(57)【要約】  式（Ｉ）の三環式含窒素化合物およびその抗菌剤としての使用。2009520779.tif 000060
2009520779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009520779.tif 000054
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換の（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換の（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基；あるいはアミノカルボニルから選択され、ここで該アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６と一緒になって以下に示すＹを形成し；
Ａは式（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2009520779.tif 000055
（式中、Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂの記載と同じであるか、またはオキソであり、ｎは１または２である）
で示される基であるか；または
Ａは式（ｉｉ）：
【化３】
2009520779.tif 000056
（ｉｉ）
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合を表し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８またはＮＲ６であり；
１個のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂの記載と同じであり、残りのＲ４およびＲ８は水素であるか、または１個のＲ４とＲ８が一緒になってオキソを形成し、残りが水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８とＲ７は一緒になって結合を表す）
で示される基であり；
ＵはＣＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｒ５は、各環にて４個までのヘテロ原子が含まれる、置換されていてもよい二環の炭素環式または複素環式環系（Ｂ）：
【化４】
2009520779.tif 000057
（Ｂ）
であり、ここで
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方は芳香族であり；
Ｘ１は芳香族環の一部である場合にはＣまたはＮであり、非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、０ないし４個の原子のリンカー基であり、その各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４から選択されるか、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４から選択されるか、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを表し；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニルであり、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよく；
各ｘは、独立して、０、１または２であり；および
Ｒ９はフルオロまたはヒドロキシである］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１ａがクロロ、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ１ｂが水素であるか、またはＲ１ａがフルオロであり、Ｒ１ｂがクロロまたはフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９基が結合する炭素原子での立体化学配置がＳである、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが式（ｉａ）の基であり、ｎが１で、Ｒ３が水素またはヒドロキシである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが式（ｉｉ）の基であり、Ｗ１が結合であり、Ｘ、Ｗ２およびＷ３の各々がＣＨ２であって、Ｒ７がＨである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＵがＣＨ２である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が２−４個のヘテロ原子を含む８−１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ｂ）であり、そのヘテロ原子のうち少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３であり、その中でＹ２が２−３個のヘテロ原子を含有し、その中の１個がＳであり、１−２個がＮであり、１個のＮでＸ３に結合するか、あるいは芳香族複素環式環（Ｂ）であり、置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族（ａ）環および非芳香族（ｂ）環を有し、Ｙ２が少なくとも１個のヘテロ原子を含む３−５個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３でＸ５に結合しており、ここでＲ１３は水素以外の基であり、Ｎを介してＸ３に結合するＮＨＣＯであるか、またはＸ３に結合するＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が：
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル；
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル；
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル；
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル；
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル；
［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル；
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル；
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル；または
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
から選択される、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（２−キノキサリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）；
（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）；
３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；または
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
から選択される化合物または表１もしくは２から選択される化合物；あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシド。
【請求項１１】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン塩酸塩で表される化合物。
【請求項１２】
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
哺乳動物の細菌感染症の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
式（ＩＩＢ）：
【化５】
2009520779.tif 000058
［式中、Ｒ２０はＨであり、残りの可変基は請求項１の記載と同じである］
で示される化合物。
【請求項１６】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  エナンチオマーＥ１；
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  エナンチオマーＥ２；および
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  エナンチオマーＥ１
から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式（５）：
【化６】
2009520779.tif 000059
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは請求項１の記載と同じ］
で示される化合物。
【請求項１８】
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；または
（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
から選択される、請求項１７記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物含有の組成物およびその抗菌剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ２００６０９９８８４およびＷＯ２００６１０５２８９は、抗菌活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に対して選択的に作用する能力を有する三環式縮合環化合物を開示する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009520779.tif 000003
（Ｉ）
【０００４】
［式中：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換の（Ｃ１−６）アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換の（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基で所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；あるいはアミノカルボニルから選択され、ここで該アミノ基は所望により（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６と一緒になって以下に示すＹを形成し；
【０００５】
Ａは式（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2009520779.tif 000004
（式中、Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂの記載と同じであるか、またはオキソであり、ｎは１または２である）
で示される基であるか；または
【０００６】
Ａは式（ｉｉ）：
【化３】
2009520779.tif 000005
（ｉｉ）
【０００７】
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合を表し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８またはＮＲ６であり；
１個のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂの記載と同じであり、残りのＲ４およびＲ８は水素であるか、または１個のＲ４とＲ８が一緒になってオキソを形成し、残りが水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；所望により（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８とＲ７は一緒になって結合を表す）
で示される基であり；
【０００８】
ＵはＣＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｒ５は、各環にて４個までのヘテロ原子が含まれる、所望により置換されていてもよい二環の炭素環式または複素環式環系（Ｂ）：
【化４】
2009520779.tif 000006
（Ｂ）
であり、ここで
【０００９】
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方は芳香族であり；
Ｘ１は芳香族環の一部である場合にはＣまたはＮであり、非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、０ないし４個の原子のリンカー基であり、その各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４から選択されるか、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４から選択されるか、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
【００１０】
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；所望により（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを表し；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニルであり、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで所望によりモノまたはジ−置換されていてもよく；
各ｘは、独立して、０、１または２であり；および
Ｒ９はフルオロまたはヒドロキシである］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを提供する。
【００１１】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドの使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
個々の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；さらに言えば、水素、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンである。
特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々、水素、メトキシ、メチルまたはハロゲン、例えば、クロロまたはフルオロである。ある実施形態において、一つの基Ｒ１ａまたはＲ１ｂだけが、例えばＲ１ａだけが水素以外の基、例えばクロロ、フルオロまたはメトキシである。他の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは共に水素以外の基、より具体的にはハロゲンであり、例えばＲ１ｂはフルオロであり、Ｒ１ｂはクロロまたはフルオロである。
個々の態様において、Ｒ２は水素である。
【００１３】
Ｒ３の個々の具体例として、水素；所望により置換されていてもよいヒドロキシ；所望により置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ３基は水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ；所望により置換されていてもよいヒドロキシ、例えば、メトキシ；所望により置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特に、フルオロである。最も具体的には、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
【００１４】
個々の態様において、Ｒ９基が結合する炭素原子での立体化学はＳ配置である。
個々の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ３は３−または４−位にある。さらに個別的な態様において、Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であって、Ｒ３が３−位にあり、より詳細にはＮＲ２基に対してシス位にある。
個々の実施形態において、Ａは基（ｉａ）であり、ここでｎは１であって、Ｒ３は水素またはヒドロキシである。
個々の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＨで、Ｒ４はＨまたはＯＨであり、より具体的にはＯＨであり、Ｒ７に対してトランス位にある。さらなる態様において、Ｗ１は結合である。もう一つ別の態様において、Ｒ７はＨである。個々の実施形態において、Ｗ１は結合であり、Ｘ、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＨ２であって、Ｒ７はＨである。
特定の実施形態において、ＵはＣＨ２である。
【００１５】
特定の実施形態において、Ｒ５が、２ないし４個のヘテロ原子を含む、８ないし１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ｂ）であって、そのヘテロ原子の少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３であり、ここで個々の実施形態において、Ｙ２が２−３個のヘテロ原子を含有し、その中の一つがＳであり、Ｘ３に結合した１個のＮを含め、１−２個がＮである、環である。
【００１６】
別の実施形態において、複素環式環（Ｂ）は、所望により置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族環（ａ）および非芳香族環（ｂ）を有し、Ｙ２がＸ５に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３を含め、少なくとも１個のヘテロ原子を含め、３ないし５個の原子を有し、より詳細には４個の原子を有し、ここでＲ１３は水素以外の基であり、Ｎを介してＸ３に結合したＮＨＣＯであるか、またはＸ３に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨのいずれかである。特定の態様において、環（ａ）は芳香族窒素を含有し、より詳細には、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。環（Ｂ）の一例として、所望により置換されていてもよい：
【００１７】
（ａ）および（ｂ）が芳香族環：
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル（４（１Ｈ）−キナゾリノン−２−イルまたは４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−キナゾリニル）、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１,２,３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,２,５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１,２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１,８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４,５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,２,４］トリアジン−３−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル、１,８−ナフチリジン−２−イル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２（１Ｈ）−キノキサリノン−３−イルである。
【００１８】
（ａ）が非芳香族環：
（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ,Ｓ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イルである。
【００１９】
（ｂ）が非芳香族環：
１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ１ｌ６−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル（３−置換−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］チアジン−７−イル）、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］チアジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、６,７−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル,５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル、７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イルである。
【００２０】
ある実施形態において、Ｒ１３が環（ａ）にある場合にはＨであるか、または環（ｂ）にある場合には付加的にメチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１−４）アルキルである。より詳細には、環（ｂ）中にて、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合にはＲ１３はＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合には（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２１】
さらなる実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノより選択される。より具体的にはＲ１５は水素である。
より詳細には、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノより選択される。さらにより詳細には、Ｒ１４は水素、フッ素またはニトロより選択される。
最も具体的には、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈである。
【００２２】
個々の基Ｒ５は：
［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
２,３−ジヒドロ−ベンゾ−１,４−ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル
［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カルボニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イル
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル
５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシノ−７−イル
２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６−オキソ−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル
７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル
キノキサリン−２−イル
１,８−ナフチリジン−２−イル
イソキノリン−３−イル
キノリン−３−イル
２（１Ｈ）−キノキサリノン−３−イル
４（１Ｈ）−キナゾリノン−２−イル（３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イルまたは４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−キナゾリニル）
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル
キノキサリン−６−イル
２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル
２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル
キノリン−２−イル
１Ｈ−インドール−６−イル
４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル
７−カルボニトロ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル
１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル
５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルを包含する。
【００２３】
特に、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルを包含する。
【００２４】
本明細書にて用いる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロアルキル基は１−３個のハロゲン原子を含む。
本発明の範囲内にある化合物はヘテロシクリル基を含有し、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種またはそれ以上の互変異性体の形態にて存在しうる。その互変異性体の形態はすべて本願発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合、溶媒和物が形成されるかもしれない。本願発明は、その範囲内に、凍結乾燥などの方法により製造され得る、水和物ならびに可変量の水を含有する化合物を含む、化学量論的溶媒和物を含む。
【００２６】
さらには、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド」などの語は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物あるいはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されよう。かくして、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を包含する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用を意図とするため、個々の実施形態において、該化合物は実質的に純粋な形態、例えば、６０％純度、より適当には少なくとも７５％の純度、特に少なくとも８５％の純度、とりわけ少なくとも９８％の純度（％は重量に対する重量に基づく）にて提供されることが容易に理解されよう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するのに用いることができる；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適当には少なくとも５％、およびより詳細には１０ないし５９％の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を含有しなければならない。
【００２８】
本発明の個々の化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容されるＮ−オキシド、塩および溶媒和物を包含する。
