(57)【要約】依存性イオンチャネルの活性を調節するキノリンおよびキナゾリン化合物を開示する。これらの依存性イオンチャネルを調節する化合物は、疼痛、炎症、神経系、胃腸系、および泌尿生殖系に関連する疾患または障害の治療に有用である。好ましい化合物には、４位でＮ（Ｈ）、Ｃ（Ｏ）、またはＯ部分を介して置換されるキノリンまたはキナゾリン誘導体が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
依存性イオンチャネル（a gated ion channel）を発現する細胞を、有効量の式１に示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物に接触させる段階を含む、依存性イオンチャネルの活性を調節する方法：
2009520700.tif 000060
式中、
点線は、単結合または二重結合を示し、前記点線が単結合を示す場合、環の窒素はＨまたはＲ１へ結合してもよく、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して水素、置換または非置換のアミン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＨ、アミド、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−５−アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルケニル、Ｃ１−５−アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、スルホン酸、（ＣＨ２）０−５ＯＸ６、（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｘ６Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）０−５ＯＸ６、および（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）２によって分断されてもよく、Ｘ６は独立して水素、Ｃ１−５−アルキル、アミン、および-ＣＯ２Ｘ１から成る群から選択され、Ｘ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、
Ｒ２は水素、置換または非置換のアミン、アミド、ハロゲン、ニトロ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルケニル、Ｃ１−５−アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、スルホン酸および-ＣＯ２Ｘ１によって分断されてもよく、Ｘ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、またはＲ２は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶから成る群から選択され：
2009520700.tif 000061
式中、
Ｒ８はＯ、ＳおよびＣＨ２から成る群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、アミン、置換または非置換アリール、および置換または非置換シクロアルキルによって分断されてもよく、
ｎは０または１であり、
ｍは０または１であり、
Ｘ２はＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）またはＮ（Ｈ）であり、
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、独立して、Ｎ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、
式ＩＩＩの点線は、単結合または二重結合を示し、
Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換ピリジル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよく、ＣＨ２基はＣ１−５−アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３基で置換されてもよく、
ａ、ｂおよびｃはそれぞれ独立して、０または１であり、
Ｘ７はＣ（Ｈ）、ＮまたはＯであり、
Ｘ８はＨ、Ｃ１−５−アルキル、アリール、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−５−アルキルまたはＯ−アリールであり、
Ｒ５はＮ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ３およびＲ４、Ｒ２およびＲ３、Ｒ１およびＲ４、またはＲ２およびＲ４はまた、縮合４、５、もしくは６員の置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換の複素環を形成することができる。
【請求項２】
式ＩＩＩの点線が、単結合を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が式ＩＩＩであり、ｍ＝０であり、Ｘ３およびＸ４がＮであり、かつ前記点線が単結合を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式１が式２で示され：
2009520700.tif 000062
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に記載される意味を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式２が式３で示され：
2009520700.tif 000063
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に記載される意味を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、ハロ−Ｃ１−５−アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の複素環から成る群から選択され、
Ｒ２が、水素、置換または非置換のアミン、アミド、ハロゲン、ニトロ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基が、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルケニル、Ｃ１−５−アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、スルホン酸および−ＣＯ２Ｘ１によって分断されてもよく、Ｘ１が、水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、または
Ｒ２が、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩから成る群から選択され：
2009520700.tif 000064
式中、
Ｒ８が、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から成る群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基が、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、アミン、置換または非置換アリール、および置換または非置換シクロアルキルによって分断されてもよく、
ｎが０または１であり、
ｍが０または１であり、
Ｘ２が、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）またはＮ（Ｈ）であり、
Ｘ３およびＸ４がそれぞれ、独立して、Ｎ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、
前記点線が、単結合または二重結合を示し、
Ｘ５が、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基が、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよく、かつ
Ｒ５が、ＮまたはＣ（Ｈ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩＩの点線が、単結合を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルおよびＣ１−５−アルコキシから成る群から、それぞれ独立して選択され、
Ｒ２が、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、およびへテロ環から成る群から選択され、
Ｒ１が、複素環、Ｃ１−５−アルキルで置換された複素環、およびヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキル、またはＣ１−５−アルコキシで１回または複数回置換されたフェニルから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＯＣＨ３から成る群から、それぞれ独立して選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびピペリジンから成る群から選択され、かつ
Ｒ１が、ピペラジン、ＣＨ３で置換されたピペラジン、およびＯＨ、ＯＣＨ３またはＣＨ３で１回または複数回置換されたフェニルから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
式３が、化合物Ｆ、化合物３１、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３または化合物５４で示される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
式３が式４で示され：
2009520700.tif 000065
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が請求項４に記載される意味を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、
Ｒ２が、水素、置換または非置換のアミン、アミド、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基が、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、および−ＣＯ２Ｘ１によって分断されてもよく、Ｘ１が、水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、またはＲ２が、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩから成る群から選択され：
2009520700.tif 000066
式中、
Ｒ８が、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から成る群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基が、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、アミン、置換または非置換アリールおよび置換または非置換シクロアルキルによって分断されてもよく、
ｎが０または１であり、
ｍが０または１であり、
Ｘ２が、ＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、
Ｘ３およびＸ４がそれぞれ、独立して、Ｎ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、
前記点線が、単結合または二重結合を示し、
Ｘ５が、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基が、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよく、かつ
Ｒ５が、ＮまたはＣ（Ｈ）である、請求１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がピリジンであり、ＯＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＮＯ２で任意に１回または複数回置換されてもよく、
Ｒ５がＣ（Ｈ）であり、
Ｒ２が式ＩまたはＩＩであり、
Ｒ４がハロゲン、（ＣＨ２）０−３ＯＨ、またはＣＯ２Ｈである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２が式ＩＩＩであり、
式中、
ｎが０であり、Ｘ２がＮ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−５−アルキル）であり、
Ｘ３がＣ（Ｈ）であり、
Ｘ４がＮであり、かつ
Ｘ５が（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニルであり、
Ｒ４がＨであり、かつ
Ｒ１がＣ１−５−アルキルである、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、メチル−置換ピペリジン、メチル−置換ジアゼパン、ピリジン、フェニル、メチル−置換フェニルおよび独立して１回または複数回、メトキシ、フッ素または臭素によって置換されるフェニルから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦから成る群から選択され、
Ｒ２が、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基が、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、および−ＣＯ２Ｘ１によって分断されてもよく、Ｘ１が、水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、またはＲ２が、式ＩＩＩから選択され：
2009520700.tif 000067
式中、
ｎが０または１であり、
ｍが０または１であり、
Ｘ２がＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、
Ｘ３およびＸ４がそれぞれ、独立して、Ｎ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、
前記点線が、単結合または二重結合を示し、
Ｘ５が、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基が、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよく、かつ
Ｒ５がＮまたはＣ（Ｈ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
式４が、化合物３５または化合物１１０で示される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
式３が式５ａで示され：
2009520700.tif 000068
式中、
Ｒ５がＮまたはＣ（Ｈ）あり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、
Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、
ｗが０または１であり、
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、および置換または非置換フェニルによって分断されてもよく、またはＲ１１およびＲ１２が以下の６員環を形成することができ：
2009520700.tif 000069
式中、
Ｘ５が水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基が、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよい、
請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
ｗが０であり、
Ｒ１１がＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１２が、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ベンジルで置換されたピペリジンまたはＣＯ２Ｈで置換されたフェニルであり、
Ｒ１が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはクロロもしくはＣＨ３で１回または複数回置換されたフェニルであり、かつ
Ｒ４が水素、クロロ、またはＮＯ２である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式５ａが、化合物Ｋ、化合物Ｔ、化合物３２、化合物３３、化合物１０１、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０７、化合物１０８、または化合物１１１で示される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式５が式６ａで示され：
2009520700.tif 000070
式中、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、
Ｒ５がＮまたはＣ（Ｈ）あり、
ｗが０または１であり、かつ
Ｘ５が、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基が、カルボニルまたは-Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよい、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
ｗが１であり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換のフェニル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ（Ｏ）−置換または非置換のフェニル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール、ＣＨ３、またはアミドであり、
Ｒ１が、ピリジル、独立してＯＣＨ３、Ｃｌ、またはＯＨで１回または複数回置換されたフェニルであり、かつ
Ｒ４が、水素、ハロゲン、またはＯＨである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式６ａが、化合物Ｃ、化合物Ｇ、化合物３４、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８または化合物４９で示される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式６ａが式７で示され：
2009520700.tif 000071
式中、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、
Ｒ５がＮまたはＣ（Ｈ）あり、かつ
Ｘ５が、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基が、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよい、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘ５が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、またはＣＮもしくはＮＯ２で置換されるフェニルであり、Ｒ４がハロゲンであり、かつＲ１がＣ１−５−アルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式７が、化合物Ａ、化合物Ｄ、化合物Ｈ、化合物Ｌ、化合物Ｍ、化合物Ｎ、化合物Ｏ、化合物Ｐ、化合物Ｑ、化合物５９、化合物６０、化合物６１、または化合物１１６で示される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
式３が式８で示され：
2009520700.tif 000072
式中、
Ｒ５がＮまたはＣ（Ｈ）あり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、かつ
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキル基は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、および置換または非置換フェニルによって分断されてもよく、またはＲ１１およびＲ１２が以下の６員環を形成することができ：
2009520700.tif 000073
式中、
ｘおよびｙがそれぞれ独立して、０または１であり、
Ｘ５が、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換アリール、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換複素環、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、前記Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基が、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２によって形成された環はさらにＣ１−５−アルキル、ハロゲン、またはＣＯ２Ｈによって置換されてもよい、請求項５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、およびＣＨ３で置換されるフェニルから成る群から選択され、
Ｒ４が、水素、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＯ２およびＣＦ３から成る群から選択され、かつ
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素、（ＣＨ２）１−４−ハロゲン、および（ＣＨ２）１−４Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈから成る群から選択され、
またはＲ１１およびＲ１２が以下の環を形成することができ：
2009520700.tif 000074
式中、
ｘおよびｙがそれぞれ独立して、０または１であり、
Ｘ５が、Ｈ、ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＨ２−イソプロピル、ＣＨ２−ｔ−ブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロへキシル、ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、（ＣＨ２）１−４−ピリジニル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ、ＣＨ（ＣＦ３）Ｐｈ、ＣＨ（Ｆ）Ｐｈ、および（ＣＨ２）１−４Ｐｈから成る群から選択され、前記フェニル基が独立して、クロロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＯ２、ＣｌまたはＯＣＨ３で１回または複数回置換されてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２によって形成された環はさらに、Ｃ１−５−アルキル、ハロゲン、またはＣＯ２Ｈによって置換されてもよい、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式８が、化合物Ｂ、化合物Ｒ、化合物Ｓ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物５５、化合物５６、化合物５７、化合物５８、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１、化合物７２、化合物７３、化合物７４、化合物７５、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８０、化合物８１、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８５、化合物８６、化合物８７、化合物８８、化合物８９、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１００、化合物１０９、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１１５、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１２０、化合物１２１または化合物１２２で示される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記細胞を前記化合物の有効量に接触させることによって、前記依存性イオンチャネルの活性を抑制する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記依存性イオンチャネルが、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、Ｐ２ＸおよびＴＲＰＶ遺伝子スーパーファミリーのメンバーから成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記依存性イオンチャネルが、αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣ、δＥＮａＣ、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、ＡＳＩＣ４、ＢＬＩＮａＣ、ｈＩＮａＣ、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６、Ｐ２Ｘ７、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５、およびＴＲＰＶ６から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記依存性イオンチャネルがホモ多量体である、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記依存性イオンチャネルがヘテロ多量体である、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルが、αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣ、δＥＮａＣ、ＢＬＩＮａＣ、ｈＩＮａＣ、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、およびＡＳＩＣ４から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルが、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、およびＡＳＩＣ４から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記依存性イオンチャネルがＡＳＩＣ１ａおよび／またはＡＳＩＣ３を含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｐ２Ｘ依存性イオンチャネルが、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＴＲＰＶ依存性イオンチャネルが、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ヘテロ多量体依存性イオンチャネルが、αＥＮａＣ、βＥＮａＣおよびγＥＮａＣと、αＥＮａＣ、βＥＮａＣおよびδＥＮａＣと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３と、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ２と、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ５と、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３と、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ６と、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６と、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ２と、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６と、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４の依存性イオンチャネルの組み合わせを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記ヘテロ多量体依存性イオンチャネルが、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ２ａと、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ２ｂと、ＡＳＩＣ１ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ２ｂの依存性イオンチャネルの組み合わせを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記依存性イオンチャネルの活性が疼痛に関連する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記依存性イオンチャネルの活性が炎症性疾患に関連する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記依存性イオンチャネルの活性が神経障害に関連する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記疼痛が、皮膚痛覚、体性痛、内臓痛、および神経因性疼痛から成る群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記疼痛が、急性疼痛または慢性疼痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記皮膚痛覚が、損傷、外傷、傷口、裂傷、刺し傷、火傷、外科的切開、感染または急性炎症に関連する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記体性痛が、筋骨格および結合系の損傷、疾患または障害に関連する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記損傷、疾患または障害が、ねんざ、骨折、関節炎、乾癬、湿疹および虚血性心疾患から成る群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記内臓痛が、循環系、呼吸器系、胃腸系、または泌尿生殖系の損傷、疾患または障害に関連する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記循環系の疾患または障害が、虚血性心疾患、狭心症、急性心筋梗塞、心不整脈、静脈炎、間欠性跛行、静脈瘤および痔核から成る群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記呼吸器系の疾患または障害が、喘息、呼吸器感染、慢性気管支炎および肺気腫から成る群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記胃腸系の疾患または障害が、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、大腸炎、クローン病、胃腸の逆流性疾患、潰瘍および憩室炎から成る群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記泌尿生殖系の疾患および障害が、膀胱炎、尿路感染、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、腎結石および泌尿生殖系の癌から成る群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記体性痛が、関節痛、筋肉痛、慢性腰痛、幻肢痛、癌関連の疼痛、歯痛、線維筋痛、特発性疼痛障害、慢性非特異性疼痛、慢性骨盤痛、術後疼痛、および関連痛から成る群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記神経因性疼痛が、神経系の損傷、疾患または障害に関連する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記神経系の損傷、疾患または障害が、神経痛、ニューロパチー、頭痛、片頭痛、心因性疼痛、慢性の頭部痛および脊髄損傷から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記依存性イオンチャネルの活性が、筋骨格および結合組織系、呼吸器系、循環系、泌尿生殖系、胃腸系または神経系の炎症性疾患から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記筋骨格および結合組織系の炎症性疾患が、関節痛、乾癬、筋炎、皮膚炎、および湿疹から成る群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記呼吸器系の炎症性疾患が、喘息、気管支炎、静脈洞炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、鼻炎、嚢胞性繊維症、呼吸器感染、および急性呼吸窮迫症候群から成る群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記循環系の炎症性疾患が、血管炎、血尿症候群、アテローム性動脈硬化、動脈炎、静脈炎、心臓炎、および冠状動脈性心臓病から成る群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記胃腸系の炎症性疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、憩室炎、ウイルス感染、細菌感染、消化性潰瘍、慢性肝炎、歯肉炎、歯周炎、口内炎、胃炎および胃腸の逆流性疾患から成る群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記泌尿生殖系の炎症性疾患が、膀胱炎、多発性嚢胞腎、腎炎症候群、尿路感染、シスチン症、前立腺炎、卵管炎、子宮内膜症、および泌尿生殖器癌から成る群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記神経障害が、統合失調症、双極性障害、鬱病、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、依存症、脳虚血、ニューロパチー、網膜色素変性、緑内障、心不整脈、帯状疱疹、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、恐怖症、不安性ヒステリー、全般性不安障害、および神経症から成る群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項６４】
