(57)【要約】真性糖尿病などの不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される疾患の処置および／または予防に有用な化合物が提供される。グルコキナーゼの低活性を特徴とするか、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる、疾患および障害を処置または予防する方法もまた提供される。本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物あるいはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物も提供する。2009524670.tif 000265
2009524670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009524670.tif 000244
から選択される化合物およびその塩であって、式中：
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ１４、ＣＲ１４Ｒ１５またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｇは、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり、ＧまたはＺの少なくとも１つは、Ｎではなく；
Ｒ１は、式
【化２】
2009524670.tif 000245
によって表わされるヘテロアリール環であり；
Ｄ１は、Ｓ、ＯまたはＮであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｄ３は、Ｓ、ＯまたはＣＲ１３であり；
Ｒ２は、必要に応じてオキソで置換される、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＯ２から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６またはＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９で必要に応じて置換される、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、該複素環式環は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａ、Ｖｎ−ＮＲａＲｂ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂならびにＶｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、該複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａおよびＶｎ−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、該複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａおよびＶｎ−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＮＨ２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、該ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上のオキソで置換されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の炭素環式環または複素環式環を形成し、該炭素環式環および複素環式環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＮＨ２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のＯＨで置換され；
Ｖは、１〜１２個の炭素を有するアルキレン、または、各々が２〜１２個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９ならびにＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；そして
ｎは、０または１である、
化合物およびその塩。
【請求項２】
式中：
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６ならびにＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；そして
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ならびにＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、該複素環式環は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化３】
2009524670.tif 000246
から選択される、請求項１または２に記載の化合物であって、
式中、Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、
各Ｒ２０は、他に依存しない、
化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、構造：
【化４】
2009524670.tif 000247
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ２０が、Ｈである、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、ＣＨまたはＣＣｌであり；
Ｙが、ＣＨであり；そして
Ｚが、ＣＲ３である、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ
【化５】
2009524670.tif 000248
を有する請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｄ２は、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または、必要に応じてオキソで置換される、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、さらに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＯ２から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロアリールであるか、またはＶｎ−アリール、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８およびＶｎ−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該アルキルは、Ｖｎ−ヘテロシクリル［必要に応じてＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換される］、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、該複素環式環は、必要に応じて、１つ以上のさらなる環窒素ヘテロ原子を含み、該複素環式環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（必要に応じて、Ｖｎ−ＯＲ８またはＶｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基で置換される）、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される）であるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し；
各Ｖは、独立して、１〜４個の炭素を有するアルキレンまたは２〜４個の炭素を有するアルケニレンであり；そして
各ｎは、独立して０または１である、
化合物。
【請求項８】
Ｒ１２およびＲ１３が、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル［必要に応じて、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８またはＶｎ−アリールで置換される］、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、環酸素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣＯ２Ｒ６から独立して選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニルまたはＣＯ２Ｅｔである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２がＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（必要に応じてＯＨで置換される）、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニル；
（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（但し、該環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）であって、該ヘテロアリールは、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換される、ヘテロアリール環；
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソで置換される部分的に不飽和の５員のアザ環；
（ｉｖ）窒素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて有し、そして、Ｃ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される９〜１０員のヘテロアリール環、もしくは、１〜３個の窒素原子を有し、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔＢｕで必要に応じて置換される、部分的に不飽和の１０員の二環式複素環式環；または
