(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：【化１】2009502869.tif 000130に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。特許請求された化合物は、マイコバクテリア疾病、特に例えば結核菌、ウシ結核菌、マイコバクテリウム・アビアムおよびマイコバクテリウム・マリナムの如き病原性マイクバクテリアにより引き起こされる疾病、を包含する細菌性疾病の処置に有用である。製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の特許請求された化合物を含んでなる組成物、細菌性疾病の処置用薬品の製造のための特許請求された化合物または組成物の使用、並びに特許請求された化合物の製造方法も特許請求される。
2009502869.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
【化１】
2009502869.tif 000127
［式中、
ｐは０、１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑは１、２または３に相当する整数であり、
Ｚは式：
【化２】
2009502869.tif 000128
から選択される基であり、
Ｒ１はシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ジ（アリール）アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ２は水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【化３】
2009502869.tif 000129
の基であり、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３はアルキル、アリールアルキル、アリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、Ｈｅｔ、またはアリールであり、或いは
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合により１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４−ジアザシクロヘプチル、１−アザ−４−オキサシクロヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルよりなる群から選択される基を形成し、各置換基はアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから選択され、
Ｒ６はアリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ７は水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、
Ｒ９は水素またはアルキルであり、
Ｒ１０はオキソであり、そして
Ｘは−ＣＨ２−または−ＣＯ−であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりシアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
アリールは各々が場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択され、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される置換基であり、そして
ハロアルキルは１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるかまたは炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基であるかまたは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基である］
に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはそのプロ−ドラッグ。
【請求項２】
ｐが０または１であり、Ｒ１がハロまたはアルキルであり、Ｒ２がアルキルオキシまたはアリールであり、Ｒ３がアリール、アリールアルキルまたはＨｅｔ−アルキルであり、ｑが１であり、Ｒ４およびＲ５が各々独立してアルキルであり、或いはＲ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキルもしくはアリールアルキルで置換された４−チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノ基を形成し、Ｒ６が場合によりハロで置換されていてもよいアリールであり、或いはＲ６がベンゾフラニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８が炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが１であり、Ｚが式（ａ）の基であり、Ｒ１がブロモまたはメチルであり、Ｒ２がメチルオキシまたはフェニルであり、Ｒ３が場合によりメチルオキシで置換されていてもよいフェニル、またはベンジルであり、ｑが１であり、Ｒ４およびＲ５が各々メチル、エチルまたはイソプロピルであり或いはＲ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４−チオモルホリノ基、４−位置がメチルで置換されたピペリジノ基または４−位置がベンジルで置換されたピペラジノ基を形成し、Ｒ６がフェニルまたはベンゾフラニルであり、そしてＲ７が水素であることを特徴とする請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが０または１であり、Ｒ１がブロモまたはメチルであり、Ｒ２がメチルオキシまたはフェニルであり、Ｒ３がフェニル、ベンジルまたはキノリン−５−イルメチルであり、ｑが１であり、Ｒ４およびＲ５が各々メチルであり或いはＲ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４−位置がメチルで置換されたピペラジノ基を形成し、Ｒ６が場合により２−位置がフルオロで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８がエチルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニル−エタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（６−ブロモ−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
２−｛［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−キノリン−５−イルメチル−アミノ｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
２−｛ベンジル−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
｛ベンジル−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル、および
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−ピペリジン−１−イル−エタノン、
その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはそのプロ−ドラッグ
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
Ｎ−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（６−ブロモ−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メ
チル］−アミノ｝−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド、
２−｛ベンジル−［（６−ブロモ−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−｛ベンゾフラン−２−イル−（２−フェニル−キノリン−３−イル）−メチル］−ベンジル−アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−チオモルホリン−４−イル−エタノン、および
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アセトアミド、
その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはそのプロ−ドラッグ
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
薬品としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項で定義された化合物を含んでなる組成物。
【請求項９】
細菌性疾病の処置用薬品の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項８に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
患者に治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項８に記載の製薬学的組成物を投与することを含んでなる、細菌性疾病に罹っているかまたはその危険性のある患者の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病原性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アビアム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）およびマイコバクテリウム・マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、により引き起こされる疾病を包含するがそれらに限定されない細菌性疾病の処置に有用な新規な置換されたキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
結核菌は、世界的に分布する重大で且つ致死可能性のある感染症である結核症（ＴＢ）を引き起こす因子である。世界健康機関からの推定は毎年８００万人以上がＴＢに罹りそして２００万人が毎年結核症で死亡することを示している。最近の１０年間に、ＴＢ症例は世界的に２０％増加し、最貧社会で最高の負荷がかかる。これらの傾向が続くなら、ＴＢ発生は次の２０年間に４１％増加するであろう。有効な化学療法の導入から５０年で、ＴＢは世界の成人死亡の第一感染原因であるエイズの次である。ＴＢ流行の複雑性は多剤耐性菌の増加傾向およびＨＩＶによる致命的な共生である。ＨＩＶ−陽性であり且つＴＢに感染した人間はＨＩＶ−陰性である人間より３０倍ほど活性ＴＢを進行させるようでありそして世界的にはＴＢはＨＩＶ／エイズのある人間の死因の１／３である。
【０００３】
結核症の処置のための現存する方式は複数の剤の組み合わせを全てが包含する。例えば、米国公衆衛生機関により推奨される処方は２ヶ月間にわたるイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）およびピラジンアミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）の組み合わせ、その後のさらに４ヶ月間にわたる単独でのイソニアジドおよびリファムピシンである。結核菌の多剤耐性菌に感染した患者に関しては、例えばエタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオンアミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）およびオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）の如き剤が組み合わせ療法に加えられる。結核菌の臨床処置において有効な単独剤または６ヶ月間以内の期間の療法の可能性を与える剤の組み合わせは存在しない。
【０００４】
患者および供給者のコンプライアンスを高める処方を可能にすることにより最近の処置を改良する新薬に関する大きな医学的要望がある。より短い処方およびより少ない管理を必要とする処方がこれを達成する最良の方法である。処置からの利点のほとんどは４種の薬品が一緒に与えられる集中的なすなわち殺細菌フェーズの間の最初の２ヶ月間に生じ、細菌の負荷が大きく減じられ、そして患者は非感染性になる。残存する棹菌を排除しそして再発の危険性を最少にするためには４−〜−６ヶ月間の持続すなわち殺菌フェーズが必要である。処置を２ヶ月間以内に短縮する有効な殺菌薬が非常に有利であろう。より少ない集中的な管理を必要とすることによりコンプライアンスを高める薬品も要望される。もちろん、処置の合計期間および薬品投与の頻度の両方を減らす化合物は最大の利益を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢ流行の複雑性は多剤耐性菌すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生増加である。全症例の４％までがＭＤＲ−ＴＢ、すなわち４種薬品標準の最も有効な薬品類であるイソニアジドおよびリファムピンに耐性であるもの、と考えられる。ＭＤＲ−ＴＢは未処置では致死性でありそして標準的療法により適切に処置することができないため処置は２年間までの「第二
系統」薬品を必要とする。これらの薬品はしばしば有毒であり、高価でありそしてかろうじて有効である。有効な療法がないため、感染性ＭＤＲ−ＴＢ患者は疾病を蔓延し続けて、ＭＤＲ−ＴＢ菌による新たな感染を生ずる。薬品耐性、特にＭＤＲ菌、に対する活性を示すような新しい活性機構を有する新薬に関する大きな医学的要望がある。
【０００６】
以上および以下で使用される用語「薬品耐性」は微生物学の専門家により良く理解されている用語である。薬品耐性マイクバクテリアは少なくとも１種の以前は有効な薬品にもはや感受性がないマイクバクテリアであり、それは少なくとも１種の以前は有効な薬品による抗生物質作用に耐える能力を発展させている。薬品耐性菌はその子孫に耐える能力に依存しうる。該耐性は単独薬品または種々の薬品に対するその感受性を変える細菌性細胞における無作為な遺伝的突然変異によりうる。ＭＤＲ結核症は現在では２種の最も強力な抗−ＴＢ薬品であるイソニアジドおよびリファムピシン（他の薬品に対する耐性のあるもしくはない）に少なくとも耐性である細菌による薬品耐性結核症の具体的な形態である。それ故、以上または以下で使用される場合には常に、「薬品耐性」は多剤耐性を包含する。
【０００７】
ＴＢ流行の抑制における別の因子は潜在性ＴＢの問題である。数十年にわたる結核症（ＴＢ）撲滅プログラムにもかかわらず、約２０億人が無徴候性であるが結核菌により感染している。これらの人間の約１０％が彼らの寿命中に活性ＴＢに進行する危険性がある。ＴＢの世界的な流行はＴＢを有するＨＩＶ患者の感染および多剤耐性ＴＢ菌（ＭＤＲ−ＴＢ）の増加により刺激される。潜在性ＴＢの再活性化は疾病進行に関する高い危険因子でありそしてＨＩＶ感染者で３２％の死亡を引き起こす。ＴＢ流行を撲滅するために必要なことは、休眠中または潜在性である棹菌を死滅させうる新薬を発見することである。休眠中のＴＢは腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用による宿主免疫性の抑制のような数種の因子により再活性化されて疾病を引き起こしうる。ＨＩＶ陽性患者の場合には、潜在性ＴＢ用に利用可能な予防処置だけでもリファムピシン、ピラジンアミドの２−３ヶ月間にわたる処方である。処置処方の有効性は依然として明らかでなくそしてさらに処置期間が資源−有限環境における重要な制限事項である。従って、潜在性ＴＢ棹菌のある人間のための化学的予防剤として作用しうる新薬を特定することが大きな要望である。結核菌は吸入により健康な人間に入り、それらは肺胞大食細胞により食菌作用する。これが有効な免疫応答および肉芽腫の形成をもたらし、それらはＴ細胞により取り囲まれる結核菌が感染した大食細胞よりなる。６−８週間の期間後に、宿主免疫応答は壊死による感染細胞の死滅並びに大食細胞、上皮細胞および末梢におけるリンパ球組織層により取り囲まれたある種の細胞外棹菌による乾酪性物質の蓄積を引き起こす。健康な人間の場合には、マイコバクテリアのほとんどはこれらの環境により殺されるが、少割合の棹菌は依然として生存しておりそして非−複製性の代謝低下状態で存在すると考えられそしてイソニアジドのような抗−ＴＢ薬品による死滅に対して耐性がある。これらの棹菌は人間の寿命の間でも変化した生理学的環境では疾病の臨床的徴候を示すことなく残存しうる。しかしながら、症例の１０％ではこれらの潜在性棹菌が再活性化されて疾病を引き起こしうる。これらの残存する細菌の発展に関する仮説の１つは、人間病変における病態生理学的環境、すなわち減じられた酸素圧力、栄養制限、および酸性ｐＨ、である。これらの因子はこれらの細菌を主要な抗−マイコバクテリア薬品に表現型的に耐性にさせることが仮定される。
【０００８】
ＴＢ流行の管理の他に、第一系統の抗生物質剤に対する耐性発生問題がある。数種の重要な例は、ペニシリン−耐性肺炎連鎖球菌、バンコマイシン−耐性腸球菌、メチシリン−耐性黄色ブドウ球菌、多剤耐性サルモネラ菌である。
【０００９】
抗生物質剤に対する耐性の発生は重篤性である。耐性微生物により引き起こされる感染症は処置に対する応答に失敗して、長期の病気およびより大きい死亡危険性をもたらす。
処置の失敗はより長い感染期間ももたらし、それは集団内で移動する感染人間数を増加させそして耐性菌感染症にかかる危険性を全集団に与える。病院は世界的に抗微生物耐性問題の重大な構成要素である。高感受性患者、強力で且つ長期にわたる抗微生物剤の使用、並びに交差−感染の組み合わせが高度に耐性である細菌病原菌による感染症をもたらした。
【００１０】
抗微生物剤による自己−投薬が耐性に起因する別の主要な因子である。自己−投薬された微生物剤は不必要であることがあり、しばしば不適切に投与され、或いは適量の活性薬を含有しないこともある。
【００１１】
推奨される処置に伴う患者のコンプライアンスが別の主要な因子である。患者は投薬を忘れ、彼らが良くなり始めると彼らの処置を中断し、或いは全工程を与えることができないこともあり、それにより微生物に関して死滅よりむしろ適合する理想的な環境を作成することがある。
【００１２】
複数の抗生物質に対する耐性発生のために、医師は有効な療法がない感染症に直面する。そのような感染症の罹病率、死亡率、および経済的費用が世界的に健康管理システムに対する負担を高めている。
【００１３】
従って、細菌性感染症、特に薬品耐性および潜在性マイコバクテリア感染症を包含するマイコバクテリア感染症、並びに他の細菌性感染症、特に耐性細菌菌株により引き起こされるもの、を処置するための新規な化合物に関する高い要望がある。
【００１４】
特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４は、マイコバクテリアに対する、特に結核菌に対する、活性を有するある種の置換されたキノリン誘導体を開示している。これらの置換されたキノリン誘導体の１つの特定化合物は非特許文献１に記載されている。
【００１５】
他の置換されたキノリン類は抗生物質耐性感染症の処置に関しては特許文献５（アメリカ合衆国）にそして細菌性微生物の成長の抑制に関しては特許文献６に開示されている。
【特許文献１】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０７０９２４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０７０４３０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０７５４２８号パンフレット
【特許文献５】米国特許第５，９６５，５７２号明細書
【特許文献６】国際公開第００／３４２６５号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），３０７，２２３−２２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、特にマイコバクテリアの細菌成長を抑制する性質を有しそしてその結果としてマイコバクテリア性疾病、特に例えば結核菌（潜在性疾病を包含しそして薬品耐性結核菌も包含する）、ウシ結核菌、マイコバクテリウム・アビアムおよびマイコバクテリウム・マリナムの如き病原性マイコバクテリアにより引き起こされる疾病の処置に有用である新規な化合物、特に置換されたキノリン誘導体を提供することである。化合物は下記のような他の細菌性感染症の処置においても有用である。本発明に従う化合物は、キノリン核の３−位置に結合された側鎖内のアルファ位置における第三級窒素の存在により特徴づけられそしてそれ故この位置に非対称性炭素原子を有する上記の特許文献１に記載されたキノリン誘導体とは異なる基本構造を有する。本発明に従う化合物は従って特許文献１の化合物より少ないエナンチオマー類を生成しうる利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
【００１８】
【化１】
2009502869.tif 000003
【００１９】
［式中、
ｐは０、１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑは１、２または３に相当する整数であり、
Ｚは式：
【００２０】
【化２】
2009502869.tif 000004
【００２１】
から選択される基であり、
Ｒ１はシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ジ（アリール）アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ２は水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００２２】
【化３】
2009502869.tif 000005
【００２３】
の基であり、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３はアルキル、アリールアルキル、アリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、Ｈｅｔ、またはア
リールであり、或いは
