19の工程2で得られた化合物A71（413 mg, 0.688 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物35（186 mg, 収率 42%）を得た。
ESI-MS: m/z 644 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.63 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 1H), 2.39-2.52 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.94 (m, 1H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
【実施例３５】
【０１８８】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(ピペリジン-4-イル)メチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン 二塩酸塩（化合物36）
化合物35（176 mg, 0.273 mmol）を酢酸エチル（2.0 mL）に懸濁し、室温にて4 mol/L 塩酸/酢酸エチル溶液（4.0 mL）を加え、60℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、析出した結晶を濾取、乾燥し、化合物36（154 mg, 収率 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 544 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.67 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.70-2.88 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.19-3.28 (m, 2H), 4.33-4.42 (m, 2H), 5.32 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.1, 7.7 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.08-7.23 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.55-8.75 (br, 1H), 8.92-9.10 (br, 1H), 9.70 (s, 1H).
【実施例３６】
【０１８９】
(Z)-1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物37）
化合物36（12.0 mg, 0.0194 mmol）をピリジン（0.25 mL）に溶解し、室温にて無水酢酸（0.5 mL）を加えて5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、化合物37（7.8 mg, 収率 68%）を得た。
ESI-MS: m/z 586 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.20-1.36 (m, 2H), 1.58-1.77 (m, 2H), 2.07 (s, 3/2H), 2.09 (s, 3/2H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2.39-2.57 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.79-3.02 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H).
【実施例３７】
【０１９０】
(Z)-1-(4-メトキシベンジル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物38）
参考例20で得られた化合物A72（46.5 mg, 0.0888 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物38（20.1 mg, 収率 40%）を得た。
ESI-MS: m/z 567 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.77-2.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.94 (br, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例３８】
【０１９１】
工程1 
(Z)-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物C7）
参考例21で得られた化合物A73（61.0 mg, 0.118 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物C7（35.0 mg, 収率 53%）を得た。
ESI-MS: m/z 561 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.79-2.92 (m, 1H), 5.02-5.15 (m, 3H), 6.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.07-7.17 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
工程2
(Z)-1-カルボキシメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物C8）
化合物C7（35.0 mg, 0.0624 mmol）をトリフルオロ酢酸（1.0 mL）に溶解し、室温にて3時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル（4.0 mL）を加え、析出した結晶を濾取、乾燥し、化合物C8（26.4 mg, 収率 84%）を得た。
ESI-MS: m/z 505 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.67 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.36-2.50 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 5.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H).
工程3
(Z)-1-カルバモイルメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物39）
化合物C8（15.0 mg, 0.0297 mmol）をDMF（0.3 mL）に溶解し、室温にて30%アンモニア水（0.1 mL）およびブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（23.2 mg, 0.0446 mmol）を加えて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、化合物39（8.1 mg, 収率 54%）を得た。
ESI-MS: m/z 504 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.37-2.52 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.76-5.84 (br, 1H), 5.91-5.99 (br, 1H), 6.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
【実施例３９】
【０１９２】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-メチルカルバモイルメチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物40）
実施例38の工程2で得られた化合物C8（15.0 mg, 0.0297 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン/THF溶液（44.6 μL, 0.0892 mmol）を用い、実施例38の工程3と同様の方法にて化合物40（8.2 mg, 収率 53%）を得た。
ESI-MS: m/z 518 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.77-2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.84-5.92 (m, 1H), 6.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
【実施例４０】
【０１９３】
(Z)-1-ジメチルカルバモイルメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物41）
実施例38の工程2で得られた化合物C8（15.0 mg, 0.0297 mmol）および2.0 mol/Lジメチルアミン/THF溶液（44.6 μL, 0.0892 mmol）を用い、実施例38の工程3と同様の方法にて標記化合物（8.6 mg, 収率 54%）を得た。
ESI-MS: m/z 532 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
【実施例４１】
【０１９４】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾロ-5-イル)メチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物42）
実施例38の工程2で得られた化合物C8（15.0 mg, 0.0297 mmol）およびN’-ヒドロキシアセトアミジン3.3 mg, 0.0446 mmol）を用い、実施例38の工程3と同様の方法にて化合物42（11.4 mg, 収率 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 543 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.80-2.93 (m, 1H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.77-5.90 (m, 2H), 6.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例４２】
【０１９５】
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物43）
参考例22で得られた化合物A74（290 mg, 0.583 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物43（145 mg, 収率 46%）を得た。
ESI-MS: m/z 541 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.82-2.96 (m, 1H), 5.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.2, 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例４３】
