(57)【要約】  本実施形態は、一般式(I)〜一般式(VIII)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態はさらに、有効量の対象化合物または組成物をそれを必要としている個体に投与することを一般に含む、C型肝炎ウイルス感染症の治療方法および肝線維症の治療方法を含めた治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ia)または(Ib)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化１】
2009502920.tif 000542
[前記式中：
R1は、HまたはOC(=O)-R1aであり、R1aは、ヘテロアリール系中にNを含む、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は、ヒドロキシルまたはNHR5であり；
R3は、H、CH2R6、COR6CO2R7、CSNH2、任意選択で置換されていてもよい2-チアゾール、および
【化２】
2009502920.tif 000543
からなる群から選択され；
R4は、水素またはシクロプロピルメチルであり；
R5は、フェニル、CH2C(CF3)2OH、C3〜C7アルキル、シクロプロピルカルボニル、SO2R8、CN、および
【化３】
2009502920.tif 000544
からなる群から選択され；
R6は、R9、任意選択で置換されていてもよいフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、任意選択で置換されていてもよいフラニル、フッ化アルキル、およびヒドロキシル化アルキルからなる群から選択され；
R7は、シクロペンチルまたはC1〜C6アルキルであり；
R8は、NR11R12、tert-ブチル、クロロピリジニル、
【化４】
2009502920.tif 000545
からなる群から選択され；
R9は、tert-ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、およびメチルトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R10は、H、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、メチルメトキシル、およびベンジルからなる群から選択され；
R11は、H、メチル、C1〜4アルキル、またはC1〜4フッ化アルキルであり、
R12は、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、フェニル、
【化５】
2009502920.tif 000546
、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ベンジル、ピリジニル、CH2R13、CH2R16R17、およびフッ化アルキルからなる群から選択されるか、
または、R11およびR12は一緒になって、2個のフッ素で任意選択で置換されていてもよい4もしくは5員環を形成することができ；
R13は、ピリジニルまたはR14であり；
R14は、ピリジニル、クロロフェニル、ナフチル、およびアニソリルからなる群から選択され；
R15は、NR11R12またはアルキルまたはシクロアルキルであり；
R16は、ピリジニルであり；
R17は、Hまたはメチルであり、
R18およびR19は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチル、またはCF3である] 。
【請求項２】
下記式(Ic)または(Id)の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化６】
2009502920.tif 000547
[前記式中：
R1は、HまたはOC(=O)-R1aであり、R1aは、ヘテロアリール系中にNを含む、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は、ヒドロキシルまたはNHR5であり；
R3は、H、CH2R6、COR6CO2R7、CSNH2、任意選択で置換されていてもよい2-チアゾール、および
【化７】
2009502920.tif 000548
からなる群から選択され；
R4は、水素またはシクロプロピルメチルであり；
R5は、フェニル、CH2C(CF3)2OH、C3アルキル、シクロプロピルカルボニル、SO2R8、CN、および
【化８】
2009502920.tif 000549
からなる群から選択され；
R6は、R9、任意選択で置換されていてもよいフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、任意選択で置換されていてもよいフラニル、フッ化アルキル、およびヒドロキシル化アルキルからなる群から選択され；
R7は、シクロペンチルまたはC1〜C6アルキルであり；
R8は、NR11R12、tert-ブチル、クロロピリジニル、
【化９】
2009502920.tif 000550
からなる群から選択され；
R9は、tert-ブチル、トリフルオロメチル、およびメチルトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R10は、H、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、メチルメトキシル、およびベンジルからなる群から選択され；
R11は、H、メチル、C1〜4アルキル、またはC1〜4フッ化アルキルであり；
R12は、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、フェニル、
【化１０】
2009502920.tif 000551
、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ベンジル、ピリジニル、CH2R13、CH2R16R17、およびフッ化アルキルからなる群から選択されるか、
または、R11およびR12は一緒になって、2個のフッ素で任意選択で置換されていてもよい4もしくは5員環を形成することができ；
R13は、ピリジニルまたはCH2R14であり；
R14は、ピリジニル、クロロフェニル、ナフチル、およびアニソリルからなる群から選択され；
R15は、NR11R12またはアルキルまたはシクロアルキルであり；
R16は、ピリジニルであり；
R17は、Hまたはメチルであり；
R18およびR19は、独立して、H、ハロゲン、メチル、またはCF3である]。
【請求項３】
R1がHである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が
【化１１】
2009502920.tif 000552
であり、
R18が、H、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり；
pが、1または2であり；
pが1である場合はR19がHであり；
pが2である場合はR19がメトキシメチルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
R1が
【化１２】
2009502920.tif 000553
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記一般式(II)の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化１３】
2009502920.tif 000554
[前記式中：
R3は、H、CH2R6、COR6、CO2R7、および任意選択で置換されていてもよい2-チアゾールからなる群から選択され；
R5は、シクロプロピルメチルまたはSO2R8からなる群から選択され；
R6は、R9、任意選択で置換されていてもよいフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、任意選択で置換されていてもよいフラニル、フッ化アルキル、およびヒドロキシル化アルキルからなる群から選択され；
R7は、シクロペンチルまたはC1〜C6アルキルであり；
R8は、NR11R12、任意選択で置換されていてもよいフェニル、および
【化１４】
2009502920.tif 000555
からなる群から選択され；
R10は、H、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、メチルメトキシル、およびベンジルからなる群から選択され；
R11は、H、メチル、C1〜4アルキル、またはC1〜4フッ化アルキルであり；
R12は、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、フェニル、
【化１５】
2009502920.tif 000556
、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ベンジル、ピリジニル、CH2R13、CH2R16R17、およびフッ化アルキルからなる群から選択されるか、
または、R11およびR12は一緒になって、2個のフッ素で任意選択で置換されていてもよい4もしくは5員環を形成することができ；
R17は、Hまたはメチルであり；
R18およびR19は、独立して、H、ハロゲン、メチル、またはCF3であり；
Wは、以下の基：
【化１６】
2009502920.tif 000557
から選択され；
R20は、H、CH3、アルキル、フッ化アルキル、またはSO2Arであり；
12-13の結合は単結合または二重結合である]。
【請求項７】
以下の構造：
【化１７】
2009502920.tif 000558
を有する請求項６に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル。
【請求項８】
R2がNHR5である、請求項１、２、６、または７に記載の化合物。
【請求項９】
R5がSO2R8である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R8がNR11R12である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R8が
【化１８】
2009502920.tif 000559
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
R3がCO2R7である、請求項１、２、６、または７に記載の化合物。
【請求項１３】
R3がCH2R6である、請求項１、２、６、または７に記載の化合物。
【請求項１４】
R3がHである、請求項１、２、６、または７に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が一般構造：
【化１９】
2009502920.tif 000560
の置換チアゾールである、請求項１、２、６、または７に記載の化合物。
【請求項１６】
[前記式中：
R19は、独立して、H、ハロゲン、メチル、またはCF3であり；
R20は、独立して、Hまたは任意選択で置換されていてもよいフェニル環である]。
【請求項１７】
下記式IIIを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化２０】
2009502920.tif 000561
[前記式中：
B環は、
【化２１】
2009502920.tif 000562
から選択され；
Zは、単結合、O、またはSであり；
R1は、H、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、ピリダル、チオアゾロ、ナフチル、縮合複素環、フェニル、置換フェニル、ベンジルオキシ、または置換ベンジルオキシであり；
Wは、水素、ハロゲン、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2、または
【化２２】
2009502920.tif 000563
から選択され；
R3は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C1〜6アルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり；
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C4〜10シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C(O)NR8R8、C(S)NR8R8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R8は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜7シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、C6アリールもしくはC6アリール複素環に縮合したC3〜7シクロアルキル、テトラヒドロフラン環、テトラピラニル環、ベンジル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6〜10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a、または-C(O)OHから選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、CN、CF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜10シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、アルケニル-C6または10アリール、複素環、芳香族複素環、またはアルキル-ヘテロアリール、アルキル-複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、
【化２３】
2009502920.tif 000564
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであり、
あるいは、R1cはNH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり；
破線は任意選択の二重結合を表す]。
【請求項１８】
Wが、水素、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2、または
【化２４】
2009502920.tif 000565
から選択され；
R3が、HまたはC1〜3アルキルであり；
R4およびR5が、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C4〜10シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R8が、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜7シクロアルキル、C6または10アリール、またはアルキル-C6または10アリールから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R1aおよびR1bが、それぞれ独立して、H、CN、CF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜10シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、アルケニル-C6または10アリール、複素環、またはアルキル-複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bが、置換されたもしくは置換されていない3〜7員環を形成する、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式IVを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化２５】
2009502920.tif 000566
[前記式中：
Wは、水素、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2、または
【化２６】
2009502920.tif 000567
から選択され；
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、H、C1〜6アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C4〜10シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜7シクロアルキル、C6または10アリール、またはアルキル-C6または10アリールから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a、または-C(O)OHから選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、CN、CF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜10シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、アルケニル-C6または10アリール、複素環、またはアルキル-複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜7員環を形成し、
破線は任意選択の二重結合を表す]。
【請求項２０】
下記式Vを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化２７】
2009502920.tif 000568
[前記式中：
R1は、H、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、ピリダル、チオアゾロ、ナフチル、縮合複素環、フェニル、置換フェニル、ベンジルオキシ、または置換ベンジルオキシであり；
R2は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、置換フェニル、C1〜6アルコキシ、または置換C1〜6アルコキシであり；
R3は、H、C1〜6アルキル、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、またはS(O)2R5であり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6アリールもしくはC6アリール複素環に縮合したC3〜7シクロアルキル、ベンジル、フェニル、または置換フェニルから選択され；
Yは、式-C(O)NHS(O)2R4のスルホンイミドまたは式-C(O)OHのカルボン酸であり、
R4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6アリール、または置換C6アリールであり；
Zは、単結合、O、またはSであり；
破線は任意選択の二重結合を表す]。
【請求項２１】
R1が、ハロ、C1〜3アルキル、3個までのフルオロで置換された置換C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3個までのフルオロで置換された置換C1〜3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NHR2、またはNR2R3で置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
R1が、ハロ、C1〜3アルキル、3個までのフルオロを有する置換C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3個までのフルオロで置換された置換C1〜3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NHR2、またはNR2R3で置換されたベンジルオキシである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
R2が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルコキシで置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
R5およびR6が、個別に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルコキシで置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
R4が、3個までのハロで置換されたC6アリールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
下記式VIを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化２８】
2009502920.tif 000569
[前記式中：
Wは、ハロゲン、OCH3、SR15、NHR15、またはCHR3R15から選択され、
R15は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C1〜6アルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、または6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないベンジルであり；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、テトラヒドロフラン環、またはテトラピラニル環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、式-C(O)NHR9のアミドであり、R9は、C1〜6アルキル、フェニル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、
または、Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のアシルスルホンアミドもしくは式-C(O)NHS(O)R9のアシルスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、C6または10アリール、もしくは芳香族複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
または、Yは、式-C(O)NHS(O)2NR1aR1bのアシルスルファミドであり、
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、およびC6または10アリール、または複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、あるいは、NR1aR1bは、
【化２９】
2009502920.tif 000570
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか、
または、R1cはNH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり；
破線は任意選択の二重結合を表し；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基である]。
【請求項２７】
R15が3個までのハロゲンまたはアルキル基で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R4およびR5の定義でフェニル基およびベンジル基のうちの少なくとも1つが、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシル-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
R8が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
R8が、テトラヒドロフラン環のC3もしくはC4位を介して連結されたテトラヒドロフラン環であるか、または、R8が、テトラピラニル環のC4位を介して連結されたテトラピラニル環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
R9が、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルキル、または5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
R21が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルキル、または5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
R22が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはフェニルで置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
式VIaの構造を有する、請求項２６に記載の化合物：
【化３０】
2009502920.tif 000571
[前記式中、破線は、任意選択のシス二重結合を表す]。
【請求項３５】
Yが式-C(O)NHR9のアミドであり、R9が、CH2-C3〜6シクロアルキル、CH(CH3)C6〜10シクロアルキル、CH2C6〜10アリール、CH(CH3)C6〜10アリールCH2C6〜10ヘテロアリール、CH(CH3)C6〜10ヘテロアリール（これらはすべて、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、シアノまたはC1〜3アルコキシで1〜2回、任意選択で置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Yが式-C(O)NHS(O)2R9のアシルスルホンアミドまたは式-C(O)NHS(O)R9のアシルスルホンイミドであり、R9が、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル（これらはすべて、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、もしくはC1〜6アルコキシで1〜2回任意選択で置換されていてもよい）であるか、または、R9が、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で3個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで2回まで任意選択で置換されていてもよいC6または10アリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Yが式-C(O)NHS(O)2NR1aR1bのスルホンイミドであり、R1aおよびR1bが、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（すべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、もしくはフェニルで1〜2回任意選択で置換されていてもよい）であるか、または、R1aおよびR1bが、それぞれ独立して、H、および、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで、任意選択で置換されていてもよいC6または10アリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
下記式VIIを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化３１】
2009502920.tif 000572
[前記式中：
Qは、置換されていないもしくは置換された核環：
【化３２】
2009502920.tif 000573
であり、pは0もしくは1であるか、または、QはR1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないベンジルから選択され；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、テトラヒドロフラン環、またはテトラピラニル環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Vは、O、S、またはNHから選択され；
Wは、O、NH、またはCH2から選択され；
Yは、式-C(O)NHR9のアミドであり、R9は、C1〜6アルキル、フェニル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか；
あるいは、Yは、式-C(O)NHS(O)R9のアシルスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、C6または10アリール、または芳香族複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
破線は任意選択の二重結合を表し；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基である]。
【請求項３９】
前記核環が、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、アミド、ケト、カルボキシル、カルバミル、スルフィド、スルホキシド、スルホン、アミノ、アルコキシアミノ、アルキオキシ複素環、アルキルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボニル、スピロ環状シクロプロピル、スピロ環状シクロブチル、スピロ環状シクロペンチル、またはスピロ環状シクロヘキシルで置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
R1またはR2が、NR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
フェニル基またはベンジル基が、3個までのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
R8が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
R8がテトラヒドロフラン環のC3もしくはC4位を介して連結されたテトラヒドロフラン環であるか；または、R8がテトラピラニル環のC4位を介して連結されたテトラピラニル環である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
R9が、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルキル、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
R21が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルキル、または5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
R22が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルで置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
VがOまたはSである場合、WはO、NH、またはCH2から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４８】
VがNHである場合、WはNHまたはCH2から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４９】
下記式VIIaの構造を有する、請求項３８に記載の化合物：
【化３３】
2009502920.tif 000574
[前記式中、位置13および14の間の破線は任意選択のシス二重結合を表す]。
【請求項５０】
Yが、式-C(O)NHR9のアミドであり、R9が、CH2-C3〜6シクロアルキル、CH(CH3)C6〜10シクロアルキル、CH2C6〜10アリール、CH(CH3)C6〜10アリールCH2C6〜10ヘテロアリール、CH(CH3)C6〜10ヘテロアリール（これらはすべてアルキル、トリフロウルメチル、ハロ、シアノまたはC1〜3アルコキシで1〜2回、任意選択で置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Yが、式-C(O)NHS(O)R9のアシルスルホキシドであり、R9が、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル（これらはすべてアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、もしくはC1〜6アルコキシで1〜2回任意選択で置換されていてもよい）であるか、または、R9が、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で3個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって2回まで任意選択で置換されていてもよいC6または10アリールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Qが、2個までの、NR6R7、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで、任意選択で置換されていてもよい
【化３４】
2009502920.tif 000575
から選択される核環である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
下記式VIIIの構造を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化３５】
2009502920.tif 000576
[前記式中：
Qは、
【化３６】
2009502920.tif 000577
から選択された、置換されていないもしくは置換された核環であり、pは0もしくは1であるか、または、QはR1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないベンジルであり；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(O)NHR8、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか；あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、C1〜6アルキル、テトラヒドロフラン環、テトラピラニル環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、C1〜6アルキル、NR6R7、NR1aR1b、または芳香族複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、Yは、カルボン酸または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、またはC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、
あるいは、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、または7員環の、飽和または不飽和複素環分子である複素環であるか、
あるいは、NR1aR1bは、3〜6員の、任意選択で置換されていてもよいアルキル環状二級アミンであるか、
あるいは、NR1aR1bは、
【化３７】
2009502920.tif 000578
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか、
または、R1cはNH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり；
p=0または1であり；
Vは、O、S、またはNHから選択され；
Wは、O、NR15、またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないC1〜6アルキルであり；
破線は任意選択の二重結合を表し；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基である]。
【請求項５４】
前記核環が、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、アミド、ケト、カルボキシル、カルバミル、スルフィド、スルホキシド、スルホン、アミノ、アルコキシアミノ、アルキオキシ複素環、アルキルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボニル、スピロ環状シクロプロピル、スピロ環状シクロブチル、スピロ環状シクロペンチル、またはスピロ環状シクロヘキシルで置換されている、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
R1またはR2が、NR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで置換されている、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
フェニル基またはベンジル基が、3個までのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで置換されている、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
R8が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５８】
R8がテトラヒドロフラン環のC3もしくはC4位を介して連結されたテトラヒドロフラン環であるか；または、R8がテトラピラニル環のC4位を介して連結されたテトラピラニル環である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５９】
R9が、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルキル、または5個までのフルオロで置換された置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６０】
R21が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルキル、または5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６１】
R22が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルで置換されている、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６２】
VがOまたはSである場合、WはO、NH、またはCH2から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６３】
VがNHである場合、WはNHまたはCH2から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６４】
R1aまたはR1bが、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、フェニル、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルキル、または5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルコキシで置換されている、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６５】
NR1aR1bが、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルで置換された3〜6員のアルキル環状二級アミンである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６６】
一般式VIIIaを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化３８】
2009502920.tif 000579
[前記式中：
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり；
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり；
R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
R9は、2個までのハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシで任意選択で置換されていてもよい、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり；
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜3アルキルであるか、または、R10およびR11は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルを形成し；
Wは、OまたはNHから選択され；
破線は任意選択の二重結合を表し；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖である]。
【請求項６７】
一般式VIIIbを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化３９】
2009502920.tif 000580
[前記式中：
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり；
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり；
R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
R9は、2個までのハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C1〜3アルキル、C3〜5シクロアルキル、またはフェニルであり；
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜3アルキル、またはC4〜5シクロアルキルであり；
Wは、OまたはNHから選択され；
破線は任意選択の二重結合を表し；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖である]。
【請求項６８】
Zが、
【化４０】
2009502920.tif 000581
から選択される鎖であり、破線が任意選択の二重結合を表す、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
式VIIIcを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化４１】
2009502920.tif 000582
[前記式中：
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；
あるいは、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、および、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであるか；
あるいは、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、もしくは7員環の、飽和もしくは不飽和複素環分子である、任意選択で置換されていてもよい複素環であるか；
あるいは、NR1aR1bは、環中に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、かつハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、3〜6員の任意選択で置換されていてもよいアルキル環状二級アミンであるか；
あるいは、NR1aR1bは、
【化４２】
2009502920.tif 000583
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか；
または、R1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであり；
Wは、OまたはNHであり；
Vは、O、S、またはNHから選択され；
VがOまたはSである場合、WはO、NR15、またはCR15から選択され；VがNHである場合、WはNR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
Qは、以下の構造：
【化４３】
2009502920.tif 000584
を有する二環式二級アミンであり：
R21およびR22は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8（m=0、1もしくは2）、またはNHS(O)2R8であり；R21およびR22の定義中の前記チエニル、ピリミダル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、2個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；R21およびR22の定義中の前記C6または10アリール、ピリダル、フェノキシおよびチオフェノキシは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリールヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、すべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキルであるか；または、R14は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；R12およびR13の定義中の前記C6または10アリールは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；あるいは、R10およびR11は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成するか；あるいは、R10およびR11は、一緒になってOであり；
p=0または1であり；
R12およびR13は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R14は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；R12およびR13の定義中の前記C6または10アリールは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシル-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；または、R12およびR13は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルを形成し；
R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R14は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；R12およびR13の定義中の前記C6または10アリールは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
n=0〜4であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、もしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；または、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり、
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、またはS(O)2R8であり；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R8は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；
破線は任意選択の二重結合を表す]。
【請求項７０】
下記式VIIIdを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化４４】
2009502920.tif 000585
[前記式中：
（a）R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、すべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキルであるか；
または、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、Hもしくは
【化４５】
2009502920.tif 000586
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか；
または、NR1aR1bは、環中に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有していてもよく、かつハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、3〜6員のアルキル環状二級アミンであり；
（b）R21およびR22は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり；
（c）R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり；
（d）R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり；
（e）R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
（f）破線は任意選択の二重結合を表す]。
【請求項７１】
Zが、
【化４６】
2009502920.tif 000587
から選択される鎖であり、かつ、破線が任意選択の二重結合を表す、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
下記式VIIIeを有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化４７】
2009502920.tif 000588
[前記式中：
R1は、それぞれが、3個までの、NR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり；
R2は、それぞれが、3個までの、NR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで、任意選択で置換されていてもよい、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり；
R3は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり；
R4は、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7、またはS(O)2R7であり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいか；または、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；
R7は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R7は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；
R8は、2個までのハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり；
破線は任意選択の二重結合を表す]。
【請求項７３】
R1が、それぞれが、1〜2個までの、NR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで、任意選択で置換されていてもよい、フェニル、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、またはベンズイミダゾールであり；
R2が、それぞれが、1〜2個までの、NR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよい、H、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、またはピラゾールであり；
R3がHであり；
R4が、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7、またはS(O)2R7であり；
R5およびR6が、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、2個までの、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、によって任意選択で置換されていてもよく；あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R7が、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R7が、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；
R8が、2個までのハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり；
破線が任意選択の二重結合を表す、
請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
R1が、それぞれが、1〜2個までの、ハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよい、フェニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチオフェンであり；
R2が、Hであるか、または1〜2個までの、ハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜3アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよいフェニルであり；
R3がHであり；
R4が、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(O)R7、またはC(O)OR7であり；
R5がHであり、R6が、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、2個までの、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
R7が、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキル（これらはすべてハロまたはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；あるいは、R7が、1個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6または10アリールであり；
R8が、2個までのハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり；
破線が任意選択の二重結合を表す、
請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
Zが、
【化４８】
2009502920.tif 000589
から選択される鎖であり、かつ破線が任意選択の二重結合を表す、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７６】
下記式(IX)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化４９】
2009502920.tif 000590
[前記式中：
（a）Zは、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、NS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり；
（b）P1'は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1'ポケット部分と非極性相互作用を形成するように構成した基であり；
（c）Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基であり；
（d）P2は、非置換のアリール、置換アリール、非置換のヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換の複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され；
（e）R5は、H、C(O)NR6R7およびC(O)OR8からなる群から選択され；
（f）R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、もしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；または、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；
（g）R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R8は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであるか；または、R8は、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル基であるか；または、R8は、テトラヒドロフラン環のC3もしくはC4位を介して連結されたテトラヒドロフラン環であるか；または、R8は、テトラピラニル環のC4位を介して連結されたテトラピラニル環であり；
（h）Yは、O、S、またはNR9R10から選択される1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり；
（i）R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか；または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成する]。
【請求項７７】
以下の式を有する、請求項７６に記載の化合物。
【化５０】
2009502920.tif 000591
【請求項７８】
以下の式を有する、請求項７６に記載の化合物。
【化５１】
2009502920.tif 000592
【請求項７９】
Lが2〜5個の原子からなる、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Lが-W-C(=V)-基を含み、VおよびWが、O、SまたはNHから個別に選択される、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Lが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
P2が、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合を形成するように、Lによってさらに配置されている、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
P2が
【化５２】
2009502920.tif 000593
である、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Yが、
【化５３】
2009502920.tif 000594
から選択される鎖であり、かつ破線が任意選択の二重結合を表す、請求項７６から８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
本願明細書中に記載した表1〜8の化合物、ならびに100、701〜706、801、922、927、2001〜2011、2101〜2154、2201〜2252、2301〜2322、2401〜2404、2501〜2502、および2601〜2604と番号づけた化合物、からなる群から選択された式を有する化合物。
【請求項８６】
塩である、請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
プロドラッグである、請求項１から８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
医薬として許容される賦形剤および請求項１から８７のいずれかに一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８９】
NS3／NS4プロテアーゼを、請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８８に記載の組成物と接触させるステップを含む、NS3／NS4プロテアーゼ活性の阻害方法。
【請求項９０】
前記接触をin vivoで実施する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
C型肝炎感染症に罹患している対象を同定するステップと、前記化合物または組成物を感染症の治療に有効な量で前記対象に投与するステップとをさらに含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記接触をex vivoで実施する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を、C型肝炎ウイルス感染症、肝線維症、および肝機能不全からなる群から選択される少なくとも1つの状態の治療に有効な量で個体に投与するステップを含む、個体を治療する方法。
【請求項９４】
持続ウイルス応答が達成される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記個体に、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を経口投与で毎日、約400mg〜約3600mgの量で投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
前記個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９９】
前記個体に、エタネルセプト、インフリキシマブ、およびアダリムマブからなる群から選択される有効量の腫瘍壊死因子拮抗剤を投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項１００】
前記個体に有効量のチモシン-aを投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０１】
チモシン-aを週に2回、約1.0mg〜約1.6mgの量で皮下投与する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記個体に有効量のインターフェロン-γ(IFN-?)投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０３】
IFN-?を約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記個体に有効量のインターフェロン-α(IFN-a)を投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記IFN-aがmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aであり、8日ごと〜14日ごとの投薬間隔で投与する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記IFN-aがmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０７】
前記IFN-a INFERGENコンセンサスIFN-aである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、リトナビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０９】
インターフェロン、別のNS3プロテアーゼ阻害剤、NS5bポリメラーゼ阻害剤、またはNS3ヘリカーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項１１０】
前記の別のNS3プロテアーゼ阻害剤が、
【化５４】
2009502920.tif 000595
から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
下記式(1)を有する化合物。
【化５５】
2009502920.tif 000596
【請求項１１２】
化合物(1a)をTBTUおよびDIEAと混合するステップを含む、請求項１１１に記載の化合物の製造方法。
【化５６】
2009502920.tif 000597
【請求項１１３】
下記(2)の化合物をナトリウムメタノレートおよび水と混合するステップを含む、下記式(3)の化合物の製造方法。
【化５７】
2009502920.tif 000598
【請求項１１４】
約12当量の水を用いる、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
下記式(4)の化合物を下記式(5)の化合物および下記式(6)の化合物と混合するステップを含む、下記式(7)の化合物の製造方法。
【化５８】
2009502920.tif 000599
【請求項１１６】
下記式(6)の化合物を下記式(5)の化合物および下記式(8)の化合物と混合するステップを含む、下記式(7)の化合物の製造方法。
【化５９】
2009502920.tif 000600
【請求項１１７】
下記式(7)の化合物を下記式(8)の化合物および下記式(9)の化合物と混合するステップと、その生成物を塩酸で処理するステップとを含む、下記式(7)の化合物の精製方法。
【化６０】
2009502920.tif 000601
【請求項１１８】
(E)-1,4-ジブロモブタ-2-エン、メタノール、およびマロン酸ジメチルを混合するステップと；
その生成物を酸で加水分解するステップと；
加水分解生成物をアンモニアと反応させるステップと
を含む、下記式(11)の化合物の製造方法。
【化６１】
2009502920.tif 000602
【請求項１１９】
下記式(11)の化合物、下記式(12)の化合物、下記式(13)の化合物、およびメタノールを混合するステップを含む、下記式(14)の化合物の製造方法。
【化６２】
2009502920.tif 000603
【請求項１２０】
下記式(14)の化合物、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン、およびboc無水物を混合するステップを含む、下記式(15)の化合物の製造方法。
【化６３】
2009502920.tif 000604
【請求項１２１】
下記式(11)のアミドを下記式(14)のカルバメートに変換するステップ：
【化６４】
2009502920.tif 000605
と、boc官能基を下記カルバメート(14)に付加して下記式(15)の化合物を得るステップ：
【化６５】
2009502920.tif 000606
とを含む、式(15)の化合物の製造方法。
【請求項１２２】
ジハロブテンおよび下記式(18)の化合物を混合するステップ： 
【化６６】
2009502920.tif 000607
[前記式中、Xはハロゲンである]
を含む、式(19)の化合物の製造方法。
【請求項１２３】
前記ジハロブテンが1,4-ジクロロ-2-ブテンである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
リチウムヘキサメチルジシラジドおよび化合物(19)を混合するステップ： 
【化６７】
2009502920.tif 000608
[前記式中、Xはハロゲンである]
を含む、式(20)の化合物の製造方法。
【請求項１２５】
下記式(21)：
【化６８】
2009502920.tif 000609
の化合物の製造方法であって、
式(20)の化合物および酸を混合するステップ：
【化６９】
2009502920.tif 000610
と、生じた生成物をboc無水物で処理するステップとを含む方法。
【請求項１２６】
下記式(21)の化合物とヨードエタンと塩基を混合するステップ： 
【化７０】
2009502920.tif 000611
を含む、式(22)の化合物の製造方法。
【請求項１２７】
ジハロブテンおよび下記式(18)の化合物を混合して下記式(19)の化合物を形成するステップ：
【化７１】
2009502920.tif 000612
と、リチウムヘキサメチルジシラジドと式(19)の化合物とを混合して下記式(20)の化合物を形成するステップ：
【化７２】
2009502920.tif 000613
と、前記の式(20)の化合物と酸とを混合し、生じた生成物をboc無水物で処理して下記式(21)の化合物を形成するステップ：
【化７３】
2009502920.tif 000614
と、前記の式(21)の化合物とヨードエタンと塩基とを混合して下記式(22)の化合物を形成するステップ：
【化７４】
2009502920.tif 000615
[前記式中、Xはハロゲンである]
とを含む、式(22)の化合物の製造方法。
【請求項１２８】
7-ブロモ-1-ヘプテンおよび下記式(18)の化合物を混合するステップ： 
【化７５】
2009502920.tif 000616
を含む、式(23)の化合物の製造方法。
【請求項１２９】
酸と下記式(23)の化合物とを混合するステップと、生じた生成物をboc無水物で処理するステップとを含む、下記式(24)の化合物の製造方法。
【化７６】
2009502920.tif 000617
【請求項１３０】
7-ブロモ-1-ヘプテンと下記式(18)の化合物とを混合して下記式(23)の化合物を形成するステップ：
【化７７】
2009502920.tif 000618
と、酸と式(23)の化合物とを混合し、生じた生成物をboc無水物で処理して下記式(24)の化合物を形成するステップ：
【化７８】
2009502920.tif 000619
とを含む、式(24)の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための化合物、その合成プロセス、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症は、米国において最も一般的な慢性の血液媒介感染症である。新たな感染数は減少しているが、慢性感染症の負担は相当であり、疾病管理センター(Centers for Disease Control)の推定では米国内に390万人(1.8%)の感染者が存在する。慢性肝疾患は米国において成人の死因の第10位であり、毎年約25,000人の死亡、すなわち死者全体の約1%の原因となっている。研究により、慢性肝疾患の40%はHCV関連であり、その結果、毎年推定8,000〜10,000が死亡していることが示されている。HCV関連の末期肝疾患は、成人の肝移植の最も頻繁な適応症である。
【０００３】
慢性C型肝炎の抗ウイルス治療は最近10年間で迅速に進化しており、治療の有効性に有意な改善が見られている。しかし、peg化IFN-[α]+リバビリンを用いた併用療法でさえも、患者の40%〜50%は治療に成功しない、すなわち非応答者または再発者である。これらの患者には、現在、有効な代替治療方法が存在しない。特に、肝生検で進行型線維症または硬変が存在する患者は、腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳症、および進行性肝不全を含めた進行型肝疾患の合併症を発生する危険性が顕著に存在し、また、肝細胞癌の危険性も顕著に上昇している。
【０００４】
慢性HCV感染症の高い有病率は、米国における慢性肝疾患の将来の負担のために重要な公衆衛生の意味を有する。国民健康栄養調査(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANES III)に由来するデータから、1960代後期から1980代初期にかけて、特に20〜40歳の人で新たなHCV感染率の大増加が生じたことが示されている。20年以上の長期にわたってHCV感染症に罹患している人数は、1990から2015にわたって、750,000人から3百万人を超えるまで4倍以上増加する可能性があると推定されている。30または40年の間感染している人の比例的な増加はさらに大きいであろう。HCV関連の慢性肝疾患の危険性は感染期間に関連しており、20年間以上感染している人の硬変の危険性は進行的に増加するので、1965年〜1985年の間に感染した患者における硬変関連の罹患率および死亡率の相当な増加がもたらされるであろう。
【０００５】
HCVとは、フラビウイルス科に属するエンベロープを有するプラス鎖RNAウイルスである。この単鎖HCVのRNAゲノムは長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードしている、単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞内で、このポリタンパク質は細胞およびウイルスのプロテアーゼによって複数の部位で切断されて、ウイルスの構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の作製は、2つのウイルスプロテアーゼによって影響を受ける。第1のウイルスプロテアーゼはポリタンパク質のNS2-NS3接合部で切断する。第2のウイルスプロテアーゼは、NS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼである(本明細書中で「NS3プロテアーゼ」と呼ぶ)。NS3プロテアーゼは、ポリタンパク質中のNS3の位置と比較して下流の部位(すなわち、NS3のC末端とポリタンパク質のC末端との間に位置する部位)における、後の切断事象をすべて媒介する。NS3プロテアーゼは、NS3-NS4切断部位ではシス活性を示し、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、およびNS5A-NS5B部位ではトランス活性を示す。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化の補助する可能性があり、複数の機能に貢献すると考えられている。明らかに、NS3とNS4Aとの複合体の形成がNS3に媒介されるプロセッシング事象に必要であり、NS3によって認識されるすべての部位におけるタンパク質分解効率が高められる。NS3プロテアーゼは、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5Bは、HCVのRNAの複製に関与しているRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【０００６】
〔文献〕
METAVIR (1994) Hepatology 20:15〜20頁；Brunt (2000) Hepatol. 31:241〜246頁；Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371〜380頁；Baroni他、(1996) Hepatol. 23:1189〜1199頁；Czaja他、(1989) Hepatol. 10:795〜800頁；Grossman他、(1998) J Gastroenterol Hepatol. 13:1058〜1060頁；RockeyおよびChung (1994) J. Invest. Med. 42:660〜670頁；Sakaida他、(1998) J. Hepatol. 28:471〜479頁；Shi他、(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10663〜10668頁；Baroni他、(1999) Liver 19:212〜219頁；Lortat-Jacob他、(1997) J. Hepatol. 26:894〜903頁；Llorent他、(1996) J. Hepatol. 24:555〜563頁；米国特許第5,082,659号；欧州特許出願EP 294,160号；米国特許第4,806,347号；Balish他、(1992) J. Infect. Diseases 166:1401〜1403頁；Katayama他、(2001) J. Viral Hepatitis 8:180〜185頁；米国特許第5,082,659号；米国特許第5,190,751号；米国特許第4,806,347号；Wandl他、(1992) Br. J. Haematol. 81:516〜519頁；欧州特許出願第294,160号；カナダ特許第1,321,348号；欧州特許出願第276,120号；Wandl他、(1992) Sem. Oncol. 19:88〜94頁；Balish他、(1992) J. Infectious Diseases 166:1401〜1403頁；Van Dijk他、(1994) Int. J. Cancer 56:262〜268頁；Sundmacher他、(1987) Current Eye Res. 6:273〜276頁；米国特許第6,172,046号；第6,245,740号；第5,824,784号；第5,372,808号；第5,980,884号；国際公開公報WO96／21468号；WO96／11953号；WO00／59929号；WO00／66623号；WO2003／064416号；WO2003／064455号；WO2003／064456号；WO97／06804号；WO98／17679号；WO98／22496号；WO97／43310号；WO98／46597号；WO98／46630号；WO99／07733号；WO99／07734号、WO00／09543号；WO00／09558号；WO99／38888号；WO99／64442号；WO99／50230号；WO95／33764号；Torre他、(2001) J. Med. Virol. 64:455〜459頁；Bekkering他、(2001) J. Hepatol. 34:435〜440頁；Zeuzem他、(2001) Gastroenterol. 120:1438〜1447頁；Zeuzem (1999) J. Hepatol. 31:61〜64頁；KeeffeおよびHollinger (1997) Hepatol. 26:101S-107S頁；Wills (1990) Clin. Pharmacokinet. 19:390〜399頁；Heathcote他、(2000) New Engl. J. Med. 343:1673〜1680頁；HusaおよびHusova (2001) Bratisl. Lek Listy 102:248〜252頁；Glue他、(2000) Clin. Pharmacol. 68:556〜567頁；Bailon他、(2001) Bioconj. Chem. 12:195〜202頁；およびNeumann他、(2001) Science 282:103頁；Zalipsky (1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16、157〜182頁；Mann他、(2001) Lancet 358:958〜965頁；Zeuzem他、(2000) New Engl. J. Med. 343:1666〜1672頁；米国特許第5,633,388号；第5,866,684号；第6,018,020号；第5,869,253号；第6,608,027号；第5,985,265号；第5,908,121号；第6,177,074号；第5,985,263号；第5,711,944号；第5,382,657号；および第5,908,121号；Osborn他、(2002) J. Phamacol. Exp. Therap. 303:540〜548頁；Sheppard他、(2003) Nat. Immunol. 4:63〜68頁；Chang他、(1999) Nat. Biotechnol. 17:793〜797頁；Adolf (1995) Multiple Sclerosis 1 Suppl. 1:S44〜S47頁；Chu他、Tet. Lett. (1996)、7229〜7232頁；Ninth Conference on Antiviral Research、Urabandai、Fukyshima、Japan (1996) (Antiviral Research、(1996)、30:1、A23 (要約19))；Steinkuhler他、Biochem.、37:8899〜8905頁；Ingallinella他、Biochem.、37:8906〜8914頁。
【特許文献１】米国特許第5,082,659号
【特許文献２】欧州特許出願EP 294,160号
【特許文献３】米国特許第4,806,347号
【特許文献４】米国特許第5,190,751号
【特許文献５】欧州特許出願第294,160号
【特許文献６】カナダ特許第1,321,348号
【特許文献７】欧州特許出願第276,120号
【特許文献８】米国特許第6,172,046号
【特許文献９】米国特許第6,245,740号
【特許文献１０】米国特許第5,824,784号
【特許文献１１】米国特許第5,372,808号
【特許文献１２】米国特許第5,980,884号
【特許文献１３】国際公開公報WO96／21468号
【特許文献１４】国際公開公報WO96／11953号
【特許文献１５】国際公開公報WO00／59929号
【特許文献１６】国際公開公報WO00／66623号
【特許文献１７】国際公開公報WO2003／064416号
【特許文献１８】国際公開公報WO2003／064455号
【特許文献１９】国際公開公報WO2003／064456号
【特許文献２０】国際公開公報WO97／06804号
【特許文献２１】国際公開公報WO98／17679号
【特許文献２２】国際公開公報WO98／22496号
【特許文献２３】国際公開公報WO97／43310号
【特許文献２４】国際公開公報WO98／46597号
【特許文献２５】国際公開公報WO98／46630号
【特許文献２６】国際公開公報WO99／07733号
【特許文献２７】国際公開公報WO99／07734号
【特許文献２８】国際公開公報WO00／09543号
【特許文献２９】国際公開公報WO00／09558号
【特許文献３０】国際公開公報WO99／38888号
【特許文献３１】国際公開公報WO99／64442号
【特許文献３２】国際公開公報WO99／50230号
【特許文献３３】国際公開公報WO95／33764号
【特許文献３４】米国特許第5,633,388号
【特許文献３５】米国特許第5,866,684号
【特許文献３６】米国特許第6,018,020号
【特許文献３７】米国特許第5,869,253号
【特許文献３８】米国特許第6,608,027号
【特許文献３９】米国特許第5,985,265号
【特許文献４０】米国特許第5,908,121号
【特許文献４１】米国特許第6,177,074号
【特許文献４２】米国特許第5,985,263号
【特許文献４３】米国特許第5,711,944号
【特許文献４４】米国特許第5,382,657号
【特許文献４５】米国特許第3,547,119号
【特許文献４６】米国特許第4,755,173号
【特許文献４７】米国特許第4,531,937号
【特許文献４８】米国特許第4,311,137号
【特許文献４９】米国特許第6,017,328号
【特許文献５０】米国特許第4,211,771号
【特許文献５１】米国特許第6,277,830号
【特許文献５２】米国特許第5,541,206号
【特許文献５３】米国特許第5,635,523号
【特許文献５４】米国特許第5,648,497号
【特許文献５５】米国特許第5,846,987号
【特許文献５６】米国特許第6,232,333号
【特許文献５７】米国特許公開第2004／0110795号
【特許文献５８】米国特許第5,310,562号
【特許文献５９】米国特許第5,518,729号
【特許文献６０】米国特許第5,716,632号
【特許文献６１】米国特許第6,090,822号
【特許文献６２】国際出願PCT／US2004／033970号(国際公開公報WO2005／037214号)
【特許文献６３】国際出願PCT／CA00／00353号(国際公開公報WO00／59929号)
【特許文献６４】米国特許出願第2004／0048802 A1号
【特許文献６５】国際公開公報WO2005／037214 A2号
【特許文献６６】米国特許US 5,371,090号
【特許文献６７】国際公開公報WO2005037214号
【特許文献６８】国際出願PCT／US2004／033970号
【特許文献６９】国際公開公報WO2005／037214号
【特許文献７０】国際公開公報WO2005095403号
【特許文献７１】国際公開公報WO2004094452号
【特許文献７２】国際出願PCT／US02／39926号、国際公開公報WO03／053349号
【非特許文献１】METAVIR (1994) Hepatology 20:15〜20頁
【非特許文献２】Brunt (2000) Hepatol. 31:241〜246頁
【非特許文献３】Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371〜380頁
【非特許文献４】Baroni他、(1996) Hepatol. 23:1189〜1199頁
【非特許文献５】Czaja他、(1989) Hepatol. 10:795〜800頁
【非特許文献６】Grossman他、(1998) J Gastroenterol Hepatol. 13:1058〜1060頁
【非特許文献７】RockeyおよびChung (1994) J. Invest. Med. 42:660〜670頁
【非特許文献８】Sakaida他、(1998) J. Hepatol. 28:471〜479頁
【非特許文献９】Shi他、(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10663〜10668頁
【非特許文献１０】Baroni他、(1999) Liver 19:212〜219頁
【非特許文献１１】Lortat-Jacob他、(1997) J. Hepatol. 26:894〜903頁
【非特許文献１２】Llorent他、(1996) J. Hepatol. 24:555〜563頁
【非特許文献１３】Balish他、(1992) J. Infect. Diseases 166:1401〜1403頁
【非特許文献１４】Katayama他、(2001) J. Viral Hepatitis 8:180〜185頁
【非特許文献１５】Wandl他、(1992) Br. J. Haematol. 81:516〜519頁
【非特許文献１６】Wandl他、(1992) Sem. Oncol. 19:88〜94頁
【非特許文献１７】Balish他、(1992) J. Infectious Diseases 166:1401〜1403頁
【非特許文献１８】Van Dijk他、(1994) Int. J. Cancer 56:262〜268頁
【非特許文献１９】Sundmacher他、(1987) Current Eye Res. 6:273〜276頁
【非特許文献２０】Torre他、(2001) J. Med. Virol. 64:455〜459頁
【非特許文献２１】Bekkering他、(2001) J. Hepatol. 34:435〜440頁
【非特許文献２２】Zeuzem他、(2001) Gastroenterol. 120:1438〜1447頁
【非特許文献２３】Zeuzem (1999) J. Hepatol. 31:61〜64頁
【非特許文献２４】KeeffeおよびHollinger (1997) Hepatol. 26:101S-107S頁
【非特許文献２５】Wills (1990) Clin. Pharmacokinet. 19:390〜399頁
【非特許文献２６】Heathcote他、(2000) New Engl. J. Med. 343:1673〜1680頁
【非特許文献２７】HusaおよびHusova (2001) Bratisl. Lek Listy 102:248〜252頁
【非特許文献２８】Glue他、(2000) Clin. Pharmacol. 68:556〜567頁
【非特許文献２９】Bailon他、(2001) Bioconj. Chem. 12:195〜202頁
【非特許文献３０】Neumann他、(2001) Science 282:103頁
【非特許文献３１】Zalipsky (1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16、157〜182頁
【非特許文献３２】Mann他、(2001) Lancet 358:958〜965頁
【非特許文献３３】Zeuzem他、(2000) New Engl. J. Med. 343:1666〜1672頁
【非特許文献３４】Osborn他、(2002) J. Phamacol. Exp. Therap. 303:540〜548頁
【非特許文献３５】Sheppard他、(2003) Nat. Immunol. 4:63〜68頁
【非特許文献３６】Chang他、(1999) Nat. Biotechnol. 17:793〜797頁
【非特許文献３７】Adolf (1995) Multiple Sclerosis 1 Suppl. 1:544〜547頁
【非特許文献３８】Chu他、Tet. Lett. (1996)、7229〜7232頁
【非特許文献３９】Ninth Conference on Antiviral Research、Urabandai、Fukyshima、Japan (1996) (Antiviral Research、(1996)、30:1、A23 (要約19))
【非特許文献４０】Steinkuhler他、Biochem.、37:8899〜8905頁
【非特許文献４１】Ingallinella他、Biochem.、37:8906〜8914頁
【非特許文献４２】Sheppard他、下記
【非特許文献４３】Stryer他、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co. N.Y.
