(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中、Ｒ’１、Ｘ、Ｘ’、Ｌ、およびＹは本明細書で定義する。これらの化合物は、免疫抑制剤として有用であり、かつ、炎症状態、アレルギー性疾患、および免疫疾患の治療および予防に有用である。
2009524677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2009524677.tif 000096
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグであって、式中：
Ｙは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ’１は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり、但し、Ｒ’１はピラゾリルでなく；
ＸおよびＸ’はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；但し、ＸまたはＸ’の少なくとも１つはＮであり；
Ｌはリンカーであり；
Ｚは置換基である。
【請求項２】
Ｌが−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、
−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｒがそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ６がそれぞれ、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｑが１〜６の整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが１〜２つの置換基で置換される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記１〜２つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ’１が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’１が１〜２つの置換基で置換される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記１〜２つの置換基がそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり；
Ｒ４がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ’がＮである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ’がＣＨまたはＣＺである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ’がＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＮである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＣＨまたはＣＺである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ’がＮであり；
ＸがＣＺであり；
Ｚが随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐが０、１、または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり；Ｙが随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが１〜２つの置換基で置換され；前記１〜２つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ’１が１〜２つの置換基で置換され；前記１〜２つの置換基がそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−であり；
Ｒがそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ６がそれぞれ、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が式（ＩＩＩ）で表され：
【化２】
2009524677.tif 000097
式中：
Ｘ２がＣＨまたはＣＺ２であり；
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、
−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｙ１が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり；
Ｚ２およびＺ４がそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、
−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒがそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ６がそれぞれ、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｍが０、１、２、３、または４であり；
ｐが０、１、または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ２およびＺ４がそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり；ｍが０または１である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚ４がハロ、低級アルキル、モルホリニル、またはシアノであり；ｍが１である請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが０である請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚ２が低級アルキルである請求項２８または請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式（ＩＩ）で表される化合物：
【化３】
2009524677.tif 000098
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグであって、式中：
Ｙ’は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ’は−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ６はそれぞれ、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または
（ＣＨ２）３ＮＭｅであり；
Ｚ１は−Ｈ、ハロ、またはハロ、−ＮＨ２、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルで随意に置換される低級アルキルであり；
Ｚ３は置換基であり、但し、Ｚ３は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８でなく；
ｔは１〜５の整数であり；
但し、Ｚ３がメトキシである場合、Ｙ’は置換ナフタレンでなく；
但し、Ｚ３がクロロである場合、Ｙ’は［（ピラジニルオキシ）メチル］フルオロフェニルでなく；
但し、Ｚ３がクロロである場合、Ｙ’はシアノ安息香酸でなく；
但し、Ｌ’が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−である場合、Ｚ３はメトキシでない。
【請求項３２】
Ｙ’が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙ’が１〜２つの置換基で置換される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記１〜２つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚ３が随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐが０、１、または２である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｚ３が独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり；
ｔが１または２である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
各Ｚ３が独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ’が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌ’が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌ’が−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣＨ２ＮＲ−、
−ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＣＲ６＝ＮＮＲ−；−ＣＨ＝ＣＨ−、または
−Ｃ≡Ｃ−である請求項３１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｚ１が低級アルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が式（ＩＶ）で表され：
【化４】
2009524677.tif 000099
式中、Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立して、置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｙ’が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｙ’が１〜２つの置換基で置換される請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記１〜２つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｙ’が２，６−ジフルオロフェニルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、
−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキル；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐが０、１、または２である請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚ５がハロまたは低級アルコキシである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚ６がクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｌ’が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、
−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−である請求項４２に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｌ’が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｌ’が−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＮ＝ＣＲ６、
−Ｃ（ＮＲ）−、−ＣＲ６＝ＮＮＲ−；−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ&ordm;Ｃ−である請求項４２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｚ１が低級アルキルである請求項４２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｚ１が−Ｈである請求項４２に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙ’が１〜２つの置換基で置換されるフェニルまたは１〜２つの置換基で置換されるピリジニルであり、前記１〜２つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロであり；
Ｌ’が−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚ１が低級アルキルまたは−Ｈであり；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルである請求項４２に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が式（Ｖ）で表され：
【化５】
2009524677.tif 000100
式中：
Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８がそれぞれ独立して、置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｚ６がクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；
Ｚ７およびＺ８がそれぞれ独立して、ハロである請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚ１が低級アルキルまたは−Ｈである請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｌ’が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物が式（ＶＩ）で表され：
【化６】
2009524677.tif 000101
式中、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８がそれぞれ独立して置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚ５がハロまたは低級アルコキシであり；
Ｚ６がクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；
Ｚ７およびＺ８がそれぞれ独立して、ハロである請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｚ１が低級アルキルまたは−Ｈである請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｌ’が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物が式（ＶＩＩ）で表され：
【化７】
2009524677.tif 000102
式中、Ｚ９が置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項６６】
各Ｚ３が独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；
Ｚ９が低級アルキルまたはハロであり；
ｔが１または２である請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｚ１が低級アルキルまたは−Ｈである請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｌ’が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
前記化合物が式（ＶＩＩＩ）で表され：
【化８】
2009524677.tif 000103
式中：
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、
−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ&ordm;Ｃ−、
ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｙ’が随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚが置換基であり；
Ｚ１０が−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｚ１１が−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、
ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒがそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ６がそれぞれ、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐが０、１、または２であり；
但し、Ｚが−ＯＣＨ３であり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｚ１１はフラニルでなく；
但し、Ｚが−ＣＦ３であり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｙはブロモフェノールでなく；
但し、Ｚが−ＯＣＨ３であり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｌ１は
−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）−ＣＨ２−でなく；
但し、Ｚが−ＣＦ３であり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｚ１１は−ＣＦ３でなく；
但し、Ｚが−Ｃｌであり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｙはシアノ安息香酸でなく；
但し、Ｚが−ＯＣＨ３であり、Ｚ１０が−ＯＣＨ３であり、かつ、Ｚ１１がメトキシフェニルである場合、Ｙ’はインドールでない請求項１に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ（Ｏ）−ＮＲ−
である請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｙ’が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｙ’が１〜２つの置換基で置換される請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
前記１〜２つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｙ’が２，６−ジフルオロフェニルである請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｚがクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルである請求項６９に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｚ１０が−Ｈ、−ＯＲ４、ハロ、または随意に置換された低級アルキルである請求項６９に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｚ１１が−Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルケニル、随意に置換された低級アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである請求項６９に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ’が２，６−ジフルオロフェニルであり；
Ｚがクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；
Ｚ１０が−Ｈ、−ＯＣＨ３、ハロ、またはメチルであり；
Ｚ１１が−Ｈ、随意に置換された低級アルキル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、随意に置換されたオキサゾール−５−イル、随意に置換された１Ｈ−イミダゾール−２−イル、または随意に置換された
チアゾール−２−イルである請求項６９に記載の化合物。
【請求項８０】
前記化合物が式（ＩＸ）で表され：
【化９】
2009524677.tif 000104
式中：
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、
−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｙ１が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり；
Ｘ３またはＸ４の一方が−Ｓ−であり、他方が−ＣＨ−または−ＣＺ−であり；
Ｚが置換基であり；
Ｚ１１が−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｚ１２が置換基であり；
Ｒがそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ６がそれぞれ、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐが０、１、または２であり；
ｗが０、１、または２であり；
但し、Ｘ４が−Ｓ−であり、Ｘ３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、かつ、Ｚ１１が−Ｈである場合、Ｙ１は（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチルフェニルでなく；
但し、Ｘ４が−Ｓ−であり、Ｘ３が−ＣＨ−であり、かつ、Ｚ１１が−Ｈである場合、Ｙ１は無置換フェニルでない請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｙ’が２，６−ジフルオロフェニルである請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｚ１１が−Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルケニル、随意に置換された低級アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｚ１２が随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２である請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｚ１２がハロである請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
ｗが０である請求項８４に記載の化合物。
【請求項８８】
前記化合物が式（Ｘ）で表され：
【化１０】
2009524677.tif 000105
式中：
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、
−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ&ordm;Ｃ−、
ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｙ’が随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚ１１が−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、
ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｚ１３が置換基であり：
Ｒがそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキル；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ６がそれぞれ、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐが０、１、または２であり；
ｖが０、１、２、または３である請求項１に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｃ）ＮＨ−である請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｙ’が２，６−ジフルオロフェニルである請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｚ１１が−Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルケニル、随意に置換された低級アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｚ１３が随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２である請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｚ１３がハロまたはシアノである請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
ｖが０または１である請求項９２に記載の化合物。
【請求項９６】
前記化合物が式（ＸＩ）で表され：
【化１１】
2009524677.tif 000106
式中：
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、
−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｙ’が随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚが置換基であり；
Ｚ１０が−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｚ１１が−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒがそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキル；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ６がそれぞれ、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐが０、１、または２であり；
但し、Ｚが−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、Ｚ１０が−Ｈであり、かつ、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｙ’はメトキシフェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル置換フェニル、または無置換フェニルでなく；
但し、Ｚが−Ｃｌであり、Ｚ１０が−Ｈであり、かつ、Ｌ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、Ｙ’は無置換フェニルでなく；
但し、Ｚが−ＣＨ３であり、Ｚ１０が−Ｈであり、かつ、Ｌ１が−ＣＲ６＝ＮＮＲ−である場合、Ｙ’はジニトロフェニルでない請求項１に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｌ１が−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｙ’が随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである請求項９６に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｙ’が１〜２つの置換基で置換される請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
前記１〜２つの置換基がそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｙ’が２，６−ジフルオロフェニルである請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｚがクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルである請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｚ１０が−Ｈ、−ＯＲ４、ハロ、または随意に置換された低級アルキルである請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｚ１１が−Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルケニル、随意に置換された低級アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ’が２，６−ジフルオロフェニルであり；
Ｚがクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；
Ｚ１０が−Ｈ、−ＯＣＨ３、ハロ、またはメチルであり；
Ｚ１１が−Ｈまたはメチルである請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０７】
前記化合物が：
Ｎ−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステル；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミドヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−エチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
メチル２−（３−メチルイソニコチンアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
メチル５−（３−フルオロフェニル）−２−（３−メチルイソニコチンアミド）チアゾール−４−カルボキシレート；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（３−（フルオロ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（５−（２，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミド；
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
ナトリウム（２，６−ジフルオロベンゾイル）（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミド；
ナトリウム（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）（３−メチルイソニコチノイル）アミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−シクロプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−シクロプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミドヒドロブロミド；
Ｎ−（５−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（７−シアノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（２，５−ジブロモチオフェン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
メチル５−（２−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）チアゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（２−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（２−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（クロロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（３（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
（Ｚ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ビニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミドヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシル（ピリジン−２−イル）メチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アセチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２’−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル２’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−プロピオニル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２’，５’−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル２’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−メチル−５’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−カルボキシレート；
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−プロピオロイル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−エチニル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（イソオキサゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−（３−メチルイソニコチンアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレートヒドロクロリド；
２−（３−メチルイソニコチンアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
エチル２’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−４’−メチル−４，５’−ビチアゾール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（２，４’−ジメチル−４，５’−ビチアゾール−２’−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
メチル３−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾエート；
５−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
５−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
または５−（２−メチル−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０８】
薬学的に許容される担体および請求項１から請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０９】
１つまたはそれ以上の追加の治療剤をさらに含む請求項１０８に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記追加の治療剤が免疫抑制剤、抗炎症剤、およびその適切な混合物からなる群から選択される請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記追加の治療剤がステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、およびその適切な混合物からなる群から選択される請求項１１０に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
請求項１から請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む免疫細胞活性化を阻害する方法。
【請求項１１３】
前記化合物を対象に投与することにより、免疫細胞活性化が前記対象内で阻害される請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記対象がヒトである請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
請求項１から請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む
細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法。
【請求項１１６】
前記化合物を対象に投与することにより、前記対象においてサイトカイン産生が阻害される請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記対象がヒトである請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記サイトカインがＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
前記サイトカインがＩＬ−２である請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
請求項１から請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを細胞内で調節する方法。
【請求項１２１】
前記イオンチャネルは対象内にあり、それは、前記化合物を前記対象に投与することにより調節される請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記対象がヒトである請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記イオンチャネルがＣａ２＋−遊離−活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
請求項１から請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、抗原に反応してＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項１２５】
前記化合物を対象に投与することにより、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の増殖を前記対象内で阻害する請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記対象がヒトである請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
請求項１から請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療または予防を必要とする前記対象における免疫疾患の治療または予防方法。
【請求項１２８】
前記対象がヒトである請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型または免疫介在性真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、リューマチ性関節炎、全身性エリトマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
請求項１から請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療または予防を必要とする前記対象における炎症状態の治療または予防方法。
【請求項１３１】
