(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関し、式中、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ａ、Ｋ、Ｍ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｑ、その塩、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ａ、Ｋ、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｍ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｐ、およびｑは、本明細書に定義されるとおりである。そのような新規なピリミジン誘導体は、哺乳動物において、癌などの異常細胞増殖の治療に有用である。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの異常細胞増殖の治療においてそのような化合物を使用する方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。2009520807.tif 000105
2009520807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2009520807.tif 000101
式中、Ａｒは、下式であり、
【化２】
2009520807.tif 000102
Ｋは、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
Ｍは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、
Ｑは、Ｃ（Ｄ）またはＮであり、
Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６であるＤ置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール置換基はそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６、ならびに下式から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
【化３】
2009520807.tif 000103
式中、ｎは、０から４の整数であり、
ＲＥは、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールであるＲＥ置換基は、水素、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、前記−ＣＯＮＲ３Ｒ４基のＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になり、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく、
ＲＦはそれぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６であるＲＦ置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
ＲＧはそれぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−ＣＯ２Ｒ５、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルであるＲＧ置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるＲＧ部分は、１から３個のＲ１０基で置換されていてもよく、
ＲＥおよびＲＨは、それらが結合している原子と一緒になり、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルを形成することができ、前記−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニルは、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニルは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
ＲＨは、
（ａ）水素、
（ｂ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−、および−ＮＲ１１からなる群から選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル部分に縮合していてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択された１から３個の要素で置換されていてもよい）、
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルは、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよい、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールに縮合していてもよい）、
（ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、および−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル（前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、−Ｃ（Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ１１からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよい）
からなる群から選択された置換基であり、
ＲＨ（ｂ）〜（ｄ）である置換基、部分、または要素はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の基で置換されていてもよく、
Ａは、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択された環系であり、前記環Ａの前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールは、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記環系Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚ１およびＺ２は、同じであるかまたは異なり、−Ｃ−、−ＣＲ７−、および−Ｎ−からなる群から独立して選択され、Ｒ７はそれぞれ、同じであるかまたは異なり、
Ｙ１およびＹ２は、同じであるかまたは異なり、−ＣＲ７−および−Ｎ−からなる群から独立して選択され、Ｒ７はそれぞれ、同じであるかまたは異なり、
Ｌ１およびＬ２は、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＯＲ５）−、−Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｚ１またはＹ１がＮであるとき、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）−でも−Ｃ≡Ｃ−でもなく、Ｚ２またはＹ２がＮであるとき、Ｌ２は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−でも−Ｃ≡Ｃ−でもなく、
ｑは、０から３の整数であり、
Ｌ１とＡの置換基、またはＬ２とＡの置換基は一緒になり、−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールを形成することができ、前記−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
ＸおよびＷは、同じであるかまたは異なり、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝ＮＲ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＯＲ５）−、−Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３Ｒ４）−、および−Ｏ−からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、またはＷから選択された１つまたは複数の隣接する炭素またはヘテロ原子は、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択された環系に縮合していてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールはそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＯＲ５）−、−（Ｃ＝ＣＲ３）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール環系はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択された１から３個の基で置換されていてもよく、
Ｙ１はＷと、Ｙ２はＷと、Ｙ１はＸと、Ｙ２はＸと、ＸはＷと、またはＬはＹと一緒に、−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルを形成することができ、前記−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは別のＷと、Ｘは別のＸと、Ｌ１は別のＬ１と、またはＬ２は別のＬ２と一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールを形成することができ、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１１）ビシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１１）ビシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル）、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、アミノ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＮＨＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４は同じ窒素原子に結合しているとき、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５＝Ｎ−ＯＲ１０、−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈからなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、および−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＯＲ１０、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９は同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になり、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールを形成することができ、前述の−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、および−ＳＯ２（Ｒ１５）２からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＯＲ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＮＲ３Ｒ４、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、
Ｒ１４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、
Ｒ１５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
２個のＲ１５基は同じ窒素原子に結合しているとき、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ１６＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＲ１６＝Ｎ−ＯＲ１６、−ＣＲ１６＝Ｎ−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＲ１６、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、−ＳＲ１６、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ１６は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基であり、
２個のＲ１６基は同じ窒素原子に結合しているとき、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルを形成することができ、
ｍは、１から４の整数であり、
ｐは、１から４の整数である化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
ＭがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、Ｃ（Ｄ）であり、Ｄが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるＤ置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
ＫがＣ（Ｒ１）であり、Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、および−ＣＮからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＭがＮであり、ＫがＣ（Ｈ）であり、ＱがＣ（ＣＦ３）である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、下式であり、
【化４】
2009520807.tif 000104
式中、ＲＥは水素であり、ｎは０であり、ＲＨは−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１およびＺ２が−ＣＲ７−であり、Ｙ１およびＹ２がそれぞれ−ＣＨ−であり、Ｌ１およびＬ２が−ＣＲ８Ｒ９−からなる群からそれぞれ独立して選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが−ＣＲ８Ｒ９−であり、ｐが２である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＮＲ１２−であり、ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−ＮＲ１２−であり、Ｒ１２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、および−ＳＯ２Ｒ１５２からなる群から選択された置換基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン、
２−アミノ−１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（５−クロロ−４−シクロブチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
Ｎ−｛２−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド、
６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸エチル−アミド、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メトキシ−エタノン、
［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−シクロプロピル−メタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
（＋／−）−１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン
１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン
１−［６−（４−エチルアミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン
１−［６−（４−エチルアミノ−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−｛６−［５−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル｝−エタノン、
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
Ｎ−｛２−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド、
［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−酢酸メチルエステル、
６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノン、
［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−シクロプロピル−メタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メトキシ−エタノン、
６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸イソプロピル−アミド、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メチルアミノ−エタノン、
１−［６−（５−クロロ−４−シクロブチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−［（１Ｒ，４Ｓ）−９−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メトキシ−エタノン、
（＋／−）−１−｛６−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル｝−エタノン、
（＋／−）−２−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
および前述の化合物それぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択された化合物。
【請求項１４】
哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、異常細胞増殖の治療に有効である、ある量の前記請求項のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
有効量の前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物において、癌などの異常細胞増殖の治療に有用である新規なピリミジン誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの異常細胞増殖の治療においてそのような化合物を使用する方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、そのＤＮＡの一部が癌遺伝子（すなわち、活性化によって悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）に形質転換されることにより、癌性となる可能性のあることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こすことのできる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子性チロシンキナーゼの過剰発現も増殖性疾患を引き起こす可能性があり、ときには悪性の表現型をもたらす。
【０００３】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通し、上皮増殖因子などの増殖因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびキナーゼとして機能し、タンパク質の特定のチロシン残基をリン酸化し、それによって細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有する酵素である。他の受容体型チロシンキナーゼには、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、およびＶＥＧＦＲが含まれる。そのようなキナーゼは、乳癌、胃腸癌、たとえば結腸癌、直腸癌、もしくは胃癌など、白血病、および卵巣、気管支、または膵臓の癌などの一般的なヒトの癌においてしばしば異常に発現することが知られている。チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭頸部、食道、婦人科系、および甲状腺の腫瘍などの多くのヒト癌において、突然変異および／または過剰発現することも示されている。
【０００４】
したがって、受容体型チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認められている。たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）は、上皮増殖因子受容体型チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現する移植ヒト乳癌の胸腺欠損ヌードマウスでの増殖を選択的に減じるが、ＥＧＦ受容体を発現しない他の癌腫の増殖には影響を及ぼさない。したがって、ある種の受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳動物の異常細胞増殖、特に癌の治療に有用である。受容体型チロシンキナーゼに加えて、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ａｂｌ、またはセリン／トレオニンキナーゼ（たとえば、サイクリン依存性キナーゼ）などのある種の非受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害剤も、哺乳動物の異常細胞増殖、特に癌の治療に有用である。ＦＡＫは、タンパク質−チロシンキナーゼ２、ＰＴＫ２とも呼ばれている。
【０００５】
以下はＦＡＫ阻害剤に関する。
細胞質の非受容体型チロシンキナーゼであるＦＡＫは、細胞−マトリックスシグナル伝達経路において重要な役割を果たし（ＣｌａｒｋおよびＢｒｕｇｇｅ  １９９５、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６８：２３３〜２３９）、その異常活性化は腫瘍の転移能の増大に関連することが（Ｏｗｅｎｓ等  １９９５、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５：２７５２〜２７５５）、説得力のある証拠によって示されている。ＦＡＫは、最初はｖ−Ｓｒｃによって形質転換された細胞において高度にチロシンリン酸化された１２５ｋＤａタンパク質として同定された。ＦＡＫはその後、培養細胞とそれらの下にある基質との接点であり、強いチロシンリン酸化の部位である接着斑に局在するチロシンキナーゼであることが見出された。ＦＡＫはインテグリンとの細胞外マトリックス（ＥＣＭ）結合に応じてリン酸化され、したがって活性化される。近年、腫瘍の浸潤性形質転換を伴うＦＡＫ  ｍＲＮＡレベルの増大およびＦＡＫ発現の減衰（アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による）は、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘発することが研究によって実証された（Ｘｕ等  １９９６、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆ．７：４１３〜４１８）。ＦＡＫはほとんどの細胞型で発現することに加えて、ほとんどのヒト癌、特に高度浸潤性転移で高いレベルで見出される。
【０００６】
スチレン誘導体などの種々の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されている。５件の欧州特許公報、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、チロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとして、ある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。
【０００７】
さらに、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、ある種のビス−単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式へテロ芳香族誘導体に言及している。さらに、以下に列挙する公報は、チロシンキナーゼ阻害剤として場合により用いることのできるビス−単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関する。ＷＯ０３／０３０９０９、ＷＯ０３／０３２９９７、米国特許出願第２００３／０１８１４７４号、米国特許出願第２００３／０１６２８０２号、米国特許第５８６３９２４号、ＷＯ０３／０７８４０４、米国特許第４５０７１４６号、ＷＯ９９／４１２５３、ＷＯ０１／７２７４４、ＷＯ０２／４８１３３、米国特許出願第２００２／１５６０８７号、ＷＯ０２／１０２７８３、およびＷＯ０３／０６３７９４。
【０００８】
２００３年１２月１１日出願の米国特許出願第１０／７３４０３９号（代理人整理番号ＰＣ２５３３９Ａ）は、キナーゼ阻害剤、より具体的にはＦＡＫの阻害剤である広範な種類の新規なピリミジン誘導体に関する。さらに、２００３年１２月１１日出願の米国特許出願第１０／７３３２１５号（代理人整理番号ＰＣ２５９３７Ａ）は、より具体的には、チロシンキナーゼ阻害剤、より詳細にはＦＡＫ阻害剤であるピリミジン誘導体の一部、すなわち５−アミノオキシインドールを有するピリミジン誘導体に関する。そのような化合物は、異常細胞増殖の治療に有用である。
【０００９】
以下はＡｕｒｏｒａ−２阻害剤に関する。
多くのキナーゼは、その活性がリン酸化状態に調節される他のキナーゼをそれらの基質が含む可能性のある細胞の調節カスケードに関与する。究極的には、ある下流エフェクターの活性は、そのような経路の活性化に起因するリン酸化によって調整される。
【００１０】
セリン／トレオニン（Ｓ／Ｔ）キナーゼファミリーには、細胞増殖、移動、分化、およびホルモン分泌の制御、遺伝子発現変化をもたらす転写因子のリン酸化、筋収縮、グルコース代謝、細胞タンパク合成の制御、ならびに細胞周期の調節に関与するものを含む様々なシグナル伝達カスケードのすべてのステップで見出されるメンバーが含まれる。
【００１１】
有糸分裂セリン／トレオニンキナーゼの１つのファミリーは、Ａｕｒｏｒａ（ＡＵＲ）キナーゼファミリーである。ＡＵＲキナーゼファミリーは、有糸分裂を開始し促進するシグナルの提供に不可欠であることが見出されている。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、結腸癌、乳癌、および白血病を含む腫瘍型において過剰発現することが見出されている。Ａｕｒｏｒａキナーゼの２つの主なアイソフォームが同定されており、Ａ型およびＢ型と呼ばれている。ＡｕｒｏｒａＡは、Ａｕｒｏｒａ−２（ＡＵＲ２）、ＳＴＫ６、ＡＲＫ１、Ａｕｒｏｒａ／ＩＰＬ１関連キナーゼとも呼ばれ、ＡｕｒｏｒａＢは、Ａｕｒｏｒａ１またはＡＵＲ１とも呼ばれている。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、Ａｕｒｏｒａ１（ＡＵＲ−１）およびＡｕｒｏｒａ−２（ＡＵＲ−２）ポリペプチド、米国特許第５９６２３１２号および第５９７２６７６号（’３１２号特許の分割）において特徴が明らかにされ、同定されており、これらの特許は、そのようなポリペプチドをコードする核酸、そのような核酸を含有する細胞、組織、および動物、そのようなポリペプチドの抗体、そのようなポリペプチドを用いるアッセイ、ならびに前述のすべてに関する方法に関する。
【００１２】
腫瘍細胞でのＡｕｒｏｒａキナーゼ、特にＡｕｒｏｒａ−２の過剰発現は、薬物治療に魅力ある標的を提供し、多くの型の癌、特に結腸癌および乳癌において細胞分裂を制御する大きな機会の可能性を提供する。出願人等はここに、癌細胞においてＡｕｒｏｒａキナーゼの活性を調整（低減）することのできる新規なヘテロ芳香族Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤を同定した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、哺乳動物において癌などの異常細胞増殖の治療に有用である、ある種の受容体型および非受容体型チロシンキナーゼのさらなる選択的阻害剤が求められている。本発明は、キナーゼ阻害剤、ならびに非受容体型チロシンキナーゼ、たとえばＦＡＫ、Ｐｙｋ、ＨｇＫ、Ａｕｒｏｒａ−１、およびＡｕｒｏｒａ−２の阻害剤であり、異常細胞増殖の治療に有用である、新規なピリミジン誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関し、
【００１５】
【化１】
2009520807.tif 000003
式中、Ａｒは、下式であり、
【００１６】
【化２】
2009520807.tif 000004
Ｋは、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
Ｍは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、
Ｑは、Ｃ（Ｄ）またはＮであり、
Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６であるＤ置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール置換基はそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６、ならびに下式から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
【００１７】
【化３】
2009520807.tif 000005
式中、ｎは、０から４の整数であり、
ＲＥは、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールであるＲＥ置換基は、水素、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
ＲＦはそれぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６であるＲＦ置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
ＲＧはそれぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−ＣＯ２Ｒ５、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルであるＲＧ置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるＲＧ部分は、１から３個のＲ１０基で置換されていてもよく、
ＲＥおよびＲＨは、それらが結合している原子と一緒になり、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルを形成することができ、前記−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニルは、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニルは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
ＲＨは、
（ａ）水素、
（ｂ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−、および−ＮＲ１１からなる群から選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル部分に縮合していてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択された１から３個の要素で置換されていてもよい）、
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルは、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよい、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールに縮合していてもよい）、
（ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、および−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル（前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）２、および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、−Ｃ（Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ１１からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよい）
からなる群から選択された置換基であり、
ＲＨ（ｂ）〜（ｄ）である置換基、部分、または要素それぞれは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の基で置換されていてもよく、
Ａは、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択された環系であり、前記環Ａの前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールは、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記環系Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚ１およびＺ２は、同じであるかまたは異なり、−Ｃ−、−ＣＲ７−、および−Ｎ−からなる群から独立して選択され、Ｒ７はそれぞれ、同じであるかまたは異なり、
Ｙ１およびＹ２は、同じであるかまたは異なり、−ＣＲ７−および−Ｎ−からなる群から独立して選択され、Ｒ７はそれぞれ、同じであるかまたは異なり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＯＲ５）−、−Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３からなる群から選択されたリンカー基であり、Ｚ１またはＹ１がＮであるとき、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）−でも−Ｃ≡Ｃ−でもなく、Ｚ２またはＹ２がＮであるとき、Ｌ２は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−でも−Ｃ≡Ｃ−でもなく、
ｑは、０から３の整数であり、
Ｌ１とＡの置換基、またはＬ２とＡの置換基は一緒になり、−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールを形成することができ、前記−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＯＲ５）−、−（Ｃ＝ＣＲ３）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
ＸおよびＷは、同じであるかまたは異なり、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝ＮＲ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＯＲ５）−、−Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３Ｒ４）−、および−Ｏ−からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、またはＷから選択された１つまたは複数の隣接する炭素またはヘテロ原子は、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択された環系に縮合していてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールはそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＯＲ５）−、−（Ｃ＝ＣＲ３）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール環系はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択された１から３個の基で置換されていてもよく、
