(57)【要約】  本発明の目的は、工業的に適切な方法で、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースを製造する方法を提供することである。本発明によれば、式（１）又は式（２）：2009044886.tif 000056（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）2009044886.tif 000057（式中、Ｘ1はＢｒ又はＩを示し、Ｐ3及びＰ4はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）で表される化合物を、金属触媒の存在下において水素添加することを含む、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースを製造する方法が提供される。
2009044886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）又は式（２）：
【化１】
2009044886.tif 000036
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
【化２】
2009044886.tif 000037
（式中、Ｘ1はＢｒ又はＩを示し、Ｐ3及びＰ4はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を、金属触媒の存在下において水素添加することを含む、
式（３）：
【化３】
2009044886.tif 000038
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）又は式（２）において、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、Ｐ3及びＰ4はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
金属触媒の存在下において水素分子を作用させて水素添加することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
（ａ）式（４）：
【化４】
2009044886.tif 000039
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を、酸ハロゲン化物又は酸ハロゲン化物とアルカリ金属のハロゲン塩と反応させた後、酸又はアルカリと処理することによって式（５）：
【化５】
2009044886.tif 000040
（式中、Ｘ2はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を製造する工程；及び
（ｂ）式（５）：
【化６】
2009044886.tif 000041
（式中、Ｘ2はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を、金属触媒の存在下において水素添加する工程を含む、
式（３）：
【化７】
2009044886.tif 000042
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
（ａ）請求項１から４の何れかに記載の方法により式（３）：
【化８】
2009044886.tif 000043
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。但し、Ｐ1、Ｐ2、及びＲが同時にアシル基である場合を除く。）
で表される化合物を製造する工程：及び
（ｂ）式（３）で表される化合物中の水酸基又は置換された水酸基をアシル基で置換された水酸基に変換する工程：
を含む、式（６）：
【化９】
2009044886.tif 000044
（式中、Ｐ5、Ｐ6、及びＰ7はアシル基を示し、同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
（ａ）式（４）：
【化１０】
2009044886.tif 000045
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を、酸ハロゲン化物又は酸ハロゲン化物とアルカリ金属のハロゲン塩と反応させた後、酸又はアルカリと処理することによって、式（７）：
【化１１】
2009044886.tif 000046
（式中、Ｘ3はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。但し、Ｐ1、Ｐ2、及びＲが同時にアシル基である場合を除く。）
で表される化合物を製造する工程：及び
（ｂ）式（７）で表される化合物中の水酸基又は置換された水酸基をアシル基で置換された水酸基に変換する工程：
を含む、式（８）：
【化１２】
2009044886.tif 000047
（式中、Ｘ3はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ5、Ｐ6、及びＰ7はアシル基を示し、同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
（ａ）請求項５に記載の方法により式（６）：
【化１３】
2009044886.tif 000048
（式中、Ｐ5、Ｐ6、及びＰ7はアシル基を示し、同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物を製造する工程：及び
（ｂ）工程（ａ）で得た式（６）で表される化合物を５−フルオロシトシン類と縮合する工程を含む、式（９）：
【化１４】
2009044886.tif 000049
で表される核酸誘導体の製造方法。
【請求項８】
式（１０）：
【化１５】
2009044886.tif 000050
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）
の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び上記式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む混合物を、酸、及び貧溶媒の存在下において処理することを含む、式（１０）の化合物のα−アノマー及びβ−アノマーを含む混合物においてβ−アノマーの比率が処理前より増大した混合物を製造する方法。
【請求項９】
酸、及び貧溶媒の存在下において処理する際に、更に塩基を存在させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
酸、及び貧溶媒の存在下において処理する際に、更に脱水剤を存在させる、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）請求項８から１０の何れかに記載の方法により、式（１０）の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む混合物を製造する工程：及び（ｂ）工程（ａ）で製造した式（１０）の化合物のα−アノマー及びβ−アノマーを含む混合物を更に精製することにより、式（１０）の化合物のβ−アノマーを単離することを含む、式（１０）の化合物のβ−アノマーを製造する方法。
【化１６】
2009044886.tif 000051
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）
【請求項１２】
式（１１）：
【化１７】
2009044886.tif 000052
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ2はアルキル基、アリール基、又はアラルキル基を示す。）
の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び上記式（１１）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む反応前の混合物に、酸、及び貧溶媒の存在下においてアシル化剤を作用させることによって、式（１０）：
【化１８】
2009044886.tif 000053
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）
の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び上記式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む反応後の混合物を取得する工程を含み、上記反応後の混合物におけるβ−アノマーの比率が、上記反応前の混合物におけるβ−アノマーの比率よりも増大している、上記式（１０）の化合物を製造する方法。
【請求項１３】
酸、及び貧溶媒の存在下においてアシル化剤を作用させる際に、更に塩基を存在させる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）請求項１２又は１３に記載の方法により、式（１０）の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む混合物を製造する工程：及び（ｂ）工程（ａ）で製造した式（１０）の化合物のα−アノマー及びβ−アノマーを含む混合物を更に精製することにより、式（１０）の化合物のβ−アノマーを単離することを含む、式（１０）の化合物のβ−アノマーを製造する方法。
【化１９】
2009044886.tif 000054
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）
【請求項１５】
下記式（１２）で表される、Ｄ又はＬ−リボフラノース誘導体
【化２０】
2009044886.tif 000055
（式中、１位の立体配置はα又はβであり、Ｒ3は炭素数１から６のアルキル基、炭素数６から２０のアリール基、又は炭素数７から１２のアラルキル基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リボフラノース誘導体の製造方法に関する。本発明の方法で製造されるフラノース誘導体は、薬理活性物質である核酸誘導体の合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
これまで、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースの製造方法としては、リボースの２，３位水酸基が環状アセタールで保護された化合物を経由する方法のみが報告されている（非特許文献１〜５、及び特許文献１〜３を参照）。しかし、医薬中間体の製造において、水酸基の保護、及び脱保護は、そのための試薬が必要となる上、操作の煩雑化、製造期間の延長を伴う工程であり、安価、簡便な製造法を目指すうえで好ましくない。【０００３】
いずれの文献においても、リボースの２，３位水酸基を環状アセタールで保護する際に、大量の試薬や溶媒（２，２−ジメトキシプロパン、アセトン等）を用い、５位水酸基の官能基変換を行った後に２，３−環状アセタールを脱保護し、５−デオキシ−リボフラノースとしている。２，３−環状アセタールを脱保護する際には、大量の水を要するが、この５−デオキシ−リボフラノースは高極性であるため抽出により取得することができず、水溶液から水を留去して取得しなければならない。工業的スケールで多量の水を留去することは効率的ではない上に、完全に水を留去することは困難であるので、大量の溶媒を用いて共沸脱水したり、続くアセチル化の工程で試薬を過剰に必要とする等の問題点があった。【０００４】
上記の問題点に加えて、２，３−環状アセタール体を経由する既知の製造方法には、それぞれ以下のような問題点があった。５−Ｏ−トシル体を経由する方法（非特許文献１、及び２を参照）は、５位水酸基のトシル化の際に環境的に問題となっている塩化メチレンを溶媒としている、或いは、一般の溶媒に比べて高価で、後処理が煩雑、かつ廃棄に問題のあるピリジンを試薬兼溶媒として大量に用いているため、工業的に好ましくない。更に、５位トシルオキシ基の還元の際に、水素化ホウ素ナトリウムや水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属試薬を大量に用いているが、これらは自然発火性、かつ禁水性試薬であることから、爆発等の危険性が高く、工業規模での試薬の管理、使用、後処理において困難が伴う。【０００５】
また、２，３位の水酸基が環状アセタールやベンゾイル基で保護された、５−デオキシリボフラノース誘導体を経由し、医薬用途の化合物に誘導する方法が開示されている（非特許文献６、特許文献４、及び特許文献５を参照）。【０００６】
５−ブロモ体を経由する方法（非特許文献３、特許文献１、及び２を参照）は、５位水酸基のブロモ化の際に、過剰のトリフェニルホスフィンを使用しているため、反応後に大量のトリフェニルホスフィンオキサイドが副生する。工業生産を行う上で、目的物以外の副生物が生成することはコスト及び環境的に問題である。また、反応液から所望の５−ブロモ体を高純度で単離するためには、シリカゲルによる精製を必要とするため工業生産には適さない製造方法である。また、反応を円滑に進めるために、環境的に問題となる塩化メチレンを大量に使用しなくてはならず、工業的に好ましくない。【０００７】
５−ヨード体を経由する方法（非特許文献４、非特許文献５、及び特許文献４を参照）は、まず５位水酸基をトシル化又はメシル化した後に、ヨウ化ナトリウムでヨウ素化するという２段階の操作を要する。このため、５−Ｏ−トシル体を経由する方法と同じ問題がある上、多段階の操作を必要とし、更に高価なヨウ化ナトリウムを過剰に必要とするため工業生産には好ましくない製造方法である。【０００８】
５−クロロ体を経由する方法（特許文献３を参照）は、トリフェニルホスフィンを使用しているため、５位水酸基のクロロ化の際に、５−ブロモ体を経由する方法と同じ問題がある上、クロロ基の還元には、毒性があり環境面で問題のある水素化トリアルキルスズを用いたラジカル還元を行っており、工業的には実施困難である。【０００９】
一方、リボースの２，３位水酸基を環状アセタール保護せずに、５位水酸基を直接クロロ化する方法は、報告例（非特許文献６、及び特許文献５を参照）があるものの、５−クロロ体の合成には、乾燥剤を使用した脱水工程、シリカゲル精製等を要し、後処理においても、大量の水を濃縮する操作が必要な上、更に、水溶性の高い目的物を取り出すために大量の抽出溶媒を用いており、安価で簡便な工業的製造法ではない。【００１０】
また、工業生産を行う上では、品質管理をしやすいという観点から、液体と固体の混合物よりも、固体である方が取扱いをしやすいという効果がある。これまでに報告されている１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースの製造方法では、生成物は液体であるα−アノマーと固体であるβ−アノマーの混合物となるため、β−アノマーを取り出すにあたり晶析操作などが必要であり、その際、α−アノマーは除去されるため、全体として低収率となってしまうという問題があった。【００１１】
さらに近年、天然から得られるイノシンを出発原料として、５−デオキシリボフラノースを経由し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースを製造方法する方法が知られている（特許文献６）。この方法では、イノシンの５位水酸基をヨウ素化するために、原料のイノシンと同量以上のイミダゾイルイノシンとトリフェニルホスフィン、ヨウ素が用いられており、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースを製造するためのコストが高い。また反応後に大量のトリフェニルホスフィンオキサイドが副生するといった問題がある。更に、５−ヨードデオキシイノシンの還元においては、１２〜２４時間という長い反応時間を要し、工業的生産法としては相応しくない。【００１２】
その他、５位がデオキシ化されたフラノース誘導体を得るための製法として、５−ブロモキシロフラノースをパラジウム触媒下で水素添加する方法が報告されているが、５−ブロモキシロフラノースを還元した例が開示されているのみであり、５−クロロキシロフラノースを還元した例は開示されていない（非特許文献７）。一般的に、有機ハロゲン化合物の水素添加による還元（水素化分解、脱ハロゲン化反応）の難易度は、ハロゲン元素の種類や反応基質の構造により相違する。炭素−ハロゲン結合は、炭素−ヨウ素＞炭素−臭素＞炭素−塩素＞炭素−フッ素の順に水素添加による還元（水素化分解、脱ハロゲン化反応）が困難となる。炭素−ハロゲン結合の解離エネルギーの大きさは、それぞれ、炭素−ヨウ素（２２２．６ｋＪ／ｍｏｌ）、炭素−臭素（２８１．４ｋＪ／ｍｏｌ）、炭素−塩素（３４０．２ｋＪ／ｍｏｌ）、炭素−フッ素（４５３．６ｋＪ／ｍｏｌ）であり、水素添加による還元の受けやすさとは逆順であることからわかるように、解離エネルギーが炭素−ヨウ素又は炭素−臭素よりも大きい炭素−塩素結合を水素添加で還元することは困難である。特に５−クロロキシロフラノース又は５−クロロリボフラノース等の基質においては、塩素原子の結合した炭素原子のα位にある炭素原子が、隣接する酸素原子と電子供与性のエーテル結合を形成しているため、炭素−塩素結合の解離エネルギーが更に大きくなる。また、α位の２級炭素は立体的に嵩高いため、水素添加に用いる金属触媒が炭素−塩素結合に挿入しにくく、還元が進行しにくい。【００１３】
