(57)【要約】【課題】  本発明の主題はラセミ型の有効成分であるネビボロールを製造する方法である。【解決手段】  本方法では、ジアステレオマーシアノヒドリンを生じさせ、分離しそしてその分離したジアステレオマーに変換、好適にはシアノ基に還元をある程度または完全に受けさせるか或はピンナー鹸化を受けさせた後、それらを互いにカップリングさせる。【選択図】  なし
2009502750.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ型の製薬学的物質であるネビボロールを遊離塩基としてか或は製薬学的に適合し得る塩、好適には式１
【化１】
2009502750.tif 000012
に従う塩酸塩として製造する方法であって、合成を一般式２の以下に示すジアステレオマーＡおよびＢ：
【化２】
2009502750.tif 000013
［式中、Ｘは、水素に相当するか、或はＸは、シアノヒドリンの典型的な保護基を意味する］
で表されるラセミ型のジアステレオマーであるシアノヒドリンを用いて完成することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記シアノヒドリンの典型的な保護基Ｘがベンジル型保護基、例えばベンジルまたは４−メトキシベンジル保護基など、またはアセタール型保護基、例えばテトラヒドロピラニルまたはＭＥＭ保護基などである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記シアノヒドリンの典型的な保護基Ｘがシリル保護基、好適にはｔ−ブチルジメチルシリル保護基である請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ジアステレオマーＡとＢを結晶化で互いに分離する請求項１から３の１項記載の方法。
【請求項５】
結晶性ジアステレオマーＡを非結晶性ジアステレオマーからダイジェッション（ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）により分離する請求項４記載の方法。
【請求項６】
ネビボロールをもたらすための連結部を生じさせる目的で、配置ＡおよびＢを有する一般式２で表される２種類のジアステレオマーをいろいろな方法で更に反応させるが、反応として、一般式５
【化３】
2009502750.tif 000014
［式中、Ｘは、式２で示した意味を有する］
で表されるアルデヒドを生じさせる還元ばかりでなく、一般式６，
【化４】
2009502750.tif 000015
［式中、Ｘは、式２で示した意味を有する］
で表されるアミノアルコールを生じさせる還元、および一般式７，
【化５】
2009502750.tif 000016
［式中、Ｒは、分枝もしくは非分枝低級アルキル、または置換もしくは非置換ベンジルを意味する］
で表されるヒドロキシルエステルを生じさせるピンナー（Ｐｉｎｎｅｒ）鹸化が好適である請求項１から５の１項記載の方法。
【請求項７】
前記一般式５で表されるアルデヒドを生じさせる還元を複合水素化物、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いて実施する請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記式６で表されるアミンを生じさせる還元を複合水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムなどを好適には水素化ジイソブチルアルミニウムと組み合わせて用いて実施する請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記式７で表されるヒドロキシエステルを生じさせるピンナー鹸化をアルコールＲＯＨを過剰量で存在させて無水エーテル、好適にはジエチルエーテル、ＴＨＦまたはＭＴＢＥの中に冷却を温度が１０℃未満になるように行いながら酸としての塩酸を気体として導入するか或はエーテル中の溶液として添加することで実施する請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記合成シーケンス中に、一般式２で表されるジアステレオマーＢに還元を受けさせることでＸが式２で示した意味を有する式５で表されるアルデヒドを生じさせ、そして一般式２で表されるジアステレオマーＡに還元を受けさせることでＸが式２で示した意味を有する式６で表されるアミノアルコールを生じさせ、そしてこの２種類の成分を互いに還元アミノ化で反応させることで、保護基Ｘで保護されている一般式８
【化６】
2009502750.tif 000017
で表されるネビボロールを生じさせ、その後、場合により前以て精製しておいた後、前記保護基Ｘを開裂させることでネビボロールを得、そして場合により、前記塩酸塩または別の容易に結晶化する塩および／または遊離塩基を再結晶化させることで精製して製薬学的
品質にする請求項１から９の１項記載の方法。
【請求項１１】
前記合成シーケンス中に、一般式２で表されるジアステレオマーＢに還元を受けさせることで酸素が保護されている式５で表されるアルデヒド（ここで、Ｘは、水素を除く、式２で示した意味を有する）を生じさせ、そして一般式２で表されるジアステレオマーＡに還元を受けさせることでＸが水素と同じ意味を有する式６で表されるアミノアルコールを生じさせ、そしてこの２種類の成分を互いに還元アミノ化で反応させることで、保護基Ｘで保護されている一般式１０
【化７】
2009502750.tif 000018
