(57)【要約】本発明の目的は、ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝等、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症等の疾患の予防・治療のために有用な化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。本明細書に示される置換型２−アミノ−５，６−含窒素縮合環化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記目的が達成された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５０】
2009128520.tif 000105
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアルキル；
Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル）で表される基；または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９（式中、Ｒ９は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル；ｍは０、１、または２）で表される基；
式：
【化５１】
2009128520.tif 000106
で表される環基は、以下の式（Ａ）〜（Ｄ）：
【化５２】
2009128520.tif 000107
のいずれかで表される環基；
Ｇ４は、Ｃ（Ｒ５）または窒素原子；
Ｇ５は、Ｃ（Ｒ６）または窒素原子；
Ｇ６は、Ｃ（Ｒ７）または窒素原子；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式：−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル）で表される基、または式：−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル；ｎは０、１、または２）で表される基；
（ただし、環基が（Ｃ）または（Ｄ）で表される環基であり、Ｒ２が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、Ｒ３は置換もしくは非置換のアミノで置換された６員環へテロアリールではなく；
環基が（Ｃ）または（Ｄ）で表される環基であり、Ｇ１がＣＨであり、Ｇ４がＣＨであり、Ｇ５がＣＨである場合、Ｒ２はトリフルオロメチルカルボニルではなく；
環基が（Ｃ）で表される環基であり、Ｇ４がＣＨであり、Ｇ５がＣＨであり、Ｇ６が窒素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ３が置換もしくは非置換の３−ピリジルである場合、Ｒ２はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、
式：
【化５３】
2009128520.tif 000108
で表わされる化合物ではない）
で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化５４】
2009128520.tif 000109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は請求項１と同意義）で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
【化５５】
2009128520.tif 000110
（式中、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル；
Ｒ１３は、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、式：−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基）で表される基；または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１５（式中、Ｒ１５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；ｍは０、１、または２）で表される基；
【化５６】
2009128520.tif 000111
で表される環基は、以下の式（Ｅ）〜（Ｈ）：：
【化５７】
2009128520.tif 000112
のいずれかで表される環基；
Ｇ８は、Ｃ（Ｒ１７）または窒素原子；
Ｇ９は、Ｃ（Ｒ１８）または窒素原子；
Ｇ１０は、Ｃ（Ｒ１９）または窒素原子；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式：−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル）で表される基、または式：−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（式中、Ｒ２１は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリール；ｎは０、１、または２）で表される基；
（ただし、環基が（Ｇ）または（Ｈ）で表される環基であり、Ｒ１２が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、Ｒ１３は置換もしくは非置換のアミノで置換された６員環へテロアリールではなく；
Ｒ１２が置換もしくは非置換のフェニルであり、Ｇ２が炭素原子であり、Ｇ３が窒素原子であり、Ｇ１０が窒素原子である場合、Ｒ１６はシアノまたはカルバモイルではなく；
環基が（Ｇ）または（Ｈ）で表される環基であり、Ｒ１２が置換もしくは非置換のフェニルであり、Ｇ７が窒素原子であり、Ｇ８が窒素原子である場合、Ｒ１３は置換もしくは非置換のフェニルではなく；
環基が（Ｇ）または（Ｈ）で表される環基であり、Ｇ７がＣＨであり、Ｇ８がＣＨであり、Ｇ９がＣＨである場合、Ｒ１２はメトキシカルボニル、メチルカルボニル、またはトリフルオロメチルカルボニルではなく；
環基が（Ｅ）または（Ｆ）で表される環基であり、Ｒ１２がメチルオキシカルボニルであり、Ｇ７がＣＨであり、Ｇ８がＣＨであり、Ｇ９がＣＨである場合、Ｒ１３はフェニルチオまたはフェニルスルフィニルではなく；
環基が（Ｇ）で表される環基であり、Ｇ８がＣＨであり、Ｇ９がＣＨであり、Ｇ１０が窒素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ３が置換もしくは非置換の３−ピリジルである場合は、Ｒ２はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、
式：
【化５８】
2009128520.tif 000113
で表わされる化合物ではない）
で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｖ）：
【化５９】
2009128520.tif 000114
（式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は請求項３と同意義）で表される、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が水素原子である請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１２が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項３〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１２が置換もしくは非置換のアミノカルボニルである請求項３〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項３〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１３が置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、または置換もしくは非置換のアリールアミノである請求項３〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１３が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノカルボニルである請求項３〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１２が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、およびＲ１３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項３〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１２が置換もしくは非置換のアミノカルボニル、およびＲ１３が置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、式：−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は請求項３と同義）または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１５（式中、Ｒ１５およびｍは請求項３と同義）である請求項３〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項１５】
炎症の治療および／または予防のための、請求項１〜２、１３および１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の予防または治療方法。
【請求項１７】
炎症治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１８】
炎症の治療および／または予防のための、請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（本明細書以下「PI3K」とも称する。）の阻害活性を有し、がん、炎症性疾患、循環器系疾患等の種々のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患の治療・予防において有用な化合物またはその塩等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼは、特異的なホスホリパーゼの他に、膜脂質のホスファチジルイノシトール（本明細書以下「ＰＩ」とも称する。）からの細胞内伝達物質の生成を触媒する酵素である。ホスファチジルイノシトールの３’−ＯＨ基をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール４−リン酸およびホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸を基質として、それぞれ、ホスファチジルイノシトール３リン酸、ホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸およびホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を産生する。【０００３】
このＰＩ３Ｋによってイノシトール環の３位の水酸基がリン酸化されたリン脂質（ＰＩＰ３）は、受容体刺激を介した情報伝達経路においてＰＤＫ１やＡｋｔ／ＰＫＢなどのセリン／スレオニンキナーゼを活性化するセカンドメッセンジャーとして機能する。このセカンドメッセンジャーは、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝等、多数の生物学的プロセスを制御するといわれている。【０００４】
ＰＩ３Ｋは、一次構造、活性の調節機構や基質の特異性からタイプＩ〜ＩＩＩの３つのグループに分類され、そのうちシグナル伝達に重要であるのはクラスＩである。【０００５】
クラスＩは、ヘテロダイマーの違いにより８５ｋＤａのサブユニットを含むＩＡ（α、β、δ）と、１０１ｋＤａのサブユニットを含むＩＢ（γ）に分類される。【０００６】
クラスＩＡは、ホルモン・増殖因子などの種々の細胞表面レセプターと会合する。シグナル伝達経路としては、プロテイン・キナーゼレセプター型であるとされている。クラスＩＢはケモカインなどのレセプターであるＧタンパク質レセプター（ＧＣＰＲ）と会合する。そして、ケモカイン等の活性化因子の刺激により、レセプターの特異的チロシン残基がリン酸化されるとＳＨ２ドメインを介して調節サブユニットが触媒サブユニットに結合し、調節サブユニットの抑制作用が減弱して酵素活性を示すといわれている。【０００７】
ＰＩＰ３は、細胞内シグナル伝達のメッセンジャーとして機能する。ＰＩＰ３のすぐ下流には、ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られる）などが知られている。これらの下流の経路において、ＰＨドメインを有する機能的タンパク質を活性化することにより、シグナルが伝達されるとされている。【０００８】
ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、種々の細胞に広く分布し、細胞増殖・糖代謝に関連する。これらの働きから、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの阻害剤は、抗がん剤などとして利用される。ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγは、主に血液、免疫（リンパ）系の細胞に存在する。ＰＩ３Ｋγについては、炎症性細胞に広く分布していることも知られている。【０００９】
ＰＩ３Ｋγは、そのノックアウトマウス等の研究から、走化因子による好中球の呼吸バースト、感染巣へのマクロファージ・好中球の遊走が障害され、Ｔ細胞・樹状細胞の機能が低下し、肥満細胞の脱顆粒が障害されアナフィラキシーが低下したことがわかっており、ＰＩ３Ｋγの阻害薬がこれらの疾患の治療薬として有用であることが理解されている。また、関節炎についての研究から、関節局所への炎症細胞浸潤の阻害薬として有用であると理解されている（非特許文献１〜非特許文献２）。また、ＰＩ３Ｋγ阻害薬を用いた研究から、肥満細胞活性化の抑制（非特許文献３）、白血球の活性化・遊走の抑制（非特許文献４〜非特許文献５）、リンパ球活性化の抑制（非特許文献６）なども報告されている。【００１０】
これらの研究から、ＰＩ３Ｋγ阻害薬は、以下の疾患・障害の治療に有用であると考えられる：血栓、アレルギー・アナフィラキシー（アレルギー疾患としては、たとえば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）、膵炎（非特許文献７）、肺炎、気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献８〜非特許文献９）、関節炎（たとえば、関節リウマチ（非特許文献８〜非特許文献９）、糸球体腎炎などの炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（非特許文献８〜非特許文献９）、自己免疫疾患、肺障害、心不全（収縮性）、心臓虚血（収縮性）、高血圧などの循環器系疾患（非特許文献１０）、創傷治癒、感染症（非特許文献１１）、新生物等のがん・腫瘍（特許文献１）、臓器移植および自己免疫疾患における免疫反応抑制（特許文献２）などの治療に有用であると考えられている。【００１１】
ＰＩ３Ｋδについては、そのノックアウトマウス等の研究から、骨髄のＢ細胞分化障害が誘導されており、免疫調節においてその役割が期待される。【００１２】
ＰＩ３Ｋは、関節リウマチにおいても抗原提示によるＴ細胞・Ｂ細胞活性化、好中球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤、滑膜細胞増殖、肥満細胞活性化など、病態の各ステップに深く関与していると報告されている（非特許文献１２）。【００１３】
ＰＩ３キナーゼ阻害作用を有する化合物の例としては、古典的には、ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ；非特許文献１３）、２−（４−モルフォリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（特許文献２）、１７β−ヒドロキシウォルトマンニンおよびその誘導体（特許文献１）等が知られている。【００１４】
医薬として有用な置換型２−アミノ−５，６−含窒素縮合環化合物としては、特許文献３、特許文献４、特許文献５、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、非特許文献１７、特許文献１１、非特許文献１８、非特許文献１９、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４などに開示された化合物が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開平７−１４５０５１号公報