【非特許文献４４】Yao他、Structure 1999年、7、1353頁
【非特許文献４５】GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis； John Wiley and Sons: New York、1999年
【非特許文献４６】A. Gennaro (2000年) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins
【非特許文献４７】Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins
【非特許文献４８】Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assoc
【非特許文献４９】Brunt (2000年) Hepatol. 31:241〜246頁
【非特許文献５０】METAVIR (1994年) Hepatology 20:15〜20頁
【非特許文献５１】Knodell (1981年) Hepatol. 1:431頁
【非特許文献５２】Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13:372頁
【非特許文献５３】Ishak (1995年) J. Hepatol. 22:696〜699頁
【非特許文献５４】Merck Index、化合物第8199号、第11版
【非特許文献５５】Synth. Commun. 1990、20、2139頁
【非特許文献５６】J. Org. Chem. 2003、68、3923〜3931頁
【非特許文献５７】Heteroatom Chemistry、2001、12 (1)、1〜5頁
【非特許文献５８】Winum、J-Y他、Organic Letters、2001、3、2241〜2243頁
【非特許文献５９】Khan他、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、1997、7 (23)、3017〜3022頁
【非特許文献６０】McKenna, J. M. Tetrahedron Letters 2001 42、5795〜5800号
【非特許文献６１】Ullman Chemistry
【非特許文献６２】Heteroatom Chemistry、2001、12 (1)、1〜5頁
【非特許文献６３】Burk, M. J.； Allen, J. G.、J. Org. Chem. 1997、62、7054頁
【非特許文献６４】「Synthesis of (1R,2S)-1-Amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic Acid Vinyl-ACCA) Derivatives: Key Intermediates for the Preparation of Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease.」 Beaulieu, Pierre L.； Gillard, James； Bailey, Murray D.； Boucher, Colette； Duceppe, Jean-Simon； Simoneau, Bruno； Wang, Xiao-Jun； Zhang, Li； Grozinger, Karl； Houpis, Ioannis； Farina, Vittorio； Heimroth, Heidi； Krueger, Thomas； Schnaubelt, Juergen, Journal of Organic Chemistry (2005), 70(15), 5869〜5879頁
【非特許文献６５】「General method for the asymmetric synthesis of a-amino acids via alkylation of the chiral nickel(II) Schiff base complexes of glycine and alanine.」 Belokon, Yu. N.； Bakhmutov, V. L； Chernoglazova, N. I.； Kochetkov, K. A.； Vitt, S. V.； Garbalinskaya, N. S.； Belikov, V. M., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972〜1999頁) (1988), (2), 305〜12頁
【非特許文献６６】「Improved procedures for the synthesis of (S)-2-[N-(N'-benzyl-prolyl)amino]benzophenone (BPB) and Ni(II) complexes of Schiffs bases derived from BPB and amino acids.」 Belokon, Yuri N.； Tararov, Vitali I.； Maleev, Viktor I.； Savel'eva, Tatiana F.； Ryzhov, Michael G., Tetrahedron: Asymmetry (1998), 9(23), 4249〜4252頁
【非特許文献６７】Lohmann他、Science 285:110〜113頁 (1999)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための化合物、その合成プロセス、組成物および方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本実施形態は、一般式(Ia)または(Ib)：
【０００９】
【化１】
2009502920.tif 000002
【００１０】
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００１１】
上記式中、
R1は、HまたはOC(=O)-R1aであり、R1aは、ヘテロアリール系中にNを含む、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は、ヒドロキシルまたはNHR5であり；
R3は、H、CH2R6、COR6CO2R7、CSNH2、任意選択で置換されていてもよい2-チアゾール、および
【化２】
2009502920.tif 000003
からなる群から選択され、
R4は、水素またはシクロプロピルメチルであり；
R5は、フェニル、CH2C(CF3)2OH、C3アルキル、シクロプロピルカルボニル、SO2R8、CN、および
【化３】
2009502920.tif 000004
からなる群から選択され、
R6は、R9、任意選択で置換されていてもよいフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、任意選択で置換されていてもよいフラニル、フッ化アルキル；およびヒドロキシル化アルキルからなる群から選択され；
R7は、シクロペンチルまたはC1〜C6アルキルであり；
R8は、NR11R12、tert-ブチル、クロロピリジニル、
【化４】
2009502920.tif 000005
、からなる群から選択され、
R9は、tert-ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、およびメチルトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R10は、H、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、メチルメトキシル、およびベンジルからなる群から選択され；
R11は、H、メチル、C1〜4アルキル、またはC1〜4フッ化アルキルであり、
R12は、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、フェニル、
【化５】
2009502920.tif 000006
、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ベンジル、ピリジニル、CH2R13、CH2R16R17、およびフッ化アルキルからなる群から選択されるか、
または、R11およびR12は一緒になって、2個のフッ素で任意選択で置換されていてもよい4もしくは5員環を形成することができ、
R13は、ピリジニルまたはR14であり；
R14は、ピリジニル、クロロフェニル、ナフチル、およびアニソリルからなる群から選択され；
R15は、NR11R12またはアルキルまたはシクロアルキルであり；
R16は、ピリジニルであり；
R17は、Hまたはメチルであり、
R18およびR19は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチル、またはCF3である。
【００１２】
別の実施形態は、下記一般式(II) 
【化６】
2009502920.tif 000007
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００１３】
上記式(II)中、
R3は、H、CH2R6、COR6、CO2R7、任意選択で置換されていてもよい2-チアゾールからなる群から選択され、
R5は、シクロプロピルメチルまたはSO2R8からなる群から選択され、
R6は、R9、任意選択で置換されていてもよいフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、任意選択で置換されていてもよいフラニル、フッ化アルキル；およびヒドロキシル化アルキルからなる群から選択され；
R7は、シクロペンチルまたはC1〜C6アルキルであり；
R8は、NR11R12、任意選択で置換されていてもよいフェニル、および
【化７】
2009502920.tif 000008
からなる群から選択され、
R10は、H、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、メチルメトキシル、およびベンジルからなる群から選択され；
R11は、H、メチル、C1〜4アルキル、またはC1〜4フッ化アルキルであり、
R12は、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、フェニル、
【化８】
2009502920.tif 000009
、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ベンジル、ピリジニル、CH2R13、CH2R16R17、およびフッ化アルキルからなる群から選択されるか、
または、R11およびR12は一緒になって、2個のフッ素で任意選択で置換されていてもよい4もしくは5員環を形成することができ、
R17は、Hまたはメチルであり、
R18およびR19は、独立して、H、ハロゲン、メチル、またはCF3であり、
Wは、以下の基：
【化９】
2009502920.tif 000010
から選択され、
R20は、H、CH3、アルキル、フッ化アルキル、SO2Arであり、
12-13位の結合は単結合または二重結合である。
【００１４】
好ましい実施形態は、下記式III 
【化１０】
2009502920.tif 000011
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００１５】
上記式(III)中、
B環は、
【化１１】
2009502920.tif 000012
から選択され；
Zは、単結合、O、またはSであり；
R1は、H、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、ピリダル、チオアゾロ、ナフチル、縮合複素環、フェニル、置換フェニル、ベンジルオキシ、または置換ベンジルオキシであり；
Wは、水素、ハロゲン、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2、または
【化１２】
2009502920.tif 000013
から選択され；
R3は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C1〜6アルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり；
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C4〜10シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C(O)NR8R8、C(S)NR8R8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R8は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜7シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、C6アリールもしくはC6アリール複素環に縮合したC3〜7シクロアルキル、テトラヒドロフラン環、テトラピラニル環、ベンジル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a、または-C(O)OHから選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、CN、CF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜10シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、アルケニル-C6または10アリール、複素環、芳香族複素環、またはアルキル-ヘテロアリール、アルキル-複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、あるいは、NR1aR1bは、
【化１３】
2009502920.tif 000014
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか、
または、R1cはNH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり；
破線は任意選択の二重結合を表す。
【００１６】
好ましい実施形態は、式IV：
【化１４】
2009502920.tif 000015
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００１７】
上記式(IV)中：
Wは、水素、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2、または
【化１５】
2009502920.tif 000016
から選択され；
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、H、C1〜6アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C4〜10シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜7シクロアルキル、C6または10アリール、またはアルキル-C6または10アリールから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a、または-C(O)OHから選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、CN、CF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜10シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、アルケニル-C6または10アリール、複素環、またはアルキル-複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜7員環を形成し、
破線は任意選択の二重結合を表す。
【００１８】
好ましい実施形態は、式V：
【化１６】
2009502920.tif 000017
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００１９】
上記式中、
R1は、H、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、ピリダル、チオアゾロ、ナフチル、縮合複素環、フェニル、置換フェニル、ベンジルオキシ、または置換ベンジルオキシであり；
R2は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、置換フェニル、C1〜6アルコキシ、または置換C1〜6アルコキシであり；
R3は、H、C1〜6アルキル、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、またはS(O)2R5であり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6アリールもしくはC6アリール複素環に縮合したC3〜7シクロアルキル、ベンジル、フェニル、または置換フェニルから選択され；
Yは、式-C(O)NHS(O)2R4のスルホンイミドまたは式-C(O)OHのカルボン酸であり；
R4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6アリール、または置換C6アリールであり；
Zは、結合、O、またはSであり；
破線は任意選択の二重結合を表す。
【００２０】
一部の実施形態では、R1上のフェニルは、ハロ、C1〜3アルキル、3個までのフルオロを有する置換C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3個までのフルオロで置換された置換C1〜3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NHR2、またはNR2R3で置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、置換フェニル、C1〜6アルコキシ、または置換C1〜6アルコキシであり；
R3は、H、C1〜6アルキル、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、またはS(O)2R5であり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6アリールもしくはC6アリール複素環に縮合したC3〜7シクロアルキル、ベンジル、フェニル、または置換フェニルから選択される。
【００２１】
好ましい実施形態は、式VI：
【化１７】
2009502920.tif 000018
を有する化合物、またはその許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００２２】
上記式(VI)中、
Wは、ハロゲン、OCH3、SR15、NHR15、またはCHR3R15から選択され、
R15は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C1〜6アルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないベンジルであり；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、テトラヒドロフラン環、またはテトラピラニル環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、式-C(O)NHR9のアミドであり、R9は、C1〜6アルキル、フェニル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、
または、Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のアシルスルホンアミドもしくは式-C(O)NHS(O)R9のアシルスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、C6または10アリール、または芳香族複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか；
または、Yは、式-C(O)NHS(O)2NR1aR1bのアシルスルファミドであり、
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、およびC6または10アリール、または複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、あるいは、NR1aR1bは、
【化１８】
2009502920.tif 000019
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか、
または、R1cはNH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり；
破線は任意選択の二重結合を表し；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基である。
【００２３】
好ましい実施形態は、式VII：
【化１９】
2009502920.tif 000020
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００２４】
上記式(VII)中、
Qは、置換されていないもしくは置換された核環：
【化２０】
2009502920.tif 000021
であり、pは0もしくは1であるか、
または、QはR1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないベンジルから選択され；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか；あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、テトラヒドロフラン環、またはテトラピラニル環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Vは、O、S、またはNHから選択され；
Wは、O、NH、またはCH2から選択され；
Yは、式-C(O)NHR9のアミドであり、R9は、C1〜6アルキル、フェニル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか；
あるいは、Yは、式-C(O)NHS(O)R9のアシルスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、C6または10アリール、芳香族複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
破線は任意選択の二重結合を表し；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基である。
【００２５】
好ましい実施形態は、式VIII：
【化２１】
2009502920.tif 000022
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００２６】
上記式(VIII)中、
Qは、
【化２２】
2009502920.tif 000023
から選択された、置換されていないもしくは置換された核環であり、pは0もしくは1であるか、
または、QはR1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないベンジルであり；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか；あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、C1〜6アルキル、テトラヒドロフラン環、テトラピラニル環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、C1〜6アルキル、NR6R7、NR1aR1b、芳香族複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、Yは、カルボン酸または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリールであるか、
または、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、もしくは7員環の、飽和もしくは不飽和複素環分子である複素環であるか、
または、NR1aR1bは、3〜6員のアルキル環状二級アミンであるか、
または、NR1aR1bは、
【化２３】
2009502920.tif 000024
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか、
または、R1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり；
p=0または1であり；
Vは、O、S、またはNHから選択され；
Wは、O、NR15、またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないC1〜6アルキルであり；
破線は任意選択の二重結合を表し；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基である。
【００２７】
好ましい実施形態は、一般式VIIIa：
【化２４】
2009502920.tif 000025
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００２８】
上記式(VIIIa)中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり；
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり；
R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
R9は、2個までのハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシで任意選択で置換されていてもよい、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり；
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜3アルキルであるか、または、R10およびR11は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルを形成し；
Wは、OまたはNHから選択され；
破線は任意選択の二重結合を表し；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖である。
【００２９】
好ましい実施形態は、一般式VIIIb：
【化２５】
2009502920.tif 000026
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００３０】
上記式(VIIIb)中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり；
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり；
R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
R9は、C1〜3アルキル、C3〜5シクロアルキル、または、2個までの、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり；
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜3アルキル、またはC4〜5シクロアルキルであり；
Wは、OまたはNHから選択され；
破線は任意選択の二重結合を表し；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖である。
【００３１】
好ましい実施形態は、式VIIIc：
【化２６】
2009502920.tif 000027
を有する化合物、または医薬としてその許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００３２】
上記式(VIIIc)中、
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；
あるいは、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、および、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または5個までのフルオロで任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであるか；
あるいは、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、Hであるか、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、もしくは7員環の、飽和もしくは不飽和複素環分子である複素環であるか；
あるいは、NR1aR1bは、環中に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有してもよく、かつハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、3〜6員のアルキル環状二級アミンであり；
あるいは、NR1aR1bは、
【化２７】
2009502920.tif 000028
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか；
または、R1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであり；
Wは、OまたはNHであり；
Vは、O、S、またはNHから選択され；
VがOまたはSである場合、WはO、NR15、またはCR15から選択され；VがNHである場合、WはNR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
Qは、以下の構造：
【化２８】
2009502920.tif 000029
を有する二環式（ビシクロ）二級アミンであり、
ここで、R21およびR22は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8（m=0、1もしくは2）、またはNHS(O)2R8であり；R21およびR22の定義中の前記チエニル、ピリミダル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、2個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；R21およびR22のR12およびR13の定義中の前記C6または10アリール、ピリダル、フェノキシおよびチオフェノキシは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）で、あるか；または、R14は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；R12およびR13の定義中の前記C6または10アリールは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいか；あるいは、R10およびR11は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成するか；あるいは、R10およびR11は、一緒になってOであり；
p=0または1であり；
R12およびR13は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（すべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R14は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；R12およびR13の定義中の前記C6または10アリールは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；あるいは、R12およびR13は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルを形成し；
R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R14は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；R12およびR13の定義中の前記C6または10アリールは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
n=0〜4であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、もしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；または、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成するか；
あるいは、R2は、W=NHかつV=Oである場合にR2aR2bであり、
R2aは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが、3個までの、NR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよく；
R2bは、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが、3個までの、NR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよく；
前記R2cおよびR2dは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、もしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいか；あるいは、R2cおよびR2dは、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、またはS(O)2R8であり；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）でよいか；または、R8は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；
破線は任意選択の二重結合を表す。
【００３３】
好ましい実施形態は、式VIIId： 
【化２９】
2009502920.tif 000030
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００３４】
上記式(VIIId)中、
（a）R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；
または、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、Hもしくは
【化３０】
2009502920.tif 000031
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか；
または、NR1aR1bは、環中に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有していてもよく、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、3〜6員のアルキル環状二級アミンであり；
（b）R21およびR22は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり；
（c）R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり；
（d）R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり；
（e）R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または3-テトラヒドロフリルであり、
（f）破線は任意選択の二重結合を表す。
【００３５】
好ましい実施形態は、式VIIIe：
【化３１】
2009502920.tif 000032
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００３６】
上記式(VIIIe)中、
R1は、それぞれが、3個までの、NR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり；
R2は、それぞれが、3個までの、NR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよい、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、；
R3は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり；
R4は、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7、またはS(O)2R7であり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいか；または、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；
R7は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R7は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；
R8は、2個までのハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり；
破線は任意選択の二重結合を表す。
【００３７】
好ましい実施形態は、下記式(IX)の化合物：
【化３２】
2009502920.tif 000033
または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００３８】
上記式(IX)中：
（a）Zは、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、かつNS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり；
（b）P1'は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1'ポケット部分と非極性相互作用を形成するように構成した基であり；
（c）Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基（リンカー）であり；
（d）P2は、非置換のアリール、置換アリール、非置換のヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換の複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され；
（e）R5は、H、C(O)NR6R7およびC(O)OR8からなる群から選択され；
（f）R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；または、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；
（g）R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R8は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであるか；または、R8は、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル基であるか；または、R8は、テトラヒドロフラン環のC3もしくはC4位を介して連結されたテトラヒドロフラン環であるか；または、R8は、テトラピラニル環のC4位を介して連結されたテトラピラニル環であり；
（h）Yは、O、S、またはNR9R10から選択された1個または2個のヘテロ原子を含む、C5〜7飽和または不飽和鎖であり；
（i）R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか；または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成する。
【００３９】
本実施形態は、NS3／NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3／NS4プロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００４０】
本実施形態は、NS3／NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3／NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。
【００４１】
好ましい実施形態は、a）好ましい化合物；およびb）医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【００４３】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。
【００４４】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。
【００４５】
好ましい実施形態は、式(1)： 
【化３３】
2009502920.tif 000034
を有する化合物を提供する。
【００４６】
好ましい実施形態は、化合物(1a)をTBTUおよびDIEAと混合するステップを含む、式(1)の化合物の製造方法を提供する。
【００４７】
【化３４】
2009502920.tif 000035
【００４８】
好ましい実施形態は、(2)の化合物をナトリウムメタノレートおよび水と混合するステップ：
【化３５】
2009502920.tif 000036
を含む、式(3)の化合物の製造方法を提供する。
【００４９】
好ましい実施形態は、式(4)の化合物を式(5)の化合物および式(6)の化合物と混合するステップ： 
【化３６】
2009502920.tif 000037
を含む、式(7)の化合物の製造方法を提供する。
【００５０】
好ましい実施形態は、式(6)の化合物を式(5)の化合物および式(8)の化合物と混合するステップ：
【化３７】
2009502920.tif 000038
を含む、式(7)の化合物の製造方法を提供する。
【００５１】
好ましい実施形態は、式(7)の化合物を式(8)の化合物および式(9)の化合物と混合するステップと、その生成物を塩酸で処理するステップ： 
【化３８】
2009502920.tif 000039
とを含む、式(7)の化合物の精製方法をを提供する。
【００５２】
好ましい実施形態は、
(E)-1,4-ジブロモブタ-2-エン、メタノール、およびマロン酸ジメチルを混合するステップと；
その生成物を酸で加水分解するステップと；
加水分解生成物をアンモニアと反応させるステップと
を含む、式(11)： 
【化３９】
2009502920.tif 000040
の化合物の製造方法を提供する。
【００５３】
好ましい実施形態は、式(11)の化合物、式(12)の化合物、式(13)の化合物、およびメタノールを混合するステップ： 
【化４０】
2009502920.tif 000041
を含む、式(14)の化合物の製造方法を提供する。
【００５４】
好ましい実施形態は、式(14)の化合物、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン、およびboc無水物を混合するステップ： 
【化４１】
2009502920.tif 000042
を含む、式(15)の化合物の製造方法を提供する。
【００５５】
好ましい実施形態は、
式(11)のアミドを式(14)のカルバメートに変換するステップ：
【化４２】
2009502920.tif 000043
と、boc官能基をカルバメート(14)に付加して、式(15)の化合物を得るステップ：
【化４３】
2009502920.tif 000044
とを含む、式(15)の化合物の製造方法を提供する。
【００５６】
好ましい実施形態は、ジハロブテンと式(18)の化合物とを混合するステップ：
【化４４】
2009502920.tif 000045
[上記式中、Xはハロゲンである]
を含む、式(19)の化合物の製造方法を提供する。
【００５７】
好ましい実施形態は、リチウムヘキサメチルジシラジド（hexamethyldisilazide）と化合物(19)とを混合するステップ：
【化４５】
2009502920.tif 000046
[上記式中、Xはハロゲンである]。
を含む、式(20)の化合物の製造方法を提供する。
【００５８】
好ましい実施形態は、式(21)：
【化４６】
2009502920.tif 000047
の化合物の製造方法であって、
式(20)： 
【化４７】
2009502920.tif 000048
の化合物と酸とを混合するステップと
生じた生成物をboc無水物で処理するステップと
を含む製造方法を提供する。
【００５９】
好ましい実施形態は、式(21)の化合物とヨードエタンと塩基とを混合するステップ： 
【化４８】
2009502920.tif 000049
を含む、式(22)の化合物の製造方法を提供する。
【００６０】
好ましい実施形態は、
ジハロブテンと式(18)の化合物とを混合して式(19)の化合物を形成するステップ：
【化４９】
2009502920.tif 000050
と、リチウムヘキサメチルジシラジドと式(19)の化合物とを混合して式(20)の化合物を形成するステップ：
【化５０】
2009502920.tif 000051
と、式(20)の化合物と酸とを混合し、生じた生成物をboc無水物で処理して式(21)の化合物を形成するステップ：
【化５１】
2009502920.tif 000052
と、式(21)の化合物とヨードエタンと塩基とを混合して式(22)の化合物を形成するステップ：
【化５２】
2009502920.tif 000053
[上記式中、Xはハロゲンである]
とを含む、式(22)の化合物の製造方法を提供する。
【００６１】
好ましい実施形態は、7-ブロモ-1-ヘプテンと式(18)の化合物とを混合するステップ： 
【化５３】
2009502920.tif 000054
を含む、式(23)の化合物の製造方法を提供する。
【００６２】
好ましい実施形態は、酸と式(23)の化合物とを混合するステップと、生じた生成物をboc無水物で処理するステップ： 
【化５４】
2009502920.tif 000055
とを含む、式(24)の化合物の製造方法を提供する。
【００６３】
好ましい実施形態は、
7-ブロモ-1-ヘプテンと式(18)の化合物とを混合して式(23)の化合物を形成するステップ：
【化５５】
2009502920.tif 000056
と、酸と式(23)の化合物とを混合し、生じた生成物をboc無水物で処理して式(24)の化合物を形成するステップ：
【化５６】
2009502920.tif 000057
とを含む、式(24)の化合物の製造方法を提供する。
【００６４】
〔実施形態の詳細な説明〕
［定義］
本明細書中で使用する用語「肝線維症」は、本明細書中で「肝線維症」と互換性があるように使用し、慢性肝炎感染症のコンテキストで起こりうる、肝臓における瘢痕組織の成長を指す。
【００６５】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、それだけには限定されないが、サルおよびヒトを含めた霊長類を含めた哺乳動物を指す。
【００６６】
本明細書中で使用する、用語「肝機能」とは、それだけには限定されないが、血清タンパク質（たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、5'-ヌクレオシダーゼ、?-グルタミニルトランスペプチダーゼ等）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含めた合成機能；それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能；外来薬物の解毒；内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能；などを含めた、肝臓の正常機能を指す。
【００６７】
本明細書中で使用する用語「持続ウイルス応答」（SVR；「持続応答」または「耐久応答」とも呼ばれる）とは、血清HCV力価に関して、HCV感染症の治療レジメンに対する個体の応答を指す。一般に、「持続ウイルス応答」とは、患者の血清中に、治療中断後から少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間の間、検出可能なHCVのRNAが見つからないことを指す（たとえば、約500未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数／血清1ミリリットル）。
【００６８】
本明細書中で使用する「治療に失敗した患者」とは、一般に、HCVの以前の治療に応答しなかった、HCVに感染した患者（「非応答者」と呼ぶ）、または最初は以前の治療に応答したが、治療反応が維持されなかった患者（「再発者」と呼ぶ）を指す。以前の治療には、一般に、IFN-aの単独療法またはIFN-aの併用療法を用いた治療が含まれることができ、併用療法には、IFN-αおよびリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与が含まれ得る。
【００６９】
本明細書中で使用する、用語「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防することに関して予防的であるか、かつ／または疾患に起因し得る疾患および／もしくは有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書中で使用する「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、（a）疾患に罹りやすくなっている可能性があるが、まだ罹患していると診断されていない対象において、疾患の発生を予防すること；（b）疾患を阻害すること、すなわち、その発達を抑止すること；および（c）疾患を軽減させること、すなわち、疾患の回帰を引き起こすことが含まれる。
【００７０】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、ネズミ、サル、ヒト、哺乳動物の家畜、哺乳動物のスポーツ動物、および哺乳動物のペットを含めた哺乳動物を指すが、これらには限定されない。
【００７１】
本明細書中で使用する、用語「I型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトI型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。I型インターフェロン受容体アゴニストには、天然に存在するインターフェロン、改変インターフェロン、合成インターフェロン、peg化インターフェロン、インターフェロンおよび異種タンパク質を含む融合タンパク質、シャフリングしたインターフェロンを含めたインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニスト；などが含まれる。
【００７２】
本明細書中で使用する、用語「II型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトII型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。II型インターフェロン受容体アゴニストには、ネイティブヒトインターフェロン-?、組換えIFN-?種、グリコシル化IFN-?種、peg化IFN-?種、改変または変異体IFN-?種、IFN-?融合タンパク質、受容体に特異的な抗体アゴニスト、非ペプチドアゴニストなどが含まれる。
【００７３】
本明細書中で使用する、用語「III型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトIL-28受容体a（「IL-28R」）の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指し、そのアミノ酸配列はSheppard他、後記、によって記載されている。
【００７４】
本明細書中で使用する、用語「インターフェロン受容体アゴニスト」とは、任意のI型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを指す。
【００７５】
本明細書中で使用する用語「投薬事象」とは、それを必要としている患者に抗ウイルス剤を投与することを指し、この事象は、薬物ディスペンサー装置からの抗ウイルス剤の1回または複数回の放出を包含し得る。したがって、本明細書中で使用する用語「投薬事象」には、それだけには限定されないが、連続送達装置（たとえば、ポンプまたは他の徐放性の注射系）の導入；および単一の皮下注射、次いで連続送達系の導入が含まれる。
【００７６】
本明細書中で使用する「連続送達」（たとえば、「組織への物質の連続送達」コンテキストで）とは、薬物の送達部位への移動、たとえば、組織内へ、所望の量の物質を組織内に選択した期間にわたって送達することをもたらす様式での移動を指すことを意味し、選択した期間の間、毎分ごとにほぼ同量の薬物が患者に受け取られる。
【００７７】
本明細書中で使用する「徐放性」（たとえば、「徐放薬物放出」のコンテキストで）とは、選択したもしくは他の様式で制御可能な速度、間隔、および／または量での物質（たとえば、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、たとえば、IFN-a）の放出を包含することを意味し、これは使用環境に実質的に影響を受けない。したがって、「徐放性」とは、必ずしもそれだけには限定されないが、実質的に連続的な送達、およびパターン化送達（たとえば、規則的または不規則的な間隔によって中断される、一定期間にわたる間欠的な送達）を包含する。
【００７８】
薬物送達のコンテキスト中で使用する「パターン化」または「一時的」とは、パターン、一般に実質的に規則的なパターンで、事前に選択した期間（たとえば、たとえばボーラス注射に関連する期間以外）にわたる、薬物の送達を意味する。「パターン化」または「一時的」薬物送達とは、漸増的、漸減的、実質的に一定、または律動的な速度もしくは速度範囲（たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積）での薬物の送達を包含することを意味し、連続的もしくは実質的に連続的、または慢性である送達をさらに包含する。
【００７９】
用語「徐放薬物送達装置」とは、薬物またはそれに含まれる他の所望の物質の放出（たとえば、放出の速度、タイミング）が、装置自体によって制御もしくは決定され、使用環境によっては実質的に影響されない、または、使用環境内において再現可能な速度で放出される、任意の装置を包含することを意味する。
【００８０】
たとえば「実質的に持続した注入」または「実質的に連続した送達」のコンテキスト中で使用する「実質的に連続的」とは、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない様式での薬物の送達を指すことを意味し、事前に選択した期間中の任意の8時間間隔の間に患者によって受け取られる薬物の量がゼロまで下がることはない。さらに、「実質的に連続的な」薬物送達は、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない、実質的に一定の、事前に選択した速度または速度範囲（たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積）での薬物の送達も包含することができる。
【００８１】
時間の関数として変動し得る生物学的パラメータのコンテキスト中で使用する「実質的に安定した状態」とは、一定の時間経過の間に任意の8時間期間の時間の関数として生物学的パラメータの値によって決定される曲線下面積（AUC8時間）が、時間経過の間の8時間期間にわたった生物学的パラメータの平均曲線下面積（AUC8時間平均）と比較して、約20%超または約20%未満以内、好ましくは約15%超または約15%未満以内、より好ましくは約10%超または約10%未満以内であるように、生物学的パラメータが時間経過にわたって実質的に一定の値を示すことを意味する。AUC8時間平均は、時間経過全体にわたった生物学的パラメータの曲線下面積（AUC合計）を時間経過中の8時間間隔の数（合計／3日間）で割った商（q）として定義され、すなわち、q=（AUC合計）／（合計／3日間）である。たとえば、薬物の血清濃度のコンテキスト中では、時間経過の間の任意の8時間期間の、時間経過の薬物の血清濃度の曲線下面積（AUC8時間）が、時間経過中の8時間期間にわたった薬物の血清濃度の平均曲線下面積（AUC8時間平均）と比較して約20%超または約20%未満以内である、すなわち、AUC8時間が時間経過にわたって薬物の血清濃度のAUC8時間平均と比較して20%超または20%未満以内である場合に、薬物の血清濃度は一定の時間経過の間、実質的に安定した状態に維持される。
【００８２】
本明細書中で使用する「水素結合」とは、電気的陰性原子（酸素、窒素、硫黄またはハロゲンなど）と別の電気的陰性原子（酸素、窒素、硫黄またはハロゲンなど）に共有結合した水素原子との間の引力を指す。たとえば、Stryer他、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co. N.Y.を参照されたい。典型的には、水素結合は、水素原子と別の原子の2個の非共有電子との間に存在する。水素と水素に共有結合していない陰性原子との間の水素結合は、水素原子が共有結合していない陰性原子から約2.5オングストローム〜約3.8オングストロームの距離であり、3個の原子（水素に共有結合した陰性原子、水素、および陰性原子に共有結合していない陰性原子）によって形成される角度が180度から約45度以下しかずれていない場合に存在し得る。水素原子と共有結合していない陰性原子との間の距離は、本明細書中で「水素結合の長さ」と呼び得る。3個の原子（水素に共有結合した陰性原子、水素、および陰性原子に共有結合していない陰性原子）によって形成される角度は、本明細書中で「水素結合の角度」と呼び得る。一部の例では、水素結合の長さがより短い場合に、より強力な水素結合が形成される。したがって、一部の例では、水素結合の長さは約2.7オングストローム〜約3.6オングストローム、または約2.9オングストローム〜約3.4オングストロームの範囲であり得る。一部の例では、水素結合の角度が直線状により近い場合に、より強力な水素結合が形成される。したがって、一部の例では、水素結合の角度は、180度から約25度以下、または約10度以下ずれていてよい。
【００８３】
本明細書中で使用する「非極性相互作用」とは、部分間のファンデルワールス相互作用に十分な、および／または水分子などの極性溶媒分子を排除するために十分な、非極性分子もしくは部分の近傍、または低極性の分子もしくは部分の近傍を指す。たとえば、Stryer他、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co. N.Y.を参照されたい。典型的には、非極性相互作用する部分の原子間の距離（水素原子を除く）は、約2.9オングストローム〜約6オングストロームの範囲であり得る。一部の例では、非極性相互作用する部分を分離する空間は、水分子が収容される空間よりも小さい。本明細書中で使用する低極性の非極性部分または部分とは、低い双極子モーメントを有する部分（典型的には、H2OのO-H結合およびNH3のN-H結合の双極子モーメントよりも小さい双極子モーメント）ならびに／または典型的には水素結合もしくは静電気的相互作用中に存在しない部分を指す。低極性を有する例示的な部分は、アルキル、アルケニル、および非置換のアリール部分である。
【００８４】
本明細書中で使用するNS3プロテアーゼS1'ポケット部分とは、NS3プロテアーゼによって切断される基質ポリペプチドの切断部位から1個の残基C末端側に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼの部分を指す（たとえば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Sと相互作用するNS3プロテアーゼ部分）。例示的な部分には、それだけには限定されないが、ペプチド主鎖の原子またはアミノ酸Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43の側鎖が含まれる。Yao他、Structure 1999年、7、1353頁を参照されたい。
【００８５】
本明細書中で使用するNS3プロテアーゼS2ポケット部分とは、NS3プロテアーゼによって切断される基質ポリペプチドの切断部位から2個の残基N末端側に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼの部分を指す（たとえば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Vと相互作用するNS3プロテアーゼ部分）。例示的な部分には、それだけには限定されないが、ペプチド主鎖原子またはアミノ酸His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81の側鎖が含まれる。Yao他、Structure 1999年、7、1353頁を参照されたい。
【００８６】
本明細書中で使用する、第2の部分「によって配置される」第1の部分とは、第1の原子または部分が共有結合している第2の部分の特性によって決定される、第1の部分の空間的な配向を指す。たとえば、フェニルの炭素は、フェニルの炭素に結合した酸素原子を、酸素原子がNS3活性部位中のヒドロキシル部分と水素結合するような空間的位置に配置し得る。
【００８７】
用語「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどが含まれる。
【００８８】
本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００８９】
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、それだけには限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【００９０】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、炭素二重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが含まれる。
【００９１】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、炭素三重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどが含まれる。
【００９２】
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、縮合しているか縮合していないかにかかわらず、同素環芳香族基を指す。アリール基の例には、以下には限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる。
【００９３】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、3〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族環系基を指し、以下には限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００９４】
本明細書中で使用する用語「シクロアルケニル」とは、3〜20個の炭素原子を有し、環中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する脂肪族環系基を指す。シクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。
【００９５】
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルキル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する飽和脂肪族環系基を指す。ポリシクロアルキル基の例には、以下には限定されないが、ビシクロ[4.4.0]デカニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニルなどが含まれる。
