(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物の抗ウイルス剤（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書における定義と同じである）、それらの製造方法およびＨＣＶ治療におけるそれらの使用が提供される。2009520735.tif 000254
2009520735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009520735.tif 000251
［式中、
Ａは、ヒドロキシを表し；
Ｒ1は、−ＲX−ＲYを表し；
ＲXは、フェニル（ハロ、メチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）を表すか、または環炭素原子を介してチオフェンの炭素原子に結合している５員もしくは６員ヘテロアリールを表し（６員ヘテロアリールの場合には、環窒素はチオフェンへの結合位置に対してオルト位にはない）；
ＲYは、８員、９員または１０員ヘテロアリールを表し（ＲXがフェニルである場合には、ＲYがパラ位にあるように結合している）（該ヘテロアリールは、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルではない）；
Ｒ2は、−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＲAから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ5-7シクロアルキルを表し；
Ｒ3は、直鎖もしくは分枝鎖−Ｃ1-6アルキル（非置換）、またはＣ3-6シクロアルキルで置換されている直鎖もしくは分枝鎖−Ｃ1-6アルキルを表し；
ＲAは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表す］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチル−シクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５[４−(５−メチルピラゾロ−[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)−カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(５−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−[１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)−アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸；
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(４−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(６−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル−３−ピリジニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−ヒドロキシ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(６−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−(４−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−[４−(５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(６−アミノイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(６−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[５−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−３−フラニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−(６−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル−３−ピリジニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)−３−クロロフェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(６−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル−３−ピリジニル)−２−チオフェンカルボン酸；
３−｛(シクロプロピルメチル)[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５'−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸；
３−[｛[(１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル]カルボニル｝(１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(１Ｈ−インドール−５−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５'−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル−４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(６−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル−３−ピリジニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸ナトリウム；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸ナトリウム；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸アンモニウム；
３−｛エチル[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸アンモニウム；
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸カリウム；
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸トリスアミン；
またはその遊離塩基、他の塩、溶媒和物およびエステル、ならびに必要に応じて個々のエナンチオマー
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲXがハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＲYがフロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル、７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、５−メチルピラゾロ−[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル、４−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、５−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、[１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル、または４−フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルを表す、請求項１または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がトランス−４−メチルシクロヘキシルを表す、請求項１、３または４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が１−メチルエチルを表す、請求項１、３、４または５記載の化合物。
【請求項７】
ＲXが非置換フェニル、２位および５位を介して分子の残部と結合している非置換チエニル、３位を介してチオフェンと結合し、５位を介してＲYと結合している非置換フラニル、または５位を介してチオフェンと結合し、２を介してＲYと結合している非置換ピリジニル（ここで、環窒素はチオフェン結合に対してオルト位にはない）を表し；ＲYがフロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル、７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、５−メチルピラゾロ−[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル、フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、５−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、[１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル、フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、４−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル、７−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル、７−ヒドロキシ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン−２−イル、６−アミノイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル、６−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル、６−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イルまたは１Ｈ−インドール−６−イルを表し；Ｒ2がトランス−４−メチルシクロヘキシルまたはトランス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルを表し；Ｒ3が１−メチルエチル、エチルまたはシクロプロピルメチルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＲXが非置換フェニルを表し；ＲYがフロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル、７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、５−メチルピラゾロ−[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル、フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、５−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、[１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルまたはフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルを表し；Ｒ2がトランス−４−メチルシクロヘキシルを表し；Ｒ3が１−メチルエチルを表す、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＲXが非置換フェニルを表し；ＲYがフロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルを表し；Ｒ2がトランス−４−メチルシクロヘキシルを表し；Ｒ3が１−メチルエチルを表す、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ウイルス感染症の治療方法または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする対象体に式（Ｉ）：
【化２】
2009520735.tif 000252
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１における定義と同じである］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルの有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ＨＣＶ複製を阻害することを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が経口投与剤形で投与される、請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
薬物療法用の請求項１記載の式（Ｉ）：
【化３】
2009520735.tif 000253
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１における定義と同じである］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル。
【請求項１４】
薬物療法がウイルス感染症の治療である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１において定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを少なくとも１種類の医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
ウイルス感染症の治療用および／または予防用の薬剤の製造における請求項１において定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用。
【請求項１８】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
請求項１において定義した式（Ｉ）で示される化合物を少なくとも１種類の他の治療活性物質と一緒に含む合剤。
【請求項２０】
他の治療活性物質がインターフェロン、リバビリンおよび／またはさらなる抗ＨＣＶ剤から選択される、請求項１９記載の合剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス剤として有用な新規２−カルボキシチオフェン誘導体に関する。詳しくは、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の新規阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶによる感染症は、世界全体でヒト肝臓疾患の主要な原因である。米国では、推定４５０万人のアメリカ人がＨＣＶに慢性的に感染している。急性感染症のうち症候性であるのは３０％のみであるが、感染個体の８５％以上が慢性持続性感染症を発症している。ＨＣＶ感染症の治療費は、１９９７年の米国において５４億６千万ドルと見積もられた。世界中で２億人を超える人々が慢性的に感染していると推定される。全慢性肝疾患の４０〜６０％および全肝移植の３０％はＨＣＶ感染症が原因である。慢性ＨＣＶ感染症は、米国における肝硬変、末期肝疾患および肝癌の全体の３０％を占める。ＣＤＣは、ＨＣＶに起因する死亡数が２０１０年までに最低でも年間３８,０００人に増加するであろうと予測している。
【０００３】
ウイルス表面抗原の高い可変性、複数のウイルス遺伝子型の存在、および実証された免疫の特異性のため、近い将来に有効な（successful）ワクチンが開発される見込みはない。アルファ−インターフェロン（単独またはリバビリンと組み合わせて）は、慢性ＨＣＶ感染症の治療のために認可されて以来、広く使用されている。しかしながら、この治療には一般的に副作用：インフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、インターフェロン由来の鬱およびリバビリンにより誘導される貧血を伴う（非特許文献１）。この療法は依然として、他の５つの主要なＨＣＶ遺伝子型により引き起こされる感染症と比べて、ＨＣＶ遺伝子型１により引き起こされる感染症（先進市場において全ＨＣＶ感染症の約７５％を占める）に対してあまり効果がない。不運にも、患者の約５０〜８０％しかこの治療に応答せず（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルの減少および肝臓酵素の正常化により測定される）、そして、この応答者の５０〜７０％は治療中止後６ヶ月以内に再発する。最近、ペグ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ＩＦＮ）の導入により、初期および持続性応答速度が共に実質的に改善され、そして、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンとの併用療法は、治療の究極の判断基準となっている。しかしながら、併用療法に伴う副作用および遺伝子型１を有する患者における応答障害は、この疾患の管理において改善の機会を与えている。
【０００４】
１９８９年に分子クローニングにより初めて同定されたＨＣＶ（非特許文献２）は、現在、輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）の最も一般的な原因病原体として広く認められている（非特許文献３）。そのゲノム構造および配列相同性のため、このウイルスはフラビウイルス（Flaviviridae）科の新規の属として割り当てられた。フラビウイルス（例えば、黄熱ウイルスおよびデング熱ウイルス１〜４型）およびペスチウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ボーダー病ウイルスおよび古典的豚コレラウイルス）（非特許文献２；非特許文献４）のようなフラビウイルス科の他のメンバーと同様に、ＨＣＶは、正極性の１本鎖ＲＮＡ分子を含む、エンベロープを持つウイルスである。ＨＣＶゲノムは、約９.６キロベース（ｋｂ）であり、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として機能する、約３４０塩基の長くて高度に保存された、非キャップ５'非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する（非特許文献５）。このエレメントの後に、構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドをコードしている単一の長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする領域が続く。
【０００５】
細胞が細胞質中に侵入する際、このＲＮＡは、構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドに直接翻訳される。この大きなポリペプチドは、次いで、宿主およびウイルスにコードされるプロテイナーゼの組合せにより、個々の構造タンパク質および非構造タンパク質にプロセシングされる（非特許文献６）。長いＯＲＦの末端の終止コドンの次に、概略で、３つの領域：種々の遺伝子型の間であまり保存されていない約４０塩基領域、可変長ポリ（Ｕ）／ポリピリミジントラクト、および「３'Ｘ末端部」とも呼ばれる高度に保存された９８塩基エレメントからなる３'ＮＴＲがある（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。該３'ＮＴＲは、チンパンジーにおいてＨＣＶ増殖に必須である安定な２次構造を形成すると予測され、ウイルス性ＲＮＡ複製の開始および調節において機能すると考えられる。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質（５９１アミノ酸、６５ｋＤａ）（非特許文献１１）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードし、他のＲＮＡウイルス性ポリメラーゼに存在する規範的なモチーフを含む。該ＮＳ５Ｂタンパク質は、タイプ内（１ｂ単離株にわたって約９５〜９８％のアミノ酸（ａａ）同一性）およびタイプ間（遺伝子型１ａおよび１ｂ単離株間において約８５％のａａ同一性）の両方で非常によく保存されている。感染性子孫ビリオンの産生のためのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の不可欠性は、チンパンジーにおいて公式に証明されている（非特許文献１２）。かくして、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害（ＲＮＡ複製の阻害）は、ＨＣＶ感染症を処置するのに有用であると考えられる。
【０００７】
世界的に優勢なＨＣＶ遺伝子型は遺伝子型１であるが、これ自体は、１ａおよび１ｂと記される２種類の主要サブタイプを有する。Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＣＶデータベース（www.hcv.lanl.gov）への登録（表１）から見ると、これらのサブタイプの分布には地域的な差がある：遺伝子型１ａは、米国で最も豊富であるが、欧州および日本における配列の大部分は遺伝子型１ｂ由来のものである。
【０００８】
【表１】
2009520735.tif 000003
【０００９】
上記に基づいて、依然として、合成化合物または生物学的化合物をＨＣＶの遺伝子型１ａおよび遺伝子型１ｂの両方の複製を阻害するそれらの能力について同定する必要性がかなりある。
【００１０】
特許文献１には、ＨＣＶ阻害活性を有するある種の２−カルボキシチオフェン化合物類を包含するある種の化合物が包括的に記載されている。記載されているデータは、１ｂ遺伝子型を利用するＨＣＶポリメラーゼアッセイに関するものである。記載されている化合物は、式（Ｉ）を有している（本明細書では、式（Ａ）と記載する）：
【化１】
2009520735.tif 000004
式中、
Ｘは、−Ｎ(Ｒ3)Ｍ(Ｒ2)または−ＪＮ(Ｒ2)(Ｒ3)から選択され；
Ｍは、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)−、−ＣＨ2Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ15)−、−ＣＨ(Ｒ15)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ8))−、または結合から選択され；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-12ヘテロサイクル、Ｃ3-12ヘテロアラルキル、Ｃ6-16アラルキルから選択され；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1-6アルキルから選択され；
Ｊは、−Ｃ(Ｗ)−、−Ｃ(Ｒ6)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ2−から選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-12ヘテロサイクル、Ｃ3-12ヘテロアラルキル、Ｃ6-16アラルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ6-14アリール、またはＣ6-16アラルキルから選択され；
Ｙ1は、結合、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルから選択され；
Ｙは、ＣＯＯＲ16、ＣＯＣＯＯＲ5、Ｐ(Ｏ)ＯＲaＯＲb、Ｓ(Ｏ)ＯＲ5、Ｓ(Ｏ)2ＯＲ5、テトラゾール、ＣＯＮ(Ｒ9)ＣＨ(Ｒ5)ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮ(Ｒ9)−ＳＯ2−Ｒ5、ＣＯＮＲ9ＯＨ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ9、Ｒ5、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12ヘテロサイクル、Ｃ3-18ヘテロアラルキル、Ｃ6-18アラルキルから選択されるか；または
Ｒ10およびＲ11は、窒素と一緒になって、３〜１０員ヘテロサイクルを形成し；
ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-12ヘテロサイクル、Ｃ3-18ヘテロアラルキル、Ｃ6-18アラルキルから選択されるか；または
ＲaおよびＲbは、酸素と一緒になって、５〜１０員ヘテロサイクルを形成し；
Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-12ヘテロサイクル、Ｃ3-18ヘテロアラルキル、Ｃ6-18アラルキルから選択され（ただし、Ｒ16は、メチルまたはエチル以外である）；
Ｒ1は、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-12ヘテロサイクル、Ｃ3-18ヘテロアラルキル、Ｃ6-18アラルキルから選択され；
Ｒ2は、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-12ヘテロサイクル、Ｃ3-18ヘテロアラルキル、Ｃ6-18アラルキルから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-12ヘテロサイクル、Ｃ3-18ヘテロアラルキル、Ｃ6-18アラルキルから選択され；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルから選択される。
【特許文献１】ＷＯ２００２／１００８５１
【非特許文献１】Lindsay, K.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S
【非特許文献２】Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362
【非特許文献３】Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364
【非特許文献４】Miller, R.H. and R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061
【非特許文献５】Wang CY et al ‘An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region' RNA- A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.
【非特許文献６】Rice, C.M. (1996) in B.N. Fields, D.M.Knipe and P.M. Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.
【非特許文献７】Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology 70:3363-3371
【非特許文献８】Tanaka, T. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215:744-749
【非特許文献９】Tanaka, T. et al (1996) J. Virology 70:3307-3312
【非特許文献１０】Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261
【非特許文献１１】Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 15:12-22
【非特許文献１２】A. A. Kolykhalov et al. (2000) Journal of Virology, 74(4): 2046-2051
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
意外なことに、この度、ＷＯ２００２／１００８５１に包括的に記載されており、特定の置換パターンを有する本発明の化合物がＷＯ２００２／１００８５１に具体的に記載されている化合物よりも改良された特性を示すことが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、以下に記載する新規２−カルボキシチオフェン化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、およびウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療における当該化合物の使用に関する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2009520735.tif 000005
［式中、
Ａは、ヒドロキシを表し；
Ｒ1は、−ＲX−ＲYを表し；
ＲXは、フェニル（ハロ、メチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）を表すか、または環炭素原子を介してチオフェンの炭素原子に結合している５員もしくは６員ヘテロアリールを表し（６員ヘテロアリールの場合には、環窒素はチオフェンへの結合位置に対してオルト位にはない）；
ＲYは、８員、９員または１０員ヘテロアリールを表し（ＲXがフェニルである場合には、ＲYがパラ位にあるように結合している）（該ヘテロアリールは、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルではない）；
Ｒ2は、−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＲAから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ5-7シクロアルキルを表し；
Ｒ3は、直鎖もしくは分枝鎖−Ｃ1-6アルキル（非置換）、またはＣ3-6シクロアルキルで置換されている直鎖もしくは分枝鎖−Ｃ1-6アルキルを表し；
ＲAは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表す］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、ＨＣＶ（遺伝子型１ａおよび１ｂ）の複製に対する改良された効力を示し、したがって、ヒトにおいてより大きな効力を達成する可能性を有する。両方の遺伝子型における高い効力は有利であると考えられる。
【００１５】
本発明のさらなる態様として、ヒトまたは獣医学的薬物療法用の、特に、ウイルス感染症（特に、フラビウイルス感染症、例えば、ＨＣＶ感染症）の治療または予防用の、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルが提供される。
【００１６】
本明細書における療法および／または治療への言及が該疾患の防止、遅延、予防、治療および治癒を含むが、これらに限定されるものではないことが理解されるであろう。また、本明細書におけるＨＣＶ感染症の治療または予防への言及が肝線維症、肝硬変および肝細胞癌のようなＨＣＶ関連疾患の治療または予防を含むことが理解されるであろう。
【００１７】
さらなるまたは別の態様では、ウイルス感染症（特に、ＨＣＶ感染症）に罹っているヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様によると、ウイルス感染症（特に、ＨＣＶ感染症）の治療用または予防用の薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用が提供される。
【００１９】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミ体、ジアステレオマーおよび光学活性形態で存在することができることが理解されるであろう。これらのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの全ては本発明の範囲内とする。
【００２０】
一の態様では、ＲXは、ハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルを表す。さらなる態様では、ＲXは、非置換フェニルまたはハロ置換フェニルを表す。さらなる態様では、ＲXは、非置換フェニルまたは３−クロロフェニルを表す。さらなる態様では、ＲXは、非置換フェニルを表す。
【００２１】
さらなる態様では、ＲXは、非置換チエニル、非置換フラニル、または非置換ピリジニル（ここで、環窒素はチオフェン結合に対してオルト位にはない）を表す。さらなる態様では、ＲXは、２位および５位を介して分子の残部と結合している非置換チエニル、３位を介してチオフェンと結合し、５位を介してＲYと結合している非置換フラニル、または５位を介してチオフェンと結合し、２位を介してＲYと結合している非置換ピリジニル（ここで、環窒素はチオフェン結合に対してオルト位にはない）を表す。
【００２２】
一の態様では、ＲYは、８員または９員ヘテロアリールを表す。さらなる態様では、ＲYは、フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル、７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、５−メチルピラゾロ−[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル、フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、５−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、[１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル、フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、４−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル、７−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル、７−ヒドロキシ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン−２−イル、６−アミノイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル、６−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル、６−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イルまたは１Ｈ−インドール−６−イルを表す。
【００２３】
さらなる態様では、ＲYは、フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル、５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル、７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、７−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イルまたは７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルを表す。
【００２４】
さらなる態様では、ＲYは、フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル、７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、５−メチルピラゾロ−[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル、[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル、フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、５−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル、[１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルまたはフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルを表す。
【００２５】
さらなる態様では、ＲYは、フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルまたはイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルを表す。
【００２６】
一の態様では、Ｒ2は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル置換基によって置換されていてもよいＣ6シクロアルキルを表す。さらなる態様では、Ｒ2は、フルオロで置換されている１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル置換基によって置換されていてもよいＣ6シクロアルキルを表す。さらなる態様では、Ｒ2は、トランス−４−メチルシクロヘキシルまたはトランス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルを表す。さらなる態様では、Ｒ2は、トランス−４−メチルシクロヘキシルを表す。
【００２７】
一の態様では、Ｒ3は、直鎖または分枝鎖−Ｃ1-6アルキル（非置換）、例えば、１−メチルエチルまたはエチルを表す。さらなる態様では、Ｒ3は、Ｃ3-6シクロアルキルで置換されている直鎖または分枝鎖−Ｃ1-6アルキル、例えば、シクロプロピルメチルを表す。さらなる態様では、Ｒ3は、１−メチルエチルを表す。
【００２８】
本発明は、本明細書に記載の態様のあらゆる組合せおよびさらなる態様を包含することが理解されるべきである。
【００２９】
本明細書で用いる場合、「アセチル」とは、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3をいう。
【００３０】
本明細書で用いる場合、特記しない限り、「アルキル」とは、置換されていてもよい炭化水素基をいう。該アルキル炭化水素基は、直鎖であっても分枝鎖であっても環状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。アルキル基が直鎖または分枝鎖である場合、かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。アルキル炭化水素基が不飽和である場合、基（例えば、アルケニル基またはアルキニル基）の中には最低２個の炭素原子があることが理解されるであろう。アルキル炭化水素基が環状である場合、基の中には最低３個の炭素原子があることが理解されるであろう。一の態様では、アルキル部分は、飽和している。一の態様では、アルキル部分は、−Ｃ1-4アルキルである。特記しない限り、任意の置換基としては、−Ｃ1-6アルキル（非置換）、＝ＣＨ(ＣＨ2)tＨ、フルオロ、−ＣＦ3、−ＯＲE、−ＳＲE、−Ｃ(Ｏ)ＮＲBＲC、−Ｃ(Ｏ)ＲD、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−ＮＲBＲC、−ＮＲAＣ(Ｏ)ＲD、−ＮＲAＣＯ2ＲD、−ＮＲAＣ(Ｏ)ＮＲFＲG、−ＳＯ2ＮＲFＲG、−ＳＯ2ＲD、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「アルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。一の態様では、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する。かかる基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いる場合、「アルキニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。一の態様では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する。かかる基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いる場合、特記しない限り、「シクロアルキル」とは、置換されていてもよい環状炭化水素基をいう。該炭化水素基は、飽和であっても不飽和であってもよく、単環式であっても架橋二環式であってもよい。シクロアルキル基が飽和している場合、かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基が不飽和である場合、かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルなどが挙げられる。一の態様では、シクロアルキル基は、５〜７個の炭素原子を有する。一の態様では、シクロアルキル部分は、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキシルである。特記しない限り、シクロアルキル基は、−Ｃ1-6アルキル（非置換）、＝ＣＨ(ＣＨ2)tＨ、フルオロ、−ＣＦ3、−ＯＲE、−ＳＲE、−Ｃ(Ｏ)ＮＲBＲC、−Ｃ(Ｏ)ＲD、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−ＮＲBＲC、−ＮＲAＣ(Ｏ)ＲD、−ＮＲAＣＯ2ＲD、−ＮＲAＣ(Ｏ)ＮＲFＲG、−ＳＯ2ＮＲFＲG、−ＳＯ2ＲD、ニトロ、シアノ、オキソ、フェニルおよびヘテロサイクリルを包含する１個またはそれ以上の任意の置換基によって置換されていてよい。
【００３４】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記定義と同じである）をいう。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いる場合、「アリール」とは、２個までの共役型または縮合型環系を含有し、少なくとも１個の環が共役π電子系を有する置換されていてもよい芳香族基をいう。「アリール」としては、炭素環系アリールおよびビアリール基が挙げられ、これらは全て、置換されていてもよい。一の態様では、「アリール」部分は、６〜１０個の炭素原子を含有する。一の態様では、「アリール」部分は、非置換、一置換、二置換または三置換フェニルである。一の態様では、特記しない限り、「アリール」置換基は、−Ｃ1-6アルキル、ハロ、−ＯＲE、−ＳＲE、−Ｃ(Ｏ)ＮＲBＲC、−Ｃ(Ｏ)ＲD、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−ＮＲBＲC、−ＮＲAＣ(Ｏ)ＲD、−ＮＲAＣＯ2ＲD、−ＮＲAＣ(Ｏ)ＮＲFＲG、−ＳＯ2ＮＲFＲG、−ＳＯ2ＲD、ニトロ、シアノ、ヘテロサイクリル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3およびフェニルからなる群から選択される。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「カルボニル」とは、−Ｃ(Ｏ)−をいう。
【００３７】
本明細書で用いる場合、「シアノ」とは、−ＣＮをいう。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。「フルオロ」、「クロロ」、「ブロモ」または「ヨード」への言及は、これに従って解釈されるべきである。
【００３９】
本明細書で用いる場合、特記しない限り、「ヘテロアリール」とは、２個までの共役型または縮合型環系を含有し、少なくとも１個の環が共役π電子系を有する、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む、置換されていてもよい５員、６員、８員、９員または１０員芳香族基をいう。一の態様では、「ヘテロアリール」部分は、非置換、一置換、二置換または三置換（適用可能な場合）のピリジン、ピラジン、チアゾール、チオフェン、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾジオキシン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、フロピリジン、フロピリミジン、フロピリダジン、フロピラジン、フロトリアジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピリダジン、ピロロピラジン、ピロロトリアジン、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピリダジン、チエノピラジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピリダジン、チアゾロピラジン、チアゾロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロトリアジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピラジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリダジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン、トリアゾロピラジン、キノリン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、イソキノリン、シンノリン、ピリドピリダジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピラジノピラジン、プテリジン、ピラジノピリダジン、ピリミドピリダジン、ピリミドピリミジン、イミダゾチアゾール、チアゾロオキサゾールである。上記ヘテロアリールの異性体は全て本発明の範囲内である。各ヘテロアリール基は、いずれかの環炭素原子にて結合していてもよく、または、窒素が５員環の一部である場合には窒素を介して結合していてもよい。一の態様では、特記しない限り、「ヘテロアリール」置換基は、−Ｃ1-6アルキル、ハロ、−ＯＲE、−ＳＲE、−Ｃ(Ｏ)ＮＲBＲC、−Ｃ(Ｏ)ＲD、−ＣＯ2ＲD、−ＮＲBＲC、−ＮＲAＣ(Ｏ)ＲD、−ＮＲAＣＯ2ＲD、−ＮＲAＣ(Ｏ)ＮＲFＲG、−ＳＯ2ＮＲFＲG、−ＳＯ2ＲD、オキソ、ニトロ、シアノ、ヘテロサイクリル、−ＣＦ3およびフェニルからなる群から選択される。
【００４０】
本明細書で用いる場合、「複素環」および「ヘテロサイクリル」とは、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＲD、−Ｃ(Ｏ)ＮＲBＲC、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＳＯ2ＲD、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１個または２個の酸素原子によって置換されていてもよいＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５員または６員の飽和または部分飽和環状基をいう。環炭素原子は、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＲA、−Ｃ(Ｏ)ＲD、または−ＳＯ2ＲDによって置換されていてもよい。一の態様では、特記しない限り、「複素環」部分は、非置換または一置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ピペリジニルおよびテトラヒドロフラン−３−イルである。
【００４１】
本明細書で用いる場合、「ニトロ」とは−ＮＯ2をいう。
【００４２】
本明細書で用いる場合、「オキソ」とは、＝Ｏをいう。
【００４３】
本明細書で用いる場合、「Ｅｔ」とは「エチル」をいい、「ｉＰｒ」とは「イソプロピル」をいい、「Ｍｅ」とは「メチル」をいい、「ＯＢｎ」とは「ベンジルオキシ」をいい、「Ｐｈ」とは「フェニル」をいう。
【００４４】
ＲAは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表す。
【００４５】
ＲBおよびＲCは、独立して、水素、−Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを表すか；またはＲBおよびＲCは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環状基を形成する。
【００４６】
ＲDは、−Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
【００４７】
ＲEは、水素、−Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを表す。
【００４８】
ＲFおよびＲGは、独立して、水素、−Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲFおよびＲGはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環状基を形成する。
【００４９】
一の態様では、本発明において有用な化合物は、以下のものからなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物から選択され得る：
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチル−シクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５[４−(５−メチルピラゾロ−[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)−カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(５−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−[１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)−アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸；
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(４−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(６−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル−３−ピリジニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−ヒドロキシ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸；
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(６−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−(４−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−[４−(５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(６−アミノイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(６−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[５−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−３−フラニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−(６−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル−３−ピリジニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)−３−クロロフェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(６−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル−３−ピリジニル)−２−チオフェンカルボン酸；
３−｛(シクロプロピルメチル)[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５'−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸；
３−[｛[(１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル]カルボニル｝(１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(１Ｈ−インドール−５−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５−[４−(１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸；
５'−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル−４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(６−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル−３−ピリジニル)−２−チオフェンカルボン酸；ならびに
それらの塩、溶媒和物およびエステル、および必要に応じてそれらの個々のエナンチオマー。
【００５０】
一の態様では、本発明において有用な化合物の塩は、以下のものからなる群から選択される：
５−(４−フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸ナトリウム；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸ナトリウム；
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸アンモニウム；
３−｛エチル[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸アンモニウム；
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸カリウム；および
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸トリスアミン。
【００５１】
医薬上許容される塩錯体もまた本発明に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を包含する。式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩としては、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウムなど、または適当な酸（例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸のような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸、および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような無機酸）との一塩基性または二塩基性塩などが挙げられる。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、例えば、水和物に関する。
【００５３】
本発明また、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容されるエステル、例えば、カルボン酸エステル−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ1-4アルコキシまたはアミノによって置換されていてもよいフェニル）から選択される）；または例えば、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｒ'もしくは−ＣＨ2ＯＣＯ2Ｒ'（ここで、Ｒ'は、アルキルである（例えば、Ｒ'は、ｔ−ブチルである））に関する。特記しない限り、かかるエステル中に存在するいずれものアルキル部分は、好ましくは、炭素原子１〜１８個、特に、炭素原子１〜４個を含有する。かかるエステル中に存在するいずれものアリール部分は、好ましくは、フェニル基を含む。
【００５４】
本明細書で用いる場合、患者への投与のための医薬製剤に含まれ得る成分（活性成分、その塩または賦形剤のような活性成分）に関して用いられる「医薬上許容される」なる用語は、医薬製剤中に存在するいずれもの他の成分と適合し得、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容され得る成分をいう。
【００５５】
