(57)【要約】  １以上のタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤（「ＰＤＥ−ＩＶ」）、およびムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、β２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、およびコルチコステロイドから選択される少なくとも１つの他の有効成分、および所望により、１以上の医薬上許容される賦形剤、および／または他の治療剤を含む医薬組成物が提供される。加えて、自己免疫、炎症またはアレルギー病または障害を治療する方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上のタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤（「ＰＤＥ−ＩＶ」）、およびムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、β２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、およびコルチコステロイドから選択される少なくとも１つの他の有効成分、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含み、ここに、該ＰＤＥ−ＩＶは式Ｉａまたは式Ｉｂの構造を有する１以上の化合物であり、
ここに、
ａ．式Ｉａは：
2009512677.tif 000019
およびその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキサイドであり、ここに、
Ｘが酸素である場合、
Ｒ１は水素、アルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３、または（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であり（ここに、ｍは０ないし２の整数であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよいＲｐまたはＲｑであり、ここに、Ｒｐはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに、該環はＮを介して（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合しており、Ｒｑはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに該環はＣを介して−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合しており、ここに、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり）；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり｛ここに、ｍ、Ｒ３およびＲ’は前記定義の通りであり、ここに、ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、水素、アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり（ここに、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり｝、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ここに、該所望の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換されたアミノであり（ここに、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、但し、もしＲ１が−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であれば、Ｒ２は−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’でもあり、但し、もしＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであれば、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙでもあり；
Ｒ４は水素；アルキル；−ＯＲ５；ハロゲン；−ＮＨ２、置換されたアミノ；シアノ；カルボキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり（ここに、Ｒ５、ＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり）；あるいはＲ２およびＲ４は、０ないし４のヘテロ原子を有する環Ｂと縮合した所望により置換されていてもよい４ないし１２員の飽和または不飽和単環または二環の環系を形成し、ここに、該置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２または置換されたアミノの１以上であり（ここに、Ｒ５およびＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり）、但し、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、または置換されたアミノであり；
Ｘ１およびＸ２は、各々、独立して、水素、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、アルカリール、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３またはヘテロアリールアルキルであり；ここに、ｇ１は１ないし３の整数であり（ここに、Ｒｘ、Ｒｙ、ｇおよびＲ３は前記定義の通りであり）；
Ｙは、各々、独立して、酸素原子；硫黄原子；または−ＮＲであり（ここに、Ｒは水素、アシル、アリール、またはアルキルであり）；
Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、水素；アルキル；−ＯＲ；−ＳＲ；または−ＮＨＲであり（ここに、Ｒは前記定義の通りであり）；
ここに、Ｙ１およびＸ２、ならびにＸ１およびＹ２のいずれかは所望により一緒になって環Ａと縮合した環を形成し、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつ１ないし３のヘテロ原子を有し、およびＸ１およびＸ２は所望により一緒になって環Ａと縮合した環を形成し、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつ２ないし３のヘテロ原子を有し、および
ＸがＮＲ７またはＳ（ここに、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり得る）である場合、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＮＨ２、置換されたアミノ、カルボキシ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、または（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であり｛ここに、ｍは０ないし２の整数であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよいＲｐまたはＲｑであり（ここに、Ｒｐはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに、該環はＮを介して（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合し、およびＲｑはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに、該環はＣを介して−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合し）、ここに、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、および、ここに、ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、水素、アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり（ここに、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり｝、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ここに、該所望の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６（ここに、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換されたアミノであり；
Ｒ４は水素；アルキル；−ＯＲ５；ハロゲン；−ＮＨ２、置換されたアミノ；シアノ；カルボキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり（ここに、Ｒ５、ＲｘおよびＲｙは前記定義の通りである）；あるいはＲ２およびＲ４は、０ないし４のヘテロ原子を有する環Ｂに縮合した所望により置換されていてもよい４ないし１２員の飽和または不飽和単環または二環の環系を形成し、ここに、該置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換されたアミノの１以上であることができ（ここに、Ｒ３およびＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり）、但し、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、または置換されたアミノであり；
Ｘ１およびＸ２は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、各々、独立して酸素原子；硫黄原子；または−ＮＲであり（ここに、Ｒは水素、アシル、アリール、またはアルキルであり）；
Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＮＨＲであり（ここに、Ｒは前記定義の通りであり）；
ここに、Ｙ１およびＸ２、ならびにＸ１およびＹ２は所望により一緒になって環Ａに縮合した環を形成し、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつＮ、ＯおよびＳのような１ないし３のヘテロ原子を有し；
Ｘ１およびＸ２は所望により一緒になって、該環Ａと縮合した環状環を形成でき、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつ２ないし３のヘテロ原子を有し、および
ｂ．式Ｉｂは：
2009512677.tif 000020
およびその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシドであり、ここに、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ここに、１以上の所望の置換基はオキソ、アルキル、アルカリール、アルケニル、アルキン、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒ３、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアミノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり（ここに、Ｒｘ、Ｒｙ、ｇ、Ｒ６およびＲ３は前記定義の通りであり）；
Ｒ４は水素；アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、またはカルボキシであり；
Ｒ７は水素、またはアルキルであり；
Ｒ１は独立して水素またはアルキルであり、およびＲ２およびＲ４は、０ないし４のヘテロ原子を有する環Ｂに縮合した所望により置換されていてもよい４ないし１２員の飽和または不飽和単環または二環の環系を形成し、ここに、該置換基はオキソ、アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２または置換されたアミノの１以上であり（ここに、Ｒ３は後の定義の通りであり）、但し、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず；
Ｘ１およびＸ２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙまたは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり（ここに、ｇは０ないし３の整数であり得、ｇ１は１ないし３の整数であり得、およびＲｘ、ＲｙおよびＲ３は前記定義の通りであり）；
Ｘ１およびＸ２は一緒になって、所望により、式Ｉに示した環Ａと縮合した環状環を形成でき、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、および２ないし３のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを有し；
ここに、Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここに、該ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得；ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、水素、アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルであり得；ｍは０ないし２の間の整数であり得；Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり得；および
ここに、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
該式Ｉａまたは式Ｉｂの１以上の化合物が：
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オール（化合物番号１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−スルホンアミド（化合物番号４）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号５）、
２−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−イル｝アセトアミド（化合物番号６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−プロピル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号８）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１０）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１）、
３−［３，４−ビス（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２）、
３−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３）、
３−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−８−オン（化合物番号１５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−８−オ−ル（化合物番号１６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−イソプロピル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１７）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（シクロプロピルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１８）、
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１９）、
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２１）、
Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝尿素（化合物番号２２）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素（化合物番号２３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号２４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２６）、
３−［３，４−ビス（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７）、
３−［３，４−ビス（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オール（化合物番号２９）、
（Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３１）、
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号３２）、
３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３）、
４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物番号３４）、
７−アミノ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号３５）、
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸エチル（化合物番号３６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−［メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸（化合物番号３７）、
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３８）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸エチル（化合物番号３９）、
３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４０）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号４１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号４２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，６ａ−ジメチル−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号４３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号４４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６，６ａ−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−４（３ａＨ）−オン（化合物番号４５）、
［（｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝アミノ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４６）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（化合物番号４７）、
８−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４８）、
８−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５０）、
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号５３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−エチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−ビニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール（化合物番号５６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（化合物番号５７）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタンスルホンアミド（化合物番号５８）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）］−４−メトキシフェニル］−８−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５９）、
３−［３−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６０）、
３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６１）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号６２）、
３−（４−ブトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３）、
３−（３−イソブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物号６４）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６５）、
３−（３−ブトキシ−４−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６６）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６７）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６８）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６９）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７０）、
３−（４−イソブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７１）、
３−（４−ブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７３）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７４）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７５）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７６）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７７）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７８）、
３−（３−イソブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７９）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８０）、
３−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８１）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８２）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８５）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８６）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８７）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８８）、
３−（４−エトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９０）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９４）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９５）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９６）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９７）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９８）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９９）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１００）、
３−（３−イソプロポキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０１）、
３−（４−エトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０２）、
３−［３−ブトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０３）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０４）、
３−（３−ブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０５）、
３−（３−ブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０６）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０７）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０８）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０９）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１０）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１１）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１２）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１３）、
３−［４−（３−イソブトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１４）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１５）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１６）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１７）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１８）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１９）、
３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２０）、
３−［４−（シクロヘプチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２１）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２２）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２３）、
（Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２４）、
３−（３−ブトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２５）、
３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２６）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２７）、
３−（４−ブトキシ−３−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２８）、
３−（３−エトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２９）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３０）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３１）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３２）、
３−（４−ブトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３３）、
３−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３４）、
３−［４−（モルホリン−４−イルエトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３５）、
３−（４−イソプロポキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３６）、
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１３７）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−２−フルオロベンズアミド（化合物番号１３８）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝ベンズアミド（化合物番号１３９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４０）、
７−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１４２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４３）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１４４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４５）、
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４６）、
５−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４７）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４８）、
４−ブロモ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，５，６，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−７（４Ｈ）−オン（化合物番号１５０）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５１）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５２）、
３−［４−ブトキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５３）、
３−（３−｛［３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５４）、
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１５５），
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５６）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５７）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５８）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５９）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１６０）、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号１６１）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６２）、
３−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号１６３）、
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６４）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］酢酸エチル（化合物番号１６５）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトニトリル（化合物番号１６６）、
３−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メトキシフェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１６７）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（４−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−（｛４−カルボン酸−ｔｅｒｔブチルエステルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物番号１６８）、
１−｛１−［５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１６９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−エタノン（化合物番号１７０）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−エタノン（化合物番号１７１）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−［｛ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−５−イル］エタノン（化合物番号１７２）、
［５−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−［４−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エタノン（化合物番号１７３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（化合物番号１７４）、
