(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で指定された意味を有し、前記化合物は、ＣＨＫ１−、ＣＨＫ２−およびＳＧＫキナーゼ阻害剤の形態で具現されており、とりわけ癌を治療するために用いることができる。2009502820.tif 000042
2009502820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009502820.tif 000032
［式中、Ｒは、フェニルまたは１から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を表し、これらの基は、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されることができ、
Ｘは、（ＣＨ2）n、ＣＨＡ、ＮＨ、ＮＡまたは
【化２】
2009502820.tif 000033
を表し、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ2は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ2を表し、
Ｒ3は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ、ＮＨＳＯ2Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔまたはＢ（ＯＨ2）を表し、
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨまたはＦを表し、
Ｒ5は、Ｈまたはメチルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それぞれが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’および／またはＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2によって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それぞれが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’によって一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を表し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されることができ、
Ｈｅｔ1は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されることができ、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１から１０個のＣ原子を有し、さらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、２、３、４または５を表し、
ｎは、０、１または２を表す］、
ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、（ＣＨ2）n、ＣＨＡまたはＮＨを表す、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ1が、ＨまたはＯＨを表す、請求項１または２に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｈを表す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ3が、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＮＨＳＯ2Ａ、Ｂ（ＯＨ）2、ＳＯ2ＮＨ2
を表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項６】
Ｒ3が、ＯＨまたはＯＡを表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項７】
ｎが、１または２を表す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項８】
Ａが、１から６個のＣ原子を有し、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体。
【請求項９】
Ｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリンまたはイソキノリンを表し、それぞれが、非置換か、Ｈａｌ、ＣＮ、フェニルおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されており、
Ｘが、（ＣＨ2）n、ＣＨＡまたはＮＨを表し、
Ｒ1が、Ｈ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ2が、Ｈを表し、
Ｒ3が、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＮＨＳＯ2Ａ、Ｂ（ＯＨ）2またはＳＯ2ＮＨ2を表し、
Ａが、１から６個のＣ原子を有し、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
ｎが、１または２を表し、
Ｒ4が、Ｈ、ＯＨまたはＦを表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体。
【請求項１０】
【表１】
2009502820.tif 000034
【表２】
2009502820.tif 000035
【表３】
2009502820.tif 000036
【表４】
2009502820.tif 000037
【表５】
2009502820.tif 000038
【表６】
2009502820.tif 000039
の群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１１】
請求項１から１０に記載の式Ｉの化合物、ならびに医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、式ＩＩの化合物、
【化３】
2009502820.tif 000040
（Ｒ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に示した意味を有し、Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルを表す）を、式ＩＩＩの化合物、
【化４】
2009502820.tif 000041
（ＸおよびＲ3は、請求項１で示した意味を有する）と反応させ、かつ／または式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１２】
少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに任意選択により、賦形剤および／または補助剤を含む薬物。
【請求項１３】
キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果す疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
【請求項１４】
前記キナーゼが、セリン／スレオニンキナーゼの群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記セリン／スレオニンキナーゼが、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物による、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２キナーゼの阻害によって影響を受ける疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
治療される前記疾患が増殖性障害である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記増殖性障害が癌である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記癌におけるチェックポイント経路が、突然変異されているか、上方制御されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物が、別の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物および前記他の治療剤が、同じ医薬組成物の一部として投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記式Ｉの化合物および前記他の治療剤が、別個の医薬組成物として投与され、前記式Ｉの化合物が、他の物質の投与の前、投与と同時、または投与の後に投与される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記他の治療剤が抗癌剤である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記キナーゼがＳＧＫである、請求項１３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害によって影響を受ける疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
糖尿病、肥満症、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身性および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般に任意の種類の線維症および炎症過程における、および癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経細胞興奮性、緑内障、白内障、細菌感染症および抗感染療法における治療または予防のための薬物、学習能力および注意を増大させるための薬物、ならびに細胞老化およびストレスの治療および予防のための薬物、ならびに耳鳴の治療のための薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
心血管疾患が、心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大、心不全および動脈硬化症である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
腎疾患が、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
線維症および炎症過程が、肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項２６に記載の使用。
【請求項３１】
（ａ）有効量の請求項１に記載の化合物ならびに／またはすべての比率の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに
（ｂ）有効量の別の薬物活性成分
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによる、シグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果す、化合物ならびに化合物の使用、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにキナーゼ誘導性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、および細胞体積調節ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）の阻害、制御および／または調節が役割を果す化合物、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＨＫ１−、ＣＨＫ２−、およびＳＧＫ−誘導性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞周期チェックポイントは、細胞周期移行の順序およびタイミングを制御する制御経路である。それらは、ＤＮＡ複製および染色体分離などの重要な事象が、高い信頼性を伴って完了することを保証する。これらの細胞周期チェックポイントの制御は、腫瘍細胞が、多くの化学療法および放射線に応答する様式の重要な決定要因である。多くの有効な癌治療は、ＤＮＡ損傷を生じさせることによって機能するが、これらの薬剤に対する耐性は、依然として癌治療における相当な制約である。様々な薬剤耐性の機構が存在し、重要なものは、細胞周期を停止して修復時間を提供し、遺伝子の転写を誘導して修復を促進し、それによって即時の細胞死を回避する、チェックポイント経路の決定的な活性化の制御を通じた細胞周期進行の阻止に起因する。
【０００４】
細胞周期において、２つのこれらのチェックポイントが存在し、それらは、ｐ５３によって制御されるＧ１／Ｓチェックポイントおよびセリン／スレオニンキナーゼチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）によってモニターされるＧ２／Ｍチェックポイントである。
【０００５】
