(57)【要約】  本発明は、少なくとも５重量％の希釈剤および極僅溶性薬物を含む顆粒を含む混合物の打錠によって得られる錠剤であって、該顆粒が１５０μより大きい平均粒子径(コーティング前)を有するショ糖ビーズのコアおよび極僅溶性薬物と少なくとも１種の高分子量フィルム形成物質を含むコーティング層からなる錠剤、ならびに該錠剤の製造方法、ならびに、顆粒および少なくとも５重量％の希釈剤を含む混合物の打錠によって錠剤を製造するための、１５０μより大きい平均粒子径(コーティング前)を有するショ糖ビーズのコアおよび極僅溶性薬物と少なくとも１種の高分子量フィルム形成物質を含むコーティング層からなる顆粒の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも５重量％の希釈剤および極僅溶性薬物を含む顆粒を含む混合物の打錠(compression)によって得られる錠剤であって、該顆粒が１５０μより大きい平均粒子径(コーティング前)を有するショ糖ビーズのコアおよび極僅溶性薬物と少なくとも１種の高分子量フィルム形成物質を含むコーティング層からなる錠剤。
【請求項２】
該ショ糖ビーズが２００から４００μの範囲の平均粒子径を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
ショ糖ビーズの極僅溶性薬物に対する重量比が８と１８の間である、請求項１から２の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項４】
該コーティング層が水溶性セルロース誘導体を含む、請求項１から３の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
i) 極僅溶性薬物を、少なくとも１種の高分子量フィルム形成物質を含む溶液に分散するまたは溶解する；
ii) １５０μより大きい平均粒子径のショ糖ビーズを、上記の薬物の分散液または溶液でコーティングする；
iii) 所望によりコートされたビーズを乾燥する；
iv) コートされたビーズを、少なくとも５重量％の希釈剤を含む打錠用の標準的成分と混合する；および
v) 該混合物を錠剤化し、錠剤を形成する；
各段階を含む、錠剤の製造方法。
【請求項６】
該ショ糖ビーズが２００から４００μの範囲の平均粒子径を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ショ糖ビーズの極僅溶性薬物に対する重量比が８と１８の間である、請求項５または６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
該コーティング層が水溶性セルロース誘導体を含む、請求項５から７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
顆粒および少なくとも５重量％の希釈剤を含む混合物の打錠によって錠剤を製造するための、１５０μより大きい平均粒子径(コーティング前)を有するショ糖ビーズのコアおよび極僅溶性薬物と少なくとも１種の高分子量フィルム形成物質を含むコーティング層からなる顆粒の使用。
【請求項１０】
該ショ糖ビーズが２００から４００μの範囲の平均粒子径を有する、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ショ糖ビーズの極僅溶性薬物に対する重量比が８と１８の間である、請求項９または１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
該コーティング層が水溶性セルロース誘導体を含む、請求項９から１１の何れか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤中に含まれる極僅溶性薬物の良好な溶解および吸収を特徴とする錠剤、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤の早い崩壊が、その中に含まれる極僅溶性薬物の速い溶解を保証するのに十分でないことが観察されている。事実、比較的極僅溶性の薬物を用いて、直接打錠または湿式打錠によって錠剤を形成した場合、得られた錠剤は、しばしば不十分な溶解プロファイルを示し、すなわちそれらは溶解するのが遅すぎる。
【０００３】
錠剤がすばやく溶解することがその中に含まれる薬物の吸収の良好なプロファイルを達成する必須条件であるために、このことは欠点となる。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の概要
従って、本発明の目的は、極僅溶性薬物の良好な溶解を特徴とする極僅溶性薬物を含む錠剤を提供することである。
【０００５】
以上の事情を考慮して、本発明者らは、極僅溶性薬物を含み、かつ良好な溶解プロファイルを有する錠剤を得ることを目的として、広く研究を行った。
