(57)【要約】本発明は下式(Ｖ)化合物の合成方法について述べたものである。【化１】2009524606.tif 000022そのうち、Ｒ１〜Ｒ７の相違はそれぞれ水素、Ｃ１〜４のアルキル基による。ｎは１〜４の整数から選んだ。特に“ワンポット合成法”を採用している。本発明は他にも乳酸を原料としてコリン類薬物アクラトニウムナパジシル酸塩及びその類似化合物の合成方法を提示している。この方法は原材料が得やすく、生産コストが比較的低く、同時に技術要求が低く、制御しやすく、大規模生産に向いている。
2009524606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｖの生成方法の特徴は化合物ＩＩを以下の措置によって得ることである：
（１）化合物ＩＩと塩化アセチルａによるエステル化反応によって化合物ＩＩＩを得る。
【化１】
2009524606.tif 000015
（２）化合物ＩＩＩと塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）によるアルキル化反応によって化合物ＩＶを得る。
【化２】
2009524606.tif 000016
（３）有機溶剤と酸受容体の中で化合物ＩＶとアルカミンｂのエステル化反応によって化合物Ｖを得る。
【化３】
2009524606.tif 000017
この中でＲ１〜Ｒ７の相違はそれぞれ水素、Ｃ１〜４のアルキル基による。ｎは１〜４の整数から選んだ。
【請求項２】
請求項１に述べた方法に基づき、述べた方法は“ワンポット合成”法にて行われることが特徴である。措置（１）〜（３）は同一の反応容器内で行われる。
【請求項３】
化合物Ｉの生成方法の特徴は、以下の措置により化合物ＩＩから生成される：
（１）化合物ＩＩと塩化アセチルａのエステル化反応により、化合物ＩＩＩを得る。
【化４】
2009524606.tif 000018
（２）化合物ＩＩＩと塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）によるアルキル化により、化合物ＩＶを得る。
【化５】
2009524606.tif 000019
（３）有機溶剤と酸受容体の中で化合物ＩＶとアルカミンｂのエステル化反応によって化合物Ｖを得る。
【化６】
2009524606.tif 000020
（４）有機溶剤の中で化合物Ｖと１，５−ナフタレンジスルホン酸デアルキル脂ｃを反応させ、化合物Ｉを得る。
【化７】
2009524606.tif 000021
この中でＲ１〜Ｒ８の相違はそれぞれ水素、Ｃ１〜４のアルキル基による。ｎは１〜４の整数から選んだ。
【請求項４】
請求項３にて述べた方法に基づき、この方法は“一釜法”にて行われ、措置（１）〜（３）は同一の容器内にて行われる。
【請求項５】
請求項１〜４の方法に基づき、その措置（１）と（２）は溶剤或いは有機溶剤がない状態で行う。優先的に溶剤がない状態で行う。
【請求項６】
請求項５の方法に基づき、有機溶剤は優先的に非極性溶剤のベンジン、トルエン、エーテル類溶剤（例えばジエチルエーテル）のうち一種か多種を使用する。
【請求項７】
請求項１〜６の方法に基づき、措置（３）で述べた有機溶剤は優先的にアセトニトリル、ジエチルエーテル、ベンジン、アセトン、クロロホルムのうち、一種か多種を使用する。
【請求項８】
請求項１〜７の方法に基づき、措置（３）における酸受容体は優先的に、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン等から一種か多種を使用する。
【請求項９】
請求項１〜８の方法に基づき、措置（４）で述べた有機溶剤は優先的にエタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、アセトン、ベンジン、トルエンのうち一種或いは多種を使用する。
【請求項１０】
請求項１〜９の方法に基づき、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７を水素、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８はアルキル基、ｎは２とする。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、下式(Ｖ)化合物の合成方法、特に“ワンポット合成”を採用した化合物Ｖの合成方法に関するものである。本発明は他に下式(Ｉ)のコリン類薬物活性化成分のアクラトニウムナパジシル酸塩及びその類似化合物の合成、特にアクラトニウムナパジシル酸塩の合成方法に関するもので、薬学化学分野に属する。
【０００２】
【化１】
2009524606.tif 000003
【０００３】
【化２】
2009524606.tif 000004