例えば、Ｇ２チェックポイントで、チェックポイントが停止するのを抑止することによって、ＤＮＡ損傷によって誘導される腫瘍細胞死を相乗的に改善し、耐性を回避することが可能である場合がある（Ｓｈｙｊａｎら、米国特許第６７２３４９８号（２００４年））。ヒトＣＨＫ１は、ホスファターゼｃｄｃ２５をセリン２１６でリン酸化することによる、細胞周期停止の制御に関与し、これは、ｃｄｃ２／サイクリンＢの活性化の阻止、および有糸分裂の開始におそらく関与することができる（Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７：１４９７（１９９７））。したがってＣＨＫ１の阻害は、ＤＮＡ修復が完了する前に有糸分裂を開始することによってＤＮＡ損傷物質の作用を高め、それによって腫瘍細胞死を生じさせるはずである。
【０００６】
Ｇ２／Ｍチェックポイントを抑止する化学増感剤の設計手法は、重要なＧ２／Ｍ制御キナーゼＣＨＫ１の阻害剤を開発することにある。この手法が機能するという事実は、いくつかの概念実証研究で実証されてきた（Ｋｏｎｉａｒａｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０：７４５３；Ｌｕｏら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１、３：４１１；Ｂｕｓｂｙら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０００、６０：２１０８；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０００、６０：５６６）。
【０００７】
ｐ５３依存性アポトーシスに決定的な役割を果す、挙げることのできる別の重要なチェックポイントキナーゼは、ＣＨＫ２である。ＣＨＫ２の阻害により、正常な感受性組織を化学療法剤から保護することができる（Ｂ．−Ｂ  Ｓ．Ｚｈｏｕら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．５、４１３〜４２１、２００３）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
式Ｉの化合物について、それらは、チェックポイントキナーゼ活性を阻害することを示すことができる。チェックポイントキナーゼ阻害剤について、それらは、細胞が有糸分裂中期へ不適切に進行することを可能にし、これは、当該細胞のアポトーシスをもたらし、したがって抗増殖作用を有することを示すことができる。式Ｉの化合物は、腫瘍性疾患の治療に用いることができる。式Ｉの化合物およびその塩は、脳、乳、卵巣、肺、腸、前立腺、皮膚または他の組織の癌などの腫瘍疾患に対して、ならびに白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、肉腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の種類の腫瘍に対して用いることができる。式Ｉの化合物は、他の増殖性疾患の治療にも適している。式Ｉの化合物は、様々なＤＮＡ損傷剤と組み合わせて用いることもできるが、単一物質として用いることもできる。
【０００９】
したがって、本発明は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２活性の阻害が有利である疾患または状態の治療のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１０】
ＣＨＫ１およびＣＨＫ２と同様に、ＳＧＫは、セリン／スレオニンキナーゼに属する。
【００１１】
本発明はさらに、ＳＧＫ−誘導性疾患を治療するための、細胞体積調節ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫ（ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）のシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果す、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１２】
アイソフォームＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を含むＳＧＫは、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼファミリーである（ＷＯ０２／１７８９３）。
【００１３】
本発明による化合物は、ＳＧＫ−１の阻害剤である。それらはさらに、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害剤であってもよい。
【００１４】
したがって、本発明は、ＳＧＫのシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する、式Ｉの化合物の使用、これらの化合物を含む組成物、ならびに糖尿病（例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症）、肥満症、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身性および肺高血圧症、心血管疾患（例えば、心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大および心不全、動脈硬化症）および腎疾患（例えば、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）などのＳＧＫ誘導性疾患および病状の治療、一般に任意の種類の線維症および炎症過程（例えば、肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）における治療のためのその使用方法に関する。
【００１５】
本発明による化合物は、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害することもでき、したがって腫瘍治療に適している。
【００１６】
本発明による化合物は、例えば、異常フィブリノーゲン血症、ハイポプロコンベルチナエミア（ｈｙｐｏｐｒｏｃｏｎｖｅｒｔｉｎａｅｍｉａ）、血友病Ｂ、スチュアート−プロワー欠損症（Ｓｔｕａｒｔ−Ｐｒｏｗｅｒ  ｄｅｆｅｃｔ)、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合凝固障害などの凝固障害の治療、およびまた神経細胞興奮性、例えば、てんかんにおける治療にさらに用いられる。本発明による化合物は、緑内障または白内障の処置において治療的に使用することもできる。本発明による化合物は、細菌感染症の治療および抗感染療法においてさらに用いられる。本発明による化合物は、学習能力および注意を増大させるために治療的に使用することもできる。さらに、本発明による化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって平均余命および高齢者における健康を増加させる。
【００１７】
本発明による化合物は、耳鳴の治療にさらに用いられる。
【００１８】
したがって、ＳＧＫシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する小化合物の同定が望ましく、本発明の目的である。
【００１９】
本発明による化合物およびその塩は、許容性良好であると同時に、非常に有益な薬理学的特性を有することが判明してきた。
【００２０】
したがって、それらはＳＧＫ阻害特性も示す。
【００２１】
したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における薬物および／または薬物活性成分としての本発明による化合物、および前記疾患の治療および／または予防用の医薬調製のための、本発明による化合物の使用、およびまた、本発明による１種または複数種の化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む、前記疾患の治療方法に関する。
【００２２】
宿主および患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト、マウス、ラットおよびハムスターを含めたげっ歯類、ウサギ、ウマ、雌ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、実験的調査に関して興味の対象であり、それらはヒト疾患の治療についてのモデルを提供する。
【００２３】
シグナル伝達経路の同定のために、および様々なシグナル伝達経路間相互作用の検出のために、様々な科学者が、適当なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３）およびトランスジェニック動物のモデル（例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定段階の決定に関して、相互作用する化合物を、シグナルを調節するために利用することができる（例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．、２０００、３５１、９５〜１０５）。本発明による化合物も、動物および／または細胞培養モデルにおける、あるいは本願で述べた臨床疾患における、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることができる。
【００２４】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技法である。基質、例えばヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９６、３９９、３、３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いる、キナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｒ．１９９２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７、１４５３５頁）。
【００２５】
キナーゼ阻害剤の同定のために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９）およびフラッシュプレート（ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）アッセイでは、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化が、γＡＴＰを用いて測定される。阻害性化合物の存在下で、放射性シグナルの減少またはその不存在を検出することができる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技法は、アッセイ法として有用である（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。
【００２６】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法では、特定のリン酸抗体（ｐｈｏｓｐｈｏ−ａｎｔｉｂｏｄｙ）（リン酸ＡＢ）が用いられる。リン酸ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合抗ヒツジ第２抗体（ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ａｎｔｉｓｈｅｅｐ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いた化学発光によって検出することができる（Ｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２００２、３６６、９７７〜９８１）。
（従来技術）
他のスクアリン酸誘導体は、ＣＸＣケモカイン受容体アンタゴニストとして、ＷＯ０３／０８００５３Ａ１およびＷＯ０２／０８３６２４Ａ１に記載されている。
【００２７】
ＷＯ０１／６４２０８は、様々な疾患の治療用の、他のスクアリン酸アミドを開示している。
【００２８】
複素環式スクアリン酸アミドは、ＵＳ５６０５９０９、ＵＳ５５３２２４５およびＵＳ５４６６７１２に、筋弛緩剤として記載されている。
【００２９】
置換チオフェン誘導体は、ＷＯ２００５／０１６９０９Ａ１に、ＣＨＫ１阻害剤として記載されている。癌と闘うための、他の複素環式ＣＨＫ１阻害剤は、ＷＯ２００５／０２８４７４Ａ２に開示されている。アミノピラゾール化合物は、ＷＯ２００５／００９４３５Ａ１に、ＣＨＫ１阻害剤として記載されている。
【００３０】
ＷＯ００／６２７８１には、細胞体積調節ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害剤を含む薬物の使用が記載されている。
【００３１】
抗感染療法におけるキナーゼ阻害剤の使用は、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．８、Ｎｏ．２Ａ、２００３、５２４〜５２５において、Ｃ．Ｄｏｅｒｉｇによって説明されている。
【００３２】
肥満症におけるキナーゼ阻害剤の使用は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、Ｍａｒｃｈ  ２３；２７６（１２）：９４０６〜９４１２においてＮ．Ｐｅｒｒｏｔｔｉによって説明されている。
【００３３】
以下の参考文献は、疾患治療におけるＳＧＫ阻害剤の使用を、提案および／または記述している。