Ｙ１はＷと、Ｙ２はＷと、Ｙ１はＸと、Ｙ２はＸと、ＸはＷと、またはＬはＹと一緒に、−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルを形成することができ、前記−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは別のＷと、Ｘは別のＸと、Ｌ１は別のＬ１と、またはＬ２は別のＬ２と一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールを形成することができ、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１１）ビシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１１）ビシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル）、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、アミノ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４は同じ窒素原子に結合しているとき、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５＝Ｎ−ＯＲ１０、−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルケニル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＯＲ１０、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９は同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になり、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールを形成することができ、前述の−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、および−ＳＯ２（Ｒ１５）２からなる群から選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＯＲ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｎ（Ｒ１６）２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、
Ｒ１４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２からなる群から選択された置換基であり、
Ｒ１５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよく、
２個のＲ１５基は同じ窒素原子に結合しているとき、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ１６＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＲ１６＝Ｎ−ＯＲ１６、−ＣＲ１６＝Ｎ−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＲ１６、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、−ＳＲ１６、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ１６は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基であり、
２個のＲ１６基は同じ窒素原子に結合しているとき、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルを形成することができ、
ｍは、１から４の整数であり、
ｐは、１から４の整数である。
【００１８】
本発明はまた、式ＩＩの化合物に関し、
【００１９】
【化４】
2009520807.tif 000006
式中、Ａｒは、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択された少なくとも１つの飽和、不飽和、または芳香環に縮合した少なくとも１つの架橋環を含む縮合二環式環系であり、Ａｒは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から５個の置換基で置換されていてもよく、
前記架橋環または前記飽和、不飽和、もしくは芳香環の１つまたは複数の隣接する炭素またはヘテロ原子は、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択された環系に縮合していてもよく、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール環系は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｋ、Ｍ、およびＱは、上に定義されたとおりであり、
Ｒ１からＲ１６は、上に定義されたとおりであり、
Ｚ１およびＺ２は、上に定義されたとおりであり、
Ｙ１およびＹ２は、上に定義されたとおりであり、
Ｌ１およびＬ２は、上に定義されたとおりであり、
ｑは、上に定義されたとおりであり、
Ｘは、上に定義されたとおりであり、
Ｗは、上に定義されたとおりであり、
ｍは、上に定義されたとおりであり、
ｎは、上に定義されたとおりであり、
ｐは、上に定義されたとおりである。
【００２０】
別段の記載のないかぎり、式ＩおよびＩＩの化合物は、以下まとめて「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００２１】
一実施形態において、ＭはＮである。
【００２２】
他の実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）である。
【００２３】
他の実施形態において、少なくとも１つの架橋環は、２．１．１、２．２．１、２．２．２、３．２．１、３．２．２、および３．３．２環系からなる群から選択される。
【００２４】
他の実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）であり、Ｄは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるＤ置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
他の実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）であり、Ｄは、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールであるＤ置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
他の実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）であり、Ｄは、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され、前記−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６であるＤ置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
他の実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）であり、Ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるＤ置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
他の実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）であり、Ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、および−ＣＮからなる群から選択される。
【００２９】
他の実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）であり、Ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３０】
好ましい実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）であり、Ｄは、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００３１】
他の好ましい実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）であり、Ｄは、１から３個のハロゲン置換基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３２】
より好ましい実施形態において、ＱはＣ（Ｄ）であり、Ｄは−ＣＦ３である。
【００３３】
他の実施形態において、ＫはＣ（Ｒ１）である。
【００３４】
他の実施形態において、ＫはＣ（Ｒ１）であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、および下式からなる群から選択される。
【００３５】
【化５】
2009520807.tif 000007
【００３６】
他の実施形態において、ＫはＣ（Ｒ１）であり、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３７】
他の実施形態において、ＫはＣ（Ｒ１）であり、Ｒ１は、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。
【００３８】
他の実施形態において、ＫはＣ（Ｒ１）であり、Ｒ１は、下式である。
【００３９】
【化６】
2009520807.tif 000008
【００４０】
他の実施形態において、ＫはＣ（Ｒ１）であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、および−ＣＮからなる群から選択される。
【００４１】
他の実施形態において、ＫはＣ（Ｒ１）であり、Ｒ１は水素である。
【００４２】
他の実施形態において、ＭはＮであり、ＫはＣ（Ｈ）であり、ＫはＣ（Ｈ）である。
【００４３】
他の実施形態において、ＭはＮであり、ＫはＣ（Ｈ）であり、ＱはＣ（ＣＦ３）であり、ＫはＣ（Ｈ）である。
【００４４】
他の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、および下式からなる群から選択される。
【００４５】
【化７】
2009520807.tif 000009
【００４６】
他の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよい。
【００４７】
他の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。
【００４８】
他の実施形態において、Ｒ２は下式である。
【００４９】
【化８】
2009520807.tif 000010
【００５０】
より好ましい実施形態において、Ｒ２は下式である。
【００５１】
【化９】
2009520807.tif 000011
【００５２】
他の好ましい実施形態において、Ｒ２は下式であり、
【００５３】
【化１０】
2009520807.tif 000012
ＲＥは水素であり、ｎは０である。
【００５４】
他の好ましい実施形態において、Ｒ２は下式であり、
【００５５】
【化１１】
2009520807.tif 000013
ＲＥは水素であり、ｎは０であり、ＲＨは−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００５６】
他の好ましい実施形態において、Ｒ２は下式であり、
【００５７】
【化１２】
2009520807.tif 000014
ＲＥは水素であり、ｎは０であり、ＲＨは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルからなる群から選択される。
【００５８】
他の実施形態において、Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００５９】
他の実施形態において、Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである。
【００６０】
他の実施形態において、Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルからなる群から選択される。
【００６１】
他の実施形態において、Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニルである。
【００６２】
他の実施形態において、Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、およびシクロデセニルからなる群から選択される。
【００６３】
他の実施形態において、Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリルである。
【００６４】
他の実施形態において、Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルである。
【００６５】
他の実施形態において、Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールである。
【００６６】
他の実施形態において、Ａは、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、フリル、チエニル、ピロロ、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾイミダゾール、およびピリドピリミジンからなる群から選択され、前記オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、フリル、チエニル、ピロロ、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾイミダゾール、およびピリドピリミジン基はそれぞれ、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＯＲ５）−、−（Ｃ＝ＣＲ３）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から独立して選択された１から３個の要素で中断されていてもよい。
【００６７】
好ましい実施形態において、Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＲ３＝Ｎ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルからなる群から選択される。
【００６８】
より好ましい実施形態において、Ａは、フェニルである。
【００６９】
一実施形態において、Ｚ１およびＺ２は−ＣＲ７−である。
【００７０】
他の実施形態において、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ−ＣＨ−である。
【００７１】
他の実施形態において、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して−ＣＲ８Ｒ９−である。
【００７２】
好ましい実施形態において、ｑは０である。
【００７３】
他の好ましい実施形態において、ＸおよびＷは、同じであるかまたは異なり、−ＣＲ８Ｒ９−および−ＮＲ１２−からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００７４】
他の実施形態において、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３−からなる群から選択される。
【００７５】
他の実施形態において、Ｘは−ＣＲ８Ｒ９−である。
【００７６】
他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７７】
他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝ＮＲ３）−である。
【００７８】
他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
【００７９】
他の実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２−である。
【００８０】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２−であり、ｍは１である。
【００８１】
他の実施形態において、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５である。
【００８２】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２であり、ｍは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８３】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２であり、ｍは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８４】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２であり、ｍは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８５】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２であり、ｍは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６からなる群から独立して選択された１から３個の部分で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８６】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２であり、ｍは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、−Ｎ（Ｒ１６）２で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８７】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２であり、ｍは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８８】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２であり、ｍは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、−ＳＯ２Ｒ１６で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８９】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２であり、ｍは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９０】
他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＮＲ１２であり、ｍは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９１】
他の実施形態において、Ｗは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３−からなる群から選択される。
【００９２】
他の実施形態において、Ｗは−ＣＲ８Ｒ９−である。
【００９３】
他の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９４】
他の実施形態において、Ｗは−Ｃ＝ＮＲ３である。
【００９５】
他の実施形態において、Ｗは−Ｏ−である。
【００９６】
好ましい実施形態、他の実施形態において、Ｗは−ＮＲ１２−である。
【００９７】
最も好ましい実施形態において、Ｗは−ＣＲ８Ｒ９−であり、ｐは２である。
【００９８】
他の実施形態において、Ｗは−ＣＨ２−であり、ｐは２である。
【００９９】
他の好ましい実施形態において、Ａｒは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１００】
他の実施形態において、Ａｒは、
【０１０１】
【化１３】
2009520807.tif 000015
からなる群から選択される。
【０１０２】
他の実施形態において、Ａｒは、
【０１０３】
【化１４】
2009520807.tif 000016
からなる群から選択される。
【０１０４】
他の実施形態において、Ａｒは、
【０１０５】
【化１５】
2009520807.tif 000017
からなる群から選択される。
【０１０６】
他の実施形態において、Ａｒは、
【０１０７】
【化１６】
2009520807.tif 000018
からなる群から選択される。
【０１０８】
他の好ましい実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ−ＣＲ７−である。
【０１０９】
さらに他の好ましい実施形態において、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ−ＣＲ７−であり、Ｒ７はそれぞれ、同じであるかまたは異なり、Ｒ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、本出願の実施例の項に記載の化合物１から４９０からなる群から選択された化合物に関する。
【０１１１】
好ましい実施形態において、化合物は、
Ｎ−（３−｛［２−（１２，１２−ジオキソ−１２λ６−チア−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（１０−メタンスルホニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（９−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（９−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
および前述の化合物それぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【０１１２】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（９−アセチル−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロペンチル｝−アセトアミド、
（＋／−）−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸イソプロピルアミド、
［（１Ｓ，４Ｒ）−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−シクロプロピル−メタノン、
Ｎ−｛２−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
１−［６−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
（＋／−）−１−［−６−（４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
（＋／−）−１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
（＋／−）−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（９−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
（＋／−）−１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メチルアミノ−エタノン、
シクロプロピル−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−メタノン、
１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メトキシ−エタノン、
（＋／−）−Ｎ２−（９−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
（＋／−）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（９−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
（＋／−）−酢酸２−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチルエステル、
２−メチル−１−［−６−（４−プロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−プロパン−１−オン、
（＋／−）−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸イソプロピルアミド、
（＋／−）−１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
２−ヒドロキシ−１−［−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［−６−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メチルアミノ−エタノン、
１−［−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メチルアミノ−エタノン、
１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メチルアミノ−エタノン、
（＋／−）−２−アミノ−１−［−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
２−フルオロ−１−｛６−［４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル｝−エタノン、
Ｎ−｛２−［−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−ヒドロキシ−１−［−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
Ｎ−｛２−［６−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド、
２−アミノ−１−［−６−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
２−アミノ−１−［−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
（＋／−）−２−ヒドロキシ−１−［−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
２−フルオロ−１−［６−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
６−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−フルオロ−１−｛６−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル｝−エタノン、
６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−アミノ−１−［−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メトキシ−エタノン、
１−［−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メトキシ−エタノン、
（＋／−）−１−｛６−［４−（１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル｝−エタノン、
６−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸イソプロピルアミド、
６−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸イソプロピルアミド、
（＋／−）−１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−｛６−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル｝−エタノン、
１−［６−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
２−メチル−１−［６−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−プロパン−１−オン、
６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸メチルエステル、
２−メトキシ−１−［６−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
２−メトキシ−１−｛６−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル｝−エタノン、
および前述の化合物それぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【０１１３】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン、
２−アミノ−１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（５−クロロ−４−シクロブチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
Ｎ−｛２−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド、
６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸エチル−アミド、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メトキシ−エタノン、
［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−シクロプロピル−メタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
（＋／−）−１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン
１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン
１−［６−（４−エチルアミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン
１−［６−（４−エチルアミノ−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−｛６−［５−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル｝−エタノン、
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
Ｎ−｛２−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド、
［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−酢酸メチルエステル、
６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノン、
［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−シクロプロピル−メタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メトキシ−エタノン、
６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸イソプロピル−アミド、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メチルアミノ−エタノン、
１−［６−（５−クロロ−４−シクロブチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−［（１Ｒ，４Ｓ）−９−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
１−［６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−メトキシ−エタノン、
（＋／−）−１−｛６−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル｝−エタノン、
（＋／−）−２−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
および前述の化合物それぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【０１１４】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が通常自然界に見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、式１および２に記載の化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み入れることのできる同位体の例には、これに限定されるものではないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、たとえば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易性および検出能のため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することによって、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の低減などの、より高い代謝安定性に起因するある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがってある状況では好ましい可能性がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって、以下のスキームおよび／または実施例および調製に開示される手順を行うことにより一般に調製できる。
【０１１５】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。前に述べた本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわちこれに限定されるものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）］などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【０１１６】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。本質的に酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として用いることのできる塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、これに限定されるものではないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）など、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび他の薬学的に許容できる有機アミンの塩基塩が含まれる。
【０１１７】
本明細書では、「薬学的に許容できる塩」という語句は、別段の指示のないかぎり、本発明の化合物に存在することのできる酸性または塩基性基の塩を含む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために用いることができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）］などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上述の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【０１１８】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換できる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（たとえば、２、３、または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、通例３文字の記号で示される２０種の天然アミノ酸が含まれ、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、カルボナート、カルバマート、アミド、およびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して本発明の化合物の上記置換基に共有結合している化合物も含まれる。
【０１１９】
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物を包含する。本発明の化合物は、精製または保存に有用であり、患者に投与する前に除去できる、ある種の保護基を用いて調製できることも、当業者は理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、ならびに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
