(57)【要約】【化１】2009502888.tif 000151  式（Ｉ）のＨＣＶ複製のインヒビター及びそれらのＮ−オキシド、塩及び立体異性体［式中、点線はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し；ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を担持する場合はそれはＣであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により置換されていてもよい、４〜６員の複素環式環を形成し；Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であり；Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合は、Ｒ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく；Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノであり；Ｒ４はアリール又は飽和、一部不飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員の単環式又は９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素及び、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合により置換されていてもよく；ｎは３、４、５又は６であり；ｐは１又は２であり；アリールは、それぞれ、場合により１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり；そしてＨｅｔは、場合によりベンゼン環と縮合されていてもよく、そしてＨｅｔは場合により１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５もしくは６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環である］；化合物（Ｉ）を含有する製薬学的組成物並びに化合物（Ｉ）を製造する方法。
2009502888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009502888.tif 000134
［式中、
点線（…により表される）はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し、
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合は、それはＣであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される更なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい、４〜６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環を形成し、そしてここで該複素環式環は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、モノ−及びジＣ１−６アルキルアミノ、アリール及びアリールＣ１−６アルキルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であり、
Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合は、Ｒ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノであり、
Ｒ４はアリールあるいは飽和の、一部不飽和の又は完全に不飽和の５もしくは６員の単環式又は９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素並びに、場合により酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ及び、場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の置換基でいずれかの炭素又は窒素環原子上で置換されていてもよく、そしてここで複素環式環のいずれかの炭素原子上の置換基はまたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、オキソ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａから選択されてもよく、
ｎは３、４、５又は６であり、
ｐは１又は２であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６ａはＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ８は水素、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
基又は基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、それらはそれぞれ場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
基又は基の一部としてのＨｅｔは場合によりベンゼン環と縮合されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環であり、そしてここで基Ｈｅｔは全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩又は立体異性体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）又は（Ｉ−ｅ）：
【化２】
2009502888.tif 000135
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（ａ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれぞれ独立して水素又はメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであるか；あるいは
（ｂ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方がシクロプロピル又はフェニルであるか；あるいは
（ｃ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル−ピペラジニル又はモルホリニルを形成するか；あるいは
（ｄ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が
【化３】
2009502888.tif 000136
から選択されるＨｅｔ基である、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−又は直接結合である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１がキノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）又はピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、これらはそれぞれ独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａでモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、ここでアリール又はＨｅｔはそれぞれ独立して場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、又はモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１が
（ｄ−１）式
【化４】
2009502888.tif 000137
の基、
（ｄ−２）式
【化５】
2009502888.tif 000138
の基、
（ｄ−３）式
【化６】
2009502888.tif 000139
の基、
（ｄ−４）式
【化７】
2009502888.tif 000140
の基、又は特に
（ｄ−４−ａ）式
【化８】
2009502888.tif 000141
の基、
（ｄ−５）式
【化９】
2009502888.tif 000142
の基であり、ここで
基（ｄ−１）〜（ｄ−５）並びに（ｄ−４−ａ）及び（ｄ−５−ａ）において：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’Ｒ１ｄ、Ｒ１ｄ’、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆはそれぞれ独立して請求項１に記載されたＲ１の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択されるいずれかの置換基である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１が式
【化１０】
2009502888.tif 000143
［式中、Ｒ１ｆは水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）又はモルホリニルである］
の基である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）Ｒ３が水素であるか、あるいは
（ｂ）Ｒ３がＣ１−６アルキルであるか、あるいは
（ｃ）Ｒ３がアミノ又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが４又は５である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−オキシド又は塩以外の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に定義された化合物又は製薬学的に許容できるその塩、及び
（ｂ）リトナビル又は製薬学的に許容できるその塩
を含んでなる組み合わせ。
【請求項１３】
担体及び、有効成分として、抗ウイルス的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１項に請求された化合物又は請求項１２に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は請求項１２記載の組み合わせ。
【請求項１５】
ＨＣＶ複製を阻害するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は請求項１２に記載の組み合わせの使用。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は有効量の請求項１２に記載の組み合わせの各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法。
【請求項１７】
（ａ）以下の反応スキーム：
【化１１】
2009502888.tif 000144
［ここで、上記及び下記の構造式において、基
【化１２】
2009502888.tif 000145
は−Ｒ１により表される］
に概説されるように、大員環への同時環化により、特にオレフィンメタセシス反応によりＣ７とＣ８間に二重結合を形成せしめることにより、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７とＣ８間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を製造し、
（ｂ）式（Ｉ−ｊ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、式（Ｉ−ｉ）の化合物を、大員環中のＣ７とＣ８間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）：
【化１３】
2009502888.tif 000146
の化合物に転化させ、
（ｃ）Ｇが基：
【化１４】
2009502888.tif 000147
を表す以下のスキーム
【化１５】
2009502888.tif 000148
に概説されるように、中間体（２ａ）及びスルホニルアミド（２ｂ）間にアミド結合を形成せしめ、
（ｄ）ＰＧが窒素保護基を表す対応する窒素保護中間体（３ａ）から、（Ｉ−Ｌ）により表されるＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物を製造し、
【化１６】
2009502888.tif 000149
（ｅ）以下の反応スキーム：
【化１７】
2009502888.tif 000150
に概説されるように、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｄ）又は（４ｆ）と反応させ、
ここで、（４ａ）中のＹはヒドロキシ又は離脱基を表し、その反応は特に、Ｙが離脱基を表す場合にはＯ−アリール化反応であり、又はＹがヒドロキシを表す場合にはミツノブ反応であり、そして
ここで（４ａ）及び（４ｃ）又は（４ｄ）をカルボニル導入剤の存在下で反応させて、ウレタン基であるＬを形成せしめ（Ｌは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である）、そして（４ａ）及び（４ｅ）をエステル形成法において反応させ、そして（４ａ）及び（４ｆ）をエーテル形成法において反応させ、
（ｆ）官能基転換反応により式（Ｉ）の化合物を相互に転化させる、あるいは
（ｇ）式（Ｉ）の化合物の遊離形態を酸又は塩基と反応させることにより塩形態を製造する、
工程を含んでなる請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に対する阻害作用を有する大員環化合物を対象とする。それは更に、有効成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物並びにこれらの化合物及び組成物を製造する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは世界中の慢性肝疾患の主因であり、重要な医学的研究の焦点になってきた。ＨＣＶはヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のウイルスのフラビビリデ（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科の１員であり、デングウイルス及び黄熱病ウイルスのようなヒトの疾患に関与する多数のウイルスを包含するフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属並びにウシのウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）を包含する動物のペスチウイルス（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）科に密接に関連する。ＨＣＶは約９，６００の塩基のゲノムをもつ、プラスセンスの一本鎖ＲＮＡウイルスである。該ゲノムはＲＮＡ二次構造を採り入れる５’及び３’双方の未翻訳領域及び、約３，０１０〜３，０３０個のアミノ酸の単一ポリタンパク質をコードする中心のオープンリーディング・フレームを含んでなる。ポリタンパク質は宿主及びウイルスのプロテアーゼ双方により仲介される組織化された一連の翻訳時及び翻訳後内部タンパク質分解開裂により、前駆体のポリプロテインから生成される１０種の遺伝子産物をコードする。ウイルスの構造タンパク質はコアのヌクレオカプシドタンパク質及び２種の外皮糖タンパク質Ｅ１及びＥ２を包含する。非構造性（ＮＳ）タンパク質は幾つかの必須のウイルスの酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）並びに未知の機能をもつタンパク質をコードする。ウイルスのゲノムの複製は非構造性タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼにより仲介される。ポリメラーゼに加えて、双方とも二機能性ＮＳ３タンパク質中にコードされるウイルスのヘリカーゼ及びプロテアーゼ機能がＨＣＶのＲＮＡの複製に必須であることが示されている。ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＨＣＶはまた、ＮＳ２領域におけるメタロプロテイナーゼをコードする。
【０００３】
最初の急性感染後に、大部分の感染個体は、ＨＣＶが肝細胞中で優先的に複製するが、直接に細胞病原性ではないために、慢性肝炎を発症する。特に、元気なＴ−リンパ球応答の欠乏及び、ウイルスの突然変異する高い傾向が、高率の慢性的感染症を促進するように見える。慢性肝炎は肝硬変に導く肝繊維症、末期段階の肝疾患及びＨＣＣ（肝細胞癌）に進行して、それを肝移植の主因にさせる可能性がある。
【０００４】
位置的に異なって分配される６種の主要ＨＣＶ遺伝型及び５０種を超えるサプタイプが存在する。ＨＣＶタイプ１は欧州及び米国で主要な遺伝型である。ＨＣＶの著しく遺伝的異質性は重要な診断的及び臨床的意味をもち、それが恐らく、ワクチン開発における困難性及び治療に対する反応の欠如を説明する。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は、例えば輸血又は静脈内製剤の使用後の汚染血液又は血液製剤との接触により起る可能性がある。血液スクリーニングに使用される診断テストの導入は、輸血後ＨＣＶ発生の下降傾向をもたらした。しかし、末期段階の肝疾患への遅い進行を考慮すると、既存の感染が、数十年にわたり、深刻な医学的及び経済的負担を提供し続けるであろう。
【０００６】
近年のＨＣＶ治療はリバビリンと組み合わせた（ペギレート）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）を土台にする。この組み合わせ治療は、遺伝型１のウイルスに感染した患者の４０％超並びに遺伝型２及び３により感染した患者の約８０％に、持続性のウイルス学的反応をもたらす。ＨＣＶタイプ１に対する限定された効果の外に、この組み合わせ治療は著しい副作用を有し、多数の患者の耐容性が低い。主な副作用はインフルエンザ−様症状、血液学的異常及び神経精神医学的症状を包含する。従って、更に有効な、便利なそして耐容性のより良い処置が必要である。
【０００７】
最近２種のペプチド模倣ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、すなわち特許文献１に開示されたＢＩＬＮ−２０６１及び特許文献２に開示されたＶＸ−９５０が、臨床的候補物と
して注目を浴びた（特許文献１及び２参照）。多数の同様なＨＣＶプロテアーゼインヒビターもまた、学術及び特許文献中に開示された。ＢＩＬＮ−２０６１又はＶＸ−９５０の持続投与が、それぞれの薬剤に耐性のＨＣＶ突然変異体、いわゆる薬剤エスケープ変異体を選択することがすでに明白になった。これらの薬剤エスケープ変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノム中に特徴的変異体、特にＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａ及び／又はＡ１５６Ｓを有する。従って、無効な患者に処置選択肢を提供するための異なる耐性パターンをもつ更なる薬剤が必要であり、多数の薬剤との組み合わせ治療が第一線の処置に対しての、将来の基準になるであろう。
【０００８】
ＨＩＶ薬剤及び、特にＨＩＶプロテアーゼインヒビターによる経験が更に、最適量以下の薬物動態及び複雑な投与計画が、不慮のコンプライアンスの失敗を急速にもたらすことを強調した。これは、順次、ＨＩＶ体制中のそれぞれの薬剤の２４時間のトラフ濃度（最低血漿濃度）がしばしば、その日の大部分に対し、ＩＣ９０又はＥＤ９０閾値より下に低下することを意味する。少なくともＩＣ５０、そしてより現実的にはＩＣ９０又はＥＤ９０の２４時間のトラフレベルが、薬剤エスケープ変異体の発生（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を低下させるのに必須であると考えられる。
【０００９】
このようなトラフレベルを許すために必要な薬物動態及び薬剤代謝を達成することは薬剤計画に厳しい挑戦を提供する。多数のペプチド結合をもつ、先行技術のＨＣＶプロテアーゼインヒビターの強力なペプチド模倣性が、有効な投与体制に対する薬物動態学的ハードルをもたらす。
【００１０】
副作用、限定される効力、耐性の出現及びコンプライアンスの失敗のような現在のＨＣＶ治療の欠点を克服することができるＨＣＶインヒビターが必要である。
【００１１】
特許文献３は、アザ−ペプチドの大員環Ｃ型肝炎セリンプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ感染症を罹患する被験体に投与のための該化合物を含んでなる製薬学的組成物及び該化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することによる被験体のＨＣＶ感染症を処置する方法を開示している（特許文献３参照）。
【００１２】
本発明は現在のＨＣＶインヒビターに対する薬理学的に許容できる代替物であるＨＣＶ複製のインヒビターを対象とする。本発明の化合物は比較的低分子量を有し、市販の又は当該技術分野で知られた合成法により容易に入手できる出発材料から出発することにより、合成が容易である。
【特許文献１】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／８７０９２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５／０１００２９号パンフレット
【発明の開示】
【００１３】
本発明は式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2009502888.tif 000003
【００１５】
［式中、
点線（…により表される）はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し、
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合は、それはＣであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される、更なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい、４〜６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環を形成し、そしてここで該複素環式環は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、モノ−及びジＣ１−６アルキルアミノ、アリール及びアリールＣ１−６アルキルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であり、
Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合は、Ｒ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノであり、
Ｒ４はアリールあるいは飽和の、一部不飽和の又は完全に不飽和の５もしくは６員の単環式又は９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素並びに、場合により酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ及び、場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で、いずれかの炭素又は窒素環の原子上で置換されていてもよく；そしてここで複素環式環のいずれかの炭素原子上の置換基はまたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、オキソ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａから選択されてもよく、
ｎは３、４、５又は６であり、
ｐは１又は２であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６ａはＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ８は水素、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
基又は基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、それらはそれぞれ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
基又は基の一部としてのＨｅｔは場合によりベンゼン環と縮合されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環であり、そしてここで全体としての基Ｈｅｔは、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１，２又は３個の置換基で置換されていてもよく；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい］
により表すことができる、ＨＣＶ複製のインヒビター並びにそれらのＮ−オキシド、塩及び立体異性体を対象とする。
【００１６】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態、それらの中間体の製造法並びに式（Ｉ）の化合物の製造における中間体の使用を対象とする。
【００１７】
本発明は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物自体、それらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態を対象とする。本発明は更に、ＨＣＶ感染症を罹患している被験体に投与するための前記の化合物を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。製薬学的組成物は他の抗ＨＣＶ剤との前記の化合物の組み合わせ物を含んでなることができる。
【００１８】
本発明はまた、ＨＣＶ複製を阻害するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物あるいはそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体又は立体化学的異性体形態の使用を対象とする。あるいは本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体又は立体化学的異性体形態の投与を含んでなる、温血動物のＨＣＶ複製を阻害する方法を対象とする。
【００１９】
別記されない限り、前記及び以後に使用される、以下の定義が適用される。
【００２０】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００２１】
例えばポリハロＣ１−６アルキルオキシにおける、基又は基の一部としての用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に、１個以上のフルオロ原子をもつメチル又はエチルのような１、２、３、４、５、６個又はそれ以上までのハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロオメチル、トリフルオロエチルと定義される。好ましいものはトリフルオロメチルである。更に、そのすべての水素原子がフルオロ原子により置換されたＣ１−６アルキル基である、ペルフルオロＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルも包含される。２個以上のハロゲン原子がポリハロ−Ｃ１−４アルキルの定義内のアルキル基に結合される場合は、ハロゲン原子は同一でも異なってもよい。
【００２２】
基又は基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１−４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基と定義され；「Ｃ１−６アルキル」はＣ１−４アルキル基及び、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ぺンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチル、等のような、５又は６個の炭素原子を有する、より高次のそれらの同族体を包含する。Ｃ１−６アルキル中で興味深いものはＣ１−４アルキルである。
【００２３】
基又は基の一部としての用語「Ｃ２−６アルケニル」は、例えばエテニル（又はビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（又はアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニル等のような、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の二重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を定義する。Ｃ２−６アルケニルの中で興味深いものはＣ２−４アルケニルである。
【００２４】
基又は基の一部としての用語［Ｃ２−６アルキニル］は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等のような、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の三重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を定義する。Ｃ２−６アルキニルの中で興味深いものはＣ２−４アルキニルである。
【００２５】
Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
【００２６】
Ｃ１−６アルカンジイルは、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。Ｃ１−６アルカンジイルの中で興味深いものはＣ１−４アルカンジイルである。
【００２７】
Ｃ１−６アルコキシはＣ１−６アルキルが前記に定義のとおりであるＣ１−６アルコキシを意味する。
【００２８】
以前に本明細書で使用された、用語（＝Ｏ）又はオキソは、炭素原子に結合されるとカルボニル部分、硫黄原子に結合されるとスルホキシド部分、そして２個の前記の用語が硫黄原子に結合されるとスルホニル部分を形成する。環又は環系がオキソ基で置換される時はいつも、オキソが結合される炭素原子は飽和炭素である。
【００２９】
基のＨｅｔは本明細書及び請求請に明記される複素環である。Ｈｅｔの例は例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、等を含んでなる。Ｈｅｔ基のなかで興味深いものは非飽和のもの、特に芳香族の特徴を有するものである。更に興味深いものは１又は２個の窒素を有するＨｅｔ基である。
【００３０】
本段落及び以後の段落に言及されるＨｅｔ基はそれぞれ、場合により式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義に言及された置換基の数及び種類で置換されていてもよい。本段落及び以後の段落に言及される幾つかのＨｅｔ基は１、２又は３個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよい。このようなヒドロキシ置換された環はケト基を担持するそれらの互変異性体形態として存在することができる。例えば３−ヒドロキシピリダジン部分はその互変異性体形態の２Ｈ−ピリダジン−３−オンとして存在することができる。Ｈｅｔがピペラジニルである場合は、それは好ましくは、炭素原子とともに４−窒素に結合された置換基、例えば４−Ｃ１−６アルキル、４−ポリハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルによりその４−位で置換される。
【００３１】
興味深いＨｅｔ基は例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、又は、インドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルのような、ベンゼン環と縮合したいずれかのこのような複素環を含んでなる。
【００３２】
Ｈｅｔ基のピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−置換ピペラジニルは好ましくは、それらの窒素原子により結合される（すなわち１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−置換１−ピペラジニル）。
【００３３】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合される窒素と一緒に、前記に明記された４〜６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環を形成する。このような環の例は、それにより環が分子の残りに結合されることができる窒素原子を有する、前段落で言及されたいずれかの複素環である。このような環の特別の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−置換ピペラジニルである。
【００３４】
「アリール」はそれぞれ、前記に明記の通りであり、好ましくは前記に明記の置換基で置換されたフェニルである。これは、アリールＣ１−６アルキルにも同様に適用され、特にアリールメチル、例えばベンジルであることができる。
