(57)【要約】  本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、それらの医薬として許容される塩、鏡像異性型、ジアステレオ異性体及びラセミ酸塩、上記の化合物の調製、それらを含む医薬組成物及びそれらの製造、並びに癌などの病気の抑制又は予防における上記の化合物の使用である。
2009502843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009502843.tif 000014
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ又はアルキルを表し、ここで、アルキル又はアルコキシは、任意に、アルコキシにより１回又は２回置換され；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルコキシ又はアルキルであり、ここで、アルキル又はアルコキシは、任意に、ハロゲンにより１回又は複数回置換され；
Ｑは、アルキレン又はアルケニレンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ4は、フェニル又はピリジルであり、
当該フェニルは、任意に、フェニルにより１回置換され、全ての芳香族基は、任意に、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ2、アルキル、 ハロゲン又はヘテロシクリルにより１回又は複数回置換される｝、
及び、その全ての医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン又はアルキルであり；且つ
Ｑがアルケニレンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり；且つ
Ｒ4がピリジルである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０であり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、任意に、フェニル又はヘテロシクリルにより１回置換される、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（（Ｅ）−３−ピリジン−４−イル−アクリロイルアミノ）−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−ベンズアミド；
２−メチル−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［４−メチル−３−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［４−メチル−３−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−ベンゾイルアミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−５−［（Ｅ）−３−（３−ニトロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−５−［（Ｅ）−３−（２−ニトロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；及び
２−メチル−５−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法であり、ここで、
（ａ）式ＩＸの化合物を
【化２】
2009502843.tif 000015
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で式Ｉに関して上記で与えた意味を有する｝、
式Ｘの化合物と反応させ
【化３】
2009502843.tif 000016
｛式中、Ｒ4、Ｑ及びｎは、請求項１で式Ｉに関して上記で与えた意味を有し、カルボン酸基は、この反応の前に活性化されている｝、
式Ｉの各化合物を得、
（ｂ）この式Ｉの化合物を、反応混合物から単離し、且つ
（ｃ）必要であれば、医薬として許容される塩に変換する、前記方法。
【請求項７】
医薬として許容される担体と共に、活性成分として請求項１〜５に記載の１つ以上の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
癌の処置のための請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
癌の処置のための請求項１〜５に記載の１つ以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼの活性を阻害するアザベンズイミダゾール誘導体に関する。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質上のアミノ酸残基、例えばチロシン、セリン、スレオニン又はヒスチジンにリン酸基の移動を触媒する酵素である。これらのタンパク質キナーゼの制御は、様々な細胞イベント、例えば増殖及び移動の制御に必須である。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼの不適切な活性化は、様々な病状、例えば炎症性疾患、免疫疾患、ＣＮＳ疾患、腫瘍疾患、又は骨疾患に関連することが知られている。例えば、Ｓｕｓｖａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１（２０００）４８９−４９５；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７６（１９９９）６１−１１９を参照のこと。
【０００３】
チロシンキナーゼは、タンパク質キナーゼ群である。様々なシグナル伝達経路に関与する少なくとも８つのメンバー（Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｙｅｓ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｈｃｋ及びＢｌｋ）から成るＳｒｃファミリーは、細胞質タンパク質チロシンキナーゼの主なファミリーを表す（Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｐ．Ｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（１９９８）１４６３−１４６８）。このチロシンキナーゼ ファミリーの原型的なメンバーはＳｒｃであり、これは多くの細胞タイプにおける増殖及び移動応答に関与する（Ｓａｗｙｅｒ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １０（２００１）１３２７−１３４４）。Ｓｒｃ活性は、様々な癌、例えば乳房腫瘍、結腸腫瘍（＞９０％）、膵臓腫瘍（＞９０％）及び肝臓腫瘍（＞９０％）において上昇することが示された。高度に増大したＳｒｃ活性は、転移（＞９０％）及び予後不良にも関連する。アンチセンスＳｒｃメッセージは、ヌードマウス中で結腸腫瘍細胞の成長を妨げ（Ｓｔａｌｅｙ，Ｃ．Ａ．，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．８（１９９７）２６９−２７４）、これは、Ｓｒｃ阻害剤が腫瘍成長を遅らせることができることを示唆する。更に、細胞増殖におけるその役割に加えて、Ｓｒｃは、ストレス応答経路、例えば低酸素応答においても作用する。アンチセンスＳｒｃメッセージを発現する結腸腫瘍細胞を有するヌードマウスの研究は、血管新生を減少させ（Ｅｌｌｉｓ，ＬＭ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８）１０５２−１０５７）、これは、Ｓｒｃ阻害剤が抗血管新生性及び抗増殖性であることを示唆する。
