(57)【要約】  カンプトテシン骨格化合物は、このような化合物を、放射線療法、すなわち、放射性物質または対象の外側の供給源からの放射線での腫瘍の処置と組み合わせて対象に投与することによる、哺乳動物対象における新生物の処置に有用である。カンプトテシン骨格化合物は、放射線療法と組み合わせたそれらの価値を高めるために、カンプトテシン構造の周囲に少なくとも１個の電子親和性基を配置することにより修飾されている。新規カンプトテシン骨格化合物は、新規化合物単独でまたは放射線療法と組み合わせて、癌の処置に有用であることが開示されている。
2009512714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の腫瘍細胞を放射線に対して増感する方法であって、
ａ)それを必要とする対象に１個以上の放射線増感電子親和性基を含むカンプトテシン骨格化合物を投与し、そして
ｂ)該対象内の腫瘍細胞を投与単位線量の放射線に曝す
ことを含む、方法。
【請求項２】
該放射線増感電子親和性基の少なくとも１個が、カンプトテシンのＣ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２またはＣ２０位に結合しているニトロ置換炭素環式またはニトロ置換ヘテロ環式部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カンプトテシンのＣ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２またはＣ２０位の炭素環式またはヘテロ環式部分が芳香族性である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
炭素環式またはヘテロ環式部分が(＋)−２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)−プロピオン酸(ＴＡＰＡ)である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
炭素環式またはヘテロ環式部分が(−)−２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)−プロピオン酸(ＴＡＰＡ)である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
炭素環式またはヘテロ環式部分が２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)−エタン酸(ＴＮＦ−エタン酸)である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
カンプトテシン骨格化合物が：
【化１】
2009512714.tif 000061
【化２】
2009512714.tif 000062
【化３】
2009512714.tif 000063
から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程ａ)およびｂ)を、相乗的抗新生物効果を生ずるのに有効な処置スケジュールに従い適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
対象の腫瘍細胞を放射線に対して増感する方法であって、
ａ)該対象に式(Ｉ)
【化４】
2009512714.tif 000064
〔式中、
Ｗはアルキル−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１Ｙ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−である。ただし、Ｗがアルキル−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも１個がニトロであり；
Ｌは結合または、所望により低級アルキルもしくは置換低級アルキルで置換されている直鎖アルキレン(１−８)基であり、ここで、該直鎖アルキレン基の１個または２個のメチレン(−ＣＨ２−)単位は所望によりＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられていてよく；
Ｙは＝ＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、または結合；
ＲはＨ、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ１は所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式であり；
Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖(phosphosugar)、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、所望により置換されている低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、低級アルキルイミノメチルまたは低級アルコキシメチルであり；
Ｒ３は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−またはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ９は低級アルコキシ、シアノ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、トリアルキルシリル、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ３はＲ４と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであり；そして
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ４はＲ３と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであるか、またはＲ４はＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、トリアルキルシリル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ５はＲ４と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
ＲＱは所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式である。〕
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与し；そして
ｂ)該対象を投与単位線量の放射線に曝す
ことを含む、方法。
【請求項１０】
ＷがＲ１Ｙ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が
所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、所望により置換されているピペラジノ、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル；
所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている縮合した、２、３、または４環ヘテロ環系；
所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている１−または２−ナフチル；または
環が所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されている、１個または２個の窒素原子を含む５または６員ヘテロ環式環である、
請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がＯ−キノン、セミキノン、フルオレン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ベンズアミド、ニコチンアミド、ベンゾトリアジンオキシド、フラン、チオフェン、オキサゾール、またはチアゾール(ここで、上記の基の各々は置換されていても置換されていなくてもよい)から成る群から選択される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が芳香族性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、少なくとも１個のカルボニル、アミド、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、スルホニル、スルフィニル、ホスホリル、またはオキソ基で置換されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、以下の構造を有するニトロ置換イミダゾル−１−イルまたは３−ニトロ−１,２,４−トリアゾル−１−イル基
【化５】
2009512714.tif 000065
(ここで、Ｒ２０はハロ、アルキル、または置換アルキルである)
である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１６】
各Ｌが独立して結合または−(Ｔ)ｎ−Ｘ−(ここで、ＸはＯ、Ｓ、−ＮＨ−、または結合であり；Ｔは独立してＣＲＲ'であり；ｎは１から３の整数であり、そしてＲおよびＲ'の各々は水素、低級アルキル、および置換低級アルキルから独立して選択される)である、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
ＷＯ−が
【化６】
2009512714.tif 000066
から成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程ａ)およびｂ)を、相乗的抗新生物効果を生ずるのに有効な処置スケジュールに従い適用する、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
式(II)
【化７】
2009512714.tif 000067
〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ−、または共有結合であり；
Ｙは＝ＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、または共有結合であり；
Ｔは独立してＣＲＲ'であり；
ＲおよびＲ'の各々は独立して水素、アルキル１−４、および置換アルキル１−４から選択され；
ｎは０から８の整数であり；
Ｒ１は所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式である；
ただし、Ｘが結合であるとき、Ｙは＝ＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−またはＳであり；
Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、所望により置換されている低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、低級アルキルイミノメチルまたは低級アルコキシメチルであり；
Ｒ３は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−またはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ９は低級アルコキシ、ＣＮ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、トリアルキルシリル、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ３はＲ４と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであり；
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ４はＲ３と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであるか、またはＲ４はＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；
Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、トリアルキルシリル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；
Ｌは結合または、所望により低級アルキルもしくは置換低級アルキルで置換されている直鎖アルキレン(１−８)基であり、ここで、該直鎖アルキレン基の１個または２個のメチレン(−ＣＨ２−)単位は所望によりＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられていてよく；そして
ＲＱは所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５の１個が(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、および(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルから成る群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、および(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルから成る群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が水素、ジメチルアミノ、アミノ、またはニトロであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、または４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノカルボニルオキシであるか；または
Ｒ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５が水素であるか；または
Ｒ５がＲ４と一緒になってメチレンジオキシであり；そして
Ｒ６が水素である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシである、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々が水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が芳香族性である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが共有結合である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが＝ＮＯ−または−Ｎ(Ｈ)Ｏ−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが１であり、そしてＲおよびＲ'の各々が独立してメチルまたは水素である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が置換または非置換炭素環式である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
置換または非置換炭素環式が９−フルオレニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が：
【化８】
2009512714.tif 000068
から成る群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
９−フルオレニルが少なくとも１個のニトロ基で置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が
【化９】
2009512714.tif 000069
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が：
【化１０】
2009512714.tif 000070
【化１１】
2009512714.tif 000071
【化１２】
2009512714.tif 000072
から成る群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１またはＲＱが
【化１３】
2009512714.tif 000073
(ここで、Ｒ２０はハロ、アルキル、または置換アルキルである)
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１Ｙ−(Ｔ)ｎ−Ｘ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−が
【化１４】
2009512714.tif 000074
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、またはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ４が低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖であるか、またはＲ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５が水素であるかまたはＲ４と一緒になってメチレンジオキシであり；そして
Ｒ６が水素である、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々が低級アルキルである)であり、Ｒ４がヒドロキシ、アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたはアルキルカルボニルオキシであり、そしてＲ５が水素である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４がヒドロキシである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が水素、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり；
Ｒ３が水素または低級アルキルであり；
Ｒ４が低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖であるか、またはＲ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５が水素であるか、またはＲ４と一緒になってメチレンジオキシであり；そして
Ｒ６が水素である、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がカルバモイルオキシであり、そしてＲ５が水素である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が低級アルキルであり、そしてＲ４が４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノカルボニルオキシである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２がエチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ４が４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノカルボニルオキシである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が低級アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、またはリン酸化糖であり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素である、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２がエチルであり、そしてＲ４がヒドロキシである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素であり、そしてＲ３がアミノまたはニトロである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がアミノである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３がニトロである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２がトリ−低級アルキルシリルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、またはリン酸化糖であり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素である、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＲ４がヒドロキシである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１９に記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項５５】
腫瘍を有する対象における癌障害を処置する方法であって、請求項５４に記載の組成物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
さらに該対象の腫瘍を投与単位線量の放射線に曝すことを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
新生物の処置方法であって：
ａ)対象に式(Ｉ)
【化１５】
2009512714.tif 000075
〔式中、
ＷはアルキルＣ(Ｏ)−、またはＲ１Ｙ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−である。ただしＷがアルキルＣ(Ｏ)−であるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも１個がニトロであり；
Ｌは結合または、所望により低級アルキルもしくは置換低級アルキルで置換されている直鎖アルキレン(１−８)基であり、ここで、該直鎖アルキレン基の１個または２個のメチレン(−ＣＨ２−)単位は所望によりＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられていてよく；
Ｙは＝ＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、または結合であり；
ＲはＨ、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ１は所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式であり；
Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、または低級アルコキシメチルであり；
Ｒ３は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ９は低級アルコキシ、ＣＮ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ４はＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、または低級アルキルカルボニルアミノであり；
Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
ＲＱは所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式である。〕
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与し；そして
ｂ)該対象を投与単位線量の放射線に曝す
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
導入
１. 関連出願の相互参照
本出願は、２００５年１０月２１日出願の米国仮出願番号６０／７２８,９２４および２００６年５月３０日出願の米国出願番号１１／４４４,１５０の優先権の利益を主張すし、それら全体を引用により本明細書に包含する。
【０００２】
２. 発明の分野
本発明は、一般に、種々の癌の処置に、特に放射線療法と組み合わせて有用である、ある種のカンプトテシン骨格化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
３. 発明の背景
癌は米国で２番目の死亡原因であり、アメリカ人の４人に１人の死亡原因である。米国癌協会は、２００３年に５５６,０００のアメリカ人が癌で死亡したと推定する。癌治療が、現在３種の方法、すなわち化学療法、放射線治療(すなわち放射線療法)および外科手術に基づく。放射線療法は、しばしば、癌性腫瘍を除くための外科手術後のまたは化学療法と組み合わせたアジュバントまたは二次処置として施用される。
【０００４】
癌性腫瘍に見られる悪性細胞を根絶するための放射線治療法は、１８００年代後半に最初に用いられ、現在治癒的目的でまたは軽減の目的で、全癌患者の約半分に使用されている。放射線療法は、ほとんどの局所的進行固形腫瘍の標準ケアの必須要素のままである。局所再発は、決定的放射線治療で処置した多くの局所的進行固形腫瘍の治癒を達成するための主要な障害のままである。この局所再発は、直接的に、低い長期生存可能性を意味する。
【０００５】
放射線治療が悪性細胞を根絶する能力は、ＤＮＡ損傷の仲介に関与する強力な放射線増感剤である分子酸素の腫瘍内含量に、決定的に依存する。固形腫瘍の微小環境は正常組織と比較して低酸素であり、そしてこの低酸素状態が放射線感受性を低下させる。最近の前臨床データは、腫瘍内低酸素状態が、特に酸微小環境と組み合わさると、直接的または間接的に変異原性となることを示唆する。頭頚部または子宮頸癌の患者における腫瘍の前処置酸素化状態の予後有意性の試験が、低酸素状態の進行(これらの試験において典型的に２.５−１０mmHgより低いｐＯ２レベルとした)が局所腫瘍制御の低下、高率の発症および総生存率の低下と相関することを証明している。放射線腫瘍学で設定されている低酸素症指向治療は、高圧酸素、フルオソール輸液、カルボゲン呼吸、および電子親和性低酸素細胞増感剤を含む。
【０００６】
最も研究されている、癌処置のための低酸素症指向戦略は、電子親和性放射線増感剤の使用であって、この増感剤は酸素の作用を摸倣し、代謝をより遅くしたものである。過去２０年間、ニトロイミダゾール化合物ミソニダゾール、ニモラゾール、およびエタニダゾールが、頭頚部、頸、および肺における癌腫の放射線治療における補助剤として、放射線治療腫瘍学グループ(ＲＴＯＧ)およびデンマーク頭頚部癌協会(ＤＡＨＡＮＣＡ)により広くに評価されている(Grigsby et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:513-517; Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:465-470; Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:567-576; Overgaard et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:1069-1072; Overgaard et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:1065-1068; Overgaard  Int J Radiat Biol 1989;56:801-811; Overgaard et al. Radiother Oncol 1998;46:135-146; Wasserman et al. Radiother Oncol 1991;20(suppl 1):129-135)。これらの試験のほとんどは、期待に背く局所制御および生存結果を報告しているが、若干の最近の試験が、ニトロイミダゾール化合物の放射線療法における併用を支持しているようである。他の癌処置プロトコールは、現在、電離放射線、例えば、Ｘ線により活性化された放射線増感剤を用いる。Ｘ線活性化放射線増感剤の例は、メトロニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン(ＢＵｄＲ)、５−ヨードデオキシウリジン(ＩＵｄＲ)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(ＦＵｄＲ)、ヒドロキシウレア、シスプラチン、およびそれらの治療的に有効な類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０００７】
それ自体細胞毒性であることが既知であり、癌の治療への使用が可能であるいくつかの治療化合物は、それらが電離放射線に応答してＤＮＡ放射線損傷を誘発し得るため、放射線増感活性も有する。現在では、細胞毒性剤、例えばある放射線増感剤と放射線療法の両方を組み合わせて、細胞毒性剤単独と比較して、相乗的抗腫瘍効果を得る可能性が、癌治療において最も重要である。抗腫瘍活性を持ち、そしてまた放射線増感活性も持つ中のいくつかの化合物は、例えば、シスプラチン、ゲムシタビン、ナベルビン、トミュデックス、ニコチンアミド、パクリタキセル、ドセタキセル、シンバスタチンおよびトポテカンである。
【０００８】
我々は、本発明により、ある種のカンプトテシン(ＣＰＴ)誘導体の化学療法活性が、化学放射線増感剤として使用するための単一化合物を提供するための種々の電子親和性基を付加することにより、増強されることを発見した。本発明の化合物はカンプトテシンおよびトポテカンよりもかなり低毒性である。本発明は、種々のタイプの癌の処置に有用な、新規シリーズの放射線増感カンプトテシン誘導体を定義する。我々はまた、ある種の既知ＣＰＴ誘導体が、対象の腫瘍細胞を放射線に対して増感する過程において有用であることを見出した。当該過程は、ＣＰＴ誘導体を対象に投与し、該対象内の腫瘍細胞を放射線に曝すことを含む。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明の一つの局面は、対象における腫瘍細胞を放射線に対して増感する方法であって、ａ)それを必要とする対象に１個以上の放射線増感電子親和性基を含むカンプトテシン骨格化合物を投与し；そしてｂ)該対象内の腫瘍細胞を投与単位線量の放射線に曝すことを含む、方法を提供する。
【００１０】
本発明の他の局面は、腫瘍細胞を放射線に対して増感する方法であって：ａ)それを必要とするヒトまたは動物対象に、以下の式(Ｉ)を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与し、そしてｂ)該対象を投与単位線量の電離放射線に暴露することを含む方法を提供する。好ましくは、工程ａ)およびｂ)を、相乗的抗新生物効果を生ずるのに有効な処置計画に従い適用する。
【化１】
2009512714.tif 000003
式中、
Ｗはアルキル−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１Ｙ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−である。ただし、Ｗがアルキル−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも１個がニトロであり；
Ｌは結合または、所望により低級アルキルもしくは置換低級アルキルで置換されている直鎖アルキレン(１−８)基であり、ここで、該直鎖アルキレン基の１個または２個のメチレン(−ＣＨ２−)単位は所望によりＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられていてよく；
Ｙは＝ＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、または結合であり；
ＲはＨ、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ１は所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式であり；
Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖(phosphosugar)、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、所望により置換されている低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、低級アルキルイミノメチルまたは低級アルコキシメチルであり；
【００１１】
Ｒ３は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ９は低級アルコキシ、シアノ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、トリアルキルシリル、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ３はＲ４と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであり；そして
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ４はＲ３と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであるか、またはＲ４はＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、トリアルキルシリル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ５はＲ４と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
ＲＱは所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式である。
【００１２】
本発明の他の局面は、以下の式(II)の化合物を提供する：
【化２】
2009512714.tif 000004
式中、
ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ−、または共有結合であり；
ＹはＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、または共有結合であり；
Ｔは独立してＣＲＲ'であり；
ＲおよびＲ'の各々は独立して水素、アルキル１−４、および置換アルキル１−４から選択され；
ｎは０から８の整数であり；
Ｒ１は所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式である；
ただし、Ｘが結合であるとき、Ｙは＝ＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−またはＳであり；
Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、所望により置換されている低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、低級アルキルイミノメチルまたは低級アルコキシメチルであり；
【００１３】
Ｒ３は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ９は低級アルコキシ、ＣＮ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、トリアルキルシリル、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ３はＲ４と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであり；
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ４はＲ３と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであるか、またはＲ４はＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；
Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、トリアルキルシリル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；
Ｌは結合または、所望により低級アルキルもしくは置換低級アルキルで置換されている直鎖アルキレン(１−８)基であり、ここで、該直鎖アルキレン基の１個または２個のメチレン(−ＣＨ２−)単位は所望によりＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられていてよく；そして
ＲＱは所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式である。
【００１４】
本発明の他の局面は、上記で定義の式(Ｉ)または(II)の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、腫瘍を有する対象における癌疾患を処置する方法であって、ヒトまたは動物対象にそのような医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。好ましい態様において、本方法は、さらに対象における腫瘍を投与単位線量の放射線に曝すことを含む。
【００１５】
本発明の他の局面は新生物を処置する方法であって：ａ)それを必要とするヒトまたは動物対象に、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与し、そしてｂ)該対象を投与単位線量の電離放射線に曝すことを含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明の他の局面は、明細書の記載を一読するにより当業者には明白となろう。
【００１７】
図面の簡単な説明
図１は、実施例１４に記載のＭＴＧ−Ｂマウス乳腺腺癌腫瘍に対する化合物１３のインビボ化学放射線増感効果を示すグラフである。
【００１８】
図２は、実施例１５に記載のＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞に対する化合物１３のインビトロ化学療法活性を示すグラフである。
【００１９】
図３は、実施例１６に記載する、化合物１３、トポテカン、カンプトテシンおよびシスプラチンの最大耐量(ＭＴＤ)を示すグラフである。
【００２０】
詳細な記載
１. 外観
本発明にはいくつかの局面が存在する。一つは、ある種の既知のカンプトテシン骨格化合物が、そのような化合物を、放射線療法（すなわち、放射性物質を用いる、または体外からの放射線照射による腫瘍の処置）と組み合わせて投与することによる哺乳動物対象における新生物の処置において、有用であるとの発見に基づく。他の局面は、カンプトテシン骨格化合物を、カンプトテシンの構造に少なくとも１個の電子親和性基を配置することにより修飾すると、放射線療法との組合せにおいてそれらの価値を高めることができるとの発見に基づく。本発明の他の局面は、新規化合物単独または放射線療法と組み合わせて投与することにより癌の処置に有用である、ある種の新規化合物の発見に基づく。これらの発見は、下記の本発明の他の局面に結びついている。
【００２１】
２. 定義
用語“放射線増感剤”は、腫瘍細胞の電離放射線への感受性を増強し、それにより腫瘍細胞の当該放射線への暴露による破壊され易さを増大することができる、化合物または薬剤を意味する。
【００２２】
用語“電離放射線”は、癌処置の治療分野で慣用的に採用されるものであり、例えば、放射活性核からのα線、β線およびγ線(アルファ線、ベータ線、およびガンマ線)ならびにｘ線のような、化学結合をイオン化させるために十分なエネルギーを有する光子を含む。放射線は高ＬＥＴ(線エネルギー付与)または低ＬＥＴであり得る。ＬＥＴは、距離の単位長あたりに伝達されるエネルギーである。高ＬＥＴは、高密度電離放射線と考えられ、そして低ＬＥＴは低密度電離放射線と考えられている。高ＬＥＴの代表例は中性子およびα粒子である。低ＬＥＴの代表例はｘ線およびγ線である。ｘ線およびγ線両方を含む低ＬＥＴ放射線は癌患者の放射線療法に最も一般的に使用されている。放射線は、通常、外来患者用として体外からの放射線治療のために使用されてよく、また、腫瘍の非常に接近してまたは腫瘍内で発生させる放射線を使用する内部放射線治療のために使用されてもよい。内部放射線治療の場合、放射線源は、通常インプラントと呼ばれる小さいホルダー中に密閉されている。インプラントは、細い針金、カテーテルと呼ばれるプラスティックチューブ、リボン、カプセル、またはシードの形であり得る。該インプラントを直接体内に設置される。内部放射線治療は入院を必要とし得る。電離放射線源は投与単位線量の放射線として提供され、供給源を容易にオンオフできて、線量を簡便に調節でき、廃棄物問題が少ないなどの多くの利点から、好ましくはｘ線管である。放射線の投与単位線量は一般にグレイ(Gy)で計量される。電離放射線源はまた放射性同位体、例えば固体放射性同位体線源(例えば、ワイヤ、ストリップ、ペレット、シード、ビーズなど)、またはバルーンに充填された液体放射性同位体も含み得る。後者の場合、該バルーンは、体管腔または血流中に放射性同位体物質がバルーンから漏れることを防ぐように特別に作成される。なおさらに、電離放射線源は、ペレットまたは液体のような放射性同位体物質を受け入れるためにカテーテル本体に設けられた受容器を含み得る。放射性同位体物質はα、βおよびγ放射線を放射するように選択し得る。通常、αおよびβ放射線が、それらが急速に周辺組織に吸収されて、処置する体腔壁を越えて実質的に浸透しないため、好ましい。したがって、心臓および該処置領域に隣接する他臓器の偶発的照射が実質的に避けられる。提供される単位の総数は、電離放射線を使用する処置の技術者により治療的に有効であると決められる量である。この量は、処置する対象および悪性細胞または新生物によって変化する。本量は変化し得るが、患者は数週間にわたり約３０−７５Gyの線量を受け得る。
【００２３】
用語“抗新生物効果”は、悪性細胞の増殖を阻害または遅延する、または悪性腫瘍を有する対象において、腫瘍増殖速度が低下する、該腫瘍の容積が減少する、または腫瘍が完全に除かれることを意味する。
【００２４】
用語“電子親和性”は、親和性部分が１個以上の電子との化学的組合せ中に入り、そこに滞留する原因となる、当該部分が電子に対して有する誘引性を意味する。典型的に電子親和性部分は化学的に還元可能である(すなわち基)。代表的電子親和性部分は、ここに示す。
【００２５】
ここで使用する“相乗的”は、対象内の新生物の、(ｉ)放射線増感剤と、(ii)電離放射線の組合せの処置による治療結果が、(ｉ)単独と(ii)単独の和により得られるものを越えて改善されていることを意味する。本改善は、良好な抗新生物効果または他の有益な結果であり得る。
【００２６】
用語“ＣＰＴ”はカンプトテシンの略語であり、 (Ｓ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ−[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−３,１４(４Ｈ、１２Ｈ)−ジオンとしても既知である。本化合物は、多くの供給者、例えば、Sigma Chemical Co., St. Louis, Moから入手可能である。カンプトテシンの化学式およびそのナンバリングは以下の通りである：
【化３】
2009512714.tif 000005
【００２７】
上記構造および本明細書の他の部分において、くさび形結合(例えば、Ｃ２０のヒドロキシル基の結合を示す結合)は、キラル炭素への結合を示し、平面から手前側に出ている。同様に、点線の結合はキラル炭素への結合を示し、それは平面内にある。本化合物は、２０位にヒドロキシを有し、それは本発明の化合物となるためにはエステル化されている。
【００２８】
用語“アルキル”は、示す数の炭素原子を有する一価の、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、“Ｃ１−６アルキル”または“１−６炭素のアルキル”または“アルキル−６”は、構造中に１〜６個の炭素を含む全てのアルキル基を意味し、“Ｃ１−２０アルキル”は、１〜２０個の炭素を有するアルキル基を意味する。アルキルは直鎖(すなわち直線状)または分枝鎖であり得る。低級アルキルは、１−６炭素のアルキルを意味する。低級アルキルラジカルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなどを含む。高級アルキルは、７個以上の炭素アルキルを意味する。これらはｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシルなど、その分枝変異体と共に含む。本ラジカルは、本発明の範囲内に入る化合物の製造を顕著に妨害しない、そして、本化合物の効果を顕著に低下させない位置で所望により置換基で置換されている。本アルキルは、所望によりハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００２９】
用語“アルキレン”は、好ましくは１〜８個の炭素原子を含む二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基であり、それは直鎖(直線状)または分枝鎖のいずれかである。この用語は、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)、ｎ−プロピレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)のような直鎖基およびイソ−プロピレン(−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−)または(−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−)などのような分枝鎖基により例示される。
【００３０】
用語“アルコキシ”は、式ＲＯ−(ここで、Ｒはここで定義のアルキルである)の一価ラジカルを意味する。低級アルコキシは、１−６個の炭素原子のアルコキシを意味し、高級アルコキシは、７個以上の炭素原子のアルコキシである。代表的低級アルコキシラジカルは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、アミルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシなどを含む。高級アルコキシラジカルはここに記載の高級アルキルラジカルに対応するものを含む。本ラジカルは、本発明の範囲内に入る化合物の製造を顕著に妨害しない、そして、本化合物の効果を顕著に低下させない位置で所望により置換基で置換されている。本アルコキシは、所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００３１】
用語“シクロアルキル”は環を形成する３個以上の炭素を有する一価の、脂環式、飽和炭化水素ラジカルを意味する。既知のシクロアルキル化合物は３０個以上の炭素原子を有しうるが、一般に環中に３−７個の炭素が存在する。後者は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。本ラジカルは、本発明の範囲内に入る化合物の製造を顕著に妨害しない、そして、本化合物の効果を顕著に低下させない位置で所望により置換基で置換されている。本シクロアルキルは、所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００３２】
用語“ヒドロキシカルボニル”は式−Ｃ(Ｏ)ＯＨを有する一価ラジカルである。
【００３３】
用語“低級アルコキシカルボニル”は式−Ｃ(Ｏ)ＯＡｌｋ(ここで、Ａｌｋは低級アルキルである)を有する一価ラジカルである。
【００３４】
用語“低級アルコキシカルボニルオキシ”は、式−ＯＣ(Ｏ)ＯＡｌｋ(ここで、Ａｌｋは低級アルキルである)を有する一価ラジカルである。
【００３５】
用語“糖”は、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライドまたはポリサッカライドの何らかのヒドロキシ基からの水素の除去により形成される一価ラジカルである。ジサッカライド、オリゴサッカライドまたはポリサッカライドの一部であるモノサッカライド単位は、５員環形態(フラノース)または６員環形態(ピラノース)として存在するＤまたはＬ異性体であり得る。モノサッカライドの代表例は、グルコース、フルクトース、マンノース、およびガラクトースを含む。ジサッカライドの代表例は、ラクトース、マルトース、およびスクロースを含む。オリゴサッカライドは、互いに連結した３−２０個のモノサッカライド単位、より好ましくは互いに連結した３−１５個のモノサッカライド単位を含む。オリゴサッカライドの代表例は、マルトテトラオースおよびシクロデキストリンを含む。ポリサッカライドの代表例はアミロース、デンプンおよびセルロースを含む。
【００３６】
用語“リン酸化糖”は、モノサッカライドまたはリン酸のいずれかのヒドロキシ基からの水素の除去により形成される一価ラジカルであって、ここで、モノサッカライドはリン酸にエーテル結合を介して結合している。モノサッカライドは、５員環形態(フラノース)または６員環形態(ピラノース)として存在するＤまたはＬ異性体であり得る。モノサッカライドの代表例は上記である。
【００３７】
用語“低級アルキルカルボキシルオキシ”は、式−ＯＣ(Ｏ)Ａｌｋ(ここで、Ａｌｋは低級アルキルである)を有する一価ラジカルである。
【００３８】
用語“低級アルキルカルボニルアミノ”は、式−ＮＨＣ(Ｏ)Ａｌｋ(ここで、Ａｌｋは低級アルキルである)を有する一価ラジカルである。
【００３９】
用語“置換低級アルキルアミノメチル”は、式−ＣＨ２ＮＨＡｌｋ(ここで、Ａｌｋは置換低級アルキルである)を有する一価ラジカルである。置換低級アルキルアミノメチルの代表例は、(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、および(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルを含む。
【００４０】
“ハロ”置換基は、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロから選択される一価ハロゲンラジカルである。“ハロゲン化”化合物は、１個以上のハロ置換基で置換されているものである。クロロが一般に好ましい。
【００４１】
“１−ナフチル”または“２−ナフチル”は、各々ナフタレン構造の１位または２位からの水素の除去により形成されたラジカルを意味する。それは、所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ホルミル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００４２】
“フェニル”は、ベンゼン環からの水素の除去により形成されたラジカルである。フェニルは、所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、所望により置換されているピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００４３】
“環状アミノ”は、窒素、酸素、または硫黄のような２個以上の付加的ヘテロ原子を有しない飽和５、６、または７員環状アミン環の一価ラジカルである。代表例は、例えば、１−ピロリジノ、１−ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノなどを含む。これらは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されているならば、一般にそれらは低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル(置換または非置換)、ベンジル(置換または非置換)、アミノカルボニルメチル、低級アルキルアミノカルボニルメチル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、または環状アミノから選択される３個以下の置換基を有する。
【００４４】
“一価ラジカル”は、１個の結合を介したラジカルの結合を意味する。
“二価ラジカル”は、２個の結合を介したラジカルの結合を意味する。
“ヘテロ原子”は窒素、酸素、硫黄、または窒素または硫黄の何らかの酸化形を意味する。
“シアノ”は一価−ＣＮラジカルを意味する。
【００４５】
“ニトロ”は一価−ＮＯ２ラジカルを意味する。
“アミノ”は一価−ＮＨ２ラジカルを意味する。
“ホルミル”は一価−ＣＨＯラジカルを意味する。
【００４６】
“トリ低級アルキルシリル”は、３個の低級アルキル基で置換された一価シリルラジカルを意味し、ここで、該低級アルキル基は同じでも異なってもよい。
“低級アルキルカルボニルオキシメチル”は、一価−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(低級アルキル)ラジカルを意味する。
【００４７】
“置換ビニル”は、置換−ＣＨ＝ＣＨ２基を意味し、ここで、１個以上のＣＨ基がアルキル、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００４８】
“ヒドロキシ”は一価ＯＨラジカルを意味する。
【００４９】
“炭素環式”は、環原子の全てが炭素であり、完全に飽和、部分的に飽和、または不飽和(すなわち本質的に芳香族性)であってよい３−１８員環一価または二価ラジカルを意味する。本炭素環式ラジカルは、飽和、部分的に飽和、または不飽和環に単結合または二重結合を介して結合している。炭素環式基は、縮合し、２、３、または４環を有してよく、ここで、該縮合環は独立して飽和、部分的に飽和、または不飽和である。炭素環式基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびテトラセニルを含む。本ラジカルは、本発明の範囲内に入る化合物の製造を顕著に妨害しない、そして、本化合物の効果を顕著に低下させない位置で所望により置換基で置換されている。本ラジカルは、所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、糖およびリン酸化糖から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００５０】
“カルバモイルオキシ”は、式Ｒ１３Ｒ１４ＮＣ(Ｏ)Ｏ−(すなわちアミノカルボニルオキシ)(ここで、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって窒素原子と共に環状アミノを形成するか、またはＲ１３およびＲ１４の各々は、独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル(置換または非置換)、またはベンジル(置換または非置換)である)の一価ラジカルである。例は、アミノカルボニルオキシ、メチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、[４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ]カルボニルオキシ、１−モルホリノカルボニルオキシ、１−ピロリジニル、１−ピペラジンカルボニルオキシ、および当業者により認識されるまたはここに描かれたその他を含む。
【００５１】
“ヘテロ環式”は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、完全に飽和、部分的に飽和、または不飽和(すなわち本質的に芳香族性)であり得る３−１０員環基の一価または二価ラジカルである。本ヘテロ環は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、単結合または二重結合により結合している。本ヘテロ環に存在するＮのようなヘテロ原子は、所望により、Ｎ−オキシドとして存在でき、またはＳはスルホキシドまたはスルホンとして存在できる。
【００５２】
“５員ヘテロ環式環”は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、完全に飽和、部分的に飽和、または不飽和(すなわち本質的に芳香族性)であり得る５員環の一価または二価ラジカルである。一般に本ヘテロ環は３個以上のヘテロ原子は含まない。本ヘテロ環は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、単結合または二重結合により結合している。ヘテロ原子１個のみの不飽和５員ヘテロ環の例は、２−または３−ピロリル、２−または３−フラニル、および２−または３−チオフェニルを含む。対応する部分的に飽和または完全に飽和のラジカルは３−ピロリン−２−イル、２−または３−ピロリジニル、２−または３−テトラヒドロフラニル、および２−または３−テトラヒドロチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含む代表的不飽和５員ヘテロ環式ラジカルは、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルなどを含む。対応する完全に飽和および部分的に飽和のラジカルも含まれる。本ラジカルは、本発明の範囲内に入る化合物の製造を顕著に妨害しない、そして、本化合物の効果を顕著に低下させない位置で所望により置換基で置換されている。本環は、所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、糖およびリン酸化糖から成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００５３】
“６員ヘテロ環式環”は、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、完全に飽和、部分的に飽和、または不飽和(すなわち本質的に芳香族性)であり得る６員環の一価または二価ラジカルである。一般に本ヘテロは３個以上のヘテロ原子は含まない。本ヘテロ環は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、単結合または二重結合により結合している。ヘテロ原子１個のみの不飽和６員ヘテロ環の例は、２−、３−、または４−ピリジニル、２Ｈ−ピラニル、および４Ｈ−ピラニル(pyanyl)を含む。対応する部分的に飽和または完全に飽和のラジカルは、２−、３−、または４−ピペリジニル、２−、３−、または４−テトラヒドロピラニルなどを含む。２個のヘテロ原子を有する代表的不飽和６員ヘテロ環式ラジカルは、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、２−ピラジニルなどを副um。対応する完全に飽和および部分的に飽和のラジカル、例えば２−ピペラジンも含まれる。本ラジカルは、本発明の範囲内に入る化合物の製造を顕著に妨害しない、そして、本化合物の効果を顕著に低下させない位置で所望により置換基で置換されている。本環は所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、糖およびリン酸化糖から成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００５４】
“縮合２、３、または４環ヘテロ環式”は、隣接する環が原子、一般に炭素原子の対を共有する点で多核である一価または二価ラジカルである。本環の少なくとも１個が、窒素、酸素、または硫黄のような非炭素原子を有する点でヘテロ環式である。本環系は、９から１８個の原子を含み得る。本ヘテロ環は、環の１個の炭素原子またはヘテロ原子を介して、単結合または二重結合により結合する。２環ヘテロ環系は、一般に環内に含まれる９または１０個の原子を含む。このような２環系の例は、キノリン、イソキノリン、プリン、インドリジン、４Ｈ−キノリジン、３Ｈ−ピロリジン、クマラン、クマリン、イソクマリン、４−メチルクマリン、３−クロロ−Ｈ−メチルクマリン、クロモン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドールなどを含む。３環系は、一般に環内に含まれる１２から１４個の原子を有する。このような３環系の例は、カルバゾール、アクリジンを含むなど。４環縮合系は、一般に環内に含まれる１６から１８個の原子を有する。このような４環系の例はイソテバインなどを含む。本ラジカルは、本発明の範囲内に入る化合物の製造を顕著に妨害しない、そして、本化合物の効果を顕著に低下させない位置で所望により置換基で置換されている。本ラジカルは、所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、糖およびリン酸化糖から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００５５】
他の化学用語は標準参考書および辞書からのガイダンスと共に当業者により理解される通りのその標準的意味を有する。本明細書を通して使用する標準命名法下で、置換基の末端部分を最初に記載し、その後結合の点に向かって隣接する官能性を記載する。故に、例えば、“アミノカルボニル”基は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２基を意味し、“低級アルコキシメチル”基は−ＣＨ２(低級アルコキシ)基を意味し、“アミノ低級アルコキシ”基は−(低級アルコキシ)アミノ基を意味するなどである。
【００５６】
３. 本発明の処置法
ａ. 処置される癌のタイプ
本発明は癌の処置に関する。より具体的に、本発明は、新生物を有する対象、特にヒトのような哺乳動物の処置方法であって、該対象に抗新生物結果を生ずるのに十分な期間治療的有効量の新規式(II)の化合物を投与することを含む方法に関する。本処置は、所望により、新生物に電離放射線を向ける工程を含んでよい。本新生物はまたここに記載のＣＰＴ骨格の化合物を投与し、そして新生物を有効量の電離放射線、すなわち最低１投与単位線量に暴露することによりまた処置できる。
【００５７】
用語癌は、最も広い一般的定義で、その増殖が正常組織のそれを超え、正常組織のそれと協調せず、その変化を引き起こした刺激が消滅した後も同じ過度の過程を持続する組織の異常な塊である悪性新生物と見なす。異常な塊は無目的であり、宿主を苦しめ、事実上自律的である。癌は悪性腫瘍と見なされ得る。新生物についてのさらなる議論は、“Robbins Pathologic Basis of Disease,” Sixth Edition, by R. S. Cotran, V. Kumar, and T. Collins, Chapter 8 (W. B. Saunders Company)に見ることができる。Chapter 8からのこの情報を引用により本明細書に包含させる。以下の表１は本発明の化合物の投与により処置し得る癌、すなわち、悪性腫瘍または新生物のタイプの例を提供する。
【表１】
2009512714.tif 000006
【表２】
2009512714.tif 000007
【００５８】
ｂ. 薬剤単独での処置
故に、新規本発明の化合物は新生物、例えば、白血病および固形腫瘍、例えば結腸、結腸直腸、卵巣、乳房、前立腺、肺、腎臓およびまた黒色腫腫瘍の処置において有用である。採用すべき投与量範囲は投与経路および処置する患者の年齢、体重および状態に依存する。本化合物は、例えば、非経腸経路で、例えば、筋肉内に、静脈内にまたはボーラス輸液により投与し得る。
【００５９】
ここで使用する、患者または対象は、癌または他の疾患を有する脊椎動物である。好ましくは、本対象は温血動物、特にヒトおよび非ヒト哺乳動物両方を含む哺乳動物である。非ヒト哺乳動物の例は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、およびラマのような家畜ならびにイヌおよびネコのようなペットを含む。より好ましくは、本対象はヒトである。本化合物はここで式IIとして示し、以後より詳細に記載する。本発明のこの局面について、治療的有効量の本化合物を、それを必要とする対象に抗新生物効果を得るのに十分な期間投与する。
【００６０】
