(57)【要約】  本発明は、場合によっては電離性放射線により処置されていてもよいヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法に関し、とりわけ、癌、特に充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、ペメトレキセドと組み合わせてのＡＺＤ２１７１の投与を含む前記方法に関し；ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドを含む医薬組成物に関し；ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドを含む併用製剤に関し；ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドを含むキットに関し；場合によっては電離性放射線により処置されていてもよいヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に使用する医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に使用する医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用する医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に使用する医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用。
【請求項４】
電離性放射線により処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に使用する医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用。
【請求項５】
電離性放射線により処置されているヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用する医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用。
【請求項６】
電離性放射線により処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に使用する医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用。
【請求項７】
腫瘍が悪性胸膜中皮腫または肺の非小細胞腫瘍または肺の小細胞腫瘍である、請求項３または請求項６に記載の使用。
【請求項８】
癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または悪性胸膜中皮腫または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項２または請求項５に記載の使用。
【請求項９】
医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドを含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドを含むキット。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、場合によっては電離性放射線で処置されていてもよい、ヒトなどの温血動物において抗血管新生（抗脈管形成、ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）および／または血管透過性減少効果（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）を創出するための方法、特に癌を処置するための方法、特に充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、ＡＺＤ２１７１をペメトレキセドと共に投与することを含む方法；ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドを含む医薬組成物；ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドを含む併用製剤；ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドを含むキット；場合によっては電離性放射線で処置されていてもよいヒトなどの温血動物において、抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドの使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚の発生、創傷治癒、および雌の生殖機能の幾つかの要素を含めた多様なプロセスにおいて重要な役割をもつ。不都合または病的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、リウマチ性関節炎、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた疾病状態に関連づけられている（Ｆａｎら，１９９５年，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１６巻：第５７−６６頁；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５年，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：第２７−３１頁）。血管透過性の変化は、正常および病的な生理学的プロセスの双方において役割を果たすと考えられている（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅら、１９９３年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ第１３３巻：第８２９−８３７頁；Ｓｅｎｇｅｒら、１９９３年，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１２巻：第３０３−３２４頁）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めて、インビトロで内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の発現が限定的であることにより、ＦＧＦｓの場合と比べて、比較的に内皮細胞に対して特異的である。最近示された証拠によれば、ＶＥＧＦは、正常および病的な血管新生（Ｊａｋｅｍａｎら、１９９３年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第１３３巻：第８４８−８５９頁；Ｋｏｌｃｈら、１９９５年、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、第３６巻：第１３９−１５５頁）および血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、１９８９年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６４巻：第２００１７−２００２４頁）の双方の重要な刺激因子である。