(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩について記載されている。その製造方法、それらを含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び細菌感染症の治療におけるそれらの使用についても記載されている。2009520785.tif 000043
2009520785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009520785.tif 000027
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で１以上のハロ又はシクロプロピルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、炭素上の置換基を表して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ４−、又はヘテロシクリル−Ｒ５−より選択され；ここでＲ３は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ７より選択される基により置換されていてもよい；
Ｒ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；ここでＲ６は、炭素上で１以上のＲ１５により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により置換されていてもよい；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、及びＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは０〜２である；
Ｒ１５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；
環Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４より選択される複素環式環であり；
Ｘ１は、
【化２】
2009520785.tif 000028
であり、Ｘ２は、
【化３】
2009520785.tif 000029
であり、Ｘ３は、
【化４】
2009520785.tif 000030
であり、Ｘ４は、
【化５】
2009520785.tif 000031
であり；
Ｙは、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルより選択され；ここで前記アゼチジニル、ピペリジニル、及びピロリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；そしてさらにここでＹは、炭素上で１又は２のハロ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により置換されていてもよい；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ３のこの数値は、同じでも異なってもよい；
Ｒ７、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がハロ又はシアノである、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
環ＸがＸ１より選択される複素環式環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
環ＸがＸ２より選択される複素環式環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
環ＸがＸ３より選択される複素環式環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
環ＸがＸ４より選択される複素環式環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙがフェニル及びピペリジニルより選択され；ここで前記ピペリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；そしてさらにここでＹは、炭素上で１つのハロ又はＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａが、フェニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が炭素上の置換基を表して、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく；ここでＲ６は、Ｃ１−４アルコキシより選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｍが１又は２であり；ここでＲ３のこの数値は、同じでも異なってもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化６】
2009520785.tif 000032
［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、クロロ又はシアノであり；
環Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、又はＸ４より選択される複素環式環であり；
Ｘ１は、
【化７】
2009520785.tif 000033
であり、Ｘ２は、
【化８】
2009520785.tif 000034
であり、Ｘ４は、
【化９】
2009520785.tif 000035
であり；
Ｙは、フェニル、３−フルオロピペリジニル、及び３−メトキシピペリジニルより選択され；ここで、前記ピペリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いている；
環Ａは、フェニル、チアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリジン−２−イルであり；
Ｒ３は、炭素上の置換基を表して、フルオロ、クロロ、カルボキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、メトキシメチル、エトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルより選択され；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ３のこの数値は、同じでも異なってもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
２−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチル；
２−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
６−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸；
４’−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸；
４’−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］イソニコチン酸エチル；
２−［（３，４）−ｃｉｓ−４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチル；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−クロロ−６−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］イソニコチン酸；
２−クロロ−６−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［３，４−ｃｉｓ−４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］イソニコチン酸イソプロピル；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピル；
２−クロロ−６−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］イソニコチン酸；及び
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
より選択される式（Ｉ）：
【化１０】
2009520785.tif 000036
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）［ここで可変基（variables）は、他に述べなければ、請求項１に定義される通りである］の化合物を製造する方法であって：
方法ａ）Ｘ＝Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩ）：
【化１１】
2009520785.tif 000037
［式中、Ｒ＝Ｃ１−４アルキル又は水素；Ｗ＝−ＮＣ（Ｏ）Ｎ、−ＣＨ＝ＣＨＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、又は−（ＣＨ２）３−ＮＨ−］の化合物を（それぞれ）式（Ｉ）の化合物へ環化すること；又は
方法ｂ）Ｘ＝Ｘ２である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009520785.tif 000038
［式中、Ｒ＝−ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）］の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換すること；又は
方法ｃ）Ｙ＝フェニルである式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＶ）：
【化１３】
2009520785.tif 000039
の化合物を式（Ｖ）：
【化１４】
2009520785.tif 000040
［式中、Ｘ１とＸ２の一方は、置換可能基「Ｌ」であり、他方は、有機金属試薬「Ｍ」である］の化合物と反応させること；又は
方法ｄ）Ｙが、環中の窒素を介して環Ａへ連結するアゼチジニル、ピペリジニル、又はピロリジニルである式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩ）：
【化１５】
2009520785.tif 000041
の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2009520785.tif 000042
［式中、Ｄは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
そしてその後必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物において抗菌効果を生じさせるための医薬品の製造における使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項２０】
細菌感染症が、市中（community-acquired）肺炎、院内（hospital-acquired）肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び薬剤耐性菌により引き起こされる感染症より選択される感染症である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む、ヒトのような温血動物において抗菌効果を生じさせることに使用の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む、ヒトのような温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬組成物。
【請求項２４】
細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び薬剤耐性菌により引き起こされる感染症より選択される感染症である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
そのような治療の必要な温血動物において抗菌効果を生じさせる方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
そのような治療の必要な温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
そのような治療の必要な温血動物において細菌感染症を治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び薬剤耐性菌により引き起こされる感染症より選択される感染症である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を示す化合物、それらの製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物に、より具体的には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進むと現在利用可能な抗菌剤が効かない菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類し得る。グラム陽性及びグラム陰性の両方の病原体に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体とある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされている。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリウムは、処置することが難しいだけでなく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置の最後の手段として、臨床的に有効な好ましい抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性が含まれる様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis が含まれるある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性発現も増加しつつある。
【０００５】
