(57)【要約】歯科、整形外科および薬物送達目的のための骨置換物としての新規組成物、キット、およびこの組成物を用いる方法。詳細には、この骨置換物は、架橋可能な殻を有する複数のポリマービーズを含み、ここで、この殻は、光および／または化学的硬化によって硬化される。本発明は、複数の架橋されコートされたポリマービーズを含む架橋された骨置換物を提供し、ここで、架橋基は、上記の殻をその他のポリマービーズの殻に連結する。本発明はまた、架橋に際し直ちに固化し、そして負荷を担うようになる骨置換物を提供する。特に、架橋に際し、この骨置換物は、均一な機械的性質、そして同時に、高レベルの構造的および機械的一体性をもつ複合体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミクロンサイズの粒子を含む架橋可能な骨置換材料であって、各粒子が、１つ以上の第１の生物学的に適合性の材料を含むコア、および該コアをほぼ取り囲む殻を有し、該殻が、少なくとも１つの架橋可能な反応基を有する１つ以上の第２の生物学的に適合性のポリマーまたは重合可能な材料を含み；ここで、該骨置換材料が該粒子間に骨組織が成長し得るポアを形成する隙間を有し；そしてここで、該殻が、光および／または酸化還元化学による硬化に際し、架橋されたポリマーを形成する、骨置換材料。
【請求項２】
前記コアが、ポリマーのアロプラストを含む、請求項１に記載の骨置換物。
【請求項３】
前記コアが、ポリメチルメタクリレートおよびポリマーのヒドロキシエチルメタクリレートを含む、請求項１に記載の骨置換物。
【請求項４】
前記コアが、前記コアの粒子の外面上に分配された水酸化カルシウムを含む、請求項３に記載の骨置換物。
【請求項５】
前記コアが、骨組織が成長し得る粒子内ポアおよび粒子外ポアを含む、請求項３に記載の骨置換物。
【請求項６】
前記コアが、セラミックまたはセラミック／ポリマーハイブリッドを含む、請求項１に記載の骨置換物。
【請求項７】
前記コアが、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、またはそれらの混合物を含む、請求項６に記載の骨置換物。
【請求項８】
前記殻が、親水性ポリマーを含む、請求項１に記載の骨置換物。
【請求項９】
前記殻が、ビニル基を含むポリマーまたはプレポリマーを含む、請求項１に記載の骨置換物。
【請求項１０】
前記殻が、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の骨置換物。
【請求項１１】
前記殻が、ヒドロキシエチルメタクリレートを含む、請求項１０に記載の骨置換物。
【請求項１２】
前記殻が、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレートを含む、請求項１０に記載の骨置換物。
【請求項１３】
前記殻が、光開始剤青色歯科用光またはＵＶ光を用いて架橋される、請求項１に記載の骨置換物。
【請求項１４】
骨成長因子または軟組織成長因子、あるいは治療薬をさらに含む、請求項１に記載の骨置換物。
【請求項１５】
前記成長因子または治療薬が、ゼラチンを基礎にする湿式造粒によって保護される、請求項１４に記載の骨置換物。
【請求項１６】
前記成長因子が、ステロイドまたは抗生物質である、請求項１４に記載の骨置換物。
【請求項１７】
前記治療薬が、骨形態形成タンパク質である、請求項１４に記載の骨置換物。
【請求項１８】
前記成長因子または治療薬が、前記骨置換物からゆっくり放出される、請求項１４に記載の骨置換物。
【請求項１９】
ミクロンサイズの粒子のマトリックスを含む架橋された骨置換物であって、各粒子が、１つ以上の第１の生物学的に適合性の材料を含むコア、および該コアをほぼ取り囲む殻を有し、該殻が、１つ以上の第２の生物学的に適合性のポリマー材料を含み；
ここで、各粒子の殻が、異なる粒子の殻の架橋された部分に静電気的または化学的に結合された少なくとも１つの架橋された部分を有し；
ここで、該骨置換物が、骨組織が成長し得るポアを形成する該粒子間の隙間を有する、骨置換物。
【請求項２０】
前記コアが、ポリマーのアロプラストを含む、請求項１９に記載の骨置換物。
【請求項２１】
前記コアが、ポリメチルメタクリレートおよびポリマーのヒドロキシエチルメタクリレートを含む、請求項１９に記載の骨置換物。
【請求項２２】
前記コアが、前記コアの粒子の外面上に分配された水酸化カルシウムを含む、請求項２１に記載の骨置換物。
【請求項２３】
前記コアが、セラミックまたはセラミック／ポリマーハイブリッドを含む、請求項１９に記載の骨置換物。
【請求項２４】
前記殻が、親水性ポリマーを含む、請求項１９に記載の骨置換物。
【請求項２５】
前記殻が、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１９に記載の骨置換物。
【請求項２６】
前記殻が、光開始剤青色歯科用光またはＵＶ光を用いて架橋される、請求項１９に記載の骨置換物。
【請求項２７】
骨成長因子または軟組織成長因子あるいは治療薬をさらに含む、請求項１９に記載の骨置換物。
【請求項２８】
骨生成促進する方法であって：
（ｉ）１つ以上の第１の生物学的に適合性の材料を含むコア、少なくとも１つの架橋可能な反応基を有する１つ以上の第２の生物学的に適合性の親水性ポリマーまたは重合可能な材料を含む殻材料、および架橋可能な骨置換物を形成するための開始剤を混合する工程；
（ｉｉ）該架橋可能な骨置換物を骨発生の必要な領域に付与する工程；および
（ｉｉｉ）該骨置換物を架橋する工程、を包含し、
ここで、該骨置換物が、骨生成を促進および／または誘導する、方法。
【請求項２９】
前記開始剤が光開始剤を含み、架橋が光を適用する工程を含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記開始剤が、酸化還元カップルを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記開始剤が、光化学開始剤およびラジカル発生体を含む成分Ａ；ならびに光化学加速剤および還元剤を含む成分Ｂを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
送達システムであって、
（ｉ）１つ以上の第１の生物学的に適合性の材料を含むミクロンサイズのコア粒子、および
（ｉｉ）少なくとも１つの架橋可能な反応基を有する１つ以上の第２の生物学的に適合性の親水性ポリマーまたは重合可能な材料を含む殻材料；
（ｉｉｉ）光化学開始剤を含む開始剤成分Ａ；および
（ｉｖ）光化学加速剤を含む開始剤成分Ｂ
を含む、送達システム。
【請求項３３】
前記殻材料が一般的にコア粒子を囲む、請求項３２に記載の送達システム。
【請求項３４】
開始剤成分Ａがさらに酸化剤を含み、開始剤成分Ｂがさらに還元剤を含む、請求項３２に記載の送達システム。
【請求項３５】
前記コア粒子、殻材料および開始剤成分Ｂが１つのコンテナ中で合わせられ、開始剤成分Ａが第２のコンテナ中にある、請求項３２に記載の送達システム。
【請求項３６】
前記成分Ａの光化学開始剤がカンフルキノンである、請求項３２に記載の送達システム。
【請求項３７】
前記成分Ａの酸化剤がペルオキシドまたはアゾ化合物である、請求項３２に記載の送達システム。
【請求項３８】
開始剤成分Ａがカンフルキノンおよびベンゾイルペルオキシドを含み、開始剤成分Ｂが４−エチル−ジメチルアミノベンゾエートおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンを含む、請求項３２に記載の送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、本明細書中に参考として援用される、２００５年１０月１９日に出願された米国仮出願第６０／７２８、６７０号への優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、インプラントまたは移殖片材料として身体の任意の部分で用いられ得る材料に関する。より詳細には、本発明は、インプラント中への骨および歯ぐき組織の成長を可能にし、それが身体構造に強固に付着され、そしてその一体部分または固定物になることを確実にする多孔性インプラントに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
治癒技術分野では、インプラントまたは移殖片材料が、組織、特に骨のような硬組織を置換、修復、または再構築する必要性がしばしば存在する。例えば、硬組織インプラント材料が、損傷または疾患骨を修復するための補綴骨材料として医学または獣医学で用いられている。硬組織インプラントはまた、骨に補綴関節を固定するための補綴関節の構築において用いられる。歯科技術では、硬組織インプラント材料は、外傷、疾患、または歯損失によって引き起こされる顎骨損傷の再構築で；歯のない稜の補充または増強で；ソケット移殖による顎骨損失の予防で；および歯根膜骨空隙欠損の処置で用いられる。
【０００４】
詳細には、歯科技術分野では、歯が抜かれたとき、歯槽骨中に大きな腔が生成される。歯槽骨は、２〜３年に４０〜６０％の速度で再吸収を受け始め、これが死亡するまで１年当たり０．２５％〜０．５０％の速度で毎年続く（非特許文献１）。残りの歯の移動、ポケット形成、上顎骨洞のふくらみ、乏しい義歯保持、垂直寸法の損失、顔面ラインの形成、橋義歯と歯ぐき間の審美的でないギャップは、このような損失に付随する所望されない結果のいくつかである（非特許文献２）。このような骨損失はまた、抜けた歯を補充する歯科インプラントの配置に顕著な問題を引き起こす。先行する年度において、拒絶されたインプラント候補のほぼ９５％が、歯槽骨の不適切な高さおよび／または幅が原因であったことが報告されている（非特許文献３）。
【０００５】
歯の抜けに付随する骨および軟組織問題を克服するために１つの証明された技法は、歯の抜けた部位を骨移植片材料（例えば、合成、ウシまたは死体由来）で充填すること、そしてこの部位を歯ぐき組織（例えば、縫合して閉鎖する）または歯科「包帯」（例えば、Ｂｉｏｆｏｉｌ（登録商標）保護細片）で新たな骨成長のために十分な時間の期間のあいだ覆うことである。上記の腔は、新たに再生／発生される骨のための骨誘導性足場として作用する骨移殖片材料の混合物で満たされるようになる。インプラント配置が所望されるとき、この腔における骨再生（または治癒）を可能にするに十分な時間の期間の後、円筒形の骨ドリルが、前の抜去部位を調製し得、そして歯科インプラントが通常の様式で設置され得る。
【０００６】
特許文献１は、所定のサイズ、ポア深さ、および間隙率の程度のポアをもつ多孔性表面を有する骨内膜または骨膜適用のためのポリマープラスチックインプラントを製作するための方法を開示する。制御された粒子サイズの塩化ナトリウム結晶のような浸出可能な物質が、粉末のポリマー−液体モノマー混合物に、所望の程度の間隙率に対応する量で添加される。これらの結晶は、鋳型離脱剤と組み合わされ、適正な近−表面間隙率を達成するために鋳型腔表面をコートするために用いられる。開始剤の使用なしの熱重合、および得られる表面皮膚の磨耗除去の後、塩は浸出によって除去され、所望の間隙率を提供する。骨内成長は、２００〜４００ミクロン範囲にあるポアサイズによって促進される。５０〜１５０ミクロンのポアサイズは、軟組織内成長を生じる。
【０００７】
特許文献２および３は、ポリマー粒子を含む骨またはその他の硬組織補充としての使用のための移植可能な特定の多孔性補綴具を開示する。これら粒子は、ポリメチルメタクリレートのような第１の生物学的に適合性の材料を含むコア、およびポリマーのヒドロキシエチルメタクリレートのような親水性である第２の生物学的に適合性のポリマー材料を含むコーティングを有する。これら粒子は、Ｘ線ラジオグラフで見える粒子を与えるために放射線不透過性材料を取り込み得る。これら粒子の塊は、顆粒形態で身体中に移殖され得る。移植された粒子間の隙間はポア（すなわち、粒子外ポア）を形成し、その中に組織が成長し得る。これら粒子滋養の親水性コーティングは、インプラントのポア中への体液の注入を容易にし、これは、このインプラントのポア中への組織の内成長を容易にする。
【０００８】
特許文献４は、硬組織の成長を誘導する多孔性インプラント材料を開示する。Ｂｉｏｐｌａｎｔ  Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ  Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ）は、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）と呼ばれるゆっくりと吸収可能な産物を製造している。この産物は、骨損失を防ぐこと、および骨再生を刺激することの両方で非常に有用であることが証明された。それはまた、審美的に組織を丸くするため、および抜去直後インプラントのために適切であることが見出された。しかし、本発明より以前の骨移殖片材料のように、抜去ソケット中または歯のないスペースに配置されるとき、このインプラントは、すぐに機能的ではないであろう。患者はなお、インプラントの周りに生じる骨発生（例えば、骨一体化）のために数ヶ月待たねばならず、その後、設置された歯冠を有するために数ヶ月後に歯科医のオフィスを再訪問する。
【特許文献１】米国特許第４，１９９，８６４号明細書
【特許文献２】米国特許第４，５３５，４８５号明細書
