(57)【要約】【解決手段】患者に注入物質を注入するシステムは、注入物質を保持する第１の気圧調節可能なコンテナと、第１の気圧調節可能なコンテナに流体が流動可能に繋がり、患者の組織へ注入物質を通すように構成された患者インターフェースと、第１の気圧調節可能なコンテナに作動可能に繋がって注入物質を加圧する動力付きインジェクタと、動力付きインジェクタに作動可能に繋がったコントローラシステムと、患者インターフェースに作動可能に繋がるように設置されて、患者インターフェースの位置決めを制御するのに役立つように構成された定位置固定フレームを具える。細胞(又は他の注入物質要素)を処理するシステムは、コンテナ及びコンテナー内にスライド可能に位置するように構成されたプランジャを含んでいる。システムは、液体がシステムに入ることができる少なくとも１つの入口ポート及び流出液がシステムから出ることができる少なくとも１つの流出液ポートを含んでいる。プランジャ部は、コンテナの内部壁との密閉係合を形成し、プランジャの後方動作は、入口を通ってシステム内に流体を引き込むように構成され、プランジャの前進動作は、流出液ポートから流出液を強制的に排出するように構成されている。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に注入物質を注入するシステムであって、
注入物質を保持する第１の加圧可能なコンテナと、
該第１の加圧可能なコンテナに流体が流動可能に接続され、患者の組織内に注入物質が通るように構成された患者インターフェイスと、
該第１の加圧可能なコンテナに作動可能に繋がって、注入物質を加圧する動力付きインジェクタと、
該動力付きインジェクタに作動可能に繋がったコントローラシステムと、
患者インターフェイスに作動可能に繋がって設置されるように構成されて、患者インターフェイスの位置決め制御を手助けする定位固定位置決めフレームを具えるシステム。
【請求項２】
更にコントローラシステムに繋がって、コントローラシステムに少なくとも１つの測定されたパラメータの情報を提供する通信システムを具え、コントローラシステムは少なくとも一部が測定パラメータに基づいた制御信号を送信するように構成されて、動力付きインジェクタを制御する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
更に患者の少なくとも１つの生理学的な特性を測定するように構成された少なくとも１つの監視システムを具え、通信システムは監視システムに繋がって、少なくとも１つの生理学的特性の測定値の情報をコントローラシステムに提供し、コントローラシステムは少なくとも１つの生理学的な特性の測定値に少なくとも一部が基づいた制御信号を送信するように構成された、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
更に注入物質が搬送された患者の領域を画像化するように構成された画像化システムを具える、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
通信システムは画像化システムに繋がって、画像化システムからコントローラに測定された特性の情報を提供し、コントローラは測定された特性に少なくとも一部が基づいた制御信号を画像化システムから送信するように構成された、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
更に、注入物質の少なくとも１つの特性を測定する少なくとも１つのセンサを具え、該センサは通信システムに繋がって、測定された注入流体の特性の情報をコントローラに提供する、請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
注入物質の少なくとも１つの特性は、注入物質上の剪断力の大きさを提供する、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
注入物質の少なくとも１つの特性は、流速又は圧力の少なくとも１つである、請求項８に記載のシステム。
【請求項９】
第１の加圧可能なコンテナは、注入物質を加圧可能なように、第１のプランジャをその中にスライド可能に配備した第１のシリンジであり、インジェクタは第１のプランジャの動きを達成するように構成された、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
動力付きインジェクタは、第２の加圧可能なコンテナに作動可能に繋がり、第２の加圧可能なコンテナは第１の加圧可能なコンテナと流体が流動可能に繋がり、第２の加圧可能なコンテナから加圧された流体は、第１の加圧可能なコンテナ内の注入物質を加圧するように作動可能である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
第１の加圧可能なコンテナは、注入物質を加圧可能なように、第１のプランジャをその中にスライド可能に配備した第１のシリンジであり、第２の加圧可能なコンテナからの流体は、第１のプランジャの動きを達成するように作動可能である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
第２の加圧可能なコンテナは、第２のプランジャをその中にスライド可能に配備した第２のシリンジである、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
更に、第１の加圧可能なコンテナの少なくとも一部と動力付きインジェクタの少なくとも一部を囲むように構成された無菌の閉込めシステムを具える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
注入物質を格納し運搬するように構成されたコンテナであって、その中に流体を導入させ、そこから流出液を除去するように構成されて、注入物質の処理を達成するコンテナ。
【請求項１５】
コンテナは、冷凍及び解凍を受けるように構成された、請求項１４に記載のコンテナ。
【請求項１６】
コンテナ内の第１軸の位置に第１のポート、及びコンテナ内の第２軸の位置に第２のポートを具え、第１軸の位置と第２軸の位置は異なる、請求項１４に記載のコンテナ。
【請求項１７】
第１のポートと第２のポートはコンテナ内で一体となった、請求項１６に記載のコンテナ。
【請求項１８】
第１のポートは、コンテナの端部塞ぎ蓋を通って延びる第１のチューブの先端部上にあり、第２のポートは、コンテナの端部塞ぎ蓋を通って延びる第２のチューブの先端部上にある、請求項１６に記載のコンテナ。
【請求項１９】
端部塞ぎ蓋は隔膜であり、第１のチューブは第１の貫通部材であり、第２のチューブは第２の貫通部材である、請求項１８に記載のコンテナ。
【請求項２０】
コンテナは第１の流体内の生存している細胞を囲み、第１の軸位置と第２の軸位置の少なくとも１つは、コンテナの底部に設置された細胞の軸位置の上にある、請求項１６に記載のコンテナ。
【請求項２１】
細胞は、小球体上に支持される網膜色素上皮細胞、間葉幹細胞、多能性成人前駆細胞、胚幹細胞、心臓前駆細胞、心臓細胞、ベータランゲルハンス島前駆細胞、ベータランゲルハンス島細胞、神経前駆細胞又は神経細胞である、請求項２０に記載のコンテナ。
【請求項２２】
コンテナ内に仕切を具えて、仕切の第１側上に第１の流路を作って、流体は該流路を介してコンテナ内に入り、仕切の第２側上に第２の流路を作って、流体は該流路を介してコンテナを出て、第２側の流路は少なくとも１つのフィルタを含んで、該フィルタを通って流体は通ることができるが、注入物質の少なくとも１つの要素は通ることができない、請求項１４に記載のコンテナ。
【請求項２３】
コンテナは、第１の流体内で生存している細胞を囲み、フィルタはコンテナを通ってくる細胞を阻止する、請求項２１に記載のコンテナ。
【請求項２４】
細胞は、小球体上に支持される網膜色素上皮細胞、間葉幹細胞、多能性成人前駆細胞、胚幹細胞、心臓前駆細胞、心臓細胞、ベータランゲルハンス島前駆細胞、ベータランゲルハンス島細胞、神経前駆細胞又は神経細胞である、請求項２３に記載のコンテナ。
【請求項２５】
細胞の搬送前に細胞を処理する方法であって、
細胞を少なくとも１つの流体と接触させて、細胞が搬送されるハイバーネーション溶液(hibernation solution)の濃度を低くする工程を有し、細胞の有菌空気への露出の発生は最小となり、細胞の有菌空気への露出の発生時間が最短となる方法。
【請求項２６】
細胞は、細胞を格納し搬送するように構成されたコンテナに搬送され、コンテナはその中に少なくとも１つの流体を導入させ、流出液を除去させるように構成された、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
細胞は、小球体上に支持される網膜色素上皮細胞、間葉幹細胞、多能性成人前駆細胞、胚幹細胞、心臓前駆細胞、心臓細胞、ベータランゲルハンス島前駆細胞、ベータランゲルハンス島細胞、神経前駆細胞又は神経細胞である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの流体は、緩衝溶液を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
閉システムが処理に用いられる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
閉システムは、コンテナに流体が流動可能に接続されるように設置されるように構成された第１の流体の源を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
コンテナは、少なくとも１つの流体を導入する第１のポートと、流出液を除去する第２のポートを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
閉システムは、少なくとも１つの流体のコンテナへの流れ、及びコンテナの外への流出液を達成するポンプシステムを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
閉システムは更に、第１のポートに流体が流動可能に繋がった第１のワンウエイバルブと、第２のポートに流体が流動可能に繋がった第２のワンウエイバルブとを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
細胞は、小球体上に支持される網膜色素上皮細胞、間葉幹細胞、多能性成人前駆細胞、胚幹細胞、心臓前駆細胞、心臓細胞、ベータランゲルハンス島前駆細胞、ベータランゲルハンス島細胞、神経前駆細胞又は神経細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
コンテナは更に、コンテナ内に空気を供給するように構成された第３のポートと、該第３のポートに流体が流動可能に接続された無菌フィルタを含み、空気は流体レベルが変化するにつれ、無菌を維持しつつ出入りできる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
第１のポートは、該ポートを通ってコンテナ内の第１長さまで延びる第１のチューブを有し、第２のポートは、該ポートを通ってコンテナ内の第２長さまで延びる第２のチューブを有し、第１長さは第２長さよりも長く、コンテナが略直立し、細胞がコンテナの底に設置されているときは、第１のチューブの端部は細胞の中にあり、第２のチューブの端部は細胞レベルの上方にある、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
コンテナに囲まれた細胞を処理するのに用いられるシステムであって、システムはコンテナ内に少なくとも１つの流体を導入するように構成された少なくとも第１の流路と、コンテナから流出液を除去するように構成された少なくとも第２の流路を具えたシステム。
【請求項３８】
更に、コンテナ内への流体流れ及びコンテナからの流出液流れを達成するポンプシステムを具える、請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
更に、コンテナへの流体流れ及びコンテナからの流出液流れを少なくとも制御するバルブシステムを具える、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
バルブシステムは、第１の流路に対して、流体が流動可能に接続された少なくとも１つの第１のワンウエイバルブと、第２の流路に流体が流動可能に接続された少なくとも１つの第２のワンウエイバルブとを具えた、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４１】
更に、ポンプシステム又はバルブシステムの少なくとも１つに作動可能に繋がるコントローラを含む、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４２】
コントローラは、コンピュータプロセッサを具える、請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
更に、コンテナに対して、流体が流動可能に接続されるように設置され、患者に搬送される細胞が充填される流体搬送システムに接続されるように設置されるように構成された第３の流路を具えた、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４４】
更に、コンテナに流体が流動可能に接続されるように設置されて、分析用にコンテナからサンプルが取り出されるように構成された少なくとも第４の流路を具えた、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４５】
更に、コンテナ内に空気を導入するように構成された少なくとも１つの第５の流路を具えた、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４６】
フィルタが第５の流路に流体が流動可能に接続されるように設置されて、無菌状態を維持するのを手助けする、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
更に、第１の流路に流体が流動可能に接続される流体源を具える、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４８】
細胞を処理するシステムであって、コンテナ及びコンテナ内にスライド可能に位置するように構成されたプランジャを含み、流体がシステムに入ることができる少なくとも１つの入口ポート及び流出液がシステムを出ることができる少なくとも１つの流出液ポートを有し、プランジャ部はコンテナの内壁とシールしながら係合し、プランジャの後方移動は流出液ポートを介してシステムから流出液を強制的に出すように構成されたシステム。
【請求項４９】
流出液ポートは、患者への細胞の搬送を達成するように構成された、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５０】
更に、出口ポートは、患者への細胞の搬送を達成するように構成された、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５１】
流出液ポートに対して、流体が流動可能に接続されたフィルタを具えて、細胞が流出液ポートを介して出ることを阻止する、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５２】
更に、入口ポートに対して、流体が流動可能に接続された第１の逆止弁、及び流出液ポートに対して、流体が流動可能に接続された第２の逆止弁を具えた、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５３】
プランジャは、その中に流体が通過するのを許すが、細胞が通過するのを阻止するフィルタを配備している、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５４】
フィルタは、細胞を流出液ポートから分離する、請求項５３に記載のシステム。
【請求項５５】
フィルタはまた、細胞を入口ポートから分離する、請求項５３に記載のシステム。
【請求項５６】
更に、細胞に対して、流体が流動可能に接続され、患者に細胞の搬送を達成するように構成された出口ポートを含む、請求項５５に記載のシステム。
【請求項５７】
出口ポートは細胞の処理中は閉じるように構成され、細胞の処理中は流体は入口ポートを介してシステムに入り、流出液は流出液ポートを介してシステムから出る、請求項５５に記載のシステム。
【請求項５８】
出口ポートが細胞を搬送すべく開いているときは、流出液ポートは閉じているように構成された、請求項５７に記載のシステム。
【請求項５９】
入口ポートは、プランジャを通って通路に流体が流動可能に接続され、流体はプランジャに入り、フィルタを通って通過することができる、請求項５６に記載のシステム。
【請求項６０】
流出液ポートは、プランジャを通って通路に流体が流動可能に接続され、流出液はフィルタを通過し、流出液ポートを出る、請求項５６に記載のシステム。
【請求項６１】
プランジャは、コンテナの内壁にシールしながら係合するように構成されたシール部材を含む、請求項４８に記載のシステム。
【請求項６２】
細胞を取り囲んで細胞の処理を達成するコンテナに接続されて用いるプランジャであって、
流体は通過するが、細胞は通過しないフィルタと、コンテナの内壁にシールしながら係合するように構成されたシール部材を含むプランジャ。
【請求項６３】
更に、流体をプランジャ内に導入して、フィルタを通し、コンテナに入れる入口ポートと、流出液がフィルタを通って流れコンテナを出る流出液ポートを含む、請求項６２に記載のプランジャ。
【請求項６４】
更に、入口ポートと流体が流動可能に繋がったワンウエイバルブを具える、請求項６３に記載のプランジャ。
【請求項６５】
更に、流出液ポートと流体が流動可能に繋がったワンウエイバルブを具える、請求項６４に記載のプランジャ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互関係
本願は、２００６年７月２８日に出願された米国特許出願第11/460,635号、２００６年２月７日に出願された米国仮特許出願第60/771,206号、２００５年１２月５日に出願された米国仮特許出願第60/742,224号、及び２００５年１１月４日に出願された米国仮特許出願第60/734,035号に基づく利益を要求し、これらの開示内容は引用を持って本願への記載加入とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の分野
本発明は、治療用薬剤のような薬剤を組織に搬送することに関し、特に組織へ細胞を搬送することに関する。
【０００３】
以下の情報は、読み手が以下に記載された発明及び該発明が一般的に使用される環境を理解するのを手助けするために提供される。ここで用いられる用語は、本書面で明確にそうではないと述べていない限り、特定の狭い解釈に限定されることを意図するものではない。ここで述べられる引用例は、本発明又は本発明の背景の理解を容易にするだろう。ここの総ての引用例の開示は、引用を持って本願への記載加入とする。
【０００４】
体内に生存細胞を注入することによる疾病の治療は、急速に拡がっている。均等に多様な組の疾病を治療するのに用いられる多くのタイプの細胞があり、多くのタイプの細胞及び疾病条件の両方が、急速に拡がっている。異種発生の細胞治療は、１つの種から他の種への細胞の着床を含む。異種遺伝子型の細胞治療は、１つの種の１つの個体から、同じ種の他の個体への細胞の着床を含む。自系の細胞治療は、１つの個体から、同じ個体への細胞の着床を含む。
【０００５】
カリフォルニア州、サンフランシスコのチタンファーマシューティカル社、及びドイツ国、ベルリンのシェーリングアーゲー社によるＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥ(商標)による異種遺伝子型の細胞治療、現行のフェーズIIの治療実験の例に於いて、網膜色素上皮細胞はアイバンクの眼から得られ、培養基内で何倍にも増殖され、直径１００マイクロメータのゼラチン球上に設置される。球状の微細なキャリア、即ちマイクロキャリアは、脳内に注入されたときに、細胞の生存性を大きく高める。キャリアは、針を通って脳内の被殻内に注入される。動物の前駆物質の研究は、幾つもの特許に記載され、それらは米国特許第6,060,048号、第5,750,103号、第5,618,531号を含み、それらの開示は引用を持って本願への記載加入とする。これらの特許は、開示された方法によって治療される多くのタイプの細胞、キャリア、疾病を記載する。ラットに於いて、キャリア上の約２０マイクロリッタの注入された細胞は、損傷したラットの脳にドーパミンの生成を回復するのに十分である。治療剤は、４μｌ／分の速度で注入された。この投与量は、より広範囲に分散されねばならないけれども、ヒトの脳に注入される全容量０.５ｍｌは、おそらくは上記の２０μｌのオーダーの個々の注入を複数回行うことによって達成する。脳及び神経システムの細胞治療は、更に下記される。
【０００６】
自己由来の細胞の治療の例は、患者の骨髄からの間葉幹細胞の採取、幹細胞の濃縮、及び心臓切開手術中の心筋への細胞及び他の要素の注入を含む。更なる例は、特に心臓へカテーテル搬送された細胞治療、腹腔鏡搬送された治療、及び皮膚を通じての治療である。
【０００７】
心臓への外部細胞治療に於いて、約０.５から１.０ｍｌの量が、鼓動している心臓に注入される。数ミリリットルの１本のシリンジが、手動動作の下、注入物質を保持し搬送するのに使用される。困難な点は、心収縮期中に心臓が収縮しているとき、組織が比較的堅く、緊張するようになるという点である。心拡張では、組織は緩む。心拡張の一時期総てに亘って適切な量が注入されるように、手動注入の時間を計り制御することは人間にとって非常に難しい。実際上、不定量の注入物質が針の跡から噴出するか漏れて、おそらく浪費される。
更に、心臓の目標地域を均一且つ徹底的に治療し、心臓の外側を通る主な血管を刺さないようにすることが望ましい。これらの結果はまた、現行の手動注入実務で達成するのは難しい。現在の実務については、傷痕組織はあまり反応しないので、傷痕組織は注入されない又は治療されない、また、成長が生じると、時々危険な電気的な伝導異常を生成する。
【０００８】
細胞治療は、針かカテーテルを介して手動注入することによって一般に搬送される。手、即ち手動注入の利点は、概念が単純で、医者は精通していることである。しかし、単純性は誤りを招きやすい。多くの注入パラメーターは制御されておらず、制御することができず、他の医者はから離れて一人にされた医者には制御することができず、または繰り返しさえすることができない。
例えば流速、特に低速は、手動で制御するのが非常に難しい。通常のシリンジのスティックスリップ摩擦はこの問題を悪化させる。
投与量の正確さは、手動注入を徐々に読みとることに依存し、該正確な投与はシリンジを圧搾する間には物理的に困難で、人間の知覚又は数学的なエラーの影響を受けやすい。一般的な輸液ポンプを使用すると、搬送は通常遅く且つ非常に単純な搬送に制限される。
輸液ポンプは、任意の生理学的又は他の測定結果或いはフィードバックに基づいて、注入に自動的に反応し又は動作することはできない。
【０００９】
手動で制御された注入物質の搬送が著しく変化すると、それに比例して広範な変化が患者の状態に起こる。臨床試験では、このような変化は望ましくない、なぜなら、それによって患者の数を増やしてしまい、そのため効能を達成するのにコスト及び時間が必要となるからである。
長期の治療使用には、そのような変化は望ましくない、なぜなら人によっては、最適ではない治療を受けることになるからである。
【００１０】
図１Ａは、当該技術分野の現在の手動状態を示す。細胞はバッグ又は他の格納装置か、中間のコンテナから得られ、シリンジに充填される。この手順は部屋の空気の流体的な繋がりを作り及び破壊し、無菌状態を危うくし、クラス100の空気を取り扱うのに生物学的に特別な塞ぎ蓋が必要となる。シリンジは次に、患者インターフェイス、即ちアプリケータに接続されて、それらは、一般に針、カテーテル、又は次に針又はカテーテルに接続されるチューブである。
多くの手順について、身体の正確な箇所にアプリケータかエフェクタを案内することに関して、ある種の画像化装置がある。例えば、画像化装置は、Ｘ線の間接撮影、ＣＴ、ＭＲ、超音波又は内視鏡を含むことができる。内科医は画像を見て、手でアプリケータを置く。
いくつかの神経学的な手順では、定位置の(即ち、定位の)位置決め、即ちヘッドフレームが、画像化システムによって供給された座標に基づいて、アプリケータを目標組織である脳の深部に案内するのに使用される。特に患者が全身麻酔の下にいる場合、患者の生理学的な条件は安全性のためにしばしば監視される。
【００１１】
上記に簡潔に記載したように、医学研究は、パーキンソン、アルツハイマー、脳梗塞、例えば脊髄損傷の犠牲者が体験する運動ニューロン機能障害のような神経組織変成の障害の治療法として脳と中枢神経系の中への細胞の移植の実用性を実証した。
他の細胞療法と同様に、修復のメカニズムはよく理解されていない。しかし、損傷した柔組織への細胞の注入は、身体の自然な修復工程を補強し、細胞自体が生存して、組織内に統合するのと同様に、新しい機能的な組織も再生成することが示された。
【００１２】
上記の他の細胞搬送技術と同様に、この分野で長い間認識されているが要求を充たしていないものは、実際の臨床設定におけるこれらの治療薬の投薬を正確に、反復可能に、信頼できるように、制御することができる方法及び装置の組み合わせである。現行の手動アプローチ(図１Ａについて上記に要約されるように)は、新たな手順に要求されるニーズの総てを解決(address)しない。例えば、全移植手順中のリアルタイムに於ける空間分布、細胞量、代謝及び電気的活性を含む細胞の生存性のパラメータを確実にするよい方法はない。
これらの変数は、細胞格納条件によって、注入(例えば流れ、剪断応力又は力、流体濃度、粘性、浸透圧、ガス濃度)の流体力学によって、材料の生物学的適合性、及び組織と液体を周囲の特性に影響される。
【００１３】
流路を通る細胞流れの有害な影響は、現行の技術では適切に解決されない。例えば、ルア標準コネクタは細胞を搬送する流路に含まれる現在の医療実務では殆ど普遍的に使用される。ルア標準コネクタ(１)の例は、図１Ｂに示される。図１Ｂは、標準ISO 594-1-1986の図２から得られる。雄コネクタ(１a)のテーパ部と、雌コネクタ(１b)のテーパ部が結合すると、(１c)に示すようにデッドスペースが生成される。更に、(１d)で示すように、雄ルアの端部の流路の変わり方が急なところでは、乱流を形成し、流路及び細胞上の剪断応力を増加させ、細胞の損傷どころか死に至らしめる。更に同様の問題は、一般に使用されるコネクター以外の流路要素にも存在する。
