(57)【要約】本開示は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメイン、より具体的には、ＢＩＲ２ドメインおよびＢＩＴＲ３ドメインに結合する化合物に関する。該化合物は、式１：（Ｉ）で表される。これらの化合物は、細胞におけるアポトーシス応答を変えるのに有用であることが分かっており、増殖性疾患の治療をもたらす可能性がある。アポトーシス経路は、癌、自己免疫疾患、および神経変性疾患の発症に重要な役割を果たすことが知られている。式１の化合物を製造する方法も開示されている。2009512719.tif 000298
2009512719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009512719.tif 000221
（式中、
ｎは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｐは１または２であり；
ＹはＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
ＡおよびＡ１は：
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−Ｃ（ＣＨ３）２−、
４）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
５）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
６）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
７）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、または
８）−Ｃ（Ｏ）−
から独立して選択され；
ＢおよびＢ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＢＧは、
１）−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−であるか；または
ＢＧは、
【化２】
2009512719.tif 000222
であり、
ＸおよびＸ１は：
１）Ｏ、ＮＲ１３、Ｓ、
【化３】
2009512719.tif 000223
から独立して選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
５）−フェニル−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル−、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル  ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は：
１）Ｈ、または
２）任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル
から独立して選択され；
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、もしくは
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であるか；または
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して、
【化４】
2009512719.tif 000224
であり、
式中、Ｇは、Ｓ、Ｎ、またはＯから選ばれた１つ以上のヘテロ原子を任意選択的に取り込む５、６、または７員環であって、任意選択的には１つ以上のＲ１２置換基で置換されている環であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１４）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１５）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されているか；
または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されている５、６、または７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリルであり
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１４）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、または
１５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、もしくは
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ１３およびＲ１４は結合して、ヘテロ環またはヘテロビシクリル環を形成している）
で表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、またはその塩；
または、プロドラッグ；あるいは、検出可能な標識もしくはアフィニティ標識で標識されている式Ｉの化合物。
【請求項２】
塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＡ１がともにＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＡおよびＡ１がともにＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式１ａ：
【化５】
2009512719.tif 000225
（式中、ＢＧ、Ｂ、Ｂ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式１ｂ：
【化６】
2009512719.tif 000226
（式中、ＢＧ、Ｂ、Ｂ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＢおよびＢ１がともにＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＢＧが−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＢＧが
【化７】
2009512719.tif 000227
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＢＧが
【化８】
2009512719.tif 000228
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式１ｆ：
【化９】
2009512719.tif 000229
（式中、Ａ、Ａ１、Ｂ、Ｂ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式１ｇ：
【化１０】
2009512719.tif 000230
（式中、Ａ、Ａ１、Ｂ、Ｂ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸおよびＸ１が：
１）Ｏ、ＮＨ、
【化１１】
2009512719.tif 000231
から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸおよびＸ１が：
１）Ｏ、
【化１２】
2009512719.tif 000232
から独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸおよびＸ１が、Ｏ、
【化１３】
2009512719.tif 000233
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが、
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、
３）−フェニル−、
４）−ビフェニル−、
５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
８）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが、
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが、
【化１４】
2009512719.tif 000234
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｒが、整数１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式１ｈ：
【化１５】
2009512719.tif 000235
（式中、Ｂ、Ｂ１、Ｘ、Ｘ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式１ｉ：
【化１６】
2009512719.tif 000236
（式中、Ｂ、Ｂ１、Ｘ、Ｘ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式１ｊ：
【化１７】
2009512719.tif 000237
（式中、Ｂ、Ｂ１、Ｘ、Ｘ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式１ｋ：
【化１８】
2009512719.tif 000238
（式中、Ｂ、Ｂ１、Ｘ、Ｘ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式１ｌ：
【化１９】
2009512719.tif 000239
（式中、Ｂ、Ｂ１、Ｘ、Ｘ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式１ｍ：
【化２０】
2009512719.tif 000240
（式中、Ｂ、Ｂ１、Ｘ、Ｘ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は請求項１で定義されている通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ１００がともにＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ１００がともにＣＨ３である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ２００がともにＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ２００がともにＣＨ３である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＱおよびＱ１がともにＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＡおよびＡ１がともにＣ＝Ｏであり、Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ５が
１）ハロアルキル、
２）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）←アリール、
８）←ヘテロアリール、
９）←ヘテロシクリル、または
１０）←ヘテロビシクリル
から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており、ここで、Ｒ６およびＲ１０は、請求項１において定義されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ５が、
１）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
２）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
３）←アリール、
４）←ヘテロアリール、
５）←ヘテロシクリル、または
６）←ヘテロビシクリル
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４がＨであり、かつＲ５がアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４がＨであり、かつＲ５が
【化２１】
2009512719.tif 000241
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＡおよびＡ１がともにＣ＝Ｏであり、かつＱおよびＱ１がともに
【化２２】
2009512719.tif 000242
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＡおよびＡ１がともにＣＨ２であり、そしてＲ４およびＲ５が、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｙ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は請求項１で定義されている通りである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４およびＲ５が、独立して、
１）Ｈ、
２）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
４）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
５）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
から選択され、アルキルはＲ６置換基で置換されており；
Ｒ６、およびＲ１１は請求項１で定義されている通りである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が、
１）Ｈ、
２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、かつ、
Ｒ５が、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は請求項１で定義されている通りである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、
１）Ｈ、
２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、かつ、
Ｒ５が
【化２３】
2009512719.tif 000243
であり；
Ｒ１１は請求項１で定義されている通りである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１１が、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロシクリル、または
８）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ１０は請求項１で定義されている通りである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１１が、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、または
５）ヘテロシクリルであり、
アルキルは、任意選択的には１つまたは２つのＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ１０は請求項１で定義されている通りである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１１が、
１）ハロアルキル、
２）任意選択的には１つまたは２つのＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、または
３）任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ６およびＲ１０は請求項１で定義されている通りである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ヘテロビシクリル、
８）ＯＲ７、
９）ＳＲ７、または
１０）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は請求項１で定義されている通りである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６が、
１）ハロゲン、
２）アリール、または
３）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリールは、任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は請求項１で定義されている通りである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が、
１）ハロゲン、
２）フェニル、または
３）ＮＲ８Ｒ９であり、
フェニルは、任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８、およびＲ９は請求項１で定義されている通りである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており；
Ｒ６置換基は請求項１で定義されている通りである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
アルキルは、任意選択的にはアリールで置換されている、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１０が、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）ＯＲ７、
６）ＮＲ８Ｒ９、または
７）ＳＲ７であり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は請求項１で定義されている通りである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１０が、
１）ハロゲン、または
２）ＯＣ１−Ｃ６アルキル
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
ＡおよびＡ１がともにＣＨ２であり、そしてＱおよびＱ１が独立して、
【化２４】
2009512719.tif 000244
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
式Ｉ：
【化２５】
2009512719.tif 000245
（式中、
ｎは１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ＹはＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
ＡおよびＡ１は、独立して：
１）−ＣＨ２−、または
２）−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
ＢおよびＢ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＢＧは、
１）−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−であるか；または
ＢＧは、
【化２６】
2009512719.tif 000246
であり、
ＸおよびＸ１は、独立して：
１）Ｏ、ＮＨ、Ｓ、
【化２７】
2009512719.tif 000247
【化２８】
2009512719.tif 000248
から選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
５）−フェニル−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル−、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル  ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、独立して：
１）Ｈ、または
２）任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１４）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１５）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されているか；
または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されている５、６、または７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されている）で表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、またはその塩；
または、プロドラッグ；あるいは、検出可能な標識もしくはアフィニティ標識で標識されている式Ｉの化合物。
【請求項５４】
式中：
ｎ＝１であり；
ＡおよびＡ１はともにＣ＝Ｏであり、
ＢおよびＢ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは、−Ｘ−Ｌ−Ｘ１であるか；または
ＢＧは、
【化２９】
2009512719.tif 000249
であり、
ＸおよびＸ１は、独立して：
１）Ｏ、
【化３０】
2009512719.tif 000250
から選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、それぞれ独立してＣＨ３であり；
ＱおよびＱ１はともにＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４はＨであり、かつ、
Ｒ５は：
１）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
２）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
３）←アリール、
４）←ヘテロアリール、
５）←ヘテロシクリル、または
６）←ヘテロビシクリル
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
式中：
ＡおよびＡ１はともにＣ＝Ｏであり、
ＢおよびＢ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは、−Ｘ−Ｌ−Ｘ１であるか；または
ＢＧは、
【化３１】
2009512719.tif 000251
であり、
ＸおよびＸ１はともにＯ、
【化３２】
2009512719.tif 000252
であり；
Ｌは、
【化３３】
2009512719.tif 000253
であり；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、それぞれ独立してＣＨ３であり；
ＱおよびＱ１はともにＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４はＨであり、かつ、
Ｒ５は
【化３４】
2009512719.tif 000254
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
式中：
ｎ＝１であり；
ＡおよびＡ１はともにＣＨ２であり、
ＢおよびＢ１は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは、−Ｘ−Ｌ−Ｘ１であるか；または
ＢＧは、
【化３５】
2009512719.tif 000255
であり、
ＸおよびＸ１は、独立して：
１）Ｏ、
【化３６】
2009512719.tif 000256
から選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、それぞれ独立してＣＨ３であり；
ＱおよびＱ１はともにＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は
１）Ｈ、
２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、かつ、
Ｒ５は、フェニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１はここで定義されている通りである；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、または
５）ヘテロシクリルであり、
アルキルは、任意選択的には１つまたは２つのＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ１０はここで定義されている通りであり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）アリール、または
３）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリールは、任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はここで定義されている通りであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており；
Ｒ６はここで定義されている通りであり；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）ＯＲ７、
６）ＮＲ８Ｒ９、または
７）ＳＲ７であり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はここで定義されている通りである；
請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
式中：
ｎ＝１であり；
ＡおよびＡ１はともにＣＨ２であり；
ＢおよびＢ１は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは、−Ｘ−Ｌ−Ｘ１であるか；または
ＢＧは、
【化３７】
2009512719.tif 000257
であり、
ＸおよびＸ１は、独立して：
１）Ｏ、
【化３８】
2009512719.tif 000258
から選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、それぞれ独立してＣＨ３であり；
ＱおよびＱ１はともにＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は
１）Ｈ、
２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、かつ、
Ｒ５は
【化３９】
2009512719.tif 000259
であり；
Ｒ１１はここで定義されている通りであり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル
２）任意選択的には１つまたは２つのＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、または
３）任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ６およびＲ１０置換基はここで定義されている通りであり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）フェニル、または
３）ＮＲ８Ｒ９であり、
フェニルは、任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、ここで定義されている通りであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
アルキルは、任意選択的にはアリールで置換されており、かつ
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、または
２）ＯＣ１−Ｃ６アルキルである；
請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
式中：
ｎ＝１であり；
ＡおよびＡ１はともにＣＨ２であり、
ＢおよびＢ１は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは、−Ｘ−Ｌ−Ｘ１であるか；または
ＢＧは、
【化４０】
2009512719.tif 000260
であり、
ＸおよびＸ１は、独立して：
１）Ｏ、
【化４１】
2009512719.tif 000261
から選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、それぞれ独立してＣＨ３であり；
ＱおよびＱ１は、独立して、以下の群：
【化４２】
2009512719.tif 000262
から選択される；
請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
式２：
【化４３】
2009512719.tif 000263
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧは請求項１で定義されているとおりであり；かつ
点線は、Ｍ１およびＭ２に関連した置換基を比較するための仮想の分割線を表している）で表される化合物。
【請求項６０】
Ｍ１はＭ２と同じである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｍ１はＭ２と異なっている、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
以下：
【表１−１】
2009512719.tif 000264
【表１−２】
2009512719.tif 000265
【表１−３】
2009512719.tif 000266
【表１−４】
2009512719.tif 000267
【表１−５】
2009512719.tif 000268
【表１−６】
2009512719.tif 000269
【表１−７】
2009512719.tif 000270
【表１−８】
2009512719.tif 000271
【表１−９】
2009512719.tif 000272
【表１−１０】
2009512719.tif 000273
【表１−１１】
2009512719.tif 000274
【表１−１２】
2009512719.tif 000275
【表１−１３】
2009512719.tif 000276
【表１−１４】
2009512719.tif 000277
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物
【請求項６３】
式２（ｉｉｉ）：
【化４４】
2009512719.tif 000278
（式中、ＰＧ２は保護基であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ａ、およびＱは請求項１で定義されているとおりである）で表される中間化合物。
【請求項６４】
式３（ｉｉｉ）：
【化４５】
2009512719.tif 000279
