(57)【要約】  多孔性ケイ酸カルシウムからなる担体、該担体に吸着した油状液体又は低融点固体である機能性物質及び水溶性酸化防止剤、及び造粒成分を含む顆粒。粉末化又は錠剤化された機能性物質、例えばビタミンＡについて、保存安定性を実用上問題ないレベルにまで向上させることが解決課題である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔性ケイ酸カルシウムからなる担体、該担体に吸着した油状液体又は低融点固体である機能性物質及び水溶性酸化防止剤、及び造粒成分を含む顆粒。
【請求項２】
前記油状液体又は低融点固体が親油性物質である請求項１記載の顆粒。
【請求項３】
前記水溶性酸化防止剤がポリフェノールである請求項１又は２記載の顆粒。
【請求項４】
前記水溶性酸化防止剤が機能性物質１００重量部に対し３〜２０重量部の量で配合されている請求項１〜３のいずれか記載の顆粒。
【請求項５】
前記水溶性酸化防止剤がリンゴポリフェノール又はホップポリフェノールである請求項１〜４のいずれか記載の顆粒。
【請求項６】
前記機能性物質がビタミンＥ、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、リポ酸、月見草オイル、βカロテン及びノコギリヤシエキスからなる群から選択される少なくとも一種である請求項１〜５のいずれか記載の顆粒。
【請求項７】
前記担体は機能性物質１００重量部に対し２０〜２００重量部の量で配合され、前記造粒成分は担体１００重量部に対し３０〜３００重量部の量で配合され、そしてゆるみ嵩密度が０．２０〜０．８０ｇ／ｍｌである請求項１〜６のいずれか記載の顆粒。
【請求項８】
多孔性ケイ酸カルシウムと、ビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体を油状液体又は低融点固体に溶解又は分散させたものであるビタミンＡ含有液と、水溶性酸化防止剤と、造粒成分とを含む顆粒。
【請求項９】
前記油状液体又は低融点固体が脂肪酸グリセリドである請求項８記載の顆粒。
【請求項１０】
前記油状液体又は低融点固体がビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体１００重量部に対し５０〜１２００重量部の量で含まれている請求項８又は９記載の顆粒。
【請求項１１】
前記水溶性酸化防止剤がリンゴポリフェノール、ホップポリフェノール、茶ポリフェノール又はビタミンＣである請求項８〜１０のいずれか記載の顆粒。
【請求項１２】
前記ビタミンＡ誘導体がビタミンＡのパルミチン酸エステル又は酢酸エステルである請求項８〜１１のいずれか記載の顆粒。
【請求項１３】
前記水溶性酸化防止剤がビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体１００重量部に対し５〜８００重量部の量で含まれている請求項８〜１２のいずれか記載の顆粒。
【請求項１４】
前記多孔性ケイ酸カルシウムがビタミンＡ含有液１００重量部に対し５０〜５００重量部の量で含まれ、前記造粒成分が多孔性ケイ酸カルシウム１００重量部に対し３０〜５００重量部の量で含まれ、ゆるみ嵩密度が０．２０〜０．８０ｇ／ｍｌである請求項８〜１３のいずれか記載の顆粒。
【請求項１５】
水溶性高分子でコーティングされた請求項１〜１４のいずれか記載の顆粒。
【請求項１６】
前記造粒成分がデンプン類及び糖類からなる群から選択される少なくとも一種である請求項１〜１５のいずれか記載の顆粒。
【請求項１７】
機能性物質及びポリフェノールを多孔性ケイ酸カルシウムからなる担体に吸着させる工程；及び
得られた担持物と造粒成分とを混合して造粒する工程；
を包含する顆粒の製造方法。
【請求項１８】
ビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体を油状液体又は低融点固体に溶解又は分散させてビタミンＡ含有液を得る工程；
ビタミンＡ含有液及び多孔性ケイ酸カルシウムを混合する工程；及び
得られた混合物、造粒成分及び水溶性酸化防止剤を混合する工程；
を包含する顆粒の製造方法。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか記載の顆粒を筒状の臼に充填する工程；及び
臼に充填された顆粒を棒で圧縮する工程；
を包含する錠剤の製造方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法により得られる錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は顆粒や錠剤およびそれらの製造方法に関し、特に機能性物質として油状液体又は低融点固体を含む顆粒、錠剤およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品や健康食品の有効成分である機能性物質を摂取する際の剤形としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等がある。このうち錠剤は、取扱いや服用が容易であり、もっともよく使用されている。【０００３】
一般に、錠剤は、機能性物質と賦形剤、結合剤さらに崩壊剤等（いずれもセルロースや合成もしくは天然由来の高分子添加物）の任意成分を配合した混合粉末に水および／または有機溶媒を加えて造粒し、造粒した顆粒をホッパー（造粒した顆粒が入った容器）からこれを打錠機の回転盤の上に定量的に流し、回転盤に形成されている穴（臼）に入った造粒した顆粒を上下２組のスチール棒（上杵、下杵）で圧縮することにより製造される。 【０００４】
錠剤はこのように圧縮して賦形されるため、機能性物質が常温環境下で油状液体や低融点固体である場合、そのままでは錠剤に成形することが困難である。それゆえ、機能性物質がかかる性状である場合は、それらの形態を固体や粉末に変換する処理が行われる。【０００５】
特開昭６３−２４３０３４号公報には、ビタミンＥやビタミンＥニコチン酸エステルのような油性薬物及びメンフエゴールや生薬エキスなどの低融点物質を、機能性物質として担体に吸着させて、固形化する技術が記載されている。担体には軟質無水ケイ酸やケイ酸カルシウムが用いられている。機能性物質を担体に吸着させた担持物は、その後メチルセルロースを用いて造粒され、ロータリー型打錠機で製錠されている。【０００６】
国際公開第２００７／９７３３３号パンフレットには、油状液体又は低融点固体である機能性物質を吸着粉末化するための担体としてケイ酸カルシウムを用い、造粒成分としてデンプン類又は糖類を用いることが記載されている。そうすることによって得られる粉末のゆるみ嵩密度が適度に調節され、打錠機で肉圧に製錠することが可能となった。その結果、担体にケイ酸カルシウムを用いた錠剤に、実使用に耐える適切な直径及び厚さ、かつ適切な重量を付与することができる。【０００７】
このように、担体にケイ酸カルシウムを用いた錠剤は、実用化に向けてその成形性及び形状（賦形性）の問題は解決された。しかし、粉末化又は錠剤化された機能性物質は劣化し易く、保存安定性に劣る問題が新たに明らかになった。【０００８】
ところで、特開平７−２８５８７６号公報には、ポリフェノールが抗酸化性などの機能を奏することが記載されている。また、ポリフェノールは人体の健康に有用な物質として注目されている。ポリフェノールの抗酸化機能を発揮させるためには、対象物質に対し満遍なく接触させる必要があり、溶解又は微分散させることが好ましい。しかし、ポリフェノールは親水性であり、そのままでは親油性物質中に均一に分散することができず（二層に分かれてしまう。）、親油性物質に対する酸化防止剤として機能させることが困難である。【０００９】
例えば、ビタミンＡは生化学、医薬、薬学的に重要な脂溶性ビタミンであり、近年では健康食品としての需要も多い。しかし、ビタミンＡは酸化され易く、空気に触れる環境では極めて不安定である。ビタミンＡを安定に保つためには、エステル化、抗酸化剤の添加、空気を遮断して冷所に保存等の方法をとる必要がある。【００１０】