式１、式２、式３、式４、式５、式５ａ、式６、式６ａ、式７、または式８の化合物の有効量を前記対象に投与する段階を含む、必要とする対象の疼痛を治療する方法。
【請求項６５】
前記化合物が、表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｅおよび表Ｆに記載される化合物から成る群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が哺乳類である、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記哺乳類がヒトである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記疼痛が、皮膚痛覚、体性痛、内臓痛、および神経因性疼痛から成る群から選択される、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記疼痛が、急性疼痛または慢性疼痛である、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
式１、式２、式３、式４、式５、式５ａ、式６、式６ａ、式７、または式８の化合物の有効量を前記対象に投与する段階を含む、必要とする対象の炎症性疾患を治療する方法。
【請求項７１】
前記化合物が、表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｅ、および表Ｆに記載される化合物から成る群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記対象が哺乳類である、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記哺乳類がヒトである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記炎症性疾患が、筋骨格および結合組織系、呼吸器系、循環系、泌尿生殖系、胃腸系または神経系の炎症性疾患である、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７５】
式１、式２、式３、式４、式５、式５ａ、式６、式６ａ、式７、または式８の化合物の有効量を投与する段階を含む、必要とする対象の神経障害を治療する方法。
【請求項７６】
前記化合物が、表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｅ、および表Ｆに記載される化合物から成る群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記対象が哺乳類である、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記哺乳類がヒトである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記神経障害が、統合失調症、双極性障害、鬱病、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、依存症、脳虚血、ニューロパチー、網膜色素変性、緑内障、心不整脈、帯状疱疹、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、恐怖症、不安性ヒステリー、全般性不安障害、および神経症から成る群から選択される、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項８０】
式１、式２、式３、式４、式５、式５ａ、式６、式６ａ、式７、または式８の化合物の有効量を前記対象に投与する段階を含む、必要とする対象の泌尿生殖系および／または胃腸系に関連する疾患および障害を治療する方法。
【請求項８１】
前記化合物が、表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｅおよび表Ｆに記載される化合物から成る群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記対象が哺乳類である、請求項８０または８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記哺乳類がヒトである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記胃腸系の疾患または障害が、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、大腸炎、クローン病、潰瘍および憩室炎から成る群から選択される、請求項８０または８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記泌尿生殖系の疾患および障害が、膀胱炎、尿路感染、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、腎結石、および泌尿生殖系の癌から成る群から選択される、請求項８０または８１に記載の方法。
【請求項８６】
アジュバント組成物を投与する段階をさらに含む、請求項１、６４、７０、７５または８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記アジュバント組成物が、オピロイド鎮痛薬、非オピロイド鎮痛薬、局部麻酔薬、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、非選択的ＣＯＸ抑制剤、非選択的ＣＯＸ２抑制剤、選択的ＣＯＸ２抑制剤、抗てんかん薬、バルビツール酸系睡眠薬、抗うつ剤、マリファナ、および外用鎮痛薬から成る群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記式１、式２、式３、式４、式５、式５ａ、式６、式６ａ、式７、または式８で示される化合物。
【請求項８９】
化合物Ｆ、化合物３１、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、および化合物５４から成る群から選択される化合物。
【請求項９０】
化合物３５および化合物１１０から成る群から選択される化合物。
【請求項９１】
化合物Ｋ、化合物Ｔ、化合物３２、化合物３３、化合物１０１、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０７、化合物１０８、および化合物１１１から成る群から選択される化合物。
【請求項９２】
化合物Ｃ、化合物Ｇ、化合物３４、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、および化合物４９から成る群から選択される化合物。
【請求項９３】
化合物Ａ、化合物Ｄ、化合物Ｈ、化合物Ｌ、化合物Ｍ、化合物Ｎ、化合物Ｏ、化合物Ｐ、化合物Ｑ、化合物５９、化合物６０、化合物６１、または化合物１１６から成る群から選択される、化合物。
【請求項９４】
化合物Ｂ、化合物Ｒ、化合物Ｓ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物５５、化合物５６、化合物５７、化合物５８、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１、化合物７２、化合物７３、化合物７４、化合物７５、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８０、化合物８１、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８５、化合物８６、化合物８７、化合物８８、化合物８９、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１００、化合物１０９、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１１５、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１２０、化合物１２１、および化合物１２２から成る群から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年１２月２１日付申請、代理人整理番号ＰＣＩ−０３２−１、「依存性イオンチャネルを調節するための組成物および方法」と称される米国仮特許出願第６０／７５３，２０１号に対して優先権を主張する。本明細書中のいずれの特許、特許出願および参考文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、依存性イオンチャネル（a gated ion channel）の活性を調節する組成物およびその方法と用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
哺乳類の細胞膜は、多くの細胞および組織の構造的完全性および活性に重要なものである。特に興味深いのは、直接および間接的に様々な薬理的、生理学的、および細胞の過程を制御する役割を果たす膜貫通型依存性イオンチャネルの研究である。数々の依存性イオンチャネルが同定され、細胞機能におけるその役割を究明するために研究されている。
【０００４】
依存性イオンチャネルは、細胞（例えば、神経または筋細胞）内のシグナルの受信、統合、変換、伝導および伝達に関与する。依存性イオンチャネルは、膜興奮性を決定することができる。また、依存性イオンチャネルは、膜静止電位、活動電位の形および周波数、ならびに興奮閾値に影響を及ぼすことができる。依存性イオンチャネルは、通常、電気的に興奮性の細胞（例えば、神経細胞）内に発現し、多量体である。依存性イオンチャネルは、非興奮性細胞（例えば、脂肪細胞または肝細胞）内においても見られ、例えばシグナル変換の役割を果たすことができる。
【０００５】
今までに同定された多くの依存性イオンチャネルの中に、例えば、電圧、気温、化学環境、ｐＨ，リガンド濃度および／または機械的刺激の調節に対応するチャネルがある。特定のモジュレーターの例には以下が含まれる：ＡＴＰ、カプサイシン、神経伝達物質（例えば、アセチルコリン）、イオン（例えば、Ｎａ＋、Ｃａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ−、Ｈ＋、Ｚｎ＋、Ｃｄ＋、および／またはペプチド（例えば、ＦＭＲＦ）。これらの刺激物に反応する依存性イオンチャネルの例は、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、ＴＲＰＶおよびＰ２Ｘ遺伝子スーパーファミリーのメンバーである。
【０００６】
ＤＥＧ／ＥＮａＣ遺伝子スーパーファミリーのメンバーは、上皮および神経興奮性組織の輸送を含む広範囲の細胞分布を伴う高度な機能的多様性を示す。ＤＥＧ／ＥＮａＣタンパク質は、細胞内Ｎ−およびＣ−末端と、高システイン細胞外ループとの２つの膜貫通ドメインで特徴付けられる膜タンパク質である。細胞内のそれらの機能によって、ＤＥＧ／ＥＮａＣチャネルは、ナトリウムの恒常性に関与する上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）のように構造的に活性であるか、または線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）のデジェネリンを想定するように機械的刺激により、もしくはＦＭＲＦアミドペプチド活性化チャネルであり、かつ神経伝達に関与するヘリックス・アスペルサ（Ｈｅｌｉｘ  ａｓｐｅｒｓａ）のＦａＮａＣの場合のようにペプチドなどのリガンドにより、もしくは酸感受性イオンチャネル（ＡＳＩＣ）の場合のようにプロトンにより活性されるかのいずれかである。これまでに知られているこの遺伝子ファミリーの哺乳類のメンバーは、αＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａまたはｓｃｎｎ１Ａとしても知られる）、βＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ｂまたはｓｃｎｎ１Ｂとしても知られる）、γＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ｇまたはｓｃｎｎ１Ｇとしても知られる）、δＥＮａＣ（ＥＮａＣｄ、ＳＣＮＮ１Ｄ、ｓｃｎｎ１ＤおよびｄＮａＣｈとしても知られる）、ＡＳＩＣ１ａ（ＡＳＩＣ、ＡＳＩＣ１、ＢＮａＣ２、ｈＢＮａＣ２、ＡＳＩＣα、ＡＣＣＮ２、Ａｃｃｎ２およびａｃｃｎ２としても知られる）、ＡＳＩＣ１ｂ（ＡＳＩＣβとしても知られる）、ＡＳＩＣ２ａ（ＢＮＣ１、ＭＤＥＧ、ｍＤＥＧ、ＭＤＥＧ１、ＢＮａＣ１、ＡＳＩＣ２、ＡＣＣＮ１、Ａｃｃｎ１およびａｃｃｎ１）、ＡＳＩＣ２ｂ（ＭＤＥＧ２、ＡＣＣＮ１変異２としても知られる）、ＡＳＩＣ３（ｈＡＳＩＣ３、ＤＲＡＳＩＣ、ＴＮａＣ１、ＳＬＮＡＣ１、ＡＣＣＮ３、Ａｃｃｎ３、およびａｃｃｎ３としても知られる）、ＡＳＩＣ４（ＢＮａＣ４、ＳＰＡＳＩＣ、ＡＣＣＮ４、Ａｃｃｎ４およびａｃｃｎ４としても知られる）、ＢＬＩＮａＣ（ｈＩＮａＣ、ＡＣＣＮ５、Ａｃｃｎ５およびａｃｃｎ５としても知られる）およびｈＩＮａＣである。この遺伝子スーパーファミリーにおける近年の検討については、参照により本明細書に組み込まれるＫｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｓ．ａｎｄ  Ｓｃｈｉｌｄ，Ｌ．（２００２）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８２：７３５を参照されたい。
【０００７】
現在周知のＰ２Ｘ遺伝子スーパーファミリーのメンバーには、Ｐ２Ｘ１（Ｐ２ＲＸ１としても知られる）、Ｐ２Ｘ２（Ｐ２ＲＸ２としても知られる）、Ｐ２Ｘ３（Ｐ２ＲＸ３としても知られる）、Ｐ２Ｘ４（Ｐ２ＲＸ４としても知られる）、Ｐ２Ｘ５（Ｐ２ＲＸ５としても知られる）、Ｐ２Ｘ６（Ｐ２ＲＸ６としても知られる）、およびＰ２Ｘ７（Ｐ２ＲＸ７としても知られる）の７個がある。Ｐ２Ｘタンパク質構造は、細胞内Ｎ−およびＣ−端末と、高システイン細胞外ループとの２つの膜貫通ドメインを有する点において、ＡＳＩＣタンパク質構造と類似する。全てのＰ２Ｘ受容体は、細胞外ＡＴＰの放出に反応して開口し、小さなイオンを透過させ、中には、有意なカルシウム透過性を有するものもある。Ｐ２Ｘ受容体は、ニューロン、神経膠、上皮、内皮、骨、筋肉、および造血組織に多量に分布する。この遺伝子スーパーファミリーにおける近年の検討については、参照により本明細書に組み込まれるＮｏｒｔｈ，Ｒ．Ａ．（２００２）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８２：１０１３を参照されたい。
【０００８】
唐辛子の辛味成分に反応して灼熱痛を生じる知覚ニューロンに発現する受容体は、カプサイシン（ＴＲＰＶまたはバニロイド）受容体であり、ＴＲＰＶ１（ＶＲ１、ＴＲＰＶ１α、ＴＲＰＶ１βとしても知られる）で表示される。ＴＲＰＶ１受容体は、プロトン（例えば、Ｈ＋イオン）で促進された誘発反応で、カプサイシンおよびレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）さらには侵害性熱（＞４３℃）により活性化された非選択性陽イオンチャネルを形成する。酸ｐＨは、一部の後根神経節内の自然プロトン感受性電流に似た、徐々に不活性する電流を誘発することもできる。ＴＲＰＶ１の発現は、主に一次知覚ニューロン内であるが、様々な脳核および脊髄においても見られる（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ４：１６５−１７４，２００１）。
【０００９】
２つの構造的に関連した受容体であるＴＲＰＶ２（ＶＲＬ１およびＶＲＬとしても知られる）およびＴＲＰＶ４（ＶＲＬ−２、Ｔｒｐ１２、ＶＲＯＡＣ，ＯＴＲＰＣ４としても知られる）は、カプサイシン、酸、または中程度の熱には反応しないが、高温で活性化される（Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ．３９８（６７２６）：４３６−４１）。さらに、この受容体ファミリー（例えば、ＴＲＰＶまたはバニロイドファミリー）には、カルシウム選択性チャネルであるＥＣＡＣ−１（ＴＲＰＶ５およびＣＡＴ２、ＣａＴ２としても知られる）およびＥＣＡＣ−２（ＴＲＰＶ６、ＣａＴ、ＥＣａＣ、ＣＡＴ１、ＣＡＴＬ、およびＯＴＲＰＣ３としても知られる）受容体が含まれる（Ｐｅｎｇ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ７６（１−３）：９９−１０９）。ＴＲＰＶ（バニロイド）受容体の近年の検討については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｚａｌｌａｓｉ，  Ａ．ａｎｄ  Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，Ｐ．Ｍ．（１９９９）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１：１５９を参照されたい。
【００１０】
依存性イオンチャネルのメンバーが、例えば化学的（例えば、プロトン）、熱および機械的刺激など様々な刺激に反応する能力、および後根神経節および三叉神経節の小径一次知覚ニューロンなど、全身のその位置、さらにはインビトロおよびインビボモデルから得られたデータは、多くの神経系の疾患、障害および病気におけるこれらのチャネルを関連付ける。例えば、ラットのＡＳＩＣ２ａチャネルは線虫の神経変性を引き起こすものと同様の突然変異体により活性化されることが明らかになっている。さらに、これらの受容体は、細胞外プロトン（例えば、Ｈ＋濃度）の増加により活性化される。低ｐＨ溶液を皮膚または筋肉へ注入し、さらには低ｐＨ溶液の持続性皮内注入により、慢性疼痛の痛覚過敏を再現する細胞外ｐＨ内に変化が生じる。さらに、遺伝子導入マウス、例えばＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ３、Ｐ２Ｘ３遺伝子導入マウスは全て、侵害および非侵害刺激への反応が改変されている。したがって、依存性イオンチャネルの生物物理学的、解剖学的、および薬理的特性は、侵害受容への関与と一致する。
【００１１】
ＡＳＩＣが、疼痛、神経系疾患および障害、胃腸疾患および障害、泌尿生殖器疾患および障害、ならびに炎症に影響を及ぼすことが研究で明らかになった。例えば、ＡＳＩＣが、内臓および体性痛（Ａｚｉｚ，Ｑ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００１；１３（８）：８９１−６）、心虚血に伴う胸痛（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８：７１１−７１６；Ｍａｍｅｔ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２；２２（２４）：１０６６２−７０）、ならびに慢性痛覚過敏症（Ｓｌｕｋａ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００３；１０６（３）：２２９−３９）を含む痛覚（Ｐｒｉｃｅ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２００１；３２（６）：１０７１−８３；Ｃｈｅｎ，Ｃ．−Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００２；９９（１３）８９９２−８９９７）に影響を及ぼすことが明らかになっている。近年、ＡＳＩＣ拮抗剤は、炎症性痛覚および切開後の痛みに有効であると、明らかにされた（Ｄｕｂｅ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ２００５；１１７：８８−９６；Ｖｏｉｌｅｙ  Ｎ．Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４；３：７１−９）。中枢ニューロンのＡＳＩＣは、恐らく、脳虚血、脳卒中、およびてんかんに伴う神経細胞死の一因になることが明らかになった（Ｃｈｅｓｌｅｒ，Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１１８３−１２２１；Ｌｉｐｔｏｎ，Ｐ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９９；７９：１４３１−１５６８，Ｘｉｏｎｇ  Ｚ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００４；１１８：６８７−９８；Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００５；３５２：８５−６；Ｇａｏ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２００５；４８：６３５−４６）。ＡＳＩＣは、恐怖条件付け、シナプス可塑性、学習、および記憶の神経機構の一因となっていることも明らかになった（Ｗｅｍｍｉｅ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００４；１０１：３６２１−６；Ｗｅｍｍｉｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３；２３（１３）：５４９６−５５０２；Ｗｅｍｍｉｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２００２；３４（３）：４６３−７７）。ＡＳＩＣは、炎症に伴う持続性の痛みおよび炎症を発症した腸（Ｗｕ，Ｌ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４；２７９（４２）：４３７１６−２４；Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００１；１３（８）：８９１−６；Ｖｏｉｌｅｙ  Ｎ．Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４；３：７１−９）、および消化管の通過障害（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．２００３；３：６１８−３２５）に関与することが明らかになっている。ヒトで行われた最近の研究は、ＡＳＩＣが、酸誘導の痛みの一次知覚であることを示唆する（Ｕｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００２；１１０：１１８５−９０；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅ���ｒｏｓｃｉ．２００４；２４：１０９７４−９）。さらに、ＡＳＩＣは、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）の配偶子形成および胚発生初期に影響を及ぼすことも考えられ（Ｄａｒｂｏｕｘ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８；２７３（１６）：９４２４−９）、腸内の酸感知および機械知覚作用の基礎となり（Ｐａｇｅ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００４；１２７（６）：１７３９−４７；Ｐａｇｅ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ．２００５；５４：１４０８−１５；Ｓｕｇｕｉｒａ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５；２５：２６１７−２７）、内分泌腺に関与することが明らかになっている（Ｇｒｕｎｄｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．２０００；１１（８）：１６０７−１１）。近年のデータは、ＡＳＩＣが、ヒト骨組織による酸感知に影響を及ぼし得ることも示唆する。（Ｊａｈｒ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００５；３３７：３４９−５４）。したがって、これらの依存性イオンチャネルを調節する化合物は、そのような疾患および障害の治療に有用である。
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
一側面において、本発明は、式１の化合物を提供する。別の側面において、本発明は、式２の化合物を提供する。別の側面において、本発明は、式３の化合物を提供する。一実施態様において、式３は化合物Ｆ、化合物３１、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３または化合物５４で示される。
【００１３】
一側面において、本発明は、式４の化合物を提供する。一実施態様において、式４は化合物３５または化合物１１０で示される。
【００１４】
一側面において、本発明は、式５の化合物を提供する。一側面において、本発明は、式５ａの化合物を提供する。一実施態様において、式５ａは化合物Ｋ、化合物Ｔ；化合物３２、化合物３３、化合物１０１、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０７、化合物１０８または化合物１１１で示される。
【００１５】
一側面において、本発明は、式６の化合物を提供する。一側面において、本発明は、式６ａの化合物を提供する。一実施態様において、式６ａは化合物Ｃ、化合物Ｇ、化合物３４、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８または化合物４９で示される。
【００１６】
一側面において、本発明は式７の化合物を提供する。一実施態様において、式７は、化合物Ａ、化合物Ｄ、化合物Ｈ、化合物Ｌ、化合物Ｍ、化合物Ｎ、化合物Ｏ、化合物Ｐ、化合物Ｑ、化合物５９、化合物６０、化合物６１または化合物１１６で示される。
【００１７】
一側面において、本発明は、式８の化合物を提供する。一実施態様において、式８は、化合物Ｂ、化合物Ｒ、化合物Ｓ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物５５、化合物５６、化合物５７、化合物５８、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１、化合物７２、化合物７３、化合物７４、化合物７５、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８０、化合物８１、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８５、化合物８６、化合物８７、化合物８８、化合物８９、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１００、化合物１０９、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１１５、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１２０、化合物１２１または化合物１２２で示される。
【００１８】
一側面において、本発明は、依存性イオンチャネルを発現する細胞を本発明の化合物の有効量に接触させる段階を含む、依存性イオンチャネルの活性を調節する方法を提供する。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物の有効量に細胞を接触させることで、依存性イオンチャネルの活性を抑制する。さらに別の実施態様において、依存性イオンチャネルは、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、Ｐ２ＸおよびＴＲＰＶ遺伝子スーパーファミリーのメンバーから成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する。さらに別の実施態様において、依存性イオンチャネルは、αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣ、δＥＮａＣ、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、ＡＳＩＣ４、ＢＬＩＮａＣ、ｈＩＮａＣ、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６、Ｐ２Ｘ７、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５、およびＴＲＰＶ６から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する。別の実施態様において、依存性イオンチャネルはホモ多量体である。別の実施態様において、依存性イオンチャネルはヘテロ多量体である。さらに別の実施態様において、ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルは、αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣ、δＥＮａＣ、ＢＬＩＮａＣ、ｈＩＮａＣ、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、およびＡＳＩＣ４から成る群から選択された、少なくとも１つのサブユニットを有する。別の実施態様において、ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルは、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ４から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する。さらに別の実施態様において、依存性イオンチャネルは、ＡＳＩＣ１ａおよび／またはＡＳＩＣ３を含む。さらに別の実施態様において、Ｐ２Ｘ依存性イオンチャネルは、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを含む。別の実施態様において、ＴＲＰＶ依存性イオンチャネルは、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６の群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを含む。さらに別の実施態様において、ヘテロ多量体依存性イオンチャネルは、以下の依存性イオンチャネルの組み合わせを含む：αＥＮａＣ、βＥＮａＣおよびγＥＮａＣと、αＥＮａＣ、βＥＮａＣおよびδＥＮａＣと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３と、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ２と、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ５と、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３と、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ６と、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６と、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ２と、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６と、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４。さらに別の実施態様において、ヘテロ多量体依存性イオンチャネルは、以下の依存性イオンチャネルの組み合わせを含む：ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ２ａと、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ２ｂと、ＡＳＩＣ１ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ２ｂ。
【００２０】
本発明の別の実施態様において、依存性イオンチャネルの活性は、疼痛に関連する。さらに別の実施態様において、依存性イオンチャネルの活性は、炎症性疾患に関連する。さらに別の実施態様において、依存性イオンチャネルの活性は、神経障害に関連する。
【００２１】
別の実施態様において、疼痛は、皮膚痛覚、体性痛、内臓痛、および神経因性疼痛から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。さらに別の実施態様において、皮膚痛覚は、損傷、外傷、傷口、裂傷、刺し傷、火傷、外科的切開、感染または急性炎症に関連する。別の実施態様において、体性痛は、筋骨格および結合系の損傷、疾患または障害に関連する。さらに別の実施態様において、損傷、疾患または障害は、ねんざ、骨折、関節炎、乾癬、湿疹および虚血性心疾患から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、内臓痛は、循環系、呼吸器系、胃腸系、または泌尿生殖系の損傷、疾患または障害に関連する。別の実施態様において、循環系の疾患または障害は、虚血性心疾患、狭心症、急性心筋梗塞、心不整脈、静脈炎、間欠性跛行、静脈瘤および痔核から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、呼吸器系の疾患または障害は、喘息、呼吸器感染、慢性気管支炎および肺気腫から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、胃腸系の疾患または障害は、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、大腸炎、クローン病、胃腸の逆流性疾患、潰瘍および憩室炎から成る群から選択される。
【００２２】
