(57)【要約】  本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに薬剤組成物の全重量に対して崩壊剤２．０〜９．０重量比％、滑剤０．０〜３．０重量比％、結合剤０．５〜６．０重量比％、及び潤滑剤０．０〜１．０重量比％を含む薬剤組成物、並びにその調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０．０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜６．０重量％、及び
潤滑剤０．０〜１．０重量％
を含む薬剤組成物。
【請求項２】
薬剤組成物の全重量に対して崩壊剤を３．０〜７．０重量％含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
薬剤組成物の全重量に対して崩壊剤を３．０〜５．０重量％含む、請求項１又は２のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
薬剤組成物の全重量に対して滑剤を０．５〜２．５重量％含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
薬剤組成物の全重量に対して滑剤を１．０〜２．０重量％含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
薬剤組成物の全重量に対して結合剤を０．５〜４．０重量％含む、請求項１から５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
薬剤組成物の全重量に対して結合剤を０．５〜２．５重量％含む、請求項１から６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
薬剤組成物の全重量に対して結合剤を０．７〜１．８重量％含む、請求項１から７までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
薬剤組成物の全重量に対して結合剤を０．８〜１．６重量％含む、請求項１から８までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
薬剤組成物の全重量に対して潤滑剤を０．０〜０．７５重量％含む、請求項１から９までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
薬剤組成物の全重量に対して潤滑剤を０．０〜０．５０重量％含む、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
薬剤組成物の全重量に対して潤滑剤を０．０５〜０．２５重量％含む、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
薬剤組成物の全重量に対して潤滑剤を０．０８〜０．１５重量％含む、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
薬剤組成物の全重量に対して崩壊剤、滑剤、結合剤、及び潤滑剤の合計が２０重量％以下である、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記滑剤がコロイド状無水シリカである、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
前記結合剤がポリエチレングリコール６０００である、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
薬剤組成物の全重量に対してクロスカルメロースナトリウムを２．０〜９．０重量％含む、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
薬剤組成物の全重量に対してコロイド状無水シリカを０．０〜３．０重量％含む、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
薬剤組成物の全重量に対してポリエチレングリコール６０００を０．５〜６．０重量％含む、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
薬剤組成物の全重量に対してステアリン酸マグネシウムを０．０〜１．０重量％含む、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
レベチラセタムを８０重量％〜９５重量％含む、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
コーティング剤を含む、請求項１から２３までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
前記コーティング剤がポリビニルアルコールを含む、請求項２４に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
前記コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース水分散液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））である、請求項２４及び２５のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
錠剤である、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜６．０重量％、及び
潤滑剤０．０〜１．０重量％
を含む薬剤組成物を製造する方法であって、
ｉ）レベチラセタム、滑剤、崩壊剤、及び結合剤を混合するステップ、
ｉｉ）潤滑剤を添加するステップ、
ｉｉｉ）レベチラセタム、滑剤、崩壊剤、結合剤、及び潤滑剤を混合するステップ、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）で得られた混合物を圧密するステップ、
ｖ）ステップｉｖ）で得られた混合物を粉砕するステップ、並びに
ｖｉ）ステップｖ）で得られた混合物を圧縮するステップ
を含む上記方法。
【請求項２９】
有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜６．０重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜１．０重量％
を含む請求項２８に記載の薬剤組成物を製造する方法であって、
ｉ）レベチラセタム、コロイド状無水シリカ、クロスカルメロースナトリウム、及びポリエチレングリコール６０００を混合するステップ、
ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムを添加するステップ、
