(57)【要約】  カベルゴリンと式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンとを含む溶媒和物を生成し、該溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。本発明の別の態様は、ｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させ、カベルゴリン形態Ｉの多形相を回収すること、適切にはカベルゴリン形態Ｉに変換され得る溶媒和物の直接結晶化または回収により回収すること、を含むカベルゴリン形態Ｉを製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カベルゴリンと式（Ａ）
【化１】
2009502895.tif 000007
［式中、
Ｘはハロゲンであり、ＹはハロゲンまたはＣ２ないしＣ５の直鎖状アルキルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼンとの溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ること：
を含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項２】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンとの溶媒和物を生成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、ＹはＣ２ないしＣ４アルキルまたは臭素から成る群から選択される］のｐ−二置換ベンゼンとの溶媒和物を生成することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素であり、ＹはＣ２ないしＣ３アルキルである］のｐ−二置換ベンゼンとの溶媒和物を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素であり、Ｙはエチルである］のｐ−二置換ベンゼンとの溶媒和物を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素であり、Ｙはプロピルである］のｐ−二置換ベンゼンとの溶媒和物を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
該溶媒和物が、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させることによって生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該溶媒が少なくとも７５体積％の式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該溶媒が式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンのみを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることによって生成される溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることによって生成される溶液をろ過する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
貧溶媒を添加して該溶媒和物を生成する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三級ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
カベルゴリン形態Ｉが、乾燥させることにより該溶媒和物から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項１６に記載の方法。。
【請求項１９】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
該不活性ガス雰囲気が５％未満の酸素を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも約８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記請求項のうちのいずれか１項に記載の方法によって得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【請求項２６】
カベルゴリンと式（Ａ）
【化２】
2009502895.tif 000008
［式中、
Ｘはハロゲンであり、ＹはハロゲンまたはＣ２ないしＣ５直鎖アルキルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼンとを含むカベルゴリンの溶媒和物。
【請求項２７】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンとを含む、請求項２６に記載の溶媒和物。
【請求項２８】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、ＹはＣ２ないしＣ４アルキルまたは臭素から成る群から選択される］のｐ−二置換ベンゼンとを含む、請求項２６または請求項２７に記載の溶媒和物。
【請求項２９】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素であり、ＹはＣ２ないしＣ３アルキルである］のｐ−二置換ベンゼンとを含む、請求項２８に記載の溶媒和物。
【請求項３０】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素であり、Ｙはエチルである］のｐ−二置換ベンゼンとを含む、請求項２８に記載の溶媒和物。
【請求項３１】
カベルゴリンと式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素であり、Ｙはプロピルである］のｐ−二置換ベンゼンとを含む、請求項２８に記載の溶媒和物。
【請求項３２】
