(57)【要約】  本発明は、分散錠であって、(ａ)該錠剤の総重量に基づき４２％から６５重量％で存在する式【化１】2009512652.tif 000007の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩および(ｂ)分散錠の製造に適する少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む分散錠、および該分散錠の製造方法に関する。
2009512652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分散錠であって、(ａ)該錠剤の総重量に基づき４２％から６５重量％の量で存在する式
【化１】
2009512652.tif 000006
の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩および(ｂ)分散錠の製造に適する少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、該薬学的に許容される賦形剤が：
(ｉ)該錠剤の総重量に基づき総量約３５から４５重量％の少なくとも１種の増量剤、
(ii)該錠剤の総重量に基づき総量約２％から８重量％の少なくとも１種の崩壊剤
(iii)該錠剤の総重量に基づき総量約１％から５重量％の少なくとも１種の結合剤、
(iv)該錠剤の総重量に基づき総量約０.０１％から１重量％の少なくとも１種の界面活性剤、
(ｖ)該錠剤の総重量に基づき総量約０.１％から５重量％の少なくとも１種の流動促進剤および
(vi)該錠剤の総重量に基づき総量約０.４５から０.８５重量％で存在する少なくとも１種の滑剤
である、分散錠。
【請求項２】
化合物Ｉが遊離酸形態である、請求項１に記載の分散錠。
【請求項３】
化合物Ｉが結晶形である、請求項１または２に記載の分散錠。
【請求項４】
錠剤の崩壊時間が５分以下である、請求項１から３のいずれかに記載の分散錠。
【請求項５】
錠剤の崩壊時間が３分以下である、請求項４に記載の分散錠。
【請求項６】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１に記載の分散錠。
【請求項７】
化合物Ｉをその遊離酸形態で約９００mgから１１００mgの量で含む、請求項１から６のいずれかに記載の分散錠。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の分散錠の製造方法であって、
(ａ)
(ｉ)化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩
を含む内相を湿式造粒し；
(ｂ)
(ii)(ｉ)で得た内相にさらに薬学的に許容される賦形剤を添加して、混合する
ことを含み、外相を形成させ；
(ｃ)
(iii)１種以上の滑剤を(ii)で得た混合物に添加し、混合することにより
工程(ii)で得た混合物を滑沢化し；
(ｄ)
(iv)工程(iii)で得た混合物を、所望により噴霧滑沢条件下で圧縮する
ことにより、分散錠を形成する
ことを含む、方法。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の分散錠を、投与のための指示書と共に含む、薬剤パッケージ。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法により得られる分散錠。
【請求項１１】
輸血依存性貧血における鉄過剰を処置または予防するための請求項１から７または９および１０のいずれかに記載の分散錠の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以後、化合物Ｉと呼ぶ４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む、分散錠、例えば医薬分散錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｉは、鉄関連罹病率および死亡率を減らすために、輸血依存性貧血、特に重症型サラセミア、中間型サラセミアおよび鎌状赤血球症における鉄過剰の処置に適応される経口で活性な鉄キレート化剤である。化合物Ｉはまたヘモクロマトーシスの処置にも使用できる。
【０００３】
臨床的サラセミア(重症型および中間型)は、赤血球の低下した酸性と増加した破壊に至る、ヘモグロビンの不完全な産生により特徴付けられる遺伝性障害である。
【０００４】
鎌状赤血球症は、異常ヘモグロビンＳの産生に至るヘモグロビン−ベータ遺伝子の変異が原因である。正常赤血球は１２０日後に死亡し、鎌状細胞(ヘモグロビンＳを有する赤血球)はより速く(１０から２０日)破壊され、貧血を引き起こす。この貧血は、その名前が一般に知られている疾患−鎌状赤血球貧血−をもたらすものである。
【０００５】
鉄過重疾患の最も一般的な形であるヘモクロマトーシスは、体に多すぎる鉄を吸着し、貯蔵することをもたらす遺伝性疾患である。余分の鉄は臓器に累積し、それらを障害する。処置しないと、この疾患はこれらの臓器を衰えさせ得る。
