(57)【要約】  ２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の高純度結晶を、効率良く製造する方法を提供する。  以下の工程を有する。（１）２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールを、その塩酸塩に対する溶解度の高い溶媒と、その塩酸塩に対する溶解度の低い溶媒との混合溶媒に溶解して、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールの溶液を調製する工程、次いで（２）前記溶液に、撹拌下において、塩酸を加え、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールの塩酸塩を結晶化する工程。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の結晶化方法であって、
（１）２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールを、その塩酸塩に対する溶解度の高い溶媒と、その塩酸塩に対する溶解度の低い溶媒との混合溶媒に溶解して、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールの溶液を調製する工程、次いで
（２）前記溶液に、撹拌下において、塩酸を加え、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールの塩酸塩を結晶化させる工程
を有することを特徴とする結晶化方法。
【請求項２】
工程（３）として、工程（２）の溶液を、撹拌下において、冷却する工程を更に有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶解度の高い溶媒が、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル及びプロピオニトリルからなる群から選択される請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶解度の低い溶媒が、水、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びエチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選択される請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記混合溶媒の量が、前記２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールの質量の２０倍以上である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
混合溶媒の量が、前記２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールの質量の２０〜５０倍である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
溶解度の高い溶媒がエタノールであり、溶解度の低い溶媒が酢酸エチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
エタノールと、酢酸エチルとの混合比が、エタノール／酢酸エチル＝２／３である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記工程（３）において、周速度５０ｍ/分以上で撹拌しながら結晶化する、請求項２〜８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（３）において、冷却を、０〜３０℃で行う請求項２〜９に記載の方法。
【請求項１１】
２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩を含有する自己免疫疾患治療組成物の製造方法であって、
（１）請求項１に記載の方法により、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の結晶を調製する工程、及び
（２）工程（１）で得られた結晶に、医薬的に許容される賦形剤を添加する工程、
を有することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール（以下、「本発明の化合物」という）の塩酸塩は、優れた免疫抑制作用を有する置換ジアリールスルフィド構造を有する化合物であり、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患に対する有効性が報告されている（特許文献１）。
特許文献１には、本発明の化合物のメタノール溶液に塩酸含有酢酸エチル溶液を加えることにより結晶化する方法が記載されている（実施例３６）。また、特許文献２は、本発明の化合物のエチルアルコール溶液に６モル/Ｌの塩酸を加え、次いで酢酸エチルを加えることにより結晶化する方法が報告されている（実施例４）。これらの方法は、塩酸を、酢酸エチルに溶解して、本発明の化合物のアルコール溶液に添加するか、又は本発明の化合物のアルコール溶液に塩酸を添加した後、酢酸エチルを添加する方法である。【０００２】
