(57)【要約】  ＮＡＳＨの安全で効果の高い予防／改善または治療薬およびその使用方法の提供。ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを第１成分、並びに、（ａ）ビグアナイド系血糖降下薬、（ｂ）ＮＳＡＩＤｓ、（ｃ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、および（ｄ）ＡＲＢからなる群から選ばれる少なくとも１つの第２成分を有効成分として併用する、ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬およびその使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの第１成分、並びに、
（ａ）ビグアナイド系血糖降下薬、
（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、
（ｃ）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、および
（ｄ）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
からなる群から選ばれる少なくとも１つの第２成分を有効成分として併用する、非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善または治療薬。
【請求項２】
前記第１の有効成分が、イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である請求項１に記載の予防／改善または治療薬。
【請求項３】
前記第１の有効成分および第２の有効成分の配合剤である請求項１または２に記載の予防／改善または治療薬。
【請求項４】
前記第２の有効成分が、（ａ）ビグアナイド系血糖降下薬である請求項１ないし３のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
【請求項５】
前記（ａ）ビグアナイド系血糖降下薬が、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である請求項１ないし４のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
【請求項６】
前記第２の有効成分が、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬である請求項１ないし３のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
【請求項７】
前記（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項６に記載の予防／改善または治療薬。
【請求項８】
前記第２の有効成分が、（ｃ）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬である請求項１ないし３のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
【請求項９】
前記３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である請求項８に記載の予防／改善または治療薬。
【請求項１０】
前記第２の有効成分が、（ｄ）アンジオテンシンII受容体拮抗薬である請求項１ないし３のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
【請求項１１】
前記アンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である請求項１０記載の予防／改善または治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患、特に非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善または治療薬およびその使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ウィルス性肝疾患、自己免疫疾患性肝疾患、ヘマクロトーシスやWilson病等の代謝性肝疾患などを除外して、飲酒歴のない人に発生する単純脂肪肝から脂肪性肝炎、線維症、肝硬変までの肝障害を含む疾患群は、一括して非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver desease：以下、ＮＡＦＬＤと記す）と定義される。ＮＡＦＬＤは、さらに、肝生検（病理所見）により、一般に予後良好と考えられている単純性脂肪肝と、予後不良な非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis：以下、ＮＡＳＨと記す）とに分類され、ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの重症型と考えられている。肝生検によりＮＡＳＨと判定される炎症、脂肪化、線維化ないし肝硬変、肝がんの病態は、他因と同じであり、アルコール性肝障害、ウィルス性肝炎や薬剤性肝障害の否定できる肝炎の多くがＮＡＳＨの病態であろうと推定される（非特許文献１参照）。【０００３】
米国では、人口の２０％がＮＡＦＬＤ、３％がＮＡＳＨであるとされる。日本でも一般診療においても比較的頻繁に遭遇する疾患であり、検診受診者におけるＮＡＦＬＤの頻度は８％であり、ＮＡＳＨの頻度は少なくとも成人の０．５〜１％と推定される。日本では、ＢＭＩ≧２５の成人肥満者が、男性で１３００万人、女性で１０００万人いることから、国内のＮＡＦＬＤは５００〜６００万人、ＮＡＳＨは約３０〜５０万人と推定される。また、ＮＡＦＬＤでのメタボリックシンドローム（以下、ＭｅｔＳと記す）診断基準に基づく、脂質代謝異状の合併頻度は約５０％、高血圧の合併頻度は約３０％、高血糖の合併頻度は約３０％、ＭｅｔＳの合併頻度は約４０％であり（非特許文献１参照）、生活習慣病の増加に伴い、今後、ＮＡＳＨの症例数の増加ならびに低年層への拡大が予想される。さらに肝炎を経て一部は星状細胞活性化による肝硬変、あるいは肝がんへの進行が臨床的な問題である。【０００４】
イコサペント酸（以下、ＥＰＡと記す）ないし魚油のＮＡＳＨ・ＮＡＦＬＤに対する投与の報告例がある。たとえば、ω３多価不飽和脂肪酸（以下、ＰＵＦＡｓと記す）、具体的にはイコサペント酸エチル（以下、ＥＰＡ−Ｅと記す）とドコサヘキサエン酸エチル（以下、ＤＨＡ−Ｅと記す）との２種混合系によるＮＡＦＬＤ患者における肝炎の改善（非特許文献２参照）がある。また、Tanakaらの最新の報告では、高純度ＥＰＡ−Ｅを２７００ｍｇ／日、１２ヶ月間投与し、アスパルテートアミノトランスフェレース(以下、ＡＳＴと記す）、ＡＬＴ酵素観察、炎症性サイトカイン、酸化ストレスマーカー評価ならびに投与観察期間後の肝生検により、ＮＡＳＨを改善することが示される（非特許文献３参照）。【０００５】
日本肝臓学会の「ＮＡＳＨ・ＮＡＦＬＤの診察ガイド」（非特許文献１）には、種々の病態改善を目指したＮＡＳＨの治療方法が試みられ、その有効性が報告されているが、確立した治療法がないのが現状であることが記載されている。具体的には、ビグアナイド薬（メトホルミン）、ＰＰＡＲ−γアゴニストのチアゾリジン誘導体（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）などのインスリン抵抗性改善薬；ビタミン、ベタイン（コリン誘導体）、Ｎ−アセチルシステインなどの抗酸化剤；フィブラート系薬剤（ＰＰＡＲ−αアゴニスト）、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬と記す）（スタチン）、プロブコールなどの高脂血症治療薬；ウルソデオキシコール酸、ポリエンホスファチジルコリン（ＥＰＬ）などの肝庇護剤；ロサルタンなどのアンジオテンシンII受容体拮抗薬（以下、ＡＲＢと記す）などが記載される。【０００６】
上記文献以外にも、インスリン抵抗性がＮＡＳＨにおける重要な役割を担うとして、ＮＡＳＨの治療薬として、インスリン抵抗性改善作用を有するビグアナイド系血糖降下薬のメトホルミン（Metformin）を記載する。ＮＡＳＨ患者に１５００ｍｇ／日で４ヶ月間経口投与すると、血清アラニンアミノトランスフェレース（以下、ＡＬＴと記す）値が有意に減少し、乳酸値は有意に上昇したことが報告されている（非特許文献４参照）。
ビグアナイド系血糖降下薬はグアニジン基を２つ結合させた化合物で古くから糖尿病治療剤として使用されている。肥満を有する２型糖尿病に対して第一選択薬となるが、副作用として消化器症状がしばしば見られ、まれに重篤な副作用として乳酸アシドーシスや遅延性の低血糖をきたすことがあり、使用上の注意が必要な薬剤とされている。【０００７】
一方、非ステロイド性抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤｓと記す）であるアセチルサリチル酸（アスピリン）はプロスタグランジンの生合成阻害による解熱・鎮痛・消炎・抗血小板作用を有し、解熱・鎮痛薬や血栓・塞栓形成の抑制薬として使用されている。サリチル酸系薬剤の副作用として、胃腸障害、過敏症、過量投与による耳鳴り・難聴などが報告されており、特に消化性潰瘍の既往のある患者、肝障害又はその既往歴のある患者やアスピリン喘息などの過敏症の既往歴のある患者には禁忌とされている（非特許文献５）。また、上記「ＮＡＳＨ・ＮＡＦＬＤの診察ガイド」には、アスピリンは脂肪性肝炎（小滴性脂肪肝）の原因薬剤であることが記載されている。【０００８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬はコレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害し、血清コレステロールを低下させることから、抗高脂血症剤として使用されている。重大な副作用として横紋筋融解症が報告されており、肝臓障害や腎障害またはそれらの既往歴のある患者やフィブラート系薬剤やニコチン酸を投与中の患者で横紋筋融解症が現れやすく、慎重投与することとされている。例えば、筋肉痛や血清クレアチンホスホキナーゼ（以下、ＣＰＫと記す）上昇は横紋筋融解症の前駆症状の可能性があるので、観察を十分に行い、必要に応じ投与を中止することとされている（非特許文献６）。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であるプラバスタチンをＮＡＳＨ患者に２０ｍｇ／日で６ヵ月間経口投与すると、血清ＡＬＴ値と肝組織所見が改善がすることが知られている（非特許文献７）。【０００９】
ＡＲＢは主にアンジオテンシンII受容体サブタイプ１に結合し、生理的昇圧物質のアンジオテンシンIIに対して拮抗することで降圧作用をあらわし、抗高血圧剤として使用されている。両側性腎動脈狭窄のある患者では急速に腎機能を悪化させる恐れがあること、一過性の血圧低下でショック症状を起こす恐れがあること等が報告されており、特に腎機能障害や肝機能障害のある患者では血清クレアチニンをモニターしながら慎重に投与することとされている（非特許文献８）。高血圧を合併したＮＡＳＨ患者にＡＲＢであるロサルタンを５０ｍｇ／日で４８週間経口投与すると、ＡＬＴ、IV型コラーゲンやフェリチンが改善することが知られている（非特許文献９）。【００１０】
薬剤併用系としては、ＮＡＳＨなどの脂肪肝の治療に、フィブラートまたはチアゾリジン誘導体と、ω３ＰＵＦＡｓとの併用をする提案がある（特許文献１参照）。この併用系では、フィブラート併用系におけるＰＰＡＲ−αの過剰活性、チアゾリジン誘導体併用系における肝毒性および基礎試験においてＰＰＡＲ−γは脂肪肝を悪化させる問題点を有する。
２型糖尿病及び糖尿病に関連する疾患および状態の予防、進行の遅延または治療に使用するための脂肪酸とアミノ酸を含有する組成物における任意成分としてのメトホルミンとの併用がある（特許文献２参照）。
炎症の予防・治療に使用するためのＰＵＦＡｓとアスピリンとの併用をする提案があるが、肝炎に関する記載はない（特許文献３参照）また、心血管と治療剤としてω３脂肪酸とアセチルサリチル酸とを含有する配合剤の提案がある（特許文献４）。【００１１】
ＮＡＦＬＤ・ＮＡＳＨ治療目的におけるω３ＰＵＦＡｓと他の薬剤との併用は上記特許文献１以外に知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００７／０８１７７３号パンフレット
【特許文献２】特開２００６−５２０３３５号公報
【特許文献３】国際公開第２００１／０６０７７８号パンフレット
【特許文献４】欧州特許出願公開第１３５２６４８号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】日本肝臓学会編「ＮＡＳＨ・ＮＡＦＬＤの診察ガイド」文光堂出版、２００６年８月２２日
【非特許文献２】Aliment Pharmacol Ther.，２００６年４月１５日，２３（８）：１１４３−５１
【非特許文献３】J Clin Gastroenterol，２００８年，４２（４）：４１３−４１８
【非特許文献４】Lancet, ２００１年,  ３５８,  ８９３−８９４
【非特許文献５】アスピリン「バイエル」添付文書、バイエル薬品株式会社、２００６年
【非特許文献６】メバロチン（登録商標）錠添付文書、第一三共株式会社、２００７年
【非特許文献７】Atherosclerosis, ２００４年，１７４：１９３−１９６
【非特許文献８】ニューロタン（登録商標）錠添付文書、萬有製薬株式会社、２００７年
【非特許文献９】Hepatology, ２００４年，４０（５）：１２２２−１２２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、ＮＡＦＬＤ、特にＮＡＳＨの予防／改善・治療ならびにさらに重篤な肝硬変／肝癌への進行を抑制するための、安全性が高く、有効性に優れ、使いやすい、ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬およびその使用方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ω３ＰＵＦＡｓと特定の薬剤とを併用すると、それぞれの単独投与時には見られなかった安全性や格別に顕著な効果を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明で提供するＮＡＦＬＤ・ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬は、第１の有効成分としてのω３ＰＵＦＡｓと、ビグアナイド系血糖降下薬、ＮＳＡＩＤｓ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＡＲＢからなる群から選ばれる少なくとも１つの第２の有効成分とを含む。具体的には、以下の発明を提供する。【００１６】
（１）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを第１成分、並びに、
（ａ）ビグアナイド系血糖降下薬、
（ｂ）ＮＳＡＩＤｓ、
（ｃ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、および
（ｄ）ＡＲＢ
からなる群から選ばれる少なくとも１つを第２成分を有効成分として併用する、ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（２）上記第１成分がＥＰＡ、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと記す）、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（１）に記載の予防／改善または治療薬。
（３）上記第１成分として、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有する上記（１）に記載の予防／改善または治療薬。
（４）上記第１成分として、ＥＰＡ−Ｅを含有する上記（１）に記載の予防／改善または治療薬。【００１７】
（５）上記第１成分および第２成分を併用した治療効果が、併用の場合と同じ用量の第１成分または第２成分を単独で用いて得られる治療効果の和よりも大きい上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００１８】
（６）上記第１成分および第２成分の配合剤である上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（７）上記第１成分を有効成分として含有する上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、上記第２成分を投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（８）上記第２成分を有効成分として含有する上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、上記第１成分を投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。【００１９】
（９）上記第１成分を、上記第２成分を投与される患者に投与することで、上記第１成分、並びに、上記第２成分を併用する上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（１０）上記第２成分を、上記第１成分を投与される患者に投与することで、上記第１成分、並びに、上記第２成分を併用する上記（１）ないし（６）および（８）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００２０】
（１１）上記第１成分および上記第２成分の別個の製剤からなるキットである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００２１】
（１２）上記第１成分を投与する工程、および上記第２成分を投与する工程を含む、ＮＡＳＨを予防／改善または治療するための方法。
（１３）前記２つの投与工程を同時に行う上記（１２）に記載の方法。
（１４）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（１２）に記載の方法。
（１５）画像検査（超音波、ＣＴ、ＭＲＩなど）、肝生検あるいは血漿中の繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1（以下、ＴＩＭＰ−１と記す）等）により測定した肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴ、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、遊離脂肪酸（以下、ＦＦＡと記す）、アディポネクチン、腫瘍壊死因子α（以下、ＴＮＦαと記す）、高感度Ｃ反応性蛋白（以下、ＣＲＰと記す）や血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）、インスリン抵抗性指標（homeostasis model assessment of insulin resistance、以下、ＨＯＭＡ−ＩＲと記す）改善からなる群から選ばれる少なくとも１つの値を測定してその値が正常範囲内になるまで、投与を継続する上記（１２）に記載の方法。【００２２】
（１６）上記第１成分を投与する工程、および上記第２成分を投与する工程を含む、該第２成分による副作用を軽減するための方法。
（１７）前記２つの投与工程を同時に行う上記（１６）に記載の方法。
（１８）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（１６）に記載の方法。