前記対象がヒトである請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記疾患が、移植拒絶反応、皮膚移植拒絶反応、関節炎、リューマチ性関節炎、骨吸収の増加に関連する変形性関節症および骨疾患；炎症性大腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯根膜炎；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、ウィルス性または自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身紅斑性および紅斑性狼瘡；全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌から選択される請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
請求項１から請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、抑制を必要とする前記対象における免疫システムの抑制方法。
【請求項１３４】
前記対象がヒトである請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
請求項１から請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療または予防を必要とする前記対象におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
【請求項１３６】
前記対象がヒトである請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィキラシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、または食物アレルギーである請求項１３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００６年１月２５日に出願された、米国仮特許出願第６０／７６１，９７４号、および、２００６年１月２５日に出願された、米国仮特許出願第６０／７６１，９３３号の利益を主張するものであり、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０００２】
本発明は、生物学的に活性な化学物質、すなわち、免疫抑制用に、または、炎症状態および免疫疾患を治療または予防するのに使用することができるチアゾールおよび［１，３，４］チアジアゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、病原体の侵入から哺乳動物を守るメカニズムである。しかしながら、一時的な炎症は感染から哺乳動物を守るのに必要であるが、炎症を放置することは、組織損傷をもたらし、多くの病気の根底にある原因となる。炎症は一般に、抗原がＴ細胞抗原受容体に結合することにより開始される。Ｔ細胞による抗原結合は、Ｃａ２＋−遊離−活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などのカルシウムイオンチャネルを介して細胞内にカルシウム流入を開始する。カルシウムイオン流入は、次に、これらの細胞の活性化およびサイトカイン産生により特徴付けられる炎症反応につながるシグナルカスケードを開始する。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、細胞内へのカルシウムイオン流入に反応してＴ細胞により分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫システムの多くの細胞に対する免疫作用を調節する。例えば、ＩＬ−２は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進するＴ細胞増殖に必要な潜在的Ｔ細胞マイトジェンであり；ＮＫ細胞の成長を刺激し；Ｂ細胞に成長因子として作用し、かつ、抗体合成を刺激する。
【０００５】
ＩＬ−２は免疫応答に有用であるが、種々の問題を引き起こす場合がある。ＩＬ−２は、血液脳関門および脳血管内皮を損傷する。これらの影響は、ＩＬ−２治療下で観察される神経精神病学的副作用、例えば、疲労、見当識障害、および欝病、の根底にある原因となる場合がある。ＩＬ−２は、ニューロンの電気生理学的挙動も変化させる。
【０００６】
Ｔ細胞およびＢ細胞の両方への影響により、ＩＬ−２は免疫応答の主な中心的調節因子である。ＩＬ−２は、炎症反応、腫瘍監視、および造血の役割を果たす。ＩＬ−２は、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、およびＴＮＦ−β分泌を誘発するのみならず、末梢白血球におけるＩＦＮ−γの合成を刺激する、他のサイトカイン産生にも影響を及ぼす。
【０００７】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は不活性（アネルギー性）となる。これは、Ｔ細胞が将来受けるであろうどのような抗原刺激にも、Ｔ細胞を潜在的に不活性な状態にする。これにより、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤は、免疫抑制に、または、炎症および免疫疾患を治療または予防するのに使用することができる。このアプローチは、シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤で臨床的に確認されている。この概念の実証にもかかわらず、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤は、いまだ理想にはほど遠い。いくつかある問題の中で、有効性の制限および不要な副作用（用量依存の腎臓毒性および高血圧を含む）が薬剤の使用を妨げている。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症性サイトカインの過剰産生は、多くの自己免疫疾患にも関係があるとされている。例えば、インターロイキン５（ＩＬ−５）、好酸球の産生を増加するサイトカインは、喘息を増加させる。ＩＬ−５の過剰産生は、アレルギー性炎症の顕著な特徴である、喘息性の気管支粘膜における好酸球の蓄積と関連している。そのため、好酸球の蓄積を伴う喘息および他の炎症性疾患の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受けるであろう。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ−４）およびインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性大腸疾患および喘息に見られる平滑筋の過剰収縮性（ｈｙｐｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ）の媒介物質として同定されている。そのため、喘息および炎症性大腸疾患の患者は、ＩＬ−４およびＩＬ−１３産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受けるであろう。
【００１０】
顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球およびマクロファージ系統集団の成熟の調節因子であり、炎症性疾患および自己免疫疾患における主要な要因として関係があるとされている。抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体遮断は、自己免疫疾患を改善させることが示されている。そのため、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新薬の開発は、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者に恩恵をもたらすであろう。
【００１１】
そのため、免疫抑制に、または、炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患の治療または予防に現在使用されている薬物の１つまたはそれ以上の欠陥を克服する新薬に対する継続的なニーズがある。新薬の望ましい特性としては、現在治療不可能であるかまたは治療しにくい病気または疾患に対する有効性、新たな作用機序、経口バイオアベイラビリティ、および／または副作用の軽減が挙げられる。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性を阻害し、かつ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、およびＩＦＮγの産生を阻害する特定のチアゾールおよび［１，３，４］チアジアゾールの誘導体を提供することにより上記のニーズを満たす。これらの化合物は、免疫抑制に、および／または、炎症状態および免疫疾患を治療または予防するのに特に有用である。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
2009524677.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｙは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ’１は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり、但し、Ｒ’１はピラゾリルでなく；
ＸおよびＸ’はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；但し、ＸまたはＸ’の少なくとも１つはＮであり；
Ｌはリンカーであり；
Ｚは置換基である。
【００１４】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＢ細胞）の活性化（例えば、抗原に反応して活性化）を阻害するのに特に有用である。特に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグは、免疫細胞活性化を調整する特定のサイトカイン産生を阻害することができる。例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、またはその組み合わせの産生を阻害することができる。さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの免疫細胞の活性化に関与する１つまたはそれ以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。
【００１５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグは、免疫抑制に、または、炎症状態、アレルギー性疾患、および免疫疾患の治療または予防に特に有用である。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む医薬組成物；および、薬学的に許容される担体または賦形剤も包含する。これらの組成物はさらに、追加の薬剤を含む場合がある。これらの組成物は、免疫抑制に、および、炎症状態、アレルギー性疾患、および免疫疾患の治療または予防に有用である。
【００１７】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグ、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を治療または予防を必要とする対象に投与する工程を含む、炎症状態、アレルギー性疾患、および免疫疾患の治療または予防方法を包含する。これらの方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む組成物と別々にまたは組み合わせて追加の薬剤を対象に投与する工程も含むことができる。
【００１８】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグ、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を免疫システムの抑制を必要とする対象に投与する工程を含む、対象の免疫システムの抑制方法を包含する。これらの方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む組成物と別々にまたは組み合わせて追加の薬剤を対象に投与する工程も含むことができる。
【００１９】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグ、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を細胞に投与する工程を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の増殖の阻害を含む、免疫細胞活性化の阻害方法を包含する。
【００２０】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグ、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を細胞に投与する工程を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、細胞内のサイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、および／またはＩＮＦ−γ産生）の阻害方法を包含する。
【００２１】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグ、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、イオンチャネル活性（例えば、ＣＲＡＣ）の調節方法を包含する。
【００２２】
本発明の全ての方法は、本発明の化合物のみ、または、他の免疫抑制剤、抗炎症剤、アレルギー性疾患の治療用薬剤、または免疫疾患の治療用薬剤などの他の薬剤と組み合わせて行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
【００２４】
（定義）
特に指定されていない限り、本明細書で使用する下記の用語は以下のように定義する：
【００２５】
本明細書で使用されている「芳香環」または「アリール」なる語は、単環または多環の芳香環、または炭素および水素原子を含む環状ラジカルを意味する。好適なアリール基の例としては、限定的ではないが、フェニル、トリル、アンタセニル（ａｎｔｈａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチルのみならず、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられる。アリール基は、無置換であっても、限定的ではないが、アルキル（低級アルキル、または１つまたはそれ以上のハロで置換されたアルキルが好ましい）、ヒドロキシ、アルコキシ（低級アルコキシが好ましい）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ、およびニトロを含む１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよい。ある実施形態において、アリール基は単環のリングであり、リングは６つの炭素原子を含む。
【００２６】
本明細書で使用されている「アルキル」なる語は、１〜１０の炭素原子を一般に有する飽和直鎖または分岐非環状の炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられるが；飽和分岐アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル等が挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ等の１つまたはそれ以上の置換基で随意に置換されてよい。さらに、アルキルセグメントの任意の炭素は、酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）、または窒素（＝ＮＲ２３、式中、Ｒ２３は−Ｈ、アルキル、アセチル、またはアラルキルである）で置換されてよい。低級アルキルは一般に、本発明の化合物に対して好ましい。
【００２７】
アルキレンなる語は、２つの部分（例えば、｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化１３】
2009524677.tif 000004
等、式中、大括弧は、結合点を示す）に２つの結合点を有するアルキル基のことを言う。アルキレン基は置換または無置換であってよい。
【００２８】
アラルキル基は、アルキレンリンカーを介して別の部分に結合するアリール基のことを言う。アラルキル基は置換または無置換であってよい。
【００２９】
本明細書で使用されている「アルコキシ」なる語は、酸素原子を通して別の部分に結合するアルキル基のことを言う。アルコキシ基は置換または無置換であってよい。
【００３０】
本明細書で使用されている「アルコキシアルコキシ」なる語は、アルキル部分が別のアルコキシ基で置換されるアルコキシ基のことを言う。
【００３１】
本明細書で使用されている「アルキルスルファニル」なる語は、二価の硫黄原子を通して別の部分に結合するアルキル基のことを言う。アルキルスルファニル基は置換または無置換であってよい。
【００３２】
本明細書で使用されている「アルキルアミノ」なる語は、窒素に結合している１つの水素原子がアルキル基で置き換えられているアミノ基のことを言う。本明細書で使用されている「ジアルキルアミノ」なる語は、窒素に結合している２つの水素原子が同一または異なっていてよいアルキル基で置き換えられているアミノ基のことを言う。アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は置換または無置換であってよい。
【００３３】
本明細書で使用されている「アルケニル」なる語は、２〜１０の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を一般に有する直鎖または分岐の炭化水素ラジカルを意味する。代表的な直鎖および分岐アルケニルとしては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル等が挙げられる。アルケニル基は置換または無置換であってよい。
【００３４】
本明細書で使用されている「アルキニル」なる語は、２〜１０の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を一般に有する直鎖または分岐の炭化水素ラジカルを意味する。代表的な直鎖および分岐アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル等が挙げられる。アルキニル基は置換または無置換であってよい。
【００３５】
本明細書で使用されている「シクロアルキル」なる語は、３〜１０の炭素原子を一般に有する飽和、単環、または多環のアルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクル［１．１．１］ペンタニル等が挙げられる。シクロアルキル基は置換または無置換であってよい。
【００３６】
本明細書で使用されている「シクロアルケニル」なる語は、環系に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、５〜１０の炭素原子を一般に有する環状の非芳香族アルケニルラジカルを意味する。代表的なシクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル等が挙げられる。シクロアルケニル基は置換または無置換であってよい。
【００３７】
本明細書で使用されている「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる語は、飽和環または不飽和の非芳香環のいずれかである単環または多環の複素環（３〜１４員を一般に有する）を意味する。３員ヘテロ環は３つまでのヘテロ原子を含むことができ、４〜１４員ヘテロ環は１〜約８のヘテロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子は独立して、四級化可能な窒素；酸素；およびスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。ヘテロ環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合してよい。代表的なヘテロ環としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロールアクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。ヘテロ原子は当業者に公知の保護基で置換されてよく、例えば、窒素上の水素はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されてよい。さらに、ヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の置換基（限定的ではないが、ハロゲン原子、アルキルラジカル、またはアリールラジカルを含む）で随意に置換されてよい。かかる置換された複素環基の安定異性体のみがこの定義で意図するものである。ヘテロシクリル基は置換または無置換であってよい。
【００３８】
本明細書で使用されている「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」なる語は、炭素原子環員および１つまたはそれ以上のヘテロ原子環員（例えば、酸素、硫黄、または窒素など）を含む単環または多環の芳香族複素環（またはそのラジカル）を意味する。一般に、芳香族複素環は、少なくとも１つの環員が酸素、硫黄、および窒素から選択されるヘテロ原子である５〜約１４環員を有する。別の実施形態において、芳香族複素環は５または６員環であり、１〜約４のヘテロ原子を含んでよい。別の実施形態において、芳香族複素環系は７〜１４環員を有し、１〜約７のヘテロ原子を含んでよい。代表的なヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、クニザオリニル（ｑｕｎｉｚａｏｌｉｎｙｌ）、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル、またはベンゾ（ｂ）チエニル等が挙げられる。これらのヘテロアリール基は、１つまたはそれ以上の置換基で随意に置換されてよい。
【００３９】
ヘテロアラルキル基は、アルキレンリンカーを介して別の部分に結合するヘテロアリール基のことを言う。ヘテロアラルキル基は置換または無置換であってよい。
【００４０】
本明細書で使用されている「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、−Ｆ、−Ｃｌ、
−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【００４１】
本明細書で使用されている「ハロアルキル」なる語は、１つまたはそれ以上の−Ｈがハロ基で置き換えられるアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、
−ＣＨＩＣＨ３、等が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用されている「ハロアルコキシ」なる語は、１つまたはそれ以上の−Ｈがハロ基で置き換えられているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用されている「連続直鎖結合」なる語は、連続した直鎖配列または一連の原子を形成するように連結していることを意味する。例えば、連続直鎖結合における特定の原子数を有する、本明細書に記載の化合物のリンカーは、連続鎖を形成するように連結した少なくともその原子数を有するが、そのように連結していない追加の原子（例えば、分枝または環系内に含まれる原子）を含んでもよい。
【００４４】
本明細書で使用されている「リンカー」なる語は、連続直鎖結合（すなわち、上で定義されるように、かつ、任意の側鎖および分枝に存在する原子を除く）における１〜６の原子を有するジラジカルを意味し、これは、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）に示すように、本発明の化合物のチアゾールまたはチアジアゾール部分が化合物のＹまたはＹ’基に共有結合している。連続直鎖結合におけるリンカーの原子は、飽和または不飽和の共有結合により連結されてよい。リンカーとしては、限定的ではないが、アルキリデン、アルケニリデン、アルキニリデン、およびシクロアルキリデン（低級アルキリデン、シクロアルキリデン、アルキルシクロアルキリデン、およびアルキル置換アルキリデンなど）リンカーが挙げられ、１つまたはそれ以上の（例えば、１〜４の間、（例えば、１または２））炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮで随意に置き換えられてよく、２つまたはそれ以上（例えば、２〜４（例えば、２または３））の隣接原子は随意に結合し、リンカー（単環、多環、および／または縮合であってよく、飽和、不飽和、または芳香族であってよい）内に炭素環または複素環部分を形成してよい。本発明の化合物に有用な特定のリンカーの例としては、（限定的ではないが）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、およびアルキル置換アルキルシクロアルキルのジラジカルが挙げられる（これらのリンカーのいずれの１つまたはそれ以上の炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮで随意に置き換えられてよい）。
【００４５】
「生物学的等価体」および「生物学的等価性置換」なる語は、当該技術分野で一般的に認識されるものと同義である。生物学的等価体は、電子の周辺層が実質的に同一であると考えることができる原子、イオン、または分子である。生物学的等価体なる語は一般に、分子全体とはコントロール的に、分子全体の部分を意味するのに使用される。生物学的等価性置換は、１つの生物学的等価体を用いて、最初の生物学的等価体の生物学的活性を維持またはわずかに修正することを見込んで別のものと置き換えることを含む。この場合における生物学的等価体は、そのため、同様のサイズ、形状、および電子密度を有する原子、または原子群である。エステル、アミド、またはカルボン酸の好ましい生物学的等価体は、水素結合受容性に対する２つのサイトを含む化合物である。一実施形態において、エステル、アミド、またはカルボン酸生物学的等価体は、随意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、または随意に置換された［１，２，４］オキサジアゾリルなどの５員単環のヘテロアリール環である。
【００４６】
本明細書で使用されている「対象」、「患者」、および「動物」は相互交換して使用され、限定的ではないが、乳牛、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが挙げられる。好ましい対象、患者、または動物はヒトである。
【００４７】
本明細書で使用されている「低級」なる語は、４つまでの炭素原子を有する基のことを言う。例えば、「低級アルキル」は、１〜４の炭素原子を有するアルキルラジカルのことを言い、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」はそれぞれ、２〜４の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニルラジカルのことを言う。低級アルコキシまたは低級アルキルスルファニルは、１〜４の炭素原子を有するアルコキシまたはアルキルスルファニルのことを言う。低級置換基が一般に好ましい。
【００４８】
アルキル置換基などの特定の置換基が、所与の構造または部分に何度も発生する場合、置換基のアイデンティティはいずれの場合にも独立しており、構造または部分のその置換基の他の発生と同一または異なっていてよい。さらに、本発明の特定の実施形態および例示化合物における個々の置換基は、かかる個々の置換基が好ましいものとして明確に示されていないかまたは他の置換基と組み合わせて明確に示されていない場合であっても、本発明の化合物における他のかかる置換基と組み合わせるのが好ましい。
【００４９】
本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名により本明細書で定義する。化合物が化学構造および化学名の両方で呼ばれ、かつ、化学構造と化学名が対立する場合、化学構造が化合物アイデンティティの決定要素である。
【００５０】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基に対する好適な置換基としては、本発明の安定化合物を形成する任意の置換基が挙げられる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルに対する置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ハロ、−ＯＲ１５、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１４が挙げられ、式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；またはそれらが結合している窒素と一緒になったＲ１３およびＲ１４は随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである；
【００５１】
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、およびアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、およびヘテロアラルキル基の任意の飽和部分は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１５で置換されてもよい。
【００５２】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、置換または無置換であってよい。ヘテロアリール基の芳香環内の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は第四級窒素であってよい。
【００５３】
本発明により想定される置換基および変数の選択肢および組み合わせは、安定化合物の生成をもたらすもののみである。本明細書で使用されている「安定」なる語は、製造可能な十分な安定性を有し、かつ、本明細書に詳述される目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）に対して有用であるように化合物の完全性を十分な期間維持する化合物のことを言う。一般に、かかる化合物は、少なくとも１週間、過湿でない状態で４０℃またはそれ以下の温度で安定である。かかる選択肢および組み合わせは当業者には明らかであり、過度の実験を行わずに決定できるであろう。
【００５４】
他に指示されない限り、反応性官能基（限定的ではないが、カルボキシ、ヒドロキシ、およびアミノ部分など）を含む本発明の化合物は、その保護誘導体も含む。「保護誘導体」は、反応部位（単数または複数）が１つまたはそれ以上の保護基でブロックされる化合物である。カルボキシ部分に対する好適な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。アミノおよびアミド基に対する好適な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。ヒドロキシに対する好適な保護基としてはベンジル等が挙げられる。他の好適な保護基は当業者に公知であり、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｏｕｒｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９８１に見られるものが挙げられ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００５５】
本明細書で使用されている「本発明の化合物（単数または複数）」なる語および同様の語は、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグのことを言い、その保護誘導体も含む。
【００５６】
本明細書で使用されており、かつ、他に指示されない限り、「プロドラッグ」なる語は、本発明の化合物を提供するため生物学的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）で、加水分解でき、酸化でき、またはそれ以外に反応できる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下で、かかる反応時にのみ活性になり得るが、未反応形態においても活性を有する場合がある。本発明において考えられるプロドラッグの例としては、限定的ではないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性部分を含む、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物の類似体または誘導体が挙げられる。プロドラッグの他の例としては、
−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは一般に、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  （１９９５）  １７２−１７８，  ９４９−９８２  （Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，  ５ｔｈ  ｅｄ）に記載されている方法など、公知の方法を用いて調製することができ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００５７】
本明細書で使用されており、かつ、他に指示されない限り、「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバミン酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」、および「生加水分解性リン酸塩類似体」なる語は：１）化合物の生物学的活性を破壊せず、かつ、摂取、作用の持続時間、または作用の発現などのｉｎ  ｖｉｖｏで化合物に有利な特性を与えるかまたは；２）それ自身は生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、またはリン酸塩類似体をそれぞれ意味する。生加水分解性アミドの例としては、限定的ではないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。生加水分解性エステルの例としては、限定的ではないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが挙げられる。生加水分解性カルバミン酸塩の例としては、限定的ではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環および複素環式芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用されている「薬学的に許容される塩」なる語は、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物の１つの酸性基および塩基性基から形成された塩である。塩の例としては、限定的ではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））塩が挙げられる。「薬学的に許容される塩」なる語はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基および薬学的に許容される無機または有機塩基を有する、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物から調製される塩のことを言う。好適な塩基としては、限定的ではないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；無置換またはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンなどのアンモニアおよび有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンなどのＮ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチルＤ−グルカミン；および、アルギニン、リジンなどのアミノ酸等が挙げられる。「薬学的に許容される塩」なる語はまた、アミノ官能基などの塩基性官能基および薬学的に許容される無機または有機酸を有する、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物から調製される塩のことも言う。好適な酸としては、限定的ではないが、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用されている「薬学的に許容される溶媒和物」なる語は、１つまたはそれ以上の溶媒分子が式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物の１つまたはそれ以上の分子に関連することから形成される溶媒和物である。溶媒和物なる語は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等）を含む。
【００６０】
本明細書で使用されている「包接化合物」なる語は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を内に閉じ込めた空間（例えば、チャネル）を含む、結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００６１】
本明細書で使用されている「喘息」なる語は、可逆的気道閉塞、気道炎症、および種々の刺激に対する気道の反応性の増加により特徴付けられる、肺の病気、疾患、または状態を意味する。
【００６２】
「免疫抑制」は、免疫機能の低下をもたらす免疫システムの任意の成分の障害のことを言う。この障害は、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出、およびＴ細胞表面抗原の発現評価を含む任意の従来の手段によって測定することができる。抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次（ＩｇＭ）抗体反応アッセイ（一般に、プラークアッセイと呼ばれる）は１つの具体的な方法である。この方法および他の方法は、Ｌｕｓｔｅｒ，  Ｍ．Ｉ．，  Ｐｏｒｔｉｅｒ，  Ｃ．，  Ｐａｉｔ，  Ｄ．Ｇ．，  Ｗｈｉｔｅ，  Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．，  Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，  Ｃ．，  Ｍｕｎｓｏｎ，  Ａ．Ｅ．，  ａｎｄ  
Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，  Ｇ．Ｊ．（１９９２）．「Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  
ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  
Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．」  Ｆｕｎｄａｍ．  
Ａｐｐｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  １８，  ２００−２１０に記載されている。Ｔ細胞依存性免疫原に対する免疫応答の測定は、別の特に有用なアッセイである（Ｄｅａｎ，
Ｊ．Ｈ．，  Ｈｏｕｓｅ，  Ｒ．Ｖ．，  ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，  Ｍ．Ｉ．
（２００１）．「Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，  
ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．」
Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  
Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ａ．Ｗ．  Ｈａｙｅｓ，  
Ｅｄ．），  ｐｐ．  １４１５−１４５０，  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，
Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。
【００６３】
