(57)【要約】  ひ薄化している白斑部位の表皮を肥厚させることにより色素沈着を促進して、白斑を治療することができる医薬品および表皮を肥厚させることにより色素沈着を促進する方法を提供することである。  表皮肥厚作用を有する化合物、例えば、熱傷潰瘍、下腿潰瘍、糖尿病潰瘍、もしくは術後潰瘍などの皮膚潰瘍の治療に用いられている皮膚潰瘍治療剤、または褥瘡治療剤を用いることにより、白斑を治療することができる。
2009051213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表皮肥厚作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白斑治療剤。
【請求項２】
表皮肥厚作用を有する化合物が皮膚潰瘍治療剤および褥瘡治療剤から選ばれる請求項１記載の白斑治療剤。
【請求項３】
表皮肥厚作用を有する化合物が式（Ｉ）
【化１】
2009051213.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、または置換もしくは非置換の低級アルカノイルであって、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、水素原子、または置換もしくは非置換の低級アルコキシ、あるいはＲ４とＲ５が一緒になってリン酸エステルを形成する）
で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩である請求項１記載の白斑治療剤。
【請求項４】
表皮肥厚作用を有する化合物がＮ，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’-リン酸、２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］アデノシン、またはそれらの薬理学的に許容される塩である請求項１記載の白斑治療剤。
【請求項５】
表皮肥厚作用を有する化合物が式（II）
【化２】
2009051213.tif 000007
（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、カルボニル低級アルキル、あるいは置換もしくは非置換のアリール低級アルキルを表す）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項１記載の白斑治療剤。
【請求項６】
表皮肥厚作用を有する化合物が［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）オキシ］酢酸またはその薬理学的に許容される塩である請求項１記載の白斑治療剤。
【請求項７】
表皮肥厚作用を有する化合物が酸性線維芽細胞増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、上皮細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、ケラチノサイト増殖因子および血小板由来増殖因子から選ばれる請求項１記載の白斑治療剤。
【請求項８】
表皮肥厚作用を有する化合物が遺伝子組替え型塩基性線維芽細胞増殖因子である請求項１記載の白斑治療剤。
【請求項９】
表皮肥厚作用を有する化合物が（±）−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸  ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルエステル、ヨウ素、もしくはポビドンヨード、またはそれらの薬理学的に許容される塩である請求項１記載の白斑治療剤。
【請求項１０】
表皮肥厚作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する色素沈着促進剤。
【請求項１１】
表皮を肥厚させることにより、色素沈着を促進させる治療方法。
【請求項１２】
表皮肥厚作用を有する薬剤、およびステロイド外用剤あるいは活性型ビタミンＤ３含有外用剤を併用することにより、色素沈着を促進させる治療方法。
【請求項１３】
表皮肥厚作用を有する薬剤および光線療法を併用することにより、色素沈着を促進させる治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表皮を肥厚させることにより色素沈着を促進して、白斑を治療することができる医薬品および表皮を肥厚させることにより色素沈着を促進する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
尋常性白斑は突発的に生じる後天性疾患であり、メラノサイトの破壊や減少またはメラノサイトによるメラニン生成の減少や停止により表皮の一部分の色素（メラニン）が欠落した境界が明瞭である大小の類円形ないし不整形のほぼ完全な脱色素斑である。【０００３】
尋常性白斑は単一疾患ではなく、多種の原因によって惹起されると考えられている。その病因としては、尋常性白斑の合併症として甲状腺機能亢進症などの自己免疫疾患が多いことに基づく自己免疫説、メラニン合成の中間代謝産物にはメラノサイトに毒性があるものがあるので、これらによりメラノサイトが破壊されるという自己破壊説、分節型の尋常性白斑では脱色素斑が神経の走行に一致して生ずることによる神経説などが提唱されているが、詳細は不明である。【０００４】
尋常性白斑は顔、四肢などの露出部位に生じることが多く、患者はＱＯＬ（quality of life）の観点から治療することを望んでいるが、難治性の皮膚疾患であることから、有効な治療方法が存在しない。【０００５】
尋常性白斑の治療に薬剤としてステロイド外用剤を用いることが多いが、治療効果は芳しくない。また、その他の薬剤として、活性型ビタミンＤ３含有外用剤も使用されている。さらに、ＰＵＶＡ療法またはナローバンドＵＶＢ療法といった光線療法が用いられている。これらの光線療法の治療成績はステロイド外用剤と比較すると優れているだけでなく、光線療法は照射頻度が高いほど好成績を得られる傾向にある。しかし、光線療法による治療を受けるためには、患者は装置を導入している医療機関に通院しなければならず、これは患者にとって負担である。そのため、薬剤の開発が望まれている。【０００６】
