(57)【要約】  本発明は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用に関する。
2009524616.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
2009524616.tif 000142
［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、Ｓ−フェニル若しくはＯ−フェニル（これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1／Ｒ1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル（これらは、場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４である］で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用。
【請求項２】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化２】
2009524616.tif 000143
［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、Ｓ−フェニル若しくはＯ−フェニル（これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1／Ｒ1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル（これらは、場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４である］で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用。
【請求項３】
アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'の少なくとも一方が、低級アルキルであり、そしてＲ2が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
前記化合物が、下記：
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールトリフルオロ−アセテート又は
４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項３記載の使用。
【請求項５】
アリールが、フェニルであり、そしてＲ1／Ｒ1'及びＲ2が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
前記化合物が、下記：
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール；デトミジン
４−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
アリールが、ナフチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
前記化合物が、下記：
４−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール、又は
ｒａｃ−４−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
アリールが、ベンゾフラン−７−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、下記：
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール、又は
４−ベンゾフラン−７−イルメチル−１−イミダゾール
である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
アリールが、ジヒドロベンゾフラン−７−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾールである、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
アリールが、ピラゾリルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
アリールが、ピリジニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ）：
【化３】
2009524616.tif 000144
［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、Ｓ−フェニル若しくはＯ−フェニル（これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1／Ｒ1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル（これらは、場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４である］で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体［ただし、下記化合物：
（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール；デクスメデトミジン
４−（２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール；デトミジン
４−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−［４−［（４−メトキシフェニル）−スルファニル］−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−メチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールトリフルオロ−アセテート
（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−フェニル−メタノール
４−（１−ナフタレン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールトリフルオロ−アセテート
（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−フェニル−メタノール又は
４−（１−ナフタレン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
を除く］。
【請求項１６】
アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'の少なくとも一方が、低級アルキルであり、そしてＲ2が、水素である、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
化合物が、下記：
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール又は
４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'及びＲ2が、水素である、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
化合物が、下記：
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化４】
2009524616.tif 000145
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-1）：
【化５】
2009524616.tif 000146
［式中、Ｒ1"は、アルケニル基であり、Ｒ1は、アルキルであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｂ）  式（VII）：
【化６】
2009524616.tif 000147
で示される化合物をＣＦ3ＣＯ2Ｈ及びＥｔ3ＳｉＨで還元することにより、式（I-2）：
【化７】
2009524616.tif 000148
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｃ）  式（I-3）：
【化８】
2009524616.tif 000149
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-1）：
【化９】
2009524616.tif 000150
［式中、Ｒ1は、低級アルキルであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｄ）  式（IV）：
【化１０】
2009524616.tif 000151
で示される化合物を塩酸で脱保護することにより、式（I-5）：
【化１１】
2009524616.tif 000152
［式中、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｅ）  式（IV）：
【化１２】
2009524616.tif 000153
で示される化合物をＲ1Ｘでアルキル化することにより、式（XVII）：
【化１３】
2009524616.tif 000154
［式中、Ｒ1は、低級アルキル、又は場合によりハロゲンによって置換されているベンジルであり、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物を得て、次に塩酸で脱保護することにより、式（I-4）：
【化１４】
2009524616.tif 000155
［式中、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｆ）  式（XII）：
【化１５】
2009524616.tif 000156
で示される化合物をアンモニア中のナトリウムで脱保護するか、若しくはＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-6）：
【化１６】
2009524616.tif 000157
［式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、水素、低級アルキル又はフェニルである］で示される化合物を得る工程、又は
ｇ）  式（XIV）：
【化１７】
2009524616.tif 000158
で示される化合物を２当量の式（IX）：
【化１８】
2009524616.tif 000159
で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、式（I-7）：
【化１９】
2009524616.tif 000160
［式中、Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルであり、そしてｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｈ）  式（I-7）：
【化２０】
2009524616.tif 000161
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-8）：
【化２１】
2009524616.tif 000162
［式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルであり、そしてｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｉ）  式（XV）：
【化２２】
2009524616.tif 000163
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で、若しくはＣＦ3ＣＯ2Ｈ及びＥｔ3ＳｉＨで還元することにより、式（I-5）：
【化２３】
2009524616.tif 000164
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｊ）  式（XV）：
【化２４】
2009524616.tif 000165
で示される化合物を式：ＡｌｋＯＨのアルコールの存在下で塩酸で脱保護することにより、式（I-5）：
【化２５】
2009524616.tif 000166
［式中、ＡｌｋＯは、低級アルコキシであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程
を包含する、方法。
【請求項２１】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用の、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を１種以上含む医薬。
【請求項２２】
鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療用の、請求項１記載の化合物を１種以上含む、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【０００２】
【化２６】
2009524616.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、Ｓ−フェニル若しくはＯ−フェニル（これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1／Ｒ1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル（これらは、場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４である］で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用に関する。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物の幾つかは、既知化合物であり、例えば、後述の文献に記載されているか、又は公開化学ライブラリーに入れられている。実施例１〜２３及び４４〜８０の化合物は新規のものである。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、微量アミン関連受容体（trace amine associated receptor）（ＴＡＡＲ）に対する、特にＴＡＡＲ１に対する良好な親和性を有することが見い出された。
【背景技術】
【０００６】
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。これらの合成及び貯蔵、更にはこれらの分解及び放出後の再取り込みは、厳重に調節されている。生体アミン類のレベルの不均衡は、多数の病的状態の下の脳機能変質の原因であることが知られている［２〜５］。第２種の内因性アミン化合物である、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して、古典的な生体アミンと有意に重複する。ＴＡとしては、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンが挙げられ、そしてこれらは、一般には、古典的な生体アミンよりも低いレベルで哺乳動物の神経系に存在する［６］。
【０００７】
これらの調節異常は、統合失調症及び鬱病のような種々の精神疾患［７］、更には注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物濫用及び摂食障害のような他の症状［８、９］に関連している。
【０００８】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒトや他の哺乳動物のＣＮＳにおける解剖学的に区別される高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説を立てられただけだった［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的作用は、古典的な生体アミンの周知の機構（これらの放出を誘発するか、これらの再取り込みを阻害するか、又はこれらの受容体系と「交差反応」するかのいずれかによる）が介在するものと考えられた［９、１２、１３］。この見解は、最近の、ＧＰＣＲの新規なファミリーの幾つかのメンバーである、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の同定により顕著に変化した［７、１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つだけ例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを含む）、そして同じ染色体セグメント上に隣同士に位置する。受容体遺伝子の系統発生関係は、徹底的なＧＰＣＲファルマコフォアの類似性比較及び薬理学的データに一致して、これらの受容体が３種の別個のサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存された４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第１のサブクラスに入る。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、鬱病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物濫用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因に寄与することが証明されたため、ＴＡＡＲリガンドは、これらの疾患の治療に高い可能性を持つ。
【０００９】
したがって、微量アミン関連受容体に関する知識を高めることには広い関心が寄せられている。
【００１０】
利用された参考文献：
【００１１】
【表１】
2009524616.tif 000004
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、並びに微量アミン関連受容体への親和性に関連する疾患の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、式（Ｉ）の範囲に入る新規の特定の化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、更には鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２７】
2009524616.tif 000005
【００１６】
［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、Ｓ−フェニル若しくはＯ−フェニル（これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1／Ｒ1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル（これらは、場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４である］で示される新規な化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体［ただし、下記化合物：
（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール；デクスメデトミジン
４−（２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール；デトミジン
４−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−［４−［（４−メトキシフェニル）−スルファニル］−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−メチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールトリフルオロ−アセテート
（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−フェニル−メタノール又は
４−（１−ナフタレン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
を除く］に関する。
【００１７】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１８】
本明細書において使用されるとき、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が、上記と同義であり、かつ酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１９】
本明細書において使用されるとき、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義のアルキル基、例えば、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3などを意味する。
【００２０】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２１】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２２】
上述の使用のための好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'の少なくとも一方が、低級アルキルであり、そしてＲ2が、水素であるもの、例えば、下記化合物である：
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールトリフルオロ−アセテート又は
４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール。
【００２３】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'及びＲ2が、水素であるもの、例えば、下記化合物である：
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール；デトミジン
４−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール。
【００２４】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ナフチルであるもの、例えば、下記化合物である：
４−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール、又は
ｒａｃ−４−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール。
【００２５】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ベンゾフラン−７−イルであるもの、例えば、下記化合物である：
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール、又は
４−ベンゾフラン−７−イルメチル−１−イミダゾール。
【００２６】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ジヒドロベンゾフラン−７−イルであるもの、例えば、化合物：４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾールである。
【００２７】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ピラゾリルであるものである。
【００２８】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ピリジニルであるものである。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の新規な化合物は、アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'の少なくとも一方が、低級アルキルであり、そしてＲ2が、水素であるもの、例えば、下記化合物である：
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール又は
４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール。
【００３０】
更に別の好ましい式（Ｉ）の新規な化合物は、アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'及びＲ2が、水素であるもの、例えば、下記化合物である：
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の方法により調製することができるが、この方法は、
ａ）  式（II）：
【００３２】
【化２８】
2009524616.tif 000006
【００３３】
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-1）：
【００３４】
【化２９】
2009524616.tif 000007
【００３５】
［式中、Ｒ1"は、アルケニル基であり、Ｒ1は、アルキルであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｂ）  式（VII）：
【００３６】
【化３０】
2009524616.tif 000008
【００３７】
で示される化合物をＣＦ3ＣＯ2Ｈ及びＥｔ3ＳｉＨで還元することにより、式（I-2）：
【００３８】
【化３１】
2009524616.tif 000009
【００３９】
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｃ）  式（I-3）：
【００４０】
【化３２】
2009524616.tif 000010
【００４１】
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-1）：
【００４２】
【化３３】
2009524616.tif 000011
【００４３】
［式中、Ｒ1は、低級アルキルであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｄ）  式（IV）：
【００４４】
【化３４】
2009524616.tif 000012
【００４５】
で示される化合物を塩酸で脱保護することにより、式（I-5）：
【００４６】
【化３５】
2009524616.tif 000013
【００４７】
［式中、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｅ）  式（IV）：
【００４８】
【化３６】
2009524616.tif 000014
【００４９】
で示される化合物をＲ1Ｘでアルキル化することにより、式（XVII）：
【００５０】
【化３７】
2009524616.tif 000015
【００５１】
［式中、Ｒ1は、低級アルキル、又は場合によりハロゲンによって置換されているベンジルであり、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物を得て、次に塩酸で脱保護することにより、式（I-4）：
【００５２】
【化３８】
2009524616.tif 000016
【００５３】
［式中、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｆ）  式（XII）：
【００５４】
【化３９】
2009524616.tif 000017
【００５５】
で示される化合物をアンモニア中のナトリウムで脱保護するか、若しくはＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-6）：
【００５６】
【化４０】
2009524616.tif 000018
【００５７】
［式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、水素、低級アルキル又はフェニルである］で示される化合物を得る工程、又は
ｇ）  式（XIV）：
【００５８】
【化４１】
2009524616.tif 000019
【００５９】
で示される化合物を２当量の式（IX）：
【００６０】
【化４２】
2009524616.tif 000020
【００６１】
で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、式（I-7）：
【００６２】
【化４３】
2009524616.tif 000021
【００６３】
［式中、Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルであり、そしてｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｈ）  式（I-7）：
【００６４】
【化４４】
2009524616.tif 000022
【００６５】
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-8）：
【００６６】
【化４５】
2009524616.tif 000023
【００６７】
［式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルであり、そしてｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｉ）  式（XV）：
【００６８】
【化４６】
2009524616.tif 000024
【００６９】
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で、若しくはＣＦ3ＣＯ2Ｈ及びＥｔ3ＳｉＨで還元することにより、式（I-5）：
【００７０】
【化４７】
2009524616.tif 000025
【００７１】
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｊ）  式（XV）：
【００７２】
【化４８】
2009524616.tif 000026
【００７３】
で示される化合物を式：ＡｌｋＯＨのアルコールの存在下で塩酸で脱保護することにより、式（I-5）：
【００７４】
【化４９】
2009524616.tif 000027
【００７５】
［式中、ＡｌｋＯは、低級アルコキシであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、並びに
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を包含する。
【００７６】
４−イミダゾール誘導体は、スキーム１〜６に描かれている経路により文献上の手順と同様に調製される。出発物質は、市販されているか、そうでなければ化学文献において既知であるか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。
【００７７】
手順１
スキーム１
４−ヨードイミダゾールから出発する、Ｒ1が水素又は低級アルキル（場合によりハロゲンによって置換されている）である、式（Ｉ）の化合物の調製
【００７８】
【化５０】
2009524616.tif 000028
【００７９】
式（I-1）の化合物は、対応する４−（１−アリール−アルケニル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体（II）の還元により、好ましくは接触水素化により得られる。接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で周囲温度及び常圧で適切な溶媒、好ましくは酢酸エチル中で行われる。
【００８０】
式（II）の４−（１−アリール−アルケニル）−１Ｈ−イミダゾールは、対応する式（VII）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールの脱水及び脱保護により調製される。高温でジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びトリエチルシランによるアルコール（VII）の処理により、４−アルケニル−イミダゾールが得られる。Ｒ1が水素である場合にはまた、高温でジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びトリエチルシランによるアルコール（VII）の処理により、式（VII）の化合物から直接式（I-2）の化合物を得ることも可能である。この反応は、２０℃と１００℃との間の温度で操作できるように、圧力管内で行ってもよい。
【００８１】
式（VII）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールは、J. Org. Chem. 1991, 56, 5739-5740に報告された方法論により、周囲温度で１２〜３６時間（好ましくは１６〜２０時間）、有機溶媒（好ましくはジクロロメタン）中での、対応する式（VI）のアリールケトン又はアリールアルデヒドと、４−マグネシオ−Ｎ−トリチル−イミダゾール［４−ヨード−Ｎ−トリチル−イミダゾール（Ｖ）及びアルキルグリニャール試薬（好ましくはエチルマグネシウムブロミド）からインサイチュで生成する］との反応により合成される。式（VI）のアリールケトン又はアリールアルデヒドは、市販されているか、そうでなければ文献において既知であるか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。
【００８２】
手順２
スキーム２
４−アシル−イミダゾールから出発する、Ｒ1が低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物の調製
【００８３】
【化５１】
2009524616.tif 000029
【００８４】
式（I-1）の化合物は、式（I-3）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールの接触水素化により得られる。この接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で、圧力下（通常５bar）で、酸（通常は塩酸）と混合した適切な有機溶媒（好ましくは低級アルコール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）中で、２０℃〜１００℃、好ましくは５０℃で行われる。
【００８５】
式（I-3）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールは、文献で既知の手順により、４−アシル−イミダゾール（VIII）及びアリールグリニャール試薬（IX）から調製される。
【００８６】
手順３
スキーム３
