(57)【要約】  一般式（１）2009038157.tif 000168［式中、Ｒ１は、水素原子を意味する。Ｒ２は、置換基を有していてもよいフェニル基等を意味する。Ｒ３は、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基等を意味する。］で表される化合物またはその塩は、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性に優れる。この化合物またはその塩は、血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。
2009038157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2009038157.tif 000153
［式中、Ｒ１は、水素原子を意味する。
Ｒ２は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基を意味する。
Ｒ３は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５もしくは６員非芳香族へテロ環式基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。］で表される化合物またはその塩。
＜Ａ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環オキシ基、式−ＮＲ１ｔ−Ｒ２ｔ（式中、Ｒ１ｔおよびＲ２ｔは、それぞれ独立して水素原子、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表される基および式−ＣＯ−Ｒ３ｔ（式中、Ｒ３ｔは、水酸基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基。
＜Ｂ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基および下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基。
＜Ｃ１群＞
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
【請求項２】
一般式（１−１）
【化２】
2009038157.tif 000154
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１記載のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同意義である。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式（１−２）
【化３】
2009038157.tif 000155
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１記載のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同意義である。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式
【化４】
2009038157.tif 000156
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１記載のＲ２およびＲ３と同意義である。
Ｍ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｍ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｍ３は、単結合、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−基または−ＣＳ−基を意味する。
Ｑ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｑ２は、モルホリノ基、式
【化５】
2009038157.tif 000157
（式中、Ｑ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該Ｑ２は、請求項１記載のＡ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。）。
Ｋ１は、メチレン基またはカルボニル基を意味する。Ｋ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｇ１は、下記Ｇ１群から選ばれる、５〜１０員複素環式基を意味する。Ｇ１群は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、チエノフリル基、Ｎ−オキシピリジル基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基からなる群を意味する。］で表される化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
【請求項６】
Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
【請求項７】
Ｒ２が、下記Ｄ３群から選択される２または３個の置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ３群＞
フッ素原子、塩素原子、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基。
＜Ｄ４群＞
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
【請求項８】
Ｒ２が、式
【化６】
2009038157.tif 000158
（式中、Ｒ２１は、水素原子、ベンジルオキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味する。
Ｒ２２は、水素原子、水酸基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
Ｒ２３は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基を意味する。
Ｒ２４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基、２−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。）
で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ５群＞
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、２−フルオロエトキシ基および２−ヒドロキシエトキシ基。
＜Ｄ６群＞
フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
＜Ｄ７群＞
水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を１個有するエトキシ基。
【請求項９】
Ｒ２１が、水素原子またはフッ素原子である、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ２２が、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、３−ヒドロキシプロピルオキシ基、２−フルオロエトキシメチル基または２−ヒドロキシエトキシメチル基である、請求項８もしくは９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２３が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基または２−メトキシエトキシ基である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ２４が、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または２−フルオロエトキシ基である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、式
【化７】
2009038157.tif 000159
（式中、Ｒ２５は、メチル基またはメトキシ基を意味する。
Ｒ２６は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。）
で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
【請求項１８】
Ｒ２が、式
【化８】
2009038157.tif 000160
（式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２８は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Ｘは、下記Ｄ８群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記Ｄ８群から選択される１個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
ｍは０〜３の整数を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。ただし、ｍおよびｎの和は１〜４である。
なお、Ａ環およびＢ環は、環中に二重結合を１個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。）
で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ８群＞
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
【請求項１９】
Ｒ２が、式
【化９】
2009038157.tif 000161
（式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２８は、水素原子、水酸基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはアミノカルボニル基を意味する。
なお、Ａ環は、環上にオキソ基を有していてもよい。）
で表される基である、請求項１８記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ８群＞
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
【請求項２０】
Ｒ２８が、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基である、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ２９が、水素原子である、請求項１９もしくは２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ３が、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基であり、ただし、Ｒ３がＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基である場合は、Ｒ３は分子内の陰イオンとイオン対を形成する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｅ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２１ｔ（式中、Ｒ２１ｔは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−Ｒ３１ｔ（式中、Ｒ３１ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基。
＜Ｅ２群＞
水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルキル基。
【請求項２３】
Ｒ３が、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｅ３群＞
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２２ｔ（式中、Ｒ２２ｔは、水素原子またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基、ニトロ基および式−ＣＯ−Ｒ３２ｔ（式中、Ｒ３２ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはアミノ基を意味する。）で表される基。
【請求項２４】
Ｒ３が、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ５群からから選択される基を１個有していてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチエニル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｅ４群＞
メトキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２２ｔ（式中、Ｒ２２ｔは、水素原子またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基。
＜Ｅ５群＞
フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、下記Ｆ１群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤。
＜Ｆ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、下記Ｆ２群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤。
＜Ｆ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
【請求項２９】
一般式（１−３）
【化１０】
2009038157.tif 000162
［式中、Ｒ２は、請求項１記載のＲ２と同意義である。］で表される化合物またはその塩。
【請求項３０】
一般式（１−４）
【化１１】
2009038157.tif 000163
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１記載のＲ２およびＲ３と同意義である。
Ｍ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｍ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｍ３は、単結合、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−基または−ＣＳ−基を意味する。］で表される化合物またはその塩。
【請求項３１】
一般式（１−５）
【化１２】
2009038157.tif 000164
［式中、Ｒ２は、請求項１記載のＲ２と同意義であり、Ｑ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｑ２は、モルホリノ基、式
【化１３】
2009038157.tif 000165
（式中、Ｑ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該Ｑ２は、請求項１記載のＡ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。）。］で表される化合物またはその塩。
【請求項３２】
一般式（１−６）
【化１４】
2009038157.tif 000166
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１記載のＲ２およびＲ３と同意義であり、Ｋ１は、メチレン基またはカルボニル基を意味する。Ｋ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。］で表される化合物またはその塩。
【請求項３３】
一般式（１−８）
【化１５】
2009038157.tif 000167
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１記載のＲ２およびＲ３と同意義であり、Ｇ１は、下記Ｇ１群から選ばれる、５〜１０員複素環式基を意味する。Ｇ１群は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、チエノフリル基、Ｎ−オキシピリジル基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基からなる群を意味する。］で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規な２，３−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体、その薬理学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体は血管が破綻すると速やかにトロンビンを産生することで、出血死を免れる。その一方、傷害血管での炎症反応等に伴って過量のトロンビンが産生すると血栓症を引き起こし、重要臓器機能を障害する。そこで、血栓症の治療または予防にトロンビン産生を阻害したり、トロンビン活性を直接阻害するヘパリンやワーファリン等のトロンビン阻害剤が抗血液凝固薬として長い間使われている。現在、投与量に依存してより確実に薬効を発現し、より安全で、経口投与可能な新しい抗血液凝固薬が求められている。【０００３】
血液凝固機構は、陰性荷電物質との接触により第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）の活性化に始まる「内因性凝固経路」と、組織因子（ＴＦ）と第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）により活性化される「外因性凝固経路」との二つに分類されていたが、血栓症の発症においては、病態時にＴＦが特異的に発現することから外因性凝固の重要性が示唆されている。そこで、凝固カスケードにおいて、外因性凝固経路の最上流に位置する血液凝固第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物は、外因性凝固機構が関与する血栓症等の血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられている。【０００４】
このような血液凝固第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物としては、従来、アミジノナフトール誘導体（非特許文献１参照）、アミジノ誘導体（特許文献１参照）、Ｎ−スルホニルジペプチド誘導体（特許文献２参照）、６−［［（アリル）オキシ］メチル］ナフタレン−２−カルボキシイミダミド誘導体（特許文献３参照）、フェニルグリシン誘導体（特許文献４、５参照）等が知られている。【０００５】
しかしながら、従来公知の化合物は、血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性、血液凝固作用、血栓症治療作用等の点において未だ充分なものではなかった。【０００６】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５巻、６２１９ページ、１９９９年
【特許文献１】欧州特許出願公開第１０７８９１７号明細書
【特許文献２】国際公開第００／５８３４６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／６６５４５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／３５８５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／４１５３１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性に優れた新規な２，３−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体、その薬理学的に許容される塩、並びにそれらを用いた血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する新規な２，３−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体を合成することに成功し、これらの化合物が血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する優れた阻害活性を有することを見出し、特に、血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は以下の〔１〕〜〔３５〕を提供する。
〔１〕  一般式（１）
【化１】
2009038157.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子を意味する。
Ｒ２は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基を意味する。
Ｒ３は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５もしくは６員非芳香族へテロ環式基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。］で表される化合物またはその塩。
＜Ａ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環オキシ基、式−ＮＲ１ｔ−Ｒ２ｔ（式中、Ｒ１ｔおよびＲ２ｔは、それぞれ独立して水素原子、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表される基および式−ＣＯ−Ｒ３ｔ（式中、Ｒ３ｔは、水酸基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基。
＜Ｂ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基および下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基。
＜Ｃ１群＞
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
〔２〕  一般式（１−１）
【化２】
2009038157.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記〔１〕記載のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同意義である。］
で表される化合物またはその塩。
〔３〕  一般式（１−２）
【化３】
2009038157.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記〔１〕記載のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同意義である。］
で表される化合物またはその塩。
〔４〕  一般式
【化４】
2009038157.tif 000006
［式中、Ｒ２およびＲ３は、前記〔１〕記載のＲ２およびＲ３と同意義である。
Ｍ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｍ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｍ３は、単結合、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−基または−ＣＳ−基を意味する。
Ｑ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｑ２は、モルホリノ基、式
【化５】
2009038157.tif 000007
（式中、Ｑ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該Ｑ２は、前記〔１〕記載のＡ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。）。
Ｋ１は、メチレン基またはカルボニル基を意味する。Ｋ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｇ１は、下記Ｇ１群から選ばれる、５〜１０員複素環式基を意味する。Ｇ１群は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、チエノフリル基、Ｎ−オキシピリジル基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基からなる群を意味する。］で表される化合物またはその塩。
で表される化合物またはその塩。
〔５〕  Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
〔６〕  Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
〔７〕  Ｒ２が、下記Ｄ３群から選択される２または３個の置換基を有していてもよいフェニル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ３群＞
フッ素原子、塩素原子、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基。
＜Ｄ４群＞
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
〔８〕  Ｒ２が、式
【化６】
2009038157.tif 000008
（式中、Ｒ２１は、水素原子、ベンジルオキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味する。
Ｒ２２は、水素原子、水酸基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
Ｒ２３は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基を意味する。
Ｒ２４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基、２−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。）
で表される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ５群＞
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、２−フルオロエトキシ基および２−ヒドロキシエトキシ基。
＜Ｄ６群＞
フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
＜Ｄ７群＞
水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を１個有するエトキシ基。
〔９〕  Ｒ２１が、水素原子またはフッ素原子である、〔８〕に記載の化合物またはその塩。
〔１０〕  Ｒ２２が、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、３−ヒドロキシプロピルオキシ基、２−フルオロエトキシメチル基または２−ヒドロキシエトキシメチル基である、〔８〕もしくは〔９〕に記載の化合物またはその塩。
〔１１〕  Ｒ２３が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基または２−メトキシエトキシ基である、〔８〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１２〕  Ｒ２４が、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または２−フルオロエトキシ基である、〔８〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１３〕  Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
〔１４〕  Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１５〕  Ｒ２が、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１６〕  Ｒ２が、式
【化７】
2009038157.tif 000009
（式中、Ｒ２５は、メチル基またはメトキシ基を意味する。
Ｒ２６は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。）
で表される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１７〕  Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
〔１８〕  Ｒ２が、式
【化８】
2009038157.tif 000010
（式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２８は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Ｘは、下記Ｄ８群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記Ｄ８群から選択される１個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
ｍは０〜３の整数を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。ただし、ｍおよびｎの和は１〜４である。
なお、Ａ環およびＢ環は、環中に二重結合を１個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。）
で表される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ８群＞
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
〔１９〕  Ｒ２が、式
【化９】
2009038157.tif 000011
（式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２８は、水素原子、水酸基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはアミノカルボニル基を意味する。
なお、Ａ環は、環上にオキソ基を有していてもよい。）
で表される基である、［１８］に記載の化合物またはその塩。
＜Ｄ８群＞
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
〔２０〕  Ｒ２８が、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基である、〔１９〕に記載の化合物またはその塩。
〔２１〕  Ｒ２９が、水素原子である、〔１９〕もしくは〔２０〕に記載の化合物またはその塩。
〔２２〕  Ｒ３が、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基であり、ただし、Ｒ３がＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基である場合は、Ｒ３は分子内の陰イオンとイオン対を形成する、〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｅ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２１ｔ（式中、Ｒ２１ｔは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−Ｒ３１ｔ（式中、Ｒ３１ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基。
＜Ｅ２群＞
水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルキル基。
〔２３〕  Ｒ３が、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｅ３群＞
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２２ｔ（式中、Ｒ２２ｔは、水素原子またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表わされる基、ニトロ基および式−ＣＯ−Ｒ３２ｔ（式中、Ｒ３２ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはアミノ基を意味する。）で表される基。
〔２４〕  Ｒ３が、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ５群からから選択される基を１個有していてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチエニル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
＜Ｅ４群＞
メトキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２２ｔ（式中、Ｒ２２ｔは、水素原子またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表わされる基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基。
＜Ｅ５群＞
フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基。
〔２５〕  〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
〔２６〕  〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔２７〕  〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、下記Ｆ１群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤。
＜Ｆ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔２８〕  〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、下記Ｆ２群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤。
＜Ｆ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔２９〕  〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、血栓形成に起因する疾患を治療および／または予防する方法。
〔３０〕  〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、下記Ｆ１群から選択される疾患を治療および／または予防する方法。
＜Ｆ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔３１〕  〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、下記Ｆ２群から選択される疾患を治療および／または予防する方法。
＜Ｆ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔３２〕  血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤の製造のための、〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
〔３３〕  下記Ｆ１群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤の製造のための、〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
＜Ｆ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔３４〕  下記Ｆ２群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤の製造のための、〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
＜Ｆ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔３５〕  一般式（１−３）
【化１０】
2009038157.tif 000012
［式中、Ｒ２は、前記〔１〕記載のＲ２と同意義である。］で表される化合物またはその塩。
〔３６〕  一般式（１−４）
【化１１】
2009038157.tif 000013
［式中、Ｒ２およびＲ３は、前記〔１〕記載のＲ２およびＲ３と同意義である。
Ｍ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｍ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｍ３は、単結合、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−基または−ＣＳ−基を意味する。］で表される化合物またはその塩。
〔３７〕  一般式（１−５）
【化１２】
2009038157.tif 000014
［式中、Ｒ２は、前記〔１〕記載のＲ２と同意義であり、Ｑ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｑ２は、モルホリノ基、式
【化１３】
2009038157.tif 000015
（式中、Ｑ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該Ｑ２は、前記〔１〕記載のＡ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。）。］で表される化合物またはその塩。
〔３８〕  一般式（１−６）
【化１４】
2009038157.tif 000016
［式中、Ｒ２およびＲ３は、前記〔１〕記載のＲ２およびＲ３と同意義であり、Ｋ１は、メチレン基またはカルボニル基を意味する。Ｋ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。］で表される化合物またはその塩。
〔３９〕  一般式（１−８）
【化１５】
2009038157.tif 000017