【００１４】
脳及び他の中枢神経系統構造(ＣＮＳ)に化学療法薬を直接搬送する現行の多くの方法があり、ＣＮＳは例えば伝達強化搬送(ＣＥＤ)及び針、カテーテルによる他の直接注入、及びＣＮＳ構造内のシリンジを含む。これらの直接注入は、静脈薬剤搬送法に効果が少ない代替法である。ＣＮＳに於ける薬剤搬送の他のアプローチは、腫瘍切除後の長い時間に脳の組織に薬剤を染み込ませたヒドロゲル水(Ｇｌｉａｄｅｌ(商標))を直接入れることである。パーキンソン病の治療の場合に於いて、ドーパミン生成細胞は、ゼラチンビーズ上に結集され(ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥ(商標)、チタンファーマシューティカル社)、精密なシリンジを通って脳内に手動注入される。これらの方法の効果は一般的に非侵入性画像化装置(ＣＴ、ＭＲ)を用いて最初の治療から長期間の経過後に監視される。
【００１５】
脳及び他の固形した組織構造への伝達が強化された搬送用のシステム及び方法の例は、米国特許第5,720,720号に記載され、その開示内容は引用を持って本願への記載加入とする。'720号特許は組織の生体力学のモデルに基づいた薬物流体を注入する方法を示すが、それは脆弱な神経細胞の複雑なスラリーの搬送に特有の問題を解決しない。
米国特許第6,599,274号は、カテーテル注入システムを使用して、脳に細胞を搬送する方法を開示し、その開示内容は引用を持って本願への記載加入とする。
治療細胞、成長因子又は他のタンパク質の分布及び機能が種々の画像的、化学的及び電気的測定の種々の技術によって監視されるコントローラシステムが記載されている。'274号の特許は画像化及び測定された特性に基づいた細胞導入工程の閉ループで、リアルタイム制御に言及している。
しかし、'274号特許は、制御された細胞格納システムの要素がどのようにして注入システムとともに働き、ＣＮＳの組織内へ正確な投薬の生存能力のある細胞及び関連する成長因子を確実に搬送するは記載していない。
米国特許第6,758,828号は、組織内に注入された細胞の生存率を維持する細胞格納システムについて記載するが、細胞が患者に入り、柔組織内に落ち着く際に、細胞の生存率を監視する結合されたコントローラシステムを記載していないし、また、どのようにして生体内で細胞の生存率を監視することができるかも記載していない。
【００１６】
米国特許第6,749,833号は、流体流れ中に剪断応力に起因する損傷を規制することにより、細胞の生存率を維持する方法を示す。これらの剪断力を小さくすることにより連続的なボーラス流れ、即ち蠕動性流れを許す装置が記載されている。'833号特許では、細胞が生きた組織内に搬送された後に、細胞の生存率が測定されるのかが明らかではない。
米国特許第6,572,579号、第6,549,803号及び第6,464,662号は、直接のカテーテル注入によって、組織内へ生物学上の活物質の投与量を分配する問題を解決しようと試みる。
【００１７】
心臓組織のような内部組織へ細胞治療を適用するのに加えて、頭脳組織、中枢神経系組織及び細胞療法は、最近皮膚に適用された。皮膚科医は、皮膚に何年も薬剤を注入している。最近、細胞がより少ない組織であると考え得るコラーゲンの注入が、一般的になった。
更に、英国ケンブリッジのIntercytex社は、禿頭を治療すべく、髪の毛を成長させる自己由来の真皮突起細胞を注入する能力を高めた。細胞は人から採取され、培養液中で増殖し、次に、同一人物へ再移植される。移植には、毎回１マイクロリットルの注入を約１０００回必要とする。
【００１８】
組織への薬剤搬送の種々の態様及び関連する態様はまた、米国特許第5,720,720号、第5,797,870号、第5,827,216号、第5,846,225号、第5,997,509号、第6,224,566号、第6,231,568号、第6,319,230号、第6,322,536号、第6,387,369号、第6,416,510号、第6,464,662号、第6,549,803号、第6,572,579号、第6,599,274号、第6,591,129号、第6,595,979号、第6,602,241号、第6,605,061号、第6,613,026号、第6,749,833号、第6,758,828号、第6,796,957号、第6,835,193号、第6,855,132号、米国特許出願第2002/0010428号、第2002/0082546号、第2002/0095124号、第2003/0028172号、第2003/0109849号、第2003/0109899号、第2003/0225370号、第2004/0191225号、第2004/0210188号、第2005/0124975号に記載され、同様に公開されたPCT国際特許出願WO2000/067647号、ヨーロッパ特許第1444003号に記載され、それらの開示内容は引用を持って本願への記載加入とする。
【００１９】
様々なタイプの組織に治療薬剤を含む薬剤を搬送する様々な装置、システム及び方法が開発されてきたが、組織への薬剤搬送、特に組織へ治療用細胞を搬送することを改善した装置、システム及び方法を開発することが依然として望まれている。
【００２０】
本発明は、その属性及び付随する利点に加えて、添付の図面と共に以下の詳細な記述を考慮すれば、最も評価され理解されるだろう。
【発明の開示】
【００２１】
発明の要約
１つの態様では、患者に注入物質を注入するシステムを提供し、以下の構成を含む。
注入物質を保持する加圧可能な第１のコンテナ；加圧可能な第１のコンテナに流体が流動可能に繋がり、患者の組織内に注入物質を通すように構成された患者インターフェース;加圧可能な第１のコンテナに作動可能に繋がって注入物質を加圧する動力付きインジェクタ；動力付きインジェクタに作動可能に繋がったコントローラシステム；及び患者インターフェイスに作動可能に繋がって設置されるように構成されて、患者インターフェイスの位置決め制御を手助けする定位固定位置決めフレームを含む。
【００２２】
システムは更に、コントローラシステムに繋がる通信システムを具える。通信システムは例えば、コントローラシステムに少なくとも１つの測定されたパラメータの情報を提供する。コントローラシステムは少なくとも一部が測定パラメータに基づいた制御信号を送信するように構成されて、動力付きインジェクタを制御するのが好ましい。システムはまた、患者の少なくとも１つの生理学的な特性を測定するように構成された少なくとも１つの監視システムを具える。通信システムは監視システムに繋がって、少なくとも１つの生理学的特性の測定値の情報をコントローラシステムに提供する。コントローラシステムは例えば少なくとも１つの生理学的な特性の測定値に少なくとも一部が基づいた制御信号を送信するように構成されている。
【００２３】
システムはまた、注入物質が搬送された患者の領域を画像化するように構成された画像化システムを具える。通信システムは例えば、画像化システムに繋がって、測定された特性の情報を画像化システムからコントローラに提供する。本実施例に於いて、コントローラは、測定された特性に少なくとも一部が基づいた制御信号を画像化システムから送信するように構成されている。
【００２４】
システムはまた、注入物質の少なくとも１つの特性を測定する少なくとも１つのセンサを具えることができる。センサは通信システムに繋がって、測定された注入流体の特性の情報をコントローラに提供する。注入物質の少なくとも１つの特性は例えば、注入物質上の剪断応力の大きさを提供する。注入物質の少なくとも１つの特性は、流速又は圧力の少なくとも１つである。
【００２５】
幾つかの実施例に於いて、第１の加圧可能なコンテナは、注入物質を加圧可能なように、第１のプランジャをその中にスライド可能に配備した第１のシリンジである。インジェクタは第１のプランジャの動きを達成するように構成されている。
【００２６】
動力付きインジェクタは例えば、第２の加圧可能なコンテナに作動可能に繋がる。第２の加圧可能なコンテナは、第１の加圧可能なコンテナと流体が流動可能に繋がり、第２の加圧可能なコンテナから加圧された流体は、第１の加圧可能なコンテナ内の注入物質を加圧するように作動可能である、
幾つかの実施例に於いて、第１の加圧可能なコンテナは、注入物質を加圧可能なように、第１のプランジャをその中にスライド可能に配備した第１のシリンジであり、第２の加圧可能なコンテナからの加圧された流体は、第１のプランジャの動きを達成するように作動可能である。第２の加圧可能なコンテナは、第２のプランジャをその中にスライド可能に配備した第２のシリンジである、
【００２７】
システムはまた、第１の加圧可能なコンテナの少なくとも一部と動力付きインジェクタの少なくとも一部を囲むように構成された無菌の閉込めシステムを含む。
【００２８】
他の態様に於いて、本発明は注入物質を格納し且つ運搬するように構成されたコンテナを提供する。コンテナは、その中に流体を導入させ、そこから流出液を除去するように構成されて、注入物質の処理を達成する。コンテナは例えば、冷凍及び解凍を受けるように構成される。
【００２９】
コンテナは、コンテナ内の第１軸の位置に第１のポート、及びコンテナ内の第２軸の位置に第２のポートを具え、第１軸の位置と第２軸の位置は異なる。第１のポートと第２のポートは例えば、コンテナ内で一体となっている。第１のポートは、コンテナの端部塞ぎ蓋を通って延びる第１のチューブの先端部上にあり、第２のポートは、コンテナの端部塞ぎ蓋を通って延びる第２のチューブの先端部上にある。
一実施例に於いて、端部塞ぎ蓋は隔膜であり、第１のチューブは第１の貫通部材であり、第２のチューブは第２の貫通部材である。コンテナは例えば、第１の流体内の生存している細胞を囲む。第１の軸位置と第２の軸位置の少なくとも１つは、コンテナの底部に設置された細胞の軸位置の上にある。細胞は、小球体上に支持される網膜色素上皮細胞、間葉幹細胞、多能性成人前駆細胞、胚幹細胞、心臓前駆細胞、心臓細胞、ベータランゲルハンス島前駆細胞、ベータランゲルハンス島細胞、神経前駆細胞又は神経細胞である。
【００３０】
他の実施例に於いて、コンテナは内部に仕切を具えて、仕切の第１側上に第１の流路を作って、流体は該流路を介してコンテナ内に入り、仕切の第２側上に第２の流路を作って、流体は該流路を介してコンテナを出る。第２側の流路は少なくとも１つのフィルタを含んで、該フィルタを通って流体は通ることができるが、注入物質の少なくとも１つの要素は通ることができない。上記の如く、コンテナは、第１の流体内で生存している細胞を囲む。フィルタはコンテナを通ってくる細胞を阻止するのが好ましい。再度、細胞は例えば、小球体上に支持される網膜色素上皮細胞、間葉幹細胞、多能性成人前駆細胞、胚幹細胞、心臓前駆細胞、心臓細胞、ベータランゲルハンス島前駆細胞、ベータランゲルハンス島細胞、神経前駆細胞又は神経細胞である。
【００３１】
更なる態様に於いて、本発明は細胞を搬送する前に、細胞を処理する方法を提供し、細胞を少なくとも１つの流体と接触させて、細胞が搬送されるハイバーネーション溶液(hibernation solution)の濃度を低くする工程を有し、細胞の有菌空気への露出の発生は最小となり、細胞の有菌空気への露出の発生時間が最短となる。細胞は、細胞を格納し搬送するように構成されたコンテナに搬送される。コンテナはその中に少なくとも１つの流体を導入させ、流出液を除去させるように構成されるのが好ましい。少なくとも１つの流体は、緩衝溶液を含む。
閉システムは例えば、処理中に用いられる。閉システムは例えば、コンテナに流体が流動可能に接続されるように設置されるように構成された第１の流体の源を含む。上記の如く、コンテナは、少なくとも１つの流体を導入する第１のポートと、流出液を除去する第２のポートを含む。
【００３２】
閉システムは、少なくともコンテナ内への流体流れ及びコンテナからの流出液流れを制御するポンプシステムを具える。閉システムは更に、第１のポートに流体が流動可能に繋がった第１のワンウエイバルブと、第２のポートに流体が流動可能に繋がった第２のワンウエイバルブを含む。
【００３３】
コンテナは更に、コンテナ内に空気を供給するように構成された第３のポートと、該第３のポートに流体が流動可能に接続された無菌フィルタを含み、空気は流体レベルが変化するにつれ、無菌を維持しつつ出入りできる。
【００３４】
幾つかの実施例に於いて、第１のポートは、該ポートを通ってコンテナ内の第１長さに延びる第１のチューブを有し、第２のポートは、該ポートを通ってコンテナ内の第２長さに延びる第１のチューブを有する。第１長さは第２長さよりも長く、コンテナが略直立し、細胞がコンテナの底に設置されているときは、第１のチューブの端部は細胞の中にあり、第２のチューブの端部は細胞のレベルの上方にある。
【００３５】
他の態様に於いて、本発明は、コンテナ内にて囲まれる細胞を処理するのに用いられるシステムを提供する。システムは、コンテナ内に少なくとも１つの流体を導入するように構成された少なくとも第１の流路と、コンテナから流出液を除去するように構成された少なくとも第２の流路を含む。システムは更に、コンテナ内への流体流れ及びコンテナからの流出液流れを達成するポンプシステムを具える。システムは更に、コンテナへの流体流れ及びコンテナからの流出液流れを少なくとも制御するバルブシステムを具える。
バルブシステムは、第１の流路に対して、流体が流動可能に接続された少なくとも１つの第１のワンウエイバルブと、第２の流路に流体が流動可能に接続された少なくとも１つの第２のワンウエイバルブとを含む。
【００３６】
システムはまた、ポンプシステム又はバルブシステムの少なくとも１つに作動可能に繋がるコントローラを含む。コントローラは例えば、コンピュータプロセッサ(例えば、マイクロプロセッサ又はＰＣ)を含む。
【００３７】
システムは更に、コンテナに対して、流体が流動可能に接続されるように設置され、患者に搬送される細胞が充填される流体搬送システムに接続されるように設置されるように構成された第３の流路を含む。システムは更に、コンテナに流体が流動可能に接続されるように設置されて、分析用にコンテナからサンプルが取り出されるように構成された少なくとも第４の流路を含む。同様に、システムはまた、コンテナ内に空気を導入するように構成された少なくとも１つの第５の流路を具えている。フィルタが第５の流路に流体が流動可能に接続されるように設置されて、無菌状態を維持するのを手助けする。
【００３８】
システムは更に、第１の流路に流体が流動可能に接続される流体源を具える。
【００３９】
他の態様に於いて、本発明は、コンテナ及びコンテナ内にスライド可能に位置するように構成されたプランジャを具えて細胞(及び／又は他の注入物質要素)を処理するシステムを提供する。システムは、流体がシステムに入ることができる少なくとも１つの入口ポート及び流出液がシステムを出ることができる少なくとも１つの流出液ポートを含む。プランジャ部は、コンテナの内壁とシールしながら係合し、プランジャの後退動作は入口を介してシイステム内に流体を引き込むように構成され、プランジャの前進動作は流出液ポートを介してシステムから強制的に流出液を出すように構成されている。
流出液ポートはまた、そこを通って患者に細胞を搬送するのを達成するように構成されている。システムはまた、そこを通って患者に細胞を搬送するのを達成するように構成された出口ポートを含む。そのような実施例に於いて、フィルタが流出液ポートと流体が流動可能に接続されるように設置され、流出液ポートを介して細胞が出るのを阻止する。
【００４０】
システムは更に、入口ポートに対して、流体が流動可能に接続された第１の逆止弁、及び流出液ポートに対して、流体が流動可能に接続された第２の逆止弁を具えている。
【００４１】
プランジャは、その中に流体が通過するのを許すが、細胞が通過するのを阻止するフィルタを含む。フィルタは例えば、細胞を流出液ポートから分離する。フィルタはまた、細胞を入口ポートから分離する。
【００４２】
上記の如く、出口を含む実施例に於いて、出口ポートは細胞の処理中は閉じるように構成され、細胞の処理中は流体は入口ポートを介してシステムに入り、流出液は流出液ポートを介してシステムから出る。更に、出口ポートが細胞を搬送すべく開いているときは、流出液ポートは閉じているように構成されている。
【００４３】
入口ポートは例えば、プランジャを通って通路に流体が流動可能に接続され、流体はプランジャに入り、フィルタを通って通過することができる。流出液ポートは同様に、プランジャを通って、通路に流体が流動可能に接続され、流出液はフィルタを通って通過し、流出液ポートから出る。プランジャは、コンテナの内壁とシールしながら係合するように構成されたシール部材を含む。
【００４４】
更なる態様に於いて、本発明は細胞(及び／又は注入物質の要素)を囲むコンテナに接続されて用いられるプランジャを提供し、細胞(及び／又は注入物質の要素)の処理を達成する。プランジャは、流体は通過するが細胞は通らないフィルタと、コンテナの内壁とシールしながら係合するように構成されたシール部材を含む。プランジャはまた、流体をプランジャに導入し、フィルタを通過させ、コンテナに入れる入口ポートと、フィルタを通って流出液が流れ、コンテナを出る流出液ポートを含む。プランジャは更に、入口ポートに流体が流動可能に接続された逆止弁を含む。プランジャは同様に、流出液ポートに流体が流動可能に接続された逆止弁を含む。
【００４５】
本発明とその特質及び付随する利点は、添付の図面と関連して、以下の詳細な記載に照らして、最も良く評価され理解されるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
発明の詳細な記載
図２は、注入物質又は注入流体を搬送するのに用いられる本発明のシステムのいくつかの実施例を示し、特に注入流体は細胞を含み、患者の脳へ注入される。図３は、注入流体を搬送する本発明のシステムのいくつかの実施例を示し、特に注入流体は患者の心臓へ注入する細胞を含む。
本発明の幾つかの実施例は、患者の脳又は外部心臓への細胞の搬送について以下に詳細に述べられる。しかし、当業者ならば、本発明の装置、システム及び方法は、皮膚と同様に、体内の多くの別々の組織に多くの異なったタイプの物質を搬送するのに使用され得ることが判るだろう。更に、本発明の装置、システム及び方法は、カテーテルに基づく搬送と同様に、観血療法あるいは内視鏡検査法の針に基づく搬送にも適用可能である。
【００４７】
図２及び図３のシステムは、全面的な構成及び動作に於いて類似しており、本発明のシステムは図３を参照して略記載され、心臓の組織の外面を通る細胞の搬送について記載される。
【００４８】
一般に、細胞療法は、病気又は機能障害の細胞を、健康で機能する細胞に取り替えることにより動作すると考えられる。しかし、治療のメカニズムは十分には理解されない。上記の如く、治療の処置は身体(成体幹細胞のような)から細胞を採取すること及び後でそのような細胞を注入することを含んでいる。上記の如く、手法は多くのタイプの癌を含む広範囲の人間の疾病、パーキンソンとルー・ゲーリッグ病のような神経学的な疾病、脊髄損傷及び心臓病に適用されている。
自己由来又は同種異型の幹細胞移植を選択する場合、多くの要素が考慮される。一般に、自己由来の幹細胞移植(ドナーと受取人が同一人物であるから、免疫学的な差が存在しない)は、同種異型(受取人以外の健康なドナーからのドナー細胞)幹細胞移植より安全でより簡単である。しかし、同種異型の細胞は、より良く特徴付けられ、制御され得る。
【００４９】
図３は、例えば、注入手順前に、或いは手順中にシリンジ(20)のような採取装置を用いて、患者(10)からの自己由来の骨髄細胞又は他の細胞を採取することを示す。
患者の腿から骨髄細胞を採取することは、例えば米国特許第6,595,979号及び第6,835,193号に開示されており、それらの内容は引用を持って本願への記載加入とする。そのようなドナーからの自己由来の細胞又は同種異型の細胞は、後で使用すべく、細胞貯蔵コンテナ、即ち設備(30)に置くことができ、後での使用は例えば、細胞の孵化、凝縮、及び冷凍及び／又は他の処理を含んでいる。
患者への搬送の直前に、細胞は細胞格納装置(30)から取り出されて、細胞処理装置(40)内で処理され、及び／又は搬送前に他のユニットで処理される(例えば、解凍又は他の処理)。自己由来の細胞も採取されて、実質的な中間処理がされ、又はされなくて、患者に比較的早く搬送される。
【００５０】
本発明の幾つかの実施例に於いて、細胞は、当該技術分野で公知の搬送流体内のコンテナ(50)(例えばシリンジ)に搬送される。細胞はまた、患者から直接にコンテナ(50)へ採取される。コンテナ(50)の中身は気圧調節されて、患者の組織へ注入することができるのが好ましい。細胞を含む流体をコンテナ(50)に搬送する前に、心臓又は他の組織への細胞の有効な配達に関する測定が、１又は２以上のインライン測定ユニット、即ちシステム(70)を用いて為され得る。
例えば、測定ユニット(70)は細胞数、細胞の生存率、注入液体密度、温度、栄養素レベル、ガスレベル、合成物等を測定することができる。図３では、コンテナ(50)は、例えば、患者の組織へ注入するためにコンテナ(50)の中身を押圧するように作動するポンプ/インジェクタシステム(100)に接続されるとして示される。
例えば、当該技術分野で公知の結合機構を用いて、コンテナ(50)(例えばシリンジ)は、動力付きポンプ/インジェクタシステム(100)に取り外し可能に接続可能である。採取装置(20)は、例えば、上記の如く、コンテナ(50)へ細胞を直接採取することができ、あらゆるその後の格納及び／又は細胞の処理も、コンテナ(50)内で行われ得る。
【００５１】
測定ユニット(70)及び／又は他の測定ユニット、即ちシステム(72)がコンテナ(50)に動作可能に繋がれたままで、コンテナ(50)はポンプ/インジェクタシステム(100)に動作可能に接続されて、注入前及び注入中の注入流体の状態を監視し続ける。更に、１又は２以上のメインテナンスユニット、即ちシステム(80)がコンテナ(50)に動作可能に繋がって設置され、一方、コンテナ(50)はポンプ/インジェクタシステム(100)に動作可能に繋がって細胞を望ましい状態に維持する。例えば、コンテナ(50)内の注入流体は攪拌されて、注入流体を略均一状態に維持する。多数の要素を有する流体の攪拌は、ＰＣＴ国際特許出願WO00/53096号、WO00/53242号、WO00/64353号、WO03/053494号、WO03/053554号及びWO03/095000号にて述べられており、それらの内容は引用を持って本願への記載加入とする。
更に、細胞の生存可能性はメインテナンスユニット(80)によって維持することができる。
例えば、温度、ｐＨ、気圧、栄養素、ガスなどは望ましい範囲内に維持することができ、廃物を除去することができる。細胞メンテナンスの種々の態様は、例えば米国特許第6,758,828号に述べられ、その内容は引用を持って本願への記載加入とする。
【００５２】
本発明の様々なシステム又はユニットの各々は、コントロールシステム(200)の一方向又は双方向に繋がり、該コントロールシステム(200)は例えば１又は２以上のコントロールユニット、即ちコントローラを含み、該コントローラは１又は２以上のマイクロプロセッサ(200)を含み、マイクロプロセッサ(200)は(制御技術分野で公知の如く)１又は２以上のプロセッサユニット(212)及び関係するメモリ格納ユニット(214)を含む。コントロールシステム(200)はシステム(５)内の中央にあり、又はシステム(５)内に分散され得る。
図３に示されるように、フィードバック又は閉ループの通信路は、例えばシステム(５)の種々の要素を制御する注入手順の前と最中と後にて、システム(５)の種々の要素を制御するのに用いられる。更に、設備(例えば病院)情報システムとシステム(５)の間の通信は、例えばコントロールシステム(200)によって提供することができる。
【００５３】
また図３に示されるように、１以上のコンテナ(例えば、シリンジ)がポンプ/インジェクタシステム(100)に動作可能に繋がって設置されて、１以上の流体を患者(10)の組織に注入する。図３に於いて、３つのコンテナ(50)(52)(54)が図示されているが、３つ未満又は３つを越えるコンテナ及び関係する流体(それらは液体、固体及び／又は気体の要素を含んでいてもよい)が配備され得る。フラッシング、又は生理食塩水のような希釈用流体、粘性調整流体、造影流体及び／又は栄養素流体を含む多くのタイプの更なる流体が提供され得るが、これらに限定されない。
様々な圧力調整可能なコンテナからの液体流れは、例えばコンテナ(50)(52)(54)と流体が流動可能、且つコントロールシステム(200)に繋がったマニホールドシステム(90)によって制御することができる。
例えば、マニホールドシステム(90)に１又は２以上のポート(92)が配備されて、動力付きポンプ／インジェクタシステム(94)上に含まれ、又は他の動力付きポンプ／インジェクタシステム(94)及び／又は１本又は２本以上の手動走査シリンジ(96)を含む他の流体源と流体が流動する接続がなされる。マニホールドシステム(90)はまた、流出液(有害物質を示す)が適切な流出液コンテナ(98)に送られる１又は２以上のポートを含み得る。
マニホールドシステム(90)は更に、１又は２以上のミキサー又はミキシングシステム(99)を含むか又は流体が流動するように繋がり、１又は２以上の流体の混合を達成する。
【００５４】
注入液体は、マニホールドシステム(90)(又はコンテナ(50)から直接に、及びマニホールドシステム(90)があるシステムの場合は他のコンテナに)から１又は２以上の流路要素(310)(例えば可撓性チューブ)を通って、患者の組織への注入のための患者インターフェース(400)(例えば針又はカテーテル)に搬送され、各流路要素(310)は１又は２以上のルーメンを含む。１又は２以上の測定ユニット、即ちシステム(74)が流路要素(310)に繋がって配備され、又は流体の流速、液圧、流体密度、細胞数、細胞の生存率、細胞メンテナンス変数などの種々の変数を測定する患者インターフェース(400)に接続される。そのような情報は、例えばコントロールシステム(200)に送信され、例えばポンプシステム(100)、細胞メインテナンスユニット又はシステム(80)、マニホールド(90)及び患者インターフェース(400)を含むシステム要素の動作は、少なくとも一部がそのようなデータ又は情報に基づいて制御され得る。
システム(５)は更に、患者インターフェース(400)の手動位置決めを容易にし、又は患者インターフェース(400)の部分的又は全自動的に位置決めするように作動する患者インターフェース位置決めコントローラシステム(460)を含む。
【００５５】