【００３４】
１：Ｃｈｕｎｇ  ＥＪ、Ｓｕｎｇ  ＹＫ、Ｆａｒｏｏｑ  Ｍ、Ｋｉｍ  Ｙ、Ｉｍ  Ｓ、Ｔａｋ  ＷＹ、Ｈｗａｎｇ  ＹＪ、Ｋｉｍ  ＹＩ、Ｈａｎ  ＨＳ、Ｋｉｍ  ＪＣ、Ｋｉｍ  ＭＫ．Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂｙ  ｃＤＮＡ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌｓ．２００２；１４：３８２〜７。
【００３５】
２：Ｂｒｉｃｋｌｅｙ  ＤＲ、Ｍｉｋｏｓｚ  ＣＡ、Ｈａｇａｎ  ＣＲ、Ｃｏｎｚｅｎ  ＳＤ．Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ−１（ＳＧＫ−１）．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００２；２７７：４３０６４〜７０。
【００３６】
３：Ｆｉｌｌｏｎ  Ｓ、Ｋｌｉｎｇｅｌ  Ｋ、Ｗａｒｎｔｇｅｓ  Ｓ、Ｓａｕｔｅｒ  Ｍ、Ｇａｂｒｙｓｃｈ  Ｓ、Ｐｅｓｔｅｌ  Ｓ、Ｔａｎｎｅｕｒ  Ｖ、Ｗａｌｄｅｇｇｅｒ  Ｓ、Ｚｉｐｆｅｌ  Ａ、Ｖｉｅｂａｈｎ  Ｒ、Ｈａｕｓｓｉｎｇｅｒ  Ｄ、Ｂｒｏｅｒ  Ｓ、Ｋａｎｄｏｌｆ  Ｒ、Ｌａｎｇ  Ｆ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｈＳＧＫ１  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｖｉｒａｌ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２；１２：４７〜５４。
【００３７】
４：Ｂｒｕｎｅｔ  Ａ、Ｐａｒｋ  Ｊ、Ｔｒａｎ  Ｈ、Ｈｕ  ＬＳ、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  ＢＡ、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＭＥ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＳＧＫ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＦＫＨＲＬ１（ＦＯＸＯ３ａ）．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００１；２１：９５２〜６５。
【００３８】
５：Ｍｉｋｏｓｚ  ＣＡ、Ｂｒｉｃｋｌｅｙ  ＤＲ、Ｓｈａｒｋｅｙ  ＭＳ、Ｍｏｒａｎ  ＴＷ、Ｃｏｎｚｅｎ  ＳＤ．Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅ、ｓｇｋ−１．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００１；２７６：１６６４９〜５４。
【００３９】
６：Ｚｕｏ  Ｚ、Ｕｒｂａｎ  Ｇ、Ｓｃａｍｍｅｌｌ  ＪＧ、Ｄｅａｎ  ＮＭ、ＭｃＬｅａｎ  ＴＫ、Ａｒａｇｏｎ  Ｉ、Ｈｏｎｋａｎｅｎ  ＲＥ．Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｔｙｐｅ  ５（ＰＰ５）  ｉｓ  ａ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９９；３８：８８４９〜５７。
【００４０】
７：Ｂｕｓｅ  Ｐ、Ｔｒａｎ  ＳＨ、Ｌｕｔｈｅｒ  Ｅ、Ｐｈｕ  ＰＴ、Ａｐｏｎｔｅ  ＧＷ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ  ＧＬ．Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｎｄ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ−ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｒｕｍ−  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，  Ｓｇｋ，  ｉｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌｓ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：７２５３〜６３。
【００４１】
８：Ｍ．  Ｈｅｒｔｗｅｃｋ、Ｃ．  Ｇｏｂｅｌ、Ｒ．  Ｂａｕｍｅｉｓｔｅｒ：Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ  ＳＧＫ−１  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｋｔ／ＰＫＢ  Ｋｉｎａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｔｏ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｌｉｆｅ  ｓｐａｎ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．６、５７７〜５８８、Ａｐｒｉｌ、２００４。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物であって、
【００４３】
【化１】
2009502820.tif 000003
【００４４】
式中、Ｒは、フェニルまたは１から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を表し、これらの基は、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されることができ、
Ｘは、（ＣＨ2）n、ＣＨＡ、ＮＨ、ＮＡまたは
【００４５】
【化２】
2009502820.tif 000004
【００４６】
を表し、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ2は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ2を表し、
Ｒ3は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ、ＮＨＳＯ2Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔまたはＢ（ＯＨ2）を表し、
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨまたはＦを表し、
Ｒ5は、Ｈまたはメチルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、あるいはビフェニルを表し、それぞれが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’，ＮＡＣＯＮＡＡ’および／またはＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2によって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチル、あるいはビフェニルを表し、それぞれが、非置換か、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’によって一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を表し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されることができ、
Ｈｅｔ1は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式飽和複素環を表し、これはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されることができ、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１から１０個のＣ原子を有し、さらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、２、３、４または５を表し、
ｎは、０、１または２を表す化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体に関する。
【００４７】
本発明は、これらの化合物の光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物および溶媒和物にも関する。この化合物の溶媒和物は、その相互の引力によって形成する、不活性溶媒分子の化合物への付加物を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物、あるいはアルコラートである。
【００４８】
医薬として使用可能な誘導体は、例えば本発明による化合物の塩、およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。
【００４９】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生体中で迅速に開裂されて本発明による活性化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味すると解釈される。
【００５０】
これらは、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含み、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７（１９９５）に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
「有効量」という用語は、例えば研究者または医師によって組織、系、動物またはヒトにおいて求められる、または目的とされる、生物学的または医学的応答を生じる、薬物または医薬活性成分の量を意味する。
【００５２】
さらに、「治療有効量」という用語は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を意味する：治療の改善、治癒、疾患、症候群、状態、病状、障害または副作用の予防または解消、あるいはまた疾患、病状または障害の進行の低減。
【００５３】
「治療有効量」という用語は、正常な生理機能を増大させるのに有効な量も包含する。
【００５４】
本発明は、式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での、例えば２つのジアステレオマーの混合物の使用にも関する。
【００５５】
これらは、立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００５６】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、式ＩＩの化合物、
【００５７】
【化３】
2009502820.tif 000005
【００５８】
（Ｒ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に示した意味を有し、Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルを表す）を、式ＩＩＩの化合物、
【００５９】
【化４】
2009502820.tif 000006
【００６０】
（ＸおよびＲ3は、請求項１で示した意味を有する）と反応させ、かつ／または式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１から１０による式Ｉの化合物ならびに医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関する。
【００６１】
上記および下記で、基Ｒ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、特に別段の指定がない限り、式Ｉの場合で示した意味を有する。
【００６２】
アルキルを表すＡ、Ａ’は、非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表す。
【００６３】
Ａ、Ａ’は、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
【００６４】
Ｒは、好ましくは、フェニルまたは１から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａおよび／またはＮＨＳＯ2Ａｒによって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されることができる。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒは、好ましくは、フェニルあるいは１から４個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を表し、これは、任意選択により、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、フェニル、ＯＡ、ＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって一置換、二置換または三置換されることができる。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒは、好ましくは、フェニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、またはさらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表し、前記基は、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されることができる。
