(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する（式中、ｍ、ｎ、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、本明細書に定義されたとおりである）。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の使用および製造する方法を提供する。
2009502854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009502854.tif 000054
［式中、
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、０または１であり；
Ａｒ1は、アリール、ビ−アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ1は、アルキレンであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の各々は、独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ4は、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、または−ＣＨ（Ｒ6）−Ｚ1
｛式中、
Ｚ1は、−（ＣＲ7Ｒ8）p−Ｘ1
（式中、
ｐは、１または２であり；
Ｘ1は、−ＯＲ10または−ＮＲ10Ｒ11｛ここで、Ｒ10は、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり；Ｒ11は、水素、アセチル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）xＡｒ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキル、またはヘテロアルコキシ（ここで、ｘは、０〜２の整数であり；Ａｒ2はアリールである）であるか；あるいはＲ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する｝であり；
各々のＲ7は、独立に、水素またはアルキルであり；
各々のＲ8は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアリールである）であるか；あるいは
Ｚ1は、−（ＣＲ9）＝Ｘ2
（式中、
Ｘ2は、ＯまたはＮＲ12｛ここで、Ｒ12は、水素、アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｒ13（ここで、Ｘ3はＯまたはＳであり；Ｒ13は、アルキル、アリール、アリールアミノ、またはアラルキルアミノである）である｝であり；
Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールである）であり；
Ｒ6は、水素、アルキル、もしくはヘテロアルキルであるか；または
Ｒ6と、Ｒ7およびＲ8のうちの１つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ6もしくはＲ7のうちの１つは、Ｒ10もしくはＲ11のうちの１つとそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ6もしくはＲ9のうちの１つは、Ｒ12とそれらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリルを形成する｝である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａｒ1がヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1がアリールまたはビ−アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロアラルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｍが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化２】
2009502854.tif 000055
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｚ1、およびＡｒ1は、請求項１に定義されたとおりである）の、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症および／またはプラーク破綻の処置方法であって、請求項１の化合物を人間または動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症および／またはプラーク破綻の処置方法であって、請求項１の化合物の有効量を、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレドロン酸、またはそれらの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物より選択されるホスホン酸またはホスホン酸エステルの有効量と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１の化合物およびアレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレドロン酸、またはそれらの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物より選択されるホスホン酸またはホスホン酸エステルを含む医薬組成物。
【請求項１３】
骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症および／またはプラーク破綻の処置用の医薬を製造するための、請求項１の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【化３】
2009502854.tif 000056
（式中、Ｙは脱離基であり；ｍ、ｎ、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を、
式：
ＨＮＲ3Ｒ4
（式中、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
のアミノ化合物と反応させて、式Ｉの化合物を製造するか；または
（ｂ）式ＩＩＩ：
【化４】
2009502854.tif 000057
（式中、ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を、
式ＩＶ：
【化５】
2009502854.tif 000058
（式中、Ｙは脱離基であり；ｎ、Ｒ1、およびＡｒ1は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を製造することを含む方法。
【請求項１５】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物ならびにその使用方法および製造方法に関する。
【０００２】
システインプロテアーゼは、末端タンパク質分解のリソソームのメディエーターとして考えられてきた。しかしながら、この酵素のクラスで新たに発見されたいくつかのものは、組織発現が限られた制御されたプロテアーゼであり、このことは、細胞生理学上の特定の役割を意味し、それにより、一般的なリソソームによるタンパク質の分解を妨げることなく、これらの活性を特異的に標的とすることができる。特定のシステインプロテアーゼ阻害剤の開発により、免疫変性、骨粗鬆症、神経変性、慢性炎症、癌、およびマラリアの新薬を提供することが可能になる（Broemme, Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chapman et al., Annu. Rev. Phys. 1997, 59, 63-88）。
【０００３】
システインプロテアーゼは、２つのスーパーファミリー：インターロイキン１β変換酵素（ＩＣＥ）に関連する酵素ファミリーおよびシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに分類することができる。現在、配列が得られているパパインファミリーの少なくとも１２個のヒトプロテアーゼが存在する（カテプシンＢ、Ｌ、Ｈ、Ｓ、Ｏ、Ｋ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、Ｖ（Ｌ２）、Ｚ（Ｘ）およびブレオマイシンヒドロラーゼ）。カテプシンＫは、最初、ウサギ破骨細胞中のｃＤＮＡプロミネントとして発見され、ＯＣ−２と称された（Tezuka et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106-1109）。最近の観察によれば、カテプシンＫはこれまでに記載された中で最も強力な哺乳類のエラスターゼであることが示されている。カテプシンＫは、カテプシンＳおよびＬと共に、強力なコラゲナーゼおよびゼラチナーゼでもある。マクロファージは、特別な状況下でエンドソームおよび／またはリソソームのコンパートメント内の活性プロテアーゼを細胞表面に移動させることができるようである。この場合、細胞表面／基質界面が、コンパートメントになり、そこから内因性の阻害物質が排出されて、リソソームの生理機構の延長と考えることができる。この種の生理機構は、破骨細胞、骨マクロファージの生来の特徴であって、また、炎症の際には他のマクロファージまたは細胞によって、利用されることができる。破骨細胞にカテプシンＫが多量に存在するということは、カテプシンＫが骨吸収において重要な役割を果たすということを示唆している。研究によって、カテプシンＫが破骨細胞における支配的なシステインプロテアーゼであり、ヒト破骨細胞で特異的に発現することが明らかにされた。システインプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収の関連性は報告されてきた（Lerner et al., J. Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Everts et al., J. Cell. Physiol. 1992, 150, 221）。カテプシンＫは、ＲＡ患者の滑液繊維芽細胞ならびにマウス肥大軟骨細胞中で検出されている（Hummel et al., J. Rheumatol. 1998, 25(10), 1887-1894）。２つの結果は、カテプシンＫが、軟骨の侵食に直接的な役割を果たしていることを示す。P. Libbyは、正常な動脈はほとんどまたは全くカテプシンＫまたはＳを含まないのに対して、アテローム中のマクロファージは多量の免疫反応性のカテプシンＫおよびＳを含んでいることを報告している（Libby et al., J. Clin. Invest. 1998、102(3)、576-583）。非アテローム性動脈硬化症動脈と比較したヒトのアテロームを伴う組織抽出物のエラスチン分解活性のほとんどは、Ｅ６４、非選択的システインプロテアーゼ阻害剤で抑制することができた。
【０００４】
腫瘍の進行および転移は、隣接する組織へ腫瘍が侵入すること、ならびに癌細胞が一次腫瘍から解離すること、および器官へ転移性細胞が浸潤することによって、特徴づけられる。これらのプロセスは、細胞外マトリックスタンパク質の分解と関連しており、そのためタンパク質分解活性を必要とする。カテプシンＫは、一次乳房腫瘍や乳房腫瘍由来の骨転移（Littlewood-Evans et al., Cancer Res. 1997, 57, 5386-5390）および前立腺癌（Brubaker et al., Journal of Bone and Mineral Research 2003, 18(2), 222-230）において同定されている。
【０００５】
アルデヒド、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩、エポキシスクシニル化合物、ビニルスルホン、アミノケトン、およびヒドラジドなどの異なるクラスの化合物が、システインプロテアーゼ阻害剤であることが確認されてきた(Schirmeister et al., Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14249-14254）。これらの化合物の欠点として、選択性の欠如、難溶性、速い血しょうクリアランスおよび細胞毒性などが挙げられる。したがって、カテプシン、特にカテプシンＫを含むプロテアーゼ、特にシステインプロテアーゼの病理学的レベルによって生じる病気を治療するのに有用な新規な阻害剤が必要である。
【０００６】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【０００７】
【化６】
2009502854.tif 000003
【０００８】
［式中、
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、０または１であり；
Ａｒ1は、アリール、ビ−アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ1は、アルキレンであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の各々は、独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ4は、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、または−ＣＨ（Ｒ6）−Ｚ1
｛式中、
Ｚ1は、−（ＣＲ7Ｒ8）p−Ｘ1
（式中、
ｐは、１または２であり；
Ｘ1は、−ＯＲ10または−ＮＲ10Ｒ11｛ここで、Ｒ10は、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり；Ｒ11は、水素、アセチル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）xＡｒ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキル、またはヘテロアルコキシ（ここで、ｘは、０〜２の整数であり；Ａｒ2はアリールである）であるか；あるいはＲ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する｝であり；
各々のＲ7は、独立に、水素またはアルキルであり；
各々のＲ8は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアリールである）であるか；あるいは
Ｚ1は、−（ＣＲ9）＝Ｘ2
（式中、
Ｘ2は、ＯまたはＮＲ12｛ここで、Ｒ12は、水素、アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｒ13（ここで、Ｘ3はＯまたはＳであり；Ｒ13は、アルキル、アリール、アリールアミノ、またはアラルキルアミノである）である｝であり；
Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールである）であり；
Ｒ6は、水素、アルキル、もしくはヘテロアルキルであるか；または
Ｒ6と、Ｒ7およびＲ8のうちの１つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ6もしくはＲ7のうちの１つは、Ｒ10もしくはＲ11のうちの１つとそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ6もしくはＲ9のうちの１つは、Ｒ12とそれらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリルを形成する｝である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００９】
他の実施態様において、本発明は、
Ｒ4が、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、または−ＣＨ（Ｒ6）−Ｚ1［式中、Ｚ1は、−（ＣＲ7Ｒ8）p−Ｘ1または−（ＣＲ9）＝Ｘ2｛式中、ｐは、１または２であり；Ｘ1は、−ＯＲ10または−ＮＲ10Ｒ11であり；Ｘ2は、ＯまたはＮＲ12であり（ここで、Ｒ10は、水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、またはヘテロアルキルであり；Ｒ11は、水素、アシル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）xＡｒ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、もしくはヘテロアルコキシであり（ここで、ｘは、０〜２の整数であり；Ａｒ2はアリールである）；Ｒ12は、水素、アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、へテロアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｒ13（ここで、Ｘ3はＯまたはＳであり；Ｒ13は、アルキル、アリール、アリールアミノ、またはアラルキルアミノである）であるか；またはＲ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）；各々のＲ7は、独立に、水素またはアルキルであり；各々のＲ8は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルキル、またはアリールであり；Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリール、または−Ｘ3−Ｃ（＝Ｘ4）−Ｒ13（ここで、Ｘ3はＮ（Ｒ14）またはＯであり（ここで、Ｒ14は水素またはアルキルである）；Ｘ4はＯまたはＳであり；Ｒ13はアルキル、アリール、アリールアミノ、またはアラルキルアミノである）である｝であり；
Ｒ6は、水素、アルキル、もしくはヘテロアルキルであるか；または
Ｒ6と、Ｒ7およびＲ8のうちの１つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ6もしくはＲ7のうちの１つは、Ｒ10もしくはＲ11のうちの１つとそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ6もしくはＲ7のうちの１つは、Ｒ9とそれらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリルを形成する］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００１０】
一つの実施態様において、Ａｒ1はヘテロアリールである。好ましくは、Ａｒ1は、インドリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、およびキノリニルよりなる群から選択され、その各々は、場合により置換されている。より好ましくは、Ａｒ1は、場合により置換されているインドリルである。最も好ましくは、Ａｒ1は、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルである。
【００１１】
他の実施態様において、Ａｒ1は、アリールまたはビ−アリールである。好ましくは、Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、およびビフェニルよりなる群から選択され、その各々は、場合により置換されている。
【００１２】
一つの特定の実施態様において、Ｒ4は、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロアラルキルである。好ましくは、Ｒ4は、２−メトキシベンジル；２−ヒドロキシシクロヘキシル；２−ヒドロキシシクロペンチル；４−フェニルブチル；３−フェニルプロピル；２−フェニルエチル；ピリジン−２−イルメチル；イソキノリン−３−イルメチル；キノリン−２−イルメチル；５，６，７，８、−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル；１Ｈ−インドール−２−イルメチル；２−ピリジン−４−イルエチル；２−ピリジン−２−イルエチル；および２−ピリジン−３−イルエチルよりなる群から選択される。
【００１３】
好ましくは、ｍは２である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ2は水素である。
【００１５】
好ましくは、Ｒ3は水素である。
【００１６】
特に好ましい本発明の化合物は、式：
【００１７】
【化７】
2009502854.tif 000004
【００１８】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｚ1、およびＡｒ1は、本明細書に定義されたものである）
のものである。
【００１９】
一つの実施態様において、式ＩＡの化合物のうち、一つの好ましい化合物群は、Ｚ1が、−（ＣＲ7Ｒ8）p−Ｘ1（式中、ｐ、Ｒ7、Ｒ8およびＸ1は本明細書中で定義されたとおりである）であるものである。
【００２０】
この群の化合物のうち、一つの好ましい実施態様は、
（Ｉ）ｐが１であり；かつ
（Ａ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8が水素であり、かつ
（ｉ）Ｘ1が−ＯＲ10であり、Ｒ10がアシルもしくはフェニルであるか；または
（ｉｉ）Ｘ1が−ＮＲ10Ｒ11であり、式中、
（ａ）Ｒ10が水素であり、Ｒ11が：
（１）４−メトキシフェニル；
（２）水素；
（３）ベンジル；
（４）フェニル；
（５）ベンゾイル；もしくは
（６）−Ｓ（Ｏ）2−Ａｒ2（ここで、Ａｒ2はフェニルである）であるか；
（ｂ）Ｒ10がメチルであり、Ｒ11が：
（１）メチル；もしくは
（６）４−メトキシフェニルであるか；または
（ｃ）Ｒ10とＲ11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成するか；
（Ｂ）Ｒ6が２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｘ1がヒドロキシであるか；あるいは
（Ｃ）Ｒ6およびＲ8が水素であり、かつ
（ｉ）Ｒ7がメチルであり、Ｘ1がヒドロキシであるか；または
（ｉｉ）Ｘ1が−ＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10は水素であり、Ｒ7は、Ｒ11と、それらが結合している原子と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルを形成する）であるか；
（Ｄ）Ｒ6が２−メチルプロピルであり、Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｘ1が−ＮＲ10Ｒ11であり、式中、Ｒ10が水素であり、Ｒ11が：
（ｉ）２−フェニルエチル；
（ｉｉ）ベンジル；
（ｉｉｉ）４−メトキシフェニル；
（ｉｖ）フェニル；
（ｖ）３−フェニルプロピル；
（ｖｉ）４−フェニルブチル；
（ｖｉｉ）ピリジン−２−イル；
（ｖｉｉｉ）ピリジン−３−イル；
（ｉｘ）２Ｈ−ピラゾール−３−イル；
（ｘ）２−メチルフェニル；
（ｘｉ）３−メチルフェニル；
（ｘｉｉ）４−メチルフェニル；
（ｘｉｉｉ）ピロール−１−イル；
（ｘｉｖ）イソオキサゾール−３−イル；
（ｘｖ）２Ｈ−テトラゾール−５−イル；または
（ｘｖｉ）４−クロロフェニルであるか；あるいは
（Ｅ）Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｘ1が−ＮＲ10Ｒ11であり、式中、
（ｉ）Ｒ10がベンジルであり、Ｒ6は、Ｒ11と、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを形成するか；
（ｉｉ）Ｒ10が水素であり、Ｒ6は、Ｒ11と、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン−３−イルを形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｒ6がアミノエチルであり、Ｒ10が水素であり、Ｒ11が４−メトキシフェニルであるか；あるいは
（ＩＩ）ｐが２であり；かつ
（Ａ）Ｘ1がメトキシであり；Ｒ6、Ｒ7、およびＸ1に対してジェミナルのＲ8が、水素であり；Ｘ1に対してビシナルのＲ8が、ヒドロキシであるか；または
（Ｂ）Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8が、水素であり；Ｘ1が−ＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10とＲ11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成する）である、
化合物の群である。
【００２１】
他の実施態様において、式ＩＡの化合物のうち、他の好ましい化合物群は、Ｚ1が、−（ＣＲ9）＝Ｘ2（式中、Ｒ9およびＸ2は本明細書中で定義されたとおりである）であるものである。
【００２２】
この群の化合物のうち、一つの好ましい実施態様は、
（Ａ）Ｘ2がＯであり；かつ
（ａ）Ｒ6およびＲ9が、一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−（ＣＨ2）4−を形成するか；
（ｂ）Ｒ6が水素であり、Ｒ9が：
（ｉ）メトキシ；
（ｉｉ）ヒドロキシ；
（ｉｉｉ）メトキシメチル；
（ｉｖ）メチル；
（ｖ）ベンジルオキシメチル；
（ｖｉ）３−ニトロフェニル；
（ｖｉｉ）フェニル；
（ｖｉｉｉ）フェニルアミノ；
（ｉｘ）４−メトキシフェニルアミノ；もしくは
（ｘ）２−ヒドロキシアミノであるか、
（ｃ）Ｒ9が水素であり、Ｒ6が：
（ｉ）２−メチルプロピル；もしくは
（ｉｉ）水素であるか；
（ｄ）Ｒ9が−Ｘ3−Ｃ（＝Ｘ4）−Ｒ13（ここで、Ｘ3はＮＨであり、Ｘ4はＯであり；Ｒ13は、ベンジルオキシである）であるか；または
（ｅ）Ｒ6がプロピルであり、Ｒ9がベンゾオキサゾール−２−イルであるか；あるいは
（Ｂ）Ｘ2がＮＲ12であり；Ｒ6が２−メチルプロピルであり；Ｒ12が：
（ａ）ヒドロキシ；
（ｂ）ベンジルオキシ；
（ｃ）カルボキシメトキシ；
（ｄ）メトキシ；または
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｒ13であり、ここで、
（ｉ）Ｘ3がＯであり；Ｒ13が、
（１）フェニルアミノ；
（２）メチル；もしくは
（３）４−クロロフェニルであるか；または
（ｉｉ）Ｘ3がＳであり；Ｒ13が、ベンジルアミノである、
化合物の群である。
【００２３】
式ＩＡのある実施態様において、対象化合物は、式ＩＢ：
【００２４】
【化８】
2009502854.tif 000005
【００２５】
（式中、ｎ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｚ1、およびＡｒ1は、本明細書に定義されたとおりである）
で表しうる。
【００２６】
本発明の他の好ましい化合物は、式ＩＣ：
【００２７】
【化９】
2009502854.tif 000006
【００２８】
（式中、Ａｒ1およびＲ4は、本明細書に定義されたとおりである）
の化合物である。
【００２９】
本発明のさらに他の好ましい化合物は、式ＩＤ：
【００３０】
【化１０】
2009502854.tif 000007
【００３１】
（式中、Ｒ4は、本明細書に定義されたとおりである）
の化合物である。式ＩＣまたはＩＤのいずれかのある実施態様において、Ｒ4は、下記：
【００３２】
【化１１】
2009502854.tif 000008
2009502854.tif 000009
【００３３】
（式中、ｔは、０〜４であり、Ｒaは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、またはヘテロアルキルである）
から選択される基でありうる。多くのそのような実施態様において、ｔは１であり、Ｒaは、アルコキシまたはアルキル、好ましくはメトキシまたはメチル、最も好ましくはメトキシである。
【００３４】
式ＩＣまたはＩＤのいずれかのある実施態様において、Ｒ4は、より具体的には、下記：
【００３５】
【化１２】
2009502854.tif 000010
【００３６】
（式中、ｔおよびＲaは、本明細書に定義されたとおりである）
から選択される基でありうる。
【００３７】
式ＩＣまたはＩＤのいずれかのさらに他の実施態様において、Ｒ4は、下記：
【００３８】
【化１３】
2009502854.tif 000011
【００３９】
（式中、ｔおよびＲaは、本明細書に定義されたとおりである）
から選択されうる。多くのそのような実施態様において、ｔは１であり、Ｒaは、アルコキシまたはアルキル、好ましくはメトキシまたはメチル、最も好ましくはメトキシである。
【００４０】
式ＩＣまたはＩＤのいずれかのさらに他の実施態様において、Ｒ4は、下記：
【００４１】
【化１４】
2009502854.tif 000012
【００４２】
（式中、ｔおよびＲaは、本明細書に定義されたとおりである）
から選択されうる。多くのそのような実施態様において、ｔは１であり、Ｒaは、アルコキシまたはアルキル、好ましくはメトキシまたはメチル、最も好ましくはメトキシである。
【００４３】
式ＩＣまたはＩＤのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ4は、
【００４４】
【化１５】
2009502854.tif 000013
【００４５】
（式中、Ｒaは、本明細書に定義されたとおりである）
である。式ＩＣまたはＩＤのいずれかの他の特定の実施態様において、Ｒ4は、
【００４６】
【化１６】
2009502854.tif 000014
【００４７】
（式中、ｔおよびＲaは、本明細書に定義されたとおりである）