様々な他の要素又はシステムが、本発明に関して使用されることができる。例えば、１又は２以上の画像化装置又はシステム(500)(例えばＸ線のシステム(例えば、血管造影法、静脈造影法及び尿路造影を含む)、コンピューター断層撮影(ＣＴ)システム、核磁気共鳴映像法(ＭＲＩ)システム、超音波画像システム、光に基づく画像システム及び陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)システム)は、本発明に関して使用することができる。
画像化システム(500)は例えば、画像化システム(500)を用いて検知可能なマーカーで以前にタグ付けられた細胞の位置及び生存可能性を追跡するのに用いられ、患者インターフェース(400)の位置を追跡し、１又は２以上の患者の器官を監視する。
同様に、１又は２以上の生理学的なパラメータモニタ、即ち監視システム(600)が心臓機能、呼吸、血液酸素レベル及び血圧を含む患者の生理学的パラメータを監視するのに提供されるが、生理学的パラメータはこれらに限定されない。
モニター(600)からのデータはコントロールシステム(200)に提供することができ、システム(５)の１又は２以上の要素の動作を制御するのに使用することができる。モニター(60)はまた単に患者(10)の状態を監視し、注入手順が患者(10)を傷付けないことを確認するのに使用することができる。
【００５６】
システム(５)はまた、例えば使用者に情報(例えば、視覚的、聴覚的及び／又は触覚的な指標を用いて)を提供するのと同様に、システム(５)へ使用者入力及び／又は制御を提供するために使用することができる使用者インターフェースシステム(700)を含む。
【００５７】
システム(５)内の多くの要素の種々の実施例の詳細及びそのような要素の動作関係は、以下に述べられる。当該技術分野の当業者は、本発明のシステムの種々の要素は種々の方法で配列され、作動的に接続され、本発明の種々のシステムは図２及び／又は図３に述べられた全ての要素を含む必要がないことが判るだろう。
【００５８】
編集の都合上、標題と副題が出願の文中に提供されるが、当該技術分野の当業者は、１つの標題又は副題の下で述べられた概念が、他の標題又は副題にも適用可能であり、標題又は副題の使用は、任意の方法で発明を制限する意味ではないことが判るだろう。
患者インターフェイス
【００５９】
一般に、患者インターフェース(400)は、患者と接続するか、対話するか、相互に連結する細胞運搬システム(５)の要素であり、患者に物質を配達する。患者インターフェース(400)は例えば、図３(及び図２の患者の頭/脳に関して)には患者の心臓と作動的に接続すると示される。図４に示す一般化された実施例にて、患者インターフェース(400)は、１又は２以上のエフェクタ(421a)(421b)---(421n)を含み、それは随意的に除去され、又はそうでなければエフェクタ(421a)(421b)---(421n)に作動的に繋がった１又は２以上のアクチュエータ(431a)(431b)---(431n)に変更される。流体は導管(310a)(310b)---(310n)のような流路要素を通ってエフェクタ(421a)(421b)---(421n)に運ばれる。アクチュエータ(431a)(431b)---(431n)(及び(421a)(421b)---(421n))は、コントロールシステム(200)と通信するように接続している。１又は２以上のセンサ(441a)(441b)---(441n)がエフェクタ(421a)(421b)---(421n)に作動的に繋がり、及びコントロールシステム(200)に通信するように接続され、例えばエフェクタ(421a)(421b)---(421n)のフィードバック制御を付与する。
そのような通信は例えば、センサ(441a)(441b)---(441n)及びコントロールシステム(200)と繋がったセンサーインターフェース(450)経由で達成することができる。センサーインターフェース(450)はまた、コントロールシステム(200)と一体化され得る。アクチュエータ(431a)(431b)---(431n)及びエフェクタ(421a)(421b)---(421n)の動作はまた、他のシステムセンサ及びモニタ(例えば測定ユニット(70)(72)及び／又は(74)及び生理学上のパラメータモニタ(600))により付与されるデータに基づいて、少なくとも一部が制御され得る。
【００６０】
現行の手動システムに於いては、１つのエフェクタである針(又はカテーテル)、針を流体源に接続する１個のチューブがあり、アクチュエータはコントロールシステムに接続されていない。インターフェイス位置決めシステムは一般的に、手で針を扱う為に、医師によって用いられる針グリップ又はピンセットである。
【００６１】
本発明の一実施例に於いて、以下に記載する如く、第１のエフェクタは単一のルーメンの針又はカテーテルであり、第２のエフェクタは深さ固定(depth stop)機構である。流路要素は、本実施例では単一のチューブであり、コントロールシステムに作動的に繋がったアクチュエータはない。本発明のより高度な実施例では、以下により詳細に記載されるように、多数のルーメン(例えば、同心ルーメン)の針又はカテーテルであり、多数の流路要素がそこに流体が流動可能に繋がっている。深さ固定はアクチュエータによって作動される。グリップ、ボールネジ、モータのような他のアクチュエータは例えば、注入物質が組織内に溜まると、針を引き込める。
流路及び流体流れ
Ａ．流路要素内の細胞保護及び生存可能性
【００６２】
一般に、注入手順中に注入流体が接するあらゆる要素は、流路の一部と考えられる。図３について例えば、流体搬送段階に於いて、注入流体用の流路は例えば、コンテナ(50)、マニホールドシステム(90)、ミキシングシステム(99)、導管(310)、インライン測定ユニット即ちシステム(74)内の流体接触部(もし、あれば)、患者インターフェイス(400)及びコネクタのあらゆる介在導管を含む。
【００６３】
流路内(流体搬送状態又は例えば細胞採取、細胞格納、細胞処理又はあらゆる中間状態段階にて他の場所で)乱れ応力は、細胞の物理的外傷に大きく影響する。乱れに寄与し又は促進する条件は、壁の不規則性、チューブ寸法の急激な変化を含み、対象領域の上流の流れの乱れは、図１Ｂのルア接続に示すように、現在の実務にて一般的である。本発明では、取り扱い及び注入流体の搬送中に、流体力学の力に起因する細胞損傷は、そのような条件の発生を減じ又はなくすことにより最小化され、例えば、治療の価値を改善するのが好ましい。
しかし、破損され又は死んだ細胞が、心筋の再生のような幾つかの例に於いて治療の価値を有していても、死細胞はパーキンソン病の治療のような他の実例には価値を持たないように見える。
【００６４】
流体力学的力は例えば、全流路要素内及び全流路要素間にて、徐々に寸法が変化することにより生成される。例えば、図５Ａは、大きな半径部(810)からより小さな半径部(812)までの比較的徐々に変化する例を提供する。図５Ｂに示されるように、縁又は角は全て丸くされるか丸みをつけられて、第１部(820)は丸くされるか丸みをつけられた縁を付与するコネクタ(824)を介して第２部(822)に接続されるのが好ましい。
２つの流路要素が連結されるあらゆる領域にて、ジョイントは接合されて、急激な変化を減じ又はなくし、又は円滑な内径を付与するのが好ましい。例えば、図５Ｃは、チューブ(830)と針(832)の間の滑らかな変化を生成する介在嵌合(834)の使用を示す。
図５Ｄは、第１部(840)と第２部(844)を接続して、流路内の内径を円滑に変化させる他の嵌合具、移行具、即ちコネクタ(844)の使用を示す。非常に厳しい製作公差を持つ必要を緩和するために、結合される部分の内径(ＩＤ)及び外径(ＯＤ)の変形を受け入れるように、嵌合具が比較的弾性であるのが好ましい。或いは、他の流路要素の１つは比較的より柔軟であり、従って、嵌合時の変形に適合する。変形が成形工程にて受け入れられるので、インサート成形による部分の１又は２以上のアセンブリは利点がある。
【００６５】
流体注入の医学的な大部分の用途に於いて、チューブセットは、漏れることのないシステム圧力であること、及び注入流体に互換性があるということ以上の特別な条件はない。
しかし、細胞搬送、超音波造影及び核医薬の搬送及びその他の用途を含む一層特殊な条件がある特定の応用例には、現行のチューブセット、及びそれらと使用するコネクタ(例えば、ルア嵌合具)には重大な欠陥がある。
【００６６】
ここで記載されたように、細胞の搬送の場合は、細胞に引き起こされた剪断応力に対する刺激感応性(sensitivity)がある。更に、失われた量(比較的少量が搬送されるにつれ)に対する刺激感応性がある。更に、コネクタに残され閉じこめられた材料は、生体有害物性を示す。同様に、超音波造影剤の搬送では、少量が一般的に搬送されるにつれ、失われた量に対する刺激感応性がある。
更に、産業で使用される標準か従来の嵌合具には、泡が集まって、患者に搬送することができない領域がある。核医薬もまた比較的少量を使用する。更に、コネクターに残された、あらゆる取り込まれた材料も放射性の危険を示す。
【００６７】
損失を制限するために、できるだけ最小径のチューブを使用するのが望ましい。しかし、細胞搬送の場合には、過度の剪断を回避するように注意しなければならない。現在、最も低圧のチューブセットは、約０.０６０インチオーダの口径を有する。
或る適用例については、チューブの直径が約０.０２０インチ直径のオーダの場合がある。直径のこの縮小は容積測定の損失を減じ、流速を増加させて、チューブの壁に細胞(又は泡など)が固着することを予防するのを助長する。チューブの長さも短くするのが好ましい。
【００６８】
現在、ルア嵌合は、医療用チューブセット及び他の医学的要素についてコネクタとして広く使用されている。ルア嵌合の構成は、直接には流路内にない少量の流体が形成されるのを引き起こす。即ち、ルアコネクタには、材料が集まりフラッシュによっては除去されない少量がある。これらの共通したルア嵌合は、システムの全体に亘って、一定の直径を維持するようには構成されていない。
【００６９】
例えば、図５Ｅから図５Ｈに示すように、本発明は比較的流体損失が低い他の多くの嵌合具又はコネクタを提供する。そのようなコネクタはまた、流路要素間を円滑に変化させ、乱れを減じるのが好ましい。本発明の嵌合具又はコネクタの幾つかの実施例に於いて、面シールが用いられ得る。そのような実施例に於いて、嵌合具は一緒に結合してシールを形成する平坦面を有する。面は、圧縮可能なシール要素を含む。漏れの可能性を減じるべく、環状のシール(Ｏリングのような)が用いられ得る。環状シールの使用は、小さな締付けトルクで比較的高圧でのコネクタの使用ができる。
【００７０】
図５Ｅの実施例に於いて、第１チューブ部(910)(例えば、小径チューブ部)が雄嵌合具(920)に接続され、又は終端処理される。雄嵌合具(920)は例えば、ネジ(922)のような接続機構を有する。雄嵌合具(920)の端部(924)は、Ｏリング(926)のようなシール部材を有している(又は、動作可能に繋がっている)。第２チューブ部(930)(例えば、小径チューブ部)は雌嵌合具(940)によって接続され、又は終端処理される。雌嵌合具(940)は例えば、協働ネジ(942)のような協働接続機構を有する。図５Ｅの左側に示すように、雄嵌合具(920)及び雌嵌合具(940)の接続時に、重要な領域の変更又は内径の変更がないのが好ましい。
【００７１】
図５Ｆに示す実施例に於いて、第１チューブ部(910a)(例えば、小径チューブ部)が雄嵌合具(920a)に接続され、又は終端処理される。雄嵌合具(920a)は例えば、ネジ(922a)のような接続機構を有する。雄嵌合具(920a)の端部(624a)は、角度付き又はテーパ付きである。
第２チューブ部(930a)(例えば、小径チューブ部)は雌嵌合具(940a)によって接続され、又は終端処理される。雌嵌合具(940a)は例えば、協働ネジ(942a)のような協働接続機構を有する。雌嵌合具(940a)は更に、雄嵌合具(920a)のテーパ付き端部(924a)に適合する(seat)ように構成されたシーテイング(944a)を具える。
シーテイング(944a)は例えば、雄嵌合具(920a)のテーパ付き端部(924a)のテーパ角と略等しい又は稍大きいテーパ角を有する。図５Ｅの左側に示すように、雄嵌合具(920a)及び雌嵌合具(940a)の接続時に、重要な領域の変更又は内径の変更がないのが好ましい。雄コネクタ(920a)及び雌コネクタ(940a)(又はその一部)は弾性又は稍柔軟な材料で形成されて、受け入れるように接続することを助長する。
【００７２】
図５Ｇは、その右側にて、外された状態及び接続された状態の標準的なルアコネクタ(１)を示す(図１Ｂに示すように)。結果として生じた損失量領域(１c)及びその結果、生じた鋭角の過渡部分を明確に示す雄ルアコネクタ(１a)及び雌ルアコネクタ(１b)の接続時に形成される流路の断面が、また示される。比較の為に、図５Ｇの左側は、結果として生じた流路の断面と同様に、図５Ｆの雄コネクタ(920a)及び雌コネクタ(940a)が接続状態であることを示し、損失量領域又は内径の鋭角の過渡部分がないことを示す。
【００７３】
図５Ｈに示す実施例に於いて、第１チューブ部(910b)(例えば、小径チューブ部)が雄嵌合具(920b)に接続され、又は終端処理される。雄嵌合具(920b)は例えば、ネジ(922a)のような接続機構を有する。雄嵌合具(920b)は更に、延びた端部部材(924b)を含む。第２チューブ部(930b)(例えば、小径チューブ部)は雌嵌合具(940b)によって接続され、又は終端処理される。雌嵌合具(940b)は例えば、協働ネジ(942b)のような協働接続機構を有する。雌嵌合具(940a)は更に、雄嵌合具(920b)のテーパ付き端部(924b)に適合する(seat)ように構成されたシーテイング(944b)を具える。
シーテイング(944b)は例えば、雄嵌合具(920b)の拡張部材(924b)と結合するように構成された拡張部材(946b)を含む。シーテイング(944b)は更に可撓性のシール部材(948b)(例えば、エラストマーのスリーブ部材)を含んで、拡張部材(924b)(946b)のシール接続を形成するように取り囲み且つ手助けする。図５Ｈの左側に示されるように、雄嵌合具(920b)及び雌嵌合具(940b)の接続時に、大きな領域の変更又は内径の変更がないのが好ましい。
【００７４】
図５Ｉは、貫通孔(952)を有するルアタイプの嵌合具、即ちコネクタ(950)の実施例を示し、貫通孔(952)は嵌合具(950)に接続されるチューブ(960)の外形と合う大きさである。チューブ(960)は例えば、チューブ(960)の前面(962)がシリンジ(970)(または他の流路要素)の前面(972)を圧縮しシールする位置にて、ルアタイプの嵌合具(950)に接着される。この圧縮隣接により、流体が嵌合具(950)のデッドスペース領域(954)に入ることを防ぐ。嵌合具(950)は更に、シリンジ(970)のテーパ付き雄部(974)と結合するテーパ付き雌部(956)を含む。
【００７５】
図５Ｊは、滑り要素(952a)を有するルアタイプの嵌合具、即ちコネクタ(950a)の実施例を示している。滑り要素(952a)の面(954a)及びシリンジ(970)(または、他の流路要素)の先端、即ち前面(972)にシールが形成されている。本実施例ではルアのテーパにはシールが形成されていない。シリンジ(970)から滑り要素(952a)までの流路に、円滑な過渡域がある。滑り要素(952a)から嵌合具(950a)に接続されたチューブ(960a)までの流路にも、円滑な過渡域がある。示された実施例では、滑り要素(952a)の後部にてＯリング又は他の付勢部材(956a)はバネ圧縮、即ち付勢力を付与して、滑り要素(952a)の面(954a)をシリンジ面(972)に保持する。
【００７６】
図５Ｋは、ルアタイプの嵌合具、即ちコネクタ(950b)の他の実施例を示し、図５Ｊの嵌合具(950a)によって付与されるのと同様の機能性を付与するが、動く部分はない。ルアタイプの嵌合具(950b)の内側面(954b)、及びシリンジ(970)の先端面(972)にシールが形成される。シリンジ(970)からルア嵌合具内面(954b)までの流路は、円滑に変化する。ルアタイプの嵌合具(950b)からチューブ(960b)までの流路も、円滑即ち徐々に変化する。
この点に於いて、嵌合具(950b)内の流路は、テーパ付き又は角度付けられた領域(956b)を有し、該領域はチューブ(960b)の内径に略等しい第１直径と、シリンジ先端の開口の内径に略等しい第２内径を有する。シリンジ上のスイーベルナット(図５Ｋには示されないが、図５Ｊを参照)は、ルアタイプの嵌合具(950b)のルアネジ引き面(954b)上及びシリンジ面(972)を一緒に堅く締め、シールを形成する。
【００７７】
図５Ｌは、ルアタイプの嵌合具、即ちコネクタ(950c)の他の実施例を示し、シリンジ先端部の流路(または他の流路要素)の内径内に嵌まる内部突部、即ち拡張部材(952c)を有する。シリンジ(970)からルア嵌合具内面(954b)までの流路は、突部(952c)内のテーパ付き又は角度付けられた領域(956c)によって、円滑に移り変わる。ルアタイプの嵌合具(950c)からチューブ(960c)までの流路も、テーパ領域(956c)によって円滑に移り変わる。
この点に於いて、テーパ付き又は角度付けられた領域(956c)は、チューブ(960b)の内径に略等しい第１直径と、シリンジ先端の開口の内径に略等しい(または、稍小さい)第２内径を有する。標準的なルアテーパによってシールが形成される。
【００７８】
他の実施例に於いて、２つの結合要素が用いられる。テーパ付き要素は、ルア接続(即ち、約６度よりも大きい)よりも大きな角度のテーパを有するのが好ましい。幾つかの実施例に於いて、テーパは２５度より大きい。例えば、一実施例に於いて、４５度オーダーのテーパが用いられ得る。テーパの雄部は、雌部よりも小さな角度である(例えば、約５度)。テーパの差により、小さな領域の中心に接して、比較的小さな締め付けトルクで信頼性のある取付けができる。
Ｂ．流路及びシステム容量／搬送効率
【００７９】
例えば、幹細胞を心筋又は脳のような組織に搬送することに於いて、例えば１０又はそれ以上の箇所に細胞の短いボーラスを搬送するのが望ましい。筋肉又は脳へ細胞を効率的に搬送するのは重要である、なぜなら利用できる細胞は限られているからである。ボーラスを搬送するのに必要な圧力は、システム内に大きな容量がある場合は利用できない。容量はシステムの能力又はシステムの要素として定義され、圧力時に量を増加させ、圧力後に通常に緩和する。システムの容量はバネ吸収圧力のように働き、針の他端上の圧力又は制限(心筋からの増加した負荷)が除去された時に、解除する。
圧力吸収及びその後に解除が起こるのが、針が注入箇所から引き出されたときに、大容量であるシステムが流体を搬送し又は滴下し続けるからである。この滴下は、例えば心臓に搬送される細胞の効率を低下させ、細胞は不適切な位置に漏れる。
【００８０】
しかし、或る環境下にあっては、流体搬送システムに或るレベルの容量があるのが好ましい。例えば、細胞が既知の剪断力で損傷すれば、システムは十分な容量を有するように構成されて、圧力が、細胞に剪断を生じさせるレベルから上昇することを防ぐ。
【００８１】
しかし、過度の容量は好ましくない。容量の縮小は、例えば幾つかの方法で遂行することができる。図６Ａに示されるように、ブレードを設けた(braided)、即ち強化された(例えば、厚い壁を有することによって)コネクタチューブ(1010)が使用され得る。図６Ａのコンテナ、即ちシリンジ(1012)及び他の流路要素の製造材料は、堅いもの(例えば、ポリプロピレンが圧力下で一層膨らむから、ポリカーボネートが例えばポリプロピレンよりも選択される)が選択される。
或いは又はこれに加えて、シリンジ(1012)の壁厚は増加され得る。Ｏリング(1014)又は他のシール輪が、弾性のプランジャカバーではなく、シリンジプランジャ(1016)の周囲で使用することができる。この点に於いて、弾性の(例えばゴム)プランジャカバーは、生じた容量増加中で収縮することができる。テフロン(登録商標)シールもシリンジプランジャに使用することができる。
インジェクタシステム(1020)内に、シリンジフランジ(1018)の緊密な嵌合があり、シリンジセンサは図６Ａの要素(1024)に表されるように、フランジに前方(後方に代えて)のバネ負荷を与えることができる。空気はその圧縮性によって容量を生じさせ、従って、システムから空気を除去する効率は改善される。例えば、空気が通過することを許するが、液体が通過するのを防ぐ薄膜を配備することができる。そのような薄膜は例えば、圧力がフィルタの薄膜を破損させる圧力未満ならば、提供される低圧下で作動することができる。
符号(1026)によって表わされるように、反動は可能なあらゆる場所で除去され得る。例えば、プランジャは、反動を縮小するか除去すべく、バネ付勢される。
【００８２】
細胞が剪断力を受けて損傷することを防ぐために、システムの総容量を制御するのが、また好ましい。幹細胞が既知の剪断力で破壊されれば、如何なる圧力が、既知のシステム構成に対する剪断力を生成する(develop)かを決定する、即ち、使い捨てのセットが規定されて、最大の剪断力が生じたならば、最大システム圧力は、最大剪断力を越える機会を減らし又は無くすように決定される。
図６Ｂに示されるように、システムは、シリコーンチューブ又は他の適応したチューブ(1010b)を含むことがあり、それによってチューブが壊れる(例えば、膨らみを生じる)以前に、所定の制限された圧力しか生じず、圧力を制限するのである。最大圧力設定は、システム(100)のようなインジェクタ又はポンプシステムに設定され、システム(100)は例えば最大圧力に搬送し該圧力を保持する。
図６Ｃに示すように、別のバネ付勢された容器(例えば、プランジャ(1032c)を含むシリンジ(1030c)であって、プランジャ(1032c)はバネ(1034c)付勢されて、例えばシリンジ(1030c)の後端部上の機械的な突部、即ちストッパ(1036c)にてシリンジ(1030c)内に保持される)が配備されて、圧力を吸収し、所望の圧力を越えたことを作業者に表示する。これは例えば作業者が心臓、脳又は他の組織から針をいつ取り除くのが安全かを決めるのに有用になり得る。
圧力が急増し、及びバネ付勢されたプランジャ/表示器(1034c)が動けば、作業者は圧力が下がり、バネ付勢されたプランジャ(1034c)が元の状態に戻るまで、装置を組織内に保持する(細胞が総て組織内に搬送されたことを示す)。
【００８３】
図６Ｄは、バネで隔離されたプランジャ(1042)を含むシリンジ(1040)を示し、作動可能に接続したバネ、即ち他の付勢部材(1044)は、所定のしきい値負荷以下では圧縮しない。しかし、シリンジ(1040)中の圧力がしきい値を越えれば、バネ(1044)は圧縮して、シリンジ(1040)内に生成する圧力を制限するだろう。
【００８４】
図６Ｅに示すように、通常は閉じている押しボタンバルブが配備されて、ポンプ即ちインジェクタシステム(100)のようなポンプシステムを駆動し、針(400)への流路を開く。コンテナ／シリンジ(50)及び患者インターフェイス／針(400)間に配備された通常は閉じている押しボタンバルブは例えば、ポンプシステム(100)を開始する電気スイッチを有する。  このバルブを押し又は作動させることによって、針への流路が開き、電気スイッチはインジェクタ／ポンプシステム(100)を始動する。ボタンが解除されれば、インジェクタ(100)は例えば停止し、バルブは閉じる。ボタンが押し下げられたままであると、インジェクタ(100)は所定量で停止する。システム容量の結果として針(400)の先端部からの滴下はなくなる、何故ならバルブは閉じ、流体が針(400)を通ることを許さないからである。この実施例では、無駄な細胞量を減らすことができる。
【００８５】
図６Ｆ及び図６Ｇは、夫々針(1050)内でのワンウエイ逆止弁(1052)の使用を示す。針が心臓のような組織(図６Ｆ参照)に設置されているとき、夫々起動ロッド(1054)が後方に押され、逆止弁(1052)が開く。針(1050)が組織から引き出されると(図６Ｇ参照)、起動ロッド(1054)は緩和状態、即ち力を受けない状態に戻り、逆止弁(1052)が閉じ、それによって流体の漏れが防止される。
【００８６】
図６Ｈは、システム(図６Ｈの右側の注入システムを、その左側の注入システムと比較して)の全容積の縮小により、容量が縮小することを示す。例えば、コンテナ／シリンジ(50)のサイズは小さくすることができ、流路(310)の長さを短くすることができる。
図６Ｉは、流路要素の容量を減じるべく、壁厚の増加(例えば、２本のシリンジ(50)(50a))の使用を示す。
【００８７】
図６Ｊ乃至図６Ｎは、容量が略減じられ又は無くなるシリンジ(1060)の実施例を示す。上記の如く、容量は流体搬送の正確さに悪影響を与える。過度の容量は、流体の動きを遅らせ、その一方、水圧の結果、システムは膨らむ。続いて、注入の終了時に、液体はゆっくり出るか滴り、その一方、システムが圧力損失の結果として収縮する。この膨らみと収縮は、正確且つ制御された搬送の妨げとなる。
特に、細胞の搬送について、容量が制御されないと、ゆっくりと続く浸出を生じ、細胞を目標の組織に搬送する適切な力が無い状態で、装置から出る。極端な場合、装置が組織から取り除かれた後、浸出物はさらに継続し、他の非目標組織又は臨床医学者を非安全な状態に晒す可能性がある。
【００８８】
図６Ｊ乃至図６Ｎの実施例では、シリンジバレルは最大加圧中に最小歪みか半径方向の撓みをするように設計されている。上記の如く、これは例えば、適切な材料選択及び寸法決定により達成される。引張り強度、弾性係数及び環境条件は重要な特性である。
例として、ポリカーボネート材及び所定の１１５ｐｓｉの半径方向応力を使用する一実施例にて、最大の半径方向の撓みは、１７ｍＬの全シリンジ量内にて、０.１０ｍＬの全容積増加に対応して、０.００１インチである。
Ｏリング側シール部材(1064)を具えた剛性体であるエラストマープランジャ(1062)を使用すると、更に容量を最小化するのに役立つ。そのようなプランジャは弾性の表面(例えば、前面及び側面にエラストマーカバーを具えたプランジャと比較して)に流体が接触するのを最小にする一方、漏れに対するシールを提供する。