（１９）血漿中乳酸値を測定してその値が正常範囲を超えた場合に、血漿中乳酸値が正常範囲内になるまでビグアナイド系血糖降下薬の投与量を減少させる、ビグアナイド系血糖降下薬を休薬させる、およびω３ＰＵＦＡｓの投与量を増加させるからなる群から選ばれる少なくとも１つを行う上記（１６）に記載の方法。【００２３】
上記のような本発明における第一の態様として、第２成分が（ａ）ビグアナイド系血糖降下薬である態様が挙げられ、このω３ＰＵＦＡｓ（第１成分）とビグアナイド系血糖降下薬との併用系は、それぞれの単独投与時には見られなかった安全性や格別に顕著な効果を示す。すなわち、本発明で提供するＮＡＦＬＤ・ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬の第一の態様は、有効成分としてω３ＰＵＦＡｓとビグアナイド系血糖降下薬とを含む。第一の態様をより具体的に以下に示す。【００２４】
（1-1）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ビグアナイド系血糖降下薬を有効成分として併用するＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（1-2）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（1-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（1-3）前記ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有する上記（1-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（1-4）前記ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして、ＥＰＡ−Ｅを含有する上記（1-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００２５】
（1-5）ビグアナイド系血糖降下薬がメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（1-1）ないし（1-4）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（1-6）ビグアナイド系血糖降下薬がメトホルミン塩酸塩あるいはブホルミン塩酸塩である上記（1-1）ないし（1-5）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００２６】
（1-7）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅであり、かつ、ビグアナイド系血糖降下薬がメトホルミン塩酸塩あるいはブホルミン塩酸塩である上記（1-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（1-8）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅであり、かつ、ビグアナイド系血糖降下薬がメトホルミン塩酸塩である上記（1-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００２７】
（1-9）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびビグアナイド系血糖降下薬を併用した治療効果が併用の場合と同じ用量のω３ＰＵＦＡｓまたはビグアナイド系血糖降下薬を単独で用いて得られる治療効果の和よりも大きい上記（1-1）ないし（1-8）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００２８】
（1-10）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびビグアナイド系血糖降下薬の配合剤である上記（1-1）ないし（1-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（1-11）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する上記（1-1）ないし（1-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、ビグアナイド系血糖降下薬を投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（1-12）ビグアナイド系血糖降下薬を有効成分として含有する上記（1-1）ないし（1-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。【００２９】
（1-13）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を、ビグアナイド系血糖降下薬を投与される患者に投与することで、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ビグアナイド系血糖降下薬を併用する上記（1-1）ないし（1-11）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（1-14）ビグアナイド系血糖降下薬を、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を投与される患者に投与することで、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ビグアナイド系血糖降下薬を併用する上記（1-1）ないし（1-10）および（1-12）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００３０】
（1-15）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびビグアナイド系血糖降下薬の別個の製剤からなるキットである上記（1-1）ないし（1-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（1-16）有効成分として、肝庇護剤、血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、抗炎症剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物をさらに併用する上記（1-1）ないし（1-15）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００３１】
（1-17）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびビグアナイド系血糖降下薬を投与する工程を含む、ＮＡＳＨを予防／改善または治療するための方法。
（1-18）前記２つの投与工程を同時に行う上記（1-17）に記載の方法。
（1-19）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（1-17）に記載の方法。
（1-20）画像検査（超音波、ＣＴ、ＭＲＩなど）、肝生検あるいは血漿中の繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）により測定した肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴ、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、ＦＦＡ、アディポネクチン、ＴＮＦα、高感度ＣＲＰや血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善からなる群から選ばれる少なくとも１つの値を測定してその値が正常範囲内になるまで、投与を継続する上記（1-17）に記載の方法。
（1-21）ビグアナイド系血糖降下薬が、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（1-17）ないし（1-20）のいずれかに記載の方法。【００３２】
（1-22）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびビグアナイド系血糖降下薬を投与する工程を含む、ビグアナイド系血糖降下薬による副作用を軽減するための方法。
（1-23）前記２つの投与工程を同時に行う上記（1-22）に記載の方法。
（1-24）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（1-22）に記載の方法。
（1-25）血漿中乳酸値を測定してその値が正常範囲を超えた場合に、血漿中乳酸値が正常範囲内になるまでビグアナイド系血糖降下薬の投与量を減少させる、ビグアナイド系血糖降下薬を休薬させる、およびω３ＰＵＦＡｓの投与量を増加させるからなる群から選ばれる少なくとも１つを行う上記（1-22）に記載の方法。
（1-26）ビグアナイド系血糖降下薬が、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（1-22）ないし（1-25）のいずれかに記載の方法。【００３３】
ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ビグアナイド系血糖降下薬の併用により、安全で効果の高いＮＡＳＨの予防／改善または治療薬およびその使用方法を提供することができる。
具体的には、各々単独で使用した場合に比べて相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。特に、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善やアディポネクチン増強、ＴＮＦαなどのアディポサイトカイン増加抑制、ＦＦＡ減少において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。【００３４】
ビグアナイド系血糖降下薬の最も重篤な副作用である乳酸アシドーシスは、肝機能障害や心不全、心筋梗塞、肺塞栓などの心血管系、肺機能に高度の障害のある患者で起こしやすく、投与禁忌とされている。また、重篤な遅延性の低血糖を起こすことがあり、日常診療で問題となる主な副作用として消化器症状（食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛など）がある。これらの理由から、投与量の制限や慎重投与などの使用上の注意が必要な薬剤とされている。本発明により各々の薬剤、特にビグアナイド系血糖降下薬の服薬量を低減することができ、乳酸アシドーシスや遅延性の低血糖などの副作用を軽減することができる。また、副作用のためにビグアナイド系血糖降下薬投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に予防／改善または治療効果を高めることができる。【００３５】
また、上記のような本発明における第二の態様として、第２成分が（ｂ）ＮＳＡＩＤｓである態様が挙げられ、このω３ＰＵＦＡｓ（第１成分）とＮＳＡＩＤｓとの併用系は、それぞれの単独投与時には見られなかった安全性や格別に顕著な効果を示す。すなわち、本発明で提供するＮＡＦＬＤ・ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬の第二の態様は、有効成分としてω３ＰＵＦＡｓとＮＳＡＩＤｓ、特にアセチルサリチル酸とを含む。第二の態様をより具体的に以下に示す。
（2-1）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＮＳＡＩＤｓを有効成分として併用するＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（2-2）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（2-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（2-3）前記ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有する上記（2-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（2-4）前記ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして、ＥＰＡ−Ｅを含有する上記（2-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００３６】
（2-5）ＮＳＡＩＤｓがアセチルサリチル酸（アスピリン）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（2-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００３７】
（2-6）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅであり、かつ、ＮＳＡＩＤｓがアセチルサリチル酸（アスピリン）である上記（2-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（2-7）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅであり、かつ、ＮＳＡＩＤｓがアセチルサリチル酸（アスピリン）である上記（2-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００３８】
（2-8）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つおよびアセチルサリチル酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを併用した治療効果が併用の場合と同じ用量のω３ＰＵＦＡｓおよびアセチルサリチル酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを単独で用いて得られる治療効果の和よりも大きい上記（2-1）ないし（2-7）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００３９】
（2-9）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびＮＳＡＩＤｓから選ばれる少なくとも１つの化合物の配合剤である上記（2-1）ないし（2-8）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（2-10）３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する上記（2-1）ないし（2-8）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、ＮＳＡＩＤｓを投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（2-11）ＮＳＡＩＤｓから選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する上記（2-1）ないし（2-8）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。【００４０】
（2-12）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を、ＮＳＡＩＤｓを投与される患者に投与することで、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＮＳＡＩＤｓから選ばれる少なくとも１つを併用する上記（2-1）ないし（2-10）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（2-13）ＮＳＡＩＤｓから選ばれる少なくとも１つを、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を投与される患者に投与することで、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＮＳＡＩＤｓから選ばれる少なくとも１つを併用する上記（2-1）ないし（2-9）および（2-11）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００４１】
（2-14）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびＮＳＡＩＤｓから選ばれる少なくとも１つの別個の製剤からなるキットである上記（2-1）ないし（2-8）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（2-15）有効成分として、肝庇護剤、血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、抗炎症剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物をさらに併用する上記（2-1）ないし（2-14）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００４２】
（2-16）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびＮＳＡＩＤｓを投与する工程を含む、ＮＡＳＨを予防／改善または治療するための方法。
（2-17）前記２つの投与工程を同時に行う上記（2-16）に記載の方法。
（2-18）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（2-16）に記載の方法。
（2-19）画像検査（超音波、ＣＴ、ＭＲＩなど）、肝生検あるいは血漿中の繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）により測定した肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴ、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、アディポネクチン、ＴＮＦα、高感度ＣＲＰや血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善からなる群から選ばれる少なくとも１つの値を測定してその値が正常範囲内になるまで、投与を継続する上記（2-16）に記載の方法。
（2-20）ＮＳＡＩＤｓがアセチルサリチル酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（2-16）ないし（2-19）のいずれかに記載の方法。【００４３】
（2-21）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびＮＳＡＩＤｓを投与する工程を含む、ＮＳＡＩＤｓによる副作用を軽減するための方法。
（2-22）前記２つの投与工程を同時に行う上記（2-21）に記載の方法。
（2-23）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（2-21）に記載の方法。
（2-24）血漿中ＡＬＴ値を測定してその値が正常範囲を超えた場合に、血漿中ＡＬＴ値が正常範囲内になるまでＮＳＡＩＤｓの投与量を減少させる、ＮＳＡＩＤｓを休薬させる、およびω３ＰＵＦＡｓの投与量を増加させるからなる群から選ばれる少なくとも１つを行う上記（2-21）に記載の方法。
