(57)【要約】  本発明は、式Ｉで表わされる置換されたオキサゾール誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び置換されたオキサゾール誘導体の医薬の製造への使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式Ｉ
【化１】
2009520718.tif 000046
［式中、
ｎは、０、１又は２を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール基又はヘテロアリール基（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール基（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し、
Ｒ３及びＲ４は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されているアリール基（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか、
又は、基Ｒ３及びＲ４は一緒になって、５員、６員又は７員環を形成し、前記環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることはできず、場合により基Ｓ、Ｏ又はＮからなる１つの他のヘテロ原子を含有し、かつそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていて、その際、前記環は場合により１つの芳香環が縮合されていて、
Ｒ５及びＲ６は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和であり、分枝又は非分枝である）を表し、その際、Ｒ５及びＲ６は同時にＨを表さず、
又は、基Ｒ５及びＲ６は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、又は（ＣＨ２）３−６を表し、
Ｒ７及びＲ８は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されているアリール基又はヘテロアリール基（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか、
又は、基Ｒ７及びＲ８は一緒になって、５員、６員又は７員環を形成し、前記環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることはできず、場合により基Ｓ、Ｏ又はＮからなる１つの他のヘテロ原子を含有し、かつそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていて、その際、前記環は場合により１つの芳香環が縮合されている］
で表わされる置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたフェニル（非置換であるか又は１箇所又は数箇所、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換されている）を表す、請求項１記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項３】
Ｒ１がベンジルを表す、請求項１記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が、フェニル又はチエニル（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによりモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたフェニル基（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表す、請求項１〜３のいずれか１つに記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項５】
Ｒ２がフェニル（非置換であるか又はＣｌ又はＦでモノ置換された）又はチエニルを表す、請求項１〜３のいずれか１つに記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジル、ＯＨ、Ｏ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）；又はフェニル（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表すか；
又は、基Ｒ３及びＲ４が一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）４−５又は
【化２】
2009520718.tif 000047
を表す、請求項１〜５のいずれか１つに記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項７】
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたフェニル基（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す、請求項６記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、相互に無関係に、フェニル、エチル又はメチルを表すか、又は基Ｒ３及びＲ４は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）４−５又は
【化３】
2009520718.tif 000048
を表し、その際、Ｒ９は、ベンジル、４−Ｆ−フェニル又は４−メトキシフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか１つに記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項９】
Ｒ５及びＲ６がＣＨ３を表す、請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項１０】
Ｒ７及びＲ８が、相互に無関係に、ベンジル又はフェネチル（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表すか；
又は基Ｒ７及びＲ８が一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２を表し、その際、個々のＨ原子はＣ１〜Ｃ４−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＦ３又はベンジルによりモノ又はポリ置換されている）で置き換えられていてもよく、
その際、Ｒ１０は、フェニル、ベンジル又はフェネチル（非置換であるか又はＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３又はＣＦ３によりモノ又はポリ置換されている）を表す、請求項１〜９のいずれか１つに記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項１１】
Ｒ７及びＲ８が、相互に無関係に、メチル、エチル、ベンジル又はフェネチルを表すか；
又は、基Ｒ７及びＲ８が、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）４又は（ＣＨ２）５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２（その際、個々のＨ原子は、メチル又はベンジルに置き換えられていてもよい）、そしてＲ１０が、フェニル、４−メトキシフェニル又はベンジルを表す、請求項１〜９のいずれか１つに記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項１２】
次の群：
17.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
18.  （（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−メチル−フェニル−アミン
19.  （［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−メチル−フェニル−アミン
20.  （［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−ジエチル−アミン
21.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ジエチルアミノ−メチル）−オキサゾール−５−イル｝−メチル−アミン
22.  ベンジル−｛４−ベンジル−２−［｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イル｝−メチル−アミン
23.  （［４−｛［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
24.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
25.  ベンジル−（４−ベンジル−２−｛［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
26.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
27.  ｛［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
28.  ｛［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
29.  ｛［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
30.  ベンジル−（４−ベンジル−２−｛ジエチルアミノ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
31.  ｛［４−ベンジル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
32.  （｛４−［［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
33.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
34.  ［４−ベンジル−２−（ジメチルアミノ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−オキサゾール−５−イル｝−メチル−フェネチル−アミン
35.  ［４−ベンジル−２−（ジメチルアミノ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−オキサゾール−５−イル｝−ジエチル−アミン
36.  （［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−メチル］−シクロヘキシル｝−ジエチル−アミン
37.  （［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−メチル−フェニル−アミン
38.  ｛４−ベンジル−２−［｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イル｝−メチル−フェネチル−アミン
39.  ［４−ベンジル−２−（｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−オキサゾール−５−イル｝−ジエチル−アミン
40.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
41.  （［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−ジエチル−アミン
42.  （［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−メチル−フェニル−アミン
43.  ｛４−ベンジル−２−［｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イル｝−メチル−フェネチル−アミン
44.  ［４−ベンジル−２−（（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
45.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
46.  （４−ベンジル−２−｛［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
47.  （４−ベンジル−２−｛［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−ジエチル−アミン
48.  （｛４−［（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
49.  （４−ベンジル−２−｛ジエチルアミノ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
50.  （４−ベンジル−２−｛ジエチルアミノ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−ジエチル−アミン
51.  ｛［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
52.  ｛（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−メチル−フェニル−アミン
53.  （｛４−［［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
54.  （４−ベンジル−２−｛（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
55.  （｛４−［（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
56.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
57.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
58.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル｝−メチル−アミン
59.  （１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
60.  （１−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
61.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ジエチルアミノ−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−アミン
62.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
63.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
64.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
65.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
66.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−アミン
67.  （１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
68.  （１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
69.  （１−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−ジメチルアミノ−（フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
70.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（１−ジエチルアミノ−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−アミン
71.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
72.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
73.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
74.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
75.  ベンジル−（４−ベンジル−２−｛２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−１−ピペリジン−１−イル−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
76.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
77.  ｛１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
78.  ｛１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
79.  ｛１−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
80.  ベンジル−（４−ベンジル−２−｛１−ジエチルアミノ−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
81.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
82.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
83.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
84.  ベンジル−［４−ベンジル−２−｛１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
85.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
86.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
87.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
88.  （１−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
89.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ジエチルアミノ−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
90.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ジエチルアミノ−エチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
91.  （１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
92.  （１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−フェニル−アミン
93.  ［４−ベンジル−２−（１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
94.  ［４−ベンジル−２−（１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
95.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
96.  （１−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
97.  ［４−ベンジル−２−（１−ジエチルアミノ−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
98.  ［４−ベンジル−２−（１−ジエチルアミノ−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
99.  （１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
100.  （１−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
101.  （１−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−フェニル−アミン
102.  ｛４−ベンジル−２−［２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−１−（メチル−フェニル−アミノ）−エチル］−オキサゾール−５−イル｝−メチル−フェネチル−アミン
103.  ｛４−ベンジル−２−［２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−１−（メチル−フェニル−アミノ）−エチル］−オキサゾール−５−イル｝−ジエチル−アミン
104.  （１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−フェニル−アミン
105.  （１−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−フェニル−アミン
106.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
107.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
108.  （４−ベンジル−２−｛２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−１−ピペリジン−１−イル−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
109.  （４−ベンジル−２−｛２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−１−ピペリジン−１−イル−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−ジエチル−アミン
110.  （｛４−［２−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
111.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
112.  ｛１−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
113.  （４−ベンジル−２−｛１−ジエチルアミノ−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
114.  （４−ベンジル−２−｛１−ジエチルアミノ−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−ジエチル−アミン
115.  ｛１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
116.  ｛１−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
117.  ｛１−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−フェニル−アミン
118.  （｛４−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
119.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
120.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
121.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
122.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
123.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
124.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
125.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
126.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
127.  ［｛４−［｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
128.  ［｛４−［［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
129.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
130.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
131.  ［［４−（｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メチル）−シクロヘキシル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
132.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
133.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
134.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
135.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−］−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
136.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
137.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
138.  （｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
139.  （｛４−［（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
140.  ｛［４−（｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メチル）−シクロヘキシル］−チオフェン−２−イル−メチル｝−ジメチル−アミン
141.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
142.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
143.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−］−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
144.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
145.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
146.  （｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
147.  （｛４−［｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
148.  （｛４−［［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
149.  ［｛４−［２−（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
150.  ［｛４−［２−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
151.  ［［４−（２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エチル）−シクロヘキシル］−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
152.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
153.  ［（４−｛２−（４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
154.  ［（４−｛２−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
155.  ［（４−｛２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
156.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
157.  ［｛４−［２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
158.  （｛４−［２−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
159.  ｛［４−（２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エチル）−シクロヘキシル］−チオフェン−２−イル−メチル｝−ジメチル−アミン
160.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
161.  ［（４−｛２−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
162.  ［（４−｛２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
163.  ［（４−｛２−（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
164.  ［（４−｛２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
165.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
166.  （｛４−［２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
から選ばれる、請求項１記載の置換されたオキサゾール誘導体。
【請求項１３】
一般式Ａのアルデヒドを、一般式Ｂのアミン及び一般式Ｃのイソニトリルアミドと、有機溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、３０〜１００℃、有利に４０〜８０℃の温度で、１〜１０時間加熱する、請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたオキサゾール誘導体の製造方法。
【化４】
2009520718.tif 000049
【請求項１４】
場合によりそのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたオキサゾール誘導体少なくとも１種を含有し、並びに場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合により他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１５】
場合によりそのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１の一般式Ｉで表わされる置換されたオキサゾール誘導体の痛み、特に急性痛、ニューロパシー性痛又は慢性痛の治療用医薬の製造への使用。
【請求項１６】
場合によりそのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１の一般式Ｉで表わされる置換されたオキサゾール誘導体の、鬱病、尿失禁、下痢、掻痒、アルコール乱用及びドラッグ乱用、薬物依存症、無力症の治療用及び（又は）抗不安用医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたオキサゾール誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための置換されたオキサゾール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性痛症状及び慢性でない痛みの症状の治療は、医学において大きな意味を有する。良好な作用を有する痛みの治療に関して世界的規模の需要が存在する。慢性の痛状態又は慢性でない痛みの状態を患者本位でかつ目的通りに治療を行うための切迫した需要（これは患者にとって成果がありかつ満足される痛み治療であると解釈される）は、多数の学問的研究にも現れていて、この学問的研究は最近では適用される鎮痛剤の分野並びに痛覚に対する基礎研究の分野に関して現れている。
【０００３】
古典的なオピオイド、例えばモルヒネは、この治療の際に強い痛み乃至比較的強い痛みに良好に作用する。しかしながら、この使用は、公知の副作用、例えば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐性の発生により制限される。さらに、このモルヒネは特に腫瘍患者が煩うニューロパシー性痛又は突発的痛みの場合にはあまり効果がない。
【０００４】
Org. Lett 2001, 3, 877-880では、同様に５位が第２級アミンで置換されているオキサゾール誘導体が開示されている。しかしながら、このオキサゾール誘導体の２位は、置換されたアルキル鎖を介してアミノメチル置換されたシクロヘキシル基で置換されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の根底をなす課題は、痛みの治療のために（特に慢性痛及びニューロパシー性痛のためにも）適している新規の鎮痛作用を有する物質を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明の対象は、一般式Ｉ
【０００７】
【化１】
2009520718.tif 000002
［式中、
ｎは、０、１又は２を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール基又はヘテロアリール基（これらの基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し、
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール（これらの基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール基（この基は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し、
Ｒ３及びＲ４は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されているアリール基（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか、
又は、基Ｒ３及びＲ４は一緒になって、５員、６員又は７員環を形成し、前記環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることはできず、場合によりＳ、Ｏ又はＮのグループからなる１つの他のヘテロ原子を含有し、かつそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていて、その際、前記環は場合により１つの芳香環が縮合されていて、
Ｒ５及びＲ６は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和であり、分枝又は非分枝である）を表し、その際、Ｒ５及びＲ６は同時にＨを表さず、
又は、基Ｒ５及びＲ６は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、又は（ＣＨ２）３−６を表し、
Ｒ７及びＲ８は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されているアリール基又はヘテロアリール基（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか、
又は、基Ｒ７及びＲ８は一緒になって、５員、６員又は７員環を形成し、前記環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることはできず、前記環は場合によりＳ、Ｏ又はＮのグループからなる１つの他のヘテロ原子を含有し、かつそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていて、その際、前記環は場合により１つの芳香環が縮合されている］
の、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある置換されたオキサゾール誘導体である。
【０００８】
前記化合物は、μ−オピオイド−レセプターに対して親和性を有する。
【０００９】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の飽和又は不飽和の、１〜３個のＣ原子、もしくは１〜４個のＣ原子、もしくは１〜６個のＣ原子を有する炭化水素基を有し、前記基は分枝鎖又は直鎖の並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ３−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル及びＣ２〜Ｃ３−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ４−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル及びＣ２〜Ｃ４−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ６−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル及びＣ２〜Ｃ６−アルキニルを包含する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。有利に、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル及びヘキシニルを有するグループから選択される。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルが有利である。
【００１０】
Ｎ原子の２つの置換基が、「一緒になって、５員、６員又は７員環を形成し、前記環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることはできず、前記環は場合によりＳ、Ｏ又はＮのグループからなる１つの他のヘテロ原子を含有する」場合、これは本発明の範囲内で、前記の両方の置換基が前記Ｎ原子を含有する１つの環を形成することを意味する。ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ジアゼパン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゼパン、チアゼパン、オキサゾリジン又はチアゾリジンのグループからなる環が有利である。特に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが有利である。