上記の如く、搬送チューブは容量を最小化するように設計され構成される。図６Ｊ乃至図６Ｎのシリンジ(1060)はポリカーボネートのような光学的に透明なポリマーから作られて、流体の内容が見えることを確実にするのが好ましい。シリンジ(1060)の材料はまた、血液及び細胞接触に適合性があるのが好ましい。付随的に、流路及び流路要素(シリンジ(1060)及び他の流路要素を含む)の内面には、ニュージャージー州ブランチバーグのヒドロマー社から市販されているＨＹＤＲＯＭＥＲ(商標(ポリビニルピロリドンとイソシアン酸塩前ポリマーのうちの１つとの相互作用によって作られたヒドロゲル材料)のような滑らかなコーティングがあってもよく、例えば、摩擦を減じ、及び／又は細胞の生存率を維持する。コーティングはまた、めっき又は壁への固着を減じるのに使用することができる。
バレルの内面には、非鋭角とするばかりでなく、例えば直径が変化することにより、流体乱流を最小化し、細胞を生存するように構成されているのが好ましい。雄ルアコネクタ即ち嵌合具、即ちここで記載された本発明の嵌合具のようなコネクタは、使い捨てのチューブを取り付けるのに役立つ回転ナットを組み込んで提供される。
【００８９】
プランジャ(1062)の前部(1066)の先端角度は、シリンジバレル(図６Ｊ参照)の過渡領域(1068)の先端角度よりも稍小さい。この角度の異なる組合せにより、細胞がバレル内部角度に捕らわれることなく、細胞が先端開口即ちシリンジ先端(1070)を通って滲出する通路が提供される。
一般的には、従来のシリンジ構成は、プランジャとバレルの間の角度が一致する。しかし、この構成では、両方の表面が可成りの部分に亘って同時に接触する。そのような角度の一致は、大部分の生存不可能な流体には良い構成であるが、角度が一致すると、２つの表面に挟まれた細胞を破壊し、細胞治療の有効性全体を低くする。記載された異なる角度の組み合わせは、残存流体の量を最小にし、その一方で、細胞生存率を維持するのが好ましい。１又は２以上の他の隣接要素(1072)(図６Ｊを参照)が、更に又は代替として使用されて、プランジャの可成りの領域に亘って、プランジャの前面とシリンジの過渡領域面とが結合することを防ぐ。
【００９０】
容量を有するシステムを用いて組織内に注入するときは、圧力は急上昇し、容量が奪われ(take up)、流体が組織内に注入されるにつれて、徐々に低下する(例えば、心臓又は脳、図６Ｏを参照)。一旦、針(400)が組織から除去されると、流れへの組織制限が解除されるにつれ、圧力は急に低下する。圧力が低下すると(例えば、圧力センサ(51')によって感知されると)、ポンプシステム(100)は逆方向に駆動され(例えば、コンテナ／シリンジ(50)内でプランジャに作動可能に繋がった駆動部材を逆方向に動かすことにより)、それによって患者インターフェイス／針(400)から漏れ出る流体を止める。インジェクタシステム内で圧力を感知することは例えば、米国特許第6,673,033号と第6,520,930号、第6,488,661号、第5,808,203号及びPCT国際公開公報WO00/06233に記載され、それらの内容は引用を持って、本願への記載加入とする。
ポンプシステム、即ちインジェクタ(100)は注入の終了時に、所定量が逆送り即ち引き戻されるように、プログラムされて、システム容量から残存圧力を除去する。図６Ｐは、組織内で針(400)を用いた圧力プロフィールのグラフィカル表示である。図６Ｑは、システム容量を有し、時間ｔにて組織から針(400)が除去された圧力プロフィールを示す。
Ｃ。流体粘性
【００９１】
細胞治療の場合に於いて、注入物質即ち注入流体は一般的に、少なくとも１つの細胞要素及び液体即ち搬送要素を含む。細胞要素は、生きて損傷されていない細胞を含むのが好ましいが、死細胞と同様に損傷した細胞もまた治療的な価値を持つ。注入物質の粘性は著しく変わる場合がある。
以上に簡潔に記載されたように、細胞(及び支持された細胞、例えばミクロスフェア)は液体中に一様に分散した粒子のようには挙動しない。細胞の流体搬送にて生じる問題には、一緒に群れる、流路の壁に着く、固着する及び／又は流体が「パックされた」細胞を通って流れる一方、所定場所に留まる(流速が十分に遅ければ)がある。これらの問題に取り組む多くのアプローチは、上記した。
【００９２】
上記に簡潔に述べたように、本発明の幾つかの実施例に於いて、他の問題と同様に、上記の１又は２以上の問題の重要性を減じ又は克服するのに粘性が用いられる。血液は非ニュートン流体であり、粘性は流速及び測定条件の関数であることを意味する。
正常な赤血球容積率に於ける血液は、共通の生体外試験条件の下で３７℃で約４センチポアズの粘性を有する。水の粘性は２０℃で約１センチポアズである。血漿の粘性は、血液の粘性と水の粘性の間の値である。血漿の重要な要素は、大きなタンパク質であるアルブミンであり、血漿の粘性が何故水の粘性よりも大きいかを部分的に説明する。アルブミンの濃度が増加すると、血漿はより粘性になる。
【００９３】
注入物質内の流体が増加すると、幾つかの利点が実現する。例えば、細胞は、よりゆっくり沈着する傾向があるだろう。濃度が同時に増加すれば、沈着する傾向は同様に減少するだろう。
その結果、例えば、注入物質を均質状態に維持するのに、攪拌は殆ど又は全く必要とされない。流れ特性に関し、壁から細胞を引き離し、細胞の塊又は包みを破壊するには、より大きな力が一般に要求される。
より多くの粘性流体で、注入箇所(一般に患者インターフェイス／針(400)の先端)に於ける圧力は、針トラックを漏らし戻る前に、一層大きくなり、注入物質が沈殿する１つ以上の空洞が組織内に形成される。
更に、より粘着性のある注入物質は、容易に逆流、即ち針トラック又は組織内の微細構造/穴を通って、後退させることはできない。本発明の幾つかの実施例では、注入物質の粘性が４センチポアズを越えることが好ましく、６センチポアズを越えることが一層好ましい。
しかし、最適な粘性は一般には患者インターフェース(400)(一般的に針又はカテーテルシステム)に依存する。この点に於いて、患者インターフェース(400)は、最小の内径を具えた流路要素である可能性が最もある。患者インターフェース(400)及び他のシステム考察の流れ特性が与えられれば、当該技術分野の専門家は、所定の用途について最適な粘性を容易に決定することができる。
【００９４】
注入物質の粘性は、いくつかの方法で増加され得る。粘性を増加させる１つの方法は混合物の細胞の割合を増加させることである。細胞濃度を増加させることによって、所望数の細胞を搬送するのに必要な注入量は少しでよいとの更なる利点がある。このように、一層低圧が組織内に生じ、流体の逆流、即ち流れの後戻りの機会が少なくなるだろう。単位量当たりの細胞の数が増加するから、流速も減じられ、流体内に同じ剪断歪を維持することの手助けとなる。
細胞は沈殿され、又は遠心分離機にかけられることにより、濃縮され得て、濃縮された精留物を生成する。或いは、細胞はフィルタ上に集められ、搬送システム内へ洗われたか吸引される。
【００９５】
或いは、搬送液体の粘性は、直径が数十ナノメータから数十ミクロンの範囲である重要でない、即ち「賦形剤」細胞(例えば、赤血球細胞)又はコラーゲン粒子、例えば球体のような他の粒子を追加することによって増加し得る。
【００９６】
ここで記載された方法では、細胞が膨らむか縮むことによって悪影響を及ぼされないように、適切な浸透圧を維持することが望ましい。これは適切な水又は食塩水を加えることにより測定し補充することができる。さらに、様々な有機的又は無機的な緩衝液によってなされる適切なｐＨを維持することが必要である。
【００９７】
流体の分子部分の粘性を増加させることにより、例えば液体のアルブミンの割合を増加させることにより、注入物質の粘性はまた増加され得る。この結果は、流体に単にアルブミンを加えることにより達成し得る。或いは、上記の如く、細胞は濃縮され、多くの液体から分けることができ、十分に増加した粘性を有する新たな液体が加えられた。薄いコラーゲン分子を追加するのは、別の代案である。
コラーゲンとアルブミンの両方は、身体に自然に生じるという長所を持ち、両方とも容易に除去されるか、分解される。当業者に明らかであるとおり、他の自然に発生する大きな分子を使用することができる。合成分子も使用することができる。例えば、Ｘ線の造影は大きな分子で、水溶性で、生理学的な浸透圧にて高い粘性を持っている。
Ｘ線造影の中で、最も大きな粘性は、例えばゼネラルエレクトリックメディカルシステムの一部門であるアマシャムヘルスによって製造されたビスペーク(イオジキサノール)である二量体分子(dimeric molecules)からもたらされる。
２７０ｍｇｌ/ｍｌの濃度は、３７センチグレードで６.３センチポアズの濃度、２０センチグレード及び生理学的な浸透圧で１２.７センチポアズの濃度を有している。３２０ｍｇｌ/ｍｌの濃度は、２０センチグレード且つ生理学的な浸透圧で、２６.６センチポアズの濃度を有している。このようにして、合理的な量のビスピークは注入物質の粘性を十分に増加させるだろう。造影剤の追加は、さらに画像化装置、即ちシステム(500)と協働するマーキング、トラッキング又はマッピング機能を補助する。
他の適切な合成材料は、マサチューセッツ州ケンブリッジの３ＤＭ社によって作られるピュラマトリックス組織付着物(tissue scaffolding)を形成すべく、合成ペプチド・ヒドロゲル使用を含んでいる。十分に低濃度では、長連鎖分子は、注入物質の粘性を増加させるが、固体状ゲルを形成しない。ビーブラウンによって製造されたヘモヘス、ジェロフューシン及びベノファンディンのような合成注入生成品が使用され得る。
特に有用な材料はカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)であり、その一例はデラウエア州ウィルミントンのヘラクレス社によって製造されたアクアロンである。２％の溶液には６０−８０センチポアズの粘性がある。ＣＭＣは脂肪萎縮症の注入可能な治療剤である粘着性のキャリアー、又はスカルプタの賦形剤として使用され、ニュージャージー州ブリッジウォーターのアベンティス・ファーマシューティカルズから入手可能である。
更に、分子、即ちペルフルオロカーボン又はペルフルオロポリエチレンのような不活発な合成の大きな分子の小滴は使用することができる(例えば、公開されたPCT国際出願WO2005/072780号を参照し、その開示内容は引用をもって本願への記載加入とする)。粘性が素早く増加される十分に大きな分子を使用するのが好ましい。
【００９８】
注入物質の粘性は付随的に、ゲル又はペーストとして表される点まで増加される。ゲル又はペーストの場合、細胞は互いに殆ど動かない。細胞はゲルの中に捕らわれたと考えられる。ゲルが注入されるとき、針トラックを通って又は組織を通って戻る注入物質の逆流又は逆行は殆ど無い。細胞は堆積した場所に最初は留まる。ゲルが主としてコラーゲン、合成のペプチドヒドロゲル又はアルギン酸塩で作られて、堆積量が十分に小さくて、酸素及び栄養素が細胞へ拡散するならば(細胞の密度及びタイプに依る)、細胞は身体のゲルの腐敗か分解によって、結局自由になる(freed)だろう。細胞は次に移動することができ、分離して及び／又は処理を達成するのに、必要な機能を遂行する。
【００９９】
ゲル又はペーストは高い粘性であるため、注入は比較的遅いか、又は例えば水のような潤滑用流体がゲルと流路の壁の間に用いて、細胞に対する圧力及び剪断応力を減じる。水を含んでいるゲルは、当然流路の壁の近くに水の層を形成する傾向がある。
或いは、多数のコンテナ、即ちシリンジ(52)(54)等の１つから、水が潤滑剤としてゲルの周りに同心に注入される。ゲルの場合には、上記の如く、流路要素の内径の移り変りができるだけ緩いことが重要である。
【０１００】
細胞は例えばゲル化が生じる前に、先駆物質即ちゲルになる前の材料と混じり合う。或いは、オープンゲルが生成されて、次に細胞を集めるフィルタとして使用されることができる。細胞はゲルへ組み込まれるだろう。組織付着物(scaffold)に関する以前の研究は、この方法で細胞注入に適用することができる。そのようなマトリックスの一例はマサチューセッツ州ケンブリッジの３ＤＭ社によって作られたピューラマトリックス付着物である。
【０１０１】
粘性が更に増加されると、ロッド又は「固体」細胞を含む材料が、「注入され」又は堆積される。固体の注入物質が、注入装置の外部ロッドとして生成され又は形成され、例えば、鉛がシャープペンに装填されるように、注入装置に装填される。
或いは、注入装置は、注入装置の中で凝固する流体/液体の注入物質を装填することができる。ゲルを形成する要素は、注入装置内に別々に導入されて混合され、ゲルを形成する。そのような材料の一例はアルギンであり、それはカルシウムイオンがある状態でゲルを形成する。このタイプの材料は、ミシガン州アンアーバーのニューラルインターベンションテクノロジーズ社によって作られる。アルギンと細胞は例えば、混合することができる。塩化カルシウムが加えられる場合、細胞はアルギンマトリックスが形成されるにつれ、アルギンマトリックス内に捕らわれる。この固体と細胞は次に注入されて、針トラック又はどこかから漏れ出ないだろう。
【０１０２】
或いは、細胞で満たされた固体マトリックスは、マトリックス内へ及びマトリックスを通って細胞を育てることにより生成される。針の形をしている患者インターフェース(400)は、マトリックスへ単に針を挿入し芯を切断することにより、マトリックスで満たすことができる。
このコアリング/装填は手によって行うことができるが、針が毎回異なる部位を切断することを保証する適切な機械治具を使用して為されれば、一層反復可能である。
針が患者の組織内の適切な位置に入れられる場合、固体コアは例えば液体又は固体の探り針で後ろから押すことにより、針から外れる。
【０１０３】
上記の如く、高粘性材料、即ち固体を注入することの利点の１つは、該材料は針トラックから後方へに漏れることなく、組織の外側に漏れて、周りの組織/器官内に入り又は組織全体に拡がる点である。しかし、それらの特性は細胞の位置を組織内の小領域に制限する。
頭皮の、又はパーキンソン病の脳の中への細胞注入のような幾つかの用途では、この制限は問題ではない。心臓の細胞療法のような他の幾つかの用途に於いては、現在の動作理論では、細胞が組織領域に亘って用いられると決定する。このように、細胞を組織の範囲に亘って広げるには、上記の如く、針が引き戻されるにつれ、粘性流体か固体が注入されることが望ましい。
針によって形成された穴は、変異した組織の戻りによってではなく、むしろ注入物質で満たされたり、または任意に過剰充満される。針が組織表面に対して浅い角度に挿入される場合、このアプローチにより、大きな領域が非常に粘着性のある材料でも処理されることができる。この概念は上記の複数の針の実施例について使用することができる。注入の調整及び針の引き出しは、少なくとも一部がコントロールシステム(200)を使用して、実行されるのが好ましい。
【０１０４】
或いは、固体の注入物質は、シリンダ内で予め製造され、鉛がシャープペンに入れられるようにシリンダは多数の植え込み針に挿入される。
【０１０５】
更なる実施例に於いて、細胞を含む固体のロッドは、心臓又は脳の組織に、針又はカテーテルの補助無しで、組織内に刺さり埋まるように形成されることができる。複数の突き刺し又は貫通するロッド又は他の固体注入要素は例えば、略同時に用いられ、又はアプリケータを具えたアレイとして一時に用いられる。
図６Ｒは、固体の注入物質の分離部(1082)を含むアプリケータの例を示し、分離部は全部又は一部が組織内に略埋められる(図６Ｒの右側を参照)。
分離材は幾つかの更なる機能を有し、該機能は損傷から主要な治療剤を保護する緩衝剤としての機能、主要な治療剤を組織の更に深くへ押す機構としての機能、治療箇所のキャップとしての機能、又は使用者が注入の跡を視覚的に、又は補助感知装置即ち画像化装置を用いて追うことを可能にするカラー、放射線学又は他のマーカーとしての機能を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
針が１回の注入で搬送されるよりも多くの固体注入物質を保有している場合、針が組織を離れる時、又は離れる前に搬送を止めるのが好ましい。これはコントローラシステム(200)によって注入物質の搬送及び深さ停止を操作しておれば、最善に行われる。この場合、深さ停止はコントローラシステム(200)によって、設定可能である。使用者は例えば、最初の深さ及び搬送されるべき量を設定することができる。次に針は深さ停止が組織に接するまで挿入される。インジェクタは次に駆動される。注入が生じると、深さ停止が動いて、注入物質が搬送されるにつれて、針は制御されつつ取り出され、その間、使用者は深さ停止と組織間の接触を維持するだけである。使用者インターフェース(700)は、注入がいつ完了するかを示し、使用者は次の箇所へ移動することができる。
深さ停止は侵入の適切な深さを保証するのに使用され得る。そのような駆動機構は、当該技術分野で既知の制御アルゴリズム手順を用いるコントローラシステム(200)によって容易に制御され得る。
Ｄ．一般化された細胞搬送流れモード
【０１０７】
複数で様々なフローモード及び本発明の実施例の記載は例えば、図７Ａ乃至図７Ｆを参照して略記載される。図７Ａに於いて、３つの流路要素が、この図に於いて同心のシリンダＡ、Ｂ及びＣとして示される。夫々Ａｄ、Ｂｄ及びＣｄと印付けられた基端が患者の最寄りの端部である。エフェクタは、流路要素の先端部上にあり、該要素は患者及びエフェクタを保持し位置決めする手段と相互作用する。流路は１又は２以上の流路要素によって決定される。図７Ａに於いて、流路１は流路要素Ａの内側である。流路２は流路要素Ｂの内側であって、流路要素Ａの外側である。流路１及び２は、流路要素Ａが停止する箇所と繋がり、流路２及び３は、流路要素Ｂが停止する箇所と繋がる。この繋がりは、患者上又は患者内又は患者に達する前の幾つかの地点である。
【０１０８】
流路は１又は２以上の物理的な流路要素からなり、医療装置の技術分野の当業者に公知の多くの材料の何れかから作られ、流路要素は流体を汚染することなく、動的又は静的の何れでもその中に含むことができる。例えば、それらは、金属針のような１つの堅い流路要素であり得る。それらはプラスチックチューブ、即ちカテーテルのように柔軟であり得る。幾つかの要素は堅く、他の要素は柔軟であり得る。または、１つの流路は針のような堅い流路要素に接続された、チューブ片のような柔軟な流路要素のような多数の流路要素から構成することができる。
【０１０９】
図７Ａ乃至図７Ｆに示された流路要素は、システム内で用いられるならば、動力付きポンプ及びマニホールド又はそれらの均等物の下流にある。流路要素が流体と接触するあらゆる要素を意味することにより、図７Ａ乃至図７Ｆに示されないポンプ及びマニホールドが流路要素に含まれる。流体と接触する図４のエフェクタは、流路要素として含まれている。
【０１１０】
最も簡単な流路は、図７Ｂに示される。それは１つの流路要素Ａと１つの流路１を有する。本発明に於いて、この流路を介して送られ得て又は送られるだろう多くの流体がある。背景で述べられた手動の実務に於いては、流路要素Ａはシリンジに接続されて、細胞又は薬剤とともに流体を注入する針である。従来技術である手動の操作に於いて、ポンプはシリンジ及び作業者の手であり、コントローラシステムは彼又は彼女の頭であり、注入される流体は細胞を含む治療用の流体であり、マニホールドはない。ポンプは流路１内に直接注入する。
【０１１１】
幾つかの実施例に於いて、本発明は手を１又は２以上の機械的又は電気的に駆動されるポンプ、即ち制御されたインジェクタに置換する。多数のインジェクタ及び／又は多数のコンテナを有するインジェクタが、マニホールド又はバルブ構成と共に用いられるならば(例えば、図３を参照)、幾つかの流体が連続的又は断続的に注入され得る。例として、用いられる流体は、治療上の注入物質を含み、例えば流路要素を充填し又は治療上の注入物質をフラッシュする１又は２以上の生理食塩水又は同様の生理学的な流体、粘度調整剤、潤滑剤、組織開き剤(tissue cracking)即ち開口薬剤(opening agent)、箇所マーキング薬剤、及び箇所を塞ぎ又は針又はカテーテルトラックを充填するシール又は接着用薬剤を含む。そのような流体の詳細な使用は、本記載の種々の部分で記載される。
【０１１２】
２つの流体の実施例は、治療用流体と生理食塩水を含む。流路１は、先ず生理食塩水で充填されて、流路から総ての空気を除去する。次に、注入される治療用流体の量に比較されるものとして、流路内に含まれる量に基づいて、この場合は針であるエフェクタが目標とする組織内にある間に、パージ用流体が流路に残る。流路内のパージ用流体は、治療用流体の注入前に単に組織内に注入される。そして付随的に、治療用流体の注入後に、例えば生理食塩水であるフラッシュ用流体が注入され、一層多くの治療用流体を流路要素の外に出して、組織内に運ぶ。
【０１１３】
図７Ｃに於いて、２つの流路要素Ａ＆Ｂがある。同様に、図７Ｄに２つの流路要素が示される。これに似た構成は、公開された米国特許出願2004/0254525号に開示されており、その開示内容は引用を持って本願への記載加入とする。この出願に於いて、それは血管壁を傷付ける薬剤の注入を、該壁を傷付けない別の薬剤で囲むように用いられた。本発明では、流路１を通って治療用注入物質を、及び比較的低い粘性を有する生理食塩水のような流体を流路２を通って注入することは、それらが流路２を通って患者に流れる際に、高い剪断応力から治療用注入物質内の細胞を保護するのに役立つだろう。
容易に利用可能な計算上の流体力学(ＣＦＤ)モデリング、例えばニューハンプシャー州レバノンのフルーエント社から入手可能なフルーエント及び他のソフトウエアパッケージを使用して、適切な流量及び流速を選択して、所望の流れ及び安全な剪断応力レベルを維持することは可能だろう。
この場合、流路要素Ａの外側の運搬距離、ＡdからＢdまでの物理的な距離は、おそらく比較的長いだろう。
【０１１４】
図７Ｃ及び図７Ｄの流路の第２の応用例は、流体の非同時搬送を含む。流路２を通る最初の流体は、組織内の空間を「開く(cracking)」即ち開くように、比較的高圧及び高速である。その流体が組織内へ消えた後、又はそれが流路２を通って後ろに吸収された後、治療用注入物質は流路１を通って搬送される。
或いは、別の流体は、フラッシュ用の治療、即ち組織内に治療流体を運んだ後に、流路２を通って搬送される。図７Ｄに示す第３の応用例では、ＡdからＢdまでの非常に短い距離のベクトルを有し、実際は負である(ＡdからＢdまでのベクトル距離が負であることは、流路要素Ａが実際は、流路要素Ｂを通って突き刺さることを意味する)。
実施例のこの応用例にて、注入物質は流路１内を患者に向かって流れ、幾つかの注入物質は流路２を通って患者から離れて戻される。流体力学の法則は、十分な速度に達した流体流れ内の粒子又は対象物を壁から遠ざけて流れの中心に集中させる。これは動脈の正常な血流の中で起こる。
生理学のシステムでは、幾つかの血管枝は、細胞が豊富な流れ中心から血液をとるために組織の「クッション」を使用する(血液循環の生理学及び生物物理学、第２版1972、アランシーバートン、LC# 70-182003、第５章)。
逆に、流路２は、細胞が少ない又は細胞が無い幾つかの流体を取り除き、それによって組織内に注入された流体の全量は、組織に配送される所定量の細胞数に合わせて減ぜられる。これにより、治療的価値がない流体によって無益に膨らんで増えた組織は縮小されるか除去される。
或いは、流路２はシステムからパージ流体を除去するのに丁度十分な長さであって、流体を引き出すことができるが、治療用流体が到着すると、液体を引き出さない長さである。流路２はフィルタを組み込んで、細胞が無駄に除去されず浪費されないことを確実にした。
【０１１５】
或いは、流路１は治療用流体の搬送に用いられ、流路２は箇所マーキング流体、即ち針又はカテーテル充填剤跡を搬送するのに用いられる。これは、流路要素Ａが延長されて流路要素Ｂの端部を通過する場所で用いられるのが最も良く、それによって流路１が跡充填剤流体によって塞がれることはない。更に、流路２は流路１内で、流路１内のアルギン酸塩をゲル化する、例えばカルシウムイオンと反応する流体を運搬することができた。
【０１１６】
細胞搬送についての１つの難題は、細胞が落ち着き易く、長く留まり易く(stick)、細胞同士又は流路要素の内側で群がり易いことである。これを解決する１つのアプローチは、流れは注入の大部分について用いられるよりも高い、即ち早い速度で開始することである。第２のアプローチは、図７Ｅのアプローチである。注入物質は流路１に引き戻され、その一方、パージ即ち生理学的溶液が同じ流速で流路２を下って注入される。流路１内のこの逆流は、患者から如何なる流体も引かずに、あらゆる群即ち粘着物を失わせるのを手助けするだろう。
その後、注入が流路１内にて前方向に流れ始めると、以前に流路２を下って注入された量に略等しい量が除去されるまで、流路２の外に吸収される。同様に、これはパージ流体が組織に殆ど搬送されない又は全く搬送されないことを確実にするのに役立つ。次に注入は好ましい搬送スキームに従って進められる。
【０１１７】
図７Ｆは、図７Ａの流路要素を示し、典型的な流体流れが示される。流路１は治療用の注入物質を搬送し、流路２はより低い粘性を具えた「潤滑用」流体を同時に搬送する。
２つの液体は、流路要素Ｂの端部Ｂｄまで、一緒に流れる。端部Ｂｄでは、潤滑用流体は流路３上の吸収によって除去され、より濃厚な細胞を搬送する流体が組織に配達される。この例から、２つの流路について上記された総ての機能は、図７Ａと図７Ｆの３つの流路を用いて実現することができることは明白である。
【０１１８】
幾つかの実施例に於いて、一般に探り針(stylet)と呼ばれる剛体の針は、組織に挿入される場合、中空の流路要素の内部にある。これはしばしば行われ、組織の芯は中空の流路を充填せず、及び組織への損傷を最小にする。
しかし、剛体の探り針が引き出されると、該針は先端にて組織を吸収し、及び／又は中空の流路は空気で充填される。特に搬送が血管中のカテーテルを通る場合、この空気が患者に注入されないことが一般に望ましい。図１００ｂに似ている多数の流路の実施例が、この問題を除去するのに使用することができる。
流路要素Ａが当初は剛体の探り針である場合、流路２は要素Ａの周りの空間を僅かに気圧調節するために使用することができ、その結果、流路２が移動すると、液体は空間を充填するために流れる。これにより、流路要素Ｂの基端部でシールが要求される。
エラストマー材料でしばしば作られるそのようなシールは、医療技術に於いて周知であり、特に介入及び特別の手続き研究に関して有名である。止血バルブ及び針のないポートは同様の装置の例である。
【０１１９】
マーキング、即ち跡を充填する流体の注入が、エフェクタの引き出しと自動的に組みあわされるのが好ましい。エフェクタの位置は、当該技術分野の公知の方法で追跡することができる。同様に、治療用流体の注入はエフェクターの動きと同時にすることができ、エフェクタによって残された跡は、治療用流体で満たされる。上記のような注入が終わり、針が引き出され得ることを使用者へ表示すると同時に、マーキングが生じる。
【０１２０】
