(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉ）で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤である、新規な置換アミノシクロヘキサン類に関し、糖尿病、特に２型糖尿病のようなジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するこのような疾患の予防又は治療における、これらの化合物及び組成物の使用に関する。【化１】2009524662.tif 000056
2009524662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2009524662.tif 000043
（式中、Ｗは、
【化２】
2009524662.tif 000044
からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ２であり；
各々のｍは、独立して１、２又は３であり；
各々のｎは、独立して０、１、２又は３であり；
Ａｒは、置換されていないか、又は１〜５個のＲ３基で置換されているフェニルであり；
各々のＲ３は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、及び
置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、からなる群から独立して選択され；
各々のＲ１は、
Ｒ２、及び
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ＣＯＯＨ、
ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
各々のＲ２は、
水素、
Ｃ１−１０アルコキシであって、該アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｃ１−１０アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｃ２−１０アルケニルであって、該アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
（ＣＨ２）ｎ−アリールであって、該アリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、該シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され、
ここで（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｍにおける個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され；
各々のＲ４及びＲ５は、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、
該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、該フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、該複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され；
各々のＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、置換されていないか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ７は、水素又はＲ６である。）で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
＊で標識される２個の立体的炭素原子において、表示した立体配置を有する、構造式Ｉａ又はＩｂ
【化３】
2009524662.tif 000045
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
＊で標識される２個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示した絶対立体配置を有する、構造式Ｉａ
【化４】
2009524662.tif 000046
で表される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
＊で標識される３個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示した立体配置を有する、構造式Ｉｃ及びＩｄ
【化５】
2009524662.tif 000047
で表される、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
＊で標識される３個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示した絶対立体配置を有する、構造式Ｉｃ
【化６】
2009524662.tif 000048
で表される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、
【化７】
2009524662.tif 000049
からなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、
【化８】
2009524662.tif 000050
からなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
各々のＲ１が、水素、アミノ及びＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、該アルキルは、置換されていないか、又は１〜５個のフッ素で置換され、各々のＲ２は、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、該アルキルは、置換されていないか、又は１〜５個のフッ素で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
【化９】
2009524662.tif 000051
【化１０】
2009524662.tif 000052
【化１１】
2009524662.tif 000053
【化１２】
2009524662.tif 000054
【化１３】
2009524662.tif 000055
からなる群から選択される、請求項７記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療を必要とするほ乳類における、インシュリン抵抗性、高血糖症、２型糖尿病からなる群から選択される病状の治療に用いるための医薬の製造における請求項１記載の化合物使用。
【請求項１３】
更にメトホルミンを含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−４阻害剤」）である新規な置換アミノシクロヘキサン類に関し、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与している疾患の治療又は予防に有用である。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、及びジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の要因因子に由来した疾患過程をいい、空腹時の若しくは経口グルコース負荷試験の間のグルコース投与後の血漿中のグルコース濃度の上昇、又は高血糖により特徴づけられる。持続的な又は制御されない高血糖は、上昇した、そして早発の罹患率及び死亡率と関連している。異常なグルコース恒常性は、しばしば直接的又は間接的に脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変化を伴い、他の代謝及び血液動態の疾患も伴う。したがって、２型糖尿病を患っている患者は、冠動脈心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含めた大血管及び微小血管の合併症の危険性が特に増加している。従って、グルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療的制御が、糖尿病の臨床的な管理及び治療において非常に重要である。
【０００３】
糖尿病には一般に二つの型が認識されている。１型又はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンを、ほとんど又は全く生産しない。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、しばしば非糖尿病者と比較して、同等又はより高い血漿インシュリン濃度を有している。しかし、これらの患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織等の主要なインシュリン−感受性組織において、グルコース及び脂質代謝に及ぼすインシュリン刺激効果に対する抵抗性を生じており、上昇してはいるが、血漿インシュリン濃度が著明なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インシュリン抵抗性は、インシュリン受容体数の減少が主たる原因ではなく、まだ解明されていないポストインシュリン受容体結合欠損によるものである。インシュリン応答性に対する抵抗は、グルコースの取り込み、酸化及び筋肉中での貯蔵インシュリンによる活性化が不十分であり、脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコースの生産及び排出のインシュリンによる抑制が不適切になるという結果をもたらす。
【０００５】
２型糖尿病に対して利用可能な治療法は、長年ほとんど変わっておらず、明らかな限界がある。身体的な運動及び食餌のカロリー摂取の減少は、糖尿病状態を劇的に改善するが、この治療法についての遵守率は、運動しない生活習慣と食物の過剰摂食、特に飽和脂肪を大量に含む食物の消費のため、非常に悪い。膵臓β細胞を刺激してより多くのインシュリンを分泌させるスルホニル尿素類（例えば、トルブタミド及びグリピジド）又はメグリチニドの投与によって、及び／又はスルホニル尿素類若しくはメグリチニドが有効でなくなった場合のインシュリン注射によって血漿中のインシュリン濃度を上昇させると、インシュリン抵抗性の組織それ自体を刺激するのに十分なインシュリンの高濃度をもたらし得る。しかしながら、インシュリン投与又はインシュリンの分泌促進剤（スルホニル尿素類又はメグリチニド）の投与により危険なまでに低い血漿グルコース濃度をもたらす可能性もあり、また、更に高い血漿インシュリン濃度のために、インシュリン抵抗性が更に高いレベルになる可能性もある。ビグアニド類は、インシュリン感受性を増加させ高血糖をいくらか改善する結果をもたらす。しかしながら、二種のビグアニド類、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢をもたらす可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療にしばしば処方される。
【０００６】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の多くの症状を緩和する可能性があるとして、より最近報告されている化合物の群である。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織のインシュリン感受性を実質的に増大させ、低血糖を起こさずに血漿グルコース濃度上昇の部分的又は完全な解消をもたらす。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマ作動作用が、グリタゾン類に見られるインシュリン感受性の改善に寄与していると一般的に信じられている。２型糖尿病の治療のために試験されている新ＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ又はデルタサブタイプのアゴニスト、又はこれらの組み合わせであって、多くの場合にグリタゾン類とは化学的に異なっている（すなわち、それらはチアゾリジンジオン類ではない。）。トログリタゾンのようなグリタゾン類のいくつかについて、重篤な副作用（例えば肝臓毒性）が起こった。
【０００７】
その疾病を治療する更なる方法の研究は、いまだに継続されている。最近導入され、又は現在開発段階中の生化学的方法には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）及びプロテインチロシンホスファターゼー１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療が含まれる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼーＩＶ（「ＤＰＰ−４」）酵素の阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用である可能性のある薬物として研究されている。ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；米国特許第５，９３９，５６０号；米国特許第６，３０３，６６１号；米国特許第６，６９９，８７１号；米国特許第６，１６６，０６３号；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）；Ａｎｎ  Ｅ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：４１３５−４１４１（２００４）；Ｄ．Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：１４１−１５１（２００５）；及びＫ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７（２００５）を参照されたい。２型糖尿病治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−４が、生体内においてグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活化させるという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費される場合に産生される。インクレチンはインシュリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−４の阻害は、インクレチンの不活化の減少をもたらし、その結果、膵臓によるインシュリンの産生の刺激におけるインクレチンの有効性の増加をもたらす。従って、ＤＰＰ−４阻害は、血清インシュリン濃度上昇をもたらす。有利なことに、インクレチンは食物を消費した場合にのみ身体によって産生されるので、ＤＰＰ−４阻害は、食間のような不適切な時間に低い血糖（低血糖）の原因となる可能性があり、インシュリンの濃度を上昇させることは期待されない。従って、ＤＰＰ−４の阻害は、インシュリンの分泌促進剤の使用に関連した危険な副作用である低血糖の危険を増加させずにインシュリンを増加させることが期待される。
【０００９】
ＤＰＰ−４阻害剤は、また、本明細書で議論されるように、他の治療における有用性も備えている。ＤＰＰ−４阻害剤は現在までのところ、特に糖尿病以外の有用性については研究されていない。糖尿病の治療と他の疾患及び病状の治療用に使用できる可能性のある、改良されたＤＰＰ−４阻害剤を発見できるよう、新化合物が求められている。特に、静止細胞プロリンジペプチダーゼ（ＱＰＰ）、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９を含むセリンペプチダーゼファミリーの他のメンバーに対する選択性があるＤＰＰ−４阻害剤が必要とされる（Ｇ．Ｌａｎｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４：２９８８−２９９４（２００５）を参照）。２型糖尿病の治療に関するＤＰＰ−４阻害剤の治療能力について、Ｄ．Ｊ．ＤｒｕｃｋｅｒがＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）に、Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．がＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）に、Ｊ．Ｊ．ＨｏｌｓｔがＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５−１６６（２００４）に、Ｈ．−Ｕ．ＤｅｍｕｔｈがＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７５１：３３−４４（２００５）に、Ｒ．ＭｅｎｔｌｅｉｎがＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１４：５７−６４（２００５）に議論している。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−４阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用な新規な置換アミノシクロヘキサン類に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用な置換アミノシクロヘキサン類に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2009524662.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｗは、
