(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩は、優れたナトリウムチャネル阻害作用を有し、各種神経痛、神経障害、てんかん、不眠及び早漏等の治療薬並びに鎮痛薬として有用である。2009101917.tif 000340［式中、Ｑはエチレン等を意味し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素等を意味し、Ｘ１はＣ１−６アルキレン等を意味し、Ｘ２はＣ１−６アルキレン等を意味し、Ａ１は５−６員複素環基等を意味し、Ａ２はＣ６−１４アリール等を意味する。］
2009101917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009101917.tif 000326
［式中、
Ｑはエチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ１はシクロプロパン−１、２−ジメチレン又はそれぞれＢ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン若しくはＣ２−６アルケニレンであり、
Ｘ２はそれぞれＣ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ、オキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンチオ、チオＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキレンアミノ、アミノＣ１−６アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノＣ１−６アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンであり、
Ａ１はそれぞれＤ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、５−６員複素環基又は８−１１員縮合複素環基であり、
Ａ２はそれぞれＥ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−６員芳香族複素環基又は９−１１員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ａ群はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｂ群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びＣ１−６アルコキシイミノからなり、
Ｃ群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ｄ群はハロゲン、ヒドロキシ及び１又は２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ並びにそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル及び５−６員芳香族複素環基からなり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｅ群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシル並びにそれぞれＥ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、５−６員複素環基及び５−６員芳香族複素環基からなり、
Ｅ１群はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる。］
で示される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａ１は式：
【化２】
2009101917.tif 000327
［式中、
Ｒ４は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基又は
式：
【化３】
2009101917.tif 000328
［式中、Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａ１は式：
【化４】
2009101917.tif 000329
［式中、
Ｒ７は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基又は
式：
【化５】
2009101917.tif 000330
［式中、Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａ１は式：
【化６】
2009101917.tif 000331
［式中、
Ｒ１０は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である］
で示される基又は
式：
【化７】
2009101917.tif 000332
［式中、Ｒ１２は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａ１は式：
【化８】
2009101917.tif 000333
［式中、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａ２はそれぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル又はナフチルであり、
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシル並びにそれぞれＥ３群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなり、
Ｅ３群はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘ２はそれぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｑはエチレンである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ａ１は式：
【化９】
2009101917.tif 000334
［式中、Ｒ４及びＲ５は請求項２の定義と同義である。］
で示される基又は
式：
【化１０】
2009101917.tif 000335
［式中、Ｒ６は請求項２の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１はＢ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｂ１群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｘ２はそれぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ａ２はそれぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシルからなる、
請求項９に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ａ１は式：
【化１１】
2009101917.tif 000336
［式中、Ｒ７及びＲ８は請求項３の定義と同義である。］
で示される基又は
式：
【化１２】
2009101917.tif 000337
［式中、Ｒ９は請求項３の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ１はＢ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｂ１群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｘ２はそれぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ａ２はそれぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシルからなる、
請求項１１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）で示される化合物が式：
【化１３】
2009101917.tif 000338
［式中、
Ｙ１及びＹ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ１はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｘ２はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｒ４及びＲ５は請求項２に記載の定義と同義である。］
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示される化合物が式：
【化１４】
2009101917.tif 000339
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１及びＸ２は請求項１３の定義と同義であり、
Ｒ７及びＲ８は請求項３の定義と同義である。］で示される化合物である、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｘ１はＢ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｂ２群はハロゲン及びヒドロキシからなる、
請求項１３又は１４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する鎮痛剤。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経痛の治療剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病性神経痛、ＨＩＶ性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛又は脳卒中後疼痛の治療剤。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経障害、てんかん、不眠又は早漏の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウムチャネル阻害作用を有するビシクロアミン誘導体に関し、特に、８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン若しくは９−アザビシクロ[３．３．１]ノナン誘導体又はその医薬上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナトリウムチャネル阻害作用を有する化合物は、各種神経痛（例えば帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、ＨＩＶ性神経痛等）等の治療において有用であることが知られている。
ナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物として、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ、Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ、Ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ、Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ等の化合物をあげることができるが、それぞれ既に各種神経痛治療薬として使用されている。例えば、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅは帯状疱疹後神経痛の治療に用いられており、Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅは三叉神経痛の治療に用いられている。
また、Ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅが鎮痛薬として有効であることについても、いくつか報告されている（例えば、非特許文献１−３参照）。
各種神経痛以外の疾患では、ナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物に関して以下のような薬理活性、治療効果について報告がある。
（ｉ）ナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物は、てんかんの治療に使用されている(非特許文献４)。
（ｉｉ）抗痙攣薬として使われているＣａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅが、そううつ病の治療に有効であることが報告されている（非特許文献５）。
（ｉｉｉ）多発性硬化症の様々な症状にＬｉｄｏｃａｉｎｅやＭｅｘｉｌｅｔｉｎｅが有効であることが報告されている（非特許文献６）。
（ｉｖ）早漏治療にＬｉｄｏｃａｉｎｅが有効であることが報告されている(非特許文献７)。
（ｖ）抗痙攣薬として使われているＣａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅやＯｘｏｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅの傾眠作用が報告されており（非特許文献８及び９）、ナトリウムチャネル阻害剤を不眠治療に使用できる可能性がある。
（ｖｉ）動物実験において、各種神経障害モデルにおけるナトリウムチャネル阻害剤の作用が報告されており、脳血管障害、頭部外傷や脊髄損傷時の神経障害に対する保護作用が示唆されている（非特許文献１０）。
（ｖｉｉ）ナトリウムチャネル阻害剤のパーキンソン病モデル動物に対する有効性に関して学会報告がされている（非特許文献１１）。【０００３】
このようにナトリウムチャネル阻害剤は上記の疾患治療剤として有効であるが、ナトリウムチャネルは筋肉や心臓など非神経組織にも存在するため、全身投与による副作用が発現し、問題となる。
分子生物学の進歩に伴い、電位依存性のナトリウムチャネルにはポアを形成するαサブユニットの違う１０種類のナトリウムチャネルのサブタイプが知られている。サブタイプの中で、Ｎａｖ１．８は神経の知覚に関与する後根神経節の小径細胞（Ｃ繊維）に局在するテトロドトキシン（ＴＴＸ）抵抗性ナトリウムチャネルであり、ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ（知覚神経特異的ナトリウムチャネル、ＳＮＳ）、ＳＣＮ１０Ａ又はＰＮ３とも呼ばれる（非特許文献１２及び１３）。Ｎａｖ１．８のノックアウトマウスが機械的な刺激に対して侵害受容閾値が上昇していること（非特許文献１４）や、神経因性疼痛あるいは炎症性疼痛モデルにおいて、Ｎａｖ１．８に対するアンチセンスＤＮＡの投与により、知覚過敏及び知覚異常が減弱されることが報告されている。従って、Ｎａｖ１．８阻害剤は、Ｃ繊維が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛等を伴う神経因性疼痛や侵害受容性疼痛などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられる。さらに、Ｎａｖ１．８が非神経組織や中枢神経に発現しないことから、Ｎａｖ１．８を選択的に阻害する薬剤は、非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤になり得ると考えられる。【０００４】
ナトリウムチャネル阻害作用を有する低分子化合物に関して、Ｎａｖ１．８阻害剤として本発明の化合物と構造の異なる化合物が報告されている（例えば、特許文献２−１０参照）。
一方、本発明の化合物と構造が類似した化合物として、以下の３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体が報告されている（特許文献１、実施例１２９）。
【化１】
2009101917.tif 000003
この化合物はラット培養海馬を用いたナトリウムチャネルに対して阻害活性を有するものの、自発神経発火抑制作用が十分でないことが開示されている。また、この特許文献には３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体以外のビシクロアミン化合物の開示がない。さらに、ナトリウムチャネル阻害作用を有する８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及び９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は未だ知られていない。【０００５】
【特許文献１】国際公開第０１／０５３２８８号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５００２０５６４号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／０３７２７４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０３７８９０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０３７９００号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０６／０８２３５４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０６／１１３８７５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０６／１３２１９２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０７／０５２１２３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０７／０８３２３９号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｉｎｄｒｕｐら，Ｐａｉｎ，８３：３８９−４００，１９９９
【非特許文献２】Ｋａｌｓｏら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２：３−１４，１９９８
【非特許文献３】Ｋｉｎｇｅｒｙら，Ｐａｉｎ，７３：１２３−１３９，１９９７
【非特許文献４】Ｋｗａｎら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，９０：２１−３４，２００１
【非特許文献５】Ｏｂｒｏｃｅａら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５１：２５３−２６０，２００２
【非特許文献６】Ｓａｋｕｒａｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１６２：１６２−１６８，１９９９
【非特許文献７】Ａｔｉｋｅｌｅｒら，Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ，３４：３５６−３５９，２００２
【非特許文献８】Ｎｉｅｔｏ−Ｂａｒｒｅｒａら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，４６：１４５−１５５，２００２
【非特許文献９】Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏｎら，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１５：１３７−１６３，２００１
【非特許文献１０】Ｔａｙｌｏｒら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１６：３０９−３１６，１９９５
【非特許文献１１】Ｓｔｕｔｚｍａｎｎら，３１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  １９９．１６，２００１
【非特許文献１２】Ａｋｏｐｉａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３７９：２５７−２６２，１９９６
【非特許文献１３】Ｒａｂｅｒｔら，Ｐａｉｎ，７８：１０７−１１４，１９９８
【非特許文献１４】Ａｋｏｐｉａｎら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２：５４１−５４８，１９９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の如く、優れたナトリウムチャネル阻害作用を示し、かつ、医薬として薬理活性を満足させ、さらに臨床で有効に作用する薬剤が求められている。すなわち、本発明の目的は、そのような優れたナトリウムチャネル阻害化合物を探索し、見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記事情に鑑みて、鋭意検討を重ね、精力的に研究を行った結果、優れたナトリウムチャネル阻害作用及び安全性を有する新規なビシクロアミン化合物を見出した。【０００８】
すなわち本発明は、以下の［１］〜［２１］を提供する。
［１］  式（Ｉ）：
【化２】
2009101917.tif 000004
［式中、
Ｑはエチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ１はシクロプロパン−１、２−ジメチレン又はそれぞれＢ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン若しくはＣ２−６アルケニレンであり、
Ｘ２はそれぞれＣ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ、オキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンチオ、チオＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキレンアミノ、アミノＣ１−６アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノＣ１−６アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンであり、
Ａ１はそれぞれＤ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、５−６員複素環基又は８−１１員縮合複素環基であり、
Ａ２はそれぞれＥ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−６員芳香族複素環基又は９−１１員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ａ群はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｂ群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びＣ１−６アルコキシイミノからなり、
Ｃ群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ｄ群はハロゲン、ヒドロキシ及び１又は２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ並びにそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル及び５−６員芳香族複素環基からなり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｅ群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシル並びにそれぞれＥ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、５−６員複素環基及び５−６員芳香族複素環基からなり、
Ｅ１群はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる。］
で示される化合物又はその医薬上許容される塩。
［２］  Ａ１は式：
【化３】
2009101917.tif 000005
［式中、
Ｒ４は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基又は
式：
【化４】
2009101917.tif 000006
［式中、Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３］  Ａ１は式：
【化５】
2009101917.tif 000007
［式中、
Ｒ７は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基又は
式：
【化６】
2009101917.tif 000008
［式中、Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４］  Ａ１は式：
【化７】
2009101917.tif 000009
［式中、
Ｒ１０は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である］
で示される基又は
式：
【化８】
2009101917.tif 000010
［式中、Ｒ１２は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［５］  Ａ１は式：
【化９】
2009101917.tif 000011
［式中、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［６］  Ａ２はそれぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル又はナフチルであり、
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシル並びにそれぞれＥ３群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなり、
Ｅ３群はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる、
［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［７］  Ｘ２はそれぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなる、
［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８］  Ｑはエチレンである、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［９］  Ａ１は式：
【化１０】
2009101917.tif 000012
［式中、Ｒ４及びＲ５は［２］の定義と同義である。］
で示される基又は
式：
【化１１】
2009101917.tif 000013
［式中、Ｒ６は［２］の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１０］
Ｘ１はＢ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｂ１群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｘ２はそれぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ａ２はそれぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシルからなる、
［９］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１１］  Ａ１は式：
【化１２】
2009101917.tif 000014
［式中、Ｒ７及びＲ８は［３］の定義と同義である。］
で示される基又は
式：
【化１３】
2009101917.tif 000015
［式中、Ｒ９は［３］の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１２］  Ｘ１はＢ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｂ１群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｘ２はそれぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ａ２はそれぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシルからなる、
［１１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１３］  式（Ｉ）で示される化合物が式：
【化１４】
2009101917.tif 000016
［式中、
Ｙ１及びＹ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ１はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｘ２はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｒ４及びＲ５は［２］に記載の定義と同義である。］
で示される化合物である、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４］  式（Ｉ）で示される化合物が式：
【化１５】
2009101917.tif 000017
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１及びＸ２は［１３］の定義と同義であり、
Ｒ７及びＲ８は［３］の定義と同義である。］で示される化合物である、
［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１５］  Ｘ１はＢ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｂ２群はハロゲン及びヒドロキシからなる、
［１３］又は［１４］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１６］  ［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１７］  ［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
［１８］  ［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する鎮痛剤。
［１９］  ［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経痛の治療剤。
［２０］  ［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病性神経痛、ＨＩＶ性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛又は脳卒中後疼痛の治療剤。
［２１］  ［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経障害、てんかん、不眠又は早漏の治療剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、優れたナトリウムチャネル阻害活性を有し、かつ、薬理活性などの点から総合的に考え、医薬としても有用性が高い新規なビシクロアミン化合物及びその医薬上許容される塩並びにそれらを含有する新規な医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物等及びそれらを含有する医薬組成物は、ナトリウムチャネル阻害作用が治療に有効な疾患に対し、優れた治療効果を発揮することができ、例えば、各種神経痛（例えば糖尿病性神経痛、ＨＩＶ性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛及び脳卒中後疼痛等）、神経障害、てんかん、不眠及び早漏等の治療剤並びに鎮痛薬として期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【００１１】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、そして、本発明にかかる化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。【００１２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。【００１３】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、１−へキシル、２−へキシル、３−へキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、２，３−ジメチル−２−ブチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル等のＣ１−３アルキルが挙げられる。【００１４】
「ハロＣ１−６アルキル」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」の水素原子が１〜５個の前記「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロロエチル、１，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２−フルオロ−２−プロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル等が挙げられる。【００１５】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」の水素原子が１〜２個のヒドロキシで置換された基を意味し、具体的には例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、１，２−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル等が挙げられる。【００１６】
「Ｃ２−６アルケニル」とは、二重結合を１個有する、炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。【００１７】
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。【００１８】
「Ｃ３−８シクロアルキルメチル」とは、前記「Ｃ３−８シクロアルキル」が結合したメチル基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル等が挙げられる。【００１９】
「Ｃ１−６アルキレン」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。「Ｃ２−６アルキレン」とは、前記「Ｃ１−６アルキレン」のうち炭素数が２〜６の基を意味し、具体的には例えば、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。【００２０】
「Ｃ２−６アルケニレン」とは、前記「Ｃ２−６アルケニル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等が挙げられる。【００２１】
「シクロプロパン−１、２−ジメチレン」とは、１、２−ジメチルシクロプロパンの２つのメチル基各々から水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。【００２２】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、２−メチル−１−プロピルオキシ、２−メチル−２−プロピルオキシ、１−ブチルオキシ、２−ブチルオキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、２−メチル−１−ブチルオキシ、３−メチル−１−ブチルオキシ、２−メチル−２−ブチルオキシ、３−メチル−２−ブチルオキシ、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ、１−へキシルオキシ、２−へキシルオキシ、３−へキシルオキシ、２−メチル−１−ペンチルオキシ、３−メチル−１−ペンチルオキシ、４−メチル−１−ペンチルオキシ、２−メチル−２−ペンチルオキシ、３−メチル−２−ペンチルオキシ、４−メチル−２−ペンチルオキシ、２−メチル−３−ペンチルオキシ、３−メチル−３−ペンチルオキシ、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ、２−エチル−１−ブチルオキシ、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ等が挙げられる。【００２３】
「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ」の水素原子が１〜５個の前記定義の「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロプロピルオキシ、２−フルオロプロピルオキシ、３−フルオロプロピルオキシ、３−クロロプロピルオキシ、２−フルオロ−２−プロピルオキシ、４−フルオロブチルオキシ、５−フルオロペンチルオキシ、６−フルオロヘキシルオキシ等が挙げられる。【００２４】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ」が結合した前記「Ｃ１−６アルキル」を意味し、具体的には例えばメトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−メトキシ−２−プロピル、（１−プロピルオキシ）メチル、（２−プロピルオキシ）メチル、１−（１−プロピルオキシ）エチル、２−（１−プロピルオキシ）エチル、１−（２−プロピルオキシ）エチル、２−（２−プロピルオキシ）エチル、１−（１−プロピルオキシ）プロピル、２−（１−プロピルオキシ）プロピル、３−（１−プロピルオキシ）プロピル、２−（１−プロピルオキシ）−２−プロピル、１−（２−プロピルオキシ）プロピル、２−（２−プロピルオキシ）プロピル、３−（２−プロピルオキシ）プロピル、２−（２−プロピルオキシ）−２−プロピル等が挙げられる。【００２５】
「Ｃ１−６アルキレンオキシ」又は「オキシＣ１−６アルキレン」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンオキシ、エチレンオキシ、トリメチレンオキシ、テトラメチレンオキシ、ペンタメチレンオキシ、ヘキサメチレンオキシ等が挙げられる。【００２６】
「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ、エチルチオ、１−プロピルチオ、２−プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等が挙げられる。【００２７】
「Ｃ１−６アルキレンチオ」又は「チオＣ１−６アルキレン」とは、前記「Ｃ１−６アルキルチオ」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンチオ、エチレンチオ、トリメチレンチオ、テトラメチレンチオ等が挙げられる。【００２８】
「Ｃ１−６アルキレンオキシＣ１−６アルキレン」とは、オキシ基に前記「Ｃ１−６アルキレン」が２つ結合した二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、メチレンオキシプロピレン、エチレンオキシメチレン、エチレンオキシエチレン、エチレンオキシプロピレン、プロピレンオキシメチレン、プロピレンオキシエチレン、プロピレンオキシプロピレン等が挙げられる。【００２９】
「Ｃ１−６アルキレンアミノ」又は「アミノＣ１−６アルキレン」とは、アミノ基に前記「Ｃ１−６アルキレン」が結合した二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンアミノ、エチレンアミノ、プロピレンアミノ等が挙げられる。【００３０】
「Ｃ１−６アルキレンアミノカルボニル」又は「カルボニルアミノＣ１−６アルキレン」とは、カルボニル基と前記「Ｃ１−６アルキレンアミノ」のアミノ基とが結合した二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンアミノカルボニル、エチレンアミノカルボニル、プロピレンアミノカルボニル等が挙げられる。【００３１】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」が結合したスルホニル基であることを意味し、具体的には例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、１−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル等が挙げられる。【００３２】
「Ｃ２−７アシル」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。【００３３】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１−プロピルオキシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル等が挙げられる。【００３４】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」が結合したカルボニルアミノ基を意味し、具体的には例えばメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。【００３５】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ」が結合したカルボニルアミノを意味し、具体的には例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。【００３６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル」が結合したアミノ基であることを意味し、具体的には例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。【００３７】
「Ｃ１−６アルコキシイミノ」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ」が結合したイミノ基を意味し、具体的には例えばメトキシイミノ、エトキシイミノ、プロピルイミノ等が挙げられる。【００３８】
「１又は２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ」とは、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ及びジＣ１−６アルキルアミノを意味し、ここでＣ１−６アルキルは前記定義の通りである。モノＣ１−６アルキルアミノとして、具体的には例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、１−プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、２−メチル−１−プロピルアミノ、２−メチル−２−プロピルアミノ、１−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、１−ペンチルアミノ、２−ペンチルアミノ、３−ペンチルアミノ、２−メチル−１−ブチルアミノ、３−メチル−１−ブチルアミノ、２−メチル−２−ブチルアミノ、３−メチル−２−ブチルアミノ、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ、１−へキシルアミノ、２−へキシルアミノ、３−へキシルアミノ、２−メチル−１−ペンチルアミノ、３−メチル−１−ペンチルアミノ、４−メチル−１−ペンチルアミノ、２−メチル−２−ペンチルアミノ、３−メチル−２−ペンチルアミノ、４−メチル−２−ペンチルアミノ、２−メチル−３−ペンチルアミノ、３−メチル−３−ペンチルアミノ、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ、２−エチル−１−ブチルアミノ、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ等が挙げられる。ジＣ１−６アルキルアミノとして、具体的には例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ等が挙げられる。【００３９】
「Ｃ６−１４アリール」とは、炭素数が６〜１４個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体的には例えばフェニル、ナフチル、アンスリル等が挙げられる。【００４０】
「Ｃ６−１０アリール」とは、炭素数が６〜１０個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体的には例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。【００４１】
「Ｃ７−１１アラルキル」とは、前記「Ｃ６−１０アリール」が結合した炭素数１〜５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばベンジル、ナフチルメチル等が挙げられる。【００４２】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。【００４３】
「５−６員芳香族複素環」とは、環を構成する原子の数が５又は６であり、環を構成する原子中に１又は複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味し、具体的には例えば、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。【００４４】
「５−６員芳香族複素環基」とは、前記「５−６員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。【００４５】
「５−６員複素環」とは、環を構成する原子の数が５又は６であり、環を構成する原子中に１〜４個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、環中にカルボニルを１〜３個含んでいてもよい、単環式である非芳香族環を意味し、具体的には例えば、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、チアゾリジン、ジオキサン、イミダゾリン、チアゾリン、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン、３Ｈ−ピリミジン−４−オン、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、１Ｈ−［１，３，５］−トリアジン−２，４−ジオン、テトラゾロンなどが挙げられる。【００４６】
「５−６員複素環基」とは、前記「５−６員複素環」から任意の位置の水素原子を１又は２個除いて誘導される一価又は二価の基を意味する。【００４７】
「８−１１員縮合複素環」とは、環を構成する原子の数が８〜１１であり、環を構成する原子中に２〜５個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、環中にカルボニルを１〜３個含んでいてもよい、縮環式である非芳香族環を意味し、具体的には例えば、
【化１６】
2009101917.tif 000018
（式中、Ｒ６は水素原子又はＣ１−６アルキルを示す。）
等の１，２，４−トリアゾール−３−オンを含有する縮合複素環、
【化１７】
2009101917.tif 000019
（式中、Ｒ９は水素原子又はＣ１−６アルキルを示す。）
等の１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンを含有する縮合複素環、
【化１８】
2009101917.tif 000020
（式中、Ｒ１２は水素原子又はＣ１−６アルキルを示す。）
等のピリミジン−４−オンを含有する縮合複素環、又は
【化１９】
2009101917.tif 000021
（式中、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールを示す。）
等が挙げられる。【００４８】
「８−１１員縮合複素環基」とは、前記「８−１１員縮合複素環」から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。【００４９】
「９−１１員ベンゾ縮合複素環」とは、ベンゼン環に５−７員の芳香族又は非芳香族複素環が縮合した２環性の環を意味し、具体的には例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン等が挙げられ、好ましくはインドール、キノリン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。【００５０】
「９−１１員ベンゾ縮合複素環基」とは、前記「９−１１員ベンゾ縮合複素環」から任意の位置の水素原子を１又は２個除いて誘導される一価又は二価の基を意味する。【００５１】
なお、「置換基を有していてもよい」とは、置換基群に記載された置換基から任意に選択される１〜３個の置換基を有していてもよいことを意味する。【００５２】
以下の、一般式（Ｉ）で示される化合物における各置換基について説明する。【００５３】
［Ｑの意義］
Ｑはエチレン又はトリメチレンを意味し、好ましくはエチレンである。【００５４】
［Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意義］
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシを意味する。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の好適な例としては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３は水素、メチル又はメトキシメチルの場合が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のより好適な例としては、すべてが水素の場合が挙げられる。【００５５】
［Ｘ１の意義］
Ｘ１はシクロプロパン−１、２−ジメチレン又はそれぞれＢ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン若しくはＣ２−６アルケニレンを意味する。
Ｘ１の好適な例としては、Ｂ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンが挙げられる。
Ｘ１のより好適な例としては、ハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンが挙げられる。【００５６】
［Ｘ２の意義］
Ｘ２はそれぞれＣ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ、オキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンチオ、チオＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキレンアミノ、アミノＣ１−６アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノＣ１−６アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンを意味する。
ここで、Ｘ２がＣ１−６アルキレンオキシであるとは、Ｘ２のＣ１−６アルキレンが８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン又は９−アザビシクロ[３．３．１]ノナン（以下、アザビシクロとも言う。）に結合し、オキシがＡ２に結合することを意味する。Ｘ２がオキシＣ１−６アルキレンであるとは、Ｘ２のオキシがアザビシクロに結合し、Ｘ２のＣ１−６アルキレンがＡ２に結合することを意味する。
Ｘ２がＣ１−６アルキレンチオであるとは、Ｘ２のＣ１−６アルキレンがアザビシクロに結合し、チオがＡ２に結合することを意味する。Ｘ２がチオＣ１−６アルキレンであるとは、Ｘ２のチオがアザビシクロに結合し、Ｘ２のＣ１−６アルキレンがＡ２に結合することを意味する。
Ｘ２がオキシカルボニルであるとは、Ｘ２のオキシがアザビシクロに結合し、カルボニルがＡ２に結合することを意味する。Ｘ２がカルボニルオキシであるとは、Ｘ２のカルボニルがアザビシクロに結合し、Ｘ２のオキシがＡ２に結合することを意味する。
Ｘ２がＣ１−６アルキレンアミノであるとは、Ｘ２のＣ１−６アルキレンがアザビシクロに結合し、アミノがＡ２に結合することを意味する。Ｘ２がアミノＣ１−６アルキレンであるとは、Ｘ２のアミノがアザビシクロに結合し、Ｘ２のＣ１−６アルキレンがＡ２に結合することを意味する。
Ｘ２がアミノカルボニルであるとは、Ｘ２のアミノがアザビシクロに結合し、カルボニルがＡ２に結合することを意味する。Ｘ２がカルボニルアミノであるとは、Ｘ２のカルボニルがアザビシクロに結合し、Ｘ２のアミノがＡ２に結合することを意味する。
Ｘ２がＣ１−６アルキレンアミノカルボニルであるとは、Ｘ２のＣ１−６アルキレンがアザビシクロに結合し、カルボニルがＡ２に結合することを意味する。Ｘ２がカルボニルアミノＣ１−６アルキレンであるとは、Ｘ２のカルボニルがアザビシクロに結合し、Ｘ２のＣ１−６アルキレンがＡ２に結合することを意味する。
Ｘ２がオキシカルボニルアミノであるとは、Ｘ２のオキシがアザビシクロに結合し、アミノがＡ２に結合することを意味する。Ｘ２がアミノカルボニルオキシであるとは、Ｘ２のアミノがアザビシクロに結合し、Ｘ２のオキシがＡ２に結合することを意味する。
Ｘ２は８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン又は９−アザビシクロ[３．３．１]ノナンに関してエンド形であってもエキソ形であってもよく、好ましくはエンド形である。
Ｘ２の好適な例としては、それぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンが挙げられる。
Ｘ２のより好適な例としては、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンが挙げられる。【００５７】
［Ａ１の意義］
Ａ１はそれぞれＤ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、５−６員複素環基又は８−１１員縮合複素環基を意味する。
Ａ１の好適な例としては、
式：
【化２０】
2009101917.tif 000022
［式中、
Ｒ４は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基、
式：
【化２１】
2009101917.tif 000023
［式中、Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、
式：
【化２２】
2009101917.tif 000024
［式中、
Ｒ７は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基、
式：
【化２３】
2009101917.tif 000025
［式中、Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、
式：
【化２４】
2009101917.tif 000026
［式中、
Ｒ１０は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である］
で示される基、
式：
【化２５】
2009101917.tif 000027
［式中、Ｒ１２は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、又は
式：
【化２６】
2009101917.tif 000028
［式中、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基が挙げられる。
Ａ１のより好適な例としては、
式：
【化２７】
2009101917.tif 000029
［式中、Ｒ４及びＲ５は上記定義と同義である。］
で示される基、
式：
【化２８】
2009101917.tif 000030
［式中、Ｒ６は上記定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、
式：
【化２９】
2009101917.tif 000031
［式中、Ｒ７及びＲ８は上記定義と同義である。］
で示される基、又は
式：
【化３０】
2009101917.tif 000032
［式中、Ｒ９は上記定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基が挙げられる。
Ａ１のさらに好適な例としては、
式：
【化３１】
2009101917.tif 000033
［式中、Ｒ４及びＲ５は上記定義と同義である。］
で示される基、又は
式：
【化３２】
2009101917.tif 000034
［式中、Ｒ７及びＲ８は上記定義と同義である。］
で示される基が挙げられる。【００５８】
［Ａ２の意義］
Ａ２はそれぞれＥ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−６員芳香族複素環基又は９−１１員ベンゾ縮合複素環基を意味する。
Ａ２のより好適な例としては、それぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル又はナフチルが挙げられる。
Ａ２のさらに好適な例としては、それぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルが挙げられる。
Ａ２のさらに別の好適な例としては、
式：
【化３３】
2009101917.tif 000035
［式中、Ｙ１及びＹ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシを示す。］
で示される基が挙げられる。【００５９】
［Ａ群の意義］
Ａ群はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群を意味する。【００６０】
［Ｂ群の意義］
Ｂ群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びＣ１−６アルコキシイミノからなる群を意味する。【００６１】
［Ｂ１の意義］
Ｂ１群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり群を意味する。【００６２】
［Ｂ２群の意義］
Ｂ２群はハロゲン及びヒドロキシからなる群を意味する。【００６３】
［Ｃ群の意義］
Ｃ群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなる群を意味する。【００６４】
［Ｃ１群の意義］
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなる群を意味する。【００６５】
［Ｄ群の意義］
Ｄ群はハロゲン、ヒドロキシ及び１又は２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ並びにそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル及び５−６員芳香族複素環基からなる群を意味する。【００６６】
［Ｄ１群の意義］
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群を意味する。【００６７】
［Ｅ群の意義］
Ｅ群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシル並びにそれぞれＥ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、５−６員複素環基及び５−６員芳香族複素環基からなる群を意味する。【００６８】
［Ｅ１群の意義］
Ｅ１群はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群を意味する。【００６９】
［Ｅ２群の意義］
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシル並びにそれぞれＥ３群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群を意味する。【００７０】
［Ｅ３群の意義］
Ｅ３群はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群を意味する。【００７１】
本明細書において、「医薬上許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ医薬上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。【００７２】
本発明にかかる前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物（以下、化合物（Ｉ）とも称す）の代表的な製造法について以下に示す。
なお、以下の製造スキームにおいて、ｎは０〜４の整数を意味する。
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。
Ｌ１、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、Ｌ３はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｌ４はメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｌ５は塩素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。
Ｍｅｔ１は式−ＳｎＲＭ３、−Ｂ（ＯＲＭ）２（式中、ＲＭは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基などを意味する。）などを意味し、Ｍｅｔ２はリチウム、式−Ｍｇ−Ｂｒなどを意味する。
Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ベンジル基などの保護基を示す。
Ｔ１は窒素原子、ＣＨを意味し、Ｔ２は硫黄原子又は式−ＮＲＴ−（式中、ＲＴは水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。
Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を意味する。
Ｘは塩素原子、臭素原子を意味する。
Ｘ３は前記Ｘ１からメチレン基を除去した基を意味し、Ｘ４、Ｘ５はＣ１−４アルキレン基を意味し、Ｘ６は結合又はＣ１−６アルキレン基を意味し、Ｘ７はＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｙ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フッ素原子などを意味し、Ｙ４はピリジル基、ピラジニル基、フリル基などを意味し、Ｙ５はモルホリノ基、ピリジル基、ピラジニル基、フリル基などを意味し、Ｙ６はメタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基などを意味する。
Ｚ１及びＺ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基などを意味し、Ｚ３はメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基などを意味し、Ｚ４及びＺ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基などを意味し、Ｚ６はメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。
Ａ１、Ａ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は前記定義と同意義である。
また、以下に記載する「室温」とは、１５〜３０℃付近をいう。【００７３】
［製造方法Ａ］
【化３４】
2009101917.tif 000036
【００７４】
［製造方法Ａ］は化合物（ａ−１）を原料として本発明に係る化合物（Ｉ）又は化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
化合物（ａ−１）は市販品をそのまま用いることもでき、後述の［製造方法Ｅ］又は［製造方法Ｆ］に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
化合物（ａ−５）及び化合物（ａ−７）は市販品をそのまま用いることもでき、後述の［製造方法Ｇ］に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
化合物（ｄ−３２）は後述の［製造方法Ｄ］に記載の化合物（ｄ−４）、（ｄ−４ａ）、（ｄ−８）、（ｄ−１８）、（ｄ−２１）、（ｄ−２３）、（ｄ−２７）、（ｄ−３０）、（ｄ−３１）、（ｄ−４６）等の一般式であり、化合物（ｄ−３２）及び化合物（ｄ−３４）は、［製造方法Ｄ］に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することができる。【００７５】
［工程Ａ−１］
工程Ａ−１は、化合物（ａ−１）と化合物（ａ−２）との光延反応により化合物（ａ−３）を得る工程である。
本反応は、光延反応に通常用いられている条件（例えば、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１）、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４２，３３５（１９９２）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応はトリフェニルホスフィン等のホスフィン誘導体及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジエステルを用いて行う。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。【００７６】
［工程Ａ−２］
工程Ａ−２は、化合物（ａ−３）を酸性条件下加水分解し、化合物（ａ−４）を得る工程である。
本反応は、アセタール化合物の加水分解反応に一般的に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．２９７−３０７等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程で用いられる酸としては、通常用いられる酸であれば何でもよいが、たとえば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの酸やＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５などの酸性イオン交換樹脂等を挙げることができる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、たとえばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水又はそれらの混合溶媒等を用いることができる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【００７７】
［工程Ａ−３］
工程Ａ−３は、化合物（ａ−４）と化合物（ｄ−３２）との還元的アミノ化反応により、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている条件と同様の条件で反応を行うことができる。本反応に用いられる還元反応は特に限定されないが、ボラン、水素化ホウ素錯化合物、ギ酸等の還元剤による還元的アミノ化反応、金属触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元反応などがあげられる。
水素化ホウ素錯化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えば、Ｗ．Ｓ．Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４，１７４（１９４８）、Ｃ．Ｆ．Ｌａｎｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３５（１９７５）、Ｊ．Ｃ．Ｓｔｏｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｊ．Ｐｅｄｅｇｉｍａｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２７（１９７４）、Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ｋ．Ｇ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ａ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，ａｎｄ  Ｒ．Ｄ．Ｓｈａｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，３８４９（１９９６）等の文献を挙げることができる。