抗体を用いてのＶＥＧＦの補足によるＶＥＧＦ作用の拮抗現象により、腫瘍増殖の阻害が生じうる（Ｋｉｍら、１９９３年、Ｎａｔｕｒｅ第３６２巻：第８４１−８４４頁）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通しての生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通型の分子は、細胞内のチロシンキナーゼドメインに原形質膜中のセグメントを通して連結する細胞外リガンド結合ドメインから成ることを特徴とする。受容体にリガンドが結合することにより、受容体に付属するチロシンキナーゼの活性が刺激され、受容体とその他の細胞内分子の双方のチロシン残基のリン酸化が導かれる。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化により、種々の細胞内応答を導くシグナルカスケードが開始される。現在までに、アミノ酸配列の相同性により定義された、少なくとも１９の区別されるＲＴＫサブファミリーが同定されている。現在のところ、これらのサブグループの１つにｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも呼ばれる）、キナーゼ挿入ドメインを含む受容体、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ−１とも呼ばれる）、および別のｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３とも呼ばれる）が含まれる。これらの関連するＲＴＫｓの内の２つ、Ｆｌｔ−１およびＫＤＲは、高い親和性でＶＥＧＦと結合することが示されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓら、１９９２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２５５巻：第９８９−９９１頁；Ｔｅｒｍａｎら、１９９２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２年、第１８７巻：第１５７９−１５８６頁）。異種細胞に発現したこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞のタンパク質のチロシンのリン酸化状態およびカルシウムの流出における変化と関連している。
【０００４】
ＶＥＧＦは脈管形成および血管新生についての鍵となる刺激因子である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走、ならびにそれに続く細胞の組織化による毛細管の形成を誘導することにより、血管発芽フェノタイプを誘導する（Ｋｅｃｋ，Ｐ．Ｊ．，Ｈａｕｓｅｒ，Ｓ．Ｄ．，Ｋｒｉｖｉ，Ｇ．，Ｓａｎｚｏ，Ｋ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．，Ｆｅｄｅｒ，Ｊ．，およびＣｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．Ｔ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ），第２４６巻：第１３０９〜１３１２頁，１９８９年；Ｌａｍｏｒｅａｕｘ，Ｗ．Ｊ．，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｍ．Ｅ．，Ｒｅｉｎｅｒ，Ａ．，Ｈａｓｔｙ，Ｋ．Ａ．，およびＣｈａｒｌｅｓ，Ｓ．Ｔ．，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，第５５巻：第２９〜４２頁，１９９８年；Ｐｅｐｐｅｒ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ，Ｒ．，Ｍａｎｄｒｏｉｔａ，Ｓ．Ｊ．，Ｏｒｃｉ，Ｌ．およびＶａｓｓａｌｌｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，第４９巻：第１３８〜１６２頁，第１９９６年）。さらに、ＶＥＧＦは、病的血管新生の特徴である、高透過性の未成熟の血管網の形成を促進する有意な血管透過性を誘導する（Ｄｖｏｒａｋ，Ｈ．Ｆ．，Ｄｅｔｍａｒ，Ｍ．，Ｃｌａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｐ．，Ｎａｇｙ，Ｊ．Ａ．，ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒ，Ｌ．，およびＳｅｎｇｅｒ，Ｄ．Ｒ．，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第１０７巻：第２３３−２３５頁，１９９５年；Ｂａｔｅｓ，Ｄ．Ｏ．，Ｈｅａｌｄ，Ｒ．Ｉ．，Ｃｕｒｒｙ，Ｆ．Ｅ．およびＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ．），第５３３巻：第２６３−２７２頁，２００１年）。
【０００５】
内皮細胞の増殖、遊走および生存ならびに血管透過性の誘導を含むＶＥＧＦに対する主な表現型応答のすべてを促進するために、ＫＤＲのみの活性化で十分であることが示されている（Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．，Ｃｌａｕｓｓ，Ｍ．，Ｌｅｐｐｌｅ−Ｗｉｅｎｈｕｅｓ，Ａ．，Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．，Ａｕｇｕｓｔｉｎ，Ｈ．Ｇ．，Ｚｉｃｈｅ，Ｍ．，Ｌａｎｚ，Ｃ．，Ｂｕｔｔｎｅｒ，Ｍ．，Ｒｚｉｈａ，Ｈ−Ｊ．，およびＤｅｈｉｏ，Ｃ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，第１８巻：第３６３−３７４頁，１９９９年；Ｚｅｎｇ，Ｈ．，Ｓａｎｙａｌ，Ｓ．およびＭｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７６巻：第３２７１４−３２７１９頁，２００１年；Ｇｉｌｌｅ，Ｈ．，Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｂ．，ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．，Ｍｏｆｆａｔ，Ｂ，Ｚｉｏｎｃｈｅｃｋ，Ｔ．Ｆ．，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｎ．およびＦｅｒｒａｒａ，Ｎ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７６巻：第３２２２−３２３０頁，２００１年）。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公報ＷＯ００／４７２１２に記載されている。ＡＺＤ２１７１はＷＯ００／４７２１２に記載されており、その中の実施例２４０である。ＡＺＤ２１７１は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンである：