【００１１】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。それぞれのアリール基は、不飽和又はモノ又はポリ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。有利に、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル（前記基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい）を有するグループから選択される。特に、フェニル基が有利である。
【００１２】
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環式の芳香族基を表し、その際、前記ヘテロ原子は、同じ又は異なり、かつ前記ヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく；複素環が置換されている場合に、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な箇所に存在することができる。前記ヘテロ環は、二環式系又は多環式系の一部であってもよい。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、イミダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを有するグループから選択されるのが有利であり、その際、前記一般式Ｉの化合物との結合は、前記ヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環員を介して行われることができる。特に、ピリジル、フリル、チエニル及びインドリルが有利である。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール又はヘテロアリール」の表現は、本発明の目的のために、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びアリールもしくはヘテロアリールは上記に定義された意味を有し、かつ前記アリール基もしくはヘテロアリール基は、１個のＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して前記一般式Ｉの化合物と結合されている。特に、本発明の範囲内でベンジルが有利である。
【００１４】
「アルキル」又は「５員、６員又は７員環を形成し、前記環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることはできない」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルに置き換えられていると解釈され、その際、ポリ置換された置換基は、異なる又は同じ原子にポリ置換、例えばジ又はトリ置換されているような基、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合ように同じＣ原子にトリ置換又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所でトリ置換されている基と解釈することができる。このポリ置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。本発明の目的で、特にアルキル又は芳香族であることはできない飽和又は不飽和の環との関連で「モノ又はポリ置換された」とは、ベンジル又はメチルを表すのが有利である。
【００１５】
「アリール」及び「ヘテロアリール」と関連して、本発明の範囲内で、「モノ又はポリ置換された」とは、前記環系の１つの原子の又は場合により異なる原子の１つ又はそれ以上の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換、例えばジ、トリ、テトラ置換されることと解釈される（その際、１つの置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい）。このポリ置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。「アリール」及び「ヘテロアリール」に対して、この場合に有利な置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、及び−ＣＮである。特に、−Ｆ及び−Ｃｌが有利である。
【００１６】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び（又は）哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特に、塩酸塩が有利である。生理学的に許容される塩の例は次のものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び（又は）アスパラギン酸。特に塩酸が有利である。
【００１７】
（ＣＨ２）３−６もしくは（ＣＨ２）４−５の概念は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であると解釈される。
【００１８】
本発明の範囲内で、次の置換されたオキサゾール誘導体が有利であり、その際、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール基又はヘテロアリール基（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表す；
好ましくは、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたフェニル（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表す。
【００１９】
特に、Ｒ１がベンジルを表すオキサゾール誘導体が有利である。
【００２０】
本発明の範囲内で、次の置換されたオキサゾール誘導体も有利であり、その際、
Ｒ２は、フェニル、チエニル又はピリジル（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによりモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール基（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表し；
好ましくは、
Ｒ２は、フェニル又はチエニル（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによりモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたフェニル基（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表し；
特に、
Ｒ２は、フェニル（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＣＨ３によりモノ又はポリ置換されている）；チエニル又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたフェニル基（非置換又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＣＨ３によりモノ又はポリ置換されている）を表す。
【００２１】
さらに特に、Ｒ２はフェニル（非置換であるかＣｌ又はＦでモノ置換された）又はチエニルを表す、オキサゾール誘導体が有利である。
【００２２】
さらに、本発明の範囲内で、次の置換されたオキサゾール誘導体が有利であり、その際、
Ｒ３及びＲ４は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルによりモノ又はポリ置換されている）；アリール（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ6−アルキルにより置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されているアリール基（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表すか；
又は、基Ｒ３及びＲ４は一緒になって、５員、６員又は７員環を形成し、前記環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることはできず、前記環は場合により、Ｓ、Ｏ又はＮのグループからなる１個の他のヘテロ原子を含有し、かつそれぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルによりモノ又はポリ置換されていることができ、その際、前記環は、場合により１個の芳香環で縮合されていてもよい；
好ましくは、
Ｒ３及びＲ４は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジル、ＯＨ、Ｏ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）；又はフェニル（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表すか；
又は、基Ｒ３及びＲ４は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）４−５又は
【００２３】
【化２】
2009520718.tif 000003
を表し、
その際、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたフェニル基（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す；
さらに特に、次のオキサゾール誘導体が有利であり、その際、Ｒ３及びＲ４は、相互に無関係に、フェニル、エチル又はメチルを表すか、又はＲ３及びＲ４は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）４−５又は
【００２４】
【化３】
2009520718.tif 000004
を表し、その際、Ｒ９は、ベンジル、４−Ｆ−フェニル又は４−メトキシフェニルを表す。
【００２５】
さらに、本発明の範囲内で、次のオキサゾール誘導体が有利であり、その際、Ｒ５及びＲ６は、相互に無関係にＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、その際、Ｒ５及びＲ６は同時にＨを表さないか、
又は、基Ｒ５及びＲ６は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、又は（ＣＨ２）４−５を表す。
【００２６】
特に、Ｒ５及びＲ６はＣＨ３を表すオキサゾール誘導体が有利である。
【００２７】
さらに、次のオキサゾール誘導体が有利であり、その際、
Ｒ７及びＲ８は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルによりモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール基（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表すか、
又は、基Ｒ７及びＲ８は一緒になって、５員、６員又は７員環を形成し、前記環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることはできず、前記環は場合により、Ｓ、Ｏ又はＮのグループからなる１個の他のヘテロ原子を含有し、かつそれぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルによりモノ又はポリ置換されていることができ、その際、前記環は、場合により１個の芳香環で縮合されていてもよく、
特に、Ｒ７及びＲ８は、相互に無関係に、ベンジル又はフェネチル（それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ６−アルキルによりモノ又はポリ置換されている）を表すか；
又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２を表し、その際、個々のＨ原子はＣ１〜Ｃ４−アルキル（分枝又は非分枝であり、非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＦ３又はベンジルによりモノ又はポリ置換されている）で置き換えられていてもよい、
その際、Ｒ１０は、フェニル、ベンジル又はフェネチル（非置換であるか又はＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３又はＣＦ３によりモノ又はポリ置換されている）を表し、
さらに特に、次のオキサゾール誘導体が有利であり、その際、Ｒ７及びＲ８は相互に無関係に、メチル、エチル、ベンジル又はフェネチルを表すか；
又は、基Ｒ７及びＲ８は、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）４又は（ＣＨ２）５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２（その際、個々のＨ原子は、メチル又はベンジルに置き換えられていてもよい）、及びＲ１０は、フェニル、４−メトキシフェニル又はベンジルを表す。
【００２８】
さらに、ｎは０又は１を表すのが有利である。
【００２９】
さらに特に、次のグループからなる置換されたオキサゾール誘導体が有利である。
17.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
18.  （（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−メチル−フェニル−アミン
19.  （［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−メチル−フェニル−アミン
20.  （［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−ジエチル−アミン
21.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ジエチルアミノ−メチル）−オキサゾール−５−イル｝−メチル−アミン
22.  ベンジル−｛４−ベンジル−２−［｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イル｝−メチル−アミン
23.  （［４−｛［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
24.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
25.  ベンジル−（４−ベンジル−２−｛［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
26.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
27.  ｛［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
28.  ｛［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
29.  ｛［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
30.  ベンジル−（４−ベンジル−２−｛ジエチルアミノ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
31.  ｛［４−ベンジル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
32.  （｛４−［［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
33.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
34.  ［４−ベンジル−２−（ジメチルアミノ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−オキサゾール−５−イル｝−メチル−フェネチル−アミン
35.  ［４−ベンジル−２−（ジメチルアミノ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−オキサゾール−５−イル｝−ジエチル−アミン
36.  （［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−メチル］−シクロヘキシル｝−ジエチル−アミン
37.  （［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−メチル−フェニル−アミン
38.  ｛４−ベンジル−２−［｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イル｝−メチル−フェネチル−アミン
39.  ［４−ベンジル−２−（｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−オキサゾール−５−イル｝−ジエチル−アミン
40.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
41.  （［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−ジエチル−アミン
42.  （［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−メチル−フェニル−アミン
43.  ｛４−ベンジル−２−［｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イル｝−メチル−フェネチル−アミン
44.  ［４−ベンジル−２−（（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−メチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
45.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
46.  （４−ベンジル−２−｛［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
47.  （４−ベンジル−２−｛［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−ジエチル−アミン
48.  （｛４−［（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
49.  （４−ベンジル−２−｛ジエチルアミノ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
50.  （４−ベンジル−２−｛ジエチルアミノ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−ジエチル−アミン
51.  ｛［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−ジエチル−アミン
52.  ｛（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−メチル−フェニル−アミン
53.  （｛４−［［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
54.  （４−ベンジル−２−｛（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
55.  （｛４−［（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