使用する化合物（ｄ−３２）はフリー体であっても塩であっても良く、好ましくは化合物（ｄ−３２）の塩酸塩、臭化水素酸塩等を用いることができる。
水素化ホウ素錯化合物として、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。
還元剤として水素化ホウ素錯化合物を用いる場合、溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好ましくは塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタニウム（ＩＶ）テトライソプロポキシド等のルイス酸があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷から室温である。
還元剤としてギ酸を用いる場合、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、過剰量のギ酸を溶媒として用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、５０℃〜溶媒の還流温度である。また、密閉耐圧容器の使用による１５０〜２５０℃の高温加熱が反応時間短縮等の良好な結果を与えることがある。
水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から１５０気圧、好ましくは室温〜６０℃、常圧〜５気圧で行うことができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好ましくは塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸などが挙げられる。【００７８】
［工程Ａ−４］
工程Ａ−４は、化合物（ａ−１）と化合物（ａ−５）との求核置換反応により、化合物（ａ−６）を得る工程である。具体的には例えば、化合物（ａ−１）に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物（ａ−５）と反応させ化合物（ａ−６）を得ることができる。
化合物（ａ−５）は化合物（ａ−１）に対し、通常１当量〜大過剰を用いるが、好ましくは３当量〜１０当量である。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜１００℃である。【００７９】
［工程Ａ−５］
工程Ａ−５は、化合物（ａ−６）と化合物（ｄ−３２）との求核置換反応により、式（Ｉ）の化合物を得る工程である。
本反応は、２級アミンとハロゲン化合物との反応で通常用いられている条件（たとえば、Ｙ．Ｈｉｒａｋｉ，Ｔ．Ｔｅｒａｄａ，Ｙ．Ｏｋａｊｉ，Ｔ．Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，４７５５（１９９０）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。また、使用する化合物（ｄ−３２）はフリー体であっても塩であってもよい。
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜１００℃である。
本反応は塩基の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。用いる塩基は、反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
更に、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。【００８０】
［工程Ａ−６］
工程Ａ−６は、化合物（ａ−１）と化合物（ａ−７）との求核置換反応により、化合物（ａ−８）を得る工程である。
具体的には例えば、化合物（ａ−１）に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物（ａ−７）と反応させ化合物（ａ−８）を得ることができる。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜１００℃である。【００８１】
［工程Ａ−７］
工程Ａ−７は、化合物（ａ−８）の水酸基の保護基を脱保護し、化合物（ａ−９）を得る工程である。
Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合、シリル基の脱保護反応に一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９，ｐ．１１３−１４８等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中でフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを作用させるか、エタノール中で塩酸を作用させることで化合物（ａ−９）を得ることができる。本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が好ましい。また、酢酸の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。
Ｐ１がベンジル基の場合、ベンジル基の脱保護反応に一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．７６−８６等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、エタノールなどの有機溶媒中でパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等を触媒とする水素雰囲気下での接触還元法によって行うことができる。
本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等があげられる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から１５０気圧、好ましくは室温〜６０℃、常圧〜５気圧で行うことができる。【００８２】
［工程Ａ−８］
工程Ａ−８は、化合物（ａ−９）を化合物（ａ−１０）と反応させ、化合物（ａ−１１）を得る工程である。
水酸基をｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件（例えば、Ｙ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｎ．Ａｓｏ，Ｓ．Ｏｋａｄａ，ａｎｄ  Ｙ．Ｔａｎａｂｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，２１８３（１９９９））と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には例えば、化合物（ａ−９）を、例えばメタンスルホニル  クロリド、ｐ−トルエンスルホニル  クロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル  クロリド等と反応させて、化合物（ａ−１１）を製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。また、塩化トリメチルアンモニウムの存在下で反応を行うと、収率の向上など好ましい結果を得ることがある。【００８３】
［工程Ａ−９］
工程Ａ−９は、化合物（ａ−１１）と化合物（ｄ−３２）との求核置換反応により、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本工程は、前記工程［工程Ａ−５］と同様の条件により行うことができる。【００８４】
［工程Ａ−１０］
工程Ａ−１０は、化合物（ａ−１）と化合物（ａ−１２）との反応により、化合物（ａ−１４）を得る工程である。
本反応は、アミド化合物とハロゲン化合物あるいはスルホン酸エステルとの反応で通常用いられている条件（例えば、Ｋ．Ｏｇａｗａ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，４０，２４４２（１９９２）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、氷冷〜５０℃である。更に、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。【００８５】
［工程Ａ−１１］
工程Ａ−１１は、化合物（ａ−１４）と化合物（ｄ−３２）との反応により、化合物（Ｉａ）を得る工程である。
エポキシ化合物とアミン化合物との反応に通常用いられている条件（例えば、Ｋ．Ｋｕｌｉｇ，Ｕ．Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ，Ｂ．Ｍａｌａｗｓｋａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１２，２５３３（２００１）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。また、使用する化合物（ｄ−３２）はフリー体であっても塩であってもよい。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本反応は塩基の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜１００℃である。【００８６】
［工程Ａ−１２］
工程Ａ−１２は、化合物（ａ−１）と化合物（ｄ−３４）との光延反応により化合物（Ｉ）を得る工程である。
本工程は、前記工程［工程Ａ−１］と同様の条件により行うことができる。【００８７】
［製造方法Ｂ］
【化３５】
2009101917.tif 000037
【００８８】
［製造方法Ｂ］は化合物（ｂ−１）を原料として本発明に係る化合物（Ｉｂ−１）〜化合物（Ｉｂ−８）を製造する方法である。
化合物（ｂ−１）は前記［製造方法Ａ］に記載されている化合物（Ｉａ）の製造法に従い製造することができる。【００８９】
［工程Ｂ−１］
工程Ｂ−１は、化合物（ｂ−１）をフッ素化剤との反応により化合物（Ｉｂ−１）を得る工程である。
水酸基をフッ素に置換する反応に通常用いられている条件（例えば、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｋｙ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３５，５１３（１９８８）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
フッ素化剤としてジメチルアミノサルファー−トリフルオリド、フッ化水素、四フッ化硫黄、（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−ジエチルアミノプロパン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド、ジフルオロトリフェニルホスホランやトリフルオロジフェニルホスホラン等を挙げることができるが、好ましくはジメチルアミノサルファー−トリフルオリドを挙げることができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものあれば特に限定されないが、たとえば、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１、２−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、−７８℃〜室温で反応を行うことができる。【００９０】
［工程Ｂ−２］
工程Ｂ−２は、化合物（ｂ−１）と化合物（ｂ−２）との求核置換反応により、化合物（Ｉｂ−２）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ａ］に記載の［工程Ａ−６］と同様の条件により行うことができる。【００９１】
［工程Ｂ−３］
工程Ｂ−３は、化合物（ｂ−１）を酸化反応に付し、化合物（Ｉｂ−３）を得る工程である。
２級アルコール化合物からケトン化合物への酸化反応に通常用いられている条件（例えば、Ａ．Ｊ．Ｍａｎｃｕｓｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｓｗｅｒｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１６５（１９８１）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
２級アルコールをケトンに酸化する方法としては、例えば、（ａ）クロム酸などの金属塩を用いる方法、（ｂ）ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を用いるスワン酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）とその変法、（ｃ）ルテニウム酸化物（テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩）を用いる方法、（ｄ）超原子価ヨウ素を用いる方法などを挙げることができる。
スワン酸化の反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜室温で反応を行うことができる。【００９２】
［工程Ｂ−４］
工程Ｂ−４は、化合物（Ｉｂ−３）と化合物（ｂ−４）を反応させ、化合物（Ｉｂ−４）を得る工程である。
ケトンからオキシムの合成に通常用いられる条件（例えば、Ｐ．Ｒ．Ｄａｖｅ，Ｍ．Ｆｅｒｒａｒｏ，Ｈ．Ｌ．Ａｍｍｏｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｓ．Ｃｈｏｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５，４４５９（１９９０）などに記載）と同様の条件で反応を行うことができる。
溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ピリジン等を用いることができる。使用する化合物（ｂ−４）としてはフリー体であっても塩であっても良く、好ましくは化合物（ｂ−４）の塩酸塩、臭化水素酸塩等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等があげられる。【００９３】
［工程Ｂ−５］
工程Ｂ−５は、化合物（Ｉｂ−３）と化合物（ｂ−５）との還元的アミノ化反応により、化合物（Ｉｂ−５）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ａ］に記載の［工程Ａ−３］と同様の条件で反応を行うことができる。【００９４】
［工程Ｂ−６］
工程Ｂ−６は、化合物（Ｉｂ−３）とＴｏｓＭＩＣ（トシルメチルイソシアニド）（ｂ−６）を反応させ、化合物（Ｉｂ−６）を得る工程である。
ケトンからニトリルの合成に通常用いられる条件（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．，６，４１（１９８８）などに記載）と同様の条件で反応を行うことができる。
溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。
本反応は塩基存在下に行うことが好ましい。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。【００９５】
［工程Ｂ−７］
工程Ｂ−７は、化合物（Ｉｂ−５ａ）と化合物（ｂ−７）又は化合物（ｂ−８）とを塩基存在下反応させ、化合物（Ｉｂ−７）を得る工程である。
アミンからアミドの合成に通常用いられる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．５５０−５６１等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本反応は塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、氷冷〜室温である。【００９６】
［工程Ｂ−８］
工程Ｂ−８は、化合物（Ｉｂ−５ａ）と化合物（ｂ−９）を塩基存在下反応させ、化合物（Ｉｂ−８）を得る工程である。
本工程は、前記工程［工程Ｂ−７］と同様の条件で反応を行うことができる。【００９７】
［製造方法Ｃ］
【化３６】
2009101917.tif 000038
【００９８】
［製造方法Ｃ］は本発明に係る化合物（Ｉｃ−１）、化合物（Ｉｃ−２）、化合物（Ｉｃ−４）、化合物（Ｉｃ−６）及び化合物（Ｉｃ−８）を製造する方法である。
原料となる化合物（Ｉｃ−３）、化合物（Ｉｃ−５）及び化合物（Ｉｃ−７）は前記［製造方法Ａ］に記載されている製造法に従い製造することができる。
化合物（ｄ−３４）は、後述の［製造方法Ｄ］に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することもができる。【００９９】
［工程Ｃ−１］
工程Ｃ−１は、化合物（ｃ−１）と化合物（ｄ−３４）との光延反応により化合物（ｃ−２）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ａ］に記載の［工程Ａ−１］と同様の条件により行うことができる。【０１００】
［工程Ｃ−２］
工程Ｃ−２は、化合物（ｃ−２）を化合物（ｃ−３）と反応させ、化合物（Ｉｃ−１）を得る工程である。
例えば、Ｈ．Ｕｓｕｉ，Ｙ．Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．Ｋａｎａｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０，５５１（１９９３）等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度である。【０１０１】
［工程Ｃ−３］
工程Ｃ−３は、化合物（Ｉｃ−１）と化合物（ｂ−２）の求核置換反応により、化合物（Ｉｃ−２）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ａ］に記載の［工程Ａ−４］と同様の条件により行うことができる。【０１０２】
［工程Ｃ−４］
工程Ｃ−４は、化合物（Ｉｃ−３）を接触還元により脱ベンジル化を行い、一般式（Ｉｃ−４）の化合物を得る工程である。
水素雰囲気下の脱ベンジル化に通常用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．５７９−５８１等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に用いられる溶媒は、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から１５０気圧、好ましくは室温〜６０℃、常圧〜５気圧で行うことができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好ましくは塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸などが挙げられる。【０１０３】
［工程Ｃ−５］
工程Ｃ−５は、化合物（Ｉｃ−５）をフッ素化することにより化合物（Ｉｃ−６）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ｂ］に記載の［工程Ｂ−１］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１０４】
［工程Ｃ−６］
工程Ｃ−６は、化合物（Ｉｃ−７）をフッ素化することにより化合物（Ｉｃ−８）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ｂ］に記載の［工程Ｂ−１］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１０５】
前記［製造方法Ａ］、［製造方法Ｂ］及び［製造方法Ｃ］で使用される化合物の代表的な製造法を以下に示す。【０１０６】
［製造方法Ｄ］
［製造方法Ｄ］で用いられる原料は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
【化３７】
2009101917.tif 000039
【０１０７】
［工程Ｄ−１］
工程Ｄ−１は、化合物（ｄ−１）と化合物（ｄ−２）との求核置換反応により、化合物（ｄ−３）を得る工程である。
具体的には例えば、化合物（ｄ−１）に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物（ｄ−２）と反応させ化合物（ｄ−３）を得ることができる。
化合物（ｄ−２）は化合物（ｄ−１）に対し、通常１当量〜５当量である。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜１００℃である。
なお、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。【０１０８】
［工程Ｄ−２］
工程Ｄ−２は、化合物（ｄ−３）中のＺ６脱離させることにより、化合物（ｄ−４）を得る工程である。
Ｚ６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、脱保護反応に通常使用される反応条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．５１８−５２５等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、塩化水素、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。
また、Ｚ６がメチル基の場合には、脱保護反応に通常使用される反応条件（例えば、Ｊ．Ｈ．Ｃｏｏｌｅｙ  ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｅｖａｉｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８９）等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。例えば１，２−ジクロロエタン、トルエン等の溶媒中で、１−クロロエチル  クロロホルメート、メタノールを順次作用させて行うこともできる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１０９】
［工程Ｄ−３］
工程Ｄ−３は、化合物（ｄ−５）と化合物（ｄ−６）との光延反応により化合物（ｄ−７）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ａ］に記載の［工程Ａ−１］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１１０】
［工程Ｄ−４］
工程Ｄ−４は、化合物（ｄ−７）中のＺ６を脱離させることにより、化合物（ｄ−８）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１１１】
［工程Ｄ−５］
工程Ｄ−５は、化合物（ｄ−５）と化合物（ｄ−９）を反応させ、化合物（ｄ−７）を得る工程である。
例えば、Ｍａｒｔｉｎａ  Ｗｏｌｔｅｒ，Ｇｅｒｏ  Ｎｏｒｄｍａｎｎ，Ｇａｂｒｉｅｌ  Ｅ．  Ｊｏｂ，ａｎｄ  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，９７３（２００２）に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、化合物（ｄ−５）を銅塩、１，１０−フェナントロリン及び塩基存在下に化合物（ｄ−９）と反応させ、化合物（ｄ−７）を得ることができる。
反応に用いられる銅塩としてはヨウ化銅（Ｉ）が好ましい。
塩基としては炭酸セシウムが好ましい。
本反応は無溶媒でも行うことができるし、トルエン、キシレンなどを使用することもできる。
反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【０１１２】
［工程Ｄ−６］
工程Ｄ−６は、化合物（ｄ−１）と化合物（ｄ−１０）を反応させ、化合物（ｄ−３ａ）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−１］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１１３】
［工程Ｄ−７］
工程Ｄ−７は、遷移金属触媒存在下、化合物（ｄ−３ａ）と有機金属化合物（ｄ−１１）又はモルホリンと反応させ、化合物（ｄ−３ｂ）を得る工程である。
本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応（Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応）等）に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば有機金属化合物として有機ホウ素試薬を用いる反応として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１６，５２９（２００５）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，２７７（２００４）等の文献を、有機スズ試薬を用いる反応として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，４１２９（２００５）等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等をあげることができる。有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばアリール  トリｎ−ブチルスズ等の有機スズ試薬、アリールボロン酸等の有機ホウ素試薬等をあげることができる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。反応に用いられる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、あるいはそれらの水溶液、及びトリエチルアミン等の塩基があげられる。
また、モルホリンなどアミンとのカップリング反応として、例えば、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｈ．Ｔｏｍｏｒｉ，Ｊ．Ｐ．Ｓａｄｉｇｈｉ，Ｊ．Ｙｉｎ，ａｎｄ  Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６５，１１５８（２０００）等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等をあげることができる。ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）やＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などの配位子の添加により、反応を円滑に行うことができる。本反応は塩基の共存下に行うことが好ましい。反応に用いられる塩基としては特に限定はされないが、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基があげられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。【０１１４】
［工程Ｄ−８］
工程Ｄ−８は、化合物（ｄ−３ｂ）中のＺ６を脱離させることにより、化合物（ｄ−４ａ）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１１５】
【化３８】
2009101917.tif 000040
【０１１６】
［工程Ｄ−９］
工程Ｄ−９は、化合物（ｄ−１２）と化合物（ｄ−１３）とを縮合剤を用いて縮合させることにより、化合物(ｄ−１４）を得る工程である。
以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。例えば、Ｊ．Ｓ．Ｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｌ．Ｍｅｒｒｉｔｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７，１７０９（１９９０）等の文献を挙げることができる。
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリス（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェ−ト）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。また必要に応じて１当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミンやピリジン等を加えてもよい。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１１７】
［工程Ｄ−１０］
工程Ｄ−１０は、化合物（ｄ−１４）を有機金属化合物（ｄ−１５）と反応させ、化合物(ｄ−１６）を得る工程である。
アミド化合物と有機金属試薬を反応させることによりケトン化合物を得る反応に一般的に用いられる条件（例えば、Ｓ．Ｎａｈｍ  ａｎｄ  Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２，３８２５（１９８１）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜室温で反応を行うことができる。
本工程で使用する化合物（ｄ−１５）は市販品をそのまま用いることもできるし、市販の原料から公知の方法で製造することもできる。
例えば、Ｍｅｔ２がリチウムの場合は、市販の原料をｎ−ブチルリチウムやｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬と反応させ、有機リチウム試薬を得る反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｃ．Ｈ．Ｈｗａ  ａｎｄ  Ｈ．Ｓｉｍｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖ，６０８（１９７３）等に記載の条件）と同様の条件で製造することができる。
また、Ｍｅｔ２が式−Ｍｇ−Ｂｒの場合は、市販の原料をマグネシウムと反応させ、グリニャール試薬を得る反応に通常用いられている条件（例えば、Ｎ．Ａ．Ｎｅｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｗｏｌｌｅｎｓａｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，８０，６６２（１９５８）等に記載の条件）と同様の条件で製造することができる【０１１８】
［工程Ｄ−１１］
工程Ｄ−１１は、化合物（ｄ−１６）の二重結合を還元し、化合物（ｄ−１７）を得る工程である。
不飽和ケトン化合物から飽和ケトン化合物への水素雰囲気下での接触還元反応に通常用いられている条件（例えば、Ｒ．Ｌ．Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３，１８５３（１９５８）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金等が好ましい。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル等を挙げることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜１００℃である。水素の圧力は通常、常圧〜５気圧である。【０１１９】
［工程Ｄ−１２］
工程Ｄ−１２は、化合物（ｄ−１７）中のメチル基を脱離させ、化合物（ｄ−１８）を得る工程である。メチル基の脱保護反応に通常使用される反応条件（例えば、Ｊ．Ｈ．Ｃｏｏｌｅｙ  ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｅｖａｉｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８９）等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。例えば１，２−ジクロロエタン、トルエン等の溶媒中で、１−クロロエチル  クロロホルメート、メタノールを順次作用させて行うこともできる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１２０】
［工程Ｄ−１３］
工程Ｄ−１３は、化合物（ｄ−１７）のカルボニル基を還元し、化合物（ｄ−１９）を得る工程である。
当業者に公知の、ケトンをアルコールに還元する通常の条件で反応を行うことができる。たとえば、Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３５，５６７（１９７９）等と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等が好ましい。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等を挙げることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１２１】
［工程Ｄ−１４］
工程Ｄ−１４は、化合物（ｄ−１９）を脱水し、化合物（ｄ−２０）を得る工程である。
酸性条件化、アルコールの脱水反応に用いられる条件（例えば、Ａ．Ｌｕｘｅｎｂｕｒｇｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５９，６０４５（２００３）等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、アセトン、トルエン、キシレンなどを用いることができる。反応に使用する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を挙げることができる。使用する酸は化合物化合物（ｄ−１９）に対し、通常１当量〜大過剰を用いるが、好ましくは１当量〜３当量である。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。また、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いると収率向上等の好ましい結果を得ることがある。【０１２２】
［工程Ｄ−１５］
工程Ｄ−１５は、化合物（ｄ−２０）中のメチル基を脱離させ、化合物（ｄ−２１）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−１２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１２３】
［工程Ｄ−１６］
工程Ｄ−１６は、化合物（ｄ−２０）の二重結合を還元し、化合物（ｄ−２２）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−１１］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１２４】
［工程Ｄ−１７］
工程Ｄ−１７は、化合物（ｄ−２２）中のメチル基を脱離させ、化合物（ｄ−２３）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−１２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１２５】
【化３９】
2009101917.tif 000041
【０１２６】
［工程Ｄ−１８］
工程Ｄ−１８は、化合物（ｄ−２４）と化合物（ｄ−２５）を塩基存在下反応させ、化合物（ｄ−２６）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ｂ］に記載の［工程Ｂ−７］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１２７】
［工程Ｄ−１９］
工程Ｄ−１９は、化合物（ｄ−２６）中のメチル基を脱離させ、化合物（ｄ−２７）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−１２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１２８】
［工程Ｄ−２０］
工程Ｄ−２０は、化合物（ｄ−２７）のアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、化合物（ｄ−２８）を得る工程である。
アミノ化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化に一般的に用いられる条件（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．５１８−５２５等の文献記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
本反応は、有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、塩基存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  カーボネートを作用させることにより行うことができる。反応に使用する溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル等を挙げることができる、塩基としてはトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、水酸化ナトリウム水溶液などを塩基として用いることもできる。【０１２９】
［工程Ｄ−２１］
工程Ｄ−２１は、化合物（ｄ−２８）と化合物（ｂ−２）を反応させ、化合物（ｄ−２９）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ｂ］に記載の［工程Ｂ−２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１３０】
［工程Ｄ−２２］
工程Ｄ−２２は、化合物（ｄ−２９）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させ、化合物（ｄ−３０）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−２］のＺ６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。【０１３１】
［工程Ｄ−２３］
工程Ｄ−２３は、化合物（ｄ−３０）のカルボニル基を還元し、化合物（ｄ−３１）を得る工程である。
本工程の還元反応は、特に限定されないが、アミド化合物からアミンへの還元に通常用いられる条件（たとえば、Ｊ．Ｋ．Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ，Ｊ．Ｌ．Ｍｏｎｉｏｔ，Ｒ．Ｈ．Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｋ．Ｙ．Ｗｏｎｇ，ａｎｄＴ．Ｐ．Ｋｉｓｓｉｃｋ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，５１，３１４０（１９８６）等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程における反応に使用される還元剤としては、金属水素化物等が挙げられ、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどを用いて行うことができる。本工程の反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン等が挙げられる。
本工程の反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１３２】
【化４０】
2009101917.tif 000042
【０１３３】
［工程Ｄ−２４］
工程Ｄ−２４は、化合物（ｄ−３２）と化合物（ｄ−３３）との求核置換反応により、化合物（ｄ−３４）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ａ］に記載の［工程Ａ−５］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１３４】
前記［製造方法Ｄ］に記載の［工程Ｄ−１］、［工程Ｄ−６］で使用される化合物（ｄ−１）は例えば、以下の様にしても合成することができる。
【化４１】
2009101917.tif 000043
【０１３５】
［工程Ｄ−２５］
工程Ｄ−２５は、化合物（ｄ−３５）と化合物（ｄ−３６）を反応させ、化合物（ｄ−１ａ）を得る工程である。
本工程は、例えば、Ｔ．Ｍａｌｌ  ａｎｄ  Ｈ．Ｓｔａｍｍ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２，４８１２（１９８７）等に記載の条件と同様の条件で行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばＺ１がメチル基の場合には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【０１３６】
［工程Ｄ−２６］
工程Ｄ−２６は、化合物（ｄ−３７）とトリフルオロメチルトリメチルシランをフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム存在下に反応させ、化合物（ｄ−１ｂ）を得る工程である。
本工程は、例えば、Ｒ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ，Ｄ．Ｒ．Ｂｅｌｌｅｗ，ａｎｄ  Ｇ．Ｋ．Ｓｕｒｙａ  Ｐｒａｋａｓｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，９８４（１９９１）等に記載の条件と同様の条件で行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフランなどを用いることができる。また、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムは触媒量でも反応を行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。【０１３７】
前記［工程Ｄ−１］や［工程Ｄ−６］でアルキル化に用いられる化合物（ｄ−２）や化合物（ｄ−１０）は以下の方法でも得ることができる。
【化４２】
2009101917.tif 000044
【０１３８】
［工程Ｄ−２７］
工程Ｄ−２７は、化合物（ｄ−３８）から、化合物（ｄ−４０）を得る工程である。
具体的には、化合物（ｄ−３８）と有機金属試薬を反応させアニオンとした後、ギ酸誘導体を反応させることにより化合物（ｄ−４０）を製造することができる。
例えば、Ｈ．Ｃｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，５，６５（１９７５）等に記載された条件と同様の条件で製造することができる。
本反応に用いられる有機金属試薬としては特に限定されないが、好ましくはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のリチウム試薬等をあげることができる。
ギ酸誘導体は特に限定されないが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド等をあげることができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等があげられる。【０１３９】
［工程Ｄ−２８］
工程Ｄ−２８は、化合物（ｄ−４０）のカルボニル基を還元し、化合物（ｄ−４１）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−１３］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１４０】
［工程Ｄ−２９］
工程Ｄ−２９は、化合物（ｄ−４１）の水酸基を塩素原子などの脱離基に換え、化合物（ｄ−４２）を得る工程である。
脱離基としてはハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられている条件（例えば、Ｒ．Ｋ．Ｃｒｏｓｓｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌ．Ｓｅｒｖｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３１９５（１９７０）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
例えば、脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物（ｄ−４１）を塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンあるいはテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物（ｄ−４１）をメタンスルホニル  クロリド、ｐ−トルエンスルホニル  クロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。【０１４１】
【化４３】
2009101917.tif 000045
式中、Ｌｘ６は塩素原子、メタンスルホニルオキシ基を意味する。【０１４２】
［工程Ｄ−３０］
工程Ｄ−３０は、化合物（ｄ−４３）と化合物（ｄ−４４）との求核置換反応により、化合物（ｄ−４５）を得る工程である。
具体的には例えば、化合物（ｄ−４４）に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物（ｄ−４３）と反応させ化合物（ｄ−４５）を得ることができる。
化合物（ｄ−４４）は化合物（ｄ−４３）に対し、通常１等量〜５等量である。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等の有機溶媒中で、適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜１００℃である。【０１４３】
［工程Ｄ−３１］
工程Ｄ−３１は、化合物（ｄ−４５）中のメチル基を脱離させることにより、化合物（ｄ−４６）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｄ−１２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１４４】
［製造方法Ｅ］
【化４４】
2009101917.tif 000046
【０１４５】
［製造方法Ｅ］で用いられる原料は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。【０１４６】
［工程Ｅ−１］
工程Ｅ−１は、化合物（ｅ−１）とエチル  カルバゼートを反応させ、化合物（ｅ−２）を得る工程である。
例えば、Ｍ．Ｐｅｓｓｏｎ，Ｓ．Ｄｕｐｉｎ，ｅｔ  Ｍ．Ａｎｔｏｉｎｅ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｃｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｃ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，１３６４（１９６２）、Ｒｅｓａｔ  ＵＮ  ａｎｄ  Ａｙｓｕｎ  ＩＫＩＺＬＥＲ，Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｔｕｒｃｉｃａ，３，１１３（１９７５）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１４７】
［工程Ｅ−２］
工程Ｅ−２は、化合物（ｅ−２）と化合物（ｅ−３）を反応させ、化合物（ｅ−４）を得る工程である。
例えば、Ｍ．Ｐｅｓｓｏｎ，Ｓ．Ｄｕｐｉｎ，ｅｔ  Ｍ．Ａｎｔｏｉｎｅ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｃｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｃ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，１３６４（１９６２）、Ｒｅｓａｔ  ＵＮ  ａｎｄ  Ａｙｓｕｎ  ＩＫＩＺＬＥＲ，Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｔｕｒｃｉｃａ，３，１１３（１９７５）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。【０１４８】
［工程Ｅ−３］
工程Ｅ−３は、化合物（ｅ−５）と化合物（ｅ−６）を反応させ、化合物（ｅ−４）を得る工程である。
例えば、Ｍ．Ｐｅｓｓｏｎ，Ｓ．Ｄｕｐｉｎ，ｅｔ  Ｍ．Ａｎｔｏｉｎｅ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｃｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｃ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，１３６４（１９６２）、Ｒｅｓａｔ  ＵＮ  ａｎｄ  Ａｙｓｕｎ  ＩＫＩＺＬＥＲ，Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｔｕｒｃｉｃａ，３，１１３（１９７５）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、化合物（ｅ−５）と化合物（ｅ−６）を反応させた後、得られた化合物を塩基存在下、閉環反応に付し化合物（ｅ−４）を得る工程である。
化合物（ｅ−５）と化合物（ｅ−６）の反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
閉環反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【０１４９】
［工程Ｅ−４］
工程Ｅ−４は、化合物（ｅ−２）のアミノ基をカルバモイル化し、化合物（ｅ−８）を得る工程である。
例えば、Ｈ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｉｄｏｒｆ，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１８１６（１９７３）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。【０１５０】
［工程Ｅ−５］
工程Ｅ−５は、化合物（ｅ−８）とヒドラジンを反応させ、化合物（ｅ−９）を得る工程である。
例えば、Ｑ．Ｓｕｎ，Ｌ．Ｔａｆｅｓｓｅ，Ｋ．Ｉｓｌａｍ，Ｘ．Ｚｈｏｕ，Ｓ．Ｆ．Ｖｉｃｔｏｒｙ，Ｃ．Ｚｈｏｎｇｗｕ，Ｍ．Ｈａｃｈｉｃｈａ，Ｌ．Ａ．Ｓｃｈｍｉｄ，Ａ．Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｒｏｔｓｈｔｅｙｎ，Ｋ．Ｊ．Ｖａｌｅｎｚａｎｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｙｌｅ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，３６１１（２００３）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用するヒドラジンは水和物でも無水物でもよい。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１５１】
［工程Ｅ−６］
工程Ｅ−６は、化合物（ｅ−９）をオルト酢酸メチルと反応させ、化合物（ｅ−１０）を得る工程である。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１５２】
［工程Ｅ−７］
工程Ｅ−７は、化合物（ｅ−２）を塩化オキサリルと反応させ、化合物（ｅ−１１）を得る工程である。
アミンからイソシアネートの製造に一般的に用いられる条件（例えばＡ．Ｊ．Ｓｐｅｚｉａｌｅ，Ｌ．Ｒ．Ｓｍｉｔｈ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４６，１６（１９６６）等の文献記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１５３】
［工程Ｅ−８］
工程Ｅ−８は、化合物（ｅ−１１）とｔｅｒｔ−ブチル  カルバゼートを反応させ、化合物（ｅ−１２）を得る工程である。
イソシアネートから尿素の製造に一般的に用いられる条件（例えばＪ．Ｋ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｌ．Ｍ．Ｓｔｏｃｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５，８８６（１９８０）等の文献記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１５４】
［工程Ｅ−９］
工程Ｅ−９は、化合物（ｅ−１２）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護し、化合物（ｅ−９）を得る工程である。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応に通常使用される反応条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．５１８−５２５等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、塩化水素、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。【０１５５】
［工程Ｅ−１０］
工程Ｅ−１０は、化合物（ｅ−１３）と化合物（ｅ−１４）を反応させ、化合物（ｅ−１５）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｅ−８］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１５６】
［工程Ｅ−１１］
工程Ｅ−１１は、塩基性条件下、化合物（ｅ−１５）を閉環反応に付し、化合物（ｅ−１６）を得る工程である。
閉環反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【０１５７】
［工程Ｅ−１２］
工程Ｅ−１２は、化合物（ｅ−１３）とクロロギ酸トリクロロメチルを反応させ、化合物（ｅ−１７）を得る工程である。
例えばＦ．Ｃｈａｕ，Ｊ−Ｃ．Ｍａｌａｎｄｅａ  ａｎｄ  Ｒ．Ｍｉｌｃｅｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４，１６０３（１９９７）、ＥＰ３２１８３３等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１５８】
［工程Ｅ−１３］
工程Ｅ−１３は、化合物（ｅ−１７）と化合物（ｅ−１８）を反応させ、化合物（ｅ−１６）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｅ−３］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１５９】
［工程Ｅ−１４］
工程Ｅ−１４は、化合物（ｅ−１９）とヒドラジンを反応させ、化合物（ｅ−２０）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｅ−５］と同様の条件で反応を行うことができる。生成物を精製することなく次の工程で用いることができる【０１６０】
［工程Ｅ−１５］
工程Ｅ−１５は、化合物（ｅ−２０）のアミノ基をカルバモイル化し、化合物（ｅ−２１）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｅ−４］と同様の条件で反応を行うことができる。生成物を精製することなく次の工程で用いることができる【０１６１】
［工程Ｅ−１６］
工程Ｅ−１６は、化合物（ｅ−２１）を閉環反応に付し、化合物（ｅ−２２）を得る工程である。
具体的には、化合物（ｅ−２１）を溶媒に溶解し、加熱することにより、化合物（ｅ−２２）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはトルエン、キシレン、N、N−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【０１６２】
［工程Ｅ−１７］
工程Ｅ−１７は、化合物（ｅ−２３）のアミノ基をカルバモイル化し、化合物（ｅ−２４）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｅ−４］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１６３】
［工程Ｅ−１８］
工程Ｅ−１８は、化合物（ｅ−２４）を閉環反応に付し、化合物（ｅ−２５）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｅ−１６］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１６４】
［工程Ｅ−１９］
工程Ｅ−１９は、化合物（ｅ−２６）とエチル  カルバゼートを反応させ、化合物（ｅ−２７）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｅ−１４］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１６５】
［工程Ｅ−２０］
工程Ｅ−２０は、化合物（ｅ−２７）を閉環反応に付し、化合物（ｅ−２８）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｅ−１６］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１６６】
［製造方法Ｆ］
【化４５】
2009101917.tif 000047
【０１６７】
［製造方法Ｆ］で用いられる原料は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。【０１６８】
［工程Ｆ−１］
工程Ｆ−１は、化合物（ｆ−１）のカルボニル基をチオカルボニル化し、化合物（ｆ−２）を得る工程である。
カルボニル基をチオカルボニル化に通常用いられる条件（例えばＭ．Ｐ．Ｃａｖａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，５０６１（１９８５）等の文献記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ピリジン等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【０１６９】
［工程Ｆ−２］
工程Ｆ−２は、化合物（ｆ−２）をシアン酸銀と反応させ、化合物（ｆ−３）を得る工程である。
例えばＩ．Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｋ．Ｈｏｎｄａ，Ｙ．Ｇａｍａ，Ｍ．Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５３，９２９（２０００）等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル等があげられる。反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【０１７０】
［工程Ｆ−３］
工程Ｆ−３は、化合物（ｆ−４）を化合物（ｆ−５）と反応させ、化合物（ｆ−６）を得る工程である。
イミデートからアミジンの製造に通常用いられる条件（例えば、Ａ．Ｗ．Ｄｏｘ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉ，５（１９４１）等の文献記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する（ｆ−５）は塩でもフリー体でもよい。塩としては塩酸塩が好ましい。化合物反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール等があげられる。塩基の添加により、収率向上などの好ましい結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１７１】
［工程Ｆ−４］
工程Ｆ−４は、化合物（ｆ−６）を化合物（ｃ−１）又はフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させ、化合物（ｆ−３）を得る工程である。
化合物（ｆ−６）を化合物（ｃ−１）と反応させる場合は、前記［製造方法Ｃ］に記載の［工程Ｃ−１］と同様の条件で反応を行うことができる。
また化合物（ｆ−６）をフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させる場合は、例えば、Ｐ．Ｒａｏ  ａｎｄ  Ｓ．Ａ．Ｂｅｎｎｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６６，５０１２（２００１），Ｙ．Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｈ．Ｕｓｕｉ，Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．Ｙｏｓｈｉｚａｗａ，Ｔ．Ｓｈｉｂａｎｏ，Ｔ．Ｔａｎａｋａ，Ｙ．Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｍ．Ｙａｓｕｏｋａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｋａｎａｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，１８９（１９９２）等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度である。【０１７２】
［工程Ｆ−５］
工程Ｆ−５は、化合物（ｆ−７）を化合物（ｃ−１）又はフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させ、化合物（ｆ−８）を得る工程である。
本工程は、［工程Ｆ−４］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１７３】
［工程Ｆ−６］
工程Ｆ−６は、化合物（ｆ−９）をフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させ、化合物（ｆ−１０）を得る工程である。
例えば、Ｐ．Ｒａｏ  ａｎｄ  Ｓ．Ａ．Ｂｅｎｎｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６６，５０１２（２００１），Ｙ．Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｈ．Ｕｓｕｉ，Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．Ｙｏｓｈｉｚａｗａ，Ｔ．Ｓｈｉｂａｎｏ，Ｔ．Ｔａｎａｋａ，Ｙ．Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｍ．Ｙａｓｕｏｋａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｋａｎａｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，１８９（１９９２）等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度である。【０１７４】
［工程Ｆ−７］
工程Ｆ−７は、化合物（ｆ−１１）を化合物（ｃ−１）と反応させ、化合物（ｆ−１２）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ｃ］に記載の［工程Ｃ−２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１７５】
［工程Ｆ−８］
工程Ｆ−８は、化合物（ｆ−１３）を化合物（ｃ−１）と反応させ、化合物（ｆ−１４）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ｃ］に記載の［工程Ｃ−２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１７６】
［工程Ｆ−９］
工程Ｆ−９は、化合物（ｆ−１５）を化合物（ｆ−１６）と反応させ、化合物（ｆ−１７）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ｃ］に記載の［工程Ｃ−２］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１７７】
［製造方法Ｇ］
【化４６】
2009101917.tif 000048
【０１７８】
［製造方法Ｇ］で用いられる原料は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。【０１７９】
［工程Ｇ−１］
工程Ｇ−１は、化合物（ｇ−１）を化合物（ｇ−２）又は無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて水酸基を脱離基に変え、化合物（ｇ−３）を得る工程である。
水酸基をｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件（例えば、Ｙ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｎ．Ａｓｏ，Ｓ．Ｏｋａｄａ，ａｎｄ  Ｙ．Ｔａｎａｂｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，２１８３（１９９９））と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には例えば、化合物（ｇ−１）を、例えばメタンスルホニル  クロリド、ｐ−トルエンスルホニル  クロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル  クロリド等と反応させて、化合物（ｇ−３）を製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。また、塩化トリメチルアンモニウムの存在下で反応を行うと、収率の向上など好ましい結果を得ることがある。
また、水酸基をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件（例えば、Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ，Ｍ．Ｈａｎａｃｋ，Ｌ．Ｒ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８５（１９８２））と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジン等があげられる。
反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、ピリジン、２，６−ルチジン等があげられる。【０１８０】
［工程Ｇ−２］
工程Ｇ−２は、化合物（ｇ−４）の水酸基をトリチル基で保護し、化合物（ｇ−５）を得る工程である。
水酸基をトリチル基で保護する際に用いられる条件（（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．１０２−１０４等の文献記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等があげられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等があげられる。
なお、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加により、反応時間の短縮や収率の向上など、好ましい結果を得ることがある。
反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１８１】
［工程Ｇ−３］
工程Ｇ−３は、化合物（ｇ−５）の水酸基をフッ素化し、化合物（ｇ−６）を得る工程である。
水酸基をフッ素に変換する方法として、例えば、Ｐ．Ｍ．Ｓａｖｕ，Ｄ．Ｓｎｕｓｔａｄ，ＷＯ００／３１００３などに記載の方法を挙げることができる。
フッ素化剤としてはパーフルオロ−１−ブタンスルホニル  フルオリドが好ましい。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトルエン、キシレン等があげられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等があげられる。【０１８２】
［工程Ｇ−４］
工程Ｇ−４は、化合物（ｇ−６）のトリチル基を脱保護し、化合物（ｇ−７）を得る工程である。
トリチル基を脱保護する際に用いられる条件（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．１０２−１０４等の文献記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、酢酸、塩化水素、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。また、含水酢酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１８３】
［工程Ｇ−５］