［５−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−（カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エタノン（化合物番号１７５）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペルジン−１−イル−メタノン（化合物番号１７６）、
４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号１７７）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１７８）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１７９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物番号１８０）、
［１−４］−ビピペリジニル−１−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］メタノン（化合物番号１８１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１８２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１８３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（化合物番号１８４）、
［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８５）、
｛４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１８７）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−イソブチル−１−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１８８）、
［３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１９０）、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（化合物番号１９２）、
［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９３）、
（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９４）、
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９５）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物番号１９６）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド（化合物番号１９７）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１９８）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１９９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（化合物番号２００）、
３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（化合物番号２０１）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号２０２）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６，９−ジオン（化合物番号２０３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２０４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０５）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０６）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０７）、
３−（４−ジフルオロ−３−ブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０８）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０９）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１０）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１１）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１２）、
３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１３）、
３−（３−ブトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１４）、
３−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−４−ジフルオロメトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１５）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１６）、
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１７）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１８）、
４−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号２１９）、
３−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２０）、
３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２１）、
３−（３−メトキシ−４−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２２）、
３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２３）、
３−（４−ブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２４）、
３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２５）、
３−（４−（イソブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２６）、
３−（４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２７）、
３−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２８）、
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２９）、
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３０）、
３−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３１）、
３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３２）、
３−（３−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３３）、
３−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３４）、
３−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３５）、
３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３６）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３７）、
３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３８）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３９）、
５−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号２４０）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物番号２４１）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２４２）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物番号２４３）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（化合物番号２４４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（化合物番号２４５）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物番号２４６）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミンの塩酸塩（化合物番号２４７）、
２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物番号２４８）、
７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−エン（化合物番号２４９）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号２５０）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号２５１）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５２）、
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２５３）、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（化合物番号２５４）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトニトリル（化合物番号２５５）、
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号２５６）、
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号２５７）、
５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号２５８）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２５９）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６０）、
２−（ベンジルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号２６１）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］エタノール（化合物番号２６２）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６３）、
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６４）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６５）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６６）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号２６７）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６８）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物番号２６９）、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸（化合物番号２７０）、
３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７１）、
３−［３−（シクロペンチルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７２）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２７３）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２７４）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物番号２７５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７６）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルシクロプロパンカルボキシレート（化合物番号２７７）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（化合物番号２７８）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルベンゾエート（化合物番号２７９）、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタンアミド（化合物番号２８０）、
３−［３−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８１）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８２）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８３）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８４）、
５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物番号２８５）、
３−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８６）、
３−［３−エトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８７）、
３−［３−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン１００１９９５５（化合物番号２８８）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８９）、
３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（化合物番号２９０）、
２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号２９１）、
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２９２）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号２９３）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２９４）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２９５）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２９６）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号２９７）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号２９８）、
Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２９９）、
Ｎ−シクロペンチル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号３００）、
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０１）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３０２）、
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０３）、
（３Ｓ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０４）、
（３Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０５）、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０６）、
（２Ｓ）−２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０７）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０８）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０９）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１０）
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３１１）、
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号３１２）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１３）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１４）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１５）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１６）、
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３１７）、
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号３１８）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１９）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２０）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３２１）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３２２）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ｝フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３２３）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロピオニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２４）、
３−［３−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２５）、
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２６）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２７）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２８）、
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３２９）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３０）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３１）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３２）、
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３３）、
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３４）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３５）、
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３６）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３７）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３８）、
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３９）、
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４０）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４１）、
３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４２）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３４３）、
５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号３４４）
から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）がチオトロピウム塩、メタンセリン、イプラトロピウム、プロパンテリン、ジシクロミン、スコポラミン、テレンゼピン、ベンズトロピンおよびアトロピンから選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
該１以上のβ２−アゴニストがアルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バムブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
該１以上のコルチコステロイドがアルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコルト、デプロドン、デクスブデソニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
１以上のＰＤＥ−ＩＶおよび１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）が１：１０ないし１０：１の比率で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
１以上のＰＤＥ−ＩＶおよび１以上のβ２−アゴニストが１：１０ないし１０：１の比率で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
１以上のＰＤＥ−ＩＶおよび１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤が１：１０ないし１０：１の比率で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
１以上のＰＤＥ−ＩＶおよび１以上のコルチコステロイドが１：１０ないし１０：１の比率で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１または７の１以上の医薬組成物を投与することを含む、自己免疫、炎症またはアレルギー病または障害を治療する方法。
【請求項１１】
該自己免疫、炎症またはアレルギー病または障害が、呼吸器系障害、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺病、百日咳、好酸球性肉芽腫、乾癬、および他の良性または悪性増殖性皮膚病、湿疹、炎症性腸病、内毒素性ショック、アナフィラキシーショック、ウマにおける蹄葉炎症、敗血性ショック、潰瘍性結腸炎、クローン病、心筋および脳の再還流障害、炎症性関節炎、歯周炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、幼児呼吸窮迫症候群、移植体拒絶、鼻炎、掻痒、尿崩症、眼病炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再狭窄、オルセロ硬化症、アテローム性硬化症、神経原性炎症、疼痛、咳、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、炎症、強直性脊椎炎、移植体拒絶、移植片対宿主拒絶反応、胃酸の過剰分泌、細菌、真菌誘導敗血症、ウイルス誘導敗血症、真菌誘導敗血症ショック、ウイルス誘導敗血症ショック、炎症媒介慢性組織変性、サイトカイン媒介慢性組織変性、変形性関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、鬱病記憶損傷、腫瘍成長、正常組織の癌侵入、橋本甲状腺炎（低活動性甲状腺）、グラベ病（過剰活動性甲状腺）、狼瘡および後天性免疫不全症候群から選択される請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書中において、１以上のタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤（「ＰＤＥ−ＩＶ」）、およびムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、β２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、またはコルチコステロイドのような少なくとも１つの他の有効成分、および所望により、１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。加えて、自己免疫、炎症またはアレルギー病または障害を治療する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
環状アデノシン−３’，５’−１リン酸（ｃＡＭＰ）は細胞内二次メッセンジャーとして作用する重要な役割を呈することが知られている。ｃＡＭＰのアデノシン５’−１リン酸（ＡＭＰ）への細胞内加水分解は、多数の炎症疾患を引き起こし、これは、限定されるものではないが、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、および潰瘍性結腸炎を含む。酵素の生化学的かつ機能的に高度に可変なスーパーファミリーである、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰ（ならびにｃＧＭＰ）レベルの制御における最も重要な因子である。１５を超える遺伝子産物を持つ８つの区別されるファミリーが現在認められている。ＰＤＥ  Ｉ、ＰＤＥ  ＩＩ、ＰＤＥ  ＩＩＩ、ＰＤＥ  ＩＶ、およびＰＤＥ  ＶＩＩは、全て、基質としてｃＡＭＰを用いるが、ＰＤＥ  ＩＶおよびＰＤＥ  ＶＩＩタイプのみがｃＡＭＰの加水分解について高度に選択的である。従って、ＰＤＥの阻害剤、特に、ロリプラムまたはＲｏ−１７２４のようなＰＤＥ  ＩＶ阻害剤はｃＡＭＰエンハンサーとして知られている。免疫細胞はＰＤＥ  ＩＶおよびＰＤＥ  ＩＩＩを含有し、そのうち、ＰＤＥ  ＩＶはヒト単核細胞において圧倒的である。かくして、ホスホジエステラーゼのタイプＩＶの阻害は、ある範囲の病気プロセスにおいて変調、従って、治療的介入についての標的とされてきた。キサンチン誘導体、テオフィリンおよびカフェインがｃＡＭＰの加水分解を阻害するという最初の観察は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素における必要な加水分解活性の発見に導いた。より最近では、ＰＤＥの区別されるクラスが認められており、それらの選択的阻害は改善された薬物療法に導いた。かくして、ＰＤＥ  ＩＶの阻害が、炎症メディエーターの放出および気道平滑筋弛緩の阻害に導き得ると認識された。
【０００３】
特に、３−アリール−２−イソオキサゾリン化合物は抗炎症剤として知られており、特別なイソオキサゾリン化合物はＴＮＦ放出の阻害剤として知られている。しかしながら、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）タイプＩＶの新しい選択的阻害剤、ならびに１以上の他の治療剤と組み合わせたその組成物に対する要望が依然として存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
１つの態様において、１以上のタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤（「ＰＤＥ−ＩＶ」）、およびムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、β２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、またはコルチコステロイドから選択される少なくとも１つの他の有効成分、および所望により１以上の医薬上許容される賦形剤を含み、ここに、該ＰＤＥ−ＩＶは式Ｉａまたは式Ｉｂの構造を有する１以上の化合物であり、
ここに、
ａ．式Ｉａは：
【０００５】
【化１】
2009512677.tif 000002
およびその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキサイドであり、ここに、
Ｘが酸素である場合、
Ｒ１は水素、アルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３、または（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であり（ここに、ｍは０ないし２の整数であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよいＲｐまたはＲｑであり、ここに、Ｒｐはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに、該環はＮを介して（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合しており、Ｒｑはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに該環はＣを介して−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合しており、ここに、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり）；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり｛ここに、ｍ、Ｒ３およびＲ’は前記定義の通りであり、ここに、ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、水素、アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり（ここに、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり｝、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ここに、該所望の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換されたアミノであり（ここに、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、但し、もしＲ１が−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であれば、Ｒ２は−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’でもあり、但し、もしＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであれば、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙでもあり；
Ｒ４は水素；アルキル；−ＯＲ５；ハロゲン；−ＮＨ２、置換されたアミノ；シアノ；カルボキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり（ここに、Ｒ５、ＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり）；あるいはＲ２およびＲ４は、０ないし４のＮ、ＯおよびＳから成る群より選択されたヘテロ原子を有する環Ｂと縮合した所望により置換されていてもよい４ないし１２員の飽和または不飽和単環または二環の環系を形成し、ここに、該置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２または置換されたアミノの１以上であり（ここに、Ｒ５およびＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり）、但し、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、または置換されたアミノであり；
Ｘ１およびＸ２は、各々、独立して、水素、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、アルカリール、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３またはヘテロアリールアルキルであり；ここに、ｇ１は１ないし３の整数であり（ここに、Ｒｘ、Ｒｙ、ｇおよびＲ３は前記定義の通りであり）；
Ｙは、各々、独立して、酸素原子；硫黄原子；または−ＮＲであり（ここに、Ｒは水素、アシル、アリール、またはアルキルであり）；
Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、水素；アルキル；−ＯＲ；−ＳＲ；または−ＮＨＲであり（ここに、Ｒは前記定義の通りであり）；
ここに、Ｙ１およびＸ２、ならびにＸ１およびＹ２のいずれかは所望により一緒になって環Ａと縮合した環を形成し、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつ１ないし３のＮ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子を有し、およびＸ１およびＸ２は所望により一緒になって環Ａと縮合した環を形成し、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつ２ないし３のＮ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子を有し、および
