(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患の治療にとって、ＭＥＴ活性と関連する疾患の治療にとって、また受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害にとって、有用な５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体に関する。また本発明は、これらの化合物を含有してなる組成物、および哺乳動物において癌を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
2009512698.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009512698.tif 000053
［式中、
ａは、独立して０または１であり；
ｂは、独立して０または１であり：
ｍは、独立して０、１、または２であり；
Ｒ１は、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；当該アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ６から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が５員ないし７員の、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい単環式または二環式のへテロ環を形成してもよく；当該単環式または二環式のへテロ環は、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；および、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
で示される化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2009512698.tif 000054
［式中、
ａは、独立して０または１であり；
ｂは、独立して０または１であり：
ｍは、独立して０、１、または２であり；
Ｒ１は、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個ないし５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ６から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が５員ないし７員の、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい単環式または二環式のへテロ環を形成してもよく；当該単環式または二環式のへテロ環は、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；および、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
で示される請求項１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009512698.tif 000055
［式中、
ａは、独立して０または１であり；
ｂは、独立して０または１であり：
ｍは、独立して０、１、または２であり；
Ｒ１は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲａまたはＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ６から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が５員ないし７員の、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい単環式または二環式のへテロ環を形成してもよく；当該単環式または二環式のへテロ環は、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；および、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
で示される請求項２記載の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
以下から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ−［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ−［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ−［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メチルブチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フリルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（３−チエニルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール５−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−フェニルイソオキサゾール５−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−ピリジン−２−イルイソオキサゾール５−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］メチル｝−メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ〜２〜−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝スルホニル）グリシンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−ベンジル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリダジン−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルエチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；および
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド。
【請求項５】
請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物における癌の治療または予防方法であって、かかる処置の必要な当該哺乳動物に、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項７】
該癌が、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される請求項６記載の癌の治療または予防方法。
【請求項８】
該癌が、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫および乳癌から選択される請求項６記載の癌の治療または予防方法。
【請求項９】
癌の処置を必要とする哺乳動物において、癌の治療または予防に有用な医薬製造のための、請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１０】
処置を必要とする動物において、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用な医薬製造のための、請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１１】
処置を必要とする動物において、癌の転移を予防または調節に有用な医薬製造のための、請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１２】
該癌が、卵巣癌、小児期肝細胞癌、転移性頭頚部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚部癌、肺癌、上咽頭癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫および肉腫から選択される請求項１１記載の化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼのインヒビター、とりわけ、受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターであり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害および炎症の治療に有用な５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達経路に関する研究は、癌治療における治療的阻害のための種々有望な分子標的を生み出してきた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、かかる治療標的の重要なクラスの代表である。最近、ＭＥＴプロト癌遺伝子ファミリーのメンバー（受容体チロシンキナーゼのサブファミリー）が、侵入と転移の間の関連で特別の注目を集めている。ＭＥＴ（ｃ−ＭＥＴともいう）およびＲＯＮ受容体を含むＭＥＴファミリーは、殆どのチロシンキナーゼ同様に癌遺伝子として機能することができる。ＭＥＴは様々な悪性腫瘍で過剰発現し、および／または変異していることが示されてきた。多数のＭＥＴ活性化突然変異（その多くはチロシンキナーゼドメインに位置している）が、様々な固形腫瘍で検出されており、腫瘍細胞の侵入と転移に関係があるとされてきた。
【０００３】
ｃ−Ｍｅｔプロト癌遺伝子は、ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをエンコードする。ＭＥＴ受容体は、１４５ｋＤａのベータ鎖にジスルフィド結合する５０ｋＤａのアルファ鎖から構成されるおおよそ１９０ｋＤａのグリコシル化二量体複合体である。アルファ鎖は細胞外に見出されるが、一方、ベータ鎖は細胞外膜貫通および細胞質ドメインを含む。ＭＥＴは前駆体として合成され、タンパク分解的に切断されて、成熟アルファおよびベータサブユニットを生成する。これは、細胞−細胞相互作用に関与するリガンド−受容体ファミリーであるセマフォリンとプレキシンに構造的類似性を示す。
【０００４】
ＭＥＴに対する天然リガンドは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）であり、細胞分散因子ファミリーのジスルフィド結合へテロ二量体メンバーであって、間充織細胞により優先的に産生されるものであり、それは、ＭＥＴ−発現上皮細胞および内皮細胞上、内分泌および／またはパラ内分泌様式で主として作用する。ＨＧＦはプラスミノーゲンとある種の相同性を有する。
【０００５】
肝細胞増殖因子（細胞分散因子、ＨＧＦ／ＳＦとしても知られる）を介してのＭＥＴの刺激が、細胞の生物学的および生化学的作用を生じることは既知である。ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の活性化が、幅広い一連の細胞性応答、例えば、増殖、生存、血管形成、創傷治癒、組織再生、細胞分散、運動性、侵入および分枝形態発生などにつながり得る。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達はまた、軟骨、骨、血管、および神経などの殆どの組織に見出される侵入成長において、主要な役割を演じる。
【０００６】
種々のｃ−Ｍｅｔ突然変異が、多様な固形腫瘍およびある種の血液学的悪性腫瘍によく書き込まれている。プロトタイプのｃ−Ｍｅｔ突然変異の例は、遺伝および散発性ヒト乳頭状腎癌に見られる（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．１９９７，１６，６８−７３；Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，９４，１１４４５−１１５００）。ｃ−Ｍｅｔ突然変異の他の報告例は、卵巣癌、小児期肝細胞癌、転移性頭頚部扁平上皮癌および胃癌などである。ＨＧＦ／ＭＥＴは、頭頚部扁平上皮癌細胞においてアノイキス懸濁液誘発のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を阻害することが示されてきた。
【０００７】
ＭＥＴシグナル伝達は種々の癌、とりわけ、腎癌に関係があるとされる。ＭＥＴと結腸直腸癌との関係もまた確立されてきた。結腸直腸癌進行に際してｃ−Ｍｅｔ発現を分析すると、隣接する正常結腸粘膜と比べて、分析した癌標本の５０％が５〜５０倍高いレベルのＭＥＴｍＲＮＡ転写産物およびタンパク質を発現していることを示した。さらに、一次腫瘍と比較した場合、結腸直腸癌からの肝臓転移は、その７０％が、ＭＥＴを過剰発現していることを示した。
【０００８】
ＭＥＴはグリア芽細胞腫にも関係している。高度の悪性グリオーマは、中枢神経系のもっとも一般的な癌である。外科的切除、放射線療法、および化学療法での治療にもかかわらず、全生存率の平均は１．５年未満であり、３年を越えて生存する患者は殆どいない。ヒトの悪性グリオーマはしばしばＨＧＦとＭＥＴの両方を発現するが、これらは生物学的有効性の自己分泌ループを確立し得る。グリオーマのＭＥＴ発現は、グリオーマの等級と相関し、ヒトの腫瘍標本を分析すると、悪性のグリオーマは低等級のグリオーマよりも７倍高いＨＧＦ含量を有することが示された。多くの研究が、ヒトのグリオーマがしばしばＨＧＦとＭＥＴを同時に発現すること、また高レベルの発現が悪性の進行と関連のあることを示してきた。さらに、ＨＧＦ−ＭＥＴがインビトロとインビボの両方で、Ａｋｔを活性化し、グリオーマ細胞株をアポトーシス死から守り得ることを示した。
【０００９】
ＲＯＮはＭＥＴと類似の構造、生化学的特徴、および生物学的性質を共有する。研究では、乳癌と結腸直腸腺癌の有効なフラクションでＲＯＮが過剰発現しているが、正常な乳房上皮または良性の病巣では発現していないことが示されてきた。交差結合実験では、ＲＯＮとＭＥＴが細胞表面上で非共有結合複合体を形成し、細胞内のシグナル伝達で協力し合っていることが示されてきた。ＲＯＮおよびＭＥＴ遺伝子は、卵巣癌細胞の運動と侵入に際して、有意に同時発現される。このことは、これらの２つの関連する受容体の同時発現が、腫瘍の発生または進行に際して、卵巣の癌細胞に選択的有利性を付与している可能性のあることを示唆している。
【００１０】
ＭＥＴと癌遺伝子としてのその機能に関する多数の総説が、最近、出版されている：Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２２：３０９−３２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：９１５−９２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ２：２８９−３００（２００２）。
【００１１】
ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達の制御不良が、多くの腫瘍において、腫瘍の発生と疾患進行の因子として関係するとされているため、この重要なＲＴＫ分子の治療的阻害のために異なる戦略を検討すべきである。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達およびＲＯＮ／ＭＥＴシグナル伝達に対する特異的な小型分子インヒビターは、Ｍｅｔ活性が侵入／転移表現型に寄与する癌の治療のために、重要な治療的価値を有する。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、細胞増殖性疾患の治療にとって、ＭＥＴ活性と関連する障害の治療にとって、また受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害にとって有用な５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体に関する。当該化合物はシトクロムＰ４５０代謝酵素の経時的阻害の低下（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｔｉｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）、とりわけ、ＣＹＰ３Ａ４の経時的阻害の低下を示す。本発明化合物は式（Ｉ）により示し得る：
【００１３】
【化１】
2009512698.tif 000003
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明化合物はチロシンキナーゼ、とりわけ、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用であり、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2009512698.tif 000004
【００１６】
［式中、
ａは、独立して０または１であり；
ｂは、独立して０または１であり：
ｍは、独立して０、１、または２であり；
【００１７】
Ｒ１は、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
【００１８】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；当該アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
【００２０】
Ｒ６は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００２１】
Ｒ７は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００２２】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ６から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；または
【００２３】
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が５員ないし７員の、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい単環式または二環式のへテロ環を形成してもよく；当該単環式または二環式のへテロ環は、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００２４】
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；および、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体により表される。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、式ＩＩ： 
【００２６】
【化３】
2009512698.tif 000005
【００２７】
［式中、
ａは、独立して０または１であり；
ｂは、独立して０または１であり：
ｍは、独立して０、１、または２であり；
【００２８】
Ｒ１は、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
【００２９】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
【００３０】
Ｒ６は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００３１】
Ｒ７は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００３２】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ６から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；または
【００３３】
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が５員ないし７員の、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい単環式または二環式のへテロ環を形成してもよく；当該単環式または二環式のへテロ環は、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００３４】