【特許文献２】国際公開９５／２９６７３パンフレット
【特許文献３】国際公開２００７／０９５５８８パンフレット
【特許文献４】特開２００５／００８５８１号公報
【特許文献５】国際公開２００５／０５４２４６パンフレット
【特許文献６】米国特許第４０９２３２１号明細書
【特許文献７】米国特許第４０９６２６４号明細書
【特許文献８】米国特許第４１０５７６７号明細書
【特許文献９】欧州特許公開００１８８３７号公報
【特許文献１０】特開昭５２−７３８９６号公報
【特許文献１１】国際公開２００２／０４４１５６パンフレット
【特許文献１２】国際公開２００８／０１６１３１パンフレット
【特許文献１３】国際公開２００８／０１６１９２パンフレット
【特許文献１４】国際公開２００９／０１０５３０パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】M.P.  Wymann,  etal.,  Biochemical  Society  Transactions2003,31,pp.275-280
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【非特許文献７】Lupia  E.  et  al.,  Am  J  Pathol.  2004;  165,  pp.2003-2011
【非特許文献８】Barber  DF  et  al.,  Nat  Med  2005  11:  pp.933-935
【非特許文献９】Camps,  Nat  Med  2005  11:  pp.936-943
【非特許文献１０】Campbell  et  al.,  Circ  Res.  2005,  96,  pp.197-206
【非特許文献１１】Yadav  M.  et  al.,  J  Immunol.  2006,  176,  pp.5494-503
【非特許文献１２】日本臨床免疫学会会誌Vol.30  2007,  5  pp.369-374
【非特許文献１３】Ui  MT  et  al.,  Trends  Biochem.Sci.,1995,  20,  pp.303-307
【非特許文献１４】Bochis  RJ  et  al.,  J.  Med.  Chem.  1981,  24,  pp.1518-1521
【非特許文献１５】Peterson  LH  et  al.,  J.  Heterocyclic  Chem.  1981,  18,  pp.659-662
【非特許文献１６】Bochis  RJ  et  al.,  J.  Med.  Chem.  1978,  21(2),  pp.235-236
【非特許文献１７】Hasegawa  M.  et  al.,  J.  Med.  Chem.  2007,  50,  pp.4453-4470
【非特許文献１８】Jaramillo  C.  et  al.,  Tetrahedron  Letters,  2002,  43,  pp.9051-9054
【非特許文献１９】Mourad  AE  et  al.,  J.  Heterocyclic  Chem.,  1993,  30,  pp.1365-1372
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝等、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症等の疾患の予防・治療のために有用な置換型２−アミノ−５，６−含窒素縮合環化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）：【００１９】
【化１】
2009128520.tif 000002
【００２０】
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアルキル；
Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル）で表される基；または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９（式中、Ｒ９は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル；ｍは０、１、または２）で表される基；
式：【００２１】
【化２】
2009128520.tif 000003
【００２２】
で表される環基は、以下の式（Ａ）〜（Ｄ）：【００２３】
【化３】
2009128520.tif 000004
【００２４】
のいずれかで表される環基；
Ｇ４は、Ｃ（Ｒ５）または窒素原子；
Ｇ５は、Ｃ（Ｒ６）または窒素原子；
Ｇ６は、Ｃ（Ｒ７）または窒素原子；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式：−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル）で表される基、または式：−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル；ｎは０、１、または２）で表される基
で表される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこの化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含む医薬組成物に関する。【００２５】
ただし、上記化合物における式において、環基が（Ｃ）または（Ｄ）で表される環基であり、Ｒ２が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、Ｒ３は置換もしくは非置換のアミノで置換された６員環へテロアリールではなく；
環基が（Ｃ）または（Ｄ）で表される環基であり、；Ｇ１がＣＨであり、Ｇ４がＣＨであり、Ｇ５がＣＨである場合、Ｒ２はトリフルオロメチルカルボニルではなく；
環基が（Ｃ）で表される環基であり、Ｇ４がＣＨであり、Ｇ５がＣＨであり、Ｇ６が窒素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ３が置換もしくは非置換の３−ピリジルである場合は、Ｒ２はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、
式：【００２６】
【化４】
2009128520.tif 000005
【００２７】
で表わされる化合物ではない。【００２８】
好ましくは、本発明は、式（ＩＩ）：【００２９】
【化５】
2009128520.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記と同意義）で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ、ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物である。【００３１】
別の局面では、本発明は、式（ＩＶ）：【００３２】
【化６】
2009128520.tif 000007
【００３３】
（式中、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル；
Ｒ１３は、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、式：−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基）で表される基；または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１５（式中、Ｒ１５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；ｍは０、１、または２）で表される基；【００３４】
【化７】
2009128520.tif 000008
【００３５】
で表される環基は、以下の式（Ｅ）〜（Ｈ）：【００３６】
【化８】
2009128520.tif 000009
【００３７】
のいずれかで表される環基；
Ｇ８は、Ｃ（Ｒ１７）または窒素原子；
Ｇ９は、Ｃ（Ｒ１８）または窒素原子；
Ｇ１０は、Ｃ（Ｒ１９）または窒素原子；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式：−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル）で表される基、または式：−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（式中、Ｒ２１は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリール；ｎは０、１、または２）で表される基で表される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物に関する。【００３８】
ただし、環基が（Ｇ）または（Ｈ）で表される環基であり、Ｒ１２が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、Ｒ１３は置換もしくは非置換のアミノで置換された６員環へテロアリールではなく；
Ｒ１２が置換もしくは非置換のフェニルであり、Ｇ２が炭素原子であり、Ｇ３が窒素原子であり、Ｇ１０が窒素原子である場合、Ｒ１６はシアノまたはカルバモイルではなく；
環基が（Ｇ）または（Ｈ）で表される環基であり、Ｒ１２が置換もしくは非置換のフェニルであり、Ｇ７が窒素原子であり、Ｇ８が窒素原子である場合、Ｒ１３は置換もしくは非置換のフェニルではなく；
環基が（Ｇ）または（Ｈ）で表される環基であり、Ｇ７がＣＨであり、Ｇ８がＣＨであり、Ｇ９がＣＨである場合、Ｒ１２はメトキシカルボニル、メチルカルボニル、またはトリフルオロメチルカルボニルではなく；
環基が（Ｅ）または（Ｆ）で表される環基であり、Ｒ１２がメチルオキシカルボニルであり、Ｇ７がＣＨであり、Ｇ８がＣＨであり、Ｇ９がＣＨである場合、Ｒ１３はフェニルチオまたはフェニルスルフィニルではなく；
環基が（Ｇ）で表される環基であり、Ｇ８がＣＨであり、Ｇ９がＣＨであり、Ｇ１０が窒素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ３が置換もしくは非置換の３−ピリジルである場合は、Ｒ２はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、
式：【００３９】
【化９】
2009128520.tif 000010
【００４０】
で表わされる化合物ではない。【００４１】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：【００４２】
【化１０】
2009128520.tif 000011
【００４３】
（式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は上記と同意義）で表される、化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物に関する。【００４４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素原子でありうる。【００４５】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールでありうる。【００４６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、Ｒ１２は置換もしくは非置換のアミノカルボニルでありうる。【００４７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、Ｒ１３は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールでありうる。【００４８】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、Ｒ１３は、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、または置換もしくは非置換のアリールアミノでありうる。【００４９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、Ｒ１３は、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノカルボニルでありうる。【００５０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、およびＲ１３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールでありうる。【００５１】
好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、Ｒ１２が置換もしくは非置換のアミノカルボニル、およびＲ１３が置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、式：−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は上記と同意義）または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１５（式中、Ｒ１５およびｍは上記と同意義）でありうる。【００５２】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを有効成分とするホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤に関する。【００５３】
１つの実施形態では、本発明の阻害剤は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの１または複数のタイプに特異的なものでありうる。【００５４】
医薬の局面では、好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するためのものでありうる。このようなホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患としては、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など) 、角膜炎 、網脈絡膜瘢痕 、眼内炎 、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎 、乳突起炎 、鼓膜炎 、迷路炎 、歯髄炎 、歯周炎 、唾液腺炎 、口内炎 、舌炎 、甲状腺炎、心膜炎 、心内膜炎 、心筋炎 、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病 、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎 、塵肺症、中皮腫 、食道炎 、胃空腸潰瘍 、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎 、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎 、慢性多発性骨髄炎 、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎 、膀胱炎 、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎 、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症などを挙げることができる。【００５５】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有するホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤に関する。【００５６】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＴＫ）阻害剤に関する。【００５７】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗がん剤に関する。【００５８】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤に関する。【００５９】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物等プロドラッグを含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）に関する。【００６０】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する免疫系疾患治療剤に関する。【００６１】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する免疫抑制剤に関する。【００６２】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する自己免疫疾患治療剤に関する。【００６３】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬に関する。【００６４】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗感染症剤に関する。【００６５】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する創傷治癒剤に関する。【００６６】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを製造する方法、システム、装置、キット等に関する。【００６７】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等に関する。【００６８】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを使用する方法、システム、装置、キット等に関する。【００６９】
