(57)【要約】  本発明は、バルサルタンおよび動脈性高血圧症または心不全の治療向けの薬物の製造に有用な中間体（ＩＩ）を得る方法を提供する。この方法は、a）有機塩基または無機塩基を有するＬ−バリン（ＩＶ）塩および極性溶媒または水による化合物（ＶＩＩ）のアルデヒド基のイミン化を行って（Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチル、またはＦである）、イミン型化合物（ＶＩＩＩ）（式中、Ｂ＋は有機塩基またはアルカリ性陽イオンのプロトン化型である）を得ること、ｂ）化合物（ＶＩＩＩ）のイミン基を還元した後に酸性化して化合物（ＶＩ）を得ること、およびｃ）化合物（ＶＩ）の塩化バレリルでＮ−アシル化して化合物（ＩＩ）を得ることを含む。工程ａ）およびｂ）は「ワンポット」反応で行うことができる。
2009512661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルサルタンの合成に有用な式（ＩＩ）の合成中間体を得る方法であって：
【化１】
2009512661.tif 000019
ａ）有機塩基または無機塩基を有するＬ−バリン（ＩＶ）塩および極性溶媒または水により、式（ＶＩＩ）：
【化２】
2009512661.tif 000020
（式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチル、またはＦである）の化合物のアルデヒド基のイミン化を行い、式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2009512661.tif 000021
（式中、Ｘは上記で定義された意味を有し、Ｂ＋は有機塩基またはアルカリ性陽イオンのプロトン化型である）
のイミン型化合物またはシッフ塩基を得て、
ｂ）該式（ＶＩＩＩ）の化合物のイミン基を還元した後に酸性化して式（ＶＩ）：
【化４】
2009512661.tif 000022
の化合物を得て、
ｃ）該式（ＶＩ）の化合物を塩化バレリルでＮ−アシル化して式（ＩＩ）：
【化５】
2009512661.tif 000023
の化合物を得ることを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記有機塩基または無機塩基がＬ−バリンに対して当モル比であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程ａ）において、前記有機塩基が、アンモニウム陽イオンを有するＬ−バリンの塩を形成するための置換アミン型化合物、アルカリ金属を有するＬ−バリンの塩を形成するためのアルコキシドまたは金属水酸化物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
イミン化の前記工程ａ）が、０℃と、その溶媒の沸点との間の温度において行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記温度が１０℃〜３５℃であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がプロトン性極性溶媒から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒がアルコールであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）において、前記還元工程が、還元剤としてホウ化水素を用いてアルコール媒体により行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ホウ化水素が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）において、前記還元工程が、大気圧下、水素および金属触媒の存在下での触媒的水素化、または金属触媒および水素供与体の存在下での水素転位により行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記金属触媒が、ラネーニッケル、またはパラジウム、白金、ロジウム、もしくはルテニウム、好ましくはパラジウムの触媒から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記水素供与体が、ギ酸、２−プロパノール、またはエタノールから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−アシル化の工程ｃ）を−２０℃〜４０℃の温度において、非プロトン性有機溶媒および有機塩基または無機塩基の存在下で行い、式（ＩＩ）の化合物が得られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
−１０〜１０℃の温度において行われることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記非プロトン性有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、およびアセトニトリルから選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機塩基が、１以上の窒素原子を含む複素環式化合物から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも一つの窒素原子を有する前記複素環式化合物が、ピリジン、置換ピリジンコリジン、もしくはルチジン、またはイミダゾールもしくは置換イミダゾール、例えば、２−メチルイミダゾールもしくは４−メチルイミダゾールなどから選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｎ−アシル化反応が出発生成物（ＶＩ）の量に対して１または２当量の水の存在下において行われることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
