(57)【要約】  第１の測定装置は、バイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置であって、特に、バイオセンサの電極系に、互いに大きさが異なる２種類以上の電圧を、互いに異なるタイミングで印加して、電流値の変化量に基づいて、濃度を補正するように、構成されている。
2009119117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置であって、
前記バイオセンサが装着される装着部と、
前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加動作と、前記第２電極系に互いに大きさが異なる２種類以上の第２電圧を、互いに異なるタイミングで印加する第２電圧印加動作と、を行う電圧印加部と、
前記第１電圧を印加したときの前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得部と、
前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加時における２種類以上の前記タイミング間での変化量に基づいて、前記濃度取得部の取得した前記濃度を補正する補正部と、
を備える
測定装置。
【請求項２】
請求項１に記載の測定装置であって、
前記電圧印加部は、前記第２電圧として、或る大きさの電圧を印加した後、それより大きい電圧を印加するようになっている、
測定装置。
【請求項３】
第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置であって、
前記バイオセンサが装着される装着部と、
前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加動作と、前記第２電極系に、掃引電圧である第２電圧を印加する第２電圧印加動作と、を行う電圧印加部と、
前記第１電圧を印加したときの前記１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得部と、
前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧の掃引による変化量に基づいて、前記濃度取得部の取得した前記濃度を補正する補正部と、
を備える
測定装置。
【請求項４】
請求項３に記載の測定装置であって、
前記電圧印加部は、時間の経過に従って、前記第２電圧の大きさを増加させるようになっている
測定装置。
【請求項５】
請求項４に記載の測定装置であって、
前記電圧印加部は、時間の経過に従って、前記第２電圧の大きさを直線的に増加させるようになっている
測定装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の測定装置であって、
前記電圧印加部は、前記第１電圧として、或る大きさの電圧を印加した後、それより小さい電圧を印加するようになっており、
前記濃度取得部は、前記第１電圧のうち、後者の電圧の印加時の前記１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得するようになっている、
測定装置。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の測定装置であって、
前記補正部は、大きさの異なる電圧下で測定された電流値間での単位時間あたりの変化量に基づいて補正を行うようになっている
測定装置。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の測定装置であって、
前記補正部は、
複数の補正量を有する記憶部と、
前記変化量に応じて、前記記憶部内の補正量から、前記補正に用いる補正量を選択する補正量選択部と、
を備える
測定装置。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の測定装置であって、
前記補正部は、
複数の補正量を有する記憶部と、
前記変化量及び前記濃度取得部の取得した濃度に応じて、前記記憶部内の補正量から、前記補正に用いる補正量を選択する前記補正量選択部と、
を備える
測定装置。
【請求項１０】
第１電極系及び第２電極系を有するバイオセンサと、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の測定装置と、
を備える
測定システム。
【請求項１１】
請求項１０に記載の測定システムであって、
前記第１電極系は、第１作用電極と対電極とを有し、
前記第２電極系は、第２作用電極と前記対電極とを有し、
前記バイオセンサは、少なくとも前記第１作用電極上に配置された試薬層と、第２作用電極上に配置され、前記第１電極系上の試薬層とは異なる試薬を含む試薬層と、をさらに有する
測定システム。
【請求項１２】
請求項１０に記載の測定システムであって、
前記第１電極系は、第１作用電極と対電極とを有し、
前記第２電極系は、第２作用電極と前記対電極とを有し、
前記バイオセンサは、少なくとも前記第１作用電極上に配置され、第２作用電極上には配置されていない試薬層をさらに備える
測定システム。
【請求項１３】
請求項１０又は１１に記載の測定システムであって、
前記バイオセンサは、液体試料を前記第１及び第２電極系に供給する試料供給路と、前記試料供給路に液体試料を導入する試料導入口と、をさらに備え、
前記第１電極系は、前記試料供給路において、前記第２電極系よりも、前記試料導入口から遠い位置に配置されている
測定システム。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の測定システムであって、
前記標的物質が、グルコース、乳酸、尿酸、ビリルビン、コレステロールからなる群から選択される少なくとも１つである
測定システム。
【請求項１５】
請求項１１又は１２に記載の測定システムであって、
前記第１電極系上に配置された試薬層は酸化還元酵素を含有しており、
前記標的物質がグルコースであり、
前記酸化還元酵素が、グルコースオキシダーゼ及びグルコースデヒドロゲナーゼの少なくとも一方である
測定システム。
【請求項１６】
第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置における濃度測定方法であって、
前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加ステップと、
前記第１電圧印加ステップにおける前記１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得ステップと、
前記第２電極系に、互いに大きさが異なる２種類以上の第２電圧を、互いに異なるタイミングで印加する第２電圧印加ステップと、
前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加ステップにおける２種類以上の前記タイミング間での変化量に基づいて、前記濃度取得ステップで取得した前記濃度を補正する補正ステップと、
を含む濃度測定方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の濃度測定方法であって、
前記第２電圧印加ステップにおいて、前記第２電圧として、或る大きさの電圧を印加した後、それより大きい電圧を印加する
濃度測定方法。
【請求項１８】
第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置における濃度測定方法であって、
前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加ステップと、
前記第１電圧印加ステップにおける前記１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得ステップと、
前記第２電極系に、掃引電圧である第２電圧を印加する第２電圧印加ステップと、
前記第２電極系の電流値の、前記第２測定ステップでの前記第２電圧の掃引による変化量に基づいて、前記濃度取得ステップで取得した前記濃度を補正する補正ステップと、
を含む濃度測定方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の濃度測定方法であって、
前記第２電圧印加ステップにおいて、時間の経過に従って、第２電圧の大きさを増加させる
濃度測定方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の濃度測定方法であって、
前記第２電圧印加ステップにおいて、時間の経過に従って、第２電圧の大きさを直線的に増加させる
濃度測定方法。
【請求項２１】
請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の測定ステップであって、
前記第１電圧印加ステップにおいて、前記第１電圧として、或る大きさの電圧を印加した後、それより小さい電圧を印加し、
前記濃度取得ステップにおいて、前記第１電圧のうち、後者の電圧の印加時の前記１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する
濃度測定方法。
【請求項２２】
請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の測定方法であって、
前記補正ステップにおいて、大きさの異なる電圧下で測定された電流値間での単位時間あたりの変化量に基づいて補正を行う
測定方法。
【請求項２３】
請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の測定方法であって、
前記補正ステップは、
前記変化量に応じて、前記変化量に対応する補正量を、複数の補正量から選択する補正量選択ステップを含む
濃度測定方法。
【請求項２４】
請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の測定方法であって、
前記変化量及び前記濃度測定ステップで得られた前記濃度に応じて、前記補正量を選択する補正量選択ステップを含む
濃度測定方法。
【請求項２５】
請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の測定方法であって、
前記標的物質が、グルコース、乳酸、尿酸、ビリルビン、コレステロールからなる群から選択される少なくとも１つである
濃度測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体試料中の標的物質の濃度の測定装置、測定システム、及び濃度測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、血液等の液体試料を測定する装置として、酵素による酸化還元反応を利用した測定システムが提案されている。
このようなシステムとして、例えば、絶縁性基板上に形成された作用電極および対電極と、作用電極及び対電極上に設けられ、標的物質を基質とする酸化還元酵素と電子メディエータとを含む反応層と、を有するバイオセンサ；並びに、作用電極と対電極との間に電圧を印加することで両電極間に生じた電流を検出し、この電流値に基づいて、グルコース濃度を求めるシステムが提案されている。【０００３】
しかし、このような測定システムでは、容易に酸化される化合物（例えば、アスコルビン酸及び尿酸）等の妨害物質の存在によって電流値が変動し、正確な濃度測定ができないことがある。【０００４】
そこで、標的物質の正確な濃度を得るために、血液成分の酸化還元反応に流れる電流値を検出する第１の電極系と、血球量を検出するための第２の電極系と、妨害物質量を検出するための第３の電極系とを備え、この第３の電極系の作用極上には少なくともメディエータが配置されていないバイオセンサを用い、この第３の電極系に１つの電圧値の電圧を印加することで、妨害物質の濃度を反映した電流値を得て、この電流値に基づいて、標的物質の測定結果を補正することが提案されている（特許文献１及び２）。
【特許文献１】国際公開第２００５／１０３６６９号パンフレット
【特許文献２】特開平１１−３４４４６２号公報
【発明の開示】
【０００５】
しかし、妨害物質の種類毎に酸化されやすい電位が異なる等の要因により、従来のシステムでは、妨害物質の影響を排除できない場合があった。
そのため、液体試料中の標的物質をより正確に測定することのできる装置及び方法が求められていた。
【０００６】
