(57)【要約】本発明は、ＮＭＤＡ受容体に関与するイオンチャンネルおよびＭＡＯ酵素の両方を遮断する物質と麻薬性鎮痛物質との組合せ、好ましくは一定の組合せを含む薬剤、その医薬組成物、ならびに各種の疼痛を患っている被検者の処置および／または耐性発生の阻害および／または麻薬性鎮痛物質への身体依存へのこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＭＤＡ受容体に関与するイオンチャンネル、およびＭＡＯ酵素の両方を遮断する物質（ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬）と、麻薬性鎮痛物質とを含み、前記２種の物質が同時に投与される薬剤。
【請求項２】
ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬および麻薬性鎮痛物質が、一定の組合せで存在する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬が、一般式Ｉで表される化合物および医薬として許容しうるこの塩である、請求項１または２に記載の薬剤
【化１】
2009502828.tif 000004
［式中、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキルまたは任意選択でアシル化Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルであり、前記アシル化Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルが、アセチルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル、プロパノイルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル、２−メチルプロパノイルオキシＣ1〜Ｃ4アルキルおよびベンゾイルオキシＣ1〜Ｃ4アルキルの群から選択され、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ10アルキルである。］。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ1およびＲ2が水素であり、前記化合物がＮ−２（インダニル）−グリシンアミドである、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
麻薬性鎮痛物質が、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メペリジン、モルヒネ、オキシモルフォン、フェンタゾシンおよびトラマドール、または塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩および酒石酸塩などの医薬として許容しうるこれらの塩から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項６】
麻薬性鎮痛物質が、モルヒネの塩酸塩または硫酸塩である、請求項５に記載の薬剤。
【請求項７】
ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬および麻薬性鎮痛物質の各治療有効量を、任意選択で、少なくとも１種の医薬として許容しうる担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
ａ）第１の単位剤形をした、医薬として許容しうる担体または希釈剤中の治療有効量のＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬と、ｂ）第２の単位剤形をした、医薬として許容しうる担体または希釈剤中の治療有効量の麻薬性鎮痛物質または医薬として許容しうるその塩と、ｃ）独特な包装をした、前記第１および第２の剤形を含有する容器とを含むキット。
【請求項９】
疼痛が神経因性型もしくは炎症性型か、または異なる侵害刺激によるかに関わらず、急性もしくは慢性の中度から重度の疼痛状態を患っている被検者を処置する薬剤を調製するための、麻薬性鎮痛物質と組み合わせたＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬の使用であって、前記２種の物質を同時に投与するものである前記薬剤を調製するための使用。
【請求項１０】
前記組合せが一定の組合せである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬が、一般式Ｉで表される化合物および医薬として許容しうるこの塩である、請求項９または１０に記載の使用
【化２】
2009502828.tif 000005
［式中、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキルまたは任意選択でアシル化Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルであり、前記アシル化Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルが、アセチルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル、プロパノイルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル、２−メチルプロパノイルオキシＣ1〜Ｃ4アルキルおよびベンゾイルオキシＣ1〜Ｃ4アルキルの群から選択され、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ10アルキルである。］。
【請求項１２】
Ｒ、Ｒ1およびＲ2が水素であり、前記化合物がＮ−２（インダニル）−グリシンアミドである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疼痛状態が、急性および慢性の両疼痛要素の存在を特徴とする混合性の疼痛状態である、請求項９から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
疼痛が、麻薬性鎮痛物質での処置に不応の神経因性疼痛である、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＭＤＡ受容体に関与するイオンチャンネルおよびＭＡＯ酵素の両方を遮断する物質と、麻薬性鎮痛物質との同時投与のための薬剤に関する。