（式中、Ｂ、Ｂ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、およびＱ１は請求項１で定義されているとおりである）で表される中間化合物。
【請求項６５】
式４（ｉｉｉ）：
【化４６】
2009512719.tif 000280
（式中、ＰＧ３は保護基であり、かつ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、およびＱは請求項１で定義されているとおりである）で表される中間化合物。
【請求項６６】
式５（ｉ）：
【化４７】
2009512719.tif 000281
（式中、ＰＧ３は保護基であり、かつ、Ｂ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ａ、Ａ１、Ｑ、およびＱ１は請求項１で定義されているとおりである）で表される中間化合物。
【請求項６７】
式６（ｉｉｉ）：
【化４８】
2009512719.tif 000282
（式中、ＰＧ３は保護基であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ａ、およびＱは請求項１で定義されているとおりである）で表される中間化合物。
【請求項６８】
式７（ｉｉｉ）：
【化４９】
2009512719.tif 000283
（式中、ＰＧ３は保護基であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ａ、およびＱは請求項１で定義されているとおりである）で表される中間化合物。
【請求項６９】
式８（ｉｉｉ）：
【化５０】
2009512719.tif 000284
（式中、Ｂ、Ｂ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、およびＱ１は請求項１で定義されているとおりである）で表される中間化合物。
【請求項７０】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、以下：
ａ）式２（ｉｉｉ）：
【化５１】
2009512719.tif 000285
で表される２つの中間体を溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を形成させるために保護基を除去する工程；
を含む方法。
【請求項７１】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、以下：
ａ）式３（ｉｉｉ）で表される中間体：
【化５２】
2009512719.tif 000286
とを溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を形成させるために保護基を除去する工程；
を含む方法。
【請求項７２】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、以下：
ａ）式４（ｉｉｉ）：
【化５３】
2009512719.tif 000287
で表される中間体と活性二酸、例えば、二酸塩化物、または２当量のペプチドカップリング剤を用いて活性化させた二酸などとを溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を形成させるために保護基を除去する工程；
を含む方法。
【請求項７３】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、以下：
ａ）式４（ｉｉｉ）：
【化５４】
2009512719.tif 000288
で表される２つの中間体をトリホスゲン、またはトリホスゲン同等物と溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を生成させるために保護基を除去する工程；
を含む方法。
【請求項７４】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、以下：
ａ）式４（ｉｉｉ）：
【化５５】
2009512719.tif 000289
で表される２つの中間体を塩化オキサリルと溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を形成させるために保護基を除去する工程；
を含む方法。
【請求項７５】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、以下：
ａ）式６（ｉｉｉ）：
【化５６】
2009512719.tif 000290
で表される中間体と、ビス酸塩化物またはビス酸とを、カップリング剤を用いて溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を形成させるために保護基を除去する工程；
を含む方法。
【請求項７６】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、以下：
ａ）式７（ｉｉｉ）：
【化５７】
2009512719.tif 000291
で表される中間体とジアミンとをカップリング剤を用いて溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を形成させるために保護基を除去する工程；
を含む方法。
【請求項７７】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、以下：
ａ）式８（ｉｉｉ）：
【化５８】
2009512719.tif 000292
とを溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を形成させるために保護基を除去する工程；
を含む方法。
【請求項７８】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、以下：
ａ）式１ｇ：
【化５９】
2009512719.tif 000293
で表される化合物を溶媒中で水素添加する工程；および
ｂ）溶媒を濾過および濃縮して、式１ｑの化合物を提供する工程；
を含む方法。
【請求項７９】
ＩＡＰ機能を調節する方法であって、ＢＩＲ結合タンパク質がＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合するのを阻止してＩＡＰ機能を調節するために、細胞を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項８０】
式Ｉ：
【化６０】
2009512719.tif 000294
（式中、
ｎは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｐは１または２であり；
ＹはＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
ＡおよびＡ１は、独立して：
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−Ｃ（ＣＨ３）２−、
４）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
５）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
６）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
７）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、または
８）−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
ＢおよびＢ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＢＧは、
１）−Ｘ−Ｌ−Ｘ１であるか；または
ＢＧは、
【化６１】
2009512719.tif 000295
であり、
ＸおよびＸ１は、独立して：
１）Ｏ、ＮＲ１３、Ｓ、
【化６２】
2009512719.tif 000296
から選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
５）−フェニル−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル−、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル  ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、独立して：
１）Ｈ、または
２）任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、もしくは
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；または
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して、
【化６３】
2009512719.tif 000297
であり、
Ｇは、Ｓ、Ｎ、またはＯから選ばれた１つ以上のヘテロ原子を任意選択的に取り込む５、６、または７員環であって、任意選択的には１つ以上のＲ１２置換基で置換されている環であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１４）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１５）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されているか；
または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されている５、６、または７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１４）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、または
１５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、もしくは
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ１３およびＲ１４が結合して、ヘテロ環またはヘテロビシクリル環を形成している）
で表される化合物またはその塩の、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療または予防するための薬物を製造するための使用。
【請求項８１】
請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物の、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療または予防するための薬物を製造するための使用。
【請求項８２】
前記病状が癌である、請求項８０または８１に記載の使用。
【請求項８３】
請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物の、増殖性疾患を治療または予防するための薬物を製造するための使用。
【請求項８４】
増殖性疾患を治療または予防するための薬物を製造するための薬剤と組み合わせた、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、薬剤が、以下：
ａ）エストロゲン受容体修飾剤、
ｂ）アンドロゲン受容体修飾剤、
ｃ）レチノイド受容体修飾剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管形成阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）先天的多剤耐性の阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬
ｓ）プロテアソーム阻害剤；
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤；
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤；または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｗ）インターフェロン−α、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、および、インターロイキン、ＴＮＦなどのサイトカインの放出を誘導し得るか、ＴＲＡＩＬなどの死受容体リガンドの放出を誘導する電離放射線（ＵＶＢ）などであるが、これらに限定されない免疫系修飾剤；
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２など、死受容体ＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬアゴニストの修飾剤；
から選択される、使用。
【請求項８５】
被験体における増殖性疾患を治療または予防するための薬物を製造するための死受容体アゴニストと組み合わせた、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８６】
前記死受容体アゴニストがＴＲＡＩＬである、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
前記死受容体アゴニストがＴＲＡＩＬ抗体である、請求項８５に記載の使用。
【請求項８８】
前記死受容体アゴニストが、相乗効果をもたらす量である、請求項８５に記載の使用。
【請求項８９】
前記増殖性疾患が癌である、請求項８４または８５に記載の使用。
【請求項９０】
不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療または予防するために、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合された、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項９１】
増殖性疾患を治療または予防するために、１つ以上の死受容体アゴニストの血中濃度を上昇させる任意の化合物と組み合わせた、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項９２】
薬学的組成物を調製する方法であって、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメイン、より具体的には、ＢＩＲ２ドメインおよびＢＩＴＲ３ドメインに結合する化合物に関し、増殖性疾患を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、典型的には、多細胞生物の正常組織の発生および維持において起こる。アポトーシス経路は、胚発生、ウイルス病発症、癌、自己免疫疾患、および神経変性疾患、ならびに他の事象において重要な役割を果たすことが知られている。アポトーシス応答の変化は、癌、全身性エリテマト−デスおよび多発性硬化症などの自己免疫疾患、ならびにヘルペスウイルス、ポックスウイルス、およびアデノウイルスに関連した感染症などのウイルス感染症の発症に関わりがあるとされている。
【０００３】
システインプロテアーゼの分類であるカスパーゼは、それらが活性化されるとアポトーシスを開始させることが知られている。アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）は、タンパク質のファミリーであって、１〜３個のバキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメイン、すなわち、ＢＩＲ１、ＢＩＲ２、およびＢＩＲ３を含み、かつ、Ｃ末端にＲＩＮＧジンクフィンガードメインも含むことがある。ヒトＩＡＰの例には、ＸＩＡＰ、ＨＩＡＰ１（ｃＩＡＰ２とも呼ばれる）、およびＨＩＡＰ２（ｃＩＡＰ１）が含まれるが、これらは、それぞれが、３つのＢＩＲドメイン、およびカルボキシ末端にＲＩＮＧジンクフィンガーを含む。ＮＡＩＰは、３つのＢＩＲドメイン（ＢＩＲ１、ＢＩＲ２、およびＢＩＲ３）を有するが、ＲＩＮＧドメインを有さない。一方、ＬｉｖｉｎおよびＩＬＰ２は、１個のＢＩＲドメインとＲＩＮＧドメインとを有する。アポトーシスのプロトタイプＸ染色体連結阻害剤（ＸＩＡＰ）は、カスパーゼに直接結合して、活性化されたカスパーゼ阻害することができるだけでなく、カスパーゼ、およびカスパーゼの第２のミトコンドリア性活性化因子（Ｓｍａｃ）を、ＲＩＮＧジンクフィンガードメインのＥ３リガ−ゼ活性を介した、ユビキチン化によるプロテアソーム経路によって除去することもできる。ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、カスパーゼ３を活性化することができるカスパーゼ９に結合して、これを阻害する。ＸＩＡＰのリンカーＢＩＲ２ドメインは、エフェクタ−であるカスパーゼ３および−７の活性を阻害する。これらのＢＩＲドメインは、ＩＡＰが、腫瘍壊死因子関連因子（ＴＲＡＦ）−１および−２と、ならびにＴＡＢ１に相互作用することに関連づけられてきた。
【０００４】
全体的に見ると、ＩＡＰは、アポトーシスに対する「制約因子」として機能するため、腫瘍の進行および薬剤介入に対する抵抗性をもたらす直接的な要因となっている可能性がある。興味深いことに、アポトーシスに対する抵抗性は、細胞において特定のＩＡＰに対するｓｉＲＮＡおよびアンチセンスによって低下し得るという結果が示されている。これは、ＩＡＰの活性を妨害することが、病気細胞をアポトーシスに対して感作させる際に有利である可能性を示唆するものである。
【０００５】
一連の内在性リガンドは、ＩＡＰ−カスパーゼ相互作用を妨害することができる。ＸＩＡＰ  ＢＩＲ２およびＢＩＲ３のＸ線結晶学的構造は、各ＢＩＲドメインの表面上に重要な結合ポケットおよび溝があることを明らかに示している。各ＢＩＲドメイン上のそれらの部位に結合することによってＩＡＰの機能を妨害する２種類の哺乳動物ミトコンドリアタンパク質、すなわちカスパーゼの第２ミトコンドリア由来活性化因子（Ｓｍａｃ）およびＯｍｉ／Ｈｔｒａ２、ならびに４種類のショウジョウバエタンパク質（Ｒｅａｐｅｒ、ＨＩＤ、Ｇｒｉｍ、およびＳｉｃｌｅ）が同定されている。これらのＩＡＰ阻害剤はそれぞれ、この結合ポケットに適合して、ＩＡＰ−カスパーゼ相互作用などのタンパク質／タンパク質相互作用を破壊する短いアミノ末端テトラペプチド配列、すなわちＡＸＰＹ配列またはＡＶＰＩ様配列を有する。各ＢＩＲドメインの全体的なフォールディングは一般的に保存されているが、結合ポケットおよび溝を形成するアミノ酸配列に変化がある。そのため、ＢＩＲドメインごとに結合アフィニティが変動する。
【０００６】
非特許文献１；米国特許出願公開番号：ＵＳ２００６／００２５３４７Ａ１；米国特許出願公開番号：ＵＳ２００５／０１９７４０３Ａ１；米国特許出願公開番号：ＵＳ２００６／０１９４７４１Ａ１などに、ＸＩＡＰに結合すると報告されている化合物がいくつか記載されている。前記化合物のいくつかは、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインを標的としていると考えられるが、限られた生体利用能しかないため、治療への応用が限られる。その上、これらの化合物は、他のＩＡＰに対して選択的ではない可能性があり、実際、ＢＩＲ２などの他のＢＩＲドメインに対して選択的でなく、この特異性の欠如は、予想外の副作用をもたらす可能性がある。
【０００７】
このように、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインは、特に、癌などの増殖性疾患を治療するための新規の治療薬を発見および開発するための魅力的な標的を表す。
【非特許文献１】Ｗｕら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０，７５９−７６７（２００３）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明者らは、ＩＡＰに結合して、ＩＡＰ調節により細胞アポトーシスを促進する一連の新規の化合物であって、薬学的に許容される安定性および生体利用能を有する化合物を見出した。これらの化合物は、ミトコンドリアの脱分極が起きる前に、細胞内でＩＡＰタンパク質の減少および／または消失をもたらし、カスパーゼ３、カスパーゼ７、およびカスパーゼ９の相互作用を阻止する。したがって、これらの結果は、低分子が、細胞死の前にＩＡＰタンパク質を下方制御することができるため、該化合物を、他のアポトーシス誘導因子と組み合わせて投与する場合、臨床的には有益な点がいくつかもたらされる可能性がある。
【０００９】
具体的には、本発明者らは、本化合物が、哺乳動物のＸＩＡＰのＢＩＲ２ドメインとＢＩＲ３ドメインとに結合して、単一薬剤として、または化学療法剤もしくは死受容体アゴニスト、例えば、ＴＲＡＩＬまたはアゴニストＴＲＡＩＬ受容体抗体などと併用して、癌細胞のアポトーシスを促進することを明らかにした。さらに、本化合物は、プロテアソーム阻害剤によって阻止することができる、細胞からの細胞内ＩＡＰの減少をもたらすことが示された。好都合には、本明細書記載の化合物は、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、白血病、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、および卵巣癌など、さまざま癌細胞株においてアポトーシス促進活性を有するため、細胞がアポトーシスに抵抗性である他の癌細胞および病気において適用を見出すこともできる。本化合物は、ＴＲＡＩＬまたはアゴニストＴＲＡＩＬ受容体抗体と相乗的に癌細胞を死滅させることが見出された。これらの結果は、本発明に係る化合物が、固形腫瘍、および血液悪性腫瘍に由来する腫瘍に対する抗癌活性を示すことを示唆している。さらに、本発明に係る化合物は、癌細胞の転移、浸潤、炎症、およびアポトーシスに対して抵抗性であるという特徴をもつ他の病気の予防において適用を見出すことも可能である。本化合物は、自己免疫疾患の治療に有用でもあり得る。
【００１０】
本発明の１つの態様によれば、式Ｉ：
【００１１】
【化６４】
2009512719.tif 000003
（式中、
ｎは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｐは０または１であり；
ＹはＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
ＡおよびＡ１は：
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−Ｃ（ＣＨ３）２−、
４）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
５）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
６）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
７）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、または
８）−Ｃ（Ｏ）−
から独立して選択され；
ＢおよびＢ１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＢＧは、
１）−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−であるか；または
ＢＧは、
【００１２】
【化６５】
2009512719.tif 000004
であり、
ＸおよびＸ１は：
１）Ｏ、ＮＲ１３、Ｓ、
【００１３】
【化６６】
2009512719.tif 000005
から独立して選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
５）−フェニル−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル−、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−
から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は：
１）Ｈ、または
２）任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル
から独立して選択され；
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、もしくは
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１；または
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して、
【００１４】
【化６７】
2009512719.tif 000006
であり、
式中、Ｇは、Ｓ、Ｎ、またはＯから選ばれた１つ以上のヘテロ原子を任意選択的に取り込む５、６、または７員環であって、任意選択的には１つ以上のＲ１２置換基で置換されている環であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１４）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１５）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されているか；
または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されている５、６、または７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１４）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、または
１５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、もしくは
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ１３およびＲ１４は結合して、ヘテロ環またはヘテロビシクリル環を形成している）
で表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、またはその塩；
または、プロドラッグ；あるいは、式Ｉの化合物が、検出可能な標識もしくはアフィニティ標識で標識されているものが提供される。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、式２：
【００１６】
【化６８】
2009512719.tif 000007
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧは上記のとおりであり；
点線は、Ｍ１およびＭ２に関連する置換基を比較するための仮想の分割線を表す；
に記載された化合物が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様では、Ｍ１はＭ２と同じである。
【００１８】
本発明の別の態様では、Ｍ１はＭ２と相違している。
【００１９】
本発明の１つの態様において、式２（ｉｉｉ）：
【００２０】
【化６９】
2009512719.tif 000008
式中、ＰＧ２は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ａ、およびＱは本明細書に定義されたとおりである；
で表される中間化合物が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様では、式３（ｉｉｉ）：
【００２２】
【化７０】
2009512719.tif 000009
式中、Ｂ、Ｂ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、およびＱ１は本明細書に定義されたとおりである；
で表される中間化合物が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様では、式４（ｉｉｉ）：
【００２４】
【化７１】
2009512719.tif 000010
式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、およびＱは本明細書に定義されたとおりである；
で表される中間化合物が提供される。
【００２５】
本発明の別の態様では、式５（ｉ）：
【００２６】
【化７２】
2009512719.tif 000011
式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｂ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ａ、Ａ１、Ｑ、およびＱ１は本明細書に定義されたとおりである；
で表される中間化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の態様では、式６（ｉｉｉ）：
【００２８】
【化７３】
2009512719.tif 000012
式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ａ、およびＱは本明細書に定義されたとおりである；
で表される中間化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様では、式７（ｉｉｉ）：
【００３０】
【化７４】
2009512719.tif 000013
式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ａ、およびＱは本明細書に定義されたとおりである；
で表される中間化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の態様では、式８（ｉｉｉ）：
【００３２】
【化７５】
2009512719.tif 000014
式中、Ｂ、Ｂ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、およびＱ１は本明細書に定義されたとおりである；
で表される中間化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の態様では、上記の式Ｉで表される化合物を製造する方法が提供され、該方法は：
ａ）式２（ｉｉｉ）：
【００３４】
【化７６】
2009512719.tif 000015
で表される２つの中間体を溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を生成するために保護基を除去する工程；
を含む。
【００３５】
本発明の別の態様では、上記の式１で表される化合物を製造する方法が提供され、該方法は：
ａ）式３（ｉｉｉ）：
【００３６】
【化７７】
2009512719.tif 000016
とを溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を生成するために保護基を除去する工程；
を含む。
【００３７】
