(57)【要約】  骨粗鬆症を始めとする骨疾患の予防及び／又は治療に極めて有効なＣａＳＲアンタゴニストの有効成分として利用可能な、下記一般式（１）で示されるスルホンアミド化合物が提供される。該化合物は、優れたＰＴＨ分泌促進作用を有している。また、該化合物は、骨粗鬆症や骨折、副甲状腺機能低下症等の骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。2009148052.tif 000118
2009148052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化２３】
2009148052.tif 000113
［式中、Ａは置換されてもよいアリール基を示し；
Ｒ１は下記一般式（Ｒ１ａ）および（Ｒ１ｂ）：
【化２４】
2009148052.tif 000114
［一般式（Ｒ１ａ）、および（Ｒ１ｂ）中、Ａｒ１は下記一般式（Ａｒ１ａ）、（Ａｒ１ｂ）または（Ａｒ１ｃ）：
【化２５】
2009148052.tif 000115
［式中Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、またはシアノ基を示す。］を示し；
Ａｒ２は下記一般式（Ａｒ２ａ）、（Ａｒ２ｂ）、または（Ａｒ２ｃ）：
【化２６】
2009148052.tif 000116
［式中Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＳＯＣＨ３基、ＳＯ２ＣＨ３基、低級アシル基、またはＲ７とＲ８が一つになって−ＣＯＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を示し；
Ｒ９は水素原子または−Ｊ−ＣＯＯＲ１０を示し；Ｊは共有結合、炭素数１から５までのいずれかである置換されてもよいアルキレン、炭素数２から５までのいずれかである置換されてもよいアルケニレン、または炭素数２から５までのいずれかである置換されてもよいアルキニレンを示し、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは化学的に許容される任意の１つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１１、ＣＯＮＲ１１、またはＮＲ１１ＣＯに置換されてもよく；Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基を示し；Ｒ１０は水素原子または低級アルキル基を示す。］を示し；
ｐは０または１を示す。］を示し；
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル基または一つになって炭素数２から６のいずれかであるアルキレンを示し；
＊は不斉炭素を示し；
ｍは１〜３の整数を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａが置換されてもよいフェニル、置換されてもよいチオフェン−イル、ナフタレン−２−イル、または２，３−ジヒドロインデン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、メチル基であり、ｍ＝１である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａが、フェニル、置換されてもよいフェニル、置換されてもよいチオフェン−イル、または置換されてもよいピリジン−イルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、メチル基であり、ｍ＝３である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ９がＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ１０、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ１０またはＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ１０である請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が（Ｒ１ａ）であり、ｐ＝０であり、Ａｒ１が（Ａｒ１ａ）または（Ａｒ１ｂ）であり、Ｒ５が水素原子または塩素原子であり、Ｒ６フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基である、請求項１〜５のうちいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が（Ｒ１ｂ）であり、ｐ＝０であり、Ａｒ２が（Ａｒ２ａ）または（Ａｒ２ｂ）であり、Ｒ７が水素原子、塩素原子、またはフッ素原子であり、Ｒ８がフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基である、請求項１〜５のうちいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
下記（Ａ）または（Ｂ）の式で表される化合物またはその塩。
【化２７】
2009148052.tif 000117
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１０】
ＰＴＨ分泌促進剤である請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
骨疾患の予防及び／又は治療のために用いる請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
骨疾患が原発性骨粗鬆症及び／又は続発性骨粗鬆症である請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
骨疾患が骨折及び／又は再骨折である請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
骨疾患が、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、副甲状腺機能低下症、多発性骨髄腫などの腫瘍に起因する骨量減少症、ステロイドなどの薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症及び関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシウム血症、骨ページェット病、硬直性脊椎炎、骨形成不全症、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損など）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、又は関節組織の破壊である請求項１１に記載の医薬。
【請求項１５】
外科的医療行為の際の、骨再生促進のために用いる請求項９に記載の医薬。
【請求項１６】
外科的医療行為が骨修復術及び／又は骨再建術である請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
外科的医療行為が、関節置換術、脊柱管修復術（脊椎融合術、脊柱管固定術、後方腰椎椎体間固定術（ＰＬＩＦ）、後側方腰椎固定術（ＰＬＦ）、経椎間孔腰椎椎体間固定術（ＴＬＩＦ）など）、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スペーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術、骨移植代替療法、原発性悪性腫瘍、又は骨転移巣の外科摘出後の骨修復術若しくは骨再建術である請求項１５に記載の医薬。
【請求項１８】
血中ＰＴＨ濃度を増加させることによって改善し得る疾患の予防及び／又は治療のために用いる請求項１０に記載の医薬。
【請求項１９】
血中ＰＴＨ濃度を増加させることによって改善し得る疾患が、特発性副甲状腺機能低下症、変形性脊椎症、好中球減少症、血小板減少症、疥癬、脱毛症である請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含むカルシウム感知受容体アンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なスルホンアミド化合物に関する。さらに詳しく述べれば、医薬の有効成分として有用なスルホンアミド化合物の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は「骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大している疾患」と定義される。骨折は四肢骨の骨幹端部や脊椎に好発し、特に大腿骨頸部骨折、脊椎椎体圧迫骨折、橈骨遠位端骨折、及び上腕骨近位端骨折は骨粗鬆症における４大骨折と位置付けられる。骨粗鬆症に伴う骨折はその骨脆弱性のために一般に治療の際の整復が困難であり、骨接合術を施しても充分な固定性が得られ難いという問題がある。また、骨折に伴って全身の廃用が容易に進行し、筋力低下、関節拘縮、褥創、痴呆、尿路感染症、心肺機能低下など多様且つ重篤な合併症を起こしやすい。さらに、廃用性骨萎縮も同時に進行して骨粗鬆症が一層重症化するという悪循環に陥りやすい。【０００３】
このように骨粗鬆症に伴う骨折は、患者の生命の質（ＱＯＬ）を低下させ、生命予後にも大きな影響を与えると共に、介護負担、医療費用の増大など極めて深刻な社会問題となっている。従って、骨粗鬆症に対する治療の目標は、骨形成を速やかに促進させることで骨量を増やし、骨折を予防することにある。【０００４】
これまでに骨粗鬆症の予防剤及び／又は治療剤として、エストロゲン製剤、ラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、エルカトニンなどのカルシトニン製剤、アレンドロネートなどのビスホスホネート製剤などが臨床的に使用されてきた。これらの多くは骨リモデリングにおける骨吸収を抑制して骨密度を増加させるが、近年、骨形成を積極的に促進し、喪失した骨構造を修復させる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）製剤の優れた薬効が注目されている。【０００５】
すなわち既存の椎体骨折を有する閉経後骨粗鬆症患者を対象に、ＰＴＨ（２０μｇ）を平均１９ヶ月間連日皮下投与した結果、腰椎骨密度で９．７％（プラセボ投与群では１．１％）、大腿骨頸部で２．８％（プラセボ投与群では−０．７％）の増加が認められ、一方、新規椎体骨折発生頻度は６５％抑制、非椎体骨折発生頻度も５３％抑制されていた［非特許文献１］。ビスホスホネートやラロキシフェンなどの骨吸収抑制薬の椎体骨折抑制効果が３−４年間の投与で５０％程度であることを考えると、ＰＴＨによる骨折抑制効果は、極めて強力であると考えられる。実際、閉経後骨粗鬆症患者を対象にしたＰＴＨ（２０μｇ連日皮下注）とアレンドロネート（ＡＬＮ；１０ｍｇ連日経口投与）の比較試験において、投与１８ヵ月後の腰椎骨密度は、ＡＬＮ投与群では５．５％の増加率であったのに対して、ＰＴＨ投与群では１０．３％の増加率が認められ［非特許文献２］、既存薬にはない強力な薬効が実証されている。しかしながらＰＴＨ製剤は、ペプチド製剤であるため毎日皮下注射する必要があり、高齢者が多い骨粗鬆症患者への投与方法としては必ずしも利便性の高いものではない。このため投与頻度を週１回にした製剤の開発［非特許文献３］、経鼻投与製剤の開発［非特許文献４］など、投薬のコンプライアンス、患者の利便性を上げるための様々な試みが行なわれている。カルシウム感知受容体アンタゴニストの探索研究もそのうちのひとつである。【０００６】
カルシウム感知受容体（Ｃａｌｃｉｕｍ−ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＣａＳＲ）は副甲状腺におけるＰＴＨの分泌調節に必須の分子として１９９３年にクローニングされたＧ蛋白共役型受容体である。細胞外カルシウム（Ｃａ）によるＣａＳＲの活性化はＧｑ蛋白の賦活化を通じてＰＴＨの分泌を抑制する［非特許文献５］。このため逆にＣａＳＲ機能を抑制することにより、ＰＴＨ分泌を促進する薬剤が創製できると考えられ、実際、初めてのＣａＳＲアンタゴニストがＧｏｗｅｎらによって報告された［非特許文献６］。ＧｏｗｅｎらはＮＰＳ２１４３と呼ばれるＣａＳＲアンタゴニストをラットに単回経口投与したところ血中ＰＴＨ濃度が持続的に増加することを確認した。彼等はさらにＮＰＳ２１４３を骨粗鬆症モデルラット（卵巣摘出ラット）に８週間連日経口投与したところ、骨形態計測学的手法で評価された骨形成は亢進していたが、骨密度には殆ど影響が見られないことを認めた。一方、ＮＰＳ２１４３とエストロゲンを併用させた場合には、ＮＰＳ２１４３単独投与で見られた骨吸収の亢進は抑制されており、エストロゲン単独投与群と比べても、著しく高い骨密度増加作用が確認された。一般にＰＴＨの間歇投与は骨密度を増加させるのに対し、ＰＴＨの持続投与は骨密度を低下させると考えられている［非特許文献７］。従って、ＮＰＳ２１４３単独投与で骨密度増加作用が見られなかったのは、本化合物による血中ＰＴＨ濃度増加作用が持続したことに拠ると考察された。以上より理想的なＣａＳＲアンタゴニストとは、ＮＰＳ２１４３とは異なって一過的な血中ＰＴＨ濃度増加作用を持つことが望ましい。加えて理想的なＣａＳＲアンタゴニストは、細胞毒性、変異原性、薬物相互作用などのない、優れた安全性を持つことも必須条件であるが、現時点において医薬品として承認されたＣａＳＲアンタゴニストは存在しない。【０００７】
本発明の化合物と同様の作用を有する化合物としては、以下の特許文献に記載された化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造上の特徴が異なる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｎｅｅｒ  ＲＭ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４．１４３４−１４４１．２００１．
【非特許文献２】ＭｃＣｌｕｎｇ  ＭＲ．ら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１６５．１７６２−１７６８．２００５．
【非特許文献３】Ｍｉｋｉ  Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｍｅｔａｂ．２２．５６９−５７６．２００４．
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｔ．ら、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．１７．１５３２−１５３８．２００６．
【非特許文献５】Ｂｒｏｗｎ  ＥＭ．ら、Ｎａｔｕｒｅ．３６６．５７５−５８０．１９９３．
【非特許文献６】Ｇｏｗｅｎ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５．１５９５−１６０４．２０００．
【非特許文献７】Ｕｚａｗａ  Ｔ．ら、Ｂｏｎｅ  １６．４７７−４８４．１９９５．
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９７／３７９６７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／１４２５９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ０４／６９７９３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ０４／１０６２９６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ０４／０４１７７５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ０４／０１７９０８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、骨粗鬆症を始めとする骨疾患の予防及び／又は治療に極めて有効なＣａＳＲアンタゴニストの有効成分として利用可能な新規化合物を提供することである。また、本発明の別の課題は、該化合物を有効成分として含有する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記課題を解決するために、本発明者らはＣａＳＲの機能を抑制する物質を鋭意探索した結果、新規化合物である後記一般式（１）で示されるスルホンアミド化合物が優れたＰＴＨ分泌促進作用を有していること、及び該化合物が骨粗鬆症や骨折、副甲状腺機能低下症等の骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。【００１２】
すなわち、本発明は以下に関するものである。
＜１＞  下記一般式（１）：【００１３】
【化１】
2009148052.tif 000003
［式中、Ａは置換されてもよいアリール基を示し；
Ｒ１は下記一般式（Ｒ１ａ）および（Ｒ１ｂ）：【００１４】
【化２】
2009148052.tif 000004
［一般式（Ｒ１ａ）、および（Ｒ１ｂ）中、Ａｒ１は下記一般式（Ａｒ１ａ）、（Ａｒ１ｂ）または（Ａｒ１ｃ）：【００１５】
【化３】
2009148052.tif 000005
［式中Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、またはシアノ基を示す。］を示し；
Ａｒ２は下記一般式（Ａｒ２ａ）、（Ａｒ２ｂ）、または（Ａｒ２ｃ）：【００１６】
【化４】
2009148052.tif 000006
［式中Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＳＯＣＨ３基、ＳＯ２ＣＨ３基、低級アシル基、またはＲ７とＲ８が一つになって−ＣＯＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を示し；
Ｒ９は水素原子または−Ｊ−ＣＯＯＲ１０を示し；Ｊは共有結合、炭素数１から５までのいずれかである置換されてもよいアルキレン、炭素数２から５までのいずれかである置換されてもよいアルケニレン、または炭素数２から５までのいずれかである置換されてもよいアルキニレンを示し、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは化学的に許容される任意の１つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１１、ＣＯＮＲ１１、またはＮＲ１１ＣＯに置換されてもよく；Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基を示し；Ｒ１０は水素原子または低級アルキル基を示す。］を示し；
ｐは０または１を示す。］を示し；
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル基または一つになって炭素数２から６までのいずれかであるアルキレンを示し；
＊は不斉炭素を示し；
ｍは１〜３のいずれかの整数を示す。］
で表される化合物またはその塩。
＜２＞  Ａが置換されてもよいフェニル、置換されても良いチオフェン−イル、ナフタレン−２−イル、または２，３−ジヒドロインデン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、メチル基であり、ｍ＝１である＜１＞に記載の化合物またはその塩。
＜３＞  Ａが、フェニル、置換されてもよいフェニル、置換されてもよいチオフェン−イル、または置換されても良いピリジン−イルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、メチル基であり、ｍ＝３である＜１＞に記載の化合物またはその塩。
＜４＞  Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である＜１＞〜＜３＞のうちいずれか１に記載の化合物またはその塩。
＜５＞  Ｒ９がＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ１０、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ１０またはＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ１０である＜１＞〜＜４＞のうちいずれか１に記載の化合物またはその塩。
＜６＞  Ｒ１が（Ｒ１ａ）であり、ｐ＝０であり、Ａｒ１が（Ａｒ１ａ）または（Ａｒ１ｂ）であり、Ｒ５が水素原子または塩素原子であり、Ｒ６がフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基である、＜１＞〜＜５＞のうちいずれか１に記載の化合物またはその塩。
＜７＞  Ｒ１が（Ｒ１ｂ）であり、ｐ＝０であり、Ａｒ２が（Ａｒ２ａ）または（Ａｒ２ｂ）であり、Ｒ７が水素原子、塩素原子、またはフッ素原子であり、Ｒ８がフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基である、＜１＞〜＜５＞のうちいずれか１に記載の化合物またはその塩。
＜８＞  下記（Ａ）または（Ｂ）の式で表される化合物またはその塩。【００１７】
【化５】
2009148052.tif 000007
を提供する。【００１８】
本発明の別の観点からは、＜９＞  上記の一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含有する医薬が提供される。上記の医薬は、ＰＴＨ分泌促進剤として用いることができる。本発明の医薬は、骨疾患の予防及び／又は治療に適応可能であり、例えば、骨粗鬆症、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、副甲状腺機能低下症、多発性骨髄腫などの腫瘍に起因する骨量減少症、ステロイドなどの薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症及び関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシウム血症、骨ページェット病、硬直性脊椎炎、骨形成不全症、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損など）、骨折、再骨折、慢性関節リウマチ、並びに変形性関節症等の予防及び／又は治療剤として有用であり、さらにはその類似疾患における関節組織の破壊等の予防及び／又は治療にも有用である。
また、本発明の医薬は、外科的医療行為の際に骨再生促進剤として使用することが可能であり、例えば医療行為として例示される関節置換術、脊柱管修復術（脊椎融合術、脊柱管固定術、後方腰椎椎体間固定術（ＰＬＩＦ）、後側方腰椎固定術（ＰＬＦ）、経椎間孔腰椎椎体間固定術（ＴＬＩＦ）など）、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スペーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術、又は骨移植代替療法、さらに原発性悪性腫瘍又は骨転移巣の外科摘出後の骨修復術及び／又は骨再建術等における骨再生促進剤としての適応が可能である。
さらに、本発明の医薬は、血中ＰＴＨ濃度を増加させることによって改善し得る、種々の疾患に対する適応が可能であり、例えば、特発性副甲状腺機能低下症、変形性脊椎症、好中球減少症、血小板減少症、疥癬、脱毛症等の予防及び／又は治療剤として有用である。【００１９】
本発明のさらに別の観点からは、
＜１０＞  ＰＴＨ分泌促進剤である＜９＞に記載の医薬。
＜１１＞  骨疾患の予防及び／又は治療のために用いる＜９＞に記載の医薬。
＜１２＞  骨疾患が原発性骨粗鬆症及び／又は続発性骨粗鬆症である＜１１＞に記載の医薬。
＜１３＞  骨疾患が骨折及び／又は再骨折である＜１１＞に記載の医薬。
＜１４＞  骨疾患が、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、副甲状腺機能低下症、多発性骨髄腫などの腫瘍に起因する骨量減少症、ステロイドなどの薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症及び関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシウム血症、骨ページェット病、硬直性脊椎炎、骨形成不全症、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損など）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、又は関節組織の破壊である＜１１＞に記載の医薬。
＜１５＞  外科的医療行為の際の、骨再生促進のために用いる＜９＞に記載の医薬。
＜１６＞  外科的医療行為が骨修復術及び／又は骨再建術である＜１５＞に記載の医薬。
＜１７＞  外科的医療行為が、関節置換術、脊柱管修復術（脊椎融合術、脊柱管固定術、後方腰椎椎体間固定術（ＰＬＩＦ）、後側方腰椎固定術（ＰＬＦ）、経椎間孔腰椎椎体間固定術（ＴＬＩＦ）など）、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スペーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術、骨移植代替療法、原発性悪性腫瘍、又は骨転移巣の外科摘出後の骨修復術若しくは骨再建術である＜１５＞に記載の医薬。
＜１８＞  血中ＰＴＨ濃度を増加させることによって改善し得る疾患の予防及び／又は治療のために用いる＜１０＞に記載の医薬。
＜１９＞  血中ＰＴＨ濃度を増加させることによって改善し得る疾患が、特発性副甲状腺機能低下症、変形性脊椎症、好中球減少症、血小板減少症、疥癬、脱毛症である＜１８＞に記載の医薬。
＜２０＞  ＜１＞から＜８＞のいずれか１に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含むカルシウム感知受容体アンタゴニスト。
が提供される。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の化合物は、遊離状又はその塩の形でヒトや動物に投与した場合、強力なＰＴＨ分泌促進作用を有しており、例えば骨粗鬆症や骨折、副甲状腺機能低下症等の骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬や、外科的医療行為の際に骨再生を促進するための医薬等の有効成分として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明について、以下具体的に説明する。
本明細書において、炭素原子を単に“Ｃ”で、水素原子を“Ｈ”で、酸素原子を“Ｏ”で、イオウ原子を“Ｓ”で、窒素原子を“Ｎ”、またホウ素原子を“Ｂ”で表すことがある。またカルボニル基を単に“−ＣＯ−”で、カルボキシル基を“−ＣＯＯ−”で、スルフィニル基を“−ＳＯ−”で、スルホニル基を“−ＳＯ２−で、エーテル結合を“−Ｏ−”で、チオエーテル結合を“−Ｓ−”で表すことがある（この場合の“−”は結合を表す）。
【００２２】
本明細書においては特に断らない限り、ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が例示される。ハロゲン原子として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子または塩素原子がより好ましい。特に好ましくはフッ素原子である。塩素原子が特に好ましい別の態様もある。
【００２３】
アルキル基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、またはそれらの組み合わせである飽和炭化水素基が挙げられ、低級アルキル基が好ましい。本明細書において、「低級」とは、ある官能基を構成する炭素数が例えば１から６までのいずれかであることを意味している。低級アルキル基としては、例えば炭素数１から６までのいずれかであるアルキル基が好ましく、炭素数１から３までのいずれかであるアルキル基が特に好ましい。アルキル部分を有する他の置換基（例えばアルコキシ基など）の該アルキル部分についても同様である。
炭素数１から３までのいずれかであるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数４から６までのいずれかであるアルキル基としては、例えばｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルエチル基、またはシクロペンチルメチル基等が好適な例として挙げられる。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、またはイソプロピル基が特に好ましい。
【００２４】
アルケニル基としては、例えば１個または２個以上の二重結合を含む低級アルケニル基等が挙げられ、１個の二重結合を含む低級アルケニル基が好ましい。低級アルケニル基としては、例えば炭素数２から５までのいずれかであるアルケニル基が好ましく、炭素数２から４までのいずれかであるアルケニル基が特に好ましい。炭素数２から４までのいずれかであるアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、ブチリデン基、ブト−１−エニル基、ブト−２−エニル基、またはブト−３−エニル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５のアルケニル基としては、例えばペンチリデン基、ペント−１−エニル基、ペント−２−エニル基、ペント−３−エニル基、またはペント−４−エニル基等が好適な例として挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、またはプロペニル基がより好ましく、ビニル基、またはアリル基がさらに好ましく、アリル基が特に好ましい。ビニル基が特に好ましい別の態様もある。
【００２５】
アルキニル基としては、例えば１個または２個以上の三重結合を含む低級アルキニル基等が挙げられ、１個の三重結合を含む低級アルキニル基が好ましい。低級アルキニル基としては、例えば炭素数２から５までのいずれかであるアルキニル基が好ましい。具体的には、エチニル基、プロプ−１−イニル基、プロプ−２−イニル基、ブト−１−イニル基、ブト−２−イニル基、ブト−３−イニル基、ペント−１−イニル基、ペント−２−イニル基、ペント−３−イニル基、またはペント−４−イニル基等が好適な例として挙げられ、エチニル基、プロプ−２−イニル基、またはブト−３−イニル基がより好ましく、エチニル基、またはプロプ−１−イニル基がさらに好ましく、エチニル基が特に好ましい。
【００２６】
アルコキシ基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、またはそれらの組み合わせである飽和アルキルオキシ基が挙げられ、低級アルコキシ基が好ましい。低級アルコキシ基としては、例えば炭素数１から６までのいずれかであるアルコキシ基が挙げられるが、炭素数１から４までのいずれかであるアルコキシ基が好ましい。炭素数１から４までのいずれかであるアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、またはシクロプロピルメトキシ基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５または６のアルコキシ基としては、例えばｎ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基、またはシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。
【００２７】
置換されてもよいアルキル基における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、飽和ヘテロ環基、アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、等が好適な例として挙げられ、水酸基、またはハロゲン原子がより好ましく、水酸基、メトキシ基またはフッ素原子がさらに好ましく、水酸基が特に好ましい。フッ素原子が特に好ましい別の態様もある。
置換されてもよいアルキル基としては、例えば前述したアルキル基としての好適な例にトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、およびメトキシメチル基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、またはメトキシメチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２８】
置換されてもよいアルケニル基における置換基、置換されてもよいアルキニル基における置換基としては、例えば上記の置換されてもよいアルキル基における置換基と同様である。
置換されてもよいアルケニル基としては、例えば前述したアルケニル基としての好適な例が好ましく、置換されてもよいアルキニル基としては、例えば前述したアルキニル基としての好適な例が好ましい。
【００２９】
置換されてもよいアルコキシ基における置換基としては、例えば上記の置換されてもよいアルキル基における置換基と同様であるが、特に、１個以上のハロゲン原子が好ましい。
置換されたアルコキシ基としては、例えば１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基が好ましく、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数１から４のいずれかであるアルコキシ基が好ましい。２個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。
置換されてもよいアルコキシ基としては、例えば前述した炭素数１から６までのいずれかであるアルコキシ基の好適な例に、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、前述した炭素数１から６までのいずれかであるアルコキシ基の好適な例にトリフルオロメトキシ基、及び２，２，２−トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる１つの基が特に好ましい。
【００３０】
アリール環としては、例えば単環式芳香族環または縮合多環式芳香族環等が挙げられる。ここで定義される単環式芳香族環または縮合多環式芳香族環には、部分的に不飽和である単環または縮合二環式の炭素環および複素環なども包含される。アリール環は炭化水素環であってもよいが、炭素原子以外の環構成原子として、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれる１種または２種以上のヘテロ原子を１個以上、例えば１〜３個を含んでいてもよい。
【００３１】
該単環式芳香族環としては、例えば単環式芳香族炭化水素あるいはヘテロ原子を１個または２個以上含む単環式芳香族複素環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、あるいはヘテロ原子を１個または２個以上含む５または６員環の芳香族複素環が挙げられる。５または６員環芳香族複素環としては、具体的には、チオフェン、ピリジン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、またはフラザン等が好適な例として挙げられる。
【００３２】
該縮合多環式芳香族環としては、例えば縮合多環式芳香族炭化水素あるいはヘテロ原子を１個または２個以上含む縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。縮合多環式芳香族炭化水素としては、例えば炭素数９〜１４個のいずれかである縮合多環式、すなわち、２または３環式芳香族炭化水素が挙げられ、具体例としては、例えばナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、アズレン、インデン、インダン、２，３−ジヒドロインデン、フルオレン、フェナントレン、９，１０−ジヒドロフェナントレン、またはアントラセン等が好適な例として挙げられる。縮合多環式芳香族複素環としては、例えばヘテロ原子を１個以上、例えば１〜４個を含む９〜１４員、好ましくは９または１０員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられ、具体例としては、例えばベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、１，２−ジヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロイソキノリン、１，２−ジヒドロキノリン、３，４−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、インドール、インドリン、イソインドリン、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミド、またはチオキサンテン等が好適な例として挙げられる。
【００３３】
アリール基としては、例えば単環式芳香族基または縮合多環式芳香族基等が挙げられ、上記に説明したアリール環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基を例示することができる。
該単環式芳香族基としては、例えば単環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。単環式芳香族基の具体例としては、フェニル基、チエニル基（２−または３−チエニル基）、ピリジル基（２−，３−または４−ピリジル基）、フリル基（２−または３−フリル基）、チアゾリル基（２−，４−または５−チアゾリル基）、オキサゾリル基（２−，４−または５−オキサゾリル基）、ピラゾリル基（１−，３−または４−ピラゾリル基）、２−ピラジニル基、ピリミジニル基（２−，４−または５−ピリミジニル基）、ピロリル基（１−，２−または３−ピロリル基）、イミダゾリル基（１−，２−または４−イミダゾリル基）、ピリダジニル基（３−または４−ピリダジニル基）、３−イソチアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、または１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基等が好適な例として挙げられる。
【００３４】
該縮合多環式芳香族基としては、例えば２〜４個、好ましくは２または３個の環からなる縮合多環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。
縮合多環式芳香族基の具体例としては、例えば１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレン−１−イル基、アズレン−５−イル基、テトラヒドロナフチル基（置換位置は１、２、５、または６位）、１−インデニル基、２−インデニル基、２，３−ジヒドロインデン−１−イル基、２，３−ジヒドロインデン−２−イル基、２，３−ジヒドロインデン−５−イル基、２−アンスリル基、キノリル基（２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−キノリル基）、イソキノリル基（１−，３−，４−，５−，６−，７−または８−イソキノリル基）、１，２−ジヒドロイソキノリル基または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基（置換位置はイソキノリル基と同様である。）、インドリル基（１−，２−，３−，４−，５−，６−または７−インドリル基）、イソインドリル基（１−，２−，４−または５−イソインドリル基）、フタラジニル基（１−，５−または６−フタラジニル基）、キノキサリニル基（２−，３−または５−キノキサリニル基）、ベンゾフラニル基（２−，３−，４−，５−または６−ベンゾフラニル基）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−１−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−１−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチアゾリル基（２−，４−，５−または６−ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（１−，２−，４−，５−または６−ベンズイミダゾリル基）、フルオレニル基（１−，２−，３−または４−フルオレニル基）、またはチオキサンテニル基等が好適な例として挙げられる。
【００３５】
置換されてもよいアリール基における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、等が好適な例として挙げられ、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基がより好ましく、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基がさらに好ましく、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基が特に好ましい。置換基が２以上存在する場合、その置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換されてもよいアリール基における置換基の数は１〜３個が例示され、１個または２個が好ましい。
【００３６】
アルキレンとしては、例えば、直鎖状、分岐状、環状、またはそれらの組み合わせである、炭素数１から６までのいずれかである飽和炭化水素からなる二価の基である。炭素数１から３までのいずれかであるアルキレンが好ましく、炭素数４から６までのいずれかであるアルキレンが好ましい別の態様もある。直鎖状のアルキレンまたは分岐状のアルキレンが好ましく、直鎖状のアルキレンが特に好ましい。具体的には、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ｎ−ブタン−１，４−ジイル、ｎ−ブタン−２，４−ジイル、ｎ−ペンタン−１，５−ジイル、ｎ−ペンタン−２，５−ジイル、ｎ−ヘキサン−１，６−ジイル等が挙げられ、メチレン、エチレン、またはプロパン−１，３−ジイルが好ましい例として挙げられ、メチレンまたはエチレンが特に好ましい例として挙げられる。
【００３７】
置換されてもよいアルキレンにおける置換基としては、例えば前述したアルキル基としての好適な例にトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、及び２−ヒドロキシエチル基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、または２−ヒドロキシエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００３８】
アルケニレンとは、前記アルキレンにおいて、例えば１個または２個以上の二重結合を含む二価の基であり、１個の二重結合を含む低級アルケニレンが好ましい。低級アルケニレンとしては例えば、炭素数２から５までのいずれかであるアルケニレンが好ましく、炭素数２から４までのいずれかであるアルケニレンが特に好ましい。炭素数２から４までのいずれかであるアルケニレンとしては例えば、エチレン−ジイル、プロペン−ジイル、ブテン−ジイル、１，３−ブタジエン−ジイル等が好適な例として挙げられる。具体的には、エチレン−１，２−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，２−ジイル、１−ブテン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，４−ジイル、２−ブテン−２，４−ジイル、１，３−ブタジエン−１、４−ジイル、１−ペンテン−１，２−ジイル、１−ペンテン−１，３−ジイル、１−ペンテン−１，４−ジイル、１−ペンテン−１，５−ジイル、２−ペンテン−２，５−ジイル等が挙げられ、二重結合における立体化学としては、シス、トランスいずれであってもよい。好ましい立体化学としてはトランスが挙げられる。
【００３９】
置換されてもよいアルケニレンにおける置換基としては、例えば上記の置換されてもよいアルキレンにおける置換基と同様であるが、メチル基、トリフルオロメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。トリフルオロメチル基が好ましい別の態様もある。
【００４０】
アルキニレンとは、前記アルキレンにおいて、例えば三重結合を１個または２個以上の三重結合を含む二価の基であり、１個の三重結合を含む低級アルキニレンが好ましい。低級アルキニレンとしては例えば、炭素数２から５までのいずれかであるアルキニレンが好ましく、炭素数２のアルキニレンが特に好ましい。具体的にはアセチレン−ジイル、プロピン−ジイル、１−ブチン−１，４−ジイル、２−ブチン−１，４−ジイル、１−ペンチン−１，５−ジイル、２−ペンチン−１，５−ジイル、３−ペンチン−１，５−ジイル等が挙げられる。
【００４１】
置換されてもよいアルキニレンにおける置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられ、独立して１または２個置換することができる。
【００４２】
アシル基とは、例えばアルキルカルボニル基を示すが、アルキルカルボニル基のアルキル部分については前記のアルキル基と同様である。低級アシル基とは炭素数２から６までのいずれかであるアシル基を示し、炭素数２から４までのいずれかが好ましい。アルキルカルボニル基としては、例えばアセチル基、プロパノイル基、１−メチルプロパノイル基、シクロプロパンカルボニル基、ブタノイル基、１−メチルプロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、１，１−ジメチルプロパノイル基、シクロブタンカルボニル基、ペンタノイル基等が挙げられる。アセチル基、プロパノイル基が好適な例として挙げられる。