【０１２０】
本発明の化合物には、本発明の化合物のすべての立体異性体（たとえば、シスおよびトランス異性体）、およびすべての光学異性体（たとえば、Ｒ体およびＳ体エナンチオマー）、ならびにそのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および他の混合物が含まれる。
【０１２１】
本発明の化合物、塩、およびプロドラッグは、いくつかの互変異性型で存在することができ、これにはエノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物が含まれる。そのような互変異性型はすべて本発明の範囲に含まれる。互変異性体は、溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が主である。１つの互変異性体が記載されていても、本発明は、本化合物のすべての互変異性体を含む。
【０１２２】
本発明はまた、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離できる本発明の化合物を指す。
【０１２３】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有することができる。そのような結合が存在するとき、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置として、ならびにそれらの混合物として存在する。
【０１２４】
「適切な置換基」は、化学的および薬学的に許容できる官能基、すなわち本発明の化合物の生物活性を打ち消さない部分を意味することが意図される。そのような適切な置換基は、当業者によって慣例的に選択されることができる。適切な置換基の例示的な例には、これに限定されるものではないが、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などが含まれる。多くの置換基を追加の置換基で置換できることを当業者は理解するであろう。適切な置換基のさらなる例には、上に定義したＲ１からＲ１２を含む、本発明の化合物の定義に列挙されたものが含まれる。
【０１２５】
「中断される」という用語は、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ３）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ３Ｒ４）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ＝ＣＲ３Ｒ４）−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４））−、−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ３−からなる群から選択された要素が、たとえば非環系または環系に挿入されている化合物を指す。たとえば、置換基が、アゼチジン基
【０１２６】
【化１７】
2009520807.tif 000019
などの複素環基である場合、
アゼチジン基の２つの環原子が−Ｃ（Ｏ）−基で中断されるように、その環は、たとえば−Ｃ（Ｏ）−で中断され、ピロリジノン基を形成することができる。
【０１２７】
【化１８】
2009520807.tif 000020
本発明の化合物は、そのような置換または中断を３個まで有することができる。
【０１２８】
本明細書では、「アルキル」という用語は、本明細書に記載される他の基（たとえば、アルコキシ）のアルキル部分と同様に、直鎖または分枝鎖であることができ（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上に定義された１から３個の適切な置換基で置換されていてもよい。本明細書では、「前記アルキルそれぞれ」という語句は、アルコキシ、アルケニル、またはアルキルアミノなどの基内の先行する任意のアルキル部分を指す。好ましいアルキルには（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが含まれ、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、最も好ましくはメチルおよびエチルである。
【０１２９】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨード、またはフッ化物、塩化物、臭化物、もしくはヨウ化物を含む。
【０１３０】
本明細書では、「アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和基を意味し、これに限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上に定義された１から３個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１３１】
本明細書では、「アルキニル」という用語は、１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖基を意味し、これに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上に定義された１から３個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１３２】
「過フッ素化」という用語は、４個以上のフッ素基を含有する化合物を指す。
【０１３３】
本明細書では、「カルボニル」または「Ｃ（Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはアルコキシカルボニルなどの語句で用いられる）という用語は、＞Ｃ＝Ｏ部分とアルキルまたはアミノ基（すなわち、アミド基）などの第２の部分との結合を指す。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバマート基を指す。カルボニル基はまた、本明細書においてＣ（Ｏ）と等しく定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドなどの基を指す。
【０１３４】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、単環式炭素環（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）を指し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上に定義された１から３個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１３５】
本明細書では、「シクロアルケニル」という用語は、さらに１または２個の二重結合を含有する、上に定義されたシクロアルキルを指す。
【０１３６】
本明細書では、「ビシクロアルキル」という用語は、第２の炭素環に架橋している、上に定義されたシクロアルキルを指す（たとえば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）。
【０１３７】
本明細書では、「ビシクロアルケニル」という用語は、さらに１または２個の二重結合を含有する、上に定義されたビシクロアルキルを指す。
【０１３８】
本明細書では、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族基を意味し、上に定義された１から３個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１３９】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、通常は環にＯ、Ｓ、およびＮから選択された１つのヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基を指す。前記ヘテロ原子に加えて、芳香族基は、環に４個までのＮ原子を有してもよい。たとえば、ヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（たとえば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（たとえば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（たとえば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル、（たとえば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが含まれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上に定義された１から３個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１４０】
本明細書では、ヘテロ原子という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、またはＮＲ（式中、ｎは０から２の整数であり、Ｒは置換基である）から選択された原子または基を指す。
【０１４１】
本明細書では、「複素環」という用語は、１から９個の炭素原子および１から４個のヘテロ原子を含有する環式基を指す。そのような環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが含まれる。前記単環式飽和または部分飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどが含まれ、１または２個の二重結合を含有してもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上に定義された１から３個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１４２】
本明細書では、「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素環原子が少なくとも１つのヘテロ原子で置き換えられている、上に定義されたビシクロアルキルを指す（たとえば、トロパン）。
【０１４３】
本明細書では、「ヘテロビシクロアルケニル」という用語は、さらに１または２個の二重結合を含有する、上に定義されたヘテロビシクロアルキルを指す。
【０１４４】
本明細書では、窒素ヘテロ原子は、Ｎ＝、＞Ｎ、および−ＮＨを指し、ここで−Ｎ＝は、窒素二重結合を指し、＞Ｎは、２個の結合連結を含有する窒素を指し、−Ｎは、１つの結合を含有する窒素を指す。
【０１４５】
本明細書では、「実施形態」は、化合物または使用を個別の下位種に分ける特定の分類を指す。そのような下位種は、特定のＲ１またはＲ３基などの、１つの特定の置換基によって認識できる可能性がある。他の下位種は、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるすべての化合物のように、種々の置換基の組合せによって認識できる。
【０１４６】
「過フッ素化」または「ペルフルオロ」という用語は、４個以上のフッ素基を有する化合物を指す。
【０１４７】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法に関する。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、式１の化合物を製造する方法であって、下式の化合物を、
【０１４９】
【化１９】
2009520807.tif 000021
下式の化合物と反応させて、
【０１５０】
【化２０】
2009520807.tif 000022
本発明の化合物を提供することを含む方法に関する（式中、Ｒ１７は、定義されたＲ１２および保護基からなる群から選択される）。
【０１５１】
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法であって、下式の化合物を、
【０１５２】
【化２１】
2009520807.tif 000023
下式の化合物と反応させて、
【０１５３】
【化２２】
2009520807.tif 000024
本発明の化合物を提供することを含む方法に関する（式中、Ｒ１７は、上に定義されたとおりである）。
【０１５４】
本発明によって本発明の化合物を調製するとき、この目的のために最良の特徴の組合せを提供する中間体化合物の形態を、当業者は慣例的に選択することができる。そのような特徴には、その中間体形態の融点、溶解度、処理性、および収率、ならびにその結果として生じる単離によって生成物を精製することのできる容易性が含まれる。
【０１５５】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するために有用である中間体化合物を製造する方法に関する。
【０１５６】
上述のとおり、本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。適切な酸付加塩の非限定的な例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が含まれる。
【０１５７】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基塩の非限定的な例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれる。
【０１５８】
酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）を形成することもでき、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩である。
【０１５９】
適切な塩に関する概説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造する方法は、当業者に知られている。
【０１６０】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することもできる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物の水和物および溶媒和物に関する。
【０１６１】
本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体を記載するために用いられる。
【０１６２】
前記溶媒が水であるとき、「水和物」という用語が用いられる。有機水和物に関して現在許容されている分類体系は、隔離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものである。Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、有機分子の介在によって、水分子が互いの直接的接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子は格子チャネルにあり、そこで他の水分子と隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【０１６３】
溶媒または水が強く結合しているとき、複合体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒または水が弱く結合しているとき、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、水／溶媒含量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が標準となる。
【０１６４】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体ほとんどまたはまったく薬理活性を持たない可能性のある本発明の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。
【０１６５】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、たとえばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることによって生成できる。
【０１６６】
本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的な例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されている化合物、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、たとえば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換されている化合物、および
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、式中、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、たとえば、場合によって本発明の化合物のアミノ官能基の１つまたは両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルで置換されている化合物。
【０１６７】
上述の例および他のプロドラッグ型の例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献に見出すことができる。
【０１６８】
さらに、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。
【０１６９】
本発明の化合物の代謝産物、すなわち薬物の投与によってｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も、本発明の範囲に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（たとえば、−ＣＨ３−＞−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（たとえば、−ＯＲ７−＞−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（たとえば、−ＮＲ３Ｒ４−＞−ＮＨＲ３または−ＮＨＲ４）、
（ｉｖ）本発明の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（たとえば、−ＮＨＲ３−＞−ＮＨ２）、
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（たとえば、−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（たとえば、−ＣＯＮＨ２−＞−ＣＯＯＨ）。
【０１７０】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在できる。本発明の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁によって相互交換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。これは、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本発明の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果として、単一の化合物が複数の型の異性を示す可能性がある。
【０１７１】
複数の型の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物が本発明の範囲に含まれる。さらに、対イオンが光学活性であるか（たとえばｄ−乳酸塩またはｌ−リシン）、またはラセミ体である（たとえばｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニン）酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【０１７２】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている通常の技法、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０１７３】
個々のエナンチオマーを調製／単離するための通常の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【０１７４】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、たとえばアルコール、または本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオマーの１つまたは両方を、対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【０１７５】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、０から５０容量％のイソプロパノールなどのアルコール溶媒、典型的には２から２０％、および０から５容量％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、不斉樹脂でエナンチオマー的に富んだ形態で得ることができる。溶出液の濃縮によって富化混合物を得る。
【０１７６】
任意のラセミ体が結晶化するとき、２種の異なる型の結晶が可能である。第１の型は、両方のエナンチオマーを等モル量で含有する１つの均質な結晶の形態が生成される上述のラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２の型は、それぞれ単一のエナンチオマーを含む２種の結晶形態が等モル量で生成されるラセミ混合物または集合体である。
【０１７７】
ラセミ混合物に存在する両方の結晶形態は同じ物理的特性を有するが、真のラセミ体と比べて異なる物理的特性を有する可能性がある。ラセミ混合物は、当業者に知られている通常の技法で分離することができ、たとえば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【０１７８】
本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、異常細胞増殖の治療に有効である、ある量の本発明の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１７９】
他の実施形態において、異常細胞増殖は癌である。
【０１８０】
他の実施形態において、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の１種もしくは複数の癌の組合せからなる群から選択される。
【０１８１】
本発明はまた、哺乳動物において癌固形腫瘍を治療する方法に関する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における癌固形腫瘍の治療であって、前記癌固形腫瘍の治療に有効である、ある量の本発明の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む治療に関する。
【０１８２】
他の実施形態において、癌固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、精巣、および膀胱である。
【０１８３】
他の実施形態において、本発明は、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択された抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖の治療に有効である、ある量の本発明の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１８４】
さらに他の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【０１８５】
他の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物における異常細胞増殖の治療に有用な医薬組成物に関する。
【０１８６】
本発明の特定の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）において低骨量を示す状態を治療または予防する方法であって、低骨量を示す状態を治療する量の本発明の化合物または前記本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。
【０１８７】
本発明は特に、低骨量を示す状態が、骨粗鬆症、脆弱（ｆｒａｉｌｔｙ）、骨粗鬆症性骨折、骨欠損、小児特発性骨喪失、歯槽骨喪失、下顎骨喪失、骨折、骨切断、歯周炎、または人工装具内方成長であるそのような方法を対象とする。
【０１８８】
本発明の特定の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）において骨粗鬆症を治療する方法であって、骨粗鬆症を治療する量の本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。
【０１８９】
本発明の他の態様は、哺乳動物において骨折または骨粗鬆症性骨折を治療する方法であって、骨折を治療するまたは骨粗鬆症性骨折を治療する量の本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。
【０１９０】
「骨粗鬆症」という用語には、老年性、閉経後、および若年性骨粗鬆症などの原発性骨粗鬆症、ならびに甲状腺機能亢進症またはクッシング症候群（コルチコステロイド使用による）、末端肥大症、性機能低下症、骨形成不全症、および低ホスファターゼ血症による骨粗鬆症などの続発性骨粗鬆症が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９１】
本発明の化合物は、以下の一般的な方法、および実験の項に詳細に記載する方法によって調製できる。
【０１９２】
２，４−ジアミノピリミジンの合成
本発明の２，４−ジアミノピリミジンを製造するための２つの非限定的な方法をスキーム１および２に示す。スキーム１は、Ｄがトリフルオロメチル基以外の基である２，４−ジアミノピリミジンを調製する方法を示す。
【０１９３】
【化２３】
2009520807.tif 000025
【０１９４】
スキーム２は、Ｃ−５ピリミジン位がトリフルオロメチル基で置換されている２，４−ジアミノ−５−トリフルオロメチルピリミジンを調製する方法を示す。
【０１９５】
【化２４】
2009520807.tif 000026
式中、前記「Ｒ１７」は、上に定義されたＲ１２基または保護基のいずれかであることができる。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されているとおり、ｔ−ブトキシカルボニル−（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル−（ＣＢＺ）、トリフルオロアセトアミド−（ＴＦＡ）、またはベンジル（Ｂｎ）などの非限定的な保護基の例を、保護基として用いることができる。露出した非保護原子がさらに官能化され得るように合成手順内の適切な時期に保護基を除去して、スキーム３に示す化合物（Ｒ１７は、上に定義されたＲ１２基、またはさらに修飾されてＲ１２を提供することのできる他の基であることができる）を調製することができる。
【０１９６】
【化２５】
2009520807.tif 000027
【０１９７】
一般式Ａ、Ｂ、およびＣの化合物は、市販され入手可能であるか、または既知の方法で調製できる（たとえば、ＷＯ２００４０５６７８６、ＷＯ２００４０５６８０７；ＷＯ２００５０２３７８０；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、４１（２２）、（２００２）；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、４３（３３）、４３６４〜４３６６（２００４）；Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、３１４（１）、２６〜３４（１９８１）；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ、５９（１２）、３９８８〜９０（１９８６）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３３（６）、２３１３〜２２（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、５、１４３（１９６６）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３１（２）、４３３〜４４（１９８８）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４９（２１）、４０２５〜９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６７（２３）、８０４３（２００２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５５（２）、４０５〜６（１９９０）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６０（２１）、６９０４〜１１（１９９５）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１０９（１８）、５３９３〜４０３（１９８７）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１２５（４９）、１５１９１〜１５１９９（２００３）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２〜１９９９）、（１５）、１６４７〜５４（１９７６）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２〜１９９９）、（８）、２０１３〜１６（１９７９）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １、１９８１、１８４６；Ｍａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ、Ｔｅｘｔ  Ｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１２８（３）、２７１〜２８０（１９９７）；Ｎｅｗ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２９（１）、４２〜５６（２００５）；Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１（２１）、３７８７〜３７９８（２００３）；Ｓｙｎｌｅｔｔ、（１）、５８〜６０（１９９８）；Ｓｙｎｌｅｔｔ、（７）、１１０３〜１１０５（１９９９）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１１）、１７５５〜１７５８（２００４）；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２０（��２）、１８７７〜８４（１９９０）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６０（１６）、３６１１（２００４）；米国特許第４７６１４１３号；米国特許第６６０５６１０号；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、９１（２４）、６７７５〜８（１９６９）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、９１（５）、１１７０〜５（１９６９）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、８８（１８）、４２８９〜９０（１９６６）；および前述の参考文献で言及された参考文献参照）。
【０１９８】
スキーム１〜３に示したこれらの化合物は、以下に記載する式Ｃの化合物では他の類似の環系、ならびにより大きな環および小さな環の両方の調製にも有用である。
［２．２．１］環系
【０１９９】
【化２６】
2009520807.tif 000028
Ｘが（ＣＨ２）である場合：１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン
Ｘが酸素である場合：１１−オキサ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６，９−テトラエン
ＸがＮ−Ｈである場合：１，４−ジヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン
Ｘが硫黄である場合：１１−チア−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６，９−テトラエン
［２．２．２］環系
【０２００】
【化２７】
2009520807.tif 000029
ＸとＡの両方がＣＨ２である場合：トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６，９−テトラエン
ＸがＮ−Ｂｏｃであり、ＡがＣＨ２である場合：９−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６，１１−テトラエン−９−カルボン酸メチルエステル
ＸがＮであり、ＡがＣ＝Ｏである場合：９−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６，１１−テトラエン−１０−オン
【０２０１】
上述のとおり、一般式Ｃの化合物は、スキーム４に示す一般的な手順に従って既知の方法で調製することができる。既知の化学および文献に記載の化学に基づいて、有機化学分野の技術者は、一般構造式Ｃの任意の化合物を調製することができる。
【０２０２】
【化２８】
2009520807.tif 000030
【０２０３】
上記の手順から中間体を得て、以下の反応手順（スキーム５）を適用して、異なって官能化された所望のアミンを生成することができる。
【０２０４】
【化２９】
2009520807.tif 000031
【０２０５】
あるいは、アリール環を予め官能化し、シクロ付加手順に組み入れて、スキーム６に示すように一般式Ｃの化合物を調製することができる。
【０２０６】
【化３０】
2009520807.tif 000032
式中、Ａは、たとえば−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＯ２−Ｒ５）−、または−Ｎ（（Ｃ（Ｏ）Ｒ１２）−であり、Ｘは、たとえば−Ｎ（ＣＯ２−Ｒ５）−（たとえば、−Ｎ−Ｂｏｃ）、−Ｎ（（Ｃ（Ｏ）Ｒ１２）−、−Ｎ（ＴＦＡ）−、または−Ｏ−である。式Ｄの化合物および他の試薬は、市販され入手可能であるか、または既知の方法で調製することができる（上に挙げた参考文献参照）。
【０２０７】
あるいは、以下の反応スキーム（スキーム７ａおよび７ｂ）を用いて、一般式Ｃの化合物を調製できる（上に挙げた参考文献参照）。
【０２０８】
【化３１】
2009520807.tif 000033
【０２０９】
【化３２】
2009520807.tif 000034
ここで「オレフィン」は、二重結合または三重結合のいずれかを含有する基として定義され、Ｒ１７は、上で定義されたとおりである。オレフィン上の基の数は、用いるジエノフィルに応じて１から４まで変化することができる。有用なエチレンオレフィンの非限定的な例は、非環状非官能化オレフィン、環状官能化オレフィン、環状非官能化オレフィン、および環状官能化オレフィンである。有用なアセチレンオレフィンの非限定的な例には、置換アセチレン、および非置換アセチレンが含まれる。
【０２１０】
一般式Ｃの化合物は、スキーム８に示すとおり、既知の方法で（上に挙げた参考文献参照）、複素環から開始して環拡大によっても調製できる。
【０２１１】
【化３３】
2009520807.tif 000035
式中、Ｘ＝Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＴＦＡ、または酸素、“Ｙ”＝Ｎａ２ＳまたはＨ２Ｎ−ベンジル、Ｙ＝硫黄またはＮ−Ｒ、Ｌｇ＝脱離基（メシラート、トシラートなど）、Ｏ＝酸素、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィンである。
【０２１２】
あるいは、一般式Ｃの化合物は、スキーム８に示すとおり、既知の方法による環拡大によって、ヘテロアルカンから開始して既知の方法（上に挙げた参考文献参照）で調製できる。
【０２１３】
【化３４】
2009520807.tif 000036
式中、Ｘ＝Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＣＯ２Ｒ、またはＮ−ＴＦＡ、Ａ＝ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＮ−ＣＯ２Ｒ、“Ｙ”＝Ｎａ２ＳまたはＨ２Ｎ−ベンジル、Ｙ＝硫黄またはＮ−Ｒ、Ｌｇ＝脱離基（メシラート、トシラートなど）、Ｏ＝酸素、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィンである。
【０２１４】
オレフィンを官能化する非限定的な方法には、２−３双極子シクロ付加反応、アジリジン化、シクロプロパン化、脱炭酸反応、ディークマン縮合、ディールスアルダー反応、エン反応、エポキシ化、ファボルスキー反応、フリーデルクラフツ反応、ハロゲン化、ヘック反応（追加の炭素官能基を付加）、ヘテロ−エン反応、ヒドリド還元（たとえば、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド）、オレフィンのヒドロホウ素化（ヒドロキシ基の導入）、マイケル反応、オレフィンメタセシス、シスジオールを導入するオレフィンのオスミル化（ｏｓｍｙｌａｔｉｏｎ）、導入したヒドロキシ基のケトンへの酸化、およびケトンのアミンによる還元的アミノ化が含まれる。オレフィン性基を官能化する一般的な方法は、スキーム１０（ＦＧは官能基）に示され、たとえば上に挙げた参考文献に記載されている。
【０２１５】
【化３５】
2009520807.tif 000037
【０２１６】