工程Ｇ−５は、化合物（ｇ−７）を化合物（ｇ−８）と反応させて水酸基を保護し、化合物（ｇ−９）を得る工程である。
水酸基をシリル基で保護する際に用いられる条件（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．１１３−１４８等の文献記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等があげられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、イミダゾール、ピリジン等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。【０１８４】
［工程Ｇ−６］
工程Ｇ−６は化合物（ｇ−９）のベンジル基を脱保護し、化合物（ｇ−１０）を得る工程である。
本工程は、前記［製造方法Ｃ］に記載の［工程Ｃ−４］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１８５】
［工程Ｇ−７］
工程Ｇ−７は、化合物（ｇ−１０）を化合物（ｇ−２）又は無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて水酸基を脱離基に変え、化合物（ｇ−１２）を得る工程である。
本工程は、前記［工程Ｇ−１］と同様の条件で反応を行うことができる。【０１８６】
以上が本発明にかかる前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。同様に、本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩として得られる場合、化合物（Ｉ）のフリー体に、常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。【０１８７】
前記式（Ｉ）で表わされる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物は、優れたナトリウムチャネル阻害作用を示し、かつ、安全性（循環器系に対する作用、肝薬物代謝酵素に対する阻害作用、酵素誘導等）が高く、医薬としての有用性も高い。
従って、本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を用いることにより、ナトリウムチャネル阻害が治療に有効な疾患、例えば、各種神経痛（例えば糖尿病性神経痛、ＨＩＶ性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛、脳卒中後疼痛、等）、てんかん、不眠、早漏等の治療剤又は鎮痛薬といった医薬組成物（製剤）が得られる。
また、ナトリウムチャネル阻害が治療に有効な疾患又は神経痛を有する患者に対し、薬理学上有効量の本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を投与することにより、ナトリウムチャネル阻害が治療に有効な疾患又は神経痛の治療が可能である。【０１８８】
本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、及び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態・塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。【０１８９】
本発明にかかる医薬の投与量は患者の疾患の種類、症状の程度、年齢、性別、薬剤に対する感受性などにより異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇを、注射投与で約１−３０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約３−１０００μｇ／ｋｇ体重を、それぞれ１日１回又は数回に分けて投与する。
【実施例】
【０１９０】
本発明に係る化合物は、例えば、以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。【０１９１】
製造例１
（エンド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化４７】
2009101917.tif 000049
（１）（エンド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
トロピン（２５．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（３５０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油中）（９．２ｇ）を加え、７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、４−フルオロベンジル＝ブロミド（２６．５ｍｌ）を加え、室温で６９時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ｎ−ヘプタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３６．７６ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１−（１）で得られた化合物（３６．７６ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸  １−クロロエチル（３１．９ｍｌ）を加えた。室温で１５分撹拌した後、５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（２５０ｍｌ）を加えた。３０分加熱還流した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトン−ジエチルエーテルを加え濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物（２５．３９ｇ）を得た。 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.89-2.19 (m, 8H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 9.04 (br s, 2H).【０１９２】
製造例２
（エンド）−３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化４８】
2009101917.tif 000050
（１）（エンド）−３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１−（１）の方法に準じ、トロピン（１５．０ｇ）と３−フルオロベンジル＝ブロミドから標記化合物（２１．３４ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例２−（１）で得られた化合物（２１．３４ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１９７ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸  １−クロロエチル（１８．４ｍｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（３０４ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトン−ジエチルエーテル（１０：１）を加え濾取し、標記化合物（１２．９４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-2.20 (m, 8H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 1H), 8.98 (br s, 2H).【０１９３】
製造例３
（エンド）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化４９】
2009101917.tif 000051
（１）（エンド）−８−メチル−３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１−（１）の方法に準じ、トロピン（１０．０ｇ）と２−メチルベンジル＝ブロミドから標記化合物（１２．７４ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１−（２）の方法に準じ、製造例３−（１）で得られた化合物（１２．７４ｇ）から標記化合物（８．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.88-1.94 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 1H), 8.91 (br s, 1H).【０１９４】
製造例４
（エンド）−３−ベンジルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５０】
2009101917.tif 000052
（１）（エンド）−３−ベンジルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１−（１）の方法に準じ、トロピン（５．０ｇ）とベンジル＝ブロミドから標記化合物（４．６８ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−ベンジルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１−（２）の方法に準じ、製造例４−（１）で得られた化合物（４．６８ｇ）から標記化合物（２．９８ｇ）を得た。 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-2.21 (m, 8H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.24-7.37 (m, 5H), 8.99 (br s, 2H).【０１９５】
製造例５
（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５１】
2009101917.tif 000053
（１）（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１−（１）の方法に準じ、トロピン（１５．０ｇ）と２−フルオロベンジル＝ブロミドから標記化合物（１７．２９ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（１）で得られた化合物（１７．２９ｇ）を１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸  １−クロロエチル（１５．０ｍｌ）を加えた。室温で１５分撹拌した後、５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール（９０ｍｌ）を加え、３０分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアセトンを加え濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１３．５５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.86-1.94 (m, 2H), 2.00-2.19 (m, 6H), 3.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 8.84-9.14 (m, 2H).【０１９６】
製造例６
（エンド）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５２】
2009101917.tif 000054
（１）（エンド）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１−（１）の方法に準じ、トロピン（４．０ｇ）と２−クロロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＣＡＳ  ２０７６−８８−２）から標記化合物（１．７ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例６−（１）で得られた化合物（１．７ｇ）から標記化合物（４７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.03-2.24 (m, 6H), 2.46-2.52 (m, 2H), 3.83-3.85 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 2H), 4.81(m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H).【０１９７】
製造例７
（エンド）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５３】
2009101917.tif 000055
（１）（エンド）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１−（１）の方法に準じ、トロピン（３．５ｇ）と３−クロロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＣＡＳ  ３２１６−４７−５）から標記化合物（４．２ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例７−（１）で得られた化合物（４．２ｇ）から標記化合物（３６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD); 2.01-2.44 (m, 8H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.98 (br, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H).【０１９８】
製造例８
（エンド）−３−（チオフェン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５４】
2009101917.tif 000056
（１）（エンド）−８−メチル−３−（チオフェン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１−（１）の方法に準じ、トロピン（５．０ｇ）と２−クロロメチル−チオフェン（ＣＡＳ  ７６５−５０−４）から標記化合物（７．０６ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（チオフェン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例８−（１）で得られた化合物（７．０６ｇ）から標記化合物（８８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.19 (m, 6H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.97-3.98 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.01-7.02 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H).【０１９９】
製造例９
（エンド）−３−（２−メトキシメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５５】
2009101917.tif 000057
（１）（エンド）−３−（２−メトキシメチルベンジルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
トロピン（３．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（１．１９ｇ）を加え、７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、臭化ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウム（３７７ｍｇ）、２−メトキシメチルベンジル＝クロリド（ＣＡＳ  ６８７１８−９９−０）（４．６４ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液（５ｍｌ）を滴下し、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．９５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.09 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.23-7.45 (m, 4H).
（２）（エンド）−３−（２−メトキシメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例９−（１）で得られた化合物（３．９５ｇ）から標記化合物（２．０１ｇ）を得た。 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-1.97 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.4Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H), 8.88-9.18 (m, 2H).【０２００】
製造例１０
（エンド）−３−（２−メトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５６】
2009101917.tif 000058
（１）（エンド）−３−（２−メトキシベンジルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例９−（１）の方法に準じ、トロピン（３．０ｇ）と２−メトキシベンジル＝クロリドから標記化合物（３．９５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.90-2.13 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（２−メトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例１０−（１）で得られた化合物（３．９５ｇ）から標記化合物（２．７１ｇ）を得た。 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-1.96 (m, 2H), 2.01-2.23 (m, 6H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 8.90-9.25 (m, 2H).【０２０１】
製造例１１
（エンド）−３−シクロヘキシルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５７】
2009101917.tif 000059
（１）（エンド）−３−シクロヘキシルメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
トロピン（５．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（７０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（１．９８ｇ）を加え、７５℃で４５分撹拌した。反応混合物を放冷し、ブロモメチルシクロヘキサン（５．９３ｍｌ）を滴下した。室温で１３時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.88-1.00 (m, 2H), 1.09-1.31 (m, 4H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.63-1.83 (m, 6H), 1.86-2.01 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
（２）（エンド）−３−シクロヘキシルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例１１−（１）で得られた化合物（５２８ｍｇ）から標記化合物（２９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 0.88-1.00 (m, 2H), 1.06-1.25 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 5H), 1.85-1.97 (m, 4H), 2.02-2.15 (m, 4H), 3.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 8.86-9.04 (m, 2H).【０２０２】
製造例１２
（エンド）−３−（２−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５８】
2009101917.tif 000060
（１）（エンド）−８−メチル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１１−（１）の方法に準じ、トロピン（３．０ｇ）と２−トリフルオロメトキシベンジル＝ブロミドから標記化合物（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.70-2.10 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（２−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例１２−（１）で得られた化合物（１．５ｇ）から標記化合物（４２５ｍｇ）を得た。  
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.95-2.08 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.81 (t, J = 4.8Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.86 (t, J = 74.0Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.24 (dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 2.0Hz, 7.6Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H).【０２０３】
製造例１３
（エンド）−３−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化５９】
2009101917.tif 000061
（１）（エンド）−８−メチル−３−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１１−（１）の方法に準じ、トロピン（３．０ｇ）と２−トリフルオロメチルベンジル＝ブロミドから標記化合物（２．６５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.89-2.08 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
（２）（エンド）−３−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１３−（１）で得られた化合物（２．６５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸  １−クロロエチル（１．９１ｍｌ）を加えた。室温で１５分撹拌した後、７時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（３０ｍｌ）を加え、３０分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、濾取した。標記化合物（１．８６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.10-2.40 (m, 6H), 2.47-2.56 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 9.46-9.75 (m, 2H).【０２０４】
製造例１４
（エンド）−３−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化６０】
2009101917.tif 000062
（１）（エンド）−３−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１１−（１）の方法に準じ、トロピン（５．０ｇ）と３，４−ジフルオロメチルベンジル＝ブロミドから標記化合物（２．６５ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例１４−（１）で得られた化合物（３．４３ｇ）から標記化合物（２．６９ｇ）を得た。 
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.46 (m, 8H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.12-7.30 (m, 3H).【０２０５】
製造例１５
（エンド）−３−（３−メトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化６１】
2009101917.tif 000063
（１）（エンド）−３−（３−メトキシベンジルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１１−（１）の方法に準じ、トロピン（５．０ｇ）と３−メトキシベンジル＝クロリドから標記化合物を得た。
（２）（エンド）−３−（３−メトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例１５−（１）で得られた化合物から標記化合物（３．３８ｇ）を得た。 
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.48 (m, 8H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.81-6.93 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H).【０２０６】
製造例１６
（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化６２】
2009101917.tif 000064
（１）（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシメチル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（エンド）−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−メタノール（ＣＡＳ  １４２８９２−３７−３）（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（７２２ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を氷冷し、２−フルオロベンジル＝ブロミド（１．９１ｍｌ）を加えた。室温で１５時間３０分撹拌した後、反応混合物に水とｎ−ヘプタンを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３．１３ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１６−（１）で得られた化合物（３．１３ｇ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸  １−クロロエチル（２．６２ｍｌ）を加えた。室温で２０分撹拌した後、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（１．６１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.44-1.66 (m, 4H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H).【０２０７】
製造例１７
（エンド）−３−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化６３】
2009101917.tif 000065
（１）（エンド）−３−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（エンド）−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−メタノール（ＣＡＳ  １４２８９２−３７−３）（１．４ｇ）をキシレン（２０ｍｌ）に溶解し、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（２．１ｍｌ）、炭酸セシウム（５．８６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７２ｍｇ）、１，１０−フェナントロリン（３２６ｍｇ）を順次加え、９４時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルと濃アンモニア水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．４８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.52-1.62 (m, 4H), 2.02-2.32 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85-6.98 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１７−（１）で得られた化合物（１．４８ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸  １−クロロエチル（１．２８ｍｌ）を加えた。室温で１５分撹拌した後、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（２０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（２．２３ｍｌ）を加えた。ジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物（１．２２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.58-1.70 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86-6.98 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H).【０２０８】
製造例１８
（エンド）−３−（２−メチル−フェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化６４】
2009101917.tif 000066
（１）（エンド）−８−メチル−３−（２−メチル−フェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例１７−（１）の方法に準じ、（エンド）−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−メタノール（ＣＡＳ  １４２８９２−３７−３）（１．４ｇ）と１−ヨード−２−メチルベンゼンから標記化合物（１．６７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.54-1.64 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−（２−メチル−フェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１８−（１）で得られた化合物（１．６７ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸  １−クロロエチル（１．４７ｍｌ）を加えた。室温で１５分撹拌した後、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（４１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で４０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．５３ｇ）を得た
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.54-1.66 (m, 5H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18-4.25 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.85 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
（３）（エンド）−３−（２−メチル−フェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１８−（２）で得られた化合物（１．５３ｇ）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（１１．６ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.99-2.06 (m, 4H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 3H), 4.00-4.06 (m, 2H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H).【０２０９】
製造例１９
（エンド）−３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化６５】
2009101917.tif 000067
（１）２−クロロメチル−１−フルオロ−３−メチルベンジル＝ブロミド
（２−フルオロ−６−メチルフェニル）メタノール（ＣＡＳ  ４７８１６３−３５−８）（２．３５ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル（３．６８ｍｌ）を滴下した。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、室温で２５時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｎ−ヘプタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ＮＨシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。標記化合物（２．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.45 (s, 3H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９)（２．００ｇ）と製造例１９−（１）で得られた化合物（１．６７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（１２０ｍｇ）を加えた。水素化ナトリウム（６０％油性）（４５９ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.04 (s, 9H), 3.67-3.92 (m, 4H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63-4.81 (m, 1H), 7.24-7.45 (m, 11H), 7.63-7.80 (m, 4H).
（３）（エンド）−３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（２）で得られた化合物（２．７０ｇ）を酢酸エチル（７ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（７．７３ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物（１．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.22 (m, 6H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.59 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H).【０２１０】
製造例２０
（エンド）−３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化６６】
2009101917.tif 000068
（１）（エンド）−３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１９−（２）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（２．００ｇ）と２，６−ジメチルベンジル＝クロリド（ＣＡＳ  ５４０２−６０−８)から標記化合物（３．３２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.83-1.93 (m, 4H), 1.96-2.09 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.99-7.13 (m, 4H).
（２）（エンド）−３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例２０−（１）で得られた化合物（３．３２ｇ）から標記化合物（２．１５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.97-2.05 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 4H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.99-7.10 (m, 4H).【０２１１】
製造例２１
（エンド）−３−（３−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化６７】
2009101917.tif 000069
（１）（エンド）−３−（３−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１９−（２）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９)（２．００ｇ）と３−メチルベンジル＝ブロミドから標記化合物（２．２８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.02 (m, 6H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（３−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例２１−（１）で得られた化合物（２．２８ｇ）から標記化合物（１．６５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.99-2.15 (m, 4H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H).【０２１２】
製造例２２
（エンド）−３−（２−エチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化６８】
2009101917.tif 000070
（１）（エンド）−３−（２−エチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１９−（２）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（２．００ｇ）と２−エチルベンジル＝クロリド（ＣＡＳ  １４６７−０６−７）から標記化合物（２．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.85-2.04 (m, 6H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（２−エチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例２２−（１）で得られた化合物（２．０５ｇ）から標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.98-2.16 (m, 4H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H).【０２１３】
製造例２３
３β−メチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化６９】
2009101917.tif 000071
（１）３β−メチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１９−（２）の方法に準じ、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  ８７０８８９−８６−４）（７７０ｍｇ）と２−メチルベンジル＝ブロミドから標記化合物（５１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.21 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.75-1.86 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 1H).
（２）３β−メチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例２３−（１）で得られた化合物（５１１ｍｇ）から標記化合物（３４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (s, 3H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.26-2.37 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).【０２１４】
製造例２４
３α−（２−フルオロベンジルオキシ）−３β−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７０】
2009101917.tif 000072
（１）３α−（２−フルオロベンジルオキシ）−３β−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１９−（２）の方法に準じ、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  ８７０８８９−８６−４)（５４４ｍｇ）と２−フルオロベンジル＝ブロミドから標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.68-1.90 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 4H), 4.08-4.26 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).
（２）３α−（２−フルオロベンジルオキシ）−３β−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例２４−（１）で得られた化合物（２３５ｍｇ）から標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (s, 3H), 1.88-2.04 (m, 4H), 2.25-2.36 (m, 4H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).【０２１５】
製造例２５
（エンド）−３−（４−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７１】
2009101917.tif 000073
（１）１−クロロメチル−４−フルオロメチルベンゼン
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．００ｇ）をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶解し、室温でジメチルアミノサルファー  トリフルオリド（８．２８ｍｌ）を加え、１日撹拌した。反応混合物に水を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．９４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 4.60 (s, 2H), 5.38 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0Hz, 2H). 
（２）（エンド）−３−（４−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１９−（２）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９)（４．２１ｇ）と製造例２５−（１）で得られた化合物から標記化合物（２．５２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.88-2.18 (m, 8H), 3.69-3.73 (m, 1H), 4.09-4.25 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.37 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 4H).
（３）（エンド）−３−（４−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例２５−（２）で得られた化合物（２．５２ｇ）から標記化合物（１．８０）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.48 (m, 8H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.35 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 4H).【０２１６】
製造例２６
（エンド）−３−（チオフェン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７２】
2009101917.tif 000074
（１）（エンド）−３−（チオフェン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１９−（２）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（５．５０ｇ）と３−クロロメチル−チオフェン（ＣＡＳ  ２７４６−２３−８）から標記化合物（６．３８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.88-2.17 (m, 8H), 3.71 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (m, 1H)
（２）（エンド）−３−（チオフェン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例２６−（１）で得られた化合物（６．３８ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（１９．７ｍｌ）を滴下した。室温で１時間３０分撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物（４．５１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.02-2.45 (m, 8H), 3.74 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.07 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H).【０２１７】
製造例２７
（エンド）−３−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７３】
2009101917.tif 000075
（１）（エンド）−３−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９)（２．００ｇ）、１−（３−クロロプロピル）−２−フルオロベンゼン（ＣＡＳ  １１０４０６−９６−７）（１．６７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（３２５ｍｇ）を加えた。水素化ナトリウム（６０％油性）（４２２ｍｇ）を加え、室温で１７時間３０分撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（６０％油性）（３５２ｍｇ）を加え、室温で更に２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.81-1.95 (m, 8H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.37-3.38 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例２７−（１）で得られた化合物（１．２０ｇ）から標記化合物（８７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.73-1.80 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 4H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.85-3.86 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 8.88 (bs, 2H).【０２１８】
製造例２８
（エンド）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７４】
2009101917.tif 000076
（１）（エンド）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（２．００ｇ）、４−メチルベンジル＝ブロミド（１．９５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％油性）（４５９ｍｇ）を加え、室温で９２時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．１６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.06 (m, 6H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.06-4.26 (m, 2H), 4.39-4.50 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例２８−（１）で得られた化合物（２．１６ｇ）を酢酸エチル（８ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（８．１５ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物（１．６３ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.24 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.19-7.76 (m, 2H).【０２１９】
製造例２９
（エンド）−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７５】
2009101917.tif 000077
（１）（エンド）−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（２．２１ｇ）と３−クロロメチル−５−メチルイソキサゾールから標記化合物（１．４６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.45 (s, 9H), 1.83-2.09 (m, 8H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.66-3.72 (m, 1H), 4.05-4.26 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.98-6.02 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例２８−（２）の方法に準じ、製造例２９−（１）で得られた化合物（１．４６ｇ）から標記化合物（１．０３ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.22 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.16-6.18 (m, 1H).【０２２０】
製造例３０
（エンド）−３−（２−フルオロピリジン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７６】
2009101917.tif 000078
（１）（エンド）−３−（２−フルオロピリジン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（１．１２ｇ）と３−クロロメチル−２−フルオロピリジン（ＣＡＳ  ３１５１８０−１４−４）から標記化合物（８０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.89-2.12 (m, 8H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.08-4.28 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（２−フルオロピリジン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例２８−（２）の方法に準じ、製造例３０−（１）で得られた化合物（８０３ｍｇ）から標記化合物（６１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.28 (m, 6H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H).【０２２１】
製造例３１
（エンド）−３−（２−ジフルオロメトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７７】
2009101917.tif 000079
（１）（エンド）−３−（２−ジフルオロメトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（２．００ｇ）と２−ジフルオロメトキシベンジル＝ブロミドから標記化合物（２．９０ｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（２−ジフルオロメトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例３１−（１）で得られた化合物（２．９０ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え室温で７０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えた。固体を濾取し、標記化合物（１．９７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.90-2.20 (m, 8H), 3.74 (bs, 1H), 3.92 (bs, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.04-7.41 (m, 4H), 7.46-7.49 (m, 1H), 8.93 (bs, 1H).【０２２２】
製造例３２
（エンド）−３−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７８】
2009101917.tif 000080
（１）（エンド）−３−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（１．００ｇ）とブロモメチルシクロプロパンから標記化合物（７３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.17-0.21 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.98-1.04 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.80-1.92 (m, 6H), 2.05-2.09 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.60 (bs, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例３１−（２）の方法に準じ、製造例３２−（１）の化合物（７３４ｍｇ）から標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.20-0.24 (m, 2H), 0.50-0.55 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 6H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.66 (bs, 1H), 3.97 (bs, 2H).【０２２３】
製造例３３
（エンド）−３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化７９】
2009101917.tif 000081
（１）（エンド）−３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９)（１．９１ｇ）と２−フルオロメチルベンジル＝ブロミド（ＣＡＳ  １５８８８４−４４−７）から標記化合物（１．７６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.12 (m, 8H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.58 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.30-7.44 (m, 4H).
（２）（エンド）−３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例３３−（１）で得られた化合物（１．７６ｇ）から標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.26 (m, 6H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H).【０２２４】
製造例３４
（エンド）−３−（２−ジフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化８０】
2009101917.tif 000082
（１）２−ジフルオロメチルベンズアルデヒド 
１−ブロモ−２−ジフルオロメチルベンゼン（３．２３ｇ）をテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液、６．５ｍｌ）を加え３０分撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍｌ）を加え３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 7.30-7.57 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.82-7.83 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 10.19 (s, 1H).
（２）（２−ジフルオロメチルフェニル）メタノール
水素化ほう素ナトリウム（４８５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下、製造例３４−（１）で得られた化合物（９９１ｍｇ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80-7.08 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H).
（３）１−クロロメチル−２−ジフルオロメチルベンゼン
製造例３４−（２）で得られた化合物（７１１ｍｇ）をベンゾトリフルオリド（１０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（０．７１ｍｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）と塩化チオニル（０．７１ｍｌ）を加え、６０℃で更に２時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（７０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 4.73 (s, 2H), 6.82-7.10 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H).
（４）（エンド）−３−（２−ジフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９) （１．００ｇ）と製造例３４−（３）で得られた化合物から標記化合物（１．３３ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H） 1.89-1.92 (m, 5H), 2.06-2.10 (m, 3H), 3.72-3.73 (m, 1H), 4.10-4.22 (bs, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.76-7.04 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.58-7.59 (m, 1H).
（５）（エンド）−３−（２−ジフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例３１−（２）の方法に準じ、製造例３４−（４）で得られた化合物（１．３３ｇ）から標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.04 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 4H), 2.37-2.39 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.99 (bs, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.87-7.14 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.51 (bs, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H).【０２２５】
製造例３５
（エンド）−３−（２−モルホリン−４−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化８１】
2009101917.tif 000083
（１）（エンド）−３−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（２．５０ｇ）と２−ブロモベンジル＝ブロミドから標記化合物（２．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.92-2.17 (m, 8H), 3.78 (br, 1H), 4.11-4.23 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−（２−モルホリン−４−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例３５−（１）で得られた化合物（１．００ｇ）、モルホリン（０．２６４ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６．２ｍｇ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（６２．８ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３３９ｍｇ）、キシレン（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で１６時間５０分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.91-2.15 (m, 8H), 2.91-2.93 (m, 4H), 3.74 (br, 1H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H).
（３）（エンド）−３−（２−モルホリン４−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例３５−（２）で得られた化合物（３８７ｍｇ）に氷冷下、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（７．４７ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、水層を分離した。水層に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（２０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.21 (m, 8H), 2.91-2.93 (m, 4H), 3.53-3.54 (m, 2H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H).【０２２６】
製造例３６
（エンド）−３−（２−フルオロ−６−ピリジン−４−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  二塩酸塩
【化８２】
2009101917.tif 000084
（１）２−ブロモ−６−フルオロベンジル＝クロリド
（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）メタノール（ＣＡＳ  ２６１７２３−３３−５）（４．０７ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル（２．２１ｍｌ）を滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加え、６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（４．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 4.77 (s, 2H), 7.04-7.20 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（２−ブロモ−６−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９)（３．００ｇ）、製造例３６−（１）で得られた化合物（４．４２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（９２４ｍｇ）を加えた。５０℃で１４時間４０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.84-2.12 (m, 8H), 3.76 (br, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 4.58 (br, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0Hz, 1H).