【０１９６】
(S,Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(2-メチル)ブチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物44）
参考例23で得られた化合物A75（133 mg, 0.281 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物44（58.2 mg, 収率 40%）を得た。
ESI-MS: m/z 517 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 1.0, 6.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.17-1.28 (m, 1H), 1.35-1.47 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.79-2.93 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
【実施例４４】
【０１９７】
(Z)-1-ベンジル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物45）
参考例24で得られた化合物A76（24.0 mg, 0.0486 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物45（5.6 mg, 収率 21%）を得た。
ESI-MS: m/z 537 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 1H), 5.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 4H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
【実施例４５】
【０１９８】
(Z)-1-(4-フルオロベンジル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物46）
参考例25で得られた化合物A77（34.0 mg, 0.0665 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物46（9.1 mg, 収率 25%）を得た。
ESI-MS: m/z 555 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.92 (m, 1H), 5.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96-7.04 (m, 3H), 7.07-7.17 (m, 3H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例４６】
【０１９９】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(2-メトキシベンジル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物47）
参考例26で得られた化合物A78（34.0 mg, 0.0665 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物47（7.0 mg, 収率 19%）を得た。
ESI-MS: m/z 567 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δppm): 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.44 (dt, J = 7.5, 14.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.81-2.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.79-6.95 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例４７】
【０２００】
工程1
(Z)-2-(5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン-1-イル)アセトヒドラジド（化合物C9）
実施例38の工程2で得られた化合物C8（48.0 mg, 0.0951 mmol）およびヒドラジン一水和物（46.3 μL, 0.951 mmol）を用い、実施例38の工程3と同様の方法にて化合物C9（15.4 mg, 収率 31%）を得た。
ESI-MS: m/z 519 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 4.24-4.40 (br, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
工程2
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-[1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン-5-イル]メチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物48）
化合物C9（15.4 mg, 0.0297 mmol）をTHF（2.0 mL）に溶解し、室温にてカルボニルジイミダゾール（7.2 mg, 0.0445 mmol）を加えて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物48（13.8 mg, 収率 85%）を得た。
ESI-MS: m/z 545 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 5.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 12.3-12.5 (br, 1H).
【実施例４８】
【０２０１】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(3-メトキシベンジル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物49）
参考例27で得られた化合物A79（21.9 mg, 0.0418 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物49（13.0 mg, 収率 55%）を得た。
ESI-MS: m/z 567 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.38-2.51 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.79-2.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.28 (m, 6H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例４９】
【０２０２】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(2-メトキシピリジン-5-イル)メチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物50）
参考例28の工程2で得られた化合物A81（49.0 mg, 0.0934 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物50（22.2 mg, 収率 42%）を得た。
ESI-MS: m/z 568 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.38-2.51 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.79-2.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 6.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
【実施例５０】
【０２０３】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(3-ピリジルメチル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物51）
参考例29で得られた化合物A82（28.0 mg, 0.0566 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物51（7.2 mg, 収率 24%）を得た。
ESI-MS: m/z 538 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 5.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 16.1, 27.5 Hz, 2H), 5.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51-8.58 (m, 2H).
【実施例５１】
【０２０４】
(Z)-1-(3-エトキシカルボニルフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物52）
参考例30で得られた化合物A83（120 mg, 0.218 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物52（41 mg, 収率 31%）を得た。
ESI-MS: m/z 595 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.07-8.11 (m, 1H), 8.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.40-8.42 (m, 1H).
【実施例５２】
【０２０５】
(Z)-1-(3-カルボキシフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物53）
化合物52（32.0 mg, 0.0538 mmol）をエタノール（0.5 mL）に溶解し、室温にて2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を加えて1時間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸および水を加えてpHを7に調整し、析出した固体を濾取、乾燥した後、酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合溶媒にてスラリー精製し、化合物53（26.5 mg, 収率 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 567 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.67 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H),  5.35 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 13.23-13.41 (br, 1H).
