(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｃ連結したピラゾール環であって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−４シクロアルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよいものである）を有するベンズアミド化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの形に関する。本発明は、更に、このような化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害に感受性である腫瘍または他の増殖性状態の予防または処置に抗増殖薬として用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。2009512668.tif 000048
2009512668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009512668.tif 000035
（式中、Ｒ１は、Ｃ連結したピラゾール環であって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−４シクロアルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよいものである）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
2009512668.tif 000036
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−４シクロアルコキシより選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）
【化３】
2009512668.tif 000037
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項２に定義の通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ５が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはシクロプロポキシより選択される、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ５が、独立して、水素、メチル、エチルまたはメトキシより選択される、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５より選択される少なくとも一つの基が、水素以外である、請求項２〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
次のいずれか：
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（５−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
癌の処置に用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物でのＨＤＡＣ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１４】
ＨＤＡＣ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＨＤＡＣ阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物での細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物で癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義のような、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１９】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
（ａ）式（II）
【化４】
2009512668.tif 000038
（式中、アニリン部分は、適当に保護されていてよい）
を有する化合物と、式（III）
Ｒ１ＣＨＯ          （III）
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との、還元剤の存在下における反応；または
（ｂ）上に定義の式（II）の化合物と、式（IV）
Ｒ１ＣＨ２Ｘ          （IV）
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りであり、そしてＸは、反応性基である）
を有する化合物との、適する塩基の存在下における反応；
そしてその後、必要ならば、存在するかもしれない残留保護基をすべて除去すること、
を含む方法。
【請求項２０】
式（II）
【化５】
2009512668.tif 000039
を有する化合物を製造する方法であって、
（ｉ）適する塩基の存在下における、式（Ｖ）
【化６】
2009512668.tif 000040
（式中、アニリンは、適当に保護されていてよく、そしてＸは、反応性基である）
を有する化合物と、式（VI）
【化７】
2009512668.tif 000041
（式中、Ｍは、金属であり、Ｌは、リガンドであり、整数ｚは、０〜３であり、そしてテトラヒドロピリジン環は、保護されていてよい）
を有する化合物との反応；または
（ii）適する塩基の存在下における、式（VII）
【化８】
2009512668.tif 000042
（式中、アニリンおよびテトラヒドロピリジンは、適当に保護されていてよく、そしてＭ、Ｌおよびｚは、上に定義の通りである）
を有する化合物と、式（VIII）
【化９】
2009512668.tif 000043
（式中、Ｘは、反応性基である）
を有する化合物との反応；
そしてその後、必要ならば、いずれか適する順序または組合せで、
（ａ）テトラヒドロピリジンから保護基をすべて除去すること、および／または
（ｂ）テトラヒドロピリジンのピペリジンへの還元、および／または
（ｃ）存在する残留保護基をすべて除去すること、
を含む方法。
【請求項２１】
式（II）
【化１０】
2009512668.tif 000044
を有する化合物を製造する方法であって、
適する溶媒の存在下における、式（IX）
【化１１】
2009512668.tif 000045
［式中、Ｑ１は、−ＯＨ、−Ｃｌまたは−Ｏ−Ｑ２＋（式中、Ｑ２＋は、陽イオンである）である］
を有する化合物と、式（Ｘ）
【化１２】
2009512668.tif 000046
［式中、式（Ｘ）の化合物中のアミノ基の一方は、保護されていてよい］
を有する化合物との、式（XI）
【化１３】
2009512668.tif 000047
（式中、アニリンは、保護されていてよい）
を有する化合物を形成する反応；そしてその後、
適する還元剤および／または適する還元条件を用いてピリジン−４−イル環をピペリジン−４−イル環へと還元することによって、式（XI）の化合物を式（II）の化合物へと変換すること；そして
場合により、存在する残留保護基をすべて除去すること、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、酵素ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の強力な阻害剤である、ある種の新規なベンズアミド化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、これら新規なベンズアミド化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療的方法における、例えば、ヒトなどの温血動物のＨＤＡＣを阻害する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＨＤＡＣ活性は、癌（Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)）、嚢胞性線維症（Li, S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999)）、ハンチントン舞踏病（Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, (2001)）および鎌状赤血球貧血（Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000)）などの多数の疾患状態に関連している。したがって、本発明は、更に、本発明のベンズアミド化合物を用いて上述の疾患のいずれかを処置する方法、更には、これら疾患状態の処置用の薬剤の製造におけるこれらベンズアミド化合物の使用に及ぶ。
【０００３】
真核細胞において、ＤＮＡは、常套的に、転写因子接近性を妨げるように密集している。細胞が活性化した時、この密集したＤＮＡは、ＤＮＡ結合タンパク質に利用可能になり、それによって、遺伝子転写を誘発させる（Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)）。核ＤＮＡは、ヒストンとして知られる核タンパク質と会合して、クロマチンと称される複合体を形成する。Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４と称されるコアヒストンは、１４６塩基対のＤＮＡで取り囲まれて、クロマチンの基本単位を形成しているが、それは、ヌクレオソームとして知られている。コアヒストンのＮ末端尾部は、転写後アセチル化部位であるリシン残基を含有する。リシン側鎖上の末端アミノ基のアセチル化は、側鎖の電位を中和して、陽電荷を形成するので、クロマチン構造に強く影響すると考えられる。
【０００４】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームヒストンのアミノ末端付近にクラスター形成したリシン残基のε−アミノ末端からのアセチル基の除去を触媒する亜鉛含有酵素である。ＨＤＡＣは、二つのクラス、すなわち、酵母Ｒｐｄ３様タンパク質で代表される第一（ＨＤＡＣ１、２、３および８）と、酵母Ｈｄａ１様タンパク質で代表される第二（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９および１０）とに分けることができる。可逆的アセチル化過程は、転写調節および細胞周期進行に重要であることが知られている。更に、ＨＤＡＣ脱調節は、いくつかの癌に関連しており、そして、トリコスタチンＡ（ストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）より単離される天然物）などのＨＤＡＣ阻害剤は、有意の細胞増殖阻害作用および抗腫瘍作用を示すことが分かった（Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)）。Yoshida et al,（Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988)）は、トリコスタチンＡが、細胞周期のＧ１期およびＧ２期にラット線維芽細胞の停止を引き起こし、それによって、細胞周期の調節にＨＤＡＣの役割が含まれるということを示している。更に、トリコスタチンＡは、末端分化を誘発し、細胞増殖を阻害し、そしてマウスの腫瘍形成を妨げることが分かった（Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)）。
【０００５】
公開国際特許出願ＷＯ０３／０８７０５７号およびＷＯ０３／０９２６８６号により、ある種のベンズアミド誘導体は、ＨＤＡＣの阻害剤であることが知られている。ＷＯ０３／０８７０５７号に開示された一つの具体的な化合物は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（ピリド−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド［１］（構造は下に示されている）である。
【０００６】
【化１】
2009512668.tif 000003
【０００７】
ここで、置換されていてよいピラゾール基をピリジル基の代わりに有する、ある種のベンズアミド誘導体は、ＨＤＡＣの強力な阻害剤であるということが判明した。更に、本発明の具体的な化合物は、好都合な細胞またはin-vivo効力、好都合なＤＭＰＫ性質（例えば、好都合なバイオアベイラビリティープロフィールおよび／または好都合な血漿不含（free-plasma）レベルおよび／または好都合な半減期および／または好都合な分布容積量）、更には、良好なまたは増大した溶解度を含めた、他の好都合な薬学的性質を有することも判明した。更に、本発明のベンズアミド誘導体は、概して、ｈＥＲＧコード化カリウムチャンネル阻害検定において特に低い活性を示すが、それは、望ましくない且つ重症の心臓血管副作用の臨床指標である。
【０００８】
本発明により、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2009512668.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ１は、炭素連結したピラゾール環であって、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−４シクロアルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよい）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】
上に定義の式（Ｉ）を有するある種の化合物は、互変異性の現象を示すことがありうるということは理解されるはずである。本発明が、その定義中に、上述の活性を有するこのような互変異性体またはその混合物をいずれも包含し、式図内に利用されるまたは実施例に挙げられるいずれか一つの互変異性体にだけ制限されるものではないということは理解されるはずである。
【００１２】
任意の置換基が、「一つまたはそれを超える」置換基より選択される場合、この定義には、特定された基の一つより選択されるすべての置換基、または二つまたはそれを超える特定された基より選択される置換基が含まれるということは理解されるはずである。
【００１３】