ビタミンＡ又はその誘導体と組み合わせて用いられる安定化物質の例には、酸化されにくい油脂（特開２００１−９７８５８）、卵白アルブミンや羊毛ケラチン（特開２００７−１５９７０）及びアミノ酸や多価アルコールの脂肪酸エステルなど（特開平６−３２７７４号公報）がある。【００１１】
しかし、これらの安定化物質と組み合わせたビタミンＡは液状又は半固形状であり、取扱いや服用に不便である。特開２００７−１５９７０にはソフトカプセル化することが示唆されているが、ソフトカプセルに加工するには手間とコストが必要になる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は上記従来の問題を解決するものであり、その目的とするところは、粉末化又は錠剤化された機能性物質、例えばビタミンＡについて、保存安定性を実用上問題ないレベルにまで向上させることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、多孔性ケイ酸カルシウムからなる担体、該担体に吸着した油状液体又は低融点固体である機能性物質及び水溶性酸化防止剤、及び造粒成分を含む顆粒を提供する。【００１４】
本発明は、多孔性ケイ酸カルシウムと、ビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体を油状液体又は低融点固体に溶解又は分散させたものであるビタミンＡ含有液と、水溶性酸化防止剤と、造粒成分とを含む顆粒を提供する。【００１５】
本発明は、機能性物質及び水溶性酸化防止剤を多孔性ケイ酸カルシウムからなる担体に吸着させる工程；及び
得られた担持物と造粒成分とを混合して造粒する工程；
を包含する顆粒の製造方法を提供する。【００１６】
本発明は、ビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体を油状液体又は低融点固体に溶解又は分散させてビタミンＡ含有液を得る工程；
ビタミンＡ含有液及び多孔性ケイ酸カルシウムを混合する工程；及び
得られた混合物、造粒成分及び水溶性酸化防止剤を混合する工程；
を包含する顆粒の製造方法を提供する。【００１７】
本発明は、上記顆粒を筒状の臼に充填する工程；及び
臼に充填された顆粒を棒で圧縮する工程；
を包含する錠剤の製造方法を提供する。【００１８】
本発明は、上記方法により得られる錠剤を提供する。
【発明の効果】
【００１９】
粉末化又は錠剤化された機能性物質、例えばビタミンＡの保存安定性が実用上問題ないレベルにまで向上した。また、水溶性酸化防止剤の抗酸化機能を親油性物質に対して発揮させることが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
顆粒
本発明の顆粒は、担体、機能性物質、水溶性酸化防止剤、及び造粒成分を含むものである。そして、少なくとも機能性物質及び水溶性酸化防止剤は担体に吸着されている。【００２１】
担体とは液体を担持して固形化できる固体物質をいう。一般には化学的な安定性に優れた微粉や多孔質材料が担体として用いられる。担体の具体例はケイ酸、ケイ酸の金属塩等の微粉末である。例えば、特開平６−４０７１４号公報及び特開平８−１５７３６２号公報には多孔質シリカが記載されており、これらは液体を担持させて固形化する担体として用いられる。【００２２】
ケイ酸の金属塩の具体例には、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムアルミニウム等がある。本願発明の顆粒に好ましい担体は多孔性ケイ酸カルシウムである。多孔性ケイ酸カルシウムは吸油性に優れ、液体を固形化する能力が高い。また、多孔性ケイ酸カルシウムは液体を微細化する能力が高く、機能性物質及び水溶性酸化防止剤を吸着させた場合に、これらを微細形状とし、高度に分散した状態で共存させることができる。そのため、機能性物質が親油性物質であっても、機能性物質は水溶性酸化防止剤と満遍なく接触し、水溶性酸化防止剤の抗酸化機能が効果的に発揮される。【００２３】
特に好ましい多孔性ケイ酸カルシウムは、平均粒径１８〜３２μｍであり、ゆるみ嵩密度が０．０７〜０．１５ｇ／ｍｌであり、吸油量が３００〜５５０ｍｌ／１００ｇのものである。このような特性を有するケイ酸カルシウム粉末は、式【００２４】
［化１］
２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｍＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ 
［式中、１＜ｍ＜２であり、２＜ｎ＜３である。］【００２５】
で表される組成であり、電子顕微鏡で観察して花弁状結晶構造を有するジャイロライト型ケイ酸カルシウム粉末が挙げられる。具体的には、株式会社トクヤマの商品名「フローライト」がある。【００２６】
担体は機能性物質１００重量部に対し、好ましくは２０〜２００重量部、より好ましくは５０〜１５０重量部となる比率で配合される。担体の量が２０重量部未満であると機能性物質が担体から浸出し易くなり、顆粒を打錠する際のキャッピングやスティッキング、錠剤の硬度不足や外観不良などの問題が発生する。担体の量が２００重量部を越えると軽質な顆粒となり、臼に所定の顆粒を充てんすることができず、打錠を行ったとしても、極めて薄い実用性のない錠剤となる。【００２７】
機能性物質とは人体に摂取した後に、体内で意図される作用を奏する物質をいい、医薬品や健康食品でいう有効成分を含む概念である。機能性物質は、何等かの方法で担体に吸着させることができるものであれば性状は限定されないが、好ましい性状は油状液体又は低融点固体である。かかる性状の機能性物質は粉末化又は錠剤化された状態で特に劣化し易いからである。ここで、液体とは常温（２０℃）で流動性を示す物質をいい、固体とは常温で流動性を示さない物質をいう。低融点とは融点が１００〜１２０℃以下であることをいう。【００２８】
油状液体の具体例を示すと、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＥ、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等である。天然物由来の油状液体は天然物より抽出した物質であり、脂溶性成分を中心とした油状エキス、結晶化できない酢酸のような有機酸を多く含むために乾燥物を作ることができないものを総称する。天然物由来の油状液体の具体例を示すと、ノコギリヤシエキス、野菜汁を乳酸発酵した生成物、黒酢等である。【００２９】
低融点固体は常温で圧縮するとスティッキング現象が生じるため、油状液体と同様に圧縮して賦形することが困難である。それゆえ低融点固体も本発明の機能性物質として有用である。低融点固体の具体例を示すと、ＣｏエンザイムＱ１０、αリポ酸、リボース等である。【００３０】
上述のように、機能性物質を固形化する担体として多孔性ケイ酸カルシウムを用いれば、親油性物質についても水溶性酸化防止剤と組み合わせてその酸化防止機能を十分に発揮させることができるようになった。その際、乳化剤や分散剤等の界面活性剤を用いる必要はない。多孔性ケイ酸カルシウム及び水溶性酸化防止剤と組み合わせて用いるのに特に好ましい親油性の機能性物質は、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、βカロテン、ルテイン、アスタキサンチン、リコピン、リポ酸、リノール酸、γリノレン酸、トコトリエノール、月見草オイル、ノコギリヤシエキスおよび野菜汁を乳酸発酵した生成物など、より好ましくはビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＥ、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、リポ酸、月見草オイル、βカロテン及びノコギリヤシエキスである。【００３１】
これらを油状液体又は低融点固体に溶解又は分散させ、機能性物質含有液を調製し、これを用いてもよい。例えば、特開２００１−９７８５８、特開２００７−１５９７０及び特開平６−３２７７４号公報に記載の安定化物質と組み合わされたビタミンＡ含有液は、本発明に用いる親油性の機能性物質として特に好ましい。【００３２】