ｉｉｉ）レベチラセタム、コロイド状無水シリカ、クロスカルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール６０００、及びステアリン酸マグネシウムを混合するステップ、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）で得られた混合物を圧密するステップ、
ｖ）ステップｉｖ）で得られた混合物を粉砕するステップ、並びに
ｖｉ）ステップｖ）で得られた混合物を圧縮するステップ
を含む上記方法。
【請求項３０】
ステップｖｉ）で得られた混合物に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースの懸濁液であるコーティング剤を噴霧するステップを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記コーティング剤がポリビニルアルコールを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
レベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜６．０重量％、及び
潤滑剤０．０〜１．０重量％
を含む、癲癇、パーキンソン病、ジスキネジー、偏頭痛、振戦、本態性振戦、双極性障害、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は気管支性、喘息性、若しくはアレルギー性状態の処置のための薬剤組成物。
【請求項３３】
癲癇、パーキンソン病、ジスキネジー、偏頭痛、振戦、本態性振戦、双極性障害、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は気管支性、喘息性、若しくはアレルギー性状態の処置用の医薬品を製造するための、請求項１から２７までのいずれか一項に記載の薬剤組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）を含む新規な薬剤組成物及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
左旋性の化合物であるレベチラセタム、すなわち（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、欧州特許第０１６２０３６Ｂ号に、中枢神経系の低酸素性タイプ及び虚血性タイプの侵襲の治療及び予防のための保護剤として開示されており、以下の式を有する。
【化１】
2009502835.tif 000002
【０００３】
この化合物はまた癲癇の処置に効果的であるが、その処置指標に関して、その化合物の右旋性鏡像体（Ｒ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、完全に活性不足であることが実証されている（Ａ．Ｊ．Ｇｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２２，１９９２，１９３−２０３）。
【０００４】
レベチラセタム２５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は１０００ｍｇを含有するフィルムコーティングされた錠剤は、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｇｍｂｈ“Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００３，２００２，ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙに記載されている。その成分は、トウモロコシデンプン、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ３０、タルク、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウムであり、コーティング用ヒプロメロースでは、マクロゴール４０００、二酸化チタンである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
レベチラセタムを含む薬剤組成物は、時間の経過に従う作用物質放出の動態の変化をもたらすことがある。これによって、有効成分の適時放出が遅れ、したがって薬物組成物の安定性の低下に至ることがある。この安定性低下による結果の１つは、薬剤組成物の使用期限がより短くなることである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様によれば、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０．０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜６．０重量％、及び
潤滑剤０．０〜１．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書で使用される「有効成分」という用語は、治療効果を有する物質と定義される。
【０００８】
本発明の薬剤組成物中に存在する有効成分の量は、その組成物が投与される哺乳類、及び処置されるべき疾患によって変わり得る。
【０００９】
本明細書で使用される「崩壊剤」という用語は、錠剤の崩壊及び水又は胃腸液への有効成分の分散を促進する薬剤と定義される。崩壊剤は、薬剤組成物中に、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００１０】
崩壊剤の具体例は、デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとも呼ばれるクロスカルメロースナトリウム、及びポリビニルポリピロリドンである。本発明の好ましい崩壊剤は、ポリビニルポリピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムである。本発明のより好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００１１】
好ましくは、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対して崩壊剤を３．０〜７．０重量％、より好ましくは崩壊剤を３．０〜５．０重量％、最も好ましくは崩壊剤を３．９重量％含む。
【００１２】
本明細書で使用される「滑剤」という用語は、粉末の流動性を改善し、したがって打錠機の圧縮チャンバ内の充填性を改善する薬剤と定義される。滑剤は、薬剤組成物中に、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００１３】