【００６７】
Ｒは、特に好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリンまたはイソキノリンを表し、それぞれは、非置換か、Ｈａｌ、ＣＮ、フェニルおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されている。
【００６８】
Ｘは、好ましくは、ＣＨ2、例えば、ＣＨ（ＣＨ3）などのＣＨＡ、またはＮＨを表す。
【００６９】
Ｒ1は、好ましくは、ＨまたはＯＨ、さらにＯＡを表す。
【００７０】
Ｒ2は、好ましくは、Ｈを表す。
【００７１】
Ｒ3は、好ましくは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＮＨＳＯ2Ａ、Ｂ（ＯＨ）2またはＳＯ2ＮＨ2、特に好ましくはＯＨまたはＯＡを表す。
【００７２】
ｎは、好ましくは、１または２を表す。
【００７３】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００７４】
Ａｒは、好ましくは、非置換か、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2および／または−Ｏ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ1によって一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを表す。
【００７５】
Ａｒは、特に好ましくは、非置換か、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2および／または−Ｏ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ1によって一置換または二置換されているフェニルを表す。
【００７６】
Ａｒ’は、好ましくは、例えば、非置換か、Ｈａｌによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表す。
【００７７】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００７８】
複素環基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。
【００７９】
したがってＨｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルもまた、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表すことができる。
【００８０】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酵素）によって一置換または二置換されることができる。
【００８１】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環であり、これは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されることができ、Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表す。
【００８２】
別の実施形態では、Ｈｅｔは、好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピリジン、ピロール、インドール、インダゾール、モルホリンまたはイソオキサゾールを表し、それぞれは、非置換か、Ａおよび／または＝Ｏによって一置換または二置換されることができ、Ａは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表す。
【００８３】
Ｈｅｔ1は、好ましくは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、これは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されることができ、４−メチルピペラジニルが特に好ましい。
【００８４】
本発明全体を通して、１回超現れるすべての基は、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立である。
【００８５】
式Ｉの化合物は、１個または複数個のキラル中心を有することができ、したがって様々な立体異性体を生じることができる。式Ｉは、これらのすべての形態を包含する。
【００８６】
したがって、本発明は特に、前記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物は、ＩａからＩｈの以下の従属式であって、これらは、式Ｉに適合し、さらに詳細に示されていない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、
Ｉａにおいて、Ｘは、（ＣＨ2）n、ＣＨＡまたはＮＨを表し、
Ｉｂにおいて、Ｒ1は、ＨまたはＯＨを表し、
Ｉｃにおいて、Ｒ2は、Ｈを表し、
Ｉｄにおいて、Ｒ3は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＮＨＳＯ2Ａ、Ｂ（ＯＨ）2、またはＳＯ2ＮＨ2を表し、
Ｉｅにおいて、Ｒ3は、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｉｆにおいて、ｎは、１または２を表し、
Ｉｇにおいて、Ａは、１から６個のＣ原子を有し、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
Ｉｈにおいて、Ｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリンまたはイソキノリンを表し、それぞれが、非置換か、Ｈａｌ、ＣＮ、フェニルおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されており、
Ｘは、（ＣＨ2）n、ＣＨＡまたはＮＨを表し、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ2は、Ｈを表し、
Ｒ3は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＮＨＳＯ2Ａ、Ｂ（ＯＨ）2またはＳＯ2ＮＨ2を表し、
Ａは、１から６個のＣ原子を有し、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されることができるアルキルを表し、
ｎは、１または２を表し、
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨまたはＦを表す
従属式、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体によって表すことができる。
【００８７】
式Ｉの化合物およびまたその調製用の出発材料は、さらに、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物において）に記載されているような、それ自体知られている方法によって正確には知られており、前記反応に適した反応条件下で調製される。ここで詳細に述べられていない、それ自体知られている変形もここで用いることができる。
【００８８】
必要に応じて、出発材料は、反応混合物からそれらを単離するのではなく、代わりにそれらをさらに式Ｉの化合物に直ちに変換することによってｉｎ  ｓｉｔｕで形成することもできる。
【００８９】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
【００９０】
式ＩＩの化合物は新規であり、式ＩＩＩの化合物は一般に知られている。
【００９１】
反応は、不活性溶媒中で一般に行われる。用いられる条件に応じて、反応時間は、２〜３分と１４日の間であり、反応温度は、約０°と１５０°の間、通常１５°と１００°の間、特に好ましくは５０と８５℃の間である。
【００９２】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトンやブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸や酢酸などのカルボン酸、ニトロメタンやニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００９３】
式Ｉの化合物は、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いる処理により通常のアミノ保護基を水素で置換すること、あるいは通常の保護基によって保護されているアミノ基を遊離することによる、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤を用いる処理により、その官能性誘導体の１つから式Ｉの化合物を遊離することよってさらに得ることができる。
【００９４】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、他の点では式Ｉに適合するが、１つまたは複数の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、特に、ＨＮ基の代わりにＲ’−Ｎ基（Ｒ’は、アミノ保護基を表す）を有するもの、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、例えば、式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ”基（Ｒ”は、ヒドロキシル保護基を表す）を有するものである。
【００９５】
出発材料の分子内に、同一の、または異なった複数の保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合、選択的に除去することができる。
【００９６】
「アミノ保護基」という用語は、一般用語において知られており、アミノ基を化学反応から保護（遮断）するのに適しているが、分子内の他の位置で所望の化学反応が行われた後に、容易に除去される基に関する。そのような基の代表例は、特に、非置換または置換のアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、その種類および大きさはさらには決定的ではないが、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特にアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびとりわけアラルコキシカルボニル基を包含する。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルやトリルなどのアロイル、ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル、Ｍｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００９７】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、同様に一般用において知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適しているが、分子内の他の位置で所望の化学反応が行われた後に、容易に除去される基に関する。そのような基の代表例は、上述した、非置換または置換のアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、これらが所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるので決定的ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００９８】
式Ｉの化合物は、用いられる保護基に応じて、例えば、強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた、塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、あるいはベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、その官能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。適当な不活性溶媒は、好ましくは有機物、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上述した溶媒の混合物は、さらに適している。ＴＦＡは、好ましくは、別の溶媒を追加することなく過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、９：１の比での酢酸と７０％過塩素酸との混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０と約５０°の間であり、好ましくは１５と３０°（室温）の間である。