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−イミダゾールから出発する、Ｒ1／Ｒ1'が、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジル（場合によりハロゲンによって置換されている）である、式（I-4）及び（I-5）の化合物の調製
【００８７】
【化５２】
2009524616.tif 000030
【００８８】
式（I-5）及び（I-4）の化合物は、希強酸、好ましくは１Ｍ〜５Ｍの塩酸水溶液中で、還流温度まで数時間加熱することによる、式（IV）の４−アリールメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドの脱保護により得ることができる。
【００８９】
Ｒ1／Ｒ1'＝Ｈである、式（IV）の４−アリールメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で強塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで脱プロトン化し、そしてハロゲン化物（ハライド）：Ｒ1Ｘ（ここで、Ｒ1は、低級アルキル又はベンジル（場合によりハロゲンによって置換されている）であり、そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）でアルキル化することができる。
【００９０】
式（IV）の４−アリールメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、適切に置換されたアリールメチルハロゲン化物、好ましくは臭化物と、４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドとの反応により合成される。４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−イミダゾール（Ｘ）から、以下の２工程で調製される：ａ）  テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、次に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを加えることにより、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドが得られる；ｂ）  テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムによって、４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドが得られる。
【００９１】
手順４
スキーム４
式（I-6）のピラゾール誘導体の調製
【００９２】
【化５３】
2009524616.tif 000031
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素、アルキル又はフェニルである。
【００９３】
式（XII）のピラゾール誘導体は、式（XIII）のヒドラジン誘導体と、式（XI）のα炭素に１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４（又は−５）−イルメチル残基を有するβ−ジカルボニル化合物との縮合により調製することができる。β−ジカルボニル化合物は、当該分野において既知の手順により調製することができる。
【００９４】
式（XII）のピラゾール誘導体の脱ベンジル化を、接触水素化によるか、又は液体アンモニア中のナトリウムによるかのいずれかによって実施することができ、式（I-6）の脱保護化合物を得ることができる。この接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で標準条件又は圧力下（通常は３〜１００bar）で、酸、通常は塩酸と混合した適切な有機溶媒（好ましくは低級アルコール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）中で、２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で行われる。
【００９５】
手順５
スキーム５
イミダゾール−４−カルボン酸エステルから出発する、Ｒ1が、水素又はヒドロキシであり、そしてＲ1'がフェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）である、式（Ｉ）の化合物の調製
【００９６】
【化５４】
2009524616.tif 000032
【００９７】
式（I-8）の化合物は、式（I-7）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールの接触水素化により得ることができる。この接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で圧力下（通常は１００bar）で、酸、通常は塩酸と混合した適切な有機溶媒（好ましくは低級アルコール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）中で、２０℃〜１２０℃、好ましくは１００℃で行われる。
【００９８】
式（I-7）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールは、文献において既知の手順により、イミダゾール−４−カルボン酸エステル（XIV）及びアリールグリニャール試薬（IX）から調製することができる。
【００９９】
手順６
スキーム６
保護イミダゾール化合物から出発する、Ｒ1が水素である式（I-5）の化合物、又はＲ1がアルコキシである式（I-9）の化合物の調製
【０１００】
【化５５】
2009524616.tif 000033
【０１０１】
式（XV）の４−アリールメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、適切に置換されたアリールアルデヒドと４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドとの反応により合成することができる。４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−イミダゾール誘導体（Ｘ）から、２工程でインサイチュで調製することができる：ａ）  テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、次に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを加えることにより、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドが得られる；ｂ）  テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムによって、４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドが得られる。必要なアリールアルデヒドは、市販されているか、そうでなければ文献において既知であるか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。
【０１０２】
式（I-9）の化合物は、アルコール／塩酸混合物中で数時間加熱することによる、（XV）の脱保護によって得られる。
【０１０３】
式（I-5）の化合物は、式（XV）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールの接触水素化により得ることができる。この接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で、圧力下（通常１００bar）で、適切な有機溶媒（好ましくは低級アルコール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）中で、２０℃〜１００℃、好ましくは１００℃で行われる。次に、脱保護は、ＥｔＯＨ中のＨＣｌで２０℃〜１００℃、好ましくは１００℃で処理することにより達成される。あるいは、アルコール（XV）を、高温でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びトリエチルシランで処理することにより、式（I-5）の化合物を得ることも可能である。この反応は、５０℃と１００℃との間の温度で、好ましくは１００℃で操作できるように、圧力管内で行ってもよい。
【０１０４】
化合物の単離及び精製
本明細書に記述されている化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層（thick-layer）クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成することができる。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし、他の均等な分離又は単離手順もまた当然ながら利用することができよう。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で処理することにより達成される。典型的には、この遊離塩基を不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、同様の溶媒中の酸を加える。温度を０℃と５０℃との間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から抽出してもよい。
【０１０６】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１への良好な親和性を有することが見い出された。
【０１０８】
本化合物について、本明細書に後述の試験法により調査した。
【０１０９】
材料と方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの作成及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの作成のために、本質的にはLindemannら［１４］により報告されたように、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから増幅した。製造業者の取扱説明書により、エキスパンドハイフィディリティＰＣＲシステム（Expand High Fidelity PCR System）（ロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics））を１．５mM  Ｍｇ2+で使用して、精製ＰＣＲ産物をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（インビトロジェン（Invitrogen））中にクローン化した。ＰＣＲ産物をｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（ＢＤクロンテック（BD Clontech）、パロアルト（Palo Alto）、カリフォルニア州）中にサブクローン化して、発現ベクターを配列検証し、次いで細胞株に導入した。
【０１１０】
ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、本質的にLindemannら（2005）により報告されたように培養した。安定にトランスフェクトされた細胞株の発生のために、ＨＥＫ２９３細胞は、製造業者の取扱説明書により、リポフェクタミン２０００（Lipofectamine 2000）（インビトロジェン）を用いて、ＴＡＡＲコード配列を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミド（上述）でトランスフェクトし、そしてトランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/ml  Ｇ４１８（シグマ（Sigma）、ブーフス（Buchs）、スイス）を補足した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、増殖させて、製造業者が提供する非アセチル化ＥＩＡ手順により、ｃＡＭＰバイオトラック（Biotrak）酵素免疫測定法（ＥＩＡ）システム（アマシャム（Amersham））を用いて微量アミン（全化合物をシグマから購入した）に対する反応性を試験した。１５継代の培養期間で安定なＥＣ50を示したモノクローナル細胞株を、後述の試験全てに使用した。
【０１１１】
膜調製及び放射性リガンド結合
コンフルエントな細胞を、１０mM  ＥＤＴＡを含有する、Ｃａ2+及びＭｇ2+を含まない氷冷リン酸緩衝食塩水で濯ぎ、４℃で５分間、１０００rpmの遠心分離によりペレット化した。次にこのペレットを氷冷リン酸緩衝食塩水で２回洗浄して、液体窒素中に浸漬することにより細胞ペレットを直ちに凍結し、使用時まで−８０℃で貯蔵した。次に細胞ペレットを、１０mM  ＥＤＴＡを含有する、２０ml  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）に懸濁して、ポリトロン（Polytron）（ＰＴ３０００，キネマティカ（Kinematica））で１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離して、ペレットを０．１mM  ＥＤＴＡを含有する、２０ml  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次にこのホモジネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離して、ペレットを２０ml緩衝液Ａに再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度は、ピアス（Pierce）（ロックフォード、イリノイ州）の方法により測定した。次いでこのホモジネートを４８，０００×ｇで４℃で１０分間遠心分離し、２００gタンパク質/mlで、ＭｇＣｌ2（１０mM）及びＣａＣｌ2（２mM）を含む、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．０）（緩衝液Ｂ）に再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【０１１２】
結合アッセイは、１mlの最終容量で、そして３０分のインキュベーション時間で４℃で実施した。放射性リガンドの［3Ｈ］−ｒａｃ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、６０nMという算出Ｋd値に等しい濃度で使用することにより、添加した放射性リガンド全ての濃度のおよそ０．１％の結合、及び全結合の約７０〜８０％に相当する特異結合を得た。非特異結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下で結合した［3Ｈ］−ｒａｃ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として定義した。競合リガンドは、広範囲の濃度（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイ中のジメチルスルホキシド最終濃度は２％であり、これは放射性リガンド結合に影響しなかった。各実験は、二重反復で実施した。全てのインキュベーションは、ポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予浸し、フィルターメート９６細胞ハーベスター（Filtermate 96 Cell Harvester）（パッカード・インスツルメント・カンパニー（Packard Instrument Company））を用いる、ユニフィルター（UniFilter）−９６プレート（パッカード・インスツルメント・カンパニー）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通す急速濾過により停止させた。次いでチューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、アルティマゴールド（Ultima gold）（４５μl/ウェル、パッカード・インスツルメント・カンパニー）に浸漬して、トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（TopCount Microplate Scintillation Counter）（パッカード・インスツルメント・カンパニー）により結合放射活性の計数を行った。
【０１１３】
好ましい化合物は、下表に示されるように、マウスＴＡＡＲ１に対して、０．００３〜０．０５０μMの範囲のＫi値を示す。
【０１１４】
【表２】
2009524616.tif 000034
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、また例えば、注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体としては、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体としては、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体としては、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
【０１１７】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、同様に、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを包含する、それら医薬の調製方法もまた、本発明の目的である。
【０１１９】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
【０１２０】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgで、又はその薬学的に許容される塩の対応する量で変えることができる。１日投与量を、単一用量として又は分割投与で投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１２１】
【表３】
2009524616.tif 000035
【０１２２】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１２３】
【表４】
2009524616.tif 000036
【０１２４】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【実施例】
【０１２５】
実験例
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を制限するものではない。
【０１２６】
実施例１
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−１−フェニル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ブタン−１−オール
【０１２７】
【化５６】
2009524616.tif 000037
【０１２８】
無水ジクロロメタン３ml中の４−ヨード−１−トリチル−イミダゾール２００mg（０．４６mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の３Mエチルマグネシウムブロミド０．１６ml（０．４８mmol）を周囲温度で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に無水ジクロロメタン０．１ml中の１−フェニル−ブタン−１−オン５５mg（０．３７mmol）の溶液を一度に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ml）を反応混合物に加え、全体をジクロロメタン（３×５ml）で抽出した。有機相を水（３×５ml）、次にブライン（３×５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、rac−１−フェニル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ブタン−１−オール９０mgを無色の油状物として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：４５９．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．４５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＯＨ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．４５（２１Ｈ，ｍ）．
【０１２９】
ｂ）（Ｅ／Ｚ−）−４−（１−フェニル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１３０】
【化５７】
2009524616.tif 000038
【０１３１】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）１０ml中のrac−１−フェニル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ブタン−１−オール８１mg（０．１８２mmol）の溶液に、トリエチルシラン８５mg（１１５μl、０．７９mmol）を周囲温度で加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、ＨＰＬＣによりモニタリングした。全ての出発物質が消費された時点で、反応混合物を蒸発乾固した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、１M  ＨＣｌ（３×１０ml）で抽出した。水相を合わせ、ジクロロメタン（１０ml）で洗浄し、次に１M  ＮａＯＨでpH７に中和し、ジクロロメタン（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（Ｅ／Ｚ−）−４−（１−フェニル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾール３３mg（９８％）を無色の油状物として得、それはさらなる精製を必要としなかった。ＬＣ＠２１５ｎｍ，Ｒｔ１．０７＆１．０９（ＥおよびＺ異性体）：９５％；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９９．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＥおよびＺ異性体）：０．８５−１．１０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ３および１Ｈ，ｔ，ＣＨ３）．２．００−２．３０（１．４Ｈ，ｍ，ＣＨ２および０．６Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．９５（１Ｈ，ｔ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
【０１３２】
ｃ）rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１３３】
【化５８】
2009524616.tif 000039
【０１３４】
酢酸エチル５ml中の（Ｅ／Ｚ−）−４−（１−フェニル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾール３３mg（０．１８mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  １０mgに窒素雰囲気にて加えた。窒素雰囲気を排気し、水素で置き換え、反応混合物を周囲温度で激しく撹拌し、全ての出発物質が消費されるまでＨＰＬＣによりモニタリングした。水素雰囲気を窒素に代え、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。次にセライト（登録商標）を酢酸エチル（３×５ml）で洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン５mlに再溶解し、１M  ＨＣｌ（３×５ml）で抽出した。水相を合わせ、ジクロロメタン（５ml）で洗浄し、次に１M  ＮａＯＨでpH７に中和し、ジクロロメタン（３×５ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗アルカンを油状物として得た。アルカンを分取ＨＰＬＣにより精製して、rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール８mg（２２％）を無色の固体として得た。ＬＣ＠２１５ｎｍ；Ｒｔ１．２１：１００％，ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．１０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９７（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ）９．４５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ）．
【０１３５】
実施例２
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１３６】
【化５９】
2009524616.tif 000040
【０１３７】
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１３８】
実施例３
rac−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１３９】
【化６０】
2009524616.tif 000041
【０１４０】
rac−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１４１】
実施例４
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１４２】
【化６１】
2009524616.tif 000042
【０１４３】
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１４４】
実施例５
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１４５】
【化６２】
2009524616.tif 000043
【０１４６】
経路Ａ（手順１）：
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、プロピオフェノンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：１８７．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１４７】
経路Ｂ（手順３）：
ａ）テトラヒドロフラン１０ml中の１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾール０．３０ｇ（１．７１mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１．２ml（１．８８mmol）を−７５℃で加えた。１５分間撹拌した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド０．３０ｇ（２mmol）を−７５℃で加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を再度−７５℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１．２ml（１．８８mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ベンジルブロミド０．３６ｇ（２．１４mmol）を−７５℃で加え、混合物を一晩室温にした。混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
【０１４８】
ｂ）α−アルキル化工程のために、４００mg（１．０５mmol）の量の残渣をテトラヒドロフラン３mlに溶解し、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．６M  ＢｕＬｉ  ０．７２mlおよびジイソプロピルアミン０．１２８mgより）に滴下した。−７５℃で１時間撹拌した後、ヨウ化エチル０．１９７ｇ（１．２６mmol）を加え、撹拌を周囲温度で一晩続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応物をクエンチした。水相を酢酸エチルで（３回）抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−フェニル−プロピル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド１５５mg（３６％）を無色の油状物として得た。
【０１４９】
ｃ）保護基を取り外すため、１５５mg（０．３８mmol）の量の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−フェニル−プロピル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを１．５N塩酸１０mlに溶解し、１時間還流した。冷却した溶液を２５％アンモニア水でpH＞８に調整し、溶液をジクロロメタンで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）により精製して、rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール７１mg（９９％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：１８７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１５０】
実施例６
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１５１】
【化６３】
2009524616.tif 000044
【０１５２】
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１５３】
実施例７
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１５４】
【化６４】
2009524616.tif 000045
【０１５５】
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１５６】
実施例８
rac−４−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１５７】
【化６５】
2009524616.tif 000046
【０１５８】
rac−４−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１５９】
実施例９
rac−４−メチル−５−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１６０】
【化６６】
2009524616.tif 000047
【０１６１】
エーテル中のフェニルマグネシウムブロミド（１．３ml、４mmol）の３．０M溶液を、乾燥テトラヒドロフラン２０ml中の４−アセチル−５−メチル−イミダゾール０．２５ｇ（２．０mmol）の溶液に周囲温度で加えた。混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、有機物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製して、主に１−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−フェニル−エタノールを含む生成物を得た。この生成物をエタノール／酢酸エチル（１：１）２０mlに溶解し、１０M塩酸０．５mlを加えた。混合物を４時間水素化した（５％Ｐｄ／Ｃ；０．０７ｇ；Ｈ２  ４bar、５０℃）。次に混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色の油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製した。アミンにエタノール中の塩酸（５M）の等モル量を加えた。エーテルで希釈して、４−メチル−５−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を無色の固体として析出させ、それを濾別した（４５mg、１２％）；ＭＳ（ＥＩ）：１８６．１（Ｍ＋．），１７１．１（（（Ｍ−ＣＨ３）＋．），１００％）．
【０１６２】
実施例１０
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩または互変異性体
【０１６３】
【化６７】
2009524616.tif 000048
【０１６４】
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例９に記載の手順に従って、２，３−ジメチルフェニル−マグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミドの代わりに用いて、同等の収率で得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１４．１（Ｍ＋．），１９９．１（（（Ｍ−ＣＨ３）＋．），１００％）．
【０１６５】
実施例１１
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１６６】
【化６８】
2009524616.tif 000049
【０１６７】
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて、その後直接脱保護工程ｃ）を行うことにより、同等の収率で得た。
【０１６８】
実施例１２
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１６９】
【化６９】
2009524616.tif 000050
【０１７０】
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で２−クロロ−６−フルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、その後直接脱保護工程ｃ）を行うことにより、同等の収率で得た。
【０１７１】
実施例１３