（３）（エンド）−３−（２−フルオロ−６−ピリジン−４−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例３６−（２）で得られた化合物（７３０ｍｇ）、４−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジン（ＣＡＳ  １２４２５２−４１−１）（７７７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０３ｍｇ）、塩化  テトラｎ−ブチルアンモニウム（４８９ｍｇ）、キシレン（２０ｍｌ）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 1H), 1.67-2.05 (m, 8H), 3.64-3.66 (m, 1H), 4.09-4.30 (m, 4H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 8.65-8.67 (m, 2H).
（４）（エンド）−３−（２−フルオロ−６−ピリジン−４−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  二塩酸塩
製造例３６−（３）で得られた化合物（７３０ｍｇ）に氷冷下、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物（４３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.30 (m, 8H), 3.74-3.76 (m, 1H), 4.00 (br, 2H), 4.47 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 8.98-9.00 (m, 2H).【０２２７】
製造例３７
（エンド）−３−（３−フルオロビフェニル−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化８３】
2009101917.tif 000085
（１）（エンド）−３−（３−フルオロビフェニル−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例３６−（３）の方法に準じ、製造例３６−（２）で得られた化合物（７３０ｍｇ）とフェニルトリ−ｎ−ブチルスズから標記化合物（７４０ｍｇ）を得た。
（２）（エンド）−３−（３−フルオロビフェニル−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例３７−（１）で得られた化合物 （７４０ｍｇ）から標記化合物（３８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.95-2.08 (m, 6H), 2.26-2.31 (m, 2H), 3.62-3.63 (m, 1H), 3.93 (br, 2H), 4.39 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 6H).【０２２８】
製造例３８
（エンド）−３−（２−フルオロ−６−ピラジン−２−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化８４】
2009101917.tif 000086
（１）（エンド）−３−（２−フルオロ−６−ピラジン−２−イルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例３６−（３）の方法に準じ、製造例３６−（２）で得られた化合物（５１０ｍｇ）と２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピラジンから標記化合物（５０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.44 (s, 9H), 1.57-1.90 (m, 8H), 3.59-3.62 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.51-4.53 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.89 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（２−フルオロ−６−ピラジン−２−イルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例３８−（１）で得られた化合物（５１８ｍｇ）から標記化合物（３１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.91-2.20 (m, 8H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 8.88 (m, 1H).【０２２９】
製造例３９
（エンド）−３−（２−フラン−３−イルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化８５】
2009101917.tif 000087
（１）（エンド）−３−（２−ブロモベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９)（２．５０ｇ）と２−ブロモベンジル＝ブロミドから標記化合物（２．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.92-2.17 (m, 8H), 3.79 (br, 1H), 4.11-4.23 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−（２−フラン−３−イルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例３９−（１）で得られた化合物（４５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）に溶解し、フラン−３−ボロン酸（１５３ｍｇ）、炭酸セシウム（３８０ｍｇ）を加え、１分撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３２ｍｇ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.87-2.17 (m, 8H), 3.68-3.74 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.57-6.58 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H).
（３）（エンド）−３−（２−フラン−３−イルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例３９−（２）で得られた化合物（１２２ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物（１１３ｍｇ）を得た。【０２３０】
製造例４０
（エンド）−２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタノン  塩酸塩
【化８６】
2009101917.tif 000088
（１）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イリデン）アセタミド
２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イリデン）−酢酸（ＣＡＳ  １２３３６８−８２−１）（５．０ｇ）に塩化チオニル（２０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジクロロメタンを加え、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（７０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６９ｇ）を加えた。氷冷撹拌下、ピリジン（６．５１ｍｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．３６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.50-1.57 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 6.14 (s, 1H).
（２）１−（２−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イリデン）エタノン
１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（３．０５ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。撹拌下、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液、６．１８ｍｌ）を滴下した。３０分撹拌後、製造例４０−（１）で得られた化合物（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。１時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．７０ｇ）を得た。
（３）（エンド）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エタノン
製造例４０−（２）で得られた化合物（３．９４ｇ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）（３９４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．３２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28-1.36 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.81 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
（４）（エンド）−３−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例４０−（３）で得られた化合物（７００ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１８５ｍｌ）とクロロギ酸  １−クロロエチル（０．５８ｍｌ）を加えた。室温で１５分撹拌した後、４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール（２０ｍｌ）を加え、３０分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８３ｍｌ）を加えた。氷冷撹拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（６４６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（３８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20-1.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.18-2.43 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H), 4.08-4.28 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.82 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
（５）（エンド）−２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタノン  塩酸塩
製造例２６−（２）の方法に準じ、製造例４０−（４）で得られた化合物（３８２ｍｇ）から標記化合物（２６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.53-1.61 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.60-8.76 (m, 1H), 8.82-9.00 (m, 1H).【０２３１】
製造例４１
（エンド）−１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オン  塩酸塩
【化８７】
2009101917.tif 000089
（１）１−（２−フルオロフェニル）−３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イリデン）プロパン−２−オン
マグネシウム（１．３６ｇ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）に懸濁し、少量のよう素を加えた。少量の２−フルオロベンジル＝ブロミドを加えて加熱し、反応を開始させた。ジエチルエーテル（４５ｍｌ）を加え、２−フルオロベンジル＝ブロミド（１０．１ｇ）を還流が続くように滴下した。滴下後、室温で１時間撹拌した。得られたグリニャール試薬を氷冷し、撹拌下、製造例４０−（１）で得られた化合物（５．９７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。滴下後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．１４ｇ）を得た。
（２）（エンド）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）プロパン−２−オン
製造例４０−（３）の方法に準じ、製造例４１−（１）で得られた化合物（１．１４ｇ）から標記化合物（１．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.17-1.24 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.70 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H).
（３）（エンド）−３−［３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例４１−（２）で得られた化合物（１．０４ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸  １−クロロエチル（１．２２ｍｌ）を滴下した。１００℃で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にメタノール（２０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温撹拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１．２４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（６９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.12-1.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.16-2.31 (m, 3H), 2.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H).
（４）（エンド）−１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オン  塩酸塩
製造例４１−（３）で得られた化合物（６９７ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（４ｍｌ）を加え室温で９０分撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、固体を濾取し、標記化合物（４７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.57-1.65 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 2H).【０２３２】
製造例４２
（エンド）−３−［２−（２−フルオロフェニル）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化８８】
2009101917.tif 000090
（１）（エンド）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール
製造例４０−（３）で得られた化合物（３．０３ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ほう素ナトリウム（５２７ｍｇ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33-1.40 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.92-2.28 (m, 12H), 2.25 (s, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 5.03-5.09 (m, 1H), 6.98-7.14 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
（２）（エンド）−３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例４２−（１）で得られた化合物（３．０５ｇ）をトルエン（７０ｍｌ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸１水和物（３．３１ｇ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用い、３時間３０分加熱還流した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.80 (m, 4H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 6.51-6.60 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
（３）（エンド）−３−［２−（２−フルオロフェニル）−エチル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例４２−（２）で得られた化合物（１．８４ｇ）をエタノール（４５ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）（１３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（０．３ＭＰａ）室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１．８４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.37-1.45 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 5H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
（４）（エンド）−３−［２−（２−フルオロフェニル）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１８−（２）の方法に準じ、製造例４２−（３）で得られた化合物（３．５３ｇ）から標記化合物（３．８９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.25-1.31 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.78 (m, 5H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 2H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
（５）（エンド）−３−［２−（２−フルオロフェニル）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例４２−（４）で得られた化合物（３．８９ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（２９．３ｍｌ）を加え室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えると固化した。濾取し、標記化合物（３．１６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.59-1.80 (m,5H), 1.85-2.03 (m, 4H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 2H), 8.80 (br s, 2H).【０２３３】
製造例４３
（エンド）−３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化８９】
2009101917.tif 000091
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例４２−（２）で得られた化合物（２．４０ｇ）から標記化合物（１．５３ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.89-2.03 (m, 6H), 2.24-2.54 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.6, 1H), 8.70-9.15 (m, 2H).【０２３４】
製造例４４
（エンド）−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化９０】
2009101917.tif 000092
（１）２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−１−（２−メチルフェニル）エタノン
製造例４０−（１）で得られた化合物（５．００ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、２−メチル−フェニルマグネシム  ブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３３．６ｍｌ）を滴下した。滴下後、２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．５４ｇ）を得た。
（２）（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−（２−メチルフェニル）エタノン
製造例４０−（３）の方法に準じ、製造例４４−（１）で得られた化合物（３．５４ｇ）から標記化合物（３．５６ｇ）を得た。
（３）（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−（２−メチルフェニル）エタノール
製造例４２−（１）の方法に準じ、製造例４４−（２）で得られた化合物（３．５６ｇ）から標記化合物を得た。
（４）（エンド）−３−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）ビニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例４２−（２）の方法に準じ、製造例４４−（３）で得られた化合物から標記化合物（２．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.80 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
（５）（エンド）−８−メチル−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例４２−（３）の方法に準じ、製造例４４−（４）で得られた化合物（２．４４ｇ）から標記化合物（２．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.39-1.45 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 5H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.28 (s, 3H),  2.31 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 4H).
（６）（エンド）−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１８−（２）の方法に準じ、製造例４４−（５）で得られた化合物（２．４４ｇ）から標記化合物（１．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.26-1.32 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.61-1.73 (m, 5H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 4H).
（７）（エンド）−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例４２−（５）の方法に準じ、製造例４４−（６）で得られた化合物（１．９９ｇ）から標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.76-1.92 (m, 5H), 2.04-2.16 (m, 4H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 4H).【０２３５】
製造例４５
（エンド）−３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化９１】
2009101917.tif 000093
（１）１−（２−メトキシフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）エタノン
製造例４４−（１）の方法に準じ、製造例４０−（１）で得られた化合物（５．００ｇ）と２−メトキシ−フェニルマグネシム  ブロミドから標記化合物（５．５５ｇ）を得た。
（２）（エンド）−１−（２−メトキシフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノン
製造例４０−（３）の方法に準じ、製造例４５−（１）で得られた化合物（５．５５ｇ）から標記化合物（４．９４ｇ）を得た。
（３）（エンド）−１−（２−メトキシフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール
製造例４２−（１）の方法に準じ、製造例４５−（２）で得られた化合物（４．９４ｇ）から標記化合物を得た。
（４）（エンド）−３−［（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例４２−（２）の方法に準じ、製造例４５−（３）で得られた化合物から標記化合物（２．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.80 (m, 4H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.51-6.60 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
（５）（エンド）−３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例４２−（３）の方法に準じ、製造例４５−（４）で得られた化合物（２．０４ｇ）から標記化合物（２．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.42-1.48 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 5H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.56-2.62 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
（６）（エンド）−３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１８−（２）の方法に準じ、製造例４５−（５）で得られた化合物（２．０４ｇ）から標記化合物（１．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.29-1.36 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.58-1.76 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.2.12-2.30 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07-4.27 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
（７）（エンド）−３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例４２−（５）の方法に準じ、製造例４５−（６）で得られた化合物（１．８０ｇ）から標記化合物（１．３９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.77-1.87 (m, 5H), 2.07-2.15 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95-4.02 (m, 2H), 6.84 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H).【０２３６】
製造例４６
（エンド）−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−フルオロベンズアミド  塩酸塩
【化９２】
2009101917.tif 000094
（１）（エンド）−２−フルオロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミン（ＣＡＳ８７５７１−８８−８）（２．００ｇ）、ピリジン（１．６２ｍｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下２−フルオロベンゾイル  クロリド（２．２４ｍｌ）を滴下した。室温で９時間撹拌した後、反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.72-1.92 (m, 4H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.14-3.25 (m, 2H), 4.29-4.36 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H).
（２）（エンド）−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−フルオロベンズアミド  塩酸塩
製造例４６−（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸  １−クロロエチル（１．２３ｍｌ）を加えた。室温で４５分撹拌した後、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、３０分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え固化させ、濾取し、標記化合物（１．５２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.93-2.37 (m, 6H), 2.40-2.55 (m, 2H), 3.70-3.86 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 2H), 8.42-8.52 (m, 1H).【０２３７】
製造例４７
（エンド）−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−（２−フルオロ−ベンジル）−メチルアミン
【化９３】
2009101917.tif 000095
（１）（エンド）−３−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例４６で得られた化合物（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５．２７ｍｌ）を加え、室温撹拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（９１９ｍｇ）を加えた。室温で２１時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.48 (s, 9H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.18-2.42 (m, 2H), 4.16-4.44 (m, 3H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−［（２−フルオロベンゾイル）メチルアミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例４７−（１）で得られた化合物（５０８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．３４ｍｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（１１０ｍｇ）を加え、室温で４５分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.16-2.51 (m, 17H), 2.73-2.98 (m, 3H), 3.47-4.58 (m, 3H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 2H).
（３）（エンド）−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例４７−（２）で得られた化合物（５０８ｍｇ）から、標記化合物（４１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.62-2.40 (m, 8H), 2.68-2.92 (m, 3H), 3.80-4.94 (m, 3H), 7.20-7.52 (m, 4H), 8.62-9.24 (m, 2H).
（４）（エンド）−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−（２−フルオロベンジル）メチル］アミン
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム（１０９ｍｇ）を少しずつ加えた。製造例４７−（３）で得られた化合物（２８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液を徐々に加えた。氷冷で３時間撹拌した後、反応混合物に水（０．１ｍｌ）、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）を順次加え、氷冷で３０分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.58-2.12 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.64-3.84 (m, 1H), 7.00 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H).【０２３８】
製造例４８
（エキソ）−３−（２−フルオロフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化９４】
2009101917.tif 000096
（１）（エキソ）−３−（２−フルオロフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（エキソ）−３−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  ２７３２０７−５８−２)（９７４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１７ｇ）、２−フルオロフェノール（０．３９９ｍｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下アゾカルボン酸  ジイソプロピル（１．１ｍｌ）をゆっくりと加えた。室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（１．１９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.49-1.73 (m, 6H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H).
（２）（エキソ）−３−（２−フルオロフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例４８−（１）で得られた化合物（１．１９ｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、４５℃で３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え濾取し、標記化合物（９３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.77-1.84 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.93-3.94 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H).【０２３９】
製造例４９
（エキソ）−３−（２−メチルフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化９５】
2009101917.tif 000097
（１）（エキソ）−３−（２−メチルフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例４８−（１）の方法に準じ、（エキソ）−３−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  ２７３２０７−５８−２)（８００ｍｇ）と２−メチルフェノールから標記化合物（５７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 6H), 1.97-2.00 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.75 (bs, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H).
（２）（エキソ）−３−（２−メチルフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例４８−（２）の方法に準じ、製造例４９−（１）で得られた化合物（５７４ｍｇ）から標記化合物（４２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.75-1.82 (m, 2H), 1.96-2.16 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H).【０２４０】
製造例５０
３β−メトキシメチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化９６】
2009101917.tif 000098
（１）３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
スピロ［ノルトロパン−３，２’−オキシラン］−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  ９１８４４１−６０−８）（４．２１ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３．７２ｍｌ）を加え、４時間３０分加熱還流した後、７０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．３３ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H).
（２）３β−メトキシメチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例５０−（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍｌ）に溶解し、２−メチルベンジル＝ブロミド（０．８９ｍｌ）、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム（８８ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（２８８ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.83-2.07 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H).
（３）３β−メトキシメチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例４２−（５）の方法に準じ、製造例５０−（２）で得られた化合物（８６０ｍｇ）から標記化合物（７３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.08 (m, 4H), 2.23-2.30 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).【０２４１】
製造例５１
３α−（２−フルオロベンジルオキシ）−３β−メトキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化９７】
2009101917.tif 000099
（１）３α−（２−フルオロベンジルオキシ）−３β−メトキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例５０−（２）の方法に準じ、製造例５０−（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）と２−フルオロベンジル＝ブロミドから標記化合物（１．３４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.83-2.05 (m, 8H), 3.24 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H).
（２）３α−（２−フルオロベンジルオキシ）−３β−メトキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例４２−（５）の方法に準じ、製造例５１−（１）で得られた化合物（１．３４ｇ）から標記化合物（１．０２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.08 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).【０２４２】
製造例５２
（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン  塩酸塩
【化９８】
2009101917.tif 000100
（１）（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
製造例９−（１）の方法に準じ、（エンド）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（ＣＡＳ  ２０３８−４０−６）（３．００ｇ）と２−フルオロベンジル＝ブロミドから標記化合物（２．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.15-1.22 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.25-2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例５２−（１）で得られた化合物（２．９６ｇ）から標記化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.30-1.39 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.77-1.95 (m, 4H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 8.85-9.10 (m, 2H).【０２４３】
製造例５３
（エンド）−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロパン−１−オール
【化９９】
2009101917.tif 000101
製造例で５得られた化合物（１．０ｇ）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．４０ｍｌ）、無水炭酸カリウム（１．１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で６日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.64-1.70 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 8H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H)【０２４４】
製造例５４
（エンド）−３−（３−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化１００】
2009101917.tif 000102
（１）（エンド）−３−（３−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（３．１８ｇ）と３−フルオロメチルベンジル＝ブロミド（ＣＡＳ  ６１２０５７−３３−７）から標記化合物（２．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.87-2.18 (m, 8H), 3.70-3.74 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.38 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 4H).
（２）（エンド）−３−（３−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例５４−（１）で得られた化合物（２．４５ｇ）から標記化合物（１．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.48 (m, 8H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.36 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.29-7.40 (m, 4H).【０２４５】
製造例５５
（エキソ）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化１０１】
2009101917.tif 000103
（１）（エキソ）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エキソ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １９４２２２−０５−４)（１．２０ｇ）と２−メチルベンジル＝ブロミドから標記化合物（１．７４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.91-2.06 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.04-4.35 (m, 2H), 4.44-4.56 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H).
（２）（エキソ）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例５５−（１）で得られた化合物（１．７４ｇ）から標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.69-1.78 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H).【０２４６】
製造例５６
（エキソ）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化１０２】
2009101917.tif 000104
（１）（エキソ）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（エキソ）−３−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＡＳ  １３５−９７−７)（１．５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（５５１ｍｇ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を放冷し、２−フルオロベンジル＝ブロミド（１．５３ｍｌ）を加えた。７０℃で１時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.48-1.55 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H).
（２）（エキソ）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５６−（１）で得られた化合物（７２２ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸  １−クロロエチル（０．６２ｍｌ）を加えた。室温で１５分撹拌した後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、３０分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物にアセトン−ジエチルエーテルを加え固化させ、濾取し、標記化合物（２２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.67-1.76 (m, 2H), 1.81-1.99 (m, 4H), 2.08-2.16 (m, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 2H), 9.08 (br s, 2H).【０２４７】
製造例５７
（エンド）−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化１０３】
2009101917.tif 000105
製造例５で得られた化合物（２．９４ｇ）に濃アンモニア水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（２．５１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).【０２４８】
製造例５８
（エンド）−３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化１０４】
2009101917.tif 000106
製造例５７の方法に準じ、製造例２で得られた化合物（４００ｍｇ）から標記化合物（３３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 4H), 2.13-2.20 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H).【０２４９】
製造例５９
（エンド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化１０５】
2009101917.tif 000107
製造例１で得られた化合物（１．０９ｇ）に希アンモニア水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（９４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H).【０２５０】
製造例６０
（エンド）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化１０６】
2009101917.tif 000108
製造例５９の方法に準じ、製造例２８で得られた化合物（１．１ｇ）から標記化合物（９１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.69-1.75 (m 2H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 3.47-3.48 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H).【０２５１】
製造例６１
（エンド）−Ｎ−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロパン−１−イル｝  ジフェニル  イミドジカーボネート
【化１０７】
2009101917.tif 000109
製造例５３で得られた化合物（３４４ｍｇ）、ジフェニル  イミドジカーボネート（ＣＡＳ  ９９９１１−９４−１）（３６１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３６８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍトルエン溶液、０．７０ｍｌ）を滴下した。氷冷で３０分撹拌後、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.82-2.08 (m, 10H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 7H), 7.37-7.45 (m, 5H).【０２５２】
製造例６２
トリフルオロメタンスルホン酸  （Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロピル  エステル
【化１０８】
2009101917.tif 000110
（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロパン−１−オール（ＣＡＳ  １９７３８９−２８−９）（２．６２ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１．２６ｍｌ）を加えた。氷冷撹拌下無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．６３ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．３８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.69-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.81-4.97 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H).【０２５３】
製造例６３
トリフルオロメタンスルホン酸  （Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロピル  エステル
【化１０９】
2009101917.tif 000111
（１）（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−３−トリチルオキシプロパン
（Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−トリチルオキシプロパン−２−オール（ＣＡＳ  ８３５２６−６８−５）（１０．４５ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、ノナフルオロ−１−ブタンスルホニル  フルオリド（７．９５ｍｌ）を加え氷冷した。撹拌下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６．６３ｍｌ）を滴下した。氷冷で３０分撹拌後、室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７．５２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.33 (dd, J = 22.0, 4.8 Hz, 2H), 3.63-3.80 (m, 2H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.70-4.87 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 14H), 7.41-7.48 (m, 6H).
（２）（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロパン−１−オール
製造例６３−（１）で得られた化合物（７．４２ｇ）を８０％含水酢酸に溶解し、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（２．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.64-4.82 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H).
（３）トリフルオロメタンスルホン酸  （Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロピル  エステル
製造例６２の方法に準じ、製造例６３−（２）で得られた化合物（２．６２ｇ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物（４．３８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.69-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.81-4.97 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H).【０２５４】
製造例６４
トリフルオロメタンスルホン酸  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロプロピル  エステル
【化１１０】
2009101917.tif 000112
（１）（Ｒ）−（３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロパン−１−オール（ＣＡＳ  １９７３８９−２８−９）（６．００ｇ）、イミダゾール（２．４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５．５７ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（９．４８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.57-4.75 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H).
（２）（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロパン−１−オール
製造例６４−（１）で得られた化合物（９．４８ｇ）をメタノール（２２０ｍｌ）に溶解し、２０％−水酸化パラジウム炭素（５０％含水）（４．８２ｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で１４時間３０分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 2.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80-3.91 (m, 4H), 4.49-4.66 (m, 1H).
（３）トリフルオロメタンスルホン酸  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロピル  エステル
製造例６４−（２）で得られた化合物（６．２６ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（２．９２ｍｌ）を加えた。氷冷撹拌下無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．０８ｍｌ）のジクロロメタン溶液(１０ｍｌ)をゆっくりと滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.67-4.85 (m, 3H).【０２５５】
製造例６５
トリフルオロメタンスルホン酸  （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロピル  エステル
【化１１１】
2009101917.tif 000113
（１）（Ｓ）−（３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
製造例６３−（２）で得られた化合物（６．７５ｇ）、イミダゾール（２．７５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶解し、氷冷した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．０９ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１１．１６ｇ）を得た。
（２）（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロパン−１−オール
製造例６５−（１）で得られた化合物（１１．１６ｇ）をメタノール（２２５ｍｌ）に溶解し、２０％−水酸化パラジウム炭素（５０％含水）（１．３１ｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で１４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（７．６８ｇ）を得た。
（３）トリフルオロメタンスルホン酸  （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロピル  エステル
製造例６２の方法に準じ、製造例６５−（２）で得られた化合物（７．６８ｇ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物（１０．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.67-4.85 (m, 3H).【０２５６】
製造例６６
トリフルオロメタンスルホン酸  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロピル  エステル
【化１１２】
2009101917.tif 000114
（１）（３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
製造例６４−（１）の方法に準じ、３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−プロパン−１−オール（ＣＡＳ  １１２４８２−３７−８）（１３．３ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランから標記化合物（２１．２９ｇ）を得た。
（２）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロパン−１−オール
製造例６６−（１）で得られた化合物（２１．２９ｇ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶解し、２０％−水酸化パラジウム炭素（５０％含水）（１０．８ｇ）を加えた。水素雰囲気下（１気圧）室温で２５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮＨシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（１４．６５ｇ）を得た。
（３）トリフルオロメタンスルホン酸  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロピル  エステル
製造例６２の方法に準じ、製造例６６−（２）で得られた化合物（７．６８ｇ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物（１０．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.67-4.85 (m, 3H).【０２５７】
製造例６７
トリフルオロメタンスルホン酸  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メトキシプロピル  エステル
【化１１３】
2009101917.tif 000115
製造例６２の方法に準じ、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシプロパン−１−オール（ＣＡＳ  １６００５２−２１−１）（３．９４ｇ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物（４．７６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1H).【０２５８】
製造例６８
トリフルオロメタンスルホン酸  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル  エステル
【化１１４】
2009101917.tif 000116
製造例６２の方法に準じ、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール（ＣＡＳ  １６００５２−２０−０）（１．５ｇ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1H).【０２５９】
製造例６９
トリフルオロメタンスルホン酸  （エンド）−トランス−２−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル］シクロプロピルメチル  エステル
【化１１５】
2009101917.tif 000117
（１）トランス−（２−ブロモメチルシクロプロピルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン
トランス−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピル）メタノール（ＣＡＳ  １９７４３２−７６−１）（５．０ｇ ）、トリフェニルホスフィン（５．８ｇ）、ピリジン（１．７９ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、臭素（１．１３ｍｌ）を滴下し、氷冷で４０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を次亜塩素酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）を加え、シリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にｎ−ヘプタンを加え、シリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．９８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.51 (m, 1H), 0.68 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.07 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 6H), 7.65-7.67 (m, 4H).
（２）（エンド）−８−［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］−３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例６９−（１）で得られた化合物（７００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、製造例１９で得られた化合物（５９７ｍｇ）と無水炭酸カリウム（７２１ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.27 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.78-2.17 (m, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 6.8, 10.4Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.46 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 6H), 7.65-7.68 (m, 4H).
（３）（エンド）−｛トランス−２−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル］シクロプロピルメチル｝メタノール
製造例６９−（２）で得られた化合物（７６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．６１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.38 (m, 1H), 0.47 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.81-2,13 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.47 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (m, 1H).
（４）トリフルオロメタンスルホン酸  （エンド）−トランス−２−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル］シクロプロピルメチル  エステル
実施例６９−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（６３μｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロリド（２８μｌ）をゆっくりと加えた。室温で終夜撹拌後、トリエチルアミン（６３μｌ）、メタンスルホニルクロリド（２８μｌ）を追加し、更に１時間３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.53-0.64 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 2H), 1.76-2.01 (m, 8H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 2H), 4.46 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (m, 1H).【０２６０】
製造例７０
（エンド）−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化１１６】
2009101917.tif 000118
（１）（エンド）−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例２８−（１）の方法に準じ、（エンド）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １４３５５７−９１−９）（１．００ｇ）と２−（ブロモメチル）ナフタレンから標記化合物（１．２８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.10 (m, 6H), 2.15-2.22 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.09-4.28 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 3H).
（２）（エンド）−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例７０−（１）で得られた化合物（１．２８ｇ）から標記化合物（１．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.18 (m, 4H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3..99-4.03 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.79-7.87 (m, 4H).【０２６１】
製造例７１
３α−（２−メチルベンジルオキシ）−３β−トリフルオロメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化１１７】
2009101917.tif 000119
（１）３α−ヒドロキシ−３β−トリフルオロメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  １８５０９９−６７−６）（１．００ｇ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．１８ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物を氷冷し、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３３ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３３ｍｌ）を加え、室温で更に１９時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
残渣をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ほう素ナトリウム（２５２ｍｇ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.58-2.37 (m, 8H), 4.19-4.37 (m, 1H).
（２）３α−（２−メチルベンジルオキシ）−３β−トリフルオロメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
製造例１９−（２）の方法に準じ、製造例７１−（１）で得られた化合物（７０５ｍｇ）と２−メチルベンジル＝ブロミドから標記化合物（５７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.85-2.26 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 1H).
（３）３α−（２−メチルベンジルオキシ）−３β−トリフルオロメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例１９−（３）の方法に準じ、製造例７１−（２）で得られた化合物（５７７ｍｇ）から標記化合物（４１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.03 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H).【０２６２】
製造例７２
（エキソ）−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化１１８】
2009101917.tif 000120
（１）（エキソ）−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
４−メトキシ−α−トルエンチオール（２．２９ｍｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷した。カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８５ｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。メタンスルホン酸  （エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル  エステル（ＣＡＳ  ３５１３０−９７−３）（３．００ｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ｎ−ヘプタンで抽出した。有機層を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．０９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.41-1.47 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H).
（２）（エキソ）−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例７２−（１）で得られた化合物（２．０９ｇ）から標記化合物（１．６６g）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.74-1.94 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H).【０２６３】
製造例７３
（エンド）−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
【化１１９】
2009101917.tif 000121
（１）（エンド）−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
４−メトキシ−α−トルエンチオール（３．８８ｍｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷した。カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１２ｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。（エンド）−３−クロロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＡＳ  １３５１４−０３−９）（３．７ｇ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、ｎ−ヘプタンで抽出した。有機層を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．３３ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.69-1.75 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 4H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  塩酸塩
製造例５−（２）の方法に準じ、製造例７３−（１）で得られた化合物（１．３３ｇ）から標記化合物（０．９３g）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.14 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 2H) 3.97-4.02 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H).【０２６４】
実施例１
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２０】
2009101917.tif 000122
（１）２−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロピル）−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ   ５４７７０−１９−３）（６００ｍｇ）と製造例６２で得られた化合物（１．８４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性）（２３３ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８６０ｍｇ）を得た。
（２）２−（（Ｓ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１−（１）で得られた化合物（８６０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で１日撹拌した。２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）（１２０ｍｇ）を追加し、更に室温で１日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 1H).
（３）トルエン−４−スルホン酸  （Ｓ）−３−（３，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル  エステル
実施例１−（２）で得られた化合物（５８０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５１ｍｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（２９ｍｇ）、アセトニトリル（９ｍｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホニル  クロリド（６１５ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.02-4.36 (m, 3H), 4.87-5.05 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
（４）（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、製造例２で得られた化合物（３８ｍｇ）、無水炭酸カリウム（４４ｍｇ）を加え、５０℃で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 6.96 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H).【０２６５】
実施例２
（エンド）−２−［（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−フルオロプロピル］−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２１】
2009101917.tif 000123
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例４で得られた化合物（５６ｍｇ）から標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.14 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.75 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H).【０２６６】
実施例３
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２２】
2009101917.tif 000124
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例１５で得られた化合物（６３ｍｇ）から標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.76 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H).【０２６７】
実施例４
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２３】
2009101917.tif 000125
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（３８ｍｇ）から標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.72 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81-4.10 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).【０２６８】
実施例５
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２４】
2009101917.tif 000126
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例１で得られた化合物（３８ｍｇ）から標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).【０２６９】
実施例６
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２５】
2009101917.tif 000127
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例３３で得られた化合物（４０ｍｇ）から標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.75 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 5.48 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.27-7.44 (m, 4H).【０２７０】
実施例７
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（チオフェン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２６】
2009101917.tif 000128
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例８で得られた化合物（５８ｍｇ）から標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.76 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.78-4.97 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H).【０２７１】
実施例８
（エンド）−２−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２７】
2009101917.tif 000129
（１）２−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロピル）−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１−（１）の方法に準じ−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  ５４７７０−１９−３）（６００ｍｇ）と製造例６３で得られた化合物（１．８４ｇ）から標記化合物（９００ｍｇ）を得た。
（２）２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１−（２）の方法に準じ、実施例８−（１）で得られた化合物（９００ｍｇ）から標記化合物（５７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 1H).
（３）トルエン−４−スルホン酸  （Ｒ）−３−（３，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル  エステル
実施例１−（３）の方法に準じ、実施例８−（２）で得られた化合物（５６５ｍｇ）とｐ−トルエンスルホニル  クロリドから標記化合物（８８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.02-4.36 (m, 3H), 4.87-5.05 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
（４）（エンド）−２−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例８−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（３８ｍｇ）から標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.72 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81-4.10 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).【０２７２】
実施例９
（エンド）−２−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２８】
2009101917.tif 000130
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例８−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例２で得られた化合物（３８ｍｇ）から標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 6.96 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H).【０２７３】
実施例１０
（エンド）−２−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２９】
2009101917.tif 000131
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例８−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例１で得られた化合物（３８ｍｇ）から標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).【０２７４】
実施例１１
（エンド）−２−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１３０】
2009101917.tif 000132
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例８−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例３３で得られた化合物（４０ｍｇ）から標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.75 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 5.48 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.27-7.44 (m, 4H).【０２７５】
実施例１２
（エンド）−３−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１３１】
2009101917.tif 000133
（１）１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
Ｎ−メチル−アセタミジン塩酸塩（ＣＡＳ   ７６４３８−７８−３）（９．３９ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に懸濁し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（９．６ｇ）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。生じた固体を濾過により除き、アセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を、加熱還流させたジフェニル  イミドジカーボネート（ＣＡＳ  ９９９１１−９４−１）（２０ｇ）のアセトニトリル溶液（２００ｍｌ）にゆっくりと加えた。２時間加熱還流後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を少量のアセトンに懸濁させ濾取し、標記化合物（６．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.44 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
（２）３−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−プロピル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１２−（１）で得られた化合物（７４５ｍｇ）と製造例６４で得られた化合物（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍｌ）に溶解し、氷冷下カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（５４４ｍｇ）を加え、３時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07-0.09 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.77-4.95 (m, 1H)
（３）３−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１２−（２）で得られた化合物（３７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．７ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．１ｍｌ）、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．３２ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（１６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.69-4.86 (m, 1H).
