(57)【要約】  タンパリング防止放出制御製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、
ｂ）１剤形の粉砕した製剤を、抽出剤として２ｍｌの沸騰した水道水、および加熱手段としてたばこ用ライターを使用して、水を沸騰させるのに必要な時間スプーン上で抽出するステップと、
ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、前記オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より２０％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用。
【請求項２】
前記オピオイド拮抗薬が、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超、好ましくは１２％ポイント超少なく存在する抽出物の形成を防止するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、
ｂ）前記製剤をスプーン上で、抽出剤として２ｍｌの沸騰した脱イオン水、水を沸騰させるのに必要な時間の加熱手段としてたばこ用ライターを使用して抽出するステップと、
ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、前記オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用。
【請求項４】
前記オピオイド拮抗薬が、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイント超、好ましくは７％ポイント超少なく存在する抽出物の形成を防止するための、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）ピルクラッシャーを使用して、１０個の剤形の製剤を粉砕するステップと、
ｂ）前記粉砕した製剤を、ガラスのバイアル中で、脱イオン水、塩酸（２Ｎ）、酢酸（２Ｎ）、水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ、０．５Ｎ、１Ｎまたは２Ｎ）およびエタノール（４０％）の群から選択される１００ｍｌの抽出溶媒を使用し、少なくとも１５分間、少なくとも室温で振とうさせて抽出するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、前記オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用。
【請求項６】
前記オピオイド拮抗薬が、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より５％ポイント超、または３％ポイント超少なく存在する抽出物の形成を防止するための、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
振とうが１２０分間行われる、抽出物の形成を防止するための、請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
脱イオン水を抽出溶媒として使用し、抽出中に脱イオン水を５０℃、好ましくは７５℃、最も好ましくは１００℃に５分間加熱する抽出物の形成を防止するための、請求項５から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）脱イオン水を７０℃に加熱するステップと、
ｂ）１剤形の未処理製剤を加え、１５分間撹拌するステップと、
ｃ）抽出物を分離するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、前記オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用。
【請求項１０】
前記オピオイド拮抗薬が、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイント超少なく存在する抽出物の形成を防止するための、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記製剤が、均一なマトリックスを成形するために溶融押出しステップにより調製される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボルフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、前述のいずれかの医薬として許容される塩および前述のいずれかの混合物などから選択され、好ましくはコデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンまたはオキシモルフォンのいずれかの医薬として許容される塩から選択される、請求項１から11のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記オピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナロルフィンの群から選択される、請求項１から12のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記オピオイド作動薬が塩酸オキシコドンであり、前記オピオイド拮抗薬が塩酸ナロキソンである、請求項１から13のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記オピオイド作動薬が塩酸オキシコドンであり、前記オピオイド拮抗薬が塩酸ナロキソンであり、これらが剤形中に２：１の量比で存在する、請求項１から14のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記疎水性ポリマーがアルキルセルロース、好ましくはエチルセルロースである、請求項１から15のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記アルキルセルロース、好ましくは前記エチルセルロースの量が、前記マトリックス製剤の２０（重量）％未満であり、好ましくは１５（重量）％未満であり、最も好ましくは１０（重量）％未満であるが、５（重量）％は超える、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記脂肪アルコールまたは脂肪酸が、Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸、好ましくはステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸およびこれらの混合物から選択される、請求項１から17のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸の量が、前記マトリックス製剤の少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０（重量）％、より好ましくは少なくとも１５（重量）％、最も好ましくは２０から２５（重量）％である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記エチルセルロースの量が、前記マトリックス製剤の１０（重量）％未満であり、さらに２０から２５（重量）％の量のステアリルアルコールを含み、かつ、塩酸オキシコドンと塩酸ナロキソンとを２：１の量比で含む、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド作動薬剤形の不正使用の防止を対象とする。本発明は、具体的にはオキシコドン剤形の不正使用の防止を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
医薬品は時として乱用の対象である。例えば、非経口で投与された場合の特定の用量のオピオイド作動薬は、経口投与された同じ用量と比較してより強力で有り得る。いくつかの製剤は、タンパリングし、中に含まれるオピオイド作動薬を不正使用のために提供することが可能である。薬物乱用者は時として、発現を速めるように製剤を操ることによって、薬物による陶酔感を得ようと試みる。放出制御オピオイド作動薬製剤は時折、中に含まれるオピオイドが経口投与または非経口投与するとすぐに即時放出されるように、薬物乱用者により粉砕または溶媒を用いて抽出される。
【０００３】
このことを達成する最も初歩的な方法は、活性成分をより有効にするために剤形を細かい粉末に粉砕することである。経口乱用者は、材料をかみ砕く、および／または飲み込み、経鼻乱用者は鼻から吸引するために製剤を粉砕する。
【０００４】
前述の「直接タンパリング」技術に加えて、より決意の強い乱用者は製剤のマトリックスから活性成分を完全に分離しようとして、様々な「台所化学」もさらに使用できる。１つの方法としては、水またはエタノールおよびこれらの混合物などの、一般的に利用可能な媒体へのワンステップ抽出が挙げられる。
【０００５】
有効量のオピオイド拮抗薬を、オピオイド作動薬の剤形で使用し、タンパリング防止性を誘導できる。オピオイド拮抗薬は、オピオイド作動薬の効果を拮抗する効果を有する。治療効果があるが、タンパリング防止経口剤形は、正しく使用した場合に効果があり、例えば剤形を破砕および抽出し、非経口投与のためにオピオイド作動薬抽出物を得るような不正使用した場合には効果が足りない、即ちオピオイド作動薬の効果が不十分であることが必要である。オピオイド作動薬と、タンパリング防止性を誘導するオピオイド拮抗薬とを含む剤形の不正使用を防止するために、剤形の抽出によるオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬との分離を防止しなければならない。
【０００６】
ナロキソンは、例えばオキシコドンの効果を拮抗するために有用な、公知のオピオイド拮抗薬の例である。オキシコドン／ナロキソンを併用して経口投与すると、両方の活性の放出および吸収が起こる。初回通過代謝が高いため、ナロキソンは低い経口生物利用率しか有さないのに対して、オキシコドンは活性であり、全身利用できる。剤形は、意図通りに使用される場合、即ち、例えば放出制御剤形など経口の形態で使用される場合に有効である。
【０００７】
経鼻または静脈注射で乱用する場合、初回通過代謝はない。両方の活性は、全身利用でき、ナロキソンはオキシコドンの薬物作用を拮抗する。したがって、併用により静脈注射および経鼻の乱用は、阻害される。
【０００８】
オピオイド作動薬／オピオイド拮抗薬の併用剤形の不正使用を防止するために、一般的な乱用者の抽出方法、即ち「台所化学」を使用する、オピオイド拮抗薬からのオピオイド作動薬の分離は防止しなくてはならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む剤形から、乱用者により一般的に使用される単純な抽出方法による、オピオイド拮抗薬からのオピオイド作動薬の分離の防止を対象とする。
【００１０】
これらの活性の違法性により、乱用医薬品に関する規格化された方法はない。そこで使用された実験技術は、一般的に公知な乱用方法をシミュレートするように設計されている。
【００１１】
利用できる活性成分を形成する最も初歩的な方法は、剤形を細かい粉末に粉砕することである。オピオイド含む経口剤形をタンパリングする好ましい方法は、静脈内への悪用および簡易ワンステップ抽出である。
【００１２】
本発明の目的は、オピオイド作動薬と乱用を魅力のないものにするのに十分なオピオイド拮抗薬とを含む剤形から、オピオイド拮抗薬からオピオイド作動薬を分離するのを防止することである。
【００１３】