メラノサイトの生存や色素産生は、ケラチノサイトをはじめとする周囲の細胞から分泌される各種のサイトカイン、またはホルモン（幹細胞成長因子（ＳＣＦ）、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、エンドセリン−１、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、またはプロスタグランジンＥ２など）によって影響を受ける。白斑部位のケラチノサイトでは、これらの因子をうまく産生できていない可能性がある。実際に、白斑部位においてＳＣＦの低下が確認されている。【０００７】
また、白斑部位においてケラチノサイトのアポトーシスの割合が正常部位と比較して高いため、ケラチノサイトのアポトーシスと白斑との関係は深く、アポトーシスを抑制すると白斑部位に色素沈着が生じるとの報告がある（特許文献１、非特許文献１）。【０００８】
皮膚疾患は、しばしば表皮の肥厚を伴うことがある。例えば、慢性湿疹、慢性皮膚炎（アトピー性皮膚炎）、脂漏性角化症、扁平苔癬、乾癬、または有棘細胞癌などの皮膚疾患病変部位では表皮の肥厚が観察されている。【０００９】
アポトーシスと皮膚疾患との関連は古くから知られており、例えば、乾癬または有棘細胞癌ではアポトーシスをきたしたケラチノサイトはほとんど観察されず、むしろアポトーシスの誘導に抑制的に働く因子が強く発現している。一方で、慢性湿疹、慢性皮膚炎（アトピー性皮膚炎）、脂漏性角化症、または扁平苔癬などの皮膚疾患において、これらの病変部表皮内にはアポトーシスに陥ったケラチノサイトが観察されることが知られる。このことから、ケラチノサイトのアポトーシスと表皮の厚さには直接的な関係はない。【００１０】
尋常性白斑治療剤としては、メラノサイトを直接活性化させることによりメラニンの産生を促進する試みが様々行われているが実用化されていない。【００１１】
熱傷潰瘍、下腿潰瘍、糖尿病潰瘍、または術後潰瘍などの皮膚潰瘍治療剤および褥瘡治療剤は医療現場で汎用されている薬剤であるが、白斑の治療剤としては使用されていない。
【特許文献１】WO 2006/088310
【非特許文献１】J. Invest. Dermatol, 124, 976-983, 2005
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
白斑部位の表皮を肥厚させることにより色素沈着を促進して、白斑を治療することができる医薬品および表皮を肥厚させることにより色素沈着を促進する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、尋常性白斑患者の白斑部位の皮膚状態を組織学的に観察したところ、正常部位の皮膚状態とは異なっている知見を得た。【００１４】
すなわち、白斑部位の皮膚では表皮が正常部位と比較して明らかにひ薄化していた。さらに、表皮突起が扁平化して、メラノサイトの消失を認めるといった正常な表皮とは明らかに異なる現象を認めた。しかし、ナローバンドＵＶＢによる治療の結果、色素沈着を認めた白斑部位では表皮が肥厚し、表皮突起が正常化して、メラノサイトの出現を認めた。【００１５】
このことから、発明者らはひ薄化している白斑部位の表皮を肥厚させることができれば、表皮突起が正常化し、メラノサイトが出現して色素沈着することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１６】
すなわち、本発明の第一の態様としては、表皮肥厚作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白斑治療剤を提供するものである。【００１７】
本発明の第二の態様としては、表皮肥厚作用を有する化合物が熱傷潰瘍、下腿潰瘍、糖尿病潰瘍、または術後潰瘍などの皮膚潰瘍の治療に用いられている皮膚潰瘍治療剤および褥瘡治療剤から選ばれる白斑治療剤である。【００１８】
本発明の第三の態様としては、表皮肥厚作用を有する化合物が式（Ｉ）【００１９】
【化１】
2009051213.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、または置換もしくは非置換の低級アルカノイルであって、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、水素原子、または置換もしくは非置換の低級アルコキシ、あるいはＲ４とＲ５が一緒になってリン酸エステルを形成する）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である白斑治療剤であり、好ましくはＮ，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’-リン酸、２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］アデノシンまたはそれらの薬理学的に許容される塩である白斑治療剤である。【００２１】
本発明の第四の態様として、表皮肥厚作用を有する化合物が式（II）【００２２】
【化２】
2009051213.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、カルボニル低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール低級アルキルを表す）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である白斑治療剤であって、好ましくは［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）オキシ］酢酸またはその薬理学的に許容される塩である白斑治療剤である。【００２４】
本発明の第五の態様として、表皮肥厚作用を有する化合物が酸性線維芽細胞増殖因子(ａＦＧＦ，ＦＧＦ−１)、または塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ，ＦＧＦ−２)などの線維芽細胞増殖因子(Fibrobrast growth factor : ＦＧＦ)、上皮細胞増殖因子(Epidermal growth factor : ＥＧＦ)、血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelial growth factor : ＶＥＧＦ）、ケラチノサイト増殖因子(Keratinocyte growth factor : ＫＧＦ)、および血小板由来増殖因子(platelet-derived growth factor : ＰＤＧＦ)などの増殖因子から選ばれる白斑治療剤であって、好ましくは遺伝子組替え型塩基性線維芽細胞増殖因子である白斑治療剤である。【００２５】
