(57)【要約】  本発明は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供する。本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする：2009099193.tif 000032（Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はＣＲ２又はＮ；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキル、あるいは、ＮＲｂＲｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成）；Ｂは置換又は非置換のピラゾール、イミダゾール、ピリジン又はピペリジン；ただし、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１−３アルキル以外の基。）
2009099193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする美白剤。
2009099193.tif 000027
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２又はＮである；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであるか、あるいは、ＮＲｂＲｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成する）である；
Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；
2009099193.tif 000028
Ｙ１、Ｙ２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ５である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａ（ＡはＣ１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する；
基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
ＲａはＣ１−６アルキルである；
ｐは０〜２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒａは同一又は異なっていてもよい；
ただし、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１−３アルキル以外の基である。）
【請求項２】
請求項１記載の美白剤において、Ｂが基（Ｂ１）であることを特徴とする美白剤。
【請求項３】
請求項２記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１−１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。
2009099193.tif 000029
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
【請求項４】
請求項３記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１−１ａ）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。
2009099193.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
【請求項５】
請求項３記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｎであることを特徴とする美白剤。
【請求項６】
請求項３記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２であることを特徴とする美白剤。
【請求項７】
請求項２記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２、且つＹ２＝Ｎであることを特徴とする美白剤。
【請求項８】
請求項２〜７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項９】
請求項２〜７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ１及びＲ３の何れか一方がＮＲｂＲｃであることを特徴とする美白剤。
【請求項１０】
請求項２〜４又は７〜９の何れかに記載の美白剤において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＣＲ２であり、Ｒ２がＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１１】
請求項２〜１０の何れかに記載の美白剤において、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１２】
請求項２〜１１の何れかに記載の美白剤において、Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、又はアミノであることを特徴とする美白剤。
【請求項１３】
請求項２〜１１の何れかに記載の美白剤において、Ｒ４が−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａであるか、あるいは、Ｒ５と一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成することを特徴とする美白剤。
【請求項１４】
請求項１記載の美白剤において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＮであり、Ｂが基（Ｂ２）であることを特徴とする美白剤。
【請求項１５】
請求項１４記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２であることを特徴とする美白剤。
【請求項１６】
請求項１５記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１−２）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。
2009099193.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、及びｐは前記一般式（１）における定義と同じである。）
【請求項１７】
請求項１６記載の美白剤において、ｐが０であることを特徴とする美白剤。
【請求項１８】
請求項１４〜１７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、ぞれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＮＲｂＲｃであることを特徴とする美白剤。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２１】
請求項１〜１９の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００８年２月８日付け出願の日本国特許出願２００８−２９１０６号ならびに２００８年８月１日付け出願の日本国特許出願２００８−１９９６０６号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は美白剤及び皮膚外用剤、特にその有効成分に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。現在、美白剤として皮膚外用剤に配合されている成分としては、ビタミンＣ誘導体、コウジ酸、アルブチン（４−ヒドロキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）やルシノール（４−ｎ−ブチルレソルシノール）、エラグ酸などがあり、これらはメラニン生成抑制作用を有することが知られている。
しかしながら、その効果や安全性などの点において、未だ十分に満足し得るものは得られておらず、新しい美白剤の開発が望まれていた。【０００４】
一方、特許文献１には、カリウムチャンネル調節作用を有するピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
また、特許文献２〜４には、稲いもち病、稲ごま葉枯れ病、きゅうりうどん粉病などに対して防除活性を有するピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
また、特許文献５には、鎮痛剤として有用なピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
しかしながら、これら文献にはメラニン生成抑制作用や美白効果については全く記載されていない。【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００６／１００２１２
【特許文献２】特開昭５４−１１７０２９号公報
【特許文献３】特開昭５４−１４７９２１号公報
【特許文献４】特開昭６２−４０４号公報
【特許文献５】特公昭４２−１９５９３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するために本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定の化合物に優れたメラニン生成抑制作用があること、さらには、細胞毒性も極めて低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。【０００８】
2009099193.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２又はＮである；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであるか、あるいは、ＮＲｂＲｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成する）である；【００１０】
Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；
2009099193.tif 000004
【００１１】
Ｙ１、Ｙ２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ５である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａ（ＡはＣ１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する；【００１２】
基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
ＲａはＣ１−６アルキルである；
ｐは０〜２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒａは同一又は異なっていてもよい；
ただし、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１−３アルキル以外の基である。）【００１３】
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂが基（Ｂ１）である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式（１−１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。
2009099193.tif 000005
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）【００１４】
また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式（１−１ａ）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。
2009099193.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）【００１５】
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−１）で、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｎである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−１）で、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２、且つＹ２＝Ｎである美白剤を提供する。【００１６】