別の実施態様において、泌尿生殖系の疾患および障害は、膀胱炎、尿路感染、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、腎結石および泌尿生殖系の癌から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、体性痛は、関節痛、筋肉痛、慢性腰痛、幻肢痛、癌関連の疼痛、歯痛、線維筋痛、特発性疼痛障害、慢性非特異性疼痛、慢性骨盤痛、術後疼痛、および関連痛から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、神経因性疼痛は、神経系の損傷、疾患または障害に関連する。別の実施態様において、神経系の損傷、疾患または障害は、神経痛、ニューロパチー、頭痛、片頭痛、心因性疼痛、慢性の頭部痛および脊髄損傷から成る群から選択される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、依存性イオンチャネルの活性は、筋骨格および結合組織系、呼吸器系、循環系、泌尿生殖系、胃腸系または神経系の炎症性疾患から選択される。別の実施態様において、筋骨格および結合組織系の炎症性疾患は、関節痛、乾癬、筋炎、皮膚炎、骨癌および湿疹から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、呼吸器系の炎症性疾患は、喘息、気管支炎、静脈洞炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、鼻炎、嚢胞性繊維症、呼吸器感染および急性呼吸窮迫症候群から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、循環系の炎症性疾患は、血管炎、血尿症候群、アテローム性動脈硬化、動脈炎、静脈炎、心臓炎および冠状動脈性心臓病から成る群から選択される。別の実施態様において、胃腸系の炎症性疾患は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、憩室炎、ウイルス感染、細菌感染、消化性潰瘍、慢性肝炎、歯肉炎、歯周炎、口内炎、胃炎および胃腸の逆流性疾患から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、泌尿生殖系の炎症性疾患は、膀胱炎、多発性嚢胞腎、腎炎症候群、尿路感染、シスチン症、前立腺炎、卵管炎、子宮内膜症および泌尿生殖器癌から成る群から選択される。
【００２４】
別の実施態様において、神経障害は、統合失調症、学習障害、双極性障害、鬱病、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、依存症、脳虚血、ニューロパチー、網膜色素変性、緑内障、心不整脈、帯状疱疹、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、恐怖症、不安性ヒステリー、全般性不安障害および神経症から成る群から選択される。
【００２５】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象の疼痛を治療する方法を提供する。一実施態様において、対象は哺乳類である。さらに別の実施態様において、哺乳類はヒトである。
【００２６】
さらに別の実施態様において、疼痛は、皮膚痛覚、体性痛、内臓痛、および神経因性疼痛から成る群から選択される。別の実施態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。
【００２７】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象の炎症性疾患を治療する方法を提供する。一実施態様において、対象は哺乳類である。さらに別の実施態様において、哺乳類はヒトである。
【００２８】
さらに別の実施態様において、炎症性疾患は、筋骨格および結合組織系、呼吸器系、循環系、泌尿生殖系、胃腸系または神経系の炎症性疾患である。
【００２９】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与する段階を含む、それを必要とする対象の神経障害を治療する方法を提供する。一実施態様において、対象は哺乳類である。さらに別の実施態様において、哺乳類はヒトである。
【００３０】
さらに別の実施態様において、神経障害は、統合失調症、双極性障害、鬱病、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、依存症、脳虚血、ニューロパチー、網膜色素変性、緑内障、心不整脈、帯状疱疹、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、恐怖症、不安性ヒステリー、全般性不安障害および神経症から成る群から選択される。
【００３１】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象の泌尿生殖および／または胃腸系に関連した疾患または障害を治療する方法を提供する。別の実施態様において、対象は哺乳類である。さらに別の実施態様において、哺乳類はヒトである。
【００３２】
さらに別の実施態様において、胃腸系の疾患または障害は、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、大腸炎、クローン病、潰瘍および憩室炎から成る群から選択される。別の実施態様において、泌尿生殖系の疾患または障害は、膀胱炎、尿路感染、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、腎結石および泌尿生殖系の癌から成る群から選択される。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、方法には、さらにアジュバント組成物を投与する段階が含まれる。別の実施態様において、アジュバント組成物は、オピロイド鎮痛薬、非オピロイド鎮痛薬、局部麻酔薬、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、非選択的ＣＯＸ抑制剤、非選択的ＣＯＸ２抑制剤、選択的ＣＯＸ２抑制剤、抗てんかん薬、バルビツール酸系睡眠薬、抗うつ剤、マリファナおよび外用鎮痛薬から成る群から選択される。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも部分的に、依存性イオンチャネルの活性の調節に有用な化合物の同定に基づく。依存性イオンチャネルは、細胞（例えば、例えば神経または筋細胞の電気的興奮性細胞）内のシグナルの受信、伝導および伝達に関与する。依存性イオンチャネルは、膜興奮性を判断することができる（例えば、細胞が刺激物に反応し、それを知覚刺激に変換する能力）。また、依存性イオンチャネルは、膜静止電位、活動電位の波形および周波数、ならびに興奮閾値に影響を及ぼすことができる。依存性イオンチャネルは、典型的に、神経細胞など電気的興奮性細胞に発現し、多量体である。それらはホモ多量体構造（例えば、サブユニットの１種から成る）またはヘテロ多量体構造（例えば、サブユニットの複数種から成る）を形成することができる。依存性イオンチャネルは、非興奮性細胞（例えば、脂肪細胞または肝細胞）内においても見られ、例えばシグナル変換の役割を果たすことができる。
【００３５】
依存性イオンチャネルは、通常、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、ＴＲＰＶおよび／またはＰ２Ｘ遺伝子スーパーファミリーに属するサブユニットを少なくとも１つ含む、サブユニットから成るホモマーまたはヘテロマー複合体である。ＤＥＧ／ＥＮａＣ受容体遺伝子スーパーファミリーの非限定実施例には、上皮Ｎａ＋チャネル（例えば、αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣおよび／またはδＥＮａＣ）、哺乳類デジェネリン（ＭＤＥＧ、脳Ｎａ＋チャネル（ＢＮａＣ、ＢＮＣ）とも呼ばれる）、および酸感受性イオンチャネル（ＡＳＩＣ）（例えば、ＡＳＩＣ１、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３および／またはＡＳＩＣ４）が含まれる。Ｐ２Ｘ受容体遺伝子スーパーファミリーの非制限例には、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６、およびＰ２Ｘ７が含まれる。ＴＲＰＶ受容体遺伝子スーパーファミリーの非制限例には、ＴＲＰＶ１（ＶＲ１とも呼ばれる）、ＴＲＰＶ２（ＶＲＬ−１とも呼ばれる）、ＴＲＰＶ３（ＶＲＬ−３とも呼ばれる）、ＴＲＰＶ４（ＶＲＬ−２とも呼ばれる）、ＴＲＰＶ５（ＥＣＡＣ−１とも呼ばれる）および／またはＴＲＰＶ６（ＥＣＡＣ−２とも呼ばれる）が含まれる。
【００３６】
ヘテロ多量体依存性イオンチャネルの非制限例には、αＥＮａＣ、βＥＮａＣおよびγＥＮａＣと、αＥＮａＣ、βＥＮａＣおよびδＥＮａＣと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ２ａと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ２ｂと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ２ｂと、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ３およびＰ２Ｘ（例えば、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６、およびＰ２Ｘ７）、好ましくはＡＳＩＣ３およびＰ２Ｘ２と、ＡＳＩＣ３およびＰ２Ｘ３と、ＡＳＩＣ３、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３と、ＡＳＩＣ４およびＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、およびＡＳＩＣ３の少なくとも１つと、ＢＬＩＮａＣ（またはｈＩＮａＣ）およびＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、およびＡＳＩＣ４の少なくとも１つと、δＥＮａＣおよびＡＳＩＣ（例えば、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ４）と、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ６、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４が含まれる。
【００３７】
上記を踏まえ、イオンチャネルの活性を調節する組成物、および疼痛、炎症、神経系、胃腸系、および泌尿生殖系に関連する病気、疾患および障害を治療するためのその使用方法が必要とされる。
【００３８】
定義
本明細書において、用語「酸」とは、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、ホスホン酸、およびボロン酸官能基を指す。
【００３９】
「アルキル」という用語には、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基が含まれる。さらに、ｘが１〜５で、ｙが２〜１０である「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」という表現は、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分岐鎖）を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルという表現は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルを含むがそれらに限定されない。
【００４０】
アルキルという用語は、さらに炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含むことができるアルキル基を含む。一実施態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、骨格に１０以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ１０、分岐鎖ではＣ３−Ｃ１０）、より好ましくは６以下の炭素を有する。さらに、好ましいシクロアルキルは、その環状構造に４〜７個の炭素原子を有し、さらに好ましくは環状構造に５または６個の炭素を有する。
【００４１】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシルなど）には、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方が含まれ、後者は、分子が目的とする機能を行うことができるように水素を炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素で置換する置換基を有するアルキル部分を示す。
【００４２】
「置換」という用語は、水素を１つまたは複数の原子（例えば、Ｃ、ＯまたはＮの分子）で置換する置換基を有する部分を説明することを目的とする。そのような置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族もしくは複素環芳香族部分が含まれる。
【００４３】
本発明の置換基のさらなる例は、直鎖または分岐鎖アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル基（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ基（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル基（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル基（好ましくはＣ２−Ｃ６）、複素環基、炭素環基、アリール基（例えば、フェニル）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ）、アラルキル基（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル基（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセタミドイル基、アルキルアリール基、ヘテロアラルキル基、アルキルカルボニル基およびアリールカルボニル基またはその他のアシル基、ヘテロアリールカルボニル基またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）もしくは（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基、または、天然のアミノ酸のいずれかの側鎖から選択される部分を含むが、それらに限定されない。式中、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルケニル基、Ｃ２−Ｃ５アルキニル基またはアリール基である。そのような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくは複素芳香族部分を含むことができる。特定の実施態様において、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）は、オキシム部分でさらに誘導体化することができ、例えば、アルデヒド部分はそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）アナログとして誘導体化することができる。適切な場合、炭化水素鎖に置換された部分は、それ自身で置換されることを当業者は理解するものである。シクロアルキルは、例えば上記に記載の置換基でさらに置換することができる。「アラルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（すなわちベンジル））で置換されたアルキルである。
【００４４】
「アミン」または「アミノ」という用語は、一般的にその分野において理解されるように、分子、または部分もしくは官能基の双方に広く適用されるものと理解され、一級、二級または三級であってよい。「アミン」または「アミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも１つの炭素、水素、またはヘテロ原子に共有結合する化合物を含む。その用語は、例えば、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルカミノアルキル」、「アミド（ａｍｉｄｅ）」、「アミド（ａｍｉｄｏ）」および「アミノカルボニル」を含むが、それらに限定されない。「アルキルアミノ」という用語は、窒素が少なくとも１つの付加アルキル基に結合する基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも２つの付加アルキル基に結合する基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語は、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基にそれぞれ結合する基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」という用語は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合するアミノ基を示す。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキル基にも結合する窒素原子に結合するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を示す。
【００４５】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」、「アミド（ａｍｉｄｏ）」または「アミノカルボニル」は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合する窒素原子を含む化合物または部分を含む。その用語には、カルボニル基に結合するアミノ基に結合するアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボニル」基または「アルキルアミノカルボニル」基が含まれる。カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合するアミノ基に結合するアリールまたはヘテロアニール部分を含む、アリールアミノカルボニル基およびアリールカルボニルアミノ基が含まれる。「アルキルアミノカルボニル」「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」という用語は、用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」に含まれる。アミドは、尿素基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバミン酸（オキシカルボニルアミノ）も含む。
【００４６】
本発明の特定の実施態様において、「アミン」または「アミノ」という用語は、式Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＣ１−６−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９の置換基を示し、式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇから成る群から選択され、Ｇは、−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃ１，−Ｆ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールから成る群から選択され、またはＮ（Ｒ８）Ｒ９は、ピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリルおよびモルホリノである。
【００４７】
「アリール」という用語は、ゼロから４個のヘテロ原子、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含むことができる５および６員単環芳香族基を含む基を含む。さらに、「アリール」という用語は多環式アリール基（例えば、三環、二環の例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジン）を含む。環状構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリール複素環」「複素環」、「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」と呼ばれることもできる。該芳香環は、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素芳香族部分など、上述のような置換基で、１つまたは複数の環位置で置換されてもよい。アリール基は、多環（ｐｏｌｙｃｙｃｌｅ）（例えば、テトラリン）を形成するように、芳香族ではない脂環式環または複素環で縮合または架橋することもできる。
【００４８】
「電子求引基」または「電子求引原子」（「ＥＷＧ」とも呼ばれる）という用語は、当技術分野において広く認められ、置換基が隣接原子から価電子を引き付ける傾向、すなわち置換基は隣接原子に対して電気陰性であることを示す。電子求引力のレベルの定量化はハメットのシグマ（Σ）定数によってもたらされる。この既知の定数は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９７７  ｅｄｉｔｉｏｎ）ｐｐ．２５１−２５９など、多くの参考文献に記載される。ハメットの定数値は、一般的に、電子供与基に対し陰性であり（ＮＨ２に対しΣ［Ｐ］＝−０．６６）、電子求引基に対し陽性であり（ニトロ基に対しΣ［Ｐ］＝０．７８）、式中、Σ［Ｐ］はパラ置換を示す。電子求引基の非制限例としては、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリド、カルボニル、チオカルボニル、エステル、イミノ、アミド、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、ホスホン酸、ボロン酸、硫酸エステル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、シアン酸塩、チオシアン酸塩、イソシアン酸塩、イソチオシアン酸塩、炭酸塩、硝酸塩およびニトロ基などが挙げられる。例示的な電子求引原子としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素もしくはヨード原子など）を含むが、それらに限定されない。特に示さない限り、本明細書における酸性官能基という表現は、適合する陽イオンと結合する官能基の塩を含むということも理解されたい。
【００４９】
本発明の一部の化合物の構造は非対称炭素原子を含むということが認められる。したがって、そのような非対称から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、本発明の範囲内に含まれると考えられる。そのような異性体は、従来の分離技術および立体化学的制御合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願で検討される構造およびその他の化合物および部分には、その全ての互変異性体も含まれる。本明細書に記載する化合物は、その技術分野で認識される合成ストラテジーを通じて得ることができる。
【００５０】
本明細書に記載される反応の最終生成物は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の技術により単離してもよい。
【００５１】
さらに、語句「その任意の組み合わせ」は、さまざまな記載されている官能基および分子は、より大きな分子構造を形成するために組み合わせることができることを示す。例えば、用語「アリール」（フェニルを表す）、「ＣＯ２Ｘ１」（Ｘ１＝Ｈである）、およびＣ１−５−アルキル（例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）は組み合わされ、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成することができる。より大きな分子構造を形成するために官能基および分子を組み合わせる際、各原子の価数を満たす必要に応じて、水素を除去または付加することができることを理解されたい。
【００５２】
本明細書に使用される、用語「依存性イオンチャネル」または「依存性チャネル」は、互換的に用いられ、例えば、電圧の変化（例えば、膜の脱分極または過分極）、体温（例えば、３７℃より高いまたは低い）、ｐＨ（例えば、７．４より高いまたは低いｐＨ値）、リガンド濃度および／または機械的刺激に反応する哺乳類（例えば、ラット、マウス、ヒト）の多量体を示すことを目的とする。特定のモジュレーターの例には、アナンドアミド、ＡＴＰ、グルタミン酸塩、システイン、グリシン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ヒスタミン、セロトニン（５ＨＴ）、アセチルコリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、プロトン、イオン（例えば、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋、Ｋ＋、Ｃ１−、Ｈ＋、Ｚｎ＋）、および／またはペプチド（例えば、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィン、ニューロトロフィン）、および／またはＲＦアミド関連ペプチド（例えば、ＦＭＲＦアミドおよび／またはＦＬＲＦアミド）などの内因性細胞外リガンド、環状ヌクレオチド（例えば、環状ＡＭＰ、環状ＧＭＰ）、ＡＴＰ、Ｃａ＋＋および／またはＧ−タンパク質などの内因性細胞内リガンド、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソラクサン（ｉｓｏｌａｘｏｎｅ）プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、アミロリド、カプサイシン、カプサゼピン、エピバチジン、カドミウム、バリウム、ガドリニウム、グアニジウム、カイニン酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）などの外因性細胞外リガンドまたはモジュレーターが含まれるがそれらに限定されない。依存性イオンチャネルは、毒素に反応する複合体も含み、毒素の例には、アガトキシン（例えば、α−アガトキシンＩＶＡ、ＩＶＢ、ω−アガトキシンＩＶＡ、ＴＫ）、アジトキシン（アジトキシン２）、アパミン、アルギオトキシン、バトラコトキシン、ブレベトキシン（例えば、ブレベトキシンＰｂＴｘ−２、ＰｂＴｘ−３、ＰｂＴｘ−９）、カリブドトキシン、クロロトキシン、シガトキシン、コノトキシン（例えば、α−コノトキシンＧＩ、ＧＩＡ、ＧＩＩ，ＩＭＩ、ＭＩ、ＭＩＩ、ＳＩ、ＳＩＡ、ＳＩＩおよび／またはＥＩと、δ−コノトキシン、μ−コノトキシンＧＩＩＩＡ、ＧＩＩＩＢ、ＧＩＩＩＣおよび／またはＧＳ、ω−コノトキシンＧＶＩＡ、ＭＶＩＩＡ、ＭＶＩＩＣ、ＭＶＩＩＤ、ＳＶＩＡおよび／またはＳＶＩＢ）、デンドロトキシン、グラモトキシン（Ｇｒａｍｍｏｔｏｘｉｎ）（ＧｓＭＴｘ−４、ω−グラモトキシンＳＩＡ）、グラヤノトキシン、ハナトキシン、イベリオトキシン、インペラトキシン、ジョロトキシン（Ｊｏｒｏｔｏｘｉｎ）、カリオトキシン、クルトキシン、レイウロトキシン１（Ｌｅｉｕｒｏｔｏｘｉｎ）、プリコトキシン（Ｐｒｉｃｏｔｏｘｉｎ）、サルモトキシン（Ｐｓａｌｍｏｔｏｘｉｎ）（例えば、サルモトキシン１（ＰｃＴｘ１））、マーガトキシン、有害性毒、フリクソトキシン（Ｐｈｒｉｘｏｔｏｘｉｎ）、ＰＬＴＸＩＩ、サキシトキシン、ハタゴイソギンチャク（Ｓｔｉｃｈｏｄａｃｔｙｌａ）毒、イソギンチャク毒（例えば、ミドリイソギンチャク（Ａｎｔｈｏｐｌｅｕｒａ  ｅｌｅｇａｎｔｉｓｓｉｍａ）のＡＰＥＴｘ２）、テトロドトキシン、ティティウストキシンＫ−α、スキ��トキシンおよび／またはツボクラリンを含むがそれらに限定されない。
【００５３】
好ましい実施態様において、本発明の化合物はＡＳＩＣ１ａおよび／またはＡＳＩＣ３の活性を調節する。
【００５４】
「依存性イオンチャネル媒介活性」は、通常、依存性イオンチャネルの存在下で直接または間接的のいずれかで調節される（例えば、抑制または促進される）生物活性である。依存性イオンチャネル媒介活性は、例えば、細胞（例えば、神経または筋細胞）内のシグナルの受信、統合、変換、伝導および伝達を含む。特定の依存性イオンチャネル（例えば、ＡＳＩＣ１ａまたはＡＳＩＣ３）により媒介される生物活性は、その依存性イオンチャネル（例えば、ＡＳＩＣ１ａまたはＡＳＩＣ３媒介活性）を参照して、本明細書に言及される。化合物が依存性イオンチャネル媒介活性を抑制する能力を判断するために、本明細書に記載される従来のインビトロ分析およびインビボ分析を使用することができる。
【００５５】
本明細書に使用される「神経伝達」とは、神経伝達物質と呼ばれる小さなシグナル伝達分子が、制御された様式で、神経細胞から別の細胞へ急速に通過するプロセスである。典型的に、入ってくる活動電位に関連した脱分極の後に、神経伝達物質は、シナプス前神経細胞の末端から分泌される。その後神経伝達物質は、シナプス間隙に広がり、シナプス後細胞上の特定の受容体で作用する。シナプス後細胞は、ほとんどの場合は神経細胞であるが別の細胞型（神経筋接合部の筋繊維など）であってもよい。神経伝達物質の作用は、興奮性（シナプス後細胞を脱分極する）または抑制性（過分極を生じる）のいずれかであってよい。神経伝達物質は、典型的にシナプス前性またはシナプス後性のいずれかで作用する神経修飾物質により、急速に増加または減少することができる。依存性イオンチャネルＡＳＩＣ１ａが、おそらく神経伝達に役立つことが明らかになった［Ｂａｂｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７（４４）：４１５９７−６０３（２００２）］。
【００５６】
依存性イオンチャネル媒介活性の例は、疼痛（例えば、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性悪性疼痛、慢性非悪性疼痛および神経因性疼痛）、炎症性疾患、泌尿生殖および胃腸系の疾患および障害、ならびに神経障害（例えば、神経変性または精神神経性疾患）を含むがそれらに限定されない。
【００５７】
「疼痛」は、急性または潜在的な組織損傷に伴う不快感および精神的な経験として、またはそのような損傷に関して記載されるとおりに定義される（国際疼痛学会-ＩＡＳＰ）。疼痛は、ほとんどの場合、期間（例えば、急性ｖｓ慢性疼痛）および根底にある病態生理（例えば、侵害ｖｓ神経因性疼痛）に基づき分類される。
【００５８】
急性疼痛は、組織外傷および疾患に反応して生じる感情的および認知的、さらには感覚的特徴のある不快な経験として説明することができ、防御機能としての役割を担う。急性疼痛は通常、病状（例えば、外傷、手術、陣痛、医学処置、急性疾患状態）に伴い、疼痛は、根本にある損傷の治癒とともに消失する。急性疼痛は主に侵害性であるが、神経因性である場合もある。
【００５９】
慢性疼痛は、しばしば痛みの存在、強度および／程度を説明するためには弱くかつ不十分であるレベルの特定された病変を伴う、治癒期間を超える疼痛である（米国疼痛学会−ＡＰＳ）。急性疼痛と異なり、慢性疼痛は、適応目的を果たさない。慢性疼痛は、侵害性、神経因性またはその両方である場合があり、損傷（例えば、外傷または手術）、悪性状態または様々な慢性状態（例えば、関節痛、線維筋痛およびニューロパチー）により引き起こされる。場合によって、慢性疼痛は明らかな原因がなく新たに存在する。
【００６０】
「侵害性疼痛」は、組織および器官の損傷により生じる痛みである。侵害性疼痛は、身体の表面または深部組織のいずれかにある疼痛受容体の継続する活性化により引き起こされる。侵害性疼痛は、「皮膚痛覚」および「深部の体性痛」を含む「体性痛」、ならびに「内臓痛」としてさらに特徴付けられる。
【００６１】
「体性痛」には「皮膚痛覚」および「深部の体性痛」が含まれる。皮膚痛覚は、皮膚および関連器官の損傷、疾患および障害により引き起こされる。皮膚痛覚に関連する症状の例は、傷口、火傷、感染、裂傷さらには外傷および術後または手術の疼痛（例えば、切開部位）を含むがそれらに限定されない。
【００６２】
「深部の体性痛」は、靱帯、腱、骨、血管および結合組織を含む筋骨格組織の損傷、疾患または障害により生じる。深部の体性痛または、深部の体性痛に伴う病状の例は、ねんざ、骨折、関節痛、血管炎、筋肉痛および筋筋膜痛を含むがそれらに限定されない。関節痛とは、損傷した（打撲傷、破損または脱臼など）および／または炎症を起こした（例えば、関節炎）関節が原因で生じる痛みを指す。血管炎とは、痛みを伴う血管の炎症を指す。筋肉痛とは、筋肉からの痛みを指す。筋筋膜痛とは、筋膜および／または筋肉の損傷または炎症により生じる痛みを指す。
【００６３】
「内臓」痛は、循環器系、呼吸器系、胃腸系、泌尿生殖系、免疫系さらには耳鼻咽頭を含むがそれらに限定されない体器官および体内空洞部の損傷、炎症または疾患に関連する。内臓痛は、体器官および組織に影響を及ぼす伝染性および寄生虫性疾患に関連する場合もある。内臓痛は、場所の特定が非常に難しく、内臓組織に生じる様々な損傷が、損傷部位に全く関連しない領域で知覚が局在する、「関連」痛を呈する。例えば、心筋虚血（心筋組織の一部への血流不足）が、おそらく関連痛の最も有名な例であるだろう。知覚は、胸郭上部で限局的な感覚として、または左肩、腕、さらに手に痛みとして生じることがある。幻肢痛は、すでに切断された肢または物理的シグナルを受けられない肢からの痛覚であり、被切断者および四肢麻痺者が経験するということが、ほぼ全世界的に報告されている。
【００６４】
「神経因性疼痛」または「神経原性疼痛」は、神経系の一次病巣、機能障害または摂動により開始または引き起こされる痛みである。「神経因性疼痛」は、末梢神経系（「末梢神経因性疼痛」）および中枢神経系（「中心性疼痛」の外傷、炎症または疾患の結果として生じる場合がある。例えば、神経因性疼痛は、刺激された、捕らえられた、縮んだ、切断された、または炎症を起こした（神経炎）１つまたは複数の神経により引き起こされることがある。糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛（「帯状疱疹」）、脳卒中後痛、および複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィーまたは「ＲＳＤ」および灼熱痛とも呼ばれる）など、多くの神経因性疼痛症候群がある。
【００６５】
本明細書に使用される、用語「炎症性疾患または障害」は、罹患組織および器官における血流の増加、浮腫、免疫細胞の活性（例えば、増殖、サイトカイン産生、または増強した食作用）、熱、発赤、腫れ、痛みおよび機能低下により一般的に特徴付けられる炎症によって、少なくとも部分的に、引き起こされるか、または悪化する疾患または障害を含む。炎症は、身体的損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌または他の薬剤が原因である場合がある。炎症性疾患には、急性炎症疾患、慢性炎症疾患および再発性炎症疾患が含まれる。急性炎症疾患は、数週間におよぶこともあるが、一般的に比較的短期間であり、約数分から約１から２日続く。急性炎症疾患の主な特徴には、血流増加、体液および血漿タンパクの浸出（浮腫）および好中球など白血球の移動が含まれる。慢性炎症疾患は、一般的に長期間（例えば、数週間から数ヶ月、数年以上）に及び、組織学的にリンパ球およびマクロファージの存在、および血管および結合組織の増殖に関連する。再発性炎症疾患には、ある期間後に再発、または周期的な発症を呈する障害が含まれる。中には、１つまたは複数のカテゴリーに含まれる疾患がある。
