(57)【要約】  関節病状を示す定量的パラメータを抽出するため、関節軟骨を表わす３次元スキャンデータを解析する方法を提供する。軟骨の局所的曲率の測度は対象領域内で決定される。この測度から得られるこの関節の定量的パラメータ値は、健康な関節および／又は病状によって特徴付けられる関節に関して予め定められた同様の定量的なパラメータ値と比較される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節軟骨を表わす３次元スキャンデータを解析して、関節病状を示す定量的パラメータを抽出する方法であって、
対象領域内の軟骨の局所的曲率の測度を決定するステップを含み、
関節における前記定量的パラメータの測定値と、健康な関節に関しておよび／又は病状によって特徴付けられる関節に関して予め設定された定量的パラメータの値とを比較するステップを更に含む、方法。
【請求項２】
４０ｍ-1を上回る曲率の測度をもたらすようになっているスケールにおいて、３Ｄ局所的曲率の測度を決定するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スケールは、４０ｍ-1〜２００ｍ-1の曲率の測度をもたらすようになっている請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象領域が前記軟骨の耐荷重領域内に位置する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象領域は、軟骨シートの縁部から分離される軟骨シートの内部領域内に位置するように選択される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記軟骨が膝軟骨である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記膝軟骨が脛骨軟骨である請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記脛骨軟骨が中間脛骨軟骨である請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記定量的パラメータの比較は、健康な関節に関して予め設定された定量的パラメータの値と、病状によって特徴付けられる関節に関して予め設定された前記定量的パラメータの値との両方を用いて行なわれる請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記病状は、変形性関節症、関節リウマチ、絨毛滑膜炎、リポイド皮膚関節炎（多中心性細網組織球症）、腸病原性関節炎、血友病（関節内出血）、痛風、家族性地中海熱、偽痛風、アルカプトン尿性関節症、二次変形性関節症、梅毒（脊髄癆）、発熱性関節炎、結核性関節炎または真菌性関節炎である請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記３次元スキャンデータが磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって形成される請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記定量的パラメータは、選択された軟骨表面または内部輪郭の法線に対して規定される方向における前記対象領域内の隣接する位置間の変化から取得される請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
法線の方向における変化は、局所中心点までの逆距離によって加重される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記定量的パラメータは、前記対象領域にわたる、方向における前記変化の平均を表わす請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記定量的パラメータは、近隣セットＮを伴う表面点ｐにおける表面法線と、近隣の表面点ｎにおける法線との間の平均角度を反映する以下の式によって、前記対象領域内の各点ｐ毎に与えられる‘曲率（ｐ）’の対象領域にわたる平均値に対して定量的に関連付けられる請求項１２に記載の方法。
【数１】
2009512524.tif 000040
【請求項１６】
点ｐは、曲率（ｐ）の前記平均値を評価する際に０．２〜２ｍｍの間隔でサンプリングされる請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
任意の点Ｐにおける近隣の点の前記近隣セットＮが１ｍｍ2〜４ｍｍ2の面積を占める請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記定量的パラメータは、対応する方向と関連付けられる最大曲率および最小曲率から取得される対象領域にわたる平均曲率流の変化から取得される請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
前記平均曲率流は、関節表面における平均曲率の絶対値の平均値を繰り返し計算することにより計算される請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象領域の面積が１ｃｍ2〜８ｃｍ2である請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
局所的曲率の前記測度を、（ａ）軟骨体積の測度と、（ｂ）軟骨厚さの測度と、（ｃ）軟骨平滑性の測度とのうちの１つ以上と組み合わせて、関節病状を表わすときの前記組み合わされた測度と、健康な関節から得られる等価測度との間の区別を向上させるステップを更に備える請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記スキャンデータを解析して、前記定量的パラメータを抽出する前に骨および他の背景からの軟骨を表わす画像データの自動セグメンテーションを行なうステップを更に備える請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
健康な関節において設定される定量的パラメータよりも高い前記定量的パラメータにおける値が、予め考えられる関節病状を示すものとして取得される請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
セグメンテーション前に膝の位置を正規化するステップを更に含む請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、膝関節の関節軟骨の３次元スキャンデータから関節病状を示す有用な定量的測度を取得する方法である。本発明は、前記病状、特に変形性関節症の診断および予後において有用となる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節症（ＯＡ）は、世界人口の大多数の高齢者に日々の生活で影響を及ぼす（一部の人には、些細な朝のこわばり、他の人には、激しい痛みおよび動作範囲の減少を引き起こす度合いまで）。また、新たな治療の可能性はあるが、症状制御を超えるＯＡの有効な治療における主要な飛躍的な発明を待っている状態である。新たな治療の開発および評価における１つの制限要因は、診療研究における病気進行の定量化のための方法の有効性である。
【０００３】
定量化方法の正確度および精度は、病気の実際の進行を監視できる能力と共に不可欠である。これらの要因、正確さおよび精度（正確さは、正しさを意味するために使用され、一方、精度は、再現性に使用される）は、臨床研究で必要とされる検査の被験者の数および研究の所要継続時間の両方に影響を及ぼす。正確さおよび精度に加えて、自動定量化方法には非常に多くの値が存在する。完全自動（一般的にはコンピュータベース）の定量化方法は、定義上は、観察者間変動を排除し、それにより、良好な精度を可能にする。また、医学画像データ（Ｘ線、ＭＲＩ、ＣＴなど）に基づく研究においては、放射線科医にかかる負担が大きすぎる。３Ｄにおける形態学的測度が望ましい場合には更に負担増となる。形態学的測度は、規定される解剖学的対応を伴う完全にセグメント化された構造を必要とする。これにより、コンピュータベース方法は、放射線科医の負担を軽減できるだけでなく、大規模な研究では実行できないあるいは単に不可能な定量化測度も可能にする。
【０００４】
本発明の詳細な例示的説明において、本発明者らは、一例としてＯＡに対する特定の基準を用いた磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）からの関節膝軟骨の定量化に焦点を合わせる。これは、撮像技術、対象関節または関連する病状に関する本発明の一般的な範囲の制限を伴わないが、素早い理解を助ける。ＭＲＩは、従来のＸ線ベースのＯＡ監視と比べていくつかの明らかな利点を与える。第１に、軟骨が視認できる。第２に、３Ｄスキャンが形態学的解析を可能にする。
【０００５】
本発明者らは、新規な完全自動コンピュータベース方法を使用して抽出される形態学的測度を導入する。この測度は、厚さおよび曲率あるいは‘張力’に関して軟骨シートの形状を定量化する。厚さは、局所的な軟骨破壊を定量化するための自然な測度である。「張力」（または、この特徴として、以下では、曲率が参照される）は、対象領域にわたる軟骨シートの屈曲の定量化である。屈曲は、局所的な軟骨シートまたは軟骨表面の総和ではなく形状の総和として定量化される。したがって、屈曲は、軟骨破壊よりはむしろ形状の定量化をもたらす。軟骨自体の構造または量の変化に関して下側に横たわる骨の変化から同様に得られてもよい。
【０００６】
他の方法は、ＭＲＩデータからの関節軟骨のセグメンテーションおよび定量化においてある。しかしながら、本発明者らの知る限り、他の完全自動化方法が評価も公開もされていない。一般に、ＭＲベースの方法は、ＯＡ進行を監視できる能力および形態学的定量化に関してではなく、セグメンテーション正確さおよび精度に関してより高頻度に評価される。
【０００７】
流域変換に基づき且つ膝毎に５〜１０分の人間の相互作用を要する半自動方法は、４つの膝に関して良好なセグメンテーション性能を示す（Ｇｒａｕ，Ｍｅｗｅｓ，Ａｌｃａｎｉｚ，Ｋｉｋｉｎｉｓ  ＆  Ｗａｒｆｉｅｌｄ  ２００４）で与えられている。
【０００８】
他の方法は、融合スキャンおよびその後の結果として得られる領域の分類および編集によるボクセル強度に基づく領域成長を行ない、膝毎に１０〜４０分の人間の相互作用を要する（Ｐａｋｉｎ，Ｔａｍｅｚ−Ｐｅｎａ，Ｔｏｔｔｅｒｍａｎ  ＆  Ｊ．Ｐａｒｋｅｒ  ２００２，Ｔａｍｅｚ−Ｐｅｎａ，Ｂａｒｂｕ−ＭｃＩｎｎｉｓ  ＆  Ｔｏｔｔｅｒｍａｎ  ２００４）。この方法は、まばらに評価されるが、同じスキャンで繰り返される厚さ測度により、脛骨中間区間においてＣＶが３．２％となる。
【０００９】
また、いくつかの方法は、スライス単位の２Ｄセグメンテーションにより軟骨セグメンテーションを行なう（Ｓｔａｍｍｂｅｒｇｅｒ，Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ，Ｅｎｇｌｍｅｉｅｒ  ＆  Ｒｅｉｓｅｒ  １９９９，Ｌｙｎｃｈ，Ｚａｉｍ，Ｚｈａｏ，Ｓｔｏｒｋ  Ｐｅｔｅｒｆｙ  ＆  Ｇｅｎａｎｔ  ２００１）。これらの方法は、ほとんどのスライスに軟骨シートをマーキングする専門家に依存しており、かなりの時間がかかる（膝毎に約２．５時間（Ｓｔａｍｍｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９９））。また、結果として得られるセグメンテーションは、形態学的解析にあまり適していない。
【００１０】
（Ｓｔａｍｍｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９９）からの方法は、４人の被験者に関し、（Ｋｏｏ，Ｇｏｌｄ  ＆  Ａｎｄｒｉａｃｃｈｉ  ２００５）において評価され、観察者間変動における軟骨厚測定に関する変動係数（ＣＶ）が６．６％であり、単一の被験者の繰り返しスキャンからの測定値間の相対差が約４％である。
【００１１】
ＭｃＷａｌｔｅｒ，Ｗｉｒｔｈｚ，Ｓｉｅｂｅｒｔ，ｖｏｎ  Ｅｉｓｅｎｈａｒｔ−Ｒｏｔｈｅ，Ｈｕｄｅｌｍａｉｅｒ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＆  Ｅｃｋｓｔｅｉｎ  ２００５において、彼らは、脛骨軟骨厚測定の再現性を約５％のＣＶとして報告している。これは、６人の被験者の膝毎に約１時間を使用する完全手動セグメンテーションからのものである。
【００１２】
領域成長に基づく他の半自動方法は（Ｄｉｎｇ，Ｇａｒｎｅｒｏ，Ｃｉｃｕｔｔｉｎｉ，Ｓｃｏｔｔ，Ｃｏｏｌｅｙ  ＆  Ｊｏｎｅｓ  ２００５）で使用される。この場合、彼らは、３７２人の被験者を含む研究において軟骨体積が軟骨欠陥の存在に大きく関連付けられることを示している。形態学的解析は行なわれていない。
【００１３】
レントゲン写真からの関節空間幅の測定に焦点を合わせる方法は、臨床研究において幅広く評価されてきている。
【００１４】
ＵＳ６，５６０，４７６は、関節の３次元磁気共鳴画像を取得し、統計的セグメンテーションおよび動作追跡を使用して画像中のバイオマーカを識別するとともに、バイオマーカの定量的測定値を得てバイオマーカの識別情報、定量的測定値および画像を記憶媒体に記憶することにより、患者の関節を評価するための方法およびシステムについて記載している。バイオマーカは、骨または関節の特徴、軟骨形状の表面トポロジー、軟骨表面または表面の特徴、あるいは軟骨体積である。
【００１５】