様式化された流路要素が概ね記載され、それは例えば同心のシリンダである。多くの場合に於いて、これは流れの均一性を最適にし、層流を維持するのに役立つ。一般に偏心的なシリンダは製造するのがより簡単であり、特にそれらが接して共通の壁を有する場合がそうであり、使用に際して幾つかの利点を有する。
同心であることを要求しないことに加えて、本発明の殆どの概念が並列か隣接した流路要素、又は実際は患者に合うか接続するだけの全体として個別になり得る流路要素で達成される。
接続に於いて、別個であるか混合されるかの必要に基づいて、及び流体の詳細に基づいて、それらは同心であっても、同心でなくてもよい。そのような実施例の構造アセンブリは、医療機器及び使い捨て製品の技術分野に於いて、周知のそのような技術を用いる。別個に成形された及び／又は機械加工された部品を組み立てるのに接着剤が使用され得る。幾つかの例に於いて、金属又はプラッスチック要素を他のプラスチック要素に取り付ける(capture)のにインサート成形が有利に用いられる。共押出法(co-extrusion)は、著しく長い流路要素を作成することができる。エラストマーシールを備えたアセンブリは、図５Ｃ及び図５Ｄのような幾つかの実施例に適用可能である。
【０１２１】
更に、図７Ａから図７Ｆは、理解を明瞭にするためであり、長さ、幅又は大きさを計るためではない。流路要素は直径、断面部、形又はサイズ又はそれらの長さに亘るテーパを変更してもよい。幾何形状の例が、実施例の応用に関して述べられる。一般に、明瞭さと一貫性のため、治療用流体は流路１を通って搬送されると述べるが、もし流路要素が流体と適合性をもち、剪断応力が十分に低ければ、流体は一般に、流路のうちの何れを通っても搬送されることができる。流路要素の壁は線として示される。他のところに述べられるように、乱れは一般に細胞を破損している。
【０１２２】
あらゆる縁を丸め又はテーパ付ける必要は、特定の場合に用いられる厚み、粗度及び流体流れパラメータに基づく。乱流の生成は、別記された計算流体力学パッケージを使用して、モデル化し回避することができる。エフェクタ自体が組織を貫通する必要はないが、針を介して挿入され、以前に作られた跡を介して挿入され、又はガイドワイヤ越しに挿入される。他の例にあっては、エフェクタが組織を貫通するのに十分に強く且つ鋭いことが必要な場合は、流路要素の壁厚及び縁形状は、それに対応できる(competing)設計上のニーズがあるだろう。そのような地点にて、治療用流体は組織内に注入され、制御されない構造に入るから、層流に対する要求は緩和され、少なくとも鋭角の縁は丸み付けられて、段階的な過渡及びそれに続く渦巻きの生成を最小にすることが予想される。
ポンプ／インジェクタシステム及びコンテナ
【０１２３】
本発明の幾つかの実施例では、ポンプ/インジェクタシステム(100)は、組織及び特に心筋に機械的に液体を搬送するように構成されている。上記の如く、搬送される可能性のある有益な液体の中で、自己の骨髄から取り出された前駆細胞は、鬱血心不全に生じる心臓組織の疾病の治療の見込みを提供し、ドーパミンを生じる細胞は例えば、パーキンソン病を治療する見込みを提供する。これらの及び他の応用例に照らして、本発明の幾つかの実施例では、ポンプ/インジェクタシステム(100)は、例えば細胞の取り扱い及び搬送に特別の注意を用いて設計された。そのような細胞を搬送するポンプ又はインジェクタの幾つかの実施例に表れる好ましい特徴は、次のものを含んでいる:１)一定で反復可能な投薬サイズ、２)使い捨て容器で包まれた１５−３０ｍｌの全容積、及び／又は３)要求され次第、所定時間、例えば１秒又はそれ未満に機械的に注入される特定量。
このようにして、本発明の幾つかの実施例では、ポンプ/インジェクタシステム(100)は、特定量の流体を例えば、心筋又は脳に一定且つ正確に搬送し、全量が注入の全回数に亘って正確に分配され、適切な速度で搬送されることを確実にする。
【０１２４】
図８Ａに示す実施例にて、使い捨てのコンテナ即ちシリンジ(50")が、ポンプ/インジェクタシステム(100")に簡単な２段階の操作で、安全且つ確実に取り付けられる。使い捨てのコンテナ即ちシリンジ(50'')の簡単で確実な取り付けにより、作業者の努力及び時間が減り、その一方、誤りの危険が減少する。簡単な動作での取り付けにより、シリンジプランジャ(56")が注入用に前に押され、取り外し及び使い捨て(必要ならば)用に使用者が少ない努力で引き出すことが可能になる。
図８Ａにて示されるように、インジェクタ(100")はシリンジ(50")を受け入れるシーティング、即ちクレードル部(105")を含んでいる。シリンジプランジャ(56")の後部は、付属フランジ(58")を含み、それはインジェクタ駆動部材(110")の前端部上の保持シーティング(112")と協働する。
フランジ(58")及び／又はシーティング(112")は例えば、１又は２以上の弾性材料から形成されて(例えば、ポリマー技術分野で公知の高分子材料)、シーティング(105")内でシリンジ(50")をしっかりと保持するように形成されて、インジェクタ(100")と作動的に結合する。シリンジ(50")をインジェクタ(100")に取り付ける為に、シリンジ(50")は図８Ａの左上部に示されるように、インジェクタ(100")に対して角度付けられる。この傾き方向に於いて、フランジ(58")はシーティング(112")に連繋して設置され、シリンジは図８Ａの右上部に示されるように、シーティング(105")と一列になるように動かされる。
【０１２５】
例えば、図８Ｂに示されるように、機械的に駆動される駆動部材、即ちピストン(110")は、例えばネジ駆動装置で、使い捨てのシリンジのプランジャ(56")を前に押す。注入駆動機構は例えば、米国特許第4,677,980号、第5,383,858号、第6,585,700号、公開されたPCT国際特許出願WO02/04049号及び1994年8月18日に出願された米国特許出願第10/921,083号に記載されており、これらの開示は引用を持って本願への記載加入とする。
ネジ駆動装置は例えば、非常に正確なステッピングモータ(120")及び小さく強力なバッテリ(122")によって動力供給される。小さなポンプを駆動するこの信頼性のある方法は、適切に小さなパッケージの中で正確さと力を維持する。
【０１２６】
図８Ｃに示されるように、ネジ駆動要素(1110)及び電磁気モータ(1120)の一部を含むカスタムアセンブリ(1100)が、当該技術分野で公知の如く、更なる回路及びモータ要素を含むハンドル／ハウジング(1130)内に挿入され、注入の駆動に必要なモータアセンブリが完成する。この機械的駆動アセンブリを著しく小さくするアプローチは、流体注入量が最小のときにさえ適切なインジェクタを提供する。
【０１２７】
図８Ｄは、患者の脳へ例えばＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥを注入するのに使用される、本発明のポンプ/インジェクタシステム(1200)の実施例の使用を示す。本実施例に於いて、インジェクタシステムは、シリンジ(1220)から患者へＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥを伝えるシリンジポンプ(1210)を含んでいる。
図９Ｃに関して以下に記載されるものとして、シリンジポンプ(1210)は無菌のバッグ又は他のコンテナシステム、即ちバリアで囲むことができる。図示された実施例では、シリンジ(1220)は可撓性チューブ(1250)の長さを介して、定位固定のフレーム、即ち同様な局在化装置(1240)によって局部的に留まる針(1230)と流体が流動可能に繋がる。当該技術分野で公知の如く、針(1230)は取り外し可能な探り針を配備して、組織内の芯への前進を防ぐ。更に、針(1230)は局在化装置(1240)に作動可能に繋がったカニューレを通る。現行の手動技術と比較して、可撓性チューブ(1250)を介したシリンジポンプシステム(1210)の針(1230)への接続は、針(1230)及び局在化装置(1240)を力、トルク、又は振動から隔絶する。
【０１２８】
現行のＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥの手動注入と比較して、本発明のポンプで駆動されるシステム(1200)はまた、流れ、量及び圧力の制御及び自動ローディングとの利点を提供する。ポンプシステム(1210)はまた注入し、服用量をパルス状で搬送し、又は２相或いは多相注入を行う前に、反転することができる。
【０１２９】
幾つかの実施例では、対象の注入物質(例えば、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥ)は、針(1230)の中のみに存在し、フラッシュ用流体は患者の脳内にＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥを注入するのに用いられる。そのような実施例では、例えば、注入物質が受ける剪断力を制限することができる。
【０１３０】
図８Ｅは、細胞を注入する(例えば、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥ)のに適した本発明の注入システム(1300)の他の実施例を示す。この実施例に於いて、流体を含むシリンジ(1320)に作動可能に接続されたシリンジポンプ、即ち他のインジェクタ(1310)は、シリンジ(1330)を機械的即ち油圧駆動するのに使用されて(チューブ、即ち導管(1324)を介して)、シリンジ(1330)は定位固定のフレーム(1350)に作動可能に繋がった針(1340)を介してＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥを搬送する。再言すると、シリンジポンプ(1310)及び／又はシステム(1300)の他の要素は、無菌のバリアで囲まれ得る。
例えば、図８Ｄに示されるようにＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥを直接伝えることと対照的なものとして、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥを含んでいるシリンジ(1330)を駆動するのにシリンジポンプ(1310)又は他の駆動機構を使用することによって、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥの流路長さは短くなる。
【０１３１】
幾つかの実施例に於いて、本発明のポンプ/シリンジシステムは、計算された量を搬送するようにプログラムされることができ、それは統計アルゴリズムのようなアルゴリズムに基づいた生存可能な細胞の所定量と一致する。所望量の幹細胞について、アルゴリズムは、ライフサイクルの所定時間及び薬剤の処理時間について必要な量を決定する。
【０１３２】
例えば、ＦＤＧは、それが作られた時から１１０分の半減期で崩壊することが公知である。生きている幹細胞が、搬送中に受ける条件の下、標準的な(nominal)の寿命を有し、そして時間経過及びシリンジ/瓶の向きの結果として、沈殿(settling)又は密封を経ることもまた知られている。
【０１３３】
この情報を与えられて、インジェクタは細胞が培養されてから現在までの時間を演算して、シリンジ/コンテナに残っている生きた(生存した)細胞の割合を決定する。時間超過を生じる大きな沈着細胞があれば、インジェクタは沈殿細胞の量を演算し、例えば早期の注入は少ない量及び後の注入は多い量、又はその逆の量を含む流れプロフィールを決定して、所定のコンテナについての最初から最後の注入まで、一定量の生存した細胞を供給する。アルゴリズムは、各注入について所定量の生きた細胞(生きた細胞の数)を搬送するのに、各注入に要求される量を計算することができる。スライド細胞数又は培養温度のような他の要素も、アルゴリズム内で考慮される。細胞測定が搬送時間中に周期的に得られると、これはアルゴリズムを更新するために使用することができる。
【０１３４】
更に、幹細胞が例えば針、チューブ又はシリンジから解き放たれるのに流速が早いことが必要であることが知られておれば、流れは注入の当初にて細胞を解き放つべく高速で搬送され、やがて搬送を安定すべく、減速するように調整することができる。
使用者インターフェイスシステム
【０１３５】
外科の現場はしばしば、混み合った、刺激に満ちた環境である。本発明の装置及びシステムの使用者は、しばしば外科用手袋、ガウン、マスク及び顔遮蔽の積み重ねを着用している。流体搬送システム(５)の使用者インターフェイス(700)(図４参照)は、動作中に容易で、適切且つ適当なフィードバック及び入力制御を使用者に提供するのが好ましい。
【０１３６】
使用者に提供されるフィードバック、即ち情報は、注入される総量、搬送されるべき残っている量、注入投与量、進行中の注入状態、注入領域のマップ(例えば、コンピュータで生成された３−Ｄマップ)、注入がされた位置、注入がされるべき位置、細胞の生存性、注入された細胞数、孔空け(reaming)された細胞数、及び流速を含むが、これらに限定されない。
使用者に提供される制御情報は、投与量、注入開始/停止、注入位置及び流速を含むが、これらに限定されない。使用者に提供される制御情報は更に、使用者が反復可能で正確な一定の投与サイズに容易にアクセスでき、正確に制御でき、手動制御注入に固有の不正確さがないのが好ましい。
【０１３７】
図９Ａに示す一実施例に於いて、スイッチアセンブリ(1350)が患者インターフェイス(400)(例えば、永久的又は一時的な何れでも深さ停止機構(1400))の近傍に作動可能に接続される。深さ停止機構(1400)は例えば、組織に接して、針(400)が組織を貫通する深さを制限する接触面(1410)を含む。針(400)の先端部に対する接触面(1410)の位置、即ち貫通深さは例えば、ネジ(1420)又は他の調整機構によって調整される。スイッチアセンブリ(1350)は、個別の注入を開始するのに用いられる。ボタン機構(1360)又は他のインターフェイスは例えば、使用者に触覚的なフィードバックを与える。また、スイッチ回路に接続された小さなＬＥＤ(1370)が各注入の開始と停止を視覚的に合図するのに使用され得る。
【０１３８】
図９Ｂに示す実施例に於いて、スイッチアセンブリ(1350)及び深さ停止機構(1400)に作動可能に接続すると示されるポンプ/インジェクタ(100")及びシリンジ(50")のシステムサブアセンブリが使用者に取り付け可能で、使用者に着用される。コントローラシステム(200)の一部又は総てが、インジェクタハウジング内に含まれ得る。使用者は例えば、システムサブアセンブリを使用者の前腕に取り付けることによってシステムを作動し、それによって両手を自由にして、外科分野で指先端ユニット/スイッチアセンブリ(1350)(図９Ｂ乃至図９Ｄを参照)を操作する。両手が自由な状態で、使用者は手順中に、より一層に物理的に機敏であり、より正確且つ確実に制御する。
更に使用者が着用可能なインジェクタシステムは、外科の分野で、有益な空間を解放することができる。図９Ｃは、本発明の流体搬送システムの少なくとも一部を囲む無菌のバリア(1450)の使用を示す。図９Ｄの実施例では、バリア(1450)は例えばポンプ/インジェクタ(100")及びシリンジ(50")のシステムサブアセンブリの使用者によって着用可能な柔軟なバリア(例えば、柔軟な高分子材料)である。
使用者は、例えば、無菌領域の外側にあるポンプ/インジェクタ(100")及びシリンジ(50")の着用可能なシステムサブアセンブリを着用し、次にサブアセンブリを覆う無菌カバー(1450)を着用して、無菌領域の無菌状態を維持する。或いは、サブアセンブリは無菌状態で提供され得る(例えば、無菌のパッケージング中)。
ポンプ/インジェクタ(100")及びコンテナ(50")は一回使用の後に使い捨てであり得る。ポンプ/インジェクタ(100")は更に多数の用途に備えて、滅菌され得る。無菌のバリアも、非着用のポンプ/インジェクタ(100")の実施例及び本発明の他のインジェクタに関して使用され得る。
【０１３９】
ポンプ/インジェクタ(100)及びシリンジ(50)のシステムサブアセンブリ及び他のシステム要素は例えば、ＭＲ環境で使用するのにＭＲ適合性をもつように作られ、その例は、米国特許第5,494,035号、公開されたＰＣＴ国際特許出願ＷＯ02/082113号及びＷＯ03/006101号及び2004年8月12日に出願された米国特許出願第10/916,946号に記載されており、それらの開示内容は他の画像システム環境と同様に、引用を持って本願への記載加入とする。
【０１４０】
図９Ｄに示されるように、ポンプ/インジェクタ(100)及びシリンジ(50)のシステムサブアセンブリは、簡単な調整可能なアームバンド又は他のストラッピング(1460)のような取付機構を用いて使用者に取り付けることができる。ストラッピング(1460)は、例えば、ＶＥＬＣＲＯ(商標)又は他の固定技術分野で公知の他の固定機構のようなフック及びループタイプの固定具を含むことができる。使用者の前腕にサブアセンブリを取り付ける際に、装置(100")に位置する一組の制御機器は、使用中は使用者の目に向けて、「上方を」向いているのが好ましい。
ディスプレイと名称表示(nomenclatute)を適切に向けると、右及び左利きの両方の使用者にとって、使用が容易になる。前腕ユニット上のディスプレイを明瞭に見ることで、使用者は、装置の種々の機能的なパラメータの知識に容易にアクセスし及び認識を有して、エラー又は誤算の可能性を小さくする。
【０１４１】
図９Ｅに示すように、前腕ユニットの１又は２以上のディスプレイ上に表示された情報は例えば、30"以内から明白に判読可能になり得て、例えば残りの注入;なされた注入;服用量;残量;注入された量;進行中の注入;完了した注入;装置の状態；バッテリー動力注入などの連続的な表示/フィードバックを使用者に供給する。
【０１４２】
使用者への情報/フィードバックは、或いは又は更に、使用者の視野に残るように取り付けられたディスプレイを使用して提供することができる。使用者の視界にいつでも関連情報を提供する(place)ことによって、使用者は手元の手順から眼を離すことなく、情報を調べることができる。
図９Ｆの実施例では、例えば、インジェクタシステム(100")に繋がったディスプレイ(1470)は使用者に着用されたヘッドバンド(1490)に付けられたフレーム、即ち支持部材(1480)に取り付けられる。
直列型測定/センサフィードバック/システム制御アーキテクチャ
Ａ．患者の生理学パラメーター
【０１４３】
本発明の一実施例に於いて、患者インターフェース(400)は、１又は２以上の生理学的な測定装置、システム又は機能を有し、又は作動可能に繋がる。例えば、そのような装置は、心臓組織の虚血で梗塞した領域のような損傷した組織の位置を決定することができる。
【０１４４】
Ｊ＆Ｊ/コーディスの子会社であるバイオセンス−ウエブスタは例えば、カテーテルが取り付けられた電極を用いて、心臓の電気的・機械的な活動の機能マップを作成するシステムを開発した。そのＮＯＧＡカテーテルはカテーテル実験(cath lab)で使用されて、心臓内壁の虚血され且つ破られた領域の位置を決定する。
梗塞が治療できない死細胞に関係する一方で、虚血が酸素搬送の減少によって心筋にもたらされ、血流を回復する手続きによって正すことができるので、それは治療の評価に役立つ。細胞が着床すると、虚血に対する梗塞の診断に基づいた計画が異なることになるだろう。
【０１４５】
ＮＯＧＡシステムに於いて、電極に接している位置は、標準的な電磁気のトラッキングシステムによって実時間で追跡される。心臓の活動のマップを作成するために、データはコンピュータによって使用される。データは心臓の内側から(以下を参照)、又はカテーテル又は感知針を使用して外部からサンプリングすることができる。
【０１４６】
米国特許出願第6,892,091号は、心内膜上の唯一の地点で電圧及び機械的な負荷をサンプリングすることにより、心臓の電気的・機械的な活動を写像することができるカテーテルを開示し、その開示は引用を持って本願への記載加入とする。
活動の三次元のカラーマップは、カテーテル先端を電磁気的に追跡することによって決定されたサンプリングされた組織の位置と、データを関連付けることにより作成される。
【０１４７】
心臓の組織中の虚血又は低酸素症を監視する他の方法は、カテーテルが取り付けられた即ち針が取り付けられた酸素プローブの使用による。これらの装置は、組織と接触する侵入性の装置の中で、又はその装置に取り付けられた電気化学的装置である。
これらの装置は、灌流された組織の中及び組織の周りに存在する部分的な酸素圧力に対応することができる。幾つかの市販装置は、英国、オックスフォードのオックスフォード−オプトロニクス社から入手可能である。
【０１４８】
本発明の幾つかの実施例に於いて、治療用装置は、診断用装置に連結されて、治療用流体、細胞、細胞キャリア(例えば、ビードを含む)を例えば、損傷した心臓組織箇所に注入する。例えば、図３に示すように、システム(５)は例えば、(１)治療用流体、乳剤、懸濁液、ゲル、固体などを上記の組織内に注入する患者インターフェース(400)(例えばカテーテル又は針)；(２)患者及び／又は患者の組織の１又は２以上の生物理学的特性を測定する１又は２以上のセンサ、測定装置即ちモニタ(600)(例えば、患者インターフェース(400)内又は患者インターフェース(400)上に、又は患者に作動可能に接続して設置される)；(３)患者の領域を表示する１又は２以上の画像化システム(500)(例えば健康な組織とは識別可能な虚血又は梗塞)；(４)それによって作業者が画像化システム(500)を使用して、患者インターフェース(400)(例えば、上記のセンサを用いて)を損傷した組織領域(例えば、虚血組織)に案内して、治療用流体、細胞又は細胞キャリアを注入することができるフィードバックシステムを含む。
【０１４９】
感知装置は例えば、組織に直接接触して、十分に灌流した組織、又は梗塞した(死んだ)又は虚血した(気絶した)組織を識別することができ、虚血した組織への注入は影響を受けた領域に機能を戻す可能性があると推定できる。
測定に基づいて、システム(５)は、コントローラシステム(200)を介して、注入を許可するか却下することができる。システム(５)は、治療用流体の搬送の前に、組織条件の作業者に少なくとも警告又は知らせるのが好ましい。
【０１５０】
システム(５)はまた、測定又は感知装置を含んで、組織内の血流の量又は毛細血管の灌流を検知する。一実施例に於いて、センサは組織に直接接して、灌流した組織内の血液量の変化に即座に反応する。そのような装置の一例は、サーミスタであり、接触点に於ける温度変化によって示されるように、血量の素早い変化に敏感である。サーミスタは僅かな温度差に応じてその伝導率を変える。測定の感度は、参考用として役立つ１つのサーミスタを備えた１対のサーミスタを使用することにより増加され得る。
【０１５１】
他の実施例に於いて、測定又は感知装置は、一対として構成された接触型又は非接触型の赤外線光源及び赤外線センサである。この一対のセンサは、組織中の反射され散在した光を感じることにより、血液灌流内の小さな変化に反応する。大きく灌流された組織は、赤外光の散乱及び吸収に関する血液の光学的特性故に、虚血か梗塞した組織と容易に識別される。
この原理は、当該技術分野で公知である(例えば、米国特許第6,122,536号を参照し、その開示は引用を持って本願への記載加入とする)が、経皮的な医療機器に接した組織の灌流を調べる感知システムは独自のものである。
【０１５２】
患者インターフェース(400)(例えばカテーテル、針又は内視鏡)の先端近傍に存在するセンサを位置決めするために、更なる小型化された装置が配備されて、治療を受ける組織に関するセンサの位置を決定する。
その後、センサの位置は、画像化システム(500)によって作業者のために表示された組織の画像に重ねることができる。このタイプの医学的な位置決めシステムは、米国特許第5,526,812号に例えば記載され、その開示は引用を持って本願への記載加入とする。そのようなシステムは電磁気領域及び該領域を感知し、コンピュータグラフィックスシステムによって処理するセンサ位置を３点設ける(triangulate)多数のアンテナループを用いる。上記の如く、本発明は例えば治療の投与に先立って、殆ど実時間で組織内の血液灌流のマップを提供することができる。
【０１５３】
呼吸及び／又は心臓機能のような生理学的なパラメータが測定されて、例えば位置決め機能、通路機能又は注入タイミング機構を付与する。例えば、図１７Ａは、心臓の動きを測定し注入を同期させるのに用いられる心電図(ＥＫＧ)の使用を示す。
このシステムに於いて、コントローラシステム(200)は、心臓の活動を測定するＥＫＧモニタ(例えば、監視システム(600)の一部)に作動可能に繋がる。コントローラシステム(200)は、ポンプシステム(100)及び／又は患者インターフェイス(400)を制御するのにその情報を用い、例えば心筋が緩められる場合に(心拡張中に)、流体を搬送して一層多くの流体の搬送及び分配を可能にする。
搬送中のマーキング及びマッピング
【０１５４】
システム(５)の幾つかの実施例に於いて、搬送された流体のマーキング及び組織領域のマッピングが提供される。注入手順時に、マーキングの１つの目的は、医者又は作業者に、どの組織が治療されたかを決定し、二重治療を回避し、治療されるべき領域を十分に補償することを確実にすることを可能にすることである。マーキングはまた、二次元又は三次元の処理を定量化するオプションを用いて、組織表面に亘って治療を均一にするのを手助けする。これらの結果は、外部心臓治療及び皮膚治療に特に役立つ。マーキングはそのようなものであるから、長期間用いられて、組織応答又は細胞移動を監視した。付随的な利益は、幾つかのマーキングメカニズムが注入物質を組織内に維持するのを付随的に手助けするということである。
【０１５５】
マーキングの実施例の一組は、治療されるべき組織の表面にマーキングをし、注入が生じたとき又は注入発生後に、針穿孔又は注入物質の拡散近傍の位置を示す。これらのマーキングは、米国特許第5,997,509号の「ゴム印」タイプの塗布具によって塗布された色素のように、眼に見えるものであり(肉眼及び眼鏡装着の何れでも)、その開示は引用を持って本願への記載加入とする。米国特許第6,322,536号は、縫合又は他の表面の機械的な装置を示し、その開示は引用を持って本願への記載加入とする。
実施例はまた、例えば、上記の別の搬送チャンネルを通る粉体か泡の沈着を含む。生物分解性の固体セグメントも、マーカーとして使用することができ、有益に傷を密閉する更なる利益がある。組織付着物材の粘着性のドットはオプションの１つである。付随的に逆流を減じる針跡を保管するゲル又は堅い棘のあるピンは、別のオプションである。
