(57)【要約】  本発明は、新規ピペラジン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関連する。また、本発明は、1つまたは複数のこれらの化合物を含む医薬組成物および原虫感染、特にマラリアの治療または予防のための医薬としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。式中、Xは、-(CH2)0-2-または-(C=O)-を表し；nは、整数0，1または2を表し；R1-R4は、請求項1に記載したとおりである。
2009512680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iのピペラジン化合物からなる群より選択される化合物、並びに光学的に純粋なエナンチオマー、たとえばラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物およびメソ形、並びにこのような化合物の塩および溶媒和化合物および多形型：
【化１】
2009512680.tif 000081
式中
Xは、-(CH2）0-2-または-C（=O)-を表し；
nは、整数0、1または2を表し；
R1は、以下を表し、水素；アルキル；シクロアルキル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、およびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、CH3-S-もしくはメチルスルホニルで一置換されることができるか、またはメトキシで一もしくは二置換されることができるピリミジニル；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；任意にアルキルで一置換されたイミダゾリル；チアゾリル；またはオキサゾリルを表し；
R2は、以下を表し、水素；アルキル；インドリル；カルボキシル；アルコキシ-カルボニル；アミノ-カルボニル；任意にアルキルで一置換されたイミダゾリル；シクロアルキル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ベンゾチエニル；チアゾリル；またはチエニルを表し；
R3は、以下を表し、水素；アルキル；シクロアルキル；ホルミル；アセチル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；インドリル；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立して以下より選択される：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)p-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-2-アセチル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-3-プロピオニル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-1-オキソ-2-エトキシ、1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ、1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34、-SO2NHR31、モルフォリノ、ピペリジノ、オキソ-ピペリジニル、オキソ-ピロリジニル、ピリジルおよびフェニル、式中該フェニル環は、さらに一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、臭素およびフェニルから選択され、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；メチル、塩素またはフェニルで一置換されることができるチエニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、CH3-S-、メチルスルホニルまたはフェニルで一置換されることができるピリミジニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、-CF3および-OCF3から選択され；メト���シで一または二置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；またはベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；あるいは、
R3は、以下を表し、一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立して以下からなる群より選択される：
ヒドロキシ-C1-5-アルキル；2,3-ジヒドロキシプロピル；ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル；-CH2-(CH2)k-NR31R32；（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル；（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル；（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル；（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；-CH2-(CH2)p-CONR31R32；-CO-NHR31；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-2-アセチル；1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル；1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-3-プロピオニル；1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル；1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32；ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ；ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ；2,3-ジヒドロキシプロポキシ；2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ；-OCH2-(CH2)m-NR31R32；2-ピロリジン-1-イル-エトキシ；3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ；2-ピペラジン-1-イル-エトキシ；2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ；2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ；3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ；3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-モルフォリン-4-イル-エトキシ；3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ；2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ；-O-CH2-CONR31R32；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-1-オキソ-2-���トキシ；1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ；1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ；3-カルバモイル-プロポキシ；3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ；3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ；-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ；-NR31R32；-NHCO-R31；-CH2-(CH2)k-NHSO2R33；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33；-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33；-CH2-(CH2)k-NHCOR34；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34；-OCH2-(CH2)m-NHCOR34；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；-SO2NHR31；フェニル、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；ピリジル、式中前記ピリジル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび-CF3から選択され；フラニル、式中前記フラニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；チエニル、式中前記チエニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；オキサジアゾリル、式中前記オキサジアゾリル環は、さらにアルキル、ピリジルまたはフェニルで一置換されることができ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；イソキサゾリル、式中前記イソキサゾリル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、フェニルおよびピリジルから選択され；ハロゲン；アルキル；アルコキシ；-CF3；-OCF3；ヒドロキシ；シアノ；アルコキシ-カルボニル；アルキル-カルボニル；カルボキシル；モノアルキル-アミノ；ジアルキル-アミノ；ピロリジノ；モルフォリノ；チオモルフォリノ；ピペリジノ；N-ベンジル-N-アルキル-アミノ；N-ピリジル-N-メチル-アミノ；（ジアルキル-アミノ)-アルコキシ；フェニル-アルコキシ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換される���とができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-アミノ-カルボニル；ジアルキル-アミノ-カルボニル；ピリジル-アミノ-カルボニル；フェニル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-カルボニル-アミノ；ピリジル-カルボニル-アミノ；およびテトラヒドロ-イソキノリニル；あるいは、
R3は、以下の基を表し：
【化２】
2009512680.tif 000082
式中Zは、フェニルまたはピリジルを表し；
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ）エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、1-(C1-5-アルキルカルボキシ）メチル、2-カルボキシエチル、2-(C1-5-アルキルカルボキシ）エチル、フェニル、ピリジル、フェニル-アルキル、ヒドロキシアルキル-カルボニル、アルキル-カルボニル、シクロアルキル-カルボニルまたはフェニル-カルボニルを表し；
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し；
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し；
kは、整数1、2または3を表し；
mは、整数1または2を表し；
pは、0、1または2を表し；
R35は、アルキル；アルキル-カルボニル；アルコキシ-カルボニル；シクロアルキル-カルボニル；アリール、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-カルボニル、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-アルキル、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル、式中該ピリジル環は、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-アルキル、式中該ピリジル環は、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリミジニル、式中該ピリミジニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシおよび-CF3から選択され；フラニル-カルボニル；フラニル-アルキル、式中該フラニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル-アルキル；ベンゾチエニル-アルキル；ベンゾフラニル-アルキル；イミダゾリル-アルキル；またはチアゾリル-アルキルを表し；並びに、
R4は、以下を表し：アルキル；シクロアルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル-CH2-；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；インダゾリル；一または二置換されることができるインドリル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3およびヒドロキシから選択され；キノリニル；イソキノリニル；ベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH=CH-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH2-CH2-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH=CH-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH2-CH2-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH2-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH2-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；チエニル-CH2-；ピリミジニル-CH=CH-；フラニル-CH=CH-；またはチエニル-CH=CH-。
【請求項２】
式I'を有する、請求項1に記載の化合物：
【化３】
2009512680.tif 000083
式中n、X、R1、R2、R3およびR4は、請求項1において定義したとおりである。
【請求項３】
請求項1または2に記載の化合物：式中、
Xは、-(CH2）0-2-または-C（=O)-を表し；
nは、整数0、1または2を表し；
R1は、以下を表し：水素；アルキル；シクロアルキル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、CH3-S-もしくはメチルスルホニルで一置換されることができるか、またはメトキシで一もしくは二置換されることができるピリミジニル；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；またはベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；
R2は、以下を表し：水素；アルキル；インドリル；カルボキシル；アルコキシ-カルボニル；アミノ-カルボニル；イミダゾリル；シクロアルキル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ベンゾチエニル；チアゾリル；またはチエニル；
R3は、以下を表し：水素；アルキル；シクロアルキル；ホルミル；アセチル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してフェニル、メチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；フェニル、メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；フェニル、アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、CH3-S-もしくはメチルスルホニルで一置換されることができるか、またはメトキシで一もしくは二置換されることができるピリミジニル；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；またはベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；あるいは、
R3は、以下を表し：一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立して以下からなる基より選択され：
フェニル、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；ピリジル、式中前記ピリジル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび-CF3から選択され；フラニル、式中前記フラニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；チエニル、式中前記チエニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；オキサジアゾリル、式中前記オキサジアゾリル環は、アルキルまたはフェニルでさらに一置換されることができ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；イソキサゾリル、式中前記イソキサゾリル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、フェニルおよびピリジルから選択され；ハロゲン；アルキル；アルコキシ；-CF3；-OCF3；ヒドロキシ；シアノ；アルコキシ-カルボニル；アルキル-カルボニル；カルボキシル；モノアルキル-アミノ；ジアルキル-アミノ；ピロリジノ；モルフォリノ；チオモルフォリノ；ピペリジノ；N-ベンジル-N-アルキル-アミノ；N-ピリジル-N-メチル-アミノ；（ジアルキル-アミノ)-アルコキシ；フェニル-アルコキシ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-アミノ-カルボニル；ジアルキル-アミノ-カルボニル；ピリジル-アミノ-カルボニル；フェニル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換され��ことができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-カルボニル-アミノ；およびピリジル-カルボニル-アミノ；並びに、