【特許文献３】米国特許第４，５３６，１５８号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７２８，５７０号明細書
【非特許文献１】Ａｓｈｍａｎ  Ａら、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）移殖材料での抜歯後の歯槽骨損失の予防．Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ．Ｏｒａｌ．Ｍｅｄ．Ｏｒａｌ．Ｐａｔｈｏｌ．６０（２）：１４６〜１５３（１９８５）
【非特許文献２】Ｌｕｃ．Ｗ．Ｊ．Ｈｕｙｓ、Ｈａｒｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、Ｄｅｎｔｉｓｔ  Ｎｅｗｓ、（２００２年２月１５日）
【非特許文献３】Ａｓｈｍａｎ  Ａら、Ｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ、Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ｂｕｚｚｗｏｒｄｓ  ｉｎ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ、５月／６月、（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、骨再生プロセスの時間を低減し、即座に機能的歯科インプラントを可能にし、十分な機械的強度を提供し、そして／または微小な動きを最小にする材料および方法のための補充および回復技術における継続する必要性が存在する。さらに、歯科および整形外科インプラントに利用可能な材料のスペクトルを広げる必要性がある。周辺組織に薬物またはその他の活性薬剤の送達のためにまた用いられ得る材料に対する必要性もまたある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、多孔性の生物学的に適合性の材料を含む架橋可能な骨置換物を提供する。より詳細には、この架橋可能な骨置換物は、性質が親水性である「殻ポリマー材料」である第２のポリマー材料で物理的にコートされたポリマービーズを含む。さらに、この殻材料は、少なくとも架橋可能な反応基を含む。
【００１１】
前述の発明は、複数の架橋されコートされたポリマービーズを含む架橋された骨置換物を提供し、ここで、架橋基は、上記の殻をその他のポリマービーズの殻に連結する。本発明はまた、架橋に際し直ちに固化し、そして負荷を担うようになる骨置換物を提供する。特に、架橋に際し、この骨置換物は、均一な機械的性質、そして同時に、高レベルの構造的および機械的一体性をもつ複合体を提供する。
【００１２】
本発明では、この架橋可能な骨置換物は、アロプラストである。好ましくは、この架橋可能な骨置換物は、ポリマーのアロプラストを含む。より特定すれば、このポリマーのアロプラスト（多孔性または多孔性でない）は、第１のポリマー材料である「コアポリマー材料」を含むコア層、および第２のモノマーまたはポリマー材料を含む上記コア層をほぼ取り囲む殻である「殻ポリマー材料」を含み、ここでこの殻材料は親水性である。これらコア材料および殻ポリマー材料は、生体適合性であり、そして異なる組成物を含む。好ましくは、上記架橋可能な骨置換物は、多孔性のミクロンサイズの粒子を含み；好ましくは、直径は、約２５０ミクロン〜約９００ミクロンの範囲である。
【００１３】
好ましい実施形態では、上記骨置換物のコアのポリマー材料は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）およびポリマーのヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）を含む。
【００１４】
上記殻ポリマー材料は、生体適合性で非毒性である親水性基体であり、そしてポリマーのネットワークを生成するように反応し得る反応基を含み、そして、好ましくは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＨＥＭＡまたは改変ＨＥＭＡである。
【００１５】
架橋可能な反応基は、架橋し、ポリマーのネットワークを形成するその能力によって特徴付けられる重合可能な基を含む。この架橋は、性質が静電気的または化学的である。いくつかの好ましい架橋基は、エチレン、カルボニル、アルコール、エステル、アミン、アミドなどを含む。
【００１６】
上記架橋可能な骨置換物は、開始剤、好ましくは光開始剤、酸化還元開始剤、または光開始剤および酸化還元開始剤システムの組み合わせによって架橋される。
【００１７】
必要に応じて、上記組成物は、治療剤、骨促進剤、間隙率形成剤、および／または診断用薬をさらに含む。
【００１８】
上記架橋可能な骨置換物および架橋された複合体は、整形外科および歯科の分野で有用である。それらは、骨またはその他の組織再生が要求される任意の場所で用いられ得る。治療剤がそれらに取り込まれるとき、それらは、同様にこの治療薬の制御された送達のためにさらに有用である（すなわち、骨成長タンパク質の遅延放出による骨成長を促進すること、または抗ウイルス剤の遅延放出による感染を制限すること）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、第２のポリマーまたは重合可能な材料によって取り囲まれたコアの生物学的に適合性の材料を含む架橋可能な骨置換物、および第２ポリマーまたは重合可能な材料が上記コア材料の周りで重合されて固化する架橋された骨置換物または複合物に関する。本発明はまた、上記架橋された骨置換物または複合物を形成および用いる方法に関する。
【００２０】
この架橋された骨置換物は、複数の架橋されコートされたポリマービーズを含み、ここで、このコートされたポリマービーズは、コアのポリマー材料および殻のポリマー材料を含む。この置換された骨置換物は、複数のコートされたポリマービーズを混合することにより形成され、ここで、上記殻のポリマー材料の架橋可能な反応基は、化学的結合または静電気的結合を経由して架橋し、実質的に均一な混合物を形成する。
【００２１】
本明細書で用いられるとき、以下のポリマーの省略形が用いられる：
Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）  ＰＭＭＡおよびＰＨＥＭＡの固化（Ｃａ（ＯＨ）２／カルシウム−炭酸塩）コポリマーの微多孔性粒子
ＣＰＰ        １，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン
ＣＰＰ−ＳＡ  １，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−−セバシン酸コポリマー
ＤＭＡＥＭＡ  ２−ジメチルアミノエチルメタクリレート
ＨＡ          ヒドロキシアパタイト
ＨＥＭＡ      ２−ヒドロキシエチルメタクリレート
ＬＤＰＥ      低密度ポリエチレン
ＭＣＰＰ      メタクリレート化ｐ−カルボキシフェノキシプロパン
ＭＭＡ        メチルメタクリレート
ｍＰＥＧ      改変ポリ（エチレングリコール）
ＭＳＡ        メタクリレート化セバシン酸
ＮＶＰ        Ｎ−ビニルピロリドン
ＰＨＥＭＡ    ポリマーヒドロキシエチルメタクリレート
ＰＥＧ        ポリ（エチレングリコール）
ＰＥＧ−ＤＡ  ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート
ＰＥＧ−ＭＡ  ポリ（エチレングリコール）メタクリレート
ＰＧＡ        ポリ（グリコール酸）
ＰＬＡ        ポリ（乳酸）
ＰＭＭＡ      ポリ（メチルメタクリレート）
ＰＶＰ        ポリビニルピロリドン
ＴＣＰ        リン酸三カルシウム
本明細書中で利用されるその他の共通の省略形は以下を含む：
３−ＤＭＡＢ ３−ジメチルアミノ安息香酸
４−ＤＭＡＢ ４−ジメチルアミノ安息香酸
４−ＥＤＭＡＢ      ４−エチルｐ−ジメチルアミノ安息香酸
ＥＧ−ＤＡ   （エチレングリコール）ジメタクリレート
ＡＩＢＮ     アゾイソブチロニトリル
ＢＰＯ       ベンゾイルペルオキシド
ＣＱ         カンフルキノン
ＤＨＥＰＴ   Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン
ＤＭＡＢＡ   ４−ジメチルアミノ安息香酸
ＤＭＡＰＥ   ４−ジメチルアミノフェンエタノール
ＤＭＰＴ     Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン
ＥＡ         エチルアセテート
ＥＤＭＡＢ   エチルｐ−ジメチルアミノ安息香酸
ＥＨＤＭＡＢ ２−エチルヘキシルｐ−ジメチルアミノ安息香酸
Ｉｒｇａｃｕｒｅ６５１（登録商標） ２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン
Ｔ−ＢＤＭＡ ４−ｔ−ブチルジメチルアニリン
ＴＥＡ       トリエチルアミン
（Ｉ．コアの骨置換物材料）
架橋可能な骨置換物のコア材料は、この材料の表面上にカルシウムを含む生物学的に適合性の材料である。それは、血液、骨および歯ぐきのような生存組織中で毒性の、有害な、または免疫学的応答を生成しない硬材料を形成する。好ましくは、この架橋可能な骨置換物は、アロプラストを含む。「アロプラスト」により、合成の骨置換物が意味される。このアロプラストの非制限的な例は、リン酸カルシウムおよび硫酸カルシウムのセラミックならびにポリマーの骨移殖片材料を含む。
【００２２】
このアロプラストは、好ましくは、複数のミクロンサイズの粒子である。本明細書で用いられるとき、語句「ミクロンサイズ」は、１〜１０００μｍを含むか、またはより特定すれば４００〜９００μｍまたはより特定すれば６００〜８００μｍを含むミクロンサイズであるサイズを示し、各々の粒子はコアのポリマー材料を含む。好ましくは、このポリマー材料は生体適合性である。このコアのポリマー材料は、好ましくは１つ以上のアクリル酸ポリマー；より特定すればＰＨＭＭＡまたはＰＨＥＭＡ、またはそれらの組み合わせである。このコア材料は、所望であれば、可塑剤をさらに含み得る。
【００２３】
１つの実施形態では、好ましいポリマー粒子は、上記’４８５特許に開示されるものに類似であり、その明細書は、その全体が参考として本明細書によって援用される。
【００２４】
１つの好ましい実施形態では、上記骨置換物は、複数の水酸化カルシウム処理されたポリマーミクロンサイズ粒子である。所定量の水酸化カルシウムは、身体の腔中に、好ましくは１〜３０重量％の骨置換物の量で充填されるとき、このポリマーミクロンサイズ粒子のポア中および表面上に硬組織の成長を誘導するために有効である。好ましくは、この水酸化カルシウムは、これらポリマー粒子の外表面および内表面（ポア）の両方の上にコーティングを形成する。
【００２５】
上記骨置換物のミクロンサイズの粒子は、必要に応じて、放射線不透過性である作用剤をさらに含み得、Ｘ線ラジオグラフ上でこの骨置換物を見えるようにする。
【００２６】
本発明の骨置換物を産生するための好ましい手順は、上記’１５８特許の明細書に提示されている。
【００２７】
最も好ましい実施形態では、骨置換物は、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）の改良された硬化可能な形態である。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）の当初の形態は、上記’５７０特許に提示され、これは、その全体が参考として本明細書によって援用される。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）の改良された形態は、ＰＭＭＡおよびＰＨＥＭＡの石灰化（Ｃａ（ＯＨ）２／カルシウム−炭酸塩）コポリマーの粒子を含み、外側のカルシウム層が骨形成性炭酸カルシウム−アパタイトに作用を及ぼす。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は、粒子内にポア（粒子内ポア）を有し、その中に組織が成長し得る。これら粒子の外径は約７５０μｍであり；内径は約６００μｍであり、そしてポアの開口部直径は約３５０μｍである。その場で充填されるとき、隙間形態は、移殖されたＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）粒子間にポア（すなわち、粒子外ポア）を形成し、その中に組織が成長し得る。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は、強い（５０，０００ポンド／インチより大きい力は、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）粒子を粉砕しない）、生体適合性でかつ負に荷電し（−１０ｍＶ）、細胞誘因を促進し、そして感染に抵抗する。
【００２８】
別の実施形態では、上記生体適合性のポリマー材料は、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、あるいはそれらの混合物またはハイブリッドのようなリン酸カルシウム材料である。
【００２９】