【００６６】
用語「神経障害」および「神経変性障害」とは、末梢神経系および中枢神経系を含む神経系の損傷、疾患および機能不全を指す。神経障害および神経変性障害は、依存性イオンチャネル媒介生物活性に関連する疾患および障害を含むがそれらに限定されない。神経障害の例は、アルツハイマー病、てんかん、癌、神経筋疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、脳虚血、ニューロパチー（例えば、化学療法誘発ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー）、網膜色素変性、ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病、学習障害、不安障害（例えば、恐怖性障害（例えば、広場恐怖症、閉所恐怖症）、パニック障害、恐怖症、不安性ヒステリー、全般性不安障害および神経病）および血管拡張性失調症を含むがそれらに限定されない。
【００６７】
本明細書に使用される「ニューロパチー」は、脳へおよび脳からの情報を運ぶ神経、ならびに脊髄の障害として定義され、１つまたは複数の疼痛、感覚消失、および筋肉の制御不能を生じる。時には、血管、腸、および他の器官を制御する神経の障害は、血圧異常、消化問題、および他の基本的生体プロセスの消失を引き起こす。末梢神経は、単一神経もしくは神経群（モノニューロパチー）の損傷に関係するか、または複数の神経に影響を及ぼす場合がある（多発性神経炎）。
【００６８】
用語「治療された」、「治療中」または「治療」は、治療中の疼痛、炎症性疾患、神経障害、泌尿生殖障害、または胃腸障害（例えば、依存性イオンチャネル媒介活性に関するかまたはそれが原因となる症状）に伴う、少なくとも１つの症状の減少または緩和を含む。特定の実施態様において、治療は、依存性イオンチャネル調節化合物による依存性イオンチャネル（例えば、ＡＳＩＣ１ａおよび／またはＡＳＩＣ３）の相互作用の調節を含み、それにより、治療中の依存性イオンチャネル媒介活性に関連するかまたはそれが原因となる少なくとも１つの症状を、減少または緩和する。例えば治療は、障害の１つまたは複数の症状を減少するか、または障害を完全に根絶することができる。
【００６９】
本明細書に使用される、化合物の「治療的有効量」という用語は、疼痛、炎症性疾患、神経障害、胃腸障害、または泌尿生殖障害を治療または予防（例えば、依存性イオンチャネル媒介活性の様々な形態学的および身体的症状を予防）するのに必要または十分な量である。実施例において、化合物の有効量は、対象における障害（例えば、疼痛、炎症、神経障害、胃腸障害また泌尿生殖障害）の少なくとも１つの症状を緩和するために十分な量である。
【００７０】
用語「対象」は、依存性イオンチャネル関連状態または依存性イオンチャネル関連障害、または依存性イオンチャネル活性に直接または間接的に関わる任意の障害を罹患するまたはそれらに苦しみ得る動物を含むことを意図する。対象の例には、哺乳類（例えば、ヒト、犬、牛、馬、豚、羊、ヤギ、猫、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物）が含まれる。特定の実施態様において、対象は、ヒト、例えば疼痛、炎症、神経障害、胃腸障害、または泌尿生殖障害（例えば、依存性チャネル関連活性に関する）を罹患する、罹患する危険性のある、または潜在的に罹患し得るヒトである。
【００７１】
「依存性イオンチャネルモジュレーター」とは、依存性イオンチャネルの活性を調節する、すなわち抑制、促進、または他の方法で変更する化合物を指す。例えば、依存性イオンチャネルモジュレーターは、例えば電圧の変化（例えば、膜の脱分極または過分極）、温度（例えば、３７℃より高いまたは低い）、ｐＨ（例えば、７．４より高いまたは低いｐＨ値）、リガンド濃度および／または機械的刺激への依存性イオンチャネルの反応を、抑制、促進、または他の方法で変更することができる。依存性イオンチャネルモジュレーターの例としては、本発明の化合物（すなわち、例えば薬学的に許容される塩などの、それらの塩を含む、式１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、７および８）が挙げられる。依存性イオンチャネルモジュレーターの追加例としては、表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｅおよび表Ｆの化合物、または、例えば薬学的に許容される塩など、それらの塩を含む、それらの誘導体およびフラグメントが挙げられる。特定の実施態様において、本発明の依存性イオンチャネルモジュレーターは、式１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、７および８の化合物、ならびに表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｅおよび表Ｆの化合物を含み、治療が必要な対象の疼痛、炎症、神経障害、胃腸障害または泌尿生殖障害に関連する疾患または障害を治療するために用いることができる。別の実施態様において、本発明の化合物は、治療が必要な対象の炎症性疾患を治療するために用いることができる。
【００７２】
イオンチャネル活性のモジュレーター
本発明は、依存性イオンチャネルの活性を調節する化合物を提供する。一部の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、ＴＲＰＶおよび／またはＰ２Ｘ遺伝子スーパーファミリーに属する、少なくとも１つのサブユニットを有する依存性イオンチャネルの活性を調節する。一部の実施態様において、本発明の化合物は、αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣ、δＥＮａＣ、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、ＡＳＩＣ４、ＢＬＩＮａＣ、ｈＩＮａＣ、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６、Ｐ２Ｘ７、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５、およびＴＲＰＶ６から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する、依存性イオンチャネルの活性を調節する。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣ、δＥＮａＣ、ＢＬＩＮａＣ、ｈＩＮａＣ、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ４から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する、ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルの活性を調節する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ４から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する、ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルの活性を調節する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ４から成る群から選択される、少なくとも２つのサブユニットを有する、ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルの活性を調節する。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ４から成る群から選択される、少なくとも３つのサブユニットを有する、ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルの活性を調節する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ１ａまたはＡＳＩＣ１ｂなどのＡＳＩＣを有する依存性イオンチャネルの活性を調節する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ３を有する依存性イオンチャネルの活性を調節する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ２ａと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ２ａと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ２ｂと、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ３と，ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３を有する依存性イオンチャネルの活性を調節する。別の実施態様において、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する、Ｐ２Ｘ依存性イオンチャネルの活性を調節する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ４を有する依存性イオンチャネルの活性を調節する。特定の実施態様にお��て、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ６、ならびにＰ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６を有する依存性イオンチャネルの活性を調節する。本発明のさらに別の側面において、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有するＴＲＰＶ依存性イオンチャネルの活性を調節する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１またはＴＲＰＶ２を有する依存性イオンチャネルの活性を調節する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４、ならびにＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６を有する依存性イオンチャネルの活性を調節する。
【００７３】
特定の実施態様において、式１、２および３の化合物、ならびに化合物、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫを含む本発明の化合物は、ＡＳＩＣ１ａおよび／またはＡＳＩＣ３の活性を調節する。
【００７４】
一側面において、依存性イオンチャネルの活性を調節する化合物は式１：
2009520700.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、点線は、単結合または二重結合を示し、点線が単結合を示す場合、環の窒素はＨまたはＲ１に結合してもよく、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して水素、置換または非置換のアミン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＨ、アミド、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−５−アルキル、ニトロ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルケニル、Ｃ１−５−アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、スルホン酸、（ＣＨ２）０−５ＯＸ６、（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｘ６Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）０−５ＯＸ６、および（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）２によって分断されてもよく、Ｘ６は独立して水、素、Ｃ１−５−アルキル、アミン、および−ＣＯ２Ｘ１から成る群から選択され、Ｘ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、かつそれらの任意の組合せであり、
Ｒ２は水素、置換または非置換のアミン、アミド、ハロゲン、ニトロ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルケニル、Ｃ１−５−アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、スルホン酸および-ＣＯ２Ｘ１によって分断されてもよく、Ｘ１は、水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、かつそれらの任意の組合せであり、またはＲ２は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩから成る群から選択され：
2009520700.tif 000003
式中、
Ｒ８はＯ、ＳおよびＣＨ２から成る群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、アミン、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のシクロアルキルによって分断されてもよく、ｎは０または１であり、ｍは０または１であり、Ｘ２はＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、点線は単結合または二重結合を示し、
Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは-Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよく、かつ
Ｒ５はＮ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ３およびＲ４、Ｒ２およびＲ３、Ｒ１およびＲ４、またはＲ２およびＲ４はまた、縮合４、５、または６員の置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、もしくは置換または非置換の複素環を形成することができる。
【００７５】
式１の別の実施態様において、点線は、単結合または二重結合を示し、点線が単結合を示す場合、環の窒素はＨまたはＲ１へ結合してもよく、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して水素、置換または非置換のアミン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＨ、アミド、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−５−アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルケニル、Ｃ１−５−アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、スルホン酸、（ＣＨ２）０−５ＯＸ６、（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｘ６Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）０−５ＯＸ６、および（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）２によって分断されてもよく、Ｘ６は独立して水素、Ｃ１−５−アルキル、アミン、および−ＣＯ２Ｘ１から成る群から選択され、Ｘ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、
Ｒ２は水素、置換または非置換のアミン、アミド、ハロゲン、ニトロ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルケニル、Ｃ１−５−アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、スルホン酸および-ＣＯ２Ｘ１によって分断されてもよく、Ｘ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、またはＲ２は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶから成る群から選択され：
2009520700.tif 000004
式中、
Ｒ８はＯ、ＳおよびＣＨ２から成る群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、アミン、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のシクロアルキルによって分断されてもよく、ｎは０または１であり、ｍは０または１であり、Ｘ２はＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）またはＮ（Ｈ）であり、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、独立してＮ、Ｃ、またはＣ（Ｈ）であり、点線は単結合また二重結合を示し、
Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換ピリジル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよく、ＣＨ２基はＣ１−５−アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３基で置換されてもよく、
ａ、ｂおよびｃはそれぞれ、独立して、０または１であり、Ｘ７はＣ（Ｈ）、ＮまたはＯであり、Ｘ８はＨ、Ｃ１−５−アルキル、アリール、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−５−アルキルまたはＯ−アリールであり、かつＲ５はＮ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ３およびＲ４、Ｒ２およびＲ３、Ｒ１およびＲ４、またはＲ２およびＲ４はまた、縮合４、５、または６員の置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換の複素環を形成することができる。
【００７６】
式１の別の実施態様において、式ＩＩＩの点線は、単結合を示す。さらに別の式１の実施態様において、Ｒ２は式ＩＩＩであり、ｍ＝０であり、Ｘ３およびＸ４はＮであり、点線は単結合を示す。
【００７７】
式１の別の実施態様において、式１は式２で示され：
2009520700.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式１に記載される意味を有する。
【００７８】
式２の一実施態様において、式２は式３で示され：
2009520700.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式１に記載される意味を有する。
【００７９】
式３の一実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、ハロ−Ｃ１−５−アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の複素環から成る群から選択され、
Ｒ２は水素、置換または非置換のアミン、アミド、ハロゲン、ニトロ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルケニル、Ｃ１−５−アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、スルホン酸および-ＣＯ２Ｘ１によって分断されてもよく、Ｘ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、またはＲ２は式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩから成る群から選択され：
2009520700.tif 000007
式中、
Ｒ８はＯ、ＳおよびＣＨ２から成る群から選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、アミン、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のシクロアルキルによって分断されてもよく、ｎは０または１であり、ｍは０または１であり、Ｘ２はＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）またはＮ（Ｈ）であり、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、点線は単結合または二重結合を示し、Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換のフェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換のシクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基はカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基によって分断されてもよく、Ｒ５はＮまたはＣ（Ｈ）である。
【００８０】
式３の一実施態様において、式ＩＩＩの点線は、単結合を示す。式３の別の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルおよびＣ１−５−アルコキシから成る群から、それぞれ独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、および複素環から成る群から選択され、かつ
Ｒ１は複素環、Ｃ１−５−アルキルで置換された複素環、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキルまたはＣ１−５−アルコキシで１回または複数回置換されたフェニルから成る群から選択される。
【００８１】
式３の別の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＯＣＨ３から成る群から選択され、Ｒ２はＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびピペリジンから成る群から選択され、かつＲ１は、ピペラジン、ＣＨ３で置換されたピペラジン、およびＯＨ、ＯＣＨ３またはＣＨ３で１回または複数回置換されたフェニルから成る群から選択される。
【００８２】
式３の一実施態様において、式３は式４で示され：
2009520700.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は式２に記載される意味を有する。
【００８３】
式４の一実施態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、
Ｒ２は水素、置換または非置換のアミン、アミド、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、およびＣＯ２Ｘ１によって分断されてもよく、Ｘ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、またはＲ２は式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩから成る群から選択され：
2009520700.tif 000009
式中、
Ｒ８はＯ、ＳおよびＣＨ２から成る群から選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、アミン、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のシクロアルキルによって分断されてもよく、ｎは０または１であり、ｍは０または１であり、Ｘ２はＣＨ２、Ｏ、またはＮ（Ｈ）であり、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、点線は単結合または二重結合を示し、Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換のフェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換のシクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基によって分断されてもよく、およびＲ５はＮまたはＣ（Ｈ）である。
【００８４】
式４の別の実施態様において、Ｒ１は、ＯＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＮＯ２で１回または複数回置換されてもよいピリジンであり、Ｒ５はＣ（Ｈ）であり、Ｒ２は式ＩまたはＩＩであり、およびＲ４はハロゲン、（ＣＨ２）０−３ＯＨ、またはＣＯ２Ｈである。
【００８５】
式４のさらに別の実施態様において、Ｒ２は式ＩＩＩであり、式中、ｎは０であり、Ｘ２はＮ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−５−アルキル）であり、Ｘ３はＣ（Ｈ）であり、Ｘ４はＮであり、Ｘ５は（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ１はＣ１−５−アルキルである。
【００８６】
式４のさらに別の実施態様において、Ｒ１は水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、メチル−置換ピペリジン、メチル−置換ジアゼパン、ピリジン、フェニル、メチル−置換フェニル、および独立して１回または複数回、メトキシ、フッ素または臭素で置換されるフェニルから選択され、
Ｒ４はＨ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦから成る群から選択され、
Ｒ２はＣ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、および−ＣＯ２Ｘ１によって分断されてもよく、Ｘ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、アミノ、および置換または非置換のアリールから成る群から選択され、またはＲ２は式ＩＩＩから選択され：
2009520700.tif 000010
式中、
ｎは０または１であり、ｍは０または１であり、Ｘ２はＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮ、ＣまたはＣ（Ｈ）であり、点線は、単結合または二重結合を示し、
Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよく、
Ｒ５はＮまたはＣ（Ｈ）である。
【００８７】
別の実施態様において、式３は式５で示され：
2009520700.tif 000011
式中、
Ｒ５はＮまたはＣ（Ｈ）であり、Ｒ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換モルホリン、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換ジアゼパン、および置換または非置換フェニルから成る群から選択され、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、ｗは０または１であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）、および置換または非置換フェニルによって分断されてもよく、またはＲ１１およびＲ１２は以下の６員環を形成することができ：
2009520700.tif 000012
式中、
Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは-Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよい。
【００８８】
別の実施態様において、式３は式５ａで示され：
2009520700.tif 000013
式中、
Ｒ５はＮまたはＣ（Ｈ）であり、Ｒ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、ｗは０または１であり、かつ
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−５−アルキルから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、および置換または非置換フェニルによって分断されてもよく、またはＲ１１およびＲ１２は以下の６員環を形成することができ：
2009520700.tif 000014
式中、
Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよい。
【００８９】
式５ａの一実施態様において、ｗは０であり、Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１２は（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ベンジルで置換されたピペリジンまたはＣＯ２Ｈで置換されたフェニルであり、Ｒ１は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、クロロまたはＣＨ３で１回または複数回置換されたフェニルであり、かつＲ４は水素、クロロまたはＮＯ２である。
【００９０】
式５の一実施態様において、式５は式６で示され：
2009520700.tif 000015
式中、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換モルホリン、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換ジアゼパン、および置換または非置換フェニルから成る群から選択され、Ｒ５はＮまたはＣ（Ｈ）であり、ｗは０または１であり、Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基によって分断されてもよい。
【００９１】
別の実施態様において、式５は式６ａで示され：
2009520700.tif 000016
式中、
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、
Ｒ５はＮまたはＣ（Ｈ）であり、ｗは０または１であり、Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよい。
【００９２】
式６ａの一実施態様において、ｗは１であり、Ｘ５は（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ（Ｏ）−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール、ＣＨ３、またはアミドであり、Ｒ１は、独立して、ＯＣＨ３、Ｃｌ、またはＯＨで１回または複数回置換されるピリジル、フェニルであり、かつＲ４は水素、ハロゲンまたはＯＨである。
【００９３】
式２の別の実施態様において、式６ａは式７で示され：
2009520700.tif 000017
式中、
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、
Ｒ５はＮまたはＣ（Ｈ）であり、Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換フェニル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロへキシル、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよい。
【００９４】
式７の別の実施態様において、Ｘ５はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、またはＣＮもしくはＮＯ２で置換されるフェニルであり、Ｒ４はハロゲンであり、およびＲ１はＣ１−５−アルキルである。
【００９５】
式３の別の実施態様において、式３は式８で示され：
2009520700.tif 000018
式中、
Ｒ５はＮまたはＣ（Ｈ）であり、Ｒ１は水素、Ｃ１−５−アルキル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換または非置換のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のジアゼパン、および置換または非置換のフェニルから成る群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５−アルキル、ＣＯ２Ｈおよび（ＣＨ２）０−３ＯＨから成る群から選択され、かつＲ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキル基は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｈ）、および置換または非置換フェニルによって分断されてもよく、またはＲ１１およびＲ１２は以下の６員環を形成することができ：
2009520700.tif 000019
式中、
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０または１であり、
Ｘ５は水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換アリール、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４−置換または非置換の複素環、（ＣＨ２）０−４−ベンゾ［１，３］ジオキソールから成る群から選択され、Ｃ１−５−アルキルまたはＣＨ２基は、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基で分断されてもよく、
式中、Ｒ１１およびＲ１２によって形成された環はさらに、Ｃ１−５−アルキル、ハロゲン、またはＣＯ２Ｈによって置換されてもよい。
【００９６】
式８の一実施態様において、Ｒ１はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、およびＣＨ３で置換されるフェニルから成る群から選択され、
Ｒ４は水素、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＯ２およびＣＦ３から成る群から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、（ＣＨ２）１−４−ハロゲン、および（ＣＨ２）１−４Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈから成る群から選択され、