である。式ＩＣまたはＩＤのいずれかのさらに他の特定の実施態様において、Ｒ4は、
【００４８】
【化１７】
2009502854.tif 000015
【００４９】
（式中、ｔおよびＲaは、本明細書に定義されたとおりである）
である。
【００５０】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
酢酸２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボニル｝−アミノ）−エチルエステル；
（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボニル｝−アミノ）−酢酸；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシ−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ホルミル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ホルミル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキソ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシ−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フェノキシ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−４−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−ベンズアミド；
［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［３−メチル−１−（フェネチルアミノ−メチル）−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（ベンジルアミノ−メチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−１−フェニルアミノメチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ベンジルアミノ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フェニルアミノ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ベンゾイルアミノ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−メチル−１−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−ブチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−メチル−１−［（４−フェニル−ブチルアミノ）−メチル］−ブチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［３−メチル−１−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［３−メチル−１−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−メチル−１−［（２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ブチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェニルカルバモイルメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−４−（キノリン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ナフタレン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−１−（ｏ−トリルアミノ−メチル）−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−１−（ｍ−トリルアミノ−メチル）−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−１−（ｐ−トリルアミノ−メチル）−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−１−（ピロール−１−イルアミノ−メチル）−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−（イソオキサゾール−３−イルアミノメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ）−メチル］−ブチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１−フェニルアミノメチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−６−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
４′−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−アミノ−１−［（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−エチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（ヒドロキシイミノ−メチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［（アニリノカルボニル）ヒドラゾノ−メチル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−｛［（ベンジルアミノ）カルボノチオイル］ヒドラゾノ−メチル｝−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（アセチル−ヒドラゾノメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［（４−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラゾノメチル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；
［４−メチル−２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボニル｝−アミノ）−ペンタ−（Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−酢酸；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（メトキシイミノ−メチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェネチルカルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（イソキノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（キノリン−２−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド；および
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド
よりなる群から選択される。
【００５１】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明のさらに他の態様は、骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症および／またはプラーク破綻（rupture）の処置方法であって、式Ｉの化合物を人間または動物に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明のさらに他の態様は、骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症および／またはプラーク破綻の処置方法であって、式Ｉの化合物の有効量を、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレドロン酸、またはそれらの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物より選択されるホスホン酸またはホスホン酸エステルの有効量と共に、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物およびアレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレドロン酸、またはそれらの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物より選択されるホスホン酸またはホスホン酸エステルを含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
本発明のさらに他の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【００５６】
【化１８】
2009502854.tif 000016
【００５７】
（式中、Ｙは脱離基であり；ｍ、ｎ、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ5は、本明細書に定義されたとおりである）
の化合物を、
式：
ＨＮＲ3Ｒ4
（式中、Ｒ3およびＲ4は、本明細書に定義されたとおりである）
のアミノ化合物と反応させて、式Ｉの化合物を製造するか；または
（ｂ）式ＩＩＩ：
【００５８】
【化１９】
2009502854.tif 000017
【００５９】
（式中、ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、本明細書に定義されたとおりである）
の化合物を、
式ＩＶ：
【００６０】
【化２０】
2009502854.tif 000018
【００６１】
（式中、Ｙは脱離基であり；ｎ、Ｒ1、およびＡｒ1は、本明細書に定義されたとおりである）
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を製造することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、より具体的にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにより具体的には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も具体的にはカテプシンＫに対し、阻害作用を有する。驚くべきことに、このカテプシンＫに対する阻害作用は、他のカテプシン類に対して選択的であることが分かった。式Ｉの化合物が非常に効率的にカテプシンＫを阻害するのに対し、カテプシンＳ、カテプシンＬおよびカテプシンＢのような他のプロテアーゼ阻害剤の阻害ははるかに弱い。したがって、式Ｉの化合物は、カテプシンＫを特異的に阻害するのに有用である。このため、これらの化合物を、システインプロテアーゼに関連する障害、例えば骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、プラーク破綻、一過性虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患の処置のために使用することができる。
【００６３】
したがって、本発明の他の態様は、システインプロテアーゼに関連する疾患、例えば骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、プラーク破綻、一過性虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患の予防および／または治療処置の方法に関する。本発明の一部の方法は、人間または動物に式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００６４】
本発明のさらに他の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物に関する。
【００６５】
また、本発明は、システインプロテアーゼに関連する障害の処置用の医薬を製造するための、このような化合物の使用に関する。本発明のさらに他の態様は、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００６６】
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用するさまざまな用語の意味と範囲を説明し、定義するために述べるものである。
【００６７】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味する。
【００６８】
用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子の、分岐または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００６９】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐または直鎖状の一価のアルキル基を指す。この用語には、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のような基が例示される。
【００７０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００７１】
「シクロアルキル」は、単環式または二環式の環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、特に示されない限り、各々の置換基が独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、１つ以上の置換基で場合により置換されていることができる。シクロアルキル部分の例として、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が、それらの部分不飽和誘導体、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル等を含んで、挙げられる。
【００７２】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は本明細書に定義されたとおりのアルキレンであり、Ｒ''は本明細書に定義されたとおりのシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００７３】