本発明の目的は、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む剤形から、オピオイド作動薬を選択的に抽出することの防止である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方が同時に静脈内投与される場合に、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でオピオイド拮抗薬量を使用することを対象とする。
【００１５】
抽出試験により抽出されたオピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の、抽出元の剤形中に抽出前に存在する全量に基づく相対量の差は、抽出によりオピオイド拮抗薬からオピオイド作動薬を分離する可能性を述べる際に有用である。この差（抽出された相対量のΔ％ポイント）は、抽出物の静脈内投与により得られる、平均的乱用者が通常期待する陶酔感を妨げるために、十分に小さくあるべき、または差がないべき、あるいは抽出された拮抗薬の相対量が抽出された作動薬の相対量より多くあるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
一実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、ｂ）粉砕した１剤形の製剤を、抽出剤として２ｍｌの沸騰した水道水、加熱手段としてたばこ用ライターを使用して、水を沸騰させるのに必要な時間およびスプーン上で抽出するステップと、ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと、を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物（前記抽出物中に存在するオピオイド拮抗薬は、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より２０％ポイントを超えて少ない）の形成を防止するための、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でのオピオイド拮抗薬量の使用を対象とする。
【００１７】
別の実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、前記粉砕した製剤を、抽出剤として２ｍｌの沸騰した脱イオン水、加熱手段としてたばこ用ライターを使用して、水を沸騰させるために必要な時間およびスプーン上で抽出するステップと、コットンを使用して溶液を濾過するステップと、を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物（前記抽出物中に存在するオピオイド拮抗薬は、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイントを超えて少ない）の形成を防止するための、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でのオピオイド拮抗薬量の使用を対象とする。
【００１８】
別の実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、ピルクラッシャーを使用して、１０個の剤形の製剤を粉砕するステップと、前記粉砕した製剤を、ガラスのバイアル中で、脱イオン水、塩酸（２Ｎ）、酢酸（２Ｎ）、水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ、０．５Ｎ、１Ｎまたは２Ｎ）およびエタノール（４０％）の群から選択される１００ｍｌの抽出溶媒を使用し、少なくとも１５分間、少なくとも室温で振とうさせて抽出するステップと、を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物（前記抽出物中に存在するオピオイド拮抗薬は、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイントを超えて少ない）の形成を防止するための、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でのオピオイド拮抗薬量の使用を対象とする。
【００１９】
更なる実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、脱イオン水を７０℃に加熱するステップと、１剤形の未処理製剤を加え、１５分間撹拌するステップと、抽出物を分離するステップと、を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物（前記抽出物中に存在するオピオイド拮抗薬は、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイントを超えて少ない）の形成を防止するための、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でのオピオイド拮抗薬量の使用を対象とする。
【００２０】
「オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方が同時に静脈内投与される場合に、治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するために十分な」という用語は、平均的な乱用者において前記併用静脈内投与により陶酔感が全く起こらないことを意味する。
【００２１】
「放出制御マトリックス製剤」という用語は、放出制御材料とオピオイドとを含む組成物を指す。
【００２２】
本明細書中で使用する「実質的に均一な放出制御マトリックス製剤」という用語は、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含むマトリックスを形成する製剤化合物が、薬物の均一混合物を形成するマトリックス製剤を指す。
【００２３】
