(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2009502901.tif 000028の化合物であるアモロルフィンベースの改善された製造方法に関し、前記方法は、（ｉ）式（II）：2009502901.tif 000029の化合物を、フリーデルクラフツ触媒としてのＦｅＣｌ３と、２０乃至３０℃の温度で接触させる工程；及び（ii）１当量の２−ハロゲノ−２−メチルブタンを添加する工程を含み、工程（ｉ）で得られる反応混合物を、工程（ii）の前に−４０乃至−６０℃の温度に冷却することを特徴とする。
2009502901.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009502901.tif 000025
の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（II）：
【化２】
2009502901.tif 000026
の化合物を、フリーデルクラフツ触媒としてのＦｅＣｌ３と、２０乃至３０℃の温度で接触させる工程；及び
（ii）１当量の２−ハロゲノ−２−メチルブタンを添加する工程；
を含み、
工程（ｉ）で得られる反応混合物が、工程（ii）の前に−４０乃至−６０℃の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２】
工程（ｉ）で得られた前記反応混合物が、工程（ii）の前に−５０℃の温度にまで冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フリーデルクラフツ触媒ＦｅＣｌ３が、ジクロロメタン中で使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（II）の化合物が、式（II）の化合物１部あたり１部の２−ハロゲノ−２−メチルブタン中に存在する、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
下記：
（ａ）工程（ii）で得られる前記反応混合物を、氷水混合物に注ぐ工程；
（ｂ）有機相（すなわちＤＣＭ）を分離する工程；
（ｃ）有機相を任意に酸性化させた水で洗う工程；
（ｄ）有機相を水で洗う工程；
（ｅ）工程（ｄ）で得られる前記有機相を、リン酸ナトリウムの溶液で洗う工程；
（ｆ）工程（ｅ）で得られる前記有機相を、水酸化ナトリウムの溶液で洗う工程；
（ｇ）工程（ｆ）で得られる有機相を、水で洗う工程；
（ｈ）ジクロロメタン溶媒をトルエンに交換する工程；
（ｉ）トルエン／水抽出を行う工程；
（ｊ）蒸留によりトルエンを除去する工程；並びに
（ｋ）工程（ｊ）から粗製のアモロルフィンベースを蒸留する工程；
の１つ以上を更に含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記２−ハロゲノ−２−メチルブタンが、２−クロロ−２−メチルブタンである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法を含む、式（Ｖ）：
【化３】
2009502901.tif 000027
の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アモロルフィン（ＡＭＦ）ヒドロクロライド（アモロルフィンＨＣｌ）の製造において使用される中間体である、アモロルフィンベース製造の改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アモロルフィンＨＣｌは、局所用抗真菌（抗菌）組成物中に使用される活性な薬剤成分（ＡＰＩ）である。
【０００３】
仏国特許出願第２４６３７６７号は、アモロルフィンＨＣｌの製造方法及びこうした製造における中間体を開示する。特に、式（Ｉ）：
【化１】
2009502901.tif 000003
の化合物であるアモロルフィンベース（ＡＭＦベース）の製造方法が開示され、前記方法には、式（ａ）：
【化２】
2009502901.tif 000004
の化合物を式（ｂ）：
【化３】
2009502901.tif 000005
の化合物とフリーデルクラフツアルキル化反応させてＡＭＦベースを生成させる工程が含まれる。
【０００４】
