(57)【要約】【課題】  インスリン抵抗性に関する生体情報を推定するために必要となる被験者の負担を、従来に比して少なくすることが可能なインスリン抵抗性評価支援システム、インスリン抵抗性評価支援方法、及びコンピュータプログラムを提供する。【解決手段】  インスリン抵抗性評価支援システム１は、被験者を測定することにより得られた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を受け付ける入出力インタフェース１１ｆと、入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、被験者のグルコース取込速度を推定するＣＰＵ１１ａと、推定されたグルコース取込速度を出力する画像出力インタフェース１１ｇとを備える。【選択図】    図１
2010001584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者のインスリン抵抗性の評価を支援するためのインスリン抵抗性評価支援システムであって、
被験者を測定することにより得られた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を受け付ける入力手段と、
前記入力手段によって入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、被験者のグルコース取込速度を推定する推定手段と、
を備える、インスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項２】
前記推定手段は、
血中のインスリン濃度及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、グルコーストランスポータの発現量に応じた数値を推定する第１推定手段と、
前記第１推定手段によって推定されたグルコーストランスポータの発現量に応じた数値と血中のグルコース濃度とに基づいて、グルコース取込速度を推定する第２推定手段と、
を備える、請求項１に記載のインスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項３】
前記第１推定手段は、
血中の遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度を推定する第３推定手段と、
血中のインスリン濃度及び前記第３推定手段によって推定された脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度に基づいて、グルコーストランスポータの発現量に応じた数値を推定する第４推定手段と、
を備える、請求項２に記載のインスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項４】
前記推定手段は、
前記第２推定手段によって推定されたグルコース取込速度に基づいて、細胞内のピルビン酸の濃度を推定する第５推定手段と、
前記第３推定手段によって推定された脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度と、前記第５推定手段によって推定されたピルビン酸の濃度とに基づいて、細胞内のアセチル補酵素の濃度を推定する第６推定手段と、
前記第６推定手段によって推定されたアセチル補酵素の濃度に基づいて、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体から生成されるアセチル補酵素の生成速度を調整する調整手段と、
を更に備え、
前記第６推定手段は、前記調整手段による調整後のアセチル補酵素の生成速度に基づいて、アセチル補酵素の濃度を再度推定するように構成されている、請求項３に記載のインスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項５】
前記入力手段は、被験者の筋肉量に関する情報の入力をさらに受け付けるように構成されており、
前記第２推定手段は、前記第１推定手段によって推定されたグルコーストランスポータの発現量に応じた数値と血中のグルコース濃度とに基づいて、被験者の単位筋肉量当たりのグルコース取込速度を推定するように構成されており、
前記推定手段は、前記第２推定手段によって推定された被験者の単位筋肉量当たりのグルコース取込速度と、前記入力手段によって入力を受け付けた被験者の筋肉量に関する情報とに基づいて、被験者の単位重量当たりのグルコース取込速度を推定するように構成されている、請求項２乃至４の何れかに記載のインスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項６】
前記推定手段は、生体内におけるグルコースからピルビン酸への変化に関連する複数の物質の生成反応において、生成反応前の各物質の濃度に基づいて、各物質の一定時間あたりの生成量を取得し、それぞれの物質について、前記生成反応前の物質の濃度にその物質の前記生成量を反映させることにより、前記一定時間後の各物質の濃度を取得し、取得された各物質の濃度に基づいて、グルコース取込速度を推定する処理を、繰り返し実行するように構成されている、請求項１乃至５のいずれかに記載のインスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項７】
前記推定手段は、グルコース取込速度が定常状態に至ったか否かを判定し、グルコース取込速度が定常状態に至ったと判定されるまで、前記各物質の濃度を取得する処理を繰り返し実行するように構成されている、請求項６に記載のインスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項８】
前記入力手段は、被験者の空腹時における血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を受け付けるように構成されており、
前記推定手段は、
前記入力手段によって入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、空腹時における各物質の濃度を取得し、取得された各物質の濃度に基づいて、空腹時におけるグルコース取込速度を推定する第１グルコース取込速度推定手段と、
前記第１グルコース取込速度推定手段によって取得された空腹時における各物質の濃度に基づいて、インスリン濃度が所定値の場合における各物質の濃度を取得し、取得された各物質の濃度に基づいて、インスリン濃度が所定値の場合におけるグルコース取込速度を推定する第２グルコース取込速度推定手段と、を備える、請求項６又は７のいずれかに記載のインスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項９】
前記推定手段によって推定されたグルコース取込速度を出力する出力手段をさらに備える、請求項１乃至８のいずれかに記載のインスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項１０】
前記推定手段によって推定されたグルコース取込速度に関する情報に基づいて、被験者のインスリン抵抗性を推定するインスリン抵抗性推定手段と、
前記インスリン抵抗性推定手段による推定結果を出力する出力手段と、
をさらに備える、請求項１乃至８のいずれかに記載のインスリン抵抗性評価支援システム。
【請求項１１】
入力装置を備えるコンピュータにより、被験者のインスリン抵抗性の評価を支援するためのインスリン抵抗性評価支援方法であって、
被験者を測定することにより得られた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を前記入力装置により受け付けるステップと、
前記入力装置によって入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、前記コンピュータにより被験者のグルコース取込速度を推定するステップと、
を有する、インスリン抵抗性評価支援方法。
【請求項１２】
前記被験者のグルコース取込速度を推定するステップは、
血中のインスリン濃度及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、前記演算部によりグルコーストランスポータの発現量に応じた数値を推定するステップと、
推定されたグルコーストランスポータの発現量に応じた数値と血中のグルコース濃度とに基づいて、前記コンピュータによりグルコース取込速度を推定するステップと、
を含む、請求項１１に記載のインスリン抵抗性評価支援方法。
【請求項１３】
入力装置を備えるコンピュータに、
被験者を測定することにより得られた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を前記入力装置により受け付けるステップと、
前記入力手段によって入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度、並びに被験者の血中のグルコース濃度に基づいて、被験者のグルコース取込速度を推定するステップと、
を実行させる、コンピュータプログラム。
【請求項１４】
前記被験者のグルコース取込速度を推定するステップにおいて、前記コンピュータに、
血中のインスリン濃度及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、グルコーストランスポータの発現量に応じた数値を推定するステップと、
推定されたグルコーストランスポータの発現量に応じた数値と血中のグルコース濃度とに基づいて、グルコース取込速度を推定するステップと、
を実行させる、請求項１３に記載のコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験者のインスリン抵抗性の評価を支援するインスリン抵抗性評価支援システム、その方法、及びコンピュータをインスリン抵抗性評価支援システムとして機能させるコンピュータプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン抵抗性は、糖尿病の病態の一つであり、またメタボリックシンドロームの重要な背景因子として知られている。従来、インスリン抵抗性の評価には、グルコースクランプ試験が用いられている。このグルコースクランプ試験は、人工膵臓を用いてインスリンを被験者の静脈に注射し、血糖値を一定に保つようにグルコースの注入速度を調節するものであり、被験者への侵襲度が高く、被験者の負担が大きい検査方法である。【０００３】
特許文献１には、「空腹時インスリン値」、「食後２時間血糖値」、「ＨＯＭＡ−ＩＲ」及び「インスリンＯＧＴＴ頂値」を入力値に含み、これらの入力値のそれぞれについて、予め与えられた判定基準値と比較してスコア値を求める末梢のインスリン抵抗性判定処理を実行することにより、糖尿病及びメタボリックシンドロームの疾患リスクを分析する診断支援システムが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−３０４８３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の診断支援システムでは、経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ：Oral Glucose Tolerance Test）の検査結果を入力情報として必要とする。ＯＧＴＴ は、口からブドウ糖を摂取して、所定時間経過後に数回採血して血糖値と血中インスリン濃度を測定する試験であり、グルコースクランプに比べると、被験者への負担が少ないが、試験時間として数時間を必要とする。【０００６】
本発明は斯かる事情に鑑みてなされたものであり、その主たる目的は、上記課題を解決することができるインスリン抵抗性評価支援システム、インスリン抵抗性評価支援方法及びコンピュータプログラムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述した課題を解決するために、本発明の一の態様のインスリン抵抗性評価支援システムは、被験者のインスリン抵抗性の評価を支援するためのインスリン抵抗性評価支援システムであって、被験者を測定することにより得られた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を受け付ける入力手段と、前記入力手段によって入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、被験者のグルコース取込速度を推定する推定手段と、を備える。【０００８】
この態様において、前記推定手段は、血中のインスリン濃度及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、グルコーストランスポータの発現量に応じた数値を推定する第１推定手段と、前記第１推定手段によって推定されたグルコーストランスポータの発現量に応じた数値と血中のグルコース濃度とに基づいて、グルコース取込速度を推定する第２推定手段と、を備えることが好ましい。【０００９】
また、この場合においては、前記第１推定手段が、血中の遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度を推定する第３推定手段と、血中のインスリン濃度及び前記第１推定手段によって推定された脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度に基づいて、グルコーストランスポータの発現量に応じた数値を推定する第４推定手段と、を備える構成とすることが好ましい。【００１０】
また、この場合においては、前記推定手段が、前記第２推定手段によって推定されたグルコース取込速度に基づいて、細胞内のピルビン酸の濃度を推定する第５推定手段と、前記第３推定手段によって推定された脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度と、前記第５推定手段によって推定されたピルビン酸の濃度とに基づいて、細胞内のアセチル補酵素の濃度を推定する第６推定手段と、前記第６推定手段によって推定されたアセチル補酵素の濃度に基づいて、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体から生成されるアセチル補酵素の生成速度を調整する調整手段と、を更に備え、前記第６推定手段は、前記調整手段による調整後のアセチル補酵素の生成速度に基づいて、アセチル補酵素の濃度を再度推定するように構成されていることが好ましい。【００１１】
また、上記態様においては、前記入力手段が、被験者の筋肉量に関する情報の入力をさらに受け付けるように構成されており、前記第２推定手段が、前記第１推定手段によって推定されたグルコーストランスポータの発現量に応じた数値と血中のグルコース濃度とに基づいて、被験者の単位筋肉量当たりのグルコース取込速度を推定するように構成されており、前記推定手段が、前記第２推定手段によって推定された被験者の単位筋肉量当たりのグルコース取込速度と、前記入力手段によって入力を受け付けた被験者の筋肉量に関する情報とに基づいて、被験者の単位重量当たりのグルコース取込速度を推定するように構成されていることが好ましい。【００１２】
また、上記態様においては、前記推定手段が、生体内におけるグルコースからピルビン酸への変化に関連する複数の物質の生成反応において、生成反応前の各物質の濃度に基づいて、各物質の一定時間あたりの生成量を取得し、それぞれの物質について、前記生成反応前の物質の濃度にその物質の前記生成量を反映させることにより、前記一定時間後の各物質の濃度を取得し、取得された各物質の濃度に基づいて、グルコース取込速度を推定する処理を、繰り返し実行するように構成されていることが好ましい。【００１３】
また、この場合においては、前記推定手段が、グルコース取込速度が定常状態に至ったか否かを判定し、グルコース取込速度が定常状態に至ったと判定されるまで、前記各物質の濃度を取得する処理を繰り返し実行するように構成されていることが好ましい。【００１４】
また、上記態様においては、前記入力手段が、被験者の空腹時における血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を受け付けるように構成されており、前記推定手段が、前記入力手段によって入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、空腹時における各物質の濃度を取得し、取得された各物質の濃度に基づいて、空腹時におけるグルコース取込速度を推定する第１グルコース取込速度推定手段と、前記第１グルコース取込速度推定手段によって取得された空腹時における各物質の濃度に基づいて、インスリン濃度が所定値の場合における各物質の濃度を取得し、取得された各物質の濃度に基づいて、インスリン濃度が所定値の場合におけるグルコース取込速度を推定する第２グルコース取込速度推定手段と、を備えることが好ましい。【００１５】
また、上記態様においては、前記推定手段によって推定されたグルコース取込速度を出力する出力手段をさらに備える構成とするか、又は、前記推定手段によって推定されたグルコース取込速度に関する情報に基づいて、被験者のインスリン抵抗性を推定するインスリン抵抗性推定手段と、前記インスリン抵抗性推定手段による推定結果を出力する出力手段と、をさらに備える構成とすることが好ましい。【００１６】
本発明の一の態様のインスリン抵抗性評価支援方法は、入力装置を備えるコンピュータにより、被験者のインスリン抵抗性の評価を支援するためのインスリン抵抗性評価支援方法であって、被験者を測定することにより得られた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を前記入力装置により受け付けるステップと、前記入力装置によって入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、前記コンピュータにより被験者のグルコース取込速度を推定するステップと、を有する。【００１７】
この場合においては、前記被験者のグルコース取込速度を推定するステップが、血中のインスリン濃度及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、前記演算部によりグルコーストランスポータの発現量に応じた数値を推定するステップと、推定されたグルコーストランスポータの発現量に応じた数値と血中のグルコース濃度とに基づいて、前記コンピュータによりグルコース取込速度を推定するステップと、を含むことが好ましい。【００１８】
本発明の一の態様のコンピュータプログラムは、入力装置を備えるコンピュータに、被験者を測定することにより得られた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を前記入力装置により受け付けるステップと、前記入力手段によって入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度、並びに被験者の血中のグルコース濃度に基づいて、被験者のグルコース取込速度を推定するステップと、を実行させる。【００１９】
この場合においては、前記被験者のグルコース取込速度を推定するステップにおいて、前記コンピュータに、血中のインスリン濃度及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、グルコーストランスポータの発現量に応じた数値を推定するステップと、推定されたグルコーストランスポータの発現量に応じた数値と血中のグルコース濃度とに基づいて、グルコース取込速度を推定するステップと、を実行させることが好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係るインスリン抵抗性評価支援システム、インスリン抵抗性評価支援方法、及びコンピュータプログラムによれば、インスリン抵抗性に関する生体情報を推定するために必要となる被験者の負担を、従来に比して少なくすることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施の形態１に係るインスリン抵抗性評価支援システムの構成を示すブロック図。
【図２】実施の形態１に係るインスリン抵抗性評価支援システムの機能的な構成を示す概念図。
【図３】実施の形態１に係るインスリン抵抗性評価支援システムにおける仮想的な物質の反応の流れを示す概念図。
【図４】実施の形態１に係るインスリン抵抗性評価支援プログラムの処理の流れを示すフローチャート。
【図５】実施の形態１に係るインスリン抵抗性評価支援システムの入力画面の一例を示す模式図。