【００９６】
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルケニル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する脂肪族環系基を指し、環の少なくとも1つが炭素-炭素二重結合を有する。ポリシクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、ノルボルニレニル、1,1'-ビシクロペンテニルなどが含まれる。
【００９７】
本明細書中で使用する用語「多環炭化水素」とは、環員がすべて炭素原子である環系基を指す。多環炭化水素は芳香族であることができ、または非累積的な二重結合を最大数より少なく含むことができる。多環炭化水素の例には、以下には限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、フルオレニルなどが含まれる。
【００９８】
本明細書中で使用する用語「複素環式」または「複素環」とは、1つまたは複数の環原子が炭素でない、すなわちヘテロ原子である少なくとも1つ環系を有する、環状環系基を指す。複素環は非芳香族または芳香族であることができる。複素環基の例には、以下には限定されないが、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリルなどが含まれる。
【００９９】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、アレーンから、三価または二価のヘテロ原子でそれぞれ1つまたは複数のメチンおよび／またはビニレン基を、1つまたは複数の環中の芳香系を維持するような方法で置き換えることによって形式的に誘導される、1つの環であるか複数の環を有する複素環基を指す。ヘテロアリール基の例には、以下には限定されないが、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルなどが含まれる。
【０１００】
本明細書中で使用する用語「アリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のアリール基を指す。アリールアルキル基の例には、以下には限定されないが、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチルなどが含まれる。
【０１０１】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例には、以下には限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルなどが含まれる。
【０１０２】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例には、以下には限定されないが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチルなどが含まれる。
【０１０３】
本明細書中で使用する用語「複素環アルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数の複素環基を指す。複素環アルキルの例には、以下には限定されないが、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルプロピルなどが含まれる。
【０１０４】
本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
【０１０５】
本明細書中で使用する用語「アルキルチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、以下には限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【０１０６】
本明細書中で使用する用語「アリールチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
【０１０７】
本明細書中で使用する用語「アルキルアミノ」とは、1つまたは複数のアルキル基が結合した窒素基を指す。したがって、モノアルキルアミノとは1つのアルキル基が結合した窒素基を指し、ジアルキルアミノとは2つのアルキル基が結合した窒素基を指す。
【０１０８】
本明細書中で使用する用語「シアノアミノ」とは、ニトリル基が結合した窒素基を指す。
【０１０９】
本明細書中で使用する用語「カルバミル」とは、RNHCOO-を指す。
【０１１０】
本明細書中で使用する用語「ケト」および「カルボニル」とは、C=Oを指す。
【０１１１】
本明細書中で使用する用語「カルボキシ」とは、-COOHを指す。
【０１１２】
本明細書中で使用する用語「スルファミル」とは、-SO2NH2を指す。
【０１１３】
本明細書中で使用する用語「スルホニル」とは、-SO2-を指す。
【０１１４】
本明細書中で使用する用語「スルフィニル」とは、-SO-を指す。
【０１１５】
本明細書中で使用する用語「チオカルボニル」とは、C=Sを指す。
【０１１６】
本明細書中で使用する用語「チオカルボキシ」とは、CSOHを指す。
【０１１７】
本明細書中で使用する基とは、基を含む種が別の種に共有結合することができるように単一の不対電子を有する種を示す。したがって、このコンテキスト中では、基とは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、基とは、より大きな分子の具体的な部分を示す。用語「基（radical）」は、用語「基（group）」と互換性があるように使用することができる。
【０１１８】
本明細書中で使用する「置換された基」は、1つまたは複数の水素原子が別の原子または基で交換されている、非置換の親構造から誘導されている。置換された場合、置換基（または複数の置換基）は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル（たとえばテトラヒドロフリル）、アリール、ヘテロアリール、ハロ（たとえば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、モノ-およびジ-(C1〜C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト(オキシ)、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、ならびにそれらの組合せから個別かつ独立に選択された、1つまたは複数の基である。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に知られており、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis； John Wiley and Sons: New York、1999年などの参考文献中に見出すことができる。置換基が「任意選択で置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その置換基を上記置換基で置換することができる。
【０１１９】
不斉炭素原子が、記載した化合物中に存在し得る。ジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれらの混合物を含めたすべてのそのような異性体が、列挙した化合物の範囲内に含まれることが意図される。特定の場合では、化合物は互変異性体で存在することができる。すべての互変異性体が範囲内に含まれることが意図される。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、化合物のシスおよびトランス異性体の可能性が存在する。シスおよびトランス異性体ならびにシスおよびトランス異性体の混合物が企図される。したがって、本明細書中で化合物への言及には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、前述の異性体がすべて含まれる。
【０１２０】
様々な形態が実施形態に含まれ、多型体、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩、およびプロドラッグ誘導体が含まれる。多型体とは、同じ化学式を有するが異なる構造を有する組成物である。溶媒和物とは、溶媒和によって形成される組成物である（溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せ）。水和物とは、水の取り込みによって形成される化合物である。配座異性体とは、コンホメーション異性体である構造体である。コンホメーション異性とは、回転結合に関して同じ原子の構造式を有するが異なるコンホメーションを有する分子（配座異性体）の現象である。化合物の塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。たとえば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論的に当量の化合物と反応させることによって調製することができる。プロドラッグとは、生体内変換（化学変換）を受けた後にその薬理学的効果を示す化合物である。したがって、たとえば、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を改変または排除するために一過性の様式で用いる特殊化した保護基を含む薬物とみなすことができる。したがって、本明細書中での化合物への言及には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、前述の形態がすべて含まれる。
【０１２１】
値の範囲を提供した場合は、その範囲の上限および下限の間のそれぞれの間の値はコンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは下限の単位の10分の1まで、また、記載した範囲内の任意の他の記載した値または間の値が、本実施形態に包含されることを理解されたい。より狭い範囲に独立して含まれ得る、これらのより狭い範囲の上限および下限も本発明に包含されているが、記載した範囲内の任意の具体的に排除する限界に従う。記載した範囲に限界の一方または双方が含まれる場合は、含まれる限界のどちらかまたは両方を排除する範囲も、実施形態に含まれる。
【０１２２】
別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本実施形態が属する分野の技術者に一般的に理解される意味と同じ意味を持つ。本明細書中に記載のものに類似または均等の任意の方法および材料も本実施形態の実施または試験に用いることができるが、以下に好ましい方法および材料を記載する。本明細書中で言及したすべての出版物は、出版物が引用している方法および／または材料を開示および記載するために、本明細書中に参照により援用される。
【０１２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、複数形の指示対象が含まれることに注意されたい。したがって、たとえば、「方法」への言及には複数のそのような方法が含まれ、「用量」への言及には1つまたは複数の用量および当業者に知られているその均等物への言及が含まれ、他も同様である。
【０１２４】
本実施形態は、式I〜VIIIの化合物、ならびに式I〜VIIIの任意の化合物を含む医薬組成物および配合物を提供する。対象化合物は、以下に記載のように、HCV感染症および他の障害の治療に有用である。
【０１２５】
〔組成物〕
本実施形態は、一般式(Ia)または(Ib)： 
【化５７】
2009502920.tif 000058
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１２６】
上記式中、
R1は、HまたはOC(=O)-R1aであり、R1aは、ヘテロアリール系中にNを含む、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は、ヒドロキシルまたはNHR5であり；
R3は、H、CH2R6、COR6CO2R7、CSNH2、任意選択で置換されていてもよい2-チアゾール、および
【化５８】
2009502920.tif 000059
からなる群から選択され、
R4は、水素またはメチルシクロプロピルであり；
R5は、フェニル、CH2C(CF3)2OH、C3アルキル、カルボニルシクロプロピル、SO2R8、CN、および
【化５９】
2009502920.tif 000060
からなる群から選択され、
R6は、R9、任意選択で置換されていてもよいフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、任意選択で置換されていてもよいフラニル、フッ化アルキル；およびヒドロキシル化アルキルからなる群から選択され；
R7は、シクロペンチルまたはC1〜C6アルキルであり；
R8は、NR11R12、tert-ブチル、クロロピリジニル、
【化６０】
2009502920.tif 000061
からなる群から選択され、
R9は、tert-ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、およびメチルトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R10は、H、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、メチルメトキシル、およびベンジルからなる群から選択され；
R11は、H、メチル、C1〜4アルキル、またはC1〜4フッ化アルキルであり、
R12は、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、フェニル、
【化６１】
2009502920.tif 000062
、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ベンジル、ピリジニル、CH2R13、CH2R16R17、およびフッ化アルキルからなる群から選択されるか、
または、R11およびR12は一緒になって、2個のフッ素で任意選択で置換されていてもよい4もしくは5員環を形成することができ、
R13は、ピリジニルまたはR14であり；
R14は、ピリジニル、クロロフェニル、ナフチル、およびアニソリルからなる群から選択され；
R15は、NR11R12またはアルキルまたはシクロアルキルであり；
R16は、ピリジニルであり；
R17は、Hまたはメチルであり、
R18およびR19は、独立して、H、ハロゲン、メチル、またはCF3である。
【０１２７】
別の実施形態は、一般式(II)： 
【化６２】
2009502920.tif 000063
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１２８】
上記式中、
R3は、H、CH2R6、COR6、CO2R7、任意選択で置換されていてもよい2-チアゾールからなる群から選択され、
R5は、メチルシクロプロピルまたはSO2R8からなる群から選択され、
R6は、R9、任意選択で置換されていてもよいフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、任意選択で置換されていてもよいフラニル、フッ化アルキル；およびヒドロキシル化アルキルからなる群から選択され；
R7は、シクロペンチルまたはC1〜C6アルキルであり；
R8は、NR11R12、任意選択で置換されていてもよいフェニル、および
【化６３】
2009502920.tif 000064
からなる群から選択され、
R10は、H、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、メチルメトキシル、およびベンジルからなる群から選択され；
R11は、H、メチル、C1〜4アルキル、またはC1〜4フッ化アルキルであり、
R12は、C1〜C3アルキル、3-プロペニル、フェニル、
【化６４】
2009502920.tif 000065
、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ベンジル、ピリジニル、CH2R13、CH2R16R12、およびフッ化アルキルからなる群から選択されるか、
または、R11およびR12は、一緒になって、2個のフッ素で任意選択で置換されていてもよい4もしくは5員環を形成することができ、
R17は、Hまたはメチルであり、
R18およびR19は、独立して、H、ハロゲン、メチル、またはCF3であり、
Wは、以下の基：
【化６５】
2009502920.tif 000066
から選択され、
R20は、H、CH3、アルキル、フッ化アルキル、SO2Arであり、
12-13位の結合は単結合または二重結合である。
【０１２９】
本実施形態は、一般式III：
【化６６】
2009502920.tif 000067
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１３０】
上記式中、
B環は、
【化６７】
2009502920.tif 000068
から選択され；
Zは、結合、O、またはSであり；
R1は、H、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、ピリダル、チオアゾロ、ナフチル、縮合複素環、フェニル、置換フェニル、ベンジルオキシ、または置換ベンジルオキシであり；
Wは、水素、ハロゲン、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2、または
【化６８】
2009502920.tif 000069
から選択され；
R3は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C1〜6アルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり；
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C4〜10シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C(O)NR8R8、C(S)NR8R8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R8は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜7シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、C6アリールもしくはC6アリール複素環に縮合したC3〜7シクロアルキル、テトラヒドロフラン環、テトラピラニル環、ベンジル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a、または-C(O)OHから選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、CN、CF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜10シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、アルケニル-C6または10アリール、複素環、芳香族複素環、またはアルキル-ヘテロアリール、アルキル-複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、あるいは、NR1aR1bは、
【化６９】
2009502920.tif 000070
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか、
または、R1cはNH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり；
破線は任意選択の二重結合を表す。
【０１３１】
本実施形態は、一般式IV：
【化７０】
2009502920.tif 000071
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１３２】
上記式中、
Wは、水素、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2、または
【化７１】
2009502920.tif 000072
から選択され；
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり；
R5は、独立して、H、C1〜6アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C4〜10シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜7シクロアルキル、C6または10アリール、またはアルキル-C6または10アリールから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a、または-C(O)OHから選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、CN、CF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アルキル-C3〜10シクロアルキル、C6または10アリール、アルキル-C6または10アリール、アルケニル-C6または10アリール、複素環、またはアルキル-複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bは、置換されたまたは置換されていない3〜7員環を形成し、
破線は任意選択の二重結合を表す。
【０１３３】
本実施形態は、一般式V：
【化７２】
2009502920.tif 000073
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１３４】
上記式中：
R1は、H、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、ピリダル、チオアゾロ、ナフチル、縮合複素環、フェニル、置換フェニル、ベンジルオキシ、または置換ベンジルオキシであり；
R2は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、置換フェニル、C1〜6アルコキシ、または置換C1〜6アルコキシであり；
R3は、H、C1〜6アルキル、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、またはS(O)2R5であり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6アリールもしくはC6アリール複素環に縮合したC3〜7シクロアルキル、ベンジル、フェニル、または置換フェニルから選択され；
Yは、式-C(O)NHS(O)2R4のスルホンイミドまたは式-C(O)OHのカルボン酸であり；
R4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6アリール、または置換C6アリールであり；
Zは、結合、O、またはSであり；
破線は任意選択の二重結合を表す。
【０１３５】
一部の実施形態では、R1上のフェニルは、ハロ、C1〜3アルキル、3個までのフルオロを有する置換C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3個までのフルオロで置換された置換C1〜3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NHR2、またはNR2R3で置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、置換フェニル、C1〜6アルコキシ、または置換C1〜6アルコキシであり；
R3は、H、C1〜6アルキル、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、またはS(O)2R5であり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6アリールもしくはC6アリール複素環に縮合したC3〜7シクロアルキル、ベンジル、フェニル、または置換フェニルから選択される。
【０１３６】
一実施形態では、R1上のベンジルオキシは、ハロ、C1〜3アルキル、3個までのフルオロを有する置換C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3個までのフルオロで置換された置換C1〜3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NHR2、またはNR2R3で置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、置換フェニル、C1〜6アルコキシ、または置換C1〜6アルコキシであり；
R3は、H、C1〜6アルキル、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、またはS(O)2R5であり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6アリールもしくはC6アリール複素環に縮合したC3〜7シクロアルキル、ベンジル、フェニル、または置換フェニルから選択されている。
【０１３７】
別の実施形態では、R2上のフェニルは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルコキシで置換されている。
【０１３８】
別の実施形態では、R5およびR6上のフェニルは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、5個までのフルオロを有する置換C1〜6アルコキシで置換されている。
【０１３９】
別の実施形態では、R4上のC6アリールは、3個までのハロで置換されている。
【０１４０】
本実施形態は、一般式VI：
【化７３】
2009502920.tif 000074
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１４１】
上記式中、
Wは、ハロゲン、OCH3、SR15、NHR15、またはCHR3R15から選択され、
R15は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C1〜6アルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないベンジルであり；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、テトラヒドロフラン環、またはテトラピラニル環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、式-C(O)NHR9のアミドであり、R9は、C1〜6アルキル、フェニル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、
または、Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のアシルスルホンアミドもしくは式-C(O)NHS(O)R9のアシルスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、C6または10アリール、もしくは芳香族複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか；
または、Yは、式-C(O)NHS(O)2NR1aR1bのアシルスルファミドであり、
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、およびC6または10アリール、または複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか、
あるいは、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、
あるいは、NR1aR1bは、
【化７４】
2009502920.tif 000075
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか、
または、R1cはNH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり；
破線は任意選択の二重結合を表し；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基である。
【０１４２】
本実施形態は、一般式VII：
【化７５】
2009502920.tif 000076
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１４３】
上記式中、
Qは、置換されていないもしくは置換された核環：
【化７６】
2009502920.tif 000077
であり、pは0もしくは1であるか、
または、QはR1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないベンジルから選択され；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか；あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、テトラヒドロフラン環、またはテトラピラニル環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Vは、O、S、またはNHから選択され；
Wは、O、NH、またはCH2から選択され；
Yは、式-C(O)NHR9のアミドであり、R9は、C1〜6アルキル、フェニル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたまたは置換されていない基であるか；
あるいは、Yは、式-C(O)NHS(O)R9のアシルスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C5〜10アリールアルキル、C6または10アリール、芳香族複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
破線は任意選択の二重結合を表し；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基である。
【０１４４】
本実施形態は、一般式VI：
【化７７】
2009502920.tif 000078
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１４５】
上記式中、
Qは、
【化７８】
2009502920.tif 000079
から選択された、置換されていないもしくは置換された核環であり、pは0もしくは1であるか、
または、QはR1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、もしくはベンズイミダゾールから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であり；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないベンジルであり；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか；あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、C1〜6アルキル、テトラヒドロフラン環、テトラピラニル環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、C1〜6アルキル、NR6R7、NR1aR1b、芳香族複素環から選択された、置換されたまたは置換されていない基であり、
あるいは、Yは、カルボン酸または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリールであるか、
または、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、もしくは7員環の、飽和もしくは不飽和複素環分子である複素環であるか、
または、NR1aR1bは、3〜6員環のアルキル環状二級アミンであるか、
または、NR1aR1bは、
【化７９】
2009502920.tif 000080
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか、
または、R1cはNH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり；
p=0または1であり；
Vは、O、S、またはNHから選択され；
Wは、O、NR15、またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないC1〜6アルキルであり；
破線は任意選択の二重結合を表し；
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシから選択された、置換されたまたは置換されていない基であり；
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルから選択された、置換されたまたは置換されていない基である。
【０１４６】
本実施形態は、一般式VIIIa：
【化８０】
2009502920.tif 000081
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１４７】
上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり；
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり；
R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
R9は、2個までのハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシで任意選択で置換されていてもよい、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり；
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜3アルキルであるか、または、R10およびR11は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルを形成し；
Wは、OまたはNHから選択され；
破線は任意選択の二重結合を表し；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖である。
【０１４８】
本実施形態は、一般式VIIIb：
【化８１】
2009502920.tif 000082
を有する化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１４９】
上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり；
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり；
R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
R9は、C1〜3アルキル、C3〜5シクロアルキル、または、2個までの、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり；
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜3アルキル、またはC4〜5シクロアルキルであり；
Wは、OまたはNHから選択され；
破線は任意選択の二重結合を表し；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖である。
【０１５０】
本実施形態は、一般式VIIIc：
【化８２】
2009502920.tif 000083
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１５１】
上記式中、
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；
あるいは、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、Hであるか、および、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6または10アリールであり；
あるいは、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、もしくは7員環の、飽和もしくは不飽和複素環分子である複素環であるか；
あるいは、NR1aR1bは、環中に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有してもよく、かつハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、3〜6員のアルキル環状二級アミンであるか；
あるいは、NR1aR1bは、
【化８３】
2009502920.tif 000084
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか；
または、R1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであり；
Wは、OまたはNHであり；
Vは、O、S、またはNHから選択され；
VがOまたはSである場合、WはO、NR15、またはCR15から選択され；VがNHである場合、WはNR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
Qは、以下の構造：
【化８４】
2009502920.tif 000085
を有する二環式二級アミンであり、
R21およびR22は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6または10アリール、ピリダル、ピリミダル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8（m=0、1もしくは2）、またはNHS(O)2R8であり；R21およびR22の定義中の前記チエニル、ピリミダル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、2個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；R21およびR22の定義中の前記C6または10アリール、ピリダル、フェノキシおよびチオフェノキシは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、すべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキルであるか；または、R14は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；R12およびR13の定義中の前記C6または10アリールは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；あるいは、R10およびR11は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成するか；あるいは、R10およびR11は、一緒になってOであり；
p=0または1であり；
R12およびR13は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R14は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6または10アリールであり；R12およびR13の定義中の前記C6または10アリールは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；あるいは、R12およびR13は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルを形成し；
R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C6または10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルもしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R14は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；R12およびR13の定義中の前記C6または10アリールは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
n=0〜4であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、もしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；または、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成するか；
あるいは、R2は、W=NHかつV=Oである場合にR2aR2bであり、
R2aは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが、3個までの、NR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよく；
R2bは、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが、3個までの、NR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで、任意選択で置換されていてもよく；
前記R2cおよびR2dは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、もしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいか；または、R2cおよびR2dは、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり；
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)0R8、またはS(O)2R8であり；
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R8は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって、任意選択で置換されていてもよいC6または10アリールであり；
破線は任意選択の二重結合を表す。
【０１５２】
本実施形態は、式VIIId：
【化８５】
2009502920.tif 000086
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１５３】
上記式中：
（a）R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；
または、R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、もしくは
【化８６】
2009502920.tif 000087
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、もしくはNH(CO)NHR1dであり、それぞれのR1dは、独立して、H、C1〜6アルキル、もしくはC3〜6シクロアルキルであるか；
または、NR1aR1bは、環中に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有してもよく、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、3〜6員のアルキル環状二級アミンであり；
（b）R21およびR22は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり；
（c）R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり；
（d）R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり；
（e）R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または3-テトラヒドロフリルであり、
（f）破線は任意選択の二重結合を表す。
【０１５４】
本実施形態は、一般式VIIIe：
【化８７】
2009502920.tif 000088
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１５５】
上記式中、
R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが、3個までの、NR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよく；
R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール；ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが、3個までの、NR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシで任意選択で置換されていてもよく；
R3は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、または任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；
Zは、O、S、またはNR6R7から選択された1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり、
R4は、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7、またはS(O)2R7であり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいか；または、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；
R7は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R7は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであり；
R8は、2個までのハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり；
破線は任意選択の二重結合を表す。
【０１５６】
本実施形態は、式IX：
【化８８】
2009502920.tif 000089
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１５７】
上記式中：
（a）Zは、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、NS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり；
（b）P1'は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1'ポケット部分と非極性相互作用を形成するように構成した基であり；
（c）Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基（リンカー）であり；
（d）P2は、非置換のアリール、置換アリール、非置換のヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換の複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され；
（e）R5は、H、C(O)NR6R7およびC(O)OR8からなる群から選択され；
（f）R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；または、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；
（g）R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル（これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい）であるか；または、R8は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであるか；または、R8は、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル基であるか；または、R8は、テトラヒドロフラン環のC3もしくはC4位を介して連結されたテトラヒドロフラン環であるか；または、R8は、テトラピラニル環のC4位を介して連結されたテトラピラニル環であり；
（h）Yは、O、S、またはNR9R10から選択される1個または2個のヘテロ原子を含むC5〜7飽和または不飽和鎖であり；
（i）R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換されたもしくは置換されていないフェニルであるか；または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成する。
【０１５８】
また、本明細書では、NS3プロテアーゼの特定の領域、特定のアミノ酸残基、または特定の原子と相互作用するように構成した部分を含む化合物も提供する。本明細書中に提供する一部の化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子でNS3プロテアーゼと水素結合を形成するように構成した1つまたは複数の部分を含む。本明細書中に提供する一部の化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子でNS3プロテアーゼと非極性相互作用を形成するように構成した1つまたは複数の部分を含む。たとえば、一般式IXを有する化合物は、ペプチド主鎖またはNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する側鎖部分の原子と水素結合を形成する1つまたは複数の部分を含み得る。別の例では、一般式IXを有する化合物は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子またはNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と非極性相互作用を形成する1つまたは複数の部分を含み得る。式IXの化合物では、炭素13と14の間の破線は単結合または二重結合であり得る。
【０１５９】
一般式IXを有する化合物中に備えられているように、Zは、ペプチド主鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分およびNS3プロテアーゼのGly137窒素原子を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する側鎖部分と水素結合を形成するように構成し得る。一部の例では、Zは、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分およびNS3プロテアーゼのGly137窒素原子の両方と水素結合を形成するように構成し得る。
【０１６０】
一般式IXを有する化合物のP1'基は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのS1'ポケットを形成するアミノ酸残基を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と、非極性相互作用を形成するように構成し得る。たとえば、P1'基は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43から選択された少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成し得る。
【０１６１】
一般式IXを有する化合物のP2基は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と、非極性相互作用を形成するように構成し得る。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択された少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成し得る。また、P2基は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と、水素結合を形成するようにも構成し得る。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択された少なくとも1つのアミノ酸と水素結合を形成し得る。一部の例では、P2は、ペプチド主鎖もしくは側鎖部分またはNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と非極性相互作用および水素結合の両方を形成してもよく、そのようなアミノ酸はHis57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される。そのような水素結合および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼのS2ポケット内の同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基で起こり得る。一部の実施形態では、P2は、非置換のアリール、置換アリール、非置換のヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換の複素環式および置換複素環式からなる群から選択され得る。
【０１６２】
一部の実施形態では、P2基の位置はリンカーLによって決定される。たとえば、P2は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子、非極性相互作用を形成するように、リンカーLによって配置され得る。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択された少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され得る。別の例では、P2は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と、水素結合を形成するように、リンカーLによって配置され得る。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択された少なくとも1つのアミノ酸と水素結合を形成するように、Lによって配置され得る。一部の例では、P2は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子またはNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と非極性相互作用および水素結合をどちらも形成するように配置されていてよく、そのようなアミノ酸はHis57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される。そのような水素結合および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼのS2ポケット内の同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基で起こり得る。
【０１６３】
一般式IXを有する化合物中に備えられているように、Lは、P2を式IXの化合物の複素環の主鎖と連結させる連結基（リンカー）であり得る。リンカーLは、P2をNS3プロテアーゼ基質結合ポケット内に配置するために適した様々な原子および部分（moiety）のうちの任意のものを含み得る。一実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子を含み得る。別の実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される2〜5個の原子を含み得る。たとえば、Lは、式-W-C(=V)-を有する基を含み得る[式中、VおよびWは、O、SまたはNHから個別に選択される]。Lの具体的な例示的な基には、それだけには限定されないが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドが含まれる。
【０１６４】
式IXの化合物はR5基も含んでいてよく、R5基はカルボキシル部分（moiety）を含み得る。R5の例示的なカルボキシル部分には、C(O)NR6R7およびC(O)OR8が含まれ、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく；または、R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルを形成し；R8は、すべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルで1〜3回、任意選択で置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであるか；または、R8は、3個までの、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよい、C6または10アリールであるか；または、R8は、任意選択で5個までのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキル基であるか；または、R8は、テトラヒドロフラン環のC3もしくはC4位を介して連結されたテトラヒドロフラン環であるか；または、R8は、テトラピラニル環のC4位を介して連結されたテトラピラニル環である。
【０１６５】
一部の実施形態では、式IXの化合物のいくつかの結合は特定のキラリティを有し得る。たとえば、一部の実施形態では、式IXの化合物は以下の構造を有する。
【０１６６】
【化８９】
2009502920.tif 000090
【０１６７】
好ましい実施形態では、Lは2〜5個の原子からなる。
【０１６８】
好ましい実施形態では、Lは-W-C(=V)-基を含み、VおよびWは、O、SまたはNHから個別に選択される。
【０１６９】
好ましい実施形態では、Lはエステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される。
【０１７０】
好ましい実施形態では、P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を形成するようにLによってさらに配置されている。
【０１７１】
好ましい実施形態では、P2は
【化９０】
2009502920.tif 000091
である。
【０１７２】
好ましい実施形態では、式IXの化合物は以下の構造を有する。
【化９１】
2009502920.tif 000092
【０１７３】
式IXの化合物は、式Ia〜XIIIe化合物と同じ一般法で調製し得る。
【０１７４】
本実施形態は、NS3／NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3／NS4プロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。
【０１７５】
本実施形態は、NS3／NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3／NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。
【０１７６】
式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、およびIXの例示的な化合物を、以下の表1〜8および化合物100、701〜706、801、922、927、2001〜2011、2101〜2154、2201〜2252、2301〜2322、2401〜2404、2501〜2502、および2601〜2604に記載する。
【０１７７】
好ましい化合物には化合物100〜1032および2001〜2322が含まれる。
【０１７８】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【０１７９】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。
【０１８０】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。
【０１８１】
本実施形態は、その塩、エステル、もしくは他の誘導体を含めた一般式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。本実施形態は、その塩、エステル、もしくは他の誘導体を含めた一般式Iaの化合物を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。対象医薬組成物は、対象化合物および医薬として許容される賦形剤を含む。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中では詳述する必要がないであろう。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
【０１８２】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０１８３】
多くの実施形態では、対象化合物はC型肝炎ウイルス（HCV）NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3プロテアーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。典型的な方法は、HCVポリタンパク質またはNS3認識部位を含む他のポリペプチドが、その薬剤の存在下でNS3によって切断されるかどうかの決定を含む。多くの実施形態では、対象化合物はNS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【０１８４】
多くの実施形態では、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼの酵素活性を、約50μM未満のIC50で阻害する、たとえば、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼを約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、もしくは約1nM未満、またはそれ以下のIC50で阻害する。
【０１８５】
多くの実施形態では、対象化合物は、C型肝炎ウイルス（HCV）NS3ヘリカーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3ヘリカーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。多くの実施形態では、対象化合物は、NS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【０１８６】
多くの実施形態では、対象化合物はHCVウイルス複製を阻害する。たとえば、対象化合物は、HCVウイルス複製を、化合物が存在しない場合のHCVウイルス複製と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。対象化合物がHCVウイルス複製を阻害するかどうかは、in vitroウイルス複製アッセイを含めた当分野で知られている方法を用いて決定することができる。
【０１８７】
〔肝炎ウイルス感染症の治療〕
本明細書中に記載の方法および組成物は、一般にHCV感染症の治療に有用である。
【０１８８】
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量の減少、抗体陽転（患者の血清中でウイルスが検出不可能になる）までの時間の短縮、治療に対する持続ウイルス応答の速度の増加、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定することができる。
【０１８９】
一般に、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤が、ウイルス量を減少させるまたは治療に対する持続ウイルス応答に達するために有効な量である。
【０１９０】