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、前後関係が他のことを要求しない限り、「含む」なる語、および「含むこと」のようなそのバリエーションは、所定の整数もしくは工程または整数の群の包含を意味するが、いずれもの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除を意味するものではないと解されるであろう。
【００５６】
また、本発明のある化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得ることは理解されるであろう。全ての互変異性体は、本発明の範囲内であるとする。
【００５７】
プロセス
Ａがヒドロキシである式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2009520735.tif 000006
［式中、Ａは、保護ヒドロキシ基、例えば、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物から製造され得る。例えば、Ａがメトキシまたはエトキシであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、メタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの組合せのような適当な溶媒中であってもよく、適当な塩基、例えば、水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで処理することによる。好適には、温度は、２５〜１００℃の範囲、より好ましくは、５０〜１００℃の範囲である。別法として、Ａがメトキシまたはエトキシであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、ピリジン、ルチジンまたはコリジンのような適当な溶媒中、好適には１００〜１７０℃の温度範囲にて、ヨウ化リチウムで処理することによる。
【００５８】
例えば、Ａがtert−ブトキシであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での処理による。好適には、該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて行われる。好適には、温度は、０〜５０℃の範囲、より好ましくは１５〜３０℃の範囲である。
【００５９】
例えば、Ａがシリルオキシであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、適当なフッ化物源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）での処理による。該反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて行われる。好適には、温度は、０〜５０℃の範囲、より好ましくは１５〜３０℃の範囲である。
【００６０】
Ａがヒドロキシである式（Ｉ）で示される化合物またはＡがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Ｒ1およびＲ3が式（Ｉ）についての上記定義と同じである式（ＩＩ）で示される化合物は、好ましくは不活性雰囲気下にて、５０〜１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、メタノールもしくはトルエンまたはそれらの組合せのような適当な溶媒中、炭酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはビス−[(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)クロリドのようなパラジウム触媒の存在下、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009520735.tif 000007
［式中、Ａは、ヒドロキシまたはアルコキシ、ベンジルオキシもしくはシリルオキシ基であり、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、Ｘは、ブロモまたはヨードのようなハロ原子である］
で示される化合物と適当なボロン酸Ｒ1−Ｂ(ＯＨ)2またはボロン酸エステルＲ1−Ｂ(ＯＲ')(ＯＲ'')（ここで、Ｒ'およびＲ''は、独立して、アルキルであるか、または、Ｒ'およびＲ''は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキルによって置換されていてもよい環（例えば、ピナコールエステル）を形成する）との反応により製造することができる。
【００６１】
Ａがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2009520735.tif 000008
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシであり、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物から、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、−７８〜−２０℃の範囲の温度で、リチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基および臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモサクシニドまたはＮ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン源で処理することにより製造することができる。
【００６２】
Ａがヒドロキシである式（ＩＩＩ）で示される化合物は、Ａがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式（ＩＩＩ）で示される化合物から、例えば式（ＩＩ）で示される化合物からの式（Ｉ）で示される化合物の製造に関して記載した適当な塩基、酸またはフッ化物源で処理することにより製造することができる。
【００６３】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）：
【化６】
2009520735.tif 000009
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Ｒ3は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物と適当なアシル化剤、例えば、Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−Ｙ（ここで、Ｙは、ハロ原子、例えば、クロロまたはブロモであり、Ｒ2は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである）との反応によって製造することができる。該反応は、適当な塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下であってもよく、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）中にて行うことができる。塩基の代わりにトリフェニルホスフィンのようなホスフィンを使用してもよい。
【００６４】
式（Ｖ）で示される化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、酢酸のような適当な酸、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤の存在下、適当なビニルエーテルまたは適当なアルデヒドまたは適当なケトンで処理することによる、式（ＶＩ）：
【化７】
2009520735.tif 000010
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である］
で示される化合物の反応によって製造することができる。別法として、式（Ｖ）で示される化合物は、Ａがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式（ＶＩ）で示される化合物から、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、適当なアルキル化剤Ｒ3−Ｘ'（ここで、Ｘ'は、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ原子であるか、またはＸ'は、メタンスルホナートのようなスルホン酸エステルである）で処理することにより製造することができる。
【００６５】
式（Ｖ）で示される化合物はまた、例えば８０〜１２０℃のような適当な範囲の温度で、トルエンのような適当な溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、ＢＩＮＡＰのような試薬および炭酸セシウムのような塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2009520735.tif 000011
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Ｘは、ブロモのようなハロ原子である］
で示される化合物をアミンＲ3ＮＨ2と反応させることにより製造することもできる。
【００６６】
式（ＩＶ）で示される化合物はまた、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2009520735.tif 000012
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Ｒ2は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物と適当なアルキル化剤Ｒ3−Ｘ'（ここで、Ｘ'は、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ原子であるか、またはＸ'は、メタンスルホナートのようなスルホン酸エステルである）との反応によって製造することができる。
【００６７】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、Ａがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式（ＶＩ）で示される化合物と適当なアシル化剤、例えば、Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−Ｙ（ここで、Ｙは、クロロまたはブロモのようなハロ原子であり、Ｒ2は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである）との反応により製造することができる。該反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適当な塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下にて行うことができる。塩基の代わりにトリフェニルホスフィンのようなホスフィンを使用してもよい。
【００６８】
式（ＩＩ）で示される化合物はまた、式（ＩＸ）：
【化１０】
2009520735.tif 000013
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Ｒ1およびＲ3は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物と適当なアシル化剤、例えば、Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−Ｙ（ここで、Ｙは、クロロまたはブロモのようなハロ原子であり、Ｒ2は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである）との反応によって製造することもできる。該反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適当な塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下にて行うことができる。塩基の代わりにトリフェニルホスフィンのようなホスフィンを使用してもよい。
【００６９】
式（ＩＸ）で示される化合物は、好ましくは不活性雰囲気下にて、５０〜１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、メタノールもしくはトルエンまたはそれらの組合せのような適当な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはビス−[(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)クロリドのようなパラジウム触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下、式（Ｘ）：
【化１１】
2009520735.tif 000014
［式中、Ｘは、ブロモまたはヨードのようなハロ原子である］
で示される化合物と適当なボロン酸Ｒ1−Ｂ(ＯＨ)2またはボロン酸エステルＲ1−Ｂ(ＯＲ')(ＯＲ'')（ここで、Ｒ'およびＲ''は、独立して、アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキルによって置換されていてもよい環（例えば、ピナコールエステル）を形成する）との反応によって製造することができる。
【００７０】
式（Ｘ）で示される化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、酢酸のような適当な酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤の存在下、適当なビニルエーテルまたは適当なアルデヒドまたは適当なケトンで処理することによる、式（ＸＩ）：
【化１２】
2009520735.tif 000015
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Ｘは、ブロモまたはヨードのようなハロ原子である］
で示される化合物の反応によって製造することができる。別法として、式（Ｘ）で示される化合物は、Ａがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシであり、Ｘがブロモまたはヨードのようなハロ原子である式（ＸＩ）で示される化合物から、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、適当なアルキル化剤Ｒ3−Ｘ'（ここで、Ｘ'は、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ原子であるか、またはＸ'は、メタンスルホナートのようなスルホン酸エステルである）で処理することにより製造することができる。
【００７１】
式（ＸＩ）で示される化合物は、メタノールのようなアルコールの存在下であってもよく、式（ＸＩＩ）：
【化１３】
2009520735.tif 000016
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Ｘは、ブロモまたはヨードのようなハロ原子である］
で示される化合物の炭酸カリウム水溶液のような適当な塩基での加水分解により製造することができる。
【００７２】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、−７８〜−２０℃の範囲の温度にて、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、式（ＸＩＩＩ）：
【化１４】
2009520735.tif 000017
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である］
で示される化合物とリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基および臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモサクシニドまたはＮ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン源との反応によって製造することができる。
【００７３】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、エーテルのような適当な溶媒中、式（ＶＩ）で示される化合物を無水トリフルオロ酢酸で処理することにより製造することができる。
【００７４】
Ａがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式（ＩＩＩ）で示される化合物はまた、式（ＸＩＶ）：
【化１５】
2009520735.tif 000018
［式中、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Ｘは、ブロモまたはヨードのようなハロ原子であり、Ｒ2は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物から、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下、適当なアルキル化剤Ｒ3−Ｘ'（ここで、Ｘ'は、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ原子であるか、またはＸ'は、メタンスルホナートのようなスルホン酸エステルである）で処理することにより製造することができる。
【００７５】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、式（ＸＩ）で示される化合物から、適当なアシル化剤、例えば、Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−Ｙ（ここで、Ｙは、クロロまたはブロモのようなハロ原子であり、Ｒ2は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである）との反応により製造することができる。該反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適当な塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下にて行うことができる。塩基の代わりにトリフェニルホスフィンのようなホスフィンを使用することができる。
【００７６】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、または当該技術分野で周知である。
【００７７】
Ａがヒドロキシである式（Ｉ）で示される化合物またはＡがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式（ＩＩ）で示される化合物は、ジオキサンのような適当な溶媒中、酢酸パラジウム(II)のようなパラジウム触媒、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ビフェニルのような試薬、およびフッ化セシウムのようなさらなる試薬の存在下、式（ＩＩ）'：
【化１６】
2009520735.tif 000019
［式中、Ｚは、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ原子を表し、ＲX、Ｒ2、Ｒ3は、式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、Ａは、ヒドロキシまたはアルコキシ、ベンジルオキシもしくはシリルオキシ基である］
で示される化合物と適当なヘテロアリールボロン酸、ＲY−ボロン酸（ここで、ＲYは、式（Ｉ）についての上記定義と同じである）との反応により製造することができる。別法として、好ましくは５０〜８５℃の範囲の温度で、ジメトキシメタンまたはエタノールのような適当な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスホニウム)パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で、ＲYボロン酸またはボロン酸エステルを炭酸ナトリウムのような試薬と反応させることができる。別法として、カップリングのために、当該技術分野で周知のボロン酸またはボロン酸エステル法を用いることができる。例えば、Chemical Communications (2005) 38, 4759-4763、Angew Chemie Int Ed (2005) 44, 4442-4489、Tetrahedron (2002) 58, 9633-9695、Synthesis (2004) 2419-2440を参照。
【００７８】
Ａがヒドロキシである式（Ｉ）で示される化合物またはＡがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式（ＩＩ）で示される化合物はまた、ジオキサンのような適当な溶媒中、酢酸パラジウム(II)のようなパラジウム触媒、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ビフェニルのような試薬、およびフッ化セシウムのようなさらなる試薬の存在下、適当なヘテロアリールハライド、ＲY−hal（ここで、ＲYは、式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、適当には、halは、ブロモまたはヨードである）との反応による、式（ＩＩ）'：
【化１７】
2009520735.tif 000020
［式中、Ｚは、Ｂ(ＯＨ)2を表し、ＲX、Ｒ2、Ｒ3は、式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、Ａは、ヒドロキシまたはアルコキシ、ベンジルオキシもしくはシリルオキシ基である］
で示される化合物の反応により製造することができる。別法として、好ましくは５０〜８５℃の範囲の温度で、ジメトキシメタンまたはエタノールのような適当な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスホニウム)パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、ＲYボロン酸またはボロン酸エステルを炭酸ナトリウムのような試薬と反応させることができる。別法として、カップリングのために、当該技術分野で周知のボロン酸またはボロン酸エステル法を用いることができる。例えば、Chemical Communications (2005) 38, 4759-4763、Angew Chemie Int Ed (2005) 44, 4442-4489、Tetrahedron (2002) 58, 9633-9695、Synthesis (2004) 2419-2440を参照。
【００７９】
Ｚがハロである式（ＩＩ）'で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物およびＲ1−ボロン酸からの式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物の製造について上記した条件下、式（ＩＩＩ）で示される化合物と式：Ｚ−ＲX−ボロン酸で示されるボロン酸との反応によって製造することができる。
【００８０】
ＺがＢ(ＯＨ)2である式（ＩＩ）'で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物およびＲ1−ボロン酸からの式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物の製造について上記した条件下、式（ＩＩＩ）で示される化合物と式Ｚ−ＲX−Ｂ(ＯＨ)2で示される化合物との反応により製造することができる。
【００８１】
ボロン酸であるＺ−ＲX−ボロン酸、Ｒ1−ボロン酸およびＲY−ボロン酸は、市販されているか、または、Organometallics (1983) 2, 1316、Chem Revs. (1995) 95, 2457、Journal of Org Chem (2004) 69, 1999、SynLett (2004) (5), 892、Bioorg Med Chem (2005) 13, 2305、Tetrahedron Letters (2004) 44, 9359およびTetrahedron Letters (2005) 45, 6657に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【００８２】
Ｒ1が４−(フロピリジン)フェニルを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、ＤＭＦのようなさらなる適当な溶媒中であってもよく、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドのような適当な触媒およびヨウ化銅(Ｉ)を用いて、式（ＩＩ）''：
【化１８】
2009520735.tif 000021
［式中、Ｒ1は、４−エチニルフェニル誘導体を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式（ＩＩ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するヒドロキシ基およびヨード基で置換されている）で処理することにより製造することができる。適当には、温度は、５０〜８０℃の範囲である。フロピリジン合成法の例については、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (2002) 12, 1399、Synthesis (1986) 749を参照。
【００８３】
Ｒ1が４−(ピロロピリジン)フェニルを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、トリエチルアミンのような適当な溶媒中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドのような適当な触媒およびヨウ化銅(Ｉ)の存在下、Ｒ1が４−エチニルフェニルを表す式（ＩＩ）''で示される化合物を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびヨード基で置換されている）で処理することにより製造することができる。適当には、温度は、５０〜８０℃の範囲である。ピロロピリジン合成法の例については、Heterocycles (1986) 24, 31、Tetrahedron (2003) 59, 1571、Synlett(1992)515を参照。
【００８４】
Ｒ1がイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンによって置換されているフェニルを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、Tetrahedron Letters (2001) 42, 3077に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【００８５】
Ｒ1が４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)フェニル誘導体を表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、J. Heterocyclic Chem. (1994) 31, 957に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【００８６】
Ｒ1が４−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル誘導体を表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、Tetrahedron Letters (2003) 44, 175に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【００８７】
Ｒ1が４−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェニル誘導体を表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、Tetrahedron Letters (2003) 44, 175またはSynth. Commun. (1990) 20, 3379に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【００８８】
Ｒ1が４−(オキサゾロピリジン)フェニルを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、１８０〜２００℃の範囲の温度で、ポリリン酸のような酸の存在下、Ｒ1が４−カルボキシフェニルを表す式（ＩＩ）''で示される化合物を適当なピリジン誘導体（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびヒドロキシル基で置換されている）と反応させることによって製造することができる（例えば、J. Med. Chem. (1978) 21, 1158を参照）。別法として、マイクロ波反応器中、ジオキサンのような適当な溶媒中にて４−カルボキシフェニルの酸塩化物を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびヒドロキシル基で置換されている）と反応させることができる（例えば、Tetrahedron Letters (2003) 44, 175を参照）。Ｒ1が４−(オキサゾロピリジン)フェニルを表す式（ＩＩ）で示される化合物はまた、ＨＡＴＵのような適当なカップリング剤を用いて４−カルボキシフェニル誘導体を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびヒドロキシル基で置換されている）と反応させ、次いで、第２工程でオキシ塩化リンのような適当な試薬を用いて環化させることによって製造することができる。
【００８９】
Ｒ1が４−(チアゾロピリジン)フェニルを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、ピリジンのような適当な塩基の存在下でＲ1が４−フェニル−ＣＯＣｌを表す式（ＩＩ）''で示される化合物を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびクロロ基で置換されている）と反応させ、次いで、第２工程で９０〜１１０℃のような適当な温度でＤＭＰＵのような適当な溶媒中にてローソン試薬のような試薬を用いて環化させることにより製造することができる。
【００９０】
Ｒ1が４−(チアゾロピリジン)フェニルを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物はまた、１８０〜２００℃の範囲の温度で、ポリリン酸のような酸の存在下、Ｒ1が４−カルボキシフェニルを表す式（ＩＩ）''で示される化合物を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびチオール基で置換されている）と反応させることによって製造することができる（例えば、J. Med. Chem. (1978) 21, 1158を参照）。別法として、マイクロ波反応器中、ジオキサンのような適当な溶媒中にて、４−カルボキシフェニルの酸塩化物を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびチオール基で置換されている）と反応させることができる（例えば、Tetrahedron Letters (2003) 44, 175を参照）。さらなる別法では、ＨＡＴＵのような適当なカップリング剤を用いて４−カルボキシフェニル化合物を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびチオール基で置換されている）と反応させ、次いで、第２工程でオキシ塩化リンのような適当な試薬を用いて環化させることができる。
【００９１】
Ｒ1が４−(２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキソ−１,２−ベンゾイソチアゾール−２(３Ｈ)−イル)フェニル誘導体を表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、９０〜１６０℃の範囲の温度で、ジオキサン、ＤＭＦもしくはピリジンまたはそれらの組合せのような適当な溶媒中、トランス−１,２−ジアミノシクロヘキサンもしくはトランス−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミンまたはそれらの組合せのような試薬の存在下、ヨウ化銅(Ｉ)の存在下、炭酸カリウムのような適当な塩基を用いて、Ｚが４−ハロを表す式（ＩＩ）'で示される化合物を２,３−ジヒドロ−１,２−ベンゾイソチアゾール１,１−ジオキシド誘導体で処理することにより製造することができる。
【００９２】
Ｒ1が４−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル誘導体を表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒を用いてもよく、酢酸中、Ｒ1が４−アミノフェニル誘導体を表す式（ＩＩ）''で示される化合物をフェニル−１,２−ジ−アルデヒド誘導体で処理することにより製造することができる。別法として、Ｒ1が４−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル誘導体を表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物はまた、アセトニトリルのような適当な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下、Ｒ1が４−アミノフェニルを表す式（ＩＩ）''で示される化合物を適当なフェニル誘導体（これは、隣接するメチルエステル基およびブロモメチル基で置換されている）で処理することにより製造することができる。
【００９３】
Ｒ1が４−((１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−アザイソインドール−２−イル)フェニル誘導体を表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、アセトニトリルのような適当な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下、Ｒ1が４−アミノフェニルを表す式（ＩＩ）''で示される化合物を適当なピリジン誘導体（該ピリジンは、隣接するメチルエステル基およびブロモメチル基で置換されている）で処理することにより製造することができる。
【００９４】
Ｒ1が４−(ピラゾロピリミジン)フェニルを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、酢酸のような適当な溶媒中、Ｒ1が４−(フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを表す式（ＩＩ）''で示される化合物を１,１,３,３−テトラメトキシプロパンで処理することにより製造することができ、適当には、温度は９０〜１１０℃の範囲である。
【００９５】
上記したＲY誘導体を有する化合物の適当な製造方法は、化学文献において見ることができ、例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Edited by A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon 1984、およびHeterocyclic Chemistry, Edited by J.A. Joules and K. Mills, 4th Ed, Blackwell Scienceに記載されているものである。
【００９６】
式（ＩＩ）で示される化合物の製造において使用するための式ＲY−ＲX−Ｂ(ＯＲ')2またはＲY−Ｂ(ＯＲ')2で示される化合物は、市販されているか、または、当該技術分野で周知の方法により式ＲY−ＲX−halまたはＲY−halで示される化合物から製造することができる。
【００９７】
式（ＩＩ）で示される化合物の製造において使用するための式ＲY−ＲX−halまたはＲY−halで示される化合物は、市販されているか、または、当該技術分野で周知の方法よって製造することができる。ヘテロアリールハライド製造法の代表例を以下に記載する（しかし、包括的ではない）。
【００９８】
２−(４−ブロモフェニル)−２Ｈ−インダゾール誘導体は、Farmaco Ed Sci (1981) 36, 1037またはJ. Chem Soc. Perkin Trans 2 (1975), 1185に記載の方法と類似の方法によって、例えば、メタノールのような適当な溶媒中にて２−ニトロベンズアルデヒドを４−ブロモアニリンで処理し、別個の工程でマイクロ波反応器中にて２１０℃で２０分間イミンを亜リン酸トリエチルのような亜リン酸エステルと反応させることによって製造することができる。
【００９９】
２−(４−ブロモフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン誘導体は、Tetrahedron Letters (2001) 42, 3077に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【０１００】
２−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体は、J. Heterocyclic Chem. (1994) 31, 957に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【０１０１】
２−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−ベンゾオキサゾール誘導体は、Tetrahedron Letters (2003) 44, 175に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【０１０２】
２−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−ベンゾチアゾール誘導体は、Tetrahedron Letters (2003) 44, 175またはSynth. Commun. (1990) 20, 3379に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【０１０３】
４−(フロピリジン)フェニルブロミドは、トリエチルアミンまたはＤＭＦのような適当な溶媒中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドのような適当な触媒およびヨウ化銅(Ｉ)を用いて、４−エチニルフェニルブロミドを適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するヒドロキシ基およびヨード基で置換されている）で処理することにより製造することができる。適当には、温度は、５０〜８０℃の範囲である。フロピリジン合成法の例については、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (2002) 12, 1399、Synthesis (1986) 749を参照。
【０１０４】
４−(オキサゾロピリジン)フェニルブロミドは、１８０〜２００℃の範囲の温度で、ポリリン酸のような酸の存在下、４−カルボキシフェニルブロミドを適当なピリジン誘導体（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびヒドロキシル基で置換されている）と反応させることにより製造することができる（例えば、J. Med. Chem. (1978) 21, 1158を参照）。別法として、マイクロ波反応器中、ジオキサンのような適当な溶媒中にて、４−カルボキシフェニルブロミドの酸塩化物を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびヒドロキシル基で置換されている）と反応させることができる（例えば、Tetrahedron Letters (2003) 44, 175を参照）。４−(オキサゾロピリジン)フェニルブロミドはまた、ＨＡＴＵのような適当なカップリング剤を用いて４−カルボキシフェニルブロミド誘導体を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびヒドロキシル基で置換されている）と反応させ、次いで、第２工程でオキシ塩化リンのような適当な試薬を使用して環化させることにより製造することができる、
【０１０５】
４−(チアゾロピリジン)フェニルブロミドは、１８０〜２００℃の範囲の温度で、ポリリン酸のような酸の存在下、適当な４−カルボキシフェニルブロミドを適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびチオール基で置換されている）と反応させることにより製造することができる（例えば、J. Med. Chem. (1978) 21, 1158を参照）。別法として、マイクロ波反応器中にてジオキサンのような適当な溶媒中、４−カルボキシフェニルの酸塩化物を適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびチオール基で置換されている）と反応させることができる（例えば、Tetrahedron Letters (2003) 44, 175を参照）。さらなる別法として、ＨＡＴＵのような適当なカップリング剤を使用して４−カルボキシフェニルブロミドを適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびチオール基で置換されている）と反応させ、次いで、第２工程でオキシ塩化リンのような適当な試薬を使用して環化させることができる。
【０１０６】
４−(チアゾロピリジン)−フェニルブロミドは、ピリジンのような適当な塩基の存在下、適当な４−ブロモフェニル−ＣＯＣｌを適当なピリジン（該ピリジンは、隣接するアミノ基およびクロロ基で置換されている）と反応させ、次いで、第２工程にて９０〜１１０℃のような適当な温度でＤＭＰＵのような適当な溶媒中にてローソン試薬のような試薬を使用して環化させることにより製造することができる。
【０１０７】
４−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニルブロミド誘導体は、ジクロロメタンのような適当な溶媒を用いてもよく、酢酸中、適当な４−アミノフェニルブロミド誘導体をフェニル−１,２−ジ−アルデヒド誘導体で処理することにより製造することができる。４−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニルブロミド誘導体はまた、アセトニトリルのような適当な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下、適当な４−アミノフェニルブロミドを適当なフェニル誘導体（これは、隣接するメチルエステル基およびブロモメチル基で置換されている）で処理することにより製造することができる。
【０１０８】
４−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−アザイソインドール−２−イル)フェニルブロミドは、アセトニトリルのような適当な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下、適当な４−アミノフェニルブロミドを適当なピリジン誘導体（該ピリジンは、隣接するメチルエステル基およびブロモメチル基で置換されている）で処理することにより製造することができる。
【０１０９】
４−(ピラゾロピリミジン)フェニルブロミドは、酢酸のような適当な溶媒中、３−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを１,１,３,３−テトラメトキシプロパンで処理することにより製造することができ、適当には、温度は９０〜１１０℃の範囲である。
【０１１０】
４−(ピラゾロピリミジン)チエニルブロミドは、酢酸のような適当な溶媒中、ブロモチエニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを１,１,３,３−テトラメトキシプロパンで処理することにより製造することができ、適当には、温度は９０〜１１０℃の範囲である。
【０１１１】
Ａが−ＯＲであり、Ｒが直鎖または分枝鎖アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される式（Ｉ）で示される化合物のエステルはまた、エステル化についての標準的な文献方法によってＡがヒドロキシである式（Ｉ）で示される化合物のエステル化により製造することができる。
【０１１２】
上記した種々の一般的な方法は、所望の化合物の段階的形成におけるいずれかの工程での所望の基の導入に有用であり得、これらの一般的な方法は、かかる多段階法において様々な方法で組み合わせることができることが理解されるであろう。多段階法における反応のシーケンスは、もちろん、用いられる反応条件が最終生成物に望まれる分子における基に影響を及ぼさないように選択されるべきである。
【０１１３】
ジアステレオマーとして存在する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ）'、（ＩＩ）''、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、(Ｘ）および（ＸＩＶ）で示される化合物は、当該技術分野で周知の技術によって、例えばカラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって、分離されてもよいことが理解されるであろう。例えば、キラルアルコールを使用するエステルの形成、得られたジアステレオマーの分離、および次なるエステル加水分解により、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ）'、（ＩＩ）''、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、(Ｘ）および（ＸＩＶ）で示される個々のエナンチオマー酸を得ることができる。
【０１１４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ）'、（ＩＩ）''、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、(Ｘ）および（ＸＩＶ）で示されるラセミ化合物はそれらの個々のエナンチオマーに光学的に分割されてもよいことが理解されるであろう。かかる分割は、好都合には、当該技術分野で公知の標準的な方法によって行うことができる。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ）'、（ＩＩ）''、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、(Ｘ）および（ＸＩＶ）で示されるラセミ化合物は、キラル分取ＨＰＬＣにより分割することができる。別法として、カルボン酸基またはアミン基のような適当な酸性基または塩基性基を含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ）'、（ＩＩ）''、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、(Ｘ）および（ＸＩＶ）で示されるラセミ化合物は、必要に応じてそれぞれキラル塩基または酸試薬を用いて標準的なジアステレオマー塩形成により分割することができる。かかる技術は、当該技術分野で十分に確立されている。例えば、ラセミ塩基性化合物は、適当な溶媒（例えば、イソプロパノール）中、リン酸水素(Ｒ)−(−)−１,１'−ビナフチル−２,２'−ジイルまたは(−)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸のようなキラル酸で処理することにより分割することができる。次いで、適当な溶媒（例えば、メチルtert−ブチルエーテル）中にて該塩を適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理することにより遊離エナンチオマーを得ることができる。別法として、ラセミ酸化合物は、キラル塩基、例えば、(Ｓ)−α−メチルベンジルアミン、(Ｓ)−α−フェニルエチルアミン、(１Ｓ,２Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−フェニル−１,３−プロパン−ジオール、(−)エフィドリン、キニン、ブルシンを用いて分割することができる。次いで、式（ＩＩ）、（ＩＩ）'、（ＩＩ）''、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、(Ｘ）および（ＸＩＶ）で示される個々のエナンチオマーは、ラセミ化合物に関して上記した化学反応によって、式（Ｉ）で示されるエナンチオマー化合物にすることができる。
【０１１５】
いずれもの化学官能基の適当な操作および保護を伴って、式（Ｉ）で示される化合物の合成は、上記方法および実験セクションに記載される方法と類似の方法によって行われる。適当な保護基は、T W Greene and P G M Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsに記載されているが、それらに限定されるものではない。
【０１１６】
概括的に上記した（および具体的に以下に記載する）様々な合成法は、反応体を加熱することを含むことができる。加熱は、種々の慣用的な方法によって行うことができるが、マイクロ波オーブンの使用を伴ってもよいことが理解されるであろう。
【実施例】
【０１１７】
略語
【表２】
2009520735.tif 000022
【０１１８】
全ての質量分析は、イオン化の方法としてエレクトロスプレーを使用して行った。
【０１１９】
中間体１
３−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１９】
2009520735.tif 000023
窒素下にて０℃で３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（５ｇ）のエーテル（１００ｍＬ）中溶液に無水トリフルオロ酢酸（４.５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をジエチルエーテルと２Ｎ塩酸との間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ8Ｈ6Ｆ3ＮＯ3Ｓ − Ｈ)-について］：２５２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ−Ｈ)-＝２５２
【０１２０】
中間体２
５−ヨード−３−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２０】
2009520735.tif 000024
窒素下にて−７８℃でのリチウムジイソプロピルアミド（２６ｍＬ、ヘプタン／テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に中間体１（４ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を１０分間撹拌し、該反応物にＴＨＦ（６０ｍＬ）中のヨウ素（１２ｇ）をゆっくり添加した。撹拌を窒素下にて−７８℃でさらに１.５時間続けた。反応物を塩化アンモニウムで中和し、５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、油状物を得た。次いで、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（２.５％）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ8Ｈ5Ｆ3ＩＮＯ3Ｓ − Ｈ)-について］：３７８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ−Ｈ)-＝３７８
【０１２１】
中間体３
３−アミノ−５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２１】
2009520735.tif 000025
室温で、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）および水（１８.５ｍＬ）中の中間体２（３.７ｇ）に炭酸カリウム（８.１ｇ）を一度に添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ6Ｈ6ＩＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：２８４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８４
【０１２２】
中間体４
５−ヨード−３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２２】
2009520735.tif 000026
乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体３（４.４ｇ）に２−メトキシプロペン（６ｍＬ）および酢酸（３.６ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで、温度を制御しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６.６ｇ）を少しずつ添加した。該混合物を窒素下にて室温で一夜撹拌した。重炭酸ナトリウムをゆっくり添加することにより反応物を中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。次いで、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（２.５％）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ9Ｈ12ＩＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３２６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２６
【０１２３】
中間体４の代替製造法（方法Ｂ）
５−ヨード−３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２３】
2009520735.tif 000027
窒素下にてＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２.０Ｍ溶液、１５.２ｍＬ）を冷却して内部温度を−７８℃にした。中間体５４（３ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、これを冷却したＬＤＡ溶液に内部温度を−７３℃〜−６５℃に維持しながらゆっくり添加した。−７４℃で１時間撹拌した後、内部温度を−６５℃以下に維持しながらヨウ素（５.１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下した。２５分後、反応物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した後、５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ9Ｈ12ＩＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３２６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２６
【０１２４】
中間体５
５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２４】
2009520735.tif 000028
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−ヨード−３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（２.８５ｇ、製造法は中間体４として上記されている）にトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1（１.８ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで、乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３.９ｇ）を滴下した。反応物を窒素下にて４０℃で２４時間加熱した。さらなる酸塩化物（０.５ｍＬ）を添加し、反応物を４０℃で２４時間加熱した。該反応物にさらなる酸塩化物（１.３ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（３.５ｇ）を添加し、室温で２日間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。これをＢｉｏｔａｇｅシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／シクロヘキサン（１：４）、次いで、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：９）で溶離した。これをさらにＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中酢酸エチル（０〜２０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ17Ｈ24ＩＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４５０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４５０