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；および、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体により表される。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＩＩ： 
【００３６】
【化４】
2009512698.tif 000006
【００３７】
［式中、
ａは、独立して０または１であり；
ｂは、独立して０または１であり：
ｍは、独立して０、１、または２であり；
Ｒ１は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
【００３８】
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｒ６から選択され；
【００３９】
Ｒ６は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００４０】
Ｒ６ａは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲａまたはＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００４１】
Ｒ７は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００４２】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ６から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；または
【００４３】
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が５員ないし７員の、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい単環式または二環式のへテロ環を形成してもよく；当該単環式または二環式のへテロ環は、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
【００４４】
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；および、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体により表される。
【００４５】
本発明化合物の具体例は以下のとおりである：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ−［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ−［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【００４６】
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ−［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メチルブチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【００４７】
Ｎ−（３−フリルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド；
【００４８】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
【００４９】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（３−チエニルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール５−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−フェニルイソオキサゾール５−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
【００５０】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−ピリジン−２−イルイソオキサゾール５−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−メタンスルホンアミド；
【００５１】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］メチル｝−メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ〜２〜−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝スルホニル）グリシンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−｛［２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−ベンジル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリダジン−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【００５２】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
【００５３】
Ｎ−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
【００５４】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルエチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【００５５】
Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
【００５６】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；および
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【００５７】
本発明化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有し（記載例：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０）、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在し、そのすべての可能な異性体およびその混合物など、光学異性体を含め、かかる立体異性体のすべてが本発明に包含される。さらに、本明細書に開示した化合物は、互変異性体として存在し得るものであり、たとえ一方の互変異性体構造しか記載されていなくても、両方の互変異性体形状が本発明の範囲に包含されるものとする。
【００５８】
ある変数（例えば、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｂなど）が、一度ならず構成要件中に出現する場合、各出現時の定義は、その出現ごとに独立したものである。また、置換基と変数の組み合わせは、かかる組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。置換基から環系に引いた線は、指示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。環系が多環式である場合、その結合は近位環のみの適切な炭素原子のいずれかに結合しているものとする。
【００５９】
本発明化合物上の置換基および置換基パターンは、当業者が選択し得るものであって、化学的に安定であり、かつ当該技術分野における技術上既知の方法ならびに以下に示す方法により、容易に入手可能な出発原料から容易に合成し得る化合物を提供するものであると理解される。もし置換基それ自体が１個を超える基により置換されているなら、これら複数の基は、安定構造が生じる限り、同一の炭素上に、または異なる炭素上に存在してもよいと理解される。「１個以上の置換基により置換されていてもよい」という文言は、「少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい」という文言と等価であると解釈すべきであり、かかる場合、別の態様としては、０ないし３個の置換基を有するとする。
【００６０】
本明細書にて使用する場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直線状または分枝状の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を包含すると定義する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどである。用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。本発明の一実施態様において、用語「シクロアルキル」は上に記載した基を含み、さらに単環式不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施態様に定義した「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを包含する。
【００６１】
用語「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する炭化水素二価基を意味する。例えば、「アルキレン」は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などを包含する。
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」および「Ｃ１−Ｃ６へテロアラルキル」という用語で使用する場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語はその部分のアルキル部分についていい、その部分のアリールおよびヘテロアリール部分の原子数を記載するものではない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する指定した炭素原子数の環式または非環式アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記のアルキルとシクロアルキルの定義を包含する。
【００６２】
炭素原子数が特定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝または環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、また４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルである。アルケニル基の直鎖、分枝または環状部分は、二重結合を含んでもよく、また置換されたアルケニル基が指示されている場合には、置換されていてもよい。
【００６３】
「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝もしくは環状の炭化水素基をいう。３個までの炭素−炭素三重結合が存在し得る。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝もしくは環状の部分は三重結合を含み得るし、また置換アルキニル基が指示されているならば、置換されていてもよい。
【００６４】
場合によっては、置換基は例えば（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなどのように、ゼロを含む炭素範囲で定義し得る。もしアリールがフェニルであるとするならば、この定義にはフェニルそれ自体、ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
【００６５】
本明細書にて使用する場合、「アリール」は安定な単環式または二環式の炭素環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルなどである。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、その結合は芳香環を介するものと理解される。
【００６６】
ヘテロアリールという用語は、本明細書にて使用する場合、安定な単環式または二環式の環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどである。下記へテロ環の定義に従うと、「ヘテロアリール」とはまた含窒素へテロアリールのＮ−オキシド誘導体も包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、環の１つが非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環またはヘテロ原子含有環を介するものと理解される。
【００６７】
用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」または「ヘテロシクリル」とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む３員ないし１０員の芳香族または非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。本発明の目的のためには、「ヘテロ環式」という用語は、「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」という用語と同義語であると考えられ、また本明細書に示した定義を有すると理解される。従って、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して起こり得る。
【００６８】
一実施態様において、用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」または「ヘテロシクリル」とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員ないし１０員の芳香族または非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。従って、この実施態様において、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して起こり得る。
【００６９】
別の実施態様において、ヘテロシクリルは、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアゼピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、およびチエニルから選択される。
当業者も認識するように、「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書にて使用する場合、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含するものとする。
【００７０】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、他に特に断りのない限り、置換基を有していても、未置換であってもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニルなど）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい。この場合、もし１個の置換基がオキソであり、他方がＯＨであるならば、以下のものがその定義に包含される：
―（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００７１】
定義として、同一炭素原子上の２個のＲ８または２個のＲ９が結合して−（ＣＨ２）ｕ−を形成する場合、形成される基は以下の式で示される：
【００７２】
【化５】
2009512698.tif 000007
【００７３】
さらに、かかる環状基は、１個または２個のヘテロ原子を選択肢として含んでいてもよい。かかるヘテロ原子含有環状基の例は、限定されるものではないが、以下のとおりである。
【００７４】
【化６】
2009512698.tif 000008
【００７５】
場合によっては、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が５〜７員であり、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい単環式または二環式へテロ環を形成してもよいと定義されるものであり、当該へテロ環は、Ｒ８から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。このようにして形成され得るヘテロ環の例は、限定されるものではないが、以下のものであり、留意すべき点は、該へテロ環がＲ８から選択される１個以上（別の実施態様では、１個、２個または３個）の置換基により置換されていてもよいことである。
【００７６】
【化７】
2009512698.tif 000009
【００７７】
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される。
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される。
【００７８】
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択され；また、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される。
【００７９】
式Ｉで示される化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択される；当該アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択され；
Ｒ６は、独立して、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、１５）オキソ、１６）ＣＨＯ、１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または１９）ＯｂＳｉＲａ３であり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８０】
式Ｉで示される化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１は、１−メチルピラゾール−４−イルであり；
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択され；
Ｒ６は、独立して、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、１５）オキソ、１６）ＣＨＯ、１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または１９）ＯｂＳｉＲａ３であり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
式ＩＩで示される化合物の実施態様において、Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される。
式ＩＩで示される化合物の実施態様において、Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択され；また、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される。
【００８２】
式ＩＩで示される化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される；
Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される；
【００８３】
Ｒ６は、独立して、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、１５）オキソ、１６）ＣＨＯ、１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または１９）ＯｂＳｉＲａ３であり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