【００３５】
それが化学的に安定である限り、定義中に使用されるいずれかの分子部分上の基の位置は、このような部分上のいずれにあってもよいことに注目するべきである。
【００３６】
変化物の定義に使用される基は別記されない限り、すべての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを包含する。
【００３７】
いずれかの変化物がいずれかの成分中で２回以上存在する時は、各定義は独立である。
【００３８】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」又は類似の用語は、以後使用される時はいつも、式（Ｉ）の化合物、それらのそれぞれの、そしていずれかのサブグループ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態を包含することが意味される。１つの態様は、本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ並びにそれらの可能な立体化学的異性体形態としてのＮ−オキシド、塩を含んでなる。もう１つの態様は、本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ並びにそれらの可能な立体化学的異性体形態としての塩を含んでなる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は幾つかのキラル中心をもち、立体化学的異性体形態として存在する。本明細書で使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が有することができる、同一配列の結合により結合された同一原子よりなるが、互換性ではない異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。
【００４０】
置換基内のキラル原子の絶対配置を指定するために（Ｒ）又は（Ｓ）が使用される場合に関して、その指定は全化合物を考慮に入れ、その置換基を分離しては考慮されない。
【００４１】
別に言及され又は示されない限り、化合物の化学名は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基礎の分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は相互に混合された、双方の、本発明の化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４２】
本明細書に言及される化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物又は中間体の同一の基礎分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に包含しない異性体と定義される。特に、用語「立体異性体として純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち最低９０％の一方の異性体及び最高１０％の他方の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち１００％の一方の異性体そして他方を含まない）を有する化合物又は中間体、更に特に、９０％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物又は中間体、更により特に、９４％から１００％までの立体異性体過剰を有する、そしてもっとも特に、９７％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物又は中間体を対象とする。用語「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」は同様に、しかしその時は、問題の混合物のエナンチオマー過剰及びジアステレオマー過剰それぞれを考慮して理解しなければならない。
【００４３】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーは光学活性酸又は塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンホスルホン酸である。あるいはまた、エナンチオマーをキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、その反応が立体特異的に起る場合は、適当な出発材料の、対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘動することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは立体特異的製法により合成される。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発材料を使用するであろう。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーラセミ体は従来の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和、第四級アミン又は金属錯体及びそれらの製造に使用される中間体の幾つかに対しては、絶対的立体化学的配置を実験的に決定しなかった。当業者は、例えばＸ−線回折のような当該技術分野で知られた方法を使用して、このような化合物の絶対的配置を決定することができる。
【００４６】
本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素は同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。概括的な例により、そして限定せずに、水素の同位元素はトリチウム及びジューテリウムを包含する。炭素の同位元素はＣ−１３及びＣ−１４を包含する。
【００４７】
この本文全体で使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の、生成されるインビボの生体内変化生成物が、式（Ｉ）の化合物中で定義されたとおりの有効な薬剤であるような、エステル、アミド及びホスフェートのような薬理学的に許容できる誘導体を意味する。プロドラッグにつき全般的に説明しているＧｏｏｄｍａｎ  及びＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）は本明細書に編入されている。プロドラッグは好ましくは優れた水溶性、増加された生体利用能を有し、そしてインビボで有効なインヒビターに容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、定常操作により又はインビボでのいずれでもその修飾物が親化合物に開裂されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造することができる。
【００４８】
好ましいものは、インビボで加水分解可能で、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘動される、製薬学的に許容できるエステルのプロドラッグである。インビボで加水分解可能なエステルは、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、親の酸又はアルコールを生成するエステルである。カルボキシに適当な製薬学的に許容できるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニル−メチル）及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基において形成することができる１−メトキシカルボニルオキシエチル）を包含する。
【００４９】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の、インビボで加水分解可能なエステルは、エステルのインビボ加水分解の結果として分解して、親のヒドロキシ基を与える、ホスフェートエステルのような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及び関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例はアセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシに対するインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択物は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与えるため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるため）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、ベンゾイル環の３−又は４−位に対し、メチレン基により環窒素原子から結合されるモルホリノ及びピペラジノを包含する。
【００５０】
治療的使用のための式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし製薬学的に許容できない酸及び塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造又は精製において使用を見いだすかも知れない。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
前記の製薬学的に許容できる酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸及び塩基の付加塩形態を含んでなることを意味する。製薬学的に許容できる酸付加塩は好都合には、塩基形態をこのような適当な酸で処理することにより得ることができる。適当な酸は例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸のような無機酸；あるいは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような有機酸を含んでなる。
【００５２】
反対に該塩形態は、適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００５３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等）、有機塩基との塩（例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩）及び、例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００５４】
前記で使用される用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和を含んでなる。このような溶媒和は例えば水和物、アルコラート等である。
【００５５】
上記に使用された用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物又はアリールアルキルハロゲン化物、例えばメチルヨージド又はベンジルヨージドのような適当な四級化剤間の反応により形成することができる、第四級アンモニウム塩と定義する。アルキル・トリフルオロメタンスルホネート、アルキル・メタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートのような、良好な離脱基をもつ他の反応物も使用することができる。第四級アミンは正の帯電窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートを包含する。選択するべき対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００５６】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個又は幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は金属結合、キレート化、錯体形成特性をもつことができ、従って、金属錯体又は金属キレートとして存在することができることは認められるであろう。式（Ｉ）の化合物のこのような金属化誘導体は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの互変異性体形態で存在することができる。前記の式中には明白に記載されていないが、このような形態は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５９】
前記のように、式（Ｉ）の化合物は幾つかの不斉中心を有する。これらの不斉中心それぞれを更に効率的に表すために、以下の構造式に示される番号付けシステムが使用されるであろう。
【００６０】
【化２】
2009502888.tif 000004
【００６１】
不斉中心は、大員環の１、４及び６位並びに５員環中の炭素原子３’、Ｒ２置換基がＣ１−６アルキルである時は炭素原子２’、そしてＸがＣＨである時は炭素原子１’に存在する。これら不斉中心それぞれがそれらのＲ又はＳ配置で存在することができる。
【００６２】
１位の立体化学構造は好ましくは、Ｌ−アミノ酸配置のもの、すなわちＬ−プロリンの立体配置に対応する。
【００６３】
ＸがＣＨである時は、シクロペンタン環の１’位及び５’位で置換された２カルボニル基が好ましくはトランス配置にある。５‘位のカルボニル基は好ましくは、Ｌ−プロリン配置に対応する配置にある。１’位及び５’位で置換されたカルボニル基は好ましくは、下記に示されるように、以下の式
【００６４】
【化３】
2009502888.tif 000005
【００６５】
の構造にある。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は以下：
【００６７】
【化４】
2009502888.tif 000006
【００６８】
の構造フラグメントに表されるようなシクロプロピル基を包含し、ここでＣ７は７位の炭素を表し、そして４位及び６位の炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の他の部分における他の可能な不斉中心にも拘わらず、これらの２種の不斉中心の存在は、化合物が、７位の炭素が以下に示されるようにカルボニルに対してｓｙｎ又はアミドに対してｓｙｎのいずれかの配置をもつ、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーのようなジアステレオマーの混合物として存在することができることを意味する。
【００７０】
【化５】
2009502888.tif 000007
【００７１】
１つの態様は、７位の炭素がカルボニルに対してｓｙｎに配置されている式（Ｉ）の化合物を対象とする。もう１つの態様は、４位の炭素における配置がＲである式（Ｉ）の化合物を対象とする。式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループは、７位の炭素がカルボニルに対してｓｙｎに配置され、そして４位の炭素の配置がＲであるものである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物はプロリン残基（ＸがＮである時）又はシクロペンチルもしくはシクロペンテニル残基（ＸがＣＨ又はＣである時）を包含することができる。好ましいものは、１位（又は５’位）の置換基及び置換基−Ｌ−Ｒ４（３’位）がトランス配置にある式（Ｉ）の化合物である。特に興味深いものは、１位がＬ−プロリンに対応する配置を有し、−Ｌ−Ｒ４置換基が１位に対してトランス配置にある式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の構造に示されるような立体化学構造を有する。
【００７３】
【化６】
2009502888.tif 000008
【００７４】
本発明の１つの態様は、１項又は複数の以下の条件：
（ａ）Ｒ２が水素であり；
（ｂ）Ｘが窒素であり；
（ｃ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在する、
が適用される、式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物を対象とする。
【００７５】
本発明の１つの態様は、１項又は複数の以下の条件：
（ａ）Ｒ２が水素であり；
（ｂ）ＸがＣＨであり；
（ｃ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在する、
が適用される、式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物を対象とする。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループは以下の構造式：
【００７７】
【化７】
2009502888.tif 000009
【００７８】
により表されるものである。
【００７９】
式（Ｉ−ｃ）及び（Ｉ−ｄ）の化合物のうち、式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）それぞれの化合物の立体化学的配置を有するものが特に興味深い。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの炭素原子７と８の間の二重結合はシス又はトランス配置にあることができる。好ましくは、式（Ｉ−ｃ）及び（Ｉ−ｄ）に示されるように、炭素原子７と８間の二重結合はシス配置にある。
【００８１】
炭素原子１’及び２’間の二重結合は以下の式（Ｉ−ｅ）に表されるように式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループに存在することができる。
【００８２】
【化８】
2009502888.tif 000010
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の更にもう１つの特定のサブグループは以下の構造式に表されるものである：
【００８４】
【化９】
2009502888.tif 000011
【００８５】
式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物のうちで、式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的配置をもつものが特に興味深い。
【００８６】
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び（Ｉ−ｈ）において、適用可能な場合には、Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義に明記されるものである。
【００８７】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物の前記に定義されたサブグループ並びに本明記に定義されたいずれかの他のサブグループはまた、このような化合物のいずれかのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態を含んでなることを意味することは理解できる。
【００８８】
ｎが２である時は、「ｎ」により囲まれた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ中のエタンジイルに対応する。ｎが３である時は、「ｎ」により囲まれた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ中のプロパンジイルに対応する。ｎが４である時は、「ｎ」により囲まれた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ中のブタンジイルに対応する。ｎが５である時は、「ｎ」により囲まれた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ中のペンタンジイルに対応する。ｎが６である時は、「ｎ」により囲まれた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ中のヘキサンジイルに対応する。式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループはそのｎが４又は５である化合物である。
【００８９】
本発明の態様は、式中
（ａ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれぞれ、独立して、水素あるいは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−６アルキルである、好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも一方がＣ１−６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方がＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はアリールであり、例えばＲ１ａ及びＲ１ｂの一方がシクロプロピル又はフェニルであり；
（ｃ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル−ピペラジニル又はモルホリニルを形成する、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００９０】
本発明の更なる態様は、式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が
【００９１】
【化１０】
2009502888.tif 000012
【００９２】
から選択されるＨｅｔ基である、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００９３】
本発明の更なる態様は、式中
（ａ）Ｒ２が水素であり；
（ｂ）Ｒ２がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００９４】
本発明の態様は、式中
（ａ）ＸがＮ、Ｃ（Ｘは二重結合により結合されている）又はＣＨ（Ｘは単結合により結合されている）であり、そしてＲ２が水素である；
（ｂ）ＸがＣ（Ｘは二重結合により結合されている）でありそして、Ｒ２がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００９５】
本発明の更なる態様は、式中
（ｃ）Ｒ３が水素である；
（ｄ）Ｒ３がＣ１−６アルキルである；
（ｅ）Ｒ３がアミノ又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノである；あるいは
（ｆ）Ｒ３がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００９６】
本発明の好ましい態様は、式中Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノである、より好ましくはＲ３が水素、メチル、アミノ又はメチルアミノである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の更なるサブグループは、すべて、場合により式（Ｉ）の化合物又はそれらの化合物のいずれかのサブグループの定義内でＲ４に関連して言及されたものから選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよい、そのＲ４がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、［１，８］ナフチリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは、式中
（ａ）Ｒ４がフェニル、ナフチル（特にナルト−１−イル又はナルト−２−イル）、キノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）、ピリジル（特に３−ピリジル）、ピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イル及びピリダジン−２−イル）、［１，８］ナフチリジニル（特に［１，８］ナフチリジン−４−イル）である；
（ｂ）Ｒ４がトリアゾリル（特にトリアゾル−１−イル、トリアゾル−２−イル）、テトラゾリル（特にテトラゾル−１−イル、テトラゾル−２−イル）、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、ピラゾリル（特にピラゾル−１−イル）又はイミダゾリル（特にイミダゾル−１−イル、イミダゾル−２−イル）である；
（ｃ）Ｒ４が
【００９９】
【化１１】
2009502888.tif 000013
【０１００】
から選択される複素環であり、そしてここで前記のＲ４基がそれぞれ、場合により式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内でＲ４に関連して言及されたものから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１０１】
本発明の態様は、式中、Ｌが直接結合、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ−である、又は特にＬが−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−Ｏ−である、あるいは更に特にＬが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１０２】
好ましくは、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ４は（ａ）中で上記に明記されたとおりである。好ましくはＬは直接結合であり、そしてＲ４は（ｂ）中で上記に明記されたとおりである。好ましくはＬは２価の基−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ４は（ｃ）中で上記に明記されたとおりである。
【０１０３】
本発明の態様は、式中、Ｌが−Ｏ−でありそしてＲ４がキノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）又はピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、これらのいずれも、独立して、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａでモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、ここでアリール又はＨｅｔはそれぞれ独立して、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、（例えば、４−メチルピペラジニル）又はモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１０４】
本発明の態様は、式中、Ｌが−Ｏ−でありそしてＲ４がキノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）又はピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、これらのいずれも、独立して、場合によりメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキルピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、又はモノ−もしくはジＣ１−４アルキル−アミノチアゾリルで、モノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル（特に１又は２個のメチル）基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１０５】
本発明の態様は、式中、Ｒ４が、場合により式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたような、Ｒ４の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択される１、２、３又は４個（又は１、２又は３個）の置換基で置換されていてもよいキノリニルである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１０６】
本発明の特定の態様は、そのＲ４が
（ｄ−１）式
【０１０７】
【化１２】
2009502888.tif 000014
【０１０８】
の基、
（ｄ−２）式
【０１０９】
【化１３】
2009502888.tif 000015
【０１１０】
の基、
（ｄ−３）式
【０１１１】
【化１４】
2009502888.tif 000016
【０１１２】
の基、
（ｄ−４）式
【０１１３】
【化１５】
2009502888.tif 000017
【０１１４】
の基又は特に、
（ｄ−４−ａ）式
【０１１５】
【化１６】
2009502888.tif 000018
【０１１６】
の基、
（ｄ−５）式
【０１１７】
【化１７】
2009502888.tif 000019
【０１１８】
の基、又は特に
（ｄ−５−ａ）式
【０１１９】
【化１８】
2009502888.tif 000020
【０１２０】
の基であり、
ここで基（ｄ−１）〜（ｄ−５）並びに（ｄ−４−ａ）及び（ｄ−５−ａ）において：
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｄ’、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆがそれぞれ独立して、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたような、Ｒ４の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されるものから選択されるいずれかの置換基であり；
又は特に、ここで基（ｄ−１）〜（ｄ−５）並びに（ｄ−４−ａ）及び（ｄ−５−ａ）において：Ｒ４ｂ及びＲ４ｂ’が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（特にアミノ又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ（特にアミノカルボニル又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル）、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ（特にＲ６ａがＣ１−６アルキルである場合）であってもよく；
ここで、前記又は以後に言及されるＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａはそれぞれ独立して、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に定義される通りであり；
あるいは、特にここで、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）並びに（ｄ−４−ａ）及び（ｄ−５−ａ）において、Ｒ４ａが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔであり；
より特には、Ｒ４ａがアリール又はＨｅｔであり；興味深いものは、そのＲ４ａが、それぞれ式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたとおりに置換された、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルである態様であり；特定の態様において、該アリール又はＨｅｔはそれぞれ独立して、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルで置換されていてもよく；そしてここで、モルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そして特に
Ｒ４ａは基Ｈｅｔであってもよく；ここでＨｅｔはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルを包含してもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１２１】
本発明の態様は、式中、Ｒ４ａが基
【０１２２】
【化１９】
2009502888.tif 000021
【０１２３】
であるか、又は特にそのＲ４ａが
【０１２４】
【化２０】
2009502888.tif 000022
【０１２５】
よりなる群から選択され、
ここで可能な場合は、窒素はＲ４ｃ置換基又は分子の残りに対するリンクを担持してもよく；Ｒ４ｃはそれぞれＲ４置換基のいずれかであり、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記された、Ｒ４の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択されてもよく；
特にＲ４ｃはそれぞれ、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルキル（特にトリフルオロメチル）、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（特にアミノ又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキル−アミノ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ（特にアミノカルボニル又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル）、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ（特に、Ｒ６ａはＣ１−６アルキルである）、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）であってもよく；そしてそこでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個（特に１又は２個）の置換基で置換されていてもよく；