【０００２】
本発明は特に、これら２種類の活性物質の一定の組合せの形態をとる薬剤を対象とする。
【０００３】
本発明はまた、該薬剤の医薬組成物および独特の包装容器に入った個別剤形の中に前記２種の活性物質の組合せを含有する組合せパックまたはキットに関する。
【０００４】
本発明はさらに、疼痛が神経因性型もしくは炎症性型か、または異なる侵害刺激によるものかに関わらない、急性もしくは慢性の中度から重度の疼痛、さらには急性および慢性の両疼痛要素の存在を特徴とする混合性の疼痛状態を患っている被検者の処置のための該組合せの使用に関する。本発明の組合せはまた、麻薬性鎮痛物質での処置に不応の神経因性の疼痛状態、ならびに／あるいは耐性、好ましくは非連合型耐性の発生、および／または麻薬性鎮痛物質への身体依存を阻害するために使用することができる。
【背景技術】
【０００５】
痛みは、肉体の損傷の結果としてまたは病状の発現として起こる、不快な感覚と表現されてきた。
【０００６】
痛みはいろいろな方式で分類できる、つまり持続時間を基準にすると急性または慢性、重症度によると軽度、中度または重度、根本原因によると侵害受容性、炎症性または神経因性疼痛として分類できる。
【０００７】
急性痛は、特徴的に期間が比較的短く、発症はごく最近であり、数日または数週間しか続かない。急性痛は、外傷、外科的介入および器官に侵入し広がる癌性腫瘍などある種の疾病に起因する疼痛と共に起こる。
【０００８】
慢性痛とは、専門家等によれば、急性疾患の通常の経過もしくは損傷が癒えるのに必要な時間を上回り、１ヶ月より長い期間続く疼痛、慢性の病的過程に伴う疼痛または数ヶ月もしくは数年の間隔で繰り返される疼痛と定義される。
【０００９】
侵害受容性の疼痛は、例えば外科的切開、骨折、転移性癌、または骨関節症およびリウマチ様関節炎などの関節疾患に由来する直接の組織損傷により生じる。
【００１０】
炎症性の疼痛は、末梢の侵害受容器を過敏化する伝達物質の放出を伴う。侵害受容器の過敏化は、中枢増感ならびにｉ）有害刺激に対する反応の増加（痛覚過敏）およびｉｉ）普通では無害な刺激に対して起こる疼痛の反応（異痛）などの臨床上の疼痛状態に重大な役目をする。
【００１１】
神経因性疼痛は、神経系の損傷または機能障害の結果起こる。
【００１２】
炎症および神経障害は、異なる慢性痛の機序を活性化する２つの主要な病態生理上の変化である。
【００１３】
慢性の炎症性疼痛は、痛風などの感染症もしくは外傷により引き起こされる末梢組織の損傷、または関節炎などの自己免疫性成分を有する疾病から生じる。
【００１４】
慢性の神経因性または神経性の疼痛は、外傷、放射線傷害、手術、肢挫傷もしくは切断と関連した神経損傷、ならびに帯状ヘルペス、多発性硬化症、関節炎および糖尿病などの疾病、または癌化学療法により生じる。糖尿病性神経障害はもっとも代表的な神経因性疼痛症候群である。
【００１５】
麻薬性鎮痛物質、すなわちフェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メペリジン、モルヒネ、オキシモルフォン、フェンタゾシン（ｐｈｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）およびトラマドールなどのオピオイドおよびそれらの誘導体、または製薬的に許容しうるこれらの塩は、広範囲で応用され、中度から重度の急性の疼痛を処置する上でのこれらの効力が認識されている。
【００１６】
モルヒネは、もっとも広く利用されているものの１つである。モルヒネは、好ましくは経口投与し、複数回の投与量を一定の間隔をもって与えることによって、良好な疼痛管理を提供すべきである。
【００１７】
経口投与のモルヒネが効果的でない場合、次の選択肢は非経口的投与、好ましくは静脈（ｉ．ｖ．）からまたは連続注入による投与である。
【００１８】
臨床試験で、モルヒネなどのオピオイドは、神経因性疼痛を患っているある患者らに有効であることが示された（Ｐｏｒｔｅｎｏｙ  ＲＫ等  Ｐａｉｎ  １９９０、４３、２７３〜２８６；  Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ  ＭＣ等  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９１、４１、１０２４〜１０２８）。
【００１９】
他方では、麻薬性鎮痛物質の長期にわたる使用は、投与後急速に発生する便秘、鎮静、呼吸抑制、ならびに主として耐性および身体依存などのマイナスの副作用のために制限されてきた。
【００２０】
麻薬性鎮痛物質を疼痛特に慢性痛の処置により広い範囲で利用しようと、他の活性物質との様々な種類の組合せが従来技術において記載されてきた。
【００２１】
中でも、麻薬性鎮痛物質とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を遮断する物質との組合せが提案されてきた、これは痛覚過敏および異痛などの疼痛反応が、シナプス性興奮において、ＮＭＤＡ受容体仲介による中枢変化にも依存するという証拠があるからである。
【００２２】
ＮＭＤＡ受容体の機能的阻害は、一次伝達物質部位（競合的）、ストリキニーネ非感受性のグリシン部位（グリシンＢ）、ポリアミン部位（ＮＲ２Ｂ選択的）およびカチオン性チャンネル内に位置するフェンシクリジン部位などの異なる認識部位での作用を通じて実行可能となる。
【００２３】
カチオン性チャンネル内に位置するフェンシクリジン部位を遮断する物質をこれよりＮＭＤＡチャンネル遮断薬と呼ぶ。ＮＭＤＡチャンネル遮断薬は、不競争的な「頻度依存」的に作用するが、これはチャンネルが開放状態の時のみ遮断するという意味である。
【００２４】
典型的な不競争的ＮＭＤＡチャンネル遮断薬は、デキストロメトルファンまたはデキストロファンなどのモルフィナン、ＭＫ−８０１、ケタミン、メマンチンおよびネラメキサンである。
【００２５】
今後は遮断薬および拮抗剤の各用語は、同義語として使用する。
【００２６】
異なる疼痛のモデルにおいて、麻薬性鎮痛物質に対する耐性および／または依存性を低下および／または阻害するモルフィナンなどのＮＭＤＡ受容体遮断薬の能力は、従来技術のいくつかの文献で報告されてきた（ＵＳ５３２１０１２；Ｔｒｕｊｉｌｌｏ等  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１、２５１、８５〜８７；Ｂｅｎ−Ｅｌｉｙａｈｕ  Ｓ等（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ５７５、３０４、１９９２；Ｔｒｕｊｉｌｌｏ  Ｋ等  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９４、６３３、１７８〜１８８）。
