(57)【要約】本発明は、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害活性を有し、動脈硬化性疾患、高脂血症または異脂質血症などの予防および／または治療に有効な、一般式（１）：2009524579.tif 000110（式中、Ｙがメチレン基等であり、Ａが置換されていてもよい複素環基等であり、Ｂが置換されていてもよい複素環基等であり、Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基であり、置換されていてもよい同素環基等でさらに置換されていてもよく、Ｒ２が置換されていてもよいアミノ基等である）で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体を提供する。
2009524579.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2009524579.tif 000094
（式中、Ｙが、アルキル基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａが、（ｉ）置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、および置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基から選ばれる基；
（ｉｉ）前記（ｉ）記載の基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい同素環基；または
（ｉｉｉ）前記（ｉ）記載の基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい複素環基、であり、
Ｂが、以下の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり：
置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、およびアルキレン基；
ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよい、
Ｒ１が水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；該アルキル基は、さらに置換されていてもよい同素環基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
Ｒ２が置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、および置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基から選ばれる基である）で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項２】
同素環基が、シクロアルキル基、フェニル基、またはナフチル基であり、
複素環基が、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基またはテトラヒドロキノリル基であり、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキニル基または置換されていてもよいアルキレン基、の置換基が、以下に記載の群から独立して選ばれる１〜５の基：
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；シクロアルキル基、フェニル基、およびナフチル基から選ばれる同素環基；前記同素環基置換オキシ基；前記同素環基置換カルボニル基；チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる複素環基；前記複素環基置換オキシ基；前記複素環基置換カルボニル基； 
および下式で示される基：
【化２】
2009524579.tif 000095
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表す）；さらにここにおいて、上記の各基は、さらに以下の群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
である、請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項３】
Ａが式：
―Ａ１―Ａ２
で表される基であり、
Ａ１がフェニル基、ナフチル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基であり、
Ａ２が、カルボキシル基；シアノ基；ニトロ基；ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基；ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルコキシカルボニル基；ヒドロキシカルバムイミドイル基；アルキルスルファニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいモルホリニル基；酸化されていてもよいチオモルホリニル基；アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジル基；アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；オキソジヒドロオキサジアゾリル基；ピリミジニル基；または、テトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ１が式：
−Ｒ１１−Ｒ１２
で表される基であり、
Ｒ１１がアルキレン基であり、
Ｒ１２がフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、およびピラゾリル基から選ばれる置換基であり；
ここにおいて該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルスルファニル基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく；
さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルスルファニル基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、フェニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバムイミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；または、
シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる環状基；
さらにここにおいて、上記環状基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
さらにここにおいて、上記置換基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
である、請求項２記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項４】
Ｙがアルキル基およびオキソ基から選ばれる基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａが式：
−Ａ１−Ａ２
で表される基であり、
Ａ１が同素環基、複素環基または単結合であり、
Ａ２が置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シアノ基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基または水素原子であり、
Ｂがオキソ基、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、および１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい複素環基であり、
Ｒ１が水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基であり；該低級アルキル基はさらに置換されていてもよい同素環基または置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよく、
Ｒ２が置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、置換されていてもよいアルキル基、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基またはニトロ基であり、
但し、化合物（１）の部分構造（１−１）：
【化３】
2009524579.tif 000096
（式中、記号は前記と同一意味を表す）が
【化４】
2009524579.tif 000097
（式中、環Ｗは複素環基を表す）を除くもの；
である、請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項５】
Ｙがアルキル基およびオキソ基から独立して選ばれる基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａ１が複素環基または単結合であり、
Ａ２が置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シアノ基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基または水素原子であり、
Ｂがオキソ基、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいピペリジル基、および１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい複素環基であり、
Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいフェニルエチル基であり、
Ｒ２が１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシアルキル基またはニトロ基である、
、請求項４記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項６】
Ｙがアルキル基およびオキソ基から独立して選ばれる基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａ１が複素環基または単結合であり、
Ａ２が置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シアノ基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基または水素原子であり、
Ｂが置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルフィニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基およびアルキルスルホニル基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい複素環基であり、
Ｒ１が
【化５】
2009524579.tif 000098
であり、
Ｒ２が１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、置換されていてもよいアルキル基、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基またはニトロ基、
である請求項５記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項７】
同素環基が、シクロアルキル基、フェニル基、またはナフチル基であり、
複素環基が、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基またはテトラヒドロキノリル基であり、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキニル基または置換されていてもよいアルキレン基、の置換基が、以下に記載の群から独立して選ばれる１〜５の基：
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；シクロアルキル基、フェニル基、およびナフチル基から選ばれる同素環基；前記同素環基置換オキシ基；前記同素環基置換カルボニル基；チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる複素環基；前記複素環基置換オキシ基；前記複素環基置換カルボニル基； 
および下式で示される基：
【化６】
2009524579.tif 000099
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表す）；さらにここにおいて、上記の各基は、さらに以下の群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基、
である請求項６記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項８】
Ｙがメチレン基または単結合であり、
Ａ１がピリミジニル基、テトラゾリル基または単結合であり、
Ａ２がカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、カルボキシル基で置換されていてもよいモルホリニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、水素原子またはシアノ基であり、
Ｂがイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、キノリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ジヒドロインドリル基、イミダゾリル基、またはイミダゾピリジル基であり；ここにおいてこれらの複素環基は以下に挙げる基から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
オキソ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アルキルスルファニル基；アルキルスルフィニル基；およびアルキル基もしくはモルホリニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ１が水素原子、またはシアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基並びに１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されたベンジル基であり、
Ｒ２が（ａ）アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルバモイル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルコキシカルボニル基、カルボキシジヒドロオキサゾリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、フェニルアルキル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、アルコキシアルキルカルボニル基、ピペリジル基置換アルキル基、カルボキシアルキル置換ピペリジルアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で１〜２個置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；
ここにおいて該アルキル基またはアルコキシ基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｂ）ハロゲン原子；
（ｃ）カルボキシル基、シクロアルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
ここにおいて該シクロアルキル基またはアルコキシ基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｄ）アルキル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる基１〜２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ここにおいて該アルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｅ）ヒドロキシ基；
（ｆ）ピリミジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選ばれる複素環基で置換されたオキシ基；
（ｇ）ピリミジニル基、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、フェニル基、カルボキシル基、カルバモイル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、ジヒドロイソキノリル基、ピリジル基およびピロリル基から選ばれる複素環基；
ここにおいて該アルコキシ基またはアルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニル基で置換されていてもよいフェニル基；
（ｈ）ハロゲン原子、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
ここにおいて該アルコキシ基またはアルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｉ）シクロアルキル基で置換されたオキシ基；
（ｊ）ヒドロキシアルキル基；または
（ｋ）ニトロ基；
である請求項７記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項９】
Ｙがメチレン基または単結合であり、
Ａ１がピリミジニル基、テトラゾリル基または単結合であり、
Ａ２がカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、カルボキシル基で置換されていてもよいモルホリニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、水素原子またはシアノ基であり、
Ｂがイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、キノリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ジヒドロインドリル基、イミダゾリル基またはイミダゾピリジル基であり；ここにおいてこれらの複素環基は以下に挙げる基から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
オキソ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子；アルキルスルファニル基；アルキルスルフィニル基；およびアルキル基もしくはモルホリニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ１が
【化７】
2009524579.tif 000100
であり、
Ｒ２が（ａ）アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルバモイル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルコキシカルボニル基、カルボキシジヒドロオキサゾリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、フェニルアルキル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、アルコキシアルキルカルボニル基、ピペリジル基置換アルキル基、カルボキシアルキル置換ピペリジルアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で１〜２個置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｂ）ハロゲン原子；
（ｃ）カルボキシル基、シクロアルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
（ｄ）アルキル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる基１〜２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｅ）ヒドロキシ基；
（ｆ）ピリミジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選ばれる複素環基で置換されたオキシ基；
（ｇ）各々アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基、アルコキシ基、カルボキシル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジル基、ピラジニル基、ジヒドロイソキノリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペラジニル基、テトラゾリル基およびピロリル基から選ばれる複素環基；
（ｈ）ハロゲン原子、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（ｉ）シクロアルキル基で置換されたオキシ基；
（ｊ）ヒドロキシアルキル基；または
（ｋ）ニトロ基；
である請求項８記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１０】
Ｙがメチレン基であり、
Ａ１がピリミジニル基であり、
Ａ２がカルボキシル基で置換されていてもよいアルコキシ基；カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基；カルボキシアルキル基およびアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；またはカルボキシル基で置換されたアルキル基であり、
Ｂがピリミジニル基、ピリジル基、キノリル基、ジヒドロインドリル基、ピラゾリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基またはイミダゾピリジル基であり、ここにおいてこれらの複素環基は以下に挙げる基から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
オキソ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子；アルキルスルファニル基；アルキルスルフィニル基；およびアルキル基もしくはモルホリニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ１が
【化８】
2009524579.tif 000101
であり、
Ｒ２が（ａ）カルボキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、アルキル基、シクロアルキルアルキル基およびアルコキシカルボニル基、から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｂ）アルコキシ基、
（ｃ）アルキルもおよびアルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｄ）アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、または
（ｅ）アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
である、請求項９記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１１】
実施例１、４、５、１４、２１、および２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化９】
2009524579.tif 000102
（式中、Ａ１１Ａが、置換されていてもよいピリミジン−２−イル基であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々独立して、シアノ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
環Ｅが、１〜２個の窒素原子を含む置換されていてもよい複素環基である）
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１３】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化１０】
2009524579.tif 000103
（式中、Ａ２１Ａが、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、または水素原子であり、
Ｒ１Ａが、シアノ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｂ’が、オキソ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキル基、および置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｄが、フェニル基、テトラゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５-イル基、ピリミジン−６−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−５−イル基、ピリジン−６−イル基、または水素原子であり、
Ｄ’が、ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アルケニル基、カルバモイル基、シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、ベンジルオキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルケニル基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルコキシアルキル基、モルホリニル基、およびピリジルアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
ｑＡが０〜３の整数であり、
式：
【化１１】
2009524579.tif 000104
が、以下の基：
【化１２】
2009524579.tif 000105
から選ばれる基である）
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１４】
Ａ２１Ａが、以下の群：
（ａ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、およびアルキル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいピペリジル基およびモルホリニル基から選ばれる複素環基；
（ｂ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
（ｃ）ハロゲン原子；
（ｄ）カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキルスルフィニルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、および１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｅ）水素原子；
（ｆ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
（ｇ）カルボキシル基；
（ｈ）カルボキシアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｉ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
（ｊ）モルホリニル基；および、
（ｋ）カルボキシル基またはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
から選ばれ、
Ｂ’が、オキソ基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルファニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシアルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１３記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１５】
Ａ２１Ａが、モルホリニル基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルホニルアルコキシ基、カルボキシアルケニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルキル基、またはカルボキシピペリジニル基であり、
Ｂ’が、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｄ’が、ベンジルオキシアルキル基、ハロゲン原子、シクロアルキルアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
式：
【化１３】
2009524579.tif 000106
が、以下の基：
【化１４】
2009524579.tif 000107
から選ばれる基である、
請求項１４記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１６】
Ａ２１Ａが、カルボキシアルコキシ基またはカルボキシピペリジニル基であり、
Ｄが、フェニル基であり、
Ｄ’が、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはアルキル基から独立して選ばれる基である、
請求項１５記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１７】
Ａ２１Ａが、カルボキシアルコキシ基であり、
Ｂ’が、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｄが、フェニル基であり、
Ｄ’が、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはアルキル基から独立して選ばれる基であり、式：
【化１５】
2009524579.tif 000108
が、式：
【化１６】
2009524579.tif 000109
である、
請求項１５記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１８】
実施例５２、５４、５５、５７、５８、６０、６３、および６５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【請求項１９】
実施例７７〜８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療のための化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
高コレステロール血症、特に血清中の低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールが高いことが動脈硬化性疾患の危険因子であることは、数多くの疫学的調査で明らかとなっている。事実３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬をはじめとして、ＬＤＬコレステロールを低下させる薬剤が冠動脈疾患の予防を目的として使用されており、多くの大規模臨床試験で一定の効果が実証されている。しかしながら、その冠動脈疾患予防効果には限界があり、いまだ十分に満足できるものではない。
【０００３】
一方、血清中の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール濃度が低いことが動脈硬化性疾患の強力な危険因子であることが、近年多くの疫学的調査や大規模臨床試験により明らかとなってきた。ＨＤＬには様々な抗動脈硬化作用が知られており、動脈硬化性疾患の予防あるいは治療に有用な手段として、ＨＤＬコレステロールを上昇させる薬剤の可能性が注目されている。しかしながら、現在この目的で満足に使用できる薬剤は存在しない。フィブレート（fibrate）類およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬のＨＤＬコレステロール上昇作用は低く、またニコチン酸誘導体はＨＤＬコレステロールを有意に上昇させるが重大な耐容問題がある。そのため、ＨＤＬコレステロールを顕著に上昇させ、動脈硬化性疾患の進展を予防または逆行させることができる耐容性の良好な薬剤が求められている。
【０００４】
血清中の各種リポ蛋白の異化調節機構には種々の蛋白質の関与が知られているが、この中でもコレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）の役割が注目されている。ＣＥＴＰはリポ蛋白間でコレステリルエステル（ＣＥ）とトリグリセリドの転送を行う蛋白質であり、ＨＤＬからＬＤＬまたは超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）へのＣＥの転送を媒介する。したがって、ＣＥＴＰ活性はリポ蛋白粒子中の脂質組成に大きな影響を与える。例えば、ウサギおよびハムスターにおいて、ＣＥＴＰに対する活性中和モノクローナル抗体を投与するとＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下することが知られている。また、遺伝子変異によりＣＥＴＰ活性が減少・欠損した人では血中ＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下している。一方、ＣＥＴＰを発現させたトランスジェニックマウスおよびトランスジェニックラットにおいてはＨＤＬコレステロールが低下し、ＬＤＬコレステロール濃度が上昇していることが知られている。すなわち、ＣＥＴＰは血清中脂質調節に大きく寄与していると考えられ、ＨＤＬコレステロールの減少とＬＤＬコレステロールの上昇といった血清脂質プロファイルの変化をもたらす。これらのことからＣＥＴＰ活性の高値は動脈硬化惹起性であると考えられる。
【０００５】
実際に、ＣＥＴＰ活性は動物種により異なり、ウサギなどＣＥＴＰ活性の高い動物ではコレステロール負荷による動脈硬化病変が容易に形成され、逆にラットなどＣＥＴＰ活性の低い動物では惹起されにくいことが知られている。また、コレステロールを負荷したウサギにおいて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを投与してＣＥＴＰ活性を持続的に抑制した場合、血中ＨＤＬコレステロール濃度の上昇と動脈硬化病変の抑制といった効果が確認されている。
【０００６】
以上の知見から、ＣＥＴＰ活性はＨＤＬコレステロールと逆相関の関係にあると考えられ、ＣＥＴＰ活性を阻害すれば動脈硬化性疾患に対する危険度を下げることができると期待される。そしてＣＥＴＰ活性を阻害する化合物は、ＨＤＬからＬＤＬあるいはＶＬＤＬへのコレステロール転送を阻害し、動脈硬化抑制性のＨＤＬコレステロールを増加させると同時に動脈硬化惹起性のＬＤＬコレステロールを減少させることにより、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症に対する予防または治療薬としてこれまでにない有用な医療手段を提供する事が期待される。
【０００７】
ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物としては、例えば、テトラヒドロキノリン誘導体がある（特許文献１、特許文献２および特許文献３参照）。
【０００８】
しかし、これら化合物においては、水溶性が低いため、通常の経口投与製剤として投与しても体内への吸収が悪く、薬効を奏するために必要な薬剤の血中濃度がなかなか得られないという欠点がある（特許文献４参照）。
【０００９】
このため、上記欠点を克服した化合物を含有する新規な化合物が望まれており、ジベンジルアミン型化合物などが鋭意研究されてきた（特許文献５、６、７および８参照）。
【００１０】