【図６】実施の形態１に係るインスリン抵抗性評価支援システムの第１グルコース取込速度推定処理の手順を示すフローチャート。
【図７】実施の形態１に係るインスリン抵抗性評価支援システムの第２グルコース取込速度推定処理の手順を示すフローチャート。
【図８】実施の形態１に係るインスリン抵抗性評価支援システムの出力画面の一例を示す模式図。
【図９】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムの構成を示すブロック図。
【図１０】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムにおける仮想的な物質の反応の流れを示す概念図。
【図１１】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援プログラムの処理の流れを示すフローチャート。
【図１２】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムの入力画面の一例を示す模式図。
【図１３】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムの第１グルコース取込速度推定処理の手順を示すフローチャート。
【図１４】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムの第２グルコース取込速度推定処理の手順を示すフローチャート。
【図１５】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムの評価実験におけるシミュレーション結果表示画面を示す図。
【図１６】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムの評価実験における血中グルコース濃度のシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１７】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムの評価実験における血中インスリン濃度のシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１８】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムの評価実験における血中脂肪酸濃度のシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１９】実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システムの評価実験におけるグルコース取込速度のシミュレーション結果を示すグラフ。
【図２０】文献中の実測値とシミュレーションの結果との比較結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明の好ましい実施の形態を、図面を参照しながら説明する。
【００２３】
（実施の形態１）
本実施の形態は、被験者を測定することにより得られた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、遊離脂肪酸濃度に関する情報、並びに骨格筋の単位時間あたりの酸素消費量及び二酸化炭素産生量の入力を受け付け、入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、遊離脂肪酸濃度に関する情報、骨格筋の単位時間あたりの酸素消費量、骨格筋の単位時間あたりの二酸化炭素産生量に基づいて、被験者のグルコース取込速度を推定し、推定されたグルコース取込速度に基づいて、被験者のインスリン抵抗性を推定し、推定結果を出力するインスリン抵抗性評価支援システムである。
【００２４】
［インスリン抵抗性評価支援システムの構成］
図１は、本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援システムの構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援システム１は、コンピュータ１ａによって実現される。図１に示すように、コンピュータ１ａは、本体１１と、画像表示部１２と、入力部１３とを備えている。本体１１は、ＣＰＵ１１ａと、ＲＯＭ１１ｂ、ＲＡＭ１１ｃ、ハードディスク１１ｄ、読出装置１１ｅ、入出力インタフェース１１ｆ、及び画像出力インタフェース１１ｇを備えており、ＣＰＵ１１ａ、ＲＯＭ１１ｂ、ＲＡＭ１１ｃ、ハードディスク１１ｄ、読出装置１１ｅ、入出力インタフェース１１ｆ、および画像出力インタフェース１１ｇは、バス１１ｉによって接続されている。
【００２５】
ＣＰＵ１１ａは、ＲＡＭ１１ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなインスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａを当該ＣＰＵ１１ａが実行することにより、コンピュータ１ａがインスリン抵抗性評価支援システム１として機能する。
【００２６】
ＲＯＭ１１ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、又はＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。
【００２７】
ＲＡＭ１１ｃは、ＳＲＡＭまたはＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１ｃは、ハードディスク１１ｄに記録されているインスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａの読み出しに用いられる。また、ＣＰＵ１１ａがコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１ａの作業領域として利用される。
【００２８】
ハードディスク１１ｄは、オペレーティングシステムおよびアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１ａに実行させるための種々のコンピュータプログラムおよび当該コンピュータプログラムの実行に用いられるデータがインストールされている。後述するインスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａも、このハードディスク１１ｄにインストールされている。
【００２９】
読出装置１１ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、またはＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４に記録されたコンピュータプログラムまたはデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４には、コンピュータをインスリン抵抗性評価支援システムとして機能させるためのインスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａが格納されており、コンピュータ１ａが当該可搬型記録媒体１４からインスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａを読み出し、当該インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａをハードディスク１１ｄにインストールすることが可能である。
【００３０】
なお、前記インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａは、可搬型記録媒体１４によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１ｄにインストールすることも可能である。
【００３１】
また、ハードディスク１１ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するWindows（登録商標）等のマルチタスクオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。なお、インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａの構成の詳細については後述する。
【００３２】
入出力インタフェース１１ｆは、例えばUSB，IEEE1394，又はRS-232C等のシリアルインタフェース、SCSI，IDE，又はIEEE1284等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力部１３が接続されており、ユーザが当該入力部１３を使用することにより、コンピュータ１ａにデータを入力することが可能である。
【００３３】
画像出力インタフェース１１ｇは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成された画像表示部１２に接続されており、ＣＰＵ１１ａから与えられた画像データに応じた映像信号を画像表示部１２に出力するようになっている。画像表示部１２は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００３４】
［インスリン抵抗性評価支援システムの機能的な構成］
次に、インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａについて更に詳細に説明する。図２は、インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａにより実現されるインスリン抵抗性評価支援システムの機能的な構成を示す概念図であり、図３は、当該インスリン抵抗性評価支援システムにおける仮想的な物質の反応の流れを示す概念図である。インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａは、被験者の体重、骨格筋の単位時間あたりの酸素消費量、二酸化炭素生成量、骨格筋率、空腹時の血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度、及び血中遊離脂肪酸濃度の各生体情報を入力とし、被験者の末梢組織（骨格筋）の糖取込速度（糖取込率）の推定値を出力とする。かかるインスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａは、身体の糖取込に関連する生体器官（機能）を機能別に分けたそれぞれの機能を仮想的に再現する４つのブロック２１〜２４を含んでいる。それぞれのブロック２１〜２４は、複数のパラメータを含んでおり、グルコースの取込に関連する物質の生成の反応速度を演算するように構成されている。また、インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａは、上記の反応速度から、グルコースの取込に関連する物質の生成速度（一定時間あたりの生成量）を演算し、この演算によって得られた一定時間後の生成量を反映した、一定時間後の物質濃度を演算するように構成されている。
【００３５】
以下に、各ブロックの詳細な構成について説明するが、その説明に先立って、各ブロックにおける演算の基礎となる一般的な代謝反応速度の概念について説明する。生体器官における一般的に不可逆な酵素反応は次式のように表される。
Ｘ＋Ｙ＋Ｅ１→Ｖ＋Ｗ＋Ｅ２   …（１）
ここで、Ｘ，Ｙは代謝される基質濃度を、Ｖ，Ｗは生成される基質濃度を示しており、Ｅ１ ，Ｅ２ はＡＴＰ，ＡＤＰ若しくはＡＤＰ，ＡＴＰ、及び／又は、ＮＡＤＨ，ＮＡＤ又はＮＡＤ，ＮＡＤＨを示している。
【００３６】
式（１）によって表される酵素反応は、次の式（２）のように表すこともできる。
【化１】
2010001584.tif 000003
【００３７】
上記の酵素反応の反応速度ｆＸ＋Ｙ→Ｖ＋Ｗは、以下の式（３）で求められる。
【数１】
2010001584.tif 000004
ただし、ＶＸ＋Ｙ→Ｖ＋Ｗは飽和最大速度を、ＣＸ ，ＣＹ は基質Ｘ，Ｙの濃度を、ＰＳ＋はＡＴＰ／ＡＤＰを、ＰＳ−はＡＤＰ／ＡＴＰを、ＲＳ＋はＮＡＤＨ／ＮＡＤを、ＲＳ−はＮＡＤ／ＮＡＤＨをそれぞれ示しており、ＫＸ ，ＫＹ ，μ±，ν±は反応過程におけるミカエリスメンテン定数又は代謝制御に関するモデルパラメータを示している。
【００３８】
なお、以下の各ブロック２１〜２４及び補足演算処理の説明における物質の反応速度、生成速度、及び濃度は、特に断りのない限り単位重量当たりの反応速度（ｍｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ）、生成速度（ｍｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ）、及び濃度（ｍＭ）とする。
【００３９】
＜脂肪酸代謝ブロック＞
脂肪酸代謝ブロック２１は、生体器官の脂肪酸代謝機能を仮想的に再現する機能ブロックである。身体の脂肪酸代謝機能は、血中の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を細胞内に取り込んでジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を介して中性脂肪（ＴＧ）を生成し、これとともに、遊離脂肪酸から脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体（ＦＡＣ）を生成する。脂肪酸代謝ブロック２１は、かかる身体の脂肪酸代謝機能を模したものであり、当該脂肪酸代謝ブロック２１をＣＰＵ１１ａが実行することにより、細胞内遊離脂肪酸濃度に基づいて、遊離脂肪酸が中性脂肪に変換される反応速度ｆＦＦＡ→ＴＧ、遊離脂肪酸から脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体が生成される反応速度ｆＦＦＡ→ＦＡＣ、中性脂肪から遊離脂肪酸が生成される反応速度ｆＴＧ→ＦＦＡが演算され、また、一定時間経過後の細胞内の遊離脂肪酸濃度、中性脂肪濃度、及び脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体濃度が演算される。
【００４０】
以下に、生体器官の脂肪酸代謝機能に関連する化学反応と、それに基づいた脂肪酸代謝ブロック２１の具体的な演算処理について説明する。なお、以下の式における遊離脂肪酸、中性脂肪、ＡＴＰ、ＡＤＰ、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体、及びリン酸の細胞内濃度は、それぞれ所定の初期値が与えられており、１度目の演算では初期値が用いられ、その後の演算では更新された値が用いられる。まず、血中の遊離脂肪酸は細胞内に取り込まれるが、このときの血液から組織（細胞）への受動的な遊離脂肪酸の流入速度ｆＦＦＡは、以下の式（４）で表される。
【数２】
2010001584.tif 000005
ただし、ｆＯ２は組織内での酸素の消費速度を示しており、入力された骨格筋の単位時間あたりの酸素消費量と骨格筋率とによって求められる。また、ｆＣＯ２は組織内での二酸化炭素の生成速度を示しており、入力された骨格筋の単位時間あたりの二酸化炭素産生量と骨格筋率とによって求められる。
【００４１】
上記の遊離脂肪酸の流入速度（組織への取込速度）ｆＦＦＡは、次式（５）によっても表すことができる。
【数３】
2010001584.tif 000006
ただし、ＣＦＦＡｂは血中遊離脂肪酸濃度を、ＣＦＦＡは細胞内の遊離脂肪酸濃度を、λＦＦＡは膜透過性を含むＦＦＡの膜輸送の係数を、σＦＦＡはＦＦＡに関する分配係数をそれぞれ示す。ＣＰＵ１１ａにより、上記の式（４）で求めたｆＦＦＡと、入力された血中遊離脂肪酸濃度とを式（５）に適用することで、細胞内の遊離脂肪酸濃度ＦＦＡを演算する。
【００４２】
次に、細胞内に取り込まれた遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、ジアシルグリセロールを介して中性脂肪（ＴＧ）に変換される。
３ＦＦＡ＋６ＡＴＰ→ＴＧ＋６ＡＤＰ  …（６）
この反応の速度は、次式（７）で示される。
【数４】
2010001584.tif 000007
【００４３】
また、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と補酵素Ａ（ＣｏＡ）から、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体（ＦＡＣ）が生成される。
ＦＦＡ＋ＣｏＡ＋２ＡＴＰ→ＦＡＣ＋２ＡＤＰ＋２Ｐｉ  …（８）
また、この反応の速度は、次式（９）で示される。
【数５】
2010001584.tif 000008
【００４４】
更に、中性脂肪は、次式（１０）の通り、分解されて遊離脂肪酸となる。
ＴＧ→３ＦＦＡ  …（１０）
この反応の速度は、次式（１１）で示される。
【数６】
2010001584.tif 000009
【００４５】
上記の式（８）の反応により生成された脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体は、ミトコンドリアに与えられる。また、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度情報は、下記のように更新される。
【００４６】
脂肪酸代謝ブロック２１では、ＣＰＵ１１ａにより、上記の式（７），（９），（１１）で表されるｆＦＦＡ→ＴＧ，ｆＦＦＡ→ＦＡＣ，ｆＴＧ→ＦＦＡの各反応速度が演算される。
【００４７】
また、脂肪酸代謝ブロック２１では、ＣＰＵ１１ａにより、下式（１２）で表される遊離脂肪酸の生成速度、下式（１３）で表される中性脂肪の生成速度、下式（１４）で表される脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の生成速度がそれぞれ演算される。
【数７】
2010001584.tif 000010
ただし、式（１２）において、反応速度ｆＦＡＣ→ＡＣｏＡは、後述する式（３０）で表され、ミトコンドリアブロック２４において算出される。ミトコンドリアブロック２４の演算が一度も行われていないときには、反応速度ｆＦＡＣ→ＡＣｏＡの初期値が用いられる。
【００４８】
さらに脂肪酸代謝ブロック２１では、ＣＰＵ１１ａにより、上記のようにして得られた遊離脂肪酸、中性脂肪、及び脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の生成速度から、一定時間に生成される遊離脂肪酸、中性脂肪、及び脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の量がそれぞれ演算され、その時点での遊離脂肪酸濃度、中性脂肪濃度、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体濃度にこれらの量を反映させることで、前記一定時間経過後の細胞内の遊離脂肪酸濃度、中性脂肪酸濃度、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体濃度が演算される。なお、本実施の形態ではこの一定時間は定数とされるが、ユーザが設定可能とすることもできる。
【００４９】
また、脂肪酸代謝ブロック２１は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、脂肪酸代謝ブロック２１を用いることにより、空腹時における細胞内の遊離脂肪酸濃度、中性脂肪酸濃度、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体濃度を演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、脂肪酸代謝ブロック２１を用いることにより、高インスリン血症時における前記各物質の細胞内濃度を演算する処理が行われる。
【００５０】
＜インスリンシグナルブロック＞
インスリンシグナルブロック２２は、生体器官のグルコーストランスポータ（ＧＬＵＴ４）の発現量調整機能を仮想的に再現する機能ブロックである。生体のＧＬＵＴ４発現量調整機能は、インスリン受容体に結合したインスリン量と、脂肪酸代謝の代謝生成物である脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度及びジアシルグリセロールの濃度に応じてＧＬＵＴ４の発現量を調整する。本実施の形態に係るインスリンシグナルブロック２２は、かかる身体のＧＬＵＴ４発現量調整機能を模したものであり、当該インスリンシグナルブロック２２をＣＰＵ１１ａが実行することにより、血漿インスリン濃度（ＰＩ）とＦＡＣ濃度とに基づいて、ＧＬＵＴ４の発現量に応じた数値が演算される。