【特許文献１】ＷＯ０３／０２９２０５パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０６／０４１０１９パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これらの従来方法における結晶化方法では、塩酸を添加すると同時に、繊維状の結晶が急激に析出し、急激に、繊維状結晶が緻密に凝集した大きな結晶塊となって生成する。攪拌しようとしても、攪拌できないほど、緻密に繊維状の結晶が凝集する。そのため、結晶化装置からの取り出しが困難となったり、濾過効率が低下したりする。また、結晶が凝集し、空隙もない状態となっているために、結晶製品の内部に、溶媒などの不純物が取り込まれ、残存し、製品の純度を低下させるなど問題となっていた。もちろん、結晶の塊を粉砕などにより、粉砕することも可能であるが、粉砕工程が追加の工程として必要となり、そのため、粉砕工程に伴う余計な処理が増えるなど、製品を製造する上で、効率が大きく低下する問題があった。
従って、本発明は、粒径が小さく、比較的大きさの揃った結晶粒子として、結晶化できるとともに、その結果、より効率的でかつ不純物の少ない結晶を得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記問題点について鋭意検討した結果、塩酸の添加順序を変えることにより、予想外にも、結晶化の際に、本発明の化合物の塩酸塩の結晶が固まることなく、小さい粒子として分散した状態で結晶化することを見出し、本発明に到達したものである。
即ち、本発明は、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の結晶化方法であって、
（１）２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールを、その塩酸塩に対する溶解度の高い溶媒と、その塩酸塩に対する溶解度の低い溶媒との混合溶媒に溶解して、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールの溶液を調製する工程、次いで
（２）前記溶液に、撹拌下において、塩酸を加え、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールの塩酸塩を結晶化させる工程
を有することを特徴とする結晶化方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の化合物は、以下の式で示される２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールである。この化合物は、既に公知であり、優れた免疫抑制作用を有し、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患に対する有効性が認識されている。【０００６】
【化１】
2009119395.tif 000002
【０００７】
本発明の方法においては、まず、本発明の化合物を、混合溶媒中に溶解する。混合溶媒は、本発明の化合物の塩酸塩に対する溶解度の高い溶媒（良溶媒）と、本発明の化合物の塩酸塩に対する溶解度の低い溶媒（貧溶媒）とから構成される。良溶媒は、親水性の有機溶媒からなり、例えば、メタノールや、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが好適に挙げられる。一方、貧溶媒は、例えば、水や、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルなどが好適に挙げられる。【０００８】
混合溶媒は、本発明の化合物の質量に対して、例えば、２０倍以上、好ましくは、２０〜５０倍であることが好適である。
混合溶媒において、特に、良溶媒としては、エタノールや、イソプロピルアルコールなどが好適に挙げられ、貧溶媒としては、例えば、酢酸エチルや、水、イソプロピルエーテルが好適に挙げられる。
例えば、良溶媒と、貧溶媒との混合割合（良溶媒/貧溶媒の質量比）は、例えば、１／４〜１／１、好ましくは１／２〜２／３であることが好適である。例えば、エタノール/酢酸エチルの場合には、例えば、１/４〜１／１、好ましくは１／２〜２／３であることが好適である。特に、この比が、例えば、２／３であることが好ましい。【０００９】
本発明の工程（１）において、良溶媒に、本発明の化合物を加熱下で溶解し、貧溶媒を加え、撹拌を開始する。
本発明の化合物は、例えば、５０〜９０℃、好ましくは、６０〜７０℃において、混合溶媒に溶解することが好適である。
本発明の化合物の溶解の際においては、混合溶媒を、回転子又は回転羽で撹拌することが好ましい。但し、攪拌手段としては、その他の振とうによる撹拌方法でも超音波による撹拌方法でも良い。回転子又は回転羽での撹拌の場合、その撹拌速度は、通常結晶化に用いる撹拌速度であればどのようなものでも良いが、好ましくは、周速度５０ｍ/分以上、更に好ましくは、周速度１００ｍ/分以上であることが好適である。このような高速での攪拌により、結晶が、より細かい粒子状で形成することができる。【００１０】
工程（２）においては、加熱かつ撹拌下において、塩酸を加える。これにより、本発明の化合物の塩酸塩の結晶化が開始する。
加熱は、本発明の化合物の塩酸塩を溶解させておくのに適当な温度として任意に設定できるが、好ましくは、５０〜９０℃、更に好ましくは、６０〜７０℃であることが好適である。撹拌については工程（１）と同様である。特に、温度を６０℃程度以下になると、結晶の積極的な析出が生じる。
また、塩酸については、塩酸塩を形成させるのに十分なものであればどのような濃度でも問題ないが、好ましくは、１〜１２モル/Ｌであり、更に好ましくは、３〜６モル/Ｌであることが好適である。
次いで、工程（３）として、工程（２）の溶液を、撹拌下において、冷却する工程を有することが好適である。冷却温度は、塩酸塩を積極的に析出させるのに適当な温度に任意に設定できる。そのような温度は、例えば、０〜３０℃、好ましくは、５〜２５℃であることが好適である。【００１１】
得られた結晶は、濾別され、次いで、洗浄、乾燥される。