R4は、以下を表す：アルキル；シクロアルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル-CH2-；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；インダゾリル；一または二置換されることができるインドリル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3およびヒドロキシから選択され；キノリニル；イソキノリニル；ベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH=CH-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH2-CH2-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH=CH-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH2-CH2-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH2-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH2-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；またはチエニル-CH2-
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物で：式中、
Xは、-CH2-を表し；
nは、整数1を表し；
R1は、以下を表し：一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；またはイソキノリニル；および
R2は、以下を表す：一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ベンゾチエニル；チアゾリル；またはチエニル。
【請求項５】
R1およびR2が両方ともフェニルを表す、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
請求項5に記載の化合物：式中R4は、式
【化４】
2009512680.tif 000084
のラジカルを表し、
式中、R5は、一、二、三または四置換されることができるフェニルを表し、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択される。
【請求項７】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物：式中、
Xは、-(CH2）0-1-または-C（=O)-を表し；
nは、整数1を表し；
R1は、以下を表し：水素；アルキル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3またはアルキル-カルボニルで一置換されることができるアリール；ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは-CF3で一置換されることができるピリジル；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；ピリミジニル；イソキノリニル；またはベンズヒドリル；
R2は、以下を表し：インドリル；イミダゾリル；一または二置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびシアノから選択され；ピリジル；ベンゾチエニル；チアゾリル；またはチエニル；
R3は、フェニル、ピリジル、アルキル、アルコキシ、ピロリジノ、(ジアルキル-アミノ)-アルコキシまたはフェニル-アルコキシで一置換されたアリールを表し；並びに、
R4は、式中アリールがアルコキシもしくは-CF3で一置換されたアリール-CH=CH-；または式中アリールが-CF3で二置換されたアリール-CH2-CH2-を表す。
【請求項８】
請求項1または2に記載の化合物：式中、
Xは、-(CH2)-を表し；
nは、整数1を表し；
R1は、以下を表し：水素；メチル；シクロアルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；アルキル、ハロゲンもしくはシクロプロピルで一置換されることができ、またはメトキシで一もしくは二置換されることができるピリミジニル；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；イミダゾリル；チアゾリル；またはオキサゾリル；
R2は、以下を表し：シクロアルキル；一、二または三置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3およびシアノから選択され；一または二置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3および-OCF3から選択され；チアゾリル；またはチエニル；
R3は、以下を表し：アルキル；シクロアルキル；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立して以下から選択され：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、アルコキシ-カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)p-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-2-アセチル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-3-プロピオニル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-1-オキソ-2-エトキシ、1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ、1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34、-SO2NHR31およびフェニル、式中該フェニル環は、さらに一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、臭素およびフェニルから選択され、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；メチル、塩素またはフェニルで一置換されることができるチエニル、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；またはイソキノリニル；あるいは、
R3は、以下を表し：一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立して以下からなる群より選択され：ヒドロキシ-C1-5-アルキル；2,3-ジヒドロキシプロピル；ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル；-CH2-(CH2)k-NR31R32；（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル；（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル；（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル；（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；-CH2-(CH2)p-CONR31R32；-CO-NHR31；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-2-アセチル；1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル；1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-3-プロピオニル；1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル；1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32；ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ；ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ；2,3-ジヒドロキシプロポキシ；2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ；-OCH2-(CH2)m-NR31R32；2-ピロリジン-1-イル-エトキシ；3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ；2-ピペラジン-1-イル-エトキシ；2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ；2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ；3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ；3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-モルフォリン-4-イル-エトキシ；3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ；2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ；-O-CH2-CONR31R32；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-1-オキソ-2-エトキシ；1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ；1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ；3-カルバモイル-プロポキシ；3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ；3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ；-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ；-NR31R32；-NHCO-R31；-CH2-(CH2)k-NHSO2R33；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33；-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33；-CH2-(CH2)k-NHCOR34；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34；-OCH2-(CH2)m-NHCOR34；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；-SO2NHR31；フェニル、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；ピリジル、式中前記ピリジル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび-CF3から選択され；フラニル、式中前記フラニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；チエニル、式中前記チエニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；オキサジアゾリル、式中前記オキサジアゾリル環は、アルキルまたはフェニルでさらに一置換されることができ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；イソキサゾリル、式中前記イソキサゾリル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、フェニルおよびピリジルから選択され；ハロゲン；アルキル；アルコキシ；-CF3；-OCF3；ヒドロキシ；シアノ；アルコキシ-カルボニル；アルキル-カルボニル；カルボキシル；モノアルキル-アミノ；ジアルキル-アミノ；ピロリジノ；モルフォリノ；チオモルフォリノ；ピペリジノ；N-ベンジル-N-アルキル-アミノ；N-ピリジル-N-メチル-アミノ；（ジアルキル-アミノ)-アルコキシ；フェニル-アルコキシ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-アミノ-カルボニル；ジアルキル-アミノ-カルボニル；ピリジル-アミノ-カルボニル；フェニル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-カルボニル-アミノ；およびピリジル-カルボニル-アミノ；あるいは、
R3は、以下の基を表し：
【化５】
2009512680.tif 000085
式中Zは、フェニルまたはピリジルを表し；
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ）エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、1-(C1-5-アルキルカルボキシ）メチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ）エチルを表し；
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し；
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し；
kは、整数1、2または3を表し；
mは、整数1または2を表し；
pは、0、1または2を表し；
R35は、以下を表し：アルキル；アルキル-カルボニル；アルコキシ-カルボニル；シクロアルキル-カルボニル；アリール、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-カルボニル、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-アルキル、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル、式中該ピリジル環は、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-アルキル、式中該ピリジル環は、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリミジニル、式中該ピリミジニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシおよび-CF3から選択され；フラニル-カルボニル；フラニル-アルキル、式中該フラニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル-アルキル；ベンゾチエニル-アルキル；ベンゾフラニル-アルキル；イミダゾリル-アルキル；またはチアゾリル-アルキル；並びに、
R4は、以下を表す：アリール-CH=CH-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシおよびシアノから選択され；ピリジル-CH=CH-、式中ピリジルは、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシおよびシアノから選択され；ピリミジニル-CH=CH-；フラニル-CH=CH-；またはチエニル-CH=CH-。
【請求項９】
請求項1または2に記載の化合物：式中、
Xは、-CH2-または結合を表し；
nは、整数1を表し；
R1は、以下を表し：アルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3もしくはアルキル-カルボニルで一置換されることができるフェニルまたは二もしくは三置換されたフェニル、式中該置換基は、独立してアルキルおよびハロゲンから選択され；ハロゲン、アルキルまたは-CF3で一置換されることができるピリジル；メチル、ヒドロキシ-メチルもしくは臭素で一置換されることができるフラニルまたはアルキルで二置換されたフラニル；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；ピリミジニル；イソキノリニル；ベンズヒドリル；任意にアルキルで一置換されたイミダゾリル；またはチアゾリルか；あるいはXは、-C（=O)-を表し、およびR1は、水素を表し；
R2は、インドリル；任意にアルキルで一置換されたイミダゾリル；ハロゲン、アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで一置換されることができるフェニルまたはハロゲンで二置換されたフェニル；ピリジル；ベンゾチエニル；チアゾリル；またはチエニルを表し；
R3は、インドリル；アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ、-NR31R32、モルフォリノ、ピペリジノ、オキソ-ピペリジニル、オキソ-ピロリジニル、ピリジルまたはフェニルで一置換されることができるピリジル；またはフェニル、ピリジル、アルキル、アルコキシ、ジアルキル-アミノ、モルフォリノ、N-ベンジル-N-アルキル-アミノ、(ジアルキル-アミノ)-アルコキシ、フェニル-アルコキシまたはテトラヒドロ-イソキノリニルで一置換されたフェニルを表すか；あるいは、
R3は、以下の基を表し：
【化６】
2009512680.tif 000086
式中Zは、を表しフェニルまたはピリジル；
R31は、2-C1-5-アルコキシエチル、フェニル、ピリジル、フェニル-アルキル、ヒドロキシアルキル-カルボニル、アルキル-カルボニル、シクロアルキル-カルボニルまたはフェニル-カルボニルを表し；
R32は、水素またはメチルを表し；
R35は、アルキル、アルキル-カルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し；並びに、
R4は、フェニル-CH=CH-、式中フェニルは、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシおよび-CF3から選択され；または式中フェニルが-CF3で二置換されたフェニル-CH2-CH2-を表す。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物：
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3-メトキシ-フェニル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-アクリルアミド、および
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-プロピオンアミド。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物：