ヒトを含む哺乳動物で、有効量を体表面積を基にして投与し得る。種々の大きさおよび種について、ならびにヒトについて変化する投与量の相互関係(mg／ｍ２の体表面積に基づく)は、E. J. Freireichet al., Cancer Chemother. Rep., 50(4):219 (1966)により記載されている。体表面積は、個体の身長および体重からおおよそ決定できる(例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp. 537-538 (1970)参照)。適当な投与量範囲は、ｍ２体表面積あたり１〜１０００mg当量の本発明の化合物、例えば５０から５００mg／ｍ２である。
【００６１】
ｃ. 薬剤および放射線療法での処置
本発明の他の局面は、対象における新生物の処置方法であって、ａ)該対象にここに記載の式(Ｉ)の化合物を投与し、およびｂ)該対象の新生物を電離放射線に曝すことを含む、方法である。本化合物は、一般に処置スケジュールに従い、薬学的に許容される賦形剤との組合せで投与する。
【００６２】
ここで使用する、用語“処置スケジュール”は、対象がカンプトテシン骨格化合物を投与されるおよび投与単位線量の電離放射線に曝される量、順番および時期を意味する。薬剤投与および放射線暴露は必ずしも連続的に行うものではなく、放射線暴露は、最適結果を得るために、カンプトテシン骨格化合物の１回量または複数回量投与後に行い得る。全ての投与する経路に関して、薬剤投与ならびに放射線暴露への正確な時期は、最適結果を達成するために変化し得る。一般に、ＣＰＴ誘導体の担体としてIntralipid 20を使用するとき、患者に到達するＣＰＴ誘導体の実際の容量は少ない。これは、シリンジ、針および製造容器の壁へのＣＰＴ誘導体の幾分かの損失によるものであり、これはIntralipid 20懸濁液で多い。綿実油のような担体を使用するとき、この上記の損失は、ＣＰＴ誘導体がシリンジなどの表面にそれほど多く付着しないため、さほど多くはない。当業者は、シリンジ壁などへの薬剤のこのような損失の観点から、日常的に量を変えるであろう。
【００６３】
本発明により提供される本方法の他の特性は、本明細書の教示に従い投与したＣＰＴ誘導体の相対的に低い見かけの全体的毒性に関する。全体的毒性は、種々の基準を使用して判断できる。例えば、対象の最初に記録された(すなわち、処置前)体重の１０％を越える体重減少は、毒性の一つの徴候として見なし得る。加えて、対象における全体的な運動および活動の低下、および下痢または膀胱炎の徴候もまた毒性の証拠として解釈し得る。
【００６４】
本発明の他の局面は、温血動物における癌の処置方法であって、治療的有効量のここに定義の通りの本発明の化合物を投与することを含む、方法である。本発明において有用な化合物を、このような化合物を必要とする適当な対象に、治療的に有効な用量で、経口、非経腸(例えば、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内)、経皮、直腸、吸入などのような医学的に許容される投与経路により投与する。
【００６５】
本発明の他の局面は、放射線療法と組み合わせた対象における新生物の処置のための薬剤の製造のための、ここで定義のカンプトテシン骨格化合物の使用である。
【００６６】
ｄ. 細胞増感
本発明の一つの局面は、腫瘍細胞を放射線に対して増感する方法であって：ａ)それを必要とするヒトまたは動物対象に、１個以上の放射線増感電子親和性基を含むカンプトテシン誘導体を含む化合物を投与し；そしてｂ)該対象を投与単位線量の放射線に曝すことを引く無、方法である。いくつかの態様において、工程ａ)およびｂ)を、相乗的抗新生物効果を生ずるのに有効な処置スケジュールに従い適用する。好ましくは該放射線増感電子親和性基の少なくとも１個が、ＣＰＴのＣ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２もしくはＣ２０位に結合した、ニトロ置換炭素環式またはニトロ置換ヘテロ環式芳香族性部分である、本発明の放射線増感化合物は、“電子親和性基”をカンプトテシン誘導体のコアのＣ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２またはＣ２０炭素に結合することにより製造する。カンプトテシンと“電子親和性基”の間のリンカーの長さおよび性質は変え得る、いくつかの態様において、本炭素環式またはヘテロ環式部分は芳香族性であり、好ましくはＣ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２またはＣ２０位である。ある好ましい態様において、本炭素環式またはヘテロ環式部分は(＋)または(−)−２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)−プロピオン酸(ＴＡＰＡ)または２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)−エタン酸である。
【００６７】
定義上、放射線増感剤は癌性細胞の電離放射線の毒性効果に対する感受性を増加させる。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、放射線増感剤の作用機序のいくつかの機構が示唆されている。低酸素細胞放射線増感剤(例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、およびベンゾトリアジンジオキシド化合物)は低酸素組織の再酸素化を促進しおよび／または有害酸素ラジカルの産生を触媒する。非低酸素細胞放射線増感剤(例えば、ハロゲン化ピリミジン類)は、ＤＮＡ塩基の類似体であり得て、主に癌細胞中のＤＮＡに入り、それによりＤＮＡ分子の放射線イオン誘発破壊を促進しおよび／または正常ＤＮＡ修復機構を防止する。種々の他の可能性のある作用機構が、疾患の処置における放射線増感剤に関して仮説立てられている。放射線増感剤についての検討は、Rowinsky-EK, Oncology-Huntingt., October 1999; 13(10 Suppl 5): 61-70; Chen-A Y et al., Oncology-Huntingt. October 1999; 13 (10 Suppl 5): 39-46; Choy-H, Oncology-Huntingt. October 1999; 13 (10 Suppl 5): 23-38;およびHerscher-L L et al, Oncology-Huntingt. October 1999; 13 (10 Suppl 5): 11-22にされている。
【００６８】
温血動物における腫瘍細胞を殺す方法であって、該温血動物に、該腫瘍細胞を放射線増感するのに有効量の上記の医薬組成物を投与し、その後、該腫瘍細胞の放射線増感を増強するのに十分な時間の後、該腫瘍細胞に、該腫瘍細胞を殺すのに有効な放射線の線量で照射する工程を含む、方法も提供される。
【００６９】
放射線増感組成物を腫瘍細胞に投与し、そして該腫瘍細胞の放射線増感を増強するのに十分な時間が経過した後、該腫瘍細胞を、該腫瘍細胞を破壊するのに有効な線量の放射線で照射する。一般に、患者は、７〜８週間にわたり約６０から７６Gyの総放射線線量を受け、各放射線線量は、該放射線増感剤の投与から約１〜４時間後に投与すべきである。放射線増感処置および照射のこのような順番を悪性物の拡散を寛解し、そして所望により現時、または除くために必要に応じて繰り返す。
【００７０】
本発明の他の局面は、腫瘍細胞を放射線に対して増感する方法であって：ａ)それを必要とするヒトまたは動物対象に、以下の式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与し、そしてｂ)該対象に投与単位線量の電離放射線を投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、工程ａ)およびｂ)が、相乗的抗新生物効果を生じるのに有効な処置計画に適用されている、方法を提供する。
【化４】
2009512714.tif 000008
〔式中、
Ｗはアルキル−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１Ｙ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−である。ただし、Ｗがアルキル−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも１個がニトロであり；
Ｌは結合または、所望により低級アルキルもしくは置換低級アルキルで置換されている直鎖アルキレン(１−８)基であり、ここで、該直鎖アルキレン基の１個または２個のメチレン(−ＣＨ２−)単位は所望によりＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられていてよく；
Ｙは＝ＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、または結合であり；
ＲはＨ、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ１は所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式であり；
Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、所望により置換されている低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、低級アルキルイミノメチルまたは低級アルコキシメチルであり；
【００７１】
Ｒ３は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ９は低級アルコキシ、シアノ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、トリアルキルシリル、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ３はＲ４と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであり；そして
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ４はＲ３と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであるか、またはＲ４はＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、トリアルキルシリル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ５はＲ４と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
ＲＱは所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式である。〕。
【００７２】
ある態様において、ＷはＲ１Ｙ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−である。
【００７３】
式(Ｉ)により記載される活性カンプトテシン誘導体内に包含され得るＲ１基は、所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、所望により置換されているピペラジノ、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル；所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている縮合した、２、３、または４環ヘテロ環系；所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている１−または２−ナフチル；または環が所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されている、１個または２個の窒素原子を含む５または６員ヘテロ環式環を含む。好ましい態様において、Ｒ１は少なくとも１個のカルボニル、アミド、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、スルホニル、スルフィニル、ホスホリル、またはオキソ基で置換されている。他の態様において、Ｒ１はＯ−キノン、セミキノン、フルオレン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ベンズアミド、ニコチンアミド、ベンゾトリアジンオキシド、フラン、チオフェン、オキサゾール、またはチアゾール(ここで、上記の基の各々は置換されていても置換されていなくてもよい)から成る群から選択される。他の態様において、Ｒ１は芳香族性である。
【００７４】
好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも１個が電子親和性部分を含み、ここで、該電子親和性部分は(ｉ)ニトロ；(ii)１個以上のカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、ホスホリル、オキシドまたはシアノ基を含む炭素環式またはヘテロ環式芳香族性部分；(iii)２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式芳香族性部分；(iv)金属錯体；または(ｖ)金属が炭素に共有結合している有機金属基を含む。
【００７５】
炭素環式またはヘテロ環式芳香族性電子親和性部分は、合計５から１５環原子の１〜３環を含む。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＰから成る群から選択される。好ましくは、炭素環式またはヘテロ環式芳香族性電子親和性部分は１〜２環を含み、１環が現在最も好ましい。代表的炭素環式芳香族性電子親和性部分は、１個以上のニトロ、ハロゲン、カルボニルまたはスルホニル置換基を含むフェニルおよびナフチル基を含み、ニトロ置換フェニルが好ましい炭素環式芳香族性電子親和性部分である。代表的ヘテロ環式芳香族性電子親和性部分は、１個以上のカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、ホスホリル、オキシドまたはシアノ基、および好ましくは少なくとも１個のニトロ基を有するイミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ベンズアミド、ニコチンアミド、ベンゾトリアジンオキシド、フラン、チオフェン、オキサゾールおよびチオゾールを含む。
【００７６】
金属錯体電子親和性部分は、好ましくは金属としてＰｔ２＋、Ｃｏ３＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｐｄ２＋、Ｃｕ２＋、Ｔｉ４＋、またはＺｒ４＋を含み、一般に２つのサブグループに入る：(ａ)上記の炭素環式およびヘテロ環式芳香族性電子親和性部分の金属錯体、および(ｂ)窒素、炭素または硫黄を含む二座リガンドの金属錯体。一般に、二座リガンドの金属錯体は式−ＢＭＬＸＫ(式中、Ｂは窒素、炭素または硫黄を含む二座リガンドであり、ＭＬは金属であり、ＸはＣｌ−または−ＯＡｃのようなアニオン性リガンドであり、そしてｋは１−４である)に対応する。
【００７７】
有機金属電子親和性部分は、脂肪族または芳香族性水銀ラジカルである。水銀含有物を含む放射線増感剤の製造および使用は、Shenoy et al., Cancer Investigation, 10(6):533-551 (1992) and Bruce et al., Radiation Res., 24:473-481 (1965)に記載されている。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物に包含するのに特に適する電子親和性部分は、Ｏ−キノン、セミキノン、フルオレン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ベンズアミド、ニコチンアミド、ベンゾトリアジンオキシド、フラン、チオフェン、オキサゾール、およびチアゾール(ここで、上記の基の各々は置換されていても置換されていなくてもよい)を含む。好ましい態様において、Ｒ１はこの群から選択される。
【００７９】
特に好ましい態様において、腫瘍細胞を放射線に対して増感する方法は、以下から成る群から選択されるカンプトテシン骨格化合物を使用する：
【化５】
2009512714.tif 000009
【００８０】
【化６】
2009512714.tif 000010
【００８１】
【化７】
2009512714.tif 000011
【００８２】
他の態様において、電子親和性部分は、以下の構造を有する２−ニトロイミダゾル−１−イルまたは３−ニトロ−１,２,４−トリアゾル−１−イル基であるＲ１を含む：
【化８】
2009512714.tif 000012
(式中、Ｒ２０はハロ、アルキル、または置換アルキルである)。
【００８３】
本電子親和性部分は、カンプトテシンのＣ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２またはＣ２０位に直接的にまたは間接的にリンカーを介して結合してよい。リンカー、Ｌは所望により１個以上の酸素、硫黄または窒素原子で中断されている１〜８炭素の任意のアルキレン基であってよいが、好ましいリンカーは(ＣＨ２)ｍまたは−(Ｔ)ｎ−Ｘ−(式中、ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ−、または結合であり；Ｔは独立してＣＲＲ'であり；ｍは０から３の整数であり；ｎは１から３の整数であり、そしてＲおよびＲ'の各々は独立して水素、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択される)である。
【００８４】
特に好ましい態様において、カンプトテシン誘導体の−２０位に置換を含むＷＯ−は
【化９】
2009512714.tif 000013
から成る群から選択される。
【００８５】
本発明は、さらに腫瘍細胞を放射線増感するための方法にも関する。本方法は、放射線増感量の上記医薬組成物を腫瘍細胞に投与することを含む。それに関連して、温血動物における腫瘍細胞を殺す方法であって、該温血動物に上記医薬組成物を、該腫瘍細胞の放射線増感量を増強するのに有効な量で投与し、その後、該腫瘍細胞の放射線増感を高めるのに十分な時間の後、該腫瘍細胞を、該腫瘍細胞を殺すのに有効な線量で照射することを含む、方法も提供される。
【００８６】
ここで使用する、本発明のＣＰＴ誘導体の“治療的に有効な量”は、悪性細胞の増殖を阻害または遅延させる、あｍたは、悪性腫瘍を有する対象の場合、腫瘍増殖の速度を減少させる、そのような腫瘍の容積を減少させる、または腫瘍を完全に除く化合物の量を意味することを意図する。
【００８７】
本発明の一つの局面は、新生物に罹患している哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物にカンプトテシン骨格化合物を投与し、電離放射線を該新生物に向けることを含む方法である。本発明のこの局面に有用な化合物は米国特許６,３５０,７５６および６,４０３,６０３に記載されており、それらの何らかの再発行版を含み、この両方についてそれらの全体を引用により本明細書に包含させる。これらの特許の明細書および請求の範囲における好ましいとの表現は、本発明のこの局面の好ましいものである。
【００８８】
一般に、米国特許６,３５０,７５６の化合物は以下の通りである：
【化１０】
2009512714.tif 000014
〔式中、
ＲはＲ１−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−であり、ｍは１−１０の整数であり、そしてＲ１は
所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、所望により置換されているピペラジノ、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル；
所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている縮合した、２、３、または４環ヘテロ環系；
所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている１−または２−ナフチル；
環が所望によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されている、１個または２個の窒素原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり；
【００８９】
Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、または低級アルコキシメチルであり；
Ｒ３は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ−、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−である)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ８は低級アルコキシ、ＣＮ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、またはＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は−Ｎ−と一緒になって環状アミノである)、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノ、またはＲ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノである。〕。
【００９０】
米国特許６,４０３,６０４の化合物は、以下の通りである：
【化１１】
2009512714.tif 000015
〔式中、
ＲはＲａＲｂＮ−(ＣＨ２)ｍであり、ｍは２であり、
ＲａＲｂはＮと一緒になって(ａ)環内に２個以上の付加的窒素、酸素、または硫黄原子を有さない５、６、または７員環状アミンを形成し、この環は、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、置換フェニル(ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、所望により置換されているピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている)、ベンジル、置換ベンジル(ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、所望により置換されているピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている)、アミノカルボニルメチル、低級アルキルアミノカルボニルメチル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、環状アミノ、または５−または６員ヘテロ環式環所望によりから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノから選択される２個までの置換基で所望により置換されている縮合環系をもたらす、他の１個または複数個の炭素環式環に縮合しているか、または(ｂ)５または６員環状イミド環であり；
Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、または低級アルコキシメチルであり、
【００９１】
Ｒ３は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ−、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は−Ｎ−と一緒になって、所望により１個以上の他の炭素環式環に縮合している２個以上の付加的窒素、酸素または硫黄原子を有しない飽和５、６、または７員環状アミン環を示す)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ９は低級アルコキシ、ＣＮ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、またはＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって、所望により１個以上の他の炭素環式環に縮合している２個以上の付加的窒素、酸素または硫黄原子を有しない飽和５、６、または７員環状アミン環である)、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノ、またはＲ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＣ(Ｏ)Ｏ(ここで、Ｒは上記で定義の通り)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノである。〕。
【００９２】
本発明の他の局面は、電子親和性部分をカンプトテシン分子のＣ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２またはＣ２０位に置くことにより、カンプトテシン骨格化合物の化学放射線増感効果を増強する方法である。本化学放射線増感特徴は、新生物を有する対象に投与したときに、対象により吸収され、新生物に向かい、対象への本化合物の投与がないときと比較して新生物が放射線治療に対してより感受性となる化合物の能力である。故に、これらの増強された化合物は、そのような化合物を対象に投与し、そして放射線を該対象の新生物に向けることによる新生物の処置に有用である。好ましくは、本電子親和性基はニトロ置換炭素環式またはヘテロ環式芳香族性基である。
【００９３】
４. 本発明の化合物
本発明の全局面において特に価値がある新規化合物は、以下の式(II)により示されるものである：
【化１２】
2009512714.tif 000016
〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ−、または結合であり；
Ｙは＝ＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、または共有結合であり；
Ｔは独立してＣＲＲ'であり；
ＲおよびＲ'の各々は独立して水素、アルキル１−４、および置換アルキル１−４から選択され；
ｎは０から８の整数であり；
Ｒ１は所望により置換されているヘテロ環式、アリール、またはヘテロアリールである；
ただし、Ｘが結合またはＣＨ２であり、そしてｎが１、２、または３であるとき、ＹはＲ１に結合しているとき酸素ではなく；そして
Ｘが結合またはＣＨ２であり、ｎが１、２、または３であり；そしてＲ１が少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環式であるとき、Ｙは該窒素原子に直接結合しておらず；
Ｒ２は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、所望により置換されている低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、低級アルキルイミノメチルまたは低級アルコキシメチルであり；
【００９４】
Ｒ３は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ９は低級アルコキシ、ＣＮ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、トリアルキルシリル、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ３はＲ４と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであり；
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであるか、またはＲ４はＲ３と一緒になってフラン、ジヒドロフランまたは１,４−オキサジン−２−オンであるか、またはＲ４はＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；
Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、トリアルキルシリル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；
Ｌは、Ｎ、Ｃ、またはＯから成る群から独立して選択される１〜１０個の原子を有するリンカー鎖を含むリンカーであり；そして
ＲＱは所望により置換されているヘテロ環式、アリール、またはヘテロアリール基であるか、またはＲ１Ｙは一緒になってＮＲａＲｂ基(ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびそれらが結合している窒素は環状アミンまたはイミド環を形成する)を形成する。〕。
【００９５】
一つの態様において、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５の１個が(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、および(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルから成る群から選択される。好ましい態様において、Ｒ２が(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、および(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルから成る群から選択される。
【００９６】
他の態様において、Ｒ２が(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、および(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルから成る群から選択され；Ｒ３が水素、ジメチルアミノ、アミノ、またはニトロであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、または４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノカルボニルオキシであるか；またはＲ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；Ｒ５が水素であるか；またはＲ５がＲ４と一緒になってメチレンジオキシであり；そしてＲ６が水素である。
【００９７】
他の態様において、Ｒ２が(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、および(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルから成る群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり、そしてＲ６が水素である。
【００９８】
さらに別の態様において、Ｒ２が(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル、および(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルから成る群から選択され、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々が水素である。
【００９９】
好ましい態様においてＲ１が芳香族性である。好ましい態様においてＸが共有結合である。さらに、Ｙが＝ＮＯ−または−Ｎ(Ｈ)Ｏ−であるのが好ましく、ｎが１であり、そしてＲおよびＲ'の各々が独立してメチルまたは水素であるのがさらに好ましい。さらに好ましい態様において、Ｒ１が、好ましくは１〜４芳香環を有する置換または非置換炭素環式である。置換または非置換炭素環式は、好ましくは少なくとも１個のニトロ基で置換されている、９−フルオレニルであり得る。本化合物の一つの態様において、Ｒ１が
【化１３】
2009512714.tif 000017
である。
【０１００】
好ましい態様において、カンプトテシン骨格化合物は、
【化１４】
2009512714.tif 000018
【０１０１】
【化１５】
2009512714.tif 000019
【０１０２】
【化１６】