【０００４】
Ｓｒｃは、Ｅ−カドヘリン関連の細胞−細胞相互作用を妨害する（Ａｖｉｚｉｅｎｙｔｅ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４（２００２）６３２−６３８）。低分子量のＳｒｃ阻害剤は、この妨害を妨げ、それにより、癌細胞転移を減少させる（Ｎａｍ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８（２００２）２４３０−２４３６）。
【０００５】
Ｓｒｃ阻害剤は、血管透過性におけるＶＥＧＦ介在性増大、例えば脳卒中の後に見られるようなものから生じる二次的障害を予防し得る（Ｅｌｉｃｅｉｒｉ，Ｂ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．４（１９９９）９１５−９２４；Ｐａｕｌ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．７（２００１ ）２２２−２２７）。
【０００６】
Ｓｒｃの封鎖は、それがＶＥＧＦ介在性ＶＰ／浮腫を予防するのと同じ反応速度でＦｌｋ、ＶＥ−カドヘリン、及びβ−カテニンに関連する複合体の解離を妨げ、ＶＥＧＦ介在性透過におけるＳｒｃ要求性を説明し、急性心筋梗塞の患者に対する治療選択肢としてＳｃｒ阻害のための基礎を提供する（Ｗｅｉｓ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１３（２００４）８８５−８９４）。
【０００７】
Ｓｒｃは、骨粗しょう症においても役割を果たす。Ｓｒｃ産生が欠乏するように遺伝子組換えされたマウスは、骨粗しょう症（骨を再吸収できない）、を示すことが見出された（Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ６４（１９９１）６９３−７０２；Ｂｏｙｃｅ，Ｂ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０（１９９２）１６２２−１６２７）。この欠陥は、破骨細胞活性の不足により特徴付けられた。破骨細胞は通常高いレベルのＳｒｃを発現しているので、Ｓｒｃキナーゼ活性の阻害は、骨粗しょう症の処置に有用であり得る（Ｍｉｓｓｂａｃｈ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  ２４（１９９９）４３７−４４９）。
【０００８】
タンパク質キナーゼに対する低分子量の阻害剤は、当業界で広く知られている。ｓｒｃ阻害に関して、このような阻害剤は、すなわちチエノ−ピリジン誘導体（ＵＳ２００４／０２４２８８３）；ピリド−ピリミジン誘導体（ＷＯ０４／０８５４３６）；ピリド−ピリミドン誘導体（ＷＯ０４／０４１８２３）；ピリミジン誘導体（ＷＯ０３／００４４９２及びＷＯ０１／００２１３）；キナゾリン誘導体（ＷＯ０１／９４３４１及びＷＯ０２／０１６３５２）；イソキサゾール誘導体（ＷＯ０２／０８３６６８）及びピラゾール誘導体（ＷＯ０２／０９２５７３）をベースとしている。
【０００９】
いくつかのフェニル−アザ−ベンズイミダゾールは、ＷＯ０４／０２４８９７から、ＩｇＥ−介在性免疫応答の阻害剤、及び抗増殖効果によるサイトカイン及び白血球の抑制剤として知られている。いくつかのベンズイミダゾール−ピラゾール及び−インダゾールは、ＷＯ０３／０３５０６５からキナーゼ阻害剤として、特にＫｄｒ、Ｓｙｋ及びＩｔｋチロシンキナーゼに対する阻害剤として知られている。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、一般式Ｉのアザベンズイミダゾール誘導体
【化１】
2009502843.tif 000003
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ又はアルキルを表し、ここで、アルキル又はアルコキシは、任意に、アルコキシにより１回又は２回置換され；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルコキシ又はアルキルであり、ここで、アルキル又はアルコキシは、任意に、ハロゲンにより１回又は複数回置換され；
Ｑは、アルキレン又はアルケニレンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ4は、フェニル又はピリジルであり、
当該フェニルは、任意に、フェニルにより１回置換され、全ての芳香族基は、任意に、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ2、アルキル、 ハロゲン又はヘテロシクリルにより１回又は複数回置換される｝、
及び、その全ての医薬として許容される塩に関する。
【００１１】
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＳｒｃ、Ａｂｌ、ＥＧＦＲ、Ｒａｆ又はＫＤＲキナーゼの阻害剤、特にＳｒｃファミリーチロシンキナーゼの阻害剤としての活性を示し、従って、チロシンキナーゼによる介在される疾患の処置、特に癌の処置に有用であり得る。
【００１２】
Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼは、様々な病状に関連していることが知られている。本発明の化合物は、例えば、移植拒絶反応, 炎症性腸症候群、関節リウマチ、乾癬、再狭窄、アレルギー性喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、骨粗しょう症、良性過形成及び癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌及び膵臓癌及び白血病の予防及び治療における活性物質として有用であり得る。
【００１３】
本発明の対象は、式Ｉの化合物、及び医薬として許容される塩、及びそれらの鏡像異性型、上記の化合物の調製、それらを含む医薬組成物又は薬剤、及びそれらの製造、並びに病気、特に上記の病気及び疾患の抑制又は予防における又は対応する医薬組成物の製造における上記の化合物の使用である。
【００１４】
発明の詳細な説明
本明細書中で用いる場合、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、t−ブチルを意味する。
【００１５】
本明細書中で用いる場合、用語「アルコキシ」は、酸素により結合した上記のアルキル基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどである。
【００１６】
このアルキル又はアルコキシ基が、アルコキシにより１又は２回置換される場合、それは、好ましくは１個のアルコキシにより置換される。例えばメトキシ−メチル、エトキシ−メチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、４−メトキシ−ブチル、２−メトキシ−ブチル、２−エトキシ−プロピル、３−プロポキシ−ブチル、２，３−ジメトキシ−プロピル、２−エトキシ−３−メトキシ−プロピル、２，３−ジエトキシ−ブチル、１，２，３−トリメトキシ−プロピル、２−メトキシ−ペンチルなどである。
【００１７】