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-4-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-フラン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エトキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エトキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-チオフェン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(4-メチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(4-エチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(3H-イミダゾール-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[2,4']ビピリジニル-5-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-チアゾール-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-p-トリル-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-チオフェン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(3,4-ジメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-ピリミジン-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エトキシ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(3-メチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-p-トリル-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-ブロモ-フェニル)-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-ブロモ-フェニル)-N-(4-エチル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-メトキシ-2,3-ジメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[2,3']ビピリジニル-5-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-N-(4-エチル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-ピリジン-3-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンジル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、
N-ベンジル-N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-モルフォリン-4-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、
N-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-(S)-1-ピリジン-2-イルメチル-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-チオフェン-3-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(3,5-ジメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-(S)-1-チアゾール-4-イルメチル-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-チアゾール-2-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(2,3-ジメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-チオフェン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-ピリジン-3-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-ピリジン-4-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-フラン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-ピリジン-3-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(2,4-ジメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-チアゾール-2-イルメチル-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-{6-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イルメチル}-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、および、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アクリルアミド。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容される担体物質とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
原虫感染の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
マラリアの治療および／または予防のための、請求項14に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iの新規化合物に関する。また、本発明は、該化合物の製造のための方法、式Iの1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物および特にマラリア感染を治療もしくは予防するための医薬としてのこれらの使用が、または睡眠病、シャーガス病、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トキソプラスマ症、レーシュマニア症のようなその他の原虫症を治療もしくは予防するための方法を含む、関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
ヒト、並びに家畜および家畜動物に影響を及ぼす多数の重病は、キネトプラスト（kinetoplastida）、アピコンプレクサ（apicomplexa）、アナロビック・プロトゾア（anaerobic protozoa）、微胞子虫（microsporidia）およびプラスモディウム（plasmodium）などの原生動物生物によって引き起こされる。これらの疾患に臨床的に最も関連したものがマラリアである。
【０００３】
マラリアは、21世紀において人類に影響を及ぼす最も深刻かつ複雑な健康問題のうちの1つである。本疾患は、世界中で約300,000,000人に影響を及ぼしており、毎年1,000,000〜1,500,000人の命を奪う。マラリアは、4種の寄生原虫プラスモディウム属によって生じる感染症であり、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）が4種のうちで最も重篤である。熱帯熱マラリア原虫に対するワクチンを開発するための全ての試みが、今まで失敗している。従って、マラリアに対する療法および予防措置は、薬物に限定される。種々の分類の抗マラリア薬が存在する。最も広く使用されているものは、キノリン抗マラリア薬、例えば予防および療法の両方のために特に有効な薬物であったクロロキンである。しかし、多くの現在利用可能な抗マラリア薬に対する耐性が急速に広がっており、新薬が必要とされている。マラリア原虫の多薬剤耐性株の報告は、特に緊急に新たな抗マラリア薬を検索させる。
【０００４】
熱帯熱マラリア原虫は、雌ハマダラカ蚊が刺すことによって人体に入る（また、これは、漸近のドナーからの輸血によっても伝染し得るし；赤血球、濃厚血小板、白血球、寒冷沈降物および新鮮な血漿を含むほとんど全ての感染血液成分は、マラリアを伝染させることができる）。マラリア原虫寄生虫は、まず肝臓に入り込み、感染サイクルの後期段階の間には、赤血球内で繁殖する。この段階の間に、寄生虫は、ヘモグロビンを分解して、増殖のための栄養素として分解生成物を使用する。現在の抗原生動物化学療法薬の蓄えの限界は、この治療領域における新薬の必要性を強く示している。本発明は、原虫感染の予防治療および／または予防に、特にマラリアの、特も熱帯熱原虫マラリアの治療および／または予防に有用である新規の低分子量の、非ペプチド性の、式Iの非キノリン化合物の同定に関する。
【０００５】
発明の詳細な説明：
本発明は、式Iの新規化合物、並びに光学的に純粋なエナンチオマー、たとえばラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物およびメソ形、並びにこのような化合物の塩および溶媒和化合物および多形型に関する：
【０００６】
【化１】
2009512680.tif 000003
【０００７】
式中
Xは、-(CH2）0-2-または-C（=O)-を表し；
nは、整数0、1または2を表し；
R1は、水素；アルキル；シクロアルキル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してからハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシル選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、CH3-S-もしくはメチルスルホニルで一置換されることができるか、またはメトキシで一もしくは二置換されることができるピリミジニル；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してからハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニル選択され；任意にアルキルで一置換されたイミダゾリル；チアゾリル；またはオキサゾリルを表し；
R2は、水素；アルキル；インドリル；カルボキシル；アルコキシ-カルボニル；アミノ-カルボニル；任意にアルキルで一置換されたイミダゾリル；シクロアルキル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ベンゾチエニル；チアゾリル；またはチエニルを表し；
R3は、以下を表すか：水素；アルキル；シクロアルキル；ホルミル；アセチル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；インドリル；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してから選択される：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル,ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)p-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-2-アセチル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-3-プロピオニル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ,ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-1-オキソ-2-エトキシ、1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ、1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34、-SO2NHR31、モルフォリノ、ピペリジノ、オキソ-ピペリジニル、オキソ-ピロリジニル、ピリジルおよびフェニル式中該フェニル環は、さらに一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、臭素およびフェニルから選択され、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；メチル、塩素またはフェニルで一置換されることができるチエニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、CH3-S-、メチルスルホニルまたはフェニルで一置換されることができるピリミジニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、-CF3および-OCF3から選択され；メトキシで��または二置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；またはベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；あるいは、
R3は、以下を表すか：一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立して以下からなる群より選択され：
ヒドロキシ-C1-5-アルキル；2,3-ジヒドロキシプロピル；ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル；-CH2-(CH2)k-NR31R32；（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル；（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル；（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル；（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；-CH2-(CH2)p-CONR31R32；-CO-NHR31；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-2-アセチル；1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル；1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-3-プロピオニル；1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル；1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32；ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ；ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ；2,3-ジヒドロキシプロポキシ；2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ；-OCH2-(CH2)m-NR31R32；2-ピロリジン-1-イル-エトキシ；3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ；2-ピペラジン-1-イル-エトキシ；2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ；2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ；3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ；3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-モルフォリン-4-イル-エトキシ；3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ；2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ；-O-CH2-CONR31R32；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-1-オキソ-2-���トキシ；1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ；1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ；3-カルバモイル-プロポキシ；3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ；3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ；-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ；-NR31R32；-NHCO-R31；-CH2-(CH2)k-NHSO2R33；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33；-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33；-CH2-(CH2)k-NHCOR34；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34；-OCH2-(CH2)m-NHCOR34；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；-SO2NHR31；フェニル、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；ピリジル、式中前記ピリジル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してからアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび-CF3選択され；フラニル、式中前記フラニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；チエニル、式中前記チエニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；オキサジアゾリル、式中前記オキサジアゾリル環は、さらにアルキル、ピリジルまたはフェニルで一置換されることができ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；イソキサゾリル、式中前記イソキサゾリル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、フェニルおよびピリジルから選択され；ハロゲン；アルキル；アルコキシ；-CF3；-OCF3；ヒドロキシ；シアノ；アルコキシ-カルボニル；アルキル-カルボニル；カルボキシル；モノアルキル-アミノ；ジアルキル-アミノ；ピロリジノ；モルフォリノ；チオモルフォリノ；ピペリジノ；N-ベンジル-N-アルキル-アミノ；N-ピリジル-N-メチル-アミノ；（ジアルキル-アミノ)-アルコキシ；フェニル-アルコキシ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換される���とができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-アミノ-カルボニル；ジアルキル-アミノ-カルボニル；ピリジル-アミノ-カルボニル；フェニル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-カルボニル-アミノ；ピリジル-カルボニル-アミノ；およびテトラヒドロ-イソキノリニル；あるいは、
R3は、以下の基を表し：
【０００８】
【化２】
2009512680.tif 000004
【０００９】
式中Zは、フェニルまたはピリジルを表し；
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ）エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、1-(C1-5-アルキルカルボキシ）メチル、2-カルボキシエチル、2-(C1-5-アルキルカルボキシ）エチル、フェニル、ピリジル、フェニル-アルキル、ヒドロキシアルキル-カルボニル、アルキル-カルボニル、シクロアルキル-カルボニルまたはフェニル-カルボニルを表し；
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し；