あるいは、本発明の化合物（Ｌ１＝原子リンカーであり、Ｌ２＝結合であるか、またはＬ１＝結合であり、Ｌ２＝原子リンカーである）は、スキーム１１または１２に示すとおり、一般式Ｃの化合物を形成し、続いて適切な５−置換−２，４−ジアミノピリミジンと反応させることによって調製できる。
【０２１７】
【化３６】
2009520807.tif 000038
式中、Ｘは、上に定義されたとおり、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、または−ＣＲ８Ｒ９−であることができる。
【０２１８】
【化３７】
2009520807.tif 000039
式中、Ｘは、上に定義されたとおり、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ−Ｒ１２−、または−ＣＲ８Ｒ９−であることができる。
【０２１９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
上述のとおり、本発明の化合物は、たとえば、ＦＡＫ、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＨｇＫ、およびＰｙｋなどの非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤として有用である。これらの非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ活性を求める方法を以下に記載する。
【０２２０】
ＦＡＫのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、以下の手順で求めることができる。より詳細には、以下のアッセイは、本発明の化合物が触媒構築物ＦＡＫ（４１０−６８９）のチロシンキナーゼ活性を阻害するかどうかを判定する方法を提供する。このアッセイは、ＥＬＩＳＡをベースにしたフォーマットであり、ＦＡＫ（４１０−６８９）によるｐｏｌｙ−ｇｌｕ−ｔｙｒリン酸化の阻害を測定する。
【０２２１】
このアッセイプロトコルは３つの部分を有する。
Ｉ．Ｈｉｓ−ＦＡＫ（４１０−６８９）の精製および開裂
ＩＩ．ＦＡＫ４１０−６８９（別名ＦＡＫｃｄ）活性化
ＩＩＩ．ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ
【０２２２】
材料
−Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）
−ＸＫ−１６カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）
−３００ｍＭ  イミダゾール
−Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＨｉＬｏａｄ  １６／６０  分取グレードカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．）
−抗体：抗ホスホチロシンＨＲＰ−コンジュゲート  Ｐｙ２０（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｌａｂｓ）
−ＦＡＫｃｄ：内部で精製および活性化
−ＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ＃ＣＬ０７）
−ＢＳＡ：Ｓｉｇｍａ＃Ａ３２９４
−Ｔｗｅｅｎ−２０：Ｓｉｇｍａ＃Ｐ１３７９
−ＤＭＳＯ：Ｓｉｇｍａ＃Ｄ−５８７９
−Ｄ−ＰＢＳ：Ｇｉｂｃｏ＃１４１９０−０３７
【０２２３】
精製用試薬
−緩衝液Ａ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０
５００ｍＭ  ＮａＣｌ
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＴＭプロテアーゼインヒビターカクテル錠（Ｒｏｃｈｅ）
−緩衝液Ｂ：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０
４００ｍＭ  ＮａＣｌ
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ
−緩衝液Ｃ：１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５
２００ｍＭ  硫酸アンモニウム
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ
【０２２４】
活性化試薬
−ＦＡＫ（４１０−６８９）：１５０ｕｌ／管で３管の凍結アリコート、計４５０ｕｌ、１．４８ｍｇ／ｍｌ（６６０ｕｇ）
−Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（２４９−５２４）：１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ（ＮＨ４）２ＳＯ４中に〜０．７４ｍｇ／ｍｌストック
−Ｓｒｃ反応緩衝液（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）：
１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．２
１２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２
２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２
２ｍＭ  ＥＤＴＡ
２５０ｕＭ  Ｎａ３ＶＯ４
２ｍＭ  ＤＴＴ
−Ｍｎ２＋／ＡＴＰカクテル（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）
７５ｍＭ  ＭｎＣｌ２
５００ｕＭ  ＡＴＰ
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２
１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４
２５ｍＭ  グリセリンリン酸
５ｍＭ  ＥＧＴＡ
１ｍＭ  ＤＴＴ
−ＡＴＰ：１５０ｍＭストック
−ＭｇＣｌ２：１Ｍストック
−ＤＴＴ：１Ｍストック
【０２２５】
ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ試薬
−リン酸化緩衝液
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ
４８ｍＭ  ＭｇＣｌ２
−洗浄緩衝液：ＴＢＳ＋０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０
−ブロッキング緩衝液：
Ｔｒｉｓ緩衝溶液
３％  ＢＳＡ
０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、濾過済み
−プレート被覆緩衝液
リン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ）中５０ｍｇ／ｍｌ  Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ０２７５
−ＡＴＰ：Ｈ２ＯまたはＨＥＰＥＳ、ｐＨ７中０．１Ｍ  ＡＴＰ
注：ＡＴＰアッセイ緩衝液：
ＰＢＳ中７５ｕＭのＡＴＰとして作製するため、反応容量１２０ｕｌ中８０ｕｌ＝最終ＡＴＰ濃度５０ｕＭ
【０２２６】
Ｉ．Ｈｉｓ−ＦＡＫｃｄ（４１０−６８９）の精製
１．過剰発現したＨｉｓ−ＦＡＫｃｄ４１０−６８９組換えタンパク質を含有するバキュロウイルス細胞ペースト１３０ｇを緩衝液Ａ  ３容量（４００ｍｌ）に再懸濁する。
２．マイクロフルイダイザーで、パス数１で細胞を溶解する。
３．Ｓｏｒｖａｌ  ＳＬＡ−１５００ローターにおいて１４０００ｒｐｍ、４℃で３５分間遠心分離することによって、細胞破片を除去する。
４．上清を清浄な管に移し、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）６．０ｍｌを添加する。
５．懸濁液を４℃で１時間、穏やかに振動しながらインキュベートする。
６．懸濁液をスイングバケットローターにおいて７００×ｇで遠心分離する。
７．上清を廃棄し、アガロースビーズを緩衝液Ａ  ２０．０ｍｌに再懸濁する。
８．ＦＰＬＣＴＭに接続したＸＫ−１６カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にビーズを移す。
９．アガロースビーズを５カラム容量の緩衝液Ａで洗浄し、３００ｍＭ  イミジゾール（Ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）を含有する緩衝液Ａのステップ勾配でカラムを溶出する。
１０．溶出画分の緩衝液を緩衝液Ｂに交換する。
１１．緩衝液交換の後、画分をプールし、トロンビンを１：３００（ｗ／ｗ）の比率で添加し、１３℃で一晩インキュベートして、Ｎ末端Ｈｉｓ−ｔａｇを除去する（Ｈｉｓ−ＦＡＫ４１０−６９８→ＦＡＫ４１０−６８９（別名ＦＡＫｃｄ））。
１２．緩衝液Ａで平衡させたＮｉ−ＮＴＡカラムに反応混合物を戻し、流出物を集める。
１３．流出物を１．７ｍｌに濃縮し、緩衝液Ｃで平衡させたＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＨｉＬｏａｄ  １６／６０  分取グレードカラムに直接充填する。所望のタンパク質は８５〜９５ｍｌで溶出する。
１４．ＦＡＫｃｄタンパク質をアリコートし、−８０℃で冷凍保存する。
【０２２７】
ＩＩ．ＦＡＫ活性化
１．１．４８ｍｇ／ｍｌ（６６０ｕｇ）のＦＡＫ（４１０−６８９）４５０ｕｌに以下を添加する。
０．０３７ｍｇ／ｍｌ（１ｕＭ）Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（２４９−５２４）  ３０ｕｌ
７．５ｍＭ  ＡＴＰ  ３０ｕｌ
２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２  １２ｕｌ
Ｍｎ２＋／ＡＴＰカクテル（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．）  １０ｕｌ
６．７ｍＭ  ＤＴＴ  ４ｕｌ
Ｓｒｃ反応緩衝液（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．）  ６０ｕｌ
２．反応物を室温で少なくとも３時間インキュベートする。
ｔ０時点でほぼすべてのＦＡＫ（４１０−６８９）が１重にリン酸化される。第２のリン酸化はゆっくりである。ｔ１２０（ｔ＝１２０分）時点で、１５０ｍＭ  ＡＴＰ  １０ｕｌを添加する。
Ｔ０＝（開始）９０％１重リン酸化ＦＡＫ（４１０−６８９）（１ＰＯ４）
Ｔ４３＝（４３分）６５％１重リン酸化（１ＰＯ４）、３５％２重リン酸化（２ＰＯ４）
Ｔ９０＝（９０分）４５％１ＰＯ４、５５％２ＰＯ４
Ｔ１５０＝１５％１ＰＯ４、８５％２ＰＯ４
Ｔ２１０＝＜１０％１ＰＯ４、＞９０％２ＰＯ４脱塩試料
３．脱塩試料のアリコート１８０ｕｌをＮｉＮＴＡスピンカラムに加え、スピンカラムでインキュベートする。
４．１０ｋｒｐｍ（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）で５分間回転させて、流出物（活性化ＦＡＫ（４１０−６８９））を単離して収集し、Ｈｉｓ−Ｓｒｃを除去する（カラムで捕捉）。
【０２２８】
ＩＩＩ．ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ
１．９６ウェルＮｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを１０ｕｇ／ウェルでｐｏｌｙ−ｇｌｕ−ｔｙｒ（ｐＧＴ）を用いて被覆する：ＰＢＳ中１０ｕｇ／ｍｌのｐＧＴを調製し、１００ｕｌ／ウェルをアリコートする。プレートを３７℃で一晩インキュベートし、上清を吸引し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、振り払って乾燥させた後、４℃で保存する。
２．１００％ＤＭＳＯ中２．５ｍＭの化合物ストック溶液を調製する。ストック溶液を最終濃度の６０×に１００％ＤＭＳＯで続いて希釈し、キナーゼリン酸化緩衝液で１：５に希釈する。
３．キナーゼリン酸化緩衝液中７５ｕＭのＡＴＰ使用溶液を調製する。最終ＡＴＰ濃度を５０ｕＭとするために、各ウェルに８０ｕｌを添加する。
４．希釈した化合物（０．５ｌｏｇ連続希釈）１０ｕｌを、ｐＧＴアッセイプレートの各ウェルに移し、同じプレートで各化合物を３重に実行する。
５．氷上で、ＦＡＫｃｄタンパク質をキナーゼリン酸化緩衝液で１：１０００に希釈する。各ウェルに３０ｕｌを分配する。
６．注：直線性で適切な希釈は、タンパク質の各バッチで予め決定されていなくてはならない。酵素濃度は、アッセイシグナルの定量がＯＤ４５０で約０．８〜１．０となり、反応速度の直線範囲にあるように選択されるべきである。
７．ＡＴＰを含まない対照（ノイズ）および化合物を含まない対照（シグナル）の両方を調製する。
８．（ノイズ）ウェルの空いている１列に、ＤＭＳＯ中１：５に希釈した化合物１０ｕｌ、リン酸化緩衝液（ＡＴＰを含まない）８０ｕｌ、およびＦＡＫｃｄ溶液３０ｕｌを加える。
９．（シグナル）対照ウェルに、リン酸化緩衝液中１：５に希釈したＤＭＳＯ（化合物を含まない）１０ｕｌ、７５ｕＭ  ＡＴＰ  ８０ｕｌ、および１：１０００ＦＡＫｃｄ酵素３０ｕｌを加える。
１０．反応物をプレートシェーカーで穏やかに振盪しながら、室温で１５分間インキュベートする。
１１．反応混合物を吸引し、洗浄緩衝液で３回洗浄することによって、反応を終了させる。
１２．ホスホチロシンＨＲＰ−コンジュゲート（ｐＹ２０ＨＲＰ）抗体を、ブロッキング緩衝液で０．２５０ｕｇ／ｍｌ（ストック１：１０００）に希釈する。各ウェルに１００ｕｌを分配し、振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。
１３．上清を吸引し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄する。
１４．室温のＴＭＢ溶液をウェル当たり１００ｕｌ添加して、発色を開始する。約１５から３０秒後、０．０９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４をウェル当たり１００ｕｌ添加して、発色を終了させる。
１５．ＢｉｏＲａｄマイクロプレートリーダまたはＯＤ４５０で読み取り可能なマイクロプレートリーダで４５０ｎｍの吸光度を測定することによって、シグナルを定量する。
１６．チロシンキナーゼ活性の阻害は吸光度シグナルの低下をもたらす。シグナルは典型的に０．８〜１．０ＯＤ単位である。この値をＩＣ５０ｕＭ濃度として報告する。
【０２２９】
ＦＡＫ誘導性細胞ベースＥＬＩＳＡ：最終プロトコル
材料：
Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄヤギ抗ウサギプレート９６ウェル（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ＃１５１３５ＺＺ＠１１５．００ＵＳＤ）
ＦＡＫｐＹ３９７ウサギポリクローナル抗体（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ＃４４６２４＠３１５．００ＵＳＤ）
ＣｈｒｏｍｅＰｕｒｅウサギＩｇＧ、全分子（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ＃００１−０００−００３＠６０／２５ｍｇＵＳＤ）
ＵＢＩαＦＡＫクローン２Ａ７マウスモノクローナル抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ＃０５−１８２＠２８９．００ＵＳＤ）
ペルオキシダーゼ−コンジュゲートＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ＃１１５−０３５−１４６＠９５／１．５ｍｌ  ＵＳＤ）
ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ  ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ＃３７５３５ＺＺ＠９９ＵＳＤ）
ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ＃Ａ−９６４７＠１１７．９５／１００ｇＵＳＤ）
ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔ＃ＣＬ０７−１００ｍｌ＠４０．００ＵＳＤ）
Ｎａ３ＶＯ４オルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ＃Ｓ６５０８＠４３．９５／５０ｇＵＳＤ）
ＭＴＴ基質（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ−２１２８＠２５．９５／５００ｍｇＵＳＤ）
増殖培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、Ｐ／Ｓ、Ｇｌｕ、７５０ｕｇ／ｍｌ  ゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）および５０ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）（ゼオシンＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｒ２５０−０５＠７２５ＵＳＤおよびハイグロマイシンＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｒ２２０−０５＠１５０ＵＳＤ）
ミフェプリストン（Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）  ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｈ１１０−０１＠１２５ＵＳＤ
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＴＭ  ＥＤＴＡ不含プロテアーゼインヒビターペレット  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ＃１８７３５８０
【０２３０】
キナーゼ依存性ホスホＦＡＫＹ３９７の選択性に関するＦＡＫ細胞ベースプロトコル
手順：
チロシンキナーゼ特異的阻害剤を同定するために、化学物質をスクリーニングするＥＬＩＳＡフォーマットの誘発性ＦＡＫ細胞ベースアッセイを開発した。細胞ベースのアッセイは、ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ  ＴＭシステム（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）の機構を利用して、ＦＡＫの発現およびリン酸化、ならびに残基Ｙ３９７でのキナーゼ依存性自己リン酸化部位を外部から制御する。
【０２３１】
Ｙ３９７でのキナーゼ依存性自己リン酸化の阻害は、ＯＤ４５０で吸光度シグナルの低下をもたらす。シグナルは典型的に０．９〜１．５ＯＤ４５０単位であり、０．０８〜０．１ＯＤ４５０単位の範囲のノイズを伴う。これらの値をＩＣ５０ｕＭ濃度として報告する。
【０２３２】
１日目に、Ａ４３１・ＦＡＫｗｔをＴ１７５フラスコで増殖させる。ＦＡＫ細胞アッセイを行う前日に、Ａ４３１・ＦＡＫｗｔ細胞を９６ウェルＵ底プレートの増殖培地に播種する。ＦＡＫ誘導前、３７℃、５％ＣＯ２で６から８時間、細胞を静置する。１００％エタノール中１０ｕＭのミフェプリストンストック溶液を調製する。ストック溶液を最終濃度の１０×に増殖培地で続いて希釈する。この希釈液（最終濃度ミフェプリストン０．１ｎｍ）１０ｕｌを各ウェルに移す。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩（１２から１６時間）静置する。さらに、ＦＡＫ発現およびリン酸化をミフェプリストンで誘導しない対照ウェルを調製する。
【０２３３】
２日目に、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ  ＴＢＳ緩衝液中で調製した３．５ｕｇ／ｍｌのリン酸化特異的ＦＡＫｐＹ３９７ポリクローナル抗体で、ヤギ抗ウサギプレートを被覆し、プレートシェーカーにおいて室温で２時間、プレートを振盪する。場合により、対照ウェルを、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ  ＴＢＳ中で調製した３．５ｕｇ／ｍｌの対照キャプチャー抗体（ウサギＩｇＧ全分子）で被覆してもよい。緩衝液を用いて、過剰のＦＡＫｐＹ３９７抗体を３回洗浄除去する。抗ＦＡＫｐＹ３９７被覆プレートを、プレートシェーカーにおいて室温で１時間、ウェル当たり２００ｕｌの３％ＢＳＡ／０．５％Ｔｗｅｅｎブロッキング緩衝液でブロックする。プレートをブロックする間、１００％ＤＭＳＯ中５ｍＭの化合物ストック溶液を調製する。ストック溶液を最終濃度の１００×に１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈する。１００×溶液を用いて増殖培地中に１：１０希釈液を作製し、適切な化合物希釈液１０ｕｌを、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間、ＦＡＫ誘導または非誘導対照Ａ４３１細胞のいずれかを含有する各ウェルに移す。ＲＩＰＡ溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１％  ＮＰ−４０、０．２５％  デオキシコール酸Ｎａ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＮａＦ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ  ＴＭ  ＥＤＴＡ不含プロテアーゼインヒビターペレット１個／溶液５０ｍｌ）を調製する。３０分の化合物処理の最後に、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて化合物を３回洗浄除去する。１００ｕｌ／ウェルのＲＩＰＡ緩衝液で細胞を溶解する。
【０２３４】
被覆プレートにおいて、ブロッキング緩衝液を除去し、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて３回洗浄する。９６ウェル自動マイクロディスペンサを用いて、全細胞溶解産物（ステップ６）１００ｕｌを、ヤギ抗ウサギＦＡＫｐＹ３９７被覆プレートに移して、ホスホＦＡＫＹ３９７タンパク質を捕捉する。室温で２時間振盪する。ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて、結合していないタンパク質を３回洗浄除去する。３％ＢＳＡ／０．５％Ｔｗｅｅｎブロッキング緩衝液中０．５ｕｇ／ｍｌ（１：２０００希釈）のＵＢＩαＦＡＫ検出抗体を調製する。ＵＢＩαＦＡＫ溶液をウェル当たり１００ｕｌ分配し、室温で３０分間振盪する。ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて、過剰のＵＢＩαＦＡＫ抗体を３回洗浄除去する。０．０８ｕｇ／ｍｌ（１：５０００希釈）の二次抗マウスペルオキシダーゼ（抗２ＭＨＲＰ）コンジュゲート抗体を調製する。抗２ＭＨＲＰ溶液をウェル当たり１００ｕｌ分配し、室温で３０分間振盪する。ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて、過剰の抗２ＭＨＲＰ抗体を３回洗浄除去する。室温のＴＭＢ基質溶液をウェル当たり１００ｕｌ添加して、発色させる。ウェル当たり１００ｕｌのＴＭＢ停止溶液（０．０９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４）でＴＭＢ反応を終了させ、ＢｉｏＲａｄマイクロプレートリーダで４５０ｎｍの吸光度を測定することによって、シグナルを定量する。
【０２３５】
さらなるＦＡＫ細胞アッセイは、「ＩＮＤＵＣＩＢＬＥ  ＦＯＣＡＬ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＫＩＮＡＳＥ  ＣＥＬＬ  ＡＳＳＡＹ」と題するＰｆｉｚｅｒ代理人整理番号ＰＣ１１６９９から参照により本明細書の一部とする。
【０２３６】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、たとえば本明細書に記載したものなどのキナーゼアッセイによって求められた５００ｎＭ未満のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する。好ましくは、化合物は、キナーゼアッセイで２５ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。さらなる好ましい実施形態において、化合物は、たとえば本明細書に記載したものなどのＦＡＫ細胞ベースアッセイにおいて、１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。
【０２３７】
Ａｕｒｏｒａ−２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、以下の手順によって求めることができる。
【０２３８】
このアッセイは、組換えＡｕｒｏｒａ−２（ＡＵＲ２）キナーゼの活性、具体的にはペプチド基質のリン酸化、およびＡｕｒｏｒａ−２キナーゼの阻害剤の効力を測定する。シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、生成物（リン酸化ペプチド）を測定する。ペプチド基質をガンマ３３Ｐ−ＡＴＰおよび酵素と共にインキュベートし、指定時間の後、ペプチドをストレプトアビジンＳＰＡビーズに捕捉して、リン酸化の程度をシンチレーションカウントで測定する。阻害は、阻害剤を用いない反応と比較してリン酸化を低減する阻害剤の能力に基づいて評価する。
【０２３９】
このアッセイに用いるＡｕｒｏｒａ−２キナーゼは、精製を促進するためにＮ末端にＨｉｓ６配列を組み入れた全長ヒトタンパク質である。この配列をコードする遺伝子をバキュロウイルスに組み入れ、そのウイルスを用いて、培養中のＳＦ９昆虫細胞を感染させた。組換えタンパク質を、標準的な方法によってニッケル−アガロースアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
【０２４０】
反応は、９６ウェル非結合表面透明底マイクロプレート（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｓｏｐｌａｔｅ  Ｃａｔ１４５０−５１４）のウェルにおいて、２５ｎｇ  Ａｕｒｏｒａ−２タンパク質、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ジチオトレイトール、０．１ｍＭ  ＮａＶＯ４、０．０２％ウシ血清アルブミン、１０μＭ  ＡＴＰ、０．０３μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰ、および２μＭビオチン−（ＬＲＲＷＳＬＧ）４からなる容量５０μｌ中で行う。化合物は初めにＤＭＳＯに溶解し、次いで各ウェルに５μｌを添加することによって所望の最終濃度が得られるように、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ジチオトレイトール、０．１ｍＭ  ＮａＶＯ４、０．０２％ウシ血清アルブミンで希釈する。反応は穏やかに振盪しながら室温で４５分間行い、その後、停止緩衝液（０．３ｍｇ  ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、１：１の水：リン酸緩衝溶液（０．２ｇ／Ｌ  ＫＣｌ、０．２ｇ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、８ｇ／Ｌ  ＮａＣｌ、１．１５ｇ／Ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、７５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３７５μＭ  ＡＴＰ）３０μｌを添加して終了させる。塩化セシウム（１００μＬ、７．５Ｍ）を各ウェルに添加し、ビーズを一晩沈降させ、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンターでシンチレーションカウントを行う。それぞれ０時間の反応に基づいて、バックグラウンド補正を行う。化合物の効力は、対照反応（化合物を用いない）に対して５０％の阻害を生じる阻害剤の濃度、すなわちＩＣ５０として求める。
【０２４１】
ＨｇＫに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
ＨｇＫに対する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、基質としてＳｕｇｅｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅによって製造されたペプチド＃１３４５、ＫＲＴＬＲＲＫＲＴＬＲＲＫＲＴＬＲＲ（ビオチンタグなし）および精製組換えＧＳＴ−ＨＧＫ（昆虫細胞でのバキュロウイルス発現により産生）を用いて、以下の手順で求めることができる。以下の試薬も用いた。
１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ
５ｍＭ  ＭｎＣｌ２
５ｍＭ  ＭｇＣｌ２
２００ｍＭ  ＮａＣｌ
０．８ｍＭ  ＣＨＡＰＳ
１ｍＭ  ＤＴＴ
１０ｍＭ  ＮａＦ
１０％  グリセロール
ＨＧＫ緩衝液中のＡＴＰ／ペプチドミックス
ＡＴＰ  ２ｕＭ（最終アッセイ濃度１ｕＭ）
ペプチド１３４５Ａ  ４０ｕＭ（最終アッセイ濃度２０ｕＭ）
１．Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉ−ｄｒｏｐを用いて、Ｗｈａｔｍａｎ  ３８４ウェル白色プレート（＃７７０１−３１００）のウェル当たり１０ｕｌを加える。
２．Ｔｏｍｔｅｃリキッドハンドラーを用いて、ＨＴＳ圧縮薬物プレートから薬物０．５ｕｌを加える。
３．ＨＧＫ緩衝液中でＨＧＫ酵素４００ｎＭ（最終アッセイ濃度２００ｎＭ）を調製する。
４．Ａｐｒｉｃｏｔ  Ｓｏｋｅｎを用いて、ウェル当たり１０ｕｌを加える（対照ウェルＧおよびＨ１３〜１８にはブランク緩衝液のみを加える）。
５．３７℃で１時間、または室温でアッセイが７０％進行するまで、インキュベートする。
６．１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２緩衝液で１：３に予め希釈し、室温である、Ｐｒｏ−ｍｅｇａルシフェラーゼ１０ｕｌを加える。
７．ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）でルミネセンスを読み取る。
【０２４２】
骨粗鬆症および／または低骨量を抑制するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
さらに、以下のアッセイを用いて、上記のとおり本発明の化合物が骨粗鬆症および／または低骨量を抑制する能力を評価することができる。
【０２４３】
（１）無傷および卵巣摘出老齢雌性ラットの体重、体組成、および骨密度に対する試験化合物の作用
このアッセイを用いて、無傷または卵巣摘出（ＯＶＸ）老齢雌性ラットにおける試験化合物の作用を試験することができる。
【０２４４】
研究プロトコル
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雌性ラットに１８月齢で偽手術またはＯＶＸを行い、一方でベースライン対照として用いるために、１群のラットを０日に検死する。術後１日目、それらのラットを、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかで処置する。ビヒクルまたは試験化合物は、皮下注射（ｓ．ｃ．）によって週２回（火曜および金曜）投与し、試験化合物は、１日、体重１キログラム当たり平均用量１０ミリグラム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で投与する。
【０２４５】
検死２日前および１２日前、蛍光骨標識のために、すべてのラットにカルセイン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）１０ｍｇ／ｋｇを皮下注射で投与する。検死当日、ケタミン／キシラジン麻酔下、すべてのラットを秤量し、除脂肪および脂肪体重を決定するためＲａｔ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｏｄｙ  Ｓｃａｎソフトウェアを備えた２重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ、ＱＤＲ−４５００／Ｗ、Ｈｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に供する。ラットを検死（ｎｅｃｒｏｐｓｙ）し、次いで剖検（ａｕｔｏｐｓｙ）し、心穿刺によって血液を得る。それぞれのラットの遠位大腿骨幹端および大腿骨幹部を、末梢定量コンピュータ断層撮影法（ｐＱＣＴ）で分析し、容積測定による全骨、海綿骨、および皮質骨の無機質含量ならびに密度を求める。
【０２４６】
末梢定量コンピュータ断層撮影法（ｐＱＣＴ）分析：切除した大腿骨を、ソフトウェアバージョン５．４０を備えたｐＱＣＴ  Ｘ線装置（Ｓｔｒａｔｅｃ  ＸＣＴ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｍ、Ｎｏｒｌａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｒｔ  Ａｔｋｉｎｓｏｎ、ＷＩ．）でスキャンする。大腿骨幹端の１ミリメートル（ｍｍ）厚の断面を、遠位端から５．０ｍｍ（近位大腿骨幹端、原始海綿骨部位）および１３ｍｍ（大腿骨幹部、皮質骨部位）近位においてボクセルサイズ０．１０ｍｍで得る。輪郭モード２および皮質モード４を用いて、皮質骨を定義し、分析する。外側閾値設定３４０ｍｇ／ｃｍ３を用いて、軟組織から皮質外皮を区別し、内側閾値５２９ｍｇ／ｃｍ３を用いて、皮質内表面に沿って皮質骨を区別する。海綿骨は、閾値６５５ｍｇ／ｃｍ３でピールモード４を用いて海綿骨から皮質（下）骨を区別し、決定する。定義された海綿骨の１％のさらなる同心性ピールを用いて、分析から皮質（下）骨を確実に除く。海綿骨および皮質骨の両方に関して、容積測定含量、密度、および面積を求める（Ｊａｍｓａ  Ｔ．等、Ｂｏｎｅ  ２３：１５５〜１６１、１９９８；Ｋｅ、Ｈ．Ｚ．等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１６：７６５〜７７３、２００１）。
【０２４７】
膣組織学：膣組織を固定し、パラフィンに包埋する。５ミクロン切片を切り、アルシアンブルー染色法で染色する。膣内腔上皮厚およびムコ多糖（分泌細胞）の組織学的検査を行う。
【０２４８】
このプロトコルの実験群は、以下のとおりである。
Ｉ群：ベースライン対照
ＩＩ群：偽手術＋ビヒクル
ＩＩＩ群：ＯＶＸ＋ビヒクル
ＩＶ群：ＯＶＸ＋試験化合物１０ｍｇ／ｋｇ／日（ビヒクル中）
【０２４９】
（２）骨折治癒アッセイ
（ａ）全身投与後の骨折治癒に対する作用に関するアッセイ
骨折技法：３カ月齢のＳｐｒａｇｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ケタミンで麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部の前内側面を１ｃｍ切開する。以下に脛骨手術手技を記載する。骨まで切開を行い、脛骨粗面の遠位面の４ｍｍ近位、前縁の２ｍｍ内側に、１ｍｍの孔をあける。０．８ｍｍステンレス鋼管を用いて、髄内釘固定を行う（最大負荷３６．３Ｎ、最大剛性６１．８Ｎ／ｍｍ、骨と同じ条件下で試験）。髄管の拡孔（ｒｅａｍｉｎｇ）は行わない。鈍いはさみ具を備えた特別に設計された調整可能な鉗子を用いて、３点屈曲によって、脛腓接合部の２ｍｍ上部に標準化閉鎖骨折を生じさせる。軟組織損傷を最小限にするために、骨折の場所がずれないように注意する。モノフィラメントナイロン縫合糸で皮膚を閉じる。処置は無菌条件下で行う。すべての骨折のＸ線写真を釘固定直後に撮り、指定の骨幹領域の外に骨折があるか、または位置のずれた釘のあるラットを除外する。残りの動物を無作為に、骨折治癒試験を行う１時点毎、各サブグループ当たり動物１０〜１２匹の下記の群に分ける。第１群は、ビヒクル（水：１００％エタノール＝９５：５）１ｍｌ／ラットを毎日胃管から強制投与し、他の群は、試験化合物（１ｍｌ／ラット）０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ／日を、１０、２０、４０、および８０日間、毎日胃管から強制投与する。
【０２５０】
１０、２０、４０、および８０日目に、各群１０〜１２匹のラットをケタミンで麻酔し、放血によって屠殺する。脛腓骨の両方を解剖によって切除し、すべての軟組織を取り除く。各群５〜６匹のラットの骨を、組織学的分析のために７０％エタノール中で保存し、各群から別の５〜６匹のラットの骨を、Ｘ線写真および実施する生体力学的試験のためにリンガー液（＋４℃、ｐＨ７．４）に保存する。
【０２５１】
組織学的分析：骨折した骨の組織学的分析方法は、ＭｏｓｅｋｉｌｄｅおよびＢａｋ（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔｓ：Ａ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｂｏｎｅ、１４：１９〜２７、１９９３）によって以前に公表されている。簡潔に述べると、骨折部位を骨折線の両側８ｍｍで切断し、メチルメタクリラートに非脱灰で包埋し、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−ＪｕｎｇのＰｏｌｙｃｕｔミクロトームで８μｍ厚に前頭断面で切断する。マッソントリクローム染色した中前頭断面（脛骨と腓骨の両方を含む）を、処置ありまたは処置なしの骨折治癒に対する細胞および組織応答を視覚化するために用いる。シリウスレッド（Ｓｉｒｉｕｓ  ｒｅｄ）染色した切片を用いて、仮骨構造の特徴を実証し、骨折部位の網状骨と層板骨とを識別する。以下の測定を行う。（１）骨折間隙−骨折部の皮質骨端間の最短距離として測定、（２）仮骨長および仮骨径、（３）仮骨の全骨容量面積、（４）仮骨面積内の組織面積当たりの骨性組織、（５）仮骨中の線維性組織、および（６）仮骨中の軟骨面積。
【０２５２】