ビタミンＡは、レチノール又はアキセロフトールとも称され、肝油、魚油等に多く含まれる脂溶性ビタミンである。ビタミンＡ誘導体としては、例えば、ビタミンＡの酢酸エステル及びパルミチン酸エステルを挙げることができる。ビタミンＡ酢酸エステルは、酢酸レチノールとして日本薬局方に記載されており、パルミチン酸エステルは、通常、日本薬局方記載のビタミンＡ油として入手できる。以下、ビタミンＡ及びビタミンＡ誘導体を総称して「ビタミンＡ等」という。【００３３】
油状液体又は低融点固体は、常温常圧のような通常の保存条件においてビタミンＡ等を溶解又は分散させ、容易に酸化を受けないものであれば、特に限定されない。液体とは常温（２０℃）で流動性を示す物質をいい、固体とは常温で流動性を示さない物質をいう。低融点とは融点が１００〜１２０℃以下であることをいう。【００３４】
好ましい油状液体又は低融点固体は脂肪酸グリセリドである。これらはビタミンＡ等の溶解性に優れているからである。油脂とは脂肪酸のグリセリンエステルをいう。グリセリンエステルはモノエステルでも、ジエステルでも、トリエステルでも、これらの混合物でもよい。【００３５】
脂肪酸は中鎖脂肪酸が好ましい。中鎖脂肪酸、特に中鎖飽和脂肪酸から構成される油脂は安定性が高いからである。本発明で中鎖脂肪酸とは炭素数が６〜１２の脂肪酸、特に飽和脂肪酸をいうものとする。例としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸が挙げられ、炭素数が８〜１０の飽和脂肪酸、特にカプリル酸およびカプリン酸が好ましい。【００３６】
油状液体又は低融点固体は、脂肪酸、特に中鎖脂肪酸の多価アルコールエステル、多価アルコールのポリオキシエチレン又はポリオキシプロピレン付加物、流動パラフィン、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＥの酢酸エステルなどであってもよい。【００３７】
上記多価アルコールには、プロピレングリコール、トリメチロールプロパン及びソルビトールなどが含まれる。ビタミンＥの酢酸エステルには酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｌ−α−トコフェロール等が含まれる。【００３８】
油状液体又は低融点固体はビタミンＡ等１００重量部に対し、５０〜１２００重量部、好ましくは６０〜１０００重量部、より好ましくは１００〜４００重量部となる比率で配合される。油状液体又は低融点固体の量が５０重量部未満であるとビタミンＡ等の保存安定性が低下する。その量が１２００重量部を超えると、粉末化が困難となる。【００３９】
水溶性酸化防止剤は食品添加物として通常用いられる物質であれば特に限定されない。好ましいものは、例えば、ポリフェノール、ビタミンＣ（アスコルビン酸）及びその塩類、エリソルビン酸及びその塩類、ソルビン酸及びその塩類、ローズマリー抽出物、及びカテキンなどである。これらは単独で用いても複数組み合わせて用いてもよい。【００４０】
ポリフェノールは植物由来のものが好ましい。特に、果実がリンゴ、モモ、ナシ、ホップ、茶由来のポリフェノールが好ましく、リンゴポリフェノール、ホップポリフェノールが最も好ましい。【００４１】
リンゴポリフェノールは特開平７−２８５８７６号公報に記載の方法で製造したものが使用できる。リンゴポリフェノールはリンゴの果実、好ましくは未熟果実の搾汁果汁、抽出液より精製されたポリフェノール画分からなるものである。【００４２】
果実の搾汁方法としては原料を洗浄し、そのまま、または亜硫酸を添加しながら破砕、圧搾により搾汁果汁を得、好ましくはペクチン分解酵素を添加する。次いで遠心分離、濾過等の手段により清澄果汁を得る方法を挙げることができる。【００４３】
また抽出方法としては、洗浄した原料をアルコール（エタノール、メタノール等）と混合して破砕し、そのまま浸漬及び圧搾、または加熱還流しながら抽出し、次いで減圧濃縮によりアルコールを留去した後、遠心分離及び濾過、または有機溶媒（ヘキサン、クロロホルム等）による分配及び濾過を行ない、清澄抽出液を得る方法を挙げることができる。【００４４】
精製方法としては、ポリフェノール類を選択的に吸着且つ溶離できる吸着剤、例えばスチレン−ジビニルベンゼン系の合成吸着樹脂、陰イオン交換樹脂、オクタデシル基化学結合型シリカゲル（ＯＤＳ）等を充填したカラムに、上記の清澄果汁又は清澄抽出液を通すことによりポリフェノール画分を吸着させる。次いで、蒸留水を通すことにより洗浄した後、２０〜１００％アルコール（例えばエタノール）溶液、好ましくは約５０％アルコール溶液をカラムに通すことによりポリフェノール画分が溶出、回収できる。【００４５】
得られたポリフェノール溶液を減圧濃縮することによりアルコールを留去し、リンゴポリフェノール液体製剤（好ましくはリンゴ酸等の有機酸を添加）を得ることができる。さらに、液体製剤をそのままもしくはデキストリン等の粉末助剤を添加し、噴霧乾燥又は凍結乾燥を行ない、リンゴポリフェノール粉末製剤を得ることができる。【００４６】
リンゴポリフェノールの成分は、例えば、単純ポリフェノール化合物としてカフェー酸誘導体、ｐ−クマル酸誘導体、フラバン−３−オール類（カテキン類）、フラボノール類（ケルセチン配糖体類）、ジヒドロカルコン類（フロレチン配糖体類）など、また高分子ポリフェノール化合物として縮合型タンニン類などがある。【００４７】
ホップポリフェノールは特開平９−２９５９４４号公報、特開平９−２９１７号公報に記載の方法で製造したものが使用できる。ホップポリフェノールはホップ又はホップ苞から水溶性画分を抽出し、これをゲル型合成吸着剤に通して、水またはエタノール水溶液で洗浄後、エタノールまたはエタノール水溶液により溶出させたものである。ホップポリフェノールの成分は、例えば、カテキンや、ルチン、イソクエルシトリンなどのフラボノイドなどがある。好ましいポリフェノールはカテキン、リンゴ由来のプロシアニジン類などである。【００４８】
ある実施形態においては、ポリフェノールは機能性物質１００重量部に対し、好ましくは３〜２０重量部、より好ましくは５〜１０重量部となる比率で配合される。ポリフェノールの量が３重量部未満であると粉末化又は錠剤化された機能性物質の保存安定性が不十分となり、２０重量部を越えると、コスト高となり、安価に錠剤を製造することができない。【００４９】
また、ある実施形態においては、水溶性酸化防止剤はビタミンＡ等１００重量部に対し、５〜８００重量部、好ましくは１０〜６００重量部、より好ましくは２０〜１００重量部となる比率で配合される。水溶性酸化防止剤の量が５重量部未満であるとビタミンＡ等の保存安定性が不十分となり、８００重量部を越えると顆粒や錠剤が吸湿性となり、またコスト高となり、安価に錠剤を製造することができない。【００５０】
造粒成分とは担体の粒子を結合して顆粒状にするのに用いる成分をいう。造粒成分は微粒子を結合する機能を奏する材料であれば特に限定されない。一般には、デンプン、ポピドン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末などがよく用いられる。【００５１】
好ましい造粒成分はデンプン類、糖類またはデンプン類と糖類の混合物である。例えば、担体としてケイ酸カルシウムのみを用いる場合、ケイ酸カルシウムは軽質であり、造粒することは困難であるが、このようにデンプン類、糖類またはデンプン類と糖類の混合物を加えて造粒することにより、適切なゆるみ嵩密度、粒度分布をもつ顆粒を得ることができる。【００５２】
また、デンプンや糖が存在すると密な状態を作りやすくなり、油と空気の接触面積を減らすため、ポリフェノールの酸化防止機能を最大限に引き出すことができる。【００５３】
デンプン類は、公知なものが制限なく使用することができ、例えば、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン等であり、さらにこれらのデンプンを酵素分解、酸分解、アルカリ分解またはこれらの組み合わせにより得られるデキストリン等が含まれる。【００５４】
好ましいデンプン類はデキストリンである。デキストリンとしては、マルトデキストリン、アクロデキストリン、エリスロデキストリン、アミロデキストリンのいずれも使用できる。好ましいデキストリンはマルトデキストリンである。【００５５】
