(57)【要約】本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤としての活性を持つ一般式（Ｉ）の化合物と、不都合なＳ１Ｐ受容体活性に伴う疾患を処置するそうした化合物の使用とに関する。この化合物は、免疫調節剤として、たとえば、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、乾癬、重症筋無力症、関節リウマチ、非糸球体腎炎、肝炎、ベーチェット病、糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、肝炎およびヴェグナー肉芽腫などの自己免疫およびこれと関連した免疫障害等の疾患の処置または予防；およびこれ以外の症状の処置に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を持つ化合物であって、
【化１】
2009520688.tif 000357
式中
Ａは、任意に置換アリール基または置換ヘテロアリール基であり；
ＢおよびＣは、少なくとも一部が芳香族二環式環系であり；
Ｘは、ＷＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、ＷＰ（Ｏ）Ｒ６ｂＲ６ｃ、ＷＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＷＣＯＮＨＳＯ３Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され；ここで、Ｗは、直接結合、酸素、あるいは、ハロゲン基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣＯＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基を持つＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｙは、式（ａ）の残基であり、式中、左右のアスタリスクは、結合点を示し
【化２】
2009520688.tif 000358
式中
Ｑは、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯＮＲまたは（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル（ヒドロキシ末端アルキルなど）、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシからなる群から選択され；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、自らが結合している原子と共に一緒になって、任意にヘテロ原子を持つ４〜７員環を形成していてもよく；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシからなる群から選択され、
Ｚ１およびＺ２は独立に、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ３または直接結合からなる群から選択され、ここで
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｚ２が、直接結合のとき、Ｒ３は、任意にヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ６環であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、一緒にＣ＝Ｏを形成して；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ａは、任意に１個または複数個のヘテロ原子を持つＣ１〜６環状環（脂環式または芳香族）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは、Ｚ１および自らが結合している環Ａと一緒に、任意に１個または複数個のヘテロ原子を含む縮合環を形成している隣接する２つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ、ここでＲ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシからなる群から選択され；およびアリール／ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されるか、あるいは；任意に、Ａの隣接する２つの置換基は、Ｚ１および自らが結合している環と一緒に、脂環式または複素環式環を形成していてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；またはアリール／ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＢおよびＣは、ビシクロアリール、ビシクロヘテロアリール、ジヒドロ二環式アリール、ジヒドロ二環式ヘテロアリール、テトラヒドロ二環式アリール、テトラヒドロ二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記二環式環系は任意に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１およびＺ２は独立に、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ３または直接結合からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、一緒にＣ＝Ｏを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基からなる群から選択される基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記アリール基およびヘテロアリール基は任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩ）を持つ化合物であって
【化３】
2009520688.tif 000359
式中、
Ａは、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであり、ここで、Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙは、式（ａ）の残基であり、
【化４】
2009520688.tif 000360
式中
Ｑは、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ヒドロキシル、低級アルキルであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、自らが結合している原子と一緒に、環を形成していて；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２は独立に、Ｏまたは（ＣＲ４Ｒ５）ｍであり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される；
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａは、任意に１個または複数個のヘテロ原子を持つＣ１〜６環状環（脂環式または芳香族）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａは、Ｚ１および自らが結合している環Ａと一緒に、任意に１個または複数個のヘテロ原子を含む縮合環を形成している隣接する２つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａは任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ、ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシからなる群から選択され；およびアリール／ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか、あるいは、任意に、Ａの隣接する２つの置換基が、Ｚ１および自らが結合している環と一緒に、脂環式または複素環式環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；またはアリール／ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記ベンゾフラニル環は任意に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基およびヘテロアリールアミノ基からなる群から選択される基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記アリール基およびヘテロアリール基は任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物を含む、あるいは、Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状を処置するのに効果的な量で請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
前記Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状は、移植拒絶反応（固形臓器移植および島細胞）；移植拒絶反応（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；ループス；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ球性白血病ならびにリンパ腫からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｓ１Ｐ−１受容体を調節する方法であって、該Ｓ１Ｐ−１受容体と請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項３０】
Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状を処置する方法であって、該処置を必要としている患者に、請求項１に記載の化合物を含む、あるいは、該症状を処置するのに効果的な量で請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状は、移植拒絶反応（固形臓器移植および島細胞）；移植拒絶反応（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；ループス；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ球性白血病ならびにリンパ腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
免疫調節の方法であって、該方法を必要としている患者に、請求項１に記載の化合物を含む、あるいは、免疫調節が得られる量で請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状は、移植拒絶反応（固形臓器移植および島細胞）；移植拒絶反応（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；ループス；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ球性白血病ならびにリンパ腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物を含む、あるいは、Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状を処置するのに効果的な量で請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
前記Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状は、移植拒絶反応（固形臓器移植および島細胞）；移植拒絶反応（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；ループス；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ球性白血病ならびにリンパ腫からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状を処置する方法であって、該処置を必要としている患者に、請求項１に記載の化合物を含む、あるいは、該症状を処置するのに効果的な量で請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
前記Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状は、移植拒絶反応（固形臓器移植および島細胞）；移植拒絶反応（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；ループス；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ球性白血病ならびにリンパ腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
１−（４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
１−（（４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
１−（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
１−（（４−（７−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
１−（（４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
１−（（４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
１−（（４−（５−フェネチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
１−（４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）２−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
１−（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
１−（（６−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
１−（４−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
１−（４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
１−（（４−（５−イソペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
１−（（４−（６−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
１−（（２−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）４−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
１−（（５−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
１−（（６−（５−ブトキシルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
１−（（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
１−（（４−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
１−（３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
１−（４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２−（２−カルボキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリニウム２，２，２−トリフルオロアセタート。
【請求項７３】
１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
３−（６−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−シアノベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
３−（６−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
３−（５−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）プロパン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−３−メチルブタン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８４】
１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８５】
１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，５−ジフルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８６】
１−（４−（５−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８７】
１−（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８８】
１−（３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８９】
３−（（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９０】
１−（３−フルオロ−４−（５−モルホリノベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９１】
４−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）モルホリン−２−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９２】
４−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）モルホリン−２−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９３】
３−（６−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９４】
３−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９５】
３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９６】
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９７】
１−（３−フルオロ−４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国特許法１１９（ｅ）の下、同時係属中の２００６年３月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／７８４，５４９号への優先権の利益を請求し、その全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤としての活性を持つ化合物と、不都合なＳ１Ｐ受容体活性に伴う疾患を処置するそうした化合物の使用とに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）については、血小板凝集、細胞増殖、細胞形態、腫瘍細胞の浸潤、細胞走化性およびインビトロでの内皮細胞の血管新生につながる作用など、多くの細胞作用を誘発することが示されている。したがって、Ｓ１Ｐ受容体は、創傷治癒および腫瘍増殖抑制などの治療用途で優れた標的である。Ｓ１Ｐは、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５（以前はそれぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８と呼ばれた）と呼ばれる一連のＧタンパク質共役受容体を介するなどして細胞にシグナルを伝達する。これらの受容体は、アミノ酸の５０〜５５％およびクラスターアイデンティティーを構造の似ているリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）のこれ以外の３種類の受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３（以前はＥＤＧ−２、ＥＤＧ−４およびＥＤＧ−７））と共有している。
【０００４】
リガンドがＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合すると、その受容体でコンホメーション変化が誘発され、付着したＧタンパク質のαサブユニットのＧＴＰと、ＧＤＰとが交換され、次いでＧタンパク質が細胞質に放出される。その後α−サブユニットは、βγサブユニットから解離し、次いで各サブユニットは、エフェクタータンパク質と結合して、これが第２のメッセンジャーを活性化して細胞応答が起こる。最終的に、Ｇタンパク質のＧＴＰは、ＧＤＰへと加水分解され、Ｇタンパク質のサブユニットは再び相互に結合して、その後受容体と再結合する。一般的なＧＰＣＲ経路では、増幅が重要な役割を果たしている。１つのリガンドが１つの受容体に結合すると、多くのＧタンパク質が活性化され、各々が多くのエフェクタータンパク質と結合できるため、細胞応答が増幅される。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体は、個々の受容体が組織特異的かつ応答特異的であるため、優れた薬物標的を生成する。ある受容体に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストを開発すれば、細胞応答をその受容体を含む組織に局在化させ、望ましくない副作用を抑制することから、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は重要である。Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性もまた、他の状況に影響を与えることなくある種の細胞応答を惹起あるいは抑制するアゴニストまたはアンタゴニストの開発を可能にするため重要である。たとえば、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性により、細胞形態に影響を与えることなく血小板凝集を惹起するＳ１Ｐ模倣体が可能になる。
【０００６】
Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼとの反応でスフィンゴシンの代謝産物として生成され、スフィンゴシンキナーゼは高レベルで存在するがスフィンゴシンリアーゼの乏しい血小板凝集体に大量に貯蔵されている。Ｓ１Ｐは、血小板の凝集中に放出され血清中に蓄積されると、悪性腹水でも確認される。Ｓ１Ｐの生分解は、エクトホスホヒドラーゼによる加水分解、特にスフィンゴシン１−ホスファートホスホヒドロラーゼを介して最も進行しやすい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体関連の種々の症状を処置、予防または治癒する、たとえば、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストなどのＳ１Ｐモジュレーターを含む新規組成物の使用に関する。本発明は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターである化合物を特徴とし、実施形態の１つでは、こうした化合物は、式（Ｉ）を持つ化合物と、
その薬学的に許容される塩とを含むものである。
【０００８】
【化５】
2009520688.tif 000002
式Ｉにおいて、Ａは、任意に１個、２個または３個の置換基で置換されているアリール基であってもよいし、ヘテロアリール基であってもよく、置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシが挙げられる。任意にＡの隣接する２つの置換基は、Ｚ１および自らが結合している環Ａと一緒に、任意に１個または複数個のヘテロ原子を含み得る縮合環を形成していてもよい。Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；またはアリール／ヘテロアリールから独立に選択することができる。Ａは、望ましくは任意に１個または複数個のヘテロ原子を持つＣ１〜６環状環（脂環式または芳香族）であってもよい。
【０００９】
ＢおよびＣは、少なくとも一部が芳香族二環式環系、たとえば、ビシクロアリール、ビシクロヘテロアリール、ジヒドロ二環式アリールおよびジヒドロ二環式ヘテロアリールまたはテトラヒドロ二環式アリールおよびテトラヒドロ二環式ヘテロアリールである。この二環式環系は、１〜５個の置換基、たとえば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシで置換されていてもよい。
【００１０】
Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ３または直接結合から独立に選択することができる。Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；アリールまたはヘテロアリールであってもよい。Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；アリールまたはヘテロアリールであってもよいし、一緒に「Ｃ＝Ｏ」を形成していてもよく；ｎは、０、１、２または３であり得る。実施形態の１つでは、式中、Ｚ２は、直接結合であり、Ｒ３は、任意にヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ６環であっても構わない。
【００１１】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基などで置換されていてもよく、アリール基およびヘテロアリール基は任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルなどの１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
Ｘは、ＷＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、ＷＰ（Ｏ）Ｒ６ｂＲ６ｃ、ＷＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＷＣＯＮＨＳＯ３Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであってもよい。Ｗは、直接結合、酸素、あるいは、ハロゲン基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１〜４アルコキシからなる群から独立に選択される置換基を持つＣ１〜４アルキルであってもよく；Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであってもよく；Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。
【００１３】
Ｙは、式（ａ）の残基であってもよく、この場合、左右のアスタリスクは結合点を示し：
【００１４】
【化６】
2009520688.tif 000003
式中、Ｑは、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯＮＲまたは（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍであってもよく、ｍは、０、１、２または３であり得；Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル（ヒドロキシ末端アルキルなど）、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシであってもよく；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、自らが結合している原子と共に一緒になって、任意にヘテロ原子を持つ４〜７員環を形成していてもよい。Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシであってもよく；Ｒ１０およびＲ１１は個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシであってもよい。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって：
【００１６】
【化７】
2009520688.tif 000004
式中、Ａは、アリール基であってもよいし、ヘテロアリール基でもよく；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであり、この場合、Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｙは、式（ａ）の残基であり、
【００１７】
【化８】
2009520688.tif 000005