で表されるネビボロールを生じさせる請求項１から９の１項記載の方法。
【請求項１２】
式２に従うジアステレオマーシアノヒドリンＡおよびＢを更に反応させることでネビボロールを生じさせる時に、一般式２で表されるジアステレオマーＡに還元を受けさせることで式５で表されるアルデヒドを生じさせそして一般式２で表されるジアステレオマーＢに還元を受けさせることで式６で表されるアミノアルコールを生じさせる請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
ネビボロールを生じさせる目的で、式２で表されるジアステレオマーシアノヒドリンＡおよびＢのさらなる反応を実施し、一般式７で表されるエステルと一般式６で表されるアミンを反応させて一般式９，
【化８】
2009502750.tif 000019
［式中、Ｘは、化合物２で示した意味を有する］
で表されるアミドを生じさせた後、それに還元を受けさせることで一般式１０，
【化９】
2009502750.tif 000020
［式中、Ｘは、化合物２で示した意味を有する］
で表されるアミンを生じさせ、それを場合により前以て精製しておいた後、保護基を開裂
させることでネビボロールを得、そして場合により前記塩酸塩または別の容易に結晶化する塩および／または遊離塩基を再結晶化させることで精製して製薬学的品質にする請求項１から１２の１項記載の方法。
【請求項１４】
式２で表されるジアステレオマーシアノヒドリンＡおよびＢを更に反応させてネビボロールを生じさせる目的で、一般式２で表されるジアステレオマーＢにピンナー鹸化による還元を受けさせることで式７で表されるヒドロキシエステルを生じさせそして一般式２で表されるジアステレオマーＡに還元を受けさせることで酸素が保護されている一般式６で表されるアミノアルコールを生じさせる請求項１から１３の１項記載の方法。
【請求項１５】
式２で表されるジアステレオマーシアノヒドリンＡおよびＢを更に反応させてネビボロールを生じさせる目的で、一般式２で表されるジアステレオマーＡにピンナー鹸化による還元を受けさせることで式７で表されるヒドロキシエステルを生じさせそして一般式２で表されるジアステレオマーＢに還元を受けさせることで酸素が保護されている一般式６で表されるアミノアルコールを生じさせる請求項１から１４の１項記載の方法。
【請求項１６】
一般式２で表されるシアノヒドリンを製造する方法であって、式３
【化１０】
2009502750.tif 000021
で表されるアルデヒドを反応させて相当するシアノヒドリンを生じさせた後、保護基Ｘ、好適にはｔ−ブチルジメチルシリル保護基を導入する方法。
【請求項１７】
結晶性のラセミ型ジアステレオマーＡとしてのα−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトニトリル。
【請求項１８】
油状物状のラセミ型ジアステレオマーＢとしてのα−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトニトリル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ型の製薬学的物質であるネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）を遊離塩基または製薬学的に適合し得る塩、好適には塩酸塩として製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸塩として市場に出ている式Ｉ，
【０００３】
【化１】
2009502750.tif 000003
【０００４】
で表される製薬学的物質であるネビボロールは、ベータ受容体遮断薬の製薬学的物質群に属する。この分子はキラル中心を４個有しかつ同時に中心対称的（ｃｅｎｔｒｏｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ）構造を有する。認可された製薬学的物質であるネビボロールはラセミ体として用いられる。それは対称的構造を有することから、考慮すべきジアステレオマーは、８種類のジアステレオマー（理論的には１６種類の鏡像異性体による）ではなく、正式には、原則として１０種類の異性体を伴う６種類（Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊，Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊，Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊，Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊，Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊およびＲ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊）のみである。後者の中で、Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊と表示する高純度のジアステレオマー（これは絶対配置がＲＲＲＳおよびＳＳＳＲの鏡像異性体の１：１の混合物である）が実際に認可された有効成分である。前記ネビボロールの両方の鏡像異性体が異なるプロファイルを示すことがそれが示す薬理学的作用に対して相乗的に貢献していることから極めて特殊な状況がもたらされる。従って、可能な最高水準として、高純度の鏡像異性体を直接合成するのではなく、必要な相対的キラル中心配置を有するラセミ型ジアステレオマーを合成することを考慮することができる。
