(57)【要約】  本発明は、尿意切迫、頻尿、夜間多尿および切迫性尿失禁などの下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療におけるＰＤＥ５阻害薬と５−α還元酵素拮抗薬の組合せ使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＥ５阻害薬、および
５−α還元酵素阻害薬
を含む医薬製剤。
【請求項２】
ＰＤＥ５阻害薬が、
シルデナフィル、
タダラフィル、
バルデナフィル、
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）、
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ＰＤＥ５阻害薬が、
シルデナフィル、
タダラフィル、
バルデナフィル、
ＤＡ−８１５９、および
５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物から選択される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
ＰＤＥ５阻害薬が、
シルデナフィル、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
５−α還元酵素阻害薬が、
フィナステリド、
デュタステリド、
イゾンステリド、
イドロノキシル、
エプリステリド、
セレノアレペンス、
ＰＨＬ００８０１、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
５−α還元酵素阻害薬が、
フィナステリド、
デュタステリド、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
ＬＵＴＳを治療するための医薬品の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載のＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬の使用。
【請求項８】
ＬＵＴＳを治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者への、請求項１から６のいずれか一項に記載のＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬の同時、個別または順次投与を含む方法。
【請求項９】
ＬＵＴＳの治療における同時、個別または順次使用のための組合せ調製物として、請求項１から６のいずれか一項に記載のＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬を含む医薬製品。
【請求項１０】
ＬＵＴＳが、尿意切迫、頻尿、夜間多尿または切迫性尿失禁である、請求項７から９のいずれか一項に記載の使用、方法または製品。
【請求項１１】
ＰＤＥ５阻害薬が、シルデナフィル、または薬学的に許容できるその塩であり、５−α還元酵素阻害薬が、フィナステリド、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の製剤、使用、方法または製品。
【請求項１２】
ＰＤＥ５阻害薬が、シルデナフィル、または薬学的に許容できるその塩であり、５−α還元酵素阻害薬が、デュタステリド、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤、使用、方法または製品。
【請求項１３】
ＰＤＥ５阻害薬が、５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、または薬学的に許容できるその塩であり、５−α還元酵素阻害薬が、フィナステリド、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤、使用、方法または製品。
【請求項１４】
ＰＤＥ５阻害薬が、５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、または薬学的に許容できるその塩であり、５−α還元酵素阻害薬が、デュタステリド、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤、使用、方法または製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療におけるＰＤＥ５阻害薬と５−α還元酵素阻害薬の組合せ使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＵＴＳは、蓄尿時（刺激性）、排尿時（閉塞性）および排尿後の症状として定義することができる３群の泌尿器症状を含む。蓄尿時症状は、尿意切迫、頻尿、夜間多尿、切迫性尿失禁および腹圧性尿失禁を含み、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）に関連していることがある。排尿時症状は、排尿躊躇、流量不足、間欠排尿、怒責排尿および排尿障害を含む。排尿後症状は、終末時尿滴下、排尿後尿滴下および不完全排出感を含む。
【０００３】
過活動膀胱（ＯＡＢ）は、切迫性尿失禁を伴う、または伴わない、通常は頻尿および夜間多尿を伴う尿意切迫として定義される［Ａｂｒａｍｓ他、Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２１：１６７〜１７８（２００２）］。男性および女性におけるＯＡＢの有病率は類似しており、米国の人口の約１６％が、その状態に苦しんでいる［Ｓｔｅｗａｒｔ他、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＮＯＢＬＥ  Ｐｒｏｇｒａｍ；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ、２００１年７月、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ］。
【０００４】
ＯＡＢ  ＷｅｔおよびＯＡＢ  Ｄｒｙという用語は、それぞれ、尿失禁を伴う、または伴わないＯＡＢ患者を表現している。最近まで、ＯＡＢの主症状は、尿失禁であると考えられていた。しかしながら、この新しい用語の出現で、このことは、尿失禁のない多数の患者（すなわち、ＯＡＢ  Ｄｒｙ患者）にとって明らかに意味がない。そこで、Ｌｉｂｅｒｍａｎ他［「Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ａｍｏｎｇ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｆｒｏｍ  Ａ  ＵＳ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｕｒｖｅｙ」；Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（６）、１０４４〜１０５０、２００１］による最近の研究は、米国人口の地域密着型サンプルの生活の質に対するすべてのＯＡＢ症状の影響を調査した。この研究は、いかなる明らかな尿漏れもなしにＯＡＢに苦しんでいる個人が、対照と比較した場合、生活の質を損なっていることを立証した。