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し；
kは、整数1、2または3を表し；
mは、整数1または2を表し；
pは、0、1または2を表し；
R35は、アルキル；アルキル-カルボニル；アルコキシ-カルボニル；シクロアルキル-カルボニル；アリール、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-カルボニル、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-アルキル、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル、式中該ピリジル環は、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-アルキル、式中該ピリジル環は、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリミジニル、式中該ピリミジニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシおよび-CF3から選択され；フラニル-カルボニル；フラニル-アルキル、式中該フラニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル-アルキル；ベンゾチエニル-アルキル；ベンゾフラニル-アルキル；イミダゾリル-アルキル；またはチアゾリル-アルキルを表し；並びに、
R4は、以下を表し：アルキル；シクロアルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；ベンゾ[1,3]ジオキソールイル-CH2-；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；インダゾリル；一または二置換されることができるインドリル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3およびヒドロキシから選択され；キノリニル；イソキノリニル；ベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH=CH-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH2-CH2-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH=CH-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH2-CH2-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH2-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH2-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；チエニル-CH2-；ピリミジニル-CH=CH-；フラニル-CH=CH-；またはチエニル-CH=CH-。
【００１０】
本発明は、式I'の化合物にも関する：
【００１１】
【化３】
2009512680.tif 000005
【００１２】
式中n、X、R1、R2、R3およびR4は、上記の式Iについて定義したとおりである。
【００１３】
また、本発明は、さらに式Iの化合物にも関する：  Xは、-(CH2）0-2-または-C（=O)-を表し；
nは、整数0、1または2を表し；
R1は、以下を表し：水素；アルキル；シクロアルキル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、CH3-S-もしくはメチルスルホニルで一置換されることができるか、またはメトキシで一もしくは二置換されることができるピリミジニル；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；またはベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；
R2は、以下を表し：水素；アルキル；インドリル；カルボキシル；アルコキシ-カルボニル；アミノ-カルボニル；イミダゾリル；シクロアルキル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ベンゾチエニル；チアゾリル；またはチエニル；
R3は、以下を表すか：水素；アルキル；シクロアルキル；ホルミル；アセチル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してから選択されるフェニル、メチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素；チエニルで一置換されることができるフェニル、メチルまたは塩素；フェニル、アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、CH3-S-もしくはメチルスルホニルで一置換されることができるか、またはメトキシで一もしくは二置換されることができるピリミジニル；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；またはベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；あるいは、
R3は、以下を表し：一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立して以下からなる群より選択され：
フェニル、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；ピリジル、式中前記ピリジル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび-CF3から選択され；フラニル、式中前記フラニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；チエニル、式中前記チエニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；オキサジアゾリル、式中前記オキサジアゾリル環は、アルキルまたはフェニルでさらに一置換されることができ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；ピリジル；イソキサゾリル、式中前記イソキサゾリル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、フェニルおよびピリジルから選択され；ハロゲン；アルキル；アルコキシ；-CF3；-OCF3；ヒドロキシ；シアノ；アルコキシ-カルボニル；アルキル-カルボニル；カルボキシル；モノアルキル-アミノ；ジアルキル-アミノ；ピロリジノ；モルフォリノ；チオモルフォリノ；ピペリジノ；N-ベンジル-N-アルキル-アミノ；N-ピリジル-N-メチル-アミノ；（ジアルキル-アミノ)-アルコキシ；フェニル-アルコキシ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-アミノ-カルボニル；ジアルキル-アミノ-カルボニル；ピリジル-アミノ-カルボニル；フェニル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または��置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-カルボニル-アミノ；およびピリジル-カルボニル-アミノ；並びに、
R4は、以下を表す：アルキル；シクロアルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；ベンゾ[1,3]ジオキソールイル-CH2-；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；インダゾリル；一または二置換されることができるインドリル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3およびヒドロキシから選択され；キノリニル；イソキノリニル；ベンズヒドリル、式中両方のフェニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニルおよびアルキル-カルボニルから選択され；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH=CH-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH2-CH2-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH=CH-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH2-CH2-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-CH2-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-CH2-、式中ピリジルは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；またはチエニル-CH2-。
【００１４】
本開示内において、以上に、および以下に使用する一般的用語は、特に明記しない限り、好ましくは以下の意味を有する：
化合物、塩、医薬組成物、疾患などのために複数形が使用される場合、これは、また単一の化合物、塩等も意図している。
【００１５】
式Iの化合物に対するいずれの参照も、適切かつ好都合なように、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物およびメソ形、並びにこのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）および溶媒和物（水和物を含む）および形態型をも指すことが理解される。
【００１６】
式Iの定義において−他に明示されていない場合−アルキルという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、1〜7炭素原子、好ましくは1〜4炭素原子をもつ飽和した、直鎖または分枝鎖基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。特に明記しない限り、メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
【００１７】
アルコキシという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、R-O-基をいい、式中
Rは、アルキルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
【００１８】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素（、ましくはフッ素および塩素を意味する。
【００１９】
シクロアルキルという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、3〜7炭素原子をもつ飽和環状炭化水素環系、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。シクロプロピル基は、好ましい基である。
【００２０】
アリールという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。
【００２１】
薬学的に許容される塩という表現は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜燐酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パルモ酸（palmoic acid）、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸および生きた生物に対して非中毒性であるその他のもののような無機酸もしくは有機酸との塩、または式Iの化合物の場合には、アルカリもしくはアルカリ土類塩基のような無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどと共に性質が酸性である。薬学的に許容される塩のその他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００２２】
式Iの化合物は、1つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物またはメソ形の形態で製造してもよい。
【００２３】
本発明は、これらの全ての形態を包含する。混合物は、たとえばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（TLC）、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）または結晶化により、それ自体既知の様式で分離することができる。
【００２４】
好ましい化合物は、式Iの化合物であり、式中、
R1は、以下を表し：一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；またはイソキノリニル；および
R2は、以下を表す：一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ベンゾチエニル；チアゾリル；またはチエニル並びに、  R3およびR4は、上記の式Iについて定義したとおりである。
【００２５】
また、好ましい化合物は、式Iの化合物であり、式中、
Xは、-CH2-を表し；
nは、整数1を表し；
R1およびR2は、両方ともフェニルを表し；並びに、
R3およびR4は、上記の式Iについて定義したとおりである。
【００２６】
また、好ましい化合物は、式Iの化合物であり、式中、
Xは、-CH2-表し；
nは、整数1を表し；
R1およびR2は、両方ともフェニルを表し；
R3は上記式Iについて定義したとおりであり；並びに、
R4は、式
【００２７】
【化４】
2009512680.tif 000006
【００２８】
のラジカルを表し、
式中、R5は、一、二、三または四置換されることができるフェニルを表し、式中該置換基は、独立してフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択される。
【００２９】
また、本発明は、式Iの化合物であって、式Iまたは式Iの好ましい態様について定義されたとおりの置換基およびシンボルの1つまたは複数の意味が、上記の所与の好ましい化合物について定義したものなどの本明細書に定義したとおりのこれらの好ましい意味によって置き換えられている化合物にも関する。
【００３０】
特に好ましい態様において、本発明は、式Iの化合物に関し、式中、
Xは、-(CH2）0-1-または-C（=O)-を表し；
nは、整数1を表し；
R1は、以下を表し：水素；アルキル；エトキシ-カルボニル；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3またはアルキル-カルボニルで一置換されることができるアリール；ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは-CF3で一置換されることができるピリジル；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；ピリミジニル；イソキノリニル；またはベンズヒドリル；
R2は、以下を表し：インドリル；イミダゾリル；一または二置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびシアノ；ピリジル；ベンゾチエニルから選択され；チアゾリル；またはチエニル；
R3は、フェニル、ピリジル、アルキル、アルコキシ、ピロリジノ、(ジアルキル-アミノ)-アルコキシまたはフェニル-アルコキシで一置換されたアリールを表し；並びに、
R4は、式中アリールがアルコキシまたは-CF3で一置換されたアリール-CH=CH-、特にメトキシまたは-CF3；または式中アリールが-CF3で二置換されたアリール-CH2-CH2-を表す。
【００３１】
さらに特に好ましい態様において、本発明は、式Iの化合物に関し、式中、
Xは、-(CH2)-を表し；
nは、整数1を表し；
R1は、以下を表し：水素；メチル；シクロアルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；ピリミジニルで一置換されることができるアルキル、ハロゲンまたはシクロプロピルまたはメトキシで一または二置換されることができる；ピリダジニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；イミダゾリル；チアゾリル；またはオキサゾリル；
R2は、以下を表し：シクロアルキル；一、二または三置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3およびシアノから選択され；一または二置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3および-OCF3から選択され；チアゾリル；またはチエニル；
R3は、以下を表し：アルキル；シクロアルキル；一、二または三置換されることができるピリジル、式中該置換基は、独立して以下から選択され：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、アルコキシ-カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル,ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)p-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-2-アセチル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-3-プロピオニル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ,ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-1-オキソ-2-エトキシ、1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ、1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34、-SO2NHR31およびフェニル、式中該フェニル環は、さらに一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；一または二置換されることができるフラニル、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、臭素およびフェニルから選択され、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；メチル、塩素またはフェニルで一置換されることができるチエニル、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；またはイソキノリニル；あるいは、
R3は、以下を表し：一、二、三または四置換されることができるアリール、式中該置換基は、独立して以下からなる群より選択され：