「アルキルアミノ」または「モノアルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されたとおりのアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−アルキル基を表す）を意味する。代表的な例として、以下に限定はされないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００７４】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立に、本明細書に定義されたとおりのアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を表す）を意味する。代表的な例として、以下に限定はされないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノ等が挙げられる。
【００７５】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００７６】
「ハロアルキル」は、１個以上の同一のまたは異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等を意味する。
【００７７】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子であるという理解のもとで、１、２、または３個の水素原子が−ＯＲa、−ＮＲbＲc、およびＳ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置き換えられた、本明細書に定義されたとおりのアルキル基を意味する（式中、Ｒaは水素、アシル、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは相互に独立に、水素、アシル、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１または２である場合、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）。代表的な例として、以下に限定はされないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられる。
【００７８】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるという理解のもとで、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択された１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである芳香環を少なくとも１つ有している５〜１２個の環原子の単環式または二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ（ここで、Ｘは、結合、ＯまたはＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素または低級アルキルである）であり、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ''（ここで、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒ''は、アルキルまたはアルケニルである）、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ''（ここで、Ｒ’およびＲ''は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−アルキルである）、ＮＲＳＯ2Ｒ’（ここで、Ｒ’は、水素または低級アルキルであり、Ｒ''は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル−アルコキシ、または場合により置換されているフェニルから選択される、１個以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で独立に、場合により置換されている。ヘテロアリール部分の例として、以下に限定はされないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアジナニル等が、それらの部分的に水素化された誘導体を含めて、挙げられる。
【００７９】
交換可能に使用されうる「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアラルキル」は、基−ＲaＲb（式中、Ｒaは本明細書に定義されたとおりのアルキレン基であり、Ｒbは本明細書に定義されたとおりのヘテロアリール基である）を意味し；例えば、チエニルメチル、ピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルプロピル等が、ヘテロアリールアルキルの例である。
【００８０】
「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子が、Ｎ、Ｎ（Ｏ）、Ｏ、またはＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである３〜８個の環原子の飽和または不飽和非芳香族環状基を意味する。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノから選択される、１、２、または３個の置換基で独立に、場合により置換されうる。ヘテロシクリル部分の例として、以下に限定はされないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が、それらの部分的に水素化された誘導体を含めて、挙げられる。
【００８１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、基−Ｒx−Ｒy（式中、Ｒxはアルキレン基であり、Ｒyはヘテロシクリル基である）を意味する。代表的な例として、以下に限定はされないが、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル等が挙げられる。
【００８２】
「ヘテロシクリル−アルコキシ」は、基−ＯＲx−Ｒy（式中、Ｒxはアルキレン基であり、Ｒyはヘテロシクリル基である）を意味する。代表的な例として、以下に限定はされないが、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エトキシ等が挙げられる。
【００８３】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義されたとおりであるアルキル（ただし、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有しない）を意味する。代表的な例として、以下に限定はされないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシメチルエチル等が挙げられる。したがって、本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル基の下位集合を定義するために使用される。
【００８４】
用語「アルコキシ」は、基−ＯＲ’（式中、Ｒ’はアルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、基−ＯＲ’（式中、Ｒ’は低級アルキルである）を指す。
【００８５】
用語「アルケニル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、オレフィン結合および２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子を含有している、直鎖状または分岐状の炭化水素残基を意味する。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合および７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含有している、直鎖状または分岐状の炭化水素残基を指す。
【００８６】
「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し、これは、１以上の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基で場合により置換されており、置換基は、好ましくは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、独立に、水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシより選択される。より具体的には、用語アリールは、以下に限定はされないが、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００８７】
交換可能に使用されうる「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基−ＲaＲb（式中、Ｒaはアルキレン基であり、Ｒbは本明細書に定義されたとおりのアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等が、アリールアルキルの例である。
【００８８】
「アリール−ヘテロシクリル」は、結合点がヘテロシクリル基上であるとの理解のもとに、少なくとも１個のヘテロシクリル基および少なくとも１個のアリール基を有する縮合二環性または三環性部分を意味する。
【００８９】
「ビ−アリール」は、他のアリール基で置換されているアリール部分を意味する。
【００９０】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的な塩の製造において使用される量で生体に比較的無毒である、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マイレン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との式Ｉの化合物の塩を包含する。
【００９１】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、式（１）の化合物のエステル類を包含し、ここで、ヒドロキシ基は、生体に無毒である無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マイレン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との、対応するエステル類に変換されている。
【００９２】
この開示において引用された全ての参照文献、特許、および刊行物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００９３】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡｕｔｏＮｏｍ（登録商標）に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ドローバージョン２．５を使用して作製した。本明細書中の、化学構造における炭素、窒素、または酸素上に見られるあらゆる空原子価は、水素原子の存在を示す。
【００９４】
一つの実施態様において、Ａｒ1はヘテロアリールである。好ましくは、Ａｒ1は、インドリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、およびキノリニルよりなる群から選択され、その各々は、場合により置換されている。より好ましいＡｒ1のヘテロアリールは、場合により置換されているインドリルであり、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルが特に好ましいＡｒ1のヘテロアリールである。
【００９５】
他の実施態様において、Ａｒ1は、アリールまたはビ−アリールである。好ましくは、アリールおよびビ−アリールは、フェニル、ナフチル、およびビフェニルを包含し、その各々は、場合により置換されている。
【００９６】
さらに他の実施態様において、ｍは２である。
【００９７】
一部の実施態様において、Ｒ2は水素である。
【００９８】
さらに他の実施態様において、Ｒ3は水素である。
【００９９】
他の実施態様において、Ｒ4は、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロアラルキルである。好ましくは、Ｒ4は、フェニルアルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニルアルキル、イソキノリニルアルキル、キノリニルアルキル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアルキル、および１Ｈ−インドリルアルキルよりなる群から選択され、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリール基の各々は、場合により置換されている。より好ましくは、Ｒ4は、２−メトキシベンジル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロペンチル、４−フェニルブチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルエチル、ピリジン−２−イルメチル、イソキノリン−３−イルメチル、キノリン−２−イルメチル、５，６，７，８、−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル、１Ｈ−インドール−２−イルメチル、２−ピリジン−４−イルエチル、２−ピリジン−２−イルエチル、および２−ピリジン−３−イルエチルよりなる群から選択される。
【０１００】
さらに他の実施態様において、Ｒ4は、−ＣＨ（Ｒ6）−Ｚ1（式中、Ｒ6およびＺ1は、本明細書に定義されたとおりである）である。
【０１０１】
一つの特定の実施態様において、Ｚ1は、−（ＣＲ7Ｒ8）p−Ｘ1（式中、ｐ、Ｒ7、Ｒ8およびＸ1は、本明細書中で定義されたとおりである）である。
【０１０２】
さらに他の実施態様において、Ｘ1は、−ＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は、本明細書に定義されたとおりである）である。