式（Ｉ）の上記した化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸、あるいは、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はかかるすべての塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドに及ぶものである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のある物は、光学異性体の形態、例えばジアステレオマーおよびあらゆる割合での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はかかるすべての形態、特に純粋な異性体の形態を包含する。例えば、本願発明はＮＲ２、Ｒ３および／またはＲ９の結合点でのエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。異なる異性体の形態を、一の形態を他の形態から慣用的方法により分離または分割してもよく、あるいは所定の異性体を慣用的な合成方法により、または立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。
【００３０】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドの調製方法であって、式（ＩＩＡ）：
【化５】
2009520779.tif 000007
（ＩＩＡ）
の化合物を、化合物：ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’と反応させ（ここでＷは脱離基であり、Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基、およびＡ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ９、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）の記載と同じである）、式（ＩＩＢ）：
【化６】
2009520779.tif 000008
（ＩＩＢ）
の化合物を得、その後、所望により、もしくは要すれば、Ｒ２０およびＲ２’をＵＲ５およびＲ２に変換し、可変基を相互変換し、および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを形成することを含む方法が提供される。
【００３１】
該反応は、エタノールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、外界温度と６０℃の間の温度で、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で一緒に反応させる等のアミンカップリングの通常の条件下で行われる。Ｒ９がＯＨである場合、塩基と反応させることでエポキシドを得ることができ、それをアミンと反応させて（ＩＩＢ）を得ることができる。かかる反応は単離を必要とせず、このエポキシドを介して進行する。
脱離基はメタンスルホニルまたはメチルベンゼンスルホニルなどの慣用的な基であってもよい。都合よくは、Ｒ２０およびＲ２’の一方はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルなどのＮ−保護基である。これは、当該分野にて周知のいくつかの方法（例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Wiley−Interscience、１９９９を参照のこと）、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いる通常の酸加水分解により除去することができる。
【００３２】
本発明はさらにはＲ２０が水素である式（ＩＩＢ）の化合物を提供する。
Ｒ２０が水素である式（ＩＩＢ）の遊離アミンは、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗとのアミドまたはスルホンアミド形成などの通常の手段により、例えば、ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物の場合、あるいはＵがＣＨ２である化合物の場合、通常の条件下、塩基の存在下でのアルキルハライド、Ｒ５ＣＨ２−ハライドでアルキル化することで、アシル誘導体、Ｒ５ＣＯＷでアシル化／還元することで、またはアルデヒド、Ｒ５ＣＨＯで還元アルキル化すること（例えば、Smith、M.B.；March、J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと）でＮＲ２ＵＲ５に変換され得る。必要なＲ５基を含有する適当な試薬は既知の化合物であるか、あるいは既知の化合物と同様にして調製され得る。例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１およびＥＰ０５５９２８５を参照のこと。
【００３３】
Ｒ５がＮＨ基を含有する場合、この基は、Ｒ５誘導体と式（ＩＩＢ）の遊離アミンとのカップリングの間、適当なＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルで保護されていてもよい。該保護基はトリフルオロ酢酸で処理するなどの通常の方法により除去され得る。
Ｒ９の結合位置でのエナンチオマーの分割は、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物について、都合よくは、分取性高性能液体クロマトグラフィーなどの慣用的な方法により実施される。
【００３４】
式（ＩＩＡ）の化合物は、以下のスキーム１により調製され得る：
【化７】
2009520779.tif 000009
【００３５】
ブロモ−ナフチリジン（１）をスズキ条件下でメチルビニル−アナログ（２）に変える。メチル基をＮａＯＣｌで官能化させてクロロアナログ（３）を得、それを環化してビニル三環式ナフチリドン（４）を得る。そのビニル三環式ナフチリドン（４）をＡＤ−ミックス−αおよび／またはβ、オスミウム酸カリウム、フェリシアン化カリウムおよびキラル様式にてオレフィンにジヒドロキシル基を導入することが分かっているキラルアルカロイド誘導化リガンドの混合物を用いてジヒドロキシル化アナログ（５）に変える（K. B. Sharplessら、Chem. Rev.、１９９４、９４、２４８３を参照のこと）。ヒドロキニーネ  アントラキノン−１,４−ジイルジエーテルなどの別のキラルリガンドを用いてもよい。主なヒドロキシル基は式（ＩＩＡ）の化合物の脱離基Ｗに官能化されており、通常、例えばトシルクロリドに官能化される。
本発明はまた式（５）の化合物を提供する。
Ｒ１ａがＦで、Ｒ１ｂがＨであるビニル誘導体（４）に至る別の経路をスキーム２に示す。
【００３６】
【化８】
2009520779.tif 000010
【００３７】
（１）などのブロミドは、ジメチルマロナートのナトリウム塩との銅触媒反応によりジエステル（８）に変換することができ、その一方で（７）などのトリフラートはジメチルマロナートのナトリウム塩との反応により（８）に直接変換することができる。このジエステルは、ＤＭＳＯ／水中１００℃で２４時間、ジエステルのＬｉＣｌとの混合物を加熱することにより、Krapchoら、J. Org. Chem.、１９８７、５２（９）、１８８０の条件を用いてモノエステル（９）に変換できる。パラアルデヒドと縮合させてプロペノアート（１０）を得、ついでアミノピペリジン（ＺがＨまたはＯＨ）とのミカエル付加反応、エステルのアルコールへの還元反応、および環化反応に付し、三環式誘導体（１１）を得る。ついで、酸−触媒レトロ−ミカエル反応に付して、鍵となるオレフィン（４）を得、ついでそれをさらにスキーム１に記載の方法に従って変形しうる。
【００３８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ａ、Ｒ５およびＲ９の相互変換は慣用的操作である。所望により保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、該分子の残りの基を破壊することなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基としてアシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。Ｎ−保護基は慣用的な方法により除去される。
Ｒ９ヒドロキシは、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤と反応させることで、中間体（５）に対するなどの、合成のいずれの時点でもフルオロに変換され得る。
【００３９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂ基の相互変換は、通常、式（Ｉ）の化合物または（５）などの初期の中間体に対して、あるいはＲ２０が水素である式（ＩＩＢ）の遊離アミンに対して、実施され得る。例えば、Ｒ１ａまたはＲ１ｂのメトキシは、リチウムとジフェニルホスフィン（Irelandら、J. Amer. Chem. Soc.、１９７３、７８２９）またはＨＢｒで処理することでＲ１ａまたはＲ１ｂヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基をハライドなどの脱離基を担持する適当なアルキル誘導体でアルキル化に付し、Ｒ１ａまたはＲ１ｂ置換のアルコキシを得る。Ｒ１ａのハロゲンは慣用的手段により他のＲ１ａ、例えば金属触媒カップリング反応を用い、一例としてSynlett（２００３）、１５、２４２８−２４３９およびAngewandte Chemie、International Edition、２００３、４２（４４）、５４００−５４４９にて報告されているように銅を用いて、ヒドロキシ、アルキルチオール（チオールを介する）およびアミノに変換可能である。Ｒ１ａのフルオロはメタノール中でのナトリウムメトキシドで処理することでメトキシに変換可能である。Ｒ１ｂのハロ、例えばブロモは、M. A. Alonsoら、Tetrahedron ２００３、５９（１６）、２８２１またはP.Immingら、Eur. J. Med. Chem.、２００１、３６（４）、３７５の一般的方法により導入され得る。Ｒ１ｂのハロ、例えばクロロは、Ｎ−クロロスクシンイミドで処理することにより導入され得る。Ｒ１ａまたはＲ１ｂのブロモなどのハロは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、シアン化銅（Ｉ）で処理することでシアノに変換できる。Ｒ１ａまたはＲ１ｂのカルボキシは、Ｒ１ａまたはＲ１ｂのシアノを通常の加水分解に付し、カルボキシを慣用的な還元によりヒドロキシメチルに変換することにより得ることができる。
【００４０】
式：ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’、（１）および（７）の化合物は既知の化合物であるか、あるいは既知の化合物と同様にして調製され得る。例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０,ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７およびＷＯ０６０１４５８０を参照のこと。
【００４１】
スキーム３に示されるように、式（ＸＩＩＩ）のヒドロキシ−アミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ３は共にＣＨ２である、Ｒ４およびＲ７はＨであり、Ｒ８はＯＨである）は、二重保護キラル中間体（ＸＶＩ）より調製可能であり、分取性ＨＰＬＣにより分離可能である。ベンジルオキシカルボニル保護基は水素添加により除去されて（ＸＶ）を得、アミノ官能基はトリフルオロアセトアミド（ＸＩＶ）に変換される。ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基はＨＣｌで除去され、ピロリジン塩酸塩（ＩＩＩ）を得る。
【００４２】
【化９】
2009520779.tif 000011
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
【００４３】
中間体（ＸＶＩ）はスキーム４の一般的方法により調製され得る：
【化１０】
2009520779.tif 000012
試薬および条件：（ａ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン  塩酸塩、パラホルムアルデヒド、トルエン、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２（５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ、室温；（ｃ）ベンジルオキシカルボニル−スクシンイミド、Ｅｔ３Ｎ、ジクロロメタン、室温
【００４４】
スキーム５において、式（ＸＶＩＩ）のアミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ３は共にＣＨ２であり、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はすべてＨである）は、市販されているＢｏｃ−保護のアミノメチルピロリジンより調製可能であり、トリフルオロアセトアミドに変換可能である。
【００４５】
【化１１】
2009520779.tif 000013
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
【００４６】
式（ＸＸＩ）のアミノメチルモルホリン中間体（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＯであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々ＣＨ２である）はキラルジクロロベンジル中間体（ＸＸＩＩＩ）（ＷＯ２００３０８２８３５）（スキーム６）より調製でき、まずアミノ官能基をＢｏｃ−保護基（ＸＸＩＩ）で保護し、水素添加でジクロロベンジル基を除去して（ＸＸＩ）を得、モルホリンＮ−原子をベンジルオキシカルボニル基で保護し（クロマトグラフィーで精製して）（ＸＸ）を得、水素添加して所望のモルホリン誘導体（ＸＸＩ）を得る。
【００４７】
【化１２】
2009520779.tif 000014
【００４８】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらに詳細な記載が実施例に記載されている。
本発明の抗菌化合物は、ヒトまたは獣医学にて用いるために、他の抗菌剤から類推して都合のよい投与方法に処方されてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療に用いることができる。
【００４９】
組成物はいずれの経路による投与にも処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼または点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供することができ、適当な慣用的な添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームの皮膚軟化剤を含有してもよい。
【００５０】
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％で存在しうる。より一般的には、これらは処方の約８０％までを形成するであろう。
【００５１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、通常の薬務にて周知の方法に従って被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルで復元する乾燥製剤として提供してもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコース、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸および、要すれば、慣用的な矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００５２】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセライドを含有するであろう。
非経口投与の場合、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。
【００５３】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増強するために、組成物を、バイアルに充填した後に冷凍し、減圧下で水を除去する。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射用水のバイアルを一緒に供給し、使用前に液体に復元してもよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除いて、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤および湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００５４】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が単位投与量を含んでいる場合、各々の単位は、好ましくは、５０−１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００−３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、あるいは、他の抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクマターゼ阻害剤を用いてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物により惹起される細菌感染の治療に用いることができる。式（Ｉ）の化合物のいくつかは１種以上の生物に対して活性であり得る。このことは以下に記載の試験方法により測定され得る。
【００５６】
限定するものではないが、本明細書に示された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書の一部とする。
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々の細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。
【００５７】
実施例および実験例
一般的記載
実施例における略号：
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量スペクトル
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間をいう）
【００５８】
また、ある種の試薬を本明細書において省略する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒をいい、ＤＣＭはジクロロメタンをいう。
【００５９】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率（δ）で記録する。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝トリプレットダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。温度はすべて摂氏で報告する。ＭＰ−カーボネートはマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（Argonaut Technologies）をいう。キラルパックＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムはアミロース・トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（Chiral Technologies USA）で被覆された分取性カラム用のシリカ（５μｍ粒度ＡＤ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ；２０μｍ粒度ＡＤ、１０１．６ｘ２５０ｍｍ）からなる。キラルパックＯＤカラムはセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）で被覆された分取性カラム用のシリカ（２０μｍ粒度；７７ｘ２４０ｍｍ）からなる。保持時間の測定値はクロマトグラフィー操作する正確な条件に依存する。以下の実施例にて引用される場合、それらは溶出の順序の指標である。
【００６０】
ＡＤミックスαはオスミウム酸カリウム（Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ）（０．５２ｇ）、（３ａ,９Ｒ,３’’’ａ,４’’’ｂ,９’’’Ｒ）−９,９’−［１,４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０,１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ］（５.５２ｇ）を混合することで調製され、ついでフェリシアン化カリウム［Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］（７００ｇ）および炭酸カリウム粉末（２９４ｇ）を添加する。この混合物をブレンダーで３０分間攪拌する。この操作で約１ｋｇのＡＤミックスαを得られる。この物質はAldrichより市販されている。K. Barry Sharplessら、J. Org. Chem.、１９９２、５７（１０）、２７７１を参照のこと。ＡＤミックスβは（９Ｓ,９’’’Ｓ）−９,９’−［１,４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０,１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ］を用いて調製される対応する混合物である。ＡＤミックスα／βを言う場合、これはαとβミックスの１：１の混合物である。
【００６１】
セライト（登録商標）は酸洗浄の珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバー、Manville Corp.の登録商標である。キラルＯＤは多糖類ベースのキラルＨＰＬＣカラム（Chiral Technologies Inc.）である。
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを含む、金属水素化物に関する反応は、アルゴン下で行われる。
抽出工程は、所望であれば、特定された溶媒の代わりに酢酸エチルで行われてもよい。
【００６２】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
ＤＳＣはＴＡインストラメントモデルＱ１００示差走査熱量計でなされる。試料を置き、アルミニウム製ＤＳＣパンにて秤量する。該パンを製造元より供給される手動圧縮装置を用いて密封する。該試料を３５℃から３００℃まで１５℃／分で一定の速度で昇温させる。
【００６３】
Ｘ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
ＰＸＲＤジェネラル領域検出器回折システム
試料を以下のパラメータを用いてスキャンする。
走査範囲：２−４０°２θ
出力：４０ｋＶ、４０ｍＡ
放射源：Ｃｕ  Ｋａ
走査型：カップリング式走査
フレームの数：４フレーム
フレーム当たりの時間：５分
試料振動：試料の大きさに応じて０．１−０．５ｍｍの振動
検出器距離：２５ｃｍ
フィルター／モノクロメーター：Ｓｉｎｇｌｅ  Ｇｏｅｂｅｌ  Ｍｉｒｒｏｒ
検出器の型：Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ
【００６４】
当業者であれば、他の調製物に対して同様の方法にて、または一般的方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの慣用的パラメータの変形を包含しうることを認識するであろう。
【００６５】
実施例１  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
【化１３】
2009520779.tif 000015
【００６６】
（ａ）ピリジン−トリス（１−メチルエテニル）ボロキシン（１：１）
マグネシウム屑（２０.８３ｇ、８６８ミリモル）のＴＨＦ（１.２リットル）中懸濁液をアルゴン下室温にて２−ブロモプロペン（２０ｍｌ）で処理し、少し加熱して反応を開始させた。開始後、外部加熱を止め、さらに２−ブロモプロペンを３回（５３ｍｌ）に分け約１．５時間にわたって添加し、反応混合物を約５０−６０℃に維持した。臭化イソプロペニルマグネシウムを含有する混合物を外界温度に冷却した。残りの操作は対応するピリジン−トリス（トリエテニル）ボロキシン（１：１）の記載に従った（J. Org. Chem. ２００２、６７、４９６８）。臭化イソプロペニルマグネシウム（ＴＨＦ１．２リットル中約８２６ミリモル）および別のバッチの臭化イソプロペニルマグネシウム（２５０ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍｌ）（市販品）中溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却したホウ酸トリメチル（２１７ｍｌ、１９３７ミリモル）のＴＨＦ（１リットル）中溶液に添加した。添加完了後（約１時間後）、該混合物を−７８℃に１時間維持し、１Ｍ  ＨＣｌ（５５０ｍｌ）を５分間にわたって添加した。該混合物を外界温度に加温し、ついでブライン（５００ｍｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた。さらに水相をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を水（５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、約１／８の容量にまで蒸発させた。ピリジン（２２０ｍｌ）を添加し、該混合物を４時間にわたって攪拌した。蒸発に付して油（８６.４ｇ、８３％）を得た。
δＨ  （ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  １.８０（９Ｈ，ｓ）、５.４５（３Ｈ，ｓ）、５.６５（３Ｈ，ｓ）、７.６２（２Ｈ，ｔ）、８.０２（１Ｈ，ｍ）、８.８５（２Ｈ，ｄ）．
触媒量のヨウ素を２−ブロモプロペンとマグネシウムとの反応を開始させるのに用いた。過剰量のホウ酸およびその誘導体をピリジンを添加する前にセライトを介して濾過することで反応混合物より除去した。
【００６７】
（ｂ）７−フルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
方法Ａ
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１,５−ナフチリジン（８.５３ｇ、３３.２ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５３（ｇ）を参照のこと）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.９２ｇ、１.７ミリモル）の脱気したジメトキシエタン（３００ｍｌ）中溶液をアルゴン下で３０分間攪拌した。炭酸カリウム（４.５８ｇ、３３.２ミリモル）、水（９０ｍｌ）およびピリジン−トリス（１−メチルエテニル）ボロキシン（１：１）（３.８ｇ、１３.３ミリモル）を加え、該混合物を１０時間加熱還流した。該混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）で処理した。相を分離し、水相をさらにジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン中０−５０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄色油（６.９ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２１９（ＭＨ＋）.