（2-25）ＮＳＡＩＤｓがアセチルサリチル酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（2-21）ないし（2-24）のいずれかに記載の方法。【００４４】
ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＮＳＡＩＤｓ、特にアセチルサリチル酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの併用により、安全で効果の高いＮＡＳＨの予防／改善または治療薬およびその使用方法を提供することができる。
具体的には、アセチルサリチル酸単独で使用した場合はＮＡＳＨの予防／改善または治療効果は十分認められないにもかかわらず、ω３ＰＵＦＡｓとアセチルサリチル酸を併用すると、ω３ＰＵＦＡｓ単独で使用した場合に比べて優れたＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。特に、血中好中球数増加抑制、ＴＮＦα、インターロイキン（以下、ＩＬと記す）などのアディポサイトカイン増加抑制、フェリチン、チオレドキシンなどの酸化マーカー増加抑制、高感度ＣＲＰ増加抑制において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。【００４５】
アセチルサリチル酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの重篤な副作用としてアスピリン喘息が知られており、アスピリン過敏症の既往歴のある患者や消化性潰瘍の既往のある患者、肝障害又はその既往歴のある患者には投与禁忌とされている。また、過量投与による耳鳴り・難聴や日常診療で問題となる主な副作用として胃腸障害、肝機能障害（ＡＳＴ、ＡＬＴ等の上昇）、出血などがある。これらの理由から、投与量の制限や慎重投与などの使用上の注意が必要な薬剤とされている。本発明により各々の服薬量を低減することができ、アスピリン過敏症、耳鳴り・難聴や胃腸障害などの副作用を軽減することができる。また、副作用のためにアセチルサリチル酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つによる投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。特に、狭心症、心筋梗塞、虚血性脳血管障害、冠動脈バイパス術あるいは経皮経管冠動脈形成術施行患者などアセチルサリチル酸の継続投与が必要な患者において有用性が高い。
また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に予防／改善または治療効果を高めることができる。【００４６】
また、上記のような本発明における第三の態様として、第２成分が（ｃ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である態様が挙げられ、このω３ＰＵＦＡｓ（第１成分）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との併用系は、それぞれの単独投与時には見られなかった安全性や格別に顕著な効果を示す。すなわち、本発明で提供するＮＡＦＬＤ・ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬の第三の態様は、有効成分としてω３ＰＵＦＡｓとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含む。第三の態様をより具体的に以下に示す。
（3-1）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を有効成分として併用するＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（3-2）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（3-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（3-3）前記ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有する上記（3-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（3-4）前記ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして、ＥＰＡ−Ｅを含有する上記（3-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００４７】
（3-5）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（3-1）ないし（3-4）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（3-6）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、プラバスタチンナトリウム塩、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム塩、アトルバスタチンカルシウム水和物、あるいはロスバスタチンカルシウム塩である上記（3-1）ないし（3-5）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００４８】
（3-7）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅであり、かつ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がプラバスタチンナトリウム塩、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム塩、アトルバスタチンカルシウム水和物、あるいはロスバスタチンカルシウム塩である上記（3-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（3-8）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅであり、かつ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がプラバスタチンナトリウム塩、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム塩、アトルバスタチンカルシウム水和物、あるいはロスバスタチンカルシウム塩である上記（3-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００４９】
（3-9）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を併用した治療効果が併用の場合と同じ用量のω３ＰＵＦＡｓまたはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を単独で用いて得られる治療効果の和よりも大きい上記（3-1）ないし（3-8）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００５０】
（3-10）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の配合剤である上記（3-1）ないし（3-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（3-11）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する上記（3-1）ないし（3-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（3-12）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を有効成分として含有する上記（3-1）ないし（3-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。【００５１】
（3-13）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与される患者に投与することで、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を併用する上記（3-1）ないし（3-11）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（3-14）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を投与される患者に投与することで、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を併用する上記（3-1）ないし（3-10）および（3-12）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００５２】
（3-15）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の別個の製剤からなるキットである上記（3-1）ないし（3-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（3-16）有効成分として、肝庇護剤、血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、抗炎症剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物をさらに併用する上記（3-1）ないし（3-15）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００５３】
（3-17）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与する工程を含む、ＮＡＳＨを予防／改善または治療するための方法。
（3-18）前記２つの投与工程を同時に行う上記（3-17）に記載の方法。
（3-19）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（3-17）に記載の方法。
（3-20）画像検査（超音波、ＣＴ、ＭＲＩなど）、肝生検あるいは血漿中の繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）により測定した肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴ、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、アディポネクチン、ＴＮＦα、高感度ＣＲＰや血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善からなる群から選ばれる少なくとも１つの値を測定してその値が正常範囲内になるまで、投与を継続する上記（3-17）に記載の方法。
（3-21）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（3-17）ないし（3-20）のいずれかに記載の方法。【００５４】
（3-22）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与する工程を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬による副作用を軽減するための方法。
（3-23）前記２つの投与工程を同時に行う上記（3-22）に記載の方法。
（3-24）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（3-22）に記載の方法。
（3-25）血清ＣＰＫ値を測定してその値が正常範囲を超えた場合に、血清ＣＰＫ値が正常範囲内になるまでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与量を減少させる、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を休薬させる、およびω３ＰＵＦＡｓの投与量を増加させるからなる群から選ばれる少なくとも１つを行う上記（3-22）に記載の方法。
（3-26）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（3-22）ないし（3-25）のいずれかに記載の方法。【００５５】
ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の併用により、安全で効果の高いＮＡＳＨの予防／改善または治療薬およびその使用方法を提供することができる。
具体的には、各々単独で使用した場合に比べて相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。特に、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善、ＴＮＦα、ＩＬなどのアディポサイトカインや高感度ＣＲＰの改善、繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）や血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）改善において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。【００５６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の重大な副作用である横紋筋融解症は、肝臓障害や腎障害またはそれらの既往歴のある患者やフィブラート系薬剤やニコチン酸を投与中の患者で現れやすく、慎重投与とされている。本発明により各々の薬剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の服薬量を低減することができ、横紋筋融解症などの副作用を軽減することができる。また、副作用のためにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に予防／改善または治療効果を高めることができる。【００５７】
また、上記のような本発明における第四の態様として、第２成分が（ｄ）ＡＲＢである態様が挙げられ、このω３ＰＵＦＡｓ（第１成分）とＡＲＢとの併用系は、それぞれの単独投与時には見られなかった安全性や格別に顕著な効果を示す。すなわち、本発明で提供するＮＡＦＬＤ・ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬の第四の態様は、有効成分としてω３ＰＵＦＡｓとＡＲＢとを含む。第四の態様をより具体的に以下に示す。
（4-1）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＡＲＢを有効成分として併用するＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（4-2）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（4-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（4-3）前記ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有する上記（4-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（4-4）前記ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして、ＥＰＡ−Ｅを含有する上記（4-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００５８】
（4-5）ＡＲＢが、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（4-1）ないし（4-4）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（4-6）ＡＲＢが、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチルあるいはオルメサルタンメドキソミルである上記（4-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００５９】
（4-7）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅであり、かつ、ＡＲＢがバルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチルあるいはオルメサルタンメドキソミルである上記（4-1）に記載の予防／改善または治療薬。
（4-8）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅであり、かつ、ＡＲＢがバルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチルあるいはオルメサルタンメドキソミルである上記（4-1）に記載の予防／改善または治療薬。【００６０】
（4-9）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびＡＲＢを併用した治療効果が併用の場合と同じ用量のω３ＰＵＦＡｓまたはＡＲＢを単独で用いて得られる治療効果の和よりも大きい上記（4-1）ないし（4-8）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００６１】
（4-10）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびＡＲＢの配合剤である上記（4-1）ないし（4-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（4-11）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する上記（4-1）ないし（4-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、ＡＲＢを投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。
（4-12）ＡＲＢを有効成分として含有する上記（4-1）ないし（4-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬であって、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与される患者のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬。【００６２】
（4-13）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を、ＡＲＢを投与される患者に投与することで、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＡＲＢを併用する上記（4-1）ないし（4-11）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（4-14）ＡＲＢを、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を投与される患者に投与することで、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＡＲＢを併用する上記（4-1）ないし（4-10）および（4-12）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００６３】