本発明の化合物は、免疫疾患の対象を治療するのに使用することができる。本明細書で使用されている「免疫疾患」なる語および同類の語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫システムによって引き起こされる病気、疾患、または状態を意味する。免疫疾患は、免疫成分を有し、かつ、実質的または完全に免疫システムに媒介されるこれらの病気、疾患、または状態を含む。自己免疫疾患とは、動物自身の免疫システムが誤って自分自身を攻撃することで、動物自身の身体の細胞、組織、および／または臓器を標的にすることである。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症における神経系およびクローン病における腸に対して向けられる。全身性エリトマトーデス（狼瘡）などの他の自己免疫疾患において、罹患組織および臓器は同じ病気を持つ個体間で変わる場合がある。狼瘡の一方は罹患皮膚および関節を有する場合があるが、他方は罹患皮膚、腎臓、および肺を有する場合がある。最終的に、免疫システムによる特定の組織への損傷は、１型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊のように、永続的になる場合がある。本発明の化合物および方法を用いて改善し得る特定の自己免疫疾患としては、限定的ではないが、神経系の自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群などの自己免疫性神経障害、および自己免疫性ブドウ膜炎）、血液の自己免疫疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、および自己免疫性血小板減少）、血管の自己免疫疾患（例えば、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、およびベーチェット病）、皮膚の自己免疫疾患（例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、および白斑）、胃腸系の自己免疫疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、および自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫疾患（例えば、１型または免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および睾丸炎、および副腎の自己免疫疾患）；および多臓器の自己免疫疾患（結合組織および筋骨格系の病気を含む）（例えば、リューマチ性関節炎、全身性エリトマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、およびシェーグレン症候群）が挙げられる。さらに、移植片対宿主病およびアレルギー性疾患などの他の免疫システム介在性の病気も、本明細書における免疫疾患の定義に含まれる。多くの免疫疾患は炎症により引き起こされるため、免疫疾患と考えられる疾患と炎症性疾患との間にはある程度の重複がある。本発明の目的で、かかる重複疾患の場合、免疫疾患または炎症性疾患のいずれかを考えることができる。本明細書における「免疫疾患の治療」は、免疫疾患、かかる病気の症状、またはかかる病気になりやすい傾向を有する対象に、自己免疫疾患、その症状、またはそうなりやすい傾向を治す、緩和する、変える、影響を与える、または予防する目的で、本発明の化合物または組成物を投与する工程のことを言う。
【００６４】
本明細書で使用されている「アレルギー性疾患」なる語は、通常は無害な物質に対するアレルギー反応に関連する病気、状態、または疾患を意味する。これらの物質は、環境中（室内の大気汚染物質および空気アレルゲンなど）で見つかる場合があるかまたは非環境（皮膚病または食物アレルギーを引き起こすものなど）である場合がある。アレルゲンは、吸入、摂取、皮膚接触、または注射（虫刺によっても含む）によるを含む多くの経路を通して身体に進入することができる。多くのアレルギー性疾患はアトピー、アレルギー性抗体ＩｇＥを生成しやすい傾向につながる。ＩｇＥは身体のどこでもマスト細胞を感作することができるので、アトピー性の個体は１つ以上の臓器で病気を発現することが多い。本発明の目的のため、アレルギー性疾患は感作アレルゲンへの再暴露時に発生するあらゆる過敏性を含み、これは次に炎症性媒介物質の放出を引き起こす。アレルギー性疾患としては、限定的ではないが、アレルギー性鼻炎（例えば、花粉熱）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性または再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーおよびアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、および食物アレルギーが挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物は、炎症性疾患の対象を予防または治療するのに使用することができる。本明細書で使用されている「炎症性疾患」は、身体組織の炎症または炎症性成分を有することで特徴付けられる病気、疾患、または状態を意味する。これらは局所炎症反応および全身性炎症を含む。かかる炎症性疾患の例としては：皮膚拒絶反応を含む移植拒絶反応；関節炎、リューマチ性関節炎、変形性関節症、および骨吸収の増加に関連する骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性大腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼炎症性疾患；歯肉炎および歯根膜炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、およびウィルス性または自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡および紅斑性狼瘡；全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）；および、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；のみならず、子癇前症；慢性肝不全、脳および脊髄損傷、癌を含む重要な炎症性成分の種々の他の病気が挙げられる。グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに反応して癌化学療法により誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカイン関連のショック、により例示される身体の全身性炎症である場合もある。かかるショックは、例えば、癌化学療法で用いられる化学療法薬剤によって誘発される場合がある。本明細書における「炎症性疾患の治療」は、炎症性疾患、かかる疾患の症状、またはかかる疾患になりやすい傾向を有する対象に、炎症性疾患、その症状、またはそうなりやすい傾向を治す、緩和する、変える、影響を与える、または予防する目的で、本発明の化合物または組成物を投与する工程のことを言う。
【００６６】
「有効量」は、化合物を対象に投与する際、有益な結果が得られる化合物の量、あるいは、ｉｎ−ｖｉｖｏまたはｉｎ−ｖｉｔｒｏで所望の活性を有する化合物の量である。炎症性疾患および自己免疫疾患の場合、有益な臨床結果は、治療を行わない場合と比べて、病気または疾患に関連する症状の程度または重症度の軽減、および／または、対象の寿命および／または生活の質の改善を含む。対象に投与する化合物の正確な量は、病気または状態の種類および重症度、および、全般的な健康、年齢、性別、体重、および薬物耐性などの対象の特徴に依存する。炎症性疾患または自己免疫疾患の程度、重症度、および種類、または、標的となる免疫抑制の程度にも依存するであろう。当業者であれば、これらおよび他の要因に応じた適切な投与量を決定できるであろう。開示した化合物の有効量は一般に、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２〜１日あたり約１０ｇ／ｍｍ２、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２〜約１ｇ／ｍｍ２の範囲である。
【００６７】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含むことができるため、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本発明によれば、本発明の化合物を含む、本明細書に示される化学構造は、対応する化合物のエナンチオマーおよび立体異性体の全て、すなわち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ異性的に純粋）と鏡像異性的、ジアステレオ異性的、および幾何異性的な混合物の両方を包含する。場合によっては、１つのエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体は、他と比べて、優れた活性または改善された毒性または速度論的プロファイルを有するであろう。これらの場合において、本発明の化合物のかかるエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体が好ましい。
【００６８】
「ＩＬ−２産生を阻害する」なる語および同類の語は、ＩＬ−２合成を阻害する（例えば、転写（ｍＲＮＡ発現）、または翻訳（タンパク質の発現）を阻害することで）、および／または、ＩＬ−２（例えば、Ｔリンパ球）を産生および／または分泌する能力がある細胞内のＩＬ−２分泌を阻害することを意味する。同様に、「ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、またはＩＮＦ−γの産生を阻害する」なる語は、合成を阻害する（例えば、転写、または翻訳を阻害することで）、および／または、これらのサイトカインを産生および／または分泌する能力がある細胞内の分泌を阻害することを意味する。
【００６９】
本明細書で使用されている、化合物を「実質的に」含む組成物は、約８０重量％を超える、より好ましくは約９０重量％を超える、さらにより好ましくは約９５重量％を超える、もっとも好ましくは約９７重量％を超える化合物を含む組成物を意味する。
【００７０】
本明細書で使用されている、化合物を「実質的に含まない」組成物は、約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、もっとも好ましくは約３重量％未満の化合物を含む組成物を意味する。
【００７１】
本明細書で使用されている、「実質的に完了」である反応物は、反応物が約８０重量％を超える所望の生成物、より好ましくは約９０重量％を超える所望の生成物、さらにより好ましくは約９５重量％を超える所望の生成物、もっとも好ましくは約９７重量％を超える所望の生成物を含むことを意味する。
【００７２】
本明細書で使用されている、ラセミ混合物は、分子の全キラル中心における約５０％のあるエナンチオマーと約５０％のそれに対応するエナンチオマーを意味する。本発明は、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物の鏡像異性的に純粋なもの、鏡像異性的に富んだもの、ジアステレオ異性的に純粋なもの、ジアステレオ異性的に富んだもの、およびラセミ混合物の全てを包含する。
【００７３】
エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィーなどの公知の方法により、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができ、キラル塩錯体として化合物を結晶化するかまたは、キラル溶媒中に化合物を結晶化する。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、公知の不斉合成方法によって、ジアステレオ異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。
【００７４】
患者、例えば、獣医使用または家畜の改良用に非ヒトの動物、または臨床使用用にヒトに投与する場合、本発明の化合物は一般に、単離形態で投与されるかまたは医薬組成物における単離形態として投与される。本明細書で使用されている「単離した」は、本発明の化合物を、（ａ）植物または細胞などの天然源、好ましくはバクテリア培養かまたは（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離することを意味する。本発明の化合物は、従来の技術を介して精製するのが好ましい。本明細書で使用されている「精製した」は、単離した際、単離物が本発明の単一化合物の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％を単離物の重量で含むことを意味する。
【００７５】
安定構造をもたらすこれらの選択肢および置換基の組み合わせのみが考えられる。かかる選択肢および組み合わせは当業者には明らかであり、過度の実験を行わずに決定することができる。
【００７６】
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することを意図する以下の詳細な説明および例示の実施例を参照することによってより完全に理解されるであろう。
【００７７】
（特定の実施形態）
本発明は、免疫抑制に、または炎症状態、免疫疾患、およびアレルギー性疾患の治療または予防するのに特に有用な化合物および医薬組成物に関する。
【００７８】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
2009524677.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｙは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ’１は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり、但し、Ｒ’１はピラゾリルでなく；
ＸおよびＸ’はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＺ、またはＮであり；但し、ＸまたはＸ’の少なくとも１つはＮであり；
Ｌはリンカーであり；
Ｚは置換基である。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１５】
2009524677.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ’は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ’は−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ６はそれぞれ、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または
（ＣＨ２）３ＮＭｅであり；
Ｚ１は−Ｈ、ハロ、またはハロ、−ＮＨ２、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルで随意に置換される低級アルキルであり；
Ｚ３は置換基であり、但し、Ｚ３は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、または
Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８でなく；
ｔは１〜５の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグである。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、下記の条件の１つまたはそれ以上（全てを含む）を適用する：
ａ）但し、Ｒ’１がメトキシフェニルである場合、Ｙ’は置換ナフタレンでなく；
ｂ）但し、Ｒ’１がクロロフェニルである場合、Ｙ’は［（ピラジニルオキシ）メチル］フルオロフェニルでなく；
ｃ）但し、Ｒ’１がクロロフェニルである場合、Ｙ’はシアノ安息香酸でなく；
ｄ）但し、Ｌ’が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−である場合、Ｒ’１はメトキシフェニルでない。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１６】
2009524677.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｘ２はＣＨまたはＣＺ２であり；
Ｌ１は−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、
−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｙ１は随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり；
Ｚ２およびＺ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、
−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキル；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｐは０、１、または２である。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１７】
2009524677.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中、Ｚ５およびＺ６はそれぞれ独立して置換基であり；Ｌ’、Ｙ’、およびＺ１は式（ＩＩ）のように定義される。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物：
【化１８】
2009524677.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８はそれぞれ独立して置換基であり；Ｌ’およびＺ１は式（ＩＩ）のように定義される。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物：
【化１９】
2009524677.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８はそれぞれ独立して置換基であり；Ｌ’およびＺ１は、式（ＩＩ）のように定義される。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２０】
2009524677.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｚ９は置換基であり；Ｌ’、Ｚ１、Ｚ３、およびｍは式（ＩＩ）のように定義される。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２１】
2009524677.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｚ１０は−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｚ１１は−Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｚは式（Ｉ）のように定義され、Ｌ１は式（ＩＩＩ）のように定義され、Ｙ’は、式（ＩＩ）のように定義される。
【００８７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、下記の条件の１つまたはそれ以上（全てを含む）を適用する：
１）Ｚが−ＯＣＨ３であり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｚ１１はフラニルでなく；
２）Ｚが−ＣＦ３であり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｙはブロモフェノールでなく；
３）Ｚが−ＯＣＨ３であり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｌ１は
−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）−ＣＨ２−でなく；
４）Ｚが−ＣＦ３であり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｚ１１は−ＣＦ３でなく；
５）Ｚが−Ｃｌであり、かつ、Ｚ１０が−Ｈである場合、Ｙはシアノ安息香酸でなく；
６）Ｚが−ＯＣＨ３であり、Ｚ１０が−ＯＣＨ３であり、かつ、Ｚ１１がメトキシフェニルである場合、Ｙ’はインドールでない。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物：
【化２２】
2009524677.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｚ１２は置換基であり；
Ｘ３またはＸ４の一方は−Ｓ−であり、他方は−ＣＨ−または−ＣＺ−であり；
ｗは０、１、または２であり；
Ｚ１１は式（ＶＩＩＩ）のように定義され、Ｌ１およびＹ１は式（ＩＩＩ）のように定義される。
【００８９】
式（ＩＸ）の化合物の一実施形態において、下記の条件の１つまたはそれ以上（全てを含む）を適用する：
１）Ｘ４が−Ｓ−であり、Ｘ３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、かつ、Ｚ１１が−Ｈである場合、Ｙ１は（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチルフェニルでなく；
２）Ｘ４が−Ｓ−であり、Ｘ３が−ＣＨ−であり、かつ、Ｚ１１が−Ｈである場合、Ｙ１は無置換フェニルでない。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）の化合物：
【化２３】
2009524677.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中：
Ｚ１３は置換基であり：
ｖは０、１、２、または３であり；
Ｚ１１は式（ＶＩＩＩ）のように定義され、Ｌ１は式（ＩＩＩ）のように定義され、Ｙ’は式（ＩＩ）のように定義される。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩ）の化合物：
【化２４】
2009524677.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグに関し、式中、Ｚ、Ｚ１０、およびＺ１１は式（ＶＩＩＩ）のように定義され、Ｌ１は式
（ＩＩＩ）のように定義され、Ｙ’は式（ＩＩ）のように定義される。
【００９２】
式（ＸＩ）の化合物の一実施形態において、下記の条件の１つまたはそれ以上（全てを含む）を適用する：
１）Ｚが−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、Ｚ１０が−Ｈであり、かつ、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｙ’はメトキシフェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル置換されたフェニル、または無置換フェニルでなく；
２）Ｚが−Ｃｌであり、Ｚ１０が−Ｈであり、かつ、Ｌ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、Ｙ’は無置換フェニルでなく；
３）Ｚが−ＣＨ３であり、Ｚ１０が−Ｈであり、かつ、Ｌ１が−ＣＲ６＝ＮＮＲ−である場合、Ｙ’はジニトロフェニルでない。
【００９３】
一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物で、Ｌは−ＮＲＣＨ２−、
−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、
Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、
ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ&ordm;Ｃ−、ＮＲＮ＝ＣＲ６−、
−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−である。別の形態において、Ｌは
−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。一形態において、Ｌは−ＮＨＣＨ２−である。一形態において、Ｌは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。一形態において、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物で、Ｙは随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたシクロアルキルである。一形態において、Ｙは随意に置換された低級アルキルまたは随意に置換された低級シクロアルキルである。一形態において、Ｙはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはメチルシクロヘキシルである。
【００９４】
一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物で、Ｙは随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたアルケニル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。一形態において、Ｙは随意に置換された低級シクロアルケニル、随意に置換された低級アルケニル、または随意に置換された低級ヘテロシクリルである。一形態において、Ｙは随意に置換されたエテニルである。
【００９５】
一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物で、Ｙは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。一形態において、Ｙは随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである。一形態において、Ｙは１〜２つの置換基で置換される。一形態において、１〜２つの置換基はそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである。一形態において、Ｙは随意に置換されたチアジアゾリルである。一形態において、Ｙは２，６−ジフルオロフェニルである。
【００９６】
一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物で、Ｒ’１は随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである。一形態において、Ｒ’１は１〜２つの置換基で置換される。一形態において、１〜２つの置換基はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである；
【００９７】
一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物で、ＸはＮである。一形態において、Ｘ’はＮである。一形態において、Ｘ’はＣＨまたはＣＺである。
【００９８】
一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物で、Ｘ’はＮである。一形態において、ＸはＮである。一形態において、ＸはＣＨまたはＣＺである。
【００９９】
一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物で、Ｘ’はＮであり；ＸはＣＺであり；Ｚは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル；随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；ｐは０、１、または２である。
【０１００】
一形態において、Ｒ’１は随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり；Ｙは随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである。一形態において、Ｙは１〜２つの置換基で置換され、１〜２つの置換基はそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである。一形態において、Ｒ’１は１〜２つの置換基で置換され、１〜２つの置換基はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。一形態において、Ｌは
−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−である。一形態において、Ｌは−ＮＲＣ（Ｏ）−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。一形態において、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１０１】
一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物で、Ｚはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。一形態において、Ｒ’１は随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルであり；Ｙは随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである。一形態において、Ｙは１〜２つの置換基で置換され；１〜２つの置換基はそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである。
【０１０２】
一形態において、Ｒ’１は１〜２つの置換基で置換され；１〜２つの置換基はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルである。一形態において、Ｌは−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、
−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、
−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、
−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−である。一形態において、Ｌは−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−である。一形態において、Ｌは−ＮＲＣ（Ｏ）−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。一形態において、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１０３】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される化合物で、Ｚ２およびＺ４はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり；ｍは０または１である。一形態において、Ｌは−ＮＲＣ（Ｏ）−である。一形態において、Ｚ４はハロ、低級アルキル、モルホリニル、またはシアノであり；ｍは１である。一形態において、ｍは０である。一形態において、Ｚ２は低級アルキルである。
【０１０４】
一実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）で表される化合物で、Ｙ’は随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたピリジニルである。一形態において、Ｙ’は１〜２つの置換基で置換される。一形態において、１〜２つの置換基はそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである。一形態において、Ｙ’は２，６−二置換フェニルである。一形態において、Ｙ’は２，６−ジフルオロフェニルである。
【０１０５】
一実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で表される化合物で、Ｌ’は−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、または
−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−である。別の形態において、Ｌ’は−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、
−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。一形態において、Ｌ’は
−ＮＨＣＨ２−である。一形態において、Ｌ’は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。
【０１０６】
一実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で表される化合物で、Ｌ’は−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、
−ＮＲＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＣＲ６＝ＮＮＲ−；
−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。
【０１０７】
一実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で表される化合物で、Ｚ１は低級アルキルまたは−Ｈである。一形態において、Ｚ１は低級アルキルである。一形態において、Ｚ１はメチルである。一形態において、Ｚ１は−Ｈである。
【０１０８】
一実施形態において、式（ＩＩ）または（ＶＩＩ）で表される化合物で、Ｚ３は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；ｐは０、１、または２である。
【０１０９】
一形態において、各Ｚ３は独立して、ハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルであり；ｔは１または２である。一形態において、各Ｚ３は独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、オキサゾール−２−イル、またはメチルである。
【０１１０】
一実施形態において、式（ＩＶ）または（ＶＩ）で表される化合物で、Ｚ５は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；ｐは０、１、または２である。
【０１１１】
一形態において、Ｚ５はハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Ｚ５はハロまたは低級アルコキシである。一形態において、Ｚ５はクロロである。
【０１１２】
一実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物で、Ｚ６は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；ｐは０、１、または２である。
【０１１３】
一形態において、Ｚ６はハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Ｚ６はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
オキサゾール−２−イル、またはメチルである。一形態において、Ｚ６はトリフルオロメチルである。一形態において、Ｚ６はシアノである。一形態において、Ｚ６は
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。一形態において、Ｚ６はメトキシである。一形態において、Ｚ６は２−メチル−２Ｈ−テトラゾリルである。
【０１１４】
一実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物で、Ｚ６は、エステル、アミド、またはカルボン酸のバイオスター（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）である。
【０１１５】
一実施形態において、式（ＩＶ）で表される化合物で、Ｙ’は１〜２つの置換基で置換されるフェニルまたは１〜２つの置換基で置換されるピリジニルであり、１〜２つの置換基はそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロであり；Ｌ’は−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｚ１は低級アルキルまたは−Ｈであり；Ｚ５およびＺ６はそれぞれ独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
オキサゾール−２−イル、またはメチルである。
【０１１６】
一実施形態において、式（Ｖ）または（ＶＩ）で表される化合物で、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立してハロである。一形態において、Ｚ７およびＺ８はそれぞれフルオロである。
【０１１７】
一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物で、Ｚ６はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、
メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立してハロである。
【０１１８】
一形態において、Ｚ１は低級アルキルまたは−Ｈである。一形態において、Ｌ’は
−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。
【０１１９】
一実施形態において、式（ＶＩ）で表される化合物で、Ｚ５はハロまたは低級アルコキシであり；Ｚ６はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、
ジメチルアミノ、オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立してハロである。一形態において、Ｚ１は低級アルキルまたは−Ｈである。一形態において、Ｌ’は−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。
【０１２０】
一実施形態において、式（ＶＩＩ）で表される化合物で、各Ｚ３は独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；Ｚ９は低級アルキルまたはハロである。一形態において、Ｚ１は低級アルキルまたは−Ｈである。一形態において、Ｌ’は−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。一形態において、ｔは１または２である。
【０１２１】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または
（ＸＩ）で表される化合物で、Ｌ１は−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−である。別の形態において、Ｌ１は−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、
−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。一形態において、Ｌ１は
−ＮＨＣＨ２−である。一形態において、Ｌ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。
【０１２２】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または
（ＸＩ）で表される化合物で、Ｌ１は−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、
−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、
−ＮＲＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＣＲ６＝ＮＮＲ−；
−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−である。一形態において、Ｒは−Ｈである。
【０１２３】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＸ）で表される化合物で、Ｙ１は１〜２つの置換基で置換される。一形態において、１〜２つの置換基はそれぞれ独立して、低級アルキルまたはハロである。一形態において、Ｙ１は２，６−二置換フェニルである。一形態において、Ｙ１は２，６−ジフルオロフェニルである。
【０１２４】
式（ＶＩＩＩ）または（ＸＩ）で表される化合物の一実施形態において、Ｚは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、
ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；または、Ｒ１およびＲ２は結合している窒素と一緒になった随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルであり；ｐは０、１、または２である。
【０１２５】
式（ＶＩＩＩ）または（ＸＩ）で表される化合物の一実施形態において、Ｚはハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Ｚはクロロ、ブロモ、フルオロ、
シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルである。別の形態において、Ｚはトリフルオロメチルまたは−ＯＣＨ３である。一形態において、Ｚはトリフルオロメチルである。一形態において、Ｚはシアノである。一形態において、Ｚは
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。一形態において、Ｚはメトキシである。一形態において、Ｚは２−メチル−２Ｈ−テトラゾリルである。
【０１２６】
一実施形態において、式（ＶＩＩＩ）または（ＸＩ）で表される化合物で、Ｚは、エステル、アミド、またはカルボン酸のバイオスターである。
【０１２７】
式（ＶＩＩＩ）または（ＸＩ）で表される化合物の一実施形態において、Ｚ１０は−Ｈ、−ＯＲ４、ハロ、または随意に置換された低級アルキルである。別の形態において、Ｚ１０は−Ｈ、−ＯＣＨ３、ハロ、またはメチルである。一形態において、Ｚ１０はハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Ｚ１０はハロまたは低級アルコキシである。一形態において、Ｚ１０はクロロである。
【０１２８】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）で表される化合物の一実施形態において、Ｚ１１は−Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルケニル、随意に置換された低級アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、シアノ、ハロ、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、または随意に置換されたフェニルである。一形態において、Ｚ１１は−Ｈ、随意に置換された低級アルキル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、随意に置換されたオキサゾール−５−イル、随意に置換された
１Ｈ−イミダゾール−２−イル、または随意に置換されたチアゾール−２−イルである。一形態において、Ｚ１１は−Ｈまたはメチルである。別の形態において、Ｚ１１は低級アルキルまたは−Ｈである。一形態において、Ｚ１１は低級アルキルである。一形態において、Ｚ１１はメチルである。一形態において、Ｚ１１は−Ｈである。
【０１２９】
式（ＩＸ）で表される化合物の一実施形態において、Ｚ１２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または
−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２である。一形態において、Ｚ１２はハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Ｚ１２はハロまたは低級アルコキシである。一形態において、Ｚ１２はハロである。
【０１３０】
式（ＩＸ）で表される化合物の一実施形態において、ｗは０である。式（ＩＸ）で表される化合物の一実施形態において、ｗは１である。式（ＩＸ）で表される化合物の一実施形態において、ｗは２である。
【０１３１】
式（ＩＸ）で表される化合物の一実施形態において、Ｘ３は−Ｓ−である。式（ＩＸ）で表される化合物の一実施形態において、Ｘ４は−Ｓ−である。
【０１３２】
式（Ｘ）で表される化合物の一実施形態において、Ｚ１３は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルケニル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または
−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２である。一形態において、Ｚ１３はハロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換された低級アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、随意に置換されたテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、随意に置換されたオキサゾリル、または随意に置換されたモルホリニルである。別の形態において、Ｚ１３はハロまたは低級アルコキシである。更に別の形態において、Ｚ１３はハロまたはシアノである。
【０１３３】
式（Ｘ）で表される化合物の一実施形態において、ｖは０または１である。一形態において、ｖは０である。別の形態において、ｖは１である。
【０１３４】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の一実施形態において、Ｌ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｙ’は２，６−ジフルオロフェニルであり；Ｚはクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；Ｚ１０は−Ｈ、
−ＯＣＨ３、ハロ、またはメチルであり；Ｚ１１は−Ｈ、随意に置換された低級アルキル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、随意に置換されたオキサゾール−５−イル、随意に置換された１Ｈ−イミダゾール−２−イル、または随意に置換されたチアゾール−２−イルである。
【０１３５】
式（ＸＩ）で表される化合物の一実施形態において、Ｌ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｙ’は２，６−ジフルオロフェニルであり；Ｚはクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、メトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ、
チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはメチルであり；Ｚ１０は−Ｈ、
−ＯＣＨ３、ハロ、またはメチルであり；Ｚ１１は−Ｈまたはメチルである。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は：
Ｎ−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステル；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミドヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−エチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
メチル２−（３−メチルイソニコチンアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
メチル５−（３−フルオロフェニル）−２−（３−メチルイソニコチンアミド）チアゾール−４−カルボキシレート；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（３−（フルオロ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（５−（２，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミド；
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
ナトリウム（２，６−ジフルオロベンゾイル）（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミド；
ナトリウム（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）（３−メチルイソニコチノイル）アミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−シクロプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−シクロプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミドヒドロブロミド；
Ｎ−（５−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（７−シアノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（２，５−ジブロモチオフェン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
メチル５−（２−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）チアゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（２−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（２−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（クロロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
（Ｚ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ビニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミドヒドロクロリド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシル（ピリジン−２−イル）メチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アセチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２’−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル２’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−プロピオニル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２’，５’−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
エチル２’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−メチル−５’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−カルボキシレート；
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−プロピオロイル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−エチニル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（イソオキサゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−（３−メチルイソニコチンアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレートヒドロクロリド；
２−（３−メチルイソニコチンアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート；
エチル２’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−４’−メチル−４，５’−ビチアゾール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（２，４’−ジメチル−４，５’−ビチアゾール−２’−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
メチル３−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾエート；
５−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
５−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
または５−（２−メチル−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグからなる群から選択される化合物に関する。
【０１３７】
本明細書に記載されている全ての特徴、特定の実施形態、および特定の置換基は任意の組み合わせに組み合わせてよい。本明細書に記載されているそれぞれの特徴、実施形態、または置換基は、同一、均等、または同様の目的を果たす代替の特徴、実施形態、または置換基に置き換えてよい。化学物質の場合、本明細書に記載されている任意の化学式における変数の特定値（例えば、本明細書に記載されている例示化合物に示す値）は、安定構造をもたらす任意の組み合わせに組み合わせることができる。さらに、１つの種類の化学構造における置換基の特定値（好ましいか否かを問わず）は、同一または異なる種類の化学構造における他の置換基（好ましいか否かを問わず）の値と組み合わせてよい。そのため、特に明示的に記載されていない限り、開示されている各特徴、実施形態、または置換基は、均等または同様な特徴、実施形態、または置換基の包括的な群の中の一例に過ぎない。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、有効成分として、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。組成物は、免疫抑制に、または、炎症状態、アレルギー状態、および免疫疾患を治療または予防するのに有用である。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグの有効量を投与する工程を含む、免疫抑制方法、または、治療または予防を必要とする患者の炎症状態、免疫疾患、またはアレルギー性疾患の治療または予防方法に関する。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、免疫抑制方法、または、治療または予防を必要とする患者の炎症状態、免疫疾患、またはアレルギー性疾患の治療または予防方法に関する。
【０１４１】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＢ細胞）活性化（例えば、抗原に反応して活性化）および／またはＴ細胞および／またはＢ細胞増殖の阻害に特に有用である。免疫細胞活性化の指標としては、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の増殖等が挙げられる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における免疫細胞活性化および／またはＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖を阻害する。
【０１４２】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグは、免疫細胞活性化を調節する特定サイトカインの産生を阻害することができる。例えば、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、およびその組み合わせの産生を阻害することができる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるサイトカイン産生を阻害する。
【０１４３】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの免疫細胞の活性化に関与する１つまたはそれ以上のイオンチャネル活性を調節することができる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を阻害することで、カルシウムイオンが免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＢ細胞）に流入するのを阻害することができる。一般に、化合物を細胞に接触させた際のＩＣＲＡＣ電流の減少は、化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害する１つの指標である。ＩＣＲＡＣ電流は、例えば、以下の実施例でより詳細に説明するパッチクランプ法を用いて測定することができる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるイオンチャネルを調節する。
【０１４４】
（本発明の例示化合物）
本発明の例示化合物を下記の表１に示す。
【表１−１】
2009524677.tif 000016
【表１−２】
2009524677.tif 000017
【表１−３】
2009524677.tif 000018
【表１−４】
2009524677.tif 000019
【表１−５】
2009524677.tif 000020
【表１−６】
2009524677.tif 000021
【表１−７】
2009524677.tif 000022
【表１−８】
2009524677.tif 000023
【表１−９】
2009524677.tif 000024
【表１−１０】
2009524677.tif 000025
【表１−１１】
2009524677.tif 000026
【表１−１２】
2009524677.tif 000027
【表１−１３】
2009524677.tif 000028
【表１−１４】
2009524677.tif 000029
【表１−１５】
2009524677.tif 000030
【表１−１６】
2009524677.tif 000031
【表１−１７】
2009524677.tif 000032
【表１−１８】
2009524677.tif 000033
【表１−１９】
2009524677.tif 000034
【表１−２０】
2009524677.tif 000035
【表１−２１】
2009524677.tif 000036
【表１−２２】
2009524677.tif 000037
【表１−２３】
2009524677.tif 000038
【表１−２４】
2009524677.tif 000039
【表１−２５】
2009524677.tif 000040
【０１４５】
（作用機序）
抗原に反応したＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存する。Ｔリンパ球内のカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞抗原受容体の刺激を通して誘発され、保存作動させたＣａ２＋−遊離−活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを通してカルシウムイオン流入に関与する。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は同定されていないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴が存在する。そのため、ＣＲＡＣイオンチャネルの阻害はＩＣＲＡＣ電流の阻害を測定することにより測定することができる。Ｔ細胞内のカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞活性化にとって重要ないくつかの転写因子（例えば、ＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ、およびＮＦＫＢ）の活性化に関与している（Ｌｅｗｉｓ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  
Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  （２００３），  ３１：９２５−９２９、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする）。任意の理論に束縛されることを望まなければ、本発明の化合物はＣＲＡＣイオンチャネルの活性を阻害するので、免疫細胞活性化を阻害すると考えられる。
【０１４６】
（治療および予防方法）
本発明において、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物かまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、およびプロドラッグ、あるいは、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物かまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、およびプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、免疫抑制を必要とする患者かまたは炎症状態、免疫疾患、またはアレルギー性疾患の治療または予防を必要とする患者に投与する。かかる患者は、治療を受けたことがないかまたは一部経験しているかあるいは従来の治療に反応を示さない場合がある。
【０１４７】
対象内における特定の炎症状態、免疫疾患、またはアレルギー性疾患の反応性は、直接測定することができる（例えば、本発明の化合物の投与後、炎症性サイトカイン
（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ等）の血中濃度を測定すること）、または、病因および進行の理解に基づいて推測することができる。式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、およびプロドラッグは、ヒトに使用する前に、所望の治療または予防活性用にｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることができる。例えば、炎症状態、免疫疾患、またはアレルギー性疾患の公知の動物モデルは、本発明の化合物の安全性および有効性を実証するのに使用することができる。
【０１４８】
（医薬組成物および製剤）
本発明の医薬組成物および製剤は、相対量で、かつ、所与の医薬組成物または製剤が免疫抑制に、または、炎症状態、免疫疾患、およびアレルギー性疾患を治療または予防するのに使用することができるように配合された１つまたはそれ以上の有効成分を含む。医薬組成物および製剤は、随意に１つまたはそれ以上の追加の活性薬剤と組み合わせて、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、または包接化合物を含むのが好ましい。
【０１４９】
本発明の単位製剤は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、口腔、または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈、静脈内ボーラス、筋肉内、または動脈内）、または経皮投与に適している。製剤の例としては、限定的ではないが：錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ剤；口中錠；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；粉末剤；包帯剤；クリーム剤；貼付剤；溶液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例えば、鼻腔スプレー剤または吸入剤）；ゲル剤；懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤）、溶液剤、およびエリキシル剤を含む、患者への経口または粘膜投与に適した液体製剤；患者への非経口投与に適した液体製剤；および患者への非経口投与に適した液体製剤を提供するため再構成できる無菌固体（例えば、結晶または非結晶固体）が挙げられる。
【０１５０】
本発明の製剤の組成物、形状、および種類は一般に用途に応じて変わるであろう。例えば、粘膜投与に適した製剤は、同一の兆候を治療するのに使用する経口製剤よりも少量の有効成分（単数または複数）を含むことができる。本発明のこの形態は、当業者には容易に明らかになるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１５１】
一般的な医薬組成物および製剤は１つまたはそれ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は製薬業の当業者に公知であり、好適な賦形剤の非限定例は本明細書に記載されている。特定の賦形剤が医薬組成物または製剤に組み込むのに適するかどうかは、限定的ではないが、製剤を患者に投与する方法を含む、当該技術分野で公知の種々の要因に依る。例えば、錠剤などの経口製剤は、非経口製剤の使用には適さない賦形剤を含むことができる。
【０１５２】
特定の賦形剤の適性は、製剤中の特定の有効成分にも依る。例えば、いくつかの有効成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によってかまたは水に曝した際に促進することができる。第１級または第２級アミン（例えば、Ｎ−デスメチルベンラファクシンおよびＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファクシン）を含む有効成分は、かかる促進分解に特に影響を受けやすい。したがって、本発明は、あるとしてもごく僅かのラクトースを含有する医薬組成物および製剤を包含する。本明細書で使用されている「ラクトースフリー」なる語は、存在するラクトースの量が、あるとしても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分であることを意味する。本発明のラクトースフリー組成物は当該技術分野で公知の賦形剤を含むことができ、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）  ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列記されている。一般に、ラクトースフリー組成物は、薬学的に相溶性があり、かつ、薬学的に許容される量で有効成分、結合剤／充填剤、および滑沢剤を含む。ラクトースフリー製剤は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含むのが好ましい。
【０１５３】
水はいくつかの化合物の分解を容易化できるので、本発明は、有効成分を含む無水医薬組成物および無水製剤をさらに包含する。例えば、水を加えること（例えば、５％）は、保管寿命または経時的な製剤の安定性などの特性を決定するために、長期保存のシミュレート手段として製薬分野で広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ  （１９９５）  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  ２ｄ．  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ，  ＮＹ，  ３７９−８０を参照されたい。事実、水および熱はいくつかの化合物の分解を促進する。そのため、水分および／または湿気は製剤の製造、取扱、包装、保管、出荷、および使用の際に一般に遭遇するので、製剤における水の効果は非常に重要なものとなり得る。
【０１５４】
本発明の無水医薬組成物および無水製剤は、無水または低水分含有の成分、および、低水分または低湿気条件を用いて調製できる。ラクトースおよび第１級または第２級アミンを含む少なくとも１つの有効成分を含む医薬組成物および製剤は、製造、包装、および／または保管中に水分および／または湿気とかなり接触することが予想される場合、無水であるのが好ましい。
【０１５５】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製、保存しなければならない。しがたって、無水組成物は、好適な医薬品キットに含むことができるような、水への暴露を防ぐことが知られている材料を用いて包装するのが好ましい。好適な包装の例としては、限定的ではないが、気密封止した箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
【０１５６】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を遅くする１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物および製剤を包含する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるかかる化合物としては、限定的ではないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液が挙げられる。
【０１５７】
賦形剤の量および種類と同様に、製剤中の有効成分の量と特定の種類は、限定的ではないが、患者に投与する経路などの要因によって異なる場合がある。しかしながら、本発明の一般的な製剤は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量の式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグを含む。式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、またはプロドラッグの一般的な一日総用量は、１日あたり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの量、より好ましくは１日あたり約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にすることができる。所与の患者用に適切な投与量および製剤を決定することは、当該技術分野の技術の範囲内である。
【０１５８】
（経口製剤）
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、限定的ではないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル、および液剤（例えば、矯味剤入りシロップ）などの個別の製剤として提供することができる。かかる製剤は所定量の有効成分を含有しており、当業者に周知の製薬方法によって調製することができる。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１５９】
本発明の一般的な経口製剤は、従来の製薬配合技術に従って、有効成分（単数または複数）を少なくとも１つの賦形剤との混合物として組み合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に対して所望する調製物の形態に応じて、種々の形態をとることができる。例えば、経口液剤またはエアロゾル製剤での使用に好適な賦形剤としては、限定的ではないが、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、防腐剤、および着色剤が挙げられる。固体経口製剤（例えば、粉末剤、錠剤、カプセル、およびカプレット）での使用に好適な賦形剤の例としては、限定的ではないが、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられる。
【０１６０】
錠剤およびカプセルは、投与が容易なことから最も有利な単位経口製剤であるが、この場合、固体賦形剤が用いられる。所望であれば、錠剤は標準の水性技術または非水性技術によりコーティングすることができる。かかる製剤は、任意の製剤方法によって調製することができる。一般に、医薬組成物および製剤は、有効成分を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密に混合し、その後、必要に応じて生成物を所望の提示に成形することによって調製する。
【０１６１】
例えば、錠剤は圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、随意に賦形剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の有効成分を好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作ることができる。
【０１６２】
本発明の経口製剤で使用可能な賦形剤の例としては、限定的ではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤が挙げられる。医薬組成物および製剤での使用に好適な結合剤としては、限定的ではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８番、２９０６番、２９１０番）、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる
【０１６３】
微結晶セルロースの好適な形態としては、限定的ではないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  
Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，  Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，  Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，  ＰＡから購入可能）として販売されている物質、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤は、微結晶セルロースおよびＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されているカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ＪおよびＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが挙げられる。
【０１６４】
本明細書に記載されている医薬組成物および製剤での使用に好適な充填剤の例としては、限定的ではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または粉末剤）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物の結合剤または充填剤は一般に、医薬組成物または製剤の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１６５】
崩壊剤は、水溶性環境に暴露された際に崩壊する錠剤を提供するため本発明の組成物に用いられる。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保存中に崩壊する場合があるが、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、あるいは所望の条件下で崩壊しない可能性がある。そのため、有効成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰量または過少量のどちらでもない十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固形経口製剤を形成しなければならない。使用する崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変えられるが、当業者には容易に認識されるであろう。一般的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１６６】
本発明の医薬組成物および製剤で使用可能な崩壊剤としては、限定的ではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムスターチグリコレート、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６７】
本発明の医薬組成物および製剤で使用可能な滑沢剤としては、限定的ではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレート、寒天、およびそれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル（Ｗ．  Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．  ｏｆ  
Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ製造によるＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，  ＴＸにより販売）、
ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡにより販売されている発熱性二酸化ケイ素生成物）、およびそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、仮に用いる場合、一般的には、それらを混合する医薬組成物または製剤の約１重量パーセント未満の量で使用する。
【０１６８】
（放出制御製剤）
本発明の有効成分は、当業者に公知の放出制御手段または送達器具によって投与することができる。一例としては、限定的ではないが、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられる。なお、これらの各特許は参照により本明細書に組み入れるものとする。かかる製剤は、所望の放出プロファイルを得るため、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル剤、透析膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせをいろいろな割合で用いて、徐放性または放出制御性の１つまたはそれ以上の有効成分を提供するのに使用することができる。本明細書に記載されているものを含む当業者に公知の好適な放出制御製剤は、本発明の有効成分との併用にあたって容易に選択することができる。そのため、本発明は、限定的ではないが、放出制御するようになっている錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に好適な単位製剤を包含する。
【０１６９】
全ての放出制御性医薬品は、放出非制御性医薬品によって達成される薬物治療よりも優れた薬物治療に改善するという共通の目的を有している。理想的には、内科療法において最良設計の放出制御製剤を使用することは、その状態を最小時間で治療または制御するため最小限の製剤原料を用いるという特徴がある。放出制御製剤の利点としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、および患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤は、作用の発現時間または薬剤の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすために使用することができ、そのため、副作用（例えば、悪影響）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１７０】
ほとんどの放出制御製剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに産生する薬剤（有効成分）の量を放出し、徐々にかつ継続的に、長期間にわたってこの治療効果または予防効果のレベルを維持するため他の量の薬剤を放出するように設計されている。身体中の薬剤をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、身体から排泄される薬剤の量を補充する割合でその薬剤が製剤から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、限定的ではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物を含む種々の条件によって刺激することができる。
【０１７１】
本発明の特定の持続放出製剤は、式（Ｉ）から（ＸＩ）または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、またはプロドラッグを治療的または予防的に有効な量含む。これは、スフェロイド中に、微結晶セルロースおよび随意にエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物で被覆したヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む。かかる持続放出製剤は米国特許第６，２７４，１７１号に従って調製することができ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０１７２】