【０００５】
ラセミ型ネビボロール自身を合成する目的で直接利用可能な合成は文献に見られない。確かに、そのような成分の合成方法はいくつか記述されてはいるが、個々の立体異性体に分離する目的で各場合ともクロマトグラフィー段階が用いられており（例えば特許文献１）、それの説明は不明瞭なままであることから、技術的に使用可能であることをそれから引き出すのは原則として不可能である。注目すべきは、ネビボロールの高純度鏡像異性体を多少とも有利に合成する方法はかなり数多く見られる（例えば非特許文献１、２）。そのような合成法を前記ラセミ型有効成分の製造に移行させるには鏡像異性体を個別に製造する必要があるが、しかしながら、その後にそれらを１：１で混合しなければならない。従って、合成計画の目的にとって、ラセミ型の有効成分を製造する方が高純度の鏡像異性体を製造するよりも価値がある。
【０００６】
ネビボロールは、中心元素以外に、正式には、相対的立体化学は別として同じ２個の分子部分で構成されている。それらの２個のキラル中心の相対的立体化学はＲ＊Ｒ＊およびＲ＊Ｓ＊として示される。実際に相対的な形態を有するが、ジアステレオマー中間体生成物をこれらの異なる形態に関して以下にＡおよびＢと識別する。全く選択不能なネビボロール合成法（このような方法では可能なあらゆる立体異性体が生じそしてそれらを分離す
る）ではなく、キラル中心の相対的立体化学ＡおよびＢを有する２種類の中間体生成物を連結させることで合成を実施する方策を提供する。
【０００７】
【特許文献１】ＥＰ  １４５０６７
【非特許文献１】Ｓ．Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，Ｖ．Ｒｅｄｄｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６（２０００），６３３９−６３４４
【非特許文献２】Ｃ．Ｗ．Ｊｏｈａｎｎｅｓ，Ｍ．Ｓ．Ｖｉｓｓｅｒ，Ｇ．Ｓ．Ｗｅａｔｈｅｒｈｅａｄ，Ａ．Ｈ．Ｈｏｖｅｙｄａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０（１９９８），８３４０−８３４７
【発明の開示】
【０００８】
本発明の主題は、ネビボロールの製造方法であり、ここでは、一般式２
【０００９】
【化２】
2009502750.tif 000004
【００１０】
［式中、Ｘは、Ｘ＝Ｈの意味を有するか、或はＸは、シアノヒドリンの典型的な保護基、例えばベンジル型（例えばベンジルまたは４−メトキシベンジル）またはアセタール型保護基（例えばテトラヒドロピラニルまたはＭＥＭ）、好適にはシリル保護基、極めて特に好適にはｔ−ブチルジメチルシリル保護基を意味する］
で表されるラセミ型のジアステレオマーシアノヒドリン（即ち以下に示すジアステレオマーＡおよびＢ）を中間体生成物として用いる。
【００１１】
本発明に従う方法の他の有利な態様を従属請求項に従って開示する。
【００１２】
本発明は、更に、結晶性のラセミ型ジアステレオマーＡとしてのα−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトニトリルにも関する。
【００１３】
本発明は、また、油状物状のラセミ型ジアステレオマーＢとしてのα−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトニトリルにも関する。
【００１４】
前記シアノヒドリンの製造は、アルデヒド３
【００１５】
【化３】
2009502750.tif 000005
【００１６】
にシアノヒドリン反応を受けさせることで実施可能である。
【００１７】
また、前記アルデヒド３も、例えばエステル４
【００１８】
【化４】
2009502750.tif 000006
【００１９】
のピラン環に還元を受けさせた後にエステル基に還元を直接または間接的（即ちアルコールを用いて）に受けさせることでアルデヒドを生じさせることなどで得ることができる。
【００２０】
前記シアノヒドリン反応は立体選択的または非立体選択的に実施可能であるが、好適な変法では、非立体選択的合成をＯ−誘導体化を用いて実施する。シリル保護基を持つ式２で表される化合物のジアステレオマーもまた前記アルデヒド３から相当するシアン化シリル（シアン化ｔ−ブチルジメチルシリルが好適である）を用いて１段階で生じさせることができる。カップリングに先立って前記成分の追加的合成を導入し、その結果として生じた配置ＡおよびＢを有するジアステレオマーシアノヒドリン２（両方とも追加的合成に必要である）の分離を実施する。本発明の観点で特に好適なジアステレオマーは、結晶化特性が明瞭に異なる誘導体化ジアステレオマーＡおよびＢ、好適には一方のジアステレオマーが結晶形態で存在しそしてもう一方が油状物であるジアステレオマーである。このようにすると、有機溶媒中でダイジェッションまたは熟成（ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）により、技術的に極めて特に簡潔でありかつ効率の良いジアステレオマー分離を行うことが可能になる。本発明の観点でｔ−ブチルジメチルシリル保護基が極めて特に好適である。前記２種類のジアステレオマーの中の一方（Ａ）は特に良好に結晶化する一方、もう一方のジアステレオマー（Ｂ）は油状物として得られ、非極性溶媒、好適には低級アルカン、特にヘキサンを用いてそれを分離すると、Ａの比率が低くても、結晶化で冷却することでそれを容易に分離することができる。非極性溶媒、好適には低級アルカン、特にヘキサンを用いた再結晶化によって、結晶性のジアステレオマーをより高い純度にすることができる。