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量を測定することによって、または、それだけには限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓中の壊死炎症を含めたHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって、決定することができる。肝線維症の指標を以下に詳述する。
【０１９１】
この方法は、有効量の式Iの化合物を、任意選択で有効量の1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス力価を検出不可能なレベル、たとえば、約1000〜約5000まで、約500〜約1000まで、約100〜約500のゲノムコピー数／血清1mLまで低下させるために有効な量である。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス量を100のゲノムコピー数／血清1mL未満まで低下させるために有効な量である。
【０１９２】
一部の実施形態では、有効量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、個体の血清中のウイルス力価の1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log、または5-logの低下を達成するために有効な量である。
【０１９３】
多くの実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、持続ウイルス応答を達成するため、たとえば、治療の中断後に少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間検出不可能または実質的に検出不可能なHCVのRNA（たとえば、約500未満、約400未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数／血清1ミリリットル）しか患者の血清中で見つからないために有効な量である。
【０１９４】
上述のように、対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、肝線維症などのHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の程度を決定する方法を以下に詳述する。一部の実施形態では、肝線維症の血清マーカーのレベルが肝線維症の程度を示す。
【０１９５】
非限定的な一例として、標準のアッセイを用いて血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）のレベルを測定する。一般に、約45未満の国際単位のALTレベルが正常とみなされる。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ALTレベルを約45未満のIU／血清1mLまで低下させるために有効な量である。
【０１９６】
治療上有効な量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【０１９７】
多くの実施形態では、有効量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物および追加の抗ウイルス剤は相乗的な量である。本明細書中で使用する「相乗的な組合せ」または「相乗的な量」の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物および追加の抗ウイルス剤とは、HCV感染症の治療または予防的治療において、（i）単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物の治療的または予防的利点、と（ii）単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の追加の抗ウイルス剤の治療的または予防的利点との単なる相加的な組合せから予測または期待される治療成績における増分の改善よりも有効な、合わせた用量である。
【０１９８】
一部の実施形態では、選択した量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法で用いた際は有効であるが、選択した量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、もしくはIXの化合物および／または選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の単独療法で用いた際は無効である。したがって、本実施形態は、（1）疾患の単独療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が選択した量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物の治療上の利点を増強するレジメン、（2）疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物が選択した量の追加の抗ウイルス剤の治療上の利点を増強するレジメン、ならびに（3）疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物および追加の抗ウイルス剤がそれぞれ治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらすレジメンを包含する。本明細書中で使用する「相乗的に有効な量」の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物および追加の抗ウイルス剤、ならびにその文法上の均等物には、上記（1）〜（3）の任意のものによって包含される任意のレジメンが含まれると理解されたい。
【０１９９】
〔線維症〕
本実施形態は、一般に、治療用量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝線維症（HCV感染症から生じる、またはそれに関連する肝線維症の形態を含む）の治療方法を提供する。1つもしくは複数の追加の抗ウイルス剤を用いたまたは用いない有効量の式Iの化合物および投薬レジメンは、以下に詳述するとおりである。
【０２００】
式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が肝線維症の軽減に有効であるかどうかは、肝線維症および肝機能を測定するためのいくつかの十分に確立された技術のうちの任意のものによって決定することができる。肝線維症の軽減は、肝生検試料を分析することによって決定される。肝生検の分析は2つの主要な構成成分の評価を含み、それらは、重篤度および進行中の疾患活動性の尺度としての「グレード」によって評価される壊死炎症、ならびに長期の疾患進行を反映するとされる「段階」によって評価される線維症の病変および実質または血管リモデリングである。たとえば、Brunt (2000年) Hepatol. 31:241〜246頁；およびMETAVIR (1994年) Hepatology 20:15〜20頁を参照されたい。肝生検の分析に基づいてスコアを割り当てる。線維症の程度および重篤度の定量的評価を提供するいくつかの標準化された採点システムが存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakの採点システムが含まれる。
【０２０１】
METAVIR採点システムは、線維症（門脈線維症、小葉中心性線維症、および硬変）；壊死（断片的および小葉壊死、好酸性退縮、および膨張性縮退）；炎症（門脈管炎症、門脈リンパ球凝集、および門脈炎症の分布）；胆管変化；ならびにKnodellインデックス（門脈周囲の壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体的な疾患活動性のスコア）を含めた肝生検の様々な特徴の分析に基づいている。METAVIRシステムにおける各段階の定義は以下のとおりである：  スコア：0、線維症なし；  スコア：1、門脈管星状肥大が存在するが中隔形成はない；  スコア：2、稀に中隔形成が伴う門脈管の肥大；  スコア：3、数々の中隔形成が存在するが硬変はない；  およびスコア：4、硬変。
【０２０２】
肝炎活性インデックスとも呼ばれるKnodellの採点システムでは、4つの組織学的特徴の分類のスコアに基づいて検体を分類する：  I. 門脈周囲および／または架橋壊死；II. 小葉内縮退および病巣壊死；III. 門脈炎症；ならびにIV. 線維症。Knodell段階システムでは、スコアは以下のとおりである：  スコア：0、線維症なし；  スコア：1、緩和な線維症(線維性の門脈拡大)；  スコア：2、中等度の線維症；  スコア：3、重篤な線維症(架橋線維症)；  およびスコア：4、硬変。スコアが高ければ高いほど、肝組織の損傷はより重篤である。Knodell (1981年) Hepatol. 1:431頁。
【０２０３】
Scheuer採点システムでは、スコアは以下のとおりである：  スコア：0、線維症なし；  スコア：1、肥大した線維性の門脈管；  スコア：2、門脈周囲または門脈-門脈の中隔形成が存在するが、構造は無傷である；  スコア：3、構造の歪みを伴う線維症が存在するが、明らかな硬変はない；  スコア：4、硬変が存在し得るまたは確実に存在する。Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13:372頁。
【０２０４】
Ishak採点システムはIshak (1995年) J. Hepatol. 22:696〜699頁に記載されている。段階0、線維症なし；  段階1、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、一部の門脈領域の線維性拡大；  段階2、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、ほとんどの門脈領域の線維性拡大；  段階3、時折の門脈-門脈(P-P)架橋を伴う、ほとんどの門脈領域の線維性拡大；  段階4、顕著な架橋(P-P)および門脈-中心(P-C)を伴う、門脈領域の線維性拡大；  段階5、時折の小結節(不完全な硬変)を伴う、顕著な架橋(P-Pおよび／またはP-C)；  段階6、存在し得るまたは確実に存在する硬変。
【０２０５】
抗線維症治療の利点は、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間の異常、腹水の存在および重篤度、ならびに脳症の存在および重篤度に基づいた多要素ポイントシステムを含む、Child-Pugh採点システムを用いることによって測定および評価することもできる。これらのパラメータの存在および異常の重篤度に基づいて、患者を、臨床的疾患の3つの段々強くなる重篤度の分類、すなわちA、B、またはCの1つに分類し得る。
【０２０６】
一部の実施形態では、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、治療前および治療後の肝生検に基づいて線維症の段階を1単位以上変化させるために効果のある量である。特定の実施形態では、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、またはIshakの採点システムにおいて肝線維症を少なくとも1つの単位、軽減させる。
【０２０７】
肝機能の二次、または間接インデックスも、式Iの化合物を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。コラーゲンおよび／または肝線維症の血清マーカーの特異的染色に基づいた、肝線維症の定量的程度の形態計測のコンピュータ処理の半自動的評価も、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝機能の二次インデックスには、それだけには限定されないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアの評価が含まれる。
【０２０８】
有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能のインデックスを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体の肝機能のインデックスと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝機能のインデックスを容易に測定できる。
【０２０９】
肝線維症の血清マーカーも、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝線維症の血清マーカーには、それだけには限定されないが、ヒアルロン酸、N末端プロコラーゲンIIIペプチド、IV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンが含まれる。肝線維症のさらなる生化学的マーカーには、a-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、γグロブリン、アポリポタンパク質A、およびγグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
【０２１０】
治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝線維症の血清マーカーを容易に測定できる。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【０２１１】
機能的な肝貯蔵の定量的試験も、インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。これらには、インドシアニングリーンクリアランス（ICG）、ガラクトース排除能力（GEC）、アミノピリン呼気検査（ABT）、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリジド（MEG-X）クリアランス、およびカフェインクリアランスが含まれる。
【０２１２】
本明細書中で使用する「肝硬変に関連する合併症」とは、非代償性の肝疾患の後発症である障害、すなわち、肝線維症の発生の結果としてそれに続いて起こる障害を指し、それだけには限定されないが、腹水の発生、静脈瘤出血、門脈高血圧、黄疸、進行性肝不全、脳症、肝細胞癌、肝移植を要する肝不全、および肝臓に関連する死亡が含まれる。
【０２１３】
治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝硬変に関連する障害の発生率(たとえば、個体が発生する可能性)を、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。
【０２１４】
式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が、肝硬変に関連する障害の発生率の低下に有効であるかどうかは、当業者によって容易に決定できる。
【０２１５】
肝線維症の軽減により肝機能が増加する。したがって、本実施形態は、一般に、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝機能を増大させる方法を提供する。肝機能には、それだけには限定されないが、血清タンパク質（たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、5'-ヌクレオシダーゼ、?-グルタミニルトランスペプチダーゼ等）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成；それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能；外来薬物の解毒；内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能；などが含まれる。
【０２１６】
肝機能が増加したかどうかは、肝機能の十分に確立された試験を用いて、当業者によって容易に確認可能である。したがって、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能のマーカーの合成は、標準の免疫学的および酵素学的アッセイを用いて、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価することができる。内蔵循環および門脈血行動態は、標準の方法を用いて、門脈楔入圧および／または抵抗によって測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することによって測定することができる。
【０２１７】
肝臓によって通常分泌される血清タンパク質が正常な範囲内にあるかどうかは、標準の免疫学的および酵素的アッセイを用いて、そのようなタンパク質のレベルを測定することによって決定することができる。当業者は、そのような血清タンパク質の正常な範囲を知っているであろう。以下が非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常レベルは約45IU／血清1ミリリットルである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常な範囲は約5〜約40単位／血清1リットルである。ビリルビンは、標準のアッセイを用いて測定する。正常なビリルビンレベルは、通常約1.2mg／dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準のアッセイを用いて測定する。血清アルブミンの正常レベルは、約35〜約55g／Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準のアッセイを用いて測定する。正常なプロトロンビン時間は対照よりも約4秒未満長い。
【０２１８】
治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。たとえば、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの上昇したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上低下させるために有効な量、肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内まで低下させるために有効な量である。治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの低下したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上増加させるために有効な量、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲まで増加させるために有効な量でもある。
【０２１９】
〔用量、配合物、および投与経路〕
対象方法では、活性剤（または複数の活性剤）（たとえば、式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤）は、所望の治療効果をもたらすことができる任意の好都合な手段を用いて宿主に投与し得る。したがって、薬剤を、治療的投与するための様々な配合物内に組み込ませることができる。より詳細には、本実施形態の薬剤を、適切な医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物内に配合することができ、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態で調製物内に配合し得る。
【０２２０】
〔配合物〕
上述の活性剤（または複数の活性剤）は、周知の試薬および方法を用いて配合することができる。組成物は、医薬として許容される賦形剤（または複数の賦形剤）と共に配合物中に提供される。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中に詳述する必要はないであろう。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
【０２２１】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０２２２】
一部の実施形態では、薬剤を水性緩衝液中に配合する。適切な水性緩衝液には、それだけには限定されないが、約5mM〜約100mMの様々な強度の酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液、およびリン酸緩衝液が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には等張溶液をもたらす試薬が含まれる。そのような試薬には、それだけには限定されないが、塩化ナトリウム；およびたとえばマンニトール、デキストロース、スクロースなどの糖が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には、ポリソルベート20または80などの非イオン性界面活性剤がさらに含まれる。任意選択で、配合物には保存料がさらに含まれ得る。適切な保存料には、それだけには限定されないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。多くの場合、配合物は約4℃で保管する。配合物を凍結乾燥してもよく、その場合、これらには一般にスクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結保護剤が含まれる。凍結乾燥した配合物は、周囲温度でさえも長期間保管することができる。
【０２２３】
したがって、薬剤の投与は、経口投与、頬側投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、気管内投与などを含めた様々な方法によって達成することができる。多くの実施形態では、投与はボーラス注射、たとえば、皮下ボーラス注射、筋肉内ボーラス注射などによるものである。
【０２２４】
本実施形態の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または埋め込み型リザーバによって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０２２５】
本実施形態の医薬組成物の皮下投与は、標準の方法および装置、たとえば、針およびシリンジ、皮下注射ポート送達系などを用いて達成する。たとえば、米国特許第3,547,119号；第4,755,173号；第4,531,937号；第4,311,137号；および第6,017,328号を参照されたい。皮下注射ポートおよびポートを介して患者に本実施形態の医薬組成物を投与するための装置の組合せは、本明細書中で「皮下注射ポート送達系」と呼ぶ。多くの実施形態では、皮下投与は、針およびシリンジによるボーラス送達によって達成する。
【０２２６】
製薬剤形では、薬剤をその医薬として許容される塩の形態で投与するか、または単独でもしくは適切な組み合わせで使用してもよく、また、他の製薬上活性のある化合物と組み合わせて使用してもよい。以下の方法および賦形剤は単に例示的であり、いかなる様式でも限定するものではない。
【０２２７】
経口調製物には、薬剤は、単独でまたは適切な添加剤、たとえば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプンなどの慣用の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびに所望する場合は、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料および香味料と組み合わせて用いて、錠剤、散剤、顆粒、またはカプセルを作製することができる。
【０２２８】
薬剤は、それらを植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性もしくは非水性溶媒中に；かつ所望する場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、および保存料などの慣用の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用調製物中に配合することができる。
【０２２９】
さらに、薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって、坐薬にすることができる。本実施形態の化合物は、坐薬によって直腸投与することができる。坐薬には、カカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコールなどの、体温で融解するが室温で固化しているビヒクルが含まれることができる。
【０２３０】
シロップ、エリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与のための単位剤形を提供してよく、それぞれの単位用量、たとえば、小さじ一杯、大さじ一杯、錠剤または坐薬は、1つまたは複数の阻害剤を含む事前に決定した量の組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、阻害剤(もしくは複数の阻害剤)を組成物中に、滅菌水、通常の生理食塩水または別の医薬として許容される担体中の溶液として含み得る。
【０２３１】
本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に分離された単位を指し、それぞれの単位は、医薬として許容される希釈剤、担体またはビヒクル共に、所望の効果を生じるために十分な量で計算された、事前に決定された量の本実施形態の化合物を含む。本実施形態の新規単位剤形の仕様は、用いる特定の化合物および達成する効果、ならびに宿主におけるそれぞれの化合物に関連する薬力学宿主に左右される。
【０２３２】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０２３３】
〔その他の抗ウイルス抗線維症剤〕
上述のように、一部の実施形態では、対象方法は、式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤であるNS3阻害剤を投与することによって実施する。
【０２３４】
一部の実施形態では、本方法には、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニストの投与がさらに含まれる。インターフェロン受容体アゴニストは上に記載されている。
【０２３５】
他の実施形態では、本方法には、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体の投与がさらに含まれる。ピルフェニドンおよびピルフェニドン類似体は上に記載されている。
【０２３６】
併用療法での使用に適したさらなる抗ウイルス剤には、それだけには限定されないが、ヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体が含まれる。非限定的な例には、アジドチミジン(AZT)(ジドブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2',3'-ジデオキシイノシン(DDI)(ジダノシン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2',3'-ジデオキシシチジン(DDC)(ジデオキシシチジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(D4T)(スタブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；コンビビル；アバカビル；アデフォビルジポキシル；シドフォビル；リバビリン；リバビリン類似体；などが含まれる。
【０２３７】
一部の実施形態では、本方法には、リバビリンの投与がさらに含まれる。ICN Pharmaceuticals, Inc.、カリフォルニア州Costa Mesaから入手可能なリバビリン、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、Merck Index、化合物第8199号、第11版に記載されている。その製造および配合は米国特許第4,211,771号に記載されている。また、一部の実施形態は、リバビリンの誘導体の使用も含む（たとえば、米国特許第6,277,830号を参照されたい）。リバビリンは、カプセルもしくは錠剤形態で経口投与するか、またはインターフェロン受容体アゴニストと同じもしくは異なる投与形態かつ同じもしくは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が企図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。
【０２３８】
一部の実施形態では、本方法には、リトナビルの投与がさらに含まれる。Abbott Laboratoriesから入手可能なリトナビル、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-カルボン酸、5-チアゾリルメチルエステル[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]は、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼの阻害剤であり、しばしばヒトの治療分子の肝代謝に関与しているチトクロームP450 3AおよびP450 2D6肝臓酵素の阻害剤でもある。チトクロームP450 3Aに対する強力な阻害効果およびチトクロームP450 2D6に対する阻害効果が原因で、正常な治療用量未満の用量のリトナビルを他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせることで、必要な単位用量の数、投薬頻度、または両方を低下させる一方で第2のプロテアーゼ阻害剤の治療レベルに達する場合がある。
【０２３９】
低用量のリトナビルの同時投与は、CYP3Aによって代謝されるプロテアーゼ阻害剤のレベルを低下させる傾向にある薬物の相互作用を補償するためにも使用し得る。その構造、合成、製造および配合物は、米国特許第5,541,206号、米国特許第5,635,523号、米国特許第5,648,497号、米国特許第5,846,987号および米国特許第6,232,333号に記載されている。リトナビルは、カプセルもしくは錠剤または経口溶液形態で経口投与するか、あるいはNS-3阻害化合物と同じまたは異なる投与形態かつ同じまたは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が企図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。
【０２４０】
一部の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療過程全体にわたって投与する。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療と重なる期間に投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；または、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができる。
【０２４１】
〔治療方法〕
［単独療法］
本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、HCV疾患の急性または慢性治療に用い得る。多くの実施形態では、NS3阻害化合物を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。NS3阻害化合物は、1日5回、1日4回、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、NS3阻害化合物を持続注入として投与する。
【０２４２】
多くの実施形態では、本実施形態のNS3阻害化合物を経口投与する。
【０２４３】
患者においてHCV疾患を治療するための上述の方法に関連して、本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、約0.01mg〜約100mg／患者の体重1kg／日の用量を、1〜5回の分割量／日で患者に投与し得る。一部の実施形態では、NS3阻害化合物は、約0.5mg〜約75mg／患者の体重1kg／日の用量を、1〜5回の分割量／日で投与する。
【０２４４】
担体物質と合わせて剤形を生じ得る活性成分の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に応じて変化することができる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w／w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
【０２４５】
当業者は、用量レベルが具体的なNS3阻害化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化することができることを容易に理解されよう。所定のNS3阻害化合物の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所定のインターフェロン受容体アゴニストの生理的効力を測定することである。
【０２４６】
多くの実施形態では、複数用量のNS3阻害化合物を投与する。たとえば、NS3阻害化合物を、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回；週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
【０２４７】
［リバビリンとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリバビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。リバビリンは、約400mg、約800mg、約1000mg、または約1200mg／日用量で投与することができる。
【０２４８】
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のリバビリンを同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４９】
別の実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に約800mg〜約1200mgのリバビリン／日を同時経口投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。別の実施形態では、上述の任意の方法は、患者に、（a）患者の体重が75kg未満である場合は1000mgのリバビリン／日、または（b）患者の体重が75kg以上である場合は1200mgのリバビリン／日を同時経口投与するステップが含まれるように改変しでもよく、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、リバビリンの1日用量を任意選択で2つの用量に分割する。
【０２５０】
［レボビリンとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のレボビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。レボビリンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg／日、または約10mg／体重1kg／日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、レボビリンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約400、約800、約1000、または約1200mg／日の用量で経口投与する。
【０２５１】
［ビラミジンとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のビラミジンを投与するステップを含む併用療法を提供する。ビラミジンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg／日、または約10mg／体重1kg／日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、ビラミジンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約800、または約1600mg／日の用量で経口投与する。
【０２５２】
［リトナビルとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリトナビルを投与するステップを含む併用療法を提供する。リトナビルは一般に、約50mg〜約100mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約500mg、または約500mg〜約600mgの範囲の量で、1日2回投与する。一部の実施形態では、リトナビルは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約300mg、または約400mg、または約600mgの用量で、1日2回経口投与する。
【０２５３】
［α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法］
適切なa-グルコシダーゼ阻害剤には、米国特許公開第2004／0110795号に開示のイミノ糖の長アルキル鎖誘導体を含めた上述の任意のイミノ糖；小胞体関連a-グルコシダーゼの阻害剤；膜結合a-グルコシダーゼの阻害剤；ミグリトール(Glyset(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体；アカルボース(Precose(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体が含まれる。
【０２５４】
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物、および有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤を、約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与するステップを含み、より長い期間にわたって投与し得る併用療法を提供する。
【０２５５】
a-グルコシダーゼ阻害剤は、1日5回、1日4回、tid(1日に3回)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤を持続注入として投与する。
【０２５６】
多くの実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤を経口投与する。
【０２５７】
フラビウイルス感染症を治療するため、HCV感染症を治療するため、およびHCV感染症の結果として起こる肝線維症を治療するための上述の方法に関連して、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、患者に約10mg／日〜約600mg／日の用量を分割量で、たとえば、約10mg／日〜約30mg／日、約30mg／日〜約60mg／日、約60mg／日〜約75mg／日、約75mg／日〜約90mg／日、約90mg／日〜約120mg／日、約120mg／日〜約150mg／日、約150mg／日〜約180mg／日、約180mg／日〜約210mg／日、約210mg／日〜約240mg／日、約240mg／日〜約270mg／日、約270mg／日〜約300mg／日、約300mg／日〜約360mg／日、約360mg／日〜約420mg／日、約420mg／日〜約480mg／日、または約480mg〜約600mg／日で投与する有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２５８】
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、約10mgの用量を1日に3回投与する有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約15mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約20mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約25mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約30mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約40mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約50mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約100mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、個体の重量が60kg以下である場合、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg／日〜約150mg／日の用量を2回または3回の分割量で投与する。一部の実施形態では、個体の重量が60kg以上である場合、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg／日〜約300mg／日の用量を2回または3回の分割量で投与する。
【０２５９】
担体物質と合わせて剤形を生じ得る活性成分(たとえばa-グルコシダーゼ阻害剤)の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に応じて変えることができる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w／w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
【０２６０】
当業者は、用量レベルが具体的なa-グルコシダーゼ阻害剤、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化することができることを容易に理解されよう。所定のa-グルコシダーゼ阻害剤の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。典型的な手段は、所定の活性剤の生理的効力を測定することである。
【０２６１】
多くの実施形態では、複数用量のa-グルコシダーゼ阻害剤を投与する。たとえば、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２６２】
［チモシン-aとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-aを投与するステップを含む併用療法を提供する。チモシン-a（Zadaxin(商標)）は一般に、皮下注射によって投与する。チモシン-aは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。多くの実施形態では、チモシン-aは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、週に2回投与する。チモシン-aの有効用量の範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-aは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
【０２６３】
チモシン-aは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。一実施形態では、チモシン-aを所望のNS3阻害化合物の治療過程の間投与する。
【０２６４】
［インターフェロンとの併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のインターフェロン受容体アゴニストを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物およびI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の治療方法で同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-a（IFN-a）が含まれる。特定の実施形態では、インターフェロン-aはPEG化インターフェロン-aである。特定の他の実施形態では、インターフェロン-aは、INFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1などのコンセンサスインターフェロンである。さらに他の実施形態では、インターフェロン-aはmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスインターフェロンである。
【０２６５】
有効用量のIFN-aの範囲は、約3μg〜約27μg、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgである。有効用量のInfergen（登録商標）コンセンサスIFN-aには、約3μg、約6μg、約9μg、約12μg、約15μg、約18μg、約21μg、約24μg、約27μg、または約30μgの薬物／用量が含まれる。有効用量のIFN-a2aおよびIFN-a2bの範囲は、300万単位(MU)〜10MU／用量である。有効用量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-a2aは、約90μg〜270μg、または約180μgの薬物／用量の量を含む。有効用量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-a2bは、約0.5μg〜3.0μgの量の薬物／体重1kg／用量を含む。有効用量のPEG化コンセンサスインターフェロン（PEG-CIFN）は、約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または約45μgの量の、CIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含む。有効用量のmonoPEG（30kD、直鎖状）化CIFNは、約45μg〜約270μg、または約60μg〜約180μg、または約90μg〜約120μgの薬物／用量の量を含む。IFN-aは、毎日、隔日、週に1回、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０２６６】
多くの実施形態では、I型もしくはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよび／またはII型インターフェロン受容体アゴニストを約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。用量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回の投与が含まれることができる。一部の実施形態は、所望の治療期間の間、所望の用量のIFN-aを、ボーラス送達によってqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、もしくは月に1回、患者に皮下投与するか、または、日ごとに実質的に連続的もしくは連続送達に患者に皮下投与する、上述の任意の方法を提供する。他の実施形態では、所望の治療期間の間、所望の用量のPEG化IFN-a（PEG-IFN-a）を、ボーラス送達によってqw、qow、月に3回、または月に1回、患者に皮下投与する、上述の任意の方法を実施し得る。
【０２６７】
他の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物およびII型インターフェロン受容体アゴニストを同時投与する。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには任意のインターフェロン-?（IFN-?）が含まれる。
【０２６８】
有効用量のIFN-γの範囲は、患者の大きさに応じて、約0.5μg／m2〜約500μg／m2、通常は約1.5μg／m2〜200μg／m2であることができる。この活性は、106国際単位(U)／タンパク質50μgに基づいている。IFN-?は、毎日、隔日、週に3回、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与することができる。
【０２６９】
具体的な目的実施形態では、IFN-?は、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、または約100μg〜約300μgの単位剤形で個体に投与する。特定の目的実施形態では、用量は約200μgのIFN-?である。多くの目的実施形態では、IFN-?1bを投与する。
【０２７０】
用量が200μgのIFN-?／用量である場合、体重あたりのIFN-?の量(体重の範囲が約45kg〜約135kgであることを想定)は、約4.4μgのIFN-?／体重1kg〜約1.48μgのIFN-?／体重1kgの範囲である。
【０２７１】
対象の体表面積の範囲は、一般に約1.33m2〜約2.50m2である。したがって、多くの実施形態では、IFN-?の用量の範囲は、約150μg／m2〜約20μg／m2である。たとえば、IFN-?の用量の範囲は、約20μg／m2〜約30μg／m2、約30μg／m2〜約40μg／m2、約40μg／m2〜約50μg／m2、約50μg／m2〜約60μg／m2、約60μg／m2〜約70μg／m2、約70μg／m2〜約80μg／m2、約80μg／m2〜約90μg／m2、約90μg／m2〜約100μg／m2、約100μg／m2〜約110μg／m2、約110μg／m2〜約120μg／m2、約120μg／m2〜約130μg／m2、約130μg／m2〜約140μg／m2、または約140μg／m2〜約150μg／m2である。一部の実施形態では、用量群の範囲は約25μg／m2〜約100μg／m2である。他の実施形態では、用量群の範囲は約25μg／m2〜約50μg／m2である。
【０２７２】
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、第1の投薬レジメン、続いて第2の投薬レジメンで投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメン（「誘導レジメン」とも呼ばれる）は一般に、より高い用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、Infergen（登録商標）コンセンサスIFN-a（CIFN）の場合、第1の投薬レジメンは、CIFNを約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgで投与することを含む。第1の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０２７３】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、少なくとも約4週間、少なくとも約8週間、または少なくとも約12週間であることができる第1の期間の間投与する。
【０２７４】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメン（「維持量」とも呼ばれる）は一般に、より低い量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、CIFNの場合、第2の投薬レジメンは、CIFNを少なくとも約3μg、少なくとも約9μg、少なくとも約15μg、または少なくとも約18μgの用量で投与することを含む。第2の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。
【０２７５】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０２７６】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの「誘導」／「維持」投薬レジメンを投与する一部の実施形態では、「予備刺激」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-?)が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-?を投与する。この期間を「予備刺激」相と呼ぶ。
【０２７７】
これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間（「予備刺激」相を含む）は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
【０２７８】
他の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを単一の投薬レジメンで投与する。たとえば、CIFNの場合、CIFNの用量の範囲は、一般に約3μg〜約15μg、または約9μg〜約15μgである。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、一般に、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、または実質的に連続的に投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、たとえば、少なくとも約24週間〜少なくとも約48週間、またはそれ以上であることができる期間の間投与する。
【０２７９】
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの単一の投薬レジメンを投与する場合、「予備刺激」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえばIFN-?）が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-?を投与する。この期間を「予備刺激」相と呼ぶ。これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間（「予備刺激」相を含む）は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
【０２８０】
さらなる実施形態では、NS3阻害化合物、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、およびII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。一部の実施形態では、NS3阻害化合物、インターフェロン-a、およびインターフェロン-?を、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。
【０２８１】
一部の実施形態では、本発明は、患者においてHCV感染症の治療に有効な量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一部の実施形態は、患者のHCV感染症の治療において、有効量のIFN-a、IFN-?、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一実施形態は、患者のHCV感染症の治療において有効量のコンセンサスIFN-a、IFN-?およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。
【０２８２】
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-?は、1μgのCIFN:10μgのIFN-?の用量比によってもたらされ、ここで、CIFNおよびIFN-?は、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
【０２８３】
一実施形態では、本発明は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物／用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２８４】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２８５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約50μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２８６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約9μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約90μg〜約100μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２８７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約200μg〜約300μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２８８】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-a（PEG-CIFN）の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-?の週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-aおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２８９】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-a（PEG-CIFN）の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で、または実質的に連続的にもしくは連続的に皮下投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-?の週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-aおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９０】
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-?は、100万単位（MU）のIFN-a2aまたは2bまたは2c：30μgのIFN-?の用量比によってもたらされ、ここで、IFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-?は、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
【０２９１】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物／用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μg〜約600μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９２】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物／用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約100μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９３】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物／用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約300μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９４】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-?の週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-a2aおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-?の週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-a2aおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物／体重1キログラム／用量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-?の週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-a2bおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物／体重1キログラム／用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-?の週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-a2bおよびIFN-?を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２９９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３００】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３０１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３０２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３０３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する25μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３０４】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する200μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３０５】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する25μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３０６】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する200μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３０７】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３０８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３０９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３１０】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３１１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３１２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３１３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３１４】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３１５】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３１６】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３１７】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３１８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３１９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０３２０】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３２１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-?1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３２２】