【非特許文献１】Ｐ．Ｓａｉｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ, ２００３年，第３３８巻,  第４号, ｐ．３０３−３０６
【非特許文献２】Ｇ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００年，第４３巻, 第１３号, ｐ.２５６６−２５７４
【非特許文献３】Ｋ．Ｓ．Ｒａｍａｓａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００年， 第４３巻, 第５号, ｐ．１０１９−１０２８
【非特許文献４】Ｈ．Ｍ．Ｋｉｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ， １９５７年，第７９巻,  第２０号,  ｐ．５５３４−５５４０
【非特許文献５】Ｑ−Ｈ．Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４年，第３１巻，第８号，ｐ．１０３３−１０４１
【非特許文献６】Ｈ．Ｂ．Ｃｏｔｔａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３年， 第３６巻， 第２２号,  ｐ．３４２４−３４３０
【非特許文献７】Ｈ．Ｄａｖｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ, １９７５年，第４２巻，第２号, ｐ．２４１−２４９
【特許文献１】欧州特許第２１２３１号明細書
【特許文献２】特開昭５６−００５４９７号公報
【特許文献３】国際公開第９７／２５３３７号パンフレット
【特許文献４】米国特許第２８４７４１３号明細書
【特許文献５】国際公開第９４／０６４３８号パンフレット
【特許文献６】中国出願公開ＣＮ  １０１０１２２５２Ａ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、工業的に適切な方法で、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−リボフラノースを製造し、そのβ−アノマーを高収率で取得する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、煩雑な精製を行わずに取得した５−ハロゲノ−５−デオキシリボフラノース誘導体を水素添加により還元することを含む１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースの製造方法を完成した。【００１６】
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）  式（１）又は式（２）：
【化１】
2009044886.tif 000003
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
【化２】
2009044886.tif 000004
（式中、Ｘ1はＢｒ又はＩを示し、Ｐ3及びＰ4はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を、金属触媒の存在下において水素添加することを含む、
式（３）：
【化３】
2009044886.tif 000005
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物の製造方法。【００１７】
（２）  式（１）又は式（２）において、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、Ｐ3及びＰ4はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示す、（１）に記載の方法。
（３）    金属触媒の存在下において水素分子を作用させて水素添加することを含む、（１）又は（２）に記載の方法。【００１８】
（４）  （ａ）式（４）：
【化４】
2009044886.tif 000006
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を、酸ハロゲン化物、又は酸ハロゲン化物とアルカリ金属のハロゲン塩と反応させた後、酸又はアルカリと処理することによって式（５）：
【化５】
2009044886.tif 000007
（式中、Ｘ2はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を製造する工程；及び
（ｂ）式（５）：
【化６】
2009044886.tif 000008
（式中、Ｘ2はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を、金属触媒の存在下において水素添加する工程を含む、
式（３）：
【化７】
2009044886.tif 000009
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物の製造方法。【００１９】
（５）  （ａ）（１）から（４）の何れかに記載の方法により式（３）：
【化８】
2009044886.tif 000010
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。但し、Ｐ1、Ｐ2、及びＲが同時にアシル基である場合を除く。）
で表される化合物を製造する工程：及び
（ｂ）式（３）で表される化合物中の水酸基又は置換された水酸基をアシル基で置換された水酸基に変換する工程：
を含む、式（６）：
【化９】
2009044886.tif 000011
（式中、Ｐ5、Ｐ6、及びＰ7はアシル基を示し、同一でも異なっていてもよい）
で表される化合物の製造方法。【００２０】
（６）  （ａ）式（４）：
【化１０】
2009044886.tif 000012
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を、酸ハロゲン化物又は酸ハロゲン化物とアルカリ金属のハロゲン塩と反応させた後、酸又はアルカリと処理することによって、式（７）：
【化１１】
2009044886.tif 000013
（式中、Ｘ3はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。但し、Ｐ1、Ｐ2、及びＲが同時にアシル基である場合を除く。）
で表される化合物を製造する工程：及び
（ｂ）式（７）で表される化合物中の水酸基又は置換された水酸基をアシル基で置換された水酸基に変換する工程：
を含む、式（８）：
【化１２】
2009044886.tif 000014
（式中、Ｘ3はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ5、Ｐ6、及びＰ7はアシル基を示し、同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物の製造方法。【００２１】
（７）  （ａ）（５）に記載の方法により式（６）：
【化１３】
2009044886.tif 000015
（式中、Ｐ5、Ｐ6、及びＰ7はアシル基を示し、同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物を製造する工程：及び
（ｂ）工程（ａ）で得た式（６）で表される化合物を５−フルオロシトシン類と縮合する工程を含む、式（９）：
【化１４】
2009044886.tif 000016
で表される核酸誘導体の製造方法。【００２２】
（８）  式（１０）：
【化１５】
2009044886.tif 000017
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）
の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び上記式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む混合物を、酸、及び貧溶媒の存在下において処理することを含む、式（１０）の化合物のα−アノマー及びβ−アノマーを含む混合物においてβ−アノマーの比率が処理前より増大した混合物を製造する方法。【００２３】
（９）  酸、及び貧溶媒の存在下において処理する際に、更に塩基を存在させる、（８）に記載の方法。
（１０）  酸、及び貧溶媒の存在下において処理する際に、更に脱水剤を存在させる、（８）又は（９）に記載の方法。【００２４】
（１１）  （ａ）（８）から（１０）の何れかに記載の方法により、式（１０）の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む混合物を製造する工程：及び（ｂ）工程（ａ）で製造した式（１０）の化合物のα−アノマー及びβ−アノマーを含む混合物を更に精製することにより、式（１０）の化合物のβ−アノマーを単離することを含む、式（１０）の化合物のβ−アノマーを製造する方法。
【化１６】
2009044886.tif 000018
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）【００２５】
（１２）  式（１１）：
【化１７】
2009044886.tif 000019
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ2はアルキル基、アリール基、又はアラルキル基を示す。）
の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び上記式（１１）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む反応前の混合物に、酸、及び貧溶媒の存在下においてアシル化剤を作用させることによって、式（１０）：
【化１８】
2009044886.tif 000020
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）
の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び上記式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む反応後の混合物を取得する工程を含み、上記反応後の混合物におけるβ−アノマーの比率が、上記反応前の混合物におけるβ−アノマーの比率よりも増大している、上記式（１０）の化合物を製造する方法。【００２６】
（１３）  酸、及び貧溶媒の存在下においてアシル化剤を作用させる際に、更に塩基を存在させる、（１２）に記載の方法。【００２７】
（１４）  （ａ）（１２）又は（１３）に記載の方法により、式（１０）の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む混合物を製造する工程：及び（ｂ）工程（ａ）で製造した式（１０）の化合物のα−アノマー及びβ−アノマーを含む混合物を更に精製することにより、式（１０）の化合物のβ−アノマーを単離することを含む、式（１０）の化合物のβ−アノマーを製造する方法。
【化１９】
2009044886.tif 000021
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子、又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）【００２８】
（１５）  下記式（１２）で表される、Ｄ、又はＬ−リボフラノース誘導体
【化２０】
2009044886.tif 000022
（式中、１位の立体配置はα又はβであり、Ｒ3は炭素数１から６のアルキル基、炭素数６から２０のアリール基、又は炭素数７から１２のアラルキル基を示す。）
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、医薬中間体として有用なリボフラノース誘導体である１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースを工業的に適切な方法で得ることができる。本発明によれば、５−デオキシ−リボフラノース、５−ハロゲノ−５−デオキシ−リボフラノース、アシル化された５−デオキシ−リボフラノース、又は５−ハロゲノ−５−デオキシ−リボフラノースを工業的に適切な方法で効率良く取得することができる。また、本発明によれば、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースへの誘導が可能な、新規な１−Ｏ−メチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノースを効率良く取得することができる。さらに、本発明によれば、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−リボフラノースのβ−アノマーを高収率で取得することができる。本発明の方法で得られる１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースは、抗ガン剤として有用なことが知られている薬剤である核酸誘導体、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０００年， 第８巻,  第８号, ｐ．１９６７−１７０６に記載のＣａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅに誘導可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の方法は、  式（１）又は式（２）：
【化２１】
2009044886.tif 000023
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
【化２２】
2009044886.tif 000024
（式中、Ｘ1はＢｒ又はＩを示し、Ｐ3及びＰ4はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物を、金属触媒の存在下において水素添加することを含む、
式（３）：
【化２３】
2009044886.tif 000025
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
で表される化合物の製造方法である。【００３１】
本明細書に定義する式（１）から式（５）、式（７）、式（１０）、及び式（１１）の化合物において、１位、２位、３位、及び４位の立体配置は、特に限定されない。また、本発明で用いる糖は、Ｄ体、又はＬ体の何れか、又はラセミ体でもよい。好ましくは、リボースであり、更に好ましくＤ体のリボースである。【００３２】
式（１）から式（５）、式（７）、式（１０）、及び式（１１）の化合物において、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｐ3及びＰ4はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示す。このような置換基としては、具体的には、下記のものが挙げられる。【００３３】
アシル基としては、脂肪族アシル基でも芳香族アシル基でもよく、例えば炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０、更に好ましくは炭素数１〜７のアシル基を挙げることができる。アシル基の具体例としては、好ましくはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、イソブチリル基、ピバロイル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基などを挙げることができ、更に好ましくはアセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などの置換されたアセチル基が挙げられ、特に好ましくはアセチル基である。【００３４】
環状アセタールとしては、脂肪族アセタールでも芳香族アセタールでもよく、例えば炭素数１〜２０のアセタールを挙げることが出来る。アセタールの具体例としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、アクロレインアセタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、メシチレンアセタール、イソプロピリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、ベンゾフェノンケタールが挙げられ、好ましくはベンジリデンアセタール、イソプロピリデンケタールである。【００３５】
