(57)【要約】  下記式(I)：【化１】2009520831.tif 000028（式中、R1、R2、X及びArは本出願で定義される）の化合物を開示する。本発明の化合物はItkキナーゼを阻害するので、炎症、免疫障害及びアレルギー障害に関与する疾患及び病的状態の治療に有用である。本発明は、この化合物の製造方法及びこの化合物を含んでなる医薬組成物をも開示する。【選択図】なし
2009520831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
2009520831.tif 000021
（式中、
XはCH又はNであり；
Arは下記基：
【化２】
2009520831.tif 000022
から選択され、
R1は下記基：
【化３】
2009520831.tif 000023
であり、
R2は下記基：
【化４】
2009520831.tif 000024
であり、
R3、R4は、水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環C0-5アルキル及びヘテロアリールから独立に選択され（ここで、各シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR3とR4が任意に結合して以下の環：
【化５】
2009520831.tif 000025
を形成してよく、
R5、R6は、水素、C1-5アルキルから独立に選択され、或いはR5とR6が任意に結合して3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成してもよい）
の化合物、
又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
式中、
XがCHであり；
R3、R4が、水素、C1-5アルキル、C4-8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モルフォリニル、モルフォリニルC1-5アルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリジニルから独立に選択され（ここで、各シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR3とR4が任意に結合して以下の環：
【化６】
2009520831.tif 000026
を形成してよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
R3、R4が、水素、C1-5アルキル、C4-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モルフォリニル、モルフォリニル、モルフォリニルC1-5アルキル、ピロリジン、ピロリジノンから独立に選択され（ここで、各シクロアルキル、ヘテロ環及びアリールは任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR3とR4が任意に結合して以下の環：
【化７】
2009520831.tif 000027
を形成してよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の化合物：
N-{4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-6-イル}-N-メチル-ベンズアミド、
ピリジン-2-カルボン酸{4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-6-イル}-メチル-アミド、
シクロヘキサンカルボン酸{4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-6-イル}-メチル-アミド、
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチル-フェニル-アミド、
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸シクロヘキシル-メチル-アミド、
N-{4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-6-イル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド、
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-6-スルホン酸フェニルアミド、
1-{6-(2,2-ジメチル-プロポキシメチル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-4-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール、
2-メチル-1-{6-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシメチル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-4-イル}-プロパン-2-オール、
2-メチル-1-{2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-6-[(1,2,2-トリメチル-プロピルアミノ)-メチル]-1H-インドール-4-イル}-プロパン-2-オール、
1-{6-(2,2-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-4-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール、
2-メチル-1-{6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-4-イル}-プロパン-2-オール、
5-{4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-6-イル}-ピロリジン-2-オン、
2-メチル-1-{2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-6-ピロリジン-2-イル-1H-インドール-4-イル}-プロパン-2-オール、
メチル-[2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-4-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-6-イルメチル]-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミン、
メチル-{4-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-6-イルメチル}-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミン、
2-メチル-1-{6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-2-[5-(2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-4-イル}-プロパン-2-オール、
2-メチル-1-[6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-2-(5-オキサゾール-5-イル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]-プロパン-2-オール、