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／１７１６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／１７１６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ００／１７１６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ０３／６３８６８号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００５／１００２９８号パンフレット
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００４／０２０３９３号パンフレット
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００６／０７３９７３号パンフレット
【特許文献８】特開２００３−２２１３７６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＣＥＴＰの阻害が奏功する、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有効な化合物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ね、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す化合物を見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は以下の通りである。
【００１４】
１．  一般式（１）：
【化１】
2009524579.tif 000003
（式中、Ｙが、アルキル基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａが、（ｉ）置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、および置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基から選ばれる基；
（ｉｉ）前記（ｉ）記載の基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい同素環基；または
（ｉｉｉ）前記（ｉ）記載の基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい複素環基、であり、
Ｂが、以下の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり：
置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、およびアルキレン基；
ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよい、
Ｒ１が水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；該アルキル基は、さらに置換されていてもよい同素環基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
Ｒ２が置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、および置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基から選ばれる基である）で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００１５】
２．  同素環基が、シクロアルキル基、フェニル基、またはナフチル基であり、
複素環基が、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基またはテトラヒドロキノリル基であり、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキニル基または置換されていてもよいアルキレン基、の置換基が、以下に記載の群から独立して選ばれる１〜５の基：
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；シクロアルキル基、フェニル基、およびナフチル基から選ばれる同素環基；前記同素環基置換オキシ基；前記同素環基置換カルボニル基；チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる複素環基；前記複素環基置換オキシ基；前記複素環基置換カルボニル基； 
および下式で示される基：
【化２】
2009524579.tif 000004
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表す）；さらにここにおいて、上記の各基は、さらに以下の群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
である、１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００１６】
３．  Ａが式：
―Ａ１―Ａ２
で表される基であり、
Ａ１がフェニル基、ナフチル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基であり、
Ａ２が、カルボキシル基；シアノ基；ニトロ基；ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基；ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルコキシカルボニル基；ヒドロキシカルバムイミドイル基；アルキルスルファニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいモルホリニル基；酸化されていてもよいチオモルホリニル基；アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジル基；アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；オキソジヒドロオキサジアゾリル基；ピリミジニル基；または、テトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ１が式：
−Ｒ１１−Ｒ１２
で表される基であり、
Ｒ１１がアルキレン基であり、
Ｒ１２がフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、およびピラゾリル基から選ばれる置換基であり；
ここにおいて該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルスルファニル基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく；
さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルスルファニル基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、フェニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバムイミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；または、
シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる環状基；
さらにここにおいて、上記環状基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
さらにここにおいて、上記置換基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
である、２記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００１７】
４．  Ｙがアルキル基およびオキソ基から選ばれる基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａが式：
−Ａ１−Ａ２
で表される基であり、
Ａ１が同素環基、複素環基または単結合であり、
Ａ２が置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シアノ基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基または水素原子であり、
Ｂがオキソ基、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、および１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい複素環基であり、
Ｒ１が水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基であり；該低級アルキル基はさらに置換されていてもよい同素環基または置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよく、
Ｒ２が置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、置換されていてもよいアルキル基、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基またはニトロ基であり、
但し、化合物（１）の部分構造（１−１）：
【化３】
2009524579.tif 000005
（式中、記号は前記と同一意味を表す）が
【化４】
2009524579.tif 000006
（式中、環Ｗは複素環基を表す）を除くもの；
である、１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００１８】
５．  Ｙがアルキル基およびオキソ基から独立して選ばれる基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａ１が複素環基または単結合であり、
Ａ２が置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シアノ基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基または水素原子であり、
Ｂがオキソ基、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいピペリジル基、および１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい複素環基であり、
Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいフェニルエチル基であり、
Ｒ２が１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシアルキル基またはニトロ基である、
、４記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００１９】
６．  Ｙがアルキル基およびオキソ基から独立して選ばれる基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａ１が複素環基または単結合であり、
Ａ２が置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シアノ基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基または水素原子であり、
Ｂが置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルフィニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基およびアルキルスルホニル基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい複素環基であり、
Ｒ１が
【化５】
2009524579.tif 000007
であり、
Ｒ２が１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、置換されていてもよいアルキル基、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基またはニトロ基、
である５記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２０】
７．  同素環基が、シクロアルキル基、フェニル基、またはナフチル基であり、
複素環基が、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基またはテトラヒドロキノリル基であり、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキニル基または置換されていてもよいアルキレン基、の置換基が、以下に記載の群から独立して選ばれる１〜５の基：
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；シクロアルキル基、フェニル基、およびナフチル基から選ばれる同素環基；前記同素環基置換オキシ基；前記同素環基置換カルボニル基；チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる複素環基；前記複素環基置換オキシ基；前記複素環基置換カルボニル基； 
および下式で示される基：
【化６】
2009524579.tif 000008
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表す）；さらにここにおいて、上記の各基は、さらに以下の群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基、
である６記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２１】
８．  Ｙがメチレン基または単結合であり、
Ａ１がピリミジニル基、テトラゾリル基または単結合であり、
Ａ２がカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、カルボキシル基で置換されていてもよいモルホリニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、水素原子またはシアノ基であり、
Ｂがイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、キノリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ジヒドロインドリル基、イミダゾリル基、またはイミダゾピリジル基であり；ここにおいてこれらの複素環基は以下に挙げる基から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
オキソ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アルキルスルファニル基；アルキルスルフィニル基；およびアルキル基もしくはモルホリニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ１が水素原子、またはシアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基並びに１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されたベンジル基であり、
Ｒ２が（ａ）アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルバモイル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルコキシカルボニル基、カルボキシジヒドロオキサゾリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、フェニルアルキル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、アルコキシアルキルカルボニル基、ピペリジル基置換アルキル基、カルボキシアルキル置換ピペリジルアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で１〜２個置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；
ここにおいて該アルキル基またはアルコキシ基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｂ）ハロゲン原子；
（ｃ）カルボキシル基、シクロアルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
ここにおいて該シクロアルキル基またはアルコキシ基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｄ）アルキル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる基１〜２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ここにおいて該アルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｅ）ヒドロキシ基；
（ｆ）ピリミジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選ばれる複素環基で置換されたオキシ基；
（ｇ）ピリミジニル基、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、フェニル基、カルボキシル基、カルバモイル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、ジヒドロイソキノリル基、ピリジル基およびピロリル基から選ばれる複素環基；
ここにおいて該アルコキシ基またはアルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニル基で置換されていてもよいフェニル基；
（ｈ）ハロゲン原子、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
ここにおいて該アルコキシ基またはアルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｉ）シクロアルキル基で置換されたオキシ基；
（ｊ）ヒドロキシアルキル基；または
（ｋ）ニトロ基；
である７記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２２】
９．  Ｙがメチレン基または単結合であり、
Ａ１がピリミジニル基、テトラゾリル基または単結合であり、
Ａ２がカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、カルボキシル基で置換されていてもよいモルホリニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、水素原子またはシアノ基であり、
Ｂがイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、キノリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ジヒドロインドリル基、イミダゾリル基またはイミダゾピリジル基であり；ここにおいてこれらの複素環基は以下に挙げる基から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
オキソ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子；アルキルスルファニル基；アルキルスルフィニル基；およびアルキル基もしくはモルホリニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ１が
【化７】
2009524579.tif 000009
であり、
Ｒ２が（ａ）アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルバモイル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルコキシカルボニル基、カルボキシジヒドロオキサゾリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、フェニルアルキル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、アルコキシアルキルカルボニル基、ピペリジル基置換アルキル基、カルボキシアルキル置換ピペリジルアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で１〜２個置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｂ）ハロゲン原子；
（ｃ）カルボキシル基、シクロアルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
（ｄ）アルキル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる基１〜２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｅ）ヒドロキシ基；
（ｆ）ピリミジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選ばれる複素環基で置換されたオキシ基；
（ｇ）各々アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基、アルコキシ基、カルボキシル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジル基、ピラジニル基、ジヒドロイソキノリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペラジニル基、テトラゾリル基およびピロリル基から選ばれる複素環基；
（ｈ）ハロゲン原子、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（ｉ）シクロアルキル基で置換されたオキシ基；
（ｊ）ヒドロキシアルキル基；または
（ｋ）ニトロ基；
である８記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２３】
１０．  Ｙがメチレン基であり、
Ａ１がピリミジニル基であり、
Ａ２がカルボキシル基で置換されていてもよいアルコキシ基；カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基；カルボキシアルキル基およびアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；またはカルボキシル基で置換されたアルキル基であり、
Ｂがピリミジニル基、ピリジル基、キノリル基、ジヒドロインドリル基、ピラゾリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基またはイミダゾピリジル基であり、ここにおいてこれらの複素環基は以下に挙げる基から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
オキソ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子；アルキルスルファニル基；アルキルスルフィニル基；およびアルキル基もしくはモルホリニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ１が
【化８】
2009524579.tif 000010
であり、
Ｒ２が（ａ）カルボキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、アルキル基、シクロアルキルアルキル基およびアルコキシカルボニル基、から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｂ）アルコキシ基、
（ｃ）アルキルもおよびアルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｄ）アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、または
（ｅ）アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
である、９記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２４】
１１．  実施例１、４、５、１４、２１、および２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２５】
１２．  式（Ｉ−Ａ）：
【化９】
2009524579.tif 000011
（式中、Ａ１１Ａが、置換されていてもよいピリミジン−２−イル基であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々独立して、シアノ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
環Ｅが、１〜２個の窒素原子を含む置換されていてもよい複素環基である）
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２６】
１３．  式（Ｉ−Ｂ）：
【化１０】
2009524579.tif 000012
（式中、Ａ２１Ａが、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、または水素原子であり、
Ｒ１Ａが、シアノ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｂ’が、オキソ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキル基、および置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｄが、フェニル基、テトラゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５-イル基、ピリミジン−６−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−５−イル基、ピリジン−６−イル基、または水素原子であり、
Ｄ’が、ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アルケニル基、カルバモイル基、シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、ベンジルオキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルケニル基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルコキシアルキル基、モルホリニル基、およびピリジルアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
ｑＡが０〜３の整数であり、
式：
【化１１】
2009524579.tif 000013
が、以下の基：
【化１２】
2009524579.tif 000014
から選ばれる基である）
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２７】
１４．  Ａ２１Ａが、以下の群：
（ａ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、およびアルキル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいピペリジル基およびモルホリニル基から選ばれる複素環基；
（ｂ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
（ｃ）ハロゲン原子；
（ｄ）カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキルスルフィニルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、および１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｅ）水素原子；
（ｆ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
（ｇ）カルボキシル基；
（ｈ）カルボキシアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｉ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
（ｊ）モルホリニル基；および、
（ｋ）カルボキシル基またはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
から選ばれ、
Ｂ’が、オキソ基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルファニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシアルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、
１３記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２８】
１５．  Ａ２１Ａが、モルホリニル基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルホニルアルコキシ基、カルボキシアルケニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルキル基、またはカルボキシピペリジニル基であり、
Ｂ’が、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｄ’が、ベンジルオキシアルキル基、ハロゲン原子、シクロアルキルアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
式：
【化１３】
2009524579.tif 000015
が、以下の基：
【化１４】
2009524579.tif 000016
から選ばれる基である、
１４記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００２９】
１６．  Ａ２１Ａが、カルボキシアルコキシ基またはカルボキシピペリジニル基であり、
Ｄが、フェニル基であり、
Ｄ’が、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはアルキル基から独立して選ばれる基である、
１５記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００３０】
１７．  Ａ２１Ａが、カルボキシアルコキシ基であり、
Ｂ’が、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｄが、フェニル基であり、
Ｄ’が、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはアルキル基から独立して選ばれる基であり、式：
【化１５】
2009524579.tif 000017
が、式：
【化１６】
2009524579.tif 000018
である、
１５記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００３１】
１８．  実施例５２、５４、５５、５７、５８、６０、６３、および６５のいずれか１つから選ばれる化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００３２】
１９．  実施例７７〜８４のいずれか１つから選ばれる化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００３３】
２０．  有効成分として、１〜１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体を含有する医薬組成物。
【００３４】
２１．  １〜１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体の有効量を処置が必要な患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症、内毒血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、内臓血管疾患、血管内凝血症、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症、癌、黄色腫の退縮、およびアルツハイマー病、の予防または治療のための方法。
【００３５】
２２．  アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症、内毒血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、内臓血管疾患、血管内凝血症、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症、癌、黄色腫の退縮、およびアルツハイマー病を患っている患者の処置のための医薬の製造における、１〜１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体の使用
【００３６】
２３．  一般式（１−２）：
【化１７】
2009524579.tif 000019
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
【００３７】
式（１）の化合物が１つ以上の不斉炭素原子を有する場合、ラセミ体、ラセミ体混合物および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得る。本発明の化合物には、このような異性体型の全て、及び混合物も用いることができる。
【００３８】
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)異性が生じ得る。本発明は、当該化合物の個々の立体異性体、必要に応じてそれらの個々の互変体、及びそれらの混合物を包含する。
【００３９】
ジアステレオマー、またはシスおよびトランス異性体の分離は、分別晶出、クロマトグラフィーまたはHPLC等により、通常の方法で達成し得る。また、単独の立体異性体の薬物は、必要に応じて、光学的に純粋な対応する中間体から製造するか、または適当なキラル支持体を用い、対応するラセミ体を分割する(例えば、HPLC)か、あるいは対応するラセミ体と適当な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオマー性の塩を分別晶出することによって、製造できる。あるいは、エナンチオマーの混合物は、適当なキラル化合物と化学反応させて新規な共有結合種を形成することによって分離することができる。例えば、ラセミカルボン酸とキラルアミンまたはキラルアルコールとのカップリングによりジアステレオマー混合物（それぞれ、アミドまたはエステル）を得、これをカラムクロマトグラフィー、HPLCまたは分別晶出等の通常の技術により分離する。次いで、新規な共有結合を加水分解等の適当な化学反応で切断して１つのジアステレオマーを所望の化合物の１つのエナンチオマーに変換することができる。
【００４０】
本明細書中、「薬理的に許容しうる誘導体」とは、本発明に係る化合物の薬理的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ等（例えばエステル）を意味し、これらは患者に投与されたとき、本発明に係る化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）与えることができる。そのような誘導体は当業者であれば過度の実験を行なうことなく得ることができる。例えば、バーガー、医薬品化学および薬物発見(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery), 第５版、第１巻「原則と実務(Principles and Practice)」参照。好ましい薬理的に許容しうる誘導体は塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである。特に好ましい薬理的に許容しうる誘導体は塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい薬理的に許容しうる誘導体は塩およびエステルである。