【００４３】
置換されてもよいアミノ基における置換基としては、例えば、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基が例示される。置換されてもよいアミノ基としてアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、またはｐ−トルエンスルホニルアミノ基等が挙げられ、アミノ基、メチルアミノ基、またはジメチルアミノ基が好ましく、アミノ基が特に好ましい。
【００４４】
Ａは置換されてもよいアリール基として定義されるが、アリール基として、前記のアリール基が挙げられ、フェニル、置換されてもよいフェニル、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、５−フルオロチオフェン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、３−フルオロピリジン−４−イルが好ましく、置換されてもよいフェニルが特に好ましい。フェニル基が特に好ましい、ナフタレン−２−イルが特に好ましい、２−フルオロフェニルが特に好ましい、チオフェン−２−イルが特に好ましい、チオフェン−３−イルが特に好ましい、あるいは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルが特に好ましい別の態様もある。置換されてもよいフェニル基の置換基は前記の置換されてもよいアリール基の場合と同様であるが、メチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基が好ましく、メチル基、フッ素原子、塩素原子が特に好ましい。フッ素原子が特に好ましい、塩素原子が特に好ましい、あるいはメチル基が特に好ましい別の態様もある。置換基の数は特に限定されないが１〜３個が好ましく、１または２個が特に好ましい。置換基が２以上の場合、置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換基の位置は特に限定されないが、−（ＣＨ２）ｍ−との接続部位よりメタまたはパラ位が好ましく、その両方が置換されていることが特に好ましい。メタ位が特に好ましい、またはパラ位が特に好ましい別の態様もある。オルト位が特に好ましい別の態様もある。置換されてもよいフェニル基として３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソプロピル−３−フルオロフェニルが好ましい。３−フルオロ−４−メチルフェニルが特に好ましい、４−クロロ−３−フルオロフェニルが特に好ましい、２−クロロフェニルが特に好ましい、２−フルオロフェニルが特に好ましい、３−フルオロフェニルが特に好ましい、４−フルオロフェニルが特に好ましい、４−イソプロピルフェニルか特に好ましい、あるいは４−イソプロピル−３−フルオロフェニルが特に好ましい別の態様もある。
【００４５】
Ｒ１は前記一般式（Ｒ１ａ）または（Ｒ１ｂ）として定義されるが、一般式（Ｒ１ａ）が特に好ましい。一般式（Ｒ１ｂ）が特に好ましい別の態様もある。
【００４６】
一般式（Ｒ１ａ）におけるＡｒ１は前記の一般式（Ａｒ１ａ）、（Ａｒ１ｂ）または（Ａｒ１ｃ）として定義されるが、一般式（Ａｒ１ａ）が特に好ましい。また、一般式（Ａｒ１ｂ）が特に好ましい、あるいは一般式（Ａｒ１ｃ）が特に好ましい別の態様もある。（Ａｒ１ａ）の（ＣＨ２）ｐおよびＡｒ２との接続位置は特に限定されないが、（ＣＨ２）ｐとの接続に対してメタ、またはパラ位にＡｒ２が接続するのが好ましく、特にメタ位に接続するのが好ましい。パラ位が好ましい別の態様あるいはオルト位が好ましい別の態様もある。（Ａｒ１ｂ）の（ＣＨ２）ｐおよびＡｒ２との接続位置は特に限定されないが、（Ａｒ１ｂ）と（ＣＨ２）ｐとの接続が２位でＡｒ２が５位に接続するのが好ましい。（Ａｒ１ｂ）と（ＣＨ２）ｐとの接続が２位でＡｒ２が４位に接続するのが好ましい別の態様もある。（Ａｒ１ｃ）の（ＣＨ２）ｐおよびＡｒ２との接続位置は特に限定されないが、（Ａｒ１ｃ）のＮ原子に対して（ＣＨ２）ｐとの接続が３位でＡｒ２との接続が５位に接続するのが好ましい。
【００４７】
一般式（Ｒ１ａ）または一般式（Ｒ１ｂ）におけるＡｒ２は前記の一般式（Ａｒ２ａ）、一般式（Ａｒ２ｂ）または一般式（Ａｒ２ｃ）として定義されるが、一般式（Ａｒ２ａ）が特に好ましい。また、一般式（Ａｒ２ｂ）、あるいは一般式（Ａｒ２ｃ）が特に好ましい別の態様もある。（Ａｒ２ｂ）の（ＣＨ２）ｐまたはＡｒ１との接続位置は特に限定されないが、２位が好ましい。（Ａｒ２ｃ）の（ＣＨ２）ｐまたはＡｒ１との接続位置は特に限定されないが、２位または３位がが好ましく、特に２位が好ましい。一般式（Ｒ１ａ）または一般式（Ｒ１ｂ）におけるｐは０または１として定義されるが、０が好ましい。
【００４８】
一般式（Ｒ１ａ）として３−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−２´−イル、３−カルボキシビフェニル−２´−イル、３−カルボキシ−５−ニトロビフェニル−２´−イル、２−カルボキシビフェニル−３´−イル、３−カルボキシビフェニル−３´−イル、４−カルボキシビフェニル−３´−イル、３−カルボキシ−４−メチル−ビフェニル−３´−イル、３−メチル−４−カルボキシビフェニル−３´−イル、３−フルオロ−４−カルボキシビフェニル−３´−イル、３−アミノ−４−カルボキシビフェニル−３´−イル、３−クロロ−４−カルボキシビフェニル−３´−イル、２−フルオロ−４−カルボキシビフェニル−３´−イル、３−（２，３−ジヒドロ−７−カルボキシベンゾフラン−５−イル）フェニル、４−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−３´−イル、４−カルボキシエチルビフェニル−３´−イル、３−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−３´−イル、５−アミノ−３−カルボキシビフェニル−３´−イル、３−カルボキシ−５−ニトロビフェニル−３´−イル、２−アミノ−４−カルボキシビフェニル−３´−イル、４−カルボキシ−２−ニトロビフェニル−３´−イル、３−（Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）アニリン−４−イル）フェニル、３−メトキシメチル−４−カルボキシビフェニル−３´−イル、３−カルボキシ−６−フルオロビフェニル−３´−イル、３−ヒドロキシ−４−カルボキシビフェニル−３´−イル、３，５−ジフルオロ−４−カルボキシビフェニル−３´−イル、３−（２−カルボキシチオフェン−５−イル）フェニル、３−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）安息香酸アミド−４−イル）フェニル、３−（Ｎ−カルボキシメチルアニリン−４−イル）フェニル、２−カルボキシビフェニル−４´−イル、３−カルボキシビフェニル−４´−イル、４−カルボキシビフェニル−４´−イル、３−カルボキシ−４−メチルビフェニル−４´−イル、３−メチル−４−カルボキシビフェニル−４´−イル、３−アミノ−４−カルボキシビフェニル−４´−イル、４−カルボキシ−２−フルオロ−ビフェニル−４´−イル、４−（２，３−ジヒドロ−７−カルボキシベンゾフラン−５−イル）フェニル、４−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−４´−イル、４−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−４´−イル、３−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−４´−イル、３−カルボキシ−５−ニトロビフェニル−４´−イル、２−アミノ−４−カルボキシビフェニル−４´−イル、２−ニトロ−４−カルボキシビフェニル−４´−イル、４−（Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）アニリン−４−イル）フェニル、２−（２−カルボキルビニル）ビフェニル−４´−イル、３−フルオロ−４−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−４´−イル、３−ヒドロキシ−４−カルボキシビフェニル−４´−イル、４−カルボキシメチルチオビフェニル−４´−イル、３，５−ジフルオロ−４−カルボキシビフェニル−４´−イル、４−カルボキシメチルビフェニル−３´−イル、３−カルボキシメチルビフェニル−３´−イル、（（４−カルボキシ−３−メチル）ビフェニル−２´−イル）メチル、（４−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−２´−イル）メチル、（４−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−２´−イル）メチル、（３−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−２´−イル）メチル、（３−フルオロ−５−カルボキシビフェニル−２´−イル）メチル、（４−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−３´−イル）メチル、（４−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−３´−イル）メチル、（３−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−３´−イル）メチル、（４−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−４´−イル）メチル、（４−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−４´−イル）メチル、（３−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−４´−イル）メチル、２−エトキシカルボニルビフェニル−３´−イル、３−メチル−４−メトキシカルボニルビフェニル−３´−イル、３−エトキシカルボニル−５−フルオロビフェニル−３´−イル、４−（Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）安息香酸アミド−４−イル）フェニル、３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルアニリン−４−イル）フェニル、３−エトキシカルボニルビフェニル−３´−イル、４−（２−エトキシカルボニルエチル）ビフェニル−３´−イル、４−エトキシカルボニルメチルビフェニル−３´−イル、３−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−５−トリフルオロメチル−３´−イル、４−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−５−トリフルオロメチル−３´−イル、３−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−５−フルオロ−３´−イル、４−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−５−フルオロ−３´−イル、３−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−５−クロロ−３´−イル、４−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−５−クロロ−３´−イル、３−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−５−エチル−３´−イル、４−（２−カルボキシエチル）ビフェニル−５−エチル−３´−イルが例示される。
【００４９】
一般式（Ｒ１ｂ）として２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−（２−カルボキシエチル）フェニル、３−（２−カルボキシエチル）フェニル、４−（２−カルボキシエチル）フェニル、２−（２−カルボキシビニル）フェニル、３−（２−カルボキシビニル）フェニル、４−（２−カルボキシビニル）フェニル、３−カルボキシ−５−トリフルオロフェニル、３−カルボキシメチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（２−カルボキシエチル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（２−カルボキシビニル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（２−カルボキシエチル）−５−クロロフェニル、３−（２−カルボキシビニル）−５−クロロフェニル、３−（２−カルボキシエチル）−５−フルオロフェニル、３−（２−カルボキシビニル）−５−フルオロフェニル、３−（２−カルボキシエチル）−５−メチルフェニル、３−（２−カルボキシビニル）−５−メチルフェニル、３−（２−カルボキシエチル）−５−エチルフェニル、３−（２−カルボキシビニル）−５−エチルフェニル、３−（２−カルボキシエチル）−５−トリフルオロメトキシフェニル、３−（２−カルボキシビニル）−５−トリフルオロメトキシフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−３−フルオロフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−３−フルオロフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−３−クロロフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−３−クロロフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−３−メチルフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−３−メチルフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−２−トリフルオロメチルフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−２−トリフルオロメチルフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−２−フルオロフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−２−フルオロフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−２−クロロフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−２−クロロフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−２−メチルフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−２−メチルフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−２−エチルフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−２−エチルフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−２−トリフルオロメトキシフェニル、４−（２−カルボキシビニル）−２−トリフルオロメトキシフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−２，６−ジクロロフェニル、  ４−（２−カルボキシエチル）−２，５−ジフルオロフェニル、２−（２−カルボキシエチル）−４−トリフルオロフェニル、２−（２−カルボキシエチル）−５−トリフルオロフェニル、５−（２−カルボキシエチル）−２−メトキシフェニル、５−（２−カルボキシビニル）−２−メトキシフェニル、４−（２−カルボキシエチル）−５−クロロチオフェン−２−イル、４−（３−カルボキシプロピル）−５−クロロチオフェン−２−イル、３−カルボキシメチルチオ−５−トリフルオロフェニル、３−（２−カルボキシエチル）チオ−５−トリフルオロフェニル、３���（２−カルボキシ−１−メチルエチル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（２−カルボキシ−１−メチルビニル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（３−カルボキシ−１−メチルプロピル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−［（２−カルボキシエチル）エチニル］−５−トリフルオロメチルフェニル、３−［（３−カルボキシプロピル）エチニル］−５−トリフルオロメチルフェニル、４−（３−カルボキシプロピル）−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（３−カルボキシメチルビニル）−３−トリフルオロメチルフェニル、３−（３−カルボキシプロピル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（３−カルボキシプロピル）−５−フルオロフェニル、３−（３−カルボキシプロピル）−５−クロロフェニル、３−（３−カルボキシプロピル）−５−メチルフェニル、３−（３−カルボキシプロピル）−５−エチルフェニル、３−（３−カルボキシプロピル）−５−トリフルオロメトキシフェニル、４−（３−カルボキシプロピル）−３−フルオロフェニル、４−（３−カルボキシプロピル）−３−クロロフェニル、４−（３−カルボキシプロピル）−３−エチルフェニル、４−（３−カルボキシプロピル）−２−エチルフェニル、４−［（２−カルボキシエチル）ビニル］−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（２−カルボキシブチニル）−３−トリフルオロメチルフェニル、４−［（２−カルボキシエチル−１，１−ジメチル）ビニル］−３−トリフルオロメチルフェニルが例示される。
【００５０】
一般式（Ａｒ１ａ）、一般式（Ａｒ１ｂ）または一般式（Ａｒ１ｃ）におけるＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、またはシアノ基として定義されるが、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基が特に好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。塩素原子が特に好ましい別の態様もある。Ｒ５およびＲ６の組合せとして、Ｒ５とＲ６が共に水素原子、Ｒ５が水素原子でＲ６がハロゲン原子、またはＲ５が水素原子でＲ６がメチル基の組合せが好ましく、Ｒ５とＲ６が共に水素原子の組合せが特に好ましい。Ｒ５が水素原子でＲ６がメチル基の組合せが好ましい別の態様もある。Ｒ５が水素原子でＲ６がフッ素原子が好ましい別の態様もある。Ｒ５が水素原子でＲ６が塩素原子が好ましい別の態様もある。Ｒ５が水素原子でＲ６がエチル基が好ましい別の態様もある。Ｒ５が水素原子でＲ６がトリフルオロメチル基が好ましい別の態様もある。Ｒ５が水素原子でＲ６がトリフルオロメトキシ基が好ましい別の態様もある。Ｒ５とＲ６が共にクロロ基が好ましい別の態様もある。一般式（Ａｒ１ａ）としては（ＣＨ２）ｐに接続する炭素原子を１位とした場合、フェニル−１，２−ジイル、フェニル−１，３−ジイル、フェニル−１，４−ジイル、２−メチルフェニル−１，４−ジイル、２−メチルフェニル−１，５−ジイル、３−メチルフェニル−１，４−ジイル、３−メチルフェニル−１，５−ジイル、２−エチルフェニル−１，４−ジイル、２−エチルフェニル−１，５−ジイル、３−エチルフェニル−１，４−ジイル、３−エチルフェニル−１，５−ジイル、２−トリフルオロメチルフェニル−１，４−ジイル、２−トリフルオロメチルフェニル−１，５−ジイル、３−トリフルオロメチルフェニル−１，４−ジイル、３−トリフルオロメチルフェニル−１，５−ジイル、２−フルオロフェニル−１，４−ジイル、２−フルオロフェニル−１，５−ジイル、３−フルオロフェニル−１，４−ジイル、３−フルオロフェニル−１，５−ジイル、２−クロロフェニル−１，４−ジイル、２−クロロフェニル−１，５−ジイル、３−クロロフェニル−１，４−ジイル、３−クロロフェニル−１，５−ジイル、２，４−ジフルオロフェニル−１，５−ジイル、２−トリフルオロメトキシフェニル−１，４−ジイル、２，６−ジクロロフェニル−１，４−ジイル、２，５−ジフルオロフェニル−１，４−ジイル、３−トリフルオロメチル−１，６−ジイル、４−トリフルオロメチル−１，６−ジイル、２，４−ジクロロメチル−１，６−ジイルが例示される。一般式（Ａｒ１ｂ）としては（ＣＨ２）ｐに接続する炭素原子を２位とした場合、チオフェン−２，５−ジイル、５−クロロチオフェン−２，４−ジイル、５−トリフルオロメチルチオフェン−２，４−ジイルが例示される。一般式（Ａｒ１ｃ）としてはピリジン−３，５−ジイルが例示される。
【００５１】
一般式（Ａｒ２ａ）、（Ａｒ２ｂ）または（Ａｒ２ｃ）におけるＲ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＳＯＣＨ３基、ＳＯ２ＣＨ３基、低級アシル基、またはＲ７とＲ８が一つになって−ＣＯＯＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−として定義されるが、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、ニトロ基、またはアミノ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基が特に好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。塩素原子が特に好ましい別の態様もある。臭素原子が特に好ましい別の態様もある。Ｒ７およびＲ８の好ましい組合せとして、共に水素原子、Ｒ７が水素原子でＲ８が水酸基、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合が好ましく、Ｒ７とＲ８が共に水素原子が特に好ましい。Ｒ７が水素原子でＲ８が水酸基が好ましい別の態様もある。Ｒ７が水素原子でＲ８がフッ素原子が好ましい別の態様もある。Ｒ７が水素原子でＲ８が塩素原子が好ましい別の態様もある。Ｒ７が水素原子でＲ８がメチル基が好ましい別の態様もある。Ｒ７が水素原子でＲ８がエチル基が好ましい別の態様もある。Ｒ７が水素原子でＲ８がトリフルオロメチル基が好ましい別の態様もある。Ｒ７が水素原子でＲ８がトリフルオロメトキシ基が好ましい別の態様もある。Ｒ７とＲ８が共にフッ素原子が好ましい別の態様もある。Ｒ７とＲ８が共に塩素原子が好ましい別の態様もある。
【００５２】
一般式（Ａｒ２ａ）または一般式（Ａｒ２ｂ）におけるＲ９は水素原子、−Ｊ−ＣＯＯＲ１０として定義されるが、−Ｊ−ＣＯＯＲ１０が好ましい。
【００５３】
Ｊは共有結合、炭素数１から５のいずれかである置換されてもよいアルキレン、炭素数２から５のいずれかである置換されてもよいアルケニレン、または炭素数２から５のいずれかである置換されてもよいアルキニレンを示し、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは化学的に許容される任意の１つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１１、ＣＯＮＲ１１、またはＮＲ１１ＣＯに置換されてもよいとして定義されるが、Ｊは共有結合、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ｎ−ブタン−１，４−ジイル、ｎ−ペンタン−１，５−ジイル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−が好ましく、Ｊは共有結合、メチレン、エチレンが特に好ましい。Ｊは共有結合が特に好ましい別の態様もある。Ｊはメチレンが特に好ましい別の態様もある。Ｊはエチレンが特に好ましい別の態様もある。Ｊはプロパン１，３−ジイルが特に好ましい別の態様もある。
【００５４】
Ｒ１１は水素原子または低級アルキル基として定義されるが、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、またはｔ−ブチル基が好ましく、水素原子、メチル基、またはエチル基が特に好ましい。Ｒ１１はメチル基が特に好ましい別の態様、Ｒ１１はエチル基が特に好ましい別の態様もある。
【００５５】
Ｒ１０は水素原子または低級アルキル基として定義されるが、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、およびｔ−ブチル基が好ましく、水素原子、メチル基、およびエチル基が特に好ましい。Ｒ１０は水素原子が特に好ましい別の態様、Ｒ１０はメチル基が特に好ましい別の態様、Ｒ１０はエチル基が特に好ましい別の態様もある。
【００５６】
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基として定義されるが、低級アルキル基が好ましい。低級アルキル基のうちメチル基またはエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。水素原子が好ましい別の態様もある
【００５７】
Ｒ１およびＲ２の組合せとして、一般式（Ｒ１ａ）と水素原子、一般式（Ｒ１ｂ）と水素原子、一般式（Ｒ１ａ）と低級アルキル基、一般式（Ｒ１ｂ）と低級アルキル基、一般式（Ｒ１ａ）とメチル基、一般式（Ｒ１ｂ）とメチル基、一般式（Ｒ１ａ）とエチル基、または一般式（Ｒ１ｂ）とエチル基の組合せが好ましく、一般式（Ｒ１ａ）とメチル基の組合せが特に好ましい。一般式（Ｒ１ｂ）とメチル基の組合せも特に好ましい。一般式（Ｒ１ａ）と水素原子の組合せ、または一般式（Ｒ１ｂ）と水素原子の組合せが好ましい別の態様もある。
【００５８】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル基または一つになって炭素数２から６のいずれかであるアルキレンとして定義されるが、Ｒ３とＲ４が共にメチル基の組合せが特に好ましい。Ｒ３とＲ４が一つになってエチレンの組み合わせが好ましい別の態様もある。Ｒ３とＲ４が一つになってプロパン−１，３−ジイルの組み合わせが好ましい別の態様もある。
【００５９】
ｍは１〜３のいずれかである整数として定義されるが、１または３が好ましく、１が特に好ましい。３が特に好ましい別の態様もある。
【００６０】
一般式（１）で示される化合物において、＊で示される炭素原子は不斉炭素である。この不斉炭素の立体配置としては、Ｓ配置又はＲ配置が例示され、Ｒ配置が好ましい。該不斉炭素に基づく光学的に純粋な任意の光学異性体、各光学異性体の任意の混合物、又はラセミ体はいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物は、置換基の種類に応じてさらに１または２以上の不斉炭素を有する場合があるが、上記の特定の不斉炭素以外の立体配置は特に限定されず、任意の立体配置が例示される。これら１または２以上の不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体またはジアステレオ異性体等の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体等はいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合又は環状構造を有する場合には、二以上の立体異性体が存在する場合があるが、純粋な形態の任意の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物はいずれも本発明の範囲に包含される。さらに、一般式（１）で表される本発明の化合物の中には互変異性体として存在しうるものもあるが、互変異性体の存在は当業者に自明であり、互変異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。
【００６１】
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、一般式（１）で示される化合物がカルボキシル基を有する場合には、そのカルボキシル基が適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｎ−ヘキシルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、又はシクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
【００６２】
一般式（１）で示される化合物は塩として存在する場合もある。塩の種類は特に限定されず、酸付加塩または塩基付加塩のいずれであってもよく、分子内対イオンの形態をとっていてもよい。塩としては薬学的に許容されるものが好ましい。薬学的に許容しうる塩を形成する酸及び塩基の種類は当業者には周知であり、例えばＢｅｒｇｅらがＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１−１９（１９７７）に記載しているもの等を挙げることができる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、又はリン酸水素酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を含む。一個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属の塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩、或いはアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、又はグルタミン酸塩等のアミノ酸の付加塩等を挙げることができる。
【００６３】
一般式（１）における置換基の組合せは特に限定されないが、例えば、
（ａ−１）Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれメチルである化合物
（ａ−２）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれメチルである化合物
（ａ−３）Ｒ２がメチルでＲ３とＲ４がひとつになってエチレンである化合物
（ａ−４）Ｒ２がメチルでＲ３とＲ４がひとつになってプロパン−１，３−ジイルである化合物
（ｂ−１）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａがフェニルである化合物
（ｂ−２）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａがナフタレン−２−イルである化合物
（ｂ−３）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａが２，３−ジヒドロインデン−２−イルである化合物
（ｂ−４）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａが３−フルオロ−４−メチルフェニルである化合物
（ｂ−５）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａが４−クロロ３−フルオロフェニルである化合物
（ｂ−５）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａが３−フルオロ−４−イソプロピルフェニルである化合物
（ｂ−６）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａがチオフェン−２−イルである化合物
（ｂ−７）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａがチオフェン−３−イルである化合物
（ｂ−８）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａが２−フルオロフェニルである化合物
（ｂ−９）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａが３−フルオロフェニルである化合物
（ｂ−１０）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａが４−フルオロフェニルである化合物
（ｂ−１１）（ａ−１）〜（ａ−４）のいずれかにおいて、Ａがジフルオロフェニルである化合物
（ｃ−１）（ｂ−１）〜（ｂ−１１）のいずれかにおいて、Ａｒ２がＡｒ２ａである化合物
（ｃ−２）（ｂ−１）〜（ｂ−１１）のいずれかにおいて、Ａｒ２がＡｒ２ｂである化合物
（ｃ−３）（ｂ−１）〜（ｂ−１１）のいずれかにおいて、Ａｒ２がＡｒ２ｃである化合物
（ｄ−１）（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかにおいて、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素原子である化合物
（ｄ−２）（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかにおいて、Ｒ７が水素原子でＲ８がフッ素原子である化合物
（ｄ−３）（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかにおいて、Ｒ７が水素原子でＲ８が塩素原子である化合物
（ｄ−４）（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかにおいて、Ｒ７が水素原子でＲ８がメチル基である化合物
（ｄ−５）（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかにおいて、Ｒ７が水素原子でＲ８がエチル基である化合物
（ｄ−６）（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかにおいて、Ｒ７が水素原子でＲ８がトリフルオロメチル基である化合物
（ｄ−７）（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかにおいて、Ｒ７が水素原子でＲ８がトリフルオロメトキシ基である化合物
（ｅ）（ｄ−１）〜（ｄ−７）のいづれかにおいて、Ｒ９が−Ｊ−ＣＯＯＲ１０である化合物
（ｆ−１）（ｅ）において、Ｒ１０が水素原子である化合物
（ｆ−２）（ｅ）において、Ｒ１０が低級アルキル基である化合物
（ｇ−１）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが共有結合である化合物
（ｇ−２）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−ＣＨ２−である化合物
（ｇ−３）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物
（ｇ−４）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物
（ｇ−５）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である化合物
（ｇ−６）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−ＯＣＨ２−である化合物
（ｇ−７）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−ＯＣＨ２ＣＨ２−である化合物
（ｇ−８）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−ＮＨＣＨ２−である化合物
（ｇ−９）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である化合物
（ｇ−１０）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−である化合物
（ｇ−１１）（ｆ−１）または（ｆ−２）において、Ｊが−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である化合物
（ｈ−１）（ｇ−１）〜（ｇ−１１）のいずれかにおいて、ｐ＝０である化合物
（ｈ−２）（ｇ−１）〜（ｇ−１１）のいずれかにおいて、ｐ＝１である化合物
（ｉ−１）（ｈ−１）または（ｈ−２）において、ｍ＝１である化合物
（ｉ−２）（ｈ−１）または（ｈ−２）において、ｍ＝３である化合物
（ｊ−１）（ｉ−１）または（ｉ−２）において、Ｒ１がＲ１ａである化合物
（ｊ−２）（ｉ−１）または（ｉ−２）において、Ｒ１がＲ１ｂである化合物
（ｋ−１）（ｊ−１）において、Ａｒ１がＡｒ１ａである化合物
（ｋ−２）（ｊ−１）において、Ａｒ１がＡｒ１ｂである化合物
（ｋ−３）（ｊ−１）において、Ａｒ１がＡｒ１ｃである化合物
（ｌ−１）（ｋ−１）〜（ｋ−３）のいずれかにおいて、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素原子である化合物
（ｌ−２）（ｋ−１）〜（ｋ−３）のいずれかにおいて、Ｒ５が水素原子でＲ６がフッ素原子である化合物
（ｌ−３）（ｋ−１）〜（ｋ−３）のいずれかにおいて、Ｒ５が水素原子でＲ６が塩素原子である化合物
（ｌ−４）（ｋ−１）〜（ｋ−３）のいずれかにおいて、Ｒ５が水素原子でＲ６がメチル基である化合物
（ｌ−５）（ｋ−１）〜（ｋ−３）のいずれかにおいて、Ｒ５が水素原子でＲ６がエチル基である化合物
（ｌ−６）（ｋ−１）〜（ｋ−３）のいずれかにおいて、Ｒ５が水素原子でＲ６がトリフルオロメチル基である化合物
（ｌ−７）（ｋ−１）〜（ｋ−３）のいずれかにおいて、Ｒ５が水素原子でＲ６がトリフルオロメトキシ基である化合物
（ｌ−８）（ｋ−１）〜（ｋ−３）のいずれかにおいて、Ｒ５およびＲ６がそれぞれフッ素原子である化合物
（ｌ−９）（ｋ−１）〜（ｋ−３）のいずれかにおいて、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ塩素原子である化合物が好ましい。
【００６４】
（製造法）
本発明の化合物は、文献には記載されていない新規化合物である。一般式（１）で示される本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造できるが、本発明の化合物の製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
【００６５】
それぞれの反応において、反応時間は特に限定されないが、後述の分析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了すればよい。また、それぞれの反応は必要に応じて、窒素気流下またはアルゴン気流下等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。またそれぞれの反応において、必要に応じて保護基の導入と脱保護を行ってもよい。それぞれの反応において用いることができる保護基、及び保護・脱保護の方法は、通常の有機合成で用いられる保護基、及び保護・脱保護の方法であれば限定されることはなく、たとえば成書（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等に記載されている公知の保護基、保護・脱保護の方法を適宜選択して用いればよい。また、保護・脱保護は、必要があれば、一般式（１）で示される化合物の一連の製造工程中、任意の段階において任意の回数実施すればよい。
【００６６】
一般式（１）示される化合物の製造工程中、保護・脱保護されてもよい官能基としては、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、水酸基（−ＯＨ）、カルボニル基（−ＣＯ−）、１級アミノ基（−ＮＨ２）、及び２級アミノ基（−ＮＨ−）等が例示される。また、例えばインドール、及びインダゾール等の複素環において、環を構成する窒素原子のうち水素原子が結合する窒素を含む原子団（−ＮＨ−）も保護・脱保護されてもよい官能基である。
【００６７】
カルボキシル基の保護基としては、例えば炭素数１〜４個のいずれかであるアルキル基、炭素数２〜４個のいずれかであるアルケニル基、炭素数１〜４個のいずれかであるアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のいずれかであるアルキル基、又は１〜３個のいずれかであるハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のいずれかであるアルキル基等が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシエチル基、又はトリクロロエチル基等が挙げられる。
【００６８】
水酸基の保護基としては、例えば、炭素数１〜４個のいずれかであるアルキル基、炭素数２〜４個のいずれかであるアルケニル基、炭素数１〜４個のいずれかであるアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のいずれかであるアルキル基、１〜３個のいずれかであるハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のいずれかであるアルキル基、３個の同一又は異なる炭素数１〜４個のいずれかであるアルキル基又はフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、又はトリメチルシリルエチル基等を表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエチル（ＭＥＭ）基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【００６９】
カルボニル基の保護基としては、例えばアセタール基等を表し、具体的には、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、又はエチレンアセタール等が挙げられる。
【００７０】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
また、本発明において用いられる一般的な脱保護の方法としては、以下に示す脱保護の方法１〜６等が例示される。
【００７１】
脱保護の方法１．アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば極性溶媒中塩基と反応させることで行われる。ここで用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。これらの使用量は反応物に対し、アルカリ金属塩基の場合、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示され、また、有機塩基の場合、１倍モル〜大過剰量が例示される。反応溶媒は、通常、反応を妨げない不活性媒体、好ましくは極性溶媒中で反応させることが好ましい。極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はジオキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。反応温度は、例えば−１０℃〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間はアルカリ金属塩基を用いた場合、通常は０．５〜７２時間で、好ましくは１〜４８時間が例示され、有機塩基を用いた場合、通常は５時間〜１４日間が例示されるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は目的化合物の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
【００７２】
脱保護の方法２．酸性条件下での脱保護反応は、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、又はアニソール等の有機溶媒中、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、臭化アルミ、又は塩化アルミニウム等のルイス酸、或いは塩酸又は硫酸等の無機酸、若しくはこれらの混合物中、−１０〜１００℃の温度で行なわれる。また添加剤としてエタンチオール又は１，２−エタンジチオール等を添加する方法もある。
【００７３】
脱保護の方法３．加水素分解による脱保護反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、又はジエチルエーテル等のエーテル系、溶媒、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン又はトルエン等の芳香族系溶媒、アセトン又はメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水、酢酸、或いはそれらの２種類以上の混合溶媒中、パラジウム炭素粉末、酸化白金、活性化ニッケル等の触媒の存在下、常圧又は加圧下の水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物等の水素源存在下、−１０〜６０℃での温度で行なわれる。
【００７４】
脱保護の方法４．シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル等）中、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
【００７５】
脱保護の方法５．金属を用いた脱保護反応は、例えば、酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液、又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液等の酸性溶媒中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるか又は超音波をかけないで、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