【００２７】
さらに最近では、神経因性疼痛における薬物作用の標的としてのＮＭＤＡ受容体に注目した概説（Ｐａｒｓｏｎ  ＣＧ等  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００１、４２９、７１〜７８）において、著者等はＮＭＤＡ受容体およびオピオイドの抗侵害効果は、相乗作用があると予想でき、ＮＭＤＡ受容体遮断薬が存在すれば、モルヒネの鎮静作用に対する耐性発生の阻害に加え、慢性疼痛状態の発生を遮断することになると述べた。
【００２８】
例えば、Ｋａｕｐｐｉｌａ  Ｔ等（Ｎｅｕｒｏｐｏｒｔ  １９９８  ９、１０７１〜１０７４）は、慢性痛すなわち坐骨神経に照射を行った後の単発神経障害を持つ異なるラットモデルにおいて、２ｍｇ／ｋｇのモルヒネおよび４５ｍｇ／ｋｇのデキストロメトルファンならびにこれらの組合せを皮下（ｓ．ｃ．）投与した後の鎮痛効果について報告した。著者等は、該組合せによって、機械誘発性および冷感性の異痛が際立って緩和された一方で、両薬物ともその投与量では単独で有意な効果をもたらさないことを発見した。しかしこの相乗効果は、オピオイド非耐性患者への非経口投与による治療目的に通常有用と考えられる投与量を多量に上回るモルヒネ投与量（２ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）で実証された。
【００２９】
Ｃｈｒｉｓｅｎｓｅｎ  Ｄ等（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８、１２５、１６４１〜１６５０）、Ｐｅｌｉｓｓｉｅｒ  Ｔ等（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３、４７７、２３〜２８）およびＵＳ６５３８００８では、他のＮＭＤＡ受容体遮断薬と麻薬性鎮痛物質との組合せが開示されている。
【００３０】
しかしこの麻薬物質が、オピオイド非耐性患者の治療目的に通常有用と考えられる投与量を多量に上回る投与量を投与したか、その組合せ中の非オピオイド薬物が、付随する副作用を考慮すると治療目的には推奨できない投与量で効果的結果を生じたかのどちらかである。特に、前記の組合せであれば、治療的に許容しうる投与量で、各種の刺激からの痛覚過敏および異痛の両方に拮抗できるという実証は得られなかった。
【００３１】
最終的に、相乗的抗侵害効果を論じた論文を分析した中で、耐性への効果を状況から調べたものはなかった。
【００３２】
したがって、中度から重度の急性および慢性の疼痛の処置に対して、効力があり十分に耐えうる鎮痛治療に対する必要性は未だに満たされていない。
【００３３】
特に、神経因性疼痛、より詳細には麻薬性鎮痛物質での処置に不応の神経因性の疼痛状態の処置に有用な鎮痛治療に対する必要性が存在する。疼痛の処置、特に神経因性疼痛の処置は、患者間のばらつきが高いこともあり、臨床課題である。実際、神経因性の患者は、各自が体験している特異な感覚に困惑し、その症状を効果的に説明または伝達することができない可能性がある。
【００３４】
したがって、麻薬性鎮痛物質への耐性を阻害でき、できる限り広範の型の疼痛モデルにおいて相加的または相乗的に作用することができる活性物質を含み、治療的に許容しうる投与量で、各種の刺激から痛覚過敏および異痛の両方に拮抗できる組合せを提供すれば、特に好都合となろう。
【００３５】
ＣＨＦ３３８１とも呼ばれている、２−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミノ］アセトアミド一塩酸塩またはＮ−（２−インダニル）−グリシンアミド一塩酸塩は、ＷＯ９８／０３４７２で初めて、アルツハイマー病、様々な種類の認知症、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性の神経変性病、または卒中などの急性の神経変性障害および頭部損傷の処置、ならびにてんかんおよびうつ病の処置のために開示された。
【００３６】
ＣＨＦ３３８１は、非競合的なＮＭＤＡチャンネル遮断薬として特徴づけられ、その抗痙攣性および神経保護性がさらに研究された。
【００３７】
ＷＯ０３／０５３４２９において、ＣＨＦ３３８１は、ＭＡＯ（モノアミノオキシダーゼ）酵素とＮＭＤＡ受容体に関与するイオンチャンネルとに対して、独特な二重阻害活性を発揮することがさらに開示され、このような二重作用のおかげで神経因性疼痛、急性痛およびホルマリン誘発炎症痛の動物モデルにおいて鎮痛活性を有することが報告された。
【００３８】
Ｖｉｌｌｅｔｔｉ  Ｇ等は（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００３、３０６、８０４〜８１４で）、炎症性および神経因性疼痛の実験モデルにおけるＣＨＦ３３８１の活性をさらに研究した。この論文の中で、炎症性痛覚過敏（マウスの足のホルマリン試験）のモデルにおける耐性研究の結果を報告した。
【００３９】
しかし、モルヒネと組み合わせたＣＨＦ３３８１の投与およびモルヒネ耐性に対する効果はまったく報告されなかった。
【００４０】
ＭＡＯ酵素およびＮＭＤＡチャンネル受容体の両方を阻害する作用という二重の機序を備えた物質（以後ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬と称す）は、急性また慢性、および急性、慢性の両要素が存在することを特徴とする混合性の疼痛状態にある、中度から重度の疼痛各種の処置のために、麻薬性鎮痛物質と有利に組み合わせることができることが、今や判明した。
【００４１】
上記の組合せでは、ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬は、治療的に許容しうる投与量で、加えて経口で投与された場合、耐性を阻害することも、麻薬性鎮痛物質の鎮痛効果を高めることもできる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