（4-15）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびＡＲＢの別個の製剤からなるキットである上記（4-1）ないし（4-9）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。
（4-16）有効成分として、肝庇護剤、血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、抗炎症剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物をさらに併用する上記（4-1）ないし（4-15）のいずれかに記載の予防／改善または治療薬。【００６４】
（4-17）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびＡＲＢを投与する工程を含む、ＮＡＳＨを予防／改善または治療するための方法。
（4-18）前記２つの投与工程を同時に行う上記（4-17）に記載の方法。
（4-19）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（4-17）に記載の方法。
（4-20）画像検査（超音波、ＣＴ、ＭＲＩなど）、肝生検あるいは血漿中の繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）により測定した肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴ、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、アディポネクチン、ＴＮＦα、高感度ＣＲＰや血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善からなる群から選ばれる少なくとも１つの値を測定してその値が正常範囲内になるまで、投与を継続する上記（4-17）に記載の方法。
（4-21）ＡＲＢが、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（4-17）ないし（4-20）のいずれかに記載の方法。【００６５】
（4-22）ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびＡＲＢを投与する工程を含む、ＡＲＢによる副作用を軽減するための方法。
（4-23）前記２つの投与工程を同時に行う上記（4-22）に記載の方法。
（4-24）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（4-22）に記載の方法。
（4-25）血清クレアチニン値を測定してその値が正常範囲を超えた場合に、血清クレアチニン値が正常範囲内になるまでＡＲＢの投与量を減少させる、ＡＲＢを休薬させる、およびω３ＰＵＦＡｓの投与量を増加させるからなる群から選ばれる少なくとも１つを行う上記（4-22）に記載の方法。
（4-26）ＡＲＢが、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、及びその製薬学上許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（4-22）ないし（4-25）のいずれかに記載の方法。【００６６】
ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ＡＲＢの併用により、安全で効果の高いＮＡＳＨの予防／改善または治療薬およびその使用方法を提供することができる。
具体的には、各々単独で使用した場合に比べて相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。特に、高血圧やメタボリックシンドロームを併発しているＮＡＳＨ患者など、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善や繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１など）において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。
ＡＲＢは、両側性腎動脈狭窄のある患者では急速に腎機能を悪化させる恐れがあること、一過性の血圧低下でショック症状を起こす恐れがあること等が報告されており、特に腎機能障害や肝機能障害のある患者には慎重に投与することとされている。本発明により各々の服薬量を低減することができ、腎機能障害、肝機能障害や一過性の血圧低下によるショック症状などの副作用を軽減することができる。また、副作用のためにＡＲＢ投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に予防／改善または治療効果を高めることができる。
【発明の効果】
【００６７】
本発明の、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの第１成分、並びに、（ａ）ビグアナイド系血糖降下薬、（ｂ）ＮＳＡＩＤｓ、（ｃ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、および（ｄ）ＡＲＢからなる群から選ばれる少なくとも１つの第２成分を有効成分として併用する、ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬は、各々単独で使用した場合に比べて相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。また、本発明により各有効成分を単独で使用する場合の投与量を減少させることが可能である。また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に予防／改善または治療効果を高めることができる。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ（第１成分）、並びに、ビグアナイド系血糖降下薬、ＮＳＡＩＤｓ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＡＲＢからなる群より選ばれる少なくとも１つ（第２成分）を有効成分として併用する、ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬およびその使用方法である。すなわち、本発明の予防／改善または治療薬は、有効成分の、第１成分、並びに、第２成分を、組み合わせて用いる組み合わせ薬およびその使用方法である。
本発明において予防とは、疾患の発症を予防することのみでなく、発症時期を遅延させることおよび発症率を低下させることも含む。
本発明において改善とは、疾患の何らかのパラメーターを改善することのみでなく、患者の自覚症状や生活の質（Quality of life）を改善することを含む。また、本発明において治療とは、既に疾患を発症した患者に薬物を投与することのみでなく、疾患を発症するリスクの高い患者に薬物を投与する予防的治療も含む。
【００６９】
＜第１成分＞
多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω３、ω６などに分類される。ω３ＰＵＦＡｓとしては、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡなどが例示される。
本発明で用いられる「ＰＵＦＡｓ」の語は、特に断らない限りは、多価不飽和脂肪酸だけでなく、その製薬上許容される塩、あるいはエステル、アミド、リン脂質、グリセリドなどの多価不飽和脂肪酸誘導体も含む意味で用いられる。
【００７０】
本発明で用いられるω３ＰＵＦＡｓは、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３ＰＵＦＡｓを含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生された多価不飽和脂肪酸を含み、また該多価不飽和脂肪酸あるいは天然の多価不飽和脂肪酸にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω３ＰＵＦＡｓとして、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７１】
本発明では、ω３ＰＵＦＡｓとして、具体的には、ＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸およびこれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルが例示される。製薬学上許容しうる塩およびエステルは、ナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエチルエステル等のアルキルエステルやモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルであり、特にＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ-Ｅが好ましい。
【００７２】
ω３ＰＵＦＡｓの純度は特に限定されないが、通常、本剤組成物の全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡｓの含量として、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上であり、とりわけ好ましくは本剤組成物がω３ＰＵＦＡｓ以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まない態様である。例えば、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを用いる場合、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、５５質量％以上のものがさらに好ましく、８４質量％以上のものがさらに好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましい。
【００７３】
本発明の予防／改善または治療薬に用いられるＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅは、魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。
【００７４】
このＥＰＡ−Ｅは、日本において、閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）および高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、たとえば、米国で高ＴＧ血症治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ：グラクソ・スミス・クライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
【００７５】
ω３ＰＵＦＡｓとして、精製魚油も使用できる。また、ω３ＰＵＦＡｓのモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ  インターナショナル  ピーエルシー (Croda International PLC, Yorkshire, England)）、および ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ (プロノバ  バイオファーマ（Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) ）などの種々のω３ＰＵＦＡｓ、その塩およびエステルを含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００７６】
＜第２成分＞
（ａ）ビグアナイド系血糖降下薬
本発明において、ビグアナイド系血糖降下薬は、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン及びその製薬学上許容しうる塩が例示され、好ましくはメトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩が例示され、さらに好ましくはメトホルミン塩酸塩が例示される。本発明においてビグアナイド系血糖降下薬とは、特に断らない限りは、上記のような塩も含む意味で用いられる。
なお、メトホルミン塩酸塩はメルビン（登録商標）錠（大日本住友製薬株式会社）として、ブホルミン塩酸塩はジベトンＳ錠（ゼリア新薬工業株式会社）として日本で市販されおり、また、徐放化された錠剤としてGlucophage ＸＲ（登録商標） (Bristol  Mayer  Squibb)、Fortamet（登録商標）(Andrx Labs)などがアメリカで市販されており、これらを入手して使用することもできる。副作用軽減の観点で上記のような徐放化錠を使用することがより好ましい。
【００７７】
上記のようなω３ＰＵＦＡｓおよびビグアナイド系血糖降下薬併用の本発明薬剤において、好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとメトホルミン塩酸塩および／またはブホルミン塩酸塩との組合せであり、特に好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅとメトホルミン塩酸塩との組合せである。
【００７８】
（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
本発明において、ＮＳＡＩＤｓは、アセチルサリチル酸、サリチル酸のようなサリチル酸誘導体、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムなどが例示され、好ましくはアセチルサリチル酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルである。アセチルサリチル酸の製薬学上許容しうる塩およびエステルは、ナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエチルエステル等のアルキルエステル、サリチル酸とのエステルであるアセチルサリチルサリチル酸が例示される。本発明においてアセチルサリチル酸とは、特に断らない限りは、上記のような塩およびエステルも含む意味で用いられる。好ましくはアセチルサリチル酸が例示される。
なお、アセチルサリチル酸は例えばアスピリン「バイエル」、耐酸性フィルムコーティングし腸溶錠としたバイアスピリン（登録商標）錠（バイエル薬品株式会社）、あるいはダイアルミネート（アルミニウムグリシネートおよび炭酸マグネシウム）などの制酸剤を添加したバッファリン８１ｍｇ錠（ライオン株式会社）として日本で市販されおり、また、徐放化された錠剤として8-Hour Bayer (Bayer)、Measurin(Bayer)などがアメリカで市販されており、これらを入手して使用することもできる。副作用軽減の観点で上記のような腸溶錠、制酸剤を添加した製剤や徐放化錠を使用することがより好ましい。また、抗炎症・鎮痛作用を示す用量より少ない、例えば抗血小板作用を示す低用量で本発明の効果を示すことが期待され、その場合は、バイアスピリン（登録商標）錠１００ｍｇやバッファリン８１ｍｇ錠などを使用することが好ましい。
【００７９】
上記のようなω３ＰＵＦＡｓおよびアセチルサリチル酸併用の本発明薬剤において、好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとアセチルサリチル酸との組合せであり、特に好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅとアセチルサリチル酸との組合せである。
【００８０】
（ｃ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、LCP-AtorFen（LifeCycle Pharma）、RBx-10558（Ranbaxy Laboratories）、Carvastatin(東菱薬品、NCX-6560 (NicOx)および及びその製薬学上許容しうる塩およびエステルが例示される。好ましくはロバスタチン、プラバスタチンナトリウム塩、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム塩、アトルバスタチンカルシウム水和物、ロスバスタチンカルシウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩、セリバスタチンナトリウム塩が例示され、さらに好ましくはプラバスタチンナトリウム塩、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム塩、アトルバスタチンカルシウム水和物、ロスバスタチンカルシウム塩が例示される。本発明においてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とは、特に断らない限りは、上記のような塩も含む意味で用いられる。
【００８１】
なお、ロバスタチンはMevacor（登録商標）錠（Merck）として、プラバスタチンナトリウム塩はメバロチン（登録商標）錠（第一三共株式会社）として、シンバスタチンはリポバス（登録商標）錠（萬有製薬株式会社）として、フルバスタチンナトリウム塩はローコール（登録商標）錠（ノバルティス  ファーマ株式会社）として、アトルバスタチンカルシウム水和物リピトール（登録商標）錠（アステラス製薬株式会社）として、ロスバスタチンカルシウム塩はクレストール（登録商標）錠（アストラゼネカ株式会社）として、あるいはピタバスタチンカルシウム塩はリバロ（登録商標）錠（興和株式会社）として市販されており、これらを入手して使用することもできる。また、副作用軽減の観点では、米国で市販されているフルバスタチンナトリウム塩の徐放化錠であるLescol（登録商標） XL錠（Novartis）を使用することも好ましい。また、高脂血症剤であるナイアシン徐放剤との配合剤としてAdvicor（登録商標）錠（Kos Pharmaceuticals）、Simcor（登録商標） 錠(Abbott)が、エゼチミブとの配合剤としてVytrin（登録商標）錠(Merck／Schering-Plough Pharmaceuticals)が、カルシウム拮抗剤としてアムロジピンとの配合剤であるCaduet（登録商標） 錠(Pfizer Labs)が市販されており、重症な高脂血症や高血圧を併発しているＮＡＳＨ患者の場合、これらを入手して使用することも好ましい。
【００８２】
上記のようなω３ＰＵＦＡｓおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬併用の本発明薬剤において、好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとロバスタチン、プラバスタチンナトリウム塩、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム塩、アトルバスタチンカルシウム水和物、ロスバスタチンカルシウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物との組合せであり、特に好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅとプラバスタチンナトリウム塩、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム塩、アトルバスタチンカルシウム水和物、ロスバスタチンカルシウム塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物との組合せである。