【００１４】
【化２】
2009524662.tif 000004
【００１５】
からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ２であり；
各々のｍは、独立して１、２又は３であり；
各々のｎは、独立して０、１、２又は３であり；
Ａｒは、置換されていないか、又は１〜５個のＲ３基で置換されているフェニルであり；
各々のＲ３は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、及び、
置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、からなる群から独立して選択され；
各々のＲ１は、
Ｒ２、及び
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ＣＯＯＨ、
ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
各々のＲ２は、
水素、
Ｃ１−１０アルコキシであって、該アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｃ１−１０アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｃ２−１０アルケニルであって、該アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
（ＣＨ２）ｎ−アリールであって、該アリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、該シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され、
ここで（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｍにおける個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され；
各々のＲ４及びＲ５は、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、該フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され；
又は、Ｒ４及びＲ５置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、該複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され；
Ｒ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ７は、水素又はＲ６である。）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩によって記載される。
【００１６】
本発明の化合物の一実施態様においては、各々のＲ３は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。
【００１７】
本発明の化合物の第二の実施態様においては、＊で標識される２個の立体的シクロヘキサン炭素原子においてＡｒ及びＮＨ２置換基がトランス配向性を有する、表示した立体配置の構造式Ｉａ及びＩｂ
【００１８】
【化３】
2009524662.tif 000005
【００１９】
（式中、Ａｒ及びＷは前記に定義した通りである。）で表わされる化合物が提供される。
【００２０】
この第二の実施態様のクラスにおいては、＊で標識された２個の立体的シクロヘキサン炭素原子においてＡｒ及びＮＨ２置換基がトランス配向性を有する、表示した絶対立体配置の構造式Ｉａ
【００２１】
【化４】
2009524662.tif 000006
【００２２】
で表わされる化合物が提供される。
【００２３】
この第二の実施態様のクラスにおいては、＊で標識された３個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配向性、Ａｒ及びＷ置換基がトランス配向性、並びにＮＨ２及びＷ置換基がシス配向性を有する、表示した立体配置の構造式Ｉｃ及びＩｄ
【００２４】
【化５】
2009524662.tif 000007
【００２５】
で表わされる化合物が提供される。
【００２６】
このクラスのサブクラスにおいては、＊で標識された３個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配向性、Ａｒ及びＷ置換基がトランス配向性、並びにＷ及びＮＨ２置換基がシス配向性を有する、表示した絶対立体配置の構造式Ｉｃ
【００２７】
【化６】
2009524662.tif 000008
【００２８】
で表わされる化合物が提供される。
【００２９】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｗは、
【００３０】
【化７】
2009524662.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記に定義した通りである。）からなる群から選択される。
【００３２】
このサブクラスの更なるサブクラスにおいては、Ｗは、
【００３３】
【化８】
2009524662.tif 000010
【００３４】
からなる群から選択される。
【００３５】
他の実施態様においては、各々のＲ１は、水素、アミノ及びＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、ここでアルキルは、置換されていないか、又は１〜５個のフッ素で置換されている。
【００３６】
更なる実施態様においては、各々のＲ２は、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、ここでアルキルは、置換されていないか、又は１〜５個のフッ素で置換されている。
【００３７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定的具体例は、３個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示した絶対立体配置を有する以下の構造であり：
【００３８】
【化９】
2009524662.tif 000011
【００３９】
【化１０】
2009524662.tif 000012
【００４０】
【化１１】
2009524662.tif 000013
【００４１】
【化１２】
2009524662.tif 000014
【００４２】
【化１３】
2009524662.tif 000015
【００４３】
そして、医薬として許容される塩を含む。
【００４４】
本明細書で用いられるように、以下の定義が適用される。
【００４５】
「アルキル」及び接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基（アルコキシ及びアルカノイル等）は、特に炭素鎖を別に定義しない場合には、直鎖又は分岐鎖若しくはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。炭素原子の特定された数が許容される場合（例えばＣ３−１０から）、アルキルなる用語はシクロアルキル基も含み、シクロアルキル構造と結合した直鎖又は分岐アルキル鎖との組み合わせをも含む。炭素原子の数が特定されていない場合は、Ｃ１−６を意図する。
【００４６】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の炭素原子数を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。特に示されない限りは、シクロアルキル基は一般に単環である。特に定義しない場合は、シクロアルキル基は飽和である。
【００４７】
「アルコキシ」なる用語は、炭素原子数が特定された（例えばＣ１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の［すなわちメトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］、直鎖又は分岐鎖のアルコキシドを意味する。
【００４８】
「アルキルチオ」なる用語は、炭素原子数が特定された（例えばＣ１−１０アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の［すなわちメチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］、直鎖又は分岐鎖のアルキルスルフィドを意味する。
【００４９】
「アルキルアミノ」なる用語は、炭素原子数が特定された（例えばＣ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数の［すなわちメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］、直鎖又は分岐鎖のアルキルアミンを意味する。
【００５０】
「アルキルスルホニル」なる用語は、炭素原子数が特定された（例えばＣ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の［すなわちメチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］、直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホンを意味する。
【００５１】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、炭素原子数が特定された（例えばＣ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数の［すなわちメチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、又はブチルオキシカルボニル］、直鎖又は分岐鎖の本発明のカルボン酸誘導体のエステルを意味する。
【００５２】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環又は多環芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環又は２環、６〜１０員環芳香環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５３】
「ヘテロシクリル」なる用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される、少なくとも一個のヘテロ原子を含み、更に硫黄の酸化型、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香環又は環システムを意味する。複素環の具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドン等が含まれる。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも一個の環へテロ原子を含む芳香族又は部分的に芳香族である複素環を意味する。ヘテロアリールは、また、アリール類、シクロアルキル類及び芳香族ではない複素環類の他種の環と縮環しているヘテロアリールをも含む。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が含まれる。複素環及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３環を形成する環及び環システムが含まれる。
【００５５】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般的に好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基上に置換している場合、フッ素が最も好ましい（例えばＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５６】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含んでおり、従って、ラセミ体、ラセミ体混合物、単一の鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを生じ得る。特に本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄにおいて＊で標識された立体的炭素原子に不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の性質によっては更なる不斉中心が存在する可能性がある。そのような不斉中心のそれぞれが、２種類の光学異性体を独立して生成するであろう。そしてあらゆる可能な光学異性体及びジアステレオマーは、混合物中で、及び純粋の又は部分的に精製された化合物として、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体を包含することを意図する。
【００５７】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含んでおり、特に規定しない場合は、Ｅ及びＺの幾何異性体を包含することを意図する。
【００５８】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１個以上の二重結合移動を伴う水素の結合点が異なる互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケトーエノール互変異性体である。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５９】
式Ｉは、好ましい立体化学構造の記載のない化合物クラスの構造を示す。式Ｉａ及びＩｂは、シクロヘキサン環にＮＨ２及びＡｒ基が結合する立体的炭素原子における好ましい立体化学構造を示す。式Ｉｃ及びＩｄは、シクロヘキサン環にＮＨ２、Ａｒ及びＷ基が結合する立体的炭素原子における好ましい立体化学構造を示す。
【００６０】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフィーによる分離は、当該技術分野において公知である本明細書に開示した方法を適切に修正することによって達成することができる。それらの絶対的な立体化学構造は、結晶性物質の、又は、必要であれば絶対立体配置が知られている不斉中心を含む試薬によって誘導体化した結晶性中間体の、Ｘ線結晶解析によって決定してもよい。
【００６１】
所望であれば、これらの化合物のラセミ体の混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離してもよい。この分離は、当該技術分野において公知の方法で行うことができるが、そのような例としては、化合物のラセミ体混合物を鏡像的に純粋な化合物とカップリングさせ、ジアステレオマー異性体の混合物を形成させ、次いで、これを分別再結晶又はクロマトグラフィーのような標準的な方法で個々のジアステレオマーに分離する方法がある。カップリング反応は、しばしば、鏡像的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成反応である。ジアステレオマーの誘導体は、その後、添加されたキラル残基を切断することによって純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ体の混合物も、当該技術分野において公知の方法でキラル固定相を用いたクロマトグラフ法によって直接分離することができる。
【００６２】
また、化合物のいずれの鏡像体も、当該技術分野において周知の方法により、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を任意に用いて立体選択的合成法により得てもよい。
【００６３】
本明細書において、構造式Ｉで表わされる化合物に言及する場合、医薬として許容される塩、及び、遊離化合物若しくは医薬として許容される塩の前駆体として用いられる場合又は他の合成処理において用いられる場合は医薬として許容されない塩、もまた包含することを意味することが理解されよう。
【００６４】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与してもよい。「医薬として許容される塩」とは、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含めた、医薬として許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。「医薬として許容される塩」なる用語に包含される塩基性化合物の塩とは、一般に、遊離塩基を適切な有機又は無機の酸と反応させて調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を意味する。本発明の塩基化合物の代表的な塩には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩，硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、トシル酸、トリエチヨージド及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性の部分を有する場合は、これらの医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基から由来する塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される有機の非毒性塩基から由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような１級、２級及び３級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体の医薬として許容されるエステル、又は（Ｏ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル、及びＯ−アミノアシルのような）アルコールのアシル誘導体も用いることができる。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として用いるために、溶解度又は加水分解特性を修飾するための当該技術分野で公知なこれらのエステル及びアシル基も本発明に含まれる。