脱保護の方法６．金属錯体を用いた脱保護反応は、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、又はエタノール等の有機溶媒、水、或いはそれらの混合溶媒中、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、又はピロリジン等のトラップ試薬、酢酸、ギ酸、又は２−エチルヘキサン酸等の有機酸及び／又は２−エチルヘキサン酸ナトリウム又は２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩の存在下、トリフェニルホスフィン等のホスフィン系試薬の存在下又は非存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又は塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等の金属錯体を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
【００７６】
一般式（１）で示される化合物は、例えば下図に示す工程で製造することができる。下図においてそれぞれ「Ｓｃｈｅｍｅ」とは「スキーム」、「ＳＴＥＰ」とは「工程」、「ＯＲ」は「又は」を意味する。よって、例えば「Ｓｃｈｅｍｅ１」は「スキーム１」、「ＳＴＥＰ１−１」は「工程１−１」であることを示している。
【００７７】
【化６】
2009148052.tif 000008
【００７８】
例えば、前述の一般式（１）で示される化合物は、一般式（２）［式中、Ｒ１ｒ及びＲ２はそれぞれ前記Ｒ１及びＲ２と同義であるか、あるいはこれらのうちの１以上の基が保護されていてもよいことを示し；ＡｒはＡと同義であるか、１以上の基が保護されていてもよいことを示し；Ｒ３、Ｒ４、およびｍは前記と同義を示す。］で示される化合物の保護基を脱保護することにより製造することができる（工程１−１）
【００７９】
一般式（２）に含まれる保護基の脱保護は、前記の文献等を参考にし、例えば前記脱保護の方法１〜６等の確立された公知の方法を用いて容易に行うことができる。
【００８０】
例えば、一般式（２）で示される化合物から一般式（１）で示される化合物への変換反応において、エステルの加水分解反応による脱保護を実施する際には、塩基性条件下又は酸性条件下で加水分解反応することが好ましい。該エステルがメチルエステル又はエチルエステル等の１級アルキルエステルである場合、塩基性条件下で加水分解反応することが好ましい。塩基性条件下での加水分解反応において用いられる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム又は水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が例示される。該塩基の使用量は一般式（２）で示される化合物に対し、１〜２０倍モルが好ましく、１〜１０倍モルがさらに好ましい。該加水分解反応に用いられる不活性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が例示され、必要に応じてこれらを混合して用いてもよい。反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、室温〜溶媒の還流温度が例示される。
該エステルがｔ−ブチルエステル等の３級アルキルエステルである場合、酸性条件下で加水分解反応することが好ましい。酸性条件下での加水分解反応において用いられる酸としては塩酸、塩化水素又は硫酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が例示される。該酸の使用量は一般式（２）で示される化合物に対し、０．１倍モル以上〜大過剰量が好ましく、１倍モル〜大過剰量がさらに好ましい。該加水分解反応に用いられる溶媒としては水、酢酸エチル、又はジオキサン等が例示され、必要に応じてこれらを混合して用いてもよい。また無溶媒下で反応を行ってもよい。反応温度は、原料化合物、酸、溶媒の種類等によって異なるが、−５０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−２０℃〜５０℃が例示される。
【００８１】
なお、一般式（２）で示される化合物に保護基が存在しない場合、一般式（２）で示される化合物が一般式（１）で示される化合物に相当することは、当業者には容易に理解される。
【００８２】
一般式（１）で示される化合物において、例えばＲ１の化学構造の一部にアルコキシカルボニル基が存在する場合には、一般式（２）で示される化合物において、対応するカルボン酸と対応するアルコールを用いてエステル化反応を行うことにより製造することができる。
エステル化反応としては、例えば酸触媒存在下、必要に応じて脱水を行いながらカルボン酸とアルコールを反応させる方法等が挙げられる。反応に用いられる酸触媒としては、塩酸、塩化水素、又は硫酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸が例示される。該酸触媒の使用量は、用いるカルボン酸に対して０．１倍モル〜大過剰量が例示される。アルコールの使用量は、用いるカルボン酸に対して１倍モル〜大過剰量が例示される。該反応に際して用いられる不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、又は１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、又はクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が例示され、２種以上の溶媒を混合して用いてもよい。また、反応に用いられるアルコールを溶媒として用いてもよく、無溶媒下で反応を行ってもよい。該エステル化反応において必要に応じて用いられる脱水の方法としては、ベンゼン、トルエン等の水と共沸する溶媒を用いてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置等で共沸した水を分離する方法等が例示される。反応温度は原料化合物、触媒、溶媒の種類等によって異なるが、通常は−２０℃〜溶媒の還流温度が例示される。
【００８３】
エステル化反応を行うに際しては上記方法に限定されることなく、例えば、新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１００２頁に記載の「アルコールによるエステル化」、同書籍同巻、１００２頁に記載の「Ｏ−アルキル化剤によるエステル化」、同書籍同巻、１００８頁に記載の「ハロゲン化アルキルによるエステル化」、同書籍２２巻、４５頁に記載の「脱水剤を用いるエステル化反応」等を参照すればよい。
【００８４】
一般式（２）で示される化合物において、Ｒ１ｒがＲ１ａｒ［Ｒ１ａｒはＲ１ａと同義であるか、あるいはＲ１ａの１以上の基が保護されていてもよいことを示す。］である化合物は、パラジウム触媒の存在下、一般式（３）［式中、Ｒ１ｘｒはＲ１ｒと同義であるか、Ａｒ１ｘｒ−（ＣＨ２）ｐ−を示す。Ａｒ１ｘｒはＡｒ１部分の炭素原子に結合するいずれか１つの水素原子を脱離基Ｘ１に置き換えた基を表し、１以上の基が保護されていてもよいことを示す。Ｒ２、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、およびｍは前記と同義である。］においてＲ１ｘｒがＡｒ１ｘｒ−（ＣＨ２）ｐ−で示される化合物を用いて、一般式（４）［式中、Ａｒ２ｒはＡｒ２と同義であるか、１以上の基が保護されていてもよいことを示し、Ｍ１は一般式Ｂ（ＯＲＢ１）（ＯＲＢ２）で示される基を示す。ＲＢ１及びＲＢ２は同一でも異なっていてもよく、水素原子又は低級アルキル基を示すか、ＲＢ１及びＲＢ２は一緒になって、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基を示す。］で示される化合物とのＳｕｚｕｋｉ反応により製造することができる（工程１−２ａ）。
【００８５】
該Ｓｕｚｕｋｉ反応において用いられる一般式（３）で示される化合物において、脱離基Ｘ１はクロロ基、ブロモ基、又はヨード基等のハロゲン基、又はトリフオロメタンスルホニルオキシ基等の置換されてもよいアルキルスルホニルオキシ基等が例示され、ブロモ基、ヨード基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が好ましい。
【００８６】
該Ｓｕｚｕｋｉ反応において用いられる一般式（４）で示される化合物において、ＲＢ１及びＲＢ２はいずれも水素原子である場合が好ましい。また別の態様においては、ＲＢ１及びＲＢ２は一緒になって１，１，２，２−テトラメチルエチレン基を形成している場合が好ましいこともある。
【００８７】
また、一般式（２）で示される化合物は、工程１−２ｂの方法を用いることによっても製造することが出来る。すなわち一般式（３）において、Ｒ１ｘｒの置換基に臭素原子を有する場合、一般式（３）に対して公知のボロン酸エステル化反応を行った後、これと一般式（５）Ａｒ２ｒ−Ｘ２［式中、Ａｒ２ｒは前記と同義であり、Ｘ２は脱離基を示す］を前記Ｓｕｚｕｋｉ反応により一般式（２）へと導くことが出来る（工程１−２ｂ）。
【００８８】
該Ｓｕｚｕｋｉ反応に用いられるパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、又は塩化ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム等が例示される。また、酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等と任意の配位子から調製した触媒を用いてもよい。パラジウムの価数としては０価又は＋２価が例示される。パラジウムの配位子としては、トリフリルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル、又は２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等のホスフィン系配位子、或いはイミダゾル−２−イリデンカルベン類等の非ホスフィン配位子等が例示される。
【００８９】
該Ｓｕｚｕｋｉ反応に用いられるパラジウム触媒の量は、０．０１〜２０ｍｏｌ％が好ましく、０．１〜１０ｍｏｌ％がより好ましい。該Ｓｕｚｕｋｉ反応に用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はリチウムメトキシド等が例示される。
【００９０】
該Ｓｕｚｕｋｉ反応に用いられる不活性溶媒としては、トルエン、キシレン、又はヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、又はクロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジグライム等のエーテル系溶媒、メタノール、又はエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン、又はシクロヘキサノン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、或いはピリジン等の複素環系溶媒等が例示される。また、２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。また、溶媒系としては、水−有機溶媒の二相系、含水有機溶媒あるいは有機溶媒の均一系いずれであってもよい。
【００９１】
反応温度は、原料化合物、触媒、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、０〜１５０℃が例示され、好ましくは室温〜１２０℃である。
【００９２】
一般式（３）で示される化合物は、一般式（６）［式中、Ｒ１ｘｒ、Ｒ２は前記と同義である。］で示される化合物と一般式（７）［式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは前記と同義である。］で示される化合物とのアルキル化反応により製造することができる（工程１−３ａ）。
該アルキル化反応は、必要に応じて酸触媒存在下で行ってもよい。該酸触媒としては、過塩素酸リチウム等のルイス酸触媒が好ましい。
【００９３】
該アルキル化反応に用いられる酸触媒の量は、一般式（７）で示される化合物に対して０．０１〜１０当量が好ましく、０．１〜２当量がより好ましい。
【００９４】
該アルキル化反応に用いられる溶媒としては、該アルキル化反応において不活性であれば特に限定されないが、トルエン、又はキシレン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジグライム等のエ−テル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒、或いはアセトニトリル等のニトリル系溶媒等が例示される。また、２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。好ましくはトルエン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等が例示される。
反応温度は、原料化合物、触媒、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃〜溶媒還流温度が例示され、好ましくは室温〜溶媒還流温度である。
【００９５】
一般式（２）で示される化合物において、Ｒ１ｒがＲ１ａｒではない化合物は、一般式（６）で示される化合物において、Ｒ１ｒがＲ１ａｒでない化合物と一般式（７）で示される化合物を用いて前記工程１−３ａと同様な方法で製造することができる（工程１−３ｂ）。
【００９６】
一般式（６）で示される化合物は、一般式（８）［式中、Ｒ１ｘｒ、Ｒ２は前記と同義である。］で示される化合物と一般式（９）［式中、Ｌは脱離基を示す。］で示される化合物とのアルキル化反応により製造することができる（工程１−４）。
【００９７】
該アルキル化反応において用いられる一般式（９）で示される化合物に存在する不整炭素の立体配置としては、Ｒ配置又はＳ配置が例示され、一般式（９）で示される化合物の光学的に純粋な各光学異性体、各光学異性体の任意の混合物、又はラセミ体のいずれを用いてもよい。
脱離基Ｌとしてはクロロ基、ブロモ基、又はヨード基等のハロゲン基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基等の置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又は３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基等が例示され、クロロ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又は３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましく、３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基が特に好ましい。
該アルキル化反応において用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウム等の炭酸アルカリ等が例示される。
【００９８】
該アルキル化反応において、一般式（９）で示される化合物の使用量は、一般式（８）で示される化合物に対して、０．５〜１０倍モル、好ましくは１倍モル〜５倍モルが例示される。
該アルキル化反応において用いられる不活性溶媒としては、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等が例示され、ジメチルホルムアミド等が好ましい。
【００９９】
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃〜溶媒還流温度が例示され、好ましくは室温〜溶媒還流温度である。
【０１００】
一般式（８）で示される化合物は、必要に応じて塩基存在下、一般式（１０）［式中、Ｒ１ｘｒは前記と同義である。］で示される化合物と一般式（１１）［式中、Ｒ２は前記と同義である。］で示される化合物とのスルホニル化反応により製造することができる（工程１−５）。
該スルホニル化反応において、必要に応じて用いられる塩基としては、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基等が例示される。これらの塩基の使用量は、一般式（１０）で示される化合物に対して、等モル〜１０倍モルが例示され、等モル〜５倍モルが好ましい。
該スルホニル化反応に用いられる一般式（１１）で示される化合物の使用量は、一般式（１０）で示される化合物に対して、０．１〜２０倍モル、好ましくは０．５〜１０倍モルが例示される。
【０１０１】
一般式（１０）で示される化合物の多くは公知であり、市販品を購入するか、例えば成書（第４版実験化学講座、第２４巻、第７章、丸善）等に記載されている確立された公知のスルホニルハライドの合成法等を用いて市販の化合物から容易に製造することができる。
【０１０２】
前記工程１−２ａに用いられる一般式（４）で示される化合物の多くは、公知であり、市販品を購入するか、確立された公知の方法、例えば成書  （Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  Ｖｉａ  Ｂｏｒａｎｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３  Ｓｕｚｕｋｉ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ，２００３，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１０３】
例えば、一般式（４）で示される化合物において、ＲＢ１、及びＲＢ２が低級アルキル基である場合、一般式Ａｒ２ｒ−Ｍ２［式中、Ａｒ２ｒは前記と同義であり、Ｍ２はリチウム等のアルカリ金属原子、モノクロロマグネシウム基、モノブロモマグネシウム基、又はモノヨードマグネシウム基等のモノハロゲン化アルカリ土類金属基を表す。］で示される化合物にトリアルキルボレートを作用させることにより製造することができる。該反応に用いられるトリアルキルボレートにおける低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基等が例示され、イソプロピル基等が好ましい。該反応に用いられる不活性溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、又はトルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、又は１，２−ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒等が例示される。また、２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。該反応において用いられるトリアルキルボレートの量は、一般式Ａｒ２ｒ−Ｍ２で示される化合物に対して、０．５〜１．５倍モルが例示される。反応温度は原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−１００℃〜室温が例示される。一般式Ａｒ２ｒ−Ｍ２で示される化合物それ自体は市販品購入あるいは自体公知の製造法により容易に入手可能である。
【０１０４】
一般式（４）で示される化合物において、ＲＢ１、及びＲＢ２が水素原子である場合、前記一般式（４）で示される化合物において、ＲＢ１、及びＲＢ２が低級アルキル基である化合物を、鉱酸で加水分解することにより製造することができる。該加水分解反応に用いられる鉱酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等が例示される。該加水分解反応において用いられる溶媒としては、前記一般式（４）で示される化合物において、ＲＢ１、及びＲＢ２が低級アルキル基である化合物を製造する方法において用いられる溶媒と同様な溶媒が例示される。反応温度は原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃〜５０℃が例示される。
【０１０５】
一般式（４）で示される化合物において、ＲＢ１、及びＲＢ２が一緒になって、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基を形成する場合、その多くは市販されており、容易に入手することができる。また、パラジウム触媒存在下、一般式Ａｒ２ｒ−Ｘ２［式中、Ａｒ２ｒ、Ｘ２は前記と同義である。］で示される化合物と、ホウ素化合物と反応することにより製造することもできる。該反応に用いられるパラジウム触媒としては、前記工程１−２と同様なものが例示される。また、酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等と任意の配位子から調製した触媒を用いてもよい。パラジウムの価数としては０価又は＋２価が例示される。パラジウムの配位子としては、前記工程１−２と同様なものが例示される。
【０１０６】
脱離基Ｘ２としてはクロロ基、ブロモ基、又はヨード基等のハロゲン基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の置換されてもよいアルキルスルホニルオキシ基等が例示され、ブロモ基、ヨード基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が好ましい。
該反応に用いられるパラジウム触媒の量は、０．０１〜２０ｍｏｌ％が好ましく、０．１〜１０ｍｏｌ％がより好ましい。
【０１０７】
該反応に用いられるホウ素化合物としては、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、又はビス（ピナコラート）ジボロン等が例示される。
【０１０８】
該反応に用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はリチウムメトキシド等が例示される。
【０１０９】
該反応に用いられる不活性溶媒としては、トルエン、キシレン、又はヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジグライム等のエーテル系溶媒、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン又はシクロヘキサノン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、或いはピリジン等の複素環系溶媒等が例示される。また、２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。また、溶媒系としては、水−有機溶媒の二相系、含水有機溶媒あるいは有機溶媒の均一系いずれであってもよい。
【０１１０】
反応温度は、原料化合物、触媒、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは室温〜１２０℃である。
【０１１１】
前記工程１−２ｂに用いられる一般式（５）で示される化合物の多くは公知であり、市販品を購入するか、あるいは自体公知の製造法により容易に入手可能である。
【０１１２】
また、一般式（２）、（３）、（６）、および（８）は前記のＲ１ｘｒの範囲において各一般式の中で公知の方法を用いることにより置換基の変換を行うことが可能である。
【０１１３】
前記工程１−３ａ又は工程１−３ｂに用いられる一般式（７）で示される化合物の多くは、公知であり、市販品を購入するか、確立された公知の方法、例えば下図に示す方法で製造することができる。下図において「Ｓｃｈｅｍｅ」とは「スキーム」を意味し、例えば「Ｓｃｈｅｍｅ２」は「スキーム２」であることを示している。また、例えば「ＳＴＥＰ」とは「工程」を意味し、「ＳＴＥＰ２−１」は「工程２−１」であることを示している。
【０１１４】
【化７】
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【０１１５】
例えば、前出の一般式（７）で示される化合物は、一般式（１２）［式中、Ｒｙは水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、および、ｍは前記と同義である。］で示される化合物の加水分解反応により製造することができる（工程２−１）。
該加水分解反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、又は水酸化バリウム等の水酸化アルカリ等が例示される。これら塩基の使用量は、一般式（１２）で示される化合物に対して１〜３０倍モル、好ましくは５〜１５倍モル量が例示される。Ｒｙとしては水素原子又はメチル基等が例示される。
【０１１６】
該加水分解反応に用いられる溶媒は、該加水分解反応において不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、又はエチレングリコール等のアルコール系溶媒、又はこれらの溶媒と水との混合溶媒等が例示される。
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、室温〜溶媒還流温度が例示される。
【０１１７】
また、一般式（７）で示される化合物は、一般式（１２）においてＲｙがクロロメチル基の場合、酢酸中、チオ尿素と加熱することによる製造法も例示できる。また、一般式（７）で示される化合物は、一般式（１２）においてＲｙが２−ニトロベンジル基の場合、水素雰囲気下、酢酸中、パラジウムカーボンで処理した後に酢酸中で加熱することによる製造法も例示できる。
【０１１８】
一般式（１２）で示される化合物は、一般式（１３）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、および、ｍは前記と同義である。］で示される化合物のＲｉｔｔｅｒ反応により製造することができる（工程２−２）。
【０１１９】
該Ｒｉｔｔｅｒ反応に用いられるシアノ化合物としては、シアン化水素、アセトニトリル、クロロアセトニトリル、２−ニトロフェニルアセトニトリル等が例示される。またシアン化水素は、反応系内でシアン化ナトリウムやシアン化カリウム等のアルカリシアン化物に、硫酸等の鉱酸を作用させることにより生成させたものを単離せずに用いてもよい。
【０１２０】
該Ｒｉｔｔｅｒ反応に用いられるシアノ化合物の使用量は、一般式（１３）で示される化合物に対して等モル〜１０倍モル、好ましくは等モル〜５倍モルが例示される。
【０１２１】
該Ｒｉｔｔｅｒ反応に用いられる酸としては、硫酸等が例示される。用いられる酸の使用量は一般式（１３）で示される化合物に対して等モル〜１０倍モル、好ましくは等モル〜５倍モルが例示される。
【０１２２】
該Ｒｉｔｔｅｒ反応に用いられる溶媒としては、酢酸等が例示される。
【０１２３】
反応温度は、原料化合物、酸、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−１００〜１００℃、好ましくは−５０℃〜５０℃が例示される。
【０１２４】
一般式（１３）で示される化合物は、一般式（１４）［式中、Ｒｚは低級アルキル基を示し、Ａｒ、および、ｍは前記と同義である。］で示される化合物にアルキルリチウム又はハロゲン化アルキルマグネシウム等の有機金属試薬を作用させることにより製造することができる（工程２−３）。Ｒｚとしてはメチル基又はエチル基等が例示される。
【０１２５】
該反応において用いられる有機金属試薬の使用量は一般式（１４）で示される化合物に対して、２〜２０倍モル、好ましくは２〜１０倍モルが例示される。
【０１２６】
該反応に用いられる不活性溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、又はトルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、又は１，２−ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒等が例示される。また、２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。
【０１２７】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−１００℃〜１００℃、好ましくは−５０℃〜５０℃が例示される。
【０１２８】
一般式（１４）で示される化合物の多くは公知であり、市販品を購入するか、例えば成書（第４版実験化学講座、第２２巻、第１章、丸善）等に記載されている公知のエステル合成法等を用いて市販の化合物から容易に製造することができる。
【０１２９】
このようにして得られる本発明化合物およびそれぞれの原料化合物、中間体は抽出、蒸留、クロマトグラフィー等の常法に従って単離精製することができる。
【０１３０】
一般式（１）で示される化合物の光学活性体の製造法としては、前記工程１−４において、一般式（９）で示される化合物の光学活性体を用いる方法等が例示される。一般式（９）で示される化合物の光学活性体はその多くが公知であり、市販品を購入するか、或いは確立された公知の方法により容易に製造することができる。また、一般式（１）で示される化合物又はその製造中間体のラセミ体、又は光学異性体の混合物を常法により光学的に活性な異性体として分離する方法もある。その方法としては、たとえば光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるもの、光学活性な試薬と縮合し生成するジアステレオマーを分離精製した後、再び分解する方法等がある。製造中間体を分離し光学活性体とした場合、その後に先に示した製造法を実施することにより光学的に活性な一般式（１）で示される化合物を製造することもできる。
【０１３１】
また一般式（１）で示される化合物は、その化学構造中にアミノ基を有するため、例えば溶媒中で一般式（１）で示される化合物と酸を混合する等の確立された公知の手段によって酸付加塩を製造することができる。該酸付加塩の種類としては前記と同様なものが例示される。酸付加塩の製造に用いられる酸の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して０．１〜１０当量が例示される。該反応に用いられる溶媒としては、水、及びメタノール、エタノール、アセトン、ジオキサン等の水混和性の不活性有機溶媒等が例示され、２種以上の溶媒を混合して用いてもよい。
【０１３２】
また、一般式（１）で示される化合物のうち、化合物中にカルボキシル基又はフェノール性水酸基等の酸性官能基を含む場合、例えば溶媒中で一般式（１）で示される化合物と酸を混合する等の確立された公知の手段により塩基付加塩を製造することができる。該塩基付加塩の種類としては前記と同様なものが例示される。塩基付加塩の製造に用いられる塩基の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して０．１〜１０当量が例示される。該反応に用いられる溶媒としては、水、及びメタノール、エタノール、アセトン、ジオキサン等の水混和性の不活性有機溶媒等が例示され、２種以上の溶媒を混合して用いてもよい。
【０１３３】
上記の方法で得られた酸付加塩又は塩基付加塩の溶液は、該溶液を濃縮するか、或いは溶解している塩の溶解度を低下させる水混和性有機溶媒（例えばブタノール、エチルメチルケトン等）をさらに加えることによりその固形塩を得ることができる。
【０１３４】
本発明の化合物及び薬学上許容される塩は、後述の実施例で示されるように毒性が認められず、ＣａＳＲ機能抑制作用を有しているので、医薬の有効成分として有用である。
【０１３５】
本発明の化合物又は薬学上許容される塩は、副甲状腺のＣａＳＲに作用してＰＴＨの分泌促進作用を示すことが期待し得る。また、本発明の化合物又は薬学上許容される塩は、全身性に骨密度増加及び骨強度増加作用を示すことが期待し得る。本発明の化合物又は薬学上許容される塩が有するＰＴＨ分泌促進作用は、例えばウシやサルなどの動物から採取され培養された副甲状腺細胞を用いて、培養液中のＰＴＨ濃度を指標に評価することができる。またラットやサルなどの実験動物を用いて、血中ＰＴＨ濃度の変動を指標に評価することができる。また本発明の化合物又は薬学上許容される塩が有する骨密度増加及び骨強度増加作用は疾患モデル動物、例えば卵巣摘出術を施した骨量減少症モデルラットなどを用いて、四肢骨や椎体などの骨密度や骨強度などを指標に評価することもできる。
【０１３６】
上記の一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容される塩を有効成分として含む本発明の医薬は、ヒトを含む脊椎動物、好ましくは哺乳類動物において骨形成を促進させることができ、例えば骨粗鬆症などの骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。さらに本発明の医薬は骨再生を促進させるための医薬として有用である。
骨疾患としては、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが様々な原因で生じ、結果として骨密度の低下、及び／又は骨組織の劣化、及び／又は骨強度の低下を示す疾患が挙げられる。このような骨疾患の代表的な例として骨粗鬆症が挙げられる。
骨粗鬆症とは骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大し易くなる骨格疾患で、２０００年のアメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）コンセンサス会議で定義された疾患を指す（骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編“骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版”  ライフサイエンス出版．２００６年）。骨粗鬆症は一般的に、基礎疾患の存在しない原発性骨粗鬆症と、種々の内分泌疾患や血液疾患などの他の疾患に伴う続発性骨粗鬆症とに分類される。
【０１３７】
原発性骨粗鬆症としては、若年性骨粗鬆症と退行期骨粗鬆症が挙げられる。退行期骨粗鬆症としては、閉経後又は卵巣摘出後骨粗鬆症、及び老人性骨粗鬆症が挙げられる。
続発性骨粗鬆症としては、長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症、コルチコステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症、内因性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその他の性腺機能不全症、あるいは原発性副甲状腺機能亢進症や続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾患が原因である骨粗鬆症、多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症、リウマチ様関節炎などの炎症性疾患が原因である骨粗鬆症、さらに骨形成不全症、ホモシスチン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因である骨粗鬆症などが例示される。
【０１３８】
さらに、骨粗鬆症以外の骨疾患として、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、副甲状腺機能低下症、多発性骨髄腫などの腫瘍に起因する骨量減少症、ステロイドなどの薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症及び関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシウム血症、骨ページェット病、硬直性脊椎炎、骨形成不全症、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損など）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、並びに関節組織の破壊などが例示される。
【０１３９】
さらにその他の骨疾患として、力学的負荷によって生じた骨組織の異常も含まれる。このような骨疾患としては例えば、骨折、再骨折などが挙げられる。骨粗鬆症を原因疾患とする大腿骨頸部骨折、脊椎椎体圧迫骨折、橈骨遠位端骨折、上腕骨近位端骨折なども上記範疇に含まれる。
上記以外の疾患であっても、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが生じ、結果として骨密度の低下、及び／又は骨組織の劣化、及び／又は骨強度の低下を示す疾患であれば、全て本明細書において用いられる「骨疾患」の用語に包含され、本発明の医薬による予防及び／又は治療の対象となる。
【０１４０】
本発明の医薬は、上記の疾患の予防及び／又は治療以外に、種々の外科的医療行為の際に骨再生を促進させるための医薬としても適用される。このような医療行為としては例えば、骨髄腫、骨肉腫、軟骨肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、悪性線維性組織球腫、線維肉腫などの原発性悪性腫瘍、又は肺癌、胃癌、乳癌、肝癌などの、骨転移巣の外科摘出後の骨修復術及び／又は骨再建術が挙げられる。
【０１４１】
またさらに、関節置換術、脊柱管修復術（脊椎融合術、脊柱管固定術、後方腰椎椎体間固定術（ＰＬＩＦ）、後側方腰椎固定術（ＰＬＦ）、経椎間孔腰椎椎体間固定術（ＴＬＩＦ）など）、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スペーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術なども外科的医療行為として例示される。また骨移植代替療法も該医療行為に包含される。本明細書において用いられる「外科的医療行為」という用語は、脳外科、胸部外科、又は腹部外科などの外科領域、整形外科領域、形成外科領域などにおいて行なわれる観血的手術（例えば開胸手術や人工関節置換手術など）、非観血的処置（例えば骨折部位のギブスによる固定など）などを含めて最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。
【０１４２】
さらに上記以外の医療行為であっても、骨形成を促進することで患者の生命予後やＱＯＬ、ＡＤＬに改善が見込まれる医療行為であれば、全て本発明の医薬の適用対象となる。
【０１４３】
本発明の医薬は、上記の疾患の予防及び／又は治療以外に、血中ＰＴＨ濃度を増加させることによって改善し得る種々の疾患に対する医薬としても適用される。このような疾患の例としては例えば、特発性副甲状腺機能低下症、変形性脊椎症、好中球減少症、血小板減少症、疥癬、脱毛症などが例示される。
【０１４４】
本発明の医薬は、ＰＴＨ分泌促進薬として用いることが好ましい。また、本発明の医薬は、骨疾患の予防及び／又は治療に用いることがより好ましく、さらに、本発明の医薬は、骨粗鬆症及び／又は骨折及び／又は副甲状腺機能低下症の予防及び／又は治療に用いることが大変好ましい。なお、本発明における予防及び／又は治療のための医薬の範囲には、場合により病状の進行を阻止又は抑制するための医薬が包含されることは当業者に容易に理解できる。
【０１４５】
本発明の医薬は、一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含む医薬として調製することができるが、例えばプロドラッグとして投与された化合物又はその塩が生体内で代謝を受けて一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩を生成する場合も、本発明の医薬の範囲に包含される。  
本発明の医薬としては、一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩をそのまま用いてもよいが、一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩に１種又は２種以上の薬学上許容される担体を添加して医薬組成物を調製して投与することが好ましい。また、本発明の医薬の有効成分としては一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。
【０１４６】
本発明の化合物及び薬学上許容される塩を上記の医薬として用いるには、有効量の本発明化合物（１）又は薬学上許容される塩をそのままで、あるいは薬学上許容される担体と混合して医薬組成物となせばよく、この担体として、たとえばカルボキシメチルセルロース等の懸濁化剤や場合によっては、精製水、生理食塩水等であってもよく、その他の公知の担体も用いることができる。一例を示すと本発明化合物（１）又は薬学上許容される塩を０．５％カルボキシメチルセルロースを含む精製水に懸濁又は溶解し用いる方法が挙げられる。上記医薬組成物の製剤化のための剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、注射剤等が挙げられるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた各種担体が使用される。たとえば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色剤を挙げることができる。本発明化合物を注射剤等の非経口剤とする場合には、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を使用することができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【０１４７】
本発明化合物を哺乳類、たとえば人に投与する際には、適切な剤形を適宜選択して、適切な経路で投与すればよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、又はカプセル剤等の形で経口投与することができる。また、吸入剤の形で経気道的に投与することができる。また、点滴を含む注射剤の形で皮下、皮内、血管内、筋肉内、又は腹腔内に投与することができる。さらには、舌下剤又は坐剤等の形で径粘膜的に投与することができ、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム、又はスプレー等の形で経皮的に投与することができる。
【０１４８】
本発明の医薬は極めて低毒性であり、ヒトを含む脊椎動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に対して安全に用いることができる。
【０１４９】
本発明の医薬の投与期間は特に限定されないが、疾患の臨床症状が発現していると判断される期間に投与することを原則とし、数週間から２年間継続することが一般的であるが、病態に応じてさらに投与期間を延長することも可能であり、あるいは臨床症状の回復後もさらに継続して投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していない状態であっても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、例えば経口投与の場合、一般的には成人１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を１回から数回に分けて投与することができる。その場合の投与頻度は月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／週から３回／週、又は５回／週、若しくは連日投与である。１日及び／又は１回投与量、投与期間、投与頻度は患者の年齢、体重、身体的健康度、及び治療すべき疾患の種類や重篤度、投与経路、剤型（担体の持つ有効成分の徐放性など）などの条件に応じて適宜増減させてよい。
【０１５０】
本発明の医薬で骨疾患を予防及び／又は治療する場合、本発明の医薬を、骨活性化薬、骨形成促進薬、骨吸収抑制薬、骨代謝改善薬、性ホルモン製剤、及びカルシウム製剤からなる群より選ばれる１又は２種以上の薬剤と同時に、又は時間を変えて併用することができる。さらに本発明の医薬は、上記に例示した薬剤とともにいわゆる合剤として調製して投与することも可能である。
【０１５１】