式（１）から式（５）、式（７）、式（１０）、及び式（１１）の化合物において、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示し、Ｒ1はアシル基を示し、Ｒ2はアルキル基、アリール基、又はアラルキル基を示し、具体的には下記のものが挙げられる。【００３６】
アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基であり、更に好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ノルマルヘキシル基、シクロヘキシル基、であり、特に好ましくは炭素数１〜３の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。【００３７】
アリール基としては、好ましくは炭素数６〜２０の置換又は無置換のアリール基が挙げられ、具体的な例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，３，５−トリメチルフェニル基、２，３，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等があり、好ましくはフェニル基である。【００３８】
アラルキル基としては、好ましくは炭素数７〜１２の置換、及び無置換のアラルキル基であり、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基などを挙げることができ、より好ましくはベンジル基である。【００３９】
アシル基としては、脂肪族アシル基でも芳香族アシル基でもよく、例えば炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０、更に好ましくは炭素数１〜７のアシル基を挙げることができる。アシル基の具体例としては、好ましくはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、イソブチリル基、ピバロイル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基などを挙げることができ、更に好ましくはアセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などの置換されたアセチル基が挙げられ、特に好ましくはアセチル基である。【００４０】
金属触媒の存在下における水素添加は、常法により行うことができ、具体的には、水素分子、シクロヘキサジエン類、ギ酸、ヒドラジンなどを用いる方法が挙げられ、好ましくは、水素分子を用いる方法である。【００４１】
本発明における水素分子とは、通常使われる水素ガスを意味するものである。水素添加により還元反応が進行する限りにおいては、水素ガスの純度は限定されるものではないが、反応速度の観点からは、より高純度であることが好ましい。【００４２】
金属触媒としては、例えば、スポンジメタル触媒、及び活性炭やアルミナに担持された遷移金属触媒が挙げられ、具体的には下記のものがあげられる。【００４３】
スポンジメタル触媒としては、ニッケル−アルミニウム合金をアルカリで溶解させて調製されたスポンジニッケル、及びコバルト−アルミニウム合金をアルカリで溶解させて調製されたスポンジコバルト、及び銅−アルミニウム合金をアルカリで溶解させて調製されたスポンジ銅等が挙げられ、好ましくはスポンジニッケル、スポンジコバルトであり、最も好ましくはスポンジニッケルである。また、活性炭やアルミナに担持された遷移金属触媒の具体例としては、周期表の８〜１０族に属する遷移金属を活性炭、及びアルミナに担持させた触媒が挙げられ、具体的にはＲｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ−アルミナ、Ｐｔ／Ｃ等が挙げられ、好ましくはＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃである。本発明で使用する金属触媒として、最も好ましいのはスポンジニッケルである。【００４４】
金属触媒の使用量は、少なすぎると反応完結に長時間を要したり、反応が途中で止まってしまうといった問題が生じ、一方で多すぎるとコストや後処理の観点で好ましくないため、好ましくは原料となる式（１）、式（２）、及び式（５）の化合物の使用量に対して、好ましくは０．１重量％〜１０００重量％、更に好ましくは１重量％〜５００重量％、最も好ましくは１重量％〜１００重量％である。【００４５】
金属触媒の存在下における水素添加の具体的方法については、反応は水素雰囲気下で行われている限り限定されるものではないが、水素ガスを用いることが好ましい。水素添加における圧力は、常圧でも加圧でも良く、また水素ガスを流通させても良いが、反応時間の観点からは加圧下での反応が好ましく、より好ましくは０．１ＭＰａ〜１０ＭＰａ、更に好ましくは０．１ＭＰａ〜５ＭＰａ、最も好ましくは０．２ＭＰａ〜１ＭＰａである。【００４６】
金属触媒の存在下での水素添加における反応温度は、用いる溶媒の沸点や反応設備の上限温度から適宜設定すれば良いが、好ましくは０℃〜３００℃、更に好ましくは１０℃〜２００℃、最も好ましくは２０℃〜１２０℃の範囲である。【００４７】
反応時間は、１０分〜数日の範囲で行うことが出来るが、製造コストを抑える観点から４８時間以内に終了させることが好ましく、更に好ましくは１時間〜２４時間である。【００４８】
金属触媒の存在下での水素添加において用いる溶媒としては、水、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エステル、及びケトン系溶媒、アミド系溶媒などが挙げられる。【００４９】
アルコール系溶媒としては、炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基を有するアルコールが挙げられ、具体例としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール等が挙げられる。アルコール系溶媒として、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基を有するアルコールであり、更に好ましくは炭素数１〜５の直鎖状、分岐状のアルキル基を有するアルコールである。【００５０】
エーテル系溶媒としては、鎖状、若しくは環状のエーテルが挙げられ、具体例としてはジノルマルブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等が挙げられる。エーテル系溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンである。【００５１】
脂肪族、及び芳香族炭化水素系溶媒としては、ヘプタン、トルエン、キシレン等が挙げられ、好ましくはトルエンである。
エステル及びケトン系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル、酪酸メチル、酪酸エチル、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられ、好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンである。
アミド系溶媒としては、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。【００５２】
本反応においては、これらの溶媒を単一で用いても良いし、必要に応じて混合溶媒として用いても良い。【００５３】
本発明における水素添加に用いる反応溶媒としては、工業スケールで実施する際、入手が容易であり、また反応の収率が高いという観点から、好ましくは水、アルコール系溶媒、エステル系溶媒であり、更に好ましくは水、アルコール系溶媒であり、最も好ましくは、メタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールである。【００５４】
本反応を混合溶媒で実施する場合、アルコール系溶媒とエーテル系溶媒、アルコール系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒の組合せが好ましく、より具体的には、炭素数１〜１０のアルコール系溶媒とエーテル系溶媒、炭素数１〜１０のアルコール系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒があげられ、より好ましい組合せは、炭素数１〜５のアルコール系溶媒とエーテル系溶媒、炭素数１〜５のアルコール系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒であり、更に好ましい組合せは、２−プロパノールとエーテル系溶媒、２−プロパノールと芳香族炭化水素であり、最も好ましい組合せは、２−プロパノールとテトラヒドロフラン、２−プロパノールとトルエンである。【００５５】
金属触媒の存在下での水素添加において用いる溶媒の量は、下限に関しては特に限定されるものではないが、一方で多すぎるとコストや後処理の観点で好ましくないため、反応容器の容量や操作性の観点から、原料となる式（１）、及び（２）、及び（５）の化合物の使用量（重量）に対して、０．１〜１００倍体積量が考えられ、好ましくは１〜５０倍体積量、更に好ましくは２〜３０倍体積量である。用いる溶媒の密度は、特に限定されるものではないが、常温で０．７〜１．５ｇ／ｃｍ3、好ましくは０．８〜１．３ｇ／ｃｍ3、更に好ましくは０．８〜１．１ｇ／ｃｍ3である。【００５６】
金属触媒の存在下での水素添加は、塩基を添加せずに行うことも出来るが、還元が進行するにつれて副生する酸を捕捉するため、塩基存在下で行うことが好ましい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン‐７‐エン（ＤＢＵ）、ピリジン等の有機塩基でも良いし、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物や燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、燐酸カルシウム、等の燐酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸アンモニウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウム等の炭酸水素塩、アンモニア等の無機塩基を用いても良い。有機塩基としては、トリエチルアミン、ＤＢＵが望ましい。無機塩基として、更に好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩である。【００５７】
塩基の使用量としては、反応が進行する限りにおいて制限されるものではないが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、水素添加をして還元する基質の物質量（モル）に対して、０．５〜１０倍モル、より好ましくは１〜５倍モル、最も好ましくは１．２〜２倍モルである。【００５８】
金属触媒の存在下での水素添加においては、アルカリ金属のハロゲン化塩等の添加剤を用いてもよく、具体例としてはＬｉＩ、ＬｉＢｒ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＫＩ、ＫＢｒ等が挙げられ、好ましくはＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩである。これら添加剤の使用量（モル）は、原料となる式（１）、（２）、及び（５）の化合物の使用量に対して０．０１〜１０倍モル、より好ましくは０．１〜５倍モル、更に好ましくは０．２〜２倍モルである。【００５９】
本発明の方法で用いる式（５）の化合物は、
式（４）：
【化２４】
2009044886.tif 000026
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）で表される化合物を、酸ハロゲン化物、又は酸ハロゲン化物とアルカリ金属のハロゲン化塩と反応させた後、酸又はアルカリと処理することによって製造することができる。【００６０】
酸ハロゲン化物としては、ＰＯＣｌ3、ＣＯＣｌ2、（ＣＯＣｌ）2、ＳＯ2Ｃｌ2、ＳＯＣｌ2、又はＳＯＢｒ2などの酸塩化物や酸臭化物、ｐ−トルエンスルホニルクロライドやメタンスルホニルクロライドなどを使用することができ、入手が容易であるという観点から、好ましくはＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、又はＳＯＢｒ2であり、最も好ましくはＳＯＣｌ2である。【００６１】
酸ハロゲン化物の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、式（４）で表される化合物の物質量（モル）に対して、好ましくは１〜２０倍モル、更に好ましくは２〜１０倍モルである。【００６２】
本発明において、酸ハロゲン化物を単一で用いてもよいが、酸ハロゲン化物と併せてアルカリ金属のハロゲン化塩を用いてもよい。その際のアルカリ金属のハロゲン化塩としては、ＬｉＩ、ＬｉＢｒ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＫＩ、ＫＢｒ等が挙げられる。本反応に続いて行われる水素添加における反応性の観点からは、ヨウ素体であることが望ましく、用いるアルカリ金属のハロゲン化塩として、好ましくはＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩである。アルカリ金属のハロゲン化塩の使用量は、原料となる式（４）の化合物の物質量（モル）に対して通常１〜１０倍モル、より好ましくは１．２〜５倍モル、更に好ましくは１．５〜２倍モルである。【００６３】
式（４）の化合物に、酸ハロゲン化物、及びアルカリ金属のハロゲン化塩を作用させて式（５）の化合物を製造する際に、塩基を存在させることが出来る。塩基の有無は、限定されるものではないが、副生する酸を捕捉することにより式（５）の化合物をより高い収率で得られるため、塩基を用いることが好ましい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基でも良いし、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩等の無機塩基を用いても良いが、より高収率で式（５）の化合物が得られるという観点から、好ましくは有機塩基であり、更に好ましくはトリエチルアミン、ピリジンである。【００６４】
これら塩基の量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、使用する原料となる式（４）の化合物の物質量（モル）に対して、１〜２０倍モルの範囲が好ましく、更に好ましくは２〜１０倍モルである。【００６５】
式（５）で表される化合物の製造に用いる溶媒は、アセトニトリルやベンソニトリル等のニトリル系溶媒、ジノルマルブチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジンやトリエチルアミンなどの有機塩基等が挙げられ、好ましくは、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、有機塩基であり、更に好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ピリジン、トリエチルアミンであり、最も好ましくはアセトニトリルである。溶媒量としては、反応容器内の化合物が十分攪拌される限りにおいて制限されるものではないが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくない。溶媒量としては、原料となる式（４）で表される化合物の使用量（重量）に対して、好ましくは１〜３０倍体積量、更に好ましくは２〜１５倍体積量、最も好ましくは３〜１０倍体積量である。【００６６】
本発明において、式（４）の化合物に、有機塩基存在下で、酸ハロゲン化物、及びアルカリ金属のハロゲン化塩と反応させた後、析出したトリエチルアミン塩酸塩やピリジン塩酸塩等の３級アミンあるいは含窒素複素環化合物のハロゲン化水素塩を濾別する操作を入れても良い。式（５）の化合物が得られる限りにおいて、濾別操作が限定されるものではない。具体的には、漏斗と濾紙を用いても良いし、加圧濾過機による濾過でもよい。より高い収率を得るために、残渣に溶媒を振り掛けてアミンあるいは複素環式化合物への付加塩を濾別した後、濾液から溶媒等を減圧留去することで目的物を取得したり、残渣を溶媒に懸濁させた後、改めて濾過を行ってもよい。【００６７】
