(57)【要約】  本発明は、（１）活性成分、（２）マンニトール、（３）結晶セルロース並びに（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分を含有し、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合が、（１）０．０１〜５０重量％、（２）２０〜８６重量％、（３）１０〜３０重量％、および（４）各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が３〜６０重量％であって、配合する結晶セルロース（３）の集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である口腔内崩壊錠に関し、適度な硬度と口腔内での速やかな崩壊性を兼ね備え、かつ加湿条件下でも口腔内崩壊性を保持し、自動分包機で使用するために必要な一定以上の硬度を維持する口腔内崩壊錠を提供するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）活性成分、（２）マンニトール、（３）結晶セルロース並びに（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合が、（１）０．０１〜５０重量％、（２）２０〜８６重量％、（３）１０〜３０重量％、および（４）各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が３〜６０重量％であって、配合する結晶セルロース（３）の集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
特定成分（４）が、カルメロースおよびコーンスターチを含む、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
該崩壊錠１００重量％におけるマンニトール（２）の配合割合が、２０〜７５重量％である、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
特定成分（４）において、該崩壊錠１００重量％中、カルメロースを１〜１０重量％、コーンスターチを５〜２０重量％の配合割合で含む、請求項３に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
（４）の特定成分が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースおよびコーンスターチを含む、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
特定成分（４）において、該崩壊錠１００重量％中、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１〜１０重量％、カルメロースを１〜１０重量％およびコーンスターチを５〜２０重量％の配合割合で含む、請求項５に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
活性成分（１）が、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド（以下「化合物Ａ」という）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
さらに、（５）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含み、口腔内崩壊錠１００重量％における該水溶性高分子（５）の配合割合の合計が０．５〜１０重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
水溶性高分子（５）が、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースであり、該崩壊錠１００重量％における配合割合の合計が０．５〜５重量％である、請求項８に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
（１ａ）活性成分、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．０１〜５０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）の特定成分の各配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％で、（５ａ）および（５ｂ）を配合する場合の配合割合の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
（１）活性成分、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース並びに（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分を含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合が、（１）０．０１〜５０重量％、（２ｂ）２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、および（４ｂ）および（４ｃ）において少なくとも２種の特定成分を含有し、各特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％並びに配合される場合の（５ｂ）の配合割合は０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）および（３ｃ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下であることを特徴とする、口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化した活性成分含有粒子と、
（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が３〜６０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する結晶セルロース（３ｂ）の集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化した活性成分含有粒子と、
（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が３〜６０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する結晶セルロース（３ｂ）を併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、請求項１２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１４】
（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分を含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、（４ｂ）および（４ｃ）において少なくとも２種の特定成分を含有し、その合計における各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の全体の合計が３〜６０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、
配合する結晶セルロース（３ｂ）および（３ｃ）を併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。
【請求項１５】
（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４．１ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．３ｂ）カルメロース、並びに（５ｂ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４．１ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および（４．２ｃ）コーンスターチを含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が３０〜７５重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、（４．１ｂ）および（４．１ｃ）の合計が１〜２０重量％、（４．２ｃ）５〜２０重量％、（４．３ｂ）１〜２０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する結晶セルロース（３ｂ）および（３ｃ）を併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、請求項１４に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１６】
該崩壊錠１００重量％におけるマンニトール（２ａ）の配合割合が１〜３０重量％であり、水溶性高分子（５ａ）の配合割合が０．５〜９．９重量％である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１７】
水溶性高分子（５ａ）が、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースであり、水溶性高分子（５ｂ）がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１８】
配合する結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、１８〜３０重量％である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１９】
配合する結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１５ｇ／ｃｍ３以下であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、１０〜３０重量％である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項２０】
（１）活性成分、（２）マンニトール、（３）結晶セルロース並びに（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分を含有する口腔内崩壊錠であって、２５℃、相対湿度７５％の条件下で３日間保存した後の絶対硬度が、１．５Ｎ／ｍｍ２以上である、口腔内崩壊錠。
【請求項２１】
（１ａ）活性成分、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し、成形する口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．０１〜５０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）の特定成分の各配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％で、（５ａ）および（５ｂ）を配合する場合の配合割合の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項２２】
（１）活性成分、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース並びに（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子をを含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロースおよび（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合が、（１）０．０１〜５０重量％、（２ｂ）２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、および（４ｂ）および（４ｃ）において少なくとも２種の特定成分を含有し、各特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％、並びに配合される場合の（５ｂ）の配合割合は０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）および（３ｃ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下であることを特徴とする、口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項２３】
（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し、成形する口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）の特定成分の各配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％で、（５ａ）および（５ｂ）を配合する場合の配合割合の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項２４】
（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分を含む混合物を成形することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、（４ｂ）および（４ｃ）において少なくとも２種の特定成分を含有し、各特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％、（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、
配合する（３ｂ）および（３ｃ）の結晶セルロースを併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は十分な硬度を有し、且つ口腔内での崩壊性に優れた口腔内崩壊錠に関する。具体的には、少量の水または水なしで服用しても口腔内で速やかに崩壊し、且つ通常の錠剤と同等の硬度を持つ口腔内崩壊錠であって、特に包装容器の開封後のような加湿条件下でも十分な硬度を保有し、良好な崩壊性を維持する口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会を迎え、錠剤を嚥下するのが容易でない、または困難な高齢者の患者にも服用しやすい口腔内崩壊錠の開発が要望され、現在、様々な口腔内崩壊錠が市販されている。【０００３】
高齢者の患者は、数種類の薬剤を一度に服用することも多く、加えて、種々の薬剤の用法によって服用の時間帯も異なることもあり、正確に決められた用法、用量で服用することは困難であることが多い。また、高齢者の患者は、手先が不自由な患者も少なくなく、個別の容器から薬剤を取り出すことも大きな負担になっている。これらの問題を解決するため、病院や薬局では、高齢者の患者が薬剤を飲み忘れることの防止や、容器から薬剤を取り出す負担の軽減等のコンプライアンス向上の目的で、複数の薬を一つのパッケージに納めた一包化が進んでいる。【０００４】
しかし、一包化するためには包装容器から取り出した状態においても薬剤の特性を失わないことが重要であり、とりわけ口腔内崩壊錠においては、湿度が高い条件下においても崩壊性の維持および硬度の維持が必須になる。特に、近年一包化の際の医療過誤防止の観点から、自動分包機を使用する病院や薬局が増加しており、包装容器から取り出した後に自動分包機で使用される際の物理的な衝撃にも耐えうる硬度の保持が必要とされてきている。【０００５】