式中、Ｑは、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍであり；ｍは、０、１、２、３または４であり；Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ヒドロキシル、低級アルキルであってもよく；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、結合している原子と一緒に環を形成していて；Ｒ９は、たとえば、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノから選択され；Ｚ１およびＺ２は独立に、Ｏまたは（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり、この場合、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシであり；ｎは、０、１、２または３であり；Ｒ１は、たとえば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールから選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩を含むものである。
【００１８】
アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ（この場合、Ｒ２は、たとえば、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシである；またはアリール／ヘテロアリールなどの１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは、任意に、Ａの隣接する２つの置換基は、Ｚ１および自らが結合している環と一緒に、脂環式または複素環式環を形成していてもよい。Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；またはアリール／ヘテロアリールから選択することができる。
【００１９】
ベンゾフラニル環は、たとえば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシなどの１〜５個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールであってもよく；Ｒ１は任意に、たとえば、ヒドロキシル基、ハロゲン基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはヘテロアリールアミノ基で置換されていてもよい。（アリール基およびヘテロアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシおよびＣ３〜６シクロアルキルなどの１〜５個の置換基で置換されていても構わない。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉによる化合物に関するものである。好ましくは、Ａは、置換もしくは未置換アリール基または置換もしくは未置換ヘテロアリール基であり、この基は、以下に図示するものであってもよく、ここで、Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；左右のアスタリスクは、式（Ｉ）の結合点を示し；
【００２１】
【化９】
2009520688.tif 000006
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノまたはアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシ；アリールまたはヘテロアリールであってもよいが、一層好ましくは水素である。
【００２２】
ＢおよびＣは、好ましくは置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換ヘテロアリールであり、たとえば、以下がある。
【００２３】
【化１０】
2009520688.tif 000007
上の２つの表に示す各基のアスタリスクは、図示の通り分子に結合していてもよく、「反転して」結合していてもよいことを示す。この段落のすぐ上に示した基は、示した配向で分子中に存在し得ることが望ましい。
【００２４】
この場合、Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；左右のアスタリスクは、式（Ｉ）の結合点を示し；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４は、Ｃ、Ｎ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＲ１３またはＣ−Ｒ１３であってもよく；Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシである。
【００２５】
Ｚ１およびＺ２は、好ましくはＣＨ２、Ｏ、または直接結合である。Ｒ３は、好ましくはメチルである。Ｒ４およびＲ５は、好ましくは水素またはメチルである。Ｎは、好ましくは１または２である。Ｘは、Ｙと結合していてもよく、Ｙは、たとえば、以下がある。
【００２６】
【化１１】
2009520688.tif 000008
任意に、Ｚ１を持つ環Ａの隣接する２つの置換基は、１個または複数個のヘテロ原子を含み得る縮合環を形成していてもよく、ここで、Ｘは、Ｙと結合していてもよく、Ｙは、たとえば、以下がある。
【００２７】
【化１２】
2009520688.tif 000009
一態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性生物活性を調節する方法を提供する。さらに、本発明は、Ｓ１Ｐ−１モジュレーター（すなわち、アゴニストまたはアンタゴニスト）を使用する処置または予防を必要としている被検体の卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳房癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌；急性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群（「ＡＲＤＳ」）、喘息など慢性肺疾患の炎症性の急性増悪、経角膜凍傷または皮膚熱傷などの表面上皮細胞傷害および虚血などの循環器疾患といった疾患を処置または予防する際のＳ１Ｐ−１モジュレーターの使用方法も提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、以下に限定されるものではないが、大脳動脈における血管収縮、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫およびこれと関連した免疫障害、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、乾癬、重症筋無力症、関節リウマチ、非糸球体腎炎、肝炎、ベーチェット病、糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、肝炎ならびにヴェグナー肉芽腫といった障害を処置または予防する際のＳ１Ｐ−１モジュレーターの使用方法を提供する。
【００２９】
なお別の態様では、本発明は、被検体の疾患または障害を処置または予防するためのＳ１Ｐ−１モジュレーターの使用方法であって、そうした処置または予防を必要としている被検体に、Ｓ１Ｐ−１モジュレーター、たとえば、免疫系を刺激するアゴニストを治療有効量で投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態では、被検体は、感染症にかかっている。他の実施形態では、被検体は、免疫無防備状態にある。
【００３０】
さらに別の態様では、本発明は、細胞内でＳ１Ｐ−１受容体媒介性生物活性を調節する方法を提供する。Ｓ１Ｐ−１受容体を発現する細胞については、Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性生物活性を調節するのに十分な量でＳ１Ｐ−１受容体モジュレーターと接触させる。
【００３１】
なお別の態様では、本発明は、被検体中でＳ１Ｐ−１受容体媒介性生物活性を調節する方法を提供する。こうした方法では、Ｓ１Ｐ−１受容体のモジュレーターを、Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性生物活性を調節するのに有効な量で被検体に投与する。
【００３２】
なお別の態様では、本発明は、被検体のＳ１Ｐ−１受容体媒介性症状を処置する、予防する、あるいは寛解させる方法を提供する。こうした方法では、Ｓ１Ｐ−１受容体のモジュレーターを、Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性生物活性を調節するのに有効な量で被検体に投与する。Ｓ１Ｐ−１受容体媒介性症状は、たとえば、移植拒絶反応（固形臓器移植および島細胞）；移植拒絶反応（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；ループス；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ球性白血病ならびにリンパ腫であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
次に、本発明の特徴およびその他の詳細について詳述する。当然のことながら、本明細書に記載する個々の実施形態は、例として示すものであり、本発明を限定するものではない。本発明の範囲を逸脱することなく、種々の実施形態において、発明の主な特徴を用いることができる。別段の記載がない限り、部および比率はすべて重量ベースである。
【００３４】
定義
便宜上、本明細書および実施例で用いる一部の用語をここにまとめてある。
【００３５】
「処置」には、症状、疾患、障害等の改善につながる軽減効果、低減効果、調節効果または除去効果など、どのような効果も含まれる。
【００３６】
「アルキル」には、飽和脂肪族基が含まれ、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルといった直鎖アルキル基；分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルなど）；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル）などのシクロアルキル（脂環式）基；アルキル置換シクロアルキル基；およびシクロアルキル置換アルキル基がある。
【００３７】
さらに、「アルキル」基には任意に、ヘテロ原子、すなわち、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）原子が炭化水素骨格の１個または複数個の炭素原子に置き換わっている原子が含まれ、特に、この置換により得られる化合物の有効性が悪影響を受けることはない。
【００３８】
直鎖または分枝鎖アルキル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（直鎖Ｃ１〜Ｃ６、分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６など）、一層好ましくは４個以下の炭素原子を持っても構わない。好ましいシクロアルキル基は、その環構造に３〜８個の炭素原子、一層好ましくは環構造に５個または６個の炭素を有する。「Ｃ１〜Ｃ６」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を含むものである。
【００３９】
「置換アルキル」とは、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素上の水素を置き換える置換基を持つアルキル部分をいう。こうした置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはヘテロシクリルを含めることができる。
【００４０】
「アリール」は、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員および６員の非共役（すなわち、単環式）芳香族基ならびに少なくとも１つの芳香族環を持つ共役（すなわち、多環式）系など、芳香族性を有する基を含むものである。アリール基の例として、ベンゼン、フェニル、トリル等が挙げられる。多環式アリール基には、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジン、テトラリンおよびメチレンジオキシフェニルなどの三環系および二環系が挙げられる。
【００４１】
また、環構造にヘテロ原子を持つアリール基とは、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族化合物」をいうこともあり、たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンがある。芳香族環は、１つまたは複数の環位置で、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。
【００４２】
「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリール基（フェニルメチル（ベンジル）など）で置換されているアルキルである。
【００４３】
「アルケニル」には、長さおよび上述のアルキルに置換され得る点は類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。たとえば、「アルケニル」という語には、直鎖アルケニル基（エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルなど）、分枝鎖アルケニル基、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基；アルキル置換またはアルケニル置換シクロアルケニル基ならびにシクロアルキル置換またはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。
【００４４】
さらに、「アルキル」基には任意に、ヘテロ原子、すなわち、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）原子が炭化水素骨格の１個または複数個の炭素原子に置き換わっている原子が含まれ、特に、この置換により得られる化合物の有効性が悪影響を受けることはない。
【００４５】
直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（直鎖Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６など）を持っても構わない。好ましいシクロアルケニル基は、その環構造に３〜８個の炭素原子を持ち、一層好ましくは環構造に５個または６個の炭素を持つものである。「Ｃ２〜Ｃ６」という語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含むものである。
【００４６】
「置換アルケニル」とは、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素原子上の水素を置き換える置換基を持つアルケニル部分をいう。こうした置換基には、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはヘテロシクリルを含めることができる。
【００４７】
「アルキニル」には、長さおよび上述のアルキルに置換され得る点は類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。たとえば、「アルキニル」には、直鎖アルキニル基（エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基およびシクロアルキル置換またはシクロアルケニル置換アルキニルが含まれる。
【００４８】
さらに、「アルキル」基には任意に、ヘテロ原子、すなわち、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）原子が炭化水素骨格の１個または複数個の炭素原子に置き換わっている原子が含まれ、特に、この置換により得られる化合物の有効性が悪影響を受けることはない。
【００４９】
直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（直鎖Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６など）を含んでも構わない。「Ｃ２〜Ｃ６」という語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含むものである。
【００５０】
「置換アルキニル」とは、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素原子上の水素を置き換える置換基を持つアルキニル部分をいう。こうした置換基には、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはヘテロシクリルがある。
【００５１】
「低級アルキル」は、炭素数に別段の記載がない限り、上記のようなアルキル基が含むが、その骨格構造には１〜１０個、一層好ましくは１〜６個の炭素原子を含むものである。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」の鎖長は、たとえば、炭素原子数２〜５である。
【００５２】
「アシル」は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を含むものである。「置換アシル」は、アシル基を含むものであり、この場合、水素原子の１個または複数個が、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくは芳香族複素環部分により置き換えられている。
【００５３】
「アシルアミノ」は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含むものである。たとえば、アシルアミノには、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基が含まれる。「アルキルアミノ」は、アルキル部分がアミノ基に結合している部分を含むものであり、「ジアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」および「アルキルアリールアミノ」も同様に命名されたものである。いくつかの実施形態では、「アミノ」は、アシルアミノおよび／またはアルキルアミノ基を含んでもよい。
【００５４】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」には、１個または複数個の炭化水素骨格の炭素原子を置き換える酸素原子、窒素原子または硫黄原子をさらに含む、上記のようなアルキル基が含まれ、たとえば、酸素、窒素または硫黄原子がある。
【００５５】
「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基が挙げられる。「置換アルコキシ」基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基には、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはヘテロシクリルの置換基を含めてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられる。
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という語は、１個または複数個のヘテロ原子を含む３〜１０員環または４〜７員環などの閉環構造を含むものである。ヘテロシクリル基は飽和であっても、不飽和でもよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。
【００５６】
複素環式環は、１つまたは複数の位置で上記のような置換基、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリルまたは芳香族もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。
【００５７】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という語には、硫黄原子に二重結合で結合する炭素を含む化合物および部分が含まれる。
【００５８】
「エーテル」という語には、異なる２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合している酸素を含む化合物または部分が含まれる。たとえば、エーテルは、別のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す「アルコキシアルキル」を含むものである。
【００５９】
「エステル」という語には、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分が含まれる。「エステル」という語には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のアルコキシカルボキシ基が含まれる。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基については、上記で定義したとおりである。
【００６０】
「チオエーテル」という語には、異なる２個の炭素またはヘテロ原子に結合している硫黄原子を含む化合物および部分が含まれる。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という語には、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を持つ化合物が含まれる。同様に、「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している化合物または部分をいう。
【００６１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という語には、−ＯＨまたは−Ｏ−を持つ基が含まれる。
【００６２】
「ハロゲン」という語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等が含まれる。「過ハロゲン化」という語は通常、すべての水素がハロゲン原子によって置き換えられている部分をいう。
【００６３】
「ヘテロ原子」には、炭素または水素以外の任意の元素の原子が含まれる。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。
【００６４】
「少なくとも一部が芳香族二環式環系である」とは、二環を形成する環のいずれかまたは両方が芳香族である二環式環系を意味する。
【００６５】
本発明の化合物の構造の一部には、不斉炭素原子が含まれることに留意されたい。したがって、当然のことながら、こうした不斉（すべてのエンチオマーおよびジアステレオマーなど）に起因する異性体は、別段の記載がない限り、本発明の範囲内に含めるものである。このような異性体については、古典的な分離技法および立体制御合成により実質的に純粋な形で得ることができる。さらに、こうした構造体ならびに本出願で論じたこれ以外の化合物および部分は、その互変異性体をすべて含めてもよい。アルケンは、必要に応じて、ＥまたはＺジオメトリーのいずれかを含んでもよい。
【００６６】
「併用療法」（または「同時療法」）は、治療薬の相互作用による有益な効果を得ることを目指した特定の処置レジメンの一部として、本発明のＳ１Ｐ受容体モジュレーターおよび少なくとも第２薬剤を投与することを含むものである。併用の有益な効果として、治療薬の併用による薬物動態相互作用または薬理学的相互作用が挙げられるが、これに限定されるものではない。こうした治療薬の併用投与については一般に、指定の時間枠（選択した併用薬に応じて分、時間、日または週）で行われる。「併用療法」は、通常の場合と異なり、別々の単独療法レジメンの一部としてこうした治療薬を２種以上投与することを包含することを意図しており、そのレジメンから自己裁量により偶然、本発明の併用剤が得られることもある。「併用療法」は、これらの治療薬を経時的に投与すること、すなわち、各治療薬を別の時間に投与すること、さらには、これらの治療薬、つまり、治療薬の少なくとも２種類を実質的に同時に投与することも含む。被検体に実質的に同時に投与するには、たとえば、各治療薬の比率が一定の１つのカプセルを投与する、あるいは、各治療薬を複数のカプセル、１つのカプセルで投与しても構わない。各治療薬の経時的または実質的な同時投与については、任意の適切な経路によって行うことができ、たとえば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織による直接吸収があるが、これに限定されるものではない。治療薬を投与するのは、同一経路であっても、異なる経路であってもよい。たとえば、選択した併用剤の第１の治療薬を静脈内注射で投与する一方、併用剤のこれ以外の治療薬を経口投与しても構わない。あるいは、たとえば、すべての治療薬を経口投与してよいし、すべての治療薬を静脈内注射で投与しても構わない。治療薬を投与する順序は、それほど重要ではない。また、「併用療法」には、他の生理活性成分および非薬剤療法（手術または放射線処置など）とさらに組み合わせて上記のような治療薬を投与することも含めてもよい。併用療法が非薬剤処置をさらに含む場合、治療薬併用と非薬剤処置との相互作用による有益な効果が得られる限り、任意の好適な時期に非薬剤処置を行うことができる。たとえば、適切な場合では、治療薬の投与と非薬剤処置を一時的に切り離しても、おそらく数日あるいは数週間単位で、有益な効果が依然として得られる。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「陰イオン性基」とは、生理的ｐＨが負電荷を帯びている基をいう。好ましい陰イオン性基には、カルボン酸塩、スルファート、スルホナート、スルフィナート、スルファマート、テトラゾリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナートまたはホスホロチオアートもしくはそれと機能的に等価なものがある。陰イオン性基と「機能的に等価なもの」は、カルボキシレート基の生物学的等価体などの生物学的等価体を含むことを意図している。生物学的等価体は、古典的な生物学的等価体と等価なものおよび非古典的な生物学的等価体と等価なものの両方を包含するものである。古典的および非古典的生物学的等価体は、当該技術分野において公知である（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．：カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ），１９９２年，第１９〜２３頁を参照）。特に好ましい陰イオン性基は、カルボン酸塩である。
【００６８】
「複素環式基」という語は、環内の１個または複数個の原子が炭素以外の元素、たとえば、窒素または酸素または硫黄である閉環構造を含むことを意図している。複素環式基は、飽和であっても、不飽和でもよく、ピロールおよびフランなどの複素環式基は、芳香族の特徴を有する。複素環式基は、キノリンおよびイソキノリンなどの縮合環構造を含むものである。複素環式基のこれ以外の例として、ピリジンおよびプリンが挙げられる。また、複素環式基は、１個または複数個の構成原子が、たとえば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮまたは同種もので置換されていてもよい。
【００６９】
「Ｓ１Ｐ調節剤」には、インビボまたはインビトロでのＳ１Ｐ受容体活性の検出可能な変化、たとえば、後述のバイオアッセイなど一定のアッセイでＳ１Ｐ活性が少なくとも１０％増減する変化を誘発できる化合物または組成物が含まれる。
【００７０】
「薬剤のＥＣ５０」は、スフィンゴシンまたはこれ以外のＳ１Ｐ受容体のリガンドの結合および／またはＳ１Ｐ受容体の機能活性（シグナル伝達活性など）などの所与の活性が、そのＳ１Ｐ受容体の最大反応の５０％になる薬剤濃度である。別の言い方をすれば、ＥＣ５０は、アッセイでこれ以上リガンド／アゴニストを加えてもＳ１Ｐ受容体活性が亢進しない量を１００％の活性化とし、リガンド／アゴニストを加えないときの活性量を０％の活性化とした場合、活性化が５０％となる薬剤濃度である。
【００７１】
「精製」および同種の語は、天然または自然の環境において通常分子または化合物に付随する夾雑物が実質的にないように分子または化合物を単離することに関する。
【００７２】
「有効量」は、主な効果が得られるのに十分な量を含むものである。たとえば、Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニストの有効量は、Ｓ１Ｐ受容体による細胞内シグナル伝達の活性化を低下させる量である。
【００７３】
「免疫調節」は、免疫系の機能に対する作用を含むもので、免疫反応の増強および免疫反応の抑制の両方を含むものである。
【００７４】
本発明の化合物およびこれ以外の薬理活性剤については、同時に、経時的にまたは組み合わせて患者に投与することができる。当然のことながら、本発明の併用剤を用いる場合、本発明の化合物およびこれ以外の薬理活性剤は、薬学的に許容される同一のキャリア内にあるため、同時に投与することができる。本発明の化合物およびこれ以外の薬理活性剤は、同時に服用する従来型の経口剤形など、ばらけた薬学的キャリア内にあってもよい。「組み合わせ」という語はさらに、別々の剤形で化合物を提供し、経時的に投与する場合も指す。
【００７５】
本発明の化合物については、こうした処置が必要な患者（動物およびヒト）に最適な薬学的有効性が得られる投与量で投与することができる。当然のことながら、任意の特定の用途で使用するのに必要な用量は、選択した個々の化合物または組成物ばかりでなく、投与経路、処置する疾患の性質、患者の年齢および症状、さらに患者が受けている同時併用の薬物療法または特別な食事制限および当業者であれば認識することになるこれ以外の要因によって患者ごとに異なり、適切な投与量は最終的に主治医の裁量による。
【００７６】
適切な投与量レベルは通常、１日に患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜５０ｍｇであり、単回投与でも反復投与でもよい。好ましくは、この投与量レベルは、１日当たり約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、一層好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。たとえば、中枢神経系の障害の処置または予防では、好適な投与量レベルは、１日当たり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、なかでも１日当たり約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回のレジメンで本化合物を投与してもよい。
【００７７】
当然のことながら、任意の処置に使用するのに必要な本発明の化合物の量は、選択した個々の化合物または組成物ばかりでなく、投与経路、処置する疾患の性質、患者の年齢および症状によって異なり、最終的に主治医の裁量による。