ヒドロキシ-C1-5-アルキル；2,3-ジヒドロキシプロピル；ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル；-CH2-(CH2)k-NR31R32；（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル；（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル；（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル；（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル；-CH2-(CH2)p-CONR31R32；-CO-NHR31；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-2-アセチル；1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル；1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-3-プロピオニル；1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル；1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32；ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ；ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ；2,3-ジヒドロキシプロポキシ；2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ；-OCH2-(CH2)m-NR31R32；2-ピロリジン-1-イル-エトキシ；3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ；2-ピペラジン-1-イル-エトキシ；2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ；2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ；3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ；3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-モルフォリン-4-イル-エトキシ；3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ；2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ；2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ；2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ；-O-CH2-CONR31R32；1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-1-オキソ-2-���トキシ；1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ；1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-1-オキソ-2-エトキシ；3-カルバモイル-プロポキシ；3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ；3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ；-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ；3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ；2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ；-NR31R32；-NHCO-R31；-CH2-(CH2)k-NHSO2R33；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33；-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33；-CH2-(CH2)k-NHCOR34；-(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34；-OCH2-(CH2)m-NHCOR34；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；-SO2NHR31；フェニル、式中前記フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；ピリジル、式中前記ピリジル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび-CF3から選択され；フラニル、式中前記フラニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；チエニル、式中前記チエニル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択され；オキサジアゾリル、式中前記オキサジアゾリル環は、アルキルまたはフェニルでさらに一置換されることができ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；イソキサゾリル、式中前記イソキサゾリル環は、さらに一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してアルキル、フェニルおよびピリジルから選択され；ハロゲン；アルキル；アルコキシ；-CF3；-OCF3；ヒドロキシ；シアノ；アルコキシ-カルボニル；アルキル-カルボニル；カルボキシル；モノアルキル-アミノ；ジアルキル-アミノ；ピロリジノ；モルフォリノ；チオモルフォリノ；ピペリジノ；N-ベンジル-N-アルキル-アミノ；N-ピリジル-N-メチル-アミノ；（ジアルキル-アミノ)-アルコキシ；フェニル-アルコキシ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ���式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-アミノ-カルボニル、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-アミノ-カルボニル；ジアルキル-アミノ-カルボニル；ピリジル-アミノ-カルボニル；フェニル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；フェニル-アルキル-カルボニル-アミノ、式中該フェニル環は、さらに一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルおよびメチレン-ジオキシから選択され；アルキル-カルボニル-アミノ；およびピリジル-カルボニル-アミノ；あるいは、
R3は、以下の基を表し：
【００３２】
【化５】
2009512680.tif 000007
【００３３】
式中Zは、フェニルまたはピリジルを表し；
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ）エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、1-(C1-5-アルキルカルボキシ）メチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ）エチルを表し；
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し；
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し；
kは、整数1、2または3を表し；
mは、整数1または2を表し；
pは、0、1または2を表し；
R35は、以下を表し：アルキル；アルキル-カルボニル；アルコキシ-カルボニル；シクロアルキル-カルボニル；アリール、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-カルボニル、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；アリール-アルキル、式中該アリール環は、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル、式中該ピリジル環は、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリジル-アルキル、式中該ピリジル環は、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択され；ピリミジニル、式中該ピリミジニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシおよび-CF3から選択され；フラニル-カルボニル；フラニル-アルキル、式中該フラニル環は、一または二置換されることができ、式中該置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択され；チエニル-アルキル；ベンゾチエニル-アルキル；ベンゾフラニル-アルキル；イミダゾリル-アルキル；またはチアゾリル-アルキル；並びに、
R4は、以下を表す：アリール-CH=CH-、式中アリールは、一、二、三または四置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシおよびシアノから選択され；ピリジル-CH=CH-、式中ピリジルは、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシおよびシアノから選択され；ピリミジニル-CH=CH-；フラニル-CH=CH-；またはチエニル-CH=CH-。
【００３４】
もう一つの特に好ましい態様において、本発明は、式Iの化合物に関し、式中、
Xは、-CH2-または結合を表し；
nは、整数1を表し；
R1は、以下を表し：アルキル；シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）；ヒドロキシ-エチル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3もしくはアルキル-カルボニルで一置換されることができるフェニルまたは二または三置換されたフェニル、式中該置換基は、独立してアルキル（特に、メチル）およびハロゲンから選択され；ハロゲン、アルキルまたは-CF3で一置換されることができるピリジル；メチル、ヒドロキシ-メチルもしくは臭素で一置換されることができるフラニルまたはアルキル（特に、メチル）で二置換されたフラニル；メチルまたは塩素で一置換されることができるチエニル；ピリミジニル；イソキノリニル；ベンズヒドリル；任意にアルキル（特に、メチル）で一置換されたイミダゾリル；またはチアゾリルか；あるいはXは、-C（=O)-を表し、およびR1は、水素を表し；
R2は、インドリル；任意にアルキル（特に、メチル）で一置換されたイミダゾリル；ハロゲン、アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで一置換されることができるフェニルまたはハロゲン；ピリジルで二置換されたフェニル；ベンゾチエニル；チアゾリル；またはチエニルを表し；
R3は、インドリル；アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ、-NR31R32、モルフォリノ、ピペリジノ、オキソ-ピペリジニル、オキソ-ピロリジニル、ピリジルまたはフェニルで一置換されることができるピリジル；またはフェニル、ピリジル、アルキル、アルコキシ、ジアルキル-アミノ、モルフォリノ、N-ベンジル-N-アルキル-アミノ、(ジアルキル-アミノ)-アルコキシ、フェニル-アルコキシまたはテトラヒドロ-イソキノリニルで一置換されたフェニルを表すか；あるいは、
R3は、以下の基を表し：
【００３５】
【化６】
2009512680.tif 000008
【００３６】
式中Zは、を表しフェニルまたはピリジル；
R31は、2-C1-5-アルコキシエチル、フェニル、ピリジル、フェニル-アルキル、ヒドロキシアルキル-カルボニル、アルキル-カルボニル、シクロアルキル-カルボニルまたはフェニル-カルボニルを表し；
R32は、水素またはメチルを表し；
R35は、アルキル、アルキル-カルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し；並びに、
R4は、フェニル-CH=CH-(二重結合の配置は、好ましくはトランスである）、式中フェニルは、一、二または三置換されることができ、式中該置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ（特に、メトキシ）および-CF3から選択され；または式中フェニルが-CF3で二置換されたフェニル-CH2-CH2-を表す。
【００３７】
式Iの好ましい化合物は、以下のとおりである：
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3-メトキシ-フェニル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-アクリルアミド、and
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-プロピオンアミド。
【００３８】
式Iのさらに好ましい化合物は、以下のとおりである：
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-4-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-フラン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エトキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エトキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-チオフェン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(4-メチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(4-エチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(3H-イミダゾール-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[2,4']biピリジニル-5-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-チアゾール-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-p-トリル-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-チオフェン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(3,4-ジメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-ピリミジン-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エトキシ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(3-メチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-p-トリル-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-ブロモ-フェニル)-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-ブロモ-フェニル)-N-(4-エチル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-メトキシ-2,3-ジメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[2,3']biピリジニル-5-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-N-(4-エチル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-ピリジン-3-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンジル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、
N-ベンジル-N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-モルフォリン-4-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、
N-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-(S)-1-ピリジン-2-イルメチル-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-チオフェン-3-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(3,5-ジメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-エチル-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-(S)-1-チアゾール-4-イルメチル-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ベンジル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-チアゾール-2-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(2,3-ジメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-チオフェン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-ピリジン-3-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-ピリジン-4-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-フラン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-ピリジン-3-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-{（S)-1-ベンジル-2-[4-(2,4-ジメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-チアゾール-2-イルメチル-エチル]-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-{6-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イルメチル}-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、および、
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アクリルアミド。
【００３９】
式Iの化合物は、本明細書において言及した疾患、特にマラリアの治療および／または予防のために有用である。
【００４０】
1つの態様において、本発明は、本明細書において言及した疾患、特にマラリアの治療および／または予防のための方法であって、被験体に対して式Iの化合物の薬学的に活性な量を投与することを含む方法に関する。
【００４１】