必然的に、広まった多剤耐性病原体の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に新規の作用機序及び／又は新たな薬作用発生基（pharmacophoric groups）のいずれかを含有するものを開発することに対する現在のニーズがある。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼのＩＩ型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。ＩＩ型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解からの自由エネルギーを使用して、一過性の二本鎖切れ目をＤＮＡ中に導入し、切れ目の鎖通過を触媒して、ＤＮＡを再結合させることによって、ＤＮＡのトポロジーを改変する。ＤＮＡジャイレースは、細菌において必須の保存酵素であり、負の超らせんをＤＮＡへ導入するその能力において、トポイソメラーゼの中で独特である。この酵素は、ｇｙｒＡ及びｇｙｒＢによりコードされる２つのサブユニットからなり、Ａ２Ｂ２四量体の複合体を形成する。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断及び再結合に関与して、鎖通過の間にＤＮＡへ一過性の共有連結を形成する保存チロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒して、Ａサブユニットと相互作用して、加水分解からの自由エネルギーを酵素中のコンホメーション変化へ翻訳して、鎖通過とＤＮＡ再結合を可能にする。
【０００７】
トポイソメラーゼＩＶと呼ばれる、細菌中の別の保存された必須のＩＩ型トポイソメラーゼは、主に、複製時に産生される、連結した閉環状の細菌染色体を分離することに責任がある。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連して、ＧｙｒＡ及びＧｙｒＢに相同なサブユニットより形成される同様の四量体構造を有する。ジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの間の全体的な配列同一性は、様々な細菌種において高い。故に、細菌のＩＩ型トポイソメラーゼを標的にする化合物には、既存のキノロン抗菌薬の場合のように、細胞中の２つの標的、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害するポテンシャルがある（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン類やクマリン類が含まれる、十分に検証された抗菌薬の標的である。キノロン類（例、シプロフロキサシン）は、該酵素のＤＮＡ切断及び再結合活性を阻害して、ＤＮＡと共有複合したＧｙｒＡサブユニットを捕捉する、広域スペクトル抗菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗菌薬のメンバーもトポイソメラーゼＩＶを阻害して、結果として、これら化合物の主要標的は、種間で異なる。キノロン類は成功した抗菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ）中の突然変異により主に産生される耐性は、ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌が含まれる、いくつかの病原体においてますます問題となっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。さらに、１つの化合物群であるキノロン類は、関節症を始めとする有毒な副作用が悩みであり、小児での使用が妨げられている（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。さらに、ＱＴｃ間隔の延長により予測される心毒性のポテンシャルは、キノロン類の懸念される毒性として特記されてきた。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットへの結合についてＡＴＰと競合する、ＤＮＡジャイレースの天然産物阻害剤がいくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン類は、ストレプトマイセス属（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン、及びクメルマイシンＡ１である。これらの化合物はＤＮＡジャイレースの強力な阻害剤であるが、それらの治療有用性は、真核生物における毒性とグラム陰性菌における乏しい透過のために限定されている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的にする別の天然産物クラスの化合物は、Streptomyces filipensis より単離される、シクロチアリジンである（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対する強力な活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、一部の真性細菌種にしか活性を示さない、弱い抗菌剤である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットとトポイソメラーゼＩＶに標的指向する合成阻害剤が当該技術分野で知られている。例えば、特許出願番号ＷＯ９９／３５１５５にはクマリン含有化合物が記載され、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９には５，６−二環系複素芳香族化合物が記載され、特許出願ＷＯ０１／５２８４５（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７）にはピラゾール化合物が記載されている。
【００１１】
我々は、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害するのに有用である新たなクラスの化合物を発見した。
故に、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2009520785.tif 000003
【００１３】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で１以上のハロ又はシクロプロピルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、炭素上の置換基を表して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ４−、又はヘテロシクリル−Ｒ５−より選択され；ここでＲ３は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ７より選択される基により置換されていてもよい；
Ｒ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；ここでＲ６は、炭素上で１以上のＲ１５により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により置換されていてもよい；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、及びＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは０〜２である；
Ｒ１５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；
環Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４より選択される複素環式環であり；
Ｘ１は、
【００１４】
【化２】
2009520785.tif 000004
【００１５】
であり、Ｘ２は、
【００１６】
【化３】
2009520785.tif 000005
【００１７】
であり、Ｘ３は、
【００１８】
【化４】
2009520785.tif 000006
【００１９】
であり、Ｘ４は、
【００２０】
【化５】
2009520785.tif 000007
【００２１】
である；
Ｙは、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルより選択され；ここで前記アゼチジニル、ピペリジニル、及びピロリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；そしてさらにここでＹは、炭素上で１又は２のハロ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により置換されていてもよい；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ３のこの数値は、同じでも異なってもよい；
Ｒ７、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２２】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルのような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般基へ適用される。
【００２３】
任意選択の置換基が１以上の基より選択される場合、この定義には、特定された基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定された基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００２４】
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有し、他に特定しなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環窒素及び／又は環イオウ原子は、酸化されてＮ又はＳ−オキシドを形成してもよい。本発明の１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５又は６の原子を含有し、他に特定しなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環系の環であり、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。本発明のさらなる側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５又は６の原子を含有する、不飽和、炭素連結、単環系の環である。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダリジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」のさらなる例と好適な意義は、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、及びピリジルである。
【００２５】
「カルボシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の炭素環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい。特に、「カルボシクリル」は、５又は６の原子を含有する単環系の環、又は９又は１０の原子を含有する二環系の環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の具体的な例は、フェニルである。
【００２６】
「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、ジＮ−メチルアミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニル及びイソプロポキシアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル及びＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル及びＮ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル及びＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、及びｔ−ブチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例には、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、及びｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、及びｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
【００２７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の構造における破線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のそれぞれが分子の残りへ付く点を示す。例えば、環ＸがＸ１であるとき、式（Ｉ）の構造は、以下の通りである：
【００２８】
【化６】
2009520785.tif 000008
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸性又は塩基性の塩を生成してよく、そのような場合、塩としての化合物の投与が適正である場合があり、以下に記載のような慣用の方法によって医薬的に許容される塩を作製してよい。
【００３０】
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸と生成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸）塩のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００３１】
しかしながら、製造の間の塩の単離を容易にするには、医薬的に許容されるかどうかに拘らず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
本発明内では、式（Ｉ）の化合物又はその塩が互変異性の現象を明示する場合があること、そして本明細書内の式図が可能な互変異性型の１つしか表し得ないことを理解されたい。本発明にはＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するどの互変異性型も含まれ、式図内で利用するどの１つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つしか表し得ず、本明細書には、本明細書で図示的に示すことが可能であった形態だけでない、図示化合物のすべての可能な互変異性型が含まれると理解されたい。同じことが化合物名に適用される。
【００３２】
