(57)【要約】  本発明は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供する。本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする。2009099194.tif 000009（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル；ＹはＳ又はＯ；ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ１は同一又は異なっていてもよい。）
2009099194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする美白剤。
2009099194.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’はそれぞれ独立してＣ１−３アルキルである；
ＹはＳ又はＯである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ１は同一又は異なっていてもよい。）
【請求項２】
請求項１記載の美白剤において、ＹがＳであることを特徴とする美白剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載の美白剤において、Ｒ２及びＲ２’はメチルであることを特徴とする美白剤。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかに記載の美白剤において、ｐが１又は２であることを特徴とする美白剤。
【請求項５】
請求項４記載の美白剤において、Ｒ１が−ＮＨ−基に対してオルト位及び／又はパラ位に置換していることを特徴とする美白剤。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の美白剤において、有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
【請求項７】
請求項１〜６の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項８】
請求項１〜６の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００８年２月８日付け出願の日本国特許出願２００８−２９１０６号ならびに２００８年８月１日付け出願の日本国特許出願２００８−１９９６０６号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は美白剤及び皮膚外用剤、特にその有効成分に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。現在、美白剤として皮膚外用剤に配合されている成分としては、ビタミンＣ誘導体、コウジ酸、アルブチン（４−ヒドロキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）やルシノール（４−ｎ−ブチルレソルシノール）、エラグ酸などがあり、これらはメラニン生成抑制作用を有することが知られている。
しかしながら、その効果や安全性などの点において、未だ十分に満足し得るものは得られておらず、新しい美白剤の開発が望まれていた。【０００４】
一方、特許文献１には、有害生物に対する防除効果を有するチアゾリン化合物が記載されている。
しかしながら、これら文献にはメラニン生成抑制作用や美白効果については全く記載されていない。【０００５】
【特許文献１】特開平６−２５１９７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するために本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定のチアゾリン又はオキサゾリン化合物に優れたメラニン生成抑制作用があること、さらには、細胞毒性も極めて低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする。【０００８】
2009099194.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’はそれぞれ独立してＣ１−３アルキルである；
ＹはＳ又はＯである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ１は同一又は異なっていてもよい。）【０００９】
また、本発明は、前記美白剤において、ＹがＳである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｒ２及びＲ２’はメチルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、ｐが１又は２である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｒ１が−ＮＨ−基に対してオルト位及び／又はパラ位に置換している美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤の有効成分がメラニン生成を抑制する美白剤を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合した皮膚外用剤、ならびに化粧料を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の美白剤は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また細胞毒性も極めて低いので、美白剤として皮膚外用剤に好適に配合できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される。
2009099194.tif 000004
【００１２】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’はそれぞれ独立してＣ１−３アルキルである。
本発明において、「Ｃ１−３アルキル」とは、炭素数１〜３の直鎖状、分枝状又は環状の飽和炭化水素基である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等が挙げられる。好ましいアルキルとしては、メチル、エチルが挙げられ、特に好ましくはメチルである。
ＹはＳ又はＯである。従って、一般式（１）中、Ｙを含む５員ヘテロ環は、チアゾリン（Ｙ＝Ｓ）、又はオキサゾリン（Ｙ＝Ｏ）である。
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ１は同一又は異なっていてもよい。【００１３】
本発明の美白剤の有効成分として好適な化合物の例として、ＹがＳであるものが挙げられる。
また、本発明の美白剤の有効成分として好適な化合物の例として、Ｒ２及びＲ２’はメチルであるものが挙げられる。
また、本発明の美白剤の有効成分として好適な化合物の例として、ｐが１又は２であるものが挙げられる。
また、本発明の美白剤の有効成分として好適な化合物の例として、Ｒ１が−ＮＨ−基に対してオルト位及び／又はパラ位に置換しているものが挙げられる。【００１４】
なお、一般式（１）の化合物には下記のような互変異性体が考えられるが、本発明においては、このような互変異性体も上記一般式（１）の化合物に包含される。
2009099194.tif 000005
【００１５】
一般式（１）の化合物は、公知の方法により合成することもできるし、市販品として入手することもできる。
合成する場合には、官能基が分子内に存在し、この官能基が反応の妨害となる、あるいはその恐れのある場合には、適切な保護基を用いて効率的に反応を進行させることが好ましい。保護基の利用は、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等に従って実施できる。【００１６】
また、配座異性体や幾何異性体、光学異性体などの異性体が存在する場合には、原料、反応条件の適切な選択、及び分離操作を行うことで、純粋な異性体または幾何異性体として得ることができる。本発明においては、一般式（１）の化合物の純粋な異性体、あるいはその混合物も包含される。【００１７】
一般式（１）の化合物は、例えば、下記スキーム１に示される反応により得ることができる。
スキーム１：
2009099194.tif 000006
【００１８】
スキーム１において、イソ（チオ）シアネート化合物（２）とエタノールアミン化合物（３）との反応は、例えば、クロロホルムなど適当な溶媒中、必要に応じて加熱しながら行うことができる。得られた（チオ）ウレア化合物（４）の閉環反応は、例えば、酸触媒存在下で加熱して行うことができる。本反応は、例えば、特開昭６２−２２８０８９号などに記載された方法に準じて行うことができる。
また、特開平６−２５１９７号に記載される方法のように、２−イミノ（又は２−アミノ）チアゾリン化合物（又はオキサゾリン化合物）と、（Ｒ１）ｐ−Ｃ６Ｈ４−Ｘ（Ｘはハロゲン；Ｒ１、ｐはそれぞれ前記定義の通り）で示される化合物との反応を採用することもできる。本反応は、通常、適当な溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて加熱して行うことができる。【００１９】
また、一般式（１）の化合物は、必要に応じて、通常の方法により酸付加塩へと変換することができる。酸付加塩の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。【００２０】
一般式（１）の化合物は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また、細胞毒性も非常に低い。よって、本化合物は美白剤として有用であり、各種皮膚外用剤、特に、しみ、そばかす、くすみなどの改善や防止を目的とした皮膚外用剤に好適に配合できる。
一般式（１）の化合物を美白剤として皮膚外用剤に配合する場合、外用剤全量中における配合量は、通常０．０００２質量％以上、好ましくは０．００２質量％以上である。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されない。上限は特に規定されないが、通常３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。過剰に配合しても増量に見合った顕著な効果が得られないことがあり、また、製剤設計や使用性などにおいて影響を及ぼすことがある。【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）の化合物を配合すること以外は、常法により製造することができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、一般式（１）の化合物に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水−油二層分離状、水−油−粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用できる。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２３】