【０００７】
【化１】
2009520787.tif 000002
【０００８】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２（８０〜８３頁）に記載されているインビトロの（ａ）酵素および（ｂ）ＨＵＶＥＣアッセイにおいて優れた活性を示す。酵素アッセイにおける、単離したＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）およびＦｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３）チロシンキナーゼ活性の阻害におけるＡＺＤ２１７１のＩＣ５０値は、それぞれ＜２ｎＭ、５±２ｎＭおよび≦３ｎＭであった。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦ刺激性内皮細胞増殖を強力に阻害する（ＨＵＶＥＣアッセイにおいてＩＣ５０値が０．４±０．２ｎＭ）が、１２５０倍を上回る濃度においても基礎的な内皮細胞の増殖は認められ得る程度には阻害しない（ＩＣ５０値は＞５００ｎＭ）。ＷＯ００／４７２１２（８３頁）に記載されているインビボ充実性腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍異種移植片の増殖は、１．５、３および６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＤ２１７１による１日１回の２８日間の経口処置の後に、それぞれ４９％＊＊、６９％＊＊＊および９１％＊＊＊阻害された（Ｐ＊＊＜０．０１、Ｐ＊＊＊＜０．０００１；片側ｔ検定）。広い範囲のモデルにおいて、ＡＺＤ２１７１は１日１回の経口投与の後に広いスペクトラムの抗腫瘍活性をもたらすことが示されている（Ｗｅｄｇｅら、２００５年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６５巻：４３８９−４４４０頁）。
【０００９】
ＷＯ００／４７２１２において、本発明の化合物は、「単独の治療法として適用し得るか、または本発明の化合物に加えて、１種またはそれ以上の他の物質および／または治療法を含む場合がある。そのような併用治療は、治療の各成分を同時、連続または別個に投与することにより実施し得る。」と述べられている。
【００１０】
ＷＯ００／４７２１２ではその後、手術、放射線療法、および種々のタイプの化学療法剤を含む、当該併用療法の例の記載している。
癌を含む何らかの疾患状態の処置のための本発明の化合物およびペメトレキセドの組み合わせについて、ＷＯ００／４７２１２のどこにも示唆されていない。
【００１１】
ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドの具体的な組み合わせは、ＷＯ００／４７２１２のどこにも示唆されていない。
当該公報に記載の発明の化合物のいずれかを別の処置と共に使用することにより驚くべき有益な効果がもたらされることについて、ＷＯ００／４７２１２のどこにも述べられていない。
【００１２】
予期せぬことに、かつ驚くべきことに、我々は今回、ＷＯ００／４７２１２にリストされた組み合わせ療法からの具体的な選択、すなわちペメトレキセドと組み合わせて使用する具体的な化合物ＡＺＤ２１７１が、ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドのいずれか１つを単独で使用する場合と比べて、顕著に良好な効果を発揮することを見いだした。特に、ペメトレキセドと組み合わせて使用するＡＺＤ２１７１は、ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドのいずれか１つを単独で使用する場合と比べて、充実性腫瘍に顕著に良好な効果を発揮する。
【００１３】
ペメトレキセドは、通常、ペメトレキセドジナトリウム塩７水和物として使用されており、化学名：Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、ジナトリウム塩、７水和物との化学名を有する。構造式は以下の通りである：
【００１４】
【化２】
2009520787.tif 000003
【００１５】
ペメトレキセドはまたＡＬＩＭＴＡＴＭ（リリーの商標）として知られており、細胞複製に関わる葉酸依存性の代謝工程を妨げる抗葉酸抗癌剤である。
本発明の処置方法の抗癌効果には、抗腫瘍効果、応答速度、疾患進行時間および生存率が含まれるが、これらに限定されない。本発明の処置方法の抗腫瘍効果には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮、処置を停止した際の腫瘍の再増殖までの時間の延長、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。癌の処置を必要とするヒトなどの温血動物に本発明の処置方法を適用すると、当該処置方法は、例えば抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行時間および生存率のうち１以上により判定される効果を生じると期待される。抗癌効果には、既存の疾患の処置と同様に予防的処置も含まれる。
【００１６】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において悪性胸膜中皮腫を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい前記方法が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい前記方法が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい前記方法が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において悪性胸膜中皮腫を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい前記方法が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい前記方法が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい前記方法が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる側面によれば、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドを、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドを含む併用製剤が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる側面によれば、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドを含むキットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩；