糖類は、公知なものが制限なく使用することができ、例えば、グルコース、マルト―ス等、これらの糖類を水素添加して得られる糖アルコールであってよい。好ましくは、糖アルコールが挙げられる。糖アルコールとしては、ソルビトール、エリスリトール、キシリトールおよびマルチトールのいずれも使用することができる。【００５６】
造粒成分の使用量は特に限定されない。一般に、使用量が少なすぎれば顆粒が軽質となり、多すぎれば機能性物質の含有量が低下し、錠剤化に大量の顆粒が必要になって実用的ではない。造粒成分は、担体１００重量部に対し、２０〜５００重量部、好ましくは３０〜３００重量部、より好ましくは５０〜２００重量部となる比率で配合される。造粒成分の量が２０重量部未満であると顆粒のゆるみ嵩密度が小さくなりすぎて、錠剤が肉圧になりにくい。造粒成分の量が５００重量部を越えると配合できる機能性物質の量が少なくなり、錠剤に含まれる機能性物質の濃度が低くなりすぎる。【００５７】
本発明の顆粒は、担体、機能性物質、水溶性酸化防止剤及び造粒成分の他に、必要に応じて滑沢剤、崩壊剤等の添加物を含んで良い。例えば、滑沢剤として硬化油、硬化ヒマシ油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなど、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、寒天等を配合して行っても良い。【００５８】
本発明の顆粒は、担体としてケイ酸カルシウムのみを用いる場合、機能性物質の含有率が１０〜５０重量％、好ましくは、２５〜３５重量％であり、機能性物質の含有率を非常に高めることができる。また、本発明の顆粒は、造粒成分としてデンプン類、糖類またはデンプン類と糖類の混合物を用いる場合、ゆるみ嵩密度が０．２０〜０．８０ｇ／ｍｌ、好ましくは、０．３０〜０．６０ｇ／ｍｌである。【００５９】
顆粒のゆるみ嵩密度がかかる範囲に調節されることにより、通常の打錠機を用いて適切な直径及び厚さ、かつ適切な重量の錠剤を得ることができる。つまり、本発明の顆粒を用いれば、実用として強度が充分で取扱いにも便利な形状、寸法の錠剤が提供される。【００６０】
本発明の顆粒には、必要に応じて水溶性高分子を用いたコーティングを施してもよい。コーティングを施すことにより、水溶性抗酸化成分由来の匂いや味を低減することが可能となる。また、顆粒剤の服用性並びに耐湿性が向上する。なお、本発明による顆粒へのコーティングについては、方法、使用する素材は限定されない。水溶性高分子の例には、一般に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等があり、水不溶性高分子の例には、シェラック、ツェイン、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがある。【００６１】
顆粒の製造方法
機能性物質含有液は常法又は特開２００１−９７８５８、特開２００７−１５９７０又は特開平６−３２７７４号公報に記載の方法等により機能性物質を油状液体又は低融点固体に溶解又は分散させるなどして調製する。【００６２】
機能性物質の担体に対する吸着、担持は、当該機能性物質を、要すれば溶媒に溶解または分散させて低粘度化し、担体と混合し、適宜乾燥させることにより行う。その結果、機能性物質は、担体の細孔に密に保持され、打錠時において、機能性物質は顆粒剤表面に滲出することがなく、圧縮成形性が向上し、スティッキング現象等が抑制される。【００６３】
機能性物質を低粘度化するのに使用する有機溶媒としては、エタノールが好ましい。安全性が高いからである。また、エタノールと共に少量の水を混合させてもよい。機能性物質を溶解または分散させた有機溶媒と、担体との混合は、いかなる容器中で実施してもよいが、通常は、混合機や後述する造粒工程で使用する攪拌造粒機等を使用して攪拌下で行われる。【００６４】
機能性物質を溶解または分散させた有機溶媒の使用量は、溶解する機能性物質を溶解または分散して低粘度化する量であれば足りる。有機溶媒の量が少なすぎると機能性物質は均一に吸着せず、多すぎると担持物が湿潤化するので適宜調節すればよい。【００６５】
水溶性酸化防止剤の担体に対する吸着、担持は、水溶性酸化防止剤又はその水溶液を担体と混合して行う。この工程は、機能性物質を担体に吸着させた後に行うのが好ましい。担体の微細孔の奥から機能性物質、水溶性酸化防止剤の順に位置するのが、酸化防止効果を得るのに有効だからである。【００６６】
しかし、担体に対して水溶性酸化防止剤を吸着させる工程は、機能性物質を吸着させる工程の前、又は同時に行ってもよい。同時に行う場合は、機能性物質と一緒に水溶性酸化防止剤を有機溶媒に溶解または分散させて担体に吸収させてもよい。【００６７】
機能性物質等を担体に吸収させて得られる担持物は、通常は粉末状を保っている。しかし、担持物が湿潤化されてしまう場合は、適宜乾燥して粉末化する。【００６８】
次いで、得られた担持物（担体と機能性物質もしくはその含有液との混合物）の造粒、顆粒化を行う。担持物の造粒は、造粒成分、水や有機溶媒を用いて通常の方法により行う。水溶性酸化防止剤は、担持物に造粒成分を加える際に、またはその後に、粉末状で、または造粒を行うための水に予め溶解して添加してもよい。一般に造粒成分は水溶性であり、粉末で添加しても水溶性酸化防止剤が一緒に溶解することにより、担持物に均一に混合され、多孔性ケイ酸カルシウムの細孔をふさぐ形で吸着されるからである。【００６９】
造粒は噴霧造粒、攪拌造粒のいずれによっても可能であるが、攪拌造粒が好ましい。嵩密度の高い顆粒が得られるからである。攪拌造粒は、様々な形態を有するものであるが、容器の上部の回転アームによるもの、容器の底部にある回転翼によるものと、さらにこれに異方向の攪拌を加えたものがある。【００７０】
造粒に使用される装置としては、例として、バーチカルグラニュレータ、ハイシェアーミキサー、ハイスピードミキサー、プラネタリーミキサー、コレットグラル造粒機、チョッパー式プラネタリーミキサーなどである。造粒には、粉体を適切に混合可能な装置であればよく、その撹拌力が強いほど、造粒が速やかに進行する。【００７１】
このようにして得られた顆粒は、必要に応じて乾燥し、含有する水や有機溶媒を除去する。乾燥温度は、２０〜９０℃、好ましくは２５〜７５℃、より好ましくは３０〜６０℃である。【００７２】
錠剤の製造方法
乾燥した顆粒は整粒を行い、高分子添加物および滑沢剤を加え、圧縮成形して錠剤とする。高分子添加物としては、一般に顆粒や錠剤を作るために使用するものを使うことができる。具体的には、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルピロリドン等の合成高分子、アラビアゴム、寒天、プルラン等の天然高分子が挙げられる。【００７３】
高分子添加物は、一つまたは二つ以上組み合わせて使用されるが、その用途に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤に分けて使うことが望ましい。このように製造した錠剤には、フィルムコーティングまたは糖衣コーティングを施すコーティング工程を適宜設けてもよい。【００７４】
錠剤の製造は、顆粒などを含む粉末を筒状の臼に充填し、臼に充填された顆粒を棒で圧縮して行われる。打錠機は公知のものがなんらの制限もなく使用することができる。【００７５】
以下の実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００７６】
実施例１
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスを準備した。また、ポリフェノールにはリンゴポリフェノール（商品名：アップルフェノンＳＨ、アサヒフードヘルスケア株式会社製）を用いた。このリンゴポリフェノールの成分を表１に示す。リンゴポリフェノールはポリフェノールに該当する成分９５％を含む。【００７７】
［表１］
2009044854.tif 000002
【００７８】