貧溶媒をさらに含む、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３３】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三級ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３２に記載の溶媒和物。
【請求項３４】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項３３に記載の溶媒和物。
【請求項３５】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項３４に記載の溶媒和物。
【請求項３６】
式（Ａ）
【化３】
2009502895.tif 000009
［式中、
Ｘはハロゲンであり、ＹはハロゲンまたはＣ２ないしＣ５アルキルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次いで該溶液からカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項３７】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該溶媒が式（Ａ）［式中、ＹはＣ２ないしＣ４アルキルまたは臭素から成る群から選択される］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３６または請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素であり、ＹはＣ２ないしＣ３アルキルである］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素であり、Ｙはエチルである］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘはフッ素であり、Ｙはプロピルである］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
該溶媒が、少なくとも７５体積％の該式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
該溶媒が式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンのみを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
該溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
該溶解が室温で行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
該溶解が２５℃〜３０℃の間で行われる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
該溶液をろ過して粒子状物質を除去する工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
該溶液を約−１７℃またはそれ以下の温度に冷却して沈殿物を生成する工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
該溶液が約−２３℃またはそれ以下の温度に下げられて沈殿物が生成される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
該溶液に第二の溶媒を添加する工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
該第二の溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三級ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式（Ａ）のｐ−置換ベンゼンの第二の溶媒に対する比が４〜１０：５〜２０の体積比である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
式（Ａ）のｐ−置換ベンゼンの第二の溶媒に対する比が５〜７：１０〜１２の体積比である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
式（Ａ）のｐ−置換ベンゼンの第二の溶媒に対する比が５〜６：１１の体積比である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
該溶液を乾燥させてカベルゴリン形態Ｉを得る工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項５８】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
該不活性ガス雰囲気が５％未満の酸素を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも約８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
請求項３６ないし６５のうちのいずれか１項の方法によって得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、カベルゴリンの製造、特にカベルゴリン形態Ｉを製造する新しい方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、式ｌ−（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素を有するエルゴリン誘導体である。それは、ＣＮＳ疾患、可逆性閉塞性気道疾患、プロラクチン阻害を含む多くの病気の処置、眼圧の制御、および緑内症の治療において知られている。
【０００３】
多くの異なる形態のカベルゴリンが知られている。例えば、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７２７４７号は、カベルゴリン形態ＩＩを記述し、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７２７４６号は、カベルゴリン形態ＶＩＩを記述する。
【０００４】