この群の化合物のうち、一つの特定の実施態様において、Ｒ10は水素であり、Ｒ7は、Ｒ11と、それらが結合している原子と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルを形成する。この群の化合物のうち、さらに他の実施態様において、Ｒ10はベンジルであり、Ｒ6は、Ｒ11と、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する。この群の化合物のうち、さらに他の化合物において、Ｒ10は水素であり、Ｒ6は、Ｒ11と、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン−３−イルを形成する。この群の化合物のうち、さらに他の実施態様において、Ｒ6はアミノメチルであり、Ｒ10は水素であり、Ｒ11は４−メトキシフェニルである。この群の化合物のうち、他の実施態様において、Ｒ10とＲ11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成する。
【０１０３】
さらに他の実施態様において、Ｚ1は、−（ＣＲ9）＝Ｘ2（式中、Ｒ9およびＸ2は、本明細書に定義されたとおりである）である。
この群の化合物のうち、一つの特定の実施態様において、Ｘ2はＯである。この群の化合物のうち、さらに他の実施態様において、Ｘ2は、ＮＲ12（式中、Ｒ12は本明細書に定義されたとおりである）である。
【０１０４】
好ましくは、Ｒ5は水素である。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、Ｒ6は水素、２−ヒドロキシエチル、２−メチルプロピル、アミノメチル、２−メチルプロピル、プロピル、または２−メチルプロピルである。
【０１０６】
さらに他の実施態様において、Ｒ7は、水素またはメチルである。
【０１０７】
さらに他の実施態様において、Ｒ8は、水素またはヒドロキシよりなる群から選択される。
【０１０８】
他の実施態様において、Ｒ9は、水素、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチル、メチル、ベンジルオキシメチル、３−ニトロフェニル、フェニル、フェニルアミノ、４−メトキシフェニルアミノ、２−ヒドロキシアミノ、またはベンゾオキサゾール−２−イルである。
【０１０９】
さらに他の実施態様において、Ｒ10は、水素、アシルもしくはフェニル、メチル、またはベンジルである。
【０１１０】
さらに他の実施態様において、Ｒ11は、水素、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェニル、ベンゾイル、もしくは−Ｓ（Ｏ）2Ａｒ2（ここで、Ａｒ2は、場合により置換されているアリール、好ましくはフェニルである）、メチル、４−メトキシフェニル、２−フェニルエチル、ベンジル、４−メトキシフェニル、フェニル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、ピロール−１−イル、イソオキサゾール−３−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、または４−クロロフェニルである。
【０１１１】
さらに他の実施態様において、Ｒ12は、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カルボキシメトキシ、メトキシ、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｒ13（ここで、Ｘ3およびＲ13は、本明細書に定義されたとおりである）である。
【０１１２】
さらに他の実施態様において、Ｒ13は、ベンジルオキシ、フェニルアミノ、メチル、４−クロロフェニル、またはベンジルアミノである。
【０１１３】
さらに他の実施態様において、Ｒ14は、水素である。
【０１１４】
一つの実施態様において、ｎは０である。これは、Ａｒ1がヘテロアリールである場合に、特に好ましい。
【０１１５】
さらには、本明細書に記載の置換基群の様々な異なる組み合わせは、他の実施態様を形成する。例えば、一つの特定の例において、Ａｒ1は、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルであり；ｎは０であり；ｍは２であり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、水素であり；Ｒ4は、−ＣＨ（Ｒ6）−Ｚ1｛式中、Ｒ6は水素であり、Ｚ1は、−（ＣＲ9）＝Ｘ2（式中、Ｒ9はメトキシであり、Ｘ2はＯである）である｝である。このように、本発明内において、様々な異なる化合物が具現される。
【０１１６】
本発明に係る代表的な化合物を表１に示す。個々の化合物の製造に関する実験方法を、表１に記載する。
【０１１７】
【表１】
2009502854.tif 000019
2009502854.tif 000020
2009502854.tif 000021
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【０１１８】
本発明は、システインプロテアーゼに関連する疾患、例えば骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、プラーク破綻、一過性虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患の予防および／または治療処理の方法であって、式Ｉの化合物を人間または動物に投与することを含む方法に関する。
【０１１９】
本発明は、また、システインプロテアーゼに関連する疾患、例えば骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、プラーク破綻、一過性虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患の治療または予防用医薬の製造のための、上記化合物の使用を提供する。一つの実施態様において、本発明は、骨粗鬆症、不安定狭心症またはプラーク破綻の治療または予防用医薬の製造のための、上記化合物の使用に関する。このような医薬は、上記定義の化合物を含む。
【０１２０】
本発明の他の実施態様は、カテプシンＫが重大な病理学上の役割を演じる障害、例えば骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、プラーク破綻、一過性虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患の予防および／または治療処置の方法であって、上記定義の化合物を人間または動物に投与することを含む方法に関する。本発明の好適な実施態様は、骨粗鬆症、不安定狭心症またはプラーク破綻の予防および／または治療処置の方法であって、上記定義の化合物を人間または動物に投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
本発明は、また、併用療法および、式Ｉの化合物を、１以上の追加の式Ｉの化合物と組み合わせて、または１以上の追加の活性成分と組み合わせて、それを必要としている患者または対象に投与することを含む方法を提供する。一つの実施態様において、本発明の併用治療方法は、式Ｉの化合物を、ビスホスホン酸、ビスホスホン酸エステル、またはその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて、対象または患者に投与することを含む。式Ｉの化合物との併用療法に使用しうる、例としてのビスホスホン酸およびエステルは、例示として、ＵＳ４，９２２，００７；ＵＳ５，０１９，６５１；ＵＳ５，５１０，５１７；およびＵＳ５，６４８，４９１に記載の、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸）および４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物（アレンドロン酸モノナトリウム三水和物）；ＵＳ４，９７０，３３５に記載のシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸（シマドロン酸）；ＢＥ６７２，２０５およびJ. Org. Chem 1967, 32, 4111に記載の、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロンドロン酸）およびそのナトリウム塩；１−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）；１−ヒドロキシ−エチリデン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）；ＵＳ４，９２７，８１４に記載の１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（イバンドロン酸）；６−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロン酸）３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロン酸）；３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロン酸）；ＵＳ４，７６１，４０６に記載の２−ピリド−２−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロン酸）；１−ヒドロキシ−２−ピリド−３−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）；４−クロロフェニルスルファニルメチレン−ビスホスホン酸（チルドロン酸）；および１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロン酸）が挙げられる。
【０１２２】
ある実施態様において、併用療法は、式Ｉの化合物の有効量を、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレドロン酸、またはそれらの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、およびそれらの混合物と共に、それを必要とする患者または対象に投与することを含みうる。
【０１２３】
これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-20; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参照文献に示された手順に従い、当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成しうるいくつかの方法を例示するものに過ぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な変更を行うことができ、本願に含まれる開示を参照すれば、当業者に示唆されるであろう。
【０１２４】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、所望により、従来技術、例えば、以下に限定はされないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を使用して、単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０１２５】
特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲で、最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧で行われる。
【０１２６】
中間体および／または出発材料の多くは、市場から得ることができるか、あるいはその全体が参照として本明細書に組み入れられる、ＵＳ２００４／００７７６４６Ａ１に開示の方法から得ることができる。
【０１２７】
式Ｉの化合物の一部は、スキームＩに示されている合成ストラテジーを用いて製造した。出発化合物は、ＵＳ２００４／００７７６４６Ａ１に記載のようにして、製造した。
【０１２８】
【化２１】
2009502854.tif 000025
【０１２９】
簡潔に述べると、カルボン酸Ｉ−Ａは、アミド化合物Ｉ−Ｂに変換される。カルボン酸のアミドへのそのような変換は、当業者に周知である。典型的には、これは、カルボン酸部分を、無水物、エステル、酸ハロゲン化物、および例えばカルボジイミド（例えば、ＤＣＣまたはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの混合物）と反応させることによる他の脱離基を含むがこれらに限定されない好適な脱離基に変換することにより達成される。この変換のための典型的な反応条件は、実施例１の方法Ａに開示されている。次いで、活性化されたカルボン酸部分を、Ｒ−ＮＨ2等のアミン化合物と反応させて、アミドＩ−Ｂを製造する。アミドＩ−Ｂ上に存在する官能基に応じて、さらにアミドＩ−ＢをアミドＩ−Ｃに誘導体化することができる。例えば、アミドＩ−ＢがＲ基上に保護されたアミノ基を含んでいる場合は、それを脱保護して、さらに他のアミド基またはモノもしくはジ−アルキル化アミノ基に修飾することができる。必要ならば、それを、さらに修飾して、他の式Ｉの化合物、例えばＲ基を有するヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリール部分を製造することができる。
【０１３０】
式Ｉの化合物を製造するための他の典型的な合成スキームの例が、スキームＩＩに示されている。スキームＩと同様に、スキームＩＩの出発化合物は、ＵＳ２００４／００７７６４６Ａ１に記載の方法を用いて、製造することができる。
【０１３１】
【化２２】
2009502854.tif 000026
【０１３２】
スキームＩＩ中の方法への参照は、この開示の実施例の項に開示されているものを指す。一般に、スキームＩＩに例示されている合成ストラテジーは、シクロアルキル環のアミノ基の、式Ｉ中の式−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ1）n−Ａｒ1の部分で表される活性化されたカルボン酸部分とのカップリングを使用している。上記のスキームＩを参照して記載したように、アミノ基のカルボン酸部分への典型的なカップリング反応条件は、当業者に周知である。
【０１３３】
本発明は、上記定義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物を包含する。組成物は、システインプロテアーゼに関連する疾患、例えば骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、プラーク破綻、一過性虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患に関して使用するためのものである。一つの実施態様において、本発明は、骨粗鬆症、不安定狭心症またはプラーク破綻に関して使用するための、上記定義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１３４】