2009512714.tif 000020
から成る群から選択される。
【０１０３】
他の好ましい態様において、式(II)の化合物は、
【化１７】
2009512714.tif 000021
(式中、Ｒ２０はハロ、アルキル、または置換アルキルである)
である、Ｒ１またはＲＱを含む。
【０１０４】
式(II)のさらに別の好ましい態様において、Ｒ１Ｙ−(Ｔ)ｎ−Ｘ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−が
【化１８】
2009512714.tif 000022
である。
【０１０５】
ある種のカンプトテシン誘導体が特に望ましく、例えば、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、またはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ４が低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖であるか、またはＲ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５が水素であるか、またはＲ４と一緒になってメチレンジオキシであり；そして
Ｒ６が水素である
式(II)の化合物が望ましい。
【０１０６】
より好ましくは、Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々が低級アルキル)であり、Ｒ４がヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルカルボニルオキシであり、そしてＲ５が水素である。本化合物の特に好ましい態様において、Ｒ３がＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２および／またはＲ４がヒドロキシである。
【０１０７】
同様に、好ましい式(II)の化合物は以下の特性を有する：
Ｒ２が水素、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである；
Ｒ３が水素または低級アルキルである；
Ｒ４が低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖であるか、またはＲ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシである；
Ｒ５が水素であるか、またはＲ４と一緒になってメチレンジオキシである；そして
Ｒ６が水素である。
【０１０８】
好ましくは、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がカルバモイルオキシであり、そしてＲ５が水素である。さらに好ましくは、Ｒ２が低級アルキル、とりわけエチルであり、そしてＲ４が４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノカルボニルオキシである。
【０１０９】
本発明の他の態様において、Ｒ２が水素であり、そしてＲ４が４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノカルボニルオキシである。
【０１１０】
本発明の他の態様において、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシである。
【０１１１】
さらに別の好ましい本発明の化合物は、
Ｒ２が低級アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、または低級アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素である
式(II)を有する。
【０１１２】
好ましくは、Ｒ２がエチルであり、そしてＲ４がヒドロキシである。
【０１１３】
さらに別の好ましい本発明の化合物は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であり、そしてＲ３がアミノまたはニトロである式(II)の化合物である。別の式(II)の化合物は以下の置換基を有する：
Ｒ２がトリ−低級アルキルシリルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、カルバモイルオキシまたは低級アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素である。
【０１１４】
好ましくは、Ｒ２がｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＲ４がヒドロキシである。
【０１１５】
リンカーＬは、所望により１個以上の酸素、硫黄または窒素原子で中断されていてよい１〜８炭素の任意のアルキレン基であるが、好ましいリンカーは(ＣＨ２)ｍまたは−(Ｔ)ｎ−Ｘ−(ここで、ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ−、または結合であり；Ｔは独立してＣＲＲ'であり；ｍは０から３の整数であり；ｎは１から３の整数であり、そしてＲおよびＲ'の各々は独立して水素、アルキル、および置換アルキルから選択される)である。
【０１１６】
いくつかの態様において、本発明はまた本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む組成物も提供する。
【０１１７】
いくつかの態様において、本発明はまた、腫瘍を有する対象における癌障害を処置する方法であって、該対象に本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む組成物を投与する方法も提供する。本方法はさらに、該対象内の該腫瘍を投与単位線量の放射線に曝すことを含む。
【０１１８】
いくつかの態様において、本発明はまた新生物の処置方法であって：
ａ)対象に式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与し、そしてｂ)該対象を投与単位線量の放射線に曝す方法も提供する。
【化１９】
2009512714.tif 000023
〔式中、
ＷはアルキルＣ(Ｏ)−、またはＲ１Ｙ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−である。ただし、ＷがアルキルＣ(Ｏ)−であるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも１個がニトロであり；
Ｌが結合または、所望により低級アルキルもしくは置換低級アルキルで置換されている直鎖アルキレン(１−８)基であり、ここで、該直鎖アルキレン基の１個または２個のメチレン(−ＣＨ２−)単位は所望によりＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられていてよく；
Ｙが＝ＮＯ−、−Ｎ(Ｈ)Ｏ−、＝Ｎ−、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、または結合であり；
ＲがＨ、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ１が所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式であり；
Ｒ２が水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換ビニル、１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、または低級アルコキシメチルであり；
【０１１９】
Ｒ３が水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立してＨ、１−６炭素のアルキル、所望により置換されているフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノ−を示す)、ＣＨ２Ｒ９(ここで、Ｒ９は低級アルコキシ、ＣＮ、アミノ低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオである)、ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、−Ｎ−と一緒になって環状アミノを示す)、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
Ｒ４が水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、または低級アルキルカルボニルアミノ、またはＲ４がＲ５と一緒になってメチレンジオキシであり；
Ｒ５が水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；
Ｒ６が水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＲＱＹ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、糖、リン酸化糖、Ｏ−キノン、置換低級アルキルアミノメチル、または低級アルキルカルボニルアミノであり；そして
ＲＱが所望により置換されている炭素環式、ヘテロ環式、または縮合２、３または４環ヘテロ環式である。〕。
【０１２０】
５. 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、遊離ヒドロキシルまたはアミン基を有する既知カンプトテシン骨格化合物と適当な電子親和性部分の反応により製造する。多くのカンプトテシン骨格化合物は、一般に当分野で利用可能であり、当業者に既知である。
【０１２１】
抗新生物活性を示すカンプトテシン(ＣＰＴ)として、ＣＰＴの数個の合成または半合成類似体が文献に報告されている。ＣＰＴをその誘導体に変えることにより抗腫瘍活性を維持しながら毒性を減らすだけでなく、それを化学修飾により、より水可溶性とする、多くの試みがなされている。科学者は、ＣＰＴの薬物動態学、薬剤耐性、臨床効果、および毒性プロファイルを改善するために、類似体を開発し続けている。ＣＰＴ類似体の全合成および半合成に関する知識に基づいて、ＣＰＴ分子の種々の位置に電子親和性基を結合する多くの可能性のある方法が存在する。本発明の放射線増感化合物は、種々の方法を使用して、電子親和性基を、ＣＰＴのＣ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２またはＣ２０炭素のいずれかに結合することにより製造できる。以下のスキーム１〜７は、そのいくつかの代表例を説明する。
【０１２２】
Ｃ２０類似体
Ｃ２０に電子親和性基を有する化合物は、ＣＰＴまたはＣＰＴ類似体と、式Ｒ１Ｙ−(Ｔ)ｎ−Ｘ−ＣＯＯＨ(式中、Ｒ１、Ｙ、(Ｔ)ｎ、およびＸはここで定義の通りである)のカルボン酸の反応により製造できる。
【０１２３】
例えば、以下に示す通り、テトラニトロフルオレンのような電子親和性基を、ＣＰＴ類似体を、室温で乾燥塩化メチレン中１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)および(＋)−２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)−プロピオン酸(ＴＡＰＡ)(Wileyから市販されている)で処理することによりエステル結合を介して２０位に挿入し、エステル１.１を提供できる(スキーム１)。所望によりエステル１.１中のイミン二重結合を、水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ４)のような還元剤と反応させて、アミン１.２を得ることができる。
【化２０】
2009512714.tif 000024
スキーム１
【０１２４】
上記反応は、５、７、９、１０、１１または１２位のいずれかで置換されている適当なＣＰＴ類似体で行い得る。本ＣＰＴ類似体は、当分野で既知であり、当業者により製造できる置換基で置換してよい。このような類似体をどのように製造するかまたはいつこのような類似体を製造するかを教示する代表的文献は、以下のジャーナルに見ることができる。
1. J. Med. Chem. 1998, 41, 31-37
2. J. Med. Chem. 2000, 43, 3970-3980
3. J. Med. Chem. 1993, 36, 2689-2700
4. J. Med Chem. 1991, 34, 98-107
5. J. Med. Chem. 2000, 43, 3963-3969
6. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(10), 2574-2580
7. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(6), 1446-1454
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35. Cancer Research 2004, 64, 6679-6683
【０１２５】
適当なＣＰＴ類似体は以下を含み、ここで、名称の後のカッコ内の番号は上記のジャーナル文献に相当する：
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−[４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ]カルボニルオキシ)−ＣＰＴ(ＡＫＡ−イリノテカン)；
(２０Ｓ)−９−ニトロＣＰＴ(１)；
(２０Ｓ)−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ(２)；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ(２)；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ(２)；
(２０Ｓ)−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ(２)；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ(２)；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ(２)；
(２０Ｓ)−９−ヒドロキシＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−９−アミノＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−１０−アミノＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−９−アミノ−１０−ヒドロキシＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−９−フルオロＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−９−ピペリジノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(３)−ＡＫＡトポテカン)；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチルＣＰＴ(４)；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−９,１０−ジクロロＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−１０−ブロモＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−１０−クロロＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−１０−メチルＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−１０−フルオロＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−１０−ニトロＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−１０−ホルミルＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−１０−ノニルカルボニルオキシＣＰＴ(１２)；
(２０Ｓ)−１０−ウンデシルカルボニルオキシＣＰＴ(１２)；
(２０Ｓ)−１０−ヘプタデシルカルボニルオキシＣＰＴ(１２)；
(２０Ｓ)−１０−ノナデシルカルボニルオキシＣＰＴ(１２)；
(２０Ｓ)−９−ニトロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−９−(４−メチルピペラジニルメチル)−１０−ヒドロキシ(ＣＰＴ)(４)；
(２０Ｓ)−９−[４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノメチル]−１０−ヒドロキシＣＰＴ(４)；
【０１２６】
(２０Ｓ)−９−メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ(３)；
(２０Ｓ)−９−シアノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセトキシ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセチルアミノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−エトキシメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(４)；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ｎ−プロピルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(４)；
(２０Ｓ)−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(４)；
(２０Ｓ)−９−シクロヘキシルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(４)；
(２０Ｓ)−９−(２−ヒドロキシエチル)アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(４)；
(２０Ｓ)−９−(トリメチルアミノ(ammonio))メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ、メタンスルホネート(４)；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(４)；
(２０Ｓ)−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−９−シアノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(４)；
(２０Ｓ)−ＣＰＴ−７−アルデヒド(５)；
(２０Ｓ)−１０−メトキシＣＰＴ−７−アルデヒド(５)；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチル−１０−メチルＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−シアノ−１０−メトキシＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−シアノＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−ホルミルエテニルＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエテニルＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−シアノエテニルＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−(２,２−ジシアノエテニル)ＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−(２−シアノ−２−エトキシカルボニル)エテニルＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエチルＣＰＴ(５)；
(２０Ｓ)−７−エチルＣＰＴ(６)；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルＣＰＴ(６)；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ(６)；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチルＣＰＴ(６)；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルＣＰＴ(６)；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−アセチルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−メチル−１０−アミノカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピル−１０−ピペリジノカルボニル(cazbonyl)オキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(２−ジメチルアミノ)エチルＣＰＴ；そして
ＣＰＴの(２０Ｓ)−７−エチル−１０−カルバモイルオキシ誘導体、例えば
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−[４(１−ピペリジノ)−ピペリジノカルボニルオキシＣＰＴ(７)；
【０１２７】
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(１−ピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ(７)；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(４−ｉ−プロピルアミノカルボニルメチルピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ(７)；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−[４(１−ピロリジニル)ピペラジン]カルボニルオキシＣＰＴ(７)；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−[(４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジノ]カルボニルオキシＣＰＴ(７)；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−[４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)−１−ピペリジノｌ]カルボニルオキシＣＰＴ(７)；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−[(４−(ジ−ｎ−ブチルアミノ)−１−ピペリジノ]カルボニルオキシＣＰＴ(７)；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−[４−(１−ピロリジノ)−１−ピペリジノ)]カルボニルオキシＣＰＴ(７)；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−[４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ]カルボニルオキシＣＰＴ(７)；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−[Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]カルボニルオキシＣＰＴ(７)
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)ＣＰＴ(１３)
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル)ＣＰＴ(ギマテカン(ｇｉｍａｔｅｃａｎ))(１４)
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ(１５)
(２０Ｓ)−７−ブロモメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(１５)
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０−アミノＣＰＴ(１５)
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−１０−ヒドロキシＣＰＴ(１６)
(２０Ｓ)−７−[(２−トリメチルシリル)エチル)]ＣＰＴ(Karentican)(１７)
(２０Ｓ)−７−[(４−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル]ＣＰＴ(１８)
(２０Ｓ)−７−[(４−メトキシフェノキシ)アセチルオキシメチル]ＣＰＴ(１８)
(２０Ｓ)−７−[(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル]ＣＰＴ(１８)
(２０Ｓ)−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシメチル]ＣＰＴ(１８)
(２０Ｓ)−１０−[(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシ]ＣＰＴ(１８)
(２０Ｓ)−１０−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシ]ＣＰＴ(１８)
(２０Ｓ)−７−(４−メチルピペラジノメチレン)−１０,１１−エチレンジオキシＣＰＴ(Exatecan)(１９)
【０１２８】
(２０Ｓ)−７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル]ＣＰＴ(Belotecan)(２０)
(２０Ｓ)−[５(ＲＳ)−(２−ヒドロキシエトキシ)]ＣＰＴ(２１)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−１０−(置換４級アンモニウム塩)ＣＰＴ(３３)
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ(３５)
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ(３５)
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルＣＰＴ(３５)
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ(３５)
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ(３５)
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ(３５)
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−[４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ]カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−[４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ]カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−[４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ]カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；など。
【０１２９】
他の類似化合物が、上記文献に明示の教示に従い、そして適当な当分野で認識された工程による修飾により製造できることは当業者により認識されるであろう。
【０１３０】
テトラニトロフルオレンのいくつかの他の誘導体を、同様にＣＰＴまたはＣＰＴ類似体の２０位に結合できる。これらのテトラニトロフルオレンは、テトラニトロフルオレン−９−オン(Aldrichから市販されている)および式ＮＨ２−Ｏ−(Ｔ)ｎ−Ｘ−ＣＯＯＨ(式中、(Ｔ)ｎおよびＸはここで定義の通りである)のアミンの縮合を介した１工程により合成できる。次いで、イミン２.１をＣＰＴまたはＣＰＴ類似体と反応させて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はここで定義の通りであるＣ２０エステル２.２を得る(スキーム２)。所望により、エステル２.２中のイミン二重結合を、水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ４)のような還元剤と反応させて、アミン２.３を得ることができる。
【化２１】
2009512714.tif 000025
スキーム２
【０１３１】
同様に、ニトロイミダゾール、ニトロトリアゾール、ニトロチアゾールなどのような他の電子親和性基を、ＣＰＴまたはＣＰＴ類似体の２０位に結合できる。故に、ＣＰＴまたはＣＰＴ類似体とＣＤＩ(１,１'−カルボニルジイミダゾール)のカップリング、続く中間体２０−カルボニルイミダゾリドとアルコールの反応により、放射線増感基がカーボネート結合(Ｘ＝Ｏ)を介して結合している類似体を得る。ＣＰＴと電子親和性基の間のリンカーの長さおよび性質は変えてよい。電子親和性基がＣＰＴ分子と近いまたは離れているいずれかの類似体を製造することが可能である。例えば、４−ニトロ安息香酸との反応は、電子親和性基がＣＰＴ分子に非常に近い対応する４−ニトロベンゾエート３.１となる。一方、ＣＤＩとの反応(条件については米国公開ＵＳ２００２／００４０１５５Ａ１参照)、続く２−(２−ニトロ−イミダゾル−１−イル)エタノールとの反応は、電子親和性基がＣＰＴ分子から遠い対応するカーボネート３.２となる。一つのリンカーに結合した複数の放射線増感基を有する類似体を製造することも可能である。例えば、２−ニトロイミダゾールとグリシジルクロライドとの反応により、アルコールＡ(米国公開ＵＳ２００２／００４０１５５Ａ１)を得て、次いでそれをＣＰＴと反応させて、Ｃ２０に結合した２個の放射線増感基を含むカーボネート３.３を得る(スキーム３)。
【０１３２】
ＣＰＴの構造は以下のスキームで：
【化２２】
2009512714.tif 000026
として示す。ＣＰＴの類似体に関して、構造は上記で示す通りであり、そして付加的置換基はＣＰＴ分子上のその位置と共に示す。
【化２３】
2009512714.tif 000027
スキーム３
【０１３３】
Ｃ９およびＣ１０類似体
電子親和性基もまた９または１０位に結合する。９−または１０−アミノＣＰＴ(J. Med. Chem. 1993, 36, 2689-2700)とニトロ置換ケトンの縮合は対応するイミンとなる。例えば、２,４,５,７−テトラニトロフルオレン−９−オン(Aldrichから市販されている)は、９または１０位に放射線増感テトラニトロフルオレニル基を有する対応するイミン４.１をもたらす(スキーム４)。イミン４.１中の二重結合のＮａＢＨ４のような還元剤での還元、続く２０−ヒドロキシ基のアシルハライドでのアシル化により、アミン４.２を得る。いくつかの他のニトロアルデヒドまたはニトロケトンも同様に反応する。
【化２４】
2009512714.tif 000028
スキーム４
【０１３４】