式ＩＩで示される化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１は、１−メチルピラゾール−４−イルであり；
Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルから選択され、各アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される；
Ｒ６は、独立して、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、１５）オキソ、１６）ＣＨＯ、１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または１９）ＯｂＳｉＲａ３であり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８５】
式ＩＩＩで示される化合物の実施態様において、Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される。
式ＩＩＩで示される化合物の実施態様において、Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される。
【００８６】
式ＩＩＩで示される化合物の実施態様において、Ｒ６ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される。
【００８７】
式ＩＩＩで示される化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；当該アリールおよびヘテロシクリル基は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される；
Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される；
Ｒ６ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される；
【００８８】
Ｒ６は、独立して、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、１５）オキソ、１６）ＣＨＯ、１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または１９）ＯｂＳｉＲａ３であり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
式ＩＩＩで示される化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１は、１−メチルピラゾール−４−イルであり；
Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択される；
Ｒ６ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、各アリールおよびヘテロアリールは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立してＲ６から選択され；
Ｒ６は、独立して、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、１５）オキソ、１６）ＣＨＯ、１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または１９）ＯｂＳｉＲａ３であり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
本発明には、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物の遊離型のもの、ならびに医薬的に許容されるその塩および立体異性体が包含される。本明細書に例示した具体的化合物の一部のものは、アミン化合物のプロトン付加塩である。用語「遊離型」とは、非塩型のアミン化合物をいう。包含される医薬的に許容される塩は、本明細書に記載した具体的化合物について例示した塩を包含するだけでなく、式Ｉで示される化合物の遊離型のものの典型的な医薬的に許容される塩のすべてを包含する。記載した具体的塩化合物の遊離型のものは、当該技術分野において既知の技術を用いて単離し得る。例えば、遊離型のものは、塩を希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムなどの適当な希釈塩基水溶液で処理することにより生成させ得る。遊離型のものは、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒中での溶解性）において、そのそれぞれの塩型と幾分異なるが、本発明の目的にとっての酸塩および塩基塩は、その他の点ではそれぞれの遊離型と医薬的に等価である。
【００９１】
本発明化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性基を含む本発明化合物から常套の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、または遊離塩基を、化学当量もしくは過剰の所望とする塩形成無機もしくは有機酸と適当な溶媒中または様々な溶媒の組合わせ中で反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機またな有機の塩基と反応させることにより形成する。
【００９２】
従って、本発明化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の本発明化合物と無機または有機酸とを反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから調製される塩を包含する。
【００９３】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。本発明化合物が酸性である場合、用語「遊離型」とは、酸性の機能としてなおプロトン化されるようなその非塩形状にある化合物をいう。
【００９４】
上記の医薬的に許容される塩およびその他の典型的な医薬的に許容される塩の調製については、文献（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩），”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）により詳しい記載がある。
【００９５】
本発明化合物が潜在的に内部塩または両性イオンであることも銘記される；その理由はその場合、生理条件下で、当該化合物の脱プロトンされた酸性基（例えば、カルボキシル基）がアニオン性であり得るし、またこの電荷が、プロトン化もしくはアルキル化された塩基性基（例えば、四級窒素原子など）のカチオン性電荷に対してバランスを欠く可能性があるからである。内部的に平衡電荷をもち、従って分子間対イオンと会合しない単離された化合物は、「遊離型」の化合物と考えてもよい。
【００９６】
反応工程図および実施例に使用する一部の略号は、以下に定義のとおりである：
ＡＰＣＩ    大気圧化学イオン化
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＰＬＣ    中圧液体クロマトグラフィー
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＦＳＩ    Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ    トリフルオロ無水酢酸
【００９７】
本発明化合物は、文献上既知であるか、または実験手順に例示した他の標準的操作法に加えて、以下の反応工程図に示す反応法を用いることにより、製造し得る。下記実例としての反応工程図は、従って、掲載した化合物によって、または例証目的で用いた特定の置換基によって限定されるものではない。反応工程図に示す置換基の番号は、必ずしも請求項に使用した番号と相関しないし、また、しばしば明確にするために、複数の置換基が上記の式Ｉの定義のもとで可能な化合物にも、単一の置換基が結合して示されている。
【００９８】
反応工程図
反応工程図Ａに示すように、適宜置換された２−メチルニコチン酸エステルＡ−１と強塩基の反応、さらに適宜置換されたブロモベンズアルデヒドとの反応により、オレフィン中間体Ａ−２が生じる。引き続くポリリン酸介在環化反応により、本発明の中間体／化合物Ａ−３が得られる。
反応工程図Ｂは、重要な中間体Ｂ−３の合成について説明する。
【００９９】
反応工程図Ｃは、５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン環系上のアミノスルホニルメチル置換基の取り込みについて説明する。即ち、酢酸メチルアミノスルホニルＣ−２は、中間体Ｂ−３と反応して中間体Ｃ−３が得られる。Ｃ−３を鹸化すると化合物Ｃ−４となるが、これは適宜置換されたホウ酸またはホウ酸エステルとのスズキカップリング反応を受けて本発明化合物Ｃ−５となる。
【０１００】
反応工程図Ｄは、Ｃ−５のアミノスルホニルメチル基の誘導化について説明する。即ち、適宜置換されたアミンによるアミノ基転移により、化合物Ｄ−１が生じる。メチレンスペーサー（それぞれＤ−２およびＤ−３）上のメチル基のジフルオロ化およびその取り込みもまた説明される。
当該化合物のメチレンスペーサーの選択的モノフッ素化は、反応工程図Ｅに説明される。
当該化合物の適宜置換されたアミノスルホニル部分の取り込みのための代替合成法は、反応工程図Ｆに説明する。
【０１０１】
反応工程図Ｇは、本発明化合物の三環式環系を形成するための代替法を説明する。即ち、適宜置換された塩化ニコチノイルＧ−１は、中間体Ｇ−２に変換されるが、この中間体は適宜置換されたホウ酸と反応し、ベンズアルデヒドＧ−３が生じる。中間体Ｇ−３は、次いで塩基媒介環化を受けて、当該化合物Ｇ−４が生じる。
【０１０２】
【化８】
2009512698.tif 000010
【０１０３】
【化９】
2009512698.tif 000011
【０１０４】
【化１０】
2009512698.tif 000012
【０１０５】
【化１１】
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【０１０６】
【化１２】
2009512698.tif 000014
【０１０７】
【化１３】
2009512698.tif 000015
【０１０８】
【化１４】
2009512698.tif 000016
【０１０９】
用途
本発明化合物は、チロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼに結合させるために、および／またはその活性を調節するために有用である。一実施態様において、受容体チロシンキナーゼはＭＥＴサブファミリーのメンバーである。さらなる実施態様において、ＭＥＴはヒトのＭＥＴであるが、他の生体からの受容体チロシンキナーゼの活性を本発明化合物により調節することも可能である。この文脈において、調節するとは、ＭＥＴのキナーゼ活性を増大または低下させることを意味する。一実施態様において、本発明の化合物はＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
【０１１０】
本発明化合物は様々な用途で使用できることが判明している。当業者が認識しているように、ＭＥＴのキナーゼ活性は、種々の方法で調節し得る：すなわち、あるものはタンパク質の最初のリン酸化を調節することにより、またはタンパク質の他の活性部位の自己リン酸化を調節することにより、ＭＥＴのリン酸化／活性化に影響を与えることができる。あるいは、ＭＥＴのキナーゼ活性は、ＭＥＴリン酸化の基質の結合に影響することにより調節し得る。
【０１１１】
本発明化合物は細胞増殖性疾患の治療または予防に使用される。本明細書に提供される方法および組成物により治療し得る病状は、限定されるものではないが、癌（以下でさらに考察）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、医療処置（例えば、限定されるものではないが、外科手術、血管形成術など）後に誘発される増殖などである。認識されることは、場合のよっては、細胞が高−または低−増殖状態（異常状態）にはない可能性があっても、なお治療を必要とすることである。従って、一実施態様において、本明細書に記載の発明は、これらの疾患または症状のいずれか一つに罹患しているか、またはいずれ罹患する可能性のある細胞または個体への適用をも含む。
【０１１２】
本明細書に提供される化合物、組成物および方法は、皮膚、乳房、脳、子宮頸癌、睾丸癌などの固形腫瘍を含む癌の治療および予防に特に有用であると見なされる。一実施態様において、本発明化合物は癌の治療に有用である。特に、本発明化合物、組成物および方法によって治療し得る癌は、限定されるものではないが、以下のとおりである：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨髄性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、類癌腫瘍、ＶＩＰ線腫）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺種、絨毛腺種、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨大細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部異形性）、卵巣（卵巣癌［漿膜性のう胞腺癌、ムチン性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）；  血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書にて提示される用語の「癌性細胞」は、上記の症状のいずれか一つに罹患する細胞である。本発明の一実施態様において、本発明の化合物、組成物および方法により治療し得る癌は、上に掲載した癌に加えて、以下のものを包含する：肺：気管支癌（非小細胞肺）；胃腸：直腸、結腸直腸および結腸；秘尿生殖器：腎臓（乳頭状腎細胞癌）���および皮膚：頭頚部扁平上皮癌。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明化合物は以下のものから選択される癌の治療または予防に有用である：頭頚部扁平上皮癌、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞癌、肝臓癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫および乳癌。さらに別の実施態様において、本発明化合物は以下のものから選択される癌の治療または予防に有用である：組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫および乳癌。なおさらに別の態様において、本発明化合物は以下のものから選択される癌の治療に有用である：組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫および乳癌。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明化合物は癌細胞の転移および癌の予防または調節に有用である。特に、本発明化合物は、卵巣癌、小児期肝細胞癌、転移性頭頚部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚部癌、肺癌、上咽頭癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫および肉腫の転移を予防または調節するために有用である。
【０１１５】
本発明化合物は、哺乳動物に、好ましくは、ヒトに、単独で、または医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組合わせて、標準的薬学のプラクティスに従って、医薬組成物として投与し得る。本化合物は経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所の投与経路など非経口的に投与することができる。
【０１１６】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとし得る。経口使用を企図する組成物は医薬組成物の製造上、当該分野で技術的に既知の方法に従って調製し得る；また、かかる組成物は製剤上形のよい口に違和感のない製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種以上の剤を含有してもよい。錠剤は有効成分と、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤とを混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウム・クロスカルメロース、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）などである。錠剤は未被覆であってもよいし、または薬物の不快な味をマスクするために、もしくは胃腸管での分解と吸収を遅延させて、それによって長時間作用を持続させるために、既知の技術的方法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽物質またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を用いてもよい。
【０１１７】
経口使用の剤形はハードゼラチンカプセルとしても提供し得るが、その場合、有効成分は不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどと混合させる；あるいはソフトゼラチンカプセルとしても提供し得るが、その場合、有効成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体、または油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合させる。
【０１１８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と一緒に活性物質を含有する。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどである；分散剤または湿潤剤は天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）でよい。水性懸濁液はさらに１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、および１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンもしくはアスパルテームなど）を含有し得る。
【０１１９】
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィンなど）に懸濁することにより製剤化することができる。この油性懸濁液は増粘剤（例えば、ミツロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなど）を含有し得る。口当たりのよい経口製剤とするために、上記のような甘味剤および芳香剤を添加してもよい。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【０１２０】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤と混合した有効成分が提供される。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤はすでに上記したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤および着色剤も存在しうる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は水中油型のエマルジョンの形状でもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物でもよい。適当な懸濁化剤は天然産のホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および当該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でもよい。該エマルジョンは甘味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤をも含み得る。
【０１２２】
シロップおよびエリキシルは甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）により製剤化し得る。かかる製剤は粘活剤、保存剤、芳香および着色剤および抗酸化剤をも含み得る。
該医薬組成物は無菌の注射用水性溶液の形態でもよい。用いることが可能な媒体と溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。
【０１２３】
無菌の注射用製剤は、有効成分を油相に溶かした、無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を先ずダイズ油とレシチンの混合物に溶かしてもよい。次いで、その油溶液を水とグリセロールの混合物中に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンとしてもよい。
【０１２４】
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流中に導入してもよい。あるいは、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利でもあるかもしれない。かかる一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達装置を利用し得る。かかる装置の一例は、デルテック・カッド−プラス（ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ；商標）モデル５４００静脈内用ポンプである。
【０１２５】
該医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌注射用水性または油脂性懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は既知の技術に従い、上記の適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化し得る。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール）の溶液でもよい。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤または懸濁媒体として用いるのが便利である。この目的のためには、合成のモノ−またはジグリセリドを含む刺激のないいずれの不揮発性油も採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用し得る。
【０１２６】
式Ｉで示される化合物は、薬物を直腸投与する坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は、適当な非刺激性の賦形剤であって、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出するような賦形剤と薬物を混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を包含する。
局所での使用には、式Ｉで示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液または懸濁液などが用いられる。（この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬および含嗽剤も包含するものとする）。
【０１２７】
本発明化合物は鼻腔内用の形態状で、適当な鼻腔内媒体と送達装置を局所的に使用するか、または当業者周知の皮膚透過性皮膚パッチの形態状で、経皮経路により投与し得る。経皮送達システムの形状で投与するには、勿論、一定用量の投与を薬剤投与計画全般で断続的であるよりもむしろ連続的であるようにする。本発明化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いる坐剤としても送達し得る。
【０１２８】
本発明化合物を利用する用法用量（ｄｏｓａｇｅ  ｒｅｇｉｍｅｎ）は、様々な因子、例えば、タイプ、種、年齢、体重、性別および治療する癌のタイプ；治療すべき癌の重症度（すなわち、段階）；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および用いる特定の化合物またはその塩などに従って選択することができる。通常の技量を有する医師または獣医師は、該疾患の進行を治療、例えば、予防、阻害（完全に、または部分的に）または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１２９】
適用の一例においては、化合物の適量が癌の治療を受ける哺乳動物に投与される。投与は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量、好ましくは、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重ないし４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で実施される。
さらなる例において、本発明化合物は、１０００ｍｇまでの合計一日量で投与してもよい。本発明化合物は、１日１回（ＱＤ）、または１日２回（ＢＩＤ）、および１日３回（ＴＩＤ）などの複数回一日量に分割して投与することができる。本発明化合物は合計１０００ｍｇまでの一日量で投与し得るが、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを１回の一日量で投与し得るか、または上記のように、複数回の一日量に分割することもできる。
【０１３０】
さらに、投与は連続的、すなわち、毎日でも、または断続的であってもよい。本明細書にて使用する場合、「断続的」または「断続的に」という用語は、定期的または不定期の間隔で停止および開始することを意味する。例えば、本発明化合物の断続的投与とは、１週間に１日ないし６日投与することであるか、または周期的な投与（例えば、連続２ないし８週間毎日投与し、次いで休薬期間として１週までの間投与しない）を意味するか、または隔日の投与を意味する。
【０１３１】
さらに、本発明化合物は上記のスケジュールのいずれかに従って、連続的に２〜３週間投与し、次いで休薬期間としてもよい。例えば、本発明化合物を上記のスケジュールのいずれか一つに従って、２ないし８週間投与し、次いで、１週間の休薬期間とするか、または１週間に３ないし５日間、１００〜５００ｍｇの用量で１日２回投与してもよい。別の特定の実施態様においては、本発明化合物を１日３回、２週間連続投与し、次いで１週間休薬する。
【０１３２】
本発明化合物は、既知治療薬および抗癌剤との組合わせでも有用である。例えば、本発明化合物は既知の抗癌剤との組合わせにおいて有用である。ここに開示した化合物と他の抗癌剤または化学療法薬との組合わせは本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は文献（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理と腫瘍学の実際）Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出し得る。当業者はどの薬剤との組合せが有用であるかについて、関係する薬物と癌の特性に基づいて、明確に認識し得よう。かかる抗癌剤は、限定されるものではないが、以下のとおりである：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターと他の血管形成インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本発明化合物は放射線療法と同時投与の場合に特に有用である。
【０１３３】
一実施態様において、本発明化合物は以下のものを包含する既知抗癌剤との組合わせでも有用である：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、および他の血管形成インヒビター。
【０１３４】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉または阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６などである。
【０１３５】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉または阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５α−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）などである。
【０１３６】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉または阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。
【０１３７】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞死を惹き起こすか、または細胞の機能化に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、または細胞の減数分裂を阻害または干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテオソームインヒビターおよびユビキチンリガーゼインヒビターを包含する。
【０１３８】
細胞傷害剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照ＷＯ００／５００３２）などである。
【０１３９】
低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）およびボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）である。
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例はパクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：ＵＳＰ６，２８４，７８１および６，２８８，２３７）およびＢＭＳ１８８７９７などである。
【０１４０】
トポイソメラーゼインヒビターの一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）などである。
【０１４１】
有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。一実施態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビターおよびＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。
【０１４２】
「ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター」の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バロプロン酸およびスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）である。その他のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターに関しては、さらに、以下の文献：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出し得る。
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（とりわけＰＬＫ−１のインヒビター）、バブ−１のインヒビターおよびバブ−Ｒ１のインヒビターを包含する。
【０１４３】
「抗増殖剤」の例は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、および代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾンなどである。
【０１４４】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療薬である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
【０１４５】
「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，２３１，９３８、４，２９４，９２６および４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，４４４，７８４、４，８２０，８５０および４，９１６，２３９）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７および５，１８０，５８９）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６および５，３５６，８９６）およびアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１および５，３４２，９５２）を包含する。本方法に使用し得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターおよびさらなるインヒビターの構造式については、文献（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，”Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日））の８７ページおよびＵＳＰ４，７８２，０８４および４，８８５，３１４に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のもの、ならびに塩およびエステル型のものを包含し、従って、かかる塩、エステル、開環酸およびラクトン型のものが本発明の範囲に包含される。
【０１４６】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は１種類のまたは組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。
【０１４７】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願および特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳＰ５，４２０，２４５、ＵＳＰ５，５２３，４３０、ＵＳＰ５，５３２，３５９、ＵＳＰ５，５１０，５１０、ＵＳＰ５，５８９，４８５、ＵＳＰ５，６０２，０９８、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳＰ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳＰ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、およびＵＳＰ５，５３２，３５９。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９））を参照されたい。
【０１４８】
「血管形成インヒビター」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、およびＶＥＧＦに対する抗体（参照Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６）である。
【０１４９】
血管形成を調節または阻害し、本発明化合物と組合わせて使用し得る他の治療薬は、凝固系および繊維素溶解系を調節または阻害する薬剤である（参照概説：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００））。凝固および繊維素溶解経路を調節または阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１））などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターはＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６およびＵＳ出願番号６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１５０】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対し癌細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、およびｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））およびＢＭＳ−３８７０３２などである。
【０１５１】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害する化合物、従って、発癌性と腫瘍転移に関わるメカニズムを阻害する化合物をいう。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔのインヒビターである。さらなる薬剤は、文献（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１）に記載されているＲＴＫのインヒビターである。
【０１５２】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体および細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤をいう。かかる薬剤は、ＥＧＦＲインヒビターのインヒビター（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター、サイトカイン受容体のインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、Ｐ１３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９）。かかる薬剤は小分子インヒビター化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０１５３】
「アポトーシス誘発剤」はＴＮＦ受容体ファミリーメンバーの活性化因子である（ＴＲＡＩＬ受容体を包含する）。
また本発明は選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２のＩＣ５０のＣＯＸ−１のＩＣ５０に対する比で測定して、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、ＵＳＰ５，４７４，９９５、ＵＳＰ５，８６１，４１９、ＵＳＰ６，００１，８４３、ＵＳＰ６，０２０，３４３、ＵＳＰ５，４０９，９４４、ＵＳＰ５，４３６，２６５、ＵＳＰ５，５３６，７５２、ＵＳＰ５，５５０，１４２、ＵＳＰ５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、ＵＳＰ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳＰ５，３４４，９９１、ＵＳＰ５，１３４，１４２、ＵＳＰ５，３８０，７３８、ＵＳＰ５，３９３，７９０、ＵＳＰ５，４６６，８２３、ＵＳＰ５，６３３，２７２およびＵＳＰ５，９３２，５９８（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。
【０１５４】
本治療方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；またはその医薬的に許容される塩；である。
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）およびベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）または医薬的に許容されるその塩。
【０１５５】
血管形成インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。
【０１５６】