【００７８】
本発明の組成物および併用療法剤を本明細書に記載の安定化剤、キャリアおよび／またはカプセル化製剤などの種々の医薬品賦形剤と組み合わせて投与してもよい。
【００７９】
本発明の水性組成物は、薬学的に許容されるキャリアまたは水性媒体に溶解または分散している本発明の化合物を有効量で含むものである。
【００８０】
「薬学的または薬理学的に許容される」は、必要に応じて動物またはヒトに投与した際に、副作用、アレルギー反応またはこれ以外の有害反応を惹起しない分子的実体および組成物を含むものである。「薬学的に許容されるキャリア」は、分散媒、被覆剤、抗菌薬、抗真菌薬、等張剤、吸収遅延剤等などのありとあらゆる溶媒を含むものである。医薬の活性物質にこうした媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、媒体または薬剤を治療用組成物に使用することを意図している。さらに、組成物に補助的活性成分を加えてもよい。
【００８１】
ヒトへの投与の場合、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準が求める無菌、発熱、一般的安全性および純度の基準を満たすものとする。
【００８２】
本発明の組成物および併用療法剤はその後、非経口投与用に製剤化されるのが一般的で、たとえば、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、病変内経路あるいは腹腔内経路による注射用にも製剤化される。本発明の組成物または活性要素もしくは成分を含む水性組成物の調製は、本開示によって当業者に知られることになる。一般に、こうした組成物については、液体溶液あるいは懸濁液のような注射液として調製することができるが、注射に先立ち液体を添加する際に溶液または懸濁液の調製に用いるのに好適な固形として調製してもよく、さらに調製物を乳化することもできる。
【００８３】
注射用途に好適な医薬品形態には、無菌水溶液または分散液；ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコールを含む製剤；および注射用無菌溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末などがある。医薬品形態は、すべての場合において、無菌にし、シリンジを操作しやすい程度の流動性を有していなければならない。さらに、医薬品形態は、製造および貯蔵条件下で安定しており、バクテリアおよび菌類などの微生物の汚染作用を受けないように保存しなければならない。
【００８４】
遊離塩基としての活性化合物または薬理学的に許容される塩の溶液については、水においてヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合させて調製することができる。また、分散液についても、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物ならびに油で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐ保存剤を含むものである。
【００８５】
本発明の治療用または薬理学的組成物は通常、薬学的に許容される媒体に溶解または分散した併用療法剤の要素（単数または複数）を有効量で含むものである。薬学的に許容される媒体またはキャリアには、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤ならびに吸収遅延剤等がある。医薬の活性物質にこうした媒体および薬剤を用いることは、当該技術分野において周知である。また、本発明の治療用組成物に補助的活性成分を加えてもよい。
【００８６】
医薬組成物または薬理学的組成物の調製は、本開示によって当業者に知られることになる。一般に、こうした組成物については、液体溶液あるいは懸濁液のような注射液；注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固形；錠剤もしくはこれ以外の経口投与用の固形物；徐放性カプセルとして、あるいは、クリーム、ローション、含嗽液、吸入剤等など、現在使用されているこれ以外の任意の形態で調製することができる。
【００８７】
注射用無菌溶液については、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した種々の他の成分と一緒に加え、続いて濾過滅菌を行って調製する。分散液については、滅菌した種々の活性成分を、塩基性分散媒と上記に列挙したこれ以外の必要成分とを含む無菌ビヒクルに加えて調製するのが一般的である。注射用無菌溶液を調製する無菌粉末の場合、好ましい調整方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、活性成分の粉末と所望の追加の任意成分とが、その予め無菌濾過しておいた溶液から得られる。
【００８８】
加えて、注射用溶液以上に、つまり高度に濃縮された筋肉内注射用溶液の調製も意図している。この場合、浸透が極めて速く、活性化合物（単数または複数）または薬剤（単数または複数）の高度濃縮物の送達される領域が狭くなるため、ＤＭＳＯを溶媒として用いることが好ましい。
【００８９】
手術野の特定の領域を清浄するため、外科医、内科医または医療従事者が生理食塩水をベースとした洗浄液などの無菌製剤を使用することも、特に有用である。また、本発明による治療用製剤については、含嗽液の形でまたは抗真菌試薬と一緒に再構成することもできる。さらに、吸入剤形も想定されている。クリームおよびローションなど局所投与に好適な形態で、本発明の治療用製剤を調製することもできる。
【００９０】
こうした溶液で用いるのに好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、ベンザルコニウムクロリド、クロロブタノール、チメロサール等がある。好適な緩衝液は、ホウ酸、炭化水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム等を、ｐＨを約ｐＨ６〜ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ７〜ｐＨ７．５に保つのに十分な量で含むものである。好適な等張化剤として、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース（ブドウ糖）、グリセリン、カリウムクロリド、プロピレングリコール、塩化ナトリウム等があり、点眼剤の塩化ナトリウム相当量は、０．９プラスマイナス０．２％の範囲内である。好適な抗酸化剤および安定剤には、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素等がある。好適な湿潤剤および清澄剤には、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールがある。好適な粘度上昇剤には、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等がある。
【００９１】
製剤化したら、投与剤形に適合する形で、かつ薬理学的に有効な量で治療剤を投与する。製剤については、上述の注射液タイプなどの各種の剤形が投与しやすいが、薬物放出カプセル等を用いることもできる。
【００９２】
このような状況から、活性成分の含量および投与する組成物の量は、処置対象の宿主動物によって決まる。投与に必要な活性化合物の正確な量は、開業医の判断次第であり、個々に異なるものである。
【００９３】
活性化合物の分散に必要な組成物については、最低量で用いるのが一般的である。投与に好適なレジメンも様々であるが、代表的なものとして、最初に化合物を投与し結果をモニターしてから、間隔を長くし用量を調製して投与することが考えられる。たとえば、非経口投与の場合、好適な緩衝水溶液および必要に応じて等張水溶液を調製して静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与あるいは腹腔内投与にも用いることになる。１用量を１ｍＬの等張ＮａＣｌ溶液に溶解させ、１０００ｍＬの皮下注入（ｈｙｐｏｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ）液に加えるか、予定の注入部位に注射してもよい（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１５版，第１０３５〜１０３８頁および第１５７０〜１５８０頁を参照のこと）。
【００９４】
いくつかの実施形態では、活性化合物を経口投与してもよい。これは、一般に消化酵素によるタンパク質分解に対して抵抗性を示すか、抵抗性を持たせてある薬剤を意図している。こうした化合物には、化学的に設計された薬剤または化学修飾剤；右旋性ペプチド；ならびにペプチダーゼ分解およびリパーゼ分解を回避する徐放性カプセルのペプチド製剤およびリポソーム製剤が含まれることを意図している。
【００９５】
また、キャリアは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）、これらの好適な混合物および植物油を含む溶媒媒体あるいは分散媒であってもよい。流動性については、たとえば、分散液の場合はレシチンなどの被覆剤を用い必要な粒度を維持し、さらに界面活性剤を用いて適切に維持することができる。微生物の活動については、たとえば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の種々の抗菌薬および抗真菌薬で防止することができる。多くの場合、等張剤、たとえば、糖類または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅らせる薬剤組成物、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いることで注射用組成物の吸収を持続させることができる。
【００９６】
注射用無菌溶液については、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した種々の他の成分と一緒に加え、続いて濾過滅菌を行って調製する。分散液については、滅菌した種々の活性成分を、塩基性分散媒と上記に列挙したこれ以外の必要成分とを含む無菌ビヒクルに加えて調製するのが一般的である。注射用無菌溶液を調製する無菌粉末の場合、好ましい調整方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、活性成分の粉末と所望の追加の任意成分とが、その予め無菌濾過しておいた溶液から得られる。
【００９７】
加えて、注射用無菌溶液以上に、つまり高度に濃縮された直接注射用溶液の調製も意図しており、この場合、浸透が極めて速く、活性剤の高度濃縮物の送達される領域が狭くなるため、ＤＭＳＯを溶媒として用いることを想定している。
【００９８】
製剤化したら、投与剤形に適合する形で、かつ治療上有効な量で溶液を投与する。製剤については、上述の注射液タイプなどの各種の剤形が投与しやすいが、薬物放出カプセル等を用いることもできる。
【００９９】
水溶液の非経口投与の場合、たとえば、必要に応じてその溶液を好適に緩衝化し、まずその希釈薬を十分な生理食塩水またはグルコースで等張化する。これら特定の水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与に特に好適なものである。これに関連して使用できる水性媒体については、本開示によって当業者に知られることになる。
【０１００】
静脈内注射または筋肉内注射など、非経口投与用の化合物に加えて、薬学的に許容される他の形態には、錠剤またはこれ以外の経口投与用固形物；リポソーム製剤；徐放性カプセル；およびクリームなど現在使用されている任意の他の形態がある。
【０１０１】
さらに、これ以外の投与形式に好適な製剤として坐剤がある。坐剤の場合、従来型のバインダーおよびキャリアとして、たとえば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドがあり、こうした坐剤は、活性成分を０．５％〜１０％、好ましくは１％〜２％の範囲で含む混合物から製剤化される。
【０１０２】
経口製剤は、たとえば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の通常用いられる賦形剤を含むものである。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、持続放出性製剤または粉末の形態をとる。
【０１０３】
いくつかの明確な実施形態では、経口医薬組成物は、不活性希釈剤または同化性食用キャリアを含むものであるが、この組成物を硬ゼラチンカプセルシェルもしくは軟ゼラチンカプセルシェルに封入しても、錠剤に圧縮しても、治療食の食品に直接組み込んでも構わない。経口治療投与の場合、活性化合物を賦形剤に組み込み、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠剤（ｂｕｃｃａｌ  ｔａｂｌｅｓ）、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシェ剤等の形態で用いることができる。こうした組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものである。言うまでもなく、組成物および調製物の比率は異なることがあり、ユニットの重量の約２〜約７５％、あるいは好ましくは２５〜６０％であると好都合な場合がある。こうした治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な投与量を得るような量である。
【０１０４】
また、錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダー；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤を含んでもよく、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリー香味料などの着香剤を加えてもよい。投薬単位の形態がカプセルの場合、上記のタイプの材料だけでなく、液体キャリアを含んでもよい。被覆剤として、あるいは、投薬単位の物理的形状を別途改変する目的で、これ以外の種々の材料が存在しても構わない。たとえば、錠剤、ピルまたはカプセルをセラック、糖またはこの両方でコーティングすることができる。エリキシル剤のシロップは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ風味などの香味料を含んでもよい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物については、たとえば、外用用途、経腸用途または経口用途に好適な有機キャリアもしくは無機キャリアまたは賦形剤と混和した活性成分として、本発明の化合物の１種または複数種含む固形、半固形または液状などの医薬品の形態で用いてもよい。活性成分を、たとえば、通常の無毒性で薬学的に許容されるキャリアと配合して錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液および用途に好適なこれ以外の任意の形態にしてもよい。使用可能なキャリアとして、水、グルコース、ラクトース、ゴムアカシア、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿素および固形、半固形または液状の調製物を製造するのに好適なこれ以外のキャリアがあり、さらに、助剤、安定化剤、粘度付与剤および着色剤および香料を用いても構わない。目的の活性化合物については、疾患の進行または症状に対して所望の効果を得るのに十分な量で医薬組成物に含ませる。
【０１０６】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主な活性成分と薬学的キャリア、たとえば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはゴムおよび水等のこれ以外の薬学的希釈剤など、通常の錠剤化成分とを混合し、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の前製剤組成物またはその無毒性の薬学的に許容される塩を生成する。こうした前製剤組成物を均一という場合、活性成分が組成物全体に一様に分散され、錠剤、ピルおよびカプセルなど効果が均一な単位剤形に組成物を容易に細分できること示す。その後、この固体の前製剤組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含む上述のタイプの単位剤形に細分する。新規組成物の錠剤またはピルについては、コーティングするか、他の方法で配合して作用の持続性という利点をもたらす剤形が得られる。たとえば、錠剤またはピルは、内側の投与要素および外側の投与要素を有し、後者はエンベロープの形で前者を覆うことができる。２つの要素については、胃での崩壊を抑える働きをして、内側の要素が無傷で十二指腸に到達するか、放出を遅延させることができる腸溶性の層で分離してもよい。こうした腸溶性の層または被覆剤には、種々の材料を用いることができ、そうした材料には、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物がある。
【０１０７】
本発明の組成物を経口投与または注射投与用に組み込むことができる液体形態には、水溶液と、好適に風味を付与したシロップと、水性懸濁液または油懸濁液と、綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくは落花生油などの許容可能な油あるいは静脈内使用に好適な可溶化剤もしくは乳化剤を含むエマルジョンと、エリキシル剤と、類似の薬学的ビヒクルとがある。水性懸濁液に好適な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシアなどの合成および天然ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンがある。
【０１０８】
吸入または吹送用の組成物として、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはこれらの混合物に溶かした溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。この液体組成物または固体組成物は、上記の薬学的に許容される好適な賦形剤を含んでも構わない。好ましくは、局所作用または全身作用を目的として、この組成物を経口または経鼻呼吸器経路で投与する。好ましくは薬学的に許容される無菌の溶媒に溶かした組成物を、不活性ガスを用いて霧状にしてもよい。霧状にした溶液を噴霧装置から直接吸入させても、噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間歇的陽圧呼吸器に接続してもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物については、製剤を適切な形で送達する装置により経口投与または経鼻投与することが好ましい。
【０１０９】
上記の臨床症状および疾患を処置する場合、従来の無毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬単位剤形で、本発明の化合物を経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または直腸内投与してもよい。本明細書で使用する場合、非経口という語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技法を含む。
【０１１０】
本発明の化合物は、種々のＳ１Ｐ受容体の高親和性アゴニスト（またはアンタゴニスト）である。また、本発明の化合物は、齧歯類、非ヒト霊長類またはヒトに導入する場合、リンパ球数減少を誘起するとも考えられる。故に、本発明の化合物を免疫モジュレーターとして用いることができ、臓器移植などの組織移植の急性拒絶または慢性拒絶反応および自己免疫疾患といったリンパ球作用が関与する病態の処置または予防に有用である。本発明の化合物で処理できる自己免疫疾患として、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ベーチェット病、糸球体腎炎、関節リウマチ、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、乾癬、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、肝炎およびヴェグナー肉芽腫が挙げられる。
【０１１１】
さらに、本発明の化合物は、アトピー性喘息、炎症性糸球体障害および虚血再灌流傷害などの炎症性障害の処置にも有用である。
【０１１２】
リゾリン脂質、Ｓ１Ｐおよびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、内皮細胞分化遺伝子によりコードされたＧタンパク質共役（Ｓ１Ｐ）受容体を介してシグナル伝達を行うことで細胞増殖を刺激し、多くの細胞機能に影響を及ぼす。したがって、本発明のＳ１Ｐ受容体モジュレーターは、免疫調節、たとえば、腫瘍性疾患処置などの抗血管新生療法において有用であると見られる。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、本発明のＳ１Ｐ受容体アゴニストの１種または複数種を含む医薬組成物をヒトを含む哺乳類種に投与して、該種の傷の修復強化、ニューロン機能の向上または免疫反応の促進を行う。さらに、Ｓ１Ｐは、種々の臓器で線維症を抑制することも報告されている。これを踏まえれば、本発明のＳ１Ｐ受容体アゴニストを用いて肺線維症、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎糸球体硬化などの臓器線維症に関連する疾患の予防／処置を行うことができる。一実施形態では、本発明のＳ１Ｐ受容体アゴニストを含む組成物を用いて火傷、切り傷、裂傷、外科的切開、褥瘡および糖尿病患者に見られる回復の遅い潰瘍などの創傷を処置する。
【０１１４】
さらに、本発明のＳ１Ｐ調節化合物は、リンパ球を動員して二次リンパ組織へのリンパ球ホーミングを促進すると考えられる。したがって、本化合物を用いて、同種移植片などの移植器官またはＩ型糖尿病の場合のランゲルハンス島などの正常細胞、ミエリン鞘（多発性硬化症）または望ましくない免疫応答を受ける可能性のあるこれ以外の組織からリンパ球を遠ざけることで、免疫系によるこうした組織の損傷を減少させることができる。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明のＳ１Ｐ受容体調節化合物を被検体に投与して、異常な細胞成長および細胞分化の障害を処置または予防する。こうした障害として、アルツハイマー病、異常な黄体形成、骨粗鬆症、無排卵、パーキンソン病および癌が挙げられる。一実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストを患者に投与して異常増殖に関連する疾患を処置する。
【０１１６】
一実施形態では、本発明の化合物を免疫調節剤として用いて免疫系活性を変化させ、免疫系活性がそのままであれば、自己免疫疾患および臓器移植により生じると考えられる健常組織の損傷を予防する。特に、本化合物については、膵臓移植、ランゲルハンス島移植、腎臓移植、心臓移植および肺移植などの臓器移植に関連する処置の一部として患者に投与してもよい。Ｓ１Ｐモジュレーターについては、単独あるいは既知の免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサートなど）およびコルチコステロイド（コルチゾン、デスオキシメタゾン（ｄｅｓ−ｏｘｙｍｅｔａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、デサメタゾン（ｄｅｓａｍｅｔａｓｏｎｅ）、フルニソリド、プレドニゾロン、プレドニゾン、アムシノミド、デソニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびアルクロメタゾンなど）と組み合わせて投与することができる。
【０１１７】
また、Ｓ１Ｐは、多くの細胞型で生存因子としても機能する。特に、Ｓ１Ｐアンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は、低酸素状態から細胞および組織を保護するのに有用であると見られる。一実施形態によれば、本発明の化合物を処置が必要と判断された、あるいは、実際に必要な患者に投与して、虚血による傷害など低酸素状態にある細胞および組織を処置する。一実施形態によれば、Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニスト活性を示す本発明の化合物を用いて虚血再灌流による傷害を処置することができる。酸素化された血液の組織への供給が遮断されることを虚血と定義する。虚血の影響は進行性であることが分かっており、したがって細胞の活力は長期的に低下し続けて組織が壊死する。全虚血が持続すると、組織の酸素灌流が限られるため、細胞死の原因となり、動脈血の再灌流があっても最終的には凝固による壊死を招くことになる。虚血に関連する傷害は、かなりの割合で虚血組織の再灌流に伴う事象によるものであることが認められており、再灌流傷害という語はここから出ている。
【０１１８】
必要としている個人に対して、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するのであれば、局所手段、経口手段、静脈内手段、筋肉内手段、動脈内手段、骨髄内手段、クモ膜下手段、脳室内手段、経皮手段、皮下手段、腹腔内手段、鼻腔内手段、腸内手段、局所手段、舌下手段または直腸手段など、どのような経路で行ってもよい。経口経路については一般に、本発明の化合物を必要とするほとんどの症状で用いる。急性処置には、静脈内注射または注入が好ましい。維持レジメンの場合、経口経路または非経口経路、たとえば、筋肉内経路または皮下経路が好ましい。一実施形態によれば、本発明およびアルブミンの化合物、たとえば、本発明と、薬学的に許容されるキャリアと、０．１〜１．０％のアルブミンとの化合物を含む組成物を提供する。アルブミンは、緩衝剤として機能し化合物の溶解性を高めるものである。
【０１１９】
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物成分の１種または複数種の入った１つまたは複数の容器を備えた医薬パックまたは医薬キットも提供する。一実施形態によれば、免疫調節を必要としている患者の処置向けに、使用説明書を含むキットを提供するものである。この実施形態では、キットは、本発明のＳ１Ｐモジュレーターの１種または複数種を含むものだが、さらに１種または複数種の既知の免疫抑制薬を含んでも構わない。これらの調合薬をバイアル、チューブ、マイクロタイターウェルプレート、ビン等の種々の容器に詰めてもよい。これ以外の試薬、たとえば、陽性対照サンプル、陰性対照サンプル、緩衝剤、細胞培養媒体等を別の容器に入れて、キットと一緒に提供してもよい。好ましくは、このキットにも使用説明書が付いている。
【０１２０】
本発明の化合物の活性については、Ｓ１Ｐ受容体活性を検出するアッセイ（［γ−３５Ｓ］ＧＴＰバインディングアッセイなど）を利用して、Ｓ１Ｐおよび被検化合物の存在下で活性の定量を行うことで測定することができる。より詳細には、本明細書に援用する、Ｔｒａｙｎｏｒら１９９５年，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：８４８〜８５４に記載の方法で、標識ＧＴＰの結合を測定することにより膜に結合しているＧタンパク質を評価できる。
【０１２１】
たとえば、放射標識ＧＴＰおよび非標識ＧＤＰの存在下で、ポリペプチドのリガンド（すなわちＳ１Ｐ）への結合を促進する緩衝液（たとえば、ＨＥＰＥＳ２０ｍｍ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌおよび１０ｍＭのＣｌ２、８０ｐＭ３５Ｓ−ＧＴＰγＳおよび３μＭのＧＤＰ）中にて、候補モジュレーターの存在する場合と存在しない場合とで、Ｓ１Ｐポリペプチドを発現している細胞から分離した膜を含むサンプルをインキュベートする。アッセイ混合物を受容体に結合させて受容体を活性化させるのに好適な期間（３０℃で６０分など）インキュベートして、その後、非結合の標識ＧＴＰを除去する（ＧＥ／Ｂフィルターによる濾過など）。結合した標識ＧＴＰについては、液体シンチレーションカウンティングで測定することができる。候補モジュレーターを含むサンプルにおいて、シンチレーションカウンティングで測定した標識ＧＴＰの結合がモジュレーターなしのサンプルと比べて１０％以上減少した場合、候補モジュレーターが、Ｓ１Ｐ受容体活性の阻害剤であることを示す。
【０１２２】
アゴニストとして働く薬剤を同定するリガンド（Ｓ１Ｐ）の非存在下で、同様のＧＴＰバインディングアッセイを実施することもできる。この場合、リガンド刺激によるＧＴＰ結合を基準として用いる。ある薬剤が１０μＭ以下で存在する場合、その薬剤がＳ１ＰによるＧＴＰ結合レベルの少なくとも５０％、好ましくはこのリガンドと同じかこれよりも高いレベルを誘発するとき、その薬剤をアゴニストとみなす。
【０１２３】
ＧＴＰａｓｅ活性については、Ｓ１Ｐ受容体を含む細胞膜抽出物をγ３２Ｐ−ＧＴＰと一緒にインキュベートすることで測定することができる。活性ＧＴＰａｓｅは、その標識を無機ホスファートとして放出するが、この標識については、活性炭を２０ｍＭのＨ３ＰＯ４に溶かした５％懸濁液中で遊離無機ホスファートを分離することで検出し、続いてシンチレーションカウンティングにより測定可能である。対照としては、候補モジュレーターの予想される非特異的作用を排除するため、Ｓ１Ｐ受容体を発現していない細胞（モックトランスフェクト細胞など）から分離した膜抽出物を用いたアッセイが考えられる。Ｓ１Ｐにより制御されたＧＴＰａｓｅ活性に対する候補モジュレーターの作用を定量するため、モジュレーターの存在する場合と存在しない場合とで、リガンド（Ｓ１Ｐ）と一緒に細胞膜サンプルをインキュベートしてもよく、ＧＴＰａｓｅアッセイについては、上記のように行うことができる。ＧＴＰ結合またはＧＴＰａｓｅ活性のレベルがモジュレーターなしのサンプルと比べて１０％以上変化（増減）すれば、候補モジュレーターによるＳ１Ｐ調節を示している。
【０１２４】
同定したＳ１Ｐ受容体アゴニストおよびアンタゴニストを用いて種々のヒト疾患および障害の処置が可能であり、たとえば、バクテリア感染症、真菌感染症、原虫感染症およびウィルス感染症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が原因の感染症などの感染症の処置；疼痛；癌；糖尿病、肥満症；無食欲症；過食症；喘息；パーキンソン病；急性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；脳卒中；潰瘍；喘息；アレルギー；良性前立腺肥大；偏頭痛；嘔吐；不安、統合失調症、躁鬱病、鬱病、譫妄、痴呆および重症精神遅滞などの精神性障害および神経障害があるが、これに限定されるものではない。