特に、ＣＨＦ３３８１は多種の疼痛の処置、特に神経因性疼痛、より詳細には麻薬性鎮痛物質での処置に不応の神経因性の疼痛状態の処置のために、モルヒネなどの麻薬性鎮痛物質と有利に組み合わせることができることが今や判明し、それが本発明の目的である。
発明の概要
本発明は、ＮＭＤＡ受容体に関与するイオンチャンネルおよびＭＡＯ酵素の両方を遮断する物質（これよりＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬と称す）と、麻薬性鎮痛物質との同時投与のための薬剤を対象とする。
【００４３】
特に本発明は、ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬と麻薬性鎮痛物質との一定の組合せを含む薬剤を対象とする。
【００４４】
本発明はまた、独特の剤形で、任意選択で少なくとも１種の医薬として許容しうる担体または希釈剤と一緒に、治療有効量のＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬および麻薬性鎮痛物質を含む医薬組成物を対象とする。
【００４５】
さらなる実施形態において、本発明は、ａ）第１の単位剤形をした、医薬として許容しうる担体または希釈剤中の治療有効量のＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬と、ｂ）第２の単位剤形をした、医薬として許容しうる担体または希釈剤中の治療有効量の麻薬性鎮痛物質または医薬として許容しうるその塩と、ｃ）独特な包装をした、前記第１および第２の剤形を含有する容器とを含む組合せパックまたはキットを対象とする。
【００４６】
加えて本発明はさらに、疼痛が神経因性型もしくは炎症性型か、または異なる侵害受容性刺激によるかに関わらない、急性もしくは慢性の中度から重度の疼痛、さらに急性および慢性の両疼痛要素の存在を特徴とする混合性の疼痛状態を患っている被検者を処置する薬剤を調製するために、麻薬性鎮痛物質と組み合わせたＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬の使用を対象とする。本発明の組合せはまた、麻薬性鎮痛物質での処置に不応の神経因性の疼痛状態、ならびに／あるいは耐性の発生および／または麻薬性鎮痛物質への身体依存の阻止に使用することができる。
【００４７】
本発明のさらなる特徴によると、疼痛が神経因性型もしくは炎症性型か、または異なる侵害受容性刺激によるかに関わらない、急性もしくは慢性の中度から重度の疼痛、さらには急性および慢性の両疼痛要素の存在を特徴とする混合性の疼痛状態を患っている被検者を処置するための方法であって、麻薬性鎮痛物質と組み合わせたＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬の投与を含む方法が提供される。
【００４８】
本発明の治療の方法はまた、麻薬性鎮痛物質での処置に不応の神経因性の疼痛状態、ならびに／あるいはは麻薬性鎮痛物質への耐性、好ましくは非連合型耐性および／または身体依存が発生した被検者の処置に効果的である。
【００４９】
本明細書で使用する「一定の組合せ」という用語は、活性物質が、独特の剤形中に一定の量および量比で存在する組合せを意味する。
発明の詳細な説明
本発明は、ＮＭＤＡ受容体に関わるイオンチャンネルおよびＭＡＯ酵素の両方を遮断する物質（ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬）と、麻薬性鎮痛物質との同時投与のための薬剤を対象とする。
【００５０】
好ましくは、ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬は一般式Ｉで表されるもの、および医薬として許容しうるこの塩である
【００５１】
【化１】
2009502828.tif 000002
【００５２】
［式中、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキルまたは任意選択でアシル化Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルであり、このアシル化Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルが、アセチルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル、プロパノイルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル、２−メチルプロパノイルオキシＣ1〜Ｃ4アルキルおよびベンゾイルオキシＣ1〜Ｃ4アルキルの群から選択され、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ10アルキルである。］。
【００５３】
好ましいＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は水素であるものであり、ＣＨＦ３３８１とも呼ばれ、さらに好ましくは塩酸塩の形をしている。
【００５４】
ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬の薬理的分類の代表的化合物であるＣＨＦ３３８１は、モルヒネと組み合わせると、慢性痛の動物モデル、すなわちＢｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ等によるＰａｉｎ  １９９８、３３、８７〜１０７に記載されている神経因性疼痛の慢性収縮性傷害のモデルにおいて末梢神経障害の行動兆候を有意に減少させることが実際に判明した。
【００５５】
上記モデルは、麻酔性鎮痛物質での処置に不応の慢性の疼痛状態を予示するものと考えられる（Ｍａｏ  Ｊ等、Ｐａｉｎ  １９９５、６１、３５３〜６４）。
【００５６】
上記モデルにおいて、ＣＨＦ３３８１とモルヒネとの同時投与は、相乗的に末梢神経障害の行動兆候を有意に減少させた。特に皮下（ｓ．ｃ．）による０．１ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、一回のｏｓ当たり３０ｍｇ／ｋｇのＣＨＦ３３８１と組み合わせて投与することにより、機械誘発性の痛覚過敏と冷感性および機械誘発性の異痛との両方を有意に逆転させることができたこと、その一方で両薬物が単独ではこれらの投与量で重要な効果をもたらさないことが判明した。
【００５７】