一般式（１）の化合物について、メラニン生成抑制試験を行った。試験方法は次の通りである。【００２４】
メラニン生成抑制試験
（１）細胞播種・試験物質の添加
マウスＢ１６メラノーマ細胞を６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ＤＭＳＯ）を添加した。
（２）細胞増殖試験
試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去した後、１０％のアラマブルー溶液を含むＥＭＥＭ培地を１ｍｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に１００μｌを９６ウェルプレートに移し、励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍで蛍光を測定した。その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。％細胞数が８０％以上の場合を毒性なし、８０％未満は毒性ありと判断した。【００２５】
（３）メラニン定量
細胞増殖試験後の細胞をＰＢＳにて３回洗浄した後、１Ｍ  ＮａＯＨ  ２００μＬを添加して細胞を溶解し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。毒性なしと判断した試験物質終濃度において、メラニン量比率（％）が８０％以下となった最小の試験物質終濃度をメラニン生成抑制最小濃度（ｐｐｍ）とし、下記の基準でメラニン生成抑制効果を評価した。
◎：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍ以下である。
○：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍより大きく１０ｐｐｍ以下である。
×：１０ｐｐｍ以下でメラニン生成抑制効果がない（１０ｐｐｍ以下ではメラニン量比率が８０％以下にならない）。【００２６】
表１に本発明化合物のメラニン生成抑制試験の結果を示す。
表１の化合物には何れもメラニン生成抑制効果が認められ、ほとんどの化合物が１ｐｐｍ以下という極めて低濃度で効果を示した。【００２７】
【表１】
2009099194.tif 000007
【００２８】
以下、本発明の美白剤にかかるヘテロ環化合物の代表的な合成例を示す。対応する原料を用いてこれら合成例に準じた反応を行うことにより、各種のヘテロ環化合物を得ることができる。【００２９】
合成例１  ４，４−ジメチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−アミン（化合物１）の合成
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（６１．６ｇ，０．６９ｍｏＬ）をクロロホルム５００ｇに溶解し、イソチオシアン酸フェニル（８１．６ｇ，０．６ｍｏＬ）のクロロホルム３００ｇ溶液を攪拌しながら１時間かけてゆっくりと滴下した。滴下後、室温で１２時間攪拌した後、析出した結晶を加熱還流にて溶解し再結晶した。得られた結晶をろ取し、２０ｍＬのジエチルエーテルで３回洗浄し、室温で減圧乾燥してＮ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−フェニルチオ尿素８０．１ｇ（収率６０％）を得た。
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−フェニルチオ尿素（８０．１ｇ，０．３６ｍｏｌ）を２４００ｍＬの３５％ＨＣｌに溶解し、９０℃で１．５時間加熱攪拌した。冷却後、ＮａＯＨで中和してジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸ナトリウムを加えた。その有機相を減圧留去し、ヘキサンで３回洗浄して得られた結晶を室温で減圧乾燥した。その後、メタノールから再結晶を２回行うことにより表題化合物２２．４ｇ（収率１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 1.39(6H, s), 3.08(2H, s), 7.01-7.09(3H, m), 7.26-7.30(2H, m)【００３０】
以下、本発明にかかる皮膚外用剤の処方例を示す。各処方例において、本発明化合物として一つあるいは２つ以上の化合物を用いることができる。下記処方例の皮膚外用剤はいずれも本発明化合物の配合により美白効果を発揮するものである。【００３１】
処方例１  クリーム
（処方）
ステアリン酸                        ５．０  質量％
ステアリルアルコール                ４．０
イソプロピルミリステート          １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル  ３．０
プロピレングリコール              １０．０
本発明化合物                        ０．１
苛性カリ                            ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０５
防腐剤                                適量
香料                                  適量
イオン交換水                          残余【００３２】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００３３】
処方例２  クリーム
（処方）
ステアリン酸                                ５．０  質量％
ソルビタンモノステアリン酸エステル          ２．５
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル        １．５
アルブチン                                  ７．０
亜硫酸水素ナトリウム                        ０．０３
プロピレングリコール                      １０．０
本発明化合物                                ０．０５
グリセリントリオクタノエート              １０．０
スクワレン                                  ５．０
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル          ３．０
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩        ０．０１
エチルパラベン                              ０．３
香料                                        適量
イオン交換水                                残余【００３４】
（製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して過熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。【００３５】
処方例３  クリーム
（処方）
固形パラフィン                                  ５．０  質量％
ミツロウ                                      １０．０
ワセリン                                      １５．０
流動パラフィン                                ４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル              ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル  ２．０
石けん粉末                                      ０．１
硼砂                                            ０．２
本発明化合物                                    ０．０５
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０３
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余【００３６】
（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００３７】
処方例４  乳液
（処方）
ステアリン酸                              ２．５  質量％
セチルアルコール                          １．５
ワセリン                                  ５．０
流動パラフィン                          １０．０
ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル      ２．０
ポリエチレングリコール１５００            ３．０
トリエタノールアミン                      １．０
カルボキシビニルポリマー                  ０．０５
本発明化合物                              ０．０１
亜硫酸水素ナトリウム                      ０．０１
エチルパラベン                            ０．３
香料                                        適量
イオン交換水                                残余【００３８】
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００３９】
処方例５  乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス                    １．０  質量％
密ロウ                                          ２．０
ラノリン                                      ２０．０
流動パラフィン                                １０．０
スクワラン                                      ５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル              ４．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル  １．０