2-メチル-1-(2-[5-(2-メチル-オキサゾール-5-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-4-イル)-プロパン-2-オール、
1-(2-[5-(2-アミノ-オキサゾール-5-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-4-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール、
1-(2-(5-イソオキサゾール-5-イル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-4-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール、
1-(2-(5-イソオキサゾール-3-イル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-4-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール、
1-(2-(5-イソオキサゾール-3-イル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-4-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール、
1-(2-[5-(5-アミノ-イソオキサゾール-3-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-4-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール、
1-(2-[5-(2-アミノ-ピリジン-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-4-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール、
4-[3-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル]-1H-ピリジン-2-オン、
1-{6-(2,2-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール、
2-メチル-1-{6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-2-[5-(2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル}-プロパン-2-オール及び
1-(2-[5-(2-アミノ-ピリジン-4-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル]-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール；
から選択される化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、癌、移植片対宿主病、及びエリテマトーデスから選択される疾患又は状態の治療方法であって、医薬的に有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項６】
喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、結膜炎、皮膚炎及びアレルギー性鼻炎から選択される疾患又は状態の治療方法であって、医薬的に有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項７】
医薬的に有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と、1つ以上の医薬的に許容しうる担体及び/又はアジュバントを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連データ〕
この出願は2005年12月20日提出の米国仮出願第60/743,049号に対する利益を主張する。
〔発明の技術分野〕
この発明は、下記式(I)の化合物に関する。
【０００２】
【化１】
2009520831.tif 000003
【０００３】
式中、R1、R2、X及びArは本明細書で以下に定義される。本発明の化合物はItkキナーゼを阻害するので、炎症、免疫障害及びアレルギー障害に関与する疾患及び病的状態の治療に有用である。本発明は、この化合物の製造方法及びこの化合物を含んでなる医薬組成物にも関する。
【０００４】
〔発明の背景〕
タンパク質キナーゼは細胞外シグナルに応じて活性化、成長及び分化等の細胞反応をもたらすシグナリ伝達事象の媒介で重要な役割を果たす。タンパク質キナーゼは標的タンパク質中の特異的残基をリン酸化することによってそのシグナルを伝達する。チロシン残基を特異的にリン酸化するタンパク質キナーゼはタンパク質チロシンキナーゼと呼ばれる。タンパク質チロシンキナーゼを以下の2つの一般群に分類できる：上皮成長因子(EGF)受容体(S. Iwashita and M. Kobayashi, 1992, Cellular Signalling, 4, 123-132)及び細胞質型非受容体(C. Chan et al., 1994, Ann. Rev. Immunol., 12, 555-592)。
T細胞特異性キナーゼ(Tsk)とも呼ばれ、かつ主にT-リンパ球内で発現される(EMT)インターロイキン-2-誘導性T細胞キナーゼ(Itk)はタンパク質チロシンキナーゼのTecファミリー(Txk、Tec、Btk及びBmxも包含する)のメンバーである。TecファミリーメンバーはN-末端からC-末端にそれぞれ位置するプレクストリン相同ドメイン(PH)、プロリンリッチTec相同ドメイン(TH)並びにSrc相同SH3、SH2及びSH1キナーゼドメインの存在によって特徴づけられる(S. Gibson et al., 1993, Blood, 82,1561-1572; J. D. Siliciano et al., 1992, Proc. Nat. Acad. Sci., 89, 11194-11198; N. Yamada et al., 1993 Biochem.and Biophys Res. Comm., 192, 231-240)。
ItkはT細胞、肥満細胞及びナチュラルキラー細胞内で発現される。ItkはT細胞内でT細胞受容体(TCR)の刺激によって、また肥満細胞内で高親和性IgE受容体の活性化によって活性化される。T細胞内における受容体刺激後、srcチロシンキナーゼファミリーメンバーであるLckが、Itkのキナーゼドメイン活性化ループ内のY511をリン酸化する(S. D. Heyeck et al., 1997, J. Biol. Chem, 272, 25401-25408)。活性化Itkは、Zap-70と共にPLC-γのリン酸化と活性化に必要である(S. C. Bunnell et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 2219-2230)。PLC-γは、それぞれカルシウム動員及びPKC活性化をもたらすイノシトール1,4,5-三リン酸及びジアセチルグリセロールの形成を触媒する。これらの事象は多くの下流経路を活性化し、究極的に脱顆粒(肥満細胞)及びサイトカイン遺伝子発現(T細胞)をもたらす(Y. Kawakami et al., 1999, J. Leukocyte Biol., 65, 286-290)。