この中でＲ１〜Ｒ８の相違はそれぞれ水素、Ｃ１〜４のアルキル基による。ｎは１〜４の整数から選んだ。
【０００４】
［背景技術］
コリン類薬品活性化成分アクラトニウムナパジシル酸塩及びその類似化合物は、一種の平滑筋及び消化器運動機能増強薬で、胃腸及び胆管の興奮作用があり、胃幽門前庭部への作用は強く、消化器官のほかの部位への作用は胃より弱い。他にも、胆管末端の運動亢進、胆嚢内圧上昇、胆汁十二指腸排泄を促進することができる。迷走神経及びモルヒネによる運動機能低下状態に対しても増強作用があり、健常者だけでなく、慢性胃炎或いは術後患者に対しても胃内容物排出作用を促進することができる。消化器官機能異常、例えば悪心や嘔吐、食欲不振、腹部膨満感、慢性胃炎、胆管運動障害、消化器術後等の治療に使われる。現在、臨床で使用されている薬物は主にアクラトニウムナパジシル酸塩で、化学結合式は下記の通りである（Ｉａ）：
【０００５】
【化３】
2009524606.tif 000005
【０００６】
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
現有のアクラトニウムナパジシル酸塩及び類似化合物の合成技術では、原料獲得、原料合成の難度が高い上に中間生成物の単離や精製が難しく、設備要求や生産コストも比較的高いため、大規模生産には向いていなかった。
【０００７】
本発明の主旨は大規模生産に適したアクラトニウムナパジシル酸塩と類似化合物の生産方法を提供することである。
【０００８】
［課題を解決するための手段］
本発明の技術プロトコルは以下の通り：
本発明は化合物Ｖを生成する方法を提示する。化合物ＩＩは以下の方法によって得ることができる：
（１）化合物ＩＩと塩化アセチルａをエステル化し、化合物ＩＩＩを得る。
【０００９】
【化４】
2009524606.tif 000006
（２）化合物ＩＩＩと塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）をアルキル化し、化合物ＩＶを得る。
【００１０】
【化５】
2009524606.tif 000007
（３）合物ＩＶとアルカミンｂを有機溶剤と酸受容体とともにエステル化し、化合物Ｖを得る。
【００１１】
【化６】
2009524606.tif 000008
この中でＲ１〜Ｒ７の違いはそれぞれ水素、Ｃ１〜４のアルキル基による。ｎは１〜４の整数から選んだ。
【００１２】
本発明の優先プロトコルとして、上記の方法のように“ワンポット合成”によって、措置（１）〜（３）を同一の反応容器にて行うことである。
【００１３】
また、本発明は化合物Ｉの生成方法を提示する。化合物Ｉは化合物ＩＩより以下の方法にて生成できる。
（１）化合物ＩＩと塩化アセチルａをエステル化し化合物ＩＩＩを得る。
【００１４】
【化７】
2009524606.tif 000009
（２）化合物ＩＩＩと塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）をアルキル化し、化合物ＩＶを得る。
【００１５】
【化８】
2009524606.tif 000010
（３）化合物ＩＶとアルカミンｂを有機溶剤と酸受容体とともにエステル化し、化合物Ｖを得る。
【００１６】
【化９】
2009524606.tif 000011
（４）化合物Ｖと１、５−ナフタレンジスルホン酸デアルキル脂ｃを有機溶剤で反応させ、化合物Ｉを得る。
【００１７】
【化１０】
2009524606.tif 000012
この中でＲ１〜Ｒ８の相違はそれぞれ水素、Ｃ１〜４のアルキル基による。ｎは１〜４の整数から選んだ。
【００１８】
本発明の優先プロトコルとして、上記の化合物Ｉの生成方法として“ワンポット合成”を採用し、措置（１）〜（３）は同一の反応容器にて行う。生成された化合物Vを更に１、５−ナフタレンジスルホン酸デアルキル脂ｃと反応させ化合物Iを得る。
【００１９】
上記の方法のでは、措置（１）と（２）は溶剤がある状態でもない状態でも行うことができる。有機溶剤は非プロトン性溶媒、例えばベンジン、トルエンあるいはエーテル類溶剤（例えばジエチルエーテル）などのうち一種あるいは多種を優先的に使用する。また、本発明では措置（１）と（２）は溶媒がない状態で行うものとしている。
【００２０】
そして、措置（１）と（２）の反応時間と温度には、特別な要求はない。例えば、措置（１）のエステルかは通常０〜１００℃で１〜８時間という条件で行い、措置（２）のアルキル化は通常２０〜８０℃で２〜６時間の条件で行う。
【００２１】
上記の方法では、措置（３）の有機溶剤は、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ベンジン、アセトン、クロロホルム等のうち一つか多数を使用する。また、縛酸剤としては第三級アミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、ピリジンのうち一つか多数を使う。