【実施例５３】
【０２０６】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(1-フェニルエチル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物54）
参考例31で得られた化合物A84（51.6 mg, 0.102 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物54（23.8 mg, 収率 42%）を得た。
ESI-MS: m/z 551 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.72 (dt, J = 5.2, 7.4 Hz, 3H), 2.05 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 3H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 1H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.78-5.88 (m, 2H), 6.01 (dd, J = 6.9, 12.2 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 1H), 6.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.5, 5.0 Hz, 1H), 7.06-7.17 (m, 3H), 7.21-7.29 (m, 5H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
【実施例５４】
【０２０７】
(Z)-1-(4-エトキシカルボニル)フェニル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物55）
参考例32で得られた化合物A85（80.0 mg, 0.145 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物55（34.7 mg, 収率 40%）を得た。
ESI-MS: m/z 595 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.42-6.53 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.24-8.28 (m, 3H).
【実施例５５】
【０２０８】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-フェニル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物56）
参考例33で得られた化合物A86（17.0 mg, 0.0354 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物56（4.5 mg, 収率 24%）を得た。
ESI-MS: m/z 523 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40-2.53 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.81-2.94 (m, 1H), 5.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例５６】
【０２０９】
(Z)-1-[3-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物57）
実施例52で得られた化合物53（17.0 mg, 0.0300 mmol）を用い、実施例40と同様の方法にて化合物57（13.0 mg, 収率 73%）を得た。
ESI-MS: m/z 594 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.81-2.94 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 5.14 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例５７】
【０２１０】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物58）
参考例34の工程2で得られた化合物A88（63.5 mg, 0.123 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物58（28.4 mg, 収率 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 559 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (dt, J = 7.5, 7.5 Hz, 3H), 0.91-1.10 (m, 1H), 1.18-1.34 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 6.0, 14.5 Hz, 3H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.20-2.52 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.18-3.52 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.32-4.42 (m, 1H), 5.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.40-6.50 (m, 3H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
【実施例５８】
【０２１１】
(Z)-1-(4-カルボキシフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物59）
実施例54で得られた化合物55（32.0 mg, 0.0538 mmol）を用い、実施例52と同様の方法にて化合物59（8.7 mg, 収率 35%）を得た。
ESI-MS: m/z 567 [M + H]+; 1H NMR (DMSO)δ(ppm): 0.67 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H),  5.35 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
【実施例５９】
【０２１２】
(Z)-1-(2-フルオロピリジン-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物60）
参考例35で得られた化合物A89（126 mg, 0.253 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物60（52.0 mg, 収率 38%）を得た。
ESI-MS: m/z 542 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40-2.53 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 5.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.47-6.52 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 4.6 Hz, 1H), 8.14-8.22 (m, 1H), 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H).
【実施例６０】
【０２１３】
(Z)-1-(4-シアノフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物61）
参考例36で得られた化合物A90（40.0 mg, 0.0.0793 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物61（18.0 mg, 収率 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 548 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85-7.96 (m, 6H), 8.29 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例６１】
【０２１４】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(ピリジン-3-イル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物62）
参考例37で得られた化合物A91（40.0 mg, 0.0833 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物62（7.4 mg, 収率 17%）を得た。
ESI-MS: m/z 524 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 5.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 5.0, 8.3Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
【実施例６２】
【０２１５】
(Z)-1-(2-フルオロベンジル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物63）
参考例38で得られた化合物A92（39.6 mg, 0.0774 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物63（22.7 mg, 収率 53%）を得た。
ESI-MS: m/z 555 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.02-7.33 (m, 9H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例６３】
【０２１６】
(Z)-1-(3-フルオロベンジル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物64）
参考例39で得られた化合物A93（42.3 mg, 0.0827 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物64（23.0 mg, 収率 50%）を得た。
ESI-MS: m/z 555 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.45 (dq, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 1H), 5.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.8, 9.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例６４】
【０２１７】
(Z)-1-(4-クロロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物65）
参考例40で得られた化合物A94（94.0 mg, 0.183 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物65（33.0 mg, 収率 32%）を得た。
ESI-MS: m/z 557 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.81-2.96 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.46-6.51 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 4.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
【実施例６５】
【０２１８】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(ピリジン-2-イル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物66）
参考例41で得られた化合物A95（80.0 mg, 0.0833 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物66（9.3 mg, 収率 11%）を得た。
ESI-MS: m/z 524 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 5.29 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.45-6.51 (m, 2H) 7.01 (dd, J = 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 4.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H), 9.02 (s, 1H).