参照１：ＷＯ ２００４／０５２８８５
【０１２５】
中間体５の代替製造法（方法Ｂ）
５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２５】
2009520735.tif 000029
窒素下にて−７７℃で中間体２１［３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル］（１０.５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をＬＤＡのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ溶液（４８.４ｍＬ）に内部温度を＜−７０℃に維持しながら滴下した。滴下漏斗を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、撹拌を−７７℃で２.５時間続けた。内部温度を＜−７０℃に維持しながら、撹拌した反応混合物にヨウ素（１６.５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を添加し、次いで、滴下漏斗を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。窒素下、−７７℃で１.５時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液の添加によりクエンチし、０℃に加温した。該混合物を５％チオ硫酸ナトリウム溶液で希釈し、次いで、有機相を分取し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ17Ｈ24ＮＩＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４５０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４５０
【０１２６】
中間体６
２−(４−ブロモフェニル)フロ[３,２−ｂ]ピリジン
【化２６】
2009520735.tif 000030
４−ブロモフェニルアセチレン（４.３ｇ）に２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（５.２５ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド（１.５ｇ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０.５８ｇ）およびトリエチルアミン（１００ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下にて９０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、ブラインで２回洗浄し、次いで、濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、濾過し、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中酢酸エチル（３０〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ8ＢｒＮＯ ＋ Ｈ)+について］：２７４／２７６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７４／２７６
【０１２７】
中間体６の代替製造法（方法Ｂ）
２−(４−ブロモフェニル)フロ[３,２−ｂ]ピリジン
【化２７】
2009520735.tif 000031
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド（９２ｍｇ）およびヨウ化銅(Ｉ)（４３０ｍｇ）のＤＭＦ（７.５ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（４.６ｍＬ）で処理し、７０℃に加熱した。４−ブロモフェニルアセチレン（３.９８ｇ）および２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（６.１２ｇ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、上記混合物に８０分間にわたって滴下した。該混合物を７０℃で１９時間加熱し、３７℃に冷却した。水（４５ｍＬ）を１０分間にわたって添加し、得られた懸濁液を濾過し、ＤＭＦ：水（１：１）（２×６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水（４０ｍＬ）で洗浄した。湿潤固体をトルエン：ＭｅＯＨ（３：１）（７０ｍＬ）に懸濁し、約３０分間加熱還流し、冷却した。木炭（１.１３ｇ）を添加し、混合物を１時間還流した。該混合物を冷却し、シリカ（１１.３ｇ）で濾過し、トルエン：ＭｅＯＨ（３：１）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮してその容量を８０％にし、イソプロパノール（６０ｍＬ）を添加した。該混合物をさらに濃縮してその容量を８０％にし、次いで、懸濁液を周囲温度に一夜冷却した。該混合物をさらに５℃に冷却し、濾過し、冷イソプロパノール（２×９ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８.５１（１Ｈ，ｂｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、７.９３（２Ｈ，ｄ）、７.８−７.７（３Ｈ，ｍ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１２８】
中間体７
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]フロ[３,２−ｂ]ピリジン
【化２８】
2009520735.tif 000032
中間体６（２５０ｍｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（３４５ｍｇ）、酢酸カリウム（２６５ｍｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（４８ｍｇ）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を窒素下にて１００℃に７時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配させた。水性相をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を蒸発させた。残留物をＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１、次いで、１：１）で溶離した。ＳＰＥクロマトグラフィーによりさらに精製し、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）〜（１：１）〜（１：２）、次いで、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣＮ（１：１）、最後に、ＭｅＣＮで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ20ＢＮＯ3 ＋ Ｈ)+について］：３２２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２２
【０１２９】
中間体８
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２９】
2009520735.tif 000033
ＤＭＦ（０.４ｍＬ）中の中間体７（２０ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（２０ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）、炭酸ナトリウム（１９ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（７ｍｇ）を、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ中、窒素雰囲気下にて１００℃で４時間加熱した。該混合物を蒸発させ、粗物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配させた。水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、ＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）〜（１：２）〜ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
【０１３０】
中間体８の代替製造法（方法Ｂ）
【化３０】
2009520735.tif 000034
｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（６.２ｇ、２２.６ｍｍｏｌ、合成法は中間体６４として記載されている）、２−(４−ブロモフェニル)フロ[３,２−ｂ]ピリジン（８.０ｇ、２２.８ｍｍｏｌ、合成法は中間体６として上記されている）、フッ化セシウム（３３.２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物を窒素下にて強く撹拌した。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（２.４８ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８５〜９０℃で２時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機相を、水（５０ｍＬ）を数回に分けて、次いで、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
【０１３１】
中間体９
２−(４−ブロモフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
【化３１】
2009520735.tif 000035
３−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５.００ｇ）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中溶液を１,１,３,３−テトラメトキシプロパン（４.１３ｇ）で処理し、混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。室温に冷却後、沈殿した固体を濾過により単離し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させた。これを酢酸から再結晶し、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ12Ｈ8ＢｒＮ3 ＋ Ｈ)+について］：２７４／２７６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７４／２７６
【０１３２】
中間体１０
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
【化３２】
2009520735.tif 000036
中間体９（１００ｍｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１３４ｍｇ）、酢酸カリウム（１０８ｍｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（２０ｍｇ）の乾燥ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を窒素下にて１００℃に１５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配させた。水性相をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を蒸発させた。これをＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ18Ｈ20ＢＮ3Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：３２２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２２
【０１３３】
中間体１１
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３３】
2009520735.tif 000037
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１０（９１ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（９２ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）、炭酸ナトリウム（１.２ｍＬ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（４４ｍｇ）を窒素雰囲気下にて１００℃で５時間加熱した。該混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配させた。水性相をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、ＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離した。ＳＰＥによりさらに精製し、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０.５％〜１％ＭｅＯＨ）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
【０１３４】
中間体１１の代替製造法
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３４】
2009520735.tif 000038
２−(４−ブロモフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（１０ｇ、合成法は中間体９として上記されている）、｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（１４.７４ｇ、合成法は中間体６４として上記されている）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４.９９２ｇ）の混合物にＤＭＥ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を添加し、反応物を窒素下にて約８７℃で２.２５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。水性層を分取し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該混合物を濾過し、真空蒸発させた。粗物質をＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）（４０００ｍＬ）、次いで、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）（５０００ｍＬ）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
【０１３５】
中間体１２
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
【化３５】
2009520735.tif 000039
２−(４−ブロモフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン2（３００ｍｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（５０８ｍｇ）、酢酸カリウム（３９３ｍｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（５８ｍｇ）の乾燥ジオキサン（６ｍＬ）中混合物を窒素下にて１００℃に２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配させた。水性相をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を蒸発させた。残留物をＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離した。ＳＰＥ（シリカ）によりさらに精製し、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ［（３：１）、次いで、（１：１）］で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ21ＢＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：３２１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２１
参照２：Burkholder, Conrad; Dolbier, William R.; Medebielle, Maurice; Ait-Mohand, Samia, Tetrahedron Lett., 42, 17, 2001, 3077-3080。
【０１３６】
中間体１３
５−(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３６】
2009520735.tif 000040
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１２（１００ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４０ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）、炭酸ナトリウム（１３３ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（４９ｍｇ）を窒素雰囲気下にて１００℃で１７時間加熱した。該混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配させた。水性相をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、ＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離した。粗生成物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１６
【０１３７】
中間体１４
２−(４'−クロロ−４−ビフェニリル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
【化３７】
2009520735.tif 000041
４−クロロ−４'−ヨードビフェニル（１ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（９７１ｍｇ）、酢酸カリウム（９３５ｍｇ）および１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（２５４ｍｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で３時間加熱した。該ジオキサンを真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。疎水性フリットを使用してＤＣＭ層を分取し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィーシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０％〜６０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ18Ｈ20ＢＣｌＯ2 ＋ ＮＨ4)+：３３２／３３４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋ＮＨ4)+＝３３２／３３４
【０１３８】
中間体１５
５−(４'−クロロ−４−ビフェニリル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３８】
2009520735.tif 000042
Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ中、中間体１４（１２６ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０.７ｍＬ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３９ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で９０分間加熱した。ＤＭＦを真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。疎水性フリットを使用してＤＣＭ層を分取し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０％〜４０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ32ＣｌＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１０／５１２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１０／５１２
【０１３９】
中間体１６
５−(４−シアノフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３９】
2009520735.tif 000043
Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ中、(４−シアノフェニル)ボロン酸（５９ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０.７ｍＬ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３９ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で９０分間加熱した。ＤＭＦを真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。疎水性フリットを使用してＤＣＭ層を分取し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０％〜３０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４２５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４２５
【０１４０】
中間体１７
５−(４−アセチルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４０】
2009520735.tif 000044
Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ中、(４−アセチルフェニル)ボロン酸（６６ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０.７ｍＬ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３９ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で９０分間加熱した。ＤＭＦを真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。疎水性フリットを使用してＤＣＭ層を分取し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０％〜３０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ25Ｈ31ＮＯ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４４２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４４２
【０１４１】
中間体１８
３−[(１−メチルエチル)アミノ]−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４１】
2009520735.tif 000045
３−アミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４.９２ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）中溶液に２−メトキシプロペン（８.２３ｍＬ、８４.４ｍｍｏｌ）、酢酸（４.８３ｍＬ、８４.４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８.９４ｇ、４２.２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一夜撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、重炭酸ナトリウムを使用して水性層をｐＨ７に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ装置（Argonaut）を使用して粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／シクロヘキサン（１：４）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ15Ｈ17ＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：２７６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７６
【０１４２】
中間体１９
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４２】
2009520735.tif 000046
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体１８（５００ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）にトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1（３５０ｍｇ、２.１８ｍｍｏｌ）、次いで、トリフェニルホスフィン（５００ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を４５℃で１８時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（４０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）で希釈した。水性相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ装置（Argonaut）を使用して残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン（５：９５）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ23Ｈ29ＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４００
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４００
【０１４３】
中間体２０
３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４３】
2009520735.tif 000047
窒素下にて室温で３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（５ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に２−メトキシプロペン（９.１８ｍＬ）を添加した。氷酢酸（５.６ｍＬ）をゆっくり添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０.１２ｇ）を数回に分けて３０分間にわたって添加した。次いで、得られた不透明溶液を室温で２４時間撹拌した。該混合物を８％重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、層を分取し、ＤＣＭ層をさらに重炭酸塩溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ9Ｈ13ＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：２００
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２００
【０１４４】
中間体２０の代替製造法（方法Ｂ）
３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４４】
2009520735.tif 000048
０〜５℃でＤＣＭ（６００ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２９.５ｇ）に氷酢酸（１３０ｍＬ）を５０分間にわたって滴下した。懸濁液を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで、２０〜２５℃で一夜加温した。３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１００ｇ）、２−メトキシ−１−プロペン（９６ｍＬ）および酢酸（３２ｍＬ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中混合物を２０〜２５℃で２時間にわたって滴下した。反応完了後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）の添加により該混合物をクエンチした。有機相を分取し、水性相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５０ｍＬ、次いで、１５０ｍＬ）で洗浄してｐＨ８にし、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＧＣ（カラムＨＰ３５、３０ｍｍ×０.２５ｍｍ×０.２５ｕｍ、検出温度２５０℃、２０分間実行、保持時間５.９２分）
【０１４５】
中間体２１
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４５】
2009520735.tif 000049
窒素下にて室温で３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（６.１８ｇ、合成法は中間体２０として上記されている）のＤＣＭ（乾燥、３０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（１３.９ｇ）を数回に分けて添加した。トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1（８.２６ｍＬ）を１ｍＬずつに分けて添加した。該溶液を窒素下にて４５℃に２日間加熱した。さらにトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1 ２ｍＬを添加し、加熱を２４時間続けた。該混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、室温で１.５時間撹拌して中和した。層を分取し、水性層をさらにＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸塩飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。シクロヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、風乾させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ17Ｈ25ＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３２４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２４
濾液の精製によりさらなる生成物を得た。蒸発後、残留物を最少量のＤＣＭ中にて５０ｇ Ｓｉ ＳＰＥカートリッジに負荷した。シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜８：２の勾配液）で溶離した。１０ｇ ＮＨ２ ＳＰＥカートリッジによりさらに精製し、ＤＣＭ（５倍カラム容量）、次いで、ＭｅＯＨ（５倍カラム容量）で溶離した。ＤＣＭフラクションを合わせ、蒸発させて、標記化合物を得た。
【０１４６】
中間体２１の代替製造法（方法Ｂ）
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４６】
2009520735.tif 000050
２０〜２５℃で３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１２７.０ｇ、合成法は中間体２０として上記されている）の１,２−ジクロロエタン（６００ｍＬ）中溶液にトランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（１８２.９ｇ、合成法は中間体１６０として以下に記載される）のジクロロエタン（６５０ｍＬ）中溶液を４〜５回に分けて添加し、混合物を２０時間還流させた。該混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（７５０ｍＬ）に滴下した。有機相を分取し、１,２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。分取した有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相をトンシル（tonsil）（５ｇ）および硫酸ナトリウム（１０ｇ）で４０分間処理し、濾過し、真空蒸発させた。粗物質をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１０００ｍＬ）で希釈し、蒸留してＤＣＭを除去することにより再結晶した。沈殿した物質を冷却し、濾過し、ヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、３０℃で真空乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.５５（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、４.９５（１Ｈ，ｍ）、３.８０（３Ｈ，ｓ）、２.０−１.９０（１Ｈ，ｍ）、１.８０−１.２０（７Ｈ，ｍ）、１.１（３Ｈ，ｄ）、０.９０（３Ｈ，ｄ）、０.８０（３Ｈ，ｄ）、０.７−０.５（２Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
中間体２２
５−(４−クロロフェニル)−３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４７】
2009520735.tif 000051
窒素下にて室温で３−アミノ−５−(４−クロロフェニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル（２ｇ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に２−メトキシプロペン（２.８７ｍＬ）を添加した。氷酢酸（１.７ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３.１７ｇ）を滴下した。次いで、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。該混合物を８％重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、層を分取し、水性層をさらにＤＣＭ（３×１４０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。これを５０ｇ Ｓｉ ＳＰＥにより精製し、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／ＤＣＭ（３：１〜１：１〜１：３）、最後にＤＣＭで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ15Ｈ16ＣｌＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３１０／３１２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３１０／３１２
【０１４８】
中間体２３
５−(４−クロロフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４８】
2009520735.tif 000052
中間体２２（５００ｍｇ）のＤＣＭ（乾燥、２ｍＬ）中溶液にトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1（３１０ｍｇ）のＤＣＭ（乾燥、３ｍＬ）中溶液をゆっくり添加し、次いで、トリフェニルホスフィン（４４５ｍｇ）を添加した。該溶液を窒素下にて４５℃に３６時間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、８％重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、次いで、２Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。これを５０ｇ Ｓｉ ＳＰＥ（最少量のＤＣＭ中にて負荷）により精製し；シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／ＤＣＭ（４：１〜３：２〜２：３〜４：１）、最後に、ＤＣＭで溶離した。さらにＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：４〜２：３〜３：２）、次いで、ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ23Ｈ28ＣｌＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４３４／４３６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４３４／４３６
参照１：ＷＯ ２００４／０５２８８５
【０１４９】
中間体２４
６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール
【化４９】
2009520735.tif 000053
６−(４−ヨードフェニル)イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール（２ｇ）を乾燥１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に酢酸カリウム（１.８ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（２.３４ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（３５０ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下にて１８時間撹拌した。さらに、酢酸カリウム（１.８ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（２.３ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（３５０ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃でさらに２４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して層を分取し、蒸発により有機相を濃縮して固体を得た。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１０％〜５０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ17Ｈ19ＢＮ2Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３２７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２７
【０１５０】
中間体２５
５−(４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イルフェニル)−３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５０】
2009520735.tif 000054
乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の中間体２４（５０８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４７１ｍｇ）（添加前に最少量の水に溶解した）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（１７３ｍｇ）に５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）を添加した。次いで、反応混合物を窒素下にて撹拌しながら１００℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。次いで、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させ、疎水性フリットを使用して層を分取した。次いで、有機相を蒸発により濃縮して、油状物を得た。次いで、これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（２０％〜８０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５２２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２２
【０１５１】
中間体２６
２−(４−ブロモフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
【化５１】
2009520735.tif 000055
５−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)ピラゾール（５ｇ）を酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、３−アミノクロトニトリル（１.７ｇ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に溶解した。次いで、固体を濾過し、水およびイソプロパノールで洗浄し、真空オーブン中にて４０℃で乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ11Ｎ4Ｂｒ ＋ Ｈ)+について］：３０３／３０５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３０３／３０５
【０１５２】
中間体２７
５−メチル−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
【化５２】
2009520735.tif 000056
乾燥１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）に中間体２６（１.５ｇ）を溶解した。この撹拌溶液に酢酸カリウム（１.３６ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.６３ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（２４３ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下にて２４時間撹拌した。冷却後、酢酸カリウム（１.６３ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.３６ｇ）およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)2（２４２ｍｇ）を添加し、次いで、反応混合物を窒素下にて１００℃でさらに２４時間撹拌した。
次いで、反応混合物を冷却し、酢酸カリウム（１.３６ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.６３ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（２４３ｍｇ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下にて１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して層を分取し、有機相を蒸発により濃縮して固体を得た。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１０％〜１００％）の勾配液で溶離した。該生成物をさらにＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（２０％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ23ＢＮ4Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：３２７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２７
【０１５３】
中間体２８
５−[４−(７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５３】
2009520735.tif 000057
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２７（３７０ｍｇ）、炭酸ナトリウム溶液（３.８７ｍｌ、１Ｍ）、およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（１１４ｍｇ）に５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（３１６ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）を添加し、反応混合物を窒素下にて撹拌しながら１００℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層を蒸発させて泡沫体とし、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（５％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ35Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５４６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４６
【０１５４】
中間体２９
２−(４−ブロモフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
【化５４】
2009520735.tif 000058
５−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)ピラゾール（５ｇ）を乾燥エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、４,４−ジメトキシ−２−ブタノン（２.７ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下にて１８時間還流し、次いで、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、真空オーブン中にて４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ10Ｎ3Ｂｒ ＋ Ｈ)+について］：２８８／２９０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８８／２９０
【０１５５】
中間体３０
５−メチル−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
【化５５】
2009520735.tif 000059
中間体２９（１.８ｇ）を乾燥１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に酢酸カリウム（１.７２ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（２.０６ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（３０６ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下にて４８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。層を分取し、有機層を濾過し、有機相を蒸発により濃縮して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ22ＢＮ3Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：３３６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３６
【０１５６】
中間体３０の代替製造法（方法Ｂ）
５−メチル−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
【化５６】
2009520735.tif 000060
２−(４−ブロモフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（１００ｍｇ、合成法は中間体２９として上記されている）、酢酸カリウム（１０２ｍｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（８９ｍｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（２８ｍｇ）を１,４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波にて１２０℃で３５分間加熱した。反応物を真空蒸発させ、ＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ22ＢＮ3Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：３３６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３６
【０１５７】
中間体３１
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[４−(５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５７】
2009520735.tif 000061
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）に５−メチル−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（５５８ｍｇ、合成法は中間体３０として上記されている）、炭酸ナトリウム（６.１ｍＬ、１Ｍ）、およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（１８０ｍｇ）を添加し、反応混合物を窒素下にて撹拌しながら１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。次いで、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させ、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（５％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１
【０１５８】
中間体３１の代替製造法（方法Ｂ）
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[４−(５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５８】
2009520735.tif 000062
｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（１５.９ｇ、４３.３ｍｍｏｌ、合成法は中間体６４として記載されている）、２−(４−ブロモフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（１１.３ｇ、３９.３ｍｍｏｌ、合成法は中間体２９として記載されている）、フッ化セシウム（２９.８５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（５.４５ｇ、４.７２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて撹拌しながら８７℃で４時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄した。水性相をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空蒸発させた。残留物を熱エタノール（約５０℃）に溶解し、冷却した。得られた結晶を冷エーテルで洗浄して、粗生成物を得た。母液を蒸発させ、粗生成物と合わせ、最少量のＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１
【０１５９】
中間体３２
２−(４−ブロモフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
【化５９】
2009520735.tif 000063
５−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)ピラゾール（５ｇ）を酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、トランス−３−(ジメチルアミノ)−アクリロニトリル（２.３ｍＬ）を添加した。反応物を１１０℃に３時間加熱し、次いで、室温に冷却した後、真空蒸発させた。残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で処理し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中にて１８時間乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ12Ｈ9Ｎ4Ｂｒ ＋ Ｈ)+について］：２８９／２９１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８９／２９１
【０１６０】
中間体３３
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
【化６０】
2009520735.tif 000064
乾燥１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）に中間体３２（１.５ｇ）を溶解した。この撹拌溶液に酢酸カリウム（１.４２ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.７１ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（２５４ｍｇ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下にて１８時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、酢酸カリウム（１.４２ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.７１３g）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（２５４ｍｇ）を再充填した。次いで、反応混合物を１００℃に再加熱し、窒素下にてさらに１８時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層を分取し、水で洗浄し、蒸発により濃縮した。次いで、残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ18Ｈ21ＢＮ4Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：３３７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３７