式（５）で表される化合物を製造する際の温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、更に好ましくは１０〜８０℃である。反応時間は、１時間〜数日の範囲で行うことが出来るが、製造コストを抑える観点から２４時間以内に終了させることが好ましく、更に好ましくは１〜１２時間である。この反応は、常圧、大気中で行うことが出来るが、必要に応じて、窒素、アルゴンなどの不活性気体中で加圧下にて行うことも出来る。【００６８】
本発明において、式（４）の化合物に、酸ハロゲン化物、及びアルカリ金属のハロゲン化塩を反応させた後、酸又はアルカリと処理することで、式（５）の化合物を製造することが出来る。【００６９】
酸で処理する場合、弱酸でも強酸でも良いが、好ましくは強酸である。また、酸は、硫酸、塩酸、硝酸などの無機酸でも、蟻酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸でも良いが、好ましくは無機酸であり、更に好ましくは硫酸である。【００７０】
アルカリで処理する場合としては、弱アルカリでも強アルカリでも良い。また、アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア等の無機塩基やトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基である。【００７１】
上記に例示した無機塩基、有機塩基のアルカリは、単独で用いても良いし、水やアルコール系溶媒に添加して用いても良い。
アルカリを用いる際は、無機塩基の水溶液、無機塩基のアルコール溶液、アンモニア水、アンモニアのアルコール溶液を用いることが好ましく、更に炭酸カリウムの水溶液、アンモニア水、アンモニアのアルコール溶液が好ましい。【００７２】
反応が進行する限りにおいて、酸、及びアルカリのいずれに限定されるものではないが、アルカリが好ましい。ここで用いるアルコールは、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基を有するアルコールが挙げられ、具体例としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノールである。無機塩基、アンモニアの水溶液、及びアンモニアのアルコール溶液の濃度は、反応がより早く進行するという観点からより高濃度であることが好ましい。【００７３】
式（５）で表される化合物の取り出しは、反応液を濃縮して行う方法や、溶媒を用いた抽出操作で行うことが出来るが、式（５）の化合物をより高純度で取得できるという観点から、溶媒を用いた抽出操作を行うことが好ましい。使用する溶媒としては、酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、１−ブタノール、２−ブタノール、ヘキサノール等の炭素数４〜６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルコール系溶媒、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどのエーテル系溶媒であり、より好ましくは酢酸エチル、テトラヒドロフランであり、更に好ましくは酢酸エチルである。【００７４】
溶媒の使用量は、抽出効率の観点からはより多い方が好ましいが、操作性、及び経済性の観点からはより少ない方が好ましく、使用した式（４）で表される原料の重量に対して、好ましくは１〜２０倍体積量、更に好ましくは２〜１０倍体積量である。【００７５】
式（５）の化合物は、そのβ−アノマーは固体であり、α−アノマーは油状物質であるため、晶析、又は懸濁洗浄を行うことにより、リボースからの変換の過程で生成する副生物との分離を行うことができ、式（５）で表される化合物のβ−アノマーをより高純度で単離することができる。【００７６】
晶析操作においては、式（５）の化合物を含む反応生成物を溶媒に懸濁して、加熱して得た溶液を、例えば氷冷下まで冷却し、濾過することによって結晶を得ることが出来る。懸濁洗浄操作においては、式（５）の化合物を含む反応生成物を溶媒に懸濁させて、攪拌後に濾過することによってβ−アノマーを結晶として得ることが出来る。【００７７】
晶析、又は懸濁洗浄に使用する溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、メタノール、イロプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、単独で用いても組み合わせて用いても良い。好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒であり、より好ましくはトルエン、ヘプタンであり、更に好ましくはトルエンである。溶媒量としては、少なすぎると不純物を巻き込むためβ−アノマーの純度が低いという問題があり、多すぎるとコストや後処理の点から好ましくない。式（５）で表される化合物の使用量（重量）に対して、好ましくは０．１〜１０倍体積量、更に好ましくは０．５〜５倍体積量、より好ましくは１〜３倍体積量である。【００７８】
式（５）の化合物は、シリカゲル、活性炭、活性白土、イオン交換樹脂、セライト等の吸着剤を用いて精製することが出来る。処理方法としては、例えば、これらの吸着剤を充填したカラム管に溶媒等を用いて式（５）で表される化合物の溶液を通過させるという方法や、式（５）で表される化合物の溶液や懸濁液にこれらの吸着剤を添加して攪拌することで、不純物を吸着させた後、これらの吸着剤を濾別する方法などが挙げられる。より高純度な式（５）の化合物が得られるという観点からは、シリカゲルが好ましいが、経済性の観点からは、活性炭や活性白土が好ましい。また処理方法としては、操作性の観点から溶媒に懸濁させた後に、吸着剤を濾別する方法が好ましい。活性炭、活性白土の種類は、濾別処理後の式（５）で表される化合物の純度が向上する限りにおいて、限定されるものではない。用いる吸着剤の量は、式（５）の化合物の重量に対して、好ましくは０．００１〜１０重量比、更に好ましくは０．０１〜５重量比、最も好ましくは０．０５〜１重量比である。【００７９】
式（５）の化合物を、シリカゲル、活性炭、活性白土、イオン交換樹脂、セライト等の吸着剤を用いて精製することにより、式（５）の化合物に含有される硫黄成分の含有量を下げることができる。硫黄成分は、式（５）の化合物を金属触媒存在下で水素添加する際に、金属触媒を被毒し、水素添加の反応を阻害するという問題があるので、より低いことが望ましい。反応の進行を妨げない硫黄成分の含有量は式（５）で表される化合物の重量に対して、好ましくは０．０１〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．５重量％、更に好ましくは０．１〜０．３重量％である。【００８０】
上記のようにして精製した式（５）の化合物は、次に、金属触媒の存在下において水素添加する工程に供することができる。また、式（５）で表される化合物中の水酸基をアセチル化した後に、金属触媒の存在下において水素添加に供することができる。【００８１】
本発明の方法で製造される式（３）：
【化２５】
2009044886.tif 000027
（式中、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子、又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。但し、Ｐ1、Ｐ2、及びＲが同時にアシル基である場合を除く。）
で表される化合物中の水酸基、又は置換された水酸基をアシル基で置換された水酸基に変換することによって、式（６）：
【化２６】
2009044886.tif 000028
（式中、Ｐ5、Ｐ6、及びＰ7はアシル基を示し、同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物を製造することができる。【００８２】
同様に、本発明の方法で製造される式（７）：
【化２７】
2009044886.tif 000029
（式中、Ｘ3はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子、又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。但し、Ｐ1、Ｐ2、及びＲが同時にアシル基である場合を除く。）
で表される化合物中の水酸基、又は保護された水酸基をアシル基で保護された水酸基に変換することによって、式（８）：
【化２８】
2009044886.tif 000030
（式中、Ｘ3はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを示し、Ｐ5、Ｐ6、又はＰ7はアシル基を示し、同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物を製造することができる。【００８３】
本明細書に定義する式（６）及び（８）の化合物において、１位、２位、３位、及び４位の立体配置は、特に限定されない。また、本発明で用いる糖は、Ｄ体又はＬ体の何れか、又はラセミ体でもよい。好ましくは、リボースであり、更に好ましくＤ体のリボースである。【００８４】
式（６）及び式（８）の化合物において、Ｐ5、Ｐ6、及びＰ7はアシル基を示し、同一でも異なっていてもよい。このような置換基としては、具体的には下記のものが挙げられる。【００８５】
アシル基としては、脂肪族アシル基でも芳香族アシル基でもよく、例えば炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０、更に好ましくは炭素数１〜７のアシル基を挙げることができる。アシル基の具体例としては、好ましくはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、イソブチリル基、ピバロイル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基などを挙げることができ、更に好ましくはアセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などの置換されたアセチル基が挙げられ、特に好ましくはアセチル基である。【００８６】
式（３）の化合物から式（６）の化合物へと変換する反応、及び式（７）の化合物から式（８）の化合物へと変換する反応において、式（３）又は式（７）で表される化合物中の置換された水酸基Ｐ1、Ｐ2、及びＲのうち、Ｐ1及びＰ2のいずれか一方、或いは両方がアセチル基（Ａｃ基）以外のアシル基である場合や、Ｐ1及びＰ2が一緒になって環状アセタール基を形成する場合、Ｒがアセチル基以外のアシル基である場合は、まずＰ1、Ｐ2、又はＲを水素原子にする操作、すなわち脱保護が必要となる。これらの脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  ＆  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９８）等に記載されている。【００８７】
例えば、脱保護する際の反応条件としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミンやトリメチルアミン等の有機塩基の存在下、例えばメタノール等のアルコール系溶媒及び水と反応させる条件が挙げられる。脱保護が円滑に進行する限りにおいては、その方法は限定されるものではないが、経済性の観点から、無機塩基が存在する条件下での脱保護法が好ましい。【００８８】
式（３）又は式（７）の化合物において、２，３位水酸基を脱保護した後は、Ｐ1及びＰ2が共にアセチル化された化合物に変換するための工程か、又は式（６）又は式（８）の化合物に変換するためのアセチル化の工程に供される。【００８９】
式（３）の化合物から式（６）の化合物へと変換する反応、及び式（７）の化合物から式（８）の化合物へと変換する反応において、式（３）又は式（７）で表される化合物中の水酸基又は置換された水酸基Ｐ1、Ｐ2、及びＲのうち、Ｐ1及びＰ2のいずれか一方、或いは両方が水酸基、又はアセチル基である場合や、Ｒがアルキル基、アラルキル基、アリール基である場合（但し、Ｐ1、Ｐ2、及びＲが同時にアセチル基である場合は除く。）は、式（６）又は式（８）の化合物に変換するためのアセチル化の工程に供される。【００９０】
式（３）又は式（７）で表される化合物のＰ1及びＰ2のいずれか一方、或いは両方が水酸基の場合のアセチル化の方法は、前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  ＆  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９８）等に記載されている。例えば、ピリジンやトリエチルアミン等の有機塩基又は酢酸ナトリウムや酢酸カリウムなどの無機塩基存在下、無水酢酸や塩化アセチル等のアセチル化剤を作用させることにより、アセチル化することができる。アセチル化の後、一旦Ｐ1及びＰ2が共にアセチル化された２，３位―ジアセチル体を濃縮操作や溶媒抽出等の単離精製を行うことにより取得し、式（３）又は式（７）の置換基Ｒから式（６）又は式（８）の置換基に変換する工程（以下、アセトリシスとする）へと段階的に進めることが出来る。あるいは、２，３−ジアセチル体を単離精製することなくアセトリシスへと誘導することも可能である。アセチル化が進行する限りにおいては、反応条件は制限されないが、操作的に簡便であるという観点から、単離精製を行わずに続けてアセトリシスを行うほうが好ましい。【００９１】
アセトリシスの条件としては、酸存在下でアシル化剤を作用させる方法が挙げられる。アセトリシスに用いる酸としては、硫酸、塩酸などの無機酸でも、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸や蟻酸などの有機酸でも良いが、より安価であることから無機酸がより好ましく、更に硫酸を使用するのが好ましい。【００９２】
酸の使用量は、１位アルコキシ基のアセトリシスが進行する限り、特に限定されないが、例えば、式（３）又は式（７）の化合物の物質量（モル）に対して３倍モル以下であることが好ましく、後処理における中和操作等が簡易であるという観点からは、１倍モル以下であることが好ましい。アセトリシスで用いるアシル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸が挙げられ、これらは単独で用いても、組合せても良い。より高収率が得られるという観点から、無水酢酸と酢酸の組合せが好ましい。【００９３】
また、アセトリシスを行う際には、更に塩基を添加することが出来る。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンやピリジン等の有機塩基でも、また炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基でもよいが、より高収率が得られるという観点から有機塩基が好ましい。塩基の使用量は、特に限定されないが、例えば式（３）又は式（７）の化合物の物質量（モル）に対して、３倍モル以下であることが好ましく、更に好ましくは２倍モル以下、最も好ましくは１倍モル以下である。【００９４】
アセトリシスした後、濃縮或いは抽出操作により式（６）又は式（８）の化合物を取得することができる。単離精製の方法は特に限定されず、濃縮又は抽出操作のどちらかを行っても良いし、両方の操作を組み合わせて行っても良い。式（６）又は式（８）の化合物の安定性の観点からは、抽出操作を行うことで、反応に使用した試薬類を除去することが出来るため、抽出操作を入れることが好ましい。抽出操作に使用する溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などが挙げられるが、抽出効率及び経済性の観点からエステル系溶媒、及び芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、更に酢酸エチル、トルエンを用いることが好ましい。抽出により得られた有機層は、濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留、晶析などにより精製することが可能であり、式（６）又は式（８）の化合物が高純度で得られる限りにおいて精製方法は限定されないが、操作性及び経済性の観点から晶析により精製することが好ましい。【００９５】