しかしながら、従来の口腔内崩壊錠は、速崩壊性を付与すると通常の錠剤に比して硬度を高くすることが困難である上、吸湿性が高くなり、加湿条件下で硬度が大幅に低下することにより必要な硬度を保持することが出来ず、服用前に錠剤が破損しやすいという問題があった。このため医療現場では、加湿条件下で保存しても錠剤の崩壊性および硬度が維持されるような口腔内崩壊錠の創出が望まれている。【０００６】
それゆえ、口腔内崩壊錠に関しては、これまで多くの報告がなされている。例えば、特許文献１は、適度な硬度と速やかな崩壊性を示し、製造性も問題のない製剤として、ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤を開示し、崩壊剤として、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンを、セルロース類として、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースを開示している。【０００７】
また、特許文献２は、十分な硬度を有し、且つ服用感がよく、口腔内での崩壊性に優れた口腔内崩壊錠として、平均粒子径３１μｍ〜８０μｍのＤ−マンニトール、活性成分、崩壊剤および０．０１重量％〜０．５重量％のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩を含有する速崩壊性錠剤を開示しており、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムを例示している。そして、前記錠剤の製造方法として、ステアリン酸等の滑沢剤を外部に局在させる「外部滑沢打錠法」による製造が開示されている。【０００８】
特許文献３は、マンニトール、崩壊剤、セルロース類、滑沢剤、並びにデンプン類および乳糖の少なくとも１種を含有してなる、口腔内で速やかに崩壊し、実用上十分な強度を有する口腔内崩壊性組成物を開示し、セルロース類として、粉末セルロース、結晶セルロースを例示し、また好ましい崩壊剤として、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムを例示している。そして、圧縮成形時における障害を低減する効果を付与するべく、マンニトールとデンプン類または乳糖との配合比を特定している。【０００９】
特許文献４には、（１）薬物、（２）水溶性高分子、（３）特定の形状のＤ−マンニトール、（４）カルボキシメチルセルロースおよびコメデンプンからなる群から選ばれる一種を含み、十分な硬度を有し、崩壊性、服用感に優れた口腔内速崩壊錠剤が開示されている。【００１０】
特許文献５には、ａ）活性成分、ｂ−１）糖および／または糖アルコールおよびｃ−１）セルロース類を含有してなる群１と、ｂ−２）糖および／または糖アルコールおよびｃ−１）セルロース類を含有してなる群２とを含有してなり、群１および／または群２にｄ）溶解補助剤を含有する、崩壊性、溶出調節性、製造性に優れる速崩壊性固形製剤が開示され、セルロース類として、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース等を開示している。【００１１】
特許文献１、２および４においては、特定のマンニトール等の糖または糖アルコールを用いることを特徴としており、特許文献１および３においては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどの膨潤性で崩壊力の強い崩壊剤を必須成分として用い、効果を発現している。しかし、従来の口腔内崩壊性錠剤においては、硬度が十分でなく、一包化に対応しにくいものであったり、口腔内における崩壊性が不十分であるものも存在していた。【００１２】
なお、上記各特許文献においては、結晶セルロースを用いる、または用いてもよいことが開示されている。結晶セルロースは、高成形性素材として知られているが、その形状は種々存在し、例えば、平均粒子径や形状によって多くのグレードが存在している。そして、最近、かさ密度が非常に低い０．２ｇ／ｃｍ３未満の結晶セルロースが製造され、低成形性薬物の湿打後末への応用（１０％未満の添加による成形性、摩損度の改善）、高主薬含有錠剤の直打への応用（薬物含量を高くした場合の打錠障害を抑制）、および液状主薬の直打への応用（圧縮時の液状主薬のシミだし抑制）が記載されている（非特許文献１）。しかしながら口腔内崩壊錠への応用に関する具体的な記載はない。
【特許文献１】国際公開００／７８２９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００３／１０３７１３号パンフレット
【特許文献３】特開２０００−２７３０３９号公報
【特許文献４】特開２００７−１９７４３８号公報
【特許文献５】特開２００３−３４６５５号公報
【非特許文献１】旭化成ケミカルズ株式会社著、第３回成形技術研究会講演会、２００６年１１月２８日発行、Ｐ１２１〜１３６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
そこで本発明においては、一包化に対応できる口腔内崩壊錠、すなわち、適度な硬度と口腔内での速やかな崩壊性を兼ね備え、かつ加湿条件下でも口腔内崩壊性を保持し、自動分包機の使用に必要な一定以上の硬度を維持する口腔内崩壊錠を得ることを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するために、かさ密度の低い結晶セルロースを用いて、口腔内崩壊錠を製造することを着想した。まず、かさ密度の低い結晶セルロースを用いると、硬度が高く、速い崩壊性を有する口腔内崩壊錠が得られたが、意外にも加湿条件下で口腔内崩壊時間が遅延することが判明した。そこで、該結晶セルロースと崩壊力の強い崩壊剤であるクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムとを組み合わせた口腔内崩壊錠を製造した。ところが、これら崩壊剤を使用した場合には、十分な硬度および速い崩壊性を有する口腔内崩壊錠が得られないか、得られたとしても、加湿後において、外観に凹凸が生じ、大幅な硬度低下が生じる問題があることが判明した。【００１５】
更に、本発明者らは鋭意検討を行った結果、活性成分、マンニトール、かさ密度が０．１８ｇ/ｃｍ３以下である結晶セルロースに加え、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチから選ばれる２種以上の成分を組み合わせると、得られる口腔内崩壊錠が従来知られていた口腔内崩壊錠に比して、優れた崩壊性および適度な硬度を有し、加湿条件下においても速やかな口腔内崩壊性を保持し、自動分包機にて分包するために必要な一定以上の硬度を維持できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１６】
すなわち、本発明は下記の［１］〜［３２］に関する。【００１７】
［１］（１）活性成分、（２）マンニトール、（３）結晶セルロース並びに（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合が、（１）０．０１〜５０重量％、（２）２０〜８６重量％、（３）１０〜３０重量％、および（４）各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が３〜６０重量％であって、配合する結晶セルロース（３）の集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。【００１８】
［２］特定成分（４）がカルメロースおよびコーンスターチを含む、上記［１］に記載の口腔内崩壊錠。【００１９】
［３］該崩壊錠１００重量％におけるマンニトール（２）の配合割合が、２０〜７５重量％である、上記［１］または［２］に記載の口腔内崩壊錠。【００２０】
［４］特定成分（４）において、該崩壊錠１００重量％中、カルメロースを１〜１０重量％、コーンスターチを５〜２０重量％の配合割合で含む、上記［３］に記載の口腔内崩壊錠。【００２１】
［５］（４）の特定成分が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースおよびコーンスターチを含む、上記［１］に記載の口腔内崩壊錠。【００２２】
［６］特定成分（４）において、該崩壊錠１００重量％中、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１〜１０重量％、カルメロースを１〜１０重量％およびコーンスターチを５〜２０重量％の配合割合で含む、上記［５］に記載の口腔内崩壊錠。【００２３】
［７］活性成分（１）が、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド（以下「化合物Ａ」という）またはその薬学的に許容される塩である、上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。【００２４】
［８］さらに、（５）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含み、口腔内崩壊錠１００重量％における該水溶性高分子（５）の配合割合の合計が０．５〜１０重量％である、上記［１］〜［７］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。【００２５】
［９］水溶性高分子（５）が、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子であり、該崩壊錠１００重量％における配合割合の合計が０．５〜５重量％である、上記［８］に記載の口腔内崩壊錠。【００２６】
［１０］（１ａ）活性成分、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し、成形する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．０１〜５０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）の特定成分の各配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％で、（５ａ）および（５ｂ）を配合する場合の配合割合の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。【００２７】
［１１］（１）活性成分、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース並びに（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分を含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合が、（１）０．０１〜５０重量％、（２ｂ）２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、および（４ｂ）および（４ｃ）において少なくとも２種の特定成分を含有し、各特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％並びに配合される場合の（５ｂ）の配合割合は０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）および（３ｃ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下であることを特徴とする、口腔内崩壊錠。【００２８】
［１２］（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化した活性成分含有粒子と、
（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が３〜６０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する結晶セルロース（３ｂ）の集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。【００２９】
［１３］（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化した活性成分含有粒子と、
（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が３〜６０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する結晶セルロース（３ｂ）の集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、上記［１２］に記載の口腔内崩壊錠。【００３０】
［１４］（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分を含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、（４ｂ）および（４ｃ）において少なくとも２種の特定成分を含有し、その合計における各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の全体の合計が３〜６０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、
配合する結晶セルロース（３ｂ）および（３ｃ）を併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。【００３１】
［１５］（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４．１ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．３ｂ）カルメロース、並びに（５ｂ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４．１ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および（４．２ｃ）コーンスターチを含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が３０〜７５重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、（４．１ｂ）および（４．１ｃ）の合計が１〜２０重量％、（４．２ｃ）５〜２０重量％、（４．３ｂ）１〜２０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する結晶セルロース（３ｂ）および（３ｃ）を併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、上記［１４］に記載の口腔内崩壊錠。【００３２】
［１６］該崩壊錠１００重量％におけるマンニトール（２ａ）の配合割合が１〜３０重量％であり、水溶性高分子（５ａ）の配合割合が０．５〜９．９重量％である、上記［１２］〜［１５］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。【００３３】
［１７］水溶性高分子（５ａ）が、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースであり、水溶性高分子（５ｂ）がヒドロキシプロピルセルロースである、上記［１２］〜［１５］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。【００３４】