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合により１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４−ジアザシクロヘプチル、１−アザ−４−オキサシクロヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルよりなる群から選択される基を形成し、各置換基はアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから選択され、
Ｒ６はアリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ７は水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、
Ｒ９は水素またはアルキルであり、
Ｒ１０はオキソであり、そして
Ｘは−ＣＨ２−または−ＣＯ−であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりシアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
アリールは各々が場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択され、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される置換基であり、そして
ハロアルキルは１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるかまたは炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基であるかまたは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基である］
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらのプロ−ドラッグ類に関する。
【００２４】
断らない限り、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う上記の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性
体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらのプロ−ドラッグ類は以下では本発明に従う化合物と称する。
【００２５】
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）に従う化合物は、例えば、Ｒ１０がオキソに相当する式（Ｉｂ）の化合物がＲ２がヒドロキシに相当する式（Ｉａ）の化合物である点で相互に関係がある（ケト−エノール互変異性）。
【００２６】
Ｈｅｔの定義では、複素環の全ての可能な異性体形態を包含することが意味され、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００２７】
断らない限り、以上または以下で記載されているように式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の置換基（例えばＲ３）の定義において挙げられたアリールまたはＨｅｔは式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の分子の残部に適宜いずれかの環炭素またはヘテロ原子を介して結合されうる。それ故、例えば、Ｈｅｔがイミダゾリルである時には、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどでありうる。
【００２８】
環系内で置換基から引かれた線は結合が適当な環原子のいずれかに結合されうることを示す。
【００２９】
製薬学的に許容可能な酸付加塩類は式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該酸付加塩類は式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物の塩基形態を適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸；有機酸類、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得られうる。
【００３０】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物を適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態に転化することもできる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩類、有機塩基、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、との塩類、ヒドラミン塩類、並びにアミノ酸類、例えばアルギニンおよびリシンとの塩類を含んでなる。
【００３１】
逆に、該酸または塩基付加塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転化することもできる。
【００３２】
本発明の枠内で使用される付加塩の用語は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物並びにそれらの塩類が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコレート類である。
【００３３】
以上で使用された用語「第四級アミン」は、式（Ｉａ）または（ｂ）に従う化合物の塩基性窒素および適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールアルキルハライド、アルキルカルボニルハライド、Ａｒカルボニルハライド、ＨｅｔアルキルハライドまたはＨｅｔカルボニルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルの間の反応により式（Ｉａ）または（ｂ）の化合物が形成しうる第四級アンモニウム塩類を定義する。好ましくは、Ｈｅｔはフラニルもしくはチエニルから選択される単環式複素環、またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択されるニ環式複素環を表わし、各々の単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３個
の置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、アルキルおよびＡｒの群から独立して選択される。好ましくは、第四級化剤はアルキルハライドである。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル類、メタンスルホン酸アルキル類、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキル類を使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフラート、サルフェート、スルホネートを包含する。好ましくは、対イオンはヨードである。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入されうる。
【００３４】
以上または以下で使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド類、付加塩類または生理学的機能性誘導体が有することができる全ての可能な立体異性体形態を定義する。断らない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する。特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）−立体化学性を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺの用語は当業者に既知である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内にあることが意図される。
【００３５】
ＣＡＳ−命名法則に従い、既知の絶対的立体配置の２つのステレオジェン中心が分子内に存在する時には、ＲまたはＳの記述は（カーン−インゴールド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列則に基づき）対比中心である最低数のキラル中心に向かって表示される。第二のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述である［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に対比中心として指定されそして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラル性を有する中心を示しそして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラル性の中心を示す。例えば、分子内の最低数のキラル中心がＳ立体配置を有しそして第二の中心がＲである場合には、立体記述はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として指定されるであろう。「α」および「β」が使用される場合には、最低の環数を有する環系内の非対称性炭素原子上の最高優先置換基の位置は恣意的に常に環系により決められる中間面の「α」位置にある。対比原子上の最高優先置換基の位置に関する環系内の他の非対称性炭素原子上の最高優先置換基の位置は、それが環系により決められる中間面の同一側にある場合には「α」と命名され、またはそれが環系により決められる中間面の他の側にある場合には「β」と命名される。
【００３６】
特定の立体異性体形態が示される時には、これは該形態が他の１種もしくは複数の異性体を実質的に含まない、すなわち５０％より少ない、好ましくは２０％より少ない、より；好ましくは１０％より少ない、さらにより好ましくは５％より少ない、さらに好ましくは２％より少ないそして最も好ましくは１％より少ない他の１種もしくは複数の異性体を伴う。それ故、式（Ｉ）の化合物が例えば（αＳ，βＲ）と指定される時には、これは化合物が（αＲ，βＳ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００３７】
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）のいずれかの化合物はエナンチオマー類のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは互いに既知の分解工程に従い分離できる。式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）のいずれかの化合物のラセミ化合物を適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離されそしてエナンチオマー類はそこからアルカリにより遊離される。式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）のいずれかの化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法はキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。該純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きる限り、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導されうる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００３８】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の互変異性体形態はエノール基がケト基に転化されている式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を含んでなることを意味する（ケト−エノール互変異性）。
【００３９】
本化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００４０】
３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術で既知の工程に従い式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化させうる。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより実施されうる。適する無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばヒドロ過酸化ｔ．ブチルを含んでなりうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、並びにそのような溶媒の混合物を含んでなりうる。
【００４１】
本発明はまた、インビボで分解して本発明に従う化合物を生成する本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（一般的に「プロドラッグ類」と称する）も含んでなる。プロドラッグ類は（必ずしも常にではないが）一般にそれらが分解される化合物より低い効力を標的受容体において有する。所望する化合物がその投与を困難または無効にするような化学的または物理的性質を有する時には、プロドラッグ類が特に有用である。例えば、所望する化合物が劣悪な可溶性しか有していないこともあり、それが粘膜内皮を越えて劣悪に移送されるかもしれず、或いはそれが望ましくない短い血漿半減期を有することもある。プロドラッグ類に関するさらなる論議はＳｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見ることができる。
【００４２】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化またはアミド化された酸基を有する式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基には式−ＣＯＯＲＸの基が包含され、ここでＲＸはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは以下の基：
【００４３】
【化４】
2009502869.tif 000006
【００４４】
の１つである。アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲＺの基が包含され、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルでありそしてＲＺは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００４５】
アミノ基を有する本発明に従う化合物は、ケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒド、を用いて誘導化されてマンニッヒ塩基を形成しうる。この塩基は水溶液中で一次速度則で加水分解するであろう。
【００４６】
好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択される炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または場合によりシアノで置換されていてもよいシクロプロピルもしくはシクロヘキシルから選択される炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基である。或いはアルキルはＣ１−６アルキルである。Ｃ１−６アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどである。Ｃ１−６アルキルの好ましい群は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を表わすＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどである。
【００４７】
好ましくは、アリールは各々が場合によりハロ、例えばクロロ、アルキル、例えばメチル、またはアルキルオキシ、例えばメチルオキシ、から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニル、より好ましくはフェニルである。
【００４８】
好ましくは、Ｈｅｔはフラニル、ピリジル、ピリジニル、キノリニルまたはベンゾフラニルである。
【００４９】
好ましくは、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロである。
【００５０】
好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００５１】
式（Ｉａ）の化合物が一般的に好ましい。
【００５２】
好ましくは、本発明はＲ１がハロ、アリール、アルキルもしくはアルキルオキシであり、またはＲ１がハロ、シアノ、アルキルもしくはＨｅｔである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。より好ましくは、Ｒ１はハロである。最も好ましくは、Ｒ１はブロモである。
【００５３】
好ましくは、本発明はｐが０または１に相当する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００５４】
式（Ｉａ）の化合物に関すると、好ましくは、本発明はＲ２がアルキルオキシ、アリール、アリールオキシまたはＨｅｔ、特にアルキルオキシ、アリール、アリールオキシまたはピロリジノである式（Ｉａ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。より好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシまたはアリールである。最も好ましくは、Ｒ２はメチルオキシまたはフェニルである。
【００５５】
式（Ｉｂ）の化合物に関すると、好ましくは、本発明はＲ９がアルキルでありそしてＲ１０がオキソである式（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００５６】
好ましくは、本発明はＲ３がアルキル、アリールアルキル、アリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、またはＨｅｔ−アルキル、例えばフラニル−、ピリジル−もしくはキノリニル−アルキル、より好ましくはＨｅｔ−メチル、最も好ましくはフラニル−、ピリジル−もしくはキノリニル−メチルである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００５７】
好ましくは、本発明はｑが１または２に相当する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。より好ましくは、ｑは１に相当する。
【００５８】
好ましくは、本発明は置換基Ｒ４またはＲ５の定義内のＨｅｔがピリジニルまたはベンゾフラニルである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００５９】
Ｚが式（ａ）の基である式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物に関すると、好ましくは本発明はＲ４およびＲ５が各々独立して水素またはアルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル、である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００６０】
好ましくは、本発明はＲ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合によりアルキル、アリールアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから選択される１もしくは２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよいピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１−アザ−４−オキサシクロヘプチル、１，４−ジアザシクロヘプチル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから選択される基を形成する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００６１】
Ｚが式（ｂ）の基である式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物に関すると、好ましくは本発明はＲ８が炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、好ましくはメチルまたはエチル、である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００６２】
好ましくは、本発明はＲ６が各々が場合によりハロまたはアルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはＨｅｔ、例えばベンゾフラニルまたはピリジニル、である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００６３】
好ましくは、本発明はＲ７が水素またはハロ、例えばクロロ、である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００６４】
好ましくは、本発明はＲ９がアルキル、より好ましくはＣ１−６アルキル、例えばメチル、である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００６５】
好ましくは、本発明はＺが式（ａ）の基である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００６６】
好ましくは、本発明はＺが式（ｂ）の基である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または以上で好ましい態様として挙げられたそれらの副群に関する。
【００６７】