当業者には、式（Ｉ）のある化合物が不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有し、それ故に光学活性及びラセミの形態で存在して、単離され得ることが理解されよう。多形を明示する化合物もある。本発明には、その型がＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に有用な特性を保有する、あらゆるラセミ、光学活性、多形、又は立体異性の形態、又はこれらの混合物が含まれると理解され、光学活性型を（例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割により、光学活性の出発材料からの合成により、キラル合成により、酵素分割により、生物的変換により、又はキラル定常相を使用するクロマトグラフィー分離により）製造する方法と、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の効力を以下に記載の標準試験により定量する方法は、当該技術分野でよく知られている。
【００３３】
また、式（Ｉ）のある種の化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００３４】
本明細書に言及するある種の置換基及び基に具体的で適した意義を以下に続ける。これらの意義は、上記又は下記に開示する定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。疑念の回避のために言えば、それぞれ述べられる種は、本発明の具体的で独立した側面を表す。
【００３５】
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ１は、メチルである。
Ｒ２は、ハロ又はシアノである。
【００３６】
Ｒ２は、クロロ又はシアノである。
Ｒ２は、ハロである。
Ｒ２は、クロロである。
【００３７】
Ｒ２は、シアノである。
環Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、又はＸ４より選択される複素環式環である。
環Ｘは、Ｘ１である。
【００３８】
環Ｘは、Ｘ２である。
環Ｘは、Ｘ３である。
環Ｘは、Ｘ４である。
【００３９】
Ｙは、フェニルであり；ここでＹは、炭素上で１又は２のハロ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。
Ｙは、アゼチジニルでありここで前記アゼチジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；そしてさらにここで、Ｙは、炭素上で１又は２のハロ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。
【００４０】
Ｙは、ピペリジニルであり；ここで前記ピペリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；そしてさらにここで、Ｙは、炭素上で１又は２のハロ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。
【００４１】
Ｙは、ピロリジニルであり；ここで前記ピロリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；そしてさらにここで、Ｙは、炭素上で１又は２のハロ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。
【００４２】
Ｙは、フェニル及びピペリジニルより選択され；ここで前記ピペリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；そしてさらにここで、Ｙは、炭素上で１のハロ又はＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。
【００４３】
Ｙは、フェニル及びピペリジニルより選択され；ここで前記ピペリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；そしてさらにここで、Ｙは、炭素上で１のフルオロ又はメトキシにより置換されていてもよい。
【００４４】
Ｙは、フェニル、３−フルオロピペリジニル、及び３−メトキシピペリジニルより選択され；ここで前記ピペリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いている。
Ｙは、フェニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジニル、及び３−メトキシピペリジニルより選択され；ここで前記ピペリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いている。
【００４５】
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルである。
環Ａは、フェニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルである。
【００４６】
環Ａは、フェニル、チアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリジン−２−イルである。
環Ａは、カルボシクリルである。
【００４７】
環Ａは、フェニルである。
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１１より選択される基により置換されていてもよい。
【００４８】
環Ａは、ヘテロシクリルである。
環Ａは、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルである。
【００４９】
環Ａは、チアゾール−２−イル、キノリン−４−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、又はピリジン−４−イルである。
Ｒ３は、炭素上の置換基を表して、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく；ここでＲ６は、Ｃ１−４アルコキシより選択される。
【００５０】
Ｒ３は、炭素上の置換基を表して、フルオロ、クロロ、カルボキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく；ここでＲ６は、メトキシより選択される。
【００５１】
Ｒ３は、炭素上の置換基を表して、フルオロ、クロロ、カルボキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、メトキシメチル、エトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルより選択される。
【００５２】
Ｒ３は、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、又はＮ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイルより選択される。
【００５３】
Ｒ３は、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、又はＮ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイルより選択される。
【００５４】
Ｒ３は、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択される。
Ｒ３は、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択される。
【００５５】
Ｒ３は、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択される。
Ｒ３は、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択される。
【００５６】
Ｒ３は、カルボキシ、カルバモイル、及びＣ１−４アルコキシカルボニルより選択されて、ｍは、１又は２である。
Ｒ３は、カルボキシ及びＣ１−４アルコキシカルボニルより選択されて、ｍは、１又は２である。
【００５７】
ｍは、１又は２である。
ｍは、１である。
ｍは、２である。
【００５８】
Ｒ３は、炭素上の置換基であり、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく；ここで
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボシクリル−Ｒ４−より選択され；そして
Ｒ４は、直結合である。
【００５９】
Ｒ３は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシ、Ｎ−（イソプロピル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく；ここで
Ｒ６は、メトキシ又はフェニル−Ｒ４−より選択され；そして
Ｒ４は、直結合である。
【００６０】
Ｒ３は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルより選択される。
【００６１】
Ｒ６は、水素である。
ｍは、１又は２であり；ここでＲ３の意義は、同じでも異なってもよい。
故に、本発明のさらなる側面において、上記の式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ又はシアノであり；
環Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、又はＸ４より選択される複素環式環であり；
Ｙは、フェニル及びピペリジニルより選択され；ここで前記ピペリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；そしてさらにここで、Ｙは、炭素上で１のハロ又はＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、炭素上の置換基を表して、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく；ここでＲ６は、Ｃ１−４アルコキシより選択される；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ３の意義は、同じでも異なってもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６２】
故に、本発明のさらなる側面において、上記の式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、クロロ又はシアノであり；
環Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、又はＸ４より選択される複素環式環であり；
Ｙは、フェニル、３−フルオロピペリジニル、及び３−メトキシピペリジニルより選択され；ここで前記ピペリジニル環のＮは、環Ａへ直接付いていて；
環Ａは、フェニル、チアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリジン−２−イルであり；
Ｒ３は、炭素上の置換基を表して、フルオロ、クロロ、カルボキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、メトキシメチル、エトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルより選択され；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ３のこの数値は、同じでも異なってもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６３】
本発明の具体的な化合物は、「実施例」の化合物であり、そのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明はまた、「実施例」のどの２以上の化合物も含む。
【００６４】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様では、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供する。
【００６５】
このように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩が以下のような方法によって製造し得ることを提供する（ここで変数は、他に述べなければ、上に定義される通りである）：
方法ａ）Ｘ＝Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩ）：
【００６６】
【化７】
2009520785.tif 000009
【００６７】
［式中、Ｒ＝Ｃ１−４アルキル又は水素；Ｗ＝−ＮＣ（Ｏ）Ｎ、−ＣＨ＝ＣＨＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、又は−（ＣＨ２）３−ＮＨ−］の化合物を（それぞれ）式（Ｉ）の化合物へ環化すること；又は
方法ｂ）Ｘ＝Ｘ２である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩＩ）：
【００６８】
【化８】
2009520785.tif 000010
【００６９】
［式中、Ｒ＝−ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）］の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換すること；又は
方法ｃ）Ｙ＝フェニルである式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＶ）：
【００７０】
【化９】
2009520785.tif 000011
【００７１】
の化合物を式（Ｖ）：
【００７２】
【化１０】
2009520785.tif 000012
【００７３】
［式中、Ｘ１とＸ２の一方は、置換可能基「Ｌ」であり、他方は、有機金属試薬「Ｍ」である］の化合物と反応させること；又は
方法ｄ）Ｙが、環中の窒素を介して環Ａへ連結するアゼチジニル、ピペリジニル、又はピロリジニルである式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩ）：
【００７４】
【化１１】
2009520785.tif 000013
【００７５】
の化合物を式（ＶＩＩ）：
【００７６】
【化１２】
2009520785.tif 000014
【００７７】
［式中、Ｄは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
そしてその後必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成すること。
【００７８】
Ｌは、置換可能基であり、Ｌに適した意義には、クロロ、ブロモ、トシル、及びトリフルオロメチルスルホニルオキシが含まれる。
Ｍは、有機金属試薬であり、Ｍに適した意義には、有機ホウ素及び有機スズ試薬、特にＢ（ＯＲｚ）２（ここでＲｚは水素又はＣ１−６アルキルであり、例えばＢ（ＯＨ）２）；及びＳｎ（Ｒｙ）３（ここでＲｙはＣ１−６アルキルであり、例えばＳｎ（Ｂｕ）３）が含まれる。