【００６６】
構造式Ｉで表わされる化合物の溶媒和物、特に水和物もまた本発明に包含される。
【００６７】
実施例及び本明細書に開示される化合物の使用によって本発明の例示を行う。
【００６８】
本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害を必要とする患者（例えばほ乳動物）に前記化合物の有効量を投与することを含むジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として本明細書に開示される化合物の使用に関する。
【００６９】
ヒトを含む霊長類に加えて、種々の他のほ乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっし類又はマウス種を含むほ乳動物を治療することができるがこれらに限定されない。しかし、前記方法は、鳥類（例えばニワトリ）等の他の対象においても実施することができる。
【００７０】
本発明は更に、本発明の化合物を医薬として許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための薬剤の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、ほ乳類における高血糖、２型糖尿病、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状を治療するために使用する薬剤の製造における、構造式Ｉで表わされる化合物の使用に関し、該脂質障害は脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００７１】
本発明の方法で治療される対象は、全般にジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害することが望ましいほ乳類、好ましくはヒト（男性又は女性）である。「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められる、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医療的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
【００７２】
本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の量の特定の成分を含む製品、及び特定量の特定成分の組み合わせから直接的又は間接的に由来する、あらゆる製品をも包含することを意図する。このような用語は、医薬組成物に関連して、活性成分及び担体を構成する不活性成分、及び、成分の二種以上の組み合わせに由来する、複合体形成若しくは凝集に由来する、又は１種以上の成分の分解に由来する、又は他のタイプの反応若しくは１種以上の成分の相互作用に由来する、直接的又は間接的に得られるあらゆる生成物をも包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって生成するいずれの組成物をも包含する。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合性が良好であり、製剤の受容者にとって有害ではないことを意味する。
【００７３】
化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７４】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当該技術分野において公知の方法によって証明することができる。阻害定数は以下のようにして決定される。基質としてＤＰＰ−４によって切断されて蛍光ＡＭＣ脱離基を遊離する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用い、連続蛍光試験法を採用する。この反応を表す速度パラメータは次に示すものである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５ｘ１０６Ｍ−１Ｓ−１。典型的な反応は、１００μｌの全反応容量中に約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）を含む。ＡＭＣの遊離を、９６−ウエルプレート蛍光計で、３６０ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長を用い、連続的に監視した。これらの条件下で、約０．８μＭのＡＭＣが２５℃で３０分間に生成する。これらの研究において使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ，Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で製造された可溶性（膜貫通領域及び細胞内領域は除去されている。）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は、天然酵素の文献の値と一致していることが判明した。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤溶液を、酵素及び基質を含む反応物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。全ての実験は、室温で上記の標準反応条件を用いて行った。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を競合的阻害に関するＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ式に非直線回帰法によりあてはめた。解離定数の再現誤差は、典型的には、２倍未満であった。
【００７５】
特に、以下の実施例の化合物は、前記試験法において全般的にＩＣ５０が約１μＭ未満のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害活性を有していた。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として用いる場合のこれら化合物の固有の活性を示唆している。
【００７６】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰＰ−４）は、広範囲な生物機能に関連していると考えられている細胞表面タンパク質である。この酵素は、広範囲の組織（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮細胞、リンパ及び骨髄細胞、血清）に分布しており、特徴的な組織及び細胞型発現レベルを有している。ＤＰＰ−４はＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、試験管内で数多くの免疫制御、内分泌及び神経性のペプチドを切断することができる。これは、ヒト及び他の種における種々の疾患経過において、このぺプチダーゼの潜在的役割を示唆している。
【００７７】
従って、本発明の化合物は、以下の疾患、障害及び病状を予防又は治療する方法において有用である。
【００７８】
２型糖尿病及び関連障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰは、生体内でＤＰＰ−４により急速に不活化されることが確立されている。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスにおける研究及び予備的な臨床試験は、ＤＰＰ−４阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常濃度を上昇させ、グルコース耐性の改善をもたらすことを示している。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与している他のグルカゴンファミリーぺプチドもまた、ＤＰＰ−４（例えばＰＡＣＡＰ）によって不活化される可能性がある。ＤＰＰ−４によるこれらのぺプチドの不活化もまた、グルコースの恒常性において役割を果たしている可能性がある。従って、本発明のＤＰＰ−４阻害剤は、２型糖尿病の治療に有用性を有し、Ｘ症候群（メタボリック症候群としても知られている）、反応性低血糖及び糖尿病性脂質代謝異常を含む、２型糖尿病にしばしば伴う数多くの状態の治療及び予防にも有用である。以下に議論する肥満症は、本発明の化合物による治療に応答するであろう２型糖尿病においてしばしば見出されるもう一つの状態である。
【００７９】
以下の疾患、障害及び症状、すなわち、（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アロテーム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインシュリン抵抗性が要素である他の障害は、２型糖尿病と関連しており、従って、本発明の化合物を用いる処置により治療し、管理し又は場合により予防し得る。メタボリック症候群としても知られているＸ症候群においては、肥満は、インシュリン抵抗性、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧及び心血管リスクの増大を進行させると考えられている。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤はこの状態に伴う高血圧を治療するためにも有用であり得る。
【００８０】
肥満症：ＤＰＰ−４阻害剤は肥満症の治療に有用であり得る。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の、食物摂取及び胃内容排出に及ぼす観察された阻害効果に基づいている。外からのＧＬＰ−１投与は、ヒトにおいて食物の摂取を有意に減少させ、胃内容排出を遅くする（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、食物摂取に深刻な影響を与える（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスにおいては観察されず、これらの効果は脳のＧＬＰ−１受容体を介して仲介されていることを示唆している。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もまた、ＤＰＰ−４によって制御されているようである。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与もまた食物摂取を阻害し、ＧＬＰ−１について観察された効果と類似している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。更に、ＤＰＰ−４欠損マウスについての研究は、これらの動物が食物によって誘起される肥満及び随伴する病理（例えば、高インシュリン血症）に抵抗性があることを示唆している。
【００８１】
心血管疾患：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞後に患者に投与した場合に有益であり、左心室機能の改善及び第一次血管形成術後の死亡率減少を導く（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１投与は、拡張型心筋症のイヌにおける左心室収縮不全及び虚血性の誘導左心室不全の治療にも有用であり、従って心不全の患者の治療にも有用であることを証明し得る（米国特許第２００４／００９７４１１号）。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在性のＧＬＰ−１を安定化させる能力を通じて同様な効果を示すことが期待される。
【００８２】
成長ホルモン欠乏症：下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）は生体内でＤＰＰ−４酵素によって切断されるという推測に基づいて（ＷＯ００／５６２９７）、ＤＰＰ−４阻害は、成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る。次のデータは、ＧＲＦが内在性基質である証拠を提供する：（１）ＧＲＦは試験管内で効率良く切断され、不活性生成物であるＧＲＦ［３−４４］を生ずる（ＢＢＡ１１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で急速にＧＲＦ［３−４４］に分解され、これはＤＰＰ−４阻害剤ジプロチンＡによって阻止される；及び（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦ遺伝子導入ブタの血漿中に見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、成長ホルモン分泌促進物質について考えられてきた適応症と同じ範囲で有用であり得る。
【００８３】
腸傷害：ＤＰＰ−４阻害剤を腸傷害の治療に用いる可能性が、おそらくＤＰＰ−４の内在基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に栄養効果を示し得ることを示した研究結果によって示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与はげっ歯類の小腸の質量増加をもたらし、大腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸の傷害を弱める。
【００８４】
免疫抑制：ＤＰＰ−４酵素のＴ細胞活性化及びケモカイン処理への関与を示す研究、並びに疾患の生体内モデルにおけるＤＰＰ−４阻害剤の有効性に基いて、ＤＰＰ−４阻害は、免疫応答の調節のために有用であり得る。ＤＰＰ−４は、免疫細胞を活性化する細胞表面マーカーＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化の状態によって調整されている。ＣＤ２６がＴ細胞活性化の試験管内モデルにおける共刺激分子として機能することは、一般的に受け入れられている。多くのケモカイン類は、最後から２番目の位置にプロリンを含んでおり、これは、おそらく非特異的なアミノペプチダーゼによる分解からケモカイン類を保護するためであろう。これらの多くはＤＰＰ−４によって試験管内で進行することが示されている。いくつかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ，ＬＤ７８−ベータ，ＭＤＣ，ｅｏｔａｘｉｎ，ＳＤＦ−Ｉアルファ）、切断は化学走性及びシグナル伝達試験において変化した活性をもたらす。ある場合には（ＲＡＮＴＥＳ）、受容体選択性も変化しているように思われる。多くのケモカイン類の複数のＮ−末切断型が試験管内細胞培養系で特定されたが、その中には予想されるＤＰＰ−４加水分解生成物も含まれている。
【００８５】
ＤＰＰ−４阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおける有効な免疫抑制剤であることが示された。非可逆的ＤＰＰ−４阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホン酸塩）は、７〜１４日間のラットにおける心臓同種異系移植生存率を２倍にすることが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰＰ−４阻害剤は、ラットにおけるコラーゲン及びアルキルジアミン誘導関節炎において試験され、このモデルにおいて後ろ足の腫れの統計的に有意な減弱を示した［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。リウマチ性関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本甲状腺炎を含む自己免疫疾患の多くにおいてＤＰＰ−４は上方制御されている（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００８６】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶの細胞侵入を阻害する多くのケモカイン類は、潜在的にＤＰＰ−４の基質である（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））ので、ＤＰＰ−４阻害は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る。ＳＤＦ−１アルファの場合は、切断は抗ウイルス活性を減少させる（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰＰ−４阻害を通してのＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶの感染性を減少させると期待される。
【００８７】