生体力学的分析：生体力学的分析の方法は、ＢａｋおよびＡｎｄｒｅａｓｓｅｎ（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ｏｎ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔｓ．Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ  ４５：２９２〜２９７、１９８９）によって以前に公表されている。簡潔に述べると、生体力学的試験の前に、すべての骨折のＸ線写真を撮る。治癒骨折の力学的特性を、破壊性３点または４点屈曲手法によって分析する。最大負荷、剛性、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時の反屈、および最大応力を求める。
【０２５３】
（ａ）局所投与後の骨折治癒に対する作用に関するアッセイ
骨折技法：約２歳の雌または雄のビーグル犬を麻酔下で研究に用いる。Ｌｅｎｅｈａｎ等（Ｌｅｎｅｈａｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｂａｌｌｉｇａｎｄ，Ｍ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｗｏｏｄ，Ｆ．Ｅ．：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＥＨＤＰ  ｏｎ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｏｇｓ．Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｓ  ３：４９９〜５０７；１９８５）によって記載されているとおり、３点屈曲でゆっくりと連続的に負荷することによって、横橈骨骨折を生じさせる。骨の完全な解剖学的分裂を確実にするために、ワイヤを骨折部位に貫通させる。その後、徐放性ペレットによるか、またはペーストゲル溶液もしくは懸濁液などの適切な製剤中の化合物の投与による化合物の徐放によって、１０、１５、または２０週間、プロスタグランジンアゴニストの骨折部位への局所送達を行う。
【０２５４】
組織学的分析：骨折した骨の組織学的分析方法は、Ｐｅｔｅｒ等（Ｐｅｔｅｒ，Ｃ．Ｐ．；Ｃｏｏｋ，Ｗ．Ｏ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｐｒｏｖｏｓｔ，Ｍ．Ｔ．；Ｓｅｅｄｏｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｏｎ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｈｅａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１４：７４〜７０、１９９６）ならびにＭｏｓｅｋｉｌｄｅおよびＢａｋ（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔｓ：Ａ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｂｏｎｅ、１４：１９〜２７、１９９３）によって以前に公表されている。簡潔に述べると、屠殺後、骨折部位を骨折線の両側３ｃｍで切断し、メチルメタクリラートに非脱灰で包埋し、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−ＪｕｎｇのＰｏｌｙｃｕｔミクロトームで８μｍ厚に前頭断面で切断する。マッソントリクローム染色した中前頭断面（脛骨と腓骨の両方を含む）を、処置ありまたは処置なしの骨折治癒に対する細胞および組織応答を視覚化するために用いる。シリウスレッド染色した切片を用いて、仮骨構造の特徴を実証し、骨折部位の網状骨と層板骨とを識別する。以下の測定を行う。（１）骨折間隙−骨折部の皮質骨端間の最短距離として測定、（２）仮骨長および仮骨径、（３）仮骨の全骨容量面積、（４）仮骨面積内の組織面積当たりの骨性組織、（５）仮骨中の線維性組織、（６）仮骨中の軟骨面積。
【０２５５】
生体力学的分析：生体力学的分析の方法は、ＢａｋおよびＡｎｄｒｅａｓｓｅｎ（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ｏｎ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔｓ．Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ  ４５：２９２〜２９７、１９８９）ならびにＰｅｔｅｒ等（Ｐｅｔｅｒ，Ｃ．Ｐ．；Ｃｏｏｋ，Ｗ．Ｏ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｐｒｏｖｏｓｔ，Ｍ．Ｔ．；Ｓｅｅｄｏｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  Ｏｎ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ａｎｄ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｉｎ  Ｄｏｇｓ．Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１４：７４〜７０、１９９６）によって以前に公表されている。簡潔に述べると、生体力学的試験の前に、すべての骨折のＸ線写真を撮る。治癒骨折の力学的特性を、破壊性３点または４点屈曲手法によって分析する。最大負荷、剛性、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時の反屈、および最大応力を求める。
【０２５６】
哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法する方法であって、異常細胞増殖の治療に有効である、ある量の上に定義された本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。この方法の一実施形態において、異常細胞増殖は癌であり、これに限定されるものではないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の１種または複数の癌の組合せが含まれる。一実施形態において、本方法は、前記固形腫瘍の治療に有効である、ある量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。好ましい一実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌（黒色腫）、内分泌系の癌、子宮癌、精巣癌、および膀胱癌である。
【０２５７】
前記方法の他の実施形態において、前記異常細胞増殖は、これに限定されるものではないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【０２５８】
本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択された抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖の治療に有効である、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０２５９】
本発明はまた、異常細胞増殖の治療に有効である、ある量の上に定義された本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含む哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態において、前記異常細胞増殖は癌であり、これに限定されるものではないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の１種または複数の癌の組合せが含まれる。前記医薬組成物の他の実施形態において、前記異常細胞増殖は、これに限定されるものではないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【０２６０】
本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択された別の抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖の治療に有効である、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物であって、異常細胞増殖の治療に有効である、上に定義された本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択された別の抗腫瘍剤を含む組成物を企図する。
【０２６１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において血管新生に関連する障害を治療する方法であって、１種または複数の上に挙げた抗腫瘍剤と組み合わせて、前記障害の治療に有効である、ある量の上に定義された本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。そのような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍；加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病網膜症による網膜新生血管形成などの眼疾患；関節リウマチ；骨粗鬆症、パジェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、腫瘍の骨転移による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療によって誘発された骨粗鬆症などの骨喪失障害；冠動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリアブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）、ボルデテラパータッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、およびＡ群連鎖球菌から選択された微生物病原体に関する感染を含むある種の微生物感染が含まれる。
【０２６２】
本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法（および治療のための医薬組成物）であって、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択されたある量の１種または複数の物質と組み合わせて、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含み、それらの量が合わせて、前記異常増殖細胞の治療に有効である方法（および医薬組成物）に関する。
【０２６３】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生剤は、本明細書に記載の方法および医薬組成物において、本発明の化合物と共に用いることができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が含まれる。有用なマトリックスメタプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５８６３９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５８６１５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開７８０３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらの文献はすべてその全体を参照により本明細書の一部とする。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたはまったく持たないものである。より好ましくは、他のメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較して選択的にＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を阻害するものである。
【０２６４】
本発明の化合物との組合せにおいて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに挙げる化合物、ならびに薬学的に許容できる前記化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【０２６５】
ＶＥＧＦ阻害剤、たとえば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６、およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）も、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、たとえば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５８３４５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５８８３１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５８８６０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５７９２７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第６６５３３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらの文献はすべてその全体を参照により本明細書の一部とする。いくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；Ｇｅｎｅｎｔｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａの抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａｖａｓｔｉｎ；ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製の合成リボザイム、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）である。
【０２６６】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２受容体阻害剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、およびペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）が含まれる。そのようなｅｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５５８７４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５８７７３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載のものが含まれ、これらの文献はそれぞれその全体を参照により本明細書の一部とする。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤さらに、１９９９年１月２７日出願の米国特許仮出願第６０／１１７３４１号および１９９９年１月２７日出願の米国特許仮出願第６０／１１７３４６号にも記載されており、いずれもその全体を参照により本明細書の一部とする。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（Ｔａｋｅｄａ）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）が含まれる。
【０２６７】
スチレン誘導体などの他の種々の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されており、いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤は、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。さらに最近では、５件の欧州特許公開、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）が、チロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとして、ある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。さらに、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、ある種のビス単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗癌化合物に言及している他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）、およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、これらの文献はすべてその全体を参照により本明細書の一部とする。
【０２６８】
本発明の化合物と共に用いることのできる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質転移酵素の阻害剤、および受容体型チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれ、これには以下の米国特許出願：第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日出願）；第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日出願）；第０９／５０１１６３号（２０００年２月９日出願）；第０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日出願）；第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日出願）；第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日出願）；および第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日出願）に開示され、特許請求されている化合物；ならびに以下の米国特許仮出願：第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日出願）；第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日出願）；第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日出願）；第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日出願）、および第６０／２００８３４号（２０００年５月１日出願）に開示され、特許請求されている化合物が含まれる。前述の特許出願および仮特許出願はそれぞれその全体を参照により本明細書の一部とする。
【０２６９】
本発明の化合物は、異常細胞増殖または癌の治療に有用な他の薬剤と共に用いることもでき、これに限定されるものではないが、抗腫瘍免疫応答を増強することのできる薬剤、たとえばＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することのできる他の薬剤など；ならびに抗増殖剤、たとえば他のファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、たとえば上の「背景」の項に挙げた文献に記載されているファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤などが含まれる。本発明に用いることのできる特定のＣＴＬＡ４抗体には、その全体を参照により本明細書の一部とする米国特許仮出願第６０／１１３６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載されているものが含まれる。
【０２７０】
本発明の化合物は、単独療法として適用することができ、または１種もしくは複数の他の抗腫瘍物質、たとえば以下から選択されたものを伴うこともでき、たとえば有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、またはたとえば欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１種、たとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、たとえばＮｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、またはたとえばＣａｓｏｄｅｘ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤である。
【０２７１】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の多様な抗癌剤もしくは補助医療剤と組み合わせて用いることができる。たとえば、本発明の化合物は、細胞毒性剤、たとえばカンプトテシン、ＨＣｌイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、およびそれらの組合せからなる群から選択された１種または複数と共に用いることができる。本発明はまた、ホルモン療法、たとえばエキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、およびそれらの組合せと共に本発明の化合物を使用することも企図する。さらに、本発明は、単独で、または１種もしくは複数の補助医療製品、たとえば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、またはそれらの組合せから選択された製品と組み合わせた本発明の化合物を提供する。そのような併用治療は、個々の治療成分の同時、順次、または個別投与によって達成することができる。
【０２７２】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および／または生体応答修飾剤と共に用いることができる。これに関して、以下は本発明の化合物と共に用いることのできる補助薬剤の例の非限定的なリストである。
・アルキル化剤には、これに限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミド、およびミトラクトールが含まれる；白金配位アルキル化化合物には、これに限定されるものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、またはサトラプラチンが含まれる。
・代謝拮抗剤には、これに限定されるものではないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンとの組合せ、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または、たとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１種が含まれる。
・抗生物質には、これに限定されるものではないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、またはジノスタチンが含まれる。
・ホルモン療法剤、たとえば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｖａｄｅｘ）およびフルベストラントなどの抗エストロゲン剤、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤、ならびにそれらの組合せ。
・植物由来の抗腫瘍物質には、たとえば、有糸分裂阻害剤から選択されたもの、たとえばビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、およびパクリタキセルが含まれる。
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、ＨＣｌイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、およびトポテカン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択された１種または複数の薬剤が含まれる。
・免疫学的薬剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ）には、インターフェロンおよび他の多くの免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、またはインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれる。他の薬剤には、ＰＦ３５１２６７６、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅが含まれる。
・生体応答修飾剤は、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように、組織細胞の生存、増殖、または分化など生体の防御機構または生体応答を修飾する薬剤である。そのような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。
・他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ＴＬＫ−２８６、Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｔａｒｃｅｖａ、またはトレチノインが含まれる。
・他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、ウクライン、およびバイタクシンが含まれる。
・白金配位化合物には、これに限定されるものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが含まれる。
・カンプトテシン誘導体には、これに限定されるものではないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、およびトポテカンが含まれる。
・チロシンキナーゼ阻害剤は、ＩｒｅｓｓａまたはＳＵ５４１６である。
・抗生物質には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎ、またはＲｉｔｕｘｉｍａｂが含まれる。
・インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、またはインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれる。
・生体応答修飾剤は、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように、組織細胞の生存、増殖、または分化など生体の防御機構または生体応答を修飾する薬剤である。そのような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。さらに、
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが含まれる。
【０２７３】
本明細書では、「異常細胞増殖」は、別段の指示のないかぎり、正常な調節機構に依存しない細胞増殖を指す（たとえば、接触阻止の喪失）。これには（１）突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（４）受容体型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（６）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が含まれる。
【０２７４】
本発明の化合物は、ＦＡＫ、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、およびＨｇＫタンパク質チロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、したがって哺乳動物、特にヒトにおける、抗増殖剤（たとえば、抗癌）、抗腫瘍（たとえば、固形腫瘍に対して有効）、抗血管新生（たとえば、血管の増殖の停止または防止）として治療的使用にすべて適している。特に本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌腫、肉腫、膠芽腫、頭頸部の悪性および良性腫瘍などの様々なヒトの過剰増殖性疾患、ならびに皮膚の良性過形成（たとえば、乾癬）および前立腺の良性過形成（たとえば、ＢＰＨ）などの他の過形成状態の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、一連の白血病およびリンパ性悪性疾患に対して活性を有する可能性のあることが予期される。
【０２７５】
本発明の好ましい一実施形態において、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科系、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮細胞、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳、下垂体腺腫、または前述の１種もしくは複数の癌の組合せから選択される。
【０２７６】
より好ましい実施形態において、癌は、これに限定されるものではないが、乳房、肺、結腸、脳（たとえば、膠芽腫）、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌系、子宮、精巣、および膀胱などの固形腫瘍から選択される。
【０２７７】
本発明の化合物は、種々のタンパク質チロシンキナーゼに関連する異常な発現リガンド／受容体相互作用もしくは活性化、またはシグナル伝達事象が関与するさらなる障害の治療においても有用である可能性がある。そのような障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化、またはシグナル伝達が関与する、神経、神経膠、星状細胞、視床下部、および他の腺、マクロファージ、上皮、間質、ならびに胞胚腔性の障害を含むことができる。さらに本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される同定されたチロシンキナーゼおよびまだ同定されていないチロシンキナーゼの両方が関与する、炎症性、血管新生、および免疫性障害において治療有用性を有する可能性がある。
【０２７８】
本発明の特定の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）において低骨量を示す状態を治療または予防する方法であって、低骨量を示す状態を治療する量の本発明の化合物または前記本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。
【０２７９】
本発明は特に、低骨量を示す状態が、骨粗鬆症、脆弱、骨粗鬆症性骨折、骨欠損、小児特発性骨喪失、歯槽骨喪失、下顎骨喪失、骨折、骨切断、歯周炎、または人工装具内方成長であるそのような方法を対象とする。
【０２８０】
本発明の特定の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）において骨粗鬆症を治療する方法であって、骨粗鬆症を治療する量の本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。
【０２８１】
本発明の他の態様は、哺乳動物において骨折または骨粗鬆症性骨折を治療する方法であって、骨折を治療するまたは骨粗鬆症性骨折を治療する量の本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。
【０２８２】
「骨粗鬆症」という用語には、老年性、閉経後、および若年性骨粗鬆症などの原発性骨粗鬆症、ならびに甲状腺機能亢進症またはクッシング症候群（コルチコステロイド使用による）、末端肥大症、性機能低下症、骨形成不全症、および低ホスファターゼ血症による骨粗鬆症などの続発性骨粗鬆症が含まれる。
【０２８３】
本明細書では、「治療する」という用語は、別段の指示のないかぎり、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転する、軽減する、その進行を阻害する、または予防することを意味する。本明細書では、「治療」という用語は、別段の指示のないかぎり、直前に定義した「治療する」とおりに治療する行為を指す。
【０２８４】
本発明はまた、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤、または担体と共に、上に定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０２８５】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物を調製する方法であって、上に定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤、または担体と混合することを含む方法を提供する。
【０２８６】
上述の治療的使用の場合、投与される用量は当然ながら、用いる化合物、投与様式、所望の治療、および適応される障害によって変化するであろう。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の日用量は、１ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇの範囲であることができる。
【０２８７】
本発明はまた、持続放出組成物を包含する。
【０２８８】
本発明の化合物の投与方法
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、化合物を作用部位に送達することのできる任意の方法で達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内、または注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。
【０２８９】
投与する活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の動態、および処方医師の裁量によって決定されるであろう。しかしながら、有効用量は、単回または分割投与で、１日体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．２から約２．５ｇ／日の量となる。場合によっては、前述の範囲の下限値より少ない用量レベルで十分である可能性もあり、他の場合には、さらに高用量であっても１日を通じて投与するためにそのような高用量をまずいくつかの小用量に分割するのであれば、有害な副作用を引き起こすことなく用いることができる。
【０２９０】
活性化合物は、単独療法として適用することができ、または１種もしくは複数の他の抗腫瘍物質、たとえば以下から選択されたものを伴うこともでき、たとえば有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、またはたとえば欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１種、たとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、たとえばＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、またはたとえばＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤である。そのような併用治療は、個々の治療成分の同時、順次、または個別投与によって達成することができる。
【０２９１】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液として経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液、もしくはエマルションとして非経口注射に適した形態、軟膏もしくはクリームとして局所投与に適した形態、または坐剤として直腸投与に適した形態であることができる。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与形態であることができる。医薬組成物には、通常の医薬担体または賦形剤、および活性成分として本発明による化合物が含まれることになる。さらに、他の医療または医薬剤、担体、補助剤を含むことができる。
【０２９２】
代表的な非経口投与形態には、無菌水溶液、たとえば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。そのような投与形態は、所望であれば、適切に緩衝化できる。
【０２９３】
適切な医薬担体には、不活性希釈剤または充填剤、水、および種々の有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望であれば、香料、結合剤、賦形剤などのある種の追加成分を含有することができる。したがって、経口投与の場合、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤は、錠剤化のために多くの場合有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに用いることもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与のために所望である場合、その活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または染料、および所望であれば、乳化剤または懸濁化剤と合わせることができる。
【０２９４】