本発明の特定の放出制御製剤は、式（Ｉ）から（ＸＩ）のいずれか１つまたは表１の化合物を約６重量％〜約４０重量％、微結晶セルロース、ＮＦを約５０重量％〜約９４重量％、および随意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰを約０．２５重量％〜約１重量％含み、スフェロイドは、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティング組成物で被覆される。
【０１７３】
（非経口製剤）
非経口製剤は、限定的ではないが、皮下、静脈内（静脈内ボーラスを含む）、筋肉内、および動脈内を含む、種々の経路によって患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対しておきる患者の自己免疫能を回避するため、非経口製剤は、殺菌されているか、または患者に投与する前に殺菌可能なものであるのが好ましい。非経口製剤の例としては、限定的ではないが、注射用溶液、注射用の薬学的に許容される賦形剤中に溶解または懸濁可能な乾燥製剤、注射用懸濁液、および乳剤が挙げられる。
【０１７４】
本発明の非経口製剤を提供するのに使用可能な好適な賦形剤は、当業者に公知である。例としては、限定的ではないが：注射用水ＵＳＰ；限定的ではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル注射液などの水性賦形剤；限定的ではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性賦形剤；および、限定的ではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性賦形剤が挙げられる。
【０１７５】
本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の有効成分の溶解性を高める化合物もまた、本発明の非経口製剤に組み込むことができる。
【０１７６】
（経皮、局所、および粘膜製剤）
本発明の経皮、局所、および粘膜製剤としては、限定的ではないが、眼科用液剤、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏、ゲル剤、溶液剤、乳剤、懸濁液、または当業者に公知の他の形態が挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９８０  ＆  １９９０）  １６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  ａｎｄ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （１９８５）  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｅａ．  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な製剤は、口内洗剤または経口ゲル剤として配合することができる。さらに、経皮製剤は、「リザーバ型」または「マトリクス型」のパッチ剤を含む。これは、皮膚に塗布することができ、かつ、所望量の有効成分の浸透を許容するように一定期間つけることができる。
【０１７７】
本発明に包含されている経皮、局所、および粘膜製剤を提供するのに使用可能な好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の原料は製薬分野の当業者には公知であり、所与の医薬組成物または製剤を塗布する特定組織に依存する。この事実を念頭に置いた場合、一般的な賦形剤としては、限定的ではないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物が挙げられ、ローション剤、チンキ剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、または軟膏を形成する。これらは非毒性であり、かつ、薬学的に許容される。所望の場合、モイスチャライザーまたは湿潤剤もまた医薬組成物および製剤に添加することができる。かかる追加成分の例は当該技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９８０  ＆  １９９０）  １６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，  
Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１７８】
治療される特定の組織に応じて、追加成分を本発明の有効成分による治療前に、治療と併用して、または治療後に使用してもよい。例えば、浸透促進剤を組織への有効成分の送達を補助するため使用することができる。好適な浸透促進剤としては、限定的ではないが、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）等級（ポビドン、ポリビドン）；尿素；Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水溶性または不溶性の糖エステルが挙げられる。
【０１７９】
医薬組成物または製剤のｐＨ値あるいは医薬組成物または製剤を塗布する組織のｐＨ値は、１つまたはそれ以上の有効成分の送達を改善するため調整することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性は、送達を改善するため調整することができる。ステアリン酸塩などの化合物は、医薬組成物または製剤に添加して、送達を改善するように１つまたはそれ以上の有効成分の親水性または親油性を有利に変更することもできる。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質賦形剤として、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強剤または浸透促進剤として有用である。有効成分の種々の塩、水和物、または溶媒和物は、得られる組成物の特性をさらに調節するため用いることができる。
【０１８０】
（併用療法）
免疫抑制方法、または、治療または予防を必要とする患者における炎症状態および免疫疾患の治療または予防方法は、本発明の化合物を投与される患者に、１つまたはそれ以上の他の活性薬剤の有効量を投与する工程をさらに含むことができる。かかる活性薬剤は、免疫抑制用、または、炎症状態または免疫疾患用に従来用いられたものを含むことができる。これらの他の活性薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与した際に他の効果をもたらすものであってもよい。例えば、他の治療剤としては、限定的ではないが、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、およびその適切な混合物を挙げることができる。かかる併用療法による治療において、本発明の化合物および他の薬剤（単数または複数）の両方を、従来の方法で対象（例えば、ヒト、男性または女性）に投与する。薬剤は単一製剤または分離製剤で投与することができる。他の治療剤および製剤の有効量は当業者に公知である。他の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の範囲内である。
【０１８１】
別の治療剤を対象に投与する本発明の一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、他の治療剤を投与しない場合のその有効量未満である。別の実施形態において、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物を投与しない場合のその有効量未満である。このようにして、いずれの薬剤の高用量に関連する望ましくない副作用を最小にすることができる。他の潜在的利点（限定的ではないが、投与計画の向上および／または薬剤費の低減を含む）は、当業者には明らかであろう。
【０１８２】
自己免疫および炎症状態に関する一実施形態において、他の治療剤は、ステロイドまたは非ステロイド系抗炎症剤であってよい。特に有用な非ステロイド系抗炎症剤としては、限定的ではないが、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸塩）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン）を含むエノール酸；および、ナブメトンおよびその薬学的に許容される塩ならびにその混合物を含むアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤｓのさらに詳細な説明については、Ｐａｕｌ  Ａ．  Ｉｎｓｅｌ，  Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  
Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７  （Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．  Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．  Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，  ９ｔｈ  ｅｄ  １９９６）  ａｎｄ  Ｇｌｅｎ  Ｒ．  Ｈａｎｓｏｎ，  Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，  Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１  （Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．  １９ｔｈ  ｅｄ．  １９９５）を参照されたい。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０１８３】
アレルギー性疾患に特に関連性の高い他の治療剤は、抗ヒスタミン剤である場合がある。有用な抗ヒスタミン剤としては、限定的ではないが、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、およびその混合物が挙げられる。抗ヒスタミン剤のより詳細な説明については、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  
Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （２００１）  ６５１−５７，  １０ｔｈ  ｅｄを参照されたい。
【０１８４】
免疫抑制剤としては、グルココルチコイド、コルチコステロイド（プレドニゾンまたはソルメドロールなど）、Ｔ細胞阻害剤（サイクロスポリンＡおよびＦＫ５０６など）、プリン類似体（アザチオプリン（イムラン）など）、ピリミジン類似体（シトシンアラビノシドなど）、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン、およびシクロホスファミドなど）、葉酸拮抗薬（アミノプテリンおよびメトトレキサートなど）、抗生物質（ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン、およびクロラムフェニコールなど）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、および抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗α／βＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２、および免疫毒素に対する抗体など）が挙げられる。
【０１８５】
前述および他の有用な併用療法は、当業者であれば理解し、評価するであろう。かかる併用療法の潜在的利点としては、有効性プロファイルが異なること、個々の有効成分のそれぞれをより少なく使用して中毒性副作用を最小化する能力、有効性の相乗的向上、投与または使用の簡便性の向上、および／または化合物調製または製剤の全体的費用の低減が挙げられる。
【０１８６】
（他の実施形態）
本発明の化合物は、研究ツール（例えば、他の潜在的ＣＲＡＣ阻害剤、またはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、および／またはＩＮＦ−γ阻害剤を評価するためのポジティブコントロールとして）として使用することができる。本発明の化合物および組成物のこれらおよび他の使用ならびに実施形態は、当業者には明らかであろう。
【０１８７】
本発明は、本発明の化合物の調製について詳細に説明している以下の実施例を参照することでさらに定義される。原料および方法の両方に対する多くの修正を、本発明の目的および関心から逸脱することなく実施することができることは当業者には明らかであろう。以下の実施例は本発明の理解を支援するために示すものであり、本明細書に記載され、クレームされる本発明を特に限定するものとして解釈されるべきではない。現在知られている、またはこれから開発される全ての均等物の代替を含む本発明のかかる変形物は当業者の範囲内であり、製剤における変更、または実験的設計における僅かな変更は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲内であると考えられるべきである。
【０１８８】
実施形態
（実験的根拠）
理論に束縛されることを望まなければ、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害することにより、ＩＬ−２および炎症性および免疫応答に関与する他の主要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこれらの特性を示すものである。
【０１８９】
（原料および一般的方法）
以下に使用される試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）などの市販の供給源から購入することができる。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメータで記録した。顕著なピークは、δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重度（ｓ、単一線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ  ｓ，ブロード単一線）、ヘルツ（Ｈｚ）を単位とする結合定数（単数または複数）、およびプロトン数の順に表記される。
【０１９０】
パッチクランプ実験は、密封した全細胞構成において２１〜２５℃で行った。高分解能の電流記録を、コンピューターベースのパッチクランプ増幅装置（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により得た。パッチピペットは、標準細胞内液で満たした後、２〜４ＭΩ間の抵抗を有した。全細胞構成を確立した後直ちに、−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたり持続時間５０〜２００ｍｓのランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で供給した。全ての電圧を、細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を用いる際の外液および内液間で１０ｍＶの液界電位に対し補正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流および直列抵抗を決定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を用いて、各ランプ電圧前に補正した。膜電流の低分解能の時間的推移は、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶまたは＋８０ｍＶで電流振幅を抽出することで評価した。
【０１９１】
本発明の化合物は、２００４年７月２２日に出願された米国特許出願第１０／８９７，６８１号および２００６年１月６日に出願されたＬｉｊｕｎ  Ｓｕｎらによる
「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｅ−
Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｕｓｅｓ」と題された米国特許出願第&#8212;号と同様に調製することもできる。当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０１９２】
第１の実施形態：本発明の代表的な例示化合物の合成
化合物１：Ｎ−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化２５】
2009524677.tif 000041
（１）４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−アミン：
２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（２．２３ｇ、１０．０
ｍｍｏｌ）を、チオ尿素（１．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である、４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−アミン（２．１２ｇ）を濾過によって回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，
Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ）。
【化２６】
2009524677.tif 000042
（２）Ｎ−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（８９ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中に４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて溶解し、その後、飽和
ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、純粋なＮ−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
（１１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），
７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３８５
【０１９３】
下記の化合物２は、同様の方法で合成した：
化合物２：
Ｎ−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．０１（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３７７．１。
【０１９４】
化合物３：
Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化２７】
2009524677.tif 000043
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液  ７．５０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４．１４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を−７８℃で２時間、その後、０℃で３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中にアルデヒド１ａ（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間、その後、室温で３時間保持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製（１：９＝
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、異性体（１．２５ｇ）の３：２混合物として１ｂを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，
０．４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８２−６．６２（ｍ，
２．４Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，
０．６Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７９（ｓ，１．２Ｈ），
３．７７（ｓ，１．６Ｈ），３．７６（ｓ，１．６Ｈ），３．７０（ｓ，１．２Ｈ）。
【０１９５】
ブロミン（１．１５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）溶液を、０℃のエノールエーテル２（１．２５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。層を分離させた。有機層を水、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗アルデヒド１ｃ
（１．５８ｇ）を得た。これをその後の工程で直接用いた。
チオ尿素（１．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中に粗アルデヒド１ｃ（１．５８ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。混合物を室温で３０分間、その後、８０℃で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、空気乾燥させ、１ｄ（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
ＤＭＡＰ（１０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、
１．００ｍｍｏｌ）、および２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（８９．０ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に１ｄ（１００ｍｇ、
０．４２ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、表題の化合物３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），
７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３７７
【０１９７】
下記の化合物４から化合物６は、化合物３と同様の方法で合成した：
化合物４：
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３−７．５２（ｍ，４Ｈ），
７．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１９
【０１９８】
化合物５：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］３８５．０
【０１９９】
化合物６：Ｎ−［５−（３−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１，１Ｈｚ，
１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８，１，１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，
４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３４２
【０２００】
化合物７：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
化合物６（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアンモニウム塩酸塩（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を１１０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をシリカのプラグ（最初にＣＨ２Ｃｌ２で、その後、１：９＝ＭｅＯＨ：
ＣＨ２Ｃｌ２で）を通して溶出し、溶媒除去時に粗テトラゾールを提供した。残渣を、新たに調製したＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液で処理することで、粗テトラゾールのメチル化を、達成した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、化合物７（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４１（ｍ，２Ｈ）。
【化２８】
2009524677.tif 000044
【０２０１】
化合物８：３−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステル
【化２９】
2009524677.tif 000045
アルデヒド９（１．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．７７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（０．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物の氷酢酸（１０．０ｍＬ）溶液を８０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物１０（２．１１ｇ）を得た。これをさらに精製することなく直接用いた。
１０に対する部分１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０（ｓ，
１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
亜鉛粉末（１．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、粗生成物１０（２．１１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、８０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルの短いプラグを通して濾過し（１：９＝ＥｔＯＡＣ：ヘキサンで溶出）、１１（１．４２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００−７．４０（ｍ，４Ｈ），
３．７６（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
Ｂｒ２（１．７７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、１１（１．４２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液を加えて急冷した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２に加えて溶解した。有機層を飽和ＮａＨＳＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗臭化物１２（１．３５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
粗臭化物１２（１．３５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶解した。チオ尿素（０．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れた。沈殿物を濾過によって回収し、１３（１．０１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
化合物８は、化合物３の調製について説明したように１３から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
化合物９から化合物１５は、化合物８と同様の方法で合成した：
【０２０７】
化合物９：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３
−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３９９
【０２０８】
化合物１０：３−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５１（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３８２
【０２０９】
化合物１１：３−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，３Ｈ），
７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３７８
【０２１０】
化合物１２：４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４−７．５２（ｍ，４Ｈ），
２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３８５
【０２１１】
化合物１３：
Ｎ−［５−（３−シアノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０−７．４３（ｍ，４Ｈ），
７．３８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３５６
【０２１２】
化合物１４：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３７６
【０２１３】
化合物１５：
３−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３５５
【０２１４】
化合物１６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド
化合物１６は、３−ピリジル酢酸およびメチルマグネシウムブロミドを用いて、化合物５２（下記）の調製について説明したように調製した。臭素化工程をメチルケトン上で直接行った。シリルエノールエーテルの生成は必ずしも必要でなかった。臭素化生成物はヒドロブロミド塩として単離する必要があった。これは、減圧下で過剰なＢｒ２および溶媒を蒸発させることによって達成した。他の変換は、記載されているように行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，
Ｊ＝１．８，２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３３２
【０２１５】
化合物１７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
化合物１７は、市販の（４−ピリジル）アセトンを用いて、化合物１６の調製について説明したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），
７．０３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３３２
【０２１６】
化合物１８：
３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
化合物１８は、対応する酸塩化物を用いて、化合物１７の調製について説明したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２−８．５７（ｍ，４Ｈ），
７．４９−７．４２（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３１１
【０２１７】
化合物１９：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
過剰なアジドトリメチルシラン（０．２０ｍＬ）を、Ｎ−［５−（３−シアノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（０．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミンヒドロクロリド（３２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を密閉し、１００℃に一晩加熱し、室温に冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を、シリカの短いプラグを通して溶出した（まず、ＣＨ２Ｃｌ２、その後、ＭｅＯＨで溶出）。極性部分を濃縮し、テトラゾール生成物を得た。これを、新たに調製したＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液で直接メチル化した。溶媒除去の際、表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：４１３
【０２１８】
化合物２０：Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ）、６Ｎ  ＨＣＩ（０．１ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を水素ガスの雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），
７．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，
３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３７４
【０２１９】
化合物２１は、化合物２０と同様の方法で合成した：
化合物２１：Ｎ−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３５３
【０２２０】
化合物２２：Ｎ−（５−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３０】
2009524677.tif 000046
（１）１−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−オン：ブロミン（４０ｍｍｏｌ）を、１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液５０ｍＬ、０℃に滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。複合抽出物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０−１００％の酢酸エチル）で精製し、黄色液体として表題の化合物を得た。
（２）５−（３−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−アミン：チオ尿素（１．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−オンの上記で調製した５０ｍＬＥｔＯＨ溶液に室温で加えた。得られた溶液を６５℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０−１００％
ＥｔＯＡｃ）により、白色固体として表題の化合物を４．１ｇ得た。収率：６８％。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］２９９。（３）。Ｎ−（５−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド：原料として５−（３−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−アミンを用いて、化合物１（３）と同一の作業により、表題の化合物を得た。収率：７１％。Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ３）：７．６０−６．８０（６Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）。［ＭＨ＋］４４１。
【０２２１】
下記の化合物２３は、化合物２２と同様の方法で合成した。
化合物２３：Ｎ−（５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
収率：５２％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］４６９。
【０２２２】
化合物２４：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド
表題の化合物は、ＥｔＯＨ中で１気圧のＨ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃとの水素化により、Ｎ−（５−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミドから調製した。収率：９４％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），７．１０−６．９５（５Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］３６１。
【０２２３】
以下の化合物２５は、化合物２４と同様の方法で合成した。
化合物２５：Ｎ−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
収率：９１％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０（１Ｈ，ｍ），７．１０
−６．８０（５Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．５７
（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］３９１。
【０２２４】
化合物２６：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化３１】
2009524677.tif 000047
（１）Ｎ−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド：
２−アミノ−５−ブロモ−４−トリフルオロメチルチアゾール（０．８ｇ）を、ＴＨＦおよびピリジンの１：１混合物３ｍＬ中に溶解した。２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．６ｇ）を室温で攪拌しながら加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、含水塩酸で酸性にし、その後、クロロホルムで抽出した。有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として表題の化合物を得た。収率８３％。
（２）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド：
Ｎ−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（６０ｍｇ）、２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾール（７０ｍｇ）、２Ｍ  
ＮａＨＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム
（５ｍｇ）、および１，４−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）ブタン（１０ｍｇ）を、密閉管のトルエン２ｍＬと混合した。得られた懸濁液を１７０℃で１時間、マイクロ波加熱炉内で攪拌した。反応後、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフし、白色固体として表題の化合物を得た。収率２７％。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．０），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．３），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）
（ＭＨ＋）４１２。
【０２２５】
化合物２７：Ｎ−［５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化３２】
2009524677.tif 000048