ヒドロキシアパタイト、（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）は、骨と最も生体適合性である材料の１つであり；それは、骨ミネラル中および歯のマトリックス中に天然に見い出され、そして骨および歯に剛直性を提供する。ＨＡ含有材料が本発明において骨置換物として用いられるとき、モジュラスは顕著に増加する。本発明で用いられ得るＨＡ骨置換物の非制限的なリストは：熱水反応によってＨＡに完全または部分的に変換されたサンゴ状動物炭酸カルシウムを用いて作製される、一体のセラミック顆粒を含むＰｒｏ  Ｏｓｔｅｏｎ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｐｏｒｅ  Ｃｒｏｓｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｌｉｆ）、Ｄ．Ｍ．ＲｏｙおよびＳ．Ｋ．Ｌｉｎｎｅｈａｎ、Ｎａｔｕｒｅ、２４７、２２０〜２２２（１９７４）；Ｒ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ｖ．Ｍｏｏｎｅｙ、Ｒ．ＢｕｃｈｏｌｚおよびＡ．Ｔｅｎｃｅｒ、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌ．Ｒｅｓ．、１８８、２５２〜２６２（１９８４）；およびＷ．Ｒ．Ｗａｌｓｈら、Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．、２１、４、６５５〜６６１（２００３）を参照のこと、を含む。ＶＩＴＯＳＳ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏｖｉｔａ、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｐａ．）は、一体のセラミック顆粒として提供される。Ｎｏｒｉａｎ  ＳＲＳ（登録商標）（Ｓｙｎｔｈｅｓ−Ｓｔｒａｔｅｃ、ａｆｆｉｌｉａｔｅｓ  ａｃｒｏｓｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ａｎｄ  Ｌａｔｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ）およびＡｌｐｈａ−ＢＳＭ（登録商標）（ＥＴＥＸ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ）は注入可能なペーストとして提供される。ＡｐａＰｏｒｅ（登録商標）およびＰｏｒｅ−ＳＩ（ＡｐａＴｅｃｈ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）は、目下、開発下にあり、そして一体のセラミック顆粒を含む。
【００３０】
本発明の骨置換物中に含められて用いられ得るその他のＨＡ骨置換物は、再吸収可能な炭酸アパタイトである。１つの特に好ましいＨＡは、多孔性ヒドロキシアパタイトであり、そして密なヒドロキシアパタイトより一体化可能であり、吸収性であり、そしてより骨誘導性である多孔性リン酸カルシウム材料である。多孔性ＨＡは、参考として本明細書中に援用されるＥＰ１４１１０３５に開示される方法によって作製され得る。間隙率は、空気の容量に対する材料の容量の比として、ならび間隙率およびサイズ分布としての両方で制御され得る。
【００３１】
さらに、最近の研究は、小量の不純物およびいくつかのドーパントの有害および有益な影響を解明した。百万分の１の部のレベルの鉛、ヒ素などが、ヒドロキシアパタイトに取り込まれる場合、骨誘導の阻害に至り得る。それ故、これら不純物が実質的にないＨＡを用いることが望ましい。その一方、炭酸アパタイトは、純粋ＨＡより速い生体再吸収を示し、所望であれば、そしてＨＡへの１〜３ｗｔ％のケイ素添加は、純粋ＨＡに対し骨誘導の速度において２倍の増加を示した。Ｎ．Ｐａｔｅｌら、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ：Ｍａｔｅｒ．Ｍｅｄ．、１３、１１９９〜２０６（２００２）；およびＡ．Ｅ．Ｐｏｒｔｅｒａら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２４、４６０９〜４６２０（２００２）を参照のこと。ドープされたＨＡのようなケイ素がドープされたＨＡが、ＡｐａＴｅｃｈで開発されており、そして本発明において充填剤として用いられ得る。
【００３２】
１つの実施形態では、この充填剤は、好ましくは、ＨＡを基礎にするリン酸カルシウム材料であり、アルファ（α−ＴＣＰ）またはβ−リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２、α−ＴＣＰ）を含み、これは、ヒト骨ミネラルの組成物に対する緊密な合成等価物であり、そして好ましい再吸収特徴を有する。
【００３３】
α−ＴＣＰは、上記材料が骨欠損中に移植されるとき高い再吸収性を有し、そしてＢｉｏｓｏｒｂ（登録商標）として販売されている。２相のリン酸カルシウムまたはＢＣＰ（ＨＡおよびα−ＴＣＰの緊密混合物）および未焼結アパタイト（ＡＰ）を含むその他のリン酸カルシウムもまた、本発明における骨置換物として用いられ得る。
【００３４】
別の実施形態では、上記ＴＣＰ材料は、特に小さい結晶サイズおよび／または粒子サイズを有するＴＣＰであり得る。このＴＣＰ（すなわち、α−および／またはβ−ＴＣＰ）は、高表面積の粉末、コーティング、多孔性体、および密物品に、湿潤化学的アプローチによって形成され、そして、例えば、本明細書中に参考として援用される米国特許出願公開第２００５／００３１７０４号明細書に記載されるような焼結工程によってＴＣＰに変換される。約２５０ｎｍ以下の平均ＴＣＰ結晶サイズ、および約５μｍ以下の平均粒子サイズをほぼ有するこのＴＣＰ材料は、より粗い微小構造を有する従来のＴＣＰと比較されるときより大きな信頼性およびより良好な機械的性質を有し、そしてそれ故、本発明の１つの特に好ましい実施形態である。
【００３５】
生物学的に適合性のポリマー材料との取り込みのためにまた有用なのは、生物学的に適合性の死体の骨およびウシの骨材料である。これらの材料は、上記コア材料を形成するめために上記ポリマー材料と混合され得る。
【００３６】
水酸化カルシウムが上記コア材料に添加されるとき、水性溶液（例えば、血液）に曝される際に、コア骨置換物上の水酸化カルシウムは、炭酸カルシウムアパタイト（骨）化合物に変換される。好ましくは、水酸化カルシウムは、ミクロンサイズ粒子のポア中に、これら粒子を水酸化カルシウムの水溶液中に浸すこと、次いで、これら粒子から任意の過剰の溶液を除くこと、そしてこれら粒子を乾燥させることによって導入される。水酸化カルシウムの好ましい水溶液は、約０．０５重量％〜約１．０重量％の範囲の水酸化カルシウムの濃度を有する。
【００３７】
（ＩＩ．殻のポリマー材料）
殻の材料は、生体適合性の非毒性であるポリマーまたは重合可能な材料であり、そしてポリマーネットワーク（例えば、ポリマーまたはプレポリマー）を生成するように反応し得る反応基を含む。モノマーおよび／またはプレポリマーは、合成の骨置換物の表面をコートすることが求められ、そして硬化に際し、硬ポリマーネットワークを形成する。この殻は、ビニル基、環状エステル、またはジアミンおよび二塩基酸のような二官能性基のような重合し得る基を含む。モノマーの代表的な例は、ＨＥＭＡ、ＰＥＧ−ＭＡ、ＰＥＧ−ＤＭ、ＤＭＡＥＭＡ、およびＮＶＰである。１つの好ましい実施形態では、このモノマー／プレポリマーコーティングは、好ましくは、１つ以上のビニル基を含む少なくとも１つの成分からなり、架橋が起こることを確実にする。１つの好ましい実施形態では、上記ポリマーは、１つ以上のビニル基を有する浸水性ポリマーである。
【００３８】
ポリマーコーティング材料のいくつかの非制限的な例は、ＰＥＧ、ＰＨＥＭＡ、および改変ＰＨＥＭＡである。
【００３９】
（ポリ（エチレングリコール）の殻）
コア骨置換物をコートするために用いられるＰＥＧポリマーは、広範な範囲の分子量をもつ線状、分岐、または星形状であり得る。
【００４０】
ＰＥＧジメタクリレートは、１つの特に好ましいコーティング材料である。異なる分子量のこのポリマーが企図され、例えば、ＰＥＧ−ＤＭ１００、ＰＥＧ−ＤＭ３００、ＰＥＧ−ＤＭ６００およびＰＥＧ−ＤＭ１０００がある。二官能性は、１つの粒子上のＰＥＧとその他の粒子上のＰＥＧ殻との間の架橋ネットワークを生成する。異なる分子量のＰＥＧが異なる粘度を提供するために用いられ得、そしてそれによって、混合、殻材料厚み、密度および極性に影響する。
【００４１】
ＰＥＧメタクリレートは、殻のポリマー材料のために用いられ得る別のポリマーである。
【００４２】
種々の殻成分の実施形態でまた用いられ得るさらなるＰＥＧ試薬は、カルボキシ−ＰＥＧ、エステル−ＰＥＧ、アルデヒド−ＰＥＧ（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨＯ）、アミノ−ＰＥＧ（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、アセタール−ＰＥＧ（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）２）、トレシル−ＰＥＧ（例えば、ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３）、チオール−ＰＥＧ（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）、マレイミド−ＰＥＧ（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２−マレイミドまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−マレイミド）、−ＣＯ２−フェニル−ＮＯ２−ＰＥＧ、官能化ＰＥＧ−ホスホリピド、ならびにそれらの特定の適用および使用法のために当業者によって選択されるような、その他の類似および／または適切な反応性ＰＥＧを含む。
【００４３】
（ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）の殻）
ＰＥＧより流動性であり、そしてより親水性であるポリマー、ＰＨＥＭＡは、代わって、殻材料として用いられ得る。
【００４４】
このコーティングは、シリンジを経由する送達が用いられるときのように、流動性が重要であるとき、特に有用である（例えば、ＨＥＭＡおよびＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）の混合物がシリンジ内で開始剤と合わされ、次いで、骨置換物の必要な領域に直接送達され、そして次に硬化される）。
【００４５】
（Ｎ−ビニルピロリドンの殻）
重合してポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ、ポビドン）を形成するＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）は、一般に用いられる生体適合性のポリマーであり、そして殻材料として用いられ得る。このＮＶＰは、コア骨置換物をコートし得、そして重合して、コアの周りで架橋されたＰＶＰ殻を生成する。
【００４６】
（ＤＭＡＥＭＡの殻）
２−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）がまた、本発明における架橋可能な殻を形成するために用いられ得る。
【００４７】
【化１】
2009512507.tif 000002
このＤＭＡＥＭＡはまた、上記コア材料をコートするために用いられ得、架橋された殻を形成する。
【００４８】
（さらなる殻材料）
架橋可能な殻材料として有用な他の材料は、トリエチレングリコールジメタクリレート（一般に、接着剤および歯科修復材のための架橋剤として用いられる）のようなメタクリル酸モノマー；ウレタンジメタクリレリレート、メタクリレート化脂肪族イソシアネートを基礎にするメタクリレートであり、そして歯科結合剤、樹脂前装および修復材で用いられる；１，４−ブタンジオールジメタクリレート、これもまた、歯科複合物、封止剤およびプロテーゼで用いられている架橋メタクリレートモノマー；２，２−ビス（４−（２−ヒドロキシ−３−メタクリルオキシプロポキシ）フェニルプロパン）（ＢＩＳ−ＧＭＡ、歯科複合物修復材および歯科封止剤として用いられる）；および歯科修復複合物および接着材料で用いられるビスフェノールを基礎にしたモノマーである２，２−ビス（４−（メタクリルオキシ）フェニル）プロパン（ＢＩＳ−ＭＡ）を含む。
【００４９】
アクリル酸モノマーがまた、殻材料で用いられ得る。これら化合物は、制限されないで：２−ヒドロキシメタクリレート（一般に、ＵＶ−インク、接着剤、ラッカーおよび人工爪で用いられる）および１，６−ヘキサンジオールジアクリレート（一般に、ＵＶ硬化インク、接着剤、コーティング、フォトレジスティング、キャスティングおよび人工爪で
用いられる）を含む。
【００５０】
これら殻材料は、個々に、またはコポリマー（ブロック、交互、またはランダムコポリマー）として用いられ得る。特定のコポリマーは、ＮＶＰとＤＭＡＥＭＡとのコポリマー、ＰＥＧ−ＤＭとＰＨＥＭＡとのコポリマー、またはＰＨＥＭＡとＮＶＰとのコポリマーを含む。
【００５１】
（ＩＩＩ．開始剤）
本発明は、開始剤システムを利用して上記架橋可能なプレポリマーを硬化する。１つの実施形態では、光硬化および化学的硬化の両方が用いられる。この開始剤システムは、２つの部分に分割され、第１の部分（成分Ａ）は光および化学的開始剤を含み、そして第２の部分（成分Ｂ）は光および化学的加速剤を含む。このシステムは、光硬化からポリマーの急速硬化を可能にし、その一方、化学的硬化は、ポリマーマトリックス全体の架橋反応を開始し、そして上記材料が均一に硬化するように粘度を増加する。