このような目的を達成するために、第１の測定装置は、第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置であって；前記バイオセンサが装着される装着部と；前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加動作と、前記第２電極系に互いに大きさが異なる２種類以上の第２電圧を、互いに異なるタイミングで印加する第２電圧印加動作と、を行う電圧印加部と；前記第１電圧を印加したときの前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得部と；前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加時における２種類以上の前記タイミング間での変化量に基づいて、前記濃度取得部の取得した前記濃度を補正する補正部と；を備える。
【０００７】
また、第２の測定装置は、第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置であって；前記バイオセンサが装着される装着部と；前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加動作と、前記第２電極系に、掃引電圧である第２電圧を印加する第２電圧印加動作と、を行う電圧印加部と；前記第１電圧を印加したときの前記１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得部と；前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧の掃引による変化量に基づいて、前記濃度取得部の取得した前記濃度を補正する補正部と；を備える。
【０００８】
また、第１の測定システムは、バイオセンサと測定装置とを備える。
また、第１の濃度測定方法は、第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置における濃度測定方法であって；前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加ステップと；前記第１電圧印加ステップにおける前記１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得ステップと；前記第２電極系に、互いに大きさが異なる２種類以上の第２電圧を、互いに異なるタイミングで印加する第２電圧印加ステップと；前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加ステップにおける２種類以上の前記タイミング間での変化量に基づいて、前記濃度取得ステップで取得した前記濃度を補正する補正ステップと；を含む。
【０００９】
また、第２の濃度測定方法は、第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置における濃度測定方法であって；前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加ステップと；前記第１電圧印加ステップにおける前記１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得ステップと；前記第２電極系に、掃引電圧である第２電圧を印加する第２電圧印加ステップと；前記第２電極系の電流値の、前記第２測定ステップでの前記第２電圧の掃引による変化量に基づいて、前記濃度取得ステップで取得した前記濃度を補正する補正ステップと；を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施形態の測定システムの外観を示す斜視図。
【図２】バイオセンサの要部構成を示す分解斜視図。
【図３】測定装置の要部構成を示すブロック図。
【図４Ａ】妨害物質の検出時の電圧値のプロファイル。
【図４Ｂ】図４Ａに示す電圧印加に対する電流の応答曲線の一例。
【図５Ａ】標的物質の検出時の電圧値のプロファイル。
【図５Ｂ】図５Ａに示す電圧印加に対する電流の応答曲線の一例。
【図６】補正量テーブルの具体例。
【図７Ａ】アセトアミノフェン含有試料における未補正値及び補正後の値の真値からの乖離度を示すグラフ。
【図７Ｂ】アスコルビン酸含有試料における未補正値及び補正後の値の真値からの乖離度を示すグラフ。
【図８】妨害物質の検出時の電圧値のプロファイルの他の例。
【図９】比較形態のバイオセンサを示す分解斜視図。
【図１０Ａ】比較形態の測定動作時の電圧のプロファイル。
【図１０Ｂ】図１０Ａの電圧印加に対する応答曲線。
【図１１】比較形態の補正量テーブル。
【図１２Ａ】比較形態におけるアセトアミノフェン含有試料における未補正値及び補正後の値の真値からの乖離度を示すグラフ。
【図１２Ｂ】アスコルビン酸含有試料における未補正値及び補正後の値の真値からの乖離度を示すグラフ。
【符号の説明】
【００１１】
１００      測定システム
１０        バイオセンサ
１０ａ      試料導入口
１０ｂ      試料供給路
１１ａ      第１作用電極
１１ｂ      第２作用電極
１１ｃ      検出電極
１１ｄ      対電極
１２        試薬層
１３        スペーサ
１４        カバー
２０        測定装置
２０５      基準電圧源（電圧印加部の一部）
２０６      演算部（電圧印加部の一部、濃度取得部、補正部、補正量選択部を含む）
２０６ａ    ＣＰＵ
２０６ｂ    メモリ（記憶部）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
［１］第１実施形態
（1-1）測定システム
本実施形態に係る測定システム１００の概要について、図１を参照して説明する。図１は、測定システム１００の外観を示す斜視図である。【００１３】
図１に示すように、測定システム１００は、バイオセンサ１０と測定装置２０とを備える。測定装置２０は、測定結果を表示する表示部２１と、バイオセンサ１０が挿入される挿入部（装着部）２２とを備える。表示部２１には、液晶表示パネルが好適に用いられる。バイオセンサ１０は、長手方向の一端に試料導入口１０ａを備える。バイオセンサ１０の長手方向の２つの端部のうち、試料導入口１０ａが設けられたのとは逆の端部が、測定装置２０の挿入部２２に挿入される。【００１４】
なお、液体試料とは、特定の試料に限定されるものではなく、血液、汗、尿等の生体由来の液体試料；川、海、湖等の環境由来の液体試料；及び食品由来の液体試料等、種々の試料が用いられる。【００１５】
また、測定の標的物質も、特定の物質に限定されるものではなく、バイオセンサ１０における後述の試薬層１２中の酵素等を変更することによって、種々の物質に対応可能である。【００１６】
（1-2）バイオセンサ
バイオセンサ１０の構造の詳細について、図２の分解斜視図を参照して説明する。
図２に示すように、バイオセンサ１０は、基板１１と、基板１１上に配置された試薬層１２と、基板１１の試薬層１２が配置された側の面に対向するように配置されたスペーサ１３と、基板１１との間にスペーサを挟むように配置されたカバー１４と、を備える。バイオセンサ１０の長手方向の一端には、試料導入口１０ａが設けられる。【００１７】
基板１１は、ポリエチレンテレフタレート等からなる絶縁性基板１１１と、その表面に形成された電極層とを有する。電極層は、レーザ等によって分割されており、分割された電極層により、第１作用電極１１ａ、第２作用電極１１ｂ、検知電極１１ｃ、及び対電極１１ｄが形成されている。具体的には、第１作用電極１１ａ、第２作用電極１１ｂ、検知電極１１ｃ、及び対電極１１ｄは、試料導入口１０ａの近傍から、試料導入口１０ａから離れる方向に向かって、後述の試料供給路１０ｂの長手方向に沿って、対電極１１ｄの端部、第２作用電極１１ｂの端部、第１作用電極１１ａの端部、及び検知電極１１ｃの端部が、この順に配置されるように形成されている。なお、対電極１１ｄの一部は、試料供給路１０ｂの長手方向において、第２作用電極１１ｂと第１作用電極１１ａと間にも配置されている。【００１８】
後述するように、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄは、標的物質の検出に用いられる第１電極系として機能し、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとは、妨害物質の検出に用いられる第２電極系として機能する。【００１９】
試薬層１２は、酵素を含有する層であり、第１作用電極１１ａ、検知電極１１ｃ、及び対電極１１ｄに接するように配置される。試薬層１２は、第２作用電極１１ｂには接しないように配置される。試薬層１２には、酵素と共に、電子メディエータ等の他の成分が含まれてもよい。【００２０】
酵素としては、標的物質を基質とする酸化還元酵素が好適に用いられる。このような酵素の例として、標的物質がグルコースである場合は、グルコースオキダーゼ、又はグルコースデヒドロゲナーゼが、標的物質が乳酸である場合には、乳酸オキシダーゼ、又は乳酸デヒドロゲナーゼが、標的物質がコレステロールである場合には、コレステロールエステラーゼ、又はコレステロールオキシダーゼが、標的物質がアルコールである場合には、アルコールオキシダーゼが、標的物質がビリルビンである場合にはビリルビンオキシダーゼ等が挙げられる。酵素は、これらに限定されるものではなく、標的物質に応じて適宜選択される。なお、標的物質としてはこれ以外に、トリグリセリド、尿酸等が挙げられる。【００２１】
電子メディエータとしては、例えば、フェリシアン化カリウム、ｐ−ベンゾキノン、ｐ−ベンゾキノン誘導体、酸化型フェナジンメトサルフェート、メチレンブルー、フェリシニウムおよびフェリシニウム誘導体等からなる群より選択される少なくとも１つが好適に用いられる。【００２２】
スペーサ１３は、略長方形状の切り欠き１３１を有する板状の部材である。スペーサ１３は、バイオセンサ１０の各部材が組み立てられた状態において、基板１１と、カバー１４と、切り欠き１３１の内面とで囲まれた試料供給路１０ｂを形成する。試料供給路１０ｂの一端は試料導入口１０ａになっている。【００２３】
カバー１４は平らな板状の部材である。カバー１４は、スペーサ１３に対向する面から、逆の面まで貫通する空気孔１４ａを有している。空気孔１４ａは、後述の試料供給路１０ｂの上方、特に試料導入口１０ａ側とは逆の試料供給路１０ｂの端部の上方に配置される。【００２４】
バイオセンサ１０を使用するとき、ユーザは、試料導入口１０ａに液体試料を点着させればよい。試料供給口１０ａに点着した液体試料は、毛細管現象によって、試料供給路１０ｂ内を、バイオセンサ１０の奥へと進行し、第２作用電極１１ｂ及び対電極１１ｄに到達し、次に第１作用電極１１ａ及び検知電極１１ｃに到達する。【００２５】
例えば、測定システム１００を血糖値測定に用いる場合、ユーザは、自身の指、掌、又は腕等を穿刺して、少量の血液を搾り出し、この血液を液体試料として測定に供することができる。【００２６】
（1-3）測定装置
測定装置２０の要部構成について、図３のブロック図を参照して説明する。
図３に示すように、測定装置２０は、上述の構成に加えて、バイオセンサ１０と、バイオセンサ１０の電極１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、及び１１ｄのうち少なくとも２つの電極間に電圧を印加する制御回路２００を備える。【００２７】
制御回路２００は、図３に示すように、４つのコネクタ２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、及び２０１ｄと、切換回路２０２と、電流／電圧変換回路２０３と、アナログ／デジタル変換回路（以下、Ａ／Ｄ変換回路と称する）２０４と、基準電圧源（電圧印加部の一部）２０５と、演算部２０６とを有している。演算部２０６は、後述するように、電圧印加部の一部、濃度取得部、補正部、及び補正量選択部として機能する。【００２８】
図３に示すように、コネクタ２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、及び２０１ｄは、バイオセンサ１０が挿入部２２に挿入された状態で、それぞれ第１作用電極１１ａ、第２作用電極１１ｂ、検知電極１１ｃ、及び対電極１１ｄに接続される。【００２９】
切替回路２０２は、基準電圧源２０５に接続する電極を切り替えたり、各電極に印加される電圧値を切り替えたりするようになっている。
電流／電圧変換回路２０３は、電流値の取得を指示する信号が制御回路から与えられることによって、電流／電圧変換回路２０３に接続された２つの電極間に流れた電流量を、電圧値に変換する。その後、変換された電圧値は、Ａ／Ｄ変換回路２０４によりデジタル値に変換されＣＰＵ２０６ａに入力され、演算部２０６のメモリに格納される。【００３０】