Ｒ１に適する任意の置換基は、ピラゾール環内のいずれか利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在してよい。
Ｒ１は、好適には、１〜３個の置換基を有する。或いは、Ｒ１は、未置換である。
【００１４】
本明細書中で用いられる、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐状鎖を意味する。「シクロアルキル」という用語は、環構造を包含するが、更に、シクロアルキルアルキル基の形の鎖を包含してよい。類推により、「アルコキシ」および「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子によって連結したアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を含む。
【００１５】
Ｒ１に適するＣ１−４アルキル置換基またはＣ３−４シクロアルキル置換基には、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルが含まれる。
【００１６】
Ｒ１に適するＣ１−４アルコキシ置換基およびＣ３−４シクロアルコキシ置換基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシまたはメチルシクロプロポキシが含まれる。
【００１７】
本発明の具体的な態様において、Ｒ１は、炭素連結したピラゾール環であって、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよい環である。
【００１８】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、炭素連結したピラゾール環であって、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよい環である。
【００１９】
Ｒ１基の例には、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、３−エチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−５−メトキシピラゾール−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１−エチル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−エチルピラゾール−４−イルおよび１−エチル−３−メチルピラゾール−４−イル（可能な場合、互変異性する）が含まれる。
【００２０】
本発明のもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
【００２１】
【化３】
2009512668.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−４シクロアルコキシより選択される）
を有する化合物を含む。
【００２３】
式（ＩＡ）を有する分子のピラゾール部分の環原子は、概して、上に図に示されたように番号付けられるということは理解されるであろう。しかしながら、その分子は、Ｒ２が水素である場合に互変異性するが、その場合、ピラゾール環の一つの窒素から他への水素基交換は、Ｒ３またはＲ５の少なくとも一つが水素以外である場合の置換されたピラゾールが、必然的に、各々の互変異性体の混合物であるということ、およびＲ３およびＲ５は、したがって、交換可能であると考えられるということを意味する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＢ）
【００２５】
【化４】
2009512668.tif 000006
【００２６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式（ＩＡ）に関して上に定義の通りである）
を有する化合物を提供する。
再度、式（ＩＢ）を有する分子のピラゾール部分は、概して、上に図に描かれたように番号付けられるということは理解されるであろう。しかしながら、上に論じされた式（ＩＡ）の化合物の場合のように、その分子も、Ｒ２が水素である場合に互変異性する。
【００２７】
Ｒ２の具体的な例には、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはシクロブチルが含まれる。
例えば、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルである。
【００２８】
具体的な態様において、Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルである。
もう一つの態様において、Ｒ２は、水素またはメチルである。
基Ｒ３およびＲ５の具体的な例は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはシクロプロポキシである。
【００２９】
基Ｒ３またはＲ５の具体的な例には、水素、メチル、エチルまたはメトキシが含まれる。
好適には、基Ｒ３またはＲ５の二つ以上がＣ１−４アルコキシであることはない。
【００３０】
具体的な態様において、基Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも一つ、好ましくは、二つは、水素以外である。
本発明の具体的な態様において、それら化合物は、上に示された、Ｒ２が、水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ３およびＲ５が、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシより選択される、構造式（ＩＡ）を有する。
【００３１】
もう一つの態様において、それら化合物は、上に示された、Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、そしてＲ３およびＲ５が、各々独立して、水素、メチル、エチルまたはメトキシより選択される、構造式（ＩＡ）を有する。
【００３２】
もう一つの態様において、それら化合物は、上に示された、Ｒ２が、水素またはメチルであり、そしてＲ３およびＲ５が、各々独立して、水素、メチル、エチルまたはメトキシより選択される、構造式（ＩＡ）を有する。
【００３３】
もう一つの態様において、それら化合物は、上に示された、Ｒ２が、水素またはメチルであり、そしてＲ３およびＲ５が、各々独立して、水素、メチルまたはメトキシより選択される、構造式（ＩＡ）を有する。
【００３４】
もう一つの態様において、それら化合物は、上に示された、Ｒ２が、水素またはメチルであり、そしてＲ３およびＲ５が、各々独立して、水素またはメチルより選択される、構造式（ＩＡ）を有する。
【００３５】
本発明の具体的な態様において、それら化合物は、上に示された、Ｒ２が、水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ３およびＲ５が、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシより選択される、構造式（ＩＢ）を有する。
【００３６】
もう一つの態様において、それら化合物は、上に示された、Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、そしてＲ３およびＲ５が、各々独立して、水素、メチル、エチルまたはメトキシより選択される、構造式（ＩＢ）を有する。
【００３７】
もう一つの態様において、それら化合物は、上に示された、Ｒ２が、水素またはメチルであり、そしてＲ３およびＲ５が、各々独立して、水素、メチル、エチルまたはメトキシより選択される、構造式（ＩＢ）を有する。
【００３８】
もう一つの態様において、それら化合物は、上に示された、Ｒ２が、水素またはメチルであり、そしてＲ３およびＲ５が、各々独立して、水素、メチルまたはメトキシより選択される、構造式（ＩＢ）を有する。
【００３９】
本発明の具体的な化合物には、次のいずれか一つ：
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（５−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
またはその薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００４０】
上の式Ｉを有するある種の化合物が、非溶媒和の形、更には、例えば、水和した形などの溶媒和の形で存在してよいということは理解されるはずである。本発明が、抗増殖活性を有するこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００４１】
更に、式Ｉを有するある種の化合物が、多形を示してよいということ、および本発明が、抗増殖活性を有するこのような形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００４２】
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩またはアルカリ金属塩、またはアンモニウム塩である。式Ｉの化合物の更に適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後にヒトまたは動物体内で形成される塩である。
【００４３】
本発明のそれら化合物は、プロドラッグ、すなわち、ヒトまたは動物体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物の形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的性質および／または薬物動態学的性質を変更するように用いることができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、性質修飾基を付けることができる適する基または置換基を含有する場合に形成されうる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のアミノ基において形成されうるin vivo開裂性アミド誘導体が含まれる。
【００４４】
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能になった場合の、およびヒトまたは動物体内でそのプロドラッグの開裂によって利用可能になった場合の本明細書中に定義の式Ｉの化合物が含まれる。したがって、本発明は、有機合成手段によって製造される式Ｉの化合物、そして更に、ヒトまたは動物体内で前駆体化合物の代謝によって生じるこのような化合物を包含する、すなわち、式Ｉの化合物は、合成によって製造された化合物であってよいし、または代謝によって生じた化合物であってよい。
【００４５】
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、望ましくない薬理活性を伴うことなくおよび過度の毒性を伴うことなくヒトまたは動物体への投与に適する妥当な医学的判断に基づいているものである。
【００４６】
いろいろな形のプロドラッグが、例えば、次の文書中に記載されている。
（ａ）Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
（ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；
（ｇ）T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14；および
（ｈ）E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
【００４７】
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性アミド誘導体である。アミノ基から形成される適する薬学的に許容しうるアミドには、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、および置換されたベンゾイル基および置換されたフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基で形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００４８】
式Ｉの化合物のin vivo作用は、一部分は、式Ｉの化合物の投与後にヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって与えることができる。本明細書中の前に述べられたように、式Ｉの化合物のin vivo作用は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって与えることもできる。
【００４９】
式Ｉの化合物の製造
本明細書中に挙げられる若干の方法／反応における化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望ましいことがありうるということは、当業者に理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、およびこのような保護を与えるのに適する方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（例示については、T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, 1999 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に挙げられる若干の反応においてその基を保護することは、望ましいことがありうる。
【００５０】
本明細書中に記載の方法に利用される保護基はいずれも、概して、問題の基の保護について適宜、化学者に知られているまたは参考文献に記載されているいずれかの基より選択することができるし、そして慣用法によって導入することができる。保護基は、問題の基の保護について適宜、化学者に知られているまたは参考文献に記載されているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子中のどこ他の基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【００５１】