［１８］配合する結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、１８〜３０重量％である、上記［１］〜［１７］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。【００３５】
［１９］配合する結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１５ｇ／ｃｍ３以下であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、１０〜３０重量％である、上記［１］〜［１７］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。【００３６】
［２０］（１）活性成分、（２）マンニトール、（３）結晶セルロース、（４）（４．１）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．２）コーンスターチ及び（４．３）カルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに（５）メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合が（１）０．１〜４５重量％、（２）２０〜７５重量％、（３）１５〜２５重量％、（４）配合される場合の各特定成分の配合割合が（４．１）１〜１６重量％、（４．２）５〜２０重量％、（４．３）１〜１０重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が５〜４０重量％、並びに（５）０．５〜８重量％であって、配合する（３）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。【００３７】
［２１］（１）活性成分、（２）マンニトール、（３）結晶セルロース、（４）（４．１）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．２）コーンスターチ及び（４．３）カルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに（５）メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合が（１）０．１〜２５重量％、（２）３０〜７５重量％、（３）１５〜２５重量％、（４）配合される場合の各特定成分の配合割合が（４．１）１〜６重量％、（４．２）５〜２０重量％、（４．３）１〜５重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が５〜３５重量％、並びに（５）０．５〜８重量％であって、（３）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。【００３８】
［２２］（１ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロース又はメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合し粒子化した活性成分含有粒子と、
（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）（４．１ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．２ｂ）コーンスターチ及び（４．３ｂ）カルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が（１ａ）１〜８重量％、（２ａ）及び（２ｂ）の合計が２０〜７５重量％、（３ｂ）１５〜２５重量％、（４ｂ）配合される場合の各特定成分の配合割合が（４．１ｂ）１〜１６重量％、（４．２ｂ）５〜２０重量％、（４．３ｂ）１〜１０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が５〜４０重量％、並びに（５ａ）及び（５ｂ）の合計が０．５〜８重量％であって、配合する（３ｂ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である口腔内崩壊錠。【００３９】
［２３］（１ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロース又はメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合し粒子化した活性成分含有粒子と、
（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）（４．１ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．２ｂ）コーンスターチ及び（４．３ｂ）カルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が（１ａ）１〜５重量％、（２ａ）及び（２ｂ）の合計が３０〜７５重量％、（３ｂ）１５〜２５重量％、（４ｂ）配合される場合の各特定成分の配合割合が（４．１ｂ）１〜６重量％、（４．２ｂ）５〜２０重量％、（４．３ｂ）１〜５重量％であり、且つ特定成分の配合割合の合計が５〜３５重量％、並びに（５ａ）及び（５ｂ）の合計が０．５〜８重量％であって、（３ｂ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である口腔内崩壊錠。【００４０】
［２４］（１ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロース又はメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合して粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４．１ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．３ｂ）カルメロース、並びに（５ｂ）メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４．１ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び（４．２ｃ）コーンスターチを含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が（１ａ）１〜８重量％、（２ａ）及び（２ｂ）の合計が２０〜７５重量％、（３ｂ）及び（３ｃ）の合計が１５〜２５重量％、（４．１ｂ）及び（４．１ｃ）の合計が１〜１６重量％、（４．２ｃ）５〜２０重量％、（４．３ｂ）１〜１０重量％、並びに（５ａ）及び（５ｂ）の合計が０．５〜８重量％であって、配合する（３ｂ）及び（３ｃ）の結晶セルロースを併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。【００４１】
［２５］（１ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロース又はメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合して粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４．１ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．３ｂ）カルメロース、並びに（５ｂ）メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４．１ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び（４．２ｃ）コーンスターチを含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が（１ａ）１〜５重量％、（２ａ）及び（２ｂ）の合計が３０〜７５重量％、（３ｂ）及び（３ｃ）の合計が１５〜２５重量％、（４．１ｂ）及び（４．１ｃ）の合計が１〜６重量％、（４．２ｃ）５〜２０重量％、（４．３ｂ）１〜５重量％、並びに（５ａ）及び（５ｂ）の合計が０．５〜８重量％であって、（３ｂ）及び（３ｃ）の結晶セルロースを併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠。
［２６］（１）活性成分、（２）マンニトール、（３）結晶セルロース並びに（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分を含有する口腔内崩壊錠であって、２５℃、相対湿度７５％の条件下で３日間保存した後の絶対硬度が、１．５Ｎ／ｍｍ２以上である、口腔内崩壊錠。【００４２】
［２７］（１ａ）活性成分、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し、成形する口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．０１〜５０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）の特定成分の各配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％で、（５ａ）および（５ｂ）を配合する場合の配合割合の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠の製造方法。【００４３】
［２８］（１）活性成分、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース並びに（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロースおよび（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分を含む混合物を成形してなる口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合が、（１）０．０１〜５０重量％、（２ｂ）２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、および（４ｂ）および（４ｃ）において少なくとも２種の特定成分を含有し、各特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％、並びに配合される場合の（５ｂ）の配合割合は０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）および（３ｃ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下であることを特徴とする、口腔内崩壊錠の製造方法。【００４４】
［２９］（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し、成形する口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）の特定成分の各配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％で、（５ａ）および（５ｂ）を配合する場合の配合割合の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠の製造方法。【００４５】
［３０］（１ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ及びカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し、成形する口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）及び（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）の特定成分の各配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％で、（５ａ）及び（５ｂ）の配合割合の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）の結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、上記［２９］に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。【００４６】
［３１］（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分を含む混合物を成形することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、（４ｂ）および（４ｃ）において少なくとも２種の特定成分を含有し、各特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％、（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、
配合する（３ｂ）および（３ｃ）の結晶セルロースを併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠の製造方法。【００４７】
［３２］（１ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロース又はメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合して粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４．１ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．３ｂ）カルメロース、並びに（５ｂ）メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４．１ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び（４．２ｃ）コーンスターチを含む混合物を成形する口腔内崩壊錠の製造方法であって、該崩壊錠１００重量％における配合割合が（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）及び（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）及び（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、（４．１ｂ）及び（４．１ｃ）の合計が１〜２０重量％、（４．２ｃ）１〜２０重量％、（４．３ｂ）１〜２０重量％、並びに（５ａ）及び（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％であって、配合する（３ｂ）及び（３ｃ）の結晶セルロースを併せた集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である、口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の効果】
【００４８】