演算部２０６は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）２０６ａと、メモリ（記憶部）２０６ｂとを備える。メモリ中には、血液試料中の標的物質の濃度の決定に用いられる換算テーブルＴｂ１と、この濃度の補正量の決定に用いられる補正量テーブルＴｂ２と、を備える。【００３１】
演算部２０６は、上述の格納された電圧値に基づいて、換算テーブルＴｂ１を参照することにより、標的物質の仮の濃度を算出する。演算部２０６は、さらに、補正量テーブルＴｂ２中の補正量を用いて、標的物質の最終的な濃度を決定する。これらの処理の詳細については後述する。【００３２】
また、演算部２０６では、濃度取得部及び補正部としての機能以外に、切換回路２０２の切替制御、Ａ／Ｄ変換回路２０４からの入力、印加電圧部としての基準電圧源２０５の電圧制御、濃度測定や補正量選択時の時間の測定（タイマ機能）、表示部２１への表示データ出力および外部機器との通信機能を有し、測定装置２０全体のコントロールも行っている。【００３３】
演算部２０６の各種機能は、ＣＰＵ２０６ａが、図示しないＲＯＭ（Read Only Memory）等に格納されたプログラムを読み出して実行することにより実現される。【００３４】
（1-4）濃度測定
バイオセンサ１０が測定装置２０の挿入部２２に挿入されると、演算部２０６のＣＰＵ２０６ａからの指令を受けて、切替回路２０２が、コネクタ２０１ａを介して第１作用電極１１ａを基準電圧源２０５に接続し、コネクタ２０１ｃを介して検知電極１１ｃを電流／電圧変換回路２０３に接続する。そして、この状態において、バイオセンサ１０の試料導入口１０ａに液体試料が点着し、さらにこの液体試料が毛細管現象によって試料供給路１０ｂ内を進行し、検知電極１１ｃにまで到達すると、第１作用電極１１ａと検知電極１１ｃとの間の電流値が変化する。その結果、演算部２０６へ入力される電圧値が変化（増大）する。この変化はＣＰＵ２０６ａにより検出される。そして、この検出をトリガとして下記（ａ）及び（ｂ）の動作が行われる。【００３５】
（ａ）妨害物質の検出
妨害物質の検出時の電圧値のプロファイルを図４Ａに示す。図４Ａの縦軸は印加電圧値（Ｖ）を、横軸は時間（秒）を表す。【００３６】
図４Ａに示すように、液体試料の導入が検知された時点を０（ゼロ）として、演算部２０６のＣＰＵ２０６ａは時間ｔ１、ｔ２、ｔ３、及びｔ４のカウントを始める。
時間ｔ１〜ｔ４は、ｔ１＜ｔ２＜ｔ３＜ｔ４の関係を満たせばよく、具体的な数値に限定されるものではない。時間ｔ１〜ｔ４は、試料供給路１０ｂの長さ（バイオセンサ１０の長手方向における長さ）、幅（バイオセンサ１０の短手方向における長さ）、試薬層１２の組成、試薬層１２の液体試料への溶けやすさ等に応じて適宜設定可能である。【００３７】
時間ｔ４のカウントが終了するまでは、ＣＰＵ２０６ａからの指令により、切替回路２０２は、第２作用電極１１ｂと基準電圧源２０５との接続、及び、対電極１１ｄと電流／電圧変換回路２０３との接続を継続する。【００３８】
カウント開始（時間０（ゼロ））から時間ｔ１が経過するまで、つまり第１ステップＳ１では、ＣＰＵ２０６ａの指令により、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に印加される電圧は、開回路電圧とされる。【００３９】
時間ｔ１のカウントが終了した後、時間ｔ２のカウントが終了するまで、つまり第２ステップＳ２（第２電圧印加ステップ）では、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に閉回路電圧ｖ１（第２電圧）が印加される。【００４０】
時間ｔ２のカウント終了後、時間ｔ３のカウント終了まで、つまり第３ステップＳ３では、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に印加される電圧は、開回路電圧とされる。【００４１】
時間ｔ３のカウント終了後、時間ｔ４のカウント終了まで、つまり第４ステップＳ４（第２電圧印加ステップ）では、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に閉回路電圧ｖ２（第２電圧）が印加される。【００４２】
時間ｔ１〜ｔ４は、液体試料中の標的物質の酸化還元反応の影響を受ける前、つまり、溶解した試薬層が第２作用電極上に到達する前に、第２ステップＳ２及び第４ステップＳ４の電圧印加が行われるように設定されることが好ましい。【００４３】
より具体的には、第１ステップＳ１の長さ（つまり時間ｔ１）は、０秒以上１秒以下の範囲内で設定されていてもよいし、第２ステップＳ２の長さ（つまり時間（ｔ２−ｔ１））は、０．５秒以上１．０秒以下の範囲内で設定されていてもよいし、第３ステップＳ３の長さ（つまり時間（ｔ３−ｔ２））は、０．５秒以上３．０秒以下の範囲内で設定されていてもよいし、第４ステップＳ４の長さ（つまり時間（ｔ４−ｔ３））は、１．０秒以上３．０秒以下の範囲内で設定されていてもよい。【００４４】
電圧ｖ１及びｖ２は、各種の妨害物質の酸化還元反応が行われる電位以上であることが好ましい。また、電圧ｖ１及びｖ２が水の電気分解が生じる値より低く設定されていることが好ましい。これによって、液体試料自体が電気分解されることなく、妨害物質の正確な測定結果が得られる。水の電気分解が起きる電圧値は、センサの電極構造等により変わるが、例えば２．０Ｖ程度である。【００４５】
また、電圧ｖ１は電圧ｖ２よりも小さいことが好ましい。これは、妨害物質の種類によって、酸化還元電位が異なるからである。より具体的には、電圧ｖ１は、或る妨害物質では酸化還元反応が起きるが、他の妨害物質では酸化還元反応が起きにくいような値に設定されることが好ましい。そして、電圧ｖ２は、両方の妨害物質で酸化還元反応が起きる値に設定される。電圧ｖ１及びｖ２がこのように設定されていることにより、妨害物質の種類によって、後述の電流値の変化量（つまり傾き）が互いに異なる値となるので、妨害物質の種類に応じて標的物質の濃度測定値を補正することが可能となる。【００４６】
よって、電圧ｖ１は、好ましくは０．１Ｖ≦ｖ１≦１．０Ｖの範囲内で設定され、より好ましくは０．１Ｖ≦ｖ１≦０．３Ｖの範囲内で設定される。
また、電圧ｖ２は、好ましくは０．１Ｖ≦ｖ２≦１．０Ｖの範囲内で設定され、さらに好ましくは０．４Ｖ≦ｖ２≦０．８Ｖの範囲内で設定される。【００４７】
具体的な電流の応答曲線を図４Ｂに示す。図４Ｂの応答曲線において、縦軸は応答電流値（μＡ）を、横軸は時間（秒）を表す。
図４Ｂの曲線Ａ（実線）、Ｂ（細かい点線）、Ｃ（大きな点線）は、液体試料が異なる以外は、同条件で測定された電流値を示す曲線である。曲線Ａは、グルコース濃度が１００ｍｇ／ｄＬ（デシリットル）に調整された血液であって、妨害物質が添加されていない試料Ａについて、曲線Ｂは、曲線Ａの血液に濃度が１０ｍｇ／ｍｌになるようにアセトアミノフェンを添加された試料Ｂについて、曲線Ｃは、曲線Ａの血液に濃度が１０ｍｇ／ｍｌになるようにアスコルビン酸を添加された試料Ｃについての応答曲線である。なお、これらの試料については、後述のステップＳ５〜Ｓ７を引き続き行った。【００４８】
いずれの測定にも、酸化還元酵素としてＦＡＤ−ＧＤＨ（フラビンアデニンジヌクレオチドを補酵素とするグルコースデヒドロゲナーゼ（以下、ＦＡＤ−ＧＤＨと呼ぶ）を用いた。また、第１ステップＳ１は１秒間、第２ステップＳ２は０．５秒間、第３ステップＳ３は１秒間、第４ステップＳ４は１秒間で、全体としては３．５秒間の電流値測定を行った。電圧ｖ１は０．３Ｖ、電圧ｖ２は０．６Ｖとした。【００４９】
図４Ｂに示すように、印加電圧が大きいほど検出される電流値も大きくなるが、妨害物質の有無、及び妨害物質の種類によって波形は異なる。
演算部２０６のＣＰＵ２０６ａは、１種類の試料について得られた電流値のうち、第２ステップＳ２における電流値の最大値から、第４ステップＳ４における電流の最大値までの傾きを算出する。【００５０】
具体的には、図４Ｂに示すように、全ての波形において、第２ステップＳ２における電流値は電圧ｖ１の印加開始時に最も大きく、第４ステップＳ４における電流値は電圧ｖ２の印加開始時に最も大きい。ＣＰＵ２０６ａは、波形Ａについては、第２ステップＳ２開始時の電流値Ｉａ１から第４ステップＳ４開始時の電流値Ｉａ２までの傾きａを算出し、波形Ｂについても同タイミングで得られた電流値Ｉｂ１からＩｂ２までの傾きｂを算出し、波形Ｃについても同タイミングで得られた電流値Ｉｃ１からＩｃ２までの傾きｃを算出する。傾きａ、ｂ、及びｃを、図４Ｂ中に直線で示す。【００５１】
このように、演算部２０６は、各印加電圧値における応答電流値の最大値間での傾きを算出することにより、濃度補正における誤差を低減することができる。
後述するように、時間ｔ４のカウント終了時における電流値（最終応答値ｉａ２、ｉｂ２、及びｉｃ２）も、濃度補正に用いることができる。【００５２】
これらの傾き及び最終応答値は、演算部２０６内のメモリ２０６ｂに格納される。
なお、「傾き」とは、縦軸成分（電流値）の増加量／横軸成分（時間）の増加量なので、単位時間当たりの電流値の増加量である。【００５３】
また、上述したように、実際に演算部２０６が傾きａ〜ｃの算出に用いるのは、電流値が電圧値に変換された値である。しかし、変換によって得られた電圧値は、電流の大きさを反映しているので、説明の便宜上、「電流値」という文言を用いた。【００５４】
（ｂ）標的物質の検出
上述したように、第１作用電極１１ａと検知電極１１ｃとの間の電流値の変化をトリガとして、以下の動作が行われる。すなわち、標的物質の検出は、前記（ａ）欄の妨害物質の検出と平行して実行される。なお、標的物質の検出の開始タイミングは、これに限定されるものではない。【００５５】
液体試料が検知電極１１ｃまで到達したことが検知されると、ＣＰＵ２０６ａが指令を出力することによって、切替回路２０２は、第１作用電極１１ａと基準電圧源２０５とを接続し、対電極１１ｄと電流／電圧変換回路２０３とを接続され、標的物質（例えばグルコース）の検出が行われる。【００５６】
液体試料が試薬層１２に到達すると、試薬層１２が液体試料中に溶解することによって、液体試料及び酸化還元酵素を含む反応試料が形成され、反応試料中での酸化還元反応によって、電子メディエータの酸化体又は還元体が徐々に生成され始める。【００５７】
ＣＰＵ２０６ａは、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間の電流値の変化を検出することで、この酸化体又は還元体の濃度、すなわち標的物質の濃度を検出することができる。【００５８】
標的物質の検出時の電圧値のプロファイルを図５Ａに示す。図５Ａの縦軸は印加電圧値（Ｖ）を、横軸は時間（秒）を表す。
演算部２０６のＣＰＵ２０６ａは、上述したように、第１作用電極１１ａと検知電極１１ｃとの間の電流値の変化を検出した時点を“０”（ゼロ）として、時間Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３のカウントを始める。【００５９】
時間Ｔ１〜Ｔ３は、Ｔ１＜Ｔ２＜Ｔ３の関係を満たし、かつ標的物質の濃度測定に充分な電流値を得られる値であれば、具体的な数値に限定されるものではない。時間Ｔ１〜Ｔ３は、標的物質の種類、バイオセンサ１０の構成、試薬層１２の組成等の諸条件を考慮して設定される。【００６０】
図５Ａに示すように、カウント開始（時間０（ゼロ））から時間Ｔ１が経過するまで、つまり第５ステップＳ５（第１電圧印加ステップ）では、ＣＰＵ２０６ａの指令により、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間には、閉回路電圧Ｖａ（第１電圧）が印加される。【００６１】
時間Ｔ１のカウントが終了した後、時間Ｔ２のカウントが終了するまで、つまり第６ステップＳ６では、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間に印加される電圧は、開回路電圧とされる。【００６２】
時間Ｔ２のカウント終了後、時間Ｔ３のカウント終了まで、つまり第７ステップＳ７（第１電圧印加ステップ）では、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間は、閉回路電圧Ｖｂ（第１電圧）が印加される。【００６３】
ここで、第５ステップＳ５における電圧の印加は液体試料の前処理であり、実際に標的試料の濃度の測定に用いられるのは、第７ステップＳ７で得られる電流値である。通常、電圧Ｖａは、Ｖｂよりも大きく設定される。電圧Ｖｂは、酵素反応によって生じた還元型電子伝達体を酸化できる程度、又は酸化型電子伝達体を還元できる程度に設定される。【００６４】