血球新生：ＤＰＰ−４が血球新生に関与しているので、ＤＰＰ−４阻害は、血球新生の治療若しくは阻止に有用であり得る。ＤＰＰ−４阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘導好中球減少症のマウスモデルにおいて、血球新生を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。
【００８８】
神経細胞障害：神経細胞プロセスに関連するとされる多くのペプチドが試験管内でＤＰＰ−４によって切断されるので、ＤＰＰ−４阻害は、種々の神経細胞又は精神医学的障害の治療又は予防に有用であり得る。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は神経細胞障害の療法において治療効果をもたらし得る。エンドモルフィン−２、ベータカソモルフィン及びサブスタンスＰは、全てＤＰＰ−４の試験管内基質であることが示されている。全ての場合において、試験管内切断は高度に効率が良く、Ｋｃａｔ／Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットの鎮痛剤の電気ショック跳躍試験モデルにおいて、ＤＰＰ−４阻害剤は、外来のエンドモルフィン−２の存在とは無関係に、有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−４阻害剤の神経細胞防御及び神経細胞再生効果も、次のような阻害剤の能力に基づいている：阻害剤は運動神経を興奮毒性細胞死から保護し、ＭＰＴＰと同時に投与される場合はドーパミン作動性神経細胞の線条体神経刺激を保護し、また、ＭＰＴＰ療法の後に治療的な方法で与えられた場合には、線条体神経支配密度の回復を促進する［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔａｌ．，”Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，”Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照されたい］。
【００８９】
不安：天然にＤＰＰ−４が欠乏しているラットは、抗不安様表現形を有する（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌｅｔａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−４欠乏マウスは、またポーソルト及び明／暗モデルを用いた試験の結果、抗不安様表現形を有している。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、不安及び関連した障害の治療に有用であることが証明され得る。
【００９０】
記憶及び認知：ＧＬＰ−１作用薬は、Ｄｕｒｉｎｇ等によって示されたように、学習モデル（受動的回避、Ｍｏｒｒｉｓの水迷路）及び神経細胞傷害（カイニン酸誘導神経細胞アポトーシス）において活性である（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））。この実験結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１に関する生理的な役割を示唆している。ＤＰＰ−４阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は、同様な効果を示すことが期待される。
【００９１】
心筋梗塞：急性心筋梗塞の後に患者に投与された場合は、ＧＬＰ−１は有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在ＧＬＰ−１を安定化する能力を通じて、同様な効果を示すことが期待される。
【００９２】
腫瘍の浸潤及び転移：ＤＰＰ−４を含むいくつかの細胞外ペプチダーゼ（ｅｃｔｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ）の発現の増加又は減少が、正常細胞の悪性表現形への形質転換中に観察されている（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））ので、ＤＰＰ−４阻害は、腫瘍の浸潤及び転移の治療及び予防に有用であり得る。これらのタンパク質の上方又は下方制御は、組織及び細胞型に特異的であるように思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−４発現の増加が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌において観察されている。従って、ＤＰＰ−４阻害剤はこのような癌の治療に有用性を有し得る。
【００９３】
良性前立腺肥大：良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の患者の前立腺組織において、ＤＰＰ−４活性の増加が認められた（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））ので、ＤＰＰ−４阻害は、ＢＰＨの治療に有用であり得る。
【００９４】
精子の運動性／男性用避妊剤：精液中で精子の運動性にとって重要である前立腺由来のオルガネラ、プロスタトソームは、ＤＰＰ−４活性を非常に高レベルで有している（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））ので、ＤＰＰ−４阻害は、精子の運動性を変化させることに関し、及び男性用避妊剤として有用であり得る。
【００９５】
歯肉炎：ＤＰＰ−４活性が歯肉溝滲出液に見出され、いくつかの研究が歯周病の重症度と関連付けている（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））ので、ＤＰＰ−４阻害は、歯肉炎の治療に有用であり得る。
【００９６】
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在しているので、ＤＰＰ−４阻害は、骨粗鬆症の治療又は予防に有用であり得る。
【００９７】
幹細胞移植：供与体幹細胞のＤＰＰ−４を阻害すると、それらの骨髄ホーミング効率及び生着の増大、及びマウスにおける生存率の増加を誘導することが示されている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は骨髄移植において有用であり得る。
【００９８】
本発明の化合物は、以下の病状又は疾患、すなわち（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アロテーム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）中好球減少、（２８）神経細胞障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安、（３６）記憶障害、（３７）認知障害、（３８）卒中、（３９）アルツハイマー病、及びＤＰＰ−４を阻害することによって治療又は予防可能であり得る他の病状、の１種以上の治療又は予防において有用性を有する。
【００９９】
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わて、前記疾患、障害及び病状の予防又は治療のための方法において更に有用である。
【０１００】
式Ｉで表わされる化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患や病状の治療、予防、抑制又は緩和するために、これらの薬物の組み合わせがこれらの薬物を単独で用いるのに比べてより安全であるかより有効である場合には、本発明の化合物は１種以上の他の薬物と組み合わせて用いてもよい。このような他の薬物は、これらの薬物が通常に用いられる投与経路及び用量により、式Ｉで表わされる化合物と同時に、又は経時的に投与することができる。式Ｉで表わされる化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合には、このような他の薬物と式Ｉで表わされる化合物とを含む単位用量型の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉで表わされる化合物と１種以上の他の薬物とが異なって重複しているスケジュールに従って投与される治療もまた含み得る。１種以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、これらがそれぞれ単独で用いられる時よりも低い用量で用い得ることが考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉで表わされる化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含むものを包含する。
【０１０１】
別個に投与しても又は同じ医薬組成物中で式Ｉで表わされる化合物と組み合わせて投与してもよい他の活性成分の具体例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）以下のものを含むインシュリン増感剤：
（ｉ）グリタゾン類（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ＴＡＫ−５５９等）、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブリン酸塩、フェノフィブリン酸塩及びベザフィブリン酸塩）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド類、及び（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣剤；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド類（ナテグリニド及びレパグリニド等）のようなスルホニル尿素類及び他のインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）；
（ｆ）ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；及びＷＯ２００４／０６９１５８に開示されているようなグルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）エキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１等）、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７号に開示されているようなＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣剤、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０号に開示されているようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣剤、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されたようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト
（ｊ）以下のようなコレステロール降下剤：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）銀イオン補足剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉＶ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブリン酸塩、フェノフィブリン酸塩及びベザフィブリン酸塩）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロール及びエゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト等）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）受容体アゴニスト、及びメラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満症化合物；
（ｍ）回腸の胆汁酸輸送阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態において使用を意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断剤（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断剤及びカルシウムチャンネル遮断剤のような血圧降下剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７号；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されているような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されているようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤。
【０１０２】
構造式Ｉで表わされる化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているようなものが挙げられる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が含まれる。
【０１０３】
構造式Ｉで表わされる化合物と組み合わせることができる抗肥満症化合物には、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉで表わされる化合物と組み合わせることができる抗肥満症化合物の総説としては、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１０４】
構造式Ｉで表わされる化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたもの、及びＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａと認定された特定の化合物が含まれる。
【０１０５】
構造式Ｉで表わされる化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７号；米国特許第５，６２４，９４１号（リモナバント等）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９等）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１５１９号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０５／０００８０９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４００４０号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが含まれる。
【０１０６】
本発明において有用であるメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、第６，４７２，３９８号、第５８３７５２１号、第６６９９８７３号、これらを参照することにより、その全体が本明細書に組み入れられる；米国特許公開ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３号、これらを参照することにより、その全体が本明細書に組み入れられる；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４号及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
糖尿病の治療のための安全で有効なグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）が有用である可能性については、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，”Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）において議論されている。
【０１０８】
本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合は、本発明の化合物に加えて、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含む医薬組成物を包含する。
【０１０９】
本発明の化合物の第２の活性成分に対する重量比は、変化してもよく、それぞれの成分の有効量に依存する。一般的に、それぞれの有効量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に上記の範囲に入るが、それぞれの場合において、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【０１１０】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性成分とは、別々に又は一緒に投与されてもよい。更に、一つの要素の投与は、他の薬剤の投与の先、同時又は後であってもよい。