ｂ）第２単位剤形のペメトレキセド；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００３１】
本発明のさらなる側面によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーを伴うＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩；
ｂ）第２単位剤形の、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーを伴うペメトレキセド；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００３２】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該癌が悪性胸膜中皮腫である前記使用が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該腫瘍が悪性胸膜中皮腫である前記使用が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である前記使用が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該腫瘍が肺の非小細胞腫瘍である前記使用が提供される。
【００３９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該癌が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である前記使用が提供される。
【００４０】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該腫瘍が肺の小細胞腫瘍である前記使用が提供される。
【００４１】
本発明のさらなる側面によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ同時、逐次または別個に、有効量のペメトレキセドを、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与することを含む、併用療法処置が提供される。
【００４２】
そのような療法処置には、抗血管新生および／または血管透過性減少効果、抗癌効果および抗腫瘍効果が含まれる。
本明細書に定義する本発明の併用処置は、処置の各成分を同時、逐次または別個に投与することにより達成されうる。本明細書に定義する併用処置は、唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明の併用処置のほかに外科処置または放射線療法または追加の化学療法剤を伴ってもよい。
【００４３】
外科処置は、本明細書に記載するＡＺＤ２１７１を含む併用処置の適用の前、途中または後に、部分的または完全な腫瘍切除の工程を含むことができる。
本発明の併用療法と共に任意に使用されるその他の化学療法剤には、参照することにより本明細書に援用されるＷＯ００／４７２１２に記載されたものが含まれる。当該化学療法は、治療剤の５つの主なカテゴリー：
（ｉ）血管標的剤を含む他の抗血管新生剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）生物反応修飾物質（例えば、インターフェロン）；
（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）；および
（ｖ）臨床腫瘍学において使用される、抗増殖／抗腫瘍剤およびそれらの併用
を対象にしうる。またその他の薬剤のカテゴリーは：
（ｖｉ）アンチセンス療法
（ｖｉｉ）遺伝子療法のアプローチ；および
（ｉｘ）免疫療法のアプローチ
である。
【００４４】
本発明の併用処置と共に使用するための化学療法剤の具体例は、ラルチトレキセド、エトポシド、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、カペシタビンを含む）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、テモゾロミドおよびヒドロキシウレアである。当該併用は、肺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、子宮頚癌、卵巣癌、皮膚癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、膵臓癌、および血液悪性腫瘍の処置において特に有用であると考えられる。当該併用は、膵臓癌、結腸直腸癌、悪性胸膜中皮腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌および膀胱癌の処置においてさらに有用であると考えられる。
【００４５】
ＡＺＤ２１７１、ペメトレキセドおよび電離性放射線の３種類の組み合わせの投与が、これら３種類のいずれかの療法を単独で用いて達成されるものより大きく、ＡＺＤ２１７１とペメトレキセドの組み合わせを用いて達成されるものより大きく、ＡＺＤ２１７１と電離性放射線の組み合わせを用いて達成されるものより大きく、かつペメトレキセドと電離性放射線の組み合わせを用いて達成されるものより大きな効果、例えば抗腫瘍効果を創出することを見いだした。