【００２１】
連結部を生じさせる目的で、配置ＡまたはＢを有する２個の分子部分をいろいろな様式で更に反応させる。その目的でシアノヒドリンを中間体生成物として用いるのが特に有利であることが分かる、と言うのは、シアノヒドリン基をいろいろな様式で更に反応させることで、前記２個の分子部分（ＡおよびＢ）の連結に最適な条件を得ることができるからである。さらなる反応に好適な条件は下記である：Ｏが保護されている一般式５［式中、Ｘは、式２で示した意味を有する］で表されるアルデヒドを生じさせる還元ばかりでなく、Ｏが保護されているか或はＯが保護されていない一般式６［式中、Ｘは、式２で示した意味を有する］で表されるアミノアルコールを生じさせる還元、およびＯが保護されていない一般式７［式中、Ｒは、分枝もしくは非分枝低級アルキル、または置換もしくは非置換ベンジルを意味する］で表されるヒドロキシルエステルを生じさせるピンナー（Ｐｉｎｎｅ）鹸化。
【００２２】
【化５】
2009502750.tif 000007
【００２３】
ある時点で、式２で表される結晶性のシアノヒドリンＡおよび式２で表される油状物状のシアノヒドリンＢの両方に還元を受けさせることでアルデヒド５またはヒドロキシエステル７を生じさせ、そして別の時点で、アミン６を生じさせる。この場合、製造および次に行う反応シーケンスを実施する時に収率に差が生じる。
【００２４】
ネビボロールを生じさせる連結および反応を、好適には、アルデヒドとアミンの反応をシッフ塩基生成による還元アミノ化で起こさせた後に好適には１槽反応で還元を限られた還元力を有する複合水素化物、例えばシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどを用いて起こさせることで一般式８，
【００２５】
【化６】
2009502750.tif 000008
【００２６】
［式中、Ｘは、式２で示した意味を有する］
で表される化合物を生じさせることを通して実施するか、或は一般式７で表されるエステルと一般式６で表されるアミンを反応させて一般式９
【００２７】
【化７】
2009502750.tif 000009
【００２８】
［式中、Ｘは、化合物２で示した意味を有する］
で表されるアミドを生じさせた後にアミド９に還元を受けさせて一般式１０
【００２９】
【化８】
2009502750.tif 000010
【００３０】
［式中、Ｘは、化合物２で示した意味を有する］
で表されるアミンを生じさせることを通して実施する。
【００３１】
式８および１０で表される化合物を場合により前以て精製しておいた後、保護基を開裂させ、そして場合により、その塩酸塩および／または遊離塩基を再結晶化で精製してネビボロールの塩基または製薬学的に受け入れられる塩を製薬学的品質で生じさせることを通してネビボロールを得る。
【００３２】
このカップリングで場合によりＯが保護されているか或はＯが保護されていない誘導体を使用、特にＯが保護されているアルデヒドとＯが保護されていないアミンのカップリングを実施すると、式１０で表されるモノ保護ネビボロールを精製することで、場合によりカップリング後に少量存在する可能性のある副生成物であるジアステレオマーを特に効率良く分離することが可能になる。Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリルの場合のそのような合成変法を下記の式図で示す。
【００３３】
【化９】
2009502750.tif 000011
【００３４】
配置Ａを有する分子と配置Ｂを有する分子をカップリングさせると均一なジアステレオマーではなく、むしろ２種類のジアステレオマーの混合物が生じることを注目すべきである。Ｒ＊Ｒ＊配置を有する化合物とＲ＊Ｓ＊配置を有する化合物をカップリングさせると、即ちジアステレオマーＲ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊（鏡像異性体ＲＲＲＳとＳＳＳＲで構成されるネビボロール）とＲ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊（鏡像異性体ＲＲＳＲとＳＳＲＳで構成される）が生
じる。実際、ラセミ型ネビボロールは、遊離塩基としてかつ塩酸塩として非常に容易に結晶化する化合物である。前記カップリングを１：１の比率で実施した時に生じるＲ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊配置を有するジアステレオマーを遊離塩基の再結晶化および塩酸塩の再結晶化で特に容易に取り出すことができることが特に有利である。このように、必要でないジアステレオマーが示す溶解性が有意に高いことを基にして、前記ジアステレオマー混合物を再結晶化させることで高純度のネビボロールを得ることができる。
【００３５】
本発明の説明を本発明の実施に可能な態様を基にして以下により詳細に行う。
【００３６】
実施例１
（Ｒ＊，Ｒ＊／Ｒ＊，Ｓ＊）６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトニトリル−ラセミ型ジアステレオマー混合物
