(57)【要約】  Ｒ−Ｃ≡Ｎ（式II）で表されるニトリルを製造するための、Ｎ−アルキルカルボキサミド（ＲＣＯ−ＮＨＲ１）またはカルボン酸のアンモニウム塩（ＲＣＯＯ−ＮＨ３Ｒ１＋）、またはアルキルアミンまたはアンモニウム塩（ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ２Ｒ１、ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ３Ｒ１＋）（式中、Ｒは、任意に置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基もしくはヘテロアリール基であり、Ｒ１は、任意に置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。）の存在下にあるカルボン酸を、無水ホスホン酸と、所望により塩基の存在下で、有機溶剤中、−３０〜１８０℃の温度で反応させる、方法。使用する無水ホスホン酸は、特に式(I)で表される２，４，６−置換された１，３，５，２，４，６−トリオキサチアホスフィナン２，４，６−トリオキシドである。2009502822.tif 000007
2009502822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(II)：
【化１】
2009502822.tif 000005
で表されるニトリルの製造方法であって、
Ｎ−アルキルカルボキサミド（ＲＣＯ−ＮＨＲ１）または
カルボン酸のアンモニウム塩（ＲＣＯＯ−ＮＨ３Ｒ１＋）または
アルキルアミンまたはアンモニウム塩の存在下にあるカルボン酸（ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ２Ｒ１、ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ３Ｒ１＋）
（式中、Ｒは、任意に置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基もしくはヘテロアリール基であり、Ｒ１は、任意に置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基である。）
を、無水ホスホン酸と、所望により塩基の存在下で、有機溶剤中、−３０〜１８０℃の温度で反応させる、方法。
【請求項２】
前記無水ホスホン酸が、下記式(I) で表される、２，４，６−置換１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドである、請求項１に記載の方法：
【化２】
2009502822.tif 000006
（式中、Ｒ’は、互いに独立して、開鎖または分岐鎖状の、飽和または不飽和の、直鎖状Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、または環状Ｃ３〜Ｃ１６アルキル基もしくはアリールまたはヘテロアリールである。）。
【請求項３】
Ｒ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、特にエチル基、プロピル基および／またはブチル基である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記無水ホスホン酸が無水プロパンホスホン酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記無水ホスホン酸が、溶融物の形態で、あるいはアミドまたはホルムアミド含有反応溶液の溶剤中に溶解した形態で添加される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記無水ホスホン酸が、非プロトン性溶剤中に、カルボン酸に対して好ましくは１：１〜２：１の比で添加される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基として第３級アミンが、前記反応混合物に添加される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基として、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンが添加される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、カルボン酸に対して１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量の比で添加される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記無水ホスホン酸を添加した後に、前記反応溶液が前記反応温度に加熱される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
ニトリルは、有機合成で極めて多様な用途がある重要な中間体である。両方の化合物群がＣ、Ｎ多重結合の高い反応性を示し、その結果、無数のヘテロカルボニル反応が可能になる。最新の有機合成における重要性は、これらの化合物群を入手するのがあまり容易ではないことにのみ、制限されている。ニトリルを製造するための標準的な製法は、カルボキサミドの脱水であり、そこでは無数の試薬、例えばＰＯＣｌ３、を使用できる。
【０００２】
最新の有機合成では、ケモ選択性、レギオ選択性および立体選択性試薬の重要性が急速に増している。例えば、多くの官能基を有し、その幾つかは反応性に僅かな差しかない複雑な分子において、特定の酸基を、他の基に影響（例えばキラル官能基のエピマー化）を及ぼさずに、アミドに転化したい場合、非選択性の方法、例えばＳＯＣｌ２、を使用することは到底不可能である。極めて選択性の高いアミド結合連結に対して、オリゴペプチドにおいてもエピマー化を起こさずに、優れた選択性および収率を与える、選択性の高い試薬は無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ（登録商標））である。この試薬は、様々な溶剤に入って市販されており、使用も簡単である。この試薬の性能は非常に高いので、複雑な分子中のアミドおよびペプチド結合を連結する問題は、今日では解決できると考えられている。
【０００３】
カルボン酸およびＮ−アルキルカルボキサミドを対応するニトリルに転化するための同等の解決策は、これまで得られていない。公知の試薬は、所望の変換を達成できるが、製法中に他の基も同様に、影響を受けることが多い。多くの場合、必要とされる激しい条件の結果、離れた立体中心でさえエピマー化される。
【０００４】