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合のような「低級」は、それが用いられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、すべてを網羅するものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、すべてを網羅するものではない。具体的に述べられていない保護の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【００５２】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それはアルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【００５３】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【００５４】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【００５５】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、当分野の化学者に周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供する。その方法は、
（ａ）式（II）
【００５６】
【化５】
2009512668.tif 000007
【００５７】
（式中、アニリン部分は、適当に保護されていてよい）
を有する化合物と、式（III）
Ｒ１ＣＨＯ          （III）
（式中、Ｒ１は、本明細書中に定義の通りである）
を有する化合物との、還元剤の存在下における反応、そしてその後、必要ならば、存在するかもしれない残留保護基をすべて除去すること、
を含む。
【００５８】
方法（ａ）に適する還元剤には、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの無機水素化ホウ素塩および水素が含まれる。水素を用いた還元的アミノ化は、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、またはアルミナ上のＲｈのような適する触媒の存在下で行ってよいし、そして更に、例えば、１〜１０ｂａｒの圧力下において、例えば、０〜１５０℃の温度範囲にわたって行うことができる。
【００５９】
方法（ａ）は、適する酸の存在下で行うことができる。方法（ａ）に適する酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸またはカンフルスルホン酸などのブレンステッド酸；または式ＭＱｚ（式中、Ｍは、金属であり、Ｑは、例えば、ハロ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基などの反応性基であり、そしてｚは、１〜６の範囲内であり、そしてｚの値は、金属Ｍに依存するであろう）を有するルイス酸が含まれる。適するルイス酸の典型的な例には、三フッ化ホウ素、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）、塩化スズ（VI）、チタン（IV）イソプロポキシドまたは塩化亜鉛（II）が含まれる。
【００６０】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、
（ｂ）式（II）
【００６１】
【化６】
2009512668.tif 000008
【００６２】
（式中、アニリンは、適当に保護されていてよい）
を有する化合物と、式（IV）
Ｒ１ＣＨ２Ｘ          （IV）
（式中、Ｘは、反応性基である）
を有する化合物との、適する塩基の存在下における反応；
そしてその後、必要ならば、存在するかもしれない残留保護基をすべて除去すること、
によって製造することができる。
【００６３】
適する反応性基Ｘは、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００６４】
上の方法（ｂ）に用いるのに適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど；または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩；またはナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシドである。
【００６５】
アニリン部分またはピペリジン環に適する保護基は、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのカルバメートであってよい。
基Ｒ１の具体的な例は、上記の通りである。
【００６６】
方法（ａ）および（ｂ）に定義の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルカノールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。
【００６７】
出発物質の製造
式IIの化合物の製造
上の式IIの化合物は、次のどちらかの方法によって製造することができる。
【００６８】
（ｃ）アニリンが、適当に保護されていてよい式（Ｖ）
【００６９】
【化７】
2009512668.tif 000009
【００７０】
（式中、Ｘは、本明細書中の前に定義の反応性基である）
を有する化合物と、式（VI）
【００７１】
【化８】
2009512668.tif 000010
【００７２】
（式中、Ｍは、金属であり、Ｌは、リガンドであり、整数ｚは、０〜３であり、そしてテトラヒドロピリジン環は、保護されていてよい）
を有する化合物との、適する塩基の存在下における反応；または
式（VII）
【００７３】
【化９】
2009512668.tif 000011
【００７４】
を有する化合物と、式（VIII）
【００７５】
【化１０】
2009512668.tif 000012
【００７６】
（式中、アニリンおよびテトラヒドロピリジンは、適当に保護されていてよく、そしてＭ、Ｌおよびｚは、上に定義の通りであり、Ｘは、本明細書中の前に定義の反応性基である）
を有する化合物との、適する塩基の存在下における反応、
そしてその後、必要ならば、いずれか適する順序または組合せで、
テトラヒドロピリジンから保護基をすべて除去すること、および／または
テトラヒドロピリジンのピペリジンへの還元、および／または
存在する残留保護基を全て除去すること。
【００７７】
テトラヒドロピリジン環に適する保護基は、tert−ブトキシカルボニル（本明細書中において「ＢＯＣ」とも称する）またはベンジルオキシカルボニルなどの基である。アニリン部分に適する保護基は、ＢＯＣまたはベンジルオキシカルボニルなどのカルバメートであってもよい。
【００７８】
方法（ｃ）に適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど；または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；または炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；またはナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシドである。
【００７９】
上の方法（ｃ）に定義の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルカノールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。それら反応は、好都合には、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００８０】
金属Ｍは、参考文献において、触媒的クロスカップリング反応を行う有機金属化合物を形成することが知られているいずれかの金属であってよい。適する金属の例には、ホウ素、スズ、亜鉛およびマグネシウムが含まれる。
【００８１】
整数ｚに適する値は、金属Ｍに依存するが、通常は、０〜３の範囲内である。
リガンドＬについて、存在する場合の適する意味には、例えば、ヒドロキシリガンド、ハロリガンド、（１−４Ｃ）アルコキシリガンドまたは（１−６Ｃ）アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルのリガンドが含まれ、または整数ｚが２であり且つＭがホウ素である場合、存在する二つのリガンドは、それらが結合しているホウ素原子と一緒に、それらが環を形成するように連結していてよい。好適には、基ＭＬｚは、式−ＢＬ１Ｌ２（式中、Ｂは、ホウ素であり、そしてＬ１およびＬ２は、リガンドＬについて上に定義の通りである）を有する基である。具体的には、リガンドＬ１およびＬ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に、それらが環を形成するように連結していてよい。例えば、Ｌ１およびＬ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に、それらが環状ボロン酸エステル基を形成するように、互いに、オキシ−（２−４Ｃ）アルキレンオキシ基、例えば、オキシエチレンオキシ基、ピナコラト（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−）基またはオキシプロピレンオキシ基を確定してよい。
【００８２】
方法（ｃ）に適する触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（II）、ニッケル（０）またはニッケル（II）触媒などの金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（II）、臭化ニッケル（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）またはジクロロ［１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）が含まれる。更に、好都合には、フリーラジカル開始剤、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）などのアゾ化合物を加えることができる。
【００８３】
好適には、テトラヒドロピリジン環を、上の方法（ｃ）において水素化により、ピペリジン環へと還元する。水素化は、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、またはアルミナ上のＲｈのような適する触媒の存在下で行ってよいし、そして更に、例えば、１〜１０ｂａｒの圧力下で行うことができる。水素化は、更に好適には、適する酸、例えば、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、酢酸およびメタンスルホン酸の存在下において、そして例えば、水、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、アセトニトリルまたはプロパン−２−オールなどの適当な溶媒または溶媒混合物中で行われる。
【００８４】
（ｄ）式（IX）
【００８５】
【化１１】
2009512668.tif 000013
【００８６】
［式中、Ｑ１は、−ＯＨ、−Ｃｌまたは−Ｏ−Ｑ２＋（式中、Ｑ２＋は、陽イオンである）である］
を有する化合物と、式（Ｘ）
【００８７】
【化１２】
2009512668.tif 000014
【００８８】
［式中、式（Ｘ）の化合物中のアミノ基の一方は、保護されていてよい］
を有する化合物との、適する溶媒の存在下における、式（XI）
【００８９】
【化１３】
2009512668.tif 000015
【００９０】
（式中、アニリンは、保護されていてよい）
を有する化合物を形成する反応；そしてその後、
適する還元剤および／または適する還元条件を用いてピリジン−４−イル環をピペリジン−４−イル環へと還元することによって、式（XI）の化合物を式（II）の化合物へと変換すること；そして
場合により、存在する残留保護基をすべて除去すること。
【００９１】
Ｑ１に適する意味は、−Ｏ−Ｎａ＋［すなわち、−Ｏ−Ｑ２＋（式中、Ｑ２＋は、Ｎａ＋である）］である。好適には、式（Ｘ）の化合物のアミノ基の一方は、ＢＯＣ基のような、本明細書中の前に定義の適するアミノ保護基で保護されている。
【００９２】
好適には、式（XI）の化合物中のアニリンは、ＢＯＣ基のような、本明細書中の前に定義のアミノ保護基で保護されている。
本明細書中の前に述べられたものなどの適する溶媒はいずれも、化合物IXと化合物Ｘの反応に用いることができる。
【００９３】
式（XI）の化合物は、適する還元剤および／または適する還元条件を用いて、式（II）の化合物へと変換される。適する方法は、水素化である。水素化は、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、またはアルミナ上のＲｈのような適する触媒の存在下で行ってよいし、そして更に、例えば、１〜１０ｂａｒの圧力下で行うことができる。水素化は、更に好適には、適する酸、例えば、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、酢酸およびメタンスルホン酸の存在下において、そして例えば、水、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、アセトニトリルまたはプロパン−２−オールなどの適当な溶媒または溶媒混合物中で行われる。
【００９４】
式（XI）の化合物の適する製造方法は、化合物（IX）を、カルボン酸の反応性誘導体へと変換（系中（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で行うことができ、単離する必要はない）後、引き続き、式（Ｘ）の化合物との反応を行うこと含む。
【００９５】
カルボン酸の適する反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、酸と無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルとの反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、酸と、イソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートとの反応によって形成される無水物；活性エステル；酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応生成物；または酸と４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）との反応生成物、または酸と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応生成物である。