例えば本発明は、以下の項目を提供する。
（１）  式（Ｉ）：【００７０】
【化１１】
2009128520.tif 000012
【００７１】
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアルキル；
Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル）で表される基；または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９（式中、Ｒ９は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル；ｍは０、１、または２）で表される基；
式：【００７２】
【化１２】
2009128520.tif 000013
【００７３】
で表される環基は、以下の式（Ａ）〜（Ｄ）：【００７４】
【化１３】
2009128520.tif 000014
【００７５】
のいずれかで表される環基；
Ｇ４は、Ｃ（Ｒ５）または窒素原子；
Ｇ５は、Ｃ（Ｒ６）または窒素原子；
Ｇ６は、Ｃ（Ｒ７）または窒素原子；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式：−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル）で表される基、または式：−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル；ｎは０、１、または２）で表される基；
（ただし、上記化合物における式において、環基が（Ｃ）または（Ｄ）で表される環基であり、Ｒ２が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、Ｒ３は置換もしくは非置換のアミノで置換された６員環へテロアリールではなく；
環基が（Ｃ）または（Ｄ）で表される環基であり、；Ｇ１がＣＨであり、Ｇ４がＣＨであり、Ｇ５がＣＨである場合、Ｒ２はトリフルオロメチルカルボニルではなく；
環基が（Ｃ）で表される環基であり、Ｇ４がＣＨであり、Ｇ５がＣＨであり、Ｇ６が窒素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ３が置換もしくは非置換の３−ピリジルである場合は、Ｒ２はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、
式：【００７６】
【化１４】
2009128520.tif 000015
【００７７】
で表わされる化合物ではない）
で表される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこの化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含む医薬組成物。
（２）式（ＩＩ）：【００７８】
【化１５】
2009128520.tif 000016
【００７９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記項目（１）と同意義）で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する、上記項目（１）に記載の医薬組成物。
（２Ａ）Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノカルボニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアシル、式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は上記項目（１）と同義）または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９（式中、Ｒ９およびｍは上記項目（１）と同義）であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｒ６が水素原子である、上記項目（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する、上記項目（２）に記載の医薬組成物。
（２Ｂ）Ｒ２が置換もしくは非置換のアミノカルボニルである、上記項目（２）または（２Ｂ）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する、上記項目（２）または（２Ｂ）に記載の医薬組成物。
（３）式（ＩＶ）：【００８０】
【化１６】
2009128520.tif 000017
【００８１】
（式中、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル；
Ｒ１３は、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、式：−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基）で表される基；または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１５（式中、Ｒ１５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；ｍは０、１、または２）で表される基；【００８２】
【化１７】
2009128520.tif 000018
【００８３】
で表される環基は、以下の式（Ｅ）〜（Ｈ）：【００８４】
【化１８】
2009128520.tif 000019
【００８５】
のいずれかで表される環基；
Ｇ８は、Ｃ（Ｒ１７）または窒素原子；
Ｇ９は、Ｃ（Ｒ１８）または窒素原子；
Ｇ１０は、Ｃ（Ｒ１９）または窒素原子；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式：−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル）で表される基、または式：−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（式中、Ｒ２１は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリール；ｎは０、１、または２）で表される基；
（ただし、環基が（Ｇ）または（Ｈ）で表される環基であり、Ｒ１２が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、Ｒ１３は置換もしくは非置換のアミノで置換された６員環へテロアリールではなく；
Ｒ１２が置換もしくは非置換のフェニルであり、Ｇ２が炭素原子であり、Ｇ３が窒素原子であり、Ｇ１０が窒素原子である場合、Ｒ１６はシアノまたはカルバモイルではなく；
環基が（Ｇ）または（Ｈ）で表される環基であり、Ｒ１２が置換もしくは非置換のフェニルであり、Ｇ７が窒素原子であり、Ｇ８が窒素原子である場合、Ｒ１３は置換もしくは非置換のフェニルではなく；
環基が（Ｇ）または（Ｈ）で表される環基であり、Ｇ７がＣＨであり、Ｇ８がＣＨであり、Ｇ９がＣＨである場合、Ｒ１２はメトキシカルボニル、メチルカルボニル、またはトリフルオロメチルカルボニルではなく；
環基が（Ｅ）または（Ｆ）で表される環基であり、Ｒ１２がメチルオキシカルボニルであり、Ｇ７がＣＨであり、Ｇ８がＣＨであり、Ｇ９がＣＨである場合、Ｒ１３はフェニルチオまたはフェニルスルフィニルではなく；
環基が（Ｇ）で表される環基であり、Ｇ８がＣＨであり、Ｇ９がＣＨであり、Ｇ１０が窒素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ３が置換もしくは非置換の３−ピリジルである場合は、Ｒ２はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、
式：【００８６】
【化１９】
2009128520.tif 000020
【００８７】
で表わされる化合物ではない）
で表される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（４）式（Ｖ）：【００８８】
【化２０】
2009128520.tif 000021
【００８９】
（式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は上記項目（３）と同意義）で表される、上記項目（３）に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（５）Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素原子である上記項目（３）または（４）に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（６）Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである上記項目（３）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（７）Ｒ１２は置換もしくは非置換のアミノカルボニルである上記項目（３）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（８）Ｒ１３は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである上記項目（３）〜（７）のいずれかの記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（９）Ｒ１３は、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、または置換もしくは非置換のアリールアミノである上記項目（３）〜（７）、のいずれかの記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（１０）Ｒ１３は、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノカルボニルである上記項目（３）〜（７）のいずれかの記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（１１）Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、およびＲ１３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである上記項目（３）〜（５）に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（１２）Ｒ１２が置換もしくは非置換のアミノカルボニル、およびＲ１３が置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、式：−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は上記と同意義）または式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１５（式中、Ｒ１５およびｍは上記と同意義）である上記項目（３）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（１２Ａ）Ｒ１２が、（置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアミノ）で置換されたアミノカルボニルである上記項目（３）〜（５）および（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（１３）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）に記載のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。
（１４）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）に記載のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ；ならびにこれらを有効成分とするホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬組成物。
（１５）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）に記載のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを有効成分とするホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤。
（１６）上記項目（１５）に記載の阻害剤であって、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの１または複数のタイプに特異的な阻害剤。
（１７）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）に記載の医薬組成物であって、以下に記載されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置する、医薬組成物：脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症など。
（１８）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有するホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤。
（１９）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＴＫ）阻害剤。
（２０）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗がん剤。
（２１）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤。
（２２）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）。
（２３）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する免疫系疾患治療剤。
（２４）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する免疫抑制剤。
（２５）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する自己免疫疾患治療剤。
（２６）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬。
（２７）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗感染症剤。
（２８）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する創傷治癒剤。
（２９）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを製造する方法、システム、装置、キット等に関する。
（３０）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
（３１）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを使用する方法、システム、装置、キット等に関する。
（３２）炎症の治療および／または予防のための、上記項目（１）、（２）、（２Ａ）、（２Ｂ）、（１３）および（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３３）上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の予防または治療方法。