骨活性化薬としては、例えば、ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ、ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ、ＯＣＴ、又はＥＤ−７１などが挙げられ、骨形成促進薬としては、例えば、ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ、ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ、ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＢＭＰｓ）、ｂａｓｉｃ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ｂＦＧＦ）、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β（ＴＧＦ−β）、又はｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ、ＥＰ２作動薬、ＥＰ４作動薬、抗Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ抗体、ＡＣＥ−０１１などのアクチビンＩＩ型受容体Ａ遮断薬などが挙げられ、骨吸収抑制薬としては、例えば、ｅｌｃａｔｏｎｉｎ、ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｓａｌｍｏｎ、ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ、ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ、ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ、ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ、ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ、ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ、ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ、ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ、ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ、カテプシンＫ阻害薬、又はＤｅｎｏｓｕｍａｂ、ＯＰＧなどのＲＡＮＫＬシグナル遮断薬などが挙げられ、骨代謝改善薬としては、例えば、ｆｌｕｏｒｉｄｅ、ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ  ｒａｎｅｌａｔｅ、又はｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅなどが挙げられ、性ホルモン製剤としては、例えば、ｅｓｔｒｉｏｌ、ｅｓｔｒａｄｉｏｌ、ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、ｍｅｔｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、ｍｅｓｔａｎｏｌｏｎｅ、ｓｔａｎｏｚｏｌｏｌ、ｍｅｔｅｎｏｌｏｎｅ、ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ：ｒａｌｏｘｉｆｅｎ、ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ、ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ、ｏｓｐｅｍｉｆｅｎｅ、ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ、ＣＨＦ４２２７、ＰＳＫ−３４７１など）、又は選択的アンドロゲン受容体調節薬（ＳＡＲＭ）などが挙げられ、カルシウム製剤としては、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、又はＬ−アスパラギン酸カルシウムなどが挙げられる。
本発明の医薬は、本発明の医薬の予防及び／又は治療の目的以外の、種々の異常や疾患に対する予防薬又は治療薬とともに投与できることは言うまでもない。
【０１５２】
本発明化合物（１）又は薬学上許容される塩を上記の医薬として用いるには、有効量の本発明化合物（１）又は薬学上許容される塩をそのままで、あるいは薬学上許容される担体と混合して医薬組成物となせばよく、この担体として、たとえばカルボキシメチルセルロース等の懸濁化剤や場合によっては、精製水、生理食塩水等であってもよく、その他の公知の担体も用いることができる。一例を示すと本発明化合物（１）又は薬学上許容される塩を０．５％カルボキシメチルセルロースを含む精製水に懸濁又は溶解し用いる方法が挙げられる。
【０１５３】
上記医薬組成物の製剤化のための剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、注射剤等が挙げられるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた各種担体が使用される。たとえば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色剤を挙げることができる。
【０１５４】
本発明化合物を注射剤等の非経口剤とする場合には、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を使用することができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【０１５５】
本発明化合物を哺乳類、たとえば人に投与する際には、錠剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、カプセル剤の形で経口投与することができ、また、点滴を含む注射剤、さらには坐剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム又はスプレーの形で非経口投与することができる。その投与量は、適用症、投与形態、患者の年齢、体重、症状の度合い等によって異なるが、一般的には成人１日当たり１〜１０００ｍｇを１〜３回に分けて投与することが例示される。投与期間は数日〜２カ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により１日投与量、投与期間共に増減することができる。
【０１５６】
さらに説明を続けると、本発明の各化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体は、安全性（各種毒性や安全性薬理）、薬物動態性能および溶解性等に優れており、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
安全性に関連する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。心血管系に対する安全性薬理試験（ｈＥＲＧ阻害評価法など）、一般毒性試験などが含まれる。
【０１５７】
また、薬物動態性能に関する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。チトクロームＰ４５０酵素の阻害試験、血中濃度推移測定試験、溶解性試験（濁度法による溶解度試験など）などが含まれる。
【０１５８】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば心血管系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。心血管系に対する安全性薬理試験としては、ｈＥＲＧ阻害評価法（パッチクランプ法（Ｃｈａｃｈｉｎ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，１１９，ｐｐ．３４５−３５１，２００２）、Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ  法（Ｇｉｌｂｅｒｔ，  Ｊ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０，ｐｐ．１８７−１９９，２００４）、Ｒｂ＋  ｅｆｆｌｅｘ  ａｓｓａｙ  法（Ｃｈｅｎｇ，  Ｃ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ｐｈａｒｍ．，２８，ｐｐ．１７７−１９１，２００２）、Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓｓａｙ  法（Ｄｏｒｎ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，１０，ｐｐ．３３９−３４７，２００５）など）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の心血管系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０１５９】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば一般毒性試験を行うことにより確認できる。一般毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて、適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した化合物を単回あるいは反復（複数日間）で経口投与あるいは静脈内投与などすることにより、投与動物の一般状態の観察、臨床化学的変化や病理学的な組織変化などを評価する方法である。これらの方法を用いて、化合物の一般毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０１６０】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えばチトクロームＰ４５０酵素の阻害試験（Ｇｏｍｅｚ−Ｌｅｃｈｏｎ，Ｍ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．，５（５），ｐｐ．４４３−４６２，２００４）を行うことにより確認できる。チトクロームＰ４５０酵素の阻害試験としては、例えば、細胞から精製あるいは遺伝子組み換え体を用いて調製した各分子種のチトクロームＰ４５０酵素またはヒトＰ４５０発現系ミクロソームを用いて、試験管内でその酵素活性を化合物が阻害するかを測定する方法（Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｖ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１９，ｐｐ．２６−３２，２０００）、ヒト肝ミクロゾームや細胞破砕液を用いて各分子種のチトクロームＰ４５０酵素の発現や酵素活性の変化を測定する方法（Ｈｅｎｇｓｔｌｅｒ，  Ｊ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，３２，ｐｐ．８１−１１８，２０００）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物のチトクロームＰ４５０の酵素阻害に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０１６１】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば化合物の血中濃度推移測定試験や、化合物を経口的あるいは非経口的に投与した動物の血中ＰＴＨ濃度測定試験を行うことにより確認できる。化合物の血中濃度推移測定試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどに化合物を経口的あるいは非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、点眼または経鼻など）に投与した後の化合物の血中での濃度の推移をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら  編  「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」  講談社サイエンティフィク  ２００２年刊など）を使い測定する方法などが挙げられる。血中ＰＴＨ濃度測定試験としては、げっ歯類、サルなどに化合物を経口的あるいは非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、点眼または経鼻など）に投与した後の血中ｉｎｔａｃｔ  ＰＴＨ濃度をＥＬＩＳＡなどの免疫学的手法を用いて測定する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の血中濃度推移またはＰＴＨ濃度推移を、例えばＮＰＳ−２１４３のように骨密度増加作用がない／弱い化合物の血中濃度推移または血中ＰＴＨ濃度推移と比較することで、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０１６２】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば溶解性試験を行うことにより確認できる。溶解性試験としては、濁度法による溶解度試験法（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，  Ｃ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，２３，ｐｐ．３−２６，１９９７；Ｂｅｖａｎ，  Ｃ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，７２，ｐｐ．１７８１−１７８７，２０００）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の溶解性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【実施例】
【０１６３】
本発明を実施例、参考例、製剤例および試験例に基づいて説明するが、本発明の範囲は以下の例に限定されることはない。以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。
以下の実施例において、種々の分析は下記のようにして行った。【０１６４】
実施例中、マイクロ波発生装置はＤｉｓｃｏｖｅｒ（ＣＥＭ社製）を用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＰｒｅｃｏａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（メルク社製、製品番号５７１５−１Ｍ）を使用した。クロロホルム：メタノール（１：０〜１：１）、アセトニトリル：酢酸：水（２００：１：１〜１００：４：４）、または、酢酸エチル：ヘキサン（１：０〜０：１）により展開後、ＵＶ（２５４ｎｍまたは３６５ｎｍ）照射、ヨウ素溶液、過マンガン酸カリウム水溶液、りんモリブデン酸（エタノール溶液）、ニンヒドリン、またはジニトロフェニルヒドラジン塩酸溶液などによる呈色により確認した。有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した。カラムクロマトグラフィーのうち「Ｑｕａｄ」と記載したものについてはＱｕａｄ１分取システム（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を用い、カラムは同社製ＫＰ−Ｓｉｌ−１２Ｍ、４０Ｓまたは４０Ｍのいずれかのカートリッジカラムを試料の量に応じて１本または数本使用した。また、カラムクロマトグラフィーのうち「山善」と記載したものについてはマルチプレップＹＦＬＣ（山善社製）を用い、カラムは同社製ウルトラパックＳｉ−４０Ａ、４０Ｂ又は４０Ｄのいずれかのカラムを使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｎ（球状、中性、４０〜１００μｍ、関東化学社製）、ＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＡＸ、４０ＵＭ（ＶＡＲＩＡＮ社製）、ＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ、４０ＵＭ（ＶＡＲＩＡＮ社製）、あるいはメガボンドエルートＳＩ（ＶＡＲＩＡＮ社製）を使用した。分取薄層クロマトグラフィー（以下、「ＰＴＬＣ」と略す）はＰＬＣプレートｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ、層厚２ｍｍ、濃縮ゾーン（４ｃｍ）付（メルク社製、製品番号１３７９３−１Ｍ）を試料の量に応じて１枚または数枚使用して行った。ＨＰＬＣ精製については、ＬＣＭＳ分取システム（ｗａｔｅｒｓ社製）を用い、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ−３０−ＵＧ−５（野村化学社製）あるいはＯＤＳカラムを使用した。溶出液は０．１％酢酸の含有した水−アセトニトリル溶媒を用いた。ＨＰＬＣ精製の場合には、とくに断らない限り、分子量をトリガーとして目的物を取得し、凍結乾燥法により溶媒を除去した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＡＬ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）又はＬＡ−４００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。溶媒は特に記載しない限り、ＣＤＣｌ３もしくはＤＭＳＯ−ｄ６を用い、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で、また結合定数はＪ（Ｈｚ）で示した。なおスプリッティングパターンの記号は、ｓ；ｓｉｎｇｌｅｔ  、ｄ；ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ；ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ；ｑｕａｒｔｅｔ  、ｑｕ；ｑｕｉｎｔｅｔ、ｄｄ  ；ｄｏｕｂｌｅｔ  ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔｄ；ｔｒｉｐｌｅｔ  ｄｏｕｂｌｅｔ、ｍ；ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ｂｒｓ；ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ、ｂｒｄ；ｂｒｏａｄ  ｄｏｕｂｌｅｔ、ｂｒｄｄ；ｂｒｏａｄ  ｄｏｕｂｌｅｔ  ｄｏｕｂｌｅｔ、ｂｒｄｄｄ；ｂｒｏａｄ  ｄｏｕｂｌｅｔ  ｄｏｕｂｌｅｔ  ｄｏｕｂｌｅｔで表した。【０１６５】
「ＬＣＭＳ」については液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）にてマススペクトルを測定した。分析にあたっては以下に示す（Ａ）または（Ｂ）の装置を使い分けている。
（Ａ）質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から４分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントしたのち６分までＢ液を９８％で溶出した条件で測定した。
（Ｂ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２。１×５０ｍｍ  １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。溶出は一般には、流速  ０．６ｍＬ／分、Ａ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］として、０分から２．０分までＢ液を５〜９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２．０分から２．５分までＢ液を９０〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントで溶出した条件で測定した。【０１６６】
全実施例における機器データは、後記表１〜１５に記載した。表１〜１５中の記号の意味については以下に示す通りである。
「Ｅｘｐ．」；実施例番号；
「Ｓｔｒ．」；表中に示される各構造；
「ＡＭ」；表１、表２、表８および表９中のａｍ；
「ＢＡ」；表３〜６中のｂａ；
「ＥＳ」；表１０および表１１中のｅｓ；
「ＳＭ１」「ＳＭ２」；出発物質の実施例番号あるいは中間体番号（ただし実施例番号の場合には「Ｅｘｐ．実施例番号」で示す。例えば「Ｅｘｐ．１−１」は実施例１−１を示す。また、参考例番号の場合には「ＩＭ参考例番号」で示す。例えば「ＩＭ１−１」は参考例１−１を示す）。
「ＬＣＭＳ」；液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。；
「ｍｅｔｈｏｄ」；液体クロマト条件。条件を「Ａ」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置において（Ａ）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｂ」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置における（Ｂ）を用いたことを示す。また条件の欄に「Ｃ」と示したものについては、ＪＥＯＬ−ＪＭＳ−ＳＸ１０２（日本電子社製）を用い、高速原子衝突マススペクトラム（ＦＡＢ−ＭＳ）により測定したマススペクトルのデータを記した。；
「ＲＴｉｍｅ」；ＬＣＭＳにおける保持時間。；
「Ｍａｓｓ」；マススペクトルのデータを示す（ただし「Ｎ．Ｄ．」と記したものについては分子イオンピークが検出できなかったことを意味する）。；
「Ｓｐｌ」；使用した試薬の製造元。；
表中の略号は下記の意味を示す。【０１６７】
各置換基の前に付与した数字は置換位置を示す。また芳香環の略号の前にハイフンで付与した数字はその芳香環の置換位置を表す。化合物名または構造式中に記された（Ｓ）とは、対象となる不斉炭素がＳ配置であることを示し、（Ｒ）とはＲ配置であることを示す。
使用した試薬の製造元については以下の略号で示す場合がある。東京化成社製；「ＴＣＩ」、アルドリッチ社製；「Ａｌｄ」、関東化学社製；「ＫＡＮＴＯ」、和光純薬社製；「ＷＡＫＯ」、ランカスタ−社製；「ＬＡＮＣ」、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社製；「ＭＡＹＢ」、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製；「Ｆｒｏｎｔｉｅｒ」、Ｃｏｂｍｉ−ｂｌｏｃｋｓ社製；「Ｃｏｍｂｉ」。【０１６８】
［実施例１−１］
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
（工程Ａ）２−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社製，２５ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、０℃で攪拌下、４０％メチルアミン水溶液（ＴＣＩ，  ２５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。室温で２時間４０分攪拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣にヘキサンと少量の酢酸エチルを加え攪拌後、固体をろ過し、表題化合物（２３．２６ｇ）を得た。
（工程Ｂ）（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１−１工程Ａにより合成した２−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１０ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かし、３−ニトロベンゼンスルホン酸−（Ｒ）−グリシジル（ＷＡＫＯ，１１．４ｇ）  、炭酸カリウム（ＫＡＮＴＯ，１１．０５ｇ）を加え８０℃で３時間１０分攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、エ−テルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（８．６３ｇ）を得た。【０１６９】
［実施例１−２〜６］
実施例１−１の工程Ａおよび工程Ｂに準じて、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドのかわりに、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（ＴＣＩ）、（２−ブロモフェニル）メタンスルホニルクロリド（ＭＡＹＢ）、（３−ブロモフェニル）メタンスルホニルクロリド（ＭＡＹＢ）、または（４−ブロモフェニル）メタンスルホニルクロリド（ＭＡＹＢ）を用いることにより表題化合物を得た。実施例１−１〜１−６の構造を、それぞれ、Ｅｘｐ．１−１〜Ｅｘｐ．１−６として以下に示す。【０１７０】
【化８】
2009148052.tif 000010
［実施例１−２］（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−３］（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−４］（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド
［実施例１−５］（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド
［実施例１−６］（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド【０１７１】
［実施例１−７〜１５］
実施例１−１に準じて、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドのかわりに、４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニルクロリド（ＭＡＹＢ）、４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（Ａｌｄ）、４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（ＭＡＹＢ）、４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（ＷＡＫＯ）、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（Ｏａｋｗｏｏｄ）、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（Ａｌｄ）、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（ＷＡＫＯ）を用いることにより表題化合物を得た。
［実施例１−７］（Ｓ）−４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−８］（Ｓ）−４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−９］（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−１０］（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−１１］（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−１２］（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−１３］（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−１４］（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−１５］（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド【０１７２】
［実施例１−１６］
（Ｓ）−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
（工程Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルスルホニルカルバメートの合成
４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ，１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＡＫＯ，１．０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＷＡＫＯ，４８ｍｇ）、トリエチルアミン（ＷＡＫＯ，１．１ｍＬ）を加え５分攪拌した。氷浴を取り去りさらに４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（１．４ｇ）を得た。【０１７３】
（工程Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルスルホニル（メチル）カルバメート合成
実施例１−１６工程Ａにより合成した化合物（１．４ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（ＷＡＫＯ，２４９ｍｇ），  ヨウ化メチル（ＴＣＩ，０．２６ｍＬ）を加え５分攪拌した。氷浴を取り去りさらに２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（４５０．７ｍｇ）を得た。【０１７４】
（工程Ｃ）４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１−１６工程Ｂにより合成した化合物（１．４ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（ＷＡＫＯ，１ｍＬ）を加え５分攪拌した。氷浴を取り去りさらに５時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（３１５．３ｍｇ）を得た。【０１７５】
［実施例１−１７〜１８］
実施例１−１６に準じて、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドのかわりに、それぞれ４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を得た。
［実施例１−１７］（Ｓ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−１８］（Ｓ）−４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド【０１７６】
［実施例１−１９〜２６］
実施例１−１に準じて、２−ブロモ−４，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（Ｏａｋｗｏｏｄ）、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（ＷＡＫＯ）、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（ＷＡＫＯ）、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（ＷＡＫＯ）、４−ブロモ−５−クロロチオフェンスルホニルクロリド（ＭＡＹＢ）、５−ブロモチオフェンスルホニルクロリド（ＭＡＹＢ）、５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（ＭＡＹＢ）、を用いることにより表題化合物を得た。
［実施例１−１９］（Ｓ）−２−ブロモ−４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−２０］（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−２１］（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−２２］（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−２３］（Ｓ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例１−２４］（Ｓ）−４−ブロモ−５−クロロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）チオフェン
［実施例１−２５］（Ｓ）−５−ブロモ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）チオフェン
［実施例１−２６］（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ピリジン−３−スルホンアミド【０１７７】
［実施例１−２７］
（Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
（工程Ａ）３−シアノ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの合成
３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（実施例１−２２工程Ａにより合成）（１．８２ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（Ａｌｄ，０．８０ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ａｌｄ，１．３２ｇ）を加え１００℃で９時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、エ−テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（１．０５ｇ）を得た。【０１７８】
（工程Ｂ）３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
実施例１−２７工程Ａにより合成した化合物（１．０５ｇ）をエチレングリコール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１０粒）を加え１１０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に５Ｎ塩酸を加え酸性とした後、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し粗表題化合物（１．１２ｇ）を得た。【０１７９】
（工程Ｃ）３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−トリフルオロメチル安息香酸エチルの合成
実施例１−２７工程Ｂにより合成した化合物（９８．７ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え１５時間還流した。室温まで冷却後、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、エ−テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（１００．８ｍｇ）を得た。【０１８０】
（工程Ｄ）（Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂの方法に準じて、実施例１−２７工程Ｃにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０１８１】
［実施例１−２８］
（Ｓ）−２−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル
（工程Ａ）３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１−２７工程Ｂにより合成した化合物（４８８．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、ジメチルスルフィドボラン（ＴＣＩ，０．３３ｍＬ）を加え３．５時間還流した。０℃まで冷却後、メタノール、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（４０４．２ｍｇ）を得た。【０１８２】
（工程Ｂ）３−ブロモメチル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１−２８工程Ａにより合成した化合物（８４０．７ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、四臭化炭素（ＷＡＫＯ，１．２９ｇ）、トリフェニルホスフィン  （ＷＡＫＯ，１．２３ｇ）を加え１時間攪拌した。氷浴を取り去り、さらに８時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（２８２．１ｍｇ）を得た。【０１８３】
（工程Ｃ）３−シアノメチル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１−２８工程Ｂにより合成した化合物（２８２．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下シアン化カリウム（ＫＡＮＴＯ，６６．４ｍｇ）、を加え１時間攪拌した。氷浴を取り去り、さらに４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（１７６．９ｍｇ）を得た。【０１８４】
（工程Ｄ）２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸の合成
実施例１−２８工程Ｃにより合成した化合物（１７６．９ｍｇ）をエチレングリコール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１０粒）を加え１１０℃で７時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に５Ｎ塩酸を加え酸性とした後、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し粗表題化合物（２００ｍｇ）を得た。【０１８５】
（工程Ｅ）２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチルの合成
実施例１−２８工程Ｄにより合成した化合物（２００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え９時間還流した。室温まで冷却後、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（１２５．５ｍｇ）を得た。【０１８６】
（工程Ｆ）（Ｓ）−２−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂの方法に準じて、実施例１−２８工程Ｅにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０１８７】
［実施例１−２９］（Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）プロピオン酸エチル
（工程Ａ）１−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロスルホニルベンゼンの合成
１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼン（ＷＡＫＯ，５．９８ｇ）をエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、−７０℃下、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（ＫＡＮＴＯ，１５．２ｍＬ）、液化させた二酸化硫黄（９．７ｍＬ）を加えた。室温まで昇温後、５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し粗表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、保持時間０．８３分、（ＥＳ−）  ２５４．９【０１８８】
（工程Ｂ）３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−スルホニルクロライドの合成
実施例１−２９工程Ａにより合成した化合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロ琥珀酸イミド（ＴＣＩ，５．９ｇ）を加え室温で１３時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し粗表題化合物を得た。【０１８９】
（工程Ｃ）３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１−２９工程Ｂにより合成した化合物をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４０％メチルアミン水溶液（ＴＣＩ，７．４ｍＬ）を加え４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（４．０ｇ）を得た。【０１９０】
（工程Ｄ）３−（３−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アクリル酸エチルの合成
実施例１−２９工程Ｃにより合成した化合物（３．１ｇ）をプロピオニトリル（ＷＡＫＯ、２２ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄ，２４４．７ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（ＫＡＮＴＯ，１３２７．１ｍｇ）、アクリル酸エチル（Ａｌｄ，４．３７ｍＬ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＷＡＫＯ，  ７．５ｍＬ）を加え１２０℃で４時間攪拌した。ケムエルート（ＶＡＲＩＡＮ社製）に通した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（２．７ｇ）を得た。【０１９１】
（工程Ｅ）３−（３−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−２９工程Ｄにより合成した化合物（２．７ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、５ｗｔ％ロジウム−活性炭（Ａｌｄ，２００ｍｇ）、酢酸鉄（ＩＩ）（ＷＡＫＯ，７６．１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３日間攪拌した。濾過精製し表題化合物（２．４ｇ）を得た。【０１９２】
（工程Ｆ）（Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂに準じて、実施例１−２９工程Ｅにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０１９３】
［実施例１−３０］（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ブタン酸イソブチル
（工程Ａ）４−（３−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブト−３−エン酸イソブチルの合成
実施例１−２９工程Ｄにおいて、アクリル酸エチルに代えてブト−３−エン酸イソブチル（Ａｌｆａ  Ｅｅｓａｒ）を用いることにより表題化合物を得た。【０１９４】
（工程Ｂ）４−（３−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸イソブチルの合成
実施例１−２９工程Ｅに準じて、実施例１−３０工程Ａにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０１９５】
（工程Ｃ）（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ブタン酸イソブチルの合成
実施例１−１工程Ｂに準じて、実施例１−３０工程Ｂにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０１９６】
［実施例１−３１］
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）プロピオン酸エチル
（工程Ａ）３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アクリル酸エチルの合成
３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼンより実施例１−２９工程Ａ、Ｂ、およびＣに準じて合成）（１．４ｇ）  をジオキサン（１５ｍＬ）、トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム（０）（Ａｌｄ，０．７ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（Ａｌｄ，０．６ｇ）、炭酸セシウム（ＷＡＫＯ，４．２ｇ）、アクリル酸エチル（Ａｌｄ，２．１９ｍＬ）を加え１００℃で６時間攪拌した。ケムエルート（ＶＡＲＩＡＮ社製）に通した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（２１３．４ｍｇ）を得た。【０１９７】
（工程Ｂ）３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−３１工程Ａにより合成した化合物（２１３．４ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭（ＭＥＲＣＫ，２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１日間攪拌した。濾過精製し表題化合物（１９９．５ｍｇ）を得た。【０１９８】
（工程Ｃ）（Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂの方法に準じて、実施例１−３１工程Ｂにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０１９９】
［実施例１−３２］
（Ｓ）−３−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸エチル
実施例１−２９の方法に準じて、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例１−２９工程Ａ、Ｂ、およびＣの方法に準じて、１，３−ジブロモ−５−トリフルオロメトキシベンゼンより合成）より表題化合物を得た。【０２００】
［実施例１−３３］
（Ｓ）−３−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸エチル
実施例１−３１の方法に準じて、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例１−２２工程Ａにより合成）より表題化合物を得た。【０２０１】
［実施例１−３４］
（Ｓ）−３−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸エチル
実施例１−３１工程Ａおよび工程Ｃの方法に準じて、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例１−２２工程Ａにより合成）を用いて表題化合物を得た。【０２０２】
［実施例１−３５］（Ｓ）−４−（３−フルオロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ブタン酸イソブチル
実施例１−２９に準じて、工程Ｄのアクリル酸エチルに代えてブト−３−エン酸イソブチルを用いて表題化合物を得た。【０２０３】
［実施例１−３６〜３９］
実施例１−３５に準じて、３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドに代えて、それぞれ３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、および４−ブロモ−５−クロロ−２−（Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェンを用いることにより表題化合物を得た。
［実施例１−３６］（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン酸イソブチル
［実施例１−３７］（Ｓ）−４−（３−エチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ブタン酸イソブチル
［実施例１−３８］（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸イソブチル
［実施例１−３９］（Ｓ）−４−（２−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）チオフェン−３−イル）ブタン酸イソブチル【０２０４】
［実施例１−４０］
（Ｓ）−４−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル）ブタン酸イソブチル
（工程Ａ）４−（５−（Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）ブタ−３−エン酸イソブチルの合成
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（実施例１−２４工程Ａにより合成）（３．０ｇ）をプロピオニトリル（ＷＡＫＯ、２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄ，２２８．６ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（ＫＡＮＴＯ，１２３９．４ｍｇ）、３−ブテン酸イソブチル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，４．３ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＷＡＫＯ，７ｍＬ）を加え１２０℃で７時間攪拌した。ケムエルート（ＶＡＲＩＡＮ社製）に通した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（４０４．１ｍｇ）を得た。【０２０５】
（工程Ｂ）４−（５−（Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）ブタン酸イソブチルの合成
実施例１−４０工程Ａにより合成した化合物（４０４．１ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭（ＭＥＲＣＫ，２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１日間攪拌した。濾過精製し表題化合物（３６４．６ｍｇ）を得た。【０２０６】
（工程Ｃ）４−（２−ヨード−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）ブタン酸イソブチルの合成
実施例１−４０工程Ｂにより合成した化合物（２８５．１ｍｇ）を四塩化炭素（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ヨウ素（ＫＡＮＴＯ，２２６．４ｍｇ）、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン（Ａｌｄ，３８３．６ｍｇ）を加え２時間攪拌した。氷浴を取り去り、さらに２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（１１１．２ｍｇ）を得た。【０２０７】
（工程Ｄ）４−（５−（Ｎ−メチルスルファモイル−２−トリフルオロメチルチオフェン−３−イル）ブタン酸イソブチルの合成
実施例１−４０工程Ｃにより合成した化合物（１７７．９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（ＷＡＫＯ，１９ｍｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（ＴＣＩ，０．１２７ｍＬ）を加え１００℃で９時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、エ−テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（７２．９ｍｇ）を得た。【０２０８】
（工程Ｅ）（Ｓ）−４−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル）ブタン酸イソブチルの合成
実施例１−１工程Ｂに準じて、実施例１−４０工程Ｄにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０２０９】
［実施例１−４１］（Ｓ）−３−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸エチル
（工程Ａ）３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブト−２−エン酸エチルの合成
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．２，１９７６，２６５−２７２）に準じて、３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２２工程Ａにより合成）（３１１ｍｇ）およびクロトン酸エチル（ＴＣＩ，０．６２ｍＬ）から表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。【０２１０】
（工程Ｂ）３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸エチルの合成
実施例１−４１工程Ａにより合成した化合物（１５０ｍｇ）に１０％パラジウム炭素（ＭＥＲＣＫ、１５ｍｇ）、エタノール（ＷＡＫＯ、４．３ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。濾過後、減圧濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。【０２１１】
（工程Ｃ）（Ｓ）−３−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂの方法に準じて、実施例１−４１工程Ｂの粗化合物より表題化合物（１２３ｍｇ）を得た。【０２１２】
［実施例１−４２］
（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸メチル
実施例１−４１に記載の方法に準じてクロトン酸エチルに代えて、３−ペンテン酸メチル（ＴＣＩ）を用いることにより表題化合物を得た。【０２１３】
［実施例１−４３］
（Ｓ）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）ビフェニル−２−イル）アクリル酸エチル
実施例１−７に記載の化合物（Ｅｘｐ．１−７，８４３．６ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、３−（３−フルオロ  ｏ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル）アクリル酸エチル（ｂａ４２，１０５０．５ｍｇ）、ビス１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・塩化メチレン錯体（Ａｌｄ，４１２．２ｍｇ）、炭酸カリウム（ＷＡＫＯ，６９７．７ｍｇ）を加え８０℃で４時間攪拌した。ケムエルート（ＶＡＲＩＡＮ社製）に通した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（８３２．４ｍｇ）を得た。【０２１４】
［実施例１−４４〜５１］
実施例１−４３に記載の方法に準じて、Ｅｘｐ．１−７とｂａ４２に代えて、それぞれＥｘｐ．１−２とｂａ２９、Ｅｘｐ．１−７とｂａ１２、Ｅｘｐ．１−２とＢａ１２、Ｅｘｐ．１−２２とｂａ４６、Ｅｘｐ．１−２とｂａ４６、Ｅｘｐ．１−２２と４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）  、Ｅｘｐ．１−８とｂａ４２、およびＥｘｐ．１−２と３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＷＡＫＯ）を用いることにより表題化合物を得た。
［実施例１−４４］（Ｓ）−２−（３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸エチル
［実施例１−４５］（Ｓ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸エチル
［実施例１−４６］（Ｓ）−３−（３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸エチル
［実施例１−４７］（Ｓ）−３−（３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸メチル
［実施例１−４８］（Ｓ）−３−（３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸メチル
［実施例１−４９］（Ｓ）−３−（３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチル
［実施例１−５０］（Ｓ）−３−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−４’−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）ビフェニル−２−イル）アクリル酸エチル
［実施例１−５１］（Ｓ）−３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸メチル【０２１５】
［実施例１−５２］
（Ｓ）−３−（６−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸エチル
（工程Ａ）３−（６−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸エチルの合成
特許（ＷＯ０３／０７０６８６）に記載の方法に準じて、３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２２工程Ａにより合成）  （１９１ｍｇ）より表題化合物（１４１ｍｇ）を得た。【０２１６】
（工程Ｂ）（Ｓ）−３−（６−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂの方法に準じて、実施例１−５２工程Ａにより合成した化合物（１１６ｍｇ）より表題化合物（９２ｍｇ）を得た。【０２１７】
［実施例１−５３〜５４］
実施例１−５２に記載の方法に準じて表題化合物を得た。
［実施例１−５３］（Ｓ）−６−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリン酸メチル
［実施例１−５４］（Ｓ）−３−（２−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）アクリル酸エチル【０２１８】
［実施例１−５５］
（Ｓ）−２−（５−トリフルオロメチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニルオキシ）酢酸エチル
（工程Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル（メチル）カルバメートの合成
３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２２工程Ａにより合成）（３．０ｇ）をテトラヒドロフラン（ＫＡＮＴＯ，１８ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ペプチド研究所，６．２ｇ）、Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（ＷＡＫＯ，１．４ｇ）、トリエチルアミン（ＷＡＫＯ，３．９ｍＬ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を減圧濃縮することにより得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３．２ｇ）を得た。【０２１９】
（工程Ｂ）３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
窒素雰囲気下、工程Ａにより得られた化合物（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（ＫＡＮＴＯ，２．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、イソプロピルマグネシウムクロリド（Ａｌｄ，１．２５ｍＬ）を加え室温で２時間１５分、次いでホウ酸トリイソプロピル（ＴＣＩ，０．６ｍＬ）を加え終夜攪拌した。反応混合物に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．８ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．４６ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を減圧濃縮することにより得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１３９．３ｍｇ）を得た。【０２２０】
（工程Ｃ）２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸エチルの合成
窒素雰囲気下、実施例１−５５工程Ｂにより得られた化合物（１０２．５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（国産化学，６０．８ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（ＷＡＫＯ，４４μＬ）を加え、終夜７０℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮することにより得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１０３．７ｍｇ）を得た。【０２２１】
（工程Ｄ）（Ｓ）−２−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸エチルの合成
窒素雰囲気下、参考例１−１工程Ｂに準じて、実施例１−５５工程Ｃにより得られた化合物より表題化合物を得た。【０２２２】
［実施例１−５６〜５７］
実施例１−５２に記載の方法に準じて表題化合物を得た。
［実施例１−５６］（Ｓ）−３−（５−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アクリル酸エチル
［実施例１−５７］（Ｓ）−３−（５−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）チオフェン−２−イル）アクリル酸−エチル【０２２３】
［実施例１−５８］
（Ｓ）−３−（６−（３−エチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチル
（工程Ａ）３−（６−（３−エチル−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸エチルの合成
特許（ＷＯ０３／０７０６８６）に準じて、実施例１−７工程Ａにより合成した化合物（３５１ｍｇ）から表題化合物を得た。【０２２４】
（工程Ｂ）３−（６−（３−エチル−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−５８の工程Ａにより合成した化合物（３２７ｍｇ）にパラジウム炭素（ＭＥＲＣＫ、３２ｍｇ）、エタノール（ＷＡＫＯ、８．７ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。濾過後、減圧濃縮し表題化合物の粗生成物を得た。【０２２５】
（工程Ｃ）（Ｓ）−３−（６−（３−エチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂの方法に準じて、実施例１−５８工程Ｂにより合成した化合物から表題化合物（８８ｍｇ）を得た。【０２２６】
［実施例１−５９〜６０］
実施例１−５８の方法に準じて、表題化合物を得た。
［実施例１−５９］（Ｓ）−３−（３−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロピオン酸エチル
［実施例１−６０］（Ｓ）−３−（２−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−イル）プロピオン酸エチル【０２２７】
［実施例１−６１］（Ｓ）−３−（６−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチル
（工程Ａ）３−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，４６６５−４６７３）に準じて３−（６−ブロモピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（１．０７１ｇ）から表題化合物（６５０ｍｇ）を得た。【０２２８】
（工程Ｂ）３−（６−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
特許（ＷＯ０３／０７０６８６）に準じて、実施例１−８工程Ａにより合成した化合物（３１９ｍｇ）および実施例１−６１工程Ａにより合成した化合物（２６４ｍｇ）から表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。【０２２９】
（工程Ｃ）（Ｓ）−３−（６−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂの方法に準じて、実施例１−６１工程Ｂにより合成した化合物から表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。【０２３０】
［実施例１−６２］
（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチル
実施例１−６１の方法に準じて、工程Ｂで用いた４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドに代えて４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を得た。【０２３１】
［実施例１−６３］
（Ｓ）−３−（５−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチル
（工程Ａ）５−ブロモピコリンアルデヒドの合成
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４１，２０００，４３３５−４３３８）に準じて、２，５−ジブロモピリジン（１０．０１ｇ）から表題化合物（２．００ｇ）を得た。【０２３２】
（工程Ｂ）３−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリル酸エチルの合成
実施例１−６３工程Ａにより合成した化合物（０．５０ｇ）をエタノール（ＷＡＫＯ、６ｍＬ）に溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（ＴＣＩ、０．６４ｍＬ）およびナトリウムエトキシド（１．２５ｍＬ）を加え窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（０．６６ｇ）を得た。【０２３３】
（工程Ｃ）３−（５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸エチルの合成
特許（ＷＯ０３／０７０６８６）に準じて、実施例１−２２工程Ａにより合成した化合物（１９１ｍｇ）および実施例１−６３工程Ｂにより合成した化合物（２５６ｍｇ）から表題化合物（２２９ｍｇ）を得た。【０２３４】
（工程Ｄ）３−（５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−６３工程Ｃにより合成した化合物（２２４ｍｇ）にパラジウム炭素（ＭＥＲＣＫ、２２ｍｇ）、メタノール（ＷＡＫＯ、５ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間攪拌した。濾過後、減圧濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。【０２３５】
（工程Ｅ）（Ｓ）−３−（５−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂの方法に準じて、実施例１−６３工程Ｄにより合成した化合物から表題化合物（１０１ｍｇ）を得た。【０２３６】
［実施例１−６４］
（Ｓ）−３−（６−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル
実施例１−６３の方法に準じて、５−ブロモピコリンアルデヒドに代えて６−ブロモピリジンアルデヒドより表題化合物を得た。【０２３７】
［実施例１−６５］
（Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチル
（工程Ａ）３−（５−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸エチルの合成
特許（ＷＯ０３／０７０６８６）に記載の方法に準じて、４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例１−８工程Ａにより合成、３１９ｍｇ）から表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。【０２３８】
（工程Ｂ）３−（５−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，４６６５−４６７３）に記載の方法に準じて、実施例１−６５工程Ａにより合成した化合物（１３０ｍｇ）から表題化合物（５９ｍｇ）を得た。【０２３９】
（工程Ｃ）（Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂの方法に準じて、実施例１−６５工程Ｂにより合成した化合物から表題化合物（５７ｍｇ）を得た。【０２４０】
［実施例１−６６］
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１−２に準じて、メチルアミンのかわりにエチルアミンを用いて表題化合物を得た。【０２４１】
［実施例１−６７］
（Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）フェニル）プロピオン酸エチル
実施例１−２９の方法に準じて、１，３−ジブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゼンより表題化合物を得た。【０２４２】
［実施例１−６８］
（Ｓ）−２−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロピオン酸エチル
（工程Ａ）３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１−１の工程Ａに準じて、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドのかわりに、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，０．５４４ｇ）を用いて表題化合物（０．５６８ｇ）を得た。【０２４３】
（工程Ｂ）２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロピオン酸の合成
実施例１−６８工程Ａにより合成した化合物（０．５６８ｇ）をジメチルスルホキシド（６．３ｍＬ）に溶かし、グリシン（ＷＡＫＯ，０．２６２ｇ）、炭酸カリウム（０．９９１ｇ）を加え、マイクロ波発生装置を用いて１５０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷した後、再びマイクロ波発生装置を用いて１５０℃で１時間攪拌し、室温まで放冷した。反応液に水、塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物の粗生成物を得た。【０２４４】
（工程Ｃ）２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−６８工程Ｂにより合成した粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、触媒量の硫酸を加えて８５℃で１０時間還流した。室温まで放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して表題化合物の粗生成物を得た。【０２４５】
（工程Ｄ）（Ｓ）−２−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロピオン酸エチルの合成
実施例１−１工程Ｂに準じて、実施例１−６８工程Ｃで合成した粗生成物を用いることにより表題化合物（０．０６１ｇ）を得た。
実施例１−７〜１−６８（Ｅｘｐ．１−７〜Ｅｘｐ．１−６８）の構造を以下に示す。【０２４６】
【化９】
2009148052.tif 000011
2009148052.tif 000012
2009148052.tif 000013
2009148052.tif 000014
2009148052.tif 000015
2009148052.tif 000016
2009148052.tif 000017
【０２４７】
［実施例２−１］
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅｘｐ．１−１，３．０６ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−アミン（ａｍ１，１．９９ｇ）および過塩素酸リチウム（ＫＡＮＴＯ，１．０６ｇ）を加え６時間３５分還流した。室温まで冷却後、反応液に水および飽和食塩水を等量加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（３．９７ｇ）を得た。【０２４８】
［実施例２−２〜１５］
実施例２−１に準じて、それぞれ表１に示す組合せでＥｘｐ．１−１のかわりに対応するＳＭ１、ａｍ１のかわりに対応するＡＭを用いて反応を行い目的の化合物を得た。【０２４９】
【表１】
2009148052.tif 000018
【０２５０】
実施例２−１〜２−１５（Ｅｘｐ．２−１〜Ｅｘｐ．２−１５）の構造を以下に示す。【０２５１】
【化１０】
2009148052.tif 000019
【０２５２】
［実施例２−２］
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２５３】
［実施例２−３］
（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２５４】
［実施例２−４］
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２５５】
［実施例２−５］
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２５６】
［実施例２−６］
（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２５７】
［実施例２−７］
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２５８】
［実施例２−８］
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２５９】
［実施例２−９］
（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２６０】
［実施例２−１０］
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２６１】
［実施例２−１１］
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２６２】
［実施例２−１２］
（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド【０２６３】
［実施例２−１３］
（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド【０２６４】
［実施例２−１４］
（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド【０２６５】
［実施例２−１５］
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド【０２６６】
［実施例２−１６〜４３］
実施例２−１に準じて、それぞれ表２に示す組合せでＥｘｐ．１−１のかわりに対応するＳＭ１、ａｍ１のかわりに対応するＡＭを用いて反応を行い表題化合物を得た。【０２６７】
【表２】
2009148052.tif 000020
［実施例２−１６］（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−１７］（Ｒ）−４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−１８］（Ｒ）−４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−１９］（Ｒ）−４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２０］（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，２−ジメチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２１］（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２２］（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２３］（Ｒ）−４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２４］（Ｒ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２５］（Ｒ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２６］（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２７］（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２８］（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
［実施例２−２９］（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３０］（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３１］（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３２］（Ｒ）−２−ブロモ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３３］（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３４］（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３５］（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３６］（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３７］（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３８］（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［実施例２−３９］（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
［実施例２−４０］（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
［実施例２−４１］（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
［実施例２−４２］（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
［実施例２−４３］（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド【０２６８】
実施例２−１６〜２−４３（Ｅｘｐ．２−１６〜Ｅｘｐ．２−４３）の構造を以下に示す。【０２６９】
【化１１】
2009148052.tif 000021
2009148052.tif 000022
2009148052.tif 000023
【０２７０】
［実施例３−１］
（Ｒ）−３−（２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸の合成
（工程Ａ）（Ｒ）−３−（２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸エチルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｅｘｐ．２−１，２５．４ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（ＷＡＫＯ，２２．８ｍｇ）、３−（２−カルボキシビニル）ベンゼンボロン酸（ｂａ１３，ＬＡＮＣ、１５．８ｍｇ）、ビス１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・塩化メチレン錯体（Ａｌｄ，９ｍｇ）およびエタノール（１ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を珪藻土カラムにチャージしクロロホルムおよび酢酸エチルで溶出した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を精製することなく工程Ｂに使用した。【０２７１】
（工程Ｂ）（Ｒ）−３−（２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸の合成
実施例３−１工程Ａにより合成した（Ｒ）−３−（２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸エチルをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）、水酸化カリウム（５粒）を加え５０℃で１日攪拌した。残渣を２規定塩酸水で中和しジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をＨＰＬＣで精製し表題化合物（３．７ｍｇ）を得た。【０２７２】
［実施例３−２〜９１］
実施例３−１の工程Ａおよび工程Ｂに準じて、Ｅｘｐ．２−１に替えてＳＭ２、ｂａ１３に替えてＢＡを用いて、それぞれ表３に記載の組合せで反応を行い目的の化合物を得た。【０２７３】
【表３】
2009148052.tif 000024
2009148052.tif 000025
2009148052.tif 000026
実施例３−１〜９１（Ｅｘｐ．３−１〜Ｅｘｐ．３−９１）の構造を以下に示す。【０２７４】
【化１２】
2009148052.tif 000027
2009148052.tif 000028
2009148052.tif 000029
2009148052.tif 000030
2009148052.tif 000031
2009148052.tif 000032
2009148052.tif 000033
2009148052.tif 000034
2009148052.tif 000035
2009148052.tif 000036
【０２７５】
［実施例３−２］
（Ｒ）−２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−３］（Ｒ）−２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−ニトロビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−４］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−カルボン酸
［実施例３−５］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−６］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−７］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メチルビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−８］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−９］（Ｒ）−３−フルオロ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−１０］（Ｒ）−３−アミノ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−１１］（Ｒ）−３−クロロ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−１２］（Ｒ）−２−フルオロ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−１３］（Ｒ）−５−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
［実施例３−１４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−１５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−１７］（Ｒ）−５−アミノ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１８］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−ニトロビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１９］（Ｒ）−２−アミノ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２０］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−ニトロビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２１］（Ｒ）−４−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
［実施例３−２２］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−（メトキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２３］（Ｒ）−５−フルオロ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−２４］（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２５］（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２６］（Ｒ）−５−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸
［実施例３−２７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロピオン酸
［実施例３−２８］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルアミノ）酢酸
［実施例３−２９］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−カルボン酸
［実施例３−３０］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−３１］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−３２］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メチルビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−３３］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−３４］（Ｒ）−３−アミノ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−３５］（Ｒ）−２−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−３６］（Ｒ）−５−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
［実施例３−３７］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−３８］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−３９］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−４０］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−ニトロビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−４１］（Ｒ）−２−アミノ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−４２］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−ニトロビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−４３］（Ｒ）−４−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
［実施例３−４４］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）アクリル酸
［実施例３−４５］（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−４６］（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−４７］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルチオ）酢酸
［実施例３−４８］（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−４９］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−５０］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−５１］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メチルビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−５２］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−５３］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−５４］（Ｒ）−３−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−５５］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−５６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−５７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−５８］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−５９］（Ｒ）−４−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