より特には、Ｒ４ｃはそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルであってもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；
そしてここでＲ４ｃは窒素原子上で置換されており、それは好ましくは、炭素原子又はその炭素原子の１個により窒素に結合されている炭素含有置換基であり；
特にはＲ４ｄ及びＲ４ｄ’はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロであってもよく；
あるいはより特には、（ｄ−３）中のＲ４ｄはそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロであってもよく；
特にＲ４ｅは水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）であってもよく；そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ４ｂはそれぞれＣ１−６アルコキシであり、より好ましくはメトキシであり；
特に、Ｒ４ｆは水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチル−ピペラジニル）又はモルホリニルであってもよい、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１２６】
本発明の特別の態様は、式中、Ｒ４が７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルでありそしてＬが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１２７】
本発明の態様は、式中、Ｒ４が
（ｅ）場合により式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記された、Ｒ４の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択される１、２、３又は４個（又は１、２又は３個）の置換基で置換されていてもよいイソキノリニル（特に１−イソキノリニル）、
である、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１２８】
特別のこのような態様は、式中、Ｒ４が、
（ｅ−１）式：
【０１２９】
【化２１】
2009502888.tif 000023
【０１３０】
の基、又は特に
（ｅ−１−ａ）式：
【０１３１】
【化２２】
2009502888.tif 000024
【０１３２】
の基であるものであり、ここで
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは相互から独立して、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたようなＲ４の単環式又は二環式環系上に可能な置換基として言及されたものから選択されるいずれかの置換基であり、特に
Ｒ９ａは前記に明記されたＲ４ａと同様な意味をもってもよく；特に、それはそのいずれかが、場合により式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義中に明記された、アリール又はＨｅｔの置換基として言及された（置換基の数を包含）いずれかの基で置換されていてもよいアリール又はＨｅｔであってもよく；特に、該アリール又はＨｅｔは１、２又は３個（特に１個）の基Ｒ１０で置換されていてもよく；ここで
Ｒ１０は前記に定義の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたアリール又はＨｅｔの置換基として言及されたいずれかの基であり；あるいは、特に、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、オヘニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、場合によりＣ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されてもよいアミノ、又はアミノカルボニル又はモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；ここで、Ｈｅｔはまた、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば、４−メチルピペラジニル）又はモルホリニルを包含し；そしてここで、モルホリニル又はピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そして、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される、１、２又は３個（特に１又は２個）の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９ｂは前記に明記されたＲ４ｂと同様な意味をもってもよく；特にそれは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、ハロ（例えば、ブロモ、クロロ又はフルオロ）であってもよく；Ｒ９ｃは前記に明記されたＲ４ｃと同様な意味をもってもよく；特にそれは水素又はＣ１−６アルコキシであってもよい。
【０１３３】
特に、（ｅ−１）又は（１−ｅ−ａ）下に明記されたイソキノリニル基中のＲ９ａは、そのいずれも場合により前記に定義のとおりのＲ１０で置換されていてもよい、特に、場合により水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）又はモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであってもよいＲ１０で置換されていてもよく；そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル又はピラゾリルを包含する。
【０１３４】
（ｅ−１）又は（ｅ−１−ａ）下に明記されたイソキノリニル基中のＲ９ａは好ましくは、前記に明記されたいずれかの基（ｑ）、（ｑ’）、（ｑ’−１）、（ｑ−１）、（ｑ−２）、（ｑ−３）、（ｑ−４）並びに
【０１３５】
【化２３】
2009502888.tif 000025
【０１３６】
を包含し、ここでＲ１０はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義に明記されたＨｅｔの置換基として言及されたいずれかの基であり；あるいは特に、Ｒ１０は、前記に定義のとおりであり；特にＲ１０は水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）又はモルホリニル；Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルであり、そしてここでモルホリン及びピペリジンは場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。
【０１３７】
更に、（ｅ−１）又は（ｅ−１−ａ）下に明記されたイソキノリニル基中のＲ９ａは好ましくは、
【０１３８】
【化２４】
2009502888.tif 000026
【０１３９】
を包含し、
ここでＲ１０はそれぞれ前記に定義されたとおりであり、そして特には水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）又はモルホリニル；Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。
【０１４０】
（ｅ−２）下に明記されたイソキノリニル基中のＲ９ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（例えば、ブロモ、クロロ又はフルオロ）、特に水素又はブロモであってもよい。
【０１４１】
（ｅ−２）下に明記されたイソキノリニル基中のＲ９ｂは水素又はＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であってもよい。
【０１４２】
本発明の態様は、式中、Ｒ４が
【０１４３】
【化２５】
2009502888.tif 000027
【０１４４】
であり、ここでＲ９ｂは水素又はハロ（例えばブロモ）であり、そしてＲ９ｃは水素又はＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１４５】
本発明の態様は、式中、Ｒ４が
（ｆ）式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記された、Ｒ４の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択される１、２、３又は４個（１、２又は３個）の置換基で場合により置換されていてもよいキナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）である、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１４６】
Ｒ４のキナゾリンの態様は、
（ｆ−１）基：
【０１４７】
【化２６】
2009502888.tif 000028
【０１４８】
又は特に（ｆ−１−ａ）基：
【０１４９】
【化２７】
2009502888.tif 000029
【０１５０】
を包含し、
ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂ及びＲ９ｃはイソキノリニル（基（ｅ−１）、（ｅ−１−ａ）等におけるような）であるＲ４に関連した前記の意味を有し、
ここで特にＲ９ａは、それらのいずれも、場合により１、２又は３個（特に１個）のＲ１０で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔであり、
ここでＲ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル又はモルホリニル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；ここでピペリジニル又はモルホリニルは場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから選択される（特にＣ１−６アルキルから選択される）１、２又は３個の（又は１又は２個）置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（好ましくはメチル）、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、ハロ（特にブロモ、クロロ又はフルオロ）であり；
Ｒ９ｃは水素又はＣ１−６アルコキシである。
【０１５１】
キナゾリンに対するＲ９ａの好ましい態様はアリール又はＨｅｔを包含し、特にここでＲ９ａは、そのいずれかが、場合により１、２又は３個の（特に１個）定義の通りのＲ１０で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル又はピラゾリルである。
【０１５２】
キナゾリンに対するＲ１０の態様は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロ（ジフルオロのようなジハロを包含）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）又はモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル又はＣ３−７シクロアルキル（特にシクロプロピル）を包含する。
【０１５３】
（ｆ−１）又は（ｆ−１−ａ）下に明記されたキナゾリル基中のＲ９ａは好ましくは、前記に明記されたいずれかの基（ｑ）、（ｑ’）、（ｑ’−１）、（ｑ−１）、（ｑ−２）、（ｑ−３）、（ｑ−４）、（ｑ−５）、（ｑ−６）、（ｑ−７）、（ｑ−８）を包含し；
ここでこれらの基中で、Ｒ１０は前記に定義の通りであるか又は、特に水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル又はモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ又はアミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルである。
【０１５４】
キナゾリンに対するＲ９ａは
【０１５５】
【化２８】
2009502888.tif 000030
【０１５６】
を包含してもよく、ここで
Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような）、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、モルホリニル又はピペリジン−１−イルであり、ここでモルホリニル及びピペリジニルは場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。
【０１５７】
キナゾリンに対する更なるＲ９ａの態様は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、飽和単環式アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ又はアミノカルボニル、モノ−及びＣ１−６アルキルアミノカルボニル又はハロ（特にフルオロ）のような１又は２個のＲ１０基で置換されたフェニルを包含する。
【０１５８】
キナゾリンに対するＲ９ｂの態様は、水素、Ｃ１−６アルキル（好ましくはメチル）、ハロ（例えば、ブロモ、クロロ又はフルオロ）を包含し、特にここでＲ９ｂが水素又はブロモである。
【０１５９】
キナゾリンに対するＲ９ｃの態様は、水素又はＣ１−６アルコキシ（特にメトキシ）を包含する。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの特別の態様は、式中、Ｒ４が：
【０１６１】
【化２９】
2009502888.tif 000031
【０１６２】
であり、ここでＲ１０及びＲ９ｃがそれぞれ、前記に明記されたとおりであり、そして特にＲ９ｃが水素又はＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であるものである。
【０１６３】
本発明の態様は、式中、Ｒ１が
【０１６４】
【化３０】
2009502888.tif 000032
【０１６５】
であり、そこでＲ９ａが式（Ｉ）の化合物の群又はサブグループのいずれかに定義されたとおりであり、好ましくはＲ９ａはｐ−メトキシフェニル又はｐ−フルオロメチルであり、そしてＲ９ｂが水素、ハロ、メチル又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１６６】
本発明の更なる好ましい態様は、式中、Ｒ１が
【０１６７】
【化３１】
2009502888.tif 000033
【０１６８】
であり、ここでＲ９ａがメトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、そして
Ｒ９ｂが水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１６９】
本発明の更なる態様は、式中、Ｒ１が
【０１７０】
【化３２】
2009502888.tif 000034
【０１７１】
であり、ここでＲ９ｂが水素、ハロ又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１７２】
Ｒ４が前記に明記された基（ｄ−１）〜（ｄ−５）、（ｅ−１）〜（ｅ−３）、（ｆ−１）〜（ｆ−３）である態様の化合物のサブグループのうちで好ましいものは、そのＬが−Ｏ−であるこれらのサブグループ内の化合物である。
【０１７３】
本発明の態様は、式中、Ｌが直接結合であり、そしてＲ４が、それぞれ場合により式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたＲ４置換基で置換されていてもよい、１Ｈ−ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フタラジン、キノオキサリン、キナゾリン、キノリン、シンノリン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、７Ｈ−プリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾル−２−オン、１，３−ジヒドロベンズイミダゾル−２−チオン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン、１Ｈ−インドル−２，３−ジオン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ−キノリン−２−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キナゾリン−４−オン、９Ｈ−カルバゾール及び１Ｈ−キナゾリン−２−オンよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１７４】
本発明の更なる態様は、式中、Ｌが直接結合であり、そしてＲ４が、それぞれ場合により式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたＲ４置換基で置換されていてもよい、ピロリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン、モルホリン、ピラゾリジン−３−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジンよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１７５】
本発明の態様は、式中、Ｌが直接結合であり、そしてＲ４が、以下：
【０１７６】
【化３３】
2009502888.tif 000035
【０１７７】
に表されるような、場合により置換されていてもよいテトラゾリルであり、
ここで、Ｒ４ｇは水素、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯｐＲ８、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔあるいは、場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４ｈは水素、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７及びＲ８は前記に定義のとおりである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１７８】
本発明の態様は、式中、Ｌが直接結合であり、そしてＲ４が、以下：
【０１７９】
【化３４】
2009502888.tif 000036
【０１８０】
に表されるような、場合により置換されていてもよいトリアゾリルであり、
ここで、Ｒ４ｉ及びＲ４ｊはそれぞれ独立して、水素、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ及び、場合により−ＮＲ５ａＲ５ｂ又はアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ４ｉ及びＲ４ｊは、それらが結合されている炭素原子と一緒に、アリール及びＨｅｔよりなる群から選択される環式部分を形成していてもよい、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１８１】
Ｌが直接結合である時のＲ４に対する更なる好ましい置換基は、ピリダジノン及び、以下：
【０１８２】
【化３５】
2009502888.tif 000037
【０１８３】
に示すようなそれらの誘導体を包含し、
ここで、Ｒ４ｋ、Ｒ４ｌ及びＲ４ｍは独立して、水素、アジド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール及びＨｅｔよりなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ４ｋ及びＲ４ｌ又はＲ４ｌ及びＲ４ｍが、それらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル部分を形成してもよく、それが順次、場合によりアジド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されてもよい。
【０１８４】
本発明の態様は、式中、Ｌが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である、又は特にＬが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ４が前記に定義のとおりのアリールである；あるいはＲ４が場合により式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義におけるような基のアリールの可能な置換基として言及されたものから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、であり；特にＲ４が式：
【０１８５】
【化３６】
2009502888.tif 000038
【０１８６】
の基であり、ここで、
Ｒ９ｅは水素、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル又はハロであり、
Ｒ９ｆは−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、ハロ、Ｈｅｔ又はアリールであり、ここでＨｅｔ及びアリールは本明細書に定義のとおりであり、そして
Ｒ６ａはＣ１−６アルキルであり、好ましくはＲ１０はメチル又はエチルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１８７】
特にＲ９ｅは水素、フルオロ又はトリフルオロメチルであってもよい。
【０１８８】
特にＲ９ｆは−ＣＯＯＣ１−６アルキル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ）、フェニル、チアゾリル、１−ピペリジニル又は１−ピラゾリルであってもよく、ここでフェニル、ピペリジニル及びピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、特にメチルで置換されていてもよい。
【０１８９】
本発明の他の態様は、式中、Ｌが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である、又は特にＬが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ４が式：
【０１９０】
【化３７】
2009502888.tif 000039
【０１９１】
の基であり、ここで、
Ｒ１０及びＲ１１は相互から独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール又はＨｅｔであり；特にＲ１０及びＲ１１は相互から独立して、水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔ−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル又はシアノであり；
Ｗはアリール又はＨｅｔであるか、あるいはＷは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ６ａであり、ここでＲ６ａはＣ１−６アルキル、好ましくはメチル又はエチルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは、式中、Ｗが、すべて、場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル（特にナフト−１−イル又はナルト−２−イル）、ピロリル（特にピロル−１−イル）、ピリジル（特に３−ピリジル）、ピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イル及びピリダジン−２−イル）、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、トリアゾリル（特に１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、更に特に１，２，３−トリアゾル−２−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル）、テトラゾリル（特にトテラゾル−１−イル、テトラゾル−２−イル）、ピラゾリル（特にピラゾル−１−イル、ピラゾル−３−イル）、イミダゾリル（特にイミダゾル−１−イル、イミダゾル−２−イル）、チアゾリル（特にチアゾル−２−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（特にピペリジン−１−イル）、ピペラジニル（特に１−ピペラジニル）、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−Ｃ１−６アルキルピペラジン−１−イル、更に特に４−メチル−ピペラジン−１−イル）、フラニル（特にフラン−２−イル）、チエニル（特にチエン−３−イル）、モルホリニル（特にモルホリン−４−イル）である、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１９３】
特にＷは、すべて、場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチルのような）及びＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピロル−１−イル、３−ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、１，２，３−トリアゾル−２−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、テトラゾル−１−イル、テトラゾル−２−イル、ピラゾル−１−イル、ピラゾル−３−イル、イミダゾル−１−イル、イミダゾル−２−イル、チアゾル−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フラン−２−イル、チエン−３−イル、モルホリン−４−イルであってもよい。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物の更なるサブグループは、式中、Ｗが、メチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルのような１又は２個のＣ１−６アルキルで置換されたチアゾル−２−イルである、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。式（Ｉ）の化合物の好ましいサブグループは、式中、Ｗが以下の構造物：
【０１９５】
【化３８】
2009502888.tif 000040
【０１９６】
から選択される、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１９７】
本発明の態様は、そのＲ１１及びＲ１２が相互から独立して、水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、アリール又はＨｅｔである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１９８】
本発明の態様は、そのＲ１１及びＲ１２が相互から独立して、水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル又はシアノである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０１９９】
本発明の好ましい態様は、そこでＲ１１及びＲ１２の一方が水素である式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０２００】
本発明の好ましい態様は、そのＲ１１及びＲ１２の一方がハロ（特にフルオロ）、トリフルオロメチル又はＣ１−６アルキル（特にメチル）である式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。他の好ましい態様は、そのＲ１１及びＲ１２の一方がハロ（特にフルオロ）、トリフルオロメチル又はメチルであり、そしてＲ１１及びＲ１２の他方が水素であるものである。
【０２０１】
本発明の好ましい態様は、そのＲ１１及びＲ１２の一方がＷ基に対してパラ位にある式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。更なる好ましい態様はそのＲ１１及びＲ１２の一方がハロ（特にフルオロ）、トリフルオロメチル又はメチルであり、そしてＷ基に対してパラ位にあり；Ｒ１１及びＲ１２の他方が前記に定義されたとおりであるか又は水素であってもよい、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物は、３個の構築ブロックＰ１、Ｐ２、Ｐ３よりなる。構築ブロックＰ１は更に、Ｐ１’テールを含有する。以下の化合物（Ｉ−ｃ）中のアステリスクで印を付けたカルボニル基は構築ブロックＰ２又は構築ブロックＰ３のいずれかの一部であってもよい。化学的理由のために、ＸがＣである式（Ｉ）の化合物の構築ブロックＰ２は１’位に結合されたカルボニル基を取り込む。
【０２０３】
Ｐ２との構築ブロックＰ１、Ｐ３とのＰ２そしてＰ１’（基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＨ１ａＲ２ａ）とのＰ１の結合はアミド結合を形成する工程を伴う。ブロックＰ１及びＰ３の結合は二重結合形成を伴なう。化合物（Ｉ−ｉ）又は（Ｉ−ｊ）を製造するための構築ブロックＰ１、Ｐ２及びＰ３の結合はどんな与えられる順序でも実施することができる。工程の１つは、それにより大員環が形成される環化を伴なう。
【０２０４】
式中、炭素原子Ｃ７及びＣ８が二重結合により結合されている式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｉ）、並びに式中、炭素原子Ｃ７及びＣ８が単結合により結合されている式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｊ）が以下に示される。式（Ｉ−ｊ）の化合物は、大員環中の二重結合を還元することにより、対応する式（Ｉ−ｉ）の化合物から製造することができる。
【０２０５】
【化３９】
2009502888.tif 000041
【０２０６】
以後に本明細書に記載される方法における中間体及び最終生成物の構造表示を簡略化するために、基
【０２０７】
【化４０】
2009502888.tif 000042
【０２０８】
は−Ｒ１により表される。
【０２０９】
以下に記載される合成法は、ラセミ体、立体化学的に純粋な中間体又は最終生成物又はいずれかの立体異性体混合物に対しても同様に適用可能であることを意味する。ラセミ体又は立体化学的混合物は合成法のいずれの工程においても立体異性体形態に分離することができる。１つの態様において、中間体及び最終生成物は式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物中の前記に明記される立体化学構造を有する。
【０２１０】
１つの態様において、化合物（Ｉ−ｉ）は、最初にアミド結合を形成し、次に、大員環への同時環化によりＰ３及びＰ１間に二重結合を形成することにより製造される。
【０２１１】
好ましい態様において、前記に定義の式（Ｉ−ｉ）の化合物である、Ｃ７とＣ８間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）は、以下の反応スキームに概説されるように製造することができる：
【０２１２】
【化４１】
2009502888.tif 000043
【０２１３】
大員環の形成は、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，（１９９６），９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．，Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），７９１−７９９；及びＨｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），２６７４−２６７８により報告される例えばＲｕ−基剤の触媒、例えばホベイダ・グラブス（Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ）触媒のような適当な金属触媒の存在下で、オレフィンメタセシスにより実施することができる。
【０２１４】