本発明の更なる態様は、式Iの化合物と薬学的に許容される担体物質とを含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、上述の疾患の治療または予防のために使用してもよい。医薬組成物は、経腸、非経口的または局所的投与のために使用することができる。これらは、たとえば経口的に、たとえば錠剤、コートされた錠剤、ドラゼー、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤もしくは懸濁液の形態で、経鼻で、たとえばスプレーの形態で、直腸に、たとえば坐薬の形態で、非経口的に、たとえば注射溶液もしくは輸液の形態で、または局所的に、たとえば軟膏、クリームもしくは油の形態で投与することができる。
【００４２】
本発明は、上述の疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための式Iの化合物の使用にも関する。
【００４３】
医薬組成物の生産は、記述された式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて適切な、無毒の、不活性な、治療的に適合性の固体または液体の担体物質および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、ガレノス投与形態にすることにより、どの当業者にもなじみがある様式で遂行することができる（たとえば、Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）。
【００４４】
また、式Iの化合物または上述の医薬組成物は、1つまたは複数のその他の治療的に有用な物質と、たとえばのようなその他の抗マラリア薬キノリン（キニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン、タフェノキン）、過酸化物抗マラリア薬（アルテミシニン、アルテメーテル、アルテスナート）、ピリメタミン-スルファドキシン抗マラリア薬（たとえば、ファンシダール）、ヒドロキシナフトキノン（たとえば、アトバクオン）、アクロリン型抗マラリア薬（たとえば、ピロナリジン（pyronaridine））、およびエチルスチバミン、ヒドロキシスチルバミジン、ペンタミジン、スチルバミジン、キナピラミン、ピューロマイシン（puromycine）、プロパミジン、ニフルチモクス（nifurtimox）、メラルソプロール、ニモラゾール（nimorazole）、ニフロキシム、アミニトロゾール（aminitrozole）その他のようなその他の抗原生動物薬と組み合わせて使用してもよい。
【００４５】
また、本発明は、それ自体インビボにて式Iの化合物に変換される式Iの化合物のプロドラッグにも関する。従って、式Iの化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合な場合は、式Iの化合物の対応するプロドラッグをもいうことが理解される。
【００４６】
本発明の式Iの化合物は、特に実験の部に記載したように、本明細書に記述した手順に従って製造してもよい。
【００４７】
一般に、全ての化学変化は、文献に記載されているように、または下記の手順に記載されているように、周知の標準的方法論に従って行うことができる。
【００４８】
式Iの化合物の製造：
【００４９】
【化７】
2009512680.tif 000009
【００５０】
スキーム1：
Boc保護されたアミノ酸1を、EDCまたはTBTUなどのカップリング剤／活性化剤の補助により、DCM、DMFまたはアセトニトリルなどの溶媒に中で、室温にてHunig塩基、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンの存在下において、N-4置換されたピペラジン2とカップリングさせて、中間体3を得ることができる。Boc-脱保護は、通常3をHClのジオキサン溶液中で反応させて、アミン中間体4のHCl塩を得て、これをアルデヒド誘導体5と共にメタノール中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下において還流し（イミンを経た還元アミノ化条件；示してない）、不安定なイミン中間体を形成して、これを室温にてホウ化水素ナトリウムで還元して、二級アミンに中間体6を得ることによって達成される。化合物6は、DCMもしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、Hunig塩基などの塩基の存在下において酸クロリド7（Y = Cl）か、またはEDCもしくはTBTUなどのカップリング剤／活性化剤の補助により、DCM、DMFまたはアセトニトリルなどの溶媒中で室温にて、Hunig塩基、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンなどの塩基の存在下においてカルボン酸7（Y = OH）か、いずれかによってアシル化して、式Iの最終化合物8を得ることができる。
【００５１】
スキーム2に示した式Iの化合物の製造のための手順は、アミノ酸メチルエステル9の、アルデヒド誘導体5での還元アミノ化（上記のものと同様の条件下で）によって開始して、二級アミン中間体10を得て、これをDCMもしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中でHunig塩基などの塩基の存在下において酸クロリド7（Y = Cl）か、またはEDCもしくはTBTUなどのカップリング剤／活性化剤の補助により、DCM、DMFまたはアセトニトリルなどの溶媒中で室温にて、Hunig塩基、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンなどの塩基の存在下においてカルボン酸7（Y = OH）か、いずれかによってアシル化して、中間体11を得ることができる。水酸化ナトリウムなどの塩基により、メタノールなどの溶媒中で、室温にてメチルエステル基を加水分解することにより、中間体カルボン酸12を生じさせる。酸12は、上記のとおりの条件下で、N-4置換されたピペラジン誘導体2とのアシル化反応で反応させて、式Iの最終化合物8を得ることができるか、または化合物12は、上記のとおりの条件下でのアシル化反応において1-Boc-ピペラジン13と反応させて中間体14を得て、これを標準的条件下においてHClのジオキサン溶液中で脱保護させてアミンに前駆体15を得て、これを還元アミノ化条件下でアルデヒド誘導体16と、DCMもしくはアセトニトリルなどの溶媒中で、還元剤としてのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下において反応させて式Iの最終化合物17を得るか、またはアミン15を上記のとおりの還元条件下において試薬18でアシル化させて（Yの性質に応じて）、式Iの最終化合物19を得る。
【００５２】
スキーム2：
【００５３】
【化８】
2009512680.tif 000010
【００５４】
以下の実施例は、本発明を例証するが、その範囲を限定しない。全ての温度は、℃で示してある。
【００５５】
略語（本明細書に使用されるもの）：
aq.  水性の
Boc  tert.-ブチルオキシカルボニル
Bu  ブチル
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDC  N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド
ELSD  蒸気化光散乱検出
Et  エチル
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
Ex.  実施例
Fmoc  フルオレニルメトキシカルボニル
h  時間
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
HV  高真空
LCM  液体クロマトグラフィー−質量分析
Me  メチル
MeOH  メタノール
min  分
MS  質量分析
PBS  リン酸緩衝食塩水
prep.  調製用
PyBOP  ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
quant.  定量的
rflx  還流
rt  室温
sat.  飽和した
SK-CC02-A  2-(ジメチルアミノ)-フェロセン-1-イル-パラジウム（II)-クロライドジノルボルニルホスフィン錯体（Fluka 44696）
TBTU  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
TLC  薄層クロマトグラフィー
tR  保持時間（分で示した）
UV  紫外線力
Vis  目に見える
一般的手順および実施例：
HPLC条件：
分析用：Agilent TechnologiesからのZorbax 59 SB Aquaカラム、4.6×50mm。溶出剤：A：アセトニトリル；B：H2O + 0.5% TFA。勾配：2分にわたって90% B→5% B。流速：1ml／分。検出：UV／Vis+ms。
【００５６】
調製用：Agilent TechnologiesからのZorbax SB Aquaカラム、20×500mm。溶出剤：A：アセトニトリル；B：H2O + 0.05%水酸化アンモニウム（25%水溶液）。勾配：6分にわたって80% B→10% B。流速：40ml／分。検出：UV + MSまたはUV + ELSD。
【００５７】
キラル分析用：Regis Whelkカラム、4.6×250mm、10μm。溶出剤A：EtOH + 0.05% Et3N。溶出剤B：ヘキサン。均一濃度条件、通常40分にわたって60% B、1ml／分。アイソクラチック混合物は、化合物に応じて、変更してもよい。
【００５８】
キラル調製用：分析用条件のとおりであるが、Regis Whelk01カラム、50×250 mmおよび100ml／分の流速。
【００５９】
実施例1：
工程1：
【００６０】
【化９】
2009512680.tif 000011
【００６１】
（S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸（3g、11.3mmol）をDMF（100ml）に溶解し、PyBOP（5.9g、11.3mmol）およびHunig塩基（3.36g、25.99mmol）を、続いて1-ベンジル-ピペラジン（2g、11.3mmol）を添加した。室温にて撹拌を8時間続け、続いてEtOAc（400ml）を添加した。混合物を1N HCl水溶液（300ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300ml）および鹹水（300ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して4.375g（91%）の[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 424.34。
【００６２】
工程2：
【００６３】
【化１０】
2009512680.tif 000012
【００６４】
[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5g、5.9mmol）をジオキサン（20ml）に溶解し、続いて4M HClのジオキサン（30ml）溶液を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残渣をHV下で乾燥させて、2.2g（定量的収率）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドハイドロクロライドを得た。LC-MS: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 324.26。
【００６５】
工程3：
【００６６】
【化１１】
2009512680.tif 000013
【００６７】
N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドハイドロクロライド（2g、5.55mmol）をメタノール（50ml）に溶解し、続いてトリエチルアミン（0.562g、5.55mmol）および4-n-ペンチルベンズアルデヒド（1.076g、6.10mmol）を添加した。混合物を還流まで5時間加熱して、室温に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（0.6g、15.8mmol）を60分の期間にわたって数部分で添加した。室温にて攪拌を12時間続け、続いて水（2ml）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水（100ml）を添加して、生成物をEtOAc（100ml 3×）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／EtOAc = 1/1）によって精製し、906mg （32%）of 1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-2-(4-ペンチル-ベンジルアミノ)-3-フェニル-プロパン-1-オンを得た。LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 484.44。
【００６８】
工程4：
【００６９】
【化１２】
2009512680.tif 000014
【００７０】
不活性雰囲気において、trans-4-トリフルオロメチル-ケイ皮酸（21.4mg、0.099mmol）をる2mlのジクロロメタンに溶解し、続いて1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミン（16.4μl、0.122mmol）を添加した。撹拌を室温にて1時間続けた。次いで、この溶液を1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-2-(4-ペンチル-ベンジルアミノ)-3-フェニル-プロパン-1-オン（43.5mg、0.09mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液およびHunig塩基（39ml）1-(4-ベンジル-1-ピペラジン-イル）の溶液に添加した。生じる混合物を室温にて1時間撹拌し、続いて水（3ml）を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン（2ml 2×）で抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を調製用TLC（シリカゲル、ヘプタン／EtOAc = 1/1）によって精製し、36.1mg（58%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 682.48。
【００７１】
上記の手順に従って、以下の実施例を製造することができる：
実施例2：
【００７２】
【化１３】
2009512680.tif 000015
【００７３】
実施例1の製造のために記述した手順に従って、trans-3-トリフルオロメチル-ケイ皮酸（21.4mg、0.099mmol）での1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-2-(4-ペンチル-ベンジルアミノ)-3-フェニル-プロパン-1-オン（43.5mg、0.09mmol）のアシル化により、42.9mg （69%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 682.48。
【００７４】
実施例3：
【００７５】
【化１４】
2009512680.tif 000016
【００７６】
実施例1の製造のために記述した手順に従って、trans-2-トリフルオロメチル-ケイ皮酸（21.4mg、0.099mmol）での1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-2-(4-ペンチル-ベンジルアミノ)-3-フェニル-プロパン-1-オン（43.5mg、0.09mmol）のアシル化により、37.6mg （60%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 682.49。
【００７７】
実施例4：
【００７８】
【化１５】
2009512680.tif 000017
【００７９】
実施例1の製造のために記述した手順に従って、trans-4-メトキシ-ケイ皮酸（17.6mg、0.099mmol）での1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-2-(4-ペンチル-ベンジルアミノ)-3-フェニル-プロパン-1-オン（43.5mg、0.09mmol）のアシル化により、27.7mg （48%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 644.50。
【００８０】
実施例5：
【００８１】
【化１６】
2009512680.tif 000018
【００８２】
実施例1の製造のために記述した手順に従って、trans-3-メトキシ-ケイ皮酸（17.6mg、0.099mmol）での1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-2-(4-ペンチル-ベンジルアミノ)-3-フェニル-プロパン-1-オン（43.5mg、0.09mmol）のアシル化により、31.3mg （54%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3-メトキシ-フェニル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 644.50。
【００８３】
実施例6：
【００８４】
【化１７】
2009512680.tif 000019
【００８５】
実施例1の製造のために記述した手順に従って、3,5-ビス-トリフルオロメチル-ヒドロケイ皮酸（28.33mg、0.099mmol）での1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-2-(4-ペンチル-ベンジルアミノ)-3-フェニル-プロパン-1-オン（43.5mg、0.09mmol）のアシル化により、55.5mg （82%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-プロピオンアミドを得た。LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 752.45。
【００８６】
実施例7：
工程1：
【００８７】
【化１８】
2009512680.tif 000020
【００８８】
不活性雰囲気において、L-フェニルアラニンメチルエステルハイドロクロライド（5g、23.2mmol）をMeOH(100ml）に溶解し、続いてTEA（3.2ml、23.2mmol）および4-n-ペンチルベンズアルデヒド（4-n-pentlybenzaldehyde）（4.0g、23.2mmol）を添加した。混合物を4時間還流し、室温に冷却して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（1.3g、34.8mmol）を一部に添加した。攪拌を20分間続け、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）（100ml）を添加して、生成物をEtOAc（100ml 2×）で抽出した。合わせた有機層を濾過して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、鹹水（150ml）で洗浄して、溶媒を蒸発させ、わずかに黄色の油として7.35g （93%）の2-(4-ペンチル-ベンジルアミノ)-(S)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルを得た。LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 340.31。
【００８９】
工程2：
【００９０】
【化１９】
2009512680.tif 000021
