(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：2009502798.tif 000010［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義した通りである］の化合物、ならびに特に血管運動症状（ＶＭＳ）および慢性疼痛を含む特定の神経系障害および状態を処置するためのそれらの使用方法に関する。
2009502798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置の必要のある対象における少なくとも１つの神経系障害または状態の処置方法であって、有効量の式Ｉ：
【化１】
2009502798.tif 000009
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を該対象へ投与する工程を含み、
ただし、式Ｉの化合物は、１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤、またはそれらの医薬上許容される塩以外であり；および
該神経系障害または状態が、血管運動症状、性的刺激および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性認知症に関連する認知機能障害、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘、自閉症、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれに関連する疼痛、てんかん、レノックス症候群、脳血管疾患に関連する知的障害、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、季節性情動障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、禁断症候群、双極性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、全般性不安障害、社会恐怖、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労（ｐｏｏｐ  ｏｕｔ）症候群、パニック障害、広場恐怖、外傷後ストレス障害、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項２】
該組成物がさらに少なくとも１つのアドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該組成物が式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩のラセミ混合物を含む、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
該組成物が式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の（＋）−エナンチオマーを含む、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項５】
該組成物が式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の（−）−エナンチオマーを実質的に含まない、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該組成物が式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の（−）−エナンチオマーを含む、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項７】
該組成物が式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の（＋）−エナンチオマーを実質的に含まない、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロである、請求項１〜７いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、メトキシメチル、クロロ、フルオロまたはブロモである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が共にクロロである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がブロモであり、かつＲ２がメトキシである、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４が水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項１〜１１いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ４がＨである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１〜１３いずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ５が水素である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、メチルまたはエチルである、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ８が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシまたはフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、
１−（フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（２−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−アミノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（２−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−エチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ビフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（２−メチルプロパノイル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（エタノイル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−メトキシメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（２−メチルプロパンフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−フェニルメタノイルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ベンジルフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ジエチルアミノフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（２−プロポキシフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（シクロヘキシルメタノイルフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（メトキシエトキシフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（メトキシカルボニルフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−イソプロピルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−カルボキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−カルボニルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（２−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
またはその医薬上許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項１９】
該医薬上許容される塩が塩酸塩である、請求項１〜１８いずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
該神経系障害または状態が血管運動症状である、請求項１〜１９いずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
該血管運動症状が体熱感である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該対象がヒトである、請求項１〜２１いずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
該ヒトが女性である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該女性が閉経期前である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該女性が閉経周辺期である、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
該女性が閉経期後である、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
該ヒトが男性である、請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
該男性が自然に、化学的に、または外科的に男性更年期である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該神経系障害または状態が慢性疼痛である、請求項１〜１９いずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
該神経系障害または状態が神経因性疼痛である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
医薬として用いるための、請求項１〜１９いずれか１項で定義した式Ｉの化合物。
【請求項３２】
血管運動症状、性的刺激および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性認知症に関連する認知機能障害、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘、自閉症、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれに関連する疼痛、てんかん、レノックス症候群、脳血管疾患に関連する知的障害、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、季節性情動障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、禁断症候群、双極性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、全般性不安障害、社会恐怖、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群、パニック障害、広場恐怖、外傷後ストレス障害、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、またはそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの神経系障害または状態の処置用医薬の調製における、請求項１〜１９いずれか１項で定義した式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年７月２１日に出願の米国出願番号第６０／７０１，４６１号の優先権を主張する。該文献の全開示内容は出典明示により本明細書の一部となる。
【０００２】
技術分野
本発明は、１−（フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体、ならびに特に血管運動症状（ＶＭＳ）および慢性疼痛を含む特定の神経系障害および状態を処置するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