本発明によれば、優れた崩壊性および適度な硬度を有し、加湿条件下においても速やかな口腔内崩壊性を保持し、自動分包機で使用するために必要な一定以上の硬度を維持することができる口腔内崩壊錠を提供できる。また、服用感にも優れた口腔内崩壊錠を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明において、「口腔内崩壊錠」とは、錠剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内で速やかに崩壊する錠剤を意味し、具体的には口腔内で主として唾液による崩壊試験または装置による崩壊試験などにおいて約４０秒以内に、好ましくは３０秒以内に崩壊する錠剤を意味する。
【００５０】
本明細書および本特許請求の範囲において、配合割合とは、口腔内崩壊錠全重量を１００重量％としたときの錠剤全重量に対する各成分の割合（重量％）を意味する。
【００５１】
本明細書および本特許請求の範囲において「平均粒子径」は、例えばシンパテック（ＳＹＭＰＡＴＥＣ）社のレーザー回折式粒度測定器［ヘロスアンドロドス（ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）］、あるいは島津製作所のレーザー回折式粒度分布測定装置(ＳＡＬＤ３０００)で測定された値で表される。
【００５２】
本明細書および本特許請求の範囲において「かさ密度」は、第１５改正日本薬局方に記載されている定質量法（第１法）で測定された値で表される。すなわち、１００ｍＬ（ｃｍ３）のメスフラスコに、通常約３０ｇの検体を自由落下で充填したときの体積をＸｃｍ３としたとき、以下の式で表される数値のことをいう。ただし、検体がメスフラスコからあふれる場合は適宜検体の重量を減量して測定する。
かさ密度（ｇ／ｃｍ３）＝検体の重量（ｇ）／Ｘ（ｃｍ３）
【００５３】
本発明の口腔内崩壊錠は、まず、
（１）活性成分、
（２）マンニトール、
（３）結晶セルロースおよび
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分
を含有することを特徴とするものであり、且つ
該崩壊錠１００重量％における配合割合が
（１）０．０１〜５０重量％、
（２）２０〜８６重量％、
（３）１０〜３０重量％および
（４）配合される各特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が３〜６０重量％であること
を特徴とし、更に、
配合する結晶セルロース（３）の集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下であることを特徴とするものである。
【００５４】
より具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、該崩壊錠１００重量％あたり、下記成分が下記配合割合になるような組成物を製剤化することによって得ることができるものである：
（１）活性成分を０．０１〜５０重量％、
（２）マンニトールを２０〜８６重量％、
（３）その集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である結晶セルロースを１０〜３０重量％および
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分を含み、且つ各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、併せて３〜６０重量％。
【００５５】
以下に、本発明につき、さらに詳しく説明する。
【００５６】
（１）活性成分
本発明の口腔内崩壊錠において使用される活性成分としては、医薬活性成分として疾患の治療や予防に供され、経口投与可能なものであれば特に限定されない。例えば、滋養強壮保健薬；解熱鎮痛消炎薬；抗精神病薬；催眠鎮静薬；鎮痙薬；中枢神経作用薬；脳代謝改善薬；脳循環改善薬；抗てんかん薬；交感神経興奮剤；健胃消化剤；抗潰瘍剤；消化管運動機能改善剤；制酸剤；鎮咳去痰剤；腸運動抑制薬；鎮吐剤；呼吸促進剤；気管支拡張剤；アレルギー用薬；抗ヒスタミン剤；強心剤；不整脈用剤；利尿剤；ＡＣＥ阻害剤；Ｃａ拮抗剤；ＡＩＩ拮抗薬；血管収縮剤；冠血管拡張剤；血管拡張薬；末梢血管拡張薬；高脂血症用剤；利胆剤；セフェム系抗生物質；経口抗菌薬；化学治療剤；スルフォニル尿素薬；αグルコシダーゼ阻害薬；インスリン抵抗性改善薬；速効性インスリン分泌促進剤；ＤＰＰＩＶ阻害薬；糖尿病合併症治療薬；骨粗しょう症剤；抗リウマチ剤；骨格筋弛緩剤；アルカロイド系麻薬；サルファ剤；痛風治療剤；血液凝固阻止剤；抗悪性腫瘍剤等が挙げられる。
【００５７】
本発明における活性成分は、薬学上許容される限り、塩またはフリー体の形であってもよい。また、アルコール和物等の溶媒和物、または水和物等の形であってもよい。さらに、上記に挙げた活性成分は、単独で用いても、または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５８】
本発明における（１）の活性成分の配合量は、通常、口腔内崩壊錠１００重量％に対し０．０１〜５０重量％であるが、好ましくは０．１〜４５重量％、さらに好ましくは０．１〜２５重量％程度である。なお、本発明における「活性成分の配合割合」とは、一般的に薬剤として採用されている「医薬活性成分」の形態を基準とするものである。すなわち、塩の形態をとっている薬物の場合には、その塩を形成する酸または塩基を加えた量を基準とする。但し、薬物が結晶水等を有する場合は、当該結晶水相当量を減じた量を基準とする。
【００５９】
本発明で使用される活性成分の平均粒子径としては口腔内でザラツキを感じない大きさであればよく、通常１〜２５０μｍであり、好ましくは１〜１５０μｍであり、さらに好ましくは１〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜活性成分を粉砕して用いる。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による方法が挙げられる。
【００６０】
また、活性成分については、公知の製剤手法によって苦味等の不快な味をマスキングしたり、腸溶性や徐放性などの放出制御能を付与したり、安定化や製造性の改善のために処理を施してもよい。具体的には、例えば、活性成分を造粒または被覆し粒子（または顆粒）としてもよい。その方法は特に限定されないが、活性成分の造粒は、例えば、国際公開２００５／０５５９８９号パンフレットにあるように、（１）不快な味を有する薬物、（２）メチルセルロースおよび（３）マンニトールを混合し粒子化し、「薬物の不快な味を低減した薬物含有粒子」としてもよい。
【００６１】
また、活性成分を被覆する例示としては、例えば、特開平３−１３０２１４号公報に記載の方法を用いてもよい。
【００６２】
本明細書において被覆とは、薬効成分の表面の全部または一部を被覆成分で覆うことを含む。被覆するための装置としては、一般的な流動層造粒機（転動流動層造粒機、ワースター型流動層造粒機等を含む）が挙げられるが、工程中の粒子の粗大化を抑えるために、側面からの強制循環装置を備えるワースター法を改良した流動層造粒機（例えばパウレック社製  ＳＰＣなど）や整粒解砕機構(スクリーン・インペラ方式やブレード・ステータ方式、クロススクリュー、ランプブレーカなど)付き複合型流動層造粒機（例えば、パウレック社製  微粒子コーティング・造粒装置ＳＦＰ−０１など）、回転流動層造粒機（例えば、奈良機械製作所製  オムニテックスなど）が好ましい。噴霧乾燥するための装置としては、一般的なスプレードライヤー（大川原製作所製、大川原化工機製、ヤマト社製、ニロ社製など）を用いることができる。
【００６３】
上記のごとく、活性成分を造粒または被覆等する場合には、活性成分を平均粒子径が１〜１５０μｍ、好ましくは平均粒子径が１〜５０μｍ、さらに好ましくは平均粒子径が１〜３０μｍに微粉砕化することが推奨される。このように、活性成分を造粒または被覆等して機能を付与し、前処理を施した場合には、その目的の機能を発現する最小単位である活性成分を含有するそれら粒子（活性成分含有粒子）の平均粒子径は、その粒子の特徴、例えば、溶けやすさ等に依存されるが、例えば、１〜５００μｍ程度、好ましくは、１〜４００μｍ程度、より好ましくは１０〜３００μｍ程度である。該粒子が溶けにくい場合には、例えば、２５０μｍ以下、好ましくは、１〜１５０μｍ程度とするのがよい。機能を発現する最小単位である活性成分を含有する粒子とは、苦味マスク、徐放性、腸溶性などの活性成分自体では発揮し得ない性質を新たに付与する際に、その性能を錠剤中で示す活性成分を含む最小の構成単位を意味する。例えば、活性成分を含む苦味マスクされた粒子、徐放性粒子、腸溶性粒子などの形態をとる。口腔内崩壊錠１００重量％あたりの機能発現最小単位である活性成分を含有する粒子（活性成分含有粒子）の配合量は、通常０．５〜６０重量％であるが、好ましくは１〜５０重量％、さらに好ましくは２〜３０重量％程度であり、最も好ましくは３〜２０重量％程度である。
【００６４】
また、上記のような処理を行う際に、下記の（２）〜（４）（更に（５））に記載の成分を用いる場合には、その使用量は、下記成分の配合割合に含まれる。
【００６５】
（２）マンニトール
本発明における必須成分の一つであるマンニトールとしては、特に限定は無いが、Ｄ−マンニトールが好ましい。「日本薬局方」または「医薬品添加物規格」に記載されたものを通常に用いることができる。その結晶形は特に限定されず、α型、β型、δ型のいずれを用いても良いし、噴霧乾燥して得られる無晶形のものであっても良い。一方、特開平１１−９２４０３号公報に記載されたような、球形で密度の高いマンニトールを使用しても良い。
【００６６】
配合するマンニトールの平均粒子径としては特に限定されないが、好ましくは１０〜３００μｍ、より好ましくは１０〜２５０μｍ、さらに好ましくは３０〜２００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による粉砕方法が例示できる。
【００６７】
口腔内崩壊錠１００重量％あたりのマンニトールの配合量は、本発明において通常２０〜８６重量％であるが、好ましくは２０〜７５重量％であり、より好ましくは３０〜７５重量％である。
【００６８】
（３）結晶セルロース
本発明における必須成分の一つである結晶セルロースは、口腔内崩壊錠に配合する際のその集合体のかさ密度が重要である。即ち、その集合体のかさ密度が、通常０．１８ｇ／ｃｍ３以下のものを使用することを特徴とする。好ましくは０．１７ｇ／ｃｍ３以下のものを使用し、さらに好ましくは０．１５ｇ／ｃｍ３以下のものがよい。
【００６９】
本発明の所望の効果は、特定のかさ密度を有する結晶セルロースと、下記（４）に記載の２種以上の特定成分との組み合わせによって、発揮されるものである。すなわち、その集合体のかさ密度が上記範囲を満たす結晶セルロースを如何に多く配合しても、下記特定成分との組み合わせがないと、所望の効果が得られない（比較例１〜５参照）。また、下記特定成分（４）を２種以上用いても、集合体のかさ密度が上記範囲を満たさない結晶セルロースと組み合わせると、所望の効果を達成できない（比較例１８〜２３参照）。とりもなおさず、本発明の組み合わせによって所望の効果が達成できることを見出したものである。
【００７０】
また、用いる結晶セルロースの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点から、原料とする結晶セルロースの平均粒子径は１５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは１２０μｍ以下であり、更に好ましくは１００μｍ以下である。
【００７１】
本発明にかかわる「かさ密度」が０．１８ｇ／ｃｍ３以下である結晶セルロースとしては、市販されているものを用いることができ、例えば、セオラスＫＧ−１０００（旭化成製）が例示できる。結晶セルロースは１種類のものを用いてもよいが、かさ密度や平均粒子径の異なる２種以上の結晶セルロースを、その集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下となるように併用して用いてもよい。例えば、セオラスＫＧ−８０２（旭化成製）の「かさ密度」は、０．２２ｇ／ｃｍ３であり、単独で本発明に用いても、以下の比較例（２１〜２３）に示すごとく、本発明の効果を達成できないが、例えば、かさ密度が０．１４ｇ／ｃｍ３であるセオラスＫＧ−１０００と１対１（重量比）で混合して、かさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３である結晶セルロースの混合物にすることによって、所望の効果を得ることができる（実施例４５）。その他適宜混合して集合体のかさ密度を調整することによって、同様に所望の効果を得ることができる（実施例４４および４６）。また、上記のように混合することにより、本発明における「かさ密度」が０．１８ｇ／ｃｍ３以下となる異なる２種以上の結晶セルロースを、予め混合せずに併用して用いても良い。例えば、本発明においては造粒や最終時での添加等、混合せずに各々配合しても良い。
【００７２】
上記結晶セルロースの配合量は、硬度および崩壊時間の観点から、口腔内崩壊錠１００重量％あたり、通常１０〜３０重量％である。好ましくは１５〜２５重量％である。配合する結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１８ｇ／ｃｍ３以下であって、その配合割合が１８〜３０重量％であるのが好ましい。また、配合する結晶セルロースの集合体のかさ密度が０．１５ｇ／ｃｍ３以下の場合には、その配合割合が１０〜３０重量％であるのが好ましい。
【００７３】
（４）特定成分
本発明においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分を含有することを特徴とする。上記特定の結晶セルロースとの組み合わせにおいて、所望の効果が得られるのは、この３種の特定成分のうち、２種以上を配合する場合である。言い換えれば、特定成分を配合しない、または１種のみを配合する場合には所望の効果が得られず（比較例１〜５および比較例６〜１０参照）、２種または３種配合することによってはじめて本発明の目的を達成できることを見出したものである。
【００７４】
（４．１）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
本発明で使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシ基の置換割合に特に限定はなく、局方に適合するものであればよい。通常は７．０〜１２．９％である。その平均粒子径としては特に限定はないが、用いる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径が大きいと、口腔内で崩壊した後にザラツキを感じるため、服用感の観点からは、原料とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては、例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による方法が挙げられる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％あたり通常１〜２０重量％であるが、好ましくは１〜１６重量％、より好ましくは１〜１０重量％、さらに好ましくは１〜６重量％である。
【００７５】
（４．２）コーンスターチ
本発明で使用されるコーンスターチは、その平均粒子径としては特に限定はないが、用いるコーンスターチの平均粒子径が大きいと、口腔内で崩壊した後にザラツキを感じるため、服用感の観点からは、原料とするコーンスターチの平均粒子径は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、さらに好ましくは１０〜５０μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては、例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による方法が挙げられる。コーンスターチの配合割合は、口腔内崩壊錠１００重量％あたり通常１〜２０重量％、好ましくは、５〜２０重量％である。