［式中、Ｒ２およびＲ３は、前記〔１〕記載のＲ２およびＲ３と同意義であり、Ｇ１は、下記Ｇ１群から選ばれる、５〜１０員複素環式基を意味する。Ｇ１群は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、チエノフリル基、Ｎ−オキシピリジル基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基からなる群を意味する。］で表される化合物またはその塩。
【発明の効果】
【０００９】
本発明化合物は、優れた血液凝固第ＶＩＩａ因子の阻害作用、抗血液凝固作用を有するので、血栓形成に伴う疾患（例えば、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群等）の治療剤および／または予防剤として有用である（Johannes Ruef & Hugo A Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(5): 781-797）。【００１０】
また、血液凝固第ＶＩＩａ因子阻害作用を有する物質が悪性腫瘍の転移抑制や縮小等に効果があることが報告されている。したがって、優れた血液凝固第ＶＩＩａ因子の阻害作用を有する本発明化合物は、悪性腫瘍等の治療剤および／または予防剤として有用である（Mattias Belting et al., Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling, Nature Medicine (2004) 10(5): 502-509; X Jiang et al., Formation of tissue factor-factor VIIa-factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of human breast cancer cells, J Thromb Haemost, (2004) 2: 93-101; Hembrough TA. Swartz GM. Papathanassiu A. Vlasuk GP. Rote WE. Green SJ. Pribluda VS., Tissue factor/factor VIIa inhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemostatic mechanism.Cancer Research. (2003) 63(11):2997-3000）。【００１１】
本発明化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。【００１３】
１）一般式（１）で表される化合物について
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。【００１４】
２）一般式（１−１）および（１−２）で表される化合物について
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。【００１５】
なお、一般式（１）で表される化合物の互変異性体としては、下記一般式（１ｐ）、（１ｑ）、（１ｒ）、（１ｓ）および（１ｔ）で表される化合物が挙げられる。【００１６】
【化１６】
2009038157.tif 000018
一般式（１−１）で表される化合物の互変異性体としては、下記一般式（１ｐ−１）、（１ｑ−１）、（１ｒ−１）、（１ｓ−１）および（１ｔ−１）で表される化合物が挙げられる。【００１７】
【化１７】
2009038157.tif 000019
一般式（１−２）で表される化合物の互変異性体としては、下記一般式（１ｐ−２）、（１ｑ−２）、（１ｒ−２）、（１ｓ−２）および（１ｔ−２）で表される化合物が挙げられる。【００１８】
【化１８】
2009038157.tif 000020
【００１９】
以下、本明細書において使用する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【００２０】
「血栓形成に起因する疾患」とは、血栓形成が直接的または間接的原因で発症する疾患であれば特に限定されないが、具体例としては、例えば血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍を意味し、好適には、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群を挙げることができる。【００２１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が挙げられる。【００２２】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。【００２３】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基（エテニル基）、アリル基（２−プロペニル基）、１−プロペニル基、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。【００２４】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。【００２５】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし８個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。【００２６】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６ないし１０個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、例えばフェニル基、ナフチル基が挙げられる。【００２７】
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族の環式基を意味し、具体例としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、チエノフリル基、Ｎ−オキシピリジル基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基等が挙げられる。【００２８】
「５もしくは６員非芳香族へテロ環式基」とは、（１）環を構成する原子の数が５または６であり、（２）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、（３）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、（４）環上にオキソ基（カルボニル基）を１〜２個含んでいてもよい、（５）非芳香族の環式基を意味し、具体例としては、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピリドニル基、ジヒドロピラジニル基等が挙げられる。【００２９】
「５〜８員へテロ環」とは、（１）環を構成する原子の数が５〜８であり、（２）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、（３）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、（４）環上にオキソ基（カルボニル基）を１〜２個有していてもよい環を意味し、具体例としては、例えばピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環、ピペラジン環、ジアゼパン環、ジアゾカン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、オキセパン環、ジオキサン環、ジオキセパン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロチオピラン環、オキサゾリジン環、チアゾリジン環、ピリドン環、ジヒドロピラジン環等が挙げられる。【００３０】
「９〜１２員ベンゼン縮合環式基」とは、フェニル基に前記定義の「５〜８員へテロ環」が縮合した環式基を意味し、好ましい具体例としては、例えば式
【化１９】
2009038157.tif 000021
（式中、各記号は前述と同意義である。）で表される基等が挙げられ、より好ましくは式
【化２０】
2009038157.tif 000022
で表される基等が挙げられる。【００３１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられる。【００３２】
「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。【００３３】
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばビニルオキシ基（エテニルオキシ基）、アリルオキシ基（２−プロペニルオキシ基）、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基（１−メチルビニルオキシ基）、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。【００３４】
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルキニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等が挙げられる。【００３５】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等が挙げられる。【００３６】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルフィニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１−プロピルスルフィニル基、２−プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基等が挙げられる。【００３７】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、２−プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基等が挙げられる。【００３８】
「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。【００３９】
「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。【００４０】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基が挙げられる。【００４１】
「５〜１０員ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義の「５〜１０員ヘテロアリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基等が挙げられる。【００４２】
「５または６員非芳香族へテロ環オキシ基」とは、前記定義の「５または６員非芳香族へテロ環式基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基等が挙げられる。【００４３】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、１−プロピルスルホニルオキシ基、２−プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ペンチルスルホニルオキシ基等が挙げられる。【００４４】
「Ｃ６−１０アリールメチル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したメチル基であることを意味し、具体例としては、例えばベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。【００４５】
「Ｃ６−１０アリールアミノ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばフェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基等が挙げられる。【００４６】
「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が１つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。【００４７】
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が２つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。【００４８】
「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、前記定義の「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基等が挙げられる。【００４９】
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、前記定義の「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基等が挙げられる。【００５０】
「ピリジル基」とは、ピリジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基が挙げられる。【００５１】
「Ｎ−オキシピリジル基」とは、環中の窒素原子が酸化された、前記「ピリジル基」を意味し、具体的にはＮ−オキシ−２−ピリジル基、Ｎ−オキシ−３−ピリジル基、Ｎ−オキシ−４−ピリジル基が挙げられる。【００５２】
「Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基」とは、前記「ピリジル基」の環中の窒素原子に前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合した環式基を意味し、具体的にはＮ−メチル−２−ピリジニウム基、Ｎ−メチル−３−ピリジニウム基、Ｎ−メチル−４−ピリジニウム基等が挙げられる。なお、「Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基」は分子内の陰イオンとイオン対を形成し、該陰イオンとしては、例えば酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン等が挙げられる。【００５３】
「ピラジニル基」とは、ピラジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。【００５４】
「ピリダジニル基」とは、ピリダジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−ピリダジニル基、３−ピリダジニル基が挙げられる。【００５５】
「ピリミジニル基」とは、ピリミジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基が挙げられる。【００５６】
「ピラゾリル基」とは、ピラゾール環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、５−ピラゾリル基が挙げられる。【００５７】
「イミダゾリル基」とは、イミダゾール環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基が挙げられる。【００５８】
「チアゾリル基」とは、チアゾール環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基が挙げられる。【００５９】
「オキサゾリル基」とは、オキサゾール環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基が挙げられる。【００６０】
「チエニル基」とは、チオフェン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−チエニル基、３−チエニル基が挙げられる。【００６１】
「ピリドニル基」とは、ピリドン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には式
【化２１】
2009038157.tif 000023
で表される基が挙げられる。【００６２】
「オキソ基を有するジヒドロピラジニル基」とは、ジヒドロピラジン環上に１個のオキソ基（カルボニル基）を有し、かつ、ジヒドロピラジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には式
【化２２】
2009038157.tif 000024
で表される基が挙げられる。【００６３】
「テトラヒドロフリルオキシ基」とは、「テトラヒドロフラン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基」が結合したオキシ基を意味し、具体的には２−テトラヒドロフリルオキシ基、３−テトラヒドロフリルオキシ基が挙げられる。【００６４】
「テトラヒドロピラニルオキシ基」とは、「テトラヒドロピラン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基」が結合したオキシ基を意味し、具体的には２−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−テトラヒドロピラニルオキシ基、４−テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。【００６５】
「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよいことを意味する。【００６６】
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩または酸性もしくは塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。【００６７】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。【００６８】
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。【００６９】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。【００７０】
以下に、上記一般式（１）、（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−５）、（１−６）または（１−７）で示される、本発明に係る化合物における各置換基について説明する。【００７１】
Ｒ１は、水素原子を意味する。【００７２】
Ｒ２は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基を意味する。
Ｒ２の好適な例としては、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基が挙げられる。【００７３】
Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な例としては、下記Ｄ３群から選択される２または３個の置換基を有していてもよいフェニル基が挙げられる。
また、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な例としては、式
【化２３】
2009038157.tif 000025
（式中、Ｒ２１は、水素原子、ベンジルオキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味する。
Ｒ２２は、水素原子、水酸基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
Ｒ２３は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基を意味する。
Ｒ２４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基、２−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。）で表される基が挙げられる。
なお、Ｒ２１の好適な例としては、水素原子またはフッ素原子が挙げられ、Ｒ２２の好適な例としては、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、３−ヒドロキシプロピルオキシ基、２−フルオロエトキシメチル基または２−ヒドロキシエトキシメチル基が挙げられ、Ｒ２３の好適な例としては、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基または２−メトキシエトキシ基が挙げられ、Ｒ２４の好適な例としては、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または２−フルオロエトキシ基が挙げられる。
なお、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な具体例としては、式
【化２４】
2009038157.tif 000026
で表される基が挙げられる。【００７４】
Ｒ２が置換基を有していてもよいピリジル基である場合の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基が挙げられ、より好適な例としては、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基が挙げられ、さらに好適な例としては、式
【化２５】
2009038157.tif 000027
（式中、Ｒ２５は、メチル基またはメトキシ基を意味する。
Ｒ２６は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。）で表される基が挙げられる。
なお、Ｒ２が置換基を有していてもよいピリジル基である場合の好適な具体例としては、式
【化２６】
2009038157.tif 000028
で表される基が挙げられる。【００７５】
Ｒ２が置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である場合の好適な例としては、式
【化２７】
2009038157.tif 000029
（式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２８は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Ｘは、下記Ｄ８群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記Ｄ８群から選択される１個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
ｍは０〜３の整数を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。ただし、ｍおよびｎの和は１〜４である。
なお、Ａ環およびＢ環は、環中に二重結合を１個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。）で表される基が挙げられ、より好適な例としては、式
【化２８】
2009038157.tif 000030
（式中、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、前述と同意義を意味する。なお、Ａ環は、環上にオキソ基を有していてもよい。）で表される基が挙げられる。
なお、Ｒ２８の好適な例としては、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基が挙げられ、Ｒ２９の好適な例としては、水素原子が挙げられる。
なお、Ｒ２が置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である場合の好適な具体例としては、式
【化２９】
2009038157.tif 000031
で表される基が挙げられる。【００７６】
Ｒ３は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５もしくは６員非芳香族へテロ環式基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。
Ｒ３の好適な例としては、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基（ただし、Ｒ３がＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基である場合は、Ｒ３は分子内の陰イオンとイオン対を形成する）が挙げられる。
Ｒ３のより好適な例としては、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基が挙げられる。
Ｒ３のさらに好適な例としては、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ５群からから選択される基を１個有していてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチエニル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいオキサゾリル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基が挙げられる。
なお、Ｒ３の好適な具体例としては、式
【化３０】
2009038157.tif 000032
で表される基、または
【化３１】
2009038157.tif 000033
が挙げられる。【００７７】
Ａ１群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環オキシ基、式−ＮＲ１ｔ−Ｒ２ｔ（式中、Ｒ１ｔおよびＲ２ｔは、それぞれ独立して水素原子、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表される基および式−ＣＯ−Ｒ３ｔ（式中、Ｒ３ｔは、水酸基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基を意味する。【００７８】
Ｂ１群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基および下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。【００７９】
Ｃ１群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基を意味する。【００８０】
Ｄ１群は、水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。【００８１】
Ｄ２群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基を意味する。【００８２】
Ｄ３群は、フッ素原子、塩素原子、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基を意味する。【００８３】
Ｄ４群は、水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基を意味する。【００８４】
Ｄ５群は、水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、２−フルオロエトキシ基および２−ヒドロキシエトキシ基を意味する。【００８５】
Ｄ６群は、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基を意味する。【００８６】
Ｄ７群は、水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を１個有するエトキシ基を意味する。【００８７】
Ｄ８群は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。【００８８】
Ｅ１群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２１ｔ（式中、Ｒ２１ｔは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−Ｒ３１ｔ（式中、Ｒ３１ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基を意味する。【００８９】
Ｅ２群は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルキル基を意味する。【００９０】
Ｅ３群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２２ｔ（式中、Ｒ２２ｔは、水素原子またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表わされる基、ニトロ基および式−ＣＯ−Ｒ３２ｔ（式中、Ｒ３２ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。【００９１】
Ｅ４群は、メトキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２２ｔ（式中、Ｒ２２ｔは、水素原子またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表わされる基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基を意味する。【００９２】
Ｅ５群は、フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基を意味する。【００９３】
［本発明化合物の一般的製造方法］
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
以下、各方法について説明する。【００９４】
［製造方法Ａ］本発明化合物の中間体（１４ａ）の製造方法【００９５】
【化３２】
2009038157.tif 000034
上記において、Ｒ２およびＲ３は、前述と同意義である。Ｒ２０１は、上記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、上記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または上記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基を意味する。ただし、上記Ａ１群から選択される置換基が水酸基である場合は、該水酸基は保護されていてもよい。Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。Ｔは、シアノ基もしくは臭素原子を意味する。Ｐｒｏ１およびＰｒｏ２は、それぞれ独立して、水素原子または、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）、（２−トリメチルシラニル）エチルカルボニル基、ベンジルカルボニル基などのアミノ基の保護基を意味する（ただし、Ｐｒｏ１およびＰｒｏ２が共に水素原子である場合は除く）。【００９６】
［工程Ａ１］
本工程は、溶剤中、適当なルイス酸触媒存在下もしくは非存在下、適当な脱水剤の存在下もしくは非存在下、化合物（１ａ）、化合物（２ａ）およびトリメチルシリルシアニド、シアン化水素などのシアノ化剤（３ａ）とを反応することにより化合物（４ａ）を製造する工程である。
本工程は、ＳＹＮＬＥＴＴ，１９９７，１１５−１１６などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
化合物（１ａ）としては、以下の実施例１，３および１４記載の化合物、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法、もしくは実施例１，３および１４と同様の反応条件に基づき合成できる化合物を用いることができる。
化合物（２ａ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の製造例に記載の方法などにより製造することができる化合物を用いることができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、酢酸エチルなどのエステル系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
本反応に用いるルイス酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、過塩素酸リチウムなどが挙げられ、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物である。
本反応に用いる脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブズ３Ａ、モレキュラーシーブズ４Ａ、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどを用いることができ、好適には、モレキュラーシーブズ３Ａである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜９６時間撹拌するのが好適であり、１２〜４８時間撹拌するのがより好適である。
化合物（１ａ）は、化合物（２ａ）に対して１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１〜１．０５倍モルの量を用いることができる。
シアノ化剤（３ａ）は、化合物（２ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．５〜２倍モルの量を用いることができる。
上記ルイス酸触媒は、化合物（２ａ）に対して０．０１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０５〜０．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、０．１倍モルの量を用いることができる。【００９７】
［工程Ａ２］
本工程は、溶剤中、化合物（４ａ）とアンモニウムスルフィド水溶液などの硫化剤（５ａ）とを反応することにより化合物（６ａ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜８０℃であり、より好適には、１０℃〜５０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜４８時間撹拌するのが好適であり、２〜１２時間撹拌するのがより好適である。
硫化剤（５ａ）は、化合物（４ａ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、２〜６倍モルの量を用いることができ、より好適には、３〜５倍モルの量を用いることができる。【００９８】
［工程Ａ３］
本工程は、溶剤中、化合物（６ａ）とテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウムなどのメチル化剤（７ａ）とを反応することにより化合物（８ａ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、ニトロメタンなどのニトロ系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたはアセトニトリルである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、より好適には、０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１０分〜１４時間撹拌するのが好適であり、１０分〜２時間撹拌するのがより好適である。
メチル化剤（７ａ）は、化合物（６ａ）に対して１〜１．５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．０５倍モルの量を用いることができる。【００９９】
［工程Ａ４］
本工程は、溶剤中、適当な酸化剤により化合物（８ａ）を化合物（９ａ）へと変換する工程である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、酢酸エチルなどエステル系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、アセトンなどのケトン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたは酢酸エチルである。
本反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ｍ−クロロ過安息香酸、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンなどを用いることができ、好適には、二酸化マンガンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる酸化剤によって異なり、好適には、０℃〜５０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１０分〜１２時間撹拌するのが好適であり、３０分〜４時間撹拌するのがより好適である。
上記酸化剤は、化合物（８ａ）に対して１〜２０倍モルの量を用いることができるが、好適には、５〜１５倍モルの量を用いることができる。【０１００】
［工程Ａ５］
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、化合物（９ａ）とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどのクロロギ酸エステル（１０ａ）とを反応することにより化合物（１１ａ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、トルエンである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはコリジン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基類を用いることができるが、好適にはコリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜１２０℃であり、より好適には、６０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、１〜１４時間撹拌するのがより好適である。
クロロギ酸エステル（１０ａ）は、化合物（９ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．２〜１．６倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物（９ａ）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜３倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．５〜２．５倍モルの量を用いることができる。【０１０１】