【０００５】
ＢＰＨは、急性尿閉、再発性尿路感染症、膀胱結石および腎機能障害などの合併症につながることがある慢性的に進行する疾患である。男性におけるＢＰＨに関連したＬＵＴＳの有病率および平均重症度は、年齢と共に増加する。
【０００６】
ＢＰＨは、前立腺容量の増加につながり、尿道および膀胱の出口部閉塞ならびに膀胱機能の二次的変化を生じる。このことの影響は、蓄尿時（刺激性）症状と排尿時（閉塞性）症状の両方に現れる。
【０００７】
ＷＯ２００５／０１８６２０は、性機能障害の治療における一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）補因子の使用を開示している。好ましい補因子は、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）、またはその前駆体もしくは類似体である。そのような化合物は、この書類においてＰＤＥ５阻害薬と区別されている（５ページ１１〜１２行目を参照）。性機能障害がＢＰＨに関連している場合、この書類は、ＮＯＳ補因子の投与を５−α還元酵素阻害薬と組み合わせることができることを教示している。
【０００８】
ＵＳ６，６４２，２７４は、下部尿路の粘膜に様々な医薬品を直接投与することを含む前立腺障害を治療する方法を開示している。この方法において使用するために７種類の治療用化合物が提案されており、ホスホジエステラーゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬（５−α還元酵素阻害薬、フィナステリドを含む）が含まれる。開示されている方法では、そのような化合物を単独で、または組み合わせて使用することができることも示唆されているが、ＰＤＥ５阻害薬と５−α還元酵素阻害薬の組合せについて明確には記述されていない。
【０００９】
ＵＳ２００４／０１８０９５８（およびその対応特許ＷＯ２００４／０５４５６０）は、ＯＡＢおよび／またはＢＰＨに関連した尿失禁以外のＬＵＴＳの治療におけるアルファ−２−デルタリガンドの使用を開示している。それらのＰＤＥ５阻害薬との組合せ使用も、ＯＡＢおよび／またはＢＰＨに関連したＬＵＴＳの治療において開示されている。アルファ−２−デルタリガンドと５−α還元酵素阻害薬の組合せ使用も、ＢＰＨに関連したＬＵＴＳの治療において開示されている。
【００１０】
ＷＯ９９／６５２２８は、前立腺を同時に保護しながらの男性におけるテストステロン欠損症の治療に関する。この組合せは、天然または合成アンドロゲンならびにテストステロン５−α還元酵素阻害薬およびホスホジエステラーゼ阻害薬を含む様々な種類の化合物から選択される化合物を含有する。
【００１１】
ＷＯ９９／０２１６１は、前立腺疾患の治療におけるＰＤＥ１、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５の選択的阻害薬の使用を開示している。
【００１２】
ＥＰ１０２０１９０は、ＢＰＨの治療におけるＰＤＥ５阻害薬の使用およびこの目的のためのそれらのα−拮抗薬との組合せを開示している。
【００１３】
ＷＯ０１／１７４８０は、下部尿路の粘膜に治療用化合物を直接投与することを含む哺乳類における泌尿器障害の治療を開示している。好ましい化合物群は、オータコイド、サイトカイン、化学療法剤、α−受容体拮抗薬、プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、抗コリン剤および抗痙攣剤であると述べられている。
【００１４】
ＷＯ２００５／０４２７４１は、ＢＰＨおよび尿失禁の治療における、場合によりＰＤＥ５阻害薬と併せた５−α還元酵素遺伝子発現阻害薬の使用を開示している。
【００１５】
ＷＯ２００６／１０８５１９（本出願の優先日後の２００６年１０月１９日公開）は、少なくとも１種の５−α還元酵素阻害薬および制御放出形態の少なくとも１種のＰＤＥ５阻害薬または長い半減期をもつ少なくとも１種のＰＤＥ５阻害薬を含むＢＰＨを治療するための医薬製剤または組合せパックを特許請求の範囲に記載している。
【００１６】
ＷＯ０１／２７１１２およびＷＯ０１／２７１１３は各々、ＰＤＥ５阻害薬である一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを開示している。化合物は、とりわけ、ＢＰＨ、膀胱出口部閉塞および尿失禁の治療に適応とされる。
【００１７】
ＷＯ９９／５８４７８およびその優先権書類ＥＰ０９５７０７３は、フェソテロジン［Ｒ−（＋）−イソ酪酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ＷＯ９９／５８４７８の６２ページ１５〜１６行目を参照］を含む３，３−ジフェニルプロピルアミンの誘導体を開示している。化合物は、とりわけ、尿失禁の治療に適応とされる。
【００１８】
ＷＯ８９／０６６４４およびその対応特許ＥＰ３２５５７１は、トルテロジン［（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、実施例２２を参照］を含む１群の３，３−ジフェニルプロピルアミンを開示している。化合物は、尿失禁の治療に適応とされる。
【００１９】
ＷＯ９４／１１３３７は、トルテロジンの代謝によっても形成される（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（実施例１を参照）を含む１群の３，３−ジフェニルプロピルアミンを開示している。化合物は、尿失禁の治療に適応とされる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
今回、ＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬が、ＬＵＴＳの治療において一緒に使用された場合に特に有用であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
したがって、本発明の第１の態様によれば、
ＰＤＥ５阻害薬、および
５−α還元酵素阻害薬
を含む医薬製剤が提供される。
【００２２】
本発明の第２の態様によれば、ＬＵＴＳを治療するための医薬品の製造におけるＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬の使用が提供される。ＢＰＨの症状以外のＬＵＴＳを治療するための医薬品の製造におけるＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬の使用も提供される。