【０１６１】
中間体３４
５−[４−(７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化６１】
2009520735.tif 000065
乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中の５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）に乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３３（５６２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（６.１ｍＬ、１Ｍ）、およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（１８０ｍｇ）を添加し、反応混合物を窒素下にて撹拌しながら１００℃に４.７５時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。次いで、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（５％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３２
【０１６２】
中間体３５
５−ヨード−３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化６２】
2009520735.tif 000066
メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（８００ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）に水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。次いで、水性相を２Ｎ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分取し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ＤＣＭ（０％〜７０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ16Ｈ22ＮＩＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４３６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４３６
【０１６３】
中間体３６
２−(４−ブロモフェニル)[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
【化６３】
2009520735.tif 000067
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１ｇ）を４−ブロモ安息香酸（３.６５ｇ）を含有するＰＰＡ（２.５ｇ）に溶解した。反応物を１８５℃に０.３時間加熱し、次いで、室温に冷却した後、氷水で処理して、固体の沈殿を生じさせ、これを濾過により回収し、廃棄した。濾液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体を得た。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ12Ｈ7Ｎ2ＢｒＯ ＋ Ｈ)+について］：２７６／２７８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７６／２７８
【０１６４】
中間体３７
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル][１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
【化６４】
2009520735.tif 000068
中間体３６（０.８８ｇ）を乾燥１,４−ジオキサン（１８ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に酢酸カリウム（０.９５ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.２３ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（１７０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下にて２４時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層を分取し、水で洗浄し、蒸発により濃縮した。次いで、残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ18Ｈ19ＢＮ2Ｏ3 ＋ Ｈ)+について］：３２３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２３
【０１６５】
中間体３８
５−ブロモ−３−ヨード−２(１Ｈ)−ピリジノン
【化６５】
2009520735.tif 000069
窒素下、９０℃にて５−ブロモ−２(１Ｈ)−ピリジノン（５ｇ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（６.４７ｇ）を乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中で混合した。２時間後、混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ5Ｈ3ＢｒＩＮＯ ＋ Ｈ)+について］：２９９／３０１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２９９／３０１
【０１６６】
中間体３９
５−ブロモ−３−[(トリメチルシリル)エチニル]−２(１Ｈ)−ピリジノン
【化６６】
2009520735.tif 000070
中間体３８（５ｇ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０.２３ｇ）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（０.８４ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（２.３６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１.７ｍＬ）を乾燥ＴＨＦ（４４ｍＬ）中にて混合した。撹拌溶液を脱気し、窒素雰囲気下に置き、６０℃で２.５時間加熱した。次いで、溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機相を疎水性フリットにより乾燥させ、溶媒を真空除去して、固体を得た。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜６０％）の勾配液で溶離し、熱エタノールから結晶化し、濾過して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ10Ｈ12ＢｒＮＯＳｉ ＋ Ｈ)+について］：２７０／２７２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７０／２７２
【０１６７】
中間体４０
５−ブロモ−３−エチニル−２(１Ｈ)−ピリジノン
【化６７】
2009520735.tif 000071
窒素下、中間体３９（９００ｍｇ）および炭酸カリウム（９２０ｍｇ）の混合物をエタノール（５０ｍＬ）中にて１８時間撹拌した。固体を含有している該反応混合物を真空蒸発させた。残留物を水と一緒に粉砕し、固体を濾過した。水性濾液の容量を減少させ、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、水（０.１％ギ酸）、次いで、水：アセトニトリル（０〜１００％、０.０５％ギ酸を含有する）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ7Ｈ4ＢｒＮＯ ＋ Ｈ)+について］：１９８／２００
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝１９８／２００
【０１６８】
中間体４１
５−ブロモフロ[２,３−ｂ]ピリジン
【化６８】
2009520735.tif 000072
中間体４０（２８２ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、０.５時間マイクロ波照射することにより１２０℃に加熱した。該溶液をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、真空蒸発させた。残留油状物を逆相ＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、水、次いで、メタノールで溶離した。生成物フラクションを蒸発させて油状物とし、これを放置して結晶化し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：.δ ８.３８（１Ｈ，ｄ）、８.０７５（１ｈ，ｄ）、７.７３５（１Ｈ，ｄ）、６.７６５（１Ｈ，ｄ）。
【０１６９】
中間体４２
５−(４−ブロモフェニル)−３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化６９】
2009520735.tif 000073
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（４２０ｍｇ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、４.４ｍＬ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（２５０ｍｇ）に５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、合成法は中間体５として上記されている）を添加し、次いで、反応混合物を窒素下にて撹拌しながら１００℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。次いで、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜５０％）の勾配液で溶離し、エーテルからの結晶化によりさらなる精製を行って、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ23Ｈ28ＮＢｒＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４７８／４８０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４７８／４８０
【０１７０】
中間体４３
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７０】
2009520735.tif 000074
中間体４２（２１０ｍｇ）を乾燥１,４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に酢酸カリウム（１５１ｍｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１７９ｍｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（２５ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下にて２.５時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層を分取し、蒸発により濃縮して、固体を得た。これをＳＰＥシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／ＤＣＭ（２：１）、次いで、ジエチルエーテル、次いで、酢酸エチルで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ40ＢＮＯ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５２６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２６
【０１７１】
中間体４４
５−(４−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルフェニル)−３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７１】
2009520735.tif 000075
ジオキサン／水（３：１、４ｍＬ）中の中間体４３（２４０ｍｇ）に中間体４１（１４３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９５ｍｇ）、およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（４９ｍｇ）を添加し、次いで、反応混合物を０.３時間マイクロ波照射することにより１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＤＣＭ／水間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、蒸発させて固体にした。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜６０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
【０１７２】
中間体４５
２−(４−ブロモフェニル)−５−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール
【化７２】
2009520735.tif 000076
４−ブロモベンゾイルクロリド（４３９ｍｇ）を含有するジオキサン（２.５ｍＬ）に２−アミノ−４−ニトロフェノール（２７８ｍｇ）を溶解した。反応物を０.２５時間マイクロ波照射することにより２１０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した後、水酸化ナトリウム（５０ｍＬ、１Ｍ）に添加した。沈殿物が得られ、これを濾過し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ7Ｎ2ＢｒＯ3 ＋ Ｈ)+について］：３１９／３２１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３１９／３２１
【０１７３】
中間体４６
２−(４−ブロモフェニル)−１,３−ベンゾオキサゾール−５−アミン
【化７３】
2009520735.tif 000077
中間体４５（４６５ｍｇ）および塩化スズ(II)（６４０ｍｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１０滴）を添加し、反応混合物を５時間撹拌した。さらに塩化スズ(II)（６４０ｍｇ）および濃ＨＣｌを添加し、反応物をさらに１８時間撹拌した。さらに塩化スズ(II)（６４０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（５滴）を添加し、反応物をさらに５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体にした。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ21ＢＮ2Ｏ3 ＋ Ｈ)+について］：２８９／２９１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８９／２９１
【０１７４】
中間体４７
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,３−ベンゾオキサゾール−５−アミン
【化７４】
2009520735.tif 000078
中間体４６（６００ｍｇ）を乾燥１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に酢酸カリウム（６１５ｍｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（７９０ｍｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（１１２ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下にて４時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層を疎水性フリットに通し、蒸発により濃縮して、固体を得た。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ21ＢＮ2Ｏ3 ＋ Ｈ)+について］：３３７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３７
【０１７５】
中間体４８
５−[４−(５−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７５】
2009520735.tif 000079
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）に中間体４７（６００ｍｇ）、炭酸ナトリウム溶液（４.４５ｍｌ、２Ｎ）、およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（１８０ｍｇ）を添加し、次いで、反応混合物を窒素下にて撹拌しながら１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。次いで、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層を分取し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（５％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３２
【０１７６】
中間体４９
４−ブロモ−Ｎ−(２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジニル)ベンズアミド
【化７６】
2009520735.tif 000080
２１℃にて、アミノ−２(１Ｈ)−ピリジノン（２.５５ｇ）のピリジン（４０ｍＬ）中溶液を４−ブロモベンゾイルクロリド（６.１２ｇ）で処理した。次いで、反応物を２４時間撹拌し、反応混合物を氷水上に注いだ。沈殿物が得られ、これを濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ12Ｈ9Ｎ2ＢｒＯ3 ＋ Ｈ)+について］：２９３／２９５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２９３／２９５
【０１７７】
中間体５０
２−(４−ブロモフェニル)[１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン
【化７７】
2009520735.tif 000081
中間体４９（６.７ｇ）をオキシ塩化リン（５０ｍＬ）に溶解した。反応物を２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した後、真空蒸発させた。残留物をトルエンと一緒に共沸して固体を得、これを氷水で処理し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて固体を得た。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜６０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ12Ｈ7Ｎ2ＢｒＯ ＋ Ｈ)+について］：２７５／２７７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７５／２７７
【０１７８】
中間体５１
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル][１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン
【化７８】
2009520735.tif 000082
中間体５０（２ｇ）を乾燥１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に酢酸カリウム（２.１４ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（２.７７ｇ）およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)2（３９２ｍｇ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、窒素下にて２時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層を分取し、水性層をＤＣＭで再抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮してガム状物にした。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ18Ｈ19ＢＮ2Ｏ3 ＋ Ｈ)+について］：３２３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２３
【０１７９】
中間体５２
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル][１,３]フロ[３,２−ｃ]ピリジン
【化７９】
2009520735.tif 000083
２−(４−ブロモフェニル)[１,３]フロ[３,２−ｃ]ピリジン（７８３ｍｇ）*を乾燥１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に酢酸カリウム（８３９ｍｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.０９ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（１５３ｍｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で加熱し、窒素下にて４時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層を分取し、水性層をＤＣＭで再抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、蒸発により濃縮して、残留物を得た。これをＳＰＥシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１０％〜５０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ18Ｈ19ＢＮ2Ｏ3 ＋ Ｈ)+について］：３２３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２３
参照：*Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1996) 61(11) p 1627-1636。
【０１８０】
中間体５３
５−(４−フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化８０】
2009520735.tif 000084
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）に中間体５２（５００ｍｇ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、６.１ｍＬ）、およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（１７９ｍｇ）を添加し、反応混合物を窒素下にて撹拌しながら１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。次いで、残留物を８％炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭとの間で分配させた。次いで、水性層をＤＣＭで再抽出した。これらの有機層を合わせ、８％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、分取し、疎水性フリットに通し、蒸発させて油状物にした。これをＳＰＥシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜９０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
【０１８１】
中間体５４
３−[(１−メチルエチル)(トリフルオロアセチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化８１】
2009520735.tif 000085
３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（９.１ｇ、合成法は中間体２０として記載されている）をＥｔ2Ｏ（１８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（９.５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した後、室温に加温した。反応混合物を真空濃縮し、トルエン（×３）と一緒に共沸させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ11Ｈ12Ｆ3ＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：２９６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２９６
【０１８２】
中間体５５
５−(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化８２】
2009520735.tif 000086
中間体４（２.０ｇ、方法Ｂによって製造した）をＤＭＦ（１８０ｍＬ）に溶解した。２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン（２.８ｇ、合成法は中間体１２として上記されている）、炭酸ナトリウム溶液（Ｈ2Ｏ １５ｍＬ中２.６ｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（９５５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水とＤＣＭとの間で分配させた。水性相をＤＣＭ（×３）で洗浄し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３９２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３９２
【０１８３】
中間体５６
２−(４−ブロモフェニル)−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール
【化８３】
2009520735.tif 000087
２−アミノ−５−ニトロフェノール（２７８ｍｇ）および４−ブロモベンゾイルクロリド（４３９ｍｇ）の乾燥１,４−ジオキサン（２.５ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波にて２１０℃で１５分間加熱した。新しい出発物質を使用してこれをさらに４回繰り返した。５つの反応全てからの混合物を合わせ、強く撹拌した１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）にゆっくり添加した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.５１（１Ｈ，ｄ）、８.３６（１Ｈ，ｄｄ）、８.１７（２Ｈ，ｄｔ）、７.８７（１Ｈ，ｄ）、７.７４（２Ｈ，ｄｔ）。
【０１８４】
中間体５７
トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロリド
【化８４】
2009520735.tif 000088
窒素下にて室温でトランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸1（６.８５ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に塩化オキサリル（４.５９ｍＬ）を滴下した。１０分後、発泡が見られ、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.３８−２.１９（２Ｈ，ｍ）、１.９２（４Ｈ，ｄｄ）、１.４４−１.２２（４Ｈ，ｍ）。
参照１：ＤＥ ３９ ３０ １１９（Ａ１)
【０１８５】
中間体５８
１−(４−ブロモフェニル)エタノンオキシム（Ｅ異性体およびＺ異性体の８：１混合物）
【化８５】
2009520735.tif 000089
１−(４−ブロモフェニル)エタノン（５.０ｇ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.７５ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物を２Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物を得た（Ｅ／Ｚ異性体の８：１混合物として）。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.３４（major，ｓ）＋１０.７９（minor，ｓ；両方の合計＝１Ｈ）、７.５９（ｍ，４Ｈ）、３.３４（３Ｈ，ｓ）。
【０１８６】
中間体５９
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化８６】
2009520735.tif 000090
１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中の中間体７６（１５０ｍｇ）、２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ−[１,５−ａ]ピリミジン（１１５ｍｇ、合成法は中間体１０として上記されている）、炭酸ナトリウム（９５ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３５ｍｇ）をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリットを使用して分取した。有機層を真空蒸発させ、粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５７１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７１
【０１８７】
中間体５９の代替製造法（方法Ｂ）
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化８７】
2009520735.tif 000091
中間体１５７（２００ｍｇ）、２−(４−ブロモフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（合成法は中間体９として記載されている）およびフッ化セシウム（１９５ｍｇ）のＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)）パラジウム(０)（２４ｍｇ）を添加した。これを窒素下にて１００℃に２時間加熱した。冷却後、反応物を８％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＡＱ抽出カートリッジ）、蒸発させた。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５７１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７１
【０１８８】
中間体６０
２−(４−ブロモフェニル)−４−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール
【化８８】
2009520735.tif 000092
２−アミノ−３−ニトロフェノール（２７８ｍｇ）および４−ブロモベンゾイルクロリド（４３９ｍｇ）の乾燥１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波にて２１０℃で１５分間加熱した。強く撹拌した１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に該混合物をゆっくり添加した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ7ＢｒＮ2Ｏ3 ＋ Ｈ)+について］：３１９／３２１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３１９／３２１
【０１８９】
中間体６１
２−(４−ブロモフェニル)−１,３−ベンゾオキサゾール−４−アミン
【化８９】
2009520735.tif 000093
２１℃での２−(４−ブロモフェニル)−４−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール（５.２ｇ、合成法は中間体６０として上記されている）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液を塩化スズ(II)（７.１ｇ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。該混合物を４時間撹拌した。さらに塩化スズ(II)（７.１ｇ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物を真空蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理した。該混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、得られたエマルションをセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を分取し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ ＋ Ｈ)+について］：２８９／２９１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８９／２９１
【０１９０】
中間体６２
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,３−ベンゾオキサゾール−４−アミン
【化９０】
2009520735.tif 000094
中間体６１（３.０ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（３.９９ｇ）、酢酸カリウム（３.０５ｇ）およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（５５８ｍｇ）の乾燥１,４−ジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を撹拌し、窒素下にて還流させながら２時間加熱した。反応物を冷却し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、水性相を分取し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ21ＢＮ2Ｏ3 ＋ Ｈ)+について］：３３７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３７
【０１９１】
中間体６３
５−[４−(４−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化９１】
2009520735.tif 000095
中間体６２（０.６６ｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸（０.６７ｇ、合成法は中間体５として上記されている）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２４５ｍｇ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３.７５ｍＬ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を撹拌し、窒素下にて１００℃で１.５時間加熱した。反応物を冷却し、真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させ、水性相を分取し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３２
【０１９２】
中間体６４
｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸
【化９２】
2009520735.tif 000096
ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２.０Ｍ溶液、４６.４ｍＬ）を窒素下にて撹拌し、−７８℃に冷却した。温度を−７０℃よりも低く維持しながら３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１０.０ｇ、合成法は中間体２１として記載されている）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、温度を−７０℃以下に維持しながらホウ酸トリメチル（１０.４ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に滴下処理した。反応物を３０分間撹拌し、次いで、２Ｍ ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）の滴下によりクエンチした。反応物を２１℃に加温し、相を分取した。水性層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をＩＰＡ／水（１：１）と一緒に粉砕し、濾過し、さらなるＩＰＡ／水（１：１）で洗浄した。次いで、該物質を真空オーブン中にて５０℃で乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ17Ｈ26ＢＮＯ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３６８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３６８
【０１９３】
中間体６５
３−アミノ−１,２−ベンゼンジオール
【化９３】
2009520735.tif 000097
窒素下にて−４５℃での２,３−ビス(メチルオキシ)アニリン（３.０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に三臭化ボロンの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、６８.５ｍＬ）を１０分間にわたって滴下した。−４５℃で０.５時間後、冷却浴を外し、混合物を室温で一夜放置した。次いで、該混合物を５℃に冷却し、撹拌しながら水を滴下した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を使用して水性相をｐＨ５／６に調整し、得られた混合物をＤＣＭ（×２）で抽出した。疎水性フリットを使用して水性層を分取し、前処理したＯＡＳＩＳ ＨＬＢカートリッジに通した。該カートリッジをメタノールで溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ６.３５（１Ｈ、t）、６.１０（１Ｈ，ｄ）、６.０６（１Ｈ，ｄ）、アミノおよびヒドロキシルプロトンは見られなかった。
【０１９４】
中間体６６
５−ヨードピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
【化９４】
2009520735.tif 000098
５−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（２.０５ｇ）、およびヨウ化ナトリウム（１０ｇ）の乾燥アセトニトリル（９０ｍＬ）中混合物に塩化アセチル（４.７８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流させながら２０時間加熱した。得られた茶色の懸濁液を室温に冷却し、次いで、０.５Ｍ炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）、１.０Ｍ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（７００ｍＬ）の撹拌混合物上に注いだ。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＢｉｏｔａｇｅシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、ＤＣＭで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ6Ｈ4ＩＮ3 ＋ Ｈ)+について］：２４６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２４６
【０１９５】
中間体６７
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化９５】
2009520735.tif 000099
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（７３ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１.５８ｇ、合成法は中間体５として記載されている）、およびベンゼン−１,４−ジイルジボロン酸（２.２２ｇ）の１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（７ｍＬ）中混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。水性相を分取し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を合わせ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、(４−｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝フェニル)ボロン酸（対応する無水二量体との１：１混合物として）を得た。中間体６６（７１ｍｇ）および(４−｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝フェニル)ボロン酸（１３０ｍｇ、上記で製造した）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０.５ｍＬ）中撹拌混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２４ｍｇ）を添加した。該混合物を密閉容器中にて１００℃で３時間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。粗生成物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
【０１９６】
中間体６８
３−ヨード−１,２−ベンゼンジオール
【化９６】
2009520735.tif 000100
窒素下にて−４５℃で１−ヨード−２,３−ビス(メチルオキシ)ベンゼン（１.０１ｇ）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に三臭化ボロンの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、４.２４ｍＬ）を添加した。−４５℃で０.５時間後、冷却浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該混合物を−９℃に冷却し、撹拌しながら水を滴下した。疎水性フリットを使用して有機相を分取し、水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ6Ｈ5ＩＯ2 − Ｈ)-について］：２３５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ−Ｈ)-＝２３５
【０１９７】
中間体６９
３−[(４−ブロモフェニル)エチニル]−１,２−ベンゼンジオール
【化９７】
2009520735.tif 000101
中間体６８（０.８９ｇ）、ブロモフェニルアセチレン（１.０２ｇ）およびトリエチルアミン（２.１１ｍＬ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中脱気溶液にジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン（０.１４ｇ）およびヨウ化銅(Ｉ)（０.０３６ｇ）を添加した。該混合物を窒素下にて５０℃で２.５時間加熱した。反応物を冷却し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機相を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.５７（１Ｈ，ｓ）、９.０７（１Ｈ，ｓ）、７.６１（２Ｈ，ｄ）、７.４６（２Ｈ，ｄ）、６.８３（２Ｈ，ｄｔ）、６.０４（１Ｈ，ｔ）。
【０１９８】
中間体７０
２−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾフラン−７−オール
【化９８】
2009520735.tif 000102
中間体６９（３８０ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）中撹拌混合物を７０℃で５.５時間加熱した。反応物を冷却し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭと水との間で分配させた（若干固体が残存した）。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.７３（２Ｈ，ｄｔ）、７.５８（２Ｈ，ｄｔ）、７.１９−７.１０（２Ｈ，ｍ）、７.０４（１Ｈ，ｓ）、６.８６（１Ｈ，ｄｄ）、ヒドロキシルプロトンは見られなかった。
【０１９９】
中間体７１
５−[４−(７−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化９９】
2009520735.tif 000103
中間体７０（４５ｍｇ）、中間体６４（８５ｍｇ）、フッ化セシウム（２４０ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１８ｍｇ）のＤＭＥ／水（１：１、４ｍＬ）中混合物を１００℃に３.５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。さらなる中間体６４（４０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機相を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ31Ｈ33ＮＯ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３２
【０２００】
中間体７２
２−(４−ブロモフェニル)−１,３−ベンゾオキサゾール−７−オール
【化１００】
2009520735.tif 000104
中間体６５（１.２６ｇ）、４−ブロモベンゾイルクロリド（１.７６ｇ）およびポリリン酸（４６ｇ）の混合物を撹拌しながら１８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭと水との間で分配させた。水性相を分取し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ8ＢｒＮＯ2 ＋ Ｈ)+について］：２９０／２９２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２９０／２９２
【０２０１】
中間体７３
５−[４−(７−ヒドロキシ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１０１】
2009520735.tif 000105
中間体７２（４１ｍｇ）、｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（８５ｍｇ、合成法は中間体６４として上記されている）、フッ化セシウム（２４０ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１８ｍｇ）のＤＭＥ／水（１：１、４ｍＬ）中混合物を急速撹拌しながら１００℃で２.５時間加熱した。反応混合物を約半分の容量に真空濃縮し、０.５Ｍ ＨＣｌとＤＣＭとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３３
【０２０２】
中間体７４
５−(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１０２】
2009520735.tif 000106
中間体５５（２００ｍｇ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（３３４ｍｇ）および中間体５７（２００ｍｇ）を添加し、反応物を４５℃で２日間加熱した。反応物に重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。メタノール（０.５ｍＬ）を添加し（溶解性を向上させ）、疎水性フリットを使用して有機層を分取し、溶媒を真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５７０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７０
【０２０３】
中間体７５
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１０３】
2009520735.tif 000107
３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１.２５７ｇ、合成法は中間体２０として上記されている）、トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（２.０３ｇ、合成法は中間体５７として上記されている）およびトリフェニルホスフィン（３.３１ｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中混合物を窒素下にて５０℃で一夜撹拌した。さらなるトランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（１.３５２ｇ、合成法は中間体５７として上記されている）を添加し、混合物を窒素下にて５０℃で一夜撹拌した。結晶が晶出し、濾過により回収した。濾液をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層を分取し、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離した。生成物含有フラクションを蒸発させ、先に得た結晶と合わせて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ17Ｈ22Ｆ3ＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３７８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３７８
【０２０４】
中間体７６
５−ヨード−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１０４】
2009520735.tif 000108
窒素雰囲気下にてＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２.０Ｍ溶液、１０ｍＬ）を−７９℃に冷却した。中間体７５（２.５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、反応の内部温度を−８０℃〜−７０℃の範囲に保持しながら１０分間にわたってゆっくり添加した。滴下漏斗を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）ですすいだ。反応物を−７５℃で１.７５時間撹拌した。次いで、内部温度を−７０℃未満に保持しながらヨウ素（３.３６８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。滴下漏斗を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）ですすいだ。４５分後、反応物を塩化アンモニウム飽和溶液（１４ｍＬ）でクエンチした。反応物を０℃に加温し、次いで、５％チオ硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分取し、蒸発させた。残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を真空蒸発させ、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ17Ｈ21Ｆ3ＩＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０４
【０２０５】
中間体７７
５−(４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１０５】
2009520735.tif 000109
中間体７６（１００ｍｇ）、６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール（６５ｍｇ、合成法は中間体２４として上記されている）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２３ｍｇ）の水（０.５ｍＬ）および１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）中混合物をマイクロ波にて１００℃で２５分間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を分取し、真空蒸発させた。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５７６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７６
【０２０６】
中間体７８
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１０６】
2009520735.tif 000110
中間体７６（１５０ｍｇ）、２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]フロ[３,２−ｂ]ピリジン（９６ｍｇ、合成法は中間体５２として上記されている）、炭酸ナトリウム（９５ｍｇ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３４ｍｇ）の水（０.５ｍＬ）および１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）中混合物をマイクロ波にて１００℃で２５分間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を分取し、真空蒸発させた。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５７１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７１
【０２０７】
中間体７９
２−(４−ブロモフェニル)−１,３−ベンゾオキサゾール−６−アミン
【化１０７】
2009520735.tif 000111