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ１及びＲ３の何れか一方がＮＲｂＲｃである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＣＲ２であり、Ｒ２がＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、又はアミノである美白剤を提供する。【００１７】
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ４が−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａであるか、あるいは、Ｒ５と一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＮであり、Ｂが基（Ｂ２）である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂが基（Ｂ２）で、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２である美白剤を提供する。【００１８】
また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式（１−２）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。
2009099193.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、及びｐは前記一般式（１）における定義と同じである。）【００１９】
また、本発明は、前記美白剤において、前記一般式（１−２）におけるｐが０である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂが基（Ｂ２）で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＮＲｂＲｃである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、有効成分がメラニン生成を抑制する美白剤を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合した皮膚外用剤、ならびに化粧料を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の美白剤は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また細胞毒性も極めて低いので、美白剤として皮膚外用剤に好適に配合できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される。
2009099193.tif 000008
【００２２】
一般式（１）において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２又はＮである。従って、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３を含む不飽和６員環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、又はトリアジン環である。これらのうち、好ましい例として、ベンゼン環又はＸ１＝Ｘ２＝Ｎである不飽和６員環が挙げられ、さらに好ましい例としてはピリミジン環が挙げられる。【００２３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃで示される基である。Ｒ２が複数存在する場合には、それらは同一又は異なっていてもよい。【００２４】
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルである。あるいは、ＮＲｂＲｃは、Ｒｂ及びＲｃがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。【００２５】
ＮＲｂＲｃが形成する飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環としては、環構成元素として１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ原子）を含むもの、例えば、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、モルホリンなどが挙げられる。これらのうち、好適な例として、モルホリン、ピラゾールが挙げられる。また、ＮＲｂＲｃが形成するヘテロ環は、任意の可能な位置において、１〜３個のＣ１−６アルキルを置換基として有していてもよい。【００２６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも何れか一つがＮである場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であり、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２（ベンゼン環）である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である。
2009099193.tif 000009
【００２７】
基（Ｂ１）において、Ｙ１、Ｙ２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ５である。従って、基（Ｂ１）は、ピラゾール−１−イル基（Ｙ１＝Ｎ）又はイミダゾール−１−イル基（Ｙ２＝Ｎ）である。【００２８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａ（ＡはＣ１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）から選択することができるが、Ｒ５、Ｒ６は好ましくはＨ又はＣ１−６アルキルである。あるいは、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素基を形成していてもよい。
ただし、本発明においては、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１−３アルキル以外の基である。【００２９】
Ａの５〜６員のヘテロ環基としては、環構成元素として１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ原子）を含む飽和又は不飽和のヘテロ環基であることができる。このようなヘテロ環としては、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ジオキソフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキシン、チアン、オキサチアン、ジチアン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、オキサジン、モルホリン、チアジンなどが挙げられる。Ａのヘテロ環の好適な例として、チオフェン、ピペラジンが挙げられる。【００３０】
なお、Ａのフェニル、ヘテロ環基には、その任意の可能な位置において、１〜３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルの他、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）やエチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）などのＣ１−２アルキレンジオキシも挙げられる。【００３１】
また、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって形成する、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環は、その任意の可能な位置において、１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいベンジリデン基が挙げられる。【００３２】
一般式（１）で示される化合物のうち、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、下記一般式（１−１）で示されるピラゾール化合物が挙げられる。
2009099193.tif 000010
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）【００３３】
なお、一般式（１−１）においてＲ４＝ＯＨである場合、下記のような互変異性体が考えられるが、本発明においては、このような互変異性体も上記一般式（１−１）の化合物に包含される。
2009099193.tif 000011
【００３４】
一般式（１−１）で示される化合物の好適な例の一つとして、下記一般式（１−１ａ）で示されるピラゾール化合物が挙げられる。
2009099193.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）【００３５】
また、一般式（１−１）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｎであるピラゾール化合物が挙げられる。
また、一般式（１−１）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２であるピラゾール化合物が挙げられる。
また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２、且つＹ２＝Ｎであるイミダゾール化合物が挙げられる。【００３６】
また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｒ１及びＲ３の両者がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである化合物が挙げられる。
また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｒ１及びＲ３の両者のうちの少なくとも何れか一方がＮＲｂＲｃである化合物が挙げられる。
また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＣＲ２であり、Ｒ２がＨ又はＣ１−６アルキルである化合物が挙げられる。【００３７】
一般式（１）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも一つがＮである場合、Ｂは前記基（Ｂ２）であることができる。基（Ｂ２）は、飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基であり、このようなヘテロ環はピペリジン又はピリジンである。
ＲａはＣ１−６アルキルである。
また、ｐは０〜２の整数である。ｐが２の場合、Ｒａは同一又は異なっていてもよい。【００３８】
一般式（１）で示される化合物のうち、Ｂ＝基（Ｂ２）である化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２である化合物が挙げられる。また、このような化合物の好ましい例の一つとして、下記一般式（１−２）で示されるピリミジン化合物が挙げられる。【００３９】
2009099193.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、及びｐは前記一般式（１）における定義と同じである。）【００４０】
一般式（１−２）で示される化合物の好適な例の一つとして、ｐが０である化合物が挙げられる。
また、Ｂ＝基（Ｂ２）である化合物の好適な例の一つとして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲｂＲｃである化合物が挙げられる。【００４１】
なお、本発明において、各基は次のように定義される。
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は環状の飽和炭化水素基である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましいアルキルとして、メチル、エチルが挙げられる。【００４２】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−６アルキル基を有するオキシ基である。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、任意の可能な位置において１〜２個の水酸基を有するＣ１−６アルキルである。
