(57)【要約】Ｍ1受容体で活性を有する化合物およびそれらの医薬用途。式（Ｉ）で示される化合物ならびに塩および溶媒和物が提供される（ここで、Ｒ4は、フルオロであり、Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され；Ｒ6は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）。当該化合物は、治療に、例えば精神障害および認知障害の治療において、有用であると考えられる。2009512635.tif 000101
2009512635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009512635.tif 000084
［式中、
Ｒ4はフルオロであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ6は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され、
Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ5が、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、およびＣ1-4アルコキシから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ6が、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが水素およびメチルから選択される、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４−フルオロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−シクロプロピル−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
および
それらの塩および溶媒和物
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
治療用の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療用の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
精神障害または認知障害の治療用の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
精神障害または認知障害の治療薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
精神障害または認知障害の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
以下の方法から選択される、請求項１で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法：
還元的アルキル化に適した条件下で、式（ＩＩ）：
【化２】
2009512635.tif 000085
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009512635.tif 000086
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ａ１）（ここで、Ｒ4'は、請求項１で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基である）；
および
シアニド源の存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、シアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成することを含み、それをグリニャール反応に適した条件下にてアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて式（Ｉ）で示される化合物を形成することができる方法（Ａ２）：
【化４】
2009512635.tif 000087
（ここで、Ｒ4'は、請求項１で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）；
および
不活性溶媒中であってもよく、塩基の存在下であってもよく、加熱しながらであってもよく、式（ＩＶ）：
【化５】
2009512635.tif 000088
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化６】
2009512635.tif 000089
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｂ）（ここで、Ｒ4'は、請求項１で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、ＸおよびＹはどちらも脱離基を表す）；
および
式（ＶＩ）：
【化７】
2009512635.tif 000090
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理して、分子内環化させることを含む方法（Ｃ）（ここで、Ｒ4'は、請求項１で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基である）；
および
式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2009512635.tif 000091
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化９】
2009512635.tif 000092
で示される化合物と、不活性溶媒、例えばキシレン中で加熱してカップリングさせ、次いで、ピペリジン二重結合を還元することを含む方法（Ｄ）（ここで、Ｒ4'は、請求項１で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒは、Ｃ1-5アルキル基である）；
および
式（Ｘ）：
【化１０】
2009512635.tif 000093
で示される化合物を試薬／試薬の組合せと反応させて化合物（Ｘ）をクルチウス転位させ、次いで、分子内環化させることを含む方法（Ｅ）（ここで、Ｒ4'は、請求項１で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）；
および
アルキル化またはミツノブ反応条件下にて式（ＸＩ）：
【化１１】
2009512635.tif 000094
を式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2009512635.tif 000095
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｆ）（ここで、Ｒ4'は、請求項１で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｚはヒドロキシまたは脱離基である）；
および、その後、上記の方法のいずれかについて、
いずれもの保護基を除去してもよいこと；および／または
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を式（Ｉ）で示される別の化合物またはその塩もしくは溶媒和物へ変換してもよいこと。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2009512635.tif 000096
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＸＸＸＸ）：
【化１４】
2009512635.tif 000097
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＩＶ）：
【化１５】
2009512635.tif 000098
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＶＩ）：
【化１６】
2009512635.tif 000099
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
または
式（Ｘ）：
【化１７】
2009512635.tif 000100
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物（ここで、Ｒ4'は、請求項１で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、請求項１における定義と同じであり、Ｚは脱離基である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物、および治療における、特に抗精神病薬としての、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の両方における神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ1からＭ5までの５つのムスカリン受容体サブタイプがクローン化されている。ムスカリンＭ1受容体は、主に大脳皮質および海馬内で発現されるが、末梢、例えば、外分泌腺内でも発現される。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ1は、より高い認知処理を媒介するのに重要な役割を果たす。アルツハイマー病のような認知障害を伴う疾患は、前脳基底核におけるコリン作動性ニューロンの欠損に付随して起こる。さらにまた、動物モデルでは、中枢コリン作動性経路の遮断または破壊が結果的に重度の認知障害を引き起こす。
【０００４】
コリン作動性補充療法は、主に、内因性アセチルコリンの分解を妨げるためのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質の使用に基づくものであった。これらの化合物は、クリニックでは症候性認知低下に対する有効性を示したが、胃腸管運動障害および悪心を包含する末梢ムスカリン受容体の刺激によって生じる副作用を引き起こす。
【０００５】
統合失調症のドーパミン仮説は、過剰のドーパミン作動性刺激が該疾患の陽性症状の原因であること、したがって、精神病症状を軽減するためのドーパミン受容体アンタゴニストの使用を示唆している。しかしながら、従来のドーパミン受容体アンタゴニストは、振戦および遅発性ジスキネジアを含む患者における錐体外路副作用（ＥＰＳ）を引き起こし得る。
【０００６】
Ｍ1受容体アゴニストは、認知低下の対症療法のために求められていた。つい最近では、多くのグループが、ムスカリン受容体アゴニストが様々な前臨床パラダイムにおいて非定型抗精神病様プロファイルを示すことを証明した。ムスカリンアゴニスト、キサノメリン（xanomeline）は、ラットにおけるアンフェタミン誘発性歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性よじ登り、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドーパミンアゴニスト駆動性旋回およびサルにおけるアンフェタミン誘発性運動不安を包含する多くのドーパミン駆動性行動を逆転させる（ＥＰＳ傾向を伴わない）。それはまた、Ａ９ではなくてＡ１０、ドーパミン細胞発火および条件回避を阻害することが証明されており、ラットの前頭前野および側坐核内でｃ−ｆｏｓ発現を誘発するが、線条体内では誘発しない。これらのデータは、非定型抗精神病様プロファイルを完全に示唆する。
【０００７】
キサノメリンはまた、アルツハイマー患者における疑い深さ、幻覚および妄想のような精神病症状を軽減することが証明されている。しかしながら、該化合物の比較的非選択的な性質は、用量を制限する末梢コリン作動性副作用を引き起こす。
【０００８】
選択的Ｍ1受容体アゴニストは、主にＭ2およびＭ3受容体を介して媒介される末梢コリン作動性副作用を伴わずに、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調様障害、精神病性うつ病、躁病、急性躁病、パラノイドおよび妄想性障害のような精神障害ならびにアルツハイマー病のような記憶障害を含む認知障害の陽性症状および認知症状を寛解させる潜在的有用性を有する。
【０００９】
Ｍ1受容体アゴニストはまた、他の定型および非定型抗精神病薬、ならびに気分安定剤、抗うつ剤、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬のような他の活性薬物と組み合わせて精神障害の治療の改善をもたらすのにも適しているであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、この度、精神障害の治療に有用な新しい化合物群を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009512635.tif 000003
［式中、
Ｒ4はフルオロであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ6は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され、
Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1-6アルキルは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。Ｃ1-3アルキルは、少なくとも１個、最大３個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。本明細書で用いる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１,１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基をいう。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味する。本明細書で用いる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ3-6シクロアルキルは、少なくとも３個、最大６個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書で用いる「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語（または略語「ハロ」）は、フッ素（「フルオロ」と略することができる）、塩素（「クロロ」と略することができる）、臭素（「ブロモ」と略することができる）およびヨウ素（「ヨード」と略することができる）なる元素をいう。ハロゲンの例は、フッ素、塩素および臭素である。
【００１６】
本明細書で用いる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変性化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないものであり得る。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物ということもできる。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「置換されている」なる用語は、指定された置換基での置換をいい、特記しない限り多置換度が許容される。例えば、所定の置換された基上に１、２、３または４個の置換基があってよい。例えば、Ｒ6がＣ1-6アルキル基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基によって置換されていてよく；Ｒ6がＣ1-6アルコキシ基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基で置換されていてよい。例えば、Ｒ6は、３個のフルオロ基によって置換されているＣ1-6アルキル基であってよく；Ｒ6は、３個のフルオロ基によって置換されているＣ1-6アルコキシ基であってよい。
【００１８】
一の実施態様では、Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択される。
【００１９】
一の実施態様では、Ｒ5は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、およびＣ1-4アルコキシから選択される。
【００２０】
一の実施態様では、Ｒ5は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、およびＣ1-4アルコキシから選択される。
【００２１】
一の実施態様では、Ｒ5は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２２】
一の実施態様では、Ｒ5は、水素またはフルオロである。
【００２３】
一の実施態様では、Ｒ6は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択される。
【００２４】
本発明の一の実施態様では、Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択される。
【００２５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチル、例えば、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様では、Ｒ6は、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される。
【００２７】
一の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２８】
別の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、フルオロ、メチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである。
【００２９】
一の実施態様では、Ｒ6は、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００３０】
本発明の一の実施態様では、Ｑは、水素およびＣ1-3アルキルから選択される。さらなる実施態様では、Ｑは、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。一の実施態様では、Ｑは、水素またはメチルである。一の実施態様では、Ｑは、水素である。
【００３１】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉａ）：
【化２】
2009512635.tif 000004
［式中、
Ｒ4はフルオロであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2009512635.tif 000005
［式中、
Ｒ4はフルオロであり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３３】
式（Ｉ）についての特徴および実施態様は全て、必要な変更を加えて式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物に適用する。以下、式（Ｉ）で示される化合物についての言及は全て、式（Ｉａ）で示される化合物および式（Ｉｂ）で示される化合物を含む。
【００３４】
当然のことながら、医薬用について、式（Ｉ）の塩は医薬上許容されるべきである。適切な塩は、当業者に明らかであろうし、例えば、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウムなど、または、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはスルファミン酸、リン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、イセチオン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ラクトビオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸で形成された一もしくは二塩基性塩が挙げられる。塩の例としては、さらに、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩が挙げられる。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に包含される。
【００３５】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶することができる。このような場合には、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物、および凍結乾燥のようなプロセスによって生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物のある種のものは、１当量未満の酸（例えば、二塩基酸０.５当量）または１当量もしくはそれ以上の酸との酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、その全ての起こり得る化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