【実施例６６】
【０２１９】
(Z)-1-(3-シアノフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物67）
参考例42で得られた化合物A96（110 mg, 0.218 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物67（43.0 mg, 収率 36%）を得た。
ESI-MS: m/z 548 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.79-2.93 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.47-6.52 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H), 8.27 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
【実施例６７】
【０２２０】
(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-(3-メトキシフェニル)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物68）
参考例43で得られた化合物A97（76.0 mg, 0.149 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物68（18.2 mg, 収率 22%）を得た。
ESI-MS: m/z 553 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.23 (s, 1H).
【実施例６８】
【０２２１】
工程1
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)メチリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物C10)
参考例44の工程2で得られた化合物A99 (190 mg, 0.353 mmol)をプロピオニトリル (7.1 mL)に溶解させ、酢酸パラジウム (15.9 mg, 0.071 mmol)、およびトリ-o-トリルホスフィン (43.0 mg, 0.141 mmol)を加え、さらにギ酸 (0.081 mL, 2.12 mmol)、およびピペリジン (0.280 mL, 2.82 mmol)を加えた。混合物を70℃で5時間15分間撹拌した後、室温まで冷却し、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 100/0-40/60)で精製することで、化合物C10 (42.1 mg, 収率 29%)を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS m/z:413 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.84-4.94 (m, 1H), 5.58 (br s, 2H), 6.68 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H).
工程2
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物69)
化合物C10 (40 mg, 0.097 mmol)を用い、実施例19および20と同様の方法で化合物69 (6.1 mg, 2 段階 収率 14%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:461 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm) : 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.87 (s, 3H), 4.97-5.07 (m, 1H), 5.53 (br s, 2H), 6.78 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
【実施例６９】
【０２２２】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]エチリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物70)
参考例45の工程2で得られた化合物A101 (133 mg, 0.308 mmol)を用い、実施例24と同様の方法で化合物70 (5.5 mg, 収率 4%)を薄黄色固体として得た。
ESI-MS m/z:475 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm) : 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.97-5.07 (m, 1H), 5.20 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H).
【実施例７０】
【０２２３】
(Z)-1-イソプロピル-5-{3-ヒドロキシ-1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物71)
参考例46で得られた化合物A102 (86 mg, 0.158 mmol)を用い、実施例24と同様の方法で化合物71 (38.1 mg, 収率 44%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:505 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) : 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 4.33 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H).
【実施例７１】
【０２２４】
工程1
(E)-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)-2-プロペニリデン]-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物C11)
参考例47の工程2で得られた化合物A104 (847 mg, 1.57 mmol)を用い、実施例22の工程1と同様の方法で、化合物C11(391 mg, 収率 57%)を黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z:439 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.57-1.62 (m, 6H), 4.72-4.82 (m, 1H), 4.86 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H), 8.25 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H).
工程2
(E)-5-[1-(3-アミノフェニル)-2-プロペニリデン]-1-イソプロピル-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物C12)
化合物C11 (290 mg, 0.661 mmol)および10%プラチナ/炭素 (58.0 mg)を用い、実施例21の工程2と同様の方法で、化合物C12 (165 mg, 収率61%)を微オレンジアモルファスとして得た。
ESI-MS m/z:409 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.55-1.61 (m, 6H), 3.58 (br s, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 5.03-5.21 (m, 3H), 5.74 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.48-6.58 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H).
工程3
(E)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]-2-プロペニリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物72)
化合物C12 (165 mg, 0.404 mmol)を用い、実施例20と同様の方法で化合物72 (170 mg, 収率83%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:487 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm) : 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.88-4.97 (m, 2H), 5.01 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.23 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.62 (br s, 1H).