このアルキル又はアルコキシ基が、ハロゲンにより１回又は複数回置換される場合、それは、塩素又はフッ素、好ましくはフッ素により、１〜５回、好ましくは１〜３回置換される。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−クロロ−エチル、３−クロロ−プロピルなど、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はペルフルオロエチルである。
【００１８】
本明細書中で用いる場合、用語「アルキレン」は、１〜５個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む飽和の、直鎖又は分岐鎖の、好ましくは直鎖の炭化水素、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン；テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルメチレン、１−メチル−エチレン、２−メチル−エチレン、１−エチル−エチレン、２−エチル−エチレン、１−プロピル−エチレン、２−プロピル−エチレン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−トリメチレン、１−エチル−トリメチレン、２−エチル−トリエチレン、特にメチレン、エチレン又はトリエチレンを意味する。
【００１９】
本明細書中で用いる場合、用語「アルケニレン」は、２〜６個の、好ましくは２〜３個の炭素原子を含む不飽和の、直鎖又は分岐鎖の、好ましくは直鎖の炭化水素を意味する。このような「アルケニレン」の例は、ビニレン（エテニレン）、アリレン、イソプロペニレン、１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、２−エチル−１−ブテニレン、３−メチル−２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、４−メチル−３−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセニレンなど、好ましくはビニレン（エテニレン）、アリレン、イソプロペニレン、１−プロペニレン及び２−メチル−１−プロペニレン、特にビニレン（エテニレン）である。
【００２０】
本明細書中で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素及び塩素、更により好ましくは塩素を意味する。
【００２１】
本明細書中で用いる場合、用語「アルキルアミノ」は、アルキル−ＮＨ−基を意味し、ここで、アルキルは上記のように定義される。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどである。
【００２２】
本明細書中で用いる場合、用語「ジアルキルアミノ」は、（アルキル）2Ｎ−基を意味し、ここで、アルキルは上記のように定義される。例えばジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、メチル−イソプロピル−アミノなどである。
【００２３】
本明細書中で用いる場合、化合物の「治療有効量」という用語は、処置される対象の疾患の症状を予防、軽減又は改善し或いは生存を伸ばすのに効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業界の技術の範囲内である。
【００２４】
本発明の化合物の治療有効量又は用量は、広い制限内で変わることができ、当業界で知られた方法で決定することができる。このような用量は、それぞれ具体的な場合、例えば投与される具体的な化合物、投与経路、処置される症状、並びに処置される患者における個々の要求に対して調整されるだろう。一般的に、約７０Ｋｇの体重の成人に対する経口又は非経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約１０,０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１,０００ｍｇの日用量が適切であるはずであるが、示唆される場合は、この上限を超え得る。日用量は、単回投与として又は分割投与で投与することができ、或いは非経口投与のためであることができ、それは持続注入として与えられ得る。
【００２５】
本明細書中で用いる場合、「医薬として許容される担体」は、任意の及び全ての医薬投与に適合した物質、例えば溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合した他の物質及び化合物を含むことが意図されている。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物に不適合である場合を除いて、本発明の組成物中でのそれらの使用が意図されている。追加の活性化合物も、組成物中に組み込むことができる。
【００２６】
好ましくは、式Ｉ中のＲ3の位置は、Ｒ4−（Ｑ）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−置換基に対してパラ位である。
【００２７】
本発明の実施態様は、 
Ｒ2が水素であり；且つ
Ｒ3がハロゲン又はアルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００２８】
本発明の実施態様は、
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン、好ましくは塩素又はアルキルであり；且つ
Ｑがアルケニレンである、
式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン又はアルキルであり；且つ
Ｑがアルケニレンである、
式Ｉの化合物である。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ3がアルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が水素であり；且つ
Ｒ3がアルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲが水素であり；
Ｒ3はアルキルであり；且つ
Ｑがアルケニレンである、
式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ3が塩素である、
式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明の実施態様は、
Ｒ2が水素であり；且つ
Ｒ3が塩素である、
式Ｉの化合物である。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素であり；且つ
Ｑがアルケニレンである、
式Ｉの化合物である。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン又はアルキルであり；且つ
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン又はアルキルであり；
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ3がアルキルであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2はが水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、任意に、−ＮＯ2により１回置換され；
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；