【００３７】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形態で存在し得る（例えば、それらは、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し得る）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心が逆転している異性体との混合物としての式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体を含む。同様に、式（Ｉ）で示される化合物は、この式で示されているもの以外の互変異性体で存在し得、これらもまた本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体の全てを包含する。本明細書で用いる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントへの投与後に式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残分を（直接または間接的に）提供する能力を有する、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えばエステルを意味する。かかる誘導体は、過度の実験を伴わずに当業者に認識できる。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示について言及する（かかる誘導体の教示という点で出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【００３９】
当業者にとって当然のことながら、最終の脱保護工程の前に調製され得る式（Ｉ）で示される化合物のある種の保護誘導体は、自体、薬理活性を有しないことがあるが、場合によっては、経口もしくは非経口投与され得、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができる。したがって、このような誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。また、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適している保護基の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538、およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316、および“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている（これらの文献の記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）。当業者には当然のことながら、適当な官能基が本発明の化合物内に存在する場合には、例えばH. Bundgaardによって“Design of Prodrugs”（文献の記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されているような「プロ部分」として当業者に知られているある部分がかかる官能基の上にあってよい。本発明の化合物についての適切なプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００４０】
本発明の個々の化合物としては、実施例において具体的に例示されるものおよび以下に挙げられるものが包含されるが、これらに限定されるものではない：
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４−フルオロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−シクロプロピル−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
ならびにそれらの塩および溶媒和物、例えば上記化合物のいずれかの塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩。
【００４１】
本発明の塩の具体的な例としては、以下のものが挙げられる：
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・一クエン酸塩、
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・メタンスルホン酸塩、
６−クロロ−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
４−フルオロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
６−シクロプロピル−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、および
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩。
【００４２】
さらなる実施態様では、本発明は、ＱがＨである式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ａ１）であって、
式（ＩＩ）：
【化４】
2009512635.tif 000006
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009512635.tif 000007
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基である）。
【００４３】
該反応は、還元的アルキル化に適した条件下で行われる。還元的アルキル化反応は、典型的には、トリエチルアミンの存在下であってもよく、チタンテトライソプロポキシドの存在下であってもよく、ジクロロエタン中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して行われる。別法として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをメタノールまたはエタノールのような溶媒中で還元剤として使用することができるか、または、該還元的アルキル化は、パラジウム触媒を使用して接触水素添加条件下で行うことができる。さらなるバリエーションでは、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を脱水条件下（例えば、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウム）で縮合することができ、得られたイミンまたはエナミンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して、または接触水素添加によって還元することができる。
【００４４】
ＱがＣ1-6アルキルである場合には、一般的な方法（Ａ１）の変更が必要となる。かくして、一般的な方法（Ａ２）では、シアニド源、例えば、シアン化カリウムまたはアセトンシアノヒドリンの存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させてシアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成することができ、それをアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて式（Ｉ）で示される化合物を形成することができる。
【００４５】
【化６】
2009512635.tif 000008
ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００４６】
該反応は、文献（Arch Pharm (Weinheim), 1987, 320 (4), 348-361）に記載されている条件と同様の条件を用いて行われる。ピペリジンおよびケトン構成部分をｐＨ３で水中にてシアン化カリウムで処理するか、または、高温にてジメチルアセトアミド中でアセトンシアノヒドリンと反応させて、付加物（ＸＸＸＸ）を形成する。エーテルまたはテトラヒドロフラン中にて付加物（ＸＸＸＸ）とアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸとの反応により式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００４７】
さらなる実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｂ）であって、
式（ＩＶ）：
【化７】
2009512635.tif 000009
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化８】
2009512635.tif 000010
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、ＸおよびＹはどちらも脱離基を表す）。ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、例えば、Ｃｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、イミダゾールである。ＸおよびＹが共にＣｌである場合、すなわち、ホスゲンである場合、この試薬は、例えばジホスゲンまたはトリホスゲンから、その場で生じさせ得る。
【００４８】
上記反応は、標準的な方法論を用いて、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下であってもよく、加熱しながらであってもよく、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエンまたはジメチルホルムアミド中にて、ジアミン（ＩＶ）を試薬（Ｖ）と反応させて行われる。
【００４９】
さらなる実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｃ）であって、
式（ＶＩ）：
【化９】
2009512635.tif 000011
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理して分子内環化を生じさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基である）。
【００５０】
環化反応は、文献（JACS, 2003, 125, 6653、Tet. Lett., 2004, 45, 8535、またはJACS, 2002, 124, 7421）に記載されている種々のパラジウムまたは銅試薬を用いて行うことができる。
【００５１】
さらなる実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｄ）であって、
式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2009512635.tif 000012
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化１１】
2009512635.tif 000013
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒは、Ｃ1-5アルキル基である）。
【００５２】
この縮合および環化反応は、類似の方法について文献（米国特許第3161645号）に記載されている反応条件と同様の反応条件下で（例えば、キシレンのような不活性溶媒中にて加熱すること）、次いで、例えばパラジウムまたはラネーニッケルでの接触水素添加を用いるピペリジン二重結合の還元により行われ得る。
【００５３】
さらなる実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｅ）であって、
式（Ｘ）：
【化１２】
2009512635.tif 000014
で示される化合物をジフェニルホスホリルアジドまたは他の試薬／試薬の組合せと反応させて、化合物（Ｘ）のクルチウス転位を生じさせ、次いで、分子内環化を生じさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）。
【００５４】
クルチウス転位は、典型的には、加熱しながらであってもよく、トルエンのような不活性溶媒中にて２つの反応体を混合することによって行われる。
【００５５】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｆ）であって、
式（ＸＩ）：
【化１３】
2009512635.tif 000015
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2009512635.tif 000016
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｚは、ヒドロキシ、または脱離基、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、またはアルキル／アリールスルホナートである）。
【００５６】
アルキル化反応（Ｚ＝脱離基）は、古典的アルキル化またはミツノブ反応（Ｚ＝ＯＨ）条件下で行うことができる。古典的アルキル化条件を用いて、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中にて水素化ナトリウムのような塩基を用いてベンゾイミダゾロン中間体（ＸＩ）を脱プロトン化することができ、次いで、加熱しながらであってもよく、アルキル化試薬（ＸＩＩ）で処理することができる。Ｚ＝ＯＨである（ＸＩＩ）とのミツノブ反応は、標準的な条件、例えば、室温でジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを用いて行うことができる。
【００５７】
Ｒ6'のＲ6への変換またはＲ6の相互変換は、以下に示すように行うことができる。
【００５８】
例えば、Ｒ6'がハロゲンである場合、アルコールまたはフルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルを用いて銅触媒反応によりそれぞれアルコキシまたはトリフルオロメチル基に変換することができる。また、有機金属試薬、例えばアルキルスタンナンでアルキル基へ変換することもできる。
【００５９】
別の例として、Ｒ6'がヒドロキシである場合、アルキルハライドまたはスルホナートとの反応によりアルコキシへ、またはキサンテートへの変換に次いでフッ化物イオンの存在下での酸化によりトリフルオロメトキシへ変換することができる。
【００６０】
さらなる例として、Ｒ6'がメチルである場合、塩素化または臭素化に次いで導入されたハロゲンをフッ化物で置換することによってトリフルオロメチルへ変換することができる。
【００６１】
Ｒ5'のＲ5への変換またはＲ5の相互変換は、Ｒ6'のＲ6への変換またはＲ6の相互変換について示した方法と同様の方法で行うことができる。
【００６２】
Ｒ4'のＲ4への変換は、種々の方法で、例えば、ハライド基のフッ化物での置換により、またはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドのような求電子性フッ素源での有機金属誘導体のフッ素化により、またはテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムの分解により、行うことができる。
【００６３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、一般的に文献で知られているか、または、様々な方法によって調製することができる：例えば、
（ａ）オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）をアミン（ＸＩＶ）で置換して（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを表す）、（ＸＸＩＩＩ）を得、次いで、ニトロ基を還元し、ホスゲンまたはホスゲン等価物を用いて環化し、標準的な文献条件を用いてピペリジン窒素を脱保護すること（スキーム１）。
【００６４】
【化１５】
2009512635.tif 000017
【００６５】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論によって製造することができる。ＰがＢｏｃである化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００６６】
（ｂ）中間体（ＸＶ）を金属触媒環化し、次いで、ピペリジン窒素を脱保護すること（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基を表す）。Buchwald環化のための反応条件を方法Ｃにまとめる。尿素（ＸＶ）は、スキーム２に記載するように古典的尿素形成方法のいずれかを用いて製造することができる。この方法の出発物質は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論を用いて製造することができる。
【００６７】
【化１６】
2009512635.tif 000018
【００６８】
（ｃ）中間体（ＸＶＩ）のクルチウス転位（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒは、ＨまたはＣ1-5アルキル基、例えば、メチルもしくはエチルを表す）、次いで、分子内環化およびピペリジン窒素の脱保護（スキーム３）。アントラニル酸またはエステル出発物（ＸＶＩＩ）は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論によって製造することができる。ピペリドン出発物質（Ｒ＝Ｂｏｃまたはベンジル）は、商業的に入手可能である。クルチウス転位は、方法Ｅに記載した条件を用いて生じさせることができる。
【００６９】
【化１７】
2009512635.tif 000019
【００７０】
（ｄ）高温にて不活性溶媒中で加熱することによって、オルトフェニレンジアミン（ＶＩＩＩ）を３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドン（ＸＸ）と縮合させて（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒは、Ｃ1-5アルキル基である）（スキーム４）、テトラヒドロピリジン中間体（ＸＸＩ）を得ること。二重結合の水素添加およびピペリジン窒素の脱保護は、保護基Ｐの正確な性質に依存して別々にまたは同時に行って、所望の生成物（ＩＩ）を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。式（ＸＸ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。
【００７１】
【化１８】
2009512635.tif 000020
【００７２】
（ｅ）例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）をＮ−保護４−ピペリドン（ＸＶＩＩＩ）で還元的アルキル化して（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表す）、中間体（ＸＸＩＩＩ）を得ること。ニトロ基の還元、次いで、上記した環化および脱保護により、所望の生成物（ＩＩ）が得られる（スキーム５）。式（ＸＸＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法によって製造することができる。
【００７３】
【化１９】
2009512635.tif 000021
【００７４】
（ｆ）アミン（ＸＩＶ）と適当に置換したニトロベンゼン化合物（ＸＸＩＶ）との間で金属触媒反応させること（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基を表す）（スキーム６）。この方法は、式（ＸＸＩＩＩ）で示される中間体を生じ、その後の反応は、スキーム５のものと同様である。式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の方法論によって製造することができる。ＰがＢｏｃである化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００７５】
【化２０】
2009512635.tif 000022
【００７６】
（ｇ）アミン（ＸＩＶ）と保護アニリン（ＸＸＶ）との間で金属触媒反応させて（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基を表す）、中間体（ＸＸＶＩ）を得ること（スキーム７）。アニリンの脱保護、次いで、スキーム６におけると同一の反応シーケンスにより、所望の中間体（ＩＩ）が得られる。式（ＸＸＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の方法論、例えば、アニリン基に対してオルトのハロゲン化によって製造することができる。ＰがＢｏｃである化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００７７】