本発明の別の態様では、上記の式１で表される化合物を製造する方法が提供され、該方法は：
ａ）式４（ｉｉｉ）：
【００３８】
【化７８】
2009512719.tif 000017
で表される中間体と活性二酸、例えば、二酸塩化物、または２当量のペプチドカップリング剤を用いて活性化した二酸などとを溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を生成するために保護基を除去する工程；
を含む。
【００３９】
本発明の別の態様では、上記の式１で表される化合物を製造する方法が提供され、該方法は：
ａ）式４（ｉｉｉ）：
【００４０】
【化７９】
2009512719.tif 000018
で表される２つの中間体をトリホスゲン、またはトリホスゲン同等物と溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を生成させるために保護基を除去する工程；
を含む。
【００４１】
本発明の別の態様では、上記の式１で表される化合物を製造する方法が提供され、該方法は：
ａ）式４（ｉｉｉ）：
【００４２】
【化８０】
2009512719.tif 000019
で表される２つの中間体を塩化オキサリルと溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を生成させるために保護基を除去する工程；
を含む。
【００４３】
本発明の別の態様では、上記の式１で表される化合物を製造する方法が提供され、該方法は：
ａ）式６（ｉｉｉ）：
【００４４】
【化８１】
2009512719.tif 000020
で表される中間体と、ビス酸（ｂｉｓ−ａｃｉｄ）塩化物またはビス酸とを、カップリング剤を用いて溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を生成させるために保護基を除去する工程；
を含む。
【００４５】
本発明の別の態様では、上記の式１で表される化合物を製造する方法が提供され、該方法は：
ａ）式７（ｉｉｉ）：
【００４６】
【化８２】
2009512719.tif 000021
で表される中間体とジアミンとをカップリング剤を用いて溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を生成させるために保護基を除去する工程；
を含む。
【００４７】
本発明の別の態様では、上記の式１で表される化合物を製造する方法が提供され、該方法は：
ａ）式８（ｉｉｉ）：
【００４８】
【化８３】
2009512719.tif 000022
とを溶媒中でカップリングする工程；および
ｂ）式１の化合物を生成させるために保護基を除去する工程；
を含む。
【００４９】
本発明の別の態様では、上記の式１で表される化合物を製造する方法が提供され、該方法は：
ａ）式１ｇ：
【００５０】
【化８４】
2009512719.tif 000023
で表される化合物を溶媒中で水素添加する工程；および
ｂ）溶媒を濾過および濃縮して、式１ｑの化合物を提供する工程；
を含む。
【００５１】
本発明の別の態様では、上記の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合させて含む薬学的組成物が提供される。
【００５２】
本発明の別の態様では、被験体において増殖性疾患を治療するための薬剤として投与するのに適合した薬学的組成物であって、治療上有効量の上記の化合物を含む組成物が提供される。
【００５３】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、１つ以上の死受容体アゴニスト、例えば、ＴＲＡＩＬ受容体のアゴニストと組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。
【００５４】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、１つ以上の死受容体アゴニストの応答を増やす任意の治療剤、例えば、インターフェロンなどの細胞傷害性サイトカインと組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。
【００５５】
本発明の別の態様では、薬学的組成物を調製する方法が提供され、該方法は：上記の化合物を薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む。
【００５６】
本発明の別の態様では、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療する方法を提供し、該方法は：その病状を治療するために、それを必要とする被験体に、上記の治療上有効量の薬学的組成物を投与することを含む。
【００５７】
本発明の別の態様では、ＩＡＰ機能を調節する方法が提供され、該方法は：細胞を本発明の化合物と接触させて、ＢＩＲ結合タンパク質がＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合するのを阻止し、それによってＩＡＰ機能を調節することを含む。
【００５８】
本発明の別の態様では、増殖性疾患を治療する方法が提供され、該方法は：それを必要とする被験体に、増殖性疾患を治療するために、上記の治療上有効量の薬学的組成物を投与することを含む。
【００５９】
本発明の別の態様では、癌を治療する方法が提供され、該方法は：それを必要とする被験体に、癌を治療するために、上記の治療上有効量の薬学的組成物を投与することを含む。
【００６０】
本発明の別の態様では、癌を治療する方法が提供され、該方法は：それを必要とする被験体に、癌を治療するために、上記の治療上有効量の薬学的組成物を、以下：
ａ）エストロゲン受容体修飾剤、
ｂ）アンドロゲン受容体修飾剤、
ｃ）レチノイド受容体修飾剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管形成阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）先天的多剤耐性の阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬、
ｓ）プロテアソーム阻害剤；
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤；
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤；または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｗ）インターフェロン−α、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、および、インターロイキン、ＴＮＦなどのサイトカインの放出を誘導し得るか、ＴＲＡＩＬなどの死受容体リガンドの放出を誘導する電離放射線（ＵＶＢ）などであるが、これらに限定されない免疫系修飾剤；
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２などの死受容体ＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬアゴニストの修飾剤；
から選択される薬剤と併用または連続して投与するか、または、放射線療法と併用または連続して投与することを含む。
【００６１】
本発明の別の態様では、被験体において増殖性疾患を治療または予防するための方法が提供され、該方法は：治療上有効量の上記の組成物を被験体に投与することを含む。
【００６２】
本発明の別の態様では、該方法は、さらに、治療上有効量の化学療法剤を、前記組成物を投与する前、同時、または後に被験体に投与することを含む。
【００６３】
さらに別の態様では、該方法は、さらに、治療上有効量の死受容体アゴニストを、前記組成物を投与する前、同時、または後に被験体に投与することを含む。死受容体アゴニストはＴＲＡＩＬであるか、または死受容体アゴニストはＴＲＡＩＬ抗体である。死受容体アゴニストを、典型的には、相乗作用をもたらす量で投与する。
【００６４】
上記化合物の、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療または予防するための薬物の製造のための使用。
【００６５】
上記化合物の、増殖性疾患を治療または予防するための薬物の製造のための使用。
【００６６】
上記化合物の、増殖性疾患を治療または予防するための薬物の製造のための薬剤と組み合わせた使用であって、該薬剤が、以下：
ａ）エストロゲン受容体修飾剤、
ｂ）アンドロゲン受容体修飾剤、
ｃ）レチノイド受容体修飾剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管形成阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）先天的多剤耐性の阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬、
ｓ）プロテアソーム阻害剤；
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤；
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤；または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｗ）インターフェロン−α、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、および、インターロイキン、ＴＮＦなどのサイトカインの放出を誘導し得るか、ＴＲＡＩＬなどの死受容体リガンドの放出を誘導する電離放射線（ＵＶＢ）などであるが、これらに限定されない免疫系修飾剤；
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２など、死受容体ＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬアゴニストの修飾剤；
である、使用；
または、放射線療法との併用もしくは連続した使用。
【００６７】
上記化合物の、被験体における増殖性疾患を治療または予防するための薬物を製造するための死受容体アゴニストと組み合わせた使用。
【００６８】
死受容体アゴニストはＴＲＡＩＬである。
【００６９】
死受容体アゴニストはＴＲＡＩＬ抗体である。
【００７０】
死受容体アゴニストは相乗効果をもたらす量である。
【００７１】
増殖性疾患は癌である。
【００７２】
薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合されている、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療または予防するための、上記化合物を含む薬学的組成物。
【００７３】
請求項１〜６３のいずれか１項記載の化合物を、増殖性疾患を治療または予防するために１種類以上の死受容体アゴニストの血中濃度を上昇させる化合物と組み合わせて含む薬学的組成物。
【００７４】
薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は：請求項１〜６３のいずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む。
【００７５】
本発明の別の態様では、プローブが提供され、該プローブは、上記式Ｉの化合物であり、該化合物は、検出可能な標識またはアフィニティ標識で標識されている。
【００７６】
本発明の別の態様では、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法が提供され、アッセイは、以下：
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインをプローブと接触させて、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を生成する工程であって、該プローブは、試験化合物によって置換可能である工程；
ｂ）プローブからのシグナルを測定して、基準レベルを定める工程；
ｃ）プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を試験化合物とインキュベートする工程；
ｄ）プローブからのシグナルを測定する工程；
ｅ）工程ｄ）からのシグナルを基準レベルと比較する工程であって、該シグナルの変化は、試験化合物がＢＩＲドメインに結合することを示す工程、
を含み、該プローブは、検出可能な標識またはアフィニティ標識で標識されている式Ｉの化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
以下の図面とともに説明を参照すれば、本発明のさらなる態様および利点をよりよく理解できるようになる。
【００７８】
（発明の詳細な説明）
多くの癌および他の病気において、遺伝子欠損または化学療法剤によって誘導されるＩＡＰの上方制御が、アポトーシスに対する抵抗性の増大と相互に関連づけられてきた。興味深いことに、本発明者らの結果は、ＩＡＰレベルが低下した細胞がＴＲＡＩＬ誘発型アポトーシスに対してより感受性が高いことを示している。低分子は、病気細胞からのＩＡＰ消失を誘導するため、治療薬として有用であると考えられている。本発明者らは、本明細書において、ＩＡＰに直接結合して、細胞死の前に細胞におけるＩＡＰタンパク質の下方制御をもたらし、癌細胞におけるアポトーシスを誘導し、かつアポトーシスの誘導因子と併用して相乗効果を示し得る化合物を報告する。これは、癌細胞の表現型に基づいた治療法の選択性という観点から臨床的利点を提供することができる。また、投薬量および投薬計画の時期の面で、本発明の化合物を他の薬剤との併用療法において使用することも有利であると考えられる。
【００７９】
本発明の化合物は、哺乳動物のＩＡＰにおけるＢＩＲドメイン結合化合物として有用であり、式Ｉによって表される。以下は、式Ｉによる化合物の実施形態、基および置換基であり、以下に詳述する。
【００８０】
ｎ：
式１の化合物の１つのサブセットにおいて、ｎは１である。
【００８１】
本明細書に示したｎの各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【００８２】
ＡおよびＡ１：
式１の化合物の１つのサブセットにおいて、ＡおよびＡ１はともにＣＨ２である。
【００８３】
式１の化合物の代替的なサブセットにおいて、ＡおよびＡ１はともにＣ＝Ｏである。
【００８４】
式１の別の代替的なサブセットにおいて、ＡはＣＨ２であり、Ａ１はＣ＝Ｏである。
【００８５】
本明細書に示したＡおよびＡ１の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【００８６】
Ｃｏｒｅ：
したがって、本発明は、以下の式１ａから１ｃまでの化合物を含む：
【００８７】
【化８５】
2009512719.tif 000024
式中、ＢＧ、Ｂ、Ｂ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、上および下で定義するとおりである。
【００８８】
一例において、本発明は、式１ａの化合物を含む。
【００８９】
代替的な例において、本発明は式１ｂの化合物を含む。
【００９０】
本明細書に示したＣｏｒｅの各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＡ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【００９１】
ＢおよびＢ１：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、ＢおよびＢ１はともにＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００９２】
本明細書に示したＢおよびＢ１の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｑ、Ｑ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【００９３】
ＢＧ：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、ＢＧは−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−である。
【００９４】
したがって、本発明は、以下の式１ｄおよび１ｅの化合物を含む：
【００９５】
【化８６】
2009512719.tif 000025
式中、Ｌ、Ｂ、Ｂ１、Ｘ、Ｘ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２およびＲ２００は本明細書に定義するとおりである。
【００９６】
前記化合物の代替的な例において、ＢＧは
【００９７】
【化８７】
2009512719.tif 000026
である。
【００９８】
したがって、本発明は、以下の式１ｆまたは１ｇの化合物を代替的に含む。
【００９９】
【化８８】
2009512719.tif 000027
式中、Ａ、Ａ１、Ｂ、Ｂ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２およびＲ２００は本明細書に定義するとおりである。
【０１００】
本明細書に示したＢＧの各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、およびＢ１の各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１０１】
ＸおよびＸ１：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、
１）Ｏ、ＮＨ、
【０１０２】
【化８９】
2009512719.tif 000028
【０１０３】
【化９０】
2009512719.tif 000029
から選択される。
【０１０４】
前記化合物の別のサブセットにおいて、ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、
１）Ｏ、
【０１０５】
【化９１】
2009512719.tif 000030
から選択される。
【０１０６】
ＸおよびＸ１の典型的な例は、ＸおよびＸ１がともにＯ、
【０１０７】
【化９２】
2009512719.tif 000031
であるものを含む。
【０１０８】
本明細書に示したＸおよびＸ１の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１０９】
Ｌ：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、Ｌは、以下の群：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、
３）−フェニル−、
４）−ビフェニル−、
５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
８）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択される。
【０１１０】
前記化合物の別のサブセットにおいて、Ｌは、以下の群：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択される。
【０１１１】
Ｌの典型的な例には、
【０１１２】
【化９３】
2009512719.tif 000032
が含まれる。
【０１１３】
本明細書に示したＬの各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、およびＢ１の各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１１４】
ｒ：
前述の態様において、ｒは整数１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１１５】
本明細書に示したｒの各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、およびＢ１の各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１１６】
より明確には、本発明は、以下の式１ｈ、１ｉ、１ｊ、１ｋ、１ｌ、および１ｍ：
【０１１７】
【化９４】
2009512719.tif 000033
【０１１８】
【化９５】
2009512719.tif 000034
式中、Ｂ、Ｂ１、Ｘ、Ｘ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２およびＲ２００は本明細書に定義するとおりである；
の化合物を含む。
【０１１９】
Ｒ１およびＲ１００：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ１およびＲ１００はともにＣ１−Ｃ６アルキルである。一例において、Ｒ１およびＲ１００はともにＣＨ３である。
【０１２０】
本明細書に示したＲ１およびＲ１００の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ２００、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１２１】
Ｒ２およびＲ２００：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ２およびＲ２００はともにＣ１−Ｃ６アルキルである。一例において、Ｒ２およびＲ２００はともにＣＨ３である。
【０１２２】
本明細書に示したＲ２およびＲ２００の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１２３】
ＱおよびＱ１：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、ＱおよびＱ１はともにＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は本明細書に定義するとおりである。
【０１２４】
本明細書に示したＱおよびＱ１の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１２５】
Ｒ４およびＲ５：
ＡおよびＡ１がともにＣ＝Ｏである前記化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は：
１）ハロアルキル、
２）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）←アリール、
８）←ヘテロアリール、
９）←ヘテロシクリル、または
１０）←ヘテロビシクリル
から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には、１つ以上のＲ６置換基で置換されており、またアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には、１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ１０は本明細書に定義するとおりである。
【０１２６】
上記の化合物の別のサブセットにおいて、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は：
１）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
２）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
３）←アリール、
４）←ヘテロアリール、
５）←ヘテロシクリル、または
６）←ヘテロビシクリル；
から選択される。
【０１２７】
上記化合物のさらに別のサブセットにおいて、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアリールである。
【０１２８】
一例において、ＲはＨであり、Ｒ５は
【０１２９】
【化９６】
2009512719.tif 000035
である。
【０１３０】
したがって、ＡおよびＡ１がともにＣ＝Ｏの場合、ＱおよびＱ１はともに
【０１３１】
【化９７】
2009512719.tif 000036
である。
【０１３２】
ＡおよびＡ１がともにＣＨである前記化合物の代替的なサブセットにおいて、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して：
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には、１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には、１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｙ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は本明細書に定義するとおりである。
【０１３３】
上記化合物の別のサブセットにおいて、Ｒ４およびＲ５は、独立して：
１）Ｈ、
２）Ｃ２−Ｃ４アルキル、
３）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
４）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
５）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
から選択され、アルキルはＲ６置換基で置換されており、Ｒ６、およびＲ１１は本明細書に定義するとおりである。
【０１３４】
前記化合式の１つのサブセットにおいて、Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、かつ
Ｒ５はフェニルで置換されたＣ１−Ｃ６置換基であり、Ｒ１１は本明細書に定義するとおりである。
【０１３５】
前記化合式の別のサブセットにおいて、Ｒ４は
１）Ｈ、
２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、かつ
Ｒ５は
【０１３６】
【化９８】
2009512719.tif 000037
であり、
式中、Ｒ１１は本明細書に定義するとおりである。
【０１３７】
本明細書に示したＲ４およびＲ５の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１３８】
Ｒ１１：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロシクリル、または
８）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ１０は本明細書に定義するとおりである。
【０１３９】
前記化合物の別のサブセットにおいて、Ｒ１１は
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、または
５）ヘテロシクリルであり、
アリールは、任意選択的には１つまたは２つのＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ１０は本明細書に定義するとおりである。
【０１４０】
前記化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）任意選択的には１つまたは２つのＲ６置換基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または
３）任意選択的には１つのＲ１０置換基によって置換されたフェニルであり、
Ｒ６置換基およびＲ１０置換基は本明細書に定義するとおりである。
【０１４１】
本明細書に示したＲ１１の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１４２】
Ｒ６：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ヘテロビシクリル、
８）ＯＲ７、
９）ＳＲ７、または
１０）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書に定義するとおりである。
【０１４３】
前記化合物の別のサブセットにおいて、Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）アリール、または
３）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリールは、任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書に定義するとおりである。
【０１４４】
前記化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）フェニル、または
３）ＮＲ８Ｒ９であり、
フェニルは、任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は本明細書に定義するとおりである。
【０１４５】
本明細書に示したＲ６の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１４６】
Ｒ８およびＲ９：
前記化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６で置換されており；
Ｒ６置換基は本明細書に定義するとおりである。
【０１４７】
前記化合物の別のサブセットにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
アルキルは、任意選択的にはアリールで置換されている。
【０１４８】
本明細書に示したＲ８およびＲ９の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１４９】
Ｒ１０：
前記化合物の１つの態様において、Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）ＯＲ７、
６）ＮＲ８Ｒ９、または
７）ＳＲ７であり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は本明細書に定義するとおりである。
【０１５０】
前記化合物の別の態様では、Ｒ１０は、
１）ハロゲン、または
２）ＯＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５１】
本明細書に示したＲ１０の各定義は、いずれもそれぞれ、本明細書に示したＣｏｒｅ、Ａ、Ａ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧの各定義のいずれもそれぞれと組み合わせることができる。
【０１５２】
したがって、ＡおよびＡ１がともにＣＨ２の場合、ＱおよびＱ１は、独立して、以下の群から選択される：
【０１５３】
【化９９】
2009512719.tif 000038
【０１５４】
【化１００】
2009512719.tif 000039
。
【０１５５】
また、本発明は、式１：
【０１５６】
【化１０１】
2009512719.tif 000040
（式中、