あるいは、９−または１０−ヒドロキシＣＰＴ(J. Med. Chem. 1993, 36, 2689-2700)を、電子親和性基を含む対応するフェノール性エステルに変換できる。使用する溶媒の極性(Bioorg. Med. Chem. Lett, 2003, 13, 3739-3741)に依存して、モノ−またはジ−エステルが形成される(スキーム５)。スキーム２において使用したカルボン酸２.１を、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような極性溶媒中で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド(ＥＤＣＩ)の存在下で９−または１０−ヒドロキシＣＰＴのいずれかと反応させ、対応するモノ−エステル５.１を得る。あるいは、反応を塩化メチレンのような非極性溶媒中で行うならば、対応するジ−エステル５.２が形成される。モノ−エステル５.１中のイミン結合の、ＮａＢＨ４のような還元剤での還元、続く２０−ヒドロキシ基のアシルハライドでのアシル化により、対応するアミン５.３を得る。ジ−エステル５.２中のイミン結合のＮａＢＨ４のような還元剤での還元により、対応するアミン５.４を得る。同様に、電子親和性基を含む他のカルボン酸を本反応に使用できる。また、分子中に９−または１０−ヒドロキシ基および付加的置換基を含むＣＰＴ類似体もまたそれらのジ−エステルに変換できる。
【化２５】
2009512714.tif 000029
スキーム５
【０１３５】
Ｃ７類似体
Ｒ'がアルキレンである７−ヒドロキシアルキルＣＰＴ類似体(Chem. Pharm. Bull, 1991, 39(10)2574-2580)は、カルボン酸２.１を使用して、９−または１０−ヒドロキシ類似体について上記した通りにアシル化し、対応するモノ−エステル６.１またはジ−エステル６.２(スキーム６)を得ることができる。モノ−エステル６.１中のイミン結合のＮａＢＨ４のような還元剤での還元、続く２０−ヒドロキシ基のアシルハライドでのアシル化により対応するアミン６.３を得る。ジ−エステル６.２中のイミン結合のＮａＢＨ４のような還元剤での還元により対応するアミン６.４を得る。同様に、電子親和性基を含む他のカルボン酸をこの反応に使用できる。
【化２６】
2009512714.tif 000030
スキーム６
【０１３６】
Ｃ１１およびＣ１２類似体
１１−または１２−ヒドロキシＣＰＴを、１１または１２位に電子親和性基を含む対応するフェノール性エステルに変換できる。１１−ヒドロキシＣＰＴは文献において既知である(米国特許４,６０４,４６３)。１２−アミノＣＰＴ(J. Med. Chem, 1986, 29, 2358およびJ. Med. Chem, 1987, 30, 1774)から出発して、対応する１２−ヒドロキシＣＰＴを既知の２段階方法を使用して合成できる(米国特許４,６０４,４６３)。１１−または１２−ヒドロキシＣＰＴは、カルボン酸２.１を使用して、７、９、または１０−ヒドロキシ類似体について上記した通りにアシル化し、対応するモノ−エステル７.１またはジ−エステル７.２を得る(スキーム７)。モノ−エステル７.１中のイミン結合のＮａＢＨ４のような還元剤での還元、続く２０−ヒドロキシ基のアシルハライドでのアシル化により対応するアミン７.３を得る。ジ−エステル７.２中のイミン結合のＮａＢＨ４のような還元剤での還元により対応するアミン７.４を得る。同様に、電子親和性基を含む他のカルボン酸をこの反応に使用できる。また、分子内に１１または１２−ヒドロキシ基および付加的置換基を含むＣＰＴ類似体も本反応に使用できる。
【化２７】
2009512714.tif 000031
スキーム７
【０１３７】
加えて、スキーム３に示す方法を７、９、１０、１１、または１２−ヒドロキシＣＰＴに適用して、種々の他の電子親和性基を含む対応するＣＰＴ類似体を得ることができる。
【０１３８】
Ｃ５類似体
５置換ＣＰＴ類似体の半合成は文献に報告されている(Bioorg Med Chem Lett, 1995, 5(1), 77-82およびBioorg Med Chem Lett, 1999;9(12), 1633-1638)。一つの５置換ＣＰＴ類似体、５−(２−ヒドロキシエトキシ)ＣＰＴ(The Journal of Clinical Pharmacology 2004, 44, 723-736)が既に臨床試験中である。上記引用文献に記載の合成ストラテギーを使用して、電子親和性基をＣＰＴ分子または類似体の５位に結合できる。
【０１３９】
Ｃ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、またはＣ２０位に糖、リン酸化糖、またはＯ−キノン部分を含むいくつかの他のＣＰＴ類似体も、これらの部分をエーテル結合を介して結合することにより製造できる。これらの類似体は、対応するヒドロキシＣＰＴ類似体と糖、リン酸化糖、またはキノン各々の１工程カップリングを介して得ることができる。糖およびリン酸化糖の代表例は、上記の定義部分に記載されている。キノンの代表例は、非置換および所望により置換されているベンゾキノン、非置換および所望により置換されているナフトキノンなどを含むが、これらに限定されない。例えば、非置換ベンゾキノンを、９−ヒドロキシＣＰＴと２−クロロベンゾキノン(Sigma-Aldrichから市販されている)のカップリングによるエーテル結合を介してＣＰＴのＣ９へ結合できる。Sigma-Aldrichの市販のキノンの他の例は、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、２,５−ジブロモ−６−イソプロピル−３−メチル−１,４−ベンゾキノン、および２,３−ジクロロ−１,４−ナフトキノンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
６. 本発明の医薬組成物
本発明のこの局面は、温血動物における癌の処置に有用な医薬組成物であって、その組成物は、ここで式IIとして定義の本発明の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む。本組成物は、経口、局所、経皮、直腸、吸入、または非経腸(静脈内、筋肉内、または腹腔内)投与などに適当な組成物を提供するための既知製剤技術に従って製造する。本発明の組成物を製造するための詳細なガイダンスは、Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18040により発行されたRemington's Pharmaceutical Sciencesの第１８版または第１９版に見ることができる。関連部分は引用により本明細書に包含させる。
【０１４１】
単位投与量または複数投与形態が意図され、各々特定の臨床設定において利点を提供する。単位投与は、癌処置の設定において望む効果(複数もある)を生じるために計算された活性化合物の予定量を含む。複数投与形態は、複数の１回量または分画投与が望む目的を達成するために必要であるとき、特に有用であり得る。これらの投与形のいずれも、特定の化合物、達成すべき特定の治療効果、および癌処置のために特定の化合物を製剤する際の技術に固有の何らかの限定の独特な特性により決定されるか、またはそれらに直接依存する明細を有し得る。
【０１４２】
単位投与量は、対象における癌を処置するのに十分な治療的に有効な量含み、約１.０から１０００mg、例えば約５０から５００mgの化合物を含み得る。
【０１４３】
本化合物は、摂取可能な錠剤、口腔錠、カプセル剤、カプレット剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、トローチ、ウエハー、ロゼンジなどとして、適当な製剤中で好ましくは経口投与される。一般に、最も簡単な製剤は錠剤またはカプセル剤である(個々に、または集合的に“経口投与単位”と呼ぶ)。適当な製剤は、適当な組成物を製剤するために利由生可能な賦形剤を本化合物の性質と合せる、利由生可能な標準製剤技術に従い製造する。錠剤またはカプセル剤は、約５０から約５００mgの式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１４４】
本形態は、化合物を急速に送達し得るか、または持続放出製剤であってよい。本化合物は軟または硬カプセル剤に充填してよく、錠剤に圧縮してよく、または飲物に、食物にまたは他の方法で飲食物に包含してよい最終組成物および製剤のパーセンテージはもちろん変わってよく、簡便には最終形態、例えば、錠剤の重量の１から９０％の範囲であり得る。このような治療的に有用な組成物中の量は、適当な用量が得られるようなものである。本発明に従った好ましい組成物は、経口投与単位形態が、５０から１０００mg重量の投与単位中に約５から約５０重量％(％ｗ)含むように製造する。
【０１４５】
経口投与単位のための適当な製剤は以下を含み得る：トラガカントガム、アカシア、コーンデンプン、ゼラチンのような結合剤；ラクトースまたはスクロースのような甘味剤；コーンデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；またはペパーミントまたは冬緑油などのような香味剤など。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で経口投与単位の物理形態を修飾するために存在し得る。経口投与単位は、セラック、糖または両方で被覆できる。シロップまたはエリキシル剤は本化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および香味剤を含み得る。使用する全ての物質は薬学的に許容されそして実質的に非毒性でなければならない。有用なタイプの賦形剤の例は、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” Mack Printing Company, Easton, Paの１９版に見ることができる。特に完全な記載のために９１−９３を参照のこと。
【０１４６】
化合物を非経腸的に、例えば、静脈内、筋肉内、静脈内、皮下、または腹腔内に投与できる。担体または賦形剤または賦形剤混合物は、例えば、種々の極性または非極性溶媒、適当なそれらの混合物を含む溶媒または分散性媒体、または油であり得る。ここで使用する“担体”または“賦形剤”は、薬学的に許容される担体または賦形剤を意味し、何らかのおよび全ての溶媒、分散剤または分散性媒体、コーティング(複数もある)、抗微生物剤、等張／低張／高張剤、吸収修飾などを含む。薬学的活性物質に対するこのような物質および薬剤の使用は当分野で既知である。何らかの慣用の媒体または薬剤が本活性成分と不適合でない限り、治療組成物における使用が意図される。さらに、他のまたは補助的活性成分も最終組成物中に含まれ得る。
【０１４７】
本化合物の溶液は、水、エタノール、グリセロール、液体ポリエチレングリコール(複数もある)、種々の油、および／またはそれらの混合物、および当業者に既知の他のもののような適当な希釈剤中に製造され得る。
【０１４８】
注射のために適当な医薬形態は、滅菌溶液、分散剤、エマルジョン、および滅菌粉末を含む。最終形態は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならない。さらに、最終医薬形態は汚染物に対して保護されなければならず、故に、細菌および真菌のような微生物の増殖を阻害できなければならない。単一静脈内または腹腔内用量を投与できる。あるいは、ゆっくりした長時間輸液または複数の短時間の間位置に野輸液を、典型的に１〜８日間にわたり利用し得る。一日おきまたは数日おきの投与も利用し得る。
【０１４９】
滅菌、注射可能溶液は、必要量の化合物を１種以上の適当な溶媒に取りこませることにより製造し、それに、上記のもしくは当業者に既知の他の成分を必要に応じて添加し得る。滅菌注射可能溶液は、必要量の本化合物を、必要に応じて、種々の他の成分と共に適当な溶媒に取りこませることにより製造する。濾過のような滅菌法がその後続く。典型的に、分散剤は、本化合物を、また分散性媒体および上記の必要な他の成分を含み得る滅菌媒体に取りこませることにより製造する。滅菌粉末の場合、好ましい方法は真空乾燥または凍結乾燥を含み、それに何らかの必要な成分を添加する。
【０１５０】
全ての場合、最終形態は、記載の通り、滅菌すべきであり、中空針のような注射デバイスを容易に通過すべきである。溶媒または賦形剤の適切な選択により、適切な粘性が達成でき、維持できる。さらに、レシチンのような分子または粒子コーティングの使用により、分散中の粒子サイズの適切な選択、または界面活性特性を有する物質の使用を利用できる。
【０１５１】
生物の増殖の防止または阻止は、クロロブタノール、アスコルビン酸、パラベン、サーメロサール(thermerosal)などのような１種以上の抗微生物剤の添加を介して達成できる。糖または塩のような張性を変える薬剤を包含するのもまた好ましいことがある。
【０１５２】
ある場合、例えば、本発明の化合物が非常に水不溶性、リポソーム送達を提供することが有用であり得る。この系は、本発明の化合物を、本発明の化合物を脂質小胞またはリポソーム、またはミセル中に、上にまたはそれらにより取りこませる、封入する、囲む、またはエントラップすることにより拘束する。
【０１５３】
有用には、本発明の化合物はリポソームに可溶である。リポソームは、例えば、コレステロール、リン脂質のような脂質、または例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルフェノールポリオキシエチレングリコール、またはソルビタンモノ−オレエートのような界面活性剤から成るミセルを含み得る。典型的に、本発明の化合物は、高親和性でリポソームの脂質２層膜に結合する。リポソームに結合したプロドラッグは、好ましくは脂質のアシル鎖間に挿入される。誘導体膜結合性の本発明の化合物であるカンプトテシンのラクトン環は、それによりリポゾームの内側および外側の水性環境から除かれ、さらに加水分解から保護される。リポソーム結合薬剤が加水分解から保護されるため、本薬剤の抗腫瘍活性が保存される。リポソーム膜に低い親和性を有し、故にリポソーム膜から解離してリポソームの内側に存在する本発明の化合物について、リポソーム内部のｐＨを低下させ、それにより本発明の化合物を加水分解から保護し得る。
【０１５４】
本発明に従い使用できるリポソーム送達系の有用なグループは、その全体を引用により本明細書に包含させる米国特許５,５５２,１５６および５,７３６,１５６に記載されているものを含む。本発明に従い用い得る他のリポソーム送達系は、米国特許５,８２７,５３３および５,８８２,６７９に記載のような脂質または界面活性剤と凝集した活性剤を含むリポソーム；米国特許５,８７４,１０５に記載のようなアルキルアンモニウム脂肪酸塩と形成された脂質小胞；米国特許５,７８３,２１１に記載のような活性剤乾燥粉末組成物を包含するためのリポソーム；米国特許５,７１８,９１４に記載のような局所パッチのためのリポソーム薬剤送達系；米国特許５,６３１,２３７に記載のリポソーム；米国特許５,５４９,９１０および５,０７７,０５７に記載のリポソームおよび脂質複合組成物；米国特許５,０４３,１６５に記載のようなステロイド性薬剤の持続放出のために使用されるリポソーム；米国特許５,０１３,５５６に記載のリポソーム；および米国特許４,６６３,１６１に記載のリポソームを含み；これらの文献全て引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０１５５】
一層小胞とも呼ぶ単層リポソームは、密閉した区画を規定する１個の脂質二層膜から成る球形小胞である。二層膜は脂質の２層；内層および外層から成る。脂質分子の外相は、その親水性頭部分により外部水性環境に向けられ、そしてそれらの疎水性尾部はリポソームの内部に向かっている。脂質層の内層は直接外相の下である；脂質は、その頭部によりリポソームの水性内部に向かい、そして、それらの尾部は脂質の外相の尾に向かう。
【０１５６】
多重膜小胞とも呼ぶ多重膜リポソームは、密閉した区画を規定する２個以上の脂質二層膜から成る球形小胞である。この膜は、種々の膜がタマネギの皮に非常に似た区画により分離されるように同心円状に配置される。
【０１５７】
故に、本発明の化合物のいくつかまたは全ては、リポソームまたはミセルの区画の１個以上に位置するか、または本発明の化合物はリポソームの膜に結合する。化合物が脂質膜に結合するとき、本発明の化合物のいくつかまたは全ての少なくともラクトン環がリポソームの脂質膜に結合し、リポソームが２個以上の二層膜を含むとき、本発明の化合物は少なくとも１個の膜に結合している。このような膜に高親和性を有するこれらの本発明の化合物は膜に結合したままの経口を有する。リポソーム膜に低親和性の本発明の化合物は、リポソーム膜から少なくとも部分的に解離し、リポソーム区画内に存在する。
【０１５８】
ここで定義のミセルは、密閉区画を規定する１個の単層膜から成る球形容器であり、該膜は、炭化水素尾部が該区画に向かって配置され、そして極性頭部分が外部水性環境に向かって配置されるように配置されている界面活性剤分子から成る。本発明の化合物が、ミセルと結合しているとき、区画内であるか、ミセル膜に結合しているか、またはミセルの外表面に結合している。
【０１５９】
リポソームは癌患者への薬剤を投与するための使用に成功しており、ドキソルビシン、ダウノルビシン、およびシスプラスチン複合体のような抗癌剤の送達に臨床的に有用であることが示されている。すべて引用によりその全体を本明細書に包含させる、Forssen, et al., Cancer Res. 1992, 52: 3255-3261; Perex-Soler, et al., Cancer Res. 1990, 50: 4260-4266; and, Khokhar, et al., J. Med. Chem. 1991, 34: 325-329。
【０１６０】
同様に、ミセルはまた患者への薬剤送達にも使用されており(Broden et al., Acta Pharm Suec. 19: 267-284 (1982))そして、ミセルは薬剤担体として、および、癌薬剤(Fung et al., Biomater. Artif. Cells. Artif. Organs 16: 439 et seq. (1988); and Yokoyama et al., Cancer Res. 51: 3229-3236 (1991))を含む標的化薬剤送達のために使用されており(D. D. Lasic, Nature 335: 279-280 (1992); and, Supersaxo et al., Pharm Res. 8: 1280-1291 (1991))、それら全て、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０１６１】
本発明の化合物を含むリポソームおよび／またはミセルは、癌患者に、典型的に静脈内に投与できる。本リポソームおよび／またはミセルは循環系により癌細胞に運ばれ、そこで、小胞の膜が癌細胞の膜と融合し、それにより本発明の化合物を癌細胞に送達するか、または、そこで、リポソームおよび／またはミセルが癌細胞により取りこまれ、本発明の化合物が癌細胞により取りこまれるためにリポソームおよび／またはミセルから拡散する。
【０１６２】
リポソームおよび／またはミセルを形成する脂質の全ての脂質混合物が本発明における使用に適当である。例えば、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン(ＤＰＭＣ)、１−α−ジパルミトイルホスファチジルコリン(ＤＰＰＣ)およびＬ−α−ジステアロイルホスファチジルコリン(ＤＳＰＣ)を含むホスファチジルコリンが適当である。また、例えば、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール(ＤＭＰＧ)を含むホスファチジルグリセロールも適当である。ＤＭＰＣおよびＤＭＰＧは３７℃で両方とも流体相であり、例えば、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール(ＤＭＰＧ)が適する。ＤＭＰＣおよびＤＭＰＧは両方とも３７℃で流体相であるが、ＤＳＰＣは３７℃で固体相である。リポソーム膜中の負荷電脂質の存在が、リポソームの互いの反発の原因となるため、例えば約１０％のような小量の、ジステアロイルホスファチジル(distearolphosphotidyl)グリセロール(ＤＳＰＧ)のような負荷電脂質が、ＤＳＰＣリポソーム内に包含される。他の適当なリン脂質は：ホスファチジル−エタノールアミド、ホスファチジルイノシトール、およびラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パイミトレン(paimitoleic)酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸を含むホスファチジン酸を含む。他の適当な脂質はコレステロールを含む。
【０１６３】
米国特許６,０９６,３３６は、本発明において有用なリポソーム組成物の製造のためのさらなるガイダンスを提供し、隠喩により本明細書に包含させる。
【０１６４】
本発明は例示の態様により範囲を限定せず、それらは本発明の一つの局面の説明のみを意図する。機能的に同等である全ての方法が本発明の範囲内である。ここに記載のものに加えて、本発明の種々の修飾が、上記および添付の図面から当業者には明白となるであろう。このような修飾は添付の特許請求の範囲の範囲内に入る。
【実施例】
【０１６５】
実施例
以下の記載において、光学反応は、２０−２５℃でAtago Polax-2L偏光計で測定した。１Ｈおよび１３Ｃスペクトルは、各々３００および７５MHzで走査するVarian Unity Inova NMR分光計で測定した。化学シフトは特記しない限り使用した溶媒を参照する(ＣＤＣｌ３については７.２７および７７.２３ppm、ＣＤ３ＯＤについては３.３１および４９.１５ppm)。エレクトロスプレイイオン化質量スペクトル(ＥＳＩＭＳ)は、Thermo Finnigan LCQ Advantage質量分光計を使用して得た。
【０１６６】
生成物のクロマトグラフ上の純度は、水およびアセトニトリルの勾配、およびシリカゲル６０  Ｆ２５４(APCO, China)上のＴＬＣを使用して、Waters 2996 PDAディテクターＨＰＬＣと共にWaters Alliance 2695分離モジュールを使用して評価した。ＴＬＣプレートをＵＶランプまたはアニスアルデヒド染色(容量で：９３％エタノール、３.５％硫酸、１％酢酸および２.５％アニスアルデヒド)のいずれかで可視化した。クロマトグラフ分離は、シリカゲル(APCO, China；３００−４００μmメッシュサイズ)を使用して行った。
【０１６７】
全ての化学物質は商業的供給源から得て、特記しない限り受け取ったまま使用した。全ての実験は乾燥アルゴン雰囲気下で行った。２０(Ｓ)−カンプトテシン(ＣＰＴ)誘導体のみを全実験に使用した。
【０１６８】
特記しない限り全ての温度は摂氏度である。また、これらの実施例およびその他の場所で、略語は以下の意味を有する：
【表３】
2009512714.tif 000032
【表４】
2009512714.tif 000033
【０１６９】
出発物質の合成
Ａ. ２,４,５,７−テトラニトロフルオレノン(１、ＴＮＦ)
【化２８】
2009512714.tif 000034
２,４,５,７−テトラニトロフルオレノン(１、ＴＮＦ)の合成は、Melvin, S et al., Organic Synthesis, 1962, 42, 95-6から適合させた。簡単に言うと、濃Ｈ２ＳＯ４(３００mL)中の９−フルオレノン(６２.５ｇ、３４６.８４mmol)の懸濁液に、発煙硝酸(２３６mL、５.２０５mol)をゆっくり添加した。反応混合物を穏やかな還流(〜１４０℃浴温度)に８時間加熱し、次いでｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水(３Ｌ)に注ぎ、明黄色沈殿を水で洗浄し、ｒｔで一晩乾燥させ、次いで低真空で８０℃で２日間乾燥させて、１０１.８ｇのＴＮＦ  １を黄色固体として得た(８１％)、1HNMR(アセトン-d6):δ 9.05(s, 2H. Ar), 8.87(s, 2H. Ar); M.p, 253-255℃。
【０１７０】
Ｂ. (±)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸(２)
【化２９】
2009512714.tif 000035
(±)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸(２)の合成は、Melvin, S et al., Organic Syntheses, 1973, Coll. Vol. 5, 1029-37から適合させた。簡単に言うと、新たに調製した１Ｍ  ＮａＯＥｔ溶液(１Ｌ中３５ｇ)をアセトンオキシム(１１０ｇ、１.５０５mol)に添加し、０℃に冷却した。エチルα−ブロモプロピオネート(１７５mL、１.３４７molを、反応混合物の温度が２０℃を超えて上昇しないような速度で添加した。１８時間、ｒｔの後、混合物を濾過し、濾液を５００mLに濃縮した。水(５００mL)を添加し、混合物を１：１  ベンゼン：Ｅｔ２Ｏ(３×１５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(５００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、油状残渣を蒸留して、１９７ｇのエチルα−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオネートを透明油状物として得た(８３％)。1H NMR (CDCl3): δ 4.5 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 4.1 (m, 2H, J = 7.2 Hz, O-CH2-Me), 1.84 (s, 3 H, CH3), 1.61 (s, 3 H, CH3), 1.22 (d, 3 H, J = 6.9 Hz, CH-CH3), 1.17 (t, 3H, , J = 7.2 Hz, -CH3); B.P. 62-64℃ (4mm)。
【０１７１】
エチルα−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオネートを５％ＮａＯＨ溶液(１.２Ｌ)に７０℃で添加した。２０分後、溶液をｒｔに冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２.０に酸性化した。次いで、溶液に(ＮＨ４)２ＳＯ４(５００ｇ)を添加し、混合物を１：１  ベンゼン：Ｅｔ２Ｏ(２×３００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、約２００mLに濃縮した。石油エーテル(５００mL)を添加し、溶液を−２０℃で一晩冷却した。再結晶生成物を濾過により回収した。８０ｇの生成物２を白色固体として回収した(３７％)。1H NMR (CDCl3): δ 4.64 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 1.93 (s, 3 H, CH3), 1.90 (s, 3 H, CH3), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3); M.p. 59-61℃
【０１７２】
Ｃ. (＋)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸(２ａ)
【化３０】
2009512714.tif 000036
(＋)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸(２ａ)の合成は、Melvin, S et al., Organic Syntheses, 1973, Coll. Vol. 5, 1029-37から適合させた。簡単に言うと、(−)−エフェドリンヒドロクロライド(４０ｇ、２００mmol)を水(２００mL)に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液(１２０mL)を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＥｔＯＨ(５０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(４５０mL)で希釈した。(±)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸(２９ｇ、２００mmol)を添加し、混合物を４℃で１６時間乱されないようにした。結晶性(−)エフェドリン−(＋)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸塩を濾過により回収し、乾燥させた結晶をＥｔＯＡｃ(２５０mL)で再結晶した。結晶性固体を水(６０mL)に溶解し、５Ｎ  ＨＣｌ溶液(１４mL)で処理した。溶液を１：１  ベンゼン：Ｅｔ２Ｏ(３×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、残った残渣を石油エーテル(７５mL)で−２０℃で一晩再結晶した。７.６ｇの(＋)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸２ａが回収された。[α]21.4D = +33.3 ° (c = 1.05)。
【０１７３】
Ｄ.(−)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸(２ｂ)
(−)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸(２ｂ)の合成は、Melvin, S et al., Organic Syntheses, 1973, Coll. Vol. 5, 1029-37から適合させた。簡単に言うと、(＋)−.α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸の製造からのＥｔＯＡｃ濾液を等量の石油エーテルで希釈し、０℃で１６時間冷却し、濾過した。結晶性固体を水(６０mL)に溶解し、５Ｎ  ＨＣｌ溶液(１４mL)で処理した。溶液を１：１  ベンゼン：Ｅｔ２Ｏ(３×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、残った残渣を石油エーテル(７５mL)で、−２０℃で一晩再結晶した。５.２ｇの(−)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸２ｂが回収された。[α]19.0D = −33 ° (c = 2.00)。
【０１７４】
Ｅ.(＋)−α−(２.４.５.７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオン酸(３ａ、(＋)ＴＡＰＡ)
【化３１】
2009512714.tif 000037
(＋)−α−(２.４.５.７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオン酸(３ａ、(＋)ＴＡＰＡ)の合成は、Melvin, S et al., Organic Syntheses, 1973, Coll. Vol. 5, 1029-37から適合させた。簡単に言うと、(＋)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸(１２.３ｇ、８４.７３mmol)および２,４,５,７−テトラニトロフルオレノン(２５.２ｇ、７０.６１mmol)を氷ＡｃＯＨ(５６５mL)に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４(１.４１mL)を添加した。混合物を１３０℃で２時間還流した。反応混合物を水(５００mL)に添加し、０℃で一晩冷却し、濾過した。固体をｒｔで一晩乾燥させ、その後高真空で１００℃で一晩乾燥させて、１５ｇの(＋)ＴＡＰＡ  ３ａを黄色固体として得た(７７％)。1H NMR (アセトン−d6): δ 9.58 (s, 1H, Ar), 8.98 (s, 2H, Ar), 8.92 (s, 1H, Ar), 5.32 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 1.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3); M.p. 201-203℃ (dec); [α]21D = -97°。
【０１７５】
Ｆ. (−)−α−(２.４.５.７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオン酸(３ｂ、(−)ＴＡＰＡ)