カベルゴリン形態Ｉの製造は、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７０７４０号、第ＷＯ０３／０７８３９２号、および第ＷＯ０３／０７８４３３号に記載される。例えば、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７０７４０号は、トルエン／ジエチルエーテルの混合物を含む溶媒からの結晶性カベルゴリン形態Ｉの製造を教示する一方で、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０７８３９２号および第ＷＯ０３／０７８４３３号は、カベルゴリンおよびトルエンの溶媒和物を乾燥させることによって得られる結晶性カベルゴリン形態Ｉを教示する。
【０００５】
係属中の英国特許出願第ＧＢ０４０９７８５．３号は、必要に応じてｎ−ヘプタンのごとき貧溶媒と一緒にエチルベンゼンを用いて、高収率かつ高純度であり、望まれる粒径分布を有するカベルゴリン形態Ｉを製造する方法を教示する。ＧＢ０４０９７８５．３はカベルゴリンエチルベンゼンの溶媒和物をさらに記述する。
【０００６】
一連のカベルゴリン多形相はまた、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００４／１０１５１０号に記載される。
【０００７】
本発明では、高純度の結晶性カベルゴリン形態Ｉを製造することが望まれる。また、（結晶化の後に）比較的小さく、かつ最終的な医薬品において望まれる粒径を得るための粉砕を必要としないか、または比較的わずかな粉砕を必要とする粒径を有するカベルゴリンを製造することも望まれる。粉砕および他のかかる過程は、カベルゴリンの純粋な多形相形態を多形相混合物へと変換しやすい傾向にあるので望まれない。ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０７８４３３号に記載される方法の１つの問題点は、例えば、得られるカベルゴリン形態Ｉの結晶が比較的大きな粒径を有することである。
【０００８】
また、最終的なカベルゴリン形態Ｉの生成物への中間体溶媒和物の変換が迅速かつ効率的であるカベルゴリンの製造方法を提供することも望まれる。この変換の既知方法の難点は、すなわち、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０７８４３３号で説明される方法では、溶媒和物から溶媒を除去するために長い乾燥時間−４８時間を超える−が必要となることである。
【発明の開示】
【０００９】
（発明の要約）
本発明の一の態様は、式（Ａ）
【化１】
2009502895.tif 000002
［式中、
Ｘはハロゲンであり、ＹはハロゲンまたはＣ２ないしＣ５直鎖状アルキルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させ、次いでｐ−二置換ベンゼン中の該溶液からカベルゴリン形態Ｉの多形相を回収すること、適切にはカベルゴリン形態Ｉに変換され得る溶媒和物の直接結晶化または回収により回収すること、を含むカベルゴリン形態Ｉを製造する方法を提供する。
【００１０】
（図面の簡単な説明）
図１は、溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例１）。
【００１１】
図２は、溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトルである（実施例１）。
【００１２】
図３は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例４）。
【００１３】
図４は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【００１４】
図５は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【００１５】
図６は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＦＴＩＲスキャンである（実施例４）。
【００１６】
図７は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトルである（実施例４）。
【００１７】
図８は、溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例６）。
【００１８】
図９は、溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトルである（実施例６）。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ａ）
【化２】
2009502895.tif 000003
［式中、
Ｘはハロゲンであり、Ｙはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素、より好ましくは臭素、あるいはＣ２ないしＣ５アルキル、好ましくはＣ２ないしＣ４アルキル、さらにより好ましくはＣ２またはＣ３アルキルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次にカベルゴリン形態Ｉの多形相を回収することによりカベルゴリン形態Ｉを製造することに関する。カベルゴリン形態Ｉは、適切にはカベルゴリン形態Ｉを得るための直接結晶化により、またはカベルゴリン形態Ｉに変換され得る溶媒和物の回収により、該溶液から回収され得る。
【００２０】
好ましいのは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンがＸの位置でフッ素に置換される。より好ましいのは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンがＸの位置でフッ素に置換され、Ｙが、Ｃ２ないしＣ５直鎖状アルキル、好ましくはＣ２ないしＣ４アルキル、ならびにさらにより好ましくはＣ２もしくはＣ３アルキル、またはハロ、好ましくは臭素から成る群から選択される。
【００２１】
本発明の一の好ましい具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、必要に応じて貧溶媒（例えば、ヘプタン）をさらに含む、カベルゴリンと式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンとの溶媒和物を生成し、次いでこの溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ることにより得られてもよい。カベルゴリン形態Ｉは、形態Ｉの直接結晶化、または形態Ｉに変換され得る溶媒和物の回収のどちらかにより、溶媒和物から得られてもよい。