【００２３】
本発明の第３の態様によれば、ＬＵＴＳを治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に対するＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬の同時、個別または順次投与を含む方法が提供される。ＢＰＨの症状以外のＬＵＴＳを治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に対するＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬の同時、個別または順次投与を含む方法も提供される。
【００２４】
本発明の第４の態様によれば、ＬＵＴＳの治療における同時、個別または順次使用のための組合せ調製物としてのＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬を含む医薬製品が提供される。ＢＰＨの症状以外のＬＵＴＳの治療における同時、個別または順次使用のための組合せ調製物としてのＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬を含む医薬製品も提供される。
【００２５】
本発明の様々な態様は、本明細書において全体的に「本発明の組合せ」と呼ばれる。
【００２６】
最も関心の高い下部尿路症状は、尿意切迫、頻尿、夜間多尿および切迫性尿失禁、特に尿意切迫である。
【００２７】
本発明の組合せは、男性と女性の両方を治療するのに適しているが、ＢＰＨに関連したＬＵＴＳは、男性にのみ見出される。
【００２８】
ＬＵＴＳと男性勃起機能障害（ＭＥＤ）の両方に苦しんでいる男性も、本発明の組合せを受けることでＭＥＤ症状の軽減を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明において使用するのに適しているＰＤＥ５阻害薬には、
（ｉ）国際特許出願ＷＯ０３／０００６９１、ＷＯ０２／６４５９０、ＷＯ０２／２８８６５、ＷＯ０２／２８８５９、ＷＯ０２／３８５６３、ＷＯ０２／３６５９３、ＷＯ０２／２８８５８、ＷＯ０２／００６５７、ＷＯ０２／００６５６、ＷＯ０２／１０１６６、ＷＯ０２／００６５８、ＷＯ０１／９４３４７、ＷＯ０１／９４３４５、ＷＯ００／１５６３９およびＷＯ００／１５２２８に記述されているＰＤＥ５阻害薬、
（ｉｉ）米国特許第６，１４３，７４６号、第６，１４３，７４７号および第６，０４３，２５２号に記述されているＰＤＥ５阻害薬、
（ｉｉｉ）ＥＰ０４６３７５６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ０５２６００４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＷＯ９３／０６１０４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＷＯ９３／０７１４９に開示されている異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、ＷＯ９３／１２０９５に開示されているキナゾリン−４−オン、ＷＯ９４／０５６６１に開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、ＷＯ９４／００４５３に開示されているプリン−６−オン、ＷＯ９８／４９１６６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＷＯ９９／５４３３３に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ０９９５７５１に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、ＷＯ００／２４７４５に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ０９９５７５０に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、ＷＯ９５／１９９７８に開示されているヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、ＷＯ００／２７８４８に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、ＥＰ１０９２７１９およびＷＯ９９／２４４３３に開示されているイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−オン、ＷＯ９３／０７１２４に開示されている二環式化合物、ＷＯ０１／２７１１２に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＷＯ０１／２７１１３に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ１０９２７１８に開示されている化合物、ＥＰ１０９２７１９に開示されている化合物、ＥＰ１２４１１７０に開示されている三環式化合物、ＷＯ０２／０７４７７４に開示されているアルキルスルホン化合物、ＷＯ０２／０７２５８６に開示されている化合物、ＷＯ０２／０７９２０３に開示されている化合物、およびＷＯ０２／０７４３１２に開示されている化合物、
（ｉｖ）１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ０４６３７５６を参照）、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ０５２６００４を参照）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照）、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照）、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照）［遊離塩基およびベシル酸塩は、特に関心がある］、５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照）、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわちＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７および８の化合物、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわちＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物、ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物、Ｒｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、１２５７からの化合物３および１４、４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］、ならびに７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド、