特定量の活性化合物を含む種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、または明らかであろう。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【０２９５】
以下に示す実施例および調製は、本発明の化合物、およびそのような化合物を調製する方法を、説明し例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によってまったく制限されないことが理解されるべきである。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、別段の記載のないかぎり、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、別段の記載のないかぎり、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に知られている方法で得ることができる。
【実施例】
【０２９６】
下記の調製および実施例にＨＰＬＣクロマトグラフィーが言及されている場合、用いられる一般条件は、別段の指示のないかぎり、以下のとおりである。用いるカラムは、距離１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（商標）ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ製）である。試料はＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ−１１００システムで流す。勾配溶媒法を用い、１０分間かけて１００パーセント酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００パーセントアセトニトリルを流す。その後、システムは１００パーセントアセトニトリルで１．５分間、次いで１００パーセント緩衝溶液で３分間の洗浄サイクルに進む。この期間の流速は一定の３ｍＬ／分である。
【０２９７】
実施例
一般法
ＨＰＬＣ法
調製および実施例にＨＰＬＣクロマトグラフィーが言及されている場合、用いられる一般条件は、別段の指示のないかぎり、以下のとおりである。用いるカラムは、距離１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ製）である。試料はＡｇｉｌｅｎｔ１１００システムで流す。勾配溶媒法を用い、８分間かけて１００パーセント酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１５パーセント酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）と８５パーセントアセトニトリルの混合物を流し、次いで１分間かけて１００パーセントアセトニトリルとする。その後、システムは２分間１００パーセントアセトニトリルから１００パーセント緩衝溶液を流す洗浄サイクルに進む。この期間の流速は一定の３ｍＬ／分である。
【０２９８】
他の指定の方法は以下のとおりである。
【０２９９】
方法Ａ１
標準的な溶媒勾配プログラムを用い、ＵＶ検出２２３ｎｍでＲｅｌｉａｓｉｌ  ＢＤＸ−Ｃ１８カラム（４．６×１００ｍｍ）を用いるか（方法Ａ）、またはＵＶ検出２５４ｎｍでＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いて（方法Ｂ）、ＨＰＬＣ分析を得た。
【０３００】
【表１】
2009520807.tif 000040
方法Ｂ１
【０３０１】
【表２】
2009520807.tif 000041
方法Ａ：カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５ｕｍ）。勾配：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中２％ＮＨ４ＯＨ、２ｍｌ／分、０分の時点で８５：１０：５から５分の時点で０：９５：５。
方法Ｂ：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（４．６×５０ｍｍ、５ｕｍ）。勾配：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中１％ＴＦＡ、２ｍｌ／分で５分以内に８５／１０／５から２５／７０／５。
方法Ｃ：カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（４．６×５０ｍｍ、３．５ｕｍ）。勾配：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中２％ＮＨ４ＯＨ、２ｍｌ／分で５分以内に９０／５／５から３５／６０／５。
方法Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８（４．６×５０ｍｍ、４．６ｕｍ）。勾配：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中１％ＴＦＡ、２ｍｌ／分、０分の時点で９４：５：１から３．５分の時点で４：９５：１、３．５分の時点で４：９５：１から４分の時点で４：９５：１。
方法Ｅ：調製および実施例にＨＰＬＣクロマトグラフィーが言及されている場合、用いられる一般条件は、別段の指示のないかぎり、以下のとおりである。用いるカラムは、距離１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ製）である。試料はＡｇｉｌｅｎｔ１１００システムで流す。勾配溶媒法を用い、８分間かけて１００パーセント酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１５パーセント酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）と８５パーセントアセトニトリルの混合物を流し、次いで１分間かけて１００パーセントアセトニトリルとする。その後、システムは２分間１００パーセントアセトニトリルから１００パーセント緩衝溶液を流す洗浄サイクルに進む。この期間の流速は一定の３ｍＬ／分である。
方法Ｆ：調製および実施例にＬＣＭＳクロマトグラフィーが言及されている場合、用いられる一般条件は、別段の指示のないかぎり、以下のとおりである。Ｖａｒｉａｎ  Ｃ８カラムおよびＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣポンプを備えたＧｉｌｓｏｎ（商標）２１５  リキッドハンドラーを用いる。クロマトグラフィー系は、酸性溶液（水９８パーセント、アセトニトリル１．９９パーセント、ギ酸０．０１パーセントからなる）とアセトニトリル溶液（アセトニトリル９９．９９５パーセントおよびギ酸０．００５パーセントからなる）からなる２成分溶媒系を用いる。勾配溶媒法を用い、１分間かけて９５パーセント酸性溶液と５パーセントアセトニトリル溶液の混合物から、８０パーセント酸性溶液と２０パーセントアセトニトリル溶液の混合物を流し、続いて１．３分間かけて５０パーセント酸性溶液と５０パーセントアセトニトリル溶液の混合物とし、続いて１．２分間かけて１００パーセントアセトニトリル溶液とする。次いでシステムは、０．２分間かけて１００パーセントアセトニトリル溶液から９５パーセント酸性溶液と５パーセントアセトニトリル溶液の混合物を流す平衡サイクルに進む。この期間の流速は一定の１ｍＬ／分である。
方法Ｇ：反応物を、ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、５ｕｍ、３．０×５．０ｍｍスチールカラムを用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣで精製した。移動相、流速１８．０ｍｌ／分、水（勾配９５〜０％）およびアセトニトリル（勾配５〜１００％）、改質剤として１％トリフルオロ酢酸水溶液（２．０ｍＬ／分）を用いる。
【０３０２】
（実施例１）
（±）Ｎ−（３−｛［２−（１２，１２−ジオキソ−１２λ６−チア−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（１）
【０３０３】
【化３８】
2009520807.tif 000042
ステップ１．（±）４−ニトロ−１２−チア−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン１２，１２−ジオキシド（Ｃ４）：１２−チア−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン１２，１２−ジオキシド（Ｃ３）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９８１（７）、１８４６参照）（４０７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を冷Ｈ２ＳＯ４６．００ｍＬに注意深く溶解し、得られた溶液を−１０℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却した。内部反応温度が一度も−８℃を超えないように、得られた褐色の溶液をＫＮＯ３（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応混合物を約−１０℃でさらに５分間攪拌し、氷上に注いだ。得られた混濁した氷混合物を、氷がすべて溶解するまで攪拌し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体としてＣ４を得た（３９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率８０％）。Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４Ｓ。ＧＣ／ＭＳ保持時間＝５．０７分；ｍ／ｚ２３７、１８９（ｂｐ）、１７４、１６１、１４１、１２８、１１５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．８７〜０．７４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０４】
ステップ２．（±）１２，１２−ジオキソ−１２λ６−チア−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミン（Ｃ５）：Ｃ４（３９７ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ））、ＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）、およびシクロヘキセン（７９０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、パラジウム炭素（８３２ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、６０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を２５℃に冷まし、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色の固体としてＣ５を得た（７８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、２３％）。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２Ｓ  ＧＣ／ＭＳ保持時間＝２．９４分。ｍ／ｚ１５９（ｂｐ）、１４４、１３０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．６９〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．００〜０．９３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０５】
ステップ３．（±）（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（１２，１２−ジオキソ−１２λ６−チア−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミン（Ｃ６）：２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（７８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）ならびに、１／１（ｖ：ｖ）のｔ−ＢｕＯＨとジクロロエタン混合物（４００ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（７１５ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０モル）の溶液で処理し、３０分間０℃で攪拌した。混合物をＣ５の１／１のｔＢｕＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍｌ）中スラリーで処理し、次いでジイソプロピルエチルアミン（１２５ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。５分後、混合物を５０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を周囲温度２５℃に冷まし、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨで摩砕し、得られたものを濾過によって集め、白色の固体としてＣ６を得た（５２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、３６％）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓ  ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４０２／４０４（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．８（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．３４（ｍ，１Ｈ）、０．７９〜０．６０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０６】
ステップ４．Ｃ６（５１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と１：１（ｖ：ｖ）のｔ−ＢｕＯＨ／ジクロロエタン（５００μＬ）の混合物を、Ｎ−（３−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（３８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を密封したバイアルで８５℃に加熱した。２時間後、加熱反応混合物を減圧下で直接シリカに載せ、クロマトグラフィー（９９：１：０．１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製し、減圧下で濃縮して、白色の固体として１を得た（１３ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ、１８％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）保持時間＝２．２６分；ｍ／ｚ５８３．２。ＨＰＬＣ保持時間＝６．４０分
【０３０７】
（実施例２）
Ｎ−（３−｛［２−（１０−メタンスルホニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２）
ステップ１．（±）１０−メタンスルホニル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン（Ｃ７）：４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン（１５０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）（国際公開第ＷＯ０１／０６２７３６号参照）をピリジン（３．００ｍＬ）と合わせ、ＮａＣｌ／氷浴で−１０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（７４μＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を周囲温度と平衡させた（オレンジへの色変化が認められた）。２時間後、反応物を０℃に冷却し、水（５００μＬ）を注意深く添加した。混合物を減圧下で濃縮し、得られたオレンジ色の固体を、最少量の９９：１：０．１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨと合わせた。得られたオレンジ色の混合物を濾過し、固相を集め、結晶性の白色固体としてＣ７を得た（５６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率３１％）。濾液をシリカゲル（９９：１：０．１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、さらなるＣ７を得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ  ＧＣ／ＭＳ保持時間＝５．５３分、ｍ／ｚ２８２（ＭＩ）、１２８，１２２（ｂｐ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８〜３．３８（ｍ，５Ｈ）、３．２４〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．２１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０８】
ステップ２．（±）１０−メタンスルホニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−４−イルアミン（Ｃ８）：Ｃ７（２０７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）と、５：４：３（ｖ：ｖ）のジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）の混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１５７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および粉末鉄（２０５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で連続して処理した。穏やかな窒素流下、得られた混合物を８０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を２５℃に冷まし、ＥｔＯＡおよびＨ２Ｏで希釈し、珪藻土を通して濾過した。生じた有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してＣ８を得た。この化合物をさらに精製することなく用いた。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ  ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）２５３．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｂｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｂｓ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０９】
ステップ３．Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２４７ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００５０２３７８０参照）を、ジオキサン（１．００ｍＬ）およびＣ８（１５８ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）と合わせ、穏やかな窒素流下、１１０℃に加熱した。１６時間後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカ（９５：５：０．５  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、白色の泡状物として２を得た（６１ｍｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ、１６％）。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ２  ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ６１２．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１０】
（実施例３）
（±）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（３）
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１５８ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）（国際公開第ＷＯ０１／０７６５７６Ａ２号、第ＷＯ０１／０６２７３６Ａ１号、第ＷＯ９９／３５１３１号、および欧州特許第ＥＰ１０７８６３７号参照）、１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）、Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２４７ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＥ（２５５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、穏やかな窒素流下、１１０℃に加熱した。１６時間後、混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカ（９５：５：０．５  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、白色の泡状物として（±）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（３）を得た（７８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、２０％）。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ６Ｎ７Ｏ３Ｓ  ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）６３０．３（ＭＨ＋）；１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  −６０．３８、−６７．９９（１：１比）ｐｐｍ。
【０３１１】
（実施例４）
（±）Ｎ−（３−｛［２−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（４）
溶液３およびテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）を、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの結晶３個および４０％ＮａＯＨ水溶液（２．００ｍＬ）で処理し、得られた２相反応混合物を窒素下７０℃に加熱した。１６時間後、混合物を２５℃に冷ました。有機相を集め、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、シリカ（９２：８：０．８  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、黄色の泡状物として４（３２ｇ）を得た。黄色の泡状物を℃で最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ  １５μＬ（０．０６００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた白色のスラリーを、穏やかな窒素流下で１時間攪拌し、濾過して、白色の固体として４の塩酸塩を得た（２５ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ、３８％）。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ＨＰＬＣ保持時間＝５．１０分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ５３４．４（ＭＨ＋）。
【０３１２】
（実施例５）
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（９−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（５）
ステップ１．２，２，２−トリフルオロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エタノン（Ｃ１１）：１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン（ＪＯＣ、１９６６（３１）、７６４参照）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ）およびＤＩＡＥ（１．９２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（１．５５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、ゆっくりと２５℃に平衡させた。５時間後、得られた緑色の反応混合物を０℃に冷却し、水２．００ｍＬで処理して、残存する無水物をクエンチした。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を添加し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた暗色の油をＥｔＯＡｃで処理し、活性炭と共に攪拌し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油としてＣ１１を得た（１．６５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＧＣ／ＭＳ保持時間＝２．２２分、ｍ／ｚ２４１（ＭＩ）、２１３（ｂｐ）、１１６；１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  −７１．５０ｐｐｍ。
【０３１３】
ステップ２．（±）２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エタノン（Ｃ１２）：トリフルオロメタンスルホン酸（１．２０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７．００ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＮＯ３溶液（３００ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、その間に発煙と固体形成が認められた。得られた混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、−７８℃に冷却、Ｃ１１（１．６５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）溶液を滴加して処理した。−７８℃で１時間攪拌した後、混合物を０℃に温め、０℃で１時間放置した。その後、反応混合物を激しく攪拌した氷水に注意深く注ぎ入れ、氷が溶解した後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。得られた有機相を集め、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた油性残留物をシリカ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の泡状物としてＣ１２を得た（１．０５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率５４％）。Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３ＮＯ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ２８６．１（Ｍ−）、１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  −７１．５５ｐｐｍ。
【０３１４】
ステップ３．（±）１−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｃ１３）：Ｃ７の代わりに２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エタノン（５７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２のステップ２でＣ８に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ１３を調製して、黄褐色の泡状物としてＣ１３を得た（４３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、８４％）。Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ  ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ２５７．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．９８（ｍ（Ｆ−カップリング）、１Ｈ）、６．５７（ｓ（Ｆ−カップリング）、１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｂｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１５】
ステップ４．１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの代わりに１−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１８０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例３で３に関して記載したものと同様の方法で化合物５を調製して、淡黄色の泡状物として５を得た（１８０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、収率５３％）。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ６Ｎ７Ｏ３Ｓ  ＨＰＬＣ保持時間＝７．３１分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ６１６．３（ＭＨ＋）。
【０３１６】
（実施例６）
（±）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（６）
３の代わりに５（８ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例４で４に関して記載したものと同様の方法で化合物６を調製して、白色の固体として６を得た（８ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ、収率７％）。Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ＨＰＬＣ保持時間＝４．８０分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ５２０．３（ＭＨ＋）。
【０３１７】
（実施例７）
Ｎ−（３−｛［２−（９−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（７）
ステップ１：（±）６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン（Ｃ１４）：３の代わりにＣ１２（４８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例４で４に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ１４を調製して、白色の固体としてＣ１４を得た（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率７８％）。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２  ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ１９１．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１８】
ステップ２．（±）９−メタンスルホニル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン（Ｃ１５）：４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエンの代わりにＣ１４（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２のステップ２でＣ７に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ１５を調製した。この反応によって、結晶性のベージュ色の固体としてＣ１５を得た（３５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率９９％）。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１９】
ステップ３．（±）９−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イルアミン（Ｃ１６）：Ｃ７の代わりにＣ１５（３５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２のステップ１でＣ８に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ１６を調製して、黄褐色の固体としてＣ１６を得た（２６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率８６％）。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ  ＧＣ／ＭＳ保持時間＝４．７２分；ｍ／ｚ２３８（ＭＩ）、２１０、１３１（ｂｐ）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｂｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２０】
ステップ３．１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの代わりにＣ１６（２６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例３で３に関して記載したものと同様の方法で化合物７を調製して、黄褐色の泡状物として７を得た（０．５７０ｍｍｏｌ、３４２ｍｇ、収率６１％）。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２  ＨＰＬＣ保持時間＝６．４３分。
【０３２１】
（実施例９）
Ｎ−（３−｛［２−（９−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（エナンチオマー２）（９）
移動相としてヘプタン／エタノールの３：２（ｖ：ｖ）混合物を速度２７５ｍＬ／分で用い、１０×５０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ分取ＨＰＬＣカラムで、実施例７の化合物（７）（ラセミ化合物）を分離した。遅く溶出したエナンチオマーを含有する溶出液を減圧下で濃縮して、白色の泡状物として９を得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２  分取ＨＰＬＣ保持時間＝１２．５９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ５９８．２（ＭＨ＋）。
【０３２２】
（実施例１０）
１−［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−２−メトキシ−エタノン（１０）（方法Ａ）
【０３２３】
【化３９】
2009520807.tif 000043
ステップ１．（±）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（Ｃ１７）：１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４９．９ｇ、１９６ｍｍｏｌ）（４）（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ等、ＪＯＣ、２００４（６９，７）、５７５６〜５９、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０６３１６４号および第ＷＯ９９／３５１３１号参照）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１００ｍＬ）溶液をアセトン／氷浴で冷却し、１０分間かけて発煙ＨＮＯ３を滴加して処理した。得られた反応混合物を、氷浴温度を０℃に上げながら１時間、その後さらに１時間攪拌した。氷浴を除去し、過剰ＮＯ２を窒素流下で除去、ＴＦＡを減圧下で除去した。得られた残留物を氷水３００ｍｌに注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２３×２００ｍｌで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２に（２０００ｍｌ）で溶出してシリカゲルプラグ２００ｇ（２３０〜４００メッシュ）を通した。得られた溶出液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体としてＣ１７を得た（５５．４ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）２．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７（ｍ，１Ｈ）３．８（ｍ，１Ｈ）４．１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２４】