２−ブロモ−４−メチルピリジン（３．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を、にＬＤＡ（２ＭのＴＨＦ溶液、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で１時間、その後、室温で３０分間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカで精製し、純粋な１９（３．１０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
Ｂｒ２（３．５４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）溶液を、１９（３．１０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液を加えて急冷した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物２０（４．１０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），
２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
チオ尿素（２．２８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、粗生成物２０（４．１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。純粋な２１（２．９５ｇ）を固体沈殿物として回収した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＩＨ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２７２
【０２２８】
化合物２７は、化合物９の調製について説明したように２１から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１２
【０２２９】
化合物２８から化合物３１は、同様の方法で合成した：
【０２３０】
化合物２８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
収率：７２％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．２），７．４３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．００−６．９０（２Ｈ，ｍ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］３４６。
【０２３１】
化合物２９：３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
収率：３５％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：８．５６−８．４３（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳｌ）［ＭＨ＋］３２５。
【０２３２】
化合物３０：Ｎ−（５−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
収率：６９％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：８．５１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．５），７．５１−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５），７．０３（２Ｈ，ｔ），２．３７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ
（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］３６６。
【０２３３】
化合物３１：Ｎ−（５−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミドヒドロクロリド
収率４１％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）８．５７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．０，２．２），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）。［ＭＨ＋］３４５。
【０２３４】
化合物３２：Ｎ−［５−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化３３】
2009524677.tif 000049
Ｎ−［５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４３．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を、窒素流で１０分間パージして脱気した。混合物を１１０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、表題の化合物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］：３５７
【０２３５】
化合物３３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
【化３４】
2009524677.tif 000050
過剰なモルホリン（０．５ｍＬ）中の２８ｃ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で３１ａ（８５ｍｇ）に濃縮した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｓ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
化合物３３は、化合物９の調製について説明したように３１ａから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，４Ｈ），
３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１７
【０２３７】
化合物３４：Ｎ−［４−エチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化３５】
2009524677.tif 000051
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルの短いプラグを通して濾過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、純粋な２３（１．８５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４−７．４３（ｍ，４Ｈ），
３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
エチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液  ５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、２３（１．８５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。冷却した溶液を、氷冷した１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ入れた。酸性溶液を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、純粋な２４（１．５０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４−７．３７（ｍ，４Ｈ），
３．７６（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
ＮＢＳ（１．４８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２４（１．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物２５を得た。これを
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶解した。チオ尿素（１．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をアルコール溶液に加え、混合物を８０℃に２時間加熱し、室温に冷却した。
飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。沈殿物を濾過によって回収し、空気乾燥させ、２６
（１．５５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６−７．３２（ｍ，４Ｈ），
２．５４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２７３
【０２４０】
化合物３４は、化合物９の調製について説明したように２６から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７−７．４８（ｍ，５Ｈ），
７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１３
【０２４１】
化合物３５：メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート
【化３６】
2009524677.tif 000052
（１）メチル３−クロロ−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエート：ＮａＯＭｅ（２０ｍｍｏｌ、２５％ＭｅＯＨ溶液）およびＴＨＦ３０
ｍＬの混合物を−７８℃に冷却した。その後、ジクロロ酢酸メチル（２．０ｍＬ、２０
ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．４８ｇ、２０
ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を同一温度で３時間撹拌し、室温で一晩置いた。濃縮後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に３〜１０％酢酸エチル）で精製し、黄色油として表題の化合物を５．２ｇ得た。収率：９３％。Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３），７．７０−７．５０（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）。
【化３７】
2009524677.tif 000053
（２）メチル２−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート：チオ尿素（２．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの
ＥｔＯＨ中に上で調製したメチル３−クロロ−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエートの溶液に室温で加えた。得られた溶液を６５℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０〜１００％
ＥｔＯＡｃ）により、白色固体として表題の化合物を４．８ｇ得た。収率：９２％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７０−７．５０（４Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］３０３。
【化３８】
2009524677.tif 000054
（３）メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート：２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＴＨＦ溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０％〜１００％酢酸エチル）、淡色固体として表題の化合物を３１８ｍｇ得た。収率：７２％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］４４３。
【０２４２】
下記の化合物３６から化合物３８は、化合物３５と同様の方法で合成した。
【０２４３】
化合物３６：メチル２−（３−メチルイソニコチンアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート
収率：６４％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９）。３．６５（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］４２２。
【０２４４】
化合物３７：メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート
収率：７８％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），７．６−６．８（ｍ，７Ｈ），３．６８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］３９３。
【０２４５】
化合物３８：メチル５−（３−フルオロフェニル）−２−（３−メチルイソニコチンアミド）チアゾール−４−カルボキシレート
収率：６６％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：８．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．１３（６Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］３７２。
【０２４６】
化合物３９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）溶液を、化合物６３（４４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。氷を混合物に加え、続いて、２Ｎ  ＮａＯＨを加えた。混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、化合物３９（３８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１５。
【０２４７】
化合物４０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（３−（フルオロ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
表題の化合物は、メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートをＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２当量）で還元して調製した。収率：９２％。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５０−６．９０（７Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋］３６５。
【０２４８】
化合物４１：２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化３９】
2009524677.tif 000055
（１）２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド：Ｈ２Ｓガスの緩流を、２Ｍ  ＮＨ３を含む２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に導入した。飽和の際に黄色溶液を得た。反応混合物を密閉し、室温で１時間撹拌した。過剰なＨ２Ｓガスを、Ｎ２ガスの定常流で反応混合物をパージすることにより除去した。溶媒を減圧下で除去し、定量的収率で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミドを得た。
【０２４９】
（２）エチル２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキシレート：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミドをＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート
（１．０１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を６５℃に一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（１：１９の
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）、純粋なエチル２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（４５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
１．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５０】
（３）２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド：Ａｌ（Ｍｅ）３（トルエン中に２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（４．０ｍＬ）中にエチル２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロアニリン（５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を密閉し、８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて急冷した。得られた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。複合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その後、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（１：９の
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）、表題の化合物（９５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），
７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５１】
化合物４２：４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化４０】
2009524677.tif 000056
（１）エチル４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキシレート：１−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−オン（０．６７ｍｍｏｌ）を、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート（０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を６５℃に一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（１：１９のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）、純粋なエチル４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４−７．５２（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
（２）４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド：Ａｌ（Ｍｅ）３（トルエン中に２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（４．０ｍＬ）中にエチル４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（０．３２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロアニリン（５０．０ｍｇ、
０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を密閉し、８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて急冷した。得られた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。複合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その後、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（１：９の
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）、表題の化合物（９５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），
２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
化合物４３：
Ｎ−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．０１（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３７７．１。
【０２５３】
化合物４４：Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８５
−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８，
２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２０。
【０２５４】
化合物４５：Ｎ−（５−（２，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミド
アミノチアゾール（１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、−７８℃に冷却し、激しく攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（２当量、１９．８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、３０分間撹拌し、続いて、ＴＭＳＣｌ（２当量、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。これを−３０℃に温め、その後、−７８℃に冷却し、ケトン（１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１５分間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で急冷した。水系処理後、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、アミンである、５−（２，５−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−チアゾール−２−イルアミンを純粋形態で１１１ｍｇ得た。このアミンをその後、３−メチル−イソニコチン酸で標準アミド生成手順を施し、白色固体として表題の化合物を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，
１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ＥＳＭＳ  算出値（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３ＯＳ）：３２７．１；測定値：３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
化合物４８：ナトリウム（２，６−ジフルオロベンゾイル）（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミド
メタノール（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中に１Ｍ  ＮａＯＭｅの溶液を、メタノール（２．０ｍＬ）中に化合物９（３９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的収率で化合物４８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７３−７．５２（ｍ，４Ｈ），
７．３７−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ＋］：３９９
【０２５６】
化合物４９：ナトリウム（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）（３−メチルイソニコチノイル）アミド
化合物４９は、化合物４８の調製について説明したように化合物１１から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ＋］：３７８
【０２５７】
化合物５０：２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
化合物５０は、化合物９の調製について説明したように、対応する酸塩化物で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３８２。
【０２５８】
化合物５１：２−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
化合物５１は、化合物９の調製について説明したように、対応する酸塩化物で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３７８。
【０２５９】
化合物５２：Ｎ−（４−シクロプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化４１】
2009524677.tif 000057
２３ａは、シクロプロピルマグネシウムブロミドを用いて、２２ｂの調製について説明したのと同様に調製した。
２Ｍ  ＬＤＡ（５．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、に２３ａ（１．６１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を
−７８℃で２時間撹拌した。ＴＢＳＣｌ（１．２８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃に再冷却した。飽和した塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、２３ｂ（５７０ｍｇ）を得、２３ａ（１．２０ｇ）を回収した。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中にブロミン（２８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に２３ｂ（５７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴下した。ブロミンの添加が完了した時点で、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物２３ｃを得た。粗生成物２３ｃをＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解した。チオ尿素（３８０ｍｇ、
５．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、２３ｄ（４７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４
−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２８５
【０２６０】
化合物５２は、化合物９の調製について説明したように２３ｄから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３−７．３８（ｍ，５Ｈ），
７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２５
【０２６１】
化合物５３：Ｎ−（４−シクロプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミド
化合物５３は、化合物９の調製について説明したように、２３ｄおよび対応する酸塩化物から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），
２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４０４
【０２６２】
化合物５４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミドヒドロブロミド
１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ）を、化合物２７（２１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を水素１気圧下で一晩撹拌した。混合物をシリカの短いプラグを通して濾過し、白色固体として化合物５４
（１９．４ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），
７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳｌ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３３２
【０２６３】
化合物５５：Ｎ−（５−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化４２】
2009524677.tif 000058
トリエチルアミン（１．５２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（７３２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の室温のスラリーに加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。２−（２，５−ジメトキシフェニル）塩化アセチル（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下した。混合物を徐々に室温に温めた。室温で３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり加えて急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、粗生成物３２ａ（９５０ｍｇ）に濃縮した。粗アミドをＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解した。エーテル（２．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中に３Ｍメチルマグネシウムブロミドの溶液を、得られた０℃の溶液に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し、氷で急冷した。混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られたメチルケトンを精製せずに直接用いて、化合物２７の調製について説明したように同様の方法で化合物５５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），
７．００（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３９１
【０２６４】
化合物５６：Ｎ−（５−（７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
化合物５６は、２当量のブロミンを用いた以外は、化合物５５の調製について説明したように同様の方法で２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）塩化アセチルから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ），
７．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５５
【０２６５】
化合物５７：Ｎ−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中に化合物５６（５０ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ
（１０ｍｇ）の混合物を、水素ガスの雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセリットの短いプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物５７（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），
７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３７４
【０２６６】
化合物５８：Ｎ−（５−（７−シアノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に化合物５６（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物を１００℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物５８（５５ｍｇ）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），
７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４００
【０２６７】
化合物５９：Ｎ−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
化合物５９は、化合物２２ａの調製について説明したように同様の方法で、かつ、化合物５６の調製について説明したようにさらに修正して、２−（チオフェン−２−イル）酢酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３−７．４３（ｍ，１Ｈ），
７．０３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ），
６．８４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１７
【０２６８】
化合物６０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
化合物６０は、化合物５７の調製について説明したように化合物５９から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ），
７．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３３７
【０２６９】
化合物６１：Ｎ−（５−（２，５−ジブロモチオフェン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
化合物６１は、２３の調製について説明したように同様の方法で（化合物３４の調製を参照）、化合物５６の調製について説明したようにさらに修正し、かつ、３当量のブロミンを用いた以外は、３−（チオフェン−２−イル）酢酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２−７．４２（ｍ，１Ｈ），
７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），１．８６（Ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４９５
【０２７０】
化合物６２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−５−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
化合物６２は、化合物５７の調製について説明したように化合物６１から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），
７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３３７
【０２７１】
化合物６３：メチル５−（２−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）チアゾール−４−カルボキシレート
【化４３】
2009524677.tif 000059
Ｋ２ＣＯ３（２．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のアリルアルコール溶液に加えた。混合物を６０℃に５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルに溶解し、水、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し（酢酸エチル：ヘキサンが１：１９の溶液で溶出）、４０ａ（２．１５ｇ、６０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），
７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８−５．８４（ｍ，１Ｈ），
５．３６−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７２】
４０ａ（２．１５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸メチル（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ（２．３０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）および２５％ＮａＯＭｅの−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）混合液に滴下した。混合物を−７８℃で３時間、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷を加えて急冷し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）に溶解した。チオ尿素（１．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、４０ｂ（２．０５ｇ、６１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｔｄｄ，
Ｊ＝５．４，１０．５，１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），
５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），
３．７０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３５９
【０２７３】
２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを、４０ｂ（２．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰ（２０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し（塩化メチレンで溶出）、化合物６３（２．２１ｇ、７９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｔｄｄ，Ｊ＝５．４，１０，
１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４９９
【０２７４】
化合物６４：Ｎ−（５−（２−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