【００７９】
Ｄは置換可能基であり、Ｌに適した意義には、ハロ（クロロ及びブロモが含まれる）が含まれる。
上記反応の具体的な反応条件は、以下の通りである：
方法ａ）式（ＩＩ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、トルエン、Ｎ−メチルピロリジン、又はキシレンにおいて、加熱と好ましくは圧力を伴って、環化してよい。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームによって製造してよい：
【００８１】
【化１３】
2009520785.tif 000015
【００８２】
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物は市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準の方法によって製造してよい。
方法ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物は、トルエンのような好適な溶媒とともに、メタンスルホン酸のような酸と加熱の存在下に環化してよい。ここでＲ＝ＣＨ２（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームによって製造することができる：
【００８４】
【化１４】
2009520785.tif 000016
【００８５】
式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準の方法によって製造してよい。
【００８６】
方法ｃ）式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は、適正な触媒を利用するカップリング化学によって一緒に反応させてよい。そのような反応は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｍが有機ホウ素基である場合、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と炭酸ナトリウムのような好適な塩基を利用することができる。Ｍが有機スズ試薬である場合、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を触媒として利用することができる。この反応は好適な溶媒中で起きて、発熱条件を必要とする場合がある。
【００８７】
式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキームによって製造してよい：
【００８８】
【化１５】
2009520785.tif 000017
【００８９】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、及び（Ｖ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準の方法によって製造してよい。
【００９０】
方法ｄ）式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、好適な溶媒、例えばＮ−メチルピロリジン又はＤＭＦにおいて、加熱と好適な塩基、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基とともに一緒に反応させてよい。
【００９１】
式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキームによって製造してよい：
【００９２】
【化１６】
2009520785.tif 000018
【００９３】
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、及び（ＶＩＩ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準の方法によって製造してよい。
【００９４】
医薬的に許容される塩の生成は、標準技術を使用する通常の有機化学者の技量内にある。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上に述べた方法に先立って、又はそのすぐ後で、標準の芳香族置換反応により導入しても、慣用の官能基修飾により生成してもよく、それ自体が本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。そのような環置換基を導入するために使用する試薬は、市販されているか、又は当該技術分野で知られた方法により作製する。
【００９５】
置換基の環への導入により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換してよい。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。そのような手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応に続くチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００９６】
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の実施例、そして本明細書の実施例に含まれて参考になる情報を使用及び採用して、必要な出発材料と生成物を入手することができよう。市販されていなければ、上記の手順に必要な出発材料は、標準の有機化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似した技術、又は上記の手順又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって作製してよい。上記のような合成法の出発材料の多くは、市販されている、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告された方法の適用を使用して、市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件及び試薬に関する一般的な手引書として『先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）第４版』（Jerry March 著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版、1992年）がさらに参考になる。
【００９７】
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例は、そのような保護化に適した方法と同様に、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい。例えば、『有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）』（T. M. Greene、1991）を参照されたい。
【００９８】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により外してよい。
【００９９】
アミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０１００】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【０１０１】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階で外してもよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に外してもよい。
本発明の化合物の光学活性型が求められる場合、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により生成する）を使用して上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用して化合物又は中間体のラセミ型を分割することによるか、又はジアステレオ異性体（生成される場合）のクロマトグラフィー分離により入手してよい。光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
【０１０２】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手してよい。
【０１０３】
酵素力価試験法
化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、５．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１６μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ（大腸菌）ＧｙｒＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有する１００μｌ反応液中で実施した。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応液を急冷した。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６２５ｎｍで読取り、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応液を０％阻害として、そしてノボビオシン含有（２μＭ）反応液を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出した。
【０１０４】
化合物について、１００μｌ反応液が以下：２０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５、５μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、１０ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＰａｒＣ、１０ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＰａｒＥ、１５０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有すること以外は、ＧｙｒＢについて上記したようにして、トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。化合物の力価は、１０の異なる化合物濃度の存在下で実施した反応より定量されるＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１０５】
本発明の化合物は、全般に、上記の片方又は両方のアッセイにおいて、２００μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値を有する。
細菌感受性試験法
化合物について、液体培地中の感受性試験によって抗微生物活性を試験した。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、１０回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験した。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁した。この懸濁液を０．５マクファーランド（McFarland）として、同じ液体培地でさらに１０倍希釈して、最終の微生物懸濁液を１００μＬで調製した。プレートを適切な条件下に３７℃で２４時間インキュベートしてから読み取った。増殖を８０％以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度を決定した。
【０１０６】
実施例２２は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）に対して５０ｎＭ／ｍｌのＭＩＣを有した。
本発明のさらなる特徴により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【０１０７】
我々は、本発明の化合物が細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故に、その抗菌効果が興味深いことを見出した。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶをともに阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。
【０１０８】
本発明の化合物は、限定されないが、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌により引き起こされる感染症が含まれる細菌感染症を治療するのに有用であろう。
【０１０９】
本発明のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗菌効果を生じさせるための方法を提供し、該方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１１０】
本発明のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の方法を提供し、該方法は、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１１１】
本発明のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において細菌感染症を治療する方法を提供し、該方法は、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１１２】
本発明のさらなる特徴は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩である。好適には、医薬品は、抗菌剤である。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物において抗菌効果を生じさせるのに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１１３】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１１４】
従って、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１１５】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物において抗菌効果の生じさせることにおける使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供する。
【０１１６】