56.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
57.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
58.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル｝−メチル−アミン
59.  （１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
60.  （１−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
61.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ジエチルアミノ−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−アミン
62.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
63.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
64.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
65.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
66.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−アミン
67.  （１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
68.  （１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
69.  （１−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
70.  ベンジル−［４−ベンジル−２−（１−ジエチルアミノ−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−アミン
71.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
72.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
73.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
74.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
75.  ベンジル−（４−ベンジル−２−｛２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−１−ピペリジン−１−イル−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
76.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
77.  ｛１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
78.  ｛１−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
79.  ｛１−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
80.  ベンジル−（４−ベンジル−２−｛１−ジエチルアミノ−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
81.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
82.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
83.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
84.  ベンジル−［４−ベンジル−２−｛１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−アミン
85.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
86.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
87.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
88.  （１−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
89.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ジエチルアミノ−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
90.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ジエチルアミノ−エチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
91.  （１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
92.  （１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−フェニル−アミン
93.  ［４−ベンジル−２−（１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
94.  ［４−ベンジル−２−（１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
95.  ［４−ベンジル−２−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−１−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
96.  （１−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
97.  ［４−ベンジル−２−（１−ジエチルアミノ−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−メチル−フェネチル−アミン
98.  ［４−ベンジル−２−（１−ジエチルアミノ−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−オキサゾール−５−イル］−ジエチル−アミン
99.  （１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
100.  （１−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ジエチル−アミン
101.  （１−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−フェニル−アミン
102.  ｛４−ベンジル−２−［２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−１−（メチル−フェニル−アミノ）−エチル］−オキサゾール−５−イル｝−メチル−フェネチル−アミン
103.  ｛４−ベンジル−２−［２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−１−（メチル−フェニル−アミノ）−エチル］−オキサゾール−５−イル｝−ジエチル−アミン
104.  （１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−フェニル−アミン
105.  （１−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−フェニル−アミン
106.  ［｛４−［２−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
107.  （［４−｛２−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
108.  （４−ベンジル−２−｛２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−１−ピペリジン−１−イル−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
109.  （４−ベンジル−２−｛２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−１−ピペリジン−１−イル−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−ジエチル−アミン
110.  （｛４−［２−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
111.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
112.  ｛１−［４−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
113.  （４−ベンジル−２−｛１−ジエチルアミノ−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−メチル−フェネチル−アミン
114.  （４−ベンジル−２−｛１−ジエチルアミノ−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−オキサゾール−５−イル）−ジエチル−アミン
115.  ｛１−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
116.  ｛１−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ジエチル−アミン
117.  ｛１−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−フェニル−アミン
118.  （｛４−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−ベンジル−５−チオモルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
119.  （｛４−［２−［４−ベンジル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
120.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
121.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
122.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
123.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
124.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
125.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
126.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
127.  ［｛４−［｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
128.  ［｛４−［［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
129.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（３−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
130.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
131.  ［［４−（｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メチル）−シクロヘキシル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
132.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
133.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
134.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
135.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−］−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
136.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
137.  ［｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
138.  （｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
139.  （｛４−［（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
140.  ｛［４−（｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メチル）−シクロヘキシル］−チオフェン−２−イル−メチル｝−ジメチル−アミン
141.  ［（４−｛［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
142.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
143.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−］−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
144.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
145.  ［（４−｛（４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
146.  （｛４−［（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
147.  （｛４−［｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
148.  （｛４−［［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
149.  ［｛４−［２−（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
150.  ［｛４−［２−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
151.  ［［４−（２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エチル）−シクロヘキシル］−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
152.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
153.  ［（４−｛２−（４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
154.  ［（４−｛２−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
155.  ［（４−｛２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
156.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
157.  ［｛４−［２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−ジメチル−アミン
158.  （｛４−［２−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
159.  ｛［４−（２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エチル）−シクロヘキシル］−チオフェン−２−イル−メチル｝−ジメチル−アミン
160.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
161.  ［（４−｛２−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
162.  ［（４−｛２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
163.  ［（４−｛２−（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
164.  ［（４−｛２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
165.  ［（４−｛２−［４−ベンジル−５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチル−アミン
166.  （｛４−［２−｛４−ベンジル−５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾール−２−イル｝−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−チオフェン−２−イル−メチル）−ジメチル−アミン
本発明の他の対象は、本発明によるオキサゾール誘導体の製造方法である。本発明による物質は、一般式Ａのアルデヒドを一般式Ｂのアミン及び一般式Ｃのイソニトリルアミドと、有機溶剤、特にメタノール又はエタノール中で、３０〜１００℃、有利に４０〜８０℃の温度で１〜１０時間加熱することにより製造することができる。
【００３０】
【化４】
2009520718.tif 000005
前記成分Ｃは、K. Numani et al著, Agric. Biol. Chem. 1985, 49, 10, 3023 - 3028の記載と同様に、次の反応式に従って製造することができる。V. Wehner et al.著、Tetrahedron 2004, 60, 19, 4295 - 4302に記載されたような相応するアミノ酸エステルの式に従って、イソニトリルエステルが脱水条件下で製造される。引き続き前記エステルをアミンと反応させた後に、所望のイソニトリルアミドが得られる。
【００３１】
【化５】
2009520718.tif 000006
一般式Ｂのアミンは市販されているか又は当業者に公知の方法により製造される。
【００３２】
一般式Ａのアルデヒドの製造のために、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エステルのケト官能基を当業者に公知の方法により保護する、
【００３３】
【化６】
2009520718.tif 000007
［式中、ＥはＣ１〜Ｃ６−アルキル基、有利にエチル基を表す］
【００３４】
【化７】
2009520718.tif 000008
前記式中、Ｓ１及びＳ２はそれぞれ保護基を表し、これらは有利に環を形成し、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。このエステル１０は還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムでアルデヒド１１に還元される。