【００５１】
以下に、生体器官のＧＬＵＴ４発現量調整機能に基づいたインスリンシグナルブロック２２の具体的な演算処理について説明する。生体器官のＧＬＵＴ４発現量調整機能は、血漿インスリン濃度の上昇に従い、ＧＬＵＴ４の発現量が増加し、ＦＡＣ濃度及びＤＡＧ濃度の上昇に従い、ＧＬＵＴ４の発現量が抑制されるという特徴を有している。かかる特徴を考慮し、インスリンシグナルブロック２２においては、下式（１５）に従って、入力された血漿インスリン濃度と、脂肪酸代謝ブロック２１の演算で得られたＦＡＣ濃度とを用いて、ＧＬＵＴ４の発現量に応じた数値であるグルコースの取込率（ＧＬＵＴ）が演算される。なお、本実施の形態においては、ＤＡＧ濃度を考慮せずにグルコースの取込率を演算することとしている。
【数８】
2010001584.tif 000011
ただし、Ｖｍａｘは所定の係数、ｎＰＩ及びｎＦＡＣは定数である。なお、グルコース取込率ＧＬＵＴは、ＧＬＵＴ４の発現量に比例する実数である。
【００５２】
また、インスリンシグナルブロック２２は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、インスリンシグナルブロック２２を用いることにより、空腹時におけるグルコースの取込率ＧＬＵＴを演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、インスリンシグナルブロック２２を用いることにより、高インスリン血症時におけるグルコースの取込率ＧＬＵＴを演算する処理が行われる。
【００５３】
＜解糖系ブロック＞
解糖系ブロック２３は、生体器官のグルコース分解機能を仮想的に再現する機能ブロックである。身体のグルコース分解機能は、ＧＬＵＴ４の発現量に応じてグルコースを細胞内に取り込み、細胞内のグルコースを分解して、Ｇ６Ｐ（グルコース６リン酸）、ＧＡ３Ｐ（グリセルアルデヒド３リン酸）を介してピルビン酸を産生する。解糖系ブロック２３は、かかる身体のグルコース分解機能を模したものであり、当該解糖系ブロック２３をＣＰＵ１１ａが実行することにより、インスリンシグナルブロック２２で得られたグルコース取込率ＧＬＵＴ、組織内での酸素消費速度及び二酸化炭素産生速度に基づいてグルコース取込速度が演算され、グルコースがＧ６Ｐに変換される反応速度ｆＧＬＵ→Ｇ６Ｐ、Ｇ６ＰがＧＡ３Ｐに変換される反応速度ｆＧ６Ｐ→ＧＡ３Ｐ、ＧＡ３Ｐがピルビン酸に変換される反応速度ｆＧＡ３Ｐ→ＰＹＲがそれぞれ演算される。また、これらの反応速度に基づき、一定時間経過後のグルコース濃度、Ｇ６Ｐ濃度、ＧＡ３Ｐ濃度、及びピルビン酸濃度が演算される。
【００５４】
以下に、生体器官のグルコース分解機能に関連する化学反応と、それに基づいた解糖系ブロック２３の具体的な演算処理について説明する。なお、以下の式におけるグルコース、Ｇ６Ｐ、ＧＡ３Ｐ、ピルビン酸、ＮＡＤ、及びＮＡＤＨの細胞内濃度は、それぞれ所定の初期値が与えられており、１度目の演算では初期値が用いられ、その後の演算では更新された値が用いられる。
まず、血中のグルコースが、ＧＬＵＴ４の発現量（細胞表面における発現量）に応じて細胞内に取り込まれる。この取り込み速度ｆＧＬＵは、以下の式（１６）で表される。
【数９】
2010001584.tif 000012
ただし、ＣＧＬＵｂは、入力された血中のグルコース濃度を、ＣＧＬＵは細胞内のグルコース濃度を、σＧＬＵはグルコースに関する分配係数をそれぞれ示す。
【００５５】
細胞内へ取り込まれたグルコース（ＧＬＵ）はリン酸化され、Ｇ６Ｐに変換される。
ＧＬＵ＋ＡＴＰ→Ｇ６Ｐ＋ＡＤＰ  …（１７）
この反応の速度は、次式（１８）で表される。
【数１０】
2010001584.tif 000013
【００５６】
また、変換されて生じたＧ６ＰはＡＴＰと反応して、次式の通りＧＡ３ＰとＡＤＰとを生じる。
Ｇ６Ｐ＋ＡＴＰ→２ＧＡ３Ｐ＋ＡＤＰ  …（１９）
この反応の速度は、次式（２０）で示される。
【数１１】
2010001584.tif 000014
【００５７】
変換されて生じたＧＡ３Ｐは、次式に従ってピルビン酸（ＰＹＲ）に変換される。
ＧＡ３Ｐ＋Ｐｉ＋ＮＡＤ＋２ＡＤＰ→ＰＹＲ＋ＮＡＤＨ＋２ＡＴＰ  …（２１）
このＰＹＲに変換される反応速度は、次式（２２）で示される。
【数１２】
2010001584.tif 000015
【００５８】
解糖系ブロック２３では、ＣＰＵ１１ａにより、上記の式（１８），（２０），（２２）で表されるｆＧＬＵ→Ｇ６Ｐ，ｆＧ６Ｐ→ＧＡ３Ｐ，ｆＧＡ３Ｐ→ＰＹＲの各反応速度が演算される。
【００５９】
また、解糖系ブロック２３では、ＣＰＵ１１ａにより、下式（２３）で表されるグルコースの生成速度、下式（２４）で表されるＧ６Ｐの生成速度、下式（２５）で表されるＧＡ３Ｐの生成速度、下式（２６）で表されるピルビン酸の生成速度がそれぞれ演算される。
【数１３】
2010001584.tif 000016
ただし、式（２６）において、反応速度ｆＰＹＲ→ＡＣｏＡは、後述する式（２８）で表され、ミトコンドリアブロック２４において算出される。ミトコンドリアブロック２４の演算が一度も行われていないときには、反応速度ｆＰＹＲ→ＡＣｏＡの初期値が用いられる。
【００６０】
さらに解糖系ブロック２３では、ＣＰＵ１１ａにより、上記のようにして得られたグルコース、Ｇ６Ｐ、ＧＡ３Ｐ、及びピルビン酸の生成速度から、一定時間に生成されるグルコース、Ｇ６Ｐ、ＧＡ３Ｐ、及びピルビン酸の量がそれぞれ演算され、その時点での細胞内におけるグルコース濃度、Ｇ６Ｐ濃度、ＧＡ３Ｐ濃度、ピルビン酸濃度にこれらの量を反映させることで、前記一定時間経過後の細胞内のグルコース濃度、Ｇ６Ｐ濃度、ＧＡ３Ｐ濃度、及びピルビン酸濃度が演算される。
【００６１】
また、解糖系ブロック２３は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、解糖系ブロック２３を用いることにより、空腹時における細胞内のグルコース濃度、Ｇ６Ｐ濃度、ＧＡ３Ｐ濃度、及びピルビン酸濃度を演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、解糖系ブロック２３を用いることにより、高インスリン血症時における前記各物質の細胞内濃度を演算する処理が行われる。
【００６２】
＜ミトコンドリアブロック＞
ミトコンドリアブロック２４は、生体器官のミトコンドリアの機能を仮想的に再現する機能ブロックである。ミトコンドリアは、ピルビン酸及び脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体をそれぞれ酸化させることでアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）を生成し、このアセチル補酵素ＡをＴＣＡ回路で消費する。また、アセチル補酵素Ａの濃度により、脂肪酸酸化が抑制される。ミトコンドリアブロック２４は、かかるミトコンドリアの機能を模したものであり、当該ミトコンドリアブロック２４をＣＰＵ１１ａが実行することにより、解糖系ブロック２３で得られたピルビン酸からアセチル補酵素Ａが生成される反応速度ｆＰＹＲ→ＡＣｏＡ、脂肪酸代謝ブロック２１で得られた脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体からアセチル補酵素Ａが生成される反応速度ｆＦＡＣ→ＡＣｏＡ、アセチル補酵素Ａから二酸化炭素が生成される反応速度ｆＡＣｏＡ→ＣＯ２、酸素が消費され、水が生成される反応速度ｆＯ２→Ｈ２Ｏがそれぞれ演算される。また、これらの反応速度に基づき、一定時間経過後のアセチル補酵素Ａ、補酵素Ａ、酸素、及び二酸化炭素の細胞内濃度が演算される。
【００６３】
以下に、ミトコンドリアに関連する化学反応と、それに基づいたミトコンドリアブロック２４の具体的な演算処理について説明する。なお、以下の式におけるアセチル補酵素Ａ、補酵素Ａ、酸素、及び二酸化炭素の細胞内濃度は、それぞれ所定の初期値が与えられており、１度目の演算では初期値が用いられ、その後の演算では更新された値が用いられる。
まず、細胞内のピルビン酸が酸化され、アセチル補酵素Ａが生成される。
ＰＹＲ＋ＣｏＡ＋ＮＡＤ→ＡＣｏＡ＋ＮＡＤＨ＋ＣＯ２   …（２７）
この反応の速度は、次式（２８）で表される。
【数１４】
2010001584.tif 000017
【００６４】
また、脂肪酸代謝機能で生成された脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体が酸化され、次式（２９）の通りアセチル補酵素Ａが生成される。このルートはβ酸化と呼ばれる。
【化２】
2010001584.tif 000018
この反応の速度は、次式（３０）で表される。
【数１５】
2010001584.tif 000019
ただし、ＣＭＣｏＡは、マロニルＣｏＡの濃度を示しており、ＡＣｏＡの濃度ＣＡＣｏＡに所定の係数を乗ずることにより得られる。このように、β酸化においては、マロニルＣｏＡの濃度によりアセチル補酵素Ａの生成速度が抑制される。したがって、マロニルＣｏＡの濃度により、β酸化におけるアセチルＣｏＡの生成速度が調整される。ここで、式（３０）の最初の演算では、ＣＭＣｏＡの所定の初期値が用いられ、２度目以降の演算では、演算によって得られたＣＭＣｏＡの値が用いられる。
【００６５】
また、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体は、ＴＣＡ回路により代謝され、新たにＡＴＰ及びＮＡＤＨが生成される。
ＡＣｏＡ＋ＡＤＰ＋Ｐｉ＋４ＮＡＤ→２ＣＯ２ ＋ＣｏＡ＋ＡＴＰ＋４ＮＡＤＨ  …（３１）
この反応の速度は、次式（３２）で表される。
【数１６】
2010001584.tif 000020
【００６６】
一方、ミトコンドリアにおけるＮＡＤＨ、酸素、及びＡＤＰの消費、並びにＡＴＰの合成の関係式は以下の式（３３）ように示される。
Ｏ２ ＋６ＡＤＰ＋６Ｐｉ＋２ＮＡＤＨ→２Ｈ２ Ｏ＋６ＡＴＰ＋２ＮＡＤ  …（３３）
この反応の速度は、次式（３４）で表される。
【数１７】
2010001584.tif 000021
【００６７】
ミトコンドリアブロック２４では、ＣＰＵ１１ａにより、上記の式（２８），（３０），（３２），（３４）で表されるｆＰＹＲ→ＡＣｏＡ，ｆＦＡＣ→ＡＣｏＡ，ｆＡＣｏＡ→ＣＯ２，ｆＯ２→Ｈ２Ｏの各反応速度が演算される。
【００６８】
細胞内における酸素の消費速度ｆＯ２ は、前述の通り、入力された骨格筋の単位時間あたりの酸素消費量と骨格筋率とによって定まるが、次式（３５）のようにも示すことができる。
【数１８】
2010001584.tif 000022
ただし、ＣＯ２ｂは血中酸素濃度（定数）を、ＣＯ２ は細胞内の酸素濃度を、λＯ２ は膜透過性を含む酸素の膜輸送の係数を、σＯ２ は酸素に関する分配係数をそれぞれ示す。ＣＰＵ１１ａにより、上記の式（３５）から細胞内の酸素濃度が求められる。
【００６９】
同様に、細胞内における二酸化炭素の産生速度ｆＣＯ２は、前述の通り、入力された骨格筋の単位時間あたりの二酸化炭素産生量と骨格筋率とによって定まるが、次式のようにも示すことができる。
【数１９】
2010001584.tif 000023
ただし、ＣＣＯ２ｂは血中二酸化炭素濃度（定数）を、ＣＣＯ２は細胞内の二酸化炭素濃度を、λＣＯ２は膜透過性を含む二酸化炭素の膜輸送の係数を、σＣＯ２は二酸化炭素に関する分配係数をそれぞれ示す。ＣＰＵ１１ａにより、上記の式（３６）から細胞内の二酸化炭素濃度が求められる。
【００７０】
また、ミトコンドリアブロック２４では、ＣＰＵ１１ａにより、下式（３７）で表されるアセチル補酵素Ａの生成速度、及び下式（３８）で表される補酵素Ａの生成速度がそれぞれ演算される。
【数２０】
2010001584.tif 000024
【００７１】
さらにミトコンドリアブロック２４では、ＣＰＵ１１ａにより、上記のようにして得られた酸素、二酸化炭素、アセチル補酵素Ａ、及び補酵素Ａの生成（消費）速度から、一定時間に生成（消費）される酸素、二酸化炭素、アセチル補酵素Ａ、及び補酵素Ａの量がそれぞれ演算され、その時点での遊離脂肪酸濃度、中性脂肪濃度、脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度にこれらの量を反映させることで、前記一定時間経過後の細胞内の酸素濃度、二酸化炭素濃度、アセチル補酵素Ａ濃度、及び補酵素Ａ濃度が演算される。
【００７２】
また、ミトコンドリアブロック２４は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、ミトコンドリアブロック２４を用いることにより、空腹時における細胞内の酸素濃度、二酸化炭素濃度、アセチル補酵素Ａ濃度、及び補酵素Ａ濃度を演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、ミトコンドリアブロック２４を用いることにより、高インスリン血症時における前記各物質の細胞内濃度を演算する処理が行われる。
【００７３】
＜補足演算処理＞
また、ＣＰＵ１１ａにより、以下のような補足演算処理が行われる。
【００７４】
ＡＤＰの濃度が高いときは、クレアチンリン酸（ＰＣｒ）とＡＤＰとが反応することにより、クレアチン（Ｃｒ）とＡＴＰとが生成される。
ＰＣｒ＋ＡＤＰ→Ｃｒ＋ＡＴＰ  …（３９）
この反応の速度は、次式（４０）で表される。
【数２１】
2010001584.tif 000025
【００７５】
一方、ＡＴＰの濃度が高くなると、クレアチンとＡＴＰとによって、クレアチンリン酸とＡＤＰとが生成される。
Ｃｒ＋ＡＴＰ→ＰＣｒ＋ＡＤＰ  …（４１）
この反応の速度は、次式（４２）で表される。
【数２２】
2010001584.tif 000026
【００７６】
また、ＡＴＰは加水分解され、次式に従ってＡＤＰに変換される。
ＡＴＰ→ＡＤＰ＋Ｐｉ  …（４３）
この反応の速度は、次式（４４）で表される。
【数２３】
2010001584.tif 000027
【００７７】
補足演算処理では、ＣＰＵ１１ａにより、上記の式（４０），（４２），（４４）で表されるｆＰＣｒ→Ｃｒ，ｆＣｒ→ＰＣｒ，ｆＡＴＰ→ＡＤＰの各反応速度が演算される。
【００７８】
また、ＣＰＵ１１ａにより、以下の式（４５）〜（５１）に従って、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒの各生成速度が演算される。
【数２４】
2010001584.tif 000028
【００７９】
さらに、ＣＰＵ１１ａにより、上記のようにして得られたＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒの各生成速度から、一定時間に生成されるＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒの量がそれぞれ演算され、その時点での細胞内におけるＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒの濃度にこれらの量を反映させることで、前記一定時間経過後の細胞内のＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒの各濃度が演算される。
【００８０】
また、補足演算処理は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、補足演算処理を実行することにより、空腹時における細胞内のＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒの各濃度を演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、補足演算処理を実行することにより、高インスリン血症時における前記各物質の細胞内濃度を演算する処理が行われる。
【００８１】
［インスリン抵抗性評価支援システムの動作］
次に、本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援システム１の動作について説明する。図４は、本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援プログラムの処理の流れを示すフローチャートである。コンピュータ１ａは、インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａを実行することにより、以下のように動作する。まず、被験者は、予め体重計で体重を計測し、体組成計又は呼気ガス分析により骨格筋の単位時間あたりの酸素消費量を測定し、体組成計により骨格筋率の測定、血液検査、及び呼気ガス検査を行うことにより、被験者の体重、骨格筋の単位時間あたりの酸素消費量及び二酸化炭素産生量（以下、「酸素消費量」及び「二酸化炭素産生量」という）、骨格筋率、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度及び血中遊離脂肪酸濃度の各生体情報をそれぞれ取得しておく。なお、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度、及び血中遊離脂肪酸濃度は、それぞれ空腹時における測定値が用いられる。これらの生体情報は、インスリン抵抗性評価支援システムを使用する医師、オペレータ等のユーザに予め連絡される。
【００８２】
インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａが起動された後、まず、ＣＰＵ１１ａは、被験者の体重、酸素消費量、二酸化炭素産生量、骨格筋率、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度及び血中遊離脂肪酸濃度の入力をユーザに促すための入力画面を表示する（ステップＳ１）。図５は、入力画面の一例を示す模式図である。図５に示すように、入力画面３には、被験者の体重、酸素消費量、二酸化炭素産生量、骨格筋率、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度及び血中遊離脂肪酸濃度をそれぞれ入力するための入力エリア３１〜３７と、入力エリア３１〜３７に各生体情報を入力した後に、インスリン抵抗性の推定の実行を指示するための実行ボタン３８とが設けられている。ユーザは、入力部１３を操作することによりこれらの入力エリア３１〜３７に被験者の体重、酸素消費量、二酸化炭素産生量、骨格筋率、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度及び血中遊離脂肪酸濃度の各生体情報を入力し、実行ボタン３８を選択（クリック）することによりインスリン抵抗性の推定の実行を指示する。ＣＰＵ１１ａは、かかるユーザからの生体情報及び実行指示の入力を受け付ける（ステップＳ２）。かかる生体情報の入力があった場合、ＣＰＵ１１ａに割り込みが発生し、ステップＳ３以下の処理が呼び出される。
【００８３】
ユーザから生体情報及び実行指示の入力を受け付けると、ＣＰＵ１１ａは、第１グルコース取込速度推定処理（ステップＳ３）を実行する。図６は、第１グルコース取込速度推定処理の手順を示すフローチャートである。この第１グルコース取込速度推定処理は、空腹時におけるグルコース取込速度を推定する処理であり、ステップＳ３０１〜Ｓ３０８の処理を順次的に繰り返し実行する処理となっている。まず、ＣＰＵ１１ａは、変数に初期値をセット（初期化）する（ステップＳ３０１）。この処理では、上述した各物質の空腹時における細胞内濃度及び各反応速度の初期値をＲＡＭ１１ｃに記憶し、また、グルコース取込速度の値として、初期値０をＲＡＭ１１ｃに記憶する。次に、ＣＰＵ１１ａは、その時点でのグルコース取込速度の値を、前回のグルコース取込速度の値としてＲＡＭ１１ｃに記憶する（ステップＳ３０２）。そして、ＣＰＵ１１ａは、脂肪酸代謝ブロック２１における演算処理である脂肪酸代謝ブロック演算処理（ステップＳ３０３）、インスリンシグナルブロック２２における演算処理であるインスリンシグナルブロック演算処理（ステップＳ３０４）、解糖系ブロック２３における演算処理である解糖系ブロック演算処理（ステップＳ３０５）、ミトコンドリアブロック２４における演算処理であるミトコンドリアブロック演算処理（ステップＳ３０６）、及び補足演算処理（ステップＳ３０７）を順次実行する。かかるステップＳ３０３〜３０７において得られる物質の濃度、反応速度、ＧＬＵＴ４発現量に応じた数値及びグルコース取込速度は、空腹時における数値となる。
【００８４】