【０００６】
かなりの回数の輸血を受けている鎌状赤血球貧血またはサラセミアの患者およびヘモクロマトーシスの患者は、体内から鉄を除去するための治療、いわゆるキレート療法を必要とする。
【０００７】
化合物Ｉは以下の式を有する：
【化１】
2009512652.tif 000003
遊離酸形の化合物Ｉ、その塩およびその結晶形は国際特許公報ＷＯ９７／４９３９５に記載されており、出典明示により本明細書に包含させる。
【０００８】
典型的に、サラセミアの処置のために処方される化合物Ｉの一日用量は高く、成人または小児で例えば５から４０mg／体重kg／日である。小児に置いて、その量は好ましくは５から３０mg／体重kg／日である。年齢、個々の状態、投与形態、および問題の臨床像に依存して、有効な一日量、例えば３５０から２８００mgの化合物Ｉを、７０kg体重の患者に投与する。高一日用量のため、患者は１日あたり６錠以上摂取しなければならないことがある。故に、患者に投与するのに簡便であり、そして化合物Ｉの薬理学的に活性な１日量を提供する、患者が摂取する錠剤数の減少を可能にする経口投与形の必要性がある。
【発明の開示】
【０００９】
化合物Ｉは良好な圧縮特性を有しない。薬剤が適当な圧縮特性を有しないとき、高薬剤充填量の分散錠の製造は難問である。本発明者らは、驚くべきことに、化合物Ｉが、約１０００mgの化合物Ｉの薬剤充填量を有し、そして投与に簡便であり、かつ安定である分散錠の形に製剤できることを本発明により発見した。
【００１０】
“分散錠”は、投与前に水性相、例えば水に分散させる錠剤を意味する。
【００１１】
従って、本発明は、活性成分として化合物Ｉを含む高薬剤充填量の分散錠であって、該活性成分は該分散錠の総重量に基づき約４２％から６５％、例えば少なくとも約４５、４７、５０、５２または５５％から約６５％、好ましくは４５重量％を越えて存在する。特に、化合物Ｉの量は、該分散錠の総重量に基づき４２％から６５％、例えば４５％から６０％、例えば４５％から６０％、例えば４５％から５５％、例えば４７％から５３％、例えば５０重量％で変化し得る。
【００１２】
本発明は、分散錠であって、該錠剤の総重量に基づき４２％から６５重量％の量で存在する、鉄キレート化に薬理学的に有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散錠に関する。
【００１３】
本発明の一つの局面において、分散錠であって、該錠剤の総重量に基づき約４２％から６５重量％で存在する化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散錠を提供する。
【００１４】
化合物Ｉは、遊離酸形態またはその薬学的に許容される塩の形態、好ましくは遊離酸形態であり得る。活性部分は、遊離酸形態の化合物Ｉに相当する。本明細書の文脈内で、化合物Ｉへの言及は、他に指示がない限り、および、適当であり、好都合である限り、その遊離酸形態またはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含むその結晶形の化合物Ｉを含むと理解すべきである。
【００１５】
本発明はまた：
(ａ)化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、および
(ｂ)分散錠の製造に適する少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤
を含む分散錠であって、ここで、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の量は、該分散錠の総重量に基づき活性部分の重量での含有パーセントとして計算して、約４２％から６５％、例えば少なくとも約４５、４７、５０または５２％であり、好ましくは分散錠の総重量の４７重量％を越える。特に、活性成分としての化合物Ｉの量は、該分散錠の総重量に基づき４２％から６５％、例えば約４５％から５５％、または約４７％から５３重量％で変化し得る。
【００１６】
本発明の好ましい態様において、本発明は、化合物Ｉが遊離酸形態である分散錠を提供する。
【００１７】
本発明の最も好ましい局面において、遊離酸形態の化合物Ｉは結晶形である。
【００１８】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば慣用的に使用される賦形剤、例えば(１.１)少なくとも１種の増量剤、例えば、ラクトース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、例えばProsolvTM SMCC(登録商標)、(１.２)少なくとも１種の崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリジノン、例えばCrospovidone(登録商標)、(１.３)少なくとも１種の結合剤、例えばポリビニルピロリドン(polyvinylpyridone)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(１.４)少なくとも１種の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、(１.５)少なくとも１種の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、および(１.６)少なくとも１種の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが分散錠中に存在し得る。