【００９６】
式（III）および式（IV）の化合物は、市販元、例えば、Flurochem Ltd, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, UK より入手可能であるかまたは、それらは、当業者に知られているおよび／または参考文献、例えば、Makino, K.; Kim, H.S and Kurasawa Y; J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 489- 497およびその中の参考文献に報告されている方法を用いて合成することができる。
【００９７】
検定
次の検定（ａ）〜（ｃ）は、本発明の一つまたはそれを超える化合物の、ＨＤＡＣ阻害剤としての；Ｈｉ５昆虫細胞中で生産されるヒトリコンビナントＨＤＡＣ１のin vitro阻害剤としての；および全細胞および腫瘍におけるヒストンＨ３アセチル化のin vitroおよびin vivoインデューサーとしての作用を測定するのに用いることができる。それらは、更に、ヒト腫瘍細胞の増殖を阻害するこのような化合物の能力を評価する。
【００９８】
（ａ）リコンビナントＨＤＡＣ１のin vitro酵素検定
ＨＤＡＣ阻害剤を、Ｈｉ５昆虫細胞中で生産されるヒトリコンビナントＨＤＡＣ１に対してスクリーニングした。酵素は、遺伝子のＣ末端にＦＬＡＧ標識でクローン化し、そしてＳＩＧＭＡ製（Ａ２２２０）抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロースを用いてアフィニティー精製した。
【００９９】
デアセチラーゼ検定は、５０μｌの反応中で行った。１５μｌの反応緩衝液（２５ｍＭ Tris ＨＣｌ（ｐＨ８）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で希釈したＨＤＡＣ１（７５ｎｇの酵素）を、緩衝液単独（１０μｌ）かまたは、化合物含有緩衝液（１０μｌ）と、周囲温度で３０分間混合した。次に、２５μｌの緩衝液中で希釈した２５μＭアセチル化ヒストンＨ４ペプチド（ＫＩ  １７４ Biomol）を、その反応に加え、そして周囲温度で１時間インキュベートした。トリコスタチンＡを２μＭ含有する等容量（５０μｌ）の Fluor de Lys 展開剤（Biomol）の添加により、反応を止めた。その反応を、周囲温度で３０分間展開させた後、３６０ｎＭの励起波長および４６５ｎＭの発光波長で蛍光を測定した。ＨＤＡＣ酵素阻害剤のＩＣ５０値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施し、そして、最大シグナル（希釈剤対照）の５０パーセント減少を生じる阻害剤濃度を決定することによって決定した。
【０１００】
（ｂ）全細胞におけるin vitro増殖阻害検定
全細胞中の増殖の阻害は、Promega細胞力価９６水性増殖検定（Promega ＃Ｇ５４２１）を用いて検定した。ＨＣＴ１１６細胞を、９６ウェルプレート中に１ｘ１０３個／ウェルで播種し、一晩付着させた。それらを、阻害剤で７２時間処理した。２０μｌのテトラゾリウム染料ＭＴＳを、各々のウェルに加え、それらプレートを３時間再インキュベートした。次に、吸光度を、９６ウェルプレートリーダーにおいて４９０ｎＭで測定した。ＨＤＡＣ阻害剤のＩＣ５０値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施し、そして、最大シグナル（希釈剤対照）の５０パーセント減少を生じる阻害剤濃度を決定することによって決定した。
【０１０１】
（ｃ）全細胞におけるヒストンデアセチラーゼ活性のin vitro酵素検定
全細胞中のヒストンＨ３アセチル化は、Cellomicsアレイスキャンを用いた分析および免疫組織化学を用いて測定した。Ａ５４９またはＨＣＴ１１６細胞を、９６ウェルプレート中に１ｘ１０４個／ウェルで播種し、一晩付着させた。それらを、阻害剤で２４時間処理後、トリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）中の１．８％ホルムアルデヒド中で１時間固定した。細胞に、氷冷メタノールを５分間透過させ、それらをＴＢＳ中ですすぎ洗浄後、３％低脱脂粉乳ＴＢＳ中で９０分間ブロックした。次に、細胞を、３％乳ＴＢＳ中で５００分の１に希釈されたアセチル化ヒストンＨ３に特異的な多クローン性抗体（Upstate ＃０６−５９９）と一緒に１時間インキュベートした。細胞を、ＴＢＳ中で３回すすぎ洗浄後、１％ウシ血清アルブミン（Sigma ＃Ｂ６９１７）を加えたＴＢＳ中においてフルオレセイン共役二次抗体（Molecular Probes ＃Ａ１１００８）およびHoechst３３３５４２（１μｇ／ｍｌ）（Molecular Probes ＃Ｈ３５７０）と一緒に１時間インキュベートした。未結合抗体を、ＴＢＳでの３回のすすぎ洗浄によって除去し、そして最後のすすぎ洗浄後に、それら細胞に１００μｌのＴＢＳを加え、プレートを密封し、そしてCellomicsアレイスキャンを用いて分析した。
【０１０２】
ＨＤＡＣ阻害剤のＥＣ５０値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施後、最大シグナル（基準化合物対照−トリコスタチンＡ（Sigma））の５０パーセント減少を生じる阻害剤濃度を決定することによって決定した。
【０１０３】
本発明の化合物のｈＥＲＧ活性および溶解度は、更に、下に示される検定（ｄ）〜（ｆ）を用いて評価することができる。
（ｄ）ｈＥＲＧコード化カリウムチャンネル阻害検定
細胞培養物
ｈＥＲＧコード化チャンネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary）（ＣＨＯ）細胞を、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）および０．６ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（全てSigma）を含有するＦ−１２Ham培地中において給湿環境（５％ＣＯ２）中、３７℃で半密集へと増殖させた。使用前に、その単層を、予熱された（３７℃）３ｍｌアリコートのVersene １：５，０００（Invitrogen）を用いて洗浄した。この溶液の吸引後、フラスコを、追加の２ｍｌのVersene １：５，０００と一緒にインキュベーター中において３７℃で６分間インキュベートした。次に、細胞を、軽くたたくことによってフラスコの底から離した後、カルシウム（０．９ｍＭ）およびマグネシウム（０．５ｍＭ）を含有する１０ｍｌのDulbecco’s−ＰＢＳ（ＰＢＳ）（Invitrogen）をフラスコに加え、そして１５ｍｌ遠心管中に吸引後、遠心分離した（５０ｇ、４分間）。
【０１０４】
得られた上澄みを捨て、ペレットを３ｍｌアリコートのＰＢＳ中に静かに再懸濁させた。０．５ｍｌアリコートの細胞懸濁液を、自動細胞計数（Innovatis Cedex）用に取り出し、そして最終細胞懸濁液容量をＰＢＳで調整して、所望の最終細胞濃度とした。
【０１０５】
電気生理学
この装置の原理および操作は、以前に記載されている（Schroeder et al., Journal of Biomolecular Screening (2003) 8(1), 50-64）。簡単にいうと、その技法は、３８４ウェルプレート（PatchPlateＴＭ）に基づき、この場合、各々のウェルにおいて吸引を用いて、二つの隔離された流体室を隔てている小孔に細胞を配置し且つ保持しようとすることにより、記録を行う。いったん密封されたら、PatchPlateＴＭの下側の溶液を、アンホテリシンＢ（Sigma）を含有するものと交換する。これは、各々のウェル中の孔を覆う細胞膜のパッチを透過し、そして実際に、貫通した全細胞パッチクランプ記録を各々のウェルにおいて行うことを可能にする。
【０１０６】
IonWorksＴＭＨＴの実験各々について、それは、室温（約２１℃）において次の方法で操作した。「緩衝液」位置の「ボート」に、４ｍｌのＰＢＳを入れ、「細胞」位置のそれには、上記のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液を入れた。試験される化合物（３Ｘ最終試験濃度で）が入った９６ウェルプレート（Ｖ底、Greiner Bio-one）を、「プレート１」位置に置き、そして PatchPlateＴＭを装置内に入れ、PatchPlateＴＭカバーを用いて適所に保持した。
【０１０７】
１０種類が可能なように各々の化合物プレートを配置して、８点（pont）濃度作用曲線を作成した；プレート上の残り二つのカラムには、検定ベースラインを規定するビヒクル（０．３３％ＤＭＳＯ）と、１００％阻害レベルを規定する超最大ブロッキング濃度のシサプリド（cisapride）（１０μＭ）を吸収させた。次に、IonWorksＴＭＨＴの Fluidics−ヘッド（Ｆ−Head）は、PatchPlateＴＭの各ウェルに３．５μｌのＰＢＳを加え、そしてその下側を、次の組成（ｍＭで）、すなわち、Ｋ−Gluconate：１００、ＫＣｌ：４０、ＭｇＣｌ２：３．２、ＥＧＴＡ：３およびＨＥＰＥＳ：５（全て Sigma）（１０Ｍ  ＫＯＨを用いてｐＨ７．２５〜７．３０）を有する「内部」溶液で灌流した。始動および脱起泡後、Electronics−ヘッド（Ｅ−ヘッド）は、PatchPlateＴＭの回りを移動して、孔試験を行う（すなわち、各々のウェル中に孔が開いたかどうか確かめるために電圧パルスを加える）。次に、Ｆ−ヘッドは、PatchPlateＴＭの各ウェル中に、３．５μｌの上記細胞懸濁液を分配し、そしてそれら細胞を２００秒与えて、各々のウェル中の孔に到達させ且つ密封した。次に、Ｅ−ヘッドは、PatchPlateＴＭの回りを移動して、各々のウェルにおいて得られる密封抵抗を決定した。
【０１０８】
次に、PatchPlateＴＭの下側の溶液を、次の組成、すなわち、（ｍＭで）ＫＣｌ：１４０、ＥＧＴＡ：１、ＭｇＣｌ２：１およびＨＥＰＥＳ：２０（全て Sigma）（１０Ｍ  ＫＯＨを用いてｐＨ７．２５〜７．３０）を有する、１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢを加えた「アクセス（Access）」溶液へと交換した。パッチ貫通を生じさせる９分後、Ｅ−ヘッドは、パッチプレートの全３８４ウェルの回りを移動して、前化合物ｈＥＲＧ電流測定値を得た。次に、Ｆ−ヘッドは、化合物プレートの各ウェルから PatchPlateＴＭの４ウェルへと３．５μｌの溶液を加えた。それをプログラム化して、化合物プレート上の最も希薄なウェルで開始し、そして、最も濃厚なウェルへと移動して、いずれかのキャリーオーバー問題の影響を最小限にした。
【０１０９】
約３分半のインキュベーション後、Ｅ−ヘッドは、PatchPlateＴＭの全３８４ウェルの回りを移動して、後化合物ｈＥＲＧ電流測定値を得た。この方法で、十分な割合のウェルにおいて合格基準に達したという条件で（下を参照されたい）、各々の濃度の試験化合物の作用が、１〜４の細胞による記録に基づく場合、非累積濃度作用曲線を作成しうると考えられる。
【０１１０】
各々のウェルの合格基準は、前走査密封抵抗＞６０ＭΩ；前走査ｈＥＲＧテール電流振幅＞０．１５ｎＡ；後走査密封抵抗＞６０ＭΩであった。前化合物ｈＥＲＧ電流および後化合物ｈＥＲＧ電流は、−７０ｍＶで２０秒間保持；−６０ｍＶへ１６０ｍｓ（ミリ秒）ステップ；−７０ｍＶへ１００ｍｓステップバック；＋４０ｍＶへ１秒ステップ；−３０ｍＶへ２秒ステップ；そして最後に、−７０ｍＶへ５００ｍｓステップから成る電圧パルスによって生じさせた。前および後化合物電圧パルスの間には、膜電位のクランピングは無かった。
【０１１１】
（ｅ）水性溶解度の評価
試験化合物（１〜１．６ｍｇ）を、バイアル中に秤量し、そして１ｍｌの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加える。１．０〜１．６ｍｇの試験化合物を、検量溶液として用いるために、バイアル中の１．８ｍｌずつのＤＭＳＯ中に同時に溶解させる。双方の溶液を、２５℃で２４時間撹拌する。次に、その飽和水溶液およびＤＭＳＯ検量溶液を、９６深ウェルプレート中に移す。飽和緩衝溶液プレートを、４３１０ｇの相対遠心力で遠心分離後、水性上澄みを、別の深ウェルプレート中に移し且つ遠心分離する。水性上澄みを更に移し、そして緩衝液で５０％希釈後、最終試料プレートおよびＤＭＳＯ検量プレートを、ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳを用いて分析する。試料溶解度の定量化は、２５０ｎｍでの（２５０ｎｍが不適当である場合、別の波長を選択する）試料および検量のＵＫピーク面積と、同上化合物のＭＳ確認との比較による。
【０１１２】
（ｆ）緩衝液および模擬腸液中の水性溶解度の評価
溶解度は、次の媒体中において規定温度で調べる。
模擬腸液（絶食時）（Simulated Intestinal Fluid (Fasted)）ＦａＳＳＩＦ（Galia and Dressman et al, Pharms Res, 15(5), 1998, p698）。
タウロコール酸ナトリウム（３ｍＭ）；卵レシチン（０．７５ｍＭ）；ＫＨ２ＰＯ４（０．０３Ｍ）；ＫＣｌ（０．１Ｍ）；ＮａＯＨ（ｐＨ６．５に調整する）。３７℃で測定。
【０１１３】
セーレンセンリン酸緩衝液（Sφrensen's Phosphate Buffer）（Handbook of Biochemistry, pg 234-237）。
溶液Ａ：０．０６７Ｍリン酸一カリウム
溶液Ｂ：０．０６７Ｍリン酸二ナトリウム
２５℃および３７℃で測定。
【０１１４】
研究中の化合物の適当量（上の溶解度試験（ｆ）および／または予想されるｐＨ溶解度曲線より決定される）を、二重反復試験において２ドラムガラスバイアル中に正確に秤量する。
【０１１５】
各々の組の反復試験バイアルに、１．５０ｍｌの最小量の適当な媒体、ｐＨ６．８セーレンセンリン酸緩衝液またはＦａＳＳＩＦを加える。秤量はすべて、各々の場合の媒体を飽和するのに十分であるべきである。
【０１１６】
ＰＴＦＥ被覆磁気フォロアーを、各々のバイアルに加えた後、それらを密封し、Variomag 磁気反応スターラーブロック（CamLab）上に置く。それらスターラーブロックを、適当な温度で維持し（上を参照されたい）、アルミ箔中に覆って光への暴露を減少させ、そして交互方向に８００ｒ．ｐ．ｍ．で撹拌する。
【０１１７】