従って、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩（以下、医薬組成物に関する本節において「本発明の化合物」）をヒトが含まれる哺乳動物の療法（予防が含まれる）治療に、特に感染症を治療するのに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
【０１１７】
故に、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面により、上に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物において抗菌効果を生じさせることの使用に提供する。
【０１１８】
本発明のさらなる側面により、上に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供する。
【０１１９】
本発明のさらなる側面により、上に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０１２０】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１２１】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１２２】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１２３】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１２４】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１２５】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１２６】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、芳香剤、及び保存剤も含有してよい。
【０１２８】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１２９】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１３０】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１３１】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０１３２】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と具体的な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０１３３】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、マクロライド、キノロン、β−ラクラム、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌薬のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬物を含有しても、それとともに（同時に、連続的に、又は別個に）投与してもよい。これらには、治療有効性を拡げるために、カルバペネム（例えば、メロペネム又はイミペネム）を含めてよい。本発明の化合物は、グラム陰性菌と抗微生物剤に抵抗性の細菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物又は流出ポンプ阻害剤を含有しても、それと同時投与してもよい。
【０１３４】
上記したように、具体的な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、並びに治療される病気の重症度に応じて必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、具体的な投与経路、並びに治療される病気の重症度に応じて必然的に変動するものである。故に、最適投与量は、具体的な患者を治療している医療実施者により決定され得る。
【０１３５】
治療医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３６】
上記の他の医薬組成物、方法、手法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの具体的な態様も適用される。
実施例
これから本発明を、以下の非限定的な実施例により例示する。ここで、他に述べなければ、以下のとおりである。
【０１３７】
（ｉ）蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションにより行って、残留固形物の濾過による除去の後で、後処理操作を行った。
（ｉｉ）反応は、通常は１８〜２６℃の範囲にある周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で不活性気体の下で作業しなければ、空気を排除せずに行った。
【０１３８】
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した。
【０１３９】
（ｉｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない。
（ｖ）一般に、本発明の最終生成物の構造は、ＮＭＲ及び質量スペクトルの技術により確定した［プロトン磁気共鳴スペクトルを引用して、他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６において概して決定した。化学シフト（δスケール）を内部標準としてのテトラメチルシランから下方磁場の百万分率で報告して、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード］；一般に、高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計（供給元：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）をエレクトロスプレーで作動させて使用して入手し、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収するか、又はＳｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤをＡＰＣＩモードで作動させて使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収した。旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ  ３４１を使用して、２０℃、５８９ｎｍで決定した。
【０１４０】
（ｖｉ）各中間体は、後続の段階に求められる標準まで精製し、十分詳しく特性決定して、帰属した構造が正しいことを確かめた；ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価して、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法により適宜同一性を決定した。
【０１４１】
（ｖｉｉ）以下の略語を使用した。
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＣＤＣｌ３  重水素クロロホルム；
ＭＳ      質量分析法；
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸；
ＨＡＴＵ  Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＥｔＯＨ  エタノール；
ＤＣＭ又はＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン；
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン；
ＤＭＥ    ジメトキシエタン。
【０１４２】
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として表示する。
（ｉｘ）ＧＣＭＳは、質量分析計（モデル５９７３）［製造元：Ａｇｉｌｅｎｔ］を伴う気相クロマトグラフィー（モデル６８９０Ｎ）であり、製造業者の説明書に従って使用した。
【０１４３】
具体的の材料についての合成手順を示さない場合、その材料は、市販品であるか、又は既知の手順より合成することができる。
［実施例１］：２−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
６−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピペリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（中間体１）（３５ｍｇ，０．１２８ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）に懸濁させた。トリエチルアミン（１３ｍｇ，０．１２８ミリモル）と２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（市販されている）（２９ｍｇ，０．１２８ミリモル）を加えてから、この混合物を１３０℃のマイクロ波で３０分間加熱した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、望まれる生成物（１７ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＰ＞３４５℃（分解）。
【０１４４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ４Ｓに対して４１５．０８（ＭＨ＋）。
1H-NMR δ: 1.67 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 2.64 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.07 (m, 2H); 5.04 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 11.81 (br, 1H); 12.80 (br, 1H)。
【０１４５】
［実施例２］：２−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチル
実施例２は、中間体１と２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチル（米国特許第５，７７０，７５８号に記載のように製造した）より、実施例１の手順に従って合成した。
【０１４６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓに対して４７９．０１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3＋１滴のCD3OD) δ: 1.40 (t, 3H); 1.74 (m, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.73 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 4.30 (m, 2H); 4.41 (q, 2H); 5.09 (m, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.75 (d, 1H)。
【０１４７】
［実施例３］：２−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
実施例１で製造した２−［４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１２ｍｇ，０．０２９ミリモル）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏの混合物（２：１：１，４ｍｌ）に溶かした。ＮａＯＨ（０．５ｍｌ，２Ｍ）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去して、残る水溶液をｐＨ＝２へ酸性化し、精製した白い沈殿を濾過し、水で洗浄して、望まれる生成物（３ｍｇ）として採取した。
【０１４８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ４Ｓに対して４０１（ＭＨ＋）。
1H-NMR δ: 1.67 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 2.64 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 5.04 (m, 1H); 7.77 (s, 1H); 11.81 (br, 1H); 12.81 (br, 1H); 13.30 (br, 1H)。      
【０１４９】
［実施例４〜５］
以下の実施例４〜５は、示した出発材料を使用して、実施例３と同様の手順により製造した。
【０１５０】
【表１】
2009520785.tif 000019
【０１５１】
［実施例６］：４’−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
３−（４−ブロモフェニル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（中間体４）（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）、（３−エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ，０．１５ミリモル）、ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（樹脂、１３６ｍｇ，０．１１ミリモル／ｇ，０．０１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５ミリモル）をミクロ反応管においてＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１，４ｍｌ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波において１２０℃まで３０分間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を濾過して、濾過ケークを水（５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性の濾液をジエチルエーテルで洗浄した。水層をｐＨ＝２へ酸性化（２Ｍ  ＨＣｌ）して、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ジクロロメタン中１５％メタノールで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、望まれる生成物（３２ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１５２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｎ４Ｏ４に対して３８７（ＭＨ＋）。