T細胞の活性化におけるItkの役割はItkノックアウトマウスで確認されている。Itkノックアウトマウス由来のCD4+T細胞は、混合リンパ球反応における増殖応答又はCon A若しくは抗-CD3刺激による増殖応答が低下する(X. C. Liao and D.R. Littman, 1995, Immunity, 3, 757-769)。また、Itkノックアウトマウス由来のT細胞は、TCR刺激によってほとんどIL-2を産生せず、結果としてこれらの細胞の増殖が減少した。別の研究では、Itk欠失CD4+T細胞は、誘導条件による初回刺激後でさえ、TCRの刺激によるIL-4、IL-5及びIL-13といったサイトカインの産生レベルを下げた(D.J. Fowell, 1999, Immunity, 11, 399-409)。
PLC-γの活性化及びカルシウム動員におけるItkの役割も、これらのノックアウトマウスのT細胞(IP3生成が激しく損なわれ、かつTCR刺激による細胞外のカルシウム流入がない)内で確認された(K. Liu et al., 1998, J. Exp. Med. 187, 1721-1727)。上記研究は、T細胞と肥満細胞の活性化におけるItkの重要な役割を支持している。従って、Itkのインヒビターは、これらの細胞の不適切な活性化によって媒介される疾患の治療に有益だろう。
【０００５】
T細胞が免疫応答の制御で重要な役割を果たすことは十分に立証されている(Powrie and Coffman, 1993, Immunology Today, 14, 270-274)。実際、T細胞の活性化が免疫障害の惹起事象であることが多い。TCRの活性化後、T細胞の活性化に必要なカルシウムの流入がある。活性化されると、T細胞は、T細胞の増殖、分化、及びエフェクター機能をもたらすIL-2、4、5、9、10、及び13といったサイトカインを産生する。IL-2のインヒビターを用いた臨床研究は、T細胞の活性化及び増殖による妨害がin vivoで免疫応答を有効に抑制することを示した(Waldmann, 1993, Immunology Today, 14, 264-270)。従って、Tリンパ球の活性化とその後のサイトカインの産生を阻害する物質は、該免疫抑制が必要な患者の免疫応答を選択的に抑制するため治療的に有用である。
肥満細胞は、炎症誘発性媒介物とサイトカインを放出することによって、喘息及びアレルギー障害で重要な役割を果たす。IgEの高親和性受容体であるFcεRIの抗原媒介集合が肥満細胞の活性化という結果になる(D.B. Corry et al., 1999, Nature, 402, B18-23)。これが一連のシグナル伝達事象を誘発し、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエン及びサイトカインといった媒介物の放出となる(J.R. Gordon et al., 1990, Immunology Today, 11, 458-464.)。これらの媒介物が血管透過性、粘液生産、組織退化及び炎症を増加させ、ひいては喘息及びアレルギー障害の病因と症状で重要な役割を果たす。
Itkノックアウトマウスを用いた最近の公開データは、Itk機能の非存在下で多数の記憶T細胞が生成されることを示唆している(A.T. Miller et al., 2002 The Journal of Immunology, 168, 2163-2172)。ワクチン接種法を改良するための一戦略は、生成される記憶T細胞の数を増やすことである(S.M. Kaech et al., Nature Reviews Immunology, 2, 251-262)。
WO 05/026175(Aventis)は、ITK活性を有するとされているチエノピラゾールを開示している。本出願で開示する化合物は、前記Aventis出願によって開示されている当該化合物より改良された活性を有するだろう。
この出願で引用されるすべての特許及び文献書類はその全体が援用される。
【０００６】
〔発明の概要〕
従って、本発明の目的は下記式(I)の化合物を提供することである。
【０００７】
【化２】
2009520831.tif 000004
【０００８】
式中、R1、R2、X及びArは本明細書で以下に定義される。
本発明の別の目的は、Itkキナーゼを含め、Tecキナーゼファミリーを阻害する方法、及び治療が必要な患者に治療的に有効な量の式(I)の化合物を投与することによって、該キナーゼ活性に関連する疾患又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、後述するような医薬組成物及び式(I)の化合物の製造方法を提供することである。
【０００９】
〔好ましい実施形態の詳細な説明〕
最も広い一般的実施形態では、本発明は、下記式(I)：
【００１０】
【化３】
2009520831.tif 000005
【００１１】
（式中、
XはCH又はNであり；
Arは下記基：
【００１２】
【化４】
2009520831.tif 000006
【００１３】
から選択され、
R1は下記基：
【００１４】
【化５】
2009520831.tif 000007
【００１５】
であり、
R2は下記基：
【００１６】
【化６】
2009520831.tif 000008
【００１７】
であり、
R3、R4は、水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環C0-5アルキル及びヘテロアリールから独立に選択され（ここで、各シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR3とR4が任意に結合して以下の環：
【００１８】
【化７】
2009520831.tif 000009
【００１９】
を形成してよく、
R5、R6は、水素、C1-5アルキルから独立に選択され、或いはR5とR6が任意に結合して3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成してもよい）
の化合物、
又はその医薬的に許容しうる塩、エステル、酸、異性体若しくは互変異性体を提供する。
【００２０】
さらに別の実施形態では、直前で述べた通りの式(I)の化合物であって、式中、
XがCHであり；
R3、R4が、水素、C1-5アルキル、C4-8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モルフォリニル、モルフォリニルC1-5アルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリジニルから独立に選択され（ここで、各シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR3とR4が任意に結合して以下の環を形成してよい。
【００２１】
【化８】
2009520831.tif 000010
【００２２】
さらに別の実施形態では、直前で述べた通りの式(I)の化合物であって、式中、
R3、R4が、水素、C1-5アルキル、C4-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モルフォリニル、モルフォリニル、モルフォリニルC1-5アルキル、ピロリジン、ピロリジノンから独立に選択され（ここで、各シクロアルキル、ヘテロ環及びアリールは任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR3とR4が任意に結合して以下の環を形成してよい。
【００２３】
【化９】
2009520831.tif 000011
【００２４】
別の実施形態では、後述する一般スキーム及び実施例に従って作製できる本発明の代表化合物(下表１)、又はその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【００２５】