６−tert−ブチル−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール塩酸塩
【０１７２】
【化７０】
2009524616.tif 000051
【０１７３】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で４−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンジルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて、その後直接脱保護工程ｃ）を行うことにより、同等の収率で得た。
【０１７４】
実施例１４
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１７５】
【化７１】
2009524616.tif 000052
【０１７６】
標記化合物、ＭＳ（ＥＩ）：１７２．１（Ｍ＋．），１５７．１（（（Ｍ−ＣＨ３）＋．），１００％）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ｂ）でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１７７】
実施例１５
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１７８】
【化７２】
2009524616.tif 000053
【０１７９】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で３−フルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、そして工程ｂ）でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１８０】
実施例１６
rac−４−［１，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１８１】
【化７３】
2009524616.tif 000054
【０１８２】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で３−フルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、工程ｂ）で３−フルオロベンジルブロミドをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１８３】
実施例１７
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１８４】
【化７４】
2009524616.tif 000055
【０１８５】
標記化合物、ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１（Ｍ＋．）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で２，３−ジフルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、工程ｂ）でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１８６】
実施例１８
４−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１８７】
【化７５】
2009524616.tif 000056
【０１８８】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で３−クロロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、その後直接脱保護工程ｃ）を行うことにより、同等の収率で得た。
【０１８９】
実施例１９
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０１９０】
【化７６】
2009524616.tif 000057
【０１９１】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で２，３−ジメチル−４−メトキシベンジルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて、工程ｂ）でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１９２】
実施例２０
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１９３】
【化７７】
2009524616.tif 000058
【０１９４】
標記化合物、ＭＳ（ＥＩ）：２２２．１（Ｍ＋．），１９３．１（（（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）＋．），１００％）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で２，３−ジフルオロ−ベンジルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１９５】
実施例２１
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−５−ブチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩または互変異性体
【０１９６】
【化７８】
2009524616.tif 000059
【０１９７】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例９に記載の手順と同様にして、２，３−ジメチル−フェニルマグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、４−アセチル−５−ブチルイミダゾールを４−アセチル−５−メチルイミダゾールの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１９８】
実施例２２
rac−４−［１，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１９９】
【化７９】
2009524616.tif 000060
【０２００】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で３，５−ジフルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、工程ｂ）で３，５−ジフルオロベンジルブロミドをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０２０１】
実施例２３
rac−５−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールまたは互変異性体
【０２０２】
【化８０】
2009524616.tif 000061
【０２０３】
標記化合物、ＭＳ（ＥＩ）：２３６．１（Ｍ＋．），２０７．１（（（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）＋．），１００％）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で１−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル−イミダゾールを１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾールの代わりに、２，３−ジフルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、得た。
【０２０４】
既知化合物：
【０２０５】
【表５】
2009524616.tif 000062
2009524616.tif 000063
2009524616.tif 000064
【０２０６】
実施例４４
rac−５−（メトキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２０７】
【化８１】
2009524616.tif 000065
【０２０８】
ａ）２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０２０９】
【化８２】
2009524616.tif 000066
【０２１０】
テトラヒドロフラン１０ml中の１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾール０．３０ｇ（１．７１mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１．２ml（１．８８mmol）を−７５℃で加えた。１５分間撹拌した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド０．３０ｇ（２mmol）を−７５℃で加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を再度−７５℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１．２ml（１．８８mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ベンズアルデヒド０．２２ml（２．１４mmol）を−７５℃で加え、混合物を一晩室温にした。混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物０．７３ｇを得た。これを次の工程に直接用いた。ＭＳ（ＥＩ）：３３８．１（（Ｍ−ｔＢｕ）＋．）．
【０２１１】
ｂ）rac−５−（メトキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＨＣｌガスの緩流を、メタノール（５ml）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（０．２ｇ、０．５１mmol）の還流溶液に通して１時間泡立てた。溶媒を蒸発させ、水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）により精製して、rac−５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール２５mg（２６％）、ＭＳ（ＥＩ）：１７４．１（（Ｍ＋．）およびrac−５−（メトキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール５mg（５％）を無色の油状物として：ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）で得た。
【０２１２】
実施例４５および４６
４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールおよび４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０２１３】
【化８３】
2009524616.tif 000067
【０２１４】
ａ）２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０２１５】
【化８４】
2009524616.tif 000068
【０２１６】
テトラヒドロフラン５０ml中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド４．２ｇ（１４．５mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１０．９ml（１７．４mmol）を−７５℃で加えた。２０分間撹拌した後、２，３−ジフルオロベンジルブロミド３．６ｇ（１７．４mmol）を−７５℃で加え、混合物を一晩室温にした。混合物を水と酢酸エチルに分配し、酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により精製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド３．０ｇ（４９％）を明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２１７】
ｂ）（−）−および（＋）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０２１８】
【化８５】
2009524616.tif 000069
【０２１９】
２．９ｇ（７．０mmol）という量の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを、テトラヒドロフラン３０mlに溶解し、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．６M  ＢｕＬｉ  ６．５４mlおよびジイソプロピルアミン１．０６ｇより）に滴下した。−７５℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル１．１４ｇ（８．０mmol）を加え、撹拌を周囲温度で一晩続けた。水を加えて反応物をクエンチした。水相を酢酸エチルで（３回）抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）により精製して、rac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド２．４７ｇ（ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）、明黄色の油状物）を得た。この物質を、キラルカラムクロマトグラフィー（キラルＯＤ、イソプロパノール／ヘプタン＝２：９８）により分離して、（＋）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド０．７８５ｇ（２６％）および（＋）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド０．９４６ｇ（３２％）を得た。
【０２２０】
ｃ）４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールおよび４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
（＋）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（３５０mg、０．８１mmol）を１．５N塩酸１０mlに溶解し、１時間還流した。冷却溶液を２５％アンモニア水でpH＞８に調整し、溶液をジクロロメタンで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）により精製して、４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（鏡像異性体１）８０mg（４７％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．），キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲ；ヘプタン／エタノール＝９０：１０）：ｔＲ＝９．９ｍｉｎ。
４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（鏡像異性体２）を、同様の手順により（−）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドから収率７３％で得た；無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）、キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲ；ヘプタン／エタノール＝９０：１０）：ｔＲ＝１１．１ｍｉｎ。
【０２２１】
実施例４７
ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０２２２】
【化８６】
2009524616.tif 000070
【０２２３】
４−イミダゾールカルボン酸メチル０．８０ｇ（６．３４mmol）をフラスコに入れ、アルゴン下でテトラヒドロフラン中の０．５M  ３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液５０ml（２５mmol）を加えた。混合物を２時間還流し、次に溶媒のほとんどを蒸発させた。水を冷却しながら加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  ８：２）により精製して、ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール１．５ｇ（７３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０５．１（（Ｍ−ＯＨ）＋．）；３２３．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２２４】
実施例４８
４−［ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０２２５】
【化８７】
2009524616.tif 000071
【０２２６】
ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール（０．５ｇ、１．５５mmol）をエタノール１０mlに溶解し、１２M塩酸０．６６mlを加えた。混合物を２０時間水素化した（５％Ｐｄ／Ｃ；０．０７ｇ；Ｈ２  １００bar、１００℃）。次に混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸カリウムの水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して、４−［ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール０．２ｇ（４２％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２２７】
実施例４９
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール
ａ）４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０２２８】
【化８８】
2009524616.tif 000072
【０２２９】
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを、実施例５（経路Ｂ、工程ａ）と同様にして、５−ブロモ−７−ブロモメチル−ベンゾフランをベンジルブロミドの代わりに用いて調製した：明黄色の無定形の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：５００．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２３０】
ｂ）４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール
【０２３１】
【化８９】
2009524616.tif 000073
【０２３２】
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾールを、実施例５（経路Ｂ、工程ｃ）と同様にして、４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドから調製した：白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２７７．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２３３】
実施例５０
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール
【０２３４】
【化９０】
2009524616.tif 000074
【０２３５】
ＥｔＯＨ（２ml）中の４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール（２１mg；実施例４９）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０mg）で処理し、常圧下で２０時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２（Ｓｅｐａｒｔｉｓ）；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール（７mg）を白色の固体として得た。
【０２３６】
実施例５１
４−ベンゾフラン−７−イルメチル−１−イミダゾール
【０２３７】
【化９１】
2009524616.tif 000075
【０２３８】
４−ベンゾフラン−７−イルメチル−１−イミダゾールを、実施例４９と同様にして、７−ブロモメチル−ベンゾフランから調製した：明黄色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９９．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２３９】
実施例５２
４−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２４０】
【化９２】
2009524616.tif 000076
【０２４１】
４−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４９と同様にして、１−ブロモメチル−２−メチル−ナフタレンから調製した：白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２４２】
実施例５３
Rac−７−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
ａ）７−ホルミル−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２４３】
【化９３】
2009524616.tif 000077
【０２４４】
ＤＭＦ（１０ml）中の２−ヒドロキシ−５−メチルイソフタルアルデヒド（１ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で炭酸カリウム（１．０１ｇ）およびブロモマロン酸ジエチル（１．６０ｇ）で処理した。反応混合物を１００℃に２０時間加熱し、次に室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ホルミル−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。粗生成物を次の反応工程にさらに精製せずに用いた。
【０２４５】
ｂ）Rac−７−｛［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２４６】
【化９４】
2009524616.tif 000078
【０２４７】
ＴＨＦ（１０ml）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１．０ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘプタン中１．６M、２．３７ml）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ml）中の７−ホルミル−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（９６３mg）の溶液を滴下した。撹拌を−７８℃で１５分間続け、次に反応混合物を室温に一晩温めた。水でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、rac−７−｛［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを明黄色の無定形の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：５２２．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２４８】
ｃ）Rac−７−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２４９】
【化９５】
2009524616.tif 000079
【０２５０】
Rac−７−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、実施例５（経路Ｂ、工程ｃ）と同様にして、７−｛［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから調製した：白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２５１】
実施例５４
７−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２５２】
【化９６】
2009524616.tif 000080
【０２５３】
ＥｔＯＨ（１６ml）中のrac−７−｛［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（４７０mg；実施例５２．ｂ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１７mg）で処理し、１００barおよび１００℃で４８時間水素化した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５ml）に溶解し、３N  ＨＣｌ（５ml）で処理した。溶液を１００℃に３時間加熱し、次に濃縮した。残渣を水に取った。溶液をＫ２ＣＯ３を加えて塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、７−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１０mg）を無定形のオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２５４】
実施例５５
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２５５】
【化９７】
2009524616.tif 000081
【０２５６】
ａ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン
【０２５７】
【化９８】
2009524616.tif 000082
【０２５８】
乾燥エタノール４０ml中のナトリウムエタノラート３．７５ml（１０mmol；エタノール中〜２１％溶液）の溶液に、３，５−ヘプタンジオン１．３０mg（１０mmol）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次にスパチュラ１杯分のヨウ化カリウムを加え、続いて１−ベンジル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール（エタノール１０ml中の１−ベンジル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩２．２７ｇ（９．４mmol）から調製）３．５ml（９．４mmol；エタノール中〜２１％溶液）の溶液を加えた。混合物を５０℃にさらに５分間加熱し、次に直ちに周囲温度に冷却し、最高３０℃で減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル  １：１を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンを明黄色のロウ状の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２５９】
ｂ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２６０】
【化９９】
2009524616.tif 000083
【０２６１】
エタノール１．５ml中４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン１４０mg（０．４７mmol）の溶液に、エタノール０．５ml中のヒドラジン一水和物２４mg（０．４８mmol）の溶液を加え、混合物を１０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を１N  ＨＣｌ水溶液に溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。水相をpH１２に調整し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールを無色の粘性油状物として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２９５．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２６２】
ｃ）３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２６３】
【化１００】
2009524616.tif 000084
【０２６４】
エタノール１０ml中の４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール１１０mg（０．３７mmol）および２N  ＨＣｌ水溶液１mlの溶液を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下６０℃で２時間水素化して、通常の後処理後、純粋な３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２６５】
実施例５６
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２６６】
【化１０１】
2009524616.tif 000085
【０２６７】
ａ）４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２６８】
【化１０２】
2009524616.tif 000086
【０２６９】
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンおよびメチルヒドラジンから実施例５５ｂ）と同様にして調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２７０】
ｂ）３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２７１】
【化１０３】
2009524616.tif 000087
【０２７２】
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから実施例５５ｃ）と同様にして調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２７３】
実施例５７
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２７４】
【化１０４】
2009524616.tif 000088
【０２７５】
ａ）ブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０２７６】
【化１０５】
2009524616.tif 000089
【０２７７】
トルエン２５０ml中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド５９．８ｇ（３７７mmol）の溶液に、Ｎ−ブチルアミン４１．０ml（４１５mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸１．４４ｇ（７．５４mmol）を加えた。混合物を５時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をトルエンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物８０．１ｇ（９９％）を暗褐色の油状物として得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２１４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２７８】
ｂ）ブチル−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０２７９】
【化１０６】
2009524616.tif 000090
【０２８０】
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を用いて調製した。テトラヒドロフラン７０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン７．００ｇ（３２．８mmol）の溶液に、塩化マンガン（ＩＩ）０．４１ｇ（３．２８mmol）を０℃で加えた。次にテトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの３M溶液２１．８ml（６５．５mmol）を反応混合物の温度を５〜１０℃に維持しながら滴下した。添加が完了した後、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その間に温度が４０℃に昇温した（発熱）。次に反応混合物を水を滴下してクエンチし、さらに３０分間撹拌して、その後トルエンで希釈した。次に混合物を濾過し、次に濾液の有機相を飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を四塩化炭素に再懸濁し、真空下で再度濃縮して、標記化合物６．９０ｇ（１００％）を黄色の油状物として得た。これを次の工程にさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２１０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２８１】
ｃ）２−エチル−６−メチル−ベンズアルデヒド
【０２８２】
【化１０７】
2009524616.tif 000091
【０２８３】