【００３５】
【化８】
2009520718.tif 000009
一般式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミン及びシアン化物、例えばＫＣＮ又はＮａＣＮの添加により、アルデヒド１１を酸、例えば塩酸の添加下で、有機溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で反応させて、ニトリル１２にする。
【００３６】
【化９】
2009520718.tif 000010
このニトリル１２を、一般式Ｒ２ＭｇＨａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩを表す）のグリニャール試薬又は一般式Ｒ２Ｌｉの有機金属化合物と、有機溶剤、例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で反応させて一般式１３の化合物にする。
【００３７】
【化１０】
2009520718.tif 000011
この保護基を、通常の方法で脱離させ、その際、ケトン１４が得られる。
【００３８】
【化１１】
2009520718.tif 000012
アルデヒド１５
【００３９】
【化１２】
2009520718.tif 000013
は、ケトン１４を（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び強塩基、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラートと−２０℃〜＋３０℃の温度で反応させることにより得られる。アルデヒド１５と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び強塩基、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラートと−２０℃〜＋３０℃の温度での反応により、一般式１６のアルデヒドが得られる。
【００４０】
【化１３】
2009520718.tif 000014
最後の反応工程を繰り返すことにより、ｎが２を表すアルデヒドを得ることができる。
【００４１】
本発明による物質は、医薬中の医薬有効物質として適している。本発明による他の対象は、従って、少なくとも１種の本発明による置換されたオキサゾール誘導体、並びに場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合により他の有効物質を含有する医薬である。
【００４２】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明による置換されたオキサゾール誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び（又は）助剤、並びにキャリヤー、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び（又は）結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜及び目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明によるオキサゾール誘導体は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる製剤形は、それぞれ本発明によるオキサゾール誘導体を遅延放出することができる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の有効物質が添加されていてもよい。
【００４３】
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明によるオキサゾール誘導体０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【００４４】
この医薬は、本発明によるオキサゾール誘導体を、純粋なジアステレオマー及び（又は）エナンチオマーとして、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）エナンチオマーの非等モル量の又は等モル量の混合物として含有することができる。
【００４５】
本発明の他の対象は、痛み、特に急性痛、ニューロパシー性痛又は慢性痛を治療するための医薬の製造のための、本発明によるオキサゾール誘導体の使用である。
【００４６】
本発明の他の対象は、鬱病の治療のため及び（又は）抗不安のための医薬の製造のための、本発明によるオキサゾール誘導体の使用である。
【００４７】
さらに、一般式Ｉの置換されたオキサゾール誘導体は、尿失禁、下痢、掻痒、アルコール乱用及びドラッグ乱用、薬物依存症及び無力症の治療のために使用することができる。
【００４８】
従って、本発明の対象は、尿失禁、下痢、掻痒、アルコール乱用及びドラッグ乱用、薬物依存症及び無力症の治療のための医薬を製造するための、一般式Ｉの置換されたオキサゾール誘導体の使用でもある。
【実施例】
【００４９】
イソニトリルアミドの製造
メチル  ２−（ホルミルアミノ）−３−フェニルプロパノアート  ２ｉ
【００５０】
【化１４】
2009520718.tif 000015
ギ酸シアンメチルエステル（Aldrich、注文番号453579、５．０５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（Aldrich、注文番号525472、１２．８０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン８０ｍｌ中に懸濁させ、氷浴中で０℃に冷却した。引き続き、ジクロロメタン１５ｍｌ中に溶かしたトリエチルアミン（６．０１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。透明な溶液が生じた。
【００５１】
後処理のために、ジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、まず飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００ｍｌで、引き続き飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
【００５２】
収量：１２．５ｇ  無色の油状物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 3,07 - 3,22 (m, 2 H); 3,74 (s, 3 H); 4,92 - 5,01 (m, 1 H); 6,20 (bs, 1 H); 7,07 - 7,15 (m, 2 H); 7,23 - 7,34 (m, 3 H); 8,15 (s, 1 H)。
【００５３】
２−イソシアノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル  ３ｉ
【００５４】
【化１５】
2009520718.tif 000016
メチル  ２−（ホルミルアミノ）−３−フェニルプロパノアート  ２ｉ（２．００ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶かし、０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．８８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加した後に、引き続きジクロロメタン１０ｍｌ中に溶かしたオキシ塩化リン（２．２２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下により添加した。この最初に無色の溶液は淡黄色に変色し、引き続きオレンジ色の固体が沈殿した。氷浴中で１時間撹拌した後に、炭酸カリウム溶液（水中で０．８Ｍ、３９ｍｌ）をゆっくりと滴加した。
【００５５】
後処理のためにこの相を分離した。有機相をまずそれぞれ水２０ｍｌで２回、引き続き飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌで１回洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
【００５６】
収量：ｍ＝１．５５ｇ  オレンジ褐色の液体。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 3,14 (dd, 1 H, JAA‘= 8,66 Hz, JAB = 8,29 Hz); 3,23 (dd, 1 H, JAA‘= 4,52 Hz, JAB = 4,90 Hz); 3,80 (s, 3 H), 4,46 (dd, 1 H, 
【００５７】
【化１６】
2009520718.tif 000017
一般的な手法：
２−イソシアノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル  ３ｉ（１３ｇ、６８．７１ｍｍｏｌ）及び相応するアミン（１３７．４２ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、室温で撹拌した。反応の完了（DCコントロール）後に、まず回転蒸発器で濃縮し、引き続きカラムクロマトグラフィーで精製した（展開剤：勾配：ヘキサンからエーテル：ヘキサン＝１：１）。
【００５８】
１−［（２Ｒ）−２−イソシアノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン  ４ａ（ＮＲ７Ｒ８＝ピペリジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1,26 - 1,44 (m, 1 H); 1,46 - 1,73 (m, 5 H); 3,10 - 3,34 (m, 2 H); 3,35 - 3,56 (m, 2 H); 3,57 - 3,69 (m, 1 H); 4,66 (dd, 1 H, J = 6,03 Hz, J = 9,0 Hz); 7,23 - 7,39 (m, 5 H)。
【００５９】
１−［（２Ｒ）−２−イソシアノ−３−フェニルプロパノイル］ピロリジン  ４ｂ（ＮＲ７Ｒ８＝ピロリジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d =1,70 - 1,99 (m, 4 H); 2,98 - 3,11 (m, 1 H); 3,12 - 3,35 (m, 2 H); 3,36 - 3,59 (m, 3 H); 4,40 (dd, 1 H, JA,B = 7,53 Hz, JA,B‘ = 7,16 Hz); 7,23 - 7,38 (m, 5 H)。
【００６０】
１−［（２Ｒ）−２−イソシアノ−３−フェニルプロパノイル］モルホリン  ４ｃ（ＮＲ７Ｒ８＝モルホリニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 3,13 - 3,52 (m, 5 H); 3,52 - 3,80 (m, 5 H); 4,47 - 4,61 (m, 1 H); 7,19 - 7,43 (m, 5 H)。
【００６１】
（２Ｒ）−１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−イソシアノ−３−フェニル−プロパン−１−オン  ４ｄ（ＮＲ７Ｒ８＝４−ベンジルピペリジニル）
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) ２つのジアステレオマー: d = 31,45, 31,80 (t); 37,77, 38,18 (d); 38,82, 39,25 (t); 42,68, 42,73 (t); 43,21 (t); 46,11, 46,34 (t); 55,10, 55,60 (d); 126,15 (d); 127,51, 127,60 (d); 128,36 (d); 128,74, 128,87 (d); 129,01, 129,05 (d); 129,39, 129,51 (d); 135,32, 135,53 (s); 139,55, 139,71 (s); 162,86, 163,07 (s)。
【００６２】
（２Ｒ）−１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−イソシアノ−３−フェニル−プロパン−１−オン  ４ｅ（ＮＲ７Ｒ８＝４−ベンジルピペラジニル）
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d = 38,95 (t); 42,73 (t); 45,93 (t); 52,32 (t);  55,33 (d);  62,66 (t); 127,37 (d);  127,67 (d); 128,38 (d); 128,84 (d); 129,07 (d); 129,41 (d); 135,25 (s); 137,36 (s); 163,12 (s)。
【００６３】
（２Ｒ）−２−イソシアノ−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン  ４ｆ（ＮＲ７Ｒ８＝４−メチルピペリジニル）
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) ２つのジアステレオマー: d = 21,47 (q); 21,51 (q); 30,68 (d); 30,96 (d); 33,42 (t); 33,82 (t); 33,94 (t); 38,83 (t); 39,20 (t); 43,26 (t); 43,29 (t); 46,17 (t); 46,37 (t); 55,18 (d); 55,64 (d); 127,50 (d); 127,57 (d); 128,75 (d); 128,84 (d); 129,40 (d); 129,47 (d); 135,36 (s); 135,58 (s); 162,88 (s); 163,07 (s)。
【００６４】
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−イソシアノ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド  ４ｇ（Ｒ７＝メチル、Ｒ８＝ベンジル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2,85 (s, 3 H); 3,11 - 3,40 (m, 2 H); 4,30 - 4,66 (m, 3 H); 7,12 - 7,21 (m, 2 H); 7,24 - 7.39 (m, 8 H)。
【００６５】
（２Ｒ）−２−イソシアノ−３−フェニル−１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン  ４ｈ（ＮＲ７Ｒ８＝４−フェニルピペラジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 3,06 - 3,90 (m, 10 H); 4,60 (dd, 1 H, J = 6,78 Hz, J = 6,0 Hz); 6,83 - 6,98 (m, 3 H); 7,22 - 7,42 (m, 7 H)。
【００６６】
１−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−イソシアノ−３−フェニル−プロパン−１−オン  ４ｉ（ＮＲ７Ｒ８＝３，５−ジメチルピペリジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ２つのジアステレオマー: d = 0,68 - 0,80 (m, 2 H); 0,80 - 0,96 (m, 12 H); 0,99 - 1,14 (m, 1 H); 1,38 - 1,53 (m, 1 H);1,63 - 1,90 (m, 4 H); 1,97 - 2,13 (m, 2 H); 2,31 - 2,44 (m, 1 H); 2,49 - 2,61 (m, 1 H); 3,10 - 3,67 (m, 6 H); 4,48 - 4,63 (m, 4 H); 7,21 - 7,40 (m, 10 H)。
【００６７】
（２Ｒ）−２−イソシアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−３−フェニル−プロパンアミド  ４ｊ（Ｒ７＝メチル、Ｒ８＝２−フェニルエチル）
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) ２つの回転異性体: d = 33,31 (t); 36,18 (q); 38,66 (t); 38,82 (t); 51,04 (t); 51,36 (t); 54,97 (d); 55,66 (d); 126,59 (d); 127,24 (d); 127,45 (d); 127,59 (d); 128,64 (d); 128,78 (d); 128,83 (d); 129,10 (d); 129,36 (d); 129,41 (d); 135,35 (s); 137,51(s); 138,41 (s); 164,36 (s); 164,82 (s)。
【００６８】
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−イソシアノ−３−フェニル−プロピオンアミド  ４ｋ（Ｒ７＝エチル、Ｒ８＝エチル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1,10 (t, 3 H, J = 7,16 Hz); 1,11 (t, 3 H, J= 7,16 Hz); 3,09 - 3,47 (m, 6 H); 4,49 (t, 1 H, J = 7,16 Hz); 7,22 - 7,38 (m, 5 H)。
【００６９】
４−［（２Ｒ）−２−イソシアノ−３−フェニルプロパノイル］チオモルホリン  ４ｌ（ＮＲ７Ｒ８＝チオモルホリニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2,24 - 2,40 (m, 1 H), 2,43 - 2,65 (m, 3 H); 2,94 - 3,17 (m, 2 H); 3,64 - 3,81 (m, 4 H); 5,28 (dd, 1 H, J = 8,67 Hz, J = 6,03 Hz); 7,24 - 7,39 (m, 5 H)。
【００７０】
１−［（２Ｓ）−２−イソシアノ−３−フェニルプロパノイル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン  ４ｍ（ＮＲ７Ｒ８＝１−（４−メトキシ−フェニル）ピペラジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2,74 - 2,83 (m, 1 H); 2,93 - 3,10 (m, 3 H); 3,13 - 3,88 (m, 7 H); 3,77 (s, 3 H); 4,60 (dd, 1 H, J = 8,10 Hz, J = 6,59 Hz); 6,84 - 6,86 (m, 4 H); 7,26 - 7,38 (m, 5 H)。
【００７１】
１−［２−イソシアノ−３−フェイルプロパノイル］−３−メチルピペリジン  ４ｎ（ＮＲ７Ｒ８＝３−メチルピペリジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)ジアステレオマー及び回転異性体: d = 0,82 - 0,94 (m, 3 H); 1,01 - 1,91 (m, 5 H); 2,20 - 3,76 (m, 4 H); 4,28 - 4,65 (m, 2 H); 7,23 - 7,39 (m, 5 H)。
【００７２】
２−イソシアノ−１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロパン−１−オン  ４ｏ（ＮＲ７Ｒ８＝２，６−ジメチルモルホリニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)ジアステレオマー及び回転異性体: d = 1,04 - 1,27 (m, 6 H); 2,26 - 3,80 (m, 8 H); 4,34 - 4,63 (m, 2 H); 7,16 - 7,39 (m, 5 H).