【００８３】
（ｄ）アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ＡＲＢ）
本発明において、ＡＲＢは、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、アリサルタン（Allisartan, Allist Pharmaceutical）、アジルサルタン（Azilsartan）、ＴＡＫ−４９１およびＴＡＫ−５９１（以上、武田薬品工業）、ＣＹＴ−００６−ＡｎｇＱｂ(Cytos Biotechnology)、ＰＳ−４３３５４０（Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical）、ＶＮＰ−４８９(Novartis)、ＣＲ−３８３４(Rottapharm)、ＥＫ−１１２(National Taiwan University)、ＬＹ−２８５４３４（Eli Lilly）、サプリサルタン（Glaxo Group Research）および及びその製薬学上許容しうる塩およびエステルが例示される。好ましくはロサルタンカリウム塩、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタンメシレート、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、あるいはオルメサルタンメドキソミルが例示され、さらに好ましくはバルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチルあるいはオルメサルタンメドキソミルが例示される。本発明においてＡＲＢとは、特に断らない限りは、上記のような塩も含む意味で用いられる。
【００８４】
なお、ロサルタンカリウム塩はニューロタン（登録商標）錠（萬有製薬株式会社）として、バルサルタンはディオバン（登録商標）錠（ノバルティスファーマ株式会社）として、イルベサルタンはイルベタン（登録商標）錠（塩野義製薬株式会社）あるいはAvapro（登録商標）錠（Sanofi Synthelabo）として、エプロサルタンメシレートはTeveten（登録商標）錠（Smithkline Beecham Pharmaceuticals）として、カンデサルタンシレキセチルはブロプレス（登録商標）錠（武田薬品工業株式会社）として、テルミサルタンはミカルディス（登録商標）錠（日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社）として、あるいはオルメサルタンメドキソミルはオルメテック（登録商標）錠（第一三共株式会社）として市販あるいは市販予定であり、これらを入手して使用することもできる。また、利尿剤であるヒドロクロロチアジドとの配合剤として、Atacand（登録商標）ＨＣＴ (Astrazeneca)、Avalide（登録商標） (Sanifi Synthelabo)、Benicar（登録商標）ＨＣＴ (Daiichi Sankyo)、Diovan（登録商標）ＨＣＴ (Novartis)、Hyzzar（登録商標） (Merck)、Micardis（登録商標）ＨＣＴ (Boehringer Ingelheim)、Teveten（登録商標）ＨＣＴ (Smithkline Beecham Pharmaceuticals）が、カルシウム拮抗剤であるアムロジピンとの配合剤として、Azor（登録商標） (Daiichi Sankyo)、Exforge（登録商標） (Novartis)が市販されており、高血圧を合併するＮＡＳＨ患者の場合、これらを入手して使用することも好ましい。
【００８５】
上記のようなω３ＰＵＦＡｓおよびＡＲＢ併用の本発明薬剤において、好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとロサルタンカリウム塩、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタンメシレート、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタンおよびオルメサルタンメドキソミルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物との組合せであり、特に好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅとバルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチルおよびオルメサルタンメドキソミルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物との組合せである。
【００８６】
＜併用の形態＞
本発明において、有効成分の「併用」とは、有効成分を組合せて用いることであり、第１成分および第２成分を共に含む配合剤として投与すること、および、第１成分と第２成分とがそれぞれ別個の製剤として同時期にもしくは時間差をおいて別々に投与されることを含む。「別個の製剤として同時期にもしくは時間差をおいて別々に投与される」態様には、（１）第１成分を投与される患者に、第２成分を有効成分として含有する組成物を投与する態様、および、（２）第２成分を投与される患者に、第１成分有効成分として含有する組成物を投与する態様が含まれる。また、「併用」とは必ずしも患者の体内、例えば血中において同時に存在する場合に限られないが、本発明において「併用」とは、いずれか一方の薬剤の作用・効果が患者の体内に発現している状態で他方の薬剤を投与する使用態様をいう。本発明の予防／改善または治療薬を用いてＮＡＦＬＤもしくはＮＡＳＨに関連する疾患の予防／改善または治療効果が得られるような使用態様である。好ましくは、患者の体内、例えば血中において同時に存在する使用態様が望ましく、また好ましくは、患者に対して、一方の薬剤を投与してから２４時間以内に他方の薬剤を投与する使用態様が好ましい。
【００８７】
本発明の予防／改善または治療薬における併用の形態は、特に限定されず、有効成分が組み合わされていればよい。このような薬剤の形態としては、例えば（１）有効成分を同時製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとし、または組み合わせないで別々に用意し、同一投与経路での同時投与に使用する。（３）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとし、または組み合わせないで別々に用意し、同一投与経路で時間差をおいて投与する。（４）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとし、または組み合わせないで別々に用意し、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で同時に投与する。（５）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとし、または組み合わせないで別々に用意し、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で時間差をおいて投与する。
【００８８】
これらの時間差をおいて投与する場合は、例えば、第１成分と第２成分の順序での投与、または逆の順序での投与がある。同時に投与する場合、投与経路が同一であれば投与直前に両薬剤を混合してもよく、別々に投与しても良い、また種々の目的で計画的に投与時期をずらして用いることができる。具体的な例としては、一方の薬剤を投与し、その効果が発現し始める時期もしくは十分に発現している間に、他方の薬剤を投与して作用させる方法がある。
また、一方の薬剤、特に第２成分を徐放化して１日１〜２回投与とし、他方の薬剤、特に第１成分を１日複数回、例えば２ないし３回投与としてもよいし、同様に１日１〜２回投与としてもよい。両薬ともに１日１〜２回投与、さらには１日１〜２回同時投与あるいは配合剤とすれば、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスが向上して予防／改善・治療効果および副作用軽減効果も増すことが期待され、好ましい。また、例えば、両薬剤を投与し、その効果が発現し始める時期もしくは十分発現している時期に、一方の薬剤の投薬を中止する方法がある。
薬剤の投薬を中止する場合には、段階的に薬剤の用量を減量してもよい。また、例えば、一方の薬剤の休薬期間に他方の薬剤を投与する方法が挙げられる。
【００８９】
本発明のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬には、有効成分として少なくとも第１成分および第２成分の１種ずつを併用した治療効果が得られる態様で使用すれば、その使用態様は制限されない。たとえば、第１成分および第２成分のみを使用することを特徴とするもの、すなわち、第１成分と、第２成分とを組み合わせてなるＮＡＳＨの予防／改善または治療薬のほか、さらに他の有効成分を組み合わせて使用するＮＡＳＨの予防／改善または治療薬も含まれる。
望ましくは、第１成分および第２成分を併用した治療効果が、併用の場合と同じ用量の第１成分および第２成分を個々に用いて得られる治療効果の和よりも大きな効果を得られる態様が好ましい。ここでの治療効果とは、ＮＡＦＬＤもしくはＮＡＳＨに関連する疾患の予防／改善または治療効果あるいは肝硬変や肝癌への進行抑制であれば、特に限定されないが、例えば、第２成分がビグアナイド系血糖降下薬である第一の態様においては、画像検査（超音波、ＣＴ、ＭＲＩなど）、肝生検あるいは血漿中の繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）により測定した肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴ値の減少、ＡＳＴ／ＡＬＴ比の減少、アディポネクチンの増加、ＴＮＦα減少、高感度ＣＲＰの減少、ＦＦＡの減少や血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）の減少、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善などが例示され、好ましくはアディポネクチンの増加、ＴＮＦαの減少やＨＯＭＡ−ＩＲ改善が例示される。
また、第二の態様では、例えば、上記画像検査、肝生検あるいは血漿中の繊維化マーカーにより測定した肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴ値の減少、ＡＳＴ／ＡＬＴ比の減少、アディポネクチンの増加、ＴＮＦαやＩＬの減少、高感度ＣＲＰの減少や血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）の減少、好中球の減少などが例示され、好ましくはＴＮＦα、ＩＬ、高感度ＣＲＰの減少や血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）の減少、好中球の減少が例示される。
第三の態様では、例えば、上記画像検査、肝生検あるいは血漿中の繊維化マーカーにより測定した肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴ値の減少、ＡＳＴ／ＡＬＴ比の減少、アディポネクチンの増加、ＴＮＦαやＩＬの減少、高感度ＣＲＰの減少や血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）の減少、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善などが例示され、好ましくはＨＯＭＡ−ＩＲ改善、ＴＮＦα、ＩＬ、高感度ＣＲＰの減少、繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）や血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）の減少が例示される。
第四の態様では、例えば、上記画像検査、肝生検あるいは血漿中の繊維化マーカーにより測定した肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴ値の減少、ＡＳＴ／ＡＬＴ比の減少、アディポネクチンの増加、ＴＮＦα減少、高感度ＣＲＰの減少や血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）の減少、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善などが例示され、好ましくは繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）の減少やＨＯＭＡ−ＩＲ改善が例示される。
【００９０】
その他のＮＡＦＬＤもしくはＮＡＳＨに関連する生化学的・病理学的あるいは病態パラメータにより予防／改善または治療効果をモニタリングしてもよい。
【００９１】
本発明の予防／改善または治療薬に用いられる第１成分および第２成分の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
【００９２】
経口投与する場合は、第１成分について、例えばＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとして０．１〜１０ｇ／日、好ましくは０．３〜６ｇ／日、より好ましくは０．６〜４ｇ／日、さらに好ましくは０．９〜２．７ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。また、第２成分の投与量に応じて減量することも可能である。投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、更に好ましくは５年以上であるが、ＮＡＳＨに関連する病態あるいは生化学的指標などが継続している間、ＮＡＳＨの発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００９３】
本発明の予防／改善または治療薬に用いられる第２成分の投与量は、その薬剤単独での用法・用量の範囲内で使用されることが好ましいが、その種類、剤形、投与方法、１日当たりの投与回数は、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。
第一の態様において、経口投与する場合は、例えばメトホルミン塩酸塩として、１０〜５０００ｍｇ／日、好ましくは１００〜１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは５００〜７５０ｍｇ／日を１回ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。医師の指示によっては、投与開始日に、１日の推奨用量よりも低い用量（例えば、１０〜３００ｍｇ）を経口投与し、その後、維持量として、１日の最高投与量（例えば２５５０ｍｇ）まで漸増して経口投与してもよい。また、第１成分の投与量に応じて減量することも可能である。副作用軽減の観点で１日投与量をできるだけ減量し、徐放化錠を使用して１日１回投与とすることがより好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、更に好ましくは５年以上であるが、ＮＡＳＨに関連する病態あるいは生化学的指標などが継続している間、ＮＡＳＨの発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
第二の態様において、第２成分の投与時間は食後が好ましく、空腹時の投与は避けることが好ましい。経口投与する場合は、例えば５０〜４５００ｍｇ／日、好ましくは１００〜２０００ｍｇ／日、さらに好ましくは３００〜１５００ｍｇ／日を１回ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。医師の指示によっては、投与開始日に、１日の推奨用量よりも多い用量（例えば数倍）を経口投与し、その後、維持量として、１日の最高投与量を経口投与してもよい。また、第１成分の投与量に応じて減量することも可能である。副作用軽減の観点で１日投与量をできるだけ減量し、腸溶錠、制酸剤を添加した製剤を用いたり、徐放化錠を使用して１日１〜２回投与とすることがより好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、更に好ましくは５年以上であるが、ＮＡＳＨに関連する病態あるいは生化学的指標などが継続している間、ＮＡＳＨの発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００９４】
第三の態様において、第２成分を経口投与する場合は、例えばロバスタチンとして０．５〜１０００ｍｇ／日、好ましくは５〜５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１０〜８０ｍｇ／日を、プラバスタチンナトリウム塩として０．５〜１０００ｍｇ／日、好ましくは５〜５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１０〜８０ｍｇ／日を、シンバスタチンとして０．２〜１０００ｍｇ／日、好ましくは２〜５００ｍｇ／日、さらに好ましくは５〜８０ｍｇ／日を、フルバスタチンナトリウム塩として１〜５００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、さらに好ましくは２０〜８０ｍｇ／日を、アトルバスタチンカルシウム水和物として０．５〜５００ｍｇ／日、好ましくは５〜２００ｍｇ／日、さらに好ましくは１０〜８０ｍｇ／日を、ロスバスタチンカルシウム塩として０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは１〜６０ｍｇ／日、さらに好ましくは２．５〜４０ｍｇ／日を、ピタバスタチンカルシウム塩として０．０５〜２０ｍｇ／日、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／日、さらに好ましくは１〜４ｍｇ／日を、１回ないし２回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。医師の指示によっては、投与開始日に、１日の推奨用量よりも低い用量（例えばロバスタチンの場合１〜１０ｍｇ）を経口投与し、その後、維持量として、１日の最高投与量（例えばロバスタチンの場合８０ｍｇ）まで漸増して経口投与してもよい。また、第１成分の投与量に応じて減量することも可能である。副作用軽減の観点で１日投与量をできるだけ減量し、１日１回投与とすることがより好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、更に好ましくは５年以上であるが、ＮＡＳＨに関連する病態あるいは生化学的指標などが継続している間、ＮＡＳＨの発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００９５】