「Ｃ２−７アシル」とは、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルを有するカルボニル基を表し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、アクリロイル基、ブテノイル基、ベンゾイル基などが挙げられる。好ましいアシルとして、アセチル基が挙げられる。【００４３】
一般式（１）の化合物は、公知の方法により合成することもできるし、市販品として入手することもできる。以下、代表的な合成例について説明するが、これらに限定されるものではない。また、官能基が分子内に存在し、この官能基が反応の妨害となる、あるいはその恐れのある場合には、適切な保護基を用いて効率的に反応を進行させることが好ましい。保護基の利用は、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等に従って実施できる。【００４４】
また、配座異性体や幾何異性体、光学異性体などの異性体が存在する場合には、原料、反応条件の適切な選択、及び分離操作を行うことで、純粋な異性体または幾何異性体として得ることができる。本発明においては、一般式（１）の化合物の純粋な異性体、あるいはその混合物も包含される。
一般式（１）の化合物のうち、例えば、一般式（１−１）で示される化合物は、下記スキーム１に示される反応により得ることができる。【００４５】
スキーム１：
2009099193.tif 000014
【００４６】
スキーム１において、ヒドラジン化合物（２）と１，３−ジカルボニル化合物（３ａ）あるいは１−スルホニル−３−カルボニル化合物（３ｂ）との反応は、例えばメタノールなど適当な溶媒中、塩酸、酢酸などの酸触媒下、必要に応じて加熱しながら行うことができる。本反応は、例えば、特開昭６２−４０４号公報（特許文献４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４５，４２６５（２００４）、あるいはＧａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ，９３，１００（１９６３）などに記載された方法に準じて行うことができる。【００４７】
また、一般式（１−１）で示されるピリミジルピラゾール化合物のうち、Ｒ４が−ＮＨ２である化合物（１−１ｂ）は、下記スキーム２に示されるように、化合物（４）あるいは化合物（５）との反応により得ることができる。さらに、化合物（１−１ｂ）をハロゲン化アシル化合物（７）と反応させることにより、Ｒ４が−ＮＨＣＯ−Ａｒ（Ａｒ：アリール）である化合物（１−１ｃ）とすることができる。これらの反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２８５（１９４１）、特開平４−２７５２２７号公報、特表２００６−５２６０１５号公報などに記載された方法に準じて行うことができる。【００４８】
スキーム２：
2009099193.tif 000015
【００４９】
上記スキーム１〜２の出発原料として用いるヒドラジン化合物（２）は、市販品として入手可能であるか、あるいは公知の方法により合成することができる。
例えば、下記スキーム３に示される反応により、アミン化合物（８）を出発原料として目的とするヒドラジン化合物（２）を得ることができる。本反応は、例えば特開平８−２０８６２０号公報に記載の方法に準じて行うことができる。【００５０】
スキーム３：
2009099193.tif 000016
【００５１】
また、下記スキーム４に示される反応により、脱離基Ｚ（例えばハロゲン）を有するヒリミジン化合物（９）から目的とするヒドラジン化合物（２）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７（７），１４６７（１９６９）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１１（１１），１３８２（１９６３）、薬学雑誌，７３，６３５（１９５３）などに記載された方法に準じて行うことができる。【００５２】
スキーム４：
2009099193.tif 000017
【００５３】
上記反応で用いられるその他の化合物についても、公知の方法を適宜組み合わせて合成することが可能である。
一般式（１）の化合物は、必要に応じて、通常の方法により酸付加塩へと変換することができる。酸付加塩の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。【００５４】
また、一般式（１）の化合物は、商業的に入手可能なものも多数存在する。例えば、Enamine社（ウクライナ）、Pharmeks社（ロシア）、Labotest社（ドイツ）、Scientific Exchange社（米国）、Life Chemicals社（ウクライナ）、Asinex社（ロシア）、Vitas-M Laboratory社（ロシア）、ACB Blocks社（ロシア）、Bionet社（米国）、Princeton Biomolecular社（米国）、その他の各種サプライヤーから入手することが可能である。【００５５】
一般式（１）の化合物は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また、細胞毒性も非常に低い。よって、本化合物は美白剤として有用であり、各種皮膚外用剤、特に、しみ、そばかす、くすみなどの改善や予防を目的とした皮膚外用剤に好適に配合できる。【００５６】
一般式（１）の化合物を美白剤として皮膚外用剤に配合する場合、外用剤全量中における配合量は、通常０．０００２質量％以上、好ましくは０．００２質量％以上である。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されない。上限は特に規定されないが、通常３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。過剰に配合しても増量に見合った顕著な効果が得られないことがあり、また、製剤設計や使用性などにおいて影響を及ぼすことがある。【００５７】
本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）の化合物を配合すること以外は、常法により製造することができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、一般式（１）の化合物に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。【００５８】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水−油二層分離状、水−油−粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用できる。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５９】
一般式（１）の化合物について、メラニン生成抑制試験を行った。試験方法は次の通りである。【００６０】
メラニン生成抑制試験
（１）細胞播種・試験物質の添加
マウスＢ１６メラノーマ細胞を６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ＤＭＳＯ）を添加した。
（２）細胞増殖試験
試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去した後、１０％のアラマブルー溶液を含むＥＭＥＭ培地を１ｍｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に１００μｌを９６ウェルプレートに移し、励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍで蛍光を測定した。その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。％細胞数が８０％以上の場合を毒性なし、８０％未満は毒性ありと判断した。【００６１】
（３）メラニン定量
細胞増殖試験後の細胞をＰＢＳにて３回洗浄した後、１Ｍ  ＮａＯＨ  ２００μＬを添加して細胞を溶解し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。毒性なしと判断した試験物質終濃度において、メラニン量比率（％）が８０％以下となった最小の試験物質終濃度をメラニン生成抑制最小濃度（ｐｐｍ）とし、下記の基準でメラニン生成抑制効果を評価した。
◎：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍ以下である。
○：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍより大きく１０ｐｐｍ以下である。
×：１０ｐｐｍ以下でメラニン生成抑制効果がない（１０ｐｐｍ以下ではメラニン量比率が８０％以下にならない）。【００６２】
表１〜５に本発明化合物のメラニン生成抑制試験の結果を示す。なお、各表に示した試験物質は、市販品であるか、あるいは後述する合成例に準じて合成したものである。
表１〜５の化合物には何れもメラニン生成抑制効果が認められ、多くの化合物は１ｐｐｍ以下という極めて低濃度で効果を示した。
なお、表中の記号は次の基を意味する。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、
ＣｙｃＨｅｘ：シクロヘキシル、Ａｃ：アセチル【００６３】
【表１】
2009099193.tif 000018
【００６４】
【表２】
2009099193.tif 000019
【００６５】
【表３】
2009099193.tif 000020
【００６６】
【表４】
2009099193.tif 000021
【００６７】
【表５】
2009099193.tif 000022
【００６８】
本発明のヘテロ環化合物について、現在臨床的に組成物中０．１〜３０質量％の濃度範囲で実際に使用されている美白剤アルブチンと、メラノーマＢ１６細胞におけるメラニン生成抑制効果を有意に示した最小濃度を比較した。代表例として、化合物７及び１４について示す。【００６９】
【表６】
2009099193.tif 000023
【００７０】
上記表６のように、本発明化合物はアルブチンの約１／１７０の濃度でメラノーマＢ１６細胞に対するメラニン生成抑制効果を示し、アルブチンに比して非常に低濃度で効果を発揮することが理解される。【００７１】
以下、本発明の美白剤にかかるヘテロ環化合物の代表的な合成例を示す。対応する原料を用いてこれら合成例に準じた反応を行うことにより、各種のヘテロ環化合物を得ることができる。【００７２】
合成例１−１  １−フェニル−３，５−ジメチルピラゾール（化合物３３）の合成
100mLナス型フラスコにフェニルヒドラジン（1.00g, 9.25mmol）、アセチルアセトン（0.93g, 9.25mmol）、イオン交換水（3.0mL）及び酢酸（3.0mL）を加え、1時間還流した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが10以上になるまで加えた後に酢酸エチルにより抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）を用いて精製することにより１−フェニル−３，５−ジメチルピラゾール（化合物３３）1.56g（収率98%）を得た。【００７３】
合成例１−２  （ヘテロ）アリールピラゾール類の合成
合成例１−１において、フェニルヒドラジンに代えて原料Ａを、アセチルアセトンに代えて原料Ｂを用いた以外は同様にして、表７〜８の（ヘテロ）アリールピラゾール類をそれぞれ合成した。【００７４】
【表７】
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【００７５】
【表８】
2009099193.tif 000025
【００７６】
合成例２  ２−（ピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（化合物１２）の合成
100mLナス型フラスコに１−アミジノピラゾール塩酸塩（1.00g, 6.82mmol）、アセチルアセトン（0.72g, 7.16mmol）及びメタノール（6.82mL）を加え、2N塩酸（3.0mL）を室温にて滴下した。滴下終了後、反応溶液を5時間還流した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが10以上になるまで加え、酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製することにより２−（ピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（化合物１２）0.08g（収率7%）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 2.55(6H, s), 6.47(1H, dd), 6.93(1H, s), 7.81(1H, d), 8.62(1H, d).【００７７】