一般に、本発明の化合物は、類似した利用可能性をもたらす薬剤の、許容されている任意の投与方法によって、治療有効量で投与されるであろう。適切な投薬量範囲は、治療すべき疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効能、投与の経路および形態、投与が指示される適応、ならびに関与する医師の選択および経験のような多数の要因に依って、典型的には１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過重な試験を行うことなく、また個人的な知識および本特許出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能である。
【０１３５】
一般に、本発明の化合物は、経口（口内および舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、および静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、または吸入もしくは通気による投与に適した形態で、投与される。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整することができる、好都合な毎日投薬計画を使用した経口である。
【０１３６】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用の助剤、担体、または希釈剤と一緒になって、医薬組成物および単位投薬量の形態にしうる。医薬組成物および単位投薬形態は、追加の活性化合物または有効成分と共に、またはそれらなしで、慣用の割合の慣用の成分から構成することができ、単位投薬形態は、使用される目的の１日投薬量の範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。医薬組成物は、経口的に使用するための、錠剤もしくは充填カプセルのような固体、半固体、粉末、徐放性製剤、または溶液、懸濁剤、乳濁剤、エリキシル、もしくは充填カプセルのような液体として；または直腸もしくは膣への投与のための坐剤の形態で；または非経口的に使用するための無菌の注射用液の形態で使用しうる。そこで、１錠あたり約１ミリグラム、またはより広く約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有している製剤が、適切な代表的な単位投薬形態である。
【０１３７】
本発明の化合物は、多様な経口投与投薬形態に製剤化しうる。医薬組成物および投薬形態は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体でありうる。固形調製物として、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル材料としても機能しうる１つ以上の物質でありうる。粉末剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有している担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有している。適切な担体として、以下に限定はされないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等が挙げられる。「調製物」という用語には、担体を含むかまたは含まない活性成分が、それと関連する担体により包囲されているカプセルを提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤が含まれるものとする。同様に、カシェおよびトローチが包含される。錠剤、粉末剤、カプセル、丸剤、カシェ、およびトローチは、経口投与に適した固体の形態でありうる。
【０１３８】
経口投与に適したその他の形態として、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む液状調製物、または使用直前に液状調製物に変換することを意図した固形調製物が挙げられる。乳濁剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製することができ、または例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、もしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有していてもよい。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形調製物として、溶液剤、懸濁剤、および乳濁剤が挙げられ、活性成分に加え、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。
【０１３９】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例としては、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与用に製剤化してもよく、アンプル、充填済注射器、小量注入容器に単回用量形態で、または防腐剤を添加した多用量容器で提供しうる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳濁剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態をとりうる。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤化剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前に構成するための、滅菌固体の無菌分離によるか、または溶液から凍結乾燥することにより得られる、粉末形態であってもよい。
【０１４０】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化しうる。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性の基剤と共に製剤化しうる。ローションは、水性または油性の基剤と共に製剤化することができ、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤をも含有しているであろう。口内への局所投与に適している製剤として、風味付けされた基剤、一般的にはショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムの中に活性薬剤を含むトローチ；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤の中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体の中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化しうる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂のような、低融点ロウをまず溶融し、例えば攪拌によって、活性成分を均質に分散する。次いで、溶融した均質な混合物を好適なサイズの鋳型に注入し、冷却し、凝固する。
【０１４２】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化しうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーが適切であることは、当該技術で公知である。
【０１４３】
本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化しうる。溶液剤または懸濁剤が、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、またはスプレーにより、鼻腔に直接適用される。その製剤は、単回用量形態または多用量形態で提供しうる。後者の点滴器またはピペットの場合、これは、患者が、適切な所定の容量の溶液剤または懸濁剤を投与することによって達成されうる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成されうる。
【０１４４】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアゾール投与用に製剤化しうる。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有しているであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野において既知の手段によって、例えば微粒子化によって得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素もしくはその他の適切なガスのような適切な噴射剤を含む加圧パック中で供される。エアゾールが、レシチンのような界面活性剤を含有することも好都合でありうる。薬物の用量は、計量弁によって制御されうる。別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパックのような単位用量形態で提供されてもよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０１４５】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放投与または放出制御投与に適応した腸溶コーティングを用いて調製しうる。
【０１４６】
医薬調製物は、単位投薬形態にあることが好ましい。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤のような調製物の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはトローチ自体であってもよく、またはこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることも可能である。
【０１４７】
その他の適切な医薬的担体およびそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 9th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤を、以下の実施例に記載する。
【０１４８】
実施例
下記の実施例および調製物は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に、それを例証し、代表するものに過ぎない。実施例および調製物中で使用される出発材料は、市販されているか、あるいはこの分野で公知の方法（例えば、ＤＥ２６２４２９０；ＷＯ９８／０３５４；Chem. Pharm. Bull., 38(2), 350-354 (1990), “Chiral Synthon Obtained with Pig Liver Esterase: Introduction of Chiral Centers into Cyclohexene Skeleton”; J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1411-1415 (1994), “Asymmetric Synthesis of (-)-(1R,2S)-Cispentacin and Related cis- and trans-2-Amino Cyclopentane- and Cyclohexane-1-carboxylic Acids”から）で得ることができるか、または上記の方法と同様の方法で得ることができる。
【０１４９】
以下の例で使用される試薬および溶媒の代表的な頭字語は、以下のとおりである：
バージェス試薬：水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム、内部塩；ＤＣＭまたはＣＨ2Ｃｌ2：ジクロロメタン；ＤＩＣ：２−ジメチルアミノイソプロピルクロリド、塩酸塩；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＭＥＯＨ：メタノール；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン；ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（保護基）；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。ＲＴは、室温の略語である。
【０１５０】
実施例１：式Ｉの化合物の調製
本実施例は、式Ｉの化合物を調製するための種々の方法を説明する。典型的には、本実施例において記載される一つもしくはそれ以上の方法が、式Ｉの化合物の合成に用いられる。用いられる方法は、必然的に、式Ｉの化合物に存在する置換基を含めたあらゆる要因に依存する。ここに記載される方法は、ある特定の変換の説明に過ぎず、これに限定されるものではない。
【０１５１】
【化２３】
2009502854.tif 000027
【０１５２】
フラスコに、アミノ−ニトリルＡ−１（１．１０ｇ、３．６６mmol）、酸（１．２０ｇ、４．０１mmol）、ＥＤＣＩ塩酸塩（０．８０ｇ、４．１７mmol）、ＨＯＢＴ（０．５４ｇ、４．００mmol）、ＮＭＭ（１．５mL、１３．６mmol）およびＤＭＦ１８mLを加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を水１５０mLと酢酸エチル１５０mLの間で分配した。有機層を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ溶液１５０mLおよび水１５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０−５０：６０−５０、酢酸エチル：ヘキサン類）により精製して、（Ｒ）−エピマー９０２mgと（Ｓ）−エピマー９０８mgを白色の泡状物として得た。収率：８１％、ＭＳ：６３０（Ｍ＋Ｎａ＋）、融点＝７８．０−８８．７℃（Ｓ−エピマー）、融点＝７９．６−８３．８℃（Ｒ−エピマー）。
【０１５３】
【化２４】
2009502854.tif 000028
【０１５４】
ラクトンＢ−１（１２４mg、０．３２３mmol）をジエチルエーテル６mLとＴＨＦ６mLに懸濁した。反応混合物にメタノール１０mLおよび水素化ホウ素リチウム（３９mg、１．７９mmol）を加え、周囲温度で１０分間撹拌し、次に反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液２５mLでクエンチし、酢酸エチル３０mL部分２つで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィー（５：９５、メタノール：ジクロロメタン）により精製して、生成物１１６mgを白色の固体として得た。収率：９３％、ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）、融点＝１３０．５−１３２．５℃。
【０１５５】
【化２５】
2009502854.tif 000029
【０１５６】