化合物の好ましい群は、ｐが０または１であり、Ｒ２がアルキルオキシ、アリール、アリールオキシまたはＨｅｔであり、Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、またはＨｅｔ−アルキルであり、ｑが１または２に相当し、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、Ｈｅｔ、またはアリールであり、或いはＲ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合によりアルキル、アリールアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから選択される１もしくは２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよいピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１−アザ−４−オキサシクロヘプチル、１，４−ジアザシクロヘプチル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから選択される基を形成し、Ｒ６がフェニルまたはＨｅｔであり、Ｒ７が水素またはハロであり、Ｒ８が炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、Ｒ９がアルキルであり、Ｒ１０がオキソである、式（Ｉａ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらのプロドラッグ類である。
【００６８】
化合物の特に好ましい群は、ｐが０または１であり、Ｒ１が、好ましくは６−位置の、ハロ、特にブロモ、またはアルキル、特にメチルであり、Ｒ２が特にメチルオキシ、またはアリール、特にフェニルであり、Ｒ３がアリール、特にフェニル、アリールアルキル、特にベンジル、またはＨｅｔ−アルキル、特にキノリン−５−イルメチルであり、ｑが１であり、Ｒ４およびＲ５が各々独立してアルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであり、或いはＲ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４−位置でアルキル、特にメチルでまたはアリールアルキル、特にベンジルで置換された４−チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノ基を形成し、Ｒ６が場合により好ましくは２−位置でハロ、特にフルオロで置換されていてもよいアリール、特にフェニルであり、或いはＲ６がベンゾフラニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８が炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、特にエチルである、式（Ｉａ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらのプロドラッグ類である。
【００６９】
マイコバクテリアに対するそれらの活性のために別の特に好ましい化合物の群は、ｐが１であり、Ｚが式（ａ）の基であり、Ｒ１が、好ましくは６−位置の、ブロモまたはメチルであり、Ｒ２がメチルオキシ、またはフェニルであり、Ｒ３が場合によりメチルオキシで置換されていてもよいフェニル、またはベンジルであり、ｑが１であり、Ｒ４およびＲ５が各々メチル、エチルまたはイソプロピルであり、或いはＲ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４−チオモルホリノ基、４−位置がメチルで置換されたピペリジノ基または４−位置がベンジルで置換されたピペラジノ基を形成し、Ｒ６がフェニルまたはベンゾフラニルであり、そしてＲ７が水素である、式（Ｉａ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそ
れらのプロドラッグ類である。
【００７０】
マイコバクテリア以外の細菌に対するそれらの活性のために別の特に好ましい化合物の群は、ｐが０または１であり、Ｒ１が、好ましくは６−位置の、ブロモまたはメチルであり、Ｒ２がメチルオキシまたはフェニルであり、Ｒ３がフェニル、ベンジルまたはキノリン−５−イルメチルであり、ｑが１であり、Ｒ４およびＲ５が各々メチルであり、或いはＲ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４−位置がメチルで置換されたピペラジノ基を形成し、Ｒ６が場合により２−位置がフルオロで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８がエチルである、式（Ｉａ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらのプロドラッグ類である。
【００７１】
最も好ましくは、非−マイコバクテリアに対する活性のためには、化合物は
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニル−エタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（６−ブロモ−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
２−｛［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−キノリン−５−イルメチル−アミノ｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
２−｛ベンジル−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
｛ベンジル−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル、および
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−ピペリジン−１−イル−エタノン、
並びにそれらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらのプロ−ドラッグ類
から選択される。
【００７２】
最も好ましくは、マイコバクテリアに対する活性のためには、化合物は
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
Ｎ−［（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（６−ブロモ−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メ
チル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド、
２−｛ベンジル−［（６−ブロモ−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−｛ベンゾフラン−２−イル−（２−フェニル−キノリン−３−イル）−メチル］−ベンジル−アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−１−チオモルホリン−４−イル−エタノン、および
２−｛ベンジル−［（６−メチル−２−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アセトアミド、
並びにそれらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらのプロ−ドラッグ類
から選択される。
【００７３】
薬理学
本発明に従う化合物は、特にマイコバクテリア性疾病、特に例えば結核菌（潜在性疾病を包含しそして薬品耐性結核菌も包含する）、ウシ結核菌、マイコバクテリウム・アビアムおよびマイコバクテリウム・マリナムの如き病原性マイコバクテリアにより引き起こされる疾病、を包含する細菌性疾病の処置に適することが驚くべきことに示された。本発明はそれ故、薬品としての使用のための、以上で定義された式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態およびそれらのプロ−ドラッグ類にも関する。
【００７４】
さらに、本発明はマイコバクテリア疾病を包含する細菌性疾病の処置用薬品の製造のための、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのＮ−オキシド形態およびそれらのプロ−ドラッグ類、並びに以下で記載されるそれらの製薬学的組成物のいずれかの使用にも関する。
【００７５】
従って、別の面で、本発明は患者に治療的に有効な量の本発明に従う化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなる、マイコバクテリア疾病を包含する細菌性疾病に罹っているかまたはその危険性のある患者を処置する方法を提供する。
【００７６】
マイコバクテリアに対するそれらの活性の他に、本発明に従う化合物は他の細菌に対しても活性である。一般的に、細菌病原体はグラム−陽性またはグラム−陰性病原体のいずれかとして分類されうる。グラム−陽性またはグラム−陰性病原体の両者に対する活性を有する抗生物質化合物は一般的に広域活性を有するとみなされる。本発明の化合物はグラム−陽性および／またはグラム−陰性細菌病原体に対して活性であるとみなされる。特に、本化合物は少なくとも１種のグラム−陽性細菌に対して、好ましくは数種のグラム−陽性細菌に対して、より好ましくは１種もしくはそれ以上のグラム−陽性細菌に対しておよび／または１種もしくはそれ以上のグラム−陰性細菌に対して活性である。
【００７７】
本化合物は殺細菌または静細菌活性を有する。
【００７８】
グラム−陽性またはグラム−陰性の好気性および嫌気性細菌の例は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、例えばエンテロコッカス・ファェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ミュータンス連鎖球菌（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｓ）；バシラス（Ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばモラクセラ・カタールハリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；シュードモナス（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ）、例えば緑膿菌（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；およびエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、を包含する。グラム−陽性病原体、例えばブドウ球菌、腸球菌および連鎖球菌、は処置が難しく且つ慢性になると病院環境からの根絶が難しい耐性菌株の進化のために特に重要である。そのような菌株の例はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーセ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）である。
【００７９】
本発明の化合物は耐性細菌菌株に対しても活性を示す。
【００８０】
本発明の化合物は、耐性黄色ブドウ球菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、を包含する黄色ブドウ球菌、および肺炎連鎖球菌に対して特に活性である。
【００８１】
特に、本発明の化合物は細菌の生存力がＦ１Ｆ０ＡＴＰシンターゼの適切な機能に依存する細菌に対して活性である。いずれかの理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物の活性はＦ１Ｆ０ＡＴＰシンターゼの阻害、特にＦ１Ｆ０ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体の阻害、より特にＦ１Ｆ０ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体の亜単位の阻害にあり、細菌の細胞ＡＴＰレベルの枯渇により細菌の死滅をもたらす。
【００８２】
本化合物により処置できる細菌性感染症は、例えば、中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳の感染症、例えば急性中耳炎、頭蓋洞の感染症、眼の感染症、口腔の感染症、例えば歯、歯肉および粘膜の感染症、上部呼吸管感染症、下部呼吸管感染症、尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨および関節感染症、皮膚および皮膚構造感染症、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗細菌予防、並びに免疫抑制患者、例えば癌化学療法を受けている患者、または器官移植患者における抗細菌予防を包含する。
【００８３】
以下または以上で使用される場合には、常に、化合物が細菌性感染症を処置しうることは化合物が１種もしくはそれ以上の細菌菌株による感染症を処置しうることを意味する。
【００８４】
以下または以上で使用される場合には常に、細菌性感染症がマイコバクテリア感染症以外であることは細菌性感染症が１種もしくはそれ以上のマイコバクテリアによる感染症以外であることを意味する。
【００８５】
本発明はまた、製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の本発明に従う化合物を含んでなる組成物にも関する。本発明に従う化合物は投与目的のために種々の製薬学的形態に調合することができる。適する組成物として、全身投与薬品用に一般的に使用される全ての組成物が挙げられる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての有効量の特定化合物を、場合により付加塩形態で、投与に所望される調剤の形態によって広範囲の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して組み合わせる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的にまたは非経口注射による投与に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、経口液体調剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤、の場合には一般的な製薬学的媒体、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類など、または散剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン
、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれでも使用することができる。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口組成物のためには、担体は一般的には少なくとも大部分が殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための、他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適する液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液体形態調剤に転化することが意図される固体形態の剤も包含される。
【００８６】
投与の方式によるが、製薬学的組成物は０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、の活性成分、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、の製薬学的に許容可能な担体を含んでなり、全ての百分率は全組成物を基準とする。
【００８７】
製薬学的組成物は当該技術で既知の種々の他の成分、例えば、潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤または着色剤をさらに含有しうる。
【００８８】
上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが投与の容易さおよび薬用量の均一性のために特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は必要な製薬学的担体と一緒にされて所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような単位薬用量形態の例は錠剤（刻み目付きもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット剤、ウエファー剤、坐剤、注射液剤もしくは懸濁剤など、並びにそれらの分離された複数分である。本発明に従う化合物の１日薬用量は、もちろん、使用する化合物、投与の方式、所望する処置および指示されるマイコバクテリア疾病により変動するであろう。しかしながら、一般的には、本発明に従う化合物は１グラムを越えない、例えば１０〜５０ｍｇ／ｋｇの体重の範囲内の、１日薬用量で投与される。
【００８９】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が細菌性感染症に対して活性である場合には、本化合物は細菌性感染症を効果的に阻止するために他の抗細菌剤と組み合わせことができる。
【００９０】
従って、本発明は（ａ）本発明に従う化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗細菌剤の組み合わせにも関する。
【００９１】
本発明は、また、薬品としての使用のための、（ａ）本発明に従う化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗細菌剤の組み合わせにも関する。
【００９２】
本発明は、また、細菌性感染症の処置のための以上で定義された組み合わせまたは製薬学的組成物の使用にも関する。
【００９３】
製薬学的に許容可能な担体並びに、活性成分としての、治療的に有効な量の（ａ）本発明に従う化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗細菌剤を含んでなる製薬学的組成物も本発明により含まれる。
【００９４】
（ａ）本発明に従う化合物および（ｂ）１種もしくは複数の他の抗細菌剤の重量比は、組み合わせて与えられる時には、当業者により決めることができる。この比並びに正確な薬用量および投与頻度は、当業者に既知であるように、使用される本発明に従う特定化合
物および１種もしくは複数の他の抗細菌剤、処置される特定症状、処置される症状の重篤度、特定患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間および全般的な身体的状態、並びに投与の方式および個人が受ける他の投薬に依存するであろう。さらに、処置される被験体の応答によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価により有効１日量を増減しうる。
【００９５】
本発明に従う化合物および１種もしくはそれ以上の抗細菌剤を単一調剤内で組み合わせることができ、或いはそれらを別個の調剤に調合してそれらを同時に、別個にまたは順次に投与することができる。それ故、本発明はまた（ａ）本発明に従う化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗細菌剤を細菌性感染症の処置における同時、別個または順次使用のための組み合わせ調剤として含有する製品にも関する。
【００９６】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物と組み合わせうる他の抗細菌剤は当該技術で既知の抗細菌剤である。他の抗細菌剤は、β−ラクタム基の抗生物質、例えば天然ペニシリン類（ｎａｔｕｒａｌ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ）、半合成ペニシリン類（ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ）、天然セファロスポリン類（ｎａｔｕｒａｌ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ）、半合成セファロスポリン類（ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ）、セファマイシン類（ｃｅｐｈａｍｙｃｉｎｓ）、１−オキサセフェム類（１−ｏｘａｃｅｐｈｅｍｓ）、クラブラン酸類（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）、ペネム類（ｐｅｎｅｍｓ）、カルバペネム類（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ）、ノカルジシン類（ｎｏｃａｒｄｉｃｉｎｓ）、モノバクタム類（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍｓ）；テトラシクリン類（ｔｅｔｏｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）、アンヒドロテトラシクリン類（ａｎｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）、アントラシクリン類（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）；アミノグリコシド類（ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）、ヌクレオシド類、例えばＮ−ヌクレオシド類、Ｃ−ヌクレオシド類、炭素環式ヌクレオシド類、ブラスチシジンＳ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ  Ｓ）；マクロリド類（ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）、例えば１２−員環マクロリド類、１４−員環マクロリド類、１６−員環マクロリド類；アンサマイシン類（ａｎｓａｍｙｃｉｎｓ）；ペプチド類、例えばブレオマイシン類（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、グラミシジン類（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎｓ）、ポリミキシン類（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎｓ）、バシトラシン類（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎｓ）、ラクトン結合を含有する大環式ペプチド抗生物質、アクチノマイシン類（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎｓ）、アムフォマイシン（ａｍｐｈｏｍｙｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、エンジュラシジン類（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎｓ）、ミカマイシン（ｍｉｋａｍｙｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ステンドマイシン（ｓｔｅｎｄｏｍｙｃｉｎ）、バイオマイシン（ｖｉｏｍｙｃｉｎ）、ビルギニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）；シクロヘキシミド（ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ）；シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；バリオチン（ｖａｒｉｏｔｉｎ）；サルコマイシンＡ（ｓａｒｋｏｍｙｃｉｎ  Ａ）；ノボビオシン（ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）；グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）；クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）；ミトマイシン類（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）；フマギリン（ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ）；モネンシン類（ｍｏｎｅｎｓｉｎｓ）；ピロールニトリン（ｐｙｒｒｏｌｎｉｔｒｉｎ）；フォスフォマイシン（ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ）；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エネジイン類（ｅｎｅｄｉｙｎｅｓ）を含んでなる。