Ｒ4がピリジルであり；
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ3が塩素であり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が塩素であり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素であり；
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素であり；
Ｒ4がフェニルである、このフェニルは、任意に、−ＮＯ2により１回置換され；
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素であり；
Ｒ4がピリジルであり；
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素又はアルキルであり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、任意に、−ＮＯ2により１回置換され；
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００５０】
このような化合物は、例えば、以下のものから成る群から選択することができる：
２−クロロ−５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−５−［（Ｅ）−３−（３−ニトロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−５−［（Ｅ）−３−（２−ニトロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；及び
２−メチル−５−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素又はアルキルであり；
Ｒ4がピリジルであり、
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００５２】
このような化合物は、例えば、以下のものから成る群から選択することができる：
２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（（Ｅ）−３−ピリジン−４−イル−アクリロイルアミノ）−ベンズアミド；及び
２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−ベンズアミド。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン又はアルキルであり；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン又はアルキルであり；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ3がアルキルであり；且つ 
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、任意に、ヘテロシクリルにより１回置換され；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、フェニルにより１回置換され；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ3が塩素であり；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が塩素であり；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素であり；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素であり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、任意に、ヘテロシクリルにより１回置換され；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素であり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、フェニルにより１回置換され；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素又はアルキルであり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、任意に、ヘテロシクリルにより１回置換され；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００６７】
このような化合物は、例えば、以下のものから成る群から選択することができる：
２−メチル−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；及び
５−ベンゾイルアミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3が塩素又はアルキルであり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、フェニルにより１回置換され；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００６９】
このような化合物は、例えば、以下のものから成る群から選択することができる：
ビフェニル−３−カルボン酸［４−メチル−３−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［４−メチル−３−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；及び
ビフェニル−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド。
【００７０】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン、好ましくは塩素、又はアルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ4がピリジル又はフェニルであり、このフェニルは、任意に、フェニル、ヘテロシクリル又は−ＮＯ2により１回置換され；且つ
Ｑがアルケニレンである、
式Ｉの化合物である。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、 
ｎが１であり；且つ
Ｒ4がピリジルである、
式Ｉの化合物である。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン又はアルキルであり；
Ｒ4がピリジルであり；
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、任意に、フェニル又はヘテロシクリルにより１回置換され；且つ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物である。
【００７４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がハロゲン又はアルキルであり；
Ｒ4がフェニルであり、このフェニルは、任意に、フェニル又はヘテロシクリルにより１回置換され；且つ、
Ｑがアルケニレンであり；且つ、
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００７５】