【表１】
2009520831.tif 000012
【００２６】
【表２】
2009520831.tif 000013
【００２７】
【表３】
2009520831.tif 000014
【００２８】
【表４】
2009520831.tif 000015
【００２９】
【表５】
2009520831.tif 000016
【００３０】
この出願で上述したすべての化合物において、命名法が構造と矛盾する場合、該化合物は構造によって定義されるものとする。
本発明は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る、1つ以上の不斉炭素原子を含有する上記いずれの化合物の使用をも包含する。これらの化合物のすべてのこのような異性形は、本発明に明白に包含される。各ステレオジェン炭素は、R若しくはS配置、又は配置の組合せでよい。
本発明で特に重要なものは、抗-Tecキナーゼ活性を有する医薬組成物として使うための式(I)の化合物である。
本発明は、Tecキナーゼ媒介疾患又は状態の治療及び/又は予防用医薬組成物を製造するための式(I)の化合物の使用にも関する。
本発明は、活性物質として1つ以上の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる誘導体を含有し、任意に通常の賦形剤及び/又は担体を併用してよい医薬製剤にも関する。
本発明の化合物は、その同位体標識形をも包含する。本発明の化合物の活性薬の同位体標識形は、前記活性薬の1つ以上の原子が通常天然に見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実がなければ、前記活性薬と同一である。容易に商業的に入手可能であり、かつ確立した手順で本発明の化合物の活性薬に組み入れることができる同位体として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。1つ以上の上記同位体及び/又は他の同位体を含有する本発明の化合物の活性薬、そのプロドラッッグ、又はその医薬的に許容しうる塩は、本発明の範囲内であると想定される。
式(I)の化合物のいくつかは、1つより多い互変異性形で存在し得る。本発明は、このようなすべての互変異性体を使用する方法を包含する。
この明細書で使用するすべての用語は、特に断らない限り、技術的に知られている普通の意味で解釈するものとする。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル及びすべての他のアルキル含有基は、特に断らない限り、構造的に可能な場合、C1-10の分岐若しくは不分岐と規定されているものと解釈し、かつ任意に部分的又は全体的にハロゲン化されていてよい。「C0-nアルキル」（式中、nは整数1、2、3等である）は、定義が「C0」の場合、結合であると解釈し、nが1以上の場合、アルキルであると解釈するものとする。他のさらに明確な定義は以下の通りである。
BOC又はt-BOCは三級ブトキシカルボニルである。
t-Buは三級ブチルである。
DMFはジメチルホルムアミドである。
EtOAcは酢酸エチルである。
EtOH及びMeOHはそれぞれエタノール及びメタノールである。
TFAはトリフルオロ酢酸である。
THFはテトラヒドロフランである。
DMSOはジメチルスルホキシドである。
TBTUはO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N.N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
FMOCは9-フルオレニルメトキシカルボニルである。
【００３１】
本明細書では、用語「アロイル」は「ベンゾイル」又は「ナフトイル」を意味するものと解釈する。
用語「炭素環」は、3〜12個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味するものと解釈する。炭素環は3〜10個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これらの炭素環は芳香族又は非芳香族環系でよく、任意に又は完全にハロゲン化され得る。非芳香族環系は単不飽和又は多不飽和でよい。好ましい炭素環として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニルとシクロブチルのようなシクロアルキルの特定用語は相互交換可能に使用されるものとする。
用語「ヘテロ環」は、安定した非芳香族4〜8員(好ましくは、5又は6員)単環式又は非芳香族8〜11員二環式ヘテロ環基を表し、飽和又は不飽和のどちらでもよい。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択されると1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、結果として安定構造の生成となる、該環のいずれの原子によって結びついていてもよい。特に断らない限り、ヘテロ環として、限定するものではないが、ピロリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、N、O及びS等の1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族5〜8員単環式又は8〜11員二環式環を意味するものと解釈する。特に断らない限り、該ヘテロアリールとして、限定するものではないが、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルが挙げられる。
本明細書では、用語「ヘテロ原子」はO、N、S及びP等の炭素以外の原子を意味するものと解釈する。
シクロアルキル基(1つ以上の炭素原子は任意にヘテロ原子：O、S又はNで置き換わっていてもよい)内のすべてのアルキル基又は炭素鎖において、Nが置換されていない場合、それはNHであると解釈するものとし、また、ヘテロ原子は分岐若しくは不分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子と置き換わり得るものと解釈する。 
メチレン炭素のような炭素上のオキソのような基による置換の結果、アルコキシカルボニル、アシル、及びアミドのような定義となり、或いは環上で置換される場合、例えば、メチレン基-CH2-をカルボニル>C=Oで置き換えることができる。
本明細書では、用語「アリール」は、芳香族炭素環又はここで述べた通りのヘテロアリールを意味するものと解釈する。各アリール又はヘテロアリールは、特に断らない限り、その部分的又は全体的水素化誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルはその水素化誘導体、例えばテトラヒドロナフチルを含み得る。それぞれ部分的又は全体的にハロゲン化され得る。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は全体的水素化誘導体は当業者には明らかだろう。
アリールオキシ又はヘテロアリールアミン等の上記環式成分に類似する用語は、そのそれぞれの官能基に結びつけて上で定義したようなアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環を意味するものと解釈する。
【００３２】
本明細書では、「窒素」及び「イオウ」は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態をも包含し、いずれの塩基性窒素の四級化形態をも包含する。例えば、-S-C1-6アルキルのようなアルキルチオ基では、特に断らない限り、これは-S(O)-C1-6アルキルと-S(O)2-C1-6アルキルを包含するものと解釈する。