（ｖ）必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換される５〜６員のシクロアルキル環
である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
（ｉ）Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、ｉＰｒ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３（Ｎ−モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化６】
2009524670.tif 000249
から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニル；
（ｉｉ）ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは２−オキサゾリル；
（ｉｉｉ）１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（ｉｖ）必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）で置換される、キノリル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、チエノピリジル、ピラゾロピリミジルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジル；
（ｖ）必要に応じてメチルで置換される、シクロヘキシルまたはシクロペンチル
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、構造：
【化７】
2009524670.tif 000250
【化８】
2009524670.tif 000251
【化９】
2009524670.tif 000252
【化１０】
2009524670.tif 000253
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｂｒ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、少なくとも１つの環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基、または、必要に応じてＶｎ−ＣＯ２Ｒ６、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７またはＶｎ−Ａｒで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｂｒ、
（ｉｉｉ）ＯＨ、ＯＭｅ、
（ｉｖ）Ｓ−シクロヘキシル、
（ｖ）Ｓ−フェニル、
（ｖｉ）Ｓ−（２−ピリジル）、Ｓ−（４−ピリジル）、Ｓ−（２−ピリミジル）、Ｓ−（２−チアゾリル）、
（ｖｉｉ）Ｓ−（チエノ［３，２−ｂ］ピリド−７−イル）、
（ｖｉｉｉ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（ｉｘ）Ｓ−ＣＨ２−ピリド−２−イル、
（ｘ）ＳＣＨ２−（４−ピペリジル）、ＳＣＨ２−［Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキシレート）ピペリド−４−イル）、
（ｘｉ）ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、
（ｘｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）（Ｎ−エチルピペラジン−４−イル）、
（ｘｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｈ；
（ｘｉｖ）２−ピリジル、
（ｘｖ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（ｘｖｉ）ＣＨ２ＯＨ、
（ｘｖｉｉ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）３、ＣＨ２−（１−ピペリジル）、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ−シクロヘキシル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２または
（ｘｖｉｉｉ）ベンジル
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に定義され、そして、実施例１〜１１、１４、１６、１８〜１９、２１、２５〜２９、３２〜５８、６０〜６３、６５〜８７、８９〜９０、９２〜２０２のいずれか１つにおいて命名される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含んでいる組成物。
【請求項１８】
治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
グルコキナーゼの低活性が原因である、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置され得る疾患または状態を処置するための薬物の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
哺乳動物における、グルコキナーゼの低活性が原因であるか、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置され得る疾患または状態を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
前記疾患または状態が、インスリン依存性真性糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、該方法は：
（ａ）塩基触媒または金属触媒の存在下で、式
【化１１】
2009524670.tif 000254
の化合物を、式Ｒ１ＮＨ２の化合物と反応させる工程；または
（ｂ）塩基触媒または金属触媒の存在下で、式
【化１２】
2009524670.tif 000255
化合物を、Ｘが、ＣｌまたはＢｒである式Ｒ１−Ｘの化合物と反応させる工程
；または
（ｃ）塩基の存在下で、式
【化１３】
2009524670.tif 000256
の化合物を、Ｘ１が脱離基である式Ｒ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘ１の化合物と反応させる工程
を含む方法。
【請求項２３】
式Ｉｂ：
【化１４】
2009524670.tif 000257
の化合物であって、式中：
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｄ２は、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル（必要に応じてオキソで置換される）であり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、さらに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＯ２から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８およびＶｎ−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で置換される、Ｈ、Ｂｒ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該アルキルは、Ｖｎ−ヘテロシクリル［必要に応じてＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換される］、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、該複素環式環は、必要に応じて、１つ以上のさらなる環窒素ヘテロ原子を含み、該複素環式環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（必要に応じて、Ｖｎ−ＯＲ８またはＶｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基で置換される）、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される）であり；
Ｒ１３は、Ｎ−（１−６Ｃアルカノイル）ピペリジン−４−イルであり；
各Ｖは、独立して、１〜４個の炭素を有するアルキレンまたは２〜４個の炭素を有するアルケニレンであり；そして
各ｎは、独立して０または１である、
化合物。
【請求項２４】
Ｒ１３が、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄ２がＣＨである、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄ２がＮである、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１がＨである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（必要に応じてＯＨで置換される）、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニル；
（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（但し、該環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）であって、該ヘテロアリールは、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換されるヘテロアリール環；
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソで置換される部分的に不飽和の５員のアザ環式環；
（ｉｖ）１〜３個の窒素原子を有し、必要に応じてＣＯ２ｔＢｕで置換される９〜１０員の部分的に不飽和の二環式複素環式環、もしくは、１個の窒素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される必要に応じて１〜２個のさらなる環ヘテロ原子を有し、そして、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換される９〜１０員の二環式ヘテロアリール環；または