【化２１】
2009512635.tif 000023
【００７８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能である。
【００７９】
式（ＩＶ）で示される化合物は、多種多様な方法によって製造することができる；例えば、
（ｈ）オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）をアミン（ＸＸＶＩＩ）で置換して化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）、次いで、標準的な条件、例えば、パラジウムまたはラネーニッケルによる水素添加を用いて、ニトロ基を還元すること（スキーム８）。式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論によって製造することができる。
【００８０】
【化２２】
2009512635.tif 000024
【００８１】
（ｉ）アミン（ＸＸＶＩＩ）をオルト置換ニトロベンゼン（ＸＸＩＸ）で金属触媒反応させて、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）（スキーム９）、次いで、スキーム８に記載と同一の方法を行うこと。式（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。
【００８２】
【化２３】
2009512635.tif 000025
【００８３】
（ｊ）アミン（ＸＸＶＩＩ）を保護アニリン誘導体（ＸＸＶ）で金属触媒反応させて（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｐは、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、フタルイミドのような窒素保護基を表す）、化合物（ＸＸＸＩ）を得（スキーム１０）、次いで、アニリン基を脱保護すること。式（ＸＸＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。
【００８４】
【化２４】
2009512635.tif 000026
【００８５】
（ｋ）例えばジクロロエタン中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）をピペリドン（ＸＸＸＩＩ）で還元的アルキル化して中間体（ＸＸＶＩＩＩ）を得ること（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）（スキーム１１）。例えばパラジウム−炭またはラネーニッケルを用いる、ニトロ基の還元により所望の中間体（ＩＶ）が得られる。
【００８６】
【化２５】
2009512635.tif 000027
【００８７】
式（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手可能であり、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トルエン中ホスゲン溶液、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル、炭酸ジエチルである。
【００８８】
式（ＶＩ）で示される化合物は、様々な方法によって製造することができ、例えば、尿素形成は、
標準的な条件を用いて２つのアミン（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩＩ）をホスゲンまたはホスゲン等価物と合わせること（ホスゲン等価物としては、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが挙げられる）、
アミン（ＸＸＶＩＩ）をイソシアナート（ＸＸＸＶ）と反応させること、
アミン（ＸＸＸＩＶ）をイソシアナート（ＸＸＸＶＩ）と反応させること
によってスキーム１２に示されるように行うことができる。
【００８９】
両方のイソシアナート（ＸＸＸＶ）および（ＸＸＸＶＩ）は、イソシアナート形成についての標準的な方法論を用いて対応するアミンから製造することができる（ここで、Ｒ4'は、上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）。
【００９０】
【化２６】
2009512635.tif 000028
【００９１】
パラジウムおよび銅触媒（ＶＩＩ）は、商業的な入手可能であるか、または、文献に記載されているように製造することができる（方法Ｃにおける参考文献を参照）。
【００９２】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の文献ルート、例えば、モノまたはジニトロベンゼン前駆体の還元によって製造することができる。
【００９３】
式（ＩＸ）で示される化合物は、３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドンのテトラヒドロピラン−４−オンによる還元的アルキル化によって製造することができる。
【００９４】
Ｒ4'が上記で定義した基Ｒ4であるか、またはＲ4に変換可能な基であり、Ｒ5'が上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'が上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑが水素またはＣ1-6アルキルである式（Ｘ）で示される化合物は、スキーム１３に示されるように製造することができる。アントラニル酸またはエステル（ＸＶＩＩ）のケトン（ＸＸＸＩＩ）による還元的アルキル化に次いで、必要に応じて、エステル基が加水分解される。
【００９５】
【化２７】
2009512635.tif 000029
【００９６】
式（ＸＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または文献の方法によって製造することができる。
【００９７】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、スキーム１４に示されるように、（ＸＸＸＶＩＩ）をケトン（ＩＩＩ）で還元的アルキル化することによって製造することができる（ここで、Ｚ'は、Ｚを表すか、またはＺに変換可能な基を表し、ＱはＨである）。Ｚ'ヒドロキシ基のＺ＝クロロまたはブロモへの変換は、標準的な方法論、例えば、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素での処理を用いて行うことができる。
【００９８】
【化２８】
2009512635.tif 000030
【００９９】
Ｑ＝Ｈの化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム１５に示されるように製造することができる。例えばジクロロエタン中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、商業的に入手可能なアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）のテトラヒドロピラン−４−オン（ＩＩＩ）での還元的アルキル化により、中間体（ＸＸＸＩＸ）が得られ、エタノール中ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、第１アミン（ＸＸＶＩＩ）が得られる。
【０１００】
【化２９】
2009512635.tif 000031
【０１０１】
式（Ｉ）で示される化合物は、精神障害または認知障害の治療に有用であると考えられる。
【０１０２】
本明細書で用いられる適応症状を説明する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition、published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）に分類されている。本明細書に記載の様々なサブタイプの障害は、本発明の一部と考えられる。以下に挙げられる疾患の後の括弧中の数字は、ＤＳＭ−ＩＶの分類コードを表す。
【０１０３】
本発明に関連して、精神障害なる用語としては、以下のものが含まれる：妄想型（２９５.３０）、解体型（２９５.１０）、緊張型（２９５.２０）、非定型型（２９５.９０）および残遺型（２９５.６０）のサブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５.４０）；双極性型およびうつ型のサブタイプを含む統合失調感情障害（２９５.７０）；異常性欲型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および詳細不明型のサブタイプを含む妄想性障害（２９７.１）；簡易精神障害（２９８.８）；共有精神障害（２９７.３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴うサブタイプ（２９３.８１）および幻覚を伴うサブタイプ（２９３.８２）を含む物質誘発性精神障害；および特定不能の精神障害（２９８.９）；
【０１０４】
以下のものを含むうつおよび気分障害：大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００.４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６.８９）、気分循環性障害（３０１.１３）および特定不能の双極性障害（２９６.８０）を含む双極性障害；一般的健康状態に起因する気分障害（２９３.８３）（うつ病性特徴を伴うサブタイプ、大うつ病性様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性特徴を伴うサブタイプおよび混合型特徴を伴うサブタイプを含む）、物質誘発性気分障害（うつ病性特徴を伴うサブタイプ、躁病性特徴を伴うサブタイプおよび混合型特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６.９０）を含む他の気分障害；
【０１０５】
以下のものを含む不安障害：社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症（３００.２２）、特定恐怖症（３００.２９）（動物型、自然環境型、血液−注射−損傷型、状況型および他の型のサブタイプを含む）、社会恐怖症（３００.２３）、強迫性障害（３００.３）、外傷後ストレス障害（３０９.８１）、急性ストレス障害（３０８.３）、全般性不安障害（３００.０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３.８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００.００）；
【０１０６】
以下のものを含む物質関連障害：物質依存症、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害；薬物中毒、薬物離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９）ようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９）のような大麻関連障害；コカイン依存症（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９）のような幻覚剤関連障害；吸入薬依存症（３０４.６０）、吸入薬乱用（３０５.９０）、吸入薬中毒（２９２.８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害および特定不能の吸入薬関連障害（２９２.９）のような吸入薬関連障害；ニコチン依存症（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９）のようなニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分��害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬依存症（３０４.１０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性健忘症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性精神障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害、および特定不能の鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害（２９２.９）のような鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害；多剤依存症（３０４.８０）のような多剤関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入薬および亜酸化窒素のような他の（または未知の）物質関連障害；
【０１０７】
以下のものを含む睡眠障害：原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常のような原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７.４７）、夜驚症（３０７.４６）、夢遊病（３０７.４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７.４７）のような睡眠時異常行動のような原発性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７.４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７.４４）のような別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠症型、過眠症型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；
【０１０８】
以下のような摂食障害：制限型および過食／瀉下型のサブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７.１）；瀉下型および非瀉下型のサブタイプを含む神経性過食症（３０７.５１）；肥満症；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７.５０）；
【０１０９】
自閉症性障害（２９９.００）；注意欠陥／多動性障害複合型（３１４.０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４.００）、注意欠陥／多動性障害多動衝動型（３１４.０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４.９）のサプタイプを含む注意欠陥／多動性障害；過動性障害；小児期発症型（３２１.８１）、青年期発症型（３１２.８２）および発症不特定（３１２.８９）を含む行動障害、反抗挑戦性障害（３１３.８１）ならびに特定不能の崩壊性行動障害のような崩壊性行動障害；およびトゥレット障害（３０７.２３）のようなチック障害；
【０１１０】
以下のサブタイプを含む人格障害：妄想性人格障害（３０１.０）、統合失調質人格障害（３０１.２０）、統合失調型人格障害（３０１,２２）、反社会性人格障害（３０１.７）、境界性人格障害（３０１,８３）、演技性人格障害（３０１.５０）、自己愛性人格障害（３０１,８１）、回避性人格障害（３０１.８２）、依存性人格障害（３０１.６）、強迫性人格障害（３０１.４）および特定不能の人格障害（３０１.９）；ならびに
【０１１１】
以下のものを含む性機能障害：性的欲求低下障害（３０２.７１）および性的嫌悪障害（３０２.７９）のような性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２.７２）および男性の勃起障害（３０２.７２）のような性的興奮障害；女性のオルガズム障害（３０２.７３）、男性のオルガズム障害（３０２.７４）および早漏（３０２.７５）のようなオルガズム障害；性交疼痛症（３０２.７６）および膣痙（３０６.５１）のような性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２.７０）；露出症（３０２.４）、フェチシズム（３０２.８１）、フロッタージュ症（３０２.８９）、小児性愛（３０２.２）、性的マゾヒズム（３０２.８３）、性的サディズム（３０２.８４）、服装倒錯性フェチシズム（３０２.３）、窃視症（３０２.８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２.９）のような性嗜好異常；小児期の性同一性障害（３０２.６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２.８５）のような性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２.９）。
【０１１２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、認知障害自体の治療、ならびに認知障害を伴う統合失調症、双極性障害、うつ、他の精神障害および精神病的状態のような他の疾患における認知障害の治療の両方を含む認知の増強に有用であると考えられる。
【０１１３】
本発明に関連して、認知障害なる用語としては、例えば、注意力、見当識、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘性障害、一過性全健忘症候群および加齢性記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または他の認知症状態（例えば、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、および小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような他の変性疾患に伴う認知症）の結果としての認知障害；せん妄もしくはうつ（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢関連認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒剤、軽度認知障害、加齢関連認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電撃療法後関連認知障害のような認知低下を生じ得る他の急性または亜急性状態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアのような運動障害が挙げられる。
【０１１４】
本発明の療法はまた、認知および／または記憶障害のない健康なヒトにおいて記憶および／または認知増強剤として用いることができる。
【０１１５】
したがって、さらなる態様では、本発明は、治療で用いる上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療で用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、精神障害の治療で用いる上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明はまた、認知障害の治療で用いる上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、精神障害の治療薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、認知障害の治療薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２０】
別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、精神障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、認知障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物はまた、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物ならびに向知性薬のような他の活性薬剤と組み合わせて精神障害の治療の改善をもたらすのに適している。
【０１２３】
本発明の併用療法は、例えば、補助的に投与される。補助的投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一延長のまたは重複する投与を意味する。２つまたはそれ以上の治療薬の治療的投与法は、当業者によって一般的に、および本明細書では、補助療法的投与と称される；それは、付加型治療的投与としても知られている。患者が式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物または向知性薬の別々であるが同一延長のまたは重複する治療的投与を受けるあらゆる治療法は、本発明の範囲内である。本明細書に記載される補助療法的投与の一の実施態様では、患者は、典型的には、１種類またはそれ以上の成分の治療的投与後しばらくの間安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物または向知性薬の投与を受けている患者に補助療法的治療として投与することができるが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物または向知性薬の補助療法的投与を含む。