ＷＯ０３／０１２７２４は、バイオマーカの測定値を抽出するためのスキャン画像の自動処理について記載している。画像の半自動セグメンテーションが記載されており、その後のスキャンにおいてバイオマーカを経時的に追跡する試みがなされている。軟骨表面トポロジーバイオマーカの一例として与えられる軟骨表面の局所的曲率の標準偏差および平均を含む多数のバイオマーカが言及されている。しかしながら、そのようなトポロジー測度の変化を経時的に追跡することが興味深いと示唆されているが、任意の１つの時間での所与の患者における値を診断的に重要な方法で他の個人からの値と比較できる旨の提案はない。また、このパラメータが実際に病気進行に伴って変化することを示すための臨床データも与えられていない。したがって、この教示からは、一人の患者から得られた軟骨の局所的曲率の値と病状の無い個人の母集団または軟骨病状を患う患者の母集団に関して定められた等価値とを比較することが診断で用いられるかを推論することができない。確かに、この教示からは、そのような曲率における高い値または低い値のいずれがより病的な状態と見なされるべきかを推論することさえできない。
【００１６】
（Ｈｏｈｅ，Ｊ．，Ａｔｅｓｈｉａｎ，Ｇ．，Ｒｅｉｓｅｒ，Ｍ．，Ｅｎｇｌｍｅｉｅｒ，Ｋ．Ｋ．，Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｆ．）は、研究において、最初にｂ−スプラインを使用してスライス毎に軟骨をセグメント化し、その後、６ｍｍ離れて表面点の５×５近隣上でｂ−スプラインを補間するとともに、ｂ−スプライン導関数を用いてワインガーデンマトリクスを形成することにより主な曲率を局所的に評価する磁気共鳴画像からの膝軟骨表面の曲率を不一致測度として解析した。彼らは、１４人の健康なボランティアを４回スキャンし、脛骨中間軟骨表面全体において２９．６ｍ-1（±９．９ｍ-1ｓ．ｄ）の平均中間曲率を見出すとともに、同じ軟骨表面の中心部分において０．９ｍ-1（±３．８ｍ-1ｓ．ｄ）の平均中間曲率を見出した。この場合、スキャン間再現性値は最大で４．７ｍ-1２乗平均平方根ｓ．ｄ．であった。この方法の精度は、異なる膝関節表面間を確実に区別するように見出されるが、人間同士の間を区別することはできない。
【００１７】
（Ｔｅｒｕｋｉｎａ，Ｍ．，Ｆｕｊｉｏｋａ，Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｙａ，Ｓ．，Ｋｕｒｏｓａｋａ，Ｍ．，Ｍａｋｉｎｏ，Ｔ．，Ｍａｔｕｓｉ，Ｎ．，Ｔａｎａｋａ，Ｊ．）は、サジタル面を通じて膝関節をスライスして、軟骨表面上の１ｃｍ内の３つの等距離点に対して１つの円を適合させ、その後、曲率における半径の逆数を取得することにより、曲率の生体外研究を２Ｄで行なった。彼らは、軟骨交換を対象とした彼らの研究において、大腿顆に関して４．４ｍ-1の平均曲率を見出した。Ｔｅｒｕｋｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．は、点間の距離をそれらの円推定のために一定（ｄ＝０．５ｃｍ）に保つ。高い曲率で距離を縮小しないことにより、ｄ＝０．５ｃｍに関して（ｄ／２）-1＝４００ｍ-1の曲率値における上限を与える同じおおよその位置に２つの点を配置することができ、それにより、低いスケール（高分解能）での大雑把な推定だけが与えられる。また、２Ｄ曲率だけが使用されるため、選択された視野面においてしか曲率を推定することができない。
【発明の開示】
【００１８】
ここで、本発明では、第１の態様において、関節軟骨を表わす３次元スキャンデータを解析して、関節病状を示す定量的パラメータを抽出するための方法を提供する。本発明では、対象領域内の軟骨の局所的曲率の測度を決定するステップを含み、関節における前記定量的パラメータの測定値と、健康な関節に関しておよび／又は病状によって特徴付けられる関節に関して予め定められた定量的パラメータの値とを比較するステップを更に含む方法を提供する。
【００１９】
好ましくは、方法は、４０ｍ-1を上回る曲率の測度をもたらすようになっているスケールにおいて、いくつかの実施形態では２００ｍ-1の上限をもって、３Ｄ局所的曲率の測度を決定するステップを含む。
【００２０】
対象領域は、それが前記軟骨の耐荷重領域内に位置するように選択されることが好ましい。対象領域は、シートの縁部から分離される軟骨シートの内部領域内に位置するように選択されることが適している。
【００２１】
本発明は、任意の関節軟骨、例えば、股関節、指関節、椎骨、肩関節または肘関節の軟骨に対して適用できるが、軟骨は、膝軟骨、特に脛骨軟骨、より特別には中間脛骨軟骨であることが好ましい。
【００２２】
好ましくは、前記定量的パラメータの比較は、健康な関節に関して予め定められた定量的パラメータの値および病状によって特徴付けられる関節に関して予め定められた前記定量的パラメータの値の両方を用いて行なわれる。
【００２３】
前記病状は、変形性関節症または関節リウマチであることが好ましい。また、色素性絨毛滑膜炎、リポイド皮膚関節炎（多中心性細網組織球症）、腸病原性関節炎、血友病（関節内出血）、痛風、家族性地中海熱、偽痛風、アルカプトン尿性関節症、二次ＯＡ、梅毒（脊髄癆）、発熱性関節炎、結核性関節炎または真菌性関節炎であることが好ましい。
【００２４】
本発明は、例えば、ＮＭＲスキャンからあるいはＸ線断層撮影によって取得される任意の３次元画像データに対して適用できる。また、前記３次元スキャンデータが磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって形成されることが好ましい。
【００２５】
前記定量的パラメータは、選択された軟骨表面または内部輪郭の法線に対して規定される方向における対象領域内の隣接する位置間の変化から得られることが好ましい。したがって、前記定量的パラメータは、前記定量的パラメータを生成するように定量化される対象領域内の位置間で移動する際の前記法線の方向間の変化であることが好ましい。
【００２６】
好ましくは、前記定量的パラメータは、方向における前記変化の前記対象領域にわたる平均を表わす。したがって、前記定量的パラメータは、近隣セットＮを伴う表面点ｐにおける表面法線と近隣の表面点ｎにおける法線との間の平均角度を反映する以下の式によって対象領域内の各点ｐ毎に与えられる‘曲率（ｐ）’の対象領域にわたる平均値に対して定量的に関連付けられることが適している。
【数１】
2009512524.tif 000002
前記パラメータは、前記式から直接に与えられてもよく、あるいは、例えば、前記方程式の直接値に比例していてもよい。あるいは、前記直接値の逆数であってもよい。方程式の直接値の任意の他の算術操作が使用されてもよい。
【００２７】
例えば、１つの実施形態において、本発明者らは、関節表面の耐荷重（中心）部分を対象領域として規定するとともに、法線間の角度を取得してそれを以下のように法線間の距離で割ることにより５×５近隣における曲率を局所的に評価する。
【数２】
2009512524.tif 000003
【００２８】
正規化に起因して距離および角度が小さいと仮定すると、これは曲率ｋ＝ｄθ／ｄｓへの近似である。ここで、θは２つの法線間の角度であり、ｓは円弧長である。対象領域における境界点の局所的な推定値ｋの絶対値の平均は、定量的な曲率推定値として選択される。
【００２９】
適切な点ｐは、曲率（ｐ）の前記平均値を評価する際に、０．２〜２ｍｍの間隔で、より好ましくは０．２５〜１．２５ｍｍの間隔で、更に好ましくは０．５〜１．０ｍｍの間隔で、例えば約０．７５ｍｍの間隔でサンプリングされる。サンプリングされる点間の間隔は、非常に小さい表面のきめ特徴が測定パラメータに寄与できる度合いを支配する。
【００３０】
したがって、好ましくは、任意の点Ｐにおける近隣の点の前記近隣セットＮが１ｍｍ2〜４ｍｍ2の面積を占める。
【００３１】
好ましくは、前記対象領域の面積は１ｃｍ2〜８ｃｍ2である。
【００３２】
本発明に係る方法は、局所的曲率の前記測度を、（ａ）軟骨体積の測度と、（ｂ）軟骨厚さの測度と、（ｃ）軟骨平滑性の測度と、（ｄ）最も狭い関節隙間の測度とのうちの１つ以上と組み合わせて、関節病状を表わすときの前記組み合わされた測度と健康な関節から得られる等価測度との間の区別を向上させるステップを更に含んでもよい。
【００３３】
本発明に係る方法は、前記スキャンデータを解析して、前記定量的パラメータを抽出する前に骨および他の背景からの軟骨を表わす画像データの自動セグメンテーションを行なうステップを更に備えてもよい。好ましくは、これは、セグメンテーションプロセスがデータ処理装置によって行なわれる前にスキャン内の特徴の手動マーキングを伴わない完全自動セグメンテーションである。
【００３４】
定量的パラメータが本明細書に記載されるようにあるいは等価な様式で計算される場合には、健康な関節において定められる定量的パラメータよりも高い前記定量的パラメータにおける値が、想定し得る関節病状を示すものとして取得される。
【００３５】
あるいは、局所的曲率の測定は、少なくとも何らかの部分では、軟骨シートの厚さの変化の測定と見なされてもよい。これは、１つの表面内の外側への膨らみが対向する表面の内側への凸状の湾曲によって厚さに関して補償されるとは必ずしも限らないからである。むしろ、１つの表面内のそのような外側への凸状の膨らみがシートの屈曲あるいはその点におけるシートの厚さを表わす場合がある。したがって、他の態様において、本発明は、対象領域内の軟骨の厚さの変化の定量的測度を決定することを含む。
【００３６】
更なる他の態様において、本発明は、関節軟骨を表わす３次元スキャンデータを解析して、関節病状を示す定量的パラメータを抽出するための方法を提供する。本発明は、対象領域内の軟骨の局所的曲率の測度を決定するステップを含み、前記定量的パラメータが、選択された軟骨表面または内部輪郭の法線に対して規定される方向における対象領域内の隣接する位置間の変化から得られ、それにより、好ましくは、前記定量的パラメータが方向における前記変化の前記対象領域にわたる平均を表わすことを含む。本発明の第１の態様における場合と同様に、定量的パラメータは、近隣セットＮを伴う表面点Ｐにおける表面法線と近隣の表面点ｎにおける法線との間の平均角度を反映する以下の式によって対象領域内の各点ｐ毎に与えられる‘曲率（ｐ）’の対象領域にわたる平均値に対して定量的に関連付けられることが適している。
【数３】
2009512524.tif 000004
【００３７】
軟骨の形状と病気の進行との間の関係に関して相対的にはあまり研究が行なわれてこなかった。関節の生体力学は、形状に影響を及ぼすとともに形状によって影響が及ぼされる。また、下側に横たわる骨の構造との二重の関係もある。軟骨の形状は骨の歪みに影響を与え、また、骨再形成によって引き起こされる骨の形状は、軟骨の形状において直接に反映される。本明細書で使用される用語‘張力’は、変形可能なプレートが曲げられるときに経験する歪みによって呼び起こされる。ここで、張力は、プレートにわたる累積的な曲がりである。
【００３８】
理論に縛られることなく、健康な患者と初期段階の変形性関節症を患う患者との間を区別する際の曲率測定の成功についての本発明者らの説明は、以下の通りである。変形性関節症は、関節軟骨およびその下側に横たわる骨の両方に影響を及ぼす。本発明者らは、本明細書で、関節軟骨表面の局所的な屈曲（あるいは、湾曲）がＯＡ進行バイオマーカとして使用され得ることを示す。本発明者らは、軟骨シートにわたる局所的な屈曲を単一の数字へと総和するために用語「軟骨曲率」を使用する。
【００３９】
本発明者らは、膝における脛骨軟骨シートの中間区間内の軟骨曲率を計算するための特定の方法によってこれを明らかにするとともに、健康な被験者および様々な度合いのＯＡを患う被験者の両方を含む母集団においてそれを評価した。
【００４０】
考え方は、一般的であり、任意の関節における任意の軟骨表面に対して適用できる。また、これらの考え方は、（骨と対向する）底部軟骨表面に対してあるいは（軟骨と対向する）骨表面に対しても使用できる。また、これらの考え方は、軟骨の対向する外面の形状間にマッピングされ且つこれらの形状を反映する「仮想表面」に対しても適用できる。また、これらの考え方は、モデルが解剖学的対象物の表面または内部を表わすかどうかにかかわらず、骨または軟骨シートを表わす任意の明示的なあるいは暗示的なモデルで使用することもできる。
【００４１】
本発明者らは、軟骨シートにわたる曲率の局所的な近似によって、また、この曲率マップを耐荷重領域にわたる平均の計算により単一の曲率数へと組み合わせることによって、軟骨屈曲を局所的に計算する。また、これらの考え方は、任意の他の抽出において、または、例えば平均、合計または加重平均を使用した局所的曲率マップの単一または複数の数字への組み合わせにおいて適用できる。また、これらの考え方は、軟骨シート全体にわたって局所的曲率を組み合わせる場合または特定の対象領域を使用する場合においても適用できる。
【００４２】
本発明者らは、軟骨シートの表面モデルの法線方向の違いを測定することによって局所的曲率を概算する。また、軟骨屈曲は、例えば以下のように多くの他の方法で計算することもできる。
局所的曲率は、表面点セットから直接に概算できる。局所的曲率は、軟骨の厚さ変化から評価できる。局所的曲率は、境界点位置から概算できる。局所的屈曲は、局所的な軟骨表面の任意のパラメータ表示から抽出できる。局所的曲率は、例えば軟骨シートのレベルセット表示などの膝体積の黙示表示から概算できる。局所的曲率は、等強度面上の微分幾何学を使用して当初のスキャン強度から直接に概算できる。局所的屈曲は、シートの表面の屈曲ではなくシート全体の屈曲に焦点を合わせる軟骨シートの骨格の中間モデル（ｍ−ｒｅｐなど）から概算できる。屈曲測度は、容積測定軟骨モデルに対してあるいは当初のスキャンから直接に幾何学的な流れあるいは形態学的な操作または任意のフィルタリング手法を使用して計算することができる。屈曲測度は、ＣＴ、超音波または関節鏡検査を使用して取得される軟骨表面からのレーザ光の反射などの他のデータ取得モダリティから計算することができる。
【００４３】
本発明は主にデジタル画像からの重要な情報を抽出する方法として規定されているが、本発明は、前記方法を実行するためのコンピュータのための命令セットとして、あるいは、適切にプログラムされたコンピュータとして同様に適用できる。
【００４４】