【０００６】
結果として、良好な溶解プロファイルおよび／または吸収性を有する錠剤は、少なくとも５重量％の希釈剤および極僅溶性薬物を含む顆粒を含む混合物の直接打錠によって得られること、該顆粒は１５０μより大きい平均粒子径(コーティング前)を有するショ糖ビーズのコアおよび極僅溶性薬物と少なくとも１種の高分子量フィルム形成物質を含むコーティング層(好ましくは単層コーティング層)からなることを見出した。
【０００７】
従って、一つの態様において、本発明は、少なくとも５重量％の希釈剤および極僅溶性薬物を含む顆粒を含む混合物の打錠によって得られる錠剤であって、該顆粒が１５０μより大きい平均粒子径(コーティング前)を有するショ糖ビーズのコアおよび極僅溶性薬物と少なくとも１種の高分子量フィルム形成物質を含むコーティング層からなる錠剤を提供する。該ショ糖ビーズは単層コーティング層でコートされることが望ましい。
【０００８】
本発明はまた、極僅溶性薬物を含む錠剤を製造する方法であって、
極僅溶性薬物を、少なくとも１種の高分子量フィルム形成物質の溶液に分散させ、溶液または懸濁液を形成すること；
１５０μより大きい平均粒子径のショ糖ビーズを、上記薬物分散液でコーティングすること；
所望によりコートされたビーズを乾燥すること；
コートされたビーズを少なくとも５重量％の希釈剤を含む打錠用の標準的成分と混合すること；および
該混合物を錠剤化し、錠剤を形成すること；
を含む方法を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、顆粒と少なくとも５重量％の希釈剤を含む混合物の打錠によって錠剤を製造するための、１５０μより大きい平均粒子径(コーティング前)を有するショ糖ビーズのコアおよび極僅溶性薬物と少なくとも１種の高分子量フィルム形成物質を含むコーティング層からなる顆粒の使用である。
【００１０】
本発明による製造方法を用いて得られた錠剤は良好な溶解性を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の詳細な説明および望ましい態様
上記のように、本発明の錠剤は、少なくとも５％の希釈剤およびコートされたショ糖ビーズを含む混合物の打錠によって製造される。該コートされたショ糖ビーズは、１５０μより大きい平均粒子径を有するショ糖ビーズを、少なくとも１種のフィルム形成物質の溶液中の極僅溶性薬物の溶液または懸濁液でコートすることによって製造される。該ショ糖ビーズは何れかの慣用のコーティング方法、例えば流動床コーティング、コーティング・パン・コーティングなどを用いてコートされ得る。
【００１２】
本明細書中で使用するとき、ショ糖ビーズという用語は、the US Pharmacopoeia (Sugar Spheresの項)で定義されるショ糖の球体を示し、これは６２.５重量％から９１.５重量％までのショ糖を含む(乾燥重量を基に計算)。該ビーズは、しばしば、その第２の主要な成分として澱粉を含む。該ビーズは１８０から１７００ミクロンの範囲の種々の粒子径で市販されている。１５０μより大きい、特に２００から４２５μの、最も好ましくは２５０から３５５μの粒子径を有するショ糖ビーズが、特に本発明の錠剤の製造によく適合することが見出された。
【００１３】
好ましくは、ショ糖ビーズは重量で極僅溶性薬物の５〜２０倍で用いられることが可能であり、重量で８〜１８倍が望ましく、重量で１１〜１４倍が特に望ましい。
【００１４】
本発明の一つの態様において、該ショ糖ビーズは２００から４００μの範囲の平均粒子径を有する。
別の態様において、ショ糖ビーズの極僅溶性薬物に対する重量比は８と１８の間である。
本発明のさらに別の態様において、該コーティング層が水溶性セルロース誘導体を含む。
【００１５】
本明細書中で使用するとき、極僅溶性薬物という用語は、the European Pharmacopoeia 5.0の5.11節で定義された条件で、０.１mg/ml以下の水への溶解度を有する薬物を示す。
【００１６】
上記のように、該ショ糖ビーズは、フィルム形成物質の溶液中に分散されたまたは溶解された極僅溶性薬物でコートされる。該溶液は水溶液であることが望ましい。
【００１７】
本明細書中で使用されるとき、フィルム形成物質という用語は、コーティングフィルムを形成し得る水溶性高分子量物質を示す。高分子量とは３００ダルトンより大きい分子量であると理解される。用いられるフィルム形成物質は極僅溶性薬物の溶解を有意に遅延させないことが望ましい。従って、腸溶性コーティングフィルム形成物質を使用しないことが非常に望ましい。同じ理由で、最適のショ糖ビーズのコーティング層が、該フィルム形成物質の溶液中に分散されたまたは溶解された極僅溶性薬物を含むコーティング組成物によって得られるものであることが望ましい。
【００１８】