本発明の別の実施態様は、式の化合物の製造のための方法であり、ここでは、
（ａ）式ＩＸの化合物を
【化２】
2009502843.tif 000004
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに関して上記で与えた意味を有する｝、
式Ｘの化合物と反応させて、
【化３】
2009502843.tif 000005
｛式中、Ｒ4、Ｑ及びｎは、式Ｉに関して上記で与えた意味を有し、カルボン酸基は、この反応の前に活性化されている｝、
式Ｉの各化合物を得、
（ｂ）この式Ｉの化合物を、反応混合物から単離し、且つ
（ｃ）必要であれば、医薬として許容される塩に変換する。
【００７６】
一般式Ｉの誘導体又はその医薬として許容される塩は、当業者によって化学的に関連する化合物の調製に適用されることが知られている任意の方法により調製することができる。式Ｉの誘導体又はその医薬として許容される塩を調製するのに用いる場合、このような方法は、本発明の更なる特徴として提供され、以下の代表的な例であるスキーム１により例示される。ここで、別段断りのない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4Ｑ及びｎは、式Ｉに関して上記で与えた意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法により得られる。このような出発物質の調製については、付随の実施例で説明する。或いは、必要な出発物質は、有機化学の通常の技術である例示のものと類似の方法により得られる。
【００７７】
【化４】
2009502843.tif 000006
【００７８】
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ及びｎは、式Ｉに関して上記で与えた意味を有し、Ｙは臭素（段階２ａを介した経路に関して）又はニトロ（段階２ｂを介した経路に関して）である。 
【００７９】
段階１ａ：式ＩＩＩの芳香族アルデヒドの式ＩＩの２，３−ジアミノ−ピリジン誘導体との縮合は、６０〜２００℃の高温で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、キシレン又はメトキシエタノール中で、任意に、酸化剤、例えば酸素又は鉄（ＩＩＩ）塩又は硫黄、又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で実施し、式Ｖの化合物を得ることができる。
【００８０】
段階１ｂ：式ＩＶの芳香族カルボン酸又はその適切な誘導体の、式ＩＩの２，３−ジアミノ−ピリジン誘導体との縮合は、１００〜２２０℃の範囲の温度で、縮合試薬、例えばポリリン酸、ＰＯＣｌ3又はＰ4Ｏ10を用いて、任意にメタンスルホン酸との混合物中で達成し、式Ｖの化合物を得ることができる。
【００８１】
段階２ａ：Ｙが臭素である式Ｖの化合物中で、このような臭素は、アンモニア水溶液中でＣｕＳＯ4又はＣｕＩのような触媒の存在下で加熱することにより、アミノ基で置換し、式ＶＩの化合物を得ることができる。Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような可溶化共溶媒を添加することができ、この反応は、１００〜１８０℃の温度で密封容器中で実施する。
【００８２】
或いは、アミノ官能基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ置換基のような保護形態で、カップリングにより、標準的なＨａｒｔｗｉｇ／Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシドのような塩基、Ｐｄ2（ｄｂａ）3のようなパラジウム触媒、及びトリ−ｔｅｒｔ．ブチルホスファンのようなホスフィンリガンドを用いて）で導入することができる。
【００８３】
段階２ｂ及び段階４：Ｙがニトロである式Ｖの化合物（段階２ｂ）、及び式ＶＩＩＩの化合物（段階４）に関しては、ニトロ基の還元は、標準的な条件、例えば不均一水素化により、触媒として木炭上のＰｄを用いて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は酢酸エチルのような溶媒中で、室温又は８０℃までの温度で達成されるか、或いは均質の水素化により、Ｐｄ触媒及びトリエチルアンモニウムギ酸塩を用いて、メタノールのような溶媒中で還流条件で達成される。還元は、鉄又はスズのような卑金属を用いて、酸性媒体、例えば酢酸又はＨＣｌ水溶液中で、室温〜１２０℃で実施することもできる。別の適切な還元剤は、水又はメタノール中の硫化アンモニウム、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはＨＣｌ水溶液中の塩化スズ（ＩＩ）であるだろう。この還元反応は、対応する式ＶＩ（段階２ｂ）の化合物、又は式ＩＸ（段階４）の化合物を生み出す。
【００８４】
段階３及び段階５：式ＶＩ（段階３）の化合物及び式ＩＸ（段階５）の化合物上のアミノ部分のアシル化は、式ＶＩＩ（段階３）の適切なカルボン酸、又は式Ｘ（段階５）の酸を用いて、２つの段階の手順で実施することができる。最初の段階において、カルボン酸は活性化される。この反応は、不活性溶媒又は希釈剤中で、例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で、活性化剤の存在下で実施する。適切な活性化剤は、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、２−モルホリノ−エチル−イソシアン化物（ＭＥＩ）などである。他の活性化剤も用いることができ、当業界で周知である。活性化カルボン酸誘導体（例えば、酸塩化物）は、単離されることがあり、或いはそれらは市販されていることもある。しかしながら、この反応は、しばしば、活性化カルボン酸中間体を単離しないワンポット法で実施される。第二の段階において、式ＶＩ（段階３）のアミン、又は式ＩＸ（段階５）のアミンは、適切な活性化カルボン酸（段階３におけるＶｌＩ又は段階５におけるＸ）と反応され、式ＶＩＩＩ（段階３）の化合物又は式Ｉ（段階５）の化合物を生み出す。この反応は、ピリジン中で、任意にトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で実施することもでき、時々Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などにより触媒され得る。
【００８５】
過剰の活性化カルボン酸誘導体が用いられる場合、複素環コア上で、例えばＮ−１又はＮ−３上で同時アシル化が生じ得る。このようなビス−アシル化中間体は、室温での、水又はメタノール中のアンモニアを用いたその後の処理により、所望のモノアシル化化合物へと容易に開裂され得る。
【００８６】
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4上の特定の置換基は、上記の合成順序の条件に対して不活性であり、当業界で知られた標準的な保護基による保護を必要とし得る。例えば、アミノ基又はヒドロキシル基は、おそらく、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル誘導体として保護される。或いは、いくつかの置換基は、反応順序の最後で他のものから誘導され得る。例えば、式Ｉの化合物は、ニトロ置換基を有して合成することができ、この置換基は、最終的に、標準的な手順によりアミノに変化される。
【００８７】