工程ａ）またはｂ）がワンポット反応により行われることを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＩ）の合成中間体を得る方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、動脈性高血圧症または心不全の治療を目的とし薬物を製造するための、医薬活性化合物を得るのに有用な中間体を得る方法に関する。
【０００２】
特に、本発明は、バルサルタン(Valsartan)の合成に有用な中間体を得る方法に関する。
【０００３】
発明の背景
スペイン特許ＥＳ２０８４８０１Ｔ号（欧州特許ＥＰ４４３９８３号に相当）にはアシル化合物が記載され、その一つが式（Ｉ）：
【化１】
2009512661.tif 000003
のバルサルタンである。
【０００４】
この特許においては、フェニル置換基（Ｚ１）（ここで、Ｚ１はテトラゾールに変換可能な置換基である）をテトラゾールに変換することによるバルサルタンの製法が記載されている。この特許の例には、Ｚ１がシアノ基または保護テトラゾール環である、特定の場合が記載されている。この後、最後に、Ｒが好ましくはメチルまたはベンジルである場合にはカルボン酸基、場合によってはテトラゾール環保護基、好ましくはトリチル基の脱保護が行われる。
【０００５】
【化２】
2009512661.tif 000004
【０００６】
この特許においては、最後の合成工程において、アジドを使用する（アジ化ナトリウムを用いる場合には爆発の危険が伴い、またアジ化トリブチルスズを用いる場合には環境問題が伴う）など、改善の余地ある態様が残されている。
【０００７】
もう一つの否定的な態様は、テトラゾール環（トリチル基）およびバリン残基のカルボン酸（ベンジル基）の双方に対する嵩のある(bulky)保護基の使用にあり、これにより前記合成中間体の分子量が著しく大きくなる。この分子量は、バルサルタンを生じる最後の加水分解により劇的に小さくなり、したがって原子効率の低い方法となる。更に、このことが、かなりの数の残基を生じさせ、その工程において多くの合成工程を増加させる。
【０００８】
特許ＤＥ４３１３７４７号、ＤＥ４４０７４８８号、米国特許第５５９６００６号、ＥＰ５９４０２２号、およびＷＯ９６０９３０１号においては、パラジウム触媒の存在下、ハロゲン化アリルと２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸との反応によるビフェニル系(system)の形成によって、サルタンが合成されることが記載されている。
【０００９】
欧州特許出願ＥＰ１５３３３０５号においては、ビフェニルアルデヒドと、除去しなければならないベンジル基を有する保護Ｌ−バリンとの還元的アミノ化反応によりバルサルタンを得る方法が記載されている。テトラゾール基はこの合成の最後から２番目の工程により形成される。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ２００４／０２６８４７号は、ビフェニルアルデヒドの還元的アミノ化が、カルボン酸官能基において保護されたＬ−バリンにより起こる（この場合にはテトラゾール基は予め形成され、保護されている）類似の方法を記載している。
【００１１】
よって、安全、経済的、高収率、かつ合成工程が少なく、かつ簡単で市販されている出発品からバルサルタンを得る方法の開発が求められているといえる。さらに、その方法を工業規模に適用し、ラセミ化を回避し、結果として光学異性体の分離ができなければならない。
【００１２】
引用することにより本明細書の開示の一部とされる特許出願ＥＳ２００４００９４９号においては、中間体（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）のボロン酸とを反応させてバルサルタン（Ｉ）を得ることを含むバルサルタンの合成方法が記載されている。
【００１３】
【化３】
2009512661.tif 000005
【００１４】
特許出願ＥＳ２００４００９４９号によれば、中間体（ＩＩ）の製造は、
ａ）Ｌ−バリン（ＩＶ）を、式（Ｖ）のハロゲン化合物によりアルキル化して、式（ＶＩ）の化合物を得た後、ｂ）塩化バレリルによりアシル化を行うことを含む。
【００１５】
【化４】
2009512661.tif 000006
【００１６】
このアルキル化工程では、ベンジルエステルの形成を避けるために、カルボン酸をシリルエステルの形態で保護しなければならない。さらに、Ｌ−バリンの窒素においてジアルキル化化合物が種々の割合により必然的に形成され、除去するのが困難である。
【００１７】
さらに、中間体（ＶＩ）のアシル化工程では、反応条件が極めて重要であり、化合物（ＩＩ）の部分的ラセミ化（付加的な精製が伴う）を避けるために限定された範囲の反応パラメーターを用いなければならない。
【００１８】
この方法は、工業規模でのその適用を妨げ、コストを削減し、廃棄物の生成を少なくし、合成の収率を高めるとともに、取扱いのより容易な試薬が使えるような改良を受け得る不都合な点を有する。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の第一の態様は、バルサルタンの製造に有用な合成中間体（ＩＩ）を得、それを高収率でラセミ化なく得ることを可能とする工業上実施可能な方法を提供することである。
【００２０】
本発明の第二の態様は、合成中間体（ＩＩ）を少ない合成工程で得るための方法を提供することである。
【００２１】
定義
「後処理」とは、反応が完了したところで行う単離および／または精製の作業を意味する。これには、例えば水性媒体中での抽出および沈殿が含まれる。
【００２２】
「ワンポット」とは、個々の中間体を単離せずに行う一連の連続反応を意味する。
【発明の具体的説明】
【００２３】
本発明の目的は、式（ＩＩ）の中間体を得るための、それを良好な収率で、ラセミ化なく、不純物を含まず、かつ安全性や環境面に問題なく得られることを可能とする新規な方法を提供することである。