合成例３−１  １−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾール（化合物２１）の合成
５−エチル−２−ヒドラジノピリミジン（４００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに懸濁させ、アセチルアセトン（３１４μＬ，３．０４ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３３０μＬ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、ｐＨを１２に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０  →  １０：９０）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：０  →  ９５：５）で精製し、表題化合物２０３ｍｇ（収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 1.30(3H, s), 2.34(3H, s). 2.64(3H, s), 2.64-2.70(2H, m), 6.03(1H, s), 8.57(2H, s)．【００７８】
合成例３−２  １−（４−メチルピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾール（化合物２２）の合成
合成例３−１において、５−エチル−２−ヒドラジノピリミジンに代えて４−メチル−２−ヒドラジノピリミジンを用いた以外は同様にして、表題化合物を得た（収率３７％）。
1H-NMR (CDCl3) : 2.34(3H, s), 2.59(3H, s), 2.66(3H, s), 6.03(1H, s), 7.00(1H, d), 8.57(1H, d)．【００７９】
合成例４  １−（４−メチルピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾール（化合物４０）の合成
（１）２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩の合成
２５ｍＬナス型フラスコにヒドラジン水和物（５ｇ）を加え、室温攪拌下、２−クロロ−４−メチルピリジン（１．０ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３時間還流した。反応溶液を冷却後、クロロホルムを用いて２回抽出し、有機相を飽和食塩水にて１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、溶媒を留去して２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン（クルード体）を得た。
得られたクルード体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃にて冷却攪拌下、４Ｎの塩酸ジオキサン溶液を３ｍＬ加えた。０℃で３０分攪拌した後に析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール、クロロホルム、ヘキサン混合溶媒から晶析させることにより２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩０．５５ｇ（収率４４％）を得た。【００８０】
（２）１−（４−メチルピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾールの合成
２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩（０．５ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン（０．３７６ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）を５０ｍＬナス型フラスコに加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１４になるまで加え、酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物０．４７ｇ（収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 2.30(3H, s), 2.40(3H, s), 2.61(3H, s), 5.98(1H, s), 6.97(1H, d), 7.66(1H, s), 8.27(1H, d)．【００８１】
合成例５−１  １−（ピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾール（化合物４）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮａＨ（０．５９４ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を懸濁させ、３，５−ジメチルピラゾール（１．０９１ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温にて１時間攪拌した後に２−クロロピリミジン（１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３時間還流した。反応終了をＴＬＣにて確認した後に水（５ｍＬ）を加え、溶媒を留去した後に酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２  →  酢酸エチル）を用いて精製することにより表題化合物１．０５ｇ（収率６９％）を得た。【００８２】
合成例５−２  ヘテロアリールピリミジン類の合成
合成例５−１において、２−クロロピリミジンに代えて原料Ａを、３，５−ジメチルピラゾールに代えて原料Ｂを用いた以外は同様にして、表９のヘテロアリールピリミジン類をそれぞれ合成した。【００８３】
【表９】
2009099193.tif 000026
【００８４】
合成例６−１  Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリンの合成
１００ｍＬナス型フラスコに２−クロロピリミジン（１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物）１．１０６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．２４１ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）及びエタノール（１７．４６ｍＬ）を加え、７時間還流した。反応終了後、溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後に酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１  →  １：２）を用いて精製することにより表題化合物（１．２９ｇ，７６％（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物））を得た。
(cis : trans mixture)
1H-NMR (CDCl3) : 1.26(6H, d), 2.60(2H, dd), 3.61-3.69(2H, m), 4.52-4.56(2H, m), 6.50(1H, t), 8.32(2H, d)．
1H-NMR (CDCl3) : 1.24(6H, d), 3.52(2H, dd), 3.90(2H, dd), 4.07-4.11(2H, m), 6.48(1H, t), 8.30(2H, d)．【００８５】
合成例６−２  Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペリジン（化合物４５）の合成
合成例６−１において、２−クロロピリミジンに代えて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを、２，６−ジメチルモルホリンに代えて３，５−ジメチルピペリジンを用いた以外は同様にして、Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペリジン（化合物４５）を得た（収率９７％）。
(cis : trans mixture)
1H-NMR (CDCl3) : 0.73-0.82(1H, m), 0.94(6H, d), 1.58-1.64(2H, m), 1.76-1.88(1H, m), 2.27(6H, s), 2.20-2.30(2H, m), 4.75-4.85(2H, m), 6.20(1H, s)．
1H-NMR (CDCl3) : 0.94(6H, d), 1.44-1.46(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 3.80-3.86(1H, m), 6.18(1H, s)．【００８６】
以下、本発明にかかる皮膚外用剤の処方例を示す。各処方例において、本発明化合物として一つあるいは２つ以上の化合物を用いることができる。下記処方例の皮膚外用剤はいずれも本発明化合物の配合により美白効果を発揮するものである。【００８７】
処方例１  クリーム
（処方）
ステアリン酸                        ５．０  質量％
ステアリルアルコール                ４．０
イソプロピルミリステート          １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル  ３．０
プロピレングリコール              １０．０
本発明化合物                        ０．１
苛性カリ                            ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０５
防腐剤                                適量
香料                                  適量
イオン交換水                          残余【００８８】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００８９】
処方例２  クリーム
（処方）
ステアリン酸                                ５．０  質量％
ソルビタンモノステアリン酸エステル          ２．５
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル        １．５
アルブチン                                  ７．０
亜硫酸水素ナトリウム                        ０．０３
プロピレングリコール                      １０．０
本発明化合物                                ０．０５
グリセリントリオクタノエート              １０．０
スクワレン                                  ５．０
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル          ３．０
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩        ０．０１
エチルパラベン                              ０．３
香料                                        適量
イオン交換水                                残余【００９０】
（製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して過熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。【００９１】
処方例３  クリーム
（処方）
固形パラフィン                                  ５．０  質量％
ミツロウ                                      １０．０
ワセリン                                      １５．０
流動パラフィン                                ４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル              ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル  ２．０