体熱感および寝汗とも言われる血管運動症状（ＶＭＳ）は、閉経に関連する最も一般的な症状であり、自然な閉経または外科的に誘導された閉経の後、全女性の６０％〜８０％に生じる。ＶＭＳは、性ステロイドの減少に対する中枢神経系（ＣＮＳ）の適応反応であるようだ。現在まで、ＶＭＳのために最も有効な治療は、エストロゲンおよび／または幾つかのプロゲスチンを含む、ホルモンに基づく治療である。ホルモン療法は、ＶＭＳの緩和に非常に有効であるが、全ての女性に適するわけではない。ＶＭＳは性ステロイドレベルの変動により惹起され、男性・女性の両方において破壊的であり得、かつ日常生活に支障を来たし得ることが十分に認識されている。体熱感は、最大３０分間続き、１週間に数回から１日に多数回まで、その頻度は異なり得る。患者は、顔から胸部および背部、次いで、体の残りの部分へと急速に広がる突然の熱感として体熱感を経験する。通常、それには大量の発汗が伴う。それは１時間に数回生じることもあり、夜に生じることが多い。夜間の体熱感および発汗は睡眠不足を惹起し得る。観察される精神的および感情的な症状、例えば、神経過敏、疲労、易刺激性、不眠、鬱、記憶喪失、頭痛、不安、神経過敏または集中力欠如は、体熱感および寝汗の後の睡眠不足によって引き起こされると考えられている（Ｋｒａｍｅｒら，Ｉｎ：Ｍｕｒｐｈｙら，３ｒｄ  Ｉｎｔ’ｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ：ＳＣＩ：３−７（１９９２））。
【０００４】
幾つかの理由：（１）乳癌生存者の多くはタモキシフェンを投与されており、その最も一般的な副作用が体熱感である；（２）乳癌の治療を受けた女性の多くは、化学療法に起因する早期閉経を経験する；（３）一般的に、乳癌の病歴を有する女性は、乳癌の再発可能性を心配するために、エストロゲン療法を拒絶する（Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，ら，Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６（９２４７）：２０５９−２０６３）：から、体熱感は乳癌の治療を受けた女性においてさらに重篤であり得る。
【０００５】
ステロイドホルモン（アンドロゲン）離脱（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）の後に、男性も体熱感を経験する。これは、加齢に伴うアンドロゲン減少の場合（Ｋａｔｏｖｉｃｈ，ら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０，１９３（２）：１２９−３５）ならびに極端な場合には前立腺癌の処置に関連するホルモン欠乏の場合（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ，ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４１９（１）：４７−５４）に当てはまる。これらの患者の３分の１もが、有意な不快感および不都合さを惹起するほど重症である持続的かつ頻繁な症状を経験し得る。
【０００６】
ＶＭＳの正確な機序は分かっていないが、一般的に、体温調節および血管運動活性を制御する通常のホメオスタシス機構に対する障害であると考えられている（Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇら，“Ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｈｏｔ  Ｆｌｕｓｈｅｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”  Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，６５：１３１２−１３２４）。
【０００７】
エストロゲン療法（例えば、エストロゲン補充療法）が症状を軽減するという事実は、これらの症状とエストロゲン欠乏との間の関連性を立証している。例えば、人生の閉経期段階は上記した様々な他の急性症状に関連しており、これらの症状は一般的にエストロゲン応答性である。
【０００８】
エストロゲンはノルエピネフリン（ＮＥ）および／またはセロトニン（５−ＨＴ）系の両方の活性を刺激し得ることが示唆されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８６，２３６（３）６４６−６５２）。エストロゲンがＮＥおよび５−ＨＴレベルを調節し、視床下部の体温調節中枢にホメオスタシスをもたらすという仮説が立てられている。脳幹／脊髄および副腎を経る視床下部から皮膚までの下行経路は、正常な皮膚温度の維持に関与する。ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害剤の作用は、ＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ）の両方に影響を与えることが知られている。ＶＭＳの病態生理は、中枢および末梢機序の両方によって仲介され、それ故に、ＣＮＳとＰＮＳの間の相互作用は、体温調節障害の処置における二重作用ＳＲＩ／ＮＲＩの有効性の一因となってもよい。実際、生理学的観点およびＶＭＳへのＣＮＳ／ＰＮＳ関与により、鬱の行動的側面を処置するために用いられる用量と比較して、ＶＭＳを処置するために推奨される用量がより低いことが説明されてもよい（Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，ら，Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６：２０５９−２０６３；Ｓｔｅａｒｎｓら，ＪＡＭＡ，２００３，２８９：２８２７−２８３４）。ＶＭＳの病態生理におけるＣＮＳ／ＰＮＳの相互作用およびこの文献内に提示されたデータは、ノルエピネフリン系がＶＭＳを処置するために標的され得るという主張を支持するために用いられた。
【０００９】
ＶＭＳを有する患者は最も一般的にはホルモン療法により（経口的、経皮的、またはインプラントにより）処置されるが、エストロゲン処置に耐えられない患者もいる（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６（３）：１５５−１６４，Ｆｉｎｋら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８３（６５９８）：３０６）。加えて、通常、ホルモン補充療法は、ホルモン感受性の癌（例えば、乳癌または前立腺癌）を有しているか、またはその危険性を有する女性または男性に推奨されない。故に、非ホルモン療法（例えば、フルオキセチン、パロキセチン［ＳＲＩ］およびクロニジン）が臨床的に評価されている。ＷＯ９９４４６０１は、フルオキセチンを投与することによる、ヒト女性において体熱感を軽減するための方法を開示している。ステロイド、アルファ−アドレナリン作動性アゴニストおよびベータ−遮断薬を含む他の選択肢が体熱感の処置のために研究されているが、成功度は様々である（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６（３）：１６５−１６８）。
【００１０】
α２−アドレナリン作動性受容体が体温調節障害に関与していることが報告されている（Ｆｒｅｅｄｍａｎら，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，２０００，７４（１）：２０−３）。これらの受容体は、シナプス前および後の両方に位置し、中枢および末梢神経系における阻害的役割を仲介する。アドレナリン作動性α２受容体には４つの別個のサブタイプ、すなわち、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃおよびα２Ｄがある（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら，ＴＩＰＳ，１９９４，１５：１１９；Ｆｒｅｎｃｈ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９５，６８：１７５）。非選択的α２−アドレナリン受容体アンタゴニストであるヨヒンビンは紅潮を引き起こし、α２−アドレナリン作動性受容体アゴニストであるクロニジンはヨヒンビン効果を緩和することが報告されている（Ｋａｔｏｖｉｃｈ，ら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０，１９３（２）：１２９−３５，Ｆｒｅｅｄｍａｎら，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，２０００，７４（１）：２０−３）。クロニジンは体熱感を処置するために用いられてきた。しかし、かかる処置を用いることは、本明細書に記載されており、かつ関連する技術分野において知られている体熱感を軽減するのに必要な高用量により惹起される多数の望まない副作用に関係する。
【００１１】
体温調節の複雑で多面的な性質ならびに体温調節のホメオスタシスの維持におけるＣＮＳとＰＮＳとの間の相互作用を考えると、多数の治療およびアプローチが血管運動症状を標的するために開発され得る。本発明は、神経系障害および状態を処置するためのこれらのおよび他の重要な使用に対する方法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、その全てがノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体、ならびに特に血管運動症状（ＶＭＳ）および慢性疼痛を含む神経系障害または状態の処置のためのそれらの使用方法に関する。
【００１３】
一の実施態様において、本発明は、その必要のある対象における少なくとも１つの神経系障害または状態の処置方法であって、有効量の式Ｉ：
【化１】
2009502798.tif 000003
【００１４】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を該対象へ投与する工程を含み、
ただし、式Ｉの化合物が１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ラセミ体ビシファジンおよびエナンチオマーを含む）、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（およびエナンチオマー）、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤、またはその医薬上許容される塩以外であり；および
該神経系障害または状態が、血管運動症状、性的刺激および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性認知症に関連する認知機能障害、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘、自閉症、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれに関連する疼痛、てんかん、レノックス症候群、脳血管疾患に関連する知的障害、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、季節性情動障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、禁断症候群、双極性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、全般性不安障害、社会恐怖、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労（ｐｏｏｐ  ｏｕｔ）症候群、パニック障害、広場恐怖、外傷後ストレス障害、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、またはそれらの組み合わせである方法に関する。
【００１５】
図面の簡単な説明
本発明は、以下の詳細な説明および本願の一部を形成する添付の図面からより十分に理解され得る。
【００１６】
図１は、ノルエピネフリン／セロトニン介在体温調節に対するエストロゲン作用の概略である。
【００１７】
図２は、ノルエピネフリンおよびセロトニンと、それらの各々の受容体（５−ＨＴ２ａ、α１およびα２−アドレナリン作動性）との相互作用のスキーム表示である。
【００１８】
図３は、（実施例１において言及される）ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの、ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ、セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイおよびドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）膜結合アッセイについての、濃度の関数としての％取り込みのプロットである。
【００１９】
図４、５および６は、（実施例２において言及される）卵巣摘出誘導性体温調節障害のテレメトリーラットモデルにおける、１用量（３０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）でのラセミ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの投与の結果を示す。
【００２０】
図７は、（実施例３において言及される）手術前（Ｐｒｅ）、ベースライン（ＢＬ）、ならびにラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビヒクルの投与から３０、６０、１００、１８０および３００分後における、Ｄｉｘｏｎ非パラメトリック試験により推定された５０％閾値の感受性値（グラム力単位の５０％閾値）のプロットである。
【００２１】