１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−イソシアノ−３−フェニル−プロパン−１−オン  ４ｐ（ＮＲ７Ｒ８＝１−（２−フルオロ−フェニル）ピペラジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2,77 - 2,85 (m, 1 H); 2,96 - 3,10 (m, 3 H); 3,16 - 3,37 (m, 2 H); 3,38 - 3, 50 (m, 1 H); 3,59 - 3,77 (m, 2 H); 3,83 - 3,92 (m, 1 H); 4,60 (dd, 1 H, J = 8,10 Hz, J = 6,59 Hz),  6,84 - 6,91 (m, 1 H); 6,96 - 7,10 (m, 3 H); 7,26 - 7,39 (m, 5 H)。
【００７３】
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−イソシアノ−３−フェニル−プロパン−１−オン  ４ｑ（ＮＲ７Ｒ８＝１−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2,77 - 2,85 (m, 1 H); 3,00 - 3,11 (m, 3 H); 3,17 - 3,46 (m, 3 H); 3,57 - 3,77 (m, 2 H); 3,80 - 3,89 (m, 1 H); 4,60 (dd, 1 H, J = 8,10 Hz, J = 6,78 Hz),  6,82 - 6,88 (m, 2 H); 6,94 - 7,01 (m, 2 H); 7,25 - 7,39 (m, 5 H)。
【００７４】
【化１７】
2009520718.tif 000018
一般的な手法：
メチル  ２−イソシアノ−２−フェニルアセタート  ５（１３ｇ、６８．７１ｍｍｏｌ）及び相応するアミン（１３７．４２ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、室温で撹拌した。反応の完了（DCコントロール）後に、まず回転蒸発器で濃縮し、引き続きカラムクロマトグラフィーで精製した（展開剤：勾配：ヘキサンからエーテル：ヘキサン＝１：１）。
【００７５】
２−イソシアノ−２−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン  ６ａ（ＮＲ７Ｒ８＝ピロリジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1,74 - 1,99 (m, 4 H); 3,25 - 3,63 (m, 4 H); 5,51 (s, 1 H); 7,38 - 7,53 (m, 5 H)。
【００７６】
２−イソシアノ−１−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エタノン  ６ｂ（ＮＲ７Ｒ８＝モルホリニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 3,30 - 3,48 (m, 4 H); 3,59 - 3,70 (m, 4 H); 5,66 (s, 1 H); 7,37 - 7,50 (m, 5 H)。
【００７７】
２−イソシアノ−２−フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン  ６ｃ（ＮＲ７Ｒ８＝ピペリジニル）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1,22 - 1,36 (m, 2 H); 1,47 - 1,65 (m, 4 H); 3,29 (t, J = 4,90 Hz, 2 H); 3, 50 - 3,65 (m, 2 H); 5,67 (s, 1 H); 7,36 - 7,46 (m, 5 H)。
【００７８】
３−（４−クロロ−フェニル）−２−イソシアノ−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン  ８
【００７９】
【化１８】
2009520718.tif 000019
メチル  ２−イソシアノ−２−（４−クロロフェニル）プロピオナート  ７（Priaton、注文番号224、８ｇ、３５．８７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（６．１１ｇ、７１．７４ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、室温で撹拌した。反応の完了（DCコントロール）後に、まず回転蒸発器で濃縮し、引き続きカラムクロマトグラフィーで精製した（展開剤：勾配：ヘキサンからエーテル：ヘキサン＝１：１）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1,38 - 1,77 (m, 6 H); 3,08 - 3,35 (m, 3 H); 3,41 - 3,53 (m, 2 H); 3,61 - 3,73 (m, 1 H); 4,50 (dd, 1 H, J = 8,29 Hz, J = 6,03 Hz); 7,19 - 7,34 (m, 4 H)。
【００８０】
アルデヒドの合成
アルデヒド１５ａ〜ｅ及び１６ａ〜ｅを、下記に記載された経路で、多工程合成で市販されている４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから得た。製造された化合物の収量は最適化されていない。全ての温度は修正されていない。
【００８１】
【化１９】
2009520718.tif 000020
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸−エチルエステル  １０
トルエン（１６０ｍｌ）中の４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸−エチルエステル  ９（５２．８ｇ、０．３１ｍｏｌ、Merck、注文番号814249）、エチレングリコール（６７．４ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．７ｇ）を室温で２０時間撹拌し、この反応溶液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に注ぎ込み、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧で濃縮し、残留した無色の液体を精製することなしにさらに処理した。
【００８２】
収量：６６．５ｇ（１００％）。
1H-NMR (CDCl3): 1,24 (t, 3 H); 1,53 (m, 2 H); 1,76 (m, 4 H); 1,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H).
13C-NMR (CDCl3): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (s)。
【００８３】
【化２０】
2009520718.tif 000021
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド  １１
無水トルエン（１６０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル  １０（３２．１３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）からなる溶液を、−７０〜ー６５℃でアルゴン下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５Ｍ溶液、１０２ｍｌ、１５３ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、３０分間撹拌した。引き続き、このバッチを−７０〜ー６０℃でメタノール（８０ｍｌ）の添加によりクエンチした。この反応溶液を室温に温め、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、この反応溶液をケイソウ土で吸引した。ケイソウ土を酢酸エステルで２回洗浄し、水溶液を分離し、かつ酢酸エステルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム容器で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【００８４】
収量：２４．０１ｇ（９４％）、黄色の油状物。
1H-NMR (CDCl3): 1,54 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H); 1,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (s, 1 H)。
13C-NMR (CDCl3): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s)。
【００８５】
【化２１】
2009520718.tif 000022
ジメチルアミノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アセトニトリル  １２
４Ｎ塩酸（３７ｍｌ）及びメタノール（２２ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下で４０％のジメチルアミン水溶液（８５ｍｌ、０．６７ｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ−［４．５］デカン−８−カルバルデヒド  １１（２４０ｇ、０．１４１ｍｏｌ）及びシアン化カリウム（２２．０５ｇ、０．３３８ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４日間撹拌し、引き続き水（８０ｍｌ）の添加後にジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、生成物が白色の固体として得られた。
【００８６】
収量：２５．２ｇ（８１％）。
【００８７】
融点：４８〜５１℃。
1H-NMR (CDCl3): 1,23 - 2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H)。
13C-NMR (CDCl3): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41.90 (q); 64.30 (t); 64.36 (t); 108.33 (d); 115.94 (s)。
【００８８】
【化２２】
2009520718.tif 000023
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−フルオロフェニル−メチル］−ジメチルアミン  １３ａ（Ｒ２＝４−フルオロフェニル）
ＴＨＦ（２２０ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のアミノニトリル  １２（１９．８９ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。
【００８９】
収量：３１ｇ（＞１００％）。
13C-NMR (CDCl3): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (s)。
【００９０】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−フルオロフェニル−メチル］−ジメチル−アミン  １３ｂ（Ｒ２＝３−フルオロフェニル）
ＴＨＦ（２０８ｍｌ、２０８ｍｍｏｌ）中の３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアミノニトリル  １２（２３．４５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【００９１】
収量：３０．３３ｇ（９９％）。
1H-NMR (CDCl3): 1,12 (m, 1 H); 1,26 (m, 1 H); 1,46 - 1,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H); 3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H)。
13C-NMR (CDCl3): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161,15 (s); 163,58 (s)。
【００９２】
［（４−クロロフェニル）−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−メチル］−ジメチルアミン  １３ｃ（Ｒ２＝４−クロロフェニル）
エーテル（２００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）中の４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水エーテル（１００ｍｌ）中のアミノニトリル  １２（２２．４３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【００９３】
収量：３０．９ｇ（１００％）。
13C-NMR (CDCl3): 26,65 (t); 28,11 (t); 34,46 (t); 34,60 (t); 37,28 (d); 41,76 (q); 64,17 (t); 73,80 (d); 108,88 (s); 127,72 (d); 129,53 (d); 132,39 (d); 135,33 (d)。
【００９４】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチルアミン  １３ｄ（Ｒ２＝２−チエニル）
ＴＨＦ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中のチオフェン−２−イルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアミノニトリル  １２（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【００９５】
収量：２．８ｇ（１００％）。
13C-NMR (CDCl3): 27,72 (t); 27,88 (t); 34,27 (t); 39,28 (d); 41,10 (q); 64,11 (t); 68,89  (d); 108,88 (s); 123,55 (d); 125,88 (d); 127,53 (d); 139,50 (s)。
【００９６】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−フェニル−プロピル］−ジメチルアミン  １３ｅ（Ｒ２＝フェネチル）
ＴＨＦ（２４２ｍｌ、２４２ｍｍｏｌ）中のフェニルエチルマグネシウムクロリドの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中のアミノニトリル  １２（２１．９３ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【００９７】
収量：３４ｇ（＞１００％）。
13C-NMR (CDCl3): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s)。
【００９８】
【化２３】
2009520718.tif 000024