【実施例７２】
【０２２５】
工程1
(E)-5-[1-(3-アミノフェニル)プロピリデン]-1-イソプロピル-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物C13)
参考例48の工程6で得られた化合物A110 (682 mg, 1.53 mmol)、および3,5-ジメトキシフェノール (1.18 g, 7.66 mmol)を1,4-ジオキサン (20 mL)に溶解させ、3-ヨードアニリン (0.276 mL, 2.30 mmol)、水酸化カリウム水溶液 (2 mol/L, 7.66 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (354 mg, 0.306 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/50-0/100)で精製し、化合物C13 (537 mg, 収率 85%)を薄黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z:411 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 3.56 (br s, 2H), 4.72-4.82 (m, 1H), 5.10 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.47-6.55 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.13 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H).
工程2
(E)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ピリド[3,2-e]オキセピン (化合物73)
化合物C13 (535 mg, 1.30 mmol)を用い、実施例20と同様の方法で化合物73 (450 mg, 収率71%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:489 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.41-2.54 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 1H), 4.86-4.96 (m, 1H), 5.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 9.59 (br s, 1H).
【実施例７３】
【０２２６】
工程1
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(3-メトキシフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物C14）
参考例13の工程3で得られた化合物A63（44.3 mg, 0.0995 mmol）および3-メトキシフェニルボロン酸（18.1mg, 0.119 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物C14（17.0 mg, 収率 40%）を得た。
ESI-MS: m/z 426 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.84-4.94 (m, 1H), 5.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.6, 7.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.4, 7.9 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).
工程2
(Z)-5-[1-(3-ヒドロキシフェニル)プロピリデン]-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物74）
化合物C14（17.0 mg, 0.0400 mmol）を用い、参考例7の工程4と同様な方法にて化合物74（6.0 mg, 収率 36%）を得た。
ESI-MS: m/z 412 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.43-2.55 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 5.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
【実施例７４】
【０２２７】
(Z)-5-[1-(3-アセトアミドフェニル)プロピリデン]-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物75）
参考例13の工程3で得られた化合物A63（32.7 mg, 0.0734 mmol）および3-アセトアミドフェニルボロン酸（15.8 mg, 0.0881 mmol）を用い、実施例24と同様の方法にて化合物75（7.0 mg, 収率 21%）を得た。
ESI-MS: m/z 453 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 4.84-4.95 (m, 1H), 5.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
【実施例７５】
【０２２８】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)ピリジン-5-イル]プロピリデン}- 5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン（化合物76）
参考例49で得られた化合物A111（27.9 mg, 0.0626 mmol）、および参考例50で得られた化合物A112を用い、実施例72の工程1と同様の方法にて化合物76（4.0 mg, 収率 13%）を得た。
ESI-MS: m/z 490 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 2.86-2.99 (m, 1H), 4.84-4.95 (m, 1H), 5.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0, 5.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【実施例７６】
【０２２９】
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(3-プロピルオキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物77)
参考例13の工程3で得られた化合物A63 (550 mg, 1.24 mmol)をDMF (27.5 mL)、およびn-プロパノール (27.5 mL)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.863 mL, 4.94 mmol)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1) (101 mg, 0.124 mmol)を加え、CO雰囲気下100℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 95/5-30/70)で精製することで、化合物77 (293 mg, 収率 58%)を薄黄色ペーストとして得た。
ESI-MS m/z:406 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.35-1.53 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.83-4.91 (m, 1H), 5.08 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 4.8, 2.0 Hz, 1H).
【実施例７７】
【０２３０】
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(3-ヒドロキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン塩酸塩(化合物78)
化合物77 (370 mg, 0.912 mmol)をエタノール (3.7 mL)、ジメチルスルホキシド (1.85 mL)、および水酸化カリウム水溶液 (2 mol/L, 3.7 mL)に溶解させ、100℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応混合物の溶媒をある程度減圧下留去した。1 mol/L 塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取することで、化合物78 (308 mg, 収率 84%)を茶色固体として得た。
ESI-MS m/z:364 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) : 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.27-2.47 (m, 2H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
【実施例７８】
【０２３１】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(チアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物79)
化合物78 (50 mg, 0.125 mmol)を1,2-ジクロロエタン (1 mL)に溶解させ、触媒量のジメチルホルムアミドを加え、さらに氷冷下でオギザリルクロリド (0.016 mL, 0.188 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、氷冷下N-メチルピロリドン (1 mL)、トリエチルアミン (0.174 mL, 1.25 mmol)、および2-アミノチアゾール (37.6 mg, 0.375 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチル、およびメタノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール = 30/1)で精製し、化合物79 (16.5 mg, 収率 29%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:446 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.97-5.07 (m, 1H), 5.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 12.61 (br s, 1H).