ＸがＮＲ７またはＳ（ここに、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり得る）である場合、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＮＨ２、置換されたアミノ、カルボキシ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、または（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であり｛ここに、ｍは０ないし２の整数であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよいＲｐまたはＲｑであり（ここに、Ｒｐはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに、該環はＮを介して（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合し、およびＲｑはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに、該環はＣを介して−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合し）、ここに、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、および、ここに、ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、水素、アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり（ここに、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり｝、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ここに、該所望の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６（ここに、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換されたアミノであり；
Ｒ４は水素；アルキル；−ＯＲ５；ハロゲン；−ＮＨ２、置換されたアミノ；シアノ；カルボキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり（ここに、Ｒ５、ＲｘおよびＲｙは前記定義の通りである）；あるいはＲ２およびＲ４は、０ないし４のＮ、ＯおよびＳより成る群から選択されたヘテロ原子を有する環Ｂに縮合した所望により置換されていてもよい４ないし１２員の飽和または不飽和単環または二環の環系を形成し、ここに、該置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換されたアミノの１以上であることができ（ここに、Ｒ３およびＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり）、但し、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、または置換されたアミノであり；
Ｘ１およびＸ２は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、各々、独立して酸素原子；硫黄原子；または−ＮＲであり（ここに、Ｒは水素、アシル、アリール、またはアルキルであり）；
Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＮＨＲであり（ここに、Ｒは前記定義の通りであり）；
ここに、Ｙ１およびＸ２、ならびにＸ１およびＹ２は所望により一緒になって環Ａに縮合した環を形成し、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつＮ、ＯおよびＳのような１ないし３のヘテロ原子を有し；
Ｘ１およびＸ２は所望により一緒になって、該環Ａと縮合した環状環を形成でき、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつ２ないし３のＮ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子を有し、および
ｂ．式Ｉｂは：
【０００６】
【化２】
2009512677.tif 000003
およびその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシドであり、ここに、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ここに、１以上の所望の置換基はオキソ、アルキル、アルカリール、アルケニル、アルキン、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒ３、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアミノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり（ここに、Ｒｘ、Ｒｙ、ｇ、Ｒ６およびＲ３は前記定義の通りであり）；
Ｒ４は水素；アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、またはカルボキシであり；
Ｒ７は水素、またはアルキルであり；
Ｒ１は独立して水素またはアルキルであり、およびＲ２およびＲ４は、０ないし４のＮ、ＯおよびＳより成る群から選択されたヘテロ原子を有する環Ｂに縮合した所望により置換されていてもよい４ないし１２員の飽和または不飽和単環または二環の環系を形成し、ここに、該置換基はオキソ、アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２または置換されたアミノの１以上であり（ここに、Ｒ３は後の定義の通りであり）、但し、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず；
Ｘ１およびＸ２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙまたは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり（ここに、ｇは０ないし３の整数であり得、ｇ１は１ないし３の整数であり得、およびＲｘ、ＲｙおよびＲ３は前記定義の通りであり）；
Ｘ１およびＸ２は一緒になって、所望により、式Ｉに示した環Ａと縮合した環状環を形成でき、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、および２ないし３のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを有し；
ここに、Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここに、該ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得；ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、ハロゲン、アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルであり得；ｍは０ないし２の間の整数であり得；Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり得；および
ここに、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであることを特徴とする医薬組成物が提供される。
【０００７】
もう１つの態様において、１以上のタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤（「ＰＤＥ−ＩＶ」）、およびムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、β２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、およびコルチコステロイドのような少なくとも１つの他の有効成分、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供され、ここに、該ＰＤＥ−ＩＶは、本明細書中に記載される、式Ｉａおよび式Ｉｂの構造を有する１以上の化合物である。
【０００８】
前記態様の各々の医薬組成物は１以上の以下の態様を含むことができる。例えば、式Ｉａおよび式Ｉｂの１以上の化合物は：
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オール（化合物番号１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−スルホンアミド（化合物番号４）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号５）、
２−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−イル｝アセトアミド（化合物番号６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−プロピル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号８）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１０）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１）、
３−［３，４−ビス（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２）、
３−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３）、
３−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−８−オン（化合物番号１５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−８−オ−ル（化合物番号１６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−イソプロピル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１７）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（シクロプロピルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１８）、
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１９）、
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２１）、
Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝尿素（化合物番号２２）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素（化合物番号２３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号２４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２６）、
３−［３，４−ビス（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７）、
３−［３，４−ビス（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オール（化合物番号２９）、
（Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３１）、
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号３２）、
３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３）、
４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物番号３４）、
７−アミノ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号３５）、
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸エチル（化合物番号３６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−［メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸（化合物番号３７）、
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３８）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸エチル（化合物番号３９）、
３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４０）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号４１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号４２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，６ａ−ジメチル−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号４３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号４４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６，６ａ−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−４（３ａＨ）−オン（化合物番号４５）、
［（｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝アミノ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４６）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（化合物番号４７）、
８−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４８）、
８−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５０）、
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号５３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−エチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−ビニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール（化合物番号５６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（化合物番号５７）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタンスルホンアミド（化合物番号５８）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）］−４−メトキシフェニル］−８−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５９）、
３−［３−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６０）、
３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６１）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号６２）、
３−（４−ブトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３）、
３−（３−イソブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物号６４）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６５）、
３−（３−ブトキシ−４−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６６）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６７）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６８）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６９）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７０）、
３−（４−イソブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７１）、
３−（４−ブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７３）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７４）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７５）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７６）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７７）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７８）、
３−（３−イソブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７９）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８０）、
３−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８１）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８２）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８５）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８６）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８７）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８８）、
３−（４−エトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９０）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９４）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９５）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９６）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９７）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９８）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９９）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１００）、
３−（３−イソプロポキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０１）、
３−（４−エトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０２）、
３−［３−ブトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０３）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０４）、
３−（３−ブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０５）、
３−（３−ブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０６）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０７）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０８）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０９）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１０）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１１）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１２）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１３）、
３−［４−（３−イソブトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１４）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１５）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１６）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１７）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１８）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１９）、
３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２０）、
３−［４−（シクロヘプチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２１）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２２）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２３）、
（Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２４）、
３−（３−ブトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２５）、
３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２６）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２７）、
３−（４−ブトキシ−３−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２８）、
３−（３−エトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２９）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３０）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３１）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３２）、
３−（４−ブトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３３）、
３−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３４）、
３−［４−（モルホリン−４−イルエトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３５）、
３−（４−イソプロポキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３６）、
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１３７）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−２−フルオロベンズアミド（化合物番号１３８）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝ベンズアミド（化合物番号１３９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４０）、
７−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１４２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４３）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１４４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４５）、
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４６）、
５−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４７）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４８）、
４−ブロモ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，５，６，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−７（４Ｈ）−オン（化合物番号１５０）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５１）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５２）、
３−［４−ブトキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５３）、
３−（３−｛［３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５４）、
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１５５），
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５６）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５７）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５８）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５９）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１６０）、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号１６１）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６２）、
３−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号１６３）、
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６４）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］酢酸エチル（化合物番号１６５）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトニトリル（化合物番号１６６）、
３−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メトキシフェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１６７）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（４−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−（｛４−カルボン酸−ｔｅｒｔブチルエステルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物番号１６８）、
１−｛１−［５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１６９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−エタノン（化合物番号１７０）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−エタノン（化合物番号１７１）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−［｛ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−５−イル］エタノン（化合物番号１７２）、
［５−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−［４−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エタノン（化合物番号１７３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（化合物番号１７４）、
［５−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−（カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エタノン（化合物番号１７５）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペルジン−１−イル−メタノン（化合物番号１７６）、
４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号１７７）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１７８）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１７９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物番号１８０）、
［１−４］−ビピペリジニル−１−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］メタノン（化合物番号１８１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１８２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１８３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（化合物番号１８４）、
［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８５）、
｛４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１８７）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−イソブチル−１−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１８８）、
［３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１９０）、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（化合物番号１９２）、
［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９３）、
（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９４）、
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９５）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物番号１９６）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド（化合物番号１９７）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１９８）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１９９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（化合物番号２００）、
３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（化合物番号２０１）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号２０２）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６，９−ジオン（化合物番号２０３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２０４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０５）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０６）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０７）、
３−（４−ジフルオロ−３−ブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０８）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０９）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１０）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１１）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１２）、
３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１３）、
３−（３−ブトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１４）、
３−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−４−ジフルオロメトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１５）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１６）、