図８は、（実施例３において言及される）ラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ガバペンチンおよびビヒクルの投与から３０、６０、１００、１８０および３００分後における、％反転のプロットである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、その全てがノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体、ならびに特に血管運動症状（ＶＭＳ）、慢性疼痛および神経因性疼痛を含む神経系障害または状態を処置するためのそれらの使用方法に関する。
【００２３】
以下の定義は、本明細書で用いられる用語および省略形を十分に理解するために提供される。
【００２４】
文脈上、他のことが明確に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形は、複数への言及を含む。故に、例えば、「アンタゴニスト（単数形）」への言及は、複数のかかるアンタゴニストを含み、「化合物（単数形）」への言及は、１つまたは複数の化合物および当業者に知られているそれらの等価物などへの言及を含む。
【００２５】
本明細書中の省略形は、以下のように測定、技法、性質または化合物の単位に対応する。「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍＭ」はミリモル濃度を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍｍｏｌｅ」はミリモルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ＳＥＭ」は標準誤差を意味し、および「ＩＵ」は国際単位を意味する。「ＥＤ５０値」は、観察される状態または効果の５０％緩和をもたらす用量（５０％平均最大エンドポイント）を意味する。別記しない限り、旋光性はＨＣｌ塩形態の化合物について測定される。
【００２６】
「ノルエピネフリントランスポーター」をＮＥＴと略記する。
「ヒトノルエピネフリントランスポーター」をｈＮＥＴと略記する。
「セロトニントランスポーター」をＳＥＲＴと略記する。
「ヒトセロトニントランスポーター」をｈＳＥＲＴと略記する。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」をＮＲＩと略記する。
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」をＳＮＲＩと略記する。
「セロトニン再取り込み阻害剤」をＳＲＩと略記する。
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」をＳＳＲＩと略記する。
「ノルエピネフリン」をＮＥと略記する。
「セロトニン」を５−ＨＴと略記する。
「皮下」をｓｃと略記する。
「腹腔内」をｉｐと略記する。
「経口」をｐｏと略記する。
【００２７】
本明細書で用いられる「処置」なる用語は、予防的、治癒的または緩和的処置を含み、また、本明細書で用いられる「処置する」は、予防的、治癒的または緩和的に処置することを含む。
【００２８】
本明細書で用いられる「有効量」なる用語は、神経系障害または状態の処置に関して所望の結果を成し遂げるのに必要な用量および期間での有効な量を言う。特に、血管運動症状に関して、「有効量」は、ノルエピネフリンレベルを増大させ、血管運動症状に悩む対象におけるステロイドアベイラビリティの欠損を部分的または完全に補足し得る、化合物または化合物の組成物の量を言う。様々なホルモンレベルは、本発明に必要とされる化合物の量に影響し得る。例えば、閉経期前の状態は、閉経周辺期の状態よりもホルモンレベルが高いために、より低レベルの化合物しか必要としなくてもよい。
【００２９】
本発明の成分の有効量は、選択する特定の化合物、成分または組成物、投与経路、個人において所望の応答を誘起する成分（単独か、または１つもしくは複数の併用薬剤と組み合わせて）の能力に関してだけでなく、因子、例えば、疾患状態、または緩和しようとする状態の重篤度、個人のホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の状態、処置しようとする病状の重篤度、特定患者が受けている併用療法または特別食、および当業者が認識し得る他の因子に関して、患者毎に異なり、結局、適切な用量は担当医の判断となることが理解されよう。用量計画は、改善された治療応答をもたらすために調節されてもよい。また有効量は、治療上有益な効果が成分の任意の毒性または有害効果を上回るものである。
【００３０】
好ましくは、本発明の方法において有用な化合物は、ＶＭＳ、特に、体熱感の数が処置開始前のＶＭＳの数と比較して減少するような用量および期間で投与される。かかる処置は、処置開始前のＶＭＳの重篤度と比較して、なお経験している任意のＶＭＳ、特に、体熱感の全体的な重篤度または強度の分布を軽減するのに有益でもあり得る。慢性疼痛ならびに他の神経系障害および状態に関して、本発明の方法において有用な化合物は、症状または状態の予防、緩和または排除をもたらすような用量および期間で投与される。
【００３１】
例えば、罹患患者のために、好ましくは、約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、より好ましくは、約１ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、さらにより好ましくは、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、最も好ましくは、約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の用量で、神経系障害または状態、例えば、ＶＭＳの数および／または重篤度および／または慢性もしくは神経因性疼痛または他の神経系障害の持続時間および／または重篤度を軽減または実質的に排除するのに十分な期間、１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体が投与されてもよい。
【００３２】
本明細書で用いられる「化合物の組成物」、「化合物」、「薬剤」、「治療物質」、「薬理活性物質」、「活性物質」および「医薬」なる用語は、本明細書では同義的に用いられ、対象（ヒトまたは動物）に投与された場合に、局所および／または全身作用により所望の薬理学的および／または生理的効果を誘導する、１つもしくは複数の化合物または物質の組成物を言う。
【００３３】
本明細書で用いられる「調節」なる用語は、生物学的な活性または過程、例えば、受容体結合またはシグナル伝達活性の機能特性を増強または阻害する能力を言う。かかる増強または阻害は、特定事象の発生、例えば、シグナル伝達経路の活性化を条件としてもよく、および／または特定の細胞型においてのみ現れてもよい。モジュレーターは、任意の化合物、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたは蛋白質、好ましくは小分子またはペプチドを含むことが意図される。
【００３４】
本明細書で用いられる「阻害剤」なる用語は、特定の活性、例えば、セロトニン再取り込み活性またはノルエピネフリン再取り込み活性を阻害、抑制、阻止または減少することにより哺乳類において部分的または完全な競合的および／または阻害効果を示す、任意の化合物または物質、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたは蛋白質、好ましくは小分子またはペプチドを含むことが意図される。特定の実施態様において、好ましくは、該用語は、ヒトノルエピネフリン再取り込みの阻害剤か、またはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの両方の阻害剤を言い、従って、内因性ノルエピネフリン再取り込みの生物学的効果またはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの両方の生物学的効果の幾つかまたは全てを減少または阻害すること、好ましくは減少することを言う。
【００３５】
本発明において、１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体は、医薬上許容される塩の形態で調製されてもよい。本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩および有機塩を含む、医薬上許容される非毒性の酸から調製された塩を言う。適当な非−有機塩は、無機および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、洒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましいのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、最も好ましいのは、塩酸塩である。
【００３６】
本明細書で用いられる「投与」なる用語は、本発明の化合物または組成物の直接投与か、または体内で当量の活性化合物もしくは物質を形成し得るプロドラッグ、誘導体もしくはアナログの投与のいずれかを意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる「対象」または「患者」なる用語は、本発明の組成物および／または方法で処置可能な、ヒト種を含む動物を言う。「対象（複数も可）」なる用語は、一方の性が特に示されない限り、雄および雌の両方を言うことが意図される。従って、「患者」なる用語は、特に血管運動症状および／または慢性疼痛を含む神経系障害または状態の処置から利益を得るかもしれない任意の哺乳類、例えば、ヒトを含み、特に、哺乳類が雌であるならば、閉経期前、閉経周辺期または閉経期後のいずれであってもよい。さらに、患者なる用語は、ヒトを含む雌の動物を含み、ヒトの中には、閉経を経験した高齢の女性だけでなく、子宮摘出を受けた女性、または幾つかの他の理由のためにエストロゲン産生が抑制された女性、例えば、コルチコステロイドの長期投与を受けた女性、クッシング症候群を患っている女性、または性腺機能不全を有する女性が含まれる。しかし、「患者」なる用語は、女性に限定することを意図しない。
【００３８】
本明細書で用いられる「血管運動症状」、「血管運動不安定性の兆候」および「血管運動障害」は、特に体温調節障害により惹起される、体熱感（紅潮）、不眠、睡眠不足、気分障害、易刺激性、過剰な発汗、寝汗、疲労等を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で用いられる「体熱感」なる用語は、当該分野において認識されている用語であり、典型的には、通常は発汗を伴う、対象における突然の皮膚の紅潮からなる、体温の一時的な乱れを言う。
【００４０】
本明細書で用いられる「早期閉経」または「人為的な閉経」なる用語は、４０歳前に生じる可能性のある原因不明の卵巣障害を言う。それは、喫煙、高地での生活、または栄養不良状態に関連していてもよい。人為的な閉経は、卵巣摘出、化学療法、骨盤照射、または卵巣への血液供給を損なう任意の過程に起因してもよい。
【００４１】
本明細書で用いられる「閉経期前」なる用語は、閉経の前を意味し、「閉経周辺期」なる用語は、閉経中を意味し、および「閉経期後」なる用語は、閉経の後を意味する。「卵巣摘出」は、１つまたは複数の卵巣の除去を意味し、Ｍｅｒｃｈｅｎｔｈａｌｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，１９９８，３０（３）：３０７−３１６に従って実施され得る。
【００４２】
本明細書で用いられる「慢性疼痛」なる用語は、激しい、局部的な、鋭い、または突き刺すような、および／または鈍い、うずくような、広範な、または焼けるような性質で、かつ長期間にわたって生じる（すなわち、持続的な）、中枢性または末梢性疼痛を言い、本発明の目的のために、神経因性疼痛および癌疼痛を含む。慢性疼痛は、神経因性疼痛、痛覚過敏および／または異痛を含む。
【００４３】
本明細書で用いられる「神経因性疼痛」なる用語は、末梢もしくは中枢神経系に対する損傷または該系における病理学的変化により惹起される慢性疼痛を言う。神経因性疼痛に関連する病理学的変化の例は、長期にわたる末梢性または中枢性ニューロン感作、神経系の阻害機能および／または提示機能に対する損傷に関連する中枢性感作、ならびに副交感神経および交感神経系間の異常な相互作用を含む。様々な臨床状態は、例えば、糖尿病、切断の外傷後疼痛、腰痛、癌、化学的損傷または毒素、他の主要な手術、外傷圧迫に起因する末梢神経損傷、栄養不足、または感染、例えば、帯状疱疹もしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む神経因性疼痛に関連してもよく、またはそれらの基礎となってもよい。神経因性疼痛は、例えば、糖尿病性ニューロパシー、末梢性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頸部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、または末梢性および／または中枢性感作をもたらす損傷により惹起される神経損傷、例えば、幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィー、または開胸術後疼痛、癌、化学的損傷、毒素、栄養不足、またはウイルスもしくは細菌感染、例えば、帯状疱疹もしくはＨＩＶ、またはそれらの組み合わせに関連してもよい。本発明の化合物についての使用方法はさらに、神経因性疼痛が転移性湿潤、有痛脂肪症、やけど、または視床状態に関連する中枢疼痛状態、またはそれらの組み合わせに続発する状態である処置を含む。
【００４４】