【実施例７９】
【０２３２】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン(化合物80)
2-アミノ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (43.2 mg, 0.375 mmol) を用い、実施例78と同様の方法で化合物80 (7.9 mg, 収率 13%)を無色固体として得た。
ESI-MS m/z:461 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.97-5.07 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 12.89 (br s, 1H).
【実施例８０】
【０２３３】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物81)
2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (73.6 mg, 0.728 mmol)を用い、実施例78と同様の方法で化合物81 (156 mg, 収率 71%)をクリーム色固体として得た。
ESI-MS m/z:447 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (br s, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 13.08 (br s, 1H).
【実施例８１】
【０２３４】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物82)
2-アミノ-4,5-ジメチルチアゾール一塩酸塩 (30.9 mg, 0.188 mmol) を用い、実施例78と同様の方法で化合物82 (51.5 mg, 収率 84%)を茶色固体として得た。
ESI-MS m/z:474 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.07 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.35 (br s, 1H).
【実施例８２】
【０２３５】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物83)
2-アミノ-5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール (31.7 mg, 0.188 mmol) を用い、実施例78と同様の方法で化合物83 (23.3 mg, 収率 36%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:515 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.02 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 13.80 (br s, 1H).
【実施例８３】
【０２３６】
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(フェニルアミノカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物84)
アニリン (0.057 mL, 0.625 mmol) を用い、実施例78と同様の方法で化合物84 (45.9 mg, 収率 80%)を茶色固体として得た。
ESI-MS m/z:439 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.43 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.97-5.07 (m, 1H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.97 (br s, 1H).
【実施例８４】
【０２３７】
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(シクロペンチルアミノカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物85)
シクロペンチルアミン (0.019 mL, 0.188 mmol) を用い、実施例78と同様の方法で化合物85 (50.9 mg, 収率 92%)を茶色固体として得た。
ESI-MS m/z:431 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90-1.00 (m, 1H), 1.33-1.56 (m, 6H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 2.31 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 5.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
【実施例８５】
【０２３８】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(3-ヒドロキシフェニル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物86)
3-アミノフェノール (20.5 mg, 0.188 mmol) を用い、実施例78と同様の方法で化合物86 (3.3 mg, 収率 6%)を茶色固体として得た。
ESI-MS m/z:455 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.97-5.07 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H).
【実施例８６】
【０２３９】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(4-メトキシフェニル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物87)
p-アニシジン (23.1 mg, 0.188 mmol) を用い、実施例78と同様の方法で化合物87 (64.1 mg,   定量的収率)を褐色固体として得た。
ESI-MS m/z:469 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 3H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
【実施例８７】
【０２４０】
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物88)
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (18.2 mg, 0.188 mmol) を用い、実施例78と同様の方法で化合物88 (37.0 mg, 収率 66%)を茶色固体として得た。
ESI-MS m/z:443 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.96-5.06 (m, 1H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.79 (br s, 1H).
【実施例８８】
【０２４１】
工程1
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-[1-(プロピルオキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C15)
参考例2の工程3で得られた化合物A16(380 mg, 0.846 mmol)を1-プロパノール (4 mL)、およびジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解させ、トリブチルアミン (0.806 mL, 3.38 mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (59 mg, 0.0846 mmol)を加え、CO雰囲気下、7時間還流させた。反応液を室温まで放冷した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を0.05 mol/L 塩酸水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、化合物C15 (283 mg, 収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 457 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.22-1.47 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H), 3.85-4.04 (m, 2H), 4.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.72-6.82 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 4H), 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
工程2
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-[1-(ヒドロキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C16)
化合物C15を用い、実施例77と同様の方法で化合物C16を得た。
ESI-MS m/z: 415 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.29-2.43 (m, 2H), 5.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 1.1, 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
工程3
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[(チアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物89)
化合物C16 (150 mg, 0.362 mmol)を用い、実施例78と同様の方法で化合物89 (43 mg, 収率24%)を得た。
ESI-MS m/z:497 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.69-6.79 (m, 2H), 6.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.36 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.89 (br s, 1H).