石けん粉末                                      ０．１
硼砂                                            ０．２
本発明化合物                                    ０．０５
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０３
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余【００９２】
（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００９３】
処方例４  乳液
（処方）
ステアリン酸                              ２．５  質量％
セチルアルコール                          １．５
ワセリン                                  ５．０
流動パラフィン                          １０．０
ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル      ２．０
ポリエチレングリコール１５００            ３．０
トリエタノールアミン                      １．０
カルボキシビニルポリマー                  ０．０５
本発明化合物                              ０．０１
亜硫酸水素ナトリウム                      ０．０１
エチルパラベン                            ０．３
香料                                        適量
イオン交換水                                残余【００９４】
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００９５】
処方例５  乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス                    １．０  質量％
密ロウ                                          ２．０
ラノリン                                      ２０．０
流動パラフィン                                １０．０
スクワラン                                      ５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル              ４．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル  １．０
プロピレングリコール                            ７．０
本発明化合物                                    １．０
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０１
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余【００９６】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００９７】
処方例６  ゼリー
（処方）
９５％エチルアルコール                  １０．０  質量％
ジプロピレングリコール                  １５．０
ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル            ２．０
カルボキシビニルポリマー                  １．０
苛性ソーダ                                ０．１５
Ｌ−アルギニン                            ０．１
本発明化合物                              ５．０
２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム    ０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・
３ナトリウム・２水        ０．０５
メチルパラベン                            ０．２
香料                                      適量
イオン交換水                              残余【００９８】
（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに本発明化合物、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。【００９９】
処方例７  美容液
（処方）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）              １０．０  質量％
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール        １．０
パントテニールエチルエーテル              ０．１
本発明化合物                              ２．０
メチルパラベン                            ０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム                            ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                                ５．０
ジプロピレングリコール                  １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                      ０．０３
カルボキシビニルポリマー                  ０．２
精製水                                    残余【０１００】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。【０１０１】
処方例８  パック
（処方）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール              ５．０  質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油          ５．０
（Ｂ相）
本発明化合物                        ０．０５
オリーブ油                          ５．０
酢酸トコフェロール                  ０．２
エチルパラベン                      ０．２
香料                                ０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０３
ポリビニルアルコール              １３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール                          ７．０
精製水                                残余【０１０２】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。【０１０３】
処方例９  固形ファンデーション
（処方）
タルク                            ４３．１  質量％
カオリン                          １５．０
セリサイト                        １０．０
亜鉛華                              ７．０
二酸化チタン                        ３．８
黄色酸化鉄                          ２．９
黒色酸化鉄                          ０．２
スクワラン                          ８．０
イソステアリン酸                    ４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン      ３．０
オクタン酸イソセチル                ２．０
本発明化合物                        ０．５
防腐剤                              適量
香料                                適量【０１０４】
（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、本発明化合物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。【０１０５】
処方例１０  乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
二酸化チタン                      １０．３  質量％
セリサイト                          ５．４
カオリン                            ３．０
黄色酸化鉄                          ０．８
ベンガラ                            ０．３
黒色酸化鉄                          ０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン  １１．５
流動パラフィン                      ４．５
ポリオキシエチレン変性
ジメチルポリシロキサン    ４．０
本発明化合物                        ０．５
（水相）
精製水                            ５０．０
１，３−ブチレングルコール          ４．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル  ３．０
防腐剤                              適量
香料                                適量【０１０６】
（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。【０１０７】
処方例１１  化粧水
（１）本発明化合物                          ０．０５  質量％
（２）アスパラギン酸                        １．０
（３）酢酸トコフェロール                    ０．０１
（４）グリセリン                            ４．０
（５）１，３−ブチレングリコール            ４．０
（６）エタノール                            ８．０
（７）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油            ０．５
（８）メチルパラベン                        ０．２
（９）クエン酸                              ０．０５
（１０）クエン酸ナトリウム                  ０．１
（１１）香料                                ０．０５
（１２）精製水                              残  余【０１０８】
（製法）
（１２）に（２）、（４）、（５）、（９）及び（１０）を溶解して精製水溶液とした。別に、（６）に（１）、（３）、（７）、（８）、及び（１１）を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。【０１０９】
処方例１２  化粧水
Ａ：アルコール相
エタノール                                          ５．０  質量％
ＰＯＥオレイルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート  ０．１８
本発明化合物                                        ０．１
香料                                                ０．０５
Ｂ：水相
１，３−ブチレングリコール                          ９．５
２−Ｏ−エチルアスコルビン酸                        ０．５
ピロリドンカルボン酸ナトリウム                      ０．５
乳清抽出液                                          ５．０
ニコチン酸アミド                                    ０．３
グリセリン                                          ５．０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン          １．０
エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸３Ｎａ        １．０
リジン                                              ０．０５
トラネキサム酸                                      １．０
精製水                                              残余【０１１０】
（製法）
Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。【０１１１】
処方例１３  クリーム（美白）
塩酸トランス−４−（トランスアミノメチルシクロへキサン
カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸          １．０  質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム                              １．０
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸                                １．０
リノール酸                                                  ０．３
リポ酸ナトリウム                                            １．０
本発明化合物                                                ３．０
コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）                            ０．０３
ワセリン                                                    ２．０
ジメチルポリシロキサン                                      ２．０
エタノール                                                  ５．０
ベヘニルアルコール                                          ０．５
バチルアルコール                                            ０．２
グリセリン                                                  ７．０
１，３−ブチレングリコール                                  ５．０
ポリエチレングリコール２００００                            ０．５
ホホバ油                                                    ３．０
スクワラン                                                  ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                        ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                              １．０
水酸化カリウム                                              ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム                                        ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                  ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                                  ０．１
パントテニルエチルエーテル                                  ０．１
アルブチン                                                  ７．０
トラネキサム酸                                              ２．０
酢酸トコフェロール                                          ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム                                      ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
エデト酸三ナトリウム                                        ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン            ０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル    ０．１
黄酸化鉄                                                    適量
キサンタンガム                                              ０．１
カルボキシビニルポリマー                                    ０．２
精製水                                                      残余【０１１２】
処方例１４  二層クリーム（サンスクリーン）
トラネキサム酸                                              ２．０  質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム                              １．０
本発明化合物                                                ０．０３
ジメチルポリシロキサン                                      ５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン                          ２５．０
トリメチルシロキシケイ酸                                    ５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体            ２．０
ジプロピレングリコール                                      ５．０
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛（６０ｎｍ）    １５．０
グリチルリチン酸ジカリウム                                  ０．０２
グルタチオン                                                １．０
チオタウリン                                                ０．０５
クララエキス                                                １．０
パラベン                                                    適量
フェノキシエタノール                                        適量
エデト酸三ナトリウム                                        適量
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                        ７．５
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト                ０．５
球状ポリアクリル酸アルキル粉末                              ５．０
ブチルエチルプロパンジオール                                ０．５
精製水                                                      残余
香料                                                        適量【０１１３】
処方例１５  ジェル（美白）
４−メトキシサリチル酸カリウム                              ０．１  質量％
ルシノール                                                  ０．３
ジヒドロリポ酸                                              １．０
オドリコソウ                                                ０．１
ジメチルポリシロキサン                                      ５．０
グリセリン                                                  ２．０
１，３−ブチレングリコール                                  ５．０
ポリエチレングリコール１５００                              ３．０
ポリエチレングリコール２００００                            ３．０
オクタン酸セチル                                            ３．０
クエン酸                                                    ０．０１
クエン酸ナトリウム                                          ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                  ０．１
本発明化合物                                                １．０
グリチルリチン酸ジカリウム                                  ０．１
アスコルビン酸グルコシド                                    ２．０
酢酸トコフェロール                                          ０．１
オウゴンエキス                                              ０．１
ユキノシタエキス                                            ０．１
エデト酸三ナトリウム                                        ０．１