次にＣＰＵ１１ａは、上記の処理によって得られた空腹時におけるグルコース取込速度が定常状態に到達したか否かを判定する（ステップＳ３０８）。この処理は、本実施の形態においては、今回の演算（ターン）によって求められたグルコース取込速度の値と、ＲＡＭ１１ｃに記憶された前回の演算（ターン）のグルコース取込速度の値との差を求め、その差がグルコース取込速度が定常状態に至ったか否かを判定するための第１基準値（例えば、０．１）未満であるか否かを判定することにより行われる。そして、ＣＰＵ１１ａは、グルコース取込速度の今回値と前回値との差が第１基準値未満であるときは（ステップＳ３０８においてＹＥＳ）、メインルーチンにおける第１グルコース取込速度推定処理の呼出アドレスへ処理をリターンし、差が第１基準値以上であるときは（ステップＳ３０８においてＮＯ）、再度ステップＳ３０２以下の処理を繰り返す。
【００８５】
次に、ＣＰＵ１１ａは、第２グルコース取込速度推定処理を実行する（ステップＳ４）。図７は、第２グルコース取込速度推定処理の手順を示すフローチャートである。この第２グルコース取込速度推定処理は、高インスリン血症時におけるグルコース取込速度を推定する処理であり、ステップＳ４０１〜Ｓ４０８の処理を順次的に繰り返し実行する処理となっている。まず、ＣＰＵ１１ａは、インスリン濃度に所定値（高インスリン血症時のインスリン濃度）をセットする（ステップＳ４０１）。なお、第２グルコース取込速度推定処理では、インスリン濃度以外の各物質の空腹時における細胞内濃度及び各反応速度並びにグルコース取込率（ＧＬＵＴ）の初期値として、第１グルコース取込速度推定処理において最終的に得られた数値、すなわち、グルコース取込速度が定常状態に達したときの各物質の濃度及び反応速度並びにグルコース取込率がそのまま用いられる。血中グルコース濃度については、第１グルコース取込速度推定処理で使用した空腹時のグルコース濃度がそのまま用いられる。また、グルコース取込速度の値として、初期値０がＲＡＭ１１ｃに記憶される。次に、ＣＰＵ１１ａは、その時点でのグルコース取込速度の値を、前回のグルコース取込速度の値としてＲＡＭ１１ｃに記憶する（ステップＳ４０２）。そして、ＣＰＵ１１ａは、脂肪酸代謝ブロック２１における演算処理である脂肪酸代謝ブロック演算処理（ステップＳ４０３）、インスリンシグナルブロック２２における演算処理であるインスリンシグナルブロック演算処理（ステップＳ４０４）、解糖系ブロック２３における演算処理である解糖系ブロック演算処理（ステップＳ４０５）、ミトコンドリアブロック２４における演算処理であるミトコンドリアブロック演算処理（ステップＳ４０６）、及び補足演算処理（ステップＳ４０７）を順次実行する。かかるステップＳ４０３〜４０７において得られる物質の濃度、反応速度、ＧＬＵＴ４発現量に応じた数値及びグルコース取込速度は、高インスリン血症時における数値となる。
【００８６】
次にＣＰＵ１１ａは、上記の処理によって得られた高インスリン血症時におけるグルコース取込速度が定常状態に到達したか否かを判定する（ステップＳ４０８）。この処理は、本実施の形態においては、今回の演算（ターン）によって求められたグルコース取込速度の値と、ＲＡＭ１１ｃに記憶された前回の演算（ターン）のグルコース取込速度の値との差を求め、その差がグルコース取込速度が定常状態に至ったか否かを判定するための第１基準値（例えば、０．１）未満であるか否かを判定することにより行われる。なお、第１グルコース取込速度推定処理と第２グルコース取込速度推定処理とにおいて、同じ第１の基準値を用いてグルコース取込速度が定常状態に至ったか否かを判定する構成としたが、これに限られず、それぞれで異なる基準値を用いてもよい。そして、ＣＰＵ１１ａは、グルコース取込速度の今回値と前回値との差が第１基準値未満であるときは（ステップＳ４０８においてＹＥＳ）、メインルーチンにおける第２グルコース取込速度推定処理の呼出アドレスへ処理をリターンし、差が第１基準値以上であるときは（ステップＳ４０８においてＮＯ）、再度ステップＳ４０２以下の処理を繰り返す。
【００８７】
次に、ＣＰＵ１１ａは、入力された被験者の体重及び骨格筋率から、被験者の筋肉量を算出し（ステップＳ５）、この筋肉量、グルコース分布容量（定数）、及び第２グルコース取込速度推定処理によって得られたグルコース濃度を、第２グルコース取込速度推定処理によって得られたグルコース取込率（ＧＬＵＴ）に乗じ、単位重量当たりの高インスリン血症時のグルコース取込速度を算出する（ステップＳ６）。次に、ＣＰＵ１１ａは、インスリン抵抗性の有無を推定する（ステップＳ７）。この処理では、ステップＳ６で得た単位重量当たりのグルコース取込速度の値（推定値）が、インスリン抵抗性の有無を推定するための第２基準値（例えば、１２ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）以上か否かを判定することにより行われる。これにより、グルコース取込速度の推定値が前記第２基準値以上であれば、インスリン抵抗性がない、即ち、インスリン感受性がある、と推定することができ、グルコース取込速度の推定値が前記第２基準値未満であれば、インスリン抵抗性がある、即ち、インスリン感受性がない、と推定することができる。このようにして、ＣＰＵ１１ａは、インスリン抵抗性の推定を行う。
【００８８】
次にＣＰＵ１１ａは、インスリン抵抗性の推定結果の出力画面を表示する（ステップＳ４）。図８は、出力画面の一例を示す模式図である。図８に示すように、出力画面４には、上記の処理によって得られたインスリン抵抗性の推定結果４１と、最終的に得られた単位重量当たりのグルコース取込速度の推定値４２とが含まれる。この出力画面４により、ユーザに対して、インスリン抵抗性の推定結果及びグルコース取込速度の推定値が通知される。このようにインスリン抵抗性の推定結果及びグルコース取込速度の推定値をユーザに提供することにより、ユーザはこれらの情報を活用してインスリン抵抗性の評価を行うことができる。
【００８９】
上記のような構成とすることにより、被験者の負担の大きいグルコースクランプ及び経口糖負荷試験の検査結果を必要とせず、被験者の負担が少なく、簡便な検査によって得ることができる「体重」、「骨格筋の単位時間あたりの酸素消費量」、「骨格筋の単位時間あたりの二酸化炭素生成量」、「骨格筋率」、「空腹時の血中グルコース濃度」、「空腹時の血漿インスリン濃度」、及び「空腹時の血中遊離脂肪酸濃度」の各生体情報によってインスリン抵抗性の有無を推定することができる。このような入力情報の中でも、空腹時の血中グルコース濃度及び血漿インスリン濃度については、上記のように血液検査によって簡便に得られる検査値を用いることができるが、グルコースクランプ又は経口糖負荷試験によって得られた検査値を入力情報として用いることもできる。しかし、グルコースクランプ及び経口糖負荷試験のような被験者にとって負担の大きい検査結果を常に必要とする訳ではなく、これらの検査結果でなくとも、簡便な血液検査の結果を利用することができるという点、及び、入力情報に用いる情報を、血液検査、グルコースクランプ、及び経口糖負荷試験のいずれからも選択することができるという点で、本システムは有用である。
【００９０】
また、マロニルＣｏＡの濃度によるβ酸化におけるアセチルＣｏＡの生成速度の抑制を考慮しており、アセチルＣｏＡの濃度に基づいて求められたマロニルＣｏＡにより、前記β酸化におけるアセチルＣｏＡの生成速度を調整するように構成し、実際の生体におけるグルコースの代謝機能を忠実に再現した。このことからも、実際のグルコース取込速度を精度よく反映した推定値が得られることが期待できる。
【００９１】
また、上記の生体情報に基づき、実際の生体器官におけるグルコースの代謝機能を仮想的に再現し、グルコース取込速度の推定値を求めるため、実際のグルコース取込速度を精度よく反映した推定値が得られることが期待できる。また、本実施の形態では、高インスリン血症時におけるグルコース取込速度を推定し、この推定値を出力する。グルコースクランプ試験では、高インスリン血症の状態が維持されるようにグルコース及びインスリンが被験者に注入される。また、文献等に開示されるグルコース取込速度も、高インスリン血症時における値が一般的である。したがって、上述のように高インスリン血症時におけるグルコース取込速度を推定し、その推定値を出力することで、ユーザは上記推定値をグルコースクランプ試験の結果又は文献等に報告されている数値と比較することができ、その被験者のインスリン抵抗性を簡便に評価することができる。
【００９２】
さらに、本実施の形態では、単位重量当たりのグルコース取込速度を推定し、これを出力する構成とした。グルコースクランプ試験では、単位重量当たりのグルコース取込速度が得られる。また、文献等に開示されるグルコース取込速度も、単位重量当たりのものが一般的である。したがって、上述のように単位重量当たりのグルコース取込速度を推定し、その推定値を出力することで、ユーザは上記推定値をグルコースクランプ試験の結果又は文献等に報告されている数値と比較することができ、その被験者のインスリン抵抗性を簡便に評価することができる。
【００９３】
（実施の形態２）
本実施の形態は、被験者を測定することにより得られた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報の入力を受け付け、入力を受け付けた血中のグルコース濃度、インスリン濃度、及び遊離脂肪酸濃度に関する情報に基づいて、被験者のグルコース取込速度を推定し、推定されたグルコース取込速度に基づいて、被験者のインスリン抵抗性を推定し、推定結果を出力するインスリン抵抗性評価支援システムである。
【００９４】
［インスリン抵抗性評価支援システムの構成］
図９は、本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援システムの構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援システム２０１は、コンピュータ２０１ａによって実現される。図９に示すように、コンピュータ２０１ａは、本体２１１と、画像表示部２１２と、入力部２１３とを備えている。本体２１１は、ＣＰＵ２１１ａと、ＲＯＭ２１１ｂ、ＲＡＭ２１１ｃ、ハードディスク２１１ｄ、読出装置２１１ｅ、入出力インタフェース２１１ｆ、及び画像出力インタフェース２１１ｇを備えており、ＣＰＵ２１１ａ、ＲＯＭ２１１ｂ、ＲＡＭ２１１ｃ、ハードディスク２１１ｄ、読出装置２１１ｅ、入出力インタフェース２１１ｆ、および画像出力インタフェース２１１ｇは、バス２１１ｉによって接続されている。
【００９５】
ＣＰＵ２１１ａは、ＲＡＭ２１１ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなインスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａを当該ＣＰＵ２１１ａが実行することにより、コンピュータ２０１ａがインスリン抵抗性評価支援システム２０１として機能する。
【００９６】
ＲＡＭ１１ｃは、ＳＲＡＭまたはＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１ｃは、ハードディスク２１１ｄに記録されているインスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａの読み出しに用いられる。また、ＣＰＵ２１１ａがコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ２１１ａの作業領域として利用される。
【００９７】
ハードディスク２１１ｄは、オペレーティングシステムおよびアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ２１１ａに実行させるための種々のコンピュータプログラムおよび当該コンピュータプログラムの実行に用いられるデータがインストールされている。後述するインスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａも、このハードディスク２１１ｄにインストールされている。
【００９８】
読出装置２１１ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、またはＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体２１４に記録されたコンピュータプログラムまたはデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体２１４には、コンピュータをインスリン抵抗性評価支援システムとして機能させるためのインスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａが格納されており、コンピュータ２０１ａが当該可搬型記録媒体２１４からインスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａを読み出し、当該インスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａをハードディスク２１１ｄにインストールすることが可能である。
【００９９】
なお、前記インスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａは、可搬型記録媒体２１４によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ２０１ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記インスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ２０１ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク２１１ｄにインストールすることも可能である。
【０１００】
また、ハードディスク２１１ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するWindows（登録商標）等のマルチタスクオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。なお、インスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａの構成の詳細については後述する。
【０１０１】
なお、本実施の形態２に係るコンピュータ２０１ａのその他の構成は、実施の形態１に係るコンピュータ１ａの構成と同様であるので、その説明を省略する。
【０１０２】
［インスリン抵抗性評価支援システムの機能的な構成］
次に、インスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａについて更に詳細に説明する。図１０は、本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援システムにおける仮想的な物質の反応の流れを示す概念図である。インスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａは、被験者の体重、骨格筋率、空腹時の血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度、及び血中遊離脂肪酸濃度の各生体情報を入力とし、被験者の末梢組織（骨格筋）の糖取込速度（糖取込率）の推定値を出力とする。かかるインスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａは、身体の糖取込に関連する生体器官（機能）を機能別に分けたそれぞれの機能を仮想的に再現する４つのブロック２２１〜２２４を含んでいる。それぞれのブロック２２１〜２２４は、複数のパラメータを含んでおり、グルコースの取込に関連する物質の生成の反応速度を演算するように構成されている。また、インスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａは、上記の反応速度から、グルコースの取込に関連する物質の生成速度（一定時間あたりの生成量）を演算し、この演算によって得られた一定時間後の生成量を反映した、一定時間後の物質濃度を演算するように構成されている。以下に、各ブロック２２１〜２２４の詳細な構成について説明する。
【０１０３】
＜脂肪酸代謝ブロック＞
脂肪酸代謝ブロック２２１は、筋肉組織や脂肪組織などの生体器官の脂肪酸代謝機能を仮想的に再現する機能ブロックである。身体の脂肪酸代謝機能は、血中の遊離脂肪酸を細胞内に取り込んで遊離脂肪酸（ＦＦＡ）から脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体（ＦＡＣ）を生成し、これとともに、ジアシルグリセロール（ＤＧ）を介して中性脂肪（ＴＧ）を生成する。脂肪酸代謝ブロック２２１は、かかる身体の脂肪酸代謝機能を模したものであり、当該脂肪酸代謝ブロック２２１をＣＰＵ１１ａが実行することにより、ＦＡＣとＤ−グリセルアルデヒド３-リン酸(ＧＡ３Ｐ)からＤＧを生成する反応速度ｆＧＡ３Ｐ→ＤＧ、ＤＧとＦＡＣからＴＧを生成する反応速度ｆＤＧ→ＴＧ、ＴＧからＤＧとＦＦＡを生成する反応速度ｆＴＧ→ＤＧ、ＤＧからＦＦＡとグリセロール（ＧＬＲ）を生成する反応速度ｆＤＧ→ＦＦＡ、ＦＦＡからＦＡＣが生成される反応速度ｆＦＦＡ→ＦＡＣ、が演算され、また、一定時間経過後の細胞内ＦＦＡ、ＧＬＲ, ＤＧ、ＴＧ、ＦＡＣ及びＦＡＣ濃度が演算される。
【０１０４】
以下に、筋肉組織及び脂肪組織等の生体器官の脂肪酸代謝機能に関連する化学反応、並びにそれに基づいた脂肪酸代謝ブロック２２１の具体的な演算処理について説明する。なお、以下の式におけるＦＦＡ、ＦＡＣ、ＤＧ、ＴＧ、ＧＡ３Ｐ、ＧＬＲ,ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＮＡＤ, ＮＡＤＨ、及び無機リン酸(Ｐｉ)の細胞内濃度は、それぞれ所定の初期値が与えられており、１度目の演算では初期値が用いられ、その後の演算では更新された値が用いられる。
【０１０５】
まず、血中の脂肪酸（ＦＦＡ）が細胞内に取り込まれる。この取り込み速度ｆＦＦＡは以下の式（５２）で表される。
【数２５】
2010001584.tif 000029
ただし、ＣＦＦＡ，ｂは、入力された血中の脂肪酸濃度を、ＣＦＦＡは細胞内の脂肪酸濃度を、σＦＦＡは脂肪酸に関する分配係数を、Ｑは筋肉組織の血流速をそれぞれ示す。
【０１０６】
次に、血中のグリセロール（ＧＬＲ）が細胞内に取り込まれる。この取り込み速度ｆＧＬＣは以下の式（５３）で表される。
【数２６】
2010001584.tif 000030
ただし、ＣＧＬＲ，ｂは、入力された血中のグリセロール濃度を、ＣＧＬＲは細胞内のグリセロール濃度を、σＧＬＣはグリセロールに関する分配係数をそれぞれ示す。
【０１０７】
実施の形態１の式（８）にしたがって、細胞内に流入した脂肪酸（ＦＦＡ）とＣｏＡからＡＴＰを使いＦＡＣを合成する。また、この反応の速度は、次式（５４）で示される。
【数２７】
2010001584.tif 000031
【０１０８】
次に、解糖系ブロックのＧＡ３Ｐと生成されたＦＡＣから複数の反応を経てＤＧを合成する。
ＧＡ３Ｐ＋２ＦＡＣ＋ＮＡＤＨ→ＤＧ＋２ＣｏＡ＋Ｐｉ＋ＮＡＤ  …（５５）
また、この反応の速度は、次式（５６）で示される。
【数２８】
2010001584.tif 000032
【０１０９】
次に、ＤＧとＦＡＣからＴＧが生成される。
ＤＧ＋ＦＡＣ→ＴＧ＋ＣｏＡ  …（５７）
また、この反応の速度は、次式（５８）で示される。
【数２９】
2010001584.tif 000033
【０１１０】
中性脂肪（ＴＧ）は、次式の通り、ホルモンセンシティブリパーゼ（ＨＳＬ）などによってＤＧとＦＦＡに分解される。
ＴＧ→ＤＧ＋ＦＦＡ  …（５９）
また、この反応の速度は、次式（６０）で示される。
【数３０】
2010001584.tif 000034
ただし、ＨＳＬ（ｉｎｓｕｌｉｎ）はインスリンシグナリングブロック２２２にて演算される。
【０１１１】
ＤＧはＨＳＬなどによってＦＦＡとＧＬＲに分解される。
ＤＧ→ＧＬＲ＋２ＦＦＡ  …（６１）
また、この反応の速度は、次式（６２）で示される。
【数３１】
2010001584.tif 000035
【０１１２】
脂肪酸代謝ブロック２２１では、ＣＰＵ２１１ａにより、上記の式（５２）、（５３）、（５４），（５６），（５８）、（６０）、（６２）で表されるｆＦＦＡ，ｆＧＬＣ，ｆＦＦＡ→ＦＡＣ，ｆＧＡ３Ｐ→ＤＧ，ｆＤＧ→ＴＧ，ｆＴＧ→ＤＧ，ｆＤＧ→ＧＬＲの各反応速度が演算される。
【０１１３】