（ｖ）必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換される５〜６員のシクロアルキル環
である、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、
（ｉ）Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、ｉＰｒ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３（Ｎ−モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化１５】
2009524670.tif 000258
から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニル；
（ｉｉ）ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびメチルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは２−オキサゾリル；
（ｉｉｉ）１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（ｉｖ）必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）で置換される、キノリル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、チエノピリジル、ピラゾロピリミジルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジル；
（ｖ）必要に応じてメチルで置換される、シクロヘキシルまたはシクロペンチル
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、構造：
【化１６】
2009524670.tif 000259
【化１７】
2009524670.tif 000260
【化１８】
2009524670.tif 000261
【化１９】
2009524670.tif 000262
から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、Ｈ、Ｂｒ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、少なくとも１つの環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基または必要に応じてＶｎ−ＣＯ２Ｒ６、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７もしくはＶｎ−Ａｒで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項２３〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、Ｈ、ＢｒまたはＳＲ６である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、Ｓ−フェニルまたはＳ−ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、窒素原子を有し、必要に応じて、ＮおよびＳから選択されるさらなる原子を有する５〜６員の環、またはチエノピリジル環である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌが、ＯまたはＳである、請求項２３〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｄ２が、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ２が、アリール、３−ピリジルまたは８−キノリニルであり、該アリール、ピリジルおよびキノリニルは、必要に応じて、１−６Ｃアルキル、Ｃｌ、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｂｒ、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ２−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリールまたはＣＨ２−ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール部は、（１−３Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、１−６Ｃアルキル、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−６Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアルキル）−ヘテロアリールおよび−（１−６Ｃアルキル）−複素環であり；
Ｒ８およびＲ９が、独立してＨまたは１−６Ｃアルキルであり；
Ｒ１１が、ＨまたはＣｌであり；そして
Ｒ１２が、Ｈまたは１−６Ｃアルキルである、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｄ２が、ＣＲ１２である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１２が、Ｈである、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｄ２が、Ｎである、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１１が、Ｈである、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、Ｃｌ、１−６ＣアルキルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニルである、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、Ｃｌ、Ｍｅおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、構造：
【化２０】
2009524670.tif 000263
から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、（１−６Ｃアルキル）、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される３−ピリジルである、請求項２３〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、メチル、ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される３−ピリジルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、構造：
【化２１】
2009524670.tif 000264
から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３が、Ｓ−アリールまたはＳ−ヘテロアリールである、請求項２３〜４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が、Ｓ−フェニル、Ｓ−（ピリド−２−イル）、Ｓ−（ピリド−４イル）、Ｓ−（ピルアミド−２−イル）、Ｓ−（チアゾール−２−イル）である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３が、Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールである、請求項２３〜４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３が、ＣＨ２−アリールまたはＣＨ２−ヘテロアリールである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｌは、ＯまたはＳである、請求項２３〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
請求項２３〜５０のいずれか１項に記載されているような化合物を除外した、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の優先権
本願は、２００６年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／７６３，１７３号に対する優先権を主張し、その全体を本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
発明の分野
真性糖尿病などの不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される疾患の処置および／または予防に有用な化合物ならびにそのような化合物を調製する方法が提供される。グルコキナーゼ活性の低活性（ｕｎｄｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる疾患および障害を処置する方法もまた提供され、該方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
真性糖尿病は、身体が適切なインスリンを産生することができない、または適正にインスリンを使用することができないことを特徴とする一連の症候群を含む。ほとんどの糖尿病患者は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のいずれかを有すると臨床的に分類することができる。ほぼすべての形態の真性糖尿病は、インスリンの分泌および血中濃度の低下、または、インスリンと逆の作用をする高レベルのホルモン（例えば、グルカゴン）に関連することが多い、インスリンに対する組織の応答の低下（インスリン抵抗性）のいずれかが原因である。そのような異常は、炭水化物、脂質およびタンパク質の代謝の変化から生じる。これらの症候群の顕著な特徴は、高血糖症であり；他の合併症としては、循環器疾患、網膜症、ニューロパシー、腎症、皮膚障害および胃不全麻痺を挙げることができる。
【０００４】