（４）メタンスルホン酸  （Ｒ）−３−（３，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）−２−フルオロ−プロピル  エステル
実施例１２−（３）で得られた化合物（１６２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（７ｍｇ）、アセトニトリル（１ｍｌ）の混合物を氷冷し、撹拌下メタンスルホニル  クロリド（０．０９ｍｌ）をゆっくりと加えた。１時間撹拌後、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）、メタンスルホニル  クロリド（０．０３ｍｌ）を追加し、更に４時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（２０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.33-4.56 (m, 3H), 4.95-5.11 (m, 1H).
（５）（エンド）−３−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例１２−（４）で得られた化合物（１０４ｍｇ）、製造例５９で得られた化合物（９４ｍｇ）、無水炭酸カリウム（４９ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を５０℃で３７時間３０分撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（１３ｍｇ）を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸（２．７ｍｇ）のエタノール溶液を加え、溶媒を窒素気流下で留去した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、溶媒を窒素気流下で留去した。減圧乾燥し、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ2.13-2.19 (m, 6H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 3H), 3.17-3.32 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71 (bs, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.15-5.28 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H).【０２７６】
実施例１３
（エンド）−３−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１３２】
2009101917.tif 000134
実施例１２−（５）の方法に準じ、実施例１２−（４）で得られた化合物（１０４ｍｇ）と製造例５８で得られた化合物（９２ｍｇ）から標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.27 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 3H), 3.19-3.34 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.16-5.30 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H).【０２７７】
実施例１４
（エンド）−３−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１３３】
2009101917.tif 000135
実施例１２−（５）の方法に準じ、実施例１２−（４）で得られた化合物（１７５ｍｇ）と製造例３３で得られた化合物（１６７ｍｇ）から標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.31 (m, 6H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.76 (bs, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.21-5.35 (m, 1H), 5.44-5.56 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H).【０２７８】
実施例１５
（エンド）−３−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１３４】
2009101917.tif 000136
（１）３−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロプロピル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１２−（２）の方法に準じ、実施例１２−（１）で得られた化合物（７４５ｍｇ）と製造例６５で得られた化合物（１．５ｇ）から標記化合物（３３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07-0.09 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.77-4.92 (s, 1H).
（２）３−（（Ｓ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１２−（３）の方法に準じ、実施例１５−（１）で得られた化合物（３３２ｍｇ）から標記化合物（１３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.69-4.86 (m, 1H).
（３）メタンスルホン酸  （Ｓ）−３−（３，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）−２−フルオロプロピル  エステル
実施例１２−（４）の方法に準じ、実施例１５−（２）で得られた化合物（１３８ｍｇ）とメタンスルホニル  クロリドから標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.96-5.12 (m, 1H).
（４）（エンド）−３−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例１２−（５）の方法に準じ、実施例１５−（３）で得られた化合物（８８ｍｇ）と製造例５８で得られた化合物（７８ｍｇ）から標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.21-2.29 (m, 6H), 2.44-2.48 (m, 5H), 3.34-3.52 (m, 5H), 3.75 (bs, 1H), 3.97-4.14 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.23-5.37 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).【０２７９】
実施例１６
（エンド）−３−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１３５】
2009101917.tif 000137
実施例１２−（５）の方法に準じ、実施例１５−（３）で得られた化合物（８８ｍｇ）と製造例５９で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.27 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 3H), 3.19-3.34 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.16-5.30 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H).【０２８０】
実施例１７
（エンド）−３−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１３６】
2009101917.tif 000138
実施例１２−（５）の方法に準じ、実施例１５−（３）で得られた化合物（１７７ｍｇ）と製造例３３で得られた化合物（１８５ｍｇ）から標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.12-2.31 (m, 6H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.76 (bs, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.21-5.35 (m, 1H), 5.44-5.56 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H).【０２８１】
実施例１８
（エンド）−３−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１３７】
2009101917.tif 000139
実施例１２−（５）の方法に準じ、実施例１５−（３）で得られた化合物（１７７ｍｇ）と製造例２５で得られた化合物（９１ｍｇ）から標記化合物（２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.31 (m, 6H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.74 (bs, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.19-5.33 (m, 1H), 5.29-5.41 (m, 2H), 7.38 (bs, 4H).【０２８２】
実施例１９
（エンド）−３−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１３８】
2009101917.tif 000140
（１）３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロプロピル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１２−（２）の方法に準じ、実施例１２−（１）で得られた化合物（１．８３ｇ）と製造例６６で得られた化合物（４．０ｇ）から標記化合物（１．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07-0.09 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 4.48-4.57 (s, 1H), 4.77-4.95 (s, 1H).
（２）３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１２−（３）の方法に準じ、実施例１９−（１）で得られた化合物（１．５４ｇ）から標記化合物（６４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.45 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.81 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.69-4.85 (m, 1H).
（３）メタンスルホン酸−３−（３，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）−２−フルオロプロピル  エステル
実施例１２−（４）の方法に準じ、実施例１９−（２）で得られた化合物（６４０ｍｇ）とメタンスルホニル  クロリドから標記化合物（９３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.33-4.56 (m, 3H), 4.95-5.11 (m, 1H).
（４）（エンド）−３−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例１２−（５）の方法に準じ、実施例１９−（３）で得られた化合物（１１１ｍｇ）と製造例５７で得られた化合物（１０８ｍｇ）から標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.21-2.29 (m, 6H), 2.44-2.48 (m, 5H), 3.34-3.52 (m, 5H), 3.75 (bs, 1H), 3.97-4.14 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.23-5.37 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).【０２８３】
実施例２０
（エンド）−３−［３−（３−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フルオロプロピル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１３９】
2009101917.tif 000141
実施例１２−（５）の方法に準じ、実施例１９−（３）で得られた化合物（１５６ｍｇ）と製造例４で得られた化合物（１３２ｍｇ）から標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.17-2.30 (m, 6H), 2.42-2.47 (m, 5H), 3.35-3.46 (m, 5H), 3.74 (bs, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.20-5.37 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 4H).【０２８４】
実施例２１
（エンド）−３−｛２−フルオロ−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１４０】
2009101917.tif 000142
実施例１２−（５）の方法に準じ、実施例１９−（３）で得られた化合物（１５６ｍｇ）と製造例２１で得られた化合物（１３９ｍｇ）から標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.17-2.31 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 5H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.72 (bs, 1H), 3.91-3.97 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 5.22-5.35 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H).【０２８５】
実施例２２
（エンド）−３−｛２，２−ジフルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化１４１】
2009101917.tif 000143
（１）３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１−（１）の方法に準じ、実施例１２−（１）で得られた化合物（２６５ｍｇ）と製造例６８で得られた化合物（７４１ｍｇ）から標記化合物（４７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H).
（２）３−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例２２−（１）で得られた化合物（４７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．６ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.52 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 2H).
（３）トリフルオロメタンスルホン酸  ３−（３，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）−２，２−ジフルオロプロピル  エステル
実施例２２−（２）で得られた化合物（４１ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．１１ｍｌ）を加えた。氷冷撹拌下無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０３５ｍｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。３時間３０分撹拌した後、反応混合物に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.52 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.48-4.54 (m, 2H), 4.63-4.69 (m, 2H).
（４）（エンド）−３−｛２，２−ジフルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例２２−（３）で得られた化合物（６７ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（４９ｍｇ）、無水炭酸カリウム（６８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を室温で１９時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.80-2.08 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.21 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.61-3.64 (1H), 4.49 (s, 2H), 4.52-4.59 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).【０２８６】
実施例２３
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１４２】
2009101917.tif 000144
（１）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン（ＣＡＳ  １９０４−３１−０）（３４．８ｇ）、Ｎ’−［１−エトキシ−エチリデン］−ヒドラジンカルボン酸  エチル  エステル（ＣＡＳ  ５８９１０−２８−４）（１９．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を１３０℃で１４時間撹拌した後、１５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１７．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.13 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.42 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 11.59 (br, 1H).
（２）２−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロプロピル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２３−（１）で得られた化合物（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（６０％油性）（２４５ｍｇ）を加えた。１５分撹拌した後、製造例６５で得られた化合物（１．９ｇ）を少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水を加えた。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.78-4.20 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.81-4.96 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H).
（３）２−（（Ｓ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１２−（３）の方法に準じ、実施例２３−（２）で得られた化合物（１．５６ｇ）から標記化合物（９０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (s, 3H), 3.71-3.85 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.75-4.91 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H).
（４）トルエン−４−スルホン酸  （Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−１−イル］プロピル  エステル
実施例２３−（３）で得られた化合物（９０３ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９９ｍｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（３４ｍｇ）を加えた。氷冷下、ｐ−トルエンスルホニル  クロリド（１．０１ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．３１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89-4.39 (m, 4H), 4.94-5.07 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H).
（５）（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例２３−（４）で得られた化合物（２２６ｍｇ）、製造例２で得られた化合物（１５０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２３３ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（８３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（１２７ｍｇ）を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸（２４ｍｇ）を加え、減圧下濃縮した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.23-2.51 (m, 11H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 5.30-5.43 (m, 1H), 6.45-6.46 (m, 1H), 6.99-7.17 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H).【０２８７】
実施例２４
（エンド）−２−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１４３】
2009101917.tif 000145
（１）２−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロプロピル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２３−（２）の方法に準じ、実施例２３−（１）で得られた化合物（１．０ｇ）と製造例６４で得られた化合物（１．９ｇ）から標記化合物（１．６６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.78-4.20 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.81-4.96 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H).
（２）２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１２−（３）の方法に準じ、実施例２４−（１）で得られた化合物（１．６６ｇ）から標記化合物（１．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (s, 3H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.75-4.91 (m, 1H), 6.47-6.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
（３）トルエン−４−スルホン酸  （Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−１−イルプロピル  エステル
実施例２３−（４）の方法に準じ、実施例２４−（２）で得られた化合物（１．０５ｇ）とｐ−トルエンスルホニル  クロリドから標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89-4.39 (m, 4H), 4.94-5.07 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H).
（４）（エンド）−２−｛（Ｓ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例２３−（５）の方法に準じ、実施例２４−（３）で得られた化合物（２２６ｍｇ）と製造例１で得られた化合物（１５０ｍｇ）から標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.23-2.51 (m, 11H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 5.30-5.43 (m, 1H), 6.45-6.46 (m, 1H), 6.99-7.17 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H).【０２８８】
実施例２５
（エンド）−５−ジメチルアミノ−２−｛２−フルオロ−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１４４】
2009101917.tif 000146
（１）２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロピル］−５−ジメチルアミノ−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
５−ジメチルアミノ−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １１８８４６−７３−４）（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリウム（６０％油性）（４６９ｍｇ）を加えた。製造例６６で得られた化合物（４．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.08 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 2.77 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.76-3.92 (m, 3H), 4.08 (dt, J = 7.6, 14.8Hz, 1H), 4.85 (m, 1H).
（２）５−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例２５−（１）で得られた化合物（３．００ｇ）を１％塩酸−エタノール（２００ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−メタノールから再結晶し、標記化合物（１．７８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.71 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.70 (ddd, 3.6, 13.6, 28.0Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 8.4, 15.2Hz, 1H), 4.72 (m, 1H).
（３）トルエン−４−スルホン酸  ３−(３−ジメチルアミノ−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル  エステル
実施例２３−（４）の方法に準じ、実施例２５−（２）で得られた化合物（１．７ｇ）から標記化合物（２．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.45 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.83 (ddd, J = 5.2, 14.4, 19.6Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 6.4, 15.2Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 6.0, 11.6, 22.0Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 2.8, 12.0, 24.4Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 2H).
（４）（エンド）−５−ジメチルアミノ−２−｛２−フルオロ−３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２５−（３）で得られた化合物（２００ｍｇ）、製造例２１で得られた化合物（１５８ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２２５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）の混合物を６０℃で１４時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.09 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.93 (ddd, J = 4.4, 14.8, 24.8Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 7.2, 14.8Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.22 (m, 1H).【０２８９】
実施例２６
（エンド）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−メチル−５−メチルアミノ−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１４５】
2009101917.tif 000147
（１）５−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
１−ベンジル−１，２，３−トリメチル−イソウレア  ヨウ化水素酸塩（ＣＡＳ  ５６０４３−４１−５）（６５．２ｇ）とエタノール（４００ｍｌ）の混合物に抱水ヒドラジン（９．４１ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にピリジン（３００ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下、クロロギ酸エチル（２０．４ｍｌ）を滴下した。１時間３０分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５２ｍｌ）を加え、１５０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテル−ｎ−ヘプタンから再結晶し、標記化合物（１７．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.59 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 10.96 (br, 1H).
（２）トルエン−４−スルホン酸  ３−［３−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２−フルオロプロピル エステル
実施例２６−（１）で得られた化合物（１．７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸セシウム（５．０８ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．１７ｇ）を加え、製造例６６で得られた化合物（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下した。室温で１時間３０分撹拌した後、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
残渣を１％塩酸−エタノールに溶解し、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。
残渣を実施例１−（３）の方法に準じて処理し、標記化合物（１．６５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.44 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.86 (ddd, J = 5.6, 14.8, 19.2Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 6.4, 14.8Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.31 (ddd, J = 2.8, 11.6, 24.4Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 7H), 7.81 (m, 2H).
（３）５−（ベンジル−メチル−アミノ）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２６−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例５７で得られた化合物（６７ｍｇ）、無水炭酸カリウム（６２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を５０℃で１１時間３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.79-2.60 (m, 8H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.95 (ddd, J = 4.0, 14.8, 25.2Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 7.2, 15.2Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.43 (m, 1H).
（４）（エンド）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−メチル−５−メチルアミノ−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２６−（３）で得られた化合物（２６ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、酢酸（１ｍｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）（１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.09 (m, 8H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.6Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 4.0, 14.8, 24.4Hz, 1H), 4.06 (dt, J = 7.2, 14.8Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).【０２９０】
実施例２７
（エンド）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メトキシメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１４６】
2009101917.tif 000148
（１）４，５−ジメチル−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  ５４７７０−１９−３）（５６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（２３８ｍｇ）、エピブロモヒドリン（０．８５ｍｌ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.21 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H).
（２）（エンド）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−(２−メトキシメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）で得られた化合物（６０ｍｇ）、製造例９で得られた化合物（１０６ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１０３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）の混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物をジクロロメタン−メタノール（１０：１）で希釈し、ＮＨシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.10 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 2H), 3.14-3.29 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H).【０２９１】
実施例２８
（エンド）−２−｛２−フルオロ−３−［３−(２−メトキシメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１４７】
2009101917.tif 000149
実施例２７で得られた化合物（７０ｍｇ）をジクロロメタン（１．４ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミノサルファー  トリフルオリド（３３μｌ）を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびジクロロメタン−メタノール（１００：１）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.12 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87-4.11 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.3２−7.36 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H).【０２９２】
実施例２９
（エンド）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１４８】
2009101917.tif 000150
実施例２７−（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）、製造例３で得られた化合物（１２７ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１３７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.14 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.43-2.55 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).【０２９３】
実施例３０
（エンド）−２−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［３−（チオフェン−３−イルメトキシ)−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１４９】
2009101917.tif 000151
（１）４，５−ジメチル−２−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ   ５４７７０−１９−３）（４．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（５３１ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（１．７ｇ）、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（５．６５ｍｌ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．８２ｇ）を得た。
（２）（エンド）−２−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［３−（チオフェン−３−イルメトキシ)−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３０−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例２６で得られた化合物（１５３ｍｇ）無水炭酸カリウム（１７１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物をジクロロメタン−メタノール（１０：１）で希釈し、ＮＨシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.8１−2.12 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H).【０２９４】
実施例３１
（エンド）−４−エチル−２−｛（Ｓ）−３−［３−（２−エチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５０】
2009101917.tif 000152
（１）4−エチル−５−メチル−２−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
4−エチル−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  ５８９１０−２５−１）（２．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２３５ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（２３８ｍｇ）、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（２．４８ｍｌ）を加え、室温で一日撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H).
（２）（エンド）−４−エチル−２−｛（Ｓ）−３−［３−（２−エチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３１−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例２２で得られた化合物（１５４ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１５８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.82-2.14 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H).【０２９５】
実施例３２
（エンド）−２−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５１】
2009101917.tif 000153
実施例３０−（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）、製造例１で得られた化合物（３２１ｍｇ）、無水炭酸カリウム（３４３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）の混合物を１００℃で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.12 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.86-4.04 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).【０２９６】
実施例３３
（エンド）−２−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−メトキシプロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５２】
2009101917.tif 000154
実施例３２で得られた化合物（９６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（１１ｍｇ）を加え、室温で１５分撹拌した。ヨウ化メチル（１６μｌ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.10 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H).【０２９７】
実施例３４
（エンド）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５３】
2009101917.tif 000155
（１）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２３−（１）の方法に準じ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ＣＡＳ  ６９８４３−１３−６）（１５．５ｇ）、Ｎ’−［１−エトキシ−エチリデン］−ヒドラジンカルボン酸  エチル  エステル（ＣＡＳ  ５８９１０−２８−４）（３３．４ｇ）から標記化合物（１８．８５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.09 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.56 (br, 1H).
（２）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（Ｓ）−１−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３４−（１）で得られた化合物（３．５ｇ）と（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（４．６ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（９３６ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に少量の水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（３．０３ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.22 (s, 3H), 2.71-2.73 (m, 1H), 2.86-2.88 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
（３）（エンド）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３４−（２）で得られた化合物（２００ｍｇ）、製造例１で得られた化合物（１７３ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１７３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルを加え、固化させ濾取し、標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.87-2.08 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.44-2.54 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.0２−4.08 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.0２−7.06 (m, 2H), 7.3２−7.35 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).【０２９８】
実施例３５
（エンド）−４−エチル−２−｛（Ｓ）−３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５４】
2009101917.tif 000156
（１）４−エチル−２−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３０−（１）の方法に準じ４−エチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １３５３０２−０４−４）（２．００ｇ）と（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンから標記化合物（１．６８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.68 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H).
（２）（エンド）−４−エチル−２−｛（Ｓ）−３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２９の方法に準じ、実施例３５−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例１９で得られた化合物（１６９ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１７２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノールで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-2.08 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.43-2.56 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.50 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).【０２９９】
実施例３６
（エンド）−５−ベンジル−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５５】
2009101917.tif 000157
（１）５−ベンジル−４−エチル−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ５−ベンジル−４−エチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  ９５３４８−０９−７）（２．００ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（２．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.71 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 5H).
（２）（エンド）−５−ベンジル−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３６−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（１０５ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１０３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）の混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-2.22 (m, 8H), 2.46-2.62 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 6H), 7.42 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H).【０３００】
実施例３７
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５６】
2009101917.tif 000158
（１）５−メチル−２−オキシラニルメチル−４−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ５−メチル−４−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １０１０−５４−４）（２．００ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（２．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.16 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 3H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３６−（２）の方法に準じ、実施例３７−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（１１７ｍｇ）から標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.86-2.16 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.24-3.38 (m, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.44 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H).【０３０１】
実施例３８
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５７】
2009101917.tif 000159
（１）４−イソプロピル−５−メチル−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ４−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １３５２８０−７６−１）（１．５０ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−(２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ)−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２９の方法に準じ、実施例３８−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例１９で得られた化合物（１４５ｍｇ）から標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.79-2.06 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.41-2.53 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.50 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H).【０３０２】
実施例３９
（エンド）−５−シクロプロピル−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５８】
2009101917.tif 000160
（１）５−シクロプロピル−４−エチル−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ５−シクロプロピル−４−エチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １３５３０１−７８−９）（２．００ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（２．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.94-1.00 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.68 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H).
（２）（エンド）−５−シクロプロピル−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３０−（２）の方法に準じ、実施例３９−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（１３０ｍｇ）から標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.90-1.03 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81-2.14 (m, 8H), 2.42-2.56 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.05 (ddd, J = 9.2, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).【０３０３】
実施例４０
（エンド）−４−シクロプロピル−２−｛３−［３−（２−ジフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５９】
2009101917.tif 000161
（１）４−シクロプロピル−５−メチル−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ４−シクロプロピル−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １２５８３５−２４−７）（５００ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（５５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.95-1.08 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H), 2.82 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H).
（２）（エンド）−４−シクロプロピル−２−｛３−［３−（２−ジフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３６−（２）の方法に準じ、実施例４０−（１）で得られた化合物（３０ｍｇ）と製造例３４で得られた化合物（４７ｍｇ）から標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.92-1.07 (m, 4H), 1.90-2.22 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.60-2.84 (m, 3H), 3.31-3.61 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.00 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.2Hz, 1H).【０３０４】
実施例４１
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１６０】
2009101917.tif 000162
実施例３０−（２）の方法に準じ、実施例２７−（１）で得られた化合物（６０ｍｇ）と製造例１７で得られた化合物（９７ｍｇ）から標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.56-1.66 (m, 4H), 1.98-2.22 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.97-4.04 (m, 3H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.0３−7.09 (m, 3H).【０３０５】
実施例４２
（エンド）−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ)−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メトキシメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１６１】
2009101917.tif 000163
（１）４−エチル−５−メトキシメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
メトキシ酢酸ヒドラジド（３．０ｇ）をトルエン（６０ｍｌ）に加熱して溶解し、イソシアン酸エチル（２．５６ｍｌ）を滴下した。室温で1日撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を９５℃に加熱した２％水酸化カリウム水溶液（１００ｍｌ）に加え、９５℃で４５分撹拌した。室温に冷却し濃塩酸（２．９ｍｌ）を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（３．５６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 11.62 (bs, 1H).
（２）４−エチル−５−メトキシメチル−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、実施例４２−（１）で得られた化合物（１．００ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（１．１６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.2２−3.28 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H).
（３）（エンド）−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ)−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メトキシメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３０−（２）の方法に準じ、実施例４２−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例１９で得られた化合物（１３４ｍｇ）から標記化合物（１５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77-2.05 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.49 (d, J =2.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).【０３０６】
実施例４３
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ)−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１６２】
2009101917.tif 000164
（１）５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（ＣＡＳ  ３０６９−６７−８）（５００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し４−アミノテトラヒドロピラン（１．０１ｇ）を加え、１５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ−塩酸（１．１ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。析出物を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.55-1.62 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22-2.38 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 5H).
（２）４−エチル−５−メトキシメチル−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、実施例４３−（１）で得られた化合物（４００ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H).
（３）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ)−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３０−（２）の方法に準じ、実施例４３−（２）で得られた化合物（７０ｍｇ）と製造例１９で得られた化合物（８４ｍｇ）から標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77-2.05 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.49 (d, J =2.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).【０３０７】
実施例４４
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１６３】
2009101917.tif 000165
（１）５−メチル-２−オキシラニルメチル−４−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
５−メチル−４−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  ７９３６９−４６−３）（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（２７ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。エピブロモヒドリン（７３μｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.21 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.61 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.70 (m, 1H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４４−（１）で得られた化合物（１３６ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（１７５ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１６２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を１００℃で１６時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.85-1.98 (m, 6H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.13 (dt, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 0.8, 2.4Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H).【０３０８】
実施例４５
（エンド）−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１６４】
2009101917.tif 000166
（１）４−エチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４２−（１）の方法に準じ、ニコチン酸ヒドラジド（３．０ｇ）から標記化合物（２．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.09 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.72 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 1.6, 6.4Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6Hz, 1H), 12.06 (br, 1H).
（２）４−エチル−２−オキシラニルメチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４５−（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（９５ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。エピブロモヒドリン（０．２７ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.76 (dd, J = 2.4, 4.4Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.86 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 4.8, 14.8Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.6Hz, 1H).
（３）（エンド）−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン   シュウ酸塩
実施例４５−（２）で得られた化合物（１１２ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（１３６ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１８９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物にマイクロウェーブを照射し、１００℃で３時間撹拌した後、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（８７ｍｇ）を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸（１６ｍｇ）を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.19-2.45 (m, 8H), 3.13 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.86 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.94-3.99 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.2, 4.8Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6Hz, 1H).【０３０９】
実施例４６
（エンド）−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−ピラジン−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１６５】
2009101917.tif 000167
（１）４−エチル−５−ピラジン−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４２−（１）の方法に準じ、２−ピラジンカルボン酸ヒドラジド（３．０ｇ）から標記化合物（１．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.20 (t, J = 6.8Hz, 3H), 4.07 (q, J = 6.8Hz, 2H), 8.74-8.76 (m, 2H), 9.17 (d, J = 1.2Hz, 1H), 12.32 (br, 1H).
（２）４−エチル−２−オキシラニルメチル−５−ピラジン−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４５−（２）の方法に準じ、実施例４６−（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（３４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 4.8, 14.8Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2Hz, 2H), 8.59 (dd, J = 1.6, 2.4Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.8Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.6Hz, 1H).
（３）（エンド）−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−ピラジン−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例４６−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（１２１ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１６８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．９ｍｌ）の混合物を１００℃で４時間３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（１０５ｍｇ）を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸（２０ｍｇ）を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.21-2.46 (m, 8H), 3.14 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).【０３１０】
実施例４７
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１６６】
2009101917.tif 000168
（１）Ｎ−(３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ヒドラジンカルボキサミド
(３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−カルバミン酸  フェニルエステル（ＣＡ  ８１４７９−５５−２）（４１７ｍｇ）とエタノール（５ｍｌ）の混合物に抱水ヒドラジン（９５μl）を加え、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.20 (s, 3H), 5.99 (s, 1H).
（２）５−メチル−４−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４７−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）、オルトギ酸メチル（０．１８ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した後、２時間３０分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.46 (s, 1H).
（３）５−メチル−４−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４７−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）とエピブロモヒドリン（４８μｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（４５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H).
（４）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例４７−（３）で得られた化合物（３５ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（４０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（４１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（２５ｍｇ）を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸（５ｍｇ）を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.15-2.34 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43-2.46 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).【０３１１】
実施例４８
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−チアゾール−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１６７】
2009101917.tif 000169
（１）５−メチル−４−チアゾール−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４７−（２）の方法に準じ、Ｎ−(４−チアゾール−２−イル）−ヒドラジンカルボキサミド（ＣＡＳ  ３６７３−４１−４）（ ３４５ｍｇ）から標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.71 (s, 3H), 7.25 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.6Hz, 1H), 9.22 (brs, 1H).
（２）５−メチル−２−オキシラニルメチル−４−チアゾール−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４７−（３）の方法に準じ、実施例４８−（１）で得られた化合物（３９７ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.71 (s, 3H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.97 (dd, J= 6.0, 14.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.2Hz, 1H).
（３）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−チアゾール−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例４７−（４）の方法に準じ、実施例４８−（２）で得られた化合物（３８ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（４３ｍｇ）から標記化合物（９．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.15-2.30 (m, 6H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.34-4.48 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.6Hz, 1H).【０３１２】
実施例４９
（エンド）−２’−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，５，５’−トリメチル−２Ｈ，２’Ｈ−［３，４’］ビ［［１，２，４］トリアゾリル］−３’−オン  シュウ酸塩
【化１６８】
2009101917.tif 000170
（１）Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ヒドラジンカルボキサミド
２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（ＣＡＳ  ５１１０８−３２−８）（１．００ｇ）とピリジン（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、クロロギ酸フェニル（１．２３ｍｌ）を滴下した。室温で終夜撹拌し、反応混合物に水を加え、析出物を濾取した。
濾取したものにエタノール（１０ｍｌ）と抱水ヒドラジン（０．４７ｍｌ）を加え、室温で４時間１０分撹拌した。析出物を濾取し、クロロホルムで洗浄し、標記化合物（５７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.27 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.86 (brs, 2H), 9.23 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H).
（２）２，５，５’−トリメチル−２Ｈ，２’Ｈ−［３，４’］ビ［［１，２，４］トリアゾリル］−３’−オン
実施例４９−（１）で得られた化合物（５４０ｍｇ）、オルトギ酸メチル（０．８８ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸を加え、７０℃で３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
（３）２，５，５’−トリメチル−２’−オキシラニルメチル−２Ｈ，２’Ｈ−［３，４’］ビ［［１，２，４］トリアゾリル］−３’−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、実施例４９−（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.27 -3.31 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 5.6, 14.4Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 4.4, 14.4Hz, 1H).
（４）（エンド）−２’−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２，５，５’−トリメチル−２Ｈ，２’Ｈ−［３，４’］ビ［［１，２，４］トリアゾリル］−３’−オン  シュウ酸塩
実施例４７−（４）の方法に準じ、実施例４９−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（５４ｍｇ）から標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.34 (m, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).【０３１３】
実施例５０
（エンド）−２−｛３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５−メチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１６９】
2009101917.tif 000171
（１）Ｎ−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ヒドラジンカルボキサミド
５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン（ＣＡＳ  ４０４８３−４７−４）（１．００ｇ）とピリジン（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、クロロギ酸フェニル（１．２７ｍｌ）を滴下した。室温で１時間３０分撹拌し、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（１．１７ｇ）を得た。
得られた固体（１．１７ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）、抱水ヒドラジン（０．５３ｍｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物（７９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.50 (s, 3H), 4.23 (brs, 1H), 7.84 (brs, 1H).
（２）５−メチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４９−（２）の方法に準じ、実施例５０−（１）で得られた化合物（５５０ｍｇ）とオルト酢酸メチルから標記化合物（４３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 9.00 (brs, 1H).
（３）５−メチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４７−（３）の方法に準じ、実施例５０−（２）で得られた化合物（４３６ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（２４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.37 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.8２−2.84 (m, 1H), 3.2３−3.27 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H).
（４）（エンド）−２−｛３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例４７−（４）の方法に準じ、実施例５０−（３）で得られた化合物（４２ｍｇ）と製造例５８で得られた化合物（４２ｍｇ）から標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.38 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H).【０３１４】
実施例５１
（エンド）−２−｛３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１７０】
2009101917.tif 000172
（１）５−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミン（ＣＡＳ  ３６６３−３９−６）（４．４８ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解し、室温でオキサリル  クロリド（２．６４ｍｌ）を滴下し、２時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、氷冷した。撹拌下ｔｅｒｔ−ブチル  カルバゼート（４．００ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
得られた化合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルと酢酸エチルを加え、不溶物を濾取した。
濾取したものをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、オルトギ酸メチル（２．７７ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸を加え、１００℃で５０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.47 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 9.61 (brs, 1H).
（２）５−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４７−（３）の方法に準じ、実施例５１−（１）で得られた化合物（１１７ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 5.6, 15.2Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 2.4, 15.2Hz, 1H).
（３）（エンド）−２−｛３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例５１−（２）で得られた化合物（６０ｍｇ）、製造例５９で得られた化合物（７７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル）で精製した。標記化合物（５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.78-1.96 (m, 6H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60-2.66 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.1３−3.18 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H).【０３１５】
実施例５２
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１７１】
2009101917.tif 000173
（１）５−メチル−４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４９−（２）の方法に準じ、Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ヒドラジンカルボキサミド（ＣＡＳ  ８１０９１−６０−３）（２５５ｍｇ）から標記化合物（２２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.65 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
（２）５−メチル−４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、実施例５２−（１）で得られた化合物（２２３ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.71-2.73 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.89 (t, J=4.0Hz, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.95 (dd, J=14.8Hz, 5.6Hz, 1H), 4.05 (dd, J=14.8Hz, 4.0Hz, 1H).
（３）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例５２−（２）で得られた化合物（１０９ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（１１７ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１３１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.73-2.01 (m, 6H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.57 (dd, J=12.6Hz, 3.8Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.02 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).【０３１６】
実施例５３
（エンド）−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１７２】
2009101917.tif 000174
（１）４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  ヒドラジド（ＣＡＳ  １１３３９８−０２−０）（９６７ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、イソシアン酸エチル（０．７２ｍｌ）を滴下した。室温で３日撹拌した後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。
濾取したものに水（３４ｍｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、５Ｎ−塩酸（１．５２ｍｌ）を加え撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物（７９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.11 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.65 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
（２）４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４５−（２）の方法に準じ、実施例５３−（１）で得られた化合物（４００ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（５４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.72 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 2.8, 4.0Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1.6, 4.0Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 2.4Hz, 1H).
（３）（エンド）−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例５３−（２）で得られた化合物（１２８ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（１６８ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２１４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を１００℃で６時間３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（１４７ｍｇ）を得た。
標記化合物のフリー体（２６ｍｇ）をエタノールに溶解し、シュウ酸（５ｍｇ）を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.24 (m, 1H), 2.18-2.46 (m, 8H), 3.13 (br, 1H), 3.22 (br, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.01 (br, 1H), 4.19 (br, 1H) 4.43 (br, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 1.6, 2.8Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).【０３１７】
実施例５４
（エンド）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１７３】
2009101917.tif 000175
（１）５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ヒドラジド（ＣＡＳ  ８９１８７−４０−６）（１．１５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下クロロギ酸トリクロロメチル（０．９０ｍｌ）を滴下した。滴下後、終夜加熱還流した。放冷後、反応混合物にｎ−ヘプタン（１０ｍｌ）を加え、析出物を濾取し、標記化合物（１．５８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.19 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 12.79 (brs, 1H).
（２）５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例５４−（１）で得られた化合物（５８０ｍｇ）とメタノール（５ｍｌ）の混合物にメチルアミン（４０％メタノール溶液、０．２２ｍｌ）を加え、７時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水（５ｍｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物に５Ｎ−塩酸（１．１ｍｌ）を加え、濾過した。濾液にシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.32 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 9.93 (brs, 1H).
（３）５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル-２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４５−（２）の方法に準じ、実施例５４−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（１３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.32 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H), 6.32 (s, 1H).