塗布具又は患者インターフェイス自体が、機械的なマークを作成することができる。それは、例えば真空を用いて組織が注入されるのを保ち、それによって小さな気泡を引き起こす。注入中に作られた穴から出血する場合があり、出血又は凝結はマークとして働き得る。
或いは又は更に、組織表面に触れる処理は、表面を粗くして、視覚的な表示を提供することができる。更に、組織の小さな領域は麻痺されて、おそらくは注入箇所自体が麻痺されて、組織にマーキングとシールを提供して、注入物質の漏れを減らす。作業者の視野を拡大する装置は、可視又は非可視の電磁放射を感知する内視鏡、トラスコープ(thorascopes)、顕微鏡及びカメラを含む。蛍光も有益に使用することができ、マーカーの出力は、おそらくは一層高い不可視の波長で、より強い光で励起されて、可視範囲にある。
【０１５６】
別のマーキングアプローチは注入物質自体をマーキングすることである。これにはあるタイプの画像化システムが使用される場合に、注入の３Ｄ可視化ができる利益がある。水中に豊富な注入物質は、例えばＭＲ画像を使用して、多くの組織から区別することができる。
造影剤、例えば超音波、Ｘ線/ＣＴ又はＭＲ造影剤を注入物質に追加することは、夫々の画像診断療法によって可視化を改善することができる。核薬剤を用いて画像化すべく、放射性要素又はＰＥＴトレーサが注入物質又は細胞表面に加えられる。
公開された米国特許出願第2003/219385号及び公開されたＰＣＴ国際特許出願WO2005/072780号は、搬送処理自体と同様に搬送後も細胞増殖及び／又は移動を監視することが可能なように、細胞をマーキングする２つの方法を開示し、それらの開示は引用を持って本願への記載加入とする。或いは、マーキングされた細胞が非活性細胞であり、それらの唯一の使用はマーカーを輸送することである。マーカーは固体、液体例えばリポソームか固体殻である別個の分子、又は１又は２以上の画像化様相の下で見えるようなガス状粒子である。
【０１５７】
マーキング工程には、注入中に反応を含み得る。例えば、重合が要求されるアルギン酸塩及びカルシウム塩溶液は、液体が搬送され、組織内で固体が形成されるのを可能にする。代案はマーキング装置と組織の間に反応があることである。その例は、一般に利用可能なｐＨ指示薬に存在する空気、水又は特定のｐＨに接触した際に色又は造影剤の特性を変更するマーカーである。或いは、注入物質は蚊が噛むのに似た迅速な生理学的反応を引き起こし、生じた隆起は注入箇所を示す。
【０１５８】
コンピューターに基づいたシステムが視覚化、又は視覚化を増強するのに用いられるならば、幾つかの仮想マーキングシステムの１つが用いられ得る。そのような装置又はシステムの一実施例は、電磁界位置を測定するシステムを組み込む。市販の又は研究システムが数多くの製造業者(エドカーディアルソリューション(ＥｎＳｉｔｅ３０００)、バイオセンスウエブスター/Ｊ＆Ｊ(ＣＡＲＴＯ  ＸＰ、ＮＡＶＩ−ＳＴＡＲカテーテル)、メドトロニック(ＬｏｃａＬｉｓａ)、ボストン・サイエンティフィック(ＲＰＭリアルタイム位置管理システム))から入手することができる。
注入がされるとき、注入エフェクタの３Ｄ位置を測定することにより、３Ｄモデルが構築され、作業者に示すことができる。
【０１５９】
別の実施例では、例えば、カメラを備えた内視鏡かトラスコープが使用される場合、仮想マーキングシステムが使用され得る。フットボール場にファーストダウンの仮想ラインを描くのに使用されるものに似ている場面認識アルゴリズムを使用すると、注入が生じるごとに、画像化システムは、組織のそのセグメントをマークするか色付けし、表面上の仮想インクマークを付けることができる。
【０１６０】
実際の注入箇所に跡を付けることに代えて、マーキングシステムは、使用者が追随するグリッド又はパターンを記すことができる。一実施例では、これはインク又はラベルで塗布される物理的なグリッドである。或いは、マーキングは例えば、光即ちレーザーで組織の上にリアルタイムで「塗られ」又は描かれる。マーキングは、使用者が注入を実行して、次の注入がどこで起こるべきかを示す際に、静的又は動的、例えば移動するか変化する。同様の案内能力は、上記のコンピューターと画像表示を事実上使用して達成することができる。
【０１６１】
上記のコンピューター案内装置は搬送を自動化すべく、ロボットシステム(例えば、患者インターフェース位置決めシステム(460)を含む)に接続することができる。
そのような自動化は、非常に多数の注入が要求されるときに、特に価値があるかもしれない(上記の皮膚移植手順のような)。
【０１６２】
多くの利点については、マーキングは搬送処理の間にのみ考慮される。しかし、時間、日、週あるいは数か月の時間枠にて、注入物質の搬送を確認するのに、利益がある場合がある。記載されたような、固形微粒子か固体の表面のような一層長期間のマーキングスキームは、いつでも搬送を立証することができる。生物分解性のマーカーは、希望の時間にマーキングを供給し、あらゆる有害な生物学的作用を減少させるか無くするように下げるために使用することができる。
【０１６３】
注入物質の一部でないマーカーについては、組織表面又は組織深部にマーカーを搬送する別のポンプ及び流路がある。マーカー及び治療上の注入物質は同じ針を通って搬送され、マーカーは治療上の注入物質より前に、注入物質と同時に、又は注入物質の後に送られる。後者の一例は、重合マーカーであり、プラグとして作用して、注入箇所を通る漏れを減らす。流動性のマーカーは、別の独立した流路を通って、組織の表面又は組織内の何れかに搬送される。組織の中への搬送については、搬送は例えば針、高圧ジェット、刃先又は粗面を通る場合がある。
【０１６４】
機械的なマーカーは例えば、上記の深さ固定装置に取り付けられ、又は上記の注入物質エフェクタに機械的に関連している。
情報コード化
【０１６５】
細胞の追跡可能性を維持し、細胞が意図した目的の為に確実に搬送することは、細胞療法の提供者が直面する困難の１つである。本発明の幾つかの実施例に於いて、細胞コンテナ(50)、注入流体及び／又は細胞は、バッチ、製造、処理及び／又は入手日のような情報でコード化される。システム(５)は、コード化された情報を読むことができるセンサ又はリーダを含むのが好ましい。シリンジ/コンテナ及びそのような情報を読むのに用いられるセンサは、例えば米国特許第5,383,858号、第6,652,489号及び第6,958,053号、及び公開されたＰＣＴ国際特許出願WO99/65548号、WO02/056934号及びWO02/081011号に記載されており、それらの開示は引用を持って本願への記載加入とする。
注入流体は例えば、検知可能で識別可能な特性(例えば色)を提供することにより、コード化される。１又は２以上の物理的又は化学的な識別マーカー、即ちタグがまた加えられて、注入流体の分子又は細胞自体に物理的又は化学的に付着する。
【０１６６】
一実施例に於いて、細胞含有コンテナ、即ちカートリッジ(50)が挿入される前に、患者情報がコントローラシステム(200)に入力される。コンテナ(50)の挿入時に、コントロールシステム(200)(例えば、ポンプ/インジェクタシステム(100)上のセンサ又はリーダを含む)は、コード化されたラベルを「読み」、コンテナ(50)上の患者情報が入力情報と一致することを確認する。
【０１６７】
上記の方法論は例えば、患者から除去され、処理され、及び次に患者自身の細胞であり他の患者のものではない細胞が注入されたことを確実にするものとして移植された患者自身の幹細胞に関する手順で特に有用になり得る。
【０１６８】
細胞コンテナ(50)のコード化は、システム(50)によって細胞が如何に取り扱われ及び維持されるべきかについての、混合速度、温度及び最大注入速度のような情報を含み得る。
緩衝溶液及び緩衝溶液と混合されるべき他の溶液を要求する細胞治療は、コード化によって、流体取扱システムへこの情報を提供する。
【０１６９】
コード化が有用な他の分野は、治療自体の追跡可能性を保証することである。製薬会社は、治療が意図した方法で使用され誤用されないことを保証するステップを取るのが好ましい。この使用の立証は重要になり得る。コード化された情報は、例えば適切に使用されたことの立証として製造業者に返すことができる。
搬送に先立つ細胞の処理
【０１７０】
細胞は例えば、当該技術分野で公知の輸送又はハイバーネーション(hibernation)緩衝溶液内に格納され及び／又は搬送される。ハイバーネーション流体内に搬送される細胞の例は、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥである。上記の如く、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥは、球状の微視的なキャリアに付着されるドーパミンを生産する人間網膜色素上皮細胞から作られる。
ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥは例えば、ドーパミンを欠く脳の部分へ注入されて、もはやドーパミン生産機能を行なうことができない患者自身のニューロンの代わりにドーパミンを生産する。
【０１７１】
ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥを注入する現行の手順に於いて、球状の微視的なキャリア上の約１ｍｌの約１ｍｌのＲＰＥセルは例えば、５ｍｌのＣＹＲＯＶＩＡＬ(商標)内の３ｍｌのハイバーネーション又は輸送溶液で輸送され搬送される。
一般に、クライオバイアルは、生体物質の格納及び／又は保存(例えば低温)用に設計された管状のコンテナ又は瓶であり、カナダ国ケベック州のＳｉｍｐｏｒｔ  Ｐｌａｓｉｑｕｅｓ  ＬＴＥＥコーポレイションを含む多くの供給業者から入手可能である。
ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥをする前に、ハイバーネーション溶液は除去されて、細胞は洗浄されて残ったハイバーネーション溶液を除去する。一般的な手順に於いて、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥはクライオバイアルの底に沈むことができる。例えば、シリンジを用いて、輸送流体は流体レベルをＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥの大凡のレベル(即ち、１ｍｌのレベルまで)まで引かれることにより引き出される。
【０１７２】
Ｈａｎｋのバランス生理食塩水溶液(ＨＢＳＳ)のような緩衝溶液は、その後、残ったハイバーネーション溶液を薄めるためにＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥと混じり合う。この点に於いて、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥが瓶の底に沈むことができた後に、ＨＢＳＳはＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥのレベルまで引き落とされる。
【０１７３】
細胞の準備(例えば、洗浄、緩衝置換及び／又は他の流体処理)に用いられる現行の装置及び手動技術は例えば、細胞の損耗及び／又は汚染に繋がる。図１０Ａ及び図１０Ｂは、例えば、搬送される細胞の準備を容易にすることができるコンテナ、即ち瓶の２つの実施例を示す。これらの実施例の各々では、２本のチューブが細胞スラリを含む瓶の中へ異なる深さまで延びる。
図１０Ａの実施例では、チューブ(1502)(1504)は瓶(1500)の一部として形成される。図１０Ｂの実施例では、チューブ(1512)(1514)は瓶(1510)を覆うキャップ(1516)と作動可能に接続して設けられ、又は設置される。
瓶内の高い方のレベルに延び又は位置するチューブ(又は他のポート)(夫々図１０Ａ及び図１０Ｂの各瓶(1500)(1510)の右側のチューブ(1504)(1514))は、瓶の底に設置された細胞スラリを掻き乱さずに、液体を除去するように操作可能である。
瓶内の低い方のレベルに延び又は位置するチューブ(又は他のポート)(夫々図１０Ａ及び図１０Ｂの各瓶(1500)(1510)の左側のチューブ(1502)(1512))は、ＨＢＳＳのような緩衝溶液、即ち洗浄溶液を導入し、かつ患者へ注入する細胞を除去するように操作可能である。
【０１７４】
使用中、輸送又はハイバーネーション流体は、設置された細胞を掻き乱さずに、高い方のレベルのチューブから引き出される。その後、ＨＢＳＳは、低い方のレベルのチューブを通って導入されて、細胞を総て洗浄する。設置後、不要な流体は、高い方のレベルのチューブを通って引き出される。次に、細胞は患者に注入する低い方のレベルのチューブを通って引き出される。他の利点の中に、図１０Ａ及び図１０Ｂの装置は、洗浄工程中、シリンジを細胞スラリ上に位置決めする必要をなくし、洗浄工程を実行するのに要する作業者の熟練度及び時間量を減らす。
また、この明細書中の他の箇所で述べられるように、この技術は閉じる動作に、手動のピペットよりも一層適応可能である。
【０１７５】
図１０Ｃ及び図１０Ｄは、細胞の洗浄を容易にするコンテナ、即ち瓶の他の実施例を示す。図１０Ｃは、クライオバイアル(1520)を示し、該クライオバイアルは長さ部分に亘って、略中心にてクライオバイアル(1520)の頂部から下向き(図１０Ｃの方向)に延びる分割器(1526)によって左側即ち領域(1522)及び右側即ち領域(1524)に分割される。フィルタ(1528)は、クライオバイアルの右側(1524)の位置Ａ又は位置Ｂ(図１０Ｃを参照)の何れかに設置される。フィルタ(1528)は、液体が通過するのを許すが、例えばＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥが通るのを阻止するように構成されている。そのような装置は例えば、通路からフィルタ(1528)を通って排出されるのに十分な大きさの最小サイズを有するあらゆる細胞又は他の構造について用いられる。クライオバイアル(1520)内へのＨＢＳＳの流れは、矢印Ａ１で示され、クライオバイアル(1520)から出る不要な液体の流れは矢印Ａ２で示される。矢印Ａ３で示されるように、細胞(例えば、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥ)は、クライオバイアル(1520)の右側にＨＢＳＳ(又は他の流体)を導入することにより、クライオバイアル(1520)のフィルタのない左側(1522)から抜き出され、即ちクライオバイアル(1520)から洗い流すことができる。
図１０Ｄに示すように、クライオバイアル(1520)の底は丸くなって、クライオバイアル(1520)を通る流れを容易にする。図１０Ｃ及び図１０Ｄの実施例は、コンテナの洗浄として、クライオバイアル(1520)を用いることにより、チューブを集約する。
【０１７６】
本発明の格納、輸送及び／又は洗浄装置の上記実施例及び他の実施例は、シリンジ及び／又は他のポンプを含んで、例えば、ＨＢＳＳを追加し、不要な材料を抜き出し、細胞を引き出す等のシステムについて用いられ得る。そのようなシステムの一実施例は図１０Ｅに示される。図１８Ｅのシステム(1540)は、図１０Ｆ以下又は他のコンテナについて記載されたような、例えば上記の修正されたクライオバイアル(1520)を受け入れる閉鎖可能なキャビネット(1542)又は他の塞ぎ蓋を含む。
図示された実施例では、シリンジ(1544)(1546)はシステム(1540)内及びシステム(1540)の外の流れを達成するのに用いられる。流体サンプルがシステムを出るのに、サンプルポート(1548)が配備される。システム(1540)は更にポート／チューブをクライオバイアル(1520)の頂部に接続するコネクタ、又は例えば図１０Ｆのクライオバイアル(1560)の頂部の隔膜を指す針を含む。コントローラシステム(1550)が配備されて、例えばディスプレイ(1552)を介してシステムの状態に関する情報を表示することができる。この点に於いて、図１０Ｆは、１又は２以上の刺し針(1554)(1556)(示された実施例に於いて)を含む図１０Ｅの実施例について用いられるのに適した貫通可能な隔膜(1562)を有するクライオバイアル(1560)の実施例を示す。
【０１７７】
一般に、瓶はシステム(1540)のキャビネット(1542)に残り、その一方、流体は循環されて、洗浄サイクル、希釈化、又は分析試験のサンプリングの為に、瓶から引き出される。この点に於いて、１又は２以上の分析試験装置(1556)(図１０Ｅ参照)はまた、キャビネット内に含まれるか、システム(1540)に作動可能に接続されて設置される(例えば、クールタカウンタ又は適切なカウンタのような細胞又は分子計数技術を用いて)。この実施例に於いて、シリンジ(1544)(1546)は、総ての当初の洗浄溶液を含み、且つ総ての不要な溶液を引き出すのに十分な大きさである。１又は２以上のバルブが配備されて、当該技術分野で公知の如く、流れを制御するのを手助けする。
【０１７８】
システム(1540)は、プログラミング可能であり、洗浄／希釈サイクルのような種々の処理の状態を示し、及び／又は瓶が除去されるのに待機しているときを示すタイマーを含む。更に、システム(1540)はまた例えば、自動的にカートリッジ、即ちシリンジを充填する「自動ローディング」装置として用いられ得る。カートリッジ、即ちシリンジは次に、インジェクタ又は他の流体搬送システムに作動可能に接続して設置され、細胞治療を患者に投与する。一実施例に於いて、システム(1540)は、瓶の中身、処理などの追跡情報(track)を有す。システム(1540)は更に、瓶に対して、ラベル、バーコードまたはＲＦＩＤタグを含むコード化装置を作り、生存率、濃度、準備時間及び／又は瓶または用意された投与の中身の状態又は条件に関する他の情報を追跡し又は表示するのを手助けするが、コード化装置はこれらに限定されない。
【０１７９】
図１０Ｆは、瓶(1560)の貫通可能な隔膜(1562)を貫通する異なる長さの２本の針を示す。例えば図１０Ａ及び図１０Ｂについて上記の如く、針(1554)(1556)は異なる長さであって、短い方の針(1554)は例えばハイバーネーション溶液又は媒体及び／又は不要液を除去するのに用いられ、その一方、長い方の針はＨＢＳＳ又は他の流体を導入して、洗浄又は希釈を達成し、及び／又は細胞を除去するのに用いられる。
【０１８０】
本発明の幾つかの他の実施例に於いて、システムが配備されて、例えば１つの装置を用いて洗浄及び希釈が達成される。そのような装置はまた、細胞療法搬送装置の一部又はその全体を形成することができる。
例えば、図１１Ａは、その中にプランジャ(1602)をスライド移動可能に有するシリンジバレルを含むシリンジ(1600)を示し、シリンジバレル内に流体を引き込む。本実施例に於いて、第１のポート(1604)が配備され(例えば、シリンジバレルの側部にて)、ＨＢＳＳのような流体は、第１のポート(1604)を通ってシリンジ(1600)内に流れることができる。第２のポート(1606)が配備され(例えば、シリンジバレルの側部にて)、不要液は第２のポート(1606)を通ってシリンジ(1600)から除去される。フィルタ(1608)が第２のポート(1606)に作動可能に設置され、注入されるべき細胞及び／又は他の材料は、第２のポート(1606)を通ってシリンジ(1600)から出ることを阻止される。細胞は、出口ポート(1610)又はシリンジ(1600)の前端部上のシリンジ先端を介して注入される。当該技術分野で公知のバルブ(図示せず)が、シリンジ(1600)の１又は２以上のポートに繋がって配備されて、流れを制御する。
【０１８１】
図１１Ｂは、本発明のシリンジシステムの別の実施例を示す。
この実施例では、シリンジ(1620)は、その中にプランジャ(1622)をスライド移動可能に有するシリンジバレルを含む。シリンジバレルの前端部上の略円錐形の過渡領域(1624)は、前端部に出口ポート(1626)を含む首部(1625)に接続する。第２のポート(1628)が配備される(例えば、首部の側部上に)。第２のポート、即ち側部ポートは、シリンジ(1620)と一体又は単一に形成され得る。或いは、図１０Ｂのシステムを形成する際に、注入ポート及び第２のポートを含む流路部が付属物を介して、標準シリンジに付加され得る。
【０１８２】
図１１Ｂのシリンジは例えば、重力を用いて、液体から細胞を分離する。シリンジ首部(1625)の側部ポート(1628)を介して、不要液を放出するときは、図１１Ｂの底部左側に示すように、シリンジ(1620)は上を向く。この向きに於いて、細胞はシリンジバレルの後部に沈む。プランジャ(1622)がゆっくりと前進するにつれ(シリンジの出口ポート(1626)に向かって)、液体は先端から排出される。例えば、ＨＢＳＳで細胞を洗浄するとき、シリンジ(1629)は図１１Ｂの底部右側に示すように向く。この向きに於いて、細胞はシリンジ(1620)の前端部に沈む。ＨＢＳＳ又は他の流体は次に、プランジャ(1622)を後方に引くことにより(シリンジ出口(1626)から離れる)、シリンジ(1620)内に引き込まれる。
このようにシリンジ(1620)に液体を引き込むと、液体は細胞(例えば、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥ)を通って流れる。当該技術分野で公知の適切なバルブが、シリンジ出口ポート(1626)及び第２、即ち側部ポート(1628)に流体が流動可能に接続され、それを通る流れを制御する。図１１Ｂのシリンジシステムは、シリンジ(1620)内の細胞を分離して、汚染の可能性を減らす。更に、シリンジ(1620)は、例えば上記の搬送装置の一部となり得て、又は総てを形成する。
【０１８３】
図１１Ｃ乃至図１１Ｅは、本発明のプランジャ(1652)を含むシリンジ(1650)の実施例を示し、該プランジャはその中に容積、即ち室(1654)を形成し、又は室(1654)は流体が流動可能に接続される。プランジャ(1652)は、フィルタ(1656)を介して、シリンジバレル内の流体に繋がり、該プランジャ(1652)は一部が、従来のプランジャの前端部に普通に用いられるゴムカバーに置換されると考えられる。フィルタ(1656)の孔、穴又は他の輸送路は、流体が通るが、細胞(例えば、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥ)は通ることができない大きさである。
図１１Ｃ乃至図１１Ｅに示すように、プランジャ室(1656)は、入口バルブ(1660)を含む入口(1658)、及び出口バルブ(1664)を含む出口(1662)と流体が流動可能に接続される。バルブ(1660)(1664)は例えば、ワンウエイ逆止弁を含む。
【０１８４】
図１１Ｃ乃至図１１Ｅのシリンジ(1650)の使用の代表例に於いて、シリンジの前端部上のシリンジ出口(1666)には、先ずキャップ(1668)が被せられ、プランジャ(1652)が引かれると、プランジャ室(1654)内にＨＢＳＳが導入され(入口(1658)を介して)、フィルタ(1656)を通って、フィルタ(1656)のシリンジバレル前部内に保持された細胞に接する(図１１Ｃを参照)。図１１Ｄに示された第２工程に於いて、プランジャ(1652)は前に押され、不要液は、プランジャ室(1654)と流体が流動可能に接続された出口バルブ(1664)を出る。
上記工程は、細胞を洗浄する工程全体に亘って繰り返される。図１１Ｅに示す後の工程に於いて、キャップ(1668)はシリンジ出口(1666)から外されて、プランジャ室(1654)に流体が流動可能に接続された出口(1662)は栓をされ、即ちプラグ(1668)で覆われる。プランジャ(1652)を前進させると、細胞はシリンジ出口(1666)から吐出される。
【０１８５】
図１１Ｃ乃至図１１Ｅのシリンジ(図１１Ａ及び図１１Ｂのシリンジと同様に)は、シリンジを収納する無菌のバッグを含む。図１１Ａ及び図１１Ｂのシリンジと同様に、汚染の虞れを低減する。また、シリンジ(1650)は細胞搬送システムの一部又は全てを形成することができる。
【０１８６】
図１１Ｇは、ＳＰＨＥＲＡＭＩＮＥのような細胞治療について用いられる装置又はシステム(1680)の他の実施例を示し、細胞を洗浄し且つ搬送する閉システムを提供する。装置(1800)は、例えば微小孔フィルタを介して排除されるサイズであり得る細胞構造を含む、注入されるべきあらゆる構造とともに用いられる。
【０１８７】
装置(1680)は、室(1682)を通って緩衝溶液(例えば、ＨＢＳＳ)をフラッシュする一方、室(1682)内に細胞を保持する機構、即ち流路を含む細胞室、即ち輸送瓶(1682)を含む。
図１１Ｆにて示された実施例に於いて、細胞室(1682)は、フラッシュ用緩衝流体が細胞室(1682)内に導入されるのに通る入口ポート(1684)を含む。ワンウエイ逆止弁(1686)が、入口ポート(1684)と流体が流動可能に設置される。隔壁(1688)は、細胞室(1682)の第１端部を覆うことができる。フィルタ(1690)は、細胞室(1682)の第２端部を覆う。細胞室(1682)はハウジング部(1692)内に挿入されることができる。細胞室(1682)の外壁の環状シール部材(1694)は、ハウジング部(1692)の内壁とともにシールを形成する。
ＨＢＳＳのような緩衝フラッシュ流体が、細胞室(1682)の入口ポート(1684)を通って導入され、ハイバーネーション流体を除去するか、移動することによって緩衝溶液を輸送する。不要液は、ハウジング(1692)の廃液ポート(1694)を介して装置(1680)から出る。ワンウエイ逆止弁(1696)が、廃液ポート(1694)と流体が流動可能に接続される。装置(1680)は例えば、針(図１１Ｆに示さず)を(例えば、隔膜(1688)を介して、フィルタ(1690)又は他のポートを介して)細胞室(1682)に流体が流動可能に挿入することによって、細胞を搬送する投与シリンジとしても使用され得る。針はまた、ハウジング(1692)の廃液ポート(1694)に流体が流動可能に接続されるように設置される。フィルタ(1690)は室(1682)の後部に動かすことができ、針を装置(1680)の前に取り付けることにより、手動シリンジとして装置(1680)の使用を容易にする。装置(1680)は、作業者の熟練度に関係なく使用するように比較的シンプルである。
【０１８８】
図１１Ｇ及び図１１Ｈは、細胞室又は輸送瓶を含む装置の他の実施例を示し、室を通って緩衝溶液(例えば、ＨＢＳＳ)をフラッシュする一方、室内の細胞を保持する機構又は流路を含む。これらの実施例は、図１１Ｃ乃至図１１Ｆの実施例の動作と幾分か近似している。図１１Ｇ及び図１１Ｈに示すシステム(1700)に於いて、細胞室(1702)は入口ポート(1704)を含み、フラッシュ用緩衝溶液は入口ポートを通って、細胞室(1702)内に導入される。