【００９９】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３から５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０°で除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの、約５〜５０％のＤＭＦ溶液を用いて、１５〜３０°で除去することができる。
【０１００】
水素化分解的に除去できる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素で処理することによって除去することができる。ここで適当な溶媒は、上述したもの、特に例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、あるいはＤＭＦなどのアミドである。水素分解は、約０と１００°の間の温度および約１と２００バールの間の圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールで一般に行われる。ＣＢＺ基の水素分解は、例えば、メタノール中の５から１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０°で良好に成功する。
【０１０１】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトンやブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸や酢酸などのカルボン酸、ニトロメタンやニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１０２】
エステルは、酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦ、もしくは水／ジオキサン中のＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、０と１００°の間の温度で鹸化することができる。
【０１０３】
さらに、遊離アミノ基は、有利には、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、−６０と＋３０°の間の温度で、酸塩化物または無水物を用いて、従来様式でアシル化するか、非置換または置換のハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、ＣＨ3−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
【０１０４】
医薬塩および他の形態
本発明による前記化合物は、その最終の非塩形態で用いることができる。一方、本発明は、これらの化合物の、その医薬として許容可能な塩の形態での使用も包含し、この塩は、当分野で知られている手順によって様々な有機および無機の酸および塩基から得ることができる。式Ｉの化合物の医薬として許容可能な塩形態は、大部分は従来方法によって調製される。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基を反応させることによって形成することができ、対応する塩基付加塩を得る。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド、ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含められる。式Ｉのある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬として許容可能な有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩、ならびにエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネートなどのアルキル−およびモノアリールスルホネート、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することによって形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の医薬として許容可能な酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、二硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテラート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩であるが、これは、限定を表すものではない。
【０１０５】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図していない。上述した塩のうち、アンモニウム、ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。医薬として許容可能な有機無毒性塩基から得られる、式Ｉの化合物の塩には、一級、二級および三級アミンの塩、置換アミンが含まれ、また天然に存在する置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）も含まれるが、これは限定を表すことを意図していない。
【０１０６】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル、硫酸ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル、ハロゲン化（Ｃ10〜Ｃ18）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ならびにハロゲン化アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて四級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方は、このような塩を用いて調製することができる。
【０１０７】
上述した好ましい医薬塩として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。
【０１０８】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させ、従来様式で塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、従来様式で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒での溶解性などのある物理特性に関し、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態と一致している。
【０１０９】
述べたように、式Ｉの化合物の医薬として許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１１０】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、十分な量の所望の塩基と接触させ、従来様式で塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、従来様式で遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒での溶解性などのある物理特性に関し、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離酸形態と一致している。
【０１１１】
本発明による化合物が、この種類の医薬として許容可能な塩を形成することのできる、２つ以上の基を含有する場合、本発明は、複数塩（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓａｌｔｓ）も包含する。典型的な複数塩形態として、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。
【０１１２】
上述したことに関して、本関連における「医薬として許容可能な塩」という用語は、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると解釈され、特にこの塩形態が、活性成分の遊離形態、または以前に用いられた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物動態学的特性を付与する場合を意味すると解釈される。活性成分の医薬として許容可能な塩形態は、この活性成分に、それが以前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することもでき、身体におけるその治療効果に関して、この活性成分の薬力学に対して正の影響をさらに有することができる。
【０１１３】
本発明は、さらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびに任意選択により賦形剤および／または補助剤を含む薬物に関する。
【０１１４】
医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。このような単位は、例えば、治療される状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができ、または医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。好ましい投与量単位製剤は、上述したように１日用量または部分用量、または活性成分の対応するその一部を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、医薬分野で一般に知られている方法を用いて調製することができる。
【０１１５】
医薬製剤は、任意の所望の適当な方法、例えば、経口（口腔または舌下を含めて）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めて）の方法による投与に適合することができる。このような製剤は、医薬分野で知られているすべての方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤（複数も）または補助剤（複数も）と組み合わせることによって調製することができる。
【０１１６】
経口投与用に適合した医薬製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤、粉末剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用泡（ｅｄｉｂｌｅ  ｆｏａｍ）または泡状フード（ｆｏａｍ  ｆｏｏｄ）、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの独立単位として投与することができる。
【０１１７】
したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口用の無毒性で医薬として許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適当な微細サイズに粉砕し、同様の様式で粉砕した医薬賦形剤、例えば、食用炭水化物など、例えば、デンプンまたはマンニトールなどを混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在してよい。
【０１１８】
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製し、これを成形されたゼラチン殻に充填することによって製造される。例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセル剤が摂取された後の薬物の有効性を改善するために、同様にして加えることができる。
【０１１９】
さらに、所望により、または必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに染料も、混合物中に同様にして組み入れることができる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えば、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、これに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、全混合物を圧縮することによって製剤化され、錠剤を得る。粉末混合物は、適当な様式で粉砕した化合物を、希釈剤または上述した塩基、および任意選択により、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、および／または例えば、ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤と湿潤させ、圧縮してふるいを通すことによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物は、錠剤成形機を通すことができ、分解して顆粒を形成する非均一形状の塊が得られる。顆粒は、錠剤成形型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。次いで潤滑化された混合物は、圧縮されて錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで顆粒化または乾燥圧縮ステップを行わずに直接圧縮して錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与量単位を区別することができるようにするために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【０１２０】