本発明の方法で製造される化合物のうち、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノースは、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ２０００年， 第８巻,  第８号, ｐ．１９６７−１７０６等に記載の製法にて、ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）を用いて５−フルオロシトシンと縮合、誘導化することで、抗ガン剤として有用であるＣａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅに変換可能であることから、医農薬中間体として有用な化合物である。【００９６】
【化２９】
2009044886.tif 000031
【００９７】
本発明は更に、式（１０）：
【化３０】
2009044886.tif 000032
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）
の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び上記式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む混合物を、酸、及び貧溶媒の存在下において処理することを含む、式（１０）で表される化合物のα−アノマー及びβ−アノマーを含む混合物においてβ−アノマーの比率が処理前より増大した混合物を製造する方法；並びに、式（１１）：
【化３１】
2009044886.tif 000033
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ2はアルキル基、アリール基、又はアラルキル基を示す。）
の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び上記式（１１）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む反応前の混合物に、酸、及び貧溶媒の存在下においてアシル化剤を作用させることによって、式（１０）：
【化３２】
2009044886.tif 000034
（式中、Ｘ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は水素原子を示し、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ独立して水素原子又はアシル基を示し、またＯＰ1とＯＰ2が一緒になってアセタール基を形成してもよく、Ｒ1はアシル基を示す。）
の化合物において１位の立体配置がαである化合物（α−アノマー）、及び上記式（１０）の化合物において１位の立体配置がβである化合物（β−アノマー）を含む反応後の混合物を取得する工程を含み、上記反応後の混合物におけるβ−アノマーの比率が、上記反応前の混合物におけるβ−アノマーの比率よりも増大している、上記式（１０）の化合物を製造する方法を提供する。以下、上記の２つの方法を総称して、「本発明によるβ−アノマーの比率の増大方法」とも称する。【００９８】
式（１０）及び式（１１）におけるＰ1及びＰ2が示すアシル基、式（１０）におけるＲ1が示すアシル基、式（１１）におけるＲ2が示すアルキル基、アリール基、又はアラルキル基の具体例は、それぞれ式（１）から式（５）、及び式（７）におけるＰ1及びＰ2が示すアシル基、Ｒ1が示すアシル基について本明細書中に記載した具体例と同じものを挙げることができる。【００９９】
本発明において、酸、及び貧溶媒の存在下における処理前の混合物におけるα−アノマー及びβ−アノマーのモル比率（α−アノマー：β−アノマー）は、好ましくは１００：０〜２０：８０、より好ましくは８０：２０〜２５：７５、更に好ましくは５０：５０〜２５：７５である。【０１００】
本発明において、酸、及び貧溶媒の存在下における処理後の混合物におけるα−アノマー及びβ−アノマーのモル比率（α−アノマー：β−アノマー）は好ましくは、３０：７０〜０：１００であり、より好ましくは２０：８０〜０：１００、更に好ましくは１５：８５〜０：１００であり、特に好ましくは１０：９０〜０：１００である。より具体的には、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノースを合成する場合には、α−アノマーとβ−アノマーの生成モル比率（α−アノマー：β−アノマー）は、好ましくは３０：７０〜０：１００、より好ましくは２０：８０〜０：１００、更に好ましくは１５：８５〜０：１００、特に好ましくは１０：９０〜０：１００である。また、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β−Ｄ−リボフラノースを合成する場合には、α−アノマーとβ−アノマーの生成比率（α−アノマー：β−アノマー）は、好ましくは３０：７０〜０：１００、より好ましくは２０：８０〜０：１００、更に好ましくは１５：８５〜０：１００、特に好ましくは１０：９０〜０：１００である。【０１０１】
本発明によるβ−アノマーの比率の増大方法において用いる酸は、弱酸でも強酸でもよいが、好ましくは強酸である。また酸は、無機酸（例えば、硫酸、塩酸、硝酸など）でも有機酸（蟻酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）でもよいが、好ましくは無機酸である。酸としては硫酸又は塩酸を使用することが特に好ましい。【０１０２】
酸の使用量は、式（１０）の化合物のβ−アノマーの比率の増大できる限り特に限定されないが、例えば、出発物質である式（１０）又は式（１１）の化合物の物質量（モル）に対して、５倍モル以下であることが好ましく、３倍モル以下であることが更に好ましい。【０１０３】
本発明によるβ−アノマーの比率の増大方法においては貧溶媒を用いる。貧溶媒は、反応開始時から存在させてもよく、又は反応途中に添加してもよい。また、反応を停止させる前に添加し、β−アノマーを析出させてもよい。本発明で用いることができる貧溶媒としては、出発物質である式（１０）の化合物又は式（１１）の化合物の溶解度が低い溶媒を用いることができる。例えば、本発明では、式（１０）の化合物又は式（１１）の化合物の溶解度が、好ましくは２００ｇ／Ｌ以下、より好ましくは１００ｇ／Ｌ以下、更に好ましくは２０ｇ／Ｌ以下となるような溶媒を、貧溶媒として用いることができる。【０１０４】
本発明で用いる貧溶媒は、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、又は芳香族炭化水素系溶媒のいずれかであることが好ましい。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルが挙げられ、エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又はジオキサン等が挙げられ、脂肪族炭化水素系溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、又はヘプタン等が挙げられ、芳香族炭化水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、又はキシレン等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒であるが、これらに限定されるものではない。貧溶媒は、単独で用いられてもよく、又は複数種の混合溶媒として用いられてもよい。【０１０５】
貧溶媒の使用量は、式（１１）の化合物にアシル化剤を作用させることによって式（１０）の化合物を製造できる限り特に限定されないが、例えば、式（１１）で表される化合物の重量に対して５０倍量以下が好ましく、より好ましくは２０倍量以下、更に好ましくは１０倍量以下である。【０１０６】
本発明によるβ−アノマーの比率の増大方法において、酸、及び貧溶媒の存在下において処理する際には、更に脱水剤を存在させることができる。本発明で用いることができる脱水剤としては、水の吸着による脱水法に用いる脱水剤（例えば、モレキュラーシーブ、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウムなど）でもよいし、水の化学変化による脱水法で用いる脱水剤（例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸などの脂肪族モノカルボン酸無水物；無水安息香酸などの芳香族モノカルボン酸無水物；無水コハク酸、無水マレイン酸などの脂肪族多価カルボン酸無水物；テトラヒドロ無水フタル酸、ヘキサヒドロ無水フタル酸などの多環式多価カルボン酸無水物；無水フタル酸、テトラブロモ無水フタル酸などの芳香族多価カルボン酸無水物；塩化アセチルなど）でもよい。これらの脱水剤の使用量は、反応系に含まれる水の除去が可能な量であればよく、例えば脱水剤の使用量は、反応成分（基質）の物質量（モル）に対して、一般に０．０００１〜１倍モル、好ましくは０．００１〜０．５倍モル、更に好ましくは０．０１〜０．１倍モル程度である。特に、トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースのβ−アノマー比を高める工程において、無水酢酸などの脱水剤を添加させることにより、溶媒や原料、試薬類に含有されていた水が捕捉される。水が捕捉されることにより副反応が抑制され、高収率でトリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースのβ−アノマーを得ることができる。【０１０７】
本発明によるβ−アノマーの比率の増大方法において用いるアシル化剤は、式（１１）の化合物に、酸及び貧溶媒の存在下において作用させることによって式（１０）で表される化合物を製造することができるものであれば特に限定されないが、好ましくは酸ハライド又は酸無水物である。酸ハライド又は酸無水物としては、特に限定されないが、具体的には、アセチルクロリド、イソ酪酸クロリド、ピバロイルクロリド、シクロヘキサンカルボニルクロリド、ベンゾイルクロリド、４−メトキシベンゾイルクロリド等の酸クロリド；アセチルブロミド、イソプロピオン酸ブロミド、ピバロイルブロミド、シクロヘキサンカルボニルブロミド、ベンゾイルブロミド、４−メトキシベンゾイルブロミド等の酸ブロミド；アセチルヨージド、イソ酪酸ヨージド、ピバロイルヨージド、シクロヘキサンカルボニルヨージド、ベンゾイルヨージド、４−メトキシベンゾイルヨージド等の酸ヨージドが挙げられる。酸無水物としては、無水酢酸、プロピオン酸無水物、ピバリン酸無水物、シクロヘキサン酸カルボン酸無水物、安息香酸無水物等があり、好ましくは無水酢酸である。また、酢酸をアシル化剤として用いることができる。本発明で用いる特に好ましいアシル化剤としては、酢酸、無水酢酸、又はそれらの混合物を挙げることができる。【０１０８】
アシル化剤の使用量は、本発明の方法で製造される式（１０）で表される化合物のうちβ−アノマーが析出されるように設定することが好ましく、例えば、式（１１）で表される化合物の物質量（モル）に対して４倍モル以下であることが好ましく、３倍モル以下であることが更に好ましい。アシル化剤として無水酢酸を使用する場合は、無水酢酸の使用量が式（１１）で表される化合物の物質量に対して３倍モル以下であることが好ましい。【０１０９】
本発明によるβ−アノマーの比率の増大方法は、酸、及び貧溶媒の存在下において処理する際、あるいは酸、及び貧溶媒の存在下においてアシル化剤を作用させる際に、更に塩基を存在させることができる。塩基としては、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリノルマルプロピルアミンなどの第三級アミン、又はピリジンなどの芳香族アミン）でもよいし、無機塩基（例えば、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムなど）でもよいが、好ましくは有機塩基である。使用する塩基として好ましくは、トリエチルアミン、ピリジンであり、より好ましくはピリジンである。【０１１０】
塩基の使用量は、式（１０）で表される化合物のβ−アノマーの比率の増大できる限り特に限定されないが、例えば、出発原料である式（１０）又は式（１１）で表される化合物の物質量（モル）に対して、３倍モル以下であることが好ましく、１倍モル以下であることが更に好ましい。【０１１１】
本発明による本発明によるβ−アノマーの比率の増大方法において、β−アノマーの比率が増大した化合物を調製する際の処理又は反応温度としては、特に限定はされないが、生成する式（１０）で表される化合物のうちβ−アノマーが析出されるような温度が好ましく、例えば本発明では、−７８℃から５０℃が好ましく、より好ましくは−４０℃から３０℃、−２０℃から１０℃程度が更に好ましい。この反応は常圧、大気中で行うことができ、特に窒素雰囲気下で行う必要はないが、必要に応じて窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体中で加圧下にて実施することもできる。【０１１２】
処理又は反応時間は、１分〜数日の範囲で行うことができるが、製造コストを抑える観点から２４時間以内に終了させることが好ましく、より好ましくは５分から１２時間であり、更に好ましくは１０分から５時間である。【０１１３】
上記した本発明によるβ−アノマーの比率の増大方法で製造した式（１０）で表される化合物のα−アノマー及びβ−アノマーを含む混合物は更に精製することにより、式（１０）で表される化合物のβ−アノマーを単離することができる。精製方法は特に限定されないが、例えば、晶析又は懸濁洗浄することによって行うことができる。晶析操作においては、式（１０）の化合物を含む反応生成物を溶媒に懸濁して、加熱還流して得た溶液を、例えば氷冷下まで、冷却し、ろ過することによって結晶を得ることができる。懸濁洗浄操作においては、式（１０）の化合物を含む反応生成物を溶媒に懸濁させて、攪拌後にろ過することによって結晶を得ることができる。晶析又は懸濁洗浄に使用する溶媒としてはアルコール系、エーテル系又は水とそれらの混合物であり、好ましくはアルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノールであり、エーテル系溶媒としては好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンである。【０１１４】
本発明によればさらに、下記式（１２）で表される、Ｄ又はＬ−リボフラノース誘導体が提供される。
【化３３】
2009044886.tif 000035
（式中、１位の立体配置はα又はβであり、Ｒ3は炭素数１から６のアルキル基、炭素数６から２０のアリール基、又は炭素数７から１２のアラルキル基を示す。）【０１１５】
式（１２）におけるＲ3が示すアルキル基、アリール基、アラルキル基の具体例としては、式（１）から式（５）、式（７）、式（１０）、及び式（１１）におけるＲが示すアルキル基、アリール基、アラルキル基について本明細書中に記載した具体例と同じものを挙げることができる。【０１１６】
本発明の式（１２）で表される、Ｄ又はＬ−リボフラノース誘導体は、金属触媒の存在下における水素添加の工程、及びアセトリシスの工程に供することにより１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシリボフラノースを製造できるため、有用な化合物である。【０１１７】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０１１８】
（実施例１）１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの合成
２ＬのフラスコにＤ−リボース（１００ｇ、６６６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０００ｍＬ）を仕込み、氷冷下で、濃硫酸（５．０ｍＬ，６６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温に昇温し、室温で４時間反応させた後、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加して中和し、減圧下で濃縮した。白濁油状成分として粗１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース１３４ｇ（純度８１％、収率１００％）を取得した。【０１１９】
［ＮＭＲデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ−ｄ）：δ（β−アノマー）３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，  ２Ｈ），４．１３−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）
（α−アノマー）３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）【０１２０】
（実施例２Ａ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノースの合成