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン・ルテニウム・クロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ  ＭＩ（Ｒ））又はビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリドのような空気に安定なルテニウム触媒を使用することができる。使用することができる他の触媒はグラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）の第１及び第２世代触媒、すなわちそれぞれ、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム及び（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に興味深いものは、それぞれ、ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）及び１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムであるホベイダ・グラブス（Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ）の第１及び第２世代触媒である。更にＭｏのような他の遷移金属を含有する他の触媒もこの反応に使用することができる。
【０２１５】
メタセシス反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ、ジオキサン）；ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタン等）、炭化水素（例えばトルエン）のような適当な溶媒中で実施することができる。好ましい態様において、メタセシス反応はトルエン中で実施される。これらの反応は窒素雰囲気下で高い温度で実施される。
【０２１６】
大員環中のＣ７とＣ８間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により式（Ｉ−ｉ）の化合物から製造することができる。この反応は、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ又はラネーニッケルのような貴金属触媒の存在下で水素による触媒水素化により実施することができる。興味深いものはアルミナ上Ｒｈである。水素化反応は好ましくは、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール、又はＴＨＦのようなエーテル又はそれらの混合物のような溶媒中で実施される。水もまた、これらの溶媒又は溶媒混合物に添加することができる。
【０２１７】
Ｒ１基は合成のいずれの工程においても、すなわち本明細書中に前記のような環化の前又は後に、あるいは環化及び還元の前又は後に、Ｐ１構築ブロックに結合させることができる。式（Ｉ）の化合物は、そのＧが基：
【０２１８】
【化４２】
2009502888.tif 000044
【０２１９】
を表す、以下の反応スキーム
【０２２０】
【化４３】
2009502888.tif 000045
【０２２１】
中に概説されるように、両部分間にアミド結合を形成することにより、Ｐ１にＲ１基を結合することにより製造することができる。
【０２２２】
中間体（２ａ）は、以下に説明されるアミド結合の形成のためのいずれかの方法のようなアミド形成反応によりスルホンアミド（２ｂ）とカップリングさせることができる。特に、（２ａ）は、エーテル（例えばＴＨＦ）又はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン）のような溶媒中で、カップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩ又はベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ・ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として市販）で処理し、そして、好ましくはカップリング剤との（２ａ）の反応後に、所望のスルホンアミド（２ｂ）と反応させることができる。（２ａ）の（２ｂ）との反応は好ましくは、塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン、あるいは１，８−ジアザビシクル−［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で実施される。中間体（２ａ）はまた、活性化形態、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚの活性化形態に転化させることができ、ここでＺはハロ又は活性エステルの残基を表し、例えばＺはフェノキシ、ｐ．ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、等のようなアリールオキシ基であるか；又はＺは混合無水物の残基であってもよい。１つの態様において、Ｇ−ＣＯ−Ｚは酸塩化物（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）又は混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ又はＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者のＲは例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ．プロピル、ブチル、ｔ．ブチル、ｉ．ブチル又はベンジルのようなＣ１−４アルキルである）である。活性化形態Ｇ−ＣＯ−Ｚはスルホンアミド（２ｂ）と反応される。
【０２２３】
前記反応中に記載の（２ａ）におけるカルボン酸の活性化は、式
【０２２４】
【化４４】
2009502888.tif 000046
【０２２５】
［式中、Ｌ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは前記に明記されたとおりであり、そしてステレオジェン中心は例えば（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）におけるように、前記に明記された立体化学配置をもつことができる］のアザラクトン中間体への分子内環化反応に導くことができる。中間体（２ａ−１）は従来の方法を使用して反応混合物から単離することができ、そして次に単離中間体（２ａ−１）を（２ｂ）と反応させるか又は（２ａ−１）を含有する反応混合物を更に、（２ａ−１）の単離をせずに（２ｂ）と反応させることができる。１つの態様において、カップリング剤との反応が水非混和性溶媒中で実施される場合は、（２ａ−１）含有反応混合物を、すべての水溶性副産物を除去するために水又はわずかに塩基性水で洗浄することができる。次にこのようにして得た洗浄溶液を更なる精製工程を伴わずに（２ｂ）と反応させることができる。他方、中間体（２ａ−１）の単離は、場合により更なる精製後に、単離生成物を（２ｂ）と反応させて、より少量の副産物及びより容易な反応の仕上げをもたらすという特定の利点を与えることができる。
【０２２６】
式中、Ｒ３が水素であり、（Ｉ−Ｌ）により表される式（Ｉ）の化合物はまた、以下の反応スキームにおけるように、対応する窒素保護中間体（３ａ）からの保護基ＰＧの除去により製造することができる。保護基ＰＧは特に、以後言及されるいずれかの窒素保護基であり、これも以後言及される方法を使用して除去することができる：
【０２２７】
【化４５】
2009502888.tif 000047
【０２２８】
前記反応中の出発材料（３ａ）は式（Ｉ）の化合物の製造法に従って、しかし基Ｒ３がＰＧである中間体を使用して製造することができる。
【０２２９】
式（Ｉ）の化合物はまた、種々の基が前記に明記された意味を有し、Ｃ１−４ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルを表す、以下の反応スキーム：
【０２３０】
【化４６】
2009502888.tif 000048
【０２３１】
に概説されるように、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）〜（４ｆ）と反応させることにより製造することができる。
【０２３２】
（４ｂ）中のＹはヒドロキシ又は、ハロゲン化物（例えばブロミドもしくはクロリド）又はアリールスルホニル基（例えばメシラート、トリフラートもしくはトシラート等）のような離脱基ＬＧを表す。
【０２３３】
１つの態様において、（４ａ）の（４ｂ）との反応はＯ−アリール化反応であり、そしてＹは離脱基を表す。この反応はＥ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），３１，８７５−８８５）により記載の方法に従って実施することができる。特にこの反応は塩基、好ましくは強塩基の存在下で、反応不活性溶媒、例えばアミド結合の形成のために言及された溶媒の１つ中で実施される。
【０２３４】
特別の態様において、出発材料（４ａ）は、双極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ等のような反応不活性溶媒中で、ヒドロキシ基から水素を外すのに十分強力な塩基、例えばＬｉＨ又は水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物のアルカリあるいはナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下で（４ｂ）と反応させる。生成されるアルコラートを、そのＹが前記の適当な離脱基であるアリール化剤（４ｂ）と反応させる。このタイプのＯ−アリール化反応を使用する（４ａ）の（Ｉ）への転化は、ヒドロキシ基を担持する炭素における立体化学的配置を変化させない。
【０２３５】
あるいはまた、（４ａ）の（４ｂ）との反応はまた、ミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，１９８１，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ，１−２８；Ｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，２２，３７７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，５，６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，２７，４７０５−４７０６）により実施することができる。この反応は、トリフェニルホスフィン及び、ジアルキル・アゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等のような活性化剤の存在下で、そのＹがヒドロキシルである（４ｂ）との中間体（４ａ）の処理を含んでなる。ミツノブ反応はヒドロキシ基を担持する炭素における立体化学配置を変化させる。
【０２３６】
そのＬがウレタン基である（Ｌが−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である）式（Ｉ）の化合物は、カルボニル導入剤の存在下で（４ａ）を（４ｃ）又は（４ｄ）と反応させることにより製造することができる。後者はホスゲン又は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン誘導体、のような試薬を含んでなる。１つの態様において、（４ａ）はホスゲンと反応させ、このようにして対応するクロロホルメートを提供し、それがアミン、Ｒ４−ＮＨ２又はＨ−ＮＲ４Ｒ５ａと反応すると、カルバメートを提供する、すなわちＬは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ−である。クロロホルメートのアミンとの反応は好ましくは、以後に言及されるアミド結合形成に対して言及されるもの、特に（２ａ）の（２ｂ）との反応に関して言及されるもの、と同様な溶媒及び塩基を使用して実施される。特別の塩基はアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、例えばナトリウム又はカリウム重炭酸塩又は、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような第三級アミンである。
【０２３７】
アルコール（４ａ）の酸（４ｅ）との反応は式（４ａ）のエステル誘導体を生成する、すなわちＬが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。エステル形成の標準法、特に（２ａ）の（２ｃ）との反応に関して前記の方法が使用される。これらは、例えば酸（４ｅ）を酸無水物又は酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物（Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ）のような活性形態への転化及びアルコール（４ａ）との活性形態の反応を伴う。
【０２３８】
そのＬが−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−である式（Ｉ）の化合物は、（４ｆ）とのエーテル形成反応により製造することができる。エーテル形成は共沸水除去又は化学的に、例えばウイリアムソン反応によることができる。
【０２３９】
そのＬが直接結合である式（Ｉ）の化合物は多数の方法により製造することができ、それらはＰ２構築ブロックの合成を説明する節で更に詳細に以後に説明される。
【０２４０】
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物を製造するために、最初に構築ブロックＰ２とＰ１間にアミド結合を形成し、次にＰ１−Ｐ２中のＰ１部分にＰ３構築ブロックのカップリングが続き、そしてその後の同時閉環によりＰ２−Ｐ１−Ｐ３中のＰ３とＰ２間にカルバメート又はエステル結合形成が続く。
【０２４１】
更にもう１つの代りの合成法は、構築ブロックＰ２とＰ３間のアミド結合の形成、次にＰ３−Ｐ２中の構築ブロックＰ１のＰ３部分へのカップリング及び同時閉環によりＰ１−Ｐ３−Ｐ２中のＰ１とＰ２間の最後のアミド結合形成である。
【０２４２】
構築ブロックＰ１及びＰ３はＰ１−Ｐ３配列に結合させることができる。所望される場合は、Ｐ１及びＰ３を結合する二重結合を還元することができる。このように形成されたＰ１−Ｐ３配列は還元されていても、されていなくても、構築ブロックＰ２にカップリングさせることができ、次にこのように形成された配列Ｐ１−Ｐ３−Ｐ２をアミド結合を形成することにより環化させることができる。
【０２４３】
前記のいずれのアプローチの構築ブロックＰ１及びＰ３も、二重結合形成により、例えば以後に説明されるオレフィンメタセシス反応又はウィティッヒタイプの反応により結合させることができる。所望される場合は、このような形成された二重結合を、（Ｉ−ｉ）の（Ｉ−ｊ）への転化に対して前記と同様に還元することができる。二重結合はまた、後の工程で、すなわち第３の構築ブロックの添加後に、又は大員環の形成後に還元していてもよい。構築ブロックＰ２及びＰ１はアミド結合形成により結合され、そしてＰ３及びＰ２はカルバメート又はエステル形成により結合される。
【０２４４】
テールＰ１’は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの工程においても、例えば構築ブロックＰ２及びＰ１のカップリングの前又は後に；Ｐ３構築ブロックのＰ１へのカップリングの前又は後に；あるいは閉環の前又は後に、Ｐ１構築ブロックに結合させることができる。
【０２４５】
個々の構築ブロックを最初に製造し、次に一緒にカップリングさせることができるかあるいはまた、構築ブロックの前駆体を一緒にカップリングさせ、そして後の工程で所望の分子組成物へ修飾することができる。
【０２４６】
構築ブロックそれぞれの官能基は副反応を回避するために保護することができる。
【０２４７】
アミド結合の形成はペプチド合成におけるアミノ酸をカップリングするために使用されるもののような標準法を使用して実施することができる。後者は結合するアミド結合を形成するために他の反応物のアミノ基との、一方の反応物のカルボキシル基の脱水性カップリングを伴う。アミド結合形成はカップリング剤の存在下で出発材料を反応させることにより又はカルボキシル官能基を活性エステル、混合無水物又はカルボン酸塩化物又は臭化物のような活性形態に転化させることにより実施することができる。このようなカップリング反応の総論及びその中に使用される試薬は、ペプチド化学に対する一般の教科書、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，“Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，（１９９３）中に認めることができる。
【０２４８】
アミド結合形成によるカップリング反応の例は、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（イソブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又は、Ｎ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）のような水溶性カルボジイミド法、活性エステル法（例えばｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等のエステル）、ウッドワード試薬Ｋ−法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ又はＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）法、リン試薬又は酸化−還元法を包含する。これらの方法の幾つかは適当な触媒を添加することにより、例えばカルボジイミド法においては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン又は４−ＤＭＡＰを添加することにより促進することができる。更なるカップリング剤は、それ自体で又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール又は４−ＤＭＡＰの存在下の（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、あるいは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム・テトラフルオロボレート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートである。これらのカップリング反応は溶液（液相）又は固相中のいずれでも実施することができる。
【０２４９】
好ましいアミド結合形成は、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）又はＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を使用して実施される。古典的な無水物法と異なり、ＥＥＤＱ及びＩＩＤＱは塩基も低反応温度も必要でない。典型的には、該方法は有機溶媒（広範な溶媒を使用することができる）中で等モル量のカルボキシル及びアミン成分を反応させる工程を伴う。次にＥＥＤＱ又はＩＩＤＱを過剰に添加し、混合物を室温で撹拌放置する。
【０２５０】
カップリング反応は好ましくは、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム）、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル、のような不活性溶媒中で実施される。
【０２５１】
多数の場合に、カップリング反応は、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰ又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）のような適当な塩基の存在下で実施される。反応温度は０℃と５０℃間にわたることができ、反応時間は１５分〜２４時間にわたる可能性がある。
【０２５２】
一緒に結合される構築ブロック中の官能基は、所望されない結合を回避するために保護することができる。使用することができる適当な保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）及び“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）中に記載されている。
【０２５３】
カルボキシル基は開裂してカルボン酸を与えることができるエステルとして保護することができる。使用することができる保護基は、１）メチル、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエステル、２）ベンジル及び置換ベンジルのようなアリールアルキルエステル、又は３）トリクロロエチル及びフェナシルエステルのような、緩和な塩基又は緩和な還元法により開裂することができるエステル、を包含する。
【０２５４】
アミノ基は、
１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル及びｐ−トルエンスルホニルのようなアシル基、
２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）及び置換ベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような芳香族カルバメート基、
３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル及びアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基、
４）シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基、
５）トリフェニルメチル、ベンジル又は、４−メトキシベンジルのような置換ベンジル、のようなアルキル基、
６）トリメチルシリル又はｔ．Ｂｕジメチルシリルのようなトリアルキルシリル、並びに
７）フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイルのようなチオール含有基、
：のような種々のＮ−保護基により保護することができる。
【０２５５】
興味深いアミノ保護基はＢｏｃ及びＦｍｏｃである。
【０２５６】
アミノ保護基は好ましくは次のカップリング工程の前に開裂される。Ｎ−保護基の除去は当該技術分野で知られた方法に従って実施することができる。Ｂｏｃ基が使用される時に、選択するべき方法は生の又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、あるいはジオキサン又は酢酸エチル中のＨＣｌである。次に生成されるアンモニウム塩をカップリングの前に又はインサイチューのいずれかで、水性バッファー又は、ジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中の第三級アミンのような塩基性溶液で中和される。Ｆｍｏｃ基が使用される時の選択するべき試薬は、ジメチルホルムアミド中のピペリジン又は置換ピペリジンであるが、いずれの第二級アミンをも使用することができる。脱保護は、０℃と室温の間の温度で、通常約１５〜２５℃又は２０〜２２℃で実施される。
【０２５７】
構築ブロックのカップリング反応を妨げることができる他の官能基も保護することができる。例えばヒドロキシ基は、ベンジル又は置換ベンジルエーテル（例えば４−メトキシベンジルエーテル）、ベンゾイル又は置換ベンゾイルエステル（例えば４−ニトロベンゾイルエステル）として、あるいはトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）とともに保護することができる。
【０２５８】
更なるアミノ基は、選択的に開裂することができる保護基により保護することができる。例えばＢｏｃがα−アミノ保護基として使用される時は、以下の側鎖保護基が適当であり：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分は更なるアミノ基を保護するために使用することができ；ベンジル（Ｂｎ）エーテルはヒドロキシ基を保護するために使用することができ；そしてベンジルエステルは更なるカルボキシル基を保護するために使用することができる。あるいは、Ｆｍｏｃがα−アミノ保護のために選択される時は、通常、ｔｅｒｔ−ブチル基剤の保護基が許容される。例えば、Ｂｏｃは更なるアミノ基のために；ヒドロキシル基のためにｔｅｒｔ−ブチルエーテル；そして更なるカルボキシル基のためにｔｅｒｔ−ブチルエステルが使用されることができる。
【０２５９】
いずれの保護基も、合成法のいずれの工程でも除去することができるが、好ましくは、反応工程に関与しないいずれの官能基の保護基も、大員環の構築完了後に除去される。保護基の除去は、その方法が当業者に周知の保護基の選択により指導されるどんな方法においても実施することができる。
【０２６０】
ＸがＮである式（１ａ）の中間体（該中間体は式（１ａ−１）により表される）は以下の反応スキームに概説されるように、カルボニル導入剤の存在下でアルケンアミン（５ｂ）と反応される中間体（５ａ）から出発して製造することができる。
【０２６１】
【化４７】
2009502888.tif 000049
【０２６２】
カルボニル（ＣＯ）導入剤はホスゲン又は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン誘導体、等を包含する。１つの態様において、（５ａ）は前記のようなアミド形成反応に使用される塩基及び溶媒であってもよい、適当な塩基及び溶媒の存在下で、ＣＯ導入剤と反応される。特定の態様において、塩基は重炭酸塩、例えばＮａＨＣＯ３又は、トリエチルアミンのような第三級アミン等であり、そして溶媒はエーテル又はハロゲン化炭化水素、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３等である。その後、アミン（５ｂ）を添加し、それにより前記のスキームにおけるように中間体（１ａ−１）を得る。同様な反応条件を使用する代りの経路は、最初にアミン（５ｂ）とＣＯ導入剤を反応させ、次にこのように形成された中間体を（５ａ）と反応させる工程を伴う。
【０２６３】
あるいはまた、中間体（１ａ−１）は以下：
【０２６４】
【化４８】
2009502888.tif 000050
【０２６５】
のように製造することができる。
【０２６６】
ＰＧ１は本明細書に言及されるいずれの基でもよく、そして特にベンゾイル又は、４−ニトロベンゾイルのような置換ベンゾイル基であるＯ−保護基である。後者の場合には、この基は、アルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、特にＰＧ１が４−ニトロベンゾイルである場合には、水及び、アルカノール（メタノール、エタノール）及びＴＨＦのような水溶性有機溶媒を含んでなる水性媒質中でＬｉＯＨとの反応により除去することができる。
【０２６７】
中間体（６ａ）は前記と同様なカルボニル導入剤の存在下で（５ｂ）と反応させ、そしてこの反応は中間体（６ｃ）を生成する。これらは、特に前記の反応条件を使用して脱保護される。生成されるアルコール（６ｄ）は，（４ａ）の（４ｂ）との反応のために前記のような中間体（４ｂ）と反応させ、そしてこの反応は中間体（１ａ）をもたらす。
【０２６８】
ＸがＣである式（１ａ）の中間体（該中間体は式（１ａ−２）により表される）は、前記のもののようなアミドを製造するための反応条件を使用して、以下の反応スキームに示されるように、アミン（５ｂ）と反応させられる中間体（７ａ）から出発する、アミド形成反応により製造することができる。
【０２６９】
【化４９】
2009502888.tif 000051
【０２７０】
あるいはまた、中間体（１ａ−１）は以下：
【０２７１】
【化５０】
2009502888.tif 000052
【０２７２】
のように製造することができる。
【０２７３】
ＰＧ１は前記のようなＯ−保護基である。前記と同様な反応条件：前記のようなアミド形成、保護基の説明におけるようなＰＧ１の除去及び試薬（４ｂ）との（４ａ）の反応におけるようなＲ４の導入、を使用することができる。
【０２７４】
式（２ａ）の中間体は、開放アミド（９ａ）を大員環エステル（９ｂ）への最初の環化により製造し、順次、以下：
【０２７５】
【化５１】
2009502888.tif 000053
【０２７６】
のように（２ａ）に転化させる。
【０２７７】
ＰＧ２はカルボキシル保護基、例えば前記のカルボキシル保護基の１つ、特にＣ１−４アルキル又はベンジルエステル、例えばメチル、エチルもしくはｔ．ブチルエステルである。（９ａ）の（９ｂ）への反応はメタセシス反応であり、前記の通りに実施される。基ＰＧ２はこれもまた、前記のとおりの方法に従って除去される。ＰＧ１がＣ１−４アルキルエステルである場合は、それはアルカリ性加水分解により、例えば、水性溶媒、例えばＣ１−４アルカノール／水混合物中のＮａＯＨ又は好ましくはＬｉＯＨにより除去される。ベンジル基は触媒水素化により除去することができる。
【０２７８】
代りの合成において、中間体（２ａ）は以下：
【０２７９】
【化５２】
2009502888.tif 000054
【０２８０】
のように製造することができる。
【０２８１】
ＰＧ１基はそれが、ＰＧ２に対して選択的に開裂可能であるように選択される。ＰＧ２は、ＰＧ１がｔ．ブチル又はベンジルである場合に水性溶媒中のアルカリ金属水酸化物との処理により除去することができる、例えばメチル又はエチルエステルであってもよい。ＰＧ２が弱酸性条件下で除去可能なｔ．ブチルエステルであるか又はＰＧ１が強酸とともに、又は触媒水素化により除去可能なベンジルエステルであってもよく、後者の２例においてはＰＧ１は例えば、４−ニトロ安息香酸エステルのような安息香酸エステルである。
【０２８２】
第１に、中間体（１０ａ）は大員環エステル（１０ｂ）に環化され、後者はＰＧ１基の除去により（１０ｃ）に脱保護され、それが中間体（４ｂ）と反応され、次にカルボキシル保護基ＰＧ２の除去が続く。環化ＰＧ１及びＰＧ２の脱保護及び（４ｂ）とカップリングは以下のとおりである。
【０２８３】
Ｒ１基は、前記のように最終工程として、又はより早期に、大員環形成の前のいずれでも、いずれの合成工程においても導入することができる。以下のスキームは、
【０２８４】
【化５３】
2009502888.tif 000055
【０２８５】
である基Ｒ１の導入を表す：
【０２８６】
【化５４】
2009502888.tif 000056
【０２８７】
前記のスキームにおいて、ＰＧ２は前記に定義のとおりであり、そしてＬ１はＰ３基
【０２８８】
【化５５】
2009502888.tif 000057
【０２８９】
であり、ここでｎ及びＲ３は前記に定義のとおりであり、そしてＸがＮである場合は、Ｌ１はまた、窒素保護基（ＰＧ、前記に定義）であってもよく、そしてここでＸがＣである場合は、Ｌ１はまた−ＣＯＯＰＧ２ａであってもよく、ここで基ＰＧ２ａは、ＰＧ２と同様なカルボキシル保護基であるが、ここでＰＧ２ａはＰＧ２に対して選択的に開裂可能である。１つの態様において、ＰＧ２ａはｔ．ブチルであり、ＰＧ２はメチル又はエチルである。
【０２９０】
そのＬ１が基（ｂ）を表す、中間体（１１ｃ）及び（１１ｄ）は、中間体（１ａ）に対応し、前記に明記されたように更に処理することができる。
【０２９１】
Ｐ１及びＰ２構築ブロックのカップリング
Ｐ１及びＰ２構築ブロックは前記の方法に従ってアミド形成反応を使用して結合される。Ｐ１構築ブロックはカルボキシル保護基ＰＧ２（（１２ｂ）におけるように）をもつことができるか、あるいはすでにＰ１’基（（１２ｃ）におけるように）に結合されているかも知れない。Ｌ２はＮ−保護基（ＰＧ）、又は前記のような基（ｂ）である。Ｌ３はヒドロキシ、−ＯＰＧ１又は前記の基−Ｌ−Ｒ４である。以下の反応スキームのいずれかにおいて、Ｌ３がヒドロキシである場合は、各反応工程の前にそれを基−ＯＰＧ１として保護することができ、そして所望される場合は、その後に遊離ヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。前記と同様にヒドロキシ官能基は基−Ｌ−Ｒ４に転化させることができる。
【０２９２】
【化５６】
2009502888.tif 000058
【０２９３】
前記のスキームの方法において、シクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）又は（１２ｃ）は、前記の方法に従って、アミド結合の形成を伴ってＰ２構築ブロック（１２ａ）の酸官能基にカップリングされる。中間体（１２ｄ）又は（１２ｅ）が得られる。後者においてＬ２が基（ｂ）である場合は、生成される生成物は、前反応スキームにおける中間体（１１ｃ）又は（１１ｄ）の幾つかを包含するＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列である。使用される保護基に適当な条件を使用し、次に前記のアミンＨ２Ｎ−ＳＯ２Ｒ６（２ｂ）又はＨＯＲ５（２ｃ）とのカップリングによる、（１２ｄ）における酸保護基の除去は再度、その−ＣＯＲ１がアミド又はエステル基である中間体（１２ｅ）を生成する。Ｌ２がＮ−保護基である場合は、それは除去されて中間体（５ａ）又は（６ａ）を生成する。１つの態様において、本反応におけるＰＧはＢＯＣ基であり、そしてＰＧ２はメチル又はエチルである。更にＬ３がヒドロキシである場合は、出発材料（１２ａ）はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。特別な態様において、ＰＧはＢＯＣであり、ＰＧ２はメチル又はエチルであり、そしてＬ３は−Ｌ−Ｒ４である。
【０２９４】
１つの態様において、Ｌ２は基（ｂ）であり、そしてこれらの反応はＰ２−Ｐ３に対するＰ１のカップリングを伴い、それは前記の中間体（１ａ−１）又は（１ａ）をもたらす。もう１つの態様において、Ｌ２は上記に明記されたＮ−保護基ＰＧであり、該カップリング反応は中間体（１２ｄ−１）又は（１２ｅ−１）をもたらし、それから基ＰＧを前記の反応条件を使用して除去して、中間体（１２−ｆ）又は（１２ｇ）を得ることができ、それは前記に明記された中間体（５ａ）及び（６ａ）を包含する。