比較ステップは、値または平均値がデータベースまたはコンピュータなどのメモリ記憶場所に記憶されている基準関節の健康な母集団または病気を患う母集団に関する前の測定値を使用して行なわれることが好ましい。コンピュータは、比較の結果を読み出し値として表示するようにプログラムされてもよい。
【００４５】
添付図面を参照し、本発明の特定の実施形態に関連して本発明を更に図示して説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明者らは、膝のＭＲＩスキャンの取得およびボクセル分類、形状モデル適合、および診断パラメータの定量化のステップによる作業を発端として、本発明の特定の実施形態について説明する。
【００４７】
Ｔｕｒｂｏ  ３Ｄ  Ｔ１スキャンを取得するために、四肢の撮像に専用のＥｓａｏｔｅ  Ｃ−Ｓｐａｎ低磁場０．１８Ｔスキャナが使用された（４０°フリップ角、ＴR５０ｍｓ、Ｔε１６ｍｓ）。スキャンは、０．７０３１×０．７０３１×（０．７０３１／０．７８１３／０．８５９４）ｍｍ3の範囲のボクセルサイズを用いてサジタル面を通じて行なわれた。セグメンテーションに焦点を合わせるこの最初の研究においては、全部で７１個のスキャンが使用された。これらのうち、５０個は０．７０３１×０．７０３１×０．７８１３ｍｍ3の分解能を有し、３個は０．７０３１×０．７０３１×０．７０３１ｍｍ3の分解能を有し、残りの１８個のスキャンは０．７０３１×０．７０３１×０．８５９４ｍｍ3の分解能を有していた。スキャンは全て２５６×２５６×１０４ボクセルのサイズを有していたが、本発明者らは、中央の１７０×１７０×１０４ボクセルだけを使用した。これは、それらのみが情報を含んでいたからである。
【００４８】
比較のため、スキャンは、放射線科医によりスライス毎に手でセグメント化された。手でセグメント化された脛骨および大腿骨の中間軟骨に関するスキャンスライスが図１ａに示されている。図１ｂは、後述するように自動でセグメント化された同じ画像を示している。このスキャンにおける感度および特異度はそれぞれ９２．５２％および９９．８２％であり、ダイス類似度係数は０．８３であった。
【００４９】
本発明者らは生体内の１３９個の膝関節を検査し、そのうちの５９％が女性の被験者からのものである。被験者の年齢は２２〜７９歳と様々であり、平均年齢は５６歳である。チェルグレン・ローレンス屈折率（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  ａｎｄ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｉｎｄｅｘ）（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  ＆  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  １９５７）が０〜３となるように健康な膝および変形性関節症の膝の両方が放射線科医によって診断される。具体的には、１３９個の膝関節のうち、５１個の膝がＫＬｉ＝０を有し、２８個の膝がＫＬｉ＝１を有し、１３個の膝がＫＬｉ＝２を有し、残りの２２個の膝がＫＬｉ＝３を有する。スキャンは左右の両方の膝を含む。全てのスキャンを同じように処理するため、右膝がサジタル面のほぼ中心で反射される。セグメンテーション精度を検査するために、１３９個の膝のうち、３１個が約１週間後に再スキャンされた。
【００５０】
各被験者毎に、両方の膝のデジタルｘ線が取得された。被験者は、膝が僅かに曲げられ且つ脚が外側に回転された状態で体重支持位置に直立して位置された。再現性を最適化するため、本発明者らは、脚の方向および膝の曲げを固定するためにＳｙｎａＦｌｅｘ（Ｓｙｎａｒｃにより開発された）を使用した。
【００５１】
焦点フィルム間距離は１．０ｍであり、チューブが１０度で角度付けられた。放射線写真が前後（ＰＡ）位置で取得され、一方、両方の膝窩領域を通るラインの中間点に対して中央ビームが直接に表示された。両方の膝の放射線写真が同時に取得された。
【００５２】
軟骨のセグメンテーションのため、本発明者らは、ＡＮＮ（Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ  Ｎｅａｒｅｓｔ  Ｎｅｉｇｈｂｏｕｒ）フレームワークで実施され且つＭｏｕｎｔおよび同僚（Ａｒｙａ  ｅｔ  ａｌ，１９９４）によって開発される近似ｋＮＮ分類子を使用した。ＡＮＮ分類子は、原則的に、ｋＮＮ分類子と同じであるが、ランタイムをかなり向上させ得る最近隣探索の僅かなエラーを許容できる変更を伴っている。データセットからｋ個の最近隣を戻す代わりにエラー限界εが導入され、ＡＮＮ探索アルゴリズムは、ｉ番目の報告点（１≦ｉ≦ｋ）と真のｉ番目の最近隣との間の距離の比率が多くとも１＋εとなるようにｋ個の点を戻す。本発明者らは、１００個の最近隣の検査が計算の複雑性と精度との間に良好なバランスをもたらすことを経験的に見出した。そして、本発明者らは、計算時間をかなり減少させつつ精度を僅かしか低下させない値であるε＝２を設定する。
【００５３】
ここで、本発明者らは中間軟骨を検査する。これは、この区画（Ｄｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ，２００４）で、特に中間脛骨部（Ｋａｍｉｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９５）でＯＡが頻繁に観察され、したがって、これらの区画がＯＡにおける疾病マーカーを見つけようとするときの主要な対象となるからである。異なるタイプの軟骨を互いに分けるため、本発明者らは３クラス分類子を使用する。この場合、３つのクラスは、脛骨の中間軟骨、大腿骨の中間軟骨および背景である。
【００５４】
分類は階層的であり、完全に自動な形態学的定量フレームワークにおける第１のステップは、監視学習に基づくボクセル分類である。各ボクセルの局所的な外観は、最大で３次までのガウス導関数に基づく微分幾何学的な式によって表わされる（「外れ度（ｅｄｇｅｎｅｓｓ）」、「平坦度」、方向性、「稜（ｒｉｄｇｅｄｎｅｓｓ）」などに関して）。これらの特徴は、強度および位置と組み合わされて、ボクセルを表わす１つの特徴ベクトルになる。位置を除く全ての特徴は３つのスケールで測定される。これは、各ボクセル毎に３９個の測定値を有する１つの特徴ベクトルを与える。
【００５５】
ｋＮＮは、全てのボクセル毎にクラス確率を生み出し、このステップにおいて、本発明者らは、９９％に近い中間軟骨における感度をもたらす０．６５に閾値を設定する。また、これは多大な偽陽性をもたらすが、一般的に膝の全体積の数パーセントだけが軟骨に属するため、この第１のステップがデータを著しく減少させる方法である。第２のステップでは、第１のステップで軟骨として分類されたボクセルが再考される。このとき、本発明者らは３クラス分類子を使用する。この場合、３つのクラスは、脛骨および大腿骨の中間軟骨および背景であり、多数決に基づいてクラスメンバーシップが決定される。３クラス分類子はより多くの特徴を含み、特徴は３つのクラスを分けるために最適化され、これに対し、第１のステップにおける分類子は、背景から軟骨を分けるために最適化される特徴を有する。階層分類方式のスケッチが図２に示されている。
【００５６】
あるいは、本発明者らは、２つの１対全部分類子の組み合わせを使用することができる。この場合、１つのバイナリ分類子は、脛骨軟骨を残りの部分から分けるように訓練され、また、１つの分類子は、大腿軟骨を残りの部分から分けるように訓練され、そして、これらの分類子が拒絶閾値と組み合わされる。ボクセルは、以下のように、１つの軟骨クラスにおける事後確率が他の軟骨クラスにおける事後確率よりも高く且つ拒絶閾値よりも高い場合に前記１つの軟骨クラスに属するものとして分類される。
【数４】
2009512524.tif 000005
ここで、ボクセルは、ｊで示され、クラスωiに属する（ｔｍおよびｆｍは脛骨中間軟骨および大腿骨中間軟骨であり、ｂは背景である）。拒絶閾値Ｔは、手動セグメンテーションと自動セグメンテーションとの間でダイス類似度係数（ＤＳＣ）を最大にするように最適化される。
【００５７】
また、本発明者らは３つのクラスへの直接的な分割を検査したが、階層的手法は、良好な結果をもたらし、高速である。これは、第１のステップが特徴をあまり有していないために計算の複雑性を低下させるからである。第１のステップにおける分類子は、５１個の特徴を含む第２のステップにおける３クラス分類子と比べると、３３個の特徴のセットを有する。
【００５８】
本発明者らの分類方式においてうまく機能する特徴セットを見つけるため、本発明者らは、ここで、候補特徴の本発明者らのセットと、順次順方向選択とその後の順次逆方向選択とからなる本発明者らの特徴選択方法から見出された特徴の部分空間とを導入する。
【００５９】
放射線科医が軟骨におけるＭＲスキャンを検査する場合、当該放射線科医は、画像内における位置および強度を考慮に入れる。したがって、本発明者らはこれらを候補特徴と見なす。
【００６０】
また、問題となっている対象物の幾何学的形状に関連付けられる特徴を考慮することもできる。（ｘ，ｙ，ｚ）に関する１次導関数、２次導関数および３次導関数の全てである３−ジェットは、候補特徴として列挙される３次までの全ての幾何学的特徴を表わすことができる基準を形成する。この節で述べられる全ての導関数は、ガウス導関数であり、以下のように規定される。
【数５】
2009512524.tif 000006
ここで、ｇはガウスであり、Ｄは微分演算子であり、σ1はスケールである。
【００６１】
軟骨は、３Ｄにおいては、薄い湾曲ディスクとして表わすことができる。したがって、座標（ｘ，ｙ，ｚ）に関する２次導関数を含む対称行列であるヘッセ（Ｈ）、すなわち、
【数６】
2009512524.tif 000007
が考慮される。主要湾曲の方向におけるヘッセ点の固有ベクトルおよびその固有値は、それらの方向における曲率に対応する。軟骨などの薄いディスクは、１つの大きな固有値および２つの小さな固有値を局所的にもたらす。固有値および３つの固有ベクトルは候補特徴である。
【００６２】
指紋などの薄い構造の検出において大きいことが分かった特徴は構造テンソル（ＳＴ）である。この構造テンソルは、以下のようにガウスを用いて畳み込まれる１次導関数の積を含む対称行列である。
【数７】
2009512524.tif 000008
ここで、σは、導関数を得るために使用されるスケールと必ずしも同じスケールではない。ＳＴは、各位置（ｘ，ｙ，ｚ）で局所的な勾配分布を検査する。固有ベクトルの方向は、近隣の変化によって決まる。ＳＴの固有値および固有ベクトルは、σ1の３つのスケールとσ2の３つのスケールとの組み合わせを有する潜在特徴と見なされた。
【００６３】
（ｘ，ｙ，ｚ）に関する３次導関数は、３次テンソルＩijkで都合よく表わすことができる。局所的な勾配方向（Ｉx，Ｉy，Ｉz）での３次構造の検査は、アインシュタイン総和を使用して以下のように表わすことができる。
【数８】
2009512524.tif 000009
【００６４】
３次テンソルは、潜在特徴と見なされた３つの異なるスケールで勾配方向において検査される。
【００６５】
２つのクラス分類子で使用される特徴は、画像内における位置、３つの異なるスケール（０．６５ｍｍ、１．１ｍｍ、２．５ｍｍ）でのガウス平滑化強度および生の強度、スケール０．６５ｍｍおよび２．５ｍｍでの１次ガウス導関数、σ1＝０．６５ｍｍおよびσ2＝２．５ｍｍを有する構造テンソルの最大固有値に対応する固有ベクトルおよび固有値、およびスケール１．１ｍｍおよび２．５ｍｍでのヘッセの固有値である。
【００６６】
最も重要なものとして選択される特徴は、画像中の位置および強度と共に、ヘッセおよび構造テンソルである。特徴は０と１との間で正規化された。単位変化における正規化も検査されたが、０と１との間の値の正規化は僅かに良好な結果を生み出す。
【００６７】
１３９個のスキャンの本発明者らのデータセットから、本発明者らは、分類子を訓練するために２５個を使用する。順次順方向選択の後に基準関数としてのＲＯＣ曲線の下側の領域を用いる順次逆方向選択が行われる特徴選択が使用される。選択された特徴は、３つの異なるスケールでの画像強度平滑化（ガウス）、画像中の位置、構造テンソルおよびヘッセの最大固有値に対応する固有ベクトルおよび固有値、および３次までのガウス導関数である。これらの特徴は、特徴選択によって決定される重要性を減らす際に順序付けられる。
【００６８】
膝の配置は、臨床研究では僅かに変わるが、依然として軟骨の位置の強力な手掛かりであり、このことは、スキャンにおける位置が最も重要な特徴のうちの１つとして選択される後述するセグメンテーション方法において明らかである。全体的な位置が強力な手掛かりであるにしても、配置の小さな変化がエラーの源である。手動相互作用に依存するセグメンテーション方法は、通常、膝の配置にあまり影響されない。しかしながら、自動システムでは、セグメンテーションタスクにおける手作業を排除することが望ましく、したがって、配置変化は注意を必要とする問題である。
【００６９】
図３は、スキャンにおける膝位置が自動セグメンテーション方法にどのように影響を与え得るのかについての例示を与えている。膝配置を補正する１つの方法は、軟骨がスキャン内のどこにあるのかを手動で決定することであるが、これは３Ｄ画像を用いると時間がかかる。なぜなら、専門家は一般にスライス毎にスキャンを通じて探索するからである。セグメンテーション方法自体が自動である場合には、自動調整が好ましい。
【００７０】