また、脂肪酸代謝ブロック２２１では、ＣＰＵ２１１ａにより、下式（６３）で表されるＦＦＡの生成速度、下式（６４）で表されるＦＡＣの生成速度、下式（６５）で表されるＤＧの生成速度、下式（６６）で表されるＴＧの生成速度、下式（６７）で表されるＧＬＣの生成速度がそれぞれ演算される。
【数３２】
2010001584.tif 000036
ただし、式（６４）において、反応速度ｆＦＡＣ→ＡＣｏＡは、後述する式（１５２）で表され、ミトコンドリアブロック２２４において算出される。ミトコンドリアブロック２２４の演算が一度も行われていないときには、反応速度ｆＦＡＣ→ＡＣｏＡの初期値が用いられる。
【０１１４】
さらに脂肪酸代謝ブロック２２１では、ＣＰＵ２１１ａにより、上記のようにして得られたＦＦＡ、ＦＡＣ、ＤＧ、ＴＧ及びＧＬＲの生成速度から、一定時間に生成されるＦＦＡ、ＦＡＣ、ＤＧ、ＴＧ及びＧＬＲの量がそれぞれ演算され、その時点での細胞内におけるＦＦＡ濃度、ＦＡＣ濃度、ＤＧ濃度、ＴＧ濃度、ＧＬＲ濃度にこれらの量を反映させることで、前記一定時間経過後の細胞内のＦＦＡ濃度、ＦＡＣ濃度、ＤＧ濃度、ＴＧ濃度及びＧＬＲ濃度が演算される。
【０１１５】
また、脂肪酸代謝ブロック２２１は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、脂肪酸代謝ブロック２２１を用いることにより、空腹時における細胞内のグルコース濃度、ＦＦＡ濃度、ＦＡＣ濃度、ＤＧ濃度、ＴＧ濃度及びＧＬＣ酸濃度を演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、脂肪酸代謝ブロック２２１を用いることにより、高インスリン血症時における前記各物質の細胞内濃度を演算する処理が行われる。
【０１１６】
＜インスリンシグナルブロック＞
インスリンシグナルブロック２２２は、生体器官、特に筋肉組織、脂肪組織において発現が知られているグルコーストランスポータ（ＧＬＵＴ４）の発現量調整機能を仮想的に再現する機能ブロックである。生体のＧＬＵＴ４発現量調整機能は、インスリン受容体に結合したインスリン量と、脂肪酸代謝の代謝生成物であるジアシルグリセロール（ＤＧ）の濃度に応じてグルコース輸送担体（ＧＬＵＴ４）の細胞膜上に占める割合を調整する。本実施の形態に係るインスリンシグナルブロック２２２は、かかる身体のＧＬＵＴ４の細胞膜上に占める割合や、インスリン作用が知られているヘキソキナーゼ（ＨＫ）、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の各酵素と、脂肪酸酸化の調整機能を模したものであり、当該インスリンシグナルブロック２２２をＣＰＵ２１１ａが実行することにより、血漿インスリン濃度（ＰＩ）とＤＧ濃度に基づいて、ＧＬＵＴ４の発現量ならびにＨＫ，ＧＳ，ＰＤＨ，ＨＳＬの各酵素と脂肪酸酸化の活性に応じた数値が演算される。
【０１１７】
以下に、生体器官のＧＬＵＴ４の細胞膜上発現量調整機能に基づいたインスリンシグナルブロック２２２の具体的な演算処理について説明する。生体器官のＧＬＵＴ４発現量調整機能は、血漿インスリン濃度の上昇に従い、ＧＬＵＴ４の発現量が増加し、ＦＡＣ濃度及びＤＧ濃度の上昇に従い、ＧＬＵＴ４の発現量が抑制されるという特徴を有している。かかる特徴を考慮し、インスリンシグナルブロック２２２においては、下式（６８）〜（１３１）従って、入力された血漿インスリン濃度と、脂肪酸代謝ブロック２１の演算で得られたＤＧ濃度とを用いて、ＧＬＵＴ４の発現量に応じた数値であるグルコースの取込率（ＧＬＵＴ）が演算される。
【０１１８】
細胞膜上のインスリン未結合のインスリン受容体から、細胞膜上の１つのインスリンが結合したインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ２→ｘ３は、下式（６８）のように血漿インスリン濃度ｘ１と細胞膜上のインスリン未結合インスリン受容体濃度ｘ２及び反応速度定数ｋ１によって決まる。
【数３３】
2010001584.tif 000037
【０１１９】
細胞膜上の１つのインスリンが結合したインスリン受容体から細胞膜上のインスリン未結合のインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ３→ｘ２は、下式（６９）のように細胞膜上の１つのインスリンが結合したインスリン受容体濃度ｘ３及び反応速度定数ｋ−１によって決まる。
【数３４】
2010001584.tif 000038
【０１２０】
細胞膜上の１つのインスリンが結合したインスリン受容体から細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ３→ｘ５は、下式（７０）のように細胞膜上の１つのインスリンが結合したインスリン受容体濃度ｘ３及び反応速度定数ｋ３によって決まる。
【数３５】
2010001584.tif 000039
【０１２１】
細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体から細胞膜上のインスリン未結合のインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ５→ｘ２は、下式（７１）のように細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体濃度ｘ５、プロテインチロシンフォスファターゼ(ＰＴＰ)及び反応速度定数ｋ−３によって決まる。
【数３６】
2010001584.tif 000040
【０１２２】
細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体から細胞膜上の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ５→ｘ４は、下式（７２）のように細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体濃度ｘ５及び反応速度定数ｋ２によって決まる。
【数３７】
2010001584.tif 000041
【０１２３】
細胞膜上の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体から細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ４→ｘ５は、下式（７３）のように細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体濃度ｘ４及び反応速度定数ｋ−２によって決まる。
【数３８】
2010001584.tif 000042
【０１２４】
細胞膜上のインスリン未結合のインスリン受容体から、細胞内インスリン未結合のインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ２→ｘ６は、下式（７４）のように細胞膜上のインスリン未結合インスリン受容体濃度ｘ２及び反応速度定数ｋ４によって決まる。
【数３９】
2010001584.tif 000043
【０１２５】
細胞内インスリン未結合のインスリン受容体から細胞膜上の１つのインスリンが結合したインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ６→ｘ２は、下式（７５）のように細胞内インスリン未結合のインスリン受容体濃度ｘ６及び反応速度定数ｋ−４によって決まる。
【数４０】
2010001584.tif 000044
【０１２６】
細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体から細胞内の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ５→ｘ８は、下式（７６）のように細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体濃度ｘ５及び反応速度定数ｋ４’によって決まる。
【数４１】
2010001584.tif 000045
【０１２７】
細胞内の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体から細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ８→ｘ５は、下式（７７）のように細胞内の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体濃度ｘ８及び反応速度定数ｋ―４’によって決まる。
【数４２】
2010001584.tif 000046
【０１２８】
細胞膜上の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体から細胞内の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ４→ｘ７は、下式（７８）のように細胞膜上の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体濃度ｘ４及び反応速度定数ｋ４’によって決まる。
【数４３】
2010001584.tif 000047
【０１２９】
細胞内の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体から細胞膜上の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ７→ｘ４は、下式（７９）のように細胞内の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体濃度ｘ７及び反応速度定数ｋ−４’によって決まる。
【数４４】
2010001584.tif 000048
【０１３０】
細胞内の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体から細胞内のインスリン未結合のインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ７→ｘ６は、下式（８０）のように細胞内の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体濃度ｘ７、プロテインチロシンフォスファターゼ(ＰＴＰ)及び反応速度定数ｋ６によって決まる。
【数４５】
2010001584.tif 000049
【０１３１】
細胞内の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体から細胞内のインスリン未結合のインスリン受容体へ遷移する速度ｆｘ８→ｘ６は、下式（８１）のように細胞内の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体濃度ｘ８、プロテインチロシンフォスファターゼ(ＰＴＰ)及び反応速度定数ｋ６によって決まる。
【数４６】
2010001584.tif 000050
【０１３２】
細胞内におけるインスリン受容体生成速度は、下式（８２）のように定数ｋ５で表される一定の値とする。
【数４７】
2010001584.tif 000051
【０１３３】
細胞内のインスリン未結合のインスリン受容体の分解速度ｆｘ６→は、下式（８３）のように細胞内のインスリン未結合のインスリン受容体濃度ｘ６及び反応速度定数ｋ−５によって決まる。
【数４８】
2010001584.tif 000052
【０１３４】
未リン酸化インスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）からチロシンリン酸化インスリン受容体基質１へ遷移する速度ｆｘ９→ｘ１０は、下式（８４）のように未リン酸化インスリン受容体基質１濃度ｘ９、胞膜上の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体ｘ４、胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体ｘ５及びチロシンリン酸化反応速度定数ｋ７によって決まる。
【数４９】
2010001584.tif 000053
ただし、ＩＲｐは最大のインスリン刺激下における細胞膜上のリン酸化されたインスリン受容体濃度をあらわす。
【０１３５】
チロシンリン酸化インスリン受容体基質１から未リン酸化インスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）へ遷移する速度ｆｘ１０→ｘ９は、下式（８５）のようにチロシンリン酸化インスリン受容体基質１ｘ１０、プロテインチロシンフォスファターゼ(ＰＴＰ)及び脱リン酸化反応速度定数ｋ−７によって決まる。
【数５０】
2010001584.tif 000054
【０１３６】
未リン酸化インスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）からセリンリン酸化インスリン受容体基質１へ遷移する速度ｆｘ９→ｘ１０ａは、下式（８６）のように未リン酸化インスリン受容体基質１濃度ｘ９、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリンリン酸化反応速度定数ｋ７’によって決まる。
【数５１】
2010001584.tif 000055
【０１３７】
セリンリン酸化インスリン受容体基質１から未リン酸化インスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）へ遷移する速度ｆｘ１０ａ→ｘ９は、下式（８７）のようにセリンリン酸化インスリン受容体基質１ｘ１０ａ及び脱リン酸化反応速度定数ｋ−７’によって決まる。
【数５２】
2010001584.tif 000056
【０１３８】
セリンリン酸化インスリン受容体基質１とフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）からセリンリン酸化インスリン受容体基質１とフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の複合体が生成される速度ｆｘ１０→ｘ１２は、下式（８８）のようにセリンリン酸化インスリン受容体基質１濃度ｘ１０、フォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）濃度ｘ１１及び速度定数ｋ８によって決まる。
【数５３】
2010001584.tif 000057
【０１３９】
セリンリン酸化インスリン受容体基質１とフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の複合体からセリンリン酸化インスリン受容体基質１とフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のそれぞれが生成される速度ｆｘ１２→ｘ１０は、下式（８９）のようにセリンリン酸化インスリン受容体基質１とフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の複合体濃度ｘ１２及び速度定数ｋ−８によって決まる。
【数５４】
2010001584.tif 000058
【０１４０】
フォスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸が、Src homology 2 containinginositol 5' phosphatase(ＳＨＩＰ)などの５’脂質フォスファターゼによって、フォスファチジルイノシトール（３，４）二リン酸へ脱リン酸化される速度ｆｘ１３→ｘ１５は、下式（９０）のようにフォスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸の割合ｘ１３、ＳＨＩＰ濃度、及び速度定数ｋ−１０によって決まる。
【数５５】
2010001584.tif 000059
【０１４１】
フォスファチジルイノシトール（３，４）二リン酸がフォスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸へリン酸化される速度ｆｘ１５→ｘ１３は、下式（９１）のようにフォスファチジルイノシトール（３，４）二リン酸の割合ｘ１５及び速度定数ｋ１０によって決まる。
【数５６】
2010001584.tif 000060
【０１４２】
フォスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸が、Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10 (ＰＴＥＮ)などの３’脂質フォスファターゼによって、フォスファチジルイノシトール（４，５）二リン酸へ脱リン酸化される速度ｆｘ１３→ｘ１４は、下式（９２）のようにフォスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸の割合ｘ１３、ＰＴＥＮ濃度、及び速度定数ｋ−９によって決まる。
【数５７】
2010001584.tif 000061
なお、ｋ９（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ）とは、フォスファチジルイノシトール（４，５）二リン酸がフォスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸へリン酸化される速度ｆｘ１４→ｘ１３に関する定数であって、当該速度におけるセリンリン酸化インスリン受容体基質１とフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）との複合体に対して依存している成分に関するものである。
【０１４３】
フォスファチジルイノシトール（４，５）二リン酸がフォスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸へリン酸化される速度ｆｘ１４→ｘ１３は、下式（９３）のようにフォスファチジルイノシトール（４，５）二リン酸の割合ｘ１４、及び速度定数ｋ９によって決まる。
【数５８】
2010001584.tif 000062
なお、ｋ９（ｂａｓａｌ）とは、フォスファチジルイノシトール（４，５）二リン酸がフォスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸へリン酸化される速度ｆｘ１４→ｘ１３に関する定数であって、当該速度におけるセリンリン酸化インスリン受容体基質１とフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）との複合体に対して依存していない成分に関するものである。
【０１４４】
未リン酸化ＡＫＴがリン酸化ＡＫＴへリン酸化される速度ｆｘ１６→ｘ１７は、下式（９４）のように未リン酸化ＡＫＴの割合ｘ１６及び速度定数ｋ１１によって決まる。
【数５９】
2010001584.tif 000063
【０１４５】
リン酸化ＡＫＴが未リン酸化ＡＫＴへ脱リン酸化される速度ｆｘ１７→ｘ１６は、下式（９５）のようにリン酸化ＡＫＴの割合ｘ１７及び速度定数ｋ−１１によって決まる。
【数６０】
2010001584.tif 000064
【０１４６】
未リン酸化ＰＫＣがリン酸化ＰＫＣへリン酸化される速度ｆｘ１８→ｘ１９は、下式（９６）のように未リン酸化ＰＫＣの割合ｘ１８及び速度定数ｋ１２によって決まる。
【数６１】
2010001584.tif 000065
【０１４７】
リン酸化ＰＫＣから未リン酸化ＰＫＣへ脱リン酸化される速度ｆｘ１９→ｘ１８は、下式（９７）のようにリン酸化ＰＫＣの割合ｘ１９及び速度定数ｋ−１２によって決まる。
【数６２】
2010001584.tif 000066
【０１４８】
細胞内ＧＬＵＴ４が生成される速度ｆ→ｘ２０は、下式（９８）のように生成速度ｋ１４によって決まる。
【数６３】
2010001584.tif 000067
【０１４９】
細胞内ＧＬＵＴ４が分解される速度ｆｘ２０→は、下式（９９）のように細胞内ＧＬＵＴ４の割合ｘ２０及び速度定数ｋ−１４によって決まる。
【数６４】
2010001584.tif 000068
【０１５０】
細胞内グルコース輸送担体ＧＬＵＴ４から細胞膜上のＧＬＵＴ４への移動速度ｆｘ２０→ｘ２１は、下式（１００）のように細胞内ＧＬＵＴ４の割合ｘ２０及び速度定数ｋ１３、ｋ１３’によって決まる。
【数６５】
2010001584.tif 000069
【０１５１】
細胞膜上グルコース輸送担体ＧＬＵＴ４から細胞内ＧＬＵＴ４への移動速度ｆｘ２１→ｘ２０は、下式（１０１）のように細胞膜上ＧＬＵＴ４の割合ｘ２１及び速度定数ｋ−１３によって決まる。
【数６６】
2010001584.tif 000070
【０１５２】
非活性酵素から活性化された酵素ヘの活性化速度ｆｘ２２→ｘ２３は、下式（１０２）のように酵素活性補助変数ｘ２２及び速度定数ｋ１５によって決まる。