滑剤の具体例は、タルク、デンプン、ステアリン酸、及びコロイド状無水シリカである。本発明の好ましい滑剤は、コロイド状無水シリカである。
【００１４】
好ましくは、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対して滑剤を０．５〜２．５重量％、より好ましくは滑剤を１．０〜２．０重量％、最も好ましくは滑剤を１．９重量％含む。
【００１５】
本明細書で使用される「結合剤」という用語は、圧縮力のみでは結合できない粒子を結合させることができる薬剤と定義される。結合剤は、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００１６】
結合剤の具体例は、マクロゴール、微結晶性セルロース、サッカロース、マンニトール、又はソルビトールである。本発明の好ましい結合剤は、マクロゴールである。本発明の最も好ましい結合剤は、マクロゴール６０００とも呼ばれるポリエチレングリコール６０００である。
【００１７】
当分野の技術者には理解されるように、ポリエチレングリコールの後ろの「６０００」という数字は、ポリエチレングリコールの平均分子量を示す。
【００１８】
通常、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対して結合剤を０．５〜４．０重量％含む。
【００１９】
特に、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対して結合剤を０．５％〜２．５重量％含む。
【００２０】
好ましくは、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対して結合剤を０．７〜１．８重量％、より好ましくは結合剤を０．８〜１．６重量％、最も好ましくは結合剤を０．９％含む。
【００２１】
本明細書で使用される「潤滑剤」という用語は、粉末のせん孔機への接着及び粒子間の摩擦を低減することができる薬剤と定義される。潤滑剤は、薬剤組成物中に、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００２２】
潤滑剤の具体例は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウムである。
【００２３】
本発明の好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２４】
通常、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対して潤滑剤を０．０〜０．７５重量％含む。
【００２５】
特に、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対して潤滑剤を０．０〜０．５０重量％含む。
【００２６】
本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対して好ましくは潤滑剤を０．０５〜０．２５重量％、より好ましくは潤滑剤を０．０８〜０．１５重量％、最も好ましくは潤滑剤を０．１１重量％含む。
【００２７】
本発明の薬剤組成物は、レベチラセタムを含む周知の薬剤組成物と比較して、有効成分としてのレベチラセタムの適時放出の安定性を高める。特に本発明の薬剤組成物は、従来の方法、例えば湿式造粒法によって製造されたレベチラセタムを含む薬剤組成物と比較して、有効成分としてのレベチラセタムの適時放出の安定性を高める。
【００２８】
好ましくは、本発明の薬剤組成物によって、時間の経過に伴う有効成分の実質上安定な放出が確実となる。
【００２９】
一実施形態によれば、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対してクロスカルメロースナトリウムを少なくとも２．０〜９．０重量％含む。
【００３０】
別の実施形態では、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対してコロイド状無水シリカを少なくとも０．０〜３．０重量％含む。
【００３１】
さらに別の実施形態では、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対してポリエチレングリコール６０００を０．５〜６．０重量％含む。
【００３２】
さらなる一実施形態では、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対してステアリン酸マグネシウムを０．０〜１．０重量％含む。
【００３３】
通常、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０．０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜４．０重量％、及び
潤滑剤０．０〜０．７５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００３４】
特に、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０．０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜２．５重量％、及び
潤滑剤０．０〜０．５０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００３５】
好ましくは、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤３．０〜７．０重量％、
滑剤０．５〜２．５重量％、
結合剤０．７〜１．８重量％、及び
潤滑剤０．０５〜０．２５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００３６】
より好ましくは、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤３．０〜５．０重量％、
滑剤１．０〜２．０重量％、
結合剤０．８〜１．６重量％、及び
潤滑剤０．０８〜０．１５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００３７】
通常、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対してレベチラセタムを８０〜９５重量％、好ましくはレベチラセタムを８５〜９３重量％、より好ましくはレベチラセタムを９０〜９２重量％含む。
【００３８】
特定の一実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜６．０重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜１．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００３９】