ｎは１であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳであり；
ＡおよびＡ１は：
１）−ＣＨ２−、または
２）−Ｃ（Ｏ）−
から独立して選択され；
ＢおよびＢ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＢＧは、
１）−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−であるか；または
ＢＧは、
【０１５７】
【化１０２】
2009512719.tif 000041
であり；
ＸおよびＸ１は：
１）Ｏ、ＮＨ、Ｓ、
【０１５８】
【化１０３】
2009512719.tif 000042
から独立して選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
５）−フェニル−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル−
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は：
１）Ｈ、または
２）任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル
から独立して選択され；
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１４）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１５）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されている５、６または７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており；また、
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、任意選択的には１つ以上のＲ１０置換基で置換されている）
によって表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、
またはその塩、
またはプロドラッグも包含し、あるいは、式Ｉの化合物は、検出可能な標識またはアフィニティ標識で標識されている。
【０１５９】
式１の化合物のサブセット、具体的には式１ｂの化合物において、
式中、ｎ＝１であり、
ＡおよびＡ１はともにＣ＝Ｏであり、
ＢおよびＢ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−であるか；または
ＢＧは
【０１６０】
【化１０４】
2009512719.tif 000043
であり；
ＸおよびＸ１は：
１）Ｏ、
【０１６１】
【化１０５】
2009512719.tif 000044
から独立して選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２およびＲ２００は、それぞれ独立して、ＣＨ３であり；
ＱおよびＱ１はともにＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４はＨであり；かつ、
Ｒ５は：
１）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
２）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
３）←アリール、
４）←ヘテロアリール、
５）←ヘテロシクリル、または
６）←ヘテロビシクリル
から選択される。
【０１６２】
上記化合物の別のサブセットにおいて、
ＡおよびＡ１はともにＣ＝Ｏであり；
ＢおよびＢ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは−Ｘ−Ｌ−Ｘ１であるか、または
ＢＧは
【０１６３】
【化１０６】
2009512719.tif 000045
であり；
ＸおよびＸ１はともにＯ、
【０１６４】
【化１０７】
2009512719.tif 000046
であり；
Ｌは、
【０１６５】
【化１０８】
2009512719.tif 000047
であり；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、それぞれ独立して、ＣＨ３であり；
ＱおよびＱ１はともにＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４はＨであり；かつ、
Ｒ５は
【０１６６】
【化１０９】
2009512719.tif 000048
である。
【０１６７】
式１の化合物の代替的サブセット、具体的には式１ａの化合物において、
式中、ｎ＝１であり；
ＡおよびＡ１はともにＣＨ２であり；
ＢおよびＢ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−であるか；または、
ＢＧは
【０１６８】
【化１１０】
2009512719.tif 000049
であり；
ＸおよびＸ１は：
１）Ｏ、
【０１６９】
【化１１１】
2009512719.tif 000050
から独立して選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２およびＲ２００は、それぞれ独立して、ＣＨ３であり；
ＱおよびＱ１はともにＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、かつ、
Ｒ５は、フェニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は本明細書に定義するとおりであり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、または
５）ヘテロシクリルであり；
アルキルは、任意選択的には１つまたは２つのＲ６置換基で置換されており；アリール、ヘテロアリールおよびへテロシクリルは１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ１０は本明細書に定義するとおりであり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）アリール、または
３）ＮＲ８Ｒ９であり、
アリールは、任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書に定義するとおりであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルであり、
アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には１つ以上のＲ６置換基で置換されており；
Ｒ６置換基は本明細書に定義するとおりであり；かつ、
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）ＯＲ７、
６）ＮＲ８Ｒ９、または
７）ＳＲ７であり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は本明細書に定義するとおりである。
【０１７０】
前記化合物の別のサブセットにおいて、
ｎ＝１；
ＡおよびＡ１はともにＣＨ２であり；
ＢおよびＢ１は独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは−Ｘ−Ｌ−Ｘ１であるか；または
ＢＧは
【０１７１】
【化１１２】
2009512719.tif 000051
であり；
ＸおよびＸ１は：
１）Ｏ、
【０１７２】
【化１１３】
2009512719.tif 000052
から独立して選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、それぞれ独立して、ＣＨ３であり；
ＱおよびＱ１はともにＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、または
４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり；
Ｒ５は
【０１７３】
【化１１４】
2009512719.tif 000053
であり、
Ｒ１１は本明細書で定義するどおりであり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）任意選択的には１つまたは２つのＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；または
３）任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ６およびＲ１０置換基は本明細書に定義するとおりであり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）フェニル、または
３）ＮＲ８Ｒ９であり、
フェニルは任意選択的には１つのＲ１０置換基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義するどおりであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
アルキルは、任意にはアリールで置換されており；かつ
Ｒ１０は
１）ハロゲン、または
２）ＯＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７４】
前記化合物のさらに別のサブセットにおいて、
ｎ＝１；
ＡおよびＡ１はともにＣＨ２であり；
ＢおよびＢ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＢＧは−Ｘ−Ｌ−Ｘ１であるか；または
ＢＧは
【０１７５】
【化１１５】
2009512719.tif 000054
であり；
ＸおよびＸ１は：
１）Ｏ、
【０１７６】
【化１１６】
2009512719.tif 000055
から独立して選択され；
Ｌは：
１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、
２）−フェニル−、
３）−ビフェニル−、
４）−ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ２−ビフェニル−ＣＨ２−、または
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、およびＲ２００は、それぞれ独立して、ＣＨ３であり；かつ
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して、以下の群から選択される：
【０１７７】
【化１１７】
2009512719.tif 000056
。
【０１７８】
本発明の１つの態様では、本発明の化合物は、Ｍ１およびＭ２が別々のＢＩＲ結合ドメインを表している、式２：
【０１７９】
【化１１８】
2009512719.tif 000057
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１、およびＢＧは本明細書に定義するとおりであり、点線は、Ｍ１およびＭ２に関連した置換基を比較するための仮想の分割線を示している；
によって表すこともできる。
【０１８０】
式２の化合物の１つのサブセットにおいて、Ｍ１はＭ２と同一である。
【０１８１】
式２の化合物の代替的なサブセットにおいて、Ｍ１はＭ２と異なる。
【０１８２】
さらに別のサブセットにおいて、ＢはＢ１と同一である。
【０１８３】
さらに別のサブセットにおいて、ＢはＢ１と異なる。
【０１８４】
当業者は、Ｍ１およびＭ２が同一であると、Ｍ１内のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ、ｐ、Ｙ、Ａ、Ｑ、およびＢ置換基はそれぞれ、Ｍ２内のＲ１００、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ、ｐ、Ｙ、Ａ１、Ｑ１、およびＢ１置換基と同じ意味を有することが理解できる。Ｍ１およびＭ２が異なる場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ、ｐ、Ｙ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、ＢおよびＢ１置換基の少なくとも１つが、Ｍ１またはＭ２のいずれかで異なる。
【０１８５】
あるいは、Ｍ１内の置換基を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ、ｐ、Ｙ、Ａ、Ｑ、およびＢと定義することができ、Ｍ２内の置換基をそれぞれ、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｍ１、ｐ１、Ｙ１、Ａ１、Ｑ１、およびＢ１と定義することができる。Ｍ１およびＭ２が同一である場合、Ｍ１内のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ、ｐ、Ｙ、Ａ、Ｑ、およびＢ置換基はそれぞれ、Ｍ２内のＲ１００、Ｒ２００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｍ１、ｐ１、Ｙ１、Ａ１、Ｑ１、およびＢ１と同じ意味を有する。Ｍ１およびＭ２が異なる場合、前記の置換基の少なくとも１つが異なる。
【０１８６】
Ｒ６、Ｒ６００、Ｒ１０、Ｒ１０００など、いずれかの変数が、いずれかの構成要素の構造において１回よりも多く存在する場合には、各存在について変数の定義は、他のすべての存在毎に独立している。置換基自体が１つ以上の置換基で置換されている場合は、１つ以上の置換基は、同一の炭素原子に結合していることも、または異なった炭素原子に結合していることも可能であると理解されるべきである。本明細書に定義された置換基および変数の組み合わせは、これらが化学的に安定な化合物を生成する場合に限り可能である。
【０１８７】
当業者は、本発明の化合物の置換パターンおよび置換基を選択して、化学的に安定した化合物であって、実施例に示された化学反応および当技術分野において周知の化学技術を用い、容易に利用することができる出発物質を用いて容易に合成することができる化合物を提供できることが理解できるはずである。
【０１８８】
当然のことながら、本明細書に記載された数多くの置換基もしくは基には官能基が等価なものがある、すなわち、その基もしくは置換基を、類似の電気特性、ハイブリダイゼーション特性、または結合特性を有する別の基もしくは置換基によって置換することができることが理解されよう。
【０１８９】
定義
別途記載しない限り、以下の定義を適用する。
【０１９０】
単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別途指示がない限り、対応する複数形への言及も含む。
【０１９１】
本明細書において、用語「含む」は、その言葉「含む」の後にある、一連の要素が必要または必須であるが、他の要素は任意選択的であって存在してもしなくてもよいことを意味するものである。
【０１９２】
本明細書において、用語「からなる」は、この語句「からなる」の後ろに書かれたものをすべて含み、それらに限定することを意味するものである。したがって、語句「からなる」は、列挙された要素が必要または必須であり、かつ他の要素が存在し得ないことを意味するものである。
【０１９３】
本明細書において、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を含み、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキルにおいては、Ｃ１−Ｃ１０は、直線状または分枝状の配列に１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むと定義され、Ｃ１−Ｃ６アルキルにおいては、Ｃ１−Ｃ６は、直線状または分枝状の配列に１、２、３、４、５、または６個の炭素を有する基を含むと定義され、またＣ１−Ｃ４アルキルにおいては、Ｃ１−Ｃ４は、直線状または分枝状の配列に１、２、３、または４個の炭素を有する基を含むと定義される。上記に定義されたＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本明細書において、用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子をその中に有し、その炭素原子の少なくとも２個が二重結合によって互いに結合し、かつ、Ｅ型またはＺ型の位置化学（ｒｅｇｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、およびそれを組み合わせたものを有する不飽和型の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味するものである。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルにおいては、Ｃ２−Ｃ６は、直線状または分枝状の配列に１、２、３、４、５、または６個の炭素をもち有し、その炭素原子の少なくとも２個が二重結合によって結合している基を含むものと定義される。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例には、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニルなどが含まれる。
【０１９５】
本明細書において、用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子をその中に有し、少なくとも２個の炭素原子が三重結合によって結合している不飽和型の直鎖状炭化水素基を意味するものである。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニルにおいては、Ｃ２−Ｃ４は、鎖内に２、３、または４個の炭素原子を有し、その炭素原子の少なくとも２個が三重結合によって結合している基を含むものと定義される。そのようなアルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどが含まれる。
【０１９６】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子をその中に有し、単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味するものであり、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにおいては、Ｃ３−Ｃ７は、単環式に配置された３、４、５、６、または７個の炭素を有する基を含むと定義される。上記で定義したＣ３−Ｃ７シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
本明細書において、用語「シクロアルケニル」は、特定の数の炭素原子をその中に含む単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味するものであり、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルにおいては、Ｃ３−Ｃ７は、単環式に配置された３、４、５、６、または７個の炭素を有する基を含むと定義される。上記で定義したＣ３−Ｃ７シクロアルキルの例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９８】
本明細書において、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味するものである。
【０１９９】
本明細書において、用語「ハロアルキル」は、上記に定義したアルキルであって、それぞれの水素原子がハロゲン原子によって連続的に置換されていてよいものを意味するものである。ハロアルキルの例には、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。
【０２００】
本明細書において、用語「アリール」は、単独または別のラジカルと一緒に、芳香族の、飽和型または不飽和型であってよい５または６員の第２の炭素環基にさらに融合していてよい、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環基を意味する。アリールには、フェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。融合アリールは、シクロアルキル環または芳香環上の適当な位置にある別の基に結合していてよい。例えば：
【０２０１】
【化１１９】
2009512719.tif 000058
環系から引かれた矢線は、結合が任意の適当な環原子に結合していてよいことを示している。
【０２０２】
本明細書において、用語「ビフェニル」は、フェニル環の上の利用可能な任意の部位の１つで一緒に結合している２個のフェニル基を意味するものである。ビフェニルは、フェニル環上の任意の利用可能な位置に由来する他の基に共有結合していてよい。例えば：
【０２０３】
【化１２０】
2009512719.tif 000059
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、最大限１０個の原子からなる単環系または二環系を意味するものであり、少なくとも１つの環は芳香族であって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール置換基は、環炭素原子、またはヘテロ原子の１つを介して結合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、イソキサゾリル、フラザニル、インドリニル、イソインドリニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、および
【０２０４】
【化１２１】
2009512719.tif 000060
などの蛍光誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０５】
本明細書において、用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５、６、または７員の非芳香環系を意味するものである。ヘテロ環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、および
【０２０６】
【化１２２】
2009512719.tif 000061
が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本明細書において、用語「ヘテロ二環」は、単独で、または別のラジカルと一緒になって、ヘテロ環、アリール、または本明細書で定義する他の環である別の環に融合した、上記のようなヘテロ環を意味するものである。このようなヘテロ環の例には、クマリン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオエピンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０８】
【化１２３】
2009512719.tif 000062
（式中、Ｇは、任意選択的には、Ｓ、ＮまたはＯから選択された１つ以上のヘテロ原子を取り込んでいる５、６、または７員の環であり、ｐは１または２であって、任意選択的には１つ以上のＲ１２置換基で置換されている）の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０２０９】
【化１２４】
2009512719.tif 000063
。
【０２１０】
本明細書において、用語「ヘテロ原子」はＯ、Ｓ、またはＮを意味するものである。
【０２１１】
本明細書において、用語「検出可能な標識」は、プローブを作成するために本発明の化合物に結合することができる基、またはＢＩＲドメインに結合することができる基であって、プローブが、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合すると、標識によってプローブを直接的または間接的に認識することができ、その結果、それを検出、測定または定量することができる基を意味するものである。
【０２１２】
本明細書において、用語「アフィニティ標識」は、本発明の化合物またはＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合して、リガンドまたは基が結合している溶液から別の化合物が抽出できるようにするリガンドまたは基を意味するものである。
【０２１３】
本明細書において、用語「プローブ」は、検出可能な標識またはアフィニティ標識のいずれかで標識されている式Ｉの化合物であって、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに共有または非共有的に結合することができる化合物を意味するものである。例えば、プローブが非共有的に結合している場合、それを試験化合物によって置換することができる。例えば、プローブが共有結合している場合、それを用いて、被験化合物によって定量および阻害することができる架橋結合付加体を形成させることができる。
【０２１４】
本明細書において、用語「任意選択的には１つ以上の置換基で置換されている」、またはその等価語「任意選択的には少なくとも１つの置換基で置換されている」は、その後に記載された事象や状況が起きても起きなくてもよいことを意味するものであり、この記述が、事象または状況が起きる事例と、それが起きない事例とを含むことを意味するものである。この定義は、０〜５個の置換基を意味するものである。
【０２１５】
置換基それ自体が本発明の合成法に適合しないとき、これらの方法で用いられる反応条件に対して安定である適当な保護基（ＰＧ）で置換基を保護することができる。本方法の反応順序の適当なところで保護基を取り除いて、所望の中間体または標的化合物を提供することができる。適当な保護基、およびそのような適当な保護基を用いてさまざまな置換基を保護および脱保護する方法は、当業者によく知られており、その例が、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。全体を通して用いられる保護基の例には、Ｆｍｏｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、およびＣＯＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの例では、置換基は、本発明の方法において用いられる反応条件下で反応性であるものを特に選択してもよい。これらの状況下では、反応条件によって、選択された置換基が、本発明の方法における中間化合物において有用であるか、または標的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換される。
【０２１６】
全体を通して用いられるα−アミノ酸の略号は以下の通りである：
【０２１７】
【表２−１】
2009512719.tif 000064
【０２１８】
【表２−２】
2009512719.tif 000065
本明細書において、α−アミノ酸を言う場合に用語「残基」は、カルボキシ基のヒドロキシル、およびα−アミノ基の１つの水素を取り除くことによって、対応するα−アミノ酸から得られるラジカルを意味するものである。例えば、用語Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、およびＴｙｒは、それぞれ、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−システイン、Ｌ−アスパラギン、およびＬ−チロシンを示している。
【０２１９】
本明細書において、用語「被験体」は、ヒト、およびヒト以外の哺乳動物、例えば、霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ、ラット、マウスなどを意味するものである。
【０２２０】
本明細書において、用語「プロドラッグ」は、生理条件下で、または加溶媒分解によって、本発明の生物学的に活性な化合物に変化させることができる化合物を意味するものである。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される、本発明の化合物の前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与される際、非活性であるか、限定的な活性を示すものであってもよいが、インビボで、本発明の活性化合物に変化する。典型的には、プロドラッグは、例えば、酵素的プロセッシングによる血液またはその他の器官における加水分解によるなど、インビボで変換されて本発明の化合物をもたらす。プロドラッグ化合物には、しばしば、被験体における可溶性、組織適合性、または遅延放出性という長所がある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。プロドラッグの定義には、被験体に投与されると、インビボで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合型担体が含まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物内に存在する官能基を、日常的な操作またはインビボで修飾が切断されて、本発明の親化合物になるような方法で修飾することによって調製することができる。
【０２２１】
本明細書において、用語「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」は、限定することなく、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、またはカプセル化剤、例えば、リポソーム、シクロデキストリン、カプセル化高分子送達系、またはポリエチレングリコールマトリックスなどであって、被験体、好ましくはヒトに使用することが許容されるものを意味するものである。
【０２２２】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を意味するものである。
【０２２３】
本明細書において、用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持しており、生物学的にも、またはそれ以外でも望ましくなくはなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸によって生成される塩を意味するものである。