またはＲ１１およびＲ１２は以下の環を形成することができ：
2009520700.tif 000020
式中、
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０または１であり、
Ｘ５はＨ、ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＨ２−イソプロピル、ＣＨ２−ｔ−ブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロへキシル、ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、（ＣＨ２）１−４−ピリジニル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ、ＣＨ（ＣＦ３）Ｐｈ、ＣＨ（Ｆ）Ｐｈ、および（ＣＨ２）１−４Ｐｈから成る群から選択され、フェニル基は独立して、１回または複数回クロロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＯ２、ＣｌまたはＯＣＨ３で置換されてもよく、
式中、Ｒ１１およびＲ１２によって形成された環はさらに、Ｃ１−５−アルキル、ハロゲン、またはＣＯ２Ｈによって置換されてもよい。
【００９７】
式１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、７および８（薬学的に許容されるその塩、さらにそれらの光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む）の好ましい実施態様は、以下の表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｅおよび表Ｆで示され、また「本発明の化合物」であるとみなされる。本発明の化合物は本明細書において、「依存性イオンチャネル抑制剤」、さらに、「ＡＳＩＣ抑制剤」とも呼ばれる。（「ＯＸ」＝ＯｐｕｓＥｘｐｒｅｓｓ、実施例３参照、「Ｆｌｅｘ」＝ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ、実施例１参照、「ＰＣ」＝パッチ・クランプ、実施例１参照）
【００９８】
（表Ａ）
2009520700.tif 000021
2009520700.tif 000022
2009520700.tif 000023
2009520700.tif 000024
【００９９】
（表Ｂ）
2009520700.tif 000025
2009520700.tif 000026
2009520700.tif 000027
2009520700.tif 000028
2009520700.tif 000029
【０１００】
（表Ｃ）
2009520700.tif 000030
2009520700.tif 000031
2009520700.tif 000032
2009520700.tif 000033
【０１０１】
（表Ｄ）
2009520700.tif 000034
2009520700.tif 000035
2009520700.tif 000036
2009520700.tif 000037
2009520700.tif 000038
2009520700.tif 000039
2009520700.tif 000040
2009520700.tif 000041
【０１０２】
（表Ｅ）
2009520700.tif 000042
2009520700.tif 000043
2009520700.tif 000044
【０１０３】
（表Ｆ）
2009520700.tif 000045
2009520700.tif 000046
2009520700.tif 000047
2009520700.tif 000048
【０１０４】
本発明の化合物の酸付加塩は、薬学的に許容される酸から最も適切に生成され、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、およびコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸などの有機酸で生成されたものを含む。シュウ酸塩など別の薬学的に許容されない塩は、例えば、実験用、またはその後の薬学的に許容される酸添加塩への変換のために、本発明の化合物の単離において使用してもよい。また、本発明の溶媒和物および水和物も本発明の範囲に含まれる。
【０１０５】
標準的な技術を適用することにより、所定の化合物塩を所望の化合物塩へ変換することができ、ここでは所定の塩の水溶液を、炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の溶液で処理して遊離塩基を遊離させ、それをその後エーテルなど適切な溶媒へ抽出する。次いで、遊離塩基は、水分分画から分離され、乾燥され、必要な酸で処理され、所望の塩が得られる。
【０１０６】
本発明の特定の化合物のインビボ加水分解性エステルまたはアミドは、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの不活性溶媒中の塩基の存在下において、所望のエステルの酸塩化物で、遊離ヒドロキシまたはアミノ官能性を有するそれらの化合物を処理することにより生成することができる。適切な塩基には、トリエチルアミンまたはピリジンが含まれる。反対に、遊離カルボキシ基を持つ本発明の化合物は、適切な塩基の存在下における所望のアルコールでの処理後の活性化を含むことができる標準条件を用いてエステル化することができる。
【０１０７】
薬学的に許容される付加塩の例は、塩酸から得られた塩酸塩、臭化水素酸から得られた臭化水素酸塩、硝酸から得られた硝酸塩、過塩素酸から得られた過塩素酸塩、リン酸から得られたリン酸塩、硫酸から得られた硫酸塩、ギ酸から得られたギ酸塩、酢酸から得られた酢酸塩、アコニット酸から得られたアコニナート（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸から得られたアスコルビン酸塩、ベンゼルスルホン酸から得られたベンゼルスルホナート（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、安息香酸から得られた安息香酸塩、けい皮酸から得られたけい皮酸塩、クエン酸から得られたクエン酸塩、エンボン酸から得られたエンボナート塩、エナント酸から得られたエナント酸塩、フマル酸から得られたフマル酸塩、グルタミン酸から得られたグルタミン酸塩、グリコール酸から得られたグリコール酸塩、乳酸から得られた乳酸塩、マレイン酸から得られたマレイン酸塩、マロン酸から得られたマロン酸塩、マンデル酸から得られたマンデル酸塩、メタルスルホン酸から得られたメタルスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から得られたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から得られたフタル酸塩、サリチル酸から得られたサリチル酸塩、ソルビン酸から得られたソルビン酸塩、ステアリン酸から得られたステアリン酸塩、コハク酸から得られたコハク酸塩、酒石酸から得られた酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から得られたトルエン−ｐ−スルホン酸塩および類似物などの非毒性無機および有機酸付加塩を含むがそれらに限定されない。特に好ましい塩は、本発明の化合物のナトリウム塩、リジン塩およびアルギニン塩である。そのような塩は、当技術分野に周知であり記載される手順により生成することができる。
【０１０８】
シュウ酸など、薬学的に許容されるとみなされない別の酸は、本発明の化学物質およびその薬学的に許容される酸付加塩を得るうえで中間体として、塩の調製に有用である可能性がある。
【０１０９】
本発明の化学物質の金属塩には、カルボキシ基を含む本発明の化学物質のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。
【０１１０】
本発明の文脈中の、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩と考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、およびシクロアルキル−オニウム塩が含まれる。
【０１１１】
本発明の化学物質は、水、エタノールおよび類似物などの薬学的に許容される溶媒と共に、溶解性または非溶解性形態で提供することができる。溶解性形態には、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物および類似物などの水和物形態も含まれる。一般的に、溶解性形態は、本発明の目的において非溶解性形態と同等であると考えられる。
【０１１２】
Ａ．立体異性体
本発明の化学物質は、ラセミ体と同様に（＋）および（−）体で存在することができる。これらの異性体および個々の異性体のラセミ化合物はそれ自体、本発明の範囲内である。
【０１１３】
ラセミ体は、周知の方法と技術により光学対掌体へと分解することができる。ジアステレオマーの塩を分離する１つの方法は、光学活性酸を使用し、塩基で処理することにより光学活性アミン化合物を遊離する方法である。ラセミ化合物を光学対掌体へと分解する別の方法は、光学活性マトリクッスのクロマトグラフィーに基づく方法である。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばｄ−または１−（酒石酸、マンデル酸またはショウノウスルホン酸）塩の分別再結晶により、その光学対掌体へと分解することができる。
【０１１４】
また、（＋）もしくは（−）フェニルアラニン、（＋）もしくは（−）フェニルグルシン、（＋）もしくは（−）カンファン酸から得られたものなど光学活性の活性化されたカルボン酸との本発明の化学物質の反応によるジアステレオマーアミドの生成により、または、光学活性クロロギ酸または類似物との本発明の化学物質の反応によるジアステレオマーカルバミン酸塩の生成により、本発明の化学物質を分解することができる。
【０１１５】
光学異性体を分解するさらなる方法は、当技術分野で周知である。そのような方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ，ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ  Ｓ  ｉｎ“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載される方法が含まれる。
【０１１６】
光学活性化合物は、光学活性出発物質から調製することができる。
【０１１７】
また、オキシムである本発明の化学物質の一部は、したがって、―Ｃ＝Ｎ―二重結合の周りの置換基の配列に応じて、合成形およびアンチ形（Ｚ−およびＥ−形）の２つの形で存在することができる。本発明の化合物は、したがって、合成形およびアンチ形（Ｚ−およびＥ−形）、またはその混合物であってよい。特定の化合物の合成形およびアンチ形（Ｚ−およびＥ−形）の両方は、化合物が１つの形または別の形で本明細書（すなわち、分子の用語または実際の図面で）に示されている場合であっても、本発明の範囲内であると理解される。
【０１１８】
上記の式１、２、３、および４の全ての化合物は、各原子の価数を満たすために必要とされる隣接原子間の二重結合をさらに含むことが理解されるものとする。つまり、二重結合は、以下の種類の各原子への以下の結合総数を提供するために追加される：炭素；四重結合、窒素；三重結合、酸素；二重結合、および硫黄；二重〜六重結合。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明は、例えば、薬学的に許容される塩などのそれらの塩を含む、本発明の依存性イオンチャネルモジュレーターに関する。本発明の特定の実施態様は、例えば、薬学的に許容される塩などのそれらの塩を含む、本発明の化合物、またはそれらの誘導体の調節に関する。
【０１２０】
さらに別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載される依存性イオンチャネル調節化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的化合物に関連する。
【０１２１】
別の実施態様において、本発明には、本明細書に記載される本発明の化合物を含む、任意の新規化合物または薬学的化合物が含まれる。例えば、本明細書に示される化合物（例えば、本発明の化合物）を含む化合物および薬学的組成物は、その塩（例えば、薬学的に許容される塩）を含み、本発明の一部である。
【０１２２】
分析
本発明は依存性イオンチャネルの活性を調節する方法に関する。本明細書に使用される、様々な形の用語「調節」には、刺激（例えば、特定の反応または活性の増加または上方制御）および抑制（例えば、特定の反応または活性の減少または下方制御）が含まれる。一側面において、本発明の方法には、依存性イオンチャネルモジュレーター化合物、例えば、本発明の化合物の有効量に細胞を接触させ、それにより依存性イオンチャネルの活性を調節する段階が含まれる。特定の実施態様において、本発明の化合物の有効量は、依存性イオンチャネルの活性を抑制する。
【０１２３】
本発明の依存性イオンチャネルは、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、ＴＲＰＶ（バニロイドとも言われる）および／またはＰ２Ｘ遺伝子スーパーファミリーに属する少なくとも１つのサブユニットを有する。一側面において、依存性イオンチャネルは、αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣ、δＥＮａＣ、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、ＡＳＩＣ４、ＢＬＩＮａＣ、ｈＩＮａＣ、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６、Ｐ２Ｘ７、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５、およびＴＲＰＶ６から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する。一側面において、ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルは、αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣ、δＥＮａＣ、ＢＬＩＮａＣ、ｈＩＮａＣ、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、およびＡＳＩＣ４から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する。特定の実施態様において、ＤＥＧ／ＥＮａＣ依存性イオンチャネルは、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ４から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する。特定の実施態様において、依存性イオンチャネルはＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂまたはＡＳＩＣ３を有する。本発明の別の側面において、Ｐ２Ｘ依存性イオンチャネルは、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７から成る群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する。本発明のさらに別の側面において、ＴＲＰＶ依存性イオンチャネルは、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６の群から選択される、少なくとも１つのサブユニットを有する。別の側面において、依存性イオンチャネルは、ヘテロ多量体依存性イオンチャネルであり、αＥＮａＣ、βＥＮａＣおよびγＥＮａＣと、αＥＮａＣ、βＥＮａＣおよびδＥＮａＣと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ２ａと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ２ｂと、ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ２ｂと、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ２ｂおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ２ａおよびＡＳＩＣ３と、ＡＳＩＣ３およびＰ２Ｘ、例えば、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６、およびＰ２Ｘ７、好ましくはＡＳＩＣ３およびＰ２Ｘ２と、ＡＳＩＣ３およびＰ２Ｘ３と、ＡＳＩＣ３、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３と、ＡＳＩＣ４および少なくとも１つのＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、およびＡＳＩＣ３と、ＢＬＩＮａＣ（またはｈＩＮａＣ）および少なくとも１つのＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、およびＡＳＩＣ４と、δＥＮａＣおよびＡＳＩＣ、例えば、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３およびＡＳＩＣ４と、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ６、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４を含むが、それらに限定されない。
【０１２４】
本発明の範囲内の化合物の依存性イオンチャネルの活性を調節する能力を判断する分析は、当業者に周知であり、本明細書の実施例の項に記載される。化合物の依存性イオンチャネルの活性を調節する能力を判断する別の分析も、当業者が容易に使用できるものである。
【０１２５】
本発明の依存性イオンチャネル調節化合物は、以下のスクリーニング法を用いて同定することができ、その方法には、
（ｉ）依存性イオンチャネル含有細胞を選択的活性剤、例えば、ｐＨを酸性レベルへの調節によるプロトン、環流緩衝液で十分な量のＡＴＰを希釈することによるＡＴＰ、または環流緩衝液を３７℃を超える温度まで熱することによる温度の作用に供する段階と、
（ｉｉ）依存性イオンチャネル含有細胞を化合物の作用にさらす段階（化合物は同時、前、または後に適用することができる）と、
（ｉｉｉ）依存性イオンチャネル含有細胞において、プロトンなどの活性剤により誘発された膜電位またはイオン電流の変化をモニターする段階と
が含まれる。あるいは、蛍光イメージングは、依存性イオンチャネル含有細胞への、プロトンなどの活性剤に誘発された効果をモニターするために使用することができる。
【０１２６】
依存性イオンチャネル含有細胞は、ギ酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）および乳酸などの有機酸、および塩酸、臭化水素酸および硝酸、過塩素酸およびリン酸などの無機酸を含む、任意の手軽な酸または緩衝液を使用した、酸性レベルへのｐＨの調節によるプロトンの作用に供されることがある。
【０１２７】
本発明の方法において、プロトンなどの活性剤に誘発された電流束は、依存性イオンチャネル含有細胞の膜を通り、例えば、パッチ・クランプまたは２電極電圧クランプ法などの電気生理学的方法によりモニターすることができる。
【０１２８】
あるいは、依存性イオンチャネル含有細胞のプロトンなど、依存性イオンチャネル活性剤により誘発された膜電位における変化は、蛍光法を用いてモニターすることができる。蛍光法を使用する際、依存性イオンチャネル含有細胞を、プロトンなどの添加される活性剤により生じた細胞の膜電位における変化を判断することができる膜電位表示剤（ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）とともに培養する。そのような膜電位表示剤は、蛍光インジケーター、好ましくはＤｉＢＡＣ４（３）、ＤｉＯＣ５（３）、ＤｉＯＣ２（３）、ＤｉＳＢＡＣ２（３）、およびＦＭＰ（ＦＬＩＰＲ膜電位）を含む。
【０１２９】
また別の実施態様において、依存性イオンチャネルにおけるプロトンなどの活性剤により誘発された依存性イオンチャネル活性の変化は、蛍光により細胞内のカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、プロトンおよび塩化物など特定のイオンの細胞内濃度の変化を評価して測定することができる。蛍光分析は、例えば、その内容がそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．１１４：１２５−３３，Ｊｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３０（４）：９１６−２２、および米国特許第６６０８６７１号に記載される、ＦＬＩＰＲ分析（蛍光イメージプレートリーダー：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓから販売）、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ分析（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓから販売）などのプレートリーダーを使用して、例えば、蛍光カルシウムインジケーターを使用して、マルチウェルプレートにおいて実施することができる。そのような蛍光法を使用する際、依存性イオンチャネル含有細胞を、プロトンなど添加する活性剤により生じた、イオンの細胞内濃度における変化を判断することができる選択性イオン表示剤とともに培養する。そのようなイオン表示剤は、蛍光カルシウムインジケーター、好ましくはＦｕｒａ−２、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、Ｆｌｕｏ４ＦＦ、Ｆｌｕｏ−５、Ｆｌｕｏ−５Ｎ、カルシウムグリーン、Ｆｕｒａ−Ｒｅｄ、Ｉｎｄｏ−１、Ｉｎｄｏ−５Ｆ、およびｒｈｏｄ−２、蛍光ナトリウムインジケーター、好ましくはＳＢＦＩ、ナトリウムグリーン、ＣｏｒｏＮａグリーン、蛍光カリウムインジケーター、好ましくは、ＰＢＦＩ、ＣＤ２２２、蛍光マグネシウムインジケーター、好ましくは、Ｍａｇ−Ｆｌｕｏ−４、Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−２、Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−５、Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−Ｒｅｄ、Ｍａｇ−ｉｎｄｏ−１、Ｍａｇ−ｒｈｏ−２、マグネシウムグリーン、蛍光塩化物インジケーター、好ましくはＳＰＱ、Ｂｉｓ−ＤＭＸＰＱ、ＬＺＱ、ＭＥＱおよびＭＱＡＥ、蛍光ｐＨインジケーター、好ましくはＢＣＥＣＦおよびＢＣＰＣＦを含む。膜電位表示剤を使用する際、依存性イオンチャネル含有細胞を、ＦＭＰ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓより）または他の膜電位変化インジケーターとともに培養する。膜電位における変化を、プロトンなどの活性剤の添加後に測定する。
【０１３０】
本発明の依存性イオンチャネル拮抗化合物は、２Ｍ、１．５Ｍ、１Ｍ、５００ｍＭ、２５０ｍＭ、１００ｍＭ、７５０μＭ、５００μＭ、２５０μＭ、１００μＭ、７５μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭより低いまたは１μＭより低い濃度における活性を示す。最も好ましい実施態様において、ＡＳＩＣ拮抗化合物は、低マイクロモル濃度およびナノモル濃度の範囲における活性を示す。
【０１３１】
本明細書に使用される、用語「接触」（すなわち、神経細胞などの細胞を化合物に接触させる）は、インビトロで化合物および細胞を一緒に培養する段階（例えば、培地中の細胞に化合物を添加する段階）、または化合物および対象の細胞がインビトロで接触するように対象に化合物を投与する段階を含むことを意図する。用語「接触」は、対象内で自然に生じることがある、モジュレーターまたは化合物への細胞の曝露を含まないことを意図する（すなわち、自然の生理的過程の結果として生じることがある曝露）。
【０１３２】
Ａ．インビトロ分析
本明細書に記載される分析で使用する依存性イオンチャネルポリペプチドは、標準物理学的方法または化学合成により、容易に生成することができる。例えば、所望の依存性イオンチャネルをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターでトランスフェクトされた宿主細胞は、ペプチドの発現が生じ得る適切な条件下で培養することができる。あるいは、依存性イオンチャネルは、初代細胞株または依存性イオンチャネルを生成することができる樹立細胞株を培養して得ることができる。
【０１３３】
本発明の方法は、例えば、依存性イオンチャネル機能を結合、活性化、または調節する可能性のある化合物をスクリーニングするための細胞に基づいた培養物スクリーニング分析などインビトロで行うことができる。そのような方法において、調節化合物は、サンプルまたは培養物内の依存性イオンチャネルのいずれか特定の機能と相互作用し、除去することにより機能することができる。調節化合物は、神経細胞培養における依存性イオンチャネルの活性を制御するために使用することもできる。
【０１３４】
依存性イオンチャネルが天然に存在する、インビトロ分析で使用される細胞には、皮質神経細胞、特にマウスまたはラットの皮質神経細胞、およびヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞、特にＨＥＫ２９３細胞株など様々な細胞が含まれる。例えば、胎児の腎臓細胞、新生児のヒト細胞、および成人ヒト細胞から細胞を培養することができる。初代細胞培養は、本発明の方法において使用することもできる。例えば、知覚神経細胞は、異なる動物種から単離され、インビトロで培養することもできる。もっとも広く使用されているプロトコルは、新生児（Ｅｃｋｅｒｔ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ７７：１８３-１９０）および胎児（Ｖａｓｋｏ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １４：４９８７-４９９７）ラットから単離した知覚神経細胞を使用する。培養中の三叉神経または後根神経節知覚神経細胞は、インビボで知覚神経細胞の独特な特性を呈する。
【０１３５】
あるいは、依存性イオンチャネル、例えば、依存性チャネル、例えば、プロトン依存性イオンチャネルは、問題になっている細胞に対し外因的であり、トランスフェクション、マイクロインジェクション、またはインジェクションなどの組換えＤＮＡ方法で特に導入ことができる。そのような細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨＥＫ細胞、アフリカミドリザル腎細胞株（ＣＶ−１またはＣＯＳ−１およびＣＯＳ−７などのＣＶ−１由来ＣＯＳ細胞）、アフリカツメガエル卵母細胞または依存性イオンチャネルを発現できるその他の細胞株が含まれる。
【０１３６】
本発明の依存性イオンチャネルのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列は、当業者に周知である。例えば、ヒト依存性チャネルの配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ  ＧＩ  アクセッション番号：ＧＩ：４０５５６３８７（ＥｎａＣαホモサピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｃｅ））と、ＧＩ：４５０６８１５（ＥｎａＣαホモサピエンス）と、ＧＩ：４５０６８１６（ＥｎａＣβホモサピエンス）と、ＧＩ：４５０６８１７（ＥｎａＣβホモサピエンス）と、ＧＩ：３４１０１２８１（ＥｎａＣδホモサピエンス）と、ＧＩ：３４１０１２８２（ＥｎａＣδホモサピエンス）と、ＧＩ：４２４７６３３２（ＥｎａＣγホモサピエンス）と、ＧＩ：４２４７６３３３（ＥｎａＣγホモサピエンス）と、ＧＩ：３１４４２７６０（ＨＩＮＡＣホモサピエンス）と、ＧＩ：３１４４２７６１（ＨＩＮＡＣホモサピエンス）と、ＧＩ：２１５３６３５０（ＡＳＩＣ１ａホモサピエンス）とＧＩ：２１５３６３５１（ＡＳＩＣ１ａホモサピエンス）と、ＧＩ：２１５３６３４８（ＡＳＩＣ１ｂホモサピエンス）と、ＧＩ：２１５３６３４９（ＡＳＩＣ１ｂホモサピエンス）と、ＧＩ：３４４５２６９４（ＡＳＩＣ２；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：３４４５２６９５（ＡＳＩＣ２；アイソフォーム１ホモサピエンス）と、ＧＩ：３４４５２６９６（ＡＳＩＣ２；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：９９９８９４４（ＡＳＩＣ２；アイソフォーム２ホモサピエンス）と、ＧＩ：４７５７７０９（ＡＳＩＣ３；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：４７５７７１０（ＡＳＩＣ３；アイソフォーム１ホモサピエンス）と、ＧＩ：９９９８９４５（ＡＳＩＣ３；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：９９９８９４６（ＡＳＩＣ３；アイソフォーム２ホモサピエンス）と、ＧＩ：９９９８９４７（ＡＳＩＣ３；転写変異体３ホモサピエンス）と、ＧＩ：９９９８９４８（ＡＳＩＣ３；アイソフォーム３ホモサピエンス）と、ＧＩ：３３５１９４４１（ＡＳＩＣ４；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：３３５１９４４２（ＡＳＩＣ４；アイソフォーム１ホモサピエンス）と、ＧＩ：３３５１９４４３（ＡＳＩＣ４；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：３３５１９４４４（ＡＳＩＣ４；アイソフォーム２ホモサピエンス）と、ＧＩ：２７８９４２８３（Ｐ２Ｘ１ホモサピエンス）と、ＧＩ：４５０５５４５（Ｐ２Ｘ１ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９１７（Ｐ２Ｘ２；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：２５０９２７１９（Ｐ２Ｘ２；アイソフォームＡホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２２（Ｐ２Ｘ２；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２３（Ｐ２Ｘ２；アイソフォームＢホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９１６（Ｐ２Ｘ２；転写変異体３ホモサピエンス）と、ＧＩ：７７０６６２９（Ｐ２Ｘ２；アイソフォームＣホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９１８（Ｐ２Ｘ２；転写変異体４ホモサピエンス）と、ＧＩ：２５０９２７３３（Ｐ２Ｘ２；アイソフォームＤホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２０（Ｐ２Ｘ２；転写変異体５ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２１（Ｐ２Ｘ２；アイソフォームＨホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９１９（Ｐ２Ｘ２；転写変��体６ホモサピエンス）と、ＧＩ：２７８８１４２３（Ｐ２Ｘ２；アイソフォームＩホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２４（Ｐ２Ｘ３ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２５（Ｐ２Ｘ３ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２６（Ｐ２Ｘ４；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２７（Ｐ２Ｘ４；アイソフォームＡホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２８（Ｐ２Ｘ４；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９２９（Ｐ２Ｘ４；アイソフォームＢホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９３０（Ｐ２Ｘ４；転写変異体３ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９３１（Ｐ２Ｘ４；アイソフォームＣホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９３２（Ｐ２Ｘ５；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９３３（Ｐ２Ｘ５；アイソフォームＡホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９３４（Ｐ２Ｘ５；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９３５（Ｐ２Ｘ５；アイソフォームＢホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９３６（Ｐ２Ｘ５；転写変異体３ホモサピエンス）と、ＧＩ：２８４１６９３７（Ｐ２Ｘ５；アイソフォームＣホモサピエンス）と、ＧＩ：３８３２７５４５（Ｐ２Ｘ６ホモサピエンス）と、ＧＩ：４８８５５３５（Ｐ２Ｘ６ホモサピエンス）と、ＧＩ：３４３３５２７３（Ｐ２Ｘ７；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：２９２９４６３１（Ｐ２Ｘ７；アイソフォームＡホモサピエンス）と、ＧＩ：３４３３５２７４（Ｐ２Ｘ７；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：２９２９４６３３（Ｐ２Ｘ７；アイソフォームＢホモサピエンス）と、ＧＩ：１８３７５６６６（ＴＲＰＶ１；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：１８３７５６６７（ＴＲＰＶ１；バニロイド受容体サブタイプ１ホモサピエンス）と、ＧＩ：１８３７５６６４（ＴＲＰＶ１；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：１８３７５６６５（ＴＲＰＶ１；バニロイド受容体サブタイプ１ホモサピエンス）と、ＧＩ：１８３７５６７０（ＴＲＰＶ１；転写変異体３ホモサピエンス）と、ＧＩ：１８３７５６７１（ＴＲＰＶ１；バニロイド受容体サブタイプ１ホモサピエンス）と、ＧＩ：１８３７５６６８（ＴＲＰＶ１；転写変異体４ホモサピエンス）と、ＧＩ：１８３７５６６９（ＴＲＰＶ１；バニロイド受容体サブタイプ１ホモサピエンス）と、ＧＩ：７７０６７６４（ＶＲＬ−１；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：７７０６７６５（ＶＲＬ−１；バニロイド受容体様タンパク１ホモサピエンス）と、ＧＩ：２２５４７１７８（ＴＲＰＶ２；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：２０１２７５５１（ＴＲＰＶ２；バニロイド受容体様タンパク１ホモサピエンス）と、ＧＩ：２２５４７１８３（ＴＲＰＶ４；転写変異体１ホモサピエンス）と、ＧＩ：２２５４７１８４（ＴＲＰＶ４；アイソフォームＡホモサピエンス）と、ＧＩ：２２５４７１７９（ＴＲＰＶ４；転写変異体２ホモサピエンス）と、ＧＩ：２２５４７１８０（ＴＲＰＶ４；アイソフォームＢホモサピエンス）と、ＧＩ：２１３６１８３２（ＴＲＰＶ５ホモサピエンス）と、ＧＩ：１７５０５２００（ＴＲＰＶ５ホモサピエンス）と、ＧＩ：２１３１４６８１（ＴＲＰＶ６ホモサピエ��ス）と、ＧＩ：２１３１４６８２（ＴＲＰＶ６ホモサピエンス）と、ＧＩ：３４４５２６９６（ＡＣＣＮ１；転写変異体２；ホモサピエンス）で見つけることができる。これらの各記録の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、当業者はその他の種のチャンネルの配列を容易に使用でき、入手することができる。