したがって、カルボン酸およびＮ−アルキルカルボキサミドを脱水により対応するニトリルに転化するが、同時に、非常に高いケモ選択性を有し、さらに経済的に実行できる工程で使用できる方法が非常に望ましい。公知の試薬は、幾つかの例により立証されるように、この問題を解決していない、すなわちＰＯＣｌ３は、塩基との組合せにおいて、特定の反応を起こすことができるが、ほとんど全ての可能な官能基も同様に、この試薬と反応する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用することにより、同様に、ニトリルへの所望の変換を行うことが可能であるが、その製法中に部分的なエピマー化が起こることが多く、さらに困難なことにそれは副生成物として形成されるジシクロヘキシル尿素の特性であることが多く、この化合物は、生成物から分離するのが非常に難しいため、クロマトグラフィーによってしか分離できない。水溶性ＤＣＣ誘導体の使用は、ほとんどの場合、コストが非常に高く、入手困難であるために、経済的に実行できない。
【発明の開示】
【０００５】
驚くべきことに、無水アルキルホスホン酸は、これらの問題を全て解決し、理想的であり、カルボン酸およびＮ−アルキルカルボキサミドを脱水により対応するニトリルに転化するための非常に選択性の高い試薬であり、同時に、好ましくないエピマー化を起こさずに、最大限のレギオ選択性および立体選択性が観察されることが分かった。
【０００６】
したがって、本発明は、式(II)：
【化１】
2009502822.tif 000003
で表されるニトリルを製造するための非常に選択性の高い方法であって、
Ｎ−アルキルカルボキサミド（ＲＣＯ−ＮＨＲ１）または
カルボン酸のアンモニウム塩（ＲＣＯＯ−ＮＨ３Ｒ１＋）または
アルキルアミンまたはアンモニウム塩の存在下にあるカルボン酸（ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ２Ｒ１、ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ３Ｒ１＋）
（式中、Ｒは、任意に置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基もしくはヘテロアリール基であり、Ｒ１は、任意に置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基である。）
を、無水ホスホン酸と、所望により塩基の存在下で、有機溶剤中、温度−３０〜１８０℃で反応させる、方法に関する。
【発明の具体的説明】
【０００７】
本発明の好ましい実施態様においては、無水ホスホン酸は、式(I)：
【化２】
2009502822.tif 000004
（式中、Ｒ’は、互いに独立して、開鎖または分岐鎖状の、飽和または不飽和の、直鎖状Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、とりわけ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル基、または環状Ｃ３〜Ｃ１６アルキル基もしくはアリールまたはヘテロアリールである。）
で表される、２，４，６−置換１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドである。とりわけ、式(I)のＲ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、特にエチル基、プロピル基および／またはブチル基である、無水ホスホン酸が好ましく、無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）が非常に好ましい。
【０００８】
ニトリル(II)を形成するための脱水は、一般的に−３０〜＋１８０℃の温度、好ましくは０〜１２０℃の温度、特に＋３０〜＋７０℃で行い、温度が低い程、一般的に選択性が高くなる。反応時間は、使用する温度によって異なり、一般的に１〜１２時間、特に３〜６時間である。
【０００９】
無水ホスホン酸は、反応媒体に、溶融物の形態で、または溶剤に溶解させた液体混合物の形態で添加することができる。ここで好適な溶剤としては、無水ホスホン酸と二次反応を起こさない溶剤が挙げられ、全ての非プロトン性有機溶剤、例えばリグロイン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルまたはそれらの混合物、特に好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルまたはそれらの混合物、特に好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルまたはそれらの混合物、特に好ましくはＴＨＦ、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
【００１０】
無水ホスホン酸は、出発化合物（カルボン酸）に対して少なくとも化学量論的量で加えるが、化学量論的量を超える、例えば２：１の比でもよい。
【００１１】
反応は、好ましくは対応するＮ−アルキルアミドを最初に溶剤中に入れ、次いで反応温度に加熱し、次いで、無水ホスホン酸を、溶融物または上記溶剤中の溶液として、計量供給することにより行い、Ｎ−アルキルアミドを所望のニトリルに転化する。
【００１２】
無水ホスホン酸の副生成物は、一般的に水に非常に容易に溶解するので、反応生成物を、加水分解および簡単な相分離により単離するのが好ましい。単離すべき生成物の性質に応じて、ここで後抽出を必要とする場合もある。無水ホスホン酸の形成される副生成物は二次反応を妨害しないことが多い、すなわち、得られる反応溶液を直接使用しても非常に良い結果が得られることが多い。
【００１３】
別の好ましい実施態様においては、カルボン酸のアンモニウム塩（ＲＣＯＯ−ＮＨ３Ｒ１＋）を、上記の方法と同様に、無水ホスホン酸と共に簡単に加熱することにより、ニトリルに転化する。この方法によっても、いずれかの所望のアンモニウム塩をカルボン酸に添加し、次いで塩基の存在下で無水ホスホン酸と反応させることにより、カルボン酸をニトリルに直接転化するための、非常に洗練された、同時に選択性が極めて高い、方法が得られる。
【００１４】
好適な塩基は、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンである。塩基は、通常、カルボン酸に対して１〜５当量、好ましくは１〜３当量、特に１〜２当量の比で加える。
【００１５】
本方法は、転化すべきカルボン酸を炭化水素またはエステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチルに入れた溶液または懸濁液を、少なくとも１当量のＮ−アルキルアミンと混合し、次いでそれを無水ホスホン酸で処理することによっても行うことができる。
【００１６】
上記の手順は全て、収率が非常に高く（典型的には９０〜１００％、特に＞９５％）、仕上げ処理が簡単であると共に、二次反応およびエピマー化が無いことを特徴とする。本発明の反応の選択性および生成物純度は、９７〜１００％、特に９９〜１００％である。
【実施例】
【００１７】
以下、本発明の方法を、本発明を限定しない例により説明する。
【００１８】
例１  安息香酸からベンゾニトリル