一般式Ｉの化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含むことができ、ラセミ体又は光学活性型で存在することができる。ラセミ酸塩は、既知の方法により、鏡像異性体に分離することができる。例えば、結晶化により分離することのできるジアステレオマー塩は、ラセミ混合物から、光学活性酸、例えばＤ−若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸との反応により生成される。或いは、鏡像異性体の分離は、市販されているキラルＨＰＬＣ相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成することもできる。
【００８８】
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩の形態で存在することができる。用語「医薬として許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持する従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指し、適切な非毒性の有機酸、無機酸、有機塩基又は無機塩基から生成される。酸付加塩としては、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から得られるもの、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸から得られるものなどが挙げられる。塩基付加塩としては、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、４級アンモニウム水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム、特にナトリウムから得られるものが挙げられる。医薬化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための、薬化学者に周知の方法である。それは、例えばＳｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，及びＷｅｒｍｕｔｈ，Ｇ．，（編集者），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（ＶＨＣＡ），Ｚｕｒｉｃｈ，（２００２）又はＢａｓｔｉｎ，ＲＪ．，ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４（２０００）４２７−４３５に記載されている。
【００８９】
本発明の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、薬剤として、例えば医薬組成物の形態で用いることができる。医薬組成物は、経口により、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で投与することができる。しかし、経直腸的に、例えば坐剤の形態で、又は非経口により、例えば注射溶液の形態で投与することもできる。
【００９０】
上記の医薬調製物は、本発明の化合物を、医薬として許容される無機又は有機担体を用いて処理することにより得ることができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのための担体として用いることができる。ソフトゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液状ポリオールである。しかし、活性物質の性質に依存して、通常、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体は必要とされない。溶液及びシロップの製造に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液状ポリオールである。
【００９１】
医薬組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、他の治療上有益な物質も含むことができる。
【００９２】
本発明の実施態様は、医薬として許容される担体と共に、活性化成分として１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００９３】
本発明の別の実施態様は、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾患の処置のための医薬組成物である。
【００９４】
本発明の別の実施態様は、炎症性疾患、免疫性疾患、ＣＮＳ疾患又は骨疾患の処置のための医薬組成物である。
【００９５】
本発明の別の実施態様は、癌の処置のための医薬組成物である。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、頸部癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫の処置のための医薬組成物である。
【００９７】
本発明の別の実施態様は、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾病の処置のための医薬組成物の製造のための、１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【００９８】
本発明の別の実施態様は、癌の処置のための医薬組成物の製造のための１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【００９９】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、頸部癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫の処置のための医薬組成物の製造のための１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【０１００】
本発明の別の実施態様は、炎症性疾患、免疫性疾患、ＣＮＳ疾患又は骨疾患の処置のための医薬組成物の製造のための１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【０１０１】
本発明の別の実施態様は、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤としての１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、細胞シグナル伝達調節剤及び抗増殖剤としての１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は、炎症性疾患、免疫性疾患、ＣＮＳ疾患又は骨疾患の処置のための１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【０１０４】
本発明の別の実施態様は、癌の処置のための１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【０１０５】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の活性成分としての式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物である。
【０１０６】
本発明の別の実施態様は、癌を処置する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んで成る前記方法である。