【００４６】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００４７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００４８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００４９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において悪性胸膜中皮腫を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００５１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００５２】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００５３】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００５４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００５５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において悪性胸膜中皮腫を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００５７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を処置するための方法であって、該動物に有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のペメトレキセドの前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドをそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００５８】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用が提供される。
【００５９】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用が提供される。
【００６０】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該癌が悪性胸膜中皮腫である前記使用が提供される。
【００６２】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該腫瘍が悪性胸膜中皮腫である前記使用が提供される。
【００６３】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である前記使用が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該腫瘍が肺の非小細胞腫瘍である前記使用が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該癌が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である前記使用が提供される。
【００６６】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩およびペメトレキセドの使用であって、当該腫瘍が肺の小細胞腫瘍である前記使用が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる側面によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ有効量のペメトレキセドを、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ有効量の電離性放射線を投与することを含み、ＡＺＤ２１７１、ペメトレキセドおよび電離性放射線は、同時、逐次、または個別に、および任意の順序で投与されうる併用療法処置が提供される。
【００６８】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドを含む医薬または併用処置の適用の前、後、またはそれと同時に、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、ヒトなどの温血動物に、ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドを含む医薬または併用処置の適用の１週間前から１週間後までの期間内に、電離性放射線を投与できる。これは、ＡＺＤ２１７１、ペメトレキセドおよび電離性放射線を任意の順序で、個別にまたは逐次投与してもよく、あるいは同時に投与してもよいことを意味する。温血動物は、ＡＺＤ２１７１、ペメトレキセドおよび放射線それぞれの作用を同時に受けることができる。
【００６９】
本発明の一側面によれば、電離性放射線をＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドのうち一方の前、またはＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドのうち一方の後に投与する。
本発明の一側面によれば、電離性放射線をＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドの両方の前、またはＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドの両方の後に投与する。
【００７０】
本発明の一側面によれば、温血動物を電離性放射線で処置した後にＡＺＤ２１７１を当該動物に投与する。
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドの各々を単独で、またはＡＺＤ２１７１、ペメトレキセドおよび電離性放射線の各々を単独で用いる効果の相加と少なくとも同等であると予想される。
【００７１】
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドの各々を単独で、またはＡＺＤ２１７１、ペメトレキセドおよび電離性放射線の各々を単独で用いる効果の相加より大きいと予想される。
【００７２】
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は相乗効果であると予想される。
本発明によれば、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間によって判定して、併用処置の成分のいずれかの常用量投与によって達成されうるものより療法効果が優れている場合、併用処置は相乗効果を与えると定義されることも理解すべきである。例えば、ＡＺＤ２１７１またはペメトレキセドまたは電離性放射線を単独で用いて達成される効果より療法効果が優れている場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、単独のＡＺＤ２１７１またはペメトレキセドまたは電離性放射線に応答しない（または応答が低い）患者群において有益な効果が得られる場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、成分の１つを常用量で投与し、他の成分（１以上）の量を減らして投与して、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間により判定した療法効果が常用量の併用処置成分を投与した際に達成されるものと同等である場合、その併用処置は相乗効果を与えると定義される。特に、応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存データのいずれか１つに対する不利益なしに、特に応答期間に対する不利益なしに、しかも有害な副作用が常用量の各成分を用いた場合に起きるものより少なくおよび／または低い状態で、ＡＺＤ２１７１またはペメトレキセドまたは電離性放射線の常用量を減らすことができれば、相乗性があるとみなされる。