［実施例３−６０］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−６１］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−６２］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）酢酸
［実施例３−６３］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−６４］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−６５］（Ｒ）−３−フルオロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−６６］（Ｒ）−３−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−６７］（Ｒ）−２−フルオロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−６８］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−６９］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−７０］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−７１］（Ｒ）−５−フルオロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−７２］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−７３］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−７４］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−７５］（Ｒ）−３−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−７６］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−７７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−７８］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−７９］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−８０］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−８１］（Ｒ）−２’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−８２］（Ｒ）−３−（２’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−８３］（Ｒ）−３−（２’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−８４］（Ｒ）−３−（２’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−８５］（Ｒ）−５−フルオロ−２’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−８６］（Ｒ）−３−（３’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−８７］（Ｒ）−３−（３’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−８８］（Ｒ）−３−（３’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−８９］（Ｒ）−３−（４’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−９０］（Ｒ）−３−（４’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−９１］（Ｒ）−３−（４’−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸【０２７６】
［実施例３−９２〜２３２］
実施例３−１に準じて、Ｅｘｐ．２−１に替えてＳＭ２、ｂａ１３に替えてＢＡを用いて、それぞれ表４に記載の組合せで反応を行い、得られた粗生成物を前記の精製法により精製することで目的の化合物を得た。【０２７７】
【表４】
2009148052.tif 000037
2009148052.tif 000038
2009148052.tif 000039
2009148052.tif 000040
【０２７８】
実施例３−９２〜３−２３２（Ｅｘｐ．３−９２〜Ｅｘｐ．３−２３２）の構造を以下に示す。【０２７９】
【化１３】
2009148052.tif 000041
2009148052.tif 000042
2009148052.tif 000043
2009148052.tif 000044
2009148052.tif 000045
2009148052.tif 000046
2009148052.tif 000047
2009148052.tif 000048
2009148052.tif 000049
2009148052.tif 000050
2009148052.tif 000051
2009148052.tif 000052
2009148052.tif 000053
2009148052.tif 000054
【０２８０】
［実施例３−９２］
（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−メチルビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−９３］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−９４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−メトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−９５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−９６］（Ｒ）−３−（４−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）フェニル）プロピオン酸
［実施例３−９７］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−９８］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−９９］（Ｒ）−３−（４−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）フェニル）プロピオン酸
［実施例３−１００］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１０１］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−メチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１０２］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１０３］（Ｒ）−３−（４−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオン酸
［実施例３−１０４］（Ｒ）−３−（３’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１０５］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１０６］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１０７］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１０８］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１０９］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１１０］（Ｒ）−３−（３’−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１１１］（Ｒ）−３−（２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１１２］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１１３］（Ｒ）−３−（２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１１４］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１１５］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１１６］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例３−１１７］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−１１８］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１１９］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１２０］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１２１］（Ｒ）−３−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）安息香酸
［実施例３−１２２］（Ｒ）−３−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）安息香酸
［実施例３−１２３］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１２４］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１２５］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１２６］（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１２７］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１２８］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１２９］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−フルオロビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−１３０］（Ｒ）−５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸
［実施例３−１３１］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−メトキシビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１３２］（Ｒ）−２−（３−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）フェニル）酢酸
［実施例３−１３３］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１３４］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１３５］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１３６］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１３７］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１３８］（Ｒ）−２−（４−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）酢酸
［実施例３−１３９］（Ｒ）−２−（４−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）フェニル）酢酸
［実施例３−１４０］（Ｒ）−２−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１４１］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１４２］（Ｒ）−２−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１４３］（Ｒ）−２−（４−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）フェニル）酢酸
［実施例３−１４４］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１４５］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−メチルビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１４６］（Ｒ）−２−（３’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１４７］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチルビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１４８］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１４９］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−１５０］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−１５１］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−１５２］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−１５３］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−メトキシビフェニル−３−イル）酢酸
［実施例３−１５４］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）酢酸
［実施例３−１５５］（Ｒ）−２−（３−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）酢酸
［実施例３−１５６］（Ｒ）−２−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）酢酸
［実施例３−１５７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−１５８］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−１５９］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）アクリル酸
［実施例３−１６０］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−１６１］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロビフェニル−３−イル）アクリル酸
［実施例３−１６２］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）アクリル酸
［実施例３−１６３］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１６４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−メトキシビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１６５］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１６６］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１６７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１６８］（Ｒ）−３−（３−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）フェニル）プロピオン酸
［実施例３−１６９］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１７０］（Ｒ）−３−（３−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）フェニル）プロピオン酸
［実施例３−１７１］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１７２］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−メチルビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１７３］（Ｒ）−３−（３’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１７４］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１７５］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチルビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１７６］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１７７］（Ｒ）−３−（３−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオン酸
［実施例３−１７８］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１７９］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−フルオロビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８０］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８１］（Ｒ）−３−（３’−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８２］（Ｒ）−３−（２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８３］（Ｒ）−３−（２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８４］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−２’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８５］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８６］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８７］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８８］（Ｒ）−３−（３’−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例３−１８９］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例３−１９０］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例３−１９１］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例３−１９２］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例３−１９３］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１９４］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１９５］（Ｒ）−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−１９６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例３−１９７］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−１９８］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−１９９］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−２００］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−２０１］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−２０２］（Ｒ）−４−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−２０３］（Ｒ）−４−アミノ−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−２０４］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−メチルビフェニル−３−カルボン酸
［実施例３−２０５］（Ｒ）−３−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２０６］（Ｒ）−３−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２０７］（Ｒ）−２−クロロ−４−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）安息香酸
［実施例３−２０８］（Ｒ）−３−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２０９］（Ｒ）−２−クロロ−４−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）安息香酸
［実施例３−２１０］（Ｒ）−３−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２１１］（Ｒ）−３−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２１２］（Ｒ）−３，３’，５’−トリクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２１３］（Ｒ）−３−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２１４］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−フルオロビフェニル−３−イル）酢酸
［実施例３−２１５］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロビフェニル−３−イル）酢酸
［実施例３−２１６］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−（メトキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２１７］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロピオン酸
［実施例３−２１８］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−ニトロビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例３−２１９］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
［実施例３−２２０］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２２１］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イルアミノ）酢酸
［実施例３−２２２］（Ｒ）−５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ニコチン酸
［実施例３−２２３］（Ｒ）−２−（３−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸
［実施例３−２２４］（Ｒ）−２−（３−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルアミノ）酢酸
［実施例３−２２５］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
［実施例３−２２６］（Ｒ）−２−クロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２２７］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２２８］（Ｒ）−２，６−ジクロロ−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
［実施例３−２２９］（Ｒ）−５−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチン酸
［実施例３−２３０］（Ｒ）−５−（２−クロロ−４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ニコチン酸
［実施例３−２３１］（Ｒ）−５−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリン酸
［実施例３−２３２］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸【０２８１】
［実施例４−１〜１０］
実施例３−１の工程Ａに準じて、Ｅｘｐ．２−１に替えてＳＭ２、ｂａ１３に替えてＢＡを用いて、それぞれ表５に記載の組合せで反応を行い、得られた粗生成物を前記の精製法により精製することで目的の化合物を得た。【０２８２】
【表５】
2009148052.tif 000055
【０２８３】
実施例４−１〜４−１０（Ｅｘｐ．４−１〜４−１０）の構造を以下に示す。【０２８４】
【化１４】
2009148052.tif 000056
【０２８５】
［実施例４−１］
（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）ビフェニル−２−カルボン酸エチル
［実施例４−２］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
［実施例４−３］（Ｒ）−５−フルオロ−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸エチル
［実施例４−４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロピオン酸エチル
［実施例４−５］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）ビフェニル−４−イルアミノ）酢酸エチル
［実施例４−６］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸エチル
［実施例４−７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸エチル
［実施例４−８］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）−５−フルオロビフェニル−３−カルボン酸エチル
［実施例４−９］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）ビフェニル−４−イルアミノ）酢酸エチル
［実施例４−１０］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルフルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸エチル【０２８６】
［実施例５−１］
（Ｒ）−３−（２−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオン酸
（工程Ａ）（Ｒ）−３−（２−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリル酸メチルの合成
実施例３−１工程Ａに準じて、Ｅｘｐ．２−１に替えてＥｘｐ．２−４１、ｂａ１３に替えてｂａ２１を用いて反応を行い、目的の化合物を得た。【０２８７】
（工程Ｂ）（Ｒ）−３−（２−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオン酸メチルの合成
工程Ａで得られた化合物をメタノールに溶解し、１０％パラジウムカーボン粉末を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。反応液をろ過し、残渣を濃縮し表題化合物を得た【０２８８】
（工程Ｃ）（Ｒ）−３−（２−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオン酸の合成
実施例３−１工程Ｂに準じて反応を行い、得られた粗生成物を前記の精製法により精製することで表題化合物を得た。【０２８９】
［実施例５−２〜８５］
実施例５−１工程Ａ〜Ｃに準じて、Ｅｘｐ．２−４１に替えてＳＭ２、ｂａ２１に替えてＢＡを用いて、それぞれ表６に記載の組合せで反応を行い、表題化合物を得た。【０２９０】
【表６】
2009148052.tif 000057
2009148052.tif 000058
2009148052.tif 000059
【０２９１】
実施例５−１〜５−８５（Ｅｘｐ．５−１〜Ｅｘｐ．５−８５）の構造を以下に示す。【０２９２】
【化１５】
2009148052.tif 000060
2009148052.tif 000061
2009148052.tif 000062
2009148052.tif 000063
2009148052.tif 000064
2009148052.tif 000065
2009148052.tif 000066
2009148052.tif 000067
［実施例５−２］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−３］（Ｒ）−３−（２−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）フェニル）プロピオン酸
［実施例５−４］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−５］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−６］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−７］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−８］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−９］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−１０］（Ｒ）−３−（３’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−１１］（Ｒ）−３−（２−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）フェニル）プロピオン酸
［実施例５−１２］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−１３］（Ｒ）−３−（２，２’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−１４］（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）フェニル）プロピオン酸
［実施例５−１５］（Ｒ）−３−（２−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−１６］（Ｒ）−３−（２−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−１７］（Ｒ）−３−（２−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−１８］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−１９］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−２０］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−フルオロビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−２１］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチル−６−フルオロビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−２２］（Ｒ）−３−（３−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例５−２３］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−２４］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−フルオロビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−２５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メトキシビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−２６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−２７］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メトキシビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−２８］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチル−４−メトキシビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−２９］（Ｒ）−３−（５−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシフェニル）プロピオン酸
［実施例５−３０］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メトキシビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−３１］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メトキシビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−３２］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−３３］（Ｒ）−３−（２−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例５−３４］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−３５］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチル−５−フルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−３６］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−３７］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−３８］（Ｒ）−３−（２−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例５−３９］（Ｒ）−３−（５−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４０］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−５−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４１］（Ｒ）−３−（３’−エチル−５−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４２］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４３］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４，５−ジメトキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４４］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチル−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４５］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４６］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−フルオロ−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４７］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４８］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−４９］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−５０］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−５１］（Ｒ）−３−（２−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）−５−フルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例５−５２］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチル−４−フルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−５３］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−５４］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−５５］（Ｒ）−３−（４−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−５６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−５７］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，３−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−５８］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチル−３−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−５９］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−６０］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−６１］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−６２］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−６３］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−６４］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチル−５−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−６５］（Ｒ）−３−（２−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）−４−メチルフェニル）プロピオン酸
［実施例５−６６］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−６７］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，５−ジメチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−６８］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−６９］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−７０］（Ｒ）−３−（２’−クロロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−メチルビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−７１］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−メチルビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−７２］３−（４，６−ジフルオロ−４’−（Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２’−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−７３］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４，６−ジフルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−７４］（Ｒ）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−７５］３−（２’−クロロ−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−７６］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−メチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−７７］（Ｒ）−４−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）ブタン酸