（３４）炎症治療薬および／または予防薬の製造のための、上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（３５）炎症の治療および／または予防のための、上記項目（３）〜（１２）および（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００９０】
従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
【発明の効果】
【００９１】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを提供する。本発明化合物は後述する実施例の記載の通り、優れたPI3-キナーゼγ阻害作用を示す。したがって本発明医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。【００９２】
本発明化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
以下、本発明を実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００９４】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００９５】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。
【００９６】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
【００９７】
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルケニルが挙げられる。
【００９８】
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルキニルが挙げられる。
【００９９】
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
【０１００】
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。
【０１０２】
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ、３−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
【０１０３】
本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−ペンチルスルホニル、３−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２−ヘキシルスルホニル、３−ヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
【０１０４】
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ２アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、非芳香族複素環式基カルボニルを意味する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
【０１０６】
本明細書中、「置換または非置換のアミノ」とは、前記「アルキル」、後記「アリール」、後記「ヘテロアリール」、前記「アシル」、前記「アルキルオキシカルボニル」および／または前記「アルキルスルホニル」で１または２個所置換されていてもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１０７】
本明細書中、「置換または非置換のカルバモイル」とは、置換または非置換のアミノ部分が前記「置換または非置換のアミノ」である置換または非置換のアミノカルボニルを包含する。例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル等が挙げられる。好ましくは、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル等が挙げられる。
【０１０８】
本明細書中、「アルキレン」とは、炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、１−メチルメチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン等が挙げられる。特に、炭素数２〜６の直鎖状または分枝状のアルキレンが好ましい。
【０１０９】
本明細書中、「アルケニレン」とは、炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状のアルケニレンを意味し、例えば、エテニレン、１−メチルエテニレン、１−エチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、１，２−ジエチルエテニレン、１−エチル−２−メチルエテニレン、プロペニレン、１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、１，１−ジメチル−２−プロペニレン、１，２−ジメチル−２−プロペニレン、１−エチル−２−プロペニレン、２−エチル−２−プロペニレン、１，１−ジエチル−２−プロペニレン、１，２−ジエチル−２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、１，１−ジメチル−２−ブテニレン、１，２−ジメチル−２−ブテニレン等が挙げられる。特に、炭素数２〜６の直鎖状または分枝状のアルケニレンが好ましい。
【０１１０】
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。これは前記「シクロアルキル」、後記「非芳香族複素環基」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、１，３−ベンゾヂオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。
【０１１１】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）等が挙げられる。
【０１１２】
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、２−キノラニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）等が挙げられる。
【０１１３】
本明細書中、「アルキルカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
【０１１４】
本明細書中、「アルケニルオキシカルボニル」および「アルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
【０１１５】
本明細書中、「アルキニルオキシカルボニル」および「アルキニルカルボニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」を意味する。
【０１１６】
本明細書中、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
【０１１７】
本明細書中、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
【０１１８】
本明細書中、「アリールオキシカルボニル」および「アリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
【０１１９】
本明細書中、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
【０１２０】
本明細書中、「非芳香族複素環基オキシカルボニル」および「非芳香族複素環基カルボニル」の非芳香族複素環基部分は、上記「非芳香族複素環基」を意味する。
【０１２１】
本明細書中、「アリールスルホニル」としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【０１２２】
本明細書中、「置換または非置換のアルキル」、「置換または非置換のアルキルオキシ」、「置換または非置換のアルキルチオ」、「置換または非置換のアルキルスルホニル」、および「置換または非置換のアルキルオキシカルボニル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換基群Ａから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のカルバモイル、アシル、置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよい非芳香族複素環基（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、アルキルスルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１〜３個置換しうる。
【０１２３】
本明細書中、「置換または非置換のアルケニル」、「置換または非置換のアルキニル」、および「置換または非置換のシクロアルキル」における置換基としては、置換基群Ｄから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換基群Ａから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のカルバモイル、アシル、置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよい非芳香族複素環基（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、アルキルスルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
【０１２４】
本明細書中、「置換または非置換のアリール」、「置換または非置換のアリールスルホニル」、「置換または非置換のヘテロアリール」、「置換または非置換の５員環ヘテロアリール」、および「置換または非置換の非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Ｄから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、置換基群Ａから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキルスルホニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のカルバモイル、置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよい非芳香族複素環基（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
【０１２５】
ここで、置換基群Ａは、ハロゲン原子および置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいフェニルであり；置換基群Ｂは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノおよびニトロであり；置換基群Ｃは、ハロゲン原子およびアルキルであり；置換基群Ｄは、ハロゲン原子およびアルキルオキシである。
【０１２６】
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、製薬上許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。化合物（Ｉ）の製薬上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、製薬上許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、製薬上許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、製薬上許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、製薬上許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物の製薬上許容される水和物は、水和物として効果を有するものもあり、あるいは、脱水して効果を有するものもあるが、本発明ではいずれも使用することができる。
【０１２８】
本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
【０１２９】
本発明化合物は溶媒和物を形成していてもよい。例えば、アルコール（例：エタノール）和物が挙げられる。
【０１３０】
（製造法）
次に、本発明の化合物の製造法について説明する。
【０１３１】
【化２１】
2009128520.tif 000022
【０１３２】
（ここで、各置換基の定義は本明細書において定義されるとおりである。）
の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【０１３３】
ここで、
【０１３４】
【化２２】
2009128520.tif 000023
【０１３５】
で表される環基は、以下の式（Ａ）〜（Ｄ）：
【０１３６】
【化２３】
2009128520.tif 000024
【０１３７】
のいずれかで表される環基である。
【０１３８】
たとえば、
【０１３９】
【化２４】
2009128520.tif 000025
【０１４０】
の場合、特許文献３（国際公開第２００７／０９５５８８号パンフレット）６３頁に記載されるように、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８，８６７に基づいて
【０１４１】
【化２５】
2009128520.tif 000026
【０１４２】
を合成することができる。ブロモ体であっても、許文献３の６５頁に記載されるように合成することができる。また、六員環に窒素が二原子含まれる形態のものであっても同様に、合成することができる。たとえば、化合物１および２は特許文献３の６３および６４頁に記載の方法を用いて合成することができる。
【０１４３】
【化２６】
2009128520.tif 000027
【０１４４】
この化合物２と同様の保護体であるトリフルオロアセトアミド体は、特許文献３の６４頁を参酌して合成することができる。
【０１４５】
【化２７】
2009128520.tif 000028
【０１４６】
（置換基は上記と同じであり、Ｌは、脱離基であり、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１−Ｃ６を示す。）アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ等を表す。）
このトリフルオロアセトアミド体と、Ｒ３のボロン酸体などとを用いて、本発明の化合物を合成することができる。ここでは、これらの２原料に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのカップリング触媒を加えた適当な不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で、塩基存在下、室温〜１８０℃の間で、１０分〜４８時間反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、燐酸カリウム、水酸化ナトリウム、等の無機塩基およびその水溶液、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。
【０１４７】
同様の保護体は、
【０１４８】
【化２８】
2009128520.tif 000029
【０１４９】
（置換基は上記と同じであり、Ｌは、脱離基であり、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１−Ｃ６を示すがこれに限定されない。）アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ等を表す。）において、Ｒ１またはＲ２における適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等の、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、T.  W.  Green著、John  Wiley  &  Sons  Inc.（１９８１年）等に記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、T.  W.  Greene著、John  Wiley  &  Sons  Inc.（１９８１年）参照］等に記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Comprehensive  Organic  Transformations、Ｒ．Ｃ．Larock著（１９８９年）等］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１５０】