【００１９】
これらのおよび他の薬学的に許容される賦形剤および本明細書に記載の方法を対象とした広範囲な文献、特にHandbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USAおよびPharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorfおよびこれらの先の版を参照でき、これらは出典明示により本明細書に包含させる。
【００２０】
本発明に従う増量剤(１.１)は、ラクトース、とりわけラクトース一水和物、好ましくはラクトース一水和物(２００メッシュ)および噴霧乾燥ラクトース、微結晶性セルロース、とりわけＰＨ  １０２、ＰＨ  １０１または、例えば、商品名ProsolvTM SMCC(登録商標)９０として既知であり、市販されているようなケイ化微結晶性セルロースである。
【００２１】
本発明に従う適当な崩壊剤(１.２)は、メイズデンプン、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ−Ｎａ、微結晶性セルロース、例えば、ISP companyから商業的に入手可能な商品名Crospovidone(登録商標)、Polyplasdone(登録商標)として既知であり、市販されているような架橋ＰＶＰ、またはKollidon(登録商標)XL、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガムを含むが、これらに限定されない。好ましくは、架橋ＰＶＰ、例えばCrospovidone(登録商標)を使用する。
【００２２】
結合剤(１.３)は、デンプン、例えばジャガイモ、小麦またはコーンデンプン、微結晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標)のような製品；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース−Type 2910 USP、ヒプロメロース、およびポリビニルピロリドン、例えばBASFからのPovidone(登録商標)K30を含むが、これらに限定されない。好ましくは、ポリビニルピロリドン、最も好ましくはＰＶＰ  Ｋ.３０を使用する。
【００２３】
本発明に従う適当な界面活性剤(１.４)：ラウリル硫酸ナトリウム、４級アンモニウム塩、ポリソルベート、ソルビタンエステルおよび／またはポロキサマーを使用し得る。好ましくは、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２４】
流動促進剤(１.５)として、以下の１種以上を使用できる：シリカ；コロイド状シリカ、例えばコロイド状無水シリカ、例えばAerosil(登録商標)200、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプンおよびタルク。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素を使用する。
【００２５】
滑剤(１.６)として、以下の１種以上を使用できる：ステアリン酸Ｍｇ、ＡｌもしくはＣａ、ＰＥＧ  ４０００−８０００、タルク、安息香酸ナトリウム、例えば２００から８００ダルトンの分子量を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えばDanisco、UKから商業的に入手可能な、例えばグリセリルモノステアレート、グリセリルジベヘナート、例えばGattefosse Franceから商業的に入手可能な、例えばCompritolATO888ＴＭ、グリセリルパルミト−ステアリン酸エステル、例えばGattefosse Franceから商業的に入手可能な、例えばPrecirolＴＭ、ポリオキシエチレングリコール、例えばBASFから商業的に入手可能な、例えばＰＥＧ、水素化綿実油(Lubitrab, Edward Mendell Co Inc)、ヒマシ油(Cutina HR, Henkel)。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを使用する。
【００２６】
これらの薬学的に許容される賦形剤の１種以上を、日常的な実験により、分散錠の特定の望む特性を考慮して選択し、使用できる。
【００２７】
本発明に従って、増量剤(１.１)の量は、該分散錠の総重量に基づき約３０から５０％、特に３２から４８％、例えば３５から４５重量％の範囲内で変化し得る。
崩壊剤(１.２)の量は、該分散錠の総重量に基づき２から８％、例えば４から６％、例えば５重量％の範囲内で変化し得る。