（４）（エンド）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例５３−（３）の方法に準じ、実施例５４−（３）で得られた化合物（１０５ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（１２６ｍｇ）から標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.46 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.94-4.20 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).【０３１８】
実施例５５
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４−メチル−５−オキサゾール−４−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１７４】
2009101917.tif 000176
（１）５−オキサゾール−４−イル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン 
オキサゾール−４−カルボン酸  ヒドラジド（ＣＡＳ  ８８５２７４−１２−４）（１．０６ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下クロロギ酸トリクロロメチル（１．２１ｍｌ）を滴下した。滴下後、２時間２０分加熱還流した。放冷後、反応混合物にｎ−ヘプタンを加え、析出物を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をトルエン−酢酸エチルで再結晶した。先に濾取したものと合わせ、標記化合物（１．３８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 8.65 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.87 (d, J = 0.8Hz, 1H), 12.66 (brs, 1H).
（２）４−メチル−５−オキサゾール−４−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例５４−（２）の方法に準じ、実施例５５−（１）で得られた化合物（１．３８ｇ）から標記化合物（２８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.33 (s, 3H), 8.63 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 11.96 (brs, 1H).
（３）４−メチル−５−オキサゾール−４−イル−２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４５−（２）の方法に準じ、実施例５５−（２）で得られた化合物（２８０ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（３９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.72 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 8.00 (d, J = 0.4Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.2Hz, 1H).
（４）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−メチル−５−オキサゾール−４−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４４−（２）の方法に準じ、実施例５５−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例３３で得られた化合物（１２７ｍｇ）から標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.10 (m, 8H), 2.28 (dd, J = 9.2, 12.4Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.47 (d, J = 48.0Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.4Hz, 1H).【０３１９】
実施例５６
（エンド）−４，５−ジメチル−２−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソプロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１７５】
2009101917.tif 000177
オキサリル  クロリド（０．３５ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。−５０〜−６０℃でジメチルスルホキシド（０．５７ｍｌ）をゆっくりと加え、５分撹拌した。実施例２９で得られた化合物（８００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下し、２０分撹拌した。トリエチルアミン（２．２３ｍｌ）を加え、冷却浴を外し室温まで昇温させた。３０分撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（５５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.14 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 1H).【０３２０】
実施例５７
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−メチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１７６】
2009101917.tif 000178
（１）２−（３−ブロモプロピル)−４−メチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
４−メチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  ５０３６９−３９−６）（５００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパン（０．８７ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（１２５ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.38 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 1H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−メチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例５７−（１）で得られた化合物（７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、製造例５で得られた化合物（６４ｍｇ）、無水炭酸カリウム（７２ｍｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（７８ｍｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸（１６ｍｇ）を加えた。ジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.00-2.23 (m, 10H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.67-7.73 (m, 2H).【０３２１】
実施例５８
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１７７】
2009101917.tif 000179
（１）２−(３−ブロモプロピル)−４−フェニル２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
４−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １００８−３０−６）（１．００ｇ）と１，３−ジブロモプロパン（１．８９ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（２７３ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（８４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.38 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.71 (s, 1H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例５８−（１）で得られた化合物（７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、製造例５で得られた化合物（６８ｍｇ）、無水炭酸カリウム（７５ｍｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.06 (m, 10H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.3３−7.39 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 6H), 7.69 (s, 1H).【０３２２】
実施例５９
（エンド）−２−｛４−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ブチル｝−４−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１７８】
2009101917.tif 000180
（１）２−（４−ブロモ−ブチル）−４−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例５７−（１）の方法に準じ４−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １３５２８０−７６−１）（１．５０ｇ）と１，４−ジブロモブタンから標記化合物（１．９０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 4.20-4.31 (m, 1H).
（２）（エンド）−２−｛４−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ブチル｝−４−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３６−（２）の方法に準じ、実施例５９−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例１９で得られた化合物（１０３ｍｇ）から標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 2.00-2.28 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.6１−3.76 (m, 3H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.56 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H).【０３２３】
実施例６０
（エンド）−４−エチル−５−エチルスルファニル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化１７９】
2009101917.tif 000181
（１）２−(３−ブロモ−プロピル)−４−メチル−５−メチルスルファニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例５７−（１）の方法に準じ、４−エチル−５−エチルスルファニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １３５８３８−５３−８）（２００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（２２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.30 (quintet, J = 6.8Hz, 2H), 3.06 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8Hz, 2h), 3.67 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.8Hz, 2H).
（２）（エンド）−４−エチル−５−エチルスルファニル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例６０−（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（５４ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１０２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（５０ｍｇ）を得た。
これをメタノール（２ｍｌ）に溶解し、シュウ酸（１０ｍｇ）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルを加え、固化させ濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.10-2.36 (m, 8H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.08 (brs, 2H), 33.12 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.70 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.80 (brs, 1H), 3.90 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.99 (brs, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).【０３２４】
実施例６１
（エンド）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１８０】
2009101917.tif 000182
（１）５−ヒドロキシメチル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
グリコール酸ヒドラジド（ＣＡＳ  ３５３０−１４−１）（３．０ｇ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下クロロギ酸トリクロロメチル（４．０２ｍｌ）を滴下した。滴下後、５時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルを加え、固化させ濾取し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.14 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 11.47 (bs, 1H).
（２）５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例５４−（２）の方法に準じ、実施例６１−（１）で得られた化合物（１．５ｇ）とメチルアミンから標記化合物（５７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.14 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 11.47 (bs, 1H).
（３）４−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例６１−（２）で得られた化合物（５７６ｍｇ）、３，４−ジヒドロピラン（０．５２ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１７ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.40-1.74 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.4３−3.50 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 11.62 (bs, 1H).
（４）４−メチル−２−オキシラニルメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、実施例６１−（３）で得られた化合物（６８０ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（６８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.50-1.95 (m, 6H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.80-4.03 (m, 3H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 4.67-4.51 (m, 1H).
（５）２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−４−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（２）の方法に準じ、実施例６１−（４）で得られた化合物（２００ｍｇ）と製造例３で得られた化合物（１９９ｍｇ）から標記化合物（２８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.06 (m, 8H), 2.20-2.70 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.46-3.56 (bs, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.26-4.38 (bs, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.03 (ddd, J = 9.6, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H).
（６）２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−４−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２８の方法に準じ、実施例６１−（５）で得られた化合物（２８０ｍｇ）から標記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
（７）（エンド）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例６１−（６）で得られた化合物（１６５ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（０．４１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.13 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.82-4.14 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.80-5.00 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).【０３２５】
実施例６２
（エンド）−５−フルオロメチル−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１８１】
2009101917.tif 000183
実施例６１で得られた化合物（８５ｍｇ）をジクロロメタン（１．７ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミノサルファー  トリフルオリド（４０μｌ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.13 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.61-2.76 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96-4.19 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.80-5.01 (m, 1H), 5.33 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).【０３２６】
実施例６３
（エンド）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１８２】
2009101917.tif 000184
（１）４−（２−ベンジルオキシエチル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４３−（１）の方法に準じ５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（ＣＡＳ  ３０６９−６７−８）（３．７９ｇ）から標記化合物（６．４８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.12 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 11.30 (bs, 1H).
（２）４−（２−ベンジルオキシエチル）−５−メチル-２−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例４４−（１）の方法に準じ、実施例６３−（１）で得られた化合物（４．３ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（４．２９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.21-7.35 (m, 5H).
（３）（エンド）−４−（２−ベンジルオキシエチル）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（２）の方法に準じ、実施例６３−（２）で得られた化合物（５００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（４７０ｍｇ）から標記化合物（６６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.79-2.10 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.38-2.51 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.48 (s, 4H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 6H), 7.39-7.44 (m, 1H).
（４）（エンド）−４−（２−ベンジルオキシエチル）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例６２の方法に準じ、実施例６３−（３）で得られた化合物（６６０ｍｇ）から標記化合物（３８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.12 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 3H), 3.83-4.10 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.80-4.99 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 6H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
（５）（エンド）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４−（２−ヒドロキシエチル)−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例６３−（４）で得られた化合物（３８０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）（１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で２日撹拌した。２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）（６０ｍｇ）および酢酸（２ｍｌ）を加え、更に室温で２日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.59-2.72 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.88-4.11 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.80-4.99 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).【０３２７】
実施例６４
（エンド）−４−（２−フルオロエチル）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１８３】
2009101917.tif 000185
実施例６２の方法に準じ、実施例６３で得られた化合物（１３０ｍｇ）から標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-4.12 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).【０３２８】
実施例６５
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−メトキシプロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化１８４】
2009101917.tif 000186
（１）３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシ−プロピル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１２−（１）で得られた化合物（５７９ｍｇ）と製造例６７で得られた化合物（１．３１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性）（１６４ｍｇ）を加え２時間３０分撹拌した。水素化ナトリウム（６０％油性）（１００ｍｇ）を追加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.66-3.73 (m, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H).
（２）３−(３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル)−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１２−（３）の方法に準じ、実施例６５−（１）で得られた化合物（５２０ｍｇ）から標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
（３）メタンスルホン酸  ３−（３，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）−２−メトキシプロピル   エステル
実施例６５−（２）で得られた化合物（３３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６０ｍｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ）、アセトニトリル（６ｍｌ）の混合物を氷冷し、撹拌下メタンスルホニル  クロリド（０．３４ｍｌ）を滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をジエチルエーテル−酢酸エチルで固化させ、濾取し、標記化合物（３８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.49 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 6.4, 13.6 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 1H).
（４）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−メトキシプロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６５−（３）で得られた化合物（１０４ｍｇ）、製造例５７で得られた化合物（８０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（５２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（触媒量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をジエチルエーテルで固化させ、濾取し、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.06 (m, 8H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).【０３２９】
実施例６６
（エンド）−１−エチル−３−｛（Ｒ）−３−［３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ)−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１８５】
2009101917.tif 000187
（１）１−エチル−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
Ｎ−エチルチオアセトアミド（ＣＡＳ  ３９５６−２９−４）（５．０ｇ）とトリエチルアミン（１３．４ｍｌ）をプロピオニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下シアン酸銀（１４．５ｇ）をゆっくりと加えた。加え終わった後、２時間３０分加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．１８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
（２）１−エチル−６−メチル−３−（Ｓ）−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６６−（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．７６ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（１５５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１５５ｍｇ）を加え、室温で３日撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-4.22 (m, 2H).
（３）（エンド）−１−エチル−３−｛（Ｒ）−３−［３−（２−フルオロメチルベンジルオキシ)−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例６６−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例３３で得られた化合物（７７ｍｇ）、無水炭酸カリウム（３７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を８０℃で５時間１０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をエタノールに溶解し、シュウ酸（５ｍｇ）を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取し、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.18-1.22 (m, 3H), 2.07-2.26 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 4H), 4.06 (bs, 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.46-5.58 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 4H).【０３３０】
実施例６７
（エンド）−３−｛３−［３−（２−ジフルオロメトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１８６】
2009101917.tif 000188
（１）１，６−ジメチル−３−オキシラニルメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６６−（２）の方法に準じ、実施例１２−（１）で得られた化合物（４００ｍｇ）とエピブロモヒドリンから、標記化合物（３９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.48 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.96-4.21 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−｛３−［３−（２−ジフルオロメトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例６６−（３）の方法に準じ、実施例６７−（１）で得られた化合物（６０ｍｇ）と製造例３１で得られた化合物（１０７ｍｇ）から標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.07-2.36 (m, 6H), 2.46-2.47 (m, 5H), 3.02-3.17 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.79 (bs, 1H), 3.89-4.09 (m, 3H), 4.18 (bs, 1H), 4.37-4.39 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.67-7.04 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H).【０３３１】
実施例６８
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル)−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化１８７】
2009101917.tif 000189
（１）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）アセトアミジン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３ｍｌ）、エチル  アセトイミデート塩酸塩（４．８ｇ）、エタノール（１２ｍｌ）の混合物を室温で９０分撹拌した後、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物（６．６６ｇ）を得た。
（２）６−メチル-１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６８−（１）で得られた化合物（１．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（６３５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（３０ｍｌ）に懸濁し、ジフェニル  イミドジカーボネート（ＣＡＳ  ９９９１１−９４−１）（１．６ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、固体が析出するまで減圧下濃縮した。得られた固体を濾取し、標記化合物（６２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.54 (s, 3H), 4.61-4.67 (m, 2H).
（３）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６８−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例５３で得られた化合物（１６８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物を氷冷し、撹拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１４ｍｌ）を加え、徐々に室温まで昇温した。４日間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.91-2.33 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.97 (bs, 2H), 3.73 (bs, 1H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.91 (bs, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.84-4.91 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H).【０３３２】
実施例６９
（エンド）−３−［３−（３−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）プロピル］−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１８８】
2009101917.tif 000190
（１）３−（３−ブロモプロピル）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６６−（１）で得られた化合物（６００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパン（１．１８ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（２００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
（２）（エンド）−３−［３−（３−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）プロピル］−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例６９−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例３２で得られた化合物（８７ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を室温で１日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた標記化合物のフリー体（８７ｍｇ）をエタノールに溶解し、シュウ酸（２０ｍｇ）を加えた。減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.20-0.24 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H), 1.01-1.06 (m, 1H), 1.29-1.32 (m, 3H), 2.07-2.25 (m, 8H), 2.4３−2.50 (m, 5H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.66 (bs, 1H), 3.93 (bs, 2H), 3.97-4.02 (m, 4H).【０３３３】
実施例７０
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１８９】
2009101917.tif 000191
（１）Ｎ−（２−フルオロエチル)アセトアミジン塩酸塩
エチル  アセトイミデート塩酸塩（２．３１ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、カリウム  ｔｒｅｔ−ブトキシド（２．０３ｇ）加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に２−フルオロエチルアミン塩酸塩（２ｇ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を少量のエタノールに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（２．５６ｇ）を得た。
（２）１−（２−フルオロエチル)−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６８−（２）の方法に準じ、実施例７０−（１）で得られた化合物（１．０ｇ）から標記化合物（３９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.52 (s, 3H), 3.88 (bs, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.63-4.77 (m, 2H).
（３）３−（３−ブロモプロピル）−１−（２−フルオロエチル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６９−（１）方法に準じ、実施例７０−（２）で得られた化合物（３９２ｍｇ）から標記化合物（３２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.27 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.63-4.78 (m, 2H).
（４）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例７０−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（４６ｍｇ）から標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.18 (m, 4H), 2.21-2.32 (m, 4H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 3H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.63-4.77 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H).【０３３４】
実施例７１
（エンド）−１，６−ジメチル−３−｛２−メチル−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化１９０】
2009101917.tif 000192
（１）３−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６９−（１）の方法に準じ、実施例１２−（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパンから標記化合物（６２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.06-1.08 (m, 3H), 2.4２−2.48 (m, 4H), 3.43-3.55 (m, 5H), 3.87-4.00 (m, 2H).
（２）（エンド）−１，６−ジメチル−３−｛２−メチル−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例７１−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例３で得られた化合物（１０６ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１５５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を室温で５日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.89-0.91 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 6H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.42-2.44 (m, 3H), 3.06 (bs, 1H), 3.17 (bs, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.59 (bs, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H).【０３３５】
実施例７２
（エンド）−１，６−ジメチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１９１】
2009101917.tif 000193
（１）３−（３−ブロモ−プロピル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１２−（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパン（０．６６ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（１０２ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.22 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 2H).
（２）（エンド）−１，６−ジメチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例７２−（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）、製造例３で得られた化合物（９０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１２６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（７０ｍｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸（１５ｍｇ）を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.07-2.28 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 5H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.29-7.30 (m, 1H).【０３３６】
実施例７３
（エンド）−６−エチル−１−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１９２】
2009101917.tif 000194
（１）３−（３−ブロモプロピル）−６−エチル−１−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６９−（１）の方法に準じ、６−エチル−１−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  ８９４６５−１２−３）（３００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（３８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 2H).
（２）（エンド）−６−エチル−１−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例７２−（２）の方法に準じ、実施例７３−（１）で得られた化合物（１０１ｍｇ）と製造例３で得られた化合物（１０８ｍｇ）から標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.08-2.27 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.96-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.29-7.30 (m, 1H).【０３３７】
実施例７４
（エンド）−１−エチル−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１９３】
2009101917.tif 000195
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例６９−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５２で得られた化合物（１１４ｍｇ）から標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.32 (m, 3H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.64-1.91 (m, 2H), 1.98-2.13 (m, 6H), 2.45-2.52 (m, 5H), 2.87 (bs, 1H), 3.37 (bs, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H).【０３３８】
実施例７５
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６−メチル−１−プロピル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１９４】
2009101917.tif 000196
（１）Ｎ−プロピルアセトアミジン塩酸塩
実施例６８−（１）の方法に準じ、エチル  アセトイミデート塩酸塩（７．７５ｇ）とプロピルアミン（５ｍｌ）から標記化合物（８．３１ｇ）を得た。
（２）６−メチル-１−プロピル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例７５−（１）で得られた化合物（１．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（８２１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、ジフェニル  イミドジカーボネート（ＣＡＳ  ９９９１１−９４−１）（２．０７ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（５３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 0.87-0.90 (m, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 11.46 (s, 1H).
（３）３−（３−ブロモプロピル）−６−メチル−１−プロピル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例７２−（１）の方法に準じ、実施例７５−（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（４５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.99-1.03 (m, 3H), 1.70-1.76 (m, 2H), 2.26 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.43(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
（４）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６−メチル−１−プロピル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例７５−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（９７ｍｇ）から標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.97-1.01 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 4H), 2.27 (bs, 4H), 2.41-2.49 (m, 5H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).【０３３９】
実施例７６
（エンド）−１，６−ジメチル−３−｛３−［３−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１９５】
2009101917.tif 000197
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例７２−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例１３で得られた化合物（１３５ｍｇ）から標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.21 (m, 4H), 2.24-2.35 (m, 4H), 2.40-2.46 (m, 5H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.81 (bs, 1H), 3.97-4.04 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H).【０３４０】
実施例７７
（エキソ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１９６】
2009101917.tif 000198
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例７２−（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例４８で得られた化合物（１００ｍｇ）から標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.90-2.16 (m, 8H), 2.28-2.31 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 4H), 3.13 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.94-3.96 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H).【０３４１】
実施例７８
（エンド）−３−｛３−［３−（２−ジフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１９７】
2009101917.tif 000199
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例７２−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例３４で得られた化合物（１２８ｍｇ）から標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.04 (m, 10H), 2.44-2.48 (m, 5H), 3.20 (bs, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.86-7.14 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.57-7.58 (m, 1H).【０３４２】
実施例７９
（エンド）−１，６−ジメチル−３−｛３−［３−（２−メチル−フェニル）−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１９８】
2009101917.tif 000200
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例７２−（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例４４で得られた化合物（９０ｍｇ）から標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.97 (m, 5H), 2.07-2.14 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 7H), 2.44-2.47 (m, 3H), 2.66-2.69 (m, 2H), 3.10 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 4H).【０３４３】
実施例８０
（エンド）−３−（３−｛３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化１９９】
2009101917.tif 000201
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例７２−（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例４５で得られた化合物（９５ｍｇ）から標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-1.91 (m, 5H), 2.07-2.14 (m, 4H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.45-2.46 (m, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.09 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (bs, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H).【０３４４】
実施例８１
（エンド）−３−［３−（３−シクロヘキシルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）プロピル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２００】
2009101917.tif 000202
実施例７２−（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）、製造例１１で得られた化合物（５５ｍｇ）、無水炭酸カリウム（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を室温で３日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.93-1.03 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 6H), 1.81-1.92 (m, 7H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 5H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 2H).【０３４５】
実施例８２
（エンド）−３−（３−｛３−［３−（２−フルオロフェニル)−プロポキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２０１】
2009101917.tif 000203
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例７２−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例２７で得られた化合物（１２６ｍｇ）から標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.91 (m, 2H), 2.07-2.25 (m, 8H), 2.38-2.46 (m, 5H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.09 (bs, 2H), 3.43-3.46 (m, 5H), 3.60-3.61 (m 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H).【０３４６】
実施例８３
（エキソ）−１，６−ジメチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２０２】
2009101917.tif 000204
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例７２−（１）で得られた化合物（９０ｍｇ）と製造例５５で得られた化合物（９２ｍｇ）から標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-1.94 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.92-4.06 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H).【０３４７】
実施例８４
（エンド）−６−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１−フェニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２０３】
2009101917.tif 000205
（１）６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
Ｎ−フェニルチオアセトアミド（５．０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｍｌ）をプロピオニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下シアン酸銀（９．９２ｇ）をゆっくりと加えた。加え終わった後、２時間３０分加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．１１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.16 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H).
（２）３−（３，３−ジエトキシプロピル）−６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例８４−（１）で得られた化合物（６００ｍｇ）、３，３−ジエトキシ−１−プロパノール（０．５７ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（９２９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を氷冷し、撹拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８１ｍｌ）を加え、徐々に室温まで昇温した。終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９８４ｍｇ）を得た。
（３）３−（４−メチル−２，６−ジオキソ−３−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）プロピオンアルデヒド
実施例８４−（２）で得られた化合物（９８４ｍｇ）をアセトン（２０ｍｌ）−水（４ｍｌ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ４（１．０ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.13 (s, 3H), 2.85-2.89 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 3H), 9.81-9.82 (m, 1H).
（４）（エンド）−６−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１−フェニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例８４−（３）で得られた化合物（１４０ｍｇ）、製造例３で得られた化合物（１４０ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４４３ｍｇ）を加え、室温で１１時間３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物フリー体（４５ｍｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸（９ｍｇ）を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.25 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.99-4.05 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 3H).【０３４８】
実施例８５
（エンド）−１−シクロヘキシル−６−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２０４】
2009101917.tif 000206
（１）１−シクロヘキシル−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロヘキシルチオアセトアミド（ＣＡＳ  ２０６３５−１５−８）（６．７７ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌ）をプロピオニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下シアン酸銀（１３．５ｇ）をゆっくりと加えた。加え終わった後、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に少量の酢酸エチル−メタノールを加えた後、ｎ−ヘプタンを加えた。固体を濾取し、標記化合物（３．２３ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.19-1.36 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 3H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 8.05 (br, 1H).
（２）１−シクロヘキシル−３−（３，３−ジエトキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例８４−（２）の方法に準じ、実施例８５−（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と３，３−ジエトキシ−１−プロパノールから標記化合物（２８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.16-1.33 (m, 10H), 1.71-1.73 (m, 3H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 4H), 3.45-3.67 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 3H), 4.61 (t, J = 5.6Hz, 1H).
（３）３−（３−シクロヘキシル−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）プロピオンアルデヒド
実施例８４−（３）の方法に準じ、実施例８５−（２）で得られた化合物（２８３ｍｇ）から標記化合物（１８８ｍｇ）を得た。
（４）（エンド）−１−シクロヘキシル−６−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例８５−（３）で得られた化合物（５５ｍｇ）、製造例３で得られた化合物（５０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた後、無水硫酸マグネシウムを加えた。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.19-1.46 (m, 4H), 1.68-2.06 (m, 14H), 2,16-2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.90 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.28-7.30 (m, 1H).【０３４９】
実施例８６
（エンド）−１−シクロプロピル−６−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２０５】
2009101917.tif 000207
（１）Ｎ−シクロプロピルチオアセトアミド
Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（ＣＡＳ  ２９５１２−０７−０）（１９ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、ローソン試薬（９３．２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１６．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.65-0.70 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 7.21 (br, 1H).
（２）１−シクロプロピル−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例８４−（１）の方法に準じ、実施例８６−（１）で得られた化合物（１６．８ｇ）から標記化合物（２．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.19-1.36 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 3H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 8.05 (br, 1H).
（３）１−シクロプロピル−３−（３，３−ジエトキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例８４−（２）の方法に準じ、実施例８６−（２）で得られた化合物（６００ｍｇ）と３，３−ジエトキシ−１−プロパノールから標記化合物（８６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.89-0.94 (m, 2H), 1.15-1.31 (m, 8H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.45-3.67 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.62 (t, J = 5.6Hz, 1H).
（４）３−（３−シクロプロピル−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド
実施例８４−（３）の方法に準じ、実施例８６−（３）で得られた化合物（８６０ｍｇ）から標記化合物（３５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.91-0.95 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.8Hz, 2H), 9.80 (s, 1H).
（５）（エンド）−１−シクロプロピル−６−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例８５−（４）の方法に準じ、実施例８６−（４）で得られた化合物（５５ｍｇ）と製造例３で得られた化合物（５０ｍｇ）から標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.94 (br, 2H), 1.22-1.28 (m, 2H), 1.86-2.12 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (br, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.21 (br, 2H), 3.62 (br, 1H), 3.96 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 1H).【０３５０】
実施例８７
（エンド）−６−シクロプロピル−１−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２０６】
2009101917.tif 000208
（１）Ｎ−メチル  シクロプロパンカルボチオアミド
実施例８６−（１）の方法に準じ、Ｎ−メチル  シクロプロパンカルボキサミド（ＣＡＳ  ７１０８−４０−９）（１８．９ｇ）から標記化合物（１２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.89-0.96 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.22 (d, J = 4.8Hz, 3H), 7.43 (br, 1H).
（２）６−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例８４−（１）の方法に準じ、実施例８７−（１）で得られた化合物（１２．４ｇ）から標記化合物（６．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20-1.25 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.87-1.94 (m 1H), 3.62 (s, 3H), 8.93 (br, 1H).
（３）６−シクロプロピル−３−（３，３−ジエトキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例８４−（２）の方法に準じ、実施例８７−（２）で得られた化合物（７００ｍｇ）と３，３−ジエトキシ−１−プロパノールから標記化合物（８８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.14-1.21 (m, 8H), 1.39-1.43 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 3H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 5H), 4.00 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.0Hz, 1H).
（４）３−（４−シクロプロピル−３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）プロピオンアルデヒド
実施例８４−（３）の方法に準じ、実施例８７−（３）で得られた化合物（８８２ｍｇ）から標記化合物（４３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.18-1.22 (m, 2H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.26 (t, J = 6.8Hz, 2H), 9.81 (s, 1H).
（５）（エンド）−６−シクロプロピル−１−メチル−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例８５−（４）の方法に準じ、実施例８７−（４）で得られた化合物（５５ｍｇ）と製造例３で得られた化合物（５０ｍｇ）から標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.17-1.30 (m, 4H), 2.06-2.24 (m, 9H), 2.33 (3H), 2.41-2.43 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.78-4.00 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 7.14-7.30 (m, 4H).【０３５１】
実施例８８
（エンド）−３−｛３−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２０７】
2009101917.tif 000209
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例６９−（１）で得られた化合物（６９ｍｇ）と製造例６で得られた化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.27-1.32 (m, 3H), 2.09-2.52 (m, 13H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.84 (br, 1H), 3.96-4.01 (m, 6H), 4.81-4.82 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H).【０３５２】
実施例８９
（エンド）−３−｛３−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２０８】
2009101917.tif 000210
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例６９−（１）で得られた化合物（６９ｍｇ）と製造例７で得られた化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.10-2.29 (m, 9H), 2.44-2.49 (m, 4H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.82 (br, 1H), 3.96-3.99 (m, 6H), 4.80 (s, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H).【０３５３】
実施例９０
（エンド）−１−エチル−６−メチル−３−｛３−［３−（チオフェン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２０９】
2009101917.tif 000211
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例６９−（１）で得られた化合物（７５ｍｇ）と製造例８で得られた化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.32 (m, 3H), 2.08-2.50 (m, 13H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.96-4.01 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H).【０３５４】
実施例９１
（エンド）−１−エチル−３−｛３−［３−（３−フルオロビフェニル−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２１０】
2009101917.tif 000212
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例６９−（１）で得られた化合物（８１ｍｇ）と製造例３７で得られた化合物（１０２ｍｇ）から標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.31 (m, 3H), 2.08-2.31 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.62 (br, 1H), 3.87-4.01 (m, 6H), 4.39-4.40 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 6H).【０３５５】
実施例９２
（エンド）−１−エチル−３−｛３−［３−（２−フルオロ−６−ピラジン−２−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２１１】
2009101917.tif 000213
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例６９−（１）で得られた化合物（６１ｍｇ）と製造例３８で得られた化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.06-2.49 (m, 13H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 6H), 4.62 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.72-8.73 (m, 1H), 8.85-8.86 (m, 1H).【０３５６】
実施例９３
（エンド）−１−エチル−６−メチル−３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２１２】
2009101917.tif 000214
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例６９−（１）で得られた化合物（６５ｍｇ）と製造例３５で得られた化合物（６５ｍｇ）から標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.32 (m, 3H), 2.09-2.50 (m, 13H), 2.89-2.92 (m, 4H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 5H), 3.98-4.00 (m, 6H), 4.62 (s, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H).【０３５７】
実施例９４
（エンド）−１−エチル−３−｛３−［３−（２−フルオロ−６−ピリジン−４−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−6−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２１３】
2009101917.tif 000215
実施例８１の方法に準じ、実施例６９−（１）で得られた化合物（１８１ｍｇ）と製造例３６で得られた化合物（１０２ｍｇ）から標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.75-1.95 (m, 10H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.11 (br, 2H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 8.64-8.66 (m, 2H).【０３５８】
実施例９５
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２１４】
2009101917.tif 000216
（１）Ｎ−メチル  ２−メトキシチオアセトアミド
実施例８６−（１）の方法に準じ、Ｎ−メチル  ２−メトキシアセトアミド（ＣＡＳ  ５７２７０−７５−４）（４．９４ｇ）から標記化合物（３．７５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.24-3.25 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 8.37 (br, 1H).
（２）６−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６６−（１）の方法に準じ、実施例９５−（１）で得られた化合物（３．７５ｇ）から標記化合物（６０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.87 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 2H).
（３）３−（３−ブロモプロピル）−６−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例６９−（１）の方法に準じ、実施例９５−（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（３２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25-2.28 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.39 (s, 2H).
（４）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例９５−（３）で得られた化合物（７１ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（６５ｍｇ）から標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.46 (m, 10H), 2.90 (s, 3H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.19 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 2H).【０３５９】
実施例９６
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２１５】
2009101917.tif 000217
（１）Ｎ−（２−メトキシエチル）−アセトアミジン塩酸塩
実施例６８−（１）の方法に準じ、２−メトキシエチルアミン（５ｍｌ）、エチル  アセトイミデート塩酸塩（７．１１ｇ）から標記化合物（８．７８ｇ）を得た。
（２）１−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例７５−（２）の方法に準じ、実施例９６−（１）で得られた化合物（１．００ｇ）から標記化合物（５５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.41 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 11.52 (s, 1H).
（３）３−（３−ブロモプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例７２−（１）の方法に準じ、実施例９６−（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（４１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23-2.30 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 4H).
（４）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例９６−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（８９ｍｇ）から標記化合物（７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.06-2.18 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 4H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 3H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.13-4.15 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).【０３６０】
実施例９７
（エンド）−１−エチル−３−｛３−［３−（２−フラン−３−イルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２１６】
2009101917.tif 000218
実施例６９−（１）で得られた化合物（６７ｍｇ）と製造例３９で得られた化合物（６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（５７ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.82-2.15 (m, 10H), 2.47 (s, 3H), 2.85-2.51 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.62 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.99 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).【０３６１】
実施例９８
（エンド）−１−エチル−３−（３−｛３−［Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−プロピル）−６−メチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２１７】
2009101917.tif 000219
実施例９７の方法に準じ、実施例６９−（１）で得られた化合物（３９ｍｇ）と製造例４７で得られた化合物（３５ｍｇ）から標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.78-2.00 (m, 6H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.94 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.99 (ddd, J=9.8Hz, 8.6Hz, 1.6Hz, 1H), 7.09 (td, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.39 (td, J=7.4Hz, 1.6Hz, 1H).【０３６２】
実施例９９
（エンド）−６−｛２−フルオロ−３−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−２，３−ジメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
【化２１８】
2009101917.tif 000220
（１）２，３−ジメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（ＣＡＳ  ５３１３２−８３−５）（７．６ｇ）をアセトニトリル（８０ｍｌ）に懸濁し、加熱還流下、フェニル  イソシアナトフォルメート（５．２ｇ）のアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）をゆっくりと滴下した。６時間加熱還流後、反応混合物を氷冷した。不溶物を濾取し、標記化合物（７．９８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 11.27 (s, 1H).
（２）６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロプロピル］−２，３−ジメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例９９−（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）、製造例６６で得られた化合物（１．０４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％油性）（１３３ｍｇ）を加え、室温で４４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.83-4.10 (m, 3H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.81-4.99 (m, 1H).
（３）メタンスルホン酸  ３−（２，３−ジメチル−５，７−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−２−フルオロプロピル  エステル
実施例９９−（２）で得られた化合物（３．９４ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、酢酸（１．８２ｍｌ）、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１６ｍｌ）を加え、室温で１１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
得られた化合物をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．２１ｍｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（２０２ｍｇ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル  クロリド（１．２３ｍｌ）をゆっくりと加えた。２時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアセトンを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をアセトンで洗浄し、標記化合物（２．０２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.51 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 5.05-5.23 (m, 1H).
（４）（エンド）−６−｛２−フルオロ−３−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，３−ジメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例９９−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例１０で得られた化合物（８５ｍｇ）、無水炭酸カリウム（９１ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（触媒量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を５０℃で４１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ジエチルエーテルで固化させ、濾取し、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.00 (m, 6H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.58-2.79 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.86-5.06 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H).【０３６３】
実施例１００
（エンド）−６−｛２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，３−ジメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
【化２１９】
2009101917.tif 000221
実施例９９−（４）の方法に準じ、実施例９９−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例５４で得られた化合物（８５ｍｇ）から標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.82-1.90 (m, 4H), 1.93-2.08 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.58-2.78 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.10-4.23 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.50-4.59 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 5.38 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H).【０３６４】
実施例１０１
（エンド）−６−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，３−ジメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
【化２２０】
2009101917.tif 000222
（１）６−（（Ｓ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例９９−（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に懸濁し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３４２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。製造例６５で得られた化合物（９４５ｍｇ）を滴下し、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
得られた化合物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．４８ｍｌ）、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．１９ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.51 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 4.81-4.99 (m, 1H).