驚くことに、本発明の組合せにおいて、モルヒネは０．１ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の投与量で大きな効力がある結果となったが、この投与量は単独ではまったくまたは少しの効果しかなく、オピオイド非耐性患者（０．０８〜０．２ｍｇ／ｋｇ）での非経口的投与に対して推奨される薬用量の範囲内であった。
【００５８】
同じモデルにおいて、モルヒネのみでは、１〜３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の範囲の投与量、つまり１０〜３０倍多い投与量で、痛覚過敏および異痛が有意に逆転した。
【００５９】
ＣＨＦ３３８１およびモルヒネの上記の投与量範囲での組合せでは、際立った副作用は伴わないようであった。
【００６０】
ＣＨＦ３３８１およびモルヒネの組合せは、炎症性の疼痛のモデルにおいても試験を行い、量依存的にモルヒネ誘発による非連合型耐性の発生を妨げるまたは遅らせることができる結果となった。
【００６１】
以前の報告通りに、式（Ｉ）の化合物などのＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬および特にＣＨＦ３３８１は、数例の疼痛モデルにおいて鎮痛活性を発揮することが判明した。
【００６２】
そのような広範囲の活性および本出願において開示された発見のおかげで、本発明の組合せであれば、疼痛が神経因性型もしくは炎症性型か、または異なる侵害受容性刺激によるかに関わらず、急性もしくは慢性の中度から重度の疼痛、さらに急性および慢性の両疼痛要素の存在を特徴とする混合性の疼痛状態を患っている被検者の処置に有用である。
【００６３】
ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬は、競合的および可逆的に、ＭＡＯ酵素のアイソフォームＡおよびＢ両型を有利に阻害し、ＭＡＯ−Ａに対してさらに有利に、より強力な作用を有する。
【００６４】
麻薬性鎮痛物質は、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ジアモルフィン（ヘロイン）、ヘプタドン（heptadone）、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、アヘンエキス、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェンタゾシン(phentazocine)、ピミノジン、ラセメソルファン、ラセモルファン、テバイン、トラマドールなどのオピオイドおよびオピオイド誘導体、または医薬として許容しうるこれらの塩から有利に選択される。
【００６５】
麻薬性鎮痛物質は、好ましくはフェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メペリジン、モルヒネ、オキシモルフォン、フェンタゾシン(phentazocine)およびトラマドール、または塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩および酒石酸塩などの医薬として許容しうるこれらの塩から選択される。
【００６６】
好ましい麻薬性鎮痛物質は、モルヒネで、好ましくは塩酸塩または硫酸塩の形のものである。
【００６７】
該薬剤は、一定の組合せの形が有利である。
【００６８】
本発明はまた、独特の剤形の治療有効量のＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬および麻薬性鎮痛物質を、任意選択で少なくとも１種の医薬として許容しうる担体または希釈剤を一緒に含む医薬組成物を対象とする。
【００６９】
さらなる実施形態において、本発明はａ）第１の単位剤形をした、医薬として許容しうる担体または希釈剤中の治療有効量のＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬と、ｂ）第２の単位剤形をした、医薬として許容しうる担体または希釈剤中の治療有効量の麻薬性鎮痛物質または医薬として許容しうるその塩と、ｃ）独特な包装をした、前記第１および第２の剤形を含有する容器とを含む組合せパックまたはキットを対象とする。
【００７０】
本発明の同時投与のために、２種の活性物質を、任意の投与経路、例えば口、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、関節内、くも膜下腔内、硬膜外、皮下（ｓ．ｃ．）、直腸、肺、局所的または経皮の経路で投与することができる。
【００７１】
ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬および麻薬性鎮痛物質を、一定の組合せの薬物内で使用してよい比率は、活性物質の種類によって変動する。
【００７２】
好ましくは、前記２種の活性物質の一定量を含む医薬組成物は、一定量をｏｓ当たり投与し、水懸濁液または水溶液用の錠剤、カプセルまたは顆粒剤の形で、さらに好ましくは、即効型または徐放性（持続放出性）錠剤の形でよい。
【００７３】
経口投与用の前記医薬組成物内のＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬および麻薬性鎮痛物質の投与量は、活性物質の種類に応じて変更できる。
【００７４】
好ましい実施形態において、経口投与用医薬組成物は、一投薬単位当たり２５ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００ｍｇ〜４００ｍｇのＣＨＦ３３８１塩酸塩を含む。
【００７５】
前記組成物において、フェンタニル、ヒドロモルフォン、メペリジン、モルヒネおよびトラマドールから選択される麻薬性鎮痛物質を使用するとき、麻薬性鎮痛物質は、フェンタニルは、クエン酸塩として、０．１ｍｇ〜２ｍｇ、および好ましくは０．２ｍｇ〜１．６ｍｇの投与量で、
ヒドロモルフォンは、塩酸塩として、２．５ｍｇ〜１６０ｍｇ、および好ましくは１０ｍｇ〜４０ｍｇの投与量で、
メペリジンは、塩酸塩として、２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、および好ましくは５０ｍｇ〜１００ｍｇの投与量で、
モルヒネは、塩酸塩または硫酸塩として、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、および好ましくは２．５ｍｇ〜１２０ｍｇ、さらに好ましくは５ｍｇ〜６０ｍｇの投与量で、