［実施例５−７８］（Ｒ）−３−（２−クロロ−３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−７９］（Ｒ）−３−（３’，６−ジフルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−８０］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−８１］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−８２］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例５−８３］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例５−８４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３，５−ジメチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例５−８５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−メチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸【０２９３】
［実施例６−１］
（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸
（工程Ａ）（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（２−ヒロドキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルの合成
特許（ＷＯ０３／０７０６８６）に準じて、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅｘｐ．２−３７，１７２ｍｇ）および、３−（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸エチルから表題化合物を粗生成物として得た。【０２９４】
（工程Ｂ）（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（２−ヒロドキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
実施例５−１工程Ｂに準じて、実施例６−１工程Ａにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０２９５】
（工程Ｃ）（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（２−ヒロドキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸の合成
実施例３−１工程Ｂに準じて、実施例６−１工程Ｂにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０２９６】
［実施例６−２〜３］
実施例６−１に準じて、Ｅｘｐ．２−３７にかえて表７に記載のＳＭ２、および３−（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸エチルを用いて、それぞれ反応を行い表題化合物を得た。
［実施例６−２］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸
［実施例６−３］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸【０２９７】
［実施例６−４〜７］
実施例６−１に準じて、Ｅｘｐ．２−３７にかえて表７に記載のＳＭ２、および３−（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸エチルにかえて、それぞれ３−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル、３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸エチル、３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸エチル、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルを用いて、反応を行い表題化合物を得た。
［実施例６−４］（Ｒ）−３−（２−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−３−イル）プロピオン酸
［実施例６−５］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例６−６］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例６−７］（Ｒ）−３−（６−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
実施例６−１〜６−７（Ｅｘｐ．６−１〜Ｅｘｐ．６−７）の構造を以下に示す。【０２９８】
【化１６】
2009148052.tif 000068
【０２９９】
［実施例７−１〜２］
実施例６−１の工程Ａおよび工程Ｃに準じて、Ｅｘｐ．２−３７にかえてそれぞれ表７に記載のＳＭ２、３−（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸エチルにかえて３−（３−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロピオン酸エチルを用いて反応を行い表題化合物を得た。【０３００】
【表７】
2009148052.tif 000069
【０３０１】
実施例７−１〜７−２（Ｅｘｐ．７−１〜Ｅｘｐ．７−２）の構造を以下に示す。【０３０２】
【化１７】
2009148052.tif 000070
［実施例７−１］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチル−６−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例７−２］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６−メチルビフェニル−２−イル）プロピオン酸【０３０３】
［実施例８−１］
（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロピオン酸
（工程Ａ）（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アクリル酸エチルの合成
実施例２−１に準じて、Ｅｘｐ．１−１のかわりにＥｘｐ．１−５６、ａｍ１のかわりにａｍ２を用いて反応を行い表題化合物を得た。【０３０４】
（工程Ｂ）（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
実施例５−１工程Ｂに準じて、実施例８−１工程Ａにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０３０５】
（工程Ｃ）（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロピオン酸の合成
実施例３−１工程Ｂに準じて、実施例８−１工程Ｂにより合成した化合物より表題化合物を得た。【０３０６】
［実施例８−２〜２４］
実施例８−１に準じて、Ｅｘｐ．１−５６に替えてＳＭ１、ａｍ２に替えてＡＭを用いて、それぞれ表８に記載の組合せで反応を行い表題化合物を得た。【０３０７】
【表８】
2009148052.tif 000071
【０３０８】
実施例８−１〜８−２４（Ｅｘｐ．８−１〜Ｅｘｐ．８−２４）の構造を以下に示す。【０３０９】
【化１８】
2009148052.tif 000072
2009148052.tif 000073
［実施例８−２］（Ｒ）−３−（２−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）プロピオン酸
［実施例８−３］（Ｒ）−３−（２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）プロピオン酸
［実施例８−４］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−５］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例８−６］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例８−７］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例８−８］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例８−９］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例８−１０］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例８−１１］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例８−１２］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例８−１３］（Ｒ）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−１４］（Ｒ）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−１５］（Ｒ）−３−（６−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−１６］（Ｒ）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（３−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−１７］（Ｒ）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−１８］（Ｒ）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（３−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−１９］（Ｒ）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−２０］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（３−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−２１］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−２２］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（３−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−２３］（Ｒ）−３−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸
［実施例８−２４］（Ｒ）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−２−イル）プロピオン酸【０３１０】
［実施例９−１〜１８０］
実施例８−１工程Ａおよび工程Ｃに準じて、Ｅｘｐ．１−５６に替えてＳＭ１、ａｍ２に替えてＡＭを用いて、それぞれ表９に記載の組合せで反応を行い目的の化合物を得た。【０３１１】
【表９】
2009148052.tif 000074
2009148052.tif 000075
2009148052.tif 000076
2009148052.tif 000077
2009148052.tif 000078
【０３１２】
実施例９−１〜９−１８０（Ｅｘｐ．９−１〜Ｅｘｐ．９−１８０）の構造を以下に示す。【０３１３】
【化１９】
2009148052.tif 000079
2009148052.tif 000080
2009148052.tif 000081
2009148052.tif 000082
2009148052.tif 000083
2009148052.tif 000084
2009148052.tif 000085
2009148052.tif 000086
2009148052.tif 000087
2009148052.tif 000088
2009148052.tif 000089
2009148052.tif 000090
2009148052.tif 000091
2009148052.tif 000092
2009148052.tif 000093
2009148052.tif 000094
2009148052.tif 000095
2009148052.tif 000096
［実施例９−１］（Ｒ）−３−（２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−２］（Ｒ）−３−（２−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−３］（Ｒ）−３−（３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−４］（Ｒ）−３−（３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−５］（Ｒ）−３−（６−（３−エチル−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−６］（Ｒ）−３−（６−（３−エチル−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−７］（Ｒ）−３−（６−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−エチルフェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−８］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−９］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１０］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（５−（２−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１１］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１２］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１３］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１４］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１５］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１６］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１７］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１８］（Ｒ）−４−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）ブタン酸
［実施例９−１９］（Ｒ）−４−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）ブタン酸
［実施例９−２０］（Ｒ）−４−（２−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）ブタン酸
［実施例９−２１］（Ｒ）−４−（２−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）ブタン酸
［実施例９−２２］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−２３］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−２４］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−２５］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−２６］３−（３−（Ｎ−（（Ｒ）−３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−２７］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−２８］（Ｒ）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
［実施例９−２９］（Ｒ）−２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸
［実施例９−３０］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例９−３１］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例９−３２］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例９−３３］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
［実施例９−３４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−３５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−３６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−３７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−３８］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−３９］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−４０］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（４−メチルフェニル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−４１］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−４２］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−４３］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（４−メチルフェニル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−４４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−４５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−４６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（４−メチルフェニル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−４７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−４８］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−４９］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−５０］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−５１］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−５２］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−５３］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−５４］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−５５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−５６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−５７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−５８］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−５９］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（２−メチルフェニル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−６０］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（３−メチルフェニル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−６１］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（２−メチルフェニル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−６２］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（３−メチルフェニル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−６３］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（３−メチルチオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−６４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−６５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−６６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−６７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−６８］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（３−メチルチオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−６９］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−７０］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−７１］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−７２］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−７３］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−７４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−７５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−７６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−７７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−７８］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−７９］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（５−（２−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−８０］（Ｒ）−２−（３’−（Ｎ−（３−（５−（２−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）酢酸
［実施例９−８１］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（５−（２−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−８２］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−８３］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−８４］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−８５］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−８６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−８７］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−８８］（Ｒ）−３−（４’−（Ｎ−（３−（５−（２−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３’−エチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−８９］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−９０］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−９１］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−９２］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−９３］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−９４］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−９５］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−９６］（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−９７］（Ｒ）−３−（３’−エチル−４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
［実施例９−９８］（Ｒ）−４−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル）ブタン酸
［実施例９−９９］（Ｒ）−４−（５−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル）ブタン酸
［実施例９−１００］（Ｒ）−４−（５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル）ブタン酸
［実施例９−１０１］（Ｒ）−４−（５−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル）ブタン酸
［実施例９−１０２］（Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１０３］（Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１０４］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例９−１０５］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例９−１０６］（Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（３−（５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１０７］（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１０８］（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１０９］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロフェニル）ブタン酸
［実施例９−１１０］（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１１１］（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１１２］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロフェニル）ブタン酸
［実施例９−１１３］（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１１４］（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１１５］（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１１６］（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１１７］（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１１８］（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１１９］（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−（３−（５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１２０］（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１２１］（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１２２］（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１２３］（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１２４］（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１２５］（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１２６］（Ｒ）−４−（３−エチル−４−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１２７］（Ｒ）−４−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−エチルフェニル）ブタン酸
［実施例９−１２８］（Ｒ）−４−（３−エチル−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１２９］（Ｒ）−４−（３−エチル−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１３０］（Ｒ）−４−（４−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−エチルフェニル）ブタン酸
［実施例９−１３１］（Ｒ）−４−（３−エチル−４−（Ｎ−（３−（５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１３２］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１３３］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１３４］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１３５］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１３６］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１３７］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１３８］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１３９］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１４０］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１４１］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１４２］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１４３］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１４４］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン酸
［実施例９−１４５］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１４６］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１４７］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１４８］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１４９］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５０］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５１］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５２］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５３］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５４］（Ｒ）−３−（５−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５５］（Ｒ）−３−（６−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５６］（Ｒ）−３−（６−（３−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５７］（Ｒ）−３−（６−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５８］（Ｒ）−３−（６−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）プロピオン酸
［実施例９−１５９］（Ｒ）−３−（６−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１６０］（Ｒ）−３−（６−（２−クロロ−４−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１６１］（Ｒ）−３−（６−（２−クロロ−４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１６２］（Ｒ）−３−（６−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１６３］（Ｒ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１６４］（Ｒ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１６５］４−（３−（Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸
［実施例９−１６６］４−（３−（Ｎ−（（Ｒ）−３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸
［実施例９−１６７］４−（３−（Ｎ−（（Ｒ）−３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸
［実施例９−１６８］（Ｒ）−３−（６−（３−エチル−４−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１６９］（Ｒ）−３−（６−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１７０］（Ｒ）−３−（６−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピオン酸
［実施例９−１７１］（Ｒ）−６−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリン酸
［実施例９−１７２］（Ｒ）−６−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリン酸
［実施例９−１７３］（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１７４］（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−３−（Ｎ−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１７５］（Ｒ）−３−（２−クロロ−３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例９−１７６］（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−３−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１７７］（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例９−１７８］（Ｒ）−３−（２−クロロ−３−（Ｎ−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−フルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例９−１７９］（Ｒ）−２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルオキシ）酢酸
［実施例９−１８０］（Ｒ）−２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）酢酸【０３１４】
［実施例１０−１］
（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
（工程Ａ）（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸エチルの合成
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅｘｐ．２−３５）０．１Ｍトルエン溶液（４ｍＬ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム（０）（Ａｌｄ，５５ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（Ａｌｄ，４６．４ｍｇ）、炭酸セシウム（ＷＡＫＯ，３１２．８ｍｇ）、アクリル酸エチル（ｅｓ１，Ａｌｄ，１．１６４ｍＬ）を加え１００℃で９時間攪拌した。ケムエルート（ＶＡＲＩＡＮ社製）に通した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を減圧下に溶媒を留去し粗表題化合物（３７２．４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、保持時間１．５７分、（ＥＳ＋）５８３【０３１５】
（工程Ｂ）（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸エチルの合成
実施例１０−１工程Ａで得られた化合物（３７２．４ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭（ＭＥＲＣＫ，２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１日間攪拌した。濾過精製し表題化合物（３４８．８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、保持時間１．５４分、（ＥＳ＋）５８５【０３１６】
（工程Ｃ）（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸の合成
実施例３−１工程Ｂに準じて実施例１０−１工程Ｂで得られた化合物より表題化合物を得た。【０３１７】
［実施例１０−２〜３３］
実施例１０−１に準じて、Ｅｘｐ．２−３５に替えてＳＭ２、ｅｓ１に替えてＥＳを用いて、それぞれ表１０［表中、ｅｓ１はアクリル酸エチル、ｅｓ２は３−ブテン酸イソブチル、ｅｓ３は４−ペントエン酸エチル、ｅｓ４は５−ヘキサエン酸メチル、およびｅｓ５は３，３−ジメチル４−ペントエン酸メチルを意味する］に記載の組合せで反応を行い表題化合物を得た。【０３１８】
【表１０】
2009148052.tif 000097
【０３１９】
実施例１０−１〜１０−３３（Ｅｘｐ．１０−１〜１０−３３）の構造を以下に示す。【０３２０】
【化２０】
2009148052.tif 000098
2009148052.tif 000099
2009148052.tif 000100
［実施例１０−２］（Ｒ）−３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
［実施例１０−３］（Ｒ）−３−（２−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−４］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−５］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−６］（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−７］（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−８］（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−９］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−１０］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−メチルフェニル）プロピオン酸
［実施例１０−１１］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−メチルフェニル）プロピオン酸
［実施例１０−１２］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−エチルフェニル）プロピオン酸
［実施例１０−１３］（Ｒ）−５−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸
［実施例１０−１４］（Ｒ）−６−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサン酸
［実施例１０−１５］（Ｒ）−５−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ペンタン酸
［実施例１０−１６］（Ｒ）−５−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルペンタン酸
［実施例１０−１７］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−１８］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−フルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例１０−１９］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２，５−ジフルオロフェニル）プロピオン酸