【０１２５】
疼痛は、現実の組織損傷または組織損傷の可能性および損傷に対する情動反応を反映する複雑な主観的感覚である。急性疼痛は、潜在的な傷害または実際の傷害を知らせる生理的シグナルである。慢性疼痛は、体性（器質）によるものか、あるいは心因性のものかいずれかである可能性がある。慢性疼痛は、自律神経徴候を同時あるいはその後に伴う場合が多く、これが鬱病につながることも珍しくない。
【０１２６】
体性疼痛は、侵害受容性、炎症性または神経障害性が原因の可能性がある。侵害受容性疼痛は、体性または内臓性の痛覚神経線維における進行中の活性化に対応していると判断される。神経障害性疼痛は、神経系の機能障害に起因しており、末梢神経系、ＣＮまたはその両方における異常な体性感覚プロセスによって引き起こされると考えられている。慢性疼痛は、個人の苦痛および多大な社会経済コストの原因となる。現行の疼痛の薬物療法は、有効性においても、安全性においても極めて不満足なものである。
【０１２７】
一実施形態では、本発明のＳ１Ｐモジュレーターを免疫調節剤として用いて免疫系を抑制し、免疫系活性を抑制しなければ、自己免疫疾患および臓器移植により生じると考えられる健常組織の損傷を予防する。本化合物については、膵臓移植、ランゲルハンス島移植、腎臓移植、心臓移植および肺移植などの臓器移植に関連する処置の一部として患者に投与してもよい。Ｓ１Ｐモジュレーターについては、単独あるいはシクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン（ａｚａｔｉｏｐｒｉｎｅ）、デスオキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔａｓｏｎｅ）、シクロホスファミド、コルチゾン、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、ＦＫ５０６（真菌マクロライド免疫抑制薬）、デサメタゾン（ｄｅｓａｍｅｔａｓｏｎｅ）、フルニソリド、プレドニゾロン、プレドニゾン、アムシノミドデソニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、アルクロメタゾンおよびメトトレキサートなどの既知の免疫抑制薬と組み合わせて投与しても構わない。
【０１２８】
言うまでもなく、使用する製剤は、処置対象の個々の障害ばかりでなく年齢、体重、一般的な健康状態、症候の重症度、処置の頻度および処置に伴う追加調合薬の有無といった付加的な要因によって異なる。製剤は一般に、１日に数回、好ましくは１日に１〜３回投与する。個々の活性化合物の量については、当業者に公知の通常の手順により容易に測定できる。
【０１２９】
また、Ｓ１Ｐは、多くの細胞型で生存因子としても機能する。Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターには、低酸素状態から細胞および組織を保護する活性があると見られる。一実施形態によれば、本発明の化合物を投与して虚血による傷害など低酸素状態にある細胞および組織を処置する。一実施形態によれば、アンタゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体モジュレーターを用いて虚血再灌流による傷害を処置することができる。酸素化された血液の組織への供給が遮断されることを虚血と定義する。虚血の影響は進行性であることが分かっており、虚血に陥ると、細胞の活力が長期的に低下し続けて組織は壊死することになる。全虚血が持続すると、組織の酸素灌流が限られるため、細胞死の原因となり、動脈血の再灌流があっても最終的には凝固による壊死を招くことになる。
【０１３０】
本発明の化合物およびこれ以外の薬理活性剤については、同時に、経時的にまたは組み合わせて患者に投与することができる。当然のことながら、本発明の併用剤を用いる場合、本発明の化合物およびこれ以外の薬理活性剤は、薬学的に許容される同一のキャリア内にあるため、同時に投与することができる。本発明の化合物およびこれ以外の薬理活性剤は、同時に服用する従来型の経口剤形など、ばらけた薬学的キャリア内にあってもよい。「組み合わせ」という語はさらに、別々の剤形で化合物を提供し、経時的に投与する場合も指す。
【０１３１】
本発明の化合物については、こうした処置が必要な患者（動物およびヒト）に最適な薬学的有効性が得られる投与量で投与することができる。当然のことながら、任意の特定の用途で使用するのに必要な用量は、選択した個々の化合物または組成物ばかりでなく、投与経路、処置する疾患の性質、患者の年齢および症状、さらに患者が受けている同時併用の薬物療法または特別な食事制限および当業者であれば認識することになるこれ以外の要因によって患者ごとに異なり、適切な投与量は最終的に主治医の裁量による。
【０１３２】
適切な投与量レベルは通常、１日に患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜５０ｍｇであり、単回投与でも反復投与でもよい。好ましくは、この投与量レベルは、１日当たり約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、一層好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。たとえば、中枢神経系の障害の処置または予防では、好適な投与量レベルは、１日当たり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、なかでも１日当たり約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回のレジメンで本化合物を投与してもよい。
【０１３３】
当然のことながら、任意の処置に使用するのに必要な本発明の化合物の量は、選択した個々の化合物または組成物ばかりでなく、投与経路、処置する疾患の性質、患者の年齢および症状によって異なり、最終的に主治医の裁量による。
【０１３４】
本発明の組成物および併用療法剤を本明細書に記載の安定化剤、キャリアおよび／またはカプセル化製剤などの種々の医薬品賦形剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１３５】
本発明の水性組成物は、薬学的に許容されるキャリアまたは水性媒体に溶解または分散している本発明の化合物を有効量で含むものである。
【０１３６】
「薬学的または薬理学的に許容される」は、必要に応じて動物またはヒトに投与した際に、副作用、アレルギー反応またはこれ以外の有害反応を惹起しない分子的実体および組成物を含むものである。「薬学的に許容されるキャリア」は、分散媒、被覆剤、抗菌薬、抗真菌薬、等張剤、吸収遅延剤等などのありとあらゆる溶媒を含むものである。医薬の活性物質にこうした媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、媒体または薬剤を治療用組成物に使用することを意図している。さらに、組成物に補助的活性成分を加えてもよい。
【０１３７】
ヒトへの投与の場合、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準が求める無菌、発熱、一般的安全性および純度の基準を満たすものとする。
【０１３８】
本発明の組成物および併用療法剤はその後、非経口投与用に製剤化されるのが一般的で、たとえば、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、病変内経路あるいは腹腔内経路による注射用にも製剤化される。本発明の組成物または活性要素もしくは成分を含む水性組成物の調製は、本開示によって当業者に知られることになる。一般に、こうした組成物については、液体溶液あるいは懸濁液のような注射液として調製することができるが、注射に先立ち液体を添加する際に溶液または懸濁液の調製に用いるのに好適な固形として調製してもよく、さらに調製物を乳化することもできる。
【０１３９】
注射用途に好適な医薬品形態には、無菌水溶液または分散液；ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコールを含む製剤；および注射用無菌溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末などがある。医薬品形態は、すべての場合において、無菌にし、シリンジを操作しやすい程度の流動性を有していなければならない。さらに、医薬品形態は、製造および貯蔵条件下で安定しており、バクテリアおよび菌類などの微生物の汚染作用を受けないように保存しなければならない。
【０１４０】
遊離塩基としての活性化合物または薬理学的に許容される塩の溶液については、水においてヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合させて調製することができる。また、分散液についても、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物ならびに油で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐ保存剤を含むものである。
【０１４１】
本発明の治療用または薬理学的組成物は通常、薬学的に許容される媒体に溶解または分散した併用療法剤の要素（単数または複数）を有効量で含むものである。薬学的に許容される媒体またはキャリアには、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤ならびに吸収遅延剤等がある。医薬の活性物質にこうした媒体および薬剤を用いることは、当該技術分野において周知である。また、本発明の治療用組成物に補助的活性成分を加えてもよい。
【０１４２】
医薬組成物または薬理学的組成物の調製は、本開示によって当業者に知られることになる。一般に、こうした組成物については、液体溶液あるいは懸濁液のような注射液；注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固形；錠剤もしくはこれ以外の経口投与用の固形物；徐放性カプセルとして、あるいは、クリーム、ローション、含嗽液、吸入剤等など、現在使用されているこれ以外の任意の形態で調製することができる。
【０１４３】
注射用無菌溶液については、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した種々の他の成分と一緒に加え、続いて濾過滅菌を行って調製する。分散液については、滅菌した種々の活性成分を、塩基性分散媒と上記に列挙したこれ以外の必要成分とを含む無菌ビヒクルに加えて調製するのが一般的である。注射用無菌溶液を調製する無菌粉末の場合、好ましい調整方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、活性成分の粉末と所望の追加の任意成分とが、その予め無菌濾過しておいた溶液から得られる。
【０１４４】
加えて、注射用溶液以上に、つまり高度に濃縮された筋肉内注射用溶液の調製も意図している。この場合、浸透が極めて速く、活性化合物（単数または複数）または薬剤（単数または複数）の高度濃縮物の送達される領域が狭くなるため、ＤＭＳＯを溶媒として用いることが好ましい。
【０１４５】
手術野の特定の領域を清浄するため、外科医、内科医または医療従事者が生理食塩水をベースとした洗浄液などの無菌製剤を使用することも、特に有用である。また、本発明による治療用製剤については、含嗽液の形でまたは抗真菌試薬と一緒に再構成することもできる。さらに、吸入剤形も想定されている。クリームおよびローションなど局所投与に好適な形態で、本発明の治療用製剤を調製することもできる。
【０１４６】
こうした溶液で用いるのに好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、ベンザルコニウムクロリド、クロロブタノール、チメロサール等がある。好適な緩衝液は、ホウ酸、炭化水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム等を、ｐＨを約ｐＨ６〜ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ７〜ｐＨ７．５に保つのに十分な量で含むものである。好適な等張化剤として、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース（ブドウ糖）、グリセリン、カリウムクロリド、プロピレングリコール、塩化ナトリウム等があり、点眼剤の塩化ナトリウム相当量は、０．９プラスマイナス０．２％の範囲内である。好適な抗酸化剤および安定剤には、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素等がある。好適な湿潤剤および清澄剤には、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールがある。好適な粘度上昇剤には、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等がある。
【０１４７】
製剤化したら、投与剤形に適合する形で、かつ薬理学的に有効な量で治療剤を投与する。製剤については、上述の注射液タイプなどの各種の剤形が投与しやすいが、薬物放出カプセル等を用いることもできる。
【０１４８】
このような状況から、活性成分の含量および投与する組成物の量は、処置対象の宿主動物によって決まる。投与に必要な活性化合物の正確な量は、開業医の判断次第であり、個々に異なるものである。
【０１４９】
活性化合物の分散に必要な組成物については、最低量で用いるのが一般的である。投与に好適なレジメンも様々であるが、代表的なものとして、最初に化合物を投与し結果をモニターしてから、間隔を長くし用量を調製して投与することが考えられる。たとえば、非経口投与の場合、好適な緩衝水溶液および必要に応じて等張水溶液を調製して静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与あるいは腹腔内投与にも用いることになる。１用量を１ｍＬの等張ＮａＣｌ溶液に溶解させ、１０００ｍＬの皮下注入（ｈｙｐｏｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ）液に加えるか、予定の注入部位に注射してもよい（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１５版，第１０３５〜１０３８頁および第１５７０〜１５８０頁を参照のこと）。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、活性化合物を経口投与してもよい。これは、一般に消化酵素によるタンパク質分解に対して抵抗性を示すか、抵抗性を持たせてある薬剤を意図している。こうした化合物には、化学的に設計された薬剤または化学修飾剤；右旋性ペプチド；ならびにペプチダーゼ分解およびリパーゼ分解を回避する徐放性カプセルのペプチド製剤およびリポソーム製剤が含まれることを意図している。
【０１５１】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩があり、この塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸もしくはリン酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、メシル酸、マンデル酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ａ−ケトグルタル酸、ａ−グリセロリン酸、グルコース−１−リン酸等の有機酸により生成される。遊離カルボキシル基により生成される塩については、たとえば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基由来であってもよい。薬学的に許容される塩のこれ以外の例として、第四誘導体と、Ｎ−オキシドなどの内部塩とが挙げられる。
【０１５２】
また、キャリアは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）、これらの好適な混合物および植物油を含む溶媒媒体あるいは分散媒であってもよい。流動性については、たとえば、分散液の場合はレシチンなどの被覆剤を用い必要な粒度を維持し、さらに界面活性剤を用いて適切に維持することができる。微生物の活動については、たとえば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の種々の抗菌薬および抗真菌薬で防止することができる。多くの場合、等張剤、たとえば、糖類または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅らせる薬剤組成物、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いることで注射用組成物の吸収を持続させることができる。
【０１５３】
注射用無菌溶液については、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した種々の他の成分と一緒に加え、続いて濾過滅菌を行って調製する。分散液については、滅菌した種々の活性成分を、塩基性分散媒と上記に列挙したこれ以外の必要成分とを含む無菌ビヒクルに加えて調製するのが一般的である。注射用無菌溶液を調製する無菌粉末の場合、好ましい調整方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、活性成分の粉末と所望の追加の任意成分とが、その予め無菌濾過しておいた溶液から得られる。
【０１５４】
加えて、注射用無菌溶液以上に、つまり高度に濃縮された直接注射用溶液の調製も意図しており、この場合、浸透が極めて速く、活性剤の高度濃縮物の送達される領域が狭くなるため、ＤＭＳＯを溶媒として用いることを想定している。
【０１５５】
製剤化したら、投与剤形に適合する形で、かつ治療上有効な量で溶液を投与する。製剤については、上述の注射液タイプなどの各種の剤形が投与しやすいが、薬物放出カプセル等を用いることもできる。
【０１５６】
水溶液の非経口投与の場合、たとえば、必要に応じてその溶液を好適に緩衝化し、まずその希釈薬を十分な生理食塩水またはグルコースで等張化する。これら特定の水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与に特に好適なものである。これに関連して使用できる水性媒体については、本開示によって当業者に知られることになる。
【０１５７】
静脈内注射または筋肉内注射など、非経口投与用の化合物に加えて、薬学的に許容される他の形態には、錠剤またはこれ以外の経口投与用固形物；リポソーム製剤；徐放性カプセル；およびクリームなど現在使用されている任意の他の形態がある。
【０１５８】
さらに、これ以外の投与形式に好適な製剤として坐剤がある。坐剤の場合、従来型のバインダーおよびキャリアとして、たとえば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドがあり、こうした坐剤は、活性成分を０．５％〜１０％、好ましくは１％〜２％の範囲で含む混合物から製剤化される。
【０１５９】
経口製剤は、たとえば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の通常用いられる賦形剤を含むものである。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、持続放出性製剤または粉末の形態をとる。
【０１６０】
いくつかの明確な実施形態では、経口医薬組成物は、不活性希釈剤または同化性食用キャリアを含むものであるが、この組成物を硬ゼラチンカプセルシェルもしくは軟ゼラチンカプセルシェルに封入しても、錠剤に圧縮しても、治療食の食品に直接組み込んでも構わない。経口治療投与の場合、活性化合物を賦形剤に組み込み、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠剤（ｂｕｃｃａｌ  ｔａｂｌｅｓ）、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシェ剤等の形態で用いることができる。こうした組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものである。言うまでもなく、組成物および調製物の比率は異なることがあり、ユニットの重量の約２〜約７５％、あるいは好ましくは２５〜６０％であると好都合な場合がある。こうした治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な投与量を得るような量である。
【０１６１】
また、錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダー；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤を含んでもよく、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリー香味料などの着香剤を加えてもよい。投薬単位の形態がカプセルの場合、上記のタイプの材料だけでなく、液体キャリアを含んでもよい。被覆剤として、あるいは、投薬単位の物理的形状を別途改変する目的で、これ以外の種々の材料が存在しても構わない。たとえば、錠剤、ピルまたはカプセルをセラック、糖またはこの両方でコーティングすることができる。エリキシル剤のシロップは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ風味などの香味料を含んでもよい。
【０１６２】
本発明の医薬組成物については、たとえば、外用用途、経腸用途または経口用途に好適な有機キャリアもしくは無機キャリアまたは賦形剤と混和した活性成分として、本発明の化合物の１種または複数種含む固形、半固形または液状などの医薬品の形態で用いてもよい。活性成分を、たとえば、通常の無毒性で薬学的に許容されるキャリアと配合して錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液および用途に好適なこれ以外の任意の形態にしてもよい。使用可能なキャリアとして、水、グルコース、ラクトース、ゴムアカシア、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿素および固形、半固形または液状の調製物を製造するのに好適なこれ以外のキャリアがあり、さらに、助剤、安定化剤、粘度付与剤および着色剤および香料を用いても構わない。目的の活性化合物については、疾患の進行または症状に対して所望の効果を得るのに十分な量で医薬組成物に含ませる。
【０１６３】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主な活性成分と薬学的キャリア、たとえば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはゴムおよび水等のこれ以外の薬学的希釈剤など、通常の錠剤化成分とを混合し、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の前製剤組成物またはその無毒性の薬学的に許容される塩を生成する。こうした前製剤組成物を均一という場合、活性成分が組成物全体に一様に分散され、錠剤、ピルおよびカプセルなど効果が均一な単位剤形に組成物を容易に細分できること示す。その後、この固体の前製剤組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含む上述のタイプの単位剤形に細分する。新規組成物の錠剤またはピルについては、コーティングするか、他の方法で配合して作用の持続性という利点をもたらす剤形が得られる。たとえば、錠剤またはピルは、内側の投与要素および外側の投与要素を有し、後者は外皮の形で前者を覆うことができる。２つの要素については、胃での崩壊を抑える働きをして、内側の要素が無傷で十二指腸に到達するか、放出を遅延させることができる腸溶性の層で分離してもよい。こうした腸溶性の層または被覆剤には、種々の材料を用いることができ、そうした材料には、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物がある。
【０１６４】
本発明の組成物を経口投与または注射投与用に組み込むことができる液体形態には、水溶液と、好適に風味を付与したシロップと、水性懸濁液または油懸濁液と、綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくは落花生油などの許容可能な油あるいは静脈内使用に好適な可溶化剤もしくは乳化剤を含むエマルジョンと、エリキシル剤と、類似の薬学的ビヒクルとがある。水性懸濁液に好適な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシアなどの合成および天然ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンがある。
【０１６５】
吸入または吹送用の組成物として、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはこれらの混合物に溶かした溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。この液体組成物または固体組成物は、上記の薬学的に許容される好適な賦形剤を含んでも構わない。好ましくは、局所作用または全身作用を目的として、この組成物を経口または経鼻呼吸器経路で投与する。好ましくは薬学的に許容される無菌の溶媒に溶かした組成物を、不活性ガスを用いて霧状にしてもよい。霧状にした溶液を噴霧装置から直接吸入させても、噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間歇的陽圧呼吸器に接続してもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物については、製剤を適切な形で送達する装置により経口投与または経鼻投与することが好ましい。
【０１６６】
上記の臨床症状および疾患を処置する場合、従来の無毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬単位剤形で、本発明の化合物を経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または直腸内投与してもよい。本明細書で使用する場合、非経口という語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技法を含む。
【０１６７】
以下に示す実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲または主旨を限定するものではない。
【０１６８】
本発明の化合物については、以下のスキームに記載のように調製することができる。
【０１６９】
【化１３】
2009520688.tif 000010
【０１７０】
【化１４】
2009520688.tif 000011
【０１７１】
【化１５】
2009520688.tif 000012
【０１７２】
【化１６】
2009520688.tif 000013
【０１７３】
【化１７】
2009520688.tif 000014
【実施例】
【０１７４】
下記のような一般的な手順を用いて化合物を調製した：
【０１７５】
【化１８】
2009520688.tif 000015
Ａ：Ｃ−Ｃ結合とＲｉｅｋｅ試薬とのカップリングの一般的な手順
マイクロ波反応チューブにおいて、５−ブロモベンゾフラン（１．０ｍｍｏｌ）を、Ｒｉｅｋｅ試薬のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）に溶解させた。この溶液にＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２ガスで３〜５分パージし、マイクロ波を照射（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）オプティマイザーマイクロ波反応器）しながら１００℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１規定のＨＣｌ水溶液のブラインで洗浄して、セライトで濾過した。この濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮させた。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム）により精製し純粋な生成物を得た。
【０１７６】
Ｂ：Ｎ−Ｃ結合のカップリング反応の一般的な手順
５−ブロモベンゾフラン（１．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．０４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で混合した。この混合物をＮ２ガスで３〜５分間パージし、マイクロ波を照射（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）オプティマイザーマイクロ波反応器）しながら１２０℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、この反応混合物をシリカゲルカラムに直接仕込み、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製して純粋な生成物を得た。
【０１７７】
Ｃ：ベンゾフランボロン酸を生成する一般的な調製手順
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．２ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を、ベンゾフラン化合物（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（１．５ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１時間撹拌した。この反応物を氷浴で冷却し、２規定のＨＣｌまたは飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷して、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し乾燥させ、減圧下で濃縮させて所望のベンゾフランボロン酸を得た。次のステップに向けてこれ以上の精製を行わなかった。
【０１７８】