真性糖尿病は、世界で何百万人もが罹患しており、米国では、１８００万人を超える人が罹患している。米国において診断された糖尿病の症例の５〜１０％を、インスリンを産生することができないことが原因であるＩＤＤＭ（Ｉ型糖尿病）が占めると推定される。米国における大部分の糖尿病患者は、インスリン抵抗性であり、かつ、そのような抵抗性を克服するのに十分なインスリンを膵臓が分泌することができないことが原因のＮＩＤＤＭ（ＩＩ型糖尿病）と診断されている。ＩＩ型糖尿病は、米国の人口の少なくとも５％で発症しており、１９９６年には、ＮＩＤＤＭ単独で、１６００万人が罹患していた（Ｒｏｍａｎ，Ｓ．Ｈ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｍ．Ｉ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，１９９７，２６．３，４４３−４７４）。軽度のＩＩ型糖尿病の形態と類似の症状であるグルコース処理の低下を特徴とする症候群である耐糖能障害（ＩＧＴ）は、米国の３５００〜４０００万人の成人が罹患しており、なおも一層蔓延している。
【０００５】
糖尿病は、空腹時血漿グルコースが１２６ｍｇ／ｄＬ以上と２回提示されること、または、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）において２時間後の負荷値が２００ｍｇ／ｄＬを超えること＋標準的な症状（例えば、多渇症、多食および／または多尿）のいずれかによって診断されることが最も多い（Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１９９８，２１，Ｓ５−１９）。ＩＧＴの場合、空腹時血漿グルコースは１２６ｍｇ／ｄＬ未満であるが、２時間後の経口ブドウ糖負荷レベル（ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｌｅｖｅｒ）が１４０ｍｇ／ｄＬを超える値が観察される。
【０００６】
これらの各状態の処置における主な目標は、血糖値の低下および管理である。インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）における高血糖症の低下は、ＩＤＤＭの多くの合併症の発症を低下させることができる（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３，３２９，９７７−９８６）。例えば、強力なインスリン治療による血糖値の厳格な管理によって、網膜症、腎症およびニューロパシーの発症を、ＩＤＤＭ患者においてそれぞれ５０％超減少させることができる。これらの知見を、ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭに見られる病態の類似性と併せることにより、報告されているように（Ｏｈｋｕｂｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．１９９５，２８，１０３−１１７）、血糖値を管理することによって、ＮＩＤＤＭ患者においても同様の利益を受けうると示唆される（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１９９８，２１，Ｓ８８−９０）。
【０００７】
高血糖症を処置するいくつかの方法が試みられている。Ｉ型糖尿病を有する患者には、インスリンを投与する。ＩＩ型糖尿病を有する患者では、膵臓はインスリンを分泌するが、その量は、この疾患の内因性のインスリン抵抗性を克服するには不十分な量である。メトホルミン（Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｍ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９５，３３３，５４１−５４９；Ｂａｉｌｅｙ，Ｃ．Ｊ．Ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ  ａｎｄ  ＮＩＤＤＭ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９９２，１５，７７３−７８４）およびグリタゾン（ＰＰＡＲアゴニスト分類の薬物；Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６６５−６６８）などの薬剤の投与によって、少なくとも部分的にインスリン抵抗性が回復し得るが、これらの薬剤は、インスリン分泌を促進しない。あるスルホニル尿素による処置が、イオンチャネルに作用することによってインスリン分泌を促進することが示されている；しかしながら、この分類の薬物によって引き起こされるインスリンの増加は、グルコース依存性ではなく、またはグルコース感受性ですらなく、実際のところ、そのような処置によって、顕性低血糖症のリスクが上がり得る。ＤＰＰ−ＩＶインヒビタ（例えば、ＧＬＰまたはＧＬＰ模倣物（例えば、Ｅｘｅｄｉｎ））は、インクレチンメカニズムを介したβ細胞におけるｃＡＭＰ分泌を促進し、これらの薬剤の投与によって、グルコース依存様式でインスリン放出が促進される（Ｖａｈｌ，Ｔ．Ｐ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｄ．Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４，１３，１７７−１８８）。しかしながら、これらの可能な処置ですら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎが推奨する指針に従って、ＮＩＤＭＭ患者において血糖値の厳格な管理を達成することは、困難である。よって、十分な血糖管理を可能にする新規の治療的アプローチが強く求められている。
【０００８】
血糖管理に対する起こり得るアプローチとしては、血中からのグルコースのクリアランスを増強すること、および、グルコースの貯蔵または利用の速度を増大することが挙げられる。グルコースは、特定の輸送タンパク質によってほとんどの細胞に入り、グルコースは、リン酸化されて、ヘキソキナーゼによって触媒される反応においてグルコース−６−リン酸を形成する。細胞内において、グルコース−６−リン酸は、いくつかの運命のうちの１つを辿る：グルコース−６−リン酸は、解糖経路を介して分解され、グリコーゲンに変換され得るか、またはペントースリン酸経路を介して酸化され得る。
【０００９】
哺乳動物ヘキソキナーゼの４タイプのうちの１つ（ヘキソキナーゼＩＶ）であるグルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ヘキソース６−ホスホトランスフェラーゼ）は、血糖ホメオスタシスにおいて不可欠な役割を果たす。グルコキナーゼの発現は、大部分は、肝臓および膵臓β細胞に局在し、いくつかのタイプのグルコキナーゼが発現する：これらのタイプは、スプライシングにおける差異に起因して１５個のＮ末端アミノ酸の配列が異なるが、それらの酵素的な特性は、実質的には同一である。グルコキナーゼは、視床下部のニューロンの集団においても発現する。
【００１０】
他の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）の酵素活性（その各々が、１ｍＭ未満のグルコース濃度において飽和する）とは異なり、グルコキナーゼは、グルコースに対して、８ｍＭというＫｍを有し、これは、生理学的グルコースレベル（５ｍＭ）に近い。従って、グルコースは、低グルコースレベルでは、グルコキナーゼ以外のヘキソキナーゼによる変換を介して肝臓よりも迅速に、脳、筋肉および他の末梢組織において利用される。高グルコースレベル（例えば、食後または過剰栄養（食後のグルコースレベルが１０〜１５ｍＭを超え得る）の後）では、肝臓および膵臓におけるグルコキナーゼ媒介性グルコース代謝が加速される。さらに、ヘキソキナーゼＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、高濃度のグルコース−６−リン酸によって阻害され、グルコース利用が低下するのに対し、グルコキナーゼは、高レベルのグルコース−６−リン酸においてでも、グルコースの利用を触媒し続ける。
【００１１】
グルコキナーゼは、グルコキナーゼが発現する組織において、グルコースの取り込みおよび利用において重要な役割を果たす：β細胞では、産生されるグルコース−６−リン酸は、インスリン放出に対して必要なシグナルであり；視床下部では、グルコース−６−リン酸は、満腹シグナルとして作用し、また、エンテロインクレチン（ｅｎｔｅｒｏｉｎｃｒｅｔｉｎ）の分泌に寄与し得；そして、肝臓では、グルコキナーゼの作用によるグルコース−６−リン酸の産生は、グリコーゲンとして貯蔵することによって過剰なグルコースを廃棄するためのメカニズムとして作用する（Ｐｒｉｎｔｚ，Ｒ．Ｌ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１９９３，１３，４６３−４９６）。グルコキナーゼによって触媒されるグルコースのリン酸化は、肝細胞および膵臓β細胞における解糖のための律速反応である。肝臓において、グルコキナーゼは、グルコース取り込みおよびグリコーゲン合成の両方の速度を決定し、グルコキナーゼはまた、様々なグルコース応答性遺伝子の制御に不可欠であると考えられている（Ｇｉｒａｒｄ，Ｊ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１９９７，１７，３２５−３５２）。肝臓および膵臓β細胞の両方において、グルコキナーゼは、グルコース利用に対して律速であり、その結果として、β細胞からのインスリン分泌および肝臓におけるグリコーゲン貯蔵を制御する主要な構成要素である。インスリン分泌の管理およびグリコーゲン貯蔵の管理は、糖尿病では不十分である（ＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８８，３７，６６７−６８７）。
【００１２】
糖尿病におけるグルコキナーゼの理論的な重要性は、ＮＩＤＤＭの動物モデルの遺伝的集団および遺伝的操作の研究によって支持されている。キナーゼの不活性形態へのグルコキナーゼの変異は、若年性成人発症糖尿病（ＭＯＤＹ−２）の原因である（Ｆｒｏｇｕｅｌ，Ｐ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３，３２８，６９７−７０２；Ｂｅｌｌ，Ｇ．Ｉ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９６，５８，１７１−１８６）。逆に、グルコキナーゼ活性化変異を有するヒトは、高血糖症を起こしにくく、グルコース負荷に応答してインスリン分泌が増大する（Ｃｈｒｉｓｔｅｓｅｎ，Ｈ．Ｂ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００２，５１，１２４０−１２４６；Ｇｌｏｙｎ，Ａ．Ｌら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００３，５２，２４３３−２４４０；Ｇｌａｓｅｒ，Ｂ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９８，３３８，２２６−２３０）。また、ＮＩＤＤＭ患者は、グルコキナーゼ活性が不適切に低いと報告されている。さらに、食餌性または遺伝的な糖尿病の動物モデルにおいて、グルコキナーゼの過剰発現は、その疾患における病理学的症状の進行を予防、回復または逆転させる（Ｃａｒｏ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓ．，１９９５，２７，１９−２２）。これらの理由から、製薬業界において、グルコキナーゼを活性化する化合物が研究されている。