３３ｇの（Ｒ＊Ｓ＊）６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラン−２−カルボアルデヒドを１５０ｍｌのＭＴＢＥと１５０ｍｌの８０％酢酸に入れることで生じさせた溶液を２３．８ｇのシアン化カリウムと混合した後、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌する。次に、この反応混合物を６００ｍｌの冷却しておいた飽和炭酸ナトリウム水溶液に穏やかに撹拌しながら滴下した後、固体状の炭酸ナトリウムを反応溶液が中性様式で反応するまで加える。次に、それにＭＴＢＥを用いた抽出を数回受けさせ、その有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１滴の燐酸と混合した後、溶媒を真空下で除去する。
【００３７】
収量：３６．１ｇ（９５％），黄色がかった油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
【００３８】
実施例２
（Ｒ＊，Ｒ＊／Ｒ＊，Ｓ＊）−  −α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−２Ｈ−［１］ベンゾピランアセトニトリル−ラセミ型のジアステレオマー混合物
変法１：
２５ｇのイミダゾールを１５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに入れることで生じさせた０℃の溶液に３１．５ｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを加えた後、その混合物を０℃で１５分間撹拌する。次に、３６ｇのシアノヒドリン（実施例１）を１５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに入れることで生じさせた溶液を滴下する。この滴下が終了した後、それを０℃で更に１５分間撹拌した後、室温にして、２時間撹拌する。次に、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＭＴＢＥの間で分離させ、その水相にＭＴＢＥを用いた抽出を受けさせ、その有機相を一緒にして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで濃縮する。トルエンを用いた洗浄を数回実施することでＤＭＦを除去した後、生成物を高真空下で乾燥させる。
【００３９】
収量：５３．１ｇ（９５％），黄色の油状物；１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝６．８４−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．７５／４．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．２５−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，９Ｈ），０．２３（ｔ，６Ｈ）．
【００４０】
変法２：シアン化ｔ−ブチルジメチルシリルを使用
（Ｒ＊Ｓ＊）６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラン−２−カルボアルデヒド（２ｇ）を２０ｍｌの無水ＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に１．７７
ｇのヨウ化亜鉛を加える。−１０℃で１．８８ｇのシアン化ｔ−ブチルジメチルシリルを加えた後、その混合物を前記温度で２時間撹拌する。次に、その反応混合物を５％のＮａＨＣＯ３溶液とＭＴＢＥの間で分離させ、その水相にＭＴＢＥを用いた抽出を２回受けさせ、その有機相を一緒にして水で洗浄し、Ｎａ-２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで濃縮する。生成物を高真空下で乾燥させる。
【００４１】
収量：３．１ｇ（８７％），黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝６．８３−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．７３／４．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，９Ｈ），０．２１（ｔ，６Ｈ）．
【００４２】
実施例３
α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトニトリル−結晶性のラセミ型ジアステレオマーＡ
実施例２で得た１６ｇのラセミ型ジアステレオマー混合物を２０ｘ量の石油状物エーテルに溶解させ、−４５℃にした後、結晶性ジアステレオマー成分の種晶を加える。４時間後、母液を傾斜法で除去し、少量の深凍結石油状物エーテルを用いて結晶を熟成させ、前記エーテルを傾斜法で除去し、その母液を一緒にして蒸発による濃縮を元々の溶液の体積の１／３になるまで実施し、種晶を再び加えた後、前記手順を繰り返すことで生成物を２回目の収穫で得る。さらなる精製を行う目的で、Ｒ＊，Ｓ＊−ジアステレオマー（残存するＲ＊，Ｒ＊−ジアステレオマー含有量が８％）を再び石油状物エーテルに加熱しながら溶解させ、低温で析出させることで結晶性画分を得る。
【００４３】
収量：結晶画分：６．５ｇ＝４０％，白色結晶；引火点＝６６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．８３−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ）．