安息香酸を１モル、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを１．１モル、およびＮＥｔ３を２モル、先ず１５０ｍｌの酢酸エチル中に入れる。Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（５０％ｗ／ｗ）１．２モルを１時間かけて計量供給し、次いで混合物をさらに３時間、この温度で攪拌する。この時点で、反応ＧＣは、１００％の転化率を示した。反応混合物を３時間沸騰加熱し、室温に冷却した後、水１８０ｍｌを加え、相を分離した。有機相を蒸留した。この反応の単離収率は９６％であり、ＨＰＬＣ純度は９８％（ａ／ａ）であった。
【００１９】
例２  Ｎ−ｔｅｒｔ−オクチル−４−メトキシベンズアミドから４−メトキシベンゾニトリル
Ｎ−ｔｅｒｔ−オクチル−４−メトキシベンズアミドを１モル、およびＮＥｔ３を２モル、先ず１５０ｍｌの酢酸エチル中に入れる。Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（５０％ｗ／ｗ）１．２モルを計量供給する。反応混合物を３時間沸騰加熱し、室温に冷却した後、水１８０ｍｌを加え、相を分離した。有機相を蒸留した。この反応の単離収率は９６％であり、ＨＰＬＣ純度は９８％（ａ／ａ）であった。
【００２０】
例３  Ｎ−ｔｅｒｔ−オクチル−４−シアノベンズアミドからテレフタロイドニトリル
Ｎ−ｔｅｒｔ−オクチル−４−シアノベンズアミドを１モル、およびＮＥｔ３を２モル、先ず１５０ｍｌの酢酸エチル中に入れる。Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（５０％ｗ／ｗ）１．２モルを計量供給する。反応混合物を３時間沸騰加熱し、室温に冷却した後、水１８０ｍｌを加え、相を分離した。有機相を蒸留した。この反応の単離収率は９５％であり、ＨＰＬＣ純度は９７％（ａ／ａ）であった。
【００２１】
例４  Ｎ−ｔｅｒｔ−オクチル−４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアミドから４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾニトリル
Ｎ−ｔｅｒｔ−オクチル−４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアミドを１モル、およびＮＥｔ３を２モル、先ず１５０ｍｌの酢酸エチル中に入れる。Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（５０％ｗ／ｗ）１．２モルを計量供給する。反応混合物を３時間沸騰加熱し、室温に冷却した後、水１８０ｍｌを加え、相を分離した。有機相を蒸留した。この反応の単離収率は９５％であり、ＨＰＬＣ純度は９７％（ａ／ａ）であった。
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月24日(2007.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(II)：
【化１】
2009502822.tif 000008
で表されるニトリルの製造方法であって、
式ＲＣＯ−ＮＨＲ１のＮ−アルキルカルボキサミドまたは
式ＲＣＯＯ−ＮＨ３Ｒ１＋のカルボン酸のアンモニウム塩または
式ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ２Ｒ１、ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ３Ｒ１＋の、アルキルアミンまたはアンモニウム塩の存在下にあるカルボン酸を、無水ホスホン酸と、塩基の存在下または非存在下で、有機溶剤中、温度−３０〜１８０℃で反応させる、方法
（式中、
Ｒは、任意に置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、任意に置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基である。）。
【請求項２】
前記無水ホスホン酸が、下記式(I) で表される、２，４，６−置換１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドである、請求項１に記載の方法：
【化２】
2009502822.tif 000009
（式中、Ｒ’は、互いに独立して、開鎖または分岐鎖状の、飽和または不飽和の、直鎖状Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、または環状Ｃ３〜Ｃ１６アルキル基もしくはアリールまたはヘテロアリールである。）。
【請求項３】
Ｒ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記無水ホスホン酸が無水プロパンホスホン酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記無水ホスホン酸が、溶融物の形態で、あるいはアミドまたはホルムアミド含有反応溶液の溶剤中に溶解した形態で添加される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記無水ホスホン酸が非プロトン性溶剤中に添加される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記無水ホスホン酸が非プロトン性溶剤中に、カルボン酸に対して１：１〜２：１の比で添加される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基として第３級アミンが、前記反応混合物に添加される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基として、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンが添加される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、カルボン酸に対して１〜２当量の比で添加される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が、カルボン酸に対して１〜１．２当量の比で添加される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記無水ホスホン酸を添加した後に、前記反応溶液が前記反応温度に加熱される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2009502822.tif 000010
2009502822.tif 000011
2009502822.tif 000012
2009502822.tif 000013
2009502822.tif 000014
2009502822.tif 000015