Ｄ：ボロン酸とハロゲン化アリールとのカップリングの一般的な手順
ベンゾフランボロン酸（１．１ｍｍｏｌ）、ハロゲン化アリール（１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＭ）に加えて混合物をマイクロ波機器にて１００℃で２０分間照射した。この反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。この残渣を水と反応させ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を乾燥させ、真空中で濃縮させた（水性ワークアップは任意）。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行い所望の生成物を得た。
【０１７９】
Ｅ：還元アミノ化の一般的な手順
アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸またはピペリジン−４−カルボン酸（１．２〜１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させて濾過し、逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＣ１８（２）逆相カラム、６０×２１．２ｍｍＩＤ、移動相：Ａ＝０．０５％ＴＦＡ水溶液；Ｂ＝０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液により精製した。流量を１０〜１２ｍＬ／分）として所望の最終生成物を、９５％を超える純度で得た。化合物５９を除き最終生成物はすべて、ＴＦＡ塩として得た。もう一つの方法として、ＭｅＯＨおよび水でトリチュレーションして、この還元的アミノ化粗混合物を精製してもよい。
【０１８０】
化合物１
１−（４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フェニルベンゼン（スキーム１のステップ１）：
【０１８１】
【化１９】
2009520688.tif 000016
４−フェニルフェノール（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４．５６ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．９４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に加えた混合物を６時間還流で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、０．６０ｇのＫＯＨを含む氷に注ぎ、水で１００ｍＬに希釈した。この溶液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を１規定のＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄し乾燥させて、減圧下で濃縮させ黄色油７．９７ｇ（９４％）を得た。これをこれ以上の精製を行うことなく用いた：
【０１８２】
【化２０】
2009520688.tif 000017
５−フェニルベンゾフラン（スキーム１のステップ２）：
【０１８３】
【化２１】
2009520688.tif 000018
１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フェニルベンゼン（３．５２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２．９５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍＬ）に加えた混合物を還流で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、ＰＰＡからデカントし、シリカゲルのプラグで濾過してヘキサンで洗浄した。この濾液および洗浄液を配合して、減圧下で濃縮させ粗ベンゾフラン２．００ｇを得た：
【０１８４】
【化２２】
2009520688.tif 000019
５−フェニルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（スキーム１のステップ３）：
【０１８５】
【化２３】
2009520688.tif 000020
ｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）の溶液を、５−フェニルベンゾフラン（８１６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（１．４６ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ１時間撹拌した。この反応物を２規定のＨＣｌで急冷し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗ボロン酸１．２ｇを得た。これをこれ以上の精製を行うことなく用いた：
【０１８６】
【化２４】
2009520688.tif 000021
４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１のステップ４）：
【０１８７】
【化２５】
2009520688.tif 000022
５−フェニルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（５２７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（３１５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かした溶液に、マイクロ波を１００℃で１２００秒間照射した。生成された沈殿物を濾過し、エタノールですすいで所望のベンズアルデヒド２１７ｍｇを得た：
【０１８８】
【化２６】
2009520688.tif 000023
１−（４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１のステップ５）：
【０１８９】
【化２７】
2009520688.tif 000024
４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。減圧下でこの溶媒を濃縮して黄色の固体を得た。これをＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ濾過して黄色溶液を得た。これをＨＰＬＣで精製し所望の生成物３ｍｇを得た：
【０１９０】
【化２８】
2009520688.tif 000025
化合物２
１−（（４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ブチルベンゼン：
【０１９１】
【化２９】
2009520688.tif 000026
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ１）（９０％収率）：
【０１９２】
【化３０】
2009520688.tif 000027
５−ブチルベンゾフラン：
【０１９３】
【化３１】
2009520688.tif 000028
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ２）（９１％収率）：
【０１９４】
【化３２】
2009520688.tif 000029
５−ブチルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸：
【０１９５】
【化３３】
2009520688.tif 000030
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ３）（６７％収率）：
【０１９６】
【化３４】
2009520688.tif 000031
４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０１９７】
【化３５】
2009520688.tif 000032
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（７２％収率）：
【０１９８】
【化３６】
2009520688.tif 000033
１−（（４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０１９９】
【化３７】
2009520688.tif 000034
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（４２％収率）：
【０２００】
【化３８】
2009520688.tif 000035
化合物３
１−（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ブトキシベンゼン：
【０２０１】
【化３９】
2009520688.tif 000036
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ１）（８４％収率）：
【０２０２】
【化４０】
2009520688.tif 000037
５−ブトキシベンゾフラン：
【０２０３】
【化４１】
2009520688.tif 000038
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ２）（８１％収率）：
【０２０４】
【化４２】
2009520688.tif 000039
５−フェニルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（スキーム１のステップ３）：
【０２０５】
【化４３】
2009520688.tif 000040
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）の溶液を、５−ブトキシベンゾフラン（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（１．８０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ１時間撹拌した。この反応物を２規定のＨＣｌで急冷し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗ボロン酸１．２ｇを得た。これをこれ以上の精製を行うことなく用いた：（９８％収率）：
【０２０６】
【化４４】
2009520688.tif 000041
４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１のステップ４）：：
【０２０７】
【化４５】
2009520688.tif 000042
５−フェニルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（７０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（４２７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、マイクロ波を１００℃で１２００秒間照射した。生成された沈殿物を濾過し、エタノールですすいで粗生成物６２０ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィーに付し所望の化合物３７５ｍｇを得た（４３％）：
【０２０８】
【化４６】
2009520688.tif 000043
１−（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１のステップ５）：
【０２０９】
【化４７】
2009520688.tif 000044
４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３：１；２ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。減圧下でこの溶媒を濃縮して黄色の固体を得た。この固体をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ濾過して黄色溶液を得た。この液体をＨＰＬＣで精製して所望の生成物６ｍｇを得た（５％収率）：
【０２１０】
【化４８】
2009520688.tif 000045
化合物４
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンジル）ベンゼン：
【０２１１】
【化４９】
2009520688.tif 000046
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ１）（８４％収率）：
【０２１２】
【化５０】
2009520688.tif 000047
５−ベンジルベンゾフラン：
【０２１３】
【化５１】
2009520688.tif 000048
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ２）（８９％収率）：
【０２１４】
【化５２】
2009520688.tif 000049
５−ベンジルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸：
【０２１５】
【化５３】
2009520688.tif 000050
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ３）（６６％収率）：
【０２１６】
【化５４】
2009520688.tif 000051
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０２１７】
【化５５】
2009520688.tif 000052
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（７６％収率）：
【０２１８】
【化５６】
2009520688.tif 000053
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０２１９】
【化５７】
2009520688.tif 000054
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（６２％収率）：
【０２２０】
【化５８】
2009520688.tif 000055
【０２２１】
【化５９】
2009520688.tif 000056
化合物５
１−（（４−（７−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンジル）ベンゼン：
【０２２２】
【化６０】
2009520688.tif 000057
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ１）（９９％収率）：
【０２２３】
【化６１】
2009520688.tif 000058
７−ベンジルベンゾフラン：
【０２２４】
【化６２】
2009520688.tif 000059
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ２）（８４％収率）：
【０２２５】
【化６３】
2009520688.tif 000060
７−ベンジルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸：
【０２２６】
【化６４】
2009520688.tif 000061
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ３）（６７％収率）：
【０２２７】
【化６５】
2009520688.tif 000062
４−（７−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０２２８】
【化６６】
2009520688.tif 000063
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（７２％収率）：
【０２２９】
【化６７】
2009520688.tif 000064
１−（（４−（７−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０２３０】
【化６８】
2009520688.tif 000065
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（８１％収率）：
【０２３１】
【化６９】
2009520688.tif 000066
化合物６
１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
５−シクロヘキシルベンゾフラン（スキーム２のステップ１）：
【０２３２】
【化７０】
2009520688.tif 000067
マイクロ波反応チューブにおいて、５−ブロモベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルジンク（ＩＩ）ブロミド（０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に溶解させた。この溶液にＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加えた。この混合物をＮ２ガスで３〜５分間パージして、マイクロ波を照射しながら１００℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１規定のＨＣｌ水溶液のブラインで洗浄して、セライトで濾過した。この濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物０．２１７ｇを得た（４３％収率）：
【０２３３】
【化７１】
2009520688.tif 000068
５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム２のステップ２）：
【０２３４】
【化７２】
2009520688.tif 000069
ｎ−ＢｕＬｉ（３６０μＬ、０．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）の溶液を、５−シクロヘキシルベンゾフラン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（２６０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ１時間撹拌した。ＴＬＣでは、反応は終了していた。この反応物を氷浴で冷却し２規定のＨＣｌ（３ｍＬ）で急冷してＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し乾燥させ、減圧下で濃縮させて所望のボロン酸を得た（０．１５６ｇ、８５％収率）。次のステップに向けてこれ以上の精製を行わなかった。
【０２３５】
【化７３】
2009520688.tif 000070
４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム２のステップ３）：
【０２３６】
【化７４】
2009520688.tif 000071
５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イルボロン酸（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１１ｍＬ）に加えた混合物に、マイクロ波機器にて１００℃で２０分間照射した。この反応混合物を冷却し溶媒を除去した。この残渣をＩＳＣＯシステムのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（５２ｍｇ、４６％収率）：ＬＣＭＳによる純度＞９５％。
【０２３７】
【化７５】
2009520688.tif 000072
１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２のステップ４）
【０２３８】
【化７６】
2009520688.tif 000073
４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸（９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣を熱いＭｅＯＨに溶解させ濾過した。この濾液および白色の固体を熱いＤＭＳＯに再溶解（ｒｅｄｉｓｏｌｖｅｄ）させ、両方を逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＣ１８（２）逆相カラム、６０×２１．２ｍｍＩＤ）で精製し所望の最終生成物（１６ｍｇ、４２％収率）を白色粉末として得た：ＬＣＭＳによる純度＞９５％、
【０２３９】
【化７７】
2009520688.tif 000074
【０２４０】
【化７８】
2009520688.tif 000075
化合物７
１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２４１】
【化７９】
2009520688.tif 000076
４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸（７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１．６ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（２．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させて濾過し、逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＣ１８（２）逆相カラム、６０×２１．２ｍｍＩＤ）で精製して所望の最終生成物（１５．４ｍｇ、５１％）を得た：ＬＣＭＳによる純度＞９５％、
【０２４２】
【化８０】
2009520688.tif 000077
化合物８
１−（（４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２４３】
【化８１】
2009520688.tif 000078
ピペリジン−４−カルボン酸を用いたこと以外は、上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（５７％収率）：
【０２４４】
【化８２】
2009520688.tif 000079
【０２４５】
【化８３】
2009520688.tif 000080
化合物９
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２４６】
【化８４】
2009520688.tif 000081
ピペリジン−４−カルボン酸を用いたこと以外は、上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）：
【０２４７】
【化８５】
2009520688.tif 000082
化合物１０
１−（（４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２）
５−イソブチルベンゾフラン（スキーム２のステップ１）：
【０２４８】
【化８６】
2009520688.tif 000083
マイクロ波反応チューブにおいて、５−ブロモベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をイソブチルジンク（Ｈ）ブロミドＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）に溶解させた。この溶液にＰｄ（ＰｔＢＵ３）２（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加えた。この混合物をＮ２ガスで３〜５分間パージして、マイクロ波を照射しながら１００℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１規定のＨＣｌ水溶液のブラインで洗浄し、セライトで濾過した。この濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮させた。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製し所望の生成物０．３３１ｇを得た（７４％収率）：
【０２４９】
【化８７】
2009520688.tif 000084
５−イソブチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム２のステップ２）：
【０２５０】
【化８８】
2009520688.tif 000085
ｎ−ＢｕＬｉ（９１２μＬ、２．２８ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）の溶液を、５−イソブチルベンゾフラン（３３１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした溶液に−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（６５８μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ１時間撹拌した。ＴＬＣでは、反応は終了していた。この反応物を氷浴で冷却し、２規定のＨＣｌ（６ｍＬ）で急冷してＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗ベンゾフランボロン酸（０．７６ｇ）を得た。次のステップに向けてこれ以上の精製を行わなかった。
４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム２のステップ３）：
【０２５１】
【化８９】
2009520688.tif 000086
５−イソブチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた混合物に、マイクロ波機器にて１００℃で２０分間照射した。この反応混合物を冷却し溶媒を除去した。この残渣を水と反応させ酢酸エチルで抽出した。この有機層を乾燥させ、真空中で濃縮させた（水性ワークアップは任意）。ＩＳＣＯシステムのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（５９ｍｇ、６５％収率）：ＬＣＭＳによる純度＞９９％、ＥＳＩ−ＭＳ：２７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
１−（（４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２のステップ４）：
【０２５３】
【化９０】
2009520688.tif 000087
４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸（１０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（３．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯのアリコートに溶解させ、逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＣ１８（２）逆相カラム、６０×２１．２ｍｍＩＤ）で精製して所望の最終生成物（２５．６ｍｇ、６５％収率）を無色の膜として得た：ＬＣＭＳによる純度＞９５％、
【０２５４】
【化９１】
2009520688.tif 000088
化合物１１
１−（（４−（５−フェネチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２５５】
【化９２】
2009520688.tif 000089
実施例化合物６と同じ要領で表題化合物を調製した：ＬＣＭＳによる純度＞９５％、
【化９３】
2009520688.tif 000090
化合物１２
１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
３−（ベンゾフラン−５−イル）ピリジン（鈴木カップリングを用いたこと以外はスキーム２のステップ１）：
【０２５６】
【化９４】
2009520688.tif 000091
５ピリジン−３−イルボロン酸（３９０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、５−ブロモベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（１１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かした溶液に、マイクロ波を１００℃で１２００秒間照射した。溶媒を除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ濾過して、減圧下で溶媒を濃縮してから残渣を得た。この化合物をＩＳＣＯで精製して表題化合物３１６ｍｇを淡黄色の固体として得た：
【０２５７】
【化９５】
2009520688.tif 000092
５−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム２のステップ２）：
【０２５８】
【化９６】
2009520688.tif 000093
ｎ−ＢｕＬｉ（０．７６ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）の溶液を、３−（ベンゾフラン−５−イル）ピリジン（３１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（０．５５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ１時間撹拌した。この反応物を２規定のＨＣｌで急冷し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。この水層を５規定のＮａＯＨ（ＰＨ＝６）で中和させ、続いてＴＨＦ：エーテル（１：１）で３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗ボロン酸２４１ｍｇを得た。これをこれ以上の精製を行うことなく用いた。
４−（５−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム２のステップ３）：
【０２５９】
【化９７】
2009520688.tif 000094
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（４４％収率）：
【０２６０】
【化９８】
2009520688.tif 000095
１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２のステップ４）：
【０２６１】
【化９９】
2009520688.tif 000096