具体的な電流の応答曲線を図５Ｂに示す。図５Ｂの応答曲線において、縦軸は応答電流値（μＡ）を、横軸は時間（秒）を表す。なお、試料の組成や用いた酵素等は、前記（ａ）欄で述べた通りである。【００６５】
この場合、図５Ｂに示す例では、第５ステップＳ５は２秒間、第６ステップＳ６を１秒間、第７ステップＳ７を２秒間とし、ステップＳ５〜Ｓ７で５秒間とした。電圧Ｖａは０．６０Ｖ、電圧Ｖｂは０．４０Ｖとした。【００６６】
図５Ｂの曲線Ａ，Ｂ，及びＣはそれぞれ、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間に印加電圧を加えることで得られた電流値である。上述したように、図４Ｂの曲線Ａ，Ｂ，及びＣはそれぞれ、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に印加電圧を加えることで得られた電流値である。つまり、測定装置２０では、２つの処理（ａ）及び（ｂ）を、異なる作用電極を使って並行に実行することが可能である。【００６７】
（ｃ）濃度算出
ＣＰＵ２０６ａは、前記（ｂ）欄の処理で得られたＴ３における電流値に基づいて、換算テーブルＴｂ１から、この電流値に対応する濃度を、仮の濃度として選択する（濃度取得ステップ）。【００６８】
上述の図５Ｂの例では、換算テーブルＴｂ１は、電流値と、それに対応づけられたグルコース濃度とを含む。つまり、ＣＰＵ２０６ａは、第７ステップＳ７の完了時に得られた電流値、つまり第７ステップＳ７で得られた電流値の最小値と、換算テーブルＴｂ１の電流値とを比較して、該当する電流値に対応するグルコース濃度を、仮の濃度として選択する。【００６９】
なお、この仮の濃度においては、図５ＢのＡ，Ｂに示されるように、各種妨害物資（アセトアミノフェン、アスコルビン酸）の存在によって応答電流値による影響が含まれているので、これを補正（キャンセル）する必要がある。【００７０】
（ｄ）補正
ＣＰＵ２０６ａは、上記（ａ）欄の処理で得られた傾きの値に基づいて、補正量テーブルＴｂ２から、補正量を選択し、この補正量を用いて上記（ｃ）欄の処理で得られた濃度を補正して、最終的な測定結果とする。【００７１】
上述の図４Ｂ及び図５Ｂの例で用いられる補正量テーブルＴｂ２の具体例を、図６に示す。図６に示すように、補正量テーブルＴｂ２は、傾きの値及び仮の濃度の両方に対応付けた補正量を有する。【００７２】
ＣＰＵ２０６ａは、上記（ａ）欄の処理で得られた傾きの値と、上記（ａ）欄の処理で得られた最終応答値（Ｉｎｔ（μＡ））と、上記（ｃ）欄の処理で得られた仮の濃度と、に基づいて、補正量を選択する（補正量選択ステップ）。【００７３】
ＣＰＵ２０６ａは、選択された補正量に基づいて、前記（ｃ）における標的物質の濃度の測定結果を補正する（補正ステップ）。【００７４】
（実施例）
図４Ｂ及び図５Ｂの例における処理について、より詳細に説明する。【００７５】
まず、図５Ｂの例において、得られた電流値に基づいて、換算テーブルＴｂ１から濃度を選択した場合、つまり補正を行わなかった場合に、得られた濃度と真値との乖離度（％）を、図７Ａ及びに図７Ｂに実線で示す。図７Ａ及び図７Ｂにおいて、横軸は妨害物質の濃度、縦軸は真値からの乖離度（％）である。なお、真値の乖離度は０％である。【００７６】
図７Ａに示すように、アセトアミノフェン濃度が１０ｍｇ／ｍｌの場合、真値からの乖離度は＋８％であった。また、図７Ｂに示すように、アスコルビン酸濃度が１０ｍｇ／ｍｌの場合、真値からの乖離度は＋１８％であった。【００７７】
次に、本実施形態の処理を行う場合について説明する。
まず、妨害物質がアセトアミノフェンである試料Ｂについて説明する。上記（ａ）欄の処理において、図４Ｂに示すように、試料Ｂについて、第２ステップＳ２の電流のピーク値（最大値）Ｉｂ１は、１．４μＡであった。このようにピーク値Ｉｂ１が小さいのは、アセトアミノフェンは酸化還元電位が高いという特性によるものである。【００７８】
しかし、第４ステップＳ４では、０．６Ｖと大きな電圧が印加されることによって、ピーク値Ｉｂ２は４．１μＡという大きな値を示した。この２つのピーク値を直線回帰して求められる傾きｂは、２．６であった。また、最終応答値ｉｂ２は１．３８μＡであった。【００７９】
上記（ｃ）の処理で算出されるグルコース濃度は、１０８ｍｇ／ｄＬであったので、グルコース濃度１００ｍｇ／ｄＬ、傾き≧２．４、Ｉｎｔが１．３８μＡに対応する補正量が選択される。図６に示すように、補正量は−１０％であるので、補正の結果得られる濃度は９７．２ｍｇ／ｄＬとなる。【００８０】
図７Ａに示すように、こうして得られた補正後の濃度は、未補正の値よりも真値に近い値となった。
次に、妨害物質がアスコルビン酸である試料Ｃについて説明する。【００８１】
上記（ａ）欄の処理において、図４Ｂに示すように、試料Ｃについて、第２ステップＳ２の電流のピーク値（最大値）Ｉｃ１は、３．６μＡであった。また、第４ステップＳ４では、ピーク値Ｉｃ２は４．２μＡであった。この２つのピーク値を直線回帰して求められる傾きｃは、０．６であった。また、最終応答値ｉｃ２は１．６５μＡであった。【００８２】
上記（ｃ）の処理で算出されるグルコース濃度は、１１８ｍｇ／ｄＬであったので、グルコース濃度１００ｍｇ／ｄＬ、傾き≦１．５、Ｉｎｔが１．６５μＡに対応する補正量が選択される。図６に示すように、補正量は−１６％であるので、補正の結果得られる濃度は９９．１ｍｇ／ｄＬとなる。【００８３】
［２］その他の実施形態
（2-1）第１本実施形態の測定装置２０は、上記（ａ）の処理において、大きさの異なる２つの電圧値のそれぞれの下で、電流値を測定し、これらの電流値間の傾きから、妨害物質に対する補正量を決定することで、正確な濃度測定を可能としている。【００８４】
しかし、本発明はこれに限定されるものではなく、３つ以上の電圧値の下で電流値を得て、これらの３つ以上の電流値を直線回帰することで得られた傾きに基づいて、補正量を選択してもよい。【００８５】
印加電圧の種類は、多いほど精度が向上するという効果を得ることができる。【００８６】
（2-2）補正量の決定に用いる「傾き」は、３つ以上の電流値を得た場合に、そのうちの一部を選択して、直線回帰を行うことによっても得ることができる。【００８７】
（2-3）傾き以外の電流値の変化量に基づいて、補正量を選択することもできる。例えば、２つの電圧値の下で電流値を測定し、得られた２つの電流値の差をＣＰＵが算出し、ＣＰＵがこの差に基づいて補正量を選択するようになっていてもよい。【００８８】
（2-4）第１実施形態では、第２ステップＳ２及び第４ステップＳ４において、１つのステップ内での電圧値は一定であるものとした。つまり、第１実施形態において、第２ステップ及び第４ステップは、補正量の決定に用いられる電流値を得るための第２電圧を第２電極系（第２作用電極１１ｂ及び対電極１１ｄ）に印加する第２電圧印加ステップである。言い換えると、第１実施形態の測定装置２０において、第２ステップＳ２及び第４ステップＳ４では、第２電圧印加動作が実行される。そして、第１実施形態では、第２電圧として、電圧ｖ１が印加された後、電圧ｖ１より大きい電圧ｖ２が印加される。【００８９】
ただし、第２電圧印加動作、第２電圧ステップ、及び第２電圧は、これに限定されるものではない。例えば、演算部２０６は、基準電圧源２０５から第２作用電極１１ｂに印加される電圧を、掃引（sweep）するようになっていてもよい。すなわち、演算部２０６は、第２電圧の電圧値を連続的に変化させるようになっていてもよい。特に、電圧値は、経過時間に対して単調に増加するように制御されることが好ましい。掃引されるときにも、各ステップにおける電圧値は、既に述べた通りである。【００９０】
さらに具体的には、図８に示すように、電圧値は、経過時間に対して、直線的に増加するように制御されることが好ましい。
図８において、時間ｔ２及びｔ３は図示を省略している。また、時間ｔ１は、０（ゼロ）に設定されている。電圧値ｖ１及びｖ２については、既に述べた通りである。【００９１】
本実施形態においても、標的物質の検出の流れは、第１実施形態と同様とすることができる。【００９２】
（2-5）また、上述したように、電流値のピーク値間の変化量から補正量を決定することが好ましいが、ピーク以外のタイミングにおける電流値に基づいて、変化量を得てもよい。【００９３】
（2-6）補正量及び仮の濃度の決定方法は、テーブルから選択する以外にも、検量線から算出する等の方法を用いることができる。【００９４】
（2-7）第１実施形態では、第１電極系と第２電極系とが、１個の対電極１１ｄを共有している。ただし、第１電極系と第２電極系とは、それぞれ別の対電極を有していてもよい。【００９５】
（2-8）第１実施形態では、試薬層１２が、第２作用極１１ｂ上を避けて配置されている。ただし、標的物質の検出に用いられる試薬層とは異なる試薬層が、第２作用電極上に配置されていてもよい。異なる試薬層とは、「組成が異なる試薬層」と言い換えてもよく、このような試薬層として、例えば酵素を含まない試薬層などが挙げられる。【００９６】
（2-9）第１実施形態では、第１電圧ステップとして、第５ステップＳ５及び第７ステップＳ７が実行される。言い換えると、第１実施形態の測定装置２０において、第５ステップＳ５及び第７ステップＳ７では、第１電圧印加動作が実行される。そして、第１電圧として、第５ステップＳ５では電圧Ｖａが印加され、その後の第７ステップＳ７では、電圧Ｖａより小さい電圧Ｖｂが印加される。そして、電圧Ｖｂ印加時の電流値に基づいて、標的物質の濃度測定が行われる。【００９７】
ただし、第１電圧印加動作、第１電圧ステップ、及び第１電圧は、これに限定されるものではなく、標的物質の種類、バイオセンサの構造、その他の諸条件に合わせて、標的物質の濃度測定が可能な範囲で、変更が可能である。【００９８】
〔３〕比較形態
比較形態にかかる測定システムについて、以下に説明する。なお、既に説明した部材と同様の機能を有する部材については、同符号を付してその説明を省略する。【００９９】
図９の分解斜視図に示すように、この測定システムのバイオセンサ３００は、基板１１に代えて基板３１１を備える以外は、上述のバイオセンサ１０と同様の構成である。基板３１１は、第１作用電極１１ａ、検知電極１１ｃ、対電極１１ｄを備えるが、第２作用電極を備えない。また、試薬層１２は、第１作用電極１１ａ、検知電極１１ｃ、対電極１１ｄの全てに接触するように配置される。【０１００】
また、本形態の測定システムは、測定装置（図示せず）における測定動作も異なる。
図１０Ａに測定動作時の電圧のプロファイルを、図１０Ｂに応答曲線を示す。図１０Ａ及び図１０Ｂに示すように、本形態の測定装置は、一定の電圧Ｖの印加の下で、時間０からｔまで、電流値を測定する。【０１０１】
そして、ＣＰＵが、図１０Ｂの電流値に基づいて、換算テーブルを参照して仮の濃度を得る。そして、ＣＰＵは、時間ｔにおいて得られた最終応答値に基づいて、図１１に示すテーブルから補正量を選択し、仮の濃度を補正する。【０１０２】
図１２Ａに、アセトアミノフェン含有試料中のグルコース濃度を本形態の測定システムで測定し、補正したときの、真値からの乖離度（％）を示す。図１２Ｂには、試料としてアスコルビン酸を用いたときの乖離度を示す。【０１０３】
本比較形態では、液体試料中に含有されるアセトアミノフェン含有試料とアスコルビン酸含有試料との含有割合までは特定できない。そのため、液体試料中に含有される各種妨害物質の割合を予め推測した同一の補正量で補正を行うしかなかった。【０１０４】
つまり、妨害物質の種類によって、本比較形態では、標的物質の検出結果に与える影響度が異なるにも関わらず、同一の補正量で補正を行うことになるので、図１２Ａに示すようにアセトアミノフェン含有試料では過補正になり、図１２Ｂに示すようにアスコルビン酸では補正不足になる。その結果、補正後の値の真値からの乖離度が大きくなる。【０１０５】
これに対して、上述の実施例では、アセトアミノフェンとアスコルビン酸とで同じテーブルを用いているものの、電流値の傾きに基づいて補正値を選択しているので、妨害物質に応じて異なる補正値を選択することができ、より適切な補正を行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年6月29日(2010.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置であって、
前記バイオセンサが装着される装着部と、
前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加動作と、前記第２電極系に互いに高さが異なる２種類以上の第２電圧を、互いに異なるタイミングで印加する第２電圧印加動作と、を行う電圧印加部と、