中間体５６（２.５０３ｇ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌し、塩化スズ(II)（３.４２ｇ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で５時間撹拌した。さらなる塩化スズ(II)（３.４２ｇ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなる塩化スズ(II)（８００ｍｇ）を添加し、反応物を 室温で３日間撹拌した。反応物を真空蒸発させ、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。得られたエマルションを濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ ＋ Ｈ)+について］：２８９／２９１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８９／２９１
【０２０８】
中間体８０
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,３−ベンゾオキサゾール−６−アミン
【化１０８】
2009520735.tif 000112
乾燥１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体７９（０.５ｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０.６６ｇ）、酢酸カリウム（０.５１ｇ）およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（９３ｍｇ）を撹拌し、１００℃で３０分間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。水性相を分取し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ21ＢＮ2Ｏ3 ＋ Ｈ)+について］：３３７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３７
【０２０９】
中間体８１
５−[４−(６−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１０９】
2009520735.tif 000113
中間体８０（３７２ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（３６１ｍｇ、合成法は中間体５Ｂとして上記されている）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１.６６ｍＬ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１３４ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（６.５ｍＬ）に溶解し、窒素下にて１００℃で１時間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３２
【０２１０】
中間体８２
３−(４−ブロモフェニル)−２−プロピン酸メチル
【化１１０】
2009520735.tif 000114
３−(４−ブロモフェニル)−２−プロピン酸（１００ｍｇ）のメタノール中１.２５Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）中溶液を室温で４日間放置し、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ10Ｈ7ＢｒＯ2 ＋ Ｈ)+について］：２３９／２４１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２３９／２４１
【０２１１】
中間体８３
２−(４−ブロモフェニル)ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン
【化１１１】
2009520735.tif 000115
アセトニトリル（２.５ｍＬ）中、１−ピリダジニウムヨウ化物（１００ｍｇ）および中間体８２（１１０ｍｇ）を窒素下にて５分間にわたってＤＢＵ（０.１３ｍＬ）で滴下処理した。該混合物を２時間撹拌し、真空蒸発させた。残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させてガム状物を得た。該ガム状物をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）で処理し、混合物を還流させながら１９時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＨＣｌとの間で分配させた。水性相を分取し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、固体を得た。固体を銅粉（１００ｍｇ）およびキノリン（４ｍＬ）と合わせ、窒素下にて１８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層を分取し、２Ｎ ＨＣｌ（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜６５％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ12Ｈ8ＢｒＮ3 ＋ Ｈ)+について］：２７４／２７６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７４／２７６
【０２１２】
中間体８４
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１１２】
2009520735.tif 000116
中間体８３（４２ｍｇ）、｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（８５ｍｇ、合成法は中間体６４として上記されている）、フッ化セシウム（２４０ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１８ｍｇ）のＤＭＥ／水（１：１、４ｍＬ）中混合物を急速撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応混合物を約半分の容量に真空濃縮し、水とＤＣＭとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
【０２１３】
中間体８５
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−(４−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１１３】
2009520735.tif 000117
中間体７６（１５０ｍｇ）、２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル][１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン（９６ｍｇ、合成法は中間体３７として上記されている）、炭酸ナトリウム（９５ｍｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３４ｍｇ）の水（０.５ｍＬ）および１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）中混合物をマイクロ波中にて１００℃で２５分間加熱した。さらなる２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル][１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン（２９ｍｇ、合成法は中間体３７として上記されている）を添加し、混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。該混合物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を真空蒸発させ、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５７２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７２
【０２１４】
中間体８６
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−[４−(５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１１４】
2009520735.tif 000118
中間体３０（１１６ｍｇ、方法Ｂによって製造した）、中間体７６（１７５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４０ｍｇ）を水（０.５ｍＬ）および１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該混合物を真空蒸発させ、ＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を水で洗浄し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を真空蒸発させ、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５８５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５８５
【０２１５】
中間体８７
２−(４−ブロモフェニル)−６−ニトロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
【化１１５】
2009520735.tif 000119
５−ニトロ−２−ピリジンアミン（２７０ｍｇ）および２−ブロモ−１−(４−ブロモフェニル)エタノン（５４０ｍｇ）のアセトン（２.５ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波にて１００℃で１５分間、１３０℃で２０分間、次いで、１２０℃で１０分間加熱した。沈殿物が形成され、これを濾過し、アセトンで洗浄した。固体を真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ8ＢｒＮ3Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：３１８／３２０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３１８／３２０
【０２１６】
中間体８８
２−(４−ブロモフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−アミン
【化１１６】
2009520735.tif 000120
２−(４−ブロモフェニル)−６−ニトロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン（２.６１ｇ、合成法は中間体８７として上記されている）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌し、塩化スズ(II)（３.６ｇ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液およびクロロホルムで処理した。得られたエマルションを濾過し、固体をクロロホルム（×３）で洗浄した。濾液を分離し、水性層をクロロホルム（×１）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（×３）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。この物質をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌し、塩化スズ(II)（１.１８ｇ）および濃ＨＣｌ（０.５ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分取し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ13Ｈ10ＢｒＮ3 ＋ Ｈ)+について］：２８８／２９０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８８／２９０
【０２１７】
中間体８９
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−アミン
【化１１７】
2009520735.tif 000121
乾燥１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−(４−ブロモフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−アミン（０.４８６ｇ、合成法は中間体８８として上記されている）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０.６５ｇ）、酢酸カリウム（０.４９ｇ）およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（９１ｍｇ）を撹拌し、１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。これによりエマルションが得られ、そこで、クロロホルムを添加し、層を分取した。水性層をクロロホルム（×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をシリカＳＰＥカートリッジにより精製し、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨおよび１００％ＭｅＯＨで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ19Ｈ22ＢＮ3Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：３３６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３６
【０２１８】
中間体９０
５−[４−(６−アミノイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１１８】
2009520735.tif 000122
中間体８９（３２８ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（３３３ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１.５ｍＬ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１１９ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（６.５ｍＬ）に溶解し、窒素下にて１００℃で１.５時間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×３）およびクロロホルム（×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液、次いで、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨの勾配液で溶離した。これにより不純物を含む物質を得、これをシリカＳＰＥカートリッジにより再精製し、段階的な溶媒（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１
【０２１９】
中間体９１
５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化１１９】
2009520735.tif 000123
５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８３０ｍｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中懸濁液にトリエチルアミン（０.７０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６２ｍｇ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.１１ｇ）を添加した。該混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、疎水性フリットを使用して分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中１５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.３７（１Ｈ，ｓ）、７.８６（１Ｈ，ｄ）、７.８０（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、１.６６（９Ｈ，ｓ）。
【０２２０】
中間体９２
６−(４−｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化１２０】
2009520735.tif 000124
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（７３ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（１.５８ｇ、合成法は中間体５の方法Ｂとして記載されている）、およびベンゼン−１,４−ジイルジボロン酸（２.２２ｇ）の１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（７ｍＬ）中混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物を水とＤＣＭとの間で分配させた。水性相を分取し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を合わせ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、(４−｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝フェニル)ボロン酸（対応する無水二量体との１：１混合物として）を得た。
中間体９１（１１０ｍｇ）および(４−｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝フェニル)ボロン酸（１６０ｍｇ、上記で製造した）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）中撹拌混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２６ｍｇ）を添加した。該混合物を８０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中１８〜４２％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：６１６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝６１６
【０２２１】
中間体９３
１−(４−ブロモフェニル)エタノンＯ−(４−ニトロフェニル)オキシム（Ｅ異性体およびＺ異性体の約６：１混合物）
【化１２１】
2009520735.tif 000125
中間体５８（２.１４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。ＴＨＦ中１.０Ｍカリウムtert−ブトキシド（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素下にて１.５時間氷浴冷却しながら撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１.４１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水で２５０ｍＬに希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（主異性体）δ ８.２９（ｄ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２２】
中間体９４
２−(４−ブロモフェニル)−５−ニトロ−１−ベンゾフラン
【化１２２】
2009520735.tif 000126
中間体９３（２.８ｇ）、ギ酸（１００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０℃で一夜加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過により固体を回収し、水で洗浄し、４０℃で一夜真空乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.６４（ｄ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ)
【０２２３】
中間体９５
２−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾフラン−５−アミン
【化１２３】
2009520735.tif 000127
中間体９４（１.０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に塩化スズ(II)（４.１３ｇ）および濃ＨＣｌ（２０滴）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。さらなる塩化スズ(II)（４.１３ｇ）を添加し、室温での撹拌を２４時間続けた。該混合物を水で５００ｍＬに希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。二相混合物をセライトパッドで濾過して、不溶のスズ残留物を除去した。有機層を回収し、飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ14Ｈ10ＢｒＮＯ ＋ Ｈ)+について］：２８８／２９０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８８／２９０
【０２２４】
中間体９６
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１−ベンゾフラン−５−アミン
【化１２４】
2009520735.tif 000128
中間体９５（４７０ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液をビス(ピナコラト)ジボロン（６２０ｍｇ）、酢酸カリウム（４８２ｍｇ）およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（８０ｍｇ）で処理した。該混合物を窒素下にて１００℃で４時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配させた。疎水性フリットによって有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ20Ｈ22ＢＮＯ3 ＋ Ｈ)+について］：３３６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３６
【０２２５】
中間体９７
５−[４−(５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１２５】
2009520735.tif 000129
中間体９６（１５０ｍｇ）、中間体５（１２５ｍｇ、方法Ｂによって製造した）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４５ｍｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を窒素下にて１００℃で２時間撹拌した。該混合物を冷却し、真空蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１
【０２２６】
中間体９８
(１Ｅ)−Ｎ−[(３−ニトロフェニル)オキシ]エタンイミド酸エチル
【化１２６】
2009520735.tif 000130
アセトヒドロキシム酸エチル（１２.８ｇ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。ＴＨＦ中１Ｍカリウムtert−ブトキシド（１３６.５ｍＬ）を３０分間にわたって添加し、得られた混合物を−１０℃以下で１.５時間撹拌した。１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１９.２５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を一度に添加した。冷却浴を外し、混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで、室温で一夜放置した。該混合物を氷浴中にて冷却し、撹拌しながら水（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.０５−８.０２（１Ｈ，ｍ）、７.８５−７.８０（１Ｈ，ｍ）、７.４５−７.４１（２Ｈ，ｍ）、４.２３（２Ｈ，ｑ）、２.１５（３Ｈ，ｓ）、１.３９（３Ｈ，ｔ）。
【０２２７】
中間体９９
Ｏ−(３−ニトロフェニル)ヒドロキシルアミン
【化１２７】
2009520735.tif 000131
中間体９８（１８.０ｇ）の１,４−ジオキサン（７５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、撹拌しながら７０％ＨＣｌＯ4（５５ｍＬ）を滴下した。添加完了後、冷却浴を外し、撹拌をさらに２時間続けた。該混合物を氷／水（１２００ｍＬ）中に注ぎ、氷が完全に溶けてしまうまで放置した。該混合物を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化して＞ｐＨ１１にし、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.１２−８.０９（１Ｈ，ｍ）、７.８４−７.８０（１Ｈ，ｍ）、７.４３−７.４０（２Ｈ，ｍ）、６.０３（２Ｈ，ｂｒ）。
【０２２８】
中間体１００
(１Ｅ)−１−(４−ブロモフェニル)エタノンＯ−(３−ニトロフェニル)オキシム
【化１２８】
2009520735.tif 000132
中間体９９（４.６２ｇ）および４−ブロモアセトフェノン（５.９７ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を室温で撹拌し、濃ＨＣｌ（３滴）で処理した。約５分後、該混合物から固体が沈殿した。撹拌をさらに３０分間続けた。濾過により固体を回収し、冷エタノールおよびシクロヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.０７（１Ｈ，ｍ）、７.９４（１Ｈ，ｍ）、７.８１（２Ｈ，ｄ）、７.７５−７.６５（４Ｈ，ｍ）、２.４９（３Ｈ，ｓ）。
【０２２９】
中間体１０１
２−(４−ブロモフェニル)−６−ニトロ−１−ベンゾフラン
【化１２９】
2009520735.tif 000133
中間体１００（０.２５ｇ）、エタノール（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０℃で２日間加熱し、次いで、室温で４日間放置した。濾過により固体を回収し、冷エタノールおよびシクロヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。粗物質をＴＨＦに溶解し、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーカートリッジに負荷し、これを吸引乾燥させた後、シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.５７（１Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｄｄ）、７.９５（２Ｈ，ｄ）、７.９１（１Ｈ，ｄ）７.７８ （２Ｈ，ｄ）、７.７５（１Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
中間体１０２
２−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾフラン−６−アミン
【化１３０】
2009520735.tif 000134
２−(４−ブロモフェニル)−６−ニトロ−１−ベンゾフラン（４２０ｍｇ、合成法は中間体１０１として上記されている）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に塩化スズ(II)（１.７３ｇ）および濃ＨＣｌ（５滴）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した。さらなる塩化スズ(II)（１.７３ｇ）を添加し、室温での撹拌を１８時間続けた。さらなる塩化スズ(II)（１.７３ｇ）を濃ＨＣｌ（５滴）と一緒に添加し、得られた混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。該混合物を水で１５０ｍＬに希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。二相混合物をセライトパッドで濾過して不溶のスズ残留物を除去した。有機層を回収し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ14Ｈ10ＢｒＮＯ ＋ Ｈ)+について］：２８８／２９０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８８／２９０
【０２３１】
中間体１０３
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１−ベンゾフラン−６−アミン
【化１３１】
2009520735.tif 000135
中間体１０２（２１０ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液をビス(ピナコラト)ジボロン（２７７ｍｇ）、酢酸カリウム（２１６ｍｇ）およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（４０ｍｇ）で処理した。該混合物を窒素下にて１００℃で４時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、疎水性フリットにより乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ20Ｈ22ＢＮＯ3 ＋ Ｈ)+について］：３３６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３６
【０２３２】
中間体１０４
５−[４−(６−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１３２】
2009520735.tif 000136
中間体１０３（１５０ｍｇ）、中間体５（１２５ｍｇ、方法Ｂによって製造した）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４５ｍｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を窒素下にて１００℃で２時間撹拌した。該混合物を冷却し、真空蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１
【０２３３】
中間体１０５
３−｛[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１３３】
2009520735.tif 000137
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３.２ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２１１ｍＬ）中撹拌溶液にトリエチルアミン（１２.７５ｇ）を添加し、次いで、トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1（２０.２４ｇ）を滴下した。反応物を窒素下にて室温で１６時間撹拌した。該混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機相をＤＣＭ（×３）で抽出した。疎水性フリットを使用して有機相を分取し、真空蒸発させた。粗物質をシリカＢｉｏｔａｇｅカートリッジにより精製し、シクロヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ14Ｈ19ＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：２８２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８２
参照１：ＷＯ ２００４／０５２８８５
【０２３４】
中間体１０６
３−｛エチル[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１３４】
2009520735.tif 000138
窒素下での３−｛[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（５.０３ｇ、合成法は中間体１０５として上記されている）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（０.７９ｇ、鉱油中６０％分散液）を５分間にわたって滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌した後、ヨードエタン（１.５９ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２３時間撹拌し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、疎水性フリットを使用して有機層を分取した。有機層を真空蒸発させ、粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ16Ｈ23ＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３１０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３１０
【０２３５】
中間体１０７
２−ブロモ−１−(５−ブロモ−２−ピリジニル)エタノン
【化１３５】
2009520735.tif 000139
窒素下にて０℃での１−(５−ブロモ−２−ピリジニル)エタノン（３００ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に２,６−ルチジン（０.２１ｍＬ）およびトリメチルシリルトリフラート（０.２７ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下にて０℃で３０分間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７０ｍｇ）を添加し、混合物を窒素下にて室温で３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（５滴）を添加し、有機層をＤＣＭ（２×１３ｍＬ）中に抽出した。有機層を分取し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ7Ｈ5Ｂｒ2ＮＯ ＋ Ｈ)+について］：２７９／２８０／２８２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７９／２８０／２８２
【０２３６】
中間体１０８
６−(５−ブロモ−２−ピリジニル)イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール
【化１３６】
2009520735.tif 000140
中間体１０７（３７０ｍｇ）および２−アミノチアゾール（１２０ｍｇ）のアセトン（３０ｍＬ）中溶液を還流させながら２時間加熱した。沈殿物が形成され、これを濾過し、エタノール（２０ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、７０℃で３日間加熱した。エタノールを真空除去し、水性溶液を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.６６（１Ｈ，ｓ）、８.３１（１Ｈ，ｓ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｂｒ）、７.８９（１Ｈ，ｄ）、７.３７（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２３７】
中間体１０９
５−(６−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル−３−ピリジニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１３７】
2009520735.tif 000141
中間体６４（２６８ｍｇ）、中間体１０８（１０２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１１６ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（５０ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）中混合物をマイクロ波にて１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、ＤＣＭと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。有機層を分取し、水性層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットにより乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５２３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２３
【０２３８】
中間体１１０
(２Ｅ／Ｚ)−３−アミノ−３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)−２−プロペンニトリル
【化１３８】
2009520735.tif 000142
４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２.１６ｇ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１.０２ｍＬ）で処理した。カリウムtert−ブトキシド（３.３７ｇ）を添加し、該混合物を窒素下にて１時間撹拌した。トルエン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を１０分間強く撹拌した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を乾燥ジエチルエーテルと一緒に粉砕し、固体を濾過して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.６３（１Ｈ，ｄ）、７.４７（１Ｈ，ｄｄ）、７.２６（１Ｈ，ｄ）、４.９４（２Ｈ，ｂｒ）、４.０７（１Ｈ，ｓ）
【０２３９】
中間体１１１
３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)−３−オキソプロパンニトリル
【化１３９】
2009520735.tif 000143
中間体１１０（１.５ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で２日間強く撹拌した。疎水性フリットを使用してクロロホルム層を分取し、濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中３〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ9Ｈ5ＢｒＣｌＮＯ − Ｈ)+について］：２５６／２５８／２６０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ−Ｈ)+＝２５６／２５８／２６０
【０２４０】
中間体１１２
３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１４０】
2009520735.tif 000144
中間体１１１（１.３ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸（２ｍＬ）を添加した。該混合物をヒドラジン・一水和物（０.７３ｍＬ）で処理し、該混合物を還流させながら６時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。疎水性フリットを使用してＤＣＭ層を分取し、濃縮して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ9Ｈ7ＢｒＣｌＮ3 − Ｈ)+について］：２７２／２７４／２７６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ−Ｈ)+＝２７２／２７４／２７６
【０２４１】
中間体１１３
２−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
【化１４１】
2009520735.tif 000145
中間体１１２（１.３８ｇ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、３−ジメチルアミノアクリロニトリル（０.４３３ｍＬ）で処理した。該混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。酢酸を真空除去し、残留物をＤＣＭと一緒に粉砕した。固体を濾過して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ12Ｈ8ＢｒＣｌＮ4 ＋ Ｈ)+について］：３２２／３２４／３２６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２２／３２４／３２６
【０２４２】
中間体１１４
２−[２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
【化１４２】
2009520735.tif 000146
中間体１１３（５００ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液をビス(ピナコラト)ジボロン（７８６ｍｇ）、酢酸カリウム（６０８ｍｇ）およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（１１３ｍｇ）で処理した。該混合物を窒素下にて１００℃で２４時間加熱した。さらなるビス(ピナコラト)ジボロン（７８６ｍｇ）、酢酸カリウム（６０８ｍｇ）およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（１１３ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で４日間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を分取し、水性層をＤＣＭ（×２）で再抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカＳＰＥカートリッジにより精製し、シクロヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を[４−(７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)−３−クロロフェニル]ボロン酸と一緒に比５５：４５で得た。
ボロン酸エステル：
ＭＳ計算値［(Ｃ18Ｈ20ＢＣｌＮ4Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：３７１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３７１
ボロン酸：
ＭＳ計算値［(Ｃ12Ｈ10ＢＣｌＮ4Ｏ2 ＋ Ｈ)+について］：２８９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８９
【０２４３】
中間体１１５
５−[４−(７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)−３−クロロフェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１４３】
2009520735.tif 000147
５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、合成法は中間体５の方法Ｂとして上記されている）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（３ｍＬ）中の中間体１１４（２４８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２８４ｍｇ）で処理し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１０４ｍｇ）で処理した。該混合物を１００℃で２.５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、疎水性フリットを使用して有機層を分取し、濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中２〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ32ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５６６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６６
【０２４４】
中間体１１６
(２Ｚ)−３−アミノ−３−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−２−プロペンニトリル
【化１４４】
2009520735.tif 000148
５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（１.８３ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１.０４ｍＬ）中溶液にカリウムtert−ブトキシド（３.３７ｇ）を添加した。該混合物を窒素下にて室温で３日間撹拌した。該混合物をＥｔ2Ｏと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空蒸発させた。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ8Ｈ6Ｎ3Ｂｒ ＋ Ｈ)+について］：２２４／２２６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２２４／２２６
【０２４５】
中間体１１７
３−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン・塩酸塩
【化１４５】
2009520735.tif 000149
イソプロピルアルコール（１２ｍＬ）中にて中間体１１６（６００ｍｇ）およびヒドラジン・一水和物（２５２ｍｇ）を９０℃で４時間加熱した。９０℃で該混合物に２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、次いで、反応物を室温に一夜冷却した。沈殿物が形成され、これを濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ8Ｈ7Ｎ4Ｂｒ・ＨＣｌ ＋ Ｈ)+について］：２３９／２４１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２３９／２４１
【０２４６】
中間体１１８
２−(５−ブロモ−２−ピリジニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
【化１４６】
2009520735.tif 000150
３−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン・塩酸塩（６２５ｍｇ、合成法は中間体１１７として上記されている）、１,１,３,３−テトラキス(メチルオキシ)プロパン（０.４４８ｍＬ）および酢酸（９ｍＬ）を１１０℃で２.５時間加熱した。反応物を室温に一夜冷却し、茶色の沈殿物が形成された。該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、気流により乾燥させ、次いで、真空オーブン中にて４０℃で一夜乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ11Ｈ7Ｎ4Ｂｒ ＋ Ｈ)+について］：２７５／２７７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７５／２７７
【０２４７】
中間体１１９
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(６−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル−３−ピリジニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１４７】
2009520735.tif 000151
｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（１４０ｍｇ、合成法は中間体６４として上記されている）、２−(５−ブロモ−２−ピリジニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（９８.８ｍｇ、合成法は中間体１１８として上記されている）およびリン酸カリウム（２２ｍｇ）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４０ｍｇ）を添加した。該混合物を窒素下にて１００℃で３時間加熱した。冷却後、反応物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と８％重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）との間で分配させた。疎水性フリットによって有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をシリカＳＰＥカートリッジにより精製し、シクロヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離した。次いで、該生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ（３容量）およびＭｅＯＨ中１０％ ０.８８アンモニア溶液（３容量）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１８
【０２４８】
中間体１２０
５−ブロモ−２−エチニルピリジン
【化１４８】
2009520735.tif 000152
氷冷しながら２,５−ジブロモピリジン（２ｇ）、(トリメチルシリル)アセチレン（１.１９ｍＬ）およびヨウ化銅(Ｉ)（３８ｍｇ）をトリエチルアミン（２６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（１４０ｍｇ）を一度に添加した。該混合物を撹拌し、氷中にて１時間冷却し、次いで、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。該混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水（×３）で洗浄した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この物質をシリカＳＰＥカートリッジにより精製し、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン：ＤＣＭ（３：１）で溶離した。生成物含有フラクションを真空蒸発させ、残留物をペンタンに溶解した。氷中にて冷却して、沈殿物を得、これを濾過した。濾液を真空蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、酢酸（０.３６ｍＬ）でクエンチし、沈殿物が形成されるまで真空蒸発させた。該混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗物質をシリカＳＰＥカートリッジにより精製し、シクロヘキサン：ＤＣＭ（３：１）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ7Ｈ4ＮＢｒ ＋ Ｈ)+について］：１８２／１８４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝１８２／１８４
【０２４９】
中間体１２１
２−(５−ブロモ−２−ピリジニル)フロ[３,２−ｂ]ピリジン
【化１４９】
2009520735.tif 000153
中間体１２０（５９０ｍｇ）、２−ヨード−３−ピリジノール（７１６ｍｇ）およびヨウ化銅(Ｉ)（７９ｍｇ）をトリエチルアミン（１３ｍＬ）中にて混合した。撹拌溶液を脱気し、窒素でパージした。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（２０２ｍｇ）を添加し、反応物を９０℃で１.７５時間撹拌した。室温に冷却した後、真空中にて溶媒の容量を減少させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた（若干の不溶物質が残存した）。有機相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカＳＰＥカートリッジにより精製し、ＤＣＭ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）、Ｅｔ2ＯおよびＥｔＯＡｃで溶離した。生成物含有フラクションを真空蒸発させ、溶媒の容量が減少したので沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、真空乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ12Ｈ7ＢｒＮ2Ｏ ＋ Ｈ)+について］：２７５／２７７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７５／２７７
【０２５０】
中間体１２２
５−(６−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル−３−ピリジニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５０】
2009520735.tif 000154
｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（１４０ｍｇ、合成法は中間体６４として上記されている）、中間体１２１（９９ｍｇ）およびリン酸カリウム（２２２ｍｇ）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４０ｍｇ）を添加した。反応物を１００℃で３時間加熱し、次いで、冷却し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と８％重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１８
【０２５１】
中間体１２３
３−[[(２,４−ジクロロフェニル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５１】
2009520735.tif 000155
３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（合成法は中間体２０において記載されている）（５ｇ）のピリジン（４５ｍＬ）中溶液に２,４−ジクロロベンゾイルクロリド（５.３ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下にて７０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ16Ｈ15ＮＯ3ＳＣｌ2 ＋ Ｈ)+について］：３７２／３７３／３７４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３７２／３７３／３７４
【０２５２】
中間体１２４
３−[[(２,４−ジクロロフェニル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５２】
2009520735.tif 000156
ＬＤＡ（９.５ｍＬ）を窒素下にて−７８℃に冷却した。内部温度を−７３℃〜−６５℃の間に維持しながら中間体１２３（３.０ｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を−７４℃で１５分間撹拌した。内部温度を＜−６５℃に維持しながらヨウ素（６.１ｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を約２０分間にわたって滴下した。１５分後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温に加温した後、５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ16Ｈ14ＮＯ3ＳＣｌ2Ｉ ＋ Ｈ)+について］：４９８／５００／５０２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４９８／５００／５０２