【００５２】
別の実施形態では、化学的硬化のみが用いられる。それ故、開始剤システムは、化学的開始剤を有する成分Ａおよび化学的加速剤を含む成分Ｂを含む。
【００５３】
１つの好ましい実施形態では、上記２つの開始剤成分は、硬化の直前に架橋可能なプレポリマーと混合される。その他の実施形態では、上記成分の１つは、硬化の前に、ポリマーまたはモノマーの成分と、または充填剤成分と混合され（例えば、プレポリマーを架橋するために容易に操作され得るキットを形成する）。開始剤が予備混合されるとき、ポリマーまたはプレポリマーが分解しないよう（特に、ポリマーが、酸化剤の存在下で不安定であり得る無水物である場合）、または開始剤を破壊しないように成分を合わせることに注意が払われるべきである。
【００５４】
（開始剤成分Ａ）
第１の実施形態では、成分Ａは、電磁照射によって活性化されるラジカル発生光開始剤を含む。これは、紫外線光（例えば、長波長紫外線光）、可視領域にある光、赤外および近赤外光、Ｘ線照射またはγ照射であり得る。好ましくは、この照射は、可視またはＵＶ領域にある光であり、そしてより好ましくは青色光またはＵＶ光である。光開始剤およびアミンのような同時触媒の光への曝露は、活性種を発生する。光開始剤による光吸収は、それが三重項（ｔｒｉｐｌｅｔ）状態をとるようにし；この三重項状態が、次いで、同時触媒と反応し、重合を開始する活性種を形成する。
【００５５】
光開始剤の非制限的な例は、βカロチン、リボフラビン、Ｉｒｇａｃｕｒｅ６５１（登録商標）（２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン）、フェニルグリシン、（エリスロシン、フロキシム、ローズベンガル、ソニン、カンフルキノン、エチルエオシン、エオシン、メチレンブルーのような）色素、リボフラビン、２，２−ジメチル−２−フェニルアセトフェノン、２−メトキシ−２−フェニルアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、およびその他のアセトフェノン誘導体、およびカンフルキノンを含む。好ましい光開始剤は、カンフルキノンである。
【００５６】
成分Ａはまた、第２のフリーラジカル発生体を含む。このフリーラジカル発生体は、過酸化物のような酸化剤である（酸化化合物とも呼ばれる）。この作用剤は、成分Ａを成分Ｂと混合することによる酸化還元カップルで合わされ、硬化を引き起こし得る開始種（フリーラジカル、アニオン、またはカチオンなど）の発生を生じる。好ましくは、本発明の酸化還元カップルは、約４０℃未満の温度、例えば、室温または約３７℃の生理学的温度で活性化される。この酸化還元カップルは、使用の前に別個の反応性成分ＡおよびＢに区画され、そして次に引き続き使用のときに混合され、所望の開始種を発生する。この酸化還元カップルの選択は、いくつかの規準によって支配される。例えば、所望の酸化剤は、還元剤を酸化するように性質において十分に酸化性であるが、過剰には酸化性ではなく、それは、貯蔵の間にそれが組み合わせられ得るその他の成分と未熟に反応し得るものである。樹脂の不適切な酸化剤との酸化は、重合が未熟であり得、そして次に限られた貯蔵寿命を提供する不安定システムを生じ得る。
【００５７】
適切な酸化剤は、過酸化水素ならびに無機および有機過酸化物化合物（例えば、「ペル」化合物またはペルオキソアニオンとの塩）を含む過酸化物化合物（すなわち、ペルオキシ化合物）を含む。適切な酸化剤の例は、制限されないで：ベンゾイルペルオキシド、フタロイルペルオキシド、置換ベンゾイルペルオキシド、アセチルペルオキシド、カプロイルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、シンナモイルペルオキシド、アセチルベンゾイルペルオキシド、メチルエチルケトンペルオキシド、ナトリウムペルオキシド、水素ペルオキシド、ジ−ｔｅｒブチルペルオキシド、テトラリンペルオキシド、尿素ペルオキシド、およびクメンペルオキシドのようなペルオキシド；ｐ−メタンヒドロペルオキシド、ジ−イソプロピル−ベンゼンヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、メチルエチルケトンヒドロペルオキシド、および１−ヒドロキシシクロヘキシルヒドロペルオキシド−１のようなヒドロペルオキシド、過硫酸アンモニウム、過ホウ素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、過硫酸カリウム、オゾン、オゾン化物、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン、２（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾールなどを含む。ベンゾイルペルオキドは、好ましい酸化剤である。その他の酸化剤は、アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または２，２−アゾビス（２−アミドプロパン）ジヒドロクロライドのようなアゾ開始剤を含む。
【００５８】
これらの酸化剤は、単独または互いとの混合物で用いられ得る。１つ以上の酸化剤が、硬化プロセスの開始を提供するに十分な量で存在し得る。好ましくは、これは、歯科材料のすべての成分の総重量を基に、約０．０１重量％（ｗｔ−％）〜約４．０ｗｔ−％、そしてより好ましくは約０．０５０ｗｔ−％〜約１．０ｗｔ−％を含む。
【００５９】
従って、適切な酸化還元カップルは、個々に、良好な貯蔵寿命を提供し（例えば、５〜２０℃の環境中で、少なくとも２ヶ月、好ましくは少なくとも４ヶ月、そしてより好ましくは少なくとも６ヶ月）、そして次に、一緒に合わされるとき、硬化可能な混合物を硬化または部分的に硬化するための所望の開始種を発生する。光開始剤の貯蔵寿命は、光への曝露に依存する。従って、不透明コンテナ中および／または暗闇中で成分Ａを貯蔵することが好ましい。成分Ａを、処方物中の酸化剤が混合物中でその他の成分と反応せず、そしてそれによって貯蔵寿命を減少しないように処方することもまた好ましい。
【００６０】
１つの特定の実施形態では、成分Ａは、カンフルキノン（ＣＱ）およびベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）を含む。好ましくは、相対量（ｗ／ｗ）は、５：１〜１：５の間、より好ましくは２：１〜１：２との間、そして望ましくは約１：１である。
【００６１】
上記の光開始剤および化学的開始剤は、好ましくは、ＰＥＧ、ＰＥＧメタクリレート、またはＰＥＧジメタクリレートのような液体中に溶解される。エチルアセテート、アセトン、Ｎ−メチル−ピロリドン、および／またはＮ−ビニルピロリドンもまた添加され得る。この液体は、最初、開始剤成分のための溶媒として作用し、そして上記混合物のために所望される粘度に依存して選択され得る。いくつかの溶媒もまた、硬化に際し重合し、そしてポリマーマトリックス（すなわち、反応性ポリマー）中に取り込まれ得る。それは、溶媒および殻ポリマーマトリックスの一部の両方であり得る反応性または非反応性ポリマーを含み得る。溶媒であることに加え、上記液体はまた、ポア生成薬剤として用いられ得るか（すなわち、溶媒が蒸発するとき、それは空隙、またはポアを残す）、またはこの液体は、さらなる機能性を有し得る。
【００６２】
成分Ａを作製するとき、混合の順序は、成分の溶解性および活性を保持するために重要であり得る。例えば、例えば、ＰＥＧおよびエチルアセテート混合物中にＣＱおよびＢＰＯを含む実施形態では、エチルアセテートは、ＰＥＧが添加される前にＣＱおよびＢＰＯと混合されるべきである。良好なポリマー硬化を得るために、成分Ａにおける均一性を得ることもまた有益である。
【００６３】
第２の実施形態では、成分Ａは化学的開始剤を含むが、光開始剤は含まない。
【００６４】
（開始剤成分Ｂ）
第１の実施形態では、成分Ｂは、光加速剤成分（または同時触媒）および還元剤を含む。この光開始剤の光への曝露は、光加速剤同時触媒成分と反応する三重項状態を生成し、重合を開始する活性種を形成する。好ましい同時触媒はアミン、そしてより特定すれば芳香族アミンである。芳香族アミン加速剤の例は：４−エチル−ジメチルアミノベンゾエート（４−ＥＤＭＡＢ）のようなＮ−アルキル置換アルキルアミノベンゾエート；Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンおよびＮ−イソプロピルベンジルアミンのようなＮ−アルキルベンジルアミン；ジベンジルアミン；４−トリルジエタノールアミン；およびＮ−ベンジルエタノールアミンを含む。さらに、その他の適切なアミン加速剤は、Ｎ−メチルジエタノールアミンのようなＮ−アルキル−ジエタノールアミン；トリエタノールアミン；およびトリエチルアミンを含む。１つの特に好ましい芳香族アミンは４−ＥＤＭＡＢである。
【００６５】
還元成分とも呼ばれる還元剤がまた、成分Ｂの中にある。望ましい還元剤は、好ましい酸化剤と容易に反応するに十分性質が還元性であるが、それが貯蔵の間に合わされ得るその他の成分を低減しないように性質が過剰に還元性でないものである。不適切な還元剤での樹脂の還元は、早く重合し、そして次に限られた貯蔵寿命を提供する不安定システムを生じ得る。
【００６６】
還元剤は、酸化剤の活性化のための１つ以上の官能基を有する。好ましくは、このような官能基は、アミン、メルカプタン、またはそれらの混合物から選択される。１つ以上の官能基が存在する場合、それらは、同じ化合物の一部であり得るか、または異なる化合物により提供され得る。好ましい還元剤は、三級芳香族アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）またはＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン（ＤＨＥＰＴ））である。このような三級アミンの例は、当該技術分野で周知であり、そして、例えば、国際公開ＷＯ９７／３５９１６号および米国特許第６，６２４，２１１号に開示されている。別の好ましい還元剤はメルカプタンであり、これは、芳香族および／または脂肪族基を、そして必要に応じて重合可能な基を含み得る。好ましいメルカプタンは、約２００を超える分子量を有する。なぜなら、これらのメルカプタンは、より強力でない匂いを有するからである。メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、およびｎ−プロパノールを含むいくつかのアルコール、スルフィン酸、ギ酸、アスコルビン酸、ヒドラジン、およびそれらの塩のようなその他の還元剤がまた、本明細書中で用いられ得、フリーラジカル重合を開始する。
【００６７】
２つ以上の還元剤が用いられるとき、それらは、好ましくは、少なくとも１つが他より速い活性化の速度を有するように選択される。すなわち、１つは、他より、硬化可能な混合物の硬化の開始のより速い速度を引き起こす。
【００６８】
還元剤の電気化学的酸化ポテンシャルおよび酸化剤の還元ポテンシャルは、適切な酸化還元カップルの有効性を予測する有用なツールである。例えば、オキシダント（すなわち、酸化剤）ベンゾイルペルオキシドの還元ポテンシャルは、飽和カロメル電極（ＳＣＥ）に対して約−０．１６ボルトである。同様に、一連のアミンの酸化ポテンシャル（対ＳＣＥ）は、従前に確立されており以下のようである：（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（（ＤＭＰＴ）、０．６１ボルト）、ジヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン（（ＤＨＥＰＴ）、０．７６ボルト）、４−ｔ−ブチルジメチルアニリン（（ｔ−ＢＤＭＡ）、０．７７ボルト）、４−ジメチルアミノフェンエタノール（（ＤＭＡＰＥ）、０．７８ボルト）、トリエチルアミン（（ＴＥＡ、０．８８ボルト）、３−ジメチルアミノ安息香酸（（３−ＤＭＡＢ、０．９３ボルト）、４−ジメチルアミノ安息香酸（（４−ＤＭＡＢ、１．０７ボルト）、エチルｐ−ジメチルアミノベンゾエート（（ＥＤＭＡＢ）、１．０７ボルト）、２−エチルヘキシルｐ−ジメチルアミノベンゾエート（（ＥＨＤＭＡＢ）、１．０９ボルト）および４−ジメチルアミノベンゾエート（（ＤＭＡＢＡ）、１．１５ボルト）。酸化（および引き続く反応性）の容易さは、酸化の大きさが減少するとき増加する。ベンゾイルペルオキシドと組み合わせる適切なアミン還元剤は、一般に、ＳＣＥに対して約１．００ボルトより小さい還元ポテンシャルをもつ芳香族アミンを含む。ラウロイルペルオキシドのようなベンゾイルペルオキシドより有効でないオキシダント（還元ポテンシャル＝０．６０ボルト）は、より乏しい酸化剤であり、そして引き続き、よりゆっくりと芳香族アミン還元剤と反応する。ラウロイルペルオキシドのための適切な芳香族アミンは、一般に、ＳＣＥに対して約０．８０ボルトより小さい還元ポテンシャルを有するものを含む。
【００６９】
好ましい還元剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＴ、ＤＭＰＴとしてもまた知られる）である。ＤＭＴが用いられるとき、その％は、好ましくは、低く保たれ硬化の間に生じるサンプルの加熱を低減する。全体の混合プロセスについて約５０℃未満の温度を維持することが好ましい。１つの特定の例示の実施形態では、成分Ｂは、４−ＥＤＭＡＢおよびＤＭＴを、２：１〜１：２の間の比で含む。