【実施例８９】
【０２４２】
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[(チアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物90)
参考例2の工程3で得られる化合物A15を用い、実施例88と同様の方法で化合物90 を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 497 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.61-2.69 (m, 2H), 5.14 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H).
【実施例９０】
【０２４３】
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[(1,3,4-チアチアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン(化合物91)
2-アミノ-1,3,4-チアヂアゾール(124 mg, 1.23 mmol)を用い、実施例88の工程3と同様の方法で化合物91 (11 mg, 収率 6%)を得た。
ESI-MS m/z:498 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.68 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.66-7.75 (m, 4H), 8.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H).
【実施例９１】
【０２４４】
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-[1-(アミノカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物92)
アンモニア・メタノール溶液 (7 mol/L, 0.424 mL)を用い、実施例88の工程3と同様の方法で化合物92(105 mg, 収率 78%)をピンク色固体として得た。
ESI-MS m/z:414 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.40 (br s, 2H), 5.76 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.64-7.70 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
【実施例９２】
【０２４５】
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[(チアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物93) 
参考例7の工程9で得られた化合物A40を用い、実施例88と同様の方法で化合物93をオレンジ固体として得た。
ESI-MS m/z:498 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) : 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.34-2.53 (m, 2H), 4.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.45 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 12.57 (br s, 1H).
【実施例９３】
【０２４６】
1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物94)
参考例52で得られた化合物A114（E/Z混合物）(155 mg, 0.368 mmol)を用い、実施例1と同様な方法で化合物95 (166 mg, 収率 88%, E/Z = 84/16 または 16/84)を微黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z: 512 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.53 (s, 3.00H), 5.23 (d, J = 11.2 Hz, 1.00H), 5.71 (d, J = 11.2 Hz, 1.00H), 6.65-6.70 (m, 0.14H), 6.77-7.29 (m, 8.00H), 7.43-7.50 (m, 2.86H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 0.86H), 7.82-7.87 (m, 2.00H), 7.98 (s, 0.28H), 8.11 (s, 0.86H), 8.24 (s, 0.86H), 8.41 (s, 0.14H), 9.55 (br s, 1.00H).
【実施例９４】
【０２４７】
工程1
1-(4-フルオロフェニル)-5-[1-(ヒドロキシカルボニル)プロピリデン]-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン（化合物C17）
参考例8の工程2で得られた化合物A43（EZ混合物）を用い、実施例88の工程1、および2と同様の方法で化合物C17 (E/Z = 1/1)を得た。
ESI-MS m/z:415 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H), 2.34 (q, J = 7.5 Hz, 1.0H), 2.53-2.66 (m, 1.0H), 5.01 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 5.02 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 5.61 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 5.66 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 7.07 (s, 0.5H), 7.16 (s, 0.5H), 7.21-7.41 (m, 5.5H), 7.50-7.53 (m, 0.5H), 7.63 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.70-7.77 (m, 2.0H), 8.24 (s, 0.5H), 8.27 (s, 0.5H).
工程2
1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[(チアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物95)
化合物C17(200 mg, 0.483 mmol)を用い、実施例88の工程3と同様の方法で化合物95 (E/Z = 1/1, 140 mg, 収率 56%)を褐色固体として得た。
ESI-MS m/z:497 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H), 2.37-2.46 (m, 1.0H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 1.0H), 4.96 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 5.02 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 5.89 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 6.25 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 7.05 (s, 0.5H), 7.13 (s, 0.5H), 7.16-7.25 (m, 2.5H), 7.31-7.46 (m, 5.0H), 7.52-7.55 (m, 0.5H), 7.62 (s, 0.5H), 7.65-7.77 (m, 2.5H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 0.5H), 8.31 (d, J = 1.1 Hz, 0.5H), 12.22 (br s, 0.5H), 12.55 (br s, 0.5H).