NS3阻害剤、I型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえばIFN-a）、およびII型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえばIFN-?）を投与するステップを含む上述の任意の方法は、有効量のTNF-a拮抗剤（たとえば、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体以外のTNF-a拮抗剤）によって増強することができる。このような併用療法での使用に適した例示的な、非限定的なTNF-a拮抗剤には、ENBREL（登録商標）、REMICADE（登録商標）、およびHUMIRA（商標）が含まれる。
【０３２３】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg／用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgの量のENBREL（登録商標）を含むENBREL（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL（登録商標）；有効量のIFN-a；有効量のIFN-?；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０３２４】
一実施形態は、患者に、約0.1mg／kg〜約4.5mg／kg、約0.1mg／kg〜約0.5mg／kg、約0.5mg／kg〜約1.0mg／kg、約1.0mg／kg〜約1.5mg／kg、約1.5mg／kg〜約2.0mg／kg、約2.0mg／kg〜約2.5mg／kg、約2.5mg／kg〜約3.0mg／kg、約3.0mg／kg〜約3.5mg／kg、約3.5mg／kg〜約4.0mg／kg、または約4.0mg／kg〜約4.5mg／kg／用量の量のREMICADE（登録商標）を含むREMICADE（登録商標）の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE（登録商標）、有効量のIFN-a；有効量のIFN-?；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０３２５】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg／用量の量のHUMIRA（商標）を含むHUMIRA（商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA（商標）、有効量のIFN-a；有効量のIFN-?；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０３２６】
［ピルフェニドンとの併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与する。特定の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）を同時投与する。他の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）を同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンアルファコン-1などの任意のIFN-a、ならびにpegインターフェロンα-2a、pegインターフェロンα-2bなどのPEG化IFN-a、ならびにmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスインターフェロンなどのPEG化コンセンサスインターフェロンが含まれる。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-?が含まれる。
【０３２７】
ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体は、月に1回、月に2回、月に3回、週に1回、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、毎日、あるいは、毎日1日1回〜5回の範囲の分割した1日用量で、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。
【０３２８】
有効用量のピルフェニドンまたは具体的なピルフェニドン類似体には、1〜5回の分割量／日で経口投与する、約5mg／kg／日〜約125mg／kg／日の範囲の重量に基づいた用量、または約400mg〜約3600mg／日、もしくは約800mg〜約2400mg／日、もしくは約1000mg〜約1800mg／日、もしくは約1200mg〜約1600mg／日の固定用量が含まれる。線維性疾患の治療での使用に適したピルフェニドンおよび具体的なピルフェニドン類似体の他の用量および配合物は、米国特許第5,310,562号；第5,518,729号；第5,716,632号；および第6,090,822号に記載されている。
【０３２９】
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３３０】
［TNF-a拮抗剤との併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のTNF-a拮抗剤を投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０３３１】
有効用量のTNF-a拮抗剤の範囲は、0.1μg〜40mg／用量、たとえば、約0.1μg〜約0.5μg／用量、約0.5μg〜約1.0μg／用量、約1.0μg／用量〜約5.0μg／用量、約5.0μg〜約10μg／用量、約10μg〜約20μg／用量、約20μg／用量〜約30μg／用量、約30μg／用量〜約40μg／用量、約40μg／用量〜約50μg／用量、約50μg／用量〜約60μg／用量、約60μg／用量〜約70μg／用量、約70μg〜約80μg／用量、約80μg／用量〜約100μg／用量、約100μg〜約150μg／用量、約150μg〜約200μg／用量、約200μg／用量〜約250μg／用量、約250μg〜約300μg／用量、約300μg〜約400μg／用量、約400μg〜約500μg／用量、約500μg〜約600μg／用量、約600μg〜約700μg／用量、約700μg〜約800μg／用量、約800μg〜約900μg／用量、約900μg〜約1000μg／用量、約1mg〜約10mg／用量、約10mg〜約15mg／用量、約15mg〜約20mg／用量、約20mg〜約25mg／用量、約25mg〜約30mg／用量、約30mg〜約35mg／用量、または約35mg〜約40mg／用量である。
【０３３２】
一部の実施形態では、有効用量のTNF-a拮抗剤をmg／体重1kgとして表す。これらの実施形態では、有効用量のTNF-a拮抗剤は、約0.1mg／体重1kg〜約10mg／体重1kg、たとえば、約0.1mg／体重1kg〜約0.5mg／体重1kg、約0.5mg／体重1kg〜約1.0mg／体重1kg、約1.0mg／体重1kg〜約2.5mg／体重1kg、約2.5mg／体重1kg〜約5.0mg／体重1kg、約5.0mg／体重1kg〜約7.5mg／体重1kg、または約7.5mg／体重1kg〜約10mg／体重1kgである。
【０３３３】
多くの実施形態では、TNF-a拮抗剤を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。TNF-a拮抗剤は、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。
【０３３４】
多くの実施形態では、複数用量のTNF-a拮抗剤を投与する。たとえば、TNF-a拮抗剤は、月に1回、月に2回、月に3回、隔週（qow）、週に1回（qw）、週に2回（biw）、週に3回（tiw）、週に4回、週に5回、週に6回、隔日（qod）、毎日（qd）、1日2回（bid）、または1日3回（tid）、実質的に連続的に、または連続的に、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
【０３３５】
TNF-a拮抗剤およびNS3阻害剤は、一般に、別々の配合物中で投与する。TNF-a拮抗剤およびNS3阻害剤は、実質的に同時に、または互いに約30分間以内、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約16時間、約24時間、約36時間、約72時間、約4日間、約7日間、もしくは約2週間の間隔で投与し得る。
【０３３６】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のTNF-a拮抗剤および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０３３７】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg／用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgのENBREL（登録商標）の量を含むENBREL（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL（登録商標）および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０３３８】
一実施形態は、患者に、約0.1mg／kg〜約4.5mg／kg、約0.1mg／kg〜約0.5mg／kg、約0.5mg／kg〜約1.0mg／kg、約1.0mg／kg〜約1.5mg／kg、約1.5mg／kg〜約2.0mg／kg、約2.0mg／kg〜約2.5mg／kg、約2.5mg／kg〜約3.0mg／kg、約3.0mg／kg〜約3.5mg／kg、約3.5mg／kg〜約4.0mg／kg、または約4.0mg／kg〜約4.5mg／kg／用量のREMICADE（登録商標）の量を含むREMICADE（登録商標）の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE（登録商標）および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０３３９】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg／用量のHUMIRA（商標）の量を含むHUMIRA（商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA（商標）および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０３４０】
［チモシン-aとの併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-aを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０３４１】
有効用量のチモシン-aの範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-aは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
【０３４２】
一実施形態は、患者に、約1.0mg〜約1.6mg／用量の量を含むZADAXIN（商標）の用量を、皮下で週に2回で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のZADAXIN（商標）チモシン-aおよび有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０３４３】
［TNF-a拮抗剤およびインターフェロンとの併用療法］
一部の実施形態は、有効量のNS3阻害剤、および有効量のTNF-a拮抗剤、および有効量の1つまたは複数のインターフェロンを投与するステップを含むHCV感染症に罹患している個体においてHCV感染症を治療する方法を提供する。
【０３４４】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-?および有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３４５】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物／用量の量のIFN-?を含むIFN-?の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-?および有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３４６】
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-?の週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-?および有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３４７】
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-?の週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-?および有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３４８】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aおよびTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３４９】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-aおよびTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５０】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-a（PEG-CIFN）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-aおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５１】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-a（PEG-CIFN）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-aおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５２】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物／用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５３】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物／用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５４】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物／用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-a2aおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-a2aおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの薬物／体重1キログラム／用量の量のPEG-イントロン（登録商標）を含むPEG-イントロン（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-a2bおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５８】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物／体重1キログラム／用量の量のPEG-イントロン（登録商標）を含むPEG-イントロン（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-a2bおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３５９】
［その他の抗ウイルス剤との併用療法］
HCVのNS3ヘリカーゼの阻害剤などの他の薬剤も組合せ治療のための魅力的な薬物であり、本明細書中に記載の併用療法での使用が企図される。HCVタンパク質配列に相補的であり、ウイルスコアタンパク質の発現を阻害する、Heptazyme（商標）およびホスホロチオエートオリゴヌクレオチドなどのリボザイムも、本明細書中に記載の併用療法での使用に適している。
【０３６０】
一部の実施形態では、本明細書中に記載のNS3阻害化合物を用いた全治療過程の間、追加の抗ウイルス剤（または複数の抗ウイルス剤）を投与し、治療期間の開始と終わりが一致する。他の実施形態では、NS3阻害化合物の治療の期間と重複する期間、追加の抗ウイルス剤（または複数の抗ウイルス剤）を投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる；追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる；追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる；または追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる。
【０３６１】
NS3阻害化合物は、1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と一緒に投与することができる（すなわち、別々の配合物中で同時に；同一の配合物中で同時に；別々の配合物中で約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約4時間以内、約2時間以内、約1時間以内、約30分間以内、または約15分間以内に投与する）。
【０３６２】
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６３】
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６４】
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６５】
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６６】
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６７】
非限定的な例として、IFN-?レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-?レジメンを、25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-?のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６８】
非限定的な例として、IFN-?レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-?レジメンを、50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-?のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６９】
非限定的な例として、IFN-?レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-?レジメンを、100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-?のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７０】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７１】
非限定的な例として、TNF拮抗剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象TNF拮抗剤レジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）皮下で週に2回の、25mgの薬物／用量の量のエタネルセプト、（b）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブ／用量または（c）皮下で週1回もしくは2週に1回の、40mgの量のアダリムマブの薬物／用量の群から選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップを含む、TNF拮抗剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７２】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７３】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７４】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７５】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７６】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７７】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７８】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３７９】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８０】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８１】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８２】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８３】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８４】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８５】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８６】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８７】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８８】
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-aおよびIFN-?の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３８９】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９０】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９１】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９２】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９３】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９４】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９５】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９６】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９７】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およにTNG拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９８】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３９９】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４００】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４０１】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４０２】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４０３】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４０４】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４０５】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４０６】
非限定的な例として、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-a、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４０７】
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４０８】
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４０９】
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４１０】
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４１１】
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４１２】
非限定的な例として、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４１３】
非限定的な例として、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４１４】
非限定的な例として、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-?の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-?およびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４１５】
非限定的な例として、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンを、180μgの薬物／用量の量を含むpegインターフェロンα-2aの用量を週1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むpegインターフェロンα-2aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４１６】
非限定的な例として、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-aのレジメンを、1.0μg〜1.5μgの薬物／体重1キログラム／用量の量を含むpegインターフェロンα-2bの用量を週に1回または2回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含pegインターフェロンα-2bのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４１７】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、経口で400mg、800mg、1000mgまたは1200mgの薬物／日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
【０４１８】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、（i）体重が75kg未満の患者では経口で1000mgの薬物／日の量または（ii）体重が75kg以上の患者では経口で1200mgの薬物／日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
【０４１９】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４２０】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４２１】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４２２】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４２３】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４２４】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４２５】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４２６】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０４２７】
〔患者の同定〕
特定の実施形態では、HCV患者の治療で用いる薬物療法の具体的なレジメンは、最初のウイルス量、患者のHCV感染症の遺伝子型、肝臓の組織学および／または患者の肝線維症の段階などの、患者によって示される特定の疾患パラメータに従って選択する。
【０４２８】
したがって、一部の実施形態は、対象方法を、治療に失敗した患者を48週間の間治療するように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４２９】
他の実施形態は、対象方法を、非応答患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCVの上述の任意の方法を提供する。
【０４３０】
他の実施形態は、対象方法を、再発患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４３１】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４３２】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型4に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４３３】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が高いウイルス量（HVL）を有し（ここで、「HVL」とは、2×106個を超えるHCVゲノムコピー数／血清1mLのHCVウイルス量を指す）、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４３４】
一実施形態は、対象方法を、（1）Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４３５】
別の実施形態は、対象方法を、（1）Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４３６】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４３７】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４３８】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４３９】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1、または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４０】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物治療を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４１】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４２】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４３】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４４】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４５】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４６】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４７】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1または4感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４８】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４４９】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間および約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０４５０】
〔治療に適した対象〕
上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症を診断された個体に投与することができる。上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症の以前の治療が失敗した個体（非応答者および再発者を含めた「治療に失敗した患者」）に投与することができる。
【０４５１】
HCVに感染したと臨床的に診断された個体は、多くの実施形態において特に興味深い。HCVに感染した個体は、その血液中にHCVのRNAを有する、かつ／またはその血清中に抗HCV抗体を有すると同定される。そのような個体には、抗HCV ELISAに陽性の個体、および組換え免疫ブロットアッセイ（RIBA）が陽性の個体が含まれる。また、そのような個体は血清ALTレベルが上昇していてもよいが、必ずしも上昇している必要はない。
【０４５２】
HCVに感染したと臨床的に診断された個体には、未処置の個体（たとえば、HCVについて以前に治療していない個体、特に、以前にIFN-aに基づいた治療および／またはリバビリンに基づいた治療を受けていない個体）ならびにHCVの以前の治療に失敗した個体（「治療に失敗した」患者）が含まれる。治療に失敗した患者には、非応答者（すなわち、HCVの以前の治療、たとえば、以前のIFN-aの単独療法、以前のIFN-aおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-aおよびリバビリンの併用療法によってHCV力価が有意または十分に低下されなかった個体）；ならびに再発者（すなわち、HCVについて以前に治療した個体、たとえば、以前のIFN-aの単独療法、以前のIFN-aおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-aおよびリバビリンの併用療法を受け、HCV力価が低下したが、後に上昇した個体）が含まれる。
【０４５３】
特定の目的の実施形態では、個体は、少なくとも約105、少なくとも約5×105、または少なくとも約106、または少なくとも約2×106個のゲノムコピー数のHCV／血清1ミリリットルのHCV力価を有する。患者は、任意のHCV遺伝子型（1aおよび1bを含めた遺伝子型1、2、3、4、6など、ならびに亜型（たとえば、2a、2b、3aなど））、特に、HCV遺伝子型1ならびに特定のHCV亜型および擬似種などの治療が困難な遺伝子型に感染していてよい。
【０４５４】
また、重篤な線維症もしくは初期硬変（代償性、Child-PughクラスA以下）または慢性HCV感染症が原因のより進行型の硬変（代償性、Child-PughクラスBもしくはC）を示すHCVに陽性の個体（上述）、および、IFN-aに基づいた治療を用いた抗ウイルス治療にもかかわらずウイルス血症である、またはIFN-aに基づいた治療を許容できない、またはそのような治療が禁忌である上記個体も目的である。特定の目的の実施形態では、METAVIR採点システムによる段階3または4の肝線維症に罹患しているHCVに陽性の個体が、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適している。他の実施形態では、本実施形態の方法を用いた治療に適した個体は、肝移植を待っている患者を含めて極期の肝硬変に罹患している患者を含めた、臨床徴候を伴った非代償性の硬変に罹患している患者である。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適した個体には、初期線維症に罹患している患者（METAVIR、Ludwig、およびScheuer採点システムで段階1および2；またはIshak採点システムで段階1、2、もしくは3）を含めた、より緩和な程度の線維症に罹患している患者が含まれる。
【実施例】
【０４５５】
〔NS3阻害剤の調製〕
以下のセクションのNS3阻害剤は、それぞれのセクションに示す手順およびスキームに従って調製することができる。NS3阻害剤の調製のそれぞれのセクションの数字は、その特定のセクションのみに対して意図されており、他のセクションの同じ数字と同じと解釈されるか、またはそれと混同されるべきでない。
【０４５６】
［方法］
以下のセクションのHCVプロテアーゼ阻害剤は、それぞれのセクションに示す手順およびスキームに従って調製することができる。合成に用いた特定の化合物および中間体は他の箇所に記載されている。たとえば、以下のセクションIのスキーム1で、中間体1(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2(S)-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1a)および2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ノナ-8-エン酸(1c)の合成、ならびにトリペプチド4の閉環メタセシスは、国際出願PCT／US2004／033970号(国際公開公報WO2005／037214号)およびPCT／CA00／00353号(国際公開公報WO00／59929号)に記載されたものと類似の様式で実施した。以下のNS3阻害剤の調製のそれぞれのセクションの数字は、その特定のセクションのみに対して意図され、他のセクションの同じ数字と同じと解釈されるか、またはそれと混同されるべきでない。
【０４５７】
［NS3阻害剤の調製：  セクションI］
本セクションに記載したNS3阻害剤を調製するための一般的な合成スキームを以下のスキーム1に例示し、以下の化合物100の合成の説明によって例証する。
【０４５８】
【化９２】
2009502920.tif 000093
【０４５９】
化合物100の合成：
【化９３】
2009502920.tif 000094
【０４６０】
A.  ステップ1：  2S-(1-エトキシカルボニル-2-ビニル-シクロプロピルカルバモイル)-4R-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3)の合成
【化９４】
2009502920.tif 000095
【０４６１】
エチル-(1R,2S)／(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレート(1a,1.0g、5.2mmol)、トランス-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-L-プロリン(2、1.3g、1.1当量)、およびHATU(2.7g、1.1当量)を加えたフラスコに、30mLのDMFを加えて、溶液を作製した。これを氷水浴中で0℃まで冷却し、次いで、DMF(15mL)中のDIEA(4.4mL、4当量)の溶液を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応を室温まで温め、終夜撹拌した。
【０４６２】
16時間後、HPLCによる観察によって反応が完了した。これをEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×40mL)、飽和NaHCO3(2×40mL)、およびブライン(2×40mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗銅色油が得られた。粗生成物をシリカゲル(溶出液：アセトン／ヘキサン3：7)で精製して、純粋な3が黄褐色泡沫状粉末として得られた(770mg、32%)。
【０４６３】
ステップ2：  1R-{[1-(2S-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ノン-8-エノイル)-4R-ヒドロキシ-ピロリジン-2S-カルボニル]アミノ}-2S-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成(9)
【化９５】
2009502920.tif 000096
【０４６４】
化合物3(2.85g、7.7mmol)を10mLの4NのHCl(ジオキサン)に溶かし、室温で90分間静置してBoc保護基を除去した。その後、これを濃縮し、アセトニトリルに溶かし、再度2回濃縮した。この薄い茶色がかった残渣に1c(2.2g、8.1mmol)およびHATU(3.2g、8.5mmol)を加え、次いで80mLのDMFを窒素下で加えた。反応を氷水浴上で15分間冷却し、その後、DIEA(5.4mL、30.9mmol)の5mLのDMF溶液を、反応に撹拌しながら滴下した。氷浴を静置して室温までゆっくりと上昇させ、反応を終夜撹拌した。
【０４６５】
18時間後、TLCにより反応の完了が示された。反応をEtOAc(300mL)で希釈し、水(3×150mL)、飽和NaHCO3(2×150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去した。粗生成物をBiotage40M上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液=DCM中に3%〜5%のMeOH)によって精製して、9が茶色がかった泡沫状固体として得られた(3.5g、87%)。
【０４６６】
ステップ3：  (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-ヒドロキシ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステル(10)の合成
【化９６】
2009502920.tif 000097
【０４６７】
化合物9(2.6g、5.0mmol)を1Lの丸底フラスコ中で500mLのDriSolve(登録商標)DCEに溶かして溶液を作製した。これを、1時間窒素をバブリングして通すことによって脱気した。その後、ホベイダ触媒(0.25当量)を室温、窒素下で加えた。反応を予熱した油浴(50C)上に置き、終夜撹拌した。16時間後、反応は暗い茶色がかった色に変わった。TLC(DCM／EtOAc1：1)により、わずかに低いRfを有する新しいスポットへの不純物のない変換が示された。反応を濃縮し、シリカゲル(Biotage40M、溶出液=DCM／EtOAc、1：1〜1：2の勾配)上で精製して、生成物10が黄褐色泡沫状粉末として得られた(0.64g、52%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.21 (t, J = 7.0Hz, 3H)、1.43 (s, 9H)、1.20〜1.50 (m, 6H)、1.53〜1.68 (m, 2H)、1.83〜1.96 (m, 2H)、1.98〜2.28 (m, 4H)、2.60 (m, 1H)、3.13 (brs, 1H)、3.68 (m, 1H)、3.94 (m, 1H)、4.01〜4.19 (m, 2H)、4.48 (m, 1H)、4.56 (brs, 1H)、4.79 (m, 1H)、5.26 (t, J = 9.4Hz, 1H)、5.36 (d, J = 7.8Hz, 1H)、5.53 (m, 1H)、7.19 (brs, 1H)。MS m／e 494.0 (M++1)。
【０４６８】
ステップ4：  (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステル(11)の合成
【化９７】
2009502920.tif 000098
【０４６９】
大環状中間体10(110mg、0.22mmol)をDCM(2.2mL)に溶かし、次いでCDI(45mg、0.27mmol)を一度に加えた。反応を室温で終夜撹拌した。15時間後、TLC(DCM／MeOH9：1)による観察で反応が完了した。2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(0.14mL、1.1mmol)を反応液に滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。22時間後、TLCにより反応の完了が示された。反応をDCM(6mL)で希釈し、1NのHCl水溶液(2×2mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(Biotage40S、溶出液：DCM中に2〜4%のMeOH)上で精製して、11が薄い黄色がかった泡沫状粉末として得られた(131mg、90%)。
【０４７０】
B.  ステップ5：  (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸の合成
【化９８】
2009502920.tif 000099
【０４７１】
大環状エステル11(60mg、0.092mmol)を0.9mLの混合溶媒(THF／MeOH／H2O2：1：1)に溶かし、次いでLiOH-H2O(23mg、6当量)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。18時間後、TLC(DCM／MeOH9：1)により、より低いRfを有する不純物のない新しいスポットが示された。反応をほぼ乾燥するまで濃縮し、1NのHCl水溶液(15mL)とDCM(20mL)との間で分配した。水層をDCM(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、所望の化合物が薄い茶色がかった泡沫状粉末として得られた(50mg、87%)。1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.21〜1.44 (m, 8H)、1.32 (s, 9H)、1.54〜1, 62 (m, 2H)、1.78〜1.88 (m, 2H)、2.04〜2.13 (m, 1H)、2.16〜2.23 (m, 1H)、2.24〜2.36 (m, 2H)、2.66〜2.74 (m, 1H)、3.87〜3.90 (m, 1H)、4.15 (d, J = 11.0Hz, 1H)、4.37〜4.43 (m, 1H)、4.61〜4.77 (m, 5H)、5.18 (t, J = 10.3Hz, 1H)、5.24〜5.31 (m, 1H)、5.40〜5.45 (m, 1H)、5.58〜5.66 (m, 1H)、7.11〜7.30 (m, 4H)。MS m／e 611.0 (M++1)。
【０４７２】
C.  ステップ6：  (1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(1-メチルシクロプロパン-1-スルホニル)アミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-18-イルエステル（化合物100）の合成
【化９９】
2009502920.tif 000100
【０４７３】
上記大環状酸(50mg、0.082mmol)を0.8mLのDriSolve(登録商標)DCEに溶かし、次いでCDI(15.1mg、1.1当量)を加えた。混合物を50℃の砂浴中で15分間撹拌し、TLCにより反応の完了が示された。その後、1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(11.1mg、1.0当量)を反応に加え、次いでDBU(13.7mg、1.1当量)を室温で加えた。反応を50℃で1時間撹拌し、LCMSにより反応の完了が示された。粗生成物をBiotage12Sシリカカラムに直接載せ、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液=1%のギ酸を含む、ヘキサン中に40%のEtOAc)によって精製して、所望の最終生成物が白色固体として得られた(35mg、58%)。1H NMR (400MHz, d6-アセトン) δ 10.54 (bs, 1H)、8.40 (br s, 1H)、7.23〜7.35 (m, 4H)、6.16 (d, 1H)、5.69 (q, 1H) 5.45 (brs, 1H) 5.00 (t, 1H)、4.61〜4.72 (m, 5H)、4.46〜4.51 (m, 1H)、4.15〜4.18 (m, 1H)、3.85〜3.89 (m, 1H)、2.60〜2.65 (m, 1H)、2.35〜2.52 (m, 3H)、1.87〜1.91 (m, 2H)、1.72〜1.75 (m, 1H)、1.61〜1.65 (m, 1H)、1.19〜1.58 (m, 21H)、0.82〜0.90 (m, 2H)。MS m／z 727.3 (M+, APCI-)。
【０４７４】
上記合成で用いた1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドは、米国特許出願第2004／0048802 A1号に記載されたものに類似の方法で調製した。本明細書中に記載の他の1-置換のシクロプロパン-1-スルホンアミドも類似の方法で調製した。
【０４７５】
用いた置換イソリンドリン類は、市販の供給元から購入したか、または生成物を塩酸塩として単離したこと以外は特許出願(WO2005／037214 A2号)に記載されたものと類似の方法で調製した。本セクションのイソインドリン類を合成するための一般的なスキームを以下のスキーム2に示す。
【０４７６】
【化１００】
2009502920.tif 000101
【０４７７】
4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン塩酸塩の合成：
【化１０１】
2009502920.tif 000102
【０４７８】
3-クロロフタル酸無水物(5.00g、27.39mmol)をホルムアミド(55mL)中で撹拌し、128℃で6時間加熱した。反応が完了した後、熱源を取り外し、混合物を室温まで冷却し、水(180mL)で処理し、この混合物を終夜撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で終夜乾燥させて、クリームの固体の生成物が得られた(4.59g、92%)。
【０４７９】
【化１０２】
2009502920.tif 000103
【０４８０】
4-クロロイソインドリン-1,3-ジオン(4.59g、25.28mmol)をBH3-THF錯体(101mL、101mmol)で処理し、混合物を18時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、続いて氷浴中で0℃まで冷却した。MeOH(70mL)を滴下した。氷浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。6NのHCl(110mL)を加え、その後、混合物を1時間加熱還流した。その後、混合物を冷却し、約半分の体積まで濃縮し、DCM(2×)で洗浄した。その後、水性溶液を氷浴中で冷却し、NaOHペレットを用いてpH=11にした。その後、アミン生成物をEtOAc(3×)中に抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、オイルにまで濃縮した。オイルをDCM-ヘキサン(2：1)混合物に再懸濁させ、HClガスの気泡を、冷却した溶液に15分間通した。その後、塩の沈殿を増大させるためにEt2Oを加えた。沈殿した塩を濾過によって収集し、Et2Oで洗浄し、淡紫色結晶性固体にまで乾燥させた(2.54g、53%)。1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 10.02 (bs, 2H)、7.46〜7.37 (m, 3H)、4.59 (s, 2H)、4.53 (s, 2H)。
【０４８１】
5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン塩酸塩：
【化１０３】
2009502920.tif 000104
【０４８２】
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 10.22 (bs, 2H)、7.82 (s, 1H)、7.74 (d, J = 8Hz, 1H)、7.64 (d, J = 8Hz, 1H)、4.57 (s, 4H)。
【０４８３】
5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン塩酸塩：
【化１０４】
2009502920.tif 000105
【０４８４】
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 10.12 (bs, 2H)、7.44 (dd, J = 4.8, 9Hz, 1H)、7.28 (dd, J = 2, 9Hz, 1 H) 7.17〜7.23 (m, 1H)、5.76 (s, 4H)。
【０４８５】
4,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン：
【化１０５】
2009502920.tif 000106
【０４８６】
ホルムアミド(12mL)中の4,7-ジクロロフタル酸無水物(Synth. Commun. 1990、20、2139頁)(1.51g、6.95mmol)を128℃で6時間加熱した。反応が完了した後、熱源を取り外し、混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で処理し、生じた混合物を終夜撹拌した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、真空下で終夜乾燥させて、クリームの固体の生成物が得られた(1.10g、73%)。
【０４８７】
【化１０６】
2009502920.tif 000107
【０４８８】
4,7-ジクロロイソインドリン-1,3-ジオン(1.10g、5.09mmol)をBH3-THF錯体(20mL)で処理し、混合物を18時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、続いて0℃まで冷却し、MeOH(16mL)を滴下した。MeOHの添加が完了した後、氷浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。6NのHCl(25mL)を加え、その後、混合物を1時間加熱還流した。混合物を約半分の体積まで濃縮し、ジクロロメタンで洗浄した。その後、水層を氷浴上で冷却し、pH11に達するまでNaOHペレットで処理した。その後、アミン生成物をEtOAc中に抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。生成物がピンク色固体として単離された(432mg、45%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 2H)、4.32 (s, 4H)、2.01 (bs, 1H)。
【０４８９】
2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン：
【化１０７】
2009502920.tif 000108
【０４９０】
特許(US 5,371,090号)に示された概要と類似の方法で調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H)、8.44 (d, J = 5.6Hz, 1H)、7.21 (d, J = 5Hz, 1H) 4.28 (s, 2H)、4.24 (s, 2H)、2.11 (bs, 1H)。
【０４９１】
本セクション中に示す特定のNS3阻害剤では、さらなる化学変換を利用して最終生成物を得る。2つのそのような例の調製を以下に化合物153および154について記載する。
【０４９２】
【化１０８】
2009502920.tif 000109
【０４９３】
THF(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(0.10g、0.16mmol)およびTEA(0.024mL、0.18mmol)に、エチルカルボノクロリデート(0.016mL、0.17mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で2時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.012g、0.32mmol)を加え、反応を3日間撹拌した。水(5mL)および酢酸エチル(10mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、生成物(0.060g、61.4%)が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.47 (b, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.10〜7.20 (m, 2H)、7.03 (m, 1H)、5.47 (m, 1H)、5.28 (b, 1H)、4.98 (m, 1H)、4.67 (b, 4H)、4.56 (m, 1H)、4.46 (m, 1H)、4.26 (m, 1H)、3.92 (m, 1H)、3.66 (m, 2H)、3.16 (m, 1H)、2.67 (m, 1H)、2.21 (m, 2H)、1.80 (m, 1H)、1.68 (m, 1H)、1.30 (m, 8H)、1.11〜1.20 (m, 9H)、0.85 (m, 1H)、0.77 (m, 1H)。
【０４９４】
【化１０９】
2009502920.tif 000110
【０４９５】
DCM(5mL)中の塩化オキサリル90.045mL、0.089mmol)の溶液に、-78℃で、DCM(2mL)中のDMSO(0.015g、0.020mmol)の溶液を2分間かけて滴下した。反応を-78℃で10分間撹拌し、DCM(2mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(ヒドロキシメチル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル-4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.050g、0.081mmol)の溶液を加えた。-78℃で40分間撹拌した後、TEA(0.051mL、0.37mmol)を加えた。反応を室温まで温め、水(5mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をMeOH(5mL)に溶かし、水酸化アンモニウム(0.085g、2,45mmol)および酢酸(0.014mL、0.25mmol)を加えた。反応を室温で3分間撹拌した。NaCNBH3 90.015g、0.245mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。MeOHを除去した。DCM(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をDCM(5mL)に溶かした。TEA(0.017mL、0.122mmol)を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド(0.015g、0.098mmol)を加えた。反応を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、生成物(0.017g、28.2%)が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.52 (m 1H)、7.35 (m, 1H)、7.02〜7.20 (m, 4H)、5.56 (m, 1H)、4.99 (m, 1H)、4.97 (m, 1H)、4.67 (m, 2H)、4.66 (s, 2H)、4.46 (m, 1H)、4.24 (m, 1H)、3.92 (m, 1H)、3.67 (m, 1H)、3.46 (m, 1H)、2.74 (m 1h)、2.67 (m 1H)、2.22 (m, 2H)、1.84 (m, 1H)、1.68 (m, 1H)、1.08〜1.36 (m, 20H)、0.89 (m, 2H)、0.81 (m, 2H)。
【０４９６】
以下の表1に示すNS3阻害剤のほとんどは、化合物100およびその酸前駆体について記載したものと類似の方法で、カルバメートカップリングおよびアシルスルホンアミドカップリングのステップ中にイソインドリンおよびシクロプロパンスルホンアミドをそれぞれ対応する二級アミンおよびスルホンアミド中間体で置き換えて調製した。P4脱保護アミノ化合物(たとえば化合物106および107；合成は国際公開公報WO2005037214号に記載)は、ジオキサン中に4MのHCl溶液中でのBoc保護基の除去によって調製した。他のP4カルバメートおよびアミド基を有する化合物(たとえば化合物116)の合成は、公開されている手順(国際出願PCT／US2004／033970号)に記載されたものと類似の方法で実施し得る。
【０４９７】
スクワレート誘導体では、化合物241を合成するための以下に示す一般的な手順が例として役割を果たす。
【０４９８】
【化１１０】
2009502920.tif 000111
【０４９９】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-(アゼチジン-1-イル)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物241)
【０５００】
1J(50mg、0.07303mmol)とTEA(d.0.726)(0.03054ml、0.2191mmol)との混合物および3,4-ジエトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(0.01283ml、0.08764mmol)を30分間室温で撹拌した。その後、アゼチジン(0.0414ml、0.580mmol)を加え、5分間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(Biotage Horizon、フラッシュ12+カラム、15〜85%のアセトニトリル／H2Oの直線勾配を使用)によって精製して、化合物2(20mg、0.0255mmol、収率35%)が白色固体として得られた。
【０５０１】
【表１−１】
2009502920.tif 000112
【０５０２】
【表１−２】
2009502920.tif 000113
【０５０３】
【表１−３】
2009502920.tif 000114
【０５０４】
【表１−４】