原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献３、特許文献４、特許文献５、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、非特許文献１７、特許文献１１、非特許文献１８、非特許文献１９、特許文献１２、特許文献１３に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
【０１５１】
本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０１５２】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１５３】
また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【０１５４】
これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、たとえば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル、アミドなども含まれることが理解される。
【０１５５】
本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
【０１５６】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０１５７】
（医薬）
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
【０１５８】
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口をあげることができる。
【０１５９】
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
【０１６０】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
【０１６１】
局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコール等または局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を用いて調製し、座剤として提供される。
【０１６２】
本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【０１６３】
本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／人、好ましくは５〜５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
【０１６４】
本発明の化合物は全て、哺乳類におけるキナーゼ依存性疾患の制御のためのキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール−３−キナーゼに関連するものとしての治療用途に直ちに適用可能である。
【０１６５】
本発明の化合物は、好ましくは、０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲内のＩＣ50値をもつような化合物である。４つのタイプのクラスＩ  ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの中の１つ（たとえば、α、β、γ、δ）を特異的に阻害する能力を持つ本発明中の特定の化合物を選択できる。たとえば、γ型のみの選択的に阻害するものを利用することにより、リンパ球など炎症に関連する疾患のみを処置することができる。α型に選択的なものであれば、選択的な抗がん剤としての有用性を見出しうる。
【０１６６】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患は、異常なホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ酵素活性により開始／維持される炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍（過増殖性失調）、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症等を含む。例えば乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、ガン、アテローム性硬化症、および抗血管形成（例えば、腫瘍成長、糖尿病性網膜症）を含む。具体的には、たとえば、本発明医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
【０１６７】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０１６８】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０１６９】
古典的なＰＩ３Ｋ阻害剤であるウォルトマンニンは、阻害選択性が低く、毒性が高いなどする結果、細胞毒性が高い。それ故、細胞毒性を計測する通常の試験を用いることにより、選択性の欠如により好ましくない副作用を引起しがちなＰＩ３Ｋ阻害剤（もしくは他のクラスのキナーゼのインヒビター）を同定することができる。
【０１７０】
本発明化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【０１７１】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
【０１７２】
以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
【実施例】
【０１７３】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０１７４】
実施例中、以下の略号を使用する。
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
ＭＢＩ：Mechanism-Based  Inhibition
ＦＡＴ：Fluctuation  Ames  Test【０１７５】
化合物のＬＣ−ＭＳは以下の条件下で測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］を示した。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＭ  Ｃ１８（２）  １００Å（５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
０分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］が１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。【０１７６】
化合物１および２は特許文献３（国際公開第２００７／０９５５８８号パンフレット）の６３および６４頁に記載の方法を用いて合成した。【０１７７】
【化２９】
2009128520.tif 000030
【０１７８】
（参考例１  化合物３の合成）【０１７９】
【化３０】
2009128520.tif 000031
【０１８０】
化合物（２、２．６５  ｇ、１０  ｍｍｏｌ）、３−メチルオキシフェニルボロン酸（２．２７９  ｇ、１５  ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１５６  ｇ、１．０  ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８  ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１５  ｍＬ)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、還流下で１時間３０分攪拌した。反応液を室温に冷却し、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルおよび水の混合液で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物（３、２．２６  ｇ、収率９４％）を得た。【０１８１】
ＬＣ−ＭＳ：２．１０  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２４３
（実施例１  化合物Ｉ−１の合成）【０１８２】
【化３１】
2009128520.tif 000032
【０１８３】
参考例１で得た化合物（１、７．１１  ｇ、４２．２  ｍｍｏｌ）および化合物（２、２１．７８  ｇ、１２６  ｍｍｏｌ）のピリジン（２００  ｍＬ）溶液を７０℃で９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶をろ過、水で洗浄し、乾燥した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を先の結晶と混合し、メタノールで洗浄後、乾燥し化合物（Ｉ−１、７．５１  ｇ、３３．３  ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．０７  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２２６
（実施例２  化合物Ｉ−２およびＩ−３の合成）【０１８４】
【化３２】
2009128520.tif 000033
【０１８５】
工程１
化合物（Ｉ−１、５００  ｍｇ、２．２２  ｍｍｏｌ）のヘキサメチルリン酸トリアミド（４  ｍＬ）溶液に、室温でアジ化ナトリウム（１．４４  ｇ、２２．２  ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２２６  ｍｇ、２．２２  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で３０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、粗生成物（Ｉ−２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．０２  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２３３【０１８６】
工程２
工程１で得た粗生成物（Ｉ−２）のエタノール（３０  ｍＬ）溶液に、室温で１０％パラジウム炭素（２５０  ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（Ｉ−３、１１３．４  ｍｇ、０．５５  ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：０．２７  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２０７
（実施例３  化合物Ｉ−４の合成）【０１８７】
【化３３】
2009128520.tif 000034
【０１８８】
実施例２の工程２で得た化合物（Ｉ−３、２０  ｍｇ、０．０９７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）溶液に、室温でピリジン（７７  ｍｇ、０．９７  ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボン酸クロリド（３８．６  ｍｇ、０．２９  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌後、飽和食塩水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（Ｉ−４、１８．５  ｍｇ、０．０６１  ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．１８  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３０３
（実施例４  化合物Ｉ−５の合成）【０１８９】
【化３４】
2009128520.tif 000035
【０１９０】
実施例２の工程２で得た化合物（Ｉ−３、２０  ｍｇ、０．０９７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）の溶液に、室温でイソシアン酸フェニル（３４．７  ｍｇ、０．２９  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０時間、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（Ｉ−５、５．３  ｍｇ、０．０１６  ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．２０  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３２６
（実施例５  化合物Ｉ−６の合成）【０１９１】
【化３５】
2009128520.tif 000036
【０１９２】
窒素雰囲気下、実施例１で得た化合物（Ｉ−１、７０  ｍｇ、０．３１  ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（３１．７  ｍｇ、０．３７２  ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２６．９  ｍｇ、０．０４７  ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．９７  ｍｇ、０．０３１  ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４２  ｍｇ、０．４３４  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）に懸濁させた。反応液を１００℃で５時間攪拌後、室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（Ｉ−６、１９  ｍｇ、０．０６９  ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：０．８６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２７５
（実施例６  化合物Ｉ−７の合成）【０１９３】
【化３６】
2009128520.tif 000037
【０１９４】
窒素雰囲気下、実施例１で得た化合物（Ｉ−１、７０  ｍｇ、０．３１  ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２６．９  ｍｇ、０．０４７  ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．９７  ｍｇ、０．０３１  ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４２  ｍｇ、０．４３４  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）に懸濁させた。反応液にアニリン（３４．７  ｍｇ、０．３７２  ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（Ｉ−７、４０．２  ｍｇ、０．１４２  ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．１１  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２８３
（実施例７  化合物Ｉ−８の合成）【０１９５】
【化３７】
2009128520.tif 000038
【０１９６】
窒素雰囲気下、実施例１で得た化合物（Ｉ−１、５０  ｍｇ、０．２２  ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０．７  ｍｇ、０．０３３  ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．９８  ｍｇ、０．０２２  ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（２９．８  ｍｇ、０．３１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）に懸濁させた。反応液に４−メトキシベンジルアミン（３６．５  ｍｇ、０．２６６  ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（Ｉ−８、１９．５  ｍｇ、０．０６  ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．０５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３２７