【０１２４】
本発明の併用療法はまた同時に投与されてもよい。同時投与とは、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態で一緒に投与するか、または各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして同時に投与する治療法を意味する。同時に併用するための別々の個々の成分のかかる併用は、キット・オブ・パーツの形態で提供され得る。
【０１２５】
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療用の補助療法的投与用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与に用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２６】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用薬物の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用の少なくとも１種類の抗精神病薬を提供する。
【０１２７】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬と組み合わせた式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における同時治療的投与用の薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の抗精神病薬の組合せの使用を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩との同時治療的投与用の薬物の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１２８】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む第１の投与剤形および各々が同時治療的投与用の抗精神病薬を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む、精神障害の治療で用いるキット・オブ・パーツを提供する。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者への本発明の化合物の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。
【０１３０】
さらなる態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用の薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３１】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３３】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者への気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。
【０１３４】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用の薬物の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１３５】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１３６】
さらなる態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分と組み合わせた本発明の化合物の同時治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。
【０１３７】
本発明はまた、精神障害の治療における同時治療的投与用の薬物の製造における本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の組合せの使用を提供する。
【０１３８】
本発明はまた、精神障害の治療における同時治療的投与のための本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の組合せの使用を提供する。
【０１３９】
本発明はまた、精神障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分との同時治療的投与用の薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４０】
本発明はまた、精神障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分との同時治療的投与のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４１】
本発明はまた、精神障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分との同時治療的投与用の本発明の化合物を提供する。
【０１４２】
本発明はまた、精神障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与用の薬物の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４３】
本発明はまた、精神障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４４】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を含む第１の投与剤形、および各々が同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む精神障害の治療で用いるキット・オブ・パーツを提供する。
【０１４５】
本発明において有用であり得る抗精神病薬の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：ナトリウムチャネル遮断薬；混合５ＨＴ／ドーパミン受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーター；Ｄ３アンタゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；ニコチンアルファ−７モジュレーター；グリシントランスポーターＧｌｙＴ１阻害剤；Ｄ２部分アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡモジュレーター；オサネタントおよびタルネタント（talnetant）のようなＮＫ３アンタゴニスト；非定型抗精神病薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドールのようなブチロフェノン；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジンのようなフェノチアジン；チオチキセンおよびクロルプロチキセンのようなチオキサンテン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンズイソキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン；ラモトリジンのようなトリアジン；ロキサピンのようなジベンゾキサゼピン；モリンドンのようなジヒドロインドロン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するそれらの誘導体。
【０１４６】
本発明で用いるのに適し得る選択された抗精神病薬の商標名および供給者の例は以下のとおりである：クロザピン（Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartisから商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）；オランザピン（Lillyから商標名ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）の下に入手可能）；ジプラシドン（Pfizerから商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；リスペリドン（Janssenから商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）の下に入手可能）；フマル酸クエチアピン（AstraZenecaから商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）の下に入手可能）；セルチンドール（商標名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）の下に入手可能）；アミスルプリド（Sanofi-Synthelaboから商標名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；ハロペリドール（Ortho-McNeilから商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）の下に入手可能）；デカン酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）の下に入手可能）；乳酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）の下に入手可能）；クロルプロマジン（SmithKline Beecham（GSK）から商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；フルフェナジン（Apothecon、Copley、Schering、Teva、およびAmerican Pharmaceutical Partners、Pasadenaから商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；デカン酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）の下に入手可能）；エナント酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；チオチキセン（Pfizerから商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；トリフロペラジン（１０−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]−２−(トリフルオロメチル)フェノチアジン・二塩酸塩、SmithKline Beckmanから商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；ペルフェナジン（Scheringから商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；ペルフェナジンおよび塩酸アミトリプチリン（商標名ＥＴＲＡＦＯＮ ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；チオリダジン（Novartis、Roxane、HiTech、Teva、およびAlpharmaから商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）；モリンドン（Endoから商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）の下に入手可能）；ロキサピン（Watsonから商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；ならびにコハク酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）。さらにまた、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いることができる。
【０１４７】
他の適当な抗精神病薬としては、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、トリフルプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）の下に入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）の下に入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）の下に入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）の下に入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが挙げられる。
【０１４８】
上記商標名で挙げられた抗精神病薬はまた、別の商標名の下に他の供給者から入手可能であり得る。
【０１４９】
本発明の一のさらなる態様では、適当な抗精神病薬としては、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、タルネタント（talnetant）およびオサネタントが挙げられる。
【０１５０】
本発明の療法に使用できる気分安定剤としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンおよびチアガビンが挙げられる。
【０１５１】
本発明の療法に使用できる抗うつ薬としては、以下のものが挙げられる：セロトニンアンタゴニスト、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、Ｃｏｘ−２阻害剤／ＳＳＲＩ二重アンタゴニスト；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニン三重再取り込み阻害剤；ＮＫ１アンタゴニスト；ＮＫ１およびＮＫ２二重アンタゴニスト；ＮＫ１／ＳＳＲＩ二重アンタゴニスト；ＮＫ２アンタゴニスト；セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン（femoxetine）、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；５ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン）；ならびに他の抗うつ薬（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）。
【０１５２】
本発明の療法で使用できる抗不安薬としては、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニスト、ならびにアルプラゾラムおよびロラゼパムのようなベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０１５３】
本発明の療法で使用できる錐体外路副作用用薬物としては、抗コリン薬（例えば、ベンズトロピン、ピペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン）が挙げられる。
【０１５４】
本発明の療法で使用できる認知増強剤としては、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、Ｈ３アンタゴニストおよびムスカリンＭ１アゴニスト（例えば、セビメリン）が挙げられる。
【０１５５】
一の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンまたはアミスルプリドである。
【０１５６】
一の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、定型抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、チオチキシン（thiothixine）、ハロペリドール、トリフルプロマジン、ピモジド、ドロペリドール、クロルプロチキセン、モリンドンまたはロキサピンである。
【０１５７】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、気分安定剤、例えばリチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンまたはチアガビンである。
【０１５８】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、抗うつ薬、例えば、セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン（femoxetine）、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；または他の抗うつ薬（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはトラゾドン）である。
【０１５９】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、抗不安薬、例えば、アルプラゾラムまたはロラゼパムのようなベンゾジアゼピンである。
【０１６０】
医薬用について、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載する状態のいずれかの治療に用いることができる。
【０１６１】
式（Ｉ）で示される化合物は、いずれもの好都合な方法によって、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与）、口腔投与、舌下投与、鼻腔内投与、直腸投与または経皮投与によって、およびそれにしたがって適した医薬組成物によって、投与することができる。
【０１６２】
経口投与した場合に活性である上記式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩もしくは溶媒和物は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として、処方することができる。
【０１６３】
液体製剤は、一般に、当該化合物または塩もしくは溶媒和物の適当な液体担体（例えば、水、エタノールもしくはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油のような非水性溶媒）中懸濁液または溶液からなる。当該製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色料を含有してもよい。
【０１６４】
錠剤の剤形の組成物は、固体製剤の調製に通常用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１６５】
カプセル剤の剤形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて調製することができる。例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセルに充填することができる；別法として、いずれもの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散体または懸濁液を調製し、次いで、該分散体または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１６６】
典型的な非経口組成物は、当該化合物または塩もしくは溶媒和物の滅菌水性担体または非経口的に許容される油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）中溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１６７】
鼻腔内投与用組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤として処方することができる。エアゾール製剤は、典型的には、該活性物質の医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を含み、通常、密閉容器中にて滅菌形態の１回投与量または複数回投与量で提供され、微粒化装置で用いるカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる。別法として、該密閉容器は、容器の内容物が使い果たされたら廃棄される、１回投与量鼻吸入器、または計量バルブを装着したエアゾールディスペンサーのような単一の調剤装置であってよい。当該投与剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはハイドロクロロフルオロカーボンのような有機噴射剤であり得る噴射剤を含有する。該エアゾール投与剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形態をとることができる。
【０１６８】