３Ｍメチルマグネシウムブロミドのエーテル（４．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を、化合物６３（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。混合物を徐々に室温に温めた。室温で３０分後、混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸（６．００ｍＬ）に溶解し、４０℃に２時間加熱し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題の化合物６４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ），
７．０５−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．００（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．０，１０．５，５．１、１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４８１
【０２７５】
化合物６５：Ｎ−（５−（２−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＮａＯＨ（５０ｍｇ）を、２ｍＬのＭｅＯＨ中に化合物６３（３０ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を３０分間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣を４ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬの水に溶解した。混合物を１５０℃に１６時間加熱した。混合物を２０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカで精製し（ヘキサン中に１０−５０％の酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物６５（７．９ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，４Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４１。
【０２７６】
化合物６６：
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
ＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、化合物３５（８８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＭｅＯＨ溶液に加えた。溶液を１時間加熱還流し、室温に冷却した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。複合抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏからの再結晶により、白色固体として化合物６６（８１０ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（１Ｈ），７．６９（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２９。
【０２７７】
化合物６７：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
デス−マーチンペルヨージナン（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの
ＣＨ２Ｃｌ２中に化合物３９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた。反応物を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中に１〜５％ＭｅＯＨ）、白色固体として化合物６７（９３ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１３。
【０２７８】
化合物６８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
ＭｅＭｇＢｒ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．２ｍＬ）を、化合物３５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＥｔ２Ｏ溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、１０ｍＬのＨ２Ｏで急冷した。溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。複合抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）、白色固体として化合物６８（９１ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．６８−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４３。
【０２７９】
化合物６８ａ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
０．２ｍＬのＴＦＡを、化合物６８（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのトルエン溶液に滴下した。混合物を３０分間加熱還流した。室温に冷却後、反応物を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、白色固体として化合物６８ａ（２０ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），
７．６５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２５。
【０２８０】
化合物６９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、化合物６８ａ（６３．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で、水素１気圧下で２時間撹拌した。混合物をシリカの短いプラグを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜７０％酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物６９（４６ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６１（１Ｈ，ｓ），
７．６３−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２７。
【０２８１】
化合物７０：Ｎ−（４−（クロロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＳＯＣｌ２（０．４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．５ｍｍｏｌ）を、
化合物３９（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温で加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を１０ｍＬの水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。複合抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し（ヘキサン中に５〜５０％酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物７０（１１４ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），
７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３３。
【０２８２】
化合物７１：Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＮＨ（Ｍｅ）２（４０％水溶液、０．１ｍＬ）およびＮＥｔ３（０．１ｍｌ）を、化合物７０（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に室温で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を５ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し（ヘキサン中に５〜１００％酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物７１（４４ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），
７．７１−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４２。
【０２８３】
化合物７２：（Ｚ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびピリジン
（０．５ｍＬ）を、化合物６７（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＥｔＯＨ溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、溶液を１０ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し（ヘキサン中に５〜１００％酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物７２（９８ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．７１−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２８。
【０２８４】
化合物７３：Ｎ−（４−シアノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
２−クロロ−１−メチルピリジウムヨージド（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．１ｍＬ）を、化合物７２（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカで精製し
（ＣＨ２Ｃｌ２中に１％ＭｅＯＨで溶出）、白色固体として化合物７３（７４ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１０。
【０２８５】
化合物７４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
化合物７４は、化合物６８の調製について説明したのと同様に化合物６７および
ＭｅＭｇＢｒから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．６８−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２９。
【０２８６】
化合物７５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ビニルチアゾール２−イル）ベンズアミド
化合物７５は、化合物６８ａの調製について説明したのと同様に化合物７４から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），
７．６５−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，
１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１１。
【０２８７】
化合物７６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
トシルメチルイソシアニド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて、乾燥炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物６７（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の５ｍＬの乾燥メタノール溶液に加えた。反応混合物を６５℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインでそれぞれ洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜５０％酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物７６（４９ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７４−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），
７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５２。
【０２８８】
化合物７７：Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
エチレンジアミン（０．５５ｍｍｏｌ）を、アルデヒド化合物６７（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＮＢＳ（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中に５〜１５％ＭｅＯＨで溶出）、遊離塩基を得た。
Ｅｔ２Ｏ中のＨＣＬによる処理で、白色固体として化合物７７（１６５ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５３。
【０２８９】
化合物７８：Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミドヒドロクロリド
４０％グリオキサールおよび水酸化アンモニウム（ＭｅＯＨ中に２．０Ｍ、３ｍＬ）の水（０．２ｍＬ）溶液を、アルデヒド化合物６７（４１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の０℃の２ｍＬのＭｅＯＨ溶液に加えた。反応混合物を０℃で３０分間、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性Ａｌ２Ｏ３のカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチルで溶出）、無色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌによる処理で、白色固体として塩の化合物７８（２４２ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５１。
【０２９０】
化合物７９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
化合物７９は、１−メチル−１−トシルエチルイソシアニドを用いて、化合物７６の調製について説明したのと同様に化合物６７から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４８２。
【０２９１】
化合物８０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
ＨＯＡｃ（０．１５ｍＬ）を、化合物６７（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中に２．０Ｍ、１．２５ｍＬ）の１０ｍＬのＥｔＯＨ溶液に加えた。溶液を還流下で２時間加熱し、室温に冷却した。溶液をトシルメチルイソシアニド（０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中にＭｅＯＨで溶出）、黄色固体として化合物８０（１２５ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），
７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４６５。
【０２９２】
化合物８１：Ｎ−（４−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
２−アセトアミドアクリル酸（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、アルデヒド化合物６７（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのピリジン溶液に加えた。溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜１００％酢酸エチルで溶出）、黄色固体として化合物８１（１０３ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ−Ｈ＋］：４８０。
【０２９３】
化合物８２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
アルデヒド化合物６７（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、およびニトロエタン（２ｍＬ）の２ｍＬのＨＯＡｃ溶液をＮ２下で４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜１００％酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物８２（７９ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ＋Ｈ＋］：４６７。
【０２９４】
化合物８３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．０Ｍ、１．１ｍＬ）を、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−ブロモピリジン（２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下、７８℃で加えた。５分後、反応物をアルデヒド化合物６７（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ溶液で処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に１時間かけて温めた。反応物を水で急冷し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜１００％酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物８３（５７ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．３８（ｍ、５Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４９２。
【０２９５】
化合物８４：Ｎ−（４−アセチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
デス−マーチンペルヨージナート（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、化合物７４（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜７０％酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物８４（１７．５ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５２。
【０２９６】
化合物８５：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に化合物８４（１３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、氷を加えて急冷し、塩化メチレンで抽出した。複合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し（塩化メチレンで溶出）、白色固体として化合物８５（１２８ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５０７，５０５。
【０２９７】
化合物８６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−イル）ベンズアミド
エタンチオアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、化合物８５（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＥｔＯＨ溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により、黄色固体として化合物８６（４１ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４８２。
【０２９８】
化合物８７：Ｎ−（２’−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
化合物８７は、化合物８６の調製について説明したのと同様に化合物８５およびチオ尿素から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７５３（ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４８３。
【０２９９】
化合物８８：エチル２’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−カルボキシレート
化合物８８は、化合物８６の調製について説明したのと同様に化合物８５およびチオオキサム酸エチルから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７５４（ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５４０。
【０３００】
化合物８９：Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化４４】
2009524677.tif 000060
６９ａは、塩化メチレンおよび触媒量のＤＭＦ中の過剰な塩化オキサリルで、室温で２時間撹拌することにより化合物６６から調製した。溶媒および過剰な試薬の除去により、定量的収率で６９ａを提供した。
エタノールアミン（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．１ｍＬ）の溶液を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に酸塩化物６９ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および２Ｎ  
ＨＣｌ間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を５ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。塩化チオニル（０．２ｍＬ）を溶液に加えた。混合物を１時間加熱還流し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れた。混合物をエーテルで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＮａＨ（鉱油中に６０％、１５ｍｇ）を溶液に室温で加えた。混合物を５０℃で、３０分間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。複合有機層を乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜１００％酢酸エチルで溶出）、黄色固体として化合物８９（３３ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５４。
【０３０１】
化合物９０：Ｎ−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化４５】
2009524677.tif 000061
酸塩化物６９ａ（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．１ｍＬ）の５ｍＬのジメトキシエタン溶液に０℃で加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５ｍＬの
ＴＨＦに溶解した。０．５ｍＬのオルトギ酸トリエチルを溶液に加えた。混合物を還流下で４時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜１００％酢酸エチル）、白色固体として化合物９０（２４ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、
８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５３。
【０３０２】
化合物９１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化４６】
2009524677.tif 000062
１．２．３−トリアゾール（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、酸塩化物６９ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのスルホラン溶液に加えた。溶液をＮ２下、１１０℃で５時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１０〜１００％酢酸エチル）により、白色固体として化合物９１（７４ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５２。
【０３０３】
化合物９２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化４７】
2009524677.tif 000063
アセトアミドキシム（１００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍＬ）を、に酸塩化物６９ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのトルエン溶液に加えた。溶液を４時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中に１０〜７０％酢酸エチル）により、白色固体として化合物９２
（２９ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４６７。
【０３０４】
化合物９３：２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化４８】
2009524677.tif 000064
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．２ｍＬ）を、酸塩化物６９ａ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶により、白色固体として化合物９３（２００ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４７２。
【０３０５】
化合物９４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−プロピオニル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化４９】
2009524677.tif 000065
ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中に３．０Ｍ、０．５ｍＬ）を、化合物９３（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に−７８℃で加えた。溶液を２時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応混合物を１０ｍＬの水で処理した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、複合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜１００％酢酸エチルで溶出）、白色固体として化合物９４（１８４ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４１。
【０３０６】
化合物９５：Ｎ−（２’，５’−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化５０】
2009524677.tif 000066
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物９４（１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、氷を加えて急冷し、塩化メチレンで抽出した。複合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物７５ａ（２００ｍｇ）を得た。
エタンチオアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、７５ａ（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＥｔＯＨ溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１０〜７０％酢酸エチルで溶出）により、化合物９５（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．５４−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４９６。
【０３０７】
化合物９６：エチル２’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−メチル−５’−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−４，４’−ビチアゾール−２−カルボキシレート
【化５１】
2009524677.tif 000067
化合物９６は、化合物９５の調製について説明したのと同様に７５ａおよびチオオキサム酸エチルから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．５８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５５４。
【０３０８】
化合物９７：２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化５２】
2009524677.tif 000068
塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、化合物６６（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）のＣＨ２Ｃｌ２（２．００ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒および過剰な試薬を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、２Ｍ  
ＮＨ３の０℃のＭｅＯＨ溶液に滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をシリカで精製し、表題の化合物９７（１１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），
７．６０−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２８
【０３０９】
化合物９８：Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化５３】
2009524677.tif 000069
化合物９８は、対応するアミンを用いて、化合物９７の調製について説明したように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５４４
【０３１０】
化合物９９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−プロピオロイル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化５４】
2009524677.tif 000070
０．５Ｍリチウムアセチリド（２．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、化合物９３（１７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。氷を加えた。混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。複合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗化合物９９（１４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３７
【０３１１】
化合物１００：Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化５５】
2009524677.tif 000071
ヒドラジン一水和物（２滴）を、エタノール（１．０ｍＬ）中に粗化合物９９（７０ｍｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（３Ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２減容により、沈殿物が観察された。化合物１００（４５ｍｇ）を濾過によって回収した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），
７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．５８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５１
【０３１２】
化合物１０１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化５６】
2009524677.tif 000072
メチルヒドラジン（２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、粗化合物９９（７０ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（２Ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、４：１異性体混合物として化合物１０１（３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７−７．００（ｍ，７Ｈ），
６．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４６５
【０３１３】
化合物１０２：Ｎ−（４−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化５７】
2009524677.tif 000073
ジフェニルホスホリルアジド（６４４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、
化合物６６（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１７３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３５５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を６０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（５．０ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、表記の化合物１０２（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４００
【０３１４】
化合物１０３：Ｎ−（４−クロロ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化５８】
2009524677.tif 000074
ＮａＮＯ２（４０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、化合物１０２（４０．０ｍｇ、
０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｕ粉末（４０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、徐々に室温に温め、その後、６０℃に一晩加熱した。氷を加えた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。複合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物１０３（１２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０ＯＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１９
【０３１５】
化合物１０４：Ｎ−（４−エチニル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化５９】
2009524677.tif 000075
Ｋ２ＣＯ３（５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物６７（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（４６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物１０４（１０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，
Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４０９
【０３１６】
化合物１０５：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化６０】
2009524677.tif 000076
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物６７（２０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．０ｍＬ）溶液に加えた。水を加えた（４滴）。混合物を８０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４．０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。水（４滴）、
ＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン
（０．５０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（１３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、混合物に順次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物１０５（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７−７．４８（ｍ，５Ｈ），
７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），０．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５２４
【０３１７】
化合物１０６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（イソオキサゾール−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化６１】
2009524677.tif 000077