「放出制御剤形」という用語は、「放出制御マトリックス製剤」を含む投与形態を指す。剤形は、錠剤に圧縮され、場合により更なる補助剤を含む前記製剤の形態、または多重微粒子形態の前記製剤を含み、場合により更なる補助剤を含むカプセルの形態であってもよい。
【００２４】
本明細書中に開示する発明は、任意の医薬として許容されるオピオイドの塩の使用を包含することを意味する。「オピオイドの塩」という用語は、医薬として許容されるオピオイドの塩を指す。本発明の任意の実施形態がオピオイドを指すとき、オピオイドの塩もまた指すことを意味する。
【００２５】
医薬として許容される塩は、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩，エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩を含む。
【００２６】
本発明により使用されたオピオイドは、１つまたは複数の不斉中心を含んでもよく、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性体を生じてもよい。本発明はまた、このような考えられる形態すべて、ならびにこれらのラセミ体および分解された形態ならびにこれらの混合物の使用の包含を意味する。本明細書中に記載された化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、ＥおよびＺの幾何異性体両方を含むことを意図する。すべての互変異性体も同様に本発明に包含することを意図する。
【００２７】
一実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、
ｂ）１剤形の粉砕した製剤を、抽出剤として２ｍｌの沸騰した水道水、および加熱手段としてたばこ用ライターを使用して、水を沸騰させるのに必要な時間スプーン上で抽出するステップと、
ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より２０％ポイント超、好ましくは１５％ポイント超、より好ましくは１２％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用を対象とする。
【００２８】
更なる態様において、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、
ｂ）前記製剤をスプーン上で、抽出剤として２ｍｌの沸騰した脱イオン水、水を沸騰させるのに必要な時間の加熱手段としてたばこ用ライターを使用して抽出するステップと、
ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超、好ましくは１０ポイント超、より好ましくは７％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用を対象とする。
【００２９】
更なる態様において、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）ピルクラッシャーを使用して、１０個の剤形の製剤を粉砕するステップと、
ｂ）前記粉砕した製剤を、ガラスのバイアル中で、脱イオン水、塩酸（２Ｎ）、酢酸（２Ｎ）、水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ、０．５Ｎ、１Ｎまたは２Ｎ）およびエタノール（４０％）の群から選択される１００ｍｌの抽出溶媒を使用し、少なくとも１５分間、少なくとも室温で振とうさせて抽出するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイント超、好ましくは５％ポイント超、より好ましくは３％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用を対象とする。前記抽出物の形成が、たとえ１２０分間振とうされても防止されることが好ましい。前記抽出物の形成が、脱イオン水が抽出溶媒として使用され、抽出の際に脱イオン水を５０℃まで、好ましくは７５℃まで、最も好ましくは１００℃まで、５分間加熱する場合でも、なお防止されることが好ましい。
【００３０】
異なる態様において、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）脱イオン水を７０℃に加熱するステップと、
ｂ）１剤形の未処理製剤を加え、１５分間撹拌するステップと、
ｃ）抽出物を分離するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超、好ましくは１０％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用を対象とする。
【００３１】
本発明によれば、オピオイド作動薬は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボルフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、前述の任意の医薬として許容される塩および前述の任意の混合物などから選択され、好ましくはコデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンまたはオキシモルフォンの、任意の医薬として許容される塩から選択される。
【００３２】
本発明によればオピオイド拮抗薬はナロキソン、ナルトレキソンおよびナロルフィンの群より選択される。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態によれば、オピオイド作動薬は塩酸オキシコドンであり、オピオイド拮抗薬は塩酸ナロキソンであり２：１の量比で使用される。
【００３４】
本発明によれば、剤形は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに前記治療量のオピオイド作動薬および前記十分量のオピオイド拮抗薬を含む均一な放出制御マトリックス製剤を含む。
【００３５】