【０１３７】
本発明の方法に使用する依存性イオンチャネルをコードする核酸分子は、標準ＰＣＲ増幅方法に従って、鋳型としてのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡおよび適切なオリゴヌクレオチドプライマーを用いて増幅することができる。そのように増幅された核酸は、適切なベクターにクローニングすることができ、ＤＮＡ配列分析で特徴付けることができる。そのような核酸配列のすべてまたは一部を用いて、本発明の核酸分子は、標準ハイブリダイゼーションおよびクローニング方法により単離することができる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載される通り）。
【０１３８】
αＥＮａＣ、βＥＮａＣ、γＥＮａＣ、δＥＮａＣ、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂ、ＡＳＩＣ３、ＡＳＩＣ４、ＢＬＩＮａＣ、ｈＩＮａＣ、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６、Ｐ２Ｘ７、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６タンパク質（またはその一部）など、例えば依存性イオンチャネルサブユニットタンパク質などの依存性イオンチャネルをコードする核酸を含む発現ベクターを、標準方法を使用して細胞に導入し、調節配列に動作可能に結合させる。そのような調節配列は、例えばＧｏｅｄｄｅｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９１）に記載されている。調節配列には、多くの宿主細胞の種類のヌクレオチド配列の構成的発現を指示するもの、および特定の宿主細胞のみのヌクレオチド配列の発現を指示するもの（例えば、組織特異調節配列）が含まれる。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞、所望のタンパクの発現レベルなどの選択などの要因によることを当業者なら理解するであろう。本発明の発現ベクターを宿主細胞に導入することができ、それにより、本明細書に記載される通り、核酸によりコードされた融合タンパク質またはペプチドを含むタンパク質またはペプチドを生成することができる。
【０１３９】
酵母の出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）における発現ベクターの例には、ｐＹｅｐＳｅｃ１（Ｂａｌｄａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，ＥＭＢＯ  Ｊ．６：２２９−２３４）、ｐＭＦａ（Ｋｕｒｊａｎ  ａｎｄ  Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ，１９８２，Ｃｅｌｌ  ３０：９３３−９４３）、ｐＪＲＹ８８（Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｇｅｎｅ  ５４：１１３−１２３）、ｐＹＥＳ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、およびｐＰｉｃＺ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）が含まれる。
【０１４０】
昆虫培養細胞（例えば、Ｓｆ９細胞）のタンパク質の発現に使用可能であるバキュロウイルスには、ｐＡｃシリーズ（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３：２１５６−２１６５）およびｐＶＬシリーズ（Ｌｕｃｋｌｏｗ  ａｎｄ  Ｓｕｍｍｅｒｓ，１９８９，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １７０：３１−３９）が含まれる。
【０１４１】
哺乳類の発現ベクターの例には、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，１９８７，Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：８４０）、ｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１８７−１９５）、ｐＣＤＮＡ３が含まれる。哺乳類の細胞に使用する場合、発現ベクターの制御機能は、大抵ウイルス性調節要素により提供される。例えば、一般的に使用されるプロモーターは、ポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロ・ウイルスおよびシミアンウイルス４０から得られる。真核性細胞に適した別の発現システムについては、Ｓａｍｂｒｏｏｋらの１６章および１７章を参照されたい。
【０１４２】
Ｂ．インビボ分析
１つまたは複数の依存性イオンチャネルの活性（例えば、本発明の化合物などの依存性イオンチャネルモジュレーター）を調節するための本明細書に記載される本発明の化合物の活性は、そのような薬剤での治療の効果、毒性または副作用を決定するために、動物モデルで分析することができる。あるいは、本明細書に記載される同定された薬剤は、そのような薬剤の作用機序を決定するために動物モデルで使用することができる。
【０１４３】
本発明の化合物の依存性イオンチャネルの生物学的活性を調節する能力を判断するための動物モデルは、当業者に周知であり、容易に使用できるものである。疼痛および炎症用の動物モデルの例には、表１に記載されるモデルが含まれるがそれらに限定されない。神経障害を検討するための動物モデルには、Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｌｅａｒｎ．Ｍｏｔｉｖ．１９８１；１２：２３９−６０）およびＡｂｅｌｉｏｖｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９３；７５：１２６３−７１）に記載されるモデルが含まれるがそれらに限定されない。精神および行動障害を検討するための動物モデルの一例は、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．１９７９  Ａｐｒ  １１；６２（２）：１１７−２１に記載される、Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ型パラダイムである。
【０１４４】
泌尿生殖モデルには、硫酸プロタミンおよび塩化カリウム（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ  ６１（３）：６６４−６７０（２００３）参照）または希酢酸（Ｓａｓａｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６８（３）：１２５９−１２６４（２００２）参照）のいずれかを膀胱に注入して、試験動物の膀胱用量を減少させる方法が含まれる。膀胱に関する尿路疾患には、Ｃｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ６１：６６４−７０に記載される通り、硫酸プロタミンを膀胱内投与する。また、これらの方法には、Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６８：１２５９−６４に記載される通り、膀胱内投与された酢酸を使用する、膀胱に関する尿路疾患に広く受け入れられているモデルの用途も含まれる。脊髄が損傷した患者の治療の効果は、Ｙｏｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５４：９２９−３３に記載される方法を用いて試験されることができる。
【０１４５】
神経（主に坐骨神経）に与えられた損傷に基づく神経因性疼痛の動物モデルは、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７；Ｓｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｐａｉｎ  ４３：２０５−２１８；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９−１５８  ａｎｄ  ＤｅＬｅｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐａｉｎ  ５６：９−１６に記載されている。また、糖尿病性ニューロパチー（ＳＴＺ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ-Ｃｏｕｒｔｅｉｘ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐａｉｎ  ５７：１５３−１６０）および薬物誘発ニューロパチー（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ-Ａｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７３：２５９−２６５；ｏｎｃｏｌｏｇｙ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｔｉ−ＧＤ２  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ-Ｓｌａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐａｉｎ  ６０：１１９−１２５）のモデルもある。ヒトの急性疼痛は、ネズミ科の動物において化学的刺激を使用して再生することができる（Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ８１：１７９−１８６；１９９９（ライジング検査（ｔｈｅ  ｗｒｉｔｈｉｎｇ  ｔｅｓｔ）−マウスにおける腹腔内の酢酸），Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ  １９７７；４：１６１−７４（ホルマリンの足底内注射））。その他の種類の急性疼痛モデルは、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅら、２００４、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４１：８５−９１（疼痛の切開モデル、術後モデル）およびＪｏｈａｎｅｋとＳｉｍｏｎｅ、２００４、Ｐａｉｎ  １０９：４３２−４４２（熱傷モデル）に記載されている。完全フロインドアジュバント（足底内注入）を用いた炎症性疼痛の動物モデルは、Ｊａｓｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｐａｉｎ  ７５：３６７−３８２に記載されている。刺激剤（完全フロインドアジュバント、ヨード酢酸、カプサイシン、尿酸結晶など）の足底内注入は、動物の関節炎モデルを展開するために使用される（Ｆｅｒｎｉｈｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐａｉｎ  １１２：８３−９３；Ｃｏｄｅｒｒｅ  ａｎｄ  Ｗａｌｌ，１９８７，Ｐａｉｎ  ２８：３７９−３９３；Ｏｔｓｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３６５：２３５−２４０）。ストレス誘発痛覚過敏モデルは、Ｑｕｉｎｔｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ６７：４４９−４５８に記載されている。疼痛のさらなる動物モデルは、Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ  ５：３１９−３２１の論文で、行動徴候に基づいて、急性疼痛、慢性／炎症性疼痛および慢性／神経因性疼痛である様々な種類の疼痛に対してのモデルと比較し、検討されている。鬱病の動物モデルは、Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２（７）：１４２３−１４３０（２００１）およびＰ．Ｊ．Ｍ．Ｗｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ��ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２２（７）：３３１−３７（２００１））に記載され、不安症のモデルは、Ｄ．Ｔｒｅｉｔ，“Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉ−ａｎｘｉｅｔｙ  Ａｇｅｎｔｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ９（２）：２０３−２２２（１９８５）に記載されている。また、疼痛のさらなる動物モデルは、本明細書の例示項に記載されている。
【０１４６】
胃腸モデルは、Ｇａｗａｄ，Ｋ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐＨ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ  ｐｉｇｓ，Ｓｕｒｇ  Ｅｎｄｏｓｃ，（２００３）；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ａｃｉｄ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ  Ｔｅｓｔ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｄｏｇｓ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．５３（２）：２４４−７（１９８９）；ａｎｄ  Ｃｉｃｅｎｔｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ａｃｉｄ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ：Ｍｏｒｅ  Ｖｏｌｕｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｈａｎ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｐｉｇｌｅｔｓ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．３５（２）：１７３−９（２００２）に見られる。様々な分析モデルは、直腸拡張に反応する内臓運動および疼痛を評価するために使用することができる。例えば、Ｇｕｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，６９（３）：３７９−８２（２０００），Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９４（３）：９８３−９９０（２０００），Ｍｏｒｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｄ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８（６）：５５３−６２（１９９４），Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（Ｓｕｐｐｌ．１），１２０（５）：Ａ１９−Ａ２０（２００１）およびＧｓｃｈｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ．Ｈｅｐａｔ．，１４（１０）：１０６７−７２（２００２）を参照し、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４７】
胃腸の運動性を、すべての動物における腸の筋収縮に関する機械的または電気的事象のインビボ記録、またはオーガンバスのインビトロで記録された単離胃腸の腸の筋収縮標本の活性のいずれかに基づき評価することができる（例えば、Ｙａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１２（４）：１０９５−１１００（１９９４），Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８８（１）：９３−９７（１９９９）およびＶｅｎｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３００（３）：１０４６−１０５２（２００２）を参照）。Ｔａｔｅｒｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．ａｎｄ  Ｂｏｕｎｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５０：（１９９３）Ｒ５  ａｎｄ  ２４９：（１９９３）Ｒ３−Ｒ４  ａｎｄ  Ｍｉｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７４（２）：９５１−９６１（１９９５）。
【０１４８】
（表１）
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2009520700.tif 000050
【０１４９】
あるいは、１つまたは複数の依存性イオンチャネルをコードする外来配列を含んだトランスジェニック非ヒト動物で、化合物を分析することもできる。本明細書に使用される、用語「トランスジェニック動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳類であり、さらに好ましくはラットまたはマウスなどの齧歯動物であり、その動物の１つまたは複数の細胞が導入遺伝子を含む。トランスジェニック動物の他の例には、非ヒト霊長類、羊、犬、牛、ヤギ、ニワトリ、両生動物などを含む。胚操作およびマイクロインジェクションによってトランスジェニック動物、特にマウスなどの動物を作製する方法は、技術分野で標準となっており、例えば、米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号、米国特許第４，８７３，１９１号、およびＨｏｇａｎ，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６に記載されている。同様の方法は、その他のトランスジェニック動物の作製に利用されている。
【０１５０】
相同組換え動物を本発明の化合物を分析するために使用することもできる。そのような動物は、周知の技術（例、Ｔｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｅｃｃｈｉ，１９８７，Ｃｅｌｌ  ５１：５０３；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｃｅｌｌ  ６９：９１５；Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｅｄ．，ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７，ｐｐ．１１３−１５２；Ｂｒａｄｌｅｙ（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２：８２３−８２９およびPCT公報ＷＯ９０／１１３５４、ＷＯ９１／０１１４０、ＷＯ９２／０９６８およびＷＯ９３／０４１６９を参照）に従って、作製することもできる。
【０１５１】
導入遺伝子の調節発現を可能にする選択システムを含むその他の有用なトランスジェニック非ヒト動物を作製することができる（例えば、Ｌａｋｓｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：６２３２−６２３６を参照）。組換えリコンビナーゼシステムの他の例は、出芽酵母（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：１３５１−１３５５）のＦＬＰ組換えリコンビナーゼシステムである。
【０１５２】
薬学的組成物
本発明はまた、薬学的組成物も提供する。そのような組成物は、治療上（または予防上）有効な量の依存性イオンチャネルモジュレーター、および好ましくは上記の本発明の１つまたは複数の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤が含まれる。適切な薬学的に許容される担体は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ブドウ糖、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。担体および組成物は、無菌であってよい。薬剤は、投与方法に適したものである。
【０１５３】
語句「薬学的に許容される担体」は、当技術分野において認められ、本発明の化合物を哺乳類へ投与するのに適した薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを含む。担体は、１つの臓器または体の一部から、別の臓器または体の別の一部へと、対象の薬剤の運搬または輸送に関わる、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を含む。各担体は、薬剤の別の成分に適合し、対象に有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体となる物質の一部の例には、乳糖、ブドウ糖、デキストロース、ショ糖などの糖類、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、テトラグリコール、大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチル、ポリエチレングリコールエステルおよびラウリン酸エチルエステルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カーボネート、トリエチラノールアミン、酢酸、ラクテート、クエン酸カリウム、および水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、および薬学的製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。
【０１５４】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤および香料剤、防腐剤および酸化防止剤も、組成物に存在してもよい。
【０１５５】
薬学的に許容される酸化防止剤の例には、以下の、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールおよび誘導体（例えばビタミンＥトコフェロール）などの油溶性酸化防止剤、および、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、クエン酸ナトリウムなどの金属キレート剤などが含まれる。
【０１５６】
適切な薬学的に許容される担体は、水、食塩水（例、ＮａＣｌ）、アルコール、アラビアゴム、植物性油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、シクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、香料油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含むが、それらに限定されない。薬学的調製品は、滅菌され、必要に応じて、例えば、活性化合物と有害な反応をしない潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色、香料および／または芳香物質などの助剤と混合されることがある。薬学的に許容される担体は、ブドウ糖、グリセリン、マンニトールおよび塩化ナトリウムなどの張度調節剤を含むこともできる。
【０１５７】
必要に応じて、組成物はまた、少量の湿潤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含んでもよい。組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤、または粉末であってもよい。組成物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤および担体により、座薬として製剤化することができる。経口製剤は、薬学的グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。
【０１５８】
組成物は、ヒトへの静脈内投与に適した薬学的組成物として、通常の手順に従って製剤化することができる。典型的に、静脈内投与用の組成物は、無菌等張水性緩衝液における溶液である。必要に応じて、組成物は、可溶化剤および、注射部位の疼痛を緩和するための局所麻酔剤を含むこともできる。通常、成分は、例えば、凍結乾燥粉末または、アンプルなどの密閉容器、または活性剤の分量を示す小袋中の無水濃縮物などの単位剤形に、個別に供給されるかまたはともに混合される。組成物が注入により投与する場合、滅菌薬学的グレード水、生理食塩水またはブドウ糖／水を含んだ点滴ボトルにより投与することができる。組成物が注射により投薬される場合、投与前に成分が混ざるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１５９】
本発明の薬学的組成物はまた、依存性イオンチャネルモジュレーター化合物の放出を制御し、それにより定期的または持続的放出組成物を提供する薬剤を含むこともできる。
【０１６０】
本発明はまた、本明細書に開示される依存性イオンチャネルモジュレーターのプロドラッグおよびそのようなプロドラッグを含む薬学的組成物に関する。例えば、酸官能基またはヒドロキシル基を有する本発明の化合物はまた、適切なアルコールまたは酸とともに対応エステルとして製造し投与することができる。次に活性剤を生成するために、対象内の内因性酵素によりエステルを開裂することができる。
【０１６１】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所、経粘膜、経皮、口腔、舌下、直腸、膣内および／または非経口的投与に適したものを含む。製剤を便利よく単位剤形で提示し、薬学における当業者に周知の任意の方法により製造することができる。単一剤形を製造するために、担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に治療的効果を生む化合物のその量である。一般的に、この量は、１００％中約１％から約９９％の活性成分、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは、約１０％から約３０％の範囲である。
【０１６２】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と、担体および、任意に１つまたは複数の副成分の結合をもたらす段階を含む。一般的に、本発明の化合物と、液体担体、または細かく分割した固定担体、またはその両方との結合を均一かつ密接にもたらすこと、および次いで必要に応じ生成物を形成することにより、製剤を調製する。
【０１６３】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ−、丸薬、錠剤、（通常ショ糖およびアカシアまたはトラガントの香味料の主成分を用いた）トローチ剤、粉末、顆粒の形、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または、水中油型もしくは油中水型液体乳剤、またはエリキシル剤もしくはシロップ、または（ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性主成分、またはショ糖およびアカシアを用いた）香錠および／または洗口剤などであってもよく、それぞれ活性成分として本発明の化合物の所定量を含んでもよい。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【０１６４】
経口投与（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）の本発明の固形剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかのような１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合される。デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなどの結合剤、グリセロールなどの保湿剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ粉デンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの潤滑剤、ならびに着色剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含むことができる。同様のタイプの固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールのような賦形剤を使用し、軟および硬ゼラチンカプセル中に充填剤として用いることができる。
【０１６５】
錠剤は、任意で１つまたは複数の副成分で圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。成形錠剤は、粉末化合物の混合物を不活性希釈剤で湿らせる適切な機械で成形することにより製造することができる。
【０１６６】
本発明の薬学的組成物の錠剤、ならびに糖衣剤、カプセル、丸剤および顆粒などの他の固形剤形は、腸溶被覆剤および薬学的製剤化技術分野において周知の他の被覆剤などの被覆剤およびシェルとともに、任意に切れ目を入れられるかまたは調製される。例えば、所望の放出特性、別の重合体マトリクッス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを提供する様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中に含まれる活性成分の緩徐放出または制御放出を提供するために製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルタを介するろ過により、または使用直前に滅菌水または別の注入可能な媒質中で溶解できる無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことにより殺菌される。これらの組成物はまた、乳白剤を任意に含むこともでき、かつそれらが消化管の特定の部分内で、任意に遅延方法で、活性成分のみをまたは活性成分を選択的に放出する組成物であることができる。使用可能な包埋組成剤の例には、重合体物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、１つまたは複数の上記の賦形剤を伴うマクロカプセル剤形であることができる。
【０１６７】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性成分以外に、液体剤形は、例えば、水または別の溶媒エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、４ヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などの可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【０１６８】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香料添加剤、着色剤、香料剤、および防腐剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１６９】
活性化合物以外に、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガント、およびその混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【０１７０】
直腸または膣内投与用の本発明の薬学的組成物の製剤は、本発明の１つまたは複数の化合物と、１つまたは複数の適切な刺激の少ない賦形剤または、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサルチレートを含む担体と混合することにより製造することができ、室温では固体であるが、体温で液体になる座薬として提示することができ、そのため腸または膣内で溶けて活性化合物を放出する。
【０１７１】
膣内投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが周知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤を含む。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、および吸入剤を含む。活性化合物は、無菌状態下で、薬学的に許容されうる担体と、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合することができる。
【０１７２】