2009502920.tif 000115
【０５０５】
【表１−５】
2009502920.tif 000116
【０５０６】
【表１−６】
2009502920.tif 000117
【０５０７】
【表１−７】
2009502920.tif 000118
【０５０８】
【表１−８】
2009502920.tif 000119
【０５０９】
【表１−９】
2009502920.tif 000120
【０５１０】
【表１−１０】
2009502920.tif 000121
【０５１１】
【表１−１１】
2009502920.tif 000122
【０５１２】
【表１−１２】
2009502920.tif 000123
【０５１３】
【表１−１３】
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【０５１４】
【表１−１４】
2009502920.tif 000125
【０５１５】
【表１−１５】
2009502920.tif 000126
【０５１６】
【表１−１６】
2009502920.tif 000127
【０５１７】
【表１−１７】
2009502920.tif 000128
【０５１８】
【表１−１８】
2009502920.tif 000129
【０５１９】
【表１−１９】
2009502920.tif 000130
【０５２０】
【表１−２０】
2009502920.tif 000131
【０５２１】
【表１−２１】
2009502920.tif 000132
【０５２２】
【表１−２２】
2009502920.tif 000133
【０５２３】
【表１−２３】
2009502920.tif 000134
【０５２４】
【表１−２４】
2009502920.tif 000135
【０５２５】
【表１−２５】
2009502920.tif 000136
【０５２６】
【表１−２６】
2009502920.tif 000137
【０５２７】
【表１−２７】
2009502920.tif 000138
【０５２８】
【表１−２８】
2009502920.tif 000139
【０５２９】
【表１−２９】
2009502920.tif 000140
【０５３０】
【表１−３０】
2009502920.tif 000141
【０５３１】
【表１−３１】
2009502920.tif 000142
【０５３２】
【表１−３２】
2009502920.tif 000143
【０５３３】
【表１−３３】
2009502920.tif 000144
【０５３４】
【表１−３４】
2009502920.tif 000145
【０５３５】
【表１−３５】
2009502920.tif 000146
【０５３６】
【表１−３６】
2009502920.tif 000147
【０５３７】
【表１−３７】
2009502920.tif 000148
【０５３８】
【表１−３８】
2009502920.tif 000149
【０５３９】
【表１−３９】
2009502920.tif 000150
【０５４０】
【表１−４０】
2009502920.tif 000151
【０５４１】
［NS3阻害剤の調製：  セクションII］
本セクションのNS3阻害剤の一般的な合成スキームを以下のスキーム3に示す：
【化１１１】
2009502920.tif 000152
【０５４２】
最後のアシルスルファミドカップリング手順は、セクションIのアシルスルホンアミドのカップリングステップ（たとえばステップ6、化合物100の合成）で記載した手順と非常に類似している。以下のNS3阻害剤はこの方法で調製した。P4脱保護アミノ化合物（たとえば化合物202および203）は、1,4-ジオキサン中の4MのHCl溶液中でのBoc保護基の除去によって調製した。
【０５４３】
【表２−１】
2009502920.tif 000153
【０５４４】
【表２−２】
2009502920.tif 000154
【０５４５】
【表２−３】
2009502920.tif 000155
【０５４６】
【表２−４】
2009502920.tif 000156
【０５４７】
【表２−５】
2009502920.tif 000157
【０５４８】
【表２−６】
2009502920.tif 000158
【０５４９】
【表２−７】
2009502920.tif 000159
【０５５０】
【表２−８】
2009502920.tif 000160
【０５５１】
【表２−９】
2009502920.tif 000161
【０５５２】
【表２−１０】
2009502920.tif 000162
【０５５３】
【表２−１１】
2009502920.tif 000163
【０５５４】
［NS3阻害剤の調製：  セクションIII］
本セクションに記載したNS3阻害剤は、以下に化合物300について記載したものと類似の方法 （スキーム4） で、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドの代わりに他の適切なスルホンアミドで置き換えて調製した。
【０５５５】
【化１１２】
2009502920.tif 000164
【０５５６】
D.  ステップA：  (S)tert-ブチル2-(((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1b)の合成
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.87g、4.0mmol)、(1R,2S)-エチル 1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(0.67g、3.5mmol)、およびHATU(1.53g、4.0mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶かし、0℃まで冷却した。アセトニトリル(50mL)中のDIEA(5.74mL、17.5mmol)を滴下した。生じた混合物を室温まで温めた。生じた混合物を室温で10時間撹拌し、濃縮し、EtOAcと混合し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に10%のEtOAc、ヘキサン中に30%のEtOAc、続いてヘキサン中に50%のEtOAc）によって精製して、生成物が淡黄色油として得られた(1.19g、96%)。MS(ESI+)：375[M+23](5)および253[M+1-100](100)。
【０５５７】
ステップB：  (1R,2S)-エチル 1-((S)-1(4(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)ノナ-8-エノイル)ピロリジン-5-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(1d)の合成
ステップAからのジペプチド1b(1.19g、3.38mmol)をジオキサン中のHCl(4.0M、13mL、51mmol)に溶かし、室温で90分間撹拌してBoc保護基を除去した。その後、これを濃縮し、アセトニトリルに溶かし、再度2回濃縮した。この薄い茶色がかった残渣の2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ノナ-8-エン酸(0.95g、3.3mmol)およびHATU(1.4g、3.6mmol)をアセトニトリルに溶かし、0℃まで冷却した。アセトニトリル中のDIEAを滴下した。生じた混合物を室温まで温め、室温で10時間撹拌した。生じた混合物を濃縮し、EtOAcと混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%のEtOAc、続いて30%のEtOAc)によって精製して、生成物1dが薄い黄色がかった油得られた(1.5g、90%)。MS(ESI+)：528[M+23](5)および406[M+1-100](100)。
【０５５８】
ステップC：  (1S,4R,6S,14S)14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステル(1e)の合成
ステップBからの生成物(1d、0.61g、1.2mmol)を1,2-ジクロロエタン(120mL)に溶かし、その後、脱気し、窒素ガス(1atm)を満たした。ホベイダ第1世代触媒(0.036g、0.060mmol)を加えた。生じた混合物をさらに脱気し、窒素ガス(1atm)を満たし、50℃で16時間加熱し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に30%のEtOAc、ヘキサン中に50%のEtOAc、続いてヘキサン中に60%のEtOAc)によって精製して、生成物1eが薄い黄色がかった固体として得られた(0.44g、76%)。MS(ESI+)：478[M+1](5)および378[M+1-100](100)。
【０５５９】
ステップD：  (1S,4R,6S,14S)14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸(1f)の合成
ステップCからの大環状エステル1e(1.0g、2.1mmol)をまずTHF(3.0mL)に溶かし、その後、メタノール(3.0mL)および水(1.5mL)を加え、次いでLiOH-H2O(3当量)を加えた。生じた混合物を4時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をまず水(10mL)に再度溶かし、その後、HCl水溶液(3.0N、2.2mL、6.6mmol)で酸性化した。水性溶液をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、酸生成物1fが得られた(0.93g、99%)。MS(ESI+)：450[M+1](5)および350[M+1-100](100)。
【０５６０】
ステップE：  (1S,4R,6S,14S)tert-ブチル-4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメート(化合物300)の合成
ステップDからの大環状酸生成物1f(0.983g、2.19mmol)をDriSolve(登録商標)1,2-ジクロロエタン(15mL)に溶かした。その後、カルボニルジイミダゾール(0.479g、2.95mmol)を加えた。生じた混合物を50℃で2時間撹拌した。反応を室温まで冷まし、シクロプロパンスルホンアミド(0.358g、2.95mmol)を加え、次いでDBU(0.406mL、2.95mmol)を加えた。反応混合物を50℃で再度加熱し、1時間撹拌した。LCMSにより反応の完了が示された。これを室温まで冷却し、ジクロロメタン(15mL)を加えた。生じた混合物を塩酸水溶液(0.5N、5mL)および水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に40%のEtOAc、ヘキサン中に60%のEtOAc、ヘキサン中に80%のEtOAc、続いて100%のEtOAc)によって精製して、所望の生成物が白色固体として得られた(化合物300、1.05g、87%)。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 0.96〜1.02 (m, 2H)、1.08〜1.13 (m, 1H)、1.18〜1.54 (m, 18H)、1.69〜1.73 (m, 1H)、1.83〜2.05 (m, 3H)、2.19〜2.23 (m, 2H)、2.39〜2.47 (m, 2H)、2.81〜2.92 (m, 2H)、3.64〜3.70 (m, 1H)、4.01〜4.06 (m, 1H)、4.33〜4.42 (m, 2H)、4.97 (t, 1H)、5.64〜5.71 (m, 1H)、5.98 (br d, 1H)、8.36 (br s 1H)、10.70 (br s, 1H)。MS (APCI+)： 453.1 (MH+-Boc)。
【０５６１】
【化１１３】
2009502920.tif 000165
【０５６２】
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-エチルピロリジン-2-カルボン酸を以下のスキームに従って合成した。
【０５６３】
【化１１４】
2009502920.tif 000166
【０５６４】
ステップ1：  THF(25ml)中の臭化エチルトリフェニルホスホニウム(8.17g、22mmol)に、THF(22ml)中のカリウムt-ブトキシドの1Mの溶液を室温加えた。1時間撹拌した後、THF(5ml)中の、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸から、文献の手順(J. Org. Chem. 2003、68、3923〜3931頁)に従って調製したケトン46aの溶液(2.9g、8.8mmol)を加え、3時間撹拌した。TLC(15%のEtOAc-ヘキサン)により完全な変換が示された。反応混合物を氷冷水(75ml)で反応停止し、ジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10%、20%のEtOAc／ヘキサン)によって精製して、46bが薄い黄色がかった液体として得られた、2.85g(95%)。MS(APCI+)：m／z130.1(M-Boc+1)。
【０５６５】
ステップ2：  THF(60ml)中のシリルエーテル46b(3g、8.78mmol)の溶液に固体TBAF.3H2O(5.54g、17.57mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(25、40%のEtOAc-ヘキサン)によって精製して、46cが得られた、1.98g(98%)。MS(APCI+)：m／z128.1(M-Boc+1)。
【０５６６】
ステップ3：  CH2Cl2(174ml、0.2M)中のアルコール46c(1.98g、8.71mmol)を、Ir(COD)PyPCy3PF6(クラブトリー触媒)(0.21g、0.26mmol)を用いて24時間、H2で処理した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(40%のEtOAc-ヘキサン)によって精製して、46dがオレンジ色オイルとして得られた、1.94g(97%)。1H NMR (400MHz, CDCl3)： 4.40 (br s, 1H)、4.05 (m, 1H)、3.65〜3.56 (m, 2H)、3.55〜3.48 (dd, 1H)、3.02〜2.90 (t, 1H)、2.30〜2.04 (m, 1H)、1.72〜1.60 (m, 2H)、1.46 (s, 9H)、1.80〜1.60 (m, 2H)、0.96 (t, 3H)。MS (APCI+)： m／z 130.1 (M-Boc+1)。
【０５６７】
ステップ4：  反応を実施する前に2つの酸化剤の溶液を調製した。第1の溶液は、4mlの水(〜2M)中のNaClO2(0.99g、8.72mmol)からなる。第2の溶液は、4mlの水で希釈した0.26mlの漂白剤(NaOCl)からなる。アルコール46d(1g、4.36mmol)をCH3CN：NaH2PO4緩衝液(pH6.6、0.67M)の3：2(30ml：20ml)混合物に溶かし、45℃まで温めた。反応混合物をTEMPO(0.07g、0.44mmol)で処理し、次いで、2つの酸化剤溶液を(1時間かけて)同時に滴下した。15時間45℃で撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物が無色になるまで飽和Na2SO3溶液を滴下した。反応混合物を真空下で濃縮してCH3CNを除去し、生じた混合物を1MのNaOHでpH>10まで塩基性化し、ジエチルエーテルで2回洗浄した。溶液を、1MのHClを用いて0℃でpH<3まで注意深く酸性化し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、所望の最終生成物が得られた、1g(99%)。MS(APCI-)：m／z242.1(M-1)。
【０５６８】
表3のNS3阻害剤は、上記化合物300について記載したものと類似の方法で、ステップE(スキーム4)でシクロプロパンスルホンアミドを他の適切なスルホンアミドで置き換えて、またはステップA(スキーム4)で(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸の代わりに(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-エチルピロリジン-2-カルボン酸で置き換えて調製した。用いたスルホンアミドは、市販の供給元から購入したか、または対応する塩化スルホニルのTHF溶液に無水アンモニアガスの気泡を-10℃で通すことによって、次いで濾過して無機塩を除去し、濃縮し、不純物のない生成物を得ることによって調製し、これは一般に、さらに精製せずに以下のステップで直接用いた。
【０５６９】
【表３−１】
2009502920.tif 000167
【０５７０】
【表３−２】
2009502920.tif 000168
【０５７１】
【表３−３】
2009502920.tif 000169
【０５７２】
【表３−４】
2009502920.tif 000170
【０５７３】
【表３−５】
2009502920.tif 000171
【０５７４】
［NS3阻害剤の調製：  セクションIV］
本セクションに記載し、以下の表4中に要約したNS-3阻害化合物は、以前のセクションのスキーム4に記載したものと類似の方法で、最後のカップリングステップでスルホンアミドをスルファミドで置き換えて合成し得る。
【０５７５】
用いたスルファミドは、市販の供給元から購入したか、または以下のスキーム中に記載の経路AまたはBによって調製した。経路Aに類似の方法が文献に記載されている(たとえばHeteroatom Chemistry、2001、12 (1)、1〜5頁)。経路Bのスルファモイル化試薬は、文献の手順に従って調製した(Winum、J-Y他、Organic Letters、2001、3、2241〜2243頁)。
【０５７６】
【化１１５】
2009502920.tif 000172
【０５７７】
N-シクロプロピルスルファミドの合成：
【化１１６】
2009502920.tif 000173
【０５７８】
20mLのDriSolve(登録商標)DCM中のイソシアン酸クロロスルホニル(1mL、11.5mmol)の撹拌溶液に、無水t-ブタノール(1.1mL、1当量)を0℃で加えた。90分間撹拌した後、生じたカルバメートスルファモイルクロリド溶液および20mLのDCM中の5mLのTEAを、25mLのDCMおよび3mLのTEA中のシクロプロピルアミン(0.66g、1当量)の溶液に滴下した。滴下中に反応温度を5℃未満に保った。滴下後に氷浴を取り外し、生じた混合物を室温で3時間撹拌した。
【０５７９】
TLC(Hex／EA  1：1)により、より高いRfを有する1つの主要なスポットが示された。LCMSにより、生成物が形成されたことが示された。その後、反応混合物を100mLのDCMで希釈し、0.1NのHCl(2×200mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、Boc保護のスルファミドが薄い黄色がかった固体として得られた、1.2g。1H-NMRにより、これは所望の生成物および少量の不純物であることが示された。粗生成物をEA／Hex(室温から0℃)から再結晶化して、オフホワイト色の結晶性の純粋な生成物が0.64g得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.71〜0.77 (m, 4H)、1.51 (s, 9H)、2.44 (m, 1H)、5.58 (br s, 1H)、7.42 (br s, 1H)。MS m／z 234.7 (APCI-, M-1)。
【０５８０】
Boc保護基を除去するために、上記の生成物を10mLのDCM：TFAの1：1(v／v)混合物に溶かし、室温で1時間静置した。その後、rotovap、続いて高真空下でこれを濃縮した。粘稠なオイルが高真空下で固体して、表題生成物がオフホワイト色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.66〜0.74 (m, 4H)、2.57〜2.58 (m, 1H)、5.29 (br s, 2H)、5.42 (br s, 1H)。
【０５８１】
さらに、以下のスルファミド中間体を、N-シクロプロピルスルファミドの合成について上述したものと類似の方法で、シクロプロピルアミンを対応する他のアミンで置き換えて調製した。
【０５８２】
【化１１７】
2009502920.tif 000174
表題化合物、(エチル)メチルスルファミドは、実施例17aに記載したものと同じ方法で、アゼチジンを(エチル)メチルアミンで置き換えて調製した(以下のスキームに示す)。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.15 (t, 3H)、2.72 (s, 3H)、3.10 (q, 2H)、5.88 (br s, 2H)。
【０５８３】
【化１１８】
2009502920.tif 000175
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 6.68 (t, 1H)、6.52 (br s, 2H)、5.90〜5.78 (m, 1H)、5.21 (d, 1H)、5.07 (d, 1H)、3.51 t, 2H)。MS (APCI-) m／z 134.9 (M-1)。
【０５８４】
【化１１９】
2009502920.tif 000176
MS (APCI-) m／z 184.9 (M-1)。
【０５８５】
【化１２０】
2009502920.tif 000177
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 10.84 (s, 1H)、8.15 (t, 1H)、7.36〜7.22 (m, 5H)、4.12 (d, 2H)、1.39 (s, 9H)。MS (APCI-) m／z 284.9 (M-1)。
【０５８６】
【化１２１】
2009502920.tif 000178
MS (APCI-) m／z 198.9 (M-1)。
【０５８７】
【化１２２】
2009502920.tif 000179
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 10.85 (s, 1H)、7.64 (br s, 1H)、7.26 (dt, 5H)、3.09 (q, 2H)、2.76 (t, 2H)、1.42 (s, 9H)； MS (APCI-) m／z 298.9 (M-1)。
【０５８８】
【化１２３】
2009502920.tif 000180
MS (APCI-) m／z 238.9 (M-1)。
【０５８９】
【化１２４】
2009502920.tif 000181
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 11.52 (s, 1H)、10.73 (br s, 1H)、7.60 (d, 1H)、7.36 (s, 1H)、7.13 (dd, 1H)、1.34 (s, 9H)； MS (APCI-) m／z 338.9 (M-1)。
【０５９０】
【化１２５】
2009502920.tif 000182
MS (APCI-) m／z 204.9 (M-1)。
【０５９１】
【化１２６】
2009502920.tif 000183
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 11.16 (s, 1H)、9.74 (br s, 1H)、7.51 (d, 1H)、7.42〜7.33 (m, 2H)、7.27 (t, 1H)、1.40 (s, 9H)； MS (APCI-) m／z 304.9 (M-1)。
【０５９２】
【化１２７】
2009502920.tif 000184
MS (APCI-) m／z 204.9 (M-1)。
【０５９３】
【化１２８】
2009502920.tif 000185
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 11.43 (s, 1H)、10.57 (br s, 1H)、7.35 (t, 1H)、7.20 (s, 1H)、7.18〜7.09 (m, 2H)、1.34 (s, 9H)； MS (APCI-) m／z 304.9 (M-1)。
【０５９４】
【化１２９】
2009502920.tif 000186
MS (APCI-) m／z 188.9 (M-1)。
【０５９５】
【化１３０】
2009502920.tif 000187
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 11.20 (s, 1H)、10.23 (br s, 1H)、7.24〜7.13 (m, 1H)、7.20 (s, 1H)、7.18〜7.09 (m, 4H)、1.35 (s, 9H)； MS (APCI-) m／z 288.9 (M-1)。
【０５９６】
【化１３１】
2009502920.tif 000188
MS (APCI-) m／z 184.9 (M-1)。
【０５９７】
【化１３２】
2009502920.tif 000189
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 11.08 (s, 1H)、10.05 (br s, 1H)、7.12 (d, 2H)、7.05 (d, 2H)、2.25 (s, 3H)、1.35 (s, 9H)； MS (APCI-) m／z 284.9 (M-1)。
【０５９８】
【化１３３】
2009502920.tif 000190
MS (APCI-) m／z 198.9 (M-1)。
【０５９９】
【化１３４】
2009502920.tif 000191
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 11.09 (s, 1H)、10.06 (br s, 1H)、7.15 (d, 2H)、7.08 (d, 2H)、2.55 (s, 2H)、1.35 (s, 9H)、1.14 (t, 3H)； MS (APCI-) m／z 298.9 (M-1)。
【０６００】
【化１３５】
2009502920.tif 000192
MS (APCI-) m／z 200.9 (M-1)。
【０６０１】
【化１３６】
2009502920.tif 000193
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 11.23 (s, 1H)、10.24 (s, 1H)、7.21 (t, 1H)、6.77〜6.72 (m, 2H)、6.67 (d, 1H)、3.72 (s, 3H)、1.34 (s, 9H)； MS (APCI-) m／z 300.9 (M-1)。
【０６０２】
【化１３７】
2009502920.tif 000194
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 7.91 (s, 1H)、7.38 (d, 1H)、7.07〜6.98 (m, 4H)、6.90 (t, 1H)、3.80 (s, 3H)； MS (APCI-) m／z 200.9 (M-1)。
【０６０３】
【化１３８】
2009502920.tif 000195
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 7.40〜7.34 (m, 2H)、7.21 (t, 2H)、7.02 (s, 2H)、3.35 (s, 3H)； MS (APCI-) m／z 203.2 (M-1)。
【０６０４】
【化１３９】
2009502920.tif 000196
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 7.43 (d, 2H)、7.35 (d, 2H)、7.08 (s, 2H)、3.09 (s, 3H)； MS (APCI-) m／z 219.2 (M-1)。
【０６０５】
【化１４０】
2009502920.tif 000197
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 6.48 (br s, 2H)、3.43 (br s, 1H)、2.74 (d, 2H)、1.00〜0.90 (m, 1H)、0.44〜0.36 (m, 2H)、0.18〜0.12 (m, 2H)； MS (APCI-) m／z 149.0 (M-1)。
【０６０６】
【化１４１】
2009502920.tif 000198
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.42〜7.31 (m, 4H)、7.28〜7.20 (m, 1H)、7.00 (br s, 2H)、3.10 (s, 3H)； MS (APCI-) m／z 185.2 (M-1)。
【０６０７】
【化１４２】
2009502920.tif 000199
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37〜7.20 (m, 5H)、3.44 (m, 2H)、2.91 (t, 2H)、2.85 (s, 3H)； MS (APCI-) m／z 213.1 (M-1)。
【０６０８】
【表４−１】
2009502920.tif 000200
【０６０９】
【表４−２】
2009502920.tif 000201
【０６１０】
【表４−３】
2009502920.tif 000202
【０６１１】
【表４−４】
2009502920.tif 000203
【０６１２】
【表４−５】
2009502920.tif 000204
【０６１３】
［NS3阻害剤の調製：  セクションV］
本セクションに記載し、以下の表5中にまとめたNS3阻害剤は、スキーム4、阻害剤の合成のセクションIIIに記載したものと類似の方法で、最後のカップリングステップでスルホンアミドの代わりにアミンで置き換えて合成し得る。
【０６１４】
化合物Aの合成：
【化１４３】
2009502920.tif 000205
【０６１５】
1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(シクロプロピル(メチル))アミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメート(化合物A)を以下に記載の手順に従って合成した：
【化１４４】
2009502920.tif 000206
【０６１６】
化合物1f（スキーム4、セクションIII、30mg、0.07mmol）をTHF(DriSolve(登録商標)、0.5mL)に溶かし、その後、カルボニルジイミダゾール(CDI、1.05当量)を加えた。反応を50℃まで加熱し、1時間この温度で撹拌した。次に、アミン(2当量)、次いでDBU(2当量)を加えた。その後、反応を50℃で終夜撹拌した。その後、反応を濃縮し、再度EtOAc(2mL)に溶かし、1NのNaOH、1NのHCl、およびブラインで洗浄した後、有機物をNa2SO4で乾燥させた。その後、EtOAc溶液を濃縮して、所望のアミドが良好な純度で得られた。MS(APCI-)m／z501.2(M-1)。
【０６１７】
表5に記載の化合物は、化合物Aについて記載したものと類似の方法で、シクロプロピルメチルアミンの代わりに対応するアミンで置き換えて調製した。
【０６１８】
【表５】
2009502920.tif 000207
【０６１９】
［NS3阻害剤の調製：  セクションVI］
本セクションに記載し、表6中にまとめたNS3阻害剤は、上記セクションVで化合物Aの合成について記載したものと類似の方法で、カップリングステップで(1S,4R,6S,14S)14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸(1f)の代わりに(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニルオキシル)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸(5a)で置き換えて合成し得る。たとえば：
【化１４５】
2009502920.tif 000208
【０６２０】
化合物5a(30mg、0.05mmol)をTHF(DriSolve(登録商標)、0.3mL)に溶かし、その後、カルボニルジイミダゾール(CDI、1.05当量)を加えた。反応を50℃まで加熱し、1時間この温度で撹拌した。次に、アミン(2当量)、次いでDBU(2当量)を加えた。その後、反応を50℃で終夜撹拌した。その後、反応を濃縮し、再度EtOAc(2mL)に採り、1NのNaOH、1NのHCl、およびブラインで洗浄した後、有機物をNa2SO4で乾燥させた。その後、EtOAc溶液を濃縮して、所望のアミドが良好な純度で得られた。MS(APCI-) m／z 662.1(M-1)。
【０６２１】
化合物5aの合成は、他の文献に詳述されている(国際出願PCT／US2004／033970号、国際公開公報WO2005／037214号；化合物AR00291871、実施例1-5)；上記セクションIの化合物100の合成の説明も参照されたい。
【０６２２】
【表６−１】
2009502920.tif 000209
【０６２３】
【表６−２】
2009502920.tif 000210
【０６２４】
【表６−３】
2009502920.tif 000211
【０６２５】
【表６−４】
2009502920.tif 000212
【０６２６】
【表６−５】
2009502920.tif 000213
【０６２７】
【表６−６】
2009502920.tif 000214
【０６２８】
【表６−７】
2009502920.tif 000215
【０６２９】
【表６−８】
2009502920.tif 000216
【０６３０】
【表６−９】
2009502920.tif 000217
【０６３１】
【表６−１０】
2009502920.tif 000218
【０６３２】
【表６−１１】
2009502920.tif 000219
【０６３３】
【表６−１２】
2009502920.tif 000220
【０６３４】
【表６−１３】
2009502920.tif 000221
【０６３５】
【表６−１４】
2009502920.tif 000222
【０６３６】
【表６−１５】
2009502920.tif 000223
【０６３７】
［NS3阻害剤の調製：  セクションVII］
本セクションに記載したNS3阻害剤は、上記スキーム4、セクションIIIに記載したものと類似の方法で、最後のカップリングステップでスルホンアミドの代わりにアミドまたは尿素で置き換えて合成し得る。さらに、活性化した酸中間体を加える前に、まずアミドをDBUの代わりにより強力な塩基(たとえばNaH)で脱プロトン化した場合に、生成物の収率が向上した。後者の場合、DCEの代わりにTHFを用い、反応を室温で実施してもよい。
【０６３８】
【化１４６】
2009502920.tif 000224
1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 0.62〜1.76 (m, 24H)、2.40〜2.48 (m, 3H)、2.65〜2.68 (m, 2H)、3.84〜3.87 (m, 1H)、4.15〜4.19 (m, 1H)、4.45〜4.48 (m, 1H)、4.59〜4.72 (m, 5H)、5.08 (t, 1H)、5.43 (br s, 1H)、5.64 (q, 1H)、6.11〜6.14 (m, 1H)、7.24〜7.36 (m, 4H)、8.27 (br s, 1H)、9.94 (br s, 1H)。MS (APCI-) m／z 676.2 (M-1)。
【０６３９】
【化１４７】
2009502920.tif 000225
【０６４０】
【化１４８】
2009502920.tif 000226
【０６４１】
【化１４９】
2009502920.tif 000227
HNMR (d6-アセトン)： 10.48 (s, 1H)、9.60 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.55〜7.57 (m, 2H)、7.25〜7.36 (m, 6H)、7.06〜7.10 (m, 1H)、6.12 (br d, 1H)、5.63〜5.70 (m, 1H)、5.45 (br s, 1H)、5.15 (t, 1H)、4.60〜4.73 (m, 5H)、4.48 (br d, 1H)、4.15〜4.19 (m, 1H)、3.84〜3.88 (m, 1H)、2.66〜2.76 (m, 1H)、2.46〜2.56 (m, 3H)、1.78〜1.89 (m, 3H)、1.67〜1.70 (m, 1H)、1.21〜1.55 (m, 16H)。LCMS (APCI+, 629.1, MH-Boc)
【０６４２】
【化１５０】
2009502920.tif 000228
HNMR (d6-アセトン)： 11.07 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)、7.88〜7.90 (m, 2H)、7.62〜7.66 (m, 1H)、7.54〜7.58 (m, 2H)、7.27〜7.35 (m, 4H)、6.16 (br d, 1H)、5.61〜5.68 (m, 1H)、5.46 (br s, 1H)、5.00 (t, 1H)、4.60〜4.72 (m, 5H)、4.49 (br d, 1H)、4.18〜4.22 (m, 1H)、3.88〜3.92 (m, 1H)、2.66〜2.78 (m, 1H)、2.44〜2.52 (m, 3H)、1.77〜1.94 (m, 3H)、1.23〜1.58 (m, 17H)。LCMS (APCI+, 614.2, MH-Boc)。
【０６４３】
【化１５１】
2009502920.tif 000229
【０６４４】
［NS3阻害剤の調製：  セクションVIII］
化合物801の合成：
【化１５２】
2009502920.tif 000230
【０６４５】
化合物801は、セクションIVの阻害剤について記載したものと同じ手順に従って調製した。スルファミン酸フェネチル部分も、セクションIVに記載のスルファミド中間体のほとんどと同じ方法で調製した。化合物801を調製するための合成スキームを以下に示す(スキーム6)。LCMS631.3(M-1、APCI-)
【０６４６】
【化１５３】
2009502920.tif 000231
【０６４７】
［NS3阻害剤の調製：  セクションIX］
本セクションに記載し、表7中にまとめた化合物は、以下のスキーム7に概要を示すように合成し得る。化合物901の合成の以下の説明は例示である。表7の化合物の合成に用いたアルデヒドおよびケトンは市販の供給元から購入した。
【０６４８】
【化１５４】
2009502920.tif 000232
【０６４９】
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-4-(シクロプロパンスルホニル)アミノカルボニル-18-(4-フルロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニルオキシル)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン(901)の合成。
【０６５０】
乾燥DCE(0.5mL)中の、阻害剤の合成のセクションIからの化合物107(30.0mg、.045mmol)の懸濁液に、DIEA(1.10当量)および3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.10当量)を順次加え、生じた均一な混合物を室温で30分間撹拌した。HOAc(4.00当量)およびNaBH(OAc)3(2.00当量)を順次加えた。反応を室温で18時間撹拌した。混合物を乾燥DCE(0.5mL)で希釈し、過剰のSiO2-トリアミン(7当量、1.76mmol／g)およびDIEA(2当量)で処理した。混合物を2時間撹拌し、ピペットSiO2カラムに載せた。カラムをまずCH2Cl2で、続いてEtOAcで溶出させた。EtOAc画分を濃縮し、生じた固体を乾燥ヘキサンでしっかりと洗浄し、真空下で乾燥させて、遊離塩基形態の表題化合物(22mg、62%)が白色固体として得られた。
【０６５１】
対応する一塩酸塩を以下のように調製した。上記の遊離塩基アミンを乾燥Et2O(2mL)で処理し、均一になるまでEtOAcを滴下した。溶液にジオキサン(0.25mL)中の4MのHClを加え、混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮した。残留固体を乾燥Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、アミンHCl塩が白色粉末として得られた： 1H NMR (DMSOd6, 400MHz) δ 0.97〜1.13 (m, 4H)、1.13〜1.32 (m, 2H)、1.42 (br, s, 4H)、1.52〜1.59 (m, 1H)、1.60〜1.67 (m, 1H)、1.85 (br, s, 3H)、2.11〜2.21 (m, 1H)、2.38〜2.46 (m, 2H)、2.88〜2.97 (m, 1H)、3.82〜3.92 (m, 1H)、3.97〜4.09 (br, m, 2H)、4.31 (br, s, 2H)、4.54 (q, 1H)、4.68 (s, 4H)、5.15 (t, 1H)、5.42 (s, 1H)、5.62 (q, 1H)、6.97〜7.19 (m, 2H)、7.25〜7.37 (m, 1H)、7.61 (br, t, 1H)、7.74 (t, 2H)、7.86 (br, s, 1H)、9.12 (s, 1H)、9.64 (br, s, 2H)、11.09 (s, 1H)； MS C38H44F4N5O7Sの計算値 (m／z  790.29, MH+)、実測値m／z  790.3。
【０６５２】
以下に概要を示すように合成した本セクションに記載のさらなる化合物、およびそのための化合物927の合成の以下の説明は例示である。これらの化合物の合成に用いたブロモケトンは市販の供給元から購入した。
【０６５３】
【化１５５】
2009502920.tif 000233
【０６５４】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-チオウレイド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物922)
【０６５５】
5mLのTHF中の化合物7a(250mg、0.3742mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.1043ml、0.7483mmol)を加え、凝集を防ぐために、生じた混合物を5分間激しく撹拌した。その後、反応にジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン(100.0mg、0.5612mmol)を加え、混合物を1時間室温で激しく撹拌し続けた。アンモニアガスの気泡を30分間、約10cm3／分の速度で溶液に入れた。バイアルを密封し、18時間撹拌した。LC／MSにより反応の完了が示された。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(Biotage Horizon、フラッシュ25+カラム、15〜85%のアセトニトリル／H2Oの直線勾配を使用)によって精製して、化合物2(200mg、0.290mmol、収率77%)が黄色固体として得られた。
【０６５６】
【化１５６】
2009502920.tif 000234
【０６５７】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-(4-フェニルチアゾール-2-イルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物927)
【０６５８】
1mLのEtOH中の化合物922(50mg、0.0724mmol)、NaHCO3(12.2mg、0.145mmol)、および2-ブロモ-1-フェニルエタノン(15.1mg、0.0760mmol)の混合物を、密封したチューブ内で、100°で撹拌しながら30分間加熱した。LCMSにより反応の完了が示された。真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(Biotage Horizon、フラッシュ12+カラム、15〜85%のアセトニトリル／H2Oの直線勾配を使用)によって精製して、化合物3(25mg、0.032mmol、収率44%)が白色固体として得られた。
【０６５９】
【表７−１】
2009502920.tif 000235
【０６６０】
【表７−２】
2009502920.tif 000236
【０６６１】
【表７−３】
2009502920.tif 000237
【０６６２】
【表７−４】
2009502920.tif 000238
【０６６３】
【表７−５】
2009502920.tif 000239
【０６６４】
【表７−６】
2009502920.tif 000240
【０６６５】
【表７−７】
2009502920.tif 000241
【０６６６】
［NS3阻害剤の調製：  セクションX］
本セクションに記載し、表8中にまとめた化合物は、以下のスキーム8〜10に概要を示すように合成し得る。
【０６６７】
以下のスキーム8中の説明ならびに続く化合物1020および1022の合成の実験は、8-オキサ置換を有する化合物の例である。
【０６６８】
【化１５７】
2009502920.tif 000242
【０６６９】
ステップ1：  (1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ペンタ-4-エニルオキシ)プロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(8b)の合成
【０６７０】
【化１５８】
2009502920.tif 000243
【０６７１】
トルエン(18mL)およびACN(2mL)中の(1R,2S)-エチル-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（国際公開公報WO2005095403号）(0.770g、2.45mmol)、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ペンタ-4-エニルオキシ)プロパン酸（国際公開公報WO2004094452号）(0.68g、2.50mmol)およびHATU(1.025g、2.696mmol)に、DIEA(d0.742)(1.281mL、7.352mmol)を0℃で加えた。反応を室温まで温め、室温で1時間撹拌した。酢酸エチル(30mL)および水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(1R,2S)-エチル1-(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ペンタ-4-エニルオキシ)プロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートが白蝋固体として得られた(0.92g、71.7%)。MS：  計算値：523；  測定値：[M+H]+524。
【０６７２】
ステップ2：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(8c)の合成
【０６７３】
【化１５９】
2009502920.tif 000244
【０６７４】
トルエン(176mL)中の(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ペンタ-4-エニルオキシ)プロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(0.922g、1.76mmol)を、反応に窒素流の気泡を1時間、室温で通すことによって脱気した。塩化(5-クロロ-2-イソプロポキシベンジリデン)(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)ルテニウム(V)(0.0233g、0.0352mmol)を混合物に加え、混合物を68℃(油浴)まで加熱し、この温度で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートがオフホワイト色固体として得られた(0.48g、55%)。MS：  計算値：495；  測定値：[M+H]+496。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d7.95 (s, 1H)、6.73 (d, J = 8Hz, 1H)、5.51 (m, 1H)、5.27 (m, 1H)、5.16 (d, J = 4.0Hz, 1H)、4.34 (m, 1H)、3.31 (m, 2H)、3.98 (m, 2H)、3.68 (m, 1H)、3.57 (m, 2H)、3.51 (m, 1H)、3.39 (m, 2H)、2.25〜1.90 (m, 5H)、1.60 (m, 2H)、1.48 (m, 1H)、1.31 (s, 9H)、1.22 (m, 1H)、1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
【０６７５】
ステップ3：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(8d)の合成
【０６７６】
【化１６０】
2009502920.tif 000245
【０６７７】
トルエン(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(0.14g、0.28mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.060g、0.37mmol)を一度に加えた。反応を室温で3時間撹拌した。その後、反応にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.25ml、1.41mmol)を加え、次いで4-フルオロイソインドリン塩酸塩(0.16g、0.5650mmol)を加えた。反応液を60℃で6時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：3)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.17g、90%)。MS：  計算値：658；  測定値：[M+H]+659。
【０６７８】
ステップ4：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(8e)の合成
【０６７９】
【化１６１】
2009502920.tif 000246
【０６８０】
THF(2mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(0.16g、0.25mmol)に、H2O中の0.1NのNaOH溶液(6.22ml、0.62mmol)を加えた。反応液を室温で26時間撹拌した。水(5mL)およびエーテル(15mL)を加えた。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウム溶液によってpH=2〜3まで酸性化した。水層をEAで抽出し(2×15mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸が白色固体として得られた(0.13g、80%)。MS：  計算値：630；  測定値：[M+H]+631。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d12.33 (s, 1H)、8.05 (d, J = 19.6Hz, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.05〜7.17 (m, 2H)、6.91 (m, 1H)、5.49 (m, 1H)、5.30 (m, 1H)、5.25 (s, 1H)、4.63 (s, 4H)、4.42 (m, 1H)、4.34 (m, 1H)、4.07 (m, 1H)、3.77 (m, 1H)、3.60 (m, 1H)、3.44 (m, 2H)、2.13〜2.30 (m, 4H)、1.46〜1.55 (m, 3H)、1.38 (m, 1H)、1.26 (m, 1H)、1.13〜1.14 (m, 10H)。
【０６８１】
ステップ5：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1020)の合成
【０６８２】
【化１６２】
2009502920.tif 000247
【０６８３】
トルエン(3mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(0.085g、0.13mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.028g、0.18mmol)を室温で加えた。反応液を60℃で3時間撹拌した。シクロプロパンスルホンアミド(0.029g、0.24mmol)を加え、次いでDBU(0.036ml、0.24mmol)を加えた。その後、反応を室温で17時間撹拌した。水(5mL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH=2〜3になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：3)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.092g、93%)。MS：計算値：733；測定値：[M+H]+734。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d11.20 (s, 1H)、8.28 (m, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.12〜7.20 (m, 2H)、7.00 (m, 1H)、5.57 (m, 1H)、5.35 (m, 1H)、5.16 (m, 1H)、4.67 (s, 4H)、4.41 (m, 2H)、4.15 (m, 1H)、3.86 (m, 1H)、3.62 (m, 1H)、3.45 (m, 1H)、3.31 (m, 1H)、2.91 (m, 1H)、2.33 (m, 4H)、1.68 (m, 2H)、1.49 (m, 3H)、1.11〜1.26 (m, 14H)。
【０６８４】
ステップ6：  (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][[1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1022)の合成
【０６８５】
【化１６３】
2009502920.tif 000248
【０６８６】
酢酸エチル(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.028g、0.038mmol)およびRh／Al(5%)(0.0079g、0.0038mmol)に1気圧の水素を充填し、16時間撹拌した。水(3mL)および飽和硫酸水素カリウム(3mL)を加え、10分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：4)によって精製して、(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロプロパ(i)ピロロ[1,2-e][1,5,8]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.015g、53%)。MS：計算値：735；測定値：[M+H]+736。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) d9.65 (s, 1H)、7.22〜7.28 (m, 2H)、6.96〜7.08 (m, 2H)、5.55 (m, 1H)、5.39 (m, 1H)、4.74 & 4.69 (s, 4H)、4.54 (m, 1H)、3.97 (m, 1H)、3.84 (m, 1H)、3.77 (m, 1H)、3.67 (m, 1H)、3.55 (m, 1H)、3.47 (m, 1H)、2.92 (m, 1H)、2.65 (m, 1H)、2.35 (m, 1H)、1.06〜1.68 (m, 25H)。
【０６８７】
以下のスキーム9中の説明ならびに続く化合物1021および1023の合成の試験は、10-オキサ置換を有する化合物の例である。
【０６８８】
【化１６４】
2009502920.tif 000249
【０６８９】
ステップ1：  (1R,2S)エチル 1-((2S,4R)-1-((S)-5-(アリルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(9b)の合成
【０６９０】
【化１６５】
2009502920.tif 000250
【０６９１】
トルエン(36mL)およびACN(4mL)中の(1R,2S)-エチル-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（国際公開公報WO2005095403号）(2.44g、7.76mmol)、(S)-5-(アリルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタン酸（国際公開公報WO2004094452号）(2.02g、7.39mmol)およびHATU(3.09g、8.13mmol)に、DIEA(2.58mL、14.78mmol)を0℃で加えた。反応を室温まで温め、室温で1時間撹拌した。酢酸エチル(30mL)および水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(1R,2S)-エチル 1-((2S,4R)-1-((S)-5-(アリルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートが白蝋固体として得られた(3.55g、92%)。MS： 計算値：523； 測定値：[M+H]+524。
【０６９２】
ステップ2：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(9c)の合成
【０６９３】
【化１６６】
2009502920.tif 000251
【０６９４】
トルエン(750mL)中の(1R,2S)-エチル1-(2S,4R)-1-((S)-5-(アリルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(3.55g、6.78mmol)を、反応に窒素流の気泡を1時間、室温で通すことによって脱気した。塩化(5-クロロ-2-イソプロポキシベンジリデン)(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)ルテニウム(V)(0.090g、0.14mmol)を混合物に加え、混合物を68℃(油浴)まで加熱し、この温度で4時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル：MeOH = 40：1)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートがオフホワイト色固体として得られた(0.84g、25%)。MS： 計算値：495； 測定値：[M+H]+496。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d8.42 (s, 1H)、6.89 (d, J = 7.6Hz, 1H)、5.48〜5.60 (m, 2H)、5.10 (d, J = 3.6Hz, 1H)、4.41 (s, 1H)、4.27 (m, 2H)、4.17 (m, 1H)、4.02 (m, 2H)、3.72 (m, 2H)、3.62 (m, 1H)、3.35 (m, 1H)、3.28 (m, 1H)、2.42 (m, 1H)、1.98 (m, 2H)、1.78 (m, 1H)、1.62 (m, 1H)、1.52 (m, 2H)、1.42 (m, 2H)、1.36 (s, 9H)、1.13 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
【０６９５】
ステップ3：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(9d)の合成
【０６９６】
【化１６７】
2009502920.tif 000252
【０６９７】
トルエン(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(0.15g、0.31mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.066g、0.40mmol)を一度に加えた。反応を室温で3時間撹拌した。その後、反応液にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.27ml、1.55mmol)を加え、次いで4-フルオロイソインドリン塩酸塩(0.17g、0.62mmol)を加えた。反応液を60℃で3時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 1：3)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.18g、86%)。MS：計算値：658；測定値：[M+H]+659。
【０６９８】
ステップ4：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(9e)の合成
【０６９９】
【化１６８】
2009502920.tif 000253
【０７００】
THF(2mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(0.18g、0.27mmol)に、H2O中の0.1NのNaOH溶液(6.64ml、0.62mmol)を加えた。反応を室温で26時間撹拌した。水(5mL)およびエーテル(15mL)を加えた。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウム溶液によってpH=2〜3まで酸性化した。水層をEAで抽出し(2×15mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸が白色固体として得られた(0.15g、92%)。MS：計算値：630；測定値：[M+H]+631。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d12.29 (s, 1H)、8.59 (d, J = 13.2Hz, 1H)、7.36 (m, 1H)、7.10〜7.20 (m, 3H)、5.59 (m, 1H)、5.50 (m, 1H)、5.30 (s, 1H)、4.66 (s, 4H)、4.51 (m, 1H)、4.41 (m, 1H)、4.23 (m, 1H)、3.94 (m, 1H)、3.74 (m, 1H)、3.50 (m, 1H)、3.37 (m, 2H)、2.35 (m, 1H)、1.78 (m, 2H)、1.51 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、1.24 (m, 2H)、1.08 & 1.09 (s, 9H)。
【０７０１】
ステップ5：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1021)の合成
【０７０２】
【化１６９】
2009502920.tif 000254
【０７０３】
トルエン(3mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16a8,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(0.10g、0.16mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.036g、0.22mmol)を室温で加えた。反応を60℃で3時間撹拌した。シクロプロパンスルホンアミド(0.035g、0.29mmol)を加え、次いでDBU(0.043ml、0.29mmol)を加えた。その後、反応を室温で17時間撹拌した。水(5mL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH = 2〜3になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.064g、55%)。MS：計算値：733；測定値：[M+H]+734。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d11.14 (s, 1H)、8.68 & 8.59 (s, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.08〜7.25 (m, 3H)、5.64 (m, 1H)、5.30 (m, 2H)、4.67 (s, 4H)、4.43 (m, 2H)、4.27 (m, 1H)、3.95 (m, 1H)、3.74 (m, 1H)、3.52 (m, 1H)、3.37 (m, 2H)、2.91 (m, 1H)、2.36 (m, 2H)、2.28 (m, 2H)、1.79 (m, 1H)、1.52〜1.70 (m, 3H)、1.24 (m, 2H)、1.19 (m, 1H)、1.01〜1.19 (m, 11H)。