【０２９５】
【化５７】
2009502888.tif 000059
【０２９６】
１つの態様において、前記スキーム中の基Ｌ３は、そのＬ３がヒドロキシである出発材料（１２ａ）上に導入することができる基−Ｏ−ＰＧ１を表す。この場合は、ＰＧ１はそれが、ＰＧである基Ｌ２に対して選択的に開裂可能であるように選択される。
【０２９７】
同様にして、そのＸが、シクロペンタン又はシクロペンテン誘導体であるＣである、Ｐ２構築ブロックは、そのＲ１、Ｒ２、Ｌ３、ＰＧ２及びＰＧ２ａがカルボキシル保護基である、以下のスキームに概説のように、Ｐ１構築ブロックに結合させることができる。ＰＧ２ａは、典型的には、それが基ＰＧ２に対して選択的に開裂可能であるように選択される。（１３ｃ）におけるＰＧ２ａ基の除去は、前記のように（５ｂ）と反応させることができる、中間体（７ａ）又は（８ａ）を生成する。
【０２９８】
【化５８】
2009502888.tif 000060
【０２９９】
ＸがＣであり、Ｒ２がＨであり、そしてＸ及びＲ２担持炭素が単結合（Ｐ２はシクロペンタン部分である）により結合されている、１つの特別の態様において、ＰＧ２ａとＬ３は一緒になって、結合を形成し、そしてＰ２構築ブロックは式：
【０３００】
【化５９】
2009502888.tif 000061
【０３０１】
により表される。
【０３０２】
２環式酸（１４ａ）は前記と同様に（１２ｂ）又は（１２ｃ）と反応し、それぞれ（１４ｂ）及び（１４ｃ）を生成し、そこでラクトンが開環されて中間体（１４ｃ）及び
（１４ｅ）を与える。ラクトンは、エステル加水分解法を使用して、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、特にＬｉＯＨのような塩基性条件を使用して、開環することができる。
【０３０３】
【化６０】
2009502888.tif 000062
【０３０４】
中間体（１４ｃ）及び（１４ｅ）は更に以下に説明されるように処理することができる。
【０３０５】
Ｐ３及びＰ２構築ブロックのカップリング
ピロリジン部分を有するＰ２構築ブロックに対して、Ｐ３及びＰ２又はＰ３及びＰ２−Ｐ１構築ブロックが（５ａ）の（５ｂ）とのカップリングに対する前記の方法に従うカルバメート形成反応を使用して結合される。ピロリジン部分を有するＰ２ブロックをカップリングする一般的方法は以下の反応スキームに表され、ここでＬ３は前記のとおりであり、そしてＬ４は基−Ｏ−ＰＧ２、基
【０３０６】
【化６１】
2009502888.tif 000063
【０３０７】
である。
【０３０８】
【化６２】
2009502888.tif 000064
【０３０９】
１つの態様において、（１５ａ）中のＬ４は基−ＯＰＧ２であり、ＰＧ２基は除去され、生成される酸がシクロプロピルアミノ酸（１２ａ）又は（１２ｂ）とカップリングされると、Ｌ２が基（ｄ）又は（ｅ）である中間体（１２ｄ）又は（１２ｅ）を生成することができる。
【０３１０】
Ｐ３ブロックを、そのＰ２がシクロペンタン又はシクロペンテンであるＰ２ブロックと又はＰ２−Ｐ１ブロックとカップリングするための一般的方法は以下のスキームに示される。
【０３１１】
【化６３】
2009502888.tif 000065
【０３１２】
特別の態様において、Ｌ３及びＬ４は一緒になって、（１４ａ）におけるようなラクトン橋を形成することができ、そしてＰ３ブロックのＰ２ブロックとのカップリングは以下のようである：
【０３１３】
【化６４】
2009502888.tif 000066
【０３１４】
２環式ラクトン（１４ａ）をアミド形成反応で（５ｂ）と反応させて、ラクトン橋が（１６ｄ）に開裂されるアミド（１６ｃ）を生成する。アミド形成及びラクトン開裂反応の反応条件は前記及び後記のとおりである。中間体（１６ｄ）は順次、前記のようなＰ１基にカップリングさせることができる。
【０３１５】
前記のスキーム中の反応は（５ｂ）との（５ａ）、（７ａ）又は（８ａ）の反応に対する前記と同様な方法を使用して実施され、そして特にＬ４が基（ｄ）又は（ｅ）である前記の反応は、前記の（５ｂ）との（５ａ）、（７ａ）又は（８ａ）の反応に対応する。
【０３１６】
式（Ｉ）の化合物の製造に使用される構築ブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２、Ｐ３は当該技術分野で知られた中間体から出発して製造することができる。多数のこのような合成は下記に、更に詳細に説明される。
【０３１７】
個々の構築ブロックを最初に製造し、次に一緒にカップリングするか、あるいはまた、構築ブロックの前駆体を一緒にカップリングして、後の工程で所望の分子組成物に修飾することができる。
【０３１８】
各構築ブロック中の官能基は副反応を回避するために保護することができる。
【０３１９】
Ｐ２構築ブロックの合成
Ｐ２構築ブロックは、基−Ｌ−Ｒ４で置換されたピロリジン、シクロペンタン又はシクロペンテン部分のいずれかを含有する。
【０３２０】
ピロリジン部分を含有するＰ２構築ブロックは、市販のヒドロキシプロリンから誘導することができる。
【０３２１】
シクロペンタン環を含有するＰ２構築ブロックの製造は以下のスキームに示されるように実施することができる。
【０３２２】
【化６５】
2009502888.tif 000067
【０３２３】
２環式酸（１７ｂ）を、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４６（１９９２）１１２７−１１２９中にＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．により記載されたように、例えば３，４−ビス（メトキシカルボニル）−シクロペンタノン（１７ａ）から製造することができる。この方法における第１工程は、メタノールのような溶媒中でホウ水素化ナトリウムのような還元剤によるケト基の還元、次にエステルの加水分解及び、最後にラクトン形成法を使用して、特にピリジンのような弱塩基の存在下で無水酢酸を使用することにより、２環式ラクトン（１７ｂ）に閉環する工程を伴う。次に（１７ｂ）中のカルボン酸官能基を、上記に明記されたような基ＰＧ２のような適当なカルボキシル保護基を導入することにより保護し、このようにして２環式エステル（１７ｃ）を提供することができる。基ＰＧ２は特にｔ．ブチル基のように酸不安定であり、そして例えばルイス酸の存在下でイソブテンによる、又はジクロロメタンのような溶媒中の、ジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる処理により導入される。前記の反応条件を使用して、特に水酸化リチウムによる（１７ｃ）のラクトン開裂は酸（１７ｄ）を生成し、それをＰ１構築ブロックとのカップリング反応に更に使用することができる。（１７ｄ）における遊離酸もまた、好ましくは、ＰＧ２に対して選択的に開裂可能な酸保護基ＰＧ２ａで保護することができ、そしてヒドロキシ官能基は、（４ａ）の（４ｂ）〜（４ｆ）との反応又は、そのＬが以後に説明される直接結合である最終生成物又は中間体の製造のための前記の試薬及び反応条件を使用して、基−ＯＰＧ１又は基−Ｌ−Ｒ４に転化させることができる。基ＰＧ２の除去時に得られる生成物は、前記に明記の中間体（１３ａ）又は（１６ａ）に対応する中間体（１７ｇ）及び（１７ｉ）である。
【０３２４】
特定の立体化学構造をもつ中間体は、前記の反応系列における中間体を分離することにより製造することができる。例えば、（１７ｂ）は当該技術分野で知られた方法に従い、例えば光学活性塩基との塩形成作用により、又はキラルクロマトグラフィーにより分離することができ、生成される立体異性体を更に、前記のように処理することができる。（１７ｄ）中のＯＨ及びＣＯＯＨ基はシス位にある。トランス同族体は、例えばミツノブ反応を適用することによるような、立体化学構造を転化させる−Ｏ−ＰＧ１又は−Ｌ−Ｒ４基を導入する反応に特定の試薬を使用することにより、ＯＨ官能基を担持する炭素において立体化学構造を転化することにより製造することができる。
【０３２５】
１つの態様において、中間体（１７ｄ）をＰ１ブロック（１２ｂ）又は（１２ｃ）にカップリングさせ、そのカップリング反応は同様な条件を使用する同様なＰ１ブロックとの（１３ａ）又は（１６ａ）のカップリングに対応する。前記のような−Ｌ−Ｒ４−置換基のその後の導入、次の酸保護基ＰＧ２の除去が中間体（８ａ−１）を生成し、それは中間体（７ａ）のサブクラス又は、中間体（１６ａ）の一部である。ＰＧ２の除去の反応生成物は更に、Ｐ３の構築ブロックにカップリングさせることができる。１つの態様において、（１７ｄ）中のＰＧ２は、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸により除去することができるｔ．ブチルである。
【０３２６】
【化６６】
2009502888.tif 000068
【０３２７】
不飽和Ｐ２構築ブロック、すなわちシクロペンテン環は以下のスキームに示されるように製造することができる。
【０３２８】
【化６７】
2009502888.tif 000069
【０３２９】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６（１９７１）１２７７−１２８５中にＤｏｌｂｙ等により記載された３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１７ａ）の臭素化−除去反応、次のホウ水素化ナトリウムのような還元剤によるケト官能基の還元が、シクロペンテノール（１９ａ）を与える。ジオキサン及び水の混合物のような溶媒中で例えば水酸化リチウムを使用する選択的エステル加水分解が、ヒドロキシ置換モノエステルシクロペンテノール（１９ｂ）を与える。
【０３３０】
Ｒ２がまた水素以外であることができる不飽和Ｐ２構築ブロックは以下のスキームに示すように製造することができる。
【０３３１】
【化６８】
2009502888.tif 000070
【０３３２】
特にピリジニウム・クロロクロメートのような酸化剤による、市販の３−メチル−３−ブテン−１−オール（２０ａ）の酸化は（２０ｂ）を生成し、それを例えばメタノール中の塩化アセチルによる処理により、対応するメチルエステルに転化させ、次に臭素による臭素化反応がα−ブロモエステル（２０ｃ）を生成する。次に後者を、エステル形成反応により（２０ｄ）から得るアルケニルエステル（２０ｅ）と縮合させることができる。（２０ｅ）中のエステルは好ましくは、対応する市販の酸（２０ｄ）から例えば、ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの処理により製造することができるｔ．ブチルエステルである。中間体（２０ｅ）をテトラヒドロフランのような溶媒中のリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で処理し、そして（２０ｃ）と反応させると、アルケニルジエステル（２０ｆ）を与える。前記のように実施されるオレフィンメタセシス反応による（２０ｆ）の環化は、シクロペンテン誘導体（２０ｇ）を与える。（２０ｇ）の立体選択的エポキシ化をヤコブセン不斉エポキシ化法を使用して実施して、エポキシド（２０ｈ）を得ることができる。最後に、塩基性条件下で、例えば塩基、特にＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン）の添加によるエポキシド開裂反応がアルコール（２０ｉ）を与える。中間体（２０ｉ）中の二重結合は場合により例えば、炭素上パラジウムのような触媒を使用する触媒水素化により還元して、対応するシクロペンタン化合物を生成することができる。ｔ．ブチルエステルは除去されて、対応する酸を生成し、次にそれをＰ１構築ブロックにカップリングさせることができる。
【０３３３】
−Ｌ−Ｒ４基は本発明に従う化合物の合成のいずれの好都合な工程においても、ピロリジン、シクロペンタン又はシクロペンテン環上に導入することができる。１つの方法は、最初に、該環に−Ｌ−Ｒ４基を導入して、次に他の所望の構築ブロック、すなわちＰ１（場合によりＰ１’テールを伴う）及びＰ３を添加し、次に大員環形成を実施する。もう１つの方法は、−Ｌ−Ｒ４置換基を担持しない構築ブロックＰ２を、Ｐ１及びＰ３それぞれとカップリングさせ、そして大員環形成の前又は後のいずれかに−Ｌ−Ｒ４基を添加する方法である。後者の方法において、Ｐ２部分はヒドロキシ基をもち、それはヒドロキシ保護基ＰＧ１により保護することができる。
【０３３４】
−Ｌ−Ｒ４基は（４ａ）から出発する（Ｉ）の合成に対して前記のように、中間体（４ｂ）〜（４ｆ）と、ヒドロキシ置換中間体（２１ａ）又は（２１ｄ）を反応させることにより構築ブロックＰ２上に導入することができる。これらの反応物は以下のスキームに示され、ここでＬ２は前記に明記されたとおりであり、そしてＬ５及びＬ５ａは相互から独立して、ヒドロキシ、カルボキシル保護基−ＯＰＧ２又は−ＯＰＧ２ａを表すか、あるいはＬ５はまた、前記に明記されたような基（ｄ）又は（ｅ）のようなＰ１基を表すか、あるいはＬ５ａはまた、前記に明記された基（ｂ）のようなＰ３基を表すことができる。基ＰＧ２及びＰＧ２ａは前記に明記されたとおりである。基Ｌ５及びＬ５ａがＰＧ２又はＰＧ２ａである場合は、それらは、各基が他方に対して選択的に開裂可能であるように選択される。例えば、Ｌ５及びＬ５ａの一方がメチル又はエチル基であり、そして他方がベンジル又はｔ．ブチル基であることができる。
【０３３５】
（２１ａ）における１つの態様において、Ｌ２はＰＧであり、そしてＬ５は−ＯＰＧ２であるか、又は（２１ｄ）においてＬ５ａは−ＯＰＧ２であり、そしてＬ５は−ＯＰＧ２であり、そしてＰＧ２基は前記のとおりに除去される。
【０３３６】
【化６９】
2009502888.tif 000071
【０３３７】
もう１つの態様において、基Ｌ２はＢＯＣであり、Ｌ５はヒドロキシであり、そして出発材料（２１ａ）は市販のＢＯＣ−ヒドロキシプロリン又はそのいずれかの他の立体異性体形態、例えばＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。（２１ｂ）中のＬ５がカルボキシル保護基である場合は、それは前記の方法に従って（２１ｃ）に除去することができる。更にもう１つの態様において、（２１ｂ−１）中のＰＧはＢｏｃであり、そしてＰＧ２は低級アルキルエステル、特にメチル又はエチルエステルである。後者のエステルの酸への加水分解は、標準の方法、例えばメタノール中の塩酸又は、ＮａＯＨのような水酸化アルカリ金属、特にＬｉＯＨによる酸加水分解により実施することができる。もう１つの態様において、ヒドロキシ置換シクロペンタン又はシクロペンテン同族体（２１ｄ）は（２１ｅ）に転化され、それはＬ５及びＬ５ａが−ＯＰＧ２又は−ＯＰＧ２ａである場合は、基ＰＧ２の除去により、対応する酸（２１ｆ）に転化させることができる。（２１ｅ−１）におけるＰＧ２ａの除去は同様な中間体をもたらす。
【０３３８】
イソキノリン誘導体である中間体（４ｂ）は、当該技術分野で知られた方法を使用して製造することができる。例えば、米国特許第２００５／０１４３３１６号明細書は、Ｒ４−ＯＨ又はＲ４−ＬＧ中間体としてのイソキノリンの合成のための多様な方法を提供する。このようなイソキノリンの合成方法は、Ｎ．Ｂｒｉｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５７６１により記載され、以下に示され、そこで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’はＲ４−基上の置換基に対して本明細書で定義された意味をもつイソキノリン部分上の置換基である。
【０３３９】
【化７０】
2009502888.tif 000072
【０３４０】
桂皮酸誘導体（２２ｂ）は３段階法において１−クロロイソキノリンに転化される。生成されるクロロイソキノリン（２２ｅ）はその後、本明細書に記載のようなヒドロキシピロリジン、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロペンテンにカップリングさせることができる。第１段階において、桂皮酸（２２ｂ）中のカルボキシル基が例えば、塩基の存在下でＣ１−６アルキル（特にメチル又はエチル）クロロホルメートとの処理により活性化される。次に生成される混合無水物をナトリウムアジドで処理するとアシルアジド（２２ｃ）を生成する。カルボン酸からのアシルアジドの形成のために幾つかの他の方法が利用可能であり、例えばカルボン酸を、塩基の存在下で塩化メチレンのような非プロトン溶媒中でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理することができる。次の段階において、アシルアジド（２２ｃ）を、特に、ジフェニルエーテルのような高沸点溶媒（ｈｉｇｈ  ｂｏｉｌｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ）中でアシルアジドを加熱することにより対応するイソキノロン（２２ｄ）に転化させる。出発桂皮酸（２２ｄ）は市販を購入するか又はマロン酸又はそれらの誘導体との直接縮合により、あるいはウィティッヒ反応を使用することにより、対応するベンズアルデヒド（２２ａ）から得ることができる。中間体のイソキノロン（２２ｄ）は、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤との処理により、対応する１−クロロ−イソキノリンに転化させることができる。
【０３４１】
イソキノリンであるＲ４−基はまた、Ｋ．Ｈｉｒａｏ，Ｒ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｙ．Ｙａｎｏ，Ｈ．Ｔｓｕｅ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４２（１）１９９６，４１５−４２２中に記載の方法に従って製造することができる。
【０３４２】
【化７１】
2009502888.tif 000073
【０３４３】
イソキノリン環系の合成の代りの方法は、ポメランツ−フリッツ（Ｐｏｍｅｒａｎｚ−Ｆｒｉｔｓｈ）法である。この方法はベンズアルデヒド誘導体（２３ａ）の、官能化イミン（２３ｂ）への転化で始まり、次に高温における酸との処理によりイソキノリン環系に転化させる。該方法はアステリスクにより示されたＣ８位で置換されているイソキノリン中間体を製造するために特に有用である。中間体のイソキノリン（２３ｃ）は２段階法で、対応する１−クロロキノリン（２３ｅ）に転化させることができる。第１段階は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で、メタ−クロロ過安息香酸のような過酸化物によるイソキノリン（２３ｃ）の処理による、イソキノリンＮ−オキシド（２３ｄ）の形成を含んでなる。中間体（２３ｄ）を、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤による処理により対応する１−クロロイソキノリンに転化させる。
【０３４４】
イソキノリン環系の合成のもう１つの方法は、以下のスキームに示される。
【０３４５】
【化７２】
2009502888.tif 000074
【０３４６】
この方法において、オルソ−アルキルベンズアミド誘導体（２４ａ）のアニオン形態がＴＨＦのような溶媒中でｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような強塩基による処理により得られ、次にニトリル誘導体と縮合させるとイソキノリン（２４ｂ）を生成する。後者は前記の方法により、対応する１−クロロイソキノリンに転化させることができる。（２４ａ）中のＲ’及びＲ”はアルキル基、特にＣ１−４アルキル基、例えばメチル又はエチルである。
【０３４７】
以下のスキームはイソキノリンの合成の更なる方法を示す。
【０３４８】
【化７３】
2009502888.tif 000075
【０３４９】
中間体（２４ａ）は前記のとおりの強塩基を使用して脱プロトン化される。Ｒ’及びＲ”は前記のとおりである。生成される中間体アニオンは、エステル（２５ａ）と縮合されて、ケトン中間体（２５ｂ）を得る。次の反応において、後者の中間体（２５ｂ）を、アンモニア又はアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムと高温で反応させると、イソキノロン（２４ｂ）の形成をもたらす。
【０３５０】
一般構造（２５ａ）をもつ種々のカルボン酸を、前記の合成に使用することができる。これらの酸は市販を購入するか又は当該技術分野で知られた方法により製造することができる。Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（英訳）、４２７−４３３中にＢｅｒｄｉｋｈｉｎａ等により記載の方法に従う、２−（置換）アミノカルボキシ−アミノチアゾール誘導体（２５ａ−１）の製造例が以下の反応スキームに示され、それは２−カルボキシ−４−イソプロピル−チアゾール（２５ｃ−１）の製造を表す：
【０３５１】
【化７４】
2009502888.tif 000076
【０３５２】
エチル・チオオキサメート（２６ａ）を、β−ブロモケトン（２６ｂ）と反応させると、チアゾリルカルボン酸エステル（２６ｃ）を形成し、それを対応する酸（２５ａ−１）に加水分解する。これらの中間体中のエチルエステルは前記に定義されたように他のカルボキシル保護基ＰＧ２により置換することができる。前記のスキームにおいて、Ｒ４ｃは前記に定義のとおりであり、特にＣ１−４アルキル、更に特にｉ．プロピルである。
【０３５３】
ブロモケトン（２６ｂ）を３−メチル−ブタン−２−オン（ＭＩＫ）から、適当な塩基（特にＬｉＨＭＤＳ）及び臭素の存在下でシリル化剤（ｓｉｌｉｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（ＴＭＳＣｌのような）により製造することができる。
【０３５４】
更なるカルボン酸（２５ａ）、特に置換アミノチアゾールカルボン酸（２５ａ−２）の合成は以下に示される：
【０３５５】
【化７５】
2009502888.tif 000077
【０３５６】
特にＣ１−６アルキルである、種々の置換基Ｒ４ａをもつチオ尿素（２７ｃ）は、ジクロロメタンのような溶媒中でのジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下での、適当なアミン（２７ａ）のｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネートとの反応、その後の酸性条件下でのｔｅｒｔ−ブチル基の除去により形成することができる。チオ尿素誘導体（２７ｃ）の３−ブロモピルビン酸とのその後の縮合がチアゾールカルボン酸（２５ａ−２）を提供する。
【０３５７】
イソキノリンの製造のまだ更なる方法は以下の反応スキームに示される。
【０３５８】
【化７６】
2009502888.tif 000078
【０３５９】
この方法の第１工程において、オルソ−アルキルアリールイミン誘導体（２８ａ）が脱プロトン条件（例えばｓｅｃ−ブチルリチウム、ＴＨＦ）に暴露され、生成されるアニオンをバインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド（２８ｂ）のような活性化カルボン酸誘導体と縮合させる。生成されるケトイミン（２８ｃ）を高温における酢酸アンモニウムとの縮合によりイソキノリン（２８ｄ）に転化させる。このようにして得られるイソキノリンを本明細書に記載の方法により対応する１−クロロイソキノリンに転化させることができる。
【０３６０】
そのままのあるいは、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に言及されたいずれかの中間体中のヒドロキシピロリジン、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロペンテン部分
上に取り込まれたいずれかの、本明細書に記載されたイソキノリンは、更に官能化することができる。このような官能化の例は以下に示される。
【０３６１】
【化７７】
2009502888.tif 000079
【０３６２】
前記スキームは、アルコキシドがそれから誘導される、アルコール溶媒中のナトリウムもしくはカリウムアルコキシドとの（２９ａ）の処理による、１−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンの、対応する１−クロロ−６−Ｃ１−６アルコキシ−イソキノリン部分（２９ｂ）への転化を示す。前記スキーム中のＬ６はハロ又は基
【０３６３】
【化７８】
2009502888.tif 000080
【０３６４】
を表し、前記スキーム中のＲはＣ１−６アルキルを表し、そしてＬＧは離脱基である。１つの態様において、ＬＧはフルオロである。Ｌ７及びＬ８はＰ２部分のこれらの位置で結合されることができる種々の置換基を表し、特にＯＬ５のような基又はＬ８はＰ１基であり、Ｌ７はＰ３基であるか、あるいはＬ７及びＬ８が一緒になって、式（Ｉ）の化合物の大員環の環系の残基を形成することができる。
【０３６５】
以下のスキームは、スズキ反応によるイソキノリンの修飾の例を与える。これらのカップリングは、例えばクロロによるように環が適当に活性化又は官能化されている場合は、環系の各位置におけるイソキノリン（ａｎｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）を官能化するために使用することができる。
【０３６６】
【化７９】
2009502888.tif 000081
【０３６７】
この系列は１−クロロイソキノリン（３０ａ）で開始し、それが、メタクロロ過安息香酸のような過酸化物と処理すると、対応するＮ−オキシド（３０ｂ）に転化される。後者の中間体はハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンとの処理により、対応する１，３−ジクロロ−イソキノリン（３０ｃ）に転化される。中間体（３０ｃ）は、−Ｏ−Ｒ４−基を導入するための本明細書に記載の方法を使用して、そのＬ６が基ＰＧであり、そのＸがＮであるか又は、そのＬ６が基−ＣＯＯＰＧ２であり、そのＸがＣである中間体（３０ｄ）とカップリングさせると中間体（３０ｅ）を与えることができる。中間体（３０ｅ）を、ＴＨＦ、トルエンのような溶媒又はＤＭＦのような双極性非プロトン溶媒中で、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、アリールボロン酸によるスズキカップリングを使用して誘導すると、Ｃ３−アリールイソキノリン中間体（３０ｆ）を与えることができる。ヘテロアリールボロン酸もまた、このカップリング法に使用して、Ｃ３−ヘテロアリールイソキノリンを与えることができる。
【０３６８】
アリール又はヘテロアリール基とのイソキノリン系のスズキカップリングはまた、式（Ｉ）の化合物の製造における後の合成工程で使用することができる。イソキノリン環系はまた、例えば米国特許第２００５／１０４３３１６号明細書に示されたＨｅｃｋ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ又はＳｔｉｌｌｅカップリングのような他のパラジウム触媒反応を使用することにより官能化させることができる。
【０３６９】
１つの態様において、そこで複素環式Ｒ４基がピロリジン又はシクロペンタン／シクロペンテン環に対して直接に環窒素を介して結合されている、すなわちＬが直接結合である、本発明の化合物、あるいはＰ２構築ブロック含有中間体又は構築ブロックＰ２自体は、そこでピロリジン又はシクロペンタン／シクロペンテン環上の適当な離脱基ＬＧが所望されるＲ４基、特に窒素含有環状基により置換される置換反応により、製造することができる。後者の例は、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びピロール基を含んでなる。１つの方法において、中間体（４ａ）、（６ｄ）、（８ｃ）、（１０ｃ）又は（１７ｅ）におけるようなピロリジン又はシクロペンタン／シクロペンテン部分上のヒドロキシ官能基が、ハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリル等又はアルキルもしくはアリールスルホニル・クロリド、例えばトシル、メシル、ブロシル、トリフリルクロリドのような、離脱基導入試薬と反応される。次にこのように形成される中間体を、水素で置換された環窒素をもつ（すなわちＮ−Ｈ）複素環と反応させる。もう１つの方法において、そのＰ２構築ブロックが、ヒドロキシで置換されたピロリジン又はシクロペンタン／シクロペンテン部分を有する、構築ブロックＰ１、Ｐ２及びＰ３又は構築ブロックＰ１及びＰ２を集成して、式（Ｉ）の化合物の前駆体に環化させ、そこでヒドロキシ基が離脱基に転化され、そして前記と同様に、Ｎ−含有複素環と反応される。
【０３７０】
あるいはまた、Ｐ４基はミツノブ反応に導入され、ここでピロリジン又はシクロペンタン／シクロペンテン環のヒドロキシ基が複素環のＲ４基からの窒素原子と反応される。
【０３７１】
Ｌが直接結合であり、Ｒ４が炭素原子によりピロリジン又はシクロペンタン／シクロペンテン部分に結合された環系である式（Ｉ）の化合物は、前記と同様なヒドロキシ中間体から出発して、環を構成することにより、製造することができる。再度、これはブロック構築工程で、又は構築ブロックを集成及び環化後のいずれでも実施することができる。例えば、ヒドロキシ官能基は離脱基に転化させ、それを順次シアノ基により置換することができる。このシアノ基は順次、更に所望の複素環に転化させることができる。例えば、テトラゾール誘導体がテトラゾール環の炭素原子により結合されている化合物は、ピロリジン−又はシクロペンタン／シクロペンテン−環前駆体上に直接、テトラゾール部分を構築することにより製造することができる。これは、例えば、窒素環前駆体のヒドロキシ基をシアノ基に転化させ、次にナトリウムアジドのようなアジド試薬による反応により達成することができる。トリアゾール誘導体もまた、例えば窒素環前駆体のヒドロキシ基をアジド基に転化させ、次に適当なアルキン誘導体との、得られたアジドの３＋２付加環化反応により窒素環前駆体上に直接構築することができる。
【０３７２】
前記の置換反応又はミツノブ反応に使用のための構造的に多様なテトラゾールは、市販を入手する又は容易に合成される種々のニトリル化合物をナトリウムアジドと反応させることにより製造することができる。トリアゾール誘導体はトリメチルシリルアジドとのアルキン化合物の反応により製造することができる。有用なアルキン化合物は市販を購入しても又は例えばシノガシラ反応、すなわち、例えばＡ．Ｅｌａｎｇｏｖａｎ，Ｙ．−Ｈ．Ｗａｎｇ，Ｔ．−Ｉ．Ｈｏ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，１８４１−１８４４に記載のように、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３及びＣｕＩの存在下における第一級（ｐｒｉｍａｒｙ）アルキン、アリールハロゲン化物及びトリエチルアミンの反応に従って製造することができる。複素環置換基はまた、他の構築ブロックに対するＰ２構築ブロックのカップリング前又は後のいずれかに、Ｐ２構築ブロックに結合される時に修飾することができる。
【０３７３】
Ｌが１つの結合であり、Ｒ４が場合により置換されていてもよい複素環である化合物又は中間体の製造の更なる代りの方法は、例えば国際公開出願第２００４／０７２２４３号パンフレットに見いだすことができる。
【０３７４】
Ｐ１構築ブロックの合成
Ｐ１フラグメントの製造に使用されるシクロプロパンアミノ酸は市販を購入しても又は当該技術分野で知られた方法を使用して製造していてもよい。
【０３７５】
特にアミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（１２ｂ）は国際公開出願第００／０９５４３号パンフレットに記載又は、そのＰＧ２が前記に明記されたようなカルボキシル保護基である、以下のスキームに表される方法に従って得ることができる。
【０３７６】
【化８０】
2009502888.tif 000082
【０３７７】
塩基の存在下における市販の又は容易に得ることができるイミン（３１ａ）の１，４−ジハロブテンによる処理は（３１ｂ）を生成し、それは加水分解後に、カルボキシル基に対してｓｙｎのアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）を生成する。エナンチオマー混合物（１２ｂ）の分離は（１２ｂ−１）をもたらす。分離は酵素による分離；キラル酸による結晶化；又は化学的誘導化のような当該技術分野で知られた方法を使用して、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーにより実施される。中間体（１２ｂ）又は（１２ｂ−１）は前記のような適当なプロリン誘導体にカップリングさせることができる。
【０３７８】
そのＲ１が−ＯＲ５又は−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６である一般式（Ｉ）に従う化合物の製造のためのＰ１構築ブロックは、エステル又はアミド形成のための標準条件下で、アミノ酸（３２ａ）をそれぞれ適当なアルコール又はアミンと反応させることにより製造することができる。シクロプロピルアミノ酸（３２ａ）はＮ−保護基ＰＧの導入及びＰＧ２の除去により製造し、そしてアミノ酸（３２ａ）を、ＰＧが前記に明記されたような、以下の反応スキームに概説されるような中間体（１２ｃ）のサブグループであるアミド（１２ｃ−１）又はエステル（１２ｃ−２）に転化させる。
【０３７９】
【化８１】
2009502888.tif 000083
【０３８０】
アミン（２ｂ）との（３２ａ）の反応はアミド形成法であり、前記の方法に従って実施することができる。この反応は、前記のような標準法により、それからアミノ保護基が除去される中間体（３２ｂ）を生成する。これが順次、所望の中間体（１２ｃ−１）をもたらす。出発材料（３２ａ）は、最初にＮ−保護基ＰＧを導入し、次に基ＰＧ２の除去により、前記の中間体（１２ｂ）から製造することができる。
【０３８１】