本明細書で用いられる「痛覚過敏」なる用語は、典型的には侵害刺激に対する感受性が増大している疼痛を言う。
【００４５】
本明細書で用いられる「異痛」なる用語は、典型的には非侵害刺激に対する感受性の増大を言う。
【００４６】
本明細書で用いられる「線維筋痛」なる用語は、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、ならびに鬱に関連するＦＭＳ、身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、非定型身体障害および身体型ＮＯＳを含む他の身体障害を含むが、これらに限定されない。ＦＭＳおよび他の身体障害は、感覚刺激の知覚の全身的な増大、痛覚過敏の形態での疼痛知覚における異常、およびそれらの組み合わせから選択される生理的兆候を伴う。
【００４７】
本明細書で用いられる「慢性疲労」なる用語は、脱力感、筋肉痛および疼痛、過剰な睡眠、倦怠感、発熱、咽喉炎、圧痛のあるリンパ節、記憶障害および／または精神集中障害、不眠、睡眠障害、限局性圧痛、びまん性疼痛および疲労、ならびにそれらの組み合わせを含む生理的兆候に関連する状態である。
【００４８】
本明細書で用いられる「睡眠障害」なる用語は、不眠、ナルコレプシーおよび遺尿を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で用いられる「社会恐怖」なる用語は、社会不安障害を含むが、これに限定されない。
【００５０】
本明細書で用いられる「選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労（ｐｏｏｐ  ｏｕｔ）症候群」なる用語は、最初の満足のいく応答期間の後に患者がＳＳＲＩ療法に対して満足のいく応答を維持することができない状態を言う。
【００５１】
本明細書で用いられる「副作用」なる用語は、特にその投与により利益を得ることが求められた系以外の組織または器官系において薬剤により引き起こされる有害作用としての、物質または手段を用いる目的と異なる結果を言う。例えば、高用量のＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩ化合物単独の場合は、「副作用」なる用語は、例えば、嘔吐、悪心、発汗および紅潮などの状態を言ってもよい（Ｊａｎｏｗｓｋｙ，ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８４，４５（１０  Ｐｔ  ２）：３−９）。
【００５２】
本明細書で用いられる「選択的ドーパミン再取り込み阻害剤」および「選択的ＤＲＩ」なる用語は、中枢および／または末梢神経系のニューロンおよび／または末梢系を介してＤＡの取り込みを阻害することによりドーパミン（ＤＡ）レベルを改変する化合物、ならびにＥＣ５０値またはヒトトランスポーターについての％特異的結合ＤＡ取り込みにより測定されるような、少なくとも約１：１、好ましくは少なくとも約２：１、より好ましくは少なくとも約５：１、さらにより好ましくは少なくとも約１０：１、なおさらにより好ましくは少なくとも２０：１、さらにより好ましくは少なくとも約５０：１のＤＡＴ：ＮＥＴまたはＤＡＴ：ＳＥＲＴ活性の選択性割合を有する化合物を意味する。特に、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤は、（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＨＣｌ塩として測定される（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとしても知られている）および１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン（ＧＢＲ１２９０９；バノキセリン（ｖａｎｏｘｅｒｉｎｅ））およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【００５３】
本明細書で用いられる「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の（−）−エナンチオマーを実質的に含まない」なるフレーズは、組成物の総重量に基づいて（ｗ／ｗ）、わずか約５重量％だけ、好ましくは約２重量％未満、より好ましくは約１重量％未満の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の（−）−エナンチオマーを含有する組成物を意味する。
【００５４】
本明細書で用いられる「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の（＋）−エナンチオマーを実質的に含まない」なるフレーズは、組成物の総重量に基づいて（ｗ／ｗ）、わずか約５重量％だけ、好ましくは約２重量％未満、より好ましくは約１重量％未満の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の（＋）−エナンチオマーを含有する組成物を意味する。
【００５５】
本発明は、１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体、および特定の神経障害および状態の処置のためのそれらの使用方法に関する。
【００５６】
記載した本発明は、特に血管運動症状および／または慢性疼痛を含む神経系障害および状態の処置、緩和、阻害および／または予防の分野において実質的な躍進を提供すると考えられる。
【００５７】
一の実施態様において、本発明は、その必要のある対象における少なくとも１つの神経系障害または状態の処置方法であって、有効量の式Ｉ：
【化２】
2009502798.tif 000004
【００５８】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を該対象へ投与する工程を含み、
ただし、式Ｉの化合物が、１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）および（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む）、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む）、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン（ＧＢＲ１２９０９；バノキセリン）を含む）、またはその医薬上許容される塩以外であり；および
該神経系障害または状態が、血管運動症状、性的刺激および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性認知症に関連する認知機能障害、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘、自閉症、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれに関連する疼痛、てんかん、レノックス症候群、脳血管疾患に関連する知的障害、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、季節性情動障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、禁断症候群、双極性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、全般性不安障害、社会恐怖、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群、パニック障害、広場恐怖、外傷後ストレス障害、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、またはそれらの組み合わせである方法に関する。
【００５９】
ある好ましい実施態様において、神経系障害または状態は、血管運動症状、性機能障害、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性認知症に関連する認知機能障害、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘、自閉症、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれに関連する疼痛、てんかん、レノックス症候群、脳血管疾患に関連する知的障害、統合失調症、月経前不快気分障害、またはそれらの組み合わせであり、特に、血管運動症状または慢性疼痛であり、特に、神経因性疼痛であり、さらにより具体的には、慢性背痛を除く神経因性疼痛である。
【００６０】
ある好ましい実施態様において、神経系障害または状態は、血管運動症状、性的刺激および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性認知症に関連する認知機能障害、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘、自閉症、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれに関連する疼痛、てんかん、レノックス症候群、脳血管疾患に関連する知的障害、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、季節性情動障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、禁断症候群、多動性障害を伴うまたは伴わない注意欠陥障害、双極性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、全般性不安障害、社会恐怖、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群、パニック障害、広場恐怖、外傷後ストレス障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、多動症候群、またはそれらの組み合わせであり、特に、血管運動症状または慢性疼痛であり、特に、神経因性疼痛であり、さらにより具体的には、慢性背痛を除く神経因性疼痛である。
【００６１】
他の特定の好ましい実施態様において、神経系障害または状態は、血管運動症状、性的刺激および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性認知症に関連する認知機能障害、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘、自閉症、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれに関連する疼痛、てんかん、レノックス症候群、脳血管疾患に関連する知的障害、統合失調症、月経前不快気分障害、またはそれらの組み合わせであり、特に、血管運動症状または慢性疼痛であり、特に、神経因性疼痛であり、さらにより具体的には、慢性背痛を除く神経因性疼痛である。
【００６２】
ある特に好ましい実施態様において、神経系障害または状態は、血管運動症状、慢性疼痛、またはそれらの組み合わせであり、特に、血管運動症状または神経因性疼痛であり、さらにより具体的には、血管運動症状または慢性背痛を除く神経因性疼痛である。
【００６３】
従って、一の実施態様において、本発明は、その必要のある対象における少なくとも１つの血管運動症状の処置方法であって、有効量の式Ｉ：
【化３】
2009502798.tif 000005
【００６４】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を該対象へ投与する工程を含み、
ただし、式Ｉの化合物が１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジンを含む）、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤、またはその医薬上許容される塩以外である方法に関する。
【００６５】
エストロゲンレベルが低いか、またはエストロゲンがない場合、ＮＥと５−ＨＴとの間の通常レベルは改変され、この神経伝達物質レベルにおける改変が体温調節中枢の感受性に変化をもたらしてもよい。改変された化学的レベルは体温調節中枢において熱感および応答として翻訳されてもよく、視床下部は、下行性自律経路を活性して、血管拡張および発汗（体熱感）により熱放散をもたらしてもよい（図１）。従って、エストロゲン欠乏は、ノルエピネフリン活性の改変をもたらしてもよい。
【００６６】
脳幹の周核体において合成されたノルエピネフリンは、視床下部および脳幹の神経終末で放出される。視床下部において、ＮＥは、体温調節中枢に存在するニューロンの活性を調節する。脳幹において、ＮＥは、セロトニン作動性ニューロン（５ＨＴ）を刺激し、ならびにアドレナリン作動性α１およびアドレナリン作動性α２シナプス後受容体を介する作用は、セロトニン作動系の活性を刺激する。それに応じて、５−ＨＴニューロンは、体温調節中枢の活性およびＮＥニューロンに対するフィードバックも調節する。このフィードバック関連性により５−ＨＴ、５−ＨＴ２ａ受容体を介する作用はＮＥニューロンの活性を阻害する。シナプス間隙にあるノルエピネフリンもＮＥニューロンに位置するＮＥトランスポーター（ＮＥＴ）により取り込まれる。トランスポーターはＮＥをリサイクルし、多様な神経伝達にそれを利用可能とする（図２）。
【００６７】