【００６８】
方法Ｂ
空気を抜きながら、フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびマグネシウム屑（１.９ｇ、２当量）を充填した。該混合物を室温で３０−６０分間攪拌した。最初の１０−２０％部の２−ブロモプロペン（６.９ｍｌ、９.４ｇ、全体の１.３当量）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。触媒量のヨウ素および４０℃への加熱を用いてグリニャール反応を開始させ、ついで自然に冷却させた。グリニャール反応が開始すると、温度上昇が観察された。温度を６２℃より下に維持しながら残りの２−ブロモプロペンを添加した。添加後に得られた混合物は約５０℃であり、約４７℃に加熱して反応を確実に終了させた。
【００６９】
分離フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を充填した。固体塩化亜鉛（２０ｇ、２.５当量）を一度に加え、温度上昇が観察された。該混合物を約１０℃に冷却した。
上記の新たに調製したグリニャール試薬（ＴＨＦ中）を、温度を２５℃より下に維持する速度でゆっくりと、ＺｎＣｌ２の混合物に移した。得られた混合物を室温に加温し、さらに２０ｍｌのＴＨＦを加え、室温で約２時間攪拌した。
上記した反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１.３ｇ、２％モル］を固体として一度に加え、８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１,５−ナフチリジン（１５.０ｇ、１当量）を固体として一度に加えた。発熱は観察されなかった。ＨＰＬＣでモニター観察しながら反応が完了するまで反応混合物を加熱還流した。
【００７０】
反応物を約１０℃に冷却し、１００ｍｌの１０％クエン酸水溶液でクエンチした（発熱）。酢酸エチル（１００ｍｌ）を抽出のために添加した。有機層を１００ｍｌの水で洗浄し、水層を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合した有機溶液を濃縮乾燥させ、ダーク油を得、さらに溶出液としてヘプタン／酢酸エチル（１／０、３／１、２／１）を用いるシリカカラムにより精製した（１１.８ｇ、約９３％收率およびＨＰＬＣによる面積比当たりの純度約９７％）。
塩化亜鉛の代わりに臭化亜鉛を用いてもよく、パラジウム触媒の濃度を０.５％まで下げてもよい。洗浄工程は水の代わりに４％クエン酸水溶液で行ってもよい。
【００７１】
（ｃ）８−［１−（クロロメチル）エテニル］−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
方法Ａ
７−フルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（７.３ｇ、３３.５ミリモル）のtert−ブタノール（５００ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（１２.５ｇ、３３.５ミリモル）で処理し、つづいて次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２％ｗ／ｖ、２１.１ｍｌ、３３.５ミリモル）で滴下処理した。黄色の懸濁液が形成された。１５分後、さらに次亜塩素酸ナトリウム（１２％ｗ／ｖ、２１.１ｍｌ、３３.５ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）を添加した。５分間攪拌した後、水（５００ｍｌ）を添加し、該混合物をエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン中０−５０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物（４.９ｇ、５８％）を得た。
該有機抽出液は、硫酸マグネシウムで乾燥させる代わりに、ブラインおよび酢酸エチルで洗浄することで乾燥させてもよい。
【００７２】
方法Ｂ
７−フルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（３１.８６ｇ、１４６ミリモル）のtert−ブタノール（２Ｌ）中溶液を塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（５４.４ｇ、１４６ミリモル）で処理し、１５分間攪拌し、ついで次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２％ｗ／ｖ、１３９ｍｌ、２２１ミリモル）を１５分間にわたって添加して処理した。１５分攪拌した後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（８００ｍｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、さらに水を添加し、該混合物をジエチルエーテル（１ｘ５００ｍｌ、２ｘ２Ｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン中０−１００％勾配のジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物（１７.５ｇ、４８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２５３（ＭＨ＋）。
【００７３】
（ｄ）３−フルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
８−［１−（クロロメチル）エテニル］−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（４.９ｇ、１９.５ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（２９ｇ、１９５ミリモル）のアセトン（１００ｍｌ）中混合物を１８時間加熱還流した。該混合物を蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）の間に分配した。水相をさらにジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合したジクロロメタン抽出液を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄して褐色固体を得た。
ついで、この物質を酢酸エチルに溶かし、シリカのプラグを介して濾過した。蒸発により固体（１.４ｇ、３６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２０３（ＭＨ＋）。
必要ならば、生成物をｎ−ヘキサンに溶かし、冷アセトンと攪拌することで固体を沈殿させ、精製してもよい。
【００７４】
（ｅ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
方法Ａ
３−フルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（３７.１ｇ、１８３ミリモル）、tert−ブタノール（１.５リットル）、水（１.５リットル）およびＡＤミックスα（Aldrich）（２４６ｇ）を室温にて１６時間激しく攪拌した。亜硫酸ナトリウム（３００ｇ）を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル中１０％メタノールで３回抽出した（総容量１リットル）。合した有機抽出液を乾燥させ、蒸発させて固体（４５ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２３７（ＭＨ＋）。
【００７５】
方法Ｂ
１Ｌの３−口フラスコに、ヘキサシアノ鉄酸（ＩＩＩ）カリウム（２４.５０ｇ）、炭酸カリウム（顆粒、１０.２５ｇ）、オスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（２５ｍｇ）および水（１２５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、それにヒドロキニーネアントラキノン−１,４−ジイルジエーテル（（ＤＨＱ）２ＡＱＮ）（２００ｍｇ）の予め溶解した２−ブタノール（１２５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を１５分間攪拌し、それに３−フルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（４.６０ｇ）を加えた。得られた混合物を外界温度で１８時間攪拌した。該混合物に、Ｎａ２ＳＯ３（３７.２５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この混合物に、水（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、３ｘ２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチルのフラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標記化合物をガム状物として得た。キラルＨＰＬＣによれば、４Ｒ／４Ｓの割合は１３.３／８６.７であった。
（ＤＨＱ）２ＡＱＮとの上記反応において、２−ブタノールの代わりにｔ−ブタノールを用いてもよく、抽出工程にて酢酸エチルの代わりにｔ−ブタノールを用いてもよい。必要なれば、生成物を温トルエンに溶かし、冷却して、生成物を固体として沈殿させてもよい。
【００７６】
（ｆ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
方法Ａ
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２５.０９ｇ、１０６.３ミリモル）のジクロロメタン（１リットル）、ＴＨＦ（１リットル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（２２.７ｍｌ、１５９ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（２０.２ｇ、１０６.３ミリモル）およびジブチル錫オキシド（１.３２ｇ、５.２３ミリモル）で処理した。室温で１６時間攪拌した後、水（４００ｍｌ）を加え、ついで有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗トルエンスルホン酸塩（略３：１の４Ｓ：４Ｒ）を対応するエポキシドおよびＤＭＦと一緒に得た（４３.８ｇ）。該物質をエタノール（１.１リットル）に溶かし、炭酸ナトリウム（３３.４ｇ）および１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（２８.３ｇ、１４２ミリモル）で処理した。該混合物を週末にわたって攪拌し、ついで略乾固状態にまで蒸発させた。残渣を水とジクロロメタン中５％メタノールの間に分配させた。相を分離し、水相をさらに２部のジクロロメタン中５％メタノールで抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。残渣を２−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ（２ｋｇ）上のクロマトグラフィーに付し、生成物（３９.９４ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ＋）。
【００７７】
方法Ｂ
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（合計３.６５ｇ、４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が１５.７／８４.３のものが１.３２ｇ、および４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が１７／８３のものが２.３３ｇ）、トルエンスルホニルクロリド（２.９４ｇ）、ジブチル錫（ＩＶ）オキシド（１９２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（無水、１４６ｍＬ）、ジクロロメタン（無水、１４６ｍＬ）、トリエチルアミン（３.３１ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水、１４.６ｍＬ）を懸濁液として室温で１８時間攪拌した。該混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して対応するトルエンスルホナートを得た。
【００７８】
上記したトルエンスルホナート、１,１−ジメチルエチル−４−ピペリジニルカルバマート（４.１３ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４.８７ｇ）のエタノール（１６０ｍＬ）中混合物を、懸濁液として室温で２.５日間攪拌した。この混合物を１.５０ｇの３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が１７／８３）より同様にして調製した他のバッチと合した。得られた混合物を濾過し、Ｎａ２ＣＯ３ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、３００ｍＬのジクロロメタン中５％メタノールに溶かした。得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してガムを得た。ジクロロメタン中でトリチュレートし、１.２７ｇの標記化合物（１４％收率、４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が１５／８５）を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２.００ｇの標記化合物（２２％收率、４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が５２／４８）を得た。上記したＮａ２ＣＯ３ケーキを水に溶かし、ジクロロメタン中５％メタノールで抽出し、３.８５ｇの標記化合物（４２％收率、エナンチオマー比が０／１００）を得た。
【００７９】
２.０ｇの標記化合物（４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が１５／８５）を４５ｍＬの熱エタノールに溶かした。該溶液を室温にて１.５日間放置し、０℃で５時間、−２０℃で１日冷却し、濾過して、その測定される４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が０／１００の物質（１.１２ｇ）を得た。
【００８０】
４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が１５／８５の標記化合物（１.０５０ｇ）および４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が５２／４８の標記化合物（４００ｍｇ）（この得られた混合物にて測定された４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比は２４／７６であった）を４０ｍＬの熱エタノールに溶かした。該溶液を徐々に室温にまで冷却し、、外界温度で２.５日間放置し、０℃で１５分間冷却し、濾過し、３ｘ１.５ｍＬの冷エタノールで洗浄し、乾燥させ、測定される４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が０／１００の標記化合物（５８０ｍｇ）を得た。濾液は４Ｒ／４Ｓのエナンチオマー比が４８／５２の測定値を有した。
【００８１】
ｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応および１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマートとの反応は共にジクロロメタン中で行うことができる。１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマートとの反応にて炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムを用いてもよい。必要ならば、終了を速めるのにこの反応にてトリエチルアミンを添加してもよい。
【００８２】
粗生成物から高エナンチオマー純度（４Ｓ）の標記化合物を調製する精製方法は以下のとおりである：
反応物にメタノールを加え、つづいて水を加えて、５−１０分間攪拌する。
有機層を分離する。
水層をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出する。
４．有機層を合し、ブライン溶液で洗浄する。
５．減圧下、２５−３５℃で溶媒を除去し、その容量を１０分の一以下のする。
６．ｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチルを残渣に添加する。
７．室温で１０−１２時間攪拌する。
８．固体を濾過し、該固体を真空下５０−６０℃で６−８時間乾燥させる。
９．段階８にてアセトニトリルを充填する。
１０．反応物を６０−７０℃で１−２時間攪拌する。
１１．該反応物を室温で１０−１２時間攪拌する。
１２．温度を５０−６０℃に上げ、２−３時間または濾過した試料から由来の固体にて分析用キラルＨＰＬＣで望ましくない異性体が＜１．０％となるまで攪拌する。
１３．単離した固体を５０−６０℃で濾過し、該固体をアセトニトリルで洗浄する。
１４．該固体を３０−４５分間吸引乾燥する。
１５．該物質をオーブン中真空下５０−６０℃で乾燥させる。
【００８３】
得られた（４Ｓ）−１,１−ジメチルエチル ｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマートを以下の段階（ｇ）にて用い、キラルクロマトグラフィー工程の必要性を回避してもよい。
【００８４】
（ｇ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
１,１−ジメチルエチル ｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（４７.９４ｇ、１１５ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（８７０ｍｌ／６１０ｍｌ）中溶液を氷浴にて冷却し、塩酸の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、１.５リットル）で処理した。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、ついで一部蒸発させた。濾過、少量のジクロロメタンでの洗浄および真空下での乾燥に付し、標記化合物の塩酸塩を固体として得た（５１.５５ｇ）。標記化合物の塩酸塩（５０.５ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶かし、ｐＨ８が得られるまで炭酸ナトリウム飽和水溶液（約 １００ｍｌ）で処理した。該混合物を蒸発乾固させ、得られた固体をクロロホルム中１５％メタノール（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。抽出液を別々に蒸発させ、２２ｇ、１０ｇおよび４ｇの固体を得、それらは分光分析によれば本質的に同一であった。
【００８５】
標記化合物（９６.５ｇ）をアセトニトリル：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミン（８０：２０：０．１）で溶出するキラルパックＡＤカラム上のクロマトグラフィーに付し、最初にＥ１エナンチオマー（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（６６.１ｇ）を、ついでＥ２エナンチオマー（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２４.４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３１９（ＭＨ＋）。
【００８６】
この反応は、別法として、溶媒としてのジクロロメタン中濃塩酸を用いて行ってもよい。塩酸塩としての生成物がアセトンより沈殿し、無水酢酸ナトリウムを用いて中和した後、段階（ｈ）にて直接用いることができる。
【００８７】
（ｈ）標記化合物
方法Ａ
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５.７ｇ、１８ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照のこと）（３.０ｇ、１８ミリモル） のジクロロメタン／メタノール（７５ｍｌ／７ｍｌ）中溶液をアルゴン下氷浴にて冷却し、攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７.６ｇ、３５.９ミリモル）で処理した。さらにジクロロメタン／メタノール（５０ｍｌ／５ｍｌ）を加え、該混合物を０℃で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）を、ついでブライン（１００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ） で、ついで２０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、黄色泡沫体（７.６ｇ）を得た。これをメタノール／酢酸エチル中０−２５％２Ｍアンモニアで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（約３：１の４Ｓ：４Ｒ）（６.８ｇ、８１％）を得た。
【００８８】
方法Ｂ
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（１.０ｇ、３.１４ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照のこと）（０.５２ｇ、３.１４ ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（１３ｍｌ／１ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、０℃にてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.３３ｇ、６.２９ミリモル）で処理した。ついで、該反応物を室温に加温し、室温で２.５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）を、ついでブライン（２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で、ついで２０％メタノール／ジクロロメタン（１５ｍｌ）で、ついで１０％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。該有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて黄色固体／油（１.４２ｇ）を得た。これをメタノール／ジクロロメタン中０−１０％ ２Ｍアンモニアで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（０.９６９ｇ、６６％）を得た。
【００８９】
還元アルキル化反応はまた、ＤＣＭ／メタノールの代わりにＤＭＦ中でなされてもよい。モレキュラーシーブが反応物中に含まれていてもよい。
抽出はクロロホルム中１０％メタノールで実施されてもよく、シリカ上のクロマトグラフィーの代わりにアセトンから沈殿させることで該生成物を精製してもよい。
【００９０】
標記化合物（遊離塩基）のＮＭＲ
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.３５−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.３７（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.６０（２Ｈ，ｍ）、２.８５−２.９２（２Ｈ，ｍ）、２.９５−３.０２（１Ｈ，ｄ）、３.２０（１Ｈ，ｄ）、３.７５（２Ｈ，ｓ）、４.２５−４.２９（２Ｈ，ｍ）、４.３２−４.３５（２Ｈ，ｍ）、４.３８−４.４２（２Ｈ，ｍ）、６.７５−６.８０（２Ｈ，ｍ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【００９１】
標記化合物の無定形の遊離塩基（３６１.０ｍｇ）に、テトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）を添加した。その投入材料は溶媒に完全に溶解した。該溶液を静置し、２、３分以内に結晶が現れ始めた。該スラリーを一夜静置し、固体を偏光顕微鏡を用いて分析し、結晶物質の存在が確認された。該固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空下、５０℃で窒素を少し流しながら、一夜乾燥させた。得られた結晶性遊離塩基材料の重量は約２７１.９ｍｇであった。 
融点：１８４.７℃（ＤＳＣで測定）。
ＸＲＰＤピーク（２θ°値）：９.５±０.２（２θ）、１２.５±０.２（２θ）、１３.２±０.２（２θ）、１４.７±０.２（２θ）、１７.６±０.２（２θ）、１９.７±０.２（２θ）。
【００９２】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）（２５ｍｇ、０.０５ミリモル）を過剰量のエーテル中塩酸で処理し、ジ塩酸塩（２１ｍｇ）を得た。 
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【００９３】
アセトニトリル（５００μＬ）を標記化合物の結晶性遊離塩基（１０.１ｍｇ）に加えた。そのスラリーに、フマル酸（１.０当量、エタノール中０.２Ｍ溶液）を添加した。該スラリーをＨＰＬＣバイアルにて室温（２４℃）で４８時間振とうした。ついで、固体を濾過し、真空オーブン中、５０℃で一夜乾燥させ、フマル酸塩を得た。
融点：１４０.６℃（ＤＳＣで測定）。
【００９４】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）（９１９ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液をエーテル中塩酸（１Ｍ、２.４ｍｌ、２.４ミリモル）で処理し、標記の塩酸塩を固体（１.０ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【００９５】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）（４８ｇ）を還流メタノール（５００ｍｌ）に溶かした。該溶液を５０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（１７.１ｍｌ、１当量）を一度に添加した。該溶液をさらに３０℃に冷却し、減圧下５０℃で濃縮した。得られた黄色固体を高真空下５０℃で１８時間乾燥させ、標記塩酸塩（５４ｇ）を得た。
【００９６】
標記塩酸塩は別法として遊離塩基をメタノール中ピリジン塩酸塩で処理し、該溶液をアセトンにゆっくりと添加することで生成物を沈殿させることで調製してもよい。
標記化合物（メタノールおよびトルエン中溶液よりゆっくりと蒸発させることで再結晶し、単斜系針状晶を得た）の立体化学を、３−方向Ｘ−線回折データより４Ｓと決定した。
【００９７】
アセトン（３０００μＬ）を無定形遊離塩基（３６７.０ｍｇ）に添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、ついで塩酸（１,４−ジオキサン中１Ｍ溶液、１.０当量）を添加した。該スラリーを室温で一夜攪拌した。該固体を濾過し、アセトンで洗浄し、真空オーブン中５０℃で窒素をゆっくりと流しながら乾燥させた。標記結晶塩酸塩の収率は８７.５％（３４６.７ｍｇ）であった。
融点：２１５.６℃（ＤＳＣで測定）。
ＸＲＰＤピーク（２θ°値）：５.３±０.２（２θ）、９.２±０.２（２θ）、１３.４±０.２（２θ）、１３.９±０.２（２θ）、１４.９±０.２（２θ）、１６.０±０.２（２θ）、１６.６±０.２（２θ）。
【００９８】
１,４−ジオキサン：１０容量％水（５００μＬ）を標記結晶塩酸塩（約３０ｍｇ）に添加した。得られたスラリーを、７５０ｒｐｍの回転速度の下、４０℃で１時間保持し、ついで０−４０℃の温度サイクルに約４８時間付した（０℃まで−１℃／分の速度で降温し、１時間保持し、４０℃まで＋１℃／分の速度で昇温し、１時間保持する）。最後に、生成物を２３℃に−１℃／分の速度で降温させ、５００ｒｐｍの回転速度で１時間保持した。得られた固体および上澄を室温にて濾過で分離した。固体を通常の実験条件下で乾燥させた。
融点／分解は約２２９℃であった（ＤＳＣで測定）。
【００９９】
実施例１Ｂ  （４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩 
【化１４】
2009520779.tif 000016
【０１００】
（ａ）［（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５５３ ｍｇ、２.３ミリモル）（ラセミ体、実施例１（ｅ）方法Ａと同様の方法にてＡＤミックスα／βを用いて、３−フルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンより調製）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍｌ／１９ｍｌ／２ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（０.５ｍｌ、３.５ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（４４６ｍｇ、２.３ミリモル）およびジブチル錫オキシド（２９ ｍｇ、０.１ミリモル）で処理し、室温で一夜攪拌した。ついで水を加え、有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−１００％酢酸エチルで、ついで酢酸エチル中０−１０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（３２１ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３９１（ＭＨ＋）。
【０１０１】
（ｂ）１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
［（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１００ｍｇ、０.２５ミリモル）、１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（８４ｍｇ、０.２４ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照のこと）、炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０.７ミリモル）およびエタノール（２.５ｍｌ）の混合物を室温で一夜攪拌させ、ついで真空下で蒸発させた。残渣を水で処理し、該混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−１００％酢酸エチルで、ついで酢酸エチル中０−１０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄色油（８８ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ５６８（ＭＨ＋）。
【０１０２】
（ｃ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（８８ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（１.５ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ）で処理した。攪拌下で１時間経過した後、該混合物を真空下で蒸発させた。残渣を１：１  メタノール：ジクロロメタンに溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂で処理した。２時間攪拌した後（ｐＨ７）、該混合物を濾過し、メタノールおよび１：１  ジクロロメタン：メタノールで交互に洗浄した。蒸発させて黄色油（５６ｍｇ、７７％）を得た。このラセミ材料の分光分析データは上記した（実施例１）のキラル材料と同一であった。この材料を過剰量の塩酸（１Ｍ）／ジエチルエーテルで処理し、得られた固体を単離して標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
【０１０３】
実施例２  （４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化１５】
2009520779.tif 000017
【０１０４】
（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）（１２７ ｍｇ、０.４ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（６６ｍｇ、０.４ミリモル）のクロロホルム／メタノール（１ｍｌ／１ｍｌ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブの存在下、６５℃で４時間加熱した。その冷却した混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６９ｍｇ、０.８ミリモル）で処理し、１６時間攪拌した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、蒸発させ、ついで残渣を２０％メタノール／ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相をさらに２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、合した抽出液を乾燥させ、かつ蒸発させた。これをジクロロメタン／メタノール／飽和水性アンモニア（９５：５：５）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（１４４ｍｇ、７７％）を得た。それは対応するＥ１エナンチオマー（実施例１）と同一の分光学的特性を示した。
【０１０５】
この物質（１４４ ｍｇ、０.３１ミリモル）をクロロホルムに溶かし、塩酸／エーテルで処理し、ついで蒸発乾固させ、標記化合物を固体として得た（１６３ｍｇ）。
【０１０６】
実施例３Ａ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化１６】
2009520779.tif 000018
【０１０７】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（２０ｍｇ、０.１２６ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８０ｍｇ、０.３７５ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（２５ｍｇ、４２％）を得た。
【０１０８】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.４５−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５５− ２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.２８（１Ｈ，ｄ）、３.７２（２Ｈ，ｓ）、４.２８（４Ｈ，ｓ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.４２（１Ｈ，ｄ）、６.７５−６.８８（３Ｈ，ｍ）、７.９２（１Ｈ，ｄ）、８.３８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０１０９】
この材料をジクロロメタンに溶かし、塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
【０１１０】
実施例３Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）を塩酸（１当量）で処理し、ついで蒸発させて塩酸塩を得た。
【０１１１】
実施例４Ａ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化１７】
2009520779.tif 000019
【０１１２】
これを、（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照のこと）から、実施例１０（トリアセトキシホウ水素化ナトリウムと溶媒としてのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応）と類似する方法にて調製し、標記化合物の遊離塩基を油（２８ｍｇ、４７％）として得た。