４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサノン  １４ａ（Ｒ２＝４−フルオロフェニル）
ケタール  １３ａ（２６ｇ、８８ｍｍｏｌ）の粗製生成物を水（４０ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（５９ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。
【００９９】
収量：２１．３６ｇ（９８％）。
13C-NMR (CDCl3): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211,44 (s)。
【０１００】
４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサノン  １４ｂ（Ｒ２＝３−フルオロフェニル）
ケタール  １３ｂ（３０．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を水（４４ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（６４ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１００ｍｌ）で振出させ、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ケトンが無色の固体として単離された。
【０１０１】
収量：２２．４ｇ（８７％）。
【０１０２】
融点：７２〜７５℃。
13C-NMR (CDCl3): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71; 129,03; 129,11; 139,00; 139,06; 161,16; 163,60; 211,40 (s)。
【０１０３】
４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキサノン  １４ｃ（Ｒ２＝４−クロロフェニル）
ケタール  １３ｃ（３０．９８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を水（４４ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（６４ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１００ｍｌ）で振出させ、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ケトンが油状物として単離された。
【０１０４】
収量：２１．９ｇ（８２％）。
13C-NMR (CDCl3): 28,88 (t); 30,45 (t); 36,89 (t); 40,49 (t); 40,74 (t); 41,83 (q); 73,12 (d); 127,87 (d); 130,16 (d); 132,75 (d); 13470 (s); 211,35 (s)。
【０１０５】
４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキサノン  １４ｄ（Ｒ２＝２−チエニル）
ケタール  １３ｄ（２．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を水（４．４ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（６．４ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１０ｍｌ）で振出させ、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ケトン  １４ｄが油状物として単離された。
【０１０６】
収量：１．７９ｇ（７５％）。
13C-NMR (CDCl3): 30,02 (t); 30,18 (t); 38,84 (t); 40,29 (t); 39,28 (d); 41,17 (q); 68,24 (d); 123,88 (d); 126,01 (d); 126,34 (d); 138,77 (d); 211,49 (s)。
【０１０７】
４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノン  １４ｅ  （Ｒ２＝フェネチル）
ケタール  １３ｅ（２９．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）の粗製生成物を水（４４ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（６４ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１００ｍｌ）で振出させ、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ケトンが無色の油状物として単離された。
【０１０８】
収量：１６．９ｇ（５８％）。
13C-NMR (CDCl3): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41,01 (t); 41,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211,70 (s)。
【０１０９】
【化２４】
2009520718.tif 000025
４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサン−カルバルデヒド  １５ａ（Ｒ２＝４−フルオロフェニル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２５．７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（８．４２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０１１０】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）中に溶かしたケトン  １４ａ（１２．４４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（３８ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１１２ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、エーテル（１０×５０ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（３×５０ｍｌ）で振出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１１】
収量：９．１３ｇ（７０％）。
1H-NMR (DMSO, 600 MHz,選出されたシグナル): d = 1,97 (s, 3 H); 1,99 (s, 3 H); 3,08 (d, 1 H, J= 9,06 Hz); 3,14 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H)。
13C-NMR ( CDCl3, ２つのジアステレオマー): d=  23,97; 24,21; 25,85; 26,02; 26,17; 27,35; 28,00; 29,90; 37,26; 38,34 ; 41,50; 41,95; 47,36; 50,55; 72,75; 75,84; 114,25; 114,45; 130,33; 130,40; 132,61; 160,41; 162,83; 204,10; 204,93。
【０１１２】
４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサン−カルバルデヒド  １５ｂ（Ｒ２＝３−フルオロフェニル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１５．４２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（５．０５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０１１３】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）中に溶かしたケトン  １４ｂ（７．４８ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（２５ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、エーテル（１０×５０ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（３×５０ｍｌ）で抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１４】
収量：６．５５ｇ（８３％）。
【０１１５】
融点：４０〜４３℃。
1H-NMR (DMSO, 600 MHz,選出されたシグナル): d = 1,99 (s, 3 H); 2,01 (s, 3 H); 3,10 (d, 1 H, J= 9,06 Hz); 3,18 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H)。
13C-NMR (CDCl3): 23,93; 24,12; 25,79; 25,95; 26,19; 27,19; 27,99; 29,77; 37,05; 38,16; 41,45; 41,91; 47,30; 50,49; 71,50; 74,78; 113,50; 115,37; 124,78; 128,24; 130,59; 131,24; 131,67; 139,14; 139,76; 160,06; 163,50; 204,01; 204,85。
【０１１６】
４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキサンカルバルデヒド  １５ｃ（Ｒ２＝４−クロロフェニル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６８．５５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（２２．４４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０１１７】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶かしたケトン  １４ｃ（３８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（１５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（４５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、エーテル（１０×１００ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（３×１００ｍｌ）で振出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いる２つのシリカゲルカラム（４００ｇ）により精製した。
【０１１８】
収量：３２．１７ｇ（８０％）。
1H-NMR (DMSO, 600 MHz,選出されたシグナル): d = 1,97 (s, 3 H); 1,99 (s, 3 H); 3,07 (d, 1 H, J= 9,07 Hz); 3,14 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H); 9,55 (s, 1 H)。
13C-NMR ( CDCl3, ２つのジアステレオマー): d = 23,92; 24,16; 25,80; 25,97; 26,13; 27,25; 27,90; 29,81; 37,08; 38,19; 41,47; 41,96; 47,29; 50,48; 72,81; 74,54 ; 127,65 ; 130,28; 132,40; 134,78; 135,43 ; 203.98; 204.82。
【０１１９】
４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキサンカルバルデヒド  １４ｄ（Ｒ２＝２−チエニル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２０．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（６．７３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。室温で、次いで、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶かしたケトン  １４ｄ（９．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（６０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１８０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、エーテル（５×５０ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（３×５０ｍｌ）で振出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２０】
収量：７．６６ｇ（７７％）。
1H-NMR (DMSO, 600 MHz,選出されたシグナル): d = 2,03 (s, 3 H); 2,05 (s, 3 H); 3,44 (d, 1 H, J= 9,82 Hz); 3,52 (d, 1 H, J = 10,58 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,58 (s, 1 H)。
13C-NMR ( CDCl3, ２つのジアステレオマー): d = 23,74; 23,83; 25,80; 25,84; 26,98; 27,09; 29,15; 29,68; 39,13; 40,20; 40,98; 41,29 (N(CH3)2); 47,48; 50,49; 67,81; 69,79; 123,61; 123,70; 125,89; 126,20; 126,24; 139,14; 139,48; 204,07; 204,82。
【０１２１】
４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサン−カルバルデヒド  １５ｅ（Ｒ２＝フェネチル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２０．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８５ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（６．７３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０１２２】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶かしたケトン  １４ｅ（１０．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（３５ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（９０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、エーテル（１０×５０ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（３×５０ｍｌ）で抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２３】