ステップ２．（±）４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（Ｃ１８）：Ｃ１７（４５．４ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）溶液を、１０分間かけて水酸化リチウム一水和物（９．４ｇ、２２４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７５ｍｌ）溶液を滴加して処理した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を１：１（ｖ／ｖ）のＮａＣｌ飽和水：濃ＮＨ４ＯＨ２５０ｍｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体としてＣ１８を得た（３２ｇ、１５５ｍｍｏｌ、収率９９％）。Ｃ１８をさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）１．９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）２．３（ｍ，１Ｈ）２．６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ）２．９（ｍ，２Ｈ）３．０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２５】
ステップ３．（±）４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ１９）：Ｃ１８（２．００ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍＬ溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２．１２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけ、減圧下で濃縮して、無色の油としてＣ１９を得た（２．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＨＰＬＣ  保持時間７．０８５分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ３０５．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）２．２（ｍ，１Ｈ）３．１（ｍ，１Ｈ）３．２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，３Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．１，７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２６】
ステップ４．（±）４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ２０）：Ｃ１９（１．３４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１３４ｍｇ）の混合物をＰａｒｒシェーカー水素化容器に充填し、得られた混合物を４５ｐｓｉＨ２下、約２５℃で２時間振盪した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮して、透明の油としてＣ２０を得た（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ、８９％）。ＨＰＬＣ  保持時間５．８８；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ２７５．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，９Ｈ）１．７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．９（ｍ，３Ｈ）３．１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）６．３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２７】
ステップ５．４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ２１）：５−トリフルオロメチル−２，６−ジクロロピリミジン（９．６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＥ（１：１）１８０ｍＬの混合物を窒素雰囲気下、０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２（５３．３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）で処理し、０℃で１時間攪拌した。混合物を、Ｃ２０（１１．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の１：１（ｖ／ｖ）ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＥ４０ｍｌ溶液を滴加して処理し、０℃でさらに４５分間攪拌した。その後、得られた混合物を０℃で、Ｅｔ３Ｎ（７．４ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）の１：１（ｖ／ｖ）ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＥ１０ｍｌ溶液を滴加して処理し、２５℃に温めた。混合物をさらに２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた緑色の泡状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲル５００ｇ（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィーにかけ、減圧下で濃縮した。得られた粘性の淡黄色の油（１７ｇ）をヘキサン６０ｍｌに溶解し、２時間攪拌し、その間に結晶化が起こった。得られた固体を濾過で集め、冷へキサンで洗浄し、乾燥して、白色の固体としてＣ２１を得た（１５．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＨＰＬＣ  保持時間９．５分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４５５．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２（ｓ，９Ｈ）１．８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）３．１（ｓ，１Ｈ）３．１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）８．７（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２８】
ステップ６．（±）−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩（Ｃ２２）：Ｃ２１（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ）１２ｍｌ溶液を約２５℃で３０分間攪拌し、その間に白色の沈殿物が形成した。得られた固体を濾過で集め、１，４−ジオキサン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固体としてＣ２２を得た（９１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＨＰＬＣ  保持時間５．２分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ３５５．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）、３．２（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｂｓ，２Ｈ）８．１（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）９．４５（ｂｓ，２Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２９】
ステップ７．（±）−１−［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−２−メトキシ−エタノン（Ｃ２３）：塩化メトキシアセチル（１４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、メトキシ酢酸（１２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン５ｍＬの混合物を２５℃で１０分間攪拌し、無水メトキシ酢酸をｉｎ  ｓｉｔｕで生成させた。予め形成した無水物にＣ２２（４６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に分配し、層を分離した。得られた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、勾配１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、白色の固体としてＣ２３を得た（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＨＰＬＣ保持時間６．３９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４２７．８（ＭＨ＋）。
【０３３０】
ステップ８．化合物Ｃ２３（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）を圧力容器で、シクロプロピルアミン（２６ｍｇ、４６８μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７４μＬ、４６８μｍｏｌ）の１，４ジオキサン２ｍＬ溶液で処理した。反応器の内容物を９０℃で１時間攪拌し、得られた褐色溶液をＥｔＯＡｃ５ｍＬで希釈し、水で洗浄した。有機相を集め、減圧下で濃縮し、シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体として１０を得た（５２．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＨＰＬＣ保持時間６．５分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４４８．１（ＭＨ＋）。
【０３３１】
（実施例１１）
（±）−１−［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−２，２−ジフルオロ−エタノン（１１）
ステップ１．（±）−１−［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−２，２−ジフルオロ−エタノン（Ｃ２４）：Ｃ２２（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（８８０μＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびジフルオロ酢酸（２００μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間攪拌した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（９７０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた白色の沈殿物を濾過で集め、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の粉末としてＣ２４を得た（９２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＨＰＬＣ保持時間６．５５分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４３３．３、４３４．６、４３５．３（ＭＨ＋）。
【０３３２】
ステップ２．Ｃ２３の代わりにＣ２４（１２５ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１０のステップ８で１０に関して記載したものと同様の方法で化合物１１を調製して、白色の固体として１１を得た（５３ｍｇ、１１６ｍｏｌ、収率％）。ＨＰＬＣ保持時間６．７６分；ＡＰＣＩｍ／ｚ４５４．１（ＭＨ＋）。
【０３３３】
（実施例１２）
（±）−１−［４−（４−シクロプロピルメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−２、２，２−トリフルオロ−エタノン（１２）
ステップ１．（±）−１−［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−２、２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｃ２５）：ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中のＣ２２（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）懸濁液を、ＤＩＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（５００μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の残留物をシリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体としてＣ２５を得た（４６０ｍｇ、１０２ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＨＰＬＣ  保持時間７．７分；ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ４５１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３４】
ステップ２．Ｃ２５（１５３ｍｇ、３２４μｍｏｌ）をシクロプロピルメチルアミン（４６ｍｇ、６４８μｍｏｌ）と反応させることによって、実施例１０のステップ８で１０に関して記載したものと同様の方法で化合物１２を調製して、白色の固体として１２を得た（９９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、６３％）。ＨＰＬＣ保持時間７．７３５分；ＡＰＣＩｍ／ｚ４８６．４（ＭＨ＋）。
【０３３５】
（実施例１３）
（±）−Ｎ２−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−Ｎ４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（１３）
Ｃ２１（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（４１０μＬ、５．９ｍｍｏｌ）と反応させ、続いて酸性条件下で、３Ｎ  ＭｅＯＨ塩酸を用いてＢＯＣ基を除去することによって、実施例１０で１０に関して記載したものと同様の方法で化合物１３を調製して、オフホワイト色の固体として１３を得た（１．８９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ３７６．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，４Ｈ）２．０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）２．２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ）３．２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，２Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）１１．３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３６】
（実施例１４）
（±）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１０−ピリジン−２−イル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（１４）
化合物１３（２９０ｍｇ、６４５μｍｏｌ）を１５ｍＬネジ蓋圧力管でＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＤＩＥＡ（４３１μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリド（１２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密封し、１３０℃で１４時間攪拌した。反応器の内容物を２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間攪拌して、オレンジ色のゴム状残留物を得た。Ｈ２Ｏをデカントし、残留物をシリカゲル（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、オフホワイト色の粉末として１４を得た（１４３ｍｇ、収率４９％）。ＨＰＬＣ保持時間６．５７分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４５３．３（ＭＨ＋）。
【０３３７】
（実施例１５）
（±）−［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン（１５）
１３（２００ｍｇ、４４６μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１２４μＬ、８８０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、塩化ニコチノイル塩酸塩（８０ｍｇ、４４６μｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、オフホワイト色の固体として１５を得た（５２ｍｇ、収率２０％）。ＨＰＬＣ保持時間５．７分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４２７（ＭＨ＋）。
【０３３８】
（実施例１６）
（±）−１−［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン（１６）
１３（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１２７ｍｇ、３３７μｍｏｌ）と反応させることによって、実施例１５で１５に関して記載したものと同様の方法で化合物１６を調製して、白色の固体として１６を得た（６２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）保持時間１．４分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４６１．３（ＭＨ＋）。
【０３３９】
（実施例１７）
（±）−４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸エチルアミド（１７）
塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりにイソシアン酸エチル（４２μＬ、３３７μｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１５で１５に関して記載したものと同様の方法で化合物１７を調製して、白色の固体として１７を得た（１２０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＨＰＬＣ保持時間６．１分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４４７．３。
【０３４０】
（実施例１８）
（±）−１−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル｝−エタノン（１８）
ステップ１．（±）−１−［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−エタノン（Ｃ２６）：Ｃ２２（４６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を酢酸無水物（９１μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例１０のステップ７で１０に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ２６を調製して、淡黄色の固体としてＣ２６を得た（３０９ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＨＰＬＣ  保持時間６．５分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４２７．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６５（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２７（ｂｓ，２Ｈ）、３．４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４１】
ステップ２．１−アゼチジン−３−イル−モルホリン二塩酸塩（Ｃ２７）：密封した圧力管に３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）（Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、ＪＯＣ、１９７２、３７、３９５３参照）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、モルホリン（５．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．４ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１０３℃に加熱した。１２時間後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濾過した。濾液を水２×１００ｍＬ、ブライン２×１００ｍＬで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、濃縮して、透明の油（２．８ｇ）を得た。この油をＭｅＯＨ中１．２５Ｎ  ＨＣｌに溶解し、３時間還流した。混合物を減圧下で濃縮して、得られた残留物をペンタン（２０ｍＬ）で摩砕して、Ｃ２７を得た（２．０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、収率５０．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９１（ｄ，Ｊ＝４１Ｈｚ，４Ｈ）、２．９３（ｂｓ，２Ｈ）、３．４１（ｂｓ，３Ｈ）、４．０４（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４２】
ステップ３．１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物Ｃ２６（２００ｍｇ、５０３μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＣ２７（１５４ｍｇ、５０３μｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲル（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、オフホワイト色の固体として１８を得た（１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）保持時間１．７分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ５０３．３（ＭＨ＋）。
【０３４３】
（実施例１９）
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１０−エチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（１９）
ステップ１．（±）−１０−エチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩（Ｃ２８）：Ｃ１８（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）攪拌溶液に２５℃でヨウ化エチル（１６５μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌し、得られた黄色の沈殿物を濾過で集め、乾燥して、Ｃ２８を得た（５４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率５７％）。ＨＰＬＣ  保持時間３．１１分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ２３１．３（ＭＨ−）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｂｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４４】
ステップ２．（±）−１０−エチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミン（Ｃ２９）：Ｐａｒｒ（登録商標）シェーカー水素化容器にＣ２８（１．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、ＮａＯＨフレーク（２００ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、および／１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を充填し、反応器の内容物を５０ｐｓｉＨ２下、約２５℃で１４時間振盪した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮して、白色の固体としてＣ２９を得た（８６０ｍｇ、収率８３％）。ＨＰＬＣ  保持時間２．１２分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ２０２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）２．６５（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｓ，２Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４５】
ステップ３．（±）−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（１０−エチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−アミン塩酸塩（Ｃ３０）：Ｃ２０の代わりにＣ２９（８６０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１０のステップ５に記載したものと同様の方法で化合物Ｃ３０を調製して、Ｃ３０の遊離塩基を得た（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率３７％）。Ｃ３０の遊離塩基をＭｅＯＨ中１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解し、１時間攪拌、濃縮して、Ｃ３０を得た（７１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）保持時間２．４分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ３８３．２（ＭＨ＋）。
【０３４６】
ステップ４．Ｃ３０（１７３ｍｇ、４１２μｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２１５μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ中２Ｍエチルアミンの混合物を９０℃で１２時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（６〜８％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色の固体として１９を得た（３０ｍｇ、収率１８％）。ＨＰＬＣ保持時間５．４８分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ３９２．３（ＭＨ＋）。
【０３４７】
（実施例２０）
（−）−２−メトキシ−１−｛４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−（１Ｒ，８Ｓ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル｝−エタノン（２０）
ステップ１．（−）−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（Ｃ３１）：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（１０ｃｍ×５０ｃｍ）で５０／５０エタノール／ヘプタンの溶液を用い、注入当たり６．８４ｇ、流速４５０ｍｌでキラルクロマトグラフィーによってラセミ化合物Ｃ１８（１３．６８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を分割した。単離したエナンチオマーそれぞれの旋光度を、ＪＡＳＣＯ（登録商標）偏光計を用いて算出した。
ピーク１：保持時間＝１４．４４分、［α］Ｄ−１２．９３°（ｃ＝．０１１７、ＣＨ２Ｃｌ２）、（−）−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（Ｃ３１）（６．５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、収率９６％）
ピーク２：保持時間＝２０．５６分、［α］Ｄ＋１２．８５°（ｃ＝．０１１５、ＣＨ２Ｃｌ２）、（＋）−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（Ｃ３２）（６．５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、収率９６％）
【０３４８】
ステップ２．（−）−（４−ヨード−フェニル）−（１Ｒ，８Ｓ）−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−メタノン（Ｃ３３）：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＣ３１（１．３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンゾイルクロリド（１．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過で集め、冷ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固体としてＣ３３を得た（１．３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率５９％）。Ｃ３３のうち１００ｍｇを温エタノールで再結晶化した。得られた斜方晶を単結晶Ｘ線結晶学によって検査し、その結果によりＣ３３として示した構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）３．２（ｓ，１Ｈ）３．４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ  保持時間６．９分；［α］Ｄ２１ −５９．４°（ｃ＝．０１１，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋）。
【０３４９】
ステップ３．（−）−２−メトキシ−１−（（１Ｒ，８Ｓ）−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（Ｃ３４）：Ｃ２２の代わりにＣ３１（２．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１０のステップ７でＣ２３に関して記載したものと同様の方法で化合物３４を調製して、白色の固体としてＣ３４を得た（１．６８ｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）２．２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９（ｍ，３Ｈ）３．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）３．７（ｍ，３Ｈ）４．１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ  保持時間４．５６分；［α］Ｄ  −１２．２７°（ｃ＝０．０１０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ２７７．３（ＭＨ＋）。
【０３５０】
ステップ４．（−）−１−（（１Ｒ，８Ｓ）−４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２−メトキシ−エタノン（Ｃ３５）：Ｃ２０の代わりにＣ３４（１．６８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１０のステップ５でＣ２１に関して記載したものと同様の方法で化合物３５を調製して、白色の固体としてＣ３５を得た（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）３．０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）３．３（ｍ，１Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，１Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）６．３（ｍ，１Ｈ）６．４（ｄｄ，Ｊ＝２３，２Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ  保持時間３．０５４分；［α］Ｄ  −１１．３°（ｃ＝０．００９，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ２４８．３（ＭＨ＋）。
【０３５１】
ステップ５．（−）−１−［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｒ，８Ｓ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−２−メトキシ−エタノン（Ｃ３６）：５−トリフルオロメチル−２，６−ジクロロピリミジン（１．３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）と１：１（ｖ／ｖ）ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＥ２２ｍＬの混合物を窒素雰囲気下、０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２（１２．２４ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、Ｃ３５（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応器の内容物を０℃でさらに４５分間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（９４０μＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。反応混合物を２５℃に温め、２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＯＨで摩砕し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、白色の固体としてＣ３６を得た（１．６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＨＰＬＣ保持時間６．３９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４２７．８（ＭＨ＋）；［α］Ｄ＝−１０．２°。
【０３５２】