セグメンテーション方法を調整して膝配置の変化に対して更に頑強となるために、２つのステップからなる反復方式が開発されてきた。最初に、セグメンテーションから見出される塊の軟骨中心がトレーニングセット内の軟骨点における塊の中心の場所に位置されるようにスキャンの座標がシフトされる。その後、他の特徴を変えずに、セグメンテーションの拡張されたボリュームが分類される。拡張は３ボクセル分だけ境界を外側へと広げ、この広げられた境界の内側の全てのボクセルが再分類される。これは、一般に、全体のスキャンボリュームのたった数パーセントであり、その結果、計算時間が著しく増大されない。選択された領域が妥当な選択であるかどうかを決定するため、画像中の全てのボクセルを用いて分類が繰り返され、それにより、非常に長い計算時間を伴って同じ結果がもたらされる。結果が組み合わされ、最も関連する成分が軟骨セグメンテーションとして選択される。
【００７１】
方法は、２５個のスキャンに関して訓練されるとともに、１１４個のスキャンに関して評価される。１１４個のうち、３１個の膝が再スキャンされ、第１のスキャニングと第２のスキャニングとを比較することにより再現性が評価される。
【００７２】
自動セグメンテーションは平均感度、特異度およびＤＳＣをもたらし、それぞれ、手動セグメンテーションと比べれば８１．１５（±１１．０％ｓ．ｄ）、９９．９％（±０．０４％ｓ．ｄ）および０．７９（±０．０７ｓ．ｄ）である。自動セグメンテーションからのボリュームのスキャン間再現性に関して、第１のスキャニングと第２のスキャニングとの間の線形相関係数は、３１個の膝において０．８６である。この場合、平均ボリューム差は９．３％である。
【００７３】
完全自動のセグメンテーションは、ボクセル分類のための最適化アルゴリズムを使用して（標準的な２．８ＧＨｚデスクトップコンピュータ上で）１０分の計算を要する。セグメンテーション平均精度は、感度８４．２％および特異度９９．９％に対して評価される。
【００７４】
位置正規化を適用した後、平均感度、特異度およびＤＳＣはそれぞれ８３．９（±８．３７ｓ．ｄ）、９９．９％（±０．０４％ｓ．ｄ）および０．８０（±０．０６％ｓ．ｄ）であり、それは１回の繰り返しだけで収束する。最初のセグメンテーションと比べると、スチューデントｔ−検定にしたがって、かなりの増大が感度（ｐ＜１．０＊１０-7）およびＤＳＣ（ｐ＜２．５＊１０-3）において存在する。セグメンテーションがどのように影響されるのかを例示するため、図３に示される最良の結果が、図４に示される位置補正方式からの最悪の結果と比較される。最良の場合では、ＤＳＣが０．１７増大し、最悪のスキャンにおいてそれは０．０１７減少する。
【００７５】
図３は、位置補正方式によって最も改善されたスキャンを示している。この場合、ＤＳＣが０．６１から０．７７へと増大する。図３（ａ）は手動セグメンテーションを示し、（ｂ）は当初のセグメンテーションを示し、（ｃ）は位置補正後のセグメンテーションを示している。３Ｄ図が上から見られ、２Ｄ画像がセグメンテーションのサジタルスライスである。
【００７６】
図４は、膝が重症の変形性関節症を伴う位置補正を適用する最悪の場合のシナリオを示している（ＫＬｉ＝３）。このスキャンにおいては、ＤＳＣに改善がみられない。手動セグメンテーションが（ａ）に示されており、（ｂ）は最初のセグメンテーションを示し、（ｃ）は位置補正後のセグメンテーションを示している。
【００７７】
セグメンテーションの再現性は、０．８６から０．９３への線形相関係数の増大に伴って向上され、また、平均ボリューム差が９．３％から６．２％へと減少する。これらの再現性値は、同じデータセットに関する放射線科医による手動セグメンテーションからのボリュームと比較できる。線形相関係数は０．９５であり、放射線科医は６．８％の平均ボリューム差を有する。
【００７８】
放射線科医は、手動セグメンテーションにおける評定者内の可変性を決定するために、３１個のスキャンにおいて脛骨中間軟骨を再描写する。２つの手動セグメンテーション間の平均ＤＳＣは０．８６であり、これは、本発明者らの評価ではＤＳＣのかなり低い値を示している。なぜなら、方法が専門家による手動セグメンテーションに基づいて訓練され、したがって、方法が専門家を模倣しようとするからである。また、ほとんどの誤分類が境界で生じるとすると、薄い構造は一般に低いＤＳＣを有する。３１個のスキャンの脛骨軟骨における自動セグメンテーション対専門家の対応するＤＳＣは０．８２である。
【００７９】
本発明者らの自動セグメンテーションの結果は、放射線科医によって行なわれる手動セグメンテーションと比較され、その結果、中間軟骨区画のための検査セットに関して９０．０％および９９．８％の平均感度および特異度のそれぞれが得られる。最も基準となるセグメンテーションと自動でセグメント化された膝ＭＲスキャンとの間の比較は、図５および図６において見ることができる。図５は、膝ＭＲスキャンからの手動でセグメント化された中間軟骨であり、図６は対応する自動セグメンテーションである。このスキャンにおいては、０．８１のダイスに関し、感度および特異度がそれぞれ９４．８２％および９９．７９％である。スライス同士の比較が図１に示されている。ダイス類似度係数（ＤＳＣ）は、２つのセグメンテーションＡとＢ間の空間ボリュームの重なりを測定し、
【数９】
2009512524.tif 000010
として規定される。
【００８０】
本発明者らの自動セグメンテーションと最も基準となるセグメンテーションとの間のダイス類似度係数は、検査セットにおいて平均して０．８０である。
【００８１】
本発明者らのセグメンテーション方法と競合する半自動セグメンテーションアルゴリズム（Ｐａｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２）とを比較すると、本発明者らは、際立って高い感度と僅かに良好な特異度とを得る。本発明者らのセグメンテーションアルゴリズムは、２つの主要な軟骨セグメンテーション方式と比べるとうまく機能し、このことは、完全自動の軟骨セグメンテーションが低磁場ＭＲスキャナで達成できることを立証している。
【００８２】
次のステップは、セグメント化された画像から定量形態学的測度を得ることができるようにセグメント化された画像に対して形状モデリング技術を適用することである。
【００８３】
形状変化の解析に基づく方法は、画像情報自体がしばしばタスクを自動的に解決するのに十分強力でないタスクにおいて、前の形状知識の統計的なモデリングを可能にする。明らかな例は、セグメンテーションにおける変形可能なモデルの使用である。この場合、好ましい変形は統計的形状モデルによって決定される。形状モデルは、直面する形状のクラスをモデルが表わせるようにする変形のための所定の規則を伴うパラメトリック形状表示である。医学画像解析において、形状クラスは、一般に、臓器または他の解剖学的構造の形状によって規定される。
【００８４】
大きなクラスの統計的形状モデルは、変形を伴う平均形状に基づくモデルからなる。平均の対応する変形は、トレーニングデータの収集から形状の統計的解析によって構成される。トレーニングセットにおける各形状は、選択された形状表示によって表わされ、また、表示におけるパラメータの解析は、平均値および変化を与える。このクラスから最もよく知られる形状モデルがアクティブ形状モデル（Ｃｏｏｔｅｓ，Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｏｏｐｅｒ  ＆  Ｇｒａｈａｍ  １９９５）である。ここで、形状は、所与の点別対応を伴う点分布モデル（ＰＤＭ）によって表わされる。平均モデルは、形状のプロクラステスアライメント後にモデルの各点の些細な平均計算を行なうことにより得られる。変化を与えるために主成分解析（ＰＣＡ）が使用される。ＰＣＡは、ユークリッドパラメータ空間においてのみ有効であり、線形形状変化を形成することに制限される。他の手法は、カーネルベースの方法の使用により更に複雑な形状変化を可能にする（Ｃｒｅｍｅｒｓ，Ｋｏｈｌｂｅｒｇｅｒ  ＆  Ｓｃｈｎｏｅｒｒ  ２００２）。
【００８５】
本発明者らは、Ｍ−ｒｅｐとして知られる形状を成す中間形状表示を使用した（Ｐｉｚｅｒ，Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｙｕｓｈｋｅｖｉｃｈ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｃｈａｎｅｙ  １９９６）。この表示は、サンプリングされた中間原子のシートによって形状の直感的な視覚化を与える。ＰＤＭと比べると、この表示はあまりシンプルではない。これは、パラメータ空間が、ユークリッドではなく、位置パラメータ、スケーリングパラメータ、方向パラメータの組み合わせからなっているからである。したがって、標準的なＰＣＡは適用できない。しかしながら、形状表示のより一般的な空間において、アナログのＰＣＡが開発されてきた。これは、リー群を形成する形状表示に適用される主成分解析（ＰＧＡ）である。
【００８６】
形状モデルを構成する際の重要な要素は、トレーニング収集における形状の表示である。これは、母集団にわたる対応を規定し／保つ様式で行なわれなければならない。ＰＤＭにおいて、最も簡単な方法は、特定の解剖学的構造の専門家による境界点の手動選択によるものである。２Ｄにおいて、これは、時間がかかる単調なプロセスである。３Ｄにおいてそれは実現不可能である。しかしながら、このプロセスは自動化できる。Ｄａｖｉｅｓ，Ｔｗｉｎｉｎｇ，Ｃｏｏｔｅｓ，Ｗａｔｅｒｔｏｎ  ＆  Ｔａｙｌｏｒ  （２００２）によって与えられた手法は、球面調和関数形状表示から境界点を形成することによって始まる。その後、境界点のこのセットおよびそれらの対応が最小記述長（ＭＤＬ）手法によって最適化される。
【００８７】
ここで、本発明者らは、自動形状モデリング方法について説明する。核心部分は、トレーニング収集において形状モデルを繰り返し最適化し且つＰＧＡ平均値および変形のモードを得る完全自動ブートストラッププロセスである。ブートストラップ反復により、ＰＧＡ平均値は、収集のための（最適な）形状平均値に収束する。変化のＰＧＡモードは収束するとともに、形状モデルのための変化のモードを与える。
【００８８】
この作業の趣は、Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）におけるＭＤＬ方法に似ている。主な違い（形状表示を除く）は、ＭＤＬ手法が、良好なトレーニング形状適合および対応の低さを伴って形状表示から最適化プロセスを開始するという点である。その後、ＭＤＬプロセスは、対応を最適化しつつ形状適合を維持する。ＰＧＡブートストラップは、明示的な対応を伴うが個々のトレーニング形状に対する適合が低い生成モデルから始まる。その後、ブートストラッププロセスは、トレーニング形状に対する適合を最適化しつつ対応を維持する。
【００８９】
ここで、本発明者らは、前述した中間脛骨軟骨シートの収集のための形状モデルを構成するＰＧＡブートストラップ方法を評価する。形状モデルは、自動セグメンテーションを可能にするとともに、厚さ等の焦点測度のために必要とされる対応の規定付けを可能にする。
【００９０】
形状モデルを形成する際、タスクは、トレーニング収集を通じて観察される形状の分布のコンパクトな描写を構成することである。これは、もっともらしい形状の生成および既存の形状の解析を可能にする。目先のタスクは、形状のどの態様をモデリングすべきかを決定する。ここで、本発明者らは、「全体形状」に焦点を合わせる。このことは、細かいスケール内容が無視されることを意味するとともに、本発明者らが滑らかな形状のコンパクトな表示を探し求めることを意味する。本発明者らは、滑らかな形状のモデルを探し求めるため、トレーニング形状の滑らかな表示を目指す。
【００９１】
本発明者らは、最適な本発明者らの滑らかな形状表示として、中間形状表示すなわちｍ−ｒｅｐを使用する。以下において、本発明者らは、画像セグメンテーション（Ｐｉｚｅｒ，Ｃｈｅｎ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｆｒｉｄｍａｎ，Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｇａｓｈ，Ｇｌｏｔｚｅｒ，Ｊｉｒｏｕｔｅｋ，Ｊｏｓｈｉ，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｔｈａｌｌ，Ｔｒａｃｔｏｎ，Ｙｕｓｈｋｅｖｉｃｈ  ＆  Ｃｈａｎｅｙ  ２００３，Ｊｏｓｈｉ，Ｐｉｚｅｒ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｙｕｓｈｋｅｖｉｃｈ，Ｔｈａｌｌ  ＆  Ｍａｒｒｏｎ  ２００２）における幾何学的構成およびフレームワークを簡単に振り返るとともに、画像マッチおよび形状モデル構成フレームワークに不可欠な正規化項を導入する。
【００９２】
ｍ−ｒｅｐは、Ｂｌｕｍ（Ｂｌｕｍ  ＆  Ｎａｇｅｌ  １９７８）の中間軸に基づいている。このフレームワークにおいて、３Ｄの幾何学的オブジェクトは、２つ以上の点におけるオブジェクトの境界の接線およびオブジェクトの内部である全ての球の中心によって形成される一組の接続された連続中間シートとして表わされる。ここで、本発明者らは、単一の中間シートによって表わすことができる３Ｄオブジェクトに焦点を合わせる。
【００９３】
本発明者らは、
【数１０】
2009512524.tif 000011
および
【数１１】
2009512524.tif 000012
、球の中心および半径、
【数１２】
2009512524.tif 000013
（ｂ，ｂ⊥，ｎ）によってパラメータ化された正規直交局所フレーム（ｎは中間マニホールドの法線、ｂは黙示境界領域の最高速狭窄の接平面における方向）、
【数１３】
2009512524.tif 000014
局所フレームに対する２つの黙示対向境界点の角度付けを決定するオブジェクト角からなる４−タプルｍ＝｛ｘ，ｒ，Ｆ，θ｝として規定される中間原子の空間的に規則正しい格子（図７参照）にわたって中間シートＭをサンプリングする。ｍ−ｒｅｐ図が与えられると、本発明者らは、滑らかな境界面をモデルに対して適合させる。本発明者らは、各原子によって示される法線および境界位置を補間する再分割面法（Ｔｈａｌｌ  ２００２）を使用する。
【００９４】