【００１３】
置換ベンジルカルバモイル化合物、置換ヘテロベンジルカルバモイル化合物、置換フェニルカルバモイル化合物および置換ヘテロアリールカルバモイル化合物が、グルコキナーゼ活性体として開示されている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３および特許文献３４を参照のこと。これらの化合物は、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍを低下させ、そして／またはグルコキナーゼのＶｍａｘを上昇させる。低活性体濃度においてグルコースのＫｍを２〜５ｍＭに中程度に低下させ得るグルコキナーゼ活性体の分類が望ましい。
【特許文献１】国際公開第０３／０００２６７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０１５７７４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／０４５６１４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０４６１３９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０５／０４４８０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０５／０５４２００号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０５／０５４２３３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０５／０４４８０１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０５／０５６５３０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／０８０５８５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０４／０７６４２０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０４／０８１００１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０４／０６３１９４号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０４／０５０６４５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０３／０５５４８２号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０４／００２４８１号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０５／０６６１４５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０４／０７２０３１号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０４／０７２０６６号パンフレット
【特許文献２０】米国特許第６，６１０，８４６号明細書
【特許文献２１】国際公開第００／０５８２９３号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０３／０９５４３８号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０１／４４２１６号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０１／０８３４６５号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第０１／０８３４７８号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０１／０８５７０６号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第０１／０８５７０７号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０２／００８２０９号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第０２／０１４３１２号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第０２／０４６１７３号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第０２／０４８１０６号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第０３／０９５４３８号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第０４／０３１１７９号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第０４／０５２８６９号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、グルコキナーゼの活性化から恩恵を受けうる疾患および障害の処置に有用なグルコキナーゼの活性体である化合物に関する。
【００１５】
より詳細には、本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物
【００１６】
【化２２】
2009524670.tif 000003
ならびに、その溶媒和物、代謝産物ならびに薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを提供し、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中に定義されるとおりである。
【００１７】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物あるいはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物も提供する。
【００１８】
本発明の化合物は、他の公知の治療薬と組み合わせて有益に使用され得る。従って、本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物あるいはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを第２の治療薬と組み合わせて含む薬学的組成物も提供する。
【００１９】
本発明はまた、グルコキナーゼの低活性を特徴とする、もしくは、哺乳動物においてグルコキナーゼを活性化することによって処置され得る疾患または障害を予防あるいは処置する方法を提供し、該方法は、前記哺乳動物に、前記疾患または障害を処置するのに有効な量で、１つ以上の式Ｉの化合物あるいはその代謝産物、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。本発明の化合物は、例えば、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される疾患または障害を処置するための予防薬または治療薬として使用することができ、その疾患または障害としては、真性糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時グルコース障害）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）、ならびに、グルコキナーゼの低活性を特徴とする、またはグルコキナーゼの活性化によって処置され得る他の疾患および障害（例えば、以下に記載されるもの）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２０】
本発明はまた、グルコキナーゼの低活性を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置され得る疾患または障害の処置において薬物として使用するための式Ｉの化合物も提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、グルコキナーゼの低活性を特徴とする、またはそのような障害に罹患している哺乳動物においてグルコキナーゼを活性化することによって処置され得る疾患または障害を処置または予防するための薬物を調製するために式Ｉの化合物を使用することである。
【００２２】
本発明は、さらに、グルコキナーゼの低活性を特徴とする疾患または障害を処置または予防するためのキットを提供し、前記キットは、式Ｉの化合物あるいはその溶媒和物、代謝産物または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、容器および必要に応じて、処置を指示する添付文書またはラベルを備えている。キットは、さらに、前記疾患または障害を処置するために有用な第２の医薬品を含む第２の化合物または製剤を備えていてよい。
【００２３】
本発明は、さらに、本発明の化合物を調製する方法、分離する方法、および精製する方法を含む。
【００２４】
本発明のさらなる利点および新規の特徴は、一部、以下の説明に示され、また、一部は、以下の明細書を検討することで当業者に明らかになり、または、本発明を実施することによって理解され得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に特に指摘されている手段、組み合わせ、組成物および方法を用いて実現および達成され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