プロピレングリコール                            ７．０
本発明化合物                                    １．０
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０１
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余【００４０】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００４１】
処方例６  ゼリー
（処方）
９５％エチルアルコール                  １０．０  質量％
ジプロピレングリコール                  １５．０
ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル            ２．０
カルボキシビニルポリマー                  １．０
苛性ソーダ                                ０．１５
Ｌ−アルギニン                            ０．１
本発明化合物                              ５．０
２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム    ０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・
３ナトリウム・２水        ０．０５
メチルパラベン                            ０．２
香料                                      適量
イオン交換水                              残余【００４２】
（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに本発明化合物、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。【００４３】
処方例７  美容液
（処方）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）              １０．０  質量％
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール        １．０
パントテニールエチルエーテル              ０．１
本発明化合物                              ２．０
メチルパラベン                            ０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム                            ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                                ５．０
ジプロピレングリコール                  １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                      ０．０３
カルボキシビニルポリマー                  ０．２
精製水                                    残余【００４４】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。【００４５】
処方例８  パック
（処方）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール              ５．０  質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油          ５．０
（Ｂ相）
本発明化合物                        ０．０５
オリーブ油                          ５．０
酢酸トコフェロール                  ０．２
エチルパラベン                      ０．２
香料                                ０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０３
ポリビニルアルコール              １３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール                          ７．０
精製水                                残余【００４６】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。【００４７】
処方例９  固形ファンデーション
（処方）
タルク                            ４３．１  質量％
カオリン                          １５．０
セリサイト                        １０．０
亜鉛華                              ７．０
二酸化チタン                        ３．８
黄色酸化鉄                          ２．９
黒色酸化鉄                          ０．２
スクワラン                          ８．０
イソステアリン酸                    ４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン      ３．０
オクタン酸イソセチル                ２．０
本発明化合物                        ０．５
防腐剤                              適量
香料                                適量【００４８】
（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、本発明化合物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。【００４９】
処方例１０  乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
二酸化チタン                      １０．３  質量％
セリサイト                          ５．４
カオリン                            ３．０
黄色酸化鉄                          ０．８
ベンガラ                            ０．３
黒色酸化鉄                          ０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン  １１．５
流動パラフィン                      ４．５
ポリオキシエチレン変性
ジメチルポリシロキサン    ４．０
本発明化合物                        ０．５
（水相）
精製水                            ５０．０
１，３−ブチレングルコール          ４．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル  ３．０
防腐剤                              適量
香料                                適量【００５０】
（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。【００５１】
処方例１１  化粧水
（１）本発明化合物                          ０．０５  質量％
（２）アスパラギン酸                        １．０
（３）酢酸トコフェロール                    ０．０１
（４）グリセリン                            ４．０
（５）１，３−ブチレングリコール            ４．０
（６）エタノール                            ８．０
（７）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油            ０．５
（８）メチルパラベン                        ０．２
（９）クエン酸                              ０．０５
（１０）クエン酸ナトリウム                  ０．１
（１１）香料                                ０．０５
（１２）精製水                              残  余【００５２】
（製法）
（１２）に（２）、（４）、（５）、（９）及び（１０）を溶解して精製水溶液とした。別に、（６）に（１）、（３）、（７）、（８）、及び（１１）を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。【００５３】
処方例１２  化粧水
Ａ：アルコール相
エタノール                                          ５．０  質量％
ＰＯＥオレイルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート  ０．１８
本発明化合物                                        ０．１
香料                                                ０．０５
Ｂ：水相
１，３−ブチレングリコール                          ９．５
２−Ｏ−エチルアスコルビン酸                        ０．５
ピロリドンカルボン酸ナトリウム                      ０．５
乳清抽出液                                          ５．０
ニコチン酸アミド                                    ０．３
グリセリン                                          ５．０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン          １．０
エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸３Ｎａ        １．０