ショ糖ビーズをコーティングするために用いられる組成物を得るために、フィルム形成物質は、極僅溶性薬物を分散させるまたは溶解させるのに用いられる溶液に加えられる。フィルム形成物質の例は、アカシアゴム(acacia gum)、アラビアゴム(arabic gum)、ペクチン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、澱粉(ペーストおよびゼラチン化前(pre-gelatinized))、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸誘導体、トラガカントゴム、可溶性セルロース、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース；ポリエチレングリコール類；ポリビニルアルコール・ポリマー、例えばポリビニルアルコール、およびポリ酢酸ビニル、およびアクリル・ポリマー、例えばポリメタクリレートである。望ましい態様において、該溶液は０.１から３０％ｗｔ.のフィルム形成物質を含む。該フィルム形成溶液は１種以上のフィルム形成物質を含んでよい。該溶液が１種のみのフィルム形成物質を含むことが望ましい態様である。
【００１９】
フィルム形成物質に加えて、極僅溶性薬物を分散させたまたは溶解させた溶液は、付着性でプラスチック性のコーティング層の形成を助けるフィルム・アジュバントを含んでもよい。該アジュバントの例は、可塑剤、例えば液体ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルである。
【００２０】
フィルム形成物質およびフィルム・アジュバントに加えて、極僅溶性薬物を分散させるまたは溶解させるのに用いられる溶液は、望ましいときはまた、界面活性剤、例えばソルビタン 脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン 脂肪酸エステル類(すなわちPEG-40 水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標) RH40))、脂肪酸硫酸エステル類(すなわちラウリル硫酸ナトリウム)およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；顔料、例えば二酸化チタンおよび酸化鉄類；抗粘着剤または滑剤(glidant)、例えばタルクおよびステアリン酸マグネシウム、および抗泡剤、例えばシリコン油を含んでもよい。
【００２１】
該コーティング溶液を製造するための溶媒として水を用いることが望ましいが、薬学的に許容され、かつ水溶性高分子量物質を溶解させ得る限り、特に制限されることなく、他の何れの溶媒もこの目的のために用いられ得る。該溶媒の例は、有機溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールおよび塩化メチレンを含む。これらのうち最終生成物が医薬であるという点を考慮すると、水およびエタノールが特に望ましい。
【００２２】
本発明による錠剤を製造するために、該コートされたショ糖ビーズは希釈剤および残りの選択可能な成分と混合される。本発明に用いられる希釈剤には特に制限はない。用いられ得る希釈剤の例は、有機物質、例えば糖類、セルロース粉末、微晶性セルロース、澱粉など、ならびに無機物質、例えば無水リン酸カルシウム、沈殿炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムなどである。ショ糖ビーズと希釈剤の混合は、好ましくは、タンブラー、撹拌型ミキサー、例えば垂直型造粒機、または２筒型ミキサー中で行われ得る。
【００２３】
前の段落で記載した希釈剤に加えて、他の慣用の成分を、得られた混合物を錠剤化する前に、コートされたショ糖ビーズに加えてもよい。これらの成分の非制限的な例は、滑沢剤、例えばタルクおよびステアリルフマル酸ナトリウム；崩壊剤、例えばクロスポビドン；結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースおよび澱粉；風味剤；味覚マスキング剤；着色料などである。
【００２４】
次に、得られた混合物は、打錠(compression)を行い、それにより本発明の錠剤が得られる。直接打錠を用いることが望ましい。
【００２５】