エタノール２０mL中のＮ−ベンジルアミンＣ−１（５５１mg、１．２０mmol）、１０％パラジウム炭素１３０mgおよび９６％ギ酸３mLを周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、カラムクロマトグラフィー（水酸化アンモニウムを含む、１０：９０メタノール：ジクロロメタン）により精製して、生成物３７９mgを淡黄色の泡状物として得た。収率：８６％、ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）、融点＝８６．４−９３．１℃。
【０１５７】
【化２６】
2009502854.tif 000030
【０１５８】
エチルアルコール２５mL中のニトリルＤ−１（８６６mg、１．４３mmol）および１０％パラジウム炭素（３２０mg）を周囲温度でＨ２雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、カラムクロマトグラフィー（１０：９０、メタノール：ジクロロメタン）により精製して、６０mgの淡黄色のフィルムを得た。収率：９％、ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
【化２７】
2009502854.tif 000031
【０１６０】
ジクロロメタン５mLに溶解したＥ−１ １１２mg（０．３１mmol）に、デス−マーチンペルヨージナン１３３mg（０．３１mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンと水の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。１５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ｅ−２を７８mg（９０％）得、１ＨＮＭＲにより純粋であることを確認した。
【０１６１】
【化２８】
2009502854.tif 000032
【０１６２】
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド（０．３２８ｇ、０．８２mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ６mLに加えた。トリエチルアミン（０．４６mL、３．２８mmol）を加え、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体（０．５２ｇ、３．２８mmol）を加えて、混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を氷水１００mLに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を１０％クエン酸溶液で２回、水で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回すすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮することにより１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ホルミル−Ｓ−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド０．３１１ｇ（０．７８mmol）を固体として得た。
【０１６３】
【化２９】
2009502854.tif 000033
【０１６４】
アルデヒドＧ−１（０．１０ｇ、０．２５mmol）、４−メチルアニリン（０．０３０ｇ、０．２８mmol）、酢酸（０．０１８mL、０．３mmol）および４Åモレキュラーシーブ（０．６ｇ）をメタノール５mLに加え、３０分間室温で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２８６mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物を分取ＴＬＣプレートで精製して、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−１−（ｐ−トリルアミノ−メチル）−ブチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド（０．０５８ｇ、０．１２mmol）を得た。
【０１６５】
【化３０】
2009502854.tif 000034
【０１６６】
アルデヒドＨ−１（１００mg、０．２５mmol）、４−フェニルセミカルバジド（４５mg、０．３０mmol）および酢酸（２０μL、０．３５mmol）をメタノール３mLに加え、室温で撹拌した。数時間後、室温において反応混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチルを加え、溶液を０．０１Ｍ ＨＣｌ水溶液で３回すすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および揮散し、分取ＴＬＣプレートで精製して、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［（アニリノカルボニル）ヒドラゾノ−メチル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド（６０mg、０．１１mmol）を得た。
【０１６７】
【化３１】
2009502854.tif 000035
【０１６８】
２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−アミド（０．１００ｇ、０．３４３mmol）をＤＭＦ １．１mLに加えた。ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．１９６ｇ、０．３７７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８mL、０．４４６mmol）および１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．０６６ｇ、０．４１２mmol）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１Ｍ塩酸溶液で続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル−アミノ）−エチルカルバモイル−シクロヘキシル］−アミド０．０５１ｇ（０．１２mmol）を固体として得た。
【０１６９】
【化３２】
2009502854.tif 000036
【０１７０】
ＴＨＦ２mL中の１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド（０．１２８ｇ、０．３７mmol）、アセチルクロリド（２９μL、０．４１mmol）およびトリエチルアミン（５７μL、０．４１mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（３０：７０、酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望の生成物８０mgを得た。ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
【化３３】
2009502854.tif 000037
【０１７２】
トリス−アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０mg、１．４mmol）を、ジクロロメタン１５mL中の（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド（１８０mg、１mmol）とホルムアルデヒド（３０μL、１mmol）の溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１：１、酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１０mgを得た。ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
【化３４】
2009502854.tif 000038
【０１７４】
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−シクロヘキシル］−アミド（２００mg、０．５９mmol）をＤＭＦ３mLに溶解した。この溶液に、ＮＭＭ（１２９μL、１．２mmol）、４−ＤＭＡＰ（８mg、０．０６mmol）およびベンゼンスルホニルクロリド（７５μL、０．５９mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、合わせて、水、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、所望の生成物２２６mgを得た。ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
【化３５】
2009502854.tif 000039
【０１７６】
ｐ−アニシジン（４．４５ｇ、３６．１mmol）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５．９５mL、３９．６mmol）および炭酸カリウム（５．１３ｇ、３７．１mmol）を、ＮＭＰ２５mLが入っているフラスコに入れた。反応混合物を９５℃のオイルバス中に４時間置いた。追加量の炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９mmol）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．５mL、３．３２mmol）を加え、反応混合物を９５℃においてＮ２雰囲気下で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水１５０mLと酢酸エチル１５０mLの間で分配した。有機層を水（２ｘ１５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０−４０：７０−６０、酢酸エチル：ヘキサン類）により精製して、生成物５．３３ｇを黄色の液体として得た。収率：６２％、ＭＳ：２４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
【化３６】
2009502854.tif 000040
【０１７８】
０℃のジクロロメタン５０mL中のアセタールＮ−１（５．３３ｇ、２２．３mmol）の溶液に、ベンジルクロロホルマート（３．５０mL、２４．５mmol）および重炭酸ナトリウム水溶液５０mLを加えた。反応混合物を、５０℃のオイルバスの中に２時間置いた。冷却した反応混合物を水１５０mLとジクロロメタン１５０mLの間で分配した。有機層を水１５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０−３０：９０−７０、酢酸エチル：ヘキサン類）により精製して、生成物６．４９ｇを明黄褐色の液体として得た。収率：７８％、ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７９】
【化３７】
2009502854.tif 000041
【０１８０】
ＴＨＦ１００mL中のアセタールＯ−１（６．４９ｇ、１７．４mmol）の溶液に、１Ｎ塩酸水溶液１００mLを加えた。反応混合物を２時間還流し、冷却し、ジエチルエーテル２００mLと水２００mLの間に分配した。有機層を水２００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０−４０：７０−６０、酢酸エチル：ヘキサン類）により精製して、生成物４．２４ｇを清澄な液体として得た。収率：８１％、ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
【化３８】
2009502854.tif 000042
【０１８２】
水酸化アンモニウム５０mL中のシアン化ナトリウム（１．７０ｇ、３４．７mmol）と塩化アンモニウム（１．９７ｇ、３６．８mmol）の０℃の溶液に、メタノール２５mL中のアルデヒドＰ−１（５．００ｇ、１６．７mmol）を滴下ロートを通して滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ジクロロメタン３００mLと水３００mLの間に分配した。有機層を水３００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０−１００：７０−０、酢酸エチル：ヘキサン類）により精製して、生成物３．５２ｇを黄色の液体として得た。収率：６５％、ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
【化３９】
2009502854.tif 000043
【０１８４】
水素化ナトリウム（４３０mg、６０％、１０．７５mmol）をヘキサンと共にフラスコに入れ、窒素雰囲気下で撹拌した。１０分後、ヘキサンを廃棄し、乾燥ＤＭＦ１０mLを加えた。０℃に冷却した後、４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルＱ−２（１．６７ｇ、１１mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。４−クロロメチル−キノリンＱ−１（１．８ｇ、１０．１mmol）をＤＭＦ３mLに溶解し、これを反応混合物に滴下した。温度を１３０℃に昇温し、混合物を０．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mLに注ぎ、ジクロロメタン２０mLで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２．５ｇ）をエチルエーテルから再結晶化して、４−（キノリン−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル（１．６ｇ、５．４５mM）を白色の固体として得た。
【０１８５】
【化４０】
2009502854.tif 000044
【０１８６】
メチルエステルＲ−１（１．６ｇ、５．４５mmol）をメタノール５０mLに溶解し、得られた溶液を加熱還流した。反応混合物に２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１１mLを滴下した。混合物を２時間還流し、室温に冷却した。混合物に酢酸エチル１５０mLおよび水７５mLを加えた。水層をｐＨ６にし、酢酸エチル１００mLで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、４−（キノリン−４−イル−メトキシ）−安息香酸（０．５５４ｇ、２mmol）を白色の粉末として得た。
【０１８７】
【化４１】
2009502854.tif 000045
【０１８８】