前記第１電圧を印加したときの前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得部と、
前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加時における２種類以上の前記タイミング間での変化量に基づいて、前記濃度取得部の取得した前記濃度を補正する補正部と、
を備える
測定装置。
【請求項２】
請求項１に記載の測定装置であって、
前記電圧印加部は、前記第２電圧として、或る高さの電圧を印加した後、それより高い電圧を印加するようになっている、
測定装置。
【請求項３】
第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置であって、
前記バイオセンサが装着される装着部と、
前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加動作と、前記第２電極系に、掃引電圧である第２電圧を印加する第２電圧印加動作と、を行う電圧印加部と、
前記第１電圧を印加したときの前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得部と、
前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧の掃引による変化量に基づいて、前記濃度取得部の取得した前記濃度を補正する補正部と、
を備える
測定装置。
【請求項４】
請求項３に記載の測定装置であって、
前記電圧印加部は、時間の経過に従って、前記第２電圧の高さを増加させるようになっている
測定装置。
【請求項５】
請求項４に記載の測定装置であって、
前記電圧印加部は、時間の経過に従って、前記第２電圧の高さを直線的に増加させるようになっている
測定装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の測定装置であって、
前記電圧印加部は、前記第１電圧として、或る高さの電圧を印加した後、それより小さい電圧を印加するようになっており、
前記濃度取得部は、前記第１電圧のうち、後者の電圧の印加時の前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得するようになっている、
測定装置。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の測定装置であって、
前記補正部は、高さの異なる電圧下で測定された電流値間での単位時間あたりの変化量に基づいて補正を行うようになっている
測定装置。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の測定装置であって、
前記補正部は、
複数の補正量を有する記憶部と、
前記変化量に応じて、前記記憶部内の補正量から、前記補正に用いる補正量を選択する補正量選択部と、
を備える
測定装置。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の測定装置であって、
前記補正部は、
複数の補正量を有する記憶部と、
前記変化量及び前記濃度取得部の取得した濃度に応じて、前記記憶部内の補正量から、前記補正に用いる補正量を選択する補正量選択部と、
を備える
測定装置。
【請求項１０】
第１電極系及び第２電極系を有するバイオセンサと、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の測定装置と、
を備える
測定システム。
【請求項１１】
請求項１０に記載の測定システムであって、
前記第１電極系は、第１作用電極と対電極とを有し、
前記第２電極系は、第２作用電極と前記対電極とを有し、
前記バイオセンサは、少なくとも前記第１作用電極上に配置された試薬層と、第２作用電極上に配置され、前記第１電極系上の試薬層とは異なる試薬を含む試薬層と、をさらに有する
測定システム。
【請求項１２】
請求項１０に記載の測定システムであって、
前記第１電極系は、第１作用電極と対電極とを有し、
前記第２電極系は、第２作用電極と前記対電極とを有し、
前記バイオセンサは、少なくとも前記第１作用電極上に配置され、第２作用電極上には配置されていない試薬層をさらに備える
測定システム。
【請求項１３】
請求項１０又は１１に記載の測定システムであって、
前記バイオセンサは、液体試料を前記第１及び第２電極系に供給する試料供給路と、前記試料供給路に液体試料を導入する試料導入口と、をさらに備え、
前記第１電極系は、前記試料供給路において、前記第２電極系よりも、前記試料導入口から遠い位置に配置されている
測定システム。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の測定システムであって、
前記標的物質が、グルコース、乳酸、尿酸、ビリルビン、コレステロールからなる群から選択される少なくとも１つである
測定システム。
【請求項１５】
請求項１１又は１２に記載の測定システムであって、
前記第１電極系上に配置された試薬層は酸化還元酵素を含有しており、
前記標的物質がグルコースであり、
前記酸化還元酵素が、グルコースオキシダーゼ及びグルコースデヒドロゲナーゼの少なくとも一方である
測定システム。
【請求項１６】
第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置における濃度測定方法であって、
前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加ステップと、
前記第１電圧印加ステップにおける前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得ステップと、
前記第２電極系に、互いに高さが異なる２種類以上の第２電圧を、互いに異なるタイミングで印加する第２電圧印加ステップと、
前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加ステップにおける２種類以上の前記タイミング間での変化量に基づいて、前記濃度取得ステップで取得した前記濃度を補正する補正ステップと、
を含む濃度測定方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の濃度測定方法であって、
前記第２電圧印加ステップにおいて、前記第２電圧として、或る高さの電圧を印加した後、それより高い電圧を印加する
濃度測定方法。
【請求項１８】
第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置における濃度測定方法であって、
前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加ステップと、
前記第１電圧印加ステップにおける前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得ステップと、
前記第２電極系に、掃引電圧である第２電圧を印加する第２電圧印加ステップと、
前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加ステップでの前記第２電圧の掃引による変化量に基づいて、前記濃度取得ステップで取得した前記濃度を補正する補正ステップと、
を含む濃度測定方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の濃度測定方法であって、
前記第２電圧印加ステップにおいて、時間の経過に従って、第２電圧の高さを増加させる
濃度測定方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の濃度測定方法であって、
前記第２電圧印加ステップにおいて、時間の経過に従って、第２電圧の高さを直線的に増加させる
濃度測定方法。
【請求項２１】
請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の濃度測定方法であって、
前記第１電圧印加ステップにおいて、前記第１電圧として、或る高さの電圧を印加した後、それより小さい電圧を印加し、
前記濃度取得ステップにおいて、前記第１電圧のうち、後者の電圧の印加時の前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する
濃度測定方法。
【請求項２２】
請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の測定方法であって、
前記補正ステップにおいて、高さの異なる電圧下で測定された電流値間での単位時間あたりの変化量に基づいて補正を行う
濃度測定方法。
【請求項２３】
請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の測定方法であって、
前記補正ステップは、
前記変化量に応じて、前記変化量に対応する補正量を、複数の補正量から選択する補正量選択ステップを含む
濃度測定方法。
【請求項２４】
請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の測定方法であって、
前記変化量及び前記濃度取得ステップで得られた前記濃度に応じて、前記補正量を選択する補正量選択ステップを含む
濃度測定方法。
【請求項２５】
請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の測定方法であって、
前記標的物質が、グルコース、乳酸、尿酸、ビリルビン、コレステロールからなる群から選択される少なくとも１つである
濃度測定方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体試料中の標的物質の濃度の測定装置、測定システム、及び濃度測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、血液等の液体試料を測定する装置として、酵素による酸化還元反応を利用した測定システムが提案されている。
【０００３】
このようなシステムとして、例えば、絶縁性基板上に形成された作用電極および対電極と、作用電極及び対電極上に設けられ、標的物質を基質とする酸化還元酵素と電子メディエータとを含む反応層と、を有するバイオセンサ；並びに、作用電極と対電極との間に電圧を印加することで両電極間に生じた電流を検出し、この電流値に基づいて、グルコース濃度を求めるシステムが提案されている。
【０００４】
しかし、このような測定システムでは、容易に酸化される化合物（例えば、アスコルビン酸及び尿酸）等の妨害物質の存在によって電流値が変動し、正確な濃度測定ができないことがある。
【０００５】
そこで、標的物質の正確な濃度を得るために、血液成分の酸化還元反応に流れる電流値を検出する第１の電極系と、血球量を検出するための第２の電極系と、妨害物質量を検出するための第３の電極系とを備え、この第３の電極系の作用極上には少なくともメディエータが配置されていないバイオセンサを用い、この第３の電極系に１つの電圧値の電圧を印加することで、妨害物質の濃度を反映した電流値を得て、この電流値に基づいて、標的物質の測定結果を補正することが提案されている（特許文献１及び２）。
【特許文献１】国際公開第２００５／１０３６６９号パンフレット
【特許文献２】特開平１１−３４４４６２号公報
【発明の開示】
【０００６】
しかし、妨害物質の種類毎に酸化されやすい電位が異なる等の要因により、従来のシステムでは、妨害物質の影響を排除できない場合があった。
【０００７】
そのため、液体試料中の標的物質をより正確に測定することのできる装置及び方法が求められていた。
【０００８】
このような目的を達成するために、第１の測定装置は、第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置であって；前記バイオセンサが装着される装着部と；前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加動作と、前記第２電極系に互いに高きさが異なる２種類以上の第２電圧を、互いに異なるタイミングで印加する第２電圧印加動作と、を行う電圧印加部と；前記第１電圧を印加したときの前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得部と；前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加時における２種類以上の前記タイミング間での変化量に基づいて、前記濃度取得部の取得した前記濃度を補正する補正部と；を備える。
【０００９】