ノコギリヤシエキス３８重量部をエタノール４５．６重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）３８重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーター（造粒機、株式会社パウレックス製）に投入した。尚、上記ケイ酸カルシウムは０．１ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度及び４８０ｍｌ／１００ｇの吸油量を有する多孔性ケイ酸カルシウムである。その後、ノコギリヤシエキス分散液、リンゴポリフェノール７．６重量部を水７６重量部へ溶解した水溶液を投入し、５分間、混合した。次にデキストリンを１６．４重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥して、ノコギリヤシエキス含有顆粒を得た。【００７９】
得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後の顆粒中のノコギリヤシエキスに含まれる指標成分βシトステロールの残存率は１００．０％だった。【００８０】
実施例２
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスを準備した。ノコギリヤシエキス３８重量部をエタノール４５．６重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）３８重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、ノコギリヤシエキス分散液、リンゴポリフェノール３．８重量部を水７６重量部へ溶解した水溶液を投入し、５分間、混合した。次にキシリトールを２０．２重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で放置した。【００８１】
加熱後の顆粒中のノコギリヤシエキスに含まれる指標成分βシトステロールの残存率は、２４時間加熱後で１００．０％、４８時間加熱後も１００．０％だった。【００８２】
実施例３
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスを準備した。ノコギリヤシエキス３８重量部をエタノール４５．６重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）３８重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、ノコギリヤシエキス分散液、リンゴポリフェノール７．６重量部を水７６重量部へ溶解した水溶液を投入し、５分間、混合した。次にキシリトールを１６．４重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で放置した。【００８３】
加熱後の顆粒中のノコギリヤシエキスに含まれる指標成分βシトステロールの残存率は、２４時間加熱後で１００．０％、４８時間加熱後も１００．０％だった。【００８４】
比較例１
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスを準備した。ノコギリヤシエキス３８重量部をエタノール２２．９重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）３８重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、ノコギリヤシエキス分散液、水７６重量部を投入し、５分間、混合した。次にキシリトールを２４重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で放置した。【００８５】
加熱後の顆粒中のノコギリヤシエキスに含まれる指標成分βシトステロールの残存率は、２４時間加熱後で９８．３％、４８時間加熱後は９１．４％だった。【００８６】
比較例２
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスをトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後のノコギリヤシエキスに含まれる指標成分βシトステロールの残存率は、２４時間加熱後で９２．５％、４８時間加熱後は８０．２％だった。【００８７】
実施例４
油状成分であるβカロテンを準備した。βカロテン（３０％含有オイル懸濁製剤）１６．７重量部をエタノール５８重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）５７．５重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、βカロテン分散液、リンゴポリフェノール１．７重量部を水１４４重量部へ溶解した水溶液を投入し、５分間、混合した。次にキシリトールを２４．１重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるβカロテンの残存率は９９．２％だった。【００８８】
実施例５
油状成分であるβカロテンを準備した。βカロテン（３０％含有オイル懸濁製剤）１６．７重量部をエタノール５８重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）５７．５重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、βカロテン分散液、リンゴポリフェノール３．３重量部を水１４４重量部へ溶解した水溶液を投入し、５分間、混合した。次にキシリトールを２２．５重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるβカロテンの残存率は９９．４％だった。【００８９】
比較例３
油状成分であるβカロテンを準備した。βカロテン（３０％含有オイル懸濁製剤）１６．７重量部をエタノール５８重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）５７．５重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、βカロテン分散液、水１４４重量部を投入し、５分間、混合した。次にキシリトールを２５．８重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるβカロテンの残存率は７５．１％だった。【００９０】
比較例４
油状成分であるβカロテン（３０％含有オイル懸濁製剤）をトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後のβカロテンの残存率は６７．０％だった。【００９１】
実施例６
油状成分であるルテインを準備した。ルテイン（２０％含有オイル懸濁製剤）２５重量部をエタノール５８重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）５７．５重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、βカロテン分散液、リンゴポリフェノール２．５重量部を水１４４重量部へ溶解した水溶液を投入し、５分間、混合した。次にキシリトールを１５重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるルテインの残存率は１００．０％だった。【００９２】
実施例７
油状成分であるルテインを準備した。ルテイン（２０％含有オイル懸濁製剤）２５重量部をエタノール５８重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）５７．５重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、βカロテン分散液、リンゴポリフェノール５重量部を水１４４重量部へ溶解した水溶液を投入し、５分間、混合した。次にキシリトールを１２．５重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるルテインの残存率は１００．０％だった。【００９３】
比較例５