キサンタンガム                                              ０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体
（ペミュレンＴＲ−２）                                    ０．０５
寒天末                                                      １．５
フェノキシエタノール                                        適量
ジブチルヒドロキシトルエン                                  適量
精製水                                                      残余【０１１４】
処方例１６  パック（保湿）
トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
メチルアミド塩酸塩                                    １０．０  質量％
ジヒドロリポアミド                                          １．０
エイジツ                                                    ０．１
エタノール                                                １０．０
１，３−ブチレングリコール                                  ６．０
ポリエチレングリコール４０００                              ２．０
オリーブ油                                                  １．０
マカデミアナッツ油                                          １．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                        ０．０５
乳酸                                                        ０．０５
乳酸ナトリウム                                              ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                  ０．１
本発明化合物                                                ０．５
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム                                      ０．１
ビタミンＥアセテート                                        ０．１
魚コラーゲン                                                ０．１
コンドロイチン硫酸トリウム                                  ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム                        ０．２
ポリビニルアルコール                                      １２．０
パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
精製水                                                      残余
香料                                                        適量【０１１５】
処方例１７  化粧水（保湿）
トラネキサム酸                                            １．０  質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム                            １．０
リポ酸                                                  １０．０
ハマメリス                                                ０．１
シリカ被覆酸化亜鉛                                        ０．１
ヒポタウリン                                              ０．１
クララエキス                                              ０．１
トウニンエキス                                            ０．１
ブナの芽エキス                                            ０．１
レチノール                                                ０．１
本発明化合物                                              ０．０１
エチルアルコール                                          ５．０
グリセリン                                                １．０
１，３−ブチレングリコール                                ５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル                            ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０３
トリメチルグリシン                                        １．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム                              ０．１
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム                                    ０．１
チオタウリン                                              ０．１
緑茶エキス                                                ０．１
西洋ハッカエキス                                          ０．１
イリス根エキス                                            １．０
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                      ０．１
カルボキシビニルポリマー                                  ０．０５
水酸化カリウム                                            ０．０２
フェノキシエタノール                                      適量
精製水                                                    残余
香料                                                      適量
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月2日(2010.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする美白剤。
2009099193.tif 000033
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２又はＮである；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであるか、あるいは、ＮＲｂＲｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成する）である；
Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；
2009099193.tif 000034
Ｙ１、Ｙ２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ５である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａ（ＡはＣ１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する；
基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
ＲａはＣ１−６アルキルである；
ｐは０〜２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒａは同一又は異なっていてもよい；
ただし、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１−３アルキル以外の基である。）
【請求項２】
請求項１記載の美白剤において、Ｂが基（Ｂ１）であることを特徴とする美白剤。
【請求項３】
請求項２記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１−１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。
2009099193.tif 000035
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
【請求項４】
請求項３記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１−１ａ）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。
2009099193.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
【請求項５】
請求項３記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｎであることを特徴とする美白剤。
【請求項６】
請求項３記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２であることを特徴とする美白剤。
【請求項７】
請求項２記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２、且つＹ２＝Ｎであることを特徴とする美白剤。
【請求項８】
請求項２〜７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項９】
請求項２〜７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ１及びＲ３の少なくとも何れか一方がＮＲｂＲｃであることを特徴とする美白剤。
【請求項１０】
請求項２〜４又は７〜９の何れかに記載の美白剤において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＣＲ２であり、Ｒ２がＨ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１１】
請求項２〜１０の何れかに記載の美白剤において、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
【請求項１２】
請求項２〜１１の何れかに記載の美白剤において、Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、又はアミノであることを特徴とする美白剤。
【請求項１３】
請求項２〜１１の何れかに記載の美白剤において、Ｒ４が−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａであるか、あるいは、Ｒ５と一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成することを特徴とする美白剤。
【請求項１４】