また、第２の測定装置は、第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置であって；前記バイオセンサが装着される装着部と；前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加動作と、前記第２電極系に、掃引電圧である第２電圧を印加する第２電圧印加動作と、を行う電圧印加部と；前記第１電圧を印加したときの前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得部と；前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧の掃引による変化量に基づいて、前記濃度取得部の取得した前記濃度を補正する補正部と；を備える。
【００１０】
また、第１の測定システムは、バイオセンサと測定装置とを備える。
また、第１の濃度測定方法は、第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置における濃度測定方法であって；前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加ステップと；前記第１電圧印加ステップにおける前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得ステップと；前記第２電極系に、互いに高きさが異なる２種類以上の第２電圧を、互いに異なるタイミングで印加する第２電圧印加ステップと；前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加ステップにおける２種類以上の前記タイミング間での変化量に基づいて、前記濃度取得ステップで取得した前記濃度を補正する補正ステップと；を含む。
【００１１】
また、第２の濃度測定方法は、第１及び第２電極系を有するバイオセンサに点着される試料中の標的物質の濃度を測定する測定装置における濃度測定方法であって；前記第１電極系に第１電圧を印加する第１電圧印加ステップと；前記第１電圧印加ステップにおける前記第１電極系の電流値に基づいて、前記標的物質の濃度を取得する濃度取得ステップと；前記第２電極系に、掃引電圧である第２電圧を印加する第２電圧印加ステップと；前記第２電極系の電流値の、前記第２電圧印加ステップでの前記第２電圧の掃引による変化量に基づいて、前記濃度取得ステップで取得した前記濃度を補正する補正ステップと；を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
［１］第１実施形態
（1-1）測定システム
本実施形態に係る測定システム１００の概要について、図１を参照して説明する。図１は、測定システム１００の外観を示す斜視図である。
【００１３】
図１に示すように、測定システム１００は、バイオセンサ１０と測定装置２０とを備える。測定装置２０は、測定結果を表示する表示部２１と、バイオセンサ１０が挿入される挿入部（装着部）２２とを備える。表示部２１には、液晶表示パネルが好適に用いられる。バイオセンサ１０は、長手方向の一端に試料導入口１０ａを備える。バイオセンサ１０の長手方向の２つの端部のうち、試料導入口１０ａが設けられたのとは逆の端部が、測定装置２０の挿入部２２に挿入される。
【００１４】
なお、液体試料とは、特定の試料に限定されるものではなく、血液、汗、尿等の生体由来の液体試料；川、海、湖等の環境由来の液体試料；及び食品由来の液体試料等、種々の試料が用いられる。
【００１５】
また、測定の標的物質も、特定の物質に限定されるものではなく、バイオセンサ１０における後述の試薬層１２中の酵素等を変更することによって、種々の物質に対応可能である。
【００１６】
（1-2）バイオセンサ
バイオセンサ１０の構造の詳細について、図２の分解斜視図を参照して説明する。
【００１７】
図２に示すように、バイオセンサ１０は、基板１１と、基板１１上に配置された試薬層１２と、基板１１の試薬層１２が配置された側の面に対向するように配置されたスペーサ１３と、基板１１との間にスペーサを挟むように配置されたカバー１４と、を備える。バイオセンサ１０の長手方向の一端には、試料導入口１０ａが設けられる。
【００１８】
基板１１は、ポリエチレンテレフタレート等からなる絶縁性基板１１１と、その表面に形成された電極層とを有する。電極層は、レーザ等によって分割されており、分割された電極層により、第１作用電極１１ａ、第２作用電極１１ｂ、検知電極１１ｃ、及び対電極１１ｄが形成されている。具体的には、第１作用電極１１ａ、第２作用電極１１ｂ、検知電極１１ｃ、及び対電極１１ｄは、試料導入口１０ａの近傍から、試料導入口１０ａから離れる方向に向かって、後述の試料供給路１０ｂの長手方向に沿って、対電極１１ｄの端部、第２作用電極１１ｂの端部、第１作用電極１１ａの端部、及び検知電極１１ｃの端部が、この順に配置されるように形成されている。なお、対電極１１ｄの一部は、試料供給路１０ｂの長手方向において、第２作用電極１１ｂと第１作用電極１１ａとの間にも配置されている。
【００１９】
後述するように、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄは、標的物質の検出に用いられる第１電極系として機能し、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとは、妨害物質の検出に用いられる第２電極系として機能する。
【００２０】
試薬層１２は、酵素を含有する層であり、第１作用電極１１ａ、検知電極１１ｃ、及び対電極１１ｄに接するように配置される。試薬層１２は、第２作用電極１１ｂには接しないように配置される。試薬層１２には、酵素と共に、電子メディエータ等の他の成分が含まれてもよい。
【００２１】
酵素としては、標的物質を基質とする酸化還元酵素が好適に用いられる。このような酵素の例として、標的物質がグルコースである場合は、グルコースオキダーゼ、又はグルコースデヒドロゲナーゼが、標的物質が乳酸である場合には、乳酸オキシダーゼ、又は乳酸デヒドロゲナーゼが、標的物質がコレステロールである場合には、コレステロールエステラーゼ、又はコレステロールオキシダーゼが、標的物質がアルコールである場合には、アルコールオキシダーゼが、標的物質がビリルビンである場合にはビリルビンオキシダーゼ等が挙げられる。酵素は、これらに限定されるものではなく、標的物質に応じて適宜選択される。なお、標的物質としてはこれ以外に、トリグリセリド、尿酸等が挙げられる。
【００２２】
電子メディエータとしては、例えば、フェリシアン化カリウム、ｐ−ベンゾキノン、ｐ−ベンゾキノン誘導体、酸化型フェナジンメトサルフェート、メチレンブルー、フェリシニウムおよびフェリシニウム誘導体等からなる群より選択される少なくとも１つが好適に用いられる。
【００２３】
スペーサ１３は、略長方形状の切り欠き１３１を有する板状の部材である。スペーサ１３は、バイオセンサ１０の各部材が組み立てられた状態において、基板１１と、カバー１４と、切り欠き１３１の内面とで囲まれた試料供給路１０ｂを形成する。試料供給路１０ｂの一端は試料導入口１０ａになっている。
【００２４】
カバー１４は平らな板状の部材である。カバー１４は、スペーサ１３に対向する面から、逆の面まで貫通する空気孔１４ａを有している。空気孔１４ａは、後述の試料供給路１０ｂの上方、特に試料導入口１０ａ側とは逆の試料供給路１０ｂの端部の上方に配置される。
【００２５】
バイオセンサ１０を使用するとき、ユーザは、試料導入口１０ａに液体試料を点着させればよい。試料供給口１０ａに点着した液体試料は、毛細管現象によって、試料供給路１０ｂ内を、バイオセンサ１０の奥へと進行し、第２作用電極１１ｂ及び対電極１１ｄに到達し、次に第１作用電極１１ａ及び検知電極１１ｃに到達する。
【００２６】
例えば、測定システム１００を血糖値測定に用いる場合、ユーザは、自身の指、掌、又は腕等を穿刺して、少量の血液を搾り出し、この血液を液体試料として測定に供することができる。
【００２７】
（1-3）測定装置
測定装置２０の要部構成について、図３のブロック図を参照して説明する。
【００２８】
図３に示すように、測定装置２０は、上述の構成に加えて、バイオセンサ１０と、バイオセンサ１０の電極１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、及び１１ｄのうち少なくとも２つの電極間に電圧を印加する制御回路２００を備える。
【００２９】
制御回路２００は、図３に示すように、４つのコネクタ２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、及び２０１ｄと、切換回路２０２と、電流／電圧変換回路２０３と、アナログ／デジタル変換回路（以下、Ａ／Ｄ変換回路と称する）２０４と、基準電圧源（電圧印加部の一部）２０５と、演算部２０６とを有している。演算部２０６は、後述するように、電圧印加部の一部、濃度取得部、補正部、及び補正量選択部として機能する。
【００３０】
図３に示すように、コネクタ２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、及び２０１ｄは、バイオセンサ１０が挿入部２２に挿入された状態で、それぞれ第１作用電極１１ａ、第２作用電極１１ｂ、検知電極１１ｃ、及び対電極１１ｄに接続される。
【００３１】
切替回路２０２は、基準電圧源２０５に接続する電極を切り替えたり、各電極に印加される電圧値を切り替えたりするようになっている。
【００３２】
電流／電圧変換回路２０３は、電流値の取得を指示する信号が制御回路から与えられることによって、電流／電圧変換回路２０３に接続された２つの電極間に流れた電流量を、電圧値に変換する。その後、変換された電圧値は、Ａ／Ｄ変換回路２０４によりデジタル値に変換されＣＰＵ２０６ａに入力され、演算部２０６のメモリに格納される。
【００３３】
演算部２０６は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）２０６ａと、メモリ（記憶部）２０６ｂとを備える。メモリ中には、血液試料中の標的物質の濃度の決定に用いられる換算テーブルＴｂ１と、この濃度の補正量の決定に用いられる補正量テーブルＴｂ２と、を備える。
【００３４】
演算部２０６は、上述の格納された電圧値に基づいて、換算テーブルＴｂ１を参照することにより、標的物質の仮の濃度を算出する。演算部２０６は、さらに、補正量テーブルＴｂ２中の補正量を用いて、標的物質の最終的な濃度を決定する。これらの処理の詳細については後述する。
【００３５】
また、演算部２０６では、濃度取得部及び補正部としての機能以外に、切換回路２０２の切替制御、Ａ／Ｄ変換回路２０４からの入力、印加電圧部としての基準電圧源２０５の電圧制御、濃度測定や補正量選択時の時間の測定（タイマ機能）、表示部２１への表示データ出力および外部機器との通信機能を有し、測定装置２０全体のコントロールも行っている。
【００３６】
演算部２０６の各種機能は、ＣＰＵ２０６ａが、図示しないＲＯＭ（Read Only Memory）等に格納されたプログラムを読み出して実行することにより実現される。
【００３７】
（1-4）濃度測定
バイオセンサ１０が測定装置２０の挿入部２２に挿入されると、演算部２０６のＣＰＵ２０６ａからの指令を受けて、切替回路２０２が、コネクタ２０１ａを介して第１作用電極１１ａを基準電圧源２０５に接続し、コネクタ２０１ｃを介して検知電極１１ｃを電流／電圧変換回路２０３に接続する。そして、この状態において、バイオセンサ１０の試料導入口１０ａに液体試料が点着し、さらにこの液体試料が毛細管現象によって試料供給路１０ｂ内を進行し、検知電極１１ｃにまで到達すると、第１作用電極１１ａと検知電極１１ｃとの間の電流値が変化する。その結果、演算部２０６へ入力される電圧値が変化（増大）する。この変化はＣＰＵ２０６ａにより検出される。そして、この検出をトリガとして下記（ａ）及び（ｂ）の動作が行われる。
【００３８】
（ａ）妨害物質の検出
妨害物質の検出時の電圧値のプロファイルを図４Ａに示す。図４Ａの縦軸は印加電圧値（Ｖ）を、横軸は時間（秒）を表す。
【００３９】
図４Ａに示すように、液体試料の導入が検知された時点を０（ゼロ）として、演算部２０６のＣＰＵ２０６ａは時間ｔ１、ｔ２、ｔ３、及びｔ４のカウントを始める。
【００４０】
時間ｔ１〜ｔ４は、ｔ１＜ｔ２＜ｔ３＜ｔ４の関係を満たせばよく、具体的な数値に限定されるものではない。時間ｔ１〜ｔ４は、試料供給路１０ｂの長さ（バイオセンサ１０の長手方向における長さ）、幅（バイオセンサ１０の短手方向における長さ）、試薬層１２の組成、試薬層１２の液体試料への溶けやすさ等に応じて適宜設定可能である。
【００４１】