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１７）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１８）、
４−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号２１９）、
３−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２０）、
３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２１）、
３−（３−メトキシ−４−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２２）、
３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２３）、
３−（４−ブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２４）、
３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２５）、
３−（４−（イソブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２６）、
３−（４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２７）、
３−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２８）、
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２９）、
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３０）、
３−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３１）、
３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３２）、
３−（３−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３３）、
３−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３４）、
３−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３５）、
３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３６）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３７）、
３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３８）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３９）、
５−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号２４０）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物番号２４１）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２４２）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物番号２４３）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（化合物番号２４４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（化合物番号２４５）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物番号２４６）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミンの塩酸塩（化合物番号２４７）、
２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物番号２４８）、
７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−エン（化合物番号２４９）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号２５０）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号２５１）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５２）、
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２５３）、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（化合物番号２５４）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトニトリル（化合物番号２５５）、
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号２５６）、
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号２５７）、
５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号２５８）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２５９）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６０）、
２−（ベンジルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号２６１）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］エタノール（化合物番号２６２）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６３）、
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６４）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６５）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６６）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号２６７）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６８）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物番号２６９）、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸（化合物番号２７０）、
３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７１）、
３−［３−（シクロペンチルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７２）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２７３）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２７４）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物番号２７５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７６）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルシクロプロパンカルボキシレート（化合物番号２７７）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（化合物番号２７８）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルベンゾエート（化合物番号２７９）、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタンアミド（化合物番号２８０）、
３−［３−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８１）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８２）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８３）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８４）、
５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物番号２８５）、
３−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８６）、
３−［３−エトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８７）、
３−［３−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン１００１９９５５（化合物番号２８８）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８９）、
３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（化合物番号２９０）、
２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号２９１）、
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２９２）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号２９３）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２９４）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２９５）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２９６）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号２９７）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号２９８）、
Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２９９）、
Ｎ−シクロペンチル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号３００）、
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０１）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３０２）、
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０３）、
（３Ｓ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０４）、
（３Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０５）、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０６）、
（２Ｓ）−２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０７）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０８）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０９）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１０）
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３１１）、
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号３１２）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１３）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１４）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１５）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１６）、
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３１７）、
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号３１８）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１９）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２０）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３２１）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３２２）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ｝フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３２３）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロピオニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２４）、
３−［３−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２５）、
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２６）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２７）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２８）、
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３２９）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３０）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３１）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３２）、
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３３）、
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３４）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３５）、
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３６）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３７）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３８）、
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３９）、
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４０）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４１）、
３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４２）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３４３）、
５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号３４４）
であってよい。
【０００９】
もう１つの態様において、β２−アゴニストはアルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バムブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物から選択される。なおもう１つの態様において、コルチコステロイドはアルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコルト、デプロドン、デクスブデソニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物から選択される。
【００１０】
もう１つの具体例において、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、同時係属米国特許出願第６０／６０５，３４４号に開示された１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−２−ピリジン−４−イルエトキシ］ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；および１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素から選択することができ；
他のｐ３８キナーゼ阻害剤は、例えば、同時係属特許出願第２６０２／ＤＥＬ／２００５；に開示された：
４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの塩酸塩（化合物番号２ａ）、
２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号３ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ−オン（化合物番号４ａ）、
２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号５ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号６ａ）、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号７ａ）、
２−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号８ａ）、
２−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号９ａ）、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボチオアミド（化合物番号１０ａ）、
メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１１ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−４−イル）アミノ］−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１３ａ）、
２−｛［１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１４ａ）、
４−｛［６−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１５ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１６ａ）、
２−（シクロブチルアミノ）−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１７ａ）、
４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１８ａ）、
Ｎ−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１９ａ）、
Ｎ−シクロヘキシル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル［アミノ］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号２０ａ）、
２−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号２１ａ）、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号２２ａ）、
４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号２３ａ）、
４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−オクチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号２４ａ）、
Ｎ−シクロペンチル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号２５ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボチオアミド（化合物番号２６ａ）、
４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−オクチルピペリジン−１−カルボチオアミド（化合物番号２７ａ）、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボチオアミド（化合物番号２８ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−［（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）アミノ］−８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号２９ａ）、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号３０ａ）、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号３１ａ）、
２−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号３２ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号３３ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号３４ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号３５ａ）、
４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３６ａ）、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号３７ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−２−｛［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−１−イウム（化合物番号３８ａ）、
２−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イウム（化合物番号３９ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ−オン（化合物番号４０ａ）、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号４１ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号４２ａ）、
４−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４３ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号４４ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号４５ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号４６ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号４７ａ）、
４−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４８ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの塩酸塩（化合物番号４９ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの塩酸塩（化合物番号５０ａ）、
２−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号５１ａ）、
Ｎ−シクロプロピル−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｓ−テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号５２ａ）、
Ｎ−シクロプロピル−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｒ−テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号５３ａ）、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号５４ａ）、
２−（シクロブチルアミノ）−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号５５ａ）、
２−（シクロプロピルアミノ）−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号５６ａ）、
２−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号５７ａ）、
２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号５８ａ）、
２−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号５９ａ）、
２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号６０ａ）、
２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号６１ａ）、
２−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号６２ａ）、
２−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号６３ａ）、
２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号６４ａ）、
２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３R）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号６5ａ）、
２−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号６６ａ）、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号６７ａ）、
２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号６８ａ）、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号６９ａ）、
（３Ｓ）−３−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号７０ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号７１ａ）、
（３Ｓ）−３−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号７２ａ）、
（３Ｒ）−３−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号７３ａ）、
（３Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−３−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号７４ａ）
（３Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号７５ａ）
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号７６ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−８−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号７７ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−８−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号７８ａ）、
４−（｛６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号７９ａ）、
４−（｛８−［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号８０ａ）、
８−［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−６−（２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの塩酸塩（化合物番号８１ａ）、
（３Ｓ）−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号８２ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号８３ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボチオアミド（化合物番号８４ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号８５ａ）、
２−｛［（３Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号８６ａ）、
２−｛［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号８７ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号８８ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号９０ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号９１ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号９２ａ）、
２−｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号９３ａ）、
２−｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号９４ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号９５ａ）、
（３Ｓ）−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−オクチルピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号９６ａ）、
２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−ピロリジン−３−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号９７ａ）、
２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロペンチルカルボニル）−ピロリジン−３−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号９８ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−イル］アミノ｝−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号９９ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１００ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１０１ａ）、
２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロペンチルアセチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１０２ａ）、
（３Ｓ）−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１０３ａ）、
４−（｛８−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ（ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１０４ａ）、
（３Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１０５ａ）、
４−｛［８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１０６ａ）、
４−｛［６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１０７ａ）、
８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１０８ａ）、
８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル−２−（シクロブチルアミノ）−６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１０９ａ）、
（３Ｓ）−３−｛［８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１１０ａ）、
（３Ｓ）−３−｛［８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１１１ａ）、
８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの塩酸塩（化合物番号１１２ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの塩酸塩（化合物番号１１３ａ）、