前の節は、ｍ−ｒｅｐモデルから１つの形状を得るための方法について記載している。形状モデル構成において、それは、他の経路、すなわち、形状からｍ−ｒｅｐへ移行するために必要とされる。ｍ−ｒｅｐは生成形状モデルであるため、形状を表わすことは、その形状に対応するバイナリ画像をセグメント化するのに相当する。
【００９５】
変形可能なモデルパラダイムの後、以下のように、目的関数を最適化することによってｍ−ｒｅｐモデルＭが画像Ｉへと変形される。
【数１４】
2009512524.tif 000015
【００９６】
関数Ｌ、すなわち、画像マッチは、いかにうまくモデルが画像情報と一致するのかを示し、一方、Ｇ、すなわち、幾何学的典型性は、α≧０によって加重されるモデルの幾何学的構成の想定し得る変化に関する１つの前歴を与える。最後の項Ｒ、すなわち、モデル正規化は、標準ｍ−ｒｅｐフレームワークに対する付加である。１つの形状からｍ−ｒｅｐを得ることは独自の答えを生み出さないため、最適なｍ−ｒｅｐ解決策を選択するためにモデル正規化が使用されてもよい。
【００９７】
この形状モデル構成フレームワークでは、ｍ−ｒｅｐモデルが所望の形状に対して適合される。前の作業（Ｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．２００４）では、目的の画像マッチ項が、ガウス導関数と、黙示境界点でのオブジェクトの法線方向のカーネルとの間の相関として計算された。この画像マッチ項は、非常に局所的であることが分かった。形状モデルを含むセグメンテーション設定において、このタイプの画像マッチは多くの場合に十分であるが、形状モデルの構成の間、前の形状モデルが存在せず、したがって、画像マッチは、互いに離れている場合でもモデル境界を形状境界に対して引き付けることができる必要がある。
【００９８】
代わりに、ここで、本発明者らは、最小化のために基本画像マッチ関数としてモデル境界にわたって積分される、モデル境界から形状境界までの距離を導入する。これは、いくつかの明確な利点を有する。第１に、形状境界からの距離変換は、モデル最適化の前に計算することができ、それにより、高速最適化を確保できる。第２に、モデルを無限に遠いところから形状へと引き付けることができる。
【００９９】
モデル境界から形状境界までの距離の計算は、最適化を助けるために、２つの特定の場合を有する。
【０１００】
第１に、本発明者らは、最も近い形状境界が正しい境界であるかどうかを決定するために形状境界距離勾配およびモデル境界法線を使用する（図８に示されるように）。これは、正しい最適条件への収束を確保するために行なわれる。さもなければ、モデルは、形状境界に任意に位置された１つの点へと縮まることができるとともに、最小形状マッチペナルティに達することができる。また、モデルは、モデル境界の一部が誤った形状境界で動けなくなる誤った極小値を回避する。これは、以下の推移関数ｗｓ（裏側に関して）を用いてパラメータｓにより与えられるモデル境界点でチェックされる。
【数１５】
2009512524.tif 000016
ここで、ｍｂｎはモデル境界法線であり、ｇは形状距離関数勾配である。勾配を正規化しないことにより、本発明者らは、ゼロに近い勾配によって与えられる任意方向を回避する。関数は、正対誤の側で、モデル境界点において０〜１の滑らかな移行を与える。図８では、モデル境界点における画像マッチが形状境界までの距離として計算される。所望の形状が点線の等距離曲線を用いて黒で示されている。モデル境界が細い／太い線で示されている。形状境界距離関数の勾配およびモデル境界法線は、境界点が誤った境界へ引き付けられないように確保するために使用される。形状距離はオブジェクトの内側でマイナスであり、そのため、形状距離勾配が形状の中心から離れた黒い点の矢印で示されている。モデル法線が形状距離勾配と反対の方向にある場合（ドット積の符号によって決められる）、境界距離は、形状境界距離関数の単なる値ではなく、最大形状半径を加えることによって概算される。これは、モデル境界の厚い部分における場合である。その原理は３Ｄにおいて同一である。
【０１０１】
第２に、薄い形状において、モデル最適化の中心部分は、モデル端部が形状端部に潜り込む必要がある相である（図９に示される）。これは、形状境界距離関数が助けを与えないため問題がある。モデルの端部は、薄い形状の局所的狭窄に応じて僅かに内側または外側へ移動し、その後、極小値で抜け出せなくなる可能性が同様に高い。
【０１０２】
この問題に対する１つの解決策は、モデルに対して垂直な方向で形状境界までの距離によってモデルの端部が最適化されるようにすることである（前述した形状境界の法線とは対照的に）。これは、特別の形状（例えば、絶えず曲がる形状）において機能しなくなり、また、人工的なデータおよび実際のデータの両方に関する実験も、端部が極小値で動けなくなることを示している。他の解決策は、モデル境界から形状境界までの距離をモデル境界に対して垂直な方向で加えることである。モデル境界にわたって積分される代わりに形状境界にわたって積分される。これは問題を解決する。しかしながら、モデル境界からの距離を計算することは計算的にコストがかかる。これは、最適化中にモデルが繰り返し変えられるからである。
【０１０３】
本発明者らは、形状境界の内側にあるモデル境界の端部に対して一定の拡張力を加える。最適化方式において、このことは、単に、画像マッチの変化がモデル境界に対して垂直な方向での符号付き変位として規定されることを意味する。これは、形状の内側にあるモデル境界点に関し、モデル境界法線が形状境界距離勾配に対して略垂直な場合に適用される。最適化中にモデルが形状の端部に潜り込むにつれて、境界距離勾配がモデル境界法線に対して略平行になり、この拡張力がキャンセルされる。
【０１０４】
同様に、形状境界距離勾配に対して略垂直な法線を伴う形状境界の外側のモデル境界点においても、内破力が加えられる。これにより、モデル境界が形状の窪みに潜り込む可能性もある。
【０１０５】
潜り込みが関連するモデル境界場所は、以下の推移関数ｃｒａｗｌによって検出される。
【数１６】
2009512524.tif 000017
自由パラメータθcrawlは、モデル境界および形状境界距離関数勾配が潜り込み前にどの程度垂直に近くなければならないのかを決定する。？・？の内側の項は、モデル境界法線および形状境界距離関数勾配が完全に垂直であるときにゼロとなる角度である。残りの式は、この角度がθcrawlよりも小さい場合にｃｒａｗｌが１に等しくなるようにし、その後、角度が２θcrawlまで増大する場合にはｃｒａｗｌへの線形推移を伴う。モデルの端部の境界点において、形状境界距離関数は、モデルの変形のために助けを与えない。黒色の形状境界距離勾配に対して略垂直な法線を有する赤色のモデル境界点には、モデルが形状の端部に潜り込むことができるようにする外向きの力が最適化において割り当てられる。原理は３Ｄにおいて同じである。
【０１０６】
ここで、目的関数の画像マッチ項Ｌは、前述したように、各モデル境界点で、境界距離の積分として計算される。
【数１７】
2009512524.tif 000018
ここで、ｍｂは、モデル境界Ｂ（Ｍ）の何らかのパラメータ化ｓを使用するモデル境界点である。Ｓdistは形状境界距離変形関数である。
【０１０７】
前述したように、推移関数ｗｓは、形状境界距離を直接に使用すべきかどうかあるいは形状境界への距離を計算する際に形状の直径ｓｈａｐｅＤｉａｍ（最大内部形状境界距離の２倍として計算される）を加え、それにより、形状を横切っていくべきかどうかを決定する。
【０１０８】
また、ｃｒａｗｌは、モデル境界での潜り込みがモデル境界で関連するかどうかを決定し、それにより、Ｄｉｓｐｌによって与えられる変位を呼び出す。ｍｂに関する偏導関数におけるパラメータｔは、基準最適化展開パラメータである。この項は、単に、モデル境界法線の方向での移動が形状境界へ向かうステップとして解釈されることを意味する。形状距離関数の符号により、この項は、突出部内へと這い出る形状の内側のモデル境界点および窪みへの潜り込みの外側の点の両方に関して適用される。
【０１０９】
内容は、画像マッチ関数を複雑に見えるようにする。それは、単に、モデル境界から形状境界までの距離である。実に、モデル境界が形状境界の外側で行き詰らないように且つモデル境界が薄い突出部／窪みに潜り込むことが許されるようにする２つの直感的に簡単な特別な場合を伴う。
【０１１０】
直感的に、幾何学的典型性項は、モデル最適化が起こり得る幾何学的構成を伴うモデルに有利に働くようにする幾何学的前歴である。しかしながら、形状モデルを構成する際には、形状前歴を利用できない。したがって、幾何学的典型性項Ｇは、前の最適化段階からの境界における変化として規定される（ここで、ｍｂ0は前の境界位置である）。
【数１８】
2009512524.tif 000019
【０１１１】
アクティブ形状モデルにおけるＰＣＡモデルなどの変化の主要なモード（あるいは、ｍ−ｒｅｐフレームワークのためのＰＧＡモード）の一次結合によって全体的な変形を規定する統計的形状モデルを用いると、前記項は、標準的なマハラノビス距離によって補足され得る。
【０１１２】
モデル正規化項Ｒは、気持ちの上では、当初のアクティブ輪郭モデル（Ｋａｓｓ，Ｗｉｔｋｉｎ  ＆  Ｔｅｒｚｏｐｏｕｌｏｓ  １９８８）およびアクティブ形状モデルに基づいてフレームワークを構成する形状モデルの現在の実施（Ｔｈｏｄｂｅｒｇ  ＆  Ｏｌａｆｓｄｏｔｔｉｒ  ２００３，Ｔｈｏｄｂｅｒｇ  ２００３）に存在する曲率・近隣距離項に対応する。項は、モデルを「良好に」保つために原子スケールレベルで加えられる。
【０１１３】
モデル規則性は、モデルインスタンスにわたって適切な対応を確保するのに不可欠である。理想的には、モデル正規化はモデルの幾何学的構成に影響を与えない。モデル正規化は、所与の形状を表わすことができる可能なモデルのマニホールドの間でモデルパラメータ化の選択を決定付ける。しかしながら、サンプリング内容および実施内容に起因して、モデル正規化は、結果として得られるモデル幾何学的構成に僅かに影響を及ぼす。
【０１１４】
近隣原子ｍiを伴う中間原子ｍにおいて（図７参照）、本発明者らは、以下のようにモデル正規化項を規定する。
【数１９】
2009512524.tif 000020
【０１１５】
初項は、定数Ｙdistによって加重された不均一に離間された原子にペナルティを科す。ここで、ｄ（・，・）は原子間距離であり、ｒｄは相対的な差であり、
【数２０】
2009512524.tif 000021
はモデルにおける平均垂直／水平／対角距離である。
【０１１６】
第２項は、Ｙcurvによって加重された原子格子における高い曲率および不規則な角度にペナルティを科す。原子ｍ-iはｍiに対向する近隣である（図７に示される）。
【０１１７】
Ｙorientによって加重される項は、原子座標フレームの不規則な方向性にペナルティを科す。最初の部分は、ｂ方向と、原子を挟んで対向する近隣間の水平ベクトルと垂直ベクトルとの加重和であるｂidealとを比較する。加重は、方向が好ましくは座標中心から離れて真直ぐとなるように０〜１にスケーリングされる原子座標の一次結合によって与えられる（図７に方位ベクトルによって示されるように）。項の後半は、原子方向法線ベクトルｎが原子格子に対して垂直でない場合にペナルティを科す。
【０１１８】
最後の項は、Ｙboundaryによって加重される結果とし得られるモデル境界の高い曲率にペナルティを科す。曲率は、境界点法線と隣接する境界点法線との間のドット積によって概算される。図８に示されるように、中央の中間原子ｍは、対向する近隣ｉ＝−１．．−４を伴うｉ＝１．．４の番号が付された８個の近隣を有する。相対近隣位置が重要でない場合、本発明者らは、近隣原子にｊ＝１．．８の番号を付ける。
【０１１９】
前記方程式は、中間シートの縁部に８個未満の近隣を伴う中間原子におけるいくつかの特別な場合を求める。当業者は、実施内容としてこれらの特別な場合を扱う方法を理解し得る。
【０１２０】
ここで、前記目的関数の最適化は、ｍ−ｒｅｐが所与の形状を表わすようにｍ−ｒｅｐの変形を可能にする。最適化関数は、マルチスケール共役勾配方法を使用して最適化される。マルチスケール要素は、極小値での行き詰まりを避けるために連続して更に小さいスケールで計算される勾配を用いて最適化することからなる。本発明者らは、適したｍ−ｒｅｐモデルから開始し、その後、以下のステップを行なう。
モデルは、質量中心および形状のボリュームへ変換されてスケーリングされる。
モデルが図形的レベルで最適化される。許容された変換は、全体的相似変換＋全体図の延びである。
モデルが原子レベルで最適化される。各中間原子は、相似変換＋オブジェクト角度の回転によって独立に変換される。
【０１２１】
本発明者らは、図７に示される開始モデルを使用してこのモデル適合方法を適用し、トレーニング収集において形状を表わす。このため、本発明者らは、以下のパラメータ、すなわち、図形段階におけるα＝１および原子段階にけるα＝０、θcrawl＝０．４、Ｙdist＝０．０００１、および、Ｙboundary＝Ｙcurv＝Ｙorient＝０．００１を使用する。パラメータの選択は、いくらか任意であり、特別な値ではなく大きさの適切な度合いを示す実験結果である。例外は、図形段階におけるα＝１の選択である。形状モデルを構成するため（既存の形状モデルを使用してセグメンテーションを行なうのとは対照的に）、幾何学的典型性は実際には意味を成さず、そのため、α＝０が自然な選択となる。しかしながら、自然な方向を有する形状の場合、図形段階最適化は、任意に方向付けられたモデルをもたらし得る。対応を考慮すると、安定したモデル方向が望ましく、したがって、α＝１が使用される。
【０１２２】
これにより、形状の収集をモデル最適化方法によって自動的に表わすことができる。形状モデルを構成するため、結果として得られるモデルの収集から形状の分布が決定される必要がある。これは以下で行なわれる。
【０１２３】
主測地線解析（ＰＧＡ）（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｌｕ  ＆  Ｊｏｓｈｉ  ２００３）は、湾曲されたマニホールドに対する主成分解析（ＰＣＡ）の一般化である。ここで、本発明者らは、その結果を簡単に見直す。