【００７３】
前記のように、本明細書中に定める本発明の併用処置はそれらの抗血管新生および／または血管透過性減少効果のため重要である。血管新生および／または血管透過性の増大は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患（例えば加齢性黄斑変性症が含まれる）を含む広範囲の疾患状態に存在する。
【００７４】
本発明の併用処置は、癌およびカポジ肉腫などの疾患の予防または治療において有用であると期待される。特に、そのような本発明の併用処置は、例えば結腸、膵臓、脳、膀胱、子宮、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。本発明の併用処置は、膵臓癌、膀胱癌、子宮癌、乳癌および肺癌（悪性胸膜中皮腫、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）における腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、本発明の併用療法は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含むＶＥＧＦに関連する癌の任意の形態を阻害することが期待され、また、例えば結腸（直腸を含む）、膵臓、脳、膀胱、子宮、胸部、前立腺、肺、陰門、皮膚の特定の腫瘍、および特に悪性胸膜中皮腫およびＮＳＣＬＣを含む、ＶＥＧＦに関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、とりわけその増殖および拡散がＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍を阻害することが期待される。なおとりわけ、本発明の併用処置は、悪性胸膜中皮腫における腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。なおとりわけ、本発明の併用処置は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。
【００７５】
本発明の他の側面において、所望により電離性放射線を伴ってもよいＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドは、ＶＥＧＦに関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、具体的にはその増殖および拡散がＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【００７６】
本明細書に記載する組成物は、経口投与に適した形状、例えば錠剤またはカプセル剤、経鼻投与または吸入による投与に適した形状、例えば粉末または溶液、非経口注射（静脈、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適した形状、例えば無菌の液剤、懸濁剤または乳剤、局所投与に適した形状、例えば軟膏剤またはクリーム剤、直腸投与に適した形状、例えば坐剤であってもよく、あるいは投与経路は腫瘍内への直接注射、または局所（ｒｅｇｉｏｎａｌ、ｌｏｃａｌ）送達によるものであってもよい。本発明の他の態様においては、併用処置のＡＺＤ２１７１を内視鏡下、気管内、病巣内、経皮、静脈内、皮下、腹腔内または腫瘍内送達できる。好ましくは、ＡＺＤ２１７１を経口投与する。一般に、本明細書に記載する組成物は、慣用の賦形剤を用いて常法により調製できる。本発明の組成物は、便宜的には単位剤形で提供される。
【００７７】
ＡＺＤ２１７１は、温血動物に普通は動物の体表面積ｍ２当たり１〜５０ｍｇ、例えばヒトにおいては約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与される。例えば０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、これが普通は療法有効量である。単位剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、通常は例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量を用いる。
【００７８】
ペメトレキセドは既知の臨床上の実施方法により投与されうる。
例えばＮＳＣＬＣにおいて、ペメトレキセドの推奨薬量は、各２１日サイクルの最初の日に投与する１０分の静脈内注入による５００ｍｇ／ｍ２である。
【００７９】
例えば悪性胸膜中皮腫において、ペメトレキセドの推奨薬量は、各２１日サイクルの最初の日に投与する１０分の静脈内注入による５００ｍｇ／ｍ２である。同様に投与される場合、シスプラチンを、ペメトレキセドの投与完了の約３０分後、第１日に２時間の静脈内注入で７５ｍｇ／ｍ２で投与してもよい。
【００８０】
具体的な疾患の状態および患者の総合的な状況により、薬量およびスケジュールは変更されうる。薬量およびスケジュールはまた、本発明の併用処置に加えて１以上の追加の化学療法剤が使用される場合にも変更されうる。スケジュールは任意の具体的な患者を処置している実務家により決定されうる。
【００８１】
放射線療法は、臨床放射線療法における既知の実施方法に従って適用できる。電離性放射線の線量は、臨床放射線療法に使用するものとして既知の量である。用いる放射線療法には、例えばγ線、Ｘ線の使用、および／または放射性同位体からの放射線の指向性送達が含まれる。他の形のＤＮＡ破損因子、例えばマイクロ波および紫外線照射も本発明に含まれる。例えばＸ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で週５日、５〜６週間投与できる。普通は、分割した線量全体が４５〜６０Ｇｙの範囲であろう。より大きな１回線量、例えば５〜１０Ｇｙを、放射線療法のコースの一部として投与することができる。１回線量は手術中に適用してもよい。少量のＸ線をある期間にわたって規則的に、例えば０．１Ｇｙ／時を数日間にわたって投与する、多分割放射線療法を採用してもよい。放射性同位体の線量範囲は広範に変更でき、同位体の半減期、放出される放射線の強度および種類、ならびに細胞による取込みに依存する。
【００８２】
特定の疾病状態の治療または予防処置に必要な各療法の用量規模は、処置されるホスト、投与経路、および処置すべき疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適量はいずれかの特定の患者を処置する実務家が決定してよい。例えば、毒性を減らすために、併用処置の成分の前記薬量を減らすことが必要または望ましい場合がある。
【００８３】
本発明は、ペメトレキセドとＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１の塩の併用に関する。