油状成分であるルテインを準備した。ルテイン（２０％含有オイル懸濁製剤）２５重量部をエタノール５８重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）５７．５重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、βカロテン分散液、水１４４重量部を投入し、５分間、混合した。次にキシリトールを１７．５重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるルテインの残存率は８９．０％だった。【００９４】
比較例６
油状成分であるルテイン（２０％含有オイル懸濁製剤）をトレイに乗せて、７０℃で４８時間、放置した。加熱後のルテインの残存率は６７．０％だった。【００９５】
実施例８
難溶性の結晶粉末であるリポ酸を準備した。リポ酸２０．８重量部、リンゴポリフェノール２．１重量部をエタノール４０重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）４１．７重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、リポ酸・リンゴポリフェノール分散液、水１２５重量部を投入し、５分間、混合した。次にトレハロースを３７．５重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で２４時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるリポ酸の残存率は９２．７％だった。【００９６】
実施例９
難溶性の結晶粉末であるリポ酸を準備した。リポ酸２０．８重量部、リンゴポリフェノール４．２重量部をエタノール４０重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）４１．７重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、リポ酸・リンゴポリフェノール分散液、水１２５重量部を投入し、５分間、混合した。次にトレハロースを３３．３重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で２４時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるリポ酸の残存率は９８．９％だった。【００９７】
比較例７
難溶性の結晶粉末であるリポ酸を準備した。リポ酸２０．８重量部をエタノール４０重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）４１．７重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、リポ酸分散液、水１２５重量部を投入し、５分間、混合した。次にトレハロースを３７．５重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で２４時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるリポ酸の残存率は７５．３％だった。【００９８】
比較例８
難溶性の結晶粉末であるリポ酸をトレイに乗せて、７０℃で２４時間、放置した。加熱後のリポ酸の残存率は４０．５％だった。【００９９】
実施例１０
油状成分であるビタミンＥを準備した。ビタミンＥ  ３６．６重量部をエタノール２０重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）４１．８重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、ビタミンＥ分散液、リンゴポリフェノール３．７重量部を水９２重量部へ溶解した水溶液を投入し、５分間、混合した。次にトレハロースを１７．９重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で７２時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるビタミンＥの残存率は１００．０％だった。【０１００】
実施例１１
油状成分であるビタミンＥを準備した。ビタミンＥ  ３６．６重量部をエタノール２０重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）４１．８重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、ビタミンＥ分散液、リンゴポリフェノール７．４重量部を水９２重量部へ溶解した水溶液を投入し、５分間、混合した。次にトレハロースを１４．２重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で７２時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるビタミンＥの残存率は１００．０％だった。【０１０１】
比較例９
油状成分であるビタミンＥを準備した。ビタミンＥ  ３６．６重量部をエタノール２０重量部へ加え、分散液とした。ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）４１．８重量部を篩過し、バーチカルグラニュレーターに投入した。その後、ビタミンＥ分散液、水９２重量部を投入し、５分間、混合した。次にトレハロースを２１．６重量部添加し、５分間攪拌造粒後、整粒、乾燥した。得られた顆粒をトレイに乗せて、７０℃で７２時間、放置した。加熱後の顆粒中に含まれるビタミンＥの残存率は９９．５％だった。【０１０２】
比較例１０
油状成分であるビタミンＥをトレイに乗せて、７０℃で７２時間、放置した。加熱後のビタミンＥの残存率は９６．５％だった。【０１０３】
ゆるみ嵩密度の測定
実施例で得られた顆粒を適量１６号（１０００μｍ）ふるいに通して解砕した。その試料を一定容積（１００ｍＬ）のステンレス容器へ静かにあふれるまで流下させた。容器の上部に堆積した過剰の粉体をスライドグラスなどで注意深くすり落とした。この容器中に充てんされた粉体の質量を測定し、１ｍＬあたりに含まれる粉体の量をゆるみ嵩密度（ｇ／ｍＬ）とした。測定結果を表２に示す。【０１０４】
［表２］
2009044854.tif 000003
【０１０５】
錠剤の製造
実施例で得られた顆粒に、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機（畑鉄工所社製、型番：HT-AP12SS-U）を用いて打錠することにより錠剤を得た。得られた錠剤の形状を表３に示す。【０１０６】
［表３］
2009044854.tif 000004
【０１０７】
装置及び条件
以下の実施例において使用した造粒機は、株式会社パウレック製高速撹拌造粒機「ＶＧ−０５」型である。造粒時の攪拌回転速度はそれぞれ、底部攪拌装置（ブレード）が約３００回転／分、底部攪拌装置と異方向の攪拌装置（クロススクリュー）が約３０００回転／分である。
乾燥機は、株式会社パウレック製流動層乾燥機「ＭＰ−０１」型である。乾燥に使用する空気量は、造粒物の流動状態に応じて適宜変更した。乾燥空気温度は、７５℃とし、製品中の水分値が２％以下まで乾燥した。水分測定には、メトラー社製赤外水分計を使用し、８５℃１５分間での乾燥減量を元に計測を行った。
整粒には、ＱＵＡＤＲＯ社製「ＣＯＭＩＬ  １９７Ｓ」型を使用し、丸型インペラと８１０μｍのスクリーンを使用した。
錠剤の成形には、菊水株式会社製「ＶＩＲＧＯ  ５１２ＨＵＫ」型を使用し、回転盤４０回転で圧縮を行った。金型は、直径１０ｍｍＲ１５を使用した。
サンプル中のビタミンＡ誘導体は、イソプロピルアルコールとメタノールの等量混合液を用いて抽出し、定量には、オクタデシル基を結合したシリカゲルを充填剤とし、紫外可視検出器を備えた高速液体クロマトグラフを使用した。【０１０８】
実施例１２
ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）３０ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド（カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸トリグリセリドの混合物、花王社製、商品名「ココナード」）７５ｇに溶解した。得られた油状液を、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１００ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトール６０ｇを造粒機中に投入し、リンゴポリフェノール（アサヒフードアンドヘルスケア社製、商品名「アップルフェノンＳＨ」）１２ｇを溶解した精製水３００ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１０９】
顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は９０％であった。【０１１０】
実施例１３
ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）１０ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）１００ｇに溶解した。得られた油状液を、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１００ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトールを４０ｇとヒドロキシプロピルセルロース２０ｇとを造粒機中に投入し、リンゴポリフェノール（アサヒフードアンドヘルスケア社製、商品名「アップルフェノンＳＨ」）１ｇを溶解した精製水２００ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１１１】
顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は８０％であった。【０１１２】
実施例１４
ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）８０ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）５０ｇに溶解した。得られた油状液を、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１００ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトール６０ｇを造粒機中に投入し、リンゴポリフェノール（アサヒフードアンドヘルスケア社製、商品名「アップルフェノンＳＨ」）５０ｇを溶解した精製水３００ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１１３】
顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は８５％であった。【０１１４】
実施例１５
ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）３０ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）７５ｇに溶解した。得られた油状液を、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１００ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトール６０ｇを造粒機中に投入し、リンゴポリフェノール（アサヒフードアンドヘルスケア社製、商品名「アップルフェノンＳＨ」）１２ｇを溶解した精製水３００ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥した。乾燥後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いコーティングを行った。【０１１５】
得られたコーティング顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は９２％であった。【０１１６】
実施例１６
ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）３０ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）７５ｇに溶解した。得られた油状液を、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１２０ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトール５０ｇを造粒機中に投入し、アスコルビン酸１０ｇを溶解した精製水２８０ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１１７】
得られた顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は８８％であった。【０１１８】
実施例１７
ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡ酢酸エステル（１００万ユニット／ｇ）２０ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）８０ｇに溶解した。得られた油状液を、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１２０ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトール５０ｇを造粒機中に投入し、リンゴポリフェノール（アサヒフードアンドヘルスケア社製、商品名「アップルフェノンＳＨ」）１０ｇを溶解した精製水３００ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１１９】
得られた顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は８５％であった。【０１２０】
実施例１８
ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１７０万ユニット／ｇ）４０ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）４０ｇに溶解した。得られた油状液を、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１００ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、マルチトール６０ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇとを造粒機中に投入し、茶ポリフェノール（三井農林製、商品名「ポリフェノンＡＣ」）２０ｇを溶解した精製水３００ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１２１】
得られた顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は８９％であった。【０１２２】
実施例１９
ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１７０万ユニット／ｇ）２０ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）８０ｇに溶解した。得られた油状液を、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１００ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトール１５０ｇを造粒機中に投入し、リンゴポリフェノール（アサヒフードアンドヘルスケア社製、商品名「アップルフェノンＳＨ」）１２０ｇを溶解した精製水３５０ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１２３】