(−)ＴＡＰＡの合成は(＋)ＴＡＰＡに準じた。簡単に言うと、(−)−α−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸(５ｇ、３４.４４mmol)および２,４,５,７−テトラニトロフルオレノン(８.３ｇ、２２.９６mmol)を氷ＡｃＯＨ(１８４mL)に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４(０.４６mL)を添加した。混合物を１３０℃で２時間還流した。反応混合物を水(１００mL)に添加し、０℃で一晩冷却し、濾過した。固体をｒｔで一晩乾燥させ、その後高真空で１００℃で一晩乾燥させて、８.２３ｇの(−)ＴＡＰＡ  ３ｂを黄色固体として得た(８０％)。1H NMR (アセトン−d6): δ 9.58 (s, 1H, Ar), 8.98 (s, 2H, Ar), 8.92 (s, 1H, Ar), 5.32 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 1.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3); M.p. 201-203℃ (dec); [α]21D = +97°。
【０１７６】
Ｇ. ２.４.５.７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシエタン酸(４、ＴＮＦ−エタン酸)
【化３２】
2009512714.tif 000038
テトラニトロフルオレノン(４０ｇ、１１１.１１mmol)の氷ＡｃＯＨ(３７０mL)溶液に、カルボキシメトキシルアミンヘミヒドロクロライド(２４.３ｇ、２２２.２２mmol)および濃Ｈ２ＳＯ４(２.２２mL)を添加した。混合物を３時間(〜１５０℃浴温度)還流し、溶液がまだ熱い間に、脱イオン水(１００mL)を添加した。混合物を０℃で一晩冷却し、沈殿を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させ、その後１００℃で高真空で３日間乾燥させて、４５.２ｇの生成物４を黄色固体として得た(９４％)。1H NMR(アセトン-d6): δ 9.59(s, 1H, Ar), 9.02(s, 1H, Ar), 8.95(s, 1H, Ar), 8.93(s, 1H, Ar), 5.38(s, 2H, CH2); 13C NMR(アセトン−ｄ６): δ 127.01, 123.03, 122.03, 120.44, 73.57. M.p. 203−205℃, ESIMS:C15H7N5O11 [M−H]−計算値 432.01, 実測値432, 865.2 (二量体)。
【０１７７】
Ｈ. ９−フルオレニリデンアミノオキシエタン酸(５、９Ｆ−エタン酸)
【化３３】
2009512714.tif 000039
９−フルオレノン(２ｇ、１１.１０mmol)の氷ＡｃＯＨ(５６mL)溶液に、カルボキシメトキシルアミンヘミヒドロクロライド(２.４３ｇ、２２.２０mmol)および濃Ｈ２ＳＯ４(２２１μL)を添加した。混合物を３時間(〜１５０℃浴温度)還流し、溶液がまだ熱い間に、脱イオン水(５０mL)を添加した。混合物を０℃で一晩冷却し、沈殿を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させ、その後１００℃で高真空下一晩乾燥させて、２.７８ｇの生成物５を明黄色固体として得た(９９％)。1H NMR (1:1 CDCl3:アセトン−d6): δ 8.30 (dd, 1H, J = 0.9, 7.5 Hz, Ar), 7.66−7.61 (m, 3H, Ar), 7.41−7.17 (m, 4H, Ar), 4.91 (s, 2H, CH2); 13C NMR (アセトン−d6): δ 131.74, 130.62, 129.82, 128.58, 128.29, 121.72, 120.49, 120.38, 71.89; M.p. 231−233℃, ESIMS:C15H11NO3 [M−H]−計算値 252.07, 実測値252.3。
【０１７８】
Ｉ. (±)−９−フルオレニリデンアミノオキシプロピオン酸(６、９Ｆ−プロピオン酸)
【化３４】
2009512714.tif 000040
９−フルオレノン(２ｇ、１１.１０mmol)の氷ＡｃＯＨ(８９mL)溶液に、(±)−(イソプロピリデンアミノオキシ)プロピオン酸２(１.９３ｇ、１３.３２mmol)および濃Ｈ２ＳＯ４(２２２μL)を添加した。混合物を３時間(〜１５０℃浴温度)で還流し、溶液がまだ熱い間に、脱イオン水(５０mL)を添加した。混合物を０℃で一晩冷却し、沈殿を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させ、その後１００℃で高真空下一晩乾燥させて、２.７ｇの生成物６を明黄色固体として得た(９１％)。1H NMR (アセトン−d6): δ 8.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 7.84−7.77 (m, 2H, Ar), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.54−7.29 (m, 4H, Ar), 5.03 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 1.70 (d, 1H, J = 6.9 Hz, CH3); 13C NMR (アセトン−d6): δ 131.67, 130.55, 129.78, 128.58, 128.26, 121.68, 120.46, 120.36, 79.12, 16.97; M.p. 174−176℃, ESIMS:C16H13NO3 [M−H]−計算値 266.09, 実測値266.1。
【０１７９】
本発明の化合物の合成
本発明は、純粋に本発明の例示と解釈すべきである以下の実施例を参照してさらに理解される。
【０１８０】
実施例１
１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシカンプトテシン(７、Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴ)
【化３５】
2009512714.tif 000041
(ＢＯＣ)２Ｏ(１２ｇ、５４.７９mmol)および１０−ヒドロキシ−カンプトテシン(１０ｇ、２７.４０mmol)をＤＭＦ(１３７mL)に溶解し、ピリジン(４６mL)を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(８００mL)で希釈し、水(３ｘ３００mL)、１  Ｎ  ＨＣｌ(３×３００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて１２ｇの粗生成物７(９４％)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.34 (s, 1 H, Ar), 8.25 (s, 1H, Ar), 8.21 (s, 1H, Ar), 7.75 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, Ar), 7.67 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1 H, Ar), 5.75 (d, J = 16.5 Hz, 1H, -C-CH2-O-C(O)-), 5.31 (d, J = 16.5 Hz, 1 H, -C-CH2-O-C(O)-), 5.30 (s, 2 H, -C-CH2-N-), 1.91 (m, J = 6 Hz, 2H, CH2-Me), 1.62 (s, 9 H, t−Bu), 1.06 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3)。
【０１８１】
２０−Ｏ−(ＴＮＦ−エタノイル)−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル(８)
【化３６】
2009512714.tif 000042
ＴＮＦ−エタン酸４(４.３ｇ、９.９５mmol)、Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴ  ７(３.０８ｇ、６.６３mmol)およびＤＩＣ(３.０８mL、１９.８９mmol)の無水ＤＣＭ(１２０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(３２４ｍｇ、２.６５mmol)の無水ＤＣＭ(１３mL)溶液を添加した。１時間ｒｔの後、ＤＩＣ(３.０８mL、１９.８９mmol)およびＴＮＦ−エタン酸(１.４３ｇ、３.３２mmol)を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ(２００mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×１５０mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２×１５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を５０−８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、５.３ｇの２０−Ｏ−(ＴＮＦ−エタノイル)−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル８を黄色固体として得た(９１％)。1H NMR (アセトン−d6) δ 9.5 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.94 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.69 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.60 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.56 (s, 1H, Ar), 7.94 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar), 7.81 (s, 1H, Ar), 7.59 (dd, 1H, J = 2.7, 9.0 Hz, Ar), 7.20 (s, 1H), 5.66−5.37 (m, 4H, -C-CH2-O-C(O)- and -C-CH2-N-), 5.30 (s, 2H, O-C(O)-CH2-O-), 2.30 (m, 2H, J = 7.2 Hz, CH2-Me), 1.58 (s, 9H, t−Bu), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 167.12, 166.99, 157.30, 152.13, 150.23, 149.09, 148.54, 146.57, 146.42, 144.57, 140.65, 133.93, 131.30, 130.82, 129.34, 128.70, 127.30, 126.29, 122.68, 121.66, 121.14, 120.83, 118.68, 95.98, 84.90, 73.70, 67.70, 50.39, 32.35, 28.07, 7.95.; M.p. 205-207℃ (dec), ESIMS:C40H29N7O17 [M+H]+計算値 880.16, 実測値880.4。
【０１８２】
本実施例の工程１のＢｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴ  ７を他のカンプトテシン類似体に代えることにより、本発明の他の化合物を製造する。他のカンプトテシン類似体は下記を含む：
(２０Ｓ)−９−ニトロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノ−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−フルオロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ピペリジノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９,１０−ジクロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ブロモＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−クロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−メチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−フルオロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ニトロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ホルミルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ノニルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ウンデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヘプタデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ノナデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ニトロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(４−メチルピペラジニルメチル)−１０−ヒドロキシ(ＣＰＴ)；
(２０Ｓ)−９−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノメチル］−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
【０１８３】
(２０Ｓ)−９−メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−シアノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセトキシ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセチルアミノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−エトキシメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ｎ−プロピルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−シクロヘキシルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(２−ヒドロキシエチル)アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(トリメチルアミノ(ammonio))メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ、メタンスルホネート；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−９−シアノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−ＣＰＴ−７−アルデヒド；
(２０Ｓ)−１０−メトキシＣＰＴ−７−アルデヒド；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチル−１０−メチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノ−１０−メトキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ホルミルエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−(２,２−ジシアノエテニル)ＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−(２−シアノ−２−エトキシカルボニル)エテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−アセチルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−メチル−１０−アミノカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピル−１０−ピペリジノカルボニル(cazbonyl)オキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(２−ジメチルアミノ)エチルＣＰＴ；および
ＣＰＴの(２０Ｓ)−７−エチル−１０−カルバモイルオキシ誘導体、例えば
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４(１−ピペリジノ)−ピペリジノカルボニルオキシＣＰＴ；
【０１８４】
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(１−ピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(４−ｉ−プロピルアミノカルボニルメチルピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４(１−ピロリジニル)ピペラジン］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［(４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)−１−ピペリジノｌ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［(４−(ジ−ｎ−ブチルアミノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(１−ピロリジノ)−１−ピペリジノ)］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ］カルボニルオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル)ＣＰＴ(Gimatecan)
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−ブロモメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(２−トリメチルシリル)エチル)］ＣＰＴ(Karentican)
(２０Ｓ)−７−［(４−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(４−メトキシフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−１０−［(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシ］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−１０−［(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシ］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(４−メチルピペラジノメチレン)−１０,１１−エチレンジオキシＣＰＴ(Exatecan)
【０１８５】
(２０Ｓ)−７−［２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル］ＣＰＴ(Belotecan)
(２０Ｓ)−［５(ＲＳ)−(２−ヒドロキシエトキシ)］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−１０−(置換４級アンモニウム塩)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；など。
【０１８６】
実施例２
２０−Ｏ−［(＋)ＴＡＰＡ］−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル(９)
【化３７】
2009512714.tif 000043
(＋)ＴＡＰＡ  ３ａ(３６０mg、０.８１mmol)、Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴ  ７(２５０mg、０.５４mmol)、Ｈｏｂｔ(８０mg、０.５９mmol)およびＤＩＣ(２５０μL、１.６１mmol)の無水ＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(２６mg、０.２２mmol)の無水ＤＣＭ(１mL)溶液を添加した。１時間ｒｔの後、ＤＩＣ(２５０μL、１.６１mmol)および(＋)ＴＡＰＡ  ３ａ(１２０mg、０.２７mmol)を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×２５mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２×２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を５０−８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、４００mgの２０−Ｏ−［(＋)ＴＡＰＡ］−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル９を黄色固体として得た(８５％)。1H NMR (CDCl3) δ 9.40 (s, 1H, Ar), 8.85 (s, 1H, Ar), 8.54 (s, 1H, Ar), 8.33 (s, 2H, Ar), 7.83−7.58 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.52−5.42 (m, 2H, -C-CH2-O-C(O)- and O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.28 (s, 2H, -C-CH2-N-), 2.55-2.20 (dm, 2H, CH2-Me), 1.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.63 (s, 9H, t−Bu), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); 13C NMR (アセトン−d6): δ 169.05, 150.30, 149.05, 146.40, 146.22, 144.54, 131.18, 130.63, 129.36, 127.26, 126.40, 122.55, 121.32, 120.54, 118.77, 95.92, 81.03, 67.81, 50.36, 32.48, 28.09, 17.28, 7.95; M.p. 210-215℃ (dec); ESIMS:C41H31N7O17 [M+H]+計算値 894.18, 実測値894.3。
【０１８７】
化合物１０
【化３８】
2009512714.tif 000044
２０−Ｏ−［(＋)ＴＡＰＡ］−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル７(４ｇ、４.４７mmol)をＴＦＡ(９０mL)に溶解した。ｒｔで１時間撹拌後、ビス−(ジメチルアミン)−メタン(３０mL)をゆっくり添加した。混合物をｒｔで４５分撹拌し、粗生成物を水への添加により沈殿させた。濾過し、沈殿をＤＣＭ(３００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３×２００mL、溶液は赤色に変わる)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。暗赤色固体をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、２５mLの２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加した。濾過し、黄色固体を真空下で乾燥させて、２.８８ｇの１０(７３％)を塩酸塩として得た。1H NMR (1:1 CDCl3:CD3OD): δ9.22 (s, 1H, Ar), 8.62 (s, 2H, Ar), 8.31 (s, 1H, Ar), 8.21 (s, 1H, Ar), 7.76 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.37 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.29 (s, 1H), 5.46−5.19 (m, 3H), 5.13 (s, 2H, -C-CH2-N-), 4.60 (m, 2H), 2.77 (s, 3H, -N-CH3), 2.72 (s, 3H, -N-CH3), 2.05 (dm, 2H, J = 7.5 Hz, -CH2-Me), 1.65 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 0.80 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3); M.p. 210-213℃ (dec); ESIMS:C39H30N8O15 [M+H]+計算値 851.18, 実測値851.4。
【０１８８】
この実施例の工程１のＢｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴ  ７を他のカンプトテシン類似体に代えることにより、本発明の他の化合物を製造する。他のカンプトテシン類似体は下記を含む：
(２０Ｓ)−９−ニトロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノ−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−フルオロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ピペリジノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９,１０−ジクロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ブロモＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−クロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−メチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−フルオロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ニトロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ホルミルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ノニルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ウンデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヘプタデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ノナデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ニトロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(４−メチルピペラジニルメチル)−１０−ヒドロキシ(ＣＰＴ)；
(２０Ｓ)−９−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノメチル］−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
【０１８９】
(２０Ｓ)−９−メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−シアノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセトキシ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセチルアミノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−エトキシメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ｎ−プロピルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−シクロヘキシルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(２−ヒドロキシエチル)アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(トリメチルアミノ(ammonio))メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ、メタンスルホネート；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−９−シアノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−ＣＰＴ−７−アルデヒド；
(２０Ｓ)−１０−メトキシＣＰＴ−７−アルデヒド；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチル−１０−メチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノ−１０−メトキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ホルミルエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−(２,２−ジシアノエテニル)ＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−(２−シアノ−２−エトキシカルボニル)エテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−アセチルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−メチル−１０−アミノカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピル−１０−ピペリジノカルボニル(cazbonyl)オキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(２−ジメチルアミノ)エチルＣＰＴ；および
ＣＰＴの(２０Ｓ)−７−エチル−１０−カルバモイルオキシ誘導体、例えば
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４(１−ピペリジノ)−ピペリジノカルボニルオキシＣＰＴ；
【０１９０】