【０１０７】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、頸部癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫を処置する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んで成る前記方法である。
【０１０８】
医薬調製物は、例えば以下の手順を用いることにより得られた：
１．特注のチューブＧＬ２５．４ｃｍ中で、４．０ｇのガラスビーズを秤量する（このビーズは、チューブの半分を満たす）。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、へらで分散し、ボルテックスする。
３．２ｍｌのゼラチン溶液（重量  ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、ボルテックスする。
４．ふたをし、光からの保護のためにアルミニウムホイルで覆う。
５．ミル用にカウンターバランスを準備する。
６．Ｒｅｔｓｃｈミル中で、４時間、２０／ｓ（いくつかの物質に関しては、最大で２４時間、３０／ｓ）で製粉する。
７．容器に結合したフィルターホルダー上の２層のフィルター（１００ μm）を用いて、４００ｇ、２分間の遠心分離により、懸濁液をビーズから抽出する。
８．抽出物をメスシリンダーに移す。
９．最終体積に達するか、抽出物が透明になるまで、少量の体積（ここでは、１ｍｌの段階）で洗浄を繰り返す。
１０．ゼラチンで最終体積まで満たし、均質化する。
【０１０９】
上記の調製により、１〜１０μｍの粒径の式Ｉの化合物のマイクロ懸濁液が得られる。この懸濁液は、経口適用に適しており、以下に説明するインビボの薬物動態試験で用いた。
【０１１０】
薬理活性：
本発明の化合物の、特にｓｒｃ−ファミリーチロシンキナーゼに関するタンパク質キナーゼ阻害剤としての活性は、以下の試験を用いて示された。
【０１１１】
ＳＲＣ阻害剤試験のパラメータ：
【表１】
2009502843.tif 000007
【０１１２】
材料：
【表２】
2009502843.tif 000008
【０１１３】
両方のペプチドは、Ｚｉｎｓｓｅｒ  ＳＭＰ３５０ペプチド合成装置において、最適化した固相ペプチド合成プロトコル（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．Ｆｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２１（１９６２）４１２）により合成した。簡潔に説明すると、側鎖官能基に依存して、それぞれ一時的なピペリジン不安定型Ｆｍｏｃ−及び永続的な酸不安定型ｔｅｒｔ−Ｂｕ−、ＢＯＣ−及びＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−基で保護した２０倍過剰のアミノ酸を繰り返し結合することにより、１６０ｍｇ（２２．８μｍｏｌスケール）のＲｉｎｋ−Ｌｉｎｋｅｒ修飾ポリスチレン固相上でペプチドを作製した。基質配列ＡＥＥＥＩＹＧＥＦＥＡＫＫＫＫに、Ｎ−末端付加的に、スペーサーアミノ酸であるアミノカプリル酸及びグリシンを組み込んだ。Ｎ−末端の一時的保護基を開裂した後に、なお結合及び保護されているペプチドを、１．５倍量のＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ−Ｒｅｄ  ６４０−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨから購入）及びトリエチルアミンで標識した。３時間後に、青い樹脂の溶出液が無色になるまで、樹脂をジメチルホルムアミド及びイソプロパノールで洗った。完全に保護及び標識されたペプチドを固相から除去し、８０％のトリフルオロ酢酸、１０％のエタンジチオール、５％のチオアニソール及び５％の水の混合物で処理することにより永続的な保護基から解放した。基質を、分取逆相ＨＰＬＣ精製により最終的に単離した。この精製により、１２．２ｍｇのＲＰ−ＨＰＬＣシグナルピークの純粋な青い物質（凍結乾燥物質（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ））を得た。ＭＡＬＤＩ質量分析により同定した［２７２０．０］。
【０１１４】
酵素：Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｌｃｋ（ｐ５６lck、活性）、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｓｒｃ（ｐ６０c-src、部分的に精製）を、ＵＢＩ、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃから購入した。
【０１１５】
時間分解蛍光免疫測定：リーダー：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｋｔｏｒ  １４２０−０４０  マルチラベルカウンター；液体ハンドリングシステム：Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００.
【０１１６】
ＡＴＰ、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０，４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）はＲｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し、ＭｇＣｌ2及びＭｎＣｌ2は、Ｍｅｒｃｋ Ｅｕｒｏｌａｂから購入し、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）はＰｉｅｒｃｅから購入し、３８４ウエル低容量蛍光プレートはＦａｌｃｏｎから購入した。
【０１１７】
試験の説明：
第一に、酵素を、本発明の対応する量の阻害剤を用いて、水溶液中で１５℃で１５分間プリインキュベートする。次いで、リン酸化反応を、ＡＴＰ、ペプチド及びＰＴ６６を含む反応混合物を添加することにより開始し、その後振盪する。この反応の手順を、適切なウエルプレートリーダー中で、時間分解蛍光分光法を用いて直ちに測定する。
【０１１８】
ＩＣ50値は、非線形曲線適合（ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔ）を用いることにより反応速度から得ることができる（ＸＬｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ））。
【０１１９】
【表３】
2009502843.tif 000009
【０１２０】
【表４】
2009502843.tif 000010
【０１２１】
以下の実施例及び引用文献は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の範囲は添付した特許請求の範囲に記載される。本発明の精神から逸脱することなく、記載する手順において変更がなされ得ることが理解される。
【実施例】
【０１２２】
実験手順：
出発物質
実施例ａ）６−ニトロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２５０ｍｌのニトロベンゼン中の１４.０５ｇの２，３−ジアミノ−５−ニトロピリジン及び９.６８ｇのベンズアルデヒドを、１５時間で１４０〜１５０℃まで加熱した。溶媒を減圧蒸留により除去し、残渣を酢酸エチル中に分散し、ろ過し、ろ過残渣を酢酸エチルにより完全に洗った。