４−｛［８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１１４ａ）、
４−｛［８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１１５ａ）、
４−｛［８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１１６ａ）、
４−｛［８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−イソブチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１１７ａ）、
４−｛［８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１１８ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１１９ａ）、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１２０ａ）、
８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［１−（シクロペンチルアセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２１ａ）、
８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２２ａ）、
８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２３ａ）、
８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２４ａ）、
８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２５ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２６ａ）、
２−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２７ａ）、
２−｛［１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２８ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−｛［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１２９ａ）、
２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１３０ａ）、
２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１３０ａ）、
４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１３１ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−８−ピペリジン−４−イル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１３２ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−｛［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１３３ａ）、
４−｛［８−｛１−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１３４ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−［６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］ピリミジン−１−カルボキサミドの塩酸塩（化合物番号１３５ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−［２−｛（１−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル）アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１３６ａ）、
４−［２−（｛１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１３７ａ）、
４−［２−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１３８ａ）、
４−［２−（｛１−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１３９ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−［６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４０ａ）、
６−［２−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４１ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−［６−（２−メチルフェニル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４２ａ）、
４−［２−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４３ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−［２−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ ）−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４４ａ）、
４−［２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４５ａ）、
４−［２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）―７−オキソピリド[２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４６ａ）、
４−［２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）―７−オキソピリド[２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４７ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−［６−（２−メチルフェニル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４８ａ）、
４―［２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１４９ａ）、
８−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１５０ａ）、
４−［２−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２―メチルフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１５１ａ）、
４−（｛６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１５２ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの塩酸塩（化合物番号１５３ａ）、
Ｎ−イソプロピル−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１５４ａ）、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１５５ａ）、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１５６ａ）、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（｛６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１５７ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−｛［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１５８ａ）、
６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１５９ａ）、
２−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１６０ａ）、
２−｛［１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１６１ａ）、
２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１６２ａ）、
２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１６３ａ）、
２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１６４ａ）、
２−｛［１−（４―フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アミノ］−６−（２−メチルフェニル）−８−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１６５ａ）、
４―｛［８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝ピペリジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチル（化合物番号１６６ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６―（２―メチルフェニル）―２―（ピペリジン―４―イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物番号１６６ａ）、
４―｛［８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―イソプロピルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１６８ａ）、
４―｛［８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―シクロプロピルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１６９ａ）、
４―｛［８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブチル）ピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１７０ａ）、
４―｛［８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―シクロヘキシルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１７１ａ）、
４―｛［８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―（４―フルオロフェニル）ピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１７２ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６―（２―メチルフェニル）―２―｛［１―（モルホリン―４―イルカルボニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１７３ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６―（２―メチルフェニル）―２―｛［１―（メチルスルホニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１７４ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―２―｛［１―（エチルスルホニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１７５ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―２―｛［１―（イソプロピルスルホニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１７６ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―２―｛［１―（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１７７ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―２―｛［１―（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１７８ａ）、
｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝ピペリジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチル（化合物番号１７９ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―２―（ピペリジン―４―イルアミノ）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オンの塩酸塩（化合物番号１８０ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―２―｛［１―（メチルスルホニル）ピペリジン―４―イルアミノ）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１８１ａ）、
２―［（１―アセチルピペリジン―4―イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）―８―（１―メチルピペリジン―４―イル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１８２ａ）、
６―（２―メチルフェニル）―８―［（３Ｓ）―１―（メチルスルホニル）ピロリジン―３―イル］―２―（ピペリジン―４―イルアミノ）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オンの塩酸塩（化合物番号１８３ａ）、
４―｛［８―［（３Ｒ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝ピペリジン―１―カルボン酸―ｔｅｒｔ―ブチル（化合物番号１８４ａ）、
６―（２―メチルフェニル）―２―［（３Ｓ）―ピロリジン―３―イルアミノ］―８―（テトラヒドロフラン―３―イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オンの塩酸塩（化合物番号１８５ａ）、
６―（２―メチルフェニル）―２―［（３Ｓ）―ピペリジン―３―イルアミノ］―８―［（３Ｒ）―テトラヒドロフラン―３―イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オンの塩酸塩（化合物番号１８６ａ）、
６―（２―メチルフェニル）―２―［（３Ｓ）―ピぺリジン―３―イルアミノ］―８―［（３Ｓ）―テトラヒドロフラン―３―イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オンの塩酸塩（化合物番号１８７ａ）、
６―（２―メチルフェニル）―２―［（３Ｒ）―ピロリジン―３―イルアミノ］―８―［（３Ｒ）―テトラヒドロフラン―３―イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オンの塩酸塩（化合物番号１８８ａ）、
４―［２―［（１―｛［（４―フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン―４―イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―８（７Ｈ）―イル］―Ｎ―イソプロピルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１８９ａ）、
４―｛［８―｛１―［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ピペリジン―４―イル｝―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―モルホリン―４―イルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１９０ａ）、
４―［２―｛［１―（２，２―ジメチルプロパノイル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―８（７Ｈ）―イル］―Ｎ―イソプロピルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１９１ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―２―［（１―ベンジルピペリジン―４―イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１９２ａ）、
Ｎ―シクロプロピル―４―（｛６―（２―メチルフェニル）―８―［１―（メチルスルホニル）ピペリジン―４―イル］―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル｝アミノ）ピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１９３ａ）、
４―（｛６―（２―メチルフェニル）―８―｛［１―（メチルスルホニル）ピペリジン―４―イル］―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル｝アミノ）―Ｎ―モルホリン―４―イルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号１９４ａ）、
２―｛［１―（２，２―ジメチルプロパノイル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６―（２―メチルフェニル）―８―［１―（メチルスルホニル）ピペリジン―４―イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１９５ａ）、
６―（２―メチルフェニル）―２―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］―８―[１―（メチルスルホニル）ピペリジン―４―イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１９６ａ）、
２―［（１―ベンジルピペリジン―４―イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）―８―[１―（メチルスルホニル）ピペリジン―４―イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１９7ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―２―［（１―ベンゾイルピペリジン―４―イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１９８ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―２―｛［１―（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号１９９ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）―６−（２―メチルフェニル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２００ａ）、
８―（１―アセチルピペリジン―４―イル）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２０１ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―シクロプロピルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２０２ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブチル）ピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２０３ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―シクロヘキシルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２０４ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―（４―フルオロフェニル）ピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２０５ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―モルホリン―４―イルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２０６ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―２―｛［１―（エチルスルホニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２０７ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―２―｛［１―（プロピルスルホニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２０８ａ）、
８―［（３Ｒ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―２―｛［１―（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２０９ａ）、
２―［（１―アセチルピペリジン―４―イル）アミノ］―８―［（３Ｒ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２１０ａ）、
８―［（３Ｒ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―２―［（１―ベンゾイルピペリジン―４―イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２１１ａ）、
８―［（３Ｒ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―２―｛［１―（４―フルオロベンゾイル）ピペリジン―４―イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２１２ａ）、
８―［（３Ｒ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―２―｛［１―（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン―４―イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２１３ａ）、
８―［（３Ｒ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）−２―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２１４ａ）、
８―［（３Ｒ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―２―［（１―ベンジルピペリジン―４―イル）アミノ］―６―（２―メチルフェニル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２１５ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝ピペリジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２１６ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―２―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２１７ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―イソプロピルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２１８ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―シクロプロピルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２１９ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２２０ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―シクロヘキシルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２２１ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―（４―フルオロフェニル）ピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２２２ａ）、
４―｛［８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―２―イル］アミノ｝―Ｎ―モルホリン―４―イルピペリジン―１―カルボキサミド（化合物番号２２３ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６―（２―メチルフェニル）―２―｛［１―（メチルスルホニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２２４ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―２―｛［１―（エチルスルホニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２２５ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―６−（２−メチルフェニル）―２―｛［１―（プロピルスルホニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２２６ａ）、
８―［（３Ｓ）―１―アセチルピロリジン―３―イル］―２―｛［１―（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝―６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン―７（８Ｈ）―オン（化合物番号２２７ａ）、
２−［（１−アミノピペリジン−４−イル）アミノ］−８−［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）オン（化合物番号２２８ａ）、
８−［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）オン（化合物番号２２９ａ）、
８−［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−２−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）オン（化合物番号２３０ａ）、
８−［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−２−｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）オン（化合物番号２３１ａ）；および米国特許第６０／５９８６２１号、第６０／６３０，５１７号、第１０９８／ＤＥＬ／２００５号および第２１１／ＤＥＬ／２００５号に開示された化合物から選択することができる。該ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、ＷＯ  ９８／４７８２９、ＷＯ  ００／４３３８４、およびＷＯ  ９８／２７０９８記載された化合物から選択することもできる。
【００１１】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、ＷＯ  ９８／２７０９８に開示されたＶｘ−７４５、ＷＯ  ００／４３３８４に開示されたＢＩＲＢ−７９６、ＷＯ  ９８／４７８９２に開示されたＲＷＪ−６７６５７、およびＷＯ  ９７／２５０４８に開示されたＳＢ−２３９０６３を含む。前記したｐ３８キナーゼ阻害剤へのいずれの言及も、存在し得るそのいずれの薬理学上許容される酸付加塩も含む。該ｐ３８キナーゼ阻害剤によって形成され得るその生理学上または薬理学上許容される酸付加塩は、本発明に従うと、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩の中から選択される医薬上許容される塩を意味する。
【００１２】
もう１つの具体例において、コルチコステロイドは、アルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコルト、デプロドン、デキシブデソニド、ジフラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トルテロジン、オキシブチニン、ウロベタゾール、ロフレポニド、米国特許第４，２８５，９３７号に開示されたＫＳＲ５９２、ＥＰ  １３４４５２６に開示されたＳＴ−１２６、デキサメタゾン、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物から選択することができる。好ましいコルチコステロイドは、例えば、フルニゾリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレゾニド、およびデキサメタゾンを含み、他方、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドが含まれる。可能な塩または誘導体の例はナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフロエートを含む。いくつかの場合、コルチコステロイドはそれらの水和物の形態でも起こり得る。
【００１３】
１以上のＰＤＥ−ＩＶおよび１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）は、１：１０ないし１０：１の比率にて本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。
【００１４】
１以上のＰＤＥ−ＩＶおよび１以上のβ２−アゴニストは、１：１０ないし１０：１の比率にて本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。
【００１５】
１以上のＰＤＥ−ＩＶおよび１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、１：１０ないし１０：１の比率にて本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。
【００１６】
１以上のＰＤＥ−ＩＶおよび１以上のコルチコステロイドは、１：１０ないし１０：１の比率にて本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。
【００１７】
もう１つの態様において、本明細書において、本明細書中で記載される１以上の医薬組成物を投与することを含む、自己免疫、炎症またはアレルギー病または障害を治療する方法が提供される。該自己免疫、炎症またはアレルギー病または障害は、呼吸器系障害、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺病、百日咳、好酸球性肉芽腫、乾癬、および他の良性または悪性増殖性皮膚病、湿疹、炎症性腸病、内毒素性ショック、アナフィラキシーショック、ウマにおける蹄葉炎症、敗血性ショック、潰瘍性結腸炎、クローン病、心筋および脳の再還流障害、炎症性関節炎、歯周炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、幼児呼吸窮迫症候群、移植体拒絶、鼻炎、掻痒、尿崩症、眼病炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再狭窄、オルセロ硬化症、アテローム性硬化症、神経原性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、炎症、強直性脊椎炎、移植体拒絶、移植片対宿主拒絶反応、胃酸の過剰分泌、細菌、真菌誘導敗血症、ウイルス誘導敗血症、真菌誘導敗血症ショック、ウイルス誘導敗血症ショック、炎症媒介慢性組織変性、サイトカイン媒介慢性組織変性、変形性関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、鬱病記憶損傷、腫瘍成長、正常組織の癌侵入、橋本甲状腺炎（低活動性甲状腺）、グラベ病（過剰活動性甲状腺）、狼瘡および後天性免疫不全症候群から選択される。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
態様に従って、１以上のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、およびムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、β２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、およびコルチコステロイドから選択される少なくとも１つの他の有効成分、および所望により１以上の医薬上許容される賦形剤を含み、ここに、該ＰＤＥ−ＩＶは式Ｉａまたは式Ｉｂの構造を有する１以上の化合物であり、
ここに、
ａ．式Ｉａは：
【００１９】
【化３】
2009512677.tif 000004
およびその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキサイドであり、ここに、
Ｘが酸素である場合、