【００２２】
本発明の別の具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させ、必要に応じて貧溶媒（例えば、ヘプタン）を添加して溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物が乾燥されてカベルゴリン形態Ｉが得られることによって製造される。
【００２３】
本発明の別の具体例では、カベルゴリンが式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン（および必要に応じて１，３，５−トリメチルベンゼン）を含む溶媒中に溶解され、次いで該溶液が−５℃以下の温度に冷却される。該溶媒は、好ましくは少なくも７５体積％の式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む。本発明では、該溶媒が式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンのみから成っていてもよいと考えられる。
【００２４】
本発明のさらなる具体例では、カベルゴリンは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン（および必要に応じて１，３，５−トリメチルベンゼン）から選択される溶媒中に溶解される。溶解の過程は、必要に応じて室温、典型的には約２５℃〜３０℃で行われ、得られた溶液が、好ましくはろ過されて粒子状物質が除去される。次に、溶液の温度は、約−１７℃以下、好ましくは−２３℃以下に下げられ、それにより、カベルゴリンの沈殿物が生成される。カベルゴリンの沈殿物の生成は、撹拌もしくは必要に応じて結晶性カベルゴリン形態Ｉを用いて撒種することによって促進され得る。
【００２５】
カベルゴリンの沈殿物に対して貧溶媒が添加される。本明細書で使用されるように、貧溶媒は、一般に、カベルゴリン、および／またはカベルゴリン／式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物が非常に不溶性である液体である。該貧溶媒は、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三級ブチルメチルエーテル、またはこれらの溶媒の混合物を含む。該貧溶媒は、より好ましくはヘプタンを含み、最も好ましくはｎ−ヘプタンを含む。
【００２６】
該貧溶媒の添加は、カベルゴリン、またはカベルゴリン／式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物の生成および沈殿を生じ、スラリーを生成する。スラリーはろ過されて固体が回収され、該固体は、必要に応じて、例えばさらなる貧溶媒で洗浄され、次いで乾燥されて高純度のカベルゴリン形態Ｉが生じ得る。
【００２７】
最初の溶媒、すなわち式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒の、第二の溶媒、すなわち貧溶媒に対する比は、一般的に４〜１０：５〜２０の体積比の範囲、好ましくは５〜７：８〜１５の体積比の範囲、およびより好ましくは５〜７：１０〜１２の体積比の範囲である。最初の溶媒の第二の溶媒に対する比は約５〜６：１１であることが最も好ましい。
【００２８】
有利なことに、ろ過により回収され得る本発明の湿溶媒和物は、急速に乾燥されてカベルゴリン形態Ｉの結晶が生成され得る。
【００２９】
湿溶媒和物の乾燥は多くの異なった方法で行われ得る。例えば、乾燥は減圧下、９００ｍｂａｒ以下の圧力、８００ｍｂａｒ以下の圧力、および７００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われている。これらの例の各々では、乾燥した純粋なカベルゴリン形態Ｉが３０時間以内に得られた。乾燥はまた、昇温して行われ得る。本発明では、湿溶媒和物が４０℃ないし６０℃で急速に乾燥され得ると考えられる。
【００３０】
さらに別の選択肢は、不活性ガス雰囲気中で湿溶媒和物を乾燥させることである。不活性ガス雰囲気は、８０体積％以上の高い濃度における窒素、アルゴンおよび／または他の不活性ガスを含む。好ましいのは、不活性ガス雰囲気が５％以下の酸素を含む。加えて、窒素もしくは他の不活性ガスのブランケットが用いられて湿溶媒和物が乾燥され得るか、または乾燥が不活性ガスの気流下で行われ得る。不活性ガスを用いる乾燥が約２０時間未満で完了され得ることが見出されている。これは、特に大規模にカベルゴリン形態Ｉを製造する場合に有利である。
【００３１】
上記の方法は、比較的小さい粒径、典型的には９０ミクロン未満の体積メジアン直径（ＶＭＤ）を有するカベルゴリン形態Ｉを生産するのに有利であることが見出されている。下記の実施例８は、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、および１，４−ジフルオロベンゼン各々の現在請求する型の溶媒を用いて製造されたカベルゴリン形態Ｉに関する粒径の利点を示す。結晶化後の生成物の粉砕は多形相純度の喪失を生じやすく、それゆえに、この比較的小さな粒径は高純度のカベルゴリン形態Ｉを有する医薬品の製造にきわめて有効である。
【００３２】
また、本発明で提供されるものは、本発明の方法により得られるカベルゴリン形態Ｉ、ならびにカベルゴリンと式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンとを含むカベルゴリンの溶媒和物である。
【００３３】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図せずに本発明を例示する。
【００３４】
（実施例）
実施例１
（４−フルオロトルエンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
５．０グラムのカベルゴリン（ＨＰＬＣの百分率ピーク面積による純度９９．９％）を１５ｍＬの溶媒（４−フルオロトルエン）中に溶解させて溶液を生成した。溶液を−２０℃に冷却してゲルにした。７時間後、１１０ｍＬの貧溶媒（ｎ−ヘプタン）の前ろ過溶液を−２０℃で２０分間にわたって液滴により添加した。