各々のバイアルに、試験されている媒体について指定された時点で試料採取する。最初に、ｐＨを、そして次に、各々の試料中の活性な含有物を、各々の時点において次の方法で決定する。
【０１１８】
ｐＨ
適するｐＨメーター（Hydrus ４００−Fisher）、電極および標準ｐＨ緩衝液を用いて、周囲温度においてｐＨ４．０１および７．００で計測器を検量する。
【０１１９】
各々の反復試験試料中に電極を入れることにより、周囲温度でｐＨを決定し、そして結果を一少数位で報告する。電極は、決定ごとの間に脱イオン水ですすぎ洗浄し且つ拭き取り乾燥させる。
【０１２０】
ＨＰＬＣによる活性な含有物
各々の試料から、０．４ｍｌアリコートを、ポリカーボネート超遠心管（Beckman）に移す。それら試料を、試験されている媒体について適当な温度において、ＴＬ Optima Ultracentrifuge（Beckman）を用いて４００００ｒ．ｐ．ｍ．で１５分間回転させる。各々の超遠心管からの上澄みを、もう一つの超遠心管に移し、同じ条件下においてもう一度回転させる。
【０１２１】
各々の試料からの上澄みを、研究中の化合物について最適化されたＨＰＬＣ方法の下で分析し、そして活性な含有物を、外部標準に対して決定する。上澄みは、適する溶媒で希釈して、その濃度をＨＰＬＣ方法の直線範囲内にする必要がありうる。これは、通常は、予想される水性ｐＨ溶解度曲線より、そして補助溶媒の場合は、加えられた化合物の量より、概算することができる。
【０１２２】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予想されるように構造変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の一つまたはそれを超える試験において、次の濃度または用量で示すことができる。
【０１２３】
試験（ａ）：−例えば、１００ｎＭまたはそれ未満の範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−例えば、１μＭまたはそれ未満の範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−例えば、１μＭまたはそれ未満の範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：−例えば、３０μＭより大のＩＣ５０。
【０１２４】
例として、ＨＤＡＣ１の阻害についての試験（ａ）および全細胞中の増殖の阻害についての試験（ｂ）を用いると、本明細書中の実施例４に記載の化合物は、下の表Ａに示されるＩＣ５０結果を与えた。表には、更に、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−（ピリド−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（上の化合物［１］）についての対応する結果が含まれている。
【０１２５】
【表１】
2009512668.tif 000016
【０１２６】
試験（ｄ）において、本発明の試験された化合物の有効量で生理学的に許容し得ない毒性が認められるものはなかった。したがって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、以下に定義の投薬量範囲で投与した場合に、不都合な毒物学的作用が考えられるものはない。
【０１２７】
更に、式Ｉの化合物の溶解度は、予想されるように構造変化で必然的に異なるであろうが、式Ｉの化合物は、概して、上の試験（ｅ）によって測定される、例えば、１００μＭより大の溶解度を有する。
【０１２８】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与用に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１３０】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１３１】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１３２】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィン、ダイズ油、ヤシ油、または好ましくは、オリーブ油などの油または水、またはいずれか他の許容しうるビヒクルと混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１３３】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
【０１３４】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１３５】
水の添加による水性懸濁液または溶液の製造に適する分散性のまたは凍結乾燥した散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１３７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０１３８】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油状の懸濁液、溶液、エマルジョンまたは特定の系の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液であってもよい。
【０１３９】
坐剤製剤は、活性成分を、常温では固体であるが、直腸温度で液体である適する非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができるので、直腸内で溶融して、薬物を放出するであろう。適する賦形剤には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４０】
クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性または油状の液剤または懸濁剤のような局所製剤は、概して、活性成分を、慣用的な局所に許容しうるビヒクルまたは希釈剤と一緒に、当該技術分野において周知の慣用法を用いて製剤化することによって得ることができる。
【０１４１】
吹入による投与用の組成物は、例えば、３０μｍまたははるかにそれ未満、好ましくは、５μｍまたはそれ未満、より好ましくは、５μｍ〜１μｍの平均直径を有する粒子を含有する微粉の形であってよく、その粉末自体が、単独の活性成分かまたは、ラクトースなどの一つまたはそれを超える生理学的に許容しうる担体で希釈された活性成分を含む。次に、その吹入用粉末は、好都合には、既知のナトリウムクロモグリケート剤の吹入に用いられるようなターボ吸入器装置で用いるために、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に保持される。
【０１４２】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１４３】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照されたい。
【０１４４】
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常は、温血動物に、５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物体面積）の範囲内、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろうが、通常は、これが治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤のなどの単位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している実務者が決定することができる。
【０１４５】
本発明者は、本発明に定義の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖薬）であるということを発見したが、この性質は、それらのＨＤＡＣ阻害活性に由来すると考えられる。本発明者は、更に、本発明の化合物が、血管新生、アポトーシス活性化および分化の阻害に関与しているかもしれないと考えている。したがって、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ酵素によって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、ＨＤＡＣ阻害作用を生じる処置を必要としている温血動物にＨＤＡＣ阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ酵素の阻害を特徴とする悪性細胞の増殖を処置する方法を提供する、すなわち、それら化合物は、ＨＤＡＣの阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗増殖作用を生じるのに用いることができる。
【０１４６】
本発明の別の側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４７】
したがって、本発明のもう一つの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＨＤＡＣ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１４９】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＨＤＡＣ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＨＤＡＣ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１５０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５１】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１５２】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
本発明のもう一つの特徴により、癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１５４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１５５】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、癌の処置用の薬剤の製造に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５６】
本発明のもう一つの側面において、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫および／または白血病に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５７】
本発明のもう一つの側面において、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫および／または白血病の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１５８】
本発明での処置にしたがう癌には、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓および子宮頸部の癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌［非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）を含めた］、胃癌、頭頸部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫および白血病が含まれる。
【０１５９】
本明細書中の前に定義のＨＤＡＣ阻害活性は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成されてよい。医学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置するために異なった形の処置の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書中の前に定義の細胞周期阻害処置に加えた、このような共同処置の他の一つまたは複数の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０１６０】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤などのもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib））、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））などのもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４；および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの；
（ｘ）細胞周期阻害剤であって、例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール（flavopiridol））および細胞周期チェックポイント（例えば、チェックポイントキナーゼ）の他の阻害剤；有糸分裂および細胞質分裂調節に関与するオーロラキナーゼおよび他のキナーゼ（例えば、有糸分裂キネシン）の阻害剤；および他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含めたもの；および
（xi）分化薬（例えば、レチノイン酸およびビタミンＤ）。
【０１６１】
本発明のこの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物と、癌の共同処置について本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍物質を含む医薬組成物を提供する。
【０１６２】
更に、炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性／アトピー性疾患を処置する方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１６３】