【００４４】
実施例４
α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトニトリル−油状物状のラセミ型ジアステレオマーＢ
ジアステレオマーＡの結晶化で２回取り出した母液に蒸発による濃縮を受けさせることでジアステレオマーＢ（残存するジアステレオマーの含有量＝１０％）を得る；収量：９．０ｇ＝５５％，黄色の油状物；１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ），６．８３−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，９Ｈ），０．２４（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ）．
【００４５】
実施例５
α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトアルデヒド−ラセミ型のジアステレオマーＢ
実施例４で得た８ｇの油状物状ラセミ型ジアステレオマーシアノヒドリンＢを８０ｍｌのトルエンに入れることで生じさせた溶液を５℃にした後、トルエン中１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１８．２５ｍｌ）と混合する。その反応混合物を室温で１時間撹拌する。次に、その反応混合物を６００ｍｌの１Ｎ塩酸に加えた後、１００ｍｌのＭＴＢＥで希釈する。相分離を起こさせた後、その水相に２００ｍｌずつのＭＴＢＥを用いた抽出を更に３回受けさせる。その有機相を一緒にして飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去する。
【００４６】
収量：７．１ｇ（８８％），黄色の油状物．
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝９．７９（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，９Ｈ），０．２５（ｔ，６Ｈ）．
【００４７】
実施例６ａ
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランエタンアミン−ラセミ型ジアステレオマーＡ
α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトニトリルの結晶性ラセミ型ジアステレオマーＡ（５ｇ）を５０ｍｌのトルエンに入れることで生じさせた−２０℃の溶液にトルエン中１．５ＭのＤＩＢＡＬ溶液を２０．７ｍｌ滴下する。それを室温に加熱して１５分間撹拌する。次に、その反応混合物を０℃に冷却した後、１．１８ｇの水素化リチウムアルミニウムと混合する。次に、その反応混合物を室温で１４時間撹拌する。次に、トルエン中１．５ＭのＤＩＢＡＬ溶液を更に２０．７ｍｌ加え、室温で１時間そして３５℃で１時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルが４００ｍｌでＭｅＯＨが２０ｍｌの冷溶液に加える。この目的で、３００ｍｌの酒石酸カリウム溶液および３０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを加えて１時間撹拌した。その反応混合物をセライトの上に置いて濾過し、その残留物とセライトを１５０ｍｌずつの酢酸エチルで３回再洗浄する。相分離を起こさせ、その有機相を水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空下で除去する。結晶性の粗生成物を３．４９ｇ得る。この後者の再結晶化をＭＴＢＥを用いて実施する。
【００４８】
収量：２．１５ｇ（６５．５％），白色の固体；引火点＝１２４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，５Ｈ）．
【００４９】
実施例６ｂ
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランエタンアミン  ラセミ型ジアステレオマーＢ
α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトニトリルのラセミ型ジアステレオマーＢ（４ｇ）を４０ｍｌのトルエンに入れることで生じさせた−４０℃の溶液にトルエン中１．５ＭのＤＩＢＡＬ溶液を１６．６ｍｌ滴下する。それを室温に加熱して１５分間撹拌する。次に、その反応混合物を０℃に冷却した後、１．１８ｇの水素化リチウムアルミニウムと混合する。次に、その反応混合物を室温で１４時間撹拌する。次に、トルエン中の１．５ＭのＤＩＢＡＬ溶液を更に１６．６ｍｌ加え、室温で１時間そして３５℃で１時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルが３００ｍｌでＭｅＯＨが２０ｍｌの冷溶液に加える。これに２５０ｍｌの酒石酸カリウム溶液および２５ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを加えた後、１時間撹拌する。その反応混合物をセライトの上に置いて濾過し、その残留物とセライトを１２０ｍｌずつの酢酸エチルで３回再洗浄する。相分離を起こさせた後、その有機相を水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空下で除去する。結晶性の粗生成物を２．４ｇ得る。後者の再結晶化をＭＴＢＥを用いて実施する。