1H-NMR δ: 2.40 (s, 3H); 7.38 (d, 2H); 7.67 (t, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.96 (d, 2H); 8.24 (s, 1H); 12.05 (s, 1H); 12.96 (s, 1H); 13.12 (br, 1H)。
【０１５３】
［実施例７］
以下の実施例７は、示した出発材料を使用して、実施例６と同様の手順により製造した。
【０１５４】
【表２】
2009520785.tif 000020
【０１５５】
［実施例８］：２−［４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル］イソニコチン酸エチル
３−クロロ−２−メチル−６−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（中間体６）（４０ｍｇ，０．１３３モル）、２−フルオロイソニコチン酸エチル（２２．５ｍｇ，０．１３３ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（３４．４ｍｇ，０．２６６ミリモル）をマイクロ波反応管においてＮ−メチルピロリドン（３ｍｌ）中で混合して、１６０℃まで加熱した。反応が完了したとき、この混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、有機層を濃縮し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、望まれる生成物（１５ｍｇ）を固形物として得た。
【０１５６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３に対して４１５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (t, 3H); 2.0 (m, 4H); 2.42 (s, 3H); 3.06 (m, 2H); 4.30 (q, 2H); 4.60 (m, 2H); 5.30 (m, 1H); 6.52 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 8.30 (d, 1H); 12.02 (s, 1H)。
【０１５７】
［実施例９〜１５］
実施例９〜１５は、示した出発材料を使用して、実施例８と同様の手順により製造した。
【０１５８】
【表３】
2009520785.tif 000021
【０１５９】
【表４】
2009520785.tif 000022
【０１６０】
［実施例１６〜２３］
実施例１６〜２３は、示した出発材料を使用して、実施例３の記載に類似した手順により製造した。
【０１６１】
【表５】
2009520785.tif 000023
【０１６２】
【表６】
2009520785.tif 000024
【０１６３】
［実施例２４］：２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
８５ｍｇ（０．２７ミリモル）の４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジニウムクロリド（中間体１７）、（６０ｍｇ，０．２７ミリモル）の２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル、及び０．１４ｍｌ（０．８ミリモル）のＥｔ３Ｎの３ｍｌ  ＤＭＦ溶液をマイクロ波反応器において１３０℃で１時間加熱した。この混合物を水へ注いだ。固形物を採取し、真空で乾燥させて、６５ｍｇの表題生成物を得た。
【０１６４】
ＭＳ（ＥＳ）：（ＭＨ＋）Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに対して４３７。
［実施例２５〜２８］
実施例２５〜２８は、示した出発材料を使用して、実施例２４の記載に類似した手順により製造した。
【０１６５】
【表７】
2009520785.tif 000025
【０１６６】
［実施例２９］：２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
６５ｍｇ（０．１５ミリモル）の２−［４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例２４）と０．３ｍｌの２Ｎ  ＬｉＯＨの３ｍｌ  ＭｅＯＨ溶液をマイクロ波反応器において１００℃で加熱した。この混合物を０．６５ｍｌ  １Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。溶媒を除去し、残渣を水で摩砕して固形物を得て、これを濾過し、水で濯ぎ、真空で乾燥させて、５３ｍｇの生成物を得た。
【０１６７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに対して４０９，４１１（ＭＨ＋）。
1H-NMR δ: 1.5-2.0 (m, 6H); 2.15 (s, 3H); 3.0-3.3 (m, 6H); 4.1 (m, 2H); 4.7 (m, 1H); 7.8 (s, 1H); 11.3 (s, 1H); 12.6 (s, ブロード, 1H)。
【０１６８】
［実施例３０〜３２］
以下の実施例３０〜３２は、示した出発材料を使用して、実施例２９の記載に類似した手順により製造した。
【０１６９】
【表８】
2009520785.tif 000026
【０１７０】
出発材料の製造
中間体１：６−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピペリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル
４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体２，４０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、触媒量のパラジウム（１０％）担持活性炭を加えて、この混合物を窒素と水素で満たして、室温で水素下に一晩撹拌した。次いで、この混合物を珪藻土に通して濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、望まれる生成物（２０ｍｇ）として採取した。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に対して２７４（ＭＨ＋）。
中間体２：４−（７−シアノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−［（｛［４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体３，１５０ｍｇ，０．３４ミリモル）と炭酸カリウム（４７ｍｇ，０．３４ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）とともに混合した。この混合物をマイクロ波反応管に密封して、マイクロ波で１５０℃まで５０分間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（６ｍｌ）で洗浄し、有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してから、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させた。望まれる生成物（４５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１７２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ４に対して４０８（ＭＨ＋）。
1H-NMR δ: 1.55 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 2.88 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.10 (s, 2H); 7.35 (m, 5H); 11.79 (br, 1H); 12.79 (br, 1H)。
【０１７３】
中間体３：４−［（｛［４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
３−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Heterocycles, 1989, 28(1), 51 に記載のように製造した、６９５ｍｇ，３．８８ミリモル）、４−イソシアナートピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０００ｍｇ，７．６８ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（０．１当量）を無水アセトニトリル（３０ｍｌ）中で混合した。次いで、この混合物を３日間還流させた。室温へ冷却後、溶液より生成した沈殿を濾過により採取し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空で乾燥させて、望まれる生成物（１．６ｇ）を黄色がかった固形物として得た。
【０１７４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ５に対して４４０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.94 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.88 (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 5.11 (s, 2H); 7.36 (m, 5H); 7.89 (br, 1H); 8.64 (br, 1H); 9.60 (br, 1H)。
【０１７５】
中間体４：３−（４−ブロモフェニル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル
３−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（中間体５）（６００ｍｇ，１．５９ミリモル）と炭酸カリウム（２２４ｍｇ，１．６２ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）とともに混合した。この混合物をマイクロ波反応管に密封して、マイクロ波で１６０℃まで５０分間加熱し、室温へ冷やし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈して、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して、Ｇｉｌｓｏｎ逆相（Ｃ−１８）カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ，０．１％  ＴＦＡ中５％〜９５％  ＭｅＣＮ）により精製した。望まれる生成物（２００ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１７６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２に対して３４５（ＭＨ＋）。
1H-NMR δ: 2.39 (s, 3H); 7.25 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 12.03 (s, 1H); 12.94 (s, 1H)。
【０１７７】
中間体５：３−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
３−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Heterocycles, 1989, 28(1), 51 に記載のように製造した、３００ｍｇ，１．６８ミリモル）、４−ブロモフェニルイソシアネート（４９８ｍｇ，２．５１ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中で混合した。次いで、この混合物を一晩還流させた。室温へ冷却後、ヘキサン／ジクロロメタンを加えて、生じる沈殿を濾過することによって、望まれる生成物（６２０ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０１７８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ３に対して３７８（ＭＨ＋）。
中間体６：３−クロロ−２−メチル−６−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
６−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（中間体７）（８０ｍｇ，０．２３ミリモル）と１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（０．２３ミリモル）を乾燥ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やして、１−クロロエチルクロロホルメート（４８ｍｇ，０．３４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌してから、９０℃まで２時間加熱した。室温へ冷却後、溶媒を真空で除去して、残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした。この混合物を１０分間還流させてから、濃縮乾固させた。生じる材料をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、望まれる生成物（４２ｍｇ）を得た。
【０１７９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに対して２６６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.78 (m, 2H); 0.90 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.96 (s, 3H); 2.22 (m, 2H); 3.77 (m, 1H); 5.26 (d, 2H); 5.83 (d, 2H)。
【０１８０】