本発明は、ノルエピネフリンの減少した活性を回復することによる、すなわち、ノルエピネフリンの再取り込みを阻害することによる、ＶＭＳおよび／または慢性疼痛を含む神経系障害および状態の処置方法を提供する。視床下部または脳幹におけるノルエピネフリン活性は、（ｉ）ＮＥトランスポーターの活性を阻害すること；（ｉｉ）アンタゴニストを用いてシナプス前アドレナリン作動性α２受容体の活性を阻害すること；または（ｉｉｉ）５−ＨＴ２ａアンタゴニストを用いてＮＥニューロン上の５−ＨＴの活性を阻害することにより高められ得る。
【００６８】
さらなる他の実施態様において、本発明は、その必要のある対象における慢性疼痛、特に神経因性疼痛の処置方法であって、有効量の式Ｉ：
【化４】
2009502798.tif 000006
【００６９】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を該対象へ投与する工程を含み、
ただし、式Ｉの化合物が、１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤、またはその医薬上許容される塩以外である方法に関する。
【００７０】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロである。特定のより好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、メトキシメチル、クロロ、フルオロまたはブロモである。特定のより好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ２は共にクロロであるか、またはＲ１はブロモであり、かつＲ２はメトキシである。
【００７１】
ある好ましい実施態様において、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
【００７２】
ある好ましい実施態様において、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【００７３】
ある好ましい実施態様において、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、メチルまたはエチルである。
【００７４】
ある好ましい実施態様において、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシまたはフェニルである。
【００７５】
式Ｉの好ましい化合物は、
１−（フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（２−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−アミノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（２−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−エチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ビフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（２−メチルプロパノイル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（エタノイル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−メトキシメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（２−メチルプロパンフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−フェニルメタノイルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ベンジルフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ジエチルアミノフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（２−プロポキシフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（シクロヘキシルメタノイルフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（メトキシエトキシフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−（メトキシカルボニルフェニル））−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−イソプロピルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−カルボキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−カルボニルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（２−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
またはその医薬上許容される塩を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
神経因性疼痛は、例えば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、腰部または頸部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、意味未確定の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）ニューロパシー、サルコイド多発ニューロパシー、様々な原因、例えば、ＨＩＶを処置するために用いられる薬物療法に起因するＨＩＶ−関連ニューロパシー、末梢性ニューロパシー、例えば、結合組織病を伴う末梢性ニューロパシー、腫瘍随伴感覚性ニューロパシー、家族性アミロイド多発ニューロパシー、後天性アミロイド多発ニューロパシー、遺伝性ニューロパシー、腎不全を伴うニューロパシー、遺伝性感覚性自律性ニューロパシー、ファブリー病、セリアック病、または末梢性および／または中枢性感作を生じる損傷により引き起こされる神経損傷、例えば、幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後疼痛、化学療法剤または癌を処置するために用いられる他の剤により引き起こされるニューロパシーを含む癌、化学的損傷、毒素、例えば、ヒ素ニューロパシー、栄養不足、またはウイルスもしくは細菌感染、例えば、帯状疱疹またはＨＩＶ−関連ニューロパシー、またはそれらの組み合わせに関連していてもよい。本発明の化合物についての使用方法はさらに、神経因性疼痛が転移性湿潤、有痛脂肪症、やけど、または視床状態に関連する中枢性疼痛状態に続発する状態である処置を含む。
【００７７】
幾つかの場合、上記した神経因性疼痛は、「有痛性細径線維ニューロパシー」、例えば、特発性細径線維有痛性感覚性ニューロパシー、または「有痛性大径線維ニューロパシー」、例えば、脱髄性ニューロパシーもしくは軸索性ニューロパシー、またはそれらの組み合わせとして分類されてもよい。かかるニューロパシーは、例えば、Ｊ．Ｍｅｎｄｅｌｌら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３，３４８：１２４３−１２５５においてより詳細に記載されている。該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００７８】
さらなる他の好ましい実施態様において、本発明は、組成物が治療上有効量の少なくとも１つのアドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩をさらに含有する方法に関する。ある好ましい実施態様において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤およびアドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストは同時または並行して投与される。ある好ましい実施態様において、アドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストは、アドレナリン作動性α２Ａ受容体、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体、アドレナリン作動性α２Ｃ受容体またはアドレナリン作動性α２Ｄ受容体に選択的である。
【００７９】
アドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストは体熱感を誘導することが知られている。しかし、体熱感を弱めるために、アドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストはＮＲＩ化合物と併用投与されてもよい。体熱感に対する有効性を改変することなく副作用を阻止するために、投与されるアドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストの用量に従って、用量レベルは調節を必要としてもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなくかかる用量を決定する方法を知っていよう。
【００８０】
アドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストの例は、アチパメゾール；２−［２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−４，４−ジメチル−１，３−（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオン二塩酸塩（ＡＲＣ  ２３９  二塩酸塩）；２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩（ＢＲＬ  ４４４０８  マレイン酸塩）；ＢＲＬ４８９６２；ＢＲＬ４１９９２；ＳＫＦ  １０４８５６；ＳＫＦ  １０４０７８；ＭＫ９１２；２−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（エファロキサン（ｅｆａｒｏｘａｎ）塩酸塩）；２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾリン塩酸塩（イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）塩酸塩）；２−（１−エチル−２−インダゾイル）メチル−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩（イミロキサン（ｉｍｉｌｏｘａｎ）塩酸塩）；１７α−ヒドロキシ−２０α−ヨヒンバン−１６β−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩（ラウォルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）塩酸塩）；（８αＲ，１２αＳ，１３αＳ）−５，８，８α，９，１０，１１，１２，１２α，１３，１３α−デカヒドロ−３−メトキシ−１２−（エチルスルホニル）−６Ｈ−イソキノ［２，１−γ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩（ＲＳ  ７９９４８  塩酸塩）；２−（２，３−ジヒドロ−２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（ＲＸ  ８２１００２  塩酸塩）；８−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（スピロキサトリン）；１７α−ヒドロキシヨヒンバン−１６α−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（ヨヒンビン塩酸塩）；ならびにその組み合わせおよびその医薬上許容される塩を含むが、これらに限定されない。これらの化合物の幾つかは、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯから入手可能である。
【００８１】
ある好ましい実施態様において、アドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストは、アドレナリン作動性α２Ａ受容体、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体、アドレナリン作動性α２Ｃ受容体またはアドレナリン作動性α２Ｄ受容体に選択的である。ＢＲＬ４４４０８およびＢＲＬ４８９６２は、選択的アドレナリン作動性α２Ａ受容体アンタゴニストであることが知られている。イミロキサン（Ｉｍｉｌｏｘａｎ）は既知の選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストである。ラウォルシン（Ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）およびＭＫ９１２は既知の選択的アドレナリン作動性α２Ｃ受容体アンタゴニストである。