ここで、本発明のある実施形態（その例は、付随の構造および式に示される）に対して詳細に言及がなされる。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて説明されるが、それらは、本発明がそれらの実施形態に限定されると意図されないことが理解されよう。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内に含まれ得るすべての選択肢、改変および均等物を網羅すると意図される。当業者は、本発明を実施する際に使用され得る、本明細書中に記載されるものと類似または等価の多くの方法および材料を認識する。本発明は、記載される方法および材料に決して限定されない。組み込まれる文献および類似物の１つ以上が、本願と異なる、または矛盾する場合（用語の定義、用語の用法、記載される技術などが挙げられるがこれらに限定されない）、本願が支配する。
【００２６】
定義
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用されるとき、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルをいい、アルキルラジカルは、必要に応じて、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
ある実施形態において、用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルをいい、アルキルラジカルは、必要に応じて、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００２８】
用語「アルキレン」とは、本明細書中で使用されるとき、１〜１２個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の飽和の二価の炭化水素ラジカルをいい、アルキレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
ある実施形態において、用語「アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の飽和の二価の炭化水素ラジカルをいい、アルキレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００３０】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルをいい、アルケニルラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得、それらには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
ある実施形態において、用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの不飽和部位を有する２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルをいい、アルケニルラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得、それらには、「シス」および「トランス」配向を有するラジカルが含まれる。
【００３２】
用語「アルケニレン」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの二重結合を含む２〜１２個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素ラジカルをいい、アルケニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。例としては、エテニレン、プロペニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜４個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素ラジカルを含み、アルケニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００３４】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルをいい、アルキニルラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
ある実施形態において、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルをいう。
【００３６】
用語「アルキニレン」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの三重結合を含む２〜１２個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素ラジカルをいい、アルキニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。例としては、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
ある実施形態において、用語「アルキニレン」とは、少なくとも１つの三重結合を含む２〜４個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素ラジカルのことをいう。
【００３８】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用されるとき、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルをいい、炭素原子の少なくとも１つが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されており、ラジカルは、炭素ラジカルであっても、ヘテロ原子ラジカルであってもよい。ヘテロアルキルラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシラジカルおよびヘテロアルコキシラジカルを含む。
【００３９】
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」および「炭素環式環」は、交換可能に使用され、３〜１２個の炭素原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素ラジカルをいう。用語「シクロアルキル」は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）シクロアルキル構造を含み、多環式構造は、必要に応じて、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族のシクロアルキルまたは複素環式環と縮合した、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルを含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置されているか、または架橋系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置されている、７〜１２個の環原子を含むものを含む。シクロアルキルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００４０】
「アリール」は、本明細書中で使用されるとき、親芳香族環系の単一の炭素原子から水素原子を１個除去することに由来する、６〜２０個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールは、飽和の環、部分的に不飽和の環または芳香族炭素環式環もしくは複素環式環と縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。代表的なアリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）などから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００４１】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）」および「複素環式環」は、本明細書中で使用されるとき、交換可能に使用され、３〜１２個の環原子の飽和または部分的に不飽和の炭素環式ラジカルをいい、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、１つ以上の環原子は、必要に応じて、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。ラジカルは、炭素ラジカルであってもよいし、ヘテロ原子ラジカルであってもよい。用語「複素環」は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」はまた、飽和の環、部分的に不飽和の環もしくは芳香族の炭素環式環または複素環式環と縮合した複素環ラジカルを含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ（ａｚａｂｉｃｙｃｏ）［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に入る。複素環は、可能である場合、Ｃ結合型またはＮ結合型であり得る。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書中の複素環基は、置換されないか、または、明示されているように、１つ以上の置換可能な位置において、本明細書中に記載される様々な基で置換される。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用されるとき、５、６または７員環の一価の芳香族ラジカルをいい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１２個の原子の縮合環系（その少なくとも１つが、芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、必要に応じて、１つ以上の置換可能な位置において、独立して、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で置換され得る。
【００４３】