【０２２４】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持しており、生物学的にも、またはそれ以外の意味でも望ましくなくない塩を意味するものである。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を付加して調製される。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から生じる塩には、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、および天然の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂などが含まれ、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などがあるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本明細書において、用語「ＢＩＲドメイン結合」は、ＩＡＰがＢＩＲ結合タンパク質に結合するのを阻止もしくは低下させるか、またはＢＩＲ結合タンパク質をＩＡＰから移動させる、ＩＡＰ  ＢＩＲドメイン上の本発明の化合物の作用を意味するものである。ＢＩＲ結合タンパク質の例には、カスパーゼ、ならびにＳｍａｃ、Ｏｍｉ／ＷＴＲ２Ａなど、ミトコンドリア由来のＢＩＲ結合タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
本明細書において、用語「不十分なアポトーシス」は、被験体に有害な細胞がアポトーシスを起こしていないために、病気が引き起こされるか継続している状態を意味するものである。これには、治療を受けていない被験体内で生存している癌細胞、抗癌治療の最中またはその後に被験体内で生存している癌細胞、またはその作用が被験体に有害である免疫細胞が含まれ、また好中球、単球、および自己反応性Ｔ細胞も含まれる。
【０２２７】
本明細書において、用語「治療上有効量」は、被験体に投与されると、不十分なアポトーシスに関連した病状の治療に十分な効果を及ぼす、式Ｉの化合物の量を意味するものである。式Ｉの化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、ならびに治療を受ける被験体の年齢に応じて変化するであろうが、当業者が自身の知識および本開示を考慮して、日常的に決定することができる。
【０２２８】
本明細書において、用語「治療する」または「治療」は、被験体において、本明細書に開示されているように、不十分なアポトーシスに関連した病状を治療することを意味するものであり、以下：（ｉ）不十分なアポトーシスに関連した病気または症状が被験体において起こるのを防ぐ工程（特に、そのような哺乳動物が、その病気または症状に罹りやすい素因をもっているが、まだ罹患しているとは診断されていない場合）；（ｉｉ）不十分なアポトーシスに関連した病気または症状を抑制する工程、すなわち、その発症を停止させる工程、または（ｉｉｉ）不十分なアポトーシスに関連した病気または症状を軽減する工程、すなわち、その症状を退行させる工程；を含む。
【０２２９】
本明細書において、用語「癌を治療する」は、癌に苦しむ被験体、好ましくはヒトに、本発明の薬学的組成物を投与して、癌細胞を死滅させたり、その増殖を阻害したり、または転移を阻害したりして癌を緩和することを意味するものである。
【０２３０】
本明細書において、用語「病気を予防する」は、癌の場合には、癌に苦しむ被験体、好ましくはヒトに、本発明の薬学的組成物を手術後、化学療法後、または放射線療法後に投与して、残存している癌細胞を死滅させたり、その増殖を阻害したり、または転移を阻害したりして癌の再増殖を防ぐことを意味するものである。本定義には、ぜんそく、ＭＳなどの病気をもたらす生存促進性症状を予防することも含まれる。
【０２３１】
本明細書において、用語「相乗効果」は、本発明の化合物を本発明の化学療法剤または死受容体アゴニストと併用して達成される効果が、これらの化合物、薬剤、またはアゴニスト単独で得られる効果よりも大きいか、または、有利には、上記の化合物、薬剤、またはアゴニストを組み合わせて得られる効果が、それらの化合物、薬剤、またはアゴニストをそれぞれ別々に用いて得られる効果を加えたものよりも大きいことを意味するものである。そのような相乗効果によって、投与量を少なくすることができる。
【０２３２】
本明細書において、用語「アポトーシス」または「プログラムされた細胞死」は、死にかかっている細胞が、カスパーゼ介在性細胞死だけでなく、細胞膜のブレブ形成、細胞体収縮、クロマチン凝縮、およびＤＮＡラダー形成など、一連の明確な生化学的特徴を示す、制御された細胞死プロセスを意味するものである。
【０２３３】
本明細書において、用語「ＢＩＲドメイン」または「ＢＩＲ」は、全体を通して互換的に用いられ、配列Ｃｙｓ−（Ｘａａ１）２Ｃｙｓ−（Ｘａａ１）１６Ｈｉｓ−（Ｘａａ１）６−８Ｃｙｓで保存されているシステインと１個の保存されたヒスチジン残基とを含む、いくつかの不変アミノ酸残基を特徴とするドメインを意味するものである。典型的には、コンセンサス配列のアミノ酸配列は、Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｘａａ１−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｘａａ１−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｖａｌ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｔｒｐ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｈｉｓ−Ｘａａ−１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｐｒｏ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｐｈｅ−Ｖａｌであり、Ｘａａ１は任意のアミノ酸であり、またＸａａ２は任意のアミノ酸であるか存在しなくてもよい。好適には、本配列は、本明細書においてＸＩＡＰ、ＨＩＡＰ１、またはＨＩＡＰ２について示されたＢＩＲドメイン配列の１つと実質的に同一である。ＢＩＲドメイン残基を以下に列挙する（Ｂｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００１）１−１０参照）：
【０２３４】
【表３】
2009512719.tif 000066
本明細書において、用語「リング（ｒｉｎｇ）ジンクフィンガー」または「ＲＺＦ」は、以下のコンセンサス配列のアミノ酸配列を有するドメインを意味するものである：Ｇｌｕ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ−１−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｘａａ３−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ３−Ｘ−ａａ１−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｘａａ１−Ｘａａ−１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ；Ｘａａ１は任意のアミノ酸であり、Ｘａａ２はＧｌｕまたはＡｓｐであり、Ｘａａ３はＶａｌまたはＩｌｅである。
【０２３５】
本明細書において、用語「ＩＡＰ」は、ＩＡＰ遺伝子によってコードされるポリペプチドもしくはタンパク質、またはその断片を意味するものである。ＩＡＰの例には、ヒトまたはマウスのＮＡＩＰ（Ｂｉｒｃ１）、ＨＩＡＰ−１（ｃＩＡＰ２、Ｂｉｒｃ３）、ＨＩＡＰ−２（ｃＩＡＰ１、Ｂｉｒｃ２）、ＸＩＡＰ（Ｂｉｒｃ４）、サバイビン（Ｂｉｒｃ５）、リビン（ＭＬ−ＩＡＰ、Ｂｉｒｃ７）、ＩＬＰ−２（Ｂｉｒｃ  ８）およびＡｐｏｌｌｏｎ／ＢＲＵＣＥ（Ｂｉｒｃ６）が含まれるが、これらに限定されない（例えば、米国特許第６，１０７，０４１号；第６，１３３，４３７号；第６，１５６，５３５号；第６，５４１，４５７号；第６，６５６，７０４号；第６，６８９，５６２号；ＤｅｖｅｒａｕｘおよびＲｅｅｄ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３，２３９−２５２，１９９９；ＫａｓｏｆおよびＧｏｍｅｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，３２３８−３２４６，２００１；Ｖｕｃｉｃら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０，１３５９−１３６６，２０００；Ａｓｈａｂら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４９５，５６−６０，２００１参照。これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２３６】
本明細書において、「ＩＡＰ遺伝子」という用語は、少なくとも１つのＢＩＲドメインをもち、細胞または組織内でアポトーシスを調節（阻害または促進）することができるポリペプチドをコードする遺伝子を意味するものである。ＩＡＰ遺伝子は、ヒトまたはマウスのＮＡＩＰ（Ｂｉｒｃ１）、ＨＩＡＰ−１（ｃｌＡＰ２、Ｂｉｒｃ３）、ＨＩＡＰ−２（ｃｌＡＰ１、Ｂｉｒｃ２）、ＸＩＡＰ（Ｂｉｒｃ４）、サバイビン（Ｂｉｒｃ５）、リビン（ＭＬ−ＩＡＰ、Ｂｉｒｃ７）、ＩＬＰ−２（Ｂｉｒｃ８）、およびＡｐｏｌｌｏｎ／ＢＲＵＣＥ（Ｂｉｒｃ６）の少なくとも１つに対して約５０％以上のヌクレオチド配列同一性を有する遺伝子である。同一性が測定された配列領域は、少なくとも１つのＢＩＲドメインおよびリングジンクフィンガードメインをコードする領域である。哺乳類のＩＡＰ遺伝子は、任意の哺乳類源から単離されたヌクレオチド配列を含む。
【０２３７】
本明細書において、用語「ＩＣ５０」は、最大の応答、例えば、そのような応答を測定するアッセイにおいて、最大の蛍光プローブ結合の置換を５０％阻害する本発明の具体的な化合物の量、濃度、または用量を意味するものである。
【０２３８】
本明細書において、用語「ＥＣ５０」は、細胞生存を５０％阻害する本発明の具体的な化合物の量、濃度または用量を意味するものである。
【０２３９】
本明細書において、用語「調節する」または「調節」は、本発明の化合物を用いて、機能または状態を治療、予防、抑制、促進、または誘導することを意味するものである。例えば、本発明の化合物は、被験体においてＩＡＰ機能を調節し、それにより、活性化アポトーシスタンパク質、例えば、カスパーゼ３、カスパーゼ７、およびカスパーゼ９が、哺乳類ＩＡＰのＢＩＲドメインと相互作用することを顕著に低下させるか、もしくは実質的に消滅させることによって、または細胞内のＩＡＰタンパク質の消失を誘導することによって、アポトーシスを促進することができる。
【０２４０】
本明細書において、用語「アポトーシスを促進する」は、インビトロまたはインビボで所与の細胞集団の中で細胞死を起こす細胞数を増加させることを意味するものである。細胞集団の例には、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞、またはＴ細胞などが含まれるが、これらに限定されない。所与のアッセイにおいて、本発明のアポトーシス促進化合物によってもたらされるアポトーシスの促進程度はさまざまであるが、当業者は、それが存在しないとＩＡＰによって制限されるアポトーシスを促進する化合物を同定できる、統計学的に有意なアポトーシス量の変化を決定することができるものと解される。好適には、「アポトーシスを促進する」とは、アポトーシスを起こす細胞数の増加率が少なくとも２５％であり、より好適には増加率が５０％であり、最も好適には増加率が少なくとも１００％であることを意味する。好適には、監視される試料は、通常は不十分なアポトーシスを起こす細胞（すなわち、癌細胞）の試料である。アポトーシス量の変化（すなわち、促進または低下）を検出する方法は実施例に記載されており、それらには、ＤＮＡの断片化を定量する方法、ホスファトイルセリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｏｙｌｓｅｒｉｎｅ）の細胞膜の細胞質側から細胞外側への転移を定量する方法、カスパーゼの活性化を測定する方法、およびミトコンドリアによるチトクロームＣおよびアポトーシス阻害因子の細胞質中への放出を定量する方法などが含まれる。
【０２４１】
本明細書において、用語「増殖性疾患」または「増殖性障害」は、不当に高レベルの細胞分裂、不当に低レベルのアポトーシス、またはその両方によって生じるか、またはその結果として生じる病気を意味するものである。例えば、リンパ腫、白血病、悪性黒色腫、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および肺癌などの癌、ならびに自己免疫疾患はすべて、増殖性疾患の例である。
【０２４２】
本明細書において、用語「死受容体アゴニスト」は、直接的または間接的な接触によって死受容体が介在するアポトーシス誘発応答を刺激することができる薬剤を意味するものである。例えば、アゴニストＴＲＡＩＬ受容体抗体はＴＲＡＩＬ受容体（Ｓ）に結合してアポトーシス応答を開始させるであろう。一方、インターフェロン−ａなど他の薬剤は、細胞のアポトーシス促進応答が増幅されるように、内因性ＴＲＡＩＬの放出を引き起こし、および／またはＴＲＡＩＬ受容体を上方調節することができるかもしれない。
【０２４３】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１個以上の不斉中心、キラル軸、キラル平面を含むことができ、そのため、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および他の立体異性体を生じさせることができ、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または、アミノ酸に関しては（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義することができる。本発明は、そのような起こり得るすべての異性体、さらに、それらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むものである。光学的に活性な（＋）異性体および（−）異性体、（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−異性体および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製したり、逆相ＨＰＬＣなどの従来の技術を用いて分析したりすることができる。ラセミ混合物を調製した後、各キラル光学異性体に分離するか、またはこれらの光学異性体をキラル合成によって調製することもできる。当業者に既知の方法、例えば、ジアステレオ異性体の塩を形成させてから、結晶化、ガス液体クロマトグラフィまたは液体クロマトグラフィ、鏡像異性体特異的な試薬による１つの鏡像異性体の選択的反応によって、鏡像異性体を分析することができる。所望の鏡像異性体が、分離技術によって別の化学物質に変換された場合、所望の鏡像異性体形態を形成させるには更なる工程が必要となる。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒、または溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉転換によって１つの鏡像異性体を別の鏡像異性体に変換することによって特定の鏡像異性体を合成することができる。
【０２４４】
本発明のある化合物は、双性イオンの形態で存在することができるため、本発明は、これらの化合物の双性イオン形態およびその混合物を含む。
【０２４５】
有用性
本発明の化合物は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメイン結合化合物として有用であるため、本発明の化合物、組成物、および方法は、不十分なアポトーシスを特徴とする、特定の病状に苦しんでいるか、またはそれを発症する素因を有する細胞もしくは被験体に適用されることを含む。したがって、本発明の化合物、組成物、および方法を用いて、細胞性増殖疾患／障害を治療するが、そのような疾患／障害には、ｉ）癌、ｉｉ）自己免疫疾患、ｉｉｉ）炎症疾患、ｉｖ）手術、血管形成術などであるが、それらに限定されない医療措置の後に引き起こされる増殖などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４６】
本発明の化合物は、プログラムされた細胞死あるいはアポトーシス機構（ＴＲＡＩＬ、ＦＡＳ、アポトソーム）に欠陥がある病気、例えば、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫などを治療するのにも有用であり得る。
【０２４７】
治療には、それを必要とする被験体に本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的担体および治療上有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することが含まれる。特に、本発明の化合物、組成物、および方法は、皮膚、乳房、脳、肺、睾丸などの固形腫瘍を含む癌を治療するために有用である。本発明の化合物、組成物、および方法によって治療することができる癌には、以下のものが含まれるが、それらに限定されない。
【０２４８】
【表４−１】
2009512719.tif 000067
【０２４９】
【表４−２】
2009512719.tif 000068
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグは、純粋な形で、または適当な薬学的組成物で投与することができ、また製薬業で認められたいずれかの様式を介して実施することできる。
【０２５０】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を、適当な薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合して調製することができ、また固体、半固体、液体、またはガス状の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏、溶液、坐薬、注射剤、吸入剤、ゲル、微小球体、およびエアロゾルに処方することができる。このような薬学的組成物を投与する一般的な経路には、制限はないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、神経幹内への注射もしくは注入技術）、舌下、眼球、直腸、膣、および鼻腔内などがある。本発明の薬学的組成物は、その中に含まれている活性成分が、被験体に投与すると生体利用可能になるよう処方される。被験体もしくは患者に投与される組成物は１つ以上の投与単位の形をとる。例えば、錠剤は単一の投与単位であり、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持し得る。このような投与単位を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、明白であろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）参照。いずれの場合も、投与される組成物は、上記のような病状を治療するために、治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２５１】
本発明の薬学的組成物は固体であっても液体であってもよい。１つの態様では、担体が粒子状であるために、組成物は、例えば、錠剤または粉末剤の形態になる。担体は液体であってよく、その場合、組成物は、例えば、経口シロップ、注射液、またはエアロゾルであるが、エアロゾルは、例えば、吸入投与において有用である。
【０２５２】
経口投与用には、薬学的組成物は、好適には固体または液体であり、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態も、ここでは固体または液体とみなされる形態に含まれる。
【０２５３】
経口投与用の固形組成物として、薬学的組成物を、粉末剤、顆粒剤、圧縮錠剤、ピル、カプセル、チューインガム、ウェハースなどの形に処方することができる。そのような固形組成物は、典型的には、１つ以上の不活性希釈剤または可食担体を含む。また、以下のものの１つ以上が存在していてよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース、またデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味剤などの香料添加剤；および着色剤。
【０２５４】
薬学的組成物がカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態である場合、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールなどの液状担体、または大豆油もしくは植物油などの油を含んでいてよい。
【０２５５】
薬学的組成物は、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルジョン、または懸濁液などの液体の形になっていてよい。液体は、２つの例として、経口投与用、または注射による送達用であってもよい。経口投与を目的とする場合、好適な組成物は、本発明の化合物以外に、甘味剤、保存剤、染料／着色剤、および調味料の１つ以上を含む。注射による投与を目的とする組成物においては、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、および等張剤の１つ以上を含むことができる。
【０２５６】
本発明の液状薬学的組成物は、それらが溶液や懸濁液などいかなる形態であろうと、以下のアジュバントの１つ以上を含むことができる：注射用水などの滅菌希釈剤、食塩水、好適には生理食塩水、リンゲル液、等張食塩水、溶媒または懸濁媒体として作用し得る合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど抗酸化剤；エチレンジアミン４酢酸などキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩など緩衝剤、ならびに塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの浸透圧調節剤。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または多用量バイアルに封入することができる。注射用薬学的組成物は、好適には滅菌されている。
【０２５７】
非経口投与または経口投与に用いられる、本発明の液状薬学的組成物は、適当な用量が得られるような量の本発明の化合物を含む必要がある。典型的には、この量は、組成物中少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与を目的とする場合、この量は、組成物の重量の０．１％から約７０％の間になるよう変えることができる。非経口用途には、非経口投与単位が本発明の化合物を重量の０．０１％から１％を含むように、本発明に係る組成物および製剤を調製する。
【０２５８】
本発明の薬学的組成物は、局所投与に使用することができ、その場合、担体は溶液、エマルジョン、軟膏、またはゲル基剤を適当に含むことができる。基剤は、例えば、以下のものを１つ以上含むことができる：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水およびアルコールなど希釈剤、ならびに乳化剤および安定化剤。局所投与用薬学的組成物には、増粘剤が存在していてよい。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオン導入用装置を含むことができる。局所製剤は、約０．１％から約１０％ｗ／ｖ（単位容量当たりの重量）の濃度の本発明の化合物を含むことができる。
【０２５９】
本発明の薬学的組成物は、例えば、直腸癌などを治療するために、例えば、直腸内で溶解して薬剤を放出する座薬の形で直腸投与に用いることができる。直腸投与用の組成物は、適当な非刺激性賦形剤として脂肪性基剤を含んでよい。そのような基剤に制限はないが、ラノリン、ココアバター、およびポリエチレングリコールなどがある。
【０２６０】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の投与単位という物理的形態を変更する、さまざまな物質を含むことができる。例えば、組成物は、活性成分を覆うコーティングシェルを形成する物質を含むことができる。コーティングシェルを形成する物質は、典型的には不活性であり、例えば、砂糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成分をゼラチンカプセルで包むことも可能である。
【０２６１】
固体または液体形態である本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合して、この化合物の送達を助ける薬剤を含むことが可能である。このような働きをすることができる適当な薬剤には、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、タンパク質、またはリポソームが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６２】
本発明の薬学的組成物は、エアロゾルとして投与することができる投与単位からなっていてよい。用語エアロゾルは、コロイド性の系から加圧包装からなる系に至る、さまざまな系を表すために用いられる。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによるか、または活性成分を分配する適当なポンプ系によることが可能である。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するために、単相系、二相系、または三相系で送達することができる。エアロゾル剤の送達には、必要な容器、賦活剤、バルブ、副容器などが含まれ、これらが一緒になってキットを形成することができる。当業者は、過度に実験を行うことなく、好適なエアロゾル剤を決定することができる。
【０２６３】
本発明の薬学的組成物は、薬学分野において周知の方法によって調製することができる。例えば、注射によって投与することを目的とする薬学的組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と混合して溶液を形成することによって調製することができる。界面活性剤を添加して、均一な溶液または懸濁液の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、本発明の化合物と非共有的に相互作用して、水性送達系における化合物の溶解、または均一な懸濁を容易にする化合物である。
【０２６４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、治療上有効量で投与されるが、この量は、使用される具体的な化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用時間の長さ；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および飲食内容；投与の方法および時間；排出速度；薬剤の組み合わせ；具体的な疾患または症状の重症度；ならびに治療を受けている被験体など、さまざまな因子に応じて変わる。通常、治療上有効な日用量は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩が１日当たりまたは１日２回当たり、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇであろう。
【０２６５】
併用療法
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、下記の治療薬の１つ以上を投与するのと同時に、その前に、またはその後に投与することができる。このような併用療法は、本発明の化合物と下記に示す１つ以上の追加的薬剤とを含む単一の薬学的投与製剤を投与すること、および、本発明の化合物と、各追加的薬剤とをそれぞれ別の薬学的投与製剤にして投与することなどを含み得る。例えば、本発明の化合物および化学療法剤、例えば、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどを、一緒に単一の投与組成物にして、または各薬剤を個別の経口投与製剤にするか静脈注射によって投与することができる。別々の投与製剤を用いる場合、本発明の化合物、および１つ以上の追加的薬剤は、本質的に同時に、すなわち並行して、または、それぞれ時間をずらして、すなわち、連続的に投与することができ、併用療法は、これらの投与計画をすべて含むと解される。さらに、例えば、これらの化合物は、例えば、本発明の化合物を、可溶性ＴＲＡＩＬ、もしくはＴＲＡＩＬの血中濃度を増加させることができるインターフェロン−α、ＢＣＧなどの任意の薬剤と組み合わせて、または放射線を介して使用することができるように、直接または間接な様式で死受容体アポトーシス経路を刺激することができる分子と協働することができる。
【０２６６】
したがって、本発明は、本発明の化合物を、放射線療法または、参照して本明細書に組み込まれる国際公開公報第０３／０９９２１１号（ＰＣＴ／ＵＳ０３／１５８６１）に記載された追加的薬剤など、１つ以上の追加的薬剤と組み合わせて使用することも包含する。
【０２６７】
癌を治療するために、このような追加的薬剤の例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：
ａ）エストロゲン受容体調節剤、
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）坑増殖剤、
ｆ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管形成阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）先天的多剤耐性の阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬、
ｓ）ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）およびＭＧ−１３２（７−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−アルデヒド）などのプロテアソーム阻害剤（Ｈｅら、ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３，２５５４−２５５８参照）；
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、フェニル酪酸、ヒドロアミック酸（ｈｙｄｒｏａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、テトラペプチドサイクリンなど（Ｒｏｓａｔｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００３，１２７３−１２８４参照）；
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤；