（２）メタンスルホン酸  （Ｓ）−３−(２，３−ジメチル−５，７−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−２−フルオロプロピル  エステル
実施例１２−（４）の方法に準じ、実施例１０１−（１）で得られた化合物（５９０ｍｇ）から標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.51 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 5.05-5.23 (m, 1H).
（３）（エンド）−６−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，３−ジメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例９９−（４）の方法に準じ、実施例１０１−（２）で得られた化合物（１５０ｍｇ）、製造例２で得られた化合物（１２１ｍｇ）から標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-2.08 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.58-2.78 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H).【０３６５】
実施例１０２
（エンド）−６−｛（Ｒ）−３−［３−（３，４−ジ−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フルオロプロピル｝−２，３−ジメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
【化２２１】
2009101917.tif 000223
実施例９９−（４）の方法に準じ、実施例１０１−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例１４で得られた化合物（８６ｍｇ）から標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-1.90 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.58-2.77 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 6.88-7.03 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H).【０３６６】
実施例１０３
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−８−メチル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２２２】
2009101917.tif 000224
（１）３−（３−ブロモプロピル）−８−メチル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
８−メチル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  ６７４６４−１３−５）（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁し、１，３−ジブロモプロパン（０．１８ｍｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（２７ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.26-2.34 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
（２）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−８−メチル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１０３−（１）で得られた化合物（６０ｍｇ）と製造例１９で得られた化合物（６０ｍｇ）から標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-2.14 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 6.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H).【０３６７】
実施例１０４
（エンド）−６−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
【化２２３】
2009101917.tif 000225
（１）１，３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例９９−（１）の方法に準じ、２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（ＣＡＳ  ５１１０８−３２−８）（１．９ｇ）から標記化合物（１．６１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.50 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 11.23 (s, 1H).
（２）６−（３−ブロモ−プロピル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例５７−（１）の方法に準じ、実施例１０４−（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.24-2.32 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.09-4.14 (m, 2H).
（３）（エンド）−６−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１０４−（２）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（７２ｍｇ）から標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.77-1.93 (m, 8H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).【０３６８】
実施例１０５
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２２４】
2009101917.tif 000226
（１）７−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
２−アミノ−５−メチルチアゾール（２．０ｇ）、ジフェニル  イミドジカーボネート（ＣＡＳ  ９９９１１−９４−１）（４．５ｇ）、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）の混合物を８時間加熱還流した。放冷後、析出物を濾取し、標記化合物（３．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.28 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 11.66 (s, 1H).
（２）３−（３−ブロモプロピル）−７−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１０５−（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に懸濁し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２０２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。１，３−ジブロモプロパン（０．５０ｍｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（２８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.29 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.40 (m, 1H).
（３）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１０５−（２）で得られた化合物（８６ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.76-1.90 (m, 8H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.33 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H).【０３６９】
実施例１０６
（エンド）−６−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２−メチル−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
【化２２５】
2009101917.tif 000227
（１）６−（３−ブロモプロピル）−２−メチル−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例１０３−（１）の方法に準じ、２−メチル−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン（ＣＡＳ  １１０９６３−１５−０）（５８３ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（５８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.13 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
（２）（エンド）−６−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２−メチル−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１０６−（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例５７で得られた化合物（６８ｍｇ）から標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-1.92 (m, 8H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.2１−7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).【０３７０】
実施例１０７
（エンド）−２−｛３−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，５，６，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサチン−３−オン
【化２２６】
2009101917.tif 000228
（１）２−オキシラニルメチル−２，５，６，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサチン−３−オン
実施例６６−（２）の方法に準じ、２，５，６，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［3，４−ｃ］［１，４］オキサチン−３−オン（ＣＡＳ  １３３３６５−３６−３）（２００ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.68 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 4.0, 4.8Hz, 1H), 3.2３−3.27 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 4.8, 6.0Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 4.00-4.02 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 4.0, 14.8Hz, 1H), 4.65 (s, 2H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，５，６，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサチン−３−オン
実施例１０７−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例２０で得られた化合物（１４３ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を１００℃で８時間３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.10 (m, 8H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.53-2.58 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H).【０３７１】
実施例１０８
（エンド）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【化２２７】
2009101917.tif 000229
（１）３−チオキソピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
実施例８６−（１）の方法に準じ３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＣＡＳ  ７６００３−２９−７）（１０．０ｇ）から標記化合物（７．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.48 (s, 9H), 3.44 (bs, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 8.61 (bs, 1H).
（２）５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
実施例１０８−（１）で得られた化合物（７．２６ｇ）、ヨウ化メチル（４１．８ｍｌ）、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）の混合物を室温で１日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に５０％炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（５．４１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 4.00 (bs, 2H).
（３）３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
実施例１０８−（２）で得られた化合物（１．０ｇ）、エチル  カルバゼート（５４２ｍｇ）、エタノール（７０ｍｌ）の混合物を１日加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.41 (s, 9H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 11.57 (s, 1H).
（４）２−オキシラニルメチル−３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
実施例２７−（１）の方法に準じ、実施例１０８−（３）で得られた化合物（１．０ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（８９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.49 (s, 9H), 2.69 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
（５）（エンド）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
実施例２９の方法に準じ、実施例１０８−（４）で得られた化合物（２００ｍｇ）と製造例３で得られた化合物（１８１ｍｇ）から標記化合物（３２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.49 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.23-3.38 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 3H), 3.75-3.86 (m, 4H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).【０３７２】
実施例１０９
（エンド）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
【化２２８】
2009101917.tif 000230
実施例１０８で得られた化合物（２１０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）、水（０．２ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.10 (m, 6H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 3.6, 12.8Hz, 1H), 3.19 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.62 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H).【０３７３】
実施例１１０
（エンド）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
【化２２９】
2009101917.tif 000231
実施例１０９で得られた化合物（３０ｍｇ）、１Ｎ−塩酸（１０μｌ）、水素化シアノほう素ナトリウム（１３ｍｇ）、メタノール（３ｍｌ）の混合物に氷冷下、３７％ホルマリン（１７μｌ）を加え、５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.82-2.04 (m, 6H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 9.2, 12.4Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 2.76-2.79 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.82-3.83 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 1H).【０３７４】
実施例１１１
（エンド）−２−｛３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−７−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２３０】
2009101917.tif 000232
（１）Ｎ’−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラジンカルボン酸  エチル  エステル  ヨウ化水素酸塩
(１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン  ヨウ化水素酸塩（ＣＡＳ  ４９５４１−８２−４）（２ｇ）とピリジン（４０ｍｌ）の混合物に、撹拌下クロロギ酸エチル（０．９５ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H), 8.75 (br, 1H), 9.73 (br, 1H), 10.28 (br, 1H).
（２）７−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１１１−（１）で得られた化合物（１．１３ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）の混合物を１５０℃で４３時間撹拌した。反応混合物に過剰量のトリエチルアミンを加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.67 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 4H), 10.30 (br, 1H).
（３）７−メチル−２−オキシラニルメチル−２，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１１１−（２）で得られた化合物（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（６４ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。エピブロモヒドリン（０．１８ｍｌ）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.70 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 3H), 3.84-3.89 (m, 3H).
（４）（エンド）−２−｛３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−７−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３１−（２）の方法に準じ、実施例１１１−（３）で得られた化合物（２００ｍｇ）と製造例１で得られた化合物（３０４ｍｇ）から標記化合物（２６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.10 (m, 8H), 2.23 (dd, J = 9.2, 12.4Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 4H), 3.84-3.94 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H).【０３７５】
実施例１１２
（エンド）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２３１】
2009101917.tif 000233
実施例１１１で得られた化合物（２１０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、（ジエチルアミノ）サルファー  トリフルオリド（０．１３ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.05 (m, 8H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 4H), 3.99 (dt, J = 7.2, 15.2Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.28 (m, 2H).【０３７６】
実施例１１３
２−｛２−ヒドロキシ−３−［３β−メトキシメチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２３２】
2009101917.tif 000234
（１）Ｎ’−チアゾリジンイリデンヒドラジンカルボン酸  エチル  エステル
エチル  カルバゼート（２３．４ｇ）、２−（メチルチオ）−２−チアゾリン（２５ｇ）、エタノール（２５０ｍｌ）の混合物を、３日間加熱還流した。その後、室温で２日間撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄し、標記化合物（９．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.24-1.31 (m, 3H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
（２）５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１１３−（１）で得られた化合物（９．０５ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）に溶解し、１７０℃で１時間３０分撹拌した。室温で１日撹拌後、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（６．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.81-3.89 (m, 4H), 11.32 (s, 1H).
（３）２−オキシラニルメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、実施例１１３−（２）で得られた化合物（２．０ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（１．５９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.69 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 2.83-2.86 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 7.6, 0.4 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 7.6, 0.4 Hz, 2H).
（４）２−｛２−ヒドロキシ−３−［３β−メトキシメチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３６−（２）の方法に準じ、実施例１１３−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５０で得られた化合物（１５７ｍｇ）から標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.08 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.44-2.68 (m, 2H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 5H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 1H).【０３７７】
実施例１１４
（エンド）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化２３３】
2009101917.tif 000235
実施例１１３−（３）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例３５で得られた化合物（７８ｍｇ）、無水炭酸カリウム（６９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物にセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製した。再度、分取用薄層クロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル）で精製し、標記化合物のフリー体（３０ｍｇ）を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸（５ｍｇ）を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、固化させ、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.47 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.63-3.83 (m, 7H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 3H), 4.17 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H).【０３７８】
実施例１１５
（エンド）−２−｛３−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２３４】
2009101917.tif 000236
（１）２−オキシラニルメチル−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １１６０５６−０７−６）（１．６１ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（１．７５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.55 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１０７−（２）の方法に準じ、実施例１１５−（１）で得られた化合物（７２ｍｇ）と製造例２０で得られた化合物（１１３ｍｇ）から標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.76-2.05 (m, 8H), 2.22 (dd, J = 9.6, 12.4Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 4H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.01-7.02 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H).【０３７９】
実施例１１６
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２３５】
2009101917.tif 000237
（１）２−（３−ブロモプロピル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例５７−（１）の方法に準じ、実施例１１３−（２）で得られた化合物（３５０ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（４９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.28 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１１６−（１）で得られた化合物（７０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（７２ｍｇ）から標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.06 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 4H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).【０３８０】
実施例１１７
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２３６】
2009101917.tif 000238
実施例９７の方法に準じ、実施例１１６−（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例５２で得られた化合物（５９ｍｇ）から標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.08-1.21 (m, 2H), 1.37-1.64 (m, 3H), 1.74-1.92 (m, 4H), 2.16-2.45 (m, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 5H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H).【０３８１】
実施例１１８
（エンド）−２−フルオロ−Ｎ−｛８−［３−（３−オキソ−５，６−ジヒドロ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ベンズアミド  シュウ酸塩
【化２３７】
2009101917.tif 000239
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１１６−（１）で得られた化合物（７１ｍｇ）と製造例４６で得られた化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.85-2.34 (m, 10H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.63-3.98 (m, 9H), 7.2407.32 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 2H), 8.32-8.38 (m, 1H).【０３８２】
実施例１１９
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化２３８】
2009101917.tif 000240
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１１６−（１）で得られた化合物（６８ｍｇ）と製造例３０で得られた化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.11-2.46 (m, 10H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 5H), 3.95-4.03 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H).【０３８３】
実施例１２０
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン  シュウ酸塩
【化２３９】
2009101917.tif 000241
（１）２−（３−ブロモプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
実施例５７−（１）の方法に準じ、５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン（ＣＡＳ  １１８８０１−６７−５）（７００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（７２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-1.96 (m, 4H), 2.29 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン  シュウ酸塩
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１２０−（１）で得られた化合物（５２ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（５２ｍｇ）から標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.68-1.86 (m, 4H), 1.96-2.26 (m, 8H), 2.44-2.53 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64-3.74 (m, 3H), 3.89 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H).【０３８４】
実施例１２１
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−３−オン  シュウ酸塩
【化２４０】
2009101917.tif 000242
（１）２−（３−ブロモプロピル）− ２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−３−オン
実施例５７−（１）の方法に準じ、２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−３−オン（ＣＡＳ  ２７１８２−４３−０）（７００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（７６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.76 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.29 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−３−オン  シュウ酸塩
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１２１−（１）で得られた化合物（６０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（５９ｍｇ）から標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.56-1.64 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.96-2.22 (m, 10H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.94 (br s, 2H), 3.63-3.90 (m, 7H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).【０３８５】
実施例１２２
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化２４１】
2009101917.tif 000243
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例１１６−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例１６で得られた化合物（１０４ｍｇ）から標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-1.91 (m, 4H), 2.09-2.31 (m, 7H), 3.08 (bs, 2H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 4H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).【０３８６】
実施例１２３
（エンド）−２−（３−｛３−［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−５，6−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２４２】
2009101917.tif 000244
実施例９７の方法に準じ、実施例１１６−（１）で得られた化合物（２７ｍｇ）と製造例４７で得られた化合物（２５ｍｇ）から標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.74-1.79 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 6H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.39 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.57-2.62 (m, 1H), 3.22 (brs, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.77 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.79 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.96 (t, J=7.0Hz, 2H), 7.00 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H).【０３８７】
実施例１２４
（エンド）−２−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチル−エチル｝−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化２４３】
2009101917.tif 000245
２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １１６０５６−０７−６）（１．５ｇ）、１，２−ジブロモプロパン（３．７５ｍｌ）、無水炭酸カリウム（２．４９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物（２１０ｍｇ）を得た。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、実施例５で得られた化合物（２３２ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２５９ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１２８ｍｇ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（３２ｍｇ）を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸（７ｍｇ）を加えた。減圧下濃縮し、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.10-2.36 (m, 6H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 3H), 4.16-4.34 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H).【０３８８】
実施例１２５
（エンド）−２−｛５−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ペンチル｝−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化２４４】
2009101917.tif 000246
（１）２−（５−ブロモ−ペンチル）−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例６９−（１）の方法に準じ、２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １１６０５６−０７−６）（２００ｍｇ）と１，５−ジブロモプロパン（０．６５ｍｌ）から標記化合物（２２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.44-1.54 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H).
（２）（エンド）−２−｛５−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ペンチル｝−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例７２−（２）の方法に準じ、実施例１２５−（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例１９で得られた化合物（８４ｍｇ）から標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.34-1.44 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.08-2.30 (m, 6H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 5H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H).【０３８９】
実施例１２６
（エンド）−２−｛２，２−ジフルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２４５】
2009101917.tif 000247
（１）２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１−（１）の方法に準じ、２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １１６０５６−０７−６）（３００ｍｇ）と製造例６８で得られた化合物（９４６ｍｇ）から標記化合物（６２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.10 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H).
（２）２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１２６−（１）で得られた化合物（６２８ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ４（６２８ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（４４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.55-2.62 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H).
（３）トリフルオロメタンスルホン酸  ２，２−ジフルオロ−３−（３−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロピル  エステル
実施例２２−（３）の方法に準じ、実施例１２６−（２）で得られた化合物（４４４ｍｇ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物（６４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.53-2.61 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.68-4.74 (m, 2H).
（４）（エンド）−２−｛２，２−ジフルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例８１の方法に準じ、実施例１２６−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-1.94 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 4H), 3.22 (bs, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).【０３９０】
実施例１２７
（エンド）−３−｛２−フルオロ−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２４６】
2009101917.tif 000248
（１）８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イルアミン（ＣＡＳ  ４５４３５−７０−９）（２．５ｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、ジフェニル  イミドジカーボネート（ＣＡＳ  ９９９１１−９４−１）（６．４９ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物（３．３４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.88 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 2H), 10.50 (s, 1H).
（２）３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１０１−（１）の方法に準じ、実施例１２７−（１）で得られた化合物（１．０ｇ）と製造例６６で得られた化合物（２．０３ｇ）から標記化合物（６５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.62-3.85 (m, 4H), 4.47-4.19 (m, 3H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.71-4.88 (m, 1H).
（３）メタンスルホン酸  ２−フルオロ−３−（８−メチル−２，４−ジオキソ−２，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−３−イル）プロピル  エステル
実施例６５−（３）の方法に準じ、実施例１２７−（２）で得られた化合物（６５１ｍｇ）とメタンスルホニル  クロリドから標記化合物（７７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.08 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.98-4.12 (m, 3H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.98-5.16 (m, 1H).
（４）（エンド）−３−｛２−フルオロ−３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例９９−（４）の方法に準じ、実施例１２７−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例６０で得られた化合物（７９ｍｇ）から標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.09 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.55-2.74 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.93-4.12 (m, 3H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.81-4.99 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H).【０３９１】
実施例１２８
（エンド）−３−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２４７】
2009101917.tif 000249
（１）３−（（Ｓ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１０１−（１）の方法に準じ、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  １３３３６５−４４−３）（５００ｍｇ）と製造例６５で得られた化合物（１．１１ｇ）から標記化合物（４４３ｍｇ）を得た。
（２）メタンスルホン酸  （Ｓ）−３−（２，４−ジオキソ−２，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−３−イル）−２−フルオロプロピル  エステル
実施例１２８−（１）で得られた化合物（４４３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８１ｍｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（５５ｍｇ）、アセトニトリル（６ｍｌ）の混合物を氷冷し、撹拌下メタンスルホニル  クロリド（０．４５ｍｌ）を滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25-2.34 (m, 2H), 3.03-3.41 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 4.00-4.15 (m, 3H), 4.33-4.57 (m, 3H), 5.01-5.19 (m, 1H).
（３）（エンド）−３−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例１２８−（２）で得られた化合物（５５８ｍｇ）、製造例１で得られた化合物（４９２ｍｇ）、無水炭酸カリウム（５５０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（触媒量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物を５０℃で６３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（２７４ｍｇ）を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸（５５ｍｇ）を加え、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで固化させ、濾取し、標記化合物（２９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.11-2.32 (m, 8H), 2.35-2.44 (m, 2H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 3H), 4.31 (td, J = 6.8, 14.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.18-5.37 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H).【０３９２】
実施例１２９
（エンド）−３−（３−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２４８】
2009101917.tif 000250
（１）３−（３−ブロモプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例５７−（１）の方法に準じ、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  １３３３６５−４３−２）（５００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパン（０．９１ｍｌ）から標記化合物（３７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.02 (m, 4H), 2.26 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
（２）（エンド）−３−（３−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１２９−（１）で得られた化合物（６４ｍｇ）と製造例４２で得られた化合物（６０ｍｇ）から標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.66-2.02 (m, 13H), 2.06-2.30 (m, 4H), 2.60-2.72 (m, 4H), 2.88-3.04 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74-3.92 (m, 4H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 2H).【０３９３】
実施例１３０
（エンド）−３−｛３−［３−（２−メチル−フェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２４９】
2009101917.tif 000251
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１２９−（１）で得られた化合物（９５ｍｇ）と製造例１８で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.18 (m, 10H), 2.20 (s, 3H), 2.28-2.47 (m, 6H), 2.75-2.82 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98-4.09 (m, 6H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H).【０３９４】
実施例１３１
３−｛３−［３β−メトキシメチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２５０】
2009101917.tif 000252
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１２９−（１）で得られた化合物（７４ｍｇ）と製造例５０で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.90 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.06-2.36 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95-4.03 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).【０３９５】
実施例１３２
（エンド）−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６，７−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２５１】
2009101917.tif 000253
（１）３−（３−ブロモ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１０３−（１）の方法に準じ、６，７−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  １３３３６５−６６−９）（１．００ｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（１．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.25 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
（２）（エンド）−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６，７−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例９７の方法に準じ、実施例１３２−（１）で得られた化合物（８７ｍｇ）と製造例３で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.78-1.98 (m, 8H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H).【０３９６】
実施例１３３
３−｛３−［３β−メチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２５２】
2009101917.tif 000254
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１２９−（１）で得られた化合物（９０ｍｇ）と製造例２３で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.34 (s, 3H), 1.84-2.16 (m, 10H), 2.29-2.44 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).【０３９７】
実施例１３４
（エンド）−３−｛３−［３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２５３】
2009101917.tif 000255
（１）３−（３−ブロモプロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例５７−（１）の方法に準じ、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  １３３３６５−４４−３）（４００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（３８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.21-2.32 (m, 4H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
（２）（エンド）−３−｛３−［３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１３４−（１）で得られた化合物（８５ｍｇ）と製造例２９で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.06-2.29 (m, 10H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 6H), 4.54 (s, 2H), 6.16-6.18 (m, 1H).【０３９８】
実施例１３５
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−７−オキサ−１，３，４ａ−トリアザナフタレン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２５４】
2009101917.tif 000256
（１）５，６−ジヒドロ−８Ｈ−７−オキサ−１，３，４ａ−トリアザナフタレン−２，４−ジオン
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチン−３−イルアミン塩酸塩（ＣＡＳ  ６２３５６４−４１−０）（１．３８ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１３ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁し、ジフェニル  イミドジカーボネート（ＣＡＳ  ９９９１１−９４−１）（２．６ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。析出物を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。
先に濾取した化合物と合わせ、アセトニトリルに懸濁し、６０℃に加温した。放冷後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（９２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 11.47-11.60 (m, 1H).
（２）３−（３−ブロモプロピル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−７−オキサ−１，３，４ａ−トリアザナフタレン−２，４−ジオン
実施例５７−（１）の方法に準じ、実施例１３５−（１）で得られた化合物（４００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（４４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23-2.31 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85-3.90 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 4H), 4.57 (s, 2H).
（３）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−７−オキサ−１，３，４ａ−トリアザナフタレン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１３５−（２）で得られた化合物（８０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（７５ｍｇ）から標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.46 (m, 10H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 3H), 3.90-4.03 (m, 4H), 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).【０３９９】
実施例１３６
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］アゼピン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２５５】
2009101917.tif 000257
（１）３−（３−ブロモプロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］アゼピン−２，４−ジオン
実施例５７−（１）の方法に準じ、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］アゼピン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  １３３３６５−４５−４ ）（４００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（４４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-1.85 (m, 6H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 4H)
（２）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］アゼピン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１３６−（１）で得られた化合物（100ｍｇ）と製造例１９で得られた化合物（81ｍｇ）から標記化合物（86ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.75 (bs, 2H), 1.84 (bs, 4H), 2.07-2.15 (m, 4H), 2.19-2.31 (m, 4H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.89-2.90 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.76 (bs, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H).【０４００】
実施例１３７
（エンド）−３−｛３−［３−（チオフェン−３−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２５６】
2009101917.tif 000258
実施例１２９−（１）で得られた化合物（８５ｍｇ）、製造例２６で得られた化合物（７０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（３８ｍｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸（８ｍｇ）を加えた。減圧下濃縮し、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.28 (m, 14H), 2.44-2.48 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H).【０４０１】
実施例１３８
（エンド）−３−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２５７】
2009101917.tif 000259
実施例９７の方法に準じ、実施例１２９−（１）で得られた化合物（１０４ｍｇ）と製造例３で得られた化合物（９０ｍｇ）から標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.99-1.80 (m, 12H), 2.05-1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.44 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H).【０４０２】
実施例１３９
（エンド）−３−｛３−［３−（２−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２５８】
2009101917.tif 000260
実施例９７の方法に準じ、実施例１２９−（１）で得られた化合物（８２ｍｇ）と製造例１２で得られた化合物（９０ｍｇ）から標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.01 (m, 10H), 2.06-2.17 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.85 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H).【０４０３】
実施例１４０
（エンド）−３−｛５−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ペンチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２５９】
2009101917.tif 000261
（１）３−（５−ブロモペンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例５７−（１）の方法に準じ、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  １３３３６５−４３−２）（２５０ｍｇ）と１，５−ジブロモペンタンから標記化合物（４７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46-1.54 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 6H), 2.82 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.84 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.92 (t, J=7.6Hz, 2H).
（２）（エンド）−３−｛５−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ペンチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例９７の方法に準じ、実施例１４０−（１）で得られた化合物（１０４ｍｇ）と製造例３で得られた化合物（９０ｍｇ）から標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.38 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.64-1.73 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 8H), 2.18 (dd, J=13.6Hz, 6.4Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.70 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.84 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.91 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H).【０４０４】
実施例１４１
（エンド）−３−｛２−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２６０】
2009101917.tif 000262
（１）３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例５７−（１）の方法に準じ、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  １３３３６５−４３−２）（２００ｍｇ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（５１６ｍｇ）から標記化合物（２０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.88-2.03 (m, 4H), 2.83 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.27 (t, J=6.8Hz, 2H).
（２）（エンド）−３−｛２−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１４１−（１）で得られた化合物（７７ｍｇ）、製造例３で得られた化合物（９０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１０２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.23 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.76-2.85 (m, 6H), 3.60-3.91 (m, 5H), 3.98-4.33 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 1H).【０４０５】
実施例１４２
（エンド）−３−（３−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２６１】
2009101917.tif 000263
（１）３−オキシラニルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  １３３３６５−４３−２）（１９５ｍｇ）とエピブロモヒドリン（３２１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（５２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（１８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.94-1.87 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 2.72 (dd, J=4.8Hz, 2.4Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.84 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.86 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.05 (dd, J=13.8Hz, 4.6Hz, 1H), 4.20 (dd, J=13.8Hz, 5.4Hz, 1H).
（２）（エンド）−３−（３−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１４２−（１）で得られた化合物（８５ｍｇ）と製造例４２で得られた化合物（１１３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（５８ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.45 (d, J=14.4Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.92-1.83 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 2.43-2.17 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.82 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.92-3.80 (m, 3H), 4.16-4.07 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H),7.19-7.12 (m, 2H).【０４０６】
実施例１４３
（エンド）−３−（３−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−オキソプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２６２】
2009101917.tif 000264
オキサリル  クロリド（２２μｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、−５０〜−６０℃でジメチルスルホキシド（３５μｌ）をゆっくりと加え、１０分撹拌した。実施例１４２で得られた化合物（５５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を加え、４０分撹拌した。トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を加え、冷却浴を外し室温まで昇温させた。５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.40 (brd, J=14.0Hz, 2H), 1.55-1.79 (m, 5H), 1.88-2.05 (m, 6H), 2.16-2.32 (m, 3H), 2.58-2.67 (m, 3H), 2.85 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.83 (t, J=6.4Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.59-7.06 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).【０４０７】
実施例１４４
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２６３】
2009101917.tif 000265
（１）２−オキシラニルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン（ＣＡＳ  ６９６９−７１−７）（１．０ｇ）とエピブロモヒドリン（１．２７ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（３２６ｍｇ）、を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.74 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.3３−3.38 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 14.4, 1.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
実施例１４４−（１）で得られた化合物（７７ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（５６ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物にエタノールを加え固化させ濾取し、標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.13 (m, 8H), 2.26 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 3H), 4.38 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.97-7.15 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).【０４０８】
実施例１４５
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２６４】
2009101917.tif 000266
（１）２−（３−ブロモプロピル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
実施例５７−（１）の方法に準じ、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン（ＣＡＳ  ６９６９−７１−７）（２．０ｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（２．３９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.41 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46-6.53 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１４５−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（１２８ｍｇ）から標記化合物（１０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.04 (m, 10H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).【０４０９】
実施例１４６
（エキソ）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン  シュウ酸塩
【化２６５】
2009101917.tif 000267
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１４５−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５６で得られた化合物（１０６ｍｇ）から標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.72-1.90 (m, 4H), 2.02-2.20 (m, 6H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.85-4.02 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 6.59-6.65 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.85 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).【０４１０】
実施例１４７
（エンド）−２−（３−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２６６】
2009101917.tif 000268
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１４５−（１）で得られた化合物（７０ｍｇ）と製造例４０で得られた化合物（２１８ｍｇ）から標記化合物（９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20-1.30 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 2H), 1.88-2.19 (m, 7H), 3.36-2.70 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H).【０４１１】
実施例１４８
（エンド）−２−（３−｛３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２６７】
2009101917.tif 000269
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１４５−（１）で得られた化合物（７６ｍｇ）と製造例４３で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.58-1.72 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.20 (br s, 2H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.44-6.58 (m, 3H), 6.98-7.19 (m, 5H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H).【０４１２】
実施例１４９
（エンド）−２−(３−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２６８】
2009101917.tif 000270
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１４５−（１）で得られた化合物（５７ｍｇ）と製造例４２で得られた化合物（６０ｍｇ）から標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28-1.35 (m 2H), 1.56-1.75 (m, 5H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.44-6.59 (m, 1H), 6.94-7.17 (m, 6H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).【０４１３】
実施例１５０
（エンド）−２−（３−｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２６９】
2009101917.tif 000271
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１４５−（１）で得られた化合物（９５ｍｇ）と製造例４１で得られた化合物（１００ｍｇ）から標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.09-1.20 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.85-2.24 (m, 6H), 2.29-2.52 (m, 3H), 2.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12-3.24 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45-6.51 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 5H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H).【０４１４】
実施例１５１
２−｛３−［３α−（２−フルオロベンジルオキシ）−３β−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２７０】
2009101917.tif 000272
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１４５−（１）で得られた化合物（５９ｍｇ）と製造例２４で得られた化合物（６０ｍｇ）から標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.16 (br s, 3H), 1.66-1.82 (m, 4H), 1.88-2.06 (m, 6H), 2.38-2.52 (m, 2H), 3.09-3.22 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.46-6.51 (m, 1H), 6.97-7.15 (m, 4H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H).【０４１５】
実施例１５２
２−｛３−［３α−（２−フルオロベンジルオキシ）−３β−メトキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン  シュウ酸塩
【化２７１】
2009101917.tif 000273
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１４５−（１）で得られた化合物（７１ｍｇ）と製造例５１で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.36 (m, 10H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.66-6.71 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H).【０４１６】
実施例１５３
（エキソ）−２−｛４−［３−（２−メチルフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン  シュウ酸塩
【化２７２】
2009101917.tif 000274
（１）２−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
実施例５７−（１）の方法に準じ、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン （ＣＡＳ  ６９６９−７１−７）（２４０ｍｇ）と１，４−ジブロモブタンから標記化合物（３６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.88-2.07 (m, 4H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45-6.53 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H).
（２）（エキソ）−２−｛４−［３−（２−メチルフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン  シュウ酸塩
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例１５３−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例４９で得られた化合物（１０９ｍｇ）から標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.73-1.81 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 6H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (bs, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 3.10 (bs, 2H), 3.87-3.88 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 4H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.81-7.82 (m, 1H).【０４１７】
実施例１５４
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロフェノキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２７３】
2009101917.tif 000275
実施例１４５−（１）で得られた化合物（４５ｍｇ）、製造例１７で得られた化合物（４１ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.50-2.40 (m, 9H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.96-3.20 (m, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.50-6.71 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 4H), 7.73-7.77 (m, 1H).【０４１８】
実施例１５５
（エンド）−２−｛（Ｓ）−４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−３−ヒドロキシブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２７４】
2009101917.tif 000276
（１）２−(（Ｓ）−２−オキシラニルエチル)−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン（ＣＡＳ  ６９６９−７１−７）（１．０ｇ）と（Ｓ）−４−ブロモ−１，２−エポキシブタンから標記化合物（１．４７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.00-2.20 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.76 (td, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46-6.54 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.77 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
（２）（エンド）−２−｛（Ｓ）−４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−３−ヒドロキシブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
実施例１５４の方法に準じ、実施例１５５−（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（３９７ｍｇ）から標記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.62-2.04 (m, 10H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.04 (bs, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.58 (ddd, J = 9.6, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.82 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).【０４１９】
実施例１５６
（エンド）−２−｛２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２７５】
2009101917.tif 000277
実施例１４４で得られた化合物（７０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、ジメチルアミノサルファートリフルオリド（３２μｌ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.15 (m, 8H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.15-3.30 (bs, 2H), 3.62 (bs, 1H), 4.22-4.45 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 6.46-6.52 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).【０４２０】
実施例１５７
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−メトキシプロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２７６】
2009101917.tif 000278
実施例１４４で得られた化合物（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（６ｍｇ）、ヨウ化メチル（８μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体を得た。これをメタノールに溶解し、シュウ酸（５ｍｇ）を加えた。減圧下濃縮し、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.46 (m, 8H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H).【０４２１】
実施例１５８
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソプロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２７７】
2009101917.tif 000279
実施例５６の方法に準じ、実施例１４４で得られた化合物（１００ｍｇ）から標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.84-2.14 (m, 8H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).【０４２２】
実施例１５９
（エンド）−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−（３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イルメチル）プロピオニトリル
【化２７８】
2009101917.tif 000280
実施例１５８で得られた化合物（１００ｍｇ）とｐ−トルエンスホニルメチル  イソシアニド（６９ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（０．１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン懸濁液（１ｍｌ）を滴下した。氷冷で３０分、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.12 (m, 8H), 2.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 4.29-4.44 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.49-6.54 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).【０４２３】
実施例１６０
（エンド）−２−｛２−アミノ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２７９】
2009101917.tif 000281
実施例１５８で得られた化合物（２００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（７２６ｍｇ）、水素化シアノほう素ナトリウム（１５６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.10 (m, 10H), 2.28 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.16 (bs, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H).【０４２４】
実施例１６１
（エンド）−Ｎ−［２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イルメチル）エチル］アセトアミド
【化２８０】
2009101917.tif 000282
実施例１６０で得られた化合物（４０ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１８μｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.76-2.08 (m, 8H), 1.87 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.6２−6.68 (m, 1H), 7.0１−7.08 (m, 1H), 7.1１−7.32 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H).【０４２５】
実施例１６２
（エンド）−Ｎ−［２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イルメチル）エチル］メタンスルホンアミド
【化２８１】
2009101917.tif 000283
実施例１６１の方法に準じ、実施例１６０で得られた化合物（５０ｍｇ）とメタンスルホニル  クロリドから標記化合物（２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.12 (m, 8H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.14-4.30 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.50-6.54 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H).【０４２６】
実施例１６３
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オンおよび
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２８２】
2009101917.tif 000284
実施例１５８で得られた化合物（５０ｍｇ）、メトキシアミン塩酸塩（１５ｍｇ）、酢酸ナトリウム（１９ｍｇ）、エタノール（１ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）の混合物を室温で１日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル）で精製し、標記化合物を極性のより低い異性体（２６ｍｇ）と極性のより高い異性体（６ｍｇ）として得た。
極性のより低い異性体
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.57-1.77 (m, 6H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.88 (bs, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.45-6.50 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H).