［工程Ａ６］
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、もしくは非存在下、化合物（１１ａ）と化合物（１２ａ）とを反応することにより化合物（１３ａ）を製造する工程である。
化合物（１２ａ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の製造例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。また、化合物（１２ａ）はフリー体でも塩でも用いることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、コリジン、ピリジン等の有機塩基類を用いることができるが、好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜１００℃であり、より好適には、６０℃〜９０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜４８時間撹拌するのが好適であり、約１４時間撹拌するのがより好適である。
化合物（１２ａ）は、化合物（１１ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１〜１．０５倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物（１２ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜２倍モルの量を用いることができる。
なお、Ｒ２０１が、保護された水酸基を有するＣ６−１０アリール基、保護された水酸基を有する５〜１０員ヘテロアリール基または保護された水酸基を有する９〜１２員ベンゼン縮合環式基である場合、本工程の前に、１）水酸基の保護基の除去および２）水酸基のアルキル化を行うこともできる。
保護基の除去は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,（Protective Groups in Organic Synthesis）, John Wiley & Sonsに記載の方法により行うことができる。
例えば、水酸基の保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル系保護基である場合、テトラヒドロフランなどの溶剤中、化合物（１１ａ）にテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの脱保護剤を作用させることにより行うことができる。
水酸基のアルキル化は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法により行うことができるが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶剤中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、もしくは非存在下、化合物（１１ａ）の水酸基の保護基の脱保護体（以下、「脱保護体」と称す）と２−ジメチルアミノエチルクロリド  塩酸塩、（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシランなどのアルキル化剤とを反応することにより行うことができる。また、テトラヒドロフランなどの溶剤中、トリフェニルホスフィンの存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸ジエステル存在下、脱保護体と３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、１−メチルピペリジン−４−オール、２−ジメチルアミノエタノールなどのアルコールとを反応することにより行うこともできる。【０１０２】
［工程Ａ７］
本工程は、溶剤中、適当な酸の存在下、もしくは非存在下、化合物（１３ａ）に適当な還元剤を作用させることにより、化合物（１４ａ）へと変換する工程である。
本工程は、実験化学講座２０（第４版、日本化学会編、丸善、２８２ページ〜２８４ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
本反応に用いる還元剤としては、例えばシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチウムなどの金属水素錯化合物、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、テキシルボラン、カテコールボラン、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンなどであるが、好適にはシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムである。
本反応に用いる酸としては、具体例としては酢酸、ギ酸、塩酸などを用いることができるが、好適には酢酸である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−２０℃〜８０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、約３時間撹拌するのがより好適である。
上記還元剤は、化合物（１３ａ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、３〜６倍モルの量を用いることができ、より好適には、５倍モルの量を用いることができる。
また、適当な金属触媒の存在下、接触水素添加により化合物（１３ａ）を化合物（１４ａ）へと変換することもできる。
本反応に用いる金属触媒としては、パラジウムカーボン、酸化白金（ＩＶ）などを用いることできるが、好適にはパラジウムカーボンである。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチルなどエステル系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、エタノールおよび酢酸の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜８０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、約１２時間撹拌するのがより好適である。
上記金属触媒は、化合物（１３ａ）に対して０．０１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０５〜１倍モルの量を用いることができる。
また、適当な金属試薬の存在下、化合物（１３ａ）を化合物（１４ａ）へと変換することもできる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる金属試薬としては、鉄粉、亜鉛、ラネーニッケル等を用いることできるが、好適には鉄粉である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノール、酢酸および水の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜８０℃であり、より好適には、５０℃〜７０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜４８時間撹拌するのが好適であり、約２４時間撹拌するのがより好適である。
金属試薬は、化合物（１３ａ）に対して１〜５０倍モルの量を用いることができるが、好適には、１０〜３０倍モルの量を用いることができる。【０１０３】
【化３３】
2009038157.tif 000035
上記において、Ｒ２０１、Ｒ５、Ｔ、Ｐｒｏ１およびＰｒｏ２は、前述と同意義である。
［工程Ａ８］
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、化合物（８ａ）とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどのクロロギ酸エステル（１０ａ）とを反応することにより化合物（１１ａ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、トルエンである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはコリジン、ピリジン、ルチジン等を用いることができるが、好適にはコリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜１００℃であり、より好適には、６０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、１〜１４時間撹拌するのがより好適である。
クロロギ酸エステル（１０ａ）は、化合物（８ａ）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１．５〜３．５倍モルの量を用いることができ、より好適には、２〜３倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物（８ａ）に対して１〜７倍モルの量を用いることができるが、好適には、２〜４倍モルの量を用いることができる。【０１０４】
［製造方法Ｂ］本発明化合物の製造方法（１）【０１０５】
【化３４】
2009038157.tif 000036
上記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐｒｏ１およびＰｒｏ２は、前述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐｒｏ１およびＰｒｏ２と同意義である。【０１０６】
［工程Ｂ１］
本工程は、溶剤中、もしくは非溶剤中、化合物（１ｂ）（Ｔがシアノ基である上記化合物（１４ａ））中のアミノ基の保護基を脱保護（Ｐｒｏ１およびＰｒｏ２の脱離）、およびその後の分子内環化反応により、化合物（１）を製造する工程である。
保護基の脱離反応は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,（Protective Groups in Organic Synthesis）, John Wiley & Sonsに記載の方法により行うことができる。
＜１＞
アミノ基の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、化合物（１ｂ）を、無水塩化水素酢酸エチル溶液、無水塩化水素メタノール溶液、無水塩化水素エタノール溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸またはギ酸等の酸存在下、反応し、化合物（１）を得ることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−２０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。【０１０７】
＜２＞
アミノ基の保護基が（２−トリメチルシラニル）エチルカルボニル基である場合、化合物（１ｂ）を、脱保護剤存在下に反応し、化合物（１）を得ることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、またはアセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、アセトニトリルである。
本反応に用いる脱保護剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化セシウム、フッ化カリウムなどを用いることができるが、好適にはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、２０℃〜１００℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、３０℃〜７０℃（反応容器中の内温）である。【０１０８】
＜３＞
アミノ基の保護基がアリルまたはアルキルカルボニル基である場合、化合物（１ｂ）を、水酸化化合物存在下に反応し、化合物（１）を得ることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、メタノール、エタノールなどの系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
本反応に用いる水酸化化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができるが、好適には水酸化ナトリウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、２０℃〜１００℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、４０℃〜８０℃（反応容器中の内温）である。【０１０９】
［製造方法Ｃ］本発明化合物（１）の製造方法【０１１０】
【化３５】
2009038157.tif 000037
上記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐｒｏ１およびＰｒｏ２は、前述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐｒｏ１およびＰｒｏ２と同意義である。【０１１１】
［工程Ｃ１］
本工程は、溶剤中、適当な触媒（シアノ化  カップリング反応）およびリガンド（シアノ化  カップリング反応）の存在下もしくは非存在下で、化合物（１ｃ）（Ｔが臭素原子である上記化合物（１４ａ））をシアノ化剤と反応させ、次いで、アミノ基の保護基を脱保護（Ｐｒｏ１およびＰｒｏ２の脱離）、およびその後の分子内環化反応により、化合物（１）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。  
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本反応に用いるシアノ化剤としては、シアン化亜鉛、シアン化銅、アセトンシアノヒドリンなどを用いることができるが、好適にはシアン化亜鉛である。
本反応に用いるシアノ化反応触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などを用いることができるが、好適にはトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）である。
本反応に用いるリガンドとしては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどを用いることができるが、好適には１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、２０℃〜２００℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、６０℃〜１５０℃（反応容器中の内温）である。【０１１２】
［製造方法Ｄ］本発明化合物の製造方法〔化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）、化合物（１−７）〕
本発明化合物である、化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）、化合物（１−７）は、
〔１〕原料として、前記化合物（１ａ）などを用い、
〔２〕前記製造方法Ａ、前記製造方法Ｂ、国際公開第００／３５８５８号パンフレット、国際公開第０６／４１１１９号パンフレット、国際公開第００／４１５３１号パンフレット、国際公開第０６／６２９７２号パンフレット、国際公開第０７／７６４３１号パンフレットに記載の一般製造方法、実施例と同様な条件、操作方法にて、得ることができる。【０１１３】
上記各方法において、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。【０１１４】
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。【０１１５】
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶剤、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。【０１１６】
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。【０１１７】
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。【０１１８】
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。【０１１９】
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤または複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。【０１２０】
採取した目的化合物は、順相カラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィーなどを用いた各種クロマトグラフィー法により、目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）などを用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは、長良サイエンス株式会社製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。クロマトグラフィー法による精製に、Ｂｉｏｔａｇｅ社製のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Å、３２−６３μｍ）、山善株式会社製のＨｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ（４０μｍ  ６０Å）などの順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー、またはＹＭＣ社製のＹＭＣ＊ＧＥＬ  ＯＤＳ−Ａなどの逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。【０１２１】
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。【０１２２】
以上が本発明にかかる化合物の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶剤等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶剤についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。【０１２３】
本発明に係る化合物が塩または水和物として得られる場合、前記の化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。【０１２４】
また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。【０１２５】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。【０１２６】
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。【０１２７】
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。【０１２８】
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ）、外用剤の場合には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（好ましくは約１０〜約３００ｍｇ）、注射剤の場合には、体重１ｋｇあたり、約１μｇ〜約３０００μｇ（好ましくは約３μｇ〜約３０００μｇ）を１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
【実施例】
【０１２９】
本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０１３０】
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。【０１３１】
本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈもしくは３４０−４００ｍｅｓｈ）、またはＢｉｏｔａｇｅ社のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Å、３２−６３μｍ）を意味する。【０１３２】
また、本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、上記二つのシリカゲルに加えて、山善株式会社のＨｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ（４０μｍ  ６０Å）を意味する。【０１３３】
本実施例中に記載されている「逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「逆相シリカゲル」とは、特に記載のない限り、ＹＭＣ社製のＹＭＣ＊ＧＥＬ  ＯＤＳ−Ａ（１２ｎｍ  Ｓ−５０μｍ）を意味する。【０１３４】
本実施例中に記載されている「ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「ＮＨシリカゲル」とは、特に記載のない限り、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）を意味する。【０１３５】
本実施例中に記載されている「ＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「ＮＡＭシリカゲル」とは、長良サイエンス株式会社製のＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを意味する。【０１３６】
本実施例中に記載されている「逆相系高性能液体クロマトグラフィーでの精製」は、特に記載の無い限り、以下の条件にて行った。【０１３７】
［カラム］
以下のいずれかのカラムを選択して使用した。
会社：ＳＨＩＳＥＩＤＯ
名称：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８
サイズ：５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．
タイプ：ＡＣＲ  ５μｍ【０１３８】
会社：ＹＭＣ
名称：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ
サイズ：５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．
タイプ：Ｓ−５μｍ【０１３９】
会社：ＷＡＫＯ
名称：ＷＡＫＯｐａｋ  Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ−Ａ
サイズ：５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．【０１４０】
［移動相］
下記（１）と（２）との組み合わせ、または（３）と（４）との組み合わせについて、１００：０〜０：１００の比の範囲でグラジエントをかけて、液体クロマトグラフィーの移動層として使用した。
（１）９９．９％水（０．１％トリフルオロ酢酸）
（２）９９．９％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）
（３）９９．９％水（０．１％酢酸）
（４）９９．９％アセトニトリル（０．１％酢酸）【０１４１】
本実施例中に記載されている「ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００カラムを用いた光学分割」は、特に記載の無い限り、以下の条件にて行った。【０１４２】
［カラム］
名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ  ×  ２５ｃｍ
メーカー名：住化分析センター【０１４３】
［移動相及び溶出速度］
０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、１０ｍｌ／ｍｉｎ【０１４４】
本実施例中に記載されている「ＨＰＬＣ保持時間」とは、特に記載のない限り、以下の条件にて光学分割を行った場合の保持時間である。【０１４５】
［カラム］
名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ  ×  ２５ｃｍ
メーカー名：住化分析センター【０１４６】
［移動相及び溶出速度］
０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、１０ｍｌ／ｍｉｎ【０１４７】
本実施例中に記載されている「二酸化マンガン」とは、特に記載のない限り、中央電気工業株式会社製のＣＭＤ−１を意味する。【０１４８】
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ  ：  プロトン核磁気共鳴
δ  ：  化学シフト
ｓ  ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ  ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ  ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ  ：  クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎｔ：クィンテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｍ  ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ  ：  ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｓｅｐｔ  ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
Ｊ  ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ  ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｍ  ：  ｍｏｌ／Ｌ
ｎ−  ：  ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）
ｓ−  ：  セカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）
ｔ−  ：  ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
Ｎ  ：  規定度
ＣＤＣｌ３  ：  重クロロホルム
ｄ６−ＤＭＳＯ  ：  重ジメチルスルホキシド
ＣＤ３ＯＤ  ：  重メタノール
ＣＤ３ＣＯ2Ｄ  ：  重酢酸
ＣＤ３ＣＮ  ：  重アセトニトリル
ＤＭＦ  ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ  ：  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ：  ジメチルスルホキシド
ＤＩＡＤ  ：  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＥＡＤ  ：  アゾジカルボン酸ジエチル
ＭＳ３Ａ  ：  モレキュラーシーブズ３Ａ
Ｙｂ（ＯＴｆ）３  ：  トリフルオロメタンスルホン酸  イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物
Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４−  ：  テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム
ＴＢＡＦ  ：  テトラブチルアンモニウムフルオリド【０１４９】
（製造例１ａ）  ３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシフェノール
【化３６】
2009038157.tif 000038
６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド４．４６ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、氷冷下、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸  エチルエステル１０ｇを加えた。室温にて３０分間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムに注ぎ、ヘプタン−酢酸エチル＝３：１にて溶出した。溶出液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム２ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４．７８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.85 (sept, J=6.8Hz, 2H) 2.80 (dt, J=1.6, 6.8Hz, 2H) 3.59 (t, J=6.0Hz, 2H) 3.86(s, 3H) 6.54 (t, J=9.2Hz, 1H) 6.64 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H)【０１５０】
（製造例１ｂ）  ５−フルオロ−８−メトキシクロマン
【化３７】
2009038157.tif 000039
窒素雰囲気下、３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシフェノール４．７８ｇとトリフェニルホスフィン９．４ｇをＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、−７４℃に冷却した。反応液に、ＤＩＡＤ７ｍｌを加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３．６ｇ）を油状物として得た。【０１５１】
（製造例１ｃ）  ５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−カルボアルデヒド
【化３８】
2009038157.tif 000040
５−フルオロ−８−メトキシクロマン３．６ｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン４．２ｍｌのＴＨＦ１３０ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）８ｍｌを滴下した。−７４℃にて１時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリンを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．５０ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.03-2.10 (m, 2H) 2.80 (t, J=6.4Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 4.36 (t, J=5.2Hz, 2H) 7.16 (d, J=6.4Hz, 1H) 10.24 (s, 1H)【０１５２】
（製造例２ａ）  ４−アミノ−２−メタンスルホニルチアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
【化３９】
2009038157.tif 000041
室温で４−アミノ−２−メチルスルファニルチアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル［ＣＡＳ  Ｎｏ．６００９３−０５−２］４５．２ｇを水：メタノール＝１：１の混合溶媒２ｌに加え、攪拌しながらオキソン（登録商標）４０８ｇを３０分に亘って少しずつ加えた。室温で２４時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル１０ｌと水１０ｌの混液に注いだ。有機層を飽和食塩水５ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（３７．６ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.29(s, 3H) 3.90(s, 3H) 6.00(br.s, 2H) 【０１５３】
（製造例２ｂ）  ４−アミノチアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
【化４０】
2009038157.tif 000042
室温で４−アミノ−２−メタンスルホニルチアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル３７．６ｇのメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒１ｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム１５ｇを１０時間に亘って少しずつ加えた。反応液を室温で４０時間攪拌した後、酢酸エチル６ｌと水３ｌの混液に注いだ。有機層を水３ｌと飽和食塩水３ｌで洗浄し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１５．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.85(s, 3H) 5.87(br.s, 2H) 8.54(s, 1H)【０１５４】
（製造例２ｃ）  ４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
【化４１】
2009038157.tif 000043
４−アミノチアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（１５．３ｇ）の濃塩酸溶液（９０ｍｌ）に亜硝酸ナトリウム（７．３２ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を０〜１０℃で滴下した。この混合液を０℃で３０分撹拌した。この混合液に塩化すず（ＩＩ）（７３．２ｇ）の濃塩酸溶液（１００ｍｌ）を０〜１０℃で滴下し、さらに同温で２時間撹拌した。混合液を濾過し、この濾液を炭酸カリウムおよびセライトの酢酸エチル懸濁液（３ｌ）に撹拌しながら注意深く加え、液性が酸性にならないように、随時炭酸カリウムを加えた。さらにこの酢酸エチル懸濁液に濾取物を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。静置後、大半の上澄み（有機層Ａ）を分取した。残りの懸濁液をセライト濾過し、この濾液を有機層Ｂと水層Ａに分離した。さらに、濾取物に酢酸エチル（５００ｍｌ）と無水硫酸マグネシウムを加え撹拌した後、濾過した。この濾液で水層Ａを再抽出した。濾取物の洗浄と、水層Ａの再抽出を同様に４回繰り返した。得られた有機層に有機層Ａと有機層Ｂを合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、標記化合物（１１．６ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.83(s, 3H) 4.14(br.s, 2H) 7.55(br.s, 1H) 8.61(s, 1H)【０１５５】
（製造例３ａ）  ４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール
【化４２】
2009038157.tif 000044
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド５０ｇのエタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒２００ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１６．４ｇを加えた。室温にて２時間撹拌した後、氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加えた。有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（５０ｇ）を粗生成物として得た。【０１５６】
（製造例３ｂ）  ６−ブロモ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ−［１，３］ジオキシン
【化４３】
2009038157.tif 000045
４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール５０ｇのＤＭＦ４５０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）２０ｇを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液にブロモクロロメタン１５ｍｌ、ヨウ化ナトリウム３．２ｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３１．２ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.87(s, 3H) 4.85(s, 2H) 5.28(s, 2H) 6.73(s, 1H) 6.88(s, 1H)【０１５７】
（製造例３ｃ）  ８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド
【化４４】
2009038157.tif 000046
６−ブロモ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン３１．２ｇのＴＨＦ溶液５００ｍｌに、窒素雰囲気下、−７０℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）５５ｍｌを滴下した。−７２℃にて３０分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン２０ｍｌを加え、−７８℃から０℃に３０分かけて昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２１．２８ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(s, 3H) 4.95(s, 2H) 5.37(s, 2H) 7.13(dd, J=0.8,2.0Hz, 1H) 7.31(d, J=2.0Hz, 1H), 9.82 (s, 1H)【０１５８】