通常、この特定の実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜４．０重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜０．７５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００４０】
特に、この特定の実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜２．５重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜０．５０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００４１】
好ましくは、この特定の実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム３．０〜７．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．５〜２．５重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．７〜１．８重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０５〜０．２５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００４２】
より好ましくは、この特定の実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
クロスカルメロースナトリウム３．０〜５．０重量％、
コロイド状無水シリカ１．０〜２．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．８〜１．６重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０８〜０．１５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００４３】
さらなる特定の一実施形態では、本発明は、
薬剤組成物の全重量に対して
レベチラセタム８０〜９５重量％、
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜６．０重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜１．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００４４】
通常、このさらなる特定の実施形態では、本発明は、
薬剤組成物の全重量に対して
レベチラセタム８０〜９５重量％、
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜４．０重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜０．７５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００４５】
特に、このさらなる特定の実施形態では、本発明は、
薬剤組成物の全重量に対して
レベチラセタム８０〜９５重量％、
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜４．０重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜０．５０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００４６】
好ましくは、このさらなる特定の実施形態では、本発明は、
薬剤組成物の全重量に対して
レベチラセタム８５〜９３重量％、
クロスカルメロースナトリウム３．０〜７．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．５〜２．５重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．７〜１．８重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０５〜０．２５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００４７】
より好ましくは、このさらなる特定の実施形態では、本発明は、
レベチラセタム９０〜９２重量％、
クロスカルメロースナトリウム３．０〜５．０重量％、
コロイド状無水シリカ１．０〜２．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．８〜１．６重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０８〜０．１５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００４８】
本発明の一実施形態では、有効成分としてのレベチラセタムを含む薬剤組成物中に存在する崩壊剤、滑剤、結合剤、及び潤滑剤の合計は、薬剤組成物の全重量に対して２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である。
【００４９】
崩壊剤、滑剤、結合剤、及び潤滑剤の前記合計値は、有効成分の所与の量に対する薬剤組成物のサイズ及び重量を低減するというさらなる利点をもたらし、それによって患者への投与がますます容易になる。
【００５０】
最も好ましくは、レベチラセタムを含む本発明の薬剤組成物中に存在するクロスカルメロースナトリウム、コロイド状無水シリカ、ポリエチレングリコール６０００、及びステアリン酸マグネシウムの合計は、薬剤組成物の全重量に対して１０重量％未満である。
【００５１】
本発明の薬剤組成物は、好ましくは経口投与される。
【００５２】
本発明の薬剤組成物は、好ましくは固体の形態であり、より好ましくは錠剤の形態である。
【００５３】
錠剤は、コーティング剤でコーティングしてもしなくてもよい。
【００５４】
一実施形態では、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対してコーティング剤を１．０〜６．０重量％、好ましくはコーティング剤を２．０〜５．０重量％、より好ましくはコーティング剤を２．５〜４．５重量％、最も好ましくはコーティング剤を２．９重量％含む。
【００５５】
好ましい一実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜６．０重量％、