【０１１１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は点滴、皮下注射又は埋め込み）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所塗布の投与経路で投与されてもよく、また、単独で又は他の薬剤と共に、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補剤及びそれぞれの投与経路に適した溶媒を含む、適切な投与単位に製剤されてもよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に対して有効である。
【０１１２】
発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便宜上単位用量で提供され、薬学の分野において周知のいかなる方法によっても調製し得る。全ての方法は、活性成分を１種以上の成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体又は細かく粉砕した固体担体又は両方と均一に、また密接に会合させ、その後、必要に応じて製品を所望の剤形にすることにより調製される。活性化合物は、医薬組成物中に疾患の経過や病状に所望の効果をもたらすに十分な量含まれている。本明細書において、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量含む製品及び特定の成分の特定量の組み合わせから直接的又は間接的に由来する製品を包含することを意図している。
【０１１３】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性の懸濁液、分散し得る粉末又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルのような経口投与に適した形でよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造技術における既知のいかなる方法に従って製造してもよく、また、そのような組成物は、製剤として優雅で味の良い製品を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造のために適した非毒性の医薬として許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギニン酸のような顆粒及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であってもよい。錠剤は被覆なしでもよいし、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期にわたって活性を維持できるよう、公知の技術によって被覆を施してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような遅延剤を用いてもよい。放出を制御するための浸透圧治療錠剤を製剤するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載の技術により被覆を施してもよい
【０１１４】
経口使用のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性の固体の希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が水性又は油性の溶媒（ピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブオイル等）と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１１５】
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含む。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムのような懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンのような天然ホスファチド、又は例えばステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又は例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又は例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物であってもよい。水性懸濁液は、１種以上のエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のような保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、１種以上のショ糖又はサッカリンのような甘味剤を含んでもよい。
【０１１６】
油性懸濁液は、活性成分を例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツオイルの植物油、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁して製剤してもよい。前記油性懸濁液は、例えばみつろう、硬化パラフィン又はセチルアルコールの増粘剤を含んでもよい。前述のような甘味剤及び着香料を加えて、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物をアスコルビン酸のような酸化防止剤を加えて保存することができる。
【０１１７】
水添加による水性懸濁液調製に適した散剤及び顆粒剤は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合して提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示した。賦形剤、例えば甘味剤、着香料及び着色剤もまた、存在してもよい。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョン形態であってもよい。油相は、オリーブ油又はピーナッツ油の植物油、又は流動パラフィンのような鉱油、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム、トラガカントガムのような天然ゴム、大豆、レシチンのような天然ホスファチド、及びモノオレイン酸ソルビタンのような脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。乳剤はまた、甘味剤及び着香料を含んでもよい。
【０１１９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖の甘味剤を用いて製剤してもよい。このような製剤は、粘滑剤、保存剤及び着香料及び着色剤を含んでもよい。
【０１２０】
医薬組成物は、無菌注射用水溶液又は油性懸濁液の剤形でもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中での無菌の注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用することができる許容される媒体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張食塩水である。更に、無菌の固定油は、溶剤又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のためには、合成モノ又はジグリセリドを含むいずれの銘柄の固定油を用いてもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、また、薬物の直腸投与のための座薬の剤形でも投与することができる。これらの組成物は、この薬物と常温では固体であり直腸温では液体でありそのため直腸で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１２２】
局所用途では、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（本適用の目的のためには、局所適用にはマウスウオッシュ及びうがい薬を含むこととする。）。
【０１２３】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に前記の病的症状の治療に通常に適用される、本明細書に開示した他の治療的に活性な化合物を含んでもよい。
【０１２４】
ジぺプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、一般に、１日あたり約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重１ｋｇであり、一回又は複数回で投与することができる。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり；より好ましくは、１日あたり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇでよい。この範囲内において投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇでよい。経口投与のためには、好ましくは活性成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤の剤形で提供され、治療を受ける患者に対する症状に応じた用量調整のためには、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤が好ましい。化合物を１日１回から４回の投与レジメで投与することができ、１日１回又は２回投与することが好ましい。
【０１２５】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が示す他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて、又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きなほ乳類においては、合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメは、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。
【０１２６】
しかし、ある特定の患者に対する特定の投与量のレベル及び投与頻度は変化してもよく、用いられる特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性の長さ、患者の年齢、体重、一般的健康、性、食餌、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、患者の病状の重症度、及び治療を受けている患者を含む種々の因子に依存することが理解されよう。
【０１２７】
本発明の化合物を製造するする合成方法を、以下のスキーム及び実施例に図示する。出発物質は市販されているか、又は当該技術分野において公知の、又は本明細書に図示された手段に従って製造することができる。
【０１２８】
本発明の化合物は、標準的な還元的アミノ化、それに続く脱保護を用いて、式ＩＩ及びＩＩＩのような中間体から調製することができる。これらの中間体の製造を以下のスキームで開示する。
【０１２９】
【化１４】
2009524662.tif 000016
【０１３０】
（式中、Ａｒ及びＷは前述したとおりであり、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である。）
【０１３１】
【化１５】
2009524662.tif 000017
【０１３２】
式ＩＩで表される化合物は文献において公知であり、又は当業者によく知られている種々の方法により都合よく製造することができる。１つの一般的な経路をスキーム１に示す。ブロモ又はヨード置換ベンゼン１をマグネシウムで処理し、対応するグリニャール試薬を形成するか、ｎ−ブチルリチウムのような試薬を用いてリチウム化し、次いでシクロヘキサノン２で処理して三級アルコール３を形成する。アルコール３を、例えばオキシ塩化リンで処理することによって脱水し、スチレン４を得る。パラジウムカーボンのような触媒の存在下、水素で処理することによる還元により、保護された４−アリール置換シクロヘキサノン５を得る。酸性条件下による脱保護により、シクロヘキサノン６を与え、これは当業者によく知られている試薬及び方法を用いて、トリイソプロピルシリルエノールエーテル７のようなシリルエノールエーテルに変換される。ヨードソベンゼン及びトリメチルシリルアジドによる処理により、エノールエーテル７は、アジドシクロヘキセン８を形成し、これは水素化アルミニウムリチウム及び文献において公知の他の還元試薬によるアミノへの還元により、シス及びトランス異性体の混合物のアミン９を与える。得られたアミンの保護は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いた処理によりＢＯＣ誘導体１０を与える。フルオライドアニオン源を用いて１０を処理し、シリル保護基を除去して中間体ＩＩａを与える。
【０１３３】
【化１６】
2009524662.tif 000018
【０１３４】
中間体ＩＩを製造するための他の方法をスキーム２に示す。市販されているケトン２をジメチルカルボネートで処理し、ケトエステル１１を得て、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いた処理によりエノールトリフレート１２に変換する。１２をアリールボロン酸１３で処理し、アリールシクロヘキセン１４を得る。１４の還元は、メタノール中のＭｇのような試薬で容易に達成され、エステル１５をシス及びトランス異性体の混合物として与える。熱力学的に更に安定なトランス異性体１６への変換は、メタノールのような溶媒中、ナトリウムメトキシドのような塩基による処理によってもたらされる。水酸化リチウムのような塩基を用いたエステルの加水分解により、酸１７を与え、次いでクルチウス転位により、そのベンジルカルバメート誘導体としてアミン１８を与える。ジオキサン中ｐ−トルエンスルホン酸のような酸を用いた処理によるケタールの脱保護により中間体ＩＩｂを与える。
【０１３５】
【化１７】
2009524662.tif 000019
【０１３６】
中間体ＩＩへの他のアプローチをスキーム３に示す。スチレン１９及びジエン２０のディールス・アルダー反応によりシクロヘキセン２１を与える。脱保護により中間体ＩＩを与える。スチレン１９及びジエン２０は市販されており、文献において公知であるか、又は当業者に公知の種々の方法により製造される。
【０１３７】
【化１８】
2009524662.tif 000020
【０１３８】
スキーム４に示すように、式Ｉで表される本発明の化合物は、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、シアノホウ素化水素ナトリウム及びデカボランのような試薬を用いて、アミンＩＩＩの存在下で中間体ＩＩの還元的アミノ化により行われ、中間体ＩＶを与える。四塩化チタンのようなルイス酸の存在下に反応を実施してもよい。また、反応は、酢酸のような酸を加えることにより促進される。あるケースにおいては、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であってもよく、これらのケースにおいては、一般的にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を反応混合物に加えることが都合がよい。次いで、例えばＢｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素を用いて保護基を除去し、所望のアミンＩを得る。必要であれば、生成物を再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置のようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣにより精製する。ＨＰＬＣにより精製した化合物は、対応する塩として分離することができる。中間体の精製は、同様の方法で達成される。
【０１３９】
あるケースにおいては、生成物Ｉ又は前記スキームに示した合成中間体を、例えば、Ａｒ又は他の環状置換基上の置換基を操作して更に修飾してもよい。これらの操作には、当業者に通常に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４０】
あるケースにおいては、反応を促進するか又は望ましくない反応生成物を回避するために、前記反応スキームを実施する順序を代えてもよい。本発明を更に十分に理解できるように、以下の実施例を提供する。これらの実施例は説明のためのみであり、多少なりとも本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
【０１４１】
【化１９】
2009524662.tif 000021
【０１４２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］カルバメート
工程Ａ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