推奨される触媒は、フリーデルクラフツ触媒としての使用のために知られているもの、例えば塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化鉛、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、フッ化水素、硫酸、及びリン酸である。硫酸が、好ましい触媒であると記されている。式（ｂ）：
【化４】
2009502901.tif 000006
の化合物を提供するために、仏国特許出願第２４６３７６７号は、第三級アルコール、例えば２−メチル−２−ブタノール、または第三級塩化物、例えば２−クロロ−２−メチルブタンの使用を推奨している。しかしながら、２−メチル−２−ブタノールのみが例示されている。反応温度は決定的な重要事項として記されてはいないが、一般的に０乃至５０℃、好ましくは１８乃至２０℃であることが推奨されている。
【特許文献１】仏国特許出願第２４６３７６７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アモロルフィン塩、例えばアモロルフィンＨＣｌ、並びにその中間体、例えばアモロルフィンベースの製造のための、改善された方法が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の発明者は、２−クロロ−２−メチルブタン等の第三級塩化物を、フリーデルクラフツ触媒であるＦｅＣｌ３との混合物としての式（ａ）：
【化５】
2009502901.tif 000007
の化合物に、−４０乃至−６０℃、好ましくは約−５０℃の温度にて添加すると、著しい利点が得られることを見いだした。
【０００７】
本発明は、高収量及び低不純物アッセイ生成物が得られるアモロルフィンベース製造の優れた方法を提供する。
【０００８】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）：
【化６】
2009502901.tif 000008
の化合物の製造方法を提供するが、前記方法は、
（ｉ）式（II）：
【化７】
2009502901.tif 000009
の化合物を、フリーデルクラフツ触媒としてのＦｅＣｌ３と、２０乃至３０℃の温度で接触させる工程；及び
（ii）１当量の２−ハロゲノ−２−メチルブタンを添加する工程；
を含み、
工程（ｉ）で得られる反応混合物を、工程（ii）（２−ハロゲノ−２−メチルブタンの添加）の前に−４０乃至−６０℃の温度に冷却することを特徴とする。
【０００９】
本明細書中で使用される「アモロルフィンベース」（ＡＭＦベース）なる語は、式（Ｉ）の化合物を意味し、「ベプロモリン（bepromoline）ＨＣｌ」なる語は式（II）の化合物を意味する。
【００１０】
本明細書中で使用される「２−ハロゲノ−２−メチルブタン」なる語は、臭素、塩素、ヨウ素、フッ素からなる群より選択されるハロゲン原子によって２位で置換された２−メチルブタンを意味する。
【００１１】
更に好ましくは、前記ハロゲンは塩素であり、従って２−ハロゲノ−２−メチルブタンは２−クロロ−２−メチルブタンである。
【００１２】
工程（ｉ）で得られる反応混合物は、工程（ii）の前、すなわち２−ハロゲノ−２−メチルブタンの添加前に、典型的には−４０乃至６０℃、一般的には−５０℃の温度に冷却して良い。
【００１３】
フリーデルクラフツ触媒ＦｅＣｌ３は、一般的にはジクロロメタン（ＤＣＭ）中で使用される。
【００１４】
さらにまた、式（II）の化合物は、一般的に、式（II）の化合物１部当たり１部の２−ハロゲノ−２−メチルブタン中に存在する。
【００１５】
一つの実施態様においては、式（Ｉ）の化合物の製造方法には、上記（ｉ）及び（ii）の工程の後に下記：
（ａ）工程（ii）で得られる前記反応混合物を、氷水混合物に注ぐ工程；
（ｂ）有機相（すなわちＤＣＭ）を分離する工程；
（ｃ）有機相を任意に酸性化させた水で洗う工程；
（ｄ）有機相を水で洗う工程；
（ｅ）工程（ｄ）で得られる前記有機相を、リン酸ナトリウムの溶液で洗う工程；
（ｆ）工程（ｅ）で得られる前記有機相を、水酸化ナトリウムの溶液で洗う工程；
（ｇ）工程（ｆ）で得られる有機相を、水で洗う工程；
（ｈ）ジクロロメタン溶媒をトルエンに交換する工程；
（ｉ）トルエン／水抽出を行う工程；
（ｊ）蒸留によりトルエンを除去する工程；並びに
（ｋ）工程（ｊ）から粗製のアモロルフィンベースを蒸留する工程；
の１つ以上を含む。
【００１６】
本発明によれば好ましい２−ハロゲノ−２−メチルブタンが２−クロロ−２−メチルブタンであることから、式（Ｉ）：
【化８】
2009502901.tif 000010
の化合物の好ましい製造方法が提供され、前記方法は、