Ｒ１は水素、アルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３、または（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であり（ここに、ｍは０ないし２の整数であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよいＲｐまたはＲｑであり、ここに、Ｒｐはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに、該環はＮを介して（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合しており、Ｒｑはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに該環はＣを介して−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合しており、ここに、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり）；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり｛ここに、ｍ、Ｒ３およびＲ’は前記定義の通りであり、ここに、ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、水素、アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり（ここに、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり｝、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ここに、該所望の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換されたアミノであり（ここに、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、但し、もしＲ１が−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であれば、Ｒ２は−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’でもあり、但し、もしＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであれば、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙでもあり；
Ｒ４は水素；アルキル；−ＯＲ５；ハロゲン；−ＮＨ２、置換されたアミノ；シアノ；カルボキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり（ここに、Ｒ５、ＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり）；あるいはＲ２およびＲ４は、０ないし４のＮ、ＯおよびＳより成る群より選択されたヘテロ原子を有する環Ｂと縮合した所望により置換されていてもよい４ないし１２員の飽和または不飽和単環または二環の環系を形成し、ここに、該置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２または置換されたアミノの１以上であり（ここに、Ｒ５およびＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり）、但し、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、または置換されたアミノであり；
Ｘ１およびＸ２は、各々、独立して、水素、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、アルカリール、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３またはヘテロアリールアルキルであり；ここに、ｇ１は１ないし３の整数であり（ここに、Ｒｘ、Ｒｙ、ｇおよびＲ３は前記定義の通りであり）；
Ｙは、各々、独立して、酸素原子；硫黄原子；または−ＮＲであり（ここに、Ｒは水素、アシル、アリール、またはアルキルであり）；
Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、水素；アルキル；−ＯＲ；−ＳＲ；または−ＮＨＲであり（ここに、Ｒは前記定義の通りであり）；
ここに、Ｙ１およびＸ２、ならびにＸ１およびＹ２のいずれかは所望により一緒になって環Ａと縮合した環を形成し、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつ１ないし３のＮ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子を有し、およびＸ１およびＸ２は所望により一緒になって環Ａと縮合した環を形成し、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつ２ないし３のＮ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子を有し、および
ＸがＮＲ７またはＳ（ここに、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり得る）である場合、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＮＨ２、置換されたアミノ、カルボキシ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、または（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であり｛ここに、ｍは０ないし２の整数であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよいＲｐまたはＲｑであり（ここに、Ｒｐはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに、該環はＮを介して（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合し、およびＲｑはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここに、該環はＣを介して−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）に結合し）、ここに、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、および、ここに、ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、水素、アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、カルボキシ、Ｓ−（Ｏ）ｍＲ５であり（ここに、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり｝、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ここに、該所望の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６（ここに、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換されたアミノであり；
Ｒ４は水素；アルキル；−ＯＲ５；ハロゲン；−ＮＨ２、置換されたアミノ；シアノ；カルボキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり（ここに、Ｒ５、ＲｘおよびＲｙは前記定義の通りである）；あるいはＲ２およびＲ４は、０ないし４のＮ、ＯおよびＳより成る群から選択されたヘテロ原子を有する環Ｂに縮合した所望により置換されていてもよい４ないし１２員の飽和または不飽和単環または二環の環系を形成し、ここに、該置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換されたアミノの１以上であることができ（ここに、Ｒ３およびＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり）、但し、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、または置換されたアミノであり；
Ｘ１およびＸ２は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、各々、独立して酸素原子；硫黄原子；または−ＮＲであり（ここに、Ｒは水素、アシル、アリール、またはアルキルであり）；
Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＮＨＲであり（ここに、Ｒは前記定義の通りであり）；
ここに、Ｙ１およびＸ２、ならびにＸ１およびＹ２は所望により一緒になって環Ａに縮合した環を形成し、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつＮ、ＯおよびＳのような１ないし３のヘテロ原子を有し；
Ｘ１およびＸ２は所望のより一緒になって、該環Ａと縮合した環状環を形成でき、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、かつＮ、ＯおよびＳのような２ないし３のヘテロ原子を有し、および
ｂ．式Ｉｂは：
【００２０】
【化４】
2009512677.tif 000005
およびその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシドであり、ここに、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ここに、１以上の所望の置換基はオキソ、アルキル、アルカリール、アルケニル、アルキン、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒ３、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアミノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり（ここに、Ｒｘ、Ｒｙ、ｇ、Ｒ６およびＲ３は前記定義の通りであり）；
Ｒ４は水素；アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、またはカルボキシであり；
Ｒ７は水素、またはアルキルであり；
Ｒ１は独立して水素またはアルキルであり、およびＲ２およびＲ４は、０ないし４のＮ、ＯおよびＳより成る群から選択されたヘテロ原子を有する環Ｂに縮合した所望により置換されていてもよい４ないし１２員の飽和または不飽和単環または二環の環系を形成し、ここに、該置換基はオキソ、アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２または置換されたアミノの１以上であり（ここに、Ｒ３は後の定義の通りであり）、但し、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず；
Ｘ１およびＸ２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙまたは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり（ここに、ｇは０ないし３の整数であり得、ｇ１は１ないし３の整数であり得、およびＲｘ、ＲｙおよびＲ３は前記定義の通りであり）；
Ｘ１およびＸ２は一緒になって、所望により、式Ｉに示した環Ａと縮合した環状環を形成でき、該環は該環内に３ないし５の炭素原子を含有し、および２ないし３のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを有し；
ここに、Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここに、該ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得；ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、水素、アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルであり得；ｍは０ないし２の間の整数であり得；Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり得；
ここに、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであることを特徴とする組成物が提供される。
【００２１】
もう１つの態様において、１以上のタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤（「ＰＤＥ−ＩＶ」）、およびムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、β２−アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、およびコルチコステロイドから選択される少なくとも１つの他の有効成分、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供され、ここに、該ＰＤＥ−ＩＶは、本明細書中に記載される、式Ｉａおよび式Ｉｂの構造を有する１以上の化合物である。
【００２２】
前記態様の各々の医薬組成物は、例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂの例示的化合物の１以上を含むことができる：
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オール（化合物番号１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−スルホンアミド（化合物番号４）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号５）、
２−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−イル｝アセトアミド（化合物番号６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−プロピル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号８）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１０）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１）、
３−［３，４−ビス（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２）、
３−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３）、
３−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−８−オン（化合物番号１５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−８−オ−ル（化合物番号１６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−イソプロピル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１７）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（シクロプロピルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１８）、
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１９）、
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２１）、
Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝尿素（化合物番号２２）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素（化合物番号２３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号２４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２６）、
３−［３，４−ビス（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７）、
３−［３，４−ビス（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オール（化合物番号２９）、
（Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３１）、
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号３２）、
３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３）、
４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物番号３４）、
７−アミノ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号３５）、
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸エチル（化合物番号３６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−［メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸（化合物番号３７）、
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３８）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸エチル（化合物番号３９）、
３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４０）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号４１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号４２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，６ａ−ジメチル−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号４３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号４４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６，６ａ−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−４（３ａＨ）−オン（化合物番号４５）、
［（｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝アミノ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４６）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（化合物番号４７）、
８−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４８）、
８−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５０）、
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号５３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−エチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−ビニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール（化合物番号５６）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（化合物番号５７）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタンスルホンアミド（化合物番号５８）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）］−４−メトキシフェニル］−８−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５９）、
３−［３−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６０）、
３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６１）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号６２）、
３−（４−ブトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３）、
３−（３−イソブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物号６４）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６５）、
３−（３−ブトキシ−４−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６６）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６７）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６８）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６９）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７０）、
３−（４−イソブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７１）、
３−（４−ブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７３）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７４）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７５）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７６）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７７）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７８）、
３−（３−イソブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７９）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８０）、
３−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８１）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８２）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８５）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８６）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８７）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８８）、
３−（４−エトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９０）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９３）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９４）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９５）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９６）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９７）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９８）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号９９）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１００）、
３−（３−イソプロポキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０１）、
３−（４−エトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０２）、
３−［３−ブトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０３）、
３−［３−ブトキシ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０４）、
３−（３−ブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０５）、
３−（３−ブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０６）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０７）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０８）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１０９）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１０）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１１）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１２）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１３）、
３−［４−（３−イソブトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１４）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１５）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１６）、
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１７）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１８）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１１９）、
３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２０）、
３−［４−（シクロヘプチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２１）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２２）、
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２３）、
（Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２４）、
３−（３−ブトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２５）、
３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２６）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２７）、
３−（４−ブトキシ−３−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２８）、
３−（３−エトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１２９）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３０）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３１）、
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３２）、
３−（４−ブトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３３）、
３−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３４）、
３−［４−（モルホリン−４−イルエトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３５）、
３−（４−イソプロポキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１３６）、
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１３７）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−２−フルオロベンズアミド（化合物番号１３８）、
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝ベンズアミド（化合物番号１３９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４０）、
７−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４１）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１４２）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４３）、
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１４４）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４５）、
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４６）、
５−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４７）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４８）、
４−ブロモ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１４９）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，５，６，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−７（４Ｈ）−オン（化合物番号１５０）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５１）、
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５２）、
３−［４−ブトキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５３）、
３−（３−｛［３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５４）、
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１５５），
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５６）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５７）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５８）、
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１５９）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１６０）、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号１６１）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６２）、
３−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号１６３）、
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６４）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］酢酸エチル（化合物番号１６５）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトニトリル（化合物番号１６６）、
３−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メトキシフェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号１６７）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（４−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−（｛４−カルボン酸−ｔｅｒｔブチルエステルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物番号１６８）、
１−｛１−［５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１６９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−エタノン（化合物番号１７０）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−エタノン（化合物番号１７１）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−［｛ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−５−イル］エタノン（化合物番号１７２）、
［５−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エタノン（化合物番号１７３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（化合物番号１７４）、
［５−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−（カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エタノン（化合物番号１７５）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペルジン−１−イル−メタノン（化合物番号１７６）、
４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号１７７）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１７８）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１７９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物番号１８０）、