２Ｌのフラスコに上記実施例１で合成した粗１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース１３４ｇ、アセトニトリル（５２０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２８３ｇ、２．８ｍｏｌ）を仕込み、氷冷下、塩化チオニル（２５４ｇ、２．１ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、内温６０℃から６５℃に昇温し、２時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、得られた反応液から析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、アセトニトリル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（７００ｍＬ）、２８％アンモニア水（３６５ｇ）を添加して、室温で１時間反応させた。有機層と水層を分液した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を使って３回抽出操作を行い、有機層を分離した。シリカゲル（１００ｇ）を充填したカラム管に通し、回収した溶液を減圧下で濃縮し、茶色油状成分として粗１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース１２１ｇ（純度９０％、収率８９％）を取得した。硫黄含有量は０．３重量％以下であった。
［ＮＭＲデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（β−アノマー）２．７７（ｍ，１Ｈ），  ２．９８（ｂｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ）
（α−アノマー）２．６４（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，１Ｈ）【０１２１】
（実施例２Ｂ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノースの合成
２Ｌのフラスコに上記実施例１と同様に合成した粗１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース１３４ｇ、アセトニトリル（５２０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２８３ｇ、２．８ｍｏｌ）を仕込み、氷冷下、塩化チオニル（２５４ｇ、２．１ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、内温６０℃から６５℃に昇温し、２時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、得られた反応液から析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（７００ｍＬ）、２８％アンモニア水（３６５ｇ）を添加して、室温で１時間反応させた。有機層と水層を分液した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を使って３回抽出操作を行い、得られた有機層を減圧下で濃縮し、茶色油状成分として粗１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース１２９ｇ（純度８５％、収率９０％、硫黄含有量１．１重量％）を取得した。この油状成分にトルエン（３３０ｍＬ）を添加して、室温から氷冷下で１時間攪拌した後、析出した固体を濾別して得られた固体を、室温で１時間減圧乾燥し、１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−β−Ｄ−リボフラノース６５ｇ（純度１００％、収率５３％）を取得した。硫黄含有量は０．３重量％以下であった。【０１２２】
（実施例２Ｃ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノースの合成
２Ｌのフラスコに上記実施例１と同様に合成した粗１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース１３４ｇ、アセトニトリル（５２０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２８３ｇ、２．８ｍｏｌ）を仕込み、氷冷下、塩化チオニル（２５４ｇ、２．１ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、内温６０℃から６５℃に昇温し、２時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、得られた反応液から析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、アセトニトリル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（７００ｍＬ）、２８％アンモニア水（３６５ｇ）を添加して、室温で１時間反応させた。有機層と水層を分液した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を使って３回抽出操作を行い、合わせた有機層に活性炭（和光純薬製、１０ｇ）を添加して３０分攪拌した後、活性炭を濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で振掛洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、茶色油状成分として粗１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース１１４ｇ（純度８９％、収率８３％）を取得した。硫黄含有量は０．３重量％以下であった。【０１２３】
（実施例３Ａ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、３．０ｇ）を仕込み、実施例２と同様に合成した１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（２．０９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、ＮａＯＨ（０．６７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加して、圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で２時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（６．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として粗１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース３．０４ｇ（純度６７％、収率８４％）を取得した。
［ＮＭＲデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（β−アノマー）１．３５（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，３Ｈ），  ３．３８（ｓ，３Ｈ），  ４．０３−４．０１（ｍ，３Ｈ），  ４．８１（ｓ，１Ｈ）
（α−アノマー）１．３０（ｄ．  Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，  １Ｈ），４．９１（ｄ，Ｈ＝４．５６Ｈｚ，１Ｈ）【０１２４】
（実施例３Ｂ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、３．０ｇ）を仕込み、１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（２．０９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（６．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．３４ｇ（純度９０％、収率８７％）を取得した。【０１２５】
（実施例３Ｃ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．０ｇ）を仕込み、１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（２．０９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（６．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．１３ｇ（純度９０％、収率７９％）を取得した。【０１２６】
（実施例３Ｄ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．０ｇ）を仕込み、１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−β−Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（６．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．０５ｇ（純度９０％、収率３９％）を取得した。【０１２７】
（実施例３Ｅ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．０ｇ）を仕込み、１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−β−Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3（２．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（６．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース２．２４ｇ（純度９０％、収率８３％）を取得した。【０１２８】
（実施例３Ｆ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．０ｇ）を仕込み、１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５ｍＬ）、ＤＢＵ（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（６．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．２１ｇ（純度９０％、収率４５％）を取得した。【０１２９】
（実施例３Ｇ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．０ｇ）を仕込み、１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５ｍＬ）、２３％アンモニア水（１０．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（６．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．０５ｇ（純度９０％、収率３９％）を取得した。【０１３０】
（実施例３Ｈ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．０ｇ）を仕込み、１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−ブタノール（１５ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（２．０９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で３時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（６．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．１９ｇ（純度９０％、収率８１％）を取得した。【０１３１】
（実施例３Ｉ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
溶媒を２−ブタノールの代わりにｔ−ブタノールにして、上記と同様に処理したところ、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．１ｇ（純度９０％、収率７８％）を取得した。【０１３２】
（実施例３Ｊ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
溶媒を２−ブタノールの代わりに酢酸イソプロピルにして、上記と同様に処理したところ、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．４５ｇ（純度９０％、収率５４％）を取得した。【０１３３】
（実施例３Ｋ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
溶媒を２−ブタノールの代わりにイソブタノールにして、上記と同様に処理したところ、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．１７ｇ（純度９０％、収率８０％）を取得した。【０１３４】
（実施例３Ｌ）１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
溶媒を２−ブタノールの代わりにｔ−アミルアルコールにして、上記と同様に処理したところ、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．０１ｇ（純度９０％、収率７４％）を取得した。【０１３５】
（実施例４Ａ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
実施例３で得られた１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．９ｇ（α／β＝２５／７５、純度６７％、１３．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに仕込み、無水酢酸（７．３ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、酢酸（２．３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で２時間反応を行った。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）で原料の消失を確認した後、室温まで冷却し、ピリジン（０．９２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下、濃硫酸（２．２３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２．８４ｇ）で希釈した液をゆっくりと滴下した。内温２．５℃で２時間反応を行い、酢酸ナトリウム（３．７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加して３０分攪拌した後、減圧下で濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離した有機層を脱塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥後、固体を濾別した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース３．２１ｇ（純度８９％、収率８３％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝３０／７０であった。
得られた油状成分に２−プロパノール（２．８ｍＬ）を添加した後、水（５．４ｍＬ）を添加し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース１．３３ｇ（純度１００％、収率３９％）を取得した。
［ＮＭＲデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（β−アノマー）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），  ４．２８（ｄｑ，Ｊ＝６．５６，６．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，６．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ）【０１３６】