【数６７】
2010001584.tif 000071
【０１５３】
活性化された酵素から非活性酵素ヘの非活性化速度ｆｘ２３→ｘ２２は、下式（１０３）のように酵素活性補助変数ｘ２３及び速度定数ｋ−１５によって決まる。
【数６８】
2010001584.tif 000072
【０１５４】
ヘキソキナーゼ活性
活性化されたヘキソキナーゼ（ＨＫ）の値は、下式（１０４）によって演算される。
【数６９】
2010001584.tif 000073
【０１５５】
グリコーゲンシンターゼ活性
活性化されたグリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）の値は、下式（１０５）によって演算される。
【数７０】
2010001584.tif 000074
【０１５６】
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性
活性化されたピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）の値は、下式（１０６）によって演算される。
【数７１】
2010001584.tif 000075
【０１５７】
ホルモンセンシティブリパーゼ活性
活性化されたホルモンセンシティブリパーゼ（ＨＳＬ）の値は、下式（１０７）によって演算される。
【数７２】
2010001584.tif 000076
【０１５８】
脂肪酸酸化（ベータ酸化）の活性
活性化されたヒドロキシアシルデヒドロゲナーゼ（ＨＡＤ）の値は、下式（１０８）によって演算される。
【数７３】
2010001584.tif 000077
【０１５９】
またインスリンシグナリングブロック２２２では、下式（１０９）で表される細胞膜上のインスリン未結合のインスリン受容体生成速度、下式（１１０）で表される細胞膜上の１つのインスリンが結合したインスリン受容体生成速度、下式（１１１）で表される細胞膜上の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体生成速度、下式（１１２）で表される細胞膜上の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体生成速度、下式（１１３）で表される胞膜内インスリン未結合のインスリン受容体生成速度、下式（１１４）で表される細胞内の１つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体生成速度、下式（１１５）で表される細胞内の２つのインスリンが結合しリン酸化により活性化されたインスリン受容体生成速度、下式（１１６）で表される未リン酸化インスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）生成速度、下式（１１７）で表されるチロシンリン酸化インスリン受容体基質１生成速度、下式（１１８）で表されるセリンリン酸化インスリン受容体基質１生成速度、下式（１１９）で表されるフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）生成速度、下式（１２０）で表されるセリンリン酸化インスリン受容体基質１とフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の複合体生成速度、下式（１２１）で表されるフォスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸生成速度、下式（１２２）で表されるフォスファチジルイノシトール（３，４）二リン酸生成速度、下式（１２３）で表されるフォスファチジルイノシトール（４，５）二リン酸生成速度、下式（１２４）で表される未リン酸ＡＫＴ生成速度、下式（１２５）で表されるリン酸化ＡＫＴ生成速度、下式（１２６）で表される未リン酸ＰＫＣ生成速度、下式（１２７）で表されるリン酸化ＰＫＣ生成速度、下式（１２８）で表される細胞内グルコース輸送担体（ＧＬＵＴ４）生成速度、下式（１２９）で表される細胞膜上グルコース輸送担体（ＧＬＵＴ４）生成速度、下式（１３０）で表される酵素活性補助変数ｘ２２生成速度及び下式（１３１）で表される酵素活性補助変数ｘ２３生成速度がそれぞれ演算される。
【数７４】
2010001584.tif 000078
【数７５】
2010001584.tif 000079
【０１６０】
また、インスリンシグナルブロック２２２は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、インスリンシグナルブロック２２２を用いることにより、空腹時におけるグルコースの取込率ＧＬＵＴを演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、インスリンシグナルブロック２２２を用いることにより、高インスリン血症時におけるグルコースの取込率ＧＬＵＴを演算する処理が行われる。
【０１６１】
＜解糖系ブロック＞
解糖系ブロック２２３は、生体器官のグルコース分解機能を仮想的に再現する機能ブロックである。身体のグルコース分解機能は、グルコース輸送担体（ＧＬＵＴ４）の細胞膜上に占める割合に応じてグルコースを細胞内に取り込み、細胞内のグルコースを分解して、グルコース６−リン酸（Ｇ６Ｐ）、Ｄ−グリセルアルデヒド３−リン酸（ＧＡ３Ｐ）、１，３−ビスホスホグリセリン酸（ＢＰＧ）を介してピルビン酸（ＰＹＲ）を産生する。またピルビン酸（ＰＹＲ）より乳酸（ＬＡＣ）を生成する。解糖系ブロック２２３は、かかる身体のグルコース分解機能を模したものであり、当該解糖系ブロック２２３をＣＰＵ２１１ａが実行することにより、インスリンシグナルブロック２２で得られたグルコース取込率ＧＬＵＴ、組織内での酸素消費速度及び二酸化炭素産生速度に基づいてグルコース取込速度が演算され、グルコースがＧ６Ｐに変換される反応速度ｆＧＬＵ→Ｇ６Ｐ、Ｇ６ＰがＧＡ３Ｐに変換される反応速度ｆＧ６Ｐ→ＧＡ３Ｐ、ＧＡ３ＰがＢＰＧに変換される反応速度ｆＧＡ３Ｐ→ＢＰＧ、ＢＰＧがＰＹＲに変換される反応速度ｆＢＰＧ→ＰＹＲ、ＰＹＲがＬＡＣに変換される反応速度ｆＰＹＲ→ＬＡＣ、ＬＡＣがＰＹＲに変換される反応速度ｆＬＡＣ→ＰＹＲがそれぞれ演算される。また、これらの反応速度に基づき、一定時間経過後のグルコース（ＧＬＵ）濃度、Ｇ６Ｐ濃度、ＧＡ３Ｐ濃度、ＢＰＧ濃度、ＰＹＲ濃度及びＬＡＣ濃度が演算される。
【０１６２】
以下に、生体器官のグルコース分解機能に関連する化学反応と、それに基づいた解糖系ブロック２２３の具体的な演算処理について説明する。なお、以下の式におけるグルコース、Ｇ６Ｐ、ＧＡ３Ｐ、ＢＰＧ、ピルビン酸、ＬＡＣ、ＮＡＤ、及びＮＡＤＨの細胞内濃度は、それぞれ所定の初期値が与えられており、１度目の演算では初期値が用いられ、その後の演算では更新された値が用いられる。
【０１６３】
まず、血中のグルコースが、ＧＬＵＴ４の発現量（細胞表面における発現量）に応じて細胞内に取り込まれる。この取り込み速度ｆＧＬＵは、以下の式（１３２）で表される。
【数７６】
2010001584.tif 000080
ただし、ＣＧＬＵ，ｂは、入力された血中のグルコース濃度を、ＣＧＬＵは細胞内のグルコース濃度を、σＧＬＵはグルコースに関する分配係数をそれぞれ示す。
【０１６４】
まず、血中の乳酸（ＬＡＣ）が細胞内に取り込まれる。この取り込み速度ｆＬＡＣは、以下の式（１３３）で表される。
【数７７】
2010001584.tif 000081
ただし、ＣＬＡＣ，ｂは、入力された血中の乳酸濃度を、ＣＬＡＣは細胞内の乳酸濃度を、σＬＡＣは乳酸に関する分配係数をそれぞれ示す。
【０１６５】
まず、血中のピルビン酸（ＰＹＲ）が細胞内に取り込まれる。この取り込み速度ｆＰＹＲは、以下の式（１３４）で表される。
【数７８】
2010001584.tif 000082
ただし、ＣＰＹＲ，ｂは、入力された血中のピルビン酸濃度を、ＣＰＹＲは細胞内のピルビン酸濃度を、σＰＹＲはピルビン酸に関する分配係数をそれぞれ示す。
【０１６６】
細胞内へ取り込まれたグルコース（ＧＬＵ）はヘキソキナーゼによりリン酸化され、Ｇ６Ｐに変換される（式（１７））。この反応の速度は、次式（１３５）で表される。
【数７９】
2010001584.tif 000083
ただし、ＨＫ（ｉｎｓｕｌｉｎ）はインスリンシグナリングブロック２２２において演算される。
【０１６７】
また、変換されて生じたＧ６ＰはＡＴＰと反応して、式（１９）の通りＧＡ３ＰとＡＤＰとを生じる。この反応の速度は、次式（１３６）で示される。
【数８０】
2010001584.tif 000084
【０１６８】
変換されて生じたＧＡ３Ｐは、次式（１３７）に従って１，３−ビスホスホグリセリン酸（ＢＰＧ）に変換される。
ＧＡ３Ｐ＋Ｐｉ＋ＮＡＤ→ＢＰＧ＋ＮＡＤＨ  …（１３７）
このＢＰＧに変換される反応速度は、次式（１３８）で示される。
【数８１】
2010001584.tif 000085
【０１６９】
変換されて生じたＢＰＧは次式（１３９）に従ってピルビン酸（ＰＹＲ）に変換される。
ＢＰＧ＋２ＡＤＰ→ＰＹＲ＋２ＡＴＰ  …（１３９）
このＰＹＲに変換される反応速度は、次式（１４０）で示される。
【数８２】
2010001584.tif 000086
【０１７０】
生成されたピルビン酸（ＰＹＲ）は、次式（１４１）に従って乳酸（ＬＡＣ）に変換される。
ＰＹＲ＋ＮＡＤＨ→ＬＡＣ＋ＮＡＤ  …（１４１）
この反応速度は、次式（１４２）で示される。
【数８３】
2010001584.tif 000087
【０１７１】
乳酸（ＬＡＣ）は、次式（１４３）に従ってピルビン酸（ＰＹＲ）に変換される。
ＬＡＣ＋ＮＡＤ→ＰＹＲ＋ＮＡＤＨ  …（１４３）
この反応速度は、次式（１４４）で示される。
【数８４】
2010001584.tif 000088
【０１７２】
解糖系ブロック２２３では、ＣＰＵ２１１ａにより、上記の式（１３２），（１３３），（１３４），（１３５），（１３６），（１３８），（１４０），（１４２），（１４４）で表されるｆＧＬＵ，ｆＬＡＣ，ｆＰＹＲ，ｆＧＬＵ→Ｇ６Ｐ，ｆＧ６Ｐ→ＧＡ３Ｐ，ｆＧＡ３Ｐ→ＢＰＧ，ｆＢＰＧ→ＰＹＲ，ｆＰＹＲ→ＬＡＣ，ｆＬＡＣ→ＰＹＲの各反応速度が演算される。
【０１７３】
また、解糖系ブロック２２３では、ＣＰＵ２１１ａにより、下式（１４５）で表されるグルコースの生成速度、下式（１４６）で表されるＧ６Ｐの生成速度、下式（１４７）で表されるＧＡ３Ｐの生成速度、下式（１４８）で表されるＢＰＧの生成速度、下式（１４９）で表されるピルビン酸の生成速度、下式（１５０）で表される乳酸生成速度がそれぞれ演算される。
【数８５】
2010001584.tif 000089
ただし、式（１４９）において、反応速度ｆＰＹＲ→ＡＣｏＡは、後述する式（１５１）で表され、ミトコンドリアブロック２２４において算出され、反応速度ｆＰＹＲ→ＡＬＡは、補足演算処理で算出される。ミトコンドリアブロック２２４と補足演算処理の演算が一度も行われていないときには、反応速度ｆＰＹＲ→ＡＣｏＡ、ｆＰＹＲ→ＡＬＡの初期値が用いられる。
【０１７４】
さらに解糖系ブロック２２３では、ＣＰＵ２１１ａにより、上記のようにして得られたグルコース、Ｇ６Ｐ、ＧＡ３Ｐ、ＢＰＧ、ピルビン酸及び乳酸の生成速度から、一定時間に生成されるグルコース、Ｇ６Ｐ、ＧＡ３Ｐ、ＢＰＧ、ピルビン酸及び乳酸の量がそれぞれ演算され、その時点での細胞内におけるグルコース濃度、Ｇ６Ｐ濃度、ＧＡ３Ｐ濃度、ＢＰＧ濃度、ピルビン酸濃度にこれらの量を反映させることで、前記一定時間経過後の細胞内のグルコース濃度、Ｇ６Ｐ濃度、ＧＡ３Ｐ濃度、ＢＰＧ濃度及びピルビン酸濃度が演算される。
【０１７５】
また、解糖系ブロック２２３は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、解糖系ブロック２２３を用いることにより、空腹時における細胞内のグルコース濃度、Ｇ６Ｐ濃度、ＧＡ３Ｐ濃度、ＢＰＧ濃度、ピルビン酸濃度、及び乳酸濃度を演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、解糖系ブロック２２３を用いることにより、高インスリン血症時における前記各物質の細胞内濃度を演算する処理が行われる。
【０１７６】
＜ミトコンドリアブロック＞
ミトコンドリアブロック２２４は、生体器官のミトコンドリアの機能を仮想的に再現する機能ブロックである。ミトコンドリアは、ピルビン酸（ＰＹＲ）及び脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体（ＦＡＣ）をそれぞれ酸化させることでアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）を生成し、このアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）をＴＣＡ回路で代謝し、Ｈ２ＯとＣＯ２に変換する。また、アセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）の濃度により、脂肪酸酸化が抑制される。ミトコンドリアブロック２２４は、かかるミトコンドリアの機能を模したものであり、当該ミトコンドリアブロック２２４をＣＰＵ２１１ａが実行することにより、解糖系ブロック２２３で得られたピルビン酸からアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）が生成される反応速度ｆＰＹＲ→ＡＣｏＡ、脂肪酸代謝ブロック２１で得られた脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体（ＦＡＣ）からアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）が生成される反応速度ｆＦＡＣ→ＡＣｏＡ、アセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）とオキサロ酢酸（ＯＸＡ）からクエン酸（ＣＩＴ）が生成され、その後、αケトグルタル酸（ａＫＧ）、スクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）、コハク酸（ＳＵＣ）、リンゴ酸（ＭＡＬ）、オキサロ酢酸（ＯＸＡ）の順に代謝・生成される各反応速度ｆＡＣｏＡ→ＣＩＴ、ｆＣＩＴ→ａＫＧ、ｆａＫＧ→ＳＣｏＡ、ｆＳＣｏＡ→ＳＵＣ、ｆＳＵＣ→ＭＡＬ、ｆＭＡＬ→ＯＸＡ、及び酸素が消費され水が生成される反応速度ｆＯ２→Ｈ２Ｏがそれぞれ演算される。また、これらの反応速度に基づき、一定時間経過後のアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）、クエン酸（ＣＩＴ）、αケトグルタル酸（ａＫＧ）、スクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）、コハク酸（ＳＵＣ）、リンゴ酸（ＭＡＬ）及びオキサロ酢酸（ＯＸＡ）、酸素（Ｏ２）及び二酸化炭素（ＣＯ２）の細胞内濃度が演算される。
【０１７７】
以下に、ミトコンドリアに関連する生化学反応と、それに基づいたミトコンドリアブロック２２４の具体的な演算処理について説明する。なお、以下の式におけるアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）、補酵素Ａ（ＣｏＡ）、酸素（Ｏ２）、クエン酸（ＣＩＴ）、αケトグルタル酸（ａＫＧ）、スクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）、コハク酸（ＳＵＣ）、リンゴ酸（ＭＡＬ）及びオキサロ酢酸（ＯＸＡ）及び二酸化炭素（ＣＯ２）の細胞内濃度は、それぞれ所定の初期値が与えられており、１度目の演算では初期値が用いられ、その後の演算では更新された値が用いられる。
【０１７８】
まず、細胞内のピルビン酸（ＰＹＲ）が酸化され、アセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）が生成される（式（２７））。この反応の速度は、次式（１５１）で表される。
【数８６】
2010001584.tif 000090
ただしＰＤＨ（ｉｎｓｕｌｉｎ）は、インスリンシグナリングブロック２２２において演算される。
【０１７９】
また、脂肪酸代謝ブロック２２１で生成された脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体（ＦＡＣ）が酸化され、式（２９）の通りアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）が生成される（β酸化）。この反応の速度は、次式（１５２）で表される。
【数８７】
2010001584.tif 000091
ただしＨＡＤ（ｉｎｓｕｌｉｎ）はインスリンシグナリングブロック２２２にて演算される。
【０１８０】
ピルビン酸（ＰＹＲ）と脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体（ＦＡＣ）より生成されたアセチル−補酵素Ａ複合体（ＡＣｏＡ）は、以下に示す一連の式によって表されるＴＣＡ回路により代謝され、新たにＡＴＰ及びＮＡＤＨが生成される。ＴＣＡ回路内では、オキサロ酢酸（ＯＸＡ）とアセチルＣｏＡからクエン酸（ＣＩＴ）が生成され、その後、αケトグルタル酸（ａＫＧ）、スクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）、コハク酸（ＳＵＣ）、リンゴ酸（ＭＡＬ）、オキサロ酢酸（ＯＸＡ）の順に生成され代謝される。
【０１８１】
まずＡＣｏＡとＯＸＡからクエン酸シンターゼによりＣＩＴとＣｏＡに変換される（式（１５３））。
ＡＣｏＡ＋ＯＸＡ→ＣＩＴ＋ＣｏＡ  …（１５３）
この反応の速度は、次式（１５４）で表される。
【数８８】
2010001584.tif 000092
【０１８２】
クエン酸（ＣＩＴ）が、ｃｉｓ−アコニット酸、イソクエン酸、オキサロコハク酸を経由してαケトグルタル酸（ａＫＧ）が生成される反応過程を簡略化すると次の式で表される。
ＣＩＴ＋ＮＡＤ→ａＫＧ＋ＮＡＤＨ＋ＣＯ２  …（１５５）
この反応の速度は、次式（１５６）で表される。
【数８９】
2010001584.tif 000093
【０１８３】
αケトグルタル酸（ａＫＧ）は酸化されスクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）と二酸化炭素（ＣＯ２）が生成される（式（１５７））。
ａＫＧ＋ＣｏＡ＋ＮＡＤ→ＳＣｏＡ＋ＮＡＤＨ＋ＣＯ２  …（１５７）
この反応の速度は、次式（１５８）で表される。
【数９０】
2010001584.tif 000094
【０１８４】
スクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）は、スクシニルＣｏＡシンテターゼによってコハク酸（ＳＵＣ）が生成される（式（１５９））。
ＳＣｏＡ＋ＡＤＰ＋Ｐｉ→ＳＵＣ＋ＣｏＡ＋ＡＴＰ  …（１５９）
この反応の速度は、次式（１６０）で表される。
【数９１】
2010001584.tif 000095
【０１８５】
コハク酸（ＳＵＣ）からフマル酸を介してリンゴ（ＭＡＬ）が生成される（式（１６１））。
【化３】
2010001584.tif 000096
この反応の速度は、次式（１６２）で表される。
【数９２】
2010001584.tif 000097
【０１８６】
リンゴ酸（ＭＡＬ）はリンゴ酸デヒドロゲナーゼによって酸化されオキサロ酢酸（ＯＸＡ）が生成される（式（１６３））。
ＭＡＬ＋ＮＡＤ→ＯＸＡ＋ＮＡＤＨ  …（１６３）
この反応の速度は、次式（１６４）で表される。
【数９３】
2010001584.tif 000098
【０１８７】
一方、ミトコンドリアにおけるＮＡＤＨ、酸素、及びＡＤＰの消費、並びにＡＴＰの合成の関係式は以下の式（１６５）ように示される。
【化４】
2010001584.tif 000099
この反応の速度は、次式（１６６）で表される。
【数９４】
2010001584.tif 000100
【０１８８】
細胞内への酸素の流入速度ｆＯ２ は、次式（１６７）のようにも示すことができる。
【数９５】
2010001584.tif 000101
ただし、ＣＯ２，ｂは血中酸素濃度（定数）を、ＣＯ２ は細胞内の酸素濃度を、σＯ２ は酸素に関する分配係数をそれぞれ示す。
【０１８９】
同様に、細胞内における二酸化炭素の産生速度ｆＣＯ２は、次式（１６８）のようにも示すことができる。
【数９６】
2010001584.tif 000102
ただし、ＣＣＯ２，ｂは血中二酸化炭素濃度（定数）を、ＣＣＯ２は細胞内の二酸化炭素濃度を、σＣＯ２は二酸化炭素に関する分配係数をそれぞれ示す。
【０１９０】