［１−４］−ビピペリジニル−１−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］メタノン（化合物番号１８１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１８２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１８３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（化合物番号１８４）、
［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８５）、
｛４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１８７）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−イソブチル−１−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１８８）、
［３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１９０）、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（化合物番号１９２）、
［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９３）、
（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９４）、
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９５）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物番号１９６）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド（化合物番号１９７）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１９８）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１９９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（化合物番号２００）、
３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（化合物番号２０１）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号２０２）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６，９−ジオン（化合物番号２０３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２０４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０５）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０６）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０７）、
３−（４−ジフルオロ−３−ブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０８）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２０９）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１０）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１１）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１２）、
３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１３）、
３−（３−ブトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１４）、
３−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−４−ジフルオロメトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１５）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１６）、
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１７）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２１８）、
４−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号２１９）、
３−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２０）、
３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２１）、
３−（３−メトキシ−４−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２２）、
３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２３）、
３−（４−ブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２４）、
３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２５）、
３−（４−（イソブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２６）、
３−（４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２７）、
３−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２８）、
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２２９）、
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３０）、
３−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３１）、
３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３２）、
３−（３−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３３）、
３−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３４）、
３−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３５）、
３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３６）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３７）、
３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３８）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２３９）、
５−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号２４０）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物番号２４１）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２４２）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物番号２４３）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（化合物番号２４４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（化合物番号２４５）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物番号２４６）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミンの塩酸塩（化合物番号２４７）、
２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物番号２４８）、
７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−エン（化合物番号２４９）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号２５０）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号２５１）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５２）、
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２５３）、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（化合物番号２５４）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトニトリル（化合物番号２５５）、
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号２５６）、
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号２５７）、
５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号２５８）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２５９）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６０）、
２−（ベンジルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号２６１）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］エタノール（化合物番号２６２）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６３）、
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６４）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６５）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６６）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号２６７）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２６８）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物番号２６９）、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸（化合物番号２７０）、
３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７１）、
３−［３−（シクロペンチルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７２）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２７３）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２７４）、
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物番号２７５）、
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２７６）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルシクロプロパンカルボキシレート（化合物番号２７７）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（化合物番号２７８）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェニルベンゾエート（化合物番号２７９）、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタンアミド（化合物番号２８０）、
３−［３−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８１）、
３−［３−イソプロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８２）、
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８３）、
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８４）、
５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物番号２８５）、
３−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８６）、
３−［３−エトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８７）、
３−［３−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン１００１９９５５（化合物番号２８８）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２８９）、
３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（化合物番号２９０）、
２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号２９１）、
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２９２）、
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号２９３）、
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号２９４）、
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２９５）、
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２９６）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号２９７）、
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号２９８）、
Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２９９）、
Ｎ−シクロペンチル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号３００）、
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０１）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３０２）、
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０３）、
（３Ｓ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０４）、
（３Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０５）、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０６）、
（２Ｓ）−２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０７）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０８）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３０９）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１０）
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３１１）、
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号３１２）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１３）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１４）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１５）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１６）、
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３１７）、
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号３１８）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３１９）、
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２０）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３２１）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ｝フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３２２）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号３２３）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロピオニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２４）、
３−［３−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２５）、
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２６）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２７）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３２８）、
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３２９）、
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３０）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３１）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３２）、
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３３）、
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３４）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３５）、
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３６）、
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３７）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３８）、
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３３９）、
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４０）、
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４１）、
３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３４２）、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号３４３）、
５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号３４４）。
【００２３】
本明細書中において、治療上有効量の式Ｉａおよび式Ｉｂの１以上の化合物、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬投与形態が提供される。
【００２４】
もう１つ態様において、本明細書中において、治療上有効量の式Ｉａまたは式Ｉｂの１以上の化合物、治療上有効量の１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬投与形態が提供される。医薬投与形態は、治療上有効量の１以上のコルチコステロイド、１以上のβ２−アゴニスト、１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、１以上の抗コリン作動剤、１以上の抗アレルギー剤、１以上のＰＡＦアンタゴニスト、１以上のロイコトリエンアンタゴニスト、１以上のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、または１以上のさらなるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、またはその組合せを含むこともできる。
【００２５】
もう１つの態様において、本明細書中において、治療上有効量の式Ｉａまたは式Ｉｂの１以上の化合物、治療上有効量の１以上のβ２−アゴニスト、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬投与形態が提供される。医薬投与形態は、治療上有効量の１以上のコルチコステロイド、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト、１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、１以上の抗コリン作動剤、１以上の抗アレルギー剤、１以上のＰＡＦアンタゴニスト、１以上のロイコトリエンアンタゴニスト、１以上のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、または１以上のさらなるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、またはその組合せを含むこともできる。
【００２６】
なおもう１つの態様において、本明細書中において、治療上有効量の式Ｉａまたは式Ｉｂの１以上の化合物、治療上有効量の１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬投与形態が提供される。医薬投与形態は、治療上有効量の１以上のβ２−アゴニスト、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト、１以上のコルチコステロイド、１以上の抗コリン作動剤、１以上の抗アレルギー剤、１以上のＰＡＦアンタゴニスト、１以上のロイコトリエンアンタゴニスト、１以上のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、または１以上のさらなるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、またはその組合せを含むこともできる。
【００２７】
なおもう１つの態様において、本明細書中において、治療上有効量の式Ｉａまたは式Ｉｂの１以上の化合物、治療上有効量の１以上のコルチコステロイド、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬投与形態が提供される。医薬投与形態は、治療上有効量の１以上のβ２−アゴニスト、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト、１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、１以上の抗コリン作動剤、１以上の抗アレルギー剤、１以上のＰＡＦアンタゴニスト、１以上のロイコトリエンアンタゴニスト、１以上のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、または１以上のさらなるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、またはその組合せを含むこともできる。
【００２８】
β２−アゴニストは、当該分野で記載された、あるいは引き続いて開示されるものから選択することができる。β２−アゴニストは、例えば、米国特許第３，７０５，２３３号；第３，６４４，３５３号；第３，６４２，８９６号；第３，７００，６８１号；第４，５７９，９８５号；第３，９９４，９７４号；第３，９３７，８３８号；第４，４１９，３６４号；第５，１２６，３７５号；第５，２４３，０７６号；第４，９９２，４７４号；または第４，０１１，２５８号に記載された１以上の化合物を含むことができる。
【００２９】
適当なβ２−アゴニストは、例えば、アルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、およびそれらの医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、のうち１以上を含む。
【００３０】
適当なコルチコステロイドは、当該分野で記載されたものから選択することができる。適当なコルチコステロイドは、例えば、米国特許第３，３１２，５９０号；第３，９８３，２３３号；第３，９２９，７６８号；第３，７２１，６８７号；第３，４３６，３８９号；第３，５０６，６９４号；第３，６３９，４３４号；第３，９９２，５３４号；第３，９２８，３２６号；第３，９８０，７７８号；第３，７８０，１７７号；第３，６５２，５５４号；第３，９４７，４７８号；第４，０７６，７０８号；第４，１２４，７０７号；第４，１５８，０５５号；第４，２９８，６０４号；第４，３３５，１２１号；第４，０８１，５４１号；第４，２２６，８６２号；第４，２９０，９６２号；第４，５８７，２３６号；第４，４７２，３９２号；第４，４７２，３９３号；第４，２４２，３３４号；第４，０１４，９０９号；第４、０９８，８０３号；第４，６１９，９２１号；第５，４８２，９３４号；第５，８３７，６９９号；第５，８８９，０１５号；第５，２７８，１５６号；第５，０１５，７４６号；第５，９７６，５７３号；第６，３３７，３２４号；第６，０５７，３０７号；第６，７２３，７１３号；第６，１２７，３５３号；または第６，１８０，７８１号に記載された１以上の化合物を含むことができる。
【００３１】
適当なコルチコステロイドは、例えば、アルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコルト、デプロドン、デクスブデゾニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トルテロジン、オキシブチニン、ウロベタゾール、ロフレポニド、米国特許第４，２８５，９３７号に開示されたＫＳＲ５９２、ＥＰ  １３４４５２６に開示されたＳＴ−１２６、デキサメタゾンおよびその医薬上許容される塩、溶媒和物の１以上を含むことができる。好ましいコルチコステロイドは、例えば、フルニゾリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデゾニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレゾニド、およびデキサメタゾン、ブデゾニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレゾニドを含む。可能な塩または誘導体の例は：ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフロ酸塩を含む。いくつかの場合において、コルチコステロイドはそれらの水和物の形態でも起こり得る。
【００３２】
適当なムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）は、ムスカリン性コリン作動性受容体の活性化を直接的にまたは間接的にブロックする物質を含む。その例は、限定されるものではないが、第四級アミン（例えば、チオトロピウム塩、メタンセリン、イプラトロピウム、プロパンセリン）、第三級アミン（例えば、ジシクロミン、スコポラミン）および三環アミン（例えば、テレンゼピン）を含む。他の適当なムスカリン性受容体アンタゴニストは、（ＭｅｒｃｋからＣＯＧＥＮＴＩＮとして商業的に入手可能な）ベンズトロピン、ヘキサヒドロ−シラ−ジフェニドール塩酸塩（Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｈｏｌ．Ｓｃｉ．１０（Ｓｕｐｐｌ）：６０（１９８９）に開示されたＨＨＳＩＤ塩酸塩）；（＋／−）−３−キヌクリジニルキサンテン−９−カルボキシレートヘミオキサレート（ＱＬＸ−ヘミオキサレート；Ｂｉｒｄｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，４：４５９（１９８３））；テレンゼピン二塩酸塩（Ｃｏｒｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，３０２：２３２（１９８９）；およびＫａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１：１７（１９９０））、およびアトロピンを含む。
【００３３】
適当な抗コリン作動剤は、例えば、所望によりそれらの水和物および溶媒和物の形態である、イプラトロピウム塩、オキシトロピウム塩、ＷＯ  ２０／３２８９９から知られた化合物の塩；トロペノールＮ−メチル−２，２―ジフェニルプロピオネート、スコピンＮ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオネート、スコピンＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートおよびトロペノールＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート；ならびにＷＯ  ０２／３２８９８から知られた化合物の塩；トロペノールＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−４，４’−ジクロロベンジレート、スコピンＮ−メチル−４，４’−ジフルオロベンジレート、トロペノールＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、およびトロペノールＮ−メチル−４，４’−ジフルオロベンジレートを含む。塩とは、前記したカチオンに加えて、対イオンとして、塩化物、臭化物、およびメタンスルホン酸塩の中から選択される単一の負の電荷を持つアニオンを含有する化合物を意味する。
【００３４】
特別な抗コリン作動剤は、例えば、チオトロピウムブロマイド、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロマイド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロマイド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロマイド；スコピン４，４’−ジクロロベンジレートメトブロマイド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、およびトロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートエチルブロマイドを含む。
【００３５】
適当な抗アレルギー剤は、例えば、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、ヘキサクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラタジン、およびメクリジンを含む。特別な抗アレルギー剤は、例えば、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラタジン、およびミゾラスチン、エピナスチンを含む。前記した抗アレルギー剤へのいずれの言及も、存在し得るそのいずれの薬理学的に許容される酸付加塩も含む。
【００３６】
適当なＰＡＦアンタゴニストは、例えば、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］［１，４］ジアゼピンおよび６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４．５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンを含む。
【００３７】
適当なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、例えば、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシキナゾリン、および４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリンを含む。前記したＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対するいずれの言及も、存在し得るそのいずれの薬理学的に許容される酸付加塩も含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤によって形成し得るその生理学的にまたは薬理学的に許容される酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸の塩の中から選択される医薬上許容される塩を意味する。酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびメタンスルホン酸の塩の中から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の塩は、本発明によると、好ましい。
【００３８】
適当なさらなるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、例えば、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Ｂａｙ−１９８００４、ＣＰ−３２５，３６６、ＢＹ３４３、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｚ−１５３７０、およびＡＷＤ−１２−２８１を含む。特別なＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Ｚ１５３７０、およびＡＷＤ−１２−２８１を含む。前記したＰＤＥ−ＩＶ阻害剤へのいずれの言及も、存在し得るそのいずれの薬理学的に許容される酸付加塩も含む。前記したＰＤＥ−ＩＶ阻害剤によって形成され得る生理学的に許容される酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸の塩の中から選択される医薬上許容される塩を意味する。本発明によると、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、およびメタンスルホン酸塩の中から選択される塩がこの関係で好ましい。