具体的には、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、関節の炎症（特に、関節リウマチ、変形性関節症および痛風）、胃腸管の炎症（特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚の炎症（特に、乾癬、湿疹、皮膚炎）、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎に関連した関節炎）、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、胸膜炎、成人呼吸促進症候群、敗血症、および急性および慢性肝炎（ウイルス性か、細菌性かまたは中毒性）を処置する方法において用いるために提供する。
【０１６４】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性／アトピー性疾患の処置において薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【０１６５】
具体的には、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを、関節の炎症（特に、関節リウマチ、変形性関節症および痛風）、胃腸管の炎症（特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚の炎症（特に、乾癬、湿疹、皮膚炎）、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎に関連した関節炎）、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、胸膜炎、成人呼吸促進症候群、敗血症、および急性および慢性肝炎（ウイルス性か、細菌性かまたは中毒性）の処置において薬剤として用いるために提供する。
【０１６６】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性／アトピー性疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【０１６７】
上述のように、特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
【０１６８】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性の阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１６９】
ここで、本発明を、次の実施例に詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）操作は、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内の温度で、そして特に断らない限り、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行ったが、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, Germanyより入手したMerck Kieselgelシリカ（Art. ９３８５）または Merck Lichroprep ＲＰ−１８（Art. ９３０３）逆相シリカ上で、またはプレパック順相シリカカートリッジ、例えば、Presearch Ltd., Hitchin, UKより入手したRedisep（ＴＭ）使い捨てクロマトグラフィーカートリッジを用いて行ったし、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ上、例えば、Dynamax Ｃ−１８  ６０Å分取逆相カラム上で行った；
（iv）与えられている場合の収率は、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（ｖ）概して、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル法で確認した；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Platform スペクトロメーターを用いて得たが、適所において、正イオンデータかまたは負イオンデータを集めた；ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定し、プロトン磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの磁場強さで操作する Jeol ＪＮＭ  ＥＸ４００スペクトロメーター、３００ＭＨｚの磁場強さで操作するVarian Gemini ２０００スペクトロメーター、４００ＭＨｚで操作するBruker ＤＰＸ−４００、または３００ＭＨｚの磁場強さで操作するBruker ＡＭ３００スペクトロメーターを用いて決定した；特に断らない限り、測定値は、周囲温度で得た；
（vi）中間体は、概して、十分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vii）融点は、未補正であるが、Mettler ＳＰ６２自動融点装置または油浴装置を用いて決定した；式（Ｉ）の最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンのような、単独または混合物での慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した；
（viii）次の略語を用いた：
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
Ｂｏｃ／ＢＯＣ  tert−ブチルオキシカルボニル
ＨＣｌ  塩酸
Ｃｂｚ／ＣＢＺ  ベンジルオキシカルボニル
Ｔｆ  トリフルオロメチルスルホニル
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＰｈＮＴｆ２  Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＣＤＭＴ  ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
実施例１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０１７０】
【化１４】
2009512668.tif 000017
【０１７１】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド（８４．５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を入れた反応容器に、ジクロロメタン（７ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（下の方法１に記載のように製造される；３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチルは、下の方法４に記載の方法にしたがって製造することもできる。酢酸（５０μｌ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌させた。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応を更に７６時間撹拌させた後、メタノールで希釈し、そしてＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）上に直接的に注いだ。そのカートリッジを、メタノール（８０ｍｌ）で十分に洗浄後、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液（５０ｍｌ）で生成物を溶離した。関係のある画分を蒸発乾固させ、得られた残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）中に再溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、そしてＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）上に注いだ。そのカートリッジをメタノール（２０ｍｌ）で洗浄後、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液（２０ｍｌ）で生成物を溶離した。アンモニア性画分を蒸発乾固させ、得られた残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して精製して、標題化合物（１１７ｍｇ，４０％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) δ 1.70 (m, 4H), 2.01 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 9.56 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０１７２】
実施例２
実施例１に記載されたのに類似の手順を用いて、２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチルを、適当なピラゾールカルバルデヒド出発物質（ＳＭ）と反応させて、表１に記載の化合物を得た。
【０１７３】
【表２】
2009512668.tif 000018
【０１７４】
実施例３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド
【０１７５】
【化１５】
2009512668.tif 000019
【０１７６】
２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（下の方法１に記載のように製造される；２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（５０．７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中において周囲温度で１時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。得られた溶液を、ＳＣＸ−２カラム上に吸収させ、それを、メタノール（２カラム容量）で洗浄後、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液（２カラム容量）で生成物を溶離して、泡状物を得た。これを、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（２ｍｌ）を加え、その溶液を周囲温度で４８時間撹拌した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、自然乾燥させた。得られた固体を水中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（６１ｍｇ，４４％）を得た。ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO d6) δ 1.71 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 9.55 (s, 1H), 12.59 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７６。
【０１７７】
実施例４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（５−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０１７８】
【化１６】
2009512668.tif 000020
【０１７９】
実施例３に記載されたのに類似の手順を用いて、２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（下の方法１に記載のように製造される；２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（９２．６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物（６８ｍｇ，３６％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) δ 1.63 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.06 (s,  3H), 2.57 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.86 (br s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 9.55 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３４。
【０１８０】
実施例５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０１８１】
【化１７】
2009512668.tif 000021
【０１８２】
２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（下の方法１に記載のように製造される；３９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１４９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中において周囲温度で１時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた溶液を、ＳＣＸ−２カラム上に吸収させ、それを、メタノール（２カラム容量）で洗浄後、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液（２カラム容量）で生成物を溶離して、生成物を白色泡状物として得た。これを、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して精製した。残留物をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。得られた溶液を、ＳＣＸ−２カラム上に吸収させ、それを、メタノール（２カラム容量）で洗浄後、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液（２カラム容量）で生成物を溶離して、標題化合物（２３２ｍｇ，７５％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) δ 1.18 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.86 (br s,  2H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 9.55 (s, 1H), 12.39 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０４。