請求項１記載の美白剤において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＮであり、Ｂが基（Ｂ２）であることを特徴とする美白剤。
【請求項１５】
請求項１４記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２であることを特徴とする美白剤。
【請求項１６】
請求項１５記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１−２）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。
2009099193.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、及びｐは前記一般式（１）における定義と同じである。）
【請求項１７】
請求項１６記載の美白剤において、ｐが０であることを特徴とする美白剤。
【請求項１８】
請求項１４〜１７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、ぞれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＮＲｂＲｃであることを特徴とする美白剤。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
【請求項２０】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
2009099193.tif 000038
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２又はＮである；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであるか、あるいは、ＮＲｂＲｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成する）である；
Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；
2009099193.tif 000039
Ｙ１、Ｙ２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ５である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａ（ＡはＣ１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する；
基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
ＲａはＣ１−６アルキルである；
ｐは０〜２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒａは同一又は異なっていてもよい；
ただし、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１−３アルキル以外の基である。
また、Ｂが基（Ｂ２）である場合、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２である。）
【請求項２１】
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。
2009099193.tif 000040
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２又はＮである；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであるか、あるいは、ＮＲｂＲｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成する）である；
Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；
2009099193.tif 000041
Ｙ１、Ｙ２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ５である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａ（ＡはＣ１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する；
基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
ＲａはＣ１−６アルキルである；
ｐは０〜２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒａは同一又は異なっていてもよい；
ただし、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１−３アルキル以外の基である。
また、Ｂが基（Ｂ２）である場合、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２である。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ１及びＲ３の少なくとも何れか一方がＮＲｂＲｃである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＣＲ２であり、Ｒ２がＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、又はアミノである美白剤を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される化合物を含む。
2009099193.tif 000042
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ２−Ａ（ＡはＣ１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）から選択することができるが、Ｒ５、Ｒ６は好ましくはＨ又はＣ１−６アルキルである。あるいは、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成していてもよい。
ただし、本発明においては、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１−３アルキル以外の基である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
また、一般式（１−１）で示される化合物のうち、Ｒ４が−ＮＨ２である化合物（１−１ｂ）は、下記スキーム２に示されるように、化合物（４）あるいは化合物（５）との反応により得ることができる。さらに、化合物（１−１ｂ）をハロゲン化アシル化合物（７）と反応させることにより、Ｒ４が−ＮＨＣＯ−Ａｒ（Ａｒ：アリール）である化合物（１−１ｃ）とすることができる。これらの反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２８５（１９４１）、特開平４−２７５２２７号公報、特表２００６−５２６０１５号公報などに記載された方法に準じて行うことができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
また、下記スキーム４に示される反応により、脱離基Ｚ（例えばハロゲン）を有するピリミジン化合物（９）から目的とするヒドラジン化合物（２）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７（７），１４６７（１９６９）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１１（１１），１３８２（１９６３）、薬学雑誌，７３，６３５（１９５３）などに記載された方法に準じて行うことができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
（製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して加熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
処方例５  乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス                    １．０  質量％
蜜ロウ                                          ２．０
ラノリン                                      ２０．０
流動パラフィン                                １０．０
スクワラン                                      ５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル              ４．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル  １．０
プロピレングリコール                            ７．０
本発明化合物                                    １．０
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０１
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
処方例１６  パック（保湿）
トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
メチルアミド塩酸塩                                    １０．０  質量％
ジヒドロリポアミド                                          １．０
エイジツ                                                    ０．１
エタノール                                                １０．０
１，３−ブチレングリコール                                  ６．０
ポリエチレングリコール４０００                              ２．０
オリーブ油                                                  １．０
マカデミアナッツ油                                          １．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                        ０．０５
乳酸                                                        ０．０５
乳酸ナトリウム                                              ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                  ０．１
本発明化合物                                                ０．５
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム                                      ０．１
ビタミンＥアセテート                                        ０．１
魚コラーゲン                                                ０．１
コンドロイチン硫酸ナトリウム                                ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム                        ０．２
ポリビニルアルコール                                      １２．０
パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
精製水                                                      残余
香料                                                        適量
【国際調査報告】
2009099193.tif 000043
2009099193.tif 000044
2009099193.tif 000045