【００４１】
有機化学分野の当業者であれば、多数の有機化合物が反応系の溶媒と複合体を形成して析出または晶出し得ることを知っている。これらの複合体は「溶媒和物」として広く知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明に係る化合物の溶媒和物も本発明の範囲内である。
【００４２】
本明細書中、「プロドラッグ」とは、体内で、例えば血中での加水分解によって薬理作用を有する活性形に変換される化合物を意味する。薬理的に許容しうるプロドラッグの例は文献［T. ヒグチおよびV. ステラ、新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ(Prodrugs as Novel Delivery Systems)、“薬物設計における生体可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)”、エドワード B. ロッシュ編、米国薬学会およびペルガモンプレス(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press), A.C.S. Symposium Series、第14巻、(1987)；およびD. フレイシャー、S. ロマンおよび H.バーバラ、“経口ドラッグデリバリーの改善：プロドラッグの使用による可溶性の限界の克服(Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs), Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2)：115-130）］に記載されている。
【００４３】
プロドラッグは、患者に投与した際に、インビボで共有結合している式（１）の化合物を放出するキャリアである。通常、プロドラッグは常套手段で、またはインビボで修飾部分が切断されて親化合物が生じるよう、官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグの例として、本発明の化合物のヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与すると切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を与えるような任意の基と結合している化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例として以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。式（１）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基における酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体。さらに、カルボン酸(−ＣＯＯＨ)の場合、メチルエステル、エチルエステル、二重エステルなどのエステルも利用できる。エステルは、ヒトにおいてそれ自体が活性であるか、および／またはインビボ条件下で加水分解されるものであり、適当な薬理的に許容しうるインビボ加水分解可能エステル基としては、ヒトの体内で簡単に分解されて親化合物の酸またはその塩を遊離するものが挙げられる。
【００４４】
本発明に係る化合物は薬理的に許容しうる塩の形であってよい。適当な塩は文献（ベルゲら、J. Pharm. Sci., 66：1-19 (1977)）に概説されている。
【００４５】
通常、薬理的に許容しうる塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いることにより簡単に製造することができる。塩は溶液から析出させて濾取するか、溶媒を留去することにより回収することができる。
【００４６】
適当な付加塩は非毒性の塩を形成する酸を用いて形成される。そのような塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、蓚酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が例示される。
【００４７】
薬理的に許容しうる塩基の塩として、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属塩ならびに第１、第２および第３アミン（例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロへキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミン）の塩を含む有機塩基との塩が例示される。
【００４８】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００４９】
アルキル基またはアルキルとは、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１０の飽和炭化水素鎖、および、環状の炭素数３〜１０の飽和炭化水素鎖を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキル基である。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
【００５０】
アルコキシ基またはアルコキシとは、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキルオキシ基および環状の炭素数３〜１０のアルキルオキシ基を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキルオキシ基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキルオキシ基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシなどが挙げられる。
【００５１】
アルキレン基またはアルキレンとは、直鎖状炭化水素鎖の両末端の各炭素から水素原子を除いた飽和炭化水素鎖を意味する。好ましくは炭素数１〜６のアルキレンであり、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが具体例として挙げられる。また、本発明において、アルキレン基が窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している場合には、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−などの式で示される基が含まれる（式中、ｍは１〜４の整数を表す）。
【００５２】
アルカノイル基またはアルカノイルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数１〜１０のアルキルカルボニル基を意味し、好ましくは炭素数１〜６のアルキルカルボニル基であり、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキルカルボニルである。アルカノイル基の例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００５３】
アルケニル基またはアルケニルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数２〜１０の二重結合を１つ以上有する炭化水素鎖を意味し、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基であり、より好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基である。アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００５４】
特許請求の範囲および明細書中、「モノ−もしくはジ−アルキル」という用語において、それがジ−アルキルを表す場合には、アルキル部分は同一であっても、それぞれ独立したアルキル基であってもよい。
【００５５】
本発明において、シクロアルキルまたはシクロアルキル基とはＣ3-10環状炭化水素基を表し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等のＣ3-10環状炭化水素基が挙げられ、なかでもＣ3-6環状炭化水素基が好ましい。
【００５６】
本発明において、シクロアルコキシまたはシクロアルコキシ基とはＣ3-10環状炭化水素基置換オキシ基を表し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロイソヘキソキシ基等のＣ3-10環状炭化水素基置換オキシ基が挙げられ、なかでもＣ3-6環状炭化水素基置換オキシ基が好ましい。
【００５７】
本発明において、複素環または複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、及びそれに縮合した２環性又は３環性縮合複素環基等が挙げられる。該複素環基の具体例としては、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。
【００５８】
本発明において、同素環または同素環基としては、例えばＣ6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、Ｃ3-10シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等）等の縮合していてもよい３乃至７員炭素環状基等が用いられる。
【発明の効果】
【００５９】
本発明の化合物（１）はＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、動脈硬化、高脂血症などの疾患の予防・治療に有用である。
【００６０】
本発明の化合物（１）は、経口的または非経口的に投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な医薬製剤とすることができる。
【００６１】
式（１）の化合物の薬理的に許容しうる塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムとの塩；および有機塩基たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００６２】
また、式（１）の化合物の薬理的に許容しうる塩には、式（１）の化合物とハロゲン化アルキルやハロゲン化フェニルアルキルなどとの４級塩も含まれる。
【００６３】
本発明の化合物を経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固形製剤、あるいは溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、坐剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【００６４】
これら製剤は、化合物（１）またはその薬理的に許容しうる塩と、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体からなる。経口投与用医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。
【００６５】
また、非経口投与用医薬担体としては、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて非経口用製剤とすることができる。
【００６６】
本発明の化合物（１）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００６７】
本発明の化合物（１）は、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症、内毒血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、内臓血管疾患、血管内凝血症、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症、癌、黄色腫の退縮、およびアルツハイマー病、などを患っている被験者（とくにヒトを含む哺乳類）の予防または治療に有用である。
【００６８】
また、本発明の化合物は、これら疾患の処置に有用な他の薬剤と共に用いてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのコレステロール合成阻害剤；陰イオン交換樹脂製剤などのコレステロール吸収阻害剤；フィブレート系薬剤、ナイアシン、魚油などのトリグリセリド低下剤；ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウム拮抗剤、β遮断薬などの降圧剤；中枢性食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、ＣＢ１拮抗薬などの抗肥満薬；インスリン抵抗性改善薬、Ｄ２アゴニスト、スルフォニルウレア剤、ビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＳＧＬＴ阻害薬、ＤＰＰＩＶ阻害薬等の抗糖尿病薬；または、ＡＣＡＴ阻害剤などの他のコレステロール低下剤と組み合わせて用いることもできる。
【００６９】
本発明の化合物（１）は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
【００７０】
また、以下に述べる化合物（１）の各製法において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。
【００７１】
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
【００７２】
[Ｉ法]
化合物（１）は以下のＩ法により製造することができる。
【化１８】
2009524579.tif 000020
【００７３】
（工程Ｉ−１）
化合物（４）は、化合物（２）と化合物（３）を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
【００７４】
反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノール、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００７５】
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００７６】
脱離基としては、フッ素、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が用いられる。
【００７７】
（工程Ｉ−２）
化合物（１）は、化合物（４）と化合物（５）を工程Ｉ−１または下記の工程Ｉ’−１と同様に反応させることにより製することができる。
【００７８】
[工程Ｉ’−１]
工程（Ｉ−１）は以下の工程Ｉ’−１によって代えることができる。
【００７９】
前記工程Ｉ−１において、化合物（４）は、化合物（２）と化合物（３）を、塩基の存在または非存在下、およびパラジウム触媒などの金属触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることによっても製造することができる。
【００８０】
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテートなど、慣用のパラジウム触媒を使用することができる。
【００８１】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
【００８２】
さらに、本反応には、ホスフィン類を添加させてもよい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、テトラフルオロホウ酸トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等を好適に用いることができる。
【００８３】
反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。
【００８４】
（工程Ｉ’−２）
化合物（１）は、化合物（４）と化合物（５）を工程Ｉ’−１またはＩ−１と同様に反応させることにより製造することができる。
【００８５】
[ＩＩ法]
化合物（１）はＩＩ法により製造することができる。
【化１９】
2009524579.tif 000021
【００８６】
（工程ＩＩ−１）
化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）を工程Ｉ−１と同様に反応させることにより製することができる。
【００８７】
（工程ＩＩ−２）
化合物（１）は、化合物（８）と化合物（３）を工程Ｉ−１またはＩ’−１と同様に反応させることにより製することができる。
【００８８】
[ＩＩＩ法]
化合物（１）はＩＩＩ法により製造することができる。
【化２０】
2009524579.tif 000022
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
【００８９】
（工程ＩＩＩ−１）
化合物（９）は、化合物（３）と化合物（７）を工程Ｉ−１またはＩ’−１と同様に反応させることにより製造することができる。
【００９０】
（工程ＩＩＩ−２）
化合物（１）は、化合物（９）と化合物（６）を工程Ｉ−１と同様に反応させることにより製することができる。
【００９１】
[ＩＶ法]
化合物（１）において、Ｙがメチレン基である一般式（１−ａ）：
【化２１】
2009524579.tif 000023
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物は以下のＩＶ法により製することができる。
【００９２】
化合物（１−ａ）は、一般式（６’）：
【化２２】
2009524579.tif 000024
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物、またはその対応するカルボン酸もしくはそのカルボン酸エステルを還元し、一般式（６’’）：
【化２３】
2009524579.tif 000025
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、ハロゲン化し、次いで前記化合物（９）と、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
【００９３】
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができ、還元剤としては、水素化ホウ素類（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）、水素化アルミニウム類（水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなど）を好適に用いることができる。
【００９４】
ハロゲン化は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤で処理することにより、製造することができ、ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの慣用のハロゲン化剤のほか、四ハロゲン化炭素（四塩化炭素、四臭化炭素など）とホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリエチルホスフィンなど）を好適に用いることができる。
【００９５】
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００９６】
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−メトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノール、ジオキサン、トルエン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００９７】
[ＩＶ’法]
化合物（１−ａ）は以下のＩＶ’法によっても製造することができる。
【００９８】
化合物（１−ａ）は、前記ＩＶ法に従って前記化合物（６’’）をハロゲン化し、次いで溶媒中で塩基の存在下に前記化合物（７）と反応させることにより一般式（８’）：
【化２４】
2009524579.tif 000026
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を製造し、次いで前記工程ＩＩ−２に従って化合物（３）と反応させることによっても製造することができる。
【００９９】
[ＩＶ’’法]
前記ＩＶ’法において、化合物（８’）は、化合物（６’）を溶媒中、還元剤の存在下、化合物（７）と反応させることにより製造することができる。
【０１００】
反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも用いることができ、例えば、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における特に好ましい溶媒は、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエンである。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素類、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等の水素化アルミニウム類が挙げられる。本反応における特に好ましい還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１０１】
[Ｖ法]
化合物（１）のうち、Ｙがアルキル基で置換されたメチレン基である一般式（１−ｂ）：
【化２５】
2009524579.tif 000027
（式中、Ｒ３は、アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す）
の化合物は、化合物（６’）と一般式：
Ｒ３ＭｇＢｒ
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
を通常のグリニヤール反応により一般式（６’’’）：
【化２６】
2009524579.tif 000028
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、前記ＩＶ法と同様にハロゲン化し、次いで前記化合物（９）と、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
【０１０２】
[Ｖ’法]
化合物（１−ｂ）は以下のＶ’法によっても製造することができる。
【０１０３】
化合物（１−ｂ）は、前記Ｖ法に従って前記化合物（６’’’）をハロゲン化し、次いで溶媒中で塩基の存在下に前記化合物（７）と反応させることにより一般式（８’’）：
【化２７】
2009524579.tif 000029
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を製造し、次いで前記工程ＩＩ−２に従って化合物（３）と反応させることによっても製造することができる。
【０１０４】
[ＶＩ法]
化合物（１）のうち、Ｙがオキソ基で置換されたメチレン基である一般式（１−ｃ）：
【化２８】
2009524579.tif 000030
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物は、化合物（６’）を酸化し、一般式（６’’’’）：
【化２９】
2009524579.tif 000031
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、前記ＩＶ法と同様にハロゲン化し、次いで前記化合物（９）と、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
【０１０５】
[ＶＩ’法]
化合物（１−ｃ）は以下のＶＩ’法によっても製造することができる。
【０１０６】
化合物（１−ｃ）は、前記ＶＩ法に従って前記化合物（６’’’’）をハロゲン化し、次いで溶媒中で塩基の存在下に前記化合物（７）と反応させることにより一般式（８’’’）：
【化３０】
2009524579.tif 000032
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を製し、次いで前記工程ＩＩ−２に従って化合物（３）と反応させることによっても製造することができる。
【０１０７】
[ＶＩＩ法]
化合物（１−ａ）は以下のＶＩＩ法によっても製造することができる。
化合物（１−ａ）は、一般式（６’’’’’）：
【化３１】
2009524579.tif 000033
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を還元し、一般式（６’’’’’’）：
【化３２】
2009524579.tif 000034
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、前記化合物（９）と、ＩＶ’’法と同様に反応させることにより一般式（１−ｄ）：
【化３３】
2009524579.tif 000035
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、Ｒ２部分を相互変換することにより製造することができる。
【０１０８】
[ＶＩＩ’法]
化合物（１−ａ）は、前記化合物（６’’’’’’）をＩＶ’’法と同様に前記化合物（７）と反応させることにより一般式（８’’）：
【化３４】
2009524579.tif 000036
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を製造し、次いで前記工程ＩＩ−２に従って化合物（３）と反応させることによって化合物（１−ｄ）を製造した後、Ｒ２部分を相互変換することによっても製造することができる。
【０１０９】
更に、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２上の置換基は、上記製法で化合物（１）を合成した後または化合物（１）を合成するまでに、更に公知の方法により相互変換を行ってもよい。
【０１１０】
Ａ２は以下の（ＥＡ）〜（ＥＬ）の方法で相互変換できる。
【０１１１】
以下の各製造方法において、特に断りが無い限り、塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
【０１１２】
また以下の各製造方法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）に代表される有機酸を好適に使用することができる。
【０１１３】
また、以下の各製造方法において、溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも用いることができ、具体的には、ペンタン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
【０１１４】
また以下の各製造方法において、脱離基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が挙げられる。
【０１１５】
（ＥＡ）Ａ１がテトラゾリル基であり、Ａ２がアルキル基または置換されたアルキル基である化合物は、化合物（１）のうち、Ａ１がテトラゾリル基であり、Ａ２が水素原子である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
【０１１６】
アルキル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、式：
Ａ２Ａ−Ｚ２
（式中、Ａ２Ａは、アルキル基または置換されたアルキル基であり、Ｚ２は脱離基を意味する。）
で示される化合物を反応させるか、あるいは、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下、式：
Ａ２Ａ−ＯＨ
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより、実施することができる。
Ａ１が窒素含有複素環基である化合物のＮ−アルキル化は、上記と同様にして実施することができる。
【０１１７】
本反応は、所望により、ヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化カリウムなど）を触媒量添加することにより、より好適に反応が進行する。
【０１１８】
ホスフィン類およびアゾジカルボン酸エステル類は、光延反応に通常用いられているものをいずれも好適に使用することができる。ホスフィン類としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど、およびアゾジカルボン酸エステル類はジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジホルメートなどが挙げられる。
【０１１９】
（ＥＢ）Ａ１が２−オキソジヒドロピリミジニル基であり、Ａ２がアルキル基または置換されたアルキル基である化合物は、化合物（１）で示される化合物のうち、Ａ１が２−ヒドロキシピリミジニル基であり、Ａ２が水素原子である化合物を、式：
Ａ２Ａ−Ｚ２
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物でアルキル化することにより製造することができる。
【０１２０】
本反応は、前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
【０１２１】
（ＥＣ）Ａ２が置換されていてもよいアミノ基または式：
【化３５】
2009524579.tif 000037
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基である化合物は、化合物（１）で示される化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と、対応するアミン、または、式：
【化３６】
2009524579.tif 000038
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
【０１２２】
本反応は、塩基の存在または非存在下、またパラジウム触媒の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
【０１２３】
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテートなど、慣用のパラジウム触媒を使用することができる。
【０１２４】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
【０１２５】
さらに、本反応には、ホスフィン類を添加させてもよい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、テトラフルオロホウ酸トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等を好適に用いることができる。
【０１２６】
（ＥＤ）Ａ２が置換されていてもよいアミノ基である化合物は、化合物（１）で示される化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と、式：
（Ｒ２０）３Ｓｎ−ＮＲ２１Ｒ２２
（式中、Ｒ２０はアルキル基を表し、ＮＲ２１Ｒ２２は、置換されていてもよいアミノ基を表す。）
で示される化合物をカップリングさせることにより製造することができる。
【０１２７】
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
【０１２８】
パラジウム触媒、塩基、およびホスフィン類としては、前述の（ＥＣ）と同様にして実施することができる。
【０１２９】
（ＥＥ）Ａ２がシアノ基である化合物は、化合物（１）の化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
【０１３０】
シアノ化は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはシアン化亜鉛などのシアン化金属類をパラジウム触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
【０１３１】
パラジウム触媒は、前記（ＥＣ）と同様のものを好適に用いることができる。
【０１３２】
（ＥＦ）Ａ２が置換されていてもよいアルコキシカルボニル基である化合物は、化合物（１）のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と対応のアルキルアルコールとを、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒を用い、塩基の存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【０１３３】
パラジウム触媒および塩基としては、前記（ＥＣ）と同様のものを好適に用いることができる。
【０１３４】
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、前記（ＥＣ）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
【０１３５】
（ＥＧ）Ａ２が置換されていてもよいアルケニル基である化合物は、化合物（１）の化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と対応するアルケンとをカップリングさせることにより製造することができる。
【０１３６】
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
【０１３７】
パラジウム触媒は、前記（ＥＣ）と同様のものを好適に用いることができる。
【０１３８】
塩基としては、前記（ＥＣ）で挙げた塩基を好適に用いることができるほか、炭酸銀を使用することもできる。
【０１３９】
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、前記（ＥＣ）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
【０１４０】
（ＥＧ’）Ａ２が置換されていてもよいアルケニル基である化合物は、置換基Ａ２にヒドロキシアルキル基を有する化合物の脱水反応によって製造することができる。該脱水反応は、出発化合物を酸で処理することにより、実施することができる。
【０１４１】
酸としては、通常の酸を使用することができる。例えば、無機酸（例えば、塩酸、硝酸、および硫酸）または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）が好適に使用することができる。
【０１４２】
（ＥＨ）Ａ２がボロン酸エステルである化合物は、Ａ２が脱離基である化合物を、パラジウム触媒の存在下でトリアルコキシボラン（トリメトキシボロン、トリイソプロポキシボランなど）、ジアルコキシボラン（ピナコールボランなど）、またはテトラアルコキシジボロン（ビス(ピナコレート)ジボロンなど）と反応させることによって製造することができる。該脱離基は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、およびメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、およびトルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基を挙げられる。該反応は、上記の（ＥＣ）と同様に実施することができる。
【０１４３】
（ＥＨ’）Ａ２がヒドロキシ基である化合物は、Ａ２がボロン酸エステルである化合物を過酸化物と反応させることにより、製造することができる。過酸化物として、過酸化水素液、ｍ−クロロ過安息香酸、またはオキソン(OXONE)(登録商標)（DuPont社製）等を好適に用いることができる。
【０１４４】
（ＥＩ）Ａ２がアルコキシ基または置換されたアルコキシ基である化合物は、化合物（１）の化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物をアルコキシ化することにより製造することができる。
【０１４５】
アルコキシ化は、適当な溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下、所望により銅触媒を添加して、対応のアルコールと反応させることにより、実施することができる。
【０１４６】
前記（ＥＣ）で挙げた塩基、とりわけ炭酸セシウムを好適に用いることができる。
【０１４７】
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