リジン                                              ０．０５
トラネキサム酸                                      １．０
精製水                                              残余【００５４】
（製法）
Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。【００５５】
処方例１３  クリーム（美白）
塩酸トランス−４−（トランスアミノメチルシクロへキサン
カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸          １．０  質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム                              １．０
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸                                １．０
リノール酸                                                  ０．３
リポ酸ナトリウム                                            １．０
本発明化合物                                                ３．０
コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）                            ０．０３
ワセリン                                                    ２．０
ジメチルポリシロキサン                                      ２．０
エタノール                                                  ５．０
ベヘニルアルコール                                          ０．５
バチルアルコール                                            ０．２
グリセリン                                                  ７．０
１，３−ブチレングリコール                                  ５．０
ポリエチレングリコール２００００                            ０．５
ホホバ油                                                    ３．０
スクワラン                                                  ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                        ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                              １．０
水酸化カリウム                                              ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム                                        ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                  ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                                  ０．１
パントテニルエチルエーテル                                  ０．１
アルブチン                                                  ７．０
トラネキサム酸                                              ２．０
酢酸トコフェロール                                          ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム                                      ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
エデト酸三ナトリウム                                        ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン            ０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル    ０．１
黄酸化鉄                                                    適量
キサンタンガム                                              ０．１
カルボキシビニルポリマー                                    ０．２
精製水                                                      残余【００５６】
処方例１４  二層クリーム（サンスクリーン）
トラネキサム酸                                              ２．０  質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム                              １．０
本発明化合物                                                ０．０３
ジメチルポリシロキサン                                      ５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン                          ２５．０
トリメチルシロキシケイ酸                                    ５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体            ２．０
ジプロピレングリコール                                      ５．０
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛（６０ｎｍ）    １５．０
グリチルリチン酸ジカリウム                                  ０．０２
グルタチオン                                                １．０
チオタウリン                                                ０．０５
クララエキス                                                １．０
パラベン                                                    適量
フェノキシエタノール                                        適量
エデト酸三ナトリウム                                        適量
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                        ７．５
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト                ０．５
球状ポリアクリル酸アルキル粉末                              ５．０
ブチルエチルプロパンジオール                                ０．５
精製水                                                      残余
香料                                                        適量【００５７】
処方例１５  ジェル（美白）
４−メトキシサリチル酸カリウム                              ０．１  質量％
ルシノール                                                  ０．３
ジヒドロリポ酸                                              １．０
オドリコソウ                                                ０．１
ジメチルポリシロキサン                                      ５．０
グリセリン                                                  ２．０
１，３−ブチレングリコール                                  ５．０
ポリエチレングリコール１５００                              ３．０
ポリエチレングリコール２００００                            ３．０
オクタン酸セチル                                            ３．０
クエン酸                                                    ０．０１
クエン酸ナトリウム                                          ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                  ０．１
本発明化合物                                                １．０
グリチルリチン酸ジカリウム                                  ０．１
アスコルビン酸グルコシド                                    ２．０
酢酸トコフェロール                                          ０．１