【００２４】
有利には、本発明の第一および第二の態様の方法によれば、式（ＩＩ）の中間体は、本願明細書の先行技術に記載の方法とは異なり、不純物を含むことなく提供される。
【００２５】
バルサルタンの合成に有用な式（ＩＩ）の中間体を得る方法は、
【化５】
2009512661.tif 000007
本発明の第一の態様によれば、次の工程：
ａ）有機塩基または無機塩基を有するＬ−バリン（ＩＶ）塩および極性溶媒または水により、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2009512661.tif 000008
（式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチル、またはＦである）の化合物のアルデヒド基のイミン化を行い、式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2009512661.tif 000009
（式中、Ｘは上記で定義された意味を有し、Ｂ＋は有機塩基またはアルカリ性陽イオンのプロトン化型である）
のイミン型化合物またはシッフ塩基を得て、
ｂ）該式（ＶＩＩＩ）の化合物のイミン基を還元した後に酸性化して式（ＶＩ）：
【化８】
2009512661.tif 000010
の化合物を得て、
ｃ）式（ＶＩ）の化合物を塩化バレリルでＮ−アシル化して式（ＩＩ）：
【化９】
2009512661.tif 000011
の化合物を得ることを含むことを特徴とする。
【００２６】
有利には、本発明の方法は、合成中間体（ＶＩ）の製造におけるバリン残基のカルボン酸基の保護基を使用しない。これは、この方法の原子効率として理解されるものにとって有利であり、すなわち、目的生成物に組み込まれる個々の出発試薬の原子の割合が最適であり、言い換えれば、処理する残渣量が著しく減ることを意味する。
【００２７】
以下のスキームＩＩは一連の全工程を示す。
【００２８】
【化１０】
2009512661.tif 000012
【００２９】
本発明の第一の態様の工程ａ）によれば、Ｌ−バリン有機塩基または無機塩基との塩による、（ＶＩＩ）の位置において置換されているベンズアルデヒドのイミン化反応により、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2009512661.tif 000013
（式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチル、またはＦであり、Ｂ＋は有機塩基またはアルカリ性陽イオンのプロトン化型である）
の中間体が得られる。
【００３０】
Ｌ−バリンは、０℃と、その溶媒の沸点との間、好ましくは１０℃〜３５℃の温度において、Ｌ−バリンに対して当モル比の有機塩基または無機塩基ならびに極性溶媒または水の存在下で、４−置換ベンズアルデヒド（ＶＩＩ）と混合する。
【００３１】
トリエチルアミン、トリアルキルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、または金属アルコキシドもしくは水酸化物などの置換アミン型有機塩基を用いると、Ｌ−バリンとアルカリ金属との塩が形成し得る。
【００３２】
Ｌ−バリンのアルカリ金属の塩は、メタノール溶液および所望により水溶液中、水酸化物およびアルコキシレート、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチレート、またはナトリウムエチレートなどの塩基を添加することにより、反応媒体中、in situにおいて製造することができる。また、このナトリウム塩は、無水メタノールなどの水の非存在下、極性溶媒中Ｌ−バリンの溶液に、金属ナトリウムなどの元素状態の金属を添加することにより独立に製造することもできる。
【００３３】
反応の溶媒は、水またはプロトン性極性溶媒から選択することができる。好ましくは、このプロトン性極性溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコールであるが、より好ましくはメタノールである。
【００３４】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）のイミン化合物の形成を促進するため、モレキュラーシーブスまたは共沸蒸留を用いることによるなど、媒体から水を除去する方法を使用することができ、この場合、（ＶＩＩＩ）を得る反応では極性溶媒が用いられる。
【００３５】
溶媒を蒸発させることによりイミンまたはシッフ塩基（ＶＩＩＩ）を単離することができる。
【００３６】
以下、本発明の第一の態様の工程ｂ）に従い、中間体（ＶＩＩＩ）を還元条件下に置き、化合物（ＶＩ）を得る。
【００３７】
【化１２】
2009512661.tif 000014
【００３８】
好ましくは、この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤として、ホウ化水素を用い、アルコール媒体中で行う。
【００３９】
別法として、この反応は、大気圧下、水素および金属触媒の存在下での触媒的水素化、または金属触媒およびギ酸、２−プロパノール、エタノールなどの水素供与体の存在下での水素転位により行うこともできる。用いられる金属触媒は、ラネーニッケル(Raney-Nickel)またはパラジウム、ロジウム、もしくはルテニウム触媒、好ましくはパラジウム触媒であり得る。
【００４０】
好ましくは、この反応は水素化ホウ素ナトリウムを用いて行う。これらのイミン結合還元条件下においては、驚くことに、分子中に存在するキラル中心のラセミ化が回避される。これは、脱保護条件がラセミ化をもたらし得るので、カルボン酸基保護基の利用を含む方法にさらなる利点である。
【００４１】
この方法はＬ−バリンのカルボキシル基の保護を必要としないという利点を有する。この還元的アミノ化反応は、ジアルキル化生成物の形成を回避するというさらなる利点を有する。