【００５０】
収量：１．７ｇ（６４．６％），白色の固体：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝６．７８−６．６５（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，１Ｈ），
２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ）．
【００５１】
実施例７
Ｎ−｛２−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピラニル）エチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−２Ｈ−２［１］ベンゾピランエタンアミン−ラセミ型Ａ／Ｂジアステレオマー
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランエタンアミンのラセミ型ジアステレオマーＡ（２．２８ｇ）とα−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランアセトアルデヒドのラセミ型ジアステレオマーＢ（７ｇ）を２５０ｍｌのＴＨＦと５０ｍｌのメタノールに入れることで生じさせた溶液に０．８１ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを加える。１ｍｌの氷酢酸を加えた後、室温で１４時間撹拌する。次に、シアノホウ水素化ナトリウムを更に０．８１ｇ加える。それを室温で更に１８時間撹拌する。その反応混合物を４００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液と混合し、５分間撹拌した後、酢酸エチルを用いた抽出を数回実施する。その有機相を乾燥させた後、溶媒を真空下で除去する。そのようにして得た粗生成物（１０．１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（可動溶媒ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０＋１）で精製する。黄色の油状物を４．２ｇ得る。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝６．８１−６．７５（ｍ，６Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．６５（ｍ，８Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ）．
【００５３】
実施例８
（Ｒ＊，Ｒ＊，Ｒ＊，Ｓ＊）−α，α’−［イミノビス（メチレン）ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］］の塩酸塩−ネビボロール
４．２ｇのラセミ型Ａ／ＢジアステレオマーであるＮ−｛２−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピラニル）エチル｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−２Ｈ−２−［１］ベンゾピランエタンアミンを７５ｍｌのＴＨＦと７５ｍｌのＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液を２５ｍｌの６Ｎ塩酸を混合した後、７０℃で１時間撹拌する。次に、それに蒸発による濃縮を元々の体積の半分になるまで受けさせ、３５０ｍｌの水を用いた希釈そして石油状物エーテルを用いた抽出を受けさせる。その水相を２ＮのＮａＯＨで塩基性にした後、酢酸エチルを用いた抽出を数回実施する。その有機相を一緒にして水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空下で除去する。
【００５４】
収量：３．２ｇ（９７％），黄色の油状物。
【００５５】
その油状物を３０ｍｌのメタノールで取り上げ、ジエチルエーテル中２ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）と混合した後、−２０℃で放置することで結晶化させる。メタノールを用いた再結晶化で痕跡量の混入物であるジアステレオマーを分離することができる。
【００５６】
収量：１．１５ｇ（３２．１％）；１Ｈ−ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝６．８４−６．７５（ｍ，６Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），２．９６−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）．
【００５７】
要約として、本発明に従う方法を用いると所望の相対的キラル中心配置を有するネビボロールのラセミ型ジアステレオマーが高い収率および満足される純度で得られると述べることができる。これは、本発明に従い、相当するジアステレオマーシアノヒドリンを生じさせ、分離しそしてその分離したジアステレオマーに変換、好適にはシアノ基に還元をある程度または完全に受けさせるか或はピンナー鹸化を受けさせた後、それらを互いにカップリングさせることで実施可能である。
【国際調査報告】
2009502750.tif 000022
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