収量  １６．０ｇ
【０１２３】
実施例ｂ）２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン
１２.０ｇの６−ニトロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、１ｌの酢酸に溶解した。１８ｇの鉄粉を添加し、この混合物を、撹拌しながら８０℃まで加熱した。２時間後に、混合物を室温まで冷却し、セライト上でろ過した。セライトパッドをメタノールで洗い、混ぜ合わせたろ液を蒸発させた。残渣を。メタノール／ジクロロメタン  １：１に溶解し、シリカ上でろ過した。ろ液を１００ｍｌの体積まで濃縮し、得られた沈殿物をろ過により回収し、メタノールで洗った。
収量  ７.６８ｇ
【０１２４】
実施例ｃ）２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド
１５ｍｌの乾燥ピリジン中の実施例ｂ）からの１ ,００ｇの２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン（０.３８ｍｍｏｌ）を、室温で、５ｍｌのピリジン中の２．３０ｇ（２．２当量）の２−クロロ−５−ニトロベンゾイル塩化物を用いて処理した。混合物を、一晩、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を５ｍｌのメタノール中に溶解し、２ｍｌの濃縮アンモニア水溶液を添加して、ビス−アシル化副生成物を開裂した。２時間撹拌した後に、全ての溶媒を蒸発させ、残渣を再びメタノール中に溶解した。水の添加により、生成物が沈殿した。それを、ろ過により単離し、水、その後エーテルを用いて完全に洗い、最後に乾燥させた。
収量  ０．７３５ｇ
【０１２５】
実施例ｄ）５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド
３０ｍｌのエタノール中の実施例ｃ）からの７００ｍｇの生成物を、水浴中で、室温で冷却した。１．２０ｇの塩化スズ（ＩＩ）及び２ｍｌの濃縮ＨＣｌをゆっくりと添加し、混合物を１時間、４０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸ナトリウム溶液でｐＨ５まで調整した。水により希釈した後、沈殿をろ過により単離し、水及びエーテルで洗った。ろ過残渣をメタノール中に分散し、セライトのパッド上で再びろ過した。セライトパッドをメタノールで完全に洗い、混ぜ合わせたろ液を蒸発させた。残渣を、分取用ＨＰＬＣにより精製した。
収量  １９２ｍｇ。
【０１２６】
実施例ｅ）２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド
１.７４ｇの２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン及び３．３１ｇの２−メチル−５−ニトロベンゾイル塩化物から、実施例ｃ）と同様に、これを以下のように調製した：
５０ｍｌのジクロロメタン中の３.００ｇの２−メチル−５−ニトロ安息香酸に、一滴のＤＭＦを添加し、その後液滴により、室温で、２.５２ｇの塩化オキサリルを添加した。この混合物を２時間撹拌し、その後蒸発させて、３.５５８ｇの粗２−メチル−５−ニトロベンゾイル塩化物を得た。
収量  １.８７８ｇの表題の生成物。
【０１２７】
実施例ｆ）５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド
実施例ｅ）からの１.８０ｇの生成物を、３０ｍｌのメタノール及び３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、木炭上の０.５ｇの１０％のパラジウムにより、室温で、４５分間水素化した。触媒を、シリカの小さなパッド上でのろ過により除去し、シリカをメタノール／ＴＨＦ  １：１を用いて完全に洗った。ろ液の蒸発により、１．１１ｇの表題の生成物を得た。
【０１２８】
最終生成物
実施例１−１：
２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（（Ｅ）−３−ピリジン−４−イル−アクリロイルアミノ）−ベンズアミド
５ｍｌ ジクロロメタン中の２００ｍｇの（Ｅ）−３−ピリジン−４−イル−アクリル酸に、１滴のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、その後２０４ｍｇの塩化オキサリルを液滴により室温で添加した。この混合物を２時間撹拌し、その後蒸発させて、粗（Ｅ）−３−ピリジン−４−イル−アクリロイル塩化物の残渣を得た。５４ｍｇのこの塩化物を、２ｍｌの乾燥ピリジン中の実施例ｆ）からの５０ｍｇの５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミドの溶液に室温で液滴により入れた。一晩撹拌した後に、この混合物を乾燥するまで蒸発させ、３ｍｌのメタノール中に溶解し、１ｍｌの濃縮アンモニア水溶液と共に室温で撹拌して、ビス−アシル化副生成物を開裂した。１時間後に、全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中に分散させた。粗生成物をろ過により単離し、水、その後エーテルで完全に洗い、乾燥した後に４９．９ｍｇの表題の生成物を得た。
【０１２９】
上記の実験条件（実施例１−１）及び適切な出発物質を用いて、以下の誘導体を調製した：
【０１３０】
【表５】
2009502843.tif 000011
【０１３１】
実施例２−１：
２−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド
実施例ｄ）からの３１.５ｍｇの５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド及び４３ｍｇの４−モルホリノベンゾイル塩化物から実施例１−１と同様。
収量  ３７ｍｇ。
【０１３２】
上記の実験条件（実施例２−１）及び適切な出発物質を用いて、以下の誘導体を調製した：
【表６】
2009502843.tif 000012
【０１３３】
実施例３−１：
３ ２−メチル−５−［（Ｅ）−３−（３−ニトロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド
１０ｍｌの乾燥Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）中の実施例ｆ）からの１１５ｍｇの５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミドを０℃まで冷却した。７１ｍｇの（Ｅ）−３−ニトロ−シンナモイル塩化物を添加し、混合物を０℃で３０分間、室温で更に２時間撹拌した。ＮＭＰを減圧下で除去し、残渣を３ｍｌのメタノール中に溶解し、１ｍｌの濃縮アンモニア水溶液と共に撹拌して、ビス−アシル化副生成物を開裂した。１時間後に、混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を水中に分散させた。粗生成物をろ過により単離し、水、その後エーテルで完全に洗い、乾燥後に１６８ｍｇの表題の生成物を得た。
【０１３４】
上記の実験条件（実施例３−１）及び適切な出発物質を用いて、以下の誘導体を調製した：
【表７】
2009502843.tif 000013
【国際調査報告】
2009502843.tif 000017
2009502843.tif 000018
2009502843.tif 000019