【００７０】
１つの実施形態では、単一の作用剤（すなわち、ＤＭＴ）が成分Ｂの還元剤および光加速剤の両方であり得る。この分子は、酸化剤との適切な酸化ポテンシャルを有し、そして光開始剤の三重項状態と相互作用する両方でなければならない。この実施形態において、その他の薬剤は成分Ｂに必要とされない。
【００７１】
成分Ａ中の酸化剤および成分Ｂ中の還元剤の代わりに、成分Ａが還元剤を含み、そして成分Ｂが酸化剤を含むことが企図される。この実施形態には、酸化還元カップルの選択は、架橋が成分を混合することにより開始される前に、加速剤として作用し得るか、そうでなければ光開示剤と反応し得る還元剤を提供しないように注意してなされなければならない。
【００７２】
１つの実施形態では、本発明は、化学的硬化成分のみを有する開始剤システムを含む。この開始剤システムもまた、２つの部分に分割される。第１の部分（成分Ａ）は化学的開始剤を含み、そして第２の部分（成分Ｂ）は、上記で論議されたような化学的加速剤を含む。
【００７３】
（さらなる開始剤）
その他の開始剤もまた、本発明の処方物に添加され得る。このような開始剤は、さらなる光開始剤または酸化還元開始剤を含む。それらはまた熱開始剤を含み、ペルオキシジカーボネート、ペルスルフェート（例えば、過硫酸カリウムまたは過硫酸アンモニウム）を含む。熱により活性化された開始剤は、単独または他のタイプの開始剤と組み合わせて、光が到達しない場所で最も有用である（例えば、硬化可能な混合物内の深部）。さらに、多官能性開始剤がまた用いられ得る。これらの開始剤は、成分Ａまたは成分Ｂ中に、この開始剤が、架橋が成分を混合することによって開始される前に、成分ＡまたはＢ中のその他の成分と反応しないように添加され得る。
【００７４】
（ＩＶ．架橋可能な骨置換物中の随意の成分）
本発明の架橋可能な骨置換物は、以下の必要に応じた成分を含み得る。これらの成分は、コア粒子中に混合され得、殻が付与される前にコア粒子上にコートされ得、殻材料と混合され得、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００７５】
（賦形剤）
１つ以上の賦形剤が、本発明の組成物中に取り込まれ得る。このような賦形剤の非制限的な例は、Ｃａ（ＯＨ）２、脱塩骨粉末または粒子、ヒドロキシアパタイト粉末または粒子、珊瑚粉末、再吸収性および再吸収性でないヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム粒子、α−リン酸三カルシウム、リン酸オクタカルシウム、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムを含む。好ましくは、このような賦形剤は、生分解性ポリマーの分解の間に生成される酸を中和し得、そして骨形成に適切である生理学的ｐＨ値を維持する。好ましくは、このような賦形剤は、生分解プロセスで生成される酸を中和し得、そして生理学的ｐＨ値を支援して維持し得るように性質がアルカリである。ステアリン酸は好ましい賦形剤である。ステアリン酸は非反応性であり、そして希釈剤として作用する。それはまた、疎水性を増加し、強度を減少し、そしてポリマー処方物のコンシステンシーを増加する。エチルアセテートは、解放および混合で支援するため、ならびに重合可能な材料との作業のために有用な粘度を得るために用いられ得る別の賦形剤である。
【００７６】
（骨促進剤）
骨形成を促進および／または誘導する１つ以上の物質が、本発明の組成物中に取り込まれ得る。これらの薬剤は、コアまたは殻材料中に取り込まれ得る。コア中に取り込まれる薬剤は、好ましくは、コアが経時的に分解するとき、周辺組織中にゆっくり放出される。
【００７７】
骨促進剤は、例えば、ヒトを含む種々の動物、微生物および植物に由来するタンパク質、化学的合成により、そして遺伝子工学技法を用いて産生されるものを含み得る。このような薬剤は、制限されないで：ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＩＧＦ（インシュリン様成長因子）、ＴＧＦ−βスーパーファミリー（ＴＧＦ−β、アクチビン、インヒビン、成長および分化因子（ＧＤＦ）、および骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）を含む）、インターフェロン−α、−β、およびγを含む種々のインターフェロン、およびインターロイキン−２および−３のようなサイトカイン；インシュリン、成長ホルモン放出因子およびカルシトニンのようなホルモン；非ペプチドホルモン；抗生物質；成長因子または成長因子レセプターの化学的模倣物のような化学的薬剤、ならびにｃＤＮＡ構築物およびゲノム構築物を含む遺伝子およびＤＮＡ構築物を含む。好ましい実施形態では、上記薬剤は、タンパク質様またはそうでなければ骨、靱帯、軟骨または骨または関節に付随するその他の組織の成長の誘導または伝導で役割を演じることが見い出されているような、例えば、ＢＭＰおよびｂＦＧＦのような因子を含む。本発明はまた、上記組成物中にカプセル化された自己由来または同種異系細胞の使用を包含する。この自己由来細胞は、ドナー中に天然に存在するもの、または所望のタンパク質産物をコードする核酸を含むように組換えにより改変された細胞であり得る。
【００７８】
適切な骨促進材料の非制限的な例は、ＢＭＰ（Ｓｕｌｚｅｒ  Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ）、ＢＭＰ−２（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ／Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ）、ｂＦＧＦ（Ｏｒｑｕｅｓｔ／Ａｎｉｋａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｅｐｏｇｅｎ（Ａｍｇｅｎ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）（Ａｍｇｅｎ）、インターロイキン成長因子（ＩＧＦ）−１（Ｃｅｌｔｒｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、骨形成タンパク質（ＯＰ）−１（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌｅｓ／Ｓｔｒｙｋｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）（Ｃｈｉｒｏｎ）、幹細胞増殖因子（ＳＣＰＦ）（Ｆｌｏｒｉｄａ大学／Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、組換えヒトインターロイキン（ｒｈＩＬ）（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＦＧβ）（Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／Ｚｉｍｍｅｒ  Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＴＧＦβ−３（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のような成長因子を含む。
【００７９】
骨置換材料のポア内の骨形成のために必要な時間は、骨置換物への骨促進薬剤の添加により数ヶ月から数週間に低減され得る。骨再生分子、接種細胞、および／または組織が、上記組成物中に取り込まれ得る。例えば、その開示が参考によって本明細書中に援用される米国特許第５，０１１，６９１号に記載されるような骨形態形成タンパク質が、これらの適用で用いられ得る。例えば、その開示が参考によって本明細書中に援用される米国特許第５，０１１，６９１号に記載されるような骨形態形成タンパク質が、これらの適用で用いられ得る。
【００８０】
１つの実施形態では、ＴＦＧ−βスーパーファミリーのメンバーの添加が特に好ましい。これらのタンパク質は、骨および関節形成の間で発現され、そして骨格発達の内因性レギュレーターとして包含されている。それらはまた、異所性の骨および軟骨形成を誘導し得、そして関節および軟骨発達で役割を演じている（Ｓｔｏｒｍ  ＥＥ、Ｋｉｎｇｓｌｅｙ  ＤＭ、Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．１９９９年５月１日；２０９（１）；１１〜２７；Ｓｈｉｍａｏｋａら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ａ．２００４６８（１）：１６８〜７６；Ｌｅｅら、Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．２００３  ７４（６）８６５〜７２）。用いられ得るＢＭＰタンパク質は、制限されないで、ＢＭＰ−１または３つのサブファミリーの１つからのタンパク質を含む。ＢＭＰ−２（およびｒｈＢＭＰ２からの組換え体）とＢＭＰ−４とは、８０％のアミノ酸配列相同性を有する。ＢＭＰ−５、−６、および−７は、７８％のアミノ酸配列相同性を有する。ＢＭＰ−３は、それ自体のサブファミリーにある。通常の骨は、約０．００２ｍｇ  ＢＭＰ／ｋｇ骨を含む。骨の欠損で骨成長を誘導するためのＢＭＰ添加には、３〜３．５ｍｇのＢＭＰが十分であることが見い出されているが、この数は、欠損のサイズおよびこのＢＭＰが放出されるに要する時間の長さに依存して変動し得る。ＢＭＰのためのさらなるキリャアが添加され得、そして例えば、リン酸カルシウムまたはＣａＯ４Ｓのような無機塩を含む。（Ｒｅｎｇａｃｈａｒｙ、ＳＳ．、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｆｏｃｕｓ、１３（６）、２（２００２））。本発明で有用な特定のＧＤＦは、制限されないで、ＧＤＦ−１；ＧＤＦ−３（Ｖｇｒ−２としてもまた知られる）；関連因子のサブグループ；ＧＤＦ−５、ＧＤＦ−６、およびＧＤＦ−７；ＧＤＦ−８および高度に関連するＧＤＦ−１１；ＧＤＦ−９および−９Ｂ；ＧＤＦ−１０；およびＧＤＦ−１５（前立腺由来因子および胎盤骨形態形成タンパク質としてもまた知られる）を含む。
【００８１】
上記骨促進剤が重合プロセスを通じて活性なままであることが重要である。例えば、多くの酵素、サイトカインなどは光重合および／または化学的重合の間でポリマーを硬化するために用いられる照射に感受性である。従って、この反応の間に上記薬剤を保護することが忠告され得る。Ｂａｒｏｌｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．９２：６  １１８６〜１１９５（２００３）に提供される方法は、光で誘導される重合から感受性の分子を保護するために用いられ得る。この方法は、ゼラチンを基礎にした湿潤顆粒化を用いる保護を提供する。この技法は、上記ポリマー組成物中に取り込まれた骨促進剤を保護するために用いられ得る。
【００８２】
（間隙率形成剤）
ポア形成を促進する１つ以上の物質が、本発明の組成物中に取り込まれ得る。このような物質の非制限的な例は：ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２のような無機塩の粒子、多孔性ゼラチン、炭水化物（例えば、単糖）、オリゴ糖（例えば、ラクトース）、多糖（例えば、デキストランのようなポリグルコシド）、重合可能な側基を含むゼラチン誘導体、多孔性ポリマー粒子、パラフィンのような蝋、蜜蝋、およびカルナウバ蝋のような蝋、および低融点または高融点低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）のようなワックス様物質、および石油ゼリーを含む。その他の有用な材料は、ＰＥＧ、アルギネート、骨ろう（脂肪酸ダイマー）、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドのような脂肪酸エステル、コレステロールおよびコレステロールエステル、およびナフタレンのような親水性材料を含む。さらに、タンパク質のような合成または生物学的ポリマー材料が用いられ得る。
【００８３】
本発明で用いられる間隙率形成剤粒子のサイズまたはサイズ分布は、特定された必要性に従って変動し得る。好ましくは、粒子サイズは、約５０００μｍ未満、より好ましくは約５００〜約５０００μｍの間、なおより好ましくは約２５〜約５００μｍの間、そして最も望ましくは約１００〜２５０μｍの間である。
【００８４】
（治療剤）
１つ以上の予防剤または治療活性剤およびその塩またはエステルが、本発明の組成物中に取り込まれ得、制限されないで：
・インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナミン酸、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ベンジダミン、フェニルブタゾン、フルフェナミン酸、メフェナミン酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、ササピリン、クロフェゾンまたはエトドラックのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；およびデキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンのようなステロイド系薬物を含む、解熱剤、鎮痛薬、抗炎症剤；
・ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファレキシン、エリスロマイシンエチルスクシネート、塩酸バカムピシリン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマシイン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン；ヌリジキシン酸、ピロミジン酸、ピペミジン酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾールまたはトリメトプリムのような抗細菌剤および抗真菌剤；
・ホスホノギ酸三ナトリウム、ジダノシン、ジデオキシシチジン、アジド−デオキシチミジン、ジデヒドロ−デオキシチミジン、アデフォビルジピボキシル、アバカビル、アムプレナビル、デラビルジン、エファビレンツ、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、サキナビルまたはスタブジンのような抗ウイルス剤；
・コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、モルヒネ、ジランディッド、デモラル、フェナンタニル、ペンタゾシン、オキシコドン、ペンタゾシンまたはプロポキシフェンのような高い有効性の鎮痛薬；および
・心臓疾患を処置するため、または抗炎症剤として用いられ得るサリチル酸、を含む。
【００８５】
上記の薬剤は、本発明の組成物に直接取り込まれ得るか、または次いで組成物中に取り込まれる微粒子中に取り込まれ得る。微粒子中に上記薬剤を取り込むことは、組成物の１つ以上の成分と反応性であるような薬剤にとって有利であり得る。
【００８６】
Ｂａｒｏｌｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．９２：６  １１８６〜１１９５（２００３）に記載される方法は、ポリマー組成物中に取り込まれるとき、光で誘導される重合から感受性治療薬を保護するために用いられ得る。
【００８７】
（診断用薬）
１つ以上の診断用薬が、本発明の組成物中に取り込まれ得る。診断用薬／造影剤が用いられ得、これらは、患者中の上記組成物の移植後に骨修復をモニターすることを可能にする。適切な薬剤は、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピューター支援断層撮影法（ＣＡＴ）、単一光子射出コンピューター断層撮影法、Ｘ線、蛍光透視法、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で用いられる市販され利用可能な薬剤を含む。
【００８８】
ＭＩＲで有用な適切な薬剤の例は、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびガドペントテートジメグルミンのような現在利用可能なガドリニウムキレート、および鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムガドリニウムキレートを含む。
【００８９】
ＣＡＴおよびＸ線のために有用な適切な薬剤の例は、ジアトリゾエートおよびイオタラメートによって代表されるイオン性モノマーのようなヨウ素を基礎にする物質、イオパミドール、イソヘキソール、およびイソベルソールのような非イオン性モノマー、イオトロールおよびイオジキサノールのような非イオン性ダイマー、およびイオン性ダイマー、例えば、イオキサグレートを含む。
【００９０】
これらの薬剤は、当該技術分野で利用可能な標準的な技法、および市販され入手可能な装置を用いて検出され得る。
【００９１】
（安定化剤）
１つ以上の化合物を安定化するために薬剤が添加され得る。安定化剤は、フリーラジカルを除去し、そして未成熟重合を防ぐように設計された化合物であり得る。１つの安定化剤、メチルヒドロキノンはまた、抗酸化剤であり、そしてアクリル酸モノマーの重合を防ぐ。ポリマーが安定化剤を含むとき、この安定化剤の影響に抗するため、そして化合物を重合するために、さらなる開始剤が混合物に添加され得ることが企図される。
【００９２】
（Ｖ．架橋可能な骨置換物の性質）
（強度）
骨置換物に要求される強度は適用に依存し；いくつかの適用は、移殖の時間と、骨成長がインプラント材料を補充したときとの間に患者がこの領域を用い得るような、負荷に耐えるか、または顕著なねじり強度を有するインプラントを必要とする。その他の適用は、大きな強度を有することを必要とせず、例えば、顎骨損失を防ぐために用いられるインプラントである。架橋された複合物の強度が、約５〜３００Ｎ／ｍ２；より好ましくは約２０〜２００Ｎ／ｍ２；そして最も望ましくは約５０〜２００Ｎ／ｍ２であることが好ましい。
【００９３】
（間隙率）
高い間隙率が、本発明の重要な特徴である。骨置換物は多孔性であり、この骨置換物の足場内で骨成長を可能にする。この間隙率は、インプラントにパックされるとき、粒子間の隙間の領域を含む。従って、殻材料は、この領域のすべてを包含する必要はない。
【００９４】
（生分解／生体再吸収持続時間）
架橋された複合体の生分解／生体再吸収のために必要な時間は、数日から数年まで広く変動され得る。適切な生分解／生体再吸収持続時間は、骨一体化の速度、上記組成物が機能的であるか否か、そして／または負荷に耐えるか否か、そして／または薬物放出の所望の速度のような多くの因子に依存する。例えば、かなり年配の女性における骨一体化は、代表的には、２０代の男性におけるそれよりかなり遅い。骨一体化が遅いとき、長い生分解／生体再吸収時間を有する組成物が用いられるべきである。すぐに機能する歯科インプラントは、負荷に耐え、そして骨一体化の間に強いままでなければならず、そこで長期間の生分解／生体再吸収組成物がこのような歯科インプラントの周りの適用にはより適切である。
【００９５】
分解時間は、成分の疎水性／親水性の関数である。より疎水性のポリマーは、より長い分解時間を有する。分解時間はまた、幾何学的形状、厚みなどの関数である。
【００９６】
材料の分解はまた、インプラントを取り囲む血液の組織中への治療剤の送達のために重要である。薬剤のこの遅い放出は、骨が多孔性材料中に成長するような延長された時間の期間に亘る治療剤の供給を提供する。
【００９７】
（微小−移動）
インプラントが受ける微小−移動の量は、重要な考慮であり得る。１つの実施形態では、上記骨置換物は、ほとんど移動しないように処方され得ることが企図される。
【００９８】
（粘度）
架橋可能な骨置換物の粘度は、広範に変動し得る。それは、この架橋可能な骨置換物中の成分の分子量、およびこの架橋可能な骨置換物の温度のような多くの因子に依存する。代表的には、温度が低いとき、この架橋可能な骨置換物はより粘性であり；そして成分の平均分子量が大きいとき、それはより粘性になる。上記架橋可能な骨置換物の異なる適用はまた、異なる粘度を要求する。例えば、注入可能であるべきとき、混合物は、自由に流れる液体でなければならず、そしてその他の適用では、それは、成形可能なペースト様パテでなければならない。
【００９９】
（疎水性／親水性）
架橋可能な骨置換物の疎水性／親水性は、注意深く制御されるべきである。好ましくは、上記架橋可能な骨置換物は、それらに細胞が良好に接着するように十分親水性である。この疎水性／親水性は、この架橋可能な骨置換物の疎水性／親水性のような多くの因子に依存する。例えば、この骨置換物がＰＭＭＡ／ＰＨＥＭＡを基礎にするポリマー粒子であるとき、ＰＭＭＡ（より親水性でない）とＰＨＥＭＡ（より親水性）との比が疎水性／親水性に影響する。
【０１００】
（ＶＩ．骨置換物を架橋する方法の好ましい実施形態）
複数のコートされたポリマービーズを含むコアおよび殻骨置換物は架橋されて架橋複合物（コンポジット）を形成する。より詳細には、骨置換物の外側ポリマー材料を含む架橋可能な反応基は互いと架橋し、架橋複合物を形成する。
【０１０１】
コアおよび殻材料が形成されるとき、これら２つの材料は一緒に混合され、コア粒子上に殻材料を物理的にコートする。必要な殻材料の量は、粒子のサイズおよび形成される殻の厚みに依存するが、各々の実施形態では、コアポリマーは、重量でポリマーコートと比較してこの骨置換物の大部分を含む。
【０１０２】
コア粒子上の殻の適用範囲および厚みは、これらコア粒子と混合される殻モノマーの濃度を変動することによって調節され得る。この殻材料の相対％を低減することにより、より多くのコア表面領域が剥き出される。粒子間に強くかつ安定な連結を提供するために殻の十分な適用範囲を提供することが重要であるが、実質的な量のコアが、それを周辺環境から分離する殻の層なくして残り得る。
【０１０３】
１つの実施形態では、殻は、コア粒子を完全に取り囲み、そしてコートする。別の実施形態では、殻は、コア粒子を部分的にのみ覆い、例えば、コア粒子上のＣａ（ＯＨ）２表面コーティングは環境に部分的に曝され、それは、米国特許第４，７２８，５７０号に記載のように、インプラントとして適用後、血液と相互作用し、そして骨成長を誘導する。
【０１０４】
例えば、コア／殻の重量比は、６０／４０、７０／３０、８０／２０、９０／１０、９５／５、またはより高くあり得る。好ましくは、この比は、少なくとも８０／２０である。７５０μｍのＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）粒子がコア材料として用いられるとき、１．０％未満の殻材料は、それが均一にコートされる場合、粒子表面上に１μｍ厚みの層を提供する。（このＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）の表面積は、約１．７７×１０−２ｃｍ２であり；６６．７ｃｍ３／ｇビーズのＰＭＭＡ（ｄ＝１．２ｃｍ３／ｇ）のビーズ密度で、１μｍ厚みの層のポリマー（ｄ＝１．１ｇ／ｃｍ３でのＰＥＧ）は７．３ｍｇ／ｇのＨＴＲを必要とする）。しかし、大きな範囲の表面層厚み（またはビーズを部分的にのみ覆う層の厚み）が、本発明においては適切である。
【０１０５】
本発明の１つの好ましい実施形態では、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は、ポリマーの殻を付加する際に改良される。本発明では、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）の殻は、少なくとも１つの架橋可能な反応基および随意の少なくとも１つのスペーサー部位を有する薬剤を含む。結果として、この改良されたＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は、ＰＭＭＡおよびＰＨＥＭＡ、ＰＥＧ、または改変されたＰＨＥＭＡ材料の石灰化された（Ｃａ（ＯＨ）２／カルシウム−炭酸塩）コポリマーの微多孔性粒子を含む。
【０１０６】
殻は、所定量の殻モノマー材料をコア粒子と、これら粒子が均一にコートされるまで混合することにより形成され得る。これは、溶媒材料の存在下または不在下で行われ得る。
【０１０７】
架橋は、インサイチュ、エクスビボまたはインビボで生じ得、そして開始剤を用いて行われる。
【０１０８】
硬くなる混合物は、硬化された複合物を形成するために、開始剤成分ＡおよびＢの使用を通して、そして光化学開始剤が用いられるとき、架橋される。これら成分は、ポリマーまたはプレポリマーと完全に混合される。ボールミキサーが混合物のコンシステンシーを改良するために用いられ得る。
【０１０９】
重合を開始する前に、成分Ａを成分Ｂから、これら２つの成分内の材料が、この重合反応が開始する前に反応または硬化しないように分離して維持することが重要である。成分Ａを、使用前にポリマーまたは重合可能な材料から分離して維持することが同様に重要である。なぜなら、光化学開始剤が、加速剤の存在なくして少なくともある程度の重合を開始し得るからである。
【０１１０】
用いられる開始剤の濃度は、多くの因子に依存する。このような因子の非制限的な例は、開始剤のタイプ、開始剤が単独またはその他の開始剤と組み合わせて用いられるか、硬化の所望の速度、そして材料がどのように付与されるかを含む。各開始剤の濃度は、架橋可能なプレポリマーの約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の間である。好ましくは、この濃度は、架橋可能なプレポリマーの１％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは０．０５と０．１％（ｗ／ｗ）との間である。１つの実施形態では、２０μｌの成分Ａ（０．５／ｍｌ総開始剤）および２０μｌの成分Ｂ（．４ｇ／ｍｌ総開始剤）がポリマーのグラムあたりに添加される。別の実施形態では、４０μｌの各成分がポリマーのグラムあたり添加され、より強いポリマーにする。
【０１１１】
開始剤成分ＡおよびＢを添加する特定の順序を利用することが好ましく、なぜなら、任意のその他の順序での混合は、重合反応の量または均一性を劇的に低減し得るからである。１つの例示の実施形態では、成分Ａがポリマーまたはプレポリマーと均一に分散されるまで混合される。次いで、成分Ｂが組成物中に混合される。成分Ｂの混合が急速である場合、この混合物は、約１０〜３０秒間静置させるべきである（必要に応じてときどき混合する）。この混合物の粘度は、顕著に増加する。この時点で、重合が起こる鋳型に移すか、またはスペース中に注入することが可能である。次いで、光がサンプル上に０．５分、１分、２分、３分、またはそれ以上の間向けられ、硬化が完了する。好ましくは、ポリマーは１分以内に硬化する。この光は、例えば、ＵＶ、白色、または青色の光であり得る。歯科青色光（例えば、Ｄｅｍｉｔｒｏｎまたは３Ｍ光）が用いられ得る。大部分の光で開始される硬化は、１分以内に生じるが、より長い光への曝露もまた受容可能である。