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を用いて調製した。テトラヒドロフラン３０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン３．２０ｇ（１５．３mmol）の溶液に、塩化マンガン（ＩＩ）０．１９ｇ（１．５３mmol）を０℃で加えた。次にジエチルエーテル中の塩化エチルマグネシウムの２M溶液１５．３ml（３０．５mmol）を反応混合物の温度を５〜１０℃に維持しながら滴下した。添加が完了した後、反応混合物をさらに９０分間撹拌し、その間に温度が５０℃に昇温した（発熱）。次に反応混合物を水を滴下してクエンチし、その後酢酸エチルで希釈した。次に混合物を水および飽和ブラインで順次洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、標記化合物１．８８ｇ（８３％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），７．０９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），１０．６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
【０２８４】
ｄ）Rac−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０２８５】
【化１０８】
2009524616.tif 000092
【０２８６】
本化合物を、J. Org. Chem. 1991, 56, 5739-5740に記載の方法を用いて調製した。ジクロロメタン５ml中の４−ヨード−トリチルイミダゾール１．４７ｇ（３．３７mmol）の撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３M溶液１．１２ml（３．３７mmol）を反応混合物の温度が２８℃を超えないような速度で滴下した。得られた（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドの溶液を室温で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン２ml中の２−エチル−６−メチル−ベンズアルデヒド０．５０ｇ（３．３７mmol）の溶液を１０分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後水を滴下してクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物１．４０ｇ（９０％）をオフホワイト色の泡状物として得た。これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
【０２８７】
ｅ）４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２８８】
【化１０９】
2009524616.tif 000093
【０２８９】
本化合物を、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1061-1066に記載の方法を用いて調製した。ジクロロメタン５ml中のrac−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール０．３５ｇ（０．７６mmol）の撹拌溶液に、トリエチルシラン１．２２ml（７．６３mmol）およびトリフルオロ酢酸０．６９ml（９．１６mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの１：１混合物で希釈した。混合物を２N水酸化ナトリウム水溶液および飽和ブラインで順次洗浄し、次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して、標記化合物４０mg（２６％）を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９０】
実施例５８
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２９１】
【化１１０】
2009524616.tif 000094
【０２９２】
ａ）ブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０２９３】
【化１１１】
2009524616.tif 000095
【０２９４】
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を用いて調製した。テトラヒドロフラン１５０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン２１．２ｇ（９９．２mmol）の溶液に、エーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３M溶液３８．０ml（１１４mmol）を０℃で反応混合物の温度を２０℃未満に維持する速度で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次に反応混合物を水を滴下してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和ブラインで順次洗浄し、次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を四塩化炭素に再懸濁し、真空下で再度濃縮して、標記化合物１９．７ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。これを次の工程にさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２２４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。１ＨＮＭＲおよびＭＳ分析により、この物質が約１３％の副生成物ブチル−［１−（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを含むことが示された。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９５】
ｂ）２−シクロプロピル−６−エチル−ベンズアルデヒド
【０２９６】
【化１１２】
2009524616.tif 000096
【０２９７】
実施例５７（ｃ）と同様にして、ブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、シクロプロピルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）からテトラヒドロフランおよびエーテル中で調製して、その後シリカゲルのクロマトグラフィーに付すことにより、標記化合物を得た。黄色の油状物。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．９８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），７．０４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），１０．９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
【０２９８】
ｃ）Rac−（２−シクロプロピル−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０２９９】
【化１１３】
2009524616.tif 000097
【０３００】
実施例５７（ｄ）と同様にして、ジクロロメタン中の２−シクロプロピル−６−エチル−ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドから標記化合物を調製した。
【０３０１】
ｄ）４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３０２】
【化１１４】
2009524616.tif 000098
【０３０３】
実施例５７（ｅ）と同様にして、ジクロロメタン中のrac−（２−シクロプロピル−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から標記化合物を調製した。オフホワイトの結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３０４】
実施例５９
Rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０３０５】
【化１１５】
2009524616.tif 000099
【０３０６】
ａ）２−クロロ−６−エチル−ベンズアルデヒド
【０３０７】
【化１１６】
2009524616.tif 000100
【０３０８】
水７０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン１９．７ｇ（８８．１mmol）の溶液に、濃硫酸１８．９mlを０℃で滴下した。次に混合物を９０分間加熱還流し、その後室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  １：３０）により精製して、標記化合物１１．４ｇ（７７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．９７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），７．２０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），１０．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
【０３０９】
ｂ）Rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０３１０】
【化１１７】
2009524616.tif 000101
【０３１１】
実施例５７（ｄ）と同様にして、２−クロロ−６−エチル−ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で標記化合物を調製した。黄色の結晶質固体。
【０３１２】
ｃ）Rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０３１３】
【化１１８】
2009524616.tif 000102
【０３１４】
実施例５７（ｅ）と同様に、ジクロロメタン中のrac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から室温で調製を行った。標記化合物を、ベンジルのアルコール部分の還元を付随させることなくトリチル基を脱保護することにより、副生成物として得た。黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２３６．８（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１５】
実施例６０
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
【０３１６】
【化１１９】
2009524616.tif 000103
【０３１７】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で処理することにより、標記化合物を得た。白色の無定形の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２８５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１８】
実施例６１
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３１９】
【化１２０】
2009524616.tif 000104
【０３２０】
反応を圧力管内で７０℃で１６時間行うことを除いては、実施例５７（ｅ）と同様に、rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸からジクロロメタン中で標記化合物を調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２２１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２１】
実施例６２
４−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３２２】
【化１２１】
2009524616.tif 000105
【０３２３】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、３−エトキシベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２４】
実施例６３
４−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３２５】
【化１２２】
2009524616.tif 000106
【０３２６】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２７】
実施例６４
４−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
【０３２８】
【化１２３】
2009524616.tif 000107
【０３２９】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３３０】
実施例６５
４−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３３１】
【化１２４】
2009524616.tif 000108
【０３３２】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３３３】
実施例６６
４−（３−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３３４】
【化１２５】
2009524616.tif 000109
【０３３５】
実施例５７（ｃ）と同様にして、ブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンおよびフェニルマグネシウムクロリドからテトラヒドロフラン中で調製し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次に実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様に、ジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２６９．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３３６】
実施例６７
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３３７】
【化１２６】
2009524616.tif 000110
【０３３８】
メタノール４０ml中の４−（３−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール５０mg（０．１９mmol）の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素４０mgを加え、次に混合物を水素下で０．６bar過剰圧力で室温で１６時間撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物２５mg（５７％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３３９】
実施例６８
４−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３４０】
【化１２７】
2009524616.tif 000111
【０３４１】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、４’−クロロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２６９．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４２】
実施例６９
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３４３】
【化１２８】
2009524616.tif 000112
【０３４４】
実施例５７（ａ）〜（ｂ）および（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸からトルエン中で調製し、次にテトラヒドロフランおよびエーテル中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。明褐色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４５】
実施例７０
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３４６】
【化１２９】
2009524616.tif 000113
【０３４７】
実施例５７（ａ）〜（ｂ）および（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、トルエン中の２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸から調製し、次にテトラヒドロフランおよびエーテル中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。明褐色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４８】
実施例７１
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３４９】
【化１３０】
2009524616.tif 000114
【０３５０】
実施例６７と同様にして、メタノール中の４−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、水素およびパラジウムから標記化合物を調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３５１】
実施例７２
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３５２】
【化１３１】
2009524616.tif 000115
【０３５３】
ａ）２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０３５４】
【化１３２】
2009524616.tif 000116
【０３５５】
実施例５７（ａ）〜（ｂ）と同様にして、トルエンおよびエーテル中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸から調製し、次にテトラヒドロフラン中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付すことにより、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３５６】
ｂ）２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【０３５７】
【化１３３】
2009524616.tif 000117
【０３５８】
ジクロロメタン１５ml中の２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド２．５０ｇ（１３．０mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１M溶液２６．０ml（２６．０mmol）を−６０℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、次に１６時間加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、氷水混合物に注いだ。混合物をジクロロメタンで希釈し、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの１：１混合物に再懸濁し、１N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。相を分離し、水相を濃塩酸を加えてpH１に酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物１．４８ｇ（６４％）を褐色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７７．４（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０３５９】
ｃ）４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
【０３６０】
【化１３４】
2009524616.tif 000118
【０３６１】
圧力管内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ml中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド０．３０ｇ（１．６８mmol）の溶液に、ヨードエタン０．１６ml（２．０２mmol）および炭酸カリウム０．３５ｇ（２．５２mmol）を加えた。管を密閉し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水および飽和ブラインで順次洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  １：３０）により精製して、標記化合物０．３１ｇ（８８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３６２】
ｄ）Rac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０３６３】
【化１３５】
2009524616.tif 000119
【０３６４】
実施例５７（ｄ）と同様にして、４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、標記化合物を得た。黄色の結晶質固体。
【０３６５】
ｅ）４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３６６】
【化１３６】
2009524616.tif 000120
【０３６７】
実施例５７（ｅ）と同様にして、ジクロロメタン中のrac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から、圧力管内で７０℃で１６時間処理して調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３６８】
実施例７３
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３６９】
【化１３７】
2009524616.tif 000121
【０３７０】
実施例７２（ｃ）〜（ｅ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、ベンジルブロミドおよび炭酸カリウムから調製し、次にジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で、圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。無定形の白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３７１】
実施例７４
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３７２】
【化１３８】
2009524616.tif 000122
【０３７３】
実施例７２（ａ）〜（ｅ）と同様にして、トルエン中の２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸から調製し、次にテトラヒドロフランおよびエーテル中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨードエタンおよび炭酸カリウムで処理し、次にジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で、圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。無定形の白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３７４】
実施例７５
１，３，５−トリエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３７５】
【化１３９】
2009524616.tif 000123
【０３７６】
ａ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０３７７】
【化１４０】
2009524616.tif 000124
【０３７８】
４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンおよびエチルヒドラジンから、実施例５５ｂ）と同様にして調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３７９】
ｂ）１，３，５−トリエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３８０】
【化１４１】
2009524616.tif 000125
【０３８１】
１，３，５−トリエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールから、液体アンモニア中のナトリウムで１０分間脱ベンジル化することにより調製した。青色の反応混合物を固体塩化アンモニウムを加えてクエンチし、アンモニアを蒸発させ、残渣を水とｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１，３，５−トリエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３８２】
実施例７６
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０３８３】
【化１４２】
2009524616.tif 000126
【０３８４】
ａ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０３８５】
【化１４３】
2009524616.tif 000127
【０３８６】
４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンおよびイソプロピルヒドラジンから、実施例５５ｂ）と同様にして調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３８７】
ｂ）３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０３８８】
【化１４４】
2009524616.tif 000128
【０３８９】
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例７５ｂ）と同様にして調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３９０】
実施例７７
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールまたは互変異性体
【０３９１】
【化１４５】
2009524616.tif 000129
【０３９２】
ａ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０３９３】
【化１４６】
2009524616.tif 000130
【０３９４】
４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンおよびプロピルヒドラジンから、実施例５５ｂ）と同様にして調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３９５】
ｂ）３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールまたは互変異性体
【０３９６】
【化１４７】
2009524616.tif 000131
【０３９７】
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例７５ｂ）と同様にして調製した：明黄色の粘性油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３９８】
実施例７８
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３９９】
【化１４８】
2009524616.tif 000132
【０４００】
ａ）ブチル−［１−（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０４０１】
【化１４９】
2009524616.tif 000133
【０４０２】
実施例５８（ａ）に記載のように、テトラヒドロフランおよびエーテル中でのブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンとエチルマグネシウムブロミドとの反応の副生成物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４０３】
ｂ）２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０４０４】
【化１５０】
2009524616.tif 000134
【０４０５】
実施例５９（ａ）と同様にして、ブチル−［１−（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンおよび硫酸水溶液から標記化合物を調製した。
【０４０６】
ｃ）Rac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０４０７】
【化１５１】
2009524616.tif 000135
【０４０８】
実施例４４（ａ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾール、ブチルリチウムおよびtert−ブチルジメチルシリルクロリドから調製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得て、次にこれをテトラヒドロフラン中のブチルリチウムおよび２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒドで処理することにより、標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４０９】
ｄ）４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４１０】
【化１５２】
2009524616.tif 000136
【０４１１】
実施例５７（ｅ）と同様にして、ジクロロメタン中のrac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から、圧力管内で１００℃で１６時間処理することにより、標記化合物を調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１２】
実施例７９
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４１３】
【化１５３】
2009524616.tif 000137
【０４１４】
ａ）２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド
【０４１５】
【化１５４】
2009524616.tif 000138
【０４１６】
ジクロロメタン６０ml中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．４２mmol）の溶液に、フェニルボロン酸１．６４ｇ（１３．５mmol）、酢酸銅（ＩＩ）２．２９ｇ（１２．６mmol）、４Åモレキュラーシーブ３０ｇおよびピリジン４．０６ml（５０．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次にセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を１N塩酸水溶液で抽出し、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、標記化合物１．６４ｇ（７７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．９５（４Ｈ，ｑ，ＣＨ２），６．６９（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．０８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），１０．５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
【０４１７】
ｂ）Rac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０４１８】
【化１５５】
2009524616.tif 000139
【０４１９】
実施例４４（ａ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾール、ブチルリチウムおよびtert−ブチルジメチルシリルクロリドから調製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得て、次にこれをテトラヒドロフラン中のブチルリチウムおよび２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒドで処理することにより、標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２０】
ｃ）４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４２１】
【化１５６】
2009524616.tif 000140
【０４２２】
実施例５７（ｅ）と同様にして、ジクロロメタン中のrac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から、圧力管内で１００℃で１６時間処理することにより、標記化合物を調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２３】