口腔投与または舌下投与に適した組成物としては、活性成分が糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に処方される、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤が挙げられる。
【０１６９】
直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の剤形である。
【０１７０】
経皮投与に適した組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
【０１７１】
当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与剤形であり得る。
【０１７２】
経口投与用の各投与単位は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を遊離塩基として算出して１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与ついては、例えば、０.１〜２５ｍｇ含有する）。
【０１７３】
本発明の化合物は、通常、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を遊離塩基として算出して１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内投与量の１日投与計画（成人患者について）で投与され、当該化合物は、１日１〜４回投与される。好適には、当該化合物は、持続的療法の期間、例えば、１週間またはそれ以上、投与される。
【０１７４】
本発明の補助療法で用いる抗精神病薬成分はまた、必要に応じてそれらの塩基性もしくは酸性形態で、または、必要に応じて塩もしくは他の誘導体の形態で投与することができる。本明細書に記載する抗精神病薬またはそれらの塩もしくは誘導体の全ての溶媒和物ならびに別の結晶形、非晶形および多形を包含するがこれらに限定されるものではない全ての別の物理的形態もまた本発明の範囲内である。抗精神病薬の場合、形態および誘導体は、例えば、上記のものを包含する単剤療法としての治療的投与が認められているものであるが、本明細書での抗精神病薬についての言及は全て、その塩または他の誘導体の全て、およびその溶媒和物および別の物理的形態の全てを包含する。
【０１７５】
本発明による補助療法的投与について、式（Ｉ）で示される化合物または塩もしくは溶媒和物および抗精神病薬またはそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物は、各々、純粋な形態で投与され得るが、該成分の各々は、例えば、体内で個々の成分の有効レベルを提供するいずれもの適当な医薬上許容されかつ有効な組成物に処方される。各成分に最も適する医薬組成物の選択は、当該分野の技術の範囲内であり、該成分ごとに同一の形態であっても異なる形態であってもよい。適当な製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、復元用散剤、または経口もしくは滅菌非経口用液剤もしくは懸濁剤のような液体製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物および抗精神病薬の混合組成物としての同時投与について、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物および抗精神病薬またはそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物は、純粋な形態で一緒に投与され得るが、組み合わせる成分は、例えば、体内で該成分の各々の有効レベルを提供するいずれもの適当な医薬上許容されかつ有効な組成物に処方される。組み合わせる成分に最も適する医薬組成物の選択は、当該分野の技術の範囲内である。適当な製剤としては、錠剤、舌下用錠剤、口腔内用組成物、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、復元用散剤、または経口もしくは滅菌非経口用液剤もしくは懸濁剤のような液体製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７７】
補助投与の一貫性を得るために、成分の各々の組成物または成分の組合せの組成物は、例えば、単位投与の剤形である。
【０１７８】
「治療」なる用語は、予防が関連する状態に適している場合には予防を含む。
【０１７９】
生物学的試験法
アゴニスト／アンタゴニスト能を測定するためのＭ1受容体に対するＦＬＩＰＲ実験
ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を用いて、ヒトムスカリン受容体の安定な発現をもつＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路を活性化する能力を測定するために、機能アッセイにて本発明の化合物を特徴付けた。すなわち、ＣＨＯ−Ｍ1細胞をプレーティングし（２０,０００／ウェル）、３７度で一夜増殖させた。培地を除去し、ＦＬＩＰＲカルシウム３色素を含有するローディングバッファー（カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices Co.）３０ｕＬを製造者の使用説明書に従って添加した。３７度で４５〜６０分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲ装置の各ウェルに試験化合物を含有するアッセイバッファー１０ｕＬを加えた。カルシウム応答をモニターしてアゴニズムを測定した。次いで、プレートをさらに１０〜１５分間インキュベートした後、アセチルコリンを含有するアッセイバッファー１０ｕＬをアゴニストチャレンジとして加えた。次いで、カルシウム応答を再度モニターして、アセチルコリンに対する化合物のアンタゴニズムを測定した。各化合物についてＭ１受容体に対するアゴニズムおよびアンタゴニズムの両方の濃度−応答曲線が行われた。結果をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ解析スイート（ニュージャージー州パーシパニィのID Business Solution Inc.）に入れ、そこで曲線を非線形曲線フィッティングにより解析し、得られたｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０を算出した。
【０１８０】
アゴニスト固有活性を測定するためのＭ1受容体に対するＦＬＩＰＲ実験
Ｍ１アゴニスト化合物の固有活性を測定するために、ヒトムスカリンＭ１受容体の一過性発現をもつＵ２ＯＳ細胞に対するＦＬＩＰＲ実験にて本発明の化合物を特徴付けた。すなわち、０.１％ウイルス／細胞比（ｖ／ｖ）で２×１０ｅ5／ｍＬの細胞懸濁液中にてＵ２ＯＳ細胞にＭ１ ＢａｃＭａｍウイルス（＃）を形質導入した。部分アゴニストの固有活性を測定するのに最も適している機能滴定によって別々の実験においてウイルス対細胞比を測定した。懸濁液中にてウイルスと混合した後、次いで、細胞をプレーティングし（１０,０００／ウェル）、３７度で一夜増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記したプロトコールと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ実験を行った。結果をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ解析スイートに入れ、そこで曲線を非線形曲線フィッティングにより解析し、得られたｐＥＣ５０値を算出した。アゴニスト化合物の固有活性を、同一の化合物プレートに対して対照として加えたアセチルコリンによって誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答のパーセンテージとして算出し、０〜１の分率に変換した。
【０１８１】
＃：Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthulaganti, P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z and Romanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery.  Receptors and Channels 10(3-4): 99-109
【０１８２】
例示した化合物は、ムスカリンＭ1受容体にて＞６.０のｐＥＣ50値を有し、＞０.５の固有活性を有する。
【０１８３】
受容体サブタイプ選択性を測定するためのＭ2-5受容体に対するＦＬＩＰＲ実験
他のムスカリン受容体サブタイプに対する本発明の化合物の選択性を測定するために、ヒトムスカリン受容体、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５の安定な発現をもつＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ実験において化合物を特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５を共発現させて、受容体をカルシウムシグナリング経路に結合させた。すなわち、細胞をプレーティングし（２０,０００／ウェル）、３７度で一夜増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記したプロトコールと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ実験を行った。結果をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ解析スイートに入れ、そこで曲線を非線形曲線フィッティングにより解析し、得られたｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０値を算出した。
【０１８４】
例示した化合物は、≧１０倍、および場合によっては≧１００倍の典型的な選択性（ｐＥＣ５０の比）で、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体よりもＭ１受容体に対して選択的である。
【０１８５】
以下の非限定的実施例によって本発明をさらに説明する。
【０１８６】
ＭＤＡＰとは、アセトニトリル／水／０.１％ギ酸で溶離するＣ18固定相上での逆相クロマトグラフィーを用いるマス用自動精製をいう。
【０１８７】
ＳＣＸとは、Varianにより供給されるスルホン酸イオン交換樹脂をいう。
【０１８８】
全ての反応は、特記しない限り、アルゴン下で行われたか、または、アルゴン下で行うことができる（例えば、水素添加反応）。
【０１８９】
記載例１  ２−フルオロ−６−ヨード−４−メチルアニリン（Ｄ１）
【化３０】
2009512635.tif 000032
２−フルオロ−４−メチルアニリン（１.０ｇ、８ｍｍｏｌ）（Avocado、LancasterまたはAldrichから購入）の氷酢酸（１０ｍｌ）中溶液を酢酸ナトリウム・三水和物（２.２ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、一塩化ヨウ素（１.３ｇ）で処理した。室温で３０分後、炭酸水素ナトリウム水溶液／亜硫酸ナトリウムおよびジエチルエーテルを添加し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、シリカにてクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶離して、標記化合物３７０ｍｇを得た。
【０１９０】
記載例２  １−フルオロ−３−ヨード−２−イソシアナト−５−メチルベンゼン（Ｄ２）
【化３１】
2009512635.tif 000033
２−フルオロ−６−ヨード−４−メチルアニリン（Ｄ１）（３７０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１５０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍｌ）の混合物を還流させながら１時間１５分加熱し、次いで、冷却し、蒸発させて粗標記化合物を得た。
【０１９１】
記載例３  ４−(｛[(２−フルオロ−６−ヨード−４−メチルフェニル)アミノ]−カルボニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）
【化３２】
2009512635.tif 000034
記載例Ｄ２からの粗１−フルオロ−３−ヨード−２−イソシアナト−５−メチルベンゼン、４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、直接、シリカゲルにてクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離することにより精製した。ＭＤＡＰ（マス用自動精製）によるさらなる精製によって標記化合物３００ｍｇを得た。
【０１９２】
記載例４  ４−(４−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４）
【化３３】
2009512635.tif 000035
アルゴン雰囲気下、１,４−ジオキサン（３ｍｌ）、二塩化１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（１０％ｍｏｌ、０.０６２３ｍｍｏｌ、約×５０ｍｇ）、ＮａtＢｕＯ（２当量、１.２６ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）の混合物を室温で１０分間超音波処理し、４−(｛[(２−フルオロ−６−ヨード−４−メチルフェニル)アミノ]カルボニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（１当量、０.６２３ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）を室温で添加し、該混合物を８０℃で一夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和溶液）上に注ぎ、得られた水性溶液を酢酸エチルで繰り返し抽出し；有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗化合物（２５０ｍｇ）を得、ＭＤＡＰにより精製して、標記化合物３０ｍｇ（１１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.６８（２Ｈ，ｄ broad）、２.２０（２Ｈ，ｄｄｄ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、２.８５（２Ｈ，ｓ broad）、４.０５（２Ｈ，ｍ broad）、４.３０（１Ｈ，ｍ broad）、６.７２（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｓ）、１１.３（１Ｈ，ｓ broad）。
【０１９３】
記載例４ａ  スケールアップ法  ４−(４−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４ａ）
【化３４】
2009512635.tif 000036
アルゴン雰囲気下、ビス(３,５,３',５'−ジメトキシ−ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)（６％ｍｏｌ、１.１ｍｍｏｌ、０.９ｇ）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（６％ｍｏｌ、０.６１ｇ）、ＮａtＢｕＯ（２当量、３６ｍｍｏｌ、約３.５ｇ）を全て１,４−ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、系をアルゴンでパージした。混合物を室温で１５分間撹拌し、４−(｛[(２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−カルボニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３２）（７.７ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、該混合物を８０℃に１.５時間加熱し、次いで、１００℃にさらに２時間加熱し；次いで、該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、得られた有機相を水およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物４.３ｇ（７０％、薄灰色の固体、Ｍ+−Ｈ＝３４８）を得た。
【０１９４】
記載例５  ４−フルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ５）
【化３５】
2009512635.tif 000037
４−(４−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ４（０.０７２ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、室温にてＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液３ｍｌ）で処理し；該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（一塩酸塩、Ｍ+＋Ｈ＝２５０）を得た。
【０１９５】
記載例５ａ  スケールアップ法  ４−フルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ５ａ）
【化３６】
2009512635.tif 000038
４−(４−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（約１２.３ｍｍｏｌ、４.３ｇ）（Ｄ４ａ）をジクロロメタン／メタノール（５０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、室温にてＨＣｌ（１０当量、０.１２３ｍｏｌ、１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液約３０ｍｌ）で処理し；該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、一塩酸塩としての標記化合物（３.５ｇ、約１２.３ｍｍｏｌ、茶色の固体、Ｍ+＋Ｈ＝２５０）を得た。
【０１９６】
記載例６  １−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ−２−イソシアナトベンゼン（Ｄ６）
【化３７】
2009512635.tif 000039
２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロアニリン（５ｍｍｏｌ、１.１２５ｇ）、炭酸ビス(トリクロロメチル)（１.７ｍｍｏｌ、０.５０ｇ）および１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）を一緒に混合し、、該混合物を１００℃に１５分間加熱し；次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物を含有する生成物の混合物（２.２ｇ）（Ｍ+＋ＭｅＯ＝２８３（メタノール中にてＬＣ−ＭＳ実施））を得た。
【０１９７】
記載例７  ４−(｛[(２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル)アミノ]−カルボニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７）
【化３８】
2009512635.tif 000040
１−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ−２−イソシアナトベンゼン（Ｄ６）（４.４ｍｍｏｌ、１.１ｇ）および４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１当量、４.４ｍｍｏｌ、０.８８ｇ）を一緒に混合した。該混合物にジクロロメタン（５ｍｌ）を室温で１時間添加した。ＴＨＦ（５ｕｌ）を室温で１時間添加した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０.６ｇ（３０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.２６（２Ｈ，ｍ）、１.３９（９Ｈ，ｓ）、１.７７（２Ｈ，ｄｄ）、２.８６（２Ｈ，ｓ broad）、３.６０（１Ｈ，ｍ）、４.０３（２Ｈ，ｄ）、６.４８（１Ｈ，ｄ）、７.５９（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（１Ｈ，ｔ）、７.７８（１Ｈ，ｓ）。
【０１９８】
記載例８  ４−(６−クロロ−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８）
【化３９】
2009512635.tif 000041