すでに使用した「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、および毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害または反作用する化合物をいう。この用語はまたαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまたαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずれかの組合わせのアンタゴニストをいう。
【０１５７】
チロシン・キナーゼインヒビターの一部の具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、およびＥＭＤ１２１９７４である。
【０１５８】
抗癌化合物以外の化合物との組合わせもまた本方法に包含される。例えば、本出願の請求項に記載した化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、ある種悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞における発現およびその血管形成におけるその関与は文献（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）両方が、マウスにおいて網膜新生血管形成の進展を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）などを包含する。
【０１５９】
本発明のもう一つの実施態様は、癌治療のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。癌治療の遺伝子戦略の概観については：Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス媒介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、ＵＳＰ６，０６９，１３４参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、マウスにおいて血管形成依存性腫瘍増殖および拡散を抑制する”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロン−ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを包含する。
【０１６０】
本発明化合物はまた本来多剤耐性（ＭＤＲ）であるインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与し得る。かかるＭＤＲインヒビターはｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。
【０１６１】
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用または放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、および予測性の嘔吐などの悪心または嘔吐を治療するために、抗嘔吐剤とともに使用し得る。嘔吐の予防または治療のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェンなど、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）など、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、またはＵＳＰ２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６および３，７４９，７１２に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬、例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなどと共に使用し得る。もう一つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、およびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の治療または予防のためのアジュバンドとして投与される。
【０１６２】
本発明化合物と組み合わせて使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許ＵＳＰ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７；欧州特許公開番号ＥＰ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２および０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；および英国特許公開ＢＰ−Ａ２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、および  ２  ３０２  ６８９。かかる化合物の調製については、上記の特許および出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。
【０１６３】
一実施態様において、本発明化合物と組み合わせて使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＵＳＰ５，７１９，１４７に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその医薬的に許容される塩から選択される。
【０１６４】
本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療または予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）もしくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）およびチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）ならびにその医薬的に許容される塩、誘導体、水和物およびその混合物である。
【０１６５】
本発明化合物は貧血の治療に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる貧血治療の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（エポエチンアルファなど）である。
本発明化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる好中球減少症治療の薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
本発明化合物はまた免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）およびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与し得る。
【０１６６】
本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療または予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセンドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）もしくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）およびチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）ならびにその医薬的に許容される塩、誘導体、水和物およびその混合物である。
また、本発明化合物はアロマターゼインヒビターと組合わせて、乳癌の治療または予防にも有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾールおよびエクゼメスタンである。
また、本発明化合物はｓｉＲＮＡ療法と組合わせた癌の治療または予防にも有用であり得る。
【０１６７】
また、本発明化合物は、γ−セクレターゼインヒビターおよび／またはノッチ・シグナル伝達インヒビターと組合わせて投与してもよい。かかるインヒビターは、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９およびＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載された化合物を包含する。
本発明化合物は、ＰＡＲＰインヒビターと組合わせた癌の治療または予防に有用であり得る。
【０１６８】
本発明化合物は、以下の治療剤と組合わせて癌を治療するために有用であり得る：アバレリクス（プレナキス・デポ；登録商標）；アルデスロイキン（プロカイン；登録商標）；アルデスロイキン（プロロイキン；登録商標）；アレムツズマブ（カムパス；登録商標）；アリトレチノイン（パンレチン；登録商標）；アロプリノール（ジロプリム；登録商標）；アルトレタミン（ヘキサレン；登録商標）；アミフォスチン（エチオール；登録商標）；アナストロゾール（アリミデックス；登録商標）；三酸化砒素（トリセノックス；登録商標）；アスパラギナーゼ（アルスパール；登録商標）；アザシチジン（ビダザ；登録商標）；ベバキュジマブ（アバスチン；登録商標）；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン；登録商標）；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン；登録商標）；ブレオマイシン（ブレノキサン；登録商標）；ボルテゾミブ（ベルケード；登録商標）；ブスルファン静注（ブスルフェックス；登録商標）；ブスルファン経口（ミレラン；登録商標）；カルステロン（メトサルブ；登録商標）；カペシタビン（キセロダ；登録商標）；カルボプラチン（パラプラチン；登録商標）；カルムスチン（ＢＣＮＵ；登録商標；ＢｉＣＮＵ；登録商標）；カルムスチン（グリアデル；登録商標）；カルムスチンとポリフェプロサン２０インプラント（グリアデル・ワファー；登録商標）；セレコキシブ（セレブレックス；登録商標）；セツキシマブ（エルビタックス；登録商標）；クロラムブシル（ロイケラン；登録商標）；シスプラチン（プラチノール；登録商標）；クラドリビン（ロイスタチン；登録商標；２−ＣｄＡ；登録商標）；クロファラビン（クロラール；登録商標）；シクロホスファミド（サイトキサン；登録商標；ネオサール；登録商標）；シクロホスファミド（サイトキサン注；登録商標）；シクロホスファミド（サイトキサン錠；登録商標）；シタラビン（シトサール−Ｕ；登録商標）；シタラビン・リポソーム（デポシット；登録商標）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ドーム；登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン；登録商標）；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ；登録商標）；ダウノルビシン・リポソーム（ダヌオキソーム；登録商標）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン；登録商標）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン；登録商標）；デニロイキン・ジフチトックス（オンタク；登録商標）；デクスラゾキサン（ジネカルド；登録商標）；ドセタキセル（タキソテール；登録商標）；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ；登録商標）；ドキソルビシン（アドリアマイシン；登録商標；ルーベックス；登録商標）；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注；登録商標）；ドキソルビシン・リポソーム（ドキシル；登録商標）；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン；登録商標）；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注；登録商標）；エリオットＢ溶液（エリオットＢ溶液；登録商標）；エピルビシン（エレンス；登録商標）；エポエチン・アルファ（エポゲン；登録商標）；エルロチニブ（タルセバ；登録商標）；エストラムスチン（エムシット；登録商標）；リン酸エトポシド（エトポホス；登録商標）；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド；登録商標）；エクゼメスタン（アロマシン；登録商標）；フィルグラスチム（ニューポゲン；登録商標）；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ；登録商標）；フルダラビン（フルダラ；登録商標）；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アズルシル；登録商標）；フルベストラント（ファスロデックス；登録商標）；ゲフィチニブ（イレッサ；登録商標）；ゲムシタビン（ジェムザール；登録商標）；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロタルグ；登録商標）；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス・インプラント；登録商標）；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス；登録商標）；酢酸ヒストレリン（ヒストレリン・インプラント；登録商標）；ヒドロキシ尿素（ヒドレア；登録商標）；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼバリン；登録商標）；イダルビシン（イダマイシン；登録商標）；イホスファミド（イフェックス；登録商標）；メシル酸イマチニブ（グリーベック；登録商標）；インターフェロン・アルファ２ａ（ロフェロンＡ；登録商標）；インターフェロン・アルファ−２ｂ（イントロンＡ；登録商標）；イリノテカン（カンプトサール；登録商標）；レナリドミド（レブリミド；登録商標）；レトロゾール（フェマラ；登録商標）；ロイコボリン（ウエルコボリン；登録商標；ロイコボリン；登録商標）；酢酸ロイプロリド（エリガード；登録商標）；レバミゾール（エルガミソール；登録商標）；ロムスチン、ＣＣＮＵ（シーＢＵ；登録商標）；メクロレサミン、ナイトロジェンマスタード（マスタージェン；登録商標）；酢酸メガストロール（メガセ；登録商標）；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン；登録商標）；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール；登録商標）；メスナ（メスネックス；登録商標）；メスナ（メスネックス錠；登録商標）；メトトレキセート（メトトレキセート；登録商標）；メトキサレン（ウバデックス；；登録商標）；マイトマイシンＣ（ムタマイシン；登録商標）；ミトタン（リソドレン；登録商標）；ミトキサントロン（ノバントロン；登録商標）；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０；登録商標）；ネララビン（アーラノン；登録商標）；ノフェツモマブ（ベルルーマ；登録商標）；オプレルベキン（ニューメガ；登録商標）；オキサリプラチン（エロキサチン；登録商標）；パクリタキセル（パキセン；登録商標）；パクリタキセル（タキソール；登録商標）；パクリタキセルタンパク質−結合粒子（アブラキサン；登録商標）；パリフェルミン（ケピバンス；登録商標）；パミドロネート（アレジア；登録商標）；ペガデマーゼ（アダゲン（ペガデマーゼ・ボバイン）；登録商標）；ペガスパルガーゼ（オンカスパール；登録商標）；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ；登録商標）；ペメトレキシド・ジナトリウム（アリムタ；登録商標）；ペントスタチン（ニペント；登録商標）；ピポブロマン（ベルサイト；登録商標）；プリカマイシン、ミスラマイシン（ミスラシン；登録商標）；ポルフィマーナトリウム（ホトフリン；登録商標）；プロカルバジン（マツラン；登録商標）；キナクリン（アタブリン；登録商標）；ラスブリカーゼ（エリテック；登録商標）；リツキシマブ（リツキサン；登録商標）；サルグラモスチム（ロイキン；登録商標）；サルグラモスチム（プロカイン；登録商標）；ソラフェニブ（ネキサバール；登録商標）；ストレプトゾシン（ザノサール；登録商標）；マレイン酸サニチニブ（サテント；登録商標）；タルク（スクレロソール；登録商標）；タモキシフェン（ノルバデックス；登録商標）；テモゾロミド（テモダール；登録商標）；テニポシド、ＶＭ−２６（ブモン；登録商標）；テストラクトン（テスラック；登録商標）；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン；登録商標）；チオテパ（チオプレックス；登録商標）；トポテカン（ハイカムチン；登録商標）；トレミフェン（ファレストン；登録商標）；トシツモマブ（ベクサール；登録商標）；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（ベクサール；登録商標）；トラスツズマブ（ハーセプチン；登録商標）；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド；登録商標）；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタードカプセル；登録商標）；バルルビシン（バルスター；登録商標）；ビンブラスチン（ベルバン；登録商標）；ビンクリスチン（オンコビン；登録商標）；ビノレルビン（ナベルビン；登録商標）；およびゾレドロネート（ゾメタ；登録商標）。
【０１６９】
従って、本発明の範囲は本出願請求項に記載の化合物を、第二の化合物、すなわち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ療法γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、および上掲のいずれかの治療剤から選択される化合物と組合わせて使用することを包含する。
【０１７０】
本発明化合物のいずれか１種以上の具体的投与量および投与スケジュールは、組合わせ療法に使用される治療薬（以下、「第二治療薬」という）のいずれか１種以上にも適合し得る。
さらに、この第二治療薬の具体的投与量および投与スケジュールは、さらに変化してもよく、その最適の用量、投与スケジュールおよび投与経路は、使用される具体的第二治療薬に基づいて決定することになる。
【０１７１】
勿論、本発明化合物の投与経路は、第二治療薬の投与経路に依存するものではない。一実施態様において、本発明化合物の投与は経口投与である。別の実施態様において、本発明化合物の投与は静脈内投与である。従って、これらの実施態様によると、本発明化合物は経口または静脈内投与し、第二治療薬は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮的、舌下、筋肉内、直腸内、経口腔、鼻腔内、リポソーム経由、吸入経由、膣内、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達経由、皮下、脂肪内、関節内、鞘内に、または遅速放出投与形態にて投与することができる。
【０１７２】
さらに、本発明化合物と第二治療薬は、同じ投与方法（ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、すなわち、両剤を、例えば、経口、ＩＶにより投与してもよい。しかし、本発明化合物を一方の投与方法、例えば、経口投与し、第二治療薬をもう一方の投与方法、例えば、ＩＶで投与するか、または上に記載した他の投与方法により投与することも、本発明の範囲内である。
【０１７３】
第一の治療法、本発明化合物の投与は、第二の治療法、すなわち、第二治療薬での治療に先立って、または第二治療薬での治療後、または第二治療薬での治療と同時に、またはその組み合わせで実施することができる。例えば、全体の治療期間は、本発明化合物について決めることができる。第二治療薬は、本発明化合物による治療の開始に先立って、または本発明化合物での治療に続いて投与することができる。さらに、抗癌治療は本発明化合物の投与期間中に実施し得るが、本発明化合物の全治療期間にわたって実施する必要はない。
【０１７４】