潤滑剤０．０〜１．０重量％、及び
コーティング剤１．０〜６．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００５６】
通常、この好ましい実施形態では、本発明は有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜４．０重量％、
潤滑剤０．０〜０．７５重量％、及び
コーティング剤１．０〜６．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００５７】
特に、この好ましい実施形態では、本発明は有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜２．５重量％、
潤滑剤０．０〜０．５０重量％、及び
コーティング剤１．０〜６．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００５８】
好ましくは、この好ましい実施形態では、本発明は有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤３．０〜７．０重量％、
滑剤０．５〜２．５重量％、
結合剤０．７〜１．８重量％、
潤滑剤０．０５〜０．２５重量％、及び
コーティング剤２．０〜５．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００５９】
より好ましくは、この好ましい実施形態では、本発明は有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤３．０〜５．０重量％、
滑剤１．０〜２．０重量％、
結合剤０．８〜１．６重量％、
潤滑剤０．０８〜０．１５重量％、及び
コーティング剤２．５〜４．５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００６０】
コーティング剤の具体例は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメタクリル酸−アクリル酸アルキルのコポリマーである。
【００６１】
好ましいコーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水分散液である。
【００６２】
本発明のより好ましいコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）である。
【００６３】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水分散液である。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の具体例は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ２０６９４、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ３２００４、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ２３４５２、及びＯｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ１８４２２である。
【００６４】
パッケージの際に、錠剤をより良好に滑らせるこのコーティング剤は、好ましくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。より好ましくは、このコーティング剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールを含む。
【００６５】
コーティング剤にポリビニルアルコールが存在すると、コーティングを錠剤に対してより良好に接着させることもできる。さらに、より高濃度のコーティング剤を使用することができる。
【００６６】
別の実施形態では、本発明の薬剤組成物は、薬剤組成物の全重量に対してポリビニルアルコールを含むコーティング剤を１．０〜６．０重量％、好ましくはポリビニルアルコールを含むコーティング剤を２．０〜５．０重量％、より好ましくはポリビニルアルコールを含むコーティング剤を２．５〜４．５重量％、最も好ましくはポリビニルアルコールを含むコーティング剤を２．９重量％含む。
【００６７】
この実施形態では、ポリビニルアルコールは、好ましくは部分的に加水分解される。
【００６８】
本発明の特定の一実施形態では、有効成分としてのレベチラセタムを含む薬剤組成物中に存在する崩壊剤、滑剤、結合剤、潤滑剤、及びコーティング剤の合計は、薬剤組成物の全重量に対して２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である。
【００６９】
より好ましい一実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜６．０重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜１．０重量％、
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）１．０〜６．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００７０】
通常、このより好ましい実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜４．０重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜０．７５重量％、
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）１．０〜６．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００７１】
特に、このより好ましい実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜２．５重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜０．５０重量％、
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）１．０〜６．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００７２】