【００７６】
（４．３）カルメロース
本発明で使用されるカルメロースは特に限定はないが、通常、日本薬局方に適合しているものを用いる。その平均粒子径としては特に限定はないが、用いるカルメロースの平均粒子径が大きいと、口腔内で崩壊した後にザラツキを感じるため、服用感の観点からは、原料とするカルメロースの平均粒子径は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては、例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による方法が挙げられる。カルメロースの配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％あたり通常１〜２０重量％であるが、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％、もっとも好ましくは１〜３重量％である。
【００７７】
上記３種の特定成分は、いずれの２種または３種を用いてもよいが、その配合量は、合計して、口腔内崩壊錠１００重量％あたり３〜６０重量％である。２種の特定成分のみを配合する場合には、その配合量の合計は３〜４０重量％である。（４）の特定成分の配合割合の合計は、２種を用いる場合または３種を用いる場合のいずれにおいても、好ましくは５〜４０重量％であり、より好ましくは５〜３５重量％である。
【００７８】
（５）水溶性高分子
本発明においては、さらに混合性または含量均一性を向上させるため、造粒する際の結合剤として、水溶性高分子を加えてもよい。本発明で使用される水溶性高分子は、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドン等が挙げられる。好ましくは、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性高分子はその結合力から崩壊性に悪影響を与えるため、通常の場合は添加されないか、添加するとしても配合割合はごく少量添加できるのみである。しかし、本発明の場合、水溶性高分子を口腔内崩壊錠１００重量％あたり０．５〜１０重量％添加することが可能である。崩壊性の観点から、好ましくは０．５〜８重量％、より好ましくは０．５〜５重量％である。
【００７９】
その他の製剤化成分
本発明の口腔内崩壊錠においては、上記の成分以外にも、通常、その他の製剤化成分を加えて製剤化される。本発明で用いられることもある「その他の製剤化成分」としては、配合しても薬剤の初期および加湿後の硬度および崩壊時間に影響が無いか、または極めて少なく、製剤化するのに支障の無い成分であればいずれでもよい。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、矯味剤・矯臭剤、安定化剤、界面活性剤、流動化剤、帯電防止剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、香料等がその例として挙げられる。「その他の製剤化成分」の配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％あたり０．０１〜２５重量％であり、錠剤中に、これら製剤化成分を含むときは、その配合量に応じて上記の成分の量が減じられる配合比でもって構成される。
【００８０】
賦形剤
賦形剤としては、例えば、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、白糖、乳糖水和物、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。
【００８１】
崩壊剤
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム；カルボキシメチルスターチナトリウム；部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コメデンプンなどのデンプン類；カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等が挙げられる。崩壊剤の配合量は、錠剤の硬度維持に支障のない量であればよい。
【００８２】
結合剤
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、部分アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポビドン、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。結合剤の配合量は、錠剤の硬度を維持し、且つ口腔内での崩壊に支障のない量であればよい。
【００８３】
甘味剤
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ネオテーム、アセスルファムカリウム、果糖、還元麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸二カリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
【００８４】
矯味剤・矯臭剤
矯味剤・矯臭剤としては、例えば、アスパラギン酸ナトリウム、アラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、グルタミン酸塩酸塩、グルタミン酸ナトリウム等の各種アミノ酸またはその塩、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸等の有機酸、カンゾウ、クエン酸トリエチル、タウリン、タンニン酸等が挙げられる。
【００８５】
安定化剤
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール等が挙げられる。
【００８６】
界面活性剤
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、硬化油等が挙げられる。
【００８７】
流動化剤
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
【００８８】
帯電防止剤
帯電防止剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク等が挙げられる。
【００８９】
コーティング剤
コーティング剤としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アラビアゴム末、エチルセルロース、オパドライ、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロースナトリウム、乾燥メタクリル酸コポリマー、ステアリルアルコール、セタノール、セラック、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、プルラン、ポビドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコールコポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
【００９０】
滑沢剤
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、マクロゴール等が挙げられる。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられるが、滑沢剤の中でステアリン酸またはステアリン酸金属塩、特に、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。製剤化する前の滑沢剤の平均粒子径は０．５〜５０μｍであり、好ましくは１〜３０μｍである。滑沢剤の配合割合は、通常口腔内崩壊錠１００重量％あたり０．０１〜３．０重量％であり、好ましくは０．１〜２．０重量％である。さらに好ましくは０．３〜１．２重量％である。
【００９１】
着色剤
着色剤としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィルナトリウム、リボフラビン、抹茶末等が挙げられる。
【００９２】
香料
香料としては、例えば、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、ペパーミントおよびスペアミント等のミント系油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ヨーグルトフレーバー、ペパーミントおよびスペアミント等のミント系パウダーおよびミント系フレーバー、ミックスフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられる。
【００９３】
口腔内崩壊錠の製造方法
本発明の口腔内崩壊錠は、製剤分野において慣用の方法を用いて製造することができる。上記（１）〜（４）の各成分（および必要に応じて（５）の成分）、並びに必要に応じて上記のその他の製剤化成分を含む組成物を公知手段で製剤化することによって得ることができる。例えば、上記のような諸成分を均一に混合した後、その混合物を通常の打錠機等を用いた打錠等の圧縮成形を行うことによって錠剤とすることができる。また、上記成分を混合し（必要に応じて造粒を行って顆粒とし）、これに滑沢剤を加えて圧縮成形することによって錠剤とすることができる。また、活性成分（１）をあらかじめ、（２）〜（４）の各成分の一部、およびその他製剤化成分とともに造粒やコーティング等公知手段で前処理してから、残りの製剤化成分とともに均一に混合した後、その混合物を公知手段で錠剤とすることもできる。
【００９４】
たとえば、（１ａ）活性成分、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し、成形して口腔内崩壊錠とすることができる。ただし、該崩壊錠１００重量％における配合割合は、（１ａ）０．０１〜５０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）の特定成分の各配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％で、（５ａ）および（５ｂ）を配合する場合の配合割合の合計が０．５〜１０重量％である。
【００９５】
また、（１）活性成分、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース並びに（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分を含む混合物を成形して、口腔内崩壊錠とすることもできる。ただし、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合は、（１）０．０１〜５０重量％、（２ｂ）２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、および（４ｂ）および（４ｃ）において少なくとも２種の特定成分を含有し、各特定成分の配合割合は１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の配合割合の合計が３〜６０重量％、並びに配合される場合の（５ｂ）の配合割合は０．５〜１０重量％である。
【００９６】
錠剤の成形方法については、特に限定されないが、公知の打錠機、例えば、ロータリー打錠機、単発打錠機、プレス機等を用いた圧縮成形法が用いられる。圧縮成形圧力は、本発明の錠剤に十分な硬度と適切な崩壊時間を与える程度であれば、特に限定されず、適宜選択できる。
【００９７】
化合物Ａへの適用
本発明は特に、活性成分として、不快な味を有する薬物である４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩を用いる場合に適用されるのが好ましい。該化合物（またはその酸付加塩或いはこれらの水和物）は、選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す（米国特許第４，８７０，０７４号公報参照）。該化合物は、例えば、米国特許第４，８７０，０７４号公報に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。この化合物Ａは、ラセミ体であっても、一方の光学活性体であってもよい。また、該化合物はフリー体であってもよいし、その薬学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。この中でも特にクエン酸塩が好ましい。さらに、該活性成分またはその薬学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物および非水和物であってもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物であり、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。
【００９８】
しかしながら、該化合物は、それ自身では不快な味を有するため、口腔内崩壊錠とするためには、その味をマスキングすることが望まれる。その方法については、種々の方法が知られているが、国際公開２００５／０５５９８９号パンフレットに記載の方法によって得られる薬物含有粒子とするのが好ましい。即ち、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、マンニトール、並びにメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し、粒子化して活性成分含有粒子とするのが好ましい。水溶性高分子は、好ましくはメチルセルロースが必須であり、より好ましくはメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを用いるのがよい。ここにおいては、活性成分のまわりにメチルセルロースが完全に被膜されている状態ではなく、活性成分もその粒子表面にも存在する。
【００９９】
活性成分含有粒子
化合物Ａを用いた好ましい活性成分含有粒子は、（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む組成物を混合し、粒子化したものである。
【０１００】
活性成分含有粒子に含まれる（１ａ）の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の配合割合は、（１）の上記活性成分のそれと同じであるが、好ましくは、錠剤１００重量％に対して、０．１〜１０重量％、好ましくは、１〜８重量％程度、さらに好ましくは１〜５重量％程度である。
【０１０１】
粒子化に必要な（２ａ）のマンニトールは、本発明の必須成分の一つである上記（２）のマンニトールの一部を用いる。その配合割合は、国際公開２００５／０５５９８９号パンフレットに記載の範囲を用いるのがよいが、好ましくは、錠剤１００重量％に対して１〜３０重量％程度、さらに好ましくは、１〜２０重量％程度である。
【０１０２】
粒子化に必要な（５ａ）の水溶性高分子としては、不快な味をマスキングするために少なくともメチルセルロースを含有することが好ましい。またはメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースを併用してもよい。その他の水溶性高分子を加えてもよい。（５ａ）の水溶性高分子の配合量としては、国際公開２００５／０５５９８９号パンフレットに記載の範囲を用いるのがよいが、好ましくは、錠剤１００重量％に対して０．５〜９．９重量％程度、さらに好ましくは、０．５〜６重量％程度である。