削り屑状（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）のＭｇ（９．８ｇ）を含む三つ口フラスコ（２Ｌ）を、窒素雰囲気下で１５分間攪拌し、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）を加え、更に１５分間攪拌を続けた。１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼン（８５ｇ）をテトラヒドロフラン（３４０ｍＬ）に溶解した。この溶液の一部（７５ｍＬ）を攪拌した削り屑状のマグネシウムに加え、次いで５０℃に加熱した。溶液の残りの部分を加え、同じ温度で更に１時間撹拌を続けた。反応混合物を４０℃まで冷却し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５７．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）中の溶液を加え、１０時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（９７０ｍＬ）に注ぎ入れ、トルエン（７００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し（３×７００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を橙赤色の油状物質として得、更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
【０１４３】
工程Ｂ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
ディーンスタークトラップを備えた丸底フラスコ（３Ｌ）に窒素雰囲気下、トルエン（３５０ｍＬ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴＳＡ）（１ｇ）及び８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（９４．２ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。追加のｐ−ＴＳＡ（１ｇ）を加えた。還流を一晩続け、次いで、反応物を室温で更に２日間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で処理し、ヘプタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２％〜４０％酢酸エチル勾配）により精製し、標題化合物を得た。
【０１４４】
工程Ｃ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エンのメタノール（２４０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の溶液を、１０％パラジウムカーボン（７．０ｇ）で処理し、水素ガス雰囲気下で（４０ｐｓｉｇ）一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、ヘキサン中５〜７％酢酸エチル勾配）により、標題化合物を得た。
【０１４５】
工程Ｄ：４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサノン
８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを、１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）、水（１６０ｍＬ）及び濃硫酸（１６０ｍＬ）の溶液に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、溶液を水（１Ｌ）と混合し、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１４６】
工程Ｅ：トリイソプロピル｛［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］オキシ｝シラン
４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサノン（１５．８ｇ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）の撹拌溶液を含む三つ口フラスコ（１Ｌ）を、窒素雰囲気下０℃に冷却し、次いで、５℃以下の温度に維持しながらトリエチルアミン（２２ｍＬ）で、次いでトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２５．４ｇ）で処理した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで０．５時間以上かけて室温まで上昇させた。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ精製し（シリカゲル、ヘキサン中３％エーテル）、標題化合物を得た。
【０１４７】
工程Ｆ：｛［３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］オキシ｝（トリイソプロピル）シラン
三つ口フラスコ中で、トリイソプロピル｛［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］オキシ｝シラン（２６．０６ｇ，０．０６８ミリモル）のジクロロメタン（２６０ｍＬ）中の撹拌溶液を−１５℃に冷却し、４つの部分に分けたヨードベンゼン（１９．５ｇ，０．０８９ミリモル）で処理し、次いで−１０℃に温度を維持しながらアジドトリメチルシラン（２４ｍＬ，０．１１６ミリモル）で処理した。撹拌を１．５時間続けた。反応混合物をすばやく室温に加温し、次いで再び−１５℃に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下２５℃未満で濃縮し、標題化合物を得、これは次の工程で直接用いた。
【０１４８】
工程Ｇ：トランス６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロヘキサ−２−エン−１−アミン
０℃で、三つ口フラスコ（１Ｌ）中、｛［３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］オキシ｝（トリイソプロピル）シラン（４８．２ｇ）のエーテル（２８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍエーテル、８５ｍＬ）を温度を５℃未満に維持しながら加えた。水素添加完了後に、反応混合物を室温に加温した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液を含む氷に移し、ろ過した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ精製し（シリカゲル、ヘプタン中１０〜３５％酢酸エチル勾配）、早い溶出のシス−、及び遅い溶出のトランス６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロヘキサ−２−エン−１−アミンを得た。
【０１４９】
工程Ｈ：トランスｔｅｒｔ−ブチル（６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメート
ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解したトランス−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロヘキサ−２−エン−１−アミン（８．７７ｇ）を含む丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．５ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０Ｍテトラヒドロフラン、２５ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。次の日に、溶液を濃縮し、濃縮した赤色の残渣をクロマトグラフ精製し（シリカゲル、２５〜８５％ジクロロメタン−ヘキサン勾配）、所望の生成物を得た。
【０１５０】
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］カルバメート
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解したトランスｔｅｒｔ−ブチル（６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメート（１０．７ｇ）を含む丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍテトラヒドロフラン、２６ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶液を暗褐色の油状物質になるまで濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル勾配）により精製し、生成物を鏡像異性体混合物として得た。キラルＡＤカラムを用いたＨＰＬＣ（ヘプタン中１２％イソプロパノール）により、遅い溶出異性体として標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２２７．１（Ｍ＋１）。
【０１５１】
【化２０】
2009524662.tif 000022
【０１５２】
ベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］カルバメート
工程Ａ：メチル８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
室温で、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１．００ｇ，６．４ミリモル）のジメチルカルボネート（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．３１ｇ，７．７ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で２０分間加熱し、次いで無水トルエン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を８０℃で更に３時間撹拌し、室温に冷却し、水で反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０〜４２％酢酸エチル勾配）により精製し、標題化合物を得た。
【０１５３】
工程Ｂ：７−（メトキシカルボニル）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−４−オキサ−１−オキソニアスピロ［４．５］デカ−７−エン
−７８℃で、メチル８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（２．１４ｇ，１０ミリモル）のジクロロメタン（２２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ，４８．８ミリモル）を加えた。１０分後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０ｍＬ、１２ミリモル）を滴下して加えた。温度を室温に加温しながら、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。
【０１５４】
工程Ｃ：メチル８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）に溶解した７−（メトキシカルボニル）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−４−オキサ−１−オキソニアスピロ［４．５］デカ−７−エン（５．６５ｇ，１６．０ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，２０ｍＬ，３９．０ミリモル）及び２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（４．１１ｇ，２３．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１），１２７４ｍｇ）で処理した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、セライトでろ過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル勾配）によるクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。
【０１５５】
工程Ｄ：メチル８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
メチル８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボキシレート（１．９３ｇ，５．９ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液にマグネシウム（１．４３ｇ，５９ミリモル）を加え、該混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。形成された白色の沈殿をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物を得た。
【０１５６】
工程Ｅ：トランスメチル８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（１．９５ｇ，５．９ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍメタノール、１４．２ｍＬ，７．１ミリモル）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下で一晩還流し、室温に冷却し濃縮して粗生成物を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中２５〜５４％酢酸エチル勾配）によるクロマトグラフィーによって精製し、多少のシス異性体を含む標題化合物を得た。
【０１５７】
工程Ｆ：トランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）及びメタノール（２２ｍＬ）に溶解した、工程Ｅ由来のトランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（１．８２ｇ，５．５ミリモル）の撹拌溶液を、水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ，１８．５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を塩酸（１Ｎ）を用いてｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。
【０１５８】
工程Ｇ：ベンジル［８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］カルバメート
トランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（５００ｍｇ，１．２９ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、室温でジフェニルホスホリルアジド（０．３３ｍＬ，１．５５ミリモル）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５５ミリモル）及び無水ベンジルアルコール（０．３３ｍＬ，３．２ミリモル）で処理した。９０℃で２日間加熱した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中２５〜４０％酢酸エチル勾配）によるクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。
【０１５９】
工程Ｈ：ベンジル［（７Ｓ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］カルバメート
ベンジル［８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］カルバメート（５２８ｍｇ）を、キラルＡＤカラム（ヘプタン中１３％イソプロパノール）を用いたＨＰＬＣにより分離し、ベンジル［（７Ｓ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］カルバメートを遅く溶出する鏡像異性体として得た。
【０１６０】
工程Ｉ：ベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］カルバメート
ベンジル［（７Ｓ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］カルバメート（３１５ｍｇ，０．７５ミリモル）の硫酸（１５ｍＬ，水と１：１の混液）中の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３７８．０（Ｍ＋１）。
【０１６１】
【化２１】
2009524662.tif 000023
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］カルバメート
概して中間体１の合成のための方法に従い、１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンから標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ２０９．１（Ｍ＋１）。
【０１６３】
【化２２】
2009524662.tif 000024
【０１６４】
１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
工程Ａ：１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