必要に応じて実施される工程（３）における撹拌の条件及び冷却の温度は、工程（２）における場合と同様である。
洗浄には、適度な溶媒を任意に選択できるが、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒が好ましく、更に、具体的には、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒が好適に挙げられる。【００１２】
本発明に使用する２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールは、特許文献１又は２に記載の方法により製造することができる。
また、得られた２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の結晶は、国際公開ＷＯ２００７／０４３４３３号公報の記載に従って、そこに開示されている任意の賦形剤を添加することにより、製剤化することができる。
【実施例】
【００１３】
次に、本発明について、実施例等により更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、これら実施例等に何ら限定されるものでない。
実施例１【００１４】
エタノール(９９.５％)(４２.０ｍＬ)に、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール(６.００ｇ)を加熱溶解した後(溶解温度：４３℃)、酢酸エチル(１０８ｍＬ)を加えた。
周速度１５７ｍ/分(撹拌羽根：１０ｃｍ、回転数：５００ｒｐｍ)で、加熱撹拌下、内温６０〜７０℃で６モル/Ｌ塩酸(２.４８ｍＬ)を投入した。晶析確認後(晶析温度６３℃)、内温６０〜７０℃で１０分間撹拌した。次いで、冷却し、内温２５℃以下で３０分間撹拌した。析出結晶を濾過した後、濾過し調製したエタノール(９９.５％)/酢酸エチル混液（１：１）３６.０ｍＬで洗浄し、脱液した。設定温度６０℃で減圧乾燥し、本発明の化合物の塩酸塩を５.４９ｇ(収率８４.６％)で得た。【００１５】
実施例１においては、結晶化は、攪拌中において、以下の比較例１の結晶と比べて微細な粒子として析出した。図１は、実施例１で得られた結晶の微細構造を示す電子顕微鏡写真であり、また、図２は、その結晶化により得られた結晶形態の析出状態を示した写真である。このように、本発明の実施例１によれば、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒に本発明の化合物を溶解した後、最後に、塩酸を添加することにより、空隙を有する微細な結晶が得られ、また、析出する場合にも、結晶が、微細な粒子として得られる。従って、従来必要とされたような、粉砕処理を要することなく、製品を得ることができ、非常に効率的である。また、微細な結晶として得られるため、純度も高い。【００１６】
比較例１（特許文献２の方法）
エタノール９５.０ｍＬに、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール１９.０ｇ(４２.８ｍｍｏｌ)を加え、外温５０〜６０℃で加熱撹拌下、溶解した。溶液を熱時濾過し、エタノール３８.０ｍＬで洗浄した。濾液を加熱撹拌し、内温６０〜７０℃で、塩酸３.９２ｍＬ(４７.１ｍｍｏｌ)及び精製水３.９２ｍＬの混液を一気に加えた。晶析後、５分間撹拌し、次いで酢酸エチル２６６ｍＬを加え、内温５０〜６０℃で１０分間撹拌した。冷却撹拌し、内温２５℃以下で３０分間撹拌した。析出結晶をろ別し、エタノール２８.５ｍＬ及び酢酸エチル２８.５ｍＬの混液で洗浄した。３０分間通気乾燥を行い(送風乾燥前に湿潤結晶を砕く)、６０℃で２０時間送風乾燥し、白色粉末及び白色の塊を得た。これを乳鉢で粉砕して白色粉末晶の２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩を１９.３ｇ(４０.１ｍｍｏｌ、収率９４％)得た。【００１７】
比較例１において、良溶媒と、貧溶媒との混合溶媒中に、本発明の化合物を溶解した後、塩酸を添加するのではなく、良溶媒としてのエタノールに溶解した後、塩酸を添加し、次いで、貧溶媒である、酢酸エチルを添加するため、結晶化が急激に生じ、緻密な結晶の塊として得られる。図３は、比較例１で得られた結晶の微細構造を示す電子顕微鏡写真であり、また、図４は、その結晶化により得られた結晶形態を示した写真である。図３に示されるように、比較例１の結晶化方法では、繊維状結晶が、空隙もなく、緻密に凝集した状態であり、また、図４に示されるように、一体の塊状態で得られる。
従って、比較例１の方法では、結晶を、結晶反応器から取り出すのが困難であったり、製品化する場合に、更に粉砕する工程を要したり、内部に溶媒などの不純物が残存するなど、製造方法として、効率が悪く、かつ純度の高い製品が得られないものとなる。
【産業上の利用可能性】
【００１８】
本発明によれば、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の高純度な微細結晶が、効率よく製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１により得られた結晶の微細構造を示す電子顕微鏡写真である。
【図２】実施例１により得られた結晶の状態を示す写真である。
【図３】比較例１により得られた結晶の微細構造を示す電子顕微鏡写真である。
【図４】比較例１により得られた結晶の状態を示す写真である。
【図１】
2009119395.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2009119395.tif 000008
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