【０１０３】
この活性成分含有粒子は、上記（１ａ）、（２ａ）、（５ａ）の各成分を混合し粒子化したものである。具体的には、例えば、上記を含む混合物に、水や含水溶媒を加えて粒子化することによって得られる粒子である。該方法には、各成分を混合した後、水や含水溶媒を加えて粒子化することや、メチルセルロース（必要に応じてさらにヒドロキシプロピルセルロースを添加）の全部または一部を水に溶解させ、それを混合物に加えて粒子化することも含まれる。さらに、該方法には、各成分を混合した後、本発明の効果に影響を与えない範囲において、他の通常の結合剤を含んだ水または含水溶媒を加えて粒子化することも含まれる。粒子化する方法としては、例えば、攪拌造粒法（agitation granulation method）、押出し造粒法(extrusion granulation method)、流動層造粒法（fluidized bed granulation method）、乾式造粒法(dry granulation method)などの慣用の造粒法に従って製造することができる。活性成分含有粒子は、更に矯味剤、流動化剤、安定化剤、界面活性剤、崩壊剤、着色剤等を該粒子内に配合してもよい。これら成分の具体例は、上記その他の製剤化成分の欄において例示したものが使用できる。
【０１０４】
化合物Ａの不快な味を遮蔽した口腔内崩壊錠
上記活性成分含有粒子を本発明の口腔内崩壊錠に適用することによって、不快な味を遮蔽し、且つ優れた崩壊性および適度な硬度を有し、加湿条件下においても速やかな口腔内崩壊性を保持し、自動分包機で分包するために必要な一定以上の硬度を維持し得る口腔内崩壊錠を得ることができる。
【０１０５】
即ち、（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し、粒子化した活性成分含有粒子と、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、上記（４ｂ）特定成分から選ばれる少なくとも２種、並びに必要に応じて（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含有する混合物を打錠することによって得ることができる。その製造方法は、上記方法を用いることができる。ただし、該崩壊錠１００重量％における各成分の配合割合は、（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計で２０〜８６重量％、（３ｂ）１０〜３０重量％、（４ｂ）各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり且つ配合する特定成分の合計が３〜６０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計で０．５〜１０重量％とすることが好ましい。また、（５ｂ）においてメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【０１０６】
通常、錠剤中に含まれる各成分の配合割合が１重量％以上である場合は、得られる口腔内崩壊錠において、その各成分が含量均一性を満たさないという問題は、起こることはまれであった。それにもかかわらず、上記活性成分含有粒子を１重量％以上の配合割合で（２）〜（４）の各成分と混合する場合には、本発明の所望の効果を達成できるにもかかわらず、含量均一性を満たさない場合があることが判明した。
【０１０７】
そこで、本発明者らは、上記活性成分含有粒子を、さらに（２）〜（４）の成分の一部を用いて造粒することによって、上記の含量均一性の問題を解決できることを見出した。即ち、
（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分、並びに（５ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の特定成分を含む混合物を成形することによって解決できることを見出したものである。ただし、該崩壊錠１００重量％における配合割合が（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、（４ｂ）および（４ｃ）において、少なくとも２種の特定成分を含有し、その合計における各々の特定成分の配合割合が１〜２０重量％であり、且つ配合する特定成分の全体の合計が３〜６０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％である。
【０１０８】
特に、
（１ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、（２ａ）マンニトール、並びに（５ａ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を混合し粒子化し、
得られる活性成分含有粒子と、（２ｂ）マンニトール、（３ｂ）結晶セルロース、（４．１ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（４．３ｂ）カルメロース、並びに（５ｂ）メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を含む混合物を造粒し、
得られる造粒顆粒、（３ｃ）結晶セルロース、（４．１ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および（４．２ｃ）コーンスターチを含む混合物を成形することが好ましい。ただし、該崩壊錠１００重量％における配合割合が（１ａ）０．１〜１０重量％、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜８６重量％、（３ｂ）および（３ｃ）の合計が１０〜３０重量％、（４．１ｂ）および（４．１ｃ）の合計が１〜２０重量％、（４．２ｃ）１〜２０重量％、（４．３ｂ）１〜２０重量％、並びに（５ａ）および（５ｂ）の合計が０．５〜１０重量％である。好ましくは、（２ａ）および（２ｂ）の合計が２０〜７５重量％、（より好ましくは３０〜７５重量％）、（４．２ｃ）が５〜２０重量％である。
【０１０９】
造粒顆粒に使用される（３ｂ）結晶セルロース並びに特定成分（４．１ｂ）、（４．２ｂ）および（４．３ｂ）の配合割合は、上記条件を満たす限り任意に調整することができる。結晶セルロース（３ｂ）と（３ｃ）の重量比の好ましい値は、１：０．５〜１：２であり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４．１ｂ）およびカルメロース（４．３ｂ）は、任意に選択できるが、コーンスターチ（４．２ｂ）は造粒顆粒に用いることなく、粉末として添加することにより、後述するように服用感が良好になり、好ましい。また、（３ｂ）と（３ｃ）を併せた集合体のかさ密度は、上述の（３）に記載したとおりである。
【０１１０】
口腔内崩壊錠
かくして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、製剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内で速やかな崩壊性を示すものを意味する。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内で主として唾液により、約４０秒以内に崩壊する製剤を意味し、通常、４０秒以内、好ましくは３０秒以内で崩壊するものである。
【０１１１】
また、本発明の口腔内崩壊錠は、通常の操作において欠け、割れを生じない程度の十分な硬度を有するものである。通常の操作とは、包装状態での運搬および保管、ＰＴＰからの取り出し、自動分包機による一包化、一包化の包装形態での運搬および保管等が挙げられる。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、その絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ２以上で、好ましくは３．０Ｎ／ｍｍ２以上であればよい。また、錠剤に割線がある場合は、割れ易さを考慮して、その絶対硬度が２．０〜１０．０Ｎ／ｍｍ２で、好ましくは２．５〜７．０Ｎ／ｍｍ２である。
【０１１２】
なお、絶対硬度とは、錠剤硬度計で測定した硬度を、錠剤を縦方向に二分した断面積（たとえば平錠の場合は、錠剤径（ｍｍ）×錠剤の厚み（ｍｍ））で割った値であり、以下の式で示される。
絶対硬度（Ｎ／ｍｍ２）＝硬度（Ｎ）／断面積（ｍｍ２）
【０１１３】
さらに、本発明の口腔内崩壊錠は、加湿条件下で保存しても、速やかな崩壊性および硬度を維持できる錠剤である。例えば、本発明の口腔内崩壊錠の場合、２５℃、相対湿度７５％（７５％ＲＨ）の条件下で３日間保存後の口腔内崩壊時間は、初期のそれと比して差が無く（例えば、保存前後の崩壊時間の差が５秒以内）、絶対硬度は、通常、１．５Ｎ／ｍｍ２以上で、好ましくは１．６Ｎ／ｍｍ２以上に維持できるものである。
【０１１４】
また、服用する患者にとって口腔内崩壊錠の服用感は重要な要素であり、口腔内で唾液の水分を錠剤に吸収される感じがすることなく、また口腔内で錠剤が膨らむことなく、成分由来の酸味等を感じることなく、唾液によって錠剤が早期に崩壊し始めることが重要である。すなわち、本発明の口腔内崩壊錠は、服用したときに粉っぽさ（口内の水分が錠剤に吸収されやすく、懸濁状態になるまでに時間を要し、粉体が比較的多く残る状態を示す。）、膨張感（口内の水分が錠剤に吸収されることにより、錠剤の崩壊に関係なく口中で膨らんでいくように感じる状態を示す。）、酸味（口内において酸味を感じる状態を示す。）を感じることなく、初期の崩壊性も良いことを特徴とするものである（表５５〜６２参照）。
【０１１５】
上述の加湿後の硬度および崩壊時間が、本発明において好ましい範囲を満たす処方の中で、さらに上記の服用感を加味したときに、本発明における好ましい（３）および（４）の各成分の数値範囲は、以下に示すとおりである。すなわち、口腔内崩壊錠１００重量％における各成分の好ましい数値範囲は、（３）特定のかさ密度を有する結晶セルロースが１５〜２５重量％、（４．１）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが１〜６重量％、（４．２）コーンスターチが５〜２０重量％、（４．３）カルメロースが１〜５重量％さらに好ましくは１〜３重量％である。上記特定成分（４．１）、（４．２）および（４．３）は、化合物Ａを含む活性成分含有粒子を口腔内崩壊錠に使用する際は３種含有することが好ましく、また、そうでない場合には、２種または３種を用いても良好な服用感が得られる。
【実施例】
【０１１６】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１７】
なお、（１）の活性成分としては、以下の５種類を用いた。即ち、化合物Ａのラセミ体を化合物Ａ−ａと、また、化合物Ａ−ａのクエン酸塩を化合物Ａ−ｂ（活性成分）と定義し、Ａ−ｂ・２水和物を使用した（大日本住友製薬製、平均粒子径約５μｍ）。また、カフェインは、ＢＡＳＦ製の無水カフェインを、アセトアミノフェンは、山本化学工業製を、ゾニサミドは、大日本住友製薬製（平均粒子径約７μｍ）を、シメチジンは、住友化学製を使用した。【０１１８】
（２）のマンニトールとしては、以下の１４種類のものを使用した。即ち、特に実施例および表中に特定の記載のないもの（「マンニトール」）は、Ｄ−マンニトールであるロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）のパーリトール１６０Ｃ（平均粒子径約６０μｍ）を意味し、マンニトール５０Ｃとは、Ｄ−マンニトールであるロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）のパーリトール５０Ｃ（平均粒子径約３０μｍ）を意味し、マンニトール２５ＣとはＤ−マンニトールであるロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）のパーリトール２５Ｃを意味する。また、マンニトールＳとはＤ−マンニトールである東和化成のマンニットＳ（平均粒子径約７０μｍ）を、マンニトールＰとはＤ−マンニトールである東和化成のマンニットＰ（平均粒子径約３０μｍ）を意味する。マンニトールＭとはＤ−マンニトールであるメルク社のパーテックｄｅｌｔａＭを意味する。マンニトール１００ＳＤとは、Ｄ−マンニトールであるロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）のパーリトール１００ＳＤを意味し、マンニトール２００ＳＤとは、Ｄ−マンニトールであるロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）のパーリトール２００ＳＤを意味し、マンニトールマリンクリスタルとはＤ−マンニトールである三菱商事フードテック株式会社のマリンクリスタルを意味し、マンニトール１０８とはＤ−マンニトールであるフロイント産業株式会社（ＦＲＥＵＮＤ）のノンパレル−１０８を意味する。マンニトールＭ１００とはＤ−マンニトールであるメルク社（ＭＥＲＣＫ）のＰａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００を意味し、マンニトールＭ２００とはＤ−マンニトールであるメルク社（ＭＥＲＣＫ）のＰａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００を意味し、マンニトールＭ３００とはＤ−マンニトールであるメルク社（ＭＥＲＣＫ）のＰａｒｔｅｃｋ  Ｍ３００を意味する。マンニトール１．０５９はＤ−マンニトールであるメルク社（ＭＥＲＣＫ）のマンニトール１．０５９８０を意味する。【０１１９】
（３）の結晶セルロースとしては、以下のものを使用した。結晶セルロースＫＧ−１０００とは旭化成のセオラスＫＧ−１０００（かさ密度、０．１４ｇ／ｃｍ３）を意味し、結晶セルロースＰＨ−１０１は旭化成のセオラスＰＨ−１０１（かさ密度、０．３１ｇ／ｃｍ３）を意味し、結晶セルロースＫＧ−８０２は旭化成のセオラスＫＧ−８０２（かさ密度、０．２２ｇ／ｃｍ３）を意味する。【０１２０】
（４）の特定成分として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては以下のものを使用した。特に実施例および表中に特定の記載がないもの（「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」）は、信越化学のＬＨ−２１を意味し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２２とは、信越化学のＬＨ−２２を意味し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２は、信越化学のＬＨ−３２を意味し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１１は、信越化学のＬＨ−１１を意味し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１は、信越化学のＬＨ−３１を意味する。また、カルメロースは五徳薬品工業のカルメロースＮＳ−３００を使用し、コーンスターチは、日本食品化工のコーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗを使用した。【０１２１】