トラマドールは、塩酸塩として、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜２００ｍｇの投与量で、存在するのが有利である。
【００７６】
本発明の好ましい一定の組合せの薬物の一つは、一投薬単位当たり５ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜３０ｍｇのモルヒネ塩酸塩と組み合わせた、一投薬単位当たり１００ｍｇ〜４００ｍｇのＣＨＦ３３８１塩酸塩を含む。
【００７７】
本発明の組合せの２種の活性物質の同時投与が、組合せキットを用いて行われたとき、前記キット内のＣＨＦ３３８１塩酸塩は、経口投与用の錠剤またはカプセルの形で、一投薬単位当たり２０ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００ｍｇおよび４００ｍｇの間の投与量で提供することができる。
【００７８】
代わりに、麻薬性鎮痛物質は、経口投与用の錠剤もしくはカプセルの形、または直腸投与用の坐薬の形、または硬膜外、くも膜下腔内、ｉ．ｍ．、ｉ．ｖ．、もしくはｓ．ｃ．で投与するための、水溶液もしくは水戻し用の凍結乾燥粉末の形で提供することができる。ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシモルフォン、ペンタゾシンから選択される麻薬性鎮痛物質を使用する場合、麻薬性鎮痛物質は、水溶液の形で、
ヒドロモルフォンは、塩酸塩として、０．５ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌおよび好ましくは１ｍｇ／ｍｌ〜４ｍｇ／ｍｌの濃度で、
モルヒネは、塩酸塩または硫酸塩として、０．５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌおよび好ましくは１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、
オキシモルフォンは、塩酸塩として、０．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌおよび好ましくは１ｍｇ／ｍｌ〜１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で、
ペンタゾシンは、乳酸塩として、１５ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌおよび好ましくは３０ｍｇ／ｍｌの濃度で、提供するのが有利である。
【００７９】
ＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬および麻薬性鎮痛物質の同時投与のための本発明の薬剤は、疼痛が神経因性型もしくは炎症性型か、または異なる侵害受容性刺激によるかに関わらず、急性もしくは慢性の中度から重度の疼痛、さらに急性および慢性の両疼痛要素の存在を特徴とする混合性の疼痛状態を患っている被検者の処置のために示される。
【００８０】
中度から重度の急性の疼痛の例は、外傷または手術後の疼痛などの外科的介入に起因する疼痛、ならびに癌、エイズ、心筋梗塞および腎臓または胆道痛に起因する疼痛を含む。
【００８１】
慢性疼痛症候群は、慢性の炎症性疼痛または慢性の神経因性疼痛などの広範囲の臨床的一群を含む。前記症候群は、炎症もしくは外傷によってできた末梢組織の損傷、または外傷、放射線損傷、手術、肢挫傷もしくは切断に関わる神経損傷から起こる。慢性疼痛症候群はまた、癌、非悪性進行性疾患（例えばエイズ、鎌状赤血球貧血、血友病および結合組織病）、非進行性疾患またはゆっくりとした進行性疾患（例えば、重度の骨粗鬆症、通風、疱疹後神経痛、有痛性の多発性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー）ならびに特発性症候群（例えば線維筋痛、非定型顔面痛、病因が不明の慢性骨盤痛）からも起こる。
【００８２】
本発明の特定の実施形態において、本発明の組合せは、麻薬性鎮痛物質での処置に不応の神経因性の疼痛状態を患っている被検者の処置のための薬剤の調製に使用される。前記状態の例とは、例えば異痛という形、またはある進行癌患者に起こるいくつかの形が挙げられる。
【００８３】
本発明のさらなる実施形態において、本発明の組合せは、耐性、好ましくは非連合型耐性、および例えばヘロインなどの麻薬常習者である被検者における麻薬性鎮痛物質への身体依存の発生を阻止するための薬剤の調製に使用される。
【００８４】
さらに従来技術の組合せと比較して、本発明の組合せであればより安全な結果を生じる、なぜならＮＭＤＡ／ＭＡＯ遮断薬は、ＮＭＤＡ受容体に対し低い親和性を発揮し、特定の二重の機序による作用により鎮痛効果を生み出し、ケタミンのような高い親和性のＮＭＤＡ遮断薬に見られるような、幻影ならびに／または注意および記憶における認知変化などの精神作用を引き起こさないからである（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｋ等  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ２０００、２０、３５８〜３７３；Ｆａｒｂｅｒ  ＮＢ  Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、２００３、１００３、１１９〜１３０）。
【００８５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示している。
【００８６】
実施例
実施例１−慢性痛ラットモデルにおける機械誘発性異痛に対するＣＨＦ３３８１およびモルヒネの組合せの効果
慢性痛の動物モデルは、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ等がＰａｉｎ  １９９８、３３、８７〜１０７で最初に記載した、神経因性疼痛の慢性収縮性傷害モデルをわずかに変更したものであった。
【００８７】
神経を損傷したラットは、すべての測定を取る前に、透明な試験用チャンバー内の上昇したスクリーン上に置き、試験環境に適応させた。機械的な刺激を、自動試験装置Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙを用いてラットの左後足の足底面へ下から伝達した。
【００８８】