【０１２４】
（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｌｕ  ＆  Ｊｏｓｈｉ  ２００３）に示されるように、全ての中間原子のセットは、本発明者らが中間群を呼ぶリー群
【数２１】
2009512524.tif 000022
を形成する。同様に、ｎ個の中間原子を含む全てのｍ−ｒｅｐモデルのセットは、リー群ＭnすなわちＭのｎ個のコピーの直積を形成する。これは、中間群の測地線を規定する指数マップおよび対数マップｅｘｐ（・）およびｌｏｇ（・）の定義を可能にする。
【０１２５】
ｍ−ｒｅｐモデルＭ1，Ｍ2∈Ｍn間のリーマン距離は
【数２２】
2009512524.tif 000023
によって与えられる。したがって、ｍ−ｒｅｐモデルＭ1，．．．，Ｍnのセットの固有平均は、測地線距離平方和の極小詞である。
【数２３】
2009512524.tif 000024
【０１２６】
【数２４】
2009512524.tif 000025
におけるガウスデータの主成分は、分散行列の固有ベクトルによってスパンされる平均値による線形部分空間上への投影として規定される。本発明者らが一般的なマニホールドを考慮する場合、ラインの対応する部分が測地曲線である。
【０１２７】
（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｊｏｓｈｉ，Ｌｕ  ＆  Ｐｉｚｅｒ  ２００３）に示されるように、Ｍn上におけるガウス分布の共分散構造は、リー代数
【数２５】
2009512524.tif 000026
における分散行列Σによって概算されてもよい。この分散行列の固有ベクトルは、指数マップにより、主側地線と呼ばれるＭn上の測地線に対応する。
【０１２８】
ｍ−ｒｅｐ平均値を計算するためのアルゴリズムおよびｍ−ｒｅｐ図の母集団に関する主測地線解析は（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｊｏｓｈｉ，Ｌｕ  ＆  Ｐｉｚｅｒ  ２００３）で与えられる。
【０１２９】
線形ＰＣＡモデルに類似して、本発明者らは、ｍ−ｒｅｐ形状空間の可変性を表わすのに十分である対応する変化λkを伴う主方向ｕ(k)∈ｍnの部分空間を選択してもよい。一般的なオブジェクトのこの部分空間内で新たなｍ−ｒｅｐモデルが形成されてもよい。一組の係数｛α1，．．，αl｝が与えられると、本発明者らは、
【数２６】
2009512524.tif 000027
によって新たなｍ−ｒｅｐモデルを形成する。ここで、αkは、
【数２７】
2009512524.tif 000028
の範囲内となるように選択される。
【０１３０】
この時点で、フレームワークを構成する形状モデルのためのビルディングブロックの準備が整う。基準開始モデルを使用して、本発明者らは、前述したモデル最適化方法を使用して、所望のトレーニング収集における各形状の表示を形成する。主測地線解析は、これらの形状表示から変形のモードおよび平均値を抽出するために使用される。
【０１３１】
形状に適合するために開始モデルが大きな変形を必要とする場合、形状から形状への対応が潜在的に破壊される。また、基準開始モデルが定義上は形状に適合するように形成されていないため、これが実質的リスクである。また、結果として得られる形状平均値は、開始モデルへ向かう僅かな偏りを有し得る。
【０１３２】
したがって、形状表示最適化ステップを再度行なう（ここでは、基準開始モデルの代わりに、得られた形状平均値から始めて）ことは意味をなす。また、自然な一般化においては、得られた形状平均値および変化の形態がもはや変化しなくなるまでこのプロセスを繰り返す。
【０１３３】
これらの繰り返し中、形状モデルにおける変化の形態が図形レベル変形において使用される（また、これにより、マハラノビス距離が幾何学的典型性項に加えられる）。考えは、ブートストラップ反復中に形状平均値が収束し、変化の全体的な形態が必要な変形の大部分を捕らえ、それにより、原子レベルでは僅かな変化だけが必要とされるということである。これにより、最適化されたモデルにおいて高速最適化および良好な対応の両方が確保される。
【０１３４】
前述したＭＲ膝の収集から、本発明者らは、前述した方法に引き続いて、形状モデルを構成するために２５個のスキャンのトレーニングセットを無作為に選択した。この形状モデルは、前述した自動形状モデル最適化方式を用いる（前述した分類方法を使用して得られた）軟骨シートの自動セグメンテーションの表示のために使用された。これは、各軟骨シート毎にｍ−ｒｅｐモデルをもたらす。そのような変形された形状モデルの一例が図１３に与えられている。
【０１３５】
適切な形状モデルを開発して、これをセグメント化された画像に対して適用すると、そこから後述するように再現可能な基準に基づく定量的なデータの抽出に移ることができる。
【０１３６】
脛骨軟骨の形態学的解析に焦点を合わせるこの研究において、本発明者らは、脛骨軟骨シートの中間区画に焦点を合わせ続ける。これは、中間区画において（Ｄｕｎｎ，Ｌｕ，Ｊｉｎ，Ｒｉｅｓ  ＆  Ｍａｊｕｍｄａｒ）、特に脛骨部分において（Ｋａｍｉｂａｙａｓｈｉ，Ｗｙｓｓ，Ｃｏｏｋ  ＆  Ｚｅｅ  １９９５）悪化と臨床症状との間の相関が優勢だからである。
【０１３７】
焦点フィルム間距離は１．０ｍであり、チューブが１０度で角度付けられた。放射線写真が前後（ＰＡ）位置で取得され、一方、両方の膝窩領域を通るラインの中間点に対して中央ビームが直接に表示された。両方の膝の放射線写真が同時に取得された。
【０１３８】
本発明者らは、四肢の撮像に専用のＥｓａｏｔｅ  Ｃ−Ｓｐａｎ  ０．１８Ｔスキャナ、前述した同じスキャナを使用して膝ＭＲＩを取得した。本発明者らは、全ての被験者において同じ膝コイルを使用した。シーケンスは、サジタルＴｕｒｂｏ  ３Ｄ  Ｔ１（フリップ角４０°、ＴＲ５０ｍｓ、ＴＥ１６ｍｓ）であり、スキャン時間は約１０分であった。分解能は各スライスにおいて０．７０ｍｍ×０．７０ｍｍであった。この場合、スライス厚は、０．７０ｍｍ〜０．９３ｍｍであるが、一般的には０．７８ｍｍである。スキャンの例示のための図１を参照されたい。
【０１３９】
図１１の場合のように放射線科医によるスライス方向の描写によって中間区画における関節軟骨が手でセグメント化された。これらの手動セグメンテーションは、自動化方法のトレーニングのために使用された。
【０１４０】
Ｘ線から、放射線科医は、０（正常）〜４（重症ＯＡ）のスケールでＫＬスコア（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  ＆  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  １９５７）を決定した。スコアは、骨増殖体、関節隙間狭窄、および、重症の場合では軟骨下骨の硬化の存在の定性的評価に基づいている。
【０１４１】
中間区画における大腿骨と脛骨との間の最も狭い隙間を手でマーキングすることにより放射線科医によりＸ線から関節腔幅が測定された。
【０１４２】
また、放射線科医は、脛骨プラトー（想定し得る骨増殖体を含まない）上のほとんどの中間および側方の点をマーキングした。これらの点は、本発明者らが膝の全体サイズの簡単な指標として使用する脛骨プラトー幅を規定する。
【０１４３】
前述した完全自動形態学的定量化方法における第１のステップは、監視学習に基づくボクセル分類である（Ｆｏｌｋｅｓｓｏｎ，Ｄａｍ，Ｏｌｓｅｎ，Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎ  ＆  Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ  ２００５）。このステップは、先に詳しく説明されており、ここでは簡単に振り返る。
【０１４４】
トレーニングセットにおける２５個のスキャンからのボクセルからのこれらの特徴ボクセルは、脛骨軟骨、大腿軟骨および背景ボクセルの例のデータベースを形成する。新たなスキャンに関する自動セグメンテーションは、ｋ個の最近隣分類子を使用して各ボクセルを分類することにより行なわれる。分類異常値は、最も大きい関連成分を選択することにより除去される。自動ステップ中、同じフレームワーク内で全ての膝を管理するため、中央サジタル面の周囲に右膝が映し出される。図１からのスキャンからの脛骨軟骨の中間区画の手動（左）セグメンテーションおよび対応する自動（右）セグメンテーションの３Ｄでの視覚化が図１２で見られる。
【０１４５】
また、ボクセル分類は形態学的定量化を可能にしない。それを適切に行なうためには、軟骨表面の表示が必要とされる。したがって、本発明者らは、前述したように形状モデルを自動セグメンテーションの結果に適合させる。
【０１４６】
本発明者らは、形状モデルｍ−ｒｅｐ（Ｊｏｓｈｉ，Ｐｉｚｅｒ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｙｕｓｈｋｅｖｉｃｈ，Ｔｈａｌｌ  ＆  Ｍａｒｒｏｎ  ２００２）を使用するとともに、それを前述した方法論を使用して変形し、それにより、モデル境界が軟骨と背景との間の移行部と位置合わせされるようにする。これは、自動セグメンテーションの結果に基づいて行なわれる境界距離変換によって構成される景観において境界が減少していくように形状モデルのためのパラメータを最適化することによって行なわれる。図１３は、図１２からの自動セグメンテーションに適合される形状モデルを示している。左：モデルは、モデル座標系を規定する内部骨格を有するワイヤフレームとして示されている。右：モデルが表面モデルとして示されている。
【０１４７】
ｍ−ｒｅｐは中間形状モデルである（数学的な意味における中間）。このことは、モデルの基本原子が対象物の中心にあり、且つ中心属性としての半径を有することを意味する。これにより、形状モデルの選択は、図１４に示されるように、軟骨シートにわたる厚さマップを抽出することをかなり容易にする。図１４の左側：図１３からの軟骨シート形状モデルの表面にわたる局所的な厚さのマップを示している。明るい領域がより厚い。図１４の右側：形状モデルによって与えられる座標系を使用して、このマップを規則的な格子状態で図示することもできる。
【０１４８】
この図示に関連して、本発明者らは、軟骨シートの縁部（形状モデルの頂点の周囲）を除く厚さマップの意味として軟骨厚という用語を使用する。
【０１４９】
また、軟骨厚は、軟骨損失を定量化することを目的としている。しかしながら、厚さマップは、局所的変化の検出を直接に可能にし、それにより、全体的な菲薄化または局所性病変によって軟骨損失が引き起こされるかどうかの解析を可能にする。
【０１５０】
「曲率」の測定値を得るため（定義に関する先の説明を参照）、厚さマップと同様、本発明者らは、軟骨シートのための表面曲率マップを計算する。曲率は、小さな近隣における軟骨表面法線の変化によって局所的に概算される。図１５には曲率マップが示されている。これは、左側：図１３からの軟骨シート形状モデルの表面にわたる局所的曲率のマップを示している。右：形状の頂点の周囲で曲率が支配的であるため、本発明者らは、耐荷重領域を取り囲む対象領域を規定する。明るい領域として曲がる大きな表面を有する領域を明らかにするために強度が再スケーリングされる。モデルの曲率は軟骨シートの縁部（形状モデルの頂点）で支配的であるため、本発明者らは、軟骨シートの耐荷重領域を含むが頂点を除く対象領域を規定する。この対象領域は、形状モデルの座標系（図１３に示される）に関して規定される。
【０１５１】
この説明の残りの部分において、本発明者らは、軟骨シートの耐荷重領域にわたる局所的曲率の近似値の意味で軟骨曲率という用語を使用する。
【０１５２】
より正確には、本発明者らは２つのステップで軟骨曲率を計算する。第１に、軟骨形状モデルの表面にわたって曲率マップが計算される。第２に、対象領域にわたる平均曲率として軟骨曲率が計算される。
【０１５３】
軟骨形状モデルは、既知の法線方向および既知の座標を有する表面点からなる表面サンプリングをもたらす。座標は、局所的曲率近似のために使用される局所的近隣の仕様を可能にする。
【０１５４】
近隣セットＮを伴う表面点ｐにおいて、曲率は以下のように概算される。
【数２８】
2009512524.tif 000029
【０１５５】
式は、単に、ｐでの表面法線と近隣の表面点ｎでの法線との間の平均角度である。方程式の直接値の任意の他の算術操作が使用されてもよい。
【０１５６】
例えば、１つの実施形態において、本発明者らは、関節表面の耐荷重（中心）部分を対象領域として規定するとともに、法線間の角度を取得してそれを以下のように法線間の距離で割ることにより５×５近隣における曲率を局所的に評価する。
【数２９】
2009512524.tif 000030
【０１５７】
正規化に起因して距離および角度が小さいと仮定すると、これは曲率ｋ＝ｄθ／ｄｓへの近似である。ここで、θは２つの法線間の角度であり、ｓは円弧長である。対象領域における境界点の局所的な推定値ｋの絶対値の平均は、定量的な曲率推定値として選択される。
【０１５８】
局所的な近隣は、８個の近隣点を与える表面格子内の直ぐ隣の近隣として規定される。表面サンプリングの分解能を考えると、この近隣は約１．５ｍｍ×１．５ｍｍである。近隣が僅かに拡張される場合にも同様の結果が得られる。
【０１５９】
本発明者らは、対象領域にわたる平均値を取得することにより軟骨曲率を単一の数字として抽出する。この領域は、かなり大きな余白部を有する耐荷重領域を含む（骨から離れた）上端表面上にあるように、形状モデルからの座標に関して規定される。
【０１６０】
軟骨損失が主に全体の菲薄化であるかあるいはより局所性病変として存在するかどうかを詳しく調べるため、本発明者らは、軟骨シートの最も薄い部分の厚さも測定する（この最も薄い部分の位置を無視する）。本発明者らは、軟骨厚マップからの測定値の１０％分位に関して軟骨厚Ｑ１０という用語を使用する。