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦなどのサイトカインの放出を誘導し得るか、ＴＲＡＩＬなどの死受容体リガンドの放出を誘導し得るインターフェロン−αまたはＢＣＧなどであるが、これらに限定されない免疫系調節剤；
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２など、死受容体ＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬアゴニストの修飾剤；および
または、放射線療法と併用して、またはそれと連続的して。
【０２６８】
さらなる組み合わせには、前記薬剤の毒性、例えば、肝毒性、神経毒性、腎毒性などを低下させる薬剤も含まれうる。
【０２６９】
一例では、本発明の式Ｉの化合物の１つを、ＴＲＡＩＬなど死受容体アゴニスト、例えば、ＴＲＡＩＬを模倣する低分子または抗体と同時投与すると、有利な相乗効果をもたらすことができる。さらに、本発明の化合物を、ＴＲＡＩＬの血中濃度を増加させる任意の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０２７０】
ビンカアルカロイドおよび関連化合物
本発明の核酸塩基オリゴマーと併用して癌および他の新生物を治療することができるビンカアルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、およびアンヒドロビンブラスチンが含まれる。
【０２７１】
ドラスタチンは、ビンカアルカロイド結合ドメインにおいてチューブリンを主に妨害するオリゴペプチドである。これらの化合物も、本発明の化合物と組み合わせて、癌および他の新生物を治療するために使用することができる。ドラスチンには、ドラスチン−１０（ＮＣＳ３７６１２８）、ドラスチン−１５、ＩＬＸ６５１、ＴＺＴ−１０２７、シンプロスタチン１、シンプロスタチン３、およびＬＵ１０３７９３（セマドチン）が含まれる。
【０２７２】
クリプトフィシン（例えば、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン５２（ＬＹ３５５７０３））は、ビンカアルカロイド−結合ドメイン内でチューブリンに結合して、Ｇ２／Ｍアレストおよびアポトーシスを誘導する。これらの化合物の任意のものを、本発明の化合物と併用して、癌および他の新生物を治療することができる。
【０２７３】
本発明の化合物と併用して癌および他の新生物を治療することができる他の微小管破壊化合物が、米国特許第６，４５８，７６５号；第６，４３３，１８７号；第６，３２３，３１５号；第６，２５８，８４１号；第６，１４３，７２１号；第６，１２７，３７７号；第６，１０３，６９８号；第６，０２３，６２６号；第５，９８５，８３７号；第５，９６５，５３７号；第５，９５５，４２３号；第５，９５２，２９８号；第５，９３９，５２７号；第５，８８６，０２５号；第５，８３１，００２号；第５，７４１，８９２号；第５，６６５，８６０号；第５，６５４，３９９号；第５，６３５，４８３号；第５，５９９，９０２号；第５，５３０，０９７号；第５，５２１，２８４号；第５，５０４，１９１号；第４，８７９，２７８号；および第４，８１６，４４４号、ならびに米国出願公開第２００３／０１５３５０５Ａ１号；第２００３／００８３２６３Ａ１号；および第２００３／００５５００２Ａ１号に記載されており、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【０２７４】
タキサンおよび他の微小管安定化化合物
パクリタキセル、ドキセタキセル、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ、ＳＢ−Ｔ−１２１３、ＳＢ−Ｔ−１２５０、ＳＢ−Ｔ−１０１１８７、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＲＴ２１６、ＤＪ−９２７、ＭＡＣ−３２１、ＩＤＮ５１０９、およびＩＤＮ５３９０などのタキサンを本発明の化合物と併用して、癌およびその他の腫瘍を治療することができる。タキサン類似体（例えば、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−１８８７９７）、および機能的に関連した非タキサン類（例えば、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ（ＥＰＯ９０６）、デオキシエポチロンＢ、およびエポチロンＢラクタム（ＢＭＳ−２４７５５０））、エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、ディスコデルモライド、２−エピ−ディスコデルモライド、２−ｄｅｓ−ディスコデルモライド、５−ヒドロキシメチルディスコデルモライド、１９−ｄｅｓ−アミノカルボニルディスコデルモライド、９（１３）−シクロディスコデルモライド、およびラウリマライド（ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）を、本発明の方法および組成物において使用することもできる。
【０２７５】
本発明の化合物と併用して癌および他の新生物を治療することができる他の微小管安定化化合物は、米国特許第６，６２４，３１７号；第６，６１０，７３６号；第６，６０５，５９９号；第６，５８９，９６８号；第６，５８３，２９０号；第６，５７６，６５８号；第６，５１５，０１７号；第６，５３１，４９７号；第６，５００，８５８号；第６，４９８，２５７号；第６，４９５，５９４号；第６，４８９，３１４号；第６，４５８，９７６号；第６，４４１，１８６号；第６，４４１，０２５号；第６，４１４，０１５号；第６，３８７，９２７号；第６，３８０，３９５号；第６，３８０，３９４号；第６，３６２，２１７号；第６，３５９，１４０号；第６，３０６，８９３号；第６，３０２，８３８号；第６，３００，３５５号；第６，２９１，６９０号；第６，２９１，６８４号；第６，２６８，３８１号；第６，２６２，１０７号；第６，２６２，０９４号；第６，１４７，２３４号；第６，１３６，８０８号；第６，１２７，４０６号；第６，１００，４１１号；第６，０９６，９０９号；第６，０２５，３８５号；第６，０１１，０５６号；第５，９６５，７１８号；第５，９５５，４８９号；第５，９１９，８１５号；第５，９１２，２６３号；第５，８４０，７５０号；第５，８２１，２６３号；第５，７６７，２９７号；第５，７２８，７２５号；第５，７２１，２６８号；第５，７１９，１７７号；第５，７１４，５１３号；第５，５８７，４８９号；第５，４７３，０５７号；第５，４０７，６７４号；第５，２５０，７２２号；第５，０１０，０９９号；および第４，９３９，１６８号；ならびに米国特許出願公開第２００３／０１８６９６５Ａ１号；第２００３／０１７６７１０Ａ１号；第２００３／０１７６４７３Ａ１号；第２００３／０１４４５２３Ａ１号；第２００３／０１３４８８３Ａ１号；第２００３／００８７８８８Ａ１号；第２００３／００６０６２３Ａ１号；第２００３／００４５７１１Ａ１号；第２００３／００２３０８２Ａ１号；第２００２／０１９８２５６Ａ１号；第２００２／０１９３３６１Ａ１号；第２００２／０１８８０１４Ａ１号；第２００２／０１６５２５７Ａ１号；第２００２／０１５６１１０Ａ１号；第２００２／０１２８４７１Ａ１号；第２００２／００４５６０９Ａ１号；第２００２／００２２６５１Ａ１号；第２００２／００１６３５６Ａ１号；第２００２／０００２２９２Ａ１号に記載されており、これらは、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７６】
本発明の化合物とともに投与することができる他の化学療法剤を以下の表に列挙する：
【０２７７】
【表５−１】
2009512719.tif 000069
【０２７８】
【表５−２】
2009512719.tif 000070
【０２７９】
【表５−３】
2009512719.tif 000071
【０２８０】
【表５−４】
2009512719.tif 000072
【０２８１】
【表５−５】
2009512719.tif 000073
別の組み合わせには、前記薬剤の毒性、例えば、肝毒性、神経毒性、腎毒性を低下させる薬剤も含まれる。
【０２８２】
スクリーニングアッセイ
本発明の化合物は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する他の化合物をスクリーニングする方法においても用いることができる。一般的に言えば、本発明の化合物を、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法において用いるために、ＩＡＰを支持体に結合させ、本発明の化合物をこのアッセイに添加する。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合させてよく、ＩＡＰを添加する。
【０２８３】
ＢＩＲドメインへの本発明の化合物の結合を測定するための方法がいくつかある。１つの方法では、本発明の化合物を、例えば、蛍光または放射活性によって標識して、結合を直接測定することができる。例えば、これは、ＩＡＰを固形支持体に結合させ、検出可能に標識された本発明の化合物を加え、過剰な試薬を洗い流し、かつ、検出可能な標識の量が、固形支持体上に存在する量であるかを判定することによって行うことができる。数多くのブロッキング工程および洗浄工程を用いることができるが、それらは、当業者に知られている。
【０２８４】
場合によっては、１つの成分のみを標識する。例えば、ＢＩＲドメインの特定の残基を標識することができる。あるいは、異なる標識で１つ以上の成分を標識することができる。例えば、ＢＩＲドメインにＩ１２５を用い、プローブに蛍光標識を用いるなどである。
【０２８５】
本発明の化合物は、さらに別の薬剤候補または試験化合物をスクリーニングするための競合物質として利用することもできる。本明細書において、用語「薬剤候補」または「試験化合物」は互換的に使用され、生物活性を試験すべき任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、有機低分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを表す。該化合物は、直接的または間接的にＩＡＰの生物活性を変えることができる場合がある。
【０２８６】
薬剤候補は、さまざまな化学分類を含むことができるが、典型的には、それらは、１００ダルトンよりも大きく、約２，５００ダルトンよりも小さな分子量を有する有機低分子である。候補薬剤は、典型的には、タンパク質との構造的な相互作用、例えば、水素結合および親水性結合に必要な官能基を含み、典型的には、少なくともアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基、またはカルボキシル基を含む。薬剤候補は、しばしば、１つ以上の官能基で置換された環状炭素またはヘテロ環構造および／または芳香族もしくは多環芳香族の構造を含む。
【０２８７】
薬剤候補は、合成化合物または天然化合物のライブラリーなど、いくつかの供給源から得ることができる。例えば、多くの手段を、多様な有機化合物および生体分子のランダムな合成法および指向的な合成法に利用でき、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現などが含まれる。あるいは、細菌抽出物、菌抽出物、植物抽出物、および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが利用可能であり、容易に作成される。さらに、天然または合成によって作出されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的、物理的、および生化学的な手段によって容易に修飾される。
【０２８８】
競合スクリーニングアッセイは、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインとプローブとを結合させて、第１の試料内でプローブ：ＢＩＲドメインの複合体を形成させた後、第２の試料からの試験化合物を加えることによって行うことができる。この試験化合物の結合を測定し、この２つの試料間で結合において変化または違いがあると、ＢＩＲドメインに結合することができて、ＩＡＰの活性を潜在的に調節することができる試験化合物の存在を示している。
【０２８９】
ある場合には、競合アッセイを利用することで、試験化合物の結合を測定する。この実施形態では、プローブを、ビオチンなどのアフィニティ標識で標識する。一定の条件下で、プローブが候補薬剤を置換して、試験化合物とプローブとの間で競合結合が生じ得る。
【０２９０】
ある場合には、試験化合物を標識することができる。試験化合物または本発明の化合物のいずれか、または両方を、まず、結合して複合体を形成させるのに十分な時間、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに加える。
【０２９１】
プローブの形成：ＢＩＲドメインの複合体を形成させるには、典型的には、１０分間から約１時間の間、４℃から４０℃でインキュベートしてハイスループットスクリーニングを行わせる必要がある。通常、過剰な試薬はすべて除去または洗い流す。それから、試験化合物を加えて、標識成分の有無を追跡して、ＢＩＲドメインへの結合を示す。
【０２９２】
ある場合には、まず、プローブを加えた後、試験化合物を加える。プローブが置換されれば、試験化合物がＢＩＲドメインに結合していること、従って、ＩＡＰに結合してＩＡＰの活性を調節することが可能なことを示す。どちらの成分を標識してもよい。例えば、洗浄溶液にプローブが存在すれば、試験化合物による置換を示す。あるいは、試験化合物を標識する場合、支持体上のプローブの存在は置換を示す。
【０２９３】
ある場合には、まず、試験化合物を加え、インキュベーションおよび洗浄を行った後、プローブを加える。プローブによる結合が起こらなければ、試験化合物がより高いアフィニティでＢＩＲドメインに結合していることを示すことができる。したがって、プローブが支持体上で検出されれば、試験化合物の結合がないことと相俟って、試験化合物がＢＩＲドメインに結合し得ることを示すことができる。
【０２９４】
調節は、試験化合物が、ＩＡＰの活性を調節することができるかをスクリーニングすることによって試験され、上記のように、試験化合物をＩＡＰ  ＢＩＲドメインと一緒にさせること、およびＩＡＰの生物活性の変化を測定することを含む。したがって、この場合には、試験化合物は、ＢＩＲドメインに結合する（ただし、これは必須ではない）とともに、本明細書に定義するようにその生物活性を変化させることも必要である。
【０２９５】
陽性対照および陰性対照をアッセイで使用することができる。すべての対照および試験試料は、統計的に有意な結果を得るために何度も実施する。インキュベーションの後、すべての試料を洗浄して、非特異的結合物質を除去してから、結合したプローブの量を決定する。例えば、放射性標識を用いる場合、シンチレーションカウンターで試料を計測して、結合した化合物の量を決定してよい。
【０２９６】
典型的には、アッセイで検出されるシグナルには、蛍光、共鳴エネルギー転移、時間分解蛍光、放射活性、蛍光偏光、プラズマ共鳴、または化学発光などが、標識の性質に応じて含まれる。本発明においてスクリーニングアッセイを行う上で有用な検出可能標識には、フルオレセイン、オレゴングリーン、ダンシル、ローダミン、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、Ｅｕ３＋；ルシフェラーゼなどの化学発光標識；比色標識；酵素マーカー；またはトリチウム、Ｉ１２５などの放射性同位元素などが含まれる。
【０２９７】
アフィニティ標識が、本発明のスクリーニングアッセイを実施するのに有用であり得るが、それにはビオチン、ポリヒスチジンなどがある。
【０２９８】
（合成および手順）
本発明の化合物を合成するための一般的方法を以下に示すが、それらは、単に、説明を目的で開示するに過ぎず、いずれか別の方法によって本化合物を作製するための方法を制限するものと解釈されるべきではない。当業者は、本発明の化合物を調製するためにいくつかの方法が利用できることを容易に理解できる。本明細書に開示されたいくつかの中間化合物は、以前、２００６年５月１７日付けで出願された米国特許出願第１１／４３４，１６６号に開示されている合成法を用いて合成することができ、この文献の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０２９９】
スキーム１は、１（ｉ）で表される典型的な合成中間体の合成を示す。１（ｉ）の例は、１（ｉｉ）などのプロリン誘導体、および中間体１（ｉｉｉ〜ｖｉｉｉ）で表される２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体を表す。１（ｉ）のプロリン誘導体は、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを典型的なペプチドカップリング剤およびアミンで処理することによって調製して、中間体１（ｉｉ）を得ることができる。２−（アミノメチル）ピロリジン中間体１（ｉｉｉ）は、アミンをＮ−Ｂｏｃ−プロリナールで縮合することによって調製される。得られたアミンを酸塩化物無水物、または適当に活性化した、スクシンアミジル（ｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｙｌ）エステル、ＨＯＢｔエステルなどのカルボン酸でアシル化して、１（ｉｖ〜ｖｉ）などの中間体を得ることができる。中間体１（ｉｖ）および１（ｖ）は、保護基を特徴とするが、後の合成でさらに除去または官能基化することができる。スルホニルクロリドでスルホニル化して１（ｖｉｉ）を得る。適当に活性化された側鎖保護アミノ酸を、標準的なペプチドカップリング剤を用いて中間体１（ｉｉｉ）にカップリングさせて、中間体１（ｖｉｉｉ）を得ることができ、ＰＧは後の合成で除去することができる。
【０３００】
【化１２５】
2009512719.tif 000074
式Ｉｇのビス−アルキニル誘導体を調製するための一般的手順
スキーム２は、式Ｉｇのビス−アルキニル架橋された化合物を調製するための一般的手順を示す。ＰＧ１−Ｔｈｒ−ＯＨをＮａＨで脱プロトン化し、臭化プロパルギルで処理してＴｈｒ中間体２（ｉ）を与える。２（ｉ）のカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、中間体１（ｉ）で処理してアミド中間体２（ｉｉ）を与える。ＰＧ２（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈと２（ｉｉ）とのペプチドカップリングは、標準的なペプチドカップリング剤でＰＧ２（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈのカルボン酸を活性化した後、２（ｉｉ）を付加して、完全に保護されたアミド２（ｉｉｉ）を得ることによって行われる。ビス−アルキニル架橋部分は、適当なＣｕ触媒を用いて２（ｉｉｉ）のアルキン部分をホモカップリングし、その後、ＰＧ２を脱保護することによって調製して、式Ｉｇの化合物を与える。
【０３０１】
【化１２６】
2009512719.tif 000075
式Ｉｈの化合物を調製するための一般的手順
スキーム３は、式Ｉのジ（ブロモメチル）ベンゼンから生成される化合物を調製するための一般的手順を示す。ＰＧ１−Ｓｅｒ−ＯＨをＮａＨで脱プロトン化し、１，４−ジ（ブロモメチル）ベンゼンで処理してＳｅｒ中間体３（ｉ）を与える。３（ｉ）のカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、中間体１（ｉ）で処理して中間体３（ｉｉ）を与え、これをＰＧ１で脱保護して、アミド中間体３（ｉｉｉ）を与える。ＰＧ２（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈと３（ｉｉｉ）とのペプチドカップリングは、ＰＧ２（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈのカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化した後、３（ｉｉｉ）を付加して、完全に保護されたアミドを得ることによって行われ、これをさらにＰＧ２で脱保護して式Ｉｈの化合物を与えることができる。
【０３０２】
【化１２７】
2009512719.tif 000076
式Ｉ−ｊおよびＩ−ｋの対称アミドを調製するための一般的手順
スキーム４は、式Ｉ−ｆおよびＩ−ｇの対称アミドを調製するための一般的手順を示す。ＰＧ１−Ｏｍ（ＰＧ２）−ＯＨを標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、中間体１（ｉ）で処理した後、ＰＧ１の脱保護により、アミド中間体４（ｉ）を与える。ＰＧ３（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈと４（ｉ）とのペプチドカップリングは、標準的なペプチドカップリング剤でＰＧ３（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈのカルボン酸を活性化した後、４（ｉ）を付加して、完全に保護されたアミド４（ｉ）を得ることによって行われる。ＰＧ２を選択的に除去してアミン中間体４（ｉｉｉ）を与える。４（ｉｉｉ）を０．５等量の活性化アルキル二酸または芳香族二酸で処理した後、ＰＧ３の脱保護により、それぞれ式Ｉ−ｊおよびＩ−ｋの化合物を与える。
【０３０３】
【化１２８】
2009512719.tif 000077
【０３０４】
【化１２９】
2009512719.tif 000078
式Ｉ−ｌの化合物を調製するための一般的手順
スキーム５は、一般式Ｉ−ｌの対称ウレアを調製するための一般的手順を示す。中間体４（ｉｉｉ）を０．５等量のトリホスゲン、またはトリホスゲン同等物で処理して、保護されたウレア中間体５（ｉ）を与える。ＰＧ３を除去し、一般式Ｉ−ｌの化合物を与える。
【０３０５】
【化１３０】
2009512719.tif 000079
対称エステルを調製するための一般的手順
スキーム６は、一般式１−ｍおよびＩ−ｎの対称エステルの調製を示す。ＰＧ１−Ｓｅｒ（ＰＧ２）−ＯＨなど、その側鎖上ヒドロキシ部分を提示するアミノ酸誘導体を、標準的なペプチドカップリング試薬で活性化して１（ｉ）で処理し、得られたアミドをＰＧ１で脱保護して、アミン中間体６（ｉ）を得る。標準的なペプチドカップリング剤を用いて、ＰＧ３（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈのカルボン酸を活性化し、得られた活性化アミノ酸を６（ｉ）で処理して６（ｉｉ）を生じる。ＰＧ２を選択的に脱保護し、中間体アルコール６（ｉｉｉ）を与える。６（ｉｉｉ）を０．５等量の活性化ジカルボン酸で処理し、ＰＧ３を脱保護して、一般式Ｉ−ｍおよびＩ−ｎの化合物を与える。
【０３０６】
【化１３１】
2009512719.tif 000080
式Ｉ−ｏ対称アミドを調製するための一般的手順
スキーム７は、一般式１−ｏの対称アミドの調製を示す。ＰＧ１−Ｇｌｕ（ＰＧ２）−ＯＨなど、その側鎖上にカルボン酸を提示するアミノ酸誘導体を、標準的なペプチドカップリング試薬で活性化して１（ｉ）で処理し、得られたアミドをＰＧ１で脱保護して、アミン中間体７（ｉｉ）得る。標準的なペプチドカップリング剤を用いて、ＰＧ３（Ｒ３）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈのカルボン酸を活性化した後、７（ｉ）で処理することにより７（ｉｉ）を与える。ＰＧ２を選択的に脱保護すると、中間体カルボン酸７（ｉｉｉ）を与える。このカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、０．５等量のジアミンで処理して中間体７（ｉｖ）を生じる。ＰＧ３を脱保護して一般式Ｉ−ｏの化合物を与える。
【０３０７】
【化１３２】
2009512719.tif 000081
式Ｉｉの化合物を調製するための一般的手順
スキーム８は、式Ｉｉの化合物を調製するための一般的手順を示す。ＰＧ１−Ｓｅｒ−ＯＨをＮａＨで脱プロトン化し、２，２−ビス（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニルで処理してＳｅｒ中間体８（ｉ）を得る。８（ｉ）のカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、中間体１（ｉ）で処理して中間体８（ｉｉ）を得、これをＰＧ１で脱保護して、アミド中間体８（ｉｉｉ）を与える。ＰＧ２（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈと３（ｉｉｉ）とのペプチドカップリングは、ＰＧ２（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈのカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化した後、３（ｉｉｉ）を付加して、完全に保護されたアミンを与えることによって行われ、これをさらにＰＧ２で脱保護して式Ｉｉの化合物を与えることができる。
【０３０８】
【化１３３】
2009512719.tif 000082
式Ｉｐの化合物を調製するための一般的手順
スキーム９は、一般式Ｉｐのグリオキサルアミド（ｇｌｙｏｘａｌａｍｉｄｅ）を調製するための一般的手順を示す。中間体４（ｉｉｉ）を０．５等量の塩化オキサリル、または塩化オキサリル同等物で処理して、保護されたウレア中間体９（ｉ）を与える。ＰＧ３を除去して、一般式Ｉｐの化合物を与える。
【０３０９】
【化１３４】
2009512719.tif 000083
式Ｉｑの化合物を調製するための一般的手順
一般式１ｇの化合物の三重結合を還元して、一般式１ｑの化合物を与える。例えば、一般式１ｇの化合物を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒系の存在下、Ｈ２ガスで水素添加して一般式Ｉｐの化合物を得る。
【０３１０】
【化１３５】
2009512719.tif 000084
上記のスキームは、本発明の対称化合物にも非対称化合物にも適用可能である。置換基、Ｂ、Ｂ１、Ａ１、Ａ、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｒなどは、本明細書に定義されているとおりである。
【実施例】
【０３１１】
全体を通して以下の略語を使用する。
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＴＴ：ジチオスレイトール；
ＥＤＣ：３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸；
Ｆｍｏｃ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；
ＭＳ：質量分析；
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；
ＴＥＡ：トリエチレンアミン；および
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０３１２】
１．中間体１−４ｂの合成
工程１：
【０３１３】
【化１３６】
2009512719.tif 000085
工程ａ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールＩ−１（６．０、３０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、フェネチルアミン（３．８ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、シアノ水素添加ホウ素ナトリウムを（１２．８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、Ｉ−２ａを無色油として生じる。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３０５。
【０３１４】
工程ｂ）
Ｉ−２ａ（６．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒）、およびトリフルオロ酢酸（４．２ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を連続的に加え、この反応混合液を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、Ｉ−２ｂを無色油として生じる。
【０３１５】
工程ｃ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、室温にてＩ−２ｂ（７．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、Ｉ−２ｃを白色固体として生じる。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３０１。
【０３１６】
工程２：
【０３１７】
【化１３７】
2009512719.tif 000086
工程ａ）
Ｉ−２ｄ（７．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．２４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１０．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。５分間撹拌した後、Ｉ−２ｃ（７．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、Ｉ−３ａを白色固体として生じる。
【０３１８】
工程ｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、室温にてＩ−３ａ（１０．７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、Ｉ−３ｂを白色固体として生じる。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４４０。
【０３１９】
工程３：
【０３２０】
【化１３８】
2009512719.tif 000087
工程ａ）
Ｉ−３ｂ（８．９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．７ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９．２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。５分間撹拌した後、ＢＯＣ−ＮＭｅＡｌａＯＨ（４．９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、Ｉ−４ａを白色固体として与える。
【０３２１】
工程ｂ）
０℃に冷却した、Ｉ−４ａ（８．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に２ＮのＬｉＯＨ（２０ｍＬ）を加え、この反応液を室温で一晩撹拌した。１０％クエン酸でＰＨを６に調整し、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、Ｉ−４ｂを白色固体として与える。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６２５。