（実施例８  化合物Ｉ−９の合成）【０１９７】
【化３８】
2009128520.tif 000039
【０１９８】
フェニルボロン酸（１４．６  ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）および化合物（Ｉ−１、２０  ｍｇ、０．０８９  ｍｍｏｌ)のジオキサン（５００  μＬ）溶液に、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．０１  ｍｇ、４．４３  μｍｏｌ）のジオキサン（５００  μＬ）溶液および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（１７７  μＬ、０．３５５  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素置換し、１００℃で５時間攪拌した。反応液をシリカゲルパッドに通し、逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−９、２．８４  ｍｇ、収率１１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．７３  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２６８
（実施例９  化合物Ｉ−１０の合成）【０１９９】
【化３９】
2009128520.tif 000040
【０２００】
安息香酸（１３．２  ｍｇ、０．１０８  ｍｍｏｌ）およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３８  ｍｇ、０．１００  ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５００  μＬ）溶液に、参考例３で得た化合物（３、２０  ｍｇ、０．０８３  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３  μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−１０、１１．５  ｍｇ、収率４０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２．０９  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３４５
（実施例１０  化合物Ｉ−１１およびＩ−１２の合成）【０２０１】
【化４０】
2009128520.tif 000041
【０２０２】
工程１
化合物（３、３．００  ｇ、１２．５  ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液に、氷冷下、２，２，２−トリクロロエチルクロロギ酸エステル（３．１７  ｇ、１５．０  ｍｍｏｌ）を、滴下した。その後、室温で３０分間攪拌した。反応液に２０ｇの氷水を加え、生成した固体をろ過し、水で洗浄した。乾燥後して、化合物（Ｉ−１１、２．４３  ｇ、収率４７％）を得た。【０２０３】
工程２
工程１で得た化合物（Ｉ−１１、２０  ｍｇ、０．０４８  ｍｍｏｌ）、４−ピリジルメチルアミン（７．８１  ｍｇ、０．０７２  ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．００  ｍＬ）溶液を、１００℃で８時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−１２、５．８  ｍｇ、収率３１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．９５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３８０
（実施例１１  化合物Ｉ−１３、Ｉ−１４、およびＩ−１５の合成）【０２０４】
【化４１】
2009128520.tif 000042
【０２０５】
工程１
実施例１で得た化合物（Ｉ−１、５０．１  ｍｇ、０．２２２  ｍｍｏｌ)のエタノール（１．５  ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（０．３  ｍＬ）懸濁液に、〔１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１８．１  ｍｇ、０．０２２  ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（３６．４  ｍｇ、０．４４４  ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、７０℃で７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製して化合物（Ｉ−１３、５１．５  ｍｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．０５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２６４【０２０６】
工程２
工程１で得た化合物（Ｉ−１３、１２６．５  ｍｇ、０．４８１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０  ｍＬ）／メタノール（４．０  ｍＬ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（５７７  μＬ、０．５７７  ｍｍｏｌ)を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧下５０℃で５時間乾燥し、粗生成物（Ｉ−１４）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：０．６４  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２３６【０２０７】
工程３
工程２で得た粗生成物（Ｉ−１４、２５．０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００  μＬ）懸濁液に、ベンジルアミン（１７．８  ｍｇ、０．１６６  ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（４４  ｍｇ、０．１１７  ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（２５．７  μＬ、０．２３４  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−１５、１１．５  ｍｇ、収率３９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．６５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３２５
（実施例１２  化合物Ｉ−１６およびＩ−１７の合成）【０２０８】
【化４２】
2009128520.tif 000043
【０２０９】
工程１
実施例１１の工程２で得た粗生成物（Ｉ−１４、６１．３  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５  ｍＬ）懸濁液に、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２８．７  ｍｇ、０．２９４  ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１２９  ｍｇ、０．３３９  ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（９９  μＬ、０．９０４  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間３０分撹拌し、逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−１６、６０．０  ｍｇ、収率９５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：０．７４  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２７９【０２１０】
工程２
工程１で得た化合物（Ｉ−１６、２８．８  ｍｇ、０．１０３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１．０ｍｏｌ／Ｌ  ３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（６２１  μＬ、０．６２１  ｍｍｏｌ）を加え、−４５℃で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製して化合物（Ｉ−１７、２０．２  ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．４７  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３２６
（実施例１３  化合物Ｉ−１８の合成）【０２１１】
【化４３】
2009128520.tif 000044
【０２１２】
実施例１で得た化合物（Ｉ−１、５７．０  ｍｇ、０．２５３  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍＬ）懸濁液に、チオフェノールナトリウム塩（１００．２  ｍｇ、０．７５８  ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で７時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−１８、２１．８  ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．６２  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３００
（実施例１４  化合物Ｉ−１９の合成）【０２１３】
【化４４】
2009128520.tif 000045
【０２１４】
実施例１で得た化合物（Ｉ−１、９０．１  ｍｇ、０．３９９  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍＬ）懸濁液に、フェノールナトリウム塩三水和物（４０７．６  ｍｇ、２．４０  ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（４１７  μＬ、２．４０  ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−１９、１２．８  ｍｇ、収率１１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．４１  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２８４
（実施例１５  化合物Ｉ−２０の合成）【０２１５】
【化４５】
2009128520.tif 000046
【０２１６】
実施例１で得た化合物（Ｉ−１、５７．４  ｍｇ、０．２５４  ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１．５  ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で０．５ｍｏｌ／Ｌベンジル亜鉛ブロミドの  テトラヒドロフラン溶液（２．１４  ｍＬ、１．０７  ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１４．７  ｍｇ、０．０１３  ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−２０、１４．８  ｍｇ、収率２１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．４０  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２８２
（実施例１６  化合物Ｉ−２１およびＩ−２２の合成）【０２１７】
【化４６】
2009128520.tif 000047
【０２１８】
工程１
実施例１１の工程１で得た化合物（Ｉ−１３、２．２４  ｇ、８．５１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）／メタノール（２０  ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃でテトラヒドロホウ酸リチウム（１．１１  ｇ、５１．１  ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に０℃でアセトンを加え、室温で１時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製して化合物（Ｉ−２１、１．５６  ｇ、収率８３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：０．４６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２２２【０２１９】
工程２
工程１で得た化合物（Ｉ−２１、３２．３  ｍｇ、０．１４６  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍＬ）懸濁液に、３−メトキシフェノール（２４  μＬ、０．２１９  ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４．７  ｍｇ、０．２１９  ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４３  μＬ、０．２１９  ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間３０分撹拌した。逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−２２、２３．３  ｍｇ、収率４９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．４５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３２８
（実施例１７  化合物Ｉ−２３およびＩ−２４の合成）【０２２０】
【化４７】
2009128520.tif 000048
【０２２１】
工程１
実施例１６の工程１で得た化合物（Ｉ−２１、１０６．３  ｍｇ、０．４８１  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０  ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で塩化チオニル（８８  μＬ、１．２０  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製して化合物（Ｉ−２３、１０３．２  ｍｇ、収率９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．００  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２４０【０２２２】
工程２
６０％水素化ナトリウム（１２．２  ｍｇ、０．３０５  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３  ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃でシクロペンタノール（２２  μＬ、０．２４４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に０℃で工程１で得た化合物（Ｉ−２３、２９．２  ｍｇ、０．１２２  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０  ｍＬ）を加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−２４、５．５  ｍｇ、収率１６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．４３  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２９０
（実施例１８  化合物Ｉ−２５およびＩ−２６の合成）【０２２３】
【化４８】