【０１１３】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４５−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.１０（４Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５０−２.６５（３Ｈ，ｍ）、２.７５（１Ｈ，ｔ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、３.００（２Ｈ，ｍ）、３.２８（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.４５（１Ｈ，ｄ）、６.８２（１Ｈ，ｄ）、６.９８（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ＋）。
【０１１４】
この材料をジクロロメタンに溶かし、４Ｍ  ＨＣｌ／１,４−ジオキサンで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
【０１１５】
実施例４Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）を、ジエチルエーテル（０.５５ｍｌ）中、塩酸で処理し、ついで蒸発させて塩酸塩を得た。
【０１１６】
実施例５  （４Ｒ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
【化１８】
2009520779.tif 000020
【０１１７】
（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）（４９ｍｇ、０.１５４ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照のこと）（２５ｍｇ、０.１５４ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（２ｍｌ／０.２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ、０.３１ミリモル）で処理した。１時間後、該混合物を蒸発させ、残渣を０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。一部精製した材料を同様の方法にて再びクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基のモノ酢酸塩（１６ｍｇ、１８％）を得た。
【０１１８】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.１０（７Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５５（１Ｈ，ｔ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.７５（２Ｈ，ｔ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、３.００（２Ｈ，ｍ）、３.２８（１Ｈ，ｄ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.４０（１Ｈ，ｄ）、６.８２（１Ｈ，ｄ）、６.９８（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ＋）。
【０１１９】
この材料を１当量の塩酸／１,４−ジオキサンで処理して標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
【０１２０】
実施例６  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化１９】
2009520779.tif 000021
【０１２１】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例 ７（ｄ）を参照のこと）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８２ｍｇ、０.３８ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を添加した。４時間後、該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。
【０１２２】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.６５（２Ｈ，ｄ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.４５（２Ｈ，ｓ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｑ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ＋）。
この材料をメタノール／クロロホルムに溶かし、塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、標記化合物を淡黄色固体（４３ｍｇ）として得た。
【０１２３】
実施例７  （４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化２０】
2009520779.tif 000022
【０１２４】
（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）（４９ｍｇ、０.１５４ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照のこと）（３０ｍｇ）のクロロホルム／メタノール（１ｍｌ／１ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、３Åモレキュラーシーブで処理し、４時間および加熱還流した。その冷却した混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ、０.３０ミリモル）で処理した。該混合物を一夜攪拌し、珪藻土を介して濾過し、ついで２０％メタノール／ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相をさらに２０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、合した抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／飽和水性８８０アンモニア（９５：５：５）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。その分光学的特長は対応するＥ１エナンチオマー（実施例６）の特徴と同じであった。
【０１２５】
この材料をクロロホルムに溶かし、塩酸／エーテルで処理した。蒸発させて標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
【０１２６】
実施例８Ａ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化２１】
2009520779.tif 000023
【０１２７】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（２３ｍｇ、０.１３ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｉ）を参照のこと）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８２ｍｇ、０.３８ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。
【０１２８】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.８５−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.６５（２Ｈ，ｄ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.１５−３.２２（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.７８（２Ｈ，ｓ）、４.３０−４.５０（４Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
この材料をメタノール／クロロホルムに溶かし、塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、標記化合物を淡黄色固体（３２ｍｇ）として得た。
【０１２９】
実施例８Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）を塩酸／ジエチルエーテル（０.４６ｍｌ）で処理し、ついで蒸発させて塩酸塩を得た。
【０１３０】
実施例９  （４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
【化２２】
2009520779.tif 000024
【０１３１】
（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）（５５ｍｇ、０.１７３ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（３１ｍｇ、０.１７３ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例 ６０（ｉ）を参照のこと）のジクロロメタン／メタノール（２ｍｌ／０.２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７３ｍｇ、０.３５ミリモル）で処理した。１時間後、該混合物を蒸発させ、残渣を０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基のモノ酢酸塩（４１ｍｇ、４９％）を得た。
【０１３２】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（５Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.７８（１Ｈ，ｄ）、２.９５（１Ｈ，ｄ）、３.０５（１Ｈ，ｄ）、３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.２０（１Ｈ，ｄ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.４６−４.５２（４Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、７.９８（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
この材料を１当量の塩酸／１,４−ジオキサンで処理して標記化合物（３７ｍｇ）に変換した。
【０１３３】
実施例１０Ａ  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化２３】
2009520779.tif 000025
【０１３４】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（２１ｍｇ、０.１２６ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８１ ｍｇ、０.３８２ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加え、該混合物を７時間攪拌した。該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（３２ｍｇ、５４％）を得た。
【０１３５】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.３８−２.０３（６Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５０− ２.６８（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.２９（１Ｈ，ｄ）、３.８３（２Ｈ，ｓ）、４.３９（２Ｈ，ｑ）、５.７３（２Ｈ，ｓ）、６.８４（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４７０（ＭＨ＋）。
この材料をジクロロメタンに溶かし、塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
【０１３６】
実施例１０Ｂ  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンを５当量の５Ｍ塩酸で処理することで標記化合物に変換した。
【０１３７】
実施例１１  （４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
【化２４】
2009520779.tif 000026
【０１３８】
（４Ｒ）−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）（４８ｍｇ、０.１５１ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０.１５１ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のジクロロメタン／メタノール（２ｍｌ／０.２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ、０.３０ミリモル）で処理した。１時間後、該混合物を蒸発させ、残渣を０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基のモノ酢酸塩（３８ｍｇ、５４％）を得た。
【０１３９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.６０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.９５−２.０５（５Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.７８（１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９５（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｄ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.９５（２Ｈ，ｓ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、５.７８（２Ｈ，ｓ）、６.８２（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、７.９８（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４７０（ＭＨ＋）。
この材料を１当量の塩酸／１,４−ジオキサンで処理して標記化合物（３８ｍｇ）に変換した。
【０１４０】
実施例１２  （４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩  
【化２５】
2009520779.tif 000027
【０１４１】
（ａ）ジメチル［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］プロパンジオエート
方法１
０℃でのジメチルマロナート（８２ｍｌ、７１５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４００ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液／油）（２８.６ｇ、７１５ミリモル）を添加した。該混合物を０.５時間攪拌し、０.５時間超音波処理し、１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−４−イルエステル（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例 １（ｂ）を参照のこと）（８８.８８ｇ、２３８.５ミリモル）を添加した。ついで、該反応混合物を５０℃で１２時間加熱した。該反応物を冷却し、酢酸エチル、水およびＨＣｌ（２Ｍ）（３４０ｍｌ）で処理した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンで処理し、１時間攪拌した。濾過を行い、所望の化合物を得た。該トルエン溶液をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、複数の所望の化合物（総收率：６２.７２ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３２５（ＭＨ＋）。
【０１４２】
方法２
（ｉ）８−ブロモ−７−クロロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
０℃での３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（３−クロロ−６−（メトキシ）−１,５−ナフチリジン−４−オール（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例 １（ａ）を参照のこと）（４３ｇ、２０４.８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（２３.３ｍｌ、２４５.８ミリモル）を滴下した。ついで、該反応混合物を１０℃で０.５時間、ついで２５℃で１時間攪拌した。ついで、該混合物を１６００ｍｌの水に注ぎ、炭酸カリウムを用いてｐＨ７の塩基性にした。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて所望の化合物（５１ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ＋）。
【０１４３】
（ｉｉ） ジメチル ［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］プロパンジオエート
ジメチルマロナート（６８.６ｍｌ、６００ミリモル）の１,４−ジオキサン（６００ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％ 分散液／油）（２２ｇ、５５０ミリモル）を添加した。該混合物を７５℃で２時間攪拌し、８−ブロモ−７−クロロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（５４.５ｇ、２００ミリモル）および臭化銅（Ｉ）（１０ｇ、６９.７ミリモル）を加えた。ついで、該反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル、水およびＨＣｌ（２Ｎ）（１７５ｍｌ）で処理した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物（６３ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３２５（ＭＨ＋）。
【０１４４】
（ｂ）メチル［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］アセタート
ジメチル［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］プロパンジオエート（５６ｇ、１７３ミリモル）のジメチルスルホキシド（１２１０ｍｌ）中溶液に、リチウムクロリド（１４.９ｇ、３５０ミリモル）および水（３.２ｍｌ、１８０ミリモル）を添加した。該混合物を１００℃に１６時間加熱し、ついで冷却し、酢酸エチルおよび水で処理した。有機相を水で２回洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。合した有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物（４３ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２６７（ＭＨ＋）。
【０１４５】
（ｃ）メチル２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペノアート
メチル［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］アセタート（４３ｇ、１６２ミリモル）のシクロヘキサン（１０６０ｍｌ）中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（７１.２ｇ、３１３ミリモル）、炭酸カリウム（４２ｇ、３０４ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（４２ｇ）を添加した。ついで、反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で処理した。水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物（４０ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２７９（ＭＨ＋）。
【０１４６】
（ｄ）メチル（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロパノアート
メチル２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペノアート（１０ｇ）、１,１−ジメチルエチル［（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバマート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例３４（ａ）、シス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジンエナンチオマー１を参照のこと）（８.０５ｇ）および１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１ｍｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中混合物を８０℃で４時間加熱し、冷却し、蒸発乾固させた。メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物（１７.４ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４９５（ＭＨ＋）。
【０１４７】
（ｅ）１,１−ジメチルエチル（（３Ｒ,４Ｓ）−１−｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバマート
メチル（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロパノアート（１７.４ｇ、３５.２ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、−７０℃で水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（４０.５ｍｌ、４０.５ミリモル）で滴下処理し、０℃にまで徐々に加温した。該溶液をこの温度で２時間攪拌し、水（３ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（５.７ｍｌ）および水（６.６ｍｌ）で処理し、四トンで１時間攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物（８.７５ｇ、５３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０１４８】
（ｆ）３−クロロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
１,１−ジメチルエチル（（３Ｒ,４Ｓ）−１−｛（２Ｒ／Ｓ ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバマート（８.７５ｇ、１８.７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（４.９ｍｌ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下０℃で、パラ−トルエンスルホン酸無水物（６.７ｇ、２０.６ミリモル）で処理した。室温で３時間経過した後、さらにパラ−トルエンスルホン酸無水物（０.７ｇ）を加えた。２.５日後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣をメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、最初に一部精製された標記化合物（０.８４ｇ、２１％）を、ついで１,１−ジメチルエチル｛（３Ｒ,４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバマート（３.９３ｇ、４８％）を得た。一部精製された標記化合物（０.８４ｇ）をメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付してさらに精製し、純粋な生成物（０.５７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２１９（ＭＨ＋）。
【０１４９】
（ｇ）（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
３−クロロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５６５ｍｇ、２.６モル）のtert−ブタノール／水（２５ｍｌ／２５ｍｌ）中溶液をＡＤ−ミックスα／β（３.５ｇ／３.５ｇ）で処理し、一夜攪拌した。亜硫酸ナトリウム（５ｇ）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回以上抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。粗材料をクロマトグラフィーに付し、生成物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２５３（ＭＨ＋）。
【０１５０】
（ｈ）［（４Ｒ／Ｓ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（３００ ｍｇ、１.２ミリモル）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／１０ｍｌ／２ｍｌ）中懸濁液をトリエチルアミン（０.２５ｍｌ、１.８ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ、１.２モル）およびジブチル錫オキシド（１５ｍｇ、０.０６ミリモル）で処理した。３時間後、水を加え、相を分離した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで乾燥かつ蒸発させ、生成物（４６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【０１５１】
（ｉ）１,１−ジメチルエチル（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
［（４Ｒ／Ｓ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４６５ｍｇ、１.１５ミリモル）、１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（２１８ｍｇ、１.１ミリモル）および炭酸ナトリウム（３５０ｍｇ、３.３ミリモル）のエタノール（１２.５ｍｌ）中混合物を攪拌した。１日後、さらに１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（１００ｍｇ）を添加した。１時間後、該混合物を蒸発させ、残渣を２０％メタノール／ジクロロメタンと水との間に分配した。該有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。粗材料をクロマトグラフィーに付し、生成物（４１０ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４３５.５（ＭＨ＋）。
【０１５２】
（ｊ）（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
１,１−ジメチルエチル（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（４１０ｍｇ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５ｍｌ／４ｍｌ）に溶かした。３０分後、該混合物を蒸発させた。残渣をメタノールに溶かし、Amberlyst樹脂で処理した。１時間後、該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗材料をジクロロメタン中０−２０％の２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物（３００ｍｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３３５.５（ＭＨ＋）。
【０１５３】
（ｋ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（２５ｍｇ、０.１５ミリモル）のクロロホルム／メタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６ｍｇ、０.４５ミリモル）で処理した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基のモノ酢酸塩（５５ｍｇ、７０％）を得た。
【０１５４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０（１Ｈ，ｍ）、１.６２（１Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ，ｔ）、２.００（３Ｈ，ｓ）、２.３５（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.６５ （１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、３.０５（１Ｈ，ｄ）、３.４５（１Ｈ，ｄ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.３９（２Ｈ，ｍ）、４.４５（３Ｈ，ｍ）、４.５０（１Ｈ，ｄ）、６.８４（１Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｓ）、８.４０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
この材料をジクロロメタンに溶かし、塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た。
【０１５５】
実施例１３  （４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩
【化２６】
2009520779.tif 000028
【０１５６】
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５０ ｍｇ、０.１５ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照のこと）（２５ｍｇ、０.１５ミリモル）のクロロホルム／メタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６ｍｇ、０.４５ミリモル）で処理した。２時間後、該反応混合物を蒸発させ、残渣を０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基のモノ酢酸塩（７０ｍｇ、８８％）を得た。
【０１５７】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５８（１Ｈ，ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｍ）、１.８５−２.０５（７Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.５５（１Ｈ，ｔ）、２.７０−２.８０（３Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、３.０５（１Ｈ，ｄ）、３.４５（１Ｈ，ｄ）、３.９０（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｔ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.５０（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｄ）、７.０２（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、８.４０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ＋）。
この材料をジクロロメタンに溶かし、塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た。
【０１５８】
実施例１４  （４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩
【化２７】
2009520779.tif 000029
【０１５９】
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照のこと）（２９ｍｇ、０.１５ミリモル）のクロロホルム／メタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６ｍｇ、０.４５ミリモル）で処理した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基のモノ酢酸塩（７７ｍｇ、９５％）を得た。
【０１６０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５８（１Ｈ，ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｍ）、１.９０−２.０５（６Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.７５ （１Ｈ，ｍ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、３.１０（１Ｈ，ｄ）、３.３５（１Ｈ，ｄ）、３.５０（２Ｈ，ｓ）、３.９５（２Ｈ，ｓ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.５５（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.９７（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.４２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ５１４（ＭＨ＋）。
この材料をジクロロメタンに溶かし、塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た。
【０１６１】
実施例１５ （４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩
【化２８】
2009520779.tif 000030
【０１６２】
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０.１５ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１）のクロロホルム／メタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６ｍｇ、０.４５ミリモル）で処理した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基のモノ酢酸塩（７３ｍｇ、９５％）を得た。
【０１６３】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５８（１Ｈ，ｍ）、１.６８（１Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｔ）、２.００（３Ｈ，ｓ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.７３（１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｄ）、３.３５（１Ｈ，ｄ）、３.９２（２Ｈ，ｓ）、４.３７（１Ｈ，ｄ）、４.５０（１Ｈ，ｄ）、５.７６（２Ｈ，ｓ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、８.４２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８６（ＭＨ＋）.