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（２２％収率）：
【０２６２】
【化１００】
2009520688.tif 000097
化合物１３
１−（４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２６３】
【化１０１】
2009520688.tif 000098
４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸（７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１．４ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（２．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯのアリコートに溶解させ、逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＣ１８（２）逆相カラム、６０×２１．２ｍｍＩＤ）により精製して所望の最終生成物（１６．９ｍｇ、５５％）を得た：ＬＣＭＳによる純度＞９５％、
【０２６４】
【化１０２】
2009520688.tif 000099
化合物１４
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）２−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）２−フルオロベンズアルデヒド：
【０２６５】
【化１０３】
2009520688.tif 000100
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（６７％収率）：
【０２６６】
【化１０４】
2009520688.tif 000101
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）２−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０２６７】
【化１０５】
2009520688.tif 000102
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１（ステップ５  スキーム１）として調製した（５４％収率）：
【０２６８】
【化１０６】
2009520688.tif 000103
化合物１５
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）３−フロオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド：
【０２６９】
【化１０７】
2009520688.tif 000104
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ４  スキーム１）（６５％収率）：
【０２７０】
【化１０８】
2009520688.tif 000105
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０２７１】
【化１０９】
2009520688.tif 000106
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ５  スキーム１）（５６％収率）：
【０２７２】
【化１１０】
2009520688.tif 000107
【０２７３】
【化１１１】
2009520688.tif 000108
化合物１６
１−（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２７４】
【化１１２】
2009520688.tif 000109
４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３：１；２ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えて、その反応混合物を１６時間撹拌した。減圧下でこの溶媒を濃縮して黄色の固体を得た。この固体をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ濾過して黄色溶液を得た。この溶液をＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た：
【０２７５】
【化１１３】
2009520688.tif 000110
化合物１７
１−（（６−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２７６】
【化１１４】
2009520688.tif 000111
ステップ３（スキーム２）でブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いたこと以外は、実施例化合物６と同じ要領で表題化合物を調製した：ＬＣＭＳによる純度＞９５％、
【０２７７】
【化１１５】
2009520688.tif 000112
化合物１８
１−（４−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２）
【０２７８】
【化１１６】
2009520688.tif 000113
ステップ１（スキーム２）で（６−メチルピリジン−２−イル）ジンク（ＩＩ）ブロミドを用いたこと以外は、表題化合物を実施例化合物６と同じ要領で調製した：ＬＣＭＳによる純度＞９５％、
【０２７９】
【化１１７】
2009520688.tif 000114
化合物１９
１−（４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−４−フェノキシ−ベンゼン：
【０２８０】
【化１１８】
2009520688.tif 000115
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ１  スキーム１）。
５−フェノキシ−ベンゾフラン：
【０２８１】
【化１１９】
2009520688.tif 000116
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ２  スキーム１）（６５％収率）：
【０２８２】
【化１２０】
2009520688.tif 000117
５−フェノキシベンゾフラン−２−イルボロン酸：
【０２８３】
【化１２１】
2009520688.tif 000118
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ３  スキーム１）（７４％収率）。
４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０２８４】
【化１２２】
2009520688.tif 000119
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ４  スキーム１）（６５％収率）：
【０２８５】
【化１２３】
2009520688.tif 000120
１−（４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０２８６】
【化１２４】
2009520688.tif 000121
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ５  スキーム１）（７％収率）：
【０２８７】
【化１２５】
2009520688.tif 000122
化合物２０
１−（（４−（５−イソペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
５−イソペンチルベンゾフラン：
【０２８８】
【化１２６】
2009520688.tif 000123
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ１）（７５％収率）：
【０２８９】
【化１２７】
2009520688.tif 000124
５−イソペンチルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸：
【０２９０】
【化１２８】
2009520688.tif 000125
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ２）（５３％収率）：
【０２９１】
【化１２９】
2009520688.tif 000126
４−（５−イソペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０２９２】
【化１３０】
2009520688.tif 000127
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ３）（７９％収率）：
【０２９３】
【化１３１】
2009520688.tif 000128
１−（（４−（５−イソペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０２９４】
【化１３２】
2009520688.tif 000129
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ４）（６３％収率）：
【０２９５】
【化１３３】
2009520688.tif 000130
化合物２１
１−（（４−（６−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−３−ブトキシベンゼン：
【０２９６】
【化１３４】
2009520688.tif 000131
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ１）（８６％収率）：
【０２９７】
【化１３５】
2009520688.tif 000132
６−ブトキシベンゾフラン：
【０２９８】
【化１３６】
2009520688.tif 000133
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ２）（８３％収率）：
【０２９９】
【化１３７】
2009520688.tif 000134
６−ブトキシベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸：
【０３００】
【化１３８】
2009520688.tif 000135
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ３）（７６％収率）：
【０３０１】
【化１３９】
2009520688.tif 000136
４−（６−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０３０２】
【化１４０】
2009520688.tif 000137
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（６２％収率）：
【０３０３】
【化１４１】
2009520688.tif 000138
１−（（４−（６−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０３０４】
【化１４２】
2009520688.tif 000139
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（４６％収率）：
【０３０５】
【化１４３】
2009520688.tif 000140
化合物２２
１−（（２−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
２−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド：
【０３０６】
【化１４４】
2009520688.tif 000141
２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒドを用いたこと以外は、上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（２９％収率）：
【０３０７】
【化１４５】
2009520688.tif 000142
１−（（２−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０３０８】
【化１４６】
2009520688.tif 000143
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（３６％収率）：
【０３０９】
【化１４７】
2009520688.tif 000144
化合物２３
１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）４−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）４−フルオロベンズアルデヒド：
【０３１０】
【化１４８】
2009520688.tif 000145
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（３６％収率）：
【０３１１】
【化１４９】
2009520688.tif 000146
１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）４−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０３１２】
【化１５０】
2009520688.tif 000147
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（５１％収率）：
【０３１３】
【化１５１】
2009520688.tif 000148
【０３１４】
【化１５２】
2009520688.tif 000149
化合物２４
１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド：
【０３１５】
【化１５３】
2009520688.tif 000150
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（６５％収率）：
【０３１６】
【化１５４】
2009520688.tif 000151
１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０３１７】
【化１５５】
2009520688.tif 000152
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（３６％収率）：
【０３１８】
【化１５６】
2009520688.tif 000153
化合物２５
１−（（５−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
５−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド：
【０３１９】
【化１５７】
2009520688.tif 000154
５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は、上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（３２％収率）：
【０３２０】
【化１５８】
2009520688.tif 000155
１−（（５−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０３２１】
【化１５９】
2009520688.tif 000156
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（２７％収率）：
【０３２２】
【化１６０】
2009520688.tif 000157
化合物２６
１−（（６−（５−ブトキシルベンゾフラン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド：
【０３２３】
【化１６１】
2009520688.tif 000158
６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、ステップ４（スキーム１）に記載されているのと同じ要領で表題化合物を調製した（４８％）：
【０３２４】
【化１６２】
2009520688.tif 000159
１−（（６−（５−ブトキシルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０３２５】
【化１６３】
2009520688.tif 000160
前述の一般的な方法のステップ５（スキーム１）と同様に、表題化合物を調製した（６８％収率）：
【０３２６】
【化１６４】
2009520688.tif 000161
化合物２７
１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
５−シクロヘキシルベンゾフラン（スキーム２のステップ１）：
【０３２７】
【化１６５】
2009520688.tif 000162
マイクロ波反応チューブにおいて、５−ブロモベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルジンク（ＩＩ）ブロミド（０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液に溶解させた。この溶液に、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加えた。この混合物をＮ２ガスで３〜５分間パージし、マイクロ波を照射しながら１００℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１規定のＨＣｌ水溶液のブラインで洗浄し、セライトで濾過した。この濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮させた。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製し所望の生成物０．２１７ｇを得た（４３％収率）：
【０３２８】
【化１６６】
2009520688.tif 000163
５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム２のステップ２）：
【０３２９】
【化１６７】
2009520688.tif 000164
Ｍ−ＢｕＬｉ（３６０μＬ、０．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）の溶液を、５−シクロヘキシルベンゾフラン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（２６０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ１時間撹拌した。ＴＬＣでは、反応は終了していた。この反応物を氷浴で冷却し、２規定のＨＣｌ（３ｍＬ）で急冷してＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し乾燥させ、減圧下で濃縮させて所望のボロン酸を得た（０．１５６ｇ、８５％収率）。次のステップに向けてこれ以上の精製を行わなかった。
【０３３０】
【化１６８】
2009520688.tif 000165
４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）２−フルオロベンズアルデヒド（スキーム２のステップ３）：
【０３３１】
【化１６９】
2009520688.tif 000166
５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イルボロン酸（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１１ｍＬ）に加えた混合物を、マイクロ波機器にて１００℃で２０分間照射した。この反応混合物を冷却し溶媒を除去した。この残渣を水と反応させ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を乾燥させ真空中で濃縮させた（水性ワークアップは任意）。ＩＳＣＯシステムのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（５１ｍｇ、４９％収率）。
【０３３２】
【化１７０】
2009520688.tif 000167
１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２のステップ４）：
【０３３３】
【化１７１】
2009520688.tif 000168
４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）３−フルオロベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（１０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣を熱いＭｅＯＨに溶解させ濾過した。この濾液および白色の固体を熱いＤＭＳＯに再溶解（ｒｅｄｉｓｏｌｖｅｄ）させ、両方を逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＣ１８（２）逆相カラム、６０×２１．２ｍｍＩＤ）で精製し、所望の最終生成物（１２ｍｇ、４２％収率）を白色粉末として得た：ＬＣＭＳによる純度＞９５％、
【０３３４】
【化１７２】
2009520688.tif 000169
化合物２８
１−（（４−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン：
【０３３５】
【化１７３】
2009520688.tif 000170
チオフェン−２−イルボロン酸を用いたこと以外は、上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ１）（５５％収率）。
【０３３６】
【化１７４】
2009520688.tif 000171
５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル−ボロン酸：
【０３３７】
【化１７５】
2009520688.tif 000172
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ２）（７７％収率）。
【０３３８】
【化１７６】
2009520688.tif 000173
４−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０３３９】
【化１７７】
2009520688.tif 000174
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ３）（６１％収率）：
【０３４０】
【化１７８】
2009520688.tif 000175
１−（（４−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０３４１】
【化１７９】
2009520688.tif 000176
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ４）（３１％収率）：
【０３４２】
【化１８０】
2009520688.tif 000177
化合物２９
３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（スキーム７のステップ１）：
【０３４３】
【化１８１】
2009520688.tif 000178
ＬｉＡｌＨ４（３．０４ｇ、８０ｍｍｏｌｅ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かした懸濁液を−５℃まで冷却した。濃縮させたＨ２ＳＯ４（３．９ｇ、４０ｍｍｏｌｅ）を滴加して、得られた混合物を−５℃で１時間撹拌した。３−ブロモ−ベンゼンアセトントリル（９．８０ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液を滴加し、添加の終了時にこの反応物を室温まで昇温させた。この反応物を室温で１時間撹拌した後、再び０℃まで冷却し、１：１ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの混合物（１２．４ｍｌ）で急冷した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を加え、続いてＮａＯＨ（２４．４ｍｌ）の３．６Ｍ溶液を加えた。この混合物をセライトで濾過し、この固体をさらにＥｔ２Ｏでよく洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過して、真空中で濃縮させて表題化合物（９．７ｇ、９７％）を得た。この粗化合物をその後のステップに用いた。
【０３４４】
【化１８２】
2009520688.tif 000179
Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（スキーム７のステップ２）：
【０３４５】
【化１８３】
2009520688.tif 000180
３−ブロモベンゼンエタンアミン（９．７０ｇ、４８，５ｍｍｏｌｅ）および２，６−ルチジン（５．８ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌｅ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に加えた混合物を０℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（５．６ｍｌ、４０ｍｍｏｌｅ）を滴加した後、この反応物を室温まで温め、２４時間撹拌させた。水（１２０ｍｌ）をこの反応物に加え相分離させて、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（２×１００ｍｌ）した。合わせた有機相を１規定のＨＣｌ（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で連続的に洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、真空中で濃縮させて表題（ｔｉｌｅ）化合物（１２．３ｇ、８６％）を得た。この粗化合物をその後のステップに用いた。
【０３４６】
【化１８４】
2009520688.tif 000181
１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンおよび１−（８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（スキーム７のステップ３）：
【０３４７】
【化１８５】
2009520688.tif 000182
氷酢酸（６８ｍｌ）および濃縮させ硫酸（４５ｍｌ）の混合物を、Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２．３ｇ、４１．５４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２．０ｇ）の混合物に加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌した後、３００ｍＬの冷水に注いだ。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出（３×１５０ｍｌ）した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）および水で洗浄（２×２００ｍｌ）した。次いで、この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、真空中で濃縮させた。この残渣をＩＳＣＯカラム（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し表題化合物の混合物（９．６ｇ、７５％）を得た。
【０３４８】
【化１８６】
2009520688.tif 000183
【０３４９】
【化１８７】
2009520688.tif 000184
６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（スキーム７のステップ４）：
【０３５０】
【化１８８】
2009520688.tif 000185
５−ベンジルベンゾフラン−２−イルボロン酸（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かした溶液を、１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンおよび１−（８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、トルエンおよび２ＭのＮａ２ＣＯ３（３．５ｍｌ）との混合物に加えた。得られた混合物を一晩還流状態で加熱した。この反応物を真空中で濃縮させ、その残渣を水で希釈した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出（３×５０ｍｌ）した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、真空中で濃縮させた。この残渣をＩＳＣＯカラム（５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し精製して表題化合物（１８９ｍｇ、５６％）を得た。
【０３５１】
【化１８９】
2009520688.tif 000186
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（スキーム６のステップ５）：
【０３５２】
【化１９０】
2009520688.tif 000187
６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射で９０℃まで３０分間加熱した。すべての溶媒を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアートの粗生成物を、これ以上の精製を行うことなく次のステップで用いた。
３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（スキーム７のステップ６）：
【０３５３】
【化１９１】
2009520688.tif 000188
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させた。この混合物を逆相分離用ＨＰＬＣで精製し表題化合物（１４ｍｇ、４０％）を得た。
【０３５４】
【化１９２】
2009520688.tif 000189
化合物３０
１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