【０２５３】
中間体１２５
５−(４−ブロモフェニル)−２−(トリフェニルメチル)−２Ｈ−テトラゾール
【化１５３】
2009520735.tif 000157
５−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラゾール（２ｇ、８.８９ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（２.４７ｇ、８.８９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１３０ｍｇ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４.７９ｍＬ、９.３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を室温で３時間強く撹拌した。該混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分取し、水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させて、固体を得た。これをＤＣＭ中にて２０ｇ ＳＰＥ（シリカ）に負荷し、ＤＣＭで溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.０５（２Ｈ，ｄ）、７.６（２Ｈ，ｄ）、７.４−７.１（１５Ｈ，ｍ）。
【０２５４】
中間体１２６
３−[[(２,４−ジクロロフェニル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５４】
2009520735.tif 000158
窒素下にて−７８℃で中間体１２５（２.０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（２.９４ｍＬ、４.７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１.６Ｍ溶液）を滴下した。微細な懸濁液が形成され、これを窒素下にて−７８℃で４５分間撹拌した。内部温度を−７８℃に維持しながらＴＨＦ（３ｍＬ）中のホウ酸トリメトキシ（６６９μＬ、５.９９ｍｍｏｌ）を滴下した。これを−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに４５分間撹拌した。水（３０ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、油状物を得た。これをジエチルエーテル（４０ｍＬ）と一緒に粉砕し、得られた固体（Ａ）を濾過した。中間体１２４（２００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）および該固体（Ａ）（１８５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）／２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）中混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下にて１００℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、水性抽出カートリッジを使用して相を分取した。これを蒸発させて固体を得、これを最少量のＤＣＭ中にて２０ｇ Ｓｉ ＳＰＥカートリッジに負荷した。これをシクロヘキサンで溶離し、次いで、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ［(９：１）〜（７：３）勾配液］で溶離した。ＥｔＯＡｃ〜ＭｅＣＮ〜アセトン〜ＭｅＯＨでさらに溶離した。これら後者フラクションを合わせ、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、５ｇ ＮＨ2 ＳＰＥカートリッジに負荷した。ＭｅＯＨ（５×カラム容量）、次いで、１０％酢酸／ＭｅＯＨ（５×カラム容量）で溶離した。酢酸／ＭｅＯＨフラクションを合わせ、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１６／５１８／５２０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１６／５１８／５２０
【０２５５】
中間体１２７
３−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５５】
2009520735.tif 000159
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１.４４ｇ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に氷酢酸（１.５７ｍＬ）およびシクロプロパンカルボアルデヒド（７０７ｍｇ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３.８８ｇ）を滴下し、反応物を窒素下にて室温で一夜撹拌した。まず、反応混合物に水（３０ｍＬ）を注意深く滴下した。次いで、該溶液を炭酸ナトリウムで中和した。有機層を分取し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットを使用して分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ10Ｈ13ＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：２１２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２１２
【０２５６】
中間体１２８
３−｛(シクロプロピルメチル)[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５６】
2009520735.tif 000160
中間体１２７（１.８３ｇ）のＤＣＥ（３５ｍＬ）中溶液にトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1（１.６ｇ）を添加した。該混合物を窒素下にて８６℃で１８時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。有機層を分取し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットを使用して分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ18Ｈ25ＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３３６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３３６
参照１：ＷＯ ２００４／０５２８８５
【０２５７】
中間体１２９
３−｛(シクロプロピルメチル)[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５７】
2009520735.tif 000161
ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１.８Ｍ溶液、１２.１ｍＬ）を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却した。中間体１２８（２.４４ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、内部温度を−７８℃〜−７１℃の間で維持しながら１５分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、内部温度を−７８℃〜−７０℃の間に維持しながら乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ヨウ素（３.６８ｇ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（４５ｍＬ）でゆっくりクエンチした。反応物を室温に加温した後、５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分取し、水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ18Ｈ24ＩＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４６２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４６２
【０２５８】
中間体１３０
３−｛(シクロプロピルメチル)[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５８】
2009520735.tif 000162
中間体１２９（２９９ｍｇ）、２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（３１３ｍｇ、合成法は中間体１０として上記されている）、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３.５６ｍＬ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１０４.８ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物を窒素下にて１００℃で３時間加熱し、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５２９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２９
【０２５９】
中間体１３１
(２Ｚ)−３−アミノ−３−(５−ブロモ−２−チエニル)−２−プロペンニトリル
【化１５９】
2009520735.tif 000163
窒素下にて室温で５−ブロモ−２−チオフェンカルボニトリル（３.０ｇ）の乾燥トルエン（６０ｍＬ）および乾燥ＭｅＣＮ（１.６６ｍＬ）中溶液にカリウムtert−ブトキシド（５.３７ｇ）を数回に分けて添加した。該溶液を室温で２.５時間撹拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を５分間強く撹拌した。層を分取し、水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ7Ｈ5ＢｒＮ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：２２９／３３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２２９／３３１
【０２６０】
中間体１３２
３−(５−ブロモ−２−チエニル)−３−オキソプロパンニトリル
【化１６０】
2009520735.tif 000164
中間体１３１（３.５８ｇ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理した。該混合物を２４時間強く撹拌した。疎水性フリットを使用して該混合物を分取し、有機層を蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ7Ｈ4ＢｒＮＯＳ − Ｈ)-について］：２２８／３３０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ−Ｈ)-＝２２８／３３０
【０２６１】
中間体１３３
５−(５−ブロモ−２−チエニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化１６１】
2009520735.tif 000165
中間体１３２（３.１８ｇ）の無水エタノール（７０ｍＬ）中懸濁液を酢酸（３.４ｍＬ）で処理した。ヒドラジン・一水和物（１.３４ｍＬ）を添加し、混合物を窒素下にて７０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、８％重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。該混合物を ＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを使用して分取し、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ7Ｈ6ＢｒＮ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：２４４／２４６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２４４／２４６
【０２６２】
中間体１３４
２−(５−ブロモ−２−チエニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
【化１６２】
2009520735.tif 000166
窒素下にて室温で中間体１３３（２.６５ｇ）の酢酸（２５ｍＬ）中溶液に１,１,３,３−テトラキス(メチルオキシ)プロパン（２.１４ｍＬ）を添加した。反応物を１１０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム（２００ｍＬ）と８％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層をさらに重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットにより分取し、蒸発させた。粗物質をシリカＳＰＥにより精製し、シクロヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ10Ｈ6ＢｒＮ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：２８０／２８２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２８０／２８２
【０２６３】
中間体１３５
２−(５−ヨード−２−チエニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
【化１６３】
2009520735.tif 000167
２−(５−ブロモ−２−チエニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（５３５ｍｇ、合成法は中間体１３４として上記されている）を１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（５７１ｍｇ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１７ｍｇ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（０.０２８ｍＬ）を添加し、反応物を窒素下にて１１０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、放置した。２−(５−ブロモ−２−チエニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（１.９８ｇ、合成法は中間体１３４として上記されている）を１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（２.１１ｇ）、ヨウ化銅(Ｉ)（６３ｍｇ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（０.１０３ｍＬ）を添加し、反応物を窒素下にて１１０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、上記反応により得られた生成物と合わせた。この合わせた物質を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注ぎ、室温で２０分間撹拌した。層を分取し、水性層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をシリカＳＰＥカートリッジにより精製し、ＤＣＭで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ10Ｈ6ＩＮ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３２８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３２８
【０２６４】
中間体１３６
４−ブロモ−２−フランカルボン酸
【化１６４】
2009520735.tif 000168
４−ブロモ−２−フランカルボアルデヒド（５ｇ）のtert−ブタノール（３５０ｍＬ）中溶液に２−メチル−２−ブテン（１００ｍＬ）を添加し、次いで、リン酸二水素ナトリウム（２３.９ｇ）および塩化ナトリウム（２３ｇ）の水（１６５ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、残留物を水に溶解した。水性層をシクロヘキサン（×２）で抽出し、次いで、２Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化してｐＨ３にした。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせたＤＣＭフラクションを、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ5Ｈ3ＢｒＯ3 − Ｈ)-について］：１８９／１９１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ−Ｈ)-＝１８９／１９１
【０２６５】
中間体１３７
２−(４−ブロモ−２−フラニル)−１,３−ベンゾオキサゾール
【化１６５】
2009520735.tif 000169
中間体１３６（１.５ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＥＦ（１滴）を添加し、次いで、塩化オキサリル（１.０４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、真空蒸発させて、４−ブロモ−２−フランカルボニルクロリドを得た。
４−ブロモ−２−フランカルボニルクロリド（３００ｍｇ、上記で製造した）および２−アミノフェノール（１５６ｍｇ）を１,４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中にて２１０℃で４５分間加熱した。この方法を５回繰り返した。反応物を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液中に注ぎ、これをＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空蒸発させた。これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ11Ｈ6ＮＯ2Ｂｒ ＋ Ｈ)+について］：２６４／２６６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２６４／２６６
【０２６６】
中間体１３８
[５−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−３−フラニル]ボロン酸
【化１６６】
2009520735.tif 000170
中間体１３７（４２２ｍｇ）を１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸カリウム（４５９ｍｇ）、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（９０ｍｇ）およびビス(ピナコラト)ジボロン（５６８ｍｇ）を添加し、混合物を窒素下にて１００℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、真空蒸発させ、水とＤＣＭとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を乾燥させ、真空蒸発させた。シリカＳＰＥカートリッジを使用して粗物質を精製し、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中１％ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ中５％ ＭｅＯＨで溶離した。得られた物質をさらにＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−フラニル]−１,３−ベンゾオキサゾールと一緒に２：１比で得た
ボロン酸：
ＭＳ計算値［(Ｃ11Ｈ8ＢＮＯ4 ＋ Ｈ)+について］：２３０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２３０
ボロン酸エステル：
ＭＳ計算値［(Ｃ17Ｈ１８ＢＮＯ4 ＋ Ｈ)+について］：３１２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３１２
【０２６７】
中間体１３９
５−[５−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−３−フラニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１６７】
2009520735.tif 000171
５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（２０６ｍｇ、合成法は中間体５として上記されている）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に水（３ｍＬ）中の中間体１３８（１０５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９４ｍｇ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（７１ｍｇ）を添加した。反応物を１００℃で２時間加熱し、真空蒸発させた。残留物を水とＤＣＭとの間で分配させ、疎水性フリットにより有機層を分取した。有機層を真空蒸発させ、残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ3０Ｎ2Ｏ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０７
【０２６８】
中間体１４０
(１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【化１６８】
2009520735.tif 000172
窒素下にて２.５℃で４−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（８.８４ｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２.７２ｇ）を１５分間にわたって滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、２Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化した。溶媒を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.２９−４.２５（１Ｈ，ｍ）、４.１７（２Ｈ，ｑ）、３.１４（１Ｈ，ｂｒ）、２.３６−２.２９（１Ｈ，ｍ）、１.９５−１.７３（５Ｈ，ｍ）、１.１０−０.９１（２Ｈ，Ｍ）、１.２７（３Ｈ，ｔ）、０.８８（３Ｈ，ｄ）。
【０２６９】
中間体１４１
(１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【化１６９】
2009520735.tif 000173
中間体１４０（０.７５ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２.５ｍＬ）を添加した。該溶液を室温で０.５時間撹拌した。この後、沈殿物が形成された。該混合物を室温で２０時間放置し、真空濃縮して容量を約２５％にした。残留物を２Ｎ ＨＣｌとＤＣＭとの間で分配させ、層を分取した。水性層をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機層を真空蒸発させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.９３（１Ｈ，ｂｒ）、４.１８（１Ｈ，ｄ）、３.４８（１Ｈ，ｂｒ）、２.１８（１Ｈ，ｄｔ）、１.７８−１.４９（５Ｈ，ｍ）、１.０６（１Ｈ，ｄｔ）、０.９２−０.７３（４Ｈ，ｍ）。
【０２７０】
中間体１４２
(１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ)−２−(アセチルオキシ)−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【化１７０】
2009520735.tif 000174
中間体１４１（０.４９ｇ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中撹拌溶液にピリジン（１.４９ｍＬ）を添加し、次いで、無水酢酸（１.１３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２３時間放置し、次いで、真空蒸発させた。残留物を２Ｎ ＨＣｌとＤＣＭとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機相を分取し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。層を２時間急速撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを使用して水性層をｐＨ１に調整し、次いで、有機相を分取し、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ５.５５−５.４０（１Ｈ，ｍ）、２.５６−２.４３（１Ｈ，ｍ）、２.０４（３Ｈ，ｓ）、２.０２−１.５８（５Ｈ，ｍ）、１.１９−１.０９（１Ｈ，ｍ）、１.０２−０.９３（１Ｈ，ｍ）、０.９０（３Ｈ，ｄ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０２７１】
中間体１４３
３−[(１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１７１】
2009520735.tif 000175
５−ヨード−３−[(１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（２.１１ｇ、合成法は中間体４として上記されている）、２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（９９９ｍｇ、合成法は中間体１０として上記されている）の１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を炭酸ナトリウム溶液（水２０ｍＬ中１.０９ｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１５０ｍｇ）で処理した。反応物を窒素下にて１００℃で２時間加熱した。反応物にさらなる２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（１５０ｍｇ、合成法は中間体１０として上記されている）を添加し、加熱を１時間続けた。反応物を冷却し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と８％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）との間で分配させた。層を分取し、水性層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）中にて２０分間撹拌した。固体を濾過して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３９３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３９３
【０２７２】
中間体１４４
３−[｛[(１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ)−２−(アセチルオキシ)−４−メチルシクロヘキシル]カルボニル｝(１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１７２】
2009520735.tif 000176
中間体１４２（０.４７ｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に塩化オキサリル（２ｍＬ）を添加し、次いで、ＤＥＦ（２滴）を添加した。反応物を２２時間撹拌し、真空蒸発させて、酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−２−(クロロカルボニル)−５−メチルシクロヘキシルを得た。
中間体１４３（０.２０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.２０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−２−(クロロカルボニル)−５−メチルシクロヘキシル（０.１７ｇ、上記で製造した）を添加し、反応物を４５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解した。該混合物を８７℃で３日間加熱した。反応物を冷却し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.７１（１Ｈ，ｄｄ）、８.４９（１Ｈ，ｄｄ）、８.０８（２Ｈ，ｄ）、７.８０（２Ｈ，ｄ）、７.０４（１Ｈ，ｓ）、６.８４（１Ｈ，ｄｄ）、５.２１（１Ｈ，ｄ）、４.９１（１Ｈ，quintet）、３.８７（３Ｈ，ｓ）、２.３７（１Ｈ，ｄｔ）、２.１０（３Ｈ，ｓ）、１.７９−１.５５（４Ｈ，ｍ）、１.１９（３Ｈ，ｄ）、１.０１−０.９５（１Ｈ，ｍ）、０.９２（３Ｈ，ｄ）、０.８７−０.８１（２Ｈ，ｍ）、０.７８（３Ｈ，ｄ）、１つの芳香族プロトンが見られなかった（トリフェニルホスフィン不純物ピークにより不明瞭、７.７３−７.４３）。
【０２７３】
中間体１４５
３−｛エチル[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１７３】
2009520735.tif 000177
ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１.８Ｍ溶液、６.１ｍＬ）を窒素雰囲気下にて−７６℃に冷却した。内部温度を−７０℃以下に維持しながら中間体１０６（１.１４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、内部温度を−７０℃以下に維持しながら乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のヨウ素（１.８７ｇ）を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム水溶液（水１２ｍＬ中１.０ｇ）でゆっくりクエンチした。反応物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水性相を分取し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。シリカＢｉｏｔａｇｅカートリッジを使用して粗物質を精製し、シクロヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ16Ｈ22ＩＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４３６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４３６ 
【０２７４】
中間体１４６
３−｛エチル[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１７４】
2009520735.tif 000178
中間体１４５（０.５３ｇ）、２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（０.５８ｇ、合成法は中間体１０として上記されている）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（３.３ｍＬ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２００ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物を窒素下にて１００℃で３時間加熱した。反応物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を分取し、水（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空蒸発させ、粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜６５％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
【０２７５】
中間体１４７
４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５'−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸メチル
【化１７５】
2009520735.tif 000179
中間体１３５（２ｇ）、｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（２.６９ｇ、合成法は中間体６４として上記されている）およびフッ化セシウム（２.７８ｇ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３５３ｍｇ）を添加した。該混合物を窒素下にて９０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、８％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、層を分取した。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、次いで、合わせた有機層を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５２３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２３
【０２７６】
中間体１４８
５'−ヨード−４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸メチル
【化１７６】
2009520735.tif 000180
２,５−ジヨードチオフェン（１.８ｇ）、｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（１ｇ、合成法は中間体６４として上記されている）、フッ化セシウム（２.４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３７６ｍｇ）の混合物をＤＭＥ／水（１：１、２４ｍＬ）に溶解し、反応物を９０℃で２時間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機層を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ21Ｈ26ＩＮＯ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５３２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３２
【０２７７】
中間体１４９
４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５'−[(トリメチルシリル)エチニル]−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸メチル
【化１７７】
2009520735.tif 000181
５'−ヨード−４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸メチル（５７０ｍｇ、合成法は中間体１４８として上記されている）、トリメチルシリルアセチレン（０.２７２ｍＬ）、トリエチルアミン（３５４ｍｇ）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（３５ｍｇ）およびヨウ化銅(Ｉ)（９.５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を窒素下にて室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機層を真空蒸発させ、粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ26Ｈ35ＮＯ3Ｓ2Ｓｉ ＋ Ｈ)+について］：５０２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０２
【０２７８】
中間体１５０
５'−エチニル−４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸エチル
【化１７８】
2009520735.tif 000182
中間体１４９（３０４ｍｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４２ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液とＤＣＭとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ24Ｈ29ＮＯ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：４４４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４４４
【０２７９】
中間体１５１
５'−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル−４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸エチル
【化１７９】
2009520735.tif 000183
中間体１５０（２５０ｍｇ）、２−ヨード−３−ピリジノール（１２５ｍｇ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１０.７ｍｇ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（３９ｍｇ）をトリエチルアミン（３.５ｍＬ）に溶解し、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ中にて７０℃で一夜加熱した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液とＤＣＭとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５３７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３７
【０２８０】
中間体１５２
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化１８０】
2009520735.tif 000184
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１.０１ｇ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.３４ｇ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（１２７ｍｇ）を添加した。該混合物を４時間撹拌し、次いで、さらなるジ炭酸ジ−tert−ブチル（２１８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物をＤＣＭと水との間で分配させ、有機層を分取し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭと２Ｍ ＨＣｌとの間で分配させ、有機層を分取し、真空蒸発させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.３６（１Ｈ，ｓ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、７.４１（１Ｈ，ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｄｄ）、６.５３（１Ｈ，ｄ）、１.６７（９Ｈ，ｓ）。
【０２８１】
中間体１５３
(４−｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝フェニル)ボロン酸
【化１８１】
2009520735.tif 000185
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４２.４ｍｇ）、５−ヨード−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル（３３０ｍｇ、合成法は中間体５の方法Ｂとして上記されている）およびベンゼン−１,４−ジイルジボロン酸（６０８ｍｇ）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０.５ｍＬ）中混合物を室温で１分間撹拌した。反応混合物をマイクロ波中にて１００℃で１０分間加熱した。該混合物を冷却した。上記反応を２回繰り返し、３つの冷反応混合物を合わせ、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配させ、有機層を分取し、濾過した。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ６０ Ｆ254）をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：１）で溶離して、標記化合物（Ｒf＝０.３０）を得た。
【０２８２】
中間体１５４
５−[４−(１Ｈ−インドール−５−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１８２】
2009520735.tif 000186
(４−｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝フェニル)ボロン酸（１００ｍｇ、合成法は中間体１５３として上記されている）、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（６６.４ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２５.８ｍｇ）の１,４−ジオキサン（９ｍＬ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）中混合物を窒素下にて１００℃で２時間加熱した。反応物をＤＣＭと水との間で分配させ、有機層を分取し、ＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１６
【０２８３】
中間体１５５
５−[４−(１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１８３】
2009520735.tif 000187
中間体１５３（１５０ｍｇ）、中間体１５２（１３４.２ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１９.６ｍｇ）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０.５ｍＬ）中混合物を１分間撹拌し、次いで、マイクロ波にて１００℃で１０分間加熱した。反応物を３日間放置し、次いで、マイクロ波にて１００℃で１０分間加熱した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）の勾配液で溶離した。物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣによりさらに精製して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １０.５８（１Ｈ，ｂｒ）、７.８２−７.７３（４Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）、７.６４−７.６０（１Ｈ，ｍ）、７.４０（１Ｈ，ｓ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ）、７.２９−７.２７（１Ｈ，ｍ）、６.４８−６.４５（１Ｈ，ｍ）、４.８５（１Ｈ，ｍ，水ピークにより一部不明瞭であった）、３.８４（３Ｈ，ｓ）、２.０９（１Ｈ，ｔｔ）、１.７６−１.５２（５Ｈ，ｍ）、１.４６−１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.２３（３Ｈ，ｄ）、０.９７（３Ｈ，ｄ）、０.７８（３Ｈ，ｄ）、０.７５−０.５５（２Ｈ，ｍ）。
【０２８４】
中間体１５６
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１８４】
2009520735.tif 000188
｛４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸（９.３５ｇ、２５.５ｍｍｏｌ、合成法は中間体６４として記載されている）、２−(４−ブロモフェニル)[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン（７.０１ｇ、２５.５ｍｍｏｌ、合成法は中間体３６として記載されている）、フッ化セシウム（１９.３５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（３.９２ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下にて撹拌しながら２時間加熱した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。水性相を分取し、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。合わせた有機フラクションを水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。ＩＳＣＯシリカクロマトグラフィーを使用して残留物を精製し、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜２０％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１８
【０２８５】
中間体１５７
｛４−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−[(メチルオキシ)カルボニル]−２−チエニル｝ボロン酸
【化１８５】
2009520735.tif 000189
窒素下にて−７８℃で（内部温度を−７８℃で維持しながら）ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＤＡ溶液（４.４１ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１.８Ｍ溶液）にＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、合成法は中間体７５として記載されている）を滴下した。これを−７８℃で４５分間撹拌した。内部温度を−７８℃に維持しながらＴＨＦ（５ｍＬ）中のホウ酸トリメチル（８８７ｕＬ）を滴下した。約３０分後、２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチし、反応物を約１時間にわたって室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水性層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ17Ｈ23ＢＦ3ＮＯ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４２２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４２２
【０２８６】
中間体１５８
２−(５−ブロモ−２−ピリジニル)[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１８６】
2009520735.tif 000190
２−アミノ−３−ピリジノール（１.０ｇ）、５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（２.７６ｇ）およびポリリン酸（２１ｇ）の混合物を１９０℃で４０分間加熱した。該混合物を冷却し、炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＮＨ2 ＳＰＥカートリッジを使用して精製し、ＭｅＯＨで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ11Ｈ6ＢｒＮ3Ｏ ＋ Ｈ)+について］：２７６／２７８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝２７６／２７８
【０２８７】
中間体１５９
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(６−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル−３−ピリジニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１８７】
2009520735.tif 000191
中間体６４（１０２ｍｇ）、中間体１５８（６４ｍｇ）、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（５０ｍｇ）および炭酸ナトリウム（７３ｍｇ）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物をマイクロ波にて８０℃で１５分間、８０℃で１５分間、次いで、１００℃で１５分間加熱した。さらなる中間体６４（４４ｍｇ）を添加し、反応物をマイクロ波にて１００℃で２０分間、次いで、１２０℃で３０分間加熱した。水（０.２ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波にて１１０℃で２０分間加熱した。反応物を真空蒸発させ、粗物質をシリカＳＰＥにより精製し、シクロヘキサン、次いで、ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離した。ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジを使用して該物質をさらに精製し、ＭｅＯＨ（×２）、次いで、ＭｅＯＨ中１０％トリエチルアミン（×３）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１９
【０２８８】
中間体１６０
トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド
【化１８８】
2009520735.tif 000192
２０〜２５℃にてトランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（１５５.６ｇ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中溶液を塩化チオニル（１９２ｍＬ）で２〜３時間にわたって処理した。該混合物を１時間加温して軽く還流させ、室温で一夜撹拌した。該混合物を２５〜３０℃で真空蒸発させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、再濃縮して、標記化合物を得た。
ＧＣ（カラムＨＰ３５、３０ｍｍ×０.２５ｍｍ×０.２５ｕｍ、検出温度２５０℃、２０分間実行、保持時間１.８９分）
【０２８９】
実施例１
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化１８９】
2009520735.tif 000193
ＴＨＦ（０.２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）中の中間体８（３５ｍｇ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、０.２ｍＬ）を室温で２２時間撹拌した。該混合物を２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配させた。水性フラクションをさらにＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションを蒸発させた。これをＭＤＡＰにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ)： δ ８.４８（１Ｈ，ｄ）、８.１（２Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｄ）、７.９２（２Ｈ，ｄ）、７.４８（２Ｈ，ｄ）、７.３８（１Ｈ，ｍ）、２.１２（１Ｈ，ｍ）、１.９−１.２（８Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.０５（３Ｈ，ｄ）、０.７９（３Ｈ，ｄ）、０.７６−０.６（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０２９０】
実施例２
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化１９０】
2009520735.tif 000194
ＴＨＦ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中の中間体１１（９４ｍｇ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、０.５ｍＬ）を室温で２４時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配させた。水性層をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。これをＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）〜（１：１）〜（１：２）〜ＥｔＯＡｃ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣＮ（１：１）、ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ／アセトン（１：１）〜アセトン〜アセトン／ＭｅＯＨ（１：１）〜ＭｅＯＨで溶離した。これをさらにＭＤＡＰを使用して精製し、ジオキサンから凍結乾燥させた。さらにＮＨ2イオン交換ＳＰＥカートリッジを使用して精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ)： δ ８.９４（１Ｈ，ｄ）、８.５１（１Ｈ，ｄｄ）、８.１４（２Ｈ，ｄ）、７.８８（２Ｈ，ｄ）、７.４６（１Ｈ，ｓ）、７.１２（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｍ）、２.１２（１Ｈ，ｍ）、１.８−１.２５（８Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｄ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、０.７９（３Ｈ，ｄ）、０.７６−０.６（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０２９１】
実施例２の代替製造法（方法Ｂ）
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化１９１】
2009520735.tif 000195
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４.０５ｇ、合成法は中間体１１の方法Ｂとして上記されている）にＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（９０ｍＬ）で酸性化し、溶媒がほぼ完全に蒸発してしまうまで真空濃縮した。該混合物を水とＤＣＭとの間で分配させ、固体を濾過した。濾液を疎水性フリットにより分離し、有機層を濾過工程から得られた固体と合わせた。粗物質を、Ｃ１８カートリッジを使用して逆相ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、５％ＭｅＣＮ（０.０５％ギ酸)／水（０.１％ギ酸）〜１００％ＭｅＣＮ（０.０５％ギ酸）の勾配液で溶離した。溶液から固体が沈殿するまで生成物含有フラクションを真空濃縮した。濾過により固体を回収し、真空オーブン中にて５０℃で２日間乾燥させ、次いで、真空中、室温にて一夜Ｐ2Ｏ5で乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.３５（１Ｈ，ｂｒ）、９.１６（１Ｈ，ｄｔ）、８.５６（１Ｈ，ｄｄ）、８.１５（２Ｈ，ｄｄ）、７.９５（２Ｈ，ｄ）、７.６５（１Ｈ，ｓ）、７.３５（１Ｈ，ｄ）、７.０７（１Ｈ，ｄｄ）、４.７６（１Ｈ，quintet）、１.９９（１Ｈ，ｔｔ）、１.６９−１.４２（５Ｈ，ｍ）、１.３１−１.１８（２Ｈ，ｍ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.７２−０.４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２９２】