本発明化合物に関連する用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグが１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞障害剤など）と組合わせて提供される場合、「投与」およびその変形はそれぞれ該化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤を同時に、および連続的に導入することを包含すると理解される。
【０１７５】
本明細書にて使用する場合、用語「組成物」とは、特定量の特定成分からなる製品、ならびに直接または間接に、特定量の特定成分の組合わせから生じる製品を包含するものとする。
本明細書にて使用する場合、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床家が求める、組織、系、動物またはヒトにおける、生物学的または医薬的応答を生じる活性化合物または薬剤の量を意味する。
用語「癌を治療する」または「癌の治療」とは、癌の症状に侵された哺乳動物に投与することをいい、また癌細胞を殺すことにより癌の症状を軽減する作用をいうが、さらに癌の増殖および／または転移を阻害する作用をもいう。
【０１７６】
一実施態様において、第二の化合物として使用するべき血管形成インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来増殖因子のインヒビター、線維芽細胞由来増殖因子のインヒビター、血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１７７】
請求項の範囲には、式Ｉで示される化合物の治療有効量を、放射線療法との組合わせおよび／またはエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤および細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを組み合わせて投与することからなる癌の治療方法が包含される。
【０１７８】
また本発明のなお別の実施態様は、式Ｉで示される化合物の治療有効量を、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組合わせて投与することからなる癌の治療方法である。
本発明はさらに式Ｉで示される化合物の治療有効量をＣＯＸ−２インヒビターと組合わせて投与することからなる癌の治療または予防方法を包含する。
【０１７９】
本発明はまた式Ｉで示される化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤および細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを含有してなる癌の治療または予防に有用な医薬組成物を包含する。
【０１８０】
さらに本発明の範囲には、血管形成が関与する疾患の治療または予防の方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明化合物を投与することからなる方法が包含される。他のＭＥＴインヒビターもこの治療方法のために投与し得る。ある種の盲目に至り得る眼の血管新生疾患は、生じた組織損傷の大部分が、眼の異常な血管浸潤によるものであるという症状の例である。不所望の浸潤は虚血性網膜症が引き金となり得るものであり、例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜血管閉塞などにより、または変性疾患、例えば、加齢関連黄斑変性に見られる脈絡膜血管新生などによって生じるものである。従って、本発明化合物の投与により血管の成長を阻害することは、血管の浸潤を防止し、網膜血管新生、糖尿病網膜症、加齢関連黄斑変性などの眼疾患など、血管形成が関与する疾患の予防または治療につながる。
【０１８１】
上記本発明化合物の全身投与経路は、かかる眼の血管新生疾患の治療に利用してもよい。他の眼系投与経路も採用し得るが、例えば、局所、眼周辺、硝子体内などである。薬物−ポリマーマトリックスで被覆した硝子体インプラントも採用し得る。
【０１８２】
眼への局所投与に適合する眼科用医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームまたは固形挿入体の形状であってもよい。本発明化合物の眼科用製剤は、０．０１ｐｐｍないし１％、とりわけ、０．１ｐｐｍないし１％の薬物を含有し得る。単回の用量としては、０．０１ないし５０００ｎｇ、好ましくは０．１ないし５００ｎｇ、とりわけ１ないし１００ｎｇの化合物をヒトの眼に適用することができる。硝子体内投与に有用な製剤は、静脈内投与についてすでに記載した塩溶液と同様である。
本発明のこれら諸々の局面は、本明細書に含まれる教示から明瞭である。
【０１８３】
アッセイ
実施例に記載した本発明化合物について、下記のアッセイ法により試験され、ＭＥＴ阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイは文献上既知であり、当業者は容易に実施することができよう（参照例：米国特許出願公開ＵＳ２００５／００７５３４０Ａ１（２００５年４月７日；１８〜１９ページ）およびＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０２８４７５（２００５年３月３１日；２３６〜２４８ページ））。
【０１８４】
Ｉ．インビトロ・キナーゼアッセイ
ヒトｃ−Ｍｅｔの組換えＧＳＴ−標識細胞質ドメインおよびその他の受容体チロシンキナーゼ（マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡおよびＴｉｅ２などを含む）を用いて、本発明化合物がこれらキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを決定する。
【０１８５】
ｃ−Ｍｅｔの可溶性組換えＧＳＴ−標識細胞質ドメインおよびその他の受容体チロシンキナーゼ類は、製造元が推奨するプロトコールに従って、バキュロウイルス系（ファーミンジェン）で発現する。各細胞質ドメインをエンコードするｃ−ＤＮＡを、フレーム中に６ｘヒスチジンタグとＧＳＴタグを含むバキュロウイルス発現ベクター（ｐＧｃＧＨＬＴ−Ａ、ＢまたはＣ；ファーミンジェン）にサブクローンする。得られるプラスミド構築物およびバキュロゴールド・バキュロウイルスＤＮＡ（ファーミンジェン）を用いてＳｆ９またはＳｆ２１昆虫細胞に同時形質移入する。ＧＳＴ−標識キナーゼ融合の発現を確認した後、高力価の組換えバキュロウイルス株を産生させ、発現条件を最適化し、ラットのＫＤＲ−ＧＳＴ融合のスケールアップ発現を実施する。次いで、融合キナーゼを昆虫細胞溶解液から、グルタチオンアガロース（ファーミンジェン）を用いるアフィニティクロマトグラフィーにより精製する。精製したタンパク質は、５０％グリセロール、２ｍＭ−ＤＴＴ、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に対して透析し、−２０℃で保存する。融合タンパク質のタンパク質濃度は、ＢＳＡを標準とするクマシープラスタンパク質アッセイ（ピアース）により決定する。
【０１８６】
ｃ−Ｍｅｔと他のキナーゼのキナーゼ活性は、パークら（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４（１９９９））が記載する均一系時間分解チロシンキナーゼアッセイ法の改良法により測定する。
【０１８７】
ｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害する化合物の効力を決定する方法は、以下の工程からなる：
１．９６穴プレートにおいて、所望最終濃度の２０倍で１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の３倍段階希釈化合物溶液を調製する。
２．６．６７ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ−ＮａＣｌ、６６．７ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、２．６７ｍＭジチオスレイトール、０．２７ｎＭ組換えｃ−Ｍｅｔおよび６６６．７ｎＭビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号：１）を含有するマスター反応混合物を調製する。
３．黒色アッセイプレートに、１ウエルあたり、２．５μｌの化合物溶液および３７．５μｌのマスター反応混合物を加える。１ウエルあたり１０μｌの０．２５ｍＭ−ＭｇＡＴＰを加えることによってキナーゼ反応を開始する。反応は室温で８０分間進行させる。反応の最終条件は、０．２ｎＭｃ−Ｍｅｔ、０．５μＭ基質、５０μＭ−ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、２ｍＭ−ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）および５％ＤＭＳＯである。
４．１０ｍＭ−ＥＤＴＡ、２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号ＡＤ００６７、パーキンエルマー）および４５μｇ／ｍｌストレプトアビジン−アロフィコシアニン複合体（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する５０μｌの停止／検出バッファーによりキナーゼ反応を停止する。
５．６０分後に、ビクターリーダー（パーキンエルマー）上、ＨＴＲＦモードでＨＴＲＦシグナルを読み取る。
６．化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間の観察される関係を４−パラメータロジスティック等式とのフィッティングによりＩＣ５０を決定する。
【０１８８】
本質的に同じ手法を用いて、マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡおよびＴｉｅ２を阻害する化合物の効力を決定した；ただし、酵素の濃度は個々のアッセイで変更した（０．２ｎＭマウスｃ−Ｍｅｔ、２．５ｎＭ−Ｒｏｎ、８ｎＭ−ＫＤＲ、０．２４ｎＭ−ＩＧＦＲ、０．２４ｎＭ−ＥＧＦＲ、０．１４ｎＭ−ＦＧＦＲ、１６ｎＭ−Ｍｅｒ、８ｎＭ−ＴｒｋＡおよび８ｎＭ−Ｔｉｅ２）。
本発明化合物は上記のアッセイ法で試験し、阻害活性を決定し得る。実施例の化合物２−４、３−１ないし３−２６、４−１、４−２、５−５、６−１ないし６−７６、７−１および８−２を上記のアッセイ法で試験したところ、ＩＣ５０≦５０μＭを示すことが判明した。
【０１８９】
ＩＩ．細胞にもとづくｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ
サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイ法を用いて、ＭＥＴが構成的に活性化されているＭＫＮ４５胃癌細胞でのＭＥＴ自己リン酸化を評価する。簡単に説明すると、細胞の単層を化合物または媒体で前処理し、次いで溶解する。細胞溶解液中のＭＥＴを、プラスチック表面に固定した抗ＭＥＴ抗体で捕捉した。次いで、一般的な抗ホスホチロシン抗体または数種の特異的抗ホスホ−ＭＥＴ抗体の一つを、捕捉したＭＥＴに結合させ、ＨＲＰ−接合第二抗体により検出する。
【０１９０】
ＭＫＮ４５細胞におけるＭＥＴ自己リン酸化を阻害する化合物の効力を決定する手法は以下の工程からなる：
第１日
１．９６穴ＥＬＩＳＡプレートを１μｇ／ｍｌの捕捉抗体溶液（Ａｆ２７６、Ｒ＆Ｄ）１００μｌ／ウエルにより４℃で一夜被覆する。
２．別の９６穴培養プレートに、増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１００ｕｇ／ｍＬのペン−ストレップ、１００ｕｇ／ｍＬのＬ−グルタミン、および１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ）０．１ｍｌ中、ＭＫＮ４５細胞を９０，０００細胞／ウエルに播種し、３７℃／５％ＣＯ２で、８０〜９０％集密度まで一夜培養する。
【０１９１】
第２日
１．ＥＬＩＳＡプレートを２００μｌ／ウエルの洗浄バッファー（ＴＢＳＴ＋０．２５％ＢＳＡ）にて４回洗う。ＥＬＩＳＡプレートを２００μｌ／ウエルの遮断バッファー（ＴＢＳＴ＋１．５％ＢＳＡ）と室温で３〜５時間インキュベートする。
２．ＤＭＳＯ中、２００倍化合物の半長の希釈系列を調製する。この系列をアッセイ媒体（ＲＰＭＩ１６４０，１０％ＦＢＳ、および１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ）で１０倍に希釈する。
３．ＭＫＮ４５細胞を容れた培養プレートに、１０倍の化合物溶液（１１μｌ／ウエル）を加える。このプレートを３７℃／ＣＯ２で６０分間インキュベートする。
４．この細胞を１００μｌ／ウエルの溶解バッファー（３０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、５０ｍＭ−ＮａＣｌ、３０ｍＭピロリン酸ナトリウム、５０ｍＭ−ＮａＦ、０．５ｍＭ−Ｎａ３ＶＯ４、０．２５ｍＭビスペルオキソ（１，１０−フェナナスロリン）−オキソバナジン酸カリウム、０．５％ＮＰ４０、１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、およびプロテアーゼインヒビターカクテル）により４℃で９０分間溶解する。
５．ＥＬＩＳＡプレートから遮断バッファーを除去し、２００μｌ／ウエルの洗浄バッファーでプレートを４回洗う。９０μｌ／ウエルのＭＫＮ４５細胞溶解液を培養プレートからＥＬＩＳＡプレートに移す。シールしたアッセイプレートを４℃でゆるやかに振盪しながら、一夜インキュベートする。
【０１９２】
第３日
１．２００μｌ／ウエルの洗浄バッファーによりＥＬＩＳＡプレートを４回洗う。
２．１００μｌ／ウエルの一次検出抗体（１μｇ／ｍｌ／ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ）と室温で１．５時間インキュベートする。以下の一次抗体を使用した：４Ｇ１０（アップステートから）；抗ｐＭｅｔ（１３４９）および抗ｐＭｅｔ（１３６９）（共にバイオソースから）。
３．ＥＬＩＳＡプレートを洗浄バッファーで４回洗う。１００μｌ／ウエルの二次抗体（４Ｇ１０については、ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ中で希釈した１：１０００の抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ，または抗ｐＭｅｔ（１３４９）および抗ｐＭｅｔ（１３６５）については、１：１０００の抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）を加える。ゆるやかに混合しながら室温で１．５時間インキュベートする。２００ｕｌ／ウエルの洗浄バッファーで４回洗う。
４．１００μｌ／ウエルのクァンタブルー試薬（ピアース）を加え、室温で８分間インキュベートする。スペクトラ・ジェミニＥＭプレートリーダー（モレキュラー・ディバイス）にて、蛍光（励起波長：３１４ｎｍ；発光波長：４２５ｎｍ）を読み取る。
５．化合物濃度と蛍光シグナルとの間の関係を４−パラメータロジスティック等式とのフィッティングによりＩＣ５０を計算する。
【０１９３】
ＩＩＩ．ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度アッセイ
ＭＫＮ４５ヒト胃癌細胞は、活性化されたｃ−ｍｅｔを構成的に過剰発現することが知られている。ｃ−ＭｅｔをｓｉＲＮＡの媒介下に部分的にノックダウンすると、ＭＫＮ４５細胞において顕著な増殖阻害とアポトーシスを誘発することが分かったが、このことはこの細胞内でのｃ−Ｍｅｔの極めて重要な役割を示唆している。本明細書に記載したアッセイ法では、ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度に対するｃ−Ｍｅｔインヒビターの効果を測定する。ＭＫＮ４５増殖／生存度を阻害する化合物の効力を決定する手法は、以下の工程からなる：
【０１９４】
第１日：９６穴プレートに、１ウエルあたり３０００細胞／９５μｌ培地（ＲＰＭＩ／１０％ＦＣＳ、１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシン）のＭＫＮ４５細胞を塗布する。このプレートを３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター中に保持する。ＤＭＳＯ中、所望最終濃度の１０００倍で、３倍段階希釈した化合物溶液を調製する。
第２日：１０００倍の化合物溶液を培地で希釈して、５０倍の化合物溶液を調製する。上記のＭＫＮ４５細胞培養物に、１ウエルあたり５μｌの２０倍化合物溶液を加える。プレートをインキュベーターに戻す。
【０１９５】
第５日：１ウエルあたり５０μｌの溶解バッファー（バイアライト試薬キット、カタログ番号ＬＴ０７−２２１、コンブレックス）を加える。室温で１５分間、細胞を溶解させる。次いで、５０μｌの検出試薬（バイアライト試薬キット）を加え、３分間インキュベートする。このプレートをトップカウント（パーキンエルマー）上、発光方式で読み取る。化合物濃度と発光シグナルとの間の関係を４−パラメータロジスティック等式とのフィッティングによりＩＣ５０を計算する。
【０１９６】
ＩＶ．ＨＧＦ−誘発細胞移動アッセイ
ＨＰＡＦ膵臓癌細胞のＨＧＦ−誘発転移（移動）を、ＢＤファルコン・フルオロブロック９６−多穴インサートプレート（カタログ番号３５１１６４；ＢＤディスカバリー・ラブウエア）により評価した。該プレートは、その各ウエルが細孔膜により、上部と底部のチャンバーに隔離されているものである。膵臓癌細胞を膜の上部側に塗布し、下部チャンバーに加えた化学誘引物質に応答して、膜の下側に移動するようにする。膜の下側の細胞は蛍光色素で標識し、蛍光プレートリーダーで検出する。
【０１９７】
細胞の移動（ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）を阻害する化合物の効力を決定する手法は、以下の工程からなる：
１．１００％ＤＭＳＯ中、１０００倍最終濃度の試験化合物溶液を調製する。
２．上記溶液をＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで５０倍に希釈し、最終濃度の２０倍の化合物溶液を得る。
３．フルオロブロック９６−多穴インサートプレートの各下部チャンバーに１８０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳを容れ、各上部チャンバーに、５０ｕｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中の８，０００個のＨＰＡＦ膵臓癌細胞を塗布する。
４．塗布の１〜２時間後、上部と下部チャンバーそれぞれに２．５μｌおよび１０μｌの２０倍化合物溶液を加える。プレートを３７℃で６０分間インキュベートし、次いで、下部チャンバーに濃厚ＨＧＦを加え、最終ＨＧＦ濃度を１５ｎｇ／ｍｌとする。インサートプレートを一夜２０時間インキュベートする。
【０１９８】
５．濃厚カルセイン色素（モレキュラー・プローブ）の一部を各下部チャンバーに加え、５μｇ／ｍｌの最終色素濃度とし、細胞を１時間標識する。各下部チャンバーを２００μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで洗う。
６．ビクターリーダー（パーキンエルマー）上、底部読取モードで蛍光を読み取る（励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）。
７．化合物濃度と発光シグナルとの間の関係を４−パラメータロジスティック等式とのフィッティングによりＩＣ５０を計算する。
【０１９９】
Ｖ．ＣＹＰ３Ａ４の経時的阻害のＫ１およびｋｉｎａｃｔ決定