メチルヒドラジン（０．１１ｍＬ）及び（４Ｚ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−トリチルピロリジン−３−オン（６７８ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液を、密閉した試験管内で８４℃で３時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、５％メタノール／０．５％濃度の水酸化アンモニウム／９４．５％ジクロロメタン）により精製し、１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。
【０１６５】
工程Ｂ：１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
上記工程Ａで得られた１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（６７０ｍｇ）を、４Ｎ塩酸（４ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、ジクロロメタン中１０〜１９％メタノール勾配：１０％濃度の水酸化アンモニウムを含む。）により精製し、１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ  １２４．１（Ｍ＋１）。
【０１６６】
基本的に中間体４を製造するために開示された方法に従い、表１に示すピロロピラゾールを製造した。
【０１６７】
【表１】
2009524662.tif 000025
【０１６８】
【化２３】
2009524662.tif 000026
【０１６９】
３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．１８ｍＬ，１．０Ｍテトラヒドロフラン）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、無水酢酸（０．２１ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。水を滴下して加えることにより、反応混合物の反応を停止し、減圧下で濃縮した。塩基性の残渣に、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を、等量の水と共に加えた。水層を分離し、塩酸を慎重に加えることによりｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の生成物を得、更なる精製をすることなく、次の工程に用いた。
【０１７０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
この工程は、中間体４工程Ａからの生成物を製造するために記載された方法に基本的に従うことにより実施した。
【０１７１】
工程Ｃ：３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
この工程は、中間体４工程Ｂの生成物を製造するために記載された方法に基本的に従うことにより実施した。ＬＣ−ＭＳ１２４．２（Ｍ＋１）。
【０１７２】
【化２４】
2009524662.tif 000027
【０１７３】
ベンジル１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
無水ヒドラジン（０．０８２ｍＬ）のエタノール（６．５ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１．４３ｍＬ，２Ｎジエチルエーテル溶液）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを加え、混合物を加熱して還流した。１時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液（１：１，２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで０〜２０％メタノール／酢酸エチル勾配）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２２５．２（Ｍ＋１）。
【０１７４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
０℃で、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、工程Ａ由来の生成物（１３３ｍｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ）、次いでベンジルクロロホルメート（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３５９．３（Ｍ＋１）。
【０１７５】
工程Ｃ：ベンジル１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート
工程Ｂ由来の生成物に、４ｍＬのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）を加え、溶液を６０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗油を、Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１５００ミクロンプレート（１０％メタノール／酢酸エチル、１％濃度の水酸化アンモニウムを含む）を用いた分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ２５９．２（Ｍ＋１）。
【０１７６】
【化２５】
2009524662.tif 000028
【０１７７】
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４−Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール
工程Ａ：２−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３ａ−オール
４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−オン（１５９ｍｇ）（Ｗ．−Ｊ  Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９５，４１，１３８９−１３９８）の２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、エタンチオアミド（３８ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１、２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。更なる精製をすることなく生成物を用いた。ＬＣ／ＭＳ３１３．１（Ｍ＋１）。
【０１７８】
工程Ｂ：２−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール
０℃で、工程Ａ由来の生成物（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０７４ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（０．６７ｍｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を室温まで加温し、４５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１５００ミクロンプレート（８％酢酸エチル／ジクロロメタン）を用いた分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ２９５．２（Ｍ＋１）。
【０１７９】
工程Ｃ：２−メチル−５，６−ジヒドロ−４−Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール
工程Ｂ由来の生成物（１００ｍｇ）に、フェノール（３２ｍｇ）、次いで臭化水素水溶液（４８％、２ｍＬ）を加えた。混合物を９０分間還流し、室温に冷却した。水（２ｍＬ）及びエーテル（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、エーテル層を除去した。この洗浄を繰り返し、次いで、水層をアセトニトリルで処理し、ろ過し、薄茶色の固体を得た。固体を、Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１５００ミクロンプレート（１０％メタノール／酢酸エチル、１％水酸化アンモニウムを含む）を用いた分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を暗色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ１４１．１（Ｍ＋１）。
【０１８０】
【化２６】
2009524662.tif 000029
【０１８１】
２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［２，４−ｄ］イミダゾール
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１カルボキシレート（１４．６９ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７％、２１ｇ）を３等分して３０分以上かけて加えた。反応混合物を５日間撹拌し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、５％炭酸カリウム水溶液、及び食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣に１２０ｍＬのジオキサン／水の５：１混合物、次いでアジ化ナトリウム（１１ｇ）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、室温に冷却し、水／酢酸エチル（１：１，４００ｍＬ）の混合物で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗油を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ１７３．１（Ｍ＋１−５６）。
【０１８２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  シス−３，４−ジアジドピロリジン−１−カルボキシレート
−４０℃で、工程Ａ由来の生成物（１．６４ｇ）に、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、ピリジン（０．９３ｍＬ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５８ｍＬ）を１０分以上かけて加えた。反応混合物をゆっくりと９０分以上かけて−１０℃に加温した。混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出し（３×１００ｍＬ）、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗油状物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）中でアジ化ナトリウム（１．４ｇ）で処理した。混合物を３時間撹拌し、次いで半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／酢酸エチル（１：１，１００ｍＬ）の混合液に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗油状物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ１９８．２（Ｍ＋１−５６）。
【０１８３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  シス−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボキシレート
工程Ｂ由来の生成物（１．６ｇ）にエタノール（５０ｍＬ）中で、２０％の水酸化パラジウムカーボン（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガスでパージし、１気圧の水素の下で２１時間保持した。混合物をセライトのパッドでろ過し、フィルターケーキを連続的にメタノールで洗浄した（３×２０ｍＬ）。あわせたろ液及び洗浄液を濃縮し、更なる精製をすることなく用いた。ＬＣ／ＭＳ１０３．０（Ｍ＋１−１００）。
【０１８４】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
工程Ｃ由来の生成物（２５０ｍｇ）にエタノール（５ｍＬ）中で、２，２，２−トリフルオロエタンイミドアミド（１８０ｍｇ）を加え、反応混合物を加熱して還流した。２時間後、混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、更なる精製をすることなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２２４．２（Ｍ＋１−５６）。
【０１８５】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
−７８℃で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、塩化オキザリル（０．１２４ｍＬ，２．０Ｍジクロロメタン中）に、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０．０３５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、工程Ｄ由来の生成物（６９ｍｇ）をジクロロメタンの溶液（２ｍＬ）として加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（１７ｍＬ）を急速に加えた。３０分後、−７８℃の浴を除去し、反応物を３０分以上かけて室温に加温し、この時点で反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を用いて反応を停止した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、更なる精製をすることなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２７８．２（Ｍ＋１）。
【０１８６】
工程Ｆ：２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［２，４−ｄ］イミダゾール
メタノール（５ｍＬ）中、工程Ｅ由来の生成物（１００ｍｇ）に、酢酸エチル（５ｍＬ）中の飽和塩酸を加えた。２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１５００ミクロンプレート（２０％メタノール／酢酸エチル、２％濃度の水酸化アンモニウムを含む）を用いた分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ１７８．２（Ｍ＋１）。
【０１８７】
【化２７】
2009524662.tif 000030
【０１８８】
１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
−２０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．７１４ｍＬ，０．５Ｍトルエン）を加えた。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、この時点でヨウ化メチル（０．０４ｍＬ）を加え、反応物を１時間以上かけてゆっくりと室温まで加温した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を用いて反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた生成物を更なる精製をすることなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２９２．２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
工程Ｂ：１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール
工程Ａ由来の生成物の２ｍＬのメタノール中に、酢酸エチル中の飽和塩酸（２ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１５００ミクロンプレート（２０％メタノール／酢酸エチル、２％濃度の水酸化アンモニウムを含む）を用いた分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ１９２．２（Ｍ＋１）。
【０１９０】
【化２８】
2009524662.tif 000031
【０１９１】
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール
エチルアセトイミデート塩酸塩を用いて、中間体１１について前述した方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ１２４．１（Ｍ＋１）。
【０１９２】
【化２９】
2009524662.tif 000032