（ｖ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル（ｑｕｉｎｏｚｏｌｉｎｙｌ）］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩、（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ９６／２６９４０を参照）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）、Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）、ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ならびにＳｃｈ−５１８６６、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
好ましいＰＤＥ５阻害薬には、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、特に、クエン酸シルデナフィル、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物が含まれる。
【００３１】
ＰＤＥ５阻害薬は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９および５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物から選択されることがより好ましい。
【００３２】
ＰＤＥ５阻害薬は、シルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物から選択されることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルは、シルデナフィルの好ましい塩である。ベシル酸塩は、５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの好ましい塩である。
【００３３】
適当な５−α還元酵素阻害薬には、
（ａ）構造
【００３４】
【化１】
2009520806.tif 000002
を有し、Ｐｒｏｓｃａｒ（商標）として市販されているフィナステリド（ＥＰ１５５１９６を参照）、
（ｂ）構造
【００３５】
【化２】
2009520806.tif 000003
を有し、Ａｖｏｄａｒｔ（商標）として市販されているデュタステリド（ＷＯ９５／０７９２６を参照）、
（ｃ）構造
【００３６】
【化３】
2009520806.tif 000004
を有するイゾンステリド（ｉｚｏｎｓｔｅｒｉｄｅ）（ＥＰ７０３２２１を参照）、
（ｄ）構造
【００３７】
【化４】
2009520806.tif 000005
を有するイドロノキシル（ｉｄｒｏｎｏｘｉｌ）（米国特許第６，５９９，５３６号を参照）、
（ｅ）構造
【００３８】
【化５】
2009520806.tif 000006
を有するエプリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）（ＥＰ２８９３２７を参照）、
（ｆ）ソーパルメット（Ｓａｗ  ｐａｌｍｅｔｔｏ）としても知られている矮性アメリカンパーム（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｐａｌｍ）の髄および種子のｎ−ヘキサン脂質ステロール性（ｌｉｐｉｄｏｓｔｅｒｏｌｉｃ）抽出物である天然物の、Ｐｅｒｍｉｘｏｎ（商標）として市販されているセレノアレペンス（ｓｅｒｅｎｏａ  ｒｅｐｅｎｓ）（ＥＰ６８０５５を参照）、
（ｇ）ピジウムアフリカナム（Ｐｙｇｅｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）の抽出物である天然物の、Ｐｒｏｓｔａｔｏｎｉｎ（商標）として市販されているＰＨＬ００８０１、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物が含まれる。
【００３９】
特に好ましいのは、
フィナステリド、
デュタステリド、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物である。通常、これらの化合物は、それらの遊離（すなわち、非塩）形態で使用される。
【００４０】
本発明の組合せは、２つの成分（すなわち、ＰＤＥ５阻害薬および５−α還元酵素阻害薬）が相乗的に作用し、成分のうちの１つそれ自体の対応する総用量と比較して、予想外に強力な効果および／または予想外に好ましい副作用レベルを生み出すという利点を有することがある。さらに、本発明の組合せは、従来技術と比較して、より長い作用持続時間、改善された選択性、または他のより有用な特性を有することがある。
【００４１】
本発明の組合せの成分は、当業者によく知られている方法によって調製される。具体的に、各々が参照により本明細書に組み込まれている上述の特許、特許出願および特許公報は、本発明による組合せ、医薬製剤、方法およびキットにおいて使用することができる成分を例示しており、そのような成分を調製する方法に言及している。
【００４２】
用語「溶媒和物」は、本明細書において、化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を説明するのに使用される。水和物において、溶媒は水である。
【００４３】
本発明において使用するのに適している成分の薬学的に許容できる塩には、成分化合物がそれぞれ、塩基性中心を有するか、またはイオン化可能であるそれらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。本発明において使用するのに適しているすべての成分が容易に塩を形成するとは限らないことは当業者に明らかであろう。さらに、セレノアルペンスおよびＰＨＬ００８０１は、塩および溶媒和物をすでに含有することがある複雑な混合物であり、通常は誘導体化せずに使用されることは明らかであろう。
【００４４】
適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００４５】
本発明において使用するのに適している成分の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて、成分化合物および望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めることができ、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【００４６】
