(57)【要約】  本発明は、1,3,5-トリアジン及び第三アミンの存在下で、N-メチル-o-フェニレンジアミン又はその塩と、2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸又はその塩とを反応させることによる、式（Ｉ）の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの調製方法、及びこの方法により調製された1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールに関する。  【化１】2009502762.tif 000012
2009502762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結合及び環化が1,3,5-トリアジン及び第三アミンを用いて達成することを特徴とする、式（II）のN-メチル-o-フェニレン-ジアミン又はその塩と、式（III）の2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸又はその塩とを反応させることによる、式（Ｉ）の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの調製方法。
【化１】
2009502762.tif 000008
【化２】
2009502762.tif 000009
【化３】
2009502762.tif 000010
【請求項２】
結合及び環化が2-クロロ-4,6-二置換型-1,3,5-トリアジンを用いて達成することを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項３】
結合及び環化が、
2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン、
2-クロロ-4,6-ジフェノキシ-1,3,5-トリアジン、
2-クロロ-4,6-ジベンジルオキシ-1,3,5-トリアジン、
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン、
2,4-ジクロロ-6-フェノキシ-1,3,5-トリアジン、
2,4-ジクロロ-6-ベンジルオキシ-1,3,5-トリアジン又は
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
を用いて達成することを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項４】
N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール又は2-プロパノールのような極性溶剤を用いることを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項５】
(a) 2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸又はその塩が第三アミン及び1,3,5-トリアジンにより活性化し、
(b) 活性化した化合物がN-メチル-o-フェニレン-ジアミン又はその塩と結合してアミドを形成し、及び
(c) 得られたアミドを加熱により環化し、1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールを形成することを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項６】
段階(a)を温度-10〜25℃で実行し、
段階(b)を温度0〜50℃で実行し、及び、
段階(c)を温度20〜80℃で実行することを特徴とする、請求項5記載の方法。
【請求項７】
30％より多いの収率を達成することを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項８】
テルミサルタンを調製するための、請求項1記載の方法で得られた1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの使用。
【請求項９】
請求項1記載の方法により調製される、式（Ｉ）の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾール。
【化４】
2009502762.tif 000011
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、2位で置換したベンゾイミダゾールに関する。
1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールは、医薬的な有効成分テルミサルタンの大規模な合成において、中間生成物として使用される。
Ries et al.,J.Med.Chem.（1993）、36（25）、4040-51には、リン酸の存在下で、2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸とN-メチル-o-フェニレン-ジアミンとを反応させることによる、1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの調製について記載されている。
【０００２】
WO03/059890には、メタンスルホン酸（methanesulphonic acid）及び五酸化リンの存在下で、2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸とN-メチル-o-フェニレン-ジアミンとを反応させることによる、1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの調製について記載されている。
【０００３】
Tetrahedron Letters 26(24)：2901-2904（1985）Kaminskiには、ペプチド合成における有用な結合反応物として使用しうる2-クロロ-4,6-二置換型-1,3,5-トリアジンについて記載されている。
本発明は、式（I）の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの調製のための別法に関する。
【化１】
2009502762.tif 000003
【０００４】
この方法においては、2-クロロ-4,6-二置換型-1,3,5-トリアジン及び第三アミンの存在下で、式（II）のN-メチル-o-フェニレン-ジアミン又はその塩が、
【化２】
2009502762.tif 000004
式（III）の2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸又はその塩と結合し、
【化３】
2009502762.tif 000005
及び環化（cyclised）し、式（I）の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールを形成する。
【０００５】
式（II）の化合物と同様、この方法においてその塩を使用することが可能である。好ましい塩はリン酸塩、過塩素酸塩、塩素又は臭素塩である。リン酸塩が特に好ましい。後者は式によって記載しうる。
【化４】
2009502762.tif 000006
類似して、式（III）の2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸の代わりに、その塩を使用することができる。好ましい塩はナトリウム又はカリウムを伴う塩である。遊離カルボン酸が特に好ましい。
【０００６】