本発明に用いられる極僅溶性薬物については、薬学的に活性な成分として用いられる物質であり、かつ the European Pharmacopoeia 5.0の5.11節で定義された条件で０.１mg/ml未満の水への溶解度を有する限り特に制限はない。薬学的に活性な成分の例は、鎮静剤、催眠薬、睡眠導入剤、抗不安剤、抗癲癇剤、抗鬱剤、抗パーキンソン病剤、精神神経薬、中枢神経系作用薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩剤、自律神経系薬、抗熱鎮痛剤、抗炎症剤、抗痙攣剤、抗眩暈剤(anit-vertigenous drug)、心臓病薬、不整脈用薬、利尿剤、血圧低下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、循環器用薬、高脂血症薬、呼吸刺激剤、鎮咳去痰薬、気管支拡張剤、止瀉薬、消化性潰瘍薬、胃消化剤、制酸剤、下剤、利胆薬、消化器用薬、副腎性ホルモン剤、ホルモン剤、尿路薬、ビタミン類、止血剤、肝臓薬、痛風処置薬、糖尿病用薬、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、化学療法薬、多目的風邪薬、強壮剤、骨粗鬆症薬などを含む。本発明で使用されるのに望ましい極僅溶性薬物は、３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−２−(４−メタンスルホニルフェニル)−６−メチルピラン−４−オン、４−ジフェニルメトキシ−１−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル)プロピル]ピペリジン、３−(４−クロロフェニル)−１−プロピルキサンチン、３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−５−(ピロリジン−１−イルスルホニルメチル)−１Ｈ−インドール、および２−[４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)ピペリジン−１−イル]ブチリル]フェニル]−２−メチルプロピオン酸からなる群から選択される。
【００２６】
本発明で用いられる希釈剤の量は５％より多く、そして薬物の量および／または錠剤の大きさによって必要とされる量に調節される。添加量は、例えば薬物の用量が少ないときは添加量を増大させることによって、薬物の用量が多いときは添加量を減少させることによって、望ましいサイズの錠剤が得られるように必要とされる量に調節され、通常、錠剤の重量当たり５から９９.５(w/w)％、好ましくは２０から９５(w/w)％である。
【実施例】
【００２７】
本発明は下記の実施例によって詳細に記載される。しかしながら、この発明は決して実施例に限定されず、また実施例によって制限されないこと銘記べきである。
【００２８】
下記の実施例に用いられる成分を以下に記載する。
極僅溶性薬物１：３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−２−(４−メタンスルホニルフェニル)−６−メチルピラン−４−オン
極僅溶性薬物２：エバスチン(４−ジフェニルメトキシ−１−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル)プロピル]ピペリジン)
ショ糖：１８０から２５０ミクロンの粒子径分布を有するショ糖／トウモロコシ澱粉の球体
Sepifilm 003 (SEPPICにより市販)：４５〜５５％ ＨＰＭＣ(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、３５〜４５％ ＭＣＣ(微晶性セルロース)および８〜１２％ Macrogol-40-ステアレートを含む水性コーティング用前造粒化(pregranulate)特製品
ポリグリコール 6000 P：平均分子量６０００を有する固体ポリエチレングリコール
Cremophor RH 40 (BASFにより市販)：１molのヒマシ油を４０〜４５molのエチレンオキシドと反応させることによって製造される非イオン性乳化剤
AVICEL PH 102 (FMCにより市販)：微晶性セルロース
EMCOMPRESS (JRS Pharmaにより市販)：二塩基性リン酸カルシウム二水和物
Poliplasdone XL (ISPにより市販)：Ph Eur pharmacopeial Monographを満たすクロスポビドン
Pruv (JRS Pharmaにより市販)：ステアリルフマル酸ナトリウム
【００２９】
製剤１
【表１】
2009502823.tif 000002
【００３０】
実施例１
手順
上記の成分のうち、ポリグリコール 6000PおよびCremophor RH40を水に溶解させた。極僅溶性薬物１およびSepifilm 003を混合し、上記の溶液に加えた。得られた懸濁液を、４０００r.p.mで作動するUltra-Turraxホモジナイザー中で１分間均一化した。得られた懸濁液を下記のベッド・コーティング工程に用いるまで撹拌し続けた。
【００３１】
Wuersterシステムを有する Uni-Glatt流動床コーターに０.８mmのノズルを付けた。前もって温めるために該装置を空のまま５分間作動させた。次いで該装置を停止させ、ショ糖ビーズをバスケットに入れた。該装置を再度始動し、先に製造した懸濁液を用いて、下記の作業条件下でコーティングを行った。