時間ｔ４のカウントが終了するまでは、ＣＰＵ２０６ａからの指令により、切替回路２０２は、第２作用電極１１ｂと基準電圧源２０５との接続、及び、対電極１１ｄと電流／電圧変換回路２０３との接続を継続する。
【００４２】
カウント開始（時間０（ゼロ））から時間ｔ１が経過するまで、つまり第１ステップＳ１では、ＣＰＵ２０６ａの指令により、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に印加される電圧は、開回路電圧とされる。
【００４３】
時間ｔ１のカウントが終了した後、時間ｔ２のカウントが終了するまで、つまり第２ステップＳ２（第２電圧印加ステップ）では、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に閉回路電圧ｖ１（第２電圧）が印加される。
【００４４】
時間ｔ２のカウント終了後、時間ｔ３のカウント終了まで、つまり第３ステップＳ３では、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に印加される電圧は、開回路電圧とされる。
【００４５】
時間ｔ３のカウント終了後、時間ｔ４のカウント終了まで、つまり第４ステップＳ４（第２電圧印加ステップ）では、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に閉回路電圧ｖ２（第２電圧）が印加される。
【００４６】
時間ｔ１〜ｔ４は、液体試料中の標的物質の酸化還元反応の影響を受ける前、つまり、溶解した試薬層が第２作用電極上に到達する前に、第２ステップＳ２及び第４ステップＳ４の電圧印加が行われるように設定されることが好ましい。
【００４７】
より具体的には、第１ステップＳ１の長さ（つまり時間ｔ１）は、０秒以上１秒以下の範囲内で設定されていてもよいし、第２ステップＳ２の長さ（つまり時間（ｔ２−ｔ１））は、０．５秒以上１．０秒以下の範囲内で設定されていてもよいし、第３ステップＳ３の長さ（つまり時間（ｔ３−ｔ２））は、０．５秒以上３．０秒以下の範囲内で設定されていてもよいし、第４ステップＳ４の長さ（つまり時間（ｔ４−ｔ３））は、１．０秒以上３．０秒以下の範囲内で設定されていてもよい。
【００４８】
電圧ｖ１及びｖ２は、各種の妨害物質の酸化還元反応が行われる電位以上であることが好ましい。また、電圧ｖ１及びｖ２が水の電気分解が生じる値より低く設定されていることが好ましい。これによって、液体試料自体が電気分解されることなく、妨害物質の正確な測定結果が得られる。水の電気分解が起きる電圧値は、センサの電極構造等により変わるが、例えば２．０Ｖ程度である。
【００４９】
また、電圧ｖ１は電圧ｖ２よりも小さいことが好ましい。これは、妨害物質の種類によって、酸化還元電位が異なるからである。より具体的には、電圧ｖ１は、或る妨害物質では酸化還元反応が起きるが、他の妨害物質では酸化還元反応が起きにくいような値に設定されることが好ましい。そして、電圧ｖ２は、両方の妨害物質で酸化還元反応が起きる値に設定される。電圧ｖ１及びｖ２がこのように設定されていることにより、妨害物質の種類によって、後述の電流値の変化量（つまり傾き）が互いに異なる値となるので、妨害物質の種類に応じて標的物質の濃度測定値を補正することが可能となる。
【００５０】
よって、電圧ｖ１は、好ましくは０．１Ｖ≦ｖ１≦１．０Ｖの範囲内で設定され、より好ましくは０．１Ｖ≦ｖ１≦０．３Ｖの範囲内で設定される。
【００５１】
また、電圧ｖ２は、好ましくは０．１Ｖ≦ｖ２≦１．０Ｖの範囲内で設定され、さらに好ましくは０．４Ｖ≦ｖ２≦０．８Ｖの範囲内で設定される。
【００５２】
具体的な電流の応答曲線を図４Ｂに示す。図４Ｂの応答曲線において、縦軸は応答電流値（μＡ）を、横軸は時間（秒）を表す。
【００５３】
図４Ｂの曲線Ａ（実線）、Ｂ（細かい点線）、Ｃ（大きな点線）は、液体試料が異なる以外は、同条件で測定された電流値を示す曲線である。曲線Ａは、グルコース濃度が１００ｍｇ／ｄＬ（デシリットル）に調整された血液であって、妨害物質が添加されていない試料Ａについて、曲線Ｂは、曲線Ａの血液に濃度が１０ｍｇ／ｍｌになるようにアセトアミノフェンを添加された試料Ｂについて、曲線Ｃは、曲線Ａの血液に濃度が１０ｍｇ／ｍｌになるようにアスコルビン酸を添加された試料Ｃについての応答曲線である。なお、これらの試料については、後述のステップＳ５〜Ｓ７を引き続き行った。
【００５４】
いずれの測定にも、酸化還元酵素としてＦＡＤ−ＧＤＨ（フラビンアデニンジヌクレオチドを補酵素とするグルコースデヒドロゲナーゼ（以下、ＦＡＤ−ＧＤＨと呼ぶ）を用いた。また、第１ステップＳ１は１秒間、第２ステップＳ２は０．５秒間、第３ステップＳ３は１秒間、第４ステップＳ４は１秒間で、全体としては３．５秒間の電流値測定を行った。電圧ｖ１は０．３Ｖ、電圧ｖ２は０．６Ｖとした。
【００５５】
図４Ｂに示すように、印加電圧が高いほど検出される電流値も大きくなるが、妨害物質の有無、及び妨害物質の種類によって波形は異なる。
【００５６】
演算部２０６のＣＰＵ２０６ａは、１種類の試料について得られた電流値のうち、第２ステップＳ２における電流値の最大値から、第４ステップＳ４における電流の最大値までの傾きを算出する。
【００５７】
具体的には、図４Ｂに示すように、全ての波形において、第２ステップＳ２における電流値は電圧ｖ１の印加開始時に最も大きく、第４ステップＳ４における電流値は電圧ｖ２の印加開始時に最も大きい。ＣＰＵ２０６ａは、波形Ａについては、第２ステップＳ２開始時の電流値Ｉａ１から第４ステップＳ４開始時の電流値Ｉａ２までの傾きａを算出し、波形Ｂについても同タイミングで得られた電流値Ｉｂ１からＩｂ２までの傾きｂを算出し、波形Ｃについても同タイミングで得られた電流値Ｉｃ１からＩｃ２までの傾きｃを算出する。傾きａ、ｂ、及びｃを、図４Ｂ中に直線で示す。
【００５８】
このように、演算部２０６は、各印加電圧値における応答電流値の最大値間での傾きを算出することにより、濃度補正における誤差を低減することができる。
【００５９】
後述するように、時間ｔ４のカウント終了時における電流値（最終応答値ｉａ２、ｉｂ２、及びｉｃ２）も、濃度補正に用いることができる。
【００６０】
これらの傾き及び最終応答値は、演算部２０６内のメモリ２０６ｂに格納される。
なお、「傾き」とは、縦軸成分（電流値）の増加量／横軸成分（時間）の増加量なので、単位時間当たりの電流値の増加量である。
【００６１】
また、上述したように、実際に演算部２０６が傾きａ〜ｃの算出に用いるのは、電流値が電圧値に変換された値である。しかし、変換によって得られた電圧値は、電流の大きさを反映しているので、説明の便宜上、「電流値」という文言を用いた。
【００６２】
（ｂ）標的物質の検出
上述したように、第１作用電極１１ａと検知電極１１ｃとの間の電流値の変化をトリガとして、以下の動作が行われる。すなわち、標的物質の検出は、前記（ａ）欄の妨害物質の検出と平行して実行される。なお、標的物質の検出の開始タイミングは、これに限定されるものではない。
【００６３】
液体試料が検知電極１１ｃまで到達したことが検知されると、ＣＰＵ２０６ａが指令を出力することによって、切替回路２０２は、第１作用電極１１ａと基準電圧源２０５とを接続し、対電極１１ｄと電流／電圧変換回路２０３とを接続することで、標的物質（例えばグルコース）の検出が行われる。
【００６４】
液体試料が試薬層１２に到達すると、試薬層１２が液体試料中に溶解することによって、液体試料及び酸化還元酵素を含む反応試料が形成され、反応試料中での酸化還元反応によって、電子メディエータの酸化体又は還元体が徐々に生成され始める。
【００６５】
ＣＰＵ２０６ａは、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間の電流値の変化を検出することで、この酸化体又は還元体の濃度、すなわち標的物質の濃度を検出することができる。
【００６６】
標的物質の検出時の電圧値のプロファイルを図５Ａに示す。図５Ａの縦軸は印加電圧値（Ｖ）を、横軸は時間（秒）を表す。
【００６７】
演算部２０６のＣＰＵ２０６ａは、上述したように、第１作用電極１１ａと検知電極１１ｃとの間の電流値の変化を検出した時点を“０”（ゼロ）として、時間Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３のカウントを始める。
【００６８】
時間Ｔ１〜Ｔ３は、Ｔ１＜Ｔ２＜Ｔ３の関係を満たし、かつ標的物質の濃度測定に充分な電流値を得られる値であれば、具体的な数値に限定されるものではない。時間Ｔ１〜Ｔ３は、標的物質の種類、バイオセンサ１０の構成、試薬層１２の組成等の諸条件を考慮して設定される。
【００６９】
図５Ａに示すように、カウント開始（時間０（ゼロ））から時間Ｔ１が経過するまで、つまり第５ステップＳ５（第１電圧印加ステップ）では、ＣＰＵ２０６ａの指令により、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間には、閉回路電圧Ｖａ（第１電圧）が印加される。
【００７０】
時間Ｔ１のカウントが終了した後、時間Ｔ２のカウントが終了するまで、つまり第６ステップＳ６では、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間に印加される電圧は、開回路電圧とされる。
【００７１】
時間Ｔ２のカウント終了後、時間Ｔ３のカウント終了まで、つまり第７ステップＳ７（第１電圧印加ステップ）では、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間は、閉回路電圧Ｖｂ（第１電圧）が印加される。
【００７２】
ここで、第５ステップＳ５における電圧の印加は液体試料の前処理であり、実際に標的試料の濃度の測定に用いられるのは、第７ステップＳ７で得られる電流値である。通常、電圧Ｖａは、Ｖｂよりも高く設定される。電圧Ｖｂは、酵素反応によって生じた還元型電子伝達体を酸化できる程度、又は酸化型電子伝達体を還元できる程度に設定される。
【００７３】
具体的な電流の応答曲線を図５Ｂに示す。図５Ｂの応答曲線において、縦軸は応答電流値（μＡ）を、横軸は時間（秒）を表す。なお、試料の組成や用いた酵素等は、前記（ａ）欄で述べた通りである。
【００７４】
この場合、図５Ｂに示す例では、第５ステップＳ５は２秒間、第６ステップＳ６を１秒間、第７ステップＳ７を２秒間とし、ステップＳ５〜Ｓ７で５秒間とした。電圧Ｖａは０．６０Ｖ、電圧Ｖｂは０．４０Ｖとした。
【００７５】
図５Ｂの曲線Ａ，Ｂ，及びＣはそれぞれ、第１作用電極１１ａと対電極１１ｄとの間に印加電圧を加えることで得られた電流値である。上述したように、図４Ｂの曲線Ａ，Ｂ，及びＣはそれぞれ、第２作用電極１１ｂと対電極１１ｄとの間に印加電圧を加えることで得られた電流値である。つまり、測定装置２０では、２つの処理（ａ）及び（ｂ）を、異なる作用電極を使って並行に実行することが可能である。
【００７６】
（ｃ）濃度算出
ＣＰＵ２０６ａは、前記（ｂ）欄の処理で得られたＴ３における電流値に基づいて、換算テーブルＴｂ１から、この電流値に対応する濃度を、仮の濃度として選択する（濃度取得ステップ）。
【００７７】
上述の図５Ｂの例では、換算テーブルＴｂ１は、電流値と、それに対応づけられたグルコース濃度とを含む。つまり、ＣＰＵ２０６ａは、第７ステップＳ７の完了時に得られた電流値、つまり第７ステップＳ７で得られた電流値の最小値と、換算テーブルＴｂ１の電流値とを比較して、該当する電流値に対応するグルコース濃度を、仮の濃度として選択する。
【００７８】
なお、この仮の濃度においては、図５ＢのＡ，Ｂに示されるように、各種妨害物資（アセトアミノフェン、アスコルビン酸）の存在によって応答電流値による影響が含まれているので、これを補正（キャンセル）する必要がある。
【００７９】
（ｄ）補正
ＣＰＵ２０６ａは、上記（ａ）欄の処理で得られた傾きの値に基づいて、補正量テーブルＴｂ２から、補正量を選択し、この補正量を用いて上記（ｃ）欄の処理で得られた濃度を補正して、最終的な測定結果とする。
【００８０】
上述の図４Ｂ及び図５Ｂの例で用いられる補正量テーブルＴｂ２の具体例を、図６に示す。図６に示すように、補正量テーブルＴｂ２は、傾きの値及び仮の濃度の両方に対応付けた補正量を有する。
【００８１】
ＣＰＵ２０６ａは、上記（ａ）欄の処理で得られた傾きの値と、上記（ａ）欄の処理で得られた最終応答値（Ｉｎｔ（μＡ））と、上記（ｃ）欄の処理で得られた仮の濃度と、に基づいて、補正量を選択する（補正量選択ステップ）。
【００８２】
ＣＰＵ２０６ａは、選択された補正量に基づいて、前記（ｃ）における標的物質の濃度の測定結果を補正する（補正ステップ）。
【００８３】
（実施例）