得られた顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は８８％であった。【０１２４】
実施例２０
中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）の代わりに中鎖脂肪酸モノグリセリド（花王社製、商品名「ホモテックスPT」）を用いること以外は、実施例１２と同様にしてビタミンＡ顆粒を得、保存安定性を試験した。その結果、ビタミンＡ残存率は８５％であった。【０１２５】
比較例１１
比較として、ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）４０ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）４０ｇに溶解した。得られた油状液を、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１００ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトール８０ｇを造粒機中に投入し、精製水３００ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１２６】
得られた顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は６２％であった。【０１２７】
比較例１２
中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王社製、商品名「ココナード」）の代わりにビタミンＥ４０ｇを用いること以外は比較例１１と同様にしてビタミンＡ顆粒を得、保存安定性を試験した。その結果、ビタミンＡ残存率は６８％であった。【０１２８】
比較例１３
比較として、ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）４０ｇを、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１００ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトール８０ｇを造粒機中に投入し、リンゴポリフェノール（アサヒフードアンドヘルスケア社製、商品名「アップルフェノンＳＨ」）２０ｇを溶解した精製水３００ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１２９】
得られた顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は３６％であった。【０１３０】
比較例１４
比較として、ビタミンＡ含有顆粒を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）４０ｇを、ケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製、商品名「フローライトＲ」）１００ｇとともに高速撹拌造粒機に投入し、撹拌を行った。その後、キシリトール８０ｇを造粒機中に投入し、精製水３００ｇを加え造粒を行った。流動層乾燥装置を用いて得られた造粒物を乾燥し、ビタミンＡ顆粒を得た。【０１３１】
得られた顆粒をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は１９％であった。【０１３２】
比較例１５
比較として、市販されているビタミンＡ含有顆粒の安定性を評価した。
ビタミンＡパルミチン酸エステルを含有する市販顆粒、理研ビタミン社製、商品名「理研 Dry A S-200PT」をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は３％であった。【０１３３】
比較例１６
比較として、市販されているビタミンＡ含有顆粒の安定性を評価した。
ビタミンＡ酢酸エステルを含有する市販顆粒、BASF社製、商品名「Dry Vitamin A Acetate 325GFP」をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は２７％であった。【０１３４】
ゆるみ嵩密度の測定
上記実施例及び比較例で得られた顆粒を適量１６号（１０００μｍ）ふるいに通して解砕した。その試料を一定容積（１００ｍＬ）のステンレス容器へ静かにあふれるまで流下させた。容器の上部に堆積した過剰の粉体をスライドグラスなどで注意深くすり落とした。この容器中に充てんされた粉体の質量を測定し、１ｍＬあたりに含まれる粉体の量をゆるみ嵩密度（ｇ／ｍＬ）とした。測定結果を表４に示す。【０１３５】
［表４］
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ａ）ビタミンＡ等１００部に対する量
ｂ）ビタミンＡ含有液１００部に対する量【０１３６】
実施例２１
ビタミンＡ含有錠剤を以下のように製造した。
実施例１２により製造したビタミンＡ含有顆粒１００ｇに、結晶セルロース８９０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え、混合し、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末を圧縮し、ビタミンＡ含有錠剤を成型した。錠剤の形状を表２に示す。【０１３７】
得られた錠剤をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は８２％であった。【０１３８】
比較例１７
比較として、ビタミンＡ含有錠剤を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）１０ｇに、結晶セルロース９８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え、混合し、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末を圧縮し、ビタミンＡ含有錠剤を成型した。錠剤の形状を表２に示す。【０１３９】
得られた錠剤をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は４６％であった。【０１４０】
実施例２２
ビタミンＡ含有錠剤を以下のように製造した。
実施例１２により製造したビタミンＡ含有顆粒１００ｇに、結晶セルロース５９０ｇ、貝カルシウム１００ｇ、グルコン酸亜鉛１００ｇ、酸化マグネシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え、混合し、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末を圧縮し、ビタミンＡ、ミネラル含有錠剤を成型した。錠剤の形状を表２に示す。【０１４１】
得られた錠剤をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は７５％であった。【０１４２】
比較例１８
比較として、ビタミンＡ含有錠剤を以下のように製造した。
ビタミンＡパルミチン酸エステル（１００万ユニット／ｇ）１０ｇに、結晶セルロース６８０ｇ、貝カルシウム１００ｇ、グルコン酸亜鉛１００ｇ、酸化マグネシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え、混合し、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末を圧縮し、ビタミンＡ含有錠剤を成型した。錠剤の形状を表５に示す。【０１４３】
得られた錠剤をアルミパウチ包装中に充填し、７０℃下で４日間保存した後のビタミンＡ残存率は６％であった。【０１４４】
［表５］
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【国際調査報告】
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