好ましくは、疎水性材料はアルキルセルロース、特にエチルセルロースである。好ましくは疎水性材料、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースの量は、放出制御マトリックス製剤の２０（重量）％未満であり、好ましくは１５（重量）％未満であり、最も好ましくは１０（重量）％未満であるが、５（重量）％は超える。アルキルセルロースは、粒子またはアルキルセルロース水分散液の形態で使用できる。
【００３６】
エチルセルロース粒子の場合、８０％トルエンおよび２０％アルコールの溶媒を用いて、５％溶液で２５℃においてＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計で測定した場合、エチルセルロースが３から１１０ｃＰの範囲の粘度を有することが好ましい。好ましくは粘度は１８から１１０ｃＰの範囲、最も好ましくは４１から４９ｃＰの範囲である。適切なエチルセルロースは、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ４５の商品名でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙにより提供される。
【００３７】
エチルセルロース水分散液の場合、エチルセルロース２０ｃＰと、ジブチル／セバシン酸塩、アンモニウムの水酸化物、オレイン酸およびコロイド無水シリカとの分散液が好ましく、Ｓｕｒｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０の商品名で利用できる。
【００３８】
本発明によれば疎水性ポリマーは、Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールおよび対応する脂肪酸、好ましくはステアリルアルコール、セチルアルコールおよびセトステアリルアルコールならびに対応するステアリン酸およびパルミチン酸ならびにこれらの混合物から選択される、少なくとも１種の第２の放出制御マトリックス材料と組み合わせて使用され、Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸の量は、放出制御マトリックス製剤の好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０（重量）％、より好ましくは少なくとも１５（重量）％、最も好ましくは２０から２５（重量）％である。
【００３９】
剤形は、疎水性ポリマーの他に好ましくはアルキル（エチル）セルロース、および脂肪族アルコールまたは脂肪酸、充填剤ならびに造粒補助剤、滑剤、染料、流動化剤および可塑剤などの追加の薬物／補助剤を含み得る。
【００４０】
ラクトース、グルコースまたはサッカロース、デンプンおよびこれらの加水分解物、微結晶セルロース、セラトース（ｃｅｌｌａｔｏｓｅ）、ソルビトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどのポリ可溶性カルシウム塩が、充填剤として使用できる。
【００４１】
ポビドンを造粒補助剤として使用できる。
【００４２】
高分散シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標））、タルク、コーンスターチ、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムが、流動化剤または滑剤として好ましく使用できる。
【００４３】
ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウムは、滑剤として好ましく使用できる。水和したヒマシ油などの脂質もまた好ましく使用できる。
【００４４】
このような特定の実施形態によれば、製剤は、滑剤としてエチルセルロース、ステアリルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、充填剤としてラクトース、造粒補助剤としてプロビドンを含むことが特に好ましい。
【００４５】
本発明に一致する、均一な放出制御マトリックス製剤またはこれらの予備段階の製造は、押出し技術によることが特に有利である。
【００４６】
好ましい一実施形態において、医薬製剤またはこれらの予備段階は、２つの軸を含む、同方向回転押出し機または異方向回転押出し機を用いた溶融押出しによって製造される。別のこのような好ましい実施形態は、１つまたは複数の軸を含む押出し機を用いた押出しによる製造である。これらの押出し機は、さらに混練エレメントを含んでもよい。
【００４７】
押出しもまた製薬技術において確立された製造方法であり、当業者には周知である。当業者は、押出し方法の際の様々なパラメーター、例えば供給速度、軸の速度、異なる押出し区域（可能な場合は）の加熱温度、水分含有量などが所望の特性の製品を製造するために変更可能であることをよく承知している。
【００４８】
前述のパラメーターは、使用する押出し機の特定の型次第である。押出しの際に、発明の製剤の成分を融解する加熱区域の温度は、特に異方向回転二軸押出し機（例えばＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  １８  ＧＧＬ）を使用する場合は、４０から１２０℃、好ましくは５０から１００℃、より好ましくは５０から９０℃、さらにより好ましくは５０から７０℃であり、最も好ましくは５０から６５℃であってよい。当業者は、すべての加熱区域が加熱されなくてもよいことをよく承知している。特に、成分を混合する供給機の後ろは、２５℃前後に冷えていることが必要であると思われる。軸の速度は、特に異方向回転二軸押出し機（例えばＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  １８  ＧＧＬ）を使用する場合は、１００から５００回転／分（ｒｐｍ）、好ましくは１００から２５０ｒｐｍ、より好ましくは１００から２００ｒｐｍ、最も好ましくは１５０ｒｐｍ前後で変更可能である。ノズルの形状および直径は、必要に応じて選択できる。一般的に使用される押出し機のノズルの直径は、通常１から１０ｍｍ、好ましくは２から８ｍｍ、最も好ましくは３から５ｍｍである。発明の製剤の製造に使用することができる押出し機の軸の長さ対直径の比率は、通常４０：１程度である。