炭素結合型の複素環およびヘテロアリールは、例として、これらに限定されないが、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、あるいは、イソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位において結合する。さらに、炭素結合型の複素環の例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００４４】
窒素結合型の複素環およびヘテロアリールは、例として、これらに限定されないが、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位において結合する。なおより典型的には、窒素結合型の複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００４５】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用されるとき、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４６】
用語「ａ」は、本明細書中で使用されるとき、１つまたはそれ以上を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用されるとき、用語「この発明の化合物」、「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物ならびにその互変異性体、分離されたエナンチオマー、分離されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物ならびに薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む。
【００４８】
一般に、本発明の化合物の様々な部分または官能基は、必要に応じて、１つ以上の置換基で置換され得る。本発明の目的に適した置換基の例としては、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｖｎ−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、Ｖｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｖｎ−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｖｎ−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｖｎ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｖｎ−ＮＲ’’’Ｃ（＝Ｏ）Ｎ’Ｒ’’、Ｖｎ−ＯＲ’、Ｖｎ−ＳＲ’、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−ヘテロアルキル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４９】
ある構造に結合している置換基を定義するために、２つ以上のラジカルが連続して使用される場合、名称の最初に位置するラジカルは、末端であると考えられ、名称の最後に位置するラジカルは、対象となっている構造に結合していると考えられると理解されるべきである。従って、例えば、アリールアルキルラジカルは、アルキル基によって対象となっている構造と結合している。
【００５０】
グルコキナーゼ活性体
本発明は、グルコキナーゼの低活性を特徴とする、またはグルコキナーゼの活性化によって処置され得る疾患、状態および／または障害の処置に有用な化合物およびその薬学的処方物を提供する。
【００５１】
本発明の１つの態様は、式Ｉ
【００５２】
【化２３】
2009524670.tif 000004
の化合物ならびにその互変異性体、分離されたエナンチオマー、分離されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物ならびに薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを提供し、式中：
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ１４、ＣＲ１４Ｒ１５またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｇは、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり、ＧまたはＺの少なくとも１つは、Ｎではなく；
Ｒ１は、式
【００５３】
【化２４】
2009524670.tif 000005
によって表わされるヘテロアリール環であり；
Ｄ１は、Ｓ、ＯまたはＮであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｄ３は、Ｓ、ＯまたはＣＲ１３であり；
Ｒ２は、必要に応じてオキソで置換される、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＯ２から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６またはＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９で必要に応じて置換される、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、前記複素環式環は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａ、Ｖｎ−ＮＲａＲｂ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂならびにＶｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａおよびＶｎ−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａおよびＶｎ−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＮＨ２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、前記ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上のオキソで置換されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環および複素環式環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＮＨ２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のＯＨで置換され；
Ｖは、１〜１２個の炭素を有するアルキレン、または、各々が２〜１２個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９ならびにＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；そして
ｎは、０または１である。
【００５４】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々５員の単環ヘテロアリール基であり、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆによって表される置換基を有さず、Ｒｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、アリールアルキル、アリールヘテロシクリルもしくはアシルであるか、またはＲｅおよびＲｆはＮ原子と一緒になって、複素環式環を形成する。この定義に従う化合物は、本発明が優先権を主張する仮出願において開示され、本発明の実施形態として提供される。
【００５５】
ある実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、式中：
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６ならびにＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；そして
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ならびにＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、前記複素環式環は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される。
【００５６】
ある実施形態において、ＧがＣＨまたはＣＣｌであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＲ３である、式Ｉの化合物が提供される。
【００５７】
ある実施形態において、Ｌは、Ｏである。
【００５８】
ある実施形態において、Ｌは、Ｓである。
【００５９】
ある実施形態において、Ｌは、ＳＯである。
【００６０】
ある実施形態において、Ｌは、ＳＯ２である。
【００６１】
ある実施形態において、Ｌは、ＮＲ１４である。特定の実施形態において、Ｌは、ＮＨである。
【００６２】
ある実施形態において、Ｌは、ＣＲ１４Ｒ１５である。特定の実施形態において、Ｌは、ＣＨ２である。
【００６３】
ある実施形態において、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００６４】
式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【００６５】
【化２５】
2009524670.tif 000006
を有する化合物を含み、式中：