クロスポビドンはＢＡＳＦジャパン社のコリドンＣＬ、カルメロースナトリウムは三栄源エフ・エフ・アイ社のセロゲン  ＰＲ−Ｓ、カルメロースカルシウムは五徳薬品社のＥＣＧ−５０５、カルボキシメチルスターチナトリウムは五協産業社のプリモジェル、クロスカルメロースナトリウムは旭化成ケミカルズ社のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌを使用した。ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業のステアリン酸マグネシウム（植物性）、メチルセルロースは、信越化学工業のメトローズＳＭ−２５（粘度２．５３ｍｍ２／Ｓ（２０℃における２％水溶性粘度（日本薬局方）））を使用し、ヒドロキシプロピルセルロースは、日本曹達のＨＰＣ−Ｌを使用した。軽質無水ケイ酸は、日本アエロジル製のアエロジール２００を、アスパルテームは味の素のアスパルテームを使用し、ステビアは丸善製薬のステビＭＺを使用し、スペアミントは高砂香料工業のスペアミントミクロン２０を使用し、メントールは小川香料のメントールコートンＤＬ４７１５５を使用した。乳糖造粒粉末は、フロイント産業製の乳糖Gを、黄色三二酸化鉄は癸巳化成製の黄色三二酸化鉄を使用し、無水クエン酸はナカライテスクの無水クエン酸を使用した。【０１２２】
比較例１〜１０【０１２３】
【表１】
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【０１２４】
【表２】
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【０１２５】
表１に記載の処方に従って、表２に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。すなわち、口腔内崩壊錠を構成する、ステアリン酸マグネシウム以外の各成分を混合した。続いて、その混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を打錠機（理研製、油圧式プレス機）で打錠し、１錠重量２００ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤を得た。なお、打錠圧は、口腔内崩壊時間が２５秒プラスマイナス５秒になるように調整しながら打錠した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表５２に示した。【０１２６】
なお、この口腔内崩壊錠は、本発明における（４）の特定成分を含んでいないか、または１種類しか含んでいない点で本発明のそれと異なる。【０１２７】
実施例１〜８
＜（４）の特定成分としてカルメロースおよびコーンスターチを配合している場合＞【０１２８】
【表３】
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【０１２９】
【表４】
2009102038.tif 000005
【０１３０】
表３に記載の処方に従って、表４に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。すなわち、口腔内崩壊錠を構成する、ステアリン酸マグネシウム以外の各成分を混合した。続いて、その混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を打錠機（理研製、油圧式プレス機）で打錠し、１錠重量２００ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤を得た。なお、打錠圧は、口腔内崩壊時間が２５秒プラスマイナス５秒になるように調整しながら打錠した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表４７に示した。【０１３１】
実施例９〜１６
＜（４）の特定成分として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびコーンスターチを配合している場合＞【０１３２】
【表５】
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【０１３３】
【表６】
2009102038.tif 000007
【０１３４】
実施例１〜８と同様にして、表５に記載の処方に従って、表６に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表４７に示した。【０１３５】
実施例１７〜２３
＜（４）の特定成分として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースを配合している場合＞【０１３６】
【表７】
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【０１３７】
【表８】
2009102038.tif 000009
【０１３８】
実施例１〜８と同様にして、表７に記載の処方に従って、表８に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表４７に示した。【０１３９】
比較例１１〜１３および実施例２４〜３９
＜（４）の特定成分の合計の配合割合＞【０１４０】
【表９】
2009102038.tif 000010
【０１４１】
【表１０】
2009102038.tif 000011
【０１４２】
【表１１】
2009102038.tif 000012
【０１４３】
【表１２】
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【０１４４】
【表１３】
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【０１４５】
【表１４】
2009102038.tif 000015
【０１４６】
実施例１〜８と同様にして、表９、表１１、表１３に記載の処方に従って、表１０、表１２、表１４に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。なお、比較例１１〜１３の口腔内崩壊錠は、（４）の特定成分の配合割合の合計が２重量％であり、本発明の範囲を満たさない点で本発明のそれと異なる。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表４８および表５２に示した。【０１４７】
比較例１４〜１７および実施例４０〜４３
＜結晶セルロースの配合割合＞【０１４８】
【表１５】
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【０１４９】
【表１６】
2009102038.tif 000017
【０１５０】
実施例１〜８と同様にして、表１５に記載の処方に従って、表１６に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。なお、比較例１４〜１７の口腔内崩壊錠は、（３）の結晶セルロースの配合割合が５重量％または４０重量％であり、本発明の範囲を満たさない点で本発明のそれと異なる。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表４８および表５２に示した。【０１５１】
実施例４４〜４６および比較例１８〜２３
＜配合する結晶セルロース（３）のかさ密度＞【０１５２】
【表１７】
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【０１５３】
【表１８】
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【０１５４】
かさ密度の異なる結晶セルロースを用いて、実施例１〜８と同様にして、表１７に記載の処方に従って、表１８に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。具体的には、実施例４４〜４６においては、かさ密度が０．１４ｇ／ｃｍ３の結晶セルロースＫＧ−１０００にかさ密度がそれぞれ０．３１ｇ／ｃｍ３である結晶セルロースＰＨ−１０１または０．２２ｇ／ｃｍ３である結晶セルロースＫＧ−８０２を混合し、配合する結晶セルロースの集合体のかさ密度を、それぞれ、０．１７ｇ／ｃｍ３（実施例４４）、０．１８ｇ／ｃｍ３（実施例４５）、０．１７ｇ／ｃｍ３（実施例４６）に調整したものを用い、口腔内崩壊錠を製造した。なお、比較例１８〜２３の口腔内崩壊錠は、配合する結晶セルロース（３）のかさ密度が０．３１ｇ／ｃｍ３または０．２２ｇ／ｃｍ３であり、本発明の範囲を満たさない点で本発明のそれと異なる。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表４８および表５２に示した。【０１５５】
実施例４７〜５０
＜マンニトールの種類＞【０１５６】
【表１９】
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【０１５７】
各種マンニトールを用いて、実施例１〜８と同様にして、表１９に記載の処方に従って、表１９に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表４８に示した。【０１５８】
実施例５１〜５６
＜活性成分の配合割合＞【０１５９】
【表２０】
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【０１６０】
【表２１】
2009102038.tif 000022
【０１６１】
実施例１〜８と同様にして、表２０に記載の処方に従って、表２１に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表４８に示した。【０１６２】
実施例５７〜７２
＜活性成分の種類および配合割合＞【０１６３】
【表２２】
2009102038.tif 000023
【０１６４】
【表２３】
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【０１６５】
【表２４】
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【０１６６】
【表２５】
2009102038.tif 000026
【０１６７】
各種活性成分を用いて、実施例１〜８と同様にして、表２２〜２５に記載の処方に従って、表２２〜２５に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表４９に示した。活性成分として、実施例５７〜６０はカフェインを、実施例６１〜６４はアセトアミノフェンを、実施例６５〜６８はシメチジンを、実施例６９〜７２はゾニサミドを用いた。【０１６８】
なお、実施例５８〜６０、実施例６２〜６４、実施例６６〜６８、実施例７０〜７２はそれぞれ同じ混合物を用い、実施例５８、６２、６６、７０では１錠重量１００ｍｇ、直径７ｍｍの錠剤を、実施例５９、６３、６７、７１では１錠重量２００ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤を、実施例６０、６４、６８、７２では１錠重量３００ｍｇ、直径９ｍｍの錠剤を製造した。【０１６９】
実施例７３〜８０
＜活性成分を粒子化し活性成分含有粒子とした場合＞【０１７０】
【表２６】
2009102038.tif 000027
【０１７１】
【表２７】
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【０１７２】
活性成分含有粒子の製造
本粒子は、表２６に示す処方および表２７に示す配合割合に従って製造した。すなわち、マンニトール（２ａ）、メチルセルロース（５ａ）を３０メッシュ篩で篩過後、流動層造粒乾燥機（パウレック製、ＭＰ−０１）にて、ヒドロキシプロピルセルロース（５ａ）が４重量％水溶液になるように調製した結合液に化合物Ａ−ｂ・２水和物（１ａ）を懸濁させた懸濁液を噴霧して造粒、乾燥した。できた顆粒を２２メッシュ篩で篩過し、平均粒子径が約１００μｍの活性成分含有粒子を得た。【０１７３】
口腔内崩壊錠の製造
本錠剤は、表２６に示す処方および表２７に示す配合割合に従って製造した。すなわち、活性成分含有粒子、マンニトール（２ｂ）、結晶セルロース（３ｂ）、カルメロース（４．３ｂ）、コーンスターチ（４．２ｂ）、軽質無水ケイ酸、アスパルテームおよびステビアの中から処方に記載の成分を混合し、３０メッシュ篩で篩過後、流動層造粒乾燥機（パウレック製、ＭＰ−０１）でヒドロキシプロピルセルロース（５ｂ）が４重量％水溶液になるように調製した結合液を噴霧して造粒、乾燥した。得られた顆粒を２２メッシュ篩で篩過し、平均粒子径が約１００μｍの造粒顆粒を得た。該顆粒とステアリン酸マグネシウム以外の処方に記載の粉末成分を混合した。続いて、その混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を打錠機（菊水製作所、ＶＩＲＧＯ）で打錠し、１錠重量２００ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤を得た。なお、打錠圧は、初期の絶対硬度が２．５〜３．０Ｎ／ｍｍ２になるように調整しながら打錠した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表５０に示した。【０１７４】
実施例８１〜８８
＜活性成分を粒子化し活性成分含有粒子とした場合＞【０１７５】
【表２８】
2009102038.tif 000029
【０１７６】
【表２９】
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【０１７７】
活性成分含有粒子の製造
本粒子は、表２８に示す処方および表２９に示す配合割合に従って製造した。すなわち、マンニトール（２ａ）、メチルセルロース（５ａ）を３０メッシュ篩で篩過後、流動層造粒乾燥機（パウレック製、ＭＰ−０１）にて、ヒドロキシプロピルセルロース（５ａ）が４重量％水溶液になるように調製した結合液に化合物Ａ−ｂ・２水和物（１ａ）を懸濁させた懸濁液を噴霧して造粒、乾燥した。できた顆粒を２２メッシュ篩で篩過し、平均粒子径が約１００μｍの活性成分含有粒子を得た。【０１７８】
口腔内崩壊錠の製造
本錠剤は、表２８に示す処方および表２９に示す配合割合に従って製造した。すなわち、活性成分含有粒子、マンニトール（２ｂ）、結晶セルロース（３ｂ）、カルメロース（４．３ｂ）、コーンスターチ（４．２ｂ）、各種低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４．１ｂ）、軽質無水ケイ酸の中から処方に記載の成分を混合し、３０メッシュ篩で篩過後、流動層造粒乾燥機（パウレック製、ＭＰ−０１）でヒドロキシプロピルセルロース（５ｂ）が４重量％水溶液になるように調製した結合液を噴霧して造粒、乾燥した。得られた顆粒を２２メッシュ篩で篩過し、平均粒子径が約１００μｍの造粒顆粒を得た。該顆粒とステアリン酸マグネシウム以外の処方に記載の粉末成分を混合した。続いて、その混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を打錠機（菊水製作所、ＶＩＲＧＯ）で打錠し、１錠重量２００ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤を得た。なお、打錠圧は、初期の絶対硬度が２．５〜３．０Ｎ／ｍｍ２になるように調整しながら打錠した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表５０に示した。【０１７９】
実施例８９〜９９
＜低置換度ヒドロキシプロプルセルロースおよびマンニトールの種類＞【０１８０】
【表３０】
2009102038.tif 000031
【０１８１】
【表３１】
2009102038.tif 000032
【０１８２】
【表３２】
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【０１８３】
実施例１〜８と同様にして、表３０〜３２に記載の処方に従って、表３０〜３２に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表５１に示した。【０１８４】