医薬組成物中に用いるためのＡＺＤ２１７１の塩は医薬的に許容できる塩であろうが、他の塩もＡＺＤ２１７１およびその医薬的に許容できる塩の製造に際しては有用でありうる。医薬的に許容できる塩としては、例えば、酸付加塩が上げられる。当該酸付加塩としては、例えば、医薬的に許容できるアニオンを与える無機酸または有機酸との塩、例えば、ハロゲン化水素との塩または硫酸またはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との塩が挙げられる。さらに、医薬的に許容できる塩は、医薬的に許容できるカチオンを与える無機塩基または有機塩基により形成してもよい。無機塩基または有機塩基とのそのような塩類には、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩が挙げられる。好ましい塩は、国際特許出願公報ＷＯ０５／０６１４８８に記載されたＡＺＤ２１７１マレイン酸塩である。
【００８４】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２に記載された製造方法、特にＷＯ００／４７２１２の実施例２４０に記載された製造方法により合成されうる。
ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩は、ＷＯ０５／０６１４８８に記載された方法により合成されうる。
【００８５】
ペメトレキセドは購入により入手可能である。
ペメトレキセドと併用した場合のＡＺＤ２１７１の活性を示すために、以下の試験が使用されうる。
【００８６】
ＭＸ−１ヒト乳癌異種移植モデル
腫瘍移植の手法を少なくとも５週齢のマウスにおいて行った。ヒト腫瘍異種移植片をメス胸腺欠損マウス（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型、スイス）において増殖させた。ＭＸ−１腫瘍断片を胸腺欠損マウスに移植し、０．７〜１ｃｍ３まで増殖させて、供与腫瘍組織とした。供与腫瘍を手術により切除し、より小さい腫瘍断片（２０〜３０ｍｇ）を実験胸腺欠損マウスの右脇腹の皮下に（ｓ．ｃ．）移植した。平均の腫瘍体積が０．１〜０．３ｃｍ３に達したとき、ランダム化を行った。動物をペメトレキセド（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔（ｉ．ｐ．）に１日１回：第１〜５日および８〜１２日）、またはＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）もしくは薬剤賦形剤（これらは、実験期間に１日１回経口投与（第１日に開始）した）で処理した。動物のさらなる群には、単剤処置に使用したのと同じ薬量およびスケジュールを使用して、ペメトレキセドおよびＡＺＤ２１７１の組み合わせを与えた。
【００８７】
腫瘍体積は、バイラテラルノギス（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  Ｖｅｒｎｉｅｒ  ｃａｌｉｐｅｒ）測定により少なくとも１週間に２度測定した。処置開始からの増殖阻害は、コントロールと処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。併用処置の効果は、ペメトレキセドに加えてＡＺＤ２１７１を与えた動物群での腫瘍増殖を、動物に単剤の療法を単独で与えた群における腫瘍増殖と比較することにより評価した。
【００８８】
電離性放射線を伴うＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドを見るために類似の実験を行ってもよい。
実施例１
メス胸腺欠損マウス（スイス、ｎｕ／ｎｕ遺伝子型、≧６週齢）において実験を行った。ＭＸ−１ヒト腫瘍異種移植片を腫瘍細胞移植組織からマウスにおいて確立した。体積が０．７〜１ｃｍ３に達したとき、供与腫瘍を手術により切除し、断片に分け、さらに使用するまで冷凍した。実験開始時に断片（約３０ｍｇ）を解凍し、実験動物に移植した（背部脇腹の皮下）。腫瘍体積を、バイラテラルノギス測定により少なくとも１週間に２度測定した。腫瘍体積が０．１〜０．２ｃｍ３に達したときマウスを処置群にランダム化した。腫瘍移植後第１４日でのランダム化に続いて、実験の終わりまで１日１回経口で投与（ｐ．ｏ．）する薬剤賦形剤（対照）またはＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇ／日）、またはペメトレキセド（７５ｍｇ／ｋｇ、第１４〜１８日および２１〜２５日に１日１回腹腔内投与（ｉ．ｐ．））のいずれかによりマウスを処置した。さらなる動物群に、単剤処置のために使用するのと同じ薬量およびスケジュールで使用する、ＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドの組み合わせを与えた。
【００８９】
処置開始からの増殖阻害は、コントロールと処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。併用処置の効果は、ペメトレキセドに加えてＡＺＤ２１７１を与えた動物群での腫瘍増殖における効果を、動物に単剤の療法を単独で与えた群における腫瘍増殖と比較することにより評価した。
【００９０】
データは図として図１に示す。
ＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇ／日）＋ペメトレキセド（７５ｍｇ／ｋｇ／日、第１４〜１８日および第２１〜２５日）対ＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇ／日）：ｐ＝０．０４（両側ｔ−検定）
ＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇ／日）＋ペメトレキセド（７５ｍｇ／ｋｇ／日、第１４〜１８日および第２１〜２５日）対ペメトレキセド（７５ｍｇ／ｋｇ／日、第１４〜１８日および第２１〜２５日）：ｐ＝０．０３（両側ｔ−検定）
２剤：ＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇ／日）およびペメトレキセド（７５ｍｇ／ｋｇ／日、第１４〜１８日および第２１〜２５日）の組み合わせにより、同じ薬量のいずれかの剤単独によるよりも、腫瘍の増殖は有意に強く阻害された。
【００９１】
類似の実験は、電離性放射線を伴うＡＺＤ２１７１およびペメトレキセドの組み合わせを見るために行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】実施例１の試験結果を示すグラフである。
【図１】
2009520787.tif 000004
【国際調査報告】
2009520787.tif 000005
2009520787.tif 000006
2009520787.tif 000007
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