第四の態様において、第２成分を経口投与する場合は、例えばロサルタンカリウム塩として１〜５００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２５０ｍｇ／日、さらに好ましくは２５〜１００ｍｇ／日を、バルサルタンとして２〜１６００ｍｇ／日、好ましくは２０〜８００ｍｇ／日、さらに好ましくは４０〜３２０ｍｇ／日を、イルベサルタンとして２〜１５００ｍｇ／日、好ましくは２０〜７５０ｍｇ／日、さらに好ましくは５０〜３００ｍｇ／日を、エプロサルタンメシレートとして２０〜４０００ｍｇ／日、好ましくは２００〜２０００ｍｇ／日、さらに好ましくは４００〜８００ｍｇ／日を、カンデサルタンシレキセチルとして０．２〜１６０ｍｇ／日、好ましくは２〜８０ｍｇ／日、さらに好ましくは４〜３２ｍｇ／日を、テルミサルタンとして１〜４００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、さらに好ましくは２０〜８０ｍｇ／日を、オルメサルタンメドキソミルとして０．５〜２００ｍｇ／日、好ましくは５〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは１０〜４０ｍｇ／日を、１回ないし２回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。医師の指示によっては、投与開始日に、１日の推奨用量よりも低い用量（例えばロサルタンカリウム塩の場合１〜２０ｍｇ）を経口投与し、その後、維持量として、１日の最高投与量（例えばロサルタンカリウム塩の場合１５０ｍｇ）まで漸増して経口投与してもよい。また、第１成分の投与量に応じて減量することも可能である。副作用軽減の観点で１日投与量をできるだけ減量することがより好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、更に好ましくは５年以上であるが、ＮＡＳＨに関連する病態あるいは生化学的指標などが継続している間、ＮＡＳＨの発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００９６】
第１成分および第２成分の併用による本発明では、第１成分および／または第２成分の用量を一般的に使用される通常の用量より低く設定することも可能である。例えば、個々の薬剤を単独で治療効果を得るには不十分な用量を用いることも可能である。これにより、薬剤、特に第２成分による副作用を軽減することができる利点を有する。
【００９７】
第１成分および／または第２成分単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量であって、第１成分および第２成分を併用した治療効果が、併用の場合と同じ用量の第１成分および第２成分を個々に用いて得られる治療効果の和よりも大きな効果を得られるような使用態様も望ましい。
【００９８】
また、第１成分および／または第２成分単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量であって、第１成分および第２成分を併用した際の副作用が、併用の場合と同じ用量の第１成分および第２成分を個々に用いて発現する副作用の和よりも小さいような使用態様も望ましい。
【００９９】
第１成分単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量とは、患者の個々の状態や体型により変動し、限定されるものではないが、例えば、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅの場合、１日あたりの投与量が、０．１ｇ以上２ｇ未満、好ましくは０．２ｇ以上１．８ｇ以下、さらに好ましくは０．３ｇ以上〜０．９ｇ以下、また好ましくは、０．３ｇ以上〜０．６ｇ以下である。
【０１００】
第一の態様において、第２成分ビグアナイド系血糖降下薬単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量とは、患者の個々の状態や体型により変動し、限定されるものではないが、例えば、メトホルミン塩酸塩の１日あたりの投与量が推奨用量の１日５００ｍｇ未満であり、好ましくは１０ｍｇ以上４００ｍｇ以下、より好ましくは２０ｍｇ以上３００ｍｇ以下、さらに好ましくは５０ｍｇ以上２００ｍｇ以下、あるいはブホルミン塩酸塩の１日あたりの投与量が推奨用量の１日１００ｍｇ未満であり、好ましくは２ｍｇ以上８０ｍｇ以下、より好ましくは４ｍｇ以上６０ｍｇ以下、さらに好ましくは１０ｍｇ以上４０ｍｇ以下である。
【０１０１】
第１成分およびビグアナイド系血糖降下薬の投与量の比率は、特に限定されないが、好ましい第１成分とビグアナイド系血糖降下薬の投与量の比率は、第１成分：メトホルミン塩酸塩＝１〜５０：１、好ましくは１．５〜２０：１、さらに好ましくは、２〜１０：１、最も好ましくは２．５〜３：１および第１成分：ブホルミン塩酸塩＝５〜２５０：１、好ましくは８〜１００：１、さらに好ましくは、１０〜５０：１、最も好ましくは１２〜１５：１が例示され、ビグアナイド系血糖降下薬による副作用軽減の観点ではビグアナイド系血糖降下薬の量をさらに１／２〜１／５量とすることもできる。例えば、ヒトにおいて第１成分１８００ｍｇに対して、メトホルミン塩酸塩２５０〜７５０ｍｇ、好ましくは５００ｍｇ、あるいはブホルミン塩酸塩５０〜１５０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇの比率で投与されることが望ましく、副作用軽減の観点では、メトホルミン塩酸塩１００〜２５０ｍｇあるいはブホルミン塩酸塩２０〜５０ｍｇの比率で投与されることが望ましい。配合剤とする場合にも、これらの比率で配合されることが望ましい。
【０１０２】
ビグアナイド系血糖降下薬および第１成分の１日投与量、投与回数あるいは投与比率は、肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴの減少、ＡＳＴ／ＡＬＴ比の減少、アディポネクチンの増加、ＴＮＦαの減少や血中酸化ストレスマーカーの減少、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善などの検査値を確認しながら適宜増減できる。例えば、ビグアナイド系血糖降下薬を単独で投与したときに血清ＡＬＴ値を測定し、この測定値を指標にして、その後、ビグアナイド系血糖降下薬の投与量を減少して第１成分の投与を開始し、本発明の治療効果を得ることもできる。本発明の予防／改善または治療薬を用いた場合の各種副作用発現は、本発明と同じ治療効果を得るためにビグアナイド系血糖降下薬単独投与で必要とする用量で発現する副作用、例えば血漿中乳酸値増加を超えないことが望ましい。
【０１０３】
第二の態様において、第２成分アセチルサリチル酸単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量とは、患者の個々の状態や体型により変動し、限定されるものではないが、例えば、１日あたりの投与量が推奨用量の１日５００ｍｇ未満であり、好ましくは１０ｍｇ以上３００ｍｇ以下、より好ましくは２０ｍｇ以上２００ｍｇ以下、さらに好ましくは５０ｍｇ以上１００ｍｇ以下である。
本発明の効果は、アセチルサリチル酸単独で抗炎症・鎮痛作用を示す用量より少ない、例えば抗血小板作用を示す低用量で現れることが期待される。
【０１０４】
第１成分およびアセチルサリチル酸の投与量の比率は、特に限定されないが、好ましい第１成分とアセチルサリチル酸の投与量の比率は、第１成分：アセチルサリチル酸＝０．５〜１００：１、好ましくは１〜５０：１、さらに好ましくは、１．５〜２０：１、最も好ましくは２〜１０：１が例示され、アセチルサリチル酸による副作用軽減の観点ではアセチルサリチル酸の量をさらに１／２〜１／１０量とすることもできる。ヒトにおいて第１成分１８００ｍｇに対してアセチルサリチル酸５００〜１５００ｍｇ、好ましくは１０００ｍｇの比率で投与されることが望ましく、副作用軽減の観点では、アセチルサリチル酸５０〜５００ｍｇの比率で投与されることが望ましい。配合剤とする場合にも、この比率で配合されることが望ましい。
【０１０５】
アセチルサリチル酸および第１成分の１日投与量、投与回数あるいは投与比率は、血清ＡＳＴ、ＡＬＴ値の減少、ＡＳＴ／ＡＬＴ比の減少、アディポネクチンの増加、ＴＮＦα、ＩＬ、高感度ＣＲＰの減少や血中酸化ストレスマーカー、好中球数などの検査値を確認しながら適宜増減できる。例えば、アセチルサリチル酸を単独で投与したときに血清ＡＬＴ値を測定し、この測定値を指標にして、その後、アセチルサリチル酸の投与量を減少して第１成分の投与を開始し、本発明の治療効果を得ることもできる。本発明の予防／改善または治療薬を用いた場合の各種副作用発現は、本発明と同じ治療効果を得るためにアセチルサリチル酸単独投与で必要とする用量で発現する副作用、例えば血漿中ＡＳＴあるいはＡＬＴ値増加を超えないことが望ましい。
【０１０６】
第三の態様において、第２成分ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量とは、患者の個々の状態や体型により変動し、限定されるものではないが、例えば、ロバスタチンの１日あたりの投与量が推奨用量の１日１０ｍｇ未満であり、好ましくは０．２ｍｇ以上８ｍｇ以下、より好ましくは０．４ｍｇ以上６ｍｇ以下、さらに好ましくは１ｍｇ以上４ｍｇ以下、プラバスタチンナトリウム塩の１日あたりの投与量が推奨用量の１日１０ｍｇ未満であり、好ましくは０．２ｍｇ以上８ｍｇ以下、より好ましくは０．４ｍｇ以上６ｍｇ以下、さらに好ましくは１ｍｇ以上４ｍｇ以下、シンバスタチンの１日あたりの投与量が推奨用量の１日５ｍｇ未満であり、好ましくは０．１ｍｇ以上４ｍｇ以下、より好ましくは０．２ｍｇ以上２ｍｇ以下、さらに好ましくは０．４ｍｇ以上１ｍｇ以下、フルバスタチンナトリウム塩の１日あたりの投与量が推奨用量の１日２０ｍｇ未満であり、好ましくは０．４ｍｇ以上１６ｍｇ以下、より好ましくは０．８ｍｇ以上１２ｍｇ以下、さらに好ましくは１．５ｍｇ以上８ｍｇ以下、アトルバスタチンカルシウム水和物の１日あたりの投与量が推奨用量の１日１０ｍｇ未満であり、好ましくは０．２ｍｇ以上８ｍｇ以下、より好ましくは０．４ｍｇ以上６ｍｇ以下、さらに好ましくは１ｍｇ以上４ｍｇ以下、ロスバスタチンカルシウム塩の１日あたりの投与量が推奨用量の１日２．５ｍｇ未満であり、好ましくは０．０５ｍｇ以上２ｍｇ以下、より好ましくは０．１ｍｇ以上１．５ｍｇ以下、さらに好ましくは０．２ｍｇ以上１ｍｇ以下、あるいはピタバスタチンカルシウム塩の１日あたりの投与量が推奨用量の１日１ｍｇ未満であり、好ましくは０．０２ｍｇ以上０．８ｍｇ以下、より好ましくは０．０４ｍｇ以上０．６ｍｇ以下、さらに好ましくは０．１ｍｇ以上０．４ｍｇ以下、が例示される。
本発明の効果は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬単独で血清脂質低下作用を示す用量より少ない低用量で現れることが期待される。
【０１０７】
第１成分およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与量の比率は、特に限定されないが、好ましい第１成分とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与量の比率は、第１成分：ロバスタチン＝５〜２０００：１、好ましくは１０〜１０００：１、さらに好ましくは、１５〜４００：１、最も好ましくは２５〜１５０：１、第１成分：プラバスタチンナトリウム塩＝５〜２０００：１、好ましくは１０〜１０００：１、さらに好ましくは、１５〜４００：１、最も好ましくは２５〜１５０：１、第１成分：シンバスタチン＝５〜５０００：１、好ましくは１０〜３０００：１、さらに好ましくは、１５〜１０００：１、最も好ましくは２５〜４００：１、第１成分：フルバスタチンナトリウム塩＝５〜１０００：１、好ましくは１０〜６００：１、さらに好ましくは、１５〜２００：１、最も好ましくは２５〜８０：１、第１成分：アトルバスタチンカルシウム水和物＝５〜２０００：１、好ましくは１０〜１０００：１、さらに好ましくは、１５〜４００：１、最も好ましくは２５〜１５０：１、第１成分：ロスバスタチンカルシウム塩＝１０〜１００００：１、好ましくは２０〜５０００：１、さらに好ましくは、３０〜１０００：１、最も好ましくは４０〜５００：１および第１成分：ピタバスタチンカルシウム塩＝５０〜１００００：１、好ましくは１００〜５０００：１、さらに好ましくは、２００〜３０００：１、最も好ましくは５００〜１２００：１が例示され、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬による副作用軽減の観点ではＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の量をさらに１／２〜１／５量とすることもできる。ヒトにおいて第１成分１８００ｍｇに対してロバスタチン２５〜５０ｍｇ、プラバスタチンナトリウム塩４０〜８０ｍｇ、シンバスタチン５０〜１００ｍｇ、フルバスタチンナトリウム塩４００〜８００ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物４〜８ｍｇ、ロスバスタチンカルシウム塩２０〜４０ｍｇ、あるいはピタバスタチンカルシウム塩１０〜２０ｍｇの比率で投与されることが望ましい。配合剤とする場合にも、この比率で配合されることが望ましい。
【０１０８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬および第１成分の1日投与量、投与回数あるいは投与比率は、血清ＡＳＴ、ＡＬＴ値の減少、ＡＳＴ／ＡＬＴ比の減少、ＴＮＦα、ＩＬや高感度ＣＲＰの減少、血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン等）や繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）、血清ＣＰＫなどの検査値を確認しながら適宜増減できる。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を単独で投与したときに血清ＡＬＴ値を測定し、この測定値を指標にして、その後、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与量を減少して第１成分の投与を開始し、本発明の治療効果を得ることもできる。本発明の予防／改善または治療薬を用いた場合の各種副作用発現は、本発明と同じ治療効果を得るためにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬単独投与で必要とする用量で発現する副作用、例えば血清ＣＰＫ増加を超えないことが望ましい。
【０１０９】
第四の態様において、第２成分ＡＲＢ単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量とは、患者の個々の状態や体型により変動し、限定されるものではないが、例えば、ロサルタンカリウム塩の１日あたりの投与量が推奨用量の１日２５ｍｇ未満であり、好ましくは０．５ｍｇ以上２０ｍｇ以下、より好ましくは１ｍｇ以上１５ｍｇ以下、さらに好ましくは２ｍｇ以上１０ｍｇ以下、バルサルタンの１日あたりの投与量が推奨用量の１日４０ｍｇ未満であり、好ましくは１ｍｇ以上３０ｍｇ以下、より好ましくは２ｍｇ以上２０ｍｇ以下、さらに好ましくは４ｍｇ以上１０ｍｇ以下、イルベサルタンの１日あたりの投与量が推奨用量の１日５０ｍｇ未満であり、好ましくは１ｍｇ以上４０ｍｇ以下、より好ましくは２ｍｇ以上３０ｍｇ以下、さらに好ましくは５ｍｇ以上２０ｍｇ以下、エプロサルタンメシレートの１日あたりの投与量が推奨用量の１日４００ｍｇ未満であり、好ましくは１０ｍｇ以上３００ｍｇ以下、より好ましくは２０ｍｇ以上２００ｍｇ以下、さらに好ましくは３０ｍｇ以上１００ｍｇ以下、カンデサルタンシレキセチルの１日あたりの投与量が推奨用量の１日４ｍｇ未満であり、好ましくは０．１ｍｇ以上３ｍｇ以下、より好ましくは０．２ｍｇ以上２ｍｇ以下、さらに好ましくは０．４ｍｇ以上１ｍｇ以下、テルミサルタンの１日あたりの投与量が推奨用量の１日２０ｍｇ未満であり、好ましくは０．５ｍｇ以上１５ｍｇ以下、より好ましくは１ｍｇ以上１０ｍｇ以下、さらに好ましくは２ｍｇ以上５ｍｇ以下、あるいはオルメサルタンメドキソミルの１日あたりの投与量が推奨用量の１日１０ｍｇ未満であり、好ましくは０．２ｍｇ以上８ｍｇ以下、より好ましくは０．５ｍｇ以上６ｍｇ以下、さらに好ましくは１ｍｇ以上４ｍｇ以下、が例示される。
本発明の効果は、ＡＲＢ単独で降圧作用を示す用量より少ない低用量で現れることが期待される。
【０１１０】
第１成分およびＡＲＢの投与量の比率は、特に限定されないが、好ましい第１成分とＡＲＢの投与量の比率は、第１成分：ロサルタンカリウム塩＝１０〜１０００：１、好ましくは２０〜５００：１、さらに好ましくは、３０〜２００：１、最も好ましくは４０〜６０：１、第１成分：バルサルタン＝５〜５００：１、好ましくは１０〜３００：１、さらに好ましくは、１５〜１００：１、最も好ましくは２５〜４０：１、第１成分：イルベサルタン＝５〜５００：１、好ましくは１０〜３００：１、さらに好ましくは、１５〜１００：１、最も好ましくは２０〜３０：１、第１成分：エプロサルタンメシレート＝０．５〜５０：１、好ましくは１〜３０：１、さらに好ましくは、２〜１０：１、最も好ましくは２．５〜４：１、第１成分：カンデサルタンシレキセチル＝０．５〜５０：１、好ましくは１〜３０：１、さらに好ましくは、２〜１０：１、最も好ましくは４〜６：１、第１成分：テルミサルタン＝１０〜１０００：１、好ましくは２０〜６００：１、さらに好ましくは、３０〜２００：１、最も好ましくは５０〜８０：１および第１成分：オルメサルタンメドキソミル＝２０〜２０００：１、好ましくは４０〜１２００：１、さらに好ましくは、６０〜４００：１、最も好ましくは１００〜１５０：１が例示され、ＡＲＢによる副作用軽減の観点ではＡＲＢの量をさらに１／２〜１／５量とすることもできる。例えば、ヒトにおいて第１成分１８００ｍｇに対してロサルタンカリウム塩２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ、バルサルタン４０〜８０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ、イルベサルタン５０〜１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ、エプロサルタンメシレート４００〜８００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇ、カンデサルタンシレキセチル４〜８ｍｇ、好ましくは４ｍｇ、テルミサルタン２０〜４０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ、あるいはオルメサルタンメドキソミル１０〜２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇの比率で投与されることが望ましく、副作用軽減の観点では、ロサルタンカリウム塩５〜２５ｍｇバルサルタン８〜４０ｍｇイルベサルタン２０〜５０ｍｇ、エプロサルタンメシレート１６０〜４００ｍｇ、カンデサルタンシレキセチル１．６〜４ｍｇテルミサルタン８〜２０ｍｇ、あるいはオルメサルタンメドキソミル４〜１０ｍｇの比率で投与されることが望ましい。配合剤とする場合にも、この比率で配合されることが望ましい。
【０１１１】
ＡＲＢおよび第１成分の１日投与量、投与回数あるいは投与比率は、肝繊維化の程度、血清ＡＳＴやＡＬＴの減少、ＡＳＴ／ＡＬＴ比の減少、アディポネクチンの増加、ＴＮＦαの減少や血中酸化ストレスマーカーの減少、ＨＯＭＡ−ＩＲ改善などの検査値を確認しながら適宜増減できる。例えば、ＡＲＢを単独で投与したときに血清ＡＬＴ値を測定し、この測定値を指標にして、その後、ＡＲＢの投与量を減少して第１成分の投与を開始し、本発明の治療効果を得ることもできる。本発明の予防／改善または治療薬を用いた場合の各種副作用発現は、本発明と同じ治療効果を得るためにＡＲＢ単独投与で必要とする用量で発現する副作用、例えば一過性の血圧低下、を超えないことが望ましい。
【０１１２】
本発明のＮＡＳＨの予防／改善または治療薬は、有効成分を化合物（精製の際に不可避的に含まれる他の成分を含む場合もある）をそのまま投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。添加剤として、たとえば乳糖、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、カルナウバロウなどを含有しうる。