本明細書では、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと解釈する。「部分的又は全体的にハロゲン化された」、「1個以上のハロゲン原子で置換された」という定義は、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。非限定例は、ハロゲン化アルキル、例えば-CH2CHF2、-CF3等だろう。
本発明の化合物は、当業者には明らかなように、「化学的に安定」と考えられる化合物だけである。例えば、「ダングリング原子価」又は「カルボアニオン」を有するであろう化合物は本明細書で開示される本発明の方法で想定される化合物でない。
用語「患者」は、温血哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容しうる誘導体を包含する。「医薬的に許容しうる誘導体」とは、患者に投与すると、本発明に有用な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物若しくは薬理学的に活性な残基を(直接又は間接的に)提供できるいずれの医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又はいずれの他の化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝され得る本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈する。これには、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
医薬的に許容しうる塩として、医薬的に許容しうる無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基から誘導される当該塩が挙げられる。適切な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は医薬的に許容しえないが、該化合物及びその医薬的に許容しうる酸付加塩を得るとき中間体として有用な塩の調製で利用されうる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用も本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学変換によって、本発明の化合物を生成するように修飾された当該化合物が含まれる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、プロドラッグを患者に投与すると、該プロドラッグが上述した化合物に変換することによって、所望の薬理作用を与え得る。
【００３３】
〔治療的使用方法〕
本発明の化合物はTecキナーゼファミリー活性、特にItkの有効なインヒビターである。従って、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を用いて免疫障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、本発明の化合物を用いて炎症性障害を治療する方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物を用いてアレルギー性障害をを治療する方法が提供される。なおさらに別の実施形態では、本発明の化合物を用いてワクチン接種のため記憶細胞生成を促進する方法が提供される。さらなる実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞増殖性障害を治療する方法が提供される。
理論に拘泥されたくないが、本発明の化合物は、Itkの効率的阻害によってT細胞及び肥満細胞を調節する。T細胞の活性化の阻害は、免疫機能を選択的に抑制するため治療的に有用である。従って、Itkの阻害は種々の免疫障害を予防及び治療するための魅力的手段である。前記免疫障害としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、器官及び骨髄の移植片拒絶並びにT細胞媒介免疫応答に関連する他の障害が挙げられる。特に、本発明の化合物を用いて、急性若しくは慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、癌、移植片対宿主病(及び器官及び骨髄の移植片拒絶の他の型)及びエリテマトーデスを予防又は治療することができる。
本発明の化合物は、Txk、Tec、Btk、及びBmxといったItk以外のTecファミリーキナーゼの有効なインヒビターでもあるので、これらのTecファミリーキナーゼの1つ以上の活性と関連する疾患の治療に有用だろう。
肥満細胞の活性化と脱顆粒のインヒビターは、アレルギー性及び炎症誘発性の媒介物とサイトカインの放出を遮断する。従って、Itkのインヒビターは、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、結膜炎、皮膚炎及びアレルギー性鼻炎といった炎症性及びアレルギー性障害の治療用途の可能性がある。T細胞又は肥満細胞媒介免疫応答に関連する他の障害は当業者には明白だろう。また、この発明の化合物及び組成物でも治療できる。
Itk及び他のTecファミリーキナーゼのインヒビターは、免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、及びアレルギー性障害の治療のための他の療法との併用に役立つ可能性がある。すべて包含するものではないが、例として、ステロイド、ロイコトリエン、アンタゴニスト、抗-ヒスタミン、シクロスポリン、又はラパマイシンとの同時投与が挙げられる。
【００３４】
ワクチン接種法を改良するための一戦略は、生成される記憶T細胞の数を増やすことである。背景セクションで述べたように、マウスにおいてItkの非存在下で生成される記憶細胞の数が増加する。従って、増加した数の記憶T細胞を生成する改良されたワクチンの製剤化における本発明の化合物の使用は、本発明の範囲内である。
治療用途では、いずれもの常法でいずれの通常の剤形でも本発明の化合物を投与することができる。投与経路として、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入で、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による投与が挙げられる。好ましい投与態様は経口及び静脈内である。
本発明の化合物を単独で投与でき、或いは該インヒビターの安定性を高め、特定形態で該インヒビターを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を増大させ、阻害活性を強め、補助的療法を提供する等のアジュバント(他の活性成分を含む)と併用して投与することができる。有利には、このような併用療法は、通常の治療薬より低用量を利用するので、当該薬剤を単剤療法として使用するときに受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物を通常の治療薬又は他のアジュバントと物理的に混ぜ合わせて単一の医薬組成物とすることができる。有利には、本化合物を単一剤形で一緒に投与することができる。いくつかの実施形態では、このような化合物の組合せを含んでなる医薬組成物は少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%の式(I)の化合物(w/w)又はその組合せを含有する。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は可変であり、当業者の理解範囲内である。或いは、化合物を個別に(連続的に又は並行して)投与してよい。個別投与は、投与計画においてより高い柔軟性を斟酌する。