例えば、溶液、シロップ、エリキシル剤などの経口液体は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適当な香味を含む水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、無毒性アルコール媒体を用いて調製される。懸濁液は、無毒性媒体中に化合物を分散させることによって製剤化できる。例えば、可溶化剤およびエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの乳化剤、保存剤、例えば、ペパーミント油、または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人口甘味料などの香味添加剤なども、同様に加えることができる。
【０１２１】
経口投与用の投与量単位製剤は、必要に応じてマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマーおよびワックスなどでの、粒子材料のコーティングまたは包埋などによって放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【０１２２】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的官能性誘導体は、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多重層ベシクルなどの、リポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１２３】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的官能性誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として用いて送達することができる。この化合物は、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。この化合物はさらに、薬物の制御放出を実現するのに適した生分解性ポリマーの分類、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０１２４】
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮で伸ばし、密着させる独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）の一般用語に記載されている、イオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。
【０１２５】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム、懸濁液、ローション剤、粉末剤、溶液、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油剤として製剤化することができる。
【０１２６】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療については、製剤は、局所軟膏剤またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかとともに使用することができる。
【０１２７】
あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリームを得るように製剤化することができる。
【０１２８】
眼への局所投与に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、この点眼剤では、活性成分は、適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
【０１２９】
口内の局所投与に適合した医薬製剤は、ロゼンジ、香錠および口内洗浄剤を包含する。
【０１３０】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１３１】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これは嗅剤が取り込まれる様式で、即ち鼻の近くに維持された粉末を入れた容器から鼻腔を通る急速な吸入によって投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を包含する。
【０１３２】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状粉塵またはミストを包含し、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーによって生成することができる。
【０１３３】
膣投与に適合した医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、泡製剤またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１３４】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含むことのできる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単回用量または複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与でき、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で保管することができる。
【０１３５】
処方に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１３６】
言うまでもなく、特に上述した成分に加えて、製剤は、個々の種類の製剤に関して、当分野で通常である他の剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
【０１３７】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質および投与方法を含めて、いくつかの要因に依存し、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかし、腫瘍性増殖、例えば、大腸癌または乳癌の治療のための、本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単一用量として、またはより通常には、合計の１日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回など）として投与することができる。その塩、溶媒和物または生理的官能性誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上述した他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
【０１３８】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはすべての比率の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１種の別の薬物活性成分を含む薬物に関する。
【０１３９】
本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに
（ｂ）有効量の別の薬物活性成分
の別個のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１４０】
このセットは、箱、個別のビン、袋またはアンプルなどの適当な容器を含む。このセットは例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物および／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに溶解形態または凍結乾燥形態での、有効量の別の薬物活性成分を含有する、別々のアンプルを含むことができる。
【０１４１】
使用
１．開示した式Ｉの化合物は、ＣＨＫ１媒介性障害に関係する治療用途に特に有用である。本明細書で用いる場合、「ＣＨＫ−１媒介性障害」という用語は、ＣＨＫ１の発現または活性の増加によって生じるか、特徴づけられる、あるいはＣＨＫ１活性を必要とする、任意の障害、疾患もしくは状態を包含する。「ＣＨＫ１媒介性障害」という用語は、ＣＨＫ１活性の阻害が有利である、任意の障害、疾患または状態も包含する。
【０１４２】
ＣＨＫ１阻害は、例えば増殖性障害を有する患者において、有利な治療効果または予防効果を実現するために用いることができる。増殖性障害の限定されない例として、慢性炎症性増殖性障害、例えば、乾癬および関節リウマチ、増殖性眼障害、例えば、糖尿病性網膜症、良性増殖性障害、例えば、血管腫および癌が挙げられる。本明細書で用いる場合、「癌」という用語は、無制御または無調節細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に浸潤する不適切な能力、および／または異所部位での腫瘍を確立する能力を特徴とする細胞障害に関する。「癌」という用語は、それだけに限らないが、固形腫瘍および血液由来腫瘍を包含する。「癌」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。「癌」という用語はさらに、原発性および転移性癌疾患を包含する。
【０１４３】
開示したＣＨＫ１阻害剤で治療することのできる固形腫瘍の限定されない例として、膵癌、膀胱癌、直腸結腸癌、転移性乳癌を含めた乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含めた前立腺癌、例えば転移性腎細胞癌を含めた腎癌、肝細胞癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含めた肺癌、例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含めた卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、例えば、頭頸部扁平上皮癌を含めた頭頸部癌、黒色腫、転移性神経内分泌腫瘍(metastatic neuroendocrine tumors)を含めた神経内分泌癌(neuroendocrine cancer)、例えば、神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫(anaplastic oligodendroglicoma)、成人多形神経膠芽腫(adult glioblastoma multiforme)、および成人未分化星状細胞腫(adult anaplastic astrocytoma)を含めた脳腫瘍、骨癌ならびに軟部組織肉腫(soft tissue sarcoma)が挙げられる。
【０１４４】
開示したＣＨＫ１阻害剤で治療することのできる、血液悪性腫瘍の限定されない例として、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の加速ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含めた慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫(lymphoma)およびマントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma)、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫を含めた非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球性不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加型不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含めた骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０１４５】
開示した式Ｉの化合物は、癌あるいは限定することなく、急速に増殖する細胞および薬剤抵抗性細胞（Ｓｈｙｊａｎら、米国特許第６７２３４９８号（２００４年））、ならびにＲｂ陰性もしくはＲｂ不活化細胞などの網膜芽細胞腫（Ｇｏｔｔｉｆｒｅｄｉら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２１：１０６６（２００１））を含めたＣＨＫ１タンパク質もしくは活性が上方制御される細胞型、またはＡＲＦp14/p19遺伝子座が不活化されたか、もしくは誤って制御された細胞型の治療に特に適している。開示したＣＨＫ１阻害剤はまた、限定することなく、ｐ５３またはｐ５３経路が不活化されたか、抑制された癌型または細胞型を含めて、別のチェックポイント経路が突然変異したか、抑制された癌型または細胞型の治療に特に適している。