【０１６１】
厚さマップと同様、本発明者らは、軟骨シートのための表面曲率マップを計算する。曲率は、小さな近隣における軟骨表面法線の変化によって局所的に概算される。表面法線は形状モデルによって与えられる。
【０１６２】
曲率マップが図１３に示されている。モデルの曲率は軟骨シートの縁部（形状モデルの頂点）において支配的であるため、本発明者らは、軟骨シートの耐荷重領域を含むが頂点を除く対象領域を規定する。
【０１６３】
局所的曲率を概算するための近隣および対象領域の両方が形状モデルの座標系に関して規定されるため、それらのサイズはスキャン間で僅かに変化する。平均して、近隣は３×３ｍｍ（標準偏差０．４ｍｍ）であり、対象領域は標準偏差２×３ｍｍを伴った１６×２４ｍｍ（前後方向で最も長い）である。
【０１６４】
ここから、本発明者らは、前述した軟骨シートの耐荷重領域にわたる局所的曲率近似値の平均において軟骨曲率という用語を使用する。他の実施形態において、本発明者らは、低いスケールからより高いスケールへの表面の比較的滑らかな変形のために自動軟骨セグメンテーションからの（Ｆｏｌｋｅｓｓｏｎ，Ｊ．，Ｄａｍ，Ｅ．Ｂ．，Ｏｌｓｅｎ，Ｏ．Ｆ．，Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎ，Ｐ．，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ，Ｃ．）に記載されるような超サンプリング値を平均曲率速度で流すようにして、健康とＯＡ群との間を区別できる能力を評価する。
【０１６５】
表面Ｓにおける平均曲率流はＳt＝ｋMＮである。ここで、ｋMは平均曲率（２つの主な曲率の平均）であり、ｔは時間であり、その下付き文字は区別を示し、また、ＮはＳの法線である。表面展開を実施するための標準的な方法はレベルセット方法であり、この方法では、表面の動態が３＋１次元領域における関数の動的なレベルセットとして表わされる。この関数 φ（ｘ，ｙ，ｚ；ｔ）は
【数３０】
2009512524.tif 000031
となるような時間ｔでの表面の暗黙の表示である。レベルセット公式において、平均曲率流は、
【数３１】
2009512524.tif 000032
によって表わされる。
ここで、∇φは勾配であり、したがって、平均曲率は、
【数３２】
2009512524.tif 000033
として書き表すことができる。
【０１６６】
φの導関数の項において。導関数は階差を使用して計算される。
【０１６７】
Ｒ2における曲線の曲率流において、ゲージ−ハミルトン定理およびグレーソン定理により、凸状の交差しない曲線は１つの点へと滑らかに縮小する。この特性は、トポロジー変化が起こり得るＲ3内の表面にまで及ばない。しかしながら、（Ｅｖａｎｓ  ａｎｄ  Ｓｐｒｕｃｋ）および（Ｃｈｅｎ，Ｇｉｇａ  ａｎｄ  Ｇｏｔｏ）は、レベルセット内の超曲面における平均曲率動作の粘性解の存在、安定性、特異性を独立に証明した。
【０１６８】
曲線における曲率の時間挙動は、解くのが重要な反応拡散方程式によって表わされる。本発明者らの表面において、本発明者らは、自動セグメンテーションからの脛骨中間軟骨ボリュームから始めて、脛骨中間関節表面における平均曲率の絶対値の平均を取得することにより、流れの全体にわたる平均曲率挙動を検討する。７つの繰り返し毎に再初期化が行なわれ、時間ステップは０．１５である。本発明者らは、スキャンを超サンプリングし、これにより、約０．１６ｍｍのボクセル辺長の新たな分解能で全てのボクセルのうちの１２５個のボクセルを形成する。このことは、平均曲率流が最初に部分容積効果を減少させることを意味している。
【０１６９】
短縮流を使用して、表面曲率を低いスケールで解析することができるが、流れが続くように更に高いスケールへ移動すると、ボリュームは、外観のようにその軟骨を失い、トポロジーを変える場合がある。したがって、本発明者らは、変形可能なｍ−ｒｅｐ形状モデルが軟骨に対して適合される高スケール曲率解析のための他の方式を開発してきた。ｍ−ｒｅｐは、それぞれが位置、半径、境界への方向に関連付けられる中間原子の網目によってオブジェクトを表わす。曲率解析の他、関連する研究では、解剖学的対応および局所的厚さ測度を見出すために形状モデルも使用される。図１６に示されるように、大きな点は中間原子を示し、小さな点は境界点を示している。図１６（ｂ）は、それが適合されたセグメント化された軟骨を示し、脛骨中間軟骨が描写されたサジタルスライスの一部が図１６（ｃ）に示されている。
【０１７０】
脛骨中間軟骨モデルは、自動セグメンテーションの同じセットに対して適合されるとともに、４×８個の中間原子の網目からなり、これらから、境界点が、約０．７ｍｍの平均距離を用いて関節表面に関して補間される。図１６に示される変形可能形状モデルフレームワークは、それを高スケール曲率解析に適するようにする規則的で滑らかな境界を確保する。本発明者らは、関節表面の耐荷重（中心）部分を対象領域として規定するとともに、法線間の角度を取得し且つそれをそれらの間の距離で割ることにより５×５近隣において曲率を局所的に評価する。正規化に起因して距離が短く、および角度が小さいと仮定すると、これは曲率ｋ＝ｄθ／ｄｓへの近似である。ここで、θは２つの法線間の角度であり、ｓは円弧長である。対象領域における境界点の局所的な推定値ｋの絶対値の平均は、定量的な曲率推定値として選択される。主要な曲率は、対応する方向に関連付けられた最大曲率および最小曲率である。モデルにおいては、８個の別個の方向のみが存在し、これらから選択する。また、これらの方向における曲率推定値の平均は、領域内の平均曲率への近似として見ることができる。
【０１７１】
平均曲率流の検査結果においては、図１７に見られるように、最初に、関節表面において平均中間曲率の急速な減少がある。この時間中、スキャン間再現性（パーセント対測定差として規定される）は低く、不対ｔ−テストは、統計的有意性レベルが５％であるとすると、健康なグループ（ＫＬｉ＝０）をＯＡグループ（ＫＬｉ≧１）から分けることができない。これは、最初のボリューム内に存在する部分容積効果のキャンセルという結果になり得る。流れが伝搬するにつれて、これらの値は、約５００ｍ-1の曲率値および５％対差の再現性で安定する（線形相関係数約０．４）。健康なグループとＯＡグループとの間の分離においては、３０〜４０回の繰り返しの間でｐ値に最小値が存在する。３５回の繰り返しの後、ｐ値は＋０．００１１であり、この場合、６．３％対差のスキャン間再現性を伴い、線形相関係数は０．４５であり、平均中間曲率は６６０ｍ-1（±７７ｍ-1ｓ．ｄ）である。
【０１７２】
図１８は、平均曲率流中に軟骨シートがどのように変形するのかを示している。図１８ａ〜１８ｂは０、３５、１００および２００回の繰り返し後の外観をそれぞれ示している。
【０１７３】
ｍ−ｒｅｐの境界点に関する曲率推定は４５ｍ-1（±９．７ｍ-1ｓ．ｄ）の平均値を与え、これは、平均短縮流法の値よりも１０低いファクタである。ｍ−ｒｅｐベースの方法は、ＯＡグループから健康なグループを分離することができ、ｐ＝２．６＊１０-4、また、  境界線ＯＡから健康体を分けることもできる（ｐ＝０．００８５）。スキャン間再現性における線形相関係数は０．６８であり、測定値における対差は１１％である。耐荷重部分だけの代わりに関節表面全体に関して曲率を評価すると、平均曲率は略同一の４６ｍ-1（±８．１ｍ-1ｓ．ｄ）であるが、本方法は、境界線ＯＡグループから健康体をもはや分離することができない（ｐ＝０３００８６）。線形相関は、スキャン間再現性において０．６８から０．５９へと減少される。
【０１７４】
平均中間脛骨軟骨シートにおいて、この領域は約１．７ｃｍ幅（内外側方向において）および２．５ｃｍ長（前後方向において）である。
【０１７５】
脛骨軟骨が大腿軟骨と比べて第１の近似に対して非常に平坦であることに気付くかもしれない。しかしながら、ここで示したように、その表面は、当該表面にわたって変化する程度まで局所的に湾曲される。
【０１７６】
軟骨ボリュームは、軟骨損失全体を監視できる定量化である。軟骨ボリュームは、中間脛骨軟骨シートに属するように分類されるボクセルの数を数えることによりセグメンテーションから直接に計算される。比較のため、本発明者らは、放射線科医によって行なわれる手動セグメンテーションからも軟骨ボリュームを計算する。
【０１７７】
軟骨ボリュームと同様に、軟骨面積も軟骨損失全体の定量化を目的とする。しかしながら、２つの測定の組み合わせは、軟骨損失が全体的な菲薄化（体積の損失、面積の損失はほとんどない）であるのか、あるいは軟骨シートにおける隙間および穴を伴う病変に基づく損失（体積の損失、面積の大きな損失）であるのかどうかについての粗い表示を与えることができる。
【０１７８】
軟骨面積は、図１１（ａ）および（ｂ）に示される軟骨形状モデルによって与えられる表面表示から計算される（形成される表面要素の面積の総和として）。
【０１７９】
なお、軟骨シートの全表面積が含まれることに留意されたい。軟骨／骨界面の面積およびシートの上面の面積の両方。
【０１８０】
本発明者らは、間に一週間をおいて取得された同じ膝のスキャンの対に関する測度を比較することにより、本発明者らの定量化の精度／再現性を評価した。本発明者らは、これを、線形相関係数、平均相対絶対差、および、値の対間の変化の係数に関して測定した。
【０１８１】
本発明者らは、健康な膝とＯＡ膝とを分けることができるかどうかをチェックすることにより、ＯＡ疾病の進行を監視するのに定量化が適しているかどうかを評価した。これは、値（２つのグループが異なっていない確率の結果として得られるｐ値推定値に関して）不対ｔ−テストを実行することにより行なわれる。低いｐ値、例えば０．０５を下回るｐ値は、２つのグループの統計的に有意な分離を示している。また、同様の様式で、本発明者らは、定量化が健康体をＫＬ＝１およびＫＬ＝２として規定される境界線／軽症ＯＡの場合から分けることができるかどうかをチェックし、最終的に、境界線ＯＡの場合（ＫＬ１として規定される）から健康体を分けることができるかどうかを評価した。
【０１８２】
最初に、図１９のグラフは、最も狭い関節隙間定量化の性能を示している。なお、評価集団におけるＯＡの重症度の分布はグラフから利用できることに留意されたい。図１９において、最も狭い関節隙間の測定の再現性は、間に一週間をおいて取得されたスキャンの対に関して行なわれた測定によって左側に示されている。線形相関係数は０．９９であり、平均相対差は４．１％であり、変化の係数（ＣＶ）は３．９％であり、平均絶対差は０．１８ｍｍである。右側には、健康体およびＯＡに関して、その結果、各ＫＬスコアに関して、平均値が示されている（バーは、平均値の標準誤差を示している）（なお、健康体に関する左側のバーはＫＬ＝０におけるバーに等しく、バーＯＡはＫＬ＝１、ＫＬ＝２、およびＫＬ＝３における３つのバーの組み合わせであることに留意されたい）。不対ｔ−テストからのｐ値は、健康体およびＯＡが異ならないための平均値の確率を０．００５０となるように与える。健康体および「軽症」ＯＡが異ならないためのｐ値は０．５９である。
【０１８３】
簡単な非形態学的軟骨定量化測度、軟骨ボリューム（体積）、および、軟骨表面積の性能が図２０、２１および２２に同じように示されている。各図は、図１９に類似している。ＫＬ指数に対する軟骨ボリューム（手動セグメンテーション）を示す図２０において、左：線形相関０．９０、平均相対差１０．３％、ＣＶ８．８％、および、平均絶対差１６８ｍｍ3に対して再現性が評価される。右：健康体ｖｓＯＡにおける健康Ｐ値からのＯＡの分離が０．００１６であり、健康ｖｓ軽症ＯＡにおいては０．０４である。ＫＬ指数に対する軟骨ボリューム（自動セグメンテーション）を示す図２１において、左：線形相関０．８２、平均相対差８．８％、ＣＶ１０．１％、および、平均絶対差１７３ｍｍ3に対して再現性が評価される。右：健康体ｖｓＯＡにおける健康Ｐ値からのＯＡの分離が０．００１３であり、健康ｖｓ軽症ＯＡにおいては０．０４である。
【０１８４】
図２２において、左：線形相関０．８７、平均相対差６．３％、ＣＶ６．３％に対して再現性が評価される。右：健康体ｖｓＯＡにおけるＯＡ．Ｐ値からの健康体の分離が０．０００４８であり、健康ｖｓ軽症ＯＡにおいては０．０３である。
【０１８５】
最後に、形態学的定量化、軟骨厚、軟骨厚Ｑ１０、および、軟骨曲率の性能が図２３、２４および２５に同じように示されている。各図は図１９に類似している。図２３において、左：線形相関０．８４、平均相対差４．４％、ＣＶ６．０％、および、平均絶対差０．０９ｍｍに対して再現性が評価される。右：健康体ｖｓＯＡにおける健康．Ｐ値からのＯＡの分離が０．００５４であり、健康ｖｓ軽症ＯＡにおいては０．０７である。
【０１８６】
図２４において、左：線形相関０．８６、平均相対差４．４％、ＣＶ４．９％、および、平均絶対差０．０７ｍｍに対して再現性が評価される。右：健康体ｖｓＯＡにおける健康．Ｐ値からのＯＡの分離が０．００００４であり、健康ｖｓ軽症ＯＡにおいては０．０１である。
【０１８７】
図２５において、左：線形相関０．６６、平均相対差８．９％、ＣＶ８．６％に対して再現性が評価される。右：健康体ｖｓＯＡにおけるＯＡ．Ｐ値からの健康体の分離が０．００００６であり、健康ｖｓ軽症ＯＡにおいては０．００３９である。
【０１８８】
距離測度（最も狭い関節隙間および軟骨厚）は、測度をＫＬスコアと比較する際に脛骨プラトーの幅によって正規化される。同様に、体積および面積は、脛骨プラトー幅の３乗および２乗によってそれぞれ正規化される。これは、ＯＡの存在に関係しない解剖学的構造のサイズに影響を与える年齢、性別、および、他の原因を抽出するための簡単な方法である。
【０１８９】
主な結果が以下にまとめられている。それぞれの定量化測度毎に、精度が、相対絶対差、変化の係数、および、線形相関として与えられる。３１個のスキャン−再スキャン対に関して評価が行なわれる。
【０１９０】
【表１】
2009512524.tif 000034
【０１９１】