極性のより高い異性体
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-1.92 (m, 6H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.95 (bs, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.45-6.50 (m, 1H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).【０４２７】
実施例１６４
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オンおよび
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２８３】
2009101917.tif 000285
実施例１６３の方法に準じ、実施例１５８で得られた化合物（５０ｍｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１２ｍｇ）から、標記化合物を極性のより低い異性体（１５ｍｇ）と極性のより高い異性体（２７ｍｇ）として得た。
極性のより低い異性体
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.65-1.88 (m, 8H), 2.90 (bs, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.44-3.48 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.54-6.60 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 4H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H), 11.00 (s, 1H).
極性のより高い異性体
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.38-1.79 (m, 8H), 2.70 (bs, 2H), 2.94 (s, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.55-6.61 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 4H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 11.11 (s, 1H).【０４２８】
実施例１６５
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシメチルプロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
【化２８４】
2009101917.tif 000286
（１）２−（３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アクリル酸  メチル  エステル
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン（ＣＡＳ  ６９６９−７１−７）（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（６０％油性）（３５５ｍｇ）を加えた。２０分撹拌した後、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオン酸メチル（２．１１ｍｌ）を滴下した。１時間３０分撹拌後、水素化ナトリウム（６０％油性）（２００ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.79 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.49-6.52 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−（３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イルメチル）プロピオン酸  メチル  エステル
実施例１６５−（１）で得られた化合物（１７０ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（１９８ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
（３）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシメチルプロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン
実施例１６５−（２）で得られた化合物（３２ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９Ｍトルエン溶液、０．１７ｍｌ）を滴下した。３０分撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮＨシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.08 (m, 8H), 2.34-2.58 (m, 3H), 3.19 (br, 2H), 3.56-3.67 (m, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.47-4.50 (m. 3H), 6.64-6.71 (m, 1H), 7.02-7.42 (m, 6H), 7.79-7.81 (m, 1H).【０４２９】
実施例１６６
（エンド）−６−クロロ−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オン  シュウ酸塩
【化２８５】
2009101917.tif 000287
（１）２−（３−ブロモプロピル)−６−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オン
実施例５７−（１）の方法に準じ、６−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オン（ＣＡＳ  ３３０５０−３２−７）（５００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.41 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
（２）（エンド）−６−クロロ−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オン  シュウ酸塩
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１６６−（１）で得られた化合物（７２ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（６７ｍｇ）から標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 1.98-2.26 (m, 10H), 2.98 (br s, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H).【０４３０】
実施例１６７
（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−オン
【化２８６】
2009101917.tif 000288
（１）２−（３−ブロモプロピル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−オン
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−オン（ＣＡＳ  ６３２０６−７７−９）（１．０ｇ）、１，３−ジブロモプロパン（１．５５ｍｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（３５３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で１日撹拌した。１，３−ジブロモプロパン（３．８８ｍｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（３５３ｍｇ）を追加し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.45 (qn, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H).
（２）（エンド）−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−オン
実施例１６７−（１）で得られた化合物（９０ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（９５ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１０２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.79-1.91 (m, 6H), 1.99-2.09 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.01-7.46 (m, 5H), 8.64 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H).【０４３１】
実施例１６８
（エンド）−２−｛トランス−２−［３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル］シクロプロピルメチル｝−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２,１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２８７】
2009101917.tif 000289
２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  １１６０５６−０７−６）（２７ｍｇ）、製造例６９で得られた化合物（８０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（６０％油性）（９ｍｇ）を加えた。室温で１時間３０分撹拌した後、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.38 (m, 1H), 0.58 (m, 1H), 0.96-1.08 (m, 2H), 1.72-2.38 (m, 10H), 2.40 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.46 (d, J = 1.6Hz, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.15 (m, 1H).【０４３２】
実施例１６９
（エンド）−４−エチル−５−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２８８】
2009101917.tif 000290
（１）５−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−エチル−２−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例３３の方法に準じ５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−エチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  ４２５６７６−２０−６）（１．１６ｇ）とヨウ化メチルから標記化合物（１．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.62 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.66 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H).
（２）４−エチル−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１６９−（１）で得られた化合物（４１８ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）（７３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（２４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.63 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.65 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.0Hz, 2H).
（３）メタンスルホン酸  ３−（４−エチル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）プロピル  エステル
実施例１６９−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル  クロリド（６３μｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.67 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.8Hz, 2H).
（４）（エンド）−４−エチル−５−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１６９−（３）で得られた化合物（９６ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（９０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１０１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.84-2.14 (m, 10H), 2.46 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.69 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).【０４３３】
実施例１７０
（エンド）−４−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化２８９】
2009101917.tif 000291
（１）２，５−ジメチル−４−オキシラニルメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、２，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＣＡＳ  ４１１４−２１−０）（５００ｍｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（５２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H).
（２）（エンド）−４−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例１７０−（１）で得られた化合物（７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、製造例５で得られた化合物（１２４ｍｇ）、無水炭酸カリウム（６３ｍｇ）を加え、１００℃で４１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（１１０ｍｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸（２５ｍｇ）を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取した。標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.50 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.86-4.02 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).【０４３４】
実施例１７１
（エンド）−５−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，２−ジメチル−１，２−ジヒドロ-［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化２９０】
2009101917.tif 000292
（１）４−ベンジルオキシ酪酸  Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジド
４−ベンジル酪酸（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６２８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。１，２−ジメチルヒドラジン塩酸塩（５１５ｍｇ）を加え、室温で６２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.90-2.02 (m, 2H), 2.39-2.66 (m, 5H), 3.08 and 3.13 (s, 3H), 3.24-3.32 and 5.52-5.57 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.24-7.38 (m, 5H).
（２）５−（３−ベンジルオキシプロピル）−１，２−ジメチル−１,２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１７１−（１）で得られた化合物（３５７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリル  イソシアネート（０．２４ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。トリメチルシリル  イソシアネート（２．４１ｍｌ）を追加し、室温で１時間、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、固体（３６０ｍｇ）を得た。
得られた固体をエタノール（５ｍｌ）−１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．９ｍｌ）に溶解し、３０分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.05-2.13 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H).
（３）５−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例１６９−（２）の方法に準じ、実施例１７１−（２）で得られた化合物（２３３ｍｇ）から標記化合物（１５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.98-2.06 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
（４）メタンスルホン酸  ３−（１，２−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）プロピル  エステル
実施例１７１−（３）で得られた化合物（１５８ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル  クロリド（０．１１ｍｌ）を加えた。氷冷で２時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.26-2.33 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
（５）（エンド）−５−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，２−ジメチル−１，２−ジヒドロ-［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例１６９−（４）の方法に準じ、実施例１７１−（４）で得られた化合物（８１ｍｇ）と製造例５７で得られた化合物（８１ｍｇ）から標記化合物のフリー体（１９ｍｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸（４．６ｍｇ）を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取した。標記化合物（５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.12-2.48 (m, 10H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H).【０４３５】
実施例１７２
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２９１】
2009101917.tif 000293
（１）３−（３−ブロモプロピル）−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例５７−（１）の方法に準じ、ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  ２６７３７−４１−７）（５００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.13-2.21 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H).
（２）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１７２−（１）で得られた化合物（４４ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（４６ｍｇ）から標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.05 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.76-6.82 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H).【０４３６】
実施例１７３
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２９２】
2009101917.tif 000294
２−アミノイミダゾール硫酸塩（１２１ｍｇ）を水（２ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ）を加えた。室温で３０分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に製造例６１で得られた化合物（４８８ｍｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）を加え、９時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルと少量の水で固化させ濾取し、標記化合物（１７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.42 (m, 10H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).【０４３７】
実施例１７４
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−８−メチル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化２９３】
2009101917.tif 000295
実施例１７３で得られた化合物（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（８ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル（１３μｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルで固化させ濾取し、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.70-2.02 (m, 10H), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H).【０４３８】
実施例１７５
（エンド）−６−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，４−ジメチル−３ａ，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン  シュウ酸塩
【化２９４】
2009101917.tif 000296
（１）２，４−ジメチル−３ａ，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例１０５−（１）の方法に準じ、メチル−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）アミン（ＣＡＳ  ５７５６１−１５−６）（２２７ｍｇ）とジフェニル  イミドジカーボネート（ＣＡＳ  ９９９１１−９４−１）から標記化合物（２３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.30 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 12.10 (s, 1H).
（２）６−（３−ブロモプロピル）−２，４−ジメチル−３ａ，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例５７−（１）の方法に準じ、実施例１７５−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパン（１６８μｌ）から標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
（３）（エンド）−６−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，４−ジメチル−３ａ，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン  シュウ酸塩
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１７５−（２）で得られた化合物（６０ｍｇ）と製造例５７で得られた化合物（５２ｍｇ）から標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.12-2.30 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).【０４３９】
実施例１７６
（エンド）−４−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，６−ジメチル−３ａ，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン  シュウ酸塩
【化２９５】
2009101917.tif 000297
（１）２，６−ジメチル−３ａ，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例１０５−（１）の方法に準じ５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（ＣＡＳ  ４９２３−０１−７）（１．６９ｇ）とＮ−メチル ジフェニル イミドジカーボネート（ＣＡＳ  ７９６５８−６９−８）（４．６５ｇ）から標記化合物（２．０５ｇ）を得た。
（２）４−（３−ブロモプロピル）−２，６−ジメチル−３ａ，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン
実施例１０５−（２）の方法に準じ、実施例１７６−（１）で得られた化合物（２．０５ｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（９７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.35-2.44 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
（３）（エンド）−４−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−２，６−ジメチル−３ａ，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジオン  シュウ酸塩
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１７６−（２）で得られた化合物（７０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（６９ｍｇ）から標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.34 (m, 8H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H).【０４４０】
実施例１７７
（エンド）−３，６−ジメチル−１−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化２９６】
2009101917.tif 000298
（１）Ｎ−（３−ベンジルオキシプロピル）アセトアミジン塩酸塩
実施例６８−（１）の方法に準じ３−ベンジルオキシ−プロピルアミン（ＣＡＳ  １６７２８−６４−６）（３．１０ｇ）とエチル  アセトイミデート塩酸塩（２．４ｇ）から標記化合物（５．３１ｇ）を得た。
（２）１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例７５−（２）の方法に準じ、実施例１７７−（１）で得られた化合物（８７１ｍｇ）とＮ−メチルジフェニルイミドジカーボネート（ＣＡＳ  ７９６５８−６９−８）（９７４ｍｇ）から標記化合物（５４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.97-2.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.53-3.56 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H).
（３）１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１７７−（２）で得られた化合物（５３６ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン（２．６３ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテルを加え、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、ＮＨシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（２６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.91-1.97 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H).
（４）１−（３−クロロプロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
実施例１７７−（３）で得られた化合物（２６５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ）、メタンスルホニル  クロリド（０．１５ｍｌ）を加え、室温で９時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD);δ 2.16-2.22 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H).
（５）（エンド）−３，６−ジメチル−１−｛３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例１７７−（４）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例３で得られた化合物（６８ｍｇ）から標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.10-2.33 (m, 10H), 2.41-2.49 (m, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.96-4.02 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 1H).【０４４１】
実施例１７８
（エンド）−３−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  シュウ酸塩
【化２９７】
2009101917.tif 000299
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ  ６３２３４−８０−０）（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、製造例５で得られた化合物（１２０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（６６ｍｇ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（１２４ｍｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸（２８ｍｇ）を加えた。ジエチルエーテルを加え固化させ、濾取し、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.72-1.90 (m, 4H), 2.00-2.30 (m, 11H), 2.74-2.86 (m, 4H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 3H), 4.04 (br s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).【０４４２】
実施例１７９
（エンド）−３−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２−メチルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  シュウ酸塩
【化２９８】
2009101917.tif 000300
実施例１７８の方法に準じ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ  ４１０７８−７０−０）（７０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（８５ｍｇ）から、標記化合物（１１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.04-2.34 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.98-3.14 (m, 4H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.87-8.92 (m, 1H).【０４４３】
実施例１８０
（エンド）−３−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン  シュウ酸塩
【化２９９】
2009101917.tif 000301
実施例１７８の方法に準じ、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＣＡＳ  １４２２２１−８６−１）（８０ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（９６ｍｇ）から、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.50-1.74 (m, 4H), 1.98-2.24 (m, 8H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 5H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.3２−7.39 (m 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).【０４４４】
実施例１８１
（エンド）−６−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−７−メチル−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン  シュウ酸塩
【化３００】
2009101917.tif 000302
（１）メタンスルホン酸  ２−（７−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル  エステル
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（ＣＡＳ  ８６４８７−５３−８）（２２５ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４４ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル  クロリド（０．２０ｍｌ）を滴下した。１０分撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.46 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
（２）（エンド）−６−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−７−メチル−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン  シュウ酸塩
実施例１７８の方法に準じ、実施例１８１−（１）で得られた化合物（１０６ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（９０ｍｇ）から、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.00-2.27 (m, 11H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.52 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.7２−3.78 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 2H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.4３−7.49 (m, 1H).【０４４５】
実施例１８２
（エンド）−７−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
【化３０１】
2009101917.tif 000303
実施例５８−（２）の方法に準じ、７−（３−ブロモプロピル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ＣＡＳ  ２３１４６−０６−７）（９７ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（８０ｍｇ）から、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.79-2.12 (m, 10H), 2.23-2.34 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.63 (s, 1H).【０４４６】
実施例１８３
（エンド）−１−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化３０２】
2009101917.tif 000304
１−（３−クロロプロピル）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ＣＡＳ  ７４４０９−５２−２）（８３ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（８０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（９０ｍｇ）、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテル−ｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.06 (m, 10H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.49 (s, 1H).【０４４７】
実施例１８４
（エンド）−５−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２，３，６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン  シュウ酸塩
【化３０３】
2009101917.tif 000305
（１）５−（２−クロロエチル）−２，３，６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ  １８１５２５−３２−６）（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル  クロリド（０．１３ｍｌ）を滴下した。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.33 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
（２）（エンド）−５−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２，３，６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン  シュウ酸塩
実施例１７８の方法に準じ、 実施例１８４−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（１３６ｍｇ）から、標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.00-2.30 (m, 11H), 2.45 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H).【０４４８】
実施例１８５
（エンド）−５−［２−（３−シクロヘキシルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］−２，３，６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン  シュウ酸塩
【化３０４】
2009101917.tif 000306
実施例１７８の方法に準じ、 実施例１８４−（１）で得られた化合物（６８ｍｇ）と製造例１１で得られた化合物（８０ｍｇ）から、標記化合物（９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 0.88-1.00 (m, 2H), 1.09-1.28 (m, 3H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.59-1.74 (m, 5H), 1.96-2.21 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H).【０４４９】
実施例１８６
（エンド）−５−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化３０５】
2009101917.tif 000307
（１）５−（２−クロロエチル）−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピリミジン−2，４−ジオン
実施例１８４−（１）の方法に準じ５−(２−ヒドロキシ−エチル)−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  １４１８１−４８−７）（５００ｍｇ）から標記化合物（５０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.33 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
（２）（エンド）−５−｛２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例１７８の方法に準じ、 実施例１８６−（１）で得られた化合物（８８ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（１００ｍｇ）から、標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.96-2.23 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.50-2.86 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H).【０４５０】
実施例１８７
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化３０６】
2009101917.tif 000308
（１）３−（３，３−ジメトキシプロピル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＣＡＳ   ９４８１５−６７−５）（２．０ｇ）、３−ブロモプロピオンアルデヒド  ジメチルアセタール（２．４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）（５３３ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した後、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
（２）３−（２−メトキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピオンアルデヒド
実施例８４−（３）の方法に準じ、実施例１８７−（１）で得られた化合物（６４０ｍｇ）から標記化合物（４６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 4H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.78 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 9.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H).
（３）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例１８７−（２）で得られた化合物（２３０ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（２９１ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３３１ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.66-2.06 (m, 14H), 2.38-2.52 (m, 6H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).【０４５１】
実施例１８８
（エンド）−１−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【化３０７】
2009101917.tif 000309
（１）１−（３，３−ジメトキシプロピル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  ８５４５８−７７−１）（５００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３４２ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。３−ブロモプロピオンアルデヒド  ジメチルアセタール（０．５７ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.64-1.71 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.38-3.94 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
（２）３−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）プロピオンアルデヒド
実施例８４−（３）の方法に準じ、実施例１８８−（１）で得られた化合物（２３５ｍｇ）から標記化合物（２１２mｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.63-1.71 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.90 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 9.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
（３）（エンド）−１−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
実施例１８７−（３）の方法に準じ、実施例１８８−（２）で得られた化合物（７７ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（８０ｍｇ）から、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.63-2.14 (m, 12H), 2.33-2.47 (m, 4H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).【０４５２】
実施例１８９
（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化３０８】
2009101917.tif 000310
（１）３−（３−ブロモプロピル）−１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
実施例６９−（１）の方法に準じ、１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  ３１１１１−４０−７）（１．０ｇ）と１，３−ジブロモプロパンから標記化合物（１．２７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.99 (s, 3H), 2.21-2.26 (m, 5H), 3.41-3.44 (m, 5H), 4.09-4.12 (m, 2H).
（２）（エンド）−３−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
実施例６９−（２）の方法に準じ、実施例１８９−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（１０９mｇ）から標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.28 (bs, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 2H), 3.06 (bs, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.96 (bs, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).【０４５３】
実施例１９０
（エンド）−１−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化３０９】
2009101917.tif 000311
（１）１−オキシラニルメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
実施例２７−（１）の方法に準じ、１−フェニル−１，２−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（ＣＡＳ  ５０９７−８２−５）（２．０ｇ）とエピブロモヒドリンから標記化合物（１．２２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.77 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 4.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H).
（２）（エンド）−１−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
実施例３６−（２）の方法に準じ、実施例１９０−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５で得られた化合物（１２４ｍｇ）から標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.12 (m, 8H), 2.51 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.23- 3.28 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 2H).【０４５４】
実施例１９１
（エンド）−５−エタンスルホニル−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
【化３１０】
2009101917.tif 000312
（１）２−（３−ブロモプロピル）−５−エタンスルホニル−４−エチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
実施例６０−（１）で得られた化合物（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（１９４ｍｇ）を加えた。氷冷で３０分撹拌した後、室温で３０分撹拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ）を追加し、室温で更に３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.39 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.47 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.33 (quintet, J = 6.8Hz, 2H), 3.40-3.49 (m, 4H), 4.00-4.08 (m, 4H).
（２）（エンド）−５−エタンスルホニル−４−エチル−２−｛３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン  シュウ酸塩
実施例１９１−（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）、製造例５で得られた化合物（５４ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１０２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（３９ｍｇ）を得た。
これをメタノール（２ｍｌ）に溶解し、シュウ酸（７ｍｇ）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、固化させ濾取した。標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.35 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.12-2.38 (m, 8H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.50 (q, J= 7.6Hz, 2H), 3.80 (brs, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H).【０４５５】
実施例１９２
（エンド）−１，６−ジメチル−３−｛３−［３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン
【化３１１】
2009101917.tif 000313
実施例７２−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例７０で得られた化合物（１１６ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１１６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.79-1.93 (m, 8H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H9, 7.76 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 3H).【０４５６】
実施例１９３
３−｛３−［３α−（２−メチルベンジルオキシ）−３β−トリフルオロメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化３１２】
2009101917.tif 000314
実施例５７−（２）の方法に準じ、実施例１２９−（１）で得られた化合物（７５ｍｇ）と製造例７１で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.91 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.08-2.25 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.38-2.53 (m, 4H), 2.74-2.81(m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.38 (m, 1H).【０４５７】
実施例１９４
２−｛３−［３α−（２−メチルベンジルオキシ）−３β−トリフルオロメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピリジン−３−オン
【化３１３】
2009101917.tif 000315
実施例５８−（２）の方法に準じ、実施例１４５−（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）と製造例７１で得られた化合物（６０ｍｇ）から標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.76-2.11 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.45-6.53 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).【０４５８】
実施例１９５
（エキソ）−３−｛３−［３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化３１４】
2009101917.tif 000316
実施例１３７の方法に準じ、実施例７２−（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）、製造例７２で得られた化合物（１０１ｍｇ）から標記化合物（１２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.86-2.12 (m, 8H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.06-3.08 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.93-3.99 (m, 4H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H).【０４５９】
実施例１９６
（エンド）−３−｛３−［３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−１，６−ジメチル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン  シュウ酸塩
【化３１５】
2009101917.tif 000317
実施例１３７の方法に準じ、実施例７２−（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）、製造例７３で得られた化合物（９２ｍｇ）から標記化合物（１２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.02-2.12 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.05-3.12 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.93-4.00 (m, 4H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H).【０４６０】
実施例１９７
（エンド）−２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化３１６】
2009101917.tif 000318
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例４２で得られた化合物（７９ｍｇ）から標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.37-1.45 (m, 2H), 1.62-1.81 (m, 5H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.85-4.10 (m, 2H), 4.78-4.98 (m, 1H), 6.95-7.09, 7.12-7.24 (m, 2H).【０４６１】
実施例１９８
（エキソ）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化３１７】
2009101917.tif 000319
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例５６で得られた化合物（７９ｍｇ）から標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.54-1.70 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.26-3.39 (m, 2H), 3.70-3.89 (m, 1H), 3.87-4.13 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.78-4.97 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).【０４６２】
実施例１９９
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化３１８】
2009101917.tif 000320
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例１３で得られた化合物（９４ｍｇ）から標記化合物（７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.11 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H).【０４６３】
実施例２００
２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３β−メチル−３α−（２−メチルベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化３１９】
2009101917.tif 000321
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例２３で得られた化合物（８２ｍｇ）から標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.21 (s, 3H), 1.75-1.87 (m, 4H), 1.95-2.04 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.16-3.37 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.86-4.11 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.77-4.98 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 1H).【０４６４】
実施例２０１
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（３−ナフタレン−２−イルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化３２０】
2009101917.tif 000322
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例７０で得られた化合物（８９ｍｇ）から標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.20 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.18-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.11 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.78-4.98 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.75-7.88 (m, 4H).【０４６５】
実施例２０２
（エンド）−２−｛（Ｒ）−２−フルオロ−３−［３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−４，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化３２１】
2009101917.tif 000323
実施例１−（４）の方法に準じ、実施例１−（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）と製造例７３で得られた化合物（８８ｍｇ）から標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.65-1.73 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17-3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.84-4.09 (m, 2H), 4.75-4.95 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H).【０４６６】
［試験例］
試験例１
ヒトＮａｖ１．８遺伝子発現細胞におけるＴＴＸ抵抗性Ｎａチャネルに対する薬理効果
ヒトＮａｖ１．８遺伝子を発現させた細胞株を用いて、本発明化合物の薬理効果を評価した。
すなわち、被検化合物をヒトＮａｖ１．８発現細胞に予め添加しておき、そのおよそ１５分後にテトロドトキシン（ＴＴＸ）存在下にてＮａｖ１．８チャネル刺激剤であるデルタメスリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ、デルタメトリン）を添加し、ＴＴＸ抵抗性Ｎａチャネルを介して膜電位を上昇させ、被検化合物の膜電位上昇抑制作用を評価した。
１．ヒトＮａｖ１．８発現細胞にＴＴＸ（終濃度０．２５μＭ）を含む膜電位感受性色素を添加し、３７℃でおよそ３０−６０分間インキュベートする。
２．細胞に被検化合物を添加し、室温遮光下でおよそ１５−３０分間静置する。
３．Ｎａｖ１．８チャネル刺激剤であるデルタメスリン（終濃度５０μＭ）を添加し、膜電位を上昇による蛍光強度変化を測定する。
薬理評価方法
以下の計算式で、被検化合物のＮａｖ１．８チャネル阻害率を求めた。
Ｎａｖ１．８チャネル阻害率（％）＝１００×［（被検化合物非存在下におけるデルタメスリン刺激のみのＡＵＣ）−（被検化合物存在下におけるデルタメスリン刺激のＡＵＣ）］／［（被検化合物非存在下におけるデルタメスリン刺激のみのＡＵＣ）−（Ｎａｖ１．８チャネルを完全抑制するデシプラミン３０μＭ存在下におけるデルタメスリン刺激のＡＵＣ）］
試験結果
表１は、試験例１における各実施例の化合物のＮａｖ１．８チャネルに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示したものである。【０４６７】
【表１】
2009101917.tif 000324
【０４６８】
試験例２
自発神経発火（Ｅｃｔｏｐｉｃ  ｆｉｒｉｎｇ）の抑制
（１）自発神経発火に対する抑制作用を論文［Ｂｕｒｃｈｉｅｌ，ＫＪ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１０２，２４９−２５３（１９８８）］を参考に以下の方法で評価した。
（２）自発発火を観察するラットは１週間以上前に左伏在神経を膝関節部付近で切断し、切断した神経が再接着しないように３ｍｍ程度を切り取った。ウレタン（１ｇ／ｋｇ体重）麻酔下に左伏在神経を露出させ、切断部より１ｃｍ程度近位部を周辺組織から剥離した。また、化合物投与のため右頸静脈にカテーテルをあらかじめ挿入した。
（３）剥離した神経を白金フック電極にのせ、神経が乾かないように流動パラフィンをかけた。電極を微小電極アンプに接続し、オシロスコープからＡ／Ｄコンバータを介し、コンピュータ上で電位変化を記録した。記録された神経発火は解析ソフト（ＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅ）を使って１０秒間あたりの発火数で評価した。
試験結果
表２は、試験例２における各実施例の化合物の自発神経発火に対する抑制作用を示したものである。【０４６９】
【表２】
2009101917.tif 000325
【産業上の利用可能性】
【０４７０】
以上説明したとおり、本発明によれば、優れたナトリウムチャネル阻害活性を有し、かつ、薬理活性などの点から総合的に考え、医薬としても有用性が高い新規なビシクロアミン化合物及びその医薬上許容される塩並びにそれらを含有する新規な医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物等及びそれらを含有する医薬組成物は、ナトリウムチャネル阻害作用が治療に有効な疾患に対し、優れた治療効果を発揮することができ、例えば、各種神経痛（例えば糖尿病性神経痛、ＨＩＶ性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛及び脳卒中後疼痛等）、神経障害、てんかん、不眠及び早漏等の治療剤並びに鎮痛薬として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月18日(2009.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2009101917.tif 000341
［式中、
Ｑはエチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ１はシクロプロパン−１、２−ジメチレン又はそれぞれＢ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン若しくはＣ２−６アルケニレンであり、
Ｘ２はそれぞれＣ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ、オキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンチオ、チオＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキレンアミノ、アミノＣ１−６アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノＣ１−６アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンであり、
Ａ１は式：
2009101917.tif 000342
［式中、
Ｒ４は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基、
式：
2009101917.tif 000343
［式中、Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、
式：
2009101917.tif 000344
［式中、
Ｒ７は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基、
式：
2009101917.tif 000345
［式中、Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、
式：
2009101917.tif 000346
［式中、
Ｒ１０は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である］
で示される基、
式：
2009101917.tif 000347
［式中、Ｒ１２は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、又は
式：
2009101917.tif 000348
［式中、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ａ２はそれぞれＥ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−６員芳香族複素環基又は９−１１員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ａ群はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｂ群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びＣ１−６アルコキシイミノからなり、
Ｃ群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｅ群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシル並びにそれぞれＥ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、５−６員複素環基及び５−６員芳香族複素環基からなり、
Ｅ１群はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる。］
で示される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａ１は式：
2009101917.tif 000349
［式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１の定義と同義である。］
で示される基又は
式：
2009101917.tif 000350
［式中、Ｒ６は請求項１の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａ１は式：
2009101917.tif 000351
［式中、Ｒ７及びＲ８は請求項１の定義と同義である。］
で示される基又は
式：
2009101917.tif 000352
［式中、Ｒ９は請求項１の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａ１は式：
2009101917.tif 000353
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは請求項１の定義と同義である。］
で示される基又は
式：
2009101917.tif 000354
［式中、Ｒ１２は請求項１の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａ１は式：
2009101917.tif 000355
［式中、Ｒ１３及びＲ１４は請求項１の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａ２はそれぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル又はナフチルであり、
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシル並びにそれぞれＥ３群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなり、
Ｅ３群はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘ２はそれぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｑはエチレンである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ａ１は式：
2009101917.tif 000356
［式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１の定義と同義である。］
で示される基又は
式：
2009101917.tif 000357
［式中、Ｒ６は請求項１の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１はＢ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｂ１群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｘ２はそれぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ａ２はそれぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシルからなる、
請求項９に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ａ１は式：
2009101917.tif 000358
［式中、Ｒ７及びＲ８は請求項１の定義と同義である。］
で示される基又は
式：
2009101917.tif 000359
［式中、Ｒ９は請求項１の定義と同義である。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ１はＢ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｂ１群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｘ２はそれぞれＣ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｃ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ａ２はそれぞれＥ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
Ｅ２群はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシルからなる、
請求項１１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）で示される化合物が式：
2009101917.tif 000360
［式中、
Ｙ１及びＹ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ１はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｘ２はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ又はオキシＣ１−６アルキレンであり、
Ｒ４及びＲ５は請求項１に記載の定義と同義である。］
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示される化合物が式：
2009101917.tif 000361
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１及びＸ２は請求項１３の定義と同義であり、
Ｒ７及びＲ８は請求項１の定義と同義である。］で示される化合物である、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｘ１はＢ２群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、
Ｂ２群はハロゲン及びヒドロキシからなる、
請求項１３又は１４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する鎮痛剤。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経痛の治療剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病性神経痛、ＨＩＶ性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛又は脳卒中後疼痛の治療剤。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経障害、てんかん、不眠又は早漏の治療剤。
【手続補正書】
【提出日】平成22年10月22日(2010.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009101917.tif 000362
［式中、
Ｑはエチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ１はシクロプロパン−１、２−ジメチレン又はそれぞれＢ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン若しくはＣ２−６アルケニレンであり、
Ｘ２はそれぞれＣ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシ、オキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンチオ、チオＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンオキシＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキレンアミノ、アミノＣ１−６アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノＣ１−６アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンであり、
Ａ１は式：
【化２】
2009101917.tif 000363
［式中、
Ｒ４は独立して、水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基、
式：
【化３】
2009101917.tif 000364
［式中、Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、
式：
【化４】
2009101917.tif 000365
［式中、
Ｒ７は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である。］
で示される基、
式：
【化５】
2009101917.tif 000366
［式中、Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、
式：
【化６】
2009101917.tif 000367
［式中、
Ｒ１０は水素又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基であり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは１若しくは２のＣ１−６アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれＤ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１１アラルキル若しくは５−６員芳香族複素環基である］
で示される基、
式：
【化７】
2009101917.tif 000368
［式中、Ｒ１２は水素又はＣ１−６アルキルを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基、又は
式：
【化８】
2009101917.tif 000369
［式中、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールを示す。］
で示される、Ｄ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい基であり、
Ａ２はそれぞれＥ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−６員芳香族複素環基又は９−１１員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ａ群はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｂ群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びＣ１−６アルコキシイミノからなり、
Ｃ群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ及びＣ１−６アルキルからなり、
Ｄ１群はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなり、
Ｅ群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ２−７アシル並びにそれぞれＥ１群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、５−６員複素環基及び５−６員芳香族複素環基からなり、
Ｅ１群はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる。］
で示される化合物又はその医薬上許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
［Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意義］
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシを意味する。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の好適な例としては、Ｒ１及びＲ㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯灵꾁냦ꂴ臣芁苣膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯灵꾁냦ꂴ胣ꆃ菣ꮃ迥꾁菣袃苣랂菣膃菣꺁ꃥ袐臣馌臣覂苣讂胣㲂牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣袂苣붥臩ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ臣膀臣릁臣貁냦ꂴ臣뒠郥貁賦銁苣貂苣芀戼㹲㰊牢ਾਊ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〱㤱㜱琮晩㸢〲㤰〱㤱㜱琮晩ꃂ〰㌰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰ㄹ㄰ㄹ⸷楴≦㈾〰ㄹ㄰ㄹ⸷楴쉦゠〰㜳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〱㤱㜱琮晩㸢〲㤰〱㤱㜱琮晩ꃂ〰㌰㈷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰ㄹ㄰ㄹ⸷楴≦㈾〰ㄹ㄰ㄹ⸷楴쉦゠〰㜳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〱㤱㜱琮晩㸢〲㤰〱㤱㜱琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰ㄹ㄰ㄹ⸷楴≦㈾〰ㄹ㄰ㄹ⸷楴쉦゠〰㜳㰵愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