１つの態様において、（３２ａ）の（２ｂ）との反応は、ＴＨＦのような溶媒中で、カップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）等とのアミノ酸の処理、次の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下の（２ｂ）との反応により実施される。あるいはまた、アミノ酸をジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で（２ｂ）と処理し、次にベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として市販）のようなカップリング剤による処理により、スルホオンアミド基の導入を実施することができる。
【０３８２】
中間体（１２ｃ−１）は順次、前記のような適当なプロリン、シクロペンタン又はシクロペンテン誘導体にカップリングさせることができる。
【０３８３】
Ｐ１’フラグメントの合成
Ｒ１フラグメント（Ｐ１’フラグメントとも呼ばれる）は当該技術分野で知られた方法を使用して又は以下に示すように製造することができる。
【０３８４】
【化８２】
2009502888.tif 000084
【０３８５】
式（２ｂ）の中間体は出発材料としてクロロスルホニルイソシアネート（３３ａ）を使用して２段階法で製造することができる。該イソシアネート（３３ａ）はＤＭＡ、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グライム及びジグライムのようなエーテル並びにメタノール、エタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、のような適当な溶媒中の水との処理により、対応するクロロスルファモイル・クロリド（３３ｂ）に加水分解することができる。スルファモイルクロリド（６ｂ）は塩基の存在下で適当なアミン（６ｃ）と処理すると、所望のスルファミド誘導体（２ｂ）を与える。
【０３８６】
式（２）の化合物も同様に、適当な溶媒の存在下でスルファミドから製造することができる。スルファミド部分（２ｂ）の製造はまた、以下の文献中に示される：
−  Ｅ．Ｃｏｈｅｎ，Ｂ．Ｋｌａｒｂｅｒｇ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，８４，１９９４．
−  Ｇ．Ｗｅｉｓｓ，Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，７２９，４０．
−  Ｒ．Ｇｒａｆ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５９，９２，５０９．
−  Ｊ．Ａ．Ｋｌｏｅｋ，Ｋ．Ｌ．Ｌｅｓｃｈｉｎｓｋｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１，４０２８．
−  Ｒ．Ｅ．Ｏｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．Ｓｉｅｌｅｃｋｉ，ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，１１７８
−  Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｋ．Ｎ．Ｄａｃｋ，ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３４４２
−  Ｍ．Ｊ．Ｔｏｚｅｒ，Ｉ．Ｍ．Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｆｆ．，１９９９，９，３１０３．Ｇ．Ｄｅｗｙｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，６５．
−  国際公開出願第０２／５３５５７号パンフレット（Ａｃｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）。
【０３８７】
スルファミド誘導体は前記のように、（３２ａ）のようなシクロプロピルアミノ酸にカップリングされる。
【０３８８】
あるいはまた、スルファミド基は合成の後の工程、例えば最終工程で導入することができる。この場合は、非保護アミノ官能基及び保護酸官能基をもつアミノ酸は，前記のようなアミド結合形成のための条件を使用してＰ２構築ブロックの酸官能基にカップリングされる。使用される保護基に対する適当な条件を使用する酸保護基の除去、次の前記のようなスルファミドのカップリングが、（１２ｅ−１）（１３ｃ）及び（１４ｄ）のような中間体を生成する。
【０３８９】
Ｐ３構築ブロックの合成
Ｐ３構築ブロックは市販を購入しても又は当業者に知られた方法に従って製造していてもよい。これらの方法の１つは、以下のスキームに示され、トリフルオロアセトアミド又はＢｏｃ−保護アミンのようなモノアシル化アミンを使用する。
【０３９０】
【化８３】
2009502888.tif 000085
【０３９１】
前記のスキームにおいて、ＲはＣＯ基と一緒にＮ−保護基を形成する、特にＲはｔ−ブトキシ、トリフルオロメチルであり、Ｒ３及びｎは前記に定義のとおりであり、そしてＬＧは離脱基、特にハロゲン、例えばクロロ又はブロモである。
【０３９２】
モノアシル化アミン（３４ａ）をナトリウム水素化物のような強塩基で処理し、次に試薬ＬＧ−Ｃ５−８アルケニル（３４ｂ）、特にハロＣ５−８アルケニルと反応させて、対応する保護アミン（３４ｃ）を形成する。（３４ｃ）の脱保護は構築ブロックＰ３である（５ｂ）を与える。脱保護は官能基Ｒに左右されるであろう、従ってＲがｔ−ブトキシである場合は、対応するＢｏｃ−保護アミンの脱保護は、酸性処理、例えばトリフルオロ酢酸により達成することができる。あるいはまた、Ｒが例えばトリフルオロメチルである時は、Ｒ基の除去は塩基、例えば水酸化ナトリウムにより達成される。
【０３９３】
以下のスキームは、Ｐ３構築ブロックを製造する更にもう１つの方法、すなわち第一級Ｃ５−８アルケニルアミンのガブリエル合成を表し、それはＮａＯＨ又はＫＯＨのような塩基による、そして前記に明記されたような（３４ｂ）によるフタルイミド（３５ａ）の処理及び次の中間体Ｎ−アルケニルイミドの加水分解により実施して、第一級Ｃ５−８アルケニルアミン（５ｂ−１）を生成することができる。
【０３９４】
【化８４】
2009502888.tif 000086
【０３９５】
前記のスキームにおいて、ｎは前記に定義のとおりである。
【０３９６】
式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で知られた官能基転換反応に従って、相互に転化することができる。例えばアミノ基はＮ−アルキル化され、ニトロ基はアミノ基に還元され、ハロ原子はもう１つのハロと交換することができる。
【０３９７】
式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で知られた方法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に、式（Ｉ）の出発材料を適当な有機又は無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適当な有機過酸化物は例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、水素化炭化水素、例えばジクロロメタン及びこのような溶媒の混合物である。
【０３９８】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法により分離することができる。
【０３９９】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られた分離法に従って相互から分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物として得ることができる。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸又はキラル塩基との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態はその後に、例えば選択的又は分別結晶化により分離されて、エナンチオマーがアルカリ又は酸によりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代りの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起る場合は、適当な出発材料の、対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は、好ましくは立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発材料を使用することができる。
【０４００】
更なるアスペクトにおいて、本発明は、治療的に有効量の本明細書に明記されたような式（Ｉ）の化合物、又は本明細書に明記されたような式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物並びに製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。これに関する治療的に有効量は、感染被験体又は感染されている危険にある被験体におけるウイルス感染、そして特にＨＣＶウイルス感染に対して予防的に作用し、安定化させ、又はそれを低下させるのに十分な量である。まだ更なるアスペクトにおいて、本発明は、製薬学的に許容できる担体を、治療的に有効量の本明細書に明記されたような式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記されたような式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物と密接に混合する工程を含んでなる、本明細書に明記されたような製薬学的組成物を製造する方法を対象とする。
【０４０１】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは、投与目的に対する種々の剤形に調合することができる。適当な組成物として、全身投与剤に通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効成分として、場合により付加塩形態又は金属錯体の、有効量の特定の化合物を、投与に所望される製造形態に応じて広範な種類の剤形を採ることができる、製薬学的に許容できる担体と密接な混合物に合わせる。これらの製薬学的組成物は、特に経口、直腸内、経皮的又は非経口注射による投与に適した単位投与剤形にあることが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を製造する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル、エマルション及び液剤のような経口液体製造物の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコール等のようないずれかの通常の製薬学的媒質、あるいは散剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を使用することができる。それらの投与容易性のために錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合、明らかに固形の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に対しては、例えば溶解度を補助するために他の成分を包含することができるが、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖液又は生理食塩水とブドウ糖液の混合物を含んでなる注射液を製造することができる。適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁液もまた製造することができる。更に、使用直前に液体剤形の製造物に転化されることが意図される固形製造物も包含される。経皮的投与に適した組成物中では、担体は、場合により少量の、皮膚に対して有意な有害効果を誘発しない、あらゆる性状の適当な添加剤と組み合わせてもよい浸透促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を場合により含んでなる。
【０４０２】
本発明の化合物はまた、この方法による投与のために当該技術分野で使用される方法及び調合物により、経口吸入又は吹き込みにより投与することができる。従って、一般に、本発明の化合物を液剤、懸濁液又は乾燥散剤の形態で肺に投与することができ、そこで液剤が好ましい。経口吸入又は吹き込みによる液剤、懸濁液又は乾燥散剤の送達用に開発されたいずれのシステムも本発明の化合物の投与に適する。
【０４０３】
従って本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、口を通る吸入又は吹き込みにより投与するようになっている製薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は好ましくは、噴霧化又はエアゾール化用量の液剤の吸入により投与される。
【０４０４】
投与の容易性及び用量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投与剤形に調合することは特に有利である。本明細書で使用される単位投与剤形は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の、前以て決定された量を含有する、単位投与物として適する物理的に分離された単位を表す。このような単位投与剤形の例は、錠剤（刻み目付き錠剤又はコート錠を包含）、カプセル、ピル、座薬、散剤分包、ウエファー、注射液又は懸濁液等並びにそれらの分離複数物である。
【０４０５】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して処置可能なウイルス感染症及びそれらの関連疾患は、ＨＣＶ並びに、黄熱病、デング熱（タイプ１〜４）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マーレーバレー脳炎、西ナイル・ウイルス及びクンジン・ウイルスのような他の病原フラビウイルスにより流行される感染症を包含する。ＨＣＶに関連した疾患は、進行性肝繊維症、肝硬変に導く炎症及び壊死、末期段階の肝臓疾患及びＨＣＣを包含し、そして他の病原性フラビウイルスに対する疾患は、黄熱病、デング熱、出血熱及び脳炎を包含する。多数の本発明の化合物は更に、ＨＣＶの突然変異株に対して有効である。更に、多数の本発明の化合物は好ましい薬物動態学的プロファイルを示し、許容できる半減寿命、ＡＵＣ（曲線下面積）及びピーク値並びに不十分な早期開始及び組織鬱滞のような望ましくない現象の不在、を包含する、生体利用能に関する魅力的な特性を有する。
【０４０６】
式（Ｉ）の化合物のＨＣＶに対するインビトロの抗ウイルス活性を、実施例の節に更に例示されている、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４により記載された更なる修飾を伴い、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３に基づいて、細胞ＨＣＶレプリコン系においてテストした。このモデルはＨＣＶの完全な感染モデルではないが、現在入手できる自発的ＨＣＶのＲＮＡ複製のもっとも強固な、効率的なモデルとして広範に認められている。この細胞モデルで抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳動物におけるＨＣＶ感染症の処置における、更なる開発の候補物と考えられる。ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性又は細胞増殖抑制効果を与え、そして結果的にＨＣＶのＲＮＡ又は結合レポーターの酵素濃度の減少を惹起する化合物からの、ＨＣＶ機能を特別に妨げる化合物間を区別することが重要であることは認められるであろう。例えばレサズリンのような蛍光発光性（ｆｌｕｏｌｏｇｅｎｉｃ）レドックス染料を使用するミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞の細胞毒性の評価の分野のアッセイが知られている。更に、ホタルのルシフェラーゼのような結合レドックス遺伝子活性の非選択的抑制の評価のための細胞カウンタースクリーンが存在する。適当な細胞タイプは、その発現が、構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子による安定なトランスフェクションにより備えることができ、そして非選択的インヒビターを排除するために、そのような細胞をカウンタースクリーンとして使用することができる。
【０４０７】
それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗−ＨＣＶ特性により、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループ、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を経験している個体の処置において、そしてこれらの感染の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルス、特にＨＣＶのようなフラビウイルスに感染した温血動物の処置に有用である可能性がある。
【０４０８】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは、医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用又は処置法は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染に伴なう状態を治療するための有効量の、ウイルス感染被験体又はウイルス感染に感受性の被験体への全身投与を含んでなる。
【０４０９】
本発明はまた、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの使用を対象とする。
【０４１０】
本発明は更に、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の、抗ウイルス有効量の投与を含んでなる、ウイルスにより感染した、又はウイルス、特にＨＣＶによる感染の危険にある温血動物を処置する方法を対象とする。
【０４１１】
更に、例えばインターフェロン−α（ＩＦＡ−α）、ペギレート（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−α及び／又はリバビリンのような以前に知られた抗ＨＣＶ化合物及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物を、組み合わせ治療における医薬として使用することができる。用語「組み合わせ治療」は、ＨＣＶ感染症の処置における、特にＨＣＶによる感染症の処置における、同時の、別々の又は連続的使用のための組み合わせ製造物としての、不可欠の（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）場合による、もう１種の抗ＨＣＶ化合物、を含有する製品を対象とする。
【０４１２】
抗ＨＣＶ化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶライフサイクル中のもう１つの標的のインヒビター及び免疫調整剤、抗ウイルス剤及びそれらの組み合わせ物から選択される物質を包含する。
【０４１３】
ＨＣＶポリメラーゼインヒビターは、限定はしないが、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６及びＲ−１４７９を包含する。
【０４１４】
ＨＣＶプロテアーゼのインヒビター（ＮＳ２−ＮＳ３インヒビター及びＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター）は、限定はしないが、国際公開出願第０２／１８３６９号パンフレット（例えば２７３ページ、９〜２２行及び２７４ページ、４行〜２７６ページ、１１行を参照されたい）の化合物；ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４及びＳＣＨ−６を包含する。使用することができる更なる物質は、国際公開出願第９８／１７６７９号、第００／０５６３３１号（Ｖｅｒｔｅｘ）、第９８／２２４９６号（Ｒｏｃｈｅ）、第９９／０７７３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、第２００５／０７３２１６号、第２００５０７３１９５号（Ｍｅｄｉｖｉｒ）に開示されたもの及び構造的類似物質である。
【０４１５】
ＨＣＶライフサイクルの他の標的のインヒビターは、ＮＳ３ヘリカーゼ；メタロプロテアーゼインヒビター；ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５等のようなアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビター；ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ等のようなｓｉＮＲＡ；ベクトル−コードショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＤＮＡｚｙｍｅ；ヘプタザイム、ＲＰＩ．１３９１９等のようなＨＣＶ特異的リボザイム；ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ等のような侵入インヒビター；セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂ等のようなアルファグルコシドインヒビター；ＫＰＥ−０２００３００２及びＢＩＶＮ  ４０１を包含する。
【０４１６】
免疫調整剤は、限定はしないが、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（Ｒ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（Ｒ）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（Ｒ）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（Ｒ）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（Ｒ）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（Ｒ）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ（Ｒ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（Ｒ）、ＩＦＮ−ｂｅｔａ（Ｒ）、Ｆｅｒｏｎ（Ｒ）等のような、α−インターフェロン、β−インターフェロン、？−インターフェロン、？−インターフェロン等を包含する、天然及び組み換えインターフェロンアイソフォーム化合物；ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（Ｒ））、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（Ｒ））、ペギレートＩＦＮ−α−ｃｏｎ１等のような、ポリエチレングリコール誘導（ペギレート）インターフェロン化合物；アルブミン融合インターフェロンアルブレロオンα等のようなインターフェロン化合物の長期作用調合物及び誘導体；レシクイモッド等のような、細胞中のインターフェロン合成を刺激する化合物；インターロイキン；ＳＣＶ−０７等のような、タイプ１ヘルパーＴ細胞反応の発生（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を促進する化合物；ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ））、イサトリビン等のようなＴＯＬＬ−様受容体アゴニスト；チモシンａ−１；ＡＮＡ−２４５；ＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；シバシル、ＸＴＬ−６８６５等のような抗体；並びにＩｎｎｏ  Ｖａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９等のような予防的及び治療的ワクチンを包含する。
【０４１７】
他の抗ウイルス剤は、限定はしないが、リバビリン、アマンタジン、ビラミジン、ニタゾキサニド；テルビブジン；ＮＯＶ−２０５；タリバビリン；内部リボソーム侵入のインヒビター；ＩＭＰＤＨインヒビターのような広域ウイルスインヒビター（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号、第６，４９８，１７８号、第６，３４４，４６５号、第６，０５４，４７２号明細書、国際公開出願第９７／４００２８号、第９８／４０３８１号、第００／５６３３１号パンフレットの化合物並びにミコフェノール酸及びその誘導体並びに、限定はしないが、ＶＸ−９５０、メリメポジブ（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８及び／又はＶＸ−９４４を包含）；あるいは前記のいずれかの組み合わせ物を包含する。
【０４１８】
従って、ＨＣＶ感染症を治療又は処置するために、式（Ｉ）の化合物は、例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペギレートインターフェロン−α及び／又はリバビリン並びにＨＣＶエピトープ、小型妨害ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼの小分子アンタゴニストを標的にした抗体に基づく治療剤、と組み合わせて同時投与することができる。
【０４１９】
従って、本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を抑制するのに有用な、好ましくは、式（Ｉ）の化合物及びもう１種のＨＣＶ抑制化合物、例えば（ペギレート）ＩＦＮ−α及び／又はリバビリンを含んでなる、組み合わせ治療に使用される医薬の製造のための、前記に定義のとおりの式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用を対象とする。
【０４２０】
更にもう１つのアスペクトにおいては、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物及び抗ＨＩＶ化合物の組み合わせ物が提供される。後者は好ましくは、生体利用能を改善する薬剤代謝及び／又は薬物動態学に対して、有効な効果をもつＨＩＶインヒビターである。このようなＨＩＶインヒビターの例はリトナビルである。
【０４２１】
従って、本発明は更に、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター又は製薬学的に許容できるその塩；及び（ｂ）リトナビル又は製薬学的に許容できるその塩、を含んでなる組み合わせ物を提供する。
【０４２２】
化合物のリトナビル及び製薬学的に許容できるその塩並びにその製造法は、国際公開出願第９４／１４４３６号パンフレットに記載されている。リトナビルの好ましい投与剤形については、米国特許第６，０３７，１５７号明細書及びその中に引用された文献：米国特許第５，４８４，８０１号、第０８／４０２、６９０号明細書及び国際公開出願第９５／０７６９６号及び第９５／０９６１４号パンフレットを参照されたい。リトナビルは以下の式：
【０４２３】
【化８５】
2009502888.tif 000087
【０４２４】
を有する。
【０４２５】
更なる態様において、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター又は製薬学的に許容できるその塩；及び（ｂ）リトナビル又は製薬学的に許容できるその塩を含んでなる組み合わせ物を含んでなる組み合わせ物は更に、本明細書に記載の化合物から選択される更なる抗ＨＣＶ化合物を含んでなる。
【０４２６】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター又は製薬学的に許容できるその塩及びリトナビル又は製薬学的に許容できるその塩を合わせる工程を含んでなる、本明細書に記載のとおりの組み合わせ物を製造する方法が提供される。本発明の代りの態様は、組み合わせ物が本明細書に記載の１種又は複数の更なる物質を含んでなる方法を提供する。
【０４２７】
本発明の組み合わせ物は医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用又は処置法は、ＨＣＶ及び他の病原性フラビ−及びペスチウイルスと関連した状態を治療するのに有効量の、ＨＣＶ感染被験体への全身投与を含んでなる。その結果、本発明の組み合わせ物は、哺乳動物におけるＨＣＶ感染と関連する感染症又は疾患を処置、予防又は治療するため、特にＨＣＶ及び他の病原性フラビ−及びペスチウイルスと関連する状態を処置するために有用な医薬の製造に使用することができる。
【０４２８】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載のいずれか１つの態様に従う組み合わせ物及び製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物が提供される。特に、本発明は、（ａ）治療的有効量の、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター又は製薬学的に許容できるその塩、（ｂ）治療的有効量のリトナビル又は製薬学的に許容できるその塩及び（ｃ）製薬学的に許容できる賦形剤、を含んでなる製薬学的組成物を提供する。場合により製薬学的組成物は更に、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶのライフサイクルのもう１つの標的のインヒビター及び免疫調整剤、抗ウイルス剤及びそれらの組み合わせ物から選択される更なる物質を含んでなる。
【０４２９】
組成物は前記の投与剤形のような、適当な製薬学的投与剤形に調合することができる。各有効成分は別々に調合して、調合物を同時投与するか、あるいは両方の有効成分及び所望される場合は更なる有効成分を含有する１つの調合物を提供することができる。
【０４３０】
本明細書で使用される用語「組成物」は、明記された成分を含んでなる製品、並びに明記された成分の組み合わせ物から直接又は間接的にもたらされるいずれかの製品を包含することが意図される。
【０４３１】
１つの態様において、本明細書に提供される組み合わせ物はまた、ＨＩＶ治療における同時の、別々の又は連続的使用のための組み合わせ製造物として調合することができる。そのような場合には、一般式（Ｉ）の化合物又はいずれかのそのサブグループは、他の製薬学的に許容できる賦形剤を含有する製薬学的組成物に調合され、そしてリトナビルは他の製薬学的に許容できる賦形剤を含有する製薬学的組成物中に別に調合される。便利なことには、これらの２種の別々の製薬学的組成物は同時の、別々の又は連続的使用のためのキットの一部にすることができる。
【０４３２】
従って、本発明の組み合わせ物の個々の成分は、治療の経過中、異なる時点で別々に、あるいは分割された又は単一の組み合わせ物形態で同時に投与することができる。従って本発明は、同時の又は交互の処置のすべてのこのような投与計画を包含するものと理解することができ、そして用語「投与」はそれに従って理解することができる。好ましい態様において、別々の投与に剤形はほとんど同時に投与される。
【０４３３】
１つの態様において、本発明の組み合わせ物は、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターが単独に投与される時の生体利用能に対して、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの生体利用能を臨床的に改善するのに十分な、リトナビル又は製薬学的に許容できるその塩の量を含有する。
【０４３４】
もう１つの態様において、本発明の組み合わせ物は、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターが単独に投与される時の少なくとも１種の薬物動態学的変数に対して、ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣ又は２４時間のＡＵＣから選択される式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの少なくとも１種の薬物動態学的変数を増加するのに十分な、リトナビル又は製薬学的に許容できるその塩の量を含有する。
【０４３５】
更なる態様は、治療的に有効量の該組み合わせ物の各成分を含んでなる、本明細書に定義された組み合わせ物を、このような改善を要する個体に投与する工程を含んでなる、ＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの生体利用能を改善する方法を対象とする。
【０４３６】
更なる態様において、本発明は、その使用がヒト又は動物の身体には実施されないという条件で、ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣ又は２４時間のＡＵＣから選択される式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの少なくとも１種の薬物動態学的変数の改善物としての、リトナビル又は製薬学的に許容できるその塩の使用を対象とする。
【０４３７】
本明細書で使用される用語「個体」は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。
【０４３８】