本発明の第六の態様として、表皮肥厚作用を有する化合物が（±）−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸  ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルエステル、ヨウ素、もしくはポビドンヨード、またはそれらの薬理学的に許容される塩である白斑治療剤である。【００２６】
また、本発明の表皮肥厚作用を有する化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する色素沈着促進剤として使用することもできる。【００２７】
さらに、本発明は表皮を肥厚させることにより、色素沈着を促進させる治療方法または白斑の治療方法、また、表皮肥厚作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩および光線療法を併用することにより、さらには、表皮肥厚作用を有する化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩およびステロイド外用剤もしくは活性型ビタミンＤ３含有外用剤を併用することにより色素沈着を促進させる治療方法または白斑の治療方法を提供することができる。
【発明の効果】
【００２８】
色素沈着を促進する薬剤を提供することにより、光線療法による治療のために医療機関に頻繁に通院することなく白斑の治療をすることができるので、患者の負担を軽減させることができる。【００２９】
また、ナローバンドＵＶＢなどの光線療法またはステロイド外用剤、または活性型ビタミンＤ３含有外用剤などと併用することが可能であるので、これらとの併用療法により相乗効果が期待でき、色素沈着を促進することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】被験製剤１を１４日間塗布したときの有色モルモット背部の写真である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
低級アルキルとは、直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルなどが挙げられる。【００３２】
低級アルコキシとは、直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、またはヘキソキシなどが挙げられる。【００３３】
アリールとは、炭素数６〜１４のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、またはアントリルなどが挙げられる。【００３４】
低級アルカノイルとは、直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルカノイルが挙げられ、具体的にはアセチル、プロピル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、またはヘキサノイルなどが挙げられる。【００３５】
アリール低級アルキルにおけるアリール部分は前記アリールと同義であり、低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アリール低級アルキルとは具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフタレニルメチル、ナフタレニルエチル、ナフタレニルプロピル、アントラセニルメチル、アトラセニルエチル、またはアトラセニルプロピルなどが挙げられる。【００３６】
カルボニル低級アルキルにおける低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、カルボニル低級アルキルとは具体的には、カルボニルメチル、カルボニルエチル、カルボニルプロピル、２−カルボニルプロピル、またはカルボニルブチルなどが挙げられる。【００３７】
本発明で用いることができる表皮肥厚作用を有する化合物の薬理学的に許容される塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル基もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸または硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸またはクエン酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにリジン、アルギニンまたはオルニチンなどのアミノ酸、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミンまたはジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。【００３８】
これらの化合物は常法によって合成することができる。また、医薬品または試薬として入手することが可能な化合物もある。さらに、２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］アデノシンなどのアデノシン酸誘導体はWO2003/035662に記載された方法で合成することもできる。【００３９】
さらに、各種増殖因子は天然物型であっても、遺伝子組み替え型であってもよく、また起源もヒトであっても、ヒト以外の動物由来であってもよい。【００４０】
遺伝子組み替え型塩基性線維芽細胞増殖因子はトラフェルミン（Trafermin）、遺伝子組み替え型表皮細胞増殖因子はパリフェルミン(Palifermin)、遺伝子組み替え型血管内皮細胞増殖因子はテルベルミン(Telbermin)として入手することができる。【００４１】
本発明の白斑治療剤は、表皮肥厚作用を有する薬剤を含有することを特徴とするものであり、本発明の効果を損なわない限り、通常使用しうる生理学的または薬学的に許容されうる坦体、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、基剤、乳化剤、増粘剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、または緩衝剤などを配合することもできる。【００４２】