ステップ６．Ｃ３６（２５０ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を２−メトキシ−１−エチルアミン（１０４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例１０のステップ８で１０に関して記載したものと同様の方法で化合物２０を調製して、白色の固体として２０を得た（６６ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（方法Ｆ）保持時間１．９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４６６．３（ＭＨ＋）。
【０３５３】
（実施例２１）
（＋）−２−メトキシ−１−｛４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−（１Ｓ，８Ｒ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル｝−エタノン（２１）
ステップ１．（＋）−２−メトキシ−１−（（１Ｓ，８Ｒ）−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（Ｃ３７）：Ｃ２２の代わりにＣ３２（２．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１０のステップ７でＣ３４に関して記載したものと同様の方法で化合物３７を調製して、淡黄色の固体としてＣ３７を得た（１．６８ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ２．０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）２．２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９（ｍ，３Ｈ）３．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）３．７（ｍ，３Ｈ）４．１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ  保持時間４．５６分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ２７７．３（ＭＨ＋）。
【０３５４】
ステップ２．（＋）−１−（（１Ｓ，８Ｒ）−４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２−メトキシ−エタノン（Ｃ３８）：Ｃ１９の代わりにＣ３７（１．６８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１０のステップ４でＣ２１に関して記載したものと同様の方法で化合物３８を調製して、白色の固体としてＣ３８を得た（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）３．０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）３．３（ｍ，１Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，１Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）６．３（ｍ，１Ｈ）６．４（ｄｄ，Ｊ＝２３，２Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ  保持時間３．０５分；［α］Ｄ  ＋１２．０５°；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ２４８．３（ＭＨ＋）。
【０３５５】
ステップ３．（＋）−１−［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，８Ｒ）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル］−２−メトキシ−エタノン（Ｃ３９）：Ｃ２０の代わりにＣ３８（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１０のステップ５でＣ２１に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ３９を調製して、白色の固体としてＣ３９を得た（１．７ｇ、収率５１％）。ＨＰＬＣ保持時間６．３９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４２７．８（ＭＨ＋）；［α］Ｄ＝＋１２．０４°。
【０３５６】
ステップ４．Ｃ３９（２５０ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を２−メトキシ−１−エチルアミン（１０４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例１０のステップ８で１０に関して記載したものと同様の方法で化合物２１を調製して、白色の固体として２１を得た（１１０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）保持時間１．９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）ｍ／ｚ４６６．３（ＭＨ＋）。
【０３５７】
（実施例２２）
（±）−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（９−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（２２）
ステップ１．（±）６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ４０）：ＬｉＯＨ一水和物（５．４ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）の水５０ｍｌ溶液を、（±）６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−トリフルオロアセトアミド（１６．６５ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍｌ溶液に滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間攪拌し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２１．１ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を２５℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた残留物を飽和ＮａＣｌ１００ｍｌとＣＨＣｌ３３×１００ｍｌに分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の固体を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルプラグ２５０ｇ（２３０〜４００メッシュ）を通し、２５０ｍｌの画分を採取した。Ｃ４０を含有する画分を合わせ、濃縮して、淡黄色の固体としてラセミ化合物Ｃ４０を得た（１４．４ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５８】
ステップ２．Ｃ４０の２００ｍｇ量（０．６８５ｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルクロマトグラフィーを用いて分割した。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ  １０×５０ｃｍ；粒径：２０ｕｍ；流速：４００ｍｌ／分；検出：ＵＶ３００ｎｍ；供給濃度：ＩＰＡ／ヘプタン５０／５０中２０ｍｇ／ｍｌ；注入量：１０６ｍｌ／注入；移動相：ＩＰＡ／ヘプタン１５／８５；操作時間：１７分／注入。注入をスタックし、各注入で２つの画分（一方はエナンチオマー１（−）異性体であり、他方はエナンチオマー２（＋）異性体）を採取した。分離して以下のエナンチオマーを得た。
６−ニトロ−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ４１）（ラセミ化合物Ｃ４０のエナンチオマー的に純粋な（−）異性体）９３．５ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。［α］Ｄ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝−１４．０°。
６−ニトロ−（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ４２）（ラセミ化合物Ｃ４０のエナンチオマー的に純粋な（＋）異性体）９３．５ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。［α］Ｄ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝＋１２．９°。
【０３５９】
ステップ３．（±）６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ４３）：Ｃ１９の代わりにＣ４０（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１０のステップ４でＣ２０に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ４３を調製して、灰色の固体としてＣ４３を得た（４．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、収率９９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２６１．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：５．９分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３６０】
ステップ４．（±）−６−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）：Ｃ２０の代わりにＣ４３（１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例１０のステップ５でＣ２１に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ４４を調製して、白色の固体としてＣ４４を得た（２．１４ｇ、８４％）。位置化学をＸ線結晶学によって確認した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：４４１．０／４４３．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間；８．５０分；ＨＰＬＣ純度；１００％。
【０３６１】
ステップ５．（±）−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ４５）：Ｃ４４（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をシクロブチルアミン（０．１６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例１０のステップ８で１０に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ４５を調製して、白色の固体としてＣ４５を得た（２．８８ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６（ｓ，１Ｈ）、８．１７９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、δ  ７．２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１６（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：４７６．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：８．８分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３６２】
ステップ６．（±）−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（Ｃ４６）：Ｃ４５（２．７３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍ、２０ｍＬ）の溶液を５０℃に加熱した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、生じた固体を濾過で集めて、白色の固体としてＣ４６を得た（２．４ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９（ｂｒ，１Ｈ）、９．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｂｒ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｂｒ，１Ｈ）、５．２１〜５．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．１４（ｍ，６Ｈ）、１．７〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３７６．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：５．３分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３６３】
ステップ７．Ｃ４６（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を減圧下に置き、得られた残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）で精製して、白色の固体として２２を得た（６５ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７（ｂｒ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ，６Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：４５４．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：７．１１分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３６４】
（実施例２３）
（±）−１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エタノン（２３）
Ｃ４６（７５ｍｇ、０．１７）とＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１３．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）で精製して、白色の固体として２３を得た（４４ｍｇ、１０７ｍｍｏｌ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６（ｂｒ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、５．３〜５．２（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜１．９７（ｍ，６Ｈ）、１．９（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３〜１．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：４１８．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：６．７１分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３６５】
（実施例２４から２８）
実施例２４から２８の化合物（表１）を、実施例２３で２３に関して記載したものと同様の方法で調製した。
【０３６６】
（実施例２９）
（±）−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（２９）
ステップ１．（±）−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（Ｃ４７）：クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２４で２４に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ４７を調製して、白色の固体としてＣ４７を得た（１．０ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６（ｂｒ，１Ｈ）、８．２６〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｂｒ，１Ｈ）、５．２２（ｂｒ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、１．６４（ｂｒ，２Ｈ）、１．３３（ｂｒ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５４１．４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：８．５分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３６７】
ステップ２．Ｃ４７（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５０℃に加熱した。２時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｆｌａｓｈ  １２Ｓ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）で精製して、白色の固体として２９を得た（３４ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５（ｂｒ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．６（ｂｒ，１Ｈ）、３．２（ｂｒ，４Ｈ）、２．２５〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．０４〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．１７〜１．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４７３．５（ＭＨ＋）
【０３６８】
（実施例３０）
（±）−６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸シクロプロピルアミド（３０）
ステップ１．シクロプロピル−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（Ｃ４８）：シクロプロピルアミン（０．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで結晶化して、淡黄色の固体としてＣ４８を得た（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、０．６（ｍ，２Ｈ）、０．４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ  保持時間：５．２分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３６９】
ステップ２．Ｃ４６（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃ４８（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１５ｍｇ、０．１５ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を２５℃で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｆｌａｓｈ  １２Ｓ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）で精製して、白色の固体として３０を得た（７３ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５（ｂｒ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（１，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．６（ｂｒ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｍ，２Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、０．３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４５９．５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：６．６３分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３７０】
（実施例３１）
（±）−１−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン（３１）
２８（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にモルホリン（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を約２５℃で２日間攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｆｌａｓｈ  １２Ｍ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８：２）で精製して、白色の固体として３１を得た（３０ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．５（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｂｒ，１Ｈ）、３．５（ｓ，４Ｈ）、３．１〜３．０（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．１１（ｍ，９Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５０３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：６．３分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３７１】
（実施例３２）
（±）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（３２）
ステップ１．（±）−６−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ４９）：Ｃ４４（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（７７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例２２のステップ５でＣ４５に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ４９を調製して、白色の固体としてＣ４９を得た（０．４１ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６（ｂｒ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４６２．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：８．２分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３７２】
ステップ２．Ｃ４５の代わりにＣ４９（０．３８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２２のステップ６でＣ４６に関して記載したものと同様の方法で化合物３２を調製して、白色の固体として３２を得た（０．３６ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８（ｂｒ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｂｒ，１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：３６２．１（ＭＨ＋）。
【０３７３】
（実施例３３）
（±）−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（３３）
ステップ１．（±）−６−（４−シクロペンチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ５０）：Ｃ４４をシクロペンチルアミン（１１９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例２２のステップ４でＣ４４に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ５０を調製して、白色の固体としてＣ５０を得た（０．３８ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５（ｂｒ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４９０．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：９．１分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３７４】
ステップ２．Ｃ４５の代わりにＣ５０（３４１ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２２でＣ４６に関して記載したものと同様の方法で化合物３３を調製して、白色の固体として３３を得た（０．３２ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７（ｂｒ，１Ｈ）、９．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：３９０．１（ＭＨ＋）。
【０３７５】
（実施例３４）
（±）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（３４）
ステップ１．（±）−６−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ５１）：Ｃ４４（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．２ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例２２のステップ５でＣ４５に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ５１を調製して、白色の固体としてＣ５１を得た（０．８５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６（ｂｒ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：４３６．５（ＭＨ＋）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ  保持時間：７．７分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３７６】
ステップ２．Ｃ４５の代わりにＣ５１（０．８５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２２のステップ６でＣ４６に関して記載したものと同様の方法で化合物３４を調製して、白色の固体として３４を得た（０．７９ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０２（ｂｒ，１Ｈ）、９．６２（ｍ，１Ｈ）、９．３７（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ２，Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：３３６．５（ＭＨ＋）。
【０３７７】
（実施例３５）
（±）−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−メチル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（３５）
ステップ１．（±）−６−｛４−［（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ５２）：Ｃ４４（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（０．４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例２２のステップ５でＣ４５に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ５２を調製して、白色の固体としてＣ５２を得た（１．０ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６７（ｂｒ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｂｒ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４９４．５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：８．４分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３７８】
ステップ２．Ｃ４５の代わりにＣ５２（０．８５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２２のステップ６でＣ４６に関して記載したものと同様の方法で化合物３５を調製して、白色の固体として３５を得た（０．９５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６（ｂｒ，１Ｈ）、９．６７（ｍ，１Ｈ）、９．３７（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：３９４．５（ＭＨ＋）。
【０３７９】
（実施例３６）
（±）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（３６）
ステップ１．（±）−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ５３）：Ｃ４４（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をエチルアミン（４．５４ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）と反応させることによって、実施例２２のステップ５でＣ４５に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ５３を調製して、白色の固体としてＣ５３を得た（０．８６ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６（ｂｒ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４５０．５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：８．１１分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３８０】
ステップ２．Ｃ４５の代わりにＣ５３（０．８６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２２のステップ６でＣ４６に関して記載したものと同様の方法で化合物３６を調製して、白色の固体として３６を得た（０．８ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０（ｂｒ，１Ｈ）、９．６４（ｍ，１Ｈ）、９．３８（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｂｒ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：３５０．５（ＭＨ＋）。
【０３８１】
（実施例３７）
（±）−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（３７）
ステップ１．（±）−６−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ５４）：Ｃ４４（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を２−メトキシエチルアミン（３４１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例２２のステップ５でＣ４５に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ５４を調製して、白色の固体としてＣ５４を得た（１．０ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６（ｂｒ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｂｒ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４８０．５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：７．８分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３８２】
ステップ２．Ｃ４５の代わりにＣ５４（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２２のステップ６でＣ４６に関して記載したものと同様の方法で化合物３７を調製して、白色の固体として３７を得た（０．９２ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５（ｂｒ，１Ｈ）、９．４（ｍ，１Ｈ）、９．３（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．３（ｂｒ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：３８０．５（ＭＨ＋）。
【０３８３】
（実施例３８）
（±）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（３８）
【０３８４】
【化４０】
2009520807.tif 000044
ステップ１．（±）−６−（４−イソプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｃ５５）：Ｃ４４（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をイソプロピルアミン（０．２７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、実施例２２のステップ５でＣ４５に関して記載したものと同様の方法で化合物Ｃ５５を調製して、白色の固体としてＣ５５を得た（０．７３ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ＢＲ，１Ｈ）、８．１７（Ｓ，１Ｈ）、７．７３（Ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４６４．５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  保持時間：８．６２分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３８５】
ステップ２．Ｃ４５の代わりにＣ５５（０．７２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２２のステップ６でＣ４６に関して記載したものと同様の方法で化合物３８を調製して、白色の固体として３８を得た（０．６７ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０（ｂｒ，１Ｈ）、９．７（ｍ，１Ｈ）、９．４（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：３６４．５（ＭＨ＋）。
【０３８６】
（実施例３９）
（±）−（４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−アミン（３９）
Ｃ４５の代わりにＣ４４（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、実施例２２のステップ６でＣ４６に関して記載したものと同様の方法で化合物３９を調製して、白色の固体として３９を得た（０．９ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３（ｂｒ，１Ｈ）、９．５８（ｍ，１Ｈ）、９．３１（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３３５．６（ＭＨ−）ｐｐｍ 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