本発明の組合せにおいて使用するのに適している成分には、本明細書で前に定義されている化合物、それらの多形体、プロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）が含まれる。
【００４７】
通常、本発明において使用する成分は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せて製剤として投与される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。成分は、本発明の第１の態様に従って同じ剤形で存在することがあり、または、例えば、本発明の第４の態様によって包含されるように、別々の剤形で存在することがある。
【００４８】
本発明の組合せにおいて使用するのに適している化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見出すことができる。
【００４９】
本発明の組合せにおいて使用するのに適している化合物は、経口的に投与されることが好ましく、したがって、本発明の製剤、用途、方法および製品は、経口投与に適しているか、経口投与を含むであろう。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含むことができ、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与を用いることができる。
【００５０】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着性を含む）、膣坐剤（ｏｖｕｌｅｓ）、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤が含まれる。錠剤およびカプセル剤が好ましい。
【００５１】
液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えばサシェから、固体の再構成によっても調製することができる。
【００５２】
本発明の組合せにおいて使用するのに適している成分は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【００５３】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１ｗｔ％〜８０ｗｔ％、より典型的には剤形の５ｗｔ％〜６０ｗｔ％を占めることができる。一般的に、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％〜２０ｗｔ％を占めるものとする。
【００５４】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。
【００５５】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２ｗｔ％〜５ｗｔ％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２ｗｔ％〜１ｗｔ％を占めることがある。
【００５６】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。一般的に、滑沢剤は、錠剤の０．２５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％を占める。
【００５７】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【００５８】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、希釈剤約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％、崩壊剤約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、および滑沢剤約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を含有する。
【００５９】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を形成することができる。代替方法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【００６０】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。
【００６１】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【００６２】
高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見出すことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００６３】
本発明の組合せにおいて使用するのに適している成分は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【００６４】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【００６５】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【００６６】
非経口液剤の調製において使用される成分の溶解性は、溶解性促進剤の組入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
【００６７】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明において使用する成分は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【００６８】
本発明の組合せにおいて使用するのに適している成分は、皮膚または粘膜へ、局所的に、すなわち、経皮的に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００６９】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【００７０】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【００７１】