（製造例３ａ）  ５−エチル−２−フルオロフェノール
【化４５】
2009038157.tif 000047
窒素雰囲気下、４−エチルフルオロベンゼン１５．５ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１４．６ｇのＴＨＦ５００ｍｌ溶液を−７５℃に冷却し、ｓ−ブチルリチウム（０．９９Ｍ、シクロヘキサン溶液）１２６ｍｌを加え、２時間撹拌した。ほう酸トリメチル２８ｍｌを加え、反応液を室温まで上昇させ、酢酸１４．４ｍｌを加えた。３０分撹拌した後、反応液を０℃に冷却し、過酸化水素３０％水溶液２８．４ｍｌを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌを加え、ジエチルエーテル１ｌで抽出した。有機層を水５００ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣を蒸留し、標記化合物（１６．３５ｇ）を無色液体として得た（沸点７６−８０℃、１７ｍｍＨｇ）。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.30(t, J=7.7Hz, 3H) 2.57(q, J=7.7Hz, 2H) 6.65(ddd, J=8.5,4.7,2.1Hz, 1H) 6.83(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.95(dd, J=10.6,8.5Hz, 1H)【０１５９】
（製造例３ｂ）  ｔ−ブチル−（５−エチル−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン
【化４６】
2009038157.tif 000048
５−エチル−２−フルオロフェノール１６．４ｇのＤＭＦ４０ｍｌ溶液にイミダゾール９．１６ｇとｔ−ブチルジメチルクロロシラン１９．４ｇを加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル５００ｍｌと水５００ｍｌを加え、有機層を水１００ｍｌ２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣を蒸留し、標記化合物（２５．３８ｇ）を無色液体として得た（沸点１３３−１３５℃、２０ｍｍＨｇ）。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.19(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.38(t, J=7.7Hz, 3H) 2.55(q, J=7.7Hz, 2H) 6.67(ddd, J=8.3,4.3,2.2Hz, 1H) 6.72(dd, J=8.3,2.2Hz, 1H) 6.94(dd, J=10.8,8.3Hz, 1H)【０１６０】
（製造例３ｃ）  ３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド
【化４７】
2009038157.tif 000049
窒素雰囲気下、ｔ−ブチル−（５−エチル−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン１２．７ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン７．５ｇのＴＨＦ２５０ｍｌ溶液を−７５℃に冷却し、ｓ−ブチルリチウム（０．９９Ｍ、シクロヘキサン溶液）５５．６ｍｌを加え、２時間撹拌した。ＤＭＦ７．７４ｍｌを加え、−７５℃で１時間撹拌した後、室温まで上昇させた。反応液にジエチルエーテル５００ｍｌと塩化アンモミウムの５％水溶液５００ｍｌを加え、有機層を水５００ｍｌ２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し、水層をジエチルエーテル１００ｍｌで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１２．６ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.24(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.24(t, J=7.7Hz, 3H) 2.60(q, J=7.7Hz, 2H) 6.99 (dd, J=10.0,2.2Hz, 1H)  7.25(dd, J=4.8,2.2Hz, 1H) 10.30(s, 1H)【０１６１】
（製造例５）
上記（１３５ｂ）〜（１３５ｃ）において、ｔ−ブチルジメチルクロロシランの代わりにトリイソプロピルクロロシランを用いて、（１３５ｂ）〜（１３５ｃ）と同様な反応条件、操作を行い、３−トリイソプロピルシラニルオキシ−５−エチル−２−フルオロベンズアルデヒドを得た。【０１６２】
（製造例６ａ）  （２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン
【化４８】
2009038157.tif 000050
窒素雰囲気下、１−フルオロ−４−メトキシベンゼン５０．１ｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン７０ｇのＴＨＦ２００ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ，ヘキサン溶液）１５０ｍｌを３０分かけて滴下した。−７４℃から−７０℃にて３時間撹拌した後、トリメトキシホウ素１００ｍｌを加えた。反応液を、ゆっくりと室温まで昇温した。反応液に酢酸７０ｍｌ、３０％過酸化水素水溶液７５ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの混液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、１−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンの粗生成物（６５．５９ｇ）を白色固体として得た。
この化合物をＤＭＦ５００ｍｌに溶解し、イミダゾール４０ｇ、クロロトリイソプロピルシラン８５ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて、０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水にて、順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１１３．０４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.23-1.32 (m, 3H) 3.75(s, 3H) 6.39(dt, J=2.8, 8.8Hz, 1H) 6.50(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.0, 10.4Hz, 1H)【０１６３】
（製造例６ｂ）  ２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
【化４９】
2009038157.tif 000051
（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン１１３ｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン７０ｇのＴＨＦ２４０ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ，ヘキサン溶液）１５０ｍｌを５０分かけて滴下した。−６０℃にて３時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン７０ｍｌを加えた。反応液をゆっくりと６℃まで昇温した。反応液に、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、ヘキサンとｔ−ブチルメチルエーテルの混液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１１３．２６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.22-1.35 (m, 3H) 3.80(s, 3H) 6.77(dd, J=2.8, 7.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=3.2, 4.0Hz, 1H) 10.33 (s, 1H)【０１６４】
（製造例７）  ３−アリル−５−ヒドラジノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル  塩酸塩
【化５０】
2009038157.tif 000052
窒素雰囲気下、Ｎ−シアノホルムイミデート  エチルエステル［ＣＡＳ  Ｎｏ．４４２８−９８−２］（６．７９ｇ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）の混合物にアリルアミン酢酸  ベンジルエステル［ＣＡＳ  Ｎｏ．１９７９００−９４−０］（１４．２ｇ）を滴下し、加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した後、減圧濃縮した。
窒素雰囲気下、エタノール（５０ｍＬ）にナトリウム（１．６７ｇ）を加え、水素の発生が終わったら、混合物を０℃に冷却し、上記の反応残渣を滴下し、加えた。室温にて終夜攪拌した後、この混合物に酢酸エチル（４００ｍＬ）および塩化アンモニウムの半飽和水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、３−アリル−５−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（７．８１ｇ）を白色固体として得た。
この化合物（５．８６ｇ）および３５％塩酸溶液（５０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２．１７ｇ）および水（６ｍＬ）の混合物を、０〜５℃にて滴下し、加えた。反応混合物を０℃にて３０分撹拌した後、塩化すず（ＩＩ）（２２．８ｇ）および濃塩酸溶液（２０ｍｌ）の混合物を０〜１０℃にて滴下し、加え、反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、少量の水で洗浄し、減圧下乾燥した。この固体と水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を炭酸カリウムで塩基性に調節した後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．８２ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を充分振とう後、有機層を分取した。濾取物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、この溶液を用いて、上記の水層を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、３−アリル−５−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（６．６６ｇ）を白色固体として得た。
この化合物（６．６６ｇ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にエタノール（１００ｍＬ）および濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した後、反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にエタノール（５０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で留去した。この作業を２回繰り返した後、残渣と酢酸エチル（２０ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）の混合物をトリチエーションし、固体を濾取した。濾液中の溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物をトリチエーションし、固体を濾取した。濾取物を合わせ、標記化合物（５．０５ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=7.3Hz, 3H) 4.25(q, J=7.3Hz, 2H) 4.90(dt, J=5.7,1.6Hz, 2H) 5.09(dq, J=16.8,1.6Hz, 1H) 5.22(dq, J=10.9,1.6Hz, 1H) 6.03(ddt, J=16.8,10.9,5.7Hz, 1H) 7.72(s, 1H)【０１６５】
（製造例８）  （１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジン
【化５１】
2009038157.tif 000053
２−クロロピリジン  Ｎ−オキシド塩酸塩１．６６ｍｌにヒドラジン一水和物６ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（８８８ｍｇ）を黄白色の固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 6.70(td, J=8.3,1.5Hz, 1H) 7.33(ddd, J=8.3,1.2,0.6Hz, 1H) 7.46(ddd, J=8.3,7.1,1.2Hz, 1H) 8.00(ddd, J=7.1,1.5,0.6Hz, 1H)【０１６６】
（製造例９ａ）  ３−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステル
【化５２】
2009038157.tif 000054
氷冷下、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステル１５．７ｇの塩酸３５％溶液６５ｍｌに亜硝酸ナトリウム６．６６ｇの１０ｍｌ水溶液と塩化錫（ＩＩ）二水和物６４．３ｇの塩酸３５％溶液１００ｍｌを順次加え、２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水１５０ｍｌに溶解した。ジクロロメタン３００ｍｌを加え、炭酸カリウムでアルカリ性に調節した後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル３３．１ｇを加え６０時間室温で攪拌した。溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（４．３５ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.34(t, J=7.3Hz, 3H) 1.43(s, 9H) 1.67(br.s, 2H) 4.29(q, J=7.3Hz, 2H) 6.92(br.s, 1H) 7.79(s, 1H)【０１６７】
（製造例９ｂ）  ３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステル  ビス塩酸塩
【化５３】
2009038157.tif 000055
３−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステル３．３０ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２５ｍｌを加え、２時間室温で攪拌した。トルエン１００ｍｌを加え、溶媒を減圧除去した。残渣を少量のメタノールに溶解し、溶液が酸性になるまで塩化水素の酢酸エチル４Ｎ溶液を加えた後、溶媒を減圧除去した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌで処理し、固体を濾取し、減圧で乾燥し、標記化合物（３．３０ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.25(t, J=7.3Hz, 3H) 4.19(q, J=7.3Hz, 2H) 8.18(br.s, 1H) 8.23(s, 1H) 9.90(br.s, 4H) 12.55(br.s, 1H)【０１６８】
実施例１  （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１ａ）  （２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール
【化５４】
2009038157.tif 000056
窒素雰囲気下、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（１５．６ｇ）およびＴＨＦ（１３０ｍＬ）の混合物に、−２０℃にて、トリエチルアミン（９．３３ｍＬ）およびクロロ蟻酸イソブチル（８．６７ｍＬ）を順次滴下して加えた。この混合物を２時間攪拌した後、濾過し、濾液に−２０℃にて、水素化ほう素ナトリウム（７．２３ｇ）および水（１０ｍＬ）の混合物を滴下して加えた。混合物を終夜室温で攪拌した後、少量の水を加え次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）にて順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（６．３２ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 2.11(t, J=5.2Hz, 1H) 4.86(d, J=5.2Hz, 2H) 7.73(d, J=9.2Hz, 1H) 8.03(dd, J=9.2,3.0Hz, 1H) 8.44(d, J=3.0Hz, 1H)【０１６９】
（１ｂ）  １−ブロモ−２−クロロメチル−４−ニトロベンゼン
【化５５】
2009038157.tif 000057
窒素雰囲気下、（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール（６．３２ｇ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物に、−１０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（５．２１ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（２．３２ｍＬ）を順次滴下して、加えた。混合物を終夜室温で攪拌した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（２００ｍＬ）、および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去し、標記化合物（７．３５ｇ）を褐色固体として得、さらには精製せず、次の反応（１ｃ）の原料として使用した。【０１７０】
（１ｃ）  ２−アジドメチル−１−ブロモ−４−ニトロベンゼン
【化５６】
2009038157.tif 000058
上記（１ｂ）で得られた１−ブロモ−２−クロロメチル−４−ニトロベンゼン（７．３５ｇ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に０℃にて、アジ化ナトリウム（２．１ｇ）を加えた。混合物を終夜室温で攪拌した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）、および水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（２００ｍＬ）にて２回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（６．５７ｇ）を褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 4.61(s, 2H) 7.79(d, J=9.4Hz, 1H) 8.07(dd, J=9.4,3.0Hz, 1H) 8.31(d, J=3.0Hz, 1H)【０１７１】
（1ｄ）  ２−ブロモ−５−ニトロベンジルアミン
【化５７】
2009038157.tif 000059
窒素雰囲気下、２−アジドメチル−１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６．５７ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（７．０５ｇ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、さらに室温で２時間攪拌し、その後、混合物へ水（１０ｍＬ）を加え、１５時間加熱還流した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（５．６４ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 4.02(s, 2H) 7.63(d, J=9.0Hz, 1H) 7.98(dd, J=9.0,2.7Hz, 1H) 8.37(d, J=2.7Hz, 1H)【０１７２】
（１ｅ）  （２−ブロモ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化５８】
2009038157.tif 000060
ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に、２−ブロモ−５−ニトロベンジルアミン（５．６４ｇ）を加え、次いで、攪拌しながら、炭酸水素ナトリウム（１０．２ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０．７ｇ）を順次加えた。室温で４時間攪拌した後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（８．１７ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.49(s, 9H) 4.45(d, J=6.6Hz, 2H) 5.12(br.s, 1H) 7.74(d, J=9.3Hz, 1H) 8.00(dd, J=9.3,2.5Hz, 1H) 8.37(d, J=2.5Hz, 1H)【０１７３】
（１ｆ）  （２−シアノ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化５９】
2009038157.tif 000061
窒素雰囲気下、（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（８．１７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１．１３ｇ）、シアン化亜鉛（５．２２ｇ）および亜鉛（０．０４０ｇ）の混合物に、脱気したＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、次いで、室温にて攪拌しながら、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．５００ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（２００ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）にて１回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２．３９ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 4.61(d, J=6.2Hz, 2H) 5.22(br.s, 1H) 7.85(d, J=8.7Hz, 1H) 8.23(dd, J=8.7,2.0Hz, 1H) 8.37(d, J=2.0Hz, 1H)【０１７４】
（１ｇ）  （５−アミノ−２−シアノベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化６０】
2009038157.tif 000062
窒素雰囲気下、（２−シアノ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（２．３９ｇ）およびエタノール（１８０ｍＬ）の混合物に水（１２ｍＬ）、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍＬ）および鉄粉（２．０２ｇ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した後、セライトにて濾過し、濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、残渣を得た。上記セライトと濾取物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、この洗浄した溶液と、上記残渣を混ぜ合わせた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１．９７ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 4.17(br.s, 2H) 4.37(d, J=6.7Hz, 2H) 5.11(br.s, 1H) 6.54(dd, J=8.8,2.5Hz, 1H) 6.70(d, J=2.5Hz, 1H) 7.29(d, J=8.8Hz, 1H)【０１７５】
（１ｈ）  （２−シアノ−５−｛［シアノ−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化６１】
2009038157.tif 000063
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸  イッテルビウム（ＩＩＩ）  水和物（以下、「Ｙｂ（ＯＴｆ）３」と称す）（０．１７７ｇ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物に、（５−アミノ−２−シアノベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（０．４６５ｇ）、５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−カルボアルデヒド（０．３９５ｇ）、モレキュラーシーブズ３Ａ（以下、「ＭＳ３Ａ」と称す）（０．５ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（０．５０１ｍＬ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．８９９ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 2.04(quint, J=6.8Hz, 2H) 2.77(t, J=6.8Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 4.29(t,J=6.8Hz, 2H) 4.42(d, J=6.4Hz, 2H) 4.51(d, J=7.0Hz, 1H) 5.15(br.t, J=6.4Hz, 1H) 5.55(d, J=7.0Hz, 1H) 6.67(dd, J=8.0,2.4Hz, 1H) 6.83(d, J=2.4Hz, 1H) 6.86(d, J=6.9Hz,1H) 7.53(d, J=8.0Hz, 1H)【０１７６】
（１ｉ）  （２−シアノ−５−｛［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）チオカルバモイルメチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化６２】
2009038157.tif 000064
（２−シアノ−５−｛［シアノ−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（０．８９９ｇ）と、メタノールおよびＴＨＦ（２：１）の混合溶媒（１５ｍＬ）にアンモニウムスルフィド２０％水溶液（３．２９ｍＬ）を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（２００ｍＬ）と塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．７０２ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 2.04(m, 2H) 2.81(m, 2H) 3.79(s, 3H) 4.27(m, 2H) 4.37(d, J=6.3Hz, 2H) 5.09(br.t, J=6.3Hz, 1H) 5.40(d, J=4.8Hz, 1H) 5.83(d, J=4.8Hz, 1H) 6.45(d, J=8.6Hz, 1H) 6.67(d, J=7.0Hz, 1H) 6.72(s, 1H) 7.40(d, J=8.6Hz, 1H) 7.51(br.s, 1H) 7.54(br.s, 1H)【０１７７】
（１ｊ）  ｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化６３】
2009038157.tif 000065
窒素雰囲気下、（２−シアノ−５−｛［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）チオカルバモイルメチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（０．７０２ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（０．２１７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（５００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣に、酢酸エチル（１０ｍＬ）および二酸化マンガン（１．８３ｇ）を順次加え、室温で６時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、あわせた有機層中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にトルエン（３０ｍＬ）、２，４，６−コリジン（０．４０７ｍＬ）およびクロロぎ酸メチル（０．１９５ｍＬ）を順次加え、窒素雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）と塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．５３５ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)  主な異性体
δ 1.44(s, 9H) 2.04(m, 2H) 2.33(s, 3H) 2.81(t, J=6.0Hz, 2H) 3.64(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.33(t, J=6.0Hz, 2H) 4.50(d, J=5.9Hz, 2H) 5.09(br.t, J=5.9Hz, 1H) 6.96(m, 2H) 7.12(s, 1H) 7.57(d, J=8.4Hz, 1H)【０１７８】
（１ｋ）  ４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
【化６４】
2009038157.tif 000066
｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（１０４ｍｇ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（３３．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（２７．９μＬ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で１８時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で３０時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）および酢酸（５２．１μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１１４ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物に水、酢酸エチルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、さらに残った水層に酢酸エチルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。合わせた有機層を水、塩化ナトリウム飽和水溶液で順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（７４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.40(s, 9H) 1.96(m, 2H) 2.69(m, 2H) 3.71(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.22(t, J=5.0Hz, 2H) 4.33(d, J=6.0Hz, 2H) 5.30(m, 1H) 5.54(s, 1H) 5.80(d, J=5.6Hz, 1H) 6.52(dd, J=8.4，2.0Hz, 1H) 6.72(s, 1H) 6.73(d, J=6.8Hz, 1H) 7.34(d, J=8.4Hz, 1H) 8.90(s，1H) 11.1(s, 1H)【０１７９】
（１ｌ）  ４−｛３−［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
【化６５】
2009038157.tif 000067
４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（７４ｍｇ）およびメタノール（２．０ｍＬ）の混合物に５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１１１μＬ）を加え、室温にて３時間１５分撹拌した。混合物に酢酸（５２μＬ）を加えた後、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にジクロロメタン（２．０ｍＬ）を加え、その溶液にＴＦＡ（４００μＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。混合物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.92(m, 2H) 2.70(m, 2H) 3.77(s, 3H) 3.97(m, 2H) 4.16(t, J=5.0Hz, 2H) 5.51(s, 1H) 6.85(s, 1H) 6.93-7.01(m, 2H) 7.22(m，1H) 7.54(d, J=8.8Hz, 1H) 8.94(s, 1H) 9.41(s, 1H) 11.9(br.s, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 552(M+H)+【０１８０】
（１ｍ）  （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
【化６６】
2009038157.tif 000068
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、４−｛３−［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸（１０ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー（１．３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.99(m, 2H) 2.76(t, J=6.2Hz, 2H) 3.73(s, 3H) 4.19(t, J=4.4Hz, 2H) 4.64-4.91(m, 2H) 5.87(s, 1H) 6.88-6.92(m, 2H) 6.97(d, J=7.2Hz, 1H) 7.70(d, J=8.4Hz, 1H) 8.87(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２３ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ  ×  ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）【０１８１】
実施例２  （Ｒ）および（Ｓ）−２−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
（２ａ）  （２−シアノ−５−｛［シアノ−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化６７】
2009038157.tif 000069
窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．１２４ｇ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、（５−アミノ−２−シアノベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（実施例（１ｇ））（０．４９４ｇ）、８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]ジオキシン−６−カルボアルデヒド（０．３８８ｇ）、ＭＳ３Ａ（０．５ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（０．５３３ｍＬ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、セライトにて濾過した。濾液を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．８２２ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.93(s, 3H) 4.33(d, J=6.4Hz, 2H) 4.51(d, J=7.5Hz, 1H) 4.91(s, 2H) 5.18(br.s, 1H) 5.34(s, 2H) 5.38(d, J=7.5Hz, 1H) 6.66(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.83(s, 1H) 6.85(s, 1H) 6.91(d, J=2.4Hz, 1H) 7.54(d, J=8.4Hz, 1H) 【０１８２】
（２ｂ）  （２−シアノ−５−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）チオカルバモイルメチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化６８】