【０１４６】
開示した式Ｉの化合物は、抗癌剤を含めて他の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書で用いる場合、「抗癌剤」という用語は、癌治療の目的で、癌を有する患者に投与される任意の剤に関する。
【０１４７】
本明細書で定義される抗癌治療は、単独療法として適用してもよく、あるいは本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。このような化学療法は、１種または複数種の以下の分類の抗腫瘍剤を含むことができる。
【０１４８】
（ｉ）内科的腫瘍学で用いる場合、アルキル化剤（例えば、ｃｉｓ−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロロアンブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）、抗代謝剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）、および細胞分化剤（例えば、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸およびフェンレチニド）などの抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような）、およびフィナステリドなどの５α−還元酵素阻害剤などの細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤として、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が挙げられる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、国際特許出願公開ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているものなどの化合物）、および他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）などの血管新生阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物などの血管損傷剤（ｖｅｓｓｅｌ−ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンスなどの上記に挙げた標的に向けられたもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子の置換のためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子標的酵素プロドラッグ療法（ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ））アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の許容性を増大させるアプローチを含めた、遺伝子療法アプローチ；および
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含めた免疫療法アプローチ。
【０１４９】
以下の表１からの薬物は、式Ｉの化合物と組み合わせることが好ましいが、排他的ではない。
【０１５０】
【表１】
2009502820.tif 000007
【０１５１】
【表２】
2009502820.tif 000008
【０１５２】
【表３】
2009502820.tif 000009
【０１５３】
【表４】
2009502820.tif 000010
【０１５４】
【表５】
2009502820.tif 000011
【０１５５】
【表６】
2009502820.tif 000012
【０１５６】
【表７】
2009502820.tif 000013
【０１５７】
【表８】
2009502820.tif 000014
【０１５８】
【表９】
2009502820.tif 000015
【０１５９】
【表１０】
2009502820.tif 000016
【０１６０】
【表１１】
2009502820.tif 000017
【０１６１】
【表１２】
2009502820.tif 000018
【０１６２】
【表１３】
2009502820.tif 000019
【０１６３】
【表１４】
2009502820.tif 000020
【０１６４】
この種類の併用治療は、治療の個々の化合物を同時、連続、または別個に投与することを用いて実現することができる。この種類の併用製品には、本発明による化合物が使用される。
【０１６５】
２．本化合物は、ＳＧＫ−誘導性疾患の治療における、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として適している。
【０１６６】
したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御、および／または調節が役割を果す疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【０１６７】
請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害によって影響を受ける疾患の治療用薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用が好ましい。
【０１６８】
本発明は、糖尿病（例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症）、肥満症、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身性および肺高血圧症、心血管疾患（例えば、心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大および心不全、動脈硬化症）および腎疾患（例えば、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般に任意の種類の線維症および炎症過程において（例えば、肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の治療または予防のための薬物の調製のための、本発明による請求項１に記載の化合物、および／または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１６９】
本発明による化合物は、癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害することもでき、したがって、腫瘍治療に適している。
【０１７０】
本発明による化合物はさらに、異常フィブリノーゲン血症、ハイポプロコンベルチナエミア、血友病Ｂ、スチュアート−プロワー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合凝固障害などの凝固障害の治療、およびまた神経細胞興奮性、例えば、てんかんにおける治療に用いられる。本発明による化合物は、緑内障または白内障の処置において治療的に使用することもできる。本発明による化合物はさらに、細菌感染症の治療および抗感染療法において用いられる。本発明による化合物は、学習能力および注意を増大させるために治療的に使用することもできる。
【０１７１】
糖尿病、肥満症、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身性および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般に任意の種類の線維症および炎症過程における、および癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経細胞興奮性、緑内障、白内障、細菌感染症および抗感染療法における治療または予防のための薬物、学習能力および注意を増大させるための薬物、ならびに細胞老化およびストレスの治療および予防のための薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用が好ましい。
【０１７２】
糖尿病は好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症である。
【０１７３】
心血管疾患は好ましくは、心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大、心不全および動脈硬化症である。
【０１７４】
腎疾患は好ましくは、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である。
【０１７５】
線維症および炎症過程は好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
【０１７６】
アッセイ
例に述べた式Ｉの化合物は、以下に説明するアッセイによってキナーゼ阻害作用の試験をすることができる。他のアッセイは、文献から知られており、当業者によって容易に実施することができる（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８〜５４９を参照されたい）。
【０１７７】
ＣＨＫ１キナーゼ活性の測定
昆虫細胞（Ｓｆ２１；Ｓ．ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）中でタンパク質を産生させる目的で、ＣＨＫ１キナーゼを発現させ、続いてアフィニティークロマトグラフィーによってバキュロウイルス発現ベクター内のグルタチオンＳ−トランスフェラーゼとの融合タンパク質として精製する。細胞の培養、感染および消化ならびにカラムクロマトグラフィーによる融合タンパク質の精製は、製造者向けの一般的な作業指示書に従って行う。
【０１７８】
キナーゼ活性は、様々な利用可能な測定系を用いて測定される。シンチレーション近接法（Ｓｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９）、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験では、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化は、放射能標識ＡＴＰ（γ32Ｐ−ＡＴＰ、（γ33Ｐ−ＡＴＰ）を用いて測定する。阻害性化合物が存在する場合、放射性シグナルの減少またはその不存在を検出することができる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技法は、アッセイ法として有用である（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。
【０１７９】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法では、特定のリン酸抗体（リン酸−ＡＢ）が用いられる。リン酸抗体は、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合第２抗体を用いた化学発光によって検出することができる（Ｒｏｓｓら、２００２、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）。
【０１８０】
フラッシュプレート法（ＣＨＫ１）：
用いるテストプレートは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒからの、３８４ウェル  ストレプトアビジンコートＦｌａｓｈｐｌａｔｅｓ  ＰｌｕｓR（カタログ番号ＳＭＰ４１０Ａ００１ＰＫ）である。このアッセイプレートは、実験開始３０分前に１ウェル当たり７５μｌのアッセイ緩衝液で平衡化する。この緩衝液は、実験開始前に吸引され、以下に述べるキナーゼ反応の成分を、プレート上にピペットで移す。
【０１８１】
ビオチン標識基質ペプチド（例えば、ＣＨＫｔｉｄｅ：ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）である、ＣＨＫ１キナーゼを、試験物質の存在下および不在下、摂氏３０°および全量５０μｌにおいて、放射能標識ＡＴＰとともにインキュベートする。反応は、０．２ＭのＥＤＴＡ溶液２５μｌを用いて終了させる。室温で３０分間のインキュベート後、上澄を吸引しながら濾別し、ウェルは、毎回０．９％のＮａＣｌ溶液１００μｌで３回洗浄する。結合した放射能の測定は、シンチレーション測定装置（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて行う。
【０１８２】
用いる最高値が、阻害剤のないキナーゼ反応である。これは、約３０００〜４０００ｃｐｍの範囲であるはずである。用いる薬理学的ゼロ値は、最終濃度０．１μＭでのスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）は、プログラムＲＳ１＿ＭＴＳ（）を用いて決定する。
【０１８３】
１ウェル当たりのキナーゼ反応条件：
５〜２０ｍＵのＣＨＫ１キナーゼ
０．１５μｇのＣＨＫｔｉｄｅ（ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）