本発明の活性化合物以外に、軟膏、ペースト、クリームおよびジェルは、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含むことができる。
【０１７３】
本発明の化合物以外に、粉末およびスプレー剤は、乳糖、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、および粉末ポリアミド、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の促進剤を追加的に含むことができる。
【０１７４】
経皮パッチは、本発明の化合物の制御送達を体へ提供する追加の利点を有する。そのような剤形は、適切な媒質中の化合物を溶解または分散することにより製造することができる。吸収増強剤もまた、皮膚を通る化合物の流動を増加するために使用することができる。そのような流動率は、速度制御膜を提供するか、重合体マトリクッスまたはジェル中の活性化合物を分散するかのいずれかにより制御することができる。
【０１７５】
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内として企図される。
【０１７６】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容される無菌の等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、または、使用前に、無菌注射可能な溶液または分散液中に再構成されうる無菌粉末の組み合わせを含み、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、対象の受容者の血液または懸濁液もしくは増粘剤によって等張な製剤を溶かす溶質液を含むことができる。
【０１７７】
本発明の薬学的組成物に使用されうる適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロプレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）、および適切なその混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含む。例えば、適切な流動率を、レシチンなどのコーティング材の使用により、分散剤の場合に要求される粒径の維持により、および界面活性剤の使用により保つことができる。
【０１７８】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤材、乳化材、および分散剤などのアジュバントを含むこともできる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどの様々な抗菌剤、および抗真菌剤を含有することにより保証されうる。糖類、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物に含有させることも望ましい場合がある。また、注射可能な薬学的形態の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延する薬剤の含有によってもたらされうる。
【０１７９】
ある場合において、薬の効果を持続するために、皮下または筋肉内注入によるその薬の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または無定型物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、薬の吸収率は、換言すると、結晶の大きさおよび結晶形態により異なる場合がある溶解率による。あるいは、非経口投与された剤形の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬を溶解するかまたは懸濁することにより行われる。
【０１８０】
注射可能なデポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性高分子における対象化合物のマイクロカプセルマトリクッスを形成することにより製造される。重合体に対する薬の比率および使用される特定の重合体の性質により、薬の放出率を制御することができる。別の生分解性高分子の例には、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中の薬を封入して調合する。
【０１８１】
投与方法
本発明は、対象内の依存性イオンチャネルの活性に媒介される、疼痛、炎症性疾患、神経障害、消化器疾患および泌尿生殖器疾患を含むがそれらに限定されない病状を治療する方法を提供する。方法は、治療的有効量の依存性イオンチャネルモジュレーターを対象に投与する段階を含む。治療される病状は、少なくともある程度、依存性イオンチャネル（例えば、ＡＳＩＣ１ａおよび／またはＡＳＩＣ３）の活性に媒介される任意の病状であってもよい。
【０１８２】
投与する所定の化合物の量は、個々の基準により決定され、少なくともある程度、個体の大きさ、治療される症状の重篤度、および求められる結果を考慮して決定される。本明細書に記載される依存性イオンチャネルモジュレーターは、単独で投与するか、またはモジュレーター、許容可能な担体または希釈剤、および任意に１つまたは複数の追加薬を含む薬学的組成物で投与することができる。
【０１８３】
これらの化合物を、治療のために、任意の適切な投与経路で、ヒトおよび他の動物に投与することができる。依存性イオンチャネルモジュレーターは、吸入噴霧により、薬ポンプ、または従来の非毒性、生理学的に許容可能な担体もしくはビヒクルを含む投薬製剤の埋め込みレザーバを介して、皮下、静脈内、非経口、腹腔内、皮内、筋肉内、局所、経腸（例えば、経口）、直腸、経鼻、口腔、舌下、全身、経膣的に投与することができる。好ましい投与方法は、経口送達によるものである。それを投与する形態（例えば、シロップ、エリキシル剤、カプセル、錠剤、溶液、発泡体、エマルジョン、ジェル、ゾル）は、部分的に、それを投与する経路により異なる。例えば、粘膜投与（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、腸粘膜、気管支粘膜）には、点鼻薬、エアロゾル、吸入剤、噴霧器、点眼薬または座薬を用いることができる。本発明の化合物および薬剤は、鎮痛剤（例えば、アヘン剤）、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）、麻酔剤および１つまたは複数の症状または依存性イオンチャネルに媒介される病状の原因を制御できる他の薬剤などの他の生物学的活性物質と併用して投与することができる。
【０１８４】
特定の実施態様において、本発明の薬剤を、治療を必要とする局所部位に、局所的に投与することが望ましく、これは、例えば、制限する目的ではなく、手術中の局所注入、局所使用、経皮パッチ、注射により、カテーテルを用いて、座薬を用いて、あるいはインプラトを用いて、シラスティック膜または繊維などの膜を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン様物質であるインプラントにより行うことができる。例えば、薬剤は、関節または膀胱内に注入されうる。
【０１８５】
本発明の化合物を、例えば依存性イオンチャネル（例えば、ＡＳＩＣ１ａおよび／またはＡＳＩＣ３）が介在する病状の症状を治療および／または緩和することで知られる、１つまたは複数の追加薬と併用して、任意に投与することができる。追加薬を、本発明の化合物と同時あるいは連続して投与することができる。例えば、本発明の化合物を、少なくとも１つの鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、副腎皮質ステロイド（例えば、デキサメタゾン、ベクロメタゾン・ジプロプリオネート（ＢＤＰ）治療）、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗嘔吐薬、抗精神薬、心血管作動薬（例えば、β遮断薬）または癌治療法と併用して投与することができる。特定の実施態様において、本発明の化合物を、疼痛止め（ｐａｉｎ  ｄｒｕｇ）と併用して投与することができる。本明細書に使用される「疼痛止め」は、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、副腎皮質ステロイド、抗てんかん剤、バルビツレート剤、抗うつ剤、およびマリファナを指すことを意図する。
【０１８６】
上記の併用療法を、本発明の化合物の投与前、同時、または投与後に開始することができる。従って、本発明の方法は、疾患または障害のための、または別の治療の副作用を改善するための第２治療など、第２治療を施す段階をさらに含むことができる。そのような第２の治療は、例えば抗炎症投薬、および疼痛の治療に対する任意の治療を含むことができる。その代わりに、またはそれに加えて、その後の治療は、病気をさらに治療するため、または疾患または別の治療（例えば、抗嘔吐薬、抗炎症剤、抗うつ剤、抗精神薬、抗けいれん剤、心血管作用薬、および癌の化学療法薬）の副作用を治療するための投薬を含むことができる。
【０１８７】
本明細書に使用される「鎮痛剤」は、疼痛またはその任意の徴候または症状（例えば、痛覚過敏、異痛、異常錯感覚、感覚過敏、痛感過敏、知覚障害）を緩和または軽減し、およびその結果、炎症を低減することができる薬剤（例えば、抗炎症剤）である。鎮痛剤を、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）、オピオイド鎮痛薬を含む麻薬性鎮痛剤、および非麻薬性鎮痛剤にさらに細分することができる。ＮＳＡＩＤを、非選択的ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）抑制剤および選択的ＣＯＸ２抑制剤に、さらに細分することができる。オピオイド鎮痛剤は、天然、合成、または半合成オピオイド鎮痛剤であり、例えば、モルヒネ、コデイン、メペリジン、プロポキシフェン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヘロイン、トラマドールおよびフェンタニルを含むことができる。非麻薬性鎮痛剤（非オピオイド鎮痛剤とも称する）には、例えば、アセトアミノフェン、クロニジン、ＮＭＤＡ拮抗薬、バニロイド受容体拮抗薬（例えば、ＴＲＰＶ１拮抗薬）、プレガバリン、エンドカンナビノイドおよびカンナビノイドが含まれる。非選択的ＣＯＸ抑制剤は、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ピロキシカム、エトドラクおよびブロムフェナックを含むがそれらに限定されない。選択的ＣＯＸ２抑制剤は、セレコクシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブを含むがそれらに限定されない。
【０１８８】
本明細書に使用される「麻酔剤」は、投与部位付近の感覚認識を妨げる（局所麻酔）、または意識を変化もしくは消失する（例えば、全身麻酔薬）薬剤である。局所麻酔は、リドカインおよびブビカインを含むがそれらに限定されない。
【０１８９】
抗てんかん薬の非制限的な例は、カルバマゼピン、フェニトイン、およびガバペンチンである。抗うつ剤の非制限的な例は、アミトリプチリンおよびデスメチルイミプリミンである。
【０１９０】
抗炎症薬の非制限的な例には、副腎皮質ステロイド（例えば、ヒドロコルチソン、コルチゾン、プレドニソン、プレドニゾロン、メチルプレドニソン、トリアムシノロン、フルプレドニソロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン）、サリチレート、ＮＳＡＩＤ、抗ヒスタミン、およびＨ２受容体拮抗薬が含まれる。
【０１９１】
本明細書に使用される語句「非経口投与」および「経口で投与する」は、腸内および局所投与以外の、通常は注射による投与方法を指し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内の注射および注入を含むがそれらに限定されない。
【０１９２】
本明細書に使用される語句「全身投与」、「全身に投与する」、「末梢投与」および「末梢に投与する」は、対象の系に入り込み、従って代謝作用および皮下投与などの他の同様のプロセスの影響を受けやすいような、中枢神経系に直接投与する以外の、薬または他の物質の投与を意味する。
【０１９３】
選択する投与方法に関わらず、適した水和型で使用されうる本発明の化合物、および／または本発明の薬学的組成物は、当業者に周知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１９４】
本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、対象に有毒ではなく、特定の対象、組成物、および投与方法に対する所望の治療反応を得るために効果的な活性成分の量を得るために異なることがある。
【０１９５】
選択された投与量レベルは、使用する本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排出率、治療期間、他の薬、使用する特定の化合物と併用して用いる化合物および／または物質、治療を受ける対象の年齢、性別、体重、病状、一般的健康状態および過去の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む、様々な要因に依存する。
【０１９６】
当技術分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に判断し、処方することができる。例えば、本発明の化合物の投与量は、治療する病状の動物モデルを用いた用量反応曲線を得ることにより決定することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を得るために必要とされる用量より少ないレベルで、薬学的組成物に使用する本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで、投与量を徐々に増量してもよい。
【０１９７】
一般的に、本発明の化合物の適した１日の用量は、治療効果を生むために効果的な最低用量である化合物の量である。そのような効果的用量は、一般的に上記の要因による。一般的に、対象に対する本発明の化合物の静脈および皮下の用量は、示される鎮痛剤効果のために使用する場合、１日体重１ｋｇ当たり約０．０００１から約１００ｍｇ、さらに好ましくは１日体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１００ｍｇ、さらに好ましくは１日体重１ｋｇ当たり約１．０から約５０ｍｇの範囲である。効果的な量は、依存性イオンチャネルに関連した状態または依存性イオンチャネル疾患を治療するその量である。
【０１９８】
必要に応じ、活性化合物の効果的な１日量は、１日の間で適当な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回、またはより多くの副用量として、任意で単位剤形で投与することができる。
【０１９９】
本発明の化合物の単独での投与が可能な場合、薬学的組成物としての化合物を投与することが好ましい。
【０２００】
治療方法
上記の化合物を、疼痛、炎症疾患、神経障害、および、少なくともある程度、依存性イオンチャネルに媒介された活性により調節された細胞、臓器または生理系の任意の異常機能に関与するがそれらに限定されない、依存性イオンチャネルに媒介された活性の調整のため、対象への投与に使用することができる。さらに、化合物はまた、本明細書に考察される疾患または障害の１つまたは複数の追加症状を緩和するか、または治療することができると理解される。
【０２０１】
従って、一側面において、本発明の化合物を、急性、慢性、悪性および非悪性の体性痛（皮膚痛覚および深部の体性痛）、内臓痛、神経因性疼痛を含む疼痛を治療するために用いることができる。化合物はまた、疼痛および感覚欠損（例えば、痛覚過敏、異痛、異常錯感覚、感覚過敏、痛感過敏、知覚障害）の１つまたは複数の追加徴候および症状も、緩和または治療することができるとさらに理解される。
【０２０２】
本発明の本側面の一部の実施態様において、本発明の化合物を、傷口、火傷、裂傷、刺し傷、切開、外科疼痛、術後疼痛、口腔歯科手術、乾癬、湿疹、皮膚炎、およびアレルギーを含むがそれらに限定されない、皮膚および関連臓器の損傷、炎症、疾患および障害に関連した体性痛および皮膚痛覚の治療に用いることができる。本発明の化合物を、皮膚および関連臓器の悪性および非悪性腫瘍（例えば、黒色腫、基底細胞癌）に関連した体性痛の治療にも用いることができる。
【０２０３】
本発明の本側面の別の実施態様において、本発明の化合物は、関節痛、筋肉痛、線維筋痛，筋筋膜痛症候群、歯痛、腰痛、陣痛および出産の疼痛、外科疼痛、術後疼痛、頭痛、偏頭痛、特発性疼痛障害、ねんざ、骨折、骨損傷、骨粗しょう症，重度の火傷、痛風、関節炎、骨関節炎、筋炎、および脊柱疾患（例えば、脊椎分離症、不全脱臼、坐骨神経痛および斜頸）を含むがそれらに限定されない、筋骨格および結合組織の損傷、炎症、疾患および障害に関連した深部の体性痛の治療に用いることができる。本発明の化合物は、筋骨格および結合組織の悪性および非悪性腫瘍（例えば、肉腫、横紋筋肉腫および骨癌）に関連した深部の体性痛の治療に用いることもできる。
【０２０４】
本発明の本側面の別の実施態様において、本発明の化合物を、循環器系、呼吸器系、泌尿生殖器系、消化器系、および目、耳鼻咽喉の損傷、炎症、疾患または障害に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０２０５】
例えば、本発明の化合物は、虚血性障害、虚血性心臓病（例えば、狭心症、急性心筋梗塞、冠状動脈血栓症、冠不全）、血管およびリンパ管の障害（例えば、末梢血管障害、間欠性跛行、静脈瘤、痔核、血管の塞栓症または血栓症、静脈炎、静脈血栓症、リンパ節炎、リンパ管炎）および循環器系の悪性および非悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、骨髄腫、ホジキン病）に関連した内臓痛を含むがそれらに限定されない、循環器系関連の損傷、炎症または障害に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０２０６】
別の実施例において、本発明の化合物は、上部呼吸器感染（例えば、鼻咽頭炎、静脈洞炎および鼻炎）、インフルエンザ、肺炎（例えば、細菌性、ウイルス性、寄生性、および真菌性）、下部呼吸器感染（例えば、気管支炎、細気管支炎、気管気管支炎）、管質性肺炎、肺気腫、気管支拡張症、ぜんそく重積状態、喘息、肺繊維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肋膜の障害、および呼吸器系の悪性および非悪性腫瘍（例えば、小細胞癌、肺癌、気管の腫瘍、喉頭の腫瘍）に関連した内臓痛を含むがそれらに限定されない、呼吸器系の損傷、炎症、疾患および障害に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０２０７】
別の実施例において、本発明の化合物は、歯および口腔粘膜（例えば、埋伏歯、虫歯、歯周病、口腔アフタ、歯髄炎、歯肉炎、歯周炎、および口内炎）、食道、胃、十二指腸（例えば、潰瘍、消化不良、食道炎、胃炎、十二指腸炎、憩室炎、および虫垂炎）、腸（例えば、クローン病、麻痺性イレウス、腸閉塞、過敏性腸症候群、神経性腸、巨大結腸、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、および消化器炎）、腹膜（例えば、腹膜炎）、肝臓（例えば、肝炎、肝臓の壊死、肝臓梗塞、肝静脈閉塞性疾患）、胆嚢、胆管および膵臓（例えば、胆石症、胆嚢結石症、総胆管結石症、胆嚢炎、および膵臓炎）の損傷、炎症、および障害、機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、消化器運動障害、ならびに消化器系の悪性および非悪性腫瘍（例えば、食道、胃、小腸、大腸、肝臓および膵臓の腫瘍）に関連した内臓痛を含むがそれらに限定されない、消化器系の損傷、炎症および障害に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０２０８】
別の実施例において、本発明の化合物は、腎臓（例えば、腎結石症、糸球体腎炎、腎炎、間質性腎炎、腎盂炎、腎盂腎炎）、尿道（例えば、尿石症、尿道炎、尿路感染症を含む）、膀胱（例えば、膀胱炎、神経因性膀胱、神経因性膀胱機能障害、過活動膀胱、膀胱頸部閉塞）、男性の生殖器（例えば、前立腺炎、睾丸炎および精巣上体炎）、女性の生殖器（例えば、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜症、月経困難症、卵巣嚢胞）の損傷、炎症、および疾患、ならびに泌尿生殖系の悪性および非悪性腫瘍（例えば、膀胱、前立腺、胸、卵巣の腫瘍）に関連する疼痛を含むがそれらに限定されない、泌尿生殖系の損傷、炎症、疾患および障害に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０２０９】
本発明の本側面のさらなる実施態様において、本発明の化合物は、中枢神経系および末梢神経系を含む神経系の損傷、炎症、疾患および障害に関連した神経因性疼痛の治療に用いることができる。神経痛に関連したそのような損傷、炎症、疾患および障害の例は、ニューロパチー（例えば、糖尿病性ニューロパチー、薬剤誘発ニューロパチー、放射線誘発ニューロパチー）、神経炎、神経根障害、神経根炎、神経変性疾患（例えば、筋ジストロフィー）、脊髄損傷、末梢神経損傷、癌に関連した神経損傷、モートン神経腫、頭痛（例えば、非器質性慢性頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、および片頭痛）、片頭痛、多発性身体化症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、三叉神経痛複合性局所疼痛症候群（灼熱痛または反射性交感神経性ジストロフィーとしても知られる）、脊髄根痛、幻肢痛、慢性頭部痛、神経幹痛、身体性疼痛障害、中心性疼痛、非心臓性胸痛、中心性脳卒中後疼痛を含むがそれらに限定されない。
【０２１０】
別の側面において、本発明の化合物は、皮膚および関連臓器、筋骨格および結合組織系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖系、および消化器系の損傷、疾患または障害に関連する炎症を治療するために用いることができる。
【０２１１】
本発明の本側面の一部の実施態様において、本発明の化合物により治療されうる、皮膚および関連臓器の炎症状態、疾患または障害の例は、アレルギー、アトピー性皮膚炎、乾癬、および皮膚炎を含むがそれらに限定されない。
【０２１２】
本発明の本側面の別の実施態様において、本発明の化合物により治療されうる、筋骨格および結合組織系の炎症状態、疾患または障害は、関節炎、変形性関節炎、および筋炎を含むがそれらに限定されない。
【０２１３】
本発明の本側面の別の実施態様において、本発明の化合物により治療されうる、呼吸器系の炎症状態、疾患または障害は、アレルギー、喘息、鼻炎、神経性炎症、肺繊維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、鼻咽頭炎、静脈洞炎、および気管支炎を含むがそれらに限定されない。
【０２１４】
本発明の本側面のさらに別の実施態様において、本発明の化合物により治療されうる、循環器系の炎症状態、疾患または障害は、心内膜炎、心膜炎、心筋炎、静脈炎、リンパ節炎、および動脈硬化症を含むがそれらに限定されない。
【０２１５】
本発明の本側面のさらなる実施態様において、本発明の化合物により治療されうる、泌尿生殖系の炎症状態、疾患または障害は、腎臓（例えば、腎炎、間質性腎炎）、膀胱（例えば、膀胱炎）、尿道（例えば、尿道炎）、男性の生殖器（例えば、前立腺炎）、および女性の生殖器（例えば、骨盤内炎症性疾患）の炎症を含むがそれらに限定されない。
【０２１６】
本発明の本側面のさらなる実施態様において、本発明の化合物により治療されうる、消化器系の炎症状態、疾患または障害は、胃炎、消化器炎、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎）、炎症性腸疾患、クローン病、胆嚢炎、膵臓炎、および虫垂炎を含むがそれらに限定されない。
【０２１７】
本発明の本側面のなおさらなる実施態様において、本発明の化合物により治療されうる、炎症状態、疾患または障害は、微生物感染（例えば、細菌、ウイルス、および真菌感染）、物理的要因（例えば、火傷、放射線、外傷）、化学的要因（例えば、有害物質および腐食性物質）、組織壊死および様々な免疫反応および自己免疫疾患（例えば、紅斑性狼瘡）に関する炎症を含むがそれらに限定されない。
【０２１８】
別の側面において、本発明の化合物を用いて、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、デュシューヌ病）、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳梗塞、脳虚血、ニューロパチー（例えば、化学療法誘発のニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー）、網膜色素変性、中枢神経系の外傷（例えば、脊髄損傷）、および神経系の癌（例えば、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、および神経膠腫）、および他の特定の癌（例えば、黒色腫、膵臓癌）を含むがそれらに限定されない神経系の損傷、疾患または障害を治療できる。
【０２１９】
本発明のさらなる側面において、本発明の化合物は、皮膚および関連臓器（例えば、脱毛）、循環器系（例えば、不整脈および心細動、および交感神経過剰支配）、泌尿生殖系（例えば、神経因性膀胱機能障害および過活動膀胱）の別の障害を治療するために用いることもできる。
【０２２０】
本発明は、本発明の化合物の投与が有効である対象を治療する方法を提供する。依存性イオンチャネルモジュレーターが有効である任意の治療的兆候は、本発明の方法により治療することができる。方法には、疾患または障害が治療されるよう、対象に本発明の化合物を投与する段階が含まれる。
【０２２１】
本発明は、対象において、本発明の化合物の投与により治療される疾患または障害を予防する方法をさらに提供する。「リスクのある」対象は、発見可能な疾患を持つまたは持たない場合があり、本明細書に記載される治療方法開始前に、発見可能な疾患を呈したまたは呈していない場合もある。「リスクのある」とは、従来のリスク評価方法を基に症状を発展する可能性が高いと判断された個人、または、本発明の方法により治療される疾患または障害の発展に関係する１つまたは複数の危険因子を有する個人を意味する。例えば、危険因子には、家族歴、薬歴、および、疾患のリスクを増大すると周知の、あるいは疑わしい環境物質への曝露歴が含まれる。本明細書に記載される薬剤で治療することができる疾患または状態のリスクがある対象は、例えば、当業者に周知の診断または予後分析のいずれかまたはその組み合わせにより特定することもできる。予防薬の投与は、疾患または障害を予防、またはその進行を遅らせるために、疾患または障害の特徴的症状の徴候前に行うことができる。
【０２２２】
発明の例証：
本発明は、以下の実施例によってさらに示され、本発明の化合物の調製に加えて、本発明の化合物の依存性イオンチャネル調節活性の検査に使用することができる。実施例は、さらに制限するものとして解釈するべきではない。実施例を通して使用する動物モデルは、容認された動物モデルであり、これらの動物モデルでの効果の証明は、ヒトにおける効果の予測となる。
【０２２３】
実施例１：カルシウム画像を使用したＡＳＩＣ拮抗薬の同定
細胞培養
ＨＥＫ２９３またはＣＨＯ細胞を発現するＡＳＩＣ１ａを、５％のＣＯ２の湿気環境で、３７℃のポリスチレン培養フラスコ（１７５ｍｍ２）にて培養培地（１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ）で培養する。細胞の密集度は、播種の日に８０〜９０％であるべきである。細胞を、１０ｍｌのＰＢＳですすぎ、２５ｍｌピペットを用いて培養培地を追加および粉砕することによって再懸濁する。
【０２２４】
その細胞を、ＨＥＫ２９３細胞用約１×１０５細胞／ｍｌ（１００μｌ／ウェル）およびＣＨＯ細胞用８×１０４細胞／ｍｌの密度で、ポリ‐Ｄ‐リシンで前処理された、黒壁の透明な底の９６ウェルプレートに植付ける。播種した細胞を、色素導入の前に、４８時間増殖させた。
【０２２５】
蛍光カルシウム色素Ｆｌｕｏ−４／ＡＭの導入
Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ（１ｍｇ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を９１２μｌ ＤＭＳＯに溶解する。Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ原液（１ｍＭ）を培養培地で最終濃度２μＭ（導入液）まで希釈する。
【０２２６】
その培養培地をウェルから吸引し、８０μｌのＦｌｕｏ−４／ＡＭ導入液を各ウェルへ加える。細胞を３７℃で３０分間培養する。ＣＨＯ細胞を使用する場合、プロベニシドを２．５ｍＭ（最終濃度）で導入液に添加する。
【０２２７】
カルシウム測定
導入期間後（１５〜２０分間）、導入液を吸引し、細胞を、１００μｌの修飾アッセイ緩衝液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、細胞外色素を除去する。２回目の洗浄に続いて、１００μｌの修飾アッセイ緩衝液を各ウェルに加え、蛍光性をＦＬＩＰＲ（商標）またはＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＳＡ）、または当業者に公知の任意の他の適した装置で測定する。ＣＨＯ細胞を使用する場合、プロベニシドを２．５ｍＭ（最終濃度）で洗浄緩衝液に添加する。
【０２２８】
蛍光膜電位色素（ＦＭＰ）の導入
ＦＭＰ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）のバイアルを１０．５ｍｌのアッセイ緩衝液（４８．３ｍＭ  ＮａＣｌ、９３ｍＭ  ＮＭＤＧ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に再懸濁する。培養培地をウェルから吸引し、１００μｌのＦＭＰ導入液を各ウェルへ加える。細胞を３７℃で３０分間培養する。
【０２２９】
膜電位測定
導入期間後、導入液を細胞に放置し、膜電位誘発した蛍光をＦＬＩＰＲ（商標）またはＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＳＡ）、または当業者に公知の任意の他の適切な装置で測定する。
【０２３０】
ＦＬＩＰＲの設定（ＡＳＩＣ１ａ）
温度：室温（２０〜２２℃）
第１添加：３０μｌ／秒の速度および１００μｌの開始高さで５０μｌの試験液
第２添加：３５μｌ／秒の速度および１５０μｌの開始高さで５０μｌのＭＥＳ溶液（２０ｍＭ、５ｍＭ最終濃度）
読み出し間隔：前培養−１０秒ｘ７および３秒ｘ３拮抗フェーズ−３秒ｘ１７および１０秒ｘ１２
追加プレート（化合物テストプレートおよびＭＥＳプレート）をそれぞれ、ＦＬＩＰＲトレーの左右の位置に置く。細胞プレートを真ん中の位置に置き、ＡＳＩＣ１ａプログラムを生じさせる。ＦＬＩＰＲはそこで上述の間隔設定に従って、適切な測定を行うだろう。刺激後に得られた蛍光性は、平均基礎蛍光性（修正アッセイ緩衝液における）に対して補正される。
【０２３１】
ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎの設定（ＡＳＩＣ１ａ）
温度：２５℃
第１添加：２６μｌ／秒の速度および１２５μｌの開始高さで５０μｌの試験液
第２添加：２６μｌ／秒の速度および１１５μｌの開始高さで５０μｌのＭＥＳ溶液（２０ｍＭ、５ｍＭの最終濃度）
読み出し間隔：前培養―１２０秒の拮抗フェーズ、１４５秒でＭＥＳの添加、および１００秒間のアゴニストを使用した読み取り時間（総実行時間２４０秒）
刺激後に得られた蛍光性は、平均基礎蛍光性（修正アッセイ緩衝液における）に対して補正される。
ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ３チャネル（例、ＨＥＫ２９３細胞）を同時発現する細胞について、膜電位色素（ＦＭＰ色素）を使用し、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎの設定を上記のように行う。
【０２３２】
活性物質のヒット確認および特徴解析
試験物質の存在下におけるＭＥＳ誘発性ピークカルシウム反応（または膜電位の変化）は、ＭＥＳ反応単独に対して現れる。ＭＥＳ誘発性カルシウム反応（または膜電位の変化）を妨害する試験物質を３つずつ再検査する。確認されたヒットを採集して全用量反応曲線を実行することによりさらに特徴解析し、ＩＣ５０値によって示されるような各ヒット化合物の可能性を測定する（すなわち、５０％のＭＥＳ誘発性カルシウムおよび／または膜電位反応を阻害する試験物質の濃度、例えば、図１を参照）。
【０２３３】
カルシウム動因アッセイで得られる本発明の化合物のＩＣ５０値の概要を以下に示す。ｎ＝３〜７
【０２３４】
（表Ｇ）
2009520700.tif 000051
【０２３５】
表Ｈに示されるデータは、ｈＡＳＩＣ３（ｈ３）および／またはｈＡＳＩＣ１ａ（ｈ１ａ）を発現するＨＥＫ２９３細胞において、実施例１に記載されるＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎアッセイを使用して得られた。
【０２３６】
（表Ｈ）
2009520700.tif 000052
＊ある実験において、ＥＣ５０（μＭ）＞２０
＊＊ある実験において、ＥＣ５０（μＭ）＞１０
【０２３７】
実施例２：異種発現システムにおけるＡＳＩＣ拮抗薬のスクリーニングおよび生物分析
本実施例は、本発明の化合物の活性の別のインビトロ評価を記載する。
【０２３８】
インビトロ評価方法の別の例は、当業者に公知であり、ＣＯＳ、ＨＥＫ（例えばＨＥＫ２９３細胞および／またはＣＨＯ細胞など）のような様々な哺乳類細胞株を含む、哺乳類の異種発現システムの使用から成る。細胞株は依存性イオンチャネルにトランスフェクトされ、以下のような電気生理学を実行するように使用される。
【０２３９】
すべての実験は、室温（２０〜２５℃）で従来のホールセルパッチ・クランプ法（Ｎｅｈｅｒ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（１９７８）Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ３７５：２１９−２２８）を使用した電圧固定法で行われる。
【０２４０】
使用される増幅器は、ＩＴＣ−１６インターフェースを通じてマッキントッシュＧ３コンピュータによって実行されるＥＰＣ−９（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｂｒｅｃｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である。実験条件は増幅器に付属するパルスソフトウェアで設定される。データはローパスでフィルタされ、３倍の遮断周波数率で直接ハードディスクへサンプリングされる。