【００４２】
次に、工程ｃ）では、得られた化合物（ＶＩ）を塩化バレリルと反応させて中間体（ＩＩ）を得る：
【化１３】
2009512661.tif 000015
（式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである）。
【００４３】
本方法の工程ｃ）は、−２０〜４０℃の温度において、非プロトン性有機溶媒および有機塩基または無機塩基の存在下、カルボン酸を保護せずに、式（ＶＩ）の化合物を塩化バレリルでＮ−アシル化し：
【００４４】
【化１４】
2009512661.tif 000016
式（ＩＩ）：
【化１５】
2009512661.tif 000017
の化合物を得ることからなることを特徴とする。
【００４５】
好ましくは、前記非プロトン性有機溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、およびアセトニトリルから選択される。より一層好ましくは、非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００４６】
好ましくは、有機塩基は、１以上の窒素原子を含む複素環式化合物から選択される。好ましくは、少なくとも一つの窒素原子を有する前記複素環式化合物は、ピリジンもしくは１以上のメチル基により置換されたピリジン、例えばコリジンもしくはルチジン、またはイミダゾールもしくはメチル基により置換されたイミダゾール、例えば、２−メチルイミダゾールもしくは４−メチルイミダゾールなどのから選択される。より一層好ましくは、２−メチルイミダゾールが用いられる。
【００４７】
工程ｃ）の反応は、出発生成物（ＶＩ）の量に対して１または２当量の水の存在下において行う。有利には、この反応における水の存在は不斉炭素のラセミ化を回避する。
【００４８】
有利には、このＮ−アシル化は、−１０〜１０℃の温度で行う。
【００４９】
本発明の第二の態様によれば、少ない合成工程により合成中間体（ＩＩ）を得る方法が提供され、ここで、式（ＶＩ）の化合物は、出発生成物（ＶＩＩ）と（ＩＶ）とからワンポット反応により得られ、イミン化合物（ＶＩＩＩ）を単離する必要はない。
【００５０】
本発明の第二の態様に従う方法においては、式（ＩＩ）の化合物は、単純な市販の原料から式（ＶＩ）の化合物を得るために工程ａ）およびｂ）で設定された条件に従ってワンポット反応が行われるので、良好な収率で、２段階の反応により得られる。
【００５１】
最後に、本発明の第一または第二の態様に従って得られる生成物は、単一溶媒または例えば、エタノール／水、酢酸エチル／ヘキサン、ジクロロメタン／ヘプタン、酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサンなどの溶媒と貧溶媒(antisolvent)の混合物中での再結晶などの常法により精製することができる。
【００５２】
驚くことに、そして予期しないことに、第一および第二の態様に従う方法によれば、本発明は、カルボン酸の保護の必要のない式（ＶＩ）の化合物から、ラセミ化せず式（ＩＩ）の化合物の中間体を得る方法を提供する。
【００５３】
有利には、式（ＶＩ）の化合物は、９９．５〜１００％の光学純度で得られる。
【００５４】
本発明の第一および第二の態様に記載される方法によれば、極めて十分な量のバルサルタンを得ることが可能となり、従って、該有効成分のその後の精製過程が極めて簡略化される。
【００５５】
本発明において、式（ＩＩ）の中間体と呼ばれる式（ＶＩ）の中間体と式（ＶＩＩ）のボロン酸とのカップリングによりバルサルタンを得る式（Ｉ）の方法は、特許出願ＥＳ２００４００９４９号に記載の目的である。
【００５６】
【化１６】
2009512661.tif 000018
【００５７】
該出願では、バルサルタンは、工業規模で適用可能な方法により、簡単な市販品から出発し、テトラゾール環またはＬ−バリン残基のカルボン酸を保護する必要のない合成中間体を経て、良好な化学収率および高い光学純度により得られ、アジ化ナトリウムもアジ化トリブチルスズも用いないことから、方法の安全性が高まり、環境への影響も小さくなる。
【００５８】
以下は、その種々の態様の好ましい実施形態を実施例により示すが、それらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００５９】
実施例１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリン
１１．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＬ−バリン、１００ｍＬのメタノール、および２１ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）の３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液からなる混合物に１６．７ｇ（９０ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデヒドを加え、これを１時間攪拌する。この混合物を−１０℃まで冷却し、温度を０℃以下に保ちながら、１．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を少量ずつ加える。９０分の反応時間の後、１００ｍＬのＨ２Ｏをゆっくり加えた後、２０ｍＬのトルエンを加え、ＨＣｌ  ３ＮでｐＨを５に調整する。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄することにより、２３．７ｇ（９２％）のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリンが得られる。
Ｍｉｎ．  ＤＳＣ＝２５６．６℃
［α］＝１７．６°