また、本発明の組合せにおいて使用するのに適している成分は、鼻腔内に、または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーからの乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【００７２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００７３】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【００７４】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスター剤およびカートリッジ剤は、１種または複数の活性成分、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【００７５】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき１種または複数の活性成分１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、１種または複数の活性成分、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００７６】
吸入／鼻腔内投与を目的とするそれらの製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【００７７】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ））を用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【００７８】
本発明の組合せにおいて使用するのに適している成分は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【００７９】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【００８０】
本発明の組合せにおいて使用するのに適している成分は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【００８１】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８中に見出すことができる。
【００８２】
本発明の第４の態様によれば、２つ以上の医薬製剤を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることができる。
【００８３】
すなわち、本発明のキットは、２つ以上の別々の医薬製剤、および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記製剤を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく見かけるブリスターパックである。
【００８４】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するのに、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、通常、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【００８５】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、姑息的および予防的治療への言及が含まれる。
【００８６】
本発明の組合せにおいて使用する成分の適当な用量は、関係成分、治療すべき状態および患者の体重に左右される。しかしながら、一般に、５−α還元酵素阻害薬の適当な１日投与量は、０．０１〜１０ｍｇ、例えば、フィナステリドの場合は０．５〜５ｍｇ、デュタステリドの場合は０．０５〜０．５ｍｇの範囲である。一般に、ＰＤＥ５阻害薬の適当な１日投与量は、０．１〜１２０ｍｇ、例えば、クエン酸シルデナフィルの場合は２．５〜１００ｍｇ、５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、または薬学的に許容できるその塩の場合は０．５〜２００ｍｇ、バルデナフィル、タダラフィル、および薬学的に許容できるそれらの塩の場合は０．５〜２０ｍｇの範囲である。
【００８７】
本発明の具体的に好ましい組合せは、
・  シルデナフィル、または薬学的に許容できるその塩＋フィナステリド、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、
・  シルデナフィル、または薬学的に許容できるその塩＋デュタステリド、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、
・  ５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、または薬学的に許容できるその塩＋フィナステリド、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および
・  ５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、または薬学的に許容できるその塩＋デュタステリド、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００８８】
これらの具体的な好ましい組合せにおける活性成分の典型的な重量比［ＰＤＥ５阻害薬：５−α還元酵素阻害薬］は、１：１０〜１０：１、例えば、１：４〜４：１、１：３〜３：１、１：２〜２：１と変わることがあり、１：１が含まれる。
【実施例】
【００８９】
（実施例１）
フィナステリドおよびシルデナフィルを含有する即時放出錠剤
以下の組成を有する錠剤は、従来の方法を用いて調製される。
コア
フィナステリド                      ５．０ｍｇ
クエン酸シルデナフィル                ２５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                    ５３．４ｍｇ
リン酸水素カルシウム二水和物          １８．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム        ６．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．４ｍｇ
コロイド状無水シリカ                  ０．２ｍｇ
コーティング
メチルヒドロキシプロピルセルロース    １．５ｍｇ
微結晶性セルロース                    ０．３ｍｇ
ステアリン酸                          ０．６ｍｇ
二酸化チタンＥ１７１                  ０．６ｍｇ
【００９０】
（実施例２）
フィナステリドおよび５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを含有する即時放出錠剤