生体利用能は、全身循環に到達する投与量の割合と定義される。ｔ１／２は、半減期又は血漿濃度がその最初の値の半分に低下するためにかかる時間を表す。Ｃｓｓは定常状態濃度、すなわち薬物の添加速度が排除速度に等しい濃度である。Ｃｍｉｎは、投与期間中に測定される最低（最少）濃度と定義される。Ｃｍａｘは投与期間中に測定される最高（最大）濃度を表す。ＡＵＣは、規定時間内の血漿濃度−時間曲線下の面積と定義される。
【０４３９】
本発明の組み合わせ物は、前記組み合わせ物に含まれる各成分に特異的な用量範囲でヒトに投与することができる。該組み合わせ物に含まれる成分は一緒に又は別々に投与することができる。式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター又はそれらのいずれかのサブグループ及びリトナビル又は製薬学的に許容できるそれらの塩又はエステルは、０．０２〜５．０グラム／１日の次元の用量レベルをもつことができる。
【０４４０】
式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター及びリトナビルが組み合わせて投与される時は、リトナビルに対する式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの重量比は適当には、約４０：１〜約１：１５、又は約３０：１〜約１：１５、又は約１５：１〜約１：１５、典型的には約１０：１〜約１：１０、そして更に典型的には約８：１〜約１：８の範囲内にある。更に、約６：１〜約１：６、又は約４：１〜約１：４、又は約３：１〜約１：３、又は約２：１〜約１：２、又は約１．５：１〜約１：１．５の範囲内の、リトナビルに対する式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの重量比が有用である。１つのアスペクトにおいて、式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの重量はリトナビルのもの以上であり、そこでリトナビルに対する式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの重量比は適当には、約１：１〜約１５：１、典型的には約１：１〜約１０：１、そしてより典型的には約１：１〜約８：１の範囲内にある。更に、約１：１〜約６：１、又は約１：１〜約５：１、又は約１：１〜約４：１、又は約３：２〜約３：１、又は約１：１〜約２：１、又は約１：１〜約１．５：１の範囲内にあるリトナビルに対する式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの重量比も有用である。
【０４４１】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床家により、本発明を考慮して追求されている、組織、系、動物又はヒトに生物学的又は医学的反応を誘発する有効化合物又は成分又は製薬学的物質の量を意味する。本発明は、２種以上の物質を含んでなる組み合わせ物を表すので、「治療的有効量」は、組み合わせ効果が所望の生物学的又は医学的反応を誘発するように、一緒に採られる薬剤の量である。例えば（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）リトナビルを含んでなる組成物の治療的有効量は、一緒に採られる時に、治療的に有効な組み合わせ効果を有する、式（Ｉ）の化合物の量及びリトナビルの量であると考えられる。
【０４４２】
概括的に、抗ウイルス有効１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと推定される。１日全体で適当な間隔を明けて２、３、４又はそれ以上の分割用量として必要量を投与することが適当であるかも知れない。該分割用量は、単位投与剤形当たり例えば１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する、単位投与剤形として調合することができる。
【０４４３】
投与の正確な用量及び頻度は、当業者に周知なように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びに個体が受けている他の服薬に左右される。更に、該１日有効量は、処置される被験体の反応に応じて、そして／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量又は増量することができる。従って前記の１日有効範囲は指針であるだけである。
【０４４４】
１つの態様に従うと、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター及びリトナビルは、１日１回又は２回、好ましくは経口で同時投与することができ、ここで１回当たりの式（Ｉ）の化合物の量は、約１〜約２５００ｍｇであり、そして１回当たりのリトナビルの量は、１〜約２５００ｍｇである。もう１つの態様において、１日１回又は２回の同時投与のための１回量は、約５０〜約１５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約５０〜約１５００ｍｇのリトナビルである。更にもう１つの態様において、１日１回又は２回の同時投与のための１回量は、約１００〜約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約１００〜約８００ｍｇのリトナビルである。まだもう１つの態様において、１日１回又は２回の同時投与のための１回量は、約１５０〜約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約１００〜約６００ｍｇのリトナビルである。まだもう１つの態様において、１日１回又は２回の同時投与のための１回量は、約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約１００〜約４００ｍｇのリトナビルである。まだもう１つの態様において、１日１回又は２回の同時投与のための１回量は、約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約２０〜約３００ｍｇのリトナビルである。まだもう１つの態様において、１日１回又は２回の同時投与のための１回量は、約１００〜約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約４０〜約１００ｍｇのリトナビルである。
【０４４５】
１日１回又は２回投与のための式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の代表的組み合わせ物は、５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００、１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、３００／３００、２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００及び１２００／１２００を包含する。１日１回又は２回投与のための式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の他の代表的組み合わせ物は、１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０及び２００／５０を包含する。
【０４４６】
本発明の１つの態様において、そこで組成物が式（Ｉ）の化合物又はいずれかのそのサブグループ又は本明細書に記載の組み合わせ物を含んでなる、ＨＣＶ感染を処置し、又はＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼを阻害するために有効な組成物及び、組成物を、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を処置するために使用することができることを示すラベルを含んでなる包装材料、を含んでなる製品が提供される。
【０４４７】
本発明のもう１つの態様は、ＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ、ＨＣＶの増殖又は双方を抑制する潜在的な医薬の能力を測定するためのテスト又はアッセイにおける標準又は試薬としての使用に有効な量で、式（Ｉ）の化合物又はいずれかのそのサブグループ、あるいは式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター又は製薬学的に許容できるその塩及びリトナビル又は製薬学的に許容できるその塩を合わせる、本発明に従う組み合わせ物、を含んでなるキット又は容器を対象とする。本発明のこのアスペクトは製薬学的研究プログラムにその使用を見いだすことができる。
【０４４８】
本発明の化合物及び組み合わせ物は、ＨＣＶ処置における該組み合わせ物の効力を測定するためのもののような、高処理量の標的−検体アッセイに使用することができる。
【０４４９】
実施例
以下の実施例は本発明を具体的に示すことが意図され、限定することは意図されない。
【実施例１】
【０４５０】
Ｎ−［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾル−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イル］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデス−７−エン−４−カルボニル］（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル）スルファミド（９）の製造
工程Ａ
【０４５１】
【化８６】
2009502888.tif 000088
【０４５２】
２−（４−イソプロピルチアゾル−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール（１、３．６ｇ）の溶液（２０ｍＬのオキシ塩化リン中）を１００℃で４０分間（反応はＬＣ−ＭＳによりモニターされた）加熱した。次に反応物を室温に冷却し、過剰なオキシ塩化リンを蒸発させた。残渣の油を重炭酸ナトリウムの飽和溶液間で分配し、エーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発により濃縮し、シリカ（ヘキサン）の短いパッドを通過させると、白色粉末として３．６ｇ（６２％）の所望の生成物２を与えた。
工程Ｂ
【０４５３】
【化８７】
2009502888.tif 000089
【０４５４】
Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン（２．６ｇ、１１．２ミリモル）の撹拌溶液（８０ｍＬのＤＭＳＯ中）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８ｇ、３当量）を添加した。約１時間撹拌後、４−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾル−２−イル）−７−メトキシキノリン（２、３．６ｇ、１１．２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。次に反応混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで中和した。生成された懸濁物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）中に抽出し、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過しそして回転蒸発により濃縮し、高真空下で１晩乾燥すると，３．６ｇ（６２％）の所望生成物３を与えた：ＨＰＬＣによる純度＞９５％，ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ
【０４５５】
【化８８】
2009502888.tif 000090
【０４５６】
酸３（３．６ｇ、７ミリモル）を１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル塩酸（１．４７ｇ、７．６ミリモル）と混合し、次にＤＭＦに溶解した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）を一度に添加した。次に、反応混合物を０℃で１０〜１５分間撹拌し、次にＨＡＴＵ（２．９３ｇ、７．７ミリモル）をアルゴン下、０℃で一度に添加した。０℃で４０分間後に（反応はＬＣ−ＭＳによりモニターされた）、反応混合物を回転蒸発により濃縮し（完全には乾燥しない）、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液と混合し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。シリカ（ＤＣＭ）、次にＹＭＣシリカ（２００ｇ、勾配ヘキサン／ＥＡ  ３：２〜２：３）上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、３．８１ｇ（８４％）の標的生成物４を白色粉末として与えた。
工程Ｄ
【０４５７】
【化８９】
2009502888.tif 000091
【０４５８】
４（３．８１ｇ、５．８ミリモル）の溶液（３０ｍＬのジクロロメタン及び３０ｍＬのトリフルオロ酢酸中）を室温で約１．５時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）とエーテル（３×１００ｍＬ）間で分配した。エーテル層を合わせ、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させると３．１３ｇ（９８．３％）の標的生成物５：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
工程Ｅ
【０４５９】
【化９０】
2009502888.tif 000092
【０４６０】
炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）を５（１．４ｇ、２．５ミリモル）の溶液（５０ｍＬのテトラヒドロフラン中）に添加した。次にホスゲン（５ｍＬ、トルエン中１．９Ｍ）をアルゴン下、０℃で添加した。生成された懸濁物を室温で４０分間撹拌した（ＬＣ−ＭＳでモニター）。次に反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解した。炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）及びＮ−メチルヘプト−６−エニルアミン（１．５ｇ、１３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に濾過した。シリカゲル（エーテル）上クロマトグラフィーにより精製すると１．４２ｇ（８４％）の標的生成物６：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
工程Ｆ
【０４６１】
【化９１】
2009502888.tif 000093
【０４６２】
６（１．４２ｇ、２ミリモル）の溶液（９００ｍＬ、０．００２３Ｍ溶液の無水ジクロロエタン中）に約１５分間アルゴンを通気した。次にホベイダ・グラブス（Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ）第１世代触媒（１２０ｍｇ、１２モル％）を添加し、反応混合物をアルゴンの緩徐な流れによる撹拌下で１６時間還流加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＭＰ−ＴＭＴパラジウムスカベンジャー（約２００ｍｇ）を混合物に添加した。２．５時間後に、スカベンジャーを濾去し、５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。得られた溶液を回転蒸発により濃縮した。残渣をＹＭＣシリカ（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、８０６ｍｇ（５７％）の標的生成物７：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
工程Ｇ
【０４６３】
【化９２】
2009502888.tif 000094
【０４６４】
水酸化リチウム（３００ｍｇ）（６ｍＬの水中）を大員環エステル７（８０６ｍｇ、２．１ミリモル）の溶液（１２ｍＬのテトラヒドロフラン及び６ｍＬのメタノール中）に添加した。５０℃で１時間後に、蒸発により容量を半分に減少させ、水（３０ｍＬ）を添加した。酸性化（ｐＨ＝２）し、次にクロロホルムで抽出すると、７６０ｍｇの標的生成物８を白色粉末：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
工程Ｈ
【０４６５】
【化９３】
2009502888.tif 000095
【０４６６】
酸８（７６０ｍｇ、１．２ミリモル）及びＣＤＩ（３８９ｍｇ、２．４ミリモル、２当量）の溶液（１０ｍＬの無水ＴＨＦ中）をＮ２下で２時間、還流加熱する。反応混合物を室温に放置冷却し、この溶液は溶液Ａと呼ばれる。場合により所望される場合は、溶液Ａ中に存在するアザラクトン誘導体を単離することができる。もう１つのフラスコに、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、４．８ミリモル）を窒素下、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（４．８ミリモル）（１０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に添加する。生成される混合物を１時間室温に放置して暖める：この溶液は溶液Ｂと呼ばれる。次に溶液Ｂを窒素下で溶液Ａに添加する。生成される混合物を室温で２時間撹拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水（ＨＣｌによりｐＨを３．０に調整）間に分配する。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：１）により精製し、次に水中に摩砕し、濾過し、水で洗浄すると、白色粉末、ｍ／ｚ＝７４０（Ｍ＋Ｈ）＋として主題生成物９を与える。
【実施例２】
【０４６７】
Ｎ−［１７−［２−（３−イソプロピルピラゾル−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデス−７−エン−４−カルボニル］（ジメチルアミノ）スルホンアミド（２９）の製造
工程１：エチル４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−３−カルボキシレート（１１）の合成
【０４６８】
【化９４】
2009502888.tif 000096
【０４６９】
ジエチルエトキシメチレンマロネート（１７．２ｇ、７９．６ミリモル）を２−メチル−ｍ−アニシジン（８．４ｇ、６１．２ミリモル）に添加した（発熱反応）。次にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル（５０ｍＬ）に再溶解し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥すると、１２ｇの中間体を与えた。この中間体を、２３０℃に前以て加熱したジフェニルエーテル（５０ｍＬ）に分割添加した。反応混合物を２５０℃で１．５時間連続的に加熱し、室温に冷却し、ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾取し、ヘプタン及びエーテルで連続的に洗浄すると、９．２ｇ（５７．５％）の標的生成物１１を黄色の粉末：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程２：４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１２）の合成
【０４７０】
【化９５】
2009502888.tif 000097
【０４７１】
エチル４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−３−カルボキシレート（１１、９．２ｇ、３５．２ミリモル）の懸濁物（１５０ｍＬの５ＮのＮａＯＨ中）を１．５時間還流した（透明溶液を得るまで）。次に溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨを２〜３に調整した。固体を濾取し、水、アセトン及びエーテルで連続的に洗浄した。この粉末を前以て２５０℃に加熱されたジフェニルエーテル（４０ｍＬ）に少量ずつ添加した。生成された懸濁物は２０分後に溶液になった（ＣＯ２形成を認めた）。２５０℃で１時間後、褐色溶液を室温に冷却し、ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾取し、ヘプタン及びエーテルで洗浄すると、６．４ｇ（９６％）の標的生成物１２を黄色の粉末：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程３：４−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１３）の合成
【０４７２】
【化９６】
2009502888.tif 000098
【０４７３】
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１２、６．４ｇ、３３．８ミリモル）の溶液（１７．２ｇ、１１１．６ミリモルのＰＯＣｌ３中）を窒素下で１時間還流加熱した。次に生成された溶液を室温に冷却し、過剰なＰＯＣｌ３を減圧下蒸発させた。残渣を氷冷１ＮのＮａＯＨとＡｃＯＥｔ間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲル濾過（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン、４：４：２）により精製すると、６．５ｇ（９２．５％）の標的生成物１３を黄色の針状物：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程４：４−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリンＮ−オキシド（１４）の合成
【０４７４】
【化９７】
2009502888.tif 000099
【０４７５】
メタクロロ過安息香酸（９０．２ｇ、３６６．０ミリモル）を４−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１３、１５．２ｇ、７３．２ミリモル）の溶液（１ＬのＣＨＣｌ３中）に３時間にわたり分割添加した。次に溶液を氷冷１ＮのＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２間で分配した（８回の連続的抽出）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２〜１：０の勾配）により精製すると、３．０ｇ（１８．３％）の主題生成物１４を淡黄色の粉末：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程５：４−ベンジルオキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリンＮ−オキシド（６２）の合成
【０４７６】
【化９８】
2009502888.tif 000100
【０４７７】
ＮａＨ（９７３ｍｇ、鉱油中６０％、２４．３ミリモル）をベンジルアルコール（２．９６ｍＬ、２８．６ミリモル）（１０ｍＬのＤＭＦ中）に０℃の不活性雰囲気下で添加した。０℃で５分後、溶液を室温に暖めた。室温で１０分後、４−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリンＮ−オキシド（１４、３．２ｇ、１４．３ミリモル）を一度に添加した。生成された黒色溶液を室温の不活性雰囲気下で更に３０分間撹拌し、次に氷冷水中に注入し、ＡｃＯＥｔで４回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１〜１：０、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製すると、２．５ｇ（５９％）の標的生成物１５を黄色の粉末：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程６：４−ベンジルオキシ−２−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１６）の合成
【０４７８】
【化９９】
2009502888.tif 000101
【０４７９】
ＰＯＣｌ３を−７８℃の不活性雰囲気下で４−ベンジルオキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリンＮ−オキシド（１５、２．５ｇ、８．４７ミリモル）に添加した。次に反応混合物を室温に放置して暖め、次に還流加熱した。３５分後、溶液を室温に冷却し、過剰なＰＯＣｌ３を減圧下蒸発した。残渣を氷冷水とＡｃＯＥｔ間で分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をエーテル中に摩砕し、次に濾過し、少量のメタノール及びエーテルで連続的に洗浄すると、２．４ｇ（９０．４％）の標的生成物１６を白色粉末：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程７：４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルピラゾル−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１７）の合成
【０４８０】
【化１００】
2009502888.tif 000102
【０４８１】
４−ベンジルオキシ−２−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１６、１．００ｇ、３．１９ミリモル）及び３−イソプロピルピラゾールの混合物を１５５℃で１２時間加熱した。次に反応混合物をＡｃＯＥｔと水間に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）により精製すると、９００ｍｇ（９５％）の標的生成物１７を黄色がかった粉末：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程８：Ｎ−（ヘキセ−５−エニル）−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（１８）の合成
【０４８２】
【化１０１】
2009502888.tif 000103
【０４８３】
水素化ナトリウム（１．０５当量）をＮ−メチルトリフルオロアセトアミド（２５ｇ）の溶液（１４０ｍＬのＤＭＦ中）に０℃で緩徐に添加した。混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。次にブロモヘキセン（３２．１ｇ）の溶液（２５ｍＬのＤＭＦ中）を滴下し、混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水中（２００ｍＬ）に注入し、エーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、３５ｇの標的生成物１８を黄色がかった油として与え、それを更に精製せずに次の工程に使用した。
工程９：（ヘキセ−５−エニル）（メチル）アミン（１９）の合成
【０４８４】
【化１０２】
2009502888.tif 000104
【０４８５】
水素化カリウム（１８７．７ｇ）の溶液（１３０ｍＬの水中）を１８（３５ｇ）の溶液（２００ｍＬのメタノール中）に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を水上（１００ｍＬ）に注入し、エーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エーテルを大気圧下で蒸留した。生成された油を真空蒸留（１３ｍｍＨｇ圧、５０℃）により精製すると、７．４ｇ（３４％）の主題生成物１９を無色の油として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８（ｍ，１Ｈ），５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４（ｍ，４Ｈ），１．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程１０：中間体２１の合成
【０４８６】
【化１０３】
2009502888.tif 000105
【０４８７】
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸２０（５００ｍｇ、３．２ミリモル）（４ｍＬのＤＭＦ中）を０℃でＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ミリモル）及びＮ−メチルヘキシ−５−エニルアミン（４３５ｍｇ、３．８４ミリモル）（３ｍＬのＤＭＦ中）に０℃で添加し、次にＤＩＰＥＡを添加した。０℃で４０分間撹拌後、混合物を室温で５時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：１）により精製すると、５５０ｍｇ（６８％）の標的生成物２１を無色油：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程１１：中間体２２の合成
【０４８８】
【化１０４】
2009502888.tif 000106
【０４８９】
ＬｉＯＨ溶液（１０５ｍｇ、４ｍＬの水中）をラクトンアミド２１に０℃で添加した。１時間後、転化を完了した（ＨＰＬＣ）。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、トルエンと数回同時蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させ、そして高真空下で１晩乾燥すると、５２０ｍｇ（８８％）の標的生成物２２：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
工程１２：中間体２４の合成
【０４９０】
【化１０５】
2009502888.tif 000107
【０４９１】
１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸２３（４．９２ｇ、３１．７ミリモル）及びＨＡＴＵ（１２．６ｇ、３３．２ミリモル）を２２（８．１４ｇ、３０．２ミリモル）に添加した。混合物をアルゴン下、氷浴中で冷却し、次にＤＭＦ（１００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、１１．５ミリモル）を連続的に添加した。０℃で３０分後に、溶液を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃと水間で分配し、０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）した。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル、１：１：１）により精製すると、７．４１ｇ（６０％）の標的生成物２４を無色油：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程１３：中間体２５の合成
【０４９２】
【化１０６】
2009502888.tif 000108
【０４９３】
ＤＩＡＤ（４２９ｍｇ、２．１ミリモル）を窒素雰囲気下、−２０℃で２４（５５２ｍｇ、１．４ミリモル）、キノリン１７（３９０ｍｇ、１．３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（５８３ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液（１５ｍＬの無水ＴＨＦ中）に添加した。−２０℃で２時間後、反応物を氷冷水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を生理食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）により精製すると、６７０ｍｇ（７４％）の標的生成物２５：ｍ／ｚ＝６８６（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
工程１４：中間体２６の合成
【０４９４】
【化１０７】
2009502888.tif 000109
【０４９５】
２５（６７０ｍｇ、０．９８ミリモル）及びホベイダ−グラブス（Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ）第１世代触媒（１３０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液（３００ｍＬの乾燥、脱気１，２−ジクロロエタン中）を窒素下、８０℃で３６時間加熱した。次に溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル）により精製すると、標的生成物２６：ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
工程１５：中間体２７の合成
【０４９６】
【化１０８】
2009502888.tif 000110
【０４９７】
ＬｉＯＨ（１．１４ｇ、２６．６ミリモル）の溶液（１０ｍＬの水中）を２６（３５０ｍｇ、０．５３２ミリモル）の撹拌溶液（１５ｍＬのＴＨＦ及び１５ｍＬのＭｅＯＨ中）に添加した。７２時間後、反応混合物のｐＨを希ＨＣｌにより４に調整した。生成された溶液を水とＡｃＯＥｔ間に分配した。有機層を生理食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると、３３５ｍｇ（１００％）の標的化合物２７：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