実施例８０
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４２４】
【化１５７】
2009524616.tif 000141
【０４２５】
実施例７２（ａ）〜（ｂ）と同様にして、トルエン中の２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸から調製し、次にテトラヒドロフランおよびエーテル中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理し、次に実施例７９（ａ）〜（ｃ）と同様に、ジクロロメタン中のフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、４Åモレキュラーシーブおよびピリジンで処理し、次にテトラヒドロフラン中のインサイチュで調製した２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドおよびブチルリチウムで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で、圧力管内で１００℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月3日(2008.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、並びに睡眠及び概日リズムの障害の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
2009524616.tif 000167
［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、Ｓ−フェニル若しくはＯ−フェニル（これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1／Ｒ1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル（これらは、場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４である］で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用。
【請求項２】
アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'の少なくとも一方が、低級アルキルであり、そしてＲ2が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
前記化合物が、下記：
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールトリフルオロ−アセテート又は
４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
アリールが、フェニルであり、そしてＲ1／Ｒ1'及びＲ2が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
前記化合物が、下記：
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール；デトミジン
４−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
アリールが、ナフチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
前記化合物が、下記：
４−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール、又は
ｒａｃ−４−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
アリールが、ベンゾフラン−７−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
前記化合物が、下記：
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール、又は
４−ベンゾフラン−７−イルメチル−１−イミダゾール
である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
アリールが、ジヒドロベンゾフラン−７−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾールである、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
アリールが、ピラゾリルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
アリールが、ピリジニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2009524616.tif 000168
［式中、Ｒ1／Ｒ1'の少なくとも一方は、低級アルキルである］で示される化合物であって、当該化合物が、下記：
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール又は
４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
である、化合物。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ−Ｂ）：
【化３】
2009524616.tif 000169
で示される化合物であって、当該化合物が、下記：
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
である、化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化４】
2009524616.tif 000170
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-1）：
【化５】
2009524616.tif 000171
［式中、Ｒ1"は、アルケニル基であり、Ｒ1は、アルキルであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｂ）  式（VII）：
【化６】
2009524616.tif 000172
で示される化合物をＣＦ3ＣＯ2Ｈ及びＥｔ3ＳｉＨで還元することにより、式（I-2）：
【化７】
2009524616.tif 000173
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｃ）  式（I-3）：
【化８】
2009524616.tif 000174
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-1）：
【化９】
2009524616.tif 000175
［式中、Ｒ1は、低級アルキルであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｄ）  式（IV）：
【化１０】
2009524616.tif 000176
で示される化合物を塩酸で脱保護することにより、式（I-5）：
【化１１】
2009524616.tif 000177
［式中、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｅ）  式（IV）：
【化１２】
2009524616.tif 000178
で示される化合物をＲ1Ｘでアルキル化することにより、式（XVII）：
【化１３】
2009524616.tif 000179
［式中、Ｒ1は、低級アルキル、又は場合によりハロゲンによって置換されているベンジルであり、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物を得て、次に塩酸で脱保護することにより、式（I-4）：
【化１４】
2009524616.tif 000180
［式中、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｆ）  式（XII）：
【化１５】
2009524616.tif 000181
で示される化合物をアンモニア中のナトリウムで脱保護するか、若しくはＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-6）：
【化１６】
2009524616.tif 000182
［式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、水素、低級アルキル又はフェニルである］で示される化合物を得る工程、又は
ｇ）  式（XIV）：
【化１７】
2009524616.tif 000183
で示される化合物を２当量の式（IX）：
【化１８】
2009524616.tif 000184
で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、式（I-7）：
【化１９】
2009524616.tif 000185
［式中、Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルであり、そしてｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｈ）  式（I-7）：
【化２０】
2009524616.tif 000186
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-8）：
【化２１】
2009524616.tif 000187
［式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルであり、そしてｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｉ）  式（XV）：
【化２２】
2009524616.tif 000188
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で、若しくはＣＦ3ＣＯ2Ｈ及びＥｔ3ＳｉＨで還元することにより、式（I-5）：
【化２３】
2009524616.tif 000189
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｊ）  式（XV）：
【化２４】
2009524616.tif 000190
で示される化合物を式：ＡｌｋＯＨのアルコールの存在下で塩酸で脱保護することにより、式（I-5）：
【化２５】
2009524616.tif 000191
［式中、ＡｌｋＯは、低級アルコキシであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程
を包含する、方法。
【請求項１７】
鬱病、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、並びに睡眠及び概日リズムの障害の治療用の、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を１種以上含む医薬。
【請求項１８】
鬱病、パーキンソン病、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療用の、請求項１記載の化合物を１種以上含む、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
本明細書に記載された発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鬱病、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、並びに睡眠及び概日リズムの障害の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【０００２】
【化２６】
2009524616.tif 000192
【０００３】
［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、Ｓ−フェニル若しくはＯ−フェニル（これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1／Ｒ1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル（これらは、場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４である］で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用に関する。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物の幾つかは、既知化合物であり、例えば、後述の文献に記載されているか、又は公開化学ライブラリーに入れられている。実施例１〜２３及び４４〜８０の化合物は新規のものである。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、微量アミン関連受容体（trace amine associated receptor）（ＴＡＡＲ）に対する、特にＴＡＡＲ１に対する良好な親和性を有することが見い出された。
【背景技術】
【０００６】
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。これらの合成及び貯蔵、更にはこれらの分解及び放出後の再取り込みは、厳重に調節されている。生体アミン類のレベルの不均衡は、多数の病的状態の下の脳機能変質の原因であることが知られている［２〜５］。第２種の内因性アミン化合物である、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して、古典的な生体アミンと有意に重複する。ＴＡとしては、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンが挙げられ、そしてこれらは、一般には、古典的な生体アミンよりも低いレベルで哺乳動物の神経系に存在する［６］。
【０００７】
これらの調節異常は、統合失調症及び鬱病のような種々の精神疾患［７］、更には注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物濫用及び摂食障害のような他の症状［８、９］に関連している。
【０００８】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒトや他の哺乳動物のＣＮＳにおける解剖学的に区別される高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説を立てられただけだった［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的作用は、古典的な生体アミンの周知の機構（これらの放出を誘発するか、これらの再取り込みを阻害するか、又はこれらの受容体系と「交差反応」するかのいずれかによる）が介在するものと考えられた［９、１２、１３］。この見解は、最近の、ＧＰＣＲの新規なファミリーの幾つかのメンバーである、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の同定により顕著に変化した［７、１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つだけ例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを含む）、そして同じ染色体セグメント上に隣同士に位置する。受容体遺伝子の系統発生関係は、徹底的なＧＰＣＲファルマコフォアの類似性比較及び薬理学的データに一致して、これらの受容体が３種の別個のサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存された４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第１のサブクラスに入る。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、鬱病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物濫用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因に寄与することが証明されたため、ＴＡＡＲリガンドは、これらの疾患の治療に高い可能性を持つ。
【０００９】
したがって、微量アミン関連受容体に関する知識を高めることには広い関心が寄せられている。
【００１０】
利用された参考文献：
【００１１】
【表１】
2009524616.tif 000193
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、並びに微量アミン関連受容体への親和性に関連する疾患の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、式（Ｉ）の範囲に入る新規の特定の化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、更には鬱病、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、並びに睡眠及び概日リズムの障害のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、パーキンソン病、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１５】
本明細書において使用されるとき、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が、上記と同義であり、かつ酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
本明細書において使用されるとき、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義のアルキル基、例えば、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3などを意味する。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
上述の使用のための好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'の少なくとも一方が、低級アルキルであり、そしてＲ2が、水素であるもの、例えば、下記化合物である：
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールトリフルオロ−アセテート又は
４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール。
【００２０】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、フェニルであり、Ｒ1／Ｒ1'及びＲ2が、水素であるもの、例えば、下記化合物である：
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール；デトミジン
４−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール。
【００２１】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ナフチルであるもの、例えば、下記化合物である：
４−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール、又は
ｒａｃ−４−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール。
【００２２】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ベンゾフラン−７−イルであるもの、例えば、下記化合物である：
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール、又は
４−ベンゾフラン−７−イルメチル−１−イミダゾール。
【００２３】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ジヒドロベンゾフラン−７−イルであるもの、例えば、化合物：４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾールである。
【００２４】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ピラゾリルであるものである。
【００２５】
上述の使用のための更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、ピリジニルであるものである。
【００２６】
好ましい式（Ｉ−Ａ）の新規な化合物は、Ｒ1／Ｒ1'の少なくとも一方が、低級アルキルであるもの：
【化２７】
2009524616.tif 000194
であり、例えば、下記化合物である：
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール又は
４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール。
【００２７】
更に別の好ましい式（Ｉ−Ｂ）の新規な化合物は、以下：
【化２８】
2009524616.tif 000195
であり、例えば、下記化合物である：
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の方法により調製することができるが、この方法は、
ａ）  式（II）：
【００２９】
【化２９】
2009524616.tif 000196
【００３０】
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-1）：
【００３１】
【化３０】
2009524616.tif 000197
【００３２】
［式中、Ｒ1"は、アルケニル基であり、Ｒ1は、アルキルであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｂ）  式（VII）：
【００３３】
【化３１】
2009524616.tif 000198
【００３４】
で示される化合物をＣＦ3ＣＯ2Ｈ及びＥｔ3ＳｉＨで還元することにより、式（I-2）：
【００３５】
【化３２】
2009524616.tif 000199
【００３６】
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｃ）  式（I-3）：
【００３７】
【化３３】
2009524616.tif 000200
【００３８】
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-1）：
【００３９】
【化３４】
2009524616.tif 000201
【００４０】
［式中、Ｒ1は、低級アルキルであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｄ）  式（IV）：
【００４１】
【化３５】
2009524616.tif 000202
【００４２】
で示される化合物を塩酸で脱保護することにより、式（I-5）：
【００４３】
【化３６】
2009524616.tif 000203
【００４４】
［式中、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｅ）  式（IV）：
【００４５】
【化３７】
2009524616.tif 000204
【００４６】
で示される化合物をＲ1Ｘでアルキル化することにより、式（XVII）：
【００４７】
【化３８】
2009524616.tif 000205
【００４８】
［式中、Ｒ1は、低級アルキル、又は場合によりハロゲンによって置換されているベンジルであり、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物を得て、次に塩酸で脱保護することにより、式（I-4）：
【００４９】
【化３９】
2009524616.tif 000206
【００５０】
［式中、Ｒ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｆ）  式（XII）：
【００５１】
【化４０】
2009524616.tif 000207
【００５２】
で示される化合物をアンモニア中のナトリウムで脱保護するか、若しくはＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-6）：
【００５３】
【化４１】
2009524616.tif 000208
【００５４】
［式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、水素、低級アルキル又はフェニルである］で示される化合物を得る工程、又は
ｇ）  式（XIV）：
【００５５】
【化４２】
2009524616.tif 000209
【００５６】
で示される化合物を２当量の式（IX）：
【００５７】
【化４３】
2009524616.tif 000210
【００５８】
で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、式（I-7）：
【００５９】
【化４４】
2009524616.tif 000211
【００６０】
［式中、Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルであり、そしてｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｈ）  式（I-7）：
【００６１】
【化４５】
2009524616.tif 000212
【００６２】
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で接触水素化することにより、式（I-8）：
【００６３】
【化４６】
2009524616.tif 000213
【００６４】
［式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルであり、そしてｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｉ）  式（XV）：
【００６５】
【化４７】
2009524616.tif 000214
【００６６】
で示される化合物をＰｄ／Ｃ、Ｈ2で、若しくはＣＦ3ＣＯ2Ｈ及びＥｔ3ＳｉＨで還元することにより、式（I-5）：
【００６７】
【化４８】
2009524616.tif 000215
【００６８】
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、又は
ｊ）  式（XV）：
【００６９】
【化４９】
2009524616.tif 000216
【００７０】
で示される化合物を式：ＡｌｋＯＨのアルコールの存在下で塩酸で脱保護することにより、式（I-5）：
【００７１】
【化５０】
2009524616.tif 000217
【００７２】
［式中、ＡｌｋＯは、低級アルコキシであり、そしてＲ、Ｒ2及びｎは、上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、並びに
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を包含する。
【００７３】
４−イミダゾール誘導体は、スキーム１〜６に描かれている経路により文献上の手順と同様に調製される。出発物質は、市販されているか、そうでなければ化学文献において既知であるか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。
【００７４】
手順１
スキーム１
４−ヨードイミダゾールから出発する、Ｒ1が水素又は低級アルキル（場合によりハロゲンによって置換されている）である、式（Ｉ）の化合物の調製
【００７５】
【化５１】
2009524616.tif 000218
【００７６】
式（I-1）の化合物は、対応する４−（１−アリール−アルケニル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体（II）の還元により、好ましくは接触水素化により得られる。接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で周囲温度及び常圧で適切な溶媒、好ましくは酢酸エチル中で行われる。
【００７７】
式（II）の４−（１−アリール−アルケニル）−１Ｈ−イミダゾールは、対応する式（VII）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールの脱水及び脱保護により調製される。高温でジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びトリエチルシランによるアルコール（VII）の処理により、４−アルケニル−イミダゾールが得られる。Ｒ1が水素である場合にはまた、高温でジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びトリエチルシランによるアルコール（VII）の処理により、式（VII）の化合物から直接式（I-2）の化合物を得ることも可能である。この反応は、２０℃と１００℃との間の温度で操作できるように、圧力管内で行ってもよい。
【００７８】
式（VII）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールは、J. Org. Chem. 1991, 56, 5739-5740に報告された方法論により、周囲温度で１２〜３６時間（好ましくは１６〜２０時間）、有機溶媒（好ましくはジクロロメタン）中での、対応する式（VI）のアリールケトン又はアリールアルデヒドと、４−マグネシオ−Ｎ−トリチル−イミダゾール［４−ヨード−Ｎ−トリチル−イミダゾール（Ｖ）及びアルキルグリニャール試薬（好ましくはエチルマグネシウムブロミド）からインサイチュで生成する］との反応により合成される。式（VI）のアリールケトン又はアリールアルデヒドは、市販されているか、そうでなければ文献において既知であるか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。
【００７９】
手順２
スキーム２
４−アシル−イミダゾールから出発する、Ｒ1が低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物の調製
【００８０】
【化５２】
2009524616.tif 000219
【００８１】
式（I-1）の化合物は、式（I-3）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールの接触水素化により得られる。この接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で、圧力下（通常５bar）で、酸（通常は塩酸）と混合した適切な有機溶媒（好ましくは低級アルコール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）中で、２０℃〜１００℃、好ましくは５０℃で行われる。
【００８２】
式（I-3）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールは、文献で既知の手順により、４−アシル−イミダゾール（VIII）及びアリールグリニャール試薬（IX）から調製される。
【００８３】
手順３
スキーム３
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−イミダゾールから出発する、Ｒ1／Ｒ1'が、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジル（場合によりハロゲンによって置換されている）である、式（I-4）及び（I-5）の化合物の調製
【００８４】
【化５３】
2009524616.tif 000220
【００８５】
式（I-5）及び（I-4）の化合物は、希強酸、好ましくは１Ｍ〜５Ｍの塩酸水溶液中で、還流温度まで数時間加熱することによる、式（IV）の４−アリールメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドの脱保護により得ることができる。
【００８６】
Ｒ1／Ｒ1'＝Ｈである、式（IV）の４−アリールメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で強塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで脱プロトン化し、そしてハロゲン化物（ハライド）：Ｒ1Ｘ（ここで、Ｒ1は、低級アルキル又はベンジル（場合によりハロゲンによって置換されている）であり、そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）でアルキル化することができる。
【００８７】
式（IV）の４−アリールメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、適切に置換されたアリールメチルハロゲン化物、好ましくは臭化物と、４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドとの反応により合成される。４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−イミダゾール（Ｘ）から、以下の２工程で調製される：ａ）  テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、次に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを加えることにより、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドが得られる；ｂ）  テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムによって、４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドが得られる。
【００８８】
手順４
スキーム４
式（I-6）のピラゾール誘導体の調製
【００８９】
【化５４】
2009524616.tif 000221
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素、アルキル又はフェニルである。
【００９０】