（ｉ）式（II）：
【化９】
2009502901.tif 000011
の化合物を、フリーデルクラフツ触媒としてのＦｅＣｌ３と、２０乃至３０℃の温度で接触させる工程；及び
（ii）２−クロロ−２−メチルブタンを添加する工程を含み、
工程（ｉ）で得られる反応混合物を、工程（ii）（２−ハロゲノ−２−メチルブタンの添加）の前に−４０乃至−６０℃の温度に冷却することを特徴とする。
【００１７】
この方法は、上述のように実行することができ、且つ上記（ａ）乃至（ｋ）の工程の１つ以上を含むことができる。
【００１８】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１０】
2009502901.tif 000012
の化合物の製造方法は、工程（ｉ）及び（ii）を含む。前記工程の前には、式（III）：
【化１１】
2009502901.tif 000013
の化合物を式（IV）：
【化１２】
2009502901.tif 000014
の化合物と、カーボンに沈着させたパラジウム等の触媒、メタノール、及び水素ガスの存在下で接触させる工程を行ってよく、ここでは式（III）の化合物と式（IV）の化合物とを接触させる前記工程は任意に塩基性条件下で実行され、水素ガスの消費が停止した時点で酢酸が添加される。
【００１９】
式（III）及び（IV）の化合物は、ここではそれぞれ「α−メチルシンナムアルデヒド」及び「シス−２，６−ジメチルモルホリン」（ＤＭＭ）と呼称される。
【００２０】
前記塩基性条件は、一般的にはＫＯＨによって、典型的には１．８ｍｏｌ％のＫＯＨによって提供される。
【００２１】
本発明の第２の態様によれば、式（Ｖ）：
【化１３】
2009502901.tif 000015
の化合物の製造方法が提供され、本発明の第１の態様について上述された操作が含まれる。
【００２２】
式（Ｖ）のこの化合物は、塩化工程によってアモロルフィンベース（化合物（Ｉ））から得られる。
【００２３】
本発明の各態様の典型的及び一般的な特徴は、それぞれに必要な変更を加えた本発明の別の態様の通りである。
【００２４】
本明細書全般に亘り、内容に矛盾しない限り、「含む」なる語あるいは変形、例えば「含んでいる」は、記載の特徴を包含することを意味するが、別の特徴を排除することを意味しない。
【００２５】
本発明をここに、下記の実施例を参照しつつ例示のためにのみ詳説するが、これは本発明を制限することを企図するものではない。
【実施例】
【００２６】
（実施例１：ベプロモリンＨＣｌの製造）
ａ）一般的注意事項：
１部のα−メチル−シンナムアルデヒドと１部のシス−２，６−ジメチル−モルホリン（ＤＭＭ）の混合物を、メタノール中、触媒量のパラジウムカーボンの存在下にて、任意に塩基性条件下で、Ｈ２ガスの取り込みが停止するまで水素化させる。このＨ２ガス取り込みの停止は、Ｃ＝Ｃ二重結合の還元の完了を示す。その後、水素圧下におけるＣ＝Ｎ二重結合の還元のために酢酸を添加する。Ｃ＝Ｎ二重結合は、２つの反応物質、α−メチル−シンナムアルデヒド及びＤＭＭそれぞれの、アルデヒドとアミノ部分との間に形成される。
【００２７】
その後触媒を濾別し、メタノールを蒸留によって除去する。トルエンを添加し、水で洗浄することによって無機成分を除去する。トルエン及び未反応ＤＭＭを留去する。その後新たにトルエンを加え、この溶液中にＨＣｌガスを通気する。ｐＨを３乃至４に調整する。ベプロモリンＨＣｌを遠心分離し、乾燥させる。
【００２８】
ベプロモリンＨＣｌの製造スキーム
【化１４】
2009502901.tif 000016
【００２９】
（塩基性条件の準備）
塩基性条件がＫＯＨによって提供されたが、これはα−メチル−シンナムアルデヒド中に存在する酸性成分を中和するために使用される。微量の酸もないことにより反応速度が改善された。対応するアルコールへのアルデヒド官能基の還元は、ＫＯＨの添加によって回避される。
【００３０】
（溶媒）
メタノールは、後の溶媒交換工程を回避するために、トルエンに置き換えても良い。
【００３１】
（水素化の温度）
４０℃がいずれの水素化工程にとっても最適な温度である。しかしながら、温度は典型的には４５℃以下に、好ましくは３０乃至４５℃に設定して良い。
【００３２】
（酢酸）
２つの成分のアルデヒドとアミノ官能基との間に形成されたＣ＝Ｎ二重結合の還元は、水素圧下にて、酢酸添加後の酸性条件において行われる。
ＫＯＨに対する酢酸のモル比は、約１．３（±１０％）である。
酢酸は、典型的には４０乃至４５℃の範囲の、４５℃以下の温度で添加される。