光学異性体純度はキラルＨＰＬＣにより求め、ｅ．ｅ＝１００％である。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６２，１６０６，１４４７，１３８８，１２０８，１０１３，８７２，７９３．
ＮＭＲ  １Ｈ（ＤＭＳＯ，６０℃），・（ｐｐｍ）：０．９１（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．７−１．９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；２．８４（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ２Ｈ）；３．７（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−）；７．３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）．
【００６０】
実施例２：Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−バリン
実施例１と同様の方法で、１１．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＬ−バリンから出発し、２１ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）の３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液、１２．７ｇ（９０ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒド、および１．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４から出発すると、１７．８ｇ（８２％）のＮ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−バリンが得られる。
Ｍｉｎ．  ＤＳＣ＝２４１．８℃
［α］＝２０．１°
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６０，１５９９，１４８５，１４４４，１３５１，１２８７，１２８７，１２０９，１０９１，１０１７，８３４．
ＮＭＲ  １Ｈ（ＤＭＳＯ，６０℃），・（ｐｐｍ）：０．９１（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．７−１．９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；２．８４（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ２Ｈ）；３．７（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−）；７．４（ｓ，４Ｈ，ＡｒＨ）．
【００６１】
実施例３：Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリン
実施例１と同様の方法により、４５４ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）のＬ−バリン、１ｍＬ（５．３９ｍｍｏｌ）の３０％ナトリウムメトキシドのタノール溶液、１ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）の４−ヨードベンズアルデヒド、および８３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４から出発すると、１ｇ（７０％）のＮ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリンが得られる。
Ｍｉｎ．  ＤＳＣ＝２６４．２℃
［α］＝１３．３°
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５２，１６１０，１４８５，１４４６，１３４８，１２８４，１２０６，１００６，８２４，７８９．
ＮＭＲ  １Ｈ（ＤＭＳＯ，６０℃），・（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．７−１．９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；２．８１（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ２Ｈ）；３．７（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−）；７．２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．７（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）．
【００６２】
実施例４：Ｎ−（４−（トルエン−４−スルホニル）−ベンジル）−Ｌ−バリン
実施例１と同様の方法で、８．５ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）のＬ−バリン、１６ｍＬ（８６．３ｍｍｏｌ）の３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液、２０ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の４−トシルベンズアルデヒド、および１．４ｇ（３７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４から出発すると、２０ｇ（７３％）のＮ−（４−トルエン−４−スルホニル）−ベンジル）−Ｌ−バリンが得られる。
Ｍｉｎ．  ＤＳＣ＝２１９．５℃
［α］＝１２．３°
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５７，１６０６，１４４３，１３７３，１０９０，１０１７，８６７，７４６，６９８．