ミトコンドリアブロック２２４では、ＣＰＵ２１１ａにより、上記の式（１５１），（１５２），（１５４），（１５６），（１５８），（１６０），（１６２），（１６４），（１６６），（１６７），（１６８）で表されるｆＰＹＲ→ＡＣｏＡ，ｆＦＡＣ→ＡＣｏＡ，ｆＡＣｏＡ→ＣＩＴ、ｆＣＩＴ→ａＫＧ、ｆａＫＧ→ＳＣｏＡ、ｆＳＣｏＡ→ＳＵＣ、ｆＳＵＣ→ＭＡＬ、ｆＭＡＬ→ＯＸＡ、ｆＯ２→Ｈ２Ｏ、ｆＯ２ 、ｆＣＯ２の各反応速度が演算される。
【０１９１】
また、ミトコンドリアブロック２２４では、ＣＰＵ２１１ａにより、下式（１６９）で表されるアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）の生成速度、下式（１７０）で表されるクエン酸（ＣＩＴ）の生成速度、下式（１７１）で表されるαケトグルタル酸（ａＫＧ）の生成速度、下式（１７２）で表されるスクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）の生成速度、下式（１７３）で表されるコハク酸（ＳＵＣ）の生成速度、下式（１７４）で表されるリンゴ酸（ＭＡＬ）の生成速度、下式（１７５）で表されるオキサロ酢酸（ＯＸＡ）の生成速度、下式（１７６）で表される酸素（Ｏ２）の生成速度及び下式（１７７）で表される二酸化炭素（ＣＯ２）の生成速度がそれぞれ演算される。
【数９７】
2010001584.tif 000103
【０１９２】
さらにミトコンドリアブロック２２４では、ＣＰＵ２１１ａにより、上記のようにして得られたアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）、クエン酸（ＣＩＴ）、αケトグルタル酸（ａＫＧ）、スクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）、コハク酸（ＳＵＣ）、リンゴ酸（ＭＡＬ）及びオキサロ酢酸（ＯＸＡ）、酸素（Ｏ２）及び二酸化炭素（ＣＯ２）の生成速度から、一定時間に生成（消費）されるアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）、クエン酸（ＣＩＴ）、αケトグルタル酸（ａＫＧ）、スクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）、コハク酸（ＳＵＣ）、リンゴ酸（ＭＡＬ）及びオキサロ酢酸（ＯＸＡ）、酸素（Ｏ２）及び二酸化炭素（ＣＯ２）の量がそれぞれ演算され、前記一定時間経過後の細胞内のアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）、クエン酸（ＣＩＴ）、αケトグルタル酸（ａＫＧ）、スクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）、コハク酸（ＳＵＣ）、リンゴ酸（ＭＡＬ）及びオキサロ酢酸（ＯＸＡ）、酸素（Ｏ２）及び二酸化炭素（ＣＯ２）が演算される。
【０１９３】
また、ミトコンドリアブロック２２４は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、ミトコンドリアブロック２２４を用いることにより、空腹時における細胞内のアセチル補酵素Ａ（ＡＣｏＡ）、クエン酸（ＣＩＴ）、αケトグルタル酸（ａＫＧ）、スクシニルＣｏＡ（ＳＣｏＡ）、コハク酸（ＳＵＣ）、リンゴ酸（ＭＡＬ）及びオキサロ酢酸（ＯＸＡ）、酸素（Ｏ２）及び二酸化炭素（ＣＯ２）を演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、ミトコンドリアブロック２２４を用いることにより、高インスリン血症時における前記各物質の細胞内濃度を演算する処理が行われる。
【０１９４】
＜補足演算処理＞
また、ＣＰＵ２１１ａにより、以下のような補足演算処理が行われる。
【０１９５】
ＡＤＰの濃度が高いときは、クレアチンリン酸（ＰＣｒ）からリン酸基が外れクレアチン（Ｃｒ）が生成されるとともに、ＡＤＰからＡＴＰが生成される（式（３９））。この反応の速度は、次式（１７８）で表される。
【数９８】
2010001584.tif 000104
【０１９６】
一方、ＡＴＰの濃度が高くなると、クレアチンとＡＴＰとによって、クレアチンリン酸とＡＤＰとが生成される（式（４１））。この反応の速度は、次式（１７９）で表される。
【数９９】
2010001584.tif 000105
【０１９７】
また、ＡＴＰは加水分解され、式（４３）に従ってＡＤＰに変換される。この反応の速度は、次式（１８０）で表される。
【数１００】
2010001584.tif 000106
【０１９８】
また、ＡＭＰとＡＴＰとはアデニル酸キナーゼによってＡＤＰが産生される（式（１８１））。
ＡＭＰ＋ＡＴＰ→２ＡＤＰ  …（１８１）
この反応の速度は、次式（１８２）で表される。
【数１０１】
2010001584.tif 000107
【０１９９】
２つのＡＤＰから、アデニル酸キナーゼによりＡＭＰとＡＴＰが生成される（式（１８３））。
２ＡＤＰ→ＡＭＰ＋ＡＴＰ  …（１８３）
この反応の速度は、次式（１８４）で表される。
【数１０２】
2010001584.tif 000108
【０２００】
解糖系ブロック２２３のＧ６ＰとＡＴＰから複数の反応を経由し、グリコーゲン（ＧＬＹ）が生成される反応を簡略化すると反応式は次式のようになる。
Ｇ６Ｐ＋ＡＴＰ→ＧＬＹ＋ＡＤＰ＋２Ｐｉ  …（１８５）
この反応の速度は、次式（１８６）で表される。
【数１０３】
2010001584.tif 000109
ただし、ＧＳ（ｉｎｓｕｌｉｎ）はインスリンシグナリングブロック２２２にて演算される。
【０２０１】
グリコーゲン（ＧＬＹ）が複数の反応を経由して分解され解糖系ブロック２２３のＧ６Ｐが生成される反応を簡略化すると反応式は次式のようになる。
ＧＬＹ→Ｇ６Ｐ＋Ｐｉ  …（１８７）
この反応の速度は、次式（１８８）で表される。
【数１０４】
2010001584.tif 000110
【０２０２】
解糖系ブロック２２３で生成されたピルビン酸（ＰＹＲ）とグルタミン酸からアラニン（ＡＬＡ）が生成される反応を簡略化すると反応式は次式のようになる。
ＰＹＲ→ＡＬＡ  …（１８９）
この反応の速度は、次式（１９０）で表される。
【数１０５】
2010001584.tif 000111
【０２０３】
血中のアラニン（ＡＬＡ）が細胞内に取り込まれる。この取り込み速度ｆＡＬＡは以下の式（１９１）で表される。
【数１０６】
2010001584.tif 000112
ただし、ＣＡＬＡ，ｂは入力された血中の脂肪酸濃度を、ＣＡＬＡは細胞内の脂肪酸濃度を、σＡＬＡは脂肪酸に関する分配係数をそれぞれ示す。
【０２０４】
補足演算処理では、ＣＰＵ２１１ａにより、上記の式（１７８），（１７９），（１８０），（１８２），（１８４），（１８６），（１８８），（１９０），（１９１）で表されるｆＰＣｒ→Ｃｒ，ｆＣｒ→ＰＣｒ，ｆＡＴＰ→ＡＤＰ，ｆＡＭＰ→ＡＤＰ，ｆＡＤＰ→ＡＭＰ，ｆＧ６Ｐ→ＧＬＹ，ｆＧＬＹ→Ｇ６Ｐ，ｆＰＹＲ→ＡＬＡ，ｆＡＬＡの各反応速度が演算される。
【０２０５】
また、ＣＰＵ２１１ａにより、以下の式（１９２）〜（２０２）に従って、ＧＬＹ、ＡＬＡ、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒ、ＣｏＡの各物質の生成速度が演算される。
【数１０７】
2010001584.tif 000113
【０２０６】
さらに、ＣＰＵ２１１ａにより、上記のようにして得られたＧＬＹ、ＡＬＡ、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒ、ＣｏＡの各生成速度から、一定時間に生成されるＧＬＹ、ＡＬＡ、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒ、ＣｏＡの量がそれぞれ演算され、その時点での細胞内におけるＧＬＹ、ＡＬＡ、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒ、ＣｏＡの濃度にこれらの量を反映させることで、前記一定時間経過後の細胞内のＧＬＹ、ＡＬＡ、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒ、ＣｏＡの各濃度が演算される。
【０２０７】
また、補足演算処理は、後述するように、第１グルコース取込速度推定処理と、第２グルコース取込速度推定処理の両方において用いられる。第１グルコース取込速度推定処理では、補足演算処理を実行することにより、空腹時における細胞内のＧＬＹ、ＡＬＡ、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、Ｐｉ、ＰＣｒ、Ｃｒ、ＣｏＡの各濃度を演算する処理が行われる。また、第２グルコース取込速度演算処理では、補足演算処理を実行することにより、高インスリン血症時における前記各物質の細胞内濃度を演算する処理が行われる。
【０２０８】
上記の本実施の形態に係る脂肪酸代謝ブロック２２１、インスリンシグナリングブロック２２２、解糖系ブロック２２３、及びミトコンドリアブロック２２４については、以下の文献を参考にして作成されたものである。
1.   A computational model of skeletal muscle metabolism linking cellular adaptations induced by altered loading states to metabolic responses during exercise.
Dash RK, Dibella JA 2nd, Cabrera ME.
Biomed Eng Online. 2007 Apr 20;6:14. PMID: 17448235
2.   Metabolic dynamics in skeletal muscle during acute reduction in blood flow and oxygen supply to mitochondria: in-silico studies using a multi-scale, top-down integrated model.
Dash RK, Li Y, Kim J, Beard DA, Saidel GM, Cabrera ME.
PLoS ONE. 2008 Sep 9;3(9):e3168. PMID: 18779864 
3.  A mathematical model of metabolic insulin signaling pathways.
Sedaghat AR, Sherman A, Quon MJ.
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002 Nov;283(5):E1084-101. PMID: 12376338
【０２０９】
［インスリン抵抗性評価支援システムの動作］
次に、本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援システム２０１の動作について説明する。図１１は、本実施の形態に係るインスリン抵抗性評価支援プログラムの処理の流れを示すフローチャートである。コンピュータ２０１ａは、インスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａを実行することにより、以下のように動作する。まず、被験者は、予め体重計で体重を計測し、体組成計により骨格筋率の測定、血液検査を行うことにより、被験者の体重、骨格筋率、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度及び血中遊離脂肪酸濃度の各生体情報をそれぞれ取得しておく。なお、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度、及び血中遊離脂肪酸濃度は、それぞれ空腹時における測定値が用いられる。これらの生体情報は、インスリン抵抗性評価支援システムを使用する医師、オペレータ等のユーザに予め連絡される。
【０２１０】
インスリン抵抗性評価支援プログラム２１４ａが起動された後、まず、ＣＰＵ２１１ａは、被験者の体重、骨格筋率、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度及び血中遊離脂肪酸濃度の入力をユーザに促すための入力画面を表示する（ステップＳ２１）。図１２は、実施の形態２に係るインスリン抵抗性評価支援システム２０１の入力画面の一例を示す模式図である。図１２に示すように、入力画面２３０には、被験者の体重、骨格筋率、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度及び血中遊離脂肪酸濃度をそれぞれ入力するための入力エリア２３１，２３４〜２３７と、入力エリア２３１，２３４〜２３７に各生体情報を入力した後に、インスリン抵抗性の推定の実行を指示するための実行ボタン２３８とが設けられている。ユーザは、入力部２１３を操作することによりこれらの入力エリア２３１，２３４〜２３７に被験者の体重、骨格筋率、血中グルコース濃度、血漿インスリン濃度及び血中遊離脂肪酸濃度の各生体情報を入力し、実行ボタン２３８を選択（クリック）することによりインスリン抵抗性の推定の実行を指示する。ＣＰＵ２１１ａは、かかるユーザからの生体情報及び実行指示の入力を受け付ける（ステップＳ２２）。かかる生体情報の入力があった場合、ＣＰＵ２１１ａに割り込みが発生し、ステップＳ２３以下の処理が呼び出される。
【０２１１】
ユーザから生体情報及び実行指示の入力を受け付けると、ＣＰＵ２１１ａは、第１グルコース取込速度推定処理（ステップＳ２３）を実行する。図１３は、実施の形態２に係る第１グルコース取込速度推定処理の手順を示すフローチャートである。この第１グルコース取込速度推定処理は、空腹時におけるグルコース取込速度を推定する処理であり、ステップＳ２３１〜Ｓ２３８の処理を順次的に繰り返し実行する処理となっている。まず、ＣＰＵ２１１ａは、変数に初期値をセット（初期化）する（ステップＳ２３１）。この処理では、上述した各物質の空腹時における細胞内濃度及び各反応速度の初期値をＲＡＭ２１１ｃに記憶し、また、グルコース取込速度の値として、初期値０をＲＡＭ２１１ｃに記憶する。次に、ＣＰＵ２１１ａは、その時点でのグルコース取込速度の値を、前回のグルコース取込速度の値としてＲＡＭ２１１ｃに記憶する（ステップＳ２３２）。そして、ＣＰＵ２１１ａは、脂肪酸代謝ブロック２２１における演算処理である脂肪酸代謝ブロック演算処理（ステップＳ２３３）、インスリンシグナルブロック２２２における演算処理であるインスリンシグナルブロック演算処理（ステップＳ２３４）、解糖系ブロック２２３における演算処理である解糖系ブロック演算処理（ステップＳ２３５）、ミトコンドリアブロック２２４における演算処理であるミトコンドリアブロック演算処理（ステップＳ２３６）、及び補足演算処理（ステップＳ２３７）を順次実行する。かかるステップＳ２３３〜２３７において得られる物質の濃度、反応速度、ＧＬＵＴ４発現量に応じた数値及びグルコース取込速度は、空腹時における数値となる。
【０２１２】
次にＣＰＵ２１１ａは、上記の処理によって得られた空腹時におけるグルコース取込速度が定常状態に到達したか否かを判定する（ステップＳ２３８）。この処理は、本実施の形態においては、今回の演算（ターン）によって求められたグルコース取込速度の値と、ＲＡＭ２１１ｃに記憶された前回の演算（ターン）のグルコース取込速度の値との差を求め、その差がグルコース取込速度が定常状態に至ったか否かを判定するための第１基準値未満であるか否かを判定することにより行われる。そして、ＣＰＵ２１１ａは、グルコース取込速度の今回値と前回値との差が第１基準値未満であるときは（ステップＳ２３８においてＹＥＳ）、メインルーチンにおける第１グルコース取込速度推定処理の呼出アドレスへ処理をリターンし、差が第１基準値以上であるときは（ステップＳ２３８においてＮＯ）、再度ステップＳ２３２以下の処理を繰り返す。
【０２１３】
次に、ＣＰＵ２１１ａは、第２グルコース取込速度推定処理を実行する（ステップＳ２４）。図１４は、実施の形態２に係る第２グルコース取込速度推定処理の手順を示すフローチャートである。この第２グルコース取込速度推定処理は、高インスリン血症時におけるグルコース取込速度を推定する処理であり、ステップＳ２４１〜Ｓ２４８の処理を順次的に繰り返し実行する処理となっている。まず、ＣＰＵ２１１ａは、インスリン濃度に所定値（高インスリン血症時のインスリン濃度）をセットする（ステップＳ２４１）。なお、第２グルコース取込速度推定処理では、インスリン濃度以外の各物質の空腹時における細胞内濃度及び各反応速度並びにグルコース取込率（ＧＬＵＴ）の初期値として、第１グルコース取込速度推定処理において最終的に得られた数値、すなわち、グルコース取込速度が定常状態に達したときの各物質の濃度及び反応速度並びにグルコース取込率がそのまま用いられる。血中グルコース濃度については、第１グルコース取込速度推定処理で使用した空腹時のグルコース濃度がそのまま用いられる。また、グルコース取込速度の値として、初期値０がＲＡＭ２１１ｃに記憶される。次に、ＣＰＵ２１１ａは、その時点でのグルコース取込速度の値を、前回のグルコース取込速度の値としてＲＡＭ２１１ｃに記憶する（ステップＳ２４２）。そして、ＣＰＵ２１１ａは、脂肪酸代謝ブロック２２１における演算処理である脂肪酸代謝ブロック演算処理（ステップＳ２４３）、インスリンシグナルブロック２２２における演算処理であるインスリンシグナルブロック演算処理（ステップＳ２４４）、解糖系ブロック２２３における演算処理である解糖系ブロック演算処理（ステップＳ２４５）、ミトコンドリアブロック２２４における演算処理であるミトコンドリアブロック演算処理（ステップＳ２４６）、及び補足演算処理（ステップＳ２４７）を順次実行する。かかるステップＳ２４３〜２４７において得られる物質の濃度、反応速度、ＧＬＵＴ４発現量に応じた数値及びグルコース取込速度は、高インスリン血症時における数値となる。
【０２１４】
次にＣＰＵ２１１ａは、上記の処理によって得られた高インスリン血症時におけるグルコース取込速度が定常状態に到達したか否かを判定する（ステップＳ２４８）。この処理は、本実施の形態においては、今回の演算（ターン）によって求められたグルコース取込速度の値と、ＲＡＭ２１１ｃに記憶された前回の演算（ターン）のグルコース取込速度の値との差を求め、その差がグルコース取込速度が定常状態に至ったか否かを判定するための第１基準値未満であるか否かを判定することにより行われる。なお、第１グルコース取込速度推定処理と第２グルコース取込速度推定処理とにおいて、同じ第１の基準値を用いてグルコース取込速度が定常状態に至ったか否かを判定する構成としたが、これに限られず、それぞれで異なる基準値を用いてもよい。そして、ＣＰＵ２１１ａは、グルコース取込速度の今回値と前回値との差が第１基準値未満であるときは（ステップＳ２４８においてＹＥＳ）、メインルーチンにおける第２グルコース取込速度推定処理の呼出アドレスへ処理をリターンし、差が第１基準値以上であるときは（ステップＳ２４８においてＮＯ）、再度ステップＳ２４２以下の処理を繰り返す。
【０２１５】
次に、ＣＰＵ２１１ａは、インスリン抵抗性の有無を推定する（ステップＳ２５）。この処理では、ステップＳ２４８で得た単位筋肉量当たりのグルコース取込速度の値（推定値）が、インスリン抵抗性の有無を推定するための第２基準値（人種によって異なるが、例えば、グルコースクランプ時のインスリン濃度が約３４８０ｐＭの場合に、１２．０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）以上か否かを判定することにより行われる。これにより、グルコース取込速度の推定値が前記第２基準値以上であれば、インスリン抵抗性がない、即ち、インスリン感受性がある、と推定することができ、グルコース取込速度の推定値が前記第２基準値未満であれば、インスリン抵抗性がある、即ち、インスリン感受性がない、と推定することができる。このようにして、ＣＰＵ２１１ａは、インスリン抵抗性の推定を行う。なお、第２基準値を１２．０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎとする根拠は、次の文献の記載による。
Critical evaluation of adult treatment panel III criteria in identifying insulin resistance with dyslipidemia.
Liao Y, Kwon S, Shaughnessy S, Wallace P, Hutto A, Jenkins AJ, Klein RL, Garvey WT.