【００３５】
添加が完了した時点で、スラリーを−２０℃から−１５℃で３．５時間撹拌した。次に生成物を窒素ブランケット下でろ過によって収集し、フィルターケークを冷（−２０℃ないし−１５℃）ｎ−ヘプタンで洗浄した。続いてフィルターケークを窒素ブランケット下で３０分間乾燥させた。
【００３６】
次に、得られた固体を４５℃−５０℃で窒素パージしながら真空オーブン内に配置した。続いて、サンプルが一定重量になるまで、４０℃ないし５０℃の真空オーブン内で固体に完全吸引を適用した。
【００３７】
生成物のサンプルを（図１で説明されるような）ＦＴＩＲ、ＤＳＣおよびＸ線結晶解析のごときクロマトグラフ試験にかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであると決定した。収率は９６．７％であった。
【００３８】
実施例２
（４−フルオロトルエンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
実施例１の手順を；２．０グラムのカベルゴリンを１０ｍＬの４−フルオロトルエン中に溶解させ、次の段階で２２ｍＬのｎ−ヘプタンを添加したことを除いて繰り返した。
【００３９】
生成物のサンプルをＦＴＩＲにかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであると決定した。湿物質のＤＳＣ解析は５２．５℃でピークを示し、乾燥物質のＤＳＣ解析は１０４．２０℃でピークを示した。収率は７７．８％であった。
【００４０】
実施例３
（４−フルオロトルエンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
実施例１の手順を；２．０グラムのカベルゴリンを６ｍＬの４−フルオロトルエン中に溶解させ、次の段階で４４ｍＬのｎ−ヘプタンを添加したことを除いて繰り返した。
【００４１】
生成物のサンプルをＦＴＩＲ、ＤＳＣおよびＸ線結晶解析にかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであると決定した。湿物質のＤＳＣ解析は５２．５℃でピークを示し、乾燥物質のＤＳＣ解析は１０４．１６℃でピークを示した。収率は８２％であった。
【００４２】
実施例４
（１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
２．０グラムのカベルゴリンを８ｍＬの溶媒（１−クロロ−４−フルオロベンゼン）中に温めて溶解させて溶液を生成した。次に、溶液を０．４５μのフィルターを通してろ過し、続いて２ｍＬの１−クロロ−４−フルオロベンゼンで洗浄した。次いで、溶液を−１５℃ないし−２０℃のフリーザー内で２０時間撹拌した。４４ｍＬの冷ｎ−ヘプタンを２０分かけて添加した。
【００４３】
添加が完了した時点で、懸濁液を−１５℃ないし−２０℃で３．５時間撹拌した。次に生成物をろ過によって収集し、ろ液を冷ヘプタンで洗浄した。続いてろ液を窒素ブランケット下で３０分間乾燥させ、２．３ｇ（湿重量）の生成物が生じた（ＤＳＣ＝６７℃）。
【００４４】
次に、生じた固体を４０℃で窒素フローにさらし、続いて４０℃で２４時間減圧乾燥させ（ＤＳＣ＝６７℃）、乾燥固体を５０℃の減圧下でさらに９６時間乾燥させた（ＤＳＣ＝１０３．１℃）。
【００４５】
両乾燥段階での生成物のサンプルを（図３〜７で説明されるような）ＦＴＩＲ、ＤＳＣおよび１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ解析のごときクロマトグラフ試験にかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであると決定した。
【００４６】
実施例５
（１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
２．２５グラムのカベルゴリンを１９．５℃で６．７５ｍＬの溶媒（１−クロロ−４−フルオロベンゼン）中に溶解させて黄色の均一溶液を生成した。次に溶液をポリッシュ（ｐｏｌｉｓｈ）ろ過し、フィルターを２．２５ｍＬの１−クロロ−４−フルオロベンゼンで洗浄した。続いて、溶液を−１５℃から−１７℃のフリーザー内で撹拌した後、撒種することなく白色固体が沈殿した。４９．５ｍＬの冷ｎ−ヘプタンを（−２０℃から−２５℃において）窒素ブランケット下で１５分かけて添加した。混合物を含むフラスコをフリーザーに戻し、一晩撹拌した。
【００４７】
翌日、固体をろ過し、冷ろ液（母液）で洗浄して固体を移しやすくした。次に、ろ過した固体を吸引下および窒素の正流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｔｒｅａｍ）下に２０分間置き、続いて窒素と一緒に温（４０℃）オーブン内に３時間移した。湿重量は２．６９ｇであった。
【００４８】
固体を４５℃の減圧オーブン内で一晩乾燥させることにより、２．１１３ｇの乾燥固体が生じた。
【００４９】
生成物のサンプルをＤＳＣ解析にかけて以下の結果を得、生成物が純粋なカベルゴリン形態Ｉであると決定した。
【表１】
2009502895.tif 000004
【００５０】
実施例６
（１，４−ジフルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
２．０グラムのカベルゴリンを６ｍＬの溶媒（１，４−ジフルオロベンゼン）中に１８℃で溶解させた。次に溶液をポリッシュろ過し、フィルターを１ｍＬの１，４−ジフルオロベンゼンで洗浄した。続いて溶液を撹拌せずに−１７℃のフリーザー内に置いた。沈殿物は生成されず、次いで溶液にカベルゴリン形態Ｉを撒種し、撹拌せずに−１７℃のフリーザー内に一晩置いた。４４ｍＬの冷ｎ−ヘプタンを１５分間かけて添加した。混合物を含むフラスコをフリーザーに戻し、撹拌せずに−１７℃で一晩置いた。
【００５１】
翌日、固体をろ過し、冷ろ液（母液）で洗浄して固体を移しやすくした。次にろ過した固体を吸引下および窒素の正流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｔｒｅａｍ）下に２０分間置き、続いて窒素と一緒に温（４０℃）オーブン内に３時間移した。湿重量は２．２０３ｇであった。次いで固体を４５℃の減圧オーブン内で２４時間乾燥させ、１．８２ｇの乾燥固体が生じた。