ＮＭＲ  １Ｈ（ＤＭＳＯ，６０℃），・（ｐｐｍ）：０．９１（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．７−１．９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；２．５（ｓ，３Ｈ，Ｈ３Ｃ−Ａｒ−ＳＯ２−）；２．８２（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ２Ｈ）；３．７（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−）；７．３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．０（ｄ，２Ｈ，Ｏ２ＳＡｒＨ−ＣＨ３）；７．７（ｄ，２Ｈ，Ｏ２ＳＡｒＨ−ＣＨ３）．
【００６３】
実施例５：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン
１１．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリンおよび６０ｍＬのＴＨＦからなる混合物を−５℃まで冷却し、これに２．８ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）のＨＡｃＯ、７．６ｍＬ（６４ｍｍｏｌ）の塩化バレリル、および３０ｍＬのＴＨＦと１．４ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ中、４．９ｇ（６０ｍｍｏｌ）の２−メチルイミダゾール溶液を加える。この反応混合物を室温において３０分間攪拌し、それに１０ｍＬのメタノールを加えた後、さらに１５分間攪拌し、４０ｍＬのＨ２Ｏを加える。相に分け、有機相を蒸発乾固させ、得られた固体をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏが１：１の混合物から再結晶させる。
Ｍｉｎ．  ＤＳＣ＝１３４．３℃
［α］＝６８°
光学異性体純度はキラル２０ＨＰＬＣにより求め、ｅ．ｅ＝１００％である。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５７，１７２０，１５９１，１４７２，１２４７，１０１２，７８６．
ＮＭＲ  １Ｈ（CDCｌ３），・（ｐｐｍ）：０．８−１．１（ｍ，９Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２＋−ＣＨ２ＣＨ３）；１．２−１．５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３）；１．５−１．８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；２．４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ−）；２．５−２．７（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；３．８（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ２Ｈ）；４．６（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−）；７．１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）．
【００６４】
実施例６：Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン
実施例５と同様の方法で、１５ｇ（６２ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−バリン、１２ｍＬ（９９ｍｍｏｌ）の塩化バレリル、および７．７ｇ（９３ｍｍｏｌ）の２−メチルイミダゾールから出発すると、１５．７ｇ（７７％）のＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリンが得られる。この固体をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏが１：１の混合物から再結晶させる。
Ｍｉｎ．  ＤＳＣ＝１２８．１℃
［α］＝７７．９°
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５７，１７１４，１５８８，１４７１，１４０３，１２４６，１０９５，７９２．
ＮＭＲ  １Ｈ（CDCｌ３），・（ｐｐｍ）：０．８−１．１（ｍ，９Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２＋−ＣＨ２ＣＨ３）；１．２−１．５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３）；１．５−１．８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；２．４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ−）；２．５−２．７（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；３．８（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ２Ｈ）；４．６（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−）；７．１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）．
【００６５】
実施例７：Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン
実施例５と同様の方法で、８００ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリン、０．４７ｍＬ（３．８４ｍｍｏｌ）の塩化バレリル、および２９６ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ）の２−メチルイミダゾールから出発すると、６３５ｍｇ（６４％）のＮ−（４−ヨードベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリンが得られる。この固体をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏが１：１の混合物から再結晶させる。
Ｍｉｎ．  ＤＳＣ＝１２９．５℃
［α］＝５２．９°
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５７，１７１９，１５８８，１４６９，１４０３，１２４７，１１７３，１１０５，１００３，９６６，８４７，７８３．
ＮＭＲ  １Ｈ（CDCｌ３），・（ｐｐｍ）：０．８−１．１（ｍ，９Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２＋−ＣＨ２ＣＨ３）；１．２−１．５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３）；１．５−１．８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；２．４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ−）；２．５−２．７（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；３．８（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ２Ｈ）；４．６（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−）；７．０（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．７（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）．
【００６６】
実施例８：Ｎ−（４−（トルエン−４−スルホニル）−ベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン
実施例５と同様の方法で、１２ｇ（３２ｍｍｏｌ）のＮ−（４−トシルベンジル）−Ｌ−バリン、６．２ｍＬ（５１ｍｍｏｌ）の塩化バレリル、および３．９５ｇ（４８ｍｍｏｌ）の２−メチルイミダゾールから出発すると、１１ｇ（７５％）のＮ−（４−トルエン−４−スルホニル）−ベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリンが得られる。この固体をｎ−ヘプタン：ＥｔＡｃＯが１０：１の混合物から再結晶させる。
Ｍｉｎ．  ＤＳＣ＝９８．１℃
［α］＝５７．１°
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５７，１７１４，１５７５，１４６９，１３６２，１２４９，１１７３，１０９２，８６２，７４８，６８８，６６０．
ＮＭＲ  １Ｈ（CDCｌ３），・（ｐｐｍ）：０．８−１．１（ｍ，９Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２＋−ＣＨ２ＣＨ３）；１．２−１．５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３）；１．５−１．８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；２．３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ−）；２．４（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２ＡｒＣＨ３）；２．６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）；３．７（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ２Ｈ）；４．６（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−）；７．１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．０（ｄ，２Ｈ，Ｏ２ＳＡｒＨ−ＣＨ３）；７．７（ｄ，２Ｈ，Ｏ２ＳＡｒＨ−ＣＨ３）．
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月10日(2008.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルサルタンの合成に有用な式（ＩＩ）の合成中間体を得る方法であって：
【化１】
2009512661.tif 000024
ａ）有機塩基または無機塩基を有するＬ−バリン（ＩＶ）塩および極性溶媒または水により、式（ＶＩＩ）：
【化２】
2009512661.tif 000025
（式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチル、またはＦである）の化合物のアルデヒド基のイミン化を行い、式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2009512661.tif 000026
（式中、Ｘは上記で定義された意味を有し、Ｂ＋は有機塩基またはアルカリ性陽イオンのプロトン化型である）
のイミン型化合物またはシッフ塩基を得て、
ｂ）該式（ＶＩＩＩ）の化合物のイミン基を還元した後に酸性化して式（ＶＩ）：