［実施例１０−２０］（Ｒ）−３−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−２１］（Ｒ）−３−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−２２］（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−２３］（Ｒ）−４−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例１０−２４］（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）プロピオン酸
［実施例１０−２５］（Ｒ）−４−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
［実施例１０−２６］（Ｒ）−３−（３−エチル−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−２７］（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸
［実施例１０−２８］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−メチルフェニル）プロピオン酸
［実施例１０−２９］（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例１０−３０］（Ｒ）−４−（３−エチル−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ブタン酸
［実施例１０−３１］（Ｒ）−４−（２−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）ブタン酸
［実施例１０−３２］（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−イル）プロピオン酸
［実施例１０−３３］（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）プロピオン酸【０３２１】
［実施例１１−１〜１４］
実施例１０−１工程ＡおよびＣに準じてＥｘｐ．２−３５に替えてＳＭ２、ｅｓ１に替えてＥＳを用いて、それぞれ表１１に記載の組合せで反応を行い目的の化合物を得た。【０３２２】
【表１１】
2009148052.tif 000101
【０３２３】
実施例１１−１〜１１−１４（Ｅｘｐ．１１−１〜１１−１４）の構造を以下に示す。【０３２４】
【化２１】
2009148052.tif 000102
［実施例１１−１］３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸
［実施例１１−２］３−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−メトキシフェニル）アクリル酸
［実施例１１−３］３−（２−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アクリル酸
［実施例１１−４］３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アクリル酸
［実施例１１−５］３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−メチルフェニル）アクリル酸
［実施例１１−６］３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−メチルフェニル）アクリル酸
［実施例１１−７］３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−エチルフェニル）アクリル酸
［実施例１１−８］（Ｒ）−５−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ペント−４−エン酸
［実施例１１−９］（Ｒ）−６−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキ−５−エン酸
［実施例１１−１０］（Ｒ）−５−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ペント−４−エン酸
［実施例１１−１１］（Ｒ）−５−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルペント−４−エン酸
［実施例１１−１２］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸
［実施例１１−１３］（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸
［実施例１１−１４］（Ｒ）−４−（４−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブト−３−エン酸【０３２５】
［実施例１２−１］
（Ｒ）−２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）酢酸
（工程Ａ）（Ｒ）−２−（３−（Ｎ−（２−ヒロドキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）酢酸メチルの合成
文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６（２４），４５８７−４５９０）に記載の方法に準じて、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅｘｐ．２−３７、４９．１ｍｇ）および２−メルカプト酢酸メチルから表題化合物（４３．５ｍｇ）を得た。【０３２６】
（工程Ｂ）（Ｒ）−２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）酢酸の合成
実施例３−１工程Ｂに準じて、実施例１２−１工程Ａにより合成した化合物より表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、保持時間１．４８分、（ＥＳ＋）５６３【０３２７】
［実施例１２−２］（Ｒ）−２−（３−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）酢酸
実施例１２−１に記載の方法に準じて、Ｅｘｐ．２−３７の代わりにＥｘｐ．２−３５を用いて表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、保持時間１．４６分、（ＥＳ＋）５７５【０３２８】
［実施例１３−１］
（Ｒ）−６−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキ−５−イン酸
（工程Ａ）（Ｒ）−６−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキ−５−イン酸メチルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅｘｐ．２−３７，２０ｍｇ）、５−ヘキシン酸メチル（ＷＡＫＯ，５．４ｍｇ）をジクロロメタン（ＫＡＮＴＯ，１２２μＬ）、トリエチルアミン（ＷＡＫＯ，１４μＬ）に溶解し、室温にて１５分攪拌した。ジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（ＫＡＮＴＯ，１．０ｍｇ）、ヨウ化銅（ＷＡＫＯ，１．０ｍｇ）を加え、終夜４５℃で攪拌した。反応混合物に更に５−ヘキシン酸メチル（５．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１４μＬ）、ジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１．０ｍｇ）を加え、終夜４５℃で攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮することにより、表題化合物の粗生成物（４６．９ｍｇ）を得た。【０３２９】
（工程Ｂ）実施例３−１工程Ｂに記載の方法に準じて、実施例１３−１工程Ａにより合成した化合物より表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、保持時間１．３９分、（ＥＳ＋）５８３【０３３０】
［実施例１３−２］
（Ｒ）−５−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペント−４−イン酸
実施例１３−１に記載の方法に準じて、５−ヘキシン酸メチルに換えて４−ペンチン酸メチルを用いて表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、保持時間１．３５分、（ＥＳ＋）５６９【０３３１】
［実施例１４−１］
（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
（工程Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモフェニルフルフォニルカルバメートの合成
３−ブロモベンゼンスルホンアミド（１ｇ）、ジメチルアミノピリジン（５１．６ｍｇ）、およびトリエチルアミン（５１３．６ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、これに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＡＫＯ，１．１０７ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を室温で滴下し終夜攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮することにより表題化合物を得た。【０３３２】
（工程Ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモフェニルスルホニル（オキシラン−２−イル）カルバメートの合成
実施例１４−１工程Ａにより合成した化合物（１．２８ｇ）、（Ｓ）−グリシドール（２８３ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７７２ｍｇ）を加え室温で攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解後水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．３０ｇ）を得た。【０３３３】
（工程Ｃ）（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１４−１工程Ｂにより合成した化合物（０．２７ｇ）およびａｍ２（１３０ｍｇ）を窒素雰囲気下９０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え室温で２時間３０分攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾燥し溶媒を減圧下に濃縮し、表題化合物を得た。【０３３４】
（工程Ｄ）（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルの合成
実施例３−１工程Ａに準じて、実施例１４−１工程Ｃにより合成した化合物（９６．３ｍｇ）およびｂａ１２（６２．４ｍｇ）より表題化合物を得た。【０３３５】
（工程Ｅ）（Ｒ）−３−（３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸の合成
実施例１４−１工程Ｄにより合成した化合物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１０５分攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を精製し表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、保持時間３．１３分、（ＥＳ＋）５５１
［実施例１４−２］（Ｒ）−３’−（Ｎ−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
実施例１４−１工程Ｄおよび工程Ｅに準じて、実施例１４−１工程Ｃの化合物とｂａ２より表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、保持時間３．０４分、（ＥＳ＋）５２３
以下に、実施例１２−１（Ｅｘｐ．１２−１）及び１２−２（Ｅｘｐ．１２−２）、実施例１３−１（Ｅｘｐ．１３−１）及び１３−２（Ｅｘｐ．１３−２）、並びに実施例１４−１（Ｅｘｐ．１４−１）及び１４−２（Ｅｘｐ．１４−２）の構造を示す。【０３３６】
【化２２】
2009148052.tif 000103
【０３３７】
［参考例１−１］１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−アミン
（工程Ａ）メチル  ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテートの合成
窒素雰囲気下、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（Ｌａｎｃ、１９．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解して氷浴で冷却したものに、攪拌しながら塩化チオニル（９．７ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、氷浴を取り去り、さらに３０分間攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷した重炭酸ナトリウム水溶液に攪拌しながら少しづつ加えた。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出して得た有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を濃縮することにより、表題化合物を２１．２ｇ得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｄｄ，７．８Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ）【０３３８】
（工程Ｂ）１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの合成
窒素雰囲気下、３．０Ｍメチルリチウムジメトキシエタン溶液（Ａｌｄ、８９ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却したものに、攪拌しながら参考例１−１工程Ａの化合物（２１．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解したものをゆっくりと滴下した。滴下終了後、氷浴を取り去り、さらに４５分間攪拌した。反応終了後、攪拌しながら飽和塩化アンモニウムをゆっくり滴下した。反応混合物を酢酸エチルで１回抽出して得た有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を濃縮することにより、表題化合物を２１．０ｇ得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３０（６Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５−２．７（３Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ）【０３３９】
（工程Ｃ）Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミドの合成
窒素雰囲気下、アセトニトリル（３８ｍＬ）を氷浴で冷却し、攪拌しながら濃硫酸（１１ｍＬ）を加えて４５分間攪拌した。引き続き反応溶液を氷冷下で攪拌しながら、参考例１−１工程Ｂの化合物（２１．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３２ｍＬ）に溶解したものを約１０分間で滴下した。滴下終了後、氷浴を取り去りさらに４５分間攪拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を水で１回、次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１回、最後に飽和食塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を濃縮することにより得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）により精製し、表題化合物を２０．９ｇ得た（収率８２．３％）。
ＬＣＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、保持時間１．５６分、（ＥＳ＋）２３２．２【０３４０】
（工程Ｄ）１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−アミンの合成
参考例１−１工程Ｃの化合物（２０．９ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４０．５ｇ、７２２ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコール（２２０ｍＬ）の混合物を１９０℃で約１日間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却して水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水で１回洗浄した。次にこの有機層を１Ｎ塩酸で２回抽出し、得られた水層を酢酸エチルで２回洗浄した。この水層に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を濃縮することにより、表題化合物を１４．３ｇ得た（収率８３．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１７（６Ｈ，ｓ），１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．５−２．７（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ）【０３４１】
［参考例１−２〜８］
参考例１−１に準じて、対応するカルボン酸より合成した。なお、参考例６は対応するエステルより参考例１−１工程Ｂ〜Ｄに準じて合成した。【０３４２】
［参考例１−９］５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−アミン
（工程Ａ）２−（２−フルオロフェニル）アセトアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、２−（２−フルオロフェニル）エタノール（Ａｌｄ，１．０ｇ）をジクロロメタン（ＫＡＮＴＯ，２０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，３．６４ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を減圧濃縮することにより、表題化合物の粗生成物を得た。【０３４３】
（工程Ｂ）４−（２−フルオロフェニル）−２−ブテン酸エチルの合成
参考例１−９工程Ａにより合成した粗化合物を窒素雰囲気下、エタノール（ＫＡＮＴＯ，  １１ｍＬ）に溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（ＴＣＩ，１．７ｍＬ）、ナトリウムエトキシド（ＷＡＫＯ，３．３４ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を減圧濃縮することにより得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（９５７．４ｍｇ）を得た。【０３４４】
（工程Ｃ）４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸エチルの合成
参考例１−９工程Ｂにより合成した化合物（９５７．４ｍｇ）をエタノール（ＫＡＮＴＯ，  ３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭（ＭＥＲＣＫ，１７６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物（９６４．１ｍｇ）を得た。【０３４５】
（工程Ｄ）５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２−ペンタノールの合成
参考例１−１工程Ｂに準じ、参考例１−９工程Ｃにより合成した化合物より表題化合物の粗生成物（８６２．８ｍｇ）を得た。【０３４６】
（工程Ｅ）２−クロロ−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イル）アセトアミドの合成
参考例１−９工程Ｄにより合成した粗生成物（８６２．８ｍｇ）をクロロアセトニトリル（ＴＣＩ，１．０４  ｍＬ）及び酢酸（ＫＡＮＴＯ，０．８４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で攪拌しながら濃硫酸（ＷＡＫＯ，  ０．２５ｍＬ）を滴下した。室温で終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を減圧濃縮することにより得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．１１ｇ）を得た。【０３４７】
（工程Ｆ）５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−アミンの合成
工程Ｆで得られた２−クロロ−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−イル）アセトアミド（１．１１ｇ）を酢酸（ＫＡＮＴＯ，１．６ｍＬ）及びエタノール（ＫＡＮＴＯ，８．０ｍＬ）に溶解させ、チオウレア（ＷＡＫＯ，  ３７２ｍｇ）を加え、１００℃で終夜攪拌した。室温まで冷却後、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を水で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄後、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加え塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶液を濃縮することにより、表題化合物（１６７．３ｍｇ）を得た。【０３４８】
［参考例１−１０〜１２］
参考例１−９に準じて対応するアルコールより合成した。【０３４９】
［参考例１−１３］
参考例１−１工程Ｂ〜Ｄに準じて、対応するエステルより合成した。【０３５０】
［参考例１−１４〜１６］
参考例１−１に準じて対応するカルボン酸より合成した。【０３５１】
［参考例１−１７］２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２−アミン
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１，１８５−１９３）および文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．８，１８２０−１８３５）に準じて、２−ブロモピリジン（ＷＡＫＯ，２．０ｇ）から表題化合物（５３０．６ｍｇ）を得た。【０３５２】
［参考例１−１８〜２０］
参考例１−１７に準じて、対応するピリジン誘導体より合成した。【０３５３】
［参考例１−２１］１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−アミン
（工程Ａ）１−エチル−４−（２−メチルアリル）ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム（ＷＡＫＯ，２６３ｍｇ）、ヨウ素（ＷＡＫＯ，１ｍｇ）にテトラヒドロフラン（ＫＡＮＴＯ，８．１ｍＬ）を加え、１−ブロモ−４−エチルベンゼン（ＴＣＩ，２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（ＫＡＮＴＯ，５．５ｍＬ）溶液を加え、室温にて３０分攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、ヨウ化銅（ＷＡＫＯ，２０５ｍｇ）、３−クロロ−２−メチル−１−プロペン（ＷＡＫＯ，１．３２ｍＬ）を加え、室温にて１時間３０分攪拌した。反応液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を濾過し、減圧濃縮することにより得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。【０３５４】
（工程Ｂ）１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−アミンの合成
参考例１−１工程Ｃおよび工程Ｄに準じて、参考例１−２１工程Ａにより得られた化合物より表題化合物を得た。【０３５５】
［参考例１−２２］
参考例１−１に準じて、対応するカルボン酸より合成した。【０３５６】
［参考例１−２３］
参考例１−２１に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンより合成した。【０３５７】
［参考例１−２４〜２６］
参考例１−１に準じて、対応するカルボン酸より得た。【０３５８】
［参考例１−２７］
参考例１−１７に準じて、対応するピリジン誘導体より合成した。【０３５９】
［参考例１−２８〜３０］
参考例１−１に準じて、対応するカルボン酸より得た。【０３６０】
［参考例１−３１］
（工程Ａ）５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−メチル−２−ペンタノールの合成
文献（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，２００３，１２４，１５９−１６８）に準じて、２−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−２−ペンタノール（２．０ｇ）から、表題化合物（２２１．６ｍｇ）を得た。【０３６１】
（工程Ｂ）５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−メチルペンタン−２−アミンの合成
参考例１−９工程Ｅおよび工程Ｆに準じて、参考例１−３１工程Ａにより得られた化合物より得た。【０３６２】
［参考例１−３２］
参考例１−９に準じて、対応するアルコールより得た。【０３６３】
［参考例１−３３］
参考例１−１７に準じて、対応するピリジン誘導体より合成した。
参考例１−１〜３３の構造を表１２及び表１３に示す。（表１２中、参考例１−１〜参考例１−４を、それぞれ、ａｍ１〜ａｍ４として示し、表１３中、参考例１−５〜参考例１−３３を、それぞれ、ａｍ５〜ａｍ３３として示した。）【０３６４】
【表１２】
2009148052.tif 000104
【０３６５】
【表１３】
2009148052.tif 000105
2009148052.tif 000106
【０３６６】
［参考例２−１］
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｂａ９）
（工程Ａ）４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチルの合成
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（ＷＡＫＯ，１．０ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１０滴）を加え３時間還流した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、表題化合物（６１８ｍｇ）を得た。【０３６７】
（工程Ｂ）３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルの合成
参考例２−１工程Ａにより合成した４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチル（６１８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボラン（Ａｌｄ，６７３ｍｇ）、ビス１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・塩化メチレン錯体（Ａｌｄ，２１６ｍｇ）、酢酸カリウム（ＷＡＫＯ，７８０ｍｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（３７７ｍｇ）を得た。【０３６８】
表１４および表１５に示すボロン酸エステル（ｂａ１〜ｂａ７２）のうち、Ｓｐｌ欄にＩＭ２−１と記載したものは参考例２−１の工程ＡおよびＢに準じて、対応するカルボン酸またはエステルより調製した。【０３６９】
【表１４】
2009148052.tif 000107
2009148052.tif 000108
【０３７０】
【表１５】
2009148052.tif 000109
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2009148052.tif 000111
2009148052.tif 000112
【０３７１】
［試験例１］
ヒトカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）を安定発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３／ｈＣａＳＲ細胞）を使用した。ＨＥＫ２９３／ｈＣａＳＲ細胞を培養液〔０．５ｍｇ／ｍＬのジェネティシン、５０単位／ｍＬのペニシリン及び５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン並びに１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭ培地（以上、インビトロジェン社製）〕を使用して、セミコンフルエントになるまで５％二酸化炭素ガスを満たした３７℃インキュベータ内にて培養を行った。【０３７２】
培養した細胞を予め３７℃に保温しておいたリン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ（−）、大日本住友製薬社製）にて洗浄後、１０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有するＰＢＳ（−）を加えて３７℃インキュベータ内で１０分間保温後に培養液を加えて細胞を剥がし、細胞懸濁液を遠沈管に回収した。細胞を１，５００ｒｐｍにて３分間の遠心で回収後、０．２％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製）及び５μＭのＦｕｒａ２−ＡＭ（同仁化学研究所製）を含有するＣａアッセイバッファー〔２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、１１５ｍＭの塩化ナトリウム、５．４ｍＭの塩化カリウム、０．８ｍＭの塩化マグネシウム、０．８ｍＭの塩化カルシウム、１３．８ｍＭのＤ（＋）−グルコ−ス（以上、和光純薬工業社製）及び０．１％のウシ血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社製）〕に細胞密度が５×１０６個／ｍＬとなるように懸濁した。３７℃で３０分間保温後、細胞をＣａアッセイバッファーで２回洗浄後にＣａアッセイバッファーに細胞密度が１×１０６個／６０μＬとなるように懸濁した。細胞懸濁液を９６ウェルＵＶマイクロプレート（コーニング社製）に１ウェル当たり６０μＬ分注し、細胞プレートとした。【０３７３】
Ｃａアッセイバッファーで試験化合物を終濃度の５倍に希釈調製し９６ウェル丸底マイクロプレート（コーニング社製）に１ウェル当たり８０μＬずつ分注したサンプルプレート、また７．５ｍＭの塩化カルシウムを含有するＣａアッセイバッファー（リガンド溶液）を９６ウェル丸底マイクロプレートに１ウェル当たり８０μＬずつ分注したリガンドプレート、及び細胞プレートを予め電源を入れて庫内を３７℃に保温しておいたＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）４０００（浜松ホトニクス社製）にセットし、以下の通り測定を行った。細胞プレートを１８０秒間保温後、２秒間隔で蛍光強度の測定（励起波長；３４０ｎｍ及び３８０ｎｍ、測定波長；５００ｎｍ）を開始した。４０秒間の測定後、サンプルプレートから２０μＬの試験化合物液を細胞プレートに添加して引き続き１６０秒間の測定を行った後、リガンドプレートから２０μＬのリガンド溶液を細胞プレートに添加して引き続き１００秒間の測定を行った。【０３７４】
細胞内Ｃａ変化量は、リガンド溶液添加後の３４０ｎｍと３８０ｎｍの励起で得られる蛍光強度比（３４０ｎｍ励起時の蛍光強度／３８０ｎｍ励起時の蛍光強度）の最大値と、リガンド溶液添加前の蛍光強度比の差をピーク高として表現した。また、試験化合物液として化合物を含まないＣａアッセイバッファーを用いて測定したピーク高を阻害率０％、さらにリガンド溶液として塩化カルシウムを含まないＣａアッセイバッファーを用いて測定したピーク高を阻害率１００％として各試験化合物の阻害率（ＣａＳＲアンタゴニスト活性）を計算した。【０３７５】
試験化合物（化合物番号：Ｅｘｐ．３−５、Ｅｘｐ．３−８、Ｅｘｐ．３−１０、Ｅｘｐ．３−２３、Ｅｘｐ．３−３０、Ｅｘｐ．３−４８、Ｅｘｐ．３−４９、Ｅｘｐ．３−５０、Ｅｘｐ．３−５３、Ｅｘｐ．３−５４、Ｅｘｐ．３−５５、Ｅｘｐ．３−５８、Ｅｘｐ．３−５９、Ｅｘｐ．３−６０）は、細胞内ＣａアッセイによるＩＣ５０値が０．３μＭ以下である。さらに別の試験化合物（化合物番号：Ｅｘｐ．３−１、Ｅｘｐ．３−６、Ｅｘｐ．３−７、Ｅｘｐ．３−９、Ｅｘｐ．３−１１、Ｅｘｐ．３−１２、Ｅｘｐ．３−１４、Ｅｘｐ．３−１５、Ｅｘｐ．３−１７、Ｅｘｐ．３−１９、Ｅｘｐ．３−２１、Ｅｘｐ．３−２２、Ｅｘｐ．３−２４、Ｅｘｐ．３−２５、Ｅｘｐ．３−２６、Ｅｘｐ．３−２７、Ｅｘｐ．３−２８、Ｅｘｐ．３−２９、Ｅｘｐ．３−３１、Ｅｘｐ．３−３３、Ｅｘｐ．３−３５、Ｅｘｐ．３−３９、Ｅｘｐ．３−４０、Ｅｘｐ．３−４６、Ｅｘｐ．３−４７、Ｅｘｐ．３−５１、Ｅｘｐ．３−５２、Ｅｘｐ．３−５６、Ｅｘｐ．３−５７、Ｅｘｐ．３−６７、Ｅｘｐ．３−８１、Ｅｘｐ．３−８６）は、細胞内ＣａアッセイによるＩＣ５０値が１．０〜０．３μＭである。更に別の試験化合物（化合物番号：Ｅｘｐ．３−１３、Ｅｘｐ．３−１６、Ｅｘｐ．３−１８、Ｅｘｐ．３−２０、Ｅｘｐ．３−３２、Ｅｘｐ．３−３４、Ｅｘｐ．３−３６、Ｅｘｐ．３−４３、Ｅｘｐ．３−４４、Ｅｘｐ．３−６３、Ｅｘｐ．３−７１、Ｅｘｐ．３−７６、Ｅｘｐ．３−７８、Ｅｘｐ．３−８４、Ｅｘｐ．３−８５、Ｅｘｐ．３−８７、Ｅｘｐ．３−９０、Ｅｘｐ．３−９１）は、細胞内ＣａアッセイによるＩＣ５０値が３．０〜１．０μＭである。【０３７６】
試験化合物（化合物番号：Ｅｘｐ．３−９２、Ｅｘｐ．３−９３、Ｅｘｐ．３−１０６、Ｅｘｐ．３−１１４、Ｅｘｐ．３−１１６、Ｅｘｐ．３−１２４、Ｅｘｐ．３−１２６、Ｅｘｐ．３−１２８、Ｅｘｐ．３−１３０、Ｅｘｐ．３−１３３、Ｅｘｐ．３−１４０、Ｅｘｐ．３−１４７、Ｅｘｐ．３−１５４、Ｅｘｐ．３−１７８、Ｅｘｐ．３−１８０、Ｅｘｐ．３−１８５、Ｅｘｐ．３−１８７、Ｅｘｐ．３−１９３、Ｅｘｐ．３−１９７、Ｅｘｐ．３−２０１、Ｅｘｐ．３−２０３〜２０５、Ｅｘｐ．３−２１３、Ｅｘｐ．３−２２０、Ｅｘｐ．３−２２３、Ｅｘｐ．３−２２８、Ｅｘｐ．３−２３１、Ｅｘｐ．５−１６、Ｅｘｐ．５−１８、Ｅｘｐ．５−２１、Ｅｘｐ．５−２３、Ｅｘｐ．５−２９、Ｅｘｐ．５−３０、Ｅｘｐ．５−５８、Ｅｘｐ．５−５９、Ｅｘｐ．５−６２、Ｅｘｐ．５−７４、Ｅｘｐ．５−７７、Ｅｘｐ．６−１、Ｅｘｐ．６−６、Ｅｘｐ．８−１、Ｅｘｐ．８−５、Ｅｘｐ．８−２４、Ｅｘｐ．９−５５、Ｅｘｐ．９−５６、Ｅｘｐ．９−７３、Ｅｘｐ．９−７５、Ｅｘｐ．９−８２〜８５、Ｅｘｐ．９−８９、Ｅｘｐ．９−９０、Ｅｘｐ．９−９２、Ｅｘｐ．９−９８〜１０１、Ｅｘｐ．９−１１３〜１１５、Ｅｘｐ．９−１１８〜１２１、Ｅｘｐ．９−１２３〜１２５、Ｅｘｐ．９−１３２〜１３４、Ｅｘｐ．９−１３８〜１４０、Ｅｘｐ．９−１４２〜１４６、Ｅｘｐ．９−１４８〜１５３、Ｅｘｐ．９−１５５〜１５９、Ｅｘｐ．９−１６１、Ｅｘｐ．９−１６３〜１６８、Ｅｘｐ．９−１７３、Ｅｘｐ．９−１７９、Ｅｘｐ．９−１８０、Ｅｘｐ．１０−１４、Ｅｘｐ．１１−１、Ｅｘｐ．１４−２）は、細胞内ＣａアッセイによるＩＣ５０値が０．３μＭ以下である。さらに別の試験化合物（化合物番号：Ｅｘｐ．３−９８、Ｅｘｐ．３−９９、Ｅｘｐ．３−１０１、Ｅｘｐ．３−１０２、Ｅｘｐ．３−１０５、Ｅｘｐ．３−１０８、Ｅｘｐ．３−１１３、Ｅｘｐ．３−１１５、Ｅｘｐ．３−１１７、Ｅｘｐ．３−１１８、Ｅｘｐ．３−１２０、Ｅｘｐ．３−１２２、Ｅｘｐ．３−１２３、Ｅｘｐ．３−１２７、Ｅｘｐ．３−１２９、Ｅｘｐ．３−１３２、Ｅｘｐ．３−１３５、Ｅｘｐ．３−１３６、Ｅｘｐ．３−１３８、Ｅｘｐ．３−１３９、Ｅｘｐ．３−１４１〜１４６、Ｅｘｐ．３−１４８〜１５０、Ｅｘｐ．３−１５７、Ｅｘｐ．３−１６０〜１６４、Ｅｘｐ．３−１６６、Ｅｘｐ．３−１６８〜１７６、Ｅｘｐ．３−１７９、Ｅｘｐ．３−１８６、Ｅｘｐ．３−１９５、Ｅｘｐ．３−２０２、Ｅｘｐ．３−２０７、Ｅｘｐ．３−２０９、Ｅｘｐ．３−２１０、Ｅｘｐ．３−２１２、Ｅｘｐ．３−２１４〜２１７、Ｅｘｐ．３−２２２、Ｅｘｐ．３−２２４、Ｅｘｐ．３−２２６、Ｅｘｐ．３−２２７、Ｅｘｐ．３−２２９、Ｅｘｐ．３−２３０、Ｅｘｐ．５−１３〜１５、Ｅｘｐ．５−１９、Ｅｘｐ．５−２０、Ｅｘｐ．５−２２、Ｅｘｐ．５−２４〜２８、Ｅｘｐ．５−３１、Ｅｘｐ．５−３２、Ｅｘｐ．５−３６、Ｅｘｐ．５−３７、Ｅｘｐ．５−３９〜４１、Ｅｘｐ．５−４５、Ｅｘｐ．５−５３、Ｅｘｐ．５−５５〜５７、Ｅｘｐ．５−６０、Ｅｘｐ．５−６１、Ｅｘｐ．５−６３、Ｅｘｐ．５−６６、Ｅｘｐ．５−６８、Ｅｘｐ．５−６９、Ｅｘｐ．５−７１、Ｅ���ｐ．５−７３、Ｅｘｐ．５−７６、Ｅｘｐ．５−８０、Ｅｘｐ．５−８２〜８５、Ｅｘｐ．６−２、Ｅｘｐ．６−３、Ｅｘｐ．６−５、Ｅｘｐ．６−７、Ｅｘｐ．７−２、Ｅｘｐ．８−３、Ｅｘｐ．８−４、Ｅｘｐ．８−６、Ｅｘｐ．８−９〜１２、Ｅｘｐ．８−１５、Ｅｘｐ．８−１６、Ｅｘｐ．８−１８、Ｅｘｐ．８−２４、Ｅｘｐ．９−１、Ｅｘｐ．９−３、Ｅｘｐ．９−４、Ｅｘｐ．９−８、Ｅｘｐ．９−９、Ｅｘｐ．９−１２〜１５、Ｅｘｐ．９−１８〜２０、Ｅｘｐ．９−２８、Ｅｘｐ．９−２９、Ｅｘｐ．９−３２、Ｅｘｐ．９−３６、Ｅｘｐ．９−５７、Ｅｘｐ．９−５８、Ｅｘｐ．９−６４〜６７、Ｅｘｐ．９−６９〜７２、Ｅｘｐ．９−７７、Ｅｘｐ．９−７８、Ｅｘｐ．９−８１、Ｅｘｐ．９−９１、Ｅｘｐ．９−９５、Ｅｘｐ．９−９６、Ｅｘｐ．９−１０３、Ｅｘｐ．９−１０６〜１０８、Ｅｘｐ．９−１１１、Ｅｘｐ．９−１１２、Ｅｘｐ．９−１１６、Ｅｘｐ．９−１１７、Ｅｘｐ．９−１２２、Ｅｘｐ．９−１２６〜１３１、Ｅｘｐ．９−１３５〜１３７、Ｅｘｐ．９−１４１、Ｅｘｐ．９−１６０、Ｅｘｐ．９−１６２、Ｅｘｐ．９−１７１、Ｅｘｐ．９−１７２、Ｅｘｐ．９−１７４、Ｅｘｐ．１０−１、Ｅｘｐ．１０−５、Ｅｘｐ．１０−８、Ｅｘｐ．１０−１３、Ｅｘｐ．１０−１６、Ｅｘｐ．１０−２３〜２５、Ｅｘｐ．１０−２９〜３２、Ｅｘｐ．１１−８、Ｅｘｐ．１１−９、Ｅｘｐ．１１−１１〜１４、Ｅｘｐ．１４−１）は、細胞内ＣａアッセイによるＩＣ５０値が１．０〜０．３μＭである。更に別の試験化合物（化合物番号：Ｅｘｐ．３−９５〜９７、Ｅｘｐ．３−１００、Ｅｘｐ．３−１０３、Ｅｘｐ．３−１０９、Ｅｘｐ．３−１１２、Ｅｘｐ．３−１１９、Ｅｘｐ．３−１２１、Ｅｘｐ．３−１２５、Ｅｘｐ．３−１３１、Ｅｘｐ．３−１３７、Ｅｘｐ．３−１５１、Ｅｘｐ．３−１５３、Ｅｘｐ．３−１５５、Ｅｘｐ．３−１５６、Ｅｘｐ．３−１６５、Ｅｘｐ．３−１７７、Ｅｘｐ．３−１８３、Ｅｘｐ．３−１８９、Ｅｘｐ．３−１９１、Ｅｘｐ．３−１９２、Ｅｘｐ．３−１９４、Ｅｘｐ．３−１９９、Ｅｘｐ．３−２００、Ｅｘｐ．３−２０８、Ｅｘｐ．３−２１１、Ｅｘｐ．３−２１８、Ｅｘｐ．３−２２１、Ｅｘｐ．５−２〜９、Ｅｘｐ．５−１１〜１２、Ｅｘｐ．５−１７、Ｅｘｐ．５−３３〜３５、Ｅｘｐ．５−３８、Ｅｘｐ．５−４２〜４４、Ｅｘｐ．５−４６〜５２、Ｅｘｐ．５−５４、Ｅｘｐ．５−６４、Ｅｘｐ．５−６５、Ｅｘｐ．５−６７、Ｅｘｐ．５−８１、Ｅｘｐ．７−１、Ｅｘｐ．８−２、Ｅｘｐ．８−１９、Ｅｘｐ．９−２、Ｅｘｐ．９−３１、Ｅｘｐ．９−７６、Ｅｘｐ．９−８６、Ｅｘｐ．９−８７、Ｅｘｐ．９−９４、Ｅｘｐ．９−９７、Ｅｘｐ．９−１０２、Ｅｘｐ．９−１０４、Ｅｘｐ．９−１０５、Ｅｘｐ．９−１１０、Ｅｘｐ．９−１７３、Ｅｘｐ．９−１７５〜１７８、Ｅｘｐ．１０−９、Ｅｘｐ．１０−１２、Ｅｘｐ．１０−２１、Ｅｘｐ．１０−２６、Ｅｘｐ．１０−２７、Ｅｘｐ．１１−７）は、細胞内ＣａアッセイによるＩＣ５０値が３．０〜１．０μＭである。【０３７７】
［試験例２］
化合物の細胞毒性を、ヒト前骨髄性白血病細胞ＨＬ−６０を使って評価した。
ＨＬ−６０は、１０％  ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）、３０ｍｇ／Ｌ  カナマイシン（ＧＩＢＣＯ）含有ＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ）で継代培養し、試験時、６．４×１０５細胞／ｍＬに調整したＨＬ−６０細胞懸濁液を５０μＬ／ウェルずつ、９６ウェルプレートに播種した。
Ｅｘｐ．３−５、Ｅｘｐ．３−６、Ｅｘｐ．３−８、Ｅｘｐ．３−３０、Ｅｘｐ．３−３１、Ｅｘｐ．３−４９、およびＥｘｐ．３−５７の各化合物を１０ｍＭ濃度でＤＭＳＯに溶解し、さらに最終濃度の２倍濃度となるように１０％ウシ胎児血清、３０ｍｇ／Ｌカナマイシン含有ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈し、これを５０μＬ／ウェルずつＨＬ−６０細胞懸濁液に添加・混和して５％  ＣＯ２インキュベーター中で培養した。化合物の最終濃度は１０〜１００μＭとした。
化合物添加２４時間後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ）を１０μＬ／ウェルずつ添加し、さらに４時間培養。蛍光プレートリーダー（励起波長：５４４ｎｍ、測定波長：５９０ｎｍ）を用いて各試料の蛍光を測定した。細胞生存率は以下に示す計算式によって算出した。
細胞生存率（％）＝（Ｓ−Ｂ）／（Ｎ−Ｂ）×１００
Ｓ＝化合物で処理した細胞における蛍光強度
Ｎ＝ＤＭＳＯのみで処理した細胞における蛍光強度
Ｂ＝Ｂｌａｎｋでの蛍光強度【０３７８】
次いで各化合物濃度の細胞生存率のうち、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の前後２濃度の細胞生存率を用いて２点検量線を作成し、Ｅｘｃｅｌグラフ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社）より５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。評価した化合物はいずれもＩＣ５０が３０μＭ以上の低い細胞毒性を示し、安全な化合物であることが確認された。【０３７９】
［試験例３］
Ｅｘｐ．３−４９、Ｅｘｐ．３−５７、Ｅｘｐ．３−９３、Ｅｘｐ．３−９５、Ｅｘｐ．３−１０２、Ｅｘｐ．３−１０６、Ｅｘｐ．８−５、Ｅｘｐ．１０−１、およびＥｘｐ．１０−２５の化合物を１〜２０％  ＤＭＳＯ、５％  ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、１０〜４０％  ＰＥＧ３００などを含む生理食塩水または蒸留水に、溶解または懸濁し、７週齢から１０週齢のＳＤ−ＩＧＳ雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量を静脈内投与（尾静脈または大腿静脈）または経口投与した。その後、経時的に鎖骨下静脈から採血し血清を分離後、血中ＰＴＨ濃度をＲａｔ  Ｉｎｔａｃｔ  ＰＴＨ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ社製）にて測定し、血中ＰＴＨ濃度増加作用を評価した。評価した化合物は、静脈内投与の場合、５分後に正常値の２倍以上にＰＴＨ濃度を増加させ、３０分後には正常値まで低下させる事を確認した。ＰＴＨ濃度の増加は化合物の投与量に依存的であった。また化合物を投与されたラットでは、死亡または異常所見を示した個体は認められず、これら化合物の安全性が確認された。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月2日(2010.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
特許文献１：国際公開第ＷＯ９７／３７９６７号パンフレット
特許文献２：国際公開第ＷＯ０２／１４２５９号パンフレット
特許文献３：国際公開第ＷＯ０４／６９７９３号パンフレット
特許文献４：国際公開第ＷＯ０４／１０６２９６号パンフレット
特許文献５：国際公開第ＷＯ０４／０４７７５１号パンフレット
特許文献６：国際公開第ＷＯ０４／０１７９０８号パンフレット
【国際調査報告】
2009148052.tif 000119
2009148052.tif 000120
2009148052.tif 000121
2009148052.tif 000122