【０１４８】
さらに本反応は、１，１０−フェナントロリン、２−アミノピリジンなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
【０１４９】
（ＥＪ）Ａ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいアリール基である化合物は、Ａ２が脱離基である式（１）の化合物を、対応するアルキル、アリールもしくは複素環のボロン酸類、または対応するアルキル、アリールもしくは複素環のボロン酸エステル類とカップリングさせることにより、製造することができる。
【０１５０】
カップリングはパラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
【０１５１】
本反応は、前記（ＥＣ）と同様にして実施することができる。
【０１５２】
該脱離基は、上記（ＥＨ）に定義するのと同じである。
【０１５３】
（ＥＪ’）Ａ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアリール基である化合物は、Ａ２がボロン酸またはボロン酸エステルである化合物を、脱離基を有するアルキル基、アリール基、または複素環基とカップリングさせることにより、製造することができる。
【０１５４】
該カップリングは、パラジウム触媒の存在下、および適当な溶媒中の塩基の存在または非存在下で実施することができる。該反応は、上記の（ＥＣ）と同様に実施することができる。脱離基は、上記の（ＥＨ）に定義するのと同じである。
【０１５５】
（ＥＫ）Ａ２がアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基である化合物は、化合物（１）で示される化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と、アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩を反応させることにより製造することができる。
【０１５６】
アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩は、例えば、バスキン（Ｂａｓｋｉｎ）ら、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、第４３巻、８４７９ページ（２００２年）記載の方法に準じ、製造することができる。
【０１５７】
また本反応は、同文献記載の方法に準じ、銅触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
【０１５８】
銅触媒としては、前記（ＥＩ）と同様のものを用いることができ、とりわけヨウ化銅を好適に用いることができる。
【０１５９】
（ＥＬ）Ａ２が式：
【化３７】
2009524579.tif 000039
で示される基
（記号は前記と同一意味を有する）
である化合物は、Ａ２がヒドロキシ基である化合物と、式：
【化３８】
2009524579.tif 000040
（式中、Ｘ１１はＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＰ（ＲＰは保護基）であり、ｑは１〜４の整数である）
で示される化合物を、縮合し、さらに必要によりアミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
【０１６０】
保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など慣用のものを用いることができる。
【０１６１】
本反応は、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下に実施することができる。本反応は前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
【０１６２】
保護基の除去は、保護基の種類に応じ、接触還元、酸処理などの慣用の方法により実施することができる。
【０１６３】
必要に応じて、上記（ＥＡ）〜（ＥＬ）のＡ２の変換に係る反応と同様の反応を適用することにより、他の置換基も変換することができる。
【０１６４】
本発明の化合物（１）は、さらに、以下に示した方法等により、化合物（１）の範囲内で、適宜置換基を変換することができる。
【０１６５】
以下の各製法において、塩基としては慣用の塩基を用いることができ、特に断りが無い限り、前記（ＥＡ）で挙げた塩基を好適に使用することができる。
【０１６６】
また以下の各製法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、またはスルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）やカルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸など）に代表される有機酸を好適に使用することができる。
【０１６７】
さらにまた、以下の各製法において、溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも使用することができ、そのようなものとして、前記（ＥＡ）で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
【０１６８】
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が挙げられる。
【０１６９】
（Ｅ１）Ａが置換されていてもよいアミノ基または式：
【化３９】
2009524579.tif 000041
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ａが置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物（１）と、対応するアミン、または、式：
【化４０】
2009524579.tif 000042
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下、および塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で反応させることにより製造することができる。
【０１７０】
本反応は、前記（ＥＣ）と同様にして実施することができる。
【０１７１】
（Ｅ２）Ａが置換されていてもよいアミノ基または式：
【化４１】
2009524579.tif 000043
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ａがハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応するアミン、または、式：
【化４２】
2009524579.tif 000044
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。
【０１７２】
本反応は、塩基の存在下または非存在下、所望により銅触媒を添加して、適当な溶媒中で実施することができる。
【０１７３】
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
【０１７４】
塩基は前記（ＥＣ）で挙げた塩基と同様のものを好適に用いることができる。
【０１７５】
さらに本反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン、エチレングリコール、フェニルフェノールなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
【０１７６】
（Ｅ３）Ａが置換されていてもよいアルキルスルファニル基で置換された複素環基である化合物は、Ａがハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応するアルキルスルファニルとを反応させることにより、製造することができる。
【０１７７】
本反応は前述の前記（ＥＩ）と同様にして実施することができ、１，１０−フェナントロリンやエチレングリコールを添加することにより、より好適に反応が進行する。
【０１７８】
（Ｅ４）Ａが置換されていてもよい複素環基で置換された複素環基である化合物は、Ａがハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応する複素環スズ化合物または複素環ホウ素化合物とをカップリングさせることにより製造することができる。
【０１７９】
本反応は、前記（ＥＤ）または（ＥＩ）と同様にして実施することができる。
【０１８０】
（Ｅ５）Ａが置換されていてもよいアルコキシ基により置換された複素環基である化合物は、Ａがハロゲン原子またはアルキルスルホニル基で置換された複素環基である化合物と、対応するアルカリ金属アルコキシドを、適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。対応するアルカリ金属アルコキシドは、前記溶媒中で、対応するアルキルアルコールを、水素化アルカリ金属またはアルカリ金属で処理することにより得られる。
【０１８１】
（Ｅ６）Ａ上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、シアノ基またはシアノアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより製造することができる。
【０１８２】
接触還元は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下に触媒を用いて還元する。触媒としては、パラジウム−炭素などのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、白金−炭素などの白金触媒等を挙げることができる。
【０１８３】
（Ｅ７）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物を、対応するハロゲン化モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルと反応させることにより製造することができる。
【０１８４】
本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
【０１８５】
（Ｅ８）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいモノ−アルキルカルバモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物と、対応するアルキルイソシアネートを、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【０１８６】
（Ｅ９）Ａ上の置換基として、式：
【化４３】
2009524579.tif 000045
（式中、Ｒ９はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、式：
【化４４】
2009524579.tif 000046
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物と、対応するアルキルイソシアネート（Ｒ９ＮＣＯ）を反応させることにより、製造することができる。本反応は、前記（Ｅ８）と同様にして実施することができる。
【０１８７】
（Ｅ１０）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物と、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミンを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合させることにより、製造することができる。
【０１８８】
カルボニル化剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等の慣用のものを用いることができる。
【０１８９】
（Ｅ１１）Ａ上の置換基として、モルホリニルカルボニルアミノ基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてアミノ基を有する化合物と、モルホリンを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中で縮合させることにより製造することができる。本反応は前記（Ｅ１０）と同様にして実施することができる。
【０１９０】
（Ｅ１２）Ａ上の置換基として、式：
【化４５】
2009524579.tif 000047
（式中、Ｘ１２は、Ｏ、またはＮＨを表す。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として式：
Ｈ−Ｘ１２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
【０１９１】
本反応は、前記（Ｅ１０）と同様にして実施することができる。
【０１９２】
（Ｅ１２’）Ａ上の置換基として、式：
【化４６】
2009524579.tif 000048
（式中、Ｘ１２はＯまたはＮＨである）
の基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、式：Ｈ−Ｘ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−
（式中、記号は上で定義するのと同じ意味を有する）
の基を有する化合物と、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
【０１９３】
該反応は上記（Ｅ１０）と同様に実施することができる。
【０１９４】
（Ｅ１３）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいカルバモイル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物と、所望のアミンを縮合させることにより製造することができる。
【０１９５】
縮合は適当な溶媒中、縮合剤で処理することにより実施することができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの慣用のものを好適に用いることができる。
【０１９６】
さらに縮合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミドなどの活性化剤を添加することにより、より好適に実施できる。
【０１９７】
（Ｅ１４）Ａ上の置換基として式：
【化４７】
2009524579.tif 000049
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物と、式：
【化４８】
2009524579.tif 000050
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合させることにより製造することができる。
【０１９８】
本反応は前記（Ｅ１３）と同様にして実施することができる。
【０１９９】
（Ｅ１５）Ａ上の置換基として、テトラゾリル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、シアノ基を有する化合物と、アジ化アルカリ金属を、酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【０２００】
アジ化アルカリ金属としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどを挙げることができる。
【０２０１】
酸としては、塩化アンモニウムなどのハロゲン化水素のアンモニウム塩を好適に使用できる。
【０２０２】
（Ｅ１６）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルキルテトラゾリル基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてテトラゾリル基を有する化合物をアルキル化することにより製造することができる。
【０２０３】
アルキル化は、前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
【０２０４】
（Ｅ１７）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアミノ基または式：
【化４９】
2009524579.tif 000051
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を有する化合物と、対応するアミン、または、式：
【化５０】
2009524579.tif 000052
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
【０２０５】
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
【０２０６】
（Ｅ１８）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルキルアミノ基または式：
【化５１】
2009524579.tif 000053
（式中、Ｒ１３はヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、モルホリニル基またはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する。）
を含む基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてアミノ基または式：
【化５２】
2009524579.tif 000054
（式中、記号は前記と同一意味を有する．）
で示される基を有する化合物と、対応するハロゲン化アルキルまたは対応するスルホン酸アルキルエステル類とを反応させることにより得ることができる。
【０２０７】
スルホン酸アルキルエステル類としては、メタンスルホン酸とのエステル、トルエンスルホン酸とのエステル、トリフルオロメタンスルホン酸とのエステルなどを好適に用いることができる。
【０２０８】
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
【０２０９】
（Ｅ１９）Ａ上の置換基として、式：
【化５３】
2009524579.tif 000055
（式中、Ｘ１３は、Ｏ、またはＮＨを表し、他の記号は同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として式：
Ｚ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１３−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
（式中、Ｚ３は、脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を閉環することにより、製造することができる。
【０２１０】
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
【０２１１】
（Ｅ２０）Ａ上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アルコキシカルボニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
【０２１２】
加水分解は、常法により、適当な溶媒中、塩基または酸で処理することにより実施することができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる。
【０２１３】
（Ｅ２１）Ａ上の置換基として、カルボキシル基が含まれる化合物は、Ａ上の置換基として、シアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することもできる。
【０２１４】
加水分解は、適当な溶媒中、酸または塩基で処理することにより実施することができる。
【０２１５】
（Ｅ２２）Ａ上の置換基としてカルバモイル基が含まれる化合物は、Ａ上の置換基として、シアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することができる。
【０２１６】
加水分解は、適当な溶媒中、酸または塩基で処理することにより実施することができる。
【０２１７】
（Ｅ２３）Ａ上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、カルボキシアルケニル基、ベンジルオキシカルボニルアルケニル基またはベンジルオキシカルボニルアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより、製造することもできる。
【０２１８】
接触還元は、前記（Ｅ６）と同様にして実施することができる。
【０２１９】
（Ｅ２４）Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ａがアルカノイルオキシ基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
【０２２０】
加水分解は前記（Ｅ２０）と同様にして実施することができる。
【０２２１】
（Ｅ２５）Ａ上の置換基にスルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ２）が含まれる化合物は、Ａ上の置換基にＳを有する化合物（例えば、Ａ上の置換基として、チオモルホリニル基やアルキルスルファニルアルキル基を有する化合物など）を酸化することにより製造することができる。
【０２２２】
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤で処理することにより実施することができる。
【０２２３】
酸化剤としては、例えば、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの過酸類を好適に用いることができる。
【０２２４】
（Ｅ２６）Ａ上の置換基にＮ−オキシドが含まれる化合物は、Ａ上の置換基にＮを有する化合物（たとえば、Ａ上の置換基としてピリジル基を有する化合物）を酸化することにより製造することができる。
【０２２５】
酸化は、前記（Ｅ２５）と同様にして実施することができる。
【０２２６】
（Ｅ２７）Ａ上の置換基として、１，２−ジヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、モノ−もしくはジ−アルキルジオキソラニル基で置換されたアルキル基を有する化合物を適当な溶媒中、酸で処理することにより製造することができる。
【０２２７】
酸としては、前述のもののほか、強酸性樹脂も好適に使用することができる。
【０２２８】
（Ｅ２８）Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基および置換されていてもよいアルコキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と、対応するアルコールのアルカリ金属塩を適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
【０２２９】
アルコールのアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などを挙げることができる。
【０２３０】
（Ｅ２９）Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基およびアミノ基で置換されたアルキル基、またはヒドロキシ基および置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と、アンモニアまたは対応するモノ−もしくはジ−アルキルアミン類を適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【０２３１】
（Ｅ３０）Ａ上の置換基として、ヒドロキシカルバムイミドイル基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてシアノ基を有する化合物と、ヒドロキシルアミンまたはその塩とを適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも使用することができ、そのようなものとして、前記（ＥＡ）で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
【０２３２】
（Ｅ３１）Ａ上の置換基として、オキソジヒドロオキサジアゾリル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシカルバムイミドイル基を有する化合物とカルボニル化剤を、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で反応させることにより製造することができる。
【０２３３】
カルボニル化剤は、前記（Ｅ１０）と同様のものを用いることができる。
【０２３４】
（Ｅ３２）Ａ上の置換基として、スルホ基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
【０２３５】
加水分解は、前記（Ｅ２０）と同様にして実施することができる。
【０２３６】
（Ｅ３３）Ａ上の置換基として、スルファモイル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、スルホ基を有する化合物と所望のアミンとを縮合することにより、製造することができる。
【０２３７】
縮合は、適当な溶媒中、Ａ上の置換基として、スルホ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在または非存在下、所望のアミンと反応させることにより実施することができる。
【０２３８】
ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲン化リンなど、慣用のものを用いることができる。
【０２３９】
（Ｅ３４）Ａ上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物を還元して製造するか、あるいは、一旦カルボキシル基を酸無水物またはエステルに変換したのち、還元することによって製造することができる。
【０２４０】
酸無水物に変換する工程は、適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化ギ酸アルキルと反応させることにより、実施することができる。
【０２４１】
エステルに変換する工程は、縮合剤の存在下、適当な溶媒中でアルコール類と反応させることにより実施することができる。本工程は、アミンの代わりに所望のアルコールを使用するほかは前記（Ｅ３３）と同様にして実施することができる。
【０２４２】
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
【０２４３】
還元剤としては、水素化ホウ素類（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）、水素化アルミニウム類（水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなど）を好適に用いることができる。
【０２４４】
（Ｅ３５）Ｒ１上の置換基がシアノ基で置換された、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（以下、芳香環基と称する）である化合物は、Ｒ１上の置換基がハロゲン原子で置換された芳香環基である化合物をシアノ化して製造することもできる。
【０２４５】
シアノ化は、前記（ＥＥ）と同様にして実施することができる。
【０２４６】
（Ｅ３６）Ａが水素原子である化合物は、Ａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物またはベンジルオキシカルボニル基である化合物を酸処理もしくは還元することにより製造することができる。
【０２４７】
酸処理は前記（Ｅ２７）法と同様にして、還元は前記（Ｅ２３）法と同様にして、それぞれ実施することができる。
【０２４８】
（Ｅ３７）Ａが置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、または、置換されていてもよいカルバモイル基である化合物は、Ａが水素原子である化合物を適当な溶媒中、カルボニル化剤、および所望のアルコールまたは所望のアミンと反応させることにより製造することができる。
【０２４９】
本反応は、前記（Ｅ１０）法と同様にして実施することができる。
【０２５０】
（Ｅ３８）Ａ上の置換基としてアミノ基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物を、クルチウス（Curtius）転位反応に付すことにより製造することができる。
【０２５１】
クルチウス反応は、慣用のアジド化剤（ジフェニルホスホリルアジドなど）を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより実施することができる。
【０２５２】
本反応は、さらに、アルコール類を添加し、Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基を有する化合物を製造し、次いで、アルコキシカルボニル基を除去することにより実施してもよい。
【０２５３】
アルコキシカルボニル基の除去は、除去されるアルコキシカルボニル基の種類に応じ、酸処理、還元などの常法により実施することができる。酸処理は前記（Ｅ２７）と同様にして、還元は前記（Ｅ２３）と同様にして実施することができる。
【０２５４】
（Ｅ３９）Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ベンジルオキシ基を有する化合物を接触還元することにより製造することができる。還元は、前記（Ｅ２３）と同様にして実施することができる。
【０２５５】
（Ｅ４０）Ａ上の置換基として、オキソ基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物を酸化することにより製造することができる。
【０２５６】
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。
【０２５７】
酸化剤としては、慣用の酸化剤を用いることができ、クロム酸−ピリジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、デス・マーチン試薬（１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン）、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【０２５８】
（Ｅ４１）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシ基を含む化合物は、Ａの置換基として、オキソ基またはヒドロキシ基を含む化合物をアルキル化することにより製造することができる。
【０２５９】
アルキル化は、対応の化合物を用いて、前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
【０２６０】
（Ｅ４１’）Ａ上の置換基として、置換されていてもよい複素環オキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を含有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を含有する化合物を、脱離基を有する対応するアリール化合物または複素環化合物とカップリングさせることにより製造することができる。
【０２６１】
該カップリング反応は、上記（ＥＣ）と同様に実施することができる。
【０２６２】
該脱離基は、上記の（ＥＨ）に定義するのと同じ意味を有する。
【０２６３】
（Ｅ４２）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノ基を有する化合物と、対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体とを縮合させることにより得られる。
【０２６４】
対応するカルボン酸との縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に好適に実施することができる。本反応は、前記（Ｅ１３）と同様にして実施することができる。
【０２６５】
また、対応するカルボン酸の反応性誘導体との縮合は、適当な溶媒中もしくは無溶媒で塩基の存在または非存在下に実施することができる。
【０２６６】
反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができる。
【０２６７】
（Ｅ４３）Ａ上の置換基として式：
【化５４】
2009524579.tif 000056
（式中、Ｒ１４はヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として式：
【化５５】
2009524579.tif 000057
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体を縮合することにより、製造することができる。
【０２６８】
本反応は、前記（Ｅ４２）と同様にして実施することができる。
【０２６９】
（Ｅ４４）Ａ上の置換基として、マレイミド基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノ基を有する化合物とマレイン酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
【０２７０】
（Ｅ４５）Ａ上の置換基として、ピリジル基とヒドロキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、窒素原子が酸化されたピリジル基で置換されたアルキル基を有する化合物とトリフルオロ酢酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
【０２７１】
（Ｅ４６）Ａ上の置換基として、ハロゲン原子を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理することにより、製造することができる。
【０２７２】
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの慣用のハロゲン化剤のほか、四ハロゲン化炭素（四塩化炭素、四臭化炭素など）とホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリエチルホスフィンなど）を好適に用いることができる。
【０２７３】
（Ｅ４６’）Ａ上の置換基として、ハロゲン原子を有する化合物は、化合物をハロゲン化剤で処理することにより製造することができる。ハロゲン化剤として、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの通常のハロゲン化剤を好適に使用することができる。
【０２７４】
（Ｅ４７）Ａ上の置換基として、シアノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、シアノアルケニル基を有する化合物を還元することにより、製造することができる。
【０２７５】
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理するか、または接触還元することにより実施することができる。
【０２７６】
還元剤としては、シアノ基を還元せずに二重結合のみを還元する還元剤であればよく、例えば、臭化銅存在下に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを好適に用いることができる。
【０２７７】
接触還元は、前記（Ｅ２３）と同様にして実施することができる。
【０２７８】
（Ｅ４８）Ａ上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物（１）は、Ａ上の置換基として、ホルミル基を有する化合物を還元することにより、製造することもできる。
【０２７９】
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
【０２８０】
本反応は、前記（Ｅ３４）の還元工程と同様にして実施することができる。
【０２８１】
（Ｅ４９）Ｂ上の置換基がヒドロキシ基である化合物は、Ｂ上の置換基がメトキシ基である化合物を脱メチル化することにより製造することができる。
【０２８２】
脱メチル化は、適当な溶媒中、脱メチル化剤で処理することにより実施することができる。
【０２８３】
脱メチル化剤としては、ヨウ化トリメチルシリル、臭化水素／酢酸、三臭化ホウ素、濃硫酸等の慣用の試薬を用いることができる。
【０２８４】