以下の表は、ＯＡ検査の被験者から健康な膝のグループを分けることができる能力における結果を示している。検査集団には、５１人の健康な被検者（ＫＬ＝０）、６１人のＯＡ被験者（ＫＬ  ０よりも大きい）、４２人の軽症ＯＡ被験者（ＫＬ  １または２）、２８人の境界線ＯＡ（ＫＬ  １）被験者が存在する。表は、各定量化方法および各グループ比較における不対ｔ−テストからのｐ値を示している。
【０１９２】
【表２】
2009512524.tif 000035
【０１９３】
Ｘ線から検査された関節隙間がＫＬスコアに直接に影響を与えているため、最も狭い隙間測定値とＫＬスコアとの間の密接な相関関係を予期することが妥当である。しかしながら、ＯＡ（ＫＬ  ０よりも大きい）を有する膝から健康体（ＫＬ＝０）を分けることができる能力においては、より進んだ形態学的定量化が匹敵し、軟骨曲率測度の場合には更に良好である。これは、より複雑な自動化された測度が簡単な最も狭い隙間測定値ほど再現可能ではない場合であってもである。このことは、軟骨形状の形態学的測度が実際に関節隙間測定値よりも良好に病気の進行を捕らえることを示している。また、形態学的定量化（厚さおよび曲率）は、より簡単な非形態学的軟骨定量化（体積および面積）よりも優れた性能を示す。
【０１９４】
しかしながら、形態学的軟骨定量化の実際の可能性は、ＯＡの初期段階を検出できる能力にある。軟骨曲率定量化測度だけが軽症ＯＡを伴う膝のグループから健康な膝のグループを区別することができる。理想的には、更なる処置が、初期段階に焦点を合わせて、重症ＯＡの発生を防止する。したがって、初期段階を検出して定量化できる能力は、臨床研究で使用される病気進行定量化に不可欠である。
【０１９５】
本発明者らが提案した軟骨曲率のための測度は、早期の病気進行に関連付けられる形状特性の定量化への試みであり、関節生体力学と骨構造と軟骨との間の関係への更なる研究に向けた最初のステップである。本発明者らは、軟骨シートの中心耐荷重部分に曲率測度を集中させ、それにより、内在する脛骨の形状の効果の間接的な定量化を得る。
【０１９６】
一見したところでは、軟骨曲率を反映する本発明者らの軟骨曲率パラメータが、健康な患者と初期ＯＡを患う患者との間を区別するためのそのような良好なツールとなるべきことは非常に意外である。しかしながら、考えてみれば、それは説明できる。
【０１９７】
関節軟骨は軟骨下骨と密接な関係がある。脛骨表面における荷重分布は、軟骨厚さおよび再形成の両方並びに軟骨下骨完全性に影響を及ぼすように思われる。関節が体重負荷から免れると、軟骨は、ＯＡにかかりやすい進行性菲薄化を示し始める（部分耐荷重の７週間後の患者の膝における軟骨萎縮。Ｈｉｎｔｅｒｗｉｍｍｅｒ  Ｓ，Ｋｒａｍｍｅｒ  Ｍ，Ｋｒｏｔｚ  Ｍ，Ｇｌａｓｅｒ  Ｃ，Ｂａｕｍｇａｒｔ  Ｒ，Ｒｅｉｓｅｒ  Ｍ，Ｅｃｋｓｔｅｉｎ  Ｆ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００４  Ａｕｇ；５０（８）：２５１６−２０）。
【０１９８】
そのことから、反対のことが当てはまるように思われる。つまり、主要負荷が支持される領域が、軟骨がそれ自体さらに厚くなる場所である。また、高ＢＭＩにおいてＯＡの危険が増大するにもかかわらず、この影響を局所荷重領域の再分配につながる膝の不整合によって減少させることができることが明らかにされてきた（膝変形性関節症の進行に対する体重の影響が不整合に依存する。Ｆｅｌｓｏｎ  ＤＴ，Ｇｏｇｇｉｎｓ  Ｊ，Ｎｉｕ  Ｊ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｈｕｎｔｅｒ  ＤＪ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００４  Ｄｅｃ；５０（１２）：３９０４−９）。これを考慮すると、膝の整合に応じて、したがって、軟骨厚さに応じて、高い圧力を受ける領域が変動できれば都合よい。
【０１９９】
考慮に入れられるべき他の重要なファクタは、骨および軟骨の再形成である。関節隙間狭窄と膝の変形性関節症における軟骨下骨再形成との間には密接な相関関係があるものと思われる。関節空間が減少する前に、骨梁および軟骨下骨板は、関節空間の減少に伴って後に厚さ進行が増大し、それにより、いくつかの場合では、平坦な再形成面に終わる波形軟骨表面がもたらされる。この厚い骨梁は、正常なものよりも弱く、関節下骨粗鬆症につながるために局所応力の吸収が提案されてきた（Ｘ線写真によって検出される手および膝の変形性関節症における軟骨下骨変化。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｂｕｃｋｌａｎｄ−Ｗｒｉｇｈｔ  Ｄ．Ｓｃ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ５  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００３）。
【０２００】
これらの所見は、軟骨の屈曲が、骨再形成と共に、おそらく骨再形成に応じて、病気の進行に追従することを強く示唆するとともに、骨が平坦な状態に達する領域で軟骨の事前の全体的悪化が存在するように思われることから、骨がどのように振る舞うのかを曲率が何らかの方法で予測できることを強く示唆している。他のポイントおよび重要なことは、骨軟骨病変が存在するときに関節空間内の圧力分布が異なって振る舞うように見えるという事実である。１０ｍｍよりも大きい病変では、圧力の領域が直ぐ近くの病変の位置を突き止める傾向があることが明らかにされた（人間の膝における骨軟骨欠損：軟骨リム応力に対する欠損サイズの影響および周囲軟骨に対する荷重再分配。Ｇｕｅｔｔｌｅｒ  ＪＨ，Ｄｅｍｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓ  ＣＫ，Ｙａｎｇ  ＫＨ，Ｊｕｒｉｓｔ  ＫＡ．Ａｍ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．２００４  Ｓｅｐ；３２（６）：１４５１−８．Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｊｕｌ  ２０）。これは、この領域で軟骨を更に脆くする可能性がある。なぜなら、下にある骨が、更に弱いとともに、圧力のこの再分配に単に起因して軟骨の新たな湾曲の開始を引き起こすからである。
【０２０１】
本発明のプロセスにおいて、本発明者らは、ＯＡ進行におけるグラウンド・トゥルースとしてＫＬスコアを受け入れることを選択した。これは、たとえそれが幾分簡略化された定量化であってもである。ＫＬスコアは、その相対的な簡略さに起因して、また、それが一般に受け入れられているため、選択された。
【０２０２】
本明細書中、他に明確に示唆されていなければ、用語「または」は、条件のうちの１つだけが満たされることを必要とする演算子「排他的または」とは対照的に、述べられている条件の一方または両方が満たされるときに真の値を戻す演算子の意味で使用される。用語「備える」は、「からなる」の意味ではなく、「含む」の意味で使用される。
【０２０３】
［参考文献］
【表３Ａ】
2009512524.tif 000036
【表３Ｂ】
2009512524.tif 000037
【表３Ｃ】
2009512524.tif 000038
【表３Ｄ】
2009512524.tif 000039
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
【図１】（ａ）重ね合わされた外形として示される脛骨および大腿骨の中間軟骨の手動セグメンテーションを伴うＭＲＩスキャンスライスを示す図である。    （ｂ）重ね合わされた外形として示される脛骨および大腿骨の中間軟骨の自動セグメンテーションを伴うＭＲＩスキャンスライスを示す図である。
【図２】上記画像のセグメンテーションで使用される階層的分類方式のスケッチを示す図である。
【図３】スキャンと、位置補正によって最も改善された対応するセグメント化画像とを示す図である。
【図４】スキャンと、位置補正の最悪の場合のシナリオを示す対応するセグメント化画像とを示す図である。
【図５】スキャンデータからの脛骨および大腿骨の軟骨シートの手動セグメンテーションの３次元表面レンダリングを示す図である。
【図６】スキャンデータからの脛骨および大腿骨の軟骨シートの自動セグメンテーションの同様の３次元表面レンダリングを示す図である。
【図７】ｍ−ｒｅｐを生成する原理を示すとともに、（ａ）左：中間原子（ｂ）右：方位ｂベクトルおよび黙示境界点ベクトルを伴う球原子の破線格子を示す。補間された黙示境界がワイヤフレーム表面によって示されている。
【図８】モデル境界点における画像マッチがどのようにして形状境界までの距離として計算されるのかを示す図である。ここで、所望の形状が破線等距離曲線を用いて細い灰色で示されている。モデル境界が黒で示されており、領域探索が太い黒を挟んでいる。
【図９】潜り込み機能の使用により画像境界と一致するためにモデル境界を変形するプロセスを示す図である。
【図１０】形状モデリングに関連して後述する中間原子間の近隣関係を示す図である。
【図１１】（ａ）ＭＲスキャンからのサジタルスライスを示す図である。            （ｂ）（ａ）のスライス内で輪郭を描く放射線科医によってもたらされる対応する最も基準になるセグメンテーションを示す図である。
【図１２】（ａ）脛骨軟骨の中間区画のＭＲＩの手動セグメンテーションを示す図である。            （ｂ）対応する自動セグメンテーションの３Ｄの視覚化を示す図である。
【図１３】図１２の自動セグメンテーションに適合される形状モデルを（ｂ）ワイヤフレーム表示および（ａ）（ｂ）で満たされた表面の表示で示す図である。
【図１４】（ａ）影付き３Ｄ表示として、および、（ｂ）１〜３ｍｍ厚の軟骨に対応する強度マップを伴う規則的な格子に抽出される、図１３の形状モデルの厚さマップを示す図である。
【図１５】（ａ）３Ｄ表示における全体の、および、（ｂ）同様に、しかし図示の選択された対象領域のみを伴う、図１３のモデルから得られる局所的曲率マップを示す図である。
【図１６】（ａ）頚骨中間軟骨シートのｍ−ｒｅｐ表面、（ｂ）ｍ−ｒｅｐが適合されたセグメント化された軟骨、および、（ｃ）脛骨中間軟骨が右側に描写されたサジタルスライスの一部を示す図である。
【図１７】（ａ）多くの繰り返しにわたる関節表面の平均中間曲率および（ｂ）健康なグループとＯＡグループとの間のｔ−テストからのｐ値を示すグラフである。
【図１８】（ａ）０回、（ｂ）３５回、（ｃ）１００回、および、（ｄ）２００回の繰り返し後における平均曲率流中の軟骨シートの外観を示す図である。
【図１９】（ａ）１週間の間隔を置いて行なわれたスキャンから自動的に得られた最も狭い関節隙間測定値間の相関を示すグラフである。            （ｂ）関節分離における健康値とＯＡ値との比較を示すグラフである。
【図２０】（ａ）１週間の間隔を置いて行なわれたスキャンから自動的に得られた軟骨体積測定値間の相関（手動セグメンテーション）を示すグラフである。            （ｂ）軟骨体積における健康値とＯＡ値との比較を示すグラフである。
【図２１】（ａ）１週間の間隔を置いて行なわれたスキャンから自動的に得られた軟骨体積測定値間の相関（自動セグメンテーション）を示すグラフである。            （ｂ）軟骨体積における健康値とＯＡ値との比較を示すグラフである。
【図２２】（ａ）１週間の間隔を置いて行なわれたスキャンから自動的に得られた軟骨表面積測定値間の相関を示すグラフである。            （ｂ）軟骨表面積における健康値とＯＡ値との比較を示すグラフである。
【図２３】（ａ）１週間の間隔を置いて行なわれたスキャンから自動的に得られた軟骨厚測定値間の相関を示すグラフである。            （ｂ）軟骨厚における健康値とＯＡ値との比較を示すグラフである。
【図２４】（ａ）１週間の間隔を置いて行なわれたスキャンから自動的に得られた軟骨厚Ｑ１０測定値間の相関を示すグラフである。            （ｂ）軟骨厚における健康値とＯＡ値との比較を示すグラフである。
【図２５】（ａ）１週間の間隔を置いて行なわれたスキャンから自動的に得られた軟骨曲率測定値間の相関を示すグラフである。            （ｂ）軟骨曲率における健康値とＯＡ値との比較を示すグラフである。
【図１】
2009512524.tif 000041
【図２】
2009512524.tif 000042
【図３】
2009512524.tif 000043
【図４】
2009512524.tif 000044
【図５】
2009512524.tif 000045
【図６】
2009512524.tif 000046
【図７】
2009512524.tif 000047
【図８】
2009512524.tif 000048
【図９】
2009512524.tif 000049
【図１０】
2009512524.tif 000050
【図１１】
2009512524.tif 000051
【図１２】
2009512524.tif 000052
【図１３】
2009512524.tif 000053
【図１４】
2009512524.tif 000054
【図１５】
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【図１６】
2009512524.tif 000056
【図１７】
2009512524.tif 000057
【図１８】
2009512524.tif 000058
【図１９】
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【図２２】
2009512524.tif 000060
【図２４】
2009512524.tif 000061
【国際調査報告】
2009512524.tif 000062
2009512524.tif 000063
2009512524.tif 000064