【０１１２】
１．５ｃｍまでのサンプルがこの様式で硬化されている。より不透明が少ない、または化学的硬化が光源からより遠いサンプルセクションにおける実質的により多い硬化を提供する場合、より厚いサンプルを硬化することが可能である。サンプルのサイズおよび形状は、ポリマーの硬化における因子であり；より厚いサンプルは、硬化するのにより長い時間を必要とする。さらに、より大きなサンプルは、光源のサイズおよび光強度における変動に起因してサンプル表面を横切って光源に対して同じ曝露を受けないかも知れない。多くの光源は、ガウスプロフィールを有し得るので、均一に硬化された複合物を得るために硬化の間にサンプル表面を横切って、サンプルまたは光源にいずれかを移動することが忠告され得る。
【０１１３】
化学的硬化のみが用いられる本発明の実施形態では、成分ＡおよびＢは、酸化還元成分を含むが光硬化剤は含まない。１つのこのような好ましい実施形態では、成分Ａはベンゾイルペルオキシドを含み、そして成分ＢはＤＭＴを含み、これらは、約１：１のモル比で硬化を開始するために合わされ得る。組み合わされた光と化学的硬化のために用いたのと同じ開始剤濃度が化学的のみの硬化のために用いられ得、そして好ましくは１％未満である。
【０１１４】
１つの実施形態では、コアビーズ構造、架橋可能モノマーまたはポリマー、および開始剤Ｂが使用の前に合わされる。この混合物は、複合物材料が必要とされるとき、成分Ａと混合され、単純な２相系を形成する。次いで、この材料は、骨の腔またはその他の領域にパックされ、そして光がこの混合物上に向けられ、重合を開始する。
【０１１５】
架橋可能な骨置換物は、骨置換物を架橋するに十分な期間照射源から電磁照射を受け、架橋された複合物を形成する。好ましくは、この架橋可能な置換物は、１〜１０ｍｍ、より好ましくは約３〜５ｍｍの層で付与され、そして約３０〜３００秒、好ましくは約５０〜１００秒、そしてより好ましくは約６０秒間電磁放射を受ける。
【０１１６】
代表的には、最小で０．０１ｍＷ／ｃｍ２の強度が重合を誘導するために必要である。最大の光強度は、照射の波長に依存して１〜１０００ｍＷ／ｃｍ２の範囲であり得る。組織は、より高い光強度、例えば、より長い波長の可視光に曝され得、これは、短波長ＵＶ光より少ない組織／細胞損傷を引き起こす。歯科適用では、１００〜４００ｍＷ／ｃｍ２の強度の青色光が臨床で用いられている。ＵＶ光がインサイチュで用いられるとき、光強度は２０ｍＷ／ｃｍ２未満に維持されることが好ましい。
【０１１７】
別の実施形態では、熱で活性化される開始剤が用いられるとき（単独またはその他のタイプの開始剤と組み合わせで）、架橋可能な骨置換物は、この熱で活性化される開始剤を活性化するために適切な温度、好ましくは約２０〜８０℃、より好ましくは約３０〜６０℃の温度に供される。熱活性化剤を活性化するために必要な熱は、種々の公知の手段によって発生され得、制限されないで、赤外線、水浴、油浴、マイクロ波、超音波、または機械的手段を含む。例えば、熱水浴によって加熱されるるつぼ中に上記骨置換物を配置し得る。
【０１１８】
なお別の実施形態では、酸化還元開始剤システムが用いられるとき（単独またはその他のタイプの開始剤と組み合わせて）、この酸化還元開始剤システムの酸化剤は、硬化プロセスの直前までこの酸化還元剤開始システムの還元剤から離れて維持される。例えば、酸化剤は、特定の架橋可能な骨充填物と１つのコンテナ中で混合され、そして還元剤はまた、別のコンテナ中の特定の架橋可能な骨置換物と混合される。これら２つのコンテナの内容物は、互いと実質的な架橋が開始される点で混合される。
【０１１９】
最も好ましい実施形態では、照射曝露の持続時間を短縮するため、そして／または照射架橋可能な層の厚みを増加するために、酸化還元開始剤システムが、光開始剤および／または熱開始剤と組み合わせて用いられる。例えば、酸化還元開始剤システムが最初活性化され、上記架橋可能な骨置換物を部分的に架橋する。このような部分的に架橋された骨置換物は、次に、照射を受け、そして光開始剤および／または熱開始剤が活性化されてこの部分的に架橋された混合物をさらに架橋する。
【０１２０】
上記骨置換物材料は、骨またはその他の硬組織を補充するために用いられる。さらに上記骨置換物材料は、軟組織を補充するために用いられ得る。コア材料Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は、軟組織および硬組織中にゆっくりと再吸収されることが示されている。特に、歯科技術分野では、骨補充の間で美しさが重要な考慮である。軟組織は、歯ぐき、およびインプラント領域を取り囲む任意のその他の組織を、それをふくらませるためにインプラントを取り囲む軟組織中に骨置換物を添加することにより、より魅力的にするために改変され得る。
【０１２１】
本明細書で用いられるとき、「電磁照射」は、電磁スペクトルのエネルギー波をいい、制限されないで、Ｘ線、紫外線、可視光、赤外線、遠赤外線、マイクロ波、高周波、音波および超音波を含む。「紫外線」は、少なくとも約１．０×１０−６ｃｍであるが４．０×１０−５ｃｍ未満の波長を有するエネルギー波をいう。「可視光」は、少なくとも約４．０×１０−５ｃｍ〜約７．０×１０−５ｃｍの波長を有するエネルギー波をいう。「青色光」は、少なくとも４．２×１０−５ｃｍであるが、４．９×１０−５ｃｍ未満の波長を有するエネルギー波をいう。本明細書で用いられるとき「照射源」は、電磁放射の供給源をいう。例は、制限されないで、ランプ、太陽、青色ランプ、および紫外線ランプを含む。
【０１２２】
（ＶＩＩ．本発明の架橋された骨充填物の適用）
（歯科）
本発明の架橋可能な骨置換物および架橋された複合物は、抜去ソケットを充填するため；歯抜去に起因する骨損失を予防または修復するため；顎骨骨折を修復するため；疾患および外傷に起因する骨空隙を充填するため；抜去ソケット中に配置されたインプラントおよび歯のない顎骨中にインプラントを安定化し中間機能（例えば、咀嚼）を提供すること；（骨の）稜の増強を提供するため；歯根膜損傷を修復するため；および審美的歯肉再形成およびふくらましを提供するために用いられ得る。
【０１２３】
前述の適用のために、上記架橋可能な骨置換物は、電磁照射および／または熱への曝露によって架橋され得、そして標準的な歯科または外科的技法を用いて付与される。この架橋可能な骨置換物は、骨成長が所望される部位に付与され得、架橋された複合物を形成する。この架橋可能な骨置換物はまた、所望の形状およびサイズ（例えば、ロッド、ピン、ネジ、およびプレート）にプレキャストされ得、そして架橋されて架橋複合物を形成する。
【０１２４】
（整形外科）
本発明の架橋可能な骨置換物および架橋複合物は、骨折を修復するため、椎骨を一緒に固定するため、（例えば、疾患に起因する）大きな骨損失を修復するために用いられ得、そして負荷を担う骨のために直ぐの機能および支持を提供するため；美しさ（エステチック）を支援するため（例えば、顎、頬など）に用いられ得る。
【０１２５】
この架橋可能な骨置換物は、標準的な整形外科または外科的技法を用いて上記の目的のために付与され得る；例えば、それは、骨発生が所望される部位に付与され得、そして架橋されて架橋複合物を形成する。例えば、この混合物は、脊椎骨間に付与され得る。上記架橋可能な骨置換物はまた、所望の形状およびサイズ（例えば、ロッド、ピン、ネジ、プレート、および頭蓋、顎、および頬のためのような補綴具）にプレキャストされ得、そして架橋されて架橋複合物を形成する。
【０１２６】
（薬物送達）
本発明の架橋可能な骨置換物および架橋複合物は、インビボで治療剤または診断用薬を送達するために用いられ得る。このような組成物中に取り込まれ得る薬物または薬剤の例は、タンパク質、炭水化物、核酸、ならびに無機および有機の生物学的に活性な分子を含む。詳細な例は、酵素、抗生物質、抗癌剤、局所麻酔剤、ホルモン、血管形成剤、抗血管形成剤、抗体、神経伝達物質、精神活性薬物、生殖器官に影響する薬物、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドのようなオリゴヌクレオチドを含む。
【実施例】
【０１２７】
以下の実施例は、本発明の実施形態をより詳細に例示することが意図される。その中に記載されるような本発明は詳細な実施形態であるけれども、この説明および例は、本発明の範囲を例示することが意図されるのであって、それを制限する意図はないことが理解されるべきである。本発明の範囲内のその他の局面、利点、および改変は、本発明が関する当業者に明らかである。処方物は、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）から得た、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）コアポリマーで作製された。その他のポリマー、開始剤、およびモノマーは、Ｐｆａｕｌｔｚ＆Ｂａｕｒから得たＤＭＥＡＭＡを除き、ＡｌｄｒｉｃｈＴＭから得た。
【０１２８】
（実施例１−Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）＋ＨＥＭＡ）
Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）コアを、ＨＥＭＡモノマーと、開始剤溶液の添加の前に５〜７分間混合した。この混合物は、開始剤を添加する前に所定の時間（設定時間）放置され；これは、過剰のモノマーがＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）混合物から沈降することを可能にする。
【０１２９】
エチルアセテート中にＣＱ／ＢＰＯを含む（５：９５）開始剤組成物Ａの２滴を、最初混合した。次いで、開始剤組成物Ｂの２滴をＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）／モノマー混合物中に取り込んだ（３〜５分）。ここで、組成物Ｂは、ＰＥＧ−ＤＭ（５：９５）中にＤＭＰＴ／ＥＤＭＡＢを含む。そうでないことが特定されなければ、この混合物を、次いで、鋳型に移し、そして１分間硬化した。光は、Ｆｌａｓｈｌｉｔｅ  １００１ｔＴＭ  ＬＥＤ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｃｕｒｉｎｇ  Ｌｉｇｈｔによって提供された。
【０１３０】
Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）（０．２９６３、０．２８８５、０．２９３８、０．２８８３、および０．３０３４ｇ）を、ＨＥＭＡモノマー（０．０７９８、０．０７６８、０．０７３３、０．０７６１、および０．０８７１ｇ）と混合し、８１〜９３％のＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）を有するコートされたコア粒子を提供した。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）の％は、ポリマー混合物から過剰のモノマーを沈降させた後に決定される。設定時間は、０〜６０秒であり、試行稼動の間で記録された差異はほとんどなかった。これらのサンプルの各々は、硬ポリマー材料を提供した。
【０１３１】
（実施例２−Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）＋ＰＥＧ−ＤＭ）
実施例１に記載される手順を、ＰＥＧ−ＤＭおよびＨＥＭＡモノマーを含むサンプルについて用いた。この実験では、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）（０．２７２５、０．２４５９、０．２５４２、０．２５５８、および０．２４５５ｇ）が、ＰＥＧ−ＤＭ（２％ｗｔ）／ＨＥＭＡモノマー（０．０６９９、０．０６６４、０．０７６９、０．０７１４、および０．０７６８ｇ）と混合し、７７〜８１％のＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）を有するコートされたコア粒子を提供した。設定時間は、０〜６０秒であり、試行稼動の間で記録された差異はほとんどなかった。２つの開始剤（ＥＡ中の２滴のＣＱおよびＰＥＧ−ＤＭ中の２滴のＥＤＭＡＢ）を次いで上記混合物中に取り込み、そして混合した（３〜５分間）。次いで、各混合物を透明ガラスに移し、そして硬化してサンプルの各々について硬いポリマー基質を提供した。
【０１３２】
（実施例３）
多くの異なるモノマー（ＰＥＧ−ＤＭ、ＨＥＭＡ、およびＨＥＭＡ中１０％ＥＧ−ＤＭ）を、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）と混合し、そして開始剤を実施例１に記載のように添加した。
【０１３３】
開始剤組成物Ａは、エチルアセテート中にＣＱ／ＢＰＯ（５：５：９０）を含む。開始剤組成物Ｂは、ＰＥＧ−ＤＭ中にＤＭＰＴ／ＥＤＭＡＢを含んだ（５：５：９０）。これら混合物を、５ｍｍ×１０ｍｍ  ＴｅｆｌｏｎＴＭ鋳型に移し、そしてＦｌａｓｈｌｉｔｅ  １００１ｔＴＭ  ＬＥＤ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｃｕｒｉｎｇ  Ｌｉｇｈｔで１分間硬化し、硬い材料を形成した。