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(１−ピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(４−ｉ−プロピルアミノカルボニルメチルピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４(１−ピロリジニル)ピペラジン］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［(４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)−１−ピペリジノｌ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［(４−(ジ−ｎ−ブチルアミノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(１−ピロリジノ)−１−ピペリジノ)］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ］カルボニルオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル)ＣＰＴ(Gimatecan)
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−ブロモメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(２−トリメチルシリル)エチル)］ＣＰＴ(Karentican)
(２０Ｓ)−７−［(４−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(４−メトキシフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−１０−［(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシ］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−１０−［(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシ］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(４−メチルピペラジノメチレン)−１０,１１−エチレンジオキシＣＰＴ(Exatecan)
【０１９１】
(２０Ｓ)−７−［２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル］ＣＰＴ(Belotecan)
(２０Ｓ)−［５(ＲＳ)−(２−ヒドロキシエトキシ)］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−１０−(置換４級アンモニウム塩)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；など。
【０１９２】
実施例３
２０−Ｏ−［(−)ＴＡＰＡ］−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル(１１)
【化３９】
2009512714.tif 000045
(−)ＴＡＰＡ  ３ｂ(１.４４ｇ、３.２３mmol)、Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴ  ７(１ｇ、２.１５mmol)、Ｈｏｂｔ(３２０mg、２.３７mmol)およびＤＣＣ(１.３３ｇ、６.４５mmol)の無水ＤＣＭ(４０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(１０５mg、０.８６mmol)の無水ＤＣＭ(３mL)溶液を添加した。１時間ｒｔの後、ＤＣＣ(１.３３ｇ、６.４５mmol)および(−)ＴＡＰＡ  ３ｂ(４００mg、０.８４mmol)を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ(１００mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×１００mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２×１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を５０−８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、１.４７ｇの２０−Ｏ−［(−)ＴＡＰＡ］−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル１１を黄色固体として得た(７８％)。1H NMR (CDCl3) δ 9.52 (s, 1H, Ar), 8.99 (s, 1H, Ar), 8.48 (s, 1H, Ar), 8.33 (s, 2H, Ar), 7.83−7.58 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.52−5.42 (m, 2H, -C-CH2-O-C(O)- and O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.28 (s, 2H, -C-CH2-N-), 2.55-2.20 (dm, 2H, CH2-Me), 1.96 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.63 (s, 9H, t−Bu), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); M.p. 210-215℃ (dec); ESIMS:C41H31N7O17 [M+H]+計算値 894.18, 実測値894.3。
【０１９３】
化合物１２
【化４０】
2009512714.tif 000046
２０−Ｏ−［(−)ＴＡＰＡ］−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル８(１.３ｇ、１.４８mmol)をＴＦＡ(１５mL)に溶解した。ｒｔで１時間撹拌後、ビス−(ジメチルアミン)−メタン(７.５mL)をゆっくり添加した。混合物をｒｔで４５分撹拌し、粗生成物を水への添加により沈殿させた。濾過し、沈殿をＤＣＭ(７５mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×５０mL、溶液は赤色に変わる)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。暗赤色固体をＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、１０mLの２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を５−２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、７８６mgの１２を塩酸塩として得た(６０％)。1H NMR (CD3OD): δ 9.55 (s, 1H, Ar), 9.07 (s, 1H, Ar), 8.77 (s, 1H, Ar), 8.26 (s, 1H, Ar), 8.05 (s, 1H, Ar), 7.67 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar), 7.57−7.52 (m, 2H, Ar), 7.21 (s, 1H), 5.70-5.50 (m, 3H), 5.31 (s, 2H, -C-CH2-N-), 4.60 (m, 2H), 3.07 (s, 6H, -N-CH3), 2.38 (dm, 2H, J = 7.2 Hz, -CH2-Me), 1.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); ESIMS:計算値C39H30N8O15 [M+H]+ 851.18, 実測値851.4。
【０１９４】
この実施例の工程１におけるＢｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴ  ７を他のカンプトテシン類似体に代えることにより、本発明の他の化合物を製造する。他のカンプトテシン類似体は下記を含む：
(２０Ｓ)−９−ニトロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノ−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−フルオロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ピペリジノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９,１０−ジクロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ブロモＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−クロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−メチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−フルオロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ニトロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ホルミルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ノニルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ウンデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヘプタデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ノナデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ニトロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(４−メチルピペラジニルメチル)−１０−ヒドロキシ(ＣＰＴ)；
(２０Ｓ)−９−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノメチル］−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
【０１９５】
(２０Ｓ)−９−メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−シアノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセトキシ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセチルアミノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−エトキシメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ｎ−プロピルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−シクロヘキシルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(２−ヒドロキシエチル)アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(トリメチルアミノ(ammonio))メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ、メタンスルホネート；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−９−シアノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−ＣＰＴ−７−アルデヒド；
(２０Ｓ)−１０−メトキシＣＰＴ−７−アルデヒド；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチル−１０−メチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノ−１０−メトキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ホルミルエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−(２,２−ジシアノエテニル)ＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−(２−シアノ−２−エトキシカルボニル)エテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−アセチルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−メチル−１０−アミノカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピル−１０−ピペリジノカルボニル(cazbonyl)オキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(２−ジメチルアミノ)エチルＣＰＴ；および
ＣＰＴの(２０Ｓ)−７−エチル−１０−カルバモイルオキシ誘導体、例えば
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４(１−ピペリジノ)−ピペリジノカルボニルオキシＣＰＴ；
【０１９６】
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(１−ピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(４−ｉ−プロピルアミノカルボニルメチルピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４(１−ピロリジニル)ピペラジン］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［(４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)−１−ピペリジノｌ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［(４−(ジ−ｎ−ブチルアミノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(１−ピロリジノ)−１−ピペリジノ)］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ］カルボニルオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル)ＣＰＴ(Gimatecan)
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−ブロモメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(２−トリメチルシリル)エチル)］ＣＰＴ(Karentican)
(２０Ｓ)−７−［(４−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(４−メトキシフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−１０−［(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシ］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−１０−［(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシ］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(４−メチルピペラジノメチレン)−１０,１１−エチレンジオキシＣＰＴ(Exatecan)
【０１９７】
(２０Ｓ)−７−［２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル］ＣＰＴ(Belotecan)
(２０Ｓ)−［５(ＲＳ)−(２−ヒドロキシエトキシ)］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−１０−(置換４級アンモニウム塩)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；など。
【０１９８】
実施例４
化合物１３
【化４１】
2009512714.tif 000047
(＋)ＴＡＰＡ  ３ａ(１.９ｇ、４.３１mmol)、カンプトテシン(１.０ｇ、２.８７mmol)、Ｈｏｂｔ(４２６mg、３.１６mmol)およびＤＩＣ(０.８９mL、５.７４mmol)の無水ＤＣＭ(５２mL)溶液に、ＤＭＡＰ(１４０mg、１.１５mmol)の無水ＤＣＭ(５mL)溶液を添加した。１時間ｒｔの後、ＤＩＣ(０.８９mL、５.７４mmol)および(＋)−ＴＡＰＡ  ３ａ(０.６７ｇ、１.４３mmol)を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ(３００mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×１５０mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２×１５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を５０−８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、１.８５ｇの１３を黄色固体として得た(８３％)。1H NMR (CDCl3): δ 9.44 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.80 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.52 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.33 (s, 2H, Ar), 7.91 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 7.8−7.65 (m, 2H, Ar), 7.43 (m, 1H, Ar), 7.17 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 17.7 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.55-5.44 (m, 2H, -C-CH2-O-C(O)- and O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.28 (s, 2H, -C-CH2-N-), 2.35 (dm, 2H, J = 7.2 Hz, CH2-Me), 1.83 (d, 3H, J = 7.2 Hz, -CH(CH3)), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 168.98, 166.94, 157.36, 152.05, 148.97, 148.39, 148.14, 147.47, 146.43, 146.34, 144.80, 140.75, 133.99, 133.58, 132.19, 131.64, 131.19, 129.02, 128.80, 128.48, 128.16, 127.19, 122.43, 121.18, 121.12, 120.53, 96.15, 81.11, 67.67, 53.80, 50.43, 32.39, 17.24, 7.91; M.p. 210-213℃ (dec), ESIMS:C36H23N7O14 [M+H]+計算値 778.13, 実測値778.0。
【０１９９】
実施例５
化合物１４
【化４２】
2009512714.tif 000048
(＋)ＴＡＰＡ  ３ａ(１.４３ｇ、３.１９mmol)、イリノテカン(１.２５ｇ、２.１３mmol)、Ｈｏｂｔ(３１６mg、２.３４mmol)およびＤＣＣ(１.３３ｇ、６.３８mmol)の無水ＤＣＭ(３０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(７８mg、０.６４mmol)の無水ＤＣＭ(１２mL)溶液を添加した。１時間ｒｔの後、ＤＣＣ(１.３３ｇ、６.３８mmol)を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ(２５mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×２５mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２×２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を５−１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムで精製し、濃縮した。２Ｎ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液(１０mL)を添加し、混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ(５０mL)にデカントし、濾過し、乾燥させて、１.１５ｇの１４を塩酸塩として得た(５１％)。1H NMR (CDCl3): δ 9.43 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.79 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.49 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.36 (s, 2H, Ar), 7.81 (s, 1H, Ar), 7.66 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.49 (s, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.08 (s, 1H), 5.71 (d, 1H, 17.4 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.53−5.43 (m, 2H, -C-CH2-O-C(O)- and O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.24 (s,2H, -C-CH2-N-), 4.48 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 3.20-2.50 (m, 7H), 2.60 (dm, 2H, J = 7.8 Hz, CH2), 2.15-1.50 (m, 12H), 1.40 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3); M.p. 210-215 (dec); ESIMS:C49H45N9O16 [M+H]+計算値 1016.30, 実測値1016.5。
【０２００】
実施例６
化合物１５
【化４３】
2009512714.tif 000049
ＴＮＦ−エタン酸４(１.４３ｇ、３.１９mmol)、イリノテカン(１.２５ｇ、２.１３mmol)、Ｈｏｂｔ(３１６mg、２.３４mmol)およびＤＣＣ(１.３３ｇ、６.３８mmol)の無水ＤＣＭ(３０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(７８mg、０.６４mmol)の無水ＤＣＭ(１２mL)溶液を添加した。１時間ｒｔの後、ＤＣＣ(１.３３ｇ、６.３８mmol)を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ(２５mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×２５mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２×２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を５−１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムで精製し、濃縮した。２Ｎ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液(１０mL)を添加し、混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ(５０mL)にデカントし、濾過し、乾燥させて、黄色の１.１５ｇの１５を塩酸塩として得た(５１％)。1H NMR (CDCl3): δ 9.46 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.89 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.61 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.53 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 7.85-7.77 (m, 2H, Ar), 7.48 (d, 1H, Ar), 7.14 (s, 1H), 5.62−5.32 (m, 4H, -C-CH2-O-C(O)- and O-C(O)-CH2-O-N-), 5.23 (s, 2H, -C-CH2-N-), 4.48 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 3.60-2.80 (m, 7H), 2.60-2.20 (m, 4H), 2.18−1.80 (m, 8H), 1.36 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 0.98 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3); M.p. 210-215 (dec); ESIMS:計算値C48H43N9O16 [M+H]+ 1002.28, 実測値1002.5。
【０２０１】
実施例７
化合物１６
【化４４】
2009512714.tif 000050
２０−Ｏ−(ＴＮＦ−エタノイル)−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル８(５.３ｇ、６.０２mmol)をＴＦＡ(６０mL)に溶解した。ｒｔで１時間撹拌後、ビス−(ジメチルアミン)−メタン(３０mL)をゆっくり添加した。混合物をｒｔで４５分撹拌し、粗生成物を水への添加により沈殿させた。濾過し、沈殿をＤＣＭ(３００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３×２００mL、溶液は赤色に変わる)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。暗赤色固体をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、３０mLの２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を５−２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、３.３２ｇの１６を塩酸塩として(６３％)。1H NMR(1:1 CDCl3:CD3OD): δ 9.47(s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.94(s, 2H, テトラニトロフルオレノン and Ar), 8.70(s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.63(s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.04(d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.59(d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.36(s, 1H), 5.66(d, 1H, J = 17.1 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.55-5.40(m, 3H, -C-CH2-O-C(O)- and O-C(O)-CH2-O-N-), 5.37(s, 2H, -C-CH2-N-), 4.81(s, 2H, -CH2-N(Me)2), 2.99(s, 3H, N(CH3)2), 2.95(s, 3H, N(CH3)2), 2.50(dm, 2H, J = 6.9 Hz, CH2-Me), 1.03(t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3);M.p. 210-215℃(dec);ESIMS:C38H28N8O15 [M+H]+計算値 837.17, 実測値837.4。
【０２０２】
実施例８
化合物１７
【化４５】
2009512714.tif 000051
(−)ＴＡＰＡ  ３ｂ(９６０mg、２.１５mmol)、カンプトテシン(０.５ｇ、１.４４mmol)、Ｈｏｂｔ(２１３mg、１.４４mmol)およびＤＣＣ(０.８９ｇ、４.３mmol)の無水ＤＣＭ(２５mL)溶液に、ＤＭＡＰ(７０mg、０.５７mmol)の無水ＤＣＭ(３mL)溶液を添加した。１時間ｒｔの後、ＤＣＣ(０.８９ｇ、４.３mmol)および(−)ＴＡＰＡ  ３ｂ(３２０mg、０.７２mmol)を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ(７５mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×１００mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２×１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を５０−８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、０.９７ｇの１７を黄色固体として得た(８７％)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.54 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 9.01 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.43 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.33 (s, 2H, Ar), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar), 7.80-7.63 (m, 3H, Ar), 7.08 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 17.7 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.56−5.44 (m, 2H, -C-CH2-O-C(O)- and O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.29 (s, 2H, -C-CH2-N-), 2.35 (dm, 2H, J = 7.2 Hz, CH2-Me), 1.97 (d, 3H, J = 6.9 Hz, -CH(CH3)), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); ESIMS:計算値C36H23N7O14 [M+H]+ 778.13, 実測値778.0。