（Ｅ５０）Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルコキシ基である化合物は、Ｂ上の置換基がヒドロキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
【０２８５】
アルキル化は、前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
【０２８６】
（Ｅ５１）Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物は、Ｂ上の置換基がヒドロキシ基である化合物をアルキルスルホニル化することにより製造することができる。
【０２８７】
アルキルスルホニル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、対応するハロゲン化アルキルスルホニルまたは対応するアルキルスルホン酸無水物を反応させることにより、実施することができる。
【０２８８】
（Ｅ５２）Ｂ上の置換基がシアノ基である化合物は、Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
【０２８９】
シアノ化は、前記（ＥＥ）と同様にして実施することができる。
【０２９０】
（Ｅ５３）Ｂ上の置換基がアミノアルキル基である化合物は、Ｂ上の置換基がシアノ基である化合物を還元することにより製造することができる。
【０２９１】
還元は、前記（Ｅ６）と同様にして実施することができる。
【０２９２】
（Ｅ５４）Ｂ上の置換基がアルキル基である化合物は、Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
【０２９３】
アルキル化はパラジウム触媒、銀触媒、および銅触媒の存在下、適当な溶媒中、アルキルアルミニウム類を反応させることにより製造することができる。
【０２９４】
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、銀触媒としては炭酸銀、銅触媒としては塩化銅（Ｉ）を好適に用いることができる。
【０２９５】
（Ｅ５４’）Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルキル基である化合物は、Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルケニル基である化合物を接触還元することにより製造することができる。該反応は、上記（Ｅ６）と同様にして実施することができる。
【０２９６】
（Ｅ５５）Ａ上の置換基としてイミダゾリニル基またはオキサゾリニル基を有する化合物は、（ｉ）Ａ上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を、酸の存在下、所望のアルコールと適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させて、Ａ上の置換基としてアルコキシカルボンイミドイル基が含まれる化合物を製造し、次いで（ｉｉ）Ａ上の置換基としてアルコキシカルボンイミドイル基が含まれる化合物と２−アミノエタノールまたはエチレンジアミンを適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより製造することができる。
【０２９７】
（Ｅ５６）Ａ上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物は、（ｉ）Ａ上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を含む化合物を前記（Ｅ４０）と同様の方法で酸化して、Ａ上の置換基として、オキソ基を含む化合物を得、(ｉｉ）Ａ上の置換基として、オキソ基を含む化合物を酸化することにより、製造することができる。
【０２９８】
第２の工程における酸化は適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、酸化銀（Ｉ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどを好適に用いることができる。
【０２９９】
（Ｅ５７）Ａ上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を含む化合物を酸化することにより直接製造することができる。
【０３００】
酸化は、酸化剤としてジョーンズ（Jones）試薬、過マンガン酸カリウム等を用いて実施することができる。
【０３０１】
（Ｅ５８）Ａが水素原子である化合物は、Ａがエトキシカルボニルである化合物をシリルハライドまたは塩基で処理することにより製造することができる。シリルハライドとして、ヨウ化トリメチルシリルを好適に用いることができる。塩基として、水酸化ナトリウムを好適に用いることができる。
【０３０２】
上述した化合物（１）の化合物の各製法において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。
【０３０３】
すなわち、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、水素雰囲気下で適当な溶媒中、接触還元により保護基を除去することができる。
【０３０４】
ベンジル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして接触還元により保護基を除去することができる。
【０３０５】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、適用な溶媒中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸など）で処理することにより、保護基を除去することができる。
【０３０６】
テトラヒドロピラニル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして、酸で処理することにより、保護基を除去することができる。
【０３０７】
上記の各基の変換に係る反応（Ｅ１）〜（Ｅ５８）と同様にして、化合物（１）の他の置換基も適宜変換することができる。
【０３０８】
[化合物（６’）の製法]
化合物（６’）は、以下の（ａ）または（ｂ）に従って製造することができる。
【０３０９】
（ａ）化合物（６’）は、一般式（１０）：
【化５６】
2009524579.tif 000058
（式中、ＸＡ４は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す）
に、一般式（１１）：
Ｈ−Ｒ２    （１１）
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
を、前記工程Ｉ−１またはＩ’−１と同様にして作用させることにより製造することができる。
【０３１０】
（ｂ）化合物（６’）は、一般式（１２）：
【化５７】
2009524579.tif 000059
（式中、Ｐはカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す）
に、化合物（１１）を、前記工程Ｉ−１またはＩ’−１と同様にして作用させ、次いで還元することにより化合物（６’’）を得、更に酸化することにより製造することができる。
【０３１１】
前記還元反応および酸化反応は、通常用いられる方法により行うことができる。
【０３１２】
[化合物（２）の製法]
化合物（２）は、化合物（６’）をオキシム化して一般式（１３）：
【化５８】
2009524579.tif 000060
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
とした後、還元反応に付すことにより製造することができる。
【０３１３】
オキシム化は、通常オキシム生成に用いられる方法を用いて行うことができ、例えば、化合物（６’）に、ヒドロキシルアミンの塩を酸または塩基、および、例えば、アルキル金属の水酸化物、酢酸ナトリウムまたはピリジンの存在下アルコール中、または酢酸中またはピリジン中で作用させることにより製造することができる。また、ヒドロキシルアミンの造塩剤は酸性物質であればいずれでもよいが、鉱酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸）や有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸）を用いることができる。
【０３１４】
次いで行われる還元反応は、通常用いられる方法により行うことができる。
【０３１５】
化合物（２）はまた、光延（Mitsunobu, O.）、Comp. Org. Syn. 1991, 6, 79-85に詳述されているガブリエル合成の方法を用いて、化合物（６’’）から製造することもできる。
【０３１６】
[化合物（６’’’’’）の製法]
化合物（６’’’’’）は、一般式（１４）：
【化５９】
2009524579.tif 000061
（式中、ＸＡ５は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す）
を用い、通常の遷移金属触媒一酸化炭素挿入によって調製され得る。
【０３１７】
該反応は、例えばテトラヒドロフラン又はＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で行われ得る。好ましい遷移金属は、例えば、パラジウム（II）−酢酸塩等の塩の形態のパラジウム又は、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム（０）化合物である。この種の一酸化炭素挿入は、J. Org. Chem. 1992, 57, 5979または「有機金属化合物−合成法と利用法−（東京化学同人）、Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction (WILLY-VCH)、Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions (Academic Press)」等に記載の方法に詳述された方法に従って行うことができる。
【０３１８】
化合物（１−ａ）で示される化合物中、Ａ１がテトラゾリル基であり、Ａ２が水素原子である化合物は、前記化合物（８’）をシアノ化し、一般式（８’’’’）：
【化６０】
2009524579.tif 000062
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後に、アジ化アルカリ金属を反応させることにより製造することができる。
【０３１９】
シアノ化は、ハロゲン化シアンを、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
【０３２０】
ハロゲン化シアンとしては、臭化シアンが好ましい。
【０３２１】
塩基としては、慣用の塩基を好適に用いることができ、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、または炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属を好適に用いることができる。
【０３２２】
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述のＩ法で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
【０３２３】
シアノ基からテトラゾリル基への変換は、シアノ基を有する化合物とアジ化アルカリ金属を、酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【０３２４】
アジ化アルカリ金属としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどを挙げることができる。
【０３２５】
酸としては、塩化アンモニウムなどのハロゲン化水素のアンモニウム塩を好適に使用できる。
【０３２６】
なお、前記の各製法は、国際公開ＷＯ２００４／０２０３９３号パンフレット、国際公開ＷＯ２００５／１００２９８号パンフレット、特開２００３−２２１３７６号を参照し、行うことができる。
【０３２７】
化合物（１）の製造方法は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（１−１）の対応する化合物の製造に利用することができる。
【０３２８】
上記式（１）の化合物の製造のための多くの出発物質および試薬は、商業的に入手することができ、または文献で公表されており、あるいは文献に発表されている方法または一般的な有機合成法を用いて容易に製造することができる。
【０３２９】
実験例
本発明に用いる化合物のＣＥＴＰ活性阻害作用について、下記の実験を行った。
【０３３０】
（アクセプター・マイクロエマルジョンの調製）
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（３．５ｍｇ）、オレイン酸コレステリル（３ｍｇ）およびトリオレイン（０．７ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合し、窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、１，４−ジオキサン（０．２５ｍｌ）を加え攪拌し溶解させた。氷浴上でソニケーションしながら上記脂質溶解液（０．２ｍｌ）をトリス−生理食塩水−ＥＤＴＡ（ＴＳＥ）緩衝液［１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ］（１０ｍｌ）の水面下にＨａｍｉｌｔｏｎシリンジを用いてゆっくり注入した。その後氷浴上にて一時間ソニケーションした後、４℃で保存した。
【０３３１】
（ドナーマイクロエマルジョンの調製）
卵ＰＣ（フォスファチジルコリン）（０．３３ｍｇ）およびＢＯＤＩＰＹ−ＣＥ（０．６２ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合した。窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、ＴＳＥ緩衝液（３ｍｌ）を加え氷浴中でソニケーションした。これを０．２２μｍのフィルターで濾過滅菌し、４℃で保存した。
【０３３２】
（インビトロにおけるＣＥＴＰ活性阻害作用）
試料溶液はジメチルスルホキシドを溶媒として調製した。ＴＳＥ緩衝液にて０．６４％に希釈した健常人血漿１８７μＬと試料溶液または溶媒のみ３μＬを添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで５％のドナー・マイクロエマルジョンおよび５％のアクセプター・マイクロエマルジョンを含むＴＳＥ緩衝液１０μｌを添加し、３７℃で３時間インキュベートした。インキュベーション前後でＥｘ．５５０ｎｍ／Ｅｍ．６００ｎｍにおける蛍光強度を測定した。溶媒のみで得られたインキュベーション前後での測定値の差違をＣＥＴＰ活性とし、試料による測定値の差の低下率をＣＥＴＰ活性の阻害率とした。各試料についてのＩＣ５０は、ＣＥＴＰ活性の阻害率から算出した。本プロトコールを使用することにより、実施例中に示す化合物はＩＣ５０が５０μＭ以下であるＣＥＴＰ阻害活性を示すことが分かった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３３３】
以下に実施例および参考例を挙げて本発明の化合物の製造方法を説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【０３３４】
実施例１
（１）２−クロロキノリン−３−カルボキシアルデヒド６５０ｍｇとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン５７６ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．４１ｇを加えて１２０℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール５ｍｌに溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム１２８ｍｇを加えて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→３：１）で精製し、[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イル]−メタノール３５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
（２）[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イル]−メタノール１００ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル３０μｌを加えて、同温度で１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。４−[２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ]−ブタン酸エチルエステル１６７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０.５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）１４．８ｍｇを加え１５分間撹拌した。そこへ、上で得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液０.５ｍｌを加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→９：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル３５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
（３）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル３４ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７２μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと希塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例２
対応する原料を用い、実施例１と同様にして処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
【０３３８】
実施例３
（１）２−クロロキノリン−３−カルボキシアルデヒド３３０ｍｇを１，２−ジメトキシエタン７．５ｍｌに溶解し、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液１．７２ｍｌ、水２．５ｍｌ、エタノール２．５ｍｌを加えて、減圧脱気および窒素置換を行った。そこへ５−イソプロピル−２−メトキシフェニルボロン酸４１７ｍｇとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１９９ｍｇを加え、再度窒素置換を行った後、マイクロウェーブ反応装置にセットして２００Ｗのマイクロウェーブ照射により１５０℃まで昇温し、１５分間反応させた。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製し、２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボキシアルデヒド４９３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
（２）２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボキシアルデヒド４７０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム５８ｍｇを加え終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とジエテルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イル]−メタノール４１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
（３）[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イル]−メタノール４０９ｍｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル１０７μｌを加えて室温で１５分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣と（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン５３２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム（６２％）１０３ｍｇを加え室温で終夜撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]アミン４５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９／６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例４
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミン２００ｍｇをトルエン３ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２６．６ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４１．８ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３４．６ｍｇ、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル６５μｌを加え、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４３：７→７３：２７）にて精製し、１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
（２）１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル８０ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５７μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水および１Ｎ−塩酸を水層のｐＨを４になるように加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９３：７）で精製し、１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸７５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例５
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミン１６５ｍｇ、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体３９ｍｇ、酢酸カリウム７０ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１２２ｍｇをジメチルスルホキシド１．６ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水０．５ｍｌを滴下した。１時間後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水とジエチルエーテルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→６７：３３）で精製し、２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−ピリミジン−５−オール１１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
（２）２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−ピリミジン−５−オール１１０ｍｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル２８μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２９ｍｇを加えて室温で終夜撹拌した。ジエチルエーテルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４１：９→７：３）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル７１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
（３）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル６５ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１３２μｌを加え、室温で終夜撹拌した。ジエチルエーテルと水および１Ｎ−塩酸を水層のｐＨが４になるように加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４７：３）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例６
（１）２−クロロキノリン−３−カルボキシアルデヒド８．９７ｇとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン７．９５ｇをトルエン５０ｍｌに加え、炭酸カリウム１９．４ｇを加えて１２０℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻してから水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−カルボキシアルデヒド９．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
（２）２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−カルボキシアルデヒド７５０ｍｇ、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン８８３ｍｇ、酢酸４７９μｌを１，２−ジクロロエタン５ｍｌに溶解し、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．１８ｇを加えて終夜撹拌した。反応液に塩化メチレンと１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→１７：３）で精製し、{３−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル]−キノリン−２−イル}−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン１．３０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
（３）{３−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル]−キノリン−２−イル}−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン９７９ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム５０５ｍｇと臭化シアン２３０ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。ジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−シアナミド１．０２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
（４）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−シアナミド９５０ｍｇ、アジ化ナトリウム１．１８６ｇ、塩化アンモニウム９７６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え１００℃で終夜撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（３−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ]−メチル}−キノリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン６９６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例７
（１）（３−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ]−メチル}−キノリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン２５０ｍｇ、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１９５μｌ、触媒量のヨウ化カリウム、トリエチルアミン１ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに加えて、７０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻してからジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→２２：３）で精製し、２−（５−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−テトラゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２０５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
（２）２−（５−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−テトラゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２００ｍｇをエタノール６ｍｌと水１ｍｌの混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物２４．８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。ジエチルエーテルと水および水層のｐＨが４となるように１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、２−（５−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−テトラゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸１７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例８
（１）（３−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ]−メチル}−キノリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン２５０ｍｇ、３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル９４μｌ、トリフェニルホスフィン１９３ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、室温にてアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液２９０μｌを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４１：９）で精製し、３−（５−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−テトラゾール−２−イル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル１７４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
（２）３−（５−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−テトラゾール−２−イル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル１７０ｍｇをエタノール６ｍｌと水１ｍｌの混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物２１ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルと水および水層のｐＨが４となるように１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９７：３）で精製し、３−（５−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−テトラゾール−２−イル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸１５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
【表１】
2009524579.tif 000063
【０３５５】
【表２】
2009524579.tif 000064
【０３５６】
実施例９
（１）２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボキシアルデヒド２．０ｇとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン１．５３ｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３．７４ｇを加えて１２０℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９：１）で精製し、２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボキシアルデヒド２．０３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
（２）２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボキシアルデヒド１．６２ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム２０５ｍｇを加えて、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−イル]−メタノール１．６４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
（３）[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−イル]−メタノール１．５４ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル４１１μｌを加えて、同温度で１５分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣と（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン２．０５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２％）３９７ｍｇを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９：１）で精製し、（３−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−６−メトキシ−キノリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン２．９４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２／６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例１０