この材料をジクロロメタンに溶かし、塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た。
【０１６４】
実施例１６Ａ  （４Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩
【化２９】
2009520779.tif 000031
【０１６５】
（ａ）２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸
２,６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（５１.１２ｇ、２４３ミリモル）のメタノール（４００ｍｌ）中溶液をナトリウムメトキシド／メタノール（２５％ｗ／ｖ、１００ｍｌ、５３５ミリモル）で処理し、該混合物を４時間加熱還流した。冷却した混合物を水（４００ｍｌ）で処理し、水性塩酸（２Ｍ）でｐＨ２まで酸性にし、ついで約４００ｍｌに濃縮した。濾過し、水で洗浄し、かつ真空下Ｐ２Ｏ５上で１８時間乾燥して、生成物を白色固体（３２.６５ｇ、６５％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２０８（ＭＨ＋）。
【０１６６】
（ｂ）１,１−ジメチルエチル ［２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート
２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（３２.６５ｇ、１５９ミリモル）のトルエン／トリエチルアミン／tert−ブタノール（３００ｍｌ／２６.４ｍｌ／７５ｍｌ）中混合物をジフェニルホスホリルアジド（３７.７ｍｌ、１７４.８ミリモル）で処理し、１００℃で２時間加熱した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）で処理し、ついで酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−４０％ジクロロメタン／ペトロールで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体（３６.３５ｇ、８３％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２２１／２２３（Ｍ（−ｔ−Ｂｕ）Ｈ+）。
【０１６７】
（ｃ）１,１−ジメチルエチル ［２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート
１,１−ジメチルエチル［２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート（２０ｇ、７２.２ミリモル） の１,４−ジオキサン（２００ｍｌ）中脱気溶液をビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１.０５ｇ）、フッ化セシウム（２１.９３ｇ）およびトリブチル［１−（エチルオキシ）エテニル］スタンナン（２６.９ｍｌ）で処理し、ついで１００℃で一夜加熱した。冷却した混合物を１０％フッ化カリウム水溶液で処理した。０.５時間攪拌した後、該混合物を珪藻土を介して濾過し、１,４−ジオキサンで洗浄した。酢酸エチルおよび水を該濾液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を２５−５０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶出する急速クロマトグラフィーに付し、生成物を明褐色油（２２.２ｇ、９９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３１３（ＭＨ＋）。
【０１６８】
（ｄ）１,１−ジメチルエチル ［５−フルオロ−２−（フルオロアセチル）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート
１,１−ジメチルエチル ［２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート（６.７２ｇ、２１.５４ミリモル）、アセトニトリル（７０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍｌ）の混合物を、アルゴン下０℃で５分間にわたって、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（SelectfluorTM）（８.９ｇ、２５.０５ミリモル）で少しずつ処理した。添加後、該混合物を室温で０.５時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌し、ついで水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−５０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体（３.７２ｇ、５７％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ（−ｔ−Ｂｕ）Ｈ+）。
【０１６９】
（ｅ）１,１−ジメチルエチル ［２−［３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロacryloyl］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート
１,１−ジメチルエチル［５−フルオロ−２−（フルオロアセチル）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート（３.７２ｇ、１２.３２ミリモル）の乾燥トルエン（２０ｍｌ）中溶液を｛（ジメチルアミノ）［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝ジメチルアミン（Bredereck試薬）（３.０５ｍｌ、１４.７８ミリモル）で処理し、４０℃で２時間加熱した。該混合物を蒸発させ、残渣を３ｘ２００ｍｌのヘキサンでトリチュレートし、残りの固体を真空下で乾燥させて生成物（２.１５ｇ、４９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３５８（ＭＨ＋）。
【０１７０】
（ｆ）８−ブロモ−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
１,１−ジメチルエチル［２−［３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリルオキシ］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート（２.１５ｇ、６.０２ミリモル）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中溶液を室温で０.５時間アルゴン下で攪拌し、蒸発させた。残渣を約５０ｍｌの２Ｍアンモニア／メタノールで塩基性となるまで処理し、蒸発させた。この残渣を真空下で乾燥させ、ついで０−１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して固体、８−ヒドロキシ−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（３.６４ｇ）を得た。８−ヒドロキシ−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（３.６４ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、三臭化リン（０.６８ｍｌ、７.２２ミリモル）で処理した。１時間後、さらなる三臭化リン（０.６８ｍｌ、７.２２ミリモル）を添加した。０.５時間後、該混合物を水で希釈し、炭酸カリウム固体で塩基性にした。濾過し、真空下で乾燥させて生成物（０.９５ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２７５／２７７（ＭＨ＋）。
【０１７１】
（ｇ）３,７−ジフルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
８−ブロモ−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（１.１４ｇ、４.１５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４０ｍｇ、０.２１ミリモル）の脱気したジメトキシエタン（４０ｍｌ）中溶液をアルゴン下で３０分間攪拌した。炭酸カリウム（５７０ｍｇ、４.２ミリモル）、水（１２ｍｌ）およびピリジン−トリス（１−メチルエテニル）ボロキシン（１：１）（４７０ｍｇ、１.６６ミリモル）を加え、該混合物を５時間加熱還流した。冷却した混合物を水（１００ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）で処理した。相を分離し、水相をさらにエーテル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（８２０ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２３７（ＭＨ＋）。
【０１７２】
（ｈ）８−［１−（クロロメチル）エテニル］−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
３,７−ジフルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（８２０ｍｇ、３.５ミリモル）のtert−ブタノール（５０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（１.２９ｇ、３.５ミリモル）で、つづいて次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２％ｗ／ｖ、２.６ｍｌ、４.２ミリモル）で処理した。３０分間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、該混合物をエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（３２０ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２７１／２７３（ＭＨ＋）。
【０１７３】
（ｉ）３,８−ジフルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
８−［１−（クロロメチル）エテニル］−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（３２０ｍｇ、１.１８ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（８８５ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中混合物を２０時間加熱還流した。冷却した混合物を蒸発させ、ついで水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物（１６８ｍｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（ｊ）３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
３,８−ジフルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（６３１ｍｇ、２.９ミリモル）のtert−ブタノール／水（３０ｍｌ／３０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にてＡＤミックスα（４.３ｇ）で処理した。１８時間攪拌した後、反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で処理した。１０分間攪拌した後、該混合物を２０％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させ、白色固体（７１０ｍｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２５５（ＭＨ＋）。
【０１７５】
（ｋ）［３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（７１０ｍｇ、２.７９ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０.５８ｍｌ、４.１９ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（５８６ｍｇ、３.０７ミリモル）およびジブチル錫オキシド（３５ｍｇ、０.１４ミリモル）で処理した。アルゴン下室温で６時間攪拌した後、該混合物を蒸発させ、水（２００ｍｌ） を加えた。水相をジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させて所望の化合物（１.２ｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）。
【０１７６】
（ｌ）１,１−ジメチルエチル（１−｛［３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
粗［３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１.２ｇ、２.７９ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液を炭酸ナトリウム（８８９ｍｇ、８.３８ミリモル）および１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（６１５ｍｇ、３.０７ミリモル）で処理した。該反応混合物をアルゴン下室温で１８時間攪拌し、蒸発させ、水（２００ｍＬ）で処理した。水層を１０％メタノール水溶液／ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色固体（１.１ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４３７（ＭＨ＋）。
【０１７７】
（ｍ）（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
１,１−ジメチルエチル（１−｛［３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（１.１１ｇ、２.５ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ溶液／１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を１５分間攪拌し、ついでメタノール（２０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌し、蒸発させ、水（４０ｍＬ）に再び溶解させた。炭酸ナトリウム（約１ｇ）を塩基性になるまで添加した。水層を２０％メタノール／ジクロロメタン溶液（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させ、粗生成物（８６４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３３７（ＭＨ＋）。
【０１７８】
この材料の一部（７４０ｍｇ、Ｅ１：Ｅ２が約３：１の割合と推定される）を、５０：５０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミンで溶出するキラルパックＡＤカラムを用いる、分取性キラルＨＰＬＣにより２つのエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、所望のＥ１（４Ｓ）エナンチオマー（５５３ｍｇ）（＞９９.５％  ｅｅ）を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。
【０１７９】
（ｎ）標記化合物
方法Ａ
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（１０９ｍｇ、０.３２ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（５４ｍｇ、０.３２ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のクロロホルム／メタノール（５ｍｌ／０.５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で１時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０６ｍｇ、０.９７ミリモル）で処理した。１０分間攪拌した後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で処理した。その水層を１０％メタノール／ジクロロメタン溶液（３ ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−２０％勾配のメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（エナンチオマー比は特徴付けられず）を黄色固体（１００ｍｇ、６３％）として得た。
【０１８０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.９３（２Ｈ，ｍ）、２.４２−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.８０−３.００（３Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｓ）、５.３０（１Ｈ，ｓ）、５.７４（２Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｓ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｓ）、８.４１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。
この材料を４Ｍ塩酸／１,４−ジオキサン（１０３μｌ、２当量）で処理し、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
【０１８１】
方法Ｂ
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（１８０ｍｇ、０.５３６ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（８９ｍｇ、０.５３６ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のクロロホルム／メタノール（５ｍｌ／０.５ｍｌ）中溶液をアルゴン下室温で１時間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４１ｍｇ、１.６０８ミリモル）で処理した。１時間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で処理した。水層を１０％メタノール／ジクロロメタン溶液（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−２０％勾配のメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、最初の操作で８２ｍｇと、混合フラクションを再びクロマトグラフィー操作に付した際の１３ｍｇとの標記化合物の遊離塩基を黄色固体（９５ ｍｇ、３６％）として得た。
【０１８２】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.４４−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８７−１.９６（２Ｈ，ｍ）、２.４２−２.６０（３Ｈ，ｍ）、２.８０−３.００（３Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.４４（２Ｈ，ｓ）、５.３０（１Ｈ，ｓ）、５.７４（２Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｓ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｓ）、８.４１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。
この材料をＨＣｌで処理することで標記化合物に変換した（黄色固体、１２ｍｇ）。
【０１８３】
実施例１６Ｂ  （４Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン塩酸塩
（４Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンin メタノールをメタノール中にて６Ｎ塩酸（１当量）で処理し、ついで蒸発させて塩酸塩を得た。
【０１８４】
実施例１７  （４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化３０】
2009520779.tif 000032
【０１８５】
（ａ）４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジンオン
４−メトキシベンジルアルコール（６.２ｍｌ、５０ミリモル）の乾燥エーテル（１２０ｍｌ）中溶液を三臭化リン（２.０７ｍｌ、２２ミリモル）で滴下処理し、１時間還流し、冷却し、水で２回洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。こうして生成された臭化４−メトキシベンジルを４−ブロモ−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（調製については、B. Kasnarら、Nucleosides & Nucleotides（１９９４）、１３（１−３）、４５９−７９または実施例３０（ａ）を参照のこと）（４ｇ、２１ミリモル）および炭酸カリウム（８.２８ｇ、６０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中混合物に加え、室温で一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、低容量まで蒸発させた。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作により極性の低い２種の所望の生成物（３.２３３ｇ）、極性の高い２種の所望の生成物（１.６２６ｇ）およびこれらの混合物（１.３５１ｇ）を得た。総収量６.３０ｇ、７０％。
極性の低い生成物：ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４３１および４３３（ＭＨ＋、１５％）、１２１（１００％）。
極性の高い生成物：ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４３１および４３３（ＭＨ＋、１５％）、１２１（１００％）。
【０１８６】
（ｂ）ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアートおよび ブチル（２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアート
４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジンオン（１.３５ｇ、３.１４ミリモル）の乾燥１,４−ジオキサン（７.５ｍｌ）中混合物に２０分間にわたってアルゴンを通気した。ついで、該溶液をビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０.０６２８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０.０３１４ミリモル）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０.７４ｍｌ、３.４５ミリモル）およびｎ−ブチルアクリレート（０.５４３ｍｌ、３.７８ミリモル）で処理し、アルゴン下室温で１時間攪拌し、９５℃で一夜加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配し、分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させ、残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンで、ついで３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付した。
【０１８７】
極性の低い生成物（ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（８３８ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋、７０％）、１２１（１００％）。
極性の高い生成物（ブチル（２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（５８０ｍｇ、３９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋、７０％）、１２１（１００％）。
【０１８８】
（ｃ）ブチル３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート  
ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアート（８３８ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、水素下、常圧および室温で２時間攪拌した。触媒を珪藻土を用いて濾過し、濾液を蒸発させ、１,４−ジオキサンに再び溶かし、溶液を蒸発乾固させ、生成物を無色油（０.５６ｇ、８９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋、６０％）、１２１（１００％）。
【０１８９】
（ｄ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
ブチル３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート（０.５６ｇ、１.５６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした。該溶液をアルゴン下で−３０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.８ｍｌ、１.８ミリモル）で滴下処理し、０℃に徐々に加温し、氷浴にて３０分間攪拌した。２Ｍ塩酸をｐＨが３になるまで添加し、該混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで再び抽出し、合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体として得た（３００ｍｇ、６７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋、３０％）、１２１（１００％）。
【０１９０】
（ｅ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.７３４ｇ）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、４０℃で一夜攪拌した。該溶液を冷却し、蒸発乾固させ、高真空下に３０分間保持した。該残渣をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、１２時間還流し、冷却して蒸発させた。残渣を高真空下で１時間保持し、エーテルでトリチュレートし、固体を濾過した。真空下で乾燥させ、生成物を固体として得た（１.４８ｇ、９２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １７１（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９１】
（ｆ）６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン 
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（１.４８ ｇ、８.７ミリモル）のＴＨＦ（１０５ｍｌ）中懸濁液を超音波槽に５分間入れ、ついでアルゴン下氷浴にて冷却した。トリフェニルホスフィン（３.６７ｇ、１４ミリモル）を添加し、つづいてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２.７６ｍｌ、１４ミリモル）を添加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下に一夜保持した。最初にトリフェニルホスフィンオキシドが除去されるまで２.５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、ついで５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を灰白色固体として得た（１.０４９ｇ、７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １５３（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９２】
（ｇ）ブチル３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート
ブチル（２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアート（５８０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、水素下、常圧および室温にて２時間攪拌した。触媒を珪藻土を用いて濾過し、濾液を蒸発させ、再び１,４−ジオキサンに溶かし、該溶液を蒸発乾固させ、生成物（０.４３ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋、５０％）、１２１（１００％）。
【０１９３】
（ｈ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
ブチル３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート（０.４３ｇ、１.１９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。該溶液をアルゴン下で−３０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.４ｍｌ、１.４ミリモル）で滴下処理し、０℃まで徐々に加温し、氷浴にて３０分間攪拌した。２Ｍ塩酸をｐＨが３になるまで添加し、該混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで再び抽出し、合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて生成物（２４１ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋、１０％）、１２１（１００％）。
【０１９４】
（ｉ）２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.６２４ｇ、９.１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液を超音波槽に１５分間入れた。トリフェニルホスフィン（３.５７ｇ、１３.６ミリモル）をアルゴン下で添加し、ついで反応混合物を−１０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２.６８ｍｌ、１３.６ミリモル）を添加し、該混合物を室温まで徐々に加温させた。１時間後、溶媒を蒸発させた。副生成物を除去するのに最初に酢酸エチルで溶出し、ついで１０％エタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、少量のトリフェニルホスフィンオキシドで汚染されている、生成物（２.５５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２７３（ＭＨ＋、５０％）、１２１（１００％）。
【０１９５】