【００８２】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。本明細書で用いられる「プロドラッグ」なる用語は、代謝手段により（例えば加水分解により）インビボで式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ら，（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，８：１−３８，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８８，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に記載されているように、様々な形態のプロドラッグが当該分野において知られている。
【００８３】
さらに、１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体は、非溶媒和形態、ならびに医薬上許容される溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和形態で存在してもよい。
【００８４】
本発明の方法において有用な化合物は、当業者によく知られている多数の様式で調製されてもよい。化合物は、例えば、以下に記載の方法か、または当業者に認識されるようなそのバリエーションにより合成され得る。本発明の化合物の調製において用いられる試薬は、市販されているか、または文献に記載された標準的な手法により調製され得る。本発明に関連して開示された全ての過程は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業的規模を含む任意の規模で実施されることが熟慮される。
【００８５】
容易に理解されるように、存在する官能基は合成過程の間に保護基を含んでもよい。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの官能基に選択的に付加され、該官能基から除去され得る化学官能基として、それ自体が知られている。これらの基は化合物中に存在して、化合物が曝露される化学反応条件に対して該官能基を不活性とする。任意の様々な保護基が本発明と共に用いられてもよい。本発明に従って用いられてもよい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１において記載されてもよい。
【００８６】
１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体またはその医薬上許容される塩は、例えば、ＵＳ−Ａ−４，１３１，６１１、ＵＳ−Ａ−４，４３５，４１９、ＵＳ−Ｂ−６，２０４，２８４、ＵＳ−Ｂ−６，３７２，９１９、ＵＳ−Ｂ−６，５６９，８８７およびＵＳ−Ｂ−６，７１６，８６８に記載されているように調製されてもよい。該文献の開示内容は、出典明示により本明細書の一部となる。
【００８７】
本発明の方法において有用な１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の（＋）−エナンチオマーまたは（−）−エナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に知られている任意の方法により、そのラセミ混合物から単離されてもよく、或いは、本明細書に記載の方法により調製されてもよい。例えば、ＵＳ−Ｂ−６，３７２，９１２；Ｊａｃｑｕｅｓ，ら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００８８】
幾つかの実施態様において、（＋）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体または（−）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体は、キラル多糖固定相および有機溶離剤を用いて、ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを分割することにより得られる。好ましくは、多糖は、デンプンまたはデンプン誘導体である。ＣＨＩＲＡＬＨＰＬＣカラム、例えば、Ｄｉａｃｅｌにより製造され、かつＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから市販されているＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ  ＨＰＬＣカラム、より好ましくは、１ｃｍ×２５ｃｍのキラルＰＡＫ（登録商標）ＡＤ  ＨＰＬＣカラムを用いてもよい。好ましい溶離剤は、混和性極性有機溶媒を用いて極性を調節した炭化水素溶媒である。好ましくは、有機溶離剤は、約９５％〜約９９．５％（容量／容量）で存在する非極性炭化水素溶媒および約５％〜約０．５％（容量／容量）で存在する極性有機溶媒を含む。好ましい一の実施態様において、炭化水素溶媒はヘキサンであり、混和性極性有機溶媒はイソプロピルアミンである。
【００８９】
本発明の方法において有用な１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体は、ニートな組成物として、または少なくとも１つの医薬上許容される担体を含有する組成物として用いられてもよい。一般的に、１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体またはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％〜約９０重量％のレベルで存在し得る。好ましくは、１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体またはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１重量％のレベルで存在し得る。より好ましくは、アザビシクロヘキサンまたはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５重量％のレベルで存在し得る。さらにより好ましくは、１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体またはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％のレベルで存在し得る。なおさらにより好ましくは、１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体またはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２５重量％のレベルで存在し得る。
【００９０】
かかる組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されているような、許容される医薬手法に従って調製される。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分と適合し、かつ生物学的に許容されるものである。
【００９１】
本発明の化合物は、ニートまたは慣用的な医薬担体と組み合わせて、経口的または非経口的に投与されてもよい。適用可能な固体担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として作用してもよい１つまたは複数の物質を含み得る。散剤では、担体は、微粉化活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必須の圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合されて、所望の形状および大きさに圧縮される。好ましくは、散剤および錠剤は、９９％までの活性成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００９２】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの調製に用いられてもよい。本発明の活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、その両方の混合物、または医薬上許容される油脂中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、溶解剤、乳化剤、緩衝化剤、防腐剤、甘味料、香料、懸濁化剤、増粘剤、色素、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含み得る。経口および非経口投与用液体担体の適当な例は、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）、およびそれらの誘導体、および油（例えば、分別ヤシ油およびラッカセイ油）を含む。非経口投与の場合、担体は、油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでもあり得る。非経口投与のために、滅菌液体形態の組成物中で滅菌液体担体を用いてもよい。
【００９３】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋内、腹腔内または皮下注射により投与され得る。滅菌溶液は静脈内投与もされ得る。経口投与は、液体または固体組成物形態のいずれであってもよい。
【００９４】
好ましくは、医薬組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒剤または坐剤である。かかる形態では、組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割される。単位投与形態は、パッケージ化された組成物、例えば、パック入り散剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジ、または液体含有サシェであり得る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤そのものであり得、或いは、それは適切な数のパッケージ形態の任意のかかる組成物であり得る。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、本発明の方法において有用な化合物は、１つまたは複数の他の医薬活性物質、例えば、哺乳類に存在する任意の他の病状を処置するために用いられる物質と共に哺乳類へ投与されてもよい。かかる医薬活性物質の例は、鎮痛剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、抗糖尿病剤、抗感染剤もしくは胃腸剤、またはそれらの組み合わせを含む。
【００９６】
１つまたは複数の他の医薬活性物質は、治療上有効量で、本発明の１つまたは複数の化合物と同時に（例えば、個別に同時に、または１つの医薬組成物中で一緒に）、および／または連続的に投与されてもよい。
【００９７】
「併用療法」なる用語は、本明細書に記載した治療すべき障害または状態、例えば、体熱感、発汗、体温調節に関連する状態もしくは障害、または他のものを処置するための、２種以上の治療物質または化合物の投与を言う。かかる投与は、各種の治療物質の同時様式での使用を含む。いずれの場合でも、処置計画は、本明細書に記載した状態または障害の処置において、薬剤の組み合わせによる有利な効果をもたらし得る。
【００９８】
投与経路は、活性のあるアザビシクロヘキサン化合物またはその医薬上許容される塩を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であってもよく、例えば、経口、経鼻、経肺、経皮、例えば、受動的もしくはイオンフォレーシス送達、または非経口、例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋内、鼻腔内、点眼剤もしくは眼軟膏である。さらに、他の活性成分とアザビシクロヘキサンまたはその医薬上許容される塩の併用投与は同時または並行して実施されてもよい。
【００９９】
本発明はさらに以下の実施例において定義されており、該実施例では、別記しない限り、全ての部分およびパーセントは重量によるものであり、温度は摂氏温度である。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を示しているが、単なる例示を目的として提供されていることが理解されるべきである。当業者であれば、上記記載およびこれらの実施例から、本発明の必須の特徴を確認することができ、またその精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修飾を加えて、様々な用途および条件に適合させることができる。
【実施例】
【０１００】
実施例１：ヒトノルエピネフリン（ｈＮＥＴ）セロトニン（ｈＳＥＲＴ）およびドーパミン（ｈＤＡＴ）トランスポーターにおけるラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの活性
細胞株および試薬