中間体７：６−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体８）（４００ｍｇ，０．９６ミリモル）をメタンスルホン酸（１０ｍｌ）に溶かして、６０℃で２日間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、水酸化ナトリウムの冷溶液（２Ｍ，３０ｍｌ）へ注いで、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮してオイルとした。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）による精製によって、望まれる生成物（８０ｍｇ）を得た。
【０１８１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏに対して３５６（ＭＨ＋）。
1H-NMR δ: 1.90 (m, 4H); 2.20 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 3.03 (m, 2H); 3.56 (s, 2H); 5.12 (m, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.35 (m, 5H); 11.20 (s, 1H)。
【０１８２】
中間体８：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体２３，３１９ｍｇ，２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６０ｍｇ，２．４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（４８８ｍｇ，４．８ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２４ｍｇ，２．４ミリモル）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に０℃で混合して、１０分間撹拌した。１−ベンジル−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−アミン（中間体９）（５５２ｍｇ，２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液と塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、表題生成物（４８５ｍｇ）を得た。
【０１８３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３に対して４１８（ＭＨ＋）。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.75 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.98 (m, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.64 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.30 (m, 1H); 5.08 (t, 1H); 6.47 (s, br, 1H); 7.22-7.31 (m, 5H); 9.41 (br s, 1H)。
【０１８４】
中間体９：１−ベンジル−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−アミン
（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミン（１．６ｇ，１５．５ミリモル）と１−ベンジルピペリジン−４−オン（２．９４ｇ，１５．５ミリモル）を二塩化エチレン（３０ｍｌ）に溶かし、２滴の酸性の酸を加えてこの混合物を室温で５分間撹拌して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．９３ｇ，２３．３ミリモル）の添加を続けた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製した。望まれる生成物（４．４ｇ）をオイルとして得た。
【０１８５】
ＧＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２に対して２７６（ＭＷ）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.48 (m, 1H); 2.82 (d, 2H); 2.86 (m, 2H); 3.49 (s, 2H); 3.88 (m, 2H); 3.99 (m, 2H); 4.97 (t, 1H); 7.22-7.31 (m, 5H)。
【０１８６】
中間体１０：３−クロロ−６−［（３，４）−ｃｉｓ−３−メトキシピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
表題化合物は、（３，４）−ｃｉｓ−４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体１１）より、１当量のヨウ化シリルトリメチルでの、環流で２時間の処理により合成した。定量的な収率。
【０１８７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２に対して２９６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 2.75 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.39 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 6.44 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 11.63 (br s, 1H)。
【０１８８】
中間体１１：（３，４）−ｃｉｓ−４−（３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
中間体１１は、（３，４）−ｃｉｓ−４−［［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体１２）より出発すること以外は、中間体７について記載の手順に類似した手順によって合成した。
【０１８９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４に対して３６８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (t, 3H); 1.63 (m, 1H); 1.77 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.94 (m, 2H); 3.25 (s, br, 3H); 3.54 (m, 1H); 4.19 (m, 2H); 4.24 (m, 1H); 5.30 (m, 1H); 6.52 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 11.44 (s, br, 1H)。
【０１９０】
中間体１２：（３，４）−ｃｉｓ−４−［［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
中間体１２は、（３，４）−ｃｉｓ−４−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体１３）より出発すること以外は、中間体８について記載の手順に類似した手順によって合成した。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ６に対して４３０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.65 (m, 2H); 1.89 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.81 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.54 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.37 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 5.08 (m, 1H); 6.58 (s, br, 1H); 9.99 (s, br, 1H)。
【０１９２】
中間体１３：（３，４）−ｃｉｓ−４−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
中間体１３は、２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソランとｃｉｓ（±）４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体２６）より出発すること以外は、中間体１６について記載の手順に類似した手順によって合成した。
【０１９３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対して２８９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H); 1.62 (m, 4H); 2.74 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 3.39 (s, 3H); 3.88 (m, 2H); 3.99 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.97 (m, 1H)。
【０１９４】
中間体１４：３−クロロ−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
表題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５）より、中間体７の手順によって合成した。生じる沈殿を濾過により採取した。定量的な収率。
【０１９５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏに対して２８４（ＭＨ＋）。
中間体１５：（３Ｓ，４Ｒ）−４−［［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１５は、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６）より出発すること以外は、中間体８について記載の手順に類似した手順によって合成した。
【０１９６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５に対して４４６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H); 1.78 (m, 2H); 1.95 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.88 (m, 2H); 3.71 (m, 1H); 3.86 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.39 (m, 2H); 4.60-4.93 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 6.62 (s, br, 1H); 9.96 (br s, 1H)。
【０１９７】
中間体１６：（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２９）（８２０ｍｇ，３．７８ミリモル）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（６３０ｍｇ，３．７８ミリモル）、及び炭酸カリウム（７８４ｍｇ，５．６７ミリモル）を無水アセトニトリル（１５ｍｌ）中で混合し、５日間還流させ、室温へ冷やして、水（５０ｍｌ）で希釈した。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）により精製して、望まれる生成物（７３０ｍｇ）を得た。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４に対して３０５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H); 1.78 (m, 2H); 2.76 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.36 (m, 2H); 4.55-4.81 (m, 2H); 4.97 (t, 1H)。
【０１９９】
中間体１７：４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジニウムクロリド
１０ｍｌジオキサン中４２０ｍｇ（１．１ミリモル）の４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８）の溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（４ｍｌ，１６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を除去し、生じる固形物を真空で乾燥させて、３４５ｍｇの生成物を得た。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ−ＨＣｌに対して３５９（ＭＨ＋）；
NMR δ: 1.6-1.75 (m, 2H); 1.9 (m, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.6 (t, 2H); 3.0 (m, 2H); 3.2-3.4 (m, 5H); 4.7 (m, 1H); 7.8 (s, ブロード, 2H); 11.3 (s, 1H)。
【０２０１】
中間体１８：４−（３−クロロ−２−メチル−８−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１．１５ｇ（２．７ミリモル）の４−（｛３−［４−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９）の溶液を２３０ｍｇの酸化白金とともに大気圧で一晩水素化した。この混合物を珪藻土に通して濾過して、ＥｔＯＡｃで濯いだ。溶媒を除去して、残渣を６ｍｌ  ＭｅＯＨに溶かした。２Ｎ水酸化リチウムの溶液（２．７ｍｌ，５．４ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で１時間加熱した。この混合物をＭｅＯＨで希釈して、４ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶媒を除去して、残渣を追加のＭｅＯＨに溶かした。溶媒を再び除去して、残渣をＴＨＦに溶かした。溶媒を除去して、残渣を３０ｍｌ  ＤＭＦに溶かした。Ｅｔ３Ｎ（０．７５ｍｌ，５．４ミリモル）と１．０ｇ（２．７ミリモル）のＨＡＴＵを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中６０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）して、４２０ｍｇの生成物を固形物として得た。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３に対して３８２（ＭＨ＋）；