【００４９】
一般的に、加熱区域の温度は、展開されるどのような温度も医薬的活性化合物を破壊できないように選択されるべきである。供給速度および軸の速度は、医薬的活性化合物が、押出しにより製造された製剤から、持続的に、独立して、不変の方法で放出されるように選択される。例えば、供給速度が増加する場合、遅れを確実に同じにするために、軸の速度はそれに応じて増加するべきであると思われる。
【００５０】
当業者は、前述のパラメーターすべてが特定の製造条件（押出し機の型、軸の形状、成分の数など）に依存しており、押出しにより製造される製剤が要求された放出を備えるように適用されるべきであろうことを承知している。
【００５１】
Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸が溶融し、均一性を高めるために、溶融押出し法の間に、エチルセルロースを前記Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸に溶解できることが好ましい。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態によれば、エチルセルロースはマトリックス製剤の１０（重量）％未満であるが５（重量）％を超える量で使用され、Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールは２０％から２５（重量）％の量で使用されるステアリルアルコールであり、オピオイド作動薬は塩酸オキシコドンでありオピオイド拮抗薬は塩酸ナロキソンであり、これらは２：１の量比で剤形中に存在し、放出制御マトリックス製剤は溶融押出し法により調製される。
【００５３】
本発明によれば、得られた放出制御マトリックス製剤は多重微粒子の形態で使用でき、または製剤は錠剤に成形できる。多重微粒子または錠剤は、フィルムコーティングできる。フィルムコーティングにより、更なる放出制御が提供できる。好ましい実施形態においては、フィルムコーティングは更なる放出制御を提供しない。
【００５４】
本発明は、塩酸オキシコドン／塩酸ナロキソンを２：１の量比、即ち１０ｍｇ／５ｍｇおよび４０ｍｇ／２０ｍｇを用いてさらに説明する。しかし、以下の説明は単なる例示であると理解するべきであり、発明を全く制限しないと解釈するべきである。
【００５５】
１０ｍｇ／５ｍｇおよび２０ｍｇ／４０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび塩酸ナロキソンを含む、オキシコドン／ナロキソン剤形の調製
【実施例１】
【００５６】
１０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび５ｍｇの塩酸ナロキソンを含む、オキシコドン／ナロキソン剤形
【００５７】
【表１】
2009524626.tif 000002
【実施例２】
【００５８】
４０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび２０ｍｇの塩酸ナロキソンを含む、オキシコドン／ナロキソン剤形
【００５９】
【表２】
2009524626.tif 000003
【００６０】
【表３】
2009524626.tif 000004
【００６１】
上記の剤形を溶融押出しにより調製した。
【００６２】
塩酸オキシコドンおよび塩酸ナロキソンを、ポビドン、エチルセルロース、ステアリルアルコールおよびラクトースとブレンドし、ブレンドをふるいにかけて塊を除去し、さらにブレンドした。ブレンドを、加熱した二軸押出し機を利用して溶融押出しし、引き延ばして糸状にし、顆粒を製造した。顆粒を、タルクおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドし、カプセルの形状の錠剤に圧縮し、その後フィルムコーティングした。
【００６３】
タンパリング試験（TAMPER TESTS）
使用材料
２ｍｌ注射器                                   注射針
ＤＢプラスチパック（Plastipak）（登録商標）    （０．９０×４０ｍｍ）
バッチ番号０５０２０１８                      １００Ｓｔｅｒｉｃａｎ（商標）
バッチ番号９８Ｋ２９８２５１０
Ｂ／Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ／ドイツ
コットン
Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｒａｕｓｃｈｅｒ
バッチ番号１０５５３１４
Ｒｅｎｇｓｄｏｒｆ、ドイツ
ＡＣＵ医療用ピルクラッシャー          EZ-SWALLOW（登録商標）ピルクラッシャー
Health Enterprises, Inc.               American Medical Industries
Ｎｏｒｔｈ  Ａｔｔｌｅｂｏｒｏ、      Dell Papids, USA
米国マサチューセッツ州０２７６０
錠剤用乳鉢
Ｍｅｄｉ−Ｇｌｏｂｅ（商標）、Ｖｅｒｔｒｉｅｂｓ  ＧｍｂＨ
Ｅｐｐｓｔｅｉｎ、ドイツ
【００６４】
抽出試験
１）（静脈注射）静脈注射投与技術を評価する方法は、実施例１または２の錠剤を粉砕するステップ、その後少量の水に抽出するステップを含む。得られた溶液をその後インスリン用注射器に引き入れた。錠剤の粉砕は、異なるピルクラッシャーおよびステンレス製のテーブルスプーンを使用して行った。
【００６５】