【００２２】
また、措置（３）のエステル化では、優先的に−１０〜３０℃で０．５〜６時間行う。反応終了後に、純化、分離、乾燥と濃縮を行った後、比較的高純度の化合物Vを得ることができる。
【００２３】
本発明の具体的な施行方法として、上記の方法の中でＲ１、Ｒ６、Ｒ７を水素、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８はアルキル基、ｎを２とし、化合物Iは下記結合式の化合物Ｉａである。
【００２４】
【化１１】
2009524606.tif 000013
【００２５】
［発明の効果］
現有のアクラトニウムナパジシル酸塩及びその類似化合物の合成技術と比べ、本発明の反応原料は廉価で入手しやすく、特に本発明のアクラトニウムナパジシル酸塩とその類似化合物の反応原料となる乳酸は原料が豊富の上、廉価で入手しやすい。本発明の最も突出している特徴は原材料（化合物ＩＩ）から中間生成物（化合物V）の合成過程にある。“ワンポット合成”或いは“一釜法”によって行われ、すべての反応家庭を同一の反応容器で行うことができ、純化措置や反応設備を節約でき、収率を向上させ、生産コストを大幅に削減できる。また、本発明の合成方法の反応条件温度等は制御しやすく操作も容易で大規模な生産に向いている。
【００２６】
［発明を実施するための最良の形態］
以下の生成例を通して本発明の詳細な説明を行う。生成例は本発明の内容と主旨に限定されるものではない。
【００２７】
（生成例１）：２−アセトキシメチルプロパノール（化合物Ｖａ）の生成
【００２８】
【化１２】
2009524606.tif 000014
２００ｇ（９０％）（２．０ｍｏｌ）の乳酸を反応容器に入れ、攪拌しながら２８２ｇ（３．６ｍｏｌ）の塩化アセチルを滴定、滴定後２０〜３０℃で４時間反応させ、反応終了後反応液を減圧蒸留し、余剰の塩化アセチルを蒸発させる。蒸発後、α−アセトキシメチルを得る。３５７ｇ（３．０ｍｏｌ）の塩化チオニルを滴定し、滴定後加熱し4時間反応させる。反応終了後、減圧蒸留によって余剰の塩化チオニルを蒸発させ、２−アセトキシメチルプロパノールクロライドを得る。冷却しながら１３４ｇ（１．５ｍｏｌ）Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエタノール、１５２ｇ（１．５ｍｏｌ）トリエチルアミンと１０００ｍｌのジエチルエーテルを上記の反応容器に加え、５〜１０℃で２時間攪拌し、反応終了後濾過し、濾過液を１％ＮａＯＨ溶液で洗浄する。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しジエチルエーテル層を蒸留した後、減圧蒸留し化合物Ｖａを得る（２４４ｇ、収率６０％）。
【００２９】
（生成例２）：２アセトキシメチルプロパノール（化合物Ｖａ）の生成
２００ｇ（９０％）（２．０ｍｏｌ）の乳酸を反応容器に入れ、攪拌しながら塩化アセチル２８２ｇ（３．６ｍｏｌ）を滴定し、２０〜３０℃で４時間反応させ、反応終了後反応液を減圧蒸留し、余剰の塩化アセチルを蒸発させる。蒸留後α−アセトキシメチルを得る。３５７ｇ（３．０ｍｏｌ）の塩化チオニルを滴定し、加熱回流で４時間反応させた後、減圧蒸留で余剰の塩化チオニルを蒸発させ、２−アセトキシメチルプロパノールクロライドを得る。冷却しつつ１３４ｇ（１．５ｍｏｌ）のＮ、Ｎ-ジメチルアミノエタノール、１１０ｇ（１．５ｍｏｌ）ジメチルホルムアミドと１０００ｍｌのベンジンを上記の反応容器に入れ、５〜１０℃で攪拌しつつ２時間反応させ、濾過し、濾過液を％ＮａＯＨ溶液で洗浄する。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過しベンジン層を蒸留したのち、減圧蒸留し化合物Ｖａを得る（２３６ｇ、収率５８．１％）。
【００３０】
（生成例３）：２−アセトキシメチルプロパノール（化合物Ｖａ）の生成
生成例１と同様の方法を行い、その中で１１９ｇ（１．５ｍｏｌ）ピリジン、１０００ｍｌクロロホルムをそれぞれ生成例１のトリエチルアミン、ジエチルエーテルと置き換え、化合物Ｖａを得る（２２９ｇ、収率５６．３％）。
【００３１】
（生成例４）アクラトニウムナパジシル酸塩（化合物Ia）の生成