【００５２】
生成物のサンプルをＦＴＩＲ解析にかけて、生成物が純粋なカベルゴリン形態Ｉであるという決定を得た。
【００５３】
実施例７
（１，３，５−トリメチルベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
実施例１の手順を、溶媒として１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）を用いて繰り返した。特に、２．０グラムのカベルゴリンを５０ｍＬの１，３，５−トリメチルベンゼン中に溶解させ、生じた溶液を実施例１に記載した通りに処理した。
【００５４】
生じた生成物の解析は、それが主にカベルゴリン形態Ｉと少量（３．８％）の形態ＩＩから成ることを示した。
【００５５】
実施例８
（異なる溶媒から得られた多形相の比較）
実施例４の手順を以下の表に示す溶媒を用いて繰り返した。得られた多形相の形態を右欄に示す。
【表２】
2009502895.tif 000005
【００５６】
（異なる溶媒から得られたカベルゴリン多形相の粒径比較）
実施例１の手順を、４−フルオロトルエン／ヘプタン、１，３，５−トリメチルベンゼン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン／ヘプタン、および１，４−ジフルオロベンゼン各々を用いて繰り返した。各例で得られたカベルゴリン形態Ｉ多形相の粒径を測定し、トルエン／ヘプタンからの製造物を開示するＷＯ０３／０７８４３３に従って得られたカベルゴリン形態Ｉの粒径およびカベルゴリン形態ＩＩの粒径と比較した。結果を以下の表に示す。
【表３】
2009502895.tif 000006
【００５７】
従って、本発明は、高純度の結晶性カベルゴリン形態Ｉを得る方法であって、該方法は中間体の溶媒和物を乾燥させる容易なものであって、結晶後の処理工程を減らすとともに医薬品の製造を容易にする粒径の結晶性カベルゴリン形態Ｉを得る方法を提供する。
【００５８】
用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の使用、ならびに本発明を記載する文脈における（特に請求項の文脈において）類似の記号は、本明細書で特に指示がないか、または文脈に明白に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に解釈されるべきである。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｈａｖｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」は、特に断りのない限り、制限のない用語（すなわち、「を含むが、それらだけに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、特に指示のない限り、単にその範囲内に収まる各々別個の値を意味する省略方法としての提供を意図するに過ぎず、各々別個の値が、あたかも個々に本明細書に列挙されているかのように取り込まれている。本明細書に記載の全ての方法は、他に指示がないか、または他に文脈に明らかに矛盾しない限り、適するいずれかの方法で実施され得る。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または典型的な言葉（例、「のごとき」）の使用は、単に本発明をより具体的に例示することが意図され、他に請求されない限り、本発明の範囲の限定を提起しない。本明細書の用語は、本発明の実施に必要である請求しない要素を示すように解釈されるべきではない。
【００５９】
本発明の好ましい具体例が本明細書に記載され、それは、本発明を行うために発明者が知る最も適する様態を含む。これらの好ましい具体例の変更は、先の記載を読むことによって当業者間で明白になるかもしれない。本発明者は、当業者がかかる変更を適切に採用することを期待し、本発明が本明細書に特に記載されること以外にも実施されることを意図する。従って、本発明は、適用可能な法律によって認められているように、ここに添付した請求項に列挙される対象の改良および同等なもの全てを含む。さらに、それらの変更可能なもの全てにおける上記要素の組み合わせは、明細書に他に指示がないか、または他に文脈に明らかに矛盾しない限り本発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例１）。
【図２】溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例１）。
【図３】溶媒として１−クロロ−４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例４）。
【図４】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【図５】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【図６】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＦＴＩＲスキャンである（実施例４）。
【図７】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例４）。
【図８】溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例６）。
【図９】溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例６）。
【図１】
2009502895.tif 000010
【図２】
2009502895.tif 000011
【図３】
2009502895.tif 000012
【図４】
2009502895.tif 000013
【図５】
2009502895.tif 000014
【図６】
2009502895.tif 000015
【図７】
2009502895.tif 000016
【図８】
2009502895.tif 000017
【図９】
2009502895.tif 000018
【国際調査報告】
2009502895.tif 000019
2009502895.tif 000020
2009502895.tif 000021