結合剤(１.３)の量は、該分散錠の総重量に基づき１から１０％、好ましくは１.５から５重量％の範囲内で変化し得る。
界面活性剤(１.４)の量は、該分散錠の総重量に基づき０.０１から３％、好ましくは０.０５から１,５重量％の範囲内で変化し得る。
流動促進剤(１.５)の量は、該分散錠の総重量に基づき０.１から５％、特に０.１から２.５％、例えば０.１から０.５重量％の範囲内で変化し得る。
滑剤(１.６)の量は、該分散錠の総重量に基づき約０.４５から０.８５％、例えば０.５から０.８％、特に０.５から０.７重量％の範囲内で変化し得る。
【００２８】
ある賦形剤が、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、および／または滑剤として、１つ以上の機能を提供し得ることは認識されよう。
【００２９】
本発明はまた、滑剤がステアリン酸マグネシウムである分散錠にも関する。
【００３０】
本発明の好ましい局面において、本分散錠は、以下の薬学的に許容される賦形剤を含む：該分散錠の総重量に基づき総量約３０％から５０重量％の１種以上の増量剤、該分散錠の総重量に基づき総量約１.５％から５重量％の１種以上の結合剤、該分散錠の総重量に基づき総量約２％から８重量％の１種以上の崩壊剤、該分散錠の総重量に基づき総量約０,０１％から１.５重量％の１種以上の界面活性剤、該分散錠の総重量に基づき総量約０.１％から５重量％の１種以上の流動促進剤、および該分散錠の総重量に基づき総量約０.４５％から０.８５重量％の１種以上の滑剤。
【００３１】
本発明の好ましい局面において、本分散錠は、以下の薬学的に許容される賦形剤を含む：該分散錠の総重量に基づき総量約３５％から４５重量％の１種以上の増量剤、該分散錠の総重量に基づき総量約１.５％から５重量％の１種以上の結合剤、該分散錠の総重量に基づき総量約２％から８重量％の１種以上の崩壊剤、該分散錠の総重量に基づき総量約０,０１％から１.５重量％の１種以上の界面活性剤、該分散錠の総重量に基づき総量約０.１％から２.５重量％の１種以上の流動促進剤、および／または該分散錠の総重量に基づき総量０.４５％から０.８５重量％の１種以上の滑剤。
【００３２】
各薬学的に許容される賦形剤の絶対量および他の薬学的に許容される賦形剤に対する相対的量は、同様に、分散錠の望む特性に依存し、また慣用の実験により選択できる。
【００３３】
本発明者らは、化合物Ｉを含む分散錠の製造において困難に遭遇しており、それは、恐らく、本活性成分の低い密度、乏しい流動性をもたらし得るその静電気特性およびその粘着傾向によるものである。
【００３４】
本発明によって、患者投与に簡便であり、５分以下、好ましくは３分以下で分散し得る、分散錠の形の薬学的に許容される経口固体投与形態が、圧縮法による錠剤の製造により得ることができることが、今や予想外に判明した。より具体的に、本発明の分散錠は造粒、好ましくは湿式造粒、その後の圧縮法、および慣用の滑沢工程により、または別法として噴霧滑沢下での圧縮法により、製造できる。
【００３５】
本発明者らは、ＷＯ２００４／０３５０２６に記載の方法を使用した、１０００mg量の化合物Ｉを含む分散錠の製造において、それが以下の欠点を有する３０００mgを越える錠剤に至るため、困難に遭遇している。それらは錠剤に損傷を与えることなく取り扱い、包装し、輸送するには脆い。本発明者らは、本発明により、驚くべきことに結合剤および界面活性剤(例えば造粒溶液に存在する)以外の賦形剤を添加することなく化合物Ｉを造粒することが可能であることを発見し、化合物Ｉ、１種以上の結合剤、例えばＰＶＰ  Ｋ３０および１種以上の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのみから成る顆粒をもたらした。この方法は、顆粒の薬剤充填量の増加および１０００mg±５％の量の化合物Ｉを含む、総重量２０００mg±５％を有する分散錠の製造を可能にする。
【００３６】
一般に、湿式造粒は流動性および粘着傾向を改善するために使用できるが、しかしながら、湿式造粒法は、医薬組成物が分散錠でなければならないとき好ましくない。湿式造粒は、活性成分粒子の粘着を増加させ、そして最終錠剤の崩壊時間を増加させ、これは患者コンプライアンスに、または分散錠については３分以下の崩壊時間を要求する欧州薬局方に合わない。
【００３７】
本発明の分散錠は、例えば水性媒体中、例えば水中、５分または５分未満の崩壊時間を有する。本発明の分散錠は、高薬剤充填量にもかかわらず、例えば水性媒体中、例えば水中、５分未満、好ましくは３分未満で分散可能であり、故に、例えば患者への投与が簡便である。これは、良好な患者コンプライアンスに至る。
【００３８】
他の態様において、本発明は、活性成分として８００mgを越える、例えば９００mgから約１１００mg、例えば１０００mgの化合物Ｉを含む、分散錠を提供する。最も好ましくは、本発明の分散錠は、活性成分として１０００mgの化合物Ｉを含む、分散錠である。
【００３９】