2009128520.tif 000049
【０２２４】
工程１
２−ヨードキシ安息香酸（６５．８  ｍｇ、０．２３５  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２．０  ｍＬ）に、実施例１６の工程１で得た化合物（Ｉ−２１、４０．０  ｍｇ、０．１８１  ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、粗生成物（Ｉ−２５、６８．３  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：０．８６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２２０【０２２５】
工程２
工程１で得た粗生成物（Ｉ−２５、３６．９  ｍｇ）の塩化メチレン（１．５  ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、アニリン（２０  μＬ、０．２１５  ｍｍｏｌ）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６０．７  ｍｇ、０．２８６  ｍｍｏｌ）、および酢酸（２０  μＬ、０．３５８  ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−２６、１２．３  ｍｇ、２３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１．３１  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝２９７
（実施例１９  化合物Ｉ−２７の合成）【０２２６】
【化４９】
2009128520.tif 000050
【０２２７】
参考例３で得た化合物（３、２０  ｍｇ)、キサントホス(７．２  ｍｇ)、酢酸パラジウム（１．９  ｍｇ）、炭酸セシウム（８１  ｍｇ）、および臭化ベンゼン（２９  ｍｇ）のジオキサン（２．５  ｍＬ）／ＤＭＡ（０．２５  ｍＬ）の懸濁液をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で５分間加熱した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して化合物（Ｉ−２７、１６  ｍｇ)を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：２．３３  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝３１７【０２２８】
（実施例２０  化合物Ｉ−２８以降の合成）
化合物Ｉ−２８以降についても、以上の実施例と同様に、合成した。【０２２９】
以下に、化合物番号Ｉ−１〜２１３、２１５〜２１８、２２０〜２２４、２３２〜２９４についての、物性値（保持時間、質量スペクトル）を示す。表１−１〜１−５０中の「Ｃｈｉｒａｌ」は、キラルを示す。【０２３０】
【表１−１】
2009128520.tif 000051
【０２３１】
【表１−２】
2009128520.tif 000052
【０２３２】
【表１−３】
2009128520.tif 000053
【０２３３】
【表１−４】
2009128520.tif 000054
【０２３４】
【表１−５】
2009128520.tif 000055
【０２３５】
【表１−６】
2009128520.tif 000056
【０２３６】
【表１−７】
2009128520.tif 000057
【０２３７】
【表１−８】
2009128520.tif 000058
【０２３８】
【表１−９】
2009128520.tif 000059
【０２３９】
【表１−１０】
2009128520.tif 000060
【０２４０】
【表１−１１】
2009128520.tif 000061
【０２４１】
【表１−１２】
2009128520.tif 000062
【０２４２】
【表１−１３】
2009128520.tif 000063
【０２４３】
【表１−１４】
2009128520.tif 000064
【０２４４】
【表１−１５】
2009128520.tif 000065
【０２４５】
【表１−１６】
2009128520.tif 000066
【０２４６】
【表１−１７】
2009128520.tif 000067
【０２４７】
【表１−１８】
2009128520.tif 000068
【０２４８】
【表１−１９】
2009128520.tif 000069
【０２４９】
【表１−２０】
2009128520.tif 000070
【０２５０】
【表１−２１】
2009128520.tif 000071
【０２５１】
【表１−２２】
2009128520.tif 000072
【０２５２】
【表１−２３】
2009128520.tif 000073
【０２５３】
【表１−２４】
2009128520.tif 000074
【０２５４】
【表１−２５】
2009128520.tif 000075
【０２５５】
【表１−２６】
2009128520.tif 000076
【０２５６】
【表１−２７】
2009128520.tif 000077
【０２５７】
【表１−２８】
2009128520.tif 000078
【０２５８】
【表１−２９】
2009128520.tif 000079
【０２５９】
【表１−３０】
2009128520.tif 000080
【０２６０】
【表１−３１】
2009128520.tif 000081
【０２６１】
【表１−３２】
2009128520.tif 000082
【０２６２】
【表１−３３】
2009128520.tif 000083
【０２６３】
【表１−３４】
2009128520.tif 000084
【０２６４】
【表１−３５】
2009128520.tif 000085
【０２６５】
【表１−３６】
2009128520.tif 000086
【０２６６】
【表１−３７】
2009128520.tif 000087
【０２６７】
【表１−３８】
2009128520.tif 000088
【０２６８】
【表１−３９】
2009128520.tif 000089
【０２６９】
【表１−４０】
2009128520.tif 000090
【０２７０】
【表１−４１】
2009128520.tif 000091
【０２７１】
【表１−４２】
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【０２７２】
【表１−４３】
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【０２７３】
【表１−４４】
2009128520.tif 000094
【０２７４】
【表１−４５】
2009128520.tif 000095
【０２７５】
【表１−４６】
2009128520.tif 000096
【０２７６】
【表１−４７】
2009128520.tif 000097
【０２７７】
【表１−４８】
2009128520.tif 000098
【０２７８】
【表１−４９】
2009128520.tif 000099
【０２７９】
【表１−５０】
2009128520.tif 000100
【０２８０】
（実施例２１：PI3Kγ阻害活性の測定）
次に、上記実施例にて合成した各化合物について、PI3Kγ阻害活性の測定を行った。【０２８１】
（方法）
化合物のPI3Kγ阻害活性はPI3-キナーゼHTRFTM  アッセイ(Millipore)を用いて以下の手順で評価した。【０２８２】
試験プレートの各ウェルに10%  DMSOを含む化合物溶液5  μL(化合物濃度として  200  μM)、40  μM  ホスファチジルイノシトール  (4,5)-ビスホスフェート/20mM  MgCl2/10mM  DTT  5  μLと80  μg/mL  PI-3キナーゼ  γ/10  mM  MgCl2/5mM  DTT  5  μLを加え10分間、静置した。【０２８３】
その後、40  μMATP/10  mM  MgCl2/5  mM  DTTを5  μL添加し、30分間室温にて反応させた後に、EDTAおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール(3,4,5)-トリホスフェートを含む溶液5μLを加え反応を終了させた。【０２８４】
ユーロピウムで標識した抗GST抗体、GST-タグ化PHドメイン、アロフィコシアニン（Allophycocyanin）で標識したストレプトアビジンを含む検出試薬5μLを加え18時間後にHTRF(励起波長330nm、測定波長620nm、665nm)を測定した。【０２８５】
測定波長665nmで得られた蛍光量を620nmで得られた蛍光量で除した値をHTRF比とした。化合物非存在下のHTRF比を100%活性、PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比を0%活性として抑制率を算出した。【０２８６】
（結果）
結果を以下の表に示す。【０２８７】
【表２−１】
2009128520.tif 000101
【０２８８】
【表２−２】
2009128520.tif 000102
【０２８９】
【表２−３】
2009128520.tif 000103
【０２９０】
（実施例２２：  AKTリン酸化阻害活性の測定）
次に、細胞を用いて阻害活性があるかどうかを測定した。【０２９１】
（方法）
（１）化合物のAKTリン酸化阻害活性は以下の手順で評価した。
（２）ヒト単核球様細胞株THP-1をRPMI-1640培地で洗浄後、5%CO2存在下、37度で3時間保温した後、ハンクス平衡化塩溶液（Hank's  balanced  salt  solution＝HBSS)で洗浄し、6.6x106/mLの細胞濃度に調整し実験に使用した。
（３）細胞懸濁液30μLと0.2%DMSO/HBSSを含む各化合物溶液60  μLを混和し37度で5分間予備保温した後、4  μg/mLのMCP-1を含むHBSSを30μL加え、30秒間37度で保温した。
（４）30  μLの20  mM  Tris-HCl  (pH7.5)/150  mM  NaCl/1  mM  Na2EDTA/1  mMEGTA/1%Triton/2.5  mMピロリン酸ナトリウム/1  mM  β-グリセロホスフェート/1  mMNa3VO4/1μg/mlロイペプチン/50nM  APMSFを加えて細胞を溶解させた。
（５）細胞溶液中のAKTリン酸化量はELISA法にて測定した。
（６）抗Phospho-Akt(Ser473)抗体(クローン193H12、ウサギ由来)を固層化したマイクロウェルプレートに調整した細胞溶解液100μLを加え2時間37度にて保温し、リン酸緩衝化生理食塩水（Phosphate  Buffered  Saline）/0.05%Tween-20で4回洗浄した。
（７）抗AKT1抗体(クローン2H10、マウス由来)を加え1時間37度にて保温し、同様に洗浄後、HRP標識した抗マウスIgG抗体を反応させた。
（８）37度にて30分間、保温した後に、同様に洗浄後、100μLのTMB  (3,3',5,5"-テトラメチルベンジジン)を加えて室温にて30分間反応させた。
（９）100  μLの1mol/L硫酸を加えて呈色反応を停止させた後、450  nmの吸光度を測定した。
（１０）陽性対照(化合物非存在下のサンプル)の細胞溶解液の希釈列を検量として用いMCP-1非存在下のサンプル中のAKTリン酸化量を0%活性として抑制率を算出した。【０２９２】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−３６：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３７：８６．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９１：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１１２：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１１９：９２．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１３６：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４４：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４６：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４８：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１５２：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２２３：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６６：９０．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７４：８２．６％【０２９３】
（実施例２３：PI3Kγ阻害活性（Ki値）の測定）
化合物のPI3Kγ阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。【０２９４】
10%  DMSO、200  μMを含む化合物溶液5  μLを10%  DMSO、化合物  200、64、20、6.4、2、0.64、0.20  μM（必要に応じてより低濃度まで希釈する）を含む化合物溶液5  μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて50、16、5、1.6、0.5、0.16、0.05  μM（必要に応じてより低濃度）の化合物存在下での抑制率を求め、ロジスティック近似法または50%抑制を跨ぐ2濃度での直線回帰法によりIC50値を算出した。別途、化合物非存在下において反応開始時の40  μM  ATP/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLを80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625  μM  ATP/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLに変更し、同様の方法にてHTRF比を測定した。PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比から各ATP濃度でのHTRF比を差し引いた値を反応速度vの定数倍としてラインウィーバー・バークプロット法によりミカエリス・メンテン定数Kmを算出した。化合物のKi値は次式によって算出した。
Ki  =  IC50値/（1+10（試験ATP濃度）/Km（μM））
【数１】
2009128520.tif 000104
【０２９５】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１２０：０．０４６μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４４：０．０５２μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２２４：０．０７４μＭ【０２９６】
（実施例２４：PI3Kα阻害活性の測定）
化合物のPI3Kα阻害活性は、以下の手順で評価した。【０２９７】
上記、実施例２１に準じて、80  μg/mL  PI-3キナーゼ  γ/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLを0.8  μg/mL  PI-3キナーゼ  α/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50  μMでのPI3Kα阻害活性とした。【０２９８】
（実施例２５：PI3Kα阻害活性（Ki値）の測定）
化合物のα阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。【０２９９】
上記、実施例２３に準じて、80  μg/mL  PI-3キナーゼ  γ/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLを0.8  μg/mL  PI-3キナーゼ  α/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLに変更し、また、PI3Kαを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kαに対するKi値を算出した。【０３００】
（実施例２６：PI3Kβ阻害活性の測定）
化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下の手順で評価した。【０３０１】