【００９７】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の本化合物と組み合わせうる具体的な抗生物質は例えばベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリン・カリウム（ｐｈｅｎｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、プロピシリン（ｐｒｏｐｉｃｉｌｌｉｎ）、カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎ
ｉｃｉｌｌｉｎ）（二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン（ｓｕｌｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、チカルシリン・ニナトリウム（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、メチシリン・ナトリウム（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ
ｓｏｄｉｕｍ）、オキサシリン・ナトリウム（ｏｘａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、クロキサシリン・ナトリウム（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ジクロキサシリン（ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン（ｆｌｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、アムピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メズロシリン（ｍｅｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、ピペラシリン・ナトリウム（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、アモキシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、シクラシリン（ｃｉｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、ヘクタシリン（ｈｅｃｔａｃｉｌｌｉｎ）、スルバクタム・ナトリウム（ｓｕｌｂａｃｔａｍ  ｓｏｄｉｕｍ）、タラムピシリン（ｔａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）塩酸塩、バカムピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）塩酸塩、ピブメシリナム（ｐｉｖｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、セファクロル（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファログリシン（ｃｅｐｈａｌｏｇｌｙｃｉｎ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、セフラジン（ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ）、セフロキサジン（ｃｅｆｒｏｘａｄｉｎｅ）、セファピリン・ナトリウム（ｃｅｐｈａｐｉｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファロシン・ナトリウム（ｃｅｐｈａｌｏｔｈｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファセトリル・ナトリウム（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフスロジン・ナトリウム（ｃｅｆｓｕｌｏｄｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファロリジン（ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｎｅ）、セファトリジン（ｃｅｆａｔｒｉｚｉｎｅ）、セフォペラゾン・ナトリウム（ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファマンドール（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）、ベフォチアム（ｖｅｆｏｔｉａｍ）塩酸塩、セファゾリン・ナトリウム（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフチゾキシム・ナトリウム（ｃｅｆｔｉｚｏｘｉｍｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフォタキシム・ナトリウム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフメノキシム（ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ）塩酸塩、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、セフトリアキソン・ナトリウム（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフォキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ）、セフメタゾール（ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ）、セフォテタン（ｃｅｆｏｔｅｔａｎ）、ラタモキセフ（ｌａｔａｍｏｘｅｆ）、クラブラン酸、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、アズトレオナム（ａｚｔｒｅｏｎａｍ）、テトラシクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、クロルテトラシクリン（ｃｈｌｏｒｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）塩酸塩、デメチルクロルテトラシクリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、オキシテトラシクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、メタシクリン（ｍｅｔｈａｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシシクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、ロリテトラシクリン（ｒｏｌｉｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、ミノシクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）塩酸塩、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、硫酸カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ベカナマイシン（ｂ��ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）、硫酸ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ジベカシン（ｄｉｂｅｋａｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、ミクロノミシン（ｍｉｃｒｏｎｏｍｉｃｉｎ）、リボスタマイシン（ｒｉｂｏｓｔａｍｙｃｉｎ）、硫酸ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸パロモマイシン（ｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ジヒドロストレプトマイシン（ｄｉｈｙｄｒｏｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、デストマイシンＡ（ｄｅｓｔｏｍｙｃｉｎ  Ａ）、ヒグロマイシンＢ（ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ）、アプラマイシン（ａｐｒａｍｙｃｉｎ）、シソミシン（ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ）、硫酸ネチルミシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、スペクチノマイシン（ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）塩酸塩、硫酸アストロミシン（ａｓｔｒｏｍｉｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、バリダマイシン（ｖａｌｉｄａｍｙｃｉｎ）、カスガマイシン（ｋａｓｕｇａｍｙｃｉｎ）、ポリオキシン（ｐｏｌｙｏｘｉｎ）、ブラスチシジンＳ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ  Ｓ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン・エストレート（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｅｓｔｏｌａｔｅ）、燐酸オレアンドマイシン（ｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トラセチロレアンドマイシン（ｔｒａｃｅｔｙｌｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、キタサマイシン（ｋｉｔａｓａｍｙｃｉｎ）、ジョサマイシン（ｊｏｓａｍｙｃｉｎ）、スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）、チロシン（ｔｙｌｏｓｉｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ミデカマイシン（ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎ）、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、グラミシジンＳ（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ  Ｓ）、ポリミキシンＢ（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  Ｂ）、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）、硫酸コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ｃｏｌｉｓｔｉｎｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、エンラマイシン（ｅｎｒａｍｙｃｉｎ）、ミカマイシン（ｍｉｋａｍｙｃｉｎ）、バージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）、硫酸カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、バイオマイシン（ｖｉｏｍｙｃｉｎ）、エンビオマイシン（ｅｎｖｉｏｍｙｃｉｎ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ）、ネオカルジノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ベスタチン（ｂｅｓｔａｔｉｎ）、ペプスタチン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）、モネンシン（ｍｏｎｅｎｓｉｎ）、ラサロシド（ｌａｓａｌｏｃｉｄ）、サリノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アムフォテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、ナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉｎ）、トリコマイシン（ｔｒｉｃｈｏｍｙｃｉｎ）、ミスラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、リンコマイシン（���ｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）、クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、パルミチン酸クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）塩酸塩、フラボホスホリポール（ｆｌａｖｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｌ）、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、ペシロシン（ｐｅｃｉｌｏｃｉｎ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、パルミチン酸クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ミトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ピロールニトリン（ｐｙｒｒｏｌｎｉｔｒｉｎ）、フォスフォマイシン（ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ）、フシジン酸、ビコザマイシン（ｂｉｃｏｚａｍｙｃｉｎ）、チアムリン（ｔｉａｍｕｌｉｎ）、シッカニン（ｓｉｃｃａｎｉｎ）である。
【００９８】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせうる他のマイコバクテリア剤は例えばリファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）（＝リファムピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ））；イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）；ピラジンアミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）；アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）；エチオンアミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）；モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）；エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）；ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）；パラ−アミノサリチル酸；シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）；カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）；チオアセトゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）；ＰＡ−８２４；キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）；マクロリド類、例えばクラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）とクラブラン酸；リファマイシン類（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）；リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）；リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である。
【００９９】
一般的製造
本発明に従う化合物は、各々が当業者に既知である段階の連続により一般的に製造する
ことができる。
【０１００】
以下で式（Ｉａ１）により表示される、Ｚが式（ａ）の基であり、ここでＸが−ＣＨ２−である式（Ｉａ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従い式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる：
【０１０１】
【化５】
2009502869.tif 000007
【０１０２】
（ここでＹは脱離基、例えばブロモ、クロロ、ヒドロキシル、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシである）。Ｙがブロモである時には、反応は一般的に塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｅｔ３Ｎ、の存在下でそして適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジグリム、の存在下で行われる。Ｙがヒドロキシである時には、反応は一般的にＰ（Ｐｈ）３およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下で適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの中で行われる。
【０１０３】
以下で式（Ｉａ２）により表示される、Ｚが式（ｂ）の基である式（Ｉａ）の化合物は、以下の反応スキーム２に従い式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより製造することができる：
【０１０４】
【化６】
2009502869.tif 000008
【０１０５】
反応は以上のスキーム１における反応に関して記載されたものと同様な条件下で行うことができる。
【０１０６】
以下の反応スキーム３に記載されているように、式（Ｉａ２）の化合物を式（Ｖ）の中間化合物に転化することができ、それらを引き続き式（ＶＩ）の化合物と反応させ、そして以下で式（Ｉａ３）により表示される、Ｚが式（ａ）の基であり、ここでＸが−ＣＯである式（Ｉａ）の化合物に転化させることができる：
【０１０７】
【化７】
2009502869.tif 000009
【０１０８】
段階（ａ）において、式（Ｉａ２）の化合物を例えばテトラヒドロフランの如き有機溶媒中での水性水酸化リチウムを用いる処理により加水分解することができる。段階（ｂ）において、式（Ｖ）の中間化合物を例えばＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でそして適当な溶媒、例えばジクロロメタンおよび／またはテトラヒドロフランの中で式（ＶＩ）のアミン化合物と反応させる。
【０１０９】
以下で式（ＩＩａ１）により表示される、Ｒ６がアリールでありそしてＹがブロモである式（ＩＩ）の中間化合物は、以下の反応スキーム４ａに従い式（ＶＩＩ）の化合物の臭素化により製造することができる：
【０１１０】
【化８】
2009502869.tif 000010
【０１１１】
式（ＶＩＩ）の化合物の臭素化は例えば、適当な溶媒、例えば四塩化炭素、の中でのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および過酸化ジベンゾイルを用いる処理により行うことができる。Ｙがクロロである対応する式（ＩＩ）の化合物は同様な方法で製造することができる。
【０１１２】
以下で式（ＩＩａ２）により表示される、Ｒ６がアリールでありそしてＹがヒドロキシである式（ＩＩ）の中間化合物は、以下の反応スキーム４ｂに従い式（ＶＩＩａ）の化合物と式（ＶＩＩｂ）の化合物との反応により製造することができる：