収量：６．７３ｇ（６３％）。
1H-NMR (DMSO, 600 MHz,選出されたシグナル): d = 2,18 (s, 3 H); 2,20 (s, 3 H); 9,54 (s, 1 H); 9,61 (s, 1 H)。
13C-NMR ( CDCl3, ２つのジアステレオマー): d =  24,35; 24,49; 26,00; 26,09; 26,85; 27,79; 29,07; 29,13; 35,27; 39,02; 40,98; 41,19; 46,99; 50,33; 66,85; 67,85; 70,54; 71,42; 125,40; 125,44; 128,02; 128,13; 131,15; 131,17 ; 142,45; 204,10; 205,01。
【０１２４】
【化２５】
2009520718.tif 000026
｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド  １６ａ（Ｒ２＝４−フルオロフェニル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４３．５３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１４．２５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０１２５】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中に溶かしたケトン  １５ａ（２２．３ｇ、８５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（８０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、エーテル（それぞれ１００ｍｌ）で１０回抽出した。水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（それぞれ１００ｍｌ）で３回振出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２６】
収量：１５．８ｇ（６７％）。
13C-NMR ( CDCl3, ２つのジアステレオマー): d =  25,08; 25,87; 28,80; 29,10; 29,13; 29,62; 30,82; 32,90; 33,08; 36,19; 38,43; 41,36; 42,01; 47,94; 51,17; 71,11; 74,69; 114,11; 114,20; 114,32; 130,32; 130,40; 132,00; 132,92; 160,31; 162,74; 202,15; 202,23。
【０１２７】
｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド  １６ｂ（Ｒ２＝３−フルオロフェニル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２６．７３ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（８．７５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０１２８】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶かしたケトン  １５ｂ（１３．６９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、エーテル（それぞれ５０ｍｌ）で１０回抽出した。水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（それぞれ１００ｍｌ）で３回振出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２９】
収量：１２．６１ｇ（８７％）。
13C-NMR ( CDCl3, ２つのジアステレオマー): d =  25,19; 25,83; 28,90; 29,06; 29,14; 29,68; 30,77; 32,92; 32,98; 33,10; 36,05; 38,36; 41,39; 42,04; 48,02; 51,20; 71,48; 75,07; 113,43; 113,49; 113,64; 113,69; 115,55; 115,76; 124,89; 128,70; 128,78; 128,88; 139,24; 140,08; 140,14; 161,09; 163,52; 202,19; 202,27。
【０１３０】
｛４−［（４−クロロフェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド  １６ｃ（Ｒ２＝４−クロロフェニル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２５．０２ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（８．１９ｇ、７３ｍｍｏｌ）をｆ滴下により添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０１３１】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶かしたケトン  １５ｃ（１３．８６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、エーテル（それぞれ５０ｍｌ）で１０回抽出した。水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（それぞれ１００ｍｌ）で３回振出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３２】
収量：１２．０７ｇ（８４％）。
13C-NMR ( CDCl3, ２つのジアステレオマー): d =  25,06; 25,82; 28,74; 29,00; 29,13; 29,60; 30,77; 32,87; 32,94; 33,07; 36,06; 38,32; 41,38; 42,05; 47,95; 51,17; 71,23; 74,80; 127,58; 127,66; 130,31; 132,28; 132,34; 134,81; 135,77; 202,12; 202,20。
【０１３３】
｛４−［ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド  １６ｄ（Ｒ２＝２−チエニル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２８．７９ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（９．４２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を滴下ｆにより添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０１３４】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶かしたケトン  １５ｄ（１４．０８ｇ、５６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、エーテル（それぞれ５０ｍｌ）で１０回抽出した。水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（それぞれ１００ｍｌ）で３回振出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３５】
収量：１１．４８ｇ（７７％）。
13C-NMR ( CDCl3, ２つのジアステレオマー): d =  25,80; 25,88; 28,73; 29,95; 30,49, 32,23; 32,76; 37,89; 40,21; 40,88; 41,23; 48,36; 51,09; 66,02; 69,97; 123,19; 123,72; 125,95; 126,31; 139,42; 139,91; 202,61。
［４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアルデヒド  １６ｅ（Ｒ２＝フェネチル）
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５０．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中に溶かしたカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１６．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０１３６】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶かしたケトン  １５ｅ（２７．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（１０３ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（２４０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、エーテル（それぞれ２００ｍｌ）で５回抽出した。水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エステル（それぞれ２００ｍｌ）で３回振出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３７】
収量：１８．１ｇ（６４％）。
13C-NMR ( CDCl3, ２つのジアステレオマー): d =  25,55; 26,19; 29,04; 29,15; 29,35; 29,85; 31,00; 32,87; 32,68; 33,04; 35,33; 38,49; 40,86; 41,13; 47,51; 51,15; 65,48; 68,09; 125,58; 128,20; 142,79; 202,69。
【０１３８】
自動化された合成法
これらの化合物を、自動化された合成法で、Chemspeed Ltd社のAccelerators SLT106を用いて、次の試験手順で製造した：
乾燥した１３ｍｌ二重ジャケットガラス反応器中に、室温でアルデヒド溶液（溶液ＩＩ）１２０μｍｏｌ（１．２ｍｌ、メタノール中０．１Ｍ）、アミン溶液（溶液ＩＩＩ）１３０μｍｏｌ（１．３ｍｌ、メタノール中０．１Ｍ）及びイソニトリルアミド−誘導体（溶液Ｉ）１００μｍｏｌ（１ｍｌ、メタノール中０．１Ｍ）を装入した。この反応溶液を６時間６０℃で加熱し、振盪させた。反応の完了後、この反応溶液をGeneVacで濃縮した。後処理をＨＰＬＣで行った。
【０１３９】
次の化合物を、前記の一般的な手法により製造した。分析をＨＰＬＣ−ＭＳで行った。全ての場合に、正確な質量はＭ＋１として検出された。
【０１４０】
【表１】
2009520718.tif 000027
2009520718.tif 000028
2009520718.tif 000029
2009520718.tif 000030
2009520718.tif 000031
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2009520718.tif 000033
2009520718.tif 000034
2009520718.tif 000035
2009520718.tif 000036
本発明による化合物の作用の調査
次の分析で得られたデータは表１にまとめられている。
【０１４１】
ヒトμ−オピエートレセプターに対する親和性の測定方法
ヒトμ−オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中で同質のバッチで測定する。このために、試験すべき物質の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエートレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞のレセプター膜調製物（タンパク質１５〜４０μｇ／インキュベーションバッチ２５０μｌ）（NEN社のＲＢ−ＨＯＭ−レセプター膜調製物、Zaventem、ベルギー国）と一緒に、放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（NET719, NEN社, Zaventem、ベルギー国）１ｎｍｏｌ／ｌ並びにＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国）１ｍｇの存在で、２５０μｌの全容量で室温で９０分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム０．０５％及びウシ血清アルブミン０．０６％を補充したトリス−ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを添加する。９０分間のインキュベーション時間の完了後に、マイクロタイタープレートを２０分間１０００ｇで遠心分離し、β−カウンター（Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国）中で放射能を測定した。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率として表される。
【０１４２】
【化２６】
2009520718.tif 000037
【０１４３】
【表２】
2009520718.tif 000038
2009520718.tif 000039
2009520718.tif 000040
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2009520718.tif 000042
2009520718.tif 000043
2009520718.tif 000044
2009520718.tif 000045
ジアステレオマー及び（又は）エナンチオマーの分離は、当業者に公知の方法、例えば再結晶、クロマトグラフィー又は特にＨＰＬＣクロマトグラフィーもしくは場合によりキラルの酸又は塩基を用いた晶析及び前記塩の分離又はキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Fogassy et al.著、Optical resolution methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030）により行われる。
【国際調査報告】
2009520718.tif 000050
2009520718.tif 000051
2009520718.tif 000052
2009520718.tif 000053