【０１１３】
特に、第１成分は高度に不飽和であるため、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールから選ばれる少なくとも１種を抗酸化剤として有効量含有させることが望ましい。
また、第２の態様では、アセチルサリチル酸の消化器系副作用を軽減するために、ダイアルミネートなどの制酸剤を添加したり、耐酸性フィルムコーティングをして腸溶性としてもよい。
【０１１４】
製剤の剤形は、本発明の有効成分の併用形態によっても異なり、特に限定されないが、経口製剤としては、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤、吸入剤の形で、非経口製剤としては、例えば、軟膏、坐剤、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤、輸液製剤、経皮吸収剤などの外用剤で、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、直腸内、膣内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、経口服用できる患者に対しては、簡便な経口製剤が望ましく、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入して、あるいは錠剤、フィルムコーティング錠での経口投与が好ましい。また、腸溶製剤や徐放化製剤として経口投与してもよく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼリー剤として経口投与することも好ましい。
【０１１５】
本発明の予防／改善または治療薬は、両薬剤を別々に製剤して得られる２種類の製剤を組み合わせて使用する場合には、それぞれ公知の方法により製剤化する。また、本発明の予防／改善または治療薬は、第１成分と第２成分とを有効成分とする配合剤とすることができる。
【０１１６】
配合剤の有効成分として、第三の薬剤を含有することも可能である。第三の薬剤は特に限定されないが、本発明の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、肝庇護剤、血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、抗炎症剤などが例示され、これらのうちから第一〜第四の各態様における第２成分以外の薬剤が適宜選択される。
ここで肝庇護剤としては、例えば、ウルソデオキシコール酸やベタインが挙げられる。又、血糖降下剤としては、例えば、インスリンやインスリン誘導体、トルブタミド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリドのようなスルホニルウレア剤、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドのような速効型インスリン分泌促進剤、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールのようなαグルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾンのようなチアゾリジン類、メトホルミン、ブホルミンのようなビグアナイド血糖降下薬等が挙げられる。又、高脂血症治療薬としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンのようなＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤やシンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートのようなフィブラート系薬剤、あるいはオルリスタットのような脂肪分解酵素阻害剤、エゼチミブが挙げられる。又、降圧剤としては、例えば、カプトプリル、アラセプリル、イミダプリル、エナラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、リシノプリル、ベナゼプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタンのようなアンジオテンシン受容体拮抗剤、アリスキレンのようなレニン阻害剤、アムロジピン、ニフェジピン、ベニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、シルニジピン、アゼルニジピン、マニジピン、ニトレンジピン、パルニジピン、ニソルジピン、エホニジピン、フェロジピン、アラニジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジルのようなカルシウム拮抗剤等が挙げられる。又、抗酸化剤としては、例えば、ビタミンＣやビタミンＥ等のビタミン類、Ｎアセチルシステイン、プロブコールなどが挙げられる。又、抗炎症剤としては、例えば、ペントキシフィリン等のサイトカイン産生抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、Ｍ２／Ｍ３拮抗剤、コルチコステロイド、ファルネシル酸プレドニゾロンなどのステロイド、Ｈｉ（ヒスタミン）受容体拮抗剤、サラゾスルファピリジン、メサラジンなどのアミノサリチル酸、等が挙げられる。又、免疫抑制剤としては、例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、タクロリムスなどが挙げられる。又、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）用の抗ウイルス薬としては、例えば、インターフェロン、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤などが挙げられる。
【０１１７】
配合剤の剤形は、特に限定されず、経口製剤としては、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、非経口製剤としては、例えば、注射剤、輸液製剤、経皮吸収剤などの外用剤で患者に投与される。例えば、徐放化した製剤、あるいは、２剤を時間差で放出する製剤なども含む。
【０１１８】
本発明の配合剤は、有効成分に加え、薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。適宜、公知の抗酸化剤、コーティング剤、ゲル化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、着色剤などを含有させてもよい。
【０１１９】
本発明の配合剤は、常法に従って製剤化することが可能である。第１成分の粉末は、例えば、（Ａ）ＥＰＡ−Ｅ、（Ｂ）食物繊維、（Ｃ）デンプン加水分解物及び／又は低糖化還元デンプン分解物、及び（Ｄ）水溶性抗酸化剤を含有する水中油型乳化液を、高真空下で乾燥させ、粉砕処理する（特開平１０−９９０４６）など公知の方法により得られる。得られたＥＰＡ−Ｅの粉体と、第２成分の粉体とを用いて、常法に従い、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、徐放錠、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）などを得ることができる。チュアブル錠であれば、例えば、ＥＰＡ−Ｅをヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性高分子溶液中に乳化し、得られた乳化液を乳糖などの添加剤に噴霧して粉粒体を得（特開平８−１５７３６２）、第２成分の粉体と混合して打錠することなど公知の方法により得ることができる。徐放錠であれば、例えば（１）ＥＰＡ−Ｅおよび第２成分のいずれかを内層に、他方を外層に形成する、（２）各成分を含有する円盤状のマトリックスを２層に重ねる、（３）一成分を含有する粒状カプセルを他方の成分を含有するマトリックス中に埋め込む、（４）両剤を予め混合した後に何らかの徐放のための工夫が施される、などが挙げられる。各有効成分は放出速度を調整されていることが望ましく、両剤同時に放出されてもよいし、別々に時間差で放出されてもよい。口腔内崩壊錠であれば、例えば特開平８−３３３２４３など、口腔用フィルム製剤であれば、例えば特開２００５−２１１２４など、公知の方法に準じて製造することができる。第２成分は単純には第１成分に溶解しないため、例えば、軟カプセル剤、液剤などにする場合には実施例に記載の工夫が必要である。本発明の配合剤は、このように第１成分と第２成分とを１剤に配合するための工夫をしている製剤を含む。
【０１２０】
本発明の配合剤は、有効成分の薬理作用を発現できるように、放出、吸収されることが望ましい。本発明の配合剤は、有効成分の放出性に優れる、有効成分の吸収性に優れる、有効成分の分散性に優れる、配合剤の保存安定性に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
【０１２１】
本発明の予防／改善または治療薬は、動物とりわけ哺乳動物のＮＡＦＬＤ、特にＮＡＳＨの予防／改善または治療、再発予防あるいは肝硬変や肝癌への進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等があげられ、好ましくはヒトである。
特に、第一の態様における糖尿病やメタボリックシンドローム患者など、インスリン抵抗性を発現している、アディポネクチンが減少しているあるいはＴＮＦαが増加しているＮＡＳＨ患者において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。
また、ビグアナイド系血糖降下薬による乳酸アシドーシスや遅延性の低血糖などの副作用が懸念されるＮＡＳＨ患者において、副作用を軽減することができ、また、これらの副作用のためにビグアナイド系血糖降下薬投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
第二の態様におけるアセチルサリチル酸によるアスピリン過敏症や胃腸障害などの副作用が懸念されるＮＡＳＨ患者において、副作用を軽減することができ、また、これらの副作用のためにアセチルサリチル酸投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。特に、狭心症、心筋梗塞、虚血性脳血管障害、冠動脈バイパス術あるいは経皮経管冠動脈形成術施行患者などアセチルサリチル酸の継続投与が必要な患者において有用性が高い。
第三の態様において、高脂血症やメタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、ＴＮＦαが増加している、あるいは繊維化マーカーが増加しているＮＡＳＨ患者において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬による横紋筋融解症や血清ＣＰＫ増加などの副作用が懸念されるＮＡＳＨ患者において、副作用を軽減することができ、また、これらの副作用のためにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
第四の態様において、特に、インスリン抵抗性を発現している、繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１など）が増加しているＮＡＳＨ患者において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。また、両側性腎動脈狭窄のある患者など腎機能障害や肝機能障害のあるＮＡＳＨ患者において、ＡＲＢによる副作用を軽減することができ、また、これらの副作用のためにＡＲＢ投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
【０１２２】
また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に予防／改善または治療効果を高めることができる。
【実施例】
【０１２３】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実験例１）
メチオニン・コリン欠乏食ラットにおける有効性
ＮＡＳＨ様の肝病変をきたすことが知られているメチオニン・コリン欠乏食（以下、ＭＣＤ食と記す）負荷ラットを用いてＥＰＡ−Ｅおよび／またはメトホルミン塩酸塩、アセチルサリチル酸、シンバスタチンあるいはバルサルタンの肝障害および線維化に対する薬理作用を確認する。
７週令の雄性ウイスターラットを通常食（Ｆ−１、船橋農場）あるいはＭＣＤ食（Dyets社）を２０週間自由摂取させて１２時間明暗周期、２３℃で飼育する。正常群（通常食負荷）、対照群（ＭＣＤ食負荷）、ＥＰＡ−Ｅ群（ＭＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与）、メトホルミン群（ＭＣＤ食負荷＋メトホルミン塩酸塩投与）およびメトホルミン併用群（ＭＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与＋メトホルミン塩酸塩投与）、アセチルサリチル酸群（ＭＣＤ食負荷＋アセチルサリチル酸投与）およびアセチルサリチル酸併用群（ＭＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与＋アセチルサリチル酸投与）、シンバスタチン群（ＭＣＤ食負荷＋シンバスタチン投与）およびシンバスタチン併用群（ＭＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与＋シンバスタチン投与）、バルサルタン群（ＭＣＤ食負荷＋バルサルタン投与）およびバルサルタン併用群（ＭＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与＋バルサルタン投与）の１１群（各群２０匹）を設定する。飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇ、メトホルミン群にはメトホルミン塩酸塩を４０ｍｇ／ｋｇ、メトホルミン併用群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇおよびメトホルミン塩酸塩を４０ｍｇ／ｋｇ、アセチルサリチル酸群にはアセチルサリチル酸を２０ｍｇ／ｋｇ、アセチルサリチル酸併用群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇおよびアセチルサリチル酸を２０ｍｇ／ｋｇ、シンバスタチン群にはシンバスタチンを５ｍｇ／ｋｇ、シンバスタチン併用群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇおよびシンバスタチンを５ｍｇ／ｋｇ、バルサルタン群にはバルサルタンを２０ｍｇ／ｋｇ、およびバルサルタン併用群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇおよびバルサルタンを２０ｍｇ／ｋｇ、を５％アラビアゴム水溶液に懸濁して１日１回経口投与する。正常群および対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与する。２０週間飼育後、採血して血漿中の生化学検査および肝臓の病理学的検査を行う。【０１２４】
対照群は正常群に比べて、血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、アルブミン、総蛋白質、コリンエステラーゼ、IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１量が有意に増加し、また、肝臓のマッソントリクローム染色による線維化面積、ハイドロキシプロリン含量が有意に増加してＮＡＳＨ様肝病変を呈する。
ＥＰＡ−Ｅ群は対照群に比べて、血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、アルブミン、総蛋白質、コリンエステラーゼ、IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１量の増加および肝臓の線維化面積、ハイドロキシプロリン含量の増加を抑制する。
メトホルミン群、シンバスタチン群およびバルサルタン群は対照群に比べて血漿中のＡＬＴ量の増加を抑制する等のＥＰＡ−Ｅ群と同様の効果が認められるが、アセチルサリチル酸群ではＥＰＡ−Ｅ群と同様の効果が認められず、血漿中ＡＬＴやＡＳＴなど一部増悪するパラメーターがある。上記血漿中の生化学パラメーターの増加抑制効果において、メトホルミン併用群、シンバスタチン併用群およびバルサルタン併用群はＥＰＡ−Ｅ群、メトホルミン群、シンバスタチン群およびバルサルタン群個々で得られる治療効果の和よりも大きい効果が認められる。また、上記パラメーターの増加抑制効果において、アセチルサリチル酸併用群はＥＰＡ−Ｅ群で得られる治療効果よりも大きい効果が認められ、またアセチルサリチル酸群で認められる増悪作用を抑制する。よって本発明の予防／改善または治療薬はＮＡＳＨの予防／改善または治療等に有用である。【０１２５】
（実験例２）
メチオニン・コリン欠乏食糖尿病モデルマウスにおける有効性
ＮＡＳＨ様の肝病変をきたすことが知られているＭＣＤ食負荷食糖尿病モデルラットを用いてＥＰＡ−Ｅおよび／またはメトホルミン塩酸塩あるいはオルメサルタンメドキソミルの肝障害および線維化に対する薬理作用を確認する。
７週令の雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本チャールズ・リバー株式会社）を通常食（Ｆ−１、船橋農場）あるいはＭＣＤ食（Dyets社）を２週間自由摂取させて１２時間明暗周期、２３℃で飼育する。正常群（通常食負荷）、対照群（ＭＣＤ食負荷）、ＥＰＡ−Ｅ群（ＭＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与）、メトホルミン群（ＭＣＤ食負荷＋メトホルミン塩酸塩投与）、メトホルミン併用群（ＭＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与＋メトホルミン塩酸塩投与）、オルメサルタン群（ＭＣＤ食負荷＋オルメサルタンメドキソミル投与）およびオルメサルタン併用群（ＭＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与＋オルメサルタンメドキソミル投与）の７群（各群２０匹）を設定する。飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇ、メトホルミン群にはメトホルミン塩酸塩を８０ｍｇ／ｋｇ、メトホルミン併用群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇおよびメトホルミン塩酸塩を８０ｍｇ／ｋｇ、オルメサルタン群にはオルメサルタンメドキソミルを５ｍｇ／ｋｇおよびオルメサルタン併用群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇおよびオルメサルタンメドキソミルを５ｍｇ／ｋｇ、を５％アラビアゴム水溶液に懸濁して１日１回経口投与する。正常群および対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与する。２週間飼育後、ＨＯＭＡ−ＩＲ測定および採血して血漿中の生化学検査を行う。【０１２６】
対照群は正常群に比べて、ＨＯＭＡ−ＩＲの増悪、血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴ、IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１およびＦＦＡ量が有意に増加し、また、血漿中のアディポネクチンが有意に減少し、ＴＮＦαが増加する。