４−イソプロピル−安息香酸（５．００ｇ、３０．０mmol）を、１０％水酸化カリウム水溶液２０mLに溶解した。この溶液に、０．２Ｎ水酸化カリウム水溶液４８０mLを加え、続いて、水５００mL中の過マンガン酸カリウム（９．６５ｇ、６０．０mmol）の溶液を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物にグリセロールを数滴加え、得られた混合物を０℃に冷却した。固体残渣を濾過により除去し、濾液をｐＨ１に酸性化して、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、ブラインで１回すすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。濃縮物を四塩化炭素で洗浄し、水から再結晶化して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸２．２ｇ（１２．２mmol）を得た。
【０１８９】
【化４２】
2009502854.tif 000046
【０１９０】
ジエチルアゾジカルボキシラート（１．１４mL、７．２３mmol）を、ＴＨＦ３５mL中の４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１ｇ、６．５７mmol）、４−（３−ピリジン−３−イル−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（９０２mg、６．５７mmol）およびトリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．２３mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酸性化した水に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。水層を１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、粗物質２．１９ｇを得て、これを更に精製せずに使用した（ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
【化４３】
2009502854.tif 000047
【０１９２】
キノリン−２−カルボニトリルＵ−１（１ｇ、６．５mmol）をメタノール５０mLと濃ＨＣｌ １．５mLに溶解した。大気圧下、混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ ０．７１ｇで一晩水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、３つの生成物の混合物１．３ｇを塩酸塩として得たＭＳ：１５９（Ｍ＋Ｈ＋）。ＭＳ：１６３（Ｍ＋Ｈ＋）。この混合物を更に精製せずに次の工程で使用した。
【０１９３】
実施例２：本発明のいくつかの化合物におけるカテプシンＫ、Ｓ、ＬおよびＢに対する阻害活性
室温において、９６−ウェル不透明白色のポリスチレンプレート（Costar）中で、カテプシンＫ、Ｓ、ＬおよびＢに対する化合物の阻害活性を試験した。カテプシンＫ阻害活性は、以下のようにして試験した：
【０１９４】
１％ＤＭＳＯを含有する、５mMのリン酸ナトリウム、１５mMのＮａＣｌ、ｐＨ７．４溶液に希釈された本発明の化合物５μL（最終濃度：１０−０．０００１μM）を、アッセイ緩衝液（１００mM酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５、ＥＤＴＡ５mMおよびシステイン２０mMを含む）に希釈したヒト組み換えカテプシンＫ（最終濃度：１nM）３５μLと１０分間プレインキューベートした。アッセイ緩衝液に希釈した蛍光発生基質Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（最終濃度：５μM）１０μLを加えた後、蛍光の増加（３９０nmにおける励起および４６０nmにおける発光）を、４５秒毎に７．５分間測定した。初期速度（ＲＦＵ／min）は、１１の測定点の線形外挿により求めた。
【０１９５】
カテプシンＢ阻害活性は、カテプシンＫ阻害活性を試験した条件と同じ条件にて、ヒト肝カテプシンＢ（Calbiochem）を最終濃度１nMにおいて使用することにより試験した。
【０１９６】
カテプシンＬ阻害活性は、カテプシンＫ阻害活性を試験した条件と同じ条件にて、ヒト肝カテプシンＬ（Calbiochem）を最終濃度３nMにおいて使用することにより試験した。
【０１９７】
カテプシンＳ阻害活性は、緩衝液が１００mMリン酸カリウム、５mM ＥＤＴＡ、（加えたばかりの）５mM ＤＴＴ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ｐＨ６．５であり、蛍光発生基質がＺ−ＶａＩ−ＶａＩ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（Bachem）（最終濃度：２０μM）である点を除いては、カテプシンＫ阻害活性を試験した条件と類似の条件にて試験した。ヒト組み換えカテプシンＳ（Wiederanders et al., Eur. J. Biochem. 1997, 250, 745-750）を、最終濃度０．５nMにて使用した。
【０１９８】
上述の試験を使用して、本発明の化合物はカテプシンＫを選択的に阻害することが見出された。
【０１９９】
実施例３：製剤
種々のルートによる送達のための医薬調製物は、下記の表に示されるように製剤される。表において使用される「活性成分」または「活性化合物」は、一つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０２００】
【表２】
2009502854.tif 000048
【０２０１】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含むカプセルに分注した；一つのカプセルは、おおよそ一日の全投与量になる。
【０２０２】
【表３】
2009502854.tif 000049
【０２０３】
成分を合わせ、メタノール等の溶媒を使用して造粒した。次に製剤を乾燥し、適切な錠剤機を用いて錠剤に成形した（活性化合物を約２０mg含有）。
【０２０４】
【表４】
2009502854.tif 000050
【０２０５】
成分を混合し、経口投与のための懸濁液を形成した。
【０２０６】
【表５】
2009502854.tif 000051
【０２０７】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。充分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加え、溶液を等張にした。注射用水の残りによって溶液を重量までとし、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通して濾過し、無菌の条件下で梱包した。
【０２０８】
【表６】
2009502854.tif 000052
【０２０９】
水蒸気浴上で成分を共に融解して混合し、総重量２．５ｇを含む型に注いだ。
【０２１０】
【表７】
2009502854.tif 000053
【０２１１】
水を除く全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に、激しく撹拌しながら約６０℃の水を充分な量加え、成分を乳化し、次に水を約１００ｇにする十分な量加えた。
【０２１２】
点鼻製剤
活性化合物を約０．０２５−０．５パーセント含む、いくつかの水性懸濁液を、点鼻製剤として調製した。この製剤は、例えば微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等の不活性成分を任意で含む。ｐＨを調節するために塩酸を加えても良い。点鼻製剤は、典型的には作動毎に約５０−１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻腔用スプレーポンプによって送達されても良い。典型的な投与スケジュールは、４−１２時間毎に２−４スプレーである。
【０２１３】
本発明をその特定の実施の形態を参照して記載したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなくあらゆる変更ができ、また、等価なものによる置換を行うことが可能であることは、当業者によって理解されるであろう。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、製造工程もしくは複数の工程に適応させるために多くの変更を行うことによって、本発明の客観的精神および範囲に至っても良い。このような変更は全てここに添付の特許請求の範囲に含まれるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月19日(2008.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009502854.tif 000059
［式中、
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、０または１であり；
Ａｒ1は、場合により置換されたインドリルであり；
Ｒ1は、アルキレンであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の各々は、独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ4は、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、または−ＣＨ（Ｒ6）−Ｚ1
｛式中、
Ｚ1は、−（ＣＲ7Ｒ8）p−Ｘ1
（式中、
ｐは、１または２であり；
Ｘ1は、−ＯＲ10または−ＮＲ10Ｒ11｛ここで、Ｒ10は、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり；Ｒ11は、水素、アセチル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）xＡｒ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキル、またはヘテロアルコキシ（ここで、ｘは、０〜２の整数であり；Ａｒ2はアリールである）であるか；あるいはＲ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する｝であり；
各々のＲ7は、独立に、水素またはアルキルであり；
各々のＲ8は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアリールである）であるか；あるいは
Ｚ1は、−（ＣＲ9）＝Ｘ2
（式中、
Ｘ2は、ＯまたはＮＲ12｛ここで、Ｒ12は、水素、アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｒ13（ここで、Ｘ3はＯまたはＳであり；Ｒ13は、アルキル、アリール、アリールアミノ、またはアラルキルアミノである）である｝であり；
Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールである）であり；
Ｒ6は、水素、アルキル、もしくはヘテロアルキルであるか；または
Ｒ6と、Ｒ7およびＲ8のうちの１つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ6もしくはＲ7のうちの１つは、Ｒ10もしくはＲ11のうちの１つとそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ6もしくはＲ9のうちの１つは、Ｒ12とそれらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリルを形成する｝である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ4が、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロアラルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化２】
2009502854.tif 000060
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｚ1、およびＡｒ1は、請求項１に定義されたとおりである）の、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症および／またはプラーク破綻の処置方法であって、請求項１の化合物を人間または動物に投与することを含む方法。
【請求項９】
骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症および／またはプラーク破綻の処置方法であって、請求項１の化合物の有効量を、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレドロン酸、またはそれらの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物より選択されるホスホン酸またはホスホン酸エステルの有効量と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１の化合物およびアレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレドロン酸、またはそれらの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物より選択されるホスホン酸またはホスホン酸エステルを含む医薬組成物。
【請求項１１】
骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症および／またはプラーク破綻の処置用の医薬を製造するための、請求項１の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【化３】
2009502854.tif 000061
（式中、Ｙは脱離基であり；ｍ、ｎ、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を、
式：
ＨＮＲ3Ｒ4
（式中、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
のアミノ化合物と反応させて、式Ｉの化合物を製造するか；または
（ｂ）式ＩＩＩ：
【化４】
2009502854.tif 000062
（式中、ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を、
式ＩＶ：
【化５】
2009502854.tif 000063
（式中、Ｙは脱離基であり；ｎ、Ｒ1、およびＡｒ1は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を製造することを含む方法。
【国際調査報告】
2009502854.tif 000064
2009502854.tif 000065
2009502854.tif 000066
2009502854.tif 000067