（実施例４Ｂ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．０ｇ（α／β＝２５／７５、１３．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに仕込み、酢酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ジブチルエーテル（１ｍＬ）を添加し、８５℃で５時間反応を行った。その後室温まで冷却し、ピリジン（０．１１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で濃硫酸（０．４０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温で５時間攪拌した後、ヘプタン（８ｍＬ）を添加し−２０℃で５時間攪拌した。飽和重曹水（２０ｍＬ）を添加して３０分攪拌した後、トルエン５０ｍＬを使って２回抽出を行い、有機層を分離し、分離した有機層を脱塩水（５ｍＬ）で２回洗浄して、分離した有機層を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．１ｇ（純度９０％、収率５４％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝１２／８８であった。
この油状成分に２−プロパノール（２ｍＬ）を添加した後、０℃で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース１．３ｇ（純度１００％、収率３８％）を取得した。【０１３７】
（実施例４Ｃ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．０ｇ（α／β＝２５／７５、１３．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに仕込み、酢酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）を添加し、８５℃で５時間反応を行った。その後室温まで冷却し、ピリジン（０．１１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で濃硫酸（０．４０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温で５時間攪拌した後、ヘプタン（８ｍＬ）を添加し−２０℃で５時間攪拌した。飽和重曹水（２０ｍＬ）を添加して３０分攪拌した後、トルエン５０ｍＬを使って２回抽出を行い、有機層を分離し、分離した有機層を脱塩水（５ｍＬ）で２回洗浄して、分離した有機層を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．０ｇ（純度８０％、収率４６％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝１３／８７であった。
この油状成分に２−プロパノール（１ｍＬ）を添加した後、０℃で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース１．１ｇ（純度１００％、収率３１％）を取得した。【０１３８】
（実施例４Ｄ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１０ｇ（α／β＝２５／７５、６７．５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬフラスコに仕込み、酢酸ナトリウム（０．５５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２７．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、酢酸（１２．２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で２時間反応を行った。室温まで冷却した後、トルエン（５０ｍＬ）、飽和重曹水（４０ｍＬ）を添加して３０分攪拌した後、有機層を分離し、分離した水層をトルエン３０ｍＬで抽出した。有機層をあわせた後、脱塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、減圧下で濃縮し、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１５．６ｇ（収率１００％）を取得した。この油状成分をＮＭＲで分析したところα／β＝２５／７５であった。【０１３９】
（実施例４Ｅ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
１−Ｏ−メチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース  １ｇ（α／β＝２５／７５、４．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬフラスコに仕込み、ジブチルエーテル（１ｍＬ）、無水酢酸（０．４４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で硫酸（０．１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間反応を行った後、−２０℃に冷却してヘプタン（３ｍＬ）を添加し、３時間攪拌した。飽和重曹水（２０ｍＬ）を添加して１５分攪拌した後、酢酸エチル５０ｍＬを使って２回抽出を行い、有機層を分離した。分離した有機層を脱塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、分離した有機層を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．２ｇ（純度４７％、収率５２％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝１６／８４であった。【０１４０】
（実施例４Ｆ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１−Ｏ−メチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース  ２ｇ（α／β＝３０／７０、８．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに仕込み、ジブチルエーテル（４ｍＬ）、無水酢酸（１．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で硫酸（０．６７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５時間反応を行った後、飽和重曹水（２０ｍＬ）を添加して３０分攪拌した後、ジブチルエーテル５０ｍＬを使って２回抽出を行い、有機層を分離した。分離した有機層を脱塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、分離した有機層を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２．１ｇ（純度８５％、収率８０％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝１０／９０であった。この油状成分に２−プロパノール（２ｍＬ）を添加した後、０℃で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース１．３ｇ（純度１００％、収率５８％）を取得した。【０１４１】
（実施例４Ｇ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１−Ｏ−メチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース  ２ｇ（α／β＝２５／７５、８．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに仕込み、ヘプタン（４ｍＬ）、無水酢酸（１．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で硫酸（０．６７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５時間反応を行った後、−２０℃に冷却してヘプタン（３ｍＬ）を添加して３時間攪拌した。飽和重曹水（２０ｍＬ）を添加して３０分攪拌した後、酢酸エチル５０ｍＬを使って２回抽出を行い、有機層を分離した。分離した有機層を脱塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、分離した有機層を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．８ｇ（純度７５％、収率６０％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝１０／９０であった。この油状成分に２−プロパノール（１ｍＬ）を添加した後、０℃で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース１．２ｇ（純度１００％、収率５４％）を取得した。【０１４２】
（実施例４Ｈ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．０ｇ（α／β＝２５／７５、３．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬフラスコに仕込み、ジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で硫酸（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間反応させた後、飽和重曹水を添加して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出を行い、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース０．７５ｇ（純度７５％、収率５６％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝１０／９０であった。【０１４３】
（実施例４Ｉ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．０ｇ（α／β＝９０／１０、３．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬフラスコに仕込み、ジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）、無水酢酸（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で硫酸（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間反応させた後、飽和重曹水を添加して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出を行い、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．１ｇ（純度８５％、収率９５％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝５／９５であった。得られた油状成分に２−プロパノール（３ｍＬ）を添加した後、氷冷下で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース０．７１ｇ（純度１００％、収率７１％）を取得した。【０１４４】
（実施例４Ｊ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．０ｇ（α／β＝２５／７５、３．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬフラスコに仕込み、トルエン（０．０９ｍＬ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヘプタン（０．９ｍＬ）を添加し、氷冷下で硫酸（０．０４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間反応させた後、飽和重曹水を添加して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出を行い、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．２ｇ（純度６２％、収率７５％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝９／９１であった。【０１４５】
（実施例４Ｋ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの合成
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．０ｇ（α／β＝２５／７５、３．８４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬフラスコに仕込み、ジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）を添加した後、氷冷下で硫酸（０．０３８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。−２０℃で３時間反応させた後、飽和重曹水（１０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出を行い、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．１ｇ（純度４７％、収率５２％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝１０／９０であった。【０１４６】
（実施例４Ｌ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．０ｇ（α／β＝２５／７５、３．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬフラスコに仕込み、ジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）、無水酢酸（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で硫酸（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間反応させた後、飽和重曹水を添加して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出を行い、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．２ｇ（純度８１％、収率９５％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝８／９２であった。得られた油状成分に２−プロパノール（３ｍＬ）を添加した後、氷冷下で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース０．７１ｇ（純度１００％、収率７１％）を取得した。【０１４７】
（実施例４Ｍ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．０ｇ（α／β＝２５／７５、３．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬフラスコに仕込み、ジブチルエーテル（２ｍＬ）、無水酢酸（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で硫酸（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間反応させた後、飽和重曹水を添加して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出を行い、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．４ｇ（純度６９％、収率９７％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝４／９６であった。得られた油状成分に２−プロパノール（３ｍＬ）を添加した後、氷冷下で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース０．７４ｇ（純度１００％、収率７４％）を取得した。【０１４８】