【０１８３】
実施例６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０１８４】
【化１８】
2009512668.tif 000022
【０１８５】
実施例５に記載されたのに類似の手順を用いて、２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（下の方法１に記載のように製造される；２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（８３．５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物（７０ｍｇ，５６％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) δ 1.65 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.86 (br s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 9.55 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１８。
【０１８６】
実施例７Ａ
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０１８７】
【化１９】
2009512668.tif 000023
【０１８８】
（２−｛［４−（１−｛１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝ピペリジン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸 tert−ブチル（下の方法６に記載のように製造される；７．６１ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ）を、１，４ジオキサン（７０ｍｌ）中に溶解させ、氷水浴を用いて０℃に冷却した。次に、１，４ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１５０ｍｌ，６００ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた懸濁液を室温に暖め、そしてガラス棒での撹拌によって塊を崩壊させた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その混合物を、吸引下で濾過した。得られた固体を水（２００ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えることによってｐＨ１２に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離した。水性相を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で更に抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、透明ガムを得た。そのガムを、ジエチルエーテル中に入れ、再度蒸発乾固させて、標題化合物（５．６９ｇ，９３％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) δ 1.81 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.82 (m, 3H)。
【０１８９】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０４。
実施例７Ｂ
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
（２−｛［４−（１−｛１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝ピペリジン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸 tert−ブチル（下の方法６；９２．３ｇ，１８３．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５４ｍｌ）および水（１４１ｍｌ）中でスラリーにし、０〜５℃に冷却した。濃塩酸を、２０℃未満の温度を維持しながら加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。その反応を０〜５℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液を、２０℃未満の温度を維持しながら、１２〜１４のｐＨが得られるまで加えた。反応混合物を還流温度に３０分間加熱後、約４時間にわたって２０℃に冷却した。生成物を濾過によって集め、水性メタノールで洗浄後、真空中において４５℃で恒量へと乾燥させて、標題化合物（６３．３ｇ、８６％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6), 1.65 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.92 (d, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 9.56 (s, 1H)。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０４。
【０１９０】
実施例８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０１９１】
【化２０】
2009512668.tif 000024
【０１９２】
｛２−［（４−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸 tert−ブチル（方法７に記載のように製造される；３０８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌後、ＳＣＸ−３カートリッジ（５ｇ）上に注いだ。そのカートリッジを、ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）で洗浄後、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液（５０ｍｌ）で生成物を溶離した。アンモニア性画分を蒸発させて、白色固体（１８２ｍｇ）を与え、それを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１３４ｍｇ，５５％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) δ1.70 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.55 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０４。
【０１９３】
実施例９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０１９４】
【化２１】
2009512668.tif 000025
【０１９５】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１４１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（６．５ｍｌ）中の２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（下の方法１に記載のように製造される；３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。酢酸（４５μｌ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え、撹拌を更に３０分間続けた後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２４５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。次に、反応混合物を周囲温度で１８時間（一晩）撹拌させた。反応混合物を、メタノールの添加によって２倍容量へと希釈し、そして（メタノールで）予め洗浄されたＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）上に直接的に注いだ。カートリッジをメタノール（６０ｍｌ）で洗浄後、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液（５０ｍｌ）で生成物を溶離した。アンモニア性溶離液を蒸発させて、無色ガム（４２０ｍｇ）を生じ、それを、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。その混合物を２時間撹拌させた後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、そして（メタノールで）予め洗浄されたＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）上に注いだ。カートリッジをジクロロメタン（４０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）で十分に洗浄後、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液（５０ｍｌ）で生成物を溶離した。アンモニア性画分の蒸発は、淡黄色ガム（３００ｍｇ）を与え、それを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１７２ｍｇ，５４％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) δ 1.27 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 9.54 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１８。
【０１９６】
実施例１０および１１
実施例９に記載されたのに類似の手順を用いて、２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（下の方法１に記載のように製造される）を、適当なピラゾールカルバルデヒド出発物質と反応させて、表２に記載の化合物を得た。
【０１９７】
【表３】
2009512668.tif 000026
【０１９８】
方法の部−出発物質の製造
方法１
｛２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０１９９】
【化２２】
2009512668.tif 000027
【０２００】
メタノール（３０００ｍｌ）中の４−｛４−［（｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２６９ｇ，５２４ｍｍｏｌ；下の方法２に記載のように製造される）の溶液に、１０％木炭上パラジウム（１０ｇ）を加えた。反応混合物を、５ｂａｒ圧力の水素ガス下に置き、５０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた泡状物を、ジエチルエーテル下で摩砕し、濾過して、白色固体を得た。この生成物を微粉砕し、そして９５：５のジエチルエーテル／酢酸エチルと一緒に撹拌後、吸引濾過によって集めた。この固体を、ジエチルエーテル、イソヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１６７ｇ，８１％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 1.45 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.69 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.70 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９６。
【０２０１】
方法２
４−｛４−［（｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
【０２０２】
【化２３】
2009512668.tif 000028
【０２０３】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３０００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０００ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２８８ｇ，６５７ｍｍｏｌ；国際特許公開ＷＯ０３／０８７０５７号、方法１３、６０頁に記載のように製造される）および４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２４０ｇ，６５７ｍｍｏｌ；下の方法３に記載のように製造される）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃に７時間加熱後、撹拌しながら周囲温度に冷却させた。次に、反応混合物を、水（２０００ｍｌ）上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗生成物を灰色固体として得た。これを、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン（３０：７０ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物（２７９ｇ，８２％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ 1.44 (s, 9H), 2.56 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.34 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.64 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H)；質量スペクトル：ＭＮａ＋  ５５０。