【０７０４】
ステップ6：  (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1023)の合成
【０７０５】
【化１７０】
2009502920.tif 000255
【０７０６】
酢酸エチル(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.022g、0.030mmol)およびRh／Al(5%)(0.0062g、0.0030mmol)に1気圧の水素を充填し、16時間撹拌した。水(3mL)および飽和硫酸水素カリウム(3mL)を加え、10分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 1：2)によって精製して、(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.011g、50%)。MS： 計算値：735； 測定値：[M+H]+736。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) d9.69 (s, 1H)、7.18 (m, 1H)、6.84〜7.15 (m, 2H)、5.24 (m, 1H)、5.04 (m, 1H)、4.65 & 4.61 (s, 4H)、4.15 (m, 2H)、3.70 (m, 1H)、3.44 (m, 2H)、3.34 (m, 1H)、3.28 (m, 1H)、2.84 (m, 1H)、2.52 (m, 1H)、2.35 (m, 1H)、1.86 (m, 2H)、0.97〜1.56 (m, 22H)。
【０７０７】
以下のスキーム10中の説明ならびに続く化合物1027および1028の合成の試験は、9-オキサ置換を有する化合物の例である。
【０７０８】
【化１７１】
2009502920.tif 000256
【０７０９】
ステップ1：  (S)-2-アミノ-4-ブロモブタン酸臭化水素酸塩(10a)の合成
【０７１０】
【化１７２】
2009502920.tif 000257
【０７１１】
58mLのHOAc中30%w／wのHBrの、(S)-3-アミノジヒドロフラン-2(3H)-オン塩酸塩(10.30g、74.87mmol)を、65℃で30時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体をMTBE(200mL)に懸濁させ、30分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、MTBE(200mL)で洗浄し、乾燥させて、(S)-2-アミノ-4-ブロモブタン酸臭化水素酸塩が白色固体として得られた(19.33g、98%)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d8.37 (s, 3H)、4.01 (m, 1H)、3.65 (m, 2H)、2.33 (m, 2H)。
【０７１２】
ステップ2：  (S)-4-(ブタ-3-エニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸(10b)の合成
【０７１３】
【化１７３】
2009502920.tif 000258
【０７１４】
THF(50mL)中のブタ-3-エン-1-オール(98.2ml、1141.0mmol)に、NaH(27.4g、684.6mmol)を分割して加えた。水素ガスの発生が止まった後、(S)-2-アミノ-4-ブロモブタン酸臭化水素酸塩(15.0g、57.1mmol)を一度に加えた。反応液を3日間撹拌した。水(100mL)を加え、すべての溶媒を除去した。水(200mL)を加え、エーテル(400mL)で抽出した。水層をpH = 3まで酸性化し、EAで抽出し(2×200mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=3：1)によって精製して、(S)-4-(ブタ-3-エニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸が淡黄色オイルとして得られた(1.0g、6%)。MS：  計算値：273；  測定値：[M-H]+272。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d12.44 (s, 1H)、7.01 (d, J = 8.0Hz, 1H)、5.81 (m, 1H)、5.03 (m, 2H)、3.97 (m, 1H)、3.41 (m, 4H)、2.25 (m, 2H)、1.88 (m, 1H)、1.73 (m, 1H)、1.38 (s, 9H)。
【０７１５】
ステップ3：  (1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-4-(ブテニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(10c)の合成
【０７１６】
【化１７４】
2009502920.tif 000259
【０７１７】
トルエン(18mL)およびACN(2mL)中の(1R,2S)-エチル-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（国際公開公報WO2005095403号）(1.21g、3.84mmol)、(S)-4-(ブタ-3-エニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸(1.00g、3.66mmol)およびHATU(1.53g、4.03mmol)に、DIEA(1.28mL、4.03mmol)を0℃で加えた。反応液を室温まで温め、室温で1時間撹拌した。酢酸エチル(30mL)および水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-(S)-4-(ブテニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートが白蝋固体として得られた(1.7g、89%)。MS：  計算値：523；  測定値：[M+H]+524。
【０７１８】
ステップ4：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(10d)の合成
【０７１９】
【化１７５】
2009502920.tif 000260
【０７２０】
トルエン(450mL)中の(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-4-(ブテニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(1.70g、3.25mmol)を、反応に窒素流の気泡を1時間、室温で通すことによって脱気した。塩化(5-クロロ-2-イソプロポキシベンジリデン)(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)ルテニウム(V)(0.043g、0.065mmol)を混合物に加え、混合物を68℃(油浴)まで加熱し、この温度で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートがオフホワイト色固体として得られた(0.10g、6%)。MS：  計算値：495；  測定値：[M+H]+496。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d8.76 (s, 1H)、6.73 (d, J = 7.2Hz, 1H)、5.36〜5.49 (m, 2H)、5.11 (d, J = 3.6Hz, 1H)、4.41 (s, 1H)、4.31 (m, 1H)、4.21 (m, 1H)、3.99 (m, 2H)、3.61 (m, 2H)、3.43 (m, 2H)、3.36 (m, 2H)、2.43 (m, 1H)、2.22 (m, 2H)、1.87〜2.01 (m, 3H)、1.79 (m, 1H)、1.55 (m, 1H)、1.52 (m, 1H)、1.36 (s, 9H)、0.86 (t, J = 7.6Hz, 3H)。
【０７２１】
ステップ5：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(10e)の合成
【０７２２】
【化１７６】
2009502920.tif 000261
【０７２３】
トルエン(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(0.096g、0.19mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.041g、0.25mmol)を一度に加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。その後、反応液にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.17ml、0.99mmol)を加え、次いで4-フルオロイソインドリン塩酸塩(0.11g、0.38mmol)を加えた。反応を60℃で3時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：3)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.096g、75%)。MS：  計算値：658；  測定値：[M+H]+659。
【０７２４】
ステップ6：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(10f)の合成
【０７２５】
【化１７７】
2009502920.tif 000262
【０７２６】
THF(2mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(0.093g、0.14mmol)に、H2O中の0.1NのNaOH溶液(3.53ml、0.35mmol)を加えた。反応を室温で3日間撹拌した。水(5mL)およびエーテル(15mL)を加えた。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウム溶液によってpH = 2〜3まで酸性化した。水層をEAで抽出し(2×15mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸が白色固体として得られた(0.074g、83%)。MS：  計算値：630；  測定値：[M+H]+631。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d12.25 (s, 1H)、8.77 (s, 1H)、7, 37. (m, 1H)、7.07〜7.21 (m, 3H)、5.34〜5.44 (m, 2H)、5.29 (s, 1H)、4.67 (s, 4H)、4.44 (m, 1H)、4.20 (m, 1H)、3.95 (m, 1H)、3.68 (m, 1H)、3.50 (m, 1H)、3.43 (m, 2H)、3.32 (m, 1H)、2.39 (m, 1H)、2.33 (m, 2H)、2.16 (m, 2H)、1.85 (m, 1H)、1.74 (m, 1H)、1.53 (m, 1H)、1.50 (m, 1H)、1.23 & 0.96 (s, 9H)。
【０７２７】
ステップ7：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1027)の合成
【０７２８】
【化１７８】
2009502920.tif 000263
【０７２９】
トルエン(3mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(0.072g、0.11mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.024g、0.15mmol)を室温で加えた。反応を60℃で3時間撹拌した。シクロプロパンスルホンアミド(0.021g、0.17mmol)を加え、次いでDBU(0.043ml、0.29mmol)を加えた。その後、反応を室温で17時間撹拌した。水(5mL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH = 2〜3になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、白色固体の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートとなった(0.057g、68%)。MS： 計算値：733； 測定値：[M+H]+734。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d11.08 (s, 1H)、9.03 (d, J = 10.8Hz, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.11〜7.33 (m, 3H)、5.46 (m, 1H)、5.30 (s, 1H)、5.23 (m, 1H)、4.67 (s, 4H)、4.42 (m, 1H)、4.28 (m, 1H)、3.95 (m, 1H)、3.69 (m, 1H)、3.56 (m, 1H)、3.41 (m, 1H)、3.32 (m, 1H)、3.26 (m, 1H)、2.91 (m, 1H)、2.18〜2.40 (m, 5H)、1.92 (m, 1H)、1.75 (m, 1H)、1.61 (m, 2H)、1.00〜1.28 (m, 13H)。
【０７３０】
ステップ8：  (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1028)の合成
【０７３１】
【化１７９】
2009502920.tif 000264
【０７３２】
酢酸エチル(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.037g、0.050mmol)およびRh／Al(5%)(0.021g、0.010mmol)に1気圧の水素を充填し、16時間撹拌した。水(3mL)および飽和硫酸水素カリウム(3mL)を加え、10分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：2)によって精製して、(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.014g、38%)。MS： 計算値：735； 測定値：[M+H]+736。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d11.08 (s, 1H)、8.79 (b, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.10〜7.20 (m, 3H)、5.28 (m, 1H)、4.66 (s, 4H)、4.41 (m, 1H)、4.20 (m, 1H)、3.94 (m, 1H)、3.74 (m, 1H)、3.42〜3.47 (m, 2H)、2.97 (m, 1H)、0.79〜2.38 (m, 28H)。
【０７３３】
【化１８０】
2009502920.tif 000265
【０７３４】
ステップ1：  (S)-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソノナ-8-エノエート(11a)の合成
【０７３５】
【化１８１】
2009502920.tif 000266
【０７３６】
THF(20mL)中の(S)-1-tert-ブチル2-メチル5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.00g、4.11mmol)に、THF中の臭化ブタ-3-エニルマグネシウム(12.3ml、6.17mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、10%の硫酸水素カリウム(20mL)を加えた。その後、反応混合物をブライン(20mL)およびEA(40mL)の混合物中に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：エチルアセアート=4：1)によって精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソノナ-8-エノエートが無色のオイルとして得られた(1.12g、97%)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d7.23 (d, J = 7.6Hz, 1H)、5.79 (m, 1H)、4.93〜5.03 (m, 2H)、3.92 (m, 1H)、3.61 (s, 3H)、2.48 (m, 4H)、2.20 (m, 2H)、1.88. (m, 1H)、1.69 (m, 1H)、1.38 (s, 9H)。
【０７３７】
ステップ2：  (S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5-ジフルオロノナ-8-エン酸(11b)の合成
【０７３８】
【化１８２】
2009502920.tif 000267
【０７３９】
DCM(10mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソノナ-8-エノエート(8.57g、28.63mmol)の溶液をデオキソ-フルオル(Deoxo-Fluor)(8.97ml、48.67mmol)で、0℃で処理した。エタノール(0.33ml、5.725mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)中に注ぎ、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をTHF(30mL)および水(30mL)に溶かした。水酸化リチウム水和物(1.80g、42.94mmol)を加えた。反応を室温で1時間撹拌した。エーテル(200mL)を加えた。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウム溶液でpH = 3まで酸性化し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：エチルアセテート = 2：1)によって精製して、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5-ジフルオロノナ-8-エン酸が淡黄色油として得られた(2.58g、29%)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d12.58 (s, 1H)、7.17 (d, J = 7.6Hz, 1H)、5.83 (m, 1H)、4.98〜5.10 (m, 2H)、3.91 (m, 1H)、2.16 (m, 2H)、1.71〜1.97 (m, 6H)、1.38 (s, 9H)。
【０７４０】
ステップ3：  (1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5-ジフルオロ-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(11c)の合成
【０７４１】
【化１８３】
2009502920.tif 000268
【０７４２】
トルエン(9mL)およびACN(1mL)中の(1R,2S)-エチル-1((2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（国際公開公報WO2005095403号）(0.30g、0.97mmol)、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5-ジフルオロノナ-8-エン酸(0.27g、0.88mmol)およびHATU(0.37g、0.97mmol)に、DIEA(0.31mL、1.76mmol)を0℃で加えた。反応を室温まで温め、室温で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5-ジフルオロ-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートが白蝋固体として得られた(0.53g、89%)。MS： 計算値：557； 測定値：[M+H]+558。
【０７４３】
ステップ4：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-9,9-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(11d)の合成
【０７４４】
【化１８４】
2009502920.tif 000269
【０７４５】
トルエン(130mL)中の(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5-ジフルオロ-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(0.53g、0.78mmol)を、反応に窒素流の気泡を1時間、室温で通すことによって脱気した。塩化(5-クロロ-2-イソプロポキシベンジリデン)(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)ルテニウム(V)(0.010g、0.016mmol)を混合物に加え、混合物を68℃(油浴)まで加熱し、この温度で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-9,9-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートがオフホワイト色固体として得られた(0.090g、22%)。MS： 計算値：529； 測定値：[M+H]+530
【０７４６】
ステップ5：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-9,9-ジフルオロ-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(11e)の合成
【０７４７】
【化１８５】
2009502920.tif 000270
【０７４８】
トルエン(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-9,9-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(0.088g、0.17mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.035g、0.22mmol)を一度に加えた。反応を室温で3時間撹拌した。その後、反応にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.15ml、0.83mmol)を加え、次いで4-フルオロイソインドリン塩酸塩(0.93g、0.33mmol)を加えた。反応を60℃で3時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル = 1：2)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-9,9-ジフルオロ-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.090g、78%)。MS：計算値：692；測定値：[M+H]+693。
【０７４９】
ステップ6：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-9,9-ジフルオロ-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(化合物1006)の合成
【０７５０】
【化１８６】
2009502920.tif 000271
【０７５１】
THF(2mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-9,9-ジフルオロ-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(0.088g、0.13mmol)に、水中の0.1NのNaOH溶液(3.2ml、0.32mmol)を加えた。反応を3日間撹拌した。水(5mL)およびエーテル(15mL)を加えた。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウム溶液によってpH = 2〜3まで酸性化した。水層をEAで抽出し(2×15mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-9,9-ジフルオロ-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸が白色固体として得られた(0.083g、98%)。MS： 計算値：664； 測定値：[M+H]+665。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d12.14 (s, 1H)、8.71 (s, 1H)、7.28 (m, 1H)、7.05〜7.15 (m, 3H)、5.43 (m, 1H)、5.29 (m, 1H)、5.25 (m, 1H)、4.61 (s, 4H)、4.35 (m, 1H)、4.22 (m, 1H)、3.98 (m, 1H)、3.63 (m, 1H)、3.63 (m, 1H)、2.07〜2.27 9m, 4H)、1.85〜2.03 (m, 3H)、1.65 (m, 2H)、1.42〜1.50 (m, 3H)、1.02〜1.18 (m, 10H)。
【０７５２】
ステップ7：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-9,9-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1008)の合成
【０７５３】
【化１８７】
2009502920.tif 000272
【０７５４】
トルエン(3mL)中の(2R,65,13aS,14R,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-9,9-ジフルオロ-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(0.079g、0.12mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.029g、0.18mmol)を室温で加えた。反応を60℃で3時間撹拌した。シクロプロパンスルホンアミド(0.025g、0.24mmol)を加え、次いでDBU(0.036ml、0.24mmol)を加えた。その後、反応を室温で17時間撹拌した。水(5mL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH = 2〜3になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-9,9-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.034g、37%)。MS： 計算値：767； 測定値：[M+H]+768。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d11.09 (s, 1H)、9.07 (s, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.11〜7.25 (m, 3H)、5.58 (m, 1H)、5.30 (m, 1H)、5.18 (m, 1H)、4.67 (s, 4H)、4.44 (m, 1H)、4.34 (m, 1H)、4.03 (m, 1H)、3.73 (m, 1H)、2.90 (m, 1H)、2.40 (m, 1H)、2.22 (m, 1H)、1.99 (m, 4H)、1.61〜1.71 (m, 4H)、0.98〜1.24 (m, 16H)。
【０７５５】
ステップ8：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-9,9-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1010)の合成
【０７５６】
【化１８８】
2009502920.tif 000273
【０７５７】
酢酸エチル(10mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,2)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-9,9-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.075g、0.098mmol)およびRh／Al(5%)(0.020g、0.0098mmol)に1気圧の水素を充填し、16時間撹拌した。水(3mL)および飽和硫酸水素カリウム(3mL)を加え、10分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：2)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-9,9-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ(e)ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.024g、32%)。MS： 計算値：769； 測定値：[M+H]+770。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d11.21 (s, 1H)、9.08 (s, 1H)、7.36 (m, 1H)、7.10〜7.18 (m, 3H)、5.30 (m, 1H)、4.67 (s, 4H)、4.48 (m, 1H)、4.45 (m, 1H)、4.30 (m, 1H)、3.76 (m, 1H)、2.97 (m, 1H)、2.42 (m, 1H)、2.15 (m, 2H)、1.71〜1.99 (m, 3H)、1.57 (m, 3H)、0.97〜1.41 (m, 21H)。
【０７５８】
【化１８９】
2009502920.tif 000274
【０７５９】
ステップ1：  (S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸塩酸塩(12a)の合成
【０７６０】
【化１９０】
2009502920.tif 000275
【０７６１】
トルエン(20mL)中のヨードメタン(2.18ml、35.01mmol)を、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-シアノプロパン酸(5.00g、23.34mmol)およびDBU(3.67ml、24.51mmol)の混合物に、室温で加えた。反応を50Cで2日間撹拌した。水(20mL)、飽和KHSO4(20mL)および酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：エチルアセアート = 2：1)によって精製して、(S)-メチル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-シアノプロパノエートが白色固体として得られた(4.6g、86%)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d7.64 (d, J = 8.8Hz, 1H)、4.39 (m, 1H)、3.66 (s, 3H)、2.96 (dd, J = 16.8Hz & 5.1Hz, 1H)、2.85 (dd, J = 16.8Hz & 5.2Hz, 1H)、1.40 (s, 9H)。
【０７６２】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シアノプロパノエート(0.85g、3.72mmol)を、濃HCl(0.31ml、3.72mmol)を含む冷IPA(20mL)に溶かし、PtO2(0.085g、0.37mmol)を加えた。混合物を50psiで2時間水素化し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、(S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸塩酸塩が白色固体として得られた(1.00g、100%)。MS： 計算値：232； 測定値：[M+H]+233。1H NMR (400MHz, d6 DMSO) d7.99 (s, 3H)、7.17 (d, J = 7.6Hz, 1H)、4.16 (m, 1H)、3.32 (s, 3H)、2.80 (m, 2H)、1.98 (m, 1H)、1.84 (m, 1H)、1.38 (s, 9H)。
【０７６３】
ステップ2：  (S)-4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸(12b)の合成
【０７６４】
【化１９１】
2009502920.tif 000276
【０７６５】
DCM(10mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(クロロアミノ)ブタノエート(0.30g、1.12mmol)に、DIEA(0.43ml、2.46mmol)および塩化2-ニトロベンゼン-1-スルホニル(0.26g、1.17mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを濃縮し、酢酸エチル(30mL)に溶かし、これを水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、(S)-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(2-ニトロフェニルスルホンアミド)-ブタノエートが黄色形態の固体として得られた(0.42g、90%)。MS： 計算値：417； 測定値：[M+H]+418。
【０７６６】
DMF(8mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-ニトロフェニルスルホンアミド)ブタノエート(0.42g、1.01mmol)の混合物に、K2CO3(0.28g、2.01mmol)を加えた。この混合物を室温で20分間撹拌し、次いで4-ブロモブタ-1-エン(0.21ml、2.01mmol)を加えた。反応混合物を2日間撹拌した。水(10mL)を加え、エーテル(2×30mL)で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：エチルアセアート = 2：1)によって精製して、(S)-メチル4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートが淡黄色固体として得られた(0.32g、67%)。MS： 計算値：471； 測定値：[M+H]+472。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d7.98 (m, 2H)、7.85 (m, 2H)、7.38 (d, J = 8.0Hz, 1H)、5.50 (m, 1H)、5.04 (m, 2H)、3.99 (m, 1H)、3.60 (s, 3H)、3.27 (m, 4H)、2.24 (m, 2H)、1.98 (m, 1H)、1.92 (m, 1H)、1.36 (s, 9H)。
【０７６７】
THF(10mL)中の(S)-メチル4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニル)ブタノエート(1.45g、3.08mmol)およびH2O(5mL)に、LiOH-H2O(0.32g、7.69mmol)を加えた。反応を室温で1時間撹拌した。水(5ml)およびエーテル(15mL)を加えた。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウム溶液によってpH = 3〜4まで酸性化した。水層をEAで抽出し(20mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、(S)-4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸が茶色泡状固体として得られた(1.38g、98%)。MS： 計算値：457； 測定値：[M+H]+458。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d12.57 (s, 1H)、7.99 (m, 2H)、7.86 (m, 2H)、7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H)、5.68 (m, 1H)、5.02 (m, 2H)、3.89 (m, 1H)、3.22〜3.40 (m, 4H)、2.25 (m, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.80 (m, 1H)、1.38 (s, 9H)。
【０７６８】
ステップ3：  (1R,2S)-エチル1-(2S,4R)-1-((S)-4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(12c)の合成
【０７６９】
【化１９２】
2009502920.tif 000277
【０７７０】
トルエン(36mL)およびACN(4mL)中の(1R,2S)-エチル-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（国際公開公報WO2005095403号）(1.04g、3.32mmol)、(S)-4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸(1.38g、3.02mmol)およびHATU(1.26g、3.32mmol)に、DIEA(2.05mL、6.03mmol)を0℃で加えた。反応を室温まで温め、室温で1時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)および水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートが白色泡状固体として得られた(1.63g、76%)。MS： 計算値：707； 測定値：[M+H]+708。
【０７７１】
ステップ4：  (3R,5S)-1-((S)-4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(12d)の合成
【０７７２】
【化１９３】
2009502920.tif 000278
【０７７３】
トルエン(20mL)中の(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(1.60g、2.26mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.48g、2.94mmol)を一度に加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。その後、反応液にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.97ml、11.30mmol)を加え、次いで4-フルオロイソインドリン塩酸塩(1.27g、4.52mmol)を加えた。反応液を60℃で3時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 1：2)によって精製して、(3R,5S)-1-((S)-4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(1.65g、84%)。MS： 計算値：870； 測定値：[M+H]+871。
【０７７４】
ステップ5：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-9-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(12e)の合成
【０７７５】
【化１９４】
2009502920.tif 000279
【０７７６】
トルエン(400mL)中の(3R,5S)-1-((S)-4-(N-(ブタ-3-エニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(1.65g、1.89mmol)を、反応に窒素流の気泡を1時間、室温で通すことによって脱気した。塩化(5-クロロ-2-イソプロポキシベンジリデン)(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)ルテニウム(V)(0.025g、0.038mmol)を混合物に加え、混合物を68℃(油浴)まで加熱し、この温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 1：1)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-9-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートがオフホワイト色固体として得られた(1.45g、91%)。MS： 計算値：842； 測定値：[M+H]+843
【０７７７】
ステップ6：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-9-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(12f)の合成
【０７７８】
【化１９５】
2009502920.tif 000280
【０７７９】
THF(22mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-9-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(1.45g、1.72mmol)に、水中の0.4NのNaOH溶液(10.8ml、4.30mmol)を加えた。反応を6日間撹拌した。水(5mL)およびエーテル(15mL)を加えた。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウム溶液によってpH = 2〜3まで酸性化した。水層をEAで抽出し(2×30mL)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-9-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸が白色固体として得られた(1.40g、99%)。MS： 計算値：814； 測定値：[M+H]+815。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d11.24 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、8.01 (m, 2H)、7.86 (m, 2H)、7.36 (m, 1H)、7.10〜7.26 (m, 3H)、5.49 (m, 1H)、5.39 (m, 1H)、5.27 (m, 1H)、4.67 & 4.66 (s, 4H)、4.40 (m, 1H)、4.27 (m, 1H)、3.97 (m, 1H)、3.66 (m, 1H)、3.31〜3.53 (m, 2H)、3.23 (m, 1H)、2.96 (m, 1H)、2.55 (m, 1H)、2.25 (m, 2H)、1.99 (m, 2H)、1.91 (m, 2H)、0.96〜1.69 (m, 11H)。
【０７８０】
ステップ7：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-9-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1030)の合成
【０７８１】
【化１９６】
2009502920.tif 000281
【０７８２】
トルエン(10mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-9-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(0.71g、0.87mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.18g、1.13mmol)を室温で加えた。反応液を60℃で3時間撹拌した。シクロプロパンスルホンアミド(0.16g、1.31mmol)を加え、次いでDBU(0.26ml、1.74mmol)を加えた。その後、反応液を室温で17時間撹拌した。水(5mL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH = 2〜3になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-9-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.41g、51%)。MS： 計算値：917； 測定値：[M+H]+918。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d10.99 (s, 1H)、9.12 (s, 1H)、8.04 (m, 1H)、7.98 (m, 1H)、7.87 (m, 2H)、7.33 (m, 2H)、7.08〜7.21 (m, 2H)、5.48 (m, 1H)、5.32 (m, 1H)、5.27 (m, 1H)、4.67 & 4.65 (s, 4H)、4.42 (m, 1H)、4.33 (m, 1H)、4.00 (m, 1H)、3.70 (m, 1H)、3.61 (m, 1H)、3.43 (m, 1H)、3.32 (m, 1H)、3.03 (m, 1H)、2.90 (m, 2H)、2.48 (m, 2H)、2.13 (m, 1H)、1.99 (m, 2H)、1.63 (m, 1H)、083〜1.24 (m, 15H)。
【０７８３】
ステップ8：  (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(化合物1031)の合成
【０７８４】
【化１９７】
2009502920.tif 000282
【０７８５】
ACN(10mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-9-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.61g、0.445mmol)に、K2CO3(0.19g、1.34mmol)およびベンゼンチオール(0.11g、0.98mmol)を加えた。反応液を2日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をH2O(10mL)に溶かした。水相を(2：1=エーテル：EA、3×30mL)で抽出した。水層を飽和硫酸水素カリウムでpH〜5まで酸性化し、EAで抽出し(30mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.26g、70%)。MS： 計算値：732； 測定値：[M+H]+733。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d11.08 (s, 1H)、9.10 (s, 1H)、8.59 (b, 1H)、8.37 (b, 1H)、7.42 (m, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.12〜7.21 (m, 2H)、5.52 (m, 1H)、5.42 (m, 1H)、5.32 (m, 1H)、4.68 & 4.66 (s, 4H)、4.44 (m, 1H)、4.31 (m, 1H)、4.14 (m, 1H)、3.74 (m, 1H)、3.27 (m, 1H)、2.92 (m, 1H)、2.84 (m, 2H)、2.30〜2.45 (m, 2H)、2.14 (m, 1H)、1.86〜2.00 (m, 1H)、1.65 (m, 1H)、0.83〜1.28 (m, 17H)。
【０７８６】
THF(3mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.080g、0.096mmol)およびDIEA(0.042ml、0.24mmol)に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.034g、0.15mmol)を加えた。反応液を50℃で3日間撹拌した。水(2mL)および飽和硫酸水素カリウム(1mL)を加え、EAで抽出し(15mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 1：1)によって精製して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ(n)ピロロ[2,1-c][1,4,9]トリアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートが白色固体として得られた(0.025g、32%)。MS： 計算値：814； 測定値：[M+H]+815。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d11.06 (s, 1H)、9.11 (s, 1H)、7.36 (m, 1H)、7.11〜7.18 (m, 3H)、5.49 (m, 1H)、5.31 (m, 1H)、5.15 (m, 1H)、4.67 & 4.65 (s, 4H)、4.47 (m, 1H)、4.34 (m, 1H)、3.89 (m, 1H)、3.70 (m, 1H)、3.20 (m, 2H)、2.91 (m, 1H)、2.70 (m, 1H)、2.40 (m, 3H)、2.18 (m, 3H)、1.80 (m, 1H)、1.61 (m, 3H)、0.96〜1.24 (m, 15H)。
【０７８７】
【表８−１】
2009502920.tif 000283
【０７８８】
【表８−２】
2009502920.tif 000284
【０７８９】
【表８−３】
2009502920.tif 000285
【０７９０】
【表８−４】
2009502920.tif 000286
【０７９１】
【表８−５】
2009502920.tif 000287
【０７９２】
【表８−６】
2009502920.tif 000288
【０７９３】
【表８−７】
2009502920.tif 000289
【０７９４】
【表８−８】
2009502920.tif 000290
【０７９５】
【表８−９】
2009502920.tif 000291
【０７９６】
【表８−１０】
2009502920.tif 000292
【０７９７】
【表８−１１】
2009502920.tif 000293
【０７９８】
【表８−１２】
2009502920.tif 000294
【０７９９】
［NS3阻害剤の調製：  セクションXI］
式IIIの化合物は、以下に記載の方法に従って合成することができる。
【０８００】
一般構造IIIを有する化合物を調製するために用いた方法では、中間体1、2、4および9を利用した。中間体1および4は、国際出願PCT／CA00／00353号（国際公開公報WO00／59929号）に開示の手順に従って調製した。中間体4はRSP Amino Acidsから購入もした。中間体9は、(1. Khan他、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、1997、7 (23)、3017〜3022頁。2. 国際出願PCT／US02／39926号、国際公開公報WO03／053349号)に開示の手順に従って調製した。
【０８０１】
中間体2は、McKenna, J. M. Tetrahedron Letters 2001 42、5795〜5800号およびUllman Chemistryの手順を用いて合成し、これを以下の手順に記載する。
【０８０２】
方法：
【化１９８】
2009502920.tif 000295
【０８０３】
(実施例13-1)
【化１９９】
2009502920.tif 000296
【０８０４】
ステップ1：  tert-ブチル3-(((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
【０８０５】
【化２００】
2009502920.tif 000297
【０８０６】
エチル-(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレート(式1、1.0g、5.2mmol)、2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(2.31g、1.1当量)、およびHATU(2.7g、1.1当量)を加えたフラスコに、30mLのDMFを加えて溶液を作製した。これを氷水浴中で0℃まで冷却し、次いで、DMF(15mL)中のDIEA(4.4mL、4当量)の溶液を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応を室温まで温め、終夜撹拌した。
【０８０７】
16時間後、HPLCで監視することによって反応が完了した。これをEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×40mL)、飽和NaHCO3(2×40mL)、およびブライン(2×40mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗銅色油が得られた。粗生成物を、C-18カラムを用いてHorizon Biotage装置で精製して(溶出液：アセトニトリル／水；168〜6mLの画分にわたって20%のアセトニトリル〜80%のアセトニトリルの勾配)、純粋な3がジアステレオマーの混合物として得られた(647mg、23%)。MS m／e 442.1(M+-Boc)。
【０８０８】
ステップ1a：  2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の合成
【０８０９】
【化２０１】
2009502920.tif 000298
【０８１０】
2-tert-ブチル3-メチル6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2,3(1H)-ジカルボキシレート(200mg、0.65mmol)、臭化m-クロロ-フェニル(103mg、0.54mmol)、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(TMHD、10mg、0.054mmol)、Cs2CO3(326mg、1.00mmol)、およびCuCl(27mg、0.27mmol)をNMP(1mL)中で一緒に混合し、120℃まで6時間加熱した。その後、反応液をMTBEで希釈し、セライトで濾過した。濾液を1NのHCl、1NのNaOH、およびブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、Biotageシリカカラム(12m)に載せて10%のアセトン／ヘキサンで溶出して、2-tert-ブチル3-メチル6-(3-クロロフェノキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2,3(1H)-ジカルボキシレートが淡黄色オイルとして得られた(113mg、50%)。その後、この物質を1mlのTHF／H2O(3：1)の混合物に溶かし、LiOH(70mg、1.62mmol)を加えた。反応を終夜室温で撹拌した後、濃縮し、1NのHClで反応停止した。その後、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、淡黄色泡状物が得られた(100mg、92%)。MS m／e 402.9(M--H)。
【０８１１】
ステップ2：  (1R,2S)-エチル1-(2-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)ノナ-8-エノイル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートの合成
【０８１２】
【化２０２】
2009502920.tif 000299
【０８１３】
tert-ブチル3-(((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(647mg、1.20mmol)を4NのHCl(ジオキサン、8mL)に溶かし、室温で90分間静置してBOC保護基を除去した。その後、これを濃縮し、アセトニトリルに溶かし、再度2回濃縮した。この黄色オイルに4(357mg、1.1当量)およびHATU(502mg、1.1当量)を加え、次いで5mLのDMFを加えた。反応液を氷水浴上で15分間冷却し、その後、ゆっくりと撹拌しながらDIEA(0.84mL、4当量)を反応に加えた。氷浴を静置して室温までゆっくりと上昇させ、反応を終夜撹拌した。
【０８１４】
24時間後、反応は暗い茶色がかった色に変わった。そのアリコートのTLCにより、反応の完了が示された。反応液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×120mL)、飽和NaHCO3(2×120mL)、ブライン(120mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、(1R,2S)-エチル1-(2-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)ノナ-8-エノイル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートがオレンジ色油として得られた(500mg)。粗生成物を、C-18カラムを用いてHorizon Biotage装置で精製して(溶出液：アセトニトリル／水；168〜6mLの画分にわたって20%のアセトニトリル〜80%のアセトニトリルの勾配)、純粋な(1R,2S)-エチル1-(2-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)ノナ-8-エノイル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートがベージュ色泡状物として得られた(125mg、15%)。MS m／e 594.1(M+-Boc)。
【０８１５】
ステップ3：  (1aS,S,19aR,Z)-エチル9-(tert-ブトキシカルボニル)-15-(3-クロロフェノキシ)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボキシレートの合成
【０８１６】
【化２０３】
2009502920.tif 000300
【０８１７】
(1R,2S)-エチル1-(2-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)ノナ-8-エノイル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(125mg、0.2mmol)を20mLのDriSolveDCEに溶かして溶液を作製し、次いでノラン(Nolan)触媒 (5mg、0.3当量)を室温、窒素下で加えた。溶液は紫がかった色に変わった。反応液を予熱した油浴(50℃)上に置き、終夜撹拌した。
【０８１８】
16時間後、反応液は暗い茶色がかった色に変わった。TLC(アセトン／ヘキサン 1：4)により、わずかに低いRfを有する新しいスポットへの不純物のない変換が示された。反応を濃縮して、紫色泡状物が得られた(130mg)。これは、さらに精製せずに次のステップで直接使用した。MS m／e 567.2 (M+-Boc)。
【０８１９】
ステップ4：  (1aS,9S,19aR,Z)-エチル15-(3-クロロフェノキシ)-9-(シクロペンチルオキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボキシレートの合成
【０８２０】
【化２０４】
2009502920.tif 000301
【０８２１】
粗生成物(1aS,9S,19aR,Z)-エチル9-(tert-ブトキシカルボニル)-15-(3-クロロフェノキシ)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボキシレート(130mg、0.2mmol)を、1.0mLの4MのHCl／ジオキサンの溶液に溶かした。反応液を室温で2時間撹拌した。この時点で、反応はLC／MSによって完了していた、m／e567(M++1)。反応を濃縮乾固し、再度1mLのDCMに溶かした。その後、DIEA(70□L、0.4mmol)を加え、次いでクロロギ酸シクロペンチル(33mg、0.22mmol)を加えた。TLC(アセトン／ヘキサン 1：4)により、1時間後に反応の完了が示された。反応を5mLのDCMで希釈し、1NのHClおよびブラインで洗浄した後、有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮により、生成物(1aS,9S,19aR,Z)-エチル15-(3-クロロフェノキシ)-9-(シクロペンチルオキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボキシレートがベージュ色泡状物として得られた(138mg)。これは、さらに精製せずに次のステップで直接使用した。MS m／e 678(M++H)。
【０８２２】
ステップ5：  (Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-9-(シクロペンチルオキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボン酸の合成
【０８２３】
【化２０５】
2009502920.tif 000302
【０８２４】
粗生成物(1aS,9S,19aR,Z)-エチル15-(3-クロロフェノキシ)-9-(シクロペンチルオキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボキシレート(138mg、0.2mmol)を1.0mLのTHF：MeOH：H2O (2：1：1)の混合物に溶かした。水酸化リチウム一水和物(50mg、1.2mmol)を加え、反応を室温で終夜撹拌した。その後、反応液を真空下で濃縮し、5mLの1NのHClで反応停止した。生成物は沈殿して濾取することができ、オフホワイト色粉末が得られた(118mg)。これは、さらに精製せずに次のステップで直接使用した。MS m／e 649(M--H)。
【０８２５】
ステップ6：  シクロペンチル(1aS,9S,19aR,Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-19a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメートの合成
【０８２６】
【化２０６】
2009502920.tif 000303
【０８２７】
粗生成物(Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-9-(シクロペンチルオキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボン酸(118mg、0.18mmol)を1.0mLのDCEに溶かし、CDI(88mg、0.54mmol)を加えた。反応液を40℃まで4時間加熱した。10%のMeOH／CHCl3中で流したTLCにより、より高いRfのスポットへの変換が示された。シクロプロピルスルホンアミド(65mg、0.54mmol)およびDBU(81μL、0.54mmol)を加え、反応を50℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応を400μLの体積まで濃縮し、精製用Horizon LC(12m、C-18カラム)を用いてBiotageサイズ12、C-18サンプレットに載せ、168〜6mLの画分にわたって0.1%のTFAを含む20%のアセトニトリル／水〜80%のアセトニトリル／水の勾配を用いて溶出させた。生成物は29〜34の画分で溶出される。濃縮後、生成物は白色固体である。AR00320573 (34mg、25%) 1H NMR  (CD3OD, 500MHz) ：δ 8.60 (br s, 1H)、7.68 (br s, 1H)、7.30〜7.36 (m, 2H)、7.08〜7.13 (m, 1H)、6.96〜7.03 (m, 2H)、6.90〜6.95 (m, 2H)、5.67 (q, 1H)、5.54 (q, 1H)、5.14〜5.33 (m, 2H)、4.96〜5.33 (m, 1H)、4.67〜4.83 (m, 2H)、4.52〜4.61 (m, 2H)、3.10〜3.44 (m, 5H)、2.98〜3.05 (m, 1H)、2.84〜2.89 (m, 1H)、2.19〜2.54 (m, 4H)、1.25〜2.06 (m, 12H)、0.95〜1.13 (m, 3H)； MS m／e 752 (M-H)。