【０１１３】
【化９】
2009502869.tif 000011
【０１１４】
以下で式（ＩＩｂ１）および（ＩＩｂ２）により表示される、Ｒ６がＨｅｔでありそしてＹがヒドロキシまたはブロモである式（ＩＩ）の中間化合物は、以下の反応スキーム５ａに従い式（ＶＩＩ）の化合物の臭素化により製造することができる：
【０１１５】
【化１０】
2009502869.tif 000012
【０１１６】
段階（ａ）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を例えばｎ−ブチルリチウムを用いて適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＥｔ２Ｏの中で化合物ＨｅｔＨと反応させてＨｅｔ基の導入を行う。段階（ｂ）において、ヒドロキシ基からブロモ基への転化は例えば適当な溶媒、例えばジクロロメタン、の中での臭素化剤、例えば三臭化燐または水性臭化水素酸、を用いる式（ＩＩｂ１）の化合物の処理により行うことができる。Ｙがクロロである対応する式（ＩＩ）の化合物は同様な方法で製造することができる。
【０１１７】
以下で式（ＩＩｂ３）により表示される、Ｒ６がＨｅｔでありそしてＹが以下でＲＳＯ２Ｏにより表示されるｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシである式（ＩＩ）の中間化合物は、以下の反応スキーム５ｂに従い製造することができる：
【０１１８】
【化１１】
2009502869.tif 000013
【０１１９】
ヒドロキシ基からメシレートまたはトシレートエステル基への転化は例えば、塩基、例えばトリエチルアミン、の存在下におけるそして適当な溶媒、例えばジクロロメタン、の中でのそれぞれ塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いる化合物（ＩＩｂ１）の処置により行うことができる。
【０１２０】
Ｒ３ａがアリールまたはＨｅｔである以下で式（ＩＶａ）により表示される、Ｒ３がアリールメチルまたはＨｅｔ−メチルである式（ＩＶ）の中間化合物は、以下の反応スキーム６に従い式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる：
【０１２１】
【化１２】
2009502869.tif 000014
【０１２２】
式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物の反応は一般的にはシアノホウ水素化ナトリウムを用いて酸、例えば酢酸、の存在下で、そして適当な溶媒、例えばメタノール、の中で行われる。
【０１２３】
或いは、式（ＩＶ）の中間化合物は以下の反応スキーム７に従い式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる：
【０１２４】
【化１３】
2009502869.tif 000015
【０１２５】
以上のスキームにおける式（ＸＩＩ）の化合物において、Ｌは適当な脱離基、例えばクロロであり、そして反応は一般的には塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、の存在下で、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジグリムの存在下で行われる。
【０１２６】
以下で式（Ｉａ４）により表示される、Ｒ２がピロリジノである式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム８に従いＲ２ａがハロ、例えばクロロである式（ＸＩＶ）の化合物をピロリジンと反応させることにより製造することができる：
【０１２７】
【化１４】
2009502869.tif 000016
【０１２８】
式（ＸＩＶ）の出発物質はスキーム１に示されている式（Ｉ）の化合物の製造に関して記載された方法と同様な方法で製造することができる。
【０１２９】
Ｒ１がハロ、例えばブロモ、である式（Ｉ）の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下における、適当な溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）の中での適当なアルキル化剤、例えばＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２または（ＣＨ３）４Ｓｎを用いる処理により、Ｒ１がアルキル、例えばメチルである対応する式（Ｉ）の化合物に転化することができる。同様に、Ｒ１がハロ、例えばブロモである式（Ｉ）の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下における、適当な溶媒、例えばＤＭＥの中での３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−ピリジンを用いる処理に
より、Ｒ１がピリジルである対応する式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１３０】
式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物に関して以上で記載された方法と同様な方法で製造することができる。
【０１３１】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を普遍的な方法で、例えば、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、の中での３−クロロ過安息香酸を用いる処理により、それらの対応するＮ−オキシド類に転化することができる。
【０１３２】
以上および以下の反応において、反応生成物を反応媒体から単離し、そして必要なら当該技術で一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーに従いさらに精製できることは明らかである。１種より多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物を既知の技術、特に分取クロマトグラフィー、例えば分取ＨＰＬＣ、によりそれらの混合物から単離できることも明らかである。典型的には、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物をそれらの異性体形態に分離することができる。
【０１３３】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、それらに限定するものではない。
【実施例】
【０１３４】
実験の部
以下で、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンであると定義され、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンアミドであると定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであると定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであると定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルであると定義され、「ＢＴＥＡＣ」は塩化ベンジルトリエチルアンモニウムであると定義され、「ＥＤＣＩ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌであると定義され、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンズトリアゾールであると定義され、「ＤＩＡＤ」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルであると定義されそして「ポリメルラブＮＣＯ」はメチルイソシアネートポリスチレンであると定義される。
【０１３５】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０１３６】
【化１５】
2009502869.tif 000017
【０１３７】
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．０６６モル）の３Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）中混合物を８０℃において３０分間にわたり撹拌し、次に室温にした。１，３−ジフェニル−プロパノン（０．０６６モル）を加えそして混合物を一晩にわたり８０℃に加熱し、次に冷却しそして酢酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏおよびジイソプロピルエーテルで洗浄しそして乾燥した。収量：１５ｇの中間体１（５５％）。
ｂ）中間体２の製造
【０１３８】
【化１６】
2009502869.tif 000018
【０１３９】
中間体１（１５ｇ）のジフェニルエーテル（１５０ｍｌ）中混合物を３００℃において一晩にわたり撹拌した。生じた混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン：１００）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：３．０ｇの中間体２（２２％）。
ｃ）中間体３の製造
【０１４０】
【化１７】
2009502869.tif 000019
【０１４１】
中間体２（０．００２７モル）、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．００２７モル）および過酸化ジベンゾイル（０．００００５モル）のＣＣｌ４（１０ｍｌ）中混合物を１時間にわたり撹拌しそして還流し、次にＨ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１ｇの中間体３（８０％）。
【０１４２】
実施例Ａ２
ａ）中間体４の製造
【０１４３】
【化１８】
2009502869.tif 000020
【０１４４】
塩化ベンゼンプロパノイル（０．４８８モル）を室温において４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）のＥｔ3Ｎ（７０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）中溶液に滴下しそして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を水および濃ＮＨ４ＯＨの中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。残渣（１１９．６７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２の中に加えそして１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１０７．６７ｇの中間体４（８７％）。
ｂ）中間体５の製造
【０１４５】
【化１９】
2009502869.tif 000021
【０１４６】
反応を２回行った。ＰＯＣｌ３（１．２２５モル）を１０℃においてＤＭＦ（０．５２５モル）に滴下した。次に中間体４（０．１７５モル）を室温において加えた。混合物を一晩にわたり８０℃において撹拌し、氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用した。収量：７７．６２ｇの中間体５（６７％）。
ｃ）中間体６の製造
【０１４７】
【化２０】
2009502869.tif 000022
【０１４８】
中間体５（０．２３３モル）のＣＨ３ＯＨ中３０％ＣＨ３ＯＮａ（２２２．３２ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（７７６ｍｌ）中の混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流し、次に氷の上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン２０／８０そして次に１００／０；２０−４５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２５ｇの中間体６（３３％）。
ｄ）中間体７の製造
【０１４９】
【化２１】
2009502869.tif 000023
【０１５０】
中間体６（０．０３モル）、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．０３モル）および過酸化ジベンゾイル（０．１ｇ）のＣＣｌ４（１００ｍｌ）中混合物を１時間にわたり撹拌しそして還流した。１０％Ｋ２ＣＯ３を加えそして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：１２．２ｇの中間体７（９８％）。
【０１５１】
実施例Ａ３
中間体８の製造
【０１５２】
【化２２】
2009502869.tif 000024
【０１５３】
中間体
【０１５４】
【化２３】
2009502869.tif 000025
【０１５５】
６−ブロモ−３−（ブロモ−フェニル−メチル）−２−クロロ−キノロン（Ａ２．ｄと同様にして製造された）（０．００３６モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（０．００３６モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００３６モル）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中混合物を８０℃において１２時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９８／２；７０−２００μｍ）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．４ｇの中間体８。
【０１５６】
実施例Ａ４
ａ）中間体９の製造
【０１５７】
【化２４】
2009502869.tif 000026
【０１５８】
６−ブロモ−２−クロロキノリン（０．０６モル）のＣＨ３ＯＨ中３０％ＣＨ３ＯＮａ（７０ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（１４０ｍｌ）中の混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流し、次にＨ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１２．６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン４０／６０；１５−３５μｍ）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：７．５ｇの中間体９。
ｂ）中間体３４の製造
【０１５９】
【化２５】
2009502869.tif 000027
【０１６０】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０３モル）を−２０℃〜−１０℃の間の温度において２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．０３モル）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中溶液にＮ２流下で滴下した。混合物を−２０℃において２０分間にわたり撹拌し、次に−７０℃に冷却した。中間体９（０．０２５モル）のＴＨＦ（３９．６ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を−７０℃において１時間にわたり撹拌した。２−フルオロベンズアルデヒド（０．０３モル）のＴＨＦ（１１．１ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を−７０℃において３時間３０分にわたり撹拌し、次に室温にし、室温において一晩にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：９．９６ｇ。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２５０／５０〜１００／０；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２．５２ｇの画分Ａおよび０．７５ｇの画分２。カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄することにより第三画分が得られた。溶媒を蒸発させた。収量：４．１０ｇの中間体３４（４５％）。
【０１６１】
実施例Ａ５
ａ）中間体１０の製造
【０１６２】
【化２６】
2009502869.tif 000028
【０１６３】
ＰＯＣｌ３（３２７ｍｌ）を５℃においてＤＭＦ（１２０ｍｌ）にゆっくり加えた。添加完了後に、Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンプロパンアミド（０．５０１モル）を加えた。混合物を８０℃において一晩にわたり撹拌し、次に室温にしそして氷の上に注いだ。ＥｔＯＡｃを加えた。氷を加えながら混合物を１時間にわたり撹拌しそして次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：１８２．２ｇの中間体１０。
ｂ）中間体１１の製造
【０１６４】
【化２７】
2009502869.tif 000029
【０１６５】
中間体１０（０．０１１２モル）、フェニルボロン酸（０．０３４モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００１１モル）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．０５６モル）のＤＭＥ（５０ｍｌ）中混合物を９０℃において撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：１ｇ（２９％）。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０；１５−０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２ｇの中間体１１（５８％）。
ｃ）中間体１２の製造
【０１６６】
【化２８】
2009502869.tif 000030
【０１６７】
中間体１１（０．００８８モル）およびＮＢＳ（０．００９８モル）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中混合物を３時間にわたり撹拌しそして還流し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．６ｇの中間体１２。
【０１６８】
実施例Ａ６
ａ）中間体１３の製造
【０１６９】
【化２９】
2009502869.tif 000031
【０１７０】
ＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（０．００３５モル）を最終化合物１４６（Ｂ１．ａに従い製造された）（０．００１８モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を６０℃において一晩にわたり撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。３Ｎ  ＨＣｌを加えた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：１ｇの中間体１３（１００％）。
ｂ）中間体１４の製造
【０１７１】
【化３０】
2009502869.tif 000032
【０１７２】
中間体１３と同様な方法であるが最終化合物１３１（Ｂ２．ａに従い製造された）から出発して中間体１４が製造された。収量：中間体１４（８６％）。
ｃ）中間体１５の製造
【０１７３】
【化３１】
2009502869.tif 000033
【０１７４】
最終化合物１４５（Ｂ２．ｃに従い製造された）（０．０００８モル）およびＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（０．００２６モル）のＴＨＦ（８ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、次に６０℃において１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注いだ。ｐＨが５になるまで５Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．４５ｇの中間体１５（９７％）。
ｄ）中間体１６の製造
【０１７５】
【化３２】
2009502869.tif 000034
【０１７６】
最終化合物１３７（Ｂ２．ｂに従い製造された）（０．００６９モル）およびＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（０．０１４３モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、次に６０℃において２４時間にわたり撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ／３Ｎ  ＨＣｌの中に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３ｇの中間体１６（５６％）。
ｅ）中間体１７の製造
【０１７７】
【化３３】
2009502869.tif 000035
【０１７８】
最終化合物１５０（Ｂ１．ｂに従い製造された）（０．０００７モル）およびＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（０．００２３モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に加えた。３Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．３ｇの中間体１７。
ｆ）中間体１８の製造
【０１７９】
【化３４】
2009502869.tif 000036
【０１８０】
最終化合物１５１（Ｂ２．ｄに従い製造された）（０．００３８モル）およびＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（０．００７７モル）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物を室温において４日間にわたり撹拌した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。３Ｎ  ＮａＯＨを加えた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：１．６ｇの中間体１８（９０％）。