ワンウエイ逆止弁(1706)が、入口ポート(1704)と流体が流動可能に設置される。細胞室(1702)はまた、廃液ポート(1708)を含む。ワンウエイ逆止弁(1710)が、廃液ポート(1708)と流体が流動可能に設置される。図１１Ｆの実施例と比較して、細胞室(1702)内及び細胞室(1702)外に流れを(例えば、ハウジング(1714)に対して細胞室(1702)のプランジャを繰り返し往復させている間は、入口ポート(1704)及び廃液ポート(1710)を介して)フィルタ(1712)の同じ側(細胞がフィルタ(1712)の反対側に離された状態で)に動かすことにより、フィルタ(1712)上に細胞が充満することが防止される。この点に於いて、緩衝溶液が導入されるごとに、フィルタ(1712)は細胞に洗われる。シール部材(1703)が細胞室(1702)の外壁と流体が流動可能に設置され、ハウジング(1714)の内壁とともにシールを形成する。
【０１８９】
図１１Ｇ及び図１１Ｈの実施例に於いて、針又は他の搬送装置が例えば、隔膜を刺す必要無しに、ハウジング(1704)(例えば、目盛を付した円筒状のハウジング)の端部上のコネクタ(1716)(ここで開示されたように、例えばルアタイプコネクタ又は他のコネクタ)に取り付け可能である。
【０１９０】
図１１Ｈに於いて、プランジャ/細胞室(1702)はハウジング(1714)内に位置する。キャップ(1718)はコネクタ(1716)について使用するために提供される。更に、装置(1700)を用いて注入中に、キャップ(1720)が廃液ポート(1708)について使用するために配備される。
【０１９１】
キャップ(1718)がコネクタ(1716)を閉じ、キャップ(1720)が廃液ポート(1710)に接続されていない状態で、ハウジング(1714)に対してプランジャ/細胞室(1702)を後方に動かすと(即ち、プランジャの動きは図１１Ｈの右向き)、入口ポートを介して、装置(1700)内に流体が引き込まれる。ハウジング(1714)に対してプランジャ/細胞室(1702)を前進させると、廃液ポート(1710)から廃液が出る。プランジャ/細胞室(1702)の往復の繰り返しは、装置(1700)内の材料(例えば、細胞)の流体処置(例えば、洗浄及び／又は緩衝置換)である。
装置(1700)を用いて注入する為に、キャップ(1720)が廃液ポート(1710)を閉じ、キャップ(1718)がコンテナ(1716)との接続から外される。針は例えば、コンテナ(1716)に流体が流動可能に接続するように設置される。
【０１９２】
装置(1700)は、その中に固体を浮遊されたあらゆるタイプの溶液を処理するのに用いられる。フィルタ(1712)は、サイズによって排除することによって、そのような固体を分離するのに用いられる。
【０１９３】
更に、図１１Ｉの実施例に示すように、プランジャ(1750)が従来のクライオバイアル又は他のコンテナ(1760)について用いられて、標準又は従来のクライオバイアル又は他のコンテナ(1760)内にて流体の処理(例えば、洗浄及び／又は緩衝置換)を達成する。一般に、プランジャ(1750)はその先端部にフィルタ(1754)を含んで、細胞(及び／又は瓶(1760)内の他の材料)がプランジャ(1750)内の２つの流路の何れかに入ることを阻止する。フィルタ(1754)を通ることができる流体は、第１の通路を通って瓶(1760)に入り、プランジャ(1750)を通って形成された第２の通路を通って瓶(1760)から出る。上記のワンウエイ逆止弁が、第１及び第２の流路について用いられる。瓶キャップ(1762)は当該技術分野で公知の如く、瓶(1760)から外される(例えば、ネジ(1764)を介して)。次にプランジャ(1750)が瓶(1760)内に設置される。
【０１９４】
図１１Ｉの左側の実施例に示すように、第１の流路(例えば、緩衝溶液と流体が流動可能に接続された)は導管(1756)である。第１の逆止弁(1757)が導管(1756)と流体が流動可能に接続され、流体は瓶(1760)内に流れることができるが、瓶(1760)から出ることはできない。プランジャ(1750)内の導管(1756)周りの量は、第２の流体の流路(1758)を付与し、廃棄流体がプランジャ(1750)を通って出て、廃棄される。第２の逆止弁(図示せず)が、第２の流体の流路(1758)と流体が流動可能に設置される。シール部材(1759)(例えば、エラストマー系Ｏリング)がプランジャ(1750)上に配備されて、瓶(1760)の内壁とシールを形成する。瓶(1760)に対するプランジャ(1750)の上向きの動き(図１１Ｉの向き)は、システム内へ流体を引き出す。プランジャ(1750)の下向きの動きは、廃液をシステムから強制的に出す。
【０１９５】
図１１Ｉの右側のプランジャ(1750a)の実施例に於いて、第１の流路(1756a)及び第２の流路(1758a)は、プランジャ(1750a)内の分割器(1753a)によって生成される。第１の逆止弁(1757a)は、第１の流路(1756a)と流体が流動可能に接続され、第２の逆止弁(1757a')は、第２の流路(1756a)と流体が流動可能に接続される。他の同様の要素は、プランジャ(1750)の対応する要素と同様に番号付けられる。
【０１９６】
本発明の細胞処理及び／又は搬送システムの更なる実施例が、図１２乃至図１３Ｄに記載されている。図１２の細胞洗浄システムは、多数の希釈剤及び重力堆積を用いて、細胞を洗浄し、細胞が注入されるように、細胞から輸送又はハイバーネーション溶液／媒体を除去する。当該技術分野で公知の如く、遠心法を用いることにより、細胞へ大きな力が加わるようにすることによって、分離時間は短くなる。示された実施例は、重力を用いる。
【０１９７】
細胞が汚染される機会が最小になるように、流路は閉じ、且つ予め殺菌される。更に、閉システムは、無菌のフードの必要無しに、細胞の準備が例えばカテーテル実験室(cath lab)、脳外科、又は搬送手順の近傍が好ましいあらゆる他の場所にて開始されることを可能にする。
【０１９８】
図１２に示す流路の概略に関して、３つの主たる流体コンテナがあり、それはここで例えば密閉式で折り畳み可能なバッグとして示される洗浄溶液コンテナ(2010)、例えばここでは５ｍｌのクライオバイアルとして示される細胞コンテナ(2013)、ここで折り畳み可能なバッグとして示され、密閉式又は開放式の何れでもある不要液コンテナ(2011)である。これらのコンテナを接続する種々の流路要素がある。ここではシリンジポンプ(2020)(2021)(2022)として示される３つのポンプがある。シリンジ及び流路は、細胞に適合する材質から形成されるべきであり、例えばポリプロピレン、ポリエチレン、テフロンが適している。幾つかの場合に於いて、シリコン潤滑剤が無いのが好ましい。適切なシリンジは例えば、ドイツ国、ツットリンゲンのヘンケ、サスヴォルフＧＭＢＨ社によって作られるのが好ましい。洗浄溶液コンテナは、特定の細胞については、例えば生理食塩水、ハンクスバランスド食塩溶液(ＨＢＳＳ)又は他の適切な液体である好ましい洗浄溶液で予め充填される。流路の残りはまた、洗浄溶液で充填され、又は空気で充填される。何れかの流路要素が空気を含んでいるなら、洗浄操作を開始する前に、それらを液体で充填する必要がある(幾分かの空気が細胞格納瓶アセンブリ(2013a)に残っているのが通常で、むしろそれが望ましいことに注意されたい)。ここで記載したコネクタは、種々の流路要素を接続するのに用いられ得る。
【０１９９】
図１２のシステムは、細胞格納瓶(2015a)と協働するように構成されたキャップ(2014a)を含む。キャップ(2014a)は、貫通する３つの通過孔、即ち通路を有する。第１の通過孔は、瓶(2015a)の底に接近し又は接するまで下がるチューブ(2016)を有する。これは洗浄溶液の入口であり、処理の終了時に用いられて、上記の如く、洗浄された細胞を除去するだろう。第２の通過孔は、第１のチューブ(2016)ほどは下がらないチューブ(2017)を有する。チューブ(2017)は、洗浄溶液の混合物及び瓶の中身を除去するのに用いられる。上記の如く、チューブ(2017)はチューブ(2016)ほど深くはなく、混合流体を除去するときに、中の細胞を引き出さない。チューブ(2017)の位置は、流体が除去された後に残る、細胞を含む流体の量を決定する。本実施例に於いて、それは約１ｍｌである。第３の通過孔は、無菌のフィルタを具えた空気の通路(2018)であり、瓶アセンブリ(2013a)内の流体レベルが変化すると、無菌性を損なうことなく、空気が入り又は外に出る。
【０２００】
細胞を洗浄する為に、瓶(2015a)がシステムから外される。蓋(2014b)が細胞を含む瓶アセンブリ(2013b)から外されて、瓶(2015b)が蓋(2014a)の上にネジ止めされる。
システムは、作業者がこの切換に掛かる数秒間のみ、空気汚染が可能に開いている。必要であれば、無菌のフード、グローブボックス又はバッグの中でこれを行うことができる。更に、輸送クライオバイアルは、本システムのキャップと協働するポートを含み、瓶を開ける必要をなくする。しかし、一組の外科的又は特別な手順は十分に清潔であって、この短時間の露出は、汚染の危険をあまり伴わない。
【０２０１】
一旦、細胞が洗浄システムに設置されると、細胞を設定するのに十分な時間、例えば３−７分の経過後に、シリンジポンプ(2020)は始動して、過度のハイバーネーション即ち輸送溶液が、ワンウエイバルブを通って瓶(2015b)からシリンジ(2030)内に引き込まれる。シリンジ(2030)が前方又は上方に移動すると、流体は栓(2041)の位置に応じて、ワンウエイバルブを出て、不要液バッグ(2011)又はサンプリングシリンジ(2033)に取り出される。サンプリングシリンジは、細胞のバクテリア汚染をチェックするのに、引き出された直後の流体を抜き取るのに用いられて、洗浄が十分に進んでいるか、それが十分だったことを確認する。
【０２０２】
流路内の泡を避けるべく、瓶(2015b)内の流体レベルは、チューブ(2017)が空気を決して引き込まないほど遅いことが好ましい。図示しないセンサが組み込まれて、瓶(2015b)内の流体レベルを測定する。しかし、空気がチューブ(2017)を通って引き込まれても、それは重要な問題ではない、なぜなら泡は単に不要液コンテナ(2011)又はサンプリングシリンジ(2033)内へ移動するからである。他の実施例に於いて、毎回これを行い、空気がチューブ(2017)内に引かれるように過度の流体を引き出し、流体レベルがセンサの必要なくして、既知の位置に戻ることを確実にする。
【０２０３】
コンテナ(2010)から瓶(2015b)へ洗浄溶液を搬送すべく、付随的な栓(2042)(又は他のバルブ)が回転して、流体が洗浄溶液コンテナ(2010)から引き出される。栓(2042)は、流路(2050)が外され、流体が流路(2049)から流路(2016)に流れる位置に回転される。洗浄溶液は、シリンジプランジャ(2031)を引き落とすポンプ(2021)により、ワンウエイバルブ(2046)を通って洗浄溶液コンテナ(2010)から引かれる。洗浄に十分な量の流体が引き出された後に、シリンジポンプ(2021)はプランジャを上に押し、流体は流路(2049)を通ってワンウエイバルブ(2048)から出てチューブ(2016)に落ちる。流体がチューブ(2016)を出ると、細胞(2012)が穏やかに攪拌され、細胞周りの流体は洗浄溶液と混合されるが、著しい数の細胞が損傷するような荒い動作ではない。チューブ(2016)の出口は例えば、渦巻き動作が起こるような角度に切断される。流速は、細胞の頑丈さ又は脆弱性、及び瓶(2015b)及びチューブの幾何学的形状に依存し、細胞損傷を最小にする細胞生存テスト及び抽出された不要液の分析に基づいて、当業者によって調節され、十分な攪拌及び混合があることを確実にする。
【０２０４】
一旦、十分な量の洗浄流体が瓶(2015b)の中へ混合されると、細胞は沈殿(settle)することができる。分オーダーの時間が一般に必要であるが、細胞が比較的重い基質、即ち磁気基質に付けられる場合、この時間を著しく縮小することができる。上記の如く、遠心分離機にかけることにより、分離速度を増加させることができる。
更に、細胞が瓶(2015b)の底に留まることを強いるように、チューブ(2017)の先端部、又はチューブ(2017)の下端部にて、又は下端部より下にて、瓶(2015b)を横断する全域に亘って、フィルタ(図示せず)を使用することも可能である(この場合、チューブ(2106)がフィルタを通って瓶(2015b)の底に達することを可能にするために、浸透がなければならないだろう(図示しない))。
【０２０５】
上記の如く、十分な時間の後に、シリンジポンプ(2020)は作動し、不要液と名付けた混合溶液はワンウエイバルブを通って瓶(2015b)からシリンジ(2030)へ引き出される。シリンジ(2030)が前へ、即ち上へ動くと、流体は上記の栓(2041)の位置に依って、ワンウエイバルブを出て、不要液バッグ(2011)又はサンプリングシリンジ(2033)に駆動される。
【０２０６】
第２の洗浄サイクルは、上記の如く、洗浄流体の注入及び混合流体の引き出し工程を繰り返すことにより実行される。瓶の中身が洗浄溶液と完全に混合されると仮定すると、サイクルが完了する毎に、輸送緩衝液は特定の精留物(fraction)によって希釈される。不要液引き出し後の残量は１ｍｌであり、注入される溶液の量は２ｍｌであり、各サイクルは瓶内に僅か０.３３ｍｌの当初の輸送緩衝液を残す。３サイクル後に、緩衝液は４％にまで減らされ、６サイクル後に０.１３％にまで減らされ、１０サイクル後には１５ｐｐｍにまで下落する。
【０２０７】
所定の洗浄順序が完了すると、例えば一定回数の洗浄後、又はサンプリングシリンジ(2033)の中身が洗浄が十分であったことを示すと、細胞は搬送シリンジ(2032)に転送される準備ができている。これをするために、栓(2040)が回転して、流路(2050)がチューブ(2016)に接続される。上記の如く、流路には空気はなく、シリンジ(2003)はできるだけ空であるのが好ましく、プランジャはこの図に於いて、ずっと上、即ちシリンジ内の前にあることを意味する。搬送シリンジ(2032)を充填すべく、プランジャは、ポンプ(2022)によって素早く引かれる。この操作は、チューブ(2016)を経て細胞が沈殿していた瓶(2015b)の底から細胞及び流体を吸い出す。細胞の転送を最大にするために、搬送シリンジ(2032)の量と比較して、チューブ(2016)、栓(2040)、チューブ(2050)の流体量をできるだけ低く、即ち小さくさせるのが最も良い。
【０２０８】
洗浄工程の順序は、幾つかのタイプの中央コンピュータ(2029)、即ち例えばナショナルインスツルメント社のラボビュの下に作動するラップトップコンピュータであるシーケンサによって制御され得る。ポンプは、ある種の分散システムである中央コンピュータによって制御される独立型ポンプであり得る。または、ポンプは１つの、完全に結合されたシステムの一部であり、システムはある種の一体化した及びある種の分散型ネットワーク特性を有する。栓は、システムによって自動化され且つ制御される。同様に、栓及びワンウエイバルブは、システムによって制御されるピンチバルブに置換される。これにより、使い捨て部品のコストを低減できる。シリンジポンプ(2021)(2022)を他のポンプ、例えば蠕動ポンプに置換することも可能である。蠕動ポンプは、ワンウエイバルブが除去できる利点がある。両側にスリップクラッチを具えた双頭の双方向の蠕動ポンプが用いられて、ポンプを一方向例えば時計方向に回転させると、洗浄流体ポンプと係合して、不要流体ポンプを動かさずに、流体を瓶内に押すだろう。
次に、ポンプを反時計方向に回転させると、不要流体ポンプと係合して、洗浄流体ポンプと係合せず、即ち回転させずに、不要流体を出すだろう。他の代替例は、シリンジポンプ(2020)(2021)に代えて１つのポンプを用い、洗浄流体と不要流体を選択的に動かすべく、追加の栓(図示せず)又はピンチバルブを用いることである。この単純化は可能である、なぜなら洗浄流体と不要流体を両方同時に動かす必要がないからである。上記の如くフィルタが用いられるならば、不要溶液の引き出しと重なるように、フィルタを洗浄溶液内に押すことには利点がある。
【０２０９】
図１２のシステムの更なる利点は、完全に手動操作され得る点である。これはポンプシステムに故障がある場合に有益であり、ポンプシステムのコストを節約し、または細胞洗浄が自動化システムを要求しない簡単な手順に有益である。無菌のフード又は手袋ボックスを使用する必要がある手動工程に於いて、汚染を減らす有益さがある。
【０２１０】
図１３Ａは、本発明の結合された輸送システム、洗浄システム及び搬送システムの実施例を示す。外側ケース(2071)は断熱材のような温度管理システム、及びペルチェ冷却システムのような氷即ち能動冷却システム及び電源(例えば、バッテリ上又は更なるバッテリ上)を含む。能動冷却システムの利点は、温度をより良く制御することである。輸送ケース(2071)は、細胞に悪影響を与える衝撃、振動、温度、ガス又は他の現象に対する１つ以上のセンサを付随的に含み、有害事象が生じる場合、細胞が処理されるか、患者に与えられる前に、これらの発生が知られる。
【０２１１】
洗浄及び搬送サブシステム(2070)は、内側と外側が無菌で、無菌性を保つためにバッグ(明瞭化の為に図示しない)内に含まれる。搬送室、手術室、特殊な手順の実験室、又は細胞搬送が起こるあらゆる場所に於いて、洗浄及び搬送サブシステムは、無菌のバッグから外されて、無菌の領域に置かれる。
【０２１２】
洗浄及び搬送サブシステム(2070)は、図１３Ｃに示すように、シリンジが垂直で、細胞が落ち着くのに十分な時間が許されるように位置する。流路の詳細は例えば、図１３Ｂに示される。細胞は、栓(2052)(2055)によってシールされたシリンジ(2034)に含まれる。プランジャ(2035)には、細胞が流路要素(2053)に落ち着くことを防ぐ付随的なフィルタがある。コンテナ(2010)は、流体で充填される溶液要素及び流路要素(2050)(2051)を含む。洗浄サイクルを実行するために、栓(2052)が回転して、シリンジ(2034)を流路(2051)に接続する。次に、栓(2055)が回転して、流路(2053)を不要液コンテナ(2011)又はサンプリングシリンジ(2033)の何れかに接続する。シリンジポンプ(2024)はプランジャ(2035)を下に押し、流体はワンウエイバルブ(2054)を通って予め選択された不要液コンテナ(2011)又はサンプリングシリンジ(2033)に吐出される。十分な液体が除去されるまで、プランジャ(2035)は下へ移動し、かなりの数の細胞が除去される前に停止する。
【０２１３】
次に、シリンジプランジャ(2035)は上に引かれ、洗浄溶液はワンウエイバルブ(2050)を通ってコンテナ(2010)からシリンジ首部内に引き出される。この流入する流体流れは、シリンジ内の細胞をかき回し、攪拌する。シリンジの入口に於ける流れの歪みは、混合を改善するのに望ましい。これは、シリンジの首部を中心から外して入れ、又は垂直方向に角度付けて入れて、純粋な回転力を誘発するのと同等に単純である。
【０２１４】
次に、細胞が落ち着くのに十分な時間の経過後、プランジャ(2035)は下に動かされ、不要な混合液は吐出される。
【０２１５】
底から流体を引き出して、頂部から吐出するこの手順は、所望の回数分、細胞を洗浄するように繰り返される。シールされた洗浄及び搬送サブシステム(2070)を有することにより、ケース内の流体は、一層長く冷却され、細胞の生命時間を長くし、手順を急がせる圧力を下げる。更なる熱量又は位相変換材が組み込まれて、細胞が冷却されたままの時間を長くする。
【０２１６】
洗浄が完了すると、細胞は新たな接続を設ける必要無しに搬送される。
【０２１７】
例えばチューブ(2059)及び針(2060)を通って細胞を搬送すべく、細胞上に少量の溶液が残った状態で洗浄サイクルが停止するのが好ましく、総ての細胞は効率的に搬送され、シリンジ首部、チューブ(2059)又は針(2060)の容積内に捕捉されない。次に栓(2055)は閉じて、栓(2052)はシリンジ(2034)が流路(2059)に接続されるように調節される。次に、十分な流体が搬送されて、流路要素(2059)及び針(2060)を充填する。針(2060)から細胞を外に注出することによってサンプルが採られ、細胞の生存タイプ、汚染が無いこと、又は他の重要な特性又は特徴を確認する。これにより、流路が細胞で充填されたことを確実にする。
【０２１８】
細胞を搬送すべく、針は作業者の直接の制御又は搬送システムの一部として、組織及びシリンジポンプ内に置かれ、選択された時間で選択された流速で選択された量を搬送する。
【０２１９】
使用領域の近傍である無菌の領域にユニットが置かれる。細胞がシリンジの首部又は流出に残るように、ユニットは垂直に吊されている。図１３Ｄに示すように、針の汚染の防止を改善する閉じられる針ホルダがある。針は細胞の如何なる流出も最小にすべく先端を上向きに保持される。しかし、これにより、幾らかの細胞が針の先端から離れることが起こる。これを避けるべく、針は水平に格納され、図では示さないサブシステム(2070)の底に沿うのが好ましい。
【０２２０】
手順が完了すると、ユニットはそのバッグの背後に置かれ、外側ケースに戻されて、製造業者に返却される。この手順により例えば、細胞が手順中に汚染されなかったことの事後の立証が可能になり、システムの一層高価な部品の再使用及び再殺菌が可能になる。
【０２２１】
上記の如く、搬送前の細胞の処理、及び処理システム(必要ならば)から搬送システムへの細胞の輸送は、閉又は略閉システムを介するのが好ましい。この点に於いて、細胞を無菌でない環境(例えば、クライオバイアルを無菌でない空気内で開けることにより)に露出することは、発生の回数及び時間の両方から、最小となる。本発明のシステムの幾つかの実施例に於いて、細胞は無菌でない環境に晒される。更に、例えば細胞が無菌でない空気に晒される場合、発生は例えば１回か２回の発生に限定され、そのような発生の時間量は単に作業者が１回又は２回以上の流体接続を形成するのに要する時間量である。更に、本発明のシステム及び装置は例えば、環境空気が極めて清潔であることが期待されるカテーテル実験室又は脳外科室内で使用される。
【０２２２】
本発明の実施例が、生きた細胞の治療上の搬送又は注入に関して記載されてきたが、当業者には本発明のこの適用が、他の流体搬送の場合、例えばウィルス搬送、大きな分子の搬送、及び薬剤搬送を含む医療分野に利益をもたらし、流体搬送は、研究所又は工業の用途に於ける細胞、ウィルス又は分子搬送を含む外部の医療処置領域を必要とすることが理解されるだろう。
【０２２３】
前記の記載及び添付の図面は、今回、本発明の好ましい実施例を述べている。勿論、本発明の範囲から離れることなく、前記の開示に照らして、種々の修正、追加、及び代替の構成が当業者には明白であろう。発明の範囲は、前記の記載よりも以下の請求の範囲によって示される。請求の範囲の均等物の意味及び範囲内の総ての変更及び変形は、請求の範囲内に包含されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２２４】
【図１Ａ】細胞の注入に現在有用なシステム及び方法のブロック図を示す。
【図１Ｂ】標準的なルアコネクタを示す。
【図２】注入物質又は注入流体の搬送、特に細胞を含む流体を患者の脳に搬送するのに用いる本発明のシステムの実施例を示す。
【図３】注入流体の搬送、特に細胞を患者の心臓に搬送するのに用いる本発明のシステムの他の実施例を示す。
【図４】本発明の患者インターフェイスの一般化された実施例を示す。
【図５Ａ】内径が徐々に変化する本発明の流路の実施例を示す。
【図５Ｂ】曲がり、丸い即ち半径を有する変わり目を具えたコネクタを有する本発明の流路の実施例を示す。
【図５Ｃ】チューブと針の間で円滑な変わり目を形成する本発明の介入嵌合具即ちコネクタの使用を示す。
【図５Ｄ】第１部と第２部を接続して、流路内の円滑な内径を形成する本発明の他の嵌合具、変わり目即ちコネクタの使用を示す。
【図５Ｅ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明の嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｆ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明の他の嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｇ】標準的なルアコネクタを有する図５Ｆの嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｈ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明の他の嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｉ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明のルアタイプの嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｊ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明の他のルアタイプの嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｋ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明の他のルアタイプの嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｌ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明の他のルアタイプの嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図６Ａ】ブレード補強された、即ち強化されたコネクタチューブを含む本発明の比較的低容量搬送システムを示す。
【図６Ｂ】曲がる前に、搬送されるべき所定の圧力量のみを許容して、それによってシステムの圧力を制限するシリコンチューブ、又は他の規格に準拠したチューブを含む本発明の搬送システムの実施例を示す。
【図６Ｃ】圧力を吸収し、作業者に所望の圧力を超えたことを示す分離したバネが装填された容器を有する本発明の搬送システムを示す。
【図６Ｄ】所定のしきい値負荷の下では、作動可能に接続されたバネ又は他の付勢部材は圧縮しないように構成されたバネが分離したプランジャを有するシリンジを示す。