Diabetes Care. 2004 Apr;27(4):978-83.PMID: 15047659
【０２１６】
次にＣＰＵ１１ａは、インスリン抵抗性の推定結果の出力画面を表示する（ステップＳ２６）。かかる出力画面には、上記の処理によって得られたインスリン抵抗性の推定結果と、最終的に得られた単位筋肉量当たりのグルコース取込速度の推定値とが含まれる。この出力画面により、ユーザに対して、インスリン抵抗性の推定結果及びグルコース取込速度の推定値が通知される。このようにインスリン抵抗性の推定結果及びグルコース取込速度の推定値をユーザに提供することにより、ユーザはこれらの情報を活用してインスリン抵抗性の評価を行うことができる。また、この画面からは、後述するようなシミュレーション結果画面へと表示画面を遷移させることが可能である。シミュレーション結果画面の構成については後述する。
【０２１７】
上記のような構成とすることにより、被験者の負担の大きいグルコースクランプ及び経口糖負荷試験の検査結果を必要とせず、被験者の負担が少なく、簡便な検査によって得ることができる「体重」、「骨格筋率」、「空腹時の血中グルコース濃度」、「空腹時の血漿インスリン濃度」、及び「空腹時の血中遊離脂肪酸濃度」の各生体情報によってインスリン抵抗性の有無を推定することができる。このような入力情報の中でも、空腹時の血中グルコース濃度及び血漿インスリン濃度については、上記のように血液検査によって簡便に得られる検査値を用いることができるが、グルコースクランプ又は経口糖負荷試験によって得られた検査値を入力情報として用いることもできる。しかし、グルコースクランプ及び経口糖負荷試験のような被験者にとって負担の大きい検査結果を常に必要とする訳ではなく、これらの検査結果でなくとも、簡便な血液検査の結果を利用することができるという点、及び、入力情報に用いる情報を、血液検査、グルコースクランプ、及び経口糖負荷試験のいずれからも選択することができるという点で、本システムは有用である。
【０２１８】
なお、上記実施の形態１及び２においては、第２グルコース取込速度推定処理において、グルコースクランプ試験時の被験者の身体状態を再現するために、高インスリン血症時におけるインスリン濃度をセットし、グルコース濃度は第１グルコース取込速度推定処理から変更せず、空腹時におけるグルコース濃度をそのまま使用する構成としたが、これに限定されるものではない。インスリン抵抗性を評価するグルコースクランプ試験では、一般に正常血糖値かつ高インスリン状態で実施される。グルコースクランプ試験では、空腹時の血中グルコース濃度が維持されるようにインスリン及びグルコースが被験者に投与される場合、及び１００ｍｇ／ｄＬの血中グルコース濃度が維持されるようにインスリン及びグルコースが被験者に投与される場合等があり、後者を再現する場合には、第２グルコース取込速度推定処理において、高インスリン血症時におけるインスリン濃度をセットするだけでなく、血中グルコース濃度として１００ｍｇ／ｄＬをセットすればよい。
【０２１９】
また、実施の形態２においては、単位筋肉量当たりのグルコース取込速度を推定し、これを出力する構成としたが、実施の形態１と同様に、単位重量当たりのグルコース取込速度を求め、これを出力する構成としてもよい。
【０２２０】
また、実施の形態１及び２においては、グルコース取込速度が定常状態になるまで、第１代謝量演算処理〜補足演算処理を繰り返し実行し、各物質の反応速度、生成速度、及び細胞内濃度を繰り返し更新する構成とした。これにより、グルコース取込速度が定常状態に到達したときには、各物質の細胞内濃度も定常状態に到達していることが期待でき、この定常状態の各物質の濃度は、被験者の身体の状態を反映したものと考えることができる。従って、このような構成とすることにより、被験者の身体の状態を正確に反映したグルコースの取込速度を推定することができる。
【０２２１】
［インスリン抵抗性評価支援システムの性能評価実験］
実施の形態２に係るインスリン抵抗性表化支援システム２０１の性能評価実験を行った。グルコースクランプ試験を実施した結果を報告している文献のひとつに、Basuら報告がある(Basu et al., Obesity and Type 2 Diabetes Impair Insulin-Induced Suppression of Glycogenolysis as well as gluconeogenesis, Diabetes 54:1942-1948, 2005)。Basuらの文献では、グルコースクランプ試験を用いて、非糖尿病痩せ型（Lean）１０名, 非糖尿病肥満型（Obese）１０名, ２型糖尿病患者（ＤＭ２）１１名を対象に比較し、主に肝臓インスリン抵抗性について主に論じている。本実験では、文献中のデータを使用し、ＧＩＲ値としてglucose appearance rateとendogeneous glucose productionの差を用いた。
【０２２２】
以下の表１は、上記文献中に記載された、Ｌｅａｎ、Ｏｂｅｓｅ、ＤＭ２の測定データをまとめたものである。
【表１】
2010001584.tif 000114
【０２２３】
本実験では、まず、上記表１に記載したＬｅａｎ、Ｏｂｅｓｅ、ＤＭ２の各測定データの空腹時の血糖値・インスリン値・遊離脂肪酸濃度をインスリン抵抗性評価支援システム２０１に入力し、第１グルコース取込速度推定処理の手順に従って定常状態の各物質濃度と反応速度を求めた。第１グルコース取り込み速度推定処理に用いた初期値と当該推定処理を行ったあとに定常状態となったときに得られた各変数（濃度、反応速度等の変数）の値（以下、「推定値」という）を表２〜４に示す。表２は、インスリン抵抗性評価支援システム２０１における物質の濃度の初期値及び推定値を示し、表３は、インスリンシグナリングブロック２２２におけるパラメータ（物質濃度及び反応速度以外の変数）の初期値及び推定値を示し、表４は、インスリン抵抗性評価支援システム２０１における物質の反応速度の初期値及び推定値を示している。
【表２】
2010001584.tif 000115
【表３】
2010001584.tif 000116
【表４】
2010001584.tif 000117
【０２２４】
表２〜４で示された第１グルコース取込速度推定処理後の各変数の推定値を初期値として、第２グルコース取込速度推定手段によりグルコースクランプ試験シミュレーションを行った。このグルコースクランプ試験シミュレーションでは、クランプ時（インスリン注入前の６０分間）における血中グルコース、血中インスリン、及び血中脂肪酸の各濃度に表１の推定値を使用し、インスリン注入前６０分間、注入後２４０分間の計３００分間をシミュレートした。図１５は、本評価実験におけるシミュレーション結果表示画面を示す図である。図に示すように、シミュレーション結果表示画面４５０には、シミュレーションに用いられる各種パラメータの設定値が表示されるパラメータ表示領域４５１と、シミュレーション結果のグラフ４５２〜４５５が含まれる。グラフ４５２は、血中グルコース濃度の時間的変化を示し、グラフ４５３は、血中インスリン濃度の時間的変化を示し、グラフ４５４は、血中脂肪酸濃度の時間的変化を示す。グラフ４５５は、グルコース取込速度の時間的変化を示し、グラフ４５６は、血中脂肪酸の酸化速度の時間的変化を示している。
【０２２５】
図１６〜図１９に、さらに詳しくシミュレーションの結果を示す。図１６は、血中グルコース濃度のシミュレーション結果を示すグラフであり、図１７は、血中インスリン濃度のシミュレーション結果を示すグラフであり、図１８は、血中脂肪酸濃度のシミュレーション結果を示すグラフであり、図１９は、グルコース取込速度のシミュレーション結果を示すグラフである。
【０２２６】
図１６に示すように、Ｌｅａｎ及びＯｂｅｓｅの血中グルコース濃度は、シミュレーション期間全体を通じて約５ｍＭで概ね一定であった。一方、ＤＭ２の血中グルコース濃度は、インスリン注入前６０分間は約１０ｍＭで一定であり、インスリン注入後に減少した。図１７に示すように、インスリン注入前の６０分間において、Ｌｅａｎの血中インスリン濃度は約２０ｐＭで一定であり、同期間におけるＯｂｅｓｅ及びＤＭ２の血中インスリン濃度は約４５〜５０ｐＭで一定であった。また、インスリン注入後の期間における血中インスリン濃度は、Ｌｅａｎ、Ｏｂｅｓｅ、及びＤＭ２共に１４０ｐＭ前後の一定値を示した。図１８に示すように、インスリン注入前６０分間におけるＬｅａｎ、Ｏｂｅｓｅ、及びＤＭ２の血中脂肪酸濃度は、約０．３〜０．４ｍＭで一定値を示した。また、インスリン注入後におけるＬｅａｎ、Ｏｂｅｓｅ、及びＤＭ２は、いずれも減少し、時間経過と共にその減少率が低下した。図１９に示すように、Ｌｅａｎのグルコース取込速度は、インスリン注入前６０分間において約１８ｕｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎの一定値を示し、インスリン注入後増加した。また、その増加率は時間経過と共に減少した。Ｏｂｅｓｅ及びＤＭ２のグルコース取込速度は、インスリン注入前６０分間において約２５ｕｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎの一定値を示し、インスリン注入後増加した。上記のシミュレーションの結果、インスリン注入後２４０分後におけるＬｅａｎ、Ｏｂｅｓｅ、ＤＭ２のそれぞれのグルコース取込速度は、６３．３ｕｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ、５３．１ｕｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ、４９．８２ｕｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎとなった。
【０２２７】
図２０は、文献中の実測値とシミュレーションの結果との比較結果を示すグラフである。図２０において、縦軸は文献中に記載されたグルコース取込速度を示し、横軸はインスリン抵抗性評価支援システム２０１によって推定したグルコース取込速度を示している。図に示すように、文献に記載されたＬｅａｎのグルコース取込速度の実測値及びインスリン抵抗性評価支援システム２０１によるＬｅａｎのグルコース取込速度の推定値が対応する点２６１と、文献に記載されたＯｂｅｓｅのグルコース取込速度の実測値と、インスリン抵抗性評価支援システム２０１によるＯｂｅｓｅのグルコース取込速度の推定値とが対応する点２６２と、文献に記載されたＤＭ２のグルコース取込速度の実測値と、インスリン抵抗性評価支援システム２０１によるＤＭ２のグルコース取込速度の推定値とが対応する点２６３とは、直線上に並んでいる。このことから、Ｌｅａｎ、Ｏｂｅｓｅ、及びＤＭ２のそれぞれのグルコース取込速度の実測値の大小関係と推定値の大小関係は矛盾しておらず、十分に対応しており、インスリン抵抗性評価支援システム２０１が正確にグルコース取込速度を推定していることがわかる。また、より正確にグルコース取込速度を推定した場合には回帰直線が原点を通るはずである。これは上記の式中の係数等を調整することによって達成できる。
【０２２８】
（その他の実施の形態）
上記の実施の形態１及び２においては、グルコース取込速度を推定し、その推定結果に基づいてインスリン抵抗性の有無の推定を行い、インスリン抵抗性の推定結果とグルコース取込速度の推定値とを出力画面に表示する構成としたが、これに限定されるものではない。他の実施の形態として、「インスリン抵抗性があると推定されます。」又は「インスリン抵抗性がないと推定されます。」のように、インスリン抵抗性の推定結果のみを示す画面を表示する構成としてもよい。また、インスリン抵抗性の有無を推定するステップＳ７の処理を行わず、高インスリン血症時におけるグルコース取込速度の演算値が定常状態に至ったときに、単位重量当たりのグルコース取込速度の推定値を示す出力画面を表示する構成としてもよい。この場合、「１２ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ以上であれば、インスリン抵抗性がないと推定されます。」のような、インスリン抵抗性の評価を支援する情報を同時に表示してもよい。
【０２２９】
また、上記の実施の形態１においては、測定された体重と骨格筋率とを入力情報に含め、これらの体重及び骨格筋率から筋肉量を求め、この筋肉量により単位重量当たりのグルコース取込速度を求める構成としたが、これに限定されるものではない。他の実施の形態として、測定された筋肉量を入力情報に含め、その筋肉量から単位重量当たりのグルコース取込速度を求める構成としてもよい。
【０２３０】
また、上記の実施の形態１においては、マロニルＣｏＡの濃度を用いて、β酸化におけるアセチルＣｏＡの生成速度を調整する構成としたが、これに限定されるものではない。他の実施の形態として、マロニルＣｏＡによる抑制を考慮せずに、β酸化におけるアセチルＣｏＡの生成速度を求める構成としてもよい。
【０２３１】
また、上記の実施の形態１及び２においては、遊離脂肪酸濃度を入力情報に含める構成としたが、これに限定されるものではない。他の実施の形態として、遊離脂肪酸濃度に代えて中性脂肪濃度を入力情報に含め、この中性脂肪濃度から遊離脂肪酸濃度を算出する構成としてもよい。
【０２３２】
また、上記の実施の形態１においては、骨格筋の単位時間あたりの酸素消費量及び二酸化炭素産生量並びに骨格筋率を入力情報に含める構成としたが、これに限定されるものではない。他の実施の形態として、全身の単位時間あたりの酸素消費量及び二酸化炭素産生量並びに体脂肪率を入力情報としてもよい。この場合には、細胞内の酸素の消費速度を、全身の単位時間あたりの酸素消費量と体脂肪率とによって求め、細胞内の二酸化炭素の産生量を、全身の単位時間あたりの二酸化炭素産生量と体脂肪率とによって求める構成とする。
【０２３３】
また、上記の実施の形態１及び２においては、ＡＴＰの加水分解反応速度がインスリン濃度には依存しないものとしているが、実際にはＡＴＰの加水分解反応を含むグリコーゲンの合成及びナトリウム−カリウムポンプがインスリン濃度に依存して活性化されることが知られている。従って、上記の構成に限るものではなく、ＡＴＰの加水分解反応速度がインスリン濃度によって変化するようにしてもよい。
【０２３４】
また、上記の実施の形態１及び２においては、ジアシルグリセロールの濃度は考慮せず、インスリン量及び脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度を用いてＧＬＵＴ４の発現量に応じた数値を演算する構成としたが、これに限定されるものではない。ＧＬＵＴ４の発現量には、インスリン量及び脂肪酸アシル−補酵素Ａ複合体の濃度に加えて、ジアシルグリセロールの濃度が影響することが分かっている。そこで、他の実施の形態として、ＧＬＵＴ４の発現量に応じた数値ＧＬＵＴを、ジアシルグリセロールの濃度も利用して求める構成とすることもできる。
【０２３５】
また、上述した実施の形態１及び２においては、１つのコンピュータ１ａ，２０１ａのＣＰＵ１１ａ，２１１ａにインスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａ，２１４ａを実行させることにより、このコンピュータ１ａ，２０１ａをインスリン抵抗性評価支援システム１，２０１として機能させる構成について述べたが、これに限定されるものではなく、インスリン抵抗性評価支援プログラム１４ａ，２１４ａと実質的に同一の処理を実行するための専用のハードウェア回路によりインスリン抵抗性評価支援システムを構成することもできる。
【０２３６】
また、上述した実施の形態１及び２においては、単一のコンピュータ１ａ，２０１ａによりインスリン抵抗性評価支援プログラムの全ての処理を実行する構成について述べたが、これに限定されるものではなく、上述したインスリン抵抗性評価支援プログラムと同様の処理を、複数の装置（コンピュータ）により分散して実行する分散システムとすることも可能である。
【産業上の利用可能性】
【０２３７】
本発明のインスリン抵抗性評価支援システム、インスリン抵抗性評価支援方法、及びコンピュータプログラムは、被験者のインスリン抵抗性の評価を支援するためのインスリン抵抗性評価支援システム、インスリン抵抗性評価支援方法、及びコンピュータプログラムなどとして有用である。
【符号の説明】
【０２３８】
１，２０１      インスリン抵抗性評価支援システム
１ａ，２０１ａ      コンピュータ
１１，２１１      本体
１２，２１２      画像表示部
１３，２１３      入力部
１１ｄ，２１１ｄ      ハードディスク
１１ｇ，２１１ｇ      画像出力インタフェース
１１ｅ，２１１ｅ      読出装置
１１ｆ，２１１ｆ      入出力インタフェース
１４，２１４      可搬型記録媒体
１４ａ，２１４ａ      インスリン抵抗性評価支援プログラム
２１，２２１      脂肪酸代謝ブロック
２２，２２２      インスリンシグナルブロック
２３，２２３      解糖系ブロック
２４，２２４      ミトコンドリアブロック
３，２３０      入力画面
３１〜３７，２３１，２３４〜２３７      入力エリア
３８，２３８      実行ボタン
４      出力画面
４１      インスリン抵抗性の推定結果
４２      グルコース取込速度の推定値
【図１】
2010001584.tif 000118
【図２】
2010001584.tif 000119
【図３】
2010001584.tif 000120
【図４】
2010001584.tif 000121
【図５】
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【図６】
2010001584.tif 000123
【図７】
2010001584.tif 000124
【図８】
2010001584.tif 000125
【図９】
2010001584.tif 000126
【図１０】
2010001584.tif 000127
【図１１】
2010001584.tif 000128
【図１２】
2010001584.tif 000129
【図１３】
2010001584.tif 000130
【図１４】
2010001584.tif 000131
【図１５】
2010001584.tif 000132
【図１６】
2010001584.tif 000133
【図１７】
2010001584.tif 000134
【図１８】
2010001584.tif 000135
【図１９】
2010001584.tif 000136
【図２０】
2010001584.tif 000137
【国際調査報告】
2010001584.tif 000138
2010001584.tif 000139
2010001584.tif 000140
2010001584.tif 000141