【０２０３】
実施例９
化合物１８
【化４６】
2009512714.tif 000052
(−)ＴＡＰＡ  ３ｂ(２３０mg、０.５１mmol)、イリノテカン(２００mg、０.３４mmol)、Ｈｏｂｔ(５１mg、０.３８mmol)およびＤＩＣ(１６０μL、１.０２mmol)の無水ＤＣＭ(６mL)溶液に、ＤＭＡＰ(１６mg、０.１４mmol)の無水ＤＣＭ(１mL)を添加した。１時間ｒｔの後、ＤＩＣ(１６０μL、１.０２mmol)および(−)ＴＡＰＡ(７５mg、０.１７mmol)を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×２５mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２×２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を５−１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムで精製し、濃縮した。２Ｎ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液(５mL)を添加し、混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ(５０mL)にデカントし、濾過し、乾燥させて、２５５mgの１８を塩酸塩として得た(７１％)。1H NMR (CDCl3): δ 9.52 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.99 (s, 1H, テトラニトロフルオレノン), 8.36 (s, 1H, Ar), 8.20 (s, 1H, Ar), 8.00 (s, 1H, Ar), 7.81−7.45 (m, 3H, Ar), 7.01 (s, 1H), 5.71 (d, 1H, 17.4 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.53−5.43 (m, 2H, -C-CH2-O-C(O)- and O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.24 (s,2H, -C-CH2-N-), 4.48 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 3.20-2.50 (m, 7H), 2.60 (dm, 2H, J = 7.8 Hz, CH2), 2.15-1.50 (m, 12H), 1.40 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3); ESIMS:C49H45N9O16 [M+H]+計算値 1016.30, 実測値1016.5。
【０２０４】
実施例１０
化合物１９
【化４７】
2009512714.tif 000053
９Ｆ−エタン酸５(１４６mg、０.５７mmol)、カンプトテシン(１００mg、０.２９mmol)およびＤＩＣ(１３３μL、０.８６mmol)の無水ＤＣＭ(６mL)溶液に、ＤＭＡＰ(１４mg、０.１１mmol)を添加した。２２時間、ｒｔの後、ＤＩＣ(１３３μL、０.８６mmol)および９Ｆ−エタン酸９(７０mg、０.２９mmol)を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌し、ＤＣＭ(５０mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×２５mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２×２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を３０−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用してシリカゲルカラムで精製し、５３mgの１９を明黄色固体として得た(３２％)。1H NMR (1:5 アセトン−d6:CDCl3): δ 8.32 (s, 1H, Ar), 8.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.92−7.60 (m, 4H, Ar), 7.47 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar), 7.38−7.20 (m, 4H, Ar, =CH-), 7.08 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar), 6.65 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 5.61 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.31 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.18 (s, 2H, -C-CH2-N-), 5.05 (dd, 2H, J = 16.5 Hz, 24.9 Hz, O-C(O)-CH2-O-), 2.09 (m, 2H, J = 8.4 Hz, CH2-Me), 0.88 (t, 3H, J = 8.4 Hz, CH3); ESIMS:C35H25N3O6 [M+H]+計算値 584.17, 実測値584.3, 1167.7 (二量体)。
【０２０５】
この実施例のＣＰＴを他のカンプトテシン類似体に代えることにより、本発明の他の化合物を製造する。他のカンプトテシン類似体は下記を含む：
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)−ＣＰＴ(ＡＫＡ−イリノテカン)；
(２０Ｓ)−９−ニトロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−クロロ−ｎ−プロピルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アセトキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−アミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノ−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−フルオロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ピペリジノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(３)−ＡＫＡ  トポテカン)；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９,１０−ジクロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ブロモＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−クロロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−メチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−フルオロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ニトロＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ホルミルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ノニルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ウンデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ヘプタデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−１０−ノナデシルカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ニトロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(４−メチルピペラジニルメチル)−１０−ヒドロキシ(ＣＰＴ)；
(２０Ｓ)−９−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノメチル］−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
【０２０６】
(２０Ｓ)−９−メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−クロロ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−シアノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセトキシ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アセチルアミノ−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−エトキシメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−メチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ｎ−プロピルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−シクロヘキシルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(２−ヒドロキシエチル)アミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−９−(トリメチルアミノ(ammonio))メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ、メタンスルホネート；
(２０Ｓ)−９−モルホリノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−９−シアノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−ＣＰＴ−７−アルデヒド；
(２０Ｓ)−１０−メトキシＣＰＴ−７−アルデヒド；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチル−１０−メチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノ−１０−メトキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ホルミルエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−シアノエテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−(２,２−ジシアノエテニル)ＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−(２−シアノ−２−エトキシカルボニル)エテニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルエチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−アセトキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エトキシカルボニルＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−アセチルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−メチル−１０−アミノカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−ｎ−プロピル−１０−ピペリジノカルボニル(cazbonyl)オキシＣＰＴ；
【０２０７】
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(２−ジメチルアミノ)エチルＣＰＴ；および
ＣＰＴの(２０Ｓ)−７−エチル−１０−カルバモイルオキシ誘導体、例えば
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４(１−ピペリジノ)−ピペリジノカルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(１−ピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−(４−ｉ−プロピルアミノカルボニルメチルピペラジン)カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４(１−ピロリジニル)ピペラジン］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［(４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)−１−ピペリジノｌ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［(４−(ジ−ｎ−ブチルアミノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(１−ピロリジノ)−１−ピペリジノ)］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴ；
(２０Ｓ)−７−エチル−１０−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ］カルボニルオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル)ＣＰＴ(Gimatecan)
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−ブロモメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−ブチル−１０−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(２−トリメチルシリル)エチル)］ＣＰＴ(Karentican)
(２０Ｓ)−７−［(４−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(４−メトキシフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−［(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシメチル］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−１０−［(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)アセチルオキシ］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−１０−［(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセチルオキシ］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(４−メチルピペラジノメチレン)−１０,１１−エチレンジオキシＣＰＴ(Exatecan)
【０２０８】
(２０Ｓ)−７−［２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル］ＣＰＴ(Belotecan)
(２０Ｓ)−［５(ＲＳ)−(２−ヒドロキシエトキシ)］ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−アリル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７−エチル−９−プロピル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−７,９−ジエチル−１０−メトキシＣＰＴ(２９)
(２０Ｓ)−１０−(置換４級アンモニウム塩)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチルＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０,１１−メチレンジオキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−［４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ)ＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−アミノＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−９−ニトロＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(ビス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ
(２０Ｓ)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ；など。
【０２０９】
実施例１１
化合物２０
【化４８】
2009512714.tif 000054
２０−Ｏ−［(＋)ＴＡＰＡ］−Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴエステル９(５００mg、０.５３８mmol)をＴＦＡ(５.４mL)に添加した。ｒｔで１時間撹拌後、反応混合物を水に添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、ＤＣＭに再溶解した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残った残渣を５０−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用してシリカゲルカラムで精製して、３７０mgの２０を黄色固体として得た(８９％)。1H NMR (1:1 アセトン−d6:CDCl3) δ 9.37 (s, 1H, Ar), 8.72 (s, 1H, Ar), 8.41 (s, 1H, Ar), 8.23 (s, 1H, Ar), 8.05 (s, 1H, Ar), 7.45 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.32 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.16 (s, 1H, Ar), 6.99 (s, 1H, =CH-), 5.63 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.50-5.37 (m, 2H, -C-CH2-O-C(O)- and O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.15 (s, 2H, -C-CH2-N-), 2.23 (dm, 2H, J = 7.5 Hz, CH2-Me), 1.74 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 0.87 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3); 13C NMR (2:1 CDCl3:アセトン−d6): δ 157.12, 148.98, 147.61, 146.28, 144.40, 134.01, 130.37, 129.85, 129.49, 129.27, 127.22, 123.63, 122.87, 122.59, 121.11, 120.45, 120.26, 109.29, 95.13, 80.81, 77.22, 67.63, 50.33, 32.21, 17.04, 7.73; M.p. 210-215℃ (dec); ESIMS:C36H23N7O15 [M+H]+計算値 794.13, 実測値794.3。
【０２１０】
実施例１２
化合物２１
【化４９】
2009512714.tif 000055
９Ｆ−プロピオン酸６(１.７ｇ、６.３６mmol)、Ｂｏｃ−１０Ｈ−ＣＰＴ  ７(２ｇ、４.３mmol)およびＤＩＣ(２mL、１２.９mmol)の無水ＤＣＭ(８６mL)溶液に、ＤＭＡＰ(２１０mg、１.７２mmol)を添加した。反応をｒｔで１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×５０mL)、１Ｎ  ＨＣｌ(２×５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残った残渣を２５mLのＤＣＭに溶解し、２００mLのＭｅＯＨで沈殿させ、濾過して、３.０５ｇの２１を明黄色固体として得た(９９％)。NMR (CDCl3) δ 8.28 (m, 1H, Ar), 8.14 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.80-7.20 (m, 8H), 6.98 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar), 6.30 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 5.70 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.40 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH2-O-C(O)-), 5.30-5.20 (m, 3H, − O-C(O)-CH(Me)-O-), and -C-CH2-N-), 2.24 (dm, 2H, J = 7.8 Hz, -CH2-Me), 1.80 (d, 3H, J = 7.2 Hz, -CH3), 1.64 (s, 9H, 3 CH3, t−Bu), 1.01 (t, 3H, J = 7.8 Hz, -CH3); ESIMS:計算値C41H35N3O9 [M+H]+ 714.24, 実測値714.4, 1427.4 (二量体)。
【０２１１】
実施例１３
インビトロ化学放射線増感
化合物１３のヒト癌細胞に対する化学放射線増感効果を５nMの容量で評価した。ＤＭＳ−１１４小肺癌細胞をペトリ皿にトリプリケートで播種し、付着させた。細胞を３７℃で２時間薬剤暴露にさらし、その後表２に示す線量のＸ線で照射した。照射後、細胞をＨＢＳＳ(ハンクス平衡塩溶液)で濯ぎ、新鮮培地で覆った。細胞を８−９日間、３７℃インキュベーターで培養した。得られた細胞コロニーを染色し、計測した。化合物１３への予め野暴露は、癌細胞の放射線感受性を顕著に増加させた(表２)。本発明の他の化合物は、この方法に従い同様に評価できる。
【表５】
2009512714.tif 000056
【０２１２】
実施例１４
インビボ化学放射線増感
組織培養における化合物１３の増強された効果が固形腫瘍でも反復できるかどうかを決定するために、インビボ化学放射線増感試験をＭＴＧ−Ｂマウス乳腺癌腫瘍を担持するＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスで行った。処置前に、腫瘍はマウス脇腹へのインプラント後、指数的に増殖し、７〜１０日目に直径８mm(２６８.０８cu. mm)に到達した。マウスに化合物１３を、ＭＴＤで１回注射を使用してi.p.注射し、次いで注射２４時間後２２Gyの放射線線量で照射した。８mm直径腫瘍を担持するマウスのコントロール群を媒体のみ、または照射のみ、または薬剤のみで処置した。処置後、腫瘍サイズをカリパスで毎日測定した。二つの直交する方向での腫瘍直径(ｄ１、ｄ２)の毎日の測定を使用して、腫瘍が球形であるとの概算を使用して、腫瘍容積を計算した(腫瘍容積＝π／６｛(ｄ１＋ｄ２)／２｝３)(結果は図１に示す)。処置効果を評価するために、種々の処置後に腫瘍が最初のサイズの２倍になるのに必要な時間(日)を、腫瘍倍増時間(ＴＤＴ)(±ＳＥ)として計算した。処置後の生存時間および治癒効果も観察され、記録した。本発明の他の化合物は、この方法に従い同様に評価できる。
【表６】
2009512714.tif 000057
【０２１３】
実施例１５
化合物１３の化学療法活性
ヒト前立腺癌細胞(ＰＣ−３およびＤＵ−１４５)に対する化合物１３の化学療法効果を、０から１０nMの濃度で評価した。細胞をペトリ皿にトリプリケートで播種し、付着させ、次いで細胞を３７℃で２４時間薬剤暴露に付した。細胞を次いでＨＢＳＳ(ハンクス平衡塩溶液)で濯ぎ、新鮮培地で覆った。細胞を８−９日間、３７℃インキュベーターで培養した。得られた細胞コロニーを染色し、計測した。結果を表４に示す。
【表７】
2009512714.tif 000058
【０２１４】
ヒト乳癌細胞(ＭＣＦ７)に対する化合物１３の化学療法効果を、０から１０nMの濃度で評価した。細胞をペトリ皿にトリプリケートで播種し、付着させ、次いで細胞を３７℃で７２時間薬剤暴露に付した。細胞を次いでＨＢＳＳ(ハンクス平衡塩溶液)で濯ぎ、新鮮培地で覆った。細胞を、８−９日間、３７℃インキュベーターで培養した。得られた細胞コロニーを染色し、計測した。結果を図２に示す。本発明の他の化合物は、この方法に従い同様に評価できる。
【０２１５】
実施例１６
化合物１３の低下した毒性
薬剤をクレモホール：アルコール(１：１)に溶解し、食塩水中、５％クレモホール、５％アルコール、９０％ｉ.ｐ.注射用食塩水に希釈した。
【０２１６】
本発明の化合物、化合物１３、トポテカン、ＣＰＴおよびシスプラチンの急性毒性を、Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス(雌、６−８週齢、体重１８−２０ｇ)で評価した。ＭＴＤ４０(４０日目で最大耐量)値を決定した。連続型試験において、６マウスに、中程度の１０、７０、または１０６.９８、または１４１.４７、または１８７.１mg／kgを投与した。重篤で不可逆性の毒性(安楽死が必要)がこれらの投与量で起こったら、さらに６匹の動物を以前の非毒性量よりも１.３２２５−１.５２８３倍高い容量で開始した。連続的用量(２６１.９４、または３６６.７２、または５００mg／kg)を重篤で不可逆の性毒性(それにより安楽死が必要)が起こるまで増加させた。重篤で不可逆性の毒性がこれらの用量で観察されたら、薬剤用量(５０、または３０mg／kg)を減らした。この実験の結果は、２用量であり、一方は明らかに非致死であり、他方は重篤で不可逆性の毒性が起こり、安楽死が必要であった。６匹のマウスに各用量を投与した。重篤で不可逆性の毒性が低用量で起こらず、そして高用量で少なくとも１匹が重篤で不可逆性の毒性が起こるならば、低用量をＭＴＤと見なした。これらの新規カンプトテシン類似体をＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスにｉ.ｐ.注射により投与した。薬剤毒性をマウスで評価し、毎日４５日間調べた。報告された毒性パラメータはＭＴＤ４０であった。ＭＴＤは、一処置群では重篤で不可逆性の毒性の原因とはならないが、少なくとも１匹の動物が重篤で不可逆性の毒性を示し、次に高い用量で安楽死される最高用量と定義する。結果は図３に示す。本発明の他の化合物は、この方法に従い同様に評価できる。
【０２１７】
実施例１７
インビトロ化学放射線増感
ヒト癌細胞に対する化合物１３、化合物１０、および化合物２０の化学放射線増感効果を５nMの用量で評価した。ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞をペトリ皿にトリプリケートで播種し、付着させた。細胞を３７℃で２時間薬剤暴露し、次いで表５に示す線量でＸ線照射した。照射後、細胞をＨＢＳＳ(ハンクス平衡塩溶液)で濯ぎ、新鮮培地で覆った。細胞を８−９日間、３７℃インキュベーターで培養した。得られた細胞コロニーを染色し、計測した。化合物１３、化合物１０、および化合物２０への予めの暴露は、癌細胞の放射線感受性を顕著に増加させた(表５)。本発明の他の化合物は、この方法に従い同様に評価できる。
【表８】
2009512714.tif 000059
【０２１８】
実施例１８
ＣＰＴ類似体の化学療法活性
細胞コロニー形成アッセイ
４００個の細胞(ＨＣＴ１１６：ヒト結腸癌細胞系)または５００個の細胞(ＶＭ４６：タキソール耐性、過剰発現多剤耐性遺伝子、ＨＣＴ−１１６の亜系)(ＰＣ−３：ヒト前立腺癌細胞系)を２.７mLの培地(１０％ウシ胎児血清および１００単位／ml  ペニシリンおよび１００μg／ml  ストレプトマイシン含有改変マッコイ５ａ培地)を含む６０mm  ペトリ皿に播種した。細胞を、ペトリ皿の底に付着させるためにＣＯ２インキュベーター中、３７℃で５時間インキュベートした。薬剤を培地中、最終濃度の１０倍で調製し、次いで０.３mlのこの貯蔵溶液を、皿内の５％ウシ胎児血清(ＢＣＳ)を含む２.７mLの培地に添加した。細胞を次いで薬剤と共に、７２時間、３７℃でインキュベートした。インキュベート終了時に、薬剤含有培地を傾捨し、皿を４mlのハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)で濯ぎ、５mlの１５％ＢＣＳ含有新鮮培地を添加し、皿をコロニー形成のためにインキュベーターに戻した。メチレンブルー(エタノール中０.５％)で染色された細胞コロニーを、ＨＣＴ１１６細胞およびＰＣ−３細胞については８日間、およびＶＭ４６細胞については９日間各々インキュベーションした後にコロニーカウンターで計測した。細胞専属率を計算し、ＩＣ５０値(コロニー形成の５０％阻害をもたらす薬剤濃度)を各試験化合物について決定した。結果を表６に示す。本発明の他の化合物は、この方法に従い同様に評価できる。
【表９】
2009512714.tif 000060
【０２１９】
上記で試験した数種のＣＰＴ類似体が、ヒト結腸癌細胞系(ＨＣＴ１１６：)、ＨＣＴ１１６の亜系(ＶＭ４６)およびヒト前立腺癌細胞系(ＰＣ−３)に対してインビトロ化学療法活性を示した。何らインビトロ化学療法効果を示さなかった３種の化合物、すなわち化合物１４、化合物１５、および化合物１８は、１９８０代に導入された半合成カンプトテシン誘導体であるイリノテカンの類似体である。イリノテカンは、カルボキシルエステラーゼにより活性代謝物７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン(ＳＮ３８)に代謝され、次いでそれがその細胞毒性効果を発揮するプロドラッグである(Ando Y. al. N Engl Med 2002;346(18):1414-1415)。したがって、イリノテカン誘導体は何らインビトロ化学療法活性を示さず、体内で代謝を受けた後にインビボでのみ活性を示すことが予測でき、これは、上記３種のイリノテカン類似体で見られたインビトロ活性の欠如と一致する。
【図面の簡単な説明】
【０２２０】
【図１】実施例１４に記載のＭＴＧ−Ｂマウス乳腺腺癌腫瘍に対する化合物１３のインビボ化学放射線増感効果を描くグラフである。
【図２】実施例１５に記載のＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞に対する化合物１３のインビトロ化学療法活性を描くグラフである。
【図３】実施例１６に示す、化合物１３、トポテカン、カンプトテシンおよびシスプラチンの最大耐量(ＭＴＤ)を描くグラフである。
【図１】
2009512714.tif 000076
【図２】
2009512714.tif 000077
【図３】
2009512714.tif 000078
【国際調査報告】
2009512714.tif 000079