【図６Ｅ】通常は閉じてポンプシステム又は注入システムを作動させ、針への流路を開く押しボタンバルブを含む本発明の搬送システムを示す。
【図６Ｆ】本発明の針内のワンウエイ逆止弁の使用を示し、針は組織内にある。
【図６Ｇ】図６Ｆの針の使用を示し、針は組織外にある。
【図６Ｈ】本発明の搬送システムを示し、システムの総量を減じることによって容量が減じられている。
【図６Ｉ】壁厚を厚くすることによって、流路要素の容量を減じることを示す。
【図６Ｊ】本発明のシリンジの実施例を透明又は隠れた線で示し、容量は略減じられ又は排泄され、シリンジプランジャは前進位置にある。
【図６Ｋ】図６Ｊのシリンジの側面図を示す。
【図６Ｌ】図６Ｊのシリンジの断面図を示す。
【図６Ｍ】図６Ｊの他のシリンジを透明又は隠れた線で示し、シリンジプランジャは後退位置にある。
【図６Ｎ】図６Ｊのシリンジの背面を示す。
【図６Ｏ】本発明のインジェクタ、即ち搬送システムの実施例を示す。
【図６Ｐ】システム容量を具えた図６Ｏのシステムの圧力プロフィールを示し、患者インターフェイスは組織の中に位置する。
【図６Ｑ】システム容量を具えた図６Ｏのシステムの圧力プロフィールを示し、患者インターフェイスは組織から外される。
【図６Ｒ】本発明の搬送システム、即ち付与装置の実施例を示し、略固体の成分、要素即ちプラグは組織内に設置される。
【図７Ａ】同心のシリンダとして、作動可能に繋がった３つの流路の概略を示す。
【図７Ｂ】１つの流路要素と１つの流路を有する単純な流路を示す。
【図７Ｃ】２つの流路要素を有する流路を示す。
【図７Ｄ】２つの流路要素を有する他の流路を示す。
【図７Ｅ】流路を示し、注入物質は追い出し時に第１の流路に引き戻され、又は生理学的溶液は同じ流速で第２の流路に下方に注入される。
【図７Ｆ】図７Ａの流路要素を示し、模範的な流速が示されている。
【図８Ａ】本発明の注入システムの実施例を示し、使い捨てのコンテナ、即ちシリンジが簡単な２段階の動作でインジェクタにしっかりと且つ確実に所定位置に取り付けられる。
【図８Ｂ】図８Ａのインジェクタシステムを破断した図であり、モータとバッテリ電源供給を示す。
【図８Ｃ】本発明のインジェクタシステムの他の実施例を示す。
【図８Ｄ】例えば、定位置固定フレームに繋がって用いられる本発明の注入、即ち流体搬送システムの実施例を示す。
【図８Ｅ】例えば、定位置固定フレームに繋がって用いられる本発明の注入、即ち流体搬送システムの他の実施例を示す。
【図９Ａ】インジェクタシステムについて用いられる手持ち型のスイッチ又はコントロールアセンブリの実施例を示す。
【図９Ｂ】図８Ａのインジェクタシステムに作動的に繋がる図９Ａのスイッチ又はコントロールアセンブリを示す。
【図９Ｃ】作業者の腕に装着される図８Ａのインジェクタシステムを示し、無菌のバリアがインジェクタシステムを囲む。
【図９Ｄ】作業者の体に装着されるように構成された図８Ａのインジェクタシステムを示す。
【図９Ｅ】コントロールパネルとディスプレイパネルの実施例を含む図８Ａのインジェクタシステムを示す。
【図９Ｆ】本発明の注入システムに接続して用いられる頭部取付けディスプレイの実施例を示す。
【図１０Ａ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するように構成された本発明のガラス瓶の輸送及び／又は格納コンテナの実施例を示す。
【図１０Ｂ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するように構成された本発明のガラス瓶の輸送及び／又は格納コンテナの他の実施例を示す。
【図１０Ｃ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するように構成された本発明のガラス瓶の輸送及び／又は格納コンテナの他の実施例を示す。
【図１０Ｄ】底部が丸い図１０Ｃのガラス瓶を示す。
【図１０Ｅ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するのに適した本発明の閉システムの実施例を示す。
【図１０Ｆ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するように構成された本発明のガラス瓶の輸送及び／又は格納コンテナの他の実施例を示し、穿孔された隔膜を有する。
【図１１Ａ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の実施例を示す。
【図１１Ｂ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の他の実施例を示す。
【図１１Ｃ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の他の実施例を示し、緩衝は装置内に引き込まれる。
【図１１Ｄ】図１１Ｃの装置を示し、流出液は装置から排出される。
【図１１Ｅ】図１１Ｃの装置を示し、細胞は装置から搬送される。
【図１１Ｆ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の他の実施例を示し、緩衝は装置内に引き込まれる。
【図１１Ｇ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の他の実施例を示し、緩衝は装置内に引き込まれる。
【図１１Ｈ】図１１Ｇの装置を示し、細胞室はハウジング又はシリンダに作動可能に繋がっている。
【図１１Ｉ】低温瓶のような標準的な瓶内にて、洗浄又は緩衝の置換を達成するように作動可能なプランジャシステムの実施例を示す。
【図１２】多数の希釈及び重量沈降を達成して、例えば注入の前に細胞から搬送又はハイバーネーション溶液／媒体を除去することができる本発明の細胞洗浄及び／又は緩衝の置換システムを示す。
【図１３Ａ】本発明の集積型輸送、洗浄、緩衝交換及び搬送システムの実施例を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ａのシステムの流路の幾つかの詳細を示す。
【図１３Ｃ】図１３Ａのシステムの位置を示し、該システムのシリンジは設定可能なように垂直である。
【図１３Ｄ】図１３Ａのシステムを示し、細胞が首部に残り又は搬送の為にシリンジから流出するように位置決めされる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｉ】
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【図５Ｊ】
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【図５Ｋ】
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【図５Ｌ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図６Ｉ】
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【図６Ｊ】
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【図６Ｋ】
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【図６Ｌ】
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【図６Ｍ】
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【図６Ｎ】
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【図６Ｏ】
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【図６Ｐ】
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【図６Ｑ】
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【図６Ｒ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
2009524442.tif 000062
【図１１Ｇ】
2009524442.tif 000063
【図１１Ｈ】
2009524442.tif 000064
【図１１Ｉ】
2009524442.tif 000065
【図１２】
2009524442.tif 000066
【図１３Ａ】
2009524442.tif 000067
【図１３Ｂ】
2009524442.tif 000068
【図１３Ｃ】
2009524442.tif 000069
【図１３Ｄ】
2009524442.tif 000070
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月4日(2007.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本発明は、比較的流体損失が低い他の多くの嵌合具又はコネクタを提供する。そのようなコネクタはまた、流路要素間をスムーズに移行し、乱れを減じるのが好ましい。本発明の嵌合具又はコネクタの幾つかの実施例に於いて、面シールが用いられ得る。そのような実施例に於いて、嵌合具は一緒に結合してシールを形成する平坦面を有する。面は、圧縮可能なシール要素を含む。漏れの可能性を減じるべく、環状のシール(Ｏリングのような)が用いられ得る。環状シールの使用は、小さな締付けトルクで比較的高圧でのコネクタの使用ができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
一実施例に於いて、第１チューブ部(例えば、小径チューブ部)が雄嵌合具に接続され、又は終端処理される。雄嵌合具は例えば、ネジのような接続機構を有する。雄嵌合具の端部は、Ｏリングのようなシール部材を有している(又は、動作可能に繋がっている)。第２チューブ部(例えば、小径チューブ部)は雌嵌合具によって接続され、又は終端処理される。雌嵌合具は例えば、協働ネジのような協働接続機構を有する。雄嵌合具及び雌嵌合具の接続時に、重要な領域の変更又は内径の変更がないのが好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
他の実施例に於いて、第１チューブ部(例えば、小径チューブ部)が雄嵌合具に接続され、又は終端処理される。雄嵌合具は例えば、ネジのような接続機構を有する。雄嵌合具の端部は、角度付けられ、即ちテーパ付けられている。
第２チューブ部(例えば、小径チューブ部)は雌嵌合具によって接続され、又は終端処理される。雌嵌合具は例えば、協働ネジのような協働接続機構を有する。雌嵌合具は更に、雄嵌合具のテーパ付き端部を受け入れる(seat)ように構成されたシーテイングを具える。
シーテイングは例えば、雄嵌合具のテーパ付き端部のテーパ角と略等しい又は稍大きいテーパ角を有する。雄嵌合具及び雌嵌合具の接続時に、重要な領域の変更又は内径の変更がないのが好ましい。雄コネクタ及び雌コネクタ(又はその一部)は弾性又は稍柔軟な材料で形成されて、受け入れるように接続することを助長する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
図１Ｂの雄ルアコネクタ(１a)及び雌ルアコネクタ(１b)の接続時に形成される流路の断面は、損失量領域(１c)(図１Ｂに示すように)及び鋭い移行を生じる結果となる。以前の段落で記載した雄コネクタ及び雌コネクタは、損失量領域又は内径の鋭い移行無しに接続する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
一実施例に於いて、第１チューブ部(例えば、小径チューブ部)が雄嵌合具に接続され、又は終端処理される。雄嵌合具は例えば、ネジのような接続機構を有する。雄嵌合具は更に、延びた端部部材を含む。第２チューブ部(例えば、小径チューブ部)は雌嵌合具によって接続され、又は終端処理される。雌嵌合具は例えば、協働ネジのような協働接続機構を有する。雌嵌合具は更に、雄嵌合具の拡張端部を受け入れる(seat)ように構成されたシーテイングを具える。
シーテイングは例えば、雄嵌合具の拡張部材と結合するように構成された拡張部材を含む。シーテイングは更に可撓性のシール部材(例えば、エラストマーのスリーブ部材)を含んで、拡張部材のシール接続を形成するように取り囲み且つ手助けする。雄嵌合具及び雌嵌合具の接続時に、重要な領域の変更又は内径の変更がないのが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
図５Ｅは、貫通孔(952)を有するルアタイプの嵌合具、即ちコネクタ(950)の実施例を示し、貫通孔(952)は嵌合具(950)に接続されるチューブ(960)の外形と合う大きさである。チューブ(960)は例えば、チューブ(960)の前面(962)がシリンジ(970)(または他の流路要素)の前面(972)を圧縮しシールする位置にて、ルアタイプの嵌合具(950)に接着される。この圧縮隣接により、流体が嵌合具(950)のデッドスペース領域(954)に入ることを防ぐ。嵌合具(950)は更に、シリンジ(970)のテーパ付き雄部(974)と結合するテーパ付き雌部(956)を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
図５Ｆは、滑り要素(952a)を有するルアタイプの嵌合具、即ちコネクタ(950a)の実施例を示している。滑り要素(952a)の面(954a)及びシリンジ(970)(または、他の流路要素)の先端、即ち前面(972)にシールが形成されている。本実施例ではルアのテーパにはシールが形成されていない。シリンジ(970)から滑り要素(952a)までの流路に、円滑な移行がある。滑り要素(952a)から嵌合具(950a)に接続されたチューブ(960a)までの流路にも、円滑な移行がある。示された実施例では、滑り要素(952a)の後部にてＯリング又は他の付勢部材(956a)はバネ圧縮、即ち付勢力を付与して、滑り要素(952a)の面(954a)をシリンジ面(972)に保持する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
図５Ｇは、ルアタイプの嵌合具、即ちコネクタ(950b)の他の実施例を示し、図５Ｆの嵌合具(950a)によって付与されるのと同様の機能性を付与するが、動く部分はない。ルアタイプの嵌合具(950b)の内側面(954b)、及びシリンジ(970)の先端面(972)にシールが形成される。シリンジ(970)からルア嵌合具内面(954b)までの流路に、円滑な移行がある。ルアタイプの嵌合具(950b)からチューブ(960b)までの流路にも、円滑即ち徐々なる移行がある。
この点に於いて、嵌合具(950b)内の流路は、テーパ付き又は角度付けられた領域(956b)を有し、該領域はチューブ(960b)の内径に略等しい第１直径と、シリンジ先端の開口の内径に略等しい第２内径を有する。シリンジ上のスイーベルナット(図５Ｇには示されないが、図５Ｆを参照)は、ルアタイプの嵌合具(950b)のルアネジ引き面(954b)上及びシリンジ面(972)を一緒に堅く締め、シールを形成する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
図５Ｈは、ルアタイプの嵌合具、即ちコネクタ(950c)の他の実施例を示し、シリンジ先端部の流路(または他の流路要素)の内径内に嵌まる内部突部、即ち拡張部材(952c)を有する。シリンジ(970)からルア嵌合具内面(954b)までの流路に、突部(952c)内のテーパ付き又は角度付けられた領域(956c)によって、円滑な移行がある。ルアタイプの嵌合具(950c)からチューブ(960c)までの流路にも、テーパ領域(956c)によって円滑な移行がある。
この点に於いて、テーパ付き又は角度付けられた領域(956c)は、チューブ(960b)の内径に略等しい第１直径と、シリンジ先端の開口の内径に略等しい(または、稍小さい)第２内径を有する。標準的なルアテーパによってシールが形成される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
【図１Ａ】細胞の注入に現在有用なシステム及び方法のブロック図を示す。
【図１Ｂ】標準的なルアコネクタを示す。
【図２】注入物質又は注入流体の搬送、特に細胞を含む流体を患者の脳に搬送するのに用いる本発明のシステムの実施例を示す。
【図３】注入流体の搬送、特に細胞を患者の心臓に搬送するのに用いる本発明のシステムの他の実施例を示す。
【図４】本発明の患者インターフェイスの一般化された実施例を示す。
【図５Ａ】内径が徐々に変化する本発明の流路の実施例を示す。
【図５Ｂ】曲がり、丸い即ち半径を有する変わり目を具えたコネクタを有する本発明の流路の実施例を示す。
【図５Ｃ】チューブと針の間で円滑な変わり目を形成する本発明の介入嵌合具即ちコネクタの使用を示す。
【図５Ｄ】第１部と第２部を接続して、流路内の円滑な内径を形成する本発明の他の嵌合具、変わり目即ちコネクタの使用を示す。
【図５Ｅ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明のルアタイプの嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｆ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明の他のルアタイプの嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｇ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明の他のルアタイプの嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図５Ｈ】比較的円滑な変わり目を具え、流体損失が低い本発明の他のルアタイプの嵌合具、即ちコネクタを示す。
【図６Ａ】編まれた、即ち強化されたコネクタチューブを含む本発明の比較的低容量搬送システムを示す。
【図６Ｂ】曲がる前に、搬送されるべき所定の圧力量のみを許容して、それによってシステムの圧力を制限するシリコンチューブ、又は他の規格に準拠したチューブを含む本発明の搬送システムの実施例を示す。
【図６Ｃ】圧力を吸収し、作業者に所望の圧力を超えたことを示す分離したバネが装填された容器を有する本発明の搬送システムを示す。
【図６Ｄ】所定のしきい値負荷の下では、作動可能に接続されたバネ又は他の付勢部材は圧縮しないように構成されたバネが分離したプランジャを有するシリンジを示す。
【図６Ｅ】通常は閉じてポンプシステム又は注入システムを作動させ、針への流路を開く押しボタンバルブを含む本発明の搬送システムを示す。
【図６Ｆ】本発明の針内のワンウエイ逆止弁の使用を示し、針は組織内にある。
【図６Ｇ】図６Ｆの針の使用を示し、針は組織外にある。
【図６Ｈ】本発明の搬送システムを示し、システムの総量を減じることによって容量が減じられている。
【図６Ｉ】壁厚を厚くすることによって、流路要素の容量を減じることを示す。
【図６Ｊ】本発明のシリンジの実施例を透明又は隠れた線で示し、容量は略減じられ又は排泄され、シリンジプランジャは前進位置にある。
【図６Ｋ】図６Ｊのシリンジの側面図を示す。
【図６Ｌ】図６Ｊのシリンジの断面図を示す。
【図６Ｍ】図６Ｊの他のシリンジを透明又は隠れた線で示し、シリンジプランジャは後退位置にある。
【図６Ｎ】図６Ｊのシリンジの背面を示す。
【図６Ｏ】本発明のインジェクタ、即ち搬送システムの実施例を示す。
【図６Ｐ】システム容量を具えた図６Ｏのシステムの圧力プロフィールを示し、患者インターフェイスは組織の中に位置する。
【図６Ｑ】システム容量を具えた図６Ｏのシステムの圧力プロフィールを示し、患者インターフェイスは組織から外される。
【図６Ｒ】本発明の搬送システム、即ち付与装置の実施例を示し、略固体の成分、要素即ちプラグは組織内に設置される。
【図７Ａ】同心のシリンダとして、作動可能に繋がった３つの流路の概略を示す。
【図７Ｂ】１つの流路要素と１つの流路を有する単純な流路を示す。
【図７Ｃ】２つの流路要素を有する流路を示す。
【図７Ｄ】２つの流路要素を有する他の流路を示す。
【図７Ｅ】流路を示し、注入物質は追い出し時に第１の流路に引き戻され、又は生理学的溶液は同じ流速で第２の流路に下方に注入される。
【図７Ｆ】図７Ａの流路要素を示し、模範的な流速が示されている。
【図８Ａ】本発明の注入システムの実施例を示し、使い捨てのコンテナ、即ちシリンジが簡単な２段階の動作でインジェクタにしっかりと且つ確実に所定位置に取り付けられる。
【図８Ｂ】図８Ａのインジェクタシステムを破断した図であり、モータとバッテリ電源供給を示す。
【図８Ｃ】本発明のインジェクタシステムの他の実施例を示す。
【図８Ｄ】例えば、定位置固定フレームに繋がって用いられる本発明の注入、即ち流体搬送システムの実施例を示す。
【図８Ｅ】例えば、定位置固定フレームに繋がって用いられる本発明の注入、即ち流体搬送システムの他の実施例を示す。
【図９Ａ】インジェクタシステムについて用いられる手持ち型のスイッチ又はコントロールアセンブリの実施例を示す。
【図９Ｂ】図８Ａのインジェクタシステムに作動的に繋がる図９Ａのスイッチ又はコントロールアセンブリを示す。
【図９Ｃ】作業者の腕に装着される図８Ａのインジェクタシステムを示し、無菌のバリアがインジェクタシステムを囲む。
【図９Ｄ】作業者の体に装着されるように構成された図８Ａのインジェクタシステムを示す。
【図９Ｅ】コントロールパネルとディスプレイパネルの実施例を含む図８Ａのインジェクタシステムを示す。
【図９Ｆ】本発明の注入システムに接続して用いられる頭部取付けディスプレイの実施例を示す。
【図１０Ａ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するように構成された本発明のガラス瓶の輸送及び／又は格納コンテナの実施例を示す。
【図１０Ｂ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するように構成された本発明のガラス瓶の輸送及び／又は格納コンテナの他の実施例を示す。
【図１０Ｃ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するように構成された本発明のガラス瓶の輸送及び／又は格納コンテナの他の実施例を示す。
【図１０Ｄ】底部が丸い図１０Ｃのガラス瓶を示す。
【図１０Ｅ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するのに適した本発明の閉システムの実施例を示す。
【図１０Ｆ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換を達成するように構成された本発明のガラス瓶の輸送及び／又は格納コンテナの他の実施例を示し、穿孔された隔膜を有する。
【図１１Ａ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の実施例を示す。
【図１１Ｂ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の他の実施例を示す。
【図１１Ｃ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の他の実施例を示し、緩衝は装置内に引き込まれる。
【図１１Ｄ】図１１Ｃの装置を示し、流出液は装置から排出される。
【図１１Ｅ】図１１Ｃの装置を示し、細胞は装置から搬送される。
【図１１Ｆ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の他の実施例を示し、緩衝は装置内に引き込まれる。
【図１１Ｇ】細胞洗浄及び／又は緩衝の置換及び細胞注入を達成するように構成された本発明の装置の他の実施例を示し、緩衝は装置内に引き込まれる。
【図１１Ｈ】図１１Ｇの装置を示し、細胞室はハウジング又はシリンダに作動可能に繋がっている。
【図１１Ｉ】低温瓶のような標準的な瓶内にて、洗浄又は緩衝の置換を達成するように作動可能なプランジャシステムの実施例を示す。
【図１２】多数の希釈及び重量沈降を達成して、例えば注入の前に細胞から搬送又はハイバーネーション溶液／媒体を除去することができる本発明の細胞洗浄及び／又は緩衝の置換システムを示す。
【図１３Ａ】本発明の集積型輸送、洗浄、緩衝交換及び搬送システムの実施例を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ａのシステムの流路の幾つかの詳細を示す。
【図１３Ｃ】図１３Ａのシステムの位置を示し、該システムのシリンジは設定可能なように垂直である。
【図１３Ｄ】図１３Ａのシステムを示し、細胞が首部に残り又は搬送の為にシリンジから流出するように位置決めされる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｅ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｅ】
2009524442.tif 000071
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｆ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｆ】
2009524442.tif 000072
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｇ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｇ】
2009524442.tif 000073
【手続補正１４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｈ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｈ】
2009524442.tif 000074
【手続補正１５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｉ
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｊ
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｋ
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｌ
【補正方法】削除
【補正の内容】
【国際調査報告】
2009524442.tif 000075