ヒトｈＮＥＴ［１５］で安定にトランスフェクトしたＭＤＣＫ−Ｎｅｔ６細胞を、高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１１９９５）、１０％  ＦＢＳ（透析化、熱不活性化した、ＵＳ  Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｌｏｔ  ＦＢＤ１１２９ＨＩ）および５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１０１３１）を含有する成長培地中で培養した。細胞を３００，０００個／Ｔ７５フラスコでプレーティングし、細胞を週に２回分割した。ＪＡＲ細胞株（ヒト胎盤絨毛癌）をＡＴＣＣ（カタログ番号ＨＴＢ−１４４）から購入した。細胞を、ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号７２４００）、１０％  ＦＢＳ（Ｉｒｖｉｎｅ，カタログ番号３０００）、１％  ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１１３６）および０．２５％  グルコースを含有する成長培地中で培養した。細胞を２５０，０００個の細胞／Ｔ７５フラスコでプレーティングし、週に２回分割した。細胞に基づくアッセイのために、細胞をＷａｌｌａｃ  ９６−ウェル滅菌プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号３９８３４９８）にプレーティングした。ヒトドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）結合アッセイのために、組換えｈＤＡＴを発現する細胞に由来する膜をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（カタログ番号ＲＢＨＤＡＴＭ，Ｌｏｔ＃２２２７）から購入し、アッセイ当日まで−８０℃で維持する。
【０１０１】
ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ
１日目、細胞を３，０００個の細胞／ウェルで成長培地中にプレーティングし、細胞インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２）中で維持した。２日目、成長培地を、０．２ｍｇ／ｍｌ  アスコルビン酸および１０μＭ  パージリンを含有する２００μｌのアッセイバッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌ  グルコース（ｐＨ７．４，３７℃））と交換した。化合物を添加する前に、２００μｌのアッセイバッファーと共に細胞を含むプレートを３７℃で１０分間平衡化した。デシプラミンのストック溶液をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、最終試験濃度１μＭで、細胞を含有する三つ組のウェルへ加えた。これらのウェルからのデータを用いて、非特異的ＮＥ取り込み（最小のＮＥ取り込み）を定義した。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、試験範囲（１〜１０，０００ｎＭ）に従ってアッセイバッファーで希釈した。２５マイクロリットルのアッセイバッファー（最大のＮＥ取り込み）または試験化合物を、２００μｌのアッセイバッファーと共に細胞を含有する三つ組のウェルへ直接加えた。試験化合物を加えたアッセイバッファー中の細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。ＮＥ取り込みを開始するために、アッセイバッファー中に希釈した［３Ｈ］ＮＥ（１２０ｎＭ最終アッセイ濃度）を２５μｌのアリコートで各ウェルに加え、プレートを５分間（３７℃）インキュベートした。プレートから上清をデカントすることにより、反応を終結させた。細胞を含有するプレートを２００μｌのアッセイバッファー（３７℃）で２回洗浄し、遊離放射性リガンドを除去した。次いで、プレートを裏返し、２分間乾燥させておき、次いで、再度裏返し、さらに１０分間風乾させた。細胞を２５μｌの０．２５ＮのＮａＯＨ溶液（４℃）中に溶解し、加振台にセットし、５分間強力振盪した。細胞溶解後、７５μｌのシンチレーションカクテルを各ウェルに加え、フィルムテープを用いてプレートを密封した。プレートを加振台に戻し、最低１０分間強力振盪し、有機性および水性溶液が十分に分離したことを確かめた。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にてカウントし、ｃｐｍ生データを集めた。
【０１０２】
セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイ
ＪＡＲ細胞株を用いる５−ＨＴ機能的再取り込みのための方法を、これまでの文献の報告を用いて修飾した。１日目、成長培地（ＲＰＭＩ  １６４０および１０％  ＦＢＳ）を含む９６−ウェルプレート中、細胞を１５，０００個の細胞／ウェルでプレーティングし、細胞インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２）中で維持した。２日目、細胞をスタウロスポリン（４０ｎＭ）で刺激し、５−ＨＴトランスポーターの発現を増大させた［１７］。３日目、アッセイの２時間前に、細胞を細胞インキュベーターから取り出し、室温で維持し、成長培地を周囲の酸素濃度に対して平衡化させた。その後、成長培地を、０．２ｍｇ／ｍｌ  アスコルビン酸および１０μＭ  パージリンを含有する２００μｌのアッセイバッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌグルコース（ｐＨ７．４，３７℃））と交換した。パロキセチンのストック溶液をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、最終試験濃度１μＭで、細胞を含有する三つ組のウェルへ加えた。これらのウェルからのデータを用いて、非特異的５−ＨＴ取り込み（最小の５−ＨＴ取り込み）を定義した。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、試験範囲（１〜１，０００ｎＭ）に従ってアッセイバッファー中で希釈した。２５マイクロリットルのアッセイバッファー（最大の５−ＨＴ取り込み）または試験化合物を、２００μｌのアッセイバッファー中に細胞を含有する三つ組のウェルへ直接加えた。細胞を化合物と共に１０分間（３７℃）インキュベートした。反応を開始するために、アッセイバッファー中に希釈した［３Ｈ］ヒドロキシトリプタミンクレアチン硫酸塩を、最終試験濃度１５ｎＭで、２５μｌのアリコートで各ウェルへ加えた。細胞を反応混合物と共に３７℃で５分間インキュベートした。アッセイバッファーをデカントすることにより、５−ＨＴ取り込み反応を終結させた。細胞を２００μｌのアッセイバッファー（３７℃）で２回洗浄し、遊離放射性リガンドを除去した。プレートを裏返し、２分間乾燥させておき、次いで、再度裏返し、さらに１０分間風乾させた。その後、細胞を２５μｌの０．２５ＮのＮａＯＨ（４℃）中に溶解し、次いで、加振台にセットし、５分間強力攪拌した。細胞溶解後、７５μｌのシンチレーションカクテルをウェルへ加え、プレートをフィルムテープで密封し、最低１０分間加振台に再度セットした。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にてカウントし、ｃｐｍ生データを集めた。
【０１０３】
ドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）膜結合アッセイ
凍結した膜試料を結合バッファー（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ）中で７．５ｍｌに希釈し、組織破砕機（ｔｉｓｓｕｅ−ｔｅａｒｅｒ）（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  １２００Ｃ，Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ）を用いてホモジナイズし、ポリプロピレン９６−ウェルプレートの各ウェルへ７５μｌの容量で加えた。水中０．５％に希釈したポリエチレンイミン（ＰＥＩ；Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ−３１４３）を用いて、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＢ  ｏｐａｑｕｅ  ９６−ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｇｌａｓｓ  ｆｉｂｅｒ  Ｂ，カタログ番号  ＭＡＦＢＮ０Ｂ）を室温で最低２時間ブロックした。ポリプロピレン９６−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｓｓａｙ  Ｐｌａｔｅ，カタログ番号３３５９；Ｌｉｄ，カタログ番号３９３０）中で結合反応を行う。ホモジナイズした膜調製物を反応プレートの各ウェルへ７５μｌの容量で加える。マジンドールのストック溶液をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、最終試験濃度１０ｍＭで、膜を含有する三つ組のウェルへ加えた。これらのウェルからのデータを用いて、非特異的（ＮＳＢ）ｈＤＡＴ結合（最小のｈＤＡＴ結合）を定義した。５μｌの結合バッファーを単独で加えることにより、全結合を定義する。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、試験範囲（１〜１０，０００ｎＭ）に従ってアッセイバッファーで希釈した。結合反応を開始する前に、ホモジナイズした膜を試験化合物と共に４℃で２０分間予めインキュベートした。結合バッファー中で希釈した２５μｌの３Ｈ−ＷＩＮ３５，４２８を加えることにより、結合反応を開始し、これは、３２ｎＭの最終濃度（Ｌｏｔ＃２２２７についてのＫｄ  ２９．７ｎＭ）で加える。反応物を４℃で２時間インキュベートする。反応プレートを回収する前に、真空マニホールドを用いて、ＰＥＩブロックをフィルタープレートから吸引する。Ｚｙｍａｒｋ  Ｒａｐｉｄ  Ｐｌａｔｅ−９６自動化ピペットステーションを用いて、各反応のアリコート（各１００μｌの反応ウェルの９０μｌ）を反応プレートからフィルタープレートへ移す。ブロックしたガラス繊維フィルター上での真空濾過により、結合反応を終結させた。１２チャネルの吸引／洗浄系を用いて、フィルタープレートを５〜１０インチのＨｇで吸引し、２００μｌの氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ，０．９％  ＮａＣｌ，ｐＨ７．４）でウェルを９回洗浄する。プラスチック底部支持体をフィルタープレートから除去し、プレートをプラスチックホルダーにセットする。１００μｌのアリコートのシンチレーション流体を各ウェルへ加え、各プレートの上部を粘着性フィルムで密封する。Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてｃｐｍ生データを集める前に、プレートを１０〜１５分間強力振盪する。
【０１０４】
結果の評価
各実験について、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターから収集したｃｐｍ値のデータ流を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ統計アプリケーションプログラムにダウンロードした。Ｗｙｅｔｈ  Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔにより作成された両側変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ−ｂｏｔｈ−ｓｉｄｅｓ）ロジスティック用量応答プログラムを用いて、ＩＣ５０／ＥＣ５０値の算出を行った。統計プログラムは、最大結合（合計）または取り込み（アッセイバッファー）を表すウェルからの平均ｃｐｍ値、ならびに最小結合（ＮＳＢ）または取り込み（（１μＭ  デシプラミン（ｈＮＥＴ），１μＭ  パロキセチン（ｈＳＥＲＴ）もしくは１０μＭ  マジンドール）を表すウェルからの平均ｃｐｍ値を用いる。ＩＣ５０／ＥＣ５０値の概算は、対数スケールで完了し、最大および最小結合または取り込み値の間で直線を適合させた。最大および最小結合または取り込み値に基づいて、各データポイントを平均パーセントに正規化することにより、全グラフのデータ表示を作成した。各実験からの生データを蓄積し、蓄積したデータを１つの実験として分析することにより、複数の実験から報告されたＩＣ５０／ＥＣ５０値を算出した。ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを用いる全実験は、記載した全アッセイについて別個の実験を最低２回行うことで、完了した。
【０１０５】
ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンについての結果を図３に示す。ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンについての結果を以下に報告する：
【表１】
2009502798.tif 000007
【０１０６】
実施例２：テレメトリーモデル