アルゴン雰囲気下、４−(｛[(２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７）（１.０９ｍｍｏｌ、０.４９３ｇ）、１,４−ジオキサン（４.４ｍｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（０.０５当量、０.０５４ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（０.０５５当量、０.０５９ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）、ＮａtＢｕＯ（１.５当量、１.６３ｍｍｏｌ、１５７ｍｇ）を一緒に混合し、アルゴン下にて４日間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、得られた水性溶液を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＭＤＡＰにより精製した。フラクションを回収し、溶媒を蒸発させて、標記化合物１５ｍｇ（３％、Ｍ+−Ｈ＝３６８）を得た。
【０１９９】
記載例９  ６−クロロ−４−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ９）
【化４０】
2009512635.tif 000042
４−(６−クロロ−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８）（０.２０３ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）およびＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液２３３μｌ）を一緒に混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（一塩酸塩、完全な変換、Ｍ+＋Ｈ＝２７０）を得た。
【０２００】
記載例１０  ４−ニトロ−３,５−ジフルオロフェノール（Ｄ１０）
【化４１】
2009512635.tif 000043
０℃での３,５−ジフルオロフェノール（１.３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を硝酸（７０％、０.７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を外し、室温で３０分後、該溶液を水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物４４０ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：６.７（２Ｈ，ｄ）、および１１.８（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２０１】
記載例１１  ４−ニトロ−３,５−ジフルオロアニソール（Ｄ１１）
【化４２】
2009512635.tif 000044
４−ニトロ−３,５−ジフルオロフェノール（Ｄ１０）（４４０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１ｍｌ）、およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水を添加し、該溶液を水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（薄茶色の油状物、３７０ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：３.９（３Ｈ，ｓ）および７.１（２Ｈ，ｄ）。
【０２０２】
記載例１２  ４−[(２−ニトロ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
【化４３】
2009512635.tif 000045
４−ニトロ−３,５−ジフルオロアニソール（Ｄ１１）（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、室温でジイソプロピルエチルアミン（０.４ｍｌ）および４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水および酢酸エチルを添加した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物３８０ｍｇを得た。Ｍ-−Ｈ＝３６８。
【０２０３】
記載例１３ａ  ４−[(２−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１３ａ）
【化４４】
2009512635.tif 000046
４−[(２−ニトロ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２）（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温でラネーニッケル（５０％水性懸濁液、１ｍｌ）を添加し；混合物を４０℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（０.５ｍｌ）を滴下した。さらに３０分後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物２５０ｍｇを得た。Ｍ+−Ｈ＝３４０。
【０２０４】
記載例１３ｂ  ４−(４−フルオロ−６−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１３ｂ）
【化４５】
2009512635.tif 000047
４−[(２−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１３ａ）（２３０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１５０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、ジクロロメタンと水との間で分配させた。有機層をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して０.２Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離することにより精製して、標記化合物を白色結晶として得た（４７％、１２０ｍｇ、Ｍ-−Ｈ＝３６４）。
【０２０５】
記載例１４  ４−フルオロ−６−メトキシ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ１４）
【化４６】
2009512635.tif 000048
４−(４−フルオロ−６−メトキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１３ｂ）（１２０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温にてジクロロメタン（１ｍｌ）をＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、１ｍｌ）で処理した。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、蒸発させて標記化合物１００ｍｇを得た。Ｍ+−Ｈ＝２６６。
【０２０６】
記載例１５  ２−(２,３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル)マロン酸ジエチル（Ｄ１５）
【化４７】
2009512635.tif 000049
０℃でのＮ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中のマロン酸ジエチル（５.１ｇ、３２ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（１.６ｇ、油中６０％）を添加し、次いで、２０℃でさらなるＮ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）中の２,３,４−トリフルオロニトロベンゼン（５.４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、反応物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生成物の１０％試料を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、クロマトグラフィー処理して（２０ｇシリカ、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルを用いる）、標記化合物および２−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)マロン酸ジエチルの１：１混合物０.５ｇを得、これをＤ１６において直接使用した。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：１.２（６Ｈ，ｍ）、４.２（４Ｈ，ｍ）、５.４５および５.６（１Ｈ，２ｓ）、７.５および７.８（１Ｈ，２ｍ）、８.１（１Ｈ，ｍ）。
【０２０７】
記載例１６  ２,３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸（Ｄ１６）
【化４８】
2009512635.tif 000050
Ｄ１５からの２−(２,３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル)マロン酸ジエチルおよび２−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)マロン酸ジエチルの混合物（０.５ｇ）を１１Ｍ塩酸（５ｍｌ）と一緒に還流させながら一夜加熱し、次いで、蒸発させて、標記化合物を２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル酢酸との１：１混合物として（薄黄色の固体）３２０ｍｇを得た。Ｍ-−ＣＯ2Ｈ＝１７２。
【０２０８】
記載例１７  ２,３−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ１７）
【化４９】
2009512635.tif 000051
Ｄ１６からの２,３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸および２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル酢酸の混合物（１３.５ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（８.５ｇ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、冷却した溶液を塩酸水溶液とヘキサンとの間で分配させた。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、クロマトグラフィー処理して（ヘキサン中０〜５％酢酸エチル、７０ｇシリカカラム）、標記化合物および２,３−ジフルオロ−６−ニトロトルエンの３：１混合物３.２ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：２.４および２.５（３Ｈ，ｍ）、７.３および７.６（１Ｈ，２ｍ）、７.９（１Ｈ，ｍ）。
【０２０９】
記載例１８  ２,３−ジフルオロ−４−メチルアニリン（Ｄ１８）
【化５０】
2009512635.tif 000052
Ｄ１７からの２,３−ジフルオロ−４−アミノトルエンおよび２,３−ジフルオロ−６−ニトロトルエンの混合物（３.２ｇ、１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液５ｍｌ）を添加した。該混合物を４０℃に加熱し、ヒドラジン・水和物（３.７ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）を数回に分けて３０分間にわたって添加した。４０℃でさらに１時間後、該混合物を冷却し、濾過し、蒸発させ、ｐＨ９にて残留物をジクロロメタンと水との間で分配させた。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、クロマトグラフィー処理して（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）、標記化合物２４０ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：２.５（３Ｈ，ｍ）、５.２（２Ｈ，ｂｓ）、６.４（１Ｈ，ｍ）、６.７（１Ｈ，ｍ）。
【０２１０】
記載例１９  ２,３−ジフルオロ−６−ヨード−４−メチルアニリン（Ｄ１９）
【化５１】
2009512635.tif 000053
２,３−ジフルオロ−４−メチルアニリン（Ｄ１９）（２４０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍｌ）中溶液を酢酸ナトリウム・三水和物（４４０ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、一塩化ヨウ素（３００ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分後、炭酸水素ナトリウム水溶液／亜硫酸ナトリウムおよびジエチルエーテルを添加し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物（暗赤色のガム状物、７２％、３３０ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２.１（３Ｈ，ｓ）、５.２（２Ｈ，ｂｓ）、７.３（１Ｈ，ｄ）。
【０２１１】
記載例２０  ２,３−ジフルオロ−６−ヨード−４−メチルフェニルイソシアナート（Ｄ２０）
【化５２】
2009512635.tif 000054
２,３−ジフルオロ−６−ヨード−４−メチルアニリンＤ１９（３３０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１５０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５ｍｌ）の混合物を１００℃で１５分間加熱し、次いで、冷却し、蒸発させて、粗標記化合物を得、直接、次工程で使用した。
【０２１２】
記載例２１  ４−(｛[(２,３−ジフルオロ−６−ヨード−４−メチルフェニル)アミノ]−カルボニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２１）
【化５３】
2009512635.tif 000055
Ｄ２０からの粗２,３−ジフルオロ−６−ヨード−４−メチルフェニルイソシアナート、４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン（４８０ｍｇ）、およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、蒸発させ、直接、シリカゲル２０ｇでクロマトグラフィー処理してヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物３００ｍｇを得た。Ｍ-−Ｈ＝４９４。
【０２１３】
記載例２２  ４−(４,５−ジフルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２２）
【化５４】
2009512635.tif 000056
４−(｛[(２,３−ジフルオロ−６−ヨード−４−メチルフェニル)アミノ]カルボニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ２１をジオキサン１ｍｌに溶解した。アルゴン雰囲気下、１,４−ジオキサン（３ｍｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（３５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）、ＮａtＢｕＯ（１２０ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）、および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（２１ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、４−(｛[(２,３−ジフルオロ−６−ヨード−４−メチルフェニル)アミノ]カルボニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ２１（３００ｍｇ）を添加し、該混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和溶液）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物１５０ｍｇを得た。Ｍ-−Ｈ＝３６６。
【０２１４】
記載例２３  ４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ２３）
【化５５】
2009512635.tif 000057
４−(４,５−ジフルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ２２（１５０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（１ｍｌ、４Ｍ）で室温にて４時間処理した。次いで、溶媒を蒸発させて、標記化合物１２０ｍｇを得た。Ｍ+＋Ｈ＝２６８。
【０２１５】
記載例２４  ５−ブロモ−１,３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｄ２４）
【化５６】
2009512635.tif 000058
６５℃にて撹拌した過ホウ酸ナトリウム・四水和物（１.７８ｍｍｏｌ、０.２７ｇ）の酢酸１０ｍｌ中懸濁液に(４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル)アミン（１.７８ｍｍｏｌ、０.４２ｇ、１当量）の酢酸５ｍｌ中溶液を１時間にわたって滴下した。該反応物を６５℃で３日間にわたって加熱した。再度、過ホウ酸ナトリウム・四水和物（２当量、３.５６ｍｍｏｌ、０.５４ｇ）を添加した。３時間後、再度、過ホウ酸ナトリウム・四水和物（１当量、１.７８ｍｍｏｌ、０.２７ｇ）を添加した。再度、さらなる過ホウ酸ナトリウム・四水和物（３当量、５.３４ｍｍｏｌ、０.８１ｇ）を添加した。次いで、反応物を還流下およびアルゴン下にて７０℃で一夜放置した。次いで、該溶液を室温に冷却し、氷上に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧除去して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル−４％、ｎ−ヘキサン９６％）により精製して標記化合物（０.２９ｇ、６８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７.９６４（２Ｈ，ｄ）。
【０２１６】
記載例２５  ５−シクロプロピル−１,３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｄ２５）
【化５７】
2009512635.tif 000059
５−ブロモ−１,３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｄ２４、５６０ｍｇ、２.３５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１当量、２.３５ｍｍｏｌ、０.２ｇ）、Ｋ3ＰＯ4（３当量、７.１ｍｍｏｌ、１.５０ｇ）、ＮａＢｒ（１当量、２.３５ｍｍｏｌ、０.２４ｇ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（２８０ｍｇ）を乾燥トルエン３ｍｌに添加し、該混合物をマイクロ波により１６０℃で４０分間加熱した。次いで、該混合物を水（１０ｍｌ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色の粗生成物６６０ｍｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％ジエチルエーテル−４０−６０°石油エーテル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（３００ｍｇ、６４％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１.３７（２Ｈ，ｍ）、１.６０（２Ｈ，ｍ）、２.５５（１Ｈ，ｍ）、７.７１（２Ｈ，ｄ）。
【０２１７】
記載例２６  ４−[(５−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２６）
【化５８】
2009512635.tif 000060