【実施例９５】
【０２４８】
1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物96)
実施例94の工程1で得られた化合物C17 (200 mg, 0.483 mmol) および2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (146 mg, 1.45 mmol)を用い、実施例88の工程3と同様の方法で化合物96 (E/Z = 1/1, 50.0 mg, 収率 19%)を褐色固体として得た。
ESI-MS m/z:498 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 1.5H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H), 2.40-2.47 (m, 1.0H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 1.0H), 4.98 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 5.03 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 5.89 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 6.23 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 7.06 (s, 0.5H), 7.15 (s, 0.5H), 7.17-7.26 (m, 1.5H), 7.31-7.45 (m, 3.5H), 7.53-7.56 (m, 0.5H), 7.57 (s, 0.5H), 7.65-7.77 (m, 3.0H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 0.5H), 8.32 (d, J = 1.1 Hz, 0.5H), 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1.0H), 12.71 (br s, 0.5H), 13.02 (br s, 0.5H).
【実施例９６】
【０２４９】
1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物97)
実施例94の工程1で得られた化合物C17 (70 mg, 0.169 mmol)および2-アミノ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (58.4 mg, 0.507 mmol)を用い、実施例88の工程3と同様の方法で化合物97 (E/Z = 1/1, 12.4 mg, 収率 14%)を褐色固体として得た。
ESI-MS m/z:512 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H), 2.39-2.46 (m, 1.0H), 2.57 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 1.0H), 4.97 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 5.03 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 5.88 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 6.23 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 7.06 (s, 0.5H), 7.14 (s, 0.5H), 7.17-7.27 (m, 1.5H), 7.31-7.46 (m, 4.5H), 7.53-7.56 (m, 0.5H), 7.57 (s, 0.5H), 7.66-7.77 (m, 2.0H), 8.13 (d, J = 0.7 Hz, 0.5H), 8.32 (d, J = 0.7 Hz, 0.5H), 12.51 (br s, 0.5H), 12.83 (br s, 0.5H).
【実施例９７】
【０２５０】
1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[(5-ニトロチアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,10-ジヒドロ-1H-インダゾロ[6,5-b]ベンゾ[e]オキセピン (化合物98)
実施例94の工程1で得られた化合物C17 (95 mg, 0.229 mmol)、および2-アミノ-5-ニトロチアゾール (100 mg, 0.688 mmol)を用い、実施例88の工程3と同様の方法で化合物98 (E/Z = 1/1, 25.1 mg, 収率 18%)を褐色固体として得た。
ESI-MS m/z:542 [M+H]+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 1.5H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 1.5H), 2.41-2.47 (m, 1.0H), 2.71 (q, J = 7.4 Hz, 1.0H), 4.99 (d, J = 12.2 Hz, 0.5H), 5.03 (d, J = 12.2 Hz, 0.5H), 5.82 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 6.11 (d, J = 12.2 Hz, 0.5H), 7.06 (s, 0.5H), 7.15 (s, 1.0H), 7.19-7.26 (m, 1.0H), 7.31-7.44 (m, 3.5H), 7.53-7.56 (m, 1.0H), 7.66-7.77 (m, 3.0H), 8.14 (s, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.50 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 13.44 (br s, 1.0H).
【実施例９８】
【０２５１】
(Z)-2-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物99)
参考例51で得られた化合物A113(184 mg, 0.463 mmol)を用い、実施例1と同様な方法で化合物99 (118 mg, 収率 52%)を無色結晶として得た。
ESI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 1H), 4.76-4.85 (m, 1H), 5.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H).
【実施例９９】
【０２５２】
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物２(４０ｇ)、乳糖２８６．８ｇ、および馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。【０２５３】
【表１２】
2010001990.tif 000049
【産業上の利用可能性】
【０２５４】
本発明により、例えばグルココルチコイド受容体に対する調節作用を有し、グルココルチコイド受容体が関与する疾患（例えば、炎症性疾患、慢性気管支喘息、リウマチ性疾患、膠原病、全身性ループス紅斑症、全身性エリテマトーデス等）の治療等に有用な四環系化合物またはそれらの薬学的に許容される塩等が提供される。
【国際調査報告】
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