フッ化セシウム（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、化合物１０５（５５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）室温溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（２Ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物１０６（３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．７７−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５２
【０３１８】
化合物１０７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化６２】
2009524677.tif 000078
１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（６．２５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ブロモピリジン（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２２ａ（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を、反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間、その後、室温で３０分間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れた。得られた溶液を６Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、８７ａ（４７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２６６
Ｂｒ２（２８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中に８７ａ（４７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間、その後、室温で２時間撹拌した。溶媒および過剰な試薬を減圧下で除去した。残渣をエタノール（１０．０ｍＬ）に溶解した。チオ尿素（３０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、８７ｂ（４５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３２２
【０３１９】
化合物１０７は、化合物９の調製について説明したように８７ｂから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），
７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４６２
【０３２０】
化合物１０８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化６３】
2009524677.tif 000079
化合物１０８は、化合物１０７の調製について説明したように２２ａおよび２−ブロモ−６−メチルピリジンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４７６
【０３２１】
化合物１０９：Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化６４】
2009524677.tif 000080
化合物１０９は、化合物１０７の調製について説明したように２２ａおよび３，４−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５２１
【０３２２】
化合物１１０：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化６５】
2009524677.tif 000081
化合物１１０は、化合物１０７の調製について説明したように２２ａおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノフェニルマグネシウムブロミドから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５０４
【０３２３】
化合物１１１；メチル２−（３−メチルイソニコチンアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレートヒドロクロリド
【化６６】
2009524677.tif 000082
化合物３６（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＥｔ２Ｏ溶液を、２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液０．１ｍＬで処理した。生成した沈殿物を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、白色固体として化合物１１１（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．７９−７．４１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２２。
【０３２４】
化合物１１２：２−（３−メチルイソニコチンアミド）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
【化６７】
2009524677.tif 000083
化合物１１２は、化合物６６の調製について説明したのと同様に加水分解により化合物１１１から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５９−８．５６（ｍ，２Ｈ），
７．８８−７．６１（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４０８。
【０３２５】
化合物１１３：メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート
化合物１１３は、化合物６３の調製について説明したように３−メトキシベンズアルデヒドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９０（ｍ、５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４０５。
【０３２６】
化合物１１４：メチル２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート
化合物１１４は、化合物６３の調製について説明したようにメチル３−ホルミルベンゾエートから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３３。
【０３２７】
Ｎ−（５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化６８】
2009524677.tif 000084
３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（６７０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−カルバモチオイル−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．０８ｇ、
５．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．８ｇ）の２０ｍＬのＭｅＯＨ溶液を５時間還流撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルの精製により、白色固体としてＮ−（５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．０ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．５８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２９７。
【０３２８】
化合物１１４ａ：エチル２’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−４’−メチル−４，５’−ビチアゾール−２−カルボキシレート
【化６９】
2009524677.tif 000085
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、氷を加えて急冷し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し（塩化メチレンで溶出）、白色固体として９６ａ（１００ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３７７，３７５。
チオオキサム酸エチル（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、９６ａ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＥｔＯＨ溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中に１０〜７０％酢酸エチルで溶出）、黄色固体として化合物１１４ａ（４９ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１０。
【０３２９】
化合物１１４ｂ：Ｎ−（２，４’−ジメチル−４，５’−ビチアゾール−２’−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化７０】
2009524677.tif 000086
エタンチオアミド（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、９６ａ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＥｔＯＨ溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１０〜７０％酢酸エチルで溶出）により、化合物１１４ｂ（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），
７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３５２。
【０３３０】
化合物１１５：Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン
【化７１】
2009524677.tif 000087
１．０Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を、化合物９（７５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。混合物を６０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、水を加えて急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物１１５（２５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３８５
【０３３１】
化合物１１６：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．６（ｂｒ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  
Ｃ２０Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値：３９７．１；測定値：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
化合物１１７：メチル３−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾエート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．６（ｂｒ，１Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），
３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：３８８．１；測定値：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
化合物１１８：５−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．６（ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  
Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値：３９８．１；測定値：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
化合物１１９：５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．６（ｂｒ，１Ｈ），７．７（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），２．３８（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ  Ｃ１８Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳに対する計算値：４３２．０；測定値：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
化合物１２０：４−メチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）９．１（ｂｒ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５），７．７（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  
Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３ＯＳに対する計算値：３７７．１；測定値：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
化合物１２１：
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．４（ｍ，２Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｃ２０Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値：３９７．１；測定値：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
化合物１２２：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２），８．０（ｍ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），７．３−７．４（ｍ，４Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  
Ｃ２０Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳ２に対する計算値：４１３．１；測定値：４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
化合物１２３：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．６（ｍ，１Ｈ），７．４（ｂｒ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）；ＥＳＭＳ  Ｃ１７Ｈ９Ｆ５Ｎ２ＯＳに対する計算値：３８４．０；測定値：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
化合物１２４：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．６（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．４（ｂｒ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）；ＥＳＭＳ  Ｃ１９Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値：３８３．１；測定値：
３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
化合物１２５：２−（２−クロロ−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），７．３（ｂｒ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）；ＥＳＭＳ  Ｃ１９Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３ＯＳ２に対する計算値：
４３３．０；測定値：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
化合物１２６：２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），４．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値：３８１．０；測定値：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
化合物１２７：２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），
３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値：
３８１．０；測定値：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
化合物１２８：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．５（ｍ，３Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．４（ｂｒ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），２．７１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値：３９８．１；測定値：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
化合物１２９：５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．７（ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）；ＥＳＭＳ  Ｃ１７Ｈ８ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳに対する計算値：４１８．０；測定値；４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
化合物１３０：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．６（ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６−７．９（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）；ＥＳＭＳ  Ｃ１７Ｈ９Ｆ５Ｎ２ＯＳに対する計算値：３８４．０；測定値：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
化合物１３１：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．６（ｂｒ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）；ＥＳＭＳ  Ｃ１９Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値：３８３．１；測定値：
３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
化合物１３２：５−（２−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．６（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４−８．０（ｍ，６Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），
２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値：３７６．１；測定値：３７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
化合物１３３：５−（２−メチル−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）８．６（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４ＯＳ２に対する計算値：３９２．１；測定値：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である本発明の化合物は、アミドリンカーを有する化合物をローソン試薬で処理することにより調製できる。
【０３５０】
−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する化合物は、−ＮＨＣ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−リンカーを有する化合物をラネーニッケルと接触させることにより調製できる。あるいは、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−リンカーをそれぞれ有する化合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより調製できる（２００４年７月２２日に出願された米国特許出願第１０／８９７，６８１号を参照されたい。当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする）。
【０３５１】
−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する本発明の化合物は、スキームＩＶと同様のフリーデル・クラフツアシル化反応により調製できる。スキームＩＶは、ＡｌＣｌ３の存在下でピリジニル誘導体（ＸＸＩＩＩ）を酸塩化物（ＸＸＩＶ）と反応させ、中間体を形成し、これをその後、パラジウム触媒および塩基の存在下で［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−アリールまたは−ヘテロアリール（ＸＸＶ）と反応させ、カルボニルリンカー（ＸＸＶＩ）を有する化合物を形成することができる（スキームＩＶを参照）。
【化７２】
2009524677.tif 000088
【０３５２】
−Ｃ（Ｓ）−を有する本発明の化合物は、ピリジン中でローソン試薬またはＰ２Ｓ５で化合物を処理することで、カルボニルリンカーを有する化合物から調製できる。
【０３５３】
−Ｃ＝Ｃ−リンカーを有する化合物は一般に、下記のスキームのように調製できる：
【化７３】
2009524677.tif 000089
【０３５４】
−Ｎ（Ｒ）−リンカーを有する化合物は一般に、下記のスキームのように調製できる：
【化７４】
2009524677.tif 000090
【０３５５】
−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−リンカーを有する化合物は一般に、下記のスキームのように調製できる：
【化７５】
2009524677.tif 000091
【０３５６】
−ＮＲＮ＝ＣＲ６−リンカーを有する化合物は一般に、下記のスキームのように調製できる：
【化７６】
2009524677.tif 000092
【０３５７】
−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、
−ＮＨＣ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−リンカーを有する化合物をラネーニッケルと接触させることにより調製できる。あるいは、&#8212;ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−リンカーをそれぞれ有する化合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより調製できる。あるいは、−ＮＨＣＨ２−リンカーを有する化合物は、アルデヒド（ｆ）をアミン（ＸＸ）と反応させ、続いて、スキームＶＩａに示すようにシフト塩基を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより調製できる（２００４年７月２２日に出願された米国特許出願第１０／８９７，６８１号を参照されたい。当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする）。
スキームＶＩａ
【化７７】
2009524677.tif 000093
【０３５８】
第２の実施形態：ＩＬ−２産生の阻害
ジャーカット細胞を９６ウェルプレート（１％ＦＢＳ培地でウェルあたり５０万個の細胞）に置き、その後、本発明の試験化合物を異なる濃度で添加した。１０分後、細胞はＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍＬ）で活性化され、ＣＯ２下、３７℃で２０時間インキュベートした。最終容量は２００μＬであった。インキュベーション後、細胞を遠心分離機にかけ、浮遊物を回収し、ＩＬ−２産生に対するアッセイ分析前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  
Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ブザンソン、フランス）を用いてＩＬ−２の産生を検出し、ここから用量反応曲線を得た。非刺激コントロールに対して刺激を阻害した後、ＩＣ５０値を最大ＩＬ−２産生の５０％での濃度として算出した。
【表２】
2009524677.tif 000094
ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、およびＩＮＦ−γなどの他のサイトカインの阻害は、各サイトカイン用の市販のＥＬＩＳＡキットを用いて同様に試験することができる。
【０３５９】
第３の実施形態：ＲＢＬ細胞、ジャーカット細胞、および一次Ｔ細胞内のＩＣＲＡＣ電流阻害のパッチクランプ研究
一般に、全細胞パッチクランプ法は、Ｉｃｒａｃを媒介するチャネル上の本発明の化合物の効果を検査するのに使用する。かかる実験において、ベースライン測定をパッチした細胞に対して確立する。その後、試験する化合物を外液中の細胞に潅流させ（またはパフさせ）、Ｉｃｒａｃ上の化合物の効果を測定する。Ｉｃｒａｃを調節する（例えば、阻害する）化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に対し本発明で有用な化合物である。
【０３６０】
１）ＲＢＬ細胞
（細胞）
ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％エア／５％ＣＯ２の雰囲気中、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ培地で成長させた。使用１〜３日前に、細胞をガラスカバースリップ上でシードした。
【０３６１】
（記録条件）
個々の細胞の膜電流を、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ラムブレヒト、ドイツ）によるパッチクランプ法の全細胞構成を用いて記録した。電極（２〜５ＭΩの抵抗）を、ホウケイ酸ガラス毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、
Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）から構築した。記録は室温で行った。
【０３６２】
（細胞内ピペット溶液）
Ｃｓ−グルタミン酸塩  １２０ｍＭ；ＣｓＣｌ  ２０ｍＭ；ＣｓＢＡＰＴＡ  
１０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＮａＣｌ  ８ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １ｍＭ；ＩＰ３  ０．０２ｍＭを含み；ＣｓＯＨで調整したｐＨ＝７．４の細胞内ピペット溶液。溶液は氷上で保持し、実験を行う前まで遮光状態にした。
【０３６３】
（細胞外溶液）
ＮａＣｌ  １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＣｓＣｌ  １０ｍＭ；ＣａＣｌ２  １０ｍＭ；グルコース  ５．５ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ；
Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭを含み、ＮａＯＨで調整したｐＨ＝７．４の細胞外溶液。
【０３６４】
（化合物処理）
各化合物は、ＤＭＳＯを用いて１０ｍＭストック溶液から順次希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％で常に保持した。
【０３６５】
（実験手順）
ＩＣＲＡＣ電流を５０ｍｓｅｃプロトコルを用いて２秒ごとに監視した。ここで、電圧は、−１００ｍＶ〜＋１００ｍＶにランプした。膜電位は、試験ランプ間で０ｍＶに保持した。一般的な実験において、ピークの内向き電流は５０〜１００秒以内に発生する。いったんＩＣＲＡＣ電流が安定化されると、細胞を細胞外溶液中の試験化合物と潅流させた。実験の終わりに、残りのＩＣＲＡＣ電流はその後、電流をまだ阻害できることを確かめるため、コントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）でチャレンジした。
【０３６６】
（データ分析）
ＩＣＲＡＣ電流レベルは、ＭＡＴＬＡＢを用いたオフライン分析で、−８０ｍＶのランプ電圧で内向き電流振幅を測定することにより決定した。各濃度に対するＩＣＲＡＣ電流阻害は、同一細胞からの実験の初めのピーク振幅を用いて算出した。各化合物に対するＩＣ５０値およびヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒルの式にフィッティングすることにより推定した。
【０３６７】
（結果）
下記の表は、ＲＢＬ細胞内で５０％のＩＣＲＡＣ電流を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。
【表３】
2009524677.tif 000095
【０３６８】
２）ジャーカット細胞
（細胞）
ジャーカットＴ細胞は、ガラスカバースリップ上で成長させ、記録チャンバに移し、以下の組成：ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、
ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース  １０ｍＭ、
ＨＥＰＥＳ・ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ  ７．２の標準修正リンゲル溶液中に保持する。
【０３６９】
（細胞外溶液）
外液は、１０ｍＭ  ＣａＮａＲ、１１．５ｍＭグルコース、および種々の濃度の試験化合物を含む。
【０３７０】
（細胞内ピペット溶液）
標準細胞内ピペット溶液は：Ｃｓ−グルタミン酸塩  １４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭ、ＣｓＯＨで調節した
ｐＨ７．２を含む。溶液には、［Ｃａ２＋］ｉを１００〜１５０ｎＭの安静レベルに緩衝するため、１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡおよび４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２の混合物を補充する。
【０３７１】
（パッチクランプ法）
パッチクランプ実験を２１〜２５℃で密封全細胞構成で行う。高分解能の電流記録は、コンピューターベースのパッチクランプ増幅装置（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により取得する。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）−被覆パッチピペットは、標準細胞内液で満たした後、２〜４ＭΩ間の抵抗を有する。全細胞構成の確立直後に、−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたり持続時間５０ｍｓのランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で０ｍＶの保持電位から供給する。全ての電圧を外液および内液間１０ｍＶの液界電位に対し補正する。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化する。容量性電流および直列抵抗を、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を用いて各ランプ電圧の前に決定し、補正する。
【０３７２】
（データ分析）
ＩＣＲＡＣ（通常、１〜３）の活性化前の一番初めのランプは、２ｋＨｚでデジタル的にフィルタリングし、プールし、全てのその後の電流記録のリークサブトラクション用に使用する。内向き電流の低分解能の時間的推移は、−８０ｍＶまたは選択した電圧で電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から取り出す。
【０３７３】
３）一次Ｔ細胞
（一次Ｔ細胞の調製）
一次Ｔ細胞は、２ｍＬの全血に１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮カクテルを添加することでヒト全血試料から得られる。混合物を室温で２０分間インキュベートし、その後、２％ＦＢＳを含有する等量のＰＢＳで希釈する。混合物をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ−Ｌ密度培地の上部に層状にし、その後、室温で、１２００ｇで２０分間遠心分離機にかける。濃縮Ｔ細胞は、血漿／密度培地界面から回収し、その後、２％ＦＢＳを含有するＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞に対する記載の手順に従ってパッチクランプ実験で用いる。
【０３７４】
第４の実施形態：一次ヒトＰＢＭＣにおける複数サイトカインの阻害
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、本発明の化合物またはサイトカイン産生の公知の阻害剤であるサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の種々の濃度の存在下で、フィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）で刺激する。サイトカイン産生は、製造業者指示に従って市販のヒト
ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｉｎｃ．から）を用いて測定する。
本発明の化合物は、一次ヒトＰＢＭ細胞におけるＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ、およびＴＮＦ−αの強力な阻害剤であると予想される。さらに、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０を阻害しないと予想される。
【０３７５】
第５の実施形態：ＲＢＬ細胞における脱顆粒阻害
（手順）：
アッセイを行う前日に、９６ウェルプレートでコンフルエント状態に成長させたＲＢＬ細胞を、３７℃で少なくとも２時間インキュベートする。各ウェルの培地を、
２μＬｇ／ｍＬの抗ＤＮＰ  ＩｇＥを含有する１００μＬのフレッシュな培地に交換する。
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭグルコースおよび０．１％ＢＳＡ）で１回洗浄し、
１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに添加する。試験化合物を２０μＬ溶液のウェルに１０Ｘの所望の濃度で添加し、３７℃で２０〜４０分間インキュベートする。２０μＬの１０Ｘマウス抗ＩｇＥ（１０μＬ／ｍＬ）を添加する。最大脱顆粒は、抗ＩｇＥの添加後、１５〜４０分の間に発生する。
本発明の化合物は、脱顆粒を阻害すると予想される。
【０３７６】
第６の実施形態：Ｔ細胞における走化性の阻害
（Ｔ細胞単離）：
ヘパリン化全血（２ブタ、１ヒト）の２０ｍｌアリコートを、フィコール・ハイパックにて密度勾配遠心分離にかける。リンパ球および単球を含有する末梢血単核細胞
（ＰＢＭＣｓ）を表すバフィコート層を１回洗浄し、１２ｍｌの不完全ＲＰＭＩ  
１６４０で再懸濁し、その後、ゼラチン被覆したＴ７５培養用フラスコに１時間、３７℃で置く。単球を欠失した末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）を表す非接着細胞を、完全ＲＰＭＩ培地で再懸濁し、温かな培地で平衡化している緩く充填された活性ナイロンウールカラムに置く。３７℃で１時間後、非接着Ｔ細胞集団を、追加の培地を有するカラムを洗浄することにより溶出する。Ｔ細胞調製物を遠心分離機にかけ、５ｍｌの不完全ＲＰＭＩ中で再懸濁し、血球計を用いてカウントする。
【０３７７】
（細胞移動アッセイ）：
各Ｔ細胞調製物のアリコートをＣａｌｃｉｅｎ  ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、
１．８３ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２含有し、ｐＨ７．４（ＨＨＢＳＳ）のＨＥＰＥＳ緩衝ハンクス液中で２．４×１０６／ｍｌの濃度で懸濁する。次いで、０、２０ｎＭ、２００ｎＭ、または２０００ｎＭの化合物１あるいは２０ｎＭ  ＥＤＴＡを含有する等量のＨＨＢＳＳを加え、細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。細胞懸濁液（６０，０００個の細胞）の５０μｌアリコートを、ＨＨＢＳＳ中に１０
ｎｇ／ｍｌ  ＭＩＰ−１αを含有するウェルの上に固定されているＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＣｈｅｍｏＴｘ  ９６ウェル走化性ユニットの膜（細孔径５μｍ）上に置く。Ｔ細胞を３７℃で２時間移動させた後、膜の上面（ａｐｉｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）を拭き、細胞を全て取り除く。走化性ユニットをその後、ＣｙｔｏＦｌｏｕｒ  ４０００
（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に置き、各ウェルの蛍光を測定する（励起および発光波長はそれぞれ、４５０および５３０ｎｍ）。各ウェル内の移動細胞の数は、膜に固定する前に走化性ユニットの下部のウェルに置いた標識細胞の順次倍数希釈による蛍光の測定から生成された標準曲線から決定する。
【０３７８】
本発明の化合物は、Ｔ細胞の遊走反応を阻害すると予想される。
【０３７９】
本明細書に引用された全ての刊行物、特許出願、特許、および他の文献は、その内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。対立する場合、定義を含む本特許明細書が支配する。さらに、原料、方法、および実施形態は説明用に記載したものに過ぎず、何ら限定的なものではない。
【０３８０】
以上の説明から、本明細書に記載の本発明に変形や修正を行うことができることは明らかになるであろう。かかる実施形態もまた冒頭の請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
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2009524677.tif 000108
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