式（XII）のピラゾール誘導体は、式（XIII）のヒドラジン誘導体と、式（XI）のα炭素に１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４（又は−５）−イルメチル残基を有するβ−ジカルボニル化合物との縮合により調製することができる。β−ジカルボニル化合物は、当該分野において既知の手順により調製することができる。
【００９１】
式（XII）のピラゾール誘導体の脱ベンジル化を、接触水素化によるか、又は液体アンモニア中のナトリウムによるかのいずれかによって実施することができ、式（I-6）の脱保護化合物を得ることができる。この接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で標準条件又は圧力下（通常は３〜１００bar）で、酸、通常は塩酸と混合した適切な有機溶媒（好ましくは低級アルコール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）中で、２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で行われる。
【００９２】
手順５
スキーム５
イミダゾール−４−カルボン酸エステルから出発する、Ｒ1が、水素又はヒドロキシであり、そしてＲ1'がフェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）である、式（Ｉ）の化合物の調製
【００９３】
【化５５】
2009524616.tif 000222
【００９４】
式（I-8）の化合物は、式（I-7）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールの接触水素化により得ることができる。この接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で圧力下（通常は１００bar）で、酸、通常は塩酸と混合した適切な有機溶媒（好ましくは低級アルコール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）中で、２０℃〜１２０℃、好ましくは１００℃で行われる。
【００９５】
式（I-7）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールは、文献において既知の手順により、イミダゾール−４−カルボン酸エステル（XIV）及びアリールグリニャール試薬（IX）から調製することができる。
【００９６】
手順６
スキーム６
保護イミダゾール化合物から出発する、Ｒ1が水素である式（I-5）の化合物、又はＲ1がアルコキシである式（I-9）の化合物の調製
【００９７】
【化５６】
2009524616.tif 000223
【００９８】
式（XV）の４−アリールメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、適切に置換されたアリールアルデヒドと４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドとの反応により合成することができる。４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドは、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−イミダゾール誘導体（Ｘ）から、２工程でインサイチュで調製することができる：ａ）  テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、次に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを加えることにより、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドが得られる；ｂ）  テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムによって、４−リチオ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドが得られる。必要なアリールアルデヒドは、市販されているか、そうでなければ文献において既知であるか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。
【００９９】
式（I-9）の化合物は、アルコール／塩酸混合物中で数時間加熱することによる、（XV）の脱保護によって得られる。
【０１００】
式（I-5）の化合物は、式（XV）の１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−アリール−アルカノールの接触水素化により得ることができる。この接触水素化は、通常、Ｐｄ／Ｃの存在下で、圧力下（通常１００bar）で、適切な有機溶媒（好ましくは低級アルコール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）中で、２０℃〜１００℃、好ましくは１００℃で行われる。次に、脱保護は、ＥｔＯＨ中のＨＣｌで２０℃〜１００℃、好ましくは１００℃で処理することにより達成される。あるいは、アルコール（XV）を、高温でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びトリエチルシランで処理することにより、式（I-5）の化合物を得ることも可能である。この反応は、５０℃と１００℃との間の温度で、好ましくは１００℃で操作できるように、圧力管内で行ってもよい。
【０１０１】
化合物の単離及び精製
本明細書に記述されている化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層（thick-layer）クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成することができる。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし、他の均等な分離又は単離手順もまた当然ながら利用することができよう。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で処理することにより達成される。典型的には、この遊離塩基を不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、同様の溶媒中の酸を加える。温度を０℃と５０℃との間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から抽出してもよい。
【０１０３】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１への良好な親和性を有することが見い出された。
【０１０５】
本化合物について、本明細書に後述の試験法により調査した。
【０１０６】
材料と方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの作成及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの作成のために、本質的にはLindemannら［１４］により報告されたように、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから増幅した。製造業者の取扱説明書により、エキスパンドハイフィディリティＰＣＲシステム（Expand High Fidelity PCR System）（ロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics））を１．５mM  Ｍｇ2+で使用して、精製ＰＣＲ産物をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（インビトロジェン（Invitrogen））中にクローン化した。ＰＣＲ産物をｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（ＢＤクロンテック（BD Clontech）、パロアルト（Palo Alto）、カリフォルニア州）中にサブクローン化して、発現ベクターを配列検証し、次いで細胞株に導入した。
【０１０７】
ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、本質的にLindemannら（2005）により報告されたように培養した。安定にトランスフェクトされた細胞株の発生のために、ＨＥＫ２９３細胞は、製造業者の取扱説明書により、リポフェクタミン２０００（Lipofectamine 2000）（インビトロジェン）を用いて、ＴＡＡＲコード配列を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミド（上述）でトランスフェクトし、そしてトランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/ml  Ｇ４１８（シグマ（Sigma）、ブーフス（Buchs）、スイス）を補足した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、増殖させて、製造業者が提供する非アセチル化ＥＩＡ手順により、ｃＡＭＰバイオトラック（Biotrak）酵素免疫測定法（ＥＩＡ）システム（アマシャム（Amersham））を用いて微量アミン（全化合物をシグマから購入した）に対する反応性を試験した。１５継代の培養期間で安定なＥＣ50を示したモノクローナル細胞株を、後述の試験全てに使用した。
【０１０８】
膜調製及び放射性リガンド結合
コンフルエントな細胞を、１０mM  ＥＤＴＡを含有する、Ｃａ2+及びＭｇ2+を含まない氷冷リン酸緩衝食塩水で濯ぎ、４℃で５分間、１０００rpmの遠心分離によりペレット化した。次にこのペレットを氷冷リン酸緩衝食塩水で２回洗浄して、液体窒素中に浸漬することにより細胞ペレットを直ちに凍結し、使用時まで−８０℃で貯蔵した。次に細胞ペレットを、１０mM  ＥＤＴＡを含有する、２０ml  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）に懸濁して、ポリトロン（Polytron）（ＰＴ３０００，キネマティカ（Kinematica））で１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離して、ペレットを０．１mM  ＥＤＴＡを含有する、２０ml  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次にこのホモジネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離して、ペレットを２０ml緩衝液Ａに再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度は、ピアス（Pierce）（ロックフォード、イリノイ州）の方法により測定した。次いでこのホモジネートを４８，０００×ｇで４℃で１０分間遠心分離し、２００gタンパク質/mlで、ＭｇＣｌ2（１０mM）及びＣａＣｌ2（２mM）を含む、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．０）（緩衝液Ｂ）に再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【０１０９】
結合アッセイは、１mlの最終容量で、そして３０分のインキュベーション時間で４℃で実施した。放射性リガンドの［3Ｈ］−ｒａｃ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、６０nMという算出Ｋd値に等しい濃度で使用することにより、添加した放射性リガンド全ての濃度のおよそ０．１％の結合、及び全結合の約７０〜８０％に相当する特異結合を得た。非特異結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下で結合した［3Ｈ］−ｒａｃ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として定義した。競合リガンドは、広範囲の濃度（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイ中のジメチルスルホキシド最終濃度は２％であり、これは放射性リガンド結合に影響しなかった。各実験は、二重反復で実施した。全てのインキュベーションは、ポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予浸し、フィルターメート９６細胞ハーベスター（Filtermate 96 Cell Harvester）（パッカード・インスツルメント・カンパニー（Packard Instrument Company））を用いる、ユニフィルター（UniFilter）−９６プレート（パッカード・インスツルメント・カンパニー）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通す急速濾過により停止させた。次いでチューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、アルティマゴールド（Ultima gold）（４５μl/ウェル、パッカード・インスツルメント・カンパニー）に浸漬して、トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（TopCount Microplate Scintillation Counter）（パッカード・インスツルメント・カンパニー）により結合放射活性の計数を行った。
【０１１０】
好ましい化合物は、下表に示されるように、マウスＴＡＡＲ１に対して、０．００３〜０．０５０μMの範囲のＫi値を示す。
【０１１１】
【表２】
2009524616.tif 000224
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、また例えば、注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体としては、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体としては、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体としては、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
【０１１４】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、同様に、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを包含する、それら医薬の調製方法もまた、本発明の目的である。
【０１１６】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、うつ病、パーキンソン病、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
【０１１７】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgで、又はその薬学的に許容される塩の対応する量で変えることができる。１日投与量を、単一用量として又は分割投与で投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１１８】
【表３】
2009524616.tif 000225
【０１１９】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１２０】
【表４】
2009524616.tif 000226
【０１２１】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【実施例】
【０１２２】
実験例
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を制限するものではない。
【０１２３】
実施例１
rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−１−フェニル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ブタン−１−オール
【０１２４】
【化５７】
2009524616.tif 000227
【０１２５】
無水ジクロロメタン３ml中の４−ヨード−１−トリチル−イミダゾール２００mg（０．４６mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の３Mエチルマグネシウムブロミド０．１６ml（０．４８mmol）を周囲温度で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に無水ジクロロメタン０．１ml中の１−フェニル−ブタン−１−オン５５mg（０．３７mmol）の溶液を一度に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ml）を反応混合物に加え、全体をジクロロメタン（３×５ml）で抽出した。有機相を水（３×５ml）、次にブライン（３×５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、rac−１−フェニル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ブタン−１−オール９０mgを無色の油状物として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：４５９．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．４５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＯＨ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．４５（２１Ｈ，ｍ）．
【０１２６】
ｂ）（Ｅ／Ｚ−）−４−（１−フェニル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１２７】
【化５８】
2009524616.tif 000228
【０１２８】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）１０ml中のrac−１−フェニル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ブタン−１−オール８１mg（０．１８２mmol）の溶液に、トリエチルシラン８５mg（１１５μl、０．７９mmol）を周囲温度で加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、ＨＰＬＣによりモニタリングした。全ての出発物質が消費された時点で、反応混合物を蒸発乾固した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、１M  ＨＣｌ（３×１０ml）で抽出した。水相を合わせ、ジクロロメタン（１０ml）で洗浄し、次に１M  ＮａＯＨでpH７に中和し、ジクロロメタン（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（Ｅ／Ｚ−）−４−（１−フェニル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾール３３mg（９８％）を無色の油状物として得、それはさらなる精製を必要としなかった。ＬＣ＠２１５ｎｍ，Ｒｔ１．０７＆１．０９（ＥおよびＺ異性体）：９５％；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９９．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＥおよびＺ異性体）：０．８５−１．１０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ３および１Ｈ，ｔ，ＣＨ３）．２．００−２．３０（１．４Ｈ，ｍ，ＣＨ２および０．６Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．９５（１Ｈ，ｔ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
【０１２９】
ｃ）rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１３０】
【化５９】
2009524616.tif 000229
【０１３１】
酢酸エチル５ml中の（Ｅ／Ｚ−）−４−（１−フェニル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾール３３mg（０．１８mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  １０mgに窒素雰囲気にて加えた。窒素雰囲気を排気し、水素で置き換え、反応混合物を周囲温度で激しく撹拌し、全ての出発物質が消費されるまでＨＰＬＣによりモニタリングした。水素雰囲気を窒素に代え、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。次にセライト（登録商標）を酢酸エチル（３×５ml）で洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン５mlに再溶解し、１M  ＨＣｌ（３×５ml）で抽出した。水相を合わせ、ジクロロメタン（５ml）で洗浄し、次に１M  ＮａＯＨでpH７に中和し、ジクロロメタン（３×５ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗アルカンを油状物として得た。アルカンを分取ＨＰＬＣにより精製して、rac−４−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール８mg（２２％）を無色の固体として得た。ＬＣ＠２１５ｎｍ；Ｒｔ１．２１：１００％，ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．１０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９７（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ）９．４５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ）．
【０１３２】
実施例２
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１３３】
【化６０】
2009524616.tif 000230
【０１３４】
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１３５】
実施例３
rac−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１３６】
【化６１】
2009524616.tif 000231
【０１３７】
rac−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１３８】
実施例４
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１３９】
【化６２】
2009524616.tif 000232
【０１４０】
rac−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１４１】
実施例５
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１４２】
【化６３】
2009524616.tif 000233
【０１４３】
経路Ａ（手順１）：
rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、プロピオフェノンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：１８７．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１４４】
経路Ｂ（手順３）：
ａ）テトラヒドロフラン１０ml中の１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾール０．３０ｇ（１．７１mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１．２ml（１．８８mmol）を−７５℃で加えた。１５分間撹拌した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド０．３０ｇ（２mmol）を−７５℃で加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を再度−７５℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１．２ml（１．８８mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ベンジルブロミド０．３６ｇ（２．１４mmol）を−７５℃で加え、混合物を一晩室温にした。混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
【０１４５】
ｂ）α−アルキル化工程のために、４００mg（１．０５mmol）の量の残渣をテトラヒドロフラン３mlに溶解し、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．６M  ＢｕＬｉ  ０．７２mlおよびジイソプロピルアミン０．１２８mgより）に滴下した。−７５℃で１時間撹拌した後、ヨウ化エチル０．１９７ｇ（１．２６mmol）を加え、撹拌を周囲温度で一晩続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応物をクエンチした。水相を酢酸エチルで（３回）抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−フェニル−プロピル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド１５５mg（３６％）を無色の油状物として得た。
【０１４６】
ｃ）保護基を取り外すため、１５５mg（０．３８mmol）の量の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−フェニル−プロピル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを１．５N塩酸１０mlに溶解し、１時間還流した。冷却した溶液を２５％アンモニア水でpH＞８に調整し、溶液をジクロロメタンで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）により精製して、rac−４−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール７１mg（９９％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：１８７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１４７】
実施例６
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１４８】
【化６４】
2009524616.tif 000234
【０１４９】
rac−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１５０】
実施例７
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１５１】
【化６５】
2009524616.tif 000235
【０１５２】
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１５３】
実施例８
rac−４−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１５４】
【化６６】
2009524616.tif 000236
【０１５５】
rac−４−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンから実施例１）に記載の手順に従って調製した：無色の粉末；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０１５６】
実施例９
rac−４−メチル−５−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１５７】
【化６７】
2009524616.tif 000237
【０１５８】
エーテル中のフェニルマグネシウムブロミド（１．３ml、４mmol）の３．０M溶液を、乾燥テトラヒドロフラン２０ml中の４−アセチル−５−メチル−イミダゾール０．２５ｇ（２．０mmol）の溶液に周囲温度で加えた。混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、有機物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製して、主に１−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−フェニル−エタノールを含む生成物を得た。この生成物をエタノール／酢酸エチル（１：１）２０mlに溶解し、１０M塩酸０．５mlを加えた。混合物を４時間水素化した（５％Ｐｄ／Ｃ；０．０７ｇ；Ｈ２  ４bar、５０℃）。次に混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色の油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製した。アミンにエタノール中の塩酸（５M）の等モル量を加えた。エーテルで希釈して、４−メチル−５−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を無色の固体として析出させ、それを濾別した（４５mg、１２％）；ＭＳ（ＥＩ）：１８６．１（Ｍ＋．），１７１．１（（（Ｍ−ＣＨ３）＋．），１００％）．
【０１５９】
実施例１０
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩または互変異性体
【０１６０】
【化６８】
2009524616.tif 000238
【０１６１】
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例９に記載の手順に従って、２，３−ジメチルフェニル−マグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミドの代わりに用いて、同等の収率で得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１４．１（Ｍ＋．），１９９．１（（（Ｍ−ＣＨ３）＋．），１００％）．
【０１６２】
実施例１１
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１６３】
【化６９】
2009524616.tif 000239
【０１６４】
４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて、その後直接脱保護工程ｃ）を行うことにより、同等の収率で得た。
【０１６５】
実施例１２
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１６６】
【化７０】
2009524616.tif 000240
【０１６７】
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で２−クロロ−６−フルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、その後直接脱保護工程ｃ）を行うことにより、同等の収率で得た。
【０１６８】
実施例１３
６−tert−ブチル−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール塩酸塩
【０１６９】
【化７１】
2009524616.tif 000241
【０１７０】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で４−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンジルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて、その後直接脱保護工程ｃ）を行うことにより、同等の収率で得た。
【０１７１】
実施例１４
rac−４−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１７２】
【化７２】
2009524616.tif 000242
【０１７３】
標記化合物、ＭＳ（ＥＩ）：１７２．１（Ｍ＋．），１５７．１（（（Ｍ−ＣＨ３）＋．），１００％）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ｂ）でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１７４】
実施例１５
rac−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１７５】
【化７３】
2009524616.tif 000243
【０１７６】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で３−フルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、そして工程ｂ）でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１７７】
実施例１６
rac−４−［１，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１７８】
【化７４】
2009524616.tif 000244
【０１７９】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で３−フルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、工程ｂ）で３−フルオロベンジルブロミドをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１８０】
実施例１７
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１８１】
【化７５】