従って、本発明は、分散錠、例えば１０００mgの化合物Ｉ遊離酸形態と等しい量の化合物Ｉを含む、分散錠を提供する。最も好ましくは、本発明の分散錠で使用する遊離酸形態の化合物Ｉは結晶形、とりわけ、その製造方法が、引用により本明細書に包含させるＷＯ９７／４９３９５の実施例５に記載されている結晶形である。
【００４０】
本発明によって、分散錠の製造方法は、内相を造粒し、それと１種以上の薬学的に許容される賦形剤を(一緒に)混合し、得られた混合物を、所望により噴霧滑沢条件下に圧縮することから成る。
【００４１】
該内相は化合物Ｉを含む。該内相は、造粒液と造粒する。該造粒液は、例えば１種以上の界面活性剤および／または１種以上の結合剤を含む水性溶液、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＶＰ  Ｋ.３０の水性溶液であり得る。化合物Ｉを、１種以上の界面活性剤、水および１種以上の結合剤を含む湿潤溶液と混合する。好ましい結合剤はＰＶＰ  Ｋ.３０である。本混合物を、例えば湿式高剪断造粒機を使用して加工し、湿潤顆粒を形成する。次いで、湿潤顆粒を、例えば流動床乾燥機を使用して乾燥させ、そして、例えば振動造粒機を使用してキャリブレートする。
【００４２】
外相は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤から成り、それを内相と、例えばフリーフォール・ミキサーを使用して混合する。好ましくは、１種以上の増量剤および１種以上の流動促進剤および／または１種以上の崩壊剤および／または１種以上の滑剤を添加する。好ましくは、微結晶性セルロース、および／またはラクトース、例えばラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトースを増量剤として添加し、最も好ましくは増量剤は微結晶性セルロースおよびラクトース、例えば噴霧乾燥ラクトースである。好ましくは、外相における１種以上の増量剤の量は、該分散錠の総重量に基づき約５から５０重量％、より好ましくは約１０から４５％である。さらに好ましくは、微結晶性セルロースを、該分散錠の総重量に基づき重量で５から２０％の範囲で添加する。ラクトース、例えば噴霧乾燥ラクトースを、該分散錠の総重量に基づき１５から３５重量％の範囲で添加する。崩壊剤は、好ましくはCrospovidone XLである。内相に存在する崩壊剤の量は、好ましくは該分散錠の総重量に基づき２から８％、好ましくは４から６％、例えば約５重量％である。本発明に従う外相はまた１種以上の流動促進剤、最も好ましくはコロイド状二酸化ケイ素を含み得る。一つの態様において、外相中の流動促進剤の量は、該錠剤の総重量に基づき重量で約０.１から５％、好ましくは約０.１から２.５％、最も好ましくは約０.１から１％、例えば０.５％の範囲である。本発明の外相はまた該錠剤の総重量に基づき、重量で約０.４５から０.８５％、好ましくは０.５から０.８％、例えば０.５から０.７％、例えば０.５％の１種以上の滑剤も含み得る。
【００４３】
所望により、本発明によって、内相および外相の混合物への添加に加えて、１種以上の滑剤を、圧縮前に打錠機のパンチに付着させてよい。本発明によって、圧縮前に、１種以上の滑剤を打錠機の加圧ツール、例えば杵および／または臼の物質接触表面に噴霧してよい。好ましくは、１種以上の滑剤を、圧縮前に、打錠機の加圧ツール、例えば杵および／または臼の物質接触表面に噴霧する。
【００４４】
本発明の一つの態様において、分散錠を含む方法は
(ａ)
(ｉ)化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩
を含む内相を湿式造粒し；
(ｂ)
(ii)(ｉ)で得た内相にさらに薬学的に許容される賦形剤を添加して、混合する
ことを含み、外相を形成させ；
(ｃ)
(iii)１種以上の滑剤を(ii)で得た混合物に添加し、混合することにより
工程(ii)で得た混合物を滑沢化し；
(ｄ)
(iv)工程(iii)で得た混合物を、所望により噴霧滑沢条件下で圧縮する
ことにより、分散錠を形成する
ことを含む。
【００４５】
さらなる局面において、本発明は：
(ｉ)化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩；
(ii)１種以上の界面活性剤および１種以上の結合剤を含む溶液を添加し、該混合物を、例えば高剪断ミキサー中で湿潤／混練に付し、例えば回転羽根車を使用して湿式造粒し、例えば流動床乾燥機で乾燥させ、次いで、振動造粒機でキャリブレートし、そして；
(iii)薬学的に許容される賦形剤、例えば１種以上の増量剤、例えば微結晶性セルロースまたはラクトース、例えば噴霧乾燥ラクトース、１種以上の崩壊剤、例えばCrospovidone XL、および１種以上の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素のような篩った賦形剤を添加し、例えばフリーフォール・ミキサー中で混合し；
(iv)１種以上の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加し、そして例えばフリーフォール・ミキサー中で混合し；