【０１９３】
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルシス−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１１、工程Ｃの生成物；１４０ｍｇ）及びトリメチルアミン（０．２９ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ホスゲン（２０％ベンゼン、０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に加温した。１時間撹拌した後、溶液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ジクロロメタン中１０〜２０％メタノール勾配、１０％水酸化アンモニウムを含む）により精製した。得られたｔｅｒｔ−ブチル２−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレートをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２ｍＬ，１：１）に溶解し、Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ（登録商標）イオン交換樹脂で溶出した。メタノール中の濃水酸化アンモニウム溶液（５％）を用いて所望の生成物を溶出し、減圧下で濃縮した。
【０１９４】
【化３０】
2009524662.tif 000033
【０１９５】
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−オン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
８．０ｇ（３５ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１１の工程Ａ由来の化合物）に、１１７ｍＬのエタノール中で、５００ｍｇの１０％パラジウムカーボンを加えた。反応混合物を水素ガスでパージし、１気圧の水素の下に４０時間維持した。混合物をセライトのパッドでろ過し、フィルターケーキを３部の１００ｍＬのメタノールを用いて連続的に洗浄した。あわせたろ液及び洗浄液を濃縮し、更なる精製をすることなく用いた。ＬＣ／ＭＳ１０３（Ｍ＋１−１００）。
【０１９６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
工程Ａにおいて製造されたｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．３ｍＬ，１．０Ｍテトラヒドロフラン）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，ジクロロメタン中４０〜１００％酢酸エチル勾配）により精製して標題化合物を得た。
【０１９７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ）及びメタンスルホニルクロライド（０．３１ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，ジクロロメタン中１０〜２０％酢酸エチル勾配）により精製して標題化合物を得た。
【０１９８】
工程Ｄ：ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）中の溶液を一晩還流し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，ジクロロメタン中１０〜１５％メタノール勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシレートのラセミ混合物を得、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  カラム，イソプロピルアルコール／ヘクスプタン（ｈｅｘｐｔａｎｅ）１３：８７）により分離し、早く移動する異性体Ａ及び遅く移動する異性体Ｂを得た。異性体Ａ及び異性体Ｂを、それぞれトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１）で処理し、イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ−Ｘ（登録商標））に付し、５％水酸化アンモニウムを含むメタノールで溶出し、それぞれヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−オンの異性体Ａ２及び異性体Ｂ２を得た。
【０１９９】
【化３１】
2009524662.tif 000034
【０２００】
３−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−オン
それぞれ１当量の水素化ナトリウム、次いでヨウ化メチルを用いて、中間体１５の工程Ｄに記載の異性体Ａ及びＢ（各５０ｍｇ）から標題化合物を得た。所望の化合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムにより精製し、中間体１５工程Ｄにおいて記載した方法に従い脱保護した。
【０２０１】
【化３２】
2009524662.tif 000035
【０２０２】
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，中間体１５工程Ａの化合物）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、無水酢酸（０．２４ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）を用いて反応混合物を反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（４×２０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物を得て、これを更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
【０２０３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルアミノ）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
工程Ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液を、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（１．７７ｇ）で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，ヘキサン中５０〜９０％酢酸エチル勾配）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ２４３．２（Ｍ＋１）。
【０２０４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシレート
工程Ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルアミノ）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（７６２ｍｇ）中の溶液を、密封した試験管中で７５℃で３時間加熱し、減圧下で溶媒を蒸発させた。次いで、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，ヘキサン中３０〜５５％酢酸エチル勾配）により精製し、標題化合物を得た。
【０２０５】
工程Ｄ：２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール
工程Ｃで得られたｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシレート（１１０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン（２ｍＬ，１：１）の混合液に溶解し、１時間後、減圧下で溶媒を蒸発させた。次いで、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，４％メタノール，０．４％飽和水酸化アンモニウム，９５．６％ジクロロメタン）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ１２５．２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
【化３３】
2009524662.tif 000036
【０２０７】
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール
工程Ａ：５−ベンゾイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール
０℃で、ベンズアミド（１．３８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１．３７ｇ，６０％）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、３，４−ビス（クロロメチル）フラン（１．８８ｇ）を加えた。得られた混合物を２日間撹拌し、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，酢酸エチル／ヘキサン，４０／６０）により精製し、標題化合物を得た。
【０２０８】
工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール
工程Ａで得られた生成物（４００ｍｇ）を、エタノール（２．７ｍＬ）中で、水素化ナトリウム（２．５Ｍ，４．０ｍＬ）で処理し、６．５時間還流し、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ１１０．１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
【化３４】
2009524662.tif 000037
【０２１０】
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール
工程Ａ：４−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロパ−２−イン−１−イルベンゼンスルホンアミド
ｐ−トルエンスルホンアミド（２．５５ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．４４ｇ）及び塩化プロパルギル（５ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、エーテル及び食塩水で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，ヘキサン中１３〜２５％酢酸エチル勾配）により精製し、標題化合物を得た。
【０２１１】
工程Ｂ：５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール
工程Ａで得られた４−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロパ−２−イン−１−イルベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ）、チオール酢酸（０．２６７ｍＬ）及びＡＩＢＮ（３７ｍｇ）のベンゼン中の溶液を一晩還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，ヘキサン中３０〜１００％ジクロロメタン勾配）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ１２６．１（Ｍ＋１）。
【０２１２】
工程Ｃ：４−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロパ−２−イン−１−イルベンゼンスルホンアミド
５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール（１６６ｍｇ）、臭化水素酸（１．５ｍＬ，水中４８％），プロピオン酸（０．２６ｍＬ）及びフェノール（１８２ｍｇ）の混合物を１００℃で８時間加熱した。このようにして得られた粗生成物をイオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ）に付し、１０％水酸化アンモニウムを含むメタノールで溶出し、標題化合物を得た。
【０２１３】
【化３５】
2009524662.tif 000038
【０２１４】
５−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンビストリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：ベンジル｛５−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝カルバメート
５５ｍｇ（０．１６ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］カルバメート（中間体１）及び４１ｍｇ（０．１６ミリモル）の中間体９の１．６ｍＬのメタノール中の溶液に、６．５ｍｇ（０．０５３ミリモル）のデカボランを加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで、Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１５００ミクロンプレート（酢酸エチル）を用いた分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ５８６．３（Ｍ＋１）。
【０２１５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］カルバメート
４ｍＬのメタノール中、工程Ａ由来の３１ｍｇ（０．０５ミリモル）の生成物に、２０％の水酸化パラジウムカーボン（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガスでパージし、１気圧の水素の下に１時間維持した。混合物をセライトのパッドでろ過し、フィルターケーキを４ｍＬのメタノールで３回、連続的に洗浄した。あわせたろ液及び洗浄液を濃縮し、更なる精製をすることなく工程Ｃで用いた。ＬＣ／ＭＳ４５２．２（Ｍ＋１）。
【０２１６】
工程Ｃ：５−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンビストリフルオロ酢酸塩
工程Ｂ由来の生成物に、４ｍＬのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）を加え、溶液を６０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、０％〜６５％アセトニトリル／水勾配溶出、０．１％ＴＦＡを含む）により精製し、標題化合物を白色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３５２．２（Ｍ＋１）。
【０２１７】
基本的に実施例１について記載された方法に従って、以下の化合物を製造した。
【０２１８】
【表２】
2009524662.tif 000039
【０２１９】
【表３】
2009524662.tif 000040
【０２２０】
【表４】
2009524662.tif 000041
【０２２１】
構造式（Ｖ）で表わされる、実施例１〜１８の２，５−ジフルオロフェニル類似体は、実施例１について記載された方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］カルバメートから製造した。
【０２２２】
【化３６】
2009524662.tif 000042
【０２２３】
医薬製剤の例
経口医薬組成物の特定の実施態様として、１００ｍｇ力価の錠剤は、１００ｍｇの実施例１〜１８のいずれか、２６８ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。活性な微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを最初に配合する。次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムにより滑沢させ、錠剤にプレスする。
【０２２４】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、方法及びプロトコールの種々の調節、変形、修飾、置換、削除又は付加を、本発明の精神及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、本明細書に示される特定の投与量以外の有効な投与量を、前記に示した本発明の化合物が適用される任意の適応症について治療されるほ乳類の応答性における変形の結果として適用することができる。観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法により、及びそれらに依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従うよう意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によって限定され、このような請求の範囲は、妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2009524662.tif 000057