2009524616.tif 000245
【０１８２】
標記化合物、ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１（Ｍ＋．）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で２，３−ジフルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、工程ｂ）でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１８３】
実施例１８
４−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１８４】
【化７６】
2009524616.tif 000246
【０１８５】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で３−クロロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、その後直接脱保護工程ｃ）を行うことにより、同等の収率で得た。
【０１８６】
実施例１９
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０１８７】
【化７７】
2009524616.tif 000247
【０１８８】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で２，３−ジメチル−４−メトキシベンジルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて、工程ｂ）でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１８９】
実施例２０
rac−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１９０】
【化７８】
2009524616.tif 000248
【０１９１】
標記化合物、ＭＳ（ＥＩ）：２２２．１（Ｍ＋．），１９３．１（（（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）＋．），１００％）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で２，３−ジフルオロ−ベンジルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１９２】
実施例２１
rac−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−５−ブチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩または互変異性体
【０１９３】
【化７９】
2009524616.tif 000249
【０１９４】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例９に記載の手順と同様にして、２，３−ジメチル−フェニルマグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、４−アセチル−５−ブチルイミダゾールを４−アセチル−５−メチルイミダゾールの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１９５】
実施例２２
rac−４−［１，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１９６】
【化８０】
2009524616.tif 000250
【０１９７】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で３，５−ジフルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、工程ｂ）で３，５−ジフルオロベンジルブロミドをヨウ化エチルの代わりに用いて、同等の収率で得た。
【０１９８】
実施例２３
rac−５−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールまたは互変異性体
【０１９９】
【化８１】
2009524616.tif 000251
【０２００】
標記化合物、ＭＳ（ＥＩ）：２３６．１（Ｍ＋．），２０７．１（（（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）＋．），１００％）を、実施例５の経路Ｂに記載の手順と同様にして、工程ａ）で１−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル−イミダゾールを１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾールの代わりに、２，３−ジフルオロベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて、得た。
【０２０１】
既知化合物：
【０２０２】
【表３】
2009524616.tif 000252
2009524616.tif 000253
2009524616.tif 000254
【０２０３】
実施例４４
rac−５−（メトキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２０４】
【化８２】
2009524616.tif 000255
【０２０５】
ａ）２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０２０６】
【化８３】
2009524616.tif 000256
【０２０７】
テトラヒドロフラン１０ml中の１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾール０．３０ｇ（１．７１mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１．２ml（１．８８mmol）を−７５℃で加えた。１５分間撹拌した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド０．３０ｇ（２mmol）を−７５℃で加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を再度−７５℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１．２ml（１．８８mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ベンズアルデヒド０．２２ml（２．１４mmol）を−７５℃で加え、混合物を一晩室温にした。混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物０．７３ｇを得た。これを次の工程に直接用いた。ＭＳ（ＥＩ）：３３８．１（（Ｍ−ｔＢｕ）＋．）．
【０２０８】
ｂ）rac−５−（メトキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＨＣｌガスの緩流を、メタノール（５ml）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（０．２ｇ、０．５１mmol）の還流溶液に通して１時間泡立てた。溶媒を蒸発させ、水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）により精製して、rac−５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール２５mg（２６％）、ＭＳ（ＥＩ）：１７４．１（（Ｍ＋．）およびrac−５−（メトキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール５mg（５％）を無色の油状物として：ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）で得た。
【０２０９】
実施例４５および４６
４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールおよび４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０２１０】
【化８４】
2009524616.tif 000257
【０２１１】
ａ）２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０２１２】
【化８５】
2009524616.tif 000258
【０２１３】
テトラヒドロフラン５０ml中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド４．２ｇ（１４．５mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液１０．９ml（１７．４mmol）を−７５℃で加えた。２０分間撹拌した後、２，３−ジフルオロベンジルブロミド３．６ｇ（１７．４mmol）を−７５℃で加え、混合物を一晩室温にした。混合物を水と酢酸エチルに分配し、酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により精製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド３．０ｇ（４９％）を明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２１４】
ｂ）（−）−および（＋）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０２１５】
【化８６】
2009524616.tif 000259
【０２１６】
２．９ｇ（７．０mmol）という量の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを、テトラヒドロフラン３０mlに溶解し、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．６M  ＢｕＬｉ  ６．５４mlおよびジイソプロピルアミン１．０６ｇより）に滴下した。−７５℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル１．１４ｇ（８．０mmol）を加え、撹拌を周囲温度で一晩続けた。水を加えて反応物をクエンチした。水相を酢酸エチルで（３回）抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）により精製して、rac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド２．４７ｇ（ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）、明黄色の油状物）を得た。この物質を、キラルカラムクロマトグラフィー（キラルＯＤ、イソプロパノール／ヘプタン＝２：９８）により分離して、（＋）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド０．７８５ｇ（２６％）および（＋）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド０．９４６ｇ（３２％）を得た。
【０２１７】
ｃ）４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールおよび４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
（＋）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（３５０mg、０．８１mmol）を１．５N塩酸１０mlに溶解し、１時間還流した。冷却溶液を２５％アンモニア水でpH＞８に調整し、溶液をジクロロメタンで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）により精製して、４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（鏡像異性体１）８０mg（４７％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．），キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲ；ヘプタン／エタノール＝９０：１０）：ｔＲ＝９．９ｍｉｎ。
４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（鏡像異性体２）を、同様の手順により（−）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドから収率７３％で得た；無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）、キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲ；ヘプタン／エタノール＝９０：１０）：ｔＲ＝１１．１ｍｉｎ。
【０２１８】
実施例４７
ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０２１９】
【化８７】
2009524616.tif 000260
【０２２０】
４−イミダゾールカルボン酸メチル０．８０ｇ（６．３４mmol）をフラスコに入れ、アルゴン下でテトラヒドロフラン中の０．５M  ３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液５０ml（２５mmol）を加えた。混合物を２時間還流し、次に溶媒のほとんどを蒸発させた。水を冷却しながら加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  ８：２）により精製して、ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール１．５ｇ（７３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０５．１（（Ｍ−ＯＨ）＋．）；３２３．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２２１】
実施例４８
４−［ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０２２２】
【化８８】
2009524616.tif 000261
【０２２３】
ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール（０．５ｇ、１．５５mmol）をエタノール１０mlに溶解し、１２M塩酸０．６６mlを加えた。混合物を２０時間水素化した（５％Ｐｄ／Ｃ；０．０７ｇ；Ｈ２  １００bar、１００℃）。次に混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸カリウムの水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して、４−［ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール０．２ｇ（４２％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２２４】
実施例４９
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール
ａ）４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０２２５】
【化８９】
2009524616.tif 000262
【０２２６】
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを、実施例５（経路Ｂ、工程ａ）と同様にして、５−ブロモ−７−ブロモメチル−ベンゾフランをベンジルブロミドの代わりに用いて調製した：明黄色の無定形の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：５００．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２２７】
ｂ）４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール
【０２２８】
【化９０】
2009524616.tif 000263
【０２２９】
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾールを、実施例５（経路Ｂ、工程ｃ）と同様にして、４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドから調製した：白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２７７．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２３０】
実施例５０
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール
【０２３１】
【化９１】
2009524616.tif 000264
【０２３２】
ＥｔＯＨ（２ml）中の４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール（２１mg；実施例４９）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０mg）で処理し、常圧下で２０時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２（Ｓｅｐａｒｔｉｓ）；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１−イミダゾール（７mg）を白色の固体として得た。
【０２３３】
実施例５１
４−ベンゾフラン−７−イルメチル−１−イミダゾール
【０２３４】
【化９２】
2009524616.tif 000265
【０２３５】
４−ベンゾフラン−７−イルメチル−１−イミダゾールを、実施例４９と同様にして、７−ブロモメチル−ベンゾフランから調製した：明黄色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９９．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２３６】
実施例５２
４−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２３７】
【化９３】
2009524616.tif 000266
【０２３８】
４−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４９と同様にして、１−ブロモメチル−２−メチル−ナフタレンから調製した：白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２３９】
実施例５３
Rac−７−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
ａ）７−ホルミル−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２４０】
【化９４】
2009524616.tif 000267
【０２４１】
ＤＭＦ（１０ml）中の２−ヒドロキシ−５−メチルイソフタルアルデヒド（１ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で炭酸カリウム（１．０１ｇ）およびブロモマロン酸ジエチル（１．６０ｇ）で処理した。反応混合物を１００℃に２０時間加熱し、次に室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ホルミル−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。粗生成物を次の反応工程にさらに精製せずに用いた。
【０２４２】
ｂ）Rac−７−｛［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２４３】
【化９５】
2009524616.tif 000268
【０２４４】
ＴＨＦ（１０ml）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１．０ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘプタン中１．６M、２．３７ml）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ml）中の７−ホルミル−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（９６３mg）の溶液を滴下した。撹拌を−７８℃で１５分間続け、次に反応混合物を室温に一晩温めた。水でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、rac−７−｛［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを明黄色の無定形の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：５２２．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２４５】
ｃ）Rac−７−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２４６】
【化９６】
2009524616.tif 000269
【０２４７】
Rac−７−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、実施例５（経路Ｂ、工程ｃ）と同様にして、７−｛［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから調製した：白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２４８】
実施例５４
７−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２４９】
【化９７】
2009524616.tif 000270
【０２５０】
ＥｔＯＨ（１６ml）中のrac−７−｛［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（４７０mg；実施例５２．ｂ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１７mg）で処理し、１００barおよび１００℃で４８時間水素化した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５ml）に溶解し、３N  ＨＣｌ（５ml）で処理した。溶液を１００℃に３時間加熱し、次に濃縮した。残渣を水に取った。溶液をＫ２ＣＯ３を加えて塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、７−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１０mg）を無定形のオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２５１】
実施例５５
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２５２】
【化９８】
2009524616.tif 000271
【０２５３】
ａ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン
【０２５４】
【化９９】
2009524616.tif 000272
【０２５５】
乾燥エタノール４０ml中のナトリウムエタノラート３．７５ml（１０mmol；エタノール中〜２１％溶液）の溶液に、３，５−ヘプタンジオン１．３０mg（１０mmol）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次にスパチュラ１杯分のヨウ化カリウムを加え、続いて１−ベンジル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール（エタノール１０ml中の１−ベンジル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩２．２７ｇ（９．４mmol）から調製）３．５ml（９．４mmol；エタノール中〜２１％溶液）の溶液を加えた。混合物を５０℃にさらに５分間加熱し、次に直ちに周囲温度に冷却し、最高３０℃で減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル  １：１を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンを明黄色のロウ状の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２５６】
ｂ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２５７】
【化１００】
2009524616.tif 000273
【０２５８】
エタノール１．５ml中４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン１４０mg（０．４７mmol）の溶液に、エタノール０．５ml中のヒドラジン一水和物２４mg（０．４８mmol）の溶液を加え、混合物を１０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を１N  ＨＣｌ水溶液に溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。水相をpH１２に調整し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールを無色の粘性油状物として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２９５．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２５９】
ｃ）３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２６０】
【化１０１】
2009524616.tif 000274
【０２６１】
エタノール１０ml中の４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール１１０mg（０．３７mmol）および２N  ＨＣｌ水溶液１mlの溶液を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下６０℃で２時間水素化して、通常の後処理後、純粋な３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２６２】
実施例５６
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２６３】
【化１０２】
2009524616.tif 000275
【０２６４】
ａ）４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２６５】
【化１０３】
2009524616.tif 000276
【０２６６】
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンおよびメチルヒドラジンから実施例５５ｂ）と同様にして調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２６７】
ｂ）３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２６８】
【化１０４】
2009524616.tif 000277
【０２６９】
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから実施例５５ｃ）と同様にして調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０２７０】
実施例５７
４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２７１】
【化１０５】
2009524616.tif 000278
【０２７２】
ａ）ブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０２７３】
【化１０６】
2009524616.tif 000279
【０２７４】
トルエン２５０ml中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド５９．８ｇ（３７７mmol）の溶液に、Ｎ−ブチルアミン４１．０ml（４１５mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸１．４４ｇ（７．５４mmol）を加えた。混合物を５時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をトルエンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物８０．１ｇ（９９％）を暗褐色の油状物として得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２１４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２７５】
ｂ）ブチル−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０２７６】
【化１０７】
2009524616.tif 000280
【０２７７】
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を用いて調製した。テトラヒドロフラン７０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン７．００ｇ（３２．８mmol）の溶液に、塩化マンガン（ＩＩ）０．４１ｇ（３．２８mmol）を０℃で加えた。次にテトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの３M溶液２１．８ml（６５．５mmol）を反応混合物の温度を５〜１０℃に維持しながら滴下した。添加が完了した後、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その間に温度が４０℃に昇温した（発熱）。次に反応混合物を水を滴下してクエンチし、さらに３０分間撹拌して、その後トルエンで希釈した。次に混合物を濾過し、次に濾液の有機相を飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を四塩化炭素に再懸濁し、真空下で再度濃縮して、標記化合物６．９０ｇ（１００％）を黄色の油状物として得た。これを次の工程にさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２１０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２７８】
ｃ）２−エチル−６−メチル−ベンズアルデヒド
【０２７９】
【化１０８】
2009524616.tif 000281
【０２８０】
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を用いて調製した。テトラヒドロフラン３０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン３．２０ｇ（１５．３mmol）の溶液に、塩化マンガン（ＩＩ）０．１９ｇ（１．５３mmol）を０℃で加えた。次にジエチルエーテル中の塩化エチルマグネシウムの２M溶液１５．３ml（３０．５mmol）を反応混合物の温度を５〜１０℃に維持しながら滴下した。添加が完了した後、反応混合物をさらに９０分間撹拌し、その間に温度が５０℃に昇温した（発熱）。次に反応混合物を水を滴下してクエンチし、その後酢酸エチルで希釈した。次に混合物を水および飽和ブラインで順次洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、標記化合物１．８８ｇ（８３％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），７．０９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），１０．６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
【０２８１】
ｄ）Rac−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０２８２】
【化１０９】
2009524616.tif 000282
【０２８３】
本化合物を、J. Org. Chem. 1991, 56, 5739-5740に記載の方法を用いて調製した。ジクロロメタン５ml中の４−ヨード−トリチルイミダゾール１．４７ｇ（３．３７mmol）の撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３M溶液１．１２ml（３．３７mmol）を反応混合物の温度が２８℃を超えないような速度で滴下した。得られた（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドの溶液を室温で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン２ml中の２−エチル−６−メチル−ベンズアルデヒド０．５０ｇ（３．３７mmol）の溶液を１０分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後水を滴下してクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物１．４０ｇ（９０％）をオフホワイト色の泡状物として得た。これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
【０２８４】
ｅ）４−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２８５】
【化１１０】
2009524616.tif 000283
【０２８６】