【００３５】
上述したように、本発明の化合物の剤形は、当業者に周知の医薬的に許容しうる担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形として、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成性散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は周知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照)。用量レベル及び要件は技術的によく認識されており、当業者は、個々の患者に適した利用可能な方法と技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、70kgの患者の用量レベルは約1〜1000mg/投与量の範囲である。1日1投与量で十分であるが、1日5回投与量まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日まで必要とされ得る。当業者には明らかなように、個々の因子によって、より低用量又は高用量が必要なことがある。例えば、特有の薬用量と治療計画は、患者の全身の健康プロフィール、患者の障害の重症度と経過又は障害に対する素因、並びに治療医師の判断等の因子によって決まる。
【００３６】
〔生物学的活性〕
（Tecファミリーキナーゼアッセイ）
Itk、Txk、Tec、Btk、及びBmxをGST-融合タンパク質として精製する。ユーロピウムキレート標識化抗-ホスホチロシン抗体を利用してランダムポリマー、ポリGlu4:Tyr1(PGTYR)へのリン酸伝達を検出するDELFIA(解離強化ランタニドフルオロイムノアッセイ(Dissociation Enhanced Lanthanide Fluoroimmunoassay))を用いてキナーゼ活性を測定する。アッセイ用の試薬、緩衝液及びサンプルを調剤し、かつ洗浄及びプレートを解読するためにもZymark Allegroロボットシステムで該スクリーニングを実行する。 キナーゼアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH 7.0、25mM MgCl2、5mM MnCl2、50mM KCl、100μM Na3VO4、0.2% BSA、0.01% CHAPS、200μM TCEP)内でキナーゼアッセイを行う。試験サンプルを最初にDMSOに1mg/mLで溶かし、用量反応のため96-ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート中アッセイ緩衝液で前希釈する(3μg/mLの最終濃度で開始して10用量、1〜3の段階希釈)。50μLの体積/ウェルの、ATPを含有する基質(各キナーゼアッセイの最終ATP濃度はその見掛けのATP Kmに等しい)とキナーゼ緩衝液中3.6ng/μLのPGTYR-ビオチン(CIS Bio International)との混合物をニュートラアビジン(neutravidin)被覆96-ウェル白色プレート(PIERCE)に添加後、25μL/ウェルの試験サンプル溶液と25μL/ウェルの希釈酵素(1〜7nMの最終濃度)を加える。バックグラウンドウェルは、25μLの酵素ではなく、緩衝液とインキュベートする。室温で30分アッセイプレートをインキュベートする。インキュベーション後、アッセイプレートを250μLのDELFIA洗浄緩衝液で3回洗浄する。DELFIAアッセイ緩衝液で希釈した1nMのヨーロピウム標識化抗-ホスホチロシン(Eu3+-PT66, Wallac CR04-100)の100μLアリコートを各ウェルに加え、室温で30分インキュベートする。インキュベーションが完了したら、プレートを250μLの洗浄緩衝液で4回洗浄し、100μLのDELFIA強化溶液(Wallac)を各ウェルに添加する。15分以上後に、250μsの遅延時間後の時間分解蛍光を測定する(360nmで励起、620nmで発光)。
本発明の好ましい化合物は、1マイクロモル濃度以下の活性を有する。
本発明をさらに完全に理解してもらうため、以下に実施例を示す。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態を説明する目的のためであり、どのようにも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は例示であり、当業者には分かるように、過度の実験をすることなく、個々の化合物の必要に応じて個々の試薬又は条件を変更することができる。下記スキームで使用する出発原料は市販され、或いは市販原料から当業者によって容易に調製される。
【００３７】
〔一般的合成方法〕
本発明は、式(I)の化合物の製造方法をも提供する。本発明の化合物の調製で使用する中間体は市販され、或いは当業者に周知の方法で容易に調製される。この点については、さらにWO 05/026175、WO 03/041708(US公開US 2003-0144281に相当)、及びPCT出願PCT/US03/24024(US公開2005-0203158に相当)を参照することができる。
下記スキーム1に示される通りに式(I)の化合物を調製できる。任意に置換されていてもよい3-ヨード-チエノ[3,2-c]ピラゾール(II)(示されるt-Boc基等の適切な保護基で1位が保護されている)を、技術上周知のパラジウム触媒クロスカップリング反応を利用して(例えば、A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147参照)、任意に置換されていてもよいインドール-2-ボロン酸(III,X=C)又はベンゾイミダゾール-2-ボロン酸(III,X=N)でアリール化して中間体(IV)(式中、R1、R2又はARは上述した本発明の式(I)について与えた意味を有するものとする)を与えることができる。技術上周知の脱保護化学を利用して(例えば、Protective Groups inOrganic Synthesis', 3rd edition, T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience (1999)参照)、中間体IVを式(I)の所望化合物に変換できる。
スキーム1：
【００３８】
【化１０】
2009520831.tif 000017
【００３９】
〔合成例〕
実施例1：3-ヨード-チエノ[3,2-c]ピラゾール-1,5-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル5-メチルエステル
スキーム2：
【００４０】
【化１１】
2009520831.tif 000018
【００４１】
氷上の無水酢酸溶液(70mL)を25mLの発煙硝酸(>90%)にゆっくり加えた。この溶液を撹拌し、-10℃に冷却した。この撹拌溶液に16gの5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を少しずつ加えた。経時的に溶液が暗橙色に変わり、気体が発生した。一晩で反応を室温に戻してから-20℃に冷却し、生じた明橙色固体をろ過で集めた。固体を100mLの水で洗浄し、乾燥させて7.6g(36%)の5-メチル-4-ニトロ-チオフェン-2-カルボン酸を黄色固体として得た。