【０１３４】
第１のサンプルは、１５％ＰＥＧ−ＤＭＡを、８５％Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）に添加することにより作製した。
【０１３５】
第２のポリマーは、２０％ＨＥＭＡを、８０％Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）に添加することにより作製した。
【０１３６】
第３のポリマーは、１０％ＰＥＧ−ＤＭＡおよび９０％ＨＥＭＡの混合物の２０％を、８０％のＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）に添加することにより作製した。
【０１３７】
（実施例４）
以下の表は、実施例１に記載されたプロセスに従って用いた種々の殻材料および重量を提供し、コアポリマーと接触されたときモノマーが乾燥したように見えたＭＭＡサンプルの例外を除き、モノマーはコアビーズを均一にコーティングした。この設定時間は０分であり、サンプルを鋳型に移さず解析した。
【０１３８】
【表１】
2009512507.tif 000003
（実施例５）
Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）粒子は、ＨＥＭＡまたはＰＥＧ−ＤＭと合わせ、ＨＥＭＡまたはＰＥＧ−ＤＭの殻をもつ粒子を生成し、その一方、光硬化性質のみを有する開始剤システムを用いた。
【０１３９】
エチルアセテート中にＣＱ（５：９５）を含む開始剤組成物Ａの２滴を用いた。２滴の開始剤組成物Ｂもまた用い、ここで、開始剤組成物Ｂは、ＥＤＭＡＢをＰＥＧ−ＤＭ中に含んだ（５：９５）。
【０１４０】
【表２】
2009512507.tif 000004
（実施例６）
Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）粒子を、ＨＥＭＡまたはＰＥＧ−ＤＭと合わせ、ＨＥＭＡまたはＰＥＧ−ＤＭの殻をもつ粒子を生成し、その一方、化学的、または酸化還元硬化性質のみを有する開始剤システムを用いた。
【０１４１】
エチルアセテート中にＣＱ（５：９５）を含む開始剤組成物Ａの２滴を用いた。ＤＭＰＴをＰＥＧ−ＤＭ中に含む（５：９５）２滴の開始剤組成物Ｂを用いた。
【０１４２】
【表３】
2009512507.tif 000005
（実施例７）
Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）から得たＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）（０．２５ｇ）を、モノマーＨＥＭＡ（０．８０ｇ）、および２滴の開始剤Ｂ（ＤＭＰＴ／ＥＤＭＡＢ、ＰＥＧ−ＤＭ中（５：５：９０））と５分間混合され得る。次いで、この材料は、貯蔵、梱包、または輸送され得る。使用の準備のとき、開始剤Ａ（ＣＱ／ＢＰＯ、エチルアセテート中（５：５：９０））が、次いで、この材料中に、均一まで（３〜５分）混合され得る。この骨置換物は、鋳型中に配置され、そしてＦｌａｓｈｌｉｔｅ  １００１ｔＴＭ  ＬＥＤ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｃｕｒｉｎｇ  Ｌｉｇｈｔを用いて１分間硬化される。
【０１４３】
（実施例８−機械的試験）
実施例３で形成された架橋可能な殻を有するポリマービーズの表面形態は、機械的試験およびＳＥＭを用いて視覚化を受けた。３つの処方物を試験した：
処方物１     ＨＴＲ：ＰＥＧ−ＤＭ（８２／１８）
処方物２     ＨＴＲ：ＨＥＭＡ（８０／２０）、および
処方物３     ＨＴＲ：ＰＥＧ−ＤＭ／ＨＥＭＡ（１０％ｗ／ｗ）
機械的性質は、低い一定の速度のひずみまたは負荷での一軸圧縮を用いて標準的な形状で決定された。平均および標準偏差（ＳＩ単位）を用いた。目的の性質は、ポアサイズおよび間隙率を含む形態学的特徴、および機械的性質：弾性率、比例限界、圧縮降伏ひずみ、圧縮降伏強度、および破砕負荷を含む。５００Ｎ負荷セルを用いた室温での非拘束一軸圧縮試験を用いた。ひずみは、クロスヘッド転位から算出された。応力は、負荷および断面積から算出された。
【０１４４】
直径が約５ｍｍおよび高さが１０ｍｍの適切なシリンダーを用いた。各サンプルの直径は、Ｍｉｔｕｔｏｙｏデジタルカリパーによって、その長さに沿ったいくつかの点で最短０．００１ｍｍまで測定された。同軸の半円形鋳型（ＩＤ５ｍｍ、ＯＤ５０ｍｍ）を、底アンビルの中心で標本に正確にマウントして作製した。すべての標本は、２４℃および周囲湿度で試験された。試験は、１．０ｍｍ／分で稼動され；比較的延性については、降伏点に到達した後、速度を６ｍｍ／分まで増加した。負荷および対応する圧縮ひずみ、およびサンプルによって保持される最大負荷が測定された。試験は、サンプルが押しつぶされて破損したとき停止した。
【０１４５】
（機械的性質）
処方物１のサンプルは、処方物２または３を含むいずれのサンプルよりも粘着性であった。押しつぶされる際、処方物１の標本のいずれも完全に破壊されず；むしろ、それらは、圧搾され、そして変形された。処方物２および３はより硬かったが、またよりもろく、そのすべての標本は、十分な負荷の下で破砕され、そして断片化された。
【０１４６】
いくつかの標本の端部は互いに平行ではなく、これは、機械的試験の正確さを損ねた。圧縮応力−ひずみの図は、図１Ａ、１Ｂ、および１Ｃに示される。応力がひずみとともに漸次かつ非直線状に変化する初期の「つまさき」領域は、材料の性質を表さない。それは、あそびの拾い上げ、標本の整列または着座、および端部が平行から遠く離れた２〜３のサンプルにおけるとがった端部の圧縮に起因する。それ故、ひずみ、弾性率、およびオフセット限界はすべて、このつまさき領域がＡＳＴＭ標準のガイダンスに従って補償された後に算出された。（ＡＳＴＭ標準Ｄ６９５−０２ａ）。「剛性プラスチックの圧縮性質のための標準試験方法」、ＡＳＴＭインターナショナル、８月１０日、２００２年）。
【０１４７】
処方物１は、この応力−ひずみ曲線での段階を示し、中空または多孔性の球の層の破砕に起因し、これは、この破砕された標本のＳＥＭ観察で確認された（図５）。これらの欠損は、最終的には、これら標本の完全な押しつぶしを引き起こすに十分蓄積した。これら標本は、比較的柔軟かつ粘着性であり、それ故、断片に粉砕される代わりに、このサンプルは変形するか、または実質的に短縮化された。処方物２および３は、表に示されるように、処方物１より剛直性であった。押しつぶし負荷に関して最も強いサンプルは、処方物３であるが、それはまた、最も低い降伏ひずみを有し、これは、それが、破砕される前にその他の２つと同じ程度変形され得ないことを意味する。これらの値は、約１８ｍｍ２の断面積についてであったことに注目すべきである。１ｃｍ２である歯科インプラントを仮定すると、破砕負荷は約５倍より大きい。
【０１４８】
【表４】
2009512507.tif 000006
画像は、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓ−８００  ＳＥＭ（１０ｋＶ、３〜５ｍｍスポットサイズ）を用いて観察された。圧縮試験後のサンプルを、ＳＥＭ観察の前に金でスパッタリングし、画像の品質を高めた。もとのサンプルは図２〜４に示され、そして破砕されたサンプルは図５〜７に示される。
【０１４９】
図２では（２Ａ、２Ｂ、および２Ｃ）、すべての処方物１の標本は、融合された中空の球から作製されるように見えた。２〜３の球は、内部で加圧されて突然の増加により噴出されたような「クレーター」を有するように見えたが、より高い倍率の画像（１０００×および２０００×）は、すべての「クレーター」が皮膚で覆われたことを示した。図３（３Ａ、３Ｂ、および３Ｃ）では、処方物２で作製されたサンプルは、明らかに個々の球が製造プロセスの間に噴出されたとき形成された約２５０μｍのポアを有するように見える。大体の間隙率は、画像分析から約６〜８％である。処方物３（図４、４Ａ、４Ｂ、および４Ｃを含む）はまた、破壊されたビース形態を示した。この破壊は、処方物２の破壊より激しいようであり、そしてエッジはよりぎざぎざであった。平均のポアサイズは、約１５０〜２００μｍてあった。より温和な混合または造形条件または新たなバッチのＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は、これらの破裂を低減または軽減するはずである。
【０１５０】
圧縮試験後の表面形態は、図５〜７に示される。比較的柔軟でかつ粘着性であって、処方物１の球（図５、５Ａ、５Ｂ、および５Ｃを含む）は、破壊されず、むしろ平坦になった。１０００×倍率でさえポアは観察されなかった。興味深いことに、処方物２のポア（図６、６Ａ、６Ｂ、および６Ｃを含む）は、これら標本が破砕された後は消失し；小さなひびが表面上に見えた。処方物２（図７、７Ａ、７Ｂ、および７Ｃを含む）は、いくつかのビーズ表面に見えるひびを有する。大部分のサンプルは、ひび以外は無傷のままのように見えた。
【０１５１】
弾性率および破砕負荷は、ＰＥＧ−ＤＭを含むサンプルから、ＨＥＭＡに、そして次いでＥＧ−ＤＭ＋ＨＥＭＡまで増加し、その一方、破壊におけるひずみは減少する。サンプルが圧縮負荷の下で破壊されたとき、ＰＥＧ−ＤＭ−含有サンプル（処方物１）は、断片化せず、圧縮負荷の下で優れた強度を示した。処方物２および３のサンプルは、破砕負荷で断片化した。
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１Ａ】図１Ａは、硬化されたサンプルＨＴＲ：ＰＥＧ−ＤＭ（８２／１８）の応力−ひずみ図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、硬化されたサンプルＨＴＲ：ＨＥＭＡ（８０／２０）の応力−ひずみ図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、硬化されたサンプルＨＴＲ：ＰＥＧ−ＤＭ／ＨＥＭＡ（１０％Ｗ／Ｗ）の応力−ひずみ図である。
【図２】図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃは、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）：ＰＥＧ−ＤＭのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図３】図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）：ＨＥＭＡのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図４】図４Ａ、４Ｂ、および４Ｃは、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）：ＥＧ−ＤＭ／ＨＥＭＡのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図５】図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃは、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）：ＰＥＧ−ＤＭのＳＥＭ顕微鏡写真であり、圧縮試験後の表面形態を示す。
【図６】図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃは、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）：ＨＥＭＡのＳＥＭ顕微鏡写真であり、圧縮試験後の表面形態を示す。
【図７】図７Ａ、７Ｂ、および７Ｃは、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）：ＥＧ−ＤＭ／ＨＥＭＡのＳＥＭ顕微鏡写真であり、圧縮試験後の表面形態を示す。
【図１Ａ】
2009512507.tif 000007
【図１Ｂ】
2009512507.tif 000008
【図１Ｃ】
2009512507.tif 000009
【図２Ａ】
2009512507.tif 000010
【図２Ｂ】
2009512507.tif 000011
【図２Ｃ】
2009512507.tif 000012
【図３Ａ】
2009512507.tif 000013
【図３Ｂ】
2009512507.tif 000014
【図３Ｃ】
2009512507.tif 000015
【図４Ａ】
2009512507.tif 000016
【図４Ｂ】
2009512507.tif 000017
【図４Ｃ】
2009512507.tif 000018
【図５Ａ】
2009512507.tif 000019
【図５Ｂ】
2009512507.tif 000020
【図５Ｃ】
2009512507.tif 000021
【図６Ａ】
2009512507.tif 000022
【図６Ｂ】
2009512507.tif 000023
【図６Ｃ】
2009512507.tif 000024
【図７Ａ】
2009512507.tif 000025
【図７Ｂ】
2009512507.tif 000026
【図７Ｃ】
2009512507.tif 000027
【国際調査報告】
2009512507.tif 000028