【００３３】
（トルエン交換）
トルエンは、有利には、相分離及び未反応のＤＭＭの留去工程を促進し、これによりベプロモリンの純度を向上させるために添加される。
【００３４】
（ベプロモリンＨＣｌ純度）
ベプロモリンのトランス異性体（VI）及び（VII）は、２，６−ジメチル−モルホリン出発物質中の副生成物として存在するトランス異性体由来のものであるが、ベプロモリンＨＣｌの結晶化の際に、部分的に排除される。
【化１５】
2009502901.tif 000017
ベプロモリンＨＣｌ（シス異性体）の純度は、９９．５％以上である。
【００３５】
（安定温度）
前記生成物は、上限１５０℃までは安定である。
【００３６】
ｂ）合成
（重量はα−メチル−シンナムアルデヒド１ｋｍｏｌの場合について記載）
【００３７】
反応器に、１４６ｋｇのα−メチル−シンナムアルデヒド、１１５ｋｇのシス−２，６−ジメチル−モルホリン、２．１ｋｇの５０％ＫＯＨ、２７８ｋｇのメタノール、及び５．８ｋｇのパラジウム/カーボン触媒を仕込み、その後１５乃至２５℃にて水素を充填した。
【００３８】
水素化を、上限２ｂａｒの圧力及び３５乃至４５℃にて、Ｈ２消費が停止するまで行った。
【００３９】
その後１．５ｋｇの酢酸を添加し、水素化を再開した。水素化を、上限２ｂａｒの圧力及び４０乃至４５℃の温度にて、Ｈ２がそれ以上消費されなくなるまで行った。
【００４０】
反応混合物を濾別し、触媒をメタノールおよび純水で洗った。溶媒を、真空下、上限９５℃の温度で留去した。
【００４１】
トルエン及び水を使用して二度の抽出を行った。廃液を捨てた。
その後、溶媒を真空下で留去した。
【００４２】
反応器に、９０４ｋｇのトルエン及び３３ｋｇのＨＣｌガスを上限５０℃の温度で仕込んだ。その後ｐＨを３乃至４に調整した。反応混合物を冷却し、十分に撹拌しつつ貯蔵して完全な結晶化に到達させた。
【００４３】
前記混合物を遠心分離し、低温（０乃至５℃）トルエンで洗った。ベプロモリンＨＣｌの第二次生成分を母液から単離した。
【００４４】
この方法により２８７ｋｇの含水ベプロモリンＨＣｌが生成され、これを真空下、６０℃にて乾燥させた。乾燥後、ベプロモリンＨＣｌの第一次生成分は２２７ｋｇであり、第二次生成分は１８ｋｇであった。これは８７％の収率（８０％が第一次生成ベプロモリンＨＣｌ、７％が第二次生成分）に相当する。
【００４５】
（実施例２：アモロルフィンベースの製造）
ａ）一般的注意事項
１部のベプロモリンＨＣｌを、ジクロロメタン中１．３部（±５％）のＦｅＣｌ３で室温にて処理する。生成するスラリーを約５０℃に冷却し、ここに１乃至１．１部の２−クロロ−２−メチルブタンを添加する。
【００４６】
約２．５時間の適当な反応時間の後、反応混合物を氷水混合物に注ぐ。有機相を分離し、これを酸性水で洗い、次いでリン酸ナトリウム水溶液で、さらに水酸化ナトリウム水溶液で洗う。トルエンでストリップした後、水で抽出を行う。その後溶媒を除去する。残渣を蒸留する。
【００４７】
アモロルフィンベースの製造スキーム
【化１６】
2009502901.tif 000018
【００４８】
（ベプロモリンＨＣｌへのＦｅＣｌ３添加の反応温度）
ベプロモリンＨＣｌへのＦｅＣｌ３の添加は、室温にて行われる。より低温では、これに続くフリーデルクラフツアルキル化が部分的にもしくは完全に失敗する（表１）。
【００４９】
【表１】
2009502901.tif 000019
【００５０】
（フリーデルクラフツ触媒）
ベプロモリンに対するＦｅＣｌ３の適当なモル比は、１：２乃至１：５の触媒当量である。１．３当量のＦｅＣｌ３が好ましい。
【００５１】
（フリーデルクラフツアルキル化の反応温度）
フェンプロピモルフ（ＦＰＭ）副生成物を低減するため、この反応は低温、好ましくは−５０℃にて行われる（表２）。
【化１７】
2009502901.tif 000020
【００５２】
【表２】
2009502901.tif 000021
【００５３】
フェンプロピモルフ（ＦＰＭ）は、最終生成物からの除去が困難であるため、問題となる副生成物である。
【００５４】
（２−クロロ−２−メチルブタンに対するベプロモリンＨＣｌの比率）
１０％過剰２−クロロ−２−メチルブタンを用い、１：１の比率でバッチ処理を行った。比率１：１の場合はＦＰＭアッセイが低く、よってこの割合は好ましい。
【００５５】
（リン酸塩及びアルカリでの抽出）
アモロルフィンＨＣｌ（ＤＣＭ中）は、これらの抽出の間に遊離塩基に変換される。リン酸塩を使用して微量Ｆｅを除去した。