2009038157.tif 000070
（２−シアノ−５−｛［シアノ−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（０．８２２ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物にアンモニウムスルフィド２０％水溶液（３．１ｍＬ）を加え、１５時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（５０ｍＬ）と塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．６８０ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.46(s, 9H) 3.89(s, 3H) 4.37(d, J=6.6Hz, 2H) 4.90(s, 2H) 5.03(s, 1H) 5.31(s, 2H) 5.46(s, 1H) 6.53(d, J=8.3Hz, 1H) 6.70(s, 1H) 6.75(s, 1H) 6.83(s, 1H) 7.44(d, J=8.3Hz, 1H) 7.58(br.s, 1H) 7.71(br.s, 1H)【０１８３】
（２ｃ）  ｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化６９】
2009038157.tif 000071
窒素雰囲気下、（２−シアノ−５−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）チオカルバモイルメチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（６８０ｍｇ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（０．２１７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（５００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣に、酢酸エチル（１０ｍＬ）および二酸化マンガン（１．８３ｇ）を順次加え、室温で６時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、あわせた有機層中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にトルエン（２０ｍＬ）、２，４，６−コリジン（０．４０７ｍＬ）およびクロロぎ酸メチル（０．１９５ｍＬ）を順次加え、窒素雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）と塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．５０７ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.66(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.51(d, J=6.5Hz, 2H) 4.91(s, 2H) 5.10(br.s, 1H) 5.36(s, 2H) 6.99(s, 1H) 7.04(d, J=8.1Hz, 1H) 7.20(s, 1H) 7.42(s, 1H) 7.58(d, J=8.1Hz, 1H)【０１８４】
（２ｄ）  ［２−シアノ−５−（｛（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）−［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化７０】
2009038157.tif 000072
｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（１０１ｍｇ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物に（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジン［ＣＡＳ  Ｎｏ．１５３６７−１６−５］（２９．６ｍｇ）およびトリエチルアミン（２７．９μＬ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で１５時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（５２．１μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１１４ｍｇ）を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水（２５ｍＬ）にて２回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（６７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.85(s, 3H) 4.28(br.d, J=5.7Hz, 2H) 4.87(s, 2H) 5.23(s, 2H) 5.59(s, 1H) 6.68(dd, J=8.4,2.3Hz, 1H) 6.77(d, J=1.9Hz, 1H) 6.80(d, J=2.3Hz, 1H) 6.99(d, J=1.9Hz, 1H) 7.08(t, J=5.7Hz, 1H) 7.41(d, J=8.4Hz, 1H) 7.64(dd, J=8.0,4.8Hz, 1H) 8.48(dd, J=8.0,1.3Hz, 1H) 8.76(dd, J=4.8,1.3Hz, 1H)【０１８５】
（２ｅ）  ［５−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化７１】
2009038157.tif 000073
［２−シアノ−５−（｛（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）−［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ）と、エタノールおよび水（４：１）の混合溶媒（５ｍＬ）に塩化アンモニウム飽和水溶液（０．５０ｍＬ）および鉄粉（５９．８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、４時間６５℃で加熱撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、水（２５ｍＬ）にて３回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去し、標記化合物（５２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.83(s, 3H) 4.29(s, 2H) 4.85(s, 2H) 5.23(s, 2H) 5.57(s, 1H) 6.67(d, J=8.2Hz, 1H) 6.78(s, 2H) 7.01(s, 1H) 7.13(br.s, 1H) 7.23(dd, J=8.0,4.4Hz, 1H) 7.32(d, J=8.0Hz, 1H) 7.41(d, J=8.2Hz, 1H) 7.81(d, J=4.4Hz, 1H)【０１８６】
（２ｆ）  ２−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
【化７２】
2009038157.tif 000074
［５−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ）およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）の混合物にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１１．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.63(s, 2H) 4.88(s, 2H) 5.21(s, 2H) 5.65(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.91(s, 1H) 6.96(d, J=8.7Hz, 1H) 7.05(s, 1H) 7.23(dd, J=8.2,4.6Hz, 1H) 7.34(dd, J=8.2,1.8Hz, 1H) 7.78(d, J=8.7Hz, 1H) 7.82(dd, J=4.6,1.8Hz, 1H)【０１８７】
（２ｇ）  （Ｒ）および（Ｓ）−２−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
【化７３】
2009038157.tif 000075
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、２−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩（８ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー（３．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.89 (s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.59(s, 2H) 4.80-4.91(m, 2H) 5.22(s, 2H) 5.53(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.86(s, 1H) 6.93(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 7.05(d, J=2.0Hz, 1H) 7.18(dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 7.32(dd, J=1.4, 8.0Hz, 1H) 7.73(d, J=8.8Hz, 1H) 7.83(d, J=1.4, 4.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ  ×  ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ）【０１８８】
実施例３  ５−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  ビストリフルオロ酢酸塩
（３ａ）  （５−アミノ−２−ブロモベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化７４】
2009038157.tif 000076
（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（実施例（１ｅ））（９．０５ｇ）と、エタノールおよび水（２５：４）の混合溶媒（５８０ｍＬ）に塩化アンモニウム１．７ｇおよび鉄粉（１８．３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトおよび濾取物をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄した溶液と、上の濾液を混ぜ合わせた。この混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）および水（５００ｍＬ）に溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（８．０７ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 1.44(s, 9H) 3.67(br.s, 2H) 4.27(d, J=5.9Hz, 2H) 4.99(br.s, 1H) 6.46(dd, J=8.3,3.1Hz, 1H) 6.70(d, J=3.1Hz, 1H) 7.25(d, J=8.3Hz, 1H)【０１８９】
（３ｂ）  ［２−ブロモ−５−（｛［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］シアノメチル｝アミノ）ベンジル｝カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化７５】
2009038157.tif 000077
窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．３９９ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、（５−アミノ−２−ブロモベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ）、３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド（１．８３ｇ）、ＭＳ３Ａ（２．６ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（１．２９ｍＬ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（３．０９ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 0.20(s, 6H) 1.00(s, 9H) 1.23(t, J=7.4Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.61(q, J=7.4Hz, 2H) 4.05(d, J=8.1Hz, 1H) 4.32(d, J=6.2Hz, 2H) 5.01(t, J=6.2Hz, 1H) 5.50(d, J=8.1Hz, 1H) 6.58(dd, J=8.1,3.1Hz, 1H) 6.80(d, J=3.1Hz, 1H) 6.81(dd, J=7.8,2.3Hz, 1H) 6.98(dd, J=5.7,3.1Hz, 1H) 7.40(d, J=8.1Hz, 1H)【０１９０】
（３ｃ）  ［２−ブロモ−５−（｛［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］チオカルバモイルメチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化７６】
2009038157.tif 000078
［２−ブロモ−５−（｛［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］シアノメチル｝アミノ）ベンジル｝カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（３．０９ｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物にアンモニウムスルフィド２０％水溶液（８．９ｍＬ）を加え、１６時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水（２００ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）にて１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２．０１ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 0.19(s, 6H) 1.00(s, 9H) 1.17(t, J=7.5Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.53(q, J=7.5Hz, 2H) 4.27(d, J=5.6Hz, 2H) 4.81(br.s, 1H) 4.98(t, J=5.6Hz, 1H) 5.35(s, 1H) 6.38(dd, J=8.5,3.1Hz, 1H) 6.69(d, J=3.1Hz, 1H) 6.71(dd, J=7.6,2.5Hz, 1H) 6.98(dd, J=5.7,2.5Hz, 1H) 7.40(d, J=8.5Hz, 1H) 7.53(br.s, 1H) 8.06(br.s, 1H)【０１９１】
（３ｄ）  ｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ）−２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化７７】
2009038157.tif 000079
窒素雰囲気下、［２−ブロモ−５−（｛［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］チオカルバモイルメチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（２．４６ｇ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（０．６６７ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にトルエン（１５０ｍＬ）、２，４，６−コリジン（１．４６ｍＬ）およびクロロぎ酸メチル（０．７１１ｍＬ）を順次加え、窒素雰囲気下、８５℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および５％硫酸（２００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．６８６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.20(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.12(t, J=7.4Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.45(s, 3H) 2.50(q, J=7.4Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.25(d, J=6.3Hz, 2H) 4.76(t, J=6.3Hz, 1H) 6.41(dd, J=8.0,2.2Hz, 1H) 6.55(dd, J=5.6,2.2Hz, 1H) 6.72(dd, J=7.7,2.2Hz, 1H) 6.81(d, J=2.2Hz, 1H) 7.28(d, J=8.0Hz, 1H)
δ 0.20(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.23(t, J=7.4Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 2.59(q, J=7.4Hz, 2H) 3.56(s, 3H) 4.38(d, J=6.3Hz, 2H) 4.99(t, J=6.3Hz, 1H) 6.86(dd, J=8.0,2.2Hz, 1H) 6.89(dd, J=7.7,2.2Hz, 1H) 7.09(d, J=2.2Hz, 1H) 7.23(dd, J=5.6,2.2Hz, 1H) 7.46(d, J=8.0Hz, 1H)【０１９２】
（３ｅ）  ｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ］−２−（５−エチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化７８】
2009038157.tif 000080
窒素雰囲気下、｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ）−２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（６８６ｍｇ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に、０℃にて、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ１Ｍ溶液（１．１８ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍｌ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（１００ｍＬ）にて２回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（５４２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.11(t, J=7.5Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 2.44(s, 3H) 2.48(q, J=7.5Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.25(d, J=6.2Hz, 2H) 4.93(t, J=6.2Hz, 1H) 6.02(br.s, 1H) 6.37(dd, J=8.1,2.4Hz, 1H) 6.55(d, J=5.6Hz, 1H) 6.72(d, J=7.6Hz, 1H) 6.83(d, J=2.4Hz, 1H) 7.27(d, J=8.1Hz, 1H)
δ 1.23(t, J=7.5Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.33(s, 3H) 2.61(q, J=7.5Hz, 2H) 3.56(s, 3H) 4.37(d, J=6.2Hz, 2H) 4.99(t, J=6.2Hz, 1H) 5.28(s, 1H) 6.86(dd, J=8.1,2.4Hz, 1H) 7.00(dd, J=7.6,2.1Hz, 1H) 7.09(d, J=2.4Hz, 1H) 7.17(dd, J=5.6,2.1Hz, 1H) 7.46(d, J=8.1Hz, 1H)【０１９３】
（３ｆ）  ｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ］−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化７９】
2009038157.tif 000081
窒素雰囲気下、｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ］−２−（５−エチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（５４２ｍｇ）およびＤＭＦ（２１．６ｍＬ）の混合物に、０℃にて、炭酸カリウム（２５７ｍｇ）および２−ジメチルアミノエチルクロリド  塩酸塩（２６８ｍｇ）を順次加えた。この混合物を４時間０℃にて攪拌した後、再度炭酸カリウム（２５７ｍｇ）および２−ジメチルアミノエチルクロリド  塩酸塩（２６８ｍｇ）を順次加え、更に４時間０℃にて攪拌した後、炭酸カリウム（２５７ｍｇ）および２−ジメチルアミノエチルクロリド  塩酸塩（２６８ｍｇ）を加えた。この混合物を室温にて終夜攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍｌ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（１００ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）にて１回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２４２ｍｇ）を白色固体として得た。【０１９４】
（３ｇ）  ［２−ブロモ−５−（｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2009038157.tif 000082
｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ］−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（８１ｍｇ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物に（ピリミジン−２−イル）ヒドラジン［ＣＡＳ  Ｎｏ．４９３０−９８−７］（１６．２ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０．７μＬ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（２８．５μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（７７．９ｍｇ）を加え、１８時間室温で撹拌した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（１１．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.4Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.60(q, J=7.4Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.61(t, J=4.7Hz, 2H) 4.18(s, 2H) 4.41(t, J=4.7Hz, 2H) 5.86(s, 1H) 6.53(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.79(d, J=2.4Hz, 1H) 6.97(dd, J=7.4,2.0Hz, 1H) 7.04(dd, J=5.6,2.0Hz, 1H) 7.25(d, J=8.4Hz, 1H) 7.36(t, J=4.7Hz, 1H) 8.76(d, J=4.7Hz, 2H)【０１９５】
（３ｈ）  ５−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  ビストリフルオロ酢酸塩
【化８１】
2009038157.tif 000083
窒素雰囲気下、［２−ブロモ−５−（｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル  トリフルオロ酢酸塩（４５．４ｍｇ）とＤＭＦ（０．７５ｍＬ）との混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６．１ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８．８ｍｇ）およびシアノ化亜鉛（４．７ｍｇ）を加え、２４時間１２０℃で加熱した。冷却した後、混合物を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（１３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.22(t, J=7.8Hz, 3H) 2.64(q, J=7.8Hz, 2H) 3.02(s, 6H) 3.64(t, J=5.5Hz, 2H) 4.44(t, J=5.5Hz, 2H) 4.62(d, J=18.9Hz, 1H) 4.68(d, J=18.9Hz, 1H)  6.04(s, 1H) 6.94(d, J=2.2Hz, 1H) 6.97(dd, J=8.6,2.2Hz,1H) 7.05(d, J=6.8Hz, 1H) 7.07(d, J=10.4Hz, 1H) 7.38(t, J=5.0Hz, 1H) 7.81(d, J=8.6Hz, 1H) 8.78(d, J=5.0Hz, 2H) 【０１９６】
実施例４  ５−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン
（４ａ）  ［２−シアノ−（５−｛［シアノ−（５−エチル−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化８２】
2009038157.tif 000084
窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．１８６ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、（５−アミノ−２−シアノベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（実施例（1ｇ））（０．７４２ｇ）、３−トリイソプロピルシラニルオキシ−５−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド（０．９７４ｇ）、ＭＳ３Ａ（１ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（５９５ｍｇ）を順次加え、室温で７２時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、セライトにて濾過した。上記セライトと濾取物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄した溶液と、濾液を混ぜ合わせた。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１．０２ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.10(m, 18H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 2.62(q, J=7.2Hz, 2H) 4.43(d, J=6.4Hz, 2H) 4.51(d, J=8.0Hz, 1H) 5.13(t, J=6.4Hz, 1H) 5.59(d, J=8.0Hz, 1H) 6.88(dd, J=8.5,2.5Hz, 1H) 6.83(br.s, 1H) 6.87(dd, J=7.8,2.1Hz, 1H) 6.97(dd, J=5.8,2.1Hz, 1H) 7.54(d, J=8.5Hz, 1H)【０１９７】
（４ｂ）  ［２−シアノ−（５−｛［（５−エチル−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ）フェニル］チオカルバモイルメチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化８３】
2009038157.tif 000085
［２−シアノ−（５−｛［シアノ−（５−エチル−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物にアンモニウムスルフィド２０％水溶液（３．０ｍＬ）を加え、１５時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．７０ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.10(m, 18H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 2.61(q, J=7.2Hz, 2H) 4.37(d, J=6.2Hz, 2H) 4.51(br.s, 1H) 5.13(t, J=6.2Hz, 1H) 5.42(s, 1H) 6.38(dd, J=8.4,2.3Hz, 1H) 6.73-6.76(m, 3H) 7.37(d, J=8.4Hz, 1H) 7.44(br.s, 1H) 7.50(br.s, 1H)【０１９８】
（４ｃ）  ｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（５−エチル−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化８４】
2009038157.tif 000086
窒素雰囲気下、［２−シアノ−（５−｛［（５−エチル−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ）フェニル］チオカルバモイルメチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（０．１７７ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム５％水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。次いで、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−２−（５−エチル−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）チオアセトイミド酸  メチルエステルの粗生成物（７６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.10(m, 18H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 2.28(s, 3H) 2.51(q, J=7.2Hz, 2H) 4.36(d, J=6.0Hz, 2H) 5.07(br.s, 1H) 5.35(br.s, 1H) 6.40(d, J=7.8Hz, 1H) 6.64-6.75(m, 3H) 7.35(d, J=8.4Hz, 1H) 
この化合物に、酢酸エチル（１０ｍＬ）および二酸化マンガン（１．０６ｇ）を順次加え、室温で９時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄した溶液と、濾液を混ぜ合わせた。この混合物中の溶媒を減圧下で留去し、２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（５−エチル−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）チオアセトイミド酸  メチルエステルの粗生成物（６６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.00(m, 18H) 1.11(t, J=7.2Hz, 3H) 1.11(m, 3H) 1.45(s, 9H) 2.43(s,3H) 2.49(q, J=7.2Hz, 2H) 4.36(d, J=6.3Hz, 2H) 4.91(br.s, 1H) 6.41(dd, J=4.7,1.6Hz, 1H) 6.63(d, J=8.3,1.6Hz, 1H) 6.74(dd, J=8.3,1.6Hz, 1H) 6.91(d, J=1.6Hz, 1H) 7.39(d, J=8.3Hz, 1H)
この化合物にトルエン（１５ｍＬ）、２，４，６−コリジン（０．４２０ｍＬ）およびクロロぎ酸メチル（０．１６４ｍＬ）を順次加え、窒素雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）および２％硫酸（２００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、水（２００ｍＬ）と塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．５５４ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.99(m, 18H) 1.11(t, J=7.5Hz, 3H) 1.12(m, 3H) 1.45(s, 9H) 2.46(s, 3H) 2.50(q, J=7.5Hz, 2H) 3.61(s, 3H) 4.38(d, J=6.0Hz, 2H) 4.90(br.s, 1H) 6.55(d, J=5.0Hz, 1H) 6.61(d, J=8.3Hz, 1H) 6.75(d, J=7.8Hz, 1H) 6.90(s, 1H) 7.40(d, J=8.3Hz, 1H)
δ 1.11(m, 18H) 1.25(m, 3H) 1.26(t, J=7.5Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.32(s, 3H) 2.59(q, J=7.5Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.50(d, J=6.2Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 6.94(d, J=7.8Hz, 1H) 7.00(d, J=8.3Hz, 1H) 7.16(s, 1H) 7.20(d, J=5.0Hz, 1H) 7.57(d, J=8.3Hz, 1H)【０１９９】
（４ｄ）  ｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（５−エチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化８５】
2009038157.tif 000087
窒素雰囲気下、｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（５−エチル−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（５２３ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ１Ｍ溶液（１．５６ｍＬ）を加えた。この混合物を９０分間攪拌した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍｌ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（１００ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）にて１回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（３４６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.11(t, J=7.2Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 2.47(s, 3H) 2.48(q, J=7.2Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 4.40(d, J=6.4Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 6.43(d, J=5.0Hz, 1H) 6.55(d, J=8.0Hz, 1H) 6.80(d, J=7.4Hz, 1H) 6.95(s, 1H) 7.40(d, J=8.0Hz, 1H)
δ 1.27(t, J=7.2Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 2.34(s, 3H) 2.63(q, J=7.2Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.51(d, J=6.4Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 7.01(d, J=8.0Hz, 1H) 7.03(d, J=7.4Hz, 1H) 7.16(s, 1H) 7.19(d, J=5.0Hz, 1H) 7.59(d, J=8.0Hz, 1H)【０２００】