（ｊ）６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン 
２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（２.７５ｇ、１０.１ミリモル）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、７０℃で２４時間加熱した。該溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を２.５％メタノール／ジクロロメタンに溶かした。これをシリカゲルカラムに充填し、ついでこの溶媒混合液で、つづいて５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、生成物を灰白色固体として得た（１.３６ｇ、８８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １５３（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９６】
（ｋ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、１ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で氷冷し、水素化ナトリウム（６０％分散液／油、６０ｍｇ、１.５ミリモル）で処理し、１時間攪拌し、室温に加温した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５０５ｍｇ、１.４ミリモル）を添加し、攪拌を２時間続けた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水（２回）で洗浄し、水層を酢酸エチルで再び抽出し、これを水で順次洗浄した。合した有機物を乾燥かつ蒸発させた。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体として得た（２２８ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２８５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９７】
（ｌ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（２２８ｍｇ、０.８ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（６.５ｍｌ）中溶液にアルゴンを１５分間にわたって通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０.０４３５ミリモル）を加え、該溶液をアルゴン下で２０分間攪拌した。ついで、該混合物を炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０.８ミリモル）、水（１.９ｍｌ）および２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサン：ピリジン複合体（１８０ｍｇ、０.７５ミリモル）（この試薬の調製については、F. KerinsおよびD. F. O’Shea、J. Org. Chem. ２００２、６７、４９６８−４９７１を参照のこと）で処理した。
８０℃で２時間攪拌した後、該混合物を冷却し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。層を分離し、水性フラクションを２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、７７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １６３（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９８】
（ｍ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０.６１７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５.５ｍｌ）／水（１.１ｍｌ）中溶液を氷／水中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（３０６ｍｇ、１.４３ミリモル）および４％四酸化オスミウム水溶液（０.５５ｍｌ）で処理した。該混合物を１時間後室温に加温し、合計４.７５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。１,４−ジオキサンを添加して蒸発させ、つづいてジクロロメタンを添加し、該混合物を軽く超音波槽に入れた。混合物全体をシリカゲルカラムに充填し、酢酸エチルで溶出し、生成物（５５ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １６５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９９】
（ｎ）標記化合物
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５.７ｍｇ、０.１５７ミリモル）および３Åモレキュラーシーブのクロロホルム／メタノール（１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液をアルゴン下６５℃で５時間攪拌し、ついで冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５３ｍｇ、０.２５ミリモル）で処理した。室温で一夜攪拌した後、該混合物を珪藻土を介して濾過し、ジクロロメタン：メタノールの１：１混合液で洗浄し、濾過し、蒸発させ、重炭酸塩と２０％メタノール／ジクロロメタン溶液の間に分配させた。水層を２回抽出した。合した有機層を乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／０.５）の混合液で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（２０ｍｇ、３４％）を得た。
【０２００】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.３５−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.０２− ２.０８（２Ｈ，ｍ）、２.３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １１.２および２.４Ｈｚ）、２.５０−２.６３（２Ｈ，ｍ）、２.８２−３.０１（５Ｈ，ｍ）、３.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６Ｈｚ）、３.９８（２Ｈ，ｓ）、４.３７−４.４５（４Ｈ，ｍ）、６.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０.０Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ，ｓ）、７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０.０Ｈｚ）、８.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １.６Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
この材料をクロロホルム／メタノールに溶かし、１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル（２当量）で処理し、蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ）。
【０２０１】
実施例１８  （４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化３１】
2009520779.tif 000033
【０２０２】
（ａ）２−［（３,６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール
３,４,６−トリクロロピリダジン（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中溶液を０℃にて（氷浴冷却）２−メルカプトエタノール（８.３３ｍｌ）で５分間にわたって処理した。添加終了後、該混合物を室温で７２時間攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンと一緒に攪拌し、固体を集め、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物（２２.９ｇ）を得た。合した水性および有機フラクションを容量を半分にまで蒸発させ、さらに固体を得、それを上記のように洗浄かつ乾燥させて生成物（５.０ｇ）を得た。固体の全体收率は２７.９ｇ；９１％であり、ＮＭＲによればブロモ−アナログ（５−１０％）を含有した。
【０２０３】
（ｂ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン
２−［（３,６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（１３ｇ）（真空下５０℃で予め乾燥させた）の乾燥１,４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中溶液を水素化リチウム（３ｇ）で数回に分けて処理し、１０５ −１１０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。該溶液を５Ｍ塩酸でｐＨ１０−１１にし、蒸発させた。水を添加し、該混合物を４ｘジクロロメタンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（１.６１ｇ）（約１０％のブロモ種を含有する）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １８９／９１（ＣｌＭＨ＋）；２３３／５（ＢｒＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）３.２３（２Ｈ，ｍ）、４.６７（２Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｓ）（主にクロロ−化合物）。
【０２０４】
（ｃ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１.０ｇ） のジメトキシエタン（２５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（０.６９５ｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（０.８ｇ）および水（３.７ｍｌ） を加えた。該混合物を１０５℃で一夜加熱した。さらに２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（０.４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、加熱を２４時間続けた。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し（ｘ４）、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（７０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、固体（０.５６ｇ）（ＬＣ−ＭＳによれば純度８７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）。
【０２０５】
（ｄ）６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（３２０ｍｇ）の１,４−ジオキサン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１.０８ｇ）で処理し、最初に氷浴にて攪拌し、ついで室温に加温した。２.５時間後、該混合物を蒸発乾固させ、１,４−ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを添加し、該混合物を蒸発乾固させ、シリカカラム（５０ｇ）に加え、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（１１６ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １８３（ＭＨ＋）。
【０２０６】
（ｅ）標記化合物
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３２ｍｇ、０.１８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を２.５時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）で処理した。さらに１.５時間経過した後、さらなるアルデヒド（８ｍｇ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）を加えた。一夜攪拌した後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、１０％メタノール／ジクロロメタンで４回洗浄した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（２５ ｍｇ、４２％）。
【０２０７】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ） １.３５−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.６５（３Ｈ，ｍ）、２.８５−３.０５（３Ｈ，ｍ）、３.１８−３.２５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（２Ｈ，ｓ）、４.３５−４.４５（２Ｈ，ｍ）、４.６０−４.６８（２Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、７.３０（１Ｈ，ｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８５（ＭＨ＋）。
この材料をメタノール／ジクロロメタンに溶かし、４Ｍ塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
【０２０８】
実施例１９  （４Ｓ）４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
【化３２】
2009520779.tif 000034
【０２０９】
（ａ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン
２−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（３４ｇ、０.１５モル）の乾燥１,４−ジオキサン（７００ｍｌ）中溶液を水素化リチウム（１.５２ｇ、０.１８モル）で処理し、一夜加熱還流した。さらに水素化リチウム（１.１５ｇ）を加え、該混合物を再び一夜加熱還流した。該反応混合物を冷却し、氷−水でクエンチし、濾過した。濾液を４分の一の容量にまで蒸発させた。水を加えた。水層を酸性にし、４ｘのジクロロメタンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、０−５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色固体（１７０ｍｇ、０.５％）を初期のフラクションにて得た。酢酸エチル−ヘキサンでトリチュレートし、純粋な生成物（９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １８９／９１（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）３.２９（２Ｈ，ｍ）、４.５１（２Ｈ，ｍ）、６.８６（１Ｈ，ｓ）。
［後のフラクションにて、異性体の３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（４.２ｇ）を得た実施例１８ｂを参照のこと］
【０２１０】
（ｂ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン（４５０ｍｇ、２.４ミリモル）のジメトキシエタン（１２ｍｌ）中溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ）、炭酸カリウム（３１３ｍｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（３７５ｍｇ）および水（１.５ｍｌ）で処理した。該混合物を９６℃で一夜加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出（ｘ４）し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、不純物をわずかに含有する固体（２００ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）。
【０２１１】
（ｃ）６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン（２００ｍｇ、１.１１ミリモル）の１,４−ジオキサン／水（１０ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、１ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０.５５ｇ）で処理し、最初に氷浴にて１.５時間攪拌し、ついで室温に加温した。１.５時間後、該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、蒸発乾固させ、１,４−ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを加え、該混合物を蒸発乾固させ、シリカカラム（２０ｇ）に加え、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体（６３ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １８３（ＭＨ＋）。
【０２１２】
（ｄ）標記化合物
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４６ｍｇ、０.１４ミリモル）、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２６ｍｇ、０.１４ミリモル）および３ÅモレキュラーシーブのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物を四時間攪拌し、ついでメタノール（４ｍｌ）で処理した。さらに３時間経過した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９２ｍｇ）を添加した。一夜攪拌した後、該混合物を６５℃で加熱し、０.５時間後、さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９２ｍｇ）を添加した。該混合物を６５℃で４時間加熱し、ついで室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、１０％メタノール／ジクロロメタンで４回抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−２５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。
【０２１３】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４０−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.６２（１Ｈ，ｍ）、２.８８（１Ｈ，ｄ）、２.９０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.２２−３.３０（３Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.４８−４.５２（２Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８５（ＭＨ＋）。
この物質をメタノール／ジクロロメタンに溶かし、４Ｍ塩酸／１,４−ジオキサンで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
【０２１４】
実施例２０Ａおよび２１  （４Ｓ）−および（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１およびＥ２エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
【化３３】
2009520779.tif 000035
【０２１５】
（ａ）（４Ｒ／Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
３,８−ジフルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２１９ｍｇ、１ミリモル）のtert−ブタノール／水（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中溶液をＡＤミックスα／β（０.７５ｇ／０.７５ｇ）で処理した。６時間後、該反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）で処理した。１０分後、該混合物を２０％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。水相を（約２０ｍｌに）濃縮し、さらに２０％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させ、白色固体を得た（２０６ｍｇ、８２％）。
【０２１６】
（ｂ）１,１−ジメチルエチル（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
（４Ｒ／Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２０６ｍｇ、０.８１１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０.１７ｍｌ、１.２ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１７０ｍｇ、０.９ミリモル）およびジブチル錫オキシド（１０ｍｇ、０.０４ミリモル）で処理した。室温で６時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離した。水相をさらにジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させ、油状物（０.４２ｇ）を得た。これをエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、ついで１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（２８４ｍｇ、０.８ミリモル）（この中間体の調製については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照のこと）および炭酸水素ナトリウム（２５８ｍｇ、２.４３ミリモル）で処理した。１８時間経過後、さらに炭酸水素ナトリウム（２５８ｍｇ、２.４３ミリモル）を加えた。さらに２４時間後、該反応混合物を水で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄色油（４００ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ５８６（ＭＨ＋）。
【０２１７】
（ｃ）（４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（４００ｍｇ、０.６８ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（２０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を塩酸／１,４−ジオキサン（４Ｍ、２０ｍｌ）で処理した。０.５時間経過した後、該混合物を蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ラセミ標記化合物の遊離塩基を黄色固体（２１４ｍｇ、６５％）として得た。
【０２１８】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.４０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９２−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５５−２.６８（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９５−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.３０（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｍ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、４.４０（１Ｈ，ｄ）、４.４８（１Ｈ，ｄ）、６.８２（１Ｈ，ｓ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）、８.４５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８６（ＭＨ＋）。
該遊離塩基（２１４ｍｇ）の溶液を塩酸１,４−ジオキサン（４Ｍ、０.２２ｍｌ）で処理し、つづいて蒸発させることで、この材料を標記ラセミ体のジ塩酸塩（１９６ｍｇ）に変換した。
【０２１９】
（ｄ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩（１５７ｍｇ）の一部を、０.１：２５：７５のイソプロピルアミン：イソプロパノール：アセトニトリルで溶出するキラルパックＡＤ−Ｈカラムを用いる分取性ＨＰＬＣにより２つのエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、Ｅ１エナンチオマー（Ｒｔ５.６分）を、ついで遊離塩基としてのＥ２エナンチオマー（Ｒｔ１２.８分）（各＞９８％ｅｅ）を得た。各々を、メタノールに溶かし、１当量の水性６.０Ｎ  ＨＣｌを加え、蒸発乾固させて標記した塩酸塩Ｅ１（４７ｍｇ）およびＥ２（４５ｍｇ）に変換した。
【０２２０】
実施例２０Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）ジ塩酸塩
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンエナンチオマーＥ１をＨＣｌで処理してそのジ塩酸塩に変換した。
【０２２１】
実施例２２  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（２−キノキサリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）ジ塩酸塩
【化３４】
2009520779.tif 000036
【０２２２】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（８０ｍｇ、０.２５ミリモル）および２−キノキサリンカルボアルデヒド（３０ｍｇ、０.２０ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（０.５ｍＬ／０.１ｍＬ）中混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ、０６ｍＬ）で処理した。１時間経過した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）およびクロロホルム（１ｍＬ）で処理した。該混合物を５分間振盪した。水層をさらにジクロロメタン／メタノール（１ｍＬ／０.２ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をカラムの頂上から加え、０−３０％勾配のメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を透明な油として得た（３０ｍｇ、３３％）。
【０２２３】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４５−１.７３（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.１０（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５５（１Ｈ，ｔ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、２.９５−３.０７（２Ｈ，ｍ）、３.２７（１Ｈ，ｄ）、４.２５（２Ｈ，ｓ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.４５（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、７.２５−７.３２（２Ｈ，ｍ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.０５−８.１５（２Ｈ，ｍ）、８.３８（１Ｈ，ｓ）、８.９０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４６１（ＭＨ＋）。
該遊離塩基（３０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）中溶液を酢酸のジエチルエーテル（１Ｍ、１ｍｌ）中溶液で処理し、つづいてジエチルエーテル（約５ｍＬ）で希釈し、０℃に５分間冷却し、遠心分離に付し、上澄をデカントし、残りの白色固体を真空下で乾燥させることにより、この材料を標記のジ塩酸塩（３０ｍｇ）に変えた。
【０２２４】
実施例２３Ａ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）ジ塩酸塩
【化３５】
2009520779.tif 000037
【０２２５】
（ａ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチル アセタート
トリフェニルホスフィン（３９.３ ｇ、１５０ミリモル）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中溶液を０℃でビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１,２−ジアゼンジカルボキシレート（３０ｍｌ、１５２ミリモル）で処理した。１０分後、［５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−ピリジニル］メチルアセタート（３３.５ｇ、１１０ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｃ）を参照のこと）を添加した。１０分後、ベンジルアルコール（１２.４ｍｌ、１２０ミリモル）を添加し、該混合物を一夜攪拌した。蒸発させ、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物（２６.３ｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３９４（ＭＨ＋）。
【０２２６】
（ｂ）｛５−ヒドロキシ４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタートトリフルオロ酢酸塩
｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート（２６.３ｇ、６７ミリモル）のジクロロメタン（７００ｍｌ）中溶液をトリエチルシラン（１０ｍｌ、６２.６ミリモル）で処理し、トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）で処理した。１６時間後、該混合物を蒸発させ、トルエン／酢酸エチル（２５０ｍｌ／５ｍｌ）でトリチュレートして白色固体を得、それを濾過により単離し、真空乾燥させた（２２.５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ＋）。