【００５６】
（溶媒交換）
溶媒を交換する（すなわち、ＤＣＭをトルエンに代える）と利点が得られる。体積が低減され、廃水を汚染する塩素系溶媒が減少する。
【００５７】
（トルエン−水での抽出）
こうした抽出は、その後の蒸留のために適当な品質を得るために必要である。これらの抽出が省略されると、アモロルフィンベースは１８０℃にて僅かに分解する。蒸留は非常に遅くなり、発煙する。その後はプラントスケールでは真空蒸留が不可能である。
【００５８】
収率は、粗製のアモロルフィンベースとして約９０％であった。
【００５９】
ｂ）合成（重量は１ｋｍｏｌのベプロモリンＨＣｌについて記載）
反応器に、２１２ｋｇのＦｅＣｌ３及び７５７ｋｇのＤＣＭを仕込んだ。９４６ｋｇのＤＣＭ中に２８４ｋｇのベプロモリンＨＣｌを前記反応器に２０乃至３０℃にて加えた。反応物混合を２１３ｋｇのＤＣＭで完了し、−５０℃に冷却した。ＤＣＭ１０７ｋｇ中の２−クロロ−２−メチルブタン１０７ｋｇを、−６０乃至−４５℃の温度が許容されるが、−５０℃にて添加し、２．５時間に亘り撹拌した。２５５ｋｇの氷及び７８５ｋｇの水を用いて加水分解を行った。その後相分離を行った。僅かに酸性の水（水及び希ＨＣｌ）を使用して抽出を行い、次いでＮａ３ＰＯ４水溶液で更に抽出した。その後の抽出は水でｐＨ１３以上に希釈したＮａＯＨを使用して行った。低いｐＨ値では、ＨＣｌの除去が不完全となり、留去の問題を引き起こす。洗浄を二度、水で行った。
【００６０】
溶媒を留去した。トルエンを添加し、４度の水による抽出を行った。最後に溶媒を真空下で留去した。
【００６１】
これにより２８３ｋｇの粗製ＡＭＦ（約９０％の粗製ＡＭＦベース）が得られた。
【００６２】
（実施例３：アモロルフィンベースの蒸留）
ａ）一般的注意事項
蒸留工程が、アモロルフィンベースを精製するために必要である。
【００６３】
蒸留処理のスキーム
【化１８】
2009502901.tif 000022
【００６４】
ｂ）蒸留
２８３ｋｇの粗製アモロルフィンベースを、減圧（典型的には０．１４乃至０．１５ｍｂａｒ）下、１４１乃至１４４℃にて蒸留する。フラクションを、混合物質の不純物プロフィールが所望の指定内になるように混合する。
【００６５】
蒸留後、１９０ｋｇのＡＭＦベースが産生した（約６７％のＡＭＦベースが蒸留された）。
【００６６】
（実施例４：アモロルフィンＨＣｌの製造及び製造された化合物の純度の評価）
ａ）一般的注意事項
ｉ）目的：この工程の目標は、十分量の不純物が、アモロルフィンＨＣｌの精製及びエタノールを用いる唯一回の結晶工程によって適切に、確実に除去されるようにすることである。
【００６７】
ii)アモロルフィンベースを用いたアモロルフィンＨＣｌの製造（塩化工程）：ＨＣｌガスをアモロルフィンベースの溶液に、ｐＨが１．５乃至３に到達するまで二度に分けて添加する。アモロルフィンＨＣｌは、約４５℃で結晶化する。スラリーを１５℃以上に冷却する（要する時間は２時間以上）。粗製のアモロルフィンＨＣｌを遠心分離により単離し、低温エタノールで洗った。その後、粗製アモロルフィンＨＣｌを−２０乃至−１５℃にて、エタノールを二度用いて再結晶化させる。
【００６８】
（処理のスキーム）
【化１９】
2009502901.tif 000023
【００６９】
（アモロルフィンベース中の副生成物量）
ＦＰＭ以外の、ＡＭＦベース中に存在する全ての不純物は、第1にＡＭＦベースの塩化によってＡＭＦＨＣｌ中に除去され、第2にエタノールからの結晶化工程によって除去される。
【００７０】
表３に示したデータは、様々な結晶化実験からとった。
【００７１】
【表３】
2009502901.tif 000024
【００７２】
（反応温度）
ＨＣｌガスの添加の間、温度は約３５℃にまで上昇する。この発熱を、バッチを加温するために利用する。ＨＣｌの添加後、反応混合物が確実に溶解する程度にまで温度を上昇させる。
【００７３】
−２０乃至−１５℃の最終温度が、最適な収率を得るために重要である。
【００７４】
（アモロルフィンＨＣｌの再結晶化）
エタノールは好ましい溶媒である。アモロルフィンＨＣｌを熱エタノールに溶解させ、この溶液を濾過して異物を除去する。その後濾液を、−１５乃至−２０℃に冷却して結晶化のために最適な収量を得る。遠心分離の後、結晶を適当量のエタノールで洗う。
【００７５】
（乾燥）
アモロルフィンＨＣｌは、上限１５０℃までは安定である。真空中６０℃の乾燥条件が利用され、残留溶媒のいかなる問題も生じない。
【００７６】