１００ｇ（０．３１６ｍｏｌ）の１，５−ジメチルナパジシル酸塩と８００ｍｌのイソプロピルアルコールを反応容器に入れ、攪拌しつつ１３０ｇ（０．６３４ｍｏｌ）の２−アセトキシメチルプロパノール（化合物Ｖａ）を加え、５０〜６０℃まで加熱し１時間攪拌し、反応終了後熱を取り、濾過し１７０ｇのアクラトニウムナパジシル酸塩（化合物Ｉａ）を得る。収率７４．５％、融点１９１〜１９２℃。構造（Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１４Ｓ２）、理論値（％）Ｃ４９．８５，Ｈ６．４２，Ｎ３．８８;実測値（％）Ｃ４９．８４，Ｈ６．４４，Ｎ３．８８；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．３５０（３Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ３）， ２．０４６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），３．０１１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．５４７（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２），４．４１２（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２），４．９７６（１Ｈ，ｑ，ＣＨＣＨ３），７．６７５〜８．７９８（Ａｒ−Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）:１５．８６５（ＣＨＣＨ３），２０．１０１（ＣＯＣＨ３），５３．７５０（ＮＣＨ３），５９．２５８（ＮＣＨ２ＣＨ２），６４．３９７（ＮＣＨ２ＣＨ２），６９．４４８（ＣＨＣＨ３），
１２６．３４８〜１３９．２５１（−Ｃ＝），１７２．０２５（ＯＣＯＣＨＣＨ３），１７３．４４０（ＯＣＯＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）: ３０３６，２９８４，１７５８，１７３３，１４９１，１４５６，１３８０，１２４７，１２０１，１１０６，１０３３，８０３。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２２，１２７，１１５，５８，４２。
【００３２】
（生成例５）アクラトニウムナパジシル酸塩（化合物Ia）の生成
１００ｇ（０．３１６ｍｏｌ）１，５−メチルナパジシル酸塩と９００ｍｌアセトンを反応容器に入れ、攪拌しつつ１３０ｇ（０．６３４ｍｏｌ）２−アセトキシメチルプロパノール（化合物Ｖａ）を入れ、５０〜６０℃まで加熱し、１時間攪拌した後、熱を取って濾過し、１６７ｇのアクラトニウムナパジシル酸塩（化合物Ｉａ）を得る。収率７３．１％、融点１９１〜１９２℃。
【００３３】
（生成例６）：２−アセトプロピルプロパノール（化合物Ｖｂ）の生成
２００ｇ（９０％）（２．０ｍｏｌ）の乳酸を反応容器に入れ、攪拌しつつ３３２．８ｇ（３．６ｍｏｌ）のプロピオン酸クロライドを滴定した後、２０〜３０℃で４時間反応させる。反応後減圧蒸留し、余剰のプロピオン酸クロライドを蒸発させ、α−アセトプロピルを得る。３５７ｇ（３．０ｍｏｌ）塩化チオニルを滴定した後、加熱回流で４時間反応させた後、余剰な塩化チオニルを蒸発させ、２−アセトプロピオン酸クロライドを得る。冷却しつつ１３４ｇ（１．５ｍｏｌ）Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノエタノール、１５２ｇ（１．５ｍｏｌ）トリエチルアミンと１０００ｍｌジエチルエーテルを上記の反応容器に加え、５〜１０℃で２時間反応させた後、濾過し、濾過液を１％ＮａＯＨ溶液で洗浄する。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過しジエチルエーテル層を蒸留した後、減圧蒸留し、化合物Ｖｂを得る（２６５ｇ、収率６１．０％）。
【００３４】
（生成例７）：マロトニウムナパジシル酸塩（化合物Ｉｂ）の生成
１００ｇ（０．３１６ｍｏｌ）１，５−ジメチルナパジシル酸塩と８００ｍｌイソプロピルアルコールを反応容器に入れ、攪拌しつつ１３８ｇ（０．６３４ｍｏｌ）２−アセトプロピルプロパノール（化合物Ｖｂ）を加え、５０〜６０℃まで加熱し１時間攪拌後、熱を取り、１７６ｇのマロトニウムナパジシル酸塩（化合物Ｉｂ）を得る。収率：７５．６％、融点１２０〜１２２℃。構造（Ｃ３１Ｈ４８Ｎ２Ｏ１４Ｓ２）、理論値（％）：Ｃ５０．５３，Ｈ６．５７，Ｎ３．８０、実測値（％）：Ｃ５０．４６，Ｈ６．４９，Ｎ３．７２。
【００３５】
（生成例８）：ブチトニウムナパジシル酸塩（化合物Ｉｃ）の生成
上記の生成方法例における塩化アセチル或いはプロピオン酸クロライドをブチリルクロリドに置き換え、ブチトニウムナパジシル酸塩（化合物Ｉｃ）を得る。
【００３６】
生成例を用いて本発明を詳しく説明した。上記の描写と実施例は本発明の例に過ぎない。本発明の目的と範囲の中で、本領域技術者は本発明の代行プロトコルや改善プロトコルを設計することができ、本発明の保護範囲内にそれらは属する。
【国際調査報告】
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