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１当量、１.５１ｍｍｏｌ、３０２ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（１当量、１.５１ｍｍｏｌ、０.２６ｍｌ）および５−シクロプロピル−１,３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｄ２５、１当量、１.５１ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）を室温にて添加し、該混合物をアルゴン下にて１２０℃で一夜撹拌した。次いで、粗混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）上に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、水およびブラインで交互に洗浄し（５×１００ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物を得、これをクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン６０％）により精製して、標記化合物を得た；３００ｇ、０.７９ｍｍｏｌ、５２％、Ｍ-−Ｈ＝３７８。
【０２１８】
記載例２７  ４−[(２−アミノ−５−シクロプロピル−３−フルオロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２７）
【化５９】
2009512635.tif 000061
４−[(５−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２６、０.８ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、パラジウムカートリッジを使用してＴＨＡＬＩＳ Ｈ−ＣＵＢＥ装置（Asyntから購入）により還元した。この工程により標記化合物（２８０ｍｇ、完全な変換、Ｍ+−ＣＯＯＣ(ＣＨ3)3＝２５０）を得た。
【０２１９】
記載例２８  ４−(６−シクロプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２８）
【化６０】
2009512635.tif 000062
室温にて４−[(２−アミノ−５−シクロプロピル−３−フルオロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２７、０.８０ｍｍｏｌ、２８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン４ｍｌおよびＣＤＩ（１,１'−(オキソメタンジイル)ビス−１Ｈ−イミダゾール）（２.５当量、２.０ｍｍｏｌ、０.３３ｇ）に溶解し、該混合物をアルゴン下にて５０℃で一夜撹拌した。さらにＣＤＩ（１当量、０.１３ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらに２時間還流させた。該混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、粗化合物を得、これをクロマトグラフィー処理（酢酸エチル（５０）−ｎ−ヘキサン（５０））により精製して、標記化合物（１０２ｍｇ、３６％、Ｍ-−Ｈ＝３７４）を得た。
【０２２０】
記載例２９  ６−シクロプロピル−４−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ２９）
【化６１】
2009512635.tif 000063
４−(６−シクロプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２８、０.２８ｍｍｏｌ、１０７ｍｇ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、室温にてＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液１ｍｌ）で処理し、該混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、完全な変換、Ｍ+＋Ｈ＝２７６）を得た。
【０２２１】
記載例３０  ４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３０)
【化６２】
2009512635.tif 000064
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ２３、９０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を、ＳＣＸを使用してその遊離塩基に変換し、次いで、これをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（１００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０.３３ｇ）およびジメチルアセトアミド（１ｍｌ）と混合した。該混合物をゆっくりとしたアルゴン流下にて６０℃で一夜撹拌し、次いで、水とジクロロメタンとの間で分配させた。乾燥させ、蒸発させて、ジエチルエーテルから結晶性の標記化合物７０ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１.６−１.８（４Ｈ，ｍ）、２.１−２.４（８Ｈ，ｍ）、２.３（３Ｈ，ｄ）、３.２−３.５（４Ｈ，ｍ）、３.９（１Ｈ，ｄ）、４.２（１Ｈ，ｍ）、７.０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
記載例３１  ２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルアニリン（Ｄ３１）
【化６３】
2009512635.tif 000065
アルゴン下にて１５℃での４−メチル−２−フルオロアニリン（１５ｇ、０.１２ｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍｌ）中撹拌溶液を固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４ｇ、０.１３５ｍｏｌ）で２０分間にわたって滴下処理し、次いで、室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、次いで、過剰の１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を暗赤色油状物として得た（２４.０ｇ、９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：２.２２（３Ｈ，ｓ）、３.９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６.７８（１Ｈ，ｄ）、７.０２（１Ｈ，ｓ）。
【０２２３】
記載例３２  ４−(｛[(２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル)−アミノ]カルボニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３２）
【化６４】
2009512635.tif 000066
２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルアニリン（５.２ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）（Ｄ３１）を１,４−ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸ビス(トリクロロメチル)（９.３ｍｍｏｌ、約２.７ｇ）を添加し、該混合物を１５分間６０℃に加熱し、次いで、さらに１５分間、１００℃まで加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を完全に蒸発させた；粗物質をジクロロメタン（４０ｍｌ）に再溶解し、室温にて４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２当量、５１ｍｍｏｌ、約１０.２ｇ）を非常にゆっくりと添加した。該混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を全て蒸発させ、次いで、粗物質を真空下にて１０分間放置した；再度、ジクロロメタンを添加し、得られた混合物を濾過して、所望の生成物の第１のバッチである固体（５.２ｇ）を得た；有機濾液から溶媒を蒸発させ、得られた混合物をジクロロメタンに再溶解し、再度、濾過して、所望の生成物の第２のバッチ（１ｇ）を得た；有機濾液から溶媒を蒸発させ、得られた混合物をジエチルエーテルに再溶解し、再度、濾過し、メタノールで洗浄し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物の第３のバッチ（１.５ｇ）を得た。３つのバッチを合わせて、標記化合物７.７ｇ（７０％、Ｍ+＋Ｈ＝４３２）を得た。
【０２２４】
実施例１ａ  ４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１ａ）
【化６５】
2009512635.tif 000067
４−フルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ５）（０.０７２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３当量、０.２１６ｍｍｏｌ、３０μｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７当量、０.５ｍｍｏｌ、４７μｌ）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した；室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７当量、０.５ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し；２つの相を分取し、有機溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗物質を１,２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、再度、トリエチルアミン（３当量、０.２１６ｍｍｏｌ、３０μｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７当量、０.５ｍｍｏｌ、４７μｌ）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した；次いで、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７当量、０.５ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）を添加し、該混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した；２つの相を分取し、有機溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー処理（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１０ｍｇ、４２％、Ｍ+＋Ｈ＝３３４）を得、これを、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，ＨＣｌ塩）１.７４（２Ｈ，ｍ）、１.９１（２Ｈ，ｄ）、２.０３（２Ｈ，ｄ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.８０（２Ｈ，ｑ）、３.１７（３Ｈ，ｍ）、３.３４（２Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｄｄ）、４.５６（１Ｈ，ｍ）、６.７５（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｓ）、１０.５（１Ｈ，ｓ broad）、１１.３５（１Ｈ，ｓ broad）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルで識別できなかった。
【０２２５】
実施例１ｂ  別法を使用するスケールアップ法  ４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン遊離塩基（Ｅ１ｂ）
【化６６】
2009512635.tif 000068
４−フルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１２.５ｍｍｏｌ、３.６ｇ）（Ｄ５ａ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、室温にてジイソプロピルエチルアミン（３当量、３７.６ｍｍｏｌ、約６.４ｍｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４当量、５０ｍｍｏｌ、約５ｇ）をこの順序で添加した；室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量、３７.６ｍｍｏｌ、約８ｇ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチした；メタノールを添加して、有機層に発生した固体を溶解した；２つの相を分取し、水相をジクロロメタン（２×）で抽出した；合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、３.８ｇ（９２％）を得た。該物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、標記化合物３.６ｇを得た。これをＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、２当量のＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）を添加した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ2Ｏでトリチュレートして、もう１つのバッチ（３.８ｇ、薄灰色の固体）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ，遊離塩基）１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.７０（４Ｈ，ｍ）、２.２５(４Ｈ，ｍ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）、２.４８（１Ｈ，ｍ）、３.０１（２Ｈ，ｍ）、３.３３（２Ｈ，ｔ）、３.８８（２Ｈ，ｍ）、４.１２（１Ｈ，ｍ）、６.６５（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｓ）、および１１.３（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２２６】
実施例１ｃ  スケールアップ法  ４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１ｃ）
【化６７】
2009512635.tif 000069
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン遊離塩基（１０２.７３ｍｍｏｌ、３４.２５ｇ、１ｗｔ）をメタノール（１０ｖｏｌ、３４２ｍｌ）に懸濁した。ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（１５４ｍｌ、１.５当量）を２０分間で滴下した。スラリーを周囲温度にて３時間磁気撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体をジエチルエーテル（１４.５ｖｏｌ、５００ｍｌ）中にて２０分間トリチュレートした。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を高真空下にて４０℃で一夜乾燥させた。残留ＭｅＯＨ（ＮＭＲにより７％ｗ／ｗ）が見られた。固体を高真空下にて４０℃で一夜乾燥させた。固体をジエチルエーテル（１４.５ｖｏｌ、５００ｍｌ）中にてトリチュレートし、濾過し、再度、オーブン中にて４０℃／高真空で４時間、次いで、６０℃で一夜、次いで、８０℃で２時間乾燥させた。３６.１ｇ、９５％。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ，塩酸塩）１.６９（２Ｈ，ｍ）、１.８９（４Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.３１（３Ｈ，ｓ）、２.６７（２Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｍ）、３.３４（２Ｈ，ｍ）、３.４２（１Ｈ，ｍ）、３.５７（２Ｈ，ｍ）、３.９８（２Ｈ，ｍ）、４.５２（１Ｈ，ｍ）、６.７５（１Ｈ，ｄ）、７.１５（１Ｈ，ｂｓ）、９.９５（１Ｈ，ｍ）、および１１.３６（１Ｈ，ｓ）。
【０２２７】
実施例１ｄ  ４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・一クエン酸塩（Ｅ１ｄ）
【化６８】
2009512635.tif 000070
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン遊離塩基（１.４９９ｍｍｏｌ、５００ｍｇ、１ｗｔ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に計量し、クエン酸（１当量、１.４９９ｍｍｏｌ、２８８ｍｇ）を添加した。アセトニトリル（９５ｖｏｌ、４７.５ｍｌ）を添加し、白色スラリーを得た。溶解は、ホットエアーガンを使用して加熱しながらでも達成されなかった。該スラリーを窒素下にて３５℃で４日間磁気撹拌した。固体を冷却し、真空濾過により単離し、アセトニトリル（１０ｖｏｌ、５ｍｌ）で洗浄した。該固体（未乾燥１.０ｇ）を母液＋アセトニトリル（２９ｖｏｌ、１４.５ｍｌ）と合わせ、ｎ−プロパノール（２２ｖｏｌ、１１ｍｌ）を添加した。スラリーを周囲温度で一夜撹拌した。固体を真空濾過により単離し、アセトニトリル（１０ｖｏｌ、５ｍｌ）で洗浄した。白色固体を６０℃で２５時間真空乾燥させた。５０６ｍｇ、６４％。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，クエン酸塩）１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.８６（４Ｈ，ｍ）、２.３６（３Ｈ，ｓ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.５６（２Ｈ，ｄ）、２.６４（２Ｈ，ｄ）、２.７９（２Ｈ，ｍ）、３.０４（１Ｈ，ｍ）、３.３２（４Ｈ，ｍ）、３.９８（２Ｈ，ｄｄ）、４.３３（１Ｈ，ｔ）、６.７５（１Ｈ，ｄ）、６.９３（１Ｈ，ｍ）、１１.２７（３Ｈ，ｍ）、および１１.２９（１Ｈ，ｓ）
【０２２８】
実施例１ｅ  ４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・メタンスルホン酸塩（Ｅ１ｅ）
【化６９】
2009512635.tif 000071
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン遊離塩基（１.４９９ｍｍｏｌ、５００ｍｇ、１ｗｔ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に計量し、アセトニトリル（９５ｖｏｌ、４７.５ｍｌ）およびｎ−プロパノール（８０ｖｏｌ、４０ｍｌ）を添加して、白色スラリーを得た。該フラスコにメタンスルホン酸（１当量、１.４９９ｍｍｏｌ、９７μl）をピペットで入れた。ホットエアーガンを使用してフラスコの内容物を加熱し、スラリーを溶解し、白色の沈殿物が得られた。該沈殿物を窒素下にて３５℃で４日間磁気撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を真空濾過により単離し、アセトニトリル（１０ｖｏｌ、５ｍｌ）で洗浄した。白色固体を高真空下にて６０℃で２５時間乾燥させた。５６１ｍｇ、８７％、白色固体。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ，メタンスルホン酸塩）１.６９（２Ｈ，ｍ）、１.９６（４Ｈ，ｍ）、２.３１（３Ｈ，ｓ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.６４（２Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｍ）、３.３４（２Ｈ，ｍ）、３.４８（１Ｈ，ｍ）、３.６２（２Ｈ，ｄ）、３.９８（２Ｈ，ｄ）、４.５２（１Ｈ，ｍ）、６.７５（１Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｂｓ）、９.２５（１Ｈ，ｍ）、および１１.３６（１Ｈ，ｓ）。
【０２２９】
実施例１ｆ  ４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの別法
【０２３０】
段階１  (３,５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル)酢酸１,１−ジメチルエチルの製造
【化７０】
2009512635.tif 000072