実施例３
５−(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化１９２】
2009520735.tif 000196
ＴＨＦ（０.２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）中の中間体１３（３６ｍｇ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、０.２ｍＬ）を室温で４時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、次いで、２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配させた。水性相中にて固体が形成され、これを回収し、メタノールに溶解し、ジエチルエーテルと一緒に共蒸発させた。ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０２
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ)： δ ８.８１（１Ｈ，ｄ）、８.６６（１Ｈ，ｓ）、８.０５−７.９（６Ｈ，ｍ）、７.６−７.４８（２Ｈ，ｍ）、２.１２（１Ｈ，ｍ）、１.８−１.２５（８Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｄ）、１.０（３Ｈ，ｄ）、０.７９（３Ｈ，ｄ）、０.７６−０.６（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０２９３】
実施例４
５−(４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化１９３】
2009520735.tif 000197
中間体２５（３００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に水酸化リチウム溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で７０時間撹拌した。エタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させた。水（４０ｍＬ）を添加し、該混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ１.０にし、ＤＣＭで抽出した。有機フラクションを疎水性フリットに通し、凍結乾燥させて（ジオキサンから）、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５０８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０８
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ ８.１５（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１／２ＡＡ' ＢＢ'，２Ｈ）、７.７８（３Ｈ，ｍ）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｄ）、約４.８８（１Ｈ，溶媒ピークにより一部隠れている）、２.１５（１Ｈ，ｍ）、１.２５−１.９（７Ｈ，ｍ）、１.２３（３Ｈ，ｄ）、１.００（３Ｈ，ｄ）、０.７６、(３Ｈ，ｄ）、０.５５−０.７３（ｍ，２Ｈ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０２９４】
実施例５
５−[４−(７−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化１９４】
2009520735.tif 000198
ＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびメタノール（１.５ｍＬ）に中間体２８（３００ｍｇ）を溶解した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１.５ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で７２時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させた。残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、水（０.１％ギ酸）、次いで、５〜１００％アセトニトリル（０.０５％ギ酸を含有）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５３２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３２
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ ８.３５（２Ｈ，ｂｒ）、８.１（ｄ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.８（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、６.７（１Ｈ，ｄ）、６.０５（１Ｈ，ｓ）、約４.８８（１Ｈ，溶媒ピークにより一部隠れている）、２.４３（３Ｈ，ｓ）、２.２（１Ｈ，ｍ）、１.８５（１ｈ，ｍ）、１.２６−１.７５（６Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.００（３Ｈ，ｄ）、０.７８、(３Ｈ，ｄ）、０.７６−０.５６（２Ｈ，ｍ）０.５５−０.７５（ｍ，２Ｈ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０２９５】
実施例６
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５[４−(５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸
【化１９５】
2009520735.tif 000199
ＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびメタノール（１.５ｍＬ）に中間体３１（４５８ｍｇ）を溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１.５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させた。残留物をＤＣＭ／１Ｎ ＨＣｌ間で分配させた。有機層を疎水性フリットに通し、真空蒸発させた。残留物をメタノールと一緒に粉砕し、真空乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ)：δ ９.０（１Ｈ，ｓ）、８.１２（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.９２（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.６５（１Ｈ，ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｓ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、４.７５（１Ｈ，ｍ）、２.５４（３Ｈ，ｓ）、２.００（１Ｈ，ｍ）、１.１８−１.７（７Ｈ，ｍ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、０.９（３Ｈ，ｄ）、０.７、(３Ｈ，ｄ）、０.７−０.４５（ｍ，２Ｈ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０２９６】
実施例７
５−[４−(７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化１９６】
2009520735.tif 000200
ＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびメタノール（１.５ｍＬ）に中間体３４（３８１ｍｇ）を溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１.５ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で７２時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させた。残留物をメタノールに溶解した。次いで、生成物をアミノプロピルＳＰＥカートリッジに負荷し、メタノール、次いで、メタノール中１０％ ＨＣｌ溶液で溶離した。次いで、フラクションを蒸発乾固させ、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１）に溶解し、濾過した。濾液をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、水（０.１％ギ酸）、次いで、５〜１００％アセトニトリル（０.０５％ギ酸を含有）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１８
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ ８.１５（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、７.８５（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.４、(１Ｈ，ｓ）、６.８３、(ｓ，１Ｈ）、６.１５（１Ｈ，ｄ）、約４.８８（１Ｈ，溶媒ピークにより一部隠れている）、２.１５（１Ｈ，ｍ）、１.２５−１.９（７Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.０３（３Ｈ，ｄ）、０.７６、(３Ｈ，ｄ）、０.５５−０.７３（ｍ，２Ｈ）、カルボン酸およびアミノプロトンは見られなかった。
【０２９７】
実施例８
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化１９７】
2009520735.tif 000201
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体３５（５４０ｍｇ）に中間体３７（５２２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、３.１２ｍＬ）、およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（２０２ｍｇ）を添加し、次いで、反応混合物を窒素下にて撹拌しながら１００℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配させた。有機層を分取し、水性層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝１にした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて油状物とした。次いで、これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜１００％）の勾配液で溶離した。次いで、該生成物をさらにＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ＤＣＭ（０％〜１００％）の勾配液で溶離した。さらにメタノール／ＤＣＭ（０％〜９０％）の勾配液を用いてＳＰＥシリカクロマトグラフィーにより精製し、最も純粋なフラクションを蒸発させて固体を得た。これをＤＣＭと水との間で分配させ、有機層を取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体を得、これをＮＨ2プロピルＳＰＥカラム上に置き、メタノール、次いで、メタノール中１０％酢酸で溶離し、溶媒を除去した後、固体を得た。次いで、この生成物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより再精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜１００％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０４
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ  ８.８５（１Ｈ，ｂｒｄ）、８.４０（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、８.１５（１Ｈ，ｄ）、８.００（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.６１（１Ｈ，ｓ）、７.４５（１Ｈ，ｄｄ）、約４.８８（１Ｈ，溶媒ピークにより一部隠れている）、２.１（１Ｈ，ｔｔ）、１.５５−１.８５（５Ｈ，ｍ）、１.２０−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.０２（３Ｈ，ｄ）、１.００、(３Ｈ，ｄ）、０.８（３Ｈ，ｄ）、０.５５−０.８０（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０２９８】
実施例８の代替製造法（方法Ｂ）
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化１９８】
2009520735.tif 000202
中間体１５６（２.７４ｇ、５.３ｍｍｏｌ、合成法は中間体１５６として記載されている）のピリジン（４０ｍＬ）中溶液にヨウ化リチウム（３.５５ｇ、５当量）を添加し、混合物を窒素下にて１０５℃で１３時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、塩酸（２Ｎ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、ＩＳＣＯシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、ＤＣＭ、次いで、ＭｅＯＨ中ＤＣＭ（０〜１２％）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０４
【０２９９】
実施例９
５−(４−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化１９９】
2009520735.tif 000203
ＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびメタノール（１.５ｍＬ）に中間体４４（１５２ｍｇ）を溶解した。水酸化リチウム溶液（２Ｎ、１.５ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で３時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと２Ｎ ＨＣｌ溶液との間で分配させた。疎水性フリットを使用してＤＣＭ層を分取し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ ８.５８（１Ｈ，ｄ）、８.３８（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）、７.８５（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.７８、(２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.２８（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、約４.８８（１Ｈ，溶媒ピークにより一部隠れている）、２.２３（１Ｈ，ｔｔ）、１.９（１Ｈ，ｄ）、１.５−１.８５（４Ｈ，ｍ）１.２５−１.４３（２Ｈ，ｍ）、１.２３（３Ｈ，ｍ）、１.０２（３Ｈ，ｄ）、０.７８、(３Ｈ，ｄ）、０.５５−０.７６（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３００】
実施例１０
５−[４−(５−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２００】
2009520735.tif 000204
ＴＨＦ（１.９ｍＬ）およびメタノール（１.９ｍＬ）に中間体４８（３６５ｍｇ）を溶解した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１.９ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させた。残留物を水（２５ｍＬ）に溶解し、エーテルで洗浄し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分取し、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１８
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８.２１（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.９０（２Ｈ、１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.４５（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｄ）、７.０４（１Ｈ，ｄ）、６.８３、(１Ｈ，ｄｄ）、約４.８８（１Ｈ，溶媒ピークにより一部隠れている）、２.１９（１Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.５−１.７５（４Ｈ，ｍ）、１.２５−１.４２（２Ｈ，ｍ）、１.２９（３Ｈ，ｄ）、１.０３（３Ｈ，ｄ）、０.７６、(３Ｈ，ｄ）、０.５５−０.７３（ｍ，２Ｈ）、カルボン酸およびアミノプロトンは見られなかった。
【０３０１】
実施例１１
３−[[(４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−[１,３]オキサゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化２０１】
2009520735.tif 000205
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３５（６９０ｍｇ）に中間体５１（１.９ｇ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、４ｍＬ）、およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（２５９ｍｇ）を添加し、次いで、反応混合物を窒素下にて撹拌しながら１００℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。次いで、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。水性層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２にした。水性層をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、これをＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０％〜６０％）の勾配液で溶離し、次いで、ＳＰＥクロマトグラフィーにより再精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（５０：５０）、次いで、酢酸エチル、次いで、ＤＣＭ、最後にＤＣＭ／メタノールで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０４
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ ８.３２（１Ｈ，ｄｄ）、８.２９、(２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、８.１５（１Ｈ，ｄｄ）、７.９５（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.５３（１Ｈ，ｓ）、７.４６（１Ｈ，ｄｄ）、７.５２（２Ｈ，ｓ）、７.４６、(１Ｈ，ｄｄ）、約４.８８（１Ｈ，溶媒ピークにより一部隠れている）、２.１８（１Ｈ，ｔｔ）、１.８５（１Ｈ，ｂｄ）、１.７３（１Ｈ，ｂｄ）、１.５−１.６８（３Ｈ，ｍ）、１.２８（１Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.０３（３Ｈ，ｄ）、０.７７（３Ｈ，ｄ）、０.５３−０.７５（２Ｈ，２ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３０２】
実施例１２
５−(４−フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２０２】
2009520735.tif 000206
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に中間体５３（４９４ｍｇ）を溶解した。水酸化リチウム溶液（２Ｎ、１.９ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させ、残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）に溶解し、エーテルで洗浄した。次いで、水性層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ、次いで、クロロホルムで溶離し、残存する不溶物質を濾過した。固体をメタノールに溶解し、ＥｔＯＡｃおよびクロロホルム抽出物と合わせ、蒸発させて固体を得、これを、Ｏａｓｉｓカートリッジを使用して精製し、水、メタノールおよびＴＨＦで溶離した。純粋なフラクションを真空蒸発させた。これを水酸化ナトリウムに溶解し、エーテルで抽出した。水性層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃおよびクロロホルムで抽出した。次いで、水性層を濾過し、有機抽出物および固体を合わせ、蒸発させて固体を得、これを熱イソプロパノールから再結晶して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ)：δ  １３.３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、９.０（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.５（１Ｈ，ｂｒｄ）、８.０６（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.９８（２Ｈ，１／２ＡＡ' ＢＢ'）、７.７５（１Ｈ，ｄ）、７.７１（１Ｈ，ｓ）、７.６９（１Ｈ，ｓ）、４.７６（１Ｈ，ｍ）、１.９８（１Ｈ，ｔｔ）、１.４−１.７０（５Ｈ，ｍ）、１.１８−１.３０（２Ｈ，ｍ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.４８−０.７２（ｍ，２Ｈ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３０３】
実施例１３
５−(４−フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸ナトリウム
【化２０３】
2009520735.tif 000207
水（１ｍＬ）に実施例１２を懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６３μｌ）で処理した。次いで、ジオキサンを添加し、溶液を凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ８.９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.４９（１Ｈ，ｂｒｄ）、８.００（２Ｈ，ｄ）、７.９８（２Ｈ，ｄ）、７.８４（２Ｈ，ｄ）、７.７３（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.６３（１Ｈ，ｓ）、４.６９（１Ｈ，ｍ）、２.１３（１Ｈ，ｔｔ）、１.８１（１Ｈ，ｂｄ）、１.２９−１.６５（４Ｈ，ｍ）、１.１４−１.２８（２Ｈ，ｍ）、１.１０（３Ｈ，ｄ）、０.９１５（３Ｈ，ｄ）、０.７５（３Ｈ，ｄ）、０.３７−０.６９（２Ｈ，ｍ）。
【０３０４】
実施例１４
５−(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸
【化２０４】
2009520735.tif 000208
ＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびエタノール（１.５ｍＬ）に中間体７４（９７ｍｇ）を溶解した。該混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１.０ｍＬ）で処理し、室温で一夜撹拌した。ＤＣＭ（１２ｍＬ）、次いで、２Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間強く撹拌した。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣ、次いで、ＮＨ2 ＳＰＥカートリッジにより精製し、ＭｅＯＨ中１０％ＡｃＯＨで溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５５６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５６
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.５２（１Ｈ，ｄ）、８.４４（１Ｈ，ｓ）、８.００（２Ｈ，ｄ）、７.７７（２Ｈ，ｄ）、７.５９（２Ｈ，ｄ）、７.３３−７.２２（２Ｈ，ｍ）、６.９０（１Ｈ，ｔ）、４.７５−４.６７（１Ｈ，ｍ）、２.０１−２.１３（２Ｈ，ｍ）、２.００−１.９２（１Ｈ，ｍ）、１.８３−１.６５（３Ｈ，ｍ）、１.５４−１.３９（１Ｈ，ｍ）、１.３５−１.２１（１Ｈ，ｍ）、１.１２（３Ｈ，ｄ）、０.９３（３Ｈ，ｄ）、０.９０−０.７８（１Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３０５】
実施例１５
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化２０５】
2009520735.tif 000209
中間体５９（１２０ｍｇ）および２Ｍ水酸化リチウム（１ｍＬ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を室温で４日間撹拌し、真空蒸発させた。残留物を水に溶解し、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を分取し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＮＨ2 ＳＰＥカートリッジにより精製し、ＭｅＯＨ（×２）およびＭｅＯＨ中１０％ＡｃＯＨ（×２）で溶離し、次いで、ＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５５７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５７
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.３８（１Ｈ，ｂｒ）、９.１７（１Ｈ，ｄ）、８.５７（１Ｈ，ｄｄ）、８.１６（２Ｈ，ｄ）、７.９６（２Ｈ，ｄ）、７.６７（１Ｈ，ｓ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄｄ）、４.７７（１Ｈ，ｑ）、２.２９−２.１５（１Ｈ，ｍ）、２.０９（１Ｈ，ｔｔ）、１.８６−１.６９（４Ｈ，ｍ）、１.６４−１.５１（１Ｈ，ｍ）、１.４１−１.２７（１Ｈ，ｍ）、１.１６（３Ｈ，ｄ）、１.１１−０.９６（２Ｈ，ｍ）、０.９２（３Ｈ，ｄ）。
【０３０６】
実施例１６
５−[４−(４−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２０６】
2009520735.tif 000210
中間体６３（６３７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を２１℃で撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を一夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。水性相を分取し、２Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ２にし、ＥｔＯＡｃ（×３）中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１８
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.２８（２Ｈ，ｄ）、７.９５（２Ｈ，ｄ）、７.５３（１Ｈ，ｓ）、７.１４（１Ｈ，ｔ）、６.９１（１Ｈ，ｄ）、６.６５（１Ｈ，ｄ）、４.８８−４.８４（１Ｈ，ｍ）、２,１５−２.０６（１Ｈ，ｍ）、１.８１−１.５２（５Ｈ，ｍ）、１.４６−１.２７（２Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、０.７９（３Ｈ，ｄ）、０.７６−０.５６（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸およびアミノプロトンは見られなかった。
【０３０７】
実施例１７
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化２０７】
2009520735.tif 000211
中間体６７（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、次いで、残留物を水とＤＣＭとの間で撹拌した。混合物全体を真空蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに部分溶解した。得られた懸濁液を水上に注ぎ、混合物を濾過した。固体を真空乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.３９（１Ｈ，ｂｒ）、９.１８（１Ｈ，ｄ）、８.２９（２Ｈ，ｄ）、８.２２（１Ｈ，ｓ）、７.９７（２Ｈ，ｄ）、７.７２−７.６５（２Ｈ，ｍ）、６.７６（１Ｈ，ｓ）、４.７３（１Ｈ，ｑ）、１.９４（１Ｈ，ｔ）、１.６６−１.３８（５Ｈ，ｍ）、１.２７−１.１４（２Ｈ，ｍ）、１.１２（３Ｈ，ｄ）、０.８７（３Ｈ，ｄ）、０.７０（３Ｈ，ｄ）、０.６６−０.４４（２Ｈ，ｍ）。
【０３０８】
実施例１８
５−(６−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル−３−ピリジニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２０８】
2009520735.tif 000212
中間体１２２（２０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に２Ｎ水酸化リチウム（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ１にした。得られた懸濁液をＯＡＳＩＳ ＨＬＢカートリッジに負荷し、水（３カラム容量）およびＭｅＯＨ（３容量）で溶離した。生成物含有フラクションを真空蒸発させ、１,４−ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０４
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.５０（１Ｈ，ｂｒ）、９.２２（１Ｈ，ｍ）、８.６０（１Ｈ，ｄｄ）、８.４４（１Ｈ，ｄｄ）、８.１９−８.１２（２Ｈ，ｍ）、７.８２（２Ｈ，ｄ）、７.４７−７.４２（１Ｈ，ｍ）、４.７７（１Ｈ，ｑ）、２.０３−１.９３（１Ｈ，ｍ）、１.６９−１.４２（５Ｈ，ｍ）、１.３０−１.１９（２Ｈ，ｍ）、１.１６（３Ｈ，ｄ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）、０.７５（３Ｈ，ｄ）、０.７１−０.４９（２Ｈ，ｍ）。
【０３０９】
実施例１９
５−[４−(７−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２０９】
2009520735.tif 000213
中間体７１（７８ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（０.５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で０.５時間撹拌し、次いで、２０時間放置した。該混合物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと２Ｎ塩酸との間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ31ＮＯ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１８
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.３８（１Ｈ，ｂｒ）、１０.１４（１Ｈ，ｓ）、８.０９−７.９３（４Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｓ）、７.５１（１Ｈ，ｓ）、７.１５−７.０２（２Ｈ，ｍ）、６.７９（１Ｈ，ｄ）、４.７６（１Ｈ，ｑ）、２.０４−１.９３（１Ｈ，ｍ）、１.６９−１.４１（５Ｈ，ｍ）、１.３２−１.１８（２Ｈ，ｍ）、１.１６（３Ｈ，ｄ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.７２−０.４９（２Ｈ，ｍ）。
【０３１０】
実施例２０
５−[４−(７−ヒドロキシ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２１０】
2009520735.tif 000214
中間体７３（５２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加し、該溶液を室温で２１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して容量を約１ｍＬにし、２Ｎ ＨＣｌとＤＣＭとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.３２（２Ｈ，ｄ）、７.９７（２Ｈ，ｄ）、７.５２（１Ｈ，ｓ）、７.２３−７.１７（２Ｈ，ｍ）、６.８８−６.８３（１Ｈ，ｍ）、４.８６（１Ｈ，ｍ）、２.１７−２.０７（１Ｈ，ｍ）、１.８５−１.５０（５Ｈ，ｍ）、１.４５−１.３１（２Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｄ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、０.７８（３Ｈ，ｄ）、０.７５−０.５５（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸およびフェノールプロトンは見られなかった。
【０３１１】
実施例２１
５−(４−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸
【化２１１】
2009520735.tif 000215
中間体７７（８４ｍｇ）のメタノール（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.４ｍＬ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、２Ｎ ＨＣｌとＤＣＭとの間で分配させた。有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＮＨ2 ＳＰＥイオン交換カートリッジにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ27Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５６２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６２
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.５６（１Ｈ，ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、８.０４（２Ｈ，ｄ）、７.９５（２Ｈ，ｄ）、７.７５（１Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、４.９４−４.９０（１Ｈ，ｍ）、２.２９−２.０５（２Ｈ，ｍ）、２.０２−１.８５（４Ｈ，ｍ）、１.７７−１.６２（１Ｈ，ｍ）、１.５７−１.４２（１Ｈ，ｍ）、１.３１（３Ｈ，ｄ）、１.２３−１.０９（２Ｈ，ｍ）、１.０７（３Ｈ，ｄ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３１２】
実施例２２
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−２−チオフェンカルボン酸
【化２１２】
2009520735.tif 000216
中間体７８（１２０ｍｇ）のメタノール（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.５ｍＬ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、２Ｎ ＨＣｌとＤＣＭとの間で分配させた。有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質をＮＨ2 ＳＰＥイオン交換カートリッジにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５５７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.７３（２Ｈ，ｄ）、８.２５（２Ｈ，ｄ）、８.０３（２Ｈ，ｄ）、７.９０−７.８４（１Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、４.８８−４.８４（１Ｈ，ｍ）、２.２１−２.０１（２Ｈ，ｍ）、１.９５−１.８０（４Ｈ，ｍ）、１.７０−１.５７（１Ｈ，ｍ）、１.５１−１.３７（１Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.１９−０.９７（２Ｈ，ｍ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３１３】
実施例２３
５−[４−(６−アミノ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２１３】
2009520735.tif 000217
メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に中間体８１（３８４ｍｇ）を溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２.２ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で４時間撹拌し、真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）中に抽出した。水性層を２Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３にし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜１００％メタノールの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１８
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.２０（２Ｈ，ｄ）、７.９２（２Ｈ，ｄ）、７.５０（１Ｈ，ｓ）、７.４３（１Ｈ，ｄ）、６.９４（１Ｈ，ｄ）、６.７９（１Ｈ，ｄｄ）、４.８９−４.８２（１Ｈ，ｍ）、２.１６−２.０５（１Ｈ，ｍ）、１.８３−１.５０（５Ｈ，ｍ）、１.４５−１.２６（２Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｄ）、１.００（３Ｈ，ｄ）、０.７８（３Ｈ，ｄ）、０.７５−０.５５（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸およびアミンプロトンは見られなかった。
【０３１４】
実施例２４
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化２１４】
2009520735.tif 000218
中間体８４（５６ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で０.５時間撹拌し、次いで、２０時間放置した。該混合物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと２Ｎ ＨＣｌとの間で分配させた。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。残留物を１,４−ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.３６（１Ｈ，ｄｄ）、８.１７（１Ｈ，ｄｄ）、８.１１（２Ｈ，ｄ）、７.８７（２Ｈ，ｄ）、７.４４（１Ｈ，ｓ）、７.１９−７.１４（２Ｈ，ｍ）、４.８８−４.８３（１Ｈ，ｍ）、２.１３（１Ｈ，ｄｔ）、１.８３−１.５０（５Ｈ，ｍ）、１.４６−１.２７（２Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、０.７８（３Ｈ，ｄ）、０.７６−０.５８（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３１５】
実施例２５
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−(４−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化２１５】
2009520735.tif 000219
ピリジン（１ｍＬ）に中間体８５を溶解し、ヨウ化リチウム（１１３ｍｇ）で処理した。該混合物をＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ中にて１１０℃で一夜加熱した。該反応物にヨウ化リチウム（４５ｍｇ）を添加し、これを１２５℃で一夜加熱した。該混合物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと２Ｍ ＨＣｌとの間で分配させた。水性層を分取し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を真空蒸発させ、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨの勾配液で溶離した。次いで、該生成物をＮＨ2 ＳＰＥイオン交換カートリッジ、次いで、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨの勾配液で溶離し、次いで、ＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５５８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５８
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.５５（１Ｈ，ｄ）、８.４２（２Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｄｄ）、８.０７−８.０２（２Ｈ，ｍ）、７.６１（１Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｄｄ）、４.８７−４.８３（１Ｈ，ｍ）、２.２３−１.９７（２Ｈ，ｍ）、１.９５−１.８０（３Ｈ，ｍ）、１.７０−１.５６（１Ｈ，ｍ）、１.５０−１.３６（１Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.１７−１.０４（２Ｈ，ｍ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、１.００−０.９５（１Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３１６】
実施例２６
３−((１−メチルエチル)｛[トランス−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル｝アミノ)−５−[４−(５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸
【化２１６】
2009520735.tif 000220
ＴＨＦ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中の中間体８６（１０６ｍｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を真空蒸発させ、ＤＣＭと２Ｍ ＨＣｌとの間で分配させた。有機層を分取し、２Ｍ ＨＣｌで洗浄し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を真空蒸発させ、ＮＨ2 ＳＰＥイオン交換カートリッジを使用して精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５７１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７１
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.９５（１Ｈ，ｄ）、８.１３（２Ｈ，ｄ）、７.８９（２Ｈ，ｄ）、７.４９（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｓ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、４.８７−４.８３（１Ｈ，ｍ）、２.６７（３Ｈ，ｓ）、２.１９（１Ｈ，ｔｔ）、２.１２−１.９９（１Ｈ，ｍ）、１.９５−１.８０（４Ｈ，ｍ）、１.７０−１.５５（１Ｈ，ｍ）、１.５０−１.３６（１Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.１８−１.０３（２Ｈ，ｍ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３１７】
実施例２７
５−[４−(６−アミノイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２１７】
2009520735.tif 000221
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体９０（１２６ｍｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.７１ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空蒸発させ、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。これによりエマルションが得られた。水性相を酸性化してｐＨ３にし、有機相をＥｔＯＡｃ（×３）中に抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。相の界面に若干の固体が残存し、これを濾過した。この固体をＭｅＯＨに溶解し、残りの有機物質と合わせた。これをシリカＳＰＥカートリッジにより精製して、段階的な溶媒（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ）で溶離することにより精製した。該生成物をＭＤＡＰ ＨＰＬＣを使用してさらに精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.４０（１Ｈ，ｓ）、７.９９−７.９１（５Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.５１（２Ｈ，ｄｄ）、４.８９−４.８４（１Ｈ，ｍ）、２.１０（１Ｈ，ｔｔ）、１.８２−１.５１（５Ｈ，ｍ）、１.４５−１.２６（２Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｄ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、０.７８（３Ｈ，ｄ）、０,７６−０.５５（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸およびアミンプロトンは見られなかった。  
【０３１８】
実施例２８
５−[４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２１８】
2009520735.tif 000222
中間体９２（９４ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間した。反応混合物を真空蒸発させ、残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）に溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を０.５時間撹拌し、２０時間放置した。反応物を２Ｍ ＨＣｌで中和し、混合物を真空蒸発させた。粗物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製し、１,４−ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０２
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １２.８８（１Ｈ，ｂｒ）、８.２８（１Ｈ，ｓ）、７.８５−７.７０（３Ｈ，ｍ）、７.８２（２Ｈ，ｄ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）、７.６１（１Ｈ，ｓ）、７.５７（１Ｈ，ｄｄ）、４.７６（１Ｈ，ｑ）、１.９９（１Ｈ，ｔｔ）、１.６９−１.４１（５Ｈ，ｍ）、１.３１−１.１８（２Ｈ，ｍ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.７２−０.４９（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３１９】
実施例２９
５−[４−(５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２１９】
2009520735.tif 000223
中間体９７（１５８ｍｇ）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液を２Ｍ ＮａＯＨ溶液で処理し、室温で２４時間撹拌した。該混合物を真空蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配させ、水性層を２Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ中０〜５５％ＭｅＯＨの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.９０（２Ｈ，ｄ）、７.７９（２Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｓ）、７.２９（１Ｈ，ｄ）、７.０６（１Ｈ，ｓ）、６.９３（１Ｈ，ｄ）、６.７７（１Ｈ，ｄｄ）、４.８８−４.８２（１Ｈ，ｍ）、２.２６−２.１５（１Ｈ，ｍ）、１.９３−１.８２（１Ｈ，ｍ）、１.７２−１.４７（４Ｈ，ｍ）、１.４０−１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.２３（３Ｈ，ｄ）、１.０３（３Ｈ，ｄ）、０.７７（３Ｈ，ｄ）、０.５５−０.７５（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸およびアミンプロトンは見られなかった。
【０３２０】
実施例３０
５−[４−(６−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２２０】
2009520735.tif 000224
中間体１０４（１５２ｍｇ）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液を２Ｍ ＮａＯＨ溶液で処理し、室温で２４時間撹拌した。該混合物を真空蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ中０〜５０％ＭｅＯＨの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.８６（２Ｈ，ｄ）、７.７７（２Ｈ，ｄ）、７.３２（１Ｈ，ｓ）、７.３１（１Ｈ，ｄ）、７.０９（１Ｈ，ｓ）、６.８６（１Ｈ，ｂｒ）、６.６９（１Ｈ，ｄｄ）、４.８８−４.８３（１Ｈ，ｍ）、２.２３−２.１２（１Ｈ，ｍ）、１.８９−１.７９（１Ｈ，ｍ）、１.７５−１.４８（４Ｈ，ｍ）、１.２５−１.４０（２Ｈ，ｍ）、１.２３（３Ｈ，ｄ）、１.０２（３Ｈ，ｄ）、０.７８（３Ｈ，ｄ）、０.５５−０.７５（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸およびアミンプロトンは見られなかった。
【０３２１】
実施例３１
５−[５−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−３−フラニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２２１】
2009520735.tif 000225
中間体１３９（７４ｍｇ）のエタノール（１.５ｍＬ）およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。ＤＣＭ（１２ｍＬ）を添加し、混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。反応物を３０分間撹拌し、次いで、疎水性フリットを使用して分取した。有機層を真空蒸発させ、粗物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４９３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４９３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.０６（１Ｈ，ｓ）、７.８９−７.８３（１Ｈ，ｍ）、７.６４−７.５９（１Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｓ）、７.４６−７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.０３（１Ｈ，ｓ）、５.０１（１Ｈ，ｂｒ）、２.１４−２.０３（１Ｈ，ｍ）、１.８０−１.５６（５Ｈ，ｍ）、１.５５−１.４１（１Ｈ，ｍ）、１.４０−１.２８（１Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｄ）、１.０２（３Ｈ，ｄ）、０.７９（３Ｈ，ｄ）、０.７６−０.６０（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３２２】
実施例３２
５−(６−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−６−イル−３−ピリジニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２２２】
2009520735.tif 000226