二つの出発化合物の結合及び環化（cyclisation）は、1,3,5-トリアジンの存在下で実行する。好適なトリアジンの例は、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン、2-クロロ-4,6-ジフェノキシ-1,3,5-トリアジン；2-クロロ-4,6-ジベンジルオキシ-1,3,5-トリアジン；2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン；2,4-ジクロロ-6-フェノキシ-1,3,5-トリアジン；2,4-ジクロロ-6-ベンジルオキシ-1,3,5-トリアジン又は2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジンである。2-クロロ-4,6-ジアルコキシ-1,3,5-トリアジンが好ましい。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンが特に好ましい。
【０００７】
トリアジンは第三アミンとあらかじめ活性化する。好適な第三アミンの例はトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルピロリジン又はN-メチルモルホリン（methylmorpholine）である。環状アミンが好ましい。N-メチルモルホリンが特に好ましい。
【０００８】
この方法に好適な溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（dimethylsulphoxide）、メタノール、エタノール及び2-プロパノールのような極性溶媒である。好ましい溶媒はメタノール、エタノール及び2-プロパノールである。メタノールが特に好ましい。
【０００９】
反応の第一段階（反応物の活性化）は、-10〜25℃、好ましくは0〜15℃の温度範囲、及び特に好ましくは5℃で実行しうる。反応の第二段階（アミド形成）は0〜50℃、好ましくは10〜40℃の温度範囲、及び特に好ましくは25℃で実行しうる。反応の第三段階（環化）は20〜80℃、好ましくは40〜70℃の温度範囲、及び特に好ましくは55℃で実行しうる。
【００１０】
方法の典型的な過程は次の段階によって特徴づけられる。
a)  1,3,5-トリアジン及び第三アミンによる2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸又はその塩の活性化、
b)  活性カルボン酸とN-メチル-o-フェニレン-ジアミン又はその塩の結合による、対応するアミドの形成及び
c)  加熱による得られたアミドの環化による、1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの形成。精製段階は段階（b）及び（c）の間に挿入しうる。1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールは結晶化により精製する。
【００１１】
記載された方法を用いる1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの調製は、30％より多く、好ましくは60％より多い収率を提供し、以下の技術的利益を有する。とりわけ、
a)  中温を使用し、好ましくは60℃より低く、
b)  結合反応物としての酸化リンの使用を避け、
c)  環化のためのメタンスルホン酸の使用を避ける。
【００１２】
本発明はさらに、記載されたとおりの方法により調製された式（Ｉ）の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールに関し、医薬的な有効成分テルミサルタンの調製に好適である。
【化５】
2009502762.tif 000007
【００１３】
（実施例）
実施例1：
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンの存在下での反応−変形1
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン14.49gをメタノール75mLに入れ、ほぼ0℃まで攪拌しながら冷却した。N-メチルモルホリン9.07mLを5分間に渡り滴状で0℃にて加え、さらに40分間0〜5℃にて攪拌した。2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸16.37gを透明な溶液に加え、これをメタノール30mLで0℃にてすすいだ。2時間後0℃にて、2時間後10℃にて、N-メチル-o-フェニレン-ジアミンリン酸塩15gを加え、混合物をメタノール7.5mLですすぎ、懸濁液をさらに30分間10℃にて攪拌し、その後さらに2時間還流温度にて攪拌した。混合物を室温に冷めるまでゆっくり攪拌しながら一晩放置した。結果得られた結晶スラリーを5℃まで冷却し、二時間ゆっくり攪拌した後、吸引濾過した。結晶をよく冷えたメタノールで洗浄した。
収率：16.91g（理論の69.9%）
HPLC:77.9%
【００１４】
実施例2：
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンの存在下での反応−変形2
メタノール20mL中の2-クロロ-4.6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン0.88gを取り、ほぼ0℃まで攪拌しながら冷却した。N-メチルモルホリン0.55mLを滴状で0〜5℃にて加え、混合物をさらに40分間0〜5℃にて攪拌した。2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸1.09gを透明な溶液に加え、次にこれをメタノール10mLで0℃にてすすいだ。1時間後0℃にて、1時間後室温にて、N-メチル-o-フェニレン-ジアミンリン酸塩1.0gを加え、懸濁液を一晩攪拌し、その後2時間攪拌しながら還流した。混合物を室温に冷めるまでゆっくり攪拌しながら一晩放置した。結晶を吸引濾過し、メタノールで洗浄した。
収率：0.55g（理論の34.2%）
HPLC：97.7%
【００１５】
実施例3：
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンの存在下での反応−変形3
2-プロパノール20mL中の2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン0.97gを取り出し、ほぼ0℃まで攪拌しながら冷却した。N-メチルモルホリン0.6mLを滴状で0℃にて加え、混合物をさらに40分間0〜5℃にて攪拌した。2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸1.09gを濃厚な白い懸濁液に加え、2-プロパノール10mLで0℃にてすすいだ。0℃にて1時間後、混合物を室温に達成させ、さらに幾らか攪拌した。2時間後、反応混合物はほとんど溶解状態である。その後、混合物を55℃まで熱し、75分間の間に渡って、N-メチル-o-フェニレン-ジアミンリン酸塩1.0gを加え、混合物をさらに10時間攪拌した。その後混合物を取り置き、一晩そのままに放置した。結晶を吸引濾過し、2-プロパノールで洗浄した。
収率：0.57g（理論の35.4%）
HPLC：96.8%
【国際調査報告】
2009502762.tif 000013
2009502762.tif 000014
2009502762.tif 000015
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