対応する原料を用い、実施例４と同様にして処理することにより、第２表記載の該化合物を得た。
【０３６０】
【表３】
2009524579.tif 000065
【０３６１】
実施例１１
対応する原料を用い、実施例９と同様にして処理することにより、第３表記載の該化合物を得た。
【０３６２】
実施例１２
対応する原料を用い、実施例４と同様にして処理することにより、第３表記載の該化合物を得た。
【０３６３】
【表４】
2009524579.tif 000066
【０３６４】
実施例１３
対応する原料を用い、実施例９と同様にして処理することにより、第４表記載の該化合物を得た。
【０３６５】
実施例１４
対応する原料を用い、実施例４と同様にして処理することにより、第４表記載の該化合物を得た。
【０３６６】
【表５】
2009524579.tif 000067
【０３６７】
実施例１５
対応する原料を用い、実施例６と同様にして処理することにより、第５表記載の該化合物を得た。
【０３６８】
実施例１６
対応する原料を用い、実施例７と同様にして処理することにより、第５表記載の該化合物を得た。
【０３６９】
実施例１７
対応する原料を用い、実施例８と同様にして処理することにより、第５表記載の該化合物を得た。
【０３７０】
実施例１８
対応する原料を用い、実施例９と同様にして処理することにより、第５表記載の該化合物を得た。
【０３７１】
実施例１９
対応する原料を用い、実施例４と同様にして処理することにより、第５表記載の該化合物を得た。
【０３７２】
実施例２０
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[５−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−アミン５００ｍｇを１,４−ジオキサン５ｍｌに溶解し、アクリル酸ベンジルエステル２１７ｍｇ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩２１．５ｍｇ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１５５μｌ、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３４ｍｇを加えて、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液にジエチルエーテルおよび水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９→４：１）にて精製し、３−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸ベンジルエステル４４７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
（２）３−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸ベンジルエステル４４０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌとエタノール１ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４７：３）で精製し、３−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸３６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
【表６】
2009524579.tif 000068
【０３７５】
実施例２１
（１）５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−カルボキシアルデヒド９７０ｍｇとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン１．３ｍｌをトルエン１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２．５２ｇを加えて１２０℃にて３０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、５−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド１．４９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３／２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
（２）５−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド１．４５ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム２１７ｍｇを加えて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１→１７：３）で精製し、[５−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−イル]−メタノール１．３５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
（３）上記（２）で得た[５−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−イル]−メタノールを原料として、実施例１（２）および（３）と同様にして４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ナトリウム塩を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８／６６０［Ｍ−Ｎａ］−。
【０３７８】
実施例２２
実施例２１の（２）で合成した[５−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−イル]−メタノールを原料として、実施例９（３）と同様にして（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[５−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル]−アミンを合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６／６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例２３
対応する原料を用い、実施例４と同様にして処理することにより、第６表記載の該化合物を得た。
【０３８０】
実施例２４
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[５−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−イル]−アミン（１５０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し、そのものに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２２ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３４ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２８ｍｇ）およびモルホリン３１μｌを加え、そして該混合物を窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ−Ｈシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→８７：１３）にて精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル]−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン８８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４３／６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
【表７】
2009524579.tif 000069
【０３８２】
実施例２５
（１）４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１０．００ｇをテトラヒドロフラン１２０ｍｌに溶解し、水浴下、シクロプロピルメチル−プロピル−アミン７．３８ｍｌ、トリエチルアミン７．１９ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製し、４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１１．０７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
（２）４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１０．５８ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、得られた溶液を水素化リチウムアルミニウム１．３０ｇとテトラヒドロフラン５０ｍｌの懸濁液に氷冷下、滴下し、同温で２時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍｌ、水１．３ｍｌを加え、同温で３０分間攪拌した後、沈殿をろ過し、得られたろ液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：４）で精製し、［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−メタノール２．２４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
（３）［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−メタノール１．４９ｇをクロロホルム２５ｍｌに溶解し、二酸化マンガン５ｇを加え、室温で終夜攪拌した。二酸化マンガンをろ過して除去し、得られたろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサンおよびイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド１．２７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（４）４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド１．２７ｇを１，２−ジクロロエタン１５ｍｌに溶解し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン１．５１ｇ、酢酸０．５５ｍｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．０３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で、２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン２．０６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
（５）｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン２．０５ｇをトルエン１５ｍｌに溶解し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン３．２２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．３４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３日間撹拌した。反応混合物に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンおよびイソプロピルエーテルを加え、析出した不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン２．１３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１／６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
（６）（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン１．００ｇをクロロホルム７ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１．００ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン８５８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３／６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
（７）（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン５００ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２３１μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合液を減圧濃縮した後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→７：３）で精製し、（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン４２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５／６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
（８）（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン４２２ｍｇを、ジメチルスルホキシド２ｍｌおよび塩化メチレン０．５ｍｌの混液に溶解し、脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド２７ｍｇ、酢酸カリウム１９６ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン２５４ｍｇを加え、窒素気流下８０℃に加熱し４５分間撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水０．７５ｍｌを滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ過し、２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−オール３２８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
（９）２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−オール１８１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１３２ｍｇ、４−ブロモ酪酸エチルエステル１６０μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１３：７）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１５２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
（１０）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１４８ｍｇをエタノール１ｍｌとテトラヒドロフラン０．５ｍｌの混液に溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え、析出した固体をろ取し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸１２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例２６
（１）（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン４５０ｍｇをエーテル３ｍｌに溶解し、３Ｍ−メチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液２８６μｌを氷冷下、滴下し、同温で１時間半撹拌した。反応混合液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ過し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン３４６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９／６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
（２）（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミンを用い、実施例２５（８）−（１０）と同様に合成することにより、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
【表８】
2009524579.tif 000070
【０３９５】
実施例２７
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール１．０ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル４２７μｌを加えて、同温度で１５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣と（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン２．１２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２％）２２６ｍｇを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン２．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９／５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
【表９】
2009524579.tif 000071
【０３９７】
実施例２８
（１）７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇをトルエン５ｍｌとエタノール１ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム３６７ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８３：１７）で精製し、７−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７９ｇを得た。
【０３９８】
（２）７−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７９ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル６３０μｌ加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン３．４ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム８３０ｍｇを加え、室温で３日間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１７：３）で精製し、７−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３１／６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
（３）７−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２９０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３８０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム４５７ｍｇ、モルホリン４１５μｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌後、反応液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２９０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３８０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム４５７ｍｇを加え、３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、７−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
（４）７−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５３ｇを４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン１．１５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例２９
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン４５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）４７ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、７−ブロモ−ヘプタン酸エチルエステル２７５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、７−（７−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−インドール−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル９５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
（２）７−（７−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−インドール−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル９０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、７−（７−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−インドール−１−イル）−ヘプタン酸７６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例３０
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン１５０ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルエステル８６ｍｇ、トリエチルアミン３４μｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→９：１１）で精製し、７−（７−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−７−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル１３５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
（２）７−（７−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−７−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル１３０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、７−（７−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−７−オキソ−ヘプタン酸１１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例３１
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン２５０ｍｇ、トリエチルアミン７７μｌを塩化メチレン８ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン５５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル３６０μｌ、水素化ナトリウム（６０％）１０８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、７−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル８６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
（２）７−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル８０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で４時間３０分撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）で精製し、７−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例３２
対応する原料を用い、実施例５と同様にして処理することにより、第９表記載の該化合物を得た。
【０４０８】
【表１０】
2009524579.tif 000072
【０４０９】
実施例３３
１−ベンジル−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩１．０ｇと（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン１．６５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）３１８ｍｇを加えて、室温で４時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン１．９４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０／５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例３４
対応する原料を用い、実施例２４と同様にして処理することにより、第１０表記載の該化合物を得た。
【０４１１】
【表１１】
2009524579.tif 000073
【０４１２】
実施例３５
（１）２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン３．１７ｇと（アミノメチル）シクロプロパン  塩酸塩２．１５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８．２９ｇを加えて室温で６時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５０ｍｌとメタノール１０ｍｌの混合液に溶解し、ラネーニッケルを加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール１００ｍｌに溶解し、２−クロロアセトイミド酸エチルエステル塩酸塩３１．６ｇを加えて６０℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、２−クロロメチル−３−シクロプロピルメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン２．９２ｇを得た。
【０４１３】
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン３６１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２％）４５ｍｇを加えて、同温度で３０分間撹拌した。次に反応液に２−クロロメチル−３−シクロプロピルメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン２００ｍｇを加えて、室温で１５分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１９：６）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルメチル）−アミン３９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５／５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例３６
対応する原料を用い、実施例４と同様にして処理することにより、第１１表記載の該化合物を得た。
【０４１５】
【表１２】
2009524579.tif 000074
【０４１６】
実施例３７
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン３１３ｍｇ、トリエチルアミン３６０μｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：２０：１）で精製し、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル３４０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
【表１３】
2009524579.tif 000075
【０４１８】
実施例３８
（１）メタノール２０ｍｌに氷冷下、塩化チオニル１．２１ｍｌを滴下した後、２−アミノ−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸１．００ｇを加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルおよびヘキサンを加え、析出した結晶をろ取し、２−アミノ−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル  塩酸塩１．１１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
（２）４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、２−アミノ−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル  塩酸塩５４４ｍｇ、トリエチルアミン５４０μｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１２：１）で精製し、４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
実施例３９
４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４９０ｍｇをクロロホルム６ｍｌに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸２４８ｍｇを加え、同温で１０分間撹拌した。反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１５：１→１０：１）で精製し、４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例４０
４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル２３６ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液をパスツールピペットで５滴加え、室温で５分間撹拌した。反応混合液に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例４１
４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル８０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液を１ｍｌ加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１３：７）で精製した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル  塩酸塩６４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
実施例４２
対応する原料を用い、実施例４１と同様にして処理することにより、第１３表記載の該化合物を得た。
【０４２４】
【表１４】
2009524579.tif 000076
【０４２５】
実施例４３−４９
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第１４表記載の該化合物を得た。
【０４２６】
【表１５】
2009524579.tif 000077
【０４２７】
【表１６】
2009524579.tif 000078
【０４２８】
実施例５０
（１）２−クロロキノリン−３−カルボキシアルデヒド１．０ｇ、２−ベンジルオキシメチル−５−トリブチルスタンニル−２Ｈ−テトラゾール５．０ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）３６６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和フッ化カリウム水溶液を加えて、室温で３０分間撹拌した。セライトろ過により不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６２：３８）で精製し、３−（２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−３−カルボキシアルデヒド２３７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
（２）３−（２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−３−カルボキシアルデヒド２３７ｍｇを実施例３（２）−（３）および実施例２４と同様に処理することにより、[２−（２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−３−イルメチル]−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）アミン５９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
【表１７】
2009524579.tif 000079
【０４３１】
実施例５１
（１）２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−オール３．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、ベンジルブロマイド３ｍｌ、炭酸カリウム３．５８ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール４．４５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