【００９１】
不活性雰囲気において、trans-4-(トリフルオロメチル)-ケイ皮酸（6.7g、31.2mmol）をDCM（150ml）に溶解して、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン（4.7g、35.5mmol）注射器を介してゆっくりと添加した。攪拌を1時間続け、続いてDIPEA（10.7ml、62.6mmol）および2-(4-ペンチル-ベンジルアミノ)-(S)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル（7.0g、20.8mmol）を添加した。攪拌を45分間続けた。水（250ml）を添加して、生成物をDCM（150ml 3×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、EtOAc／ヘプタン= 1/4）によって精製し6.71g （59%）の2-{（4-ペンチル-ベンジル)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-アミノ}-(S)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルを得た。LC-MS: tR = 1.21 min; [M+H]+ = 538.38。
【００９２】
工程3：
【００９３】
【化２０】
2009512680.tif 000022
【００９４】
2-{（4-ペンチル-ベンジル)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-アミノ}-(S)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル（6.6g、12.3mmol）をMeOH(150ml）に溶解し、1M NaOH水溶液（25ml）を添加した。撹拌を1時間続けた。10%クエン酸の溶液をpH = 6まで添加し、続いて減圧下でMeOHを除去して、NaCl（固体）を添加して溶液を飽和させた。生成物をEtOAc（150ml 2×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させ、6.55g（量的収率）の2-{（4-ペンチル-ベンジル)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-アミノ}-(S)-3-フェニル-プロピオン酸を得た。LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+ = 524.38。
【００９５】
工程4：
【００９６】
【化２１】
2009512680.tif 000023
【００９７】
2-{（4-ペンチル-ベンジル)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-アミノ}-(S)-3-フェニル-プロピオン酸（50mg、0.095mmol）をアセトニトリル（1.0ml）に溶解し、TBTU（37mg、0.115mmol）、DIPEA（37mg、0.29mmol）および1-ホルミルピペラジン（12.23mg、0.105mmol）を添加して、混合物を室温にて16時間撹拌し、濾過して、調製用HPLCによって直接精製して、32mgのN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ホルミル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+ = 620.50。
【００９８】
実施例8：
【００９９】
【化２２】
2009512680.tif 000024
【０１００】
2-{（4-ペンチル-ベンジル)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-アミノ}-(S)-3-フェニル-プロピオン酸（50mg、0.095mmol）をアセトニトリル（1.0ml）に溶解し、TBTU（37mg、0.115mmol）、DIPEA（37mg、0.29mmol）および1-メチルピペラジン（10.6mg、0.105mmol）を添加して、混合物を室温にて16時間撹拌し、濾過して、調製用HPLCによって直接精製して、28mgのN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 606.38。
【０１０１】
実施例9〜11は、実施例7〜8の製造のために記述した手順に従って製造した：
【０１０２】
【化２３】
2009512680.tif 000025
【０１０３】
実施例12：
工程1：
【０１０４】
【化２４】
2009512680.tif 000026
【０１０５】
2-{（4-ペンチル-ベンジル)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-アミノ}-(S)-3-フェニル-プロピオン酸（1.5g、2.86mmol）およびTBTU （1.1g、3.43mmol）をアセトニトリル（30ml）およびDIPEA（1.5ml、8.6mmol）に溶解して、室温にて5分間撹拌し、続いてFmoc-ピペラジンヒドロブロミド（1.22g、3.15mmol）を添加した。反応混合物を16時間室温にて撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc（150ml）に溶解して、鹹水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、EtOAc／ヘプタン= 3/7）によって精製し、1.75g（75%）の4-(2-{（4-ペンチル-ベンジル)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-アミノ}-(S)-3-フェニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルを得た。LC-MS: tR = 1.25 min; [M+H]+ = 814.5。
【０１０６】
工程2：
【０１０７】
【化２５】
2009512680.tif 000027
【０１０８】
4-(2-{（4-ペンチル-ベンジル)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-アミノ}-(S)-3-フェニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル（1.75g、2.15mmol）をDMF（47.5ml）に溶解して、ピペリジン（2.5ml）を添加した。攪拌を室温にて30分間続けた。EtOAc（150ml）を添加して、混合物を水（150ml 2×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、MeOH／DCM = 1/99）によって精製し、1.05g（82.5%）のN-(（S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 592.19。
【０１０９】
工程3：
【０１１０】
【化２６】
2009512680.tif 000028
【０１１１】
N-(（S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチル)-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（50mg、0.084mmol）をアセトニトリル（1ml）に溶解し、ピリジン-2-カルバルデヒド（10mg、0.092mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（26.7mg、0.126mmol）を添加した。混合物を室温にて16時間撹拌し、濾過して、調製用HPLCによって直接精製し、29mgのN-[(S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-(4-ペンチル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 683.58。
【０１１２】
実施例13〜28は、実施例12の製造のために記述した手順に従って製造した：
【０１１３】
【化２７】
2009512680.tif 000029
【０１１４】
【化２８】
2009512680.tif 000030
【０１１５】
【化２９】
2009512680.tif 000031
【０１１６】
【化３０】
2009512680.tif 000032
【０１１７】
実施例29：
工程1：
【０１１８】
【化３１】
2009512680.tif 000033
【０１１９】
2-アミノ-1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライド（500mg、1.26mmol）をMeOH(5ml）に溶解して、DIPEA（359mg、2.77mmol）および4-n-ブトキシベンズアルデヒド（226mg、1.26mmol）を添加し、混合物を2時間還流まで加熱し、再び室温に冷却して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（48mg、1.26mmol）をゆっくりと一部に添加した。攪拌を15分間続けた。水（1ml）を添加して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）に吸収させ、10% クエン酸水溶液（5ml）および水（5ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、411mg （67%）の1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブトキシ-ベンジルアミノ)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オンを得た。LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 486.43。
【０１２０】
工程2：
【０１２１】
【化３２】
2009512680.tif 000034
【０１２２】
不活性雰囲気において、trans-4-(トリフルオロメチル）ケイ皮酸（28mg、0.13mmol）をDCM（0.5ml）に溶解し、続いて1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン（19.4mg、0.145mmol）を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、続いてDIPEA（34mg、0.26mmol）および1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブトキシ-ベンジルアミノ)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（63mg、0.13mmol）を添加した。撹拌を30分間続けた。混合物を真空中で濃縮し、残渣を調製用HPLCによって直接精製した、51mg（57%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ブトキシ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 684.49。
【０１２３】
以下の実施例30〜46は、異なるアルデヒおよびドtrans-4-(トリフルオロメチル）ケイ皮酸またはtrans-4-(メトキシ）ケイ皮酸のいずれかを使用して、同じ2工程順序を適用することによって製造した。
【０１２４】
実施例30：
【０１２５】
【化３３】
2009512680.tif 000035
【０１２６】
実施例31：
【０１２７】
【化３４】
2009512680.tif 000036
【０１２８】
実施例32：
【０１２９】
【化３５】
2009512680.tif 000037
【０１３０】
実施例33：
【０１３１】
【化３６】
2009512680.tif 000038
【０１３２】
実施例34：
【０１３３】
【化３７】
2009512680.tif 000039
【０１３４】
実施例35：
【０１３５】
【化３８】
2009512680.tif 000040
【０１３６】
実施例36：
【０１３７】
【化３９】
2009512680.tif 000041
【０１３８】
実施例37：
【０１３９】
【化４０】
2009512680.tif 000042
【０１４０】
実施例38〜43：
【０１４１】
【化４１】
2009512680.tif 000043
【０１４２】
【化４２】
2009512680.tif 000044
【０１４３】
実施例44〜46：
【０１４４】
【化４３】
2009512680.tif 000045
【０１４５】
実施例47：
【０１４６】
【化４４】
2009512680.tif 000046
【０１４７】
工程1：
不活性雰囲気において、インドール-5-カルボキシアルデヒド（108mg、0.75mmol）および2-アミノ-1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（162mg、0.50mmol）を乾燥MeOH(4.0ml）に溶解して、4時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（28mg、0.75mmol）をゆっくりと添加した。撹拌を1時間続けた。水（1ml）を反応混合物に添加し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc（10ml）に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）および鹹水（10ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、200mg （80%）の1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-[(1H-インドール-5-イルメチル)-アミノ]-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オンを得た。LC-MS: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 453.39。
【０１４８】
工程2：
不活性雰囲気において、trans-4-(トリフルオロメチル）ケイ皮酸（34mg、0.156mmol）をDCM（3ml）に溶解して、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン（24mg、0.182mmol）を室温にて添加した。反応混合物を30分間撹拌し、続いて1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-[(1H-インドール-5-イルメチル)-アミノ]-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（59mg、0.13mmol）を添加した。撹拌を室温にて3時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を調製用HPLCによって直接精製し、33mg（39%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(1H-インドール-5-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 651.24。
【０１４９】
実施例48：
【０１５０】
【化４５】
2009512680.tif 000047
【０１５１】
実施例48の化合物は、実施例47の製造のために記述した手順に従って、工程1のインドール-5-カルボキシアルデヒドを4-n-ジブチルアミノベンズアルデヒドに代えて製造した。
【０１５２】
実施例49：
【０１５３】
【化４６】
2009512680.tif 000048
【０１５４】
工程1：
還元アミノ化工程について上記した手順に従って、2-アミノ-1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（1.4g、3.53mmol）を1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（1.56g、99%）に変換した。LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 448.17。
【０１５５】
工程2：
活性化試薬として1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミンでのアシル化のための上記の手順に従って、1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（1.43g、3.20mmol）をN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-クロロ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（1.63g、79%）に変換した。LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 646.67。
【０１５６】
工程3：
1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（830mg、1.21mmol）、1-フェニル-ピペラジン（208mg、1.21mmol）およびナトリウムtert.-ブトキシド（301mg、3.04mmol）をジオキサン（20ml）に溶解して、N2-ガスで5分間脱気した。室温にて撹拌を30分間続けた。反応混合物を80℃まで加熱して、ジオキサン（5ml）に溶解したSK-CC02-A（37mg、0.061mmol）を、注射器を介して添加した。混合物を110℃まで2時間加熱して、室温に再び冷却し、続いて水（100ml）を添加した。生成物をEtOAc（100ml 2×）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／EtOAc = 1/1）によって精製し、246mg （26%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-クロロ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 772.71。
【０１５７】
実施例50〜56は、実施例49の調について記述した手順に従って製造した：
【０１５８】
【化４７】
2009512680.tif 000049
【０１５９】
【化４８】
2009512680.tif 000050
【０１６０】
実施例57〜64は、ラセミのBoc保護されたアミノ酸を使用した実施例61を除いて、実施例1の製造について上記した手順に従って、Boc-L-フェニルアラニンをそれぞれのBoc-L-アミノ酸に置き換えることにより製造した：
【０１６１】
【化４９】
2009512680.tif 000051
【０１６２】
【化５０】
2009512680.tif 000052
【０１６３】
実施例65〜73は、上記した手順に従って製造した：
【０１６４】
【化５１】
2009512680.tif 000053
【０１６５】
実施例74：
【０１６６】
【化５２】
2009512680.tif 000054
【０１６７】
工程1：
実施例49、工程1の記述に従って行った：1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモ-ベンジルアミノ)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（1.25g定量的収率、LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 494.56）は、2-アミノ-1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（1.0g、2.55mmol）およびp-ブロモ-ベンズアルデヒド（706mg、3.82mmol）から得た。