好ましくは、このより好ましい実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム３．０〜７．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．５〜２．５重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．７〜１．８重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０５〜０．２５重量％、
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２．０〜５．０重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００７３】
より好ましくは、このより好ましい実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム３．０〜５．０重量％、
コロイド状無水シリカ１．０〜２．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．８〜１．６重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０８〜０．１５重量％、
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２．５〜４．５重量％
を含む薬剤組成物に関する。
【００７４】
上述の薬剤組成物において、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）は、好ましくはポリビニルアルコールを含む。より好ましくは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールを含む。
【００７５】
別の特定の実施形態では、レベチラセタムを含む薬剤組成物中のクロスカルメロースナトリウム、コロイド状無水シリカ、ポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸マグネシウム、及びＯｐａｄｒｙ（登録商標）の合計は、薬剤組成物の全重量に対して１０重量％未満である。
【００７６】
場合によっては、本発明の薬剤組成物は、希釈剤又は充填剤を含有することができる。
【００７７】
本明細書で使用される「希釈剤」又は「充填剤」という用語は、例えば錠剤の場合における薬剤組成物の重量及び／又はサイズを増大するように設計された不活性薬剤と定義される。
【００７８】
希釈剤又は充填剤は、薬剤組成物中に、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００７９】
好ましくは、充填剤の希釈剤は、有効成分及び他の賦形剤の量が適切なサイズの錠剤を得るには少なすぎる場合に添加される。
【００８０】
本発明の希釈剤又は充填剤の具体例は、デンプン、ラクトース、マンニトール、砂糖、又は無機塩類である。
【００８１】
本発明の薬剤組成物を得るために必要な希釈剤又は充填剤の重量パーセントは、当業者に周知の従来の方法に従って決定されるはずである。
【００８２】
場合によっては、本発明の薬剤組成物は、スクロース又はサッカリンなどの甘味剤、着色剤、又は香味剤を含有することができる。
【００８３】
場合によっては、本発明の薬剤組成物は、味マスキング（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ）剤を含むことができる。
【００８４】
好ましくは、本発明の薬剤組成物は、味マスキング特性を有するコーティング剤を含む。
【００８５】
一般に、レベチラセタムを含む現存の薬剤組成物は、当業者に周知の従来の方法に従って、湿式造粒法によって製造される。
【００８６】
このような湿式造粒法は、液相と接触する際に有効成分の分解を引き起こすことがある。さらに、このような方法は、時間を消費する乾燥ステップを要し、熱源の存在により生成コストが増大する。
【００８７】
したがって別の態様では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜６．０重量％、及び
潤滑剤０．０〜１．０重量％
を含む薬剤組成物を製造する方法に関し、
その方法は、以下のステップ
ｉ）レベチラセタム、滑剤、崩壊剤、及び結合剤を混合するステップ、
ｉｉ）潤滑剤を添加するステップ、
ｉｉｉ）レベチラセタム、滑剤、崩壊剤、結合剤、及び潤滑剤を混合するステップ、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）で得られた混合物を圧密するステップ、
ｖ）ステップｉｖ）で得られた混合物を粉砕するステップ、並びに
ｖｉ）ステップｖ）で得られた混合物を圧縮するステップ
を含む。
【００８８】
本明細書で使用される「圧密する」という用語は、粉末を、圧縮によって（例えば、ローラー圧縮機により）、画定された形状の凝集性の試験片へと変形することと定義される。
【００８９】
本明細書で使用される「粉砕する」という用語は、ふるい分けによって粒径を縮小することと定義される。
【００９０】
本明細書で使用される「圧縮する」という用語は、粉末を錠剤に圧縮するために、打錠機のせん孔機によって粉末に十分な力を適用することと定義される。
【００９１】
好ましくは、レベチラセタム、崩壊剤、滑剤、又は結合剤の少なくとも１種は、混合の前に解凝集される。
【００９２】
本明細書で使用される「解凝集」という用語は、粉末の状態で凝集を破壊することと定義される。
【００９３】
好ましくは、粉砕ステップは、５ｍｍ未満のふるい、より好ましくは３ｍｍ未満、最も好ましくは１．５ｍｍのふるいで達成される。
【００９４】
本発明による方法は、湿式造粒法より少ないステップを含み、したがって確実に生成コストが減少する。さらに、前記方法は、液相と接触する際の有効成分の分解を回避する。
【００９５】
好ましくは、この方法は、水、好ましくは精製水がコーティング剤に添加されるさらなるコーティングステップを含み、得られた懸濁液は、ステップｖｉ）から得られた混合物に噴霧される。
【００９６】
好ましいコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）である。より好ましいコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ２０６９４、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ３２００４、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ２３４５２、及びＯｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ１８４２２から選択される。最も好ましいコーティング剤は、ポリビニルアルコールを含む。
【００９７】