【０２２７】
（ｃ）（４−［（フェニルメチル）オキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート
５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタートトリフルオロ酢酸塩（２２.５ｇ）およびトリエチルアミン（２４ｍｌ）のジクロロメタン（７００ｍｌ）中溶液を１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２２.８ｇ）で処理した。４時間後、該反応混合物を水、ブラインで洗浄し、ついで乾燥かつ蒸発させて油状物を得た。２０−５０％酢酸エチル／ペトロールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（２３.３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４０６（ＭＨ＋）。
【０２２８】
（ｄ）（５−［（１,１−ジメチルエチル）チオ］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート
（４−［（フェニルメチル）オキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート（１２.１５ｇ、３０ミリモル）のトルエン（５００ｍｌ）中溶液に、（Ｒ）−（＋）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（１.８７ｇ、３ミリモル）を添加した。該反応混合物をアルゴンでパージしあ。酢酸パラジウム（６６３ｍｇ、３ミリモル）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。２−メチル２−プロパンチオールナトリウム塩（４.６９、４１.８ミリモル）を添加し、該反応混合物に再びアルゴンを流し、８０℃で７時間加熱し、ついで冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を水およびＥｔＯＡｃの１：１混合液の間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土を介して濾過した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）混合液で溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物（８.３ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３４６（ＭＨ＋）。
【０２２９】
（ｅ）｛５−［（１,１−ジメチルエチル）チオ］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝メチルアセタート
（５−［（１,１−ジメチルエチル）チオ］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート（６ｇ）の１,４−ジオキサン／水（１００ｍｌ／５０ｍｌ）中溶液を、大気圧の下、チャコール上１０％パラジウム（７ｇ）を用いて一夜水素添加した。濾過および蒸発に付し、白色固体を得た（４.４６ｇ、９５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２５５（ＭＨ＋）。
【０２３０】
（ｆ）２−（ヒドロキシメチル）−５−メルカプト−４（１Ｈ）−ピリジノール塩酸塩
｛５−［（１,１−ジメチルエチル）チオ］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝メチルアセタート（２４０ｍｇ、０.９４ミリモル）および濃塩酸（２ｍｌ）の混合物を８０℃で一夜加熱した。この溶媒を蒸発させ、淡黄色固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １５８（ＭＨ＋）。
【０２３１】
（ｇ）２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
２−（ヒドロキシメチル）−５−メルカプト−４（１Ｈ）−ピリジノール塩酸塩（２.０ｇ）、ジブロモエタン（２.２ｍｌ）、炭酸カリウム（５.２６ｇ、３８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中混合物を７０℃で一夜加熱した。ついで、該反応混合物を８０℃でさらに２４時間加熱し、ついで、冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ）で洗浄し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで蒸発させて油状物（２.５ｇ）を得た。この材料（２.５ｇ）および二酸化マンガン（５ｇ）／ジクロロメタン（２００ｍｌ）を室温で一夜攪拌した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を５０−１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色油を得た。０−１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する第２のクロマトグラフィー精製を行い、所望の化合物を白色固体として得た（３５０ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １８２（ＭＨ＋）。
【０２３２】
（ｈ）標記化合物
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（２２５ｍｇ、０.７１ミリモル）のメタノール／ジクロロメタン（０.５ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（１２９ｍｇ、０.７１ミリモル）で処理した。１０分後、該溶液を氷−水浴中で冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１.４２ミリモル）で処理し、０−１０℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加し、ついでブラインを添加し、水層を１０％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させ、０−１０％勾配のジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を淡黄色固体として得た（２５０ｍｇ、５８％）。
【０２３３】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.４０−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３５（１Ｈ，ｄｔ）、２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９５（２Ｈ，ｄｔ）、３.１０（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.４５（２Ｈ，ｍ）、４.５０（２Ｈ，ｍ）、６.７３（１Ｈ，ｓ）、６.８１（１Ｈ，ｄ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.１１（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
遊離塩基の溶液を塩酸／ジエチルエーテルの１Ｍ溶液で処理することによってこの材料を標記したジ塩酸塩に変換した。
【０２３４】
実施例２３Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）塩酸塩
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）を塩酸（１当量）で処理し、ついで蒸発させてその塩酸塩に変換した。
【０２３５】
実施例２４  （４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩
【化３６】
2009520779.tif 000038
【０２３６】
（ａ）（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（１.４４ｇ、６.１ミリモル）およびＮ−クロロスクシンイミド（２.０４ｇ、１５.２５ミリモル）の酢酸（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱した。さらに２.５当量のＮ−クロロスクシンイミド（２.０４ｇ、１５.２５ミリモル）を加え、該反応混合物をさらに１時間攪拌し、蒸発させ、炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、１０％メタノール／ジクロロメタン溶液（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。水層を約２０ｍＬまで濃縮し、さらに２０％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させ、生成物を余分な塩と一緒に得た（２.２ｇ、１３０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２７１／２７３（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（ｂ）（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
純粋でない（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２.２０ｇ、６.１０ミリモルと推定した）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ／５０ｍＬ／５ｍＬ）中懸濁液に、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１.１６ｇ、６.１０ミリモル）、ジブチル錫オキシド（７６ｍｇ、０.３１ミリモル）を、最後にトリエチルアミン（１.２７ｍＬ、９.１５ミリモル）を加えた。該反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させ、さらに真空下で乾燥させ、粗生成物（４６％）、エポキシド（８’−クロロ−３’−フルオロ−７’Ｈ−スピロ［オキシラン−２,４’−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］［１,５］ナフチリジン］−７’−オン）（１０％）および不明材料（３０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４２５／４２７（ＭＨ＋）。
【０２３８】
（ｃ）１,１−ジメチルエチル ｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
粗（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（約２.５ｇ、６.１０ミリモルと推定）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下室温にて１,１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバマート（１.２２ｇ、６.１０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１.９４ｇ、１８.３１ミリモル）を添加した。該反応混合物を８時間攪拌した。さらに０.５当量の１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（０.６１ｇ、３.０５ミリモル）および１.５当量の炭酸水素ナトリウム（０.９７ｇ、９.１５ミリモル）を加えた。該反応混合物をさらに１８時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で処理し、１０％メタノール／ジクロロメタン溶液（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させ、クロマトグラフィーに付して純粋でない材料を得、次の工程にてその粗製物を用いた。
【０２３９】
（ｄ）（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
粗１,１−ジメチルエチル｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（約１ｇ、２ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液を４Ｍ  ＨＣｌ／１,４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）で処理し、アルゴン下、室温で３０分間攪拌した。該反応混合物を蒸発させ、水（約１０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム固体を添加して塩基性にして蒸発させた。残渣を１５％メタノール／ジクロロメタン溶液（３ｘ２００ｍＬ）と一緒に攪拌した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、ジクロロメタンおよび２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物（２１５ｍｇ、２７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３５３／３５５（ＭＨ＋）。
【０２４０】
（ｅ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（１１８ｍｇ、０.３３ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（５５ｍｇ、０.３３ミリモル）のクロロホルム／メタノール（４ｍＬ／０.４ｍＬ）中溶液をアルゴン下室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４２ｍｇ、０.６７ミリモル）を添加し、該反応混合物をさらに３０分間攪拌し、蒸発させ、０−２０％勾配のメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基のモノ酢酸塩を黄色油（１２９ｍｇ、７７％）として得た。
【０２４１】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.０２（３Ｈ，ｓ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５２（１Ｈ，ｔ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.８８（１Ｈ，ｄ）、２.９５（１Ｈ，ｍ）、３.０３（１Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.２５−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４０−４.４８（２Ｈ，ｍ）、６.８２（１Ｈ，ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｓ）、８.１２（１Ｈ，ｓ）、８.４０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ５０２／５０４（ＭＨ＋）。
この材料を、その遊離塩基のＤＣＭ／メタノール中溶液を４Ｍ塩酸（２当量）で処理することで、標記したジ塩酸塩に変換した。
【０２４２】
実施例２５  （４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩
【化３７】
2009520779.tif 000039
【０２４３】
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（９７ｍｇ、０．２７ミリモル）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（４６ｍｇ、０．２７ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のクロロホルム／メタノール（４ｍＬ／０．４ｍＬ）中溶液を、３０分間アルゴン下で室温にて攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、０．５５ミリモル）を加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌し、蒸発させ、ジクロロメタン中メタノール０−２０％勾配で溶出しながらクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基のモノ酢酸塩を得た（６０ｍｇ、４３％）。
【０２４４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１．５２−１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．９０−２．２０（５Ｈ，ｍ）、２．３０−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｄ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ＋）．
該物質を、ジオキシン中塩酸で酢酸塩の溶液を処理することによって標記ジ塩酸塩に転換した。
【０２４５】
実施例２６Ａおよび２７  ４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン塩酸塩（Ｅ１およびＥ２エナンチオマー）
【化３８】
2009520779.tif 000040
【０２４６】
（ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−３，４−ジフルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（１５．９３ｇ、３８．１ミリモル）のジクロロメタン（３２０ｍｌ）中溶液を氷浴で冷却し、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１０．１ｍｌ、７５．９ミリモル）で処理した。室温で、２．５時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、次いで、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回以上抽出し、合した有機抽出液を合し、蒸発させた。ジクロロメタン中メタノール勾配で溶出しながらクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（５．３５ｇ、３３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）．
【０２４７】
（ｂ）（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−３，４−ジフルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（９８ｍｇ、０．２３ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン中塩酸（４Ｍ、３．５ｍｌ、１４ミリモル）で処理した。１．５時間後、該混合物を蒸発させ、生成物を得た（８２ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３２１（ＭＨ＋）．
【０２４８】
（ｃ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩（８２ｍｇ、０．２１ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（３５ｍｇ、０．２１ミリモル）、酢酸ナトリウム（８６ｍｇ、１．０５ミリモル）および酢酸（８滴）のメタノール／クロロホルム（２．５ｍｌ／２．５ｍｌ）中混合物を３Ａ  モレキュラーシーブで１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ）を加えた。５時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、次いで、相を分離した。水相をジクロロメタン中１０％メタノールで２回抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出しながらクロマトグラフィーに付し、標記化合物のラセミ体遊離塩基を得た（７０ｍｇ、７１％）。
【０２４９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄ）、３．１０（１Ｈ，ｄ）、３．３５（１Ｈ，ｔ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｔ）、４．６８（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｔ）、６．８２（１Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４７０（ＭＨ＋）。
【０２５０】
（４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（４３ｍｇ）を、５０：５０：０．１  アアセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出しながら、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いて、２種のエナンチオマーＥ１およびＥ２に分取キラルＨＰＬＣで分離し、エナンチオマーＥ１（第１溶出）およびＥ２（第２溶出）を得、メタノール中で溶解し、１当量の水性６．０Ｎ  ＨＣｌを加え、蒸発乾固することによってモノ塩酸塩に転換した。
Ｅ１（ＨＣｌ塩）  ｎｅｔ：１５ｍｇ、＞９９％ｅｅ、αＤ  ＋１００．６ｄｅｇ（メタノール、２０℃、ｃ＝１．００）。
Ｅ２（ＨＣｌ塩）  ｎｅｔ：１８ｍｇ、＞９９％ｅｅ、αＤ  −１０２．０ｄｅｇ（メタノール、２０℃、ｃ＝１．００）。
【０２５１】
実施例２６Ｂ  ４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩（Ｅ１エナンチオマー）
４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）の溶液をエーテル中ＨＣｌで処理し、ジ塩酸塩を得た。
【０２５２】
実施例２８  ４−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩（Ｅ１エナンチオマー）
【化３９】
2009520779.tif 000041
【０２５３】
（ａ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン  エナンチオマーＥ１およびＥ２
４．３ｇの（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩の遊離塩基を、５０：５０：０．１  アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出しながら、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いて分取キラルＨＰＬＣによって２種のエナンチオマーＥ１およびＥ２に分離し、エナンチオマーＥ１（第１溶出）およびＥ２（第２溶出）を得た。
Ｅ１  ｎｅｔ：１．５ｇ、＞９９％ｅｅ
Ｅ２  ｎｅｔ：２．０ｇ、＞９９％ｅｅ
【０２５４】
（ｂ）標記化合物
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンＥ１エナンチオマー（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３６ｍｇ、０．２ミリモル）および酢酸（８滴）の無水クロロホルム（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブの存在下において、室温で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに７．５時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウムを加え、塩基性とし、相を分離した。水相をジクロロメタン中メタノールの１０％溶液で（３回）抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン中メタノールの０−２０％勾配で溶出しながら、５ｇのシリカ上でクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（４２ｍｇ、４５．５％）。
【０２５５】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １．３８（２Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｄ）、３．００（１Ｈ，ｔ）、３．０８（１Ｈ，ｄ）、３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．３５０（１Ｈ，ｔ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、４．５５（１Ｈ，ｔ）、４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．７３（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｔ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）。
該物質を、１，４−ジオキサン中塩酸（０．４Ｍ、０．４３ｍｌ）で遊離塩基（４２ｍｇ）の溶液を処理し、次いで、蒸発させ、ジエチルエーテルで（２回）磨砕することにより、標記ジ塩酸塩（４６ｍｇ）に転換した。
【０２５６】
実施例２９  ４−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩（Ｅ２エナンチオマー）
【化４０】
2009520779.tif 000042
【０２５７】
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンＥ２エナンチオマー（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３６ｍｇ、０．２ミリモル）および酢酸（８滴）の無水クロロホルム（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブの存在下において、室温で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに７．５時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウムを加え、塩基性とし、相を分離した。水相をジクロロメタン中メタノールの１０％溶液で（４回）抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン中メタノールの０−２０％勾配で溶出しながら、５ｇのシリカ上でクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（３２．６ｍｇ、２９％）。
【０２５８】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １．３８（２Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｄ）、３．００（１Ｈ，ｔ）、３．０８（１Ｈ，ｄ）、３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｔ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、４．５５（１Ｈ，ｔ）、４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．７３（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｔ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）。
該物質を、１，４−ジオキサン中塩酸（０．４Ｍ、０．３５ｍｌ）で遊離塩基（３２．６ｍｇ）の溶液を処理し、次いで、蒸発させ、ジエチルエーテルで（２回）磨砕することにより、ジ塩酸塩（２６．６ｍｇ）に転換した。
【０２５９】
実施例３０および３１  ４−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンモノ塩酸塩（Ｅ１エナンチオマーおよびＥ２エナンチオマー）
【化４１】
2009520779.tif 000043
【０２６０】
（ａ）３，４，６−トリクロロピリダジン
これを、Ｋａｓｎａｒら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９４）、１３（１−３）、４５９−７９の方法へのわずかな変更によって調製した。
硫酸ヒドラジン塩（５１ｇ）を、水（２５０ｍｌ）で懸濁し、加熱還流し、ブロモマレイン酸無水（９０．３８ｇ）を滴下した。混合物を４時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。２９ｇ硫酸ヒドラジン、５３ｇブロモマレイン酸無水物および１３０ｍｌ水で反応を繰り返した。沈渣を濾過によって回収し、水およびアセトンで洗浄し、真空中で合したバッチとして乾燥し、白色固体として４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオンを得た（１１３ｇ）。
【０２６１】
２つに分けた固体をオキシ塩化リン（２ｘ２００ｍｌ）で処理し、３．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンで共沸した。残渣をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。該残渣をジクロロメタンで再抽出し、シリカゲル（３００ｇ）上でクロマトグラフィーに付し（溶出液としてＤＣＭ）、白色固体を得た（１０１．５ｇ、８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は、約２０−３０％不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した）．
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １８４／１８５／１８６（ＭＨ＋）、トリクロロピリダジン。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋）、ブロモ−ジクロロピリダジン。
【０２６２】
（ｂ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を、４０分かけて水素化ナトリウム（６０％分散液／油、５．９ｇ）で約０℃（氷浴で冷却）にて処理した。添加が終了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を滴下し、より多量のＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、該混合物を０℃１時間、次いで、室温で一晩攪拌した。混合物を（１／３容量に）濃縮し、次いで、水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルムで（５ｘ）および酢酸エチルで（３回）抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾去し、ＣＨＣｌ３で（３回）洗浄し、４０℃で一晩真空オーブンにて乾燥し、数種のブロモ−誘導体（１０−１５％）を含有する、白色固体を得た（２５．５ｇ、８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２０９／２１１（ＭＨ＋）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ２５５／７（ＭＨ＋）、ブロモ−誘導体。
【０２６３】
（ｃ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