このモデルは、毎日の尾皮膚温度（ＴＳＴ）パターンのエストロゲン調節を記載している以前報告されたプロトコル（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ，ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４１９（１）：４７−５４）を修飾したものである。２４時間にわたって、無傷のサイクルラットは、活動（暗）期の間にＴＳＴを低下させ、非活動（明）期の間、ＴＳＴは高められたままである。卵巣切除した（ＯＶＸ）ラットでは、ＴＳＴは全２４時間にわたって高められ、故に、活動（暗）期の間の通常のＴＳＴ低下は失われている。故に、活動期の間のこのＴＳＴ低下を回復する化合物の能力を調べた。温度および身体活動トランスミッター（ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ  ＴＡ１０ＴＡ−Ｆ４０，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を背側肩甲領域の皮下に埋め込み、温度プローブのチップを尾の根元から２．５ｃｍの皮下に埋め込んだ。７日間の回復期間の後、残りの研究のために、ＴＳＴの読み取りを連続して記録した。１０秒間のサンプリング期間にわたって得た値と併せて、尾皮膚温度の読み取りを各動物から５分毎に集めた。試験の前日、１２時間の活動（暗）期の間に記録した温度の読み取りを平均化することにより、平均ベースラインＴＳＴ値を各動物について算出した。これらの研究において、暗サイクル開始の約４０分前に動物に投与した。
【０１０７】
統計分析：
記録時間にわたって５分毎に得た１２回の温度の読み取りを平均することにより各動物について算出した毎時のＴＳＴ値を用いて、テレメトリーモデルにおけるＴＳＴの通常の低下を回復する化合物の能力の評価を分析した。テレメトリーモデルにおけるΔＴＳＴを分析するために、２要因繰り返し測定ＡＮＯＶＡを実施した。分析のために用いたモデルは、ΔＴＳＴ＝ＧＲＰ（群）＋ＨＲ（時間）＋ＧＲＰ＊ＨＲ＋ベースラインであった。故に、報告される最小二乗平均は、両群が同じベースライン値を有するものとした期待平均値である。毎時のＧＲＰ＊ＨＲ試料のＰｏｓｔ−ｈｏｃ試験は、各時間についての群間の差異のｔ−試験である。控えめであるために、ｐ−値が＜０．０２５でない限り、結果は有意であると見なされなかった。ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤ（ＳＡＳ，Ｃａｒｅｙ，ＮＣ）を用いて、全分析を実施した。
【０１０８】
ラットに、ビヒクル（２％Ｔｗｅｅｎ／０．５％メチルセルロース）か、または２％Ｔｗｅｅｎ／０．５％メチルセルロース中に溶解したｓｃ試験化合物３０ｍｇ／ｋｇを皮下注射した。このモデルにおいて以下のパラメータ：作用開始、ＴＳＴに対する効果の持続時間、ＴＳＴの最大変化、および化合物効果の持続時間にわたってのＴＳＴの平均変化を評価することにより、試験化合物の効果を測定する。
【０１０９】
ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ＯＶＸ−誘導性体温調節障害テレメトリーモデル（テレメトリーモデル）３０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃにおいて通常のＴＳＴを回復する。＊は、ビヒクル対照と比較してｐ＜０．０５であることを示す。
【０１１０】
卵巣摘出−誘導性体温調節障害のテレメトリーラットモデルにおける１用量（３０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）のラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの投与の結果を図４に示す。
【０１１１】
卵巣摘出−誘導性体温調節障害のテレメトリーラットモデルにおける１用量（３０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）のラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの投与の結果を図５および図６および以下に示す。
【表２】
2009502798.tif 000008
【０１１２】
実施例３：
神経因性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルにおける、ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの評価
【０１１３】
材料および方法
動物の維持管理および研究は、ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに概説されているｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ’ｓ  ｐｏｌｉｃｉｅｓ  ａｎｄ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓに従って実施した。実験室施設は、米国農務省により認可され、かつ米国実験動物管理認定協会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）により公認されたものである。研究プロトコルは、ｔｈｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  ＩＡＳＰ（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，１９８３）に従って、ｔｈｅ  Ｗｙｅｔｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより認可を受けたものである。
【０１１４】
対象
到着時に体重１５０〜２００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、環境制御室内のワイヤーケージ内で個別に飼育した。１２時間の明／暗サイクル（６時３０分に点灯する）を実施し、食飼および水を自由に摂取させておいた。
【０１１５】
手術−脊髄神経結紮
Ｏ２中３．５％ハロタンを１Ｌ／分で用いてラットに麻酔をかけ、手術中、Ｏ２中１．５％ハロタンで維持した。左傍脊柱筋群を通る切開により、Ｌ５およびＬ６神経の結紮を実施した。脊柱近傍の左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離し、後根神経節のすぐ遠位で６−０絹縫合を用いてしっかりと結紮した。４−０絹縫合および創傷クリップを用いて、創傷を層状に閉じた。手術から７日後に試験を開始した。
【０１１６】
触覚感度の評価
動物を高架式ワイヤーケージ内にセットし、４５〜６０分間、試験室に順応させておいた。手術の０〜３日前、一連の較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を用いて、ベースライン触覚感度を評価した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを、順次、昇順または降順で後肢足底部に押し当て、必要に応じて、可能な限り応答閾値に推移させた。刺激に対する活発な回避応答を誘起する最低の力により、閾値を表した。故に、回避応答があると、次により軽い刺激の提示がもたらされ、回避応答がないと、次により強い刺激の提示がもたらされた。１０ｇ力未満のベースライン閾値を有するラットを研究から排除した。手術から３〜４週間後、触覚感度を再度評価し、その後の触覚感度（閾値≧５ｇ）を示さなかった動物をさらなる試験から排除した。平均ベースラインおよび手術後感度が群間で同様となるように、対象を疑似無作為的に７つの試験群に分けた。経時的手段を用いて、確立した感度を反転する単回用量の試験化合物の能力を評価した。この手段では、３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物またはビヒクルをＩＰ投与し、投与から３０、６０、１００、１８０および３００分後に、感度を再度評価した。
【０１１７】
結果は、Ｄｉｘｏｎ非パラメトリック試験により推定した５０％閾値（ｇ力単位の５０％閾値）として表す。１５グラムの力を最大の力として用いた。個々の触覚感度閾値を平均して、平均応答（±１ＳＥＭ）を得た。一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、統計分析を実施した。続く最小有意差の分析により、有意な主要効果をさらに分析した。有意差の基準はｐ＜０．０５であった。
【０１１８】
触覚感度の反転を、ベースラインの触覚感度への復帰として定義し、以下の等式：
％反転＝（５０％閾値薬剤＋手術後）−（５０％閾値手術後）    ×  １００
（５０％閾値手術前）−（５０％閾値手術後）
［式中、５０％閾値薬剤＋手術後は、神経損傷対象における薬剤投与後のｇ力単位での５０％閾値であり、５０％閾値手術後は、神経損傷対象におけるｇ力単位での５０％閾値であり、５０％閾値手術前は、神経損傷前のｇ力単位での５０％閾値である］
に従って算出した。１００％反転の最大効果は、その実験条件において対象についての平均手術前閾値への復帰を表す。
【０１１９】
ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンについての結果を図７に示す。図７において示されるように、ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ＳＮＬ神経因性疼痛モデルにおいて触覚異痛を有意に反転する。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンもＳＮＬ神経因性疼痛モデルにおいて触覚異痛を反転すると期待される。
【０１２０】
ラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ガバペンチンおよびビヒクルについての結果を図８に示す。該図は、ラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ガバペンチンおよびビヒクルの投与から３０、６０、１００、１８０および３００分後における％反転のプロットである。
【０１２１】
本明細書中で、分子量のごとき物理的特性または化学式のごとき化学的特性について範囲が用いられる場合、それには範囲の特定の実施態様の全てのコンビネーションおよびサブコンビネーションが含まれることが意図される。
【０１２２】
本明細書中で引用または記載された各特許、特許出願および文献の開示内容は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１２３】
当業者であれば、本発明の好ましい実施態様に対して様々な変更および修飾がなされ得ること、ならびにかかる変更および修飾が本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることが理解できよう。故に、添付の特許請求の範囲が本発明の精神および範囲内となるかかる全ての等価なバリエーションを包含することが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】ノルエピネフリン／セロトニン介在体温調節に対するエストロゲン作用の概略である。
【図２】ノルエピネフリンおよびセロトニンと、それらの各々の受容体（５−ＨＴ２ａ，α１およびα２−アドレナリン作動性）との相互作用のスキーム表示である。
【図３】（実施例１において言及される）ラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの、ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ、セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイおよびドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）膜結合アッセイについての、濃度の関数としての％取り込みのプロットである。
【図４】（実施例２において言及される）卵巣摘出誘導性体温調節障害のテレメトリーラットモデルにおける、１用量（３０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）でのラセミ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの投与の結果を示す。
【図５】（実施例２において言及される）卵巣摘出誘導性体温調節障害のテレメトリーラットモデルにおける、１用量（３０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）でのラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）の投与の結果を示す。
【図６】（実施例２において言及される）卵巣摘出誘導性体温調節障害のテレメトリーラットモデルにおける、１用量（３０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）での（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの投与の結果を示す。
【図７】（実施例３において言及される）手術前（Ｐｒｅ）、ベースライン（ＢＬ）、ならびにラセミ１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビヒクルの投与から３０、６０、１００、１８０および３００分後における、Ｄｉｘｏｎ非パラメトリック試験により推定された５０％閾値の感受性値（グラム力単位の５０％閾値）のプロットである。
【図８】（実施例３において言及される）ラセミ１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ガバペンチンおよびビヒクルの投与から３０、６０、１００、１８０および３００分後における、％反転のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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