本発明はさらに、これらの薬剤に関して先に定義された、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい重量パーセントのレベチラセタム、崩壊剤、滑剤、結合剤、潤滑剤、及びコーティング剤を含む薬剤組成物を製造する方法に関し、その方法は、先に定義されたステップｉ）〜ｖｉ）を含む。
【００９８】
好ましい一実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜６．０重量％、及び
ステアリン酸マグネシウム０．０〜１．０重量％
を含む薬剤組成物を製造する方法に関し、
その方法は、以下のステップ
ｉ）レベチラセタム、コロイド状無水シリカ、クロスカルメロースナトリウム、及びポリエチレングリコール６０００を混合するステップ、
ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムを添加するステップ、
ｉｉｉ）レベチラセタム、コロイド状無水シリカ、クロスカルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール６０００、及びステアリン酸マグネシウムを混合するステップ、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）で得られた混合物を圧密するステップ、
ｖ）ステップｉｖ）で得られた混合物を粉砕するステップ、並びに
ｖｉ）ステップｖ）で得られた混合物を圧縮するステップ
を含む。
【００９９】
好ましい一実施形態では、本発明は、有効成分としてのレベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
クロスカルメロースナトリウム２．０〜９．０重量％、
コロイド状無水シリカ０．０〜３．０重量％、
ポリエチレングリコール６０００  ０．５〜６．０重量％、
ステアリン酸マグネシウム０．０〜１．０重量％
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）１．０〜６．０重量％
を含む薬剤組成物を製造する方法に関し、
その方法は、以下のステップ
ｉ）レベチラセタム、コロイド状無水シリカ、クロスカルメロースナトリウム、及びポリエチレングリコール６０００を混合するステップ、
ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムを添加するステップ、
ｉｉｉ）レベチラセタム、コロイド状無水シリカ、クロスカルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール６０００、及びステアリン酸マグネシウムを混合するステップ、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）で得られた混合物を圧密するステップ、
ｖ）ステップｉｖ）で得られた混合物を粉砕するステップ、
ｖｉ）ステップｖ）で得られた混合物を圧縮するステップ、並びに
ｖｉｉ）ステップｖｉ）で得られた混合物に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースの懸濁液を噴霧するステップ
を含む。
【０１００】
このより好ましい実施形態では、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）は、好ましくはポリビニルアルコールを含む。
【０１０１】
さらに本発明は通常、特にこれらの薬剤組成物について先に定義された、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい重量パーセントのレベチラセタム、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状無水シリカ、ポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸マグネシウム、及びＯｐａｄｒｙ（登録商標）を含む薬剤組成物を製造する方法に関し、その方法は、先に定義されたステップｉ）〜ｖｉｉ）を含む。
【０１０２】
別の一態様では、本発明は、レベチラセタム、並びに
薬剤組成物の全重量に対して
崩壊剤２．０〜９．０重量％、
滑剤０〜３．０重量％、
結合剤０．５〜６．０重量％、及び
潤滑剤０．０〜１．０重量％
を含む、疾患の治療又は予防に有用な薬剤組成物に関する。
【０１０３】
「疾患」という用語は、癲癇発生、発作障害、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン補充療法によって誘発されるジスキネジー、神経弛緩薬の投与によって誘発される遅発性ジスキネジー、ハンチントン舞踏病、並びに双極性障害、躁病、鬱病、不安症、注意欠陥他動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、三叉神経痛、及び他の神経痛を含めた他の神経障害、慢性疼痛、神経因性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン中毒、脳卒中、ミオクローヌス、振戦、本態性振戦、単純チック又は複雑チック、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群及び他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮性疾患及び変性疾患、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏性及び気管支症候群、並びにアレルギー性及び血管運動神経性の鼻炎及び鼻結膜炎からなる群から選択される疾患と本発明者らは理解する。
【０１０４】
本明細書で使用される「処置」という用語は、治療的処置及び予防的処置を含む。
【０１０５】
「治療的」とは、ある障害又は状態の現在の症状の発現の処置における効果を意味する。
【０１０６】
「予防的」とは、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。
【０１０７】
本発明はまた、この薬剤組成物を使用することによって、ヒトの患者を処置する方法に関する。
【０１０８】
本発明はまた、この薬剤組成物の、前記疾患を処置する医薬品としての使用に関する。
【０１０９】
本発明はまた、前記疾患における治療適応用の医薬品を製造するために、この薬剤組成物を使用することに関する。
【０１１０】
好ましくは前記疾患は、本質的には、癲癇、パーキンソン病、ジスキネジー、偏頭痛、振戦、本態性振戦、双極性障害、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は気管支性、喘息性、若しくはアレルギー性状態からなる群から選択される。より好ましくは、前記疾患は癲癇である。