【化４】
2009512661.tif 000027
の化合物を得て、
ｃ）該式（ＶＩ）の化合物を塩化バレリルでＮ−アシル化して式（ＩＩ）：
【化５】
2009512661.tif 000028
の化合物を得ることを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記有機塩基または無機塩基がＬ−バリンに対して当モル比であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程ａ）において、前記有機塩基が、アンモニウム陽イオンを有するＬ−バリンの塩を形成するための置換アミン型化合物、アルカリ金属を有するＬ−バリンの塩を形成するためのアルコキシドまたは金属水酸化物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
イミン化の前記工程ａ）が、０℃と、その溶媒の沸点との間の温度において行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記温度が１０℃〜３５℃であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がプロトン性極性溶媒から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒がアルコールであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）において、前記還元工程が、還元剤としてホウ化水素を用いてアルコール媒体により行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ホウ化水素が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）において、前記還元工程が、大気圧下、水素および金属触媒の存在下での触媒的水素化、または金属触媒および水素供与体の存在下での水素転位により行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記金属触媒が、ラネーニッケル、またはパラジウム、白金、ロジウム、もしくはルテニウム、好ましくはパラジウムの触媒から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記水素供与体が、ギ酸、２−プロパノール、またはエタノールから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−アシル化の工程ｃ）を−２０℃〜４０℃の温度において、非プロトン性有機溶媒および有機塩基または無機塩基の存在下で行い、式（ＩＩ）の化合物が得られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
−１０〜１０℃の温度において行われることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記非プロトン性有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、およびアセトニトリルから選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機塩基が、１以上の窒素原子を含む複素環式化合物から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも一つの窒素原子を有する前記複素環式化合物が、ピリジン、置換ピリジンコリジン、もしくはルチジン、またはイミダゾールもしくは置換イミダゾール、例えば、２−メチルイミダゾールもしくは４−メチルイミダゾールなどから選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｎ−アシル化反応が出発生成物（ＶＩ）の量に対して１または２当量の水の存在下において行われることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
工程ａ）またはｂ）がワンポット反応により行われることを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＩ）の合成中間体を得る方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
バルサルタンの合成に有用な式（ＩＩ）の中間体を得る方法は、
【化５】
2009512661.tif 000029
本発明の第一の態様によれば、次の工程：
ａ）有機塩基または無機塩基を有するＬ−バリン（ＩＶ）塩および極性溶媒または水により、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2009512661.tif 000030
（式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチル、またはＦである）の化合物のアルデヒド基のイミン化を行い、式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2009512661.tif 000031
（式中、Ｘは上記で定義された意味を有し、Ｂ＋は有機塩基またはアルカリ性陽イオンのプロトン化型である）
のイミン型化合物またはシッフ塩基を得て、
ｂ）該式（ＶＩＩＩ）の化合物のイミン基を還元した後に酸性化して式（ＶＩ）：
【化８】
2009512661.tif 000032
の化合物を得て、
ｃ）式（ＶＩ）の化合物を塩化バレリルでＮ−アシル化して式（ＩＩ）：
【化９】
2009512661.tif 000033
の化合物を得ることを含むことを特徴とする。
【国際調査報告】
2009512661.tif 000034
2009512661.tif 000035
2009512661.tif 000036
2009512661.tif 000037