本発明の白斑治療剤は、白斑部位への直接用途を目的とした外用剤として使用することができ、その剤形としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、または貼付剤などが挙げられる。また、全身的には注射剤や経口剤として使用することもでき，その剤形としては、水性注射剤、油性注射剤、乳濁性注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液剤などが挙げられる。これらの製剤は公知の方法、例えば日本薬局方に記載の方法などにより製造することができる。【００４３】
Ｎ，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’-リン酸ナトリウムを含有した製剤はアクトシン（登録商標）軟膏として、遺伝子組替え型塩基性線維芽細胞増殖因子を含有した製剤はフィブラスト（登録商標）スプレー、［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）オキシ］酢酸を含有した製剤はジルダザック（登録商標）軟膏、（±）−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸  ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルエステルを含有した製剤はオルセノン（登録商標）軟膏、ヨウ素を含有した製剤はカデックス（登録商標）軟膏、ポビドンヨードを含有した製剤はユーパスタ（登録商標）コーワとして我が国で医療用医薬品として販売しているので、これら市販品をそのまま使用することもできる。【００４４】
ステロイド外用剤としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、アムシノニド、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、または酪酸ヒドロコルチゾンを含有した製剤を挙げることができ、活性型ビタミンＤ３含有外用剤としては、タカルシトール、カルシポトリオール、またはマキサカルシトールを含有した製剤を挙げることができる。【００４５】
本発明において、「表皮が肥厚した」または「表皮肥厚作用」とは治療終了時の表皮の厚さが、治療開始前の表皮の厚さと比較して５％以上、好ましくは１０％以上、さらに好ましくは１５％以上増加したことを意味する。【００４６】
表皮厚の測定は公知の方法により行うことができる。例えば、白斑部位から生検用パンチを用いて組織を採取して、常用のホルマリン固定、パラフィン包埋手順によって処理する。１標本あたり任意に選んだ５〜１０箇所で表皮の厚さを測定して、その平均値を表皮の厚さとする。【００４７】
上記製剤中への有効成分の配合量は、剤形によっても異なるが、軟膏剤などの外用剤では、０．００１〜３０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％である。また、本発明の白斑治療剤の投与量は、白斑の大きさまたは程度に応じて、上記製剤の適量を１日当り１〜数回、患部に塗布すればよい。注射剤や経口剤では、治療有効量であれば特に限定されないが、１日あたり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇである。【００４８】
本発明の白斑治療剤は単独で使用することもできるし、複数を同時に使用することもできる。また、ステロイド外用剤、もしくは活性型ビタミンＤ３含有外用剤などの薬剤またはＰＵＶＡ療法、もしくはナローバンドＵＶＢ療法などの光線療法と併用して使用することもできる。
【実施例】
【００４９】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００５０】
被験製剤としては、（±）−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸  ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルエステル含有軟膏（被験製剤１）、［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）オキシ］酢酸含有軟膏（被験製剤２）およびＮ，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’-リン酸ナトリウム含有軟膏（被験製剤３）を用いた。【００５１】
［実施例１］  皮膚色の測定
１週間馴化飼育を行った４週齢有色モルモット（入荷時体重：２００〜４００ｇ）の背部を電気バリカンおよび電気かみそりで６ｃｍ×６ｃｍ程度除毛した。なお、一様に被験製剤を塗布するため、週２回の頻度で除毛した。投与部位として、正中を避けて２ｃｍ×２ｃｍを左右各１箇所（左：被験製剤塗布部、右：無処置部）作製した。被験製剤は１日１回、３０ｍｇを１４日間塗布した。なお、２日目以降は被験製剤塗布前に、微温湯で湿らせた脱脂綿で塗布部位を清拭した。【００５２】
皮膚色の指標として色差計を用いてＬ値（明度）を測定した。その結果を表１に示した。暗くなるほどＬ値は小さくなり、いずれの被験製剤においても、数値が無処置群と比較して有意に小さくなっていることがわかる。
また、被験製剤１を１４日間塗布したときの有色モルモット背部の写真を図１に示した。【００５３】
［実施例２］  表皮厚の測定
試験開始後１５日目に、有色モルモットをエーテル麻酔下で放血致死させた。被験製剤塗布部および無処置部の皮膚を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液に固定した後、パラフィン切片とし、ヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ染色）を施して表皮厚を測定した。
表皮厚の測定は１標本あたり任意に選んだ５箇所の表皮の厚さを測定して、その平均値を表皮の厚さとした。【００５４】
その結果を表１に示した。いずれの被験製剤においても無処置群と比較して有意に表皮が肥厚していることがわかる。【００５５】
皮膚色（実施例１）および表皮厚（実施例２）の結果より、いずれの被験製剤においても表皮厚が増加すると皮膚色の値が小さくなっており、表皮が肥厚することにより色素沈着が促進していることがわかる。【００５６】
【表１】
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【図１】
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【国際調査報告】
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