【０１１１】
本発明はまた、本発明の薬剤組成物が使用されることを特徴とする、前記疾患における治療適応用の医薬品を製造する方法に関する。
【０１１２】
本発明はまた、この薬剤組成物を投与することによって疾患を軽減するために、ヒトを処置する方法を対象とする。
【０１１３】
以下の実施例は、例示目的のみで提供されるものであり、いかなる方法によっても本発明を限定するものでなく、またそのように解釈されるべきではない。当業者は、本発明の精神又は範囲を超えることなく、以下の実施例の慣例的な変更及び修正を行うことができることを理解されよう。
【実施例】
【０１１４】
（実施例１）
表Ｉは、乾式造粒法と呼ばれる図１に開示される方法に従って製造される、異なる量の有効成分レベチラセタムを含む４種類の薬剤組成物（Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）を示す。
【表１】
2009502835.tif 000003
【０１１５】
（実施例２）
表ＩＩは、湿式造粒法と呼ばれる図２に開示される方法に従って製造される、異なる量の有効成分レベチラセタムを含む４種類の薬剤組成物（Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨ）を示す。これらの組成物は本発明の範囲には含まれず、比較研究用に製造されたものである。
【表２】
2009502835.tif 000004
【０１１６】
（実施例３）
有効成分の放出の動態を、組成物Ａ〜Ｈに関して測定した。これらの動態を、製造直後及び製造から６カ月後の全ての組成物に関して測定した。この６カ月間、薬剤組成物をブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）の下で４０℃、相対湿度７５％のレベルに維持した。
【０１１７】
溶解試験は、ＵＳＰ装置２（パドル装置）中、容量９００ｍＬ、速度５０ｒｐｍ、及び温度３７℃で行う。
【０１１８】
図３〜１０は、乾式造粒法に従って製造された薬剤組成物に関して、湿式造粒法に従って製造された組成物よりも溶解の割合が安定であることを示す。このことは、薬剤組成物Ａ〜Ｄが、薬剤組成物Ｅ〜Ｈよりも適時安定であることを示唆している。
【０１１９】
（実施例４）
以下の６種類の薬剤組成物を、乾式造粒法と呼ばれる図１に開示される方法に従って製造した。
【０１２０】
組成物Ｉは、レベチラセタム１０００ｍｇ、ポリビニルポリピロリドン４０ｍｇ、ソルビトール６０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム５ｍｇを含む。
【０１２１】
組成物Ｊは、レベチラセタム１０００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム３０ｍｇ、デンプン３０ｍｇ、マクロゴール３０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム１ｍｇを含む。
【０１２２】
組成物Ｋは、レベチラセタム１０００ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム４０ｍｇ、微結晶性セルロース６０ｍｇ、コロイド状シリカ５ｍｇ、及びステアリン酸カルシウム５ｍｇを含む。
【０１２３】
組成物Ｌは、レベチラセタム１０００ｍｇ、ポリビニルポリピロリドン４０ｍｇ、コロイド状シリカ１０ｍｇ、タルク１５ｍｇ、及びマクロゴール２０ｍｇを含む。
【０１２４】
組成物Ｍは、レベチラセタム１０００ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム３７．５ｍｇ、コロイド状シリカ１０ｍｇ、マクロゴール２０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム１．２５ｍｇを含む。
【０１２５】
組成物Ｎは、レベチラセタム１０００ｍｇ、ポリビニルポリピロリドン３０ｍｇ、コロイド状シリカ２０ｍｇ、マンニトール６０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム５ｍｇを含む。
【０１２６】
これらの組成物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水分散液又はポリビニルアルコール水分散液でコーティングした。
【０１２７】
これらの６種類の組成物は安定である。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】本発明の方法の流れ図を示す図である。
【図２】湿式造粒法の流れ図を示す図である。
【図３】本発明による実施例１の薬剤組成物Ａ及び実施例２の周知の薬剤組成物Ｅに関して、製造直後の溶解動態を比較して示す図である。
【図４】本発明による実施例１の薬剤組成物Ａ及び実施例２の周知の薬剤組成物Ｅに関して、製造から６カ月後の溶解動態を比較して示す図である。
【図５】本発明による実施例１の薬剤組成物Ｂ及び実施例２の周知の薬剤組成物Ｆに関して、製造直後の溶解動態を比較して示す図である。
【図６】本発明による実施例１の薬剤組成物Ｂ及び実施例２の周知の薬剤組成物Ｆに関して、製造から６カ月後の溶解動態を比較して示す図である。
【図７】本発明による実施例１の薬剤組成物Ｃ及び実施例２の周知の薬剤組成物Ｇに関して、製造直後の溶解動態を比較して示す図である。
【図８】本発明による実施例１の薬剤組成物Ｃ及び実施例２の周知の薬剤組成物Ｇに関して、製造から６カ月後の溶解動態を比較して示す図である。
【図９】本発明による実施例１の薬剤組成物Ｄ及び実施例２の周知の薬剤組成物Ｈに関して、製造直後の溶解動態を比較して示す図である。
【図１０】本発明による実施例１の薬剤組成物Ｄ及び実施例２の周知の薬剤組成物Ｈに関して、製造から６カ月後の溶解動態を比較して示す図である。
【図１】
2009502835.tif 000005
【図２】
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【図３】
2009502835.tif 000007
【図４】
2009502835.tif 000008
【図５】
2009502835.tif 000009
【図６】
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【図７】
2009502835.tif 000011
【図８】
2009502835.tif 000012
【図９】
2009502835.tif 000013
【図１０】
2009502835.tif 000014
【国際調査報告】
2009502835.tif 000015
2009502835.tif 000016
2009502835.tif 000017