図４Ｂ及び図５Ｂの例における処理について、より詳細に説明する。
【００８４】
まず、図５Ｂの例において、得られた電流値に基づいて、換算テーブルＴｂ１から濃度を選択した場合、つまり補正を行わなかった場合に、得られた濃度と真値との乖離度（％）を、図７Ａ及びに図７Ｂに実線で示す。図７Ａ及び図７Ｂにおいて、横軸は妨害物質の濃度、縦軸は真値からの乖離度（％）である。なお、真値の乖離度は０％である。
【００８５】
図７Ａに示すように、アセトアミノフェン濃度が１０ｍｇ／ｍｌの場合、真値からの乖離度は＋８％であった。また、図７Ｂに示すように、アスコルビン酸濃度が１０ｍｇ／ｍｌの場合、真値からの乖離度は＋１８％であった。
【００８６】
次に、本実施形態の処理を行う場合について説明する。
まず、妨害物質がアセトアミノフェンである試料Ｂについて説明する。上記（ａ）欄の処理において、図４Ｂに示すように、試料Ｂについて、第２ステップＳ２の電流のピーク値（最大値）Ｉｂ１は、１．４μＡであった。このようにピーク値Ｉｂ１が小さいのは、アセトアミノフェンは酸化還元電位が高いという特性によるものである。
【００８７】
しかし、第４ステップＳ４では、０．６Ｖと高い電圧が印加されることによって、ピーク値Ｉｂ２は４．１μＡという大きな値を示した。この２つのピーク値を直線回帰して求められる傾きｂは、２．６であった。また、最終応答値ｉｂ２は１．３８μＡであった。
【００８８】
上記（ｃ）の処理で算出されるグルコース濃度は、１０８ｍｇ／ｄＬであったので、グルコース濃度１００ｍｇ／ｄＬ、傾き≧２．４、Ｉｎｔが１．３８μＡに対応する補正量が選択される。図６に示すように、補正量は−１０％であるので、補正の結果得られる濃度は９７．２ｍｇ／ｄＬとなる。
【００８９】
図７Ａに示すように、こうして得られた補正後の濃度は、未補正の値よりも真値に近い値となった。
【００９０】
次に、妨害物質がアスコルビン酸である試料Ｃについて説明する。
上記（ａ）欄の処理において、図４Ｂに示すように、試料Ｃについて、第２ステップＳ２の電流のピーク値（最大値）Ｉｃ１は、３．６μＡであった。また、第４ステップＳ４では、ピーク値Ｉｃ２は４．２μＡであった。この２つのピーク値を直線回帰して求められる傾きｃは、０．６であった。また、最終応答値ｉｃ２は１．６５μＡであった。
【００９１】
上記（ｃ）の処理で算出されるグルコース濃度は、１１８ｍｇ／ｄＬであったので、グルコース濃度１００ｍｇ／ｄＬ、傾き≦１．５、Ｉｎｔが１．６５μＡに対応する補正量が選択される。図６に示すように、補正量は−１６％であるので、補正の結果得られる濃度は９９．１ｍｇ／ｄＬとなる。
【００９２】
［２］その他の実施形態
（2-1）第１本実施形態の測定装置２０は、上記（ａ）の処理において、高さの異なる２つの電圧値のそれぞれの下で、電流値を測定し、これらの電流値間の傾きから、妨害物質に対する補正量を決定することで、正確な濃度測定を可能としている。
【００９３】
しかし、本発明はこれに限定されるものではなく、３つ以上の電圧値の下で電流値を得て、これらの３つ以上の電流値を直線回帰することで得られた傾きに基づいて、補正量を選択してもよい。
【００９４】
印加電圧の種類は、多いほど精度が向上するという効果を得ることができる。
（2-2）補正量の決定に用いる「傾き」は、３つ以上の電流値を得た場合に、そのうちの一部を選択して、直線回帰を行うことによっても得ることができる。
【００９５】
（2-3）傾き以外の電流値の変化量に基づいて、補正量を選択することもできる。例えば、２つの電圧値の下で電流値を測定し、得られた２つの電流値の差をＣＰＵが算出し、ＣＰＵがこの差に基づいて補正量を選択するようになっていてもよい。
【００９６】
（2-4）第１実施形態では、第２ステップＳ２及び第４ステップＳ４において、１つのステップ内での電圧値は一定であるものとした。つまり、第１実施形態において、第２ステップ及び第４ステップは、補正量の決定に用いられる電流値を得るための第２電圧を第２電極系（第２作用電極１１ｂ及び対電極１１ｄ）に印加する第２電圧印加ステップである。言い換えると、第１実施形態の測定装置２０において、第２ステップＳ２及び第４ステップＳ４では、第２電圧印加動作が実行される。そして、第１実施形態では、第２電圧として、電圧ｖ１が印加された後、電圧ｖ１より高い電圧ｖ２が印加される。
【００９７】
ただし、第２電圧印加動作、第２電圧印加ステップ、及び第２電圧は、これに限定されるものではない。例えば、演算部２０６は、基準電圧源２０５から第２作用電極１１ｂに印加される電圧を、掃引（sweep）するようになっていてもよい。すなわち、演算部２０６は、第２電圧の電圧値を連続的に変化させるようになっていてもよい。特に、電圧値は、経過時間に対して単調に増加するように制御されることが好ましい。掃引されるときにも、各ステップにおける電圧値は、既に述べた通りである。
【００９８】
さらに具体的には、図８に示すように、電圧値は、経過時間に対して、直線的に増加するように制御されることが好ましい。
【００９９】
図８において、時間ｔ２及びｔ３は図示を省略している。また、時間ｔ１は、０（ゼロ）に設定されている。電圧値ｖ１及びｖ２については、既に述べた通りである。
【０１００】
本実施形態においても、標的物質の検出の流れは、第１実施形態と同様とすることができる。
【０１０１】
（2-5）また、上述したように、電流値のピーク値間の変化量から補正量を決定することが好ましいが、ピーク以外のタイミングにおける電流値に基づいて、変化量を得てもよい。
【０１０２】
（2-6）補正量及び仮の濃度の決定方法は、テーブルから選択する以外にも、検量線から算出する等の方法を用いることができる。
【０１０３】
（2-7）第１実施形態では、第１電極系と第２電極系とが、１個の対電極１１ｄを共有している。ただし、第１電極系と第２電極系とは、それぞれ別の対電極を有していてもよい。
【０１０４】
（2-8）第１実施形態では、試薬層１２が、第２作用極１１ｂ上を避けて配置されている。ただし、標的物質の検出に用いられる試薬層とは異なる試薬層が、第２作用電極上に配置されていてもよい。異なる試薬層とは、「組成が異なる試薬層」と言い換えてもよく、このような試薬層として、例えば酵素を含まない試薬層などが挙げられる。
【０１０５】
（2-9）第１実施形態では、第１電圧印加ステップとして、第５ステップＳ５及び第７ステップＳ７が実行される。言い換えると、第１実施形態の測定装置２０において、第５ステップＳ５及び第７ステップＳ７では、第１電圧印加動作が実行される。そして、第１電圧として、第５ステップＳ５では電圧Ｖａが印加され、その後の第７ステップＳ７では、電圧Ｖａより小さい電圧Ｖｂが印加される。そして、電圧Ｖｂ印加時の電流値に基づいて、標的物質の濃度測定が行われる。
【０１０６】
ただし、第１電圧印加動作、第１電圧印加ステップ、及び第１電圧は、これに限定されるものではなく、標的物質の種類、バイオセンサの構造、その他の諸条件に合わせて、標的物質の濃度測定が可能な範囲で、変更が可能である。
【０１０７】
［３］比較形態
比較形態にかかる測定システムについて、以下に説明する。なお、既に説明した部材と同様の機能を有する部材については、同符号を付してその説明を省略する。
【０１０８】
図９の分解斜視図に示すように、この測定システムのバイオセンサ３００は、基板１１に代えて基板３１１を備える以外は、上述のバイオセンサ１０と同様の構成である。基板３１１は、第１作用電極１１ａ、検知電極１１ｃ、対電極１１ｄを備えるが、第２作用電極を備えない。また、試薬層１２は、第１作用電極１１ａ、検知電極１１ｃ、対電極１１ｄの全てに接触するように配置される。
【０１０９】
また、本形態の測定システムは、測定装置（図示せず）における測定動作も異なる。
図１０Ａに測定動作時の電圧のプロファイルを、図１０Ｂに応答曲線を示す。図１０Ａ及び図１０Ｂに示すように、本形態の測定装置は、一定の電圧Ｖの印加の下で、時間０からｔまで、電流値を測定する。
【０１１０】
そして、ＣＰＵが、図１０Ｂの電流値に基づいて、換算テーブルを参照して仮の濃度を得る。そして、ＣＰＵは、時間ｔにおいて得られた最終応答値に基づいて、図１１に示すテーブルから補正量を選択し、仮の濃度を補正する。
【０１１１】
図１２Ａに、アセトアミノフェン含有試料中のグルコース濃度を本形態の測定システムで測定し、補正したときの、真値からの乖離度（％）を示す。図１２Ｂには、試料としてアスコルビン酸を用いたときの乖離度を示す。
【０１１２】
本比較形態では、液体試料中に含有されるアセトアミノフェン含有試料とアスコルビン酸含有試料との含有割合までは特定できない。そのため、液体試料中に含有される各種妨害物質の割合を予め推測した同一の補正量で補正を行うしかなかった。
【０１１３】
つまり、妨害物質の種類によって、本比較形態では、標的物質の検出結果に与える影響度が異なるにも関わらず、同一の補正量で補正を行うことになるので、図１２Ａに示すようにアセトアミノフェン含有試料では過補正になり、図１２Ｂに示すようにアスコルビン酸では補正不足になる。その結果、補正後の値の真値からの乖離度が大きくなる。
【０１１４】
これに対して、上述の実施例では、アセトアミノフェンとアスコルビン酸とで同じテーブルを用いているものの、電流値の傾きに基づいて補正値を選択しているので、妨害物質に応じて異なる補正値を選択することができ、より適切な補正を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】実施形態の測定システムの外観を示す斜視図。
【図２】バイオセンサの要部構成を示す分解斜視図。
【図３】測定装置の要部構成を示すブロック図。
【図４Ａ】妨害物質の検出時の電圧値のプロファイル。
【図４Ｂ】図４Ａに示す電圧印加に対する電流の応答曲線の一例。
【図５Ａ】標的物質の検出時の電圧値のプロファイル。
【図５Ｂ】図５Ａに示す電圧印加に対する電流の応答曲線の一例。
【図６】補正量テーブルの具体例。
【図７Ａ】アセトアミノフェン含有試料における未補正値及び補正後の値の真値からの乖離度を示すグラフ。
【図７Ｂ】アスコルビン酸含有試料における未補正値及び補正後の値の真値からの乖離度を示すグラフ。
【図８】妨害物質の検出時の電圧値のプロファイルの他の例。
【図９】比較形態のバイオセンサを示す分解斜視図。
【図１０Ａ】比較形態の測定動作時の電圧のプロファイル。
【図１０Ｂ】図１０Ａの電圧印加に対する応答曲線。
【図１１】比較形態の補正量テーブル。
【図１２Ａ】比較形態におけるアセトアミノフェン含有試料における未補正値及び補正後の値の真値からの乖離度を示すグラフ。
【図１２Ｂ】アスコルビン酸含有試料における未補正値及び補正後の値の真値からの乖離度を示すグラフ。
【符号の説明】
【０１１６】
１００      測定システム
１０        バイオセンサ
１０ａ      試料導入口
１０ｂ      試料供給路
１１ａ      第１作用電極
１１ｂ      第２作用電極
１１ｃ      検出電極
１１ｄ      対電極
１２        試薬層
１３        スペーサ
１４        カバー
２０        測定装置
２０５      基準電圧源（電圧印加部の一部）
２０６      演算部（電圧印加部の一部、濃度取得部、補正部、補正量選択部を含む）
２０６ａ    ＣＰＵ
２０６ｂ    メモリ（記憶部）
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2009119117.tif 000020
【図２】
2009119117.tif 000021
【図３】
2009119117.tif 000022
【図４Ａ】
2009119117.tif 000023
【図４Ｂ】
2009119117.tif 000024
【図５Ａ】
2009119117.tif 000025
【図５Ｂ】
2009119117.tif 000026
【図６】
2009119117.tif 000027
【図７Ａ】
2009119117.tif 000028
【図７Ｂ】
2009119117.tif 000029
【図８】
2009119117.tif 000030
【図９】
2009119117.tif 000031
【図１０Ａ】
2009119117.tif 000032
【図１０Ｂ】
2009119117.tif 000033
【図１１】
2009119117.tif 000034
【図１２Ａ】
2009119117.tif 000035
【図１２Ｂ】
2009119117.tif 000036
【国際調査報告】
2009119117.tif 000037
2009119117.tif 000038
2009119117.tif 000039
2009119117.tif 000040