スプレー圧：１.２５bar
吸引率(Aspiration floodgate)：３５％
入口温度：３５〜４５℃
出口温度：４５〜５５℃
蠕動ポンプ流速：１０.４ｇ/分/kg
【００３２】
コートされたビーズを３分間４０℃で乾燥し、次いで30 ASTMのメッシュを用いて篩過した。３７８.２mgの篩過した顆粒および成分６から１０をタンブラー中で混合し、次いで１７×１７.５mm 両凹パンチを備えたKORSCH機で６０〜８０Ｎの硬度で打錠した。
【００３３】
比較例２
一旦ショ糖ビーズを成分３から５からなる組成物でコートしてから極僅溶性薬物１を成分６から１０と共に該ショ糖ビーズに一度に加える点で操作を変更する以外、実施例１と同一の成分および割合を用いる。
【００３４】
比較例３
ショ糖ビーズを３０μの平均粒子径まで粉砕し、次いで成分１、３、４および５と共に Loedige造粒機中で造粒する以外、実施例１と同一の成分および割合を用いる。
【００３５】
比較例４
一旦ショ糖ビーズを成分３、４および５でコートしてから、残りの成分と混合する前に該ショ糖ビーズを３０μの平均粒子径まで粉砕する以外、実施例１と同一の成分、割合、および手順を用いる。
【００３６】
比較例５
一旦ショ糖ビーズを成分３から５からなる組成物でコートしてから極僅溶性薬物１を該ショ糖ビーズと混合する以外、実施例１と同一の成分および割合を用いる。続いて成分６から１０を得られた組成物と混合する。
【００３７】
実施例１に従う操作でのみ、１５０μより大きい平均粒子径(コーティング前)を有するショ糖ビーズのコア、極僅溶性薬物と高分子量フィルム形成物質を含むコーティング層からなる顆粒が得られる。残りの比較例においては、該ショ糖ビーズが壊れているか、または、該極僅溶性薬物が該ビーズをコーティングする層の一部を形成していない。
【００３８】
製剤２
【表２】
2009502823.tif 000003
【００３９】
実施例６
製剤２を用いて、実施例１に記載された方法に従って錠剤を製造した。
【００４０】
比較例７
一旦ショ糖ビーズを成分３から５からなる組成物でコートしてから極僅溶性薬物２を成分６から１０と共に該ショ糖ビーズに加える点で操作を変更する以外、実施例６と同一の成分および割合を用いる。
【００４１】
溶解試験
溶解試験は、下記の条件下、the US Pharmacopeiaの711章(溶解)に記載された装置２を用いて試験される錠剤について行われる。
撹拌速度：５０r.p.m.
温度：３７℃±０.５℃
溶媒：酢酸緩衝液(ｐＨ＝３.８, 該極僅溶性薬物が３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−２−(４−メタンスルホニルフェニル)−６−メチルピラン−４−オンであるとき０.２５％ ＳＤＳ(ドデシル硫酸ナトリウム)を含み、そして該極僅溶性薬物が４−ジフェニルメトキシ−１−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル)プロピル]ピペリジンであるときＨＣｌ  ０.０１Ｎを含む)
溶媒の体積：該極僅溶性薬物が３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−２−(４−メタンスルホニルフェニル)−６−メチルピラン−４−オンであるとき９００ml、あるいは、４−ジフェニルメトキシ−１−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル)プロピル]ピペリジンであるとき１０００ml
総時間：６０分
サンプリング間隔：５分
【００４２】
崩壊プロファイルを確立するために、５分間隔で定期的に容器からアリコートを取り、その中の極僅溶性薬物の濃度を、該極僅溶性薬物が３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−２−(４−メタンスルホニルフェニル)−６−メチルピラン−４−オンであるとき２８０nm、そして該極僅溶性薬物が４−ジフェニルメトキシ−１−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル)プロピル]ピペリジンであるとき２５８nmの波長を用いたスペクトロメトリーによって測定する。
【００４３】
崩壊試験
崩壊試験は、the EP Pharmacopeia 5.0の2.9章(錠剤およびカプセルの崩壊)に記載された操作に従って行われる。
【００４４】
結果
【表３】
2009502823.tif 000004
【国際調査報告】
2009502823.tif 000005
2009502823.tif 000006
2009502823.tif 000007