【０２４１】
ピペットは水平電極プラー（Ｚｅｉｔｚ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅ，Ａｕｇｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用したホウケイ酸ガラスから引き出される。ピペット耐性は、これらの実験に使用される塩溶液において２〜３ＭΩである。ピペット電極は塩化銀ワイヤであり、基準は、実験チャンバに固定された塩化銀ペレット電極（Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｅｔｒｉｃ，Ｈｅａｌｄｓｂｕｒｇ，ＵＳＡ）である。電極は開いたピペットで溶液内で密封する直前にゼロにあわせられる。
【０２４２】
細胞のカバースリップは、ノマルスキ（Ｎｏｍａｒｓｋｉ）光学が搭載された倒立顕微鏡（ＩＭＴ−２、Ｏｌｙｍｐｕｓ）の台へ乗せられた１５μｌ実験チャンバへ移される。細胞を、細胞外生理食塩水で２．５ｍｌ／ｍｉｎの速度で継続的に表面灌流する。ギガシール形成後、ホールセル構成が吸引により得られる。細胞を、−６０ｍＶの保持電圧で保持し、各実験の開始時に電流を継続的に４５秒間計測し、安定したベースラインを確保する。低ｐＨ（＜７）の溶液は、そのチップが細胞から約５０μｍの場所に置かれる特注の重力誘導フローパイプを通じてチャンバへ運ばれる。アプリケーションは、フローパイプに繋げられたチューブが、パルスソフトウェアによってコントロールされるバルブによって圧縮される時に始動される。初めに、低ｐＨ（通常、ｐＨ６．５）が６０秒ごとに５秒間適用される。アプリケーション中のサンプルの間隔は５５０μｓである。安定した反応が得られた後、低ｐＨ溶液と同様に、細胞外生理食塩水を、テストされる化合物を含む溶液と交換する。化合物は繰り返し振幅の反応が得られるまで存在する。電流振幅は反応の最高値で測定され、化合物の効果は、化合物が含まれる直前、パルスによって誘発される電流の振幅によって分けられる化合物平衡での振幅として計算される。
【０２４３】
以下の塩溶液が使用される：細胞外溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１４０）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ２（２）、ＭｇＣｌ２（４）、ＨＥＰＥＳ（１０、ｐＨ７．４）；細胞内溶液（ｍＭ）：ＫＣｌ（１２０）、ＫＯＨ（３１）、ＭｇＣｌ２（１．７８５）、ＥＧＴＡ（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０、ｐＨ７．２）。一般的に、試験用化合物は、使用最高濃度の５００倍で５０％ＤＭＳＯ中で溶解される。
【０２４４】
化合物Ｂおよび化合物Ｒを使用したパッチ・クランプ試験により、図２Ａおよび２Ｂに示すように、組換えヒトＡＳＩＣ依存性チャネルを阻害する効果が実証された。ＣＨＯ細胞を、ｈＡＳＩＣ１ａでトランスフェクトし、化合物Ｂ、および化合物Ｒによる総用量阻害曲線を行うために使用された。結果は、試験物質の非存在下で得られた対照ピーク電流の割合として表される。これらのデータにより、化合物ＢおよびＲの双方が、本アッセイにおいて用量依存的に、ｈＡＳＩＣ１ａ活性を減少させることが示される。
【０２４５】
図３は、ＣＨＯ細胞内に双方とも安定してトランスフェクトされたヒトＡＳＩＣ１ａとヒトＡＳＩＣ３に対する化合物Ｒの選択度を比較する。図３Ａは、ｈＡＳＩＣ１ａ電流振幅および動力学における化合物Ｒの効果を示す。１μＭの濃度では、電流振幅において、平均５０％の減少を生じた。この効果は、化合物の洗い出しを完全に覆した。その一方、図３Ｂは、酸誘発ｈＡＳＩＣ３電流の振幅および動力学における化合物Ｒの効果を示す。３０μＭでさえ、化合物Ｒは、電流振幅を減少させられなかった。図３Ｃでは、ｈＡＳＩＣ１ａおよびｈＡＳＩＣ３における化合物Ｒの用量反応関係を比較する［反応曲線（総電荷移動量）の下の領域を測定することにより決定され、制御反応に対して正常化された］。化合物Ｒは、ｈＡＳＩＣ３には示されなかったが、用量依存的にｈＡＳＩＣ１ａ ｐＨ誘発反応を明らかに軽減し、本化合物が特定のＡＳＩＣのサブユニットに対して選択的であることを示した。
【０２４６】
実施例３：アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞におけるＡＳＩＣ拮抗剤のスクリーニングおよび生物分析
本実施例は、本発明の化合物の活性のインビトロ評価を記載する。
【０２４７】
依存性イオンチャネルを発現するアフリカツメガエル卵母細胞における２電極電圧クランプ電気生理学的分析は、以下のとおり行われる。
【０２４８】
成体アフリカツメガエルから卵母細胞を外科的に摘出し、軽く攪拌しながらバースの溶液中で１ｍｇ／ｍｌのＩ型コラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ）を使用して室温で２時間処理した。依存性イオンチャネルサブユニットタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、ｐＣＤＮＡ３などの適切な発現ベクターの２．５〜５ｎｇの核マイクロインジェクションの前に、フェーズＩＶ〜Ｖで選択された卵母細胞を手動で脱卵胞する。かかる実験では、卵母細胞は、それらの表面上にホモ多量体プロトン依存性イオンチャネルを発現する。代替の実験では、明確な依存性イオンチャネルサブユニットのためのコード配列を含む１つ、２つ、３つ以上のベクターが、卵母細胞核内に同時注入される。後者の場合には、卵母細胞は、ヘテロ多量体プロトン依存性イオンチャネルを発現する。例えば、ｐｃＤＮＡ３ベクター内のＡＳＩＣ２ａおよび／またはＡＳＩＣ３サブユニットを、１：１ ｃＤＮＡの割合で同時注入する。５０ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシンおよび１．８ｍＭのＣａＣｌ２を含有するバースの溶液中で１９℃で２〜４日発現させた後に、依存性イオンチャネルは、酸性溶液（ｐＨ＜７）を適用することによって活性化され、電流は、ＯＣ−７２５Ｂ増幅器（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、２電極電圧クランプ構造に記録される。電流が獲得され、Ａ／Ｄ  ＮＢ−ＭＩＯ−１６ＸＬインターフェース（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）とともにＡｐｐｌｅ  Ｉｍａｃ  Ｇ３コンピュータに５００Ｈｚでデジタル化され、記録されたトレースは、Ａｘｏｇｒａｐｈ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）（Ｎｅｈｅｒ，Ｅ．ａｎｄ  Ｓａｋｍａｎｎ，Ｂ．（１９７６）Ｎａｔｕｒｅ  ２６０：７９９−８０２）に１００Ｈｚでポストフィルタ処理される。微小電極で固定されたら、卵母細胞を、ＮａＯＨ（制御リンガー）により９７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する、ｐＨ７．４にされた修正リンガー溶液を使用して、１０〜１２ｍｌ／分で継続的に表面灌流する。試験リンガー溶液は、ＨＥＰＥＳをＭＥＳで置換し、また所望の酸性値にｐＨを調整することによって調製される。本発明の化合物は、対照および試験リンガー溶液の双方で調製され、コンピュータ制御切り替え弁システムを介して室温で卵母細胞に適用される。すべての溶液のオスモル濃度は、塩化コリンを使用して２３５ｍＯｓｍに調整される。同様に、記録はまた、ＯｐｕｓＥｘｐｒｅｓｓ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）などの自動マルチチャンネル卵母細胞システムにて獲得することができる。
【０２４９】
図４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄは、ＯｐｕｓＥｘｐｒｅｓｓ（商標）システムにおいて、ｐＨ６．５の試験リンガー溶液の適用によって誘発されるｈＡＳＩＣ１ａ電流における化合物Ａ、Ｒ、７、および３２のそれぞれの用量反応関係を示す。記録は、本明細書に記載の２電極電圧クランプ構造手順を使用して、ホモマーｈＡＳＩＣ１ａを発現する卵母細胞から獲得した。これらの図に示されるデータにより、化合物Ａ、Ｒ、７および３２が、これらの依存性イオンチャネルの活性のための効果的なモジュレーターであることが示される。
【０２５０】
実施例４：初代細胞系におけるＡＳＩＣ拮抗剤のスクリーニングおよび生物分析
本実施例は、初代培養における知覚ニューロンのパッチ・クランプ電気生理学を利用して、本発明の化合物の阻害活性の別の机上のインビトロ評価を記載する。
【０２５１】
知覚ニューロンは、異なる動物種から単離し、インビトロで培養することができる。もっとも広く使用されているプロトコルは、新生児（Ｅｃｋｅｒｔ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ７７：１８３-１９０）および胎児（Ｖａｓｋｏ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １４：４９８７-４９９７）ラットから単離した知覚神経細胞を使用する。培養中の三叉神経または後根神経節知覚神経細胞は、インビボ知覚神経細胞のある特定の特性を呈する。同様に、電気生理学は、上記の実施例２に記載のように行われる。電圧固定法では、膜貫通型電流が記録される。電流固定法では、膜貫通型電位における変化が記録される。
【０２５２】
実施例５：ホルマリンモデル−急性持続性疼痛のモデル
本実施例は、本発明の化合物の阻害活性のインビボ評価を記載する。
【０２５３】
疼痛のよく確立された多くのモデルは、文献に記載されており、当業者には公知である（例えば、表１を参照）。本実施例は、ホルマリン試験の使用を記載する。
【０２５４】
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、食物および水へのアクセスが無制限の標準条件下で、３匹の動物の群を一緒に収容する。すべての実験は、意識のある動物における実験的疼痛の調査用の倫理指針（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，１９８３）に従い実施する。
【０２５５】
正常で無傷のラット（体重１５０〜１８０ｇ）におけるホルマリン誘発性の尻込み行動の評価を、自動痛覚アナライザー（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｅｒ）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）を使用して行った。手短に言えば、これは、試験するラットの後肢に小さなＣ形状の金属帯（１０ｍｍ幅×２７ｍｍ長）を載せる段階を含んでいた。その後、ラット（４匹のラットを各試験セッションに含めた）を、後続の実験的パラダイムにより薬物またはビヒクルを投与する前に、適応目的のために２０分間円筒プレキシガラス観察チャンバ（直径３０．５ｃｍおよび高さ１５ｃｍ）に載せた。適応後、個々のラットを静かに抑止し、２７Ｇ針を使用して、ホルマリン（生理食塩水中５％、５０μｌ、ｓ．ｃ．）を後肢の足底面に注入した。その後、ラットを別個の観察チャンバに戻し、金属帯の動きが検出できる電磁場を生じるように設計された２つの電磁石コイルから成る密封検出デバイス上に順番にそれぞれを置いた。その後、アナログ信号はデジタル化され、他の足の動きから尻込み行動が識別可能となるように、ソフトウェアアルゴリズム（ＬａｂＶｉｅｗ）を適用した。１分の抽出間隔を使用し、得られた反応パターンに基づいて、侵害行動の５つのフェーズを識別し、第１フェーズ（Ｐ１、０〜５分）、間期（Ｉｎｔ、６〜１５分）、第２フェーズ（Ｐ２、６０分）、フェーズ２Ａ（Ｐ２Ａ、１６〜４０分）およびフェーズ２Ｂ（Ｐ２Ｂ、４１〜６０分）とスコア化した。
【０２５６】
さらに、侵害行動は、４つの行動カテゴリー：０、注入された後肢の治療が、反対側の足と区別できない；１、注入された足が、その上にかかる体重がほとんどないか、または全くない；２、注入された足を持ち上げ、どの表面にも接していない；３、注入された足を舐める、噛む、または振動させる、のそれぞれに費やされた時間を測定することによって、手作業で５分毎に決定した。０から３の範囲にある加重侵害スコアは、それぞれのカテゴリーに費やされた時間にカテゴリーの体重を乗じ、これらの積を合計し、各５分の一定時間に対する総時間で割ることによって計算した（Ｃｏｄｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  １９９３；５４：４３）。得られた反応パターンに基づいて、侵害行動の２つのフェーズを識別し、第１フェーズ（Ｐ１、０〜５分）、間期（Ｉｎｔ、６〜１５分）、第２フェーズ（Ｐ２、６０分）、フェーズ２Ａ（Ｐ２Ａ、１６〜４０分）およびフェーズ２Ｂ（Ｐ２Ｂ、４１〜６０分）とスコア化した。
【０２５７】
Ｐｒｉｓｍ（商標）４．０１ソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、統計学的解析を行った。ＡＮＯＶＡ、続いて事後の一対比較のためにボンフェローニの方法を使用して、治療群と対照ビヒクル群との間の反応レベルにおける差異を解析した。ｐ値＜０．０５を有意であると見なした。
【０２５８】
図５〜７は、足底内ホルマリン注射によって誘発された疼痛に関する化合物ＡおよびＲの用量依存的作用の典型的な例である。図５では、ホルマリンの３０分前に、化合物Ａを腹腔内に投与した。化合物Ａは、上記の自動痛覚アナライザーを使用して評価する場合、ホルマリン試験（ｎ＝６）のフェーズ２において総疼痛スコア行動（尻込みする、舐める、噛む）を軽減させることができた。
【０２５９】
化合物Ｒ（図６および７）に対する同様の結果を示す（ｎ＝６）。本実施例では、上記の手動の方法を使用して、疼痛行動を評価した。化合物Ｒは、足底内ホルマリンによって誘発された総合的な疼痛行動（図６Ａ）ならびに噛むおよび舐めるなどの特定の行動（図６Ｂ）における用量依存的作用があった。本作用の用量依存性は得られ、図７に要約される（本アッセイでの化合物Ｒに対するＥＤ５０が約５０ｍｇ／ｋｇである）。ともに、これらの結果から、化合物ＡおよびＲの効果が足の中のホルマリン注射によって誘発された急性持続性疼痛を阻止できることが示される。
【０２６０】
実施例６：ＣＦＡモデル−慢性炎症疼痛のモデル
ラットの後肢の中への完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）の注入により、注入部位における行動型痛覚過敏および異痛症に関連する持続的炎症状態が生じることがわかっている（Ｈｙｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ３７：２２９−２４３，１９８９）（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。短時間のハロセン麻酔下で、後肢の足底面へＣＦＡ（生理食塩水中５０％、１００μｌ、Ｓｉｇｍａ）をラット（体重２６０〜３００ｇ）に皮下注射する。インキャパシタンス・テスター（Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  Ｔｅｓｔｅｒ）（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ＵＫ）、（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）を使用して評価するように、２４時間後、後肢体重負荷反応に対してラットを試験した。器具は、それぞれの後肢に分配される動物の体重を別個に測定する二重チャネル計量器を内蔵する。正常ラットは、２つの後肢間で均等に体重を分配するが（５０-５０）、損傷および非損傷の足の間での体重配分の不一致は、損傷した足における不快度の自然な反射である（防衛行動）。それぞれの後肢が別個のトランスデューサパッド上で休息できるように設計されたプラスチックチャンバにラットを載せる。５秒間の時間にわたりトランスデューサ上の荷重を記録するためにアベレージャを設定し、表示される２つの番号は、それぞれの足に対するラットの体重の分配をグラム（ｇ）で表す。それぞれのラットに対して、それぞれの足から３回読み取りを行い、その後平均化する。側側体重負荷の差異は、３回の試行（右足読み取り?左足読み取り）から２つの後肢間の差異の絶対値の平均として計算する。
【０２６１】
温熱性痛覚過敏の評価：
足底試験無痛覚症メーター（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ，モデル＃３３６）を使用して、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８）に従い、有害温熱性刺激に対するベースラインおよび治療後の退避潜時を測定する。刺激強度を最大出力の３０％に設定し、カットオフ時間を３０秒に設定した。ラットを２８℃まで温めたガラスプレートに載せ、それぞれの試験セッションを行う前の最長１５分間、試験チャンバに慣れさせる。足底面に温熱性刺激を与え、それぞれの足の３回の読み取りの平均潜時をそれぞれの時点に対する潜時値として使用した。温熱性閾値を、刺激を受けた足の防衛足退避、尻込みする、噛む、および／または舐めるを含む、第１の疼痛行動に対する第２の潜時と定義する。それぞれの治療群に対する損傷した足および正常な足について、平均および標準誤差（ＳＥＭ）を決定する。
【０２６２】
実施例７：ＡＳＩＣのクローニングおよび発現
ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ３（または他のＡＳＩＣサブタイプ）のためのｃＤＮＡは、ラット／ヒトポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡからクローニングして、Ｈｅｓｓｅｌａｇｅｒら、（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７９（１２）：１１００６−１５  ２００４）に従い、発現ベクターに加えることができる。すべての構築物を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＣＬ６１）またはＨＥＫ２９３細胞において発現させる。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５％がＣＯ２および９５％が空気の湿気のある環境にて３７℃で培養し、毎週２度継代する。細胞は、１０％のウシ胎児血清および２ｍＭＬのプロリン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で補添したＤＭＥＭ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  グルタマックス）で維持する。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、製造業者のプロトコルに従いリポフェクトアミンＰＬＵＳトランスフェクションキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ＡＳＩＣを含有するプラスミドおよび増強緑色蛍光タンパク質をコードするプラスミド（ＥＧＦＰ）とともに同時トランスフェクトする。それぞれのトランスフェクションに対して、パッチ・クランプ増幅器（ＡＳＩＣ１ａおよびＡＳＩＣ３に対して約５０ｎｇ）の飽和を回避するために、適度な範囲（０．５ｎＡ〜１０ｎＡ）内でホールセル電流を生じるＤＮＡの量を使用することが試行される。トランスフェクションの後１６〜４８時間電気生理学的測定を行う。電気生理学的記録を行った日に、細胞をトリプシン処理し、ポリ‐Ｄ‐リシンで予めコーティングしたガラスのカバースリップに植付ける。ＡＳＩＣチャネルを発現する安定したクローンは、特異的な抗生物質の選択により得られる（すなわち、Ｇ４１８、Ｚｅｏｃｉｎ）。
【０２６３】
実施例８：合成手順
典型的なキノリン化合物（化合物Ｒ）のための合成手順
2009520700.tif 000053
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（９５％、３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、クロロキノリン（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える前に、懸濁液を室温で１５分間攪拌した。その後、反応混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃で１５分間加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、反応物を急冷するために、水を加えた。水溶液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。粗生成物をカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、７０％の収率で２３０ｍｇの純生成物を得た。
【０２６４】
典型的なキナゾリン化合物（化合物Ｋ）のための合成手順
2009520700.tif 000054
ステップ１：
６８ｍｌのエーテル中でアントラニルアミド（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を懸濁し、加熱して還流した。Ｐ−トルオイルクロリド（１．７２ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を、還流混合物にゆっくりと加えた。還流してから３時間後、反応混合物を、室温まで冷却した。エーテルを蒸発させ、結果として生じる残渣を、ろ過し、水で洗浄し、エーテルで処理して極めて純粋な生成物を得た。
【０２６５】
ステップ２：
粗生成物（２．２ｇ）を、５％のＮａＯＨ（４０ｍｌ）に懸濁し、１２時間煮沸した。冷却後、ＨＯＡｃを加えてｐＨを５にした。固体をろ過し、水で洗浄し、その後乾燥させた。粗生成物をカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、２ステップにわたり７６％の収率で１．８５ｇの純生成物を得た。
【０２６６】
ステップ３：
ベンゼン（２０ｍｌ）中のヒドロキシキナゾリン（４７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、透明な溶液になるまで、３〜６時間還流した。溶媒を蒸発させた。固体残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後乾燥させた。粗生成物をカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製し、９０％の収率で４６０ｍｇの純生成物を得た。
【０２６７】
ステップ４：
クロロキナゾリン（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびアミノ安息香酸（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、反応混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃で１５分間加熱した。ＤＭＦは蒸発させ、水を加えて反応物を急冷した。固体をろ過し、水で洗浄し、その後乾燥させた。粗生成物をカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、８０％の収率で２８６ｍｇの純生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．８２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、１０．０９（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）。
【０２６８】
典型的なキナゾリン化合物（化合物３２および３３）のための合成手順
（ステップ１および２）
2009520700.tif 000055
乾燥エーテル（３０ｍＬ）中のアントラニルアミド（４．００ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７０ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いてプロピオン酸クロライド（３．３０ｍＬ、３８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間室温で攪拌し、４時間還流した。エーテルを除去し、白色固体をろ過し、水で洗浄した。生成物は、５％のＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）に直接懸濁し、３時間還流した。反応混合物を酢酸で中和し、沈殿物をろ過し、その後水で洗浄した。白色固体を減圧下で乾燥させ、４．４２ｇ（８６％）の中間体を得た。
【０２６９】
（ステップ３）
2009520700.tif 000056
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中のキナゾリノン（０．２０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フェニルエーテル（０．１８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢＯＰ（０．６６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、アミンを反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物（化合物３３）を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２７０】
（ステップ４）
2009520700.tif 000057
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３３（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（１４．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（５０ｕＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、その後水で急冷した。有機層を除去し、減圧下で濃縮した。生成物（化合物３２）を、ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣ精製で単離した。
【０２７１】
典型的なキノリン化合物（化合物７）のための合成手順
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６−ブロモ−４−ヒドロキシキナルジンを、既刊（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，３５４８；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．１９９６，５２，５５１）の通り合成した。４−ブロモアニリン（２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（２．９６ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）および５ｇのポリリン酸を、１７０℃で１時間攪拌しながら加熱した。反応物を２％のＮａＯＨ水溶液で中和し、４−ヒドロキシキナルジン沈殿物を水で洗浄し、エーテルで摩砕し、乾燥させて６−ブロモ−４−ヒドロキシキナルジンを得た。
【０２７２】
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を、６−ブロモ−４−ヒドロキシキナルジン（０．２７０ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）に加え、溶液を加熱して１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、氷水を残渣に加え、それを１０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。固体をろ過し、エーテルに溶解し、不溶性物質をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、６−ブロモ−４−クロロキナルジンを得た。
【０２７３】
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６−ブロモ−４−クロロキナルジン（０．１２０ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（０．０４５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ９５％（０．０１２ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で７５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、０．５ｍＬの水を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、化合物７（０．０４５ｇ、４７％）を得た。
【０２７４】
図８は、化合物３６、３７および３８の調製のための合成図を示す。
【０２７５】
図９Ａ、９Ｂ、９Ｃおよび９Ｄは、本発明の一般化合物のための机上の合成図と同様に、化合物３９および４７の調製のための合成図を示す。
【０２７６】
図１０は、化合物１０８の調製のための合成図を示す。
【０２７７】
図１１Ａおよび１１Ｂは、化合物１０３および１０４の調製のための合成図を示す。
【０２７８】
図１２は、本発明の化合物の調製のために使用することができる中間体の調製のための合成図を示す。
【０２７９】
図１３Ａ、１３Ｂおよび１３Ｃは、化合物１０７、１０５および１０６の調製のための合成図を示す。
【０２８０】
等価物
当業者は、日常的な実験の域を超えず、本明細書に記載の本発明の特定の態様に等価な多くを認識する、または究明することができると考えられる。そのような等価物は添付の特許請求の範囲により包含されることを意図している。
【０２８１】
参照としての組込
すべての特許明細書、公開特許出願、および本明細書に引用される他の参考文献は、参照としてその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２８２】
【図１】実施例１に記載のとおり、ｈＡＳＩＣ１ａの活性への化合物Ｒの抑制作用の用量反応曲線を示す図である。ＨＥＫ２９３細胞を、一時的にｈＡＳＩＣ１ａを発現し、化合物Ｒの上昇濃度の有無での弱酸性緩衝液に曝した。依存性チャネルの活性は、カルシウム選択性蛍光色素を用いて細胞内のカルシウム変動を測ることにより、測定された。化合物Ｒは、用量依存的に、これらの細胞における酸誘発ｈＡＳＩＣ１ａ活性を抑制した。
【図２】図２Ａおよび図Ｂは、実施例２に記載のように、組換えホモマーｈＡＳＩＣ１ａチャネルの酸誘発活性への化合物ＢおよびＲの用量依存性抑制作用を示す図である。ＨＥＫ２９３細胞は、ｈＡＳＩＣ１ａをトランスフェクトされた。酸誘発内向き電流は、パッチ・クランプ法のホールセル構造（電圧固定法）を用いて、化合物の有無で記録された。各化合物に関して、弱ｐＨの刺激によって誘発される電流の明らかな用量依存性の低下が観測され、これは化合物ＢおよびＲが酸依存性イオンチャネルの活性の抑制剤であることを示した。
【図３】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、実施例２に記載のように、ｈＡＳＩＣ１およびｈＡＳＩＣ３電流への化合物Ｒの影響のさらに詳しい分析を示す図である。この例において、ＣＨＯ細胞は、ｈＡＳＩＣ１ａまたはｈＡＳＩＣ３単独のいずれかをトランスフェクトされ、酸誘発内向き電流は、パッチ・クランプ法のホールセル構造（電圧固定法）を用いて化合物の有無で記録された。図３Ａにおいて、１μＭの化合物Ｒは、ｈＡＳＩＣ１a電流を約半分減じることができ、一方図３Ｂにおいては、３０μＭの化合物Ｒは、ｈＡＳＩＣ３媒介電流を抑制することができなかった。図３Ｃは、ｈＡＳＩＣ３上ではない、組換えホモマーｈＡＳＩＣ１ａチャネルの酸誘発活性の化合物Ｒによる用量依存性抑制を示す。共に、これらのデータは化合物Ｒが、ｈＡＳＩＣ３上のｈＡＳＩＣ１ａに対し選択的であることを示す。
【図４】図４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄは、実施例３に記載の通り、組換えホモマーｈＡＳＩＣ１ａチャネルの酸誘発活性への、化合物Ｂ，Ｒ、７および３２のそれぞれの用量依存性抑制作用を示す図である。酸誘発電流は、化合物の有無で２電極電圧クランプ法を用いて、ｃＤＮＡをコード化するｈＡＳＩＣ１ａを微量注入されたアフリカツメガエル卵母細胞から記録された。各化合物に関して、弱ｐＨの刺激によって誘発される電流において、化合物Ｂ、Ｒ、７、および３２が酸依存性イオンチャネルの活性の抑制剤であることを示す用量依存性の低下があった。
【図５】ラットにおけるホルマリンの足底内注射により誘発される化学的な誘発の自発性疼痛への化合物Ａの影響を示す図である（実施例５におけるホルマリンモデル）。これらの結果は、この化合物が、尻込みする行動で評価された通り、疼痛強度の用量依存性の低下をもたらすことを示唆する。
【図６】ラットのホルマリン誘発性疼痛への異なる濃度の化合物Ｒの影響を示す図である。図６Ａは、ホルマリンの足底内注射後のある期間に渡る全ての疼痛行動（例えば、尻込む、舐める、および噛む）を示し、図６Ｂは、舐める行動および噛む行動の発現数を示す。これらの結果は、化合物Ｒが、ラットの疼痛行動の用量依存性の低下をもたらすことを示唆する。
【図７】ホルマリン誘発性疼痛への化合物Ｒの用量依存性作用を示す図である。ホルマリン試験第ＩＩａフェーズにおける舐める行動および噛む行動の発現数での化合物Ａの用量反応関係が示される。疼痛スコアが半分に減される有効用量（ＥＤ５０）は約５０ｍｇ／ｋｇである。
【図８】化合物３６、３７および３８の調製を示す合成図である。
【図９】図９Ａ、９Ｂ、９Ｃおよび９Ｄは、化合物３９および４７の調製の合成図、ならびに本発明の一般的化合物を示す机上の合成図である。
【図１０】化合物１０８の調製を示す合成図である。
【図１１】図１１Ａおよび１１Ｂは、化合物１０３および１０４の調製を示す合成図である。
【図１２】本発明の化合物の調製に使用することができる中間体の調製を示す合成図である。
【図１３】図１３Ａ、１３Ｂおよび１３Ｃは、化合物１０７、１０５および１０６の調製を示す合成図である。
【図１４】図１４Ａおよび１４Ｂは、化合物１１１および１０９の調製を示す合成図である。
【図１５】図１５Ａ、１５Ｂおよび１５Ｃは、化合物１２、１１２および１１０の調製を示す合成図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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