（４ｅ）  ｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化８６】
2009038157.tif 000088
窒素雰囲気下、｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（５−エチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（３４６ｍｇ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に炭酸セシウム（２３５ｍｇ）および（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン［ＣＡＳ  Ｎｏ．９３５５０−７７−７］（３２３ｍｇ）を順次加えた。混合物を４０時間室温で攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（５０ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）にて１回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（４０６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.10-1.26(m, 24H) 1.45(s, 9H) 2.45(s, 3H) 2.50(q, J=7.0Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 3.99-4.18(m, 4H) 4.39(d, J=6.2Hz, 2H) 4.93(br.s, 1H) 6.45(br.s, 1H) 6.60(d, J=8.1Hz, 1H) 6.83(d, J=7.5Hz, 1H) 6.88(s, 1H) 7.40(d, J=8.1Hz, 1H)
δ 1.10-1.26(m, 24H) 1.45(s, 9H) 2.32(s, 3H) 2.63(q, J=7.0Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 3.99-4.18(m, 4H) 4.51(d, J=6.2Hz, 2H) 5.08(br.s, 1H) 6.97(d, J=8.1Hz, 1H) 6.98(s, 1H) 7.02(d, J=7.5Hz, 1H) 7.13(br.s, 1H) 7.57(d, J=8.1Hz, 1H)【０２０１】
（４ｆ）  ［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化８７】
2009038157.tif 000089
｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（６８ｍｇ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物に（ピリミジン−２−イル）ヒドラジン（１０．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４．３μＬ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で１０時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール（４ｍＬ）および酢酸（２１．４μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（５８．６ｍｇ）を加え、１３時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（２０ｍＬ）、および塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）にて順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（５６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.05 (d, J=6.9Hz, 18H) 1.12(sept, J=6.9Hz, 3H) 1.16(t, J=7.2Hz, 3H) 1.42(s, 9H) 2.56(t, J=7.2Hz, 2H) 4.05(t, J=4.8Hz, 2H) 4.14(t, J=4.8Hz, 2H) 4.28(d, J=6.2Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.66(dd, J=8.2,2.1Hz, 1H) 6.80(d, J=2.1Hz, 1H) 6.87(dd, J=5.1,2.1Hz, 1H) 6.95(dd, J=7.4,2.1Hz, 1H) 7.14(t, J=6.2Hz, 1H) 7.35(t, J=4.4Hz, 1H) 7.40(d, J=8.2Hz, 1H) 8.75(d, J=4.4Hz, 2H)【０２０２】
（４ｇ）  ［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化８８】
2009038157.tif 000090
［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ１Ｍ溶液（０．１４７ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（５０ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）にて１回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（５６ｍｇ）を白色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.05(t, J=7.2Hz, 3H) 1.40(s, 9H) 2.38(t, J=7.2Hz, 2H) 3.95(m, 2H) 4.04(m, 2H) 4.28(s, 2H) 5.94(s, 1H) 6.54-6.63(m,2H) 6.76-6.82(m, 2H) 7.13(t, J=4.8Hz,1H) 7.31(d, J=8.2Hz, 1H) 8.72(d, J=4.8Hz, 2H)【０２０３】
（４ｈ）  ５−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン
【化８９】
2009038157.tif 000091
［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（３４．２ｍｇ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合物に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加え、室温にて４時間撹拌した。混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１２．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.3Hz, 3H) 2.57(q, J=7.3Hz, 2H) 3.89(m, 2H) 4.12(m, 4H) 5.97(s, 1H) 6.82(dd, J=8.6,2.1Hz, 1H) 6.94(d, J=6.6Hz, 1H) 6.95(br.s, 1H) 6.97(dd, J=7.3,2.1Hz, 1H) 7.34(t, J=4.9Hz, 1H) 7.49(d, J=8.6Hz, 1H) 8.76(d, J=4.9Hz, 2H)【０２０４】
実施例５  （Ｒ）および（Ｓ）−５−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
（５ａ）  （２−シアノ−５−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化９０】
2009038157.tif 000092
｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（実施例（２ｃ））（１０１ｍｇ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物に（ピリミジン−２−イル）ヒドラジン（２１．２ｍｇ）およびトリエチルアミン（２７．９μＬ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で１５時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣にＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣に、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（５２．１μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１１４ｍｇ）を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水（２５ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）にて１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（８３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.34(s, 9H) 3.76(s, 3H) 4.29(d, J=6.2Hz, 2H) 4.67(d, J=15.7Hz, 1H) 4.73(d, J=15.7Hz, 1H) 5.23(s, 2H) 5.74(d, J=7.9Hz, 1H) 6.20(br.s, 1H) 6.64(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.73(br.s, 1H) 6.86(br.s, 1H) 6.95(br.s, 1H) 7.20(t, J=4.6Hz, 1H) 7.38(d, J=8.5Hz, 1H) 8.75(d, J=4.7Hz, 2H)【０２０５】
（５ｂ）  ５−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン
【化９１】
2009038157.tif 000093
（２−シアノ−５−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（８３ｍｇ）およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）の混合物にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（３３．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.77(s, 3H) 4.28(s, 2H) 4.78(d, J=15.5Hz, 1H) 4.85(d, J=15.5Hz, 1H) 5.22(s, 2H) 5.63(s, 1H) 6.79(d, J=1.8Hz, 1H) 6.84(dd, J=8.7,1.8Hz, 1H) 6.97(d, J=1.8Hz, 1H) 7.01(d, J=1.8Hz, 1H) 7.35(t, J=4.7Hz, 1H) 7.50(d, J=8.7Hz, 1H) 8.78(d, J=4.7Hz, 2H)【０２０６】
（５ｃ）  （Ｒ）および（Ｓ）−５−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
【化９２】
2009038157.tif 000094
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、５−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン（１５ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー（５．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92 (s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.61(s, 2H) 4.84-4.90(m, 2H) 5.22(s, 2H) 5.59(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.89(s, 1H) 6.96(d, J=8.8Hz, 1H) 7.06(s, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.75(d, J=8.8Hz, 1H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ  ×  ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：５０ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍＬ／ｍｉｎ）【０２０７】
実施例６  ４−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
（６ａ）  ［２−シアノ−（５−｛［シアノ−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化９３】
2009038157.tif 000095
窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．１１７ｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、（５−アミノ−２−シアノベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（実施例（1ｇ））（０．４６５ｇ）、２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド（０．６９７ｇ）、ＭＳ３Ａ（１ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（５０１ｍｇ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、セライトにて濾過した。濾液を充分振とう後、有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．９８ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.10(m, 18H) 1.26(m, 3H) 1.45(s, 9H) 3.80(s, 3H) 4.43(d, J=6.2Hz, 2H) 4.54(d, J=7.9Hz, 1H) 5.14(br.s, 1H) 5.59(d, J=7.9Hz, 1H) 6.59(dd, J=8.2,2.4Hz, 1H) 6.66(br.s, 1H) 6.68(d, J=2.4Hz, 1H) 6.84(s, 1H) 7.53(d, J=8.2Hz, 1H)【０２０８】
（６ｂ）  ［２−シアノ−（５−｛［（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ）フェニル］チオカルバモイルメチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化９４】
2009038157.tif 000096
［２−シアノ−（５−｛［シアノ−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（９８０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物にアンモニウムスルフィド２０％水溶液（２．８６ｍＬ）を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（４５２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.11(m, 18H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 3.68(s, 3H) 4.38(d, J=6.1Hz, 2H) 5.08(br.s, 1H) 5.43(d, J=4.9Hz, 1H) 5.97(br.s, 1H) 6.38(dd, J=8.1,2.0Hz, 1H) 6.44-6.48(m, 3H) 6.73(s, 1H) 7.37(d, J=8.1Hz, 1H) 7.45(s, 1H)【０２０９】
（６ｃ）  ｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化９５】
2009038157.tif 000097
窒素雰囲気下、［２−シアノ−（５−｛［（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ）フェニル］チオカルバモイルメチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（０．８６７ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（０．２１９ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（５００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣に、酢酸エチル（１５ｍＬ）および二酸化マンガン（１．８４ｇ）を順次加え、室温で６時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄した溶液と、上の濾液を混ぜ合わせた。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にトルエン（３０ｍＬ）、２，４，６−コリジン（０．４１０ｍＬ）およびクロロぎ酸メチル（０．１９６ｍＬ）を順次加え、窒素雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、更に２，４，６−コリジン（０．２０５ｍＬ）およびクロロぎ酸メチル（０．０９８ｍＬ）を順次加え、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）と塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．５４２ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.97-1.12(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.46(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.69(s, 3H) 4.38(d, J=6.0Hz, 2H) 4.94(br.s, 1H) 6.25(br.s, 1H) 6.48(dd, J=7.5,2.4Hz, 1H) 6.61(d, J=8.1Hz, 1H) 6.93(s, 1H) 7.41(d, J=8.1Hz, 1H)
δ 1.08-1.31(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.58(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.50(d, J=6.0Hz, 2H) 5.10(br.s, 1H) 6.59-6.70(m, 2H) 6.99(d, J=8.1Hz, 1H) 7.14(s, 1H) 7.57(d, J=8.1Hz, 1H)【０２１０】
（６ｄ）  ｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化９６】
2009038157.tif 000098
窒素雰囲気下、｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（５４２ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ１Ｍ溶液（０．９５ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（５０ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）にて１回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３８６ｍｇ）および（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン（３８９ｍｇ）を順次加えた。この混合物を終夜室温で攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（５０ｍＬ）にて２回、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２７８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.03-1.30(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.45(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.68(s, 3H) 4.01-4.05(m, 4H) 4.41(d, J=5.9Hz, 2H) 4.95(br.s, 1H) 6.14(br.s, 1H) 6.56(dd, J=7.3,2.4Hz, 1H) 6.63(d, J=8.3Hz, 1H) 6.93(s, 1H) 7.43(d, J=8.3Hz, 1H)
δ 1.03-1.30(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.01-4.05(m, 4H) 4.50(d, J=5.9Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 6.75-6.94(m, 2H) 6.97(d, J=8.3Hz, 1H) 7.12(s, 1H) 7.58(d, J=8.3Hz, 1H)【０２１１】
（６ｅ）  ４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
【化９７】
2009038157.tif 000099
｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（５６ｍｇ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（１３．９ｍｇ）およびトリエチルアミン（１１．７μＬ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で１４時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で１８時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール（３．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）および酢酸（２２．０μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（４８．１ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。水（２０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（３６．４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.07(m, 18H) 1.15(m, 3H) 1.44(s, 9H) 3.75(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.06(t, J=4.8Hz, 2H) 4.14(t, J=4.8Hz, 2H) 4.31(d, J=6.1Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.58(dd, J=5.3,2.2Hz, 1H) 6.65-6.72(m, 2H) 6.79(d, J=1.9Hz, 1H) 7.44(d, J=8.3Hz, 1H) 9.15(s, 1H) 【０２１２】
（６ｆ）  ４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
【化９８】
2009038157.tif 000100
４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（３６．４ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ１Ｍ溶液（０．１００ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１５ｍｌ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（１５ｍＬ）、および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）にて順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（３１ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.74(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.87(t, J=4.8Hz, 2H) 4.10(t, J=4.8Hz, 2H) 4.31(d, J=6.1Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.60(dd, J=5.2,2.3Hz, 1H) 6.65-6.69(m, 2H) 6.79(d, J=1.9Hz, 1H) 7.43(d, J=8.3Hz, 1H) 9.15(s, 1H)【０２１３】
（６ｇ）  ４−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
【化９９】
2009038157.tif 000101
４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（３１ｍｇ）およびメタノール（２．０ｍＬ）の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２８μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を酢酸で中和した後、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にジクロロメタン（２．０ｍＬ）を加え、この混合物に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（５００μＬ）を加え、室温にて１５分撹拌した。混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.88(t, J=5.1Hz, 2H) 4.11(d, J=5.1Hz, 2H) 4.55(d, J=18.6Hz, 1H) 4.70(d, J=18.6Hz, 1H) 5.94(s, 1H) 6.75-6.78(m, 2H) 6.88-6.95(m, 2H) 7.73(d, J=8.7Hz, 1H) 8.87(s, 1H)【０２１４】
実施例７  （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
（７ａ）  ３−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
【化１００】
2009038157.tif 000102
｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（実施例（２ｃ））（１０１ｍｇ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物に３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（３３．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（２７．９μＬ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で１５時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣にＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣に、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（５２．１μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１１４ｍｇ）を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水（２５ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）にて１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.31(d, J=5.7Hz, 2H) 4.87(s, 2H) 5.25(s, 2H) 5.55(s, 1H) 6.69(dd, J=8.4,1.8Hz, 1H) 6.79(d, J=1.8Hz, 2H) 7.00(d, J=1.8Hz, 1H) 7.23(d, J=5.4Hz, 1H) 7.42(d, J=8.4Hz, 1H) 7.77(d, J=5.4Hz, 1H)【０２１５】
(７ｂ)  ３−｛３−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
【化１０１】
2009038157.tif 000103
３−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（１０３ｍｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５９μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を酢酸で中和した後、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にジクロロメタン（４．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１１．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.85(s, 3H) 4.55(d, J=19.1Hz, 1H) 4.68(d, J=19.1Hz, 1H) 4.88(s, 2H) 5.22(s, 2H) 5.55(s, 1H) 6.81(s, 1H) 6.92(s, 1H) 6.94(dd, J=8.6,2.2Hz, 1H) 7.05(d, J=2.2Hz, 1H) 7.10(d, J=6.2Hz, 1H) 7.46(d, J=6.2Hz, 1H) 7.73(d, J=8.6Hz, 1H)【０２１６】
（７ｃ）  （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
【化１０２】
2009038157.tif 000104
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、３−｛３−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（９ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー（３．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.84(s, 3H) 4.51-4.66(m, 4H) 4.88(s, 2H) 5.24(s, 2H) 5.54(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.91-6.94(m, 2H) 7.05(s, 1H) 7.08(d, J=5.0Hz, 1H) 7.43(d, J=5.0Hz, 1H) 7.73(d, J=8.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ  ×  ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：５０ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）【０２１７】
実施例８  ２−（２−アミノフェニル）−５−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  ビストリフルオロ酢酸塩
（８ａ）  ［２−ブロモ−５−（｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［１−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
【化１０３】
2009038157.tif 000105
｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ］−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（実施例（３ｆ））（１６１ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に２−ニトロフェニルヒドラジン（６３．３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、７２時間室温で攪拌した後、９０℃で２０時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール（１５ｍＬ）および酢酸（４２．４μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１２４ｍｇ）を加え、２０時間室温で撹拌した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.23(t, J=7.5Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.64(q, J=7.5Hz, 2H) 3.03(s, 6H) 3.64(t, J=5.6Hz, 2H) 4.18(br.s, 2H) 4.45(t, J=5.6Hz, 2H) 5.84(s, 1H) 6.54(dd, J=8.5,2.3Hz, 1H) 6.77(d, J=2.3Hz, 1H) 7.01-7.05(m, 2H) 7.26(d, J=8.5Hz, 1H) 7.57(td, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.69(dd, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.76(td, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.1,1.1Hz, 1H)【０２１８】
（８ｂ）  ［５−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝アミノ）−２−ブロモベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
2009038157.tif 000106
窒素雰囲気下、［２−ブロモ−５−（｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［１−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル  トリフルオロ酢酸塩（７６ｍｇ）と、メタノール、酢酸および水（１：１：１）の混合溶媒（６ｍＬ）に鉄粉（７０ｍｇ）を加え、１８時間６０℃で加熱した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（４４ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.22(t, J=7.6Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.64(q, J=7.6Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.62(m, 2H) 4.18(br.s, 2H) 4.42(t, J=5.6Hz, 2H) 5.88(s, 1H) 6.55(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.72(dd, J=8.4,2.9Hz, 1H) 6.79(d, J=2.4Hz, 1H) 7.01-7.12(m, 5H) 7.26(d, J=8.4Hz, 1H)【０２１９】
（８ｃ）  ２−（２−アミノフェニル）−５−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  ビストリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
2009038157.tif 000107
窒素雰囲気下、［５−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝アミノ）−２−ブロモベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル  トリフルオロ酢酸塩（４４ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５．８ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８．４ｍｇ）およびシアン化亜鉛（４．４ｍｇ）を加え、２０時間１２０℃で加熱した。混合物を冷却した後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（１２．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.21(t, J=7.9Hz, 3H) 2.64(q, J=7.9Hz, 2H) 3.01(s, 6H) 3.63(t, J=5.5Hz, 2H) 4.44(t, J=5.5Hz, 2H) 4.62(d, J=18.9Hz, 1H) 4.68(d, J=18.9Hz, 1H)  6.05(s, 1H) 6.82(td, J=7.3,1.6Hz, 1H) 6.92-6.98(m, 3H) 7.03(dd, J=6.4,1.6Hz, 1H) 7.08(dd, J=7.3,1.6Hz, 1H) 7.17(td, J=7.3,1.6Hz, 1H) 7.22(dd, J=7.3,1.6Hz, 1H) 7.81(d, J=8.3Hz, 1H)【０２２０】