【０１６８】
工程2：
実施例49、工程2の記述に従って行った：N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ブロモ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（0.80g、40%、 LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 692.66）は、1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモ-ベンジルアミノ)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（1.4g、2.84mmol）およびtrans-4-(トリフルオロメチル）ケイ皮酸（1.33g、5.68mmol）から得た。
【０１６９】
工程3：
不活性雰囲気において、N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ブロモ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（60mg、0.087mmol）をトルエン（0.5mL）に溶解し、続いて3-ピリジンホウ酸（11mg、0.087mmol）、2M 炭酸カリウム溶液（0.5mL）およびイソ-プロパノール（0.5mL）を添加した。混合物を5分間アルゴンで脱気して、100℃に加熱し、続いてテトラキス-(トリフェニルホスフィン）パラジウム（3mg、0.003mmol）を添加した。混合物を110℃にて3時間撹拌し、再び室温に冷却して、水（1ml）を添加した。生成物をEtOAc（3×3ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥に蒸発させて、残渣を調製用HPLCによって精製し、21mg （35%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 689.68。
【０１７０】
実施例75：
【０１７１】
【化５３】
2009512680.tif 000055
【０１７２】
実施例74、工程3に記述した手順に従って、N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（13mg、20%、LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 689.7）は、N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ブロモ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（60mg、0.087mmol）および4-ピリジンホウ酸（11mg、0.087mmol）から得た。
【０１７３】
実施例76〜102は、実施例1の製造のために記述した手順に従って得た：
【０１７４】
【化５４】
2009512680.tif 000056
【０１７５】
【化５５】
2009512680.tif 000057
【０１７６】
実施例103は、実施例112について記述した手順に従って製造した：
【０１７７】
【化５６】
2009512680.tif 000058
【０１７８】
実施例104〜108は、出発材料としてD-フェニルアラニンを使用して、実施例1の製造について記述した手順に従って得た：
【０１７９】
【化５７】
2009512680.tif 000059
【０１８０】
実施例109：
【０１８１】
【化５８】
2009512680.tif 000060
【０１８２】
工程1：
実施例49、工程1の記述に従って行った：1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-3-フェニル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロパン-1-オン（200mg、定量的収率、LC-MS: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 415.27）は、2-アミノ-1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（162mg、0.50mmol）およびピリジン-3-カルバルデヒド（80mg、0.75mmol）から得た。
【０１８３】
工程2：
実施例49、工程2の記述に従って行った：N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-ピリジン-3-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（20mg、18%、LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 613.61）は、1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-3-フェニル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロパン-1-オン（75mg、0.18mmol）およびtrans-4-(トリフルオロメチル）ケイ皮酸（50mg、0.216mmol）から得た。
【０１８４】
実施例110：
【０１８５】
【化５９】
2009512680.tif 000061
【０１８６】
実施例110は、工程1のピリジン-3-カルバルデヒドの代わりにピリジン-2-カルバルデヒドを使用することにより、実施例109の製造について記述した手順に従って製造した：N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-ピリジン-2-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド。（39mg、45%、LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 613.49）。
【０１８７】
実施例111：
【０１８８】
【化６０】
2009512680.tif 000062
【０１８９】
実施例111は、工程1のピリジン-3-カルバルデヒドの代わりにピリジン-4-カルバルデヒドを使用することにより、実施例109の製造について記述した手順に従って製造した：N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-ピリジン-4-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド。（32mg、29%、LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 613.64）。
【０１９０】
実施例112：
【０１９１】
【化６１】
2009512680.tif 000063
【０１９２】
工程1：
実施例49、工程1の記述に従って行った：1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-[(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（300mg、定量的収率、LC-MS: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 495.23）は、2-アミノ-1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（210mg、0.65mmol）および6-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド（480mg、2.6mmol）から得た。
【０１９３】
工程2：
実施例49、工程2の記述に従って行った：N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（2.0mg、定量的収率、LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 693.58）は、1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-[(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（1.37g、2.77mmol）およびtrans-4-(トリフルオロメチル）ケイ皮酸（720mg、3.33mmol）から得た。
【０１９４】
工程3：
不活性雰囲気において、1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-[(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（55mg、0.08mmol）をジオキサン（1ml）に溶解し、1-(2-ピリミジル）ピペラジン（20mg、0.12mmol）およびナトリウムtert.-ブトキシド（11.5mg、0.12mmol）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気して、105℃に加熱し、続いてジオキサン（0.5ml）に溶解したSK-CC02-Aを添加した（パラジウム触媒；3mg、0.005mmol）。撹拌を12時間続けた。反応混合物を室温に冷却させ、水（1ml）を添加して、生成物をEtOAc（3×32ml）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLCによって精製し、7mg （11%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。（LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 775.36）。
【０１９５】
実施例113〜123は、実施例112について記述した手順に従って製造した：
【０１９６】
【化６２】
2009512680.tif 000064
【０１９７】
実施例124は、実施例112について記述した手順に従って製造した：
【０１９８】
【化６３】
2009512680.tif 000065
【０１９９】
実施例125：
【０２００】
【化６４】
2009512680.tif 000066
【０２０１】
不活性雰囲気において、1-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-[(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-(S)-3-フェニル-プロパン-1-オン（50mg、0.072mmol）をトルエン（0.5ml）に溶解した。4-ピリジンホウ酸（9.6mg、0.079mmol）、2M 炭酸カリウム溶液（0.5mL）およびイソプロパノール（0.5ml）を添加して、混合物を10分間アルゴンで脱気し、続いてテトラキス-(トリフェニルホスフィン）パラジウム（2.5mg、0.002mmol）を添加した。反応混合物を100℃まで12時間加熱し、再び室温に冷却して、水（1ml）を添加した。生成物をEtOAc（3×2ml）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLCによって精製し、8.4mg （17%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[2,4']biピリジニル-5-イルメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。（LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 690.17）。
【０２０２】
実施例126〜128は、実施例125の製造について記述した手順に従って製造した：
【０２０３】
【化６５】
2009512680.tif 000067
【０２０４】
実施例129：
【０２０５】
【化６６】
2009512680.tif 000068
【０２０６】
不活性雰囲気において、N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（70mg、0.101mmol）、2-ピロリジノン（10.3mg、0.121mmol）、炭酸カリウム（27.9mg、0.202mmol）、ヨウ化銅（I）（1mg、0.005mmol）およびN,N-ジメチレンジアミン（1mg、0.01mmol）をジオキサン（1ml）に溶解した。反応混合物を120℃まで12時間加熱し、次いでEtOAcを伴うシリカゲルのプラグを通して濾過し、濃縮して、調製用HPLCによって精製し、29mg （52%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。（LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 688.46）。
【０２０７】
実施例130〜134は、実施例129の製造について記述した手順に従って製造した：
【０２０８】
【化６７】
2009512680.tif 000069
【０２０９】
実施例135：
【０２１０】
【化６８】
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【０２１１】
不活性雰囲気において、N-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド（80mg、0.116mmol）を乾燥トルエン（3ml）に溶解し続いて、2-メトキシ-エタノール（11.4mg、0.15mmol）、トリス-(ジベンジリデンアセトn)-ジパラジウム（2.1mg、0.002mmol）、キサントフォス（xanthphos）（4mg、0.007mmol）およびナトリウムtert.-ブトキシド（16.7mg、0.174mmol）を添加した。混合物を50℃まで加熱して、撹拌を90分間続けた。反応混合物を室温に冷却させ、鹹水（5ml）を添加して、生成物をEtOAc（3×4ml）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLCによって精製し、38mg （47%）のN-[(S)-1-ベンジル-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-N-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドを得た。（LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 687.27）。
【０２１２】
実施例136〜138は、実施例135の製造について記述した手順に従って製造した：
【０２１３】
【化６９】
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【０２１４】
実施例139〜166は、実施例12の製造について記述した手順に従って製造した：
【０２１５】
【化７０】
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【０２１６】
【化７１】
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【０２１７】
実施例167〜175は、実施例1の製造について記述した手順に従って製造した：
【０２１８】
【化７２】
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【０２１９】
以下の化合物は、一般的手順および上記の詳細な実験手順に従って製造することができる：
【０２２０】
【化７３】
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【０２２１】
【化７４】
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【０２２２】
【化７５】
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【０２２３】
【化７６】
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【０２２４】
【化７７】
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【０２２５】
インビトロでの抗マラリア活性：熱帯熱マラリア原虫インビトロアッセイ法
熱帯熱マラリア原虫の赤血球段階に対するインビトロ活性は、[3H]ヒポキサンチン取り込みアッセイ法を使用して決定する。クロロキンおよびピリメタミンに耐性の1つの株（熱帯熱マラリア原虫K1）をアッセイ法に使用し、全ての試験化合物を標準薬クロロキン（sigma C6628）およびアルテミシニン（sigma-36、159-3）との活性について比較する。化合物をDMSO中に1mMに希釈し、HEPES（5.94g/L）、NaHCO3（2.1g/L）、ネオマイシン（100U/mL）、Albumax（5g/L）および2.5% ヘマトクリットにて洗浄したヒト赤血球（0.3% 寄生虫血症）を補ったヒポキサンチンを含まないRPMI 1640培地中でインキュベートした寄生虫培養に添加する。それぞれの薬物の7回の段階倍加希釈を96ウェルのマイクロタイタープレートに製造し、37℃；4% CO2、3% O2、93% N2にて増湿雰囲気においてインキュベートした。
【０２２６】
48時間後に、50μlの[3H]ヒポキサンチン（0.5μCi）をプレートのそれぞれのウェルに添加する。プレートを同じ条件下でさらに24時間インキュベートする。次いで、プレートをBetaplate細胞ハーベスター（Wallac）で収集し、蒸留水で洗浄する。乾燥フィルターを10mLのシンチレーション液体と共にプラスチック箔に挿入し、Betaplate液体シンチレーションカウンターでカウントする。IC50値をMicrosoft Excelを使用してS字阻害曲線から算出する。
【０２２７】
表１：選択した実施例のIC50値：
【０２２８】
【表１】
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【０２２９】
インビボでの抗マラリア有効性研究
P.ベルゲイ（P. berghei）株GFP-ANKA（2×107個の寄生赤血球を含む0.2mLのヘパリン処置した塩類溶液懸濁液）を0日に静脈内感染した3匹の雌NMRIマウス（20〜22g）の群について、インビボでの抗マラリア活性を評価する。対照マウスでは、寄生虫血症により、典型的には感染の3日後までにおよそ40%まで上昇するが、対照マウスでは、感染の5日〜7日後の間に死亡する。化合物で処置したマウスに対して、3mg/mLの化合物を含む水性ゼラチン媒体中に、または5mg/mLを含むトゥイーン80／エタノール（7%／3%）中に、化合物を処方する。
【０２３０】
化合物は、2回続けて1日2回の投薬として（BID）（2×75mg/kgのBID、感染の24および48時間後に）、または4回続けて1日量として（4×10mg/kgまたは4×50mg/kg、感染の3、24、48および72時間後に）のいずれかで、腹膜内に、または皮下に投与する。2回のBID投与計画では、最後の薬物療法の24時間後に、1μlの尾部血液を採取し、1mLのPBS緩衝液に再懸濁して、100000個の赤血球を計数することによって寄生虫血症をFACScan（Becton Dickinson）で決定する。4回投与計画についての尾部血液試料は、感染の4日後に処理する。活性は、対照と処置群間の平均値の相違として算出し、対照群と比較したパーセントとして表す。0.1%より低い寄生虫血症については、FACSゲート内の寄生虫の存在を目で確認する。また、化合物で処置した感染マウスの生存日数をそれぞれの化合物について記録する。30日間生存するマウスは、寄生虫血症について確認し、その後安楽死させる。化合物は、動物が検出可能な寄生虫を伴わずに感染後30日まで生存する場合に、治療的であると考えられる。
【国際調査報告】
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