ｇ）中間体３７の製造
【０１８１】
【化３５】
2009502869.tif 000037
【０１８２】
最終化合物１３０（Ｂ２．ｈに従い製造された）（０．００１５モル）およびＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（０．００４５モル）のＴＨＦ（８ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍｌ）中混合物を６５℃において２４時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。３Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を乾固まで蒸発させた。収量：０．８５ｇの中間体３７（１００％）。
【０１８３】
実施例Ａ７
ａ）中間体１９の製造
【０１８４】
【化３６】
2009502869.tif 000038
【０１８５】
中間体６（Ａ２．ｃに従い製造された）（０．００７６モル）およびＣｕＣＮ（０．０２８モル）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を１６時間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却しそして氷水の中に注いだ。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ／エチレンジアミンの中に加えそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。濾液を乾固まで蒸発させた。収量：１．１ｇの中間体１９（５３％）。
ｂ）中間体２０の製造
【０１８６】
【化３７】
2009502869.tif 000039
【０１８７】
中間体１９（０．００６６モル）、ＮＢＳ（０．００６６モル）および過酸化ジベンゾイル（０．０００３モル）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中混合物を８０℃において３時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（３．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９２／８；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．９ｇの中間体２０（８１％）。
【０１８８】
実施例Ａ８
ａ）中間体２１の製造
【０１８９】
【化３８】
2009502869.tif 000040
【０１９０】
２−キノリンカルボキシアルデヒド（０．００１９モル）エチルエステルグリシン塩酸塩（０．００２モル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．００２８モル）のＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｍｌ）中混合物を室温において３時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏおよび１０％Ｋ２ＣＯ３の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有
機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．７ｇの中間体２１（３７％）。
ｂ）中間体２７の製造
【０１９１】
【化３９】
2009502869.tif 000041
【０１９２】
シアノホウ水素化ナトリウム（０．０３３４モル）を一部分ずつ、５−キノリンカルボキシアルデヒド（０．０２２３モル）、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．０２４５モル）および酢酸（０．５ｍｌ）のメタノール（８０ｍｌ）中混合物に０℃において加えた。混合物を４時間にわたり室温において撹拌し、次に１０％Ｋ２ＣＯ３の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７．５／２．５／０．１）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２．３ｇの中間体２７（４３％）。
【０１９３】
実施例Ａ９
ａ）中間体２２の製造
【０１９４】
【化４０】
2009502869.tif 000042
【０１９５】
ヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０１０３モル）を−７０℃において３−ブロモピリジン（０．０１０３モル）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）中溶液にＮ２下で加えた。混合物を−４５℃にし、次に再び−７０℃に冷却した。２−フェニル−３−キノリン−カルボキシアルデヒド（０．０００８モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を−７０℃から室温において２時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルの中に加えた。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして５０℃において真空下で乾燥した。収量：２．１ｇの中間体２２（７９％）。
ｂ）中間体２３の製造
【０１９６】
【化４１】
2009502869.tif 000043
【０１９７】
中間体２２（０．００４６モル）のＰＢｒ３（３ｍｌ）およびトルエン（４５ｍｌ）中混合物を１時間３０分にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして６０℃において真空下で乾燥した。収量：２．４ｇの中間体２３（＞１００％）（融点：１６１℃）。
【０１９８】
実施例Ａ１０
ａ）中間体２４の製造
【０１９９】
【化４２】
2009502869.tif 000044
【０２００】
中間体５（Ａ２．ｂに従い製造された）（０．００９モル）のＨＣｌ（６Ｎ）（５０ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで、次にＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥した。収量：２．８ｇの中間体２４。
ｂ）中間体２５の製造
【０２０１】
【化４３】
2009502869.tif 000045
【０２０２】
中間体２４（０．００８９モル）、ＩＣＨ３（０．０２６モル）およびＢＴＥＡＣ（０．００４４モル）のＮａＯＨ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．５ｇの中間体２５（７９％）。
ｃ）中間体２６の製造
【０２０３】
【化４４】
2009502869.tif 000046
【０２０４】
中間体２５（０．００４３モル）およびＮＢＳ（０．００４８モル）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中混合物を３時間にわたり撹拌しそして還流し、Ｈ２Ｏの中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２ｇの中間体２６。
【０２０５】
実施例Ａ１１
ａ）中間体２８の製造
【０２０６】
【化４５】
2009502869.tif 000047
【０２０７】
フェノール（０．０６６モル）を一部分ずつ、６０％ＮａＨ（０．０６９モル）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）およびＤＭＦ（８０ｍｌ）中混合物に加え、次に中間体５（Ａ２．ｂに従い製造された）（０．０３３モル）を加え、そして懸濁液を還流下で２０時間にわたり加熱した。混合物を冷却しそして１０％Ｋ２ＣＯ３の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２：７０／３０）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：７．３ｇの中間体２８（５７％）（融点：１１１℃）。
ｂ）中間体２９の製造
【０２０８】
【化４６】
2009502869.tif 000048
【０２０９】
中間体２８（０．００２６モル）、ＮＢＳ（０．００２８モル）および過酸化ジベンゾ
イル（０．００００５モル）の混合物を８０℃において３時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．３ｇの中間体２９（１００％）（融点：１１０℃）。
【０２１０】
実施例Ａ１２
中間体３０の製造
【０２１１】
【化４７】
2009502869.tif 000049
【０２１２】
３，５−ジフルオロベンジルアミン（４．２ミリモル）、クロロ酢酸エチル（４．２ミリモル）および炭酸カリウム（４．２ミリモル）のアセトニトリル（７ｍｌ）中混合物を８０℃において１８時間にわたり撹拌した。混合物を冷却しそして水の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．５８ｇの中間体３０（６０％）。
【０２１３】
実施例Ａ１３
ａ）中間体３１の製造
【０２１４】
【化４８】
2009502869.tif 000050
【０２１５】
４−ブロモアニリン（０．０１１モル）、ベンジルマロン酸（０．０１１モル）およびオキシ塩化燐（１０ｍｌ）の混合物を５時間にわたり８０℃に加熱し、次に乾固まで蒸発させた。残渣を水およびＣＨ２Ｃｌ２の中に加え、塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．４８ｇの中間体３１（６２％）。
ｂ）中間体３２の製造
【０２１６】
【化４９】
2009502869.tif 000051
【０２１７】
中間体３１（０．０１１モル）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％、０．０１１モル）のＭｅＯＨ中混合物を還流下で３時間にわたり加熱し、次に室温に冷却しそして氷／水の中に注いだ。沈殿を濾別し、乾燥しそしてシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２：７０／３０）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．６ｇの中間体３２（４０％）。
ｃ）中間体３３の製造
【０２１８】
【化５０】
2009502869.tif 000052
【０２１９】
中間体３２（０．００５３モル）、ＮＢＳ（０．００５３モル）および過酸化ジベンゾイル（０．０００２モル）のトリフルオロトルエン（３１ｍｌ）中混合物を８０℃において５時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２．６８ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：２．４ｇの中間体３３（８５％）（融点：１１７℃）。
【０２２０】
実施例Ａ１４
ａ）中間体３５の製造
【０２２１】
【化５１】
2009502869.tif 000053
【０２２２】
ヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０２５７モル）を−７０℃においてベンゾフラン（０．０２５７モル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液にＮ２流下で加えた。混合物を−７０℃において３時間にわたり撹拌した。２−フェニル−キノリン−３−カルバルデヒド（引用することにより本発明の内容となる米国特許出願公開（２００４）第２００４００９９７６号明細書における教示に従い製造された）（０．０１２９モル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を−７０℃において３時間にわたり撹拌し、次に氷上に−２０℃において注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：３．７５ｇの中間体３５（８３％）（融点：１８４℃）。
ｂ）中間体３６の製造
【０２２３】
【化５２】
2009502869.tif 000054
【０２２４】
ＰＢｒ３（０．０００６モル）を室温において中間体３５（０．０００５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温において３０分間にわたり撹拌し、次に乾固まで蒸発させた。収量：中間体３６。
【０２２５】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１４６の製造
【０２２６】
【化５３】
2009502869.tif 000055
【０２２７】
中間体３（Ａ１．ｃに従い製造された）（０．０００４モル）、Ｎ−（フェニルメチル）グリシンエチルエステル（０．０００８モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００１３モル）のＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中混合物を８０℃°において一晩にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をクロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０；１０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１６５ｇの最終化合物１４６（６６％）。
ｂ）化合物１５０の製造
【０２２８】
【化５４】
2009502869.tif 000056
【０２２９】
最終化合物１４６（Ｂ１．ａに従い製造された）（０．０００７モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００７モル）および（ＣＨ３）４Ｓｎ（０．００１４モル）のトルエン（８ｍｌ）中混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１０９ｇの最終化合物１５０（３１％）。
ｃ）化合物１５２の製造
【０２３０】
【化５５】
2009502869.tif 000057
【０２３１】
最終化合物１４６（Ｂ１．ａに従い製造された）（０．５３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５３ミリモル）、ピリジンボロン酸−１，３−プロパンジオール環式エステル（０．００１６モル）および無水炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．００２７モル）のジメチルグリコール（７ｍｌ）中混合物を９０℃において２時間にわたり撹拌し、次に水の中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：６２ｍｇの最終化合物１５２（２１％）。
【０２３２】
実施例Ｂ２
ａ）化合物１３１の製造
【０２３３】
【化５６】
2009502869.tif 000058
【０２３４】
中間体７（Ａ２．ｄに従い製造された）（０．２４ミリモル）、サルコシンエチルエステル塩酸塩（０．２４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中混合物を８０℃において１８時間にわたり撹拌した。混合物を冷却しそして水の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：最終化合物１３７（１００％）。
ｂ）化合物１３７の製造
【０２３５】
【化５７】
2009502869.tif 000059
【０２３６】
中間体７（Ａ２．ｄに従い製造された）（０．００４モル）、Ｎ−（フェニルメチル）グリシンエチルエステル（０．０００９モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００１４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中混合物を８０℃において一晩にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５４ｇの最終化合物１３７（２１％）。
ｃ）化合物１４５の製造
【０２３７】
【化５８】
2009502869.tif 000060
【０２３８】
中間体７（Ａ２．ｄに従い製造された）（０．００９８モル）、中間体２７（Ａ８．ｂに従い製造された）（０．００９８モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０１０８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍｌ）中混合物を８０℃において１２時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９８／２〜９９／１；１５−４０μｍ）により２回精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．６６ｇの最終化合物１４５（１２％）（融点：９６℃）。
ｄ）化合物１５１の製造
【０２３９】
【化５９】
2009502869.tif 000061
【０２４０】
中間体２０（Ａ７．ｂに従い製造された）（０．００５３モル）、Ｎ−（フェニルメチル）グリシンエチルエステル（０．００８モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００８ミリモル
）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中混合物を１８時間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却しそしてＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの中に注いだ。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（３ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：１．８５ｇの最終化合物１５１（７４％）（融点：１４８℃）。
ｅ）化合物１２９の製造
【０２４１】
【化６０】
2009502869.tif 000062
【０２４２】
中間体２３（Ａ９．ａに従い製造された）（０．００３７モル）のＮ−（フェニルメチル）グリシンエチルエステル（７ｍｌ）中溶液を１２５℃において６時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで、次に飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：０．４ｇ。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ６０／４０；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２．６５ｇの画分１および０．３５ｇの画分２（１９％）。画分１をＣＨ２Ｃｌ２／ポリメルラブＮＣＯの中に加えた。混合物を室温において２時間にわたり撹拌し、次に濾過した。濾液を蒸発させた。収量：０．３２ｇの最終化合物１２９（１８％）。
ｆ）化合物１５３の製造
【０２４３】
【化６１】
2009502869.tif 000063
【０２４４】
中間体２６（Ａ１０．ｃに従い製造された）（０．００１２モル）、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル塩酸塩（０．００１９モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００２４モル）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中混合物を８０℃において６時間にわたり撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の中に加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：０．４６ｇの最終化合物１５３。
ｇ）化合物１３２の製造
【０２４５】
【化６２】
2009502869.tif 000064
【０２４６】
中間体３３（Ａ１３．ｃに従い製造された）（０．００２７モル）、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル塩酸塩（０．００２７モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００４モル）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍｌ）中混合物を２３時間にわたり撹拌した。Ｎ−メチルグリシンエチルエステル塩酸塩（１当量）を、次にＫ２ＣＯ３（１当量）を加えた。混合物を２４時間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却しそしてＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの中に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．１５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５；１５−４０μｍ）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．６８ｇの最終化合物１３２（５２％）。
ｈ）化合物１３０の製造
【０２４７】
【化６３】
2009502869.tif 000065
【０２４８】
中間体３６（Ａ１４．ｂに従い製造された）（０．００５６モル）、Ｎ−（フェニルメチル）グリシンエチルエステル（０．０１７１モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０１７１モル）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中混合物を１８時間にわたり撹拌しそして還流し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．７９ｇの最終化合物１３０（２７％）。
ｉ）化合物１４３の製造
【０２４９】
【化６４】
2009502869.tif 000066
【０２５０】
最終化合物１４３はＢ２．ｃと同様な方法で中間体２１から出発して製造された。
ｊ）化合物１４８の製造
【０２５１】
【化６５】
2009502869.tif 000067
【０２５２】
最終化合物１４８はＢ２．ｃと同様な方法で中間体２９から出発して製造された。