ＥＰＡ−Ｅ群は対照群に比べて、血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴ、IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１およびＦＦＡ量の増加を抑制し、アディポネクチン量の減少およびＴＮＦαの増加を抑制する。
メトホルミン群は対照群に比べて、ＨＯＭＡ−ＩＲの改善、血漿中のＡＬＴおよびＦＦＡ量の増加を抑制し、オルメサルタン群はＥＰＡ−Ｅ群と同様の効果を示す。上記パラメーターの改善効果において、メトホルミン併用群およびオルメサルタン併用群はＥＰＡ−Ｅ群、メトホルミン群およびオルメサルタン群個々で得られる治療効果の和よりも大きい効果が認められる。よって本発明の予防／改善または治療薬はＮＡＳＨの予防／改善または治療等に有用である。【０１２７】
（実験例３）
高脂肪食摂取ラットにおける有効性
４週齢の雄性ＳＤ系ラットを通常食（Ｆ−１、船橋農場）あるいは高脂肪高ショ糖食（ＴＤ８８１３７、Harlan Teklad社、以下ＨＦ食と記す）を４週間自由摂取させて１２時間明暗周期、２３℃で飼育する。正常群（通常食負荷）、対照群（ＨＦ食負荷）、ＥＰＡ−Ｅ群（ＨＦ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与）、アセチルサリチル酸群（ＨＦ食負荷＋アセチルサリチル酸投与）、アセチルサリチル酸併用群（ＨＦ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与＋アセチルサリチル酸投与）、アトルバスタチン群（ＨＦ食負荷＋アトルバスタチンカルシウム水和物投与）およびアトルバスタチン併用群（ＨＦ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与＋アトルバスタチンカルシウム水和物投与）の７群（各群１０匹）を設定する。飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇ、アセチルサリチル酸群にはアセチルサリチル酸を１０ｍｇ／ｋｇ、アセチルサリチル酸併用群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇおよびアセチルサリチル酸を１０ｍｇ／ｋｇ、アトルバスタチン群にはアトルバスタチンカルシウム水和物を１０ｍｇ／ｋｇおよびアトルバスタチン併用群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇおよびアトルバスタチンカルシウム水和物を１０ｍｇ／ｋｇ、を５％アラビアゴム水溶液に懸濁して１日１回経口投与する。正常群および対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与する。４週間飼育後、採血して好中球数測定および血漿中の生化学検査を行う。【０１２８】
対照群は正常群に比べて、血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴ量が有意に増加し、また、好中球数、ＴＮＦα、ＩＬ−６、高感度ＣＲＰが増加する。また、フェリチン、チオレドキシンおよびIV型コラーゲンが増加する。
ＥＰＡ−Ｅ群およびアトルバスタチン群は対照群に比べて、血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴ量の増加を抑制し、好中球数、ＴＮＦα、ＩＬ−６、高感度ＣＲＰ、フェリチン、チオレドキシン、IV型コラーゲンの増加を抑制するが、アセチルサリチル酸群は対照群に比べて有意な改善作用は認められない。上記パラメーターの改善効果において、アセチルサリチル酸併用群およびアトルバスタチン併用群はＥＰＡ−Ｅ群、アセチルサリチル酸群およびアトルバスタチン群個々で得られる治療効果の和よりも大きい効果が認められる。よって本発明の予防／改善または治療薬はＮＡＳＨの予防／改善または治療等に有用である。【０１２９】
（実験例４）
ＮＡＳＨと確定診断された患者を８群（各群１５名）に分けて、ＥＰＡ−Ｅ群にはエパデールＳ（登録商標）９００（ＥＰＡ−Ｅ９００ｍｇ含有）を１日２回、メトホルミン群にはメルビン（登録商標）錠（メトホルミン塩酸塩２５０ｍｇ含有）を、メトホルミン併用群にはメルビン（登録商標）錠およびエパデールＳ（登録商標）９００を１日２回服用させる。メルビン（登録商標）錠は１日に１回投与で開始し、投与開始後５週目以降は１日２回服用まで、さらに投与開始後９週目以降は１日３回服用まで、患者の状況に応じて投与量を適宜増減する。アセチルサリチル酸併用群にはエパデールＳ（登録商標）９００およびバイアスピリン（登録商標）錠（アセチルサリチル酸１００ｍｇ含有）を１日２回服用させる。バイアスピリン（登録商標）錠は１日２回計１０錠投与で開始し、投与開始後５週目以降は１日１回計１錠まで、患者の状況に応じて投与量を適宜増減する。プラバスタチン群にはメバロチン（登録商標）錠５（プラバスタチンナトリウム塩５ｍｇ含有）を１日１回、プラバスタチン併用群にはメバロチン（登録商標）錠５を１日１回およびエパデールＳ（登録商標）９００を１日２回服用させる。カンデサルタン群にはブロプレス（登録商標）錠２（カンデサルタンシレキセチル２ｍｇ含有）を、カンデサルタン併用群にはブロプレス（登録商標）錠２およびエパデールＳ（登録商標）９００を１日２回服用させる。メバロチン（登録商標）錠５およびブロプレス（登録商標）錠２は１日に１回１錠投与で開始し、投与開始後５週目以降は１日２回合計２錠服用まで、さらに投与開始後９週目以降は１日２回合計４錠服用まで、患者の状況に応じて投与量を適宜増減する。患者のクライテリア、モニタリング、組織検査、統計学的解析等はAm. J. Gastroenterol. 2001; 96: 2711-2717の方法に準じ、１年間の投与期間中経時的に血中好中球数およびＨＯＭＡ−ＩＲ測定、ＡＬＴ、ＡＳＴ等の血液生化学検査を行うと共に、投与終了後に肝生検を行い、組織学的評価を行う。【０１３０】
ＥＰＡ−Ｅ群のＮＡＳＨ患者のＨＯＭＡ−ＩＲは改善し、血中好中球数およびＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＮＦα、ＩＬ−６、高感度ＣＲＰ、フェリチン、チオレドキシン、繊維マーカーなどの血液生化学パラメーターは治療前に比べ低下し、アディポネクチンは増加する。又肝組織の病理学的検査像は、投与前に比べ、Bruntの方法による脂肪蓄積のグレード、炎症グレード、線維化ステージの総合的評価で改善する。血中ＡＬＴ、ＡＳＴおよび肝組織の病理学的検査の指標は各併用群において相乗的に改善される。また、メトホルミン併用群ではＴＮＦαおよびアディポネクチンが相乗的に改善され、アセチルサリチル酸併用群ではＴＮＦα、ＩＬ−６、高感度ＣＲＰ、フェリチンおよびチオレドキシンが相乗的に改善され、カンデサルタン併用群ではＨＯＭＡ−ＩＲおよび繊維化マーカーが相乗的に改善する。
メトホルミン併用群ではメトホルミン群に比べてメルビン（登録商標）錠の投与量増加が少なく、血漿中乳酸値の上昇が抑制される。アセチルサリチル酸併用群では、バイアスピリンの投与量減量が大きいが、副作用などによるバイアスピリン投与量の減量あるいは休薬は認められない。プラバスタチン併用群ではプラバスタチン群に比べてメバロチン（登録商標）錠５の投与量増加が少なく、血清ＣＰＫ値の上昇が抑制される。カンデサルタン併用群ではカンデサルタン群に比べてブロプレス（登録商標）錠２の投与量増加が少なく、一過性の低血圧も認められない。よって本発明の予防／改善または治療薬はＮＡＳＨの予防／改善または治療に有用であり、かつビグアナイド系血糖降下薬による乳酸アシドーシスなどの副作用軽減、アセチルサリチル酸によるアスピリン過敏症や胃腸障害などの副作用軽減、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤による横紋筋融解症などの副作用軽減あるいはＡＲＢによる一過性の低血圧などの副作用軽減に有用である。【０１３１】
常法に従い、ω３ＰＵＦＡｓとビグアナイド系血糖降下薬、ＮＳＡＩＤｓ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬またはＡＲＢとの配合剤を製造する。
（製剤例１）軟カプセル剤
【表１】
2009151116.tif 000002
【０１３２】
上記表１の組成の濃グリセリン、メトホルミン塩酸塩および精製水を加えて撹拌し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを７付近に調整する。この液にゼラチンおよびＤ−ソルビトールを添加し６０℃に加温・攪拌して溶解あるいは均一に分散させる。この溶解液あるいは分散液を減圧脱泡した後、精製水で粘度を調整して軟カプセル剤皮用液を得る。この軟カプセル剤皮用液と、ＥＰＡ−Ｅを用いて、１カプセルあたりＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ、メトホルミン塩酸塩として４０ｍｇ含有する軟カプセルを得る。
同様にして、メトホルミン塩酸塩に換えてブホルミン塩酸塩８ｍｇ、アセチルサリチル酸５０ｍｇ、シンバスタチン５ｍｇ、ロバスタチン５ｍｇ、プラバスタチンナトリウム塩３ｍｇ、フルバスタチンナトリウム塩５ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物３ｍｇ、ロスバスタチンカルシウム塩１ｍｇ、ピタバスタチンカルシウム塩０．３ｍｇ、バルサルタン５ｍｇ、ロサルタンカリウム塩４ｍｇ、イルベサルタン６ｍｇ、エプロサルタンメシレート５０ｍｇ、カンデサルタンシレキセチル０．５ｍｇ、テルミサルタン３ｍｇまたはオルメサルタンメドキソミル１ｍｇを用いて軟カプセルを得る。【０１３３】
（製剤例２）軟カプセル剤
【表２】
2009151116.tif 000003
【０１３４】
上記表２のＢの組成の濃グリセリンに水を加え、さらに、ゼラチンおよびＤ−ソルビトールを添加し６０℃に加温・攪拌して溶解させる。この溶解液を減圧脱泡した後、精製水で粘度を調整して軟カプセル剤皮用液を得る。上記Ａの組成のＥＰＡ−Ｅに微粉砕したメトホルミン塩酸塩を混合して均一に分散し、軟カプセル内容液を得る。これらの軟カプセル剤皮用液および軟カプセル内容液を用いて、１カプセルあたりＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ、メトホルミン塩酸塩として８０ｍｇ含有する軟カプセルを得る。
同様にして、メトホルミン塩酸塩に換えてブホルミン塩酸塩１６ｍｇ、アセチルサリチル酸１０ｍｇ、シンバスタチン２ｍｇ、ロバスタチン２ｍｇ、プラバスタチンナトリウム塩１ｍｇ、フルバスタチンナトリウム塩２ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物１ｍｇ、ロスバスタチンカルシウム塩０．４ｍｇ、ピタバスタチンカルシウム塩０．１ｍｇ、バルサルタン２ｍｇ、ロサルタンカリウム塩１．５ｍｇ、イルベサルタン２．５ｍｇ、エプロサルタンメシレート２０ｍｇ、カンデサルタンシレキセチル０．２ｍｇ、テルミサルタン１ｍｇまたはオルメサルタンメドキソミル２ｍｇを用いて軟カプセルを得る。また、ＥＰＡ−Ｅに換えてＫ８５ＥＥ３００ｍｇを用いて軟カプセルを得る。【０１３５】
（製剤例３）液剤
【表３】
2009151116.tif 000004
【０１３６】
上記表３のＢの組成の各成分に精製水を加えて溶解あるいは均一に分散し、水酸化ナトリウムでｐＨを７付近に調整する。この液にＡの各成分を加え、減圧下、高速で撹拌して得られる乳化液を、アルミラミネートフィルム製スティック包装に９ｇずつ分注し、包装内部を窒素置換して密封し、１包あたりＥＰＡ−Ｅとして１８００ｍｇ、メトホルミン塩酸塩として５００ｍｇを含有する液剤を得る。
同様にして、メトホルミン塩酸塩に換えてブホルミン塩酸塩１００ｍｇ、アセチルサリチル酸６００ｍｇ、シンバスタチン１０ｍｇ、ロバスタチン４０ｍｇ、プラバスタチンナトリウム塩１０ｍｇ、フルバスタチンナトリウム塩３０ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物２０ｍｇ、ロスバスタチンカルシウム塩５ｍｇ、ピタバスタチンカルシウム塩２ｍｇ、バルサルタン８０ｍｇ、ロサルタンカリウム塩５０ｍｇ、イルベサルタン１００ｍｇ、エプロサルタンメシレート８００ｍｇ、カンデサルタンシレキセチル８ｍｇ、テルミサルタン４０ｍｇまたはオルメサルタンメドキソミル２０ｍｇを用いて液剤を得る。また、ＥＰＡ−Ｅに換えてＫ８５ＥＥ１８００ｍｇを用いて液剤を得る。【０１３７】
（製剤例４）ゼリー剤
【表４】
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【０１３８】
上記表４のＢの組成の各成分に精製水を加えて溶解あるいは均一に分散し、水酸化ナトリウムでｐＨを７付近に調整する。この液に組成Ａの各成分を加え、減圧下、高速で撹拌して乳化液を得る。この乳化液を８５℃に加温し、組成Ｃの各成分を混合撹拌して均一分散した液を加え、均一に練合する。この調製液を、アルミラミネートフィルム製スティック包装に９ｇずつ分注し、包装内部を窒素置換して密封した後、冷却固化し、１包あたりＥＰＡ−Ｅとして１８００ｍｇ、メトホルミン塩酸塩として２５０ｍｇを含有するゼリー剤を得る。
同様にして、メトホルミン塩酸塩に換えてブホルミン塩酸塩５０ｍｇ、アセチルサリチル酸３００ｍｇ、シンバスタチン２０ｍｇ、ロバスタチン４０ｍｇ、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇ、フルバスタチンナトリウム塩３０ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物２０ｍｇ、ロスバスタチンカルシウム塩５ｍｇ、ピタバスタチンカルシウム塩２ｍｇ、バルサルタン４０ｍｇ、ロサルタンカリウム塩２５ｍｇ、イルベサルタン５０ｍｇ、エプロサルタンメシレート４００ｍｇ、カンデサルタンシレキセチル４ｍｇ、テルミサルタン２０ｍｇまたはオルメサルタンメドキソミル１０ｍｇを用いてゼリー剤を得る。【０１３９】
（製剤例５）分包配合剤
ＥＰＡ−Ｅとして２０ｍｇを含有する、直径約４ｍｍのゼラチン皮膜を有するシームレスソフトカプセルを製する。ＥＰＡ−Ｅ含有シームレスソフトカプセル４５カプセルと、メルビン（登録商標）錠（１錠２８０ｍｇの錠剤にメトホルミン塩酸塩として２５０ｍｇ含有）１錠、バイアスピリン（登録商標）錠（１錠１３７ｍｇの錠剤にアセチルサリチル酸として１００ｍｇ含有）３錠、ローコール（登録商標）錠１０ｍｇ（１錠６６ｍｇの錠剤にフルバスタチンナトリウム塩として１０ｍｇ含有）１錠あるいはミカルディス（登録商標）錠２０（１錠約８５ｍｇの錠剤にテルミサルタンとして２０ｍｇ含有）１錠とを、アルミラミネートフィルム製スティック包装に入れ、包装内部を窒素置換して密封し、１包あたりＥＰＡ−Ｅとして９００ｍｇと、メトホルミン塩酸塩として２５０ｍｇ、アセチルサリチル酸として１００ｍｇ、フルバスタチンナトリウム塩として１０ｍｇあるいはテルミサルタンとして２０ｍｇとを含有する分包配合剤を得る。同様にして、ＥＰＡ−Ｅに換えてＫ８５ＥＥ２０ｍｇを含有するシームレスカプセルを用いて分包配合剤を得る。【０１４０】
ＥＰＡ−Ｅ含有シームレスソフトカプセル９０カプセルと、Glucophage ＸＲ（登録商標）５００ｍｇ錠、Measurin錠（１錠にアセチルサリチル酸として６５０ｍｇ含有）１錠、クレストール（登録商標）錠１０ｍｇ（１錠中１５０mg中にロスバスタチンカルシウム塩として１０ｍｇ含有）１錠あるいはニューロタン（登録商標）錠５０（１錠中にロサルタンカリウム塩として５０ｍｇ含有）１錠とを、アルミラミネートフィルム製スティック包装に入れ、包装内部を窒素置換して密封し、１包あたりＥＰＡ−Ｅとして１８００ｍｇと、メトホルミン塩酸塩として５００ｍｇ、アセチルサリチル酸として６５０ｍｇ、ロスバスタチンカルシウム塩として１０ｍｇあるいはロサルタンカリウム塩として５０ｍｇとを含有する分包配合剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
本発明の、ω３ＰＵＦＡｓ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの第１成分、並びに、ビグアナイド系血糖降下薬、ＮＳＡＩＤｓ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬およびＡＲＢからなる群から選ばれる少なくとも１つの第２成分を有効成分として併用する、ＮＡＳＨの予防／改善または治療薬は、各々単独で使用した場合に比べて相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。
例えば、第２成分がビグアナイド系血糖降下薬である場合は、特に、糖尿病やメタボリックシンドローム患者など、インスリン抵抗性を発現している、アディポネクチンが減少しているあるいはＴＮＦαが増加しているＮＡＳＨ患者において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。糖尿病を併発していないＮＡＳＨ患者においても、少量のビグアナイド系血糖降下薬との併用により、顕著な病態改善が期待される。
第２成分がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である場合は、特に、高脂血症やメタボリックシンドローム患者など、インスリン抵抗性を発現している、ＴＮＦα、ＩＬや高感度ＣＲＰが増加している、繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１等）や血中酸化ストレスマーカー（フェリチン、チオレドキシン）が増加しているＮＡＳＨ患者において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。高脂血症を併発していないＮＡＳＨ患者においても、少量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との併用により、顕著な病態改善が期待される。
第２成分がＡＲＢである場合は、特に、高血圧やメタボリックシンドロームを併発しているＮＡＳＨ患者など、インスリン抵抗性を発現して、繊維化マーカー（IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１など）が増加しているＮＡＳＨ患者において相乗的なＮＡＳＨの予防／改善または治療効果を示すことが期待される。高血圧を併発していないＮＡＳＨ患者においても、少量のＡＲＢとの併用により、顕著な病態改善が期待される。【０１４２】
また、本発明により各有効成分、特に第２成分を単独で使用する場合の投与量を減少させ、副作用を軽減することが可能であり、これらの副作用のために薬物投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
例えば、ビグアナイド系血糖降下薬による乳酸アシドーシスや遅延性の低血糖などの副作用が懸念される患者、アセチルサリチル酸のアスピリン過敏症や胃腸障害などの副作用の発現によりアセチルサリチル酸投与を中断せざるを得なかった患者、狭心症、心筋梗塞、虚血性脳血管障害、冠動脈バイパス術あるいは経皮経管冠動脈形成術施行患者などアセチルサリチル酸の継続投与が必要な患者、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の重大な副作用である横紋筋融解症などの副作用が懸念される患者およびＡＲＢによる腎機能障害、肝機能障害や一過性の血圧低下によるショック症状などの副作用が懸念される患者など、これらの副作用のためにＡＲＢ投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に予防／改善または治療効果を高めることができる。
【国際調査報告】
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