ＣＹＰ３Ａ４についての経時的阻害アッセイは、２工程、すなわち、試験化合物をヒト肝臓ミクロソームとインキュベートする前培養工程およびＣＹＰ３Ａ４基質であるテストステロンを前培養物に加え、残存ＣＹＰ３Ａ４活性を測定する二次培養段階の工程で実施した。ウエルに、リン酸カリウムバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中の保存液（２０ｍｇ／ｍｌ）から希釈したヒト肝臓ミクロソーム（４２．５μｌ、２．３５ｍｇ／ｍｌ）を容れ、５０μｌ前培養における最終濃度を２ｍｇ／ｍｌとした。また、ウエルにはＤＭＳＯ：水：メタノール（１０：５０：４０）からなる溶媒混合物中の試験化合物（２０倍の培養濃度で２．５μｌ）を容れ、試験化合物を含まない同じ溶媒を対照として使用した。前培養における試験化合物の最終濃度は、１．５６、３．１３、６．２５、１２．５、２５、５０および１００μＭとした。用いた前培養時間は、０、５、１０、１５、および２０分であった。各前培養時点については別個の前培養を用いた。インキュベーター中、ウエルを収容するラックは、予め３７℃で３０分間加温し、インキュベーターはゆっくりと振盪し、培養の間、温度を３７℃に維持した。前培養段階は、予め１０分間３７℃に加温したＮＡＤＰＨ（５μｌ、１０ｍＭ）の添加により開始した。前培養工程に続く二次培養は、予め加温（３７℃）したリン酸カリウム（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中のＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）およびテストステロン（２２２μＭ）の溶液４５０μｌで前培養液を１０倍希釈することにより開始した。５００μｌの培養液中のＮＡＤＰＨおよびテストステロンの最終濃度は、それぞれ１ｍＭおよび２００μＭであった。１０分間の培養の後、各ウエルに内部標準となるコーチゾン（０．６μｇ／ｍｌ）を含むアセトニトリル１ｍｌを加えて反応停止し、氷上に置いた。ラックを３２０２ｇで１０分間遠沈し、その上清２００μｌを水１００μｌで希釈し、よく混合して、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析した。
【０２００】
サンプル（１０μｌ）をＣ１８カラム（２．０ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍ粒径）に注入し、水性移動相（Ａ）として０．１％ギ酸含有水、および有機相（Ｂ）として０．１％ギ酸含有アセトニトリルを使用し、以下の勾配表に従って溶出した：
【０２０１】
【表１】
2009512698.tif 000017
【０２０２】
カラムからの溶出液を質量分析計に送り、テストステロン代謝産物である６β−ＯＨテストステロン（３０５ｍ／ｚ＞２６９ｍ／ｚ）およびコーチゾン（３６１ｍ／ｚ＞１８５ｍ／ｚ）への特異的多重反応をモニターする遷移（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）をＭＳ／ＭＳ検出のために使用した。内部基準（コーチゾン）に対する分析対象の積分面積比を非直線回帰により分析してＫ１およびｋｉｎａｃｔを計算した。
【実施例】
【０２０３】
提供する実施例は、本発明のさらなる理解の一助とするためのものである。用いた特定の物質、種類および条件は、本発明の説明を目的とするものであり、その妥当な範囲を限定するものではない。
【０２０４】
実施例１
【０２０５】
【化１５】
2009512698.tif 000018
【０２０６】
工程１：塩化２−［（Ｅ／Ｚ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−３−カルボキシ−５−クロロピリジニウム
４−ブロモベンズアルデヒド（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メチルニコチン酸メチル（Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．−Ｆ．；Ｍａｒｃｏｔｔｅ，Ｆ．−Ａ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４１９４−４１９９）からなるＴＨＦ２００ｍｌ中の溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ溶液；６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に昇温し、１２時間攪拌した。反応スラリーを濃縮し、黄色／橙色の固体を得、これに水５０ｍｌと５０ｍＬの６Ｎ−ＨＣｌを加えた。得られたスラリーを３０分間攪拌した後、ＥｔＯＨ２００ｍｌを加え、スラリーを４時間攪拌した。スラリーを濾過し、乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．７６（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．６０−７．５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＣｌＮＯ２として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８．０；測定値：３３７．９。
【０２０７】
工程２：７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物１）
塩化２−［（Ｅ／Ｚ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−３−カルボキシ−５−クロロピリジニウム（１１．２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をポリリン酸５０ｍＬに加え、２００℃に加熱した。１２時間後、この溶液を氷と５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５０ｍＬに加え、次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ１０に調整した。この混合物をジクロロメタン２Ｌで希釈し、１００ｇのセライトを加え、その懸濁液を１５分間攪拌した。固形物を焼結ガラス漏斗で濾過し、廃棄した。液相は分液漏斗に注ぎ、有機層を単離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＮＯとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．０；測定値３２０．０。
【０２０８】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（化合物２−４）
【０２０９】
【化１６】
2009512698.tif 000019
【０２１０】
工程１：［（ジメチルアミノ）スルホニル］酢酸メチル（化合物２−１）：
ＴＨＦ中のジメチルアミン（５７．９ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２９．０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。次いで、（クロロスルホニル）酢酸メチル（Ｓｚｙｍｏｎｉｆｋａ，Ｍ．Ｊ．；Ｈｅｃｋ，Ｊ．Ｖ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，２８６９−７２に従って調製）（１０．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２９．０ｍｌ）の溶液として滴下した；その間、温度は５℃以下に維持した。得られた溶液を２時間かけて、室温まで昇温した。次いで、食塩水（２００ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ４．２５（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；２．７８（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ５Ｈ１２ＮＯ４Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８２．０；測定値：１８２．０。
【０２１１】
【化１７】
2009512698.tif 000020
【０２１２】
工程２：（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）［（ジメチルアミノ）スルホニル］酢酸メチル（化合物２−２）：
２００ｍＬ容量の丸底フラスコに［（ジメチルアミノ）スルホニル］酢酸メチル（５．２６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７７ｍｌ）を容れ、０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（２．３２１ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後に、混合物を室温に昇温し、７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（６．２０ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７０８ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２１７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に窒素を３０分間吹き込んで脱気した。次いで、混合物を７０℃に加熱し、一夜攪拌放置した。次いで、反応液を室温に冷却し、食塩水（５００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を黄色油として得た；このものは放置すると黄色固体に固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．００（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ５Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．１；測定値：４２１．０。
【０２１３】
【化１８】
2009512698.tif 000021
【０２１４】
工程３：１−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（化合物２−３）：
（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）［（ジメチルアミノ）スルホニル］酢酸メチル（２．０４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２４．２４ｍｌ）と６Ｍ−ＨＣｌ（２４．２４ｍｌ）との混合物に溶解し、１００℃に３時間加熱した。次いで、この溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水で塩基性とし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；２．７４（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３．１；測定値：３６３．１。
【０２１５】
【化１９】
2009512698.tif 000022
【０２１６】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（化合物２−４）：
１−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（１．４４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（１．２３９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（０．１０４ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（０．７６１ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を固形のまま混合し、窒素気流下に置いた。ＤＭＦ（３９．７ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を１３０℃に加熱し、１時間、攪拌放置した。次いで、反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）に分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ＋１０％ＭｅＯＨ／ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．２１（ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．７４（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１；測定値：４０９．１。
【０２１７】
実施例３
【０２１８】
【化２０】
2009512698.tif 000023
【０２１９】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（化合物３−１）：
炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびアニリン（５５９μＬ、６．１２ｍｍｏｌ）からなるジオキサン（１１１３μｌ）および水（１１１μｌ）中の溶液に、０．５ｍｌないし２ｍｌマイクロ波バイアル中で加えた。次いで、バイアルを封印し、混合物を１８０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．２２（ｄ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｄｄ，２Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．１；測定値：４５７．１。
【０２２０】
下記表１に記載した化合物（３−２ないし３−２６）は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（上記参照）から化合物３−１を調製する場合と同様に調製した。
【０２２１】
【化２１】
2009512698.tif 000024
【０２２２】
【化２２】
2009512698.tif 000025
【０２２３】
【化２３】
2009512698.tif 000026
【０２２４】
【化２４】
2009512698.tif 000027
【０２２５】
実施例４
【０２２６】
【化２５】
2009512698.tif 000028
【０２２７】
１，１−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（化合物４−１）および１−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（化合物４−２）：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（２１．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（４０．７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０６６μｌ）中の−７８℃に冷却した溶液に、１．０Ｍ−ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１１４μｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより３０分かけて滴下した。−７８℃で２時間後、反応液を２時間かけて室温とした。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水（７５ｍＬ）で酸性とし、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製し、後で溶出する化合物４−１を黄色固体とし、また先に溶出する化合物４−２を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（化合物４−１、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．１；測定値：４４５．１。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（化合物４−２、Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ４Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．１；測定値：４２７．１。
【０２２８】
実施例５
Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（化合物５−５）
【０２２９】
【化２６】
2009512698.tif 000029
【０２３０】
工程１：｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝酢酸メチル（化合物５−１）：
２３０ｇの氷、ＣＨ２Ｃｌ２（４５７ｍｌ）およびチオグリコール酸メチル（８６ｍｌ、９４２ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に塩素ガスを通過させ、氷水浴にて冷却し、内部温度を３０℃以下に維持した。約６時間後、ガスの送入を停止して３０分間、溶解した塩素の黄色／緑色が存続し、さらに塩素ガスを通してももう発熱はなかった。ついで、冷却浴を除き、二相混合物を室温で１時間攪拌し、窒素を２０分間吹き込んだ。次いで、層分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して、中間体の（クロロスルホニル）酢酸メチル（１６０ｇ、９２７ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。中間体の（クロロスルホニル）酢酸メチルの一部（１００ｇ、５７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２９０ｍｌ）中の溶液として、ＣＨ２Ｃｌ２（２９０ｍｌ）中、Ｎ−メチルアニリン（１２４ｇ、１１５９ｍｍｏｌ）の攪拌−１５℃の溶液に滴下した。添加速度は内部温度が５℃以下に維持されるように調整した。滴下終了後、反応混合物を２時間かけて室温まで昇温させ、１Ｍ−ＨＣｌ（１０００ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。得られた油を種晶により結晶化し、褐色固体を得た。温めたエタノール（３２０ｍＬ）から再結晶して、標題化合物を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．１；測定値：２４４．０。
【０２３１】
【化２７】
2009512698.tif 000030
【０２３２】
工程２：（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝酢酸メチル（化合物５−２）：
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．９９ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝酢酸メチル（７．５９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２５ｍｌ）を容れた２５０ｍＬ容フラスコに室温で一度に加えた。１５分後に、７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１０．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３５０ｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（１．３５８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液は３０分間窒素を吹き込んで脱気した。次いで、混合物を予め加熱した浴中、９０℃に加熱し、１時間攪拌放置した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性とし、飽和炭酸水素ナトリウム水（４００ｍＬ）で塩基性とし、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ５Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．１；測定値：４８３．０。
【０２３３】
【化２８】
2009512698.tif 000031
【０２３４】
工程３：１−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（化合物５−３）：