150mLのメタノール中の5-メチル-4-ニトロチオフェン2-カルボン酸(7.6g)の溶液に5mLの濃硫酸を加えた。16時間撹拌後、混合物を氷上で冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した(1×50ml)。分離した有機層を乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、シリカゲル栓に通し、50%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。ろ液を濃縮して5.4g(66%)の5-メチル-4-ニトロチオフェン2-カルボン酸メチルエステルを固体として得た。
【００４２】
1-アセチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-カルボン酸メチルエステル：
20mLのメタノール中の5-メチル-4-ニトロチオフェン2-カルボン酸メチルエステル(2.0g)と、水中50%のラネーニッケルのスラリー1mLの混合物を2.8×105Pa(40psi)の水素ガス下で16時間振とうさせた。反応混合物をケイソウ土に通してろ過し、結果のアミノチオフェンをさらに精製せずに採用した。
10mLのトルエン中のアミノチオフェン(336mg,1.96mmol)の溶液に酢酸カリウム(116mg,1.18mmol)と無水酢酸(3.15mL,33.4mmol)を加えた。溶液を93℃に加熱した。この溶液に亜硝酸イソアミル(0.264mL,1.96mmol)を加えて溶液を93℃で12時間撹拌した。溶液を室温に冷まして25mLの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機物を乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、0〜100%のヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して240mg(55%)の表題化合物を得た。
2mLのメタノール中の1-アセチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-カルボン酸メチルエステル(217mg,0.969mmol)の溶液にメタノール中25%wtのナトリウムメトキシド溶液5mLを加えた。溶液を60℃で20分撹拌してから室温に冷ました。2mLのN,N-ジメチルホルムアミド中のヨウ素(295mg,1.16mmol)の溶液を加え、溶液を60℃に1時間加熱した。溶液を冷却かつ濃縮してから酢酸エチルと水で希釈した。水層を分けて酢酸エチルで逆抽出(2×10mL)した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。いくらかの出発原料が観察されたので、化合物を再び上記反応条件に委ね、ヨウ素/N,N-ジメチルホルムアミド処理後に60℃で48時間撹拌した。溶液を再び濃縮し、酢酸エチルと水で希釈し、水層を酢酸エチルで逆抽出した(2×10mL)。混ぜ合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。10%〜100%のヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製して221mg(74%)の3-ヨード-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。
5mLのTHF中の3-ヨード-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-カルボン酸メチルエステル(221mg,0.715mmol)の溶液に、172mg(0.787mmol)の二炭酸ジ-t-ブチルと触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えた。溶液を14時間撹拌してから水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×10ml)。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して280mg(96%)の表題化合物を得た。
【００４３】
実施例2：4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【００４４】
【化１２】
2009520831.tif 000019
【００４５】
25mLのジクロロメタン中の606mg(2.0mmol)の4-メチル-インドール-1,6-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル6-エチルエステルの溶液を1.0g(6.3mmol)の微粉砕過マンガン酸カリウムと3.0g(34.5mmol)の二酸化マンガンと室温で処理する。結果混合物をこの温度で16時間撹拌し、ケイソウ土に通してろ過する。ろ液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-ホルミル-インドール-1,6-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル6-エチルエステルを得る。
30mLのトルエン中の612mg(4.0mol)の1-ブロモ-2-メチル-プロパン-2-オールと1.05g(4.0mmol)のトリフェニルホスフィンの溶液を16時間還流させ、混合物を室温に冷ます。次に混合物を494mg(4.4mmol)のカリウムtert-ブトキシドと室温で処理する。結果の混合物をこの温度で1時間撹拌する。この混合物に635mg(2.0mmol)の4-ホルミル-インドール-1,6-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル6-エチルエステルを加え、生じた混合物を室温で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を塩化アンモニウム飽和溶液で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-エニル)-インドール-1,6-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル6-エチルエステルを得る。
745mg(2.0mmol)の4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-エニル)-インドール-1,6-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル6-エチルエステルと30mLのメタノール中の75mgの10 パラジウム(炭素上)の混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて4時間撹拌する。結果の混合物をケイソウ土に通してろ過し、ろ液を濃縮して4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-インドール-1,6-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル6-エチルエステルを得る。