NMR δ: 1.4 (s, 9H); 1.5 (m, 4H0, 1.85 (m , 2H); 2.1 (s, 3H); 2.6 (t, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.2 (m, 2H); 4.0 (m, 2H); 4.6 (m, 1H); 11.3 (s, 1H)。
【０２０３】
中間体１９：４−（｛３−［４−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２．５ｇ（８ミリモル）の４−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（中間体２１）、２．２ｇ（９．６ミリモル）の４−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０）、３６０ｍｇ（０．５６ミリモル）のビス（ジフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム、９８ｍｇのヨウ化銅、及び５２９ｍｇのトリフェニルホスフィンの３０ｍｌジエチルアミン溶液をＮ２下に６０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去によりオイルを得て、これをシリカゲルでクロマトグラフ処理（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２から１００％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）して、１．１５ｇの生成物を固形物として得た。
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４に対して４２４，４２６（ＭＨ＋）。
NMR δ: 1.2 (m, 2H); 1.3 (t, 3H); 1.4 (s, 9H); 1.8 (m, 2H); 2.2 (s, 3H); 2.8-3.0 (m, 4H); 3.6 (s, 1H); 3.8 (m, 1H); 4.2 (q, 2H); 12.2 (s, 1H)。
【０２０５】
中間体２０：４−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６．６ｇ（３３ミリモル）の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２．４ｍｌ（３７．５ミリモル）のプロパルジルアミン、及び１０．５ｇ（４９．５ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの１００ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷してから、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした後で、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、７．１ｇの生成物を白い固形物として得た。
【０２０６】
NMR δ: 1.0-1.2 (m, 2H); 1.4 (s, 9H); 1.6-1.8 (m, 2H); 2.6-2.9 (m, 2H); 3.0 (t, 1H); 3.3 (d, 2H); 3.7-3.9 (m, 2H)。
中間体２１：４−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
５．６ｇ（１８ミリモル）の４−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２２）、５．１ｇ（２３．４ミリモル）の二炭酸ジｔ−ブチル、及び４．５ｍｌ（４．５ミリモル）のＥｔ３Ｎの４０ｍｌ  ＴＨＦ溶液を環流で一晩加熱した。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを分離して、塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで再抽出して、これを塩水で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理（１００％ヘキサンから１００％  ＣＨ２Ｃｌ２への勾配溶出）して、６．８ｇの生成物を、ゆっくり固化するオイルとして得た。
【０２０７】
NMR δ: 1.3 (t, 3H) 1.5 (s, 9H); 2.4 (s, 3H); 4.3 (q, 2H)。
中間体２２：４−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
３．５ｇ（１９ミリモル）の４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２４）と３．５ｇ（４７ミリモル）の７５％水酸化カリウムの２０ｍｌ  ＤＭＦ溶液へヨウ素（５．４ｇ，２１ミリモル）を少量ずつ加えた。２時間撹拌後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、水で希釈した。不溶性の固形物を濾過し、水で洗浄し、真空で一晩乾燥させて、５．５ｇの生成物を得た。
【０２０８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ９ＣｌＩＮＯ２に対して３１４，２８９（ＭＨ＋）。
NMR δ: 1.45 (t, 3H); 2.4 (s, 3H); 4.4 (q, 2H); 12.5 (s, 1H)。
中間体２３：４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
水酸化リチウム（２Ｍ，４ｍｌ）を５０℃へ温めて、４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２４；０．３０ｇ，１．６０ミリモル）のＭｅＯＨ溶液をそれへ加えた。この反応物を８０℃まで加熱して、２時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、この水溶液を０℃へ冷やして、３０％  ＨＣｌで酸性化した。沈殿した生成物（０．２３ｇ，９２％）を濾過して、乾燥させた。
【０２０９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２に対して１６０（Ｍ＋１）。
NMR (CDCl3): 2.25 (s, 3H); 6.85 (s, 1H); 8.98 (brs, 1H)。
中間体２４：４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（０．６５ｇ，４．２３ミリモル）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液へＮ−クロロシクシンイミド（０．６７ｇ，５．０８ミリモル）を加えた。この反応物を４０℃へ温めて、４時間撹拌してから、２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を含有するビーカーへ０℃で注いだ。層を分離させて、水層をクロロホルム（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じるオフホワイトの固形物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１６：１）により精製して、表題生成物（０．３ｇ，３８％）を白い固形物として得た。
【０２１０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮＯ２に対して１８８（Ｍ＋１）。
NMR (CDCl3): 1.34 (t, 3H); 2.27 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 6.76 (s, 1H); 9.07 (brs, 1H)。
【０２１１】
中間体２５：２−クロロ−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｍｌ，１８．６ミリモル）と塩化銅（１．５ｇ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に懸濁した。２−アミノ−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（２．５ｇ）（Kennedy, Alan R. et al. Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications 1999, C55 (7) 2 に記載のように製造）を１分量で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌して、温度を７０℃まで１時間高めた。この混合物を室温へ冷やして、濾過した。濾液を６Ｎ  ＨＣｌへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黒いオイルとした。シリカゲルでの勾配溶出（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）によるフラッシュ精製によって、生成物（０．８２ｇ）を黄色い液体として得た。
【０２１２】
NMR: 3.31 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.71 (s, 2H)。
中間体２６：ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、Lee, C. et al. Synth. Comm. 2001, 31(7), 10881-10890 及び／又はＷＯ９４／１２４９４に記載のように、又は以下の手順によって製造することができる；
１−ピペリジンカルボン酸、ｃｉｓ（±）３−メトキシ４−［ベンジルアミノ］−エチルエステル（Drug Development Research 1986, 8, 225-232；３６．４５ｇ，１２５ミリモル）、及び１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿性；ほぼ４ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）撹拌溶液へ室温でＮ２の雰囲気下にギ酸アンモニウム（３１．５０ｇ，５００ミリモル）を固形物として加えた。温度を７０℃へ高めて；この反応物をこの温度でＮ２の雰囲気下に一晩撹拌した。翌朝には、ＴＬＣ（酢酸エチル中６％メタノール；ＤＣＭ中１５％メタノール及び３０％アセトンの溶液において、Ｒｆ〜０．０６）により完全な変換が示唆された。この反応混合物を珪藻土に通して濾過して、真空で濃縮した。残渣へほぼ５０ｍＬの水を加え；この混合物より、約３％メタノールのクロロホルム溶液（４ｘ３００ｍＬ）で粗生成物を抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。２４．１８ｇ（９６％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０２１３】
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対して２０２。
中間体２７：ｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、Monique B. van Neil et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 とその中の参考文献に記載のように製造した。
【０２１４】
NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H); 1.88 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.77 (m, 1H); 4.66 (d, 1H)。
中間体２８：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムでのキラルＨＰＬＣ（溶出液：ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ；９０／２．５／２．５；０．１％ジエチルアミン）を使用して、ｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７）（２．２ｇ）を表題化合物へ分離した。第一のクロマトグラフィーピーク（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）に対応する分画を採取し、蒸発させて、表題化合物（９４２ｍｇ）を白い固形物として得た。第二のクロマトグラフィーピーク（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）に対応する分画を採取し、蒸発させて、表題化合物（９８０ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０２１５】
NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H); 1.88 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.77 (m, 1H); 4.66 (d, 1H); 7.55 (m, 5H)。
中間体２９：（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８；７１１ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（５８２ｍｇ）、及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を５０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、珪藻土に通して濾過し、減圧で濃縮して、表題化合物（５０３ｍｇ，定量的）を得た。
【０２１６】
NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H); 1.88 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.77 (m, 1H); 4.66 (d, 1H)。
【国際調査報告】
2009520785.tif 000044
2009520785.tif 000045
2009520785.tif 000046
2009520785.tif 000047