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７．４ｇ、４９３ｍｍｏｌ）を、｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝酢酸メチル（４０．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を含む１Ｌのフラスコに一度に加え、０℃でジオキサン（６５８ｍｌ）に溶かした。１５分後に、７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（５２．７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８４６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（７．１６ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液は３０分間窒素を吹き込んで脱気した。次いで、混合物を予め加熱した浴中、９０℃に加熱し、１時間攪拌放置した。次いで、反応フラスコを５０℃に冷やし、１Ｍ−ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を加え、その溶液を１時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水（８００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，５Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．１；測定値：４２５．０。
【０２３５】
【化２９】
2009512698.tif 000032
【０２３６】
工程４：Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（化合物５−４）：
１−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（４．４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（２．５９ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．９８５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（０．２７０ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３７９ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を固形物のまま混合し、窒素下に置いた。ＤＭＦ（１０４ｍｌ）を加え、混合物を脱気し、次いで、反応液を攪拌下で２時間、１３０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水（飽和、２５０ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。次いで、残渣を熱時ジオキサン（５００ｍＬ）に溶かした。沈殿が形成されるまでヘキサンを加えた。室温で一夜放置した後、沈殿を集め、標題化合物を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．２２（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，５Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１；測定値：４０９．１。
【０２３７】
【化３０】
2009512698.tif 000033
【０２３８】
工程５：１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメタンスルホンアミド（化合物５−５）：
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）を、バイアル中、Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）に加えた。バイアルを封印し、得られた溶液を攪拌しながら１８０℃に加熱した。２．２５時間後、反応液を室温に冷やし、ＤＭＳＯおよび水で希釈した。得られた溶液を濾過し、分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出して精製し、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．２１（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；４．７７（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．１；測定値：４５８．１。
【０２３９】
実施例６
【０２４０】
【化３１】
2009512698.tif 000034
【０２４１】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（化合物６−１）：
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１３．３ｍｌ）を、バイアル中、Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（６２７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および二塩化２−アミノメチルチアゾール（１００４ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）に加えた。トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封印し、得られた溶液を攪拌しながら１８０℃に加熱した。１．５時間後、反応液を室温に冷やし、ＤＭＳＯおよび水で希釈した。得られた溶液を分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出して精製し、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．２２（ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｍ，３Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；４．４３（ｄ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１；測定値：４７８．０。
【０２４２】
表２の化合物の合成（一般法）：
表２の化合物は、化合物５−６および６−１の調製について記載した方法と同様に、以下のように調製した：化合物５−４（１．０当量）または化合物７−１（１．０当量）およびアミン（１．０ないし５．０当量）またはアミン塩（１．０ないし５．０当量）を、バイアル中で、十分量のＮ−メチル−２−ピロリジノンと混合して、化合物５−４または化合物７−１の０．１Ｍ溶液を生成させた。トリエチルアミン（該アミン塩に対し１：１モル比）を次いで反応液に加えた；その際、アミンと酸の比が１：１からなるアミン塩を利用した。次いで、トリエチルアミン（該アミン塩に対し２：１モル比）を反応液に加えた；その際、アミンと酸の比が１：２からなるアミン塩を利用した。アミンの遊離塩基を用いた場合には、トリエチルアミンは加えなかった。次いで、バイアルを密封し、得られた溶液または懸濁液を常套の加熱手段により１８０℃に加熱し、攪拌した。ＬＣＭＳ分析により反応が完結したと判定した後、反応液を室温まで冷やし、ＤＭＳＯと水で希釈した。得られた溶液を濾過し、分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出して精製し、標題化合物を得た。
【０２４３】
【化３２】
2009512698.tif 000035
【０２４４】
【化３３】
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【０２４５】
【化３４】
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【０２４６】
【化３５】
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【０２４７】
【化３６】
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【０２４８】
【化３７】
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【０２４９】
【化３８】
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【０２５０】
【化３９】
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【０２５１】
【化４０】
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【０２５２】
【化４１】
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【０２５３】
【化４２】
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【０２５４】
【化４３】
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【０２５５】
【化４４】
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【０２５６】
実施例７
【０２５７】
【化４５】
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【０２５８】
Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド（化合物７−１）：
リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（１０６３μｌ、１．０６３ｍｍｏｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）を、Ｎ−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．３ｍＬ）中の溶液に−７８℃で加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、溶液を室温まで昇温し、次いで、−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（１００μｌ、１．５９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中の溶液を滴下した。２時間後、反応液を室温まで昇温し、塩化アンモニウム水（飽和）と水（７５ｍＬ）で酸性とし、次いでジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。併合した有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．２；測定値：４８５．１。
【０２５９】
実施例８
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（化合物８−２）：
【０２６０】
【化４６】
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【０２６１】
工程１：１−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（化合物８−１）：
２−アミノメチルピリジン（５５．９ｍｌ、５４６ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（５１．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１２１４ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。次いで、この溶液を予め昇温した油浴中で２時間、１３０〜１３５℃に加熱した。次いで、溶液を室温まで冷やし、炭酸水素ナトリウム水（飽和、３．０Ｌ）と５００ｍＬの氷水に注入し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；４．２２（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．１；測定値：４２６．０。
【０２６２】
【化４７】
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【０２６３】
工程２：１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（化合物８−２）：
１−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（３１．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（２２．７２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１３．９６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（２．１１２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．３３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下にフラスコに容れた。ＤＭＦ（３６４ｍｌ）を加え、アルゴンを数分間、溶液中に吹き込んだ。次いで、溶液を６時間、１３０℃に加熱した。次いで、この混合物を室温に冷やし、炭酸水素ナトリウム水（飽和、２０００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０×５００ｍＬ）で抽出した。併合した有機フラクションを乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出して精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．２１（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，４Ｈ）；７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；４．２２（ｄ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．１；測定値：４７２．１。
【０２６４】
実施例９
【０２６５】
【化４８】
2009512698.tif 000051
【０２６６】
工程１：１−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）メタナミン：
１，２−ジクロロエタン（１３．１ｍＬ）中の１，２，３−チアジアゾール−４−カルボキサルデヒド（７５０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（１０８６μｌ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でモレキュラーシーブ（粉末化、４Ａ）（２．５０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９５０ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、一夜攪拌した。次いで、得られた懸濁液をジクロロメタン（７５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水（飽和、７５ｍＬ）に注入した。層混合し、セライトで濾過した。次いで、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、併合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋１％トリエチルアミン勾配）により精製し、標題化合物を淡黄色液体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．１；測定値：２６６．１。
【０２６７】
工程２：１−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メタナミン（化合物９−１）：
トリフルオロ酢酸（２．９１ｍｌ）を、ジクロロメタン（４．３７ｍｌ）中の１−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）メタナミン（０．４８３ｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で加えた。１時間後、反応液を室温まで昇温し、さらに３時間攪拌した。次いで、反応液を封管中、９６時間、６０〜７０℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷やし、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に取り込み、直列に繋いだ７本のストラトスフェア（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ）ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカラム（０．９ｍｍｏｌ  ＨＣＯ３／チューブ）を通し、メタノールを流した。濾液を併合し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．２１（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，４Ｈ）；７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；４．２２（ｄ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ３Ｈ６Ｎ３Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：１１６．０；測定値：１１６．１。
【０２６８】
実施例１０
【０２６９】
【化４９】
2009512698.tif 000052
【０２７０】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド（化合物１０−１）：
３−クロロペルオキシ安息香酸（２６．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０６ｍＬ）中の１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。１５分後に、反応液を室温に昇温し、攪拌を６時間続けた。次いで、炭酸水素ナトリウム水（飽和、５０ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合した有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水（飽和、２×７５ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出して精製し、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．２１（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，３Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；４．２７（ｄ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．１；測定値：４８８．１。
【配列表】
2009512698000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月21日(2008.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
１−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル］メタンスルホンアミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
2009512698.tif 000056
2009512698.tif 000057
2009512698.tif 000058
2009512698.tif 000059