数種のブロモ−誘導体（１５．４６ｇ；０．０７０３ｍｏｌ）を含有する２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノールの乾１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中溶液を、一部ずつ水素化リチウム（２．３ｇ；０．２８ｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で室温にて１時間攪拌し、次いで、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を、湿１，４−ジオキサンで、次いで、氷−水でクエンチした。溶液を半分量に蒸発させ、５Ｍ塩酸でｐＨ８とし、蒸発乾固した。水を加え、残渣をクロロホルムで５回抽出し、（硫酸ナトリウム）で乾燥し、蒸発させ、白色固体を得た（１２．４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種を含有する）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １７３／５（Ｃｌ  ＭＨ＋）；２１７／９（Ｂｒ  ＭＨ＋）
【０２６４】
（ｄ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１３．６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液を、１０分間アルゴン下で脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０．３３ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１１．３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。混合物を４８時間９５℃で加熱し、冷却し、蒸発乾固した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで（５回）抽出した。抽出液を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出しながら、シリカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（６．４３ｇ、５０％）；［また、不純フラクション（１．８ｇ）］。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １６５（ＭＨ＋）。
【０２６５】
（ｅ）６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
氷冷された、３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１．５８ｇ）の１，４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）の水性溶液で処理した。該混合物を室温に加温し、攪拌しながら７時間後、混合物を蒸発乾燥し、１，４−ジオキサンと共沸した。シリカゲル、１，４−ジオキサンおよびクロロホルム  を加え、該混合物を一晩蒸発乾燥し、次いで、シリカカラム（４００ｍｇ）に加え、クロロホルム、次いで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出しながら、クロマトグラフィーに付し、白色固体として得た（７．５５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  １６７（ＭＨ＋）。
【０２６６】
（ｆ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（６３ｍｇ、０．２０ミリモル）、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３３ｍｇ、０．２ミリモル）および酢酸（８滴）の  無水クロロホルム（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブの存在下において、室温で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに６時間攪拌した。より多量の６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２２ｍｇ）および酢酸（６滴）を加え、次いで、攪拌の３０分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を加えた。さらに６時間後、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５ｍｇ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、７時間攪拌し続けた。重炭酸ナトリウムの水性溶液を加え、塩基性とし、相を分離した。水相をジクロロメタン中１０％メタノールの１０％溶液で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン中メタノールの０−１０％勾配で溶出しながら、９ｇのシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物のラセミ体遊離塩基を得た（３６ｍｇ、３８９％）。
【０２６７】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １．４４（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｄ）、３．０１（１Ｈ，ｔ）、３．１０（１Ｈ，ｄ）、３．３６（１Ｈ、７）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、４．５４（１Ｈ，ｔ）、４．６３（２Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｄ）、４．８１（１Ｈ，ｔ）、６．８４（１Ｈ，ｄ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．９２（１Ｈ，ｄ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ５０８（ＭＨ＋）。
【０２６８】
標記化合物の遊離塩基の該物質（３６ｍｇ）を、５０：５０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出しながら、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いてキラルＨＰＬＣによって分離し、異性体Ｅ１およびＥ２を得た。
Ｅ１  ｎｅｔ：９ｍｇ、１００％ｅｅ。
Ｅ２  ｎｅｔ：８．６ｍｇ、９９％ｅｅ。
これらの各物質を、メタノールで溶解し、１当量の水性６．０ＨＣｌを加え、蒸発乾固することによって対応するモノ塩酸塩に転換した。
【０２６９】
実施例３２  ３，４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩（Ｅ１エナンチオマー）
【化４２】
2009520779.tif 000044
【０２７０】
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンＥ１エナンチオマー（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１（ｌ）を参照のこと）（３６ｍｇ、０．２ミリモル）および酢酸（８滴）の無水クロロホルム（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブの存在下において、室温で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに８時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウムを加え、塩基性とし、相を分離した。水層をジクロロメタン中メタノールの１０％溶液で（３回）抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン中メタノールの０−２０％勾配で溶出しながら、５ｇのシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（６５ｍｇ、７１％）。
【０２７１】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １．３９（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．２４（１Ｈ，ｄ）、３．００（１Ｈ，ｔ）、３．０８（１Ｈ，ｄ）、３．３５（１Ｈ，ｔ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｍ）、４．５１（２Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｔ）、４．６８（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｔ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ５５６（ＭＨ＋）。
該物質を、１，４−ジオキサン中塩酸（０．４Ｍ、０．６５ｍｌ）で遊離塩基（３２．６ｍｇ）の溶液を処理し、次いで、蒸発させることによって標記ジ塩酸塩（６８ｍｇ）に転換した。
【０２７２】
実施例３３  ４−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンジ塩酸塩（Ｅ１エナンチオマー）
【化４３】
2009520779.tif 000045
【０２７３】
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンＥ１エナンチオマー（４０ｍｇ、０．１２５ミリモル）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５．４ｍｇ、０．１５６ミリモル）のクロロホルム（１５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブの存在下において、５時間アルゴン下で６５℃にて攪拌した。反応混合物を冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）を加え、反応混合物をさらに１８時間攪拌した。次いで、混合物を珪藻土に通して濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１／１）で洗浄し、濾過し、蒸発させ、重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタン中メタノールの２０％溶液の間に（３回）分配した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５で溶出しながらクロマトグラフィーに付し、黄色泡沫として標記化合物の遊離塩基を得た（３ｍｇ、５６％）。
【０２７４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｔ）、２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ）、２．３０−２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｄ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、２．９７−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｔ）、４．３７（２Ｈ，ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｔ）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ）、４．７８（１Ｈ、ｄｄｔ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ５４２（ＭＨ＋）．
該物質を、ジエチルエーテル中塩酸の１Ｍ溶液（０．１５ｍｌ）で遊離塩基（３２．６ｍｇ）を処理し、次いで、蒸発させることによって標記ジ塩酸塩（３９ｍｇ）に変換した。
【０２７５】
表１：実施例３４−５７は、（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）および特定のアルデヒドから、実施例１（ｈ）の一般的方法により製造した；ただし、実施例３８および３９については、典型的なアルキル化条件下、特定のアルキルハライドを用いた（Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ、４０℃、１ｈ）。
【０２７６】
【表１−１】
2009520779.tif 000046
【表１−２】
2009520779.tif 000047
【表１−３】
2009520779.tif 000048
【表１−４】
2009520779.tif 000049
【０２７７】
表２：実施例５８−６４は、特定のトシラート、環状アミンおよびアルデヒドから、実施例１（ｆ）−（ｈ）の一般的方法に従って製造した。実施例６５−６８は、特定のアミンおよびアルデヒドから実施例１（ｈ）の一般的方法により製造した。
【０２７８】
【表２−１】
2009520779.tif 000050
【表２−２】
2009520779.tif 000051
【表２−３】
2009520779.tif 000052
【表２−４】
2009520779.tif 000053
【０２７９】
調製例（Ａ）  ５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
（ａ）  ７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（１．０ｇ、６．７５ミリモル）の氷酢酸（８ｍｌ）中溶液に酢酸ナトリウム（６６４ｍｇ、８．１ミリモル）および臭素（０．７ｍｌ、１３．５ミリモル）を１０℃でゆっくりと加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて所望の化合物を得た（１．４  ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）：ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
（ｂ）標題化合物
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（１．３  ｇ、４．７ミリモル）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中溶液にシアン化銅（Ｉ）（０．４１ｇ、４．７ミリモル）を加えた。反応物を１８時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を温かい酢酸エチルでよく洗浄した。合わせた酢酸エチル層を濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１および２：１  ヘキサン：酢酸エチル勾配）によって精製して所望の生成物を得た（０．５ｇ、５０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）：ｍ／ｚ  １７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
調製例（Ｂ）  ５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
（ａ）（３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸
（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３−フラニル）酢酸（９ｇ）および硫酸ヒドラジン（７．２ｇ）の水中混合物を４時間加熱還流した後、周囲温度に冷却した。沈殿物を濾過し、水、次いでアセトンで洗浄した。真空下で乾燥させて白色固体を得た（８．０４ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １７１（ＭＨ＋）
【０２８２】
（ｂ）  メチル（３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）アセタート
（３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸（５．０ｇ）、メタノール（７５ｍｌ）および４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中混合物を一晩攪拌した。蒸発により白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １８５（ＭＨ＋）
【０２８３】
（ｃ）  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン
メチル（３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）アセタート（１１．１ｇ、６０．３ミリモル）のＴＨＦ（２リットル）中懸濁液を超音波処理して微細分散液を得た。該混合物を−１５℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ；９０ｍｌ、９０ミリモル）で滴下処理した。該混合物を０℃で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ；１５ｍｌ、３０ミリモル）を加え、次いで、混合物を５Ｍ塩酸で約ｐＨ４−５に酸性化した。上清をデカントし、廃棄した。油性残渣を水／メタノール（５００ｍｌ／１リットル）で抽出した。該抽出物を残りの残渣からデカントし、シリカで処理し、蒸発させた。残渣をカラムの上部に加え、ＤＣＭ中における１０−３０％メタノールで溶出して、薄黄色油を得た（２．７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １５７（ＭＨ＋）
【０２８４】
（ｄ）  ５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（２．７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中混合物をトリフェニルホスフィン（６．６ｇ）およびビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラート（５．０ｍｌ）で処理し、４０℃に加温した。３時間後、該混合物を蒸発させ、それをカラムの上部に加えてシリカ上のクロマトグラフィーに付した。ＤＣＭ中における０−１０％メタノールで溶出して、不純な生成物を得（４２０ｍｇ）、それをさらに同様にクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（３９０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １３９（ＭＨ＋）
【０２８５】
（ｅ）  ５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル  トリフルオロメタンスルホナート
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７８０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（４３５ｍｇ）で処理し、次いで２時間後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．６２ｇ）で処理した。２時間後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し（２回）、合した有機抽出液を乾燥させ、蒸発させて、生成物を得た（９３７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７１（ＭＨ＋）
【０２８６】
（ｆ）  ３−エテニル−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル  トリフルオロメタンスルホナート（５００ｍｇ、１．８５ミリモル）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）中溶液を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（該試薬の調製については、Ｆ．  ＫｅｒｉｎｓおよびＤ．  Ｆ．  Ｏ’Ｓｈｅａ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２、６７、４９６８−４９７１を参照のこと）（４１６ｍｇ）および水（３．６ｍｌ）で処理した。該混合物を８０℃で２時間攪拌後、ＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相をＤＣＭ中における１０％メタノールで抽出し、次いで、合した有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１１１ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １４９（ＭＨ＋）
【０２８７】
（ｇ）標題化合物
３−エテニル−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０．７４ミリモル）、水中における４％四酸化オスミウム（０．６６ｍｌ）、過ヨウ化ナトリウム（３６７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（６．６ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）の混合物を３時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムで処理し、カラムの上部に加えた。酢酸エチルでの溶出により、生成物を得る（２３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １５１（ＭＨ＋）
【０２８８】
調製例（Ｃ）  フェニルメチル  ［（３Ｒ）−３−ピペリジニルメチル］カルバマート
（ａ）  １，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（２．０ｇ、９．３３ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．１ミリモル）、次いで、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２．５６ｇ、１０．３ミリモル）を加えた。２、３分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物を、１０％酢酸エチルＤＣＭで溶出するシリカゲル上で精製して、少量のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを含有する物質を得（３．４８ｇ）、それを直接次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
（ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（〜９．３ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌ溶液（２４ｍＬ、９６ミリモル）で処理した。反応物を室温で３時間攪拌し、その際、ＬＣ／ＭＳが全ての出発物質が消費されたことを示した。反応物を真空下で濃縮して、高粘度のゴムを得た。該物質を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水相を分離し、固体Ｎａ２ＣＯ３で処理してｐＨを〜１０にした。次いで、生成物をＣＨＣｌ３（３ｘ）中に抽出し、合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物をオレンジ色油として得た（２工程で、２．３ｇ、１００％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
調製例（Ｄ）  １，１−ジメチルエチル  ［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバマート
（ａ）  ラセミ体２−｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−ベンジル−２−（クロロメチル）モルホリン（２．０ｇ、８．８６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、カリウムフタルイミド（１．９６ｇ、１０．６ミリモル）を加え、該混合物を１６５℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、生成物をＣＨＣｌ３（３ｘ）中に抽出し、合した有機層を少量の水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、淡褐色固体を得、それを直接次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
（ｂ）  ラセミ体｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝アミン
粗ラセミ体２−｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（〜８．８ミリモル）を無水エタノール（１５ｍＬ）中に懸濁し、ヒドラジン一水和物（０．７５ｍＬ、１５．４ミリモル）で処理した。反応混合物を加熱還流し、その間、反応溶液が黄色く、均質になり、次いで、白色固体が沈澱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈し、固体を濾去した。濾液を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３中に溶解し、少量の水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により、黄色油を得（１．６９ｇ）、それを直接次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
（ｃ）  ラセミ体１，１−ジメチルエチル  ｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート
粗ラセミ体｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝アミン（１．６９ｇ、８．２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に０℃にて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（１．８８ｇ、８．６ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた油を、ＣＨＣｌ３−メタノール−ＮＨ４ＯＨ、９６：４：１で溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物を白色固体として得た（３工程で１．９４ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル  ｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマートおよび１，１−ジメチルエチル  ｛［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート
ラセミ体１，１−ジメチルエチル  ｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート（１０ｇ）を、９５：５  ヘキサン：エタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用い、キラル分取ＨＰＬＣによって２つのエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、無色油として１，１−ジメチルエチル  ｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート（Ｅ２、第２の溶出物、４．９ｇ、９９％ｅｅ、［α］Ｄ＝−１４．６°）および無色油として１，１−ジメチルエチル  ｛［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート（Ｅ１、第１の溶出物、５．０ｇ、＞９８％ｅｅ、［α］Ｄ＝＋１４．６°）を得た。
【０２９４】
（ｅ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  ｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート（４．９  ｇ、１６ミリモル）のエタノール（１６０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。該懸濁液を５０ｐｓｉにて８時間水素化した。反応物をＣｅｌｉｔｅＲ（登録商標）のパッドによって濾過し、該パッドをメタノールで数回洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物を無色固体として得（３．３５ｇ、９７％）、それをさらに精製しなかった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。標記化合物の絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）によって決定した。
【０２９５】
調製例（Ｅ）  （４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン  エナンチオマーＥ１
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）をその対応するギ酸塩に変換し（０．７２ｇ、２ミリモル）、メタノール（７ｍＬ）中に溶解し、次いで、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、１．３ｍＬ、６ミリモル）で処理した。次いで、反応物をアルゴン下で約２時間還流した。冷却した混合物を約１２滴の水性塩化アンモニウムで処理し、蒸発させて乾固させた。残渣を２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、抽出液を濾過し、蒸発させて、生成物を得た（０．６６ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン  電子スプレー）ｍ／ｚ  ３３１（ＭＨ＋）．
【０２９６】
生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続２倍希釈において試験した。
【０２９７】
化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）を包含するグラム陽性生物のパネルに対して評価された。
【０２９８】
さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、レギオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、エンテロバクター・クロアサエ（  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびステノトロホモナス・マルトフィラ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を包含するグラム陰性生物のパネルに対して評価された。
【０２９９】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、目に見える生育を阻害した化合物の最低濃度として測定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。
本出願において同定された列挙する実施例の各々は、少なくとも１つの例示される塩形態において試験した。別記しないかぎり、列挙される実施例は、上記の少なくとも１つの生物の株に対して、ＭＩＣ＜２μｇ／ｍｌを有した。実施例２４、３８および３９は、上記の少なくとも１つの生物の株に対してＭＩＣ＜４μｇ／ｍｌを有した。実施例４７および６５は、上記の少なくとも１つの生物の株に対してＭＩＣ＜８μｇ／ｍｌを有した。実施例６６のＭＩＣ値は、上記の生物を提示する全ての株に対して＞１６μｇ／ｍｌであった。
【国際調査報告】
2009520779.tif 000061
2009520779.tif 000062
2009520779.tif 000063