（２）（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール４．４５ｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、氷冷下、四臭化炭素７．０８ｇ、トリフェニルホスフィン５．３４ｇを加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、３−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−６−メチル−ピリジン４．８５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２／２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
（３）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）７２０ｍｇを加え、０℃で１５分間撹拌した。反応液に３−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−６−メチル−ピリジン４．８５ｇを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン８．９２ｇを得た。６１１／６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
（４）（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン１ｇをトルエン１５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１５０ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２３６ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１９６ｍｇ、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル３８０μｌを加え、窒素気流下、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１→１：１）で精製し、１−{２−[（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２３４ｍｇを得た。６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
（５）１−{２−[（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２３０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１５２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
（６）１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１５２ｍｇ、ピリジン３１μｌを塩化メチレン４ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物６５μｌを加え、窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物６５μｌを加え、室温に戻し、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１→３：２）で精製し、１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１４７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
（７）１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１４３ｍｇを１，４−ジオキサン４ｍｌに溶解し、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸５７ｍｇ、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体１６ｍｇ、炭酸セシウム９６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[３−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル９７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
（８）１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[３−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル９２ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１日撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[３−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸７３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例５２
（１）（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン５ｇを実施例５（１）−（２）と同様に処理することにより、４−{２−[（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル１．６９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
（２）４−{２−[（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル１．６７ｇを実施例５１（５）−（６）と同様に処理することにより、４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル１．４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
（３）４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル３１３ｍｇを実施例５１（７）−（８）と同様に処理することにより、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[３−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸７４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
【表１８】
2009524579.tif 000080
【０４４３】
実施例５３
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］アミン２００ｍｇをジオキサン１．５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３９ｍｇ、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム２５ｍｇ、アクリル酸メチルエステル５１μｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７４μｌを加え、減圧下脱気した後、窒素気流下、５０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９→４：１）で精製し、３−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル１５２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
（２）３−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル１４９ｍｇをメタノール０．５ｍｌとテトラヒドロフラン２ｍｌの混液に溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸１５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例５４−５６
対応する原料を用い、実施例４と同様に処理することにより該化合物を得た。
【０４４６】
実施例５７
（１）（３−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−８−メチル−キノリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン３００ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４１ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６５ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５４ｍｇ、３−メチルアミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０７ｍｇを加え、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液に水およびジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→８５：１５）で精製し、３−[（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−メチル−アミノ]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
（２）３−[（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−メチル−アミノ]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１５ｍｇを４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液３ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液に水層のｐＨが約４となるように水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１→９３：７）で精製することにより、３−[（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−メチル−アミノ]−プロピオン酸８６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例５８
（１）２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］アミノ｝−ピリミジン−５−オール８８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、２−（メチルチオ）エタノール２５ｍｇ、トリフェニルホスフィン７２ｍｇを加えた後、水冷下、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液１１９μｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→４：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−［５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン１１７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−［５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン１１４ｍｇをクロロホルム２ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸４４ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１およびクロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
【表１９】
2009524579.tif 000081
【０４５１】
実施例５９
（１）ベンジルアルコール２２．７ｍｌをテトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％）８．７６ｇを氷冷下、徐々に加え、室温で２０分間攪拌した。この反応混合物に、２−クロロ−８−メチル−キノリン−３−カルバルデヒド１５．００ｇをテトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶解した溶液を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、（２−ベンジルオキシ−８−メチル−キノリン−３−イル）−メタノール２．６２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
（２）（２−ベンジルオキシ−８−メチル−キノリン−３−イル）−メタノール３．５９ｇを実施例５１（２）−（３）と同様に処理することにより、（２−ベンジルオキシ−８−メチル−キノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン５．３９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３／６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
（３）対応する原料を用い、（２−ベンジルオキシ−８−メチル−キノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン４．７３ｇを実施例５２と同様に処理することにより、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸６６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ−Ｎａ］−。
【０４５４】
実施例６０
対応する原料を用い、実施例５９と同様に処理することにより、該化合物を得た。
【０４５５】
実施例６１
（１）２−［（２−ベンジルオキシ−８−メチル−キノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−オール７００ｍｇを実施例５８と同様に処理することにより、（２−ベンジルオキシ−８−メチル−キノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン６０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
（２）（２−ベンジルオキシ−８−メチル−キノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン５４６ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和した後、１０％クエン酸水溶液を加え、弱酸性にし、酢酸エチルと少量の塩化メチレンの混液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−８−メチル−キノリン−２−オール５３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
（３）３−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−８−メチル−キノリン−２−オール４６２ｍｇを塩化メチレン８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６３０μｌを加えた後、水冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３８０μｌを徐々に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１３：７）で精製し、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−８−メチル−キノリン−２−イルエステル４２７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
（４）対応する原料を用い、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−８−メチル−キノリン−２−イルエステル１００ｍｇを実施例５１（７）と同様に処理することにより、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
実施例６２
（１）対応する原料を用い、実施例６と同様に処理することにより得た（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６７ｍｇ、４−ブロモ酪酸エチルエステル７０μｌを加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→１７：３）で精製し、４−（５−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−テトラゾール−２−イル）−酪酸エチルエステル１１１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
（２）４−（５−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−テトラゾール−２−イル）−酪酸エチルエステル９６ｍｇを実施例１（３）と同様に処理することにより、４−（５−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−テトラゾール−２−イル）−酪酸９９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
【表２０】
2009524579.tif 000082
【０４６２】
実施例６３
（１）テトラヒドロフラン３０ｍｌに１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１０．９ｍｌを加え、窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン２．４５ｍｌを−７８℃で滴下し、０℃で１時間攪拌した。この反応液中に、２，８−ジクロロ−キノリン３．１５ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液を−７８℃で滴下し、同温度で２時間攪拌した。反応液にギ酸エチル５．１ｍｌを−７８℃で滴下し、１時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよびエーテルを加えて析出した結晶をろ過し、２，８−ジクロロ−キノリン−３−カルバルデヒド１．２１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８／２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
（２）２，８−ジクロロ−キノリン−３−カルバルデヒド１．１８ｇを実施例９および実施例４と同様に処理することにより、１−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［８−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−４−カルボン酸８７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７／７３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
【表２１】
2009524579.tif 000083
【０４６５】
実施例６４
対応する原料を用い、実施例２５（４）−（５）と同様に処理することにより得た（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−キノリン−８−イルメチル−アミン３００ｍｇを実施例４と同様に処理することにより、１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−８−イルメチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
【表２２】
2009524579.tif 000084
【０４６７】
実施例６５
（１）対応する原料を用い、実施例３（１）−（２）と同様に処理することにより得た、［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イル］−メタノール２．０６ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、塩化チオニル５４５μｌを０℃で滴下した。室温で１５分間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、再度減圧濃縮し、３−クロロメチル−２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン２．３９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２／３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
（２）３−クロロメチル−２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン２．３９ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌ、フタルイミドカリウム２．５４ｇ、炭酸カリウム２．５８ｇを加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水および１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製し、２−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン２．３５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
（３）２−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン２．３４ｇをエタノール２５ｍｌに溶解し、無水ヒドラジン２００ｍｇを加え、８０℃で３時間半攪拌した。反応液を室温に放冷後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、Ｃ−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イル］−メチルアミン１．５４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
（４）Ｃ−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イル］−メチルアミン７６０ｍｇをトルエン１２ｍｌに溶解し、４−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８３８ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）５３ｍｇ、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン１４８ｍｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド１７５ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２７４ｍｇを加え、窒素気流下、８５℃で終夜攪拌した。反応液を室温に放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−（２−｛［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
（５）４−（２−｛［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、水冷下、水素化ナトリウム（６０％）２０ｍｇ、３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２６６ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した後、再度、水素化ナトリウム（６０％）６０ｍｇ、３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル１００ｍｇを加え、室温で２時間半撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
（６）４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３５ｍｇに４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸１１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
【表２３】
2009524579.tif 000085
【０４７４】
実施例６６
（１）フタルアルデヒド酸２５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５０．８ｇとブロモマロン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル５４ｇを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水およびジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液２００ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸１００ｍｌおよび１，４−ジオキサン５００ｍｌに溶解し、終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、析出する結晶をジイソプロピルエーテルを加えてろ取することにより１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸１７．５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
（２）１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸１７．５ｇを７Ｎ−アンモニア／メタノール溶液３５０ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液３００ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、析出する結晶をジイソプロピルエーテルを加えてろ取することにより１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸１９．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
（３）１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸１９．０ｇ、濃硫酸１００ｍｌ、メタノール５００ｍｌの混合物を終夜加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出する結晶をジイソプロピルエーテルを加えてろ取することにより１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル１５．４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
（４）１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル１５．３ｇ、ベンジルブロマイド１０．７５ｍｌ、炭酸銀３１ｇ、およびトルエン３００ｍｌの混合物を１００℃で２時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル２１．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
（５）１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル２０．６ｇ、水素化ホウ素ナトリウム１５．９ｇ、およびテトラヒドロフラン５００ｍｌの混合物を７０℃で１５分間撹拌した。次いで反応液にメタノール１００ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて過剰の試薬をつぶし、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化することにより（１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−イル）メタノール１７．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
（６）（１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−イル）メタノール５００ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル１５１μｌを加えて、同温度で１５分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣と（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン７５２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）１６５ｍｇを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１９：５）で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテルから再結晶することにより（１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン３１７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７／６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
（７）（１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン６．３５ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８９８ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．４１ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１．１７ｇ、イソニペコチン酸エチルエステル２．２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）にて精製し、１−{２−[（１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル３．０４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
（８）１−{２−[（１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２．８８ｇをエタノール１０ｍｌおよびテトラヒドロフラン３０ｍｌの混合溶媒に溶かし、１０％−パラジウム炭素５００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：４）で精製することにより、１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．８０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
（９）１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２１５μｌを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水と１Ｎ−塩酸を加えｐＨを約４に調節し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
【表２４】
2009524579.tif 000086
【０４８４】
実施例６７
１−{２−[（１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを実施例４（２）と同様に処理することにより、１−{２−[（１−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸１２７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例６８
（１）１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、イソプロパノール４９μｌ、トリフェニルホスフィン１７０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液２５５μｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９５：５）で精製することにより、１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−イソプロポキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
（２）１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−イソプロポキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２７５ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６１０μｌを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水と１Ｎ−塩酸を加えｐＨを約４に調節し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９４：６）で精製することにより１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−イソプロポキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸２１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
実施例６９
（１）１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、２−メトキシエタノール５１μｌ、トリフェニルホスフィン１７０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液２５５μｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７→６７：３３）で精製することにより、１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[１−（２−メトキシ−エトキシ）−イソキノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１８７ｍｇ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋、および１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（２−メトキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル９４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