【０２０４】
方法３
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
【０２０５】
【化２４】
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【０２０６】
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４７ｇ，６３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液を、リチウムヘキサメチルジシラジドの撹拌溶液（テトラヒドロフラン中の２０％溶液，５５６ｍｌ，６６２ｍｍｏｌ）に、窒素下において−７０℃未満の反応温度を維持しながら２時間にわたって滴下した。反応混合物を、−７５℃で更に１時間撹拌させた後、テトラヒドロフラン（９５０ｍｌ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２３６ｇ，６６１ｍｍｏｌ）の溶液を、再度、−７０℃未満の反応温度を維持しながら２時間にわたって滴下した。次に、反応を室温に一晩暖めた後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍｌ）を少量ずつ加えた。層を分離し、そして有機層を、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）で洗浄後、蒸発乾固させた。得られた固体を、ジエチルエーテル中に溶解させ、水で洗浄した。次に、有機層を、セライトを介して濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、標題化合物（１４０ｇ，６１％）を得て、それを、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２０７】
方法４
｛２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸 tert−ブチル（代替法）
【０２０８】
【化２５】
2009512668.tif 000030
【０２０９】
｛２−［４−ピリド−４−イルベンゾイル］アミノ｝フェニル｝カルバミン酸 tert−ブチル（２０ｇ，５１．３５ｍｍｏｌ；下の方法５Ａまたは５Ｂに記載のように製造される）、１０％木炭上パラジウム（３．１７ｇ）およびクエン酸（４．７５ｇ，２４．６５ｍｍｏｌ）に、水（８０ｍｌ）およびＩＰＡ（８０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、４ｂａｒ圧力の水素ガス下に置き、７０℃に５時間加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。混合物を７０℃に加熱後、２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を１０分間にわたって加えて、ｐＨ１０〜１１とした。次に、追加の水（３０ｍｌ）を加え、混合物を４０℃に１時間にわたって冷却後、６０℃に３０分間再加熱した後、周囲温度へと冷却し戻した。得られた沈殿を濾過によって集め、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、真空中において５０℃で乾燥させて、標題化合物（１７．６ｇ，８４％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ 1.45 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.31 (br s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.65 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H)。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９６。
【０２１０】
方法５Ａ
｛２−［４−ピリド−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸tert−ブチル
【０２１１】
【化２６】
2009512668.tif 000031
【０２１２】
アセトニトリル（３００ｍｌ）中の４−（４−ピリジル）安息香酸ナトリウム（５５．２ｇ，２３６．２ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ  ｏ−フェニレンジアミン（４５．７ｇ，２１７．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２４ｍｌ）に、アセトニトリル（１５２ｍｌ）中の２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（４８．５ｇ，２７０．５ｍｍｏｌ）の遮蔽された溶液を３時間にわたって加えた。その混合物を２２時間撹拌後、水（４６０ｍｌ）を加えた。得られた沈殿を、濾過によって集め、５０％水性アセトニトリル（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、真空中において５０℃で乾燥させて、標題化合物（７５．６ｇ，９０％）をえた。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6): δ1.45 (s, 9H), 7.17 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.69 (d, 2H), 9.94 (br s, 1H)。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０２１３】
方法５Ｂ
｛２−［４−ピリド−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０２１４】
【化２７】
2009512668.tif 000032
【０２１５】
アセトニトリル（６０ｍｌ）中の４−（４−ピリジル）安息香酸ナトリウム（１０ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）を、７０℃に加熱後、塩化チオニル（６．６ｍｌ，９０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を還流温度で５時間加熱後、周囲温度に冷却した。トリエチルアミン（１２．６ｍｌ，９０．４ｍｍｏｌ）を注意深く加えた後、アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＢｏｃ  ｏ−フェニレンジアミン（９．４２ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）の加温溶液を１０分間にわたって加えた。水（６０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（８．６ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた固体を濾過によって集め、水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空中において５０℃で乾燥させて、標題化合物（１２．６ｇ，６８％）を与えた。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6): δ 1.45 (s, 9H), 7.17 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.11 (d, 2H) 8.69 (d, 2H), 9.94 (br s, 1H)。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０２１６】
方法６Ａ
（２−｛［４−（１−｛１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝ピペリジン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸 tert−ブチル
【０２１７】
【化２８】
2009512668.tif 000033
【０２１８】
２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（６．８３ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３．０ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解させた。次に、酢酸（９９６μｌ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．４９ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１８時間撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を注意深く加えた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、そして水性層を、追加のジクロロメタン（１５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の５％（ｖ／ｖ）メタノール溶液で、次に、ジクロロメタン中の５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールの上昇勾配で溶離して精製して、透明ガムを与え、それを、ジエチルエーテル中に入れ、蒸発乾固させて、標題化合物（７．６１ｇ，８７％）を得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) δ 1.43 (s, 9H), 1.69 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０４。
【０２１９】
方法６Ｂ
（２−｛［４−（１−｛１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝ピペリジン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸 tert−ブチル
２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（上の方法４に記載のように製造される；１０８．１ｇ，２７３．３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３５．６ｇ，２８７ｍｍｏｌ）および木炭上パラジウム（３．０９ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を、適する圧力容器に入れた。テトラヒドロフラン（９２０ｍｌ）、水（５４ｍｌ）および酢酸（３２．８ｇ，５４６．７ｍｍｏｌ）を入れ、その撹拌混合物を、３ｂａｒの水素下で６０℃に、反応が終わったと考えられるまで加熱した。次に、混合物を４０℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４１０ｍｌ，８２０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃に冷却し、混合物を濾過して触媒を除去後、テトラヒドロフラン（６５０ｍｌ）を加え、有機相を分離した。その有機相を、蒸留によって部分濃縮後、トルエン（５７５ｍｌ）を加えた。蒸留は、トルエン（６９０ｍｌ）の更なる添加で反応容量を維持しながら続けた。反応混合物を、周囲温度に約３時間にわたって冷却させたが、その際に、生成物は結晶化する。固体を濾過によって集め、トルエン（４６０ｍｌ）で、次に酢酸エチル（２３０ｍｌ）で洗浄後、真空中において４５℃で恒量へと乾燥させて、標題化合物（１１４．９ｇ，８３％）を得た。スペクトル：(DMSO d6), δ 1.434(s, 9H), 1.70 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０４。
【０２２０】
方法７
｛２−［（４−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０２２１】
【化２９】
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【０２２２】
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１１４ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の２−［（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（２８９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、酢酸（５０μｌ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で２．５時間撹拌させた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間（一晩）撹拌させた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を反応物に加え、１５分間撹拌させた。有機相を分離し、そして水性相を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物を無色ガム（３０８ｍｇ，８４％）として得て、それを、更に精製することなく用いた。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０４。
【国際調査報告】
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