カリウムtert−ブトキシド（２４８ｇ）のＮＭＰ（２０００ｍｌ）中混合物を窒素下にて−２０℃に冷却した。２,６−ジフルオロニトロベンゼン（１００ｇ）およびクロロ酢酸tert−ブチル（１６０ｇ）のＮＭＰ（２０００ｍｌ）中混合物を−１０℃〜−２０℃にて１.５時間にわたってゆっくりと添加した。３０分後、さらにカリウムtert−ブトキシド（８８ｇ）を添加した。反応マスを２Ｍ ＨＣｌ（１６００ｍｌ）および砕氷１ｋｇ中にクエンチし、次いで、ヘキサン２０００ｍｌを添加し、該混合物を１０分間撹拌した。層を分取し、水層をヘキサン（２×１５００ｍｌ）で抽出した。合わせたヘキサン層を飽和ブライン（２×１０００ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、ヘキサン２００ｍｌで洗浄した。次いで、溶液を蒸発させて、標記化合物を茶色の液体として得た（１５２ｇ）。
【０２３１】
段階２  (３,５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル)酢酸の製造
【化７１】
2009512635.tif 000073
(３,５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル)酢酸１,１−ジメチルエチル（１５０ｇ）および１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１１５０ｍｌ）を約２５℃で１８時間撹拌した。該混合物に窒素を通気して、７時間にわたって過剰のＨＣｌを除去し、次いで、該混合物を濃縮した。トルエン（３００ｍｌ）を留去し、次いで、残留物をヘキサン（３００ｍｌ）と一緒に１０分間撹拌した。ヘキサンをデカントし、残留物をヘキサン（１５０ｍｌ）と一緒に１０分間撹拌し、次いで、ヘキサンをデカントした。残留物をトルエン（４５０ｍｌ）と一緒に約２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、トルエン／ヘキサン（１：１）（３００ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空乾燥させて、標記化合物を茶色の微粉末として得た（４１.５ｇ）。
ＤＭＳＯ−ｄ6中での３００ＭＨｚ ＮＭＲ。２.５ｐｐｍでの参照としてＤＭＳＯ−ｄ5。
δ（ｐｐｍ）：３.７８（２Ｈ）s；７.４４（２Ｈ）ｄ；
【０２３２】
段階３  １,３−ジフルオロ−５−メチル−２−ニトロベンゼンの製造
【化７２】
2009512635.tif 000074
(３,５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル)酢酸（４１ｇ）、炭酸カリウム（２４.６ｇ）およびＤＭＦ（２０５ｍｌ）の混合物を３０分間ゆっくりと約５０℃に加熱した。次いで、反応物を約２５℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（１０２５ｍｌ）およびヘキサン（４００ｍｌ）中にクエンチし、１０分間撹拌した。層を分取し、水層をヘキサン（４００ｍｌ）で抽出した。合わせたヘキサン層を飽和ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を濃縮して、標記化合物を低融点固体として得た（２６ｇ）。
ＣＤＣｌ3中での３００ＭＨｚ ＮＭＲ。０.０ｐｐｍでの参照としてＴＭＳ。
δ（ｐｐｍ）：２.４４（３Ｈ）ｓ；６.９１（２Ｈ）ｄ
【０２３３】
段階４  １−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩の製造
【化７３】
2009512635.tif 000075
４−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（５０ｇ）の溶液に乾燥ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３５.７５ｇ）を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｇ）を約２５℃にて１０分間にわたって滴下した。該混合物を窒素下にて約３０時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。水（１０７ｍｌ）を２０分間で滴下し、次いで、炭酸カリウム飽和水溶液（１７８ｍｌ）および飽和ブライン（１７８ｇ、１７８ｍｌ）を滴下した。該混合物を約２５℃で１０分間撹拌し、次いで、層を分取し、有機層を飽和ブライン（３×２１４ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機層を濃縮し、残留物をイソプロパノール１００ｍｌで処理し、再濃縮した。残留物をイソプロパノール中１１％ＨＣｌ（２００ｍｌ）と一緒に２時間ゆっくりと加熱還流し、次いで、約２５℃に冷却した。固体を濾過し、スラリーをジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、標記生成物（４３ｇ）を得た。
Ｄ2Ｏ中での３００ＭＨｚ ＮＭＲ。４.７０ｐｐｍでの参照としてＨＤＯシグナル。
δ（ｐｐｍ）：１.７２(２Ｈ）ｍ；１.８８（２Ｈ）ｍ；１.９９（２Ｈ）ｍ；２.２９（２Ｈ）ｍ；３.０８（２Ｈ）ｍ；３.４０（４Ｈ）ｍ；３.６５（２Ｈ）ｍ；４.０２（２Ｈ）ｍ。
【０２３４】
段階５  Ｎ−(３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミンの製造
【化７４】
2009512635.tif 000076
１,３−ジフルオロ−５−メチル−２−ニトロベンゼン（１ｇ）、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩（１.６３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１.９４ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ）のＮＭＰ（１５ｍｌ）中混合物を約５０℃で３時間ゆっくりと加熱した。約２５℃に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）および飽和ブライン（１５ｍｌ）に添加した。層を分取し、水性層を酢酸エチル水溶液（１５ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル層を飽和ブライン（４×４ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム２ｇで乾燥させ、次いで、真空濃縮した。残留物をアセトニトリル（４ｍｌ）と一緒に約６０℃に加熱して溶液を得、次いで、０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を濾過し、冷アセトニトリル（２ｍｌ）で洗浄し、次いで、高真空下にて４０〜４５℃で乾燥させて、標記化合物を橙色の固体として得た（０.８３ｇ）。
ＣＤＣｌ3中での３００ＭＨｚ ＮＭＲ。０.０ｐｐｍでの参照としてＴＭＳ。
δ（ｐｐｍ）：１.６２(４Ｈ）ｍ；１.７６（２Ｈ）ｍ；２.０５（２Ｈ）ｍ；２.３０（３Ｈ）s；２.４２（２Ｈ）ｍ；２.５１（１Ｈ）ｍ；２.８８（２Ｈ）ｍ；３.３９０（２Ｈ）ｍ；３.４９（１Ｈ）ｍ；４.０５（２Ｈ）ｍ；６.２３（１Ｈ）ｄ；６.３６（１Ｈ）ｓ；７.５１（１Ｈ）ｍ；
【０２３５】
段階６  (２−アミノ−３−フルオロ−５−メチルフェニル)[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミンの製造
【化７５】
2009512635.tif 000077
Ｎ−(３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（１０ｇ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物を水素圧下にて約３０℃で９時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）およびヘキサン（４０ｍｌ）と一緒に室温で１時間撹拌し、次いで、濾過し、固体を５０℃で乾燥させて、標記化合物を固体として得た（６.３ｇ）。
ＣＤＣｌ3中での３００ＭＨｚ ＮＭＲ。０.０ｐｐｍでの参照としてＴＭＳ。
δ（ｐｐｍ）：１.５０（２Ｈ）ｍ；１.６４（２Ｈ）ｍ；１.７６（２Ｈ）ｍ；２.０８（２Ｈ）ｍ；２.２３（３Ｈ）ｓ；２.３４（２Ｈ）ｍ；２.５０（１Ｈ）ｍ；２.９４（２Ｈ）ｍ；３.０７（２Ｈ）ｂｒ ｓ；３.２７（１Ｈ）ｍ；３.３８（２Ｈ）ｍ；４.０２（２Ｈ）ｍ；６.２３（１Ｈ）ｓ；６.３２（１Ｈ）ｄ；
【０２３６】
段階７  ４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化７６】
2009512635.tif 000078
(２−アミノ−３−フルオロ−５−メチルフェニル)[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミン（０.５ｇ）、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.６６ｇ）およびテトラヒドロフラン（７ｍｌ）の混合物を加熱還流した。３０分後、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を添加し、混合物を還流させながらさらに１時間半加熱した。反応混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、固体を高真空下にて４０〜４５℃で乾燥させて、標記化合物（０.３２３ｇ）を得た。
ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ＋１滴のＤＭＳＯ−ｄ6中での３００ＭＨｚ ＮＭＲ。０.０ｐｐｍでの参照としてＴＭＳ。
δ（ｐｐｍ）：２.００（２Ｈ）ｍ；２.１２（２Ｈ）ｍ；２.２２（２Ｈ）ｍ；２.３７（３Ｈ）ｓ；２.９２（２Ｈ）ｍ；３.２４（２Ｈ）ｍ；３.６０（３Ｈ）ｍ；３.８７（２Ｈ）ｍ；４.２９（２Ｈ）ｍ；４.６３（１Ｈ）ｍ；６.８１（１Ｈ）ｄ；６.８４（１Ｈ）ｓ；
【０２３７】
実施例２  ６−クロロ−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ２）
【化７７】
2009512635.tif 000079
６−クロロ−４−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩Ｄ９（０.３６ｍｍｏｌ、０.１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（３当量、１.０８ｍｍｏｌ、８０μｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４.５当量、１.６２ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４.５当量、１.６２ｍｍｏｌ、３４５ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。室温にてさらなるテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２当量、０.７２ｍｍｏｌ、７２μｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量、０.７２ｍｍｏｌ、０.０１５ｇ）を添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、水酸化ナトリウム（水溶液）によってｐＨを約１０にした。有機相を水相から分取し（疎水性フィルターによる）、有機溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、６−クロロ−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１５ｍｇ、１１％、Ｍ+＋Ｈ＝３５４および３５６）を得、これを、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌを使用して塩酸塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.６８（４Ｈ，ｔ）、２.２９（４Ｈ，ｍ）、３.００（２Ｈ，ｄ）、３.２７（２Ｈ，ｔ）、３.８９（２Ｈ，ｄｄ）、４.１０（１Ｈ，ｍ broad）、７.０８（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、１１.６（１Ｈ，ｓ broad）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルにおいて識別できなかった。
【０２３８】
実施例３  ４−フルオロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ３）
【化７８】
2009512635.tif 000080
４−フルオロ−６−メトキシ−５−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩Ｄ１４（１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、Ｔｉ(ｉＰｒＯ)4（０.３ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、０.３ｍｌ）を一緒に室温で１時間撹拌した；乾燥メタノール（２ｍｌ）、次いで、ＮａＢＨ3ＣＮ（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、粗混合物をメタノールでクエンチし、まず、ＳＣＸカラムクロマトグラフィー、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製した。塩酸塩への変換により標記化合物（３０ｍｇ、ＭＨ+＝３５０）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.９２（２Ｈ，ｍ）、２.０８（２Ｈ，ｍ）、２.８１（２Ｈ，ｍ）、３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.３６（２Ｈ，ｍ）、３.４４（１Ｈ，ｍ）、３.８２（３Ｈ，ｓ）４.０１（２Ｈ，ｍ）、４.６２（１Ｈ，ｍ）、６.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７.６１（１Ｈ，ｓ）、１０.８２（１Ｈ，ｂｓ）および１１.４０（１Ｈ，ｓ）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルにおいて識別できなかった。
【０２３９】
実施例４  ４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ４）
【化７９】
2009512635.tif 000081
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩Ｄ２３（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.２ｍｌ、１.２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０.２ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物をｐＨ９にて水／ＭＤＣ間で分配させた。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルから結晶化させ、ジクロロメタンで洗浄して、標記化合物遊離塩基を得、これを塩酸塩に変換した。ジエチルエーテルでトリチュレートして、塩酸塩３５ｍｇを得た。ＭＨ+＝３５２、
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＤＭＳＯ）δ：１.７（２Ｈ，ｍ）、２.０（４Ｈ，ｍ）、２.３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、２.８（２Ｈ，ｍ）、３.１（３Ｈ，ｍ）、４.０（２Ｈ，ｂｄ）、４.５（１Ｈ，ｍ）、７.３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１０.３（１Ｈ，ｂｓ）、および１１.１（１Ｈ，ｂｓ）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルにおいて識別できなかった。
【０２４０】
実施例５  ６−シクロプロピル−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ５）
【化８０】
2009512635.tif 000082
６−シクロプロピル−４−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ２９、０.２８ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）を１,２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（３当量、０.８３ｍｍｏｌ、０.０８６ｇ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７当量、１.９９ｍｍｏｌ、０.２ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量、０.８３ｍｍｏｌ、０.０５２ｇ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、次いで、疎水性フィルターにより２つの相を分取し、再度、水相をジクロロメタンで洗浄した。有機相を合わせ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、標記化合物の遊離塩基（１００ｍｇ、９８％、Ｍ+＋Ｈ＝３６０）を得た。この物質をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温にてＨＣｌ（３当量、ジエチルエーテル中１Ｍ溶液０.０４６ｍｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、標記化合物（９０ｍｇ、８２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，一塩酸塩）：０.７５（２Ｈ，ｍ）、０.９１（２Ｈ，ｍ）、１.７６（２Ｈ，ｍ）、１.９３（２Ｈ，ｍ）、２.０４（２Ｈ，ｄ）、２.８４（２Ｈ，ｑ）、３.１８（４Ｈ，ｑ）、３.４４（１Ｈ，ｍ）、３.５９（２Ｈ，ｄ）、３.９９（２Ｈ，ｍ）、４.１１（１Ｈ，ｍ broad）、４.５７（１Ｈ，ｍ）、６.６３（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｓ）、１０.８５（１Ｈ，ｓ broad）、１１.３０（１Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
実施例６  ４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ６）
【化８１】
2009512635.tif 000083
ジエチルエーテル中３Ｍ臭化メチルマグネシウムの撹拌溶液（０.７ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ）を４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３０、７０ｍｇ、６.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液で室温にて２時間処理し、次いで、ロシェル塩の飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇシリカ、０.２Ｍアンモニアを含むジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離した標記化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＨ+＝３６６。
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１.４（３Ｈ，ｓ）、１.９（４Ｈ，ｍ）、２.１（２Ｈ，ｍ）、２.３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、２.８（２Ｈ，ｍ）３.２（２Ｈ，ｍ）、３.９（２Ｈ，ｍ）、４.６（１Ｈ，ｍ）、７.５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１０.３（１Ｈ，ｂｓ）、および１１.６（１Ｈ，ｓ）；残りのプロトンはスペクトルから識別できなかった。
【０２４２】
全ての１Ｈ ＮＭＲは示した構造と一致する。
【０２４３】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
この説明および特許請求の範囲が一部をなす本願は、いずれの後願についても優先権の基礎として使用することができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれもの特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の発明の形態を取ることができ、例えば、上記特許請求の範囲の１つまたはそれ以上を含むことができるが、これに限定されるものではない。
【国際調査報告】
2009512635.tif 000102
2009512635.tif 000103
2009512635.tif 000104
2009512635.tif 000105