加熱押出し手順を使用して、オピオイドを粉砕した材料から抽出する。この手順には、２ｍｌの水（水道水または脱イオン水（Ｄ水））、スプーン上で溶液を加熱するためのたばこ用ライター、溶液を濾過するためのコットンおよび分析のためにろ液をフラスコへ移すためのインスリン用注射器が必要である。各実験を、３回反復した。
【００６６】
材料から抽出したオキシコドンおよびナロキソンの量を、波長２３０ｎｍにおける紫外線検出を伴うＨＰＬＣ法検査を使用して評価した。回収率は、試験開始時に測定した、錠剤中のオキシコドンおよびナロキソンの全量に基づいて計算した。
【００６７】
２）（簡易抽出）簡易抽出による製品のタンパリングをシミュレートするために、剤形をピルクラッシャーで粉砕し（1実験当たり実施例１または２の錠剤１０錠）、１００ｍｌの抽出溶媒（Ｄ水、酸性、塩基性および４０％エタノールの媒体）と組み合わせ、特定の温度に加熱し、１５分間および１２０分間振とうし、抽出性を分析した。各実験を３回反復した。
【００６８】
材料から抽出したオキシコドンおよびナロキソンの量を、波長２３０ｎｍにおける紫外線検出を伴うＨＰＬＣ法検査を使用して評価した。回収率は、試験開始時に測定した、オキシコドンおよびナロキソンの全量に基づいて計算した。
【００６９】
３）（追加試験）未処理剤形を、温かいノンアルコールの飲み物で飲み込む効果をシミュレートするために、脱イオン水（Ｄ水）を７０℃に温めて実施例１または２の未処理錠剤を加え、１５分間撹拌した。室温に冷ました後で、濁った溶液をフラスコに移し、ｐＨを測定した。各実験を３回反復した。
【００７０】
材料（濁った溶液）から抽出したオキシコドンおよびナロキソンの量を、波長２３０ｎｍにおける紫外線検出を伴うＨＰＬＣ法検査を使用して評価した。回収率は、試験開始時に測定した、オキシコドンおよびナロキソンの全量に基づいて計算した。
【００７１】
試験手順の詳細を以下の表２に要約する。
【００７２】
【表４】
2009524626.tif 000005
【００７３】
試験結果は以下の通りである。
【００７４】
【表５】
2009524626.tif 000006
【００７５】
結果をさらに図１および２に示した。
【００７６】
【表６】
2009524626.tif 000007
【００７７】
結果をさらに図３および４に示した。
【００７８】
【表７】
2009524626.tif 000008
【００７９】
結果をさらに図５から７に示した。
【００８０】
【表８】
2009524626.tif 000009
【００８１】
結果をさらに図８から１０に示した。
【００８２】
【表９】
2009524626.tif 000010
【００８３】
結果をさらに図１１に示した。
【００８４】
すべての実験結果が、通常の路上での乱用、即ちオキシコドン／ナロキソン錠剤から、オキシコドンをナロキソンから分離することが不可能であることを裏付けた。抽出元の錠剤に存在する量に基づく、試験により抽出されたオキシコドンおよびナロキソンの相対量の差（Δ％ポイント）は、抽出されたオキシコドンの相対量が大きい場合ほど小さい。
【００８５】
簡易抽出および／または異なる粉砕方法によっても、成分のオキシコドンとナロキソンとをお互いから分離することは不可能である。
【００８６】
両方の薬物の回収率は、塩基性媒体での簡易抽出を除く、すべての実験において同程度である。これらの実験において、オキシコドンの抽出濃度がナロキソンより有意に低いことが観察できる。濾過後に残った塊は、いずれの従来の乱用行動にも使用できない。濾過後に残った塊はまだ錠剤マトリックスとオキシコドンを含んでおり、強い苛性の液が染み込んでいる。精製手順には高度な抽出を実施する能力に応じるので、おそらく路上では実践できないであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図２】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図３】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図４】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図５】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図６】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図７】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図８】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図９】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図１０】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図１１】実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。
【図１】
2009524626.tif 000011
【図２】
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【図３】
2009524626.tif 000013
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009524626.tif 000017
【図８】
2009524626.tif 000018
【図９】
2009524626.tif 000019
【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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2009524626.tif 000023
2009524626.tif 000024
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