５−シクロペンチルベンゾフラン：
【０３５５】
【化１９３】
2009520688.tif 000190
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ１）（６７％収率）：
【０３５６】
【化１９４】
2009520688.tif 000191
５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸：
【０３５７】
【化１９５】
2009520688.tif 000192
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ２）（収率）：
【０３５８】
【化１９６】
2009520688.tif 000193
４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０３５９】
【化１９７】
2009520688.tif 000194
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ３）（９５％収率）：
【０３６０】
【化１９８】
2009520688.tif 000195
１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２のステップ４）：
【０３６１】
【化１９９】
2009520688.tif 000196
前述の還元的アミノ化の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物６として調製した（スキーム２のステップ４）（７１％収率）。
【０３６２】
【化２００】
2009520688.tif 000197
化合物３１
１−（３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン（スキーム３のステップ１）：
【０３６３】
【化２０１】
2009520688.tif 000198
５−ブロモベンゾフラン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合した。この混合物をＮ２ガスで３〜５分間パージし、マイクロ波を照射（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）オプティマイザーマイクロ波反応器）しながら１２０℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、この反応混合物をシリカゲルカラムに直接仕込み、ＩＳＣＯシステムに付し精製して（ヘキサン中の＜２％ＥｔＯＡｃ）所望の生成物０．５３９ｇ（２７％収率）を得た：
【０３６４】
【化２０２】
2009520688.tif 000199
注記：表題化合物は、高揮発性であると考えられる。溶媒の蒸発を非常に慎重に行うべきである。
５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム３のステップ２）：
【０３６５】
【化２０３】
2009520688.tif 000200
ｎ−ＢｕＬｉ（３３４μＬ、０．８３ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）の溶液を、１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペリジンを無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（２４１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ１時間撹拌した。ＴＬＣでは、反応は終了していた。この反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｍＬ）で急冷してＥｔ２Ｏで抽出した。この分離した水層をｐＨ約５に中和させると、この溶液は濁った。この溶液を酢酸エチルで抽出（×３）した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮させて所望のボロン酸を褐色固体（０．１６ｇ、９４％収率）として得た。次のステップに向けてこれ以上の精製を行わなかった。
【０３６６】
３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム３のステップ３）：
【０３６７】
【化２０４】
2009520688.tif 000201
５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に加えた混合物を、マイクロ波機器にて１００℃で２０分間照射した。この反応混合物を冷却し溶媒を除去した。その残渣をＩＳＣＯシステムのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１５％収率）を得た。
【０３６８】
【化２０５】
2009520688.tif 000202
１−（３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（スキーム３のステップ４）：
【０３６９】
【化２０６】
2009520688.tif 000203
３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、酢酸（２．５μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（４．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、０．９ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＣ１８（２）逆相カラム、６０×２１．２ｍｍＩＤ、移動相（ｍｏｂｉｌ  ｐｈａｓｅ）：Ａ＝０．０５％ＴＦＡ水溶液；Ｂ＝０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液で精製した。流量は、１２ｍＬ／分であった。勾配時間は、２５分間で２％Ｂ〜５２％Ｂであった。）所望の最終生成物（１０．３ｍｇ、７０％収率）を白色粉末（ジトリフルロ酢酸塩）として得た：ＬＣＭＳによる純度＞９５％
【０３７０】
【化２０７】
2009520688.tif 000204
化合物３２
１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ニコチンアルデヒド：
【０３７１】
【化２０８】
2009520688.tif 000205
６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いたこと以外は、上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（５３％収率）：
【０３７２】
【化２０９】
2009520688.tif 000206
１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０３７３】
【化２１０】
2009520688.tif 000207
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（３３％収率）：
【０３７４】
【化２１１】
2009520688.tif 000208
化合物３３
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−ベニルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド：
【０３７５】
【化２１２】
2009520688.tif 000209
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（６０％収率）：
【０３７６】
【化２１３】
2009520688.tif 000210
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０３７７】
【化２１４】
2009520688.tif 000211
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（５０％収率）：
【０３７８】
【化２１５】
2009520688.tif 000212
化合物３４
１−（４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム３のステップ３）：
【０３７９】
【化２１６】
2009520688.tif 000213
５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（９０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）に加えた混合物を、マイクロ波機器にて１００℃で２０分間照射した。この反応混合物を冷却し溶媒を除去した。その残渣をＩＳＣＯシステムのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３１ｍｇ、２８％収率）を得た。
【０３８０】
【化２１７】
2009520688.tif 000214
１−（４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム３のステップ４）：
【０３８１】
【化２１８】
2009520688.tif 000215
４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、酢酸（９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１２．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、１．５ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（３．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＣ１８（２）逆相カラム、６０×２１．２ｍｍＩＤ、移動相：Ａ＝０．０５％ＴＦＡ水溶液；Ｂ＝０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製して、所望の最終生成物（２９．１ｍｇ、５７％収率）を白色粉末（ジトリフルロ酢酸塩）として得た：ＬＣＭＳによる純度＞９５％、
【０３８２】
【化２１９】
2009520688.tif 000216
化合物３５
６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２−（２−カルボキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリニウム２，２，２−トリフルオロアセタート（スキーム７のステップ６）：
【０３８３】
【化２２０】
2009520688.tif 000217
化合物２９の精製中に、表題化合物を逆相分離用ＨＰＬＣで分離した。
【０３８４】
【化２２１】
2009520688.tif 000218
化合物３６
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（エトキシカルボニル）−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホナート：
【０３８５】
【化２２２】
2009520688.tif 000219
無水トリフルオロ酢酸（４．６ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を、エチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアート（５．０２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３１ｍＬ）に溶かした溶液に−１０℃で滴加した。この反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温させてさらに２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで急冷し、得られた二相混合物を１５分間撹拌した。この層を分離し、その有機層を０．２規定のＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。最終有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮させてトリフラートと残存フェノールとの混合物を含む白色の固体６．８ｇを得た。この混合物をＤＣＭに再溶解させ、シリカゲルのプラグに通して純粋なトリフラート３．８ｇ（４５％）と出発材料の混じった生成物３ｇとを得た。
【化２２３】
2009520688.tif 000220
エチル４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンゾアート（スキーム５のステップ２）：
【０３８６】
【化２２４】
2009520688.tif 000221
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（スキーム５のステップ２）（９４％収率）：
【０３８７】
【化２２５】
2009520688.tif 000222
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロフェニル）メタノール（スキーム５のステップ３）：
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（スキーム５のステップ３）（第一級アルコールとアルデヒドとの１：１混合物６６ｍｇ。この混合物をこれ以上の精製を行うことなく用いた）。
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンズアルデヒド（スキーム５のステップ４）：
【０３８８】
【化２２６】
2009520688.tif 000223
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（スキーム５のステップ４）（この２つのステップは６３％）：
【０３８９】
【化２２７】
2009520688.tif 000224
１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム５のステップ５）：
【０３９０】
【化２２８】
2009520688.tif 000225
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（スキーム５のステップ５）（４２％収率）：
【０３９１】
【化２２９】
2009520688.tif 000226
化合物３７
３−（６−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（スキーム８のステップ１）：
【０３９２】
【化２３０】
2009520688.tif 000227
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールヒドロブロミド（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．６ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かした溶液に、マイクロ波を９０℃で１８００秒間照射した。この溶媒を除去して残渣を得て、この残渣をＩＳＣＯカラム（２％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物（３３２ｍｇ、８０％）を得た。
【０３９３】
【化２３１】
2009520688.tif 000228
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（スキーム８のステップ２）：
【０３９４】
【化２３２】
2009520688.tif 000229
無水トリフルオロスルホン酸（８７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（１１１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し濃縮させ、ＩＳＣＯカラム（２％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物（９３ｍｇ、５７％）を得た。
【０３９５】
【化２３３】
2009520688.tif 000230
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（スキーム８のステップ３）：
【０３９６】
【化２３４】
2009520688.tif 000231
５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に加えた混合物を、マイクロ波機器にて１００℃で２０分間照射した。この反応混合物を冷却し溶媒を除去した。その残渣をＩＳＣＯシステムのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３４ｍｇ、３４％収率）を得た。
【０３９７】
【化２３５】
2009520688.tif 000232
３−（６−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（スキーム８のステップ４）：
【０３９８】
【化２３６】
2009520688.tif 000233
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶かした溶液に、撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒および過剰なＴＦＡを除去して黄色油を得た。この油をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：４）の混合物、続いてエーテルですすいだ。この溶媒を真空下で除去して表題化合物（１９ｍｇ、９０％）を得た。
【化２３７】
2009520688.tif 000234
化合物３８
１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
５−ヒドロキシベンゾフアン（スキーム４のステップ１）：
【０３９９】
【化２３８】
2009520688.tif 000235
５−メチルベンゾフラン（０．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、三臭化ホウ素（３．４ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中に１Ｍ）を加えた。この淡褐色溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでさらに等量の三臭化ホウ素（３．４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ解析では、反応は終了していた。この混合物を氷に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを７に調整した。この水性物をＤＣＭで抽出（×２）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮させた。得られた淡褐色固体（ｓｏｌｄ）の純度は良好であり、次のステップに向けてこれ以上の精製を行わなかった：０．３６ｇ（７９．６％収率）、
【０４００】
【化２３９】
2009520688.tif 000236
５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン（スキーム４のステップ２）
【０４０１】
【化２４０】
2009520688.tif 000237
ＤＥＡＤ（３６２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、５−ヒドロキシベンゾフラン（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびシクロペンチル−メタノール（２０３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液にゆっくりと加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶媒を除去し、その残渣をヘキサン中の０〜５％ＡｃＯＥｔを用いてＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色の固体（０．２０８ｇ、６５％収率）として得た：ＨＰＬＣによる純度は、８４％；
【０４０２】
【化２４１】
2009520688.tif 000238
５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム１のステップ３）
【０４０３】
【化２４２】
2009520688.tif 000239
上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ３）（９４．７％収率）：
【０４０４】
【化２４３】
2009520688.tif 000240
４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキーム１のステップ４）
【０４０５】
【化２４４】
2009520688.tif 000241
上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（５３％収率）：
【０４０６】
【化２４５】
2009520688.tif 000242
１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１のステップ５）
【０４０７】
【化２４６】
2009520688.tif 000243
上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（７９％収率）：
【０４０８】
【化２４７】
2009520688.tif 000244
化合物３９
１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１のステップ４）
【０４０９】
【化２４８】
2009520688.tif 000245
上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（３３％収率）：
【０４１０】
【化２４９】
2009520688.tif 000246
１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１のステップ５）
【０４１１】
【化２５０】
2009520688.tif 000247
上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（７６％収率）：
【０４１２】
【化２５１】
2009520688.tif 000248
化合物４０
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−シアノフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
４−（エトキシカルボニル）−２−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホノアート：
【０４１３】
【化２５２】
2009520688.tif 000249
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３６として調製した（９２％収率）：
【０４１４】
【化２５３】
2009520688.tif 000250
エチル−４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−シアノベンゾアート（ステップ４、スキーム１）：
【０４１５】
【化２５４】
2009520688.tif 000251
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ４、スキーム１）（２６％収率）：
【０４１６】
【化２５５】
2009520688.tif 000252
２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（ステップ３、スキーム５）：
【０４１７】
【化２５６】
2009520688.tif 000253
エチル−４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−シアノベンゾアート（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間撹拌した。水を加えて水層を酢酸エチルで抽出（×２、１０ｍＬ）した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより収率７５％で乾燥させた：
【０４１８】
【化２５７】
2009520688.tif 000254
２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−５−ホルミルベンゾニトリル（ステップ４、スキーム５）：
【０４１９】
【化２５８】
2009520688.tif 000255
２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ（０．２ｇ）、ＴＰＡＰ（０．００１６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＮ−モルホリノ酸化物（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした懸濁液を１時間撹拌し、次にセライトで濾過し、収率９３％で表題化合物を得た（ステップ４、スキーム５）：
【０４２０】
【化２５９】
2009520688.tif 000256
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−シアノフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（ステップ５、スキーム１）：
【０４２１】
【化２６０】
2009520688.tif 000257
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ５、スキーム１）（２８％収率）：
【０４２２】
【化２６１】
2009520688.tif 000258
化合物４１
１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４２３】
【化２６２】
2009520688.tif 000259
スキーム１のステップ５に記載されているような還元的アミノ化手順に従って表題化合物をラセミ混合物として調製した（６０％収率）。
【０４２４】
【化２６３】
2009520688.tif 000260
化合物４２
１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキーム２のステップ３）：
【０４２５】
【化２６４】
2009520688.tif 000261
５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（２７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（１６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、マイクロ波を１００℃で２０分間照射した。この反応混合物を冷却し溶媒を除去した。その残渣をＩＳＣＯシステムのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３４ｍｇ、３４％収率）を得た。
【０４２６】
【化２６５】
2009520688.tif 000262
１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１のステップ５）：
【０４２７】
【化２６６】
2009520688.tif 000263
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（２０ｍｇ、１８％収率）：
【０４２８】
【化２６７】
2009520688.tif 000264
化合物４３
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルフェニル）フェニル）アゼチジン−３−カルボン酸：
メチル４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルベンゾアート（スキーム５のステップ２）：
【０４２９】
【化２６８】
2009520688.tif 000265
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（ステップ２、スキーム５）（５２％収率）：
【０４３０】
【化２６９】
2009520688.tif 000266
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルフェニル）メタノール（スキーム５のステップ３）：
【０４３１】
【化２７０】
2009520688.tif 000267
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（ステップ３、スキーム５）（８６％収率）：
【０４３２】
【化２７１】
2009520688.tif 000268
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルベンズアルデヒド（スキーム５のステップ４）：
【０４３３】
【化２７２】
2009520688.tif 000269
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（ステップ４、スキーム５）（９０％収率）：
【０４３４】
【化２７３】
2009520688.tif 000270
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１のステップ５）：
【０４３５】
【化２７４】
2009520688.tif 000271
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ５、スキーム１）（６２％収率）：
【０４３６】
【化２７５】
2009520688.tif 000272
化合物４４
３−（６−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（スキーム８のステップ３）：
【０４３７】
【化２７６】
2009520688.tif 000273