20mLのテトラヒドロフラン中の751mg(2.0mmol)の4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-インドール-1,6-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル6-エチルエステルの溶液を6.0mL(6.0mmol)の1.0Mジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(テトラヒドロフラン中)と-20℃で処理する。結果の混合物をこの温度で6時間撹拌し、混合物を水と塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して6-ヒドロキシメチル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。
40mLのジクロロメタン中の667mg(2.0mmol)の6-ヒドロキシメチル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を1.7g(4.0mmol)の1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン(デス-マーチンペルヨージナン(Dess-Martin periodinane))と室温で処理する。結果の混合物をこの温度で16時間撹拌し、水で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して6-ホルミル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。
50mLのTHFと50mLのオルトギ酸トリエチル中の663mg(2.0mmol)の6-ホルミル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと2.3g(20mmol)のメチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミンの溶液を1mLの酢酸と室温で処理する。結果の混合物を室温で16時間撹拌する。この混合物に少しずつ151mg(4.0mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを室温で加える。結果の混合物をこの温度で4時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。
20mLのTHF中の861mg(2.0mmol)の4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと602mg(3.2mmol)のホウ酸トリイソプロピルの溶液を2.4mL(4.8mmol)の2.0Mリチウムジイソプロピルアミド溶液(ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中)と-10℃で処理する。結果の混合物をこの温度で2時間撹拌してから2N HCl溶液でクエンチする。混合物を室温で1時間撹拌し、この混合物のpHを炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。
【００４６】
実施例3：2-メチル-4-[6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-2-(5-オキサゾール-5-イル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]-ブタン-2-オール
【００４７】
【化１３】
2009520831.tif 000020
【００４８】
20mLの酢酸ジメチルと20mLの2.0M炭酸カリウム水溶液中の816mg(2.0mmol)の3-ヨード-チエノ[3,2-c]ピラゾール-1,5-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル5-メチルエステル、949mg(2.0mmol)の4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-2-ボロン酸-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び70mg(0.1mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドの溶液を80℃に16時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して3-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-イル)-チエノ[3,2-c]ピラゾール-1,5-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル5-メチルエステルを得る。
40mLのテトラヒドロフラン中の1422mg(2.0mmol)の3-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-イル)-チエノ[3,2-c]ピラゾール-1,5-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル5-メチルエステルの溶液を6.0mL(6.0mmol)の1.0Mジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(テトラヒドロフラン中)と-20℃で処理する。結果混合物をこの温度で6時間撹拌し、混合物を水と塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。
50mLのジクロロメタン中の1421mg(2.0mmol)の2-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を1.7g(4.0mmol)の1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン(デス-マーチンペルヨージナン)と室温で処理する。結果の混合物をこの温度で16時間撹拌し、水で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-ホルミル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。
50mLのMeOH中の1.36g(2.0mmol)の2-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-ホルミル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、395g(2.0mmol)のトシルメチルイソシアニド及び276mg(2.0mmol)の炭酸カリウムの溶液を0.5時間還流させる。減圧下で溶媒を蒸発させる。生じた残留物を氷-水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-オキサゾール-5-イル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。
30mLのジクロロメタンと30mLのトリフルオロ酢酸中の1.44g(2.0mmol)の2-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-オキサゾール-5-イル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-{[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を室温で16時間撹拌する。反応混合物を濃縮して水で希釈する。この溶液のpHを1Nの水酸化ナトリウム溶液で中和する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。
【国際調査報告】
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