【００３９】
ロイコトリエンアンタゴニストは米国特許第５，５６５，４７３号、米国特許第５，５８３，１５２号、米国特許第４，８５９，６９２号または米国特許第４，７８０，４６９号に記載されたものに限定されない化合物から選択することができる。
【００４０】
ロイコトリエンアンタゴニストの例は、限定されるものではないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびその医薬上許容される塩を含む。
【００４１】
用語「医薬上許容される塩」とは、無機また有機塩基および無機または有機酸を含めた、医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製される塩をいう。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。
【００４２】
医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含めた置換アミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカニン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンのような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸のような無機および有機酸を含めた医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、以下の経路、例えば、経口、局所、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下、鼻腔内、吸入、直腸または膣によって投与することができる。
【００４５】
固体形態製剤は粉末、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬、トローチ、パッチ、ジェルキャップ、泥膏剤、薬用キャンディ、クリーム、ペースト、プラスター、ローション、ディスク剤、または軟膏を含む。液体形態製剤は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾル、吸入、鼻スプレイまたは経口スプレイを含む。
【００４６】
活性な化合物は、必要に応じて、滅菌条件下で、医薬上許容される担体、およびいずれかの必要とされる保存剤または緩衝液と混合することができる。
【００４７】
本明細書中に記載された方法で用いられる医薬組成物は、製薬方法のいずれによって調製することもできるが、全ての方法は、有効成分を１以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、組成物は、有効成分を医薬上許容される液体担体または微粉砕固体担体、あるいは双方と均一かつ緊密に混合し、次いで、必要であれば、製品を所望の形態に成型することによって調製される。
【００４８】
慣用的に使用される担体はトウモロコシ澱粉、ラクトース、タルク、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアン酸、ソルビトール、マイクロクリスタリンセルロース、マンニトール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルジネート、デキストラン、アカシアガム、カラヤガム、ローカストビーンガムのような天然または合成ガムの内の１以上を含む。加えて、希釈剤、バインダー、滑沢剤、崩壊剤、着色剤および香料のような他の賦形剤を使用することができる。例えば、錠剤は、所望により１以上の医薬上許容される賦形剤と共に圧縮し、または成型することによって調製することができる。圧縮錠剤は、所望によりバインダー、滑沢剤、不活性な希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合してもよい、粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当な機械で成型することによって作成することができる。
【００４９】
前記した通常の投与形態に加えて、治療上活性な有効成分は、制御された放出手段および／または送達デバイスによって投与して、成分のまたは有効成分のいずれか１以上の速度制御放出を供し、所望の治療効果を最適とすることもできる。維持放出のための適当な投与形態は、活性な成分が含浸され、かつそのように含浸されまたはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含有する錠剤形態またはカプセルに成型された、様々な崩壊速度または制御放出ポリマーマトリックスの層を含有する層状錠剤を含む。
【００５０】
「ポリマーマトリックス」は、薬物放出速度を変調し、および準安定薬物を安定化させるように実質的に働く。それらの多様性のため、ポリマーは、マトリックス送達系のための選択材料を表す。事実、ポリマーマトリックスは、例えば、経口送達、植え込み型システム、再生医療、ＤＮＡ／ＲＮＡ放出、インテリジェント送達システムおよびポリマー抱合で有益に用いることができる。
【００５１】
障害または疾患の急性または慢性予防、治療または管理において本明細書中に記載された１以上の化合物の予防または治療用量の大きさは、治療するべき疾患の重症度、および投与の経路に伴って変化するであろう。用量、および恐らくは用量投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および応答に従ってやはり変化するであろう。適当な合計日用量範囲は、当業者によって容易に決定され得る。一般には、本明細書中に記載された疾患につき、本明細書中に記載された１以上の化合物についての合計日用量範囲は、特定の適用および有効成分の効力に従って、単一または分割用量で投与された約１ｍｇないし約数グラムの範囲とすることができる。適当な投与量は、最適用量未満の小用量を用いて決定することができる。そのような小用量は、最適効果が到達されるまで、少量ずつ増加させることができる。投与量は、所望であれば、分割し、分割用量として投与することができる。
【００５２】
式Ｉａおよび式ＩｂのタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤、およびムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）は、約１：１０ないし１０：１の比率にて本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。タイプＩＶのホスホエステラーゼ阻害剤、およびムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）は、約１：１、２：１、１：２、１：３、３：１、１：５および５：１の比率でも本明細書中に記載される組成物に存在させることができる。
【００５３】
式Ｉａおよび式ＩｂのタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤、およびβ２−アゴニストは、約１：１０ないし１０：１の比率で存在させることができる。タイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤およびβ２−アゴニストは、約１：１、２：１、１：２、１：３、３：１、１：５および５：１の比率でも本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。
【００５４】
式Ｉａおよび式ＩｂのタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤、およびｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、約１：１０ないし１０：１の比率にて本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。タイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤、およびｐ３８  ＭＡＲキナーゼ阻害剤は、約１：１、２：１、１：２、１：３、３：１、１：５および５：１の比率でも本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。
【００５５】
式Ｉａおよび式ＩｂのタイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤、およびコルチコステロイドは、約１：１０ないし１０：１の比率にて本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。タイプＩＶのホスホジエステラーゼ阻害剤およびコルチコステロイドは、約１：１、２：１、１：２、１：３、３：１、１：５および５：１の比率でも本明細書中に記載された組成物に存在させることができる。
【００５６】
また、本発明は、自己免疫、炎症、またはアレルギー障害を治療または予防する方法も提供する。該方法は、治療上有効量の式ＩａまたはＩｂの本明細書中に記載された１以上の化合物、および治療上有効量の、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、β２−アゴニスト、１以上のコルチコステロイド、または１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤のような少なくとも１つの他の有効成分、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬投与形態をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００５７】
また、本発明は、自己免疫、炎症、またはアレルギー障害を治療または予防する方法も提供する。該方法は、治療上有効量の式Ｉａまたは式Ｉｂの１以上の本明細書中に記載された化合物、および治療上有効量の、１以上の抗コリン作動剤、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト、１以上の抗アレルギー剤、１以上のＰＡＦアンタゴニスト、１以上のロイコトリエンアンタゴニスト、１以上のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、または１以上のさらなるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤のような少なくとも１つの他の有効成分、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬投与形態をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００５８】
なお、他の方法は、ａ）治療上有効量の式Ｉａおよび式Ｉｂの１以上の本明細書中に記載された化合物、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬投与形態；およびｂ）治療上有効量の、１以上のコルチコステロイド、１以上のβ２−アゴニスト、または１以上のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤のような少なくとも１つの他の有効成分、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む１以上の投与形態を、それを必要とする哺乳動物に同時または順次に投与することを含む。
【００５９】
なお他の方法は、ａ）治療上有効量の式Ｉａまたは式Ｉｂの１以上の本明細書中に記載された化合物、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬投与形態；およびｂ）治療上有効量の、１以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト、１以上の抗コリン作動剤、１以上の抗アレルギー剤、１以上のＰＦＡアンタゴニスト、１以上のロイコトリエンアンタゴニスト、１以上のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤または１以上のさらなるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤のような少なくとも１つの他の有効成分、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む１以上の投与形態を、それを必要とする哺乳動物に同時または順次に投与することを含む。
【００６０】
一つの具体例において、本明細書中に記載された医薬組成物の１以上の化合物を投与することを含む、自己免疫および／または炎症／アレルギー病または障害を治療または予防するための方法が提供される。そのような自己免疫および／または炎症／アレルギー病または障害は、例えば、呼吸器系障害、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺病、百日咳、好酸球性肉芽腫、乾癬、および他の良性または悪性増殖性皮膚病、湿疹、炎症性腸病、内毒素性ショック、アナフィラキシーショック、ウマにおける蹄葉炎症、敗血性ショック、潰瘍性結腸炎、クローン病、心筋および脳の再還流障害、炎症性関節炎、歯周炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、幼児呼吸窮迫症候群、移植体拒絶、鼻炎、掻痒、尿崩症、眼病炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再狭窄、オルセロ硬化症、アテローム性硬化症、神経原性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、炎症、強直性脊椎炎、移植体拒絶、移植片対宿主拒絶反応、胃酸の過剰分泌、細菌、真菌誘導敗血症、ウイルス誘導敗血症、真菌誘導敗血症ショック、ウイルス誘導敗血症ショック、炎症媒介慢性組織変性、サイトカイン媒介慢性組織変性、変形性関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、鬱病記憶損傷、腫瘍成長、正常組織の癌侵入、橋本甲状腺炎（低活動性甲状腺）、グラベ病（過剰活動性甲状腺）、狼瘡および後天性免疫不全症候群を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
本発明をその特別な具体例に関して記載してきたが、ある種の修飾および同等物は当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれる。実施例は、開示の特別な態様を説明するために掲げ、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【００６２】
生物学的アッセイ方法：
実施例１：ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤と組み合せたＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の効果を評価するためのインビトロアッセイ
ＴＮＦ−α放出についての細胞ベースのアッセイ：
血液を、健康なヒトボランティアからヘパリンまたはＥＤＴＡバキュテイナー中に取り、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅ勾配を用いて末梢血液単核細胞を単離した。細胞を２００万細胞／ｍｌの濃度にて無血清ＲＰＭＩ  １６４０培地中に再懸濁させた。１ｍｌのこの細胞懸濁液を、単独で、または組み合わせて、平底９６ウエルマイクロタイタプレートにて、２０μｌの化合物と共に１０分間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯにまず溶解させ、０．２％ＤＭＳＯの最終濃度のために培地中に希釈した。次いで、ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ、最終濃度）、をウエル当たり１０μｌの容量にて加えた。３０分後、２０μｌの胎児ウシ血清（１０％の最終濃度）を各ウエルに加えた。培養物を５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気中にて３７℃で一晩インキュベートした。次いで、上清を取り出し、市販のキット（例えば、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＴＮＦ−α放出についてＥＬＩＳＡによってテストした。処理されたウエル中のＴＮＦ−αのレベルをビークル処理対照と比較し、化合物の阻害能力を、グラフパッドプリズムを用いることによって、パーセント阻害値から計算されたＩＣ５０値として表した。
【００６３】
【数１】
2009512677.tif 000006
【００６４】
ＴＮＦ−α放出阻害のＩＣ５０：
化合物番号２６６（ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤）およびｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤（化合物番号４４ａ、化合物番号４６ａ、化合物番号４７ａ、およびＷＯ  ９８／２７０９８に開示されたＶｘ−７４５）は、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦ−α放出を阻害する際に以下のＩＣ５０を呈する。
【００６５】
【表１】
2009512677.tif 000007
【００６６】
化合物番号２６６（ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤）およびｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤（化合物番号４４ａ、化合物番号４６ａ、化合物番号４７ａ、およびＷＯ  ９８／２７０９８に開示されたＶｘ−７４５）は、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦ−α放出を阻害する際に以下の組合せ指標（ＣＩ）を呈する。
【００６７】
【表２】
2009512677.tif 000008
ＰＤＥ  ４阻害剤化合物番号２６６は、７６ｎＭのＩＣ５０値にてＴＮＦ−αの放出を阻害した。それは、ヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α放出を阻害する際に、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤化合物番号４４ａ、化合物番号４６ａ、化合物番号４７ａ、およびＷＯ  ９８／２７０９８に開示されたＶｘ−７４５と共に相乗作用応答を呈した。
実施例２：β２−アゴニストと組合せたＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の効果を評価するためのインビトロアッセイ−Ｕ９３７細胞における細胞内ｃＡＭＰ上昇の測定
Ｕ９３７細胞を、１０％（ｖ／ｖ）加熱−不活化胎児ウシ血清および１％（ｖ／ｖ）の抗生物質溶液（５０００ＩＶ／ｍｌペニシリン、５０００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシン）を含有する無エンドトキシンＲＰＭＩ１６４０＋ＨＥＰＥＳ培地中で増殖させる（ヒトプロ単細胞の細胞系）。細胞をクレブス緩衝溶液に再懸濁させ（０．２５×１０６／２００μｌ）、テスト化合物またはビークル（２０μｌ）の存在下で３７℃にて１５分間インキュベートする。ｃＡＭＰの発生は、５０μｌの１０μＭプロスタグランジン（ＰＧＥ２）を加えることによって開始する。反応は、１Ｎ  ＨＣｌ（５０μｌ）を加えることによって１５分後に停止させ、氷上に３０分間置く。試料を遠心し（４５０ｇ、３分）、ｃＡＭＰのレベルを、ｃＡＭＰ酵素結合免疫吸着アッセイキット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ）を用いることによって上清中で測定する。パーセント阻害は以下の式によって計算し、グラフパッドプリズムを用いてＩＣ５０値をこれらの値で計算する。
【００６８】
【数２】
2009512677.tif 000009
【００６９】
実施例３：β−アゴニストと組み合せたＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の効果を評価するためのインビトロ機能的アッセイ
動物および麻酔
モルモットを入手し（４００ないし６００ｇｍ）、麻酔（ナトリウムペントバルビタール、３００ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）下で気管を取り出し、氷冷却クレブスヘンセライト緩衝液中で直ちに保存する。インドメタシン（１０μＭ）をＫＨ緩衝液全体に存在させて、気管支活性プロスタノイドの形成を妨げる。
【００７０】
気管実験：
接着性筋膜の組織を清浄化し、同等なサイズのストリップに切断する（各ストリップにおいてほぼ４ないし５の気管輪）。擦ることによって上皮を注意深く取り出し、平滑筋に対する損傷を最小化させる。気管を、平滑筋バンドを無傷としつつ中央−背面表面に沿って開き、それらが調製物を完全に横に切開しないように、一連の横方向切断を別の側から作成する。切断輪の対向端部を糸の助けを借りて結ぶ。組織を、３７℃に維持され、カルボゲンを通気した１０ｍｌのクレブスヘンセライト緩衝液を含有する摘出組織浴中に、１ｇｍの基礎張力にて設置する。緩衝液を約１時間の間に４ないし５回交換する。組織を、安定化のために、１μＭカルバコールまたは１０μＭヒスタミンで１時間平衡化させる。組織を３０分間洗浄し、続いて、ヒスタミン（１０μＭ）またはカルバコール（１μＭ）で予め収縮させる。発生した張力を１５ないし２０分間安定化させ、続いて、最適下用量のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤とのインキュベーションに先立ってβ−アゴニストを累積的に加える。組織の収縮応答をＰｏｗｅｒｌａｂデータ獲得システム、またはＧｒａｓｓポリグラフ（モデル７）いずれかで記録する。パーセントとしての弛緩を、最大カルバコール応答で表す。データは観察について平均±Ｓ．Ｅ．平均として表す。ＥＣ５０は、１μＭカルバコールに対する最大弛緩の５０％を生じる濃度として計算される。パーセント弛緩は、非−パラメータ不対ｔ−検定を用いて処理および対照組織の間で比較する。＜０．０５のｐ値は、統計学的に有意であると考えられる。
【００７１】
実施例４：β−アゴニストと組合せたＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の効果を評価するためのインビボアッセイ
リポ多糖（ＬＰＳ）は、気道過敏（ＡＨＲ）および好中球増加症を誘導した：
薬物処理：
β−アゴニスト（１ｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ）およびＰＤＥ４阻害剤（１ｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ）を、単独で、または組み合せて、麻酔下で気管内に注入する。
方法：
体重が２００±２０ｇｍの雄Ｗｉｓｔａｒラットを実験で用いる。ラットは食料および水に自由に取れるようにするべきである。実験の日に、動物をリポ多糖（ＬＰＳ、１００μｇ／ｍｌ）に４０分間暴露する。ビークル処理ラットの１つの群はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に４０分間暴露すべきである。ＬＰＳ／ＰＢＳ暴露から２時間後に、動物を全体重プレシスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）の内側に置き、ラットのＰｅｎｈ値（気道抵抗の指標）がＰＢＳ単独で観察された値（ＰＣ−１００）の２倍に到達するまで、ＰＢＳまたは増大させるアセチルコリン（１、６、１２、２４、４８および９６ｍｇ／ｍｌ）エアロゾルに暴露する。呼吸器系パラメータを、Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＸＡソフトウエア（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）を用いてオンラインで記録する。アセチルコリンのいずれかの選択された用量において、ＰｅｎｈをＰＢＳ応答のパーセントとして表し、非線形回帰分析を用いてＰＣ１００（ＰＢＳ値の２倍）を計算する。以下の式を用い、パーセント阻害を計算する。
【００７２】
【数３】
2009512677.tif 000010
式中、
ＰＣ１００ＬＰＳ＝ＬＰＳを負荷したビークル処理群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＴＥＳＴ＝与えられた用量のテスト化合物で処理された群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＰＢＳ＝ＰＢＳを負荷したビークル処理群におけるＰＣ１００
気道過敏後直ちに、応答を記録し、動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。収集した洗浄流体を３０００ｒｐｍにおいて４℃にて５分間遠心する。ペレットを収集し、１ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁させる。合計白血球カウントを再懸濁させた試料中で決定する。懸濁液の一部が細胞遠心され、分別白血球カウントのためにレイシュマン染色で染色される。合計白血球および好中球カウントを細胞カウント（ＢＡＬの１ｍｌ当たりの１００万細胞）として表す。以下の式を用いてパーセント阻害Ｉを計算する。
【００７３】
【数４】
2009512677.tif 000011
式中、
ＮＣＬＰＳ＝ＬＰＳを負荷されたビークル処理群における好中球のパーセンテージ
ＮＣＴＥＳＴ＝与えられた用量のテスト化合物で処理された群における好中球のパーセンテージ
ＮＣＰＢＳ＝ＰＢＳを負荷されたビークル処理群における好中球のパーセンテージ
ＥＤ５０値は、グラフパッドプリズムソフトウエア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いてパーセント阻害データから計算する。
【００７４】
実施例５：コルチコステロイドと組み合せたＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の効果を評価するためのインビトロアッセイ
ＴＮＦ−α放出についての細胞ベースのアッセイ：
血液を健康なヒトボランティアからヘパリンまたはＥＤＴＡバキュテイナー中に集め、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｃｑｅ勾配を用いて末梢血液単核細胞を単離する。細胞を２００万細胞／ｍｌの濃度にて無血清ＲＰＭＩ  １６４０培地中に再懸濁させる。１ｍｌのこの細胞懸濁液を、単独、または組合せ（ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤およびコルチコステロイド）にて、平底９６ウエルマイクロタイタプレート中で、２０μｌの化合物と共に１０分間インキュベートする。前記した化合物をＤＭＳＯに先ず溶解させ、０．２％ＤＭＳＯの最終濃度のために培地中で希釈する。次いで、ＬＰＳ（１ｍｇ／ｍｌ、最終濃度）をウエル当たり１０μｌの容量にて加える。３０分後に、２０μｌの胎児ウシ血清（１０％の最終濃度）を各ウエルに加える。培養物を、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気中で３７℃で一晩インキュベートする。次いで、上清を取り出し、市販のキット（例えば、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＥＬＩＳＡによってＴＮＦ−α放出についてテストする。処理ウエル中のＴＮＦ−αのレベルをビークル処理対照と比較し、化合物の阻害能力を、グラフパッドプリズムを用いてパーセント阻害値によって計算されたＩＣ５０値として表す。テスト化合物のＩＣ５０値は、より低いμＭないしｎＭ濃度の範囲にあることが判明する。
【００７５】
【数５】
2009512677.tif 000012
【００７６】
相乗効果は、以下に記載するグラフから見ることができるコルチコステロイドとＰＤＥ  ＩＶ阻害剤との組合せで観察された。
【００７７】
2009512677.tif 000013
・  Ｃ番号２６６とは、化合物番号２６６をいう。
・  組合せ指標：相乗活性を示す０．２１
・  Ｃ番号２６６は、コルチコステロイドとの相乗効果を示し、これは、用量を低下させる能力を示す。
【００７８】
実施例６：コルチコステロイドと組合せたＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の効果を評価するためのインビボアッセイ
ＬＰＳはラット好中球増加症モデルを誘導した。
薬物処理：
ＰＤＥ−４阻害剤およびコルチコステロイドを、単独で、または組み合せて、異なる用量にて麻酔下で気管内に注入した。
ＬＰＳ負荷：薬物注入から１時間後に、（ＬＰＳ  ２０μｇ／ＰＢＳの２００μｌ）を気管内に滴下した。ビークル処理ラットの１つの群に２００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を注入し、陰性対照として供した。
【００７９】
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）：ＬＰＳ負荷から２時間後に、気管支肺胞洗浄を行った；チオペントンナトリウム（１５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて動物を犠牲にした。気管にカニューレを入れ、ハンクス緩衝液塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いてＢＡＬを行った（５ｍｌ×１０倍）。気管支肺胞洗浄流体を８００ｇにおいて４℃にて５分間遠心し、ペレットを１ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁させた。合計白血球カウントを、ヘモサイトメーターを用いることによって再懸濁させた試料中で行った。スライドガラス上の再懸濁気管支肺胞洗浄流体を用い、細胞遠心調製を行い、レイシュマン染色で染色し、次いで、分別白血球カウントを好中球の計算のために行った。異なる処理群における各パラメータの統計学的有意性を、偏差の片側分析、続いての、多数の比較のためのＤｕｎｎｅｔｔの「ｔ」検定を用いてビークル対象群に対して決定した。≦０．０５のｐレベルは、統計学的に有意であると考えられた。
【００８０】
パーセント阻害は以下の式を用いて計算した。
【００８１】
【数６】
2009512677.tif 000014
式中、
ＮｅｕＬＰＳ＝ビークル処理ＬＰＳ負荷群における好中球カウント
ＮｅｕＴＥＳＴ＝与えられた用量のテスト化合物で処理した群における好中球カウント
ＮｅｕＰＢＳ＝ＰＢＳで負荷した群における好中球のパーセンテージ
【００８２】
相乗効果は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤とコルチコステロイドとの組合せで観察され、これは以下に掲げたグラフから明らかである。
【００８３】
2009512677.tif 000015
＃パーセント阻害値
・  Ｃ番号２６６とは、化合物番号２６６をいう。
・  組合せ指標＝相乗活性を示す０．５８
・  Ｃ番号２６６（ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤）はコルチコステロイドとで相乗効果を示し、これは、用量を降下させる能力を示す。
【００８４】
実施例７：ムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）と組み合せたＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の効果を評価するためのインビボアッセイ
薬物処理：
ＭＲＡ（１ｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ）およびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤（１ｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ）を、単独で、あるいは組み合せて、麻酔下で気管内に注入した。
【００８５】
方法：
２００±２０ｇｍの体重のＷｉｓｔａｒラットを本研究で用いた。ラットは食料および水を自由に取れるようにした。実験の日に、動物をリポ多糖（ＬＰＳ、１００μｇ／ｍｌ）に４０分間暴露した。ビークル処理ラットの１つの群をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に４０分間暴露した。ＬＰＳ／ＰＢＳ暴露から２時間後に、動物を全身プレシスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）の内側に入れ、ラットのＰｅｎｈ値（気道経口の指標）がＰＢＳ単独で観察された値（ＰＣ−１００）の２倍に到達するまで、ＰＢＳまたは増大する濃度のアセチルコリン（１、６、１２、２４、４８および９６ｍｇ／ｍｌ）エアロゾルに暴露した。呼吸器系パラメータを、Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＸＡソフトウエア（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）を用いてオンラインで記録した。アセチルコリンのいずれかの選択された用量において、ＰｅｎｈをＰＢＳ応答のパーセントとして表し、非線形回帰分析を用い、ＰＣ１００（ＰＢＳ値の２倍）値を計算した。パーセント阻害は、以下の式を用いて計算した。
【００８６】
【数７】
2009512677.tif 000016
式中、
ＰＣ１００ＬＰＳ＝ビークル処理およびＬＰＳ負荷群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＴＥＳＴ＝与えられた用量のテスト化合物で処理した群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＰＢＳ＝ＰＢＳを負荷したビークル処理群におけるＰＣ１００
【００８７】
気道過敏応答を記録した後、直ちに、動物を犠牲にし、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。収集した洗浄流体を３０００ｒｐｍにおいて４℃にて５分間遠心した。ペレットを収集し、１ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁させた。合計白血球カウントを再懸濁させた試料中で行った。懸濁液の一部を細胞遠心し、分別白血球カウントのためにレイシュマン染色で染色した。合計白血球および好中球カウントは、細胞カウント（１００万細胞／ＢＡＬのｍｌ）として表した。パーセント阻害は以下の式を用いて計算した。
【００８８】
【数８】
2009512677.tif 000017
式中、
ＮＣＬＰＳ＝ＬＰＳを負荷したビークル処理群における好中球のパーセンテージ
ＮＣＴＥＳＴ＝与えられた用量のテスト化合物で処理された群における好中球のパーセンテージ
ＮＣＰＢＳ＝ＰＢＳを負荷したビークル処理群における好中球のパーセンテージ
【００８９】
相乗効果は、ムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）とＰＤＥ４阻害剤との組合せで観察され、これは、以下に記載するグラフから見ることができる。
【００９０】
2009512677.tif 000018
・  Ｃ番号２６６（ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤）はチオトロピウム（ＭＲＡ）と共に相乗作用を示し、これは、用量を低下させる能力を示す。
【国際調査報告】
2009512677.tif 000021
2009512677.tif 000022
2009512677.tif 000023
2009512677.tif 000024