【０３２２】
【化１３９】
2009512719.tif 000088
０℃に冷却した、ＮａＨ（４．５６ｇ、１１４．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニン（１０．００ｇ、４５．６２ｍｍｏｌ）を部分ごとに（ｐｏｒｔｉｏｎ  ｗｉｓｅ）加えた。１０分間撹拌した後、臭化プロパルギル（１０ｍＬ）をゆっくりと加えて、この反応液を０℃で１時間撹拌した。水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１０％クエン酸で水層をｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、Ｉ−２ｄを無色油として与える。
【０３２３】
２．化合物４の合成
工程１：
【０３２４】
【化１４０】
2009512719.tif 000089
工程ａ）
Ｉ−４ｂ（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（１６０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この反応液を室温で１時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、２−１を白色固体として生じる。
工程２：
【０３２５】
【化１４１】
2009512719.tif 000090
工程ａ）
２−１（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水アセトン溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（１８０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この反応液を室温で一晩撹拌し、真空下で溶媒を除去した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、２−１ａを白色固体として生じる。
【０３２６】
工程ｂ）
４ＮのＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を、０℃にて２−１ａ（５４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に加えた。この溶液を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、化合物４．２ＨＣｌを白色固体として与える。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝１１３６。
【０３２７】
３．化合物２の合成
【０３２８】
【化１４２】
2009512719.tif 000091
工程１：
Ｉ−４ｂ（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８４１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。５分間撹拌した後、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨ（６５５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をを室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、３−１ａを白色固体として生じる。
工程２：
【０３２９】
【化１４３】
2009512719.tif 000092
工程ａ）
３−１（２２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水アセトン溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（８５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を連続的に加え、この反応液を室温で一晩撹拌し、真空下で溶媒を除去した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、３−１ａを白色固体として生じる。
【０３３０】
工程ｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、０℃にて３−１ａ（１５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルからの結晶化によって、化合物２・２ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝１２１０。
【０３３１】
４．化合物１１の合成
工程１：
【０３３２】
【化１４４】
2009512719.tif 000093
０℃に冷却した、ＮａＨ（１．４６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液に、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ４−１（３．０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、α，α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（２．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。そして、この反応液を０℃で１時間、そして室温で１５分間撹拌した。水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、４−１ａを白色固体として生じる。
【０３３３】
工程２：
【０３３４】
【化１４５】
2009512719.tif 000094
工程ａ）
４−１ａ（１．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（２．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。５分間撹拌した後、Ｉ−２ｃ（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、４−１ｂを白色固体として生じる。
【０３３５】
工程ｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、室温にて４−１ｂ（１．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、４−１ｃを白色固体として生じる。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝８７７。
工程３：
【０３３６】
【化１４６】
2009512719.tif 000095
工程ａ）
４−１ｃ（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（５５０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６１１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２４６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。５分間撹拌した後、ＢＯＣ−ＮＭｅ−ＡｌａＯＨ（３２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、４−１ｄを白色固体として与える。
【０３３７】
工程ｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、室温にて４−１ｄ（５２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、化合物１１・２ＨＣｌを白色固体として与える。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝１０４８。
【０３３８】
５．化合物１８の合成
工程１：
【０３３９】
【化１４７】
2009512719.tif 000096
工程ａ）
ＢｏＣ−ＧＩｕ（ＯＢｎ）−ＯＨ（５．５５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．８６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（５．４３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。５分間撹拌した後、Ｉ−２ｃ（３．０４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、５−１ａを白色固体として与える。
【０３４０】
工程ｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、室温にて５−１ａ（５．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、５−１ｂを白色固体として与える。
【０３４１】
工程２：
【０３４２】
【化１４８】
2009512719.tif 000097
工程ａ）
Ｂｏｃ−ＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。５分間撹拌した後、５−１ｂ（４．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、５−１ｃを白色固体として与える。
【０３４３】
工程ｂ）
５−１ｃ（１．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１９６ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、５−１ｄを白色固体として与える。
【０３４４】
工程３：
【０３４５】
【化１４９】
2009512719.tif 000098
工程ａ）
５−１ｄ（１０１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。５分間撹拌した後、エチレンジアミン（３．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、５−１ｅを白色固体として与える。
【０３４６】
工程ｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、室温にて５−１ｅ（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、化合物１８・ＨＣｌを白色固体として与える。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５２７．３。
【０３４７】
６．化合物１５の合成
工程１：
【０３４８】
【化１５０】
2009512719.tif 000099
工程ａ）
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（９．３６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させ、室温にて１０分間撹拌した。次いで、１，２，３，４−Ｒ−テトラヒドロナフチルアミン（６．７２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２４時間室温で撹拌し続けた。そして、内容物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に入れ、１０％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて、減圧下で濃縮して６−１ａを与えた。
【０３４９】
工程ｂ）
工程ａ）の生成物を、５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（５０ｍＬ）で室温にて１時間処理した。揮発分を真空下で除去し、６−１ｂをＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝２４５
工程２：
【０３５０】
【化１５１】
2009512719.tif 000100
工程ａ）
Ｚ−Ｏｍ（ＢｏＣ）ＯＨ（２．６３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．９６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４．６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解させ、室温にて１０分間撹拌した。次いで、中間体６−１ｂ（３．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２４時間室温で撹拌し続けた。そして、内容物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に入れ、１０％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて、減圧下で濃縮して６−１ｃを与えた。
【０３５１】
工程ｂ）
工程ａ）で得られた生成物を、１０ｍｌの５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡで室温にて１時間処理して、６−１ｄをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４９３。
【０３５２】
工程３：
【０３５３】
【化１５２】
2009512719.tif 000101
工程ａ）
中間体６−１ｄ（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、触媒）、およびＤＩＰＥＡ（２３０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、次いでテレフタル酸クロリド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温にて２４時間撹拌した。そして、内容物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に入れ、１０％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて、減圧下で濃縮して生成物６−１ｅを黄色油として得た。
【０３５４】
工程ｂ）
６−１ｅ（１６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ、１００ｍｇ）をＮ２下、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で混合し、次いでＮ２をＨ２で洗い流し、混合液を室温にて２４時間撹拌した。この混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を回収し、減圧下で乾燥および濃縮して、生成物６−１ｆを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝８４７。
【０３５５】
工程４：
【０３５６】
【化１５３】
2009512719.tif 000102
工程ａ）
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、室温にて１０分間撹拌した。次いで、６−１ｆ（１３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２４時間室温で撹拌し続けた。そして、内容物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に入れ、１０％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて、減圧下で濃縮して６−１ｇを与えた。
【０３５７】
工程ｂ）
次に、中間体６−１ｇを、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで室温にて１時間処理した。ジエチルエーテルで倍散し、化合物１５のビス−ＨＣｌ塩を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝１０１７。
【０３５８】
７．化合物１４の合成
【０３５９】
【化１５４】
2009512719.tif 000103
工程ａ）
７−１ａ（２０６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびテレフタル酸クロリド（３１．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、７−１ｂを白色固体として与えた。
【０３６０】
工程ｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を、室温にて７−１ｂ（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルで倍散し、化合物１４・２ＨＣｌを白色固体として与え、ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５４６．５であった。
【０３６１】
８．化合物２３の合成
工程ａ）
【０３６２】
【化１５５】
2009512719.tif 000104
中間体１−２ｄ（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５２５μＬ、３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させて、室温にて１０分間撹拌した。中間体６−１ｂ（２１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２４時間室温で撹拌し続けた。次いで、内容物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に入れ、１０％クエン酸（２×）、ブライン（２×）、および飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、続いて、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、揮発分を除去し、ジエチルエーテルで倍散して、８−１ａをＨＣｌ塩として与える。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３８４．３。
【０３６３】
工程ｂ）
【０３６４】
【化１５６】
2009512719.tif 000105
Ｂｏｃ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、室温にて１０分間撹拌した。次いで、８−１ｂ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２４時間室温で撹拌し続けた。内容物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に入れ、１０％クエン酸（２×）、ブライン（２×）、および飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。有機層を回収し、減圧下で乾燥および濃縮した。生成物８−１ｂを（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５６９．４。
【０３６５】
工程ｃ）
【０３６６】
【化１５７】
2009512719.tif 000106
中間体８−１ｂ（７０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびテトラメチルエチレンジアミン（２７μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を無水アセトン（３ｍＬ）に溶解させて、Ｏ２雰囲気下、室温にて７２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、その混合液を分液漏斗に移した。この混合液を１０％クエン酸（２×）、ブライン（２×）、および飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。有機層を回収し、減圧下で乾燥および濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた生成物を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで２時間撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、残留物をジエチルエーテルで倍散して、化合物２３をそのビス−ＨＣｌ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝９３５．１。
【０３６７】
９．化合物２５の合成
【０３６８】
【化１５８】
2009512719.tif 000107
２３．２ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液であって、Ｎ２下で撹拌されている溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。この反応混合液を水素でパージして、大気圧の水素下で１６時間撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、化合物２５・２ＨＣｌを白色固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝９４３．６。
【０３６９】
１０．化合物４１の合成
【０３７０】
【化１５９】
2009512719.tif 000108
工程ａ）
１０−ａ（４．９０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液であって、Ｎ２下で撹拌されている溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。この反応混合液をＨ２でパージして、３時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。この濾液を真空下で濃縮し、中間体１０−ｂを白色固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６６２．４。
【０３７１】
工程ｂ）
０℃に冷却した、１０−ｂ（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にＥｔ３Ｎ（８４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１３μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次加えた。次いで、この反応液を室温で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濾過および濃縮した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配によって溶出させるシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、予想される化合物１０−ｃを白色固体として与えた。
【０３７２】
工程ｃ）
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを１０−ｃ（９５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を室温にて２時間撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、残留物をジエチルエーテルで倍散して、化合物４１をそのビス−ＨＣｌ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５８９．４。
【０３７３】
本発明の代表的な化合物を、上記手順を簡単に改変して調製して、表１に例示する。
【０３７４】
【表６−１】
2009512719.tif 000109
【０３７５】
【表６−２】
2009512719.tif 000110
【０３７６】
【表６−３】
2009512719.tif 000111
【０３７７】
【表６−４】
2009512719.tif 000112
【０３７８】
【表６−５】
2009512719.tif 000113
【０３７９】
【表６−６】
2009512719.tif 000114
【０３８０】
【表６−７】
2009512719.tif 000115
【０３８１】
【表６−８】
2009512719.tif 000116
【０３８２】
【表６−９】
2009512719.tif 000117
【０３８３】
【表６−１０】
2009512719.tif 000118
【０３８４】
【表６−１１】
2009512719.tif 000119
【０３８５】
【表６−１２】
2009512719.tif 000120
【０３８６】
【表６−１３】
2009512719.tif 000121
【０３８７】
【表６−１４】
2009512719.tif 000122
上記手順を簡単に改変して調製することができる本発明の代表的な化合物を、表２から１１に例示する。
【０３８８】
【表７−１】
2009512719.tif 000123
【０３８９】
【表７−２】
2009512719.tif 000124
【０３９０】
【表７−３】
2009512719.tif 000125
【０３９１】
【表７−４】
2009512719.tif 000126
【０３９２】
【表７−５】
2009512719.tif 000127
【０３９３】
【表７−６】
2009512719.tif 000128
【０３９４】
【表７−７】
2009512719.tif 000129
【０３９５】
【表７−８】
2009512719.tif 000130
【０３９６】
【表７−９】
2009512719.tif 000131
【０３９７】
【表７−１０】
2009512719.tif 000132
【０３９８】
【表７−１１】
2009512719.tif 000133
【０３９９】
【表７−１２】
2009512719.tif 000134
【０４００】
【表７−１３】
2009512719.tif 000135
【０４０１】
【表７−１４】
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【０４０２】
【表７−１５】
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【０４０３】
【表７−１６】
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【０４０４】
【表７−１７】
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【０４０５】
【表７−１８】
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【０４０６】
【表７−１９】
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【０４０７】
【表７−２０】
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【０４０８】
【表７−２１】
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【０４０９】
【表７−２２】
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【０４１０】
【表７−２３】
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【０４１１】
【表８−１】
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【０４１２】
【表８−２】
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【０４１３】
【表８−３】
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【０４１４】
【表８−４】
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【０４１５】
【表８−５】
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【０４１６】
【表８−６】
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【０４１７】
【表８−７】
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【０４１８】
【表８−８】
2009512719.tif 000153
【０４１９】
【表８−９】
2009512719.tif 000154
【０４２０】
【表８−１０】
2009512719.tif 000155
【０４２１】
【表８−１１】
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【０４２２】
【表８−１２】
2009512719.tif 000157
【０４２３】
【表８−１３】
2009512719.tif 000158
【０４２４】
【表８−１４】
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【０４２５】
【表８−１５】
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【０４２６】
【表８−１６】
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【０４２７】
【表８−１７】
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【０４２８】
【表８−１８】
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【０４２９】
【表８−１９】
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【０４３０】
【表８−２０】
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【０４３１】
【表８−２１】
2009512719.tif 000166
【０４３２】
【表８−２２】
2009512719.tif 000167