浮力を用いて、後足に対して鋼棒を押した。暴れ回る力は、２０ｓの時間の間で、０から５０ｇまで達した。動物が後足を引っ込めると、機械的刺激は自動的に取り消され、動物が足を引っ込める力が記録された。後足の機械的感度を定量化するために、各試行の間隔を少なくとも１０ｓあけて５回連続して試行を行い、引っ込め反応の閾値を測定した。この引っ込め反応の閾値は、５回の試行の平均値（ベースライン値）とした。注意を払い、足底面の注射部位から近接および末端の位置を無作為に刺激した。
【００８９】
神経障害のラットは、平均のベースライン値が群同士間で異ならないように、それぞれのベースラインの引っ込め反応の閾値に基づき複数群に層別化した。試験の前、朝に、神経障害のラットには３回の予行を行った。ベースラインの足の引っ込め反応の閾値は、最初の引っ込め反応の測定に見られる大きなばらつきを排除するため、最後の２つの試行の平均と定義した。神経損傷誘因の機械的痛覚過敏の遮断を検査するため、賦形剤、ＣＨＦ３３８１（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）のみ、モルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）のみ、またはこれらの組合せを、機械的な引っ込め反応の閾値を記録する６０分前に投与した。
【００９０】
結果を以下に報告および考察する。値は、最大可能効果（ＭＰＥ）±ｓ．ｅ．ｍとして表す。
【００９１】
これらＭＰＥ値は、ＭＰＥ＝（ＰＤＲ−ＩＢＲ）／（ＣＢＲ−ＩＢＲ）（式中、ＰＤＲは障害側の足の薬物投与後の反応であり、ＩＢＲは障害側の足のベースライン反応であり、ＣＢＲは非障害側の足のベースライン反応である）で算出した。
【００９２】
有意性水準は、Ｐ＜０．０５と設定した。
【００９３】
３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．のＣＨＦ３３８１のみと、０．１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．のモルヒネのみとは両方とも機械的刺激に対する足の引っ込め反応の閾値を上げることができず、ＭＰＥ値がそれぞれ０．０１±０．０７および０．２１±０．０７であった。しかし、ＣＨＦ３３８１（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）と低投与量のモルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）との組合せでは、足の引っ込め反応の閾値は大幅に上昇し、ＭＰＥ値が０．６８±０．０６であり、賦形剤で処置した動物のＭＰＥ値は０．１５±０．０６（Ｐ＜０．０１）であった。
【００９４】
したがって、本結果は、ＣＨＦ３３８１とモルヒネとの組合せによって、単独では効果のない投与量で、慢性痛のこのモデルに機械的刺激を与えた後で、異痛が大幅に減少することを示している。
【００９５】
実施例２−慢性痛のラットモデルにおける冷感性異痛に対するＣＨＦ３３８１およびモルヒネの組合せの効果
慢性痛の動物モデルは実施例１のものと同一であった。
【００９６】
神経障害性ラットを、下の水槽（５±１℃）で冷やした金属床の上に最大２０ｓの間置いた。動物は、冷たい表面との接触に、結紮した側の足を床から持ち上げることにより反応した。偽手術群においては、冷たい刺激によって疼痛に関わる足の引っ込め反応はまったく発現しなかった。実験のセットごとに、試験の間隔を２０分あけて動物を事前に２回選別し、異痛の明確な兆候を示す動物、すなわち両試行とも、結紮した側の足の引っ込め反応の潜時が１０ｓ未満であった動物を選択した。次いで動物を、平均のベースライン値が群同士間で異ならないように、それぞれの引っ込め反応の平均閾値に基づき複数群に層別化した。次いで足の引っ込め反応の潜時を、賦形剤、ＣＨＦ３３８１（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）のみ、モルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）のみまたはこれらの組合せを投与してから６０分後に測定した。
【００９７】
機械誘発性侵害受容の閾値については、実施例１で報告したように判定した。
【００９８】
結果は、平均値±ｓ．ｅ．ｍ．として表し、以下の通り報告および考察する。有意性水準は、Ｐ＜０．０５に設定した。
【００９９】
ベースラインにおいて、神経を損傷したラットは、結紮した側の足を床から持ち上げることによって冷感異痛を示し、ベースラインの引っ込め反応の平均潜時は、３．６±３．７８ｓであった。処置から６０分後、ＣＨＦ３３８１およびモルヒネの共投与においてのみ、賦形剤処置の動物（２．９０±０．４１ｓ；Ｐ＜０．０１）に比較して、引っ込め反応の平均潜時が７．６５±１．３８ｓへと大幅に増加した。ＣＨＦ３３８１（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）のみ、およびモルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）のみで処置した動物では、足の引っ込め反応の潜時が賦形剤処置の動物と大幅に変わらず、それぞれ３．６８±０．５２および５．１７±０．８６ｓの値であった。これらの発見から、ＣＨＦ３３８１およびモルヒネの組合せはまた、単独ではまったくまたは少しの効果しかない投与量で、慢性痛の同じモデルの冷たい刺激の後での異痛を大幅に削減できることが理解できる。
【０１００】
実施例３−慢性痛ラットモデルにおける機械誘発性痛覚過敏に対するＣＨＦ３３８１およびモルヒネの組合せの効果
慢性痛の動物モデルは実施例１のものと同一であった。
【０１０１】
神経を損傷したラットでは、手術から１４〜２１後に機械誘発性痛覚過敏が発生した。実際これらの動物では、足の引っ込め反応平均閾値が、非障害側（約３５０ｇ；Ｐ＜０．０１）に比べて、結紮した側では約１１０ｇに減少した。
【０１０２】
Ｒａｎｄａｌｌ  ＬＯ等（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ  １９５７、１１１、４０９〜４１９）によって報告された方法に従い、無痛覚計を用いて、神経障害のラットの機械誘発性痛覚過敏を判定した。後足の足底面の末端部分に圧刺激を次第に高めながら加え、足の引っ込め反応閾値を測定することによって機械誘発性の侵害閾値を評価した。刺激の部位は、後足の第３指および第４指のつけ根の肉趾の間の部分であった。カットオフを５００ｇに設定することによって組織の損傷を防ぎ、完全な足の引っ込め反応点としてその終点を測定した。