工程１６：Ｎ−［１７−［２−（３−イソプロピルピラゾル−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（ジメチルアミノ）スルホンアミド（２９）の合成
【０４９８】
【化１０９】
2009502888.tif 000111
【０４９９】
２７（１８１ｍｇ、０．２９ミリモル）及びＣＤＩ（１１７ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物（１５ｍＬの無水ＴＨＦ中）を窒素下で５０分間還流加熱した。ＬＣＭＳ分析が中間体２８の１つのピークを示し、それは、必要な場合には、カラムクロマトグラフィーにより単離することができるか又は１ポット反応で適当なスルホンアミと反応させることができる。反応混合物を室温に冷却し、ジメチルアミノスルホンアミド（９８ｍｇ、０．７９ミリモル）を添加した。次にＤＢＵ（１４１ｍｇ、０．９２ミリモル）を添加し、反応混合物を５５℃に加熱した。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔと酸性水（ｐＨ＝４）間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下蒸発させると、粗物質を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２、２５：７５）により精製すると、７０ｍｇ（３３％）の標的化合物２９を白色粉末：ｍ／ｚ＝７３６（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，７Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例３】
【０５００】
Ｎ−［１７−［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（ジメチルアミノ）スルホンアミド（３０）の製造
【０５０１】
【化１１０】
2009502888.tif 000112
【０５０２】
主題化合物を、Ｎ−［１７−［２−（３−イソプロピルピラゾル−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（ジメチルアミノ）スルホンアミド（２９）の製造のために報告された方法（工程１３〜１６）に従って、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン及び中間体２４から製造した：ｍ／ｚ＝７４８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．１５（ｍ，１４Ｈ），３．２２−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．７５（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１８（ｍ，１Ｈ），１０．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例４】
【０５０３】
Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾル−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（ジメチルアミノ）スルホンアミド（３７）の製造
工程１：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロオプロピルカルバモイル）−４−［２−（４−イソプロピル−チアゾル−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸（３２）の合成
【０５０４】
【化１１１】
2009502888.tif 000113
【０５０５】
アルコール３１（２４９．３ｍｇ、０．６７８ミリモル）、ＰＰｈ３（４６４ｍｇ、１．７７ミリモル）及びチアゾールキノリン１（３１０ｍｇ、１．０ミリモル）を氷浴上で冷却しながらＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解した。次にＤＩＡＤ（３５０μＬ、１．７７ミリモル）を滴下した。０℃で３０分後、混合物を室温で２日間撹拌し、次に真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、３２０ｍｇのミツノブ生成物を与えた。この中間体に、トリエチルシラン溶液（１４２ｍｇ、１．２２ミリモル）（２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２５ｍＬのＴＦＡ中）を室温で滴下した。生成された混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下蒸発し、トルエンで２回同時蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９４：６）により精製すると、２９０ｍｇ（１００％）の主題化合物３２を白色固体として与えた。
工程２：１−（｛２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−［２−（４−イソプロピル−チアゾル−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３３）の合成
【０５０６】
【化１１２】
2009502888.tif 000114
【０５０７】
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（４−イソプロピル−チアゾル−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸（３２、０．４９ミリモル）、Ｎ−メチル−５−ヘキセニルアミンＨＣｌ塩（１９、１１２．８ｍｇ、０．７５ミリモル）及びＨＡＴＵ（２７７ｍｇ、０．７３ミリモル）の溶液（３ｍＬのＤＭＦ中）に、０℃のＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ミリモル）を添加した。０℃で３５分後、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）中に再溶解し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると，６６０ｍｇの粗物質を与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカ、勾配ＡｃＯＥｔ／石油エーテル、３：２〜３：１）により精製すると、２８７ｍｇ（８５％）の主題生成物３３を白色固体：ｍ／ｚ＝６８９（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程３：１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾル−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（３４）の合成
【０５０８】
【化１１３】
2009502888.tif 000115
【０５０９】
１−（｛２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−［２−（４−イソプロピル−チアゾル−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３３、２８０ｍｇ）を還流設備中でＤＣＥ（２８０ｍＬ）中に溶解した。システムを連続的に真空にし、アルゴンを充填した（３回反復）。次にホベイダ−グラブス（Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ）第２世代触媒（２８ｍｇ）を添加し、システムを真空にし、アルゴンを２回充填した。生成された混合物を連続的に１晩還流加熱し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）にかけると、１９７ｍｇ（７３％）の主題生成物３４を灰褐色の固体：ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）＋として与えた。
工程４：１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾル−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（３５）の合成
【０５１０】
【化１１４】
2009502888.tif 000116
【０５１１】
１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾル−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（３４、１８２ｍｇ、０．２７５ミリモル）の溶液（３ｍＬのジオキサン及び１．５ｍＬのＭｅＯＨ中）に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加した。７２時間後、反応混合物を１．７ＭのＨＣｌでｐＨ２に連続的に酸性化し、真空蒸発した。次に１ｇのシリカを末端の方向に添加して、粗生成物を吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇＹＭＣシリカ；勾配ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：各２００ｍＬの２％、４％、６％、各１００ｍＬの８％、１０％；前の画分１００ｍＬ、次に１５ｍＬの画分、所望生成物の画分３３〜４２）により精製すると、１６４ｍｇ（９４％）の主題生成物３５を黄色の固体：Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．３８を与えた。
工程５：Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾル−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］−（ジメチルアミノ）スルホンアミド（３７）の合成
【０５１２】
【化１１５】
2009502888.tif 000117
【０５１３】
１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾル−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（３５、３９．８ｍｇ、０．０６３ミリモル）及びＣＤＩ（２２ｍｇ、０．１３６ミリモル）の混合物（４ｍＬの無水ＴＨＦ中）を還流設備中で６５℃に加熱した。１．７５時間後、反応混合物を室温に冷却した。安定な中間体３６の形成を認めた。次にＤＢＵ（３０μＬ、０．２０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（２３．４ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。反応物を５５℃で１晩加熱し、次にジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（２００μＬ）で酸性化し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＹＭＣシリカ、勾配ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ、１：１００〜５：９５）により精製すると、４．３ｍｇの主題生成物３７を淡黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．６４分、＞９９％（方法の流速：０．８ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ、ＡＣＥ  Ｃ８  ３×５０ｍｍ；移動相Ａ：９０％水中１０ｍＭのＮＨ４Ａｃ、Ｂ：９０％ＭｅＣＮ中１０ｍＭのＮＨ４Ａｃ；勾配：３分間５〜９９％のＢ、次に２分間９９％のＢ）、ｍ／ｚ＝７３９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主要回転異性体？１．２−１．４（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ），１．６６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２，９８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５】
【０５１４】
Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾル−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］−［（エチル）（メチル）アミノ］スルホンアミド（３８）の製造
【０５１５】
【化１１６】
2009502888.tif 000118
【０５１６】
１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾル−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（３５、６０ｍｇ、０．０９５ミリモル）及びＣＤＩ（０．２３ミリモル）の混合物（５ｍＬの無水ＴＨＦ中）を還流設備中で６５℃で１時間加熱し、次にＲＴに冷却した。安定な中間体３６の形成を認めた。次にリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍを４６０μＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−メチルスルホンアミド（６２．５ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液（７ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。１時間後、反応物を水でクエンチし、蒸発させ、ＴＨＦで希釈し、ジオキサン中ＨＣｌで酸性化し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＹＭＣシリカ、勾配ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、２〜５％）により精製すると、９．６ｍｇの白色固体としての主題生成物を与えた。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．５１分、＞９５％、ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ＋）＝７５３（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主要回転異性体？１．１６−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６】
【０５１７】
結晶シクロペンタンの合成
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０）の合成
【０５１８】
【化１１７】
2009502888.tif 000119
【０５１９】
ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１５ミリモル）及びＢｏｃ２Ｏ（２５２ｍｇ、１．４４ミリモル）を３９（１８０ｍｇ、１．１５ミリモル）の撹拌溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃の不活性アルゴン下で添加した。反応物を室温に放置して暖め、１晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル勾配１５：１、９：１、６：１、４：１、２：１）により精製すると，主題化合物（１２４ｍｇ、５１％）を白色結晶として与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２７．１，３３．０，３７．７，４０．８，４６．１，８１．１，８１．６，１７２．０，１７７．７．
化合物４０の製造の代りの方法
【０５２０】
【化１１８】
2009502888.tif 000120
【０５２１】
化合物３９（１３．９ｇ、８９ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、次に窒素下で約−１０℃に冷却した。次に、総容量が約２５０ｍｌに増加するまで溶液中にイソブチレンを通気し、それは混濁溶液を与えた。ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５．６ｍｌ、４４．５ミリモル、０．５当量）を添加し、反応混合物を窒素下で約−１０℃に維持した。１０分後に透明な溶液を得た。反応物をＴＬＣ（酢酸数滴で酸性化したＥｔＯＡｃ−トルエン３：２及びヘキサン−ＥｔＯＡｃ４：１、塩基性過マンガン酸塩溶液で染色）によりモニターした。７０分後に、化合物３９の痕跡のみが残留し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を反応混合物に添加し、次に１０分間激しく撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍｌ）及び生理食塩水（１×１５０ｍｌ）で洗浄し、次に亜硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残留物を蒸発させると油状残渣を得た。残渣にヘキサンを添加すると生成物が沈殿した。更にヘキサンを添加し、還流加熱すると透明溶液を与え、それから生成物が結晶化した。結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し（室温）、次に７２時間空気乾燥すると、無色の針状物（１２．４５ｇ、５８．７ミリモル、６６％）を与えた。
【実施例７】
【０５２２】
Ｐ２構築ブロックとしてのキナゾリンの合成
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４１）
【０５２３】
【化１１９】
2009502888.tif 000121
【０５２４】
４−フルオロ安息香酸（７００ｍｇ、５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びピリジン（２ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（８７８ｍｇ、４．５ミリモル）を添加し、混合物を５時間還流した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発し、与えられた残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ペンタン  １：１で溶出すると、純粋な主題化合物（８７０ｍｇ、６１％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１８。
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（４２）
【０５２５】
【化１２０】
2009502888.tif 000122
【０５２６】
ＬｉＯＨ（１Ｍ、４ｍＬ）を２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４１）（８７０ｍｇ、２．７ミリモル）の溶液（１５ｍｌのテトラヒドロフラン、７．５ｍｌの水及び７．５ｍｌのメタノール中）に添加した。混合物を５０℃で４時間加熱した。次に水（３０ｍｌ）を添加し、容量を半分に減少させた。酢酸で酸性化し、次に濾過すると、純粋な主題化合物（８３０ｍｇ、１００％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０４。
２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（４３）
【０５２７】
【化１２１】
2009502888.tif 000123
【０５２８】
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（４２）（８３０ｍｇ、２７ミリモル）をホルムアミド（２０ｍｌ）中で１５０℃で４時間加熱した。過剰なホルムアミドを蒸留除去した。水を添加し、沈殿した生成物を濾取すると、純粋な主題化合物（６４２ｍｇ、８３％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８５。
【実施例８】
【０５２９】
置換キナゾリン−４−オールの一般的製法
【０５３０】
【化１２２】
2009502888.tif 000124
【０５３１】
置換２−アミノ−ベンズアミド［Ａ］（１当量）の懸濁物（６０ｍｌの無水ＴＨＦ中）にピリジン（２当量）を添加し、混合物を５℃に冷却した。酸塩化物［Ｂ］（１．２５当量）を緩徐に添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。混合物を減圧下蒸発させ、次に水中に懸濁させた。化合物を数時間水中に残し、濾取し、冷水及びジエチルエーテルで洗浄した。生成物［Ｃ］を真空乾燥した。収率：９０〜１００％。使用された酸塩化物［Ｂ］がニコチニル塩化物塩酸である時は、次に２．５当量のピリジンを使用し、混合物を１晩の代りに室温で２〜３日撹拌した。
【０５３２】
形成されたアミド［Ｃ］（１当量）を炭酸ナトリウム（２．５当量）の懸濁物（水とＥｔＯＨの１：１混合物中）に添加し、混合物を２時間還流した。ＥｔＯＨを減圧下除去し、５％クエン酸溶液を添加し、混合物を１晩静置した。生成物［Ｄ］を濾過単離し、次に水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。
【実施例９】
【０５３３】
７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−オール（４４）
【０５３４】
【化１２３】
2009502888.tif 000125
【０５３５】
ベンズアミド誘導体として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド、そして酸塩化物としてニコチニル塩化物塩酸を使用して、実施例８に記載の一般的方法に従うと、主題化合物（２．５ｇ、９２％）を与えた。｛Ｍ＋Ｈ｝＝２６８。
【実施例１０】
【０５３６】
７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−オール（４５）
【０５３７】
【化１２４】
2009502888.tif 000126
【０５３８】
ベンズアミド誘導体として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド、そして酸塩化物としてイソニコチノイル塩化物塩酸を使用して、実施例８に記載の一般的方法に従うと、主題化合物（１．６ｇ、６０％）を与えた。｛Ｍ＋Ｈ｝＝２６８。
【実施例１１】
【０５３９】
７−メトキシ−８−メチル−２−エチル−キナゾリン−４−オール（４６）
【０５４０】
【化１２５】
2009502888.tif 000127
【０５４１】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド、そして酸塩化物［Ｂ］として酢酸塩化物を使用して実施例８に記載の一般的方法に従うと、主題化合物（２．２ｇ、１００％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６ｄ１．２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１２】
【０５４２】
７−メトキシ−８−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−キナゾリン−４−オール（４７）
【０５４３】
【化１２６】
2009502888.tif 000128
【０５４４】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド、そして酸塩化物［Ｂ］として４−メトキシ安息香酸塩化物を使用して実施例８に記載の一般的方法に従うと、主題化合物（５．５ｇ、９２％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６ｄ２．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１３】
【０５４５】
８−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−オール（４８）
【０５４６】
【化１２７】
2009502888.tif 000129
【０５４７】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド、そして酸塩化物［Ｂ］としてベンゾイル塩化物を使用して実施例８に記載の一般的方法に従うと、主題化合物（２．０ｇ、８０％）を与えた。［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６ｄ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．３９−７．７２（ｍ，６Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１４】
【０５４８】
２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（４９）
【０５４９】
【化１２８】
2009502888.tif 000130
【０５５０】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド、そして酸塩化物［Ｂ］として３−フルオロ−ベンゾイル塩化物を使用して実施例８に記載の一般的方法に従うと、主題化合物（２．１ｇ、７３％）を与えた。［Ｍ＋Ｈ］＝２７１。
【実施例１５】
【０５５１】
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（５０）
【０５５２】
【化１２９】
2009502888.tif 000131
【０５５３】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド、そして酸塩化物［Ｂ］として３，５−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物を使用して実施例８に記載の一般的方法に従うと、主題化合物（２．１ｇ、８５％）を与えた。［Ｍ＋Ｈ］＝３０３。
【実施例１６】
【０５５４】
７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（５１）
【０５５５】
【化１３０】
2009502888.tif 000132
【０５５６】
一般的方法における閉環反応、工程［Ｂ］〜［Ｃ］をＥｔＯＨ中でなくＤＭＦ中で実施すると、副産物として主題化合物が形成された。
【実施例１７】
【０５５７】
式（Ｉ）の化合物の活性
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物を、細胞アッセイにおけるＨＣＶのＲＮＡ複製の阻害における活性を検査した。アッセイは、式（Ｉ）の化合物が細胞培養物中で機能的なＨＣＶレプリコンに対する活性を示すことを証明した。細胞アッセイは、多数標的のスクリーニング法において、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４により記載の修飾物を伴う、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５  ｐｐ．１１０−１１３により記載のような、２シストロン発現構造物に基づいた。該方法は本質的には以下である。
【０５５８】
アッセイは、安定にトランスフェクトされた細胞株Ｈｕｈ−７ｌｕｃ／ｎｅｏ（以後Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ばれる）を使用した。この細胞株は、リポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）に先導される、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入サイト（ＩＲＥＳ）から翻訳される、ＨＣＶタイプ１ｂの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域、及び選択可能なマーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシン・ホスホトランスフェラーゼ）を含んでなる、２シストロン発現構造物をコードするＲＮＡを担持する。構造物はＨＣＶタイプ１ｂから、５’及び３’ＮＴＲ（非翻訳領域）により境界を接する。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下におけるレプリコン細胞の連続培養は，ＨＣＶのＲＮＡの複製に依存する。特にルシフェラーゼをコードする、自動的にそして高度に複製する、ＨＣＶのＲＮＡを発現する，安定にトランスフェクトされたレプリコン細胞が，抗ウイルス化合物をスクリーニングするために使用される。
【０５５９】
レプリコン細胞を、種々の濃度で添加される試験化合物及び対照化合物の存在下で３８４ウェルのプレートに添加した。３日間の培養後、ＨＣＶ複製をルシフェラーゼ活性（標準のルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬及びＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴｍ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレート画像装置を使用）をアッセイすることにより測定した。対照培養物中のレプリコン細胞は，どんなインヒビターの不在下においても高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害作用はＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上でモニターされて、各試験化合物に対する用量−反応曲線を可能にした。次にＥＣ５０値を計算し、その値は検出されたルシフェラーゼ活性、又はより具体的には、遺伝的に結合されたＨＣＶレプリコンＲＮＡの複製能力の、レベルの５０％だけ減少させるために要する化合物の量を表す。
【０５６０】
抑制アッセイ
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物によるＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。本アッセイは、本発明の化合物がＨＣＶのＮＳ３／４Ａタンパク分解作用を阻害する点でいかに有効であるかの証明を提供する。
【０５６１】
全長のＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害は本質的には、Ｐｏｌｉａｋｏｖ，２００２  Ｐｒｏｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＆  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ２５  ３６３  ３７１に記載のとおりに測定された。端的には、デプシペプチド基質、Ａｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕ？［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）の加水分解を、ペプチドのコファクター、ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Åｋｅ  Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ，スエーデン、Ｕｐｐｓａｌａ大学、医学生化学及び微生物学科）［Ｌａｎｄｒｏ，１９９７，＃Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３６  ９３４０−９３４８］の存在下で分光蛍光分析で測定した。酵素（１ｎＭ）を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＤＴＴ、４０％グリセロール、０．１％のｎ−オクチル−Ｄ−グルコシド中で、２５μＭのＮＳ４Ａコファクター及びインヒビターとともに３０℃で１０分間インキュベートし、すぐに、反応は０．５μＭの基質の添加により開始された。インヒビターをＤＭＳＯに溶解し、３０秒間、音波処理し、回転混合した。測定と測定の間中、溶液を−２０℃に保存した。
【０５６２】
アッセイサンプル中のＤＭＳＯの最終濃度は３．３％に調整された。加水分解速度は刊行された方法に従い、内部（ｉｎｎｅｒ）フィルター効果に対して補正された［Ｌｉｕ，１９９９  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｔｒｙ  ２６７  ３３１−３３５］。Ｋｉ値は競合的阻害のモデル及びＫｍの固定値（０．１５μＭ）を使用して、非線形回帰分析（ＧｒａＦｉｔ，Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓｔａｉｎｅｓ，ＭＸ，ＵＫ）により算定された。すべての測定値に対し最低２回の反復を実施した。
【０５６３】
以下の表１は、前記の実施例のいずれか１つに従って製造された化合物を記載する。試験された化合物の活性も表１に示される。
【０５６４】
【表１】
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【国際調査報告】
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