ｋ）化合物１４１の製造
【０２５３】
【化６６】
2009502869.tif 000068
【０２５４】
最終化合物１４１はＢ２．ｃと同様な方法で中間体３０から出発して製造された。
【０２５５】
実施例Ｂ３
ａ）化合物５３の製造
【０２５６】
【化６７】
2009502869.tif 000069
【０２５７】
中間体１３（Ａ６．ａに従い製造された）（０．０００３モル）、ジメチルアニリン（０．０００５モル）、ＥＤＣＩ（０．０００５モル）、ＨＯＢＴ（０．０００５モル）およびＥｔ３Ｎ（０．０００５モル）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（８ｍｌ）中混合物を室温において３時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０５３ｇの最終化合物５３（融点：１１０℃）。
ｂ）化合物３０の製造
【０２５８】
【化６８】
2009502869.tif 000070
【０２５９】
中間体
【０２６０】
【化６９】
2009502869.tif 000071
【０２６１】
（｛ベンジル−［（６−ブロモ−２−フェノキシ−キノリン−３−イル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸）（Ａ６．ｃと同様な方法で製造された）（０．０００２モル）、Ｎ−メチル−２−プロパンアミン塩酸塩（０．０００３モル）、ＥＤＣＩ（０．０００４モル）およびＨＯＢＴ（０．０００４モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、次にＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２５ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（１５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：最終化合物３０（３７％）。
ｃ）化合物３の製造
【０２６２】
【化７０】
2009502869.tif 000072
【０２６３】
中間体１４（Ａ６．ｂに従い製造された）（０．０００２モル）、メチルアミン塩酸塩（０．０００２モル）、ＥＤＣＩ（０．０００３モル）およびＨＯＢＴ（０．０００３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、次にＨ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２１００〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９０／１０；５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０６３ｇの最終化合物３（６２％）（融点：１９０℃）。
ｄ）化合物４１の製造
【０２６４】
【化７１】
2009502869.tif 000073
【０２６５】
中間体１７（Ａ６．ｅに従い製造された）（０．０００８モル）、Ｎ−メチル−２−プロパンアミン（０．００１モル）、ＥＤＣＩ（０．００１２モル）およびＨＯＢＴ（０．００１２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ、次に５分間にわたり撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４２ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９／１；５μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１４ｇの画分１および０．０６４ｇの画分２。画分１をＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．１３８ｇの最終化合物４１（３１％）（融点１２６℃）。
ｅ）化合物４５の製造
【０２６６】
【化７２】
2009502869.tif 000074
【０２６７】
中間体１７（Ａ６．ｅに従い製造された）（０．０００２モル）、ジメチルアミン（０．０００３モル）、Ｅｔ３Ｎ（０．０００４モル）、ＥＤＣＩ（０．０００３モル）およびＨＯＢＴ（０．０００３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９／１；１０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５６ｇの画分Ａおよび０．１ｇの画分Ｂ。画分Ａをジエチルエーテルの中に加えた。混合物を蒸発させた。収量：０．０５５ｇの最終化合物４５（５２％）。
ｆ）化合物３６の製造
【０２６８】
【化７３】
2009502869.tif 000075
【０２６９】
中間体３７（Ａ６．ｇに従い製造された）（０．０００４モル）、Ｎ−メチル−２−プロパンアミン（０．０００４モル）、ＥＤＣＩ（０．０００６モル）およびＨＯＢＴ（０．０００６モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を室温において３時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次に濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１００／０〜９８／２；５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０７３ｇの最終化合物３６（３３％）。
【０２７０】
実施例Ｂ４
ａ）化合物１０４の製造
【０２７１】
【化７４】
2009502869.tif 000076
【０２７２】
中間体１６（Ａ６．ｄに従い製造された）（０．０００６モル）、１−メチルピペラジン（０．０００９モル）、ＥＤＣＩ（０．０００９モル）およびＨＯＢＴ（０．０００９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）中混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、次にＨ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９５／５；５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．１０７ｇの最終化合物１０４（３１％）（融点：１５２℃）。
ｂ）化合物６９の製造
【０２７３】
【化７５】
2009502869.tif 000077
【０２７４】
中間体１７（Ａ６．ｅに従い製造された）（０．０００２モル）、４−メチルピペラジンアミン（０．０００２モル）、ＥＤＣＩ（０．０００３モル）およびＨＯＢＴ（０．０００３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、次に乾固まで蒸発させた。残渣をＥｔＯＨの中に加えた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量０．３ｇ。この画分をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／０．１；１０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０８２ｇの画分Ａ（３４％）および０．０３ｇの画分Ｂ。画分Ａをクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．２；３．５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５ｇの最終化合物６９（２１％）。
ｃ）化合物７２の製造
【０２７５】
【化７６】
2009502869.tif 000078
【０２７６】
中間体１７（Ａ６．ｅに従い製造された）（０．００２１モル）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０００３モル）、ＥＤＣＩ（０．００３３モル）およびＨＯＢＴ（０．００３３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそして次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６／４／０．１；１０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０６ｇの画分Ａおよび０．００７ｇの画分Ｂ。画分Ａをジエチルエーテルの中に溶解させた。混合物を蒸発させた。収量：０．０５６ｇの最終化合物７２（４８．５％）。
ｄ）化合物６６の製造
【０２７７】
【化７７】
2009502869.tif 000079
【０２７８】
中間体１７（Ａ６．ｅに従い製造された）（０．０００８モル）、ピペリジン（０．００１モル）、ＥＤＣＩ（０．００１２モル）およびＨＯＢＴ（０．００１２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４６ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９／１；５μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０９４ｇの画分Ａおよび０．０４８ｇの画分Ｂ。画分ＢをＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０９４ｇの最終化合物６６（２１％）（融点：７８℃）。
ｅ）化合物１１４の製造
【０２７９】
【化７８】
2009502869.tif 000080
【０２８０】
中間体１５（Ａ６．ｃに従い製造された）（０．０００１モル）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０００２モル）、ＥＤＣＩ（０．０００２モル）およびＨＯＢＴ（０．０００２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２の中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９５／５；５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に乾燥した。収量：０．０６２ｇの最終化合物１１４（５５％）。
ｆ）化合物１２２の製造
【０２８１】
【化７９】
2009502869.tif 000081
【０２８２】
中間体１８（Ａ６．ｆに従い製造された）（０．０００４モル）、ピロリジン（０．０００６モル）、ＥＤＣＩ（０．０００６モル）およびＨＯＢＴ（０．０００６モル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）中混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９５／５；１０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして５０℃において真空下で乾燥した。収量：０．０６８ｇの最終化合物１２２（３２％）（融点：１６１℃）。
ｇ）化合物７０の製造
【０２８３】
【化８０】
2009502869.tif 000082
【０２８４】
中間体１７（Ａ６．ｅに従い製造された）（０．０００８モル）、チオモルホリン（０．００１モル）、ＥＤＣＩ（０．００１２モル）およびＨＯＢＴ（０．００１２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ、次に５分間にわたり撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４８ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９／１；５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１７ｇ）をＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０２９ｇの最終化合物７０（２５％）（融点：１４４℃）。
【０２８５】
実施例Ｂ５
化合物５９の製造
【０２８６】
【化８１】
2009502869.tif 000083
【０２８７】
最終化合物１０５（Ｂ４．ａに従い製造された）（０．０００２モル）、メチルボロン酸（０．０００５モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００２モル）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．００１１モル）のＤＭＥ（２．９ｍｌ）中混合物を９０℃において６時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、０．２３８ｇを与えた。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９／１；１０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０８ｇの画分Ａおよび０．０６ｇの画分Ｂ。画分ＢをＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４７ｇの最終化合物５９（３３％）（融点：１２６℃）。
【０２８８】
実施例Ｂ６
化合物１５４の製造
【０２８９】
【化８２】
2009502869.tif 000084
【０２９０】
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０００５モル）を５℃において最終化合物１０５（Ｂ４．ａに従い製造された）（０．０００５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温において２４時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１００／０〜９８／２；５μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０７ｇの画分Ａおよび０．０１３ｇの最終化合物１５４（４％）。
【０２９１】
実施例Ｂ７
化合物２９の製造
【０２９２】
【化８３】
2009502869.tif 000085
【０２９３】
中間体８（Ａ３．ａに従い製造された）（０．０００２モル）のピロリジン（０．５ｍｌ）中混合物を１４０℃において１２時間にわたり撹拌した。残渣をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルの中に加えそして乾燥した。収量：０．０８ｇの中間体２９（５８％）。
【０２９４】
実施例Ｂ８
ａ）化合物５１の製造
【０２９５】
【化８４】
2009502869.tif 000086
【０２９６】
中間体３（Ａ１．ｃに従い製造された）（０．０００６モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（０．０００９モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０００９モル）のＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中混合物を８０℃において一晩にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．５；２０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１７ｇの最終化合物５１（４７％）。
ｂ）化合物１８の製造
【０２９７】
【化８５】
2009502869.tif 000087
【０２９８】
中間体７（Ａ２．ｄに従い製造された）（０．００１２モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−フェニル−１，２−エタンジアミン（０．００１８モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００１８モル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中混合物を８０℃において一晩にわたり撹拌し、氷の上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．８６ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．６４ｇの画分Ａおよび０．０１ｇの画分Ｂ。画分ＡをＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３ｇの最終化合物１８（融点：１２０℃）。
【０２９９】
実施例Ｂ９
化合物２２の製造
【０３００】
【化８６】
2009502869.tif 000088
【０３０１】
ＤＩＡＤ（０．００２７モル）を０℃において中間体３４（Ａ４．ｂに従い製造された）（０．００１４モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（０．００２７モル）およびＰＰｈ３（０．００２７モル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物にＮ２流下で滴下した。混合物を室温において一晩にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８６ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５ｇの最終化合物２２（７％）。
【０３０２】
実施例Ｂ１０
ａ）化合物２０の製造
【０３０３】
【化８７】
2009502869.tif 000089
【０３０４】
中間体７（Ａ２．ｄに従い製造された）（０．００１３モル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）−１，２−エタンジアミン（０．００２６モル）の混合物を９０℃において２時間にわたり撹拌し、次にＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の中に加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８４ｇ）をＣＨ３ＣＯＣＨ３の中に溶解させそしてエタンジオン酸塩に転化した。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０９９ｇの最終化合物２０（１８％）（融点：１４２℃）。
ｂ）化合物３７の製造
【０３０５】
【化８８】
2009502869.tif 000090
【０３０６】
中間体１２（Ａ５．ｃに従い製造された）（０．００１３モル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．００２６モル）の混合物を９０℃において２時間にわたり撹拌し、次にＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の中に加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をクロマシル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８４ｇ）をＣＨ３ＣＯＣＨ３の中に溶解させそしてエタンジオン酸塩に転化した。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０９９ｇの最終化合物３７（１８％）（融点：１４２℃）。
【０３０７】
実施例Ｂ１１
ａ）化合物８３の製造
【０３０８】
【化８９】
2009502869.tif 000091
【０３０９】
中間体１４（Ａ６．ｂに従い製造された）（０．１７ミリモル）、４−メチルピペリジン（０．２５５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２５５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３ｇ、０．２５５ミリモル）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌した。混合物を水の中に注ぎそして有機層を分離した。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（クロマシル５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＨ２Ｃｌ２：１００〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；９０：１０）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：最終化合物８３（５８％）。
ｂ）化合物４７の製造
【０３１０】
【化９０】
2009502869.tif 000092
【０３１１】
中間体１７（Ａ６．ｅに従い製造された）（０．１５ミリモル）、ジエチルアミン（０．２２５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５５ミリモル）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌した。混合物を水の中に注ぎそして有機層を分離した。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（クロマシル５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＨ２Ｃｌ２：１００〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；９５：５）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：最終化合物４７（４４％）。
ｃ）化合物２の製造
【０３１２】
【化９１】
2009502869.tif 000093
【０３１３】
中間体７（Ａ２．ｄと同様にして製造された）（０．２５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルエチレンジアミン（０．２５ミリモル）および炭酸カリウム（０．２５ミリモル）のアセトニトリル（５ｍｌ）中混合物を８０℃において１８時間にわたり撹拌した。混合物を水の中に注ぎそして有機層を分離した。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（クロマシル５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＨ２Ｃｌ２：１００〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：最終化合物２（６９％）。
【０３１４】