比較例２４〜３５
＜各特定成分（４）の配合割合＞【０１８５】
【表３３】
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【０１８６】
【表３４】
2009102038.tif 000035
【０１８７】
【表３５】
2009102038.tif 000036
【０１８８】
【表３６】
2009102038.tif 000037
【０１８９】
実施例１〜８と同様にして、表３３および３５に記載の処方に従って、表３４および３６に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。比較例２４〜３５の口腔内崩壊錠は、（４）の特定成分のうち１種の配合割合が本発明の範囲を満たさない点で、本発明のそれと異なる。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表５３に示した。【０１９０】
比較例３６〜６５
＜本発明の（４）の特定成分とは異なる崩壊剤を添加する場合＞【０１９１】
【表３７】
2009102038.tif 000038
【０１９２】
【表３８】
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【０１９３】
【表３９】
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【０１９４】
【表４０】
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【０１９５】
【表４１】
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【０１９６】
【表４２】
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【０１９７】
【表４３】
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【０１９８】
【表４４】
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【０１９９】
【表４５】
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【０２００】
【表４６】
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【０２０１】
実施例１〜８と同様にして、表３７、３９、４１、４３および４５に記載の処方に従って、表３８、４０、４２、４４、４６に示す配合割合の口腔内崩壊錠を製造した。比較例３６〜６５の口腔内崩壊錠は、（４）の特定成分のうち１種のみを用い、さらに、クロスポビドン、カルメロースナトリウム等、（４）の特定成分とは異なる崩壊剤を配合している点が本発明と異なる。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表５３および表５４に示した。【０２０２】
試験例１
各実施例および比較例で製造された錠剤の初期および加湿後の崩壊時間および硬度を測定し、表４７〜５４の結果を得た。【０２０３】
【表４７】
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【０２０４】
【表４８】
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【０２０５】
【表４９】
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【０２０６】
【表５０】
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【０２０７】
【表５１】
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【０２０８】
【表５２】
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【０２０９】
【表５３】
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【０２１０】
【表５４】
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【０２１１】
＊１：打錠時に杵全体にかかっている圧力（ＭＰａ）を理研製の油圧式プレス機（表５０のみ菊水製作所、ＶＩＲＧＯを使用し、圧力単位はｋＮ）に装備されている圧力計で測定した。
＊２：健常な男性３名の試験者が、錠剤を口腔内に保持してから崩壊するまでの時間（秒）の平均値を算出した。
＊３：健常な男性３名の試験者が、２５℃、７５％ＲＨの条件下で３日間保存後の錠剤を口腔内に保持してから崩壊するまでの時間（秒）の平均値を算出した。
＊４：錠剤の厚みをダイヤルシクネスゲージ（新潟精機製、ＤＳ−３０１０Ｓ）で測定し、錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＣＰ）を用いて硬度（ｋｇｆ）を測定し、以下の式に従って絶対硬度を算出した。
絶対硬度＝測定硬度（ｋｇｆ）×９．８／断面積（ｍｍ２）
＊５：２５℃、７５％ＲＨ保存後３日経過後、錠剤の厚みをダイヤルシクネスゲージ（新潟精機製、ＤＳ−３０１０Ｓ）で測定し、錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＣＰ）を用いて硬度を測定し、＊４の式に従って絶対硬度を算出した。【０２１２】
各実施例で製造された口腔内崩壊錠は、いずれも加湿前および後の両条件下にて３０秒以内の崩壊時間を示し、崩壊性に優れることが示された。また、いずれも２．０Ｎ／ｍｍ２以上の絶対硬度と、１．５Ｎ／ｍｍ２以上の加湿後硬度を有していた。一方、比較例で製造された口腔内崩壊錠においては、崩壊性、絶対硬度および加湿後硬度のすべてを満足するものは得られなかった。【０２１３】
試験例２
各実施例および比較例で製造された錠剤の服用感の評価（官能試験）を行い、表５５〜６２の結果を得た。【０２１４】
【表５５】
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【０２１５】
【表５６】
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【０２１６】
【表５７】
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【０２１７】
【表５８】
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【０２１８】
【表５９】
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【０２１９】
【表６０】
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【０２２０】
【表６１】
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【０２２１】
【表６２】
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【０２２２】
＊１：粉っぽさ：口内の水分が錠剤に吸収されやすく、懸濁状態になるまでに時間を要し、粉体が比較的多く残る状態を示す。
膨張感：口内の水分が錠剤に吸収されることにより、錠剤の崩壊に関係なく口中で膨らんでいくように感じる状態を示す。
酸味：口内において酸味を感じる状態を示す。
健常な男性３名の試験者が、錠剤を口腔内に保持し、服用感に関する上記３つの項目について下記の基準で判定し、３名の平均的な評価を、表５５〜６２に記した。
◎  全く感じない
○  ほとんど感じない
△  わずかに感じる
×  感じる
××  水が必要である
＊２：初期の崩壊性：健常な男性３名の試験者が、錠剤を口腔内に保持してから崩壊が始まるまでの時間（秒）を測定し、３名の平均値を算出して、表５５〜６２に記した。
◎  服用後、３秒以内に崩壊が始まる
○  服用後、３秒〜７秒で崩壊が始まる
△  服用後、８秒〜１２秒で崩壊が始まる
×  服用後、１３秒以上で崩壊が始まる【０２２３】
各実施例で製造された口腔内崩壊錠は、初期の崩壊性については、いずれも良好な評価を得ており、若干粉っぽさや酸味が感じられたものもあったが、おおむね良好な服用感が得られた。【０２２４】
比較例６６〜６８
＜本発明の処方とは異なり、特許文献５に開示された処方による場合＞【０２２５】
【表６３】
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【０２２６】
【表６４】
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【０２２７】
【表６５】
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【０２２８】
顆粒Ｂの製造
本顆粒は、表６３に示す配合割合に従って製造した。すなわち、Ａ−ｂ・２水和物、乳糖造粒粉末、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１を流動層造粒乾燥機（パウレック製、ＭＰ−０１）にて、ヒドロキシプロピルセルロースに２２倍重量の精製水を添加して調製した結合液に、黄色三二酸化鉄を懸濁させた懸濁液を噴霧して造粒し、乾燥した。得られた顆粒を２２メッシュ篩で篩過し、顆粒Ｂを得た。【０２２９】
顆粒Ｃの製造
本顆粒は、表６４に示す配合割合に従って製造した。すなわち、マンニトールＳ、マンニトール１．０５９、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１１を流動層造粒乾燥機（パウレック製、ＭＰ−０１）に仕込み、精製水３０６．６ｇにＤ−マンニトール、無水クエン酸、黄色三二酸化鉄を懸濁させた懸濁液を噴霧しながら造粒、乾燥した。得られた顆粒を２２メッシュ篩で篩過し、顆粒Ｃを得た。【０２３０】
口腔内崩壊錠の製造
本錠剤は、表６５に示す配合割合に従って製造した。すなわち、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースＫＧ−１０００、結晶セルロースＫＧ−８０２、結晶セルロースＰＨ−１０１の中から処方に記載した成分のうちステアリン酸マグネシウム以外の粉末成分を混合した。続いて、その混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を打錠機（理研製、油圧式プレス機）で打錠し、１錠重量２５０ｍｇ、直径９ｍｍの錠剤を得た。なお、打錠圧は、崩壊時間が２５秒前後になるように調整しながら打錠した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表６９に示した。【０２３１】
比較例６９〜７１
＜本発明の処方とは異なり、特許文献５に開示された処方による場合＞【０２３２】
【表６６】
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【０２３３】
【表６７】
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【０２３４】
【表６８】
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【０２３５】
混合粉末Ｄの製造
本混合粉末は、表６６に示す配合割合に従って製造した。すなわち、Ａ−ｂ・２水和物、乳糖造粒粉末、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１、ヒドロキシプロピルセルロース、黄色三二酸化鉄を混合し、２２メッシュ篩で篩過し、混合粉末Ｄを得た。【０２３６】
混合粉末Ｅの製造
本混合粉末は、表６７に示す配合割合に従って製造した。すなわち、マンニトールＳ、マンニトール１．０５９、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１１、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸、黄色三二酸化鉄を混合し、２２メッシュ篩で篩過し、混合粉末Ｅを得た。【０２３７】
口腔内崩壊錠の製造
本錠剤は、表６８に示す配合割合に従って製造した。すなわち、混合粉末Ｄ、混合粉末Ｅ、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースＫＧ−１０００、結晶セルロースＫＧ−８０２、結晶セルロースＰＨ−１０１の中から処方に記載した成分のうち、ステアリン酸マグネシウム以外の処方に記載の粉末成分を混合した。続いて、その混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を打錠機（理研製、油圧式プレス機）で打錠し、１錠重量２５０ｍｇ、直径９ｍｍの錠剤を得た。なお、打錠圧は、崩壊時間が２５秒前後になるように調整しながら打錠した。そのときの打錠圧は、下記の試験例の表６９に示した。【０２３８】
試験例３
上記比較例６６〜７１で製造された錠剤の初期および加湿後の崩壊時間および硬度を測定し、表６９の結果を得た。【０２３９】
【表６９】
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【０２４０】
＊１：打錠時に杵全体にかかっている圧力（ＭＰａ）を理研製の油圧式プレス機に装備されている圧力計で測定した。
＊２：健常な男性３名の試験者が、錠剤を口腔内に保持してから崩壊するまでの時間（秒）の平均値を算出した。
＊３：健常な男性３名の試験者が、２５℃、７５％ＲＨの条件下で３日間保存後の錠剤を口腔内に保持してから崩壊するまでの時間（秒）の平均値を算出した。
＊４：錠剤の厚みをダイヤルシクネスゲージ（新潟精機製、ＤＳ−３０１０Ｓ）で測定し、錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＣＰ）を用いて硬度（ｋｇｆ）を測定し、以下の式に従って絶対硬度を算出した。
絶対硬度＝測定硬度（ｋｇｆ）×９．８／断面積（ｍｍ２）
＊５：２５℃、７５％ＲＨ保存後３日経過後、錠剤の厚みをダイヤルシクネスゲージ（新潟精機製、ＤＳ−３０１０Ｓ）で測定し、錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＣＰ）を用いて硬度を測定し、＊４の式に従って絶対硬度を算出した。【０２４１】
上記の比較例で製造された口腔内崩壊錠においては、口腔内における崩壊時間は加湿前および加湿後のいずれにおいても３０秒以内であったが、絶対硬度は２．０Ｎ／ｍｍ２に満たず、加湿後硬度も１．５Ｎ／ｍｍ２に及ばず、自動分包機による一包化等の操作を行うのに十分な硬度を有していなかった。
【産業上の利用可能性】
【０２４２】
本発明により、一包化に対応できる口腔内崩壊錠、すなわち、適度な硬度と口腔内での速やかな崩壊性を兼ね備え、かつ加湿条件下でも口腔内崩壊性を保持し、自動分包機で使用するために必要な一定以上の硬度を維持する口腔内崩壊錠を提供することができる。【０２４３】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。【０２４４】
本出願は日本で出願された特願２００８−３２４９０および２００８−１１３２４９を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
2009102038.tif 000071
2009102038.tif 000072
2009102038.tif 000073
2009102038.tif 000074