本化合物を、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1061-1066に記載の方法を用いて調製した。ジクロロメタン５ml中のrac−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール０．３５ｇ（０．７６mmol）の撹拌溶液に、トリエチルシラン１．２２ml（７．６３mmol）およびトリフルオロ酢酸０．６９ml（９．１６mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの１：１混合物で希釈した。混合物を２N水酸化ナトリウム水溶液および飽和ブラインで順次洗浄し、次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して、標記化合物４０mg（２６％）を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２８７】
実施例５８
４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２８８】
【化１１１】
2009524616.tif 000284
【０２８９】
ａ）ブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０２９０】
【化１１２】
2009524616.tif 000285
【０２９１】
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を用いて調製した。テトラヒドロフラン１５０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン２１．２ｇ（９９．２mmol）の溶液に、エーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３M溶液３８．０ml（１１４mmol）を０℃で反応混合物の温度を２０℃未満に維持する速度で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次に反応混合物を水を滴下してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和ブラインで順次洗浄し、次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を四塩化炭素に再懸濁し、真空下で再度濃縮して、標記化合物１９．７ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。これを次の工程にさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２２４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。１ＨＮＭＲおよびＭＳ分析により、この物質が約１３％の副生成物ブチル−［１−（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを含むことが示された。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９２】
ｂ）２−シクロプロピル−６−エチル−ベンズアルデヒド
【０２９３】
【化１１３】
2009524616.tif 000286
【０２９４】
実施例５７（ｃ）と同様にして、ブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、シクロプロピルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）からテトラヒドロフランおよびエーテル中で調製して、その後シリカゲルのクロマトグラフィーに付すことにより、標記化合物を得た。黄色の油状物。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．９８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），７．０４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），１０．９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
【０２９５】
ｃ）Rac−（２−シクロプロピル−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０２９６】
【化１１４】
2009524616.tif 000287
【０２９７】
実施例５７（ｄ）と同様にして、ジクロロメタン中の２−シクロプロピル−６−エチル−ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドから標記化合物を調製した。
【０２９８】
ｄ）４−（２−シクロプロピル−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２９９】
【化１１５】
2009524616.tif 000288
【０３００】
実施例５７（ｅ）と同様にして、ジクロロメタン中のrac−（２−シクロプロピル−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から標記化合物を調製した。オフホワイトの結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３０１】
実施例５９
Rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０３０２】
【化１１６】
2009524616.tif 000289
【０３０３】
ａ）２−クロロ−６−エチル−ベンズアルデヒド
【０３０４】
【化１１７】
2009524616.tif 000290
【０３０５】
水７０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン１９．７ｇ（８８．１mmol）の溶液に、濃硫酸１８．９mlを０℃で滴下した。次に混合物を９０分間加熱還流し、その後室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  １：３０）により精製して、標記化合物１１．４ｇ（７７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．９７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），７．２０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），１０．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
【０３０６】
ｂ）Rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０３０７】
【化１１８】
2009524616.tif 000291
【０３０８】
実施例５７（ｄ）と同様にして、２−クロロ−６−エチル−ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で標記化合物を調製した。黄色の結晶質固体。
【０３０９】
ｃ）Rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０３１０】
【化１１９】
2009524616.tif 000292
【０３１１】
実施例５７（ｅ）と同様に、ジクロロメタン中のrac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から室温で調製を行った。標記化合物を、ベンジルのアルコール部分の還元を付随させることなくトリチル基を脱保護することにより、副生成物として得た。黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２３６．８（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１２】
実施例６０
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
【０３１３】
【化１２０】
2009524616.tif 000293
【０３１４】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で処理することにより、標記化合物を得た。白色の無定形の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２８５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１５】
実施例６１
４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３１６】
【化１２１】
2009524616.tif 000294
【０３１７】
反応を圧力管内で７０℃で１６時間行うことを除いては、実施例５７（ｅ）と同様に、rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸からジクロロメタン中で標記化合物を調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２２１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１８】
実施例６２
４−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３１９】
【化１２２】
2009524616.tif 000295
【０３２０】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、３−エトキシベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２１】
実施例６３
４−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３２２】
【化１２３】
2009524616.tif 000296
【０３２３】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２４】
実施例６４
４−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
【０３２５】
【化１２４】
2009524616.tif 000297
【０３２６】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２７】
実施例６５
４−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３２８】
【化１２５】
2009524616.tif 000298
【０３２９】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３３０】
実施例６６
４−（３−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３３１】
【化１２６】
2009524616.tif 000299
【０３３２】
実施例５７（ｃ）と同様にして、ブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンおよびフェニルマグネシウムクロリドからテトラヒドロフラン中で調製し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次に実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様に、ジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２６９．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３３３】
実施例６７
４−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３３４】
【化１２７】
2009524616.tif 000300
【０３３５】
メタノール４０ml中の４−（３−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール５０mg（０．１９mmol）の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素４０mgを加え、次に混合物を水素下で０．６bar過剰圧力で室温で１６時間撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物２５mg（５７％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３３６】
実施例６８
４−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３３７】
【化１２８】
2009524616.tif 000301
【０３３８】
実施例５７（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、４’−クロロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２６９．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３３９】
実施例６９
４−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３４０】
【化１２９】
2009524616.tif 000302
【０３４１】
実施例５７（ａ）〜（ｂ）および（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸からトルエン中で調製し、次にテトラヒドロフランおよびエーテル中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。明褐色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４２】
実施例７０
４−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３４３】
【化１３０】
2009524616.tif 000303
【０３４４】
実施例５７（ａ）〜（ｂ）および（ｄ）〜（ｅ）と同様にして、トルエン中の２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸から調製し、次にテトラヒドロフランおよびエーテル中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。明褐色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４５】
実施例７１
４−ビフェニル−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３４６】
【化１３１】
2009524616.tif 000304
【０３４７】
実施例６７と同様にして、メタノール中の４−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、水素およびパラジウムから標記化合物を調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４８】
実施例７２
４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３４９】
【化１３２】
2009524616.tif 000305
【０３５０】
ａ）２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０３５１】
【化１３３】
2009524616.tif 000306
【０３５２】
実施例５７（ａ）〜（ｂ）と同様にして、トルエンおよびエーテル中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸から調製し、次にテトラヒドロフラン中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付すことにより、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３５３】
ｂ）２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【０３５４】
【化１３４】
2009524616.tif 000307
【０３５５】
ジクロロメタン１５ml中の２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド２．５０ｇ（１３．０mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１M溶液２６．０ml（２６．０mmol）を−６０℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、次に１６時間加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、氷水混合物に注いだ。混合物をジクロロメタンで希釈し、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの１：１混合物に再懸濁し、１N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。相を分離し、水相を濃塩酸を加えてpH１に酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物１．４８ｇ（６４％）を褐色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７７．４（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０３５６】
ｃ）４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
【０３５７】
【化１３５】
2009524616.tif 000308
【０３５８】
圧力管内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ml中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド０．３０ｇ（１．６８mmol）の溶液に、ヨードエタン０．１６ml（２．０２mmol）および炭酸カリウム０．３５ｇ（２．５２mmol）を加えた。管を密閉し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水および飽和ブラインで順次洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  １：３０）により精製して、標記化合物０．３１ｇ（８８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３５９】
ｄ）Rac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール
【０３６０】
【化１３６】
2009524616.tif 000309
【０３６１】
実施例５７（ｄ）と同様にして、４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及びインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドからジクロロメタン中で調製し、標記化合物を得た。黄色の結晶質固体。
【０３６２】
ｅ）４−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３６３】
【化１３７】
2009524616.tif 000310
【０３６４】
実施例５７（ｅ）と同様にして、ジクロロメタン中のrac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノール、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から、圧力管内で７０℃で１６時間処理して調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３６５】
実施例７３
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３６６】
【化１３８】
2009524616.tif 000311
【０３６７】
実施例７２（ｃ）〜（ｅ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、ベンジルブロミドおよび炭酸カリウムから調製し、次にジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で、圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。無定形の白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３６８】
実施例７４
４−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３６９】
【化１３９】
2009524616.tif 000312
【０３７０】
実施例７２（ａ）〜（ｅ）と同様にして、トルエン中の２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸から調製し、次にテトラヒドロフランおよびエーテル中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨードエタンおよび炭酸カリウムで処理し、次にジクロロメタン中のインサイチュで調製した（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−マグネシウムハライドで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で、圧力管内で７０℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。無定形の白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３７１】
実施例７５
１，３，５−トリエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３７２】
【化１４０】
2009524616.tif 000313
【０３７３】
ａ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０３７４】
【化１４１】
2009524616.tif 000314
【０３７５】
４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンおよびエチルヒドラジンから、実施例５５ｂ）と同様にして調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３７６】
ｂ）１，３，５−トリエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３７７】
【化１４２】
2009524616.tif 000315
【０３７８】
１，３，５−トリエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールから、液体アンモニア中のナトリウムで１０分間脱ベンジル化することにより調製した。青色の反応混合物を固体塩化アンモニウムを加えてクエンチし、アンモニアを蒸発させ、残渣を水とｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１，３，５−トリエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３７９】
実施例７６
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０３８０】
【化１４３】
2009524616.tif 000316
【０３８１】
ａ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０３８２】
【化１４４】
2009524616.tif 000317
【０３８３】
４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンおよびイソプロピルヒドラジンから、実施例５５ｂ）と同様にして調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３８４】
ｂ）３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０３８５】
【化１４５】
2009524616.tif 000318
【０３８６】
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例７５ｂ）と同様にして調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３８７】
実施例７７
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールまたは互変異性体
【０３８８】
【化１４６】
2009524616.tif 000319
【０３８９】
ａ）４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールまたは４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０３９０】
【化１４７】
2009524616.tif 000320
【０３９１】
４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオンおよびプロピルヒドラジンから、実施例５５ｂ）と同様にして調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３９２】
ｂ）３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールまたは互変異性体
【０３９３】
【化１４８】
2009524616.tif 000321
【０３９４】
３，５−ジエチル−４−（３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを、４−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例７５ｂ）と同様にして調製した：明黄色の粘性油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）．
【０３９５】
実施例７８
４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３９６】
【化１４９】
2009524616.tif 000322
【０３９７】
ａ）ブチル−［１−（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０３９８】
【化１５０】
2009524616.tif 000323
【０３９９】
実施例５８（ａ）に記載のように、テトラヒドロフランおよびエーテル中でのブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンとエチルマグネシウムブロミドとの反応の副生成物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４００】
ｂ）２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０４０１】
【化１５１】
2009524616.tif 000324
【０４０２】
実施例５９（ａ）と同様にして、ブチル−［１−（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンおよび硫酸水溶液から標記化合物を調製した。
【０４０３】
ｃ）Rac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０４０４】
【化１５２】
2009524616.tif 000325
【０４０５】
実施例４４（ａ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾール、ブチルリチウムおよびtert−ブチルジメチルシリルクロリドから調製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得て、次にこれをテトラヒドロフラン中のブチルリチウムおよび２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒドで処理することにより、標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４０６】
ｄ）４−（２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４０７】
【化１５３】
2009524616.tif 000326
【０４０８】
実施例５７（ｅ）と同様にして、ジクロロメタン中のrac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から、圧力管内で１００℃で１６時間処理することにより、標記化合物を調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４０９】
実施例７９
４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４１０】
【化１５４】
2009524616.tif 000327
【０４１１】
ａ）２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド
【０４１２】
【化１５５】
2009524616.tif 000328
【０４１３】
ジクロロメタン６０ml中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．４２mmol）の溶液に、フェニルボロン酸１．６４ｇ（１３．５mmol）、酢酸銅（ＩＩ）２．２９ｇ（１２．６mmol）、４Åモレキュラーシーブ３０ｇおよびピリジン４．０６ml（５０．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次にセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を１N塩酸水溶液で抽出し、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、標記化合物１．６４ｇ（７７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．９５（４Ｈ，ｑ，ＣＨ２），６．６９（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．０８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），１０．５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
【０４１４】
ｂ）Rac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０４１５】
【化１５６】
2009524616.tif 000329
【０４１６】
実施例４４（ａ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の１−（ジメチルスルファモイル）−イミダゾール、ブチルリチウムおよびtert−ブチルジメチルシリルクロリドから調製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得て、次にこれをテトラヒドロフラン中のブチルリチウムおよび２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒドで処理することにより、標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１７】
ｃ）４−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４１８】
【化１５７】
2009524616.tif 000330
【０４１９】
実施例５７（ｅ）と同様にして、ジクロロメタン中のrac−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−［（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸から、圧力管内で１００℃で１６時間処理することにより、標記化合物を調製した。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２０】
実施例８０
４−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４２１】
【化１５８】
2009524616.tif 000331
【０４２２】
実施例７２（ａ）〜（ｂ）と同様にして、トルエン中の２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミンおよびｐ−トルエンスルホン酸から調製し、次にテトラヒドロフランおよびエーテル中の３当量のエチルマグネシウムブロミドおよび塩化マンガン（ＩＩ）で処理し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理し、次に実施例７９（ａ）〜（ｃ）と同様に、ジクロロメタン中のフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、４Åモレキュラーシーブおよびピリジンで処理し、次にテトラヒドロフラン中のインサイチュで調製した２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドおよびブチルリチウムで処理し、次にジクロロメタン中のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で、圧力管内で１００℃で１６時間処理することにより、標記化合物を得た。白色の結晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【国際調査報告】
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2009524616.tif 000334
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