実施例９  ５−｛３−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
（９ａ）  （２−シアノ−５−｛［シアノ−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１０６】
2009038157.tif 000108
窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．１２４ｇ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、（５−アミノ−２−シアノベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（実施例（１ｇ））（０．４９４ｇ）、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．３６８ｇ）、ＭＳ３Ａ（１ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（５３３ｍｇ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、セライトにて濾過した。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．７４９ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.45(s, 9H) 3.81(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.43(d, J=5.7Hz, 2H) 4.52(d, J=7.4Hz, 1H) 5.16(br.s, 1H) 5.58(d, J=7.4Hz, 1H) 6.69(dd, J=8.6,2.7Hz, 1H) 6.73(d, J=11.2Hz, 1H) 6.84(s, 1H) 7.02(d, J=6.8Hz, 1H) 7.55(d, J=8.6Hz, 1H)【０２２１】
（９ｂ）  ［２−シアノ−（５−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）チオカルバモイル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１０７】
2009038157.tif 000109
（２−シアノ−５−｛［シアノ−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（７４９ｍｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物にアンモニウムスルフィド２０％水溶液（２．９ｍＬ）を加え、１５時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水（５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（６９９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.45(s, 9H) 3.80(s, 3H) 3.87(s, 3H) 4.37(d, J=5.9Hz, 2H) 5.07(br.s, 1H) 5.41(d, J=6.5Hz, 1H) 5.92(br.s, 1H) 6.45(d, J=8.5Hz, 1H) 6.69(d, J=11.6Hz, 1H) 6.71(s, 1H) 6.82(d, J=7.2Hz, 1H) 7.40(d, J=8.5Hz, 1H) 7.46(s, 2H)【０２２２】
（９ｃ）  ｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化１０８】
2009038157.tif 000110
窒素雰囲気下、［２−シアノ−（５−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）チオカルバモイル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（０．３５７ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（０．１１６ｇ）を加え、室温で２０分攪拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に、酢酸エチル（５ｍＬ）および二酸化マンガン（０．６５ｇ）を順次加え、室温で５時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、この洗浄した溶液と、濾液を混ぜ合わせた。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にトルエン（８ｍＬ）、２，４，６−コリジン（０．２１８ｍＬ）およびクロロぎ酸メチル（０．１０４ｍＬ）を順次加え、窒素雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．２７４ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)  主な異性体
1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.51(d, J=6.5Hz, 2H) 5.11(br.s, 1H) 6.62(d, J=11.9Hz, 1H) 6.97(d, J=8.2Hz, 1H) 7.13(s, 1H) 7.42(d, J=7.0Hz, 1H) 7.58(d, J=8.2Hz, 1H)【０２２３】
（９ｄ）  ３−アリル−５−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル
【化１０９】
2009038157.tif 000111
窒素雰囲気下、｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（６７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物にトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ）および３−アリル−５−ヒドラジノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（３３ｍｇ）を加え、８５℃で２４時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール（６．１５ｍＬ）および酢酸（４２．４μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（６１．８ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。混合物を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.15(q, J=7.0Hz, 2H) 4.30(m, 2H) 5.00(d, J=6.0Hz, 2H) 5.14(dd, J=17.3,1.5Hz, 1H) 5.23(dd, J=10.9,1.5Hz, 1H) 5.87(s, 1H) 6.01-6.10(m, 1H) 6.68(dd, J=8.2,2.2Hz, 1H) 6.80(d, J=2.2Hz, 1H) 6.85(d, J=12.2Hz, 1H) 7.05(d, J=7.0Hz, 1H) 7.43(d, J=8.2Hz, 1H) 7.92(s, 1H) 【０２２４】
（９ｅ）  ３−アリル−５−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化１１０】
2009038157.tif 000112
３−アリル−５−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１７ｍｇ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。混合物を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（２．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.28(d, J=16.2Hz, 1H) 4.35(d, J=16.2Hz, 1H)  5.04(d, J=6.1Hz, 2H) 5.16(dd, J=17.5,1.5Hz, 1H) 5.22(dd, J=10.7,1.5Hz, 1H) 5.85(s, 1H) 6.02-6.11(m, 1H) 6.66(dd, J=8.2,2.2Hz, 1H) 6.77(d, J=2.2Hz, 1H) 6.83(d, J=11.6Hz, 1H) 7.01(d, J=7.2Hz, 1H) 7.41(d, J=8.2Hz, 1H) 7.81(s, 1H)【０２２５】
（９ｆ）  ５−｛３−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化１１１】
2009038157.tif 000113
窒素雰囲気下、３−アリル−５−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２．５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｍｇ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（１．５ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後、混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（０．２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.84(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.14(d, J=14.3Hz, 1H) 4.27(d, J=14.3Hz, 1H) 5.72(s, 1H) 6.89(d, J=2.0Hz, 1H) 6.90(d, J=11.5Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.5,2.0Hz, 1H) 7.06 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.48(d, J=8.5Hz, 1H) 7.62(s, 1H)【０２２６】
実施例１０  （Ｒ）および（Ｓ）−２−（２−アミノフェニル）−５−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
（１０ａ）  （２−ブロモ−５−｛［シアノ−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１１２】
2009038157.tif 000114
窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．３９９ｇ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物に、（５−アミノ−２−ブロモベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（実施例（３ａ））（１．９５ｇ）、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１．１９ｇ）、ＭＳ３Ａ（２．５８ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（１．２９ｍＬ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２．９８ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.45(s, 9H) 3.89(s, 3H) 3.91(s, 3H) 4.33(d, J=6.1Hz, 2H) 5.11(br.s, 1H) 5.49(s, 1H) 6.58(dd, J=8.7,2.7Hz, 1H) 6.70(d, J=11.4Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 7.01(d, J=6.9Hz, 1H) 7.40(d, J=8.7Hz, 1H)【０２２７】
（１０ｂ）  （２−ブロモ−５−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）チオカルバモイルメチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１１３】
2009038157.tif 000115
（２−ブロモ−５−｛［シアノ−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（２．９６ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物にアンモニウムスルフィド２０％水溶液（１０．３ｍＬ）を加え、１６時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水（２００ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）にて１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（３．０１ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.45(s, 9H) 3.82(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.27(d, J=5.9Hz, 2H) 4.98(br.s, 1H) 5.32(s, 1H) 5.92(br.s, 1H) 6.39(dd, J=8.3,2.6Hz, 1H) 6.67(d, J=11.3Hz, 1H) 6.70(d, J=2.6Hz, 1H) 6.83(d, J=6.9Hz, 1H) 7.30(d, J=8.3Hz, 1H) 7.50(s, 1H) 7.93(s, 1H)【０２２８】
（１０ｃ）  ｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］アミノ｝−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）チオアセトイミド酸  メチルエステル
【化１１４】
2009038157.tif 000116
窒素雰囲気下、（２−ブロモ−５−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）チオカルバモイルメチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（３．０２ｇ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（０．９７１ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（３．０３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.45(s, 9H) 2.30(s, 3H) 3.80(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.28(d, J=5.9Hz, 2H) 4.98(br.s, 1H) 5.30(br.s, 1H) 5.92(br.s, 1H) 6.39(d, J=8.0Hz, 1H) 6.61-6.80(m, 3H) 7.30(br.s, 1H)【０２２９】
（１０ｄ）  ｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ］−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル
【化１１５】
2009038157.tif 000117
｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］アミノ｝−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−チオアセトイミド酸  メチルエステル（３．０３ｇ）およびトルエンの（１５０ｍＬ）混合物に、２，４，６−コリジン（２．２２ｍＬ）およびクロロぎ酸メチル（１．０６ｍＬ）を順次加え、窒素雰囲気下、８５℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および硫酸５％水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．５９０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)  主な異性体
δ 1.45(s, 9H) 2.46(s, 3H) 3.58(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.95(s, 3H) 4.29(d, J=6.4Hz, 2H) 4.85(br.s, 1H) 6.60(d, J=11.2Hz, 1H) 6.81(d, J=8.0Hz, 1H) 7.06(s, 1H) 7.42(d, J=7.0Hz, 1H) 7.46(d, J=8.0Hz, 1H)【０２３０】
（１０ｅ）  ［２−ブロモ−５−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［１−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１１６】
2009038157.tif 000118
｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ］−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（４９２ｍｇ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に２−ニトロフェニルヒドラジン（１８５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、７２時間室温で攪拌した後、９０℃で２０時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール（２０ｍＬ）および酢酸（９４．４μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（４１３ｍｇ）を加え、２０時間室温で撹拌した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、水（５０ｍＬ）にて２回、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）にて１回順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.81(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.20(m, 2H) 5.79(s, 1H) 6.56(dd, J=8.7,2.3Hz, 1H) 6.76(d, J=2.3Hz, 1H) 6.82(d, J=11.7Hz, 1H) 7.03(d, J=6.6Hz, 1H) 7.26(d, J=8.7Hz, 1H) 7.55(td, J=7.6,1.4Hz, 1H) 7.69(dd, J=7.6,1.4Hz, 1H) 7.74(td, J=7.6,1.4Hz, 1H) 7.98(dd, J=7.6,1.4Hz, 1H)  【０２３１】
（１０ｆ）  ［５−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）−２−ブロモベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１１７】
2009038157.tif 000119
［２−ブロモ−５−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［１−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（２３２ｍｇ）と、メタノール、酢酸および水（１：１：１）の混合溶媒（２４ｍＬ）に鉄粉（２３１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１８時間６０℃で加熱した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。混合物に炭酸水素ナトリウムを少しずつ加え、ｐＨを８に調節した。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１４７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ 1.42(s, 9H) 3.64(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.24(d, J=6.9Hz, 2H) 4.96(d, J=5.8Hz, 1H) 5.06(t, J=6.9Hz, 1H) 5.68(d, J=5.8Hz, 1H) 6.49(dd, J=8.4,2.2Hz, 1H) 6.68(d, J=11.3Hz, 1H) 6.72(br.s, 1H) 6.81(d, J=7.6Hz, 1H) 6.83(t, J=7.6Hz, 1H) 6.93(d, J=6.5Hz, 1H) 7.15(t, J=7.6Hz, 1H) 7.23(d, J=8.4Hz, 1H) 7.30(d, J=7.6Hz, 1H) 9.99(br.s, 1H) 11.84(br.s, 2H) 【０２３２】
（１０ｇ）  ２−（２−アミノフェニル）−５−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  トリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
2009038157.tif 000120
窒素雰囲気下、［５−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）−２−ブロモベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２０．９ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０．３ｍｇ）およびシアン化亜鉛（１６．１ｍｇ）を加え、２０時間１２０℃で加熱した。混合物を冷却した後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（１９．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.78(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.63(d, J=21.0Hz, 1H) 4.68(d, J=21.0Hz, 1H) 6.00(s, 1H) 6.88(d, J=11.1Hz, 1H) 6.91(dd, J=8.4,1.8Hz, 1H) 6.93(d, J=1.8Hz, 1H) 6.96(td, J=7.4Hz, 1.8Hz, 1H) 7.01(dd, J=7.4,1.8Hz, 1H) 7.05(d, J=6.6Hz, 1H) 7.21(td, J=7.4Hz, 1.8Hz, 1H) 7.32(dd, J=7.4,1.8Hz, 1H) 7.80(d, J=8.4Hz, 1H) 【０２３３】
（１０ｈ）  （Ｒ）および（Ｓ）−２−（２−アミノフェニル）−５−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
【化１１９】
2009038157.tif 000121
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、２−（２−アミノフェニル）−５−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー（１３．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ1.95(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.59(s, 2H) 5.93(s, 1H) 6.73(td, J=8.0,1.7Hz, 1H) 6.83(d, J=12.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=8.0,1.7Hz, 1H) 6.89(d, J=2.1Hz, 1H) 6.94(dd, J=8.7,2.1Hz, 1H) 7.08(d, J=6.6Hz, 1H) 7.11(td, J=8.0Hz, 1.7Hz, 1H) 7.23(dd, J=8.0,1.7Hz, 1H) 7.75(d, J=8.7Hz, 1H) 
ＨＰＬＣ保持時間；２３ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ  ×  ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：５ｍＬ／ｍｉｎ）【０２３４】
実施例１１  ４−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸
（１１ａ）  ４−ブロモ−２−トリイソプロピルシラニルオキサゾール−５−カルボアルデヒド
【化１２０】
2009038157.tif 000122
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２．８６ｇ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に、−２０℃にて、ｎ−ブチルリチウム２．６Ｍヘキサン溶液（８．４６ｍＬ）および２−トリイソプロピルシラニルオキサゾール−５−カルボアルデヒド［ＣＡＳ  Ｎｏ．８６９５４２−４５−０］（５．０８ｇ）を順次、滴下して加えた。混合物を−２０℃にて３時間攪拌した後、再度ｎ−ブチルリチウム２．６Ｍヘキサン溶液（８．４６ｍＬ）を滴下して加え、更に−２０℃にて３時間攪拌した後、この混合物を−７５℃に冷却し、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（７．１２ｍＬ）を加えた。混合物を室温に戻した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１．９４ｇ）を褐色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 1.14(d, J=7.5Hz, 18H) 1.44(sept, J=7.5Hz, 3H) 9.84(s, 1H) 【０２３５】
（１１ｂ）  ４−ブロモオキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル 
【化１２１】
2009038157.tif 000123
４−ブロモ−２−トリイソプロピルシラニルオキサゾール−５−カルボアルデヒド（１．９４ｇ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物にシアン化ナトリウム（１．４３ｇ）および二酸化マンガン（１０．２ｇ）を順次加え、室温にて終夜攪拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄した溶液と、濾液とを混ぜ合わせた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（０．４３５ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 3.94(s, 3H) 7.93(s, 1H)【０２３６】
（１１ｃ）  ４−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノオキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
【化１２２】
2009038157.tif 000124
窒素雰囲気下、４−ブロモオキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（４３５ｍｇ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７７．３ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４０ｍｇ）、炭酸セシウム（６８７ｍｇ）およびジ−ｔ−ブチル−１，２−ヒドラジノジカルボン酸（４９０ｍｇ）を加え、１４時間９５℃で加熱した。混合物を冷却した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水曜液（１００ｍＬ）にて有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（３７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 1.49(s, 9H) 1.51(s, 9H) 3.94(s, 3H) 7.86(s, 1H)【０２３７】
（１１ｄ）  ４−ヒドラジノオキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル 
【化１２３】
2009038157.tif 000125
窒素雰囲気下、４−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノオキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（２９７ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に四塩化すず１Ｍジクロロメタン溶液（４．１６ｍＬ）を滴下して加え、室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル（８０ｍＬ）および少量のアンモニア飽和水溶液を加えた後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性に調節した。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）にて抽出した。抽出液と上記の有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（５２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 3.91(s, 3H) 4.00(br.s, 2H) 4.04(br.s, 1H) 7.71(s, 1H)【０２３８】
（１１ｅ）  ４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
【化１２４】
2009038157.tif 000126
｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルイミノ］−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステル（実施例（６ｄ））（５６ｍｇ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物に４−ヒドラジノオキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（１２．６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１１．７μＬ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で１４時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で１８時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール（３．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）および酢酸（２２．０μＬ）を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（４８．１ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水（２０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（４１．１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.07(m, 18H) 1.25(m, 3H) 1.44(s, 9H) 3.74(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.07(q, J=4.7Hz, 2H) 4.14(t, J=4.7Hz, 2H) 4.31(br.s, 2H) 5.94(s, 1H) 6.57(dd, J=5.0,2.3Hz, 1H) 6.66-6.69(m, 2H) 6.79(d, J=2.0Hz, 1H) 7.11(br.t, J=5.7Hz, 1H) 7.44(d, J=8.6Hz, 1H) 8.43(s, 1H) 【０２３９】
（１１ｆ）  ４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
【化１２５】
2009038157.tif 000127
４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（４１．１ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ１Ｍ溶液（０．１００ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１５ｍｌ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水（１５ｍＬ）、および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）にて順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（３９．１ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.73(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.87(t, J=5.0Hz, 2H) 4.10(t, J=5.0Hz, 2H) 4.31(br.s, 2H) 5.93(s, 1H) 6.58(dd, J=5.0,2.3Hz, 1H) 6.64-6.68(m, 2H) 6.79(d, J=2.0Hz, 1H) 7.43(d, J=8.5Hz, 1H) 8.41(s, 1H)【０２４０】
（１１ｇ）  ４−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸
【化１２６】
2009038157.tif 000128
４−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステル（３９ｍｇ）およびメタノール（２．０ｍＬ）の混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を酢酸で中和した後、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にジクロロメタン（２．０ｍＬ）を加え、その溶液に４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（５００μＬ）を加え、室温にて１５分撹拌した。混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（８．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.11(d, J=4.8Hz, 2H) 4.58(d, J=17.2Hz, 1H) 4.67(d, J=17.2Hz, 1H) 5.94(s, 1H) 6.64(dd, J=5.7,2.5Hz, 1H) 6.66(dd, J=7.8,2.5Hz, 1H) 6.86-6.95(m, 2H) 7.75(d, J=8.6Hz, 1H) 8.38(s, 1H) 【０２４１】
実施例１２  ５−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−２−（１−オキシピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン
（１２ａ）  ［２−シアノ−５−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１２７】
2009038157.tif 000129
実施例（９ｄ）において、３−アリル−５−ヒドラジノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの代わりに（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジン（２５．８ｍｇ）を用い、実施例（９ｄ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（６．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.42(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.27(d, J=16.4Hz, 1H) 4.36(d, J=16.4Hz, 1H)  5.86(s, 1H) 6.69(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.80(d, J=2.1Hz, 1H) 6.85(d, J=11.4Hz, 1H) 7.05(d, J=6.6Hz, 1H) 7.41(d, J=8.5Hz, 1H) 7.59-7.64(m, 2H) 7.74-7.78(m, 1H) 8.45-8.49(m, 1H) 【０２４２】
（１２ｂ）  ５−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−２−（１−オキシピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン
【化１２８】
2009038157.tif 000130
実施例（２ｆ）において、［５−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに［２−シアノ−５−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（６．９ｍｇ）を用い、実施例（２ｆ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（４．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.83(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.20(d, J=14.6Hz, 1H) 4.25(d, J=14.6Hz, 1H) 5.90(s, 1H) 6.90(d, J=12.0Hz, 1H) 6.91(dd, J=8.8,2.0Hz, 1H) 6.93(d, J=2.0Hz, 1H) 7.07(d, J=6.3Hz, 1H) 7.55(d, J=8.8Hz, 1H) 7.59-7.64(m, 2H) 7.88(dd, J=7.6,2.8Hz, 1H) 8.49(dd, J=6.7,1.4Hz, 1H)【０２４３】
実施例１３  ２−｛３−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
（１３ａ）  ２−（３−（（４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）安息香酸
【化１２９】
2009038157.tif 000131
実施例（１０ｅ）において、２−ニトロフェニルヒドラジンの代わりに２−ヒドラジノ安息香酸  塩酸塩（１０５ｍｇ）を用い、実施例（１０ｅ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.16(d, J=14.7Hz, 1H) 4.23(d, J=14.7Hz, 1H) 5.76(s, 1H) 6.56(dd, J=8.7,3.1Hz, 1H) 6.75(d, J=3.1Hz, 1H) 6.82(d, J=11.8Hz, 1H) 7.07(d, J=6.9Hz, 1H) 7.26(d, J=8.7Hz, 1H) 7.49(td, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.50(dd, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.62(td, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.93(dd, J=7.5,1.6Hz, 1H)【０２４４】
（１３ｂ）  ２−｛３−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化１３０】
2009038157.tif 000132
実施例（１０ｇ）において、［５−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）−２−ブロモベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに２−（３−｛［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルアミノ］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）安息香酸（５７ｍｇ）を用い、実施例（１０ｇ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.81(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.65(d, J=21.1Hz, 1H) 4.72(d, J=21.1Hz, 1H) 5.95(s, 1H) 6.88(d, J=11.6Hz, 1H) 6.94(s, 1H) 6.96(dd, J=8.7,2.4Hz, 1H) 7.07(d, J=6.5Hz, 1H) 7.50(m, 2H) 7.65(td, J=8.7,2.4Hz, 1H) 7.80(d, J=8.7Hz, 1H) 7.98(dd, J=8.7,2.4Hz, 1H)【０２４５】
実施例１４  ５−［（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−２−（２−ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  トリフルオロ酢酸塩
（１４ａ）  （２−ブロモ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル
【化１３１】
2009038157.tif 000133
２−ブロモ−５−ニトロベンジルアミン（実施例（１ｄ））（２．７７ｇ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（１．７２ｍＬ）および炭酸２−トリメチルシラニルエチル−４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ  Ｎｏ．８０１４９−８０−０］（３．５ｇ）を加え、室温で６４時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加え、充分振とう後、有機層を分取し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１．６９ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 9H) 1.01(m, 2H) 4.20(m, 2H) 4.49(d, J=6.4Hz, 2H) 5.26(br.s, 1H) 7.73(d, J=8.4Hz, 1H) 8.00(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) 8.25(d, J=2.0Hz, 1H) 【０２４６】
（１４ｂ）  （２−シアノ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル
【化１３２】
2009038157.tif 000134
実施例（１ｆ）において、（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル（１．６９ｇ）を用い、実施例（１ｆ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（０．９２ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 9H) 1.01(m, 2H) 4.20(m, 2H) 4.64(d, J=6.4Hz, 2H) 5.38(br.s, 1H) 7.87(d, J=8.0Hz, 1H) 8.25(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H) 8.39(d, J=2.0Hz, 1H)【０２４７】
（１４ｃ）  （５−アミノ−２−シアノベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル
【化１３３】
2009038157.tif 000135
実施例（１ｇ）において、（２−シアノ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに（２−シアノ−５−ニトロベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル（９１７ｍｇ）を用い、実施例（１ｇ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（７３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 9H) 0.99(m, 2H) 4.18(m, 2H) 4.43 (d, J=6.4Hz, 2H) 5.21(br.s, 1H) 6.53(dd, J=8.4,2.5Hz, 1H) 6.73(br.s, 1H) 7.40(d, J=8.4Hz, 1H)【０２４８】
（１４ｄ）  （２−シアノ−５−｛［シアノ−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル
【化１３４】
2009038157.tif 000136
実施例（１ｈ）において、（５−アミノ−２−シアノベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに（５−アミノ−２−シアノベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル（３６９ｍｇ）を用い、５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−カルボアルデヒドの代わりに２−フルオロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２３４ｍｇ）を用い、実施例（１ｈ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（４３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.04(s, 9H) 0.99(m, 2H) 3.83(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.17(m, 2H) 4.47(d, J=6.5Hz, 2H) 4.61(d, J=7.6Hz, 1H) 5.25(br.t, J=6.5Hz, 1H) 5.62(d, J=7.6Hz, 1H) 6.61-6.63(m, 2H) 6.69(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.85(br.s, 1H) 7.54(d, J=8.4Hz, 1H)【０２４９】
（１４ｅ）  （２−シアノ−５−｛［（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオカルバモイルメチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル
【化１３５】
2009038157.tif 000137
実施例（１ｉ）において、（２−シアノ−５−｛［シアノ−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに（２−シアノ−５−｛［シアノ−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル（４３８ｍｇ）を用い、実施例（１ｉ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.05(s, 9H) 1.00(m, 2H) 3.72(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.18(m, 2H) 4.41(d, J=6.4Hz, 2H) 5.17(br.t, J=6.4Hz, 1H) 5.46(s, 1H) 6.39-6.43(m, 2H) 6.49(dd, J=7.9,2.6Hz, 1H) 6.72(br.s, 1H) 7.38(d, J=7.9Hz, 1H) 7.45(br.s, 2H) 【０２５０】
（１４ｆ）  （２−｛４−シアノ−３−［（２−トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニルイミノ｝−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン）カルバミン酸  メチルエステル
【化１３６】
2009038157.tif 000138
実施例（１ｊ）において、（２−シアノ−５−｛［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）チオカルバモイルメチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに（２−シアノ−５−｛［（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオカルバモイルメチル］アミノ｝ベンジル）カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル（１５３ｍｇ）を用い、実施例（１ｊ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.03 or 0.05(s, 9H) 0.95-1.02(m, 2H) 2.46(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.69(s, 3H) 3.83 or 3.89(s, 3H) 4.16-4.19(m, 2H) 4.43(d, J=6.0Hz, 2H) 5.10(br.t, J=6.0Hz, 1H) 6.14(br.s, 1H) 6.30(dd, J=7.2,2.6Hz, 1H) 6.66(d, J=7.5Hz, 1H) 6.89-6.94(m, 1H) 7.45(d, J=7.5Hz, 1H)
δ 0.03 or 0.05(s, 9H) 0.95-1.02(m, 2H) 2.33(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.79(s, 3H) 3.83 or 3.89(s, 3H) 4.16-4.19(m, 2H) 4.55(d, J=6.0Hz, 2H) 5.24(br.t, J=6.0Hz, 1H) 6.69-6.73(m, 1H) 6.91-6.95(m, 1H) 6.97(d, J=7.5Hz, 1H) 7.14(s, 1H) 7.59(d, J=7.5Hz, 1H) 【０２５１】
（１４ｇ）  ［２−シアノ−５−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル
【化１３７】
2009038157.tif 000139
実施例（８ａ）において、｛２−［４−ブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルイミノ］−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−１−メチルスルファニルエテリデン｝カルバミン酸  メチルエステルの代わりに（２−｛４−シアノ−３−［（２−トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニルイミノ｝−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエテリデン）カルバミン酸  メチルエステル（２０ｍｇ）を用い、実施例（８ａ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 0.04(s, 9H) 0.94-0.99(m, 2H) 3.75(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.06-4.12(m, 2H) 4.33(s, 2H) 5.91(s, 1H) 6.51(dd, J=5.3,2.8Hz, 1H) 6.61(dd, J=7.2,2.8Hz, 1H) 6.67(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.75(d, J=2.1Hz, 1H) 7.40(d, J=8.5Hz, 1H) 7.53-7.77(m, 3H) 7.95(d, J=7.7Hz, 1H) 【０２５２】
（１４ｈ）  ５−［（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−２−（２−ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  トリフルオロ酢酸塩
【化１３８】
2009038157.tif 000140
窒素雰囲気下、［２−シアノ−５−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ２−トリメチルシラニルエチルエステル（３０．２ｍｇ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ１Ｍ溶液（０．１０ｍＬ）を加え、４時間５０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（１．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ3.79(s, 3H) 3.88(s, 3H) 4.68(s, 2H) 6.00(s, 1H) 6.58(br.s, 1H) 6.70(br.s, 1H) 6.92(s, 1H) 6.99(d, J=8.6Hz, 1H) 7.60(t, J=7.7Hz, 1H) 7.70(d, J=7.7Hz, 1H) 7.75-7.82(m, 2H) 8.01(d, J=7.7Hz, 1H)【０２５３】
実施例１５  ３−｛３−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（１５ａ）  ３−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステル
【化１３９】
2009038157.tif 000141
実施例（９ｄ）において、３−アリル−５−ヒドラジノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの代わりに３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステル  ビス塩酸塩（３３ｍｇ）を用い、実施例（９ｄ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.4Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 3.79(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.16(m, 2H) 4.26(d, J=15.4Hz, 1H) 4.35(d, J=15.4Hz, 1H) 5.87(s, 1H) 6.68(dd, J=8.3,2.2Hz, 1H) 6.79(d, J=2.2Hz, 1H) 6.85(d, J=11.5Hz, 1H) 7.04(d, J=7.3Hz, 1H) 7.42(d, J=8.3Hz, 1H) 8.24(s, 1H) 【０２５４】
（１５ｂ）  ３−｛３−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１４０】
2009038157.tif 000142
３−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（２０ｍｇ）およびアセトニトリルの混合物にトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ）および二炭酸−ジ−ｔ−ブチルを加え、室温にて終夜攪拌した。
混合物中の溶媒を留去した。
残渣にメタノール（１ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３１ｍＬ）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を留去し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.61(d, J=19.2Hz, 1H) 4.73(d, J=19.2Hz, 1H) 5.91(s, 1H) 6.85(d, J=11.5Hz, 1H) 6.91(d, J=2.0Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.07 (d, J=6.9Hz, 1H) 7.76(d, J=8.4Hz, 1H) 8.04(s, 1H)【０２５５】
実施例１６  （Ｒ）および（Ｓ）−２−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
（１６ａ）  ［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１４１】
2009038157.tif 000143
実施例（４ｆ）において、（ピリミジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジン［ＣＡＳ  Ｎｏ．１５３６７−１６−５］（１５．１ｍｇ）を用い、実施例（４ｆ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.06(m, 18H) 1.10(m, 3H) 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 4.06(t, J=4.8Hz, 2H) 4.16(t, J=4.8Hz, 2H) 4.30(m, 2H) 5.95(s, 1H) 6.68(dd, J=8.4,2.2Hz, 1H) 6.80(d, J=2.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=5.9,2.5Hz, 1H) 6.97(dd, J=7.7,2.5Hz, 1H) 7.09(br.s, 1H) 7.41(d, J=8.4Hz, 1H) 7.64(dd, J=7.9,4.4Hz, 1H) 8.47(dd, J=7.9,1.5Hz, 1H) 8.75(dd, J=4.4,1.5Hz, 1H)【０２５６】
（１６ｂ）  ［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジルカルバミン］酸  ｔ−ブチルエステル
【化１４２】
2009038157.tif 000144
実施例（４ｇ）において、［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（３８ｍｇ）を用い、実施例（４ｇ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.26(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.49(q, J=7.6Hz, 2H) 3.95(m, 2H) 4.10(m, 2H) 4.34(d, J=6.0Hz, 2H) 5.23(br.s, 1H) 5.75(br.s, 1H) 5.82(br.s, 1H) 6.56(br.s, 1H) 6.71(d, J=7.5Hz, 1H) 6.76(s, 1H) 6.81(d, J=4.7Hz, 1H) 7.35(d, J=8.6Hz, 1H) 7.47(dd, J=8.0,4.2Hz, 1H) 8.33(dd, J=8.0,1.5Hz, 1H) 8.74(dd, J=4.2,1.5Hz, 1H) 【０２５７】
（１６ｃ）  ［５−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−シアノベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１４３】
2009038157.tif 000145
実施例（２ｅ）において、［２−シアノ−５−（｛（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]−ジオキシン−６−イル）−［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ベンジルカルバミン］酸  ｔ−ブチルエステル（３８ｍｇ）を用い、実施例（２ｅ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.26(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.49(q, J=7.6Hz, 2H) 3.79(m, 2H) 4.02(m, 2H) 4.21(s, 2H) 5.86(s, 1H) 6.59(d, J=8.4Hz, 1H) 6.69(s, 1H) 6.79-6.87(m, 2H) 7.11(dd, J=7.6,3.1Hz, 1H) 7.21(d, J=7.5Hz, 1H) 7.32(d, J=8.4Hz, 1H) 7.70(d, J=4.4Hz, 1H) 【０２５８】
（１６ｄ）  ２−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
【化１４４】
2009038157.tif 000146
実施例（４ｈ）において、［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに［５−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−シアノベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ）を用い、実施例（４ｈ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 3.89(t, J=4.8Hz, 2H) 4.12(t, J=4.8Hz, 2H) 4.64(s, 2H) 6.02(s, 1H) 6.92-6.99(m, 4H) 7.22(dd, J=7.8,5.0Hz, 1H) 7.33(d, J=7.8Hz, 1H) 7.78(d, J=8.5Hz, 1H) 7.81(d, J=5.0Hz, 1H)【０２５９】
（１６ｅ）  （Ｒ）および（Ｓ）−２−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩
【化１４５】
2009038157.tif 000147
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、２−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン  酢酸塩（８．５ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー（３.０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.6Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 2.58(q, J=7.6Hz, 2H) 3.88(t, J=4.6Hz, 2H) 4.12(t, J=4.6Hz, 2H) 4.62(s, 2H) 5.99(s, 1H) 6.91-6.96(m, 4H) 7.20(dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 7.32(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) 7.77(d, J=8.4Hz, 1H) 7.81(dd, J=1.6, 4.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ  ×  ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：５０ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２５ｍＬ／ｍｉｎ）【０２６０】
実施例１７  （Ｒ）および（Ｓ）−３−（３−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
（１７ａ）  ３−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
【化１４６】
2009038157.tif 000148
実施例（４ｆ）において、（ピリミジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル［ＣＡＳ  Ｎｏ．７５６８１−１３−９］（１６．８ｍｇ）を用い、実施例（４ｆ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.06(m, 18H) 1.10(m, 3H) 1.19(t, J=7.5Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.60(q, J=7.5Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 4.06(t, J=4.7Hz, 2H) 4.16(t, J=4.7Hz, 2H) 4.31(m, 2H) 5.90(s, 1H) 6.68(dd, J=8.7,2.3Hz, 1H) 6.78(d, J=2.3Hz, 1H) 6.89(dd, J=5.9,2.5Hz, 1H) 6.98(dd, J=7.9,2.5Hz, 1H) 7.07(br.s, 1H) 7.20(d, J=5.2Hz, 1H) 7.42(d, J=8.7Hz, 1H) 7.75(d, J=5.2Hz, 1H) 【０２６１】
（１７ｂ）  ３−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
【化１４７】
2009038157.tif 000149
実施例（４ｇ）において、［２−シアノ−５−（｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）メチル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに３−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（４５ｍｇ）を用い、実施例（４ｇ）と同様な反応条件、操作により、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.6Hz, 3H) 1.34(s, 9H) 2.51(q, J=7.6Hz, 2H) 3.67(s, 3H) 3.78(t, J=5.0Hz, 2H) 4.16(t, J=5.0Hz, 2H) 4.24(m, 2H) 5.81(s, 1H) 6.59(dd, J=8.7,2.2Hz, 1H) 6.69(d, J=2.2Hz, 1H) 6.81(dd, J=5.5,2.5Hz, 1H) 6.88(dd, J=8.0,2.5Hz, 1H) 7.10(d, J=5.1Hz, 1H) 7.33(d, J=8.7Hz, 1H) 7.65(d, J=5.1Hz, 1H) 【０２６２】
（１７ｃ）  ３−（３−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
【化１４８】
2009038157.tif 000150
窒素雰囲気下、３−（３−｛［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミノ］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（３１ｍｇ）、メタノールおよびＴＨＦ（２：１）の混合溶媒（１．５ｍＬ）、および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）の混合物を１４時間６５℃にて加熱した。混合物に酢酸を加え、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合溶媒、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（９．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.13(d, J=4.8Hz, 2H) 4.59(d, J=18.0Hz, 1H) 4.72(d, J=18.0Hz, 1H) 5.96(s, 1H) 6.90-6.99(m, 4H) 7.10(d, J=5.4Hz, 1H) 7.46(d, J=5.4Hz, 1H) 7.75(d, J=8.8Hz, 1H) 【０２６３】
（１７ｄ）  （Ｒ）および（Ｓ）−３−（３−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
【化１４９】
2009038157.tif 000151
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、３−（３−｛［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（７．５ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー（１．１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.16(t, J=7.6Hz, 3H) 2.57(q, J=7.6Hz, 2H) 3.89(t, J=4.8Hz, 2H) 4.12(t, J=4.8Hz, 2H) 4.54-4.64(m, 2H) 5.91(s, 1H) 6.88-6.91(m, 2H) 6.95-7.00(m, 2H) 7.07(d, J=5.0Hz, 1H) 7.42(d, J=5.0Hz, 1H) 7.68(d, J=8.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）【０２６４】
（薬理試験例１）
［血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性］
（１）方法
本発明化合物の濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製した（１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液）。
トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン−プレセット（以下、「Ｔｒｉｓプレセット」と称す）（ＳＩＧＭＡ社製  カタログ番号Ｔ８２９３）一包、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）８．８ｇ、ウシ血清アルブミン（以下、「ＢＳＡ」と称す）１ｇを水１Ｌに溶解し、Ｔｒｉｓ−ＢＳＡ緩衝液（１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ，０．１５ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ，０．１％  ＢＳＡ，ｐＨ７．４）を調製した。
上記１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液（２０μＬ）に上記Ｔｒｉｓ−ＢＳＡ緩衝液（１８０μＬ）を加えた。当該混合溶液に対して、上記Ｔｒｉｓ−ＢＳＡ緩衝液を用いて１０倍希釈系列を実施し、化合物の濃度が１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、１００、１０、１、０．１、０．０１および０．００１μｍｏｌ／Ｌである各溶液をそれぞれ調製した（１．０ｍｍｏｌ〜０．００１μｍｏｌ／Ｌの各化合物溶液）。
なお、コントロールとして、ＤＭＳＯを上記Ｔｒｉｓ−ＢＳＡ緩衝液で１０倍に希釈した溶液（以下、「コントロール１０％溶液」と称す）を準備した。
Ｔｒｉｓプレセット一包、ＮａＣｌ（８．８ｇ）、ＢＳＡ（１ｇ）を水（約９００ｍＬ）に溶解し、次いで１ｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）水溶液（１５ｍＬ）、１ｍｇ／ｍＬセファリン（Ｃｅｐｈａｌｉｎ）水溶液（３０ｍＬ）を加え、全量が１Ｌになるように水を加えた。次いでこの溶液に、ヒト組織因子（以下、「ＴＦ」と称す）標品（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製、カタログ番号６１２１５１）の濃度が１０ｎｍｏｌ／ＬとなるようにＴＦ標品（４５０μｇ）を加え、次いで、ヒト血液凝固第７因子（以下、「Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩａ」と称す）精製標品（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製，カタログ番号ＨＦＶＩＩａ）の濃度が５ｎｍｏｌ／ＬとなるようにＦａｃｔｏｒ  ＶＩＩａ精製標品（２５０μｇ）を加え、酵素溶液を調製した（１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，０．１５ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ，１５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２，３０μｇ／ｍＬ  Ｃｅｐｈａｌｉｎ，１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ，１０ｎｍｏｌ／Ｌ  ＴＦ，５ｎｍｏｌ／Ｌ  Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩａ）。
上記酵素溶液１１０μＬに１．０ｍｍｏｌ〜０．００１μｍｏｌ／Ｌの上記各化合物溶液を１５μＬ加え、次いで１．０ｍｍｏｌ／Ｌの合成発色基質溶液（Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ  ＦＶＩＩａ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ社製、カタログ番号２１７Ｌ）を２５μＬ加え、室温にて４０分間静置した。その後、溶液中に遊離した４−ニトロアニリドの量を吸光度測定（４０５ｎｍ）により定量した。
上記化合物溶液のかわりに上記コントロール１０％溶液を用いて、コントロールとして同様に測定した。
当該測定により本発明の各化合物１００μｍｏｌ／Ｌから０．１ｎｍｏｌ／Ｌ存在下での酵素反応阻害率を得た。これらの各化合物濃度での酵素反応阻害率について非線形回帰分析し、各化合物の血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性のＩＣ５０値を算出した。【０２６５】
（２）結果
表１に、各化合物における、血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性のＩＣ５０値（ＩＣ５０  ＦＶＩＩａ（μＭ））を示す。【０２６６】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【０２６７】
本発明の化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療または予防に有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
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