(ｖ)工程(iii)で得た混合物を、例えば慣用の打錠機、好ましくは回転機械中での圧縮により打錠し、そして
(vi)所望により、滑剤を加圧ツールの物質接触表面上に噴霧する
ことを含む、方法を提供する。
【００４６】
使用できる方法は、当分野で慣用であるか既知であるか、または例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)またはそれ以後の版に記載のような方法に基づき得る。
【００４７】
“内相”は、活性成分化合物Ｉおよび所望により１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒相(工程(ｉ)および(ii))を意味する。
【００４８】
“外相”は、内相(顆粒)に添加した１種以上の薬学的に許容される賦形剤を意味する。
【００４９】
“分散錠”の総重量は、内相および外相である錠剤の重量を意味する。
【００５０】
物理的および化学的安定性は、慣用法で試験でき、例えば本分散錠を、それ自体、溶解、破砕性、崩壊時間、化合物Ｉ分解産物についてのアッセイ、外観および／または顕微鏡法の測定により、例えば室温で、すなわち２５℃での貯蔵後および／または４０℃での貯蔵後に試験し得る。
【００５１】
本分散錠は種々の形であってよく、例えば、球形、卵形、長方形、円筒形または何らかの他の適当な形である。本発明の好ましい態様において、上記の圧縮法により得られる分散錠は、細長い形である。分散錠の端は、面取りされているか、丸められていてよい。最も好ましくは、本分散錠は、端が面取りされた細長い形である。本発明の分散錠は、割線を入れて、エンボス加工してまたは彫刻されていてよい。
【００５２】
本発明の分散錠は、好ましくは細長い形で、平らで、所望により端が面取りされている。活性成分として１０００mgの化合物Ｉを含む分散錠は、長さ２０から２６mmおよび幅１０から１８mmの範囲のサイズを有し、好ましくは該分散錠は長さ２４mmおよび幅１２mmを有する。本１０００mg錠は、５から１０mm、好ましくは５.５から８.５mmの範囲の厚さを有する。
【００５３】
活性部分として約１０００mgの化合物Ｉを含む本発明の分散錠は、例えば慣用の硬度テスターで測定して、約１００から２２０Ｎ、例えば１２０から２００Ｎ、好ましくは１４０から１８０Ｎの硬度を有し得る。
【００５４】
好ましくは、崩壊時間は５分を越えず、最も好ましくは崩壊時間は、崩壊時間装置を使用して測定して、３分未満である。
【００５５】
“崩壊時間”は、分散錠が崩壊時間中、室温で水中に崩壊するのに必要な時間を意味する。
【００５６】
本発明の分散錠は、水性相、好ましくは水に分散可能である。
【００５７】
本発明の分散錠は、独特な外観を与え、そしてそれらを即座に認識可能とするように、着色されおよび／または印を付けられていてよい。色素の使用は、見かけの改善ならびに分散錠の同定のために働き得る。薬剤における使用に適当な色素は、典型的に、カロチノイド、酸化鉄またはクロロフィルを含む。本発明の分散錠は、押印文字を使用して印を付けてよい。
【００５８】
本発明の分散錠は、輸血依存性貧血、特に重症型サラセミア、中間型サラセミアおよび鎌状赤血球症における鉄過剰の処置のためにおよびヘモクロマトーシスの処置において有用である。
【００５９】
本発明の分散錠の活性および特性は、標準臨床試験および／または動物試験において示し得る。
【００６０】
本発明の分散錠は、通常の包装中、例えばブリスターパック中で、例えば２年間または３年間の貯蔵期間中でさえ、安定である。約５％未満、例えば２または３％以下の活性成分としての化合物Ｉが、慣用の試験で決定して、この期間中に分解し得る。
【００６１】
本発明は、さらに、分散錠の形の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与する方法にも関する。本発明は、とりわけ一日量５から４０mg／体重kgの活性成分としての化合物Ｉを患者に投与する方法に関する。ある特定の患者のための具体的投与レベルは、年齢、体重、一般的健康、１種以上の活性成分との薬剤組合せ、疾患のタイプおよび重症度を含む種々の因子に依存することは理解されよう。
【００６２】
本発明は、本発明の分散錠および化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の１個以上の分散錠を経口で投与することを指示する指示書を含む、薬剤パッケージを提供する。
【００６３】
以下の非限定的実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【００６４】
実施例１：
【表１】
2009512652.tif 000004
【００６５】
実施例２：崩壊時間の例
以下の表は、実施例１に従い製剤した錠剤の崩壊時間を分で示す。
【表２】
2009512652.tif 000005
【国際調査報告】
2009512652.tif 000008
2009512652.tif 000009
2009512652.tif 000010