オウゴンエキス                                              ０．１
ユキノシタエキス                                            ０．１
エデト酸三ナトリウム                                        ０．１
キサンタンガム                                              ０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体
（ペミュレンＴＲ−２）                                    ０．０５
寒天末                                                      １．５
フェノキシエタノール                                        適量
ジブチルヒドロキシトルエン                                  適量
精製水                                                      残余【００５８】
処方例１６  パック（保湿）
トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
メチルアミド塩酸塩                                    １０．０  質量％
ジヒドロリポアミド                                          １．０
エイジツ                                                    ０．１
エタノール                                                １０．０
１，３−ブチレングリコール                                  ６．０
ポリエチレングリコール４０００                              ２．０
オリーブ油                                                  １．０
マカデミアナッツ油                                          １．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                        ０．０５
乳酸                                                        ０．０５
乳酸ナトリウム                                              ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                  ０．１
本発明化合物                                                ０．５
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム                                      ０．１
ビタミンＥアセテート                                        ０．１
魚コラーゲン                                                ０．１
コンドロイチン硫酸トリウム                                  ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム                        ０．２
ポリビニルアルコール                                      １２．０
パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
精製水                                                      残余
香料                                                        適量【００５９】
処方例１７  化粧水（保湿）
トラネキサム酸                                            １．０  質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム                            １．０
リポ酸                                                  １０．０
ハマメリス                                                ０．１
シリカ被覆酸化亜鉛                                        ０．１
ヒポタウリン                                              ０．１
クララエキス                                              ０．１
トウニンエキス                                            ０．１
ブナの芽エキス                                            ０．１
レチノール                                                ０．１
本発明化合物                                              ０．０１
エチルアルコール                                          ５．０
グリセリン                                                １．０
１，３−ブチレングリコール                                ５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル                            ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０３
トリメチルグリシン                                        １．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム                              ０．１
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム                                    ０．１
チオタウリン                                              ０．１
緑茶エキス                                                ０．１
西洋ハッカエキス                                          ０．１
イリス根エキス                                            １．０
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                      ０．１
カルボキシビニルポリマー                                  ０．０５
水酸化カリウム                                            ０．０２
フェノキシエタノール                                      適量
精製水                                                    残余
香料                                                      適量
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月18日(2010.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする美白剤。
2009099194.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’はそれぞれ独立してＣ１−３アルキルである；
ＹはＳ又はＯである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ１は同一又は異なっていてもよい。）
【請求項２】
請求項１記載の美白剤において、ＹがＳであることを特徴とする美白剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載の美白剤において、Ｒ２及びＲ２’はメチルであることを特徴とする美白剤。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかに記載の美白剤において、ｐが１又は２であることを特徴とする美白剤。
【請求項５】
請求項４記載の美白剤において、Ｒ１が−ＮＨ−基に対してオルト位及び／又はパラ位に置換していることを特徴とする美白剤。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の美白剤において、有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
【請求項７】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
2009099194.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’はそれぞれ独立してＣ１−３アルキルである；
ＹはＳ又はＯである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ１は同一又は異なっていてもよい。）
【請求項８】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。
2009099194.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’はそれぞれ独立してＣ１−３アルキルである；
ＹはＳ又はＯである；
ｐは０〜３の整数であり、ｐが２〜３の場合、Ｒ１は同一又は異なっていてもよい。）
【国際調査報告】
2009099194.tif 000013
2009099194.tif 000014
2009099194.tif 000015
2009099194.tif 000016