【０８２８】
(実施例13-2)
【化２０７】
2009502920.tif 000304
【０８２９】
シクロペンチル(1aS,9S,17aR,19aR,Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-19a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメート(化合物2005)を、実施例13-1に記載の手順に従って合成し、以下の調製用HPLC条件を用いてジアステレオマーとして分離した、(1mg、1%) MS m／e 752 (M--H)：
カラム：YMC ODS-AQ、20×250mm、粒子径10ミクロン、孔径120オングストローム
移動相勾配：45分間で5〜95%のB
A：水 + 0.01%のHFBA + 1%のIPA
B：MeCN + 0.01%のHFBA + 1%のIPA
流速：15ml／分
温度：25℃
波長：220nm
【０８３０】
(実施例13-3)
【化２０８】
2009502920.tif 000305
【０８３１】
シクロペンチル(1aS,9S,17aS,19aR,Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-19a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメート(化合物2005)を、実施例13-1に記載の手順に従って合成し、以下の調製用HPLC条件を用いてジアステレオマーとして分離した、(5mg、4%) MS m／e 752 (M--H)：
カラム：YMC ODS-AQ、20×250mm、粒子径10ミクロン、孔径120オングストローム
移動相勾配：45分間で5〜95%のB
A：水 + 0.01%のHFBA + 1%のIPA
B：MeCN + 0.01%のHFBA + 1%のIPA
流速：15ml／分
温度：25℃
波長：220nm
【０８３２】
(実施例13-4)
【化２０９】
2009502920.tif 000306
【０８３３】
(Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-9-(シクロペンチルオキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボン酸(化合物2002)を、実施例13-1に記載の手順に従って合成した。未精製物質を精製用Horizon LC(12m、C-18カラム)を用いてBiotageサイズ12、C-18サンプレットに載せることによる精製、168〜6mLの画分にわたって0.1%のTFAを含む20%のアセトニトリル／水〜80%のアセトニトリル／水の勾配を用いた溶出。濃縮後、生成物は白色固体であった。M m／e 649 (M--H)。
【０８３４】
(実施例13-5)
【化２１０】
2009502920.tif 000307
【０８３５】
シクロペンチル(1aS,9S,19aR,Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-19a-(メチルスルホニルカルバモイル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメート(化合物2003)を、実施例13-1に記載の手順に従って合成したが、ただし、ステップ6でシクロプロピルスルホンアミドの代わりにメチルスルホンアミドを用いた。粗物質をBiotageサイズ12m、シリカカラムに載せることによって精製し、15%のアセトン／ヘキサン〜40%のアセトン／ヘキサンの5%勾配を用いて溶出して、画分64に溶出される生成物が13mmの試験管を用いて30秒間採取することで得られた。濃縮後、生成物は白色固体であった(8mg、70%)。MS m／e 727.3 (M-)。
【０８３６】
(実施例13-6)
【化２１１】
2009502920.tif 000308
【０８３７】
シクロペンチル(1aS,9S,19aR,Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-10,18-ジオキソ-19a-(フェニルスルホニルカルバモイル)-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメート(化合物2004)を、実施例13-1に記載の手順に従って合成したが、ただし、ステップ6でシクロプロピルスルホンアミドの代わりにフェニルスルホンアミドを用いた。粗物質を精製用Horizon LC(12m、C-18カラム)を用いてBiotageサイズ12、C-18サンプレットに載せることによって精製し、168〜6mLの画分にわたって0.1%のTFAを含む20%のアセトニトリル／水〜80%のアセトニトリル／水の勾配を用いて溶出して、生成物が画分28〜31に得られた。濃縮後、生成物は白色固体であった(8mg、60%)。MS m／e 789.3 (M-)。
【０８３８】
(実施例13-7)
【化２１２】
2009502920.tif 000309
【０８３９】
シクロペンチル(1aR,9S,19aR)-15-(3-クロロフェノキシ)-10,18-ジオキソ-19a-(フェニルスルホニルカルバモイル)-1a,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-ヘキサデカヒドロ-1H-2,5-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15)-エノ[5,4-b]イソキノリン-9-イルカルバメート(化合物2010)を、実施例13-6に記載の手順に従って合成したが、ただし、飽和大環状分子を得るために追加の水素化ステップを加えた。
【０８４０】
ステップ7：  シクロペンチル(1aR,9S,19aR)-15-(3-クロロフェノキシ)-10,18-ジオキソ-19a-(フェニルスルホニルカルバモイル)-1a,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19a-ヘキサデカヒドロ-1H-2,5-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15)-エノ[5,4-b]イソキノリン-9-イルカルバメートの合成
【０８４１】
【化２１３】
2009502920.tif 000310
【０８４２】
化合物2004(6mg、0.007mmol)をEtOAc(370μL)に溶かし、0.1当量の5重量%のRh／Al2O3を加えた。反応を排気し、バルーンからH2を3回満たした後、H2のバルーンを固定して反応液を室温で数日間撹拌した。その後、反応液を精製用Horizon LC(12m、C-18カラム)を用いてBiotageサイズ12、C-18サンプレットに直接載せ、168〜6mLの画分にわたって0.1%のTFAを含む20%のアセトニトリル／水〜80%のアセトニトリル／水の勾配を用いて溶出した。生成物(2mg、30%)は無色の残留物であった。MS m／e 791.3 (M-)。
【０８４３】
(実施例13-8)
【化２１４】
2009502920.tif 000311
【０８４４】
tert-ブチル(1aS,9S,19aR,Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-19a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメート(化合物2007)を、(1aS,9S,19aR,Z)-エチル9-(tert-ブトキシカルボニル)-15-(3-クロロフェノキシ)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボキシレート（これは、その合成が実施例13-1の合成のステップ3に記載されている中間体である）から合成した。
【０８４５】
ステップ4：  (1R,9S,19aR)-9-(tert-ブトキシカルボニル)-15-(3-クロロフェノキシ)-10,18-ジオキソ-1a,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-ヘキサデカヒドロ-1H-2,5-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15)-エノ[5,4-b]イソキノリン-19a-カルボン酸の合成
【０８４６】
【化２１５】
2009502920.tif 000312
【０８４７】
粗生成物(1aS,9S,19aR,Z)-エチル9-(tert-ブトキシカルボニル)-15-(3-クロロフェノキシ)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボキシレート(20mg、0.03mmol)を0.4mLのTHF：MeOH：H2O (2：1：1)の混合物に溶かした。水酸化リチウム一水和物(8mg、0.18mmol)を加え、反応を室温で終夜撹拌した。その後、反応を真空下で濃縮し、5mLの1NのHClで反応停止した。生成物は沈殿して濾取することができ、オフホワイト色粉末が得られた(17mg)。これは、さらに精製せずに次のステップで直接使用した。MS m／e 637 (M--H)。
【０８４８】
ステップ5：  tert-ブチル(1aS,9S,19aR,Z)-15-(3-クロロフェノキシ)-19a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(16),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメートの合成
【０８４９】
【化２１６】
2009502920.tif 000313
【０８５０】
粗生成物(1aR,9S,19aR)-9-(tert-ブトキシカルボニル)-15-(3-クロロフェノキシ)-10,18-ジオキソ-1a,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-ヘキサデカヒドロ-1H-2,5-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15)-エノ[5,4-b]イソキノリン-19a-カルボン酸(17mg、0.03mmol)を0.1mLのDCEに溶かし、CDI(14mg、0.09mmol)を加えた。反応を40℃まで1時間加熱した。10%のMeOH／CHCl3中で流したTLCにより、より高いRfのスポットへの変換が示された。シクロプロピルスルホンアミド(11mg、0.09mmol)およびDBU(14μL、0.09mmol)を加え、反応を50℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応を精製用Horizon LC(12m、C-18カラム)を用いてBiotageサイズ12、C-18サンプレットに載せ、168〜6mLの画分にわたって0.1%のTFAを含む20%のアセトニトリル／水〜80%のアセトニトリル／水の勾配を用いて溶出した。濃縮後、生成物は白色固体である(8mg、59%)。MS m／e 739.5 (M--H)。
【０８５１】
(実施例13-9)
【化２１７】
2009502920.tif 000314
【０８５２】
tert-ブチル(1aS,9S,19aR,Z)-19a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-10,18-ジオキソ-15-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメート(化合物2008)を、実施例13-8に記載の手順に従って合成したが、ただし、合成の第1ステップで2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の代わりに2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸を用いた。MS m／e 773.8 (M--H)。
【０８５３】
ステップ1：  2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の合成
【０８５４】
【化２１８】
2009502920.tif 000315
【０８５５】
2-tert-ブチル3-メチル6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2,3(1H)-ジカルボキシレート(200mg、0.65mmol)、臭化m-トリフルオロメチル-フェニル(122mg、0.54mmol)、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(TMHD、10mg、0.054mmol)、Cs2CO3(326mg、1.00mmol)、およびCuCl(27mg、0.27mmol)をNMP(1mL)中で一緒に混合し、120℃まで6時間加熱した。その後、反応液をMTBEで希釈し、セライトで濾過した。濾液を1NのHCl、1NのNaOH、およびブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、Biotageシリカカラム(12m)に載せて10%のアセトン／ヘキサンで溶出して、2-tert-ブチル3-メチル6-(3-クロロフェノキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2,3(1H)-ジカルボキシレートが淡黄色油として得られた(141mg、58%)。その後、この物質を1mLのTHF／H2O (3：1)の混合物に溶かし、LiOH(70mg、1.62mmol)を加えた。反応を終夜室温で撹拌した後、濃縮し、1NのHClで反応停止した。その後、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、淡黄色泡状物が得られた(129mg、94%)。MS m／e 436.4 (M--H)。
【０８５６】
(実施例13-10)
【化２１９】
2009502920.tif 000316
【０８５７】
(1aS,9S,19aR,Z)-9-(tert-ブトキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボン酸(化合物2001)を、実施例13-1に記載の手順に従って合成したが、ただし、ステップ1で2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の代わりに2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸を用いた。あるいは、実施例13-1に記載した手順のステップ4で、エステル中間体を直接加水分解することで上に示す対応するカルボン酸が得られた。
【０８５８】
ステップ4：  (1aS,9S,19aR,Z)-9-(tert-ブトキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボン酸の合成
【０８５９】
【化２２０】
2009502920.tif 000317
【０８６０】
粗生成物(1aS,9S,19aR,Z)-エチル9-(tert-ブトキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-19a-カルボキシレート(86mg、0.16mmol)を1.0mLのTHF：MeOH：H2O (2：1：1) の混合物に溶かした。水酸化リチウム一水和物(40mg、0.96mmol)を加え、反応を室温で終夜撹拌した。その後、反応液を真空下で濃縮し、5mLの1NのHClで反応停止した。生成物をEtOAc中に抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、Biotage12sシリカカラムに載せ、0.1%のAcOHを含む35%のEtOAc／CHCl3で溶出して、13mmの試験管を用いて8秒間採取することで生成物が画分49〜69に得られた。生成物は白色固体である(20mg、23%)；1H NMR (d-アセトン, 500MHz) ：δ 7.15〜7.34 (m, 4H)、5.48〜5.56 (m, 1H)、5.24 (t, 1H)、5.17 (d, 1H)、5.04〜5.10 (m, 1H)、4.90〜4.95 (m, 1H)、4.76 (d, 1H)、4.03〜4.13 (m, 1H)、3.21〜3.29 (m, 1H)、3.04〜3.12 (m, 1H)、2.75〜2.94 (m, 2H)、2.22〜2.39 (m, 2H)、0.78〜2.19 (m, 20H)； MS m／e 510.2 (M-H)。
【０８６１】
(実施例13-11)
【化２２１】
2009502920.tif 000318
【０８６２】
tert-ブチル(1aS,9S,19aR,Z)-19a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメート(化合物2009)を、実施例13-10に記載の手順に従って、追加のカップリングステップを用いて合成した。
【０８６３】
ステップ5：  tert-ブチル(1aS-9S,19aR,Z)-19a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-10,18-ジオキソ-1a,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-テトラデカヒドロ-1H-11,14-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15),2-ジエノ[11,12-b]イソキノリン-9-イルカルバメートの合成
【０８６４】
【化２２２】
2009502920.tif 000319
【０８６５】
化合物1(4mg、0.008mmol)を0.1mLのDCEに溶かし、CDI(4mg、0.02mmol)を加えた。反応を40℃まで4時間加熱した。10%のMeOH／CHCl3中で流したTLCにより、より高いRfのスポットへの変換が示された。シクロプロピルスルホンアミド(3mg、0.02mmol)およびDBU(3μL、0.02mmol)を加え、反応を50℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応を精製用Horizon LC(12m、C-18カラム)を用いてBiotageサイズ12、C-18サンプレットに載せ、168〜6mLの画分にわたって0.1%のTFAを含む20%のアセトニトリル／水〜80%のアセトニトリル／水の勾配を用いて溶出した。生成物は白色残留物である(1.5mg、30%)。MS m／e 613.2 (M--H)。
【０８６６】
(実施例13-12)
【化２２３】
2009502920.tif 000320
【０８６７】
(1aR,9S,19aR)-9-(tert-ブトキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-ヘキサデカヒドロ-1H-2,5-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15)-エノ[5,4-b]イソキノリン-19a-カルボン酸(化合物2011)を、実施例13-10に記載の手順に従って、追加の水素化ステップを用いて合成した。
【０８６８】
ステップ5：(1aR,9S,19aR)-9-(tert-ブトキシカルボニル)-10,18-ジオキソ-1a,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,17,17a,18,19,19a-ヘキサデカヒドロ-1H-2,5-ジアザ-ビシクロ[13.1.0]ヘキサデカ-1(15)-エノ[5,4-b]イソキノリン-19a-カルボン酸の合成
【０８６９】
【化２２４】
2009502920.tif 000321
【０８７０】
化合物2001(5.1mg、0.01mmol)をEtOAc(400μL)に溶かし、出発物質が溶解するまでMeOHを滴下した。0.1当量の5重量%のRh／Al2O3を加えた。反応を排気し、バルーンからH2を3回満たした後、H2のバルーンを固定して反応を室温で数日間撹拌した。その後、反応を精製用Horizon LC(12m、C-18カラム)を用いてBiotageサイズ12、C-18サンプレットに直接載せ、168〜6mLの画分にわたって0.1%のTFAを含む20%のアセトニトリル／水〜80%のアセトニトリル／水の勾配を用いて溶出した。生成物(1.4mg、27%)は無色の残留物であった。MS m／e 512.1 (M--H)。
【０８７１】
(実施例13-13)
【化２２５】
2009502920.tif 000322
【０８７２】
〔方法〕
［NS3阻害剤の調製：  セクションXII］
合成に用いた特定の化合物および中間体は他の文献に記載されている。たとえば、以下のスキームでは、中間体1(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2(S)-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1a)および2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ノナ-8-エン酸(1c)の合成、ならびにトリペプチド1dの閉環メタセシスを、本明細書中に参照により援用する国際出願PCT／US2004／033970号(国際公開公報WO2005／037214号)およびPCT／CA00／00353号(国際公開公報WO00／59929号)に記載されたものと類似の方法で実施した。
【０８７３】
(実施例14-1)
【化２２６】
2009502920.tif 000323
【０８７４】
【化２２７】
2009502920.tif 000324
【０８７５】
ステップA：  (S)-tert-ブチル2-(((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1b)の合成
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.87g、4.0mmol)、(1R,2S)-エチル1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(0.67g、3.5mmol)、およびHATU(1.53g、4.0mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶かし、0℃まで冷却した。アセトニトリル(50mL)中のDIEA(5.74mL、17.5mmol)を滴下した。生じた混合物を室温まで温めた。生じた混合物を室温で10時間撹拌し、濃縮し、EtOAcと混合し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に10%のEtOAc、ヘキサン中に30%のEtOAc、続いてヘキサン中に50%のEtOAc)によって精製して、生成物が淡黄色オイルとして得られた(1.19g、96%)。MS (ESI+)：375 [M+23](5)および253 [M+1-100](100)。
【０８７６】
ステップB：  (1R,2S)-エチル1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)ノナ-8-エノイル)ピロリジン-5-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(1d)の合成
ステップAからのジペプチド1b(1.19g、3.38mmol)をジオキサン中のHCl(4.0M、13mL、51mmol)に溶かし、室温で90分間撹拌してBoc保護基を除去した。その後、これを濃縮し、アセトニトリルに溶かし、再度2回濃縮した。この薄い茶色がかった残渣の2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ノナ-8-エン酸(0.95g、3.3mmol)およびHATU(1.4g、3.6mmol)をアセトニトリルに溶かし、0℃まで冷却した。アセトニトリル中のDIEAを滴下した。生じた混合物を室温まで温め、室温で10時間撹拌した。生じた混合物を濃縮し、EtOAcと混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%のEtOAc、続いて30%のEtOAc)によって精製して、生成物1dが薄い黄色がかったオイルとして得られた(1.5g、90%)。MS (ESI+)： 528 [M+23](5)および406 [M+1-100](100)。
【０８７７】
ステップC：  (1S,4R,6S,14S)14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステル(1e)の合成
ステップBからの生成物(1d、0.61g、1.2mmol)を1,2-ジクロロエタン(120mL)に溶かし、その後、脱気し、窒素ガス(1atm)を満たした。ホベイダ第1世代触媒(0.036g、0.060mmol)を加えた。生じた混合物をさらに脱気し、窒素ガス(1atm)を満たし、50℃で16時間加熱し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に30%のEtOAc、ヘキサン中に50%のEtOAc、続いてヘキサン中に60%のEtOAc)によって精製して、生成物1eが薄い黄色がかった固体として得られた(0.44g、76%)。MS (ESI+)：478 [M+1](5)および378 [M+1-100](100)。
【０８７８】
ステップD：  (1S,4R,6S,14S)14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸(1f)の合成
ステップCからの大環状エステル1e(1.0g、2.1mmol)をまずTHF(3.0mL)に溶かし、その後、メタノール(3.0mL)および水(1.5mL)を加え、次いでLiOH-H2O(3当量)を加えた。生じた混合物を4時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をまず水(10mL)に再度溶かし、その後、HCl水溶液(3.0N、2.2mL、6.6mmol)で酸性化した。水性溶液をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、酸生成物1fが得られた(0.93g、99%)。MS (ESI+)： 450 [M+1](5)および350 [M+1-100](100)。
【０８７９】
ステップE：  (1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメート(化合物137)の合成
ステップDからの大環状酸生成物1f (0.983g、2.19mmol)をDriSolve 1,2-ジクロロエタン(15mL)に溶かした。その後、カルボニルジイミダゾール(0.479g、2.95mmol)を加えた。生じた混合物を50℃で2時間撹拌した。反応を室温まで冷まし、シクロプロパンスルホンアミド(0.358g、2.95mmol)を加え、次いでDBU(0.406mL、2.95mmol)を加えた。反応混合物を50℃で再度加熱し、1時間撹拌した。LCMSにより反応の完了が示された。これを室温まで冷却し、ジクロロメタン(15mL)を加えた。生じた混合物を塩酸水溶液(0.5N、5mL)および水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に40%のEtOAc、ヘキサン中に60%のEtOAc、ヘキサン中に80%のEtOAc、続いて100%のEtOAc)によって精製して、所望の生成物が白色固体として得られた(化合物137、1.05g、87%)。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) ：δ 0.96〜1.02 (m, 2H)、1.08〜1.13 (m, 1H)、1.18〜1.54 (m, 18H)、1.69〜1.73 (m, 1H)、1.83〜2.05 (m, 3H)、2.19〜2.23 (m, 2H)、2.39〜2.47 (m, 2H)、2.81〜2.92 (m, 2H)、3.64〜3.70 (m, 1H)、4.01〜4.06 (m, 1H)、4.33〜4.42 (m, 2H)、4.97 (t, 1H)、5.64〜5.71 (m, 1H)、5.98 (br d, 1H)、8.36 (br s, 1H)、10.70 (br s, 1H)。MS (APCI+)： 453.1 (MH+-Boc)。
【０８８０】
以下の実施例中の化合物は、上記実施例1に記載したものと同様の手順に従って、ステップE、スキーム14-1でシクロプロパンスルホンアミドの代わりに他の適切なスルホンアミドで置き換えて調製した。用いたスルホンアミドは、市販の供給元から購入したか、または対応する塩化スルホニルのTHF溶液に無水アンモニアガスの気泡を-10℃で通すことによって、次いで濾過して無機塩を除去し、濃縮し、不純物のない生成物を得ることによって調製し、これは通常、さらに精製せずに直接使用した。
【０８８１】
(実施例14-2)
【化２２８】
2009502920.tif 000325
【０８８２】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.22〜1.55 (m, 19H)、1.79〜2.09 (m, 3H)、2.21〜2.37 (m, 4H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、4.03 (m, 1H)、4.33〜4.44 (m, 3H)、5.24 (q, 1H)、5.99 (br d, 1H)、7.58〜7.62 (m, 2H)、7.69〜7.73 (m, 1H)、7.94〜7.97 (m, 2H)、8.36 (br s, 1H)、11.10 (br s, 1H)。MS m／z 587.2 (APCI-, M-1)。
【０８８３】
(実施例14-3)
【化２２９】
2009502920.tif 000326
【０８８４】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(4-ニトロベンゼンスルホニル)アミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを4-ニトロベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.23〜1.59 (m, 19H)、1.81〜2.09 (m, 3H)、2.23〜2.44 (m, 4H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、4.05 (m, 1H)、4.32〜4.46 (m, 3H)、5.24 (q, 1H)、6.01 (br d, 1H)、8.21〜8.24 (m, 2H)、8.43〜8.48 (m, 3H)。MS m／z 632.2 (APCI-, M-1)。
【０８８５】
(実施例14-4)
【化２３０】
2009502920.tif 000327
【０８８６】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-メチルスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.26〜1.55 (m, 18H)、1.69〜1.73 (m, 1H)、1.83〜2.09 (m, 3H)、2.19〜2.25 (m, 2H)、2.39〜2.44 (m, 1H)、2.50〜2.60 (m, 1H)、3.16 (s, 3H)、3.64〜3.77 (m, 1H)、3.95〜4.03 (m, 1H)、4.32〜4.42 (m, 2H)、4.98 (t, 1H)、5.70 (q, 1H)、6.00 (br d, 1H)、8.36 (br s, 1H)、10.74 (br s, 1H)。MS m／z 525.2 (APCI-, M-1)。
【０８８７】
(実施例14-5)
【化２３１】
2009502920.tif 000328
【０８８８】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-イソプロピルスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドをイソプロピルスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.18〜1.55 (m, 24H)、1.71〜1.74 (m, 1H)、1.80〜2.06 (m, 3H)、2.19〜2.26 (m, 2H)、2.40〜2.54 (m, 2H)、3.60〜3.73 (m, 2H)、4.03〜4.08 (m, 1H)、4.32〜4.42 (m, 2H)、4.98 (t, 1H)、5.66 (q, 1H)、6.01 (br d, 1H)、8.40 (br s, 1H)、10.36 (br s, 1H)。MS m／z 553.3 (APCI-, M-1)。
【０８８９】
(実施例14-6)
【化２３２】
2009502920.tif 000329
【０８９０】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-プロピルスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドをプロピルスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.00 (t, 3H)、1.18〜1.55 (m, 18H)、1.70〜2.07 (m, 6H)、2.21〜2.25 (m, 2H)、2.41〜2.54 (m, 2H)、3.17〜3.25 (m, 1H)、3.33〜3.40 (m, 1H)、3.64〜3.70 (m, 1H)、4.03〜4.06 (m, 1H)、4.32〜4.42 (m, 2H)、4.97 (t, 1H)、5.68 (q, 1H)、6.00 (br d, 1H)、8.38 (br s, 1H)、10.46 (br s, 1H)。MS m／z 553.3 (APCI-, M-1)。
【０８９１】
(実施例14-7)
【化２３３】
2009502920.tif 000330
【０８９２】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(n-ブチルスルホニル)アミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドをn-ブチルスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR. (d6-アセトン, 400MHz) δ 0.93 (t, 3H)、1.25〜1.55 (m, 18H)、1.65〜1.74 (m, 3H)、1.84〜2.07 (m, 5H)、2.20〜2.26 (m, 2H)、2.43〜2.51 (m, 2H)、3.18〜3.26 (m, 1H)、3.37〜3.44 (m, 1H)、3.64〜3.70 (m, 1H)、4.03〜4.06 (m, 1H)、4.32〜4.43 (m, 2H)、4.98 (t, 1H)、5.68 (q, 1H)、6.02 (br d, 1H)、8.40 (br s, 1H)、10.48 (br s, 1H)。MS m／z 567.3 (APCI-, M-1)。
【０８９３】
(実施例14-8)
【化２３４】
2009502920.tif 000331
【０８９４】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドをトリフルオロメチルスルホンアミドで置き換えて合成した。MS m／z 579.2 (APCI-、M-1)。
【０８９５】
(実施例14-9)
【化２３５】
2009502920.tif 000332
【０８９６】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(3,5-ジクロロベンゼン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを3,5-ジクロロベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.18〜1.63 (m, 19H)、1.82〜2.11 (m, 3H)、2.20〜2.37 (m, 4H)、3.67〜3.73 (m, 1H)、4.03〜4.06 (m, 1H)、4.32〜4.50 (m, 3H)、5.31 (q, 1H)、6.00 (br d, 1H)、7.85 (s, 3H)、8.42 (br s, 1H)、11.46 (br s, 1H)。MS m／z 655.2 (APCI-, M-1)。
【０８９７】
(実施例14-10)
【化２３６】
2009502920.tif 000333
【０８９８】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(2-クロロベンゼン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを2-クロロベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.18〜1.55 (m, 19H)、1.84〜2.11 (m, 3H)、2.22〜2.42 (m, 4H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、4.00〜4.06 (m, 1H)、4.34〜4.43 (m, 2H)、4.55 (t, 1H)、5.50 (q, 1H)、5.97 (br d, 1H)、7.55〜7.72 (m, 3H)、8.17 (dd, 1H)、8.39 (br s, 1H)、11.26 (br s, 1H)。MS m／z 621.2 (APCI-, M-1)。
【０８９９】
(実施例14-11)
【化２３７】
2009502920.tif 000334
【０９００】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(3-クロロベンゼン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを3-クロロベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.18〜1.59 (m, 19H)、1.81〜2.10 (m, 3H)、2.21〜2.37 (m, 4H)、3.68〜3.72 (m, 1H)、4.03〜4.06 (m, 1H)、4.32〜4.46 (m, 3H)、5.29 (q, 1H)、6.00 (br d, 1H)、7.62〜7.67 (m, 1H)、7.74〜7.76 (m, 1H)、7.89〜7.92 (m, 2H)、8.40 (br s, 1H)、11.28 (br s, 1H)。MS m／z 621.2 (APCI-, M-1)。
【０９０１】
(実施例14-12)
【化２３８】
2009502920.tif 000335
【０９０２】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(2-ブロモベンゼン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを2-ブロモベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.18〜1.57 (m； 19H)、1.84〜2.12 (m, 3H)、2.21〜2.41 (m, 4H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、4.03〜4.06 (m, 1H)、4.34〜4.43 (m, 2H)、4.61 (t, 1H)、5.53 (q, 1H)、5.98 (br d, 1H)、7.57〜7.64 (m, 2H)、7.82〜7.85 (m, 1H)、8.20〜8.23 (m, 1H)、8.39 (br s, 1H)、11.28 (br s, 1H)。MS (APCI-) m／z 667.1 (60, M+1)、586.1 (100)。
【０９０３】
(実施例14-13)
【化２３９】
2009502920.tif 000336
【０９０４】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(3-ブロモベンゼン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを3-ブロモベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.18〜1.59 (m, 19H)、1.81〜2.10 (m, 3H)、2.20〜2.40 (m, 4H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、4.03〜4.06 (m, 1H)、4.32〜4.46 (m, 3H)、5.31 (q, 1H)、5.99 (br d, 1H)、7.56〜7.60 (m, 1H)、7.88〜8.04 (m, 3H)、8.40 (br s, 1H)、11.29 (br s, 1H)。MS (APCI-) m／z 667.1 (M+1)。
【０９０５】
(実施例14-14)
【化２４０】
2009502920.tif 000337
【０９０６】
(1S,4R,6S,145)tert-ブチル4-(3-フルオロベンゼン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを3-フルオロベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.20〜1.59 (m, 19H)、1.81〜2.10 (m, 3H)、2.22〜2.36 (m, 4H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、4.03〜4.05 (m, 1H)、4.32〜4.48 (m, 3H)、5.25 (q, 1H)、5.98 (br d, 1H)、7.48〜7.53 (m, 1H)、7.64〜7.70 (m, 2H)、7.78〜7.81 (m, 1H)、8.37 (br s, 1H)、11.22 (br s, 1H)。MS (APCI-) m／z 605.2 (M-1)。
【０９０７】
(実施例14-15)
【化２４１】
2009502920.tif 000338
【０９０８】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(4-フルオロベンゼン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを4-フルオロベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.20〜1.57 (m, 19H)、1.81〜2.10 (m, 3H)、2.21〜2.37 (m, 4H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、4.03〜4.05 (m, 1H)、4.32〜4.47 (m, 3H)、5.23〜5.30 (m, 1H)、6.00 (br d, 1H)、7.35〜7.40 (m, 2H)、8.00〜8.04 (m, 2H)、8.38 (br s, 1H)。MS (APCI-) m／z 605.2 (M-1)。
【０９０９】
(実施例14-16)
【化２４２】
2009502920.tif 000339
【０９１０】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(2,4,6-トリクロロベンゼン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを2,4,6-トリクロロベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.18〜1.62 (m, 19H)、1.84〜2.10 (m, 3H)、2.22〜2.42 (m, 4H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、4.03〜4.06 (m, 1H)、4.34〜4.38 (m, 2H)、4.57 (t, 1H)、5.53 (q, 1H)、5.99 (br d, 1H)、7.72 (s, 2H)、8.43 (br s, 1H)、11.42 (br s, 1H)。MS (APCI-) m／z 691.0 (M+1)。
【０９１１】
(実施例14-17)
【化２４３】
2009502920.tif 000340
【０９１２】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-(3-メトキシベンゼン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、実施例1に記載したものと同じ手順に従って、ステップEでシクロプロパンスルホンアミドを3-メトキシベンゼンスルホンアミドで置き換えて合成した。1H NMR (d6-アセトン, 400MHz) δ 1.18〜1.57 (m, 19H)、1.81〜2.09 (m, 3H)、2.20〜2.34 (m, 4H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、3.90 (s, 3H)、4.01〜4.06 (m, 1H)、4.32〜4.41 (m, 2H)、4.47 (t, 1H)、5.26 (q, 1.H)、5.94 (6r d, 1H)、7.23〜7.26 (m, 1H)、7.46〜7.53 (m, 3H)、8.38 (br s, 1H)。MS (APCI-) m／z 617.3 (M+1)。
【０９１３】
(実施例14-18)
【化２４４】
2009502920.tif 000341
【０９１４】
(1S,4R,6S,14S)tert-ブチル4-((2-クロロフェニル)メタン)-スルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イルカルバメートは、껥붖뻤ㆋ臣風볨鞁臣节臣ꢁ郥颁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣䖗臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂㈨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꞁ뷧趁迦袁臣袐裦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒搨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰ꊂ苣袃菣ⲳ㐠〰䡍⥺츠₴⸱㠱胣㆜㘮‰洨‬㠱⥈胣ㆁ㜮鲀⸲㠱⠠Ɑ㘠⥈胣㊁㐮鲀⸲㈵⠠Ɑ㈠⥈胣㎁㔮鲀⸳㐶⠠Ɑㄠ⥈胣㎁㤮鲀⸴㌰⠠Ɑㄠ⥈胣㒁㌮鲀⸴㠳⠠Ɑ㈠⥈胣㒁㜮‸搨‬䠱膀⸴ㄹ⠠Ɽㄠ⥈胣㖁ㄮ‱琨‬䠱膀ⰵ㜠‴焨‬䠱膀⸵㤹⠠牢搠‬䠱膀⸷㔳胣㞜㔮″洨‬䠴膀⸸㘳⠠牢猠‬䠱芀卍⠠偁䥃⤭洠볯窏㘠㔳㈮⠠ⵍ⤱胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㐱ㄭ⤹戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㈰㈹⸰楴≦㈾〰㔹㈰㈹⸰楴쉦゠〰㐳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ⠠匱㐬ⱒ匶ㄬ匴琩牥⵴菣膃菣㒫⠭㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃꆃ苣뎃⴩苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ⶫⰲ㔱뢂苣궂苣ⶽⰳ㘱뢂苣뚂袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸳⸰㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰴ㰶猯灵崾菣誃菣ꮂ㜭ꢂ菣ⶳ㐱ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣꾁胣龮雦设ꮁ꣨覼臣龁苣꺁臣貐臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃ꞁ苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃苣⢒ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣꺽臣鮏臣ꚁ郥邈臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠㱤畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵ⴾ苣뮂菣뎃‬〴䴰穈 듎ㄠㄮ鲀⸱㠵⠠Ɑㄠ䠸膀⸱㈷胣㆜㤮‷洨‬䠴膀⸲㠰胣㊜ㄮ‶洨‬䠲膀⸲㜳胣㊜㐮‴洨‬䠲膀⸳㤵胣㎜㘮‴洨‬䠱膀⸳㜹⠠Ɑㄠ⥈胣㒁㌮鲀⸴㔳⠠Ɑ㈠⥈胣㒁㘮‷猨‬䠲膀⸵㘰⠠ⱴㄠ⥈胣㖁㜮‱焨‬䠱膀⸵㜹⠠牢搠‬䠱膀⸷㐳胣㞜㐮‵洨‬䠴膀⸸㤲⠠牢猠‬䠱膀〱㔮′戨⁲ⱳㄠ⥈胣䶂⁓䄨䍐ⵉ 込⁺㌶⸵′䴨ㄭ芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋⴴ〲㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〵㤲〲琮晩㸢〲㤰〵㤲〲琮晩ꃂ〰㌰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ㄨⱓ刴㘬ⱓ㐱⥓整瑲隃菣ꮃⴴ⠨ⴴ苣궃菣閃苣讃菣⦫菣뾂菣⦳릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ㈭ㄬⴵ苣ꪂ苣붂㌭ㄬⴶ苣ꊂ苣ⶶ菣ꪃ苣꾂菣宭㐱㌮〮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㘬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫⴷ苣뎃ㄭⴴ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣膀껥붖뻤ㆋ臣風볨鞁臣节臣ꢁ郥颁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣䖗臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂㐨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꞁ뷧趁迦袁臣袐裦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒搨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰ꊂ苣袃菣ⲳ㐠〰䡍⥺츠₴⸱㠱胣㆜㔮‸洨‬㠱⥈胣ㆁ㜮鲀⸱㜹⠠Ɑ㐠⥈胣㊁ㄮ鲀⸲㔱⠠Ɑ㈠⥈胣㊁㌮鲀⸲㐴⠠Ɑ㈠⥈胣㎁㔮鲀⸳㐶⠠Ɑㄠ⥈胣㎁��鲀⸳㜹⠠Ɑㄠ⥈胣㒁㌮鲀⸴㔳⠠Ɑ㈠⥈胣㒁㘮‵猨‬䠲膀⸵㘰⠠ⱴㄠ⥈胣㖁㜮′焨‬䠱膀⸵㜹⠠牢搠‬䠱膀⸷㠳胣㞜㐮″洨‬䠴膀⸸㠲⠠牢猠‬䠱膀〱㐮‰戨⁲ⱳㄠ⥈胣䶂⁓䄨䍐ⵉ 込⁺㌶⸵′䴨ㄭ芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋⴴㄲ㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〵㤲〲琮晩㸢〲㤰〵㤲〲琮晩ꃂ〰㌰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ㄨⱓ刴㘬ⱓ㐱⥓整瑲隃菣ꮃⴴ苣꾂菣骃菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ㈭ㄬⴵ苣ꪂ苣붂㌭ㄬⴶ苣ꊂ苣ⶶ菣ꪃ苣꾂菣宭㐱㌮〮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㘮⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫⴷ苣뎃ㄭⴴ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣膀껥붖뻤ㆋ臣風볨鞁臣节臣ꢁ郥颁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣䖗臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂苣꾂菣骃菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣꺽臣鮏臣ꚁ郥邈臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠㱤畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵ⴾ苣뮂菣뎃‬〴䴰穈 듎ㄠㄮ鲀⸲㜰⠠Ɑ㌠䠰膀⸲〲胣㊜㈮‶洨‬䠲膀⸲㤳胣㊜㔮‰洨‬䠲膀⸳㐶胣㎜㜮‰洨‬䠱膀⸳㈹胣㒜〮‶洨‬䠲膀⸴㈳胣㒜㐮′洨‬䠲膀⸴㘹⠠ⱴㄠ⥈胣㖁㘮‷焨‬䠱膀⸵㤹⠠牢搠‬䠱膀⸸㜳⠠牢猠‬䠱膀〱㐮‸戨⁲ⱳㄠ⥈胣䶂⁓䄨䍐ⵉ 込⁺㜵⸹′䴨ㄭ芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋⴴ㈲㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〵㤲〲琮晩㸢〲㤰〵㤲〲琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†匱㐬ⱒ匶ㄬ匴琩牥⵴菣膃菣㒫랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ⶫⰲ㔱뢂苣궂苣ⶽⰳ㘱뢂苣뚂袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸳⸰㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰴ㰶猯灵崾菣誃菣ꮂ㜭ꢂ菣ⶳ㐱ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣꾁胣龮雦设ꮁ꣨覼臣龁苣꺁臣貐臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃ꞁ苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃苣랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꞁ뷧趁迦袁臣袐裦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⹒⠠㱤畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵ⴾ苣뮂菣뎃‬〴䴰穈 듎ㄠㄮ鲀⸲㐲⠠Ɑ㌠䠴膀⸲㌴胣㊜㐮‸洨‬䠲膀⸳〳胣㎜㌮‸洨‬䡉膀⸳㐶胣㎜㜮‰洨‬䠱膀⸴㌰胣㒜〮‶洨‬䠱膀⸴㈳胣㒜㐮′洨‬䠲膀⸴㜹⠠ⱴ䤠⥈胣㖁㘮‷焨‬䠱膀⸵㤹⠠牢搠‬䠱膀⸸㠳⠠牢猠‬䠱膀〱㌮‰戨⁲ⱳ䤠⥈胣䶂⁓䄨䍐ⵉ 込⁺㤵⸳″䴨ㄭ芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋⴴ㌲㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〵㤲〲琮晩㸢〲㤰〵㤲〲琮晩ꃂ〰㌰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ㄨⱓ刴㘬ⱓ㐱⥓整瑲隃菣ꮃⴴ㈨ꆃ菣궂苣馃菣벂菣⦳苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ⶫⰲ㔱뢂苣궂苣ⶽⰳ㘱뢂苣뚂袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸳⸰㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰴ㰶猯灵崾菣誃菣ꮂ㜭ꢂ菣ⶳ㐱ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣꾁胣龮雦设ꮁ꣨覼臣龁苣꺁臣貐臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃ꞁ苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃��ꊂ菣覃苣㊒ꆃ菣궂苣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣꺽臣鮏臣ꚁ郥邈臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠㱤畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵ⴾ苣뮂菣뎃‬〴䴰穈 듎ㄠㄮ鲀⸱〶⠠Ɑㄠ䠹膀⸱ㄸ胣㊜ㄮ‴洨‬䠳膀⸲〲胣㊜㌮‰洨‬䠴膀⸳㠶胣㎜㜮‴洨‬䠱膀⸳㔹胣㎜㤮‷洨‬䠱膀⸳㜹⠠ⱳ㌠⥈胣㒁㌮鲀⸴㘴⠠Ɑ㈠⥈胣㒁㔮鲀⸴㈶⠠Ɑㄠ⥈胣㖁㐮‱焨‬䠱膀⸵㌹⠠牢搠‬䠱膀⸷㤰⠠ⱴㄠ⥈胣㞁ㄮ‹搨‬䠱膀⸷㌶⠠ⱴㄠ⥈胣㞁㤮‱搨Ɽㄠ⥈胣㢁㌮‰戨⁲ⱳㄠ⥈胣䶂⁓䄨䍐ⵉ 込⁺ㄶ⸷′䴨ㄭ芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋⴴ㐲㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〵㤲〲琮晩㸢〲㤰〵㤲〲琮晩ꃂ〰㌰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†ㄨⱓ刴㘬ⱓ㐱⥓整瑲隃菣ꮃⴴ㈨㐬뢂苣궃菣ⶭⴶ菣膃菣馃菣벂菣⦳苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ⶫⰲ㔱뢂苣궂苣ⶽⰳ㘱뢂苣뚂袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸳⸰㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰴ㰶猯灵崾菣誃菣ꮂ㜭ꢂ菣ⶳ㐱ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣꾁胣龮雦设ꮁ꣨覼臣龁苣꺁臣貐臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃ꞁ苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃苣㊒㐬뢂苣궃菣ⶭⴶ菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣꺽臣鮏臣ꚁ郥邈臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠㱤畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵ⴾ苣뮂菣뎃‬〴䴰穈 듎ㄠㄮ鲀⸱㤵⠠Ɑㄠ䠹膀⸱ㄸ胣㊜〮‹洨‬䠳膀⸲㈲胣㊜㐮‰洨‬䠴膀⸲㜷⠠ⱳ㌠⥈胣㎁㘮鲀⸳㈷⠠Ɑㄠ⥈胣㒁〮鲀⸴㘰⠠Ɑㄠ⥈胣㒁㌮鲀⸴㌴⠠Ɑ㈠⥈胣㒁㔮″琨‬䠱膀⸵〵⠠ⱱㄠ⥈胣㖁㤮‹戨⁲Ɽㄠ⥈胣㞁㐮‵猨‬䠱膀⸷㘵⠠ⱳㄠ⥈胣㢁㐮′戨⁲ⱳㄠ⥈胣ㆁ⸱㌳⠠牢猠‬䠱芀卍⠠偁䥃⤭洠볯窏㘠㤶ㄮ⠠ⵍ⤱胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㐱㈭⤵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㈰㈹⸰楴≦㈾〰㔹㈰㈹⸰楴쉦゠〰㐳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ⠠匱㐬ⱒ匶ㄬ匴琩牥⵴菣膃菣㒫⠭ⴲ菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ㈭ㄬⴵ苣ꪂ苣붂㌭ㄬⴶ苣ꊂ苣ⶶ菣ꪃ苣꾂菣宭㐱㌮〮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㘬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫⴷ苣뎃ㄭⴴ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣膀껥붖뻤ㆋ臣風볨鞁臣节臣ꢁ郥颁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣䖗臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂ⴲ菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꞁ뷧趁迦袁臣袐裦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒搨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰ꊂ苣袃菣ⲳ㐠〰䡍⥺츠₴⸱㠱胣㆜㔮‹洨‬㤱⥈胣ㆁ㠮鲀⸲ㄱ⠠Ɑ㌠⥈胣㊁㈮鲀⸲㈴⠠Ɑ㐠⥈胣㎁㘮鲀⸳㌷⠠Ɑㄠ⥈胣㒁〮鲀⸴㘰⠠Ɑㄠ⥈胣㒁㌮鲀⸴㠴⠠Ɑ㌠⥈胣㖁㐮‴焨‬䠱膀⸵㜹⠠牢搠‬䠱膀⸷㌳胣㞜㐮′洨‬䠲膀⸷㌷胣㞜㜮‹洨‬䠱膀⸷㘹胣㞜㜮‷洨‬䠱膀⸸㠳⠠牢猠‬䠱膀ㄱ㌮‰戨⁲ⱳㄠ⥈胣䶂⁓䄨䍐ⵉ 込⁺〶⸵′䴨ㄭ芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋⴴ㘲㰩牢ਾ䐼噉邀��銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〵㤲〲琮晩㸢〲㤰〵㤲〲琮晩ꃂ〰㌰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ㄨⱓ刴㘬ⱓ㐱⥓整瑲隃菣ꮃⴴ⠨⥅㈭閃苣讃菣ꢂ菣뎃릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ㈭ㄬⴵ苣ꪂ苣붂㌭ㄬⴶ苣ꊂ苣ⶶ菣ꪃ苣꾂菣宭㐱㌮〮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㘬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫⴷ苣뎃ㄭⴴ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣膀껥붖뻤ㆋ臣風볨鞁臣节臣ꢁ郥颁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣䖗臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂䔨⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣蚃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣꺽臣鮏臣ꚁ郥邈臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠㱤畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵ⴾ苣뮂菣뎃‬〴䴰穈 듎ㄠㄮ鲀⸱㐵⠠Ɑㄠ䠸膀⸱㔶胣㆜㘮‸洨‬䠱膀⸱ㄸ胣㊜〮‹洨‬䠳膀⸲㠱胣㊜㈮‶洨‬䠲膀⸲㐳胣㊜㐮‶洨‬䠲膀⸳㔶胣㎜㜮‱洨‬䠱膀⸴㄰胣㒜〮‶洨‬䠱膀⸴㈳胣㒜㐮′洨‬䠲膀⸴㔸⠠ⱴㄠ⥈胣㖁㐮‴焨‬䠱膀⸵㠹⠠牢搠‬䠱膀⸷㌱⠠Ɽㄠ⥈胣㞁㐮鲀⸷〵⠠Ɑ㌠⥈胣㞁㔮‸搨‬䠱膀⸷㤶胣㞜㜮‱洨‬䠲膀⸸㌳⠠牢猠‬䠱膀〱㠮‷戨⁲ⱳㄠ⥈胣䶂⁓䄨䍐ⵉ 込⁺ㄶ⸳′䴨ㄭ芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋⴴ㜲㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰〵㤲〲琮晩㸢〲㤰〵㤲〲琮晩ꃂ〰㌰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ㄨⱓ刴㘬ⱓ㐱⥓整瑲隃菣ꮃⴴ㈨㔬뢂苣궃菣膃苣閃苣뎃㌭릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ⶫⰲ㔱뢂苣궂苣ⶽⰳ㘱뢂苣뚂袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸳⸰㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰴ㰶猯灵崾菣誃菣ꮂ㜭ꢂ菣ⶳ㐱ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣꾁胣龮雦设ꮁ꣨覼臣龁苣꺁臣貐臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃ꞁ苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃苣㊒㔬뢂苣궃菣膃苣閃苣뎃㌭릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣꺽臣鮏臣ꚁ郥邈臣龁胣㲂畳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