中間体１０９（３２ｍｇ）および２Ｍ水酸化リチウム溶液（１ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を室温で３日間撹拌し、真空蒸発させた。残留物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６にし、水で希釈した。この溶液をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機層を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。粗物質を、ＮＨ2 ＳＰＥイオン交換カートリッジを使用して精製し、ＭｅＯＨ（３容量）および１０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（３カラム容量）で溶離した。物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣによりさらに精製し、１,４−ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５０９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.９２（１Ｈ，ｄ）、８.３４（１Ｈ，ｓ）、８.２４−８.２０（１Ｈ，ｍ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、７.８６（１Ｈ，ｄ）、７.５０（１Ｈ，ｓ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、４.９０−４.８６（１Ｈ，ｍ）、２.１７（１Ｈ，ｔｔ）、１.８９−１.５１（５Ｈ，ｍ）、１.４６−１.２８（２Ｈ，ｍ）、１.２６（３Ｈ，ｄ）、１.０４（３Ｈ，ｄ）、０.８０（３Ｈ，ｄ）、０.７８−０.５９（２Ｈ，ｍ）カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３２３】
実施例３３
５−[４−(７−アミノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル)−３−クロロフェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２２３】
2009520735.tif 000227
中間体１１５（２９０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２.５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５５２／５５４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５２／５５４
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１５−８.１２（２Ｈ，ｍ）、８.１１（１Ｈ，ｄ）、７.８９（１Ｈ，ｄｄ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）、６.９０（１Ｈ，ｓ）、６.１６（１Ｈ，ｄ）、４.７５（１Ｈ，ｑ）、１.９７（１Ｈ，ｔｔ）、１.７０−１.４１（５Ｈ，ｍ）、１.３１−１.１８（２Ｈ，ｍ）、１.１６（３Ｈ，ｄ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）、０.７５（３Ｈ，ｄ）、０.７２−０.４８（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸およびアミンプロトンは見られなかった。
【０３２４】
実施例３４
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(６−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル−３−ピリジニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化２２４】
2009520735.tif 000228
中間体１１９（４３ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に２Ｎ水酸化リチウム溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ１にした。得られた懸濁液をＯＡＳＩＳ ＨＬＢカートリッジに負荷し、水（３カラム容量）およびＭｅＯＨ（３カラム容量）で溶離した。生成物含有フラクションを真空蒸発させ、１,４−ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０４
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.５９（１Ｈ，ｂｒ）、９.２０（１Ｈ，ｄ）、９.１４（１Ｈ，ｄ）、８.６０（１Ｈ，ｄｄ）、８.３６（１Ｈ，ｄｄ）、８.２２（１Ｈ，ｄ）、７.７１（１Ｈ，ｓ）、７.２８（１Ｈ，ｓ）、７.１３（１Ｈ，ｄｄ）、４.７５（１Ｈ，ｑ）、２.０６−１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.７０−１.３９（５Ｈ，ｍ）、１.３０−１.１８（２Ｈ，ｍ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.７２−０.４７（２Ｈ，ｍ）。
【０３２５】
実施例３５
３−｛(シクロプロピルメチル)[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化２２５】
2009520735.tif 000229
中間体１３０（５６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１.５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、真空蒸発させた。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、有機層を疎水性フリットにより分取した。有機層を真空蒸発させた。粗物質を、Ｃ18カートリッジを使用して逆相ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィーにより精製し、５％ＭｅＣＮ（０.０５％ギ酸)／水（０.１％ギ酸）〜１００％ＭｅＣＮ（０.０５％ギ酸）の勾配液で溶離し、１,４−ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.７６（１Ｈ，ｄｄ）、８.５２（１Ｈ，ｄｄ）、８.１０（２Ｈ，ｄ）、７.７９（２Ｈ，ｄ）、７.３０（１Ｈ，ｓ）、７.０７（１Ｈ，ｓ）、６.８８（１Ｈ，ｄｄ）、３.９３−３.８３（１Ｈ，ｍ）、３.４３−３.３３（２Ｈ，ｍ）、２.２８−２.１５（１Ｈ，ｍ）、１.８０−１.５０（６Ｈ，ｍ）、１.４１−１.２７（１Ｈ，ｍ）、１.０５−０.９３（１Ｈ，ｍ）、０.８４−０.６５（４Ｈ，ｍ）、０.４５（２Ｈ，ｄ）、０.１１（２Ｈ，ｂｒ ｔ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３２６】
実施例３６
４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５'−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸
【化２２６】
2009520735.tif 000230
４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５'−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸メチル（１２９ｍｇ、合成法は中間体１４７として上記されている）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に２Ｎ水酸化リチウム（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ１.０にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を熱ＭｅＣＮに部分溶解し、１時間還流した。該混合物を冷却し、固体を濾過した。濾液を蒸発させ、熱ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、４日間放置した。得られた固体を濾過し、風乾させ、次いで、真空オーブン中にて６０℃で６時間乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５０９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０９
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.３９（１Ｈ，ｂｒ）、９.１１（１Ｈ，ｄ）、８.５６（１Ｈ，ｄｄ）、７.８０（１Ｈ，ｄ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）、７.４３（１Ｈ，ｓ）、７.２４（１Ｈ，ｄ）、７.０７（１Ｈ，ｄｄ）、４.７５（１Ｈ，quintet）、２.０３−１.９３（１Ｈ，ｍ）、１.６７−１.４１（５Ｈ，ｍ）、１.３１−１.１８（２Ｈ，ｍ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）、０.７５（３Ｈ，ｄ）、０.７２−０.５１（２Ｈ，ｍ）。
【０３２７】
実施例３７
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸ナトリウム
【化２２７】
2009520735.tif 000231
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸（５９８ｍｇ、合成法は実施例２として上記されている）をＭＩＢＫ（４２ｍＬ）中にてスラリー化した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１.２ｍＬ）を添加し、混合物を２分間撹拌した。ヒートガンを用いて穏やかに加熱し、次いで、混合物を室温に冷却し、３日間撹拌した。固体を濾過し、真空オーブン中にて７０℃で２４時間乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.１５（１Ｈ，ｄ）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、８.０９（２Ｈ，ｄ）、７.８０（２Ｈ，ｄ）、７.３０−７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.０８−７.０３（１Ｈ，ｍ）、４.７４−４.６６（１Ｈ，ｍ）、２,１５（１Ｈ，ｔ）、１.８３（１Ｈ，ｄ）、１.６４−１.４８（３Ｈ，ｍ）、１.３８（１Ｈ，ｑ）、１.３０−１.１４（２Ｈ，ｍ）、１.１１（３Ｈ，ｄ）、０.９４（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.６９−０.４５（２Ｈ，ｍ）。
【０３２８】
実施例３７の代替製造法（方法Ｂ）
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸ナトリウム
周囲温度にて３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸（１０.３３ｇ、合成法は実施例２として上記されている）のイソプロパノール（３００ｍＬ）中溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で滴下処理した。該混合物を一夜撹拌し、懸濁液を濾過により単離した。固体をイソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ９.１５（１Ｈ，ｄ）、８.５４（１Ｈ，ｍ）、８.０８（２Ｈ，ｄ）、７.８１（２Ｈ，ｄ）、７.２９（２Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｍ）、４.７０（１Ｈ，ｍ）、２.１５（１Ｈ，ｂｔ）、１.６５−１.４９（３Ｈ，ｍ）、１.３９（１Ｈ，ｂｑ）、１.２６−１.０５（５Ｈ，ｍ ＆ ｄ（１.１１にて））、０.９３（３Ｈ，ｄ）、０.７２（３Ｈ，ｄ）、０.７０−０.４０（２Ｈ，ｍ）。
【０３２９】
実施例３８
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸アンモニウム
【化２２８】
2009520735.tif 000232
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸（５１０ｍｇ、合成法は実施例２として上記されている）をイソプロピルアルコール水溶液（１５ｍＬ、５％水）中にてスラリー化し、これを室温で５分間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液（０.６２ｍＬ、水中２８％）を添加し、混合物を３日間撹拌した。固体を濾過し、真空オーブン中にて４０℃で２４時間乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.１６（１Ｈ，ｄ）、８.５６（１Ｈ，ｄｄ）、８.１０（２Ｈ，ｄ）、７.８２（２Ｈ，ｄ）、７.５８−７.１０（４Ｈ，ｂｒ ｓ ＋ ２Ｈ，ｄ）、７.０６（１Ｈ，ｄｄ）、４.７１（１Ｈ，quintet）、２.１３（１Ｈ，ｔｔ）、１.７９（１Ｈ，ｄ）、１.６４−１.４８（３Ｈ，ｍ）、１.４６−１.３３（１Ｈ，ｍ）、１.２９−１.１４（２Ｈ，ｍ）、１.１１（３Ｈ，ｄ）、０.９３（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.７０（２Ｈ，ｍ）。
【０３３０】
実施例３９
３−[｛[(１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル]カルボニル｝(１−メチルエチル)アミノ]−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化２２９】
2009520735.tif 000233
中間体１４４（７２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加した。該混合物を０.５時間撹拌し、３日間放置し、次いで、真空蒸発させた。残留物を２Ｎ ＨＣｌとＤＣＭとの間で分配させた。水性層を疎水性フリットにより分取し、ＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機層を真空蒸発させた。粗物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製し、該物質を１,４−ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５１９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１９
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，３９２Ｋ）δ ９.０２（１Ｈ，ｄ）、８.５３（１Ｈ，ｄ）、８.１１（２Ｈ，ｄ）、７.８６（２Ｈ，ｄ）、７.４４（１Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｓ）、７.０１（１Ｈ，ｄｄ）、４.７２（１Ｈ，quintet）、４.０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２.３０−２.１８（１Ｈ，ｂｒ ｍ）。１.９３−０.５３（１６Ｈ，ｍ）、カルボン酸およびヒドロキシルプロトンは見られなかった。
【０３３１】
実施例４０
３−｛エチル[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝−５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イルフェニル)−２−チオフェンカルボン酸アンモニウム
【化２３０】
2009520735.tif 000234
中間体１４６（０.５８ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（２.５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２１時間放置し、真空濃縮して約２ｍＬにした。残留物をＤＣＭと２Ｎ ＨＣｌとの間で分配させ、次いで、有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質にＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。次いで、ＭｅＯＨを真空蒸発させた。水（５０ｍＬ）を添加し、濾過により固体を回収し、水で洗浄した。固体を乾燥させ、粗物質をシリカＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上に予備吸着させた（クロロホルム／ＭｅＯＨ／アンモニア水（６０：１０：１）中にて負荷した）。カートリッジをクロロホルム／ＭｅＯＨ／アンモニア水（６０：１０：１）で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４８９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８９
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，３９２Ｋ）δ ９.０２（１Ｈ，ｄｄd）、８.５３（１Ｈ，ｄｄ）、８.１０（２Ｈ，ｄｔ）、７.８３（２Ｈ，ｄｔ）、７.４４（１Ｈ，ｓ）、７.１６（１Ｈ，ｄ）、７.０１（１Ｈ，ｄｄ）、３.６８（２Ｈ，ｂｒ）、２.３０−２.１６（１Ｈ，ｍ）、１.７８−１.１７（７Ｈ，ｍ）、１.０８（３Ｈ，ｔ）、０.８０（３Ｈ，ｄ）、０.７７−０.６２（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３３２】
実施例４１
５−[４−(１Ｈ−インドール−５−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２３１】
2009520735.tif 000235
中間体１５４（３２.２ｍｇ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０.３１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.３１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.３１ｍＬ）の混合物を２０時間撹拌した。該混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）との間で分配させ、疎水性フリットを使用して有機層を分取した。水性層をＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を真空蒸発させた。該物質を１,４−ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０２
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.８６（１Ｈ，ｄ）、７.８２−７.７２（４Ｈ，ｍ）、７.４８−７.４１（２Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｓ）、７.２７（１Ｈ，ｄ）、６.５１（１Ｈ，ｄ）、２.１３（１Ｈ，ｔｔ）、１.８１−１.５１（５Ｈ，ｍ）、１.４５−１.２０（６Ｈ，ｍ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、０.７８（３Ｈ，ｄ）、０.７５−０.５７（２Ｈ，ｍ）、１つのプロトンは水ピーク δ ４.８８により不明瞭となったので見られず、また、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３３３】
実施例４２
５−[４−(１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２３２】
2009520735.tif 000236
中間体１５５（２０ｍｇ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０.１９ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.１９ｍＬ）およびＴＨＦ（０.１９ｍＬ）の混合物を１２時間撹拌した。該混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空蒸発させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.８３−７.７４（４Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｓ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）、７.３９−７.３３（２Ｈ，ｍ）、７.２８（１Ｈ，ｄ）、６.４６（１Ｈ，ｄ）、２.１３（１Ｈ，ｔｔ）、１.８１−１.５１（６Ｈ，ｍ）、１.４５−１.２６（２Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｄ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）、０.７９（３Ｈ，ｄ）、０.７６−０.５８（２Ｈ，ｍ）、インドールプロトンは見られず、また、１つのプロトンは水ピーク δ ４.８７により不明瞭となったので見られなかった。
ＭＳ計算値［(Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０２
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０２
【０３３４】
実施例４３
５'−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル−４−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２,２'−ビチオフェン−５−カルボン酸
【化２３３】
2009520735.tif 000237
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に中間体１５１（１７０ｍｇ）を溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１.５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＨＣｌを添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌した。疎水性フリットを使用して有機層を分取し、真空蒸発させた。粗物質を、Ｃ１８カートリッジを使用して逆相ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィーにより精製し、４０％ＭｅＣＮ（０.０５％ギ酸)／水（０.１％ギ酸）〜９５％ＭｅＣＮ（０.０５％ギ酸）の勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ2 ＋ Ｈ)+について］：５０９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.５７（１Ｈ，ｄｄ）、７.８３（１Ｈ，ｄ）、７.６１（１Ｈ，ｄ）、７.４１（１Ｈ，ｄ）、７.３０（１Ｈ，ｄｄ）、７.２５（１Ｈ，ｓ）、７.０４（１Ｈ，ｓ）、５.０２（１Ｈ，ｂｒ）、２.２１−２.０９（１Ｈ，ｍ）、１.８５−１.５９（５Ｈ，ｍ）、１.５６−１.４３（１Ｈ，ｍ）、１.４１−１.２９（１Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、１.０５（３Ｈ，ｄ）、０.８０（３Ｈ，ｄ）、０.７８−０.６３（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３３５】
実施例４４
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸カリウム
【化２３４】
2009520735.tif 000238
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、合成法は実施例１として上記されている）にＭＩＢＫ（２０ｍＬ）を添加した。１Ｍ水酸化カリウム（０.３９８ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。真空濾過により固体を回収し、真空オーブン中にて７０℃で４８時間乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２５（１Ｈ，ｄｄ）、８.０６（１Ｈ，ｄ）、８.０２（２Ｈ，ｄ）、７.８３（２Ｈ，ｄ）、７.７０（１Ｈ，ｓ）、７.３４（１Ｈ，ｄｄ）、７.２８（１Ｈ，ｓ）、４.６９（１Ｈ，quintet）、２.１５（１Ｈ，ｔｔ）、１.８３（１Ｈ，ｄ）、１.６４−１.４８（３Ｈ，ｍ）、１.４４−１.３１（１Ｈ，ｍ）、１.２８−１.１４（２Ｈ，ｍ）、１.１１（３Ｈ，ｄ）、０.９３（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.６９−０.４６（２Ｈ，ｍ）。
【０３３６】
実施例４５
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸トリスアミン
【化２３５】
2009520735.tif 000239
５−(４−フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸（２０１.６ｍｇ、合成法は実施例１として上記されている）およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（５３.６ｍｇ）にＭＩＢＫを１ｍＬおよび２ｍＬずつ（合計８ｍＬ）添加し、各添加の間にヒートガンを使用して加熱した。次いで、該混合物に温度サイクル（４０℃で４時間／室温で４時間）を合計３日間課した。濾過により固体を回収し、真空オーブン中にて７０℃で乾燥させて、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.５３（１Ｈ，ｄｄ）、８.０９−８.０２（３Ｈ，ｍ）、７.８８（２Ｈ，ｄ）、７.７２（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｓ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ）、４.７２（１Ｈ，quintet）、３.４８（６Ｈ，ｓ）、２.１２（１Ｈ，ｔｔ）、１.７９（１Ｈ，ｄ）、１.６５−１.４９（３Ｈ，ｍ）、１.４７−１.３４（１Ｈ，ｍ）、１.３６−１.１６（２Ｈ，ｍ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）、０.９４（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.７１−０.４６（２Ｈ，ｍ）、交換可能なプロトンは明瞭に分析されなかった。
【０３３７】
実施例４６
３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−(６−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル−３−ピリジニル)−２−チオフェンカルボン酸
【化２３６】
2009520735.tif 000240
中間体１５９（５６ｍｇ）およびヨウ化リチウム（７２ｍｇ）のピリジン（０.５ｍＬ）中混合物をＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ中にて１２０℃で２０時間加熱し、真空蒸発させた。残留物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を分取し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空蒸発させた。粗物質をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製し、１,４−ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １４.００−１３.２０（１Ｈ，ｂｒ）、９.２９（１Ｈ，ｄ）、８.６４(１Ｈ，ｄｄ）、８.５４−８.４５（２Ｈ，ｍ）、８.３５（１Ｈ，ｄｄ）、７.８７（１Ｈ，ｓ）、７.５５（１Ｈ，ｄｄ）、４.７６（１Ｈ，ｑ）、２.０４−１.９４（１Ｈ，ｍ）、１.６９−１.４１（５Ｈ，ｍ）、１.３０−１.１８（２Ｈ，ｍ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、０.９２（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.７２−０.４９（２Ｈ，ｍ）。
【０３３８】
化合物Ａ
５−フェニル−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２３７】
2009520735.tif 000241
中間体１９（３９０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：２：１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、合計４０ｍＬ）中混合物に水酸化リチウム・一水和物（２４６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２０時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残留物を水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ22Ｈ27ＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：３５６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３５６
【０３３９】
化合物Ｂ
５−(４−クロロフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２３８】
2009520735.tif 000242
水酸化リチウム・一水和物（１７８ｍｇ）の水（６ｍＬ）中溶液を中間体２３（３０７ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液にゆっくり添加し、該混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ１.０にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて最初のＥｔＯＡｃ抽出物を分配させ、水性層をさらにＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ22Ｈ26ＣｌＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４２０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４２２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ)： δ ７.８５（２Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、７.５４（２Ｈ，ｄ）、４.７４（１Ｈ，ｍ）、１.９−２（１Ｈ，ｍ）、１.６５−１.２０（７Ｈ，ｍ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）、０.８９（３Ｈ，ｄ）、０.７４（３Ｈ，ｄ）、０.７−０.４８（２Ｈ，ｍ）、カルボン酸プロトンは見られなかった。
【０３４０】
化合物Ｃ
５−(４'−クロロ−４−ビフェニリル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２３９】
2009520735.tif 000243
ＴＨＦ（０.７ｍＬ）およびメタノール（０.７ｍＬ）に中間体１５（１４５ｍｇ）を溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと２Ｎ ＨＣｌ溶液との間で分配させた。疎水性フリットを使用してＤＣＭ層を分取し、濃縮した。エレクトロスプレー質量分析計によりフラクションを分析しながら、ＴＦＡ（０.１％）を含有する水（Ｂ）中のＴＦＡ（０.０５％）を含有するアセトニトリル（Ａ）の６５％〜８５％の二溶媒勾配液溶離を用いてＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ28Ｈ30ＣｌＮＯ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４９６／４９８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４９６／４９８
【０３４１】
化合物Ｄ
５−(４−シアノフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２４０】
2009520735.tif 000244
ＴＨＦ（０.７ｍＬ）およびメタノール（０.７ｍＬ）に中間体１６（１１３ｍｇ）を溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.７ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で２０時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと２Ｎ ＨＣｌ溶液との間で分配させた。疎水性フリットを使用してＤＣＭ層を分取し、濃縮した。残留物をシリカでのＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン（酢酸０.８％を含有）中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４１１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４１１
【０３４２】
化合物Ｅ
５−(４−アセチルフェニル)−３−[[(トランス−４−メチルシクロヘキシル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−２−チオフェンカルボン酸
【化２４１】
2009520735.tif 000245
ＴＨＦ（０.７ｍＬ）およびメタノール（０.７ｍＬ）に中間体１７（１２９ｍｇ）を溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.７ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で２０時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空蒸発させ、残留物をＤＣＭと２Ｎ ＨＣｌ溶液との間で分配させた。疎水性フリットを使用してＤＣＭ層を分取し、濃縮して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ24Ｈ29ＮＯ4Ｓ ＋ Ｈ)+について］：４２８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４２８
【０３４３】
化合物Ｆ
３−[[(２,４−ジクロロフェニル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸
【化２４２】
2009520735.tif 000246
中間体１２６（５０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。該溶液を２４時間撹拌し、次いで、蒸発させ、残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ１.０にした。得られた懸濁液を１ｇ ＯＡＳＩＳカートリッジに負荷し、水（３×カラム容量）、次いで、ＭｅＯＨ（３×カラム容量）で溶離した。適当なＭｅＯＨフラクションを合わせ、蒸発させて固体を得、これをＭＤＡＰによりさらに精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ計算値［(Ｃ22Ｈ17Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ)+について］：５０２／５０４／５０６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０２／５０４／５０６
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１５−７.９６（ｄｄ ４Ｈ）、７.８（ｓ，１Ｈ）、７.７−７.３（ｍ，３Ｈ）、４.８７（１Ｈ，ｍ）、１.４−０.９（ｄｄ，６Ｈ)：カルボン酸およびテトラゾールプロトンは溶媒中の水分と交換されると推測される。
【０３４４】
本発明の化合物は、いずれもの好都合な方法で投与するために処方され得、したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種類またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む、治療に用いるための医薬組成物をその範囲内に包含する。
【０３４５】
本発明の化合物は静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、局所投与、経皮投与または経粘膜投与を包含する種々の経路によって投与され得る。全身投与については、経口投与が好ましい。経口投与については、例えば、化合物を、カプセル剤、錠剤および液体製剤（例えば、シロップ剤、エリキシル剤および濃縮滴剤）のような慣用の経口投与剤形に処方することができる。
【０３４６】
別法として、注射（非経口投与）、例えば、筋肉注射、静脈注射、腹腔内注射および皮下注射を用いることができる。注射については、本発明の化合物は、溶液、好ましくは、医薬的に適合し得る緩衝液または溶液、例えば、生理食塩水、ハンクス液またはリンゲル液中にて処方される。加えて、当該化合物は固体形態にて処方され得、使用直前に再溶解または懸濁することができる。凍結乾燥形態を調製することもできる。
【０３４７】
全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段によって行うこともできる。経粘膜投与または経皮投与については、浸透すべき障壁に適当な浸透剤が製剤に用いられる。かかる浸透剤は、当該分野において一般に知られており、例えば、経粘膜投与については胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、浸透を容易にするために界面活性剤を用いてもよい。経粘膜投与は、例えば、鼻用スプレー剤、直腸用坐剤または膣用坐剤によって行うことができる。
【０３４８】
局所投与については、本発明の化合物は、当該技術分野において一般に知られているように、軟膏剤（ointments）、軟膏剤（salves）、ゲル剤またはクリーム剤に処方され得る。
【０３４９】
投与される様々な化合物の量は、化合物の効力（ＩＣ50）、有効性（ＥＣ50）および（化合物の）生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者に付随する疾患または障害のような因子を考慮して標準的な方法によって決定することができる。考慮されるべきこれらの因子および他の因子の重要性は当業者に知られている。
【０３５０】
投与量はまた、投与経路および経口バイオアベイラビリティの程度にも依存する。例えば、低い経口バイオアベイラビリティを有する化合物は、比較的高い用量で投与されなければならないであろう。経口投与は、本発明の化合物の好ましい投与方法である。
【０３５１】
好ましくは、組成物は単位投与剤形のものである。経口投与については、例えば、錠剤またはカプセル剤を投与することができ、鼻投与については、定量型エアゾール剤を投与することができ、経皮投与については、局所製剤またはパッチ剤を投与することができ、経粘膜送達については、バッカルパッチ剤を投与することができる。いずれの場合も投与は患者が１回投与量を投与することができるようなものである。
【０３５２】
経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離塩基として計算して、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩０.０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは、０.１〜５０ｍｇ／Ｋｇを含有する。非経口、鼻、経口吸入、経粘膜または経皮経路のための日用量は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇを含む。局所製剤は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物０.０１〜５.０％を含有する。当業者には容易に明かであるように、活性成分は、所望の活性を示すのに十分であるように１日１〜６回、好ましくは１回、投与することができる。
【０３５３】
経口投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方され得る。シロップ製剤は、一般に、香味剤または着色剤と共に、液体担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤の調製に慣用的に用いられるいずれかの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、例えばハードゼラチンカプセル殻中にて上記担体を用いるようないずれかの慣用的なカプセル化が適当である。組成物がソフトゼラチンシェルカプセル剤の剤形である場合、分散液もしくは懸濁液の調製に慣用的に用いられているいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油が考えられ、ソフトゼラチンカプセルシェル中に組み込まれる。
【０３５４】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【０３５５】
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与され得る溶液、懸濁液もしくはエマルションの形態、または１,１,１,２−テトラフルオロエタンもしくは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンのような慣用的な非ＣＦＣ噴射剤を用いるエアゾールの形態のものである。
【０３５６】
典型的な坐剤製剤は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ロウもしくは脂肪またはそれらの合成アナログと共に、この方法で投与した場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０３５７】
典型的な皮膚および経皮製剤は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【０３５８】
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合には、許容されない毒物学的性効果は考えられない。
【０３５９】
アッセイ
ＮＳ５Ｂ野生型ＨＣＶポリメラーゼ活性、遺伝子型１ｂを阻害する本発明の化合物の可能性は、例えば以下のインビトロアッセイを用いて示すことができる：
【０３６０】
ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害物質のインビトロ検出
ＲＮＡに[33Ｐ]−ＧＭＰを取り込ませた後、ストレプトアビジン含有ＳＰＡビーズによりビオチン標識ＲＮＡポリマーを吸収させた。ポリｒＣとハイブリッド形成したビオチン化１３量体オリゴＧからなる合成鋳型をホモポリマー基質として用いた。
【０３６１】
遺伝子型１ｂ全長酵素
反応条件は、０.５μＭ [33Ｐ]−ＧＴＰ（２０Ｃｉ／ｍＭｏｌ）、１ｍＭジチオスレイトール、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１.６μｇ／ｍＬポリＣ／０.２５６μＭビオチン化オリゴＧ１３、１０％グリセロール、０.０１％ＮＰ−４０、０.２ｕ／μＬ ＲＮａｓｉｎおよび５０ｍＭ ＮａＣｌであった。
【０３６２】
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（バキュロウイルス中にて発現させ、精製して均一にした組換え全長ＮＳ５Ｂ（Lohmann et al, J. Virol. 71 (11), 1997, 8416. ‘Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity'））を加えて最終濃度４ｎＭとした。
【０３６３】
１Ｍ ＭｎＣｌ2（０.２５ｍＬ）、グリセロール（２.５ｍＬ）、１０％ＮＰ−４０（０.０２５ｍＬ）および水（７.２２５ｍＬ）、全量１０ｍＬを用いて、５倍濃縮アッセイバッファーミックスを調製した。
【０３６４】
２倍濃縮酵素バッファーは、１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５（０.４ｍＬ）、５Ｍ ＮａＣｌ（０.２ｍＬ）、１Ｍ ＭｇＣｌ2（０.４ｍＬ）、グリセロール（１ｍＬ）、１０％ＮＰ−４０（１０μＬ）、１Ｍ ＤＴＴ（２０μＬ）および水（７.９７ｍＬ）、全量１０ｍＬを含んだ。
【０３６５】
５倍濃縮アッセイバッファーミックス（４μＬ）、[33Ｐ]−ＧＴＰ（１０μＣｉ／μＬ、０.０２μＬ）、２５μＭ ＧＴＰ（０.４μＬ）、４０ｕ／μＬ ＲＮａｓｉｎ（０.１μＬ）、２０μｇ／ｍＬポリｒＣ／ビオチン化−オリゴｒＧ（１.６μＬ）および水（３.９４μＬ）、全量１０μＬを用いて、基質ミックスを調製した。
【０３６６】
２倍濃縮酵素バッファー２.８１ｍＬに１ｍｇ／ｍｌの全長ＮＳ５Ｂポリメラーゼ（１.５μＬ）を加えることにより酵素ミックスを調製した。
【０３６７】
化合物（１μＬ）、基質ミックス（１０μＬ）および酵素ミックス（反応を開始させるために最後に加える）（１０μＬ）、全量２１μＬを用いて、アッセイを設定した。
【０３６８】
Ｕ底の白色９６ウェルプレート中にて反応を行った。酵素を加えた後、プレートシェーカーにて反応物を混合し、次いで、２２℃で１時間インキュベートした。その後、０.１Ｍ ＥＤＴＡ中の１.８７５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンＳＰＡビーズ４０μＬを加えることにより、反応を停止させた。該ビーズを反応混合物と共に２２℃で１時間インキュベートし、その後、ＰＢＳ中０.１Ｍ ＥＤＴＡ １２０μＬを加えた。プレートを密封し、混合し、遠心分離し、次いで、Ｔｒｉｌｕｘ（Wallac）またはＴｏｐｃｏｕｎｔ（Packard）シンチレーションカウンターにてカウントすることにより、取り込まれた放射活性を測定した。
【０３６９】
酵素を用いないバックグラウンドレベルを差し引いた後、化合物の存在下で取り込まれた放射活性量が不在下での量よりも減少した量を阻害レベルの指標とした。１０種類の濃度の化合物を３倍または５倍希釈にて試験した。このカウントから、ＧｒａＦｉｔ３、ＧｒａＦｉｔ４またはＧｒａＦｉｔ５ソフトウェアパッケージまたはＸＬＦｉｔソフトウェア（IDBS）に基づくＥｘｃｅｌ用データ評価用マクロを用いて最高試験濃度での阻害パーセントまたは化合物のＩＣ50を計算した。
【０３７０】
以下の細胞ベースアッセイを用いて、本発明の化合物がＨＣＶ複製、遺伝子型１ａおよび遺伝子型１ｂを阻害する可能性を立証することができる。
【０３７１】
レプリコンＥＬＩＳＡ細胞ベースアッセイ
方法
透明な平底９６ウェルマイクロプレートの最上列のウェルを除く各ウェルに１０％ＦＣＳを含有する培地１００μｌを加えた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ貯蔵溶液から最後の所要開始濃度をアッセイ培地で２倍に希釈した。開始希釈液２００μＬを最上列の２個のウェルに導入し、ウェル中で完全に混合しながら１００μＬアリコートの連続移動によりプレートで２倍希釈した；最後の１００μＬを捨てた。２つの下端の列を、化合物希釈には用いなかった。ほぼ集密しているＨｕｈ−７ ＨＣＶレプリコン細胞単層を、ヴェルセン−トリプシン溶液で増殖フラスコから剥ぎ、細胞を２×１０5細胞／ｍＬ（サブライン５−１５；遺伝子型１ｂ；Lohmann, V., Korner, F., Koch, J-O., Herian, U., Thielmann, L. and Bartenschlager, R., Science, 1999, 285, 110-113）または３×１０5細胞／ｍＬ（遺伝子型１ａ；Gu, B., Gates, A.T., Isken, O., Behrens, S.E. and Sarisky, R.T., J. Virol., 2003, 77, 5352-5359）でアッセイ培地中にて再懸濁した。細胞懸濁液１００μＬを全ウェルに添加し、プレートを５％ＣＯ2雰囲気下にて３７℃で７２時間インキュベートした。
【０３７２】
インキュベーション後、アッセイ培地をプレートから吸引した。細胞シートを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に軽く浸すことにより洗浄し、次いで、吸引し、５分間アセトン：メタノール（１；１）で固定した。さらにＰＢＳで洗浄した後、ＥＬＩＳＡ希釈剤（ＰＢＳ ＋ ０.０５％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ ２０ ＋ ２％ｗ／ｖ脱脂粉乳）１００μＬを全ウェルに添加し、プレートを軌道プラットホーム上にて３７℃で３０分間インキュベートした。希釈剤を除去し、次いで、負の対照として作用する希釈剤のみを得た化合物不含対照列の一つにおけるウェル以外の各ウェルは、抗ＨＣＶ特異的マウスモノクローナル抗体（Ｖｉｒｏｓｔａｔ  ＃１８７２または＃１８７７のいずれか）の１／２００の希釈剤５０μＬを得た。プレートを３７℃で２時間インキュベートし、ＰＢＳ／０.０５％Ｔｗｅｅｎ ２０で３回洗浄し、次いで、１／１０００に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウス、ウサギポリクローナル血清（Ｄａｋｏ  ＃Ｐ０２６０）５０μＬを全ウェルに添加した。プレートをさらに１時間インキュベートし、抗体を除去し、細胞シートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで５回洗浄し、ブロット乾燥した。アッセイは、尿素／クエン酸塩緩衝液中オルト−フェニレンジアミン／ペルオキシダーゼ基質（ＳｉｇｍａＦａｓｔ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−９１８７）５０μＬを各ウェルに添加することにより展開し、最大１５分間発色した。２Ｍ硫酸のウェル当たり２５μＬの添加により反応を停止し、プレートをＦｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ分光光度計で４９０ｎｍにて読み取った。
【０３７３】
基質溶液を除去し、プレートを水道水で洗浄し、ブロット乾燥し、細胞を、水中５％カルボールフクシンで３０分間染色した。染色液を廃棄し、細胞シートを洗浄し、乾燥させ、細胞毒性を評価するために検鏡した。
【０３７４】
データ分析
一次抗体も二次抗体も添加した化合物不含ウェル全てからの吸光度値を平均して、正の対照値を得た。負（バックグラウンド）の対照値を得るために、一次抗体を添加しなかった化合物不含ウェルからの平均吸光度値を用いた。各化合物濃度の二重ウェルからの測定値を平均し、全測定値から平均バックグラウンドを引いた後、正の対照シグナルの百分率として表した。薬剤の存在下においてＥＬＩＳＡにより検出される発現タンパク質の定量的および特異的減少は、レプリコン阻害の尺度として用いることができる。化合物濃度に対する阻害率の曲線をプロットし、化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を得るために、ＧｒａＦｉｔソフトウェア（Erithacus Software Ltd.）を用いた。
【０３７５】
結果
全ての化合物を少なくとも２回アッセイし、以下の表には平均データが挙げられる。
【表３−１】
2009520735.tif 000247
【表３−２】
2009520735.tif 000248
【０３７６】
実施例３７および３８は、実施例２の化合物の塩である。実施例４４および４５は、実施例１の化合物の塩である。
【０３７７】
活性範囲
【表４】
2009520735.tif 000249
【０３７８】
化合物Ａは、ＷＯ２００２／１００８５１の実施例３１７に記載されている化合物、３−[イソプロピル−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸に対応する。
化合物Ｂは、ＷＯ２００２／１００８５１の実施例５７０に記載されている化合物、５−(４−クロロフェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸に対応する。
化合物Ｃは、ＷＯ２００２／１００８５１の実施例５７１に記載されている化合物、５−(４'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[イソプロピル−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸に対応する。
化合物Ｄは、ＷＯ２００２／１００８５１の実施例５７６に記載されている化合物、５−(４−シアノフェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸に対応する。
化合物Ｅは、ＷＯ２００２／１００８５１の実施例４６０に記載されている化合物、５−(４−アセチルフェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸に対応する。
化合物Ｆは、ＷＯ２００２／１００８５１の実施例４３０に記載されている化合物、３−[[(２,４−ジクロロフェニル)カルボニル](１−メチルエチル)アミノ]−５−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボン酸に対応する。
【０３７９】
化合物Ａ〜Ｆは、ＷＯ２００２／１００８５１に記載された方法または上記方法に従って製造することができる。
【０３８０】
誤解を避けるために化合物Ａ〜Ｆの構造を以下に示す。
【表５】
2009520735.tif 000250
【０３８１】
試験した本発明の化合物は、ＨＣＶの遺伝子型１ａおよび１ｂの両方を通して細胞ベースアッセイにおけるＩＣ50値によって示されるように、化合物Ａ〜Ｆと比較してＨＣＶポリメラーゼ阻害物質として予想外に優れた効力を示す。したがって、本発明の化合物は、ＨＣＶの治療および予防において大きな潜在的治療有用性を有するものである。
【０３８２】
本発明の医薬組成物はまた、他の治療薬、例えば、免疫治療剤（例えば、インターフェロン、例えば、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ；Hoffmann-La Roche）、インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ；Schering-Plough）、インターフェロン・アルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ；Intermune）、ペグインターフェロンα−２ｂ（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ；Schering-Plough）またはペグインターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ；Hoffmann-La Roche））、治療用ワクチン、抗線維化剤、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤのような抗炎症薬、β２アドレナリン作動薬およびキサンチン（例えば、テオフィリン）のような気管支拡張薬、粘液溶解薬、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン剤、細胞接着阻害剤（例えば、ＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺界面活性剤および／または抗微生物剤および抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンチジン）および抗ＨＣＶ剤（例えば、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害物質またはＨＣＶ ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害物質）と組み合わせて用いることができる。本発明の組成物はまた遺伝子置換療法と組み合わせて用いることもできる。
【０３８３】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物を少なくとも１種類の他の治療上活性な薬剤、特に、インターフェロン、リバビリンおよび／またはさらなる抗ＨＣＶ剤と一緒に含む合剤を提供する。
【０３８４】
上記合剤は好都合には医薬製剤の形態で使用するために提供され得、かくして、上記にて定義した合剤を医薬上許容される担体と一緒に含む当該医薬製剤は本発明のさらなる態様を提供する。
【０３８５】
かかる合剤の個々の成分は別々のまたは配合した医薬製剤で連続的にまたは同時に投与することができる。公知の治療薬の適当な投与量は当業者であれば容易にわかるであろう。
【０３８６】
本明細書において引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
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