（実施例４Ｎ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．０ｇ（α／β＝２５／７５、３．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬフラスコに仕込み、ヘキサン（２ｍＬ）、無水酢酸（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で硫酸（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間反応させた後、飽和重曹水を添加して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出を行い、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１．６ｇ（純度６０％、収率９５％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝４／９６であった。得られた油状成分に２−プロパノール（３ｍＬ）を添加した後、氷冷下で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース０．７４ｇ（純度１００％、収率７４％）を取得した。【０１４９】
（実施例４Ｏ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２０ｇ（α／β＝２５／７５、７６．９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに仕込み、トルエン（２５ｍＬ）、無水酢酸（１．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３１ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、ヘプタン（２５ｍＬ）を添加した。氷冷下で硫酸（０．７５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を滴下した後、ヘプタン（５０ｍＬ）を添加して氷冷下で２時間反応させた後、飽和重曹水（４０ｍＬ）を添加して、トルエン（２２０ｍＬ）で２回抽出を行った。脱塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を減圧下で濃縮し無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２２．１ｇ（純度８６％、収率９５％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝３／９７であった。得られた油状成分に２−プロパノール（６７ｍＬ）を添加した後、氷冷下で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース１４．１ｇ（純度１００％、収率７０％）を取得した。【０１５０】
（実施例４Ｐ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２０ｇ（α／β＝２５／７５、７６．９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに仕込み、トルエン（１０ｍＬ）、無水酢酸（１．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３１ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、ヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。氷冷下で硫酸（０．７５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を滴下した後、ヘプタン（４０ｍＬ）を添加して氷冷下で２時間反応させた後、飽和重曹水（４０ｍＬ）を添加して、トルエン（１００ｍＬ）で２回抽出を行った。脱塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を減圧下で濃縮し無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２１．５ｇ（純度８９％、収率９６％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝４／９６であった。得られた油状成分に２−プロパノール（４０ｍＬ）を添加した後、氷冷下で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース１５．２ｇ（純度１００％、収率７６％）を取得した。【０１５１】
（実施例５Ａ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β−Ｄ−リボフラノースの合成
１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース２．０ｇ（α／β＝３０／７０、１１．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬフラスコに仕込み、酢酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、ジブチルエーテル（４ｍＬ）を添加し、８５℃で５時間反応を行った。室温まで冷却し、ピリジン（０．０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下、濃硫酸（０．５４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温で５時間反応を行った後、−２０℃に冷却してヘプタン（１０ｍＬ）を添加し３時間攪拌した。飽和重曹水（２０ｍＬ）を添加して３０分攪拌した後、酢酸エチル５０ｍＬを使って２回抽出を行い、有機層を分離した。分離した有機層を脱塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、分離した有機層を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース３．０ｇ（純度８０％、収率７５％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝８／９２であった。この油状成分に２−プロパノール（２ｍＬ）を添加した後、氷冷下で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β−Ｄ−リボフラノース１．８ｇ（純度１００％、収率５６％）を取得した。【０１５２】
（実施例５Ｂ）１−Ｏ−メチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノースの合成
１−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース５０ｇ（α／β＝３０／７０、２７４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに仕込み、酢酸ナトリウム（１１．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７０ｇ、６８５ｍｍｏｌ）、酢酸（６０ｇ，１０００ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で２時間反応を行った。室温まで冷却した後、トルエン（２５０ｍＬ）を添加した反応液を脱塩水（６２０ｍＬ）へ添加して、３０分攪拌し有機層を分離した。分離した有機層を飽和重曹水（５４０ｍＬ）で３回洗浄した後、脱塩水（１８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１−Ｏ−メチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース５３．１ｇ（純度９３％、収率６７％）を取得した。この油状成分をＮＭＲで分析したところ、α／β＝３０／７０であった。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを解析した結果、１−Ｏ−メチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノースであると同定した。
［ＮＭＲデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（β−アノマー）２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．３２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，５．０４Ｈｚ，１Ｈ）
（α−アノマー）２．０２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．７６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２１（ｍ，  ２Ｈ）【０１５３】
（実施例５Ｃ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
１−Ｏ−メチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース２．０ｇ（α／β＝３０／７０、７．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに仕込み、ジイソプロピルエーテル（６ｍＬ）、無水酢酸（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で硫酸（１．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下で２時間反応を行った後、飽和重曹水（２０ｍＬ）を添加して３０分攪拌した後、ジイソプロピルエーテル２０ｍＬを使って抽出を行い、有機層を分離した。分離した有機層を脱塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、分離した有機層を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−Ｄ−リボフラノース１．５ｇ（純度８７％、収率６１％）を取得した。この油状成分を液クロマトグラフィーで分析したところ、α／β＝７／９３であった。この油状成分に２−プロパノール（３ｍＬ）を添加した後、０℃で２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して得られた固体を室温で１時間減圧乾燥し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β―Ｄ−リボフラノース１．０ｇ（純度１００％、収率４５％）を取得した。
［ＮＭＲデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），  ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ）【０１５４】
（実施例６Ａ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．０ｇ）を仕込み、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β―Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３０ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．３０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（４．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（２１ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース２．７６ｇ（純度６８％、収率７１％）を取得した。【０１５５】
（実施例６Ｂ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．５ｇ）を仕込み、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β―Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３０ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．３０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（４．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（２１ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース２．７７ｇ（純度７０％、収率７３％）を取得した。【０１５６】
（実施例６Ｃ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、３．０ｇ）を仕込み、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β―Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３０ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．３０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で１４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（４．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（２１ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース２．６２ｇ（純度７０％、収率６９％）を取得した。【０１５７】
（実施例６Ｄ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．５ｇ）を仕込み、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β―Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１２ｍＬ）、トルエン（３．０ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．３０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（４．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（２１ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース２．６５ｇ（純度６３％、収率６３％）を取得した。【０１５８】
（実施例６Ｅ）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノースの合成
７０ｍＬのオートクレーブにスポンジニッケル（日興リカ製、１．５ｇ）を仕込み、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−クロロ−β―Ｄ−リボフラノース（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．３０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加して、水素の圧力０．５ＭＰａ、内温９０℃で４時間反応を行った。常温常圧に戻した後、セライト（４．５ｇ）を敷いた桐山漏斗を用いて固体成分を濾別し、２−プロパノール（２１ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮し、無色油状成分として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β―Ｄ−リボフラノース２．５８ｇ（純度７０％、収率６８％）を取得した。
【国際調査報告】
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