（２）（１）で得た１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[１−（２−メトキシ−エトキシ）−イソキノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１８０ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３９０μｌを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水と１Ｎ−塩酸を加えｐＨを約４に調節し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９３：７）で精製することにより１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[１−（２−メトキシ−エトキシ）−イソキノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン１４７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
実施例７０−７２
対応する原料を用い、実施例６９と同様に処理することにより、第２２表記載の該化合物を得た。
【０４９０】
【表２５】
2009524579.tif 000087
【０４９１】
実施例７３
実施例６９（１）で得た１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（２−メトキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル９０ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１９５μｌを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水と１Ｎ−塩酸を加えｐＨを約４に調節し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９２：８）で精製することにより１−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（２−メトキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例７４−７６
対応する原料を用い、実施例７３と同様に処理することにより、第２３表記載の該化合物を得た。
【０４９３】
【表２６】
2009524579.tif 000088
【０４９４】
実施例７７−８０
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第２４表記載の該化合物を得た。
【０４９５】
【表２７】
2009524579.tif 000089
【０４９６】
実施例８１−８４
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第２５表記載の該化合物を得た。
【０４９７】
【表２８】
2009524579.tif 000090
【０４９８】
参考例１
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド３８ｇ、ジエチルアミン塩酸塩５５ｇ、酢酸２９ｍｌを塩化メチレン５００ｍｌに溶解し、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７１．８ｇを加えて、室温にて終夜撹拌した。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより粗体としてシクロヘキシルメチル−エチル−アミン４０．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
参考例２
３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン１０ｇと５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン１２ｇを１，４−ジオキサン５０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０．７ｍｌを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン１０．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
参考例３
（１）エチルアミン塩酸塩２ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、ピリジン６ｍｌ、６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルエステル７．６ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、分液し、有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−エチルカルバモイル−ヘキサン酸エチルエステル９．２９ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
（２）６−エチルカルバモイル−ヘキサン酸エチルエステルの粗生成物９．２９ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム７．３５ｇを加えた。反応溶液を加熱還流させ、酢酸１１ｍｌを滴下し、１時間３０分加熱還流した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール３０ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液７．６ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、７−エチルアミノ−ヘプタン酸エチルエステル３．９８ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
参考例４
（１）６−アミノ−ヘキサン酸メチル塩酸塩５ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、ピリジン４．５ｍｌ、アセチルクロリド２ｍｌを加え、室温で１時間４５分撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸とクロロホルムを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−アセチルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル５．１９ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
（２）６−アセチルアミノ−ヘキサン酸メチルエステルの粗生成物５．１９ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５．０３ｇを加えた。反応溶液を加熱還流させ、酢酸７．６ｍｌを滴下し、１時間３０分加熱還流した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール３０ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液７．６ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−エチルアミノ−ヘキサン酸エチルエステル１．７４ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
参考例５
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン１０ｇとトリエチルアミン４．１８ｍｌを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン２．９７ｇを加えた。反応液を同温度で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、室温にてベンジルアルコール３．８８ｍｌとトリエチルアミン１０．４５ｍｌを加えて、終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル１１．５８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４／５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル１１．５ｇ、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体３．５１ｇ、酢酸カリウム６．３３ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１０．９ｇをジメチルスルホキシド７５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し３０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて、不溶物をセライトでろ去して分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水５０ｍｌを滴下した後、１時間撹拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル９．７０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
（３）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル９．７０ｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル３．５３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３．４１ｇを加えて５０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、４−{２−[ベンジルオキシカルボニル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル８．２９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
（４）４−{２−[ベンジルオキシカルボニル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル３．０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で２時間３０分間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、４−[２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ]−ブタン酸エチルエステル２．２２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
参考例６
（１）６−アミノヘキサン酸メチルエステル  塩酸塩２．５０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、水５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム３．４４ｇを加え、氷冷下、クロロギ酸  ベンジルエステル２．１７ｍｌを滴下し、同温で２時間半攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル４．１６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
（２）６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル４．１５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６３％）５５２ｍｇを加え、同温で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル１．７２ｍｌを加え、さらに同温で２時間攪拌した。反応混合物に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、６−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−ヘキサン酸メチルエステル２．２５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
（３）６−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−ヘキサン酸メチルエステル２．２４ｇをメタノール３５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、６−メチルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル１．１１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
参考例７
プロピルアミン０．６５ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、ピリジン０．８９ｍｌを加え、氷冷下、メチルアジポイルクロリド１．９６ｇを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム１．９３ｇを加え、６５℃に加熱した後、酢酸２．９２ｍｌを１時間かけて滴下し、同温で９時間攪拌した。反応混合物に、氷冷した希塩酸を加え、３０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール１５ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液７．５ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで６回抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−プロピルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル９１４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
参考例８
（１）ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．００ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．６９ｍｌを加え、水浴中、ブロモ酢酸エチルエステル１．２４ｍｌを滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、結晶性残渣にイソプロピルエーテルを加えてろ取し、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸  エチルエステル１．８７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
（２）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル１．８６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６３％）１．１９ｇ、ヨウ化エチル６．０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、１０％クエン酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、弱塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル９０５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
（３）｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル２３５ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、（４−エチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩４８２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
参考例９
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチルアミン２ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、ピリジン９４０μｌ、６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルエステル１．１３ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸とクロロホルムを加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−（２−ｔｅｒｔ−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸エチルエステル２．９６ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
（２）６−（２−ｔｅｒｔ−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸エチルエステルの粗生成物２．９６ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．６０ｇを加えた。反応溶液を加熱還流させ、酢酸２．４ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール６ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液１．５ｍｌを加え、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチルアミノ）−ヘプタン酸エチルエステル２．６ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
参考例１０
（１）３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸５０ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、１．０Ｍ−ボランテトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液３００ｍｌを窒素雰囲気下、０℃で２時間かけて滴下した後、７５℃で１時間半撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し、１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールの粗体を得た。得られた粗体をメタノール５００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールの粗体を得た。臭化銅（ＩＩ）５３．６ｇにアセトニトリル５００ｍｌを加え、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５．７ｍｌを氷冷下滴下し、窒素雰囲気下５分間攪拌した。反応混合物に上記（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール粗体のアセトニトリル溶液２００ｍｌを氷冷下１時間１５分かけて滴下し、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→４：１）で精製し、（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール４０．７ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９０（１Ｈ，ｔ）、４．７６（２Ｈ，ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。
【０５１８】
（２）（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール３３．９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍｌに溶解し、シアン化亜鉛（ＩＩ）１６．３９ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７．６８ｇを加え、窒素雰囲気下１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２３．４ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０９（１Ｈ，ｔ）、４．８５（２Ｈ，ｄ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．８７（２Ｈ，ｓ）。
【０５１９】
（３）３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２３．４ｇを塩化メチレン２３０ｍｌに溶解し、四臭化炭素４２．４ｇを加え、トリフェニルホスフィン３２．０ｇを氷冷下加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２５．５ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．５１（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．８８（２Ｈ，ｓ）。
【０５２０】
参考例１１
（１）２−ブロモ−ピリジン−３−オール５ｇを水１５０ｍｌに溶解し、そのものに炭酸ナトリウム６．１５ｇ、ヨウ素７．６５ｇを加え、そして該混合物を室温で２時間撹拌した。そのものに１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、２−ブロモ−６−ヨード−ピリジン−３−オール４．５２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
（２）２−ブロモ−６−ヨード−ピリジン−３−オール２．９８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶解し、そのものに炭酸セシウム１６．３ｇ、ヨウ化メチル１．２５ｍｌを加え、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシ−ピリジン２．４５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
（３）０．５Ｍ−臭化イソプロペニルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液にホウ酸トリメチル３．３ｍｌを加え、そして該混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応液に６Ｎ−塩酸とジエチルエーテルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、イソプロペニルボロン酸の粗生成物を８１８ｍｇ得た。上記イソプロペニルボロン酸粗生成物２８７ｍｇと２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシ−ピリジン８００ｍｇを１，２−ジメトキシエタン８ｍｌ、エタノール３．２ｍｌの混合溶媒に溶解し、そのものに１Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液６．４ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２４０ｍｇを加え、そして該混合物を窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→９：１）で精製後、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→９：１）で精製し、２−ブロモ−６−イソプロペニル−３−メトキシ−ピリジン１３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１２
２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシ−ピリジン（５００ｍｇ）を乾燥トルエン（５ｍｌ）中に溶解し、そしてそのものにヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下し、該混合物を１時間撹拌し、そのものにアセトン（０．２３ｍｌ）を加え、そして該混合物を終夜撹拌した。該反応溶液に水および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製して、２−（６−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（１９７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６／２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
参考例１３
５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール２５０ｍｇをアセトニトリル７ｍｌに溶解し、オキシ塩化リン０．７ｍｌ、ジエチルアニリン４６０μｌを加え、そして該混合物を５．５時間加熱還流した。反応液を３回トルエンと共沸した後、残渣にクエン酸水溶液とクロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン２６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１／１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
参考例１４
２−クロロピリミジン−５−オール３．８９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、そのものに炭酸カリウム４．９８ｇと４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．３６ｇを加えて、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１→４：１）で精製し、４−（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．２２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１５
２，５−ジブロモピリジン４．７４ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン５．８４ｇと酢酸パラジウム４４９．０ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１．２５ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム４．２３ｇを加え、そして該混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、そのものに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして該混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリジン−２−イル）−アミン２．０８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
参考例１６
３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（これは、参考例１０において製造する）（１５．９ｇ）を、７Ｍ−アンモニア／メタノール（５５０ｍｌ）中に溶解し、そして該混合物を５０−６０℃で３０分間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えて分液し、そして該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１→クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム溶液＝１９：１：０．１）で精製して、３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１０．４ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
参考例１７
（１）４−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、酢酸パラジウ４１２ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１．２６ｇを加え、そして該混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、そのものに３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン５．３５ｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．８８ｇを加え、そして該混合物を３５℃で２時間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、４−[２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ]−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．５９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
参考例１８
対応する原料を用い、参考例１７と同様に処理することにより、該化合物を得た。
【０５２８】
参考例１９
（１）３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解し、該混合物を−７８℃まで冷却し、そしてそのものにジエチルエーテル中の１．１Ｍ  メチルリチウム（７．７ｍｌ）を滴下した。該混合物を−７８℃で５分間撹拌し、そのものにｎ−ペンタン中の１．６Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．２ｍｌ）を滴下し、そして該混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、該混合物を−４５℃まで昇温させ、そして該混合物を４５分間撹拌し、次いで−７８℃まで再び冷却した。そのものにトリイソプロピルボレートを滴下し、そして該混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、該混合物を室温まで昇温させた。該混合物を室温で１．５時間撹拌し、該混合物を減圧下で濃縮し、そしてそのものに水およびヘキサンを加えた。該水層を、６Ｎ−塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによってｐＨを４にまで調節し、そして該混合物を酢酸エチルおよびメタノールで２回抽出した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、そして得られた固体をろ過によって集めて、粗生成物としての２−メトキシ−５−カルボキシフェニルボロン酸（１．３７ｇ）を得た。
【０５２９】
（２）該粗２−メトキシ−５−カルボキシフェニルボロン酸（３７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてそのものに２．０Ｍ−ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（１．９ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物（７２５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７９ｍｇ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌し、そしてそのものに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、２−メトキシ−５−ジメチルカルバモイルフェニルボロン酸（２１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
参考例２０
対応する原料を用い、参考例１９と同様に処理することにより、該化合物を得た。
【０５３１】
参考例２１
（１）４−ｓｅｃ−ブチルフェノール（３．０ｇ）をクロロホルム中に溶解し、そしてそのものに臭素（１．０２ｍｌ）を加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。そのものに飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して２−ブロモ−４−ｓｅｃ−ブチルフェノール（４．５７ｇ）を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０．８１（３Ｈ，ｔ），１．１９（３Ｈ，ｄ），１．５６（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ）。
【０５３２】
（２）２−ブロモ−４−ｓｅｃ−ブチル−フェノール（１．５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてそのものに炭酸カリウム（１．１８ｇ）およびヨードメタン（１．１２ｇ）を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。そのものに酢酸エチルおよび水を加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→２０：１）で精製して、２−ブロモ−４−ｓｅｃ−ブチル−１−メトキシ−ベンゼン（１．５８ｇ）を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０．８０（３Ｈ，ｔ），１．２０（３Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０５３３】
（３）２−ブロモ−４−ｓｅｃ−ブチル−１−メトキシ−ベンゼン（１．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中に溶解し、そして該混合物を−７８℃まで冷却し、そのものに１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサンを滴下し、該混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。該反応溶液にホウ酸トリメチル（１．４７ｇ）を加え、そして該反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そのものに飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。該混合物を分離し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗５−ｓｅｃ−ブチル−１−メトキシ−ベンゼンボロン酸（９５０ｍｇ）を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０．８１（３Ｈ，ｔ），１．２２（３Ｈ，ｄ），１．５８（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．２５（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０５３４】
参考例２２−２５
対応する原料を用い、参考例２１と同様に処理することにより、該化合物を得た。
【０５３５】
【表２９】
2009524579.tif 000091
【０５３６】
【表３０】
2009524579.tif 000092
【０５３７】
【表３１】
2009524579.tif 000093
【産業上の利用可能性】
【０５３８】
本発明の化合物である式(１)で示される化合物およびその薬理的に許容しうる誘導体は、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、本発明の化合物は、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有用である。
【国際調査報告】
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2009524579.tif 000112
2009524579.tif 000113