ｂ）合成
（重量はＡＭＦベース１ｋｍｏｌの場合について記載）
反応器に、３１７ｋｇのＡＭＦ及び６４０ｋｇのエタノールを仕込んだ。３８ｋｇのＨＣｌガスを１０乃至６５℃にて添加した。その後、反応混合物を６０℃に加熱し、次いで−１５乃至−２０℃に冷却した。混合物を３０分間乃至２時間に亘って貯蔵した。
【００７７】
アモロルフィンＨＣｌを遠心分離し、２１０ｋｇのエタノールで洗った。
エタノール２回量を使用し、７０乃至８０℃にてアモロルフィンＨＣｌを溶解した。
【００７８】
高温溶液を濾過し、フィルターを１５ｋｇの高温エタノールで洗った。その後、濾液を−１５乃至−２０℃に冷却し、３０乃至２時間に亘り貯蔵した。
【００７９】
結晶化アモロルフィンＨＣｌを遠心分離し、２１０ｋｇのエタノールで洗った。
その後、混合物を真空（１００ｍｂａｒ未満）下で６０℃にて乾燥させた。
こうして２７１ｋｇのＡＭＦ ＨＣｌが得られた。収率は約７７％であった。
【００８０】
当業者には、本発明の記載された実施態様に対する様々な変更及び変形が、本発明の範囲から逸脱することなく明かである。本発明は特定の好ましい実施態様に関連して説明されてはいるが、特許請求の範囲に係る発明がこうした特定の実施態様にまで過度に制限されるべきでないことが理解されるべきである。実際、当業者にとっては明かである、本発明実行の既述の方式に対する様々な変更は、本発明により網羅されることを企図する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月25日(2008.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009502901.tif 000030
の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（II）：
【化２】
2009502901.tif 000031
の化合物を、フリーデルクラフツ触媒としてのＦｅＣｌ３と、２０乃至３０℃の温度で接触させる工程；及び
（ii）１当量の２−ハロゲノ−２−メチルブタンを添加する工程；
を含み、
工程（ｉ）で得られる反応混合物が、工程（ii）の前に−４０乃至−６０℃の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２】
工程（ｉ）で得られた前記反応混合物が、工程（ii）の前に−５０℃の温度にまで冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フリーデルクラフツ触媒ＦｅＣｌ３が、ジクロロメタン中で使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（II）の化合物が、式（II）の化合物１部あたり１部の２−ハロゲノ−２−メチルブタン中に存在する、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
下記：
（ａ）工程（ii）で得られる前記反応混合物を、氷水混合物に注ぐ工程；
（ｂ）有機相（すなわちＤＣＭ）を分離する工程；
（ｃ）有機相を任意に酸性化させた水で洗う工程；
（ｄ）有機相を水で洗う工程；
（ｅ）工程（ｄ）で得られる前記有機相を、リン酸ナトリウムの溶液で洗う工程；
（ｆ）工程（ｅ）で得られる前記有機相を、水酸化ナトリウムの溶液で洗う工程；
（ｇ）工程（ｆ）で得られる有機相を、水で洗う工程；
（ｈ）ジクロロメタン溶媒をトルエンに交換する工程；
（ｉ）トルエン／水抽出を行う工程；
（ｊ）蒸留によりトルエンを除去する工程；並びに
（ｋ）工程（ｊ）から粗製のアモロルフィンベースを蒸留する工程；
の１つ以上を更に含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記２−ハロゲノ−２−メチルブタンが、２−クロロ−２−メチルブタンである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物を得るための請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法を含み、式（Ｉ）の化合物の塩化をさらに含む、式（Ｖ）：
【化３】
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の化合物の製造方法。
【国際調査報告】
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