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３７として調製した（スキーム８のステップ３）（５７ｍｇ、５０％収率）：
【０４３８】
【化２７７】
2009520688.tif 000274
３−（６−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（スキーム８のステップ４）：
【０４３９】
【化２７８】
2009520688.tif 000275
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３７として調製した（スキーム８のステップ４）（２５ｍｇ、７５％収率）：
【０４４０】
【化２７９】
2009520688.tif 000276
化合物４５
３−（５−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−プロパン酸
【０４４１】
【化２８０】
2009520688.tif 000277
スキーム１のステップ５に記載されているような還元的アミノ化手順に従って表題化合物を調製した（６０％収率）。
【０４４２】
【化２８１】
2009520688.tif 000278
化合物４６
３−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチルアミノ）−３−メチルブタン酸：
【０４４３】
【化２８２】
2009520688.tif 000279
アゼチジン−３−カルボン酸の代わりに３−アミノ−３−メチルブタン酸を用いたこと以外は、上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（４６％収率）：
【０４４４】
【化２８３】
2009520688.tif 000280
化合物４７
１−（（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド：
【０４４５】
【化２８４】
2009520688.tif 000281
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（５６％収率）：
【０４４６】
【化２８５】
2009520688.tif 000282
【０４４７】
【化２８６】
2009520688.tif 000283
前述の還元的アミノ化の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（７１％収率）。
【０４４８】
【化２８７】
2009520688.tif 000284
化合物４８
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド：
【０４４９】
【化２８８】
2009520688.tif 000285
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ４、スキーム１）（６６％収率）：
【０４５０】
【化２８９】
2009520688.tif 000286
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０４５１】
【化２９０】
2009520688.tif 000287
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ５、スキーム１）（６２％収率）：
【０４５２】
【化２９１】
2009520688.tif 000288
化合物４９
１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
５−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾフラン（スキーム４のステップ２）：
【０４５３】
【化２９２】
2009520688.tif 000289
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３８として調製した（スキーム４のステップ２）（４９％収率）：
【０４５４】
【化２９３】
2009520688.tif 000290
５−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム１のステップ３）
【０４５５】
【化２９４】
2009520688.tif 000291
上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ３）（９８％収率）：
【０４５６】
【化２９５】
2009520688.tif 000292
４−（５−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキーム１のステップ４）
【０４５７】
【化２９６】
2009520688.tif 000293
上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（５０％収率）：
【０４５８】
【化２９７】
2009520688.tif 000294
１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０４５９】
【化２９８】
2009520688.tif 000295
上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（６８％収率）：
【０４６０】
【化２９９】
2009520688.tif 000296
化合物５０
１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−クロロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
２−クロロ−４−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナート：
【０４６１】
【化３００】
2009520688.tif 000297
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３６として調製したが、エチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアートの代わりに３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いた（９２％収率）：
【０４６２】
【化３０１】
2009520688.tif 000298
４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンズアルデヒド：
【０４６３】
【化３０２】
2009520688.tif 000299
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（７２％収率）：
【０４６４】
【化３０３】
2009520688.tif 000300
１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−クロロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０４６５】
【化３０４】
2009520688.tif 000301
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（６６％収率）：
【０４６６】
【化３０５】
2009520688.tif 000302
化合物５１
１−（（３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
エチル３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンゾアート：
【０４６７】
【化３０６】
2009520688.tif 000303
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（スキーム５のステップ２）（７３％収率）：
【０４６８】
【化３０７】
2009520688.tif 000304
（３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メタノール：
【０４６９】
【化３０８】
2009520688.tif 000305
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（スキーム５のステップ３）（第一級アルコールとアルデヒドとの１：１混合物１４２ｍｇ。この混合物をこれ以上の精製を行うことなく用いた）。
３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０４７０】
【化３０９】
2009520688.tif 000306
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（スキーム５のステップ４）（この２つのステップは６１％）：
【０４７１】
【化３１０】
2009520688.tif 000307
１−（（３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０４７２】
【化３１１】
2009520688.tif 000308
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物４０として調製した（スキーム５のステップ５）（６０％収率）：
【０４７３】
【化３１２】
2009520688.tif 000309
化合物５２
３−（Ｎ−（（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン酸：
【０４７４】
【化３１３】
2009520688.tif 000310
３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパン酸を用いたこと以外は、上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（ステップ５、スキーム１）（１３％収率）：
【０４７５】
【化３１４−１】
2009520688.tif 000311
【０４７６】
【化３１４−２】
2009520688.tif 000312
化合物５３
１−（（３−フルオロ−４−（５−モルホリノベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（ベンゾフラン−５−イル）モルホリン：
【０４７７】
【化３１５−１】
2009520688.tif 000313
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３１として調製した（ステップ１  スキーム３）（５２％収率）：
【０４７８】
【化３１５−２】
2009520688.tif 000314
５−モルホリノベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸：
【０４７９】
【化３１６−１】
2009520688.tif 000315
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３１として調製した（ステップ２  スキーム３）（７２％収率）：
【０４８０】
【化３１６−２】
2009520688.tif 000316
３−フルオロ−４−（５−モルホリノベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド
【０４８１】
【化３１７】
2009520688.tif 000317
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３１として調製した（ステップ３  スキーム３）（５２％収率）：
【０４８２】
【化３１８】
2009520688.tif 000318
１−（（３−フルオロ−４−（５−モルホリノベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０４８３】
【化３１９】
2009520688.tif 000319
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（２８％収率）：
【０４８４】
【化３２０】
2009520688.tif 000320
化合物５４
４−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸；
【０４８５】
【化３２１】
2009520688.tif 000321
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）が、アゼチジン−３−カルボン酸の代わりにモルホリン−２−カルボン酸を用いた（５７％収率）：
【０４８６】
【化３２２】
2009520688.tif 000322
化合物５５
４−（（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸：
【０４８７】
【化３２３】
2009520688.tif 000323
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）が、アゼチジン−３−カルボン酸の代わりにモルホリン−２−カルボン酸を用いた（５７％収率）：
【０４８８】
【化３２４】
2009520688.tif 000324
化合物５６
１−（５−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアゼチジン−３−カルボン酸
【０４８９】
【化３２５】
2009520688.tif 000325
スキーム１のステップ５に記載されているような還元的アミノ化手順に従って、表題化合物を調製した（６９％収率）。
【０４９０】
【化３２６】
2009520688.tif 000326
化合物５７
３−（６−（５−シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（スキーム８のステップ３）：
【０４９１】
【化３２７】
2009520688.tif 000327
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３７として調製した（スキーム８のステップ３）（７３ｍｇ、４０％収率）：
【０４９２】
【化３２８】
2009520688.tif 000328
３−（６−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（スキーム８のステップ４）：
【０４９３】
【化３２９】
2009520688.tif 000329
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物３７として調製した（スキーム８のステップ４）（１９ｍｇ、７２％収率）：
【０４９４】
【化３３０】
2009520688.tif 000330
化合物５８
３−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン酸（スキーム１のステップ５）：
【０４９５】
【化３３１】
2009520688.tif 000331
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（４．１ｍｇ、４．６％収率）：
【０４９６】
【化３３２】
2009520688.tif 000332
化合物５９
３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェノール（スキーム１のステップ４）：
【０４９７】
【化３３３】
2009520688.tif 000333
４−ブロモ−３−フルオロフェノールを用いたこと以外は、上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）。この化合物をこれ以上の精製を行うことなく次のステップの反応に用いた。
３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（スキーム９のステップ２）：
【０４９８】
【化３３４】
2009520688.tif 000334
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェノール（２２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン−１，２−ジオール（４８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と２規定のＮａＯＨ（２００μＬ）とをｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）に加えた混合物を、９０℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させ逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＣ１８（２）逆相カラム、６０×２１．２ｍｍＩＤ、移動相：Ａ＝０．０５％ＴＦＡ水溶液；Ｂ＝０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液）により精製して所望の最終生成物（４．４ｍｇ、１６％収率）を白色粉末として得た：
【０４９９】
【化３３５】
2009520688.tif 000335
化合物６０
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン：
【０５００】
【化３３６】
2009520688.tif 000336
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ１）（７０％収率）：
【０５０１】
【化３３７】
2009520688.tif 000337
４−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン：
【０５０２】
【化３３８】
2009520688.tif 000338
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ２）（２０％収率）：
【０５０３】
【化３３９】
2009520688.tif 000339
５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸：
【０５０４】
【化３４０】
2009520688.tif 000340
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ３）（８４％収率）：。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３２３．１；実測値：３２４．１（Ｍ＋＋１）。
【０５０５】
３−フルオロ−４−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド：
【０５０６】
【化３４１】
2009520688.tif 000341
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ４）（６２％収率）：
【０５０７】
【化３４２】
2009520688.tif 000342
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
【０５０８】
【化３４３】
2009520688.tif 000343
上述の一般的な方法で表題化合物を実施例化合物１として調製した（スキーム１のステップ５）（７０％収率）：
【０５０９】
【化３４４】
2009520688.tif 000344
化合物６１
１−（３−フルオロ−４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−（ベンゾフラン−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（スキーム６のステップ１）：
【０５１０】
【化３４５】
2009520688.tif 000345
Ｍｇ（５５０ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした懸濁液に、窒素雰囲気下で５−ブロモベンゾフラン（３．９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１度に加えた。ヨウ素の結晶を加えた後、内容物を３時間還流させた。次に、この反応物を周囲温度になるまで昇温させてから、−４０℃まで冷却した。ピラン−４−オン（３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴加して、得られた溶液を室温に昇温させた。この反応混合物を、１規定のＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて急冷し、その後エーテル（３０ｍＬ）で希釈した。これを水で洗浄（２×１５ｍＬ）し、合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄して乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗カルビノールを無色油として得た。５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を白色の固体（４１％）として得た。
【０５１１】
【化３４６】
2009520688.tif 000346
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾフラン（スキーム６のステップ２）：
【０５１２】
【化３４７】
2009520688.tif 000347
０℃の窒素雰囲気下、４−（ベンゾフラン−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルシラン（１７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、続いてＴＦＡ（５７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１５分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで昇温させた。この混合物を室温で６時間さらに撹拌し、次いでクラッシュアイス−水混合液（１０ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出（３×１０ｍＬ）し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ蒸発させた。この粗化合物を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（８８％）を得た。
【０５１３】
【化３４８】
2009520688.tif 000348
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−ベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（スキーム１のステップ３）：
【０５１４】
【化３４９】
2009520688.tif 000349
スキーム１のステップ３に記載されているのと同じ要領で表題化合物を調製した（８６％）：
【０５１５】
【化３５０】
2009520688.tif 000350
３−フルオロ−４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１のステップ４）：
【０５１６】
【化３５１】
2009520688.tif 000351
スキーム１のステップ４に記載されているのと同じ要領で表題化合物を調製した（６８％）：
【０５１７】
【化３５２】
2009520688.tif 000352
１−（３−フルオロ−４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１のステップ５）：
【０５１８】
【化３５３】
2009520688.tif 000353
スキーム１のステップ５に記載されているような還元的アミノ化手順に従って表題化合物を調製した（７３％収率）。
【０５１９】
【化３５４】
2009520688.tif 000354
本発明の化合物の活性
上記の合成に従って製造された本発明の化合物を、Ｓ１Ｐ−１受容体の調節作用についてアッセイした。その結果、本化合物については、Ｓ１Ｐ−１受容体モジュレーターとして、Ｓ１Ｐ−１受容体が関与する種々の臨床症状の処置などに有用であると考えられる。こうした症状には、移植拒絶反応（固形臓器移植および島細胞）；移植拒絶反応（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；ループス；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ球性白血病ならびにリンパ腫がある。
【０５２０】
免疫抑制が重要となる（したがって、リンパ球数の減少が十分に確立したインジケーターである）、移植拒絶反応；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；ループス；糖尿病；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ球性白血病ならびにリンパ腫などの症状の処置を行うＳ１Ｐ−１受容体モジュレーターとしての本発明の化合物の適合性をさらに示すため、下記のように、実験動物で本発明の化合物を評価した。
【０５２１】
プロトコル
マウス
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｂ６、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、メイン州バーハーバー（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ））を、封鎖的なマイクロアイソレーターシステムにおいて特定病原体未感染の環境で収容した。すべての実験に、同齢の成体雄マウスと成体雌マウス２匹を用い、実験について、バージニア大学のＡｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによる審査と承認を受けた。プロトコルに記載がある場合は常に、ケタミンヒドロクロリド（１２５ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ  Ｗｉｎｔｈｒｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニューヨーク州ニューヨーク）、キシラジン（１２．５ｍｇ／ｋｇ  ＴｒａｎｑｕｉＶｅｄ；Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ミズーリ州セントジョセフ（Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ））およびアトロピンスルファート（０．０２５ｍｇ／ｋｇ；Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＵＳＡ，イリノイ州ディアフィールド（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ））を腹腔内注射してマウスを麻酔した。
フローサイトメトリーの準備および解析
被検化合物を１日間、３日間または７日間、１日１回投与した後、それぞれ０時間、４時間、８時間、２４時間、４８時間、７２時間の時点で少なくとも６匹のマウスから血液を採取した。全採血の後、処置を受けたすべての動物から脳およびその他いくつかの組織を採取した。細胞数については、１マイクロリットル当たり数千細胞単位（Ｋ／ＩＬ）で細胞数が得られる全血から判定した。
【０５２２】
リンパ球サブセットを同定および定量化するため、フローサイトメトリーで細胞懸濁液を解析した。赤血球溶解の後、細胞を抗マウスＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９およびＮＫ１．１モノクローナル抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カリフォルニア州サンノゼ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ））で染色した。細胞の解析については、バージニア大学のＣａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｃｏｒｅ  ＦａｃｉｌｉｔｙでＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の４色フローサイトメトリーにより行った。Ｂ細胞、Ｔ細胞全体、ＣＤ４Ｔ細胞、ＣＤ８Ｔ細胞、二重陽性胸腺細胞、二重陰性胸腺細胞、ＮＫ細胞およびＮＫ／Ｔ細胞などのリンパ球サブセットを解析した。各細胞の個体群の大きさを、Ｈｅｍａｖｅｔまたは血球計数器が記録したリンパ球総数およびフローサイトメーターが記録した陽性リンパ球の比率の生成物として計算した。すべてのデータをＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｅｌｌ  Ｑｕｅｓｔ解析ソフトウェアで解析した。
統計解析
スチューデントのｔ検定を用いてすべての時点を−２４時間群と比較して、統計的有意性を判定した。
【０５２３】
試験対象化合物は：
【０５２４】
【化３５５】
2009520688.tif 000355
【０５２５】
【化３５６】
2009520688.tif 000356
投薬量０．３〜１０ｍｇ／ｋｇでは、ベースラインと比較してリンパ球数が３５％〜９０％の範囲で減少を示した。上表の最後の２化合物については、試験条件下でリンパ球数の減少が示されなかった。したがって、本発明の化合物は、免疫抑制が重要となる、移植拒絶反応；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；ループス；糖尿病；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ球性白血病ならびにリンパ腫などの症状の処置に有用な薬物であると考えられる。
【０５２６】
等価物
当業者であれば、通常の実験だけで本明細書に記載の具体的な手順と等価な物を数多く認識することになるか、あるいは、確認することができる。そうした等価な物は、本発明の範囲内とみなされる。本発明の主旨および範囲を逸脱することなく、本発明の種々の代用形態、変形形態および変更形態が可能である。これ以外の態様、利点および変更形態も、本発明の範囲内である。本出願を通じて引用された参考文献、発行された特許および公開された特許出願の内容についてはすべて、引用により本明細書に援用する。これらの特許、出願およびこれ以外の文書の適切な要素、プロセスおよび方法は、本発明およびその実施形態として選択され得る。
【国際調査報告】
2009520688.tif 000361