表１−６は、上記実施例（実施例番号）のものと同様な方法で製造された化合物を挙げる。
【０３１５】
【表１】
2009502869.tif 000094
【０３１６】
【表２】
2009502869.tif 000095
【０３１７】
【表３】
2009502869.tif 000096
【０３１８】
【表４】
2009502869.tif 000097
【０３１９】
【表５】
2009502869.tif 000098
【０３２０】
【表６】
2009502869.tif 000099
【０３２１】
【表７】
2009502869.tif 000100
【０３２２】
【表８】
2009502869.tif 000101
【０３２３】
【表９】
2009502869.tif 000102
【０３２４】
【表１０】
2009502869.tif 000103
【０３２５】
【表１１】
2009502869.tif 000104
【０３２６】
【表１２】
2009502869.tif 000105
【０３２７】
【表１３】
2009502869.tif 000106
【０３２８】
【表１４】
2009502869.tif 000107
【０３２９】
【表１５】
2009502869.tif 000108
【０３３０】
【表１６】
2009502869.tif 000109
【０３３１】
【表１７】
2009502869.tif 000110
【０３３２】
【表１８】
2009502869.tif 000111
【０３３３】
【表１９】
2009502869.tif 000112
【０３３４】
【表２０】
2009502869.tif 000113
【０３３５】
【表２１】
2009502869.tif 000114
【０３３６】
【表２２】
2009502869.tif 000115
【０３３７】
Ｃ．分析データ
多くの化合物に関して、融点またはＬＣＭＳデータのいずれかが記録された。
【０３３８】
１．融点
可能なら、融点（または範囲）はレイカ・ＶＭＨＢ・コフラー・バンク（Ｌｅｉｃａ  ＶＭＨＢ  Ｋｏｆｆｌｅｒ  ｂａｎｋ）を用いて得られた。融点は補正されていない。
【０３３９】
２．ＬＣＭＳ条件
方法１：
ＬＣＭＳを行った（クロマシルＣ１８（インターキム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）、モントルコン、フランス）５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で正方式での１００から９００ａｍｕに走査する電子噴霧イオン化；流速１ｍｌ／分。２つの移動相（移動相Ａ：３０％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％のアセトニトリル＋３０％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂ、５分間にわたる１００％Ｂから３分間にわたる１００％Ａｍおよび２分間にわたる１００％Ａでの再平衡化の勾配条件を行った）。
【０３４０】
方法２：
ＬＣＭＳを行った（クロマシルＣ１８（インターキム、モントルコン、フランス）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で正および負（パルス）の両方の方式での電子噴霧イオン化；流速０．８ｍｌ／分。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂ、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速での１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分の流速での１００％Ａ、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再平衡化の勾配条件を行った）。
【０３４１】
方法３：
ＬＣＭＳを行った（サンファイアー（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、ミルフォード、米国）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で正および負（パルス）の両方の方式での電子噴霧イオン化；流速０．８ｍｌ／分。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂ、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速での１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分の流速での１００％Ａ、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再平衡化の勾配条件を行った）。
【０３４２】
方法４：
ＬＣＭＳを行った（エクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）ＭＳ  Ｃ１８（ウォーターズ、ミルフォード、マサチュセッツ州）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）上で正方式での電子噴霧イオン化；流速１ｍｌ／分。２つの移動相（移動相Ａ：８５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：２０％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋８０％のアセトニトリル）を使用して３分間にわたる１００％Ａから５分間にわたる１００％Ｂ、６分間にわたる１００％Ｂから３分間にわたる１００％Ａ、および３分間にわたる１００％Ａでの再平衡化の勾配条件を行った）。
【０３４３】
【表２３】
2009502869.tif 000116
【０３４４】
【表２４】
2009502869.tif 000117
【０３４５】
【表２５】
2009502869.tif 000118
【０３４６】
【表２６】
2009502869.tif 000119
【０３４７】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
【０３４８】
平底の殺菌性９６−ウエルプラスチックマイクロタイタープレートに１００μｌのミドルブルック（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ）（１ｘ）ブロス培地を充填した。引き続き、化合物の培液（１０×最終試験濃度）を２５μｌ量でカラム２内の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果を評価した。一連の５倍希釈をカラム２から１１のマイクロタイタープレート中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．）、ホプキントン、マサチュセッツ州）を用いて直接行った。ピペット先端を３回の希釈後毎に変えて高度に疎水性の化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種物あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処置対照試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。１ウエル当たり約５０００ＣＦＵの結核菌（菌株Ｈ３７ＲＶ）を、ミドルブルック（１×）ブロス培地中に１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には同量の接種物なしのブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において７日間にわたり湿った雰囲気（解放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）内でインキュベートした。接種６日後であるインキュベーションの終了１日前に、レサズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を全てのウエルに２０μｌ量で加えそしてプレートをさらに２４時間にわたり３７℃においてインキュベートした。７日目に、細菌成長を蛍光光度法により定量化した。
【０３４９】
コンピューター−調節された蛍光光度計（スペクトラマックス・ジェミニ・ＥＭ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ）、モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））内で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において蛍光を読み取った。化合物により得られた成長抑制率を標準的方法に従い計算しそしてｐＩＣ５０値として表示した。結果は表８に示される。
【０３５０】
Ｄ．２．スメグマ菌（Ｍ．Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７に対して抗細菌活性に関して化合物を試験するためのインビトロ方法。
平底の殺菌性９６−ウエルプラスチックマイクロタイタープレートに０．２５％のＢＳＡが補充された１８０μｌの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の培液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌ量でカラム２内の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果を評価した。一連の５倍希釈（１８０μｌ中の４５μｌ）をカラム２から１１のマイクロタイタープレート中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション、ホプキントン、マサチュセッツ州）を用いて直接行った。ピペット先端を３回の希釈後毎に変えて高度に疎水性の化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種物あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処置対照試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。１ウエル当たり約２５０ＣＦＵの細菌接種物を、２．８×ミュエラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス培地中に１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には同量の接種物なしのブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において４８時間にわたり湿った５％ＣＯ２雰囲気（解放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）内でインキュベートした。接種２日後であるインキュベーションの終了時に、細菌成長を蛍光光度法により定量化した。そのために、アラマー・ブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）（１０×）を全てのウエルに２０μｌの量で加えそしてプレートをさらに２時間にわたり５０℃においてインキュベートした。
【０３５１】
コンピューター−調節された蛍光光度計（サイトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）、バイオサーチ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ））内で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍ（増加３０）の発光波長において蛍光を読み取った。化合物により得られた成長抑制率を標準的方法に従い計算しそしてｐＩＣ５０値として表示した。結果は表８に示される。
【０３５２】
【表２７】
2009502869.tif 000120
【０３５３】
【表２８】
2009502869.tif 000121
【０３５４】
【表２９】
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【０３５５】
【表３０】
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【０３５６】
【表３１】
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【０３５７】
Ｄ．３．種々の非−マイコバクテリア菌株に対して抗細菌活性に関して化合物を試験するためのインビトロ方法
感受性試験用の細菌懸濁液の製造
１００ｍｌのミュエラー−ヒントン・ブロス（ベクトン・ディキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）−登録番号２７５７３０）を殺菌性脱イオン水の中に含有するフラスコ内でこの試験で使用される細菌を振りながら３７℃において一晩にわたり成長させた。株（０．５ｍｌ／チューブ）を−７０℃において使用まで貯蔵した。細菌滴定をマイクロタイタープレート内で行ってＴＣＩＤ５０を検知し、ここでＴＣＩＤ５０は接種した培養物の５０％で細菌成長をもたらす希釈度を表わす。一般的に、約１００のＴＣＩＤ５０の接種物レベルを感受性試験用に使用した。
【０３５８】
抗細菌感受性試験：ＩＣ９０測定
マイクロタイタープレート検定
平底の殺菌性９６−ウエルプラスチックマイクロタイタープレートに０．２５％のＢＳＡが補充された１８０μｌの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の培液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌ量でカラム２内の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果を評価した。一連の５倍希釈（１８０μｌ中の４５μｌ）をカラム２からカラム１１に達するまでマイクロタイタープレート中で直接行った。接種物あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処置対照試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。細菌タイプにより、１ウエル当たり約１０〜６０ＣＦＵの細菌接種物（１００ＴＣＩＤ５０）を、２．８×ミュエラー−ヒントン・ブロス培地中に１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には同量の接種物なしのブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において２４時間にわたり通常の雰囲気（解放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）内でインキュベートした。接種１日後であるインキュベーションの終了時に、細菌成長を蛍光光度法により定量化した。そのために、レサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（０．６ｍｇ／ｍｌ）を全てのウエルに接種３時間後に２０μｌ量で加え、そしてプレートを一晩にわたり再びインキュベートした。青色からピンク色への変色は細菌の成長を示した。コンピューター−調節された蛍光光度計（サイトフルオル、バイオサーチ）内で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において蛍光を読み取った。化合物により得られた成長抑制％を標準的方法に従い計算した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表示）は細菌成長に関する９０％抑制濃度として定義された。結果は表９に示される。
【０３５９】
寒天希釈方法。
使用する培地がミュエラー−ヒントン寒天を含むＮＣＣＬＳ標準＊に従う標準的寒天希釈方法を行うことにより、ＭＩＣ９９値（細菌成長の９９％抑制を得るための最低濃度）を測定することができる。＊Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００５．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：  ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ
【０３６０】
時間死滅検定
化合物の殺細菌または静細菌活性を時間死滅検定においてブロス微量希釈方法＊を用いて測定することができる。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に関する時間死滅検定では、黄色ブドウ球菌およびＭＲＳＡの出発接種物はミュエラー−ヒントン・ブロス中の１０６ＣＦＵ／ｍｌである。抗細菌性化合物をＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレート内で測定されるＩＣ９０）の０．１〜１０倍の濃度で使用する。抗細菌剤を受容しないウエルが培養成長対照である。微生物および試験化合物を含有するプレートを３７℃においてインキュベートした。０、４、２４、および４８時間のインキュベーション後に、殺菌性ＰＢＳ中での順次希釈（１０−１〜１０−６）およびミュエラー−ヒントン寒天上でのプレート培養（２００μｌ）による生存数測定用に試料を取り出す。プレートを３７℃において２４時間にわたりインキュベートしそしてコロニー数を測定する。１ｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵを時間に対してプロットすることにより死滅曲線を作成することができる。殺細菌効果は一般的に未処置接種物と比べて１ｍｌ当たりのＣＦＵ数における３−ｌｏｇ１０減少として定義される。薬品の有効な残存効果は順次希釈およびプレート培養に使用される最高希釈におけるコロニーの計数により除かれる。
＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６，ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０，８３９−８４５（１９９６）
【０３６１】
細胞ＡＴＰレベルの測定
合計細胞ＡＴＰ濃度における変化を（ＡＴＰ・バイオルミネッセンス・キット（ＡＴＰ
ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｋｉｔ）、ロッシュ（Ｒｏｃｈｅ）を用いて）分析するために、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）株を１００ｍｌのミュエラー−ヒントン・フラスコ内で成長させそしてシェーカー−インキュベーター内で２４時間にわたり３７℃において（３００ｒｐｍ）インキュベートすることにより検定を行う。ＯＤ４０５ｎｍを測定しそしてＣＦＵ／ｍｌを計算する。培養物を１×１０６ＣＦＵ／ｍｌに希釈し（ＡＴＰ測定用の最終濃度：１ウエル当たり１×１０５ＣＦＵ１００μｌ）そして試験化合物をＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレート内で測定されるＩＣ９０）の０．１〜１０倍の濃度で加える。これらのチューブを０、３０および６０分間にわたり３００ｒｐｍおよび３７℃においてインキュベートする。スナップ−キャップチューブからの０．６ｍｌ細菌懸濁液を使用しそして新しい２ｍｌのエッペンドルフ・チューブを加える。０．６ｍｌの細胞溶解試薬（ロッシュ・キット）を加え、最大速度で撹拌しそして５分間にわたり室温においてインキュベートする。氷の上で冷却する。ルミノメーター（注入器付きのルミノスカン・アセント・ラブシステムズ（Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ））を３０℃まで暖める。１つのカラム（＝６ウエル）に１００μｌの同じ試料を充填する。１００μｌのルシフェラーゼ試薬を注入器システムを用いることにより各ウエルに加える。ルミネセンスを１秒間にわたり測定する。
【０３６２】
【表３２】
2009502869.tif 000125
【０３６３】
【表３３】
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【０３６４】
ＢＳＵ４３６３９は枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）（ＡＴＣＣ４３６３９）を意味し、ＥＣＯ２５９２２は大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ２５９２２）を意味し、ＥＦＡ１４５０６はエンテロコックス・ファェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＡＴＣＣ１４５０６）を意味し、ＥＦＡ２９２１２はエンテロコックス・ファェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＡＴＣＣ２９２１２）を意味し、ＬＭＯ４９５９４はリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）（ＡＴＣＣ４９５９４）を意味し、ＰＡＥ２７８５３は緑膿菌（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ２７８５３）を意味し、ＳＭＵ３３４０２はミュータンス連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）（ＡＴＣＣ３３４０２）を意味し、ＳＰＮ６３０５は肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ６３０５）を意味し、ＳＰＹ８６６８は化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｓ）（ＡＴＣＣ８６６８）を意味し、ＳＴＡ４３３００は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ４３３００）を意味し、ＳＴＡ２５９２３は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２５９２３）を意味し、ＳＴＡ２９２１３は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し、ＳＴＡ  ＲＭＥＴＨはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）（アントワープ大学からの臨床用単離体）を意味する。ＡＴＣＣはアメリカ基準組織培養物を意味する。
【国際調査報告】
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