８μＭのＡＴＰ、冷状態
０．２μＣｉのγ33Ｐ−ＡＴＰ
全量５０μｌ（１倍のアッセイ緩衝液反応条件）
用いる溶液：
−  アッセイ緩衝液
５０ｍＭのトリス
０．１ｍＭのチトリプレックスＶＩ（ＥＧＴＡ）
１０ｍＭの酢酸マグネシウム
０．１％のメルカプトエタノール
０．０２％のＢｒｉｊ３５
ｐＨ＝７．５（塩酸を用いて調整される）
ウシ血清アルブミン（最終濃度０．１％）は、使用直前まで加えない。
【０１８４】
−  停止溶液
０．２ＭチトリプレックスＩＩＩ（ＥＤＴＡ）
−  γ33Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）
−  ＣＨＫ１キナーゼの調製：非活性度＞５０Ｕ／ｍｇ
−  ＣＨＫｔｉｄｅ溶液：原液（濃度０．１５ｍｇ／ｍｌ）として保管したビオチン標識ペプチド基質（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ）。
【０１８５】
フィルター結合法（ＣＨＫ１）：
５〜２０ｍＵのＣＨＫ１キナーゼ（ｐＨ７．５の２０ｍＭのＭＯＰＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のβ−メルカプトエタノール、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、５％のグリセロール、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡで希釈）を、１倍反応緩衝液（ｐＨ７の８ｍＭのＭＯＰＳ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．０２ｍＭのγ33Ｐ−ＡＴＰ［５００〜１０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ］）２５．５μｌ中、３０〜２００μＭのＣＨＫｔｉｄｅの存在下、室温で３０分間インキュベートする。反応は、５μｌの０．５Ｍオルトリン酸を用いて停止し、Ｐ８１フィルタープレートを通して濾過する。フィルタープレートを数回洗浄した後、結合した放射能をシンチレーションカウンターで決定する。
【０１８６】
ＣＨＫ２キナーゼ活性の測定
フィルター結合法（ＣＨＫ２）：
５〜２０ｍＵのＣＨＫ２キナーゼ（ｐＨ７．５の２０ｍＭのＭＯＰＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のβ−メルカプトエタノール、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、５％のグリセロール、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡで希釈）を、１倍反応緩衝液（ｐＨ７の８ｍＭのＭＯＰＳ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．０２ｍＭのγ33Ｐ−ＡＴＰ［５００〜１０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ］）２５．５μｌ中、３０〜２００μＭのＣＨＫｔｉｄｅ（ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）の存在下、室温で３０分間インキュベートする。反応は、５μｌの０．５Ｍオルトリン酸を用いて停止し、Ｐ８１フィルタープレートを通して濾過する。フィルタープレートを数回洗浄した後、結合した放射能をシンチレーションカウンターで決定する。
【０１８７】
ＳＧＫ１タンパク質キナーゼの阻害は、フィルター結合法で判定することができる（ＣＨＫ１、ＣＨＫ２と類似して）。
【０１８８】
上記および下記で、すべての温度は、℃で示す。以下の実施例では、「通常のワークアップ」は、必要な場合、水を加え、必要な場合、最終生成物の組成に応じて、ｐＨを２と１０の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによっておよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶出剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１８９】
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+（別段の指定のない限り）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例】
【０１９０】
実施例１
３−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−４−（４−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イル−フェニルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（「Ａ１」）の調製を、以下の計画、
【０１９１】
【化５】
2009502820.tif 000021
【０１９２】
と類似して行う。
【０１９３】
１．１  Ｐａｕｌ  Ｅ．Ｆａｎｔａ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９５２、３２、９５〜９６頁の方法によって（Ｚ）−２，３−ジブロモ−４−オキソブト−２−エン酸、１を、水中、４５〜５５℃で、亜硝酸ナトリウムと反応させ、２−ニトロブト−２−エナールのナトリウム塩、２を得る。
【０１９４】
１．２  Ｅｒｉｃ  Ｐａｓｑｕｉｎｅｔら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １  １９９８、２２、３８０７〜３８１２頁の方法によって２−メチルピリジン、３を、テトラヒドロフラン中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびｎ−ブチルリチウムと反応させ、１−ピリジン−２−イルプロパン−２−オン、４を得る。
【０１９５】
１．３  １．３５ｇ（９．９８ｍｍｏｌ）の２を、水１５ｍｌ中に溶解させ、６ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液を加え、１．３９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４（エタノール５ｍｌ中に溶解させた）を、撹拌しながら１滴ずつ加える。室温で１８時間撹拌した後、１．４ｇ（６５％）を、通常のワークアップにかけ、４−ニトロ−２−ピリジン−２−イルフェノール、５を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ+）＝２１７。
【０１９６】
１．４  １．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の５を、メタノール１５ｍｌ中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５％）上で水素ガスを用いて処理する。水素の取込みが完了したら、この混合物を通常のワークアップにかけ、１．０ｇ（９３％）の４−アミノ−２−ピリジン−２−イルフェノール、６を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ+）＝１８７。
【０１９７】
１．５  ０．９１ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを、エタノール２０ｍｌ中に溶解させ、１．０ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の６を加え、この混合物を７５℃で２０時間撹拌する。次いでこの混合物を、通常のワークアップにかけ、１．２ｇ（７２％）の３−エトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イルフェンラミノ（ｙｌｐｈｅｎｌａｍｉｎｏ））シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、７を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ+）＝３１１、融点２０９〜２１０℃。
【０１９８】
１．６  １５０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の７をエタノール５ｍｌ中に溶解させ、８９．３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の３−アミノメチルフェノールを加え、この混合物を７５℃で４８時間撹拌する。次いでこの混合物を、通常のワークアップにかけ、１６６ｍｇ（８９％）の３−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−４−（４−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イルフェニルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（「Ａ１」）を得る、融点２７１〜２７２°；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ+）＝３８８；
1Ｈ−ＮＭＲ：
ＤＭＳＯ−ｄ6，δ［ｐｐｍ］１３．８１６（１Ｈ，ｓ）；９．６０８（１Ｈ，ｂ）；９．５４８１（１Ｈ，ｂ）；８．６５１（１Ｈ，ｄ）；８．２２３（１Ｈ，ｂ）、８．０３〜８．１５（１Ｈ，ｍ）；８．０６６（１Ｈ，ｔ）；７．９１（１Ｈ，ｂ）、７．４７０（１Ｈ，ｔ）；７．１６〜７．２３（２Ｈ，ｍ）；６．９２５（１Ｈ，ｄ）；６．７６〜６．８２（２Ｈ，ｍ）；６．７９１（１Ｈ，ｓ）；６．７１４（１Ｈ，ｄ）；４．７３９（２Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
実施例２
実施例１と類似して、以下の化合物が得られる。
【０２００】
【表１５】
2009502820.tif 000022
【０２０１】
【表１６】
2009502820.tif 000023
【０２０２】
【表１７】
2009502820.tif 000024
【０２０３】
【表１８】
2009502820.tif 000025
【０２０４】
【表１９】
2009502820.tif 000026
【０２０５】
【表２０】
2009502820.tif 000027
【０２０６】
【表２１】
2009502820.tif 000028
【０２０７】
【表２２】
2009502820.tif 000029
【０２０８】
【表２３】
2009502820.tif 000030
【０２０９】
薬理学的データ
受容体に対する親和性
【０２１０】
【表２４】
2009502820.tif 000031
【０２１１】
以下の実施例は、薬物に関する。
【０２１２】
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの、３ｌの２回蒸留水中の溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
【０２１３】
実施例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分の、１００ｇのソーヤレシチンおよび１４００ｇのカカオ脂との混合物を融解し、型に流し込み、冷却させる。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０２１４】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中に、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１ｌに調合し、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２１５】
実施例Ｄ：軟膏剤
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０２１６】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、従来様式で圧縮することによって錠剤を得る。
【０２１７】
実施例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、実施例Ｅと類似して圧縮し、続いてショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを従来様式で塗布する。
【０２１８】
実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセル剤が、２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来様式で、硬ゼラチンカプセル中に入れる。
【０２１９】
実施例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分の、６０ｌの２回蒸留水中の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
2009502820.tif 000043
2009502820.tif 000044
2009502820.tif 000045
2009502820.tif 000046
2009502820.tif 000047
2009502820.tif 000048