以下の組成を有する錠剤は、従来の方法を用いて調製される。
コア
フィナステリド                      ５．０ｍｇ
５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン      ５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                    ５３．４ｍｇ
リン酸水素カルシウム二水和物          １８．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム        ６．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．４ｍｇ
コロイド状無水シリカ                  ０．２ｍｇ
コーティング
メチルヒドロキシプロピルセルロース    １．５ｍｇ
微結晶性セルロース                    ０．３ｍｇ
ステアリン酸                          ０．６ｍｇ
二酸化チタンＥ１７１                  ０．６ｍｇ
【００９１】
生物学的実施例
膀胱出口部閉塞がかかわるＢＰＨの実験モデルは、いくつかの動物種で開発されてきた。尿道周囲の結紮またはディスクの配置を含むこれらのモデルは、前立腺性尿道閉塞を模倣しており、膀胱内圧測定の評価に対して膀胱の非排尿時（ｎｏｎ−ｖｏｉｄｉｎｇ）のまたは不安定な収縮の出現をもたらす［Ｌｅｖｉｎ他（２０００）Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＬｅｐｏｒおよびＯｅｓｔｅｒｌｉｎｇ編）、ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ＆  Ｃｏ．中］。さらに、これらのモデルは、排尿頻度の増加および機能性排尿容量の減少を含む複数形態のＯＡＢに関連した多くのＬＵＴ症状を再現する。
【００９２】
本発明の組合せの有益な効果は、以下のＢＰＨに関連したＬＵＴＳのマウスモデルにおいて立証することができる。
【００９３】
短期尿道閉塞のマウスモデルは、膀胱容量の減少と連動して、排尿頻度の増加および非排尿時収縮の存在を示すことが特徴付けられ、立証されてきた（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ他（２００３）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１７０、１０１７〜１０２１）。このモデルの利点は、ＢＰＨ患者において観察される膀胱機能障害および他の過活動膀胱状態に関連したＬＵＴＳを厳密に模倣していることである。
【００９４】
材料および方法
動物：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＫから入手可能なＤＢＡ／１ＬａｃＪマウスを研究に用いる。到着後、マウスを、１２時間の明／暗光周期の下に同一の条件下で６週間飼育し、飼料および水を自由に与える。
【００９５】
マウスを各々、無作為に３群に分ける。３分の１は、以下に記載するような膀胱出口部閉塞（ＢＯＯ）を受け、３分の１は、偽手術を受ける。残りのマウスは、未手術対照としての役割を果たす。
【００９６】
手術手順：ＢＯＯ群のマウスを、ケタミン（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標）、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ；１００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）およびキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ、１５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）で麻酔する。閉塞は、Ｓｃｈｒｏｄｅｒ他、２００３  Ｊ．Ｕｒｏｌ  １７０、１０１７〜１０２１に記載されているような標準化された方法によって作成する。偽手術動物は、閉塞のために結束することなく同様に手術を受ける。
【００９７】
閉塞後５日目に、小さいカフ付きのポリエチレンカテーテル（ＰＥ、ＩＤ  ０．３８ｍｍ、ＯＤ  ０．６１ｍｍ）を膀胱ドームに挿入し、巾着縫合（７〜０シルク）で確保する。閉塞結紮は、依然として有効である。カテーテルを皮下に通し、頸部の後部で引き出し、外科的に確保する。対照動物は、膀胱内圧測定の２日前に、膀胱カテーテルを受ける。
【００９８】
膀胱内圧測定：カテーテルの挿入の２日後（閉塞の作成から７日後）、膀胱内圧測定検討を、いかなる麻酔も拘束もなく行う。マウスを、代謝ケージ（Ｇａｚｚａｄａ、Ｂｕｇｕｇｇｉａｔａｄｅ、Ｉｔａｌｙ）に入れる。膀胱カテーテルを、圧力トランスデューサーに接続し、さらにそれを、Ｇｒａｓｓ（登録商標）７Ｅ  Ｐｏｌｙｇｒａｐｈレコーダーに接続する。膀胱を、２５μｌ／分の充填速度にて、マイクロインジェクションポンプ（ＣＭＡ１００、Ｃａｒｎｅｇｉｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｓｏｌｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使って室温にて生理食塩水で連続的に満たす。
【００９９】
排泄された尿の量を、フォースディスプレイスメント（ｆｏｒｃｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍａｎｔ）トランスデューサー（ＦＴ０３Ｄ；Ｇｒａｓｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．、ＭＡ、ＵＳＡ）に接続された流体コレクターを使って測定する。膀胱が連続的に満たされる６０〜８０分の安定化時間後、再現性のある排尿パターンが得られ、３０分間にわたって記録する。以下のパラメーター、すなわち、排尿間隔（２回の排尿間の時間）、ベースライン圧力（２回の排尿間の最低圧力）、閾値圧力（排尿を開始した直前の圧力）、排尿圧力（最高排尿圧力）および排尿容量を測定する。残尿は、膀胱内圧測定の最後に手で３回出し、測定する。膀胱容量は、２回の排尿間に膀胱に注入された生理食塩水の量＋平均残尿量として算出する。
【０１００】
動物を連続的に観察し、ムービングアーチファクト（ｍｏｖｉｎｇ  ａｒｔｉｆａｃｔ）と非排尿時膀胱収縮を区別する。代謝ケージの鉄格子の下の採取用漏斗の表面には、シリコーンの薄層を噴霧した。
【国際調査報告】
2009520806.tif 000007
2009520806.tif 000008
2009520806.tif 000009
2009520806.tif 000010
2009520806.tif 000011