【０４３３】
【表８−２３】
2009512719.tif 000168
【０４３４】
【表８−２４】
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【０４３５】
【表９−１】
2009512719.tif 000170
【０４３６】
【表９−２】
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【０４３７】
【表９−３】
2009512719.tif 000172
【０４３８】
【表９−４】
2009512719.tif 000173
【０４３９】
【表９−５】
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【０４４０】
【表９−６】
2009512719.tif 000175
【０４４１】
【表９−７】
2009512719.tif 000176
【０４４２】
【表９−８】
2009512719.tif 000177
【０４４３】
【表９−９】
2009512719.tif 000178
【０４４４】
【表９−１０】
2009512719.tif 000179
【０４４５】
【表９−１１】
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【０４４６】
【表９−１２】
2009512719.tif 000181
【０４４７】
【表９−１３】
2009512719.tif 000182
【０４４８】
【表９−１４】
2009512719.tif 000183
【０４４９】
【表９−１５】
2009512719.tif 000184
【０４５０】
【表９−１６】
2009512719.tif 000185
【０４５１】
【表９−１７】
2009512719.tif 000186
【０４５２】
【表９−１８】
2009512719.tif 000187
【０４５３】
【表９−１９】
2009512719.tif 000188
【０４５４】
【表９−２０】
2009512719.tif 000189
【０４５５】
【表９−２１】
2009512719.tif 000190
【０４５６】
【表９−２２】
2009512719.tif 000191
【０４５７】
【表９−２３】
2009512719.tif 000192
【０４５８】
【表９−２４】
2009512719.tif 000193
【０４５９】
【表１０−１】
2009512719.tif 000194
【０４６０】
【表１０−２】
2009512719.tif 000195
【０４６１】
【表１０−３】
2009512719.tif 000196
【０４６２】
【表１０−４】
2009512719.tif 000197
【０４６３】
【表１０−５】
2009512719.tif 000198
【０４６４】
【表１１−１】
2009512719.tif 000199
【０４６５】
【表１１−２】
2009512719.tif 000200
【０４６６】
【表１１−３】
2009512719.tif 000201
【０４６７】
【表１１−４】
2009512719.tif 000202
【０４６８】
【表１１−５】
2009512719.tif 000203
【０４６９】
【表１２−１】
2009512719.tif 000204
【０４７０】
【表１２−２】
2009512719.tif 000205
【０４７１】
【表１２−３】
2009512719.tif 000206
【０４７２】
【表１２−４】
2009512719.tif 000207
【０４７３】
【表１２−５】
2009512719.tif 000208
【０４７４】
【表１３−１】
2009512719.tif 000209
【０４７５】
【表１３−２】
2009512719.tif 000210
【０４７６】
【表１３−３】
2009512719.tif 000211
【０４７７】
【表１４−１】
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【０４７８】
【表１４−２】
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【０４７９】
【表１５−１】
2009512719.tif 000214
【０４８０】
【表１５−２】
2009512719.tif 000215
【０４８１】
【表１６−１】
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【０４８２】
【表１６−２】
2009512719.tif 000217
（アッセイ）
１１．発現用の分子構築物
ＧＳＴ−ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３ＲＩＮＧ：ＸＩＡＰコード配列の２４６〜４９７位のアミノ酸を、ＢａｍＨ１およびＡＶＡ１を介してＰＧＥＸ２Ｔ１にクローニングしたもの。このプラスミドを、タンパク質発現および精製に用いるために大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ５αに形質転換させた。
【０４８３】
ＧＳＴ−ＨＩＡＰ２（ｃＩＡＰ−１）ＢＩＲ３：ＨＩＡＰ２コード配列の２５１〜３６３位のアミノ酸を、ＢａｍＨ１およびＸｈｏｌを介してＰＧｅｘ４Ｔ３にクローニングしたもの。このプラスミドを、タンパク質発現および精製に用いるために大腸菌ＤＨ５αに形質転換させた。
【０４８４】
ＧＳＴ−ＨＩＡＰ１（ｃＩＡＰ−２）ＢＩＲ３：ＨＩＡＰ１コード配列の２３６〜３４９位のアミノ酸を、ＢａｍＨ１およびＸｈｏｌを介してＰＧｅｘ４Ｔ３にクローニングしたもの。このプラスミドを、タンパク質発現および精製に用いるために大腸菌ＤＨ５αに形質転換させた。
【０４８５】
ＧＳＴ−リンカーＢＩＲ２ＢＩＲ３Ｒｉｎｇ：ＸＩＡＰコード配列の９３〜４９７位のアミノ酸を、ＢａｍＨ１およびＸｈｏｌを介してＰＧｅｘ４Ｔ１にクローニングしたもの。９３〜４９７位のアミノ酸は、ｐＧｅｘ４ｔ３中の全長ＸＩＡＰから、標準的なＰＣＲ条件を用い、以下のプライマーを用いて増幅した：ＴＴＡＡＴＡＧＧＡＴＣＣＡＴＣＡＡＣＧＧＣＴＴＴＴＡＴＣおよびＧＣＴＧＣＡＴＧＴＧＴＧＴＣＡＧＡＧＧ。このＰＣＲ断片をｐＣＲ−２．１（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にＴＡクローニングした。リンカーＢＩＲ２ＢＩＲ３ＲｉｎｇをＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ切断によってｐＧｅｘ４Ｔ１にサブクローニングした。このプラスミドを、タンパク質発現および精製に用いるために大腸菌ＤＨ５αに形質転換させた。
【０４８６】
全長ヒトＸＩＡＰ、Ａｅｇｅｒａ社プラスミド番号２３．ＸＩＡＰコード配列の１〜４９７位のアミノ酸を、ＢａｍＨ１およびＸｈｏＩ制限部位を介してＧＳＴ融合ベクターＰＧＥＸ４Ｔ１の中にクローニングしたもの。（Ｂｏｂ  ＫｏｒｎｅｌｕｋおよびＰｅｔｅｒ  Ｌｉｓｔｏｎより無償供与された）。このプラスミドを、タンパク質精製に用いるために大腸菌ＤＨ５αに形質転換させた。
【０４８７】
ＧＳＴ−ＸＩＡＰリンカーＢＩＲ２：ＸＩＡＰリンカーＢＩＲ２コード配列の９３−４９７位のアミノ酸を、ＢａｍＨＩおよびＸｈｏＩを介してｐＧｅｘ４Ｔ３の中にクローニングしたもの。このプラスミドを、タンパク質の発現および精製に用いるために大腸菌ＤＨ５αに形質転換させた。
【０４８８】
１２．ＦＰアッセイ用蛍光プローブの合成
蛍光ペプチドプローブＦｍｏｃ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（ｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＨを、塩化２−クロロトリチル樹脂（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．３８：５５５−５６１、１９９１）上で標準的なＦｍｏｃ化学を用いて調製した。樹脂からの切断は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中２０％酢酸を用いて行い、側鎖を依然としてブロックされた状態にしておいた。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の過剰なジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を室温で用いて、Ｃ末端を保護されたカルボン酸を４’−（アミノメチル）フルオレセイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ａ−１３５１；Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）にカップリングさせ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％メタノール）によって精製した。ＤＭＦ中のピペリジン（２０％）を用いて、Ｎ−末端Ｆｍｏｃ保護基を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２０％メタノール、０．５％ＨＯＡｃ）によって精製した。最後に、２．５％の水および２．５％のトリイソプロピルシランを含む９５％トリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブチル側鎖保護基を除去した。得られたペプチドは、ＨＰＬＣでは単一のピークを示した（純度＞９５％）。
【０４８９】
１３．組換えタンパク質の発現および精製
Ａ．組換えタンパク質の発現
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）で標識したタンパク質を大腸菌の菌株ＤＨ−５αで発現させた。全長ＸＩＡＰを発現させるには、ＸＩＡＰ−ＢＩＲドメインであるｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、およびＬｉｖｉｎで形質転換された細菌のそれぞれ、またはそれらを組み合わせたものを、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを補ったルリア培地（ＬＢ）中で３７℃にて一晩培養した。次いで、一晩たった培養液を、新しいＬＢアンピシリン捕捉培地で２５倍に希釈し、細菌をＡ６００＝０．６になるまで増殖させてから、１ｍＭのイソプロピル−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドによって３時間誘導した。誘導したところで、細胞を５０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、培地を除去した。１リットルの培養液から得られた各ペレットに１０ｍｌの溶菌用緩衝剤（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍｇ／ｍｌのリゾチーム、１００μｇ／ｍｌ）を加え、ゆっくりと振とうさせながら、４℃でインキュベートした。２０分間インキュベートした後、細胞懸濁液を−８０℃に一晩置くか、必要になるまで置いた。
【０４９０】
Ｂ．組換えタンパク質の精製
組換えタンパク質の精製には、ＩＰＴＧで誘導した細胞の溶解物を融解し、ボルテックスした後、液体窒素中での瞬間冷凍による破壊を、各融解後にボルテックスしながら２度行った。Ｂｉｏ−Ｎｅｂ細胞破壊装置（Ｇｌａｓ−ｃｏｌ）セットで、１００ｐｓｉにて窒素ガスを用いて４回抽出を行うことによってさらに細胞を破壊した。抽出物を、ＳＳ−３４Ｂｅｃｋｍａｎロータで４℃にて１５０００ＲＰＭで３０分間遠心分離して清澄化した。次いで、得られた上清を、５００ｍｌの細胞培養液（全長ＸＩＡＰについて１０００ｍｌの培養液）あたり２ｍｌのグルタチオン−セファロースビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）と４℃で１時間混合した。その後、１×トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）でビーズを３回洗浄して非結合タンパク質を除去した。残ったタンパク質を、１０ｍＭの還元グルタチオンを含む、２ｍｌの５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）で２回洗浄して溶出させた。溶出したタンパク質をまとめ、６０４ｇ／リットルの硫酸アンモニウムで沈殿させ、得られたペレットを適当な緩衝剤に再懸濁した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって判定したところ、精製されたタンパク質は＞９０％の純度であった。精製されたタンパク質のタンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ法から決定した。
【０４９１】
Ｈｉｓ−標識したタンパク質を、ｐｅｔ２８ＡＣＰＰ３２構築物を用いて大腸菌ＡＤ４９４細胞中の大腸菌株で発現させた。上記したようにして可溶性タンパク質画分を調製した。タンパク質精製については、製造業者の指示通りにＮｉＳＯ４でチャージされたキレート−セファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いたアフィニティクロマトグラフィによって上清を精製した。溶出したタンパク質の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって判定したところ、＞９０％の純度であった。精製されたタンパク質のタンパク質濃度をブラッドフォード法から決定した。
【０４９２】
結合アッセイ
１４．蛍光偏光による競合アッセイ
すべてのアッセイについて、４８５ｎｍに設定された励起フィルター、および５３５ｎｍに設定された発光フィルターをもつＴｅｃａｎ  Ｐｏｌａｒｉｏｎ機器を用いて、蛍光および蛍光偏光を評価した。各アッセイについて、蛍光プローブ存在下で単独でインキュベートしたときに直線的な用量−応答シグナルとなるように、選択したタンパク質を滴定して、標的タンパク質の濃度をまず確認した。これらの条件を確認する際、化合物の性能（ＩＣ５０）および選択性を、固定された所定量の標的タンパク質および蛍光プローブの存在下、および選択された化合物の１０段階希釈で評価した。各ＩＣ５０曲線について、アッセイを以下のように行った：５０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝剤（ｐＨ６．５）中２５μｌ／ウェルの希釈化合物を、黒色の９６ウェルプレートに加え、次に、５０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５）中０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を２５μｌ／ウェルずつ加えた。化合物／ＢＳＡ溶液単独の読み取りを行うことによって、各化合物についての自己蛍光をまず測定した。次いで、０．０５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＭＥＳに希釈した２５μｌのフルオレセインプローブを加えて、フルオレセインシグナルの消光を検出するための読み取りを行った。最後に、０．０５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＭＥＳで適当な濃度に希釈した２５μｌ／ウェルの標的タンパク質または対照タンパク質（ＧＳＴ−ＢＩＲ）を加えて、蛍光偏光を評価した。
【０４９３】
１５．ＩＣ５０および阻害定数の決定
各アッセイについて、相対的な偏光−蛍光単位を、化合物の最終濃度、およびＧｒａｄ  ｐａｄプリズムソフトウエアおよび／またはＣａｍｂｒｉｄｇｅソフトを用いて計算したＩＣ５０に対してプロットした。ｋｉ値は、上記したように、およびＮｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ、Ｚ．（２００４）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３３２、２６１−２７に記載された等式に従って計算したＩＣ５０値から得た。
【０４９４】
１６．カスパーゼ−３の全長ＸＩＡＰ、リンカーＢＩＲ２、またはリンカー−ＢＩＲ２−ＢＩＲ３−ＲＩＮＧ抑制アッセイ
ＸＩＡＰ−Ｂｉｒ２に対する選択された化合物の相対的活性を決定するために、本発明者らは、カスパーゼ−３を、ＸＩＡＰリンカー−ｂｉｒ２、ＸＩＡＰリンカーＢｉｒ２−Ｂｉｒ３−ＲＩＮＧ、または全長ＸＩＡＰのＧＳＴ融合タンパク質によって阻害するインビトロアッセイをセットアップした。カスパーゼ３（０．１２５μｌ）および１２．２５〜３４．２５ｎＭ（最終濃度）のＧＳＴ−ＸＩＡＰ融合タンパク質（ＧＳＴ−Ｂｉｒ２、ＧＳＴ−Ｂｉｒ２Ｂｉｒ３ＲＩＮＧ、または全長ＸＩＡＰ）を、化合物を段階希釈したもの（２００μＭ−５ｐＭ）と一緒にインキュベートした。２５μｌの０．４ｍＭ  ＤＥＶＤ−ＡＭＣ溶液で覆って、カスパーゼ３の活性を測定した。最終反応容量は１００μｌであった。すべての希釈は、カスパーゼ緩衝剤（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％ショ糖、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＣＨＡＰＳ（Ｓｔｅｎｎｉｃｋｅ、Ｈ．Ｒ．およびＳａｌｖｅｓｅｎ、Ｇ．Ｓ．（１９９７）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ−３，−６，−７，ａｎｄ−８．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２５７１９−２５７２３）で行った。
【０４９５】
基質のカスパーゼ−３での加水分解によって放出される蛍光ＡＭＣを、３６０ｎｍ励起、および４４４ｎｍ発光におけるＴＥＣＡＮ分光光度計で、室温で１５分間インキュベートした後に測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｖ４．０を用いた１部位または２部位の競合モデル上で、化合物のｌｏｇ１０濃度に対してプロットした、１５分間のインキュベーション後の蛍光値を用いて計算した。
【０４９６】
アポトソームアッセイおよびリンカー−ＢＩＲ２−Ｂｉｒ３／カスパーゼ−３阻害アッセイで試験した化合物は、表１２に示すようなＩＣ５０値を有することがわかった。
【０４９７】
【表１７】
2009512719.tif 000218
結果は、選択化合物が、アポトソームアッセイでは、ＸＩＡＰのカスパーゼ遮断活性を阻害できることを実証している（５０％の活性化を達成する有効濃度で表し、さまざまなＩＡＰに結合するＫｉを報告する）。このＫｉを、蛍光偏光アッセイを用いて、さまざまなＩＡＰのｂｉｒ３ドメインに結合することができる蛍光プローブの置換から計算した。
【０４９８】
無細胞アッセイ
１７．細胞抽出物（アポトソーム）を用いたカスパーゼ抑制解除アッセイ
１００μｇの２９３細胞Ｓ１００抽出物および０．２５μＭ〜２μＭのＧＳＴ−ＸＩＡＰ融合タンパク質（ＸＩＡＰ−Ｂｉｒ３ＲＩＮＧ、ＸＩＡＰ−リンカーＢｉｒ２Ｂｉｒ３ＲＩＮＧ、または全長ＸＩＡＰ）を、化合物の連続希釈物（４０μＭ〜５ｐＭ）と一緒にインキュベートした。抽出物に存在するカスパーゼを、１ｍＭ  ｄＡＴＰ、０．１ｍＭ  ＡＬＬＮ、１３３μｇのチトクロームＣ（最終濃度）を加えることによって活性化して、３７℃で２５分間インキュベートした。すべての反応および希釈には、Ｓ１００緩衝剤（５０ｍＭ  Ｐｉｐｅｓ  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐＨ８．０、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２に、１／１０００希釈の２ｍｇ／ｍｌサイトカラシンＢ、２ｍｇ／ｍｌキモスタチン、ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパイン、０．１ＭのＰＭＳＦ、１Ｍ  ＤＴＴを補ったもの）を用いた。最終反応容量は３０μｌであった。カスパーゼ−３の活性を、３０μｌの０．４ｍＭ  ＤＥＶＤ−ＡＭＣ溶液で覆って測定した。放出されたＡＭＣ切断を、ＴＥＣＡＮ分光光度計で３６０ｎｍ励起および４４４ｎｍ発光にて、１時間の動力学的サイクル（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｙｃｌｅ）で、５分毎に読み取りを行って測定した。カスパーゼ活性を、ＡＭＣ蛍光／秒のＶ０として計算した。本発明者らの化合物のカスパーゼ抑制解除を、完全に活性化された抽出物およびＸＩＡＰ融合タンパク質の存在によって抑制された抽出物と比較した。
【０４９９】
１８．細胞培養および細胞死アッセイ
Ａ．細胞培養
ＭＤＡ−ＭＤ−２３１（乳）およびＳＫＯＶ−３（卵巣）癌細胞を、１０％ＦＢＳおよび１００単位／ｍｌのペニシリンおよびストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【０５００】
Ｂ．アッセイ
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＳＫＯＶ−３細胞、Ｈ４６０細胞、ＰＣ３細胞、ＨＣＴ−１１６細胞、およびＳＷ４８０細胞を含む、いくつかの細胞で生死判別試験を行った。細胞を９６ウェルプレートに、それぞれの密度が、１ウェルあたり５０００細胞および２０００細胞になるよう播種し、５％ＣＯ２存在下、３７℃で２４時間インキュベートした。選択化合物を、０．０１μＭから１００μＭまでのさまざまな濃度範囲で培地に希釈した。希釈した化合物をＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に加えた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＳＫＯＶ−３細胞、Ｈ４６０細胞、ＰＣ３細胞、ＨＣＴ−１１６細胞、およびＳＷ４８０細胞について、化合物を単独または１〜３ｎｇ／ｍｌのＴＲＡＩＬ存在下のいずかで加えた。７２時間後、細胞の生存率を、ＭＴＴによるアッセイによって評価した。選択化合物のＭＤＡ細胞株およびＳＫＯＶ３細胞株に対するＩＣ５０を表１３に示す。
【０５０１】
【表１８−１】
2009512719.tif 000219
【０５０２】
【表１８−２】
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表１に例示する化合物を試験したところ、以下の範囲にＩＣ５０を有することが分かった：Ａ＜１００ｎＭ；Ｂ＜１０００ｎＭ；Ｃ＞１０００  ｎＭ。
【０５０３】
１９．アポトーシスアッセイ：培養細胞からのカスパーゼ−３活性の測定
処理の１日前に、１００μｌの培地を含む、白色の組織培養用処理済み９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００００細胞を播種した。化合物処理の当日、化合物を細胞培養用培地で、作業用保存濃度である×２に希釈し、１００μｌの希釈化合物を各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２存在下、３７℃で５時間インキュベートした。インキュベートしたところで、２００μｌの冷トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）緩衝剤でプレートを２回洗浄した。５０μｌのカスパーゼアッセイ緩衝剤（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、０．１％ＮＰ−４０、０．１％Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍｇ／ｍｌのキモスタチン、ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパイン）で細胞を溶解してから、４℃で振とうしながら３０分間インキュベートした。４５μｌのカスパーゼアッセイ緩衝剤、および５μｌの１ｍｇ／ｍｌにしたＡｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣを各ウェルに加えて、プレートを振とうしながら、３７℃で１６時間インキュベートした。放出ＡＭＣの量を、３６０ｎｍおよび４４４ｎｍに設定された励起および発光のフィルターを用いてＴＥＣＡＮ分光光度計で測定した。カスパーゼ−３活性の割合を、未処理細胞で得られたシグナルとの比較で表した。
【０５０４】
２０．細胞生化学：
Ａ．ＸＩＡＰおよびＰＡＲＰ／カスパーゼ−３／カスパーゼ−９の検出
細胞で発現されたＸＩＡＰおよびＰＡＲＰの検出をウエスタンブロッティングで行った。細胞を６０ｍｍウェル（６ウェル培養皿）中で３０００００細胞／ウェルになるよう播種した。翌日、細胞を、指定された濃度の選択化合物で処理した。２４時間後、細胞をトリプシン処理し、４℃にて１８００ｒｐｍで遠心分離して沈殿させた。生じたペレットを冷ＴＢＳで２回リンスした。最終洗浄した細胞ペレットを２５０μｌの溶解緩衝剤（ＮＰ−４０、グリセロール、１％のプロテアーゼ阻害剤混合液（Ｓｉｇｍａ））で溶菌し、ゆっくりと振とうしながら２５分間４℃に置いた。細胞抽出物を４℃にて１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清およびペレットの両方を、下記のようなウエスタンブロッティング解析のために保存した。上清からタンパク質の含有量を評価し、約５０μｇのタンパク質を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分画した。ペレットを溶解緩衝剤で洗浄し、５０μｌのＬａｍｅｌｌｉ緩衝剤１×に再懸濁し、煮沸した後ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分画した。電気泳動にあたっては、０．６Ａで２時間、各ゲルを、ニトロセルロース膜上にエレクトロトランスファーした。膜の非特異的部位を、ＴＢＳＴ（０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ）中５％スキムミルクで室温にて１時間ブロックした。タンパク質の免疫検出には、膜を、ＸＩＡＰに対して生成させた一次抗体（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｓｏｎから入手したクローン４８）、またはＣｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌから入手したＰＡＲＰに対する一次抗体とともに一晩インキュベートし、またはカスパーゼ−３もしくはカスパーゼ−９の一次抗体を、以下の希釈で振とうしながら４℃にてインキュベートした：
ＸＩＡＰクローン８０（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）．．．１／２５００
ＰＡＲＰ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ）．．．．．．．．．．．．．．１／２５００
カスパーゼ３（Ｓｉｇｍａ）．．．．．．．．．．．．．．．．．．１／１５００
カスパーゼ９（Ｕｐｓｔａｔｅ）．．．．．．．．．．．．．．．．１／１０００
一晩インキュベートして、膜にＴＢＳＴ中で１５分間の洗浄を３回受けさせた後、ＨＲＰ−酵素にカップリングして１／５０００に希釈した二次抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）の存在下、室温にて１時間インキュベートした。インキュベートして、各膜をＴＢＳＴで３回洗浄し、免疫反応性バンドを、発光基質（ＥＣＬキット、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加え、さまざまな露光時間でＸ線フィルム上のシグナルを捕捉することによって検出した。活性化合物は、ＰＡＲＰおよびＸＩＡＰの切断を誘導し、また、ＸＩＡＰを不溶性の区分に移動させることが明らかになった。
【０５０５】
２１．中空糸モデル
中空糸インビボモデルを用い、単一剤療法または選択細胞毒性剤との併用療法として、選択化合物の選択細胞株に対するインビボにおける有効性を明らかにした。１日目には、選択細胞株を培養して、中空糸を細胞密度が約４０，０００細胞／糸になるよう充填した。手術の当日（４日目）、２８〜３５ｇのＮｕ／Ｎｕ  ＣＤ−１雄マウスの皮下に３種類の糸を埋め込んだ。５日目に、マウスは、対照の賦形剤および選択化合物を適当な濃度で含む賦形剤の静脈内または皮下経路を介した毎日の注射、および／または腹腔内経路を介した細胞毒性剤の注射を受け始めた。非連続的治療の７日目に、動物を犠牲にし、各糸を取り出して、残った細胞の代謝生存率をＭＴＴアッセイによって決定する。化合物の有効性は、賦形剤処理された動物から取り出した糸を含む細胞から得られたＭＴＴ値と、化合物単独、または細胞毒性剤と併用して付与された化合物で処理された動物から得られたＭＴＴ値との間の差として定義される。
【０５０６】
２２．インビボにおける抗癌療法の併用
雌のヌードマウスの右側腹部の真皮下に２×１０のＨＣＴ−１１６を投与した。２６日目に、腫瘍は約９０ｍｍであったが、腫瘍サイズに基づいた釣り合い型設計を用いて動物をグループ分けした。その時に、マイトマイシン−Ｃおよび化合物２３による治療を開始した。マイトマイシン−Ｃを、月曜日から金曜日まで２週間、１ｍｇ／ｋｇずつ腹腔内に投与した。化合物２３は、実験期間中、週に５回、１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇずつ静脈内に投与した。腫瘍の測定を週に２回行った。図１に示すように、化合物２３は、用量が増加するにつれて、マイトマイシン−Ｃと併用すると高い抗腫瘍効果を示し、５ｍｇ／ｋｇでは、１ｍｇ／ｋｇ用量と比較して優れた抗腫瘍効果を示した。
【０５０７】
２３．薬物動態学的研究
選択した化合物を通常の食塩水または適当な賦形剤に溶解して、さまざまな用量にして、静脈内ボーラス、静脈内注入、経口、および皮下注射など、さまざまな投与経路を用いて投与した。
【０５０８】
本明細書で引用されたすべての文献、特許、公開特許出願を、参照により本明細書に組み入れる。
【０５０９】
上記より、本発明の具体的な実施形態を説明目的で記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、さまざまな改変を行うことができることが理解されよう。したがって、本発明は、添付した特許請求の範囲による以外に制限されることはない。
【図面の簡単な説明】
【０５１０】
【図１】インビボにおける併用抗癌療法を示すグラフであり、化合物２３は、マイトマイシンＣと併用しつつ、その用量を増加させるにつれて高い抗腫瘍効果を示し、５ｍｇ／ｋｇで、１ｍｇ／ｋｇ用量と比較して優れた抗腫瘍効果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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2009512719.tif 000302
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