【０１０３】
結果は、平均値±ｓ．ｅ．ｍ．として表し、以下の通り報告および考察する。有意性水準は、Ｐ＜０．０５に設定した。
【０１０４】
ＣＨＦ３３８１  ３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．のみ、およびモルヒネ０．１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．のみでは、神経障害のラットの機械誘発性痛覚過敏には何の効果もなかった。足の引っ込め反応閾値はそれぞれ１４５．２±３０．３および１０５．８±６．０ｇであった。それとは反対に、ＣＨＦ３３８１  ３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．およびモルヒネ０．１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．の組合せによる処置では、賦形剤処置の動物（１０５．７±８．２ｇ；Ｐ＜０．０１）と比較して、足の引っ込め反応閾値が、２３８．３±３９．６４ｇまで大幅に増加した。
【０１０５】
上記に報告した発見は、ＣＨＦ３３８１およびモルヒネの組合せが、単独ではまったく効果のない投与量で、機械誘発性刺激の後、異痛だけでなく、痛覚過敏も大幅に削減できることを示している。
実施例４−炎症性の動物モデルにおけるＣＨＦ３３８１投与後の、モルヒネ誘発による非連合型耐性への効果
炎症性疼痛の動物モデルは、Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ  Ｈ等がＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０４、３５〜４４（１９９１）において最初に記載したマウスの足のホルマリン試験をわずかに変更したものであった。ホルマリンを注射する前に、マウスを個別に透明なプラスチックのシリンダーに入れた。ケージに順応させた後、１％のホルマリン２０μｌを左後足の足底面に注射した。モルヒネは、ホルマリン注射の３０分前に投与した。
【０１０６】
マウスは、ランダムに８群（１３〜１６匹／群）に分割し、一日１回の処置を４日間、以下のように与えた。ｇ１群およびｇ２群には食塩水１０ｍｌ／ｋｇ  ｉ．ｐ．を与え、ｇ３群およびｇ４群にはモルヒネ５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．を与え、ｇ５群にはモルヒネ５０ｍｇ／ｋｇおよびＣＨＦ３３８１  ３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．を与え、ｇ６群にはモルヒネ５０ｍｇ／ｋｇおよびＣＨＦ３３８１  ６０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．を与えた。５日目に、マウスには食塩水（ｇ１およびｇ３）またはモルヒネ６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（ｇ２、ｇ４、ｇ５およびｇ６）を与えた。
【０１０７】
治療プロトコルを表１でも報告する。
【０１０８】
【表１】
2009502828.tif 000003
【０１０９】
ホルマリン注射から１０〜４０分後、動物が注射した足をなめたり、後ずさりするのに費やした秒単位の時間を、疼痛強度の測定に使用した。
【０１１０】
結果は、平均値±ｓ．ｅ．ｍ．として表し、以下の通り報告および考察する。有意性水準は、Ｐ＜０．０５に設定した。
【０１１１】
食塩水で処置したマウス（ｇ１）では、５日目の足底への食塩水の注射によって、際立った自発行動が誘発された。遅い段階で測定された足なめの段階は１１９．９±１７．０であった。５日目に６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．のモルヒネを与えたマウス（ｇ２）は、基礎痛感の減弱を示した（ｇ１およびｇ３に対してＰ＜０．０５）。平均足なめ時間は６５．９±１８．３であった。モルヒネを慢性的に投与した後、５日目に食塩水をｉ．ｐ．から投与した場合、５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（ｇ３）のホルマリン皮下注射によって、際立った侵害受容の自発行動が誘発された（平均足なめ時間：１４３．９±１９．２）。モルヒネ５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（ｇ４）で慢性的に処置した動物は、５日目に注射したモルヒネ６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．によって自発行動が影響されないことを示した。足なめ時間（１１２．１±１３．４）は、２つの対照群（ｇ１およびｇ３）で検出した値と大幅に違わなかった。
【０１１２】
ＣＨＦ３３８１  ３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．およびモルヒネ５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（ｇ５）またはＣＨＦ３３８１  ６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．およびモルヒネ５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（ｇ６）の４日間の共投与の後でモルヒネ６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．を投与した場合、その抗痛覚過敏作用が有意に維持された（それぞれＰ＜０．０５およびＰ＜０．０１）。足なめ時間は、それぞれ７９．５±１２．５および７０．１±８．７であった。
【０１１３】
したがって、これらの結果は、モルヒネと共にＣＨＦ３３８１を４日間投与することによって、ホルマリン試験でモルヒネ誘発の非連結型耐性の発生を阻害することができたことを実証している。さらに耐性は量依存的に阻害された。
【国際調査報告】
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2009502828.tif 000007
2009502828.tif 000008