上記、実施例２１に準じて、80  μg/mL  PI-3キナーゼ  γ/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLを60  μg/mL  PI-3キナーゼ  β/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50  μMでのPI3Kβ阻害活性とした。【０３０２】
（実施例２７：PI3Kβ阻害活性（Ki値）の測定）
化合物のβ阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。【０３０３】
上記、実施例２３に準じて、80  μg/mL  PI-3キナーゼ  γ/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLを60  μg/mL  PI-3キナーゼ  β/10  mM  MgCl2/5  mM  DTT  5  μLに変更し、また、PI3Kβを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kβに対するKi値を算出した。【０３０４】
（実施例２８：PI3KγとPI3Kαの選択性の算出方法）
化合物のPI3Kγ/α選択性は、PI3Kαに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。【０３０５】
（実施例２９：PI3KγとPI3Kβの選択性の算出方法）
化合物のPI3Kγ/β選択性は、PI3Kβに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。【０３０６】
以下に示す実施例３０〜３５に従って、本発明化合物を評価した。【０３０７】
（実施例３０：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。【０３０８】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０３０９】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）【０３１０】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。【０３１１】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９２：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２２４：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９３：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６０：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１２：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３９：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６７：（−）【０３１２】
（実施例３１：ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO-脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０３１３】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド(CYP2C9)、50  μｍｏｌ／Ｌ  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mg  タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20  μｍｏｌ／Ｌ(４点)。【０３１４】
96穴プレートに反応溶液として、50mM  Hepes  緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’−水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０３１５】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０３１６】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９２：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２２４：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９３：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６０：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６７：５種  ＞２０μＭ【０３１７】
（実施例３２：ＦＡＴ試験）
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella  typhimurium  TA98株、TA100株）20  μLを10  mL液体栄養培地（2.5%  Oxoid  nutrient  broth  No.2）に接種し37℃にて10  時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10  分間）して培養液を除去し、9mLのMicro  F緩衝液(K2HPO4：3.5  g/L、KH2PO4：1  g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25  g/L、MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110  mLのExposure培地(ビオチン：8  μg/mL、ヒスチジン：0.2  μg/mL、  グルコース：8  mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50  μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25  μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド  DMSO溶液、  代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20  μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12  μLと試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498  μLとS9  mix  90  μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460  μLを、Indicator培地(ビオチン：8  μg/mL、ヒスチジン：0.2  μg/mL、グルコース：8  mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5  μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50  μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。【０３１８】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２８：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１２０：（−）【０３１９】
（実施例３３：溶解性試験）
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6  μLをpH  6.8人工腸液（0.2  mol/Lリン酸二水素カリウム試液  250  mLに0.2  mol/L  NaOH  試液  118  mL、水を加えて1000  mLとした）594  μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=  1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。【０３２０】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−７５：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−８１：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１２０：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１３６：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４４：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９２：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２２４：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７０：＞５０μＭ【０３２１】
（実施例３４：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。【０３２２】
ヒト肝ミクロソーム0.5mg  タンパク質/mLを含む0.2  mLの緩衝液（50mｍｏｌ／Ｌ  Ｔris-HCl  pH7.4、150ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、10  ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50  μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２８：９８．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９：９８．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３７：９６．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１１８：９５．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４４：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１５２：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１６３：９８．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２１０：９７％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２２１：＞９９．９％【０３２３】
（実施例３５：ｈＥＲＧ試験）
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human  ether-a-go-go  related  gene  (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress  7000A,  Axon  Instruments  Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80  mVの膜電位に保持した後、+50  mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50  mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:  137  mmol/L、KCl:  4  mmol/L、CaCl2・2H2O:  1.8  mmol/L、MgCl2・6H2O:  1  mmol/L、グルコース:  10  mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic  acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）:  10  mmol/L、pH  =  7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress  ver.  1、Molecular  Devices  Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1  %  ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。【０３２４】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−８１：６％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９４：６．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１３７：８．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４３：７．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８２：９．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０８：０．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４８：６．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２８０：５．８％【０３２５】
（考察）
本発明化合物は上記の通り、インビトロおよびインビボにおいて優れたPI3-キナーゼγ阻害作用を示した。したがって本発明医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。【０３２６】
（実施例３６：製剤例１    錠剤）
常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物                      １００ｍｇ
乳    糖                              ６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん                        ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール                    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
タール色素                                微量【０３２７】
（実施例３７：製剤例２    散剤）
常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物                      １５０ｍｇ
乳    糖                            ２８０ｍｇ【０３２８】
（実施例３８：製剤例３    シロップ剤）
常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物                      １００ｍｇ
精製白糖                              ４０  ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル          ４０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル        １０ｍｇ
チョコフレーバー                    ０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。【０３２９】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０３３０】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを提供する。本発明化合物は後述する実施例の記載の通り、優れたPI3-キナーゼγ阻害作用を示す。
【国際調査報告】
2009128520.tif 000115
2009128520.tif 000116
2009128520.tif 000117
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