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｄ２は、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または、必要に応じてオキソで置換される、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、さらに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＯ２から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロアリールであるか、または、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８およびＶｎ−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキルは、Ｖｎ−ヘテロシクリル［必要に応じてＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換される］、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、必要に応じて、１つ以上のさらなる環窒素ヘテロ原子を含み、前記複素環式環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（必要に応じて、Ｖｎ−ＯＲ８またはＶｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基で置換される）、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される）であるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し；
各Ｖは、独立して、１〜４個の炭素を有するアルキレンまたは２〜４個の炭素を有するアルケニレンであり；そして
各ｎは、独立して０または１である。
【００６６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
【００６７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【００６８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１は、
【００６９】
【化２６】
2009524670.tif 000007
から選択されるヘテロアリール環であり、
式中、Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、
そして、各Ｒ２０は、他のものに依存しない。
【００７０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、構造：
【００７１】
【化２７】
2009524670.tif 000008
から選択され、式中、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書中に定義されるとおりである。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒ２０は、Ｈである。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７およびヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルは、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７およびＶｎ−ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される。例えば、ある実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨから独立して選択される。ある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、メチルである。
【００７４】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル［必要に応じてＶｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８またはＶｎ−アリールで置換される］、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、酸素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣＯ２Ｒ６から独立して選択される。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎは、０または１である。
【００７５】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ１３は、Ｎ−（１−６Ｃアルカノイル）−ピペリジン−４−イル基である。本明細書中で使用されるとき、用語「アルカノイル」とは、本明細書中で使用されるとき、基−Ｃ（＝Ｏ）−（１−６Ｃアルキル）をいい、アルキル部は、直鎖状または分枝鎖状の配置である。例示的なアルカノイル基としては、アセチル（エタノイル）、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイル、２−メチルプロパノイルおよびｎ−ペンタノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
Ｖｎ−ＯＲ８で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基によって表されるときのＲ１２およびＲ１３の例としては、ＶがＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＨである基が挙げられる。特定の値としては、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨが挙げられる。
【００７７】
Ｖｎ−ＣＯ２Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基によって表されるときのＲ１２およびＲ１３の例としては、ＶがＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＨである基が挙げられる。特定の値としては、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）が挙げられる。
【００７８】
Ｖｎ−アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基によって表されるときのＲ１２およびＲ１３の例としては、ＶがＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎが１であり、例えば、アリールがフェニルである基が挙げられる。特定の値は、ベンジル基である。
【００７９】
酸素原子を有する５〜６員の複素環によって表されるときのＲ１２およびＲ１３に対する特定の値は、テトラヒドロフラニル環である。
【００８０】
ヘテロアリール環によって表されるときのＲ１２およびＲ１３の例としては、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環が挙げられる。特定の値としては、ピリジル環およびチエニル環が挙げられる。
【００８１】
ＣＯ２Ｒ６基によって表されるときのＲ１２およびＲ１３の例としては、Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである基が挙げられる。
【００８２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニルまたはＣＯ２Ｅｔである。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。
【００８４】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ２は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−テトラヒドロナフタレニル、２−テトラヒドロナフタレニル、３−テトラヒドロナフタレニル、４−テトラヒドロナフタレニル、５−テトラヒドロナフタレニル、６−テトラヒドロナフタレニル、７−テトラヒドロナフタレニル、８−テトラヒドロナフタレニル、シクロヘキシルおよびそれらの置換形態から選択される、アリールまたはシクロアルキル環である。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ２は、
【００８６】
【化２８】
2009524670.tif 000009
およびそれらの置換形態から選択される。
【００８７】
例えば、ある実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニルであり、前記アルキルは、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＶｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される。
【００８８】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＣ１−Ｃ６アルキル（必要に応じて、ＯＨで置換される）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニルである。
【００８９】
式−ＯＲ６を有するフェニル置換基の例としては、Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである基が挙げられる。
【００９０】
式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６を有するフェニル置換基の例としては、Ｒ６が、Ｈであるか、またはＯＨで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である基が挙げられる。
【００９１】
式−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６を有するフェニル置換基の例としては、Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである基が挙げられる。
【００９２】
式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７を有するフェニル置換基の例としては、Ｒ６およびＲ７が、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである基が挙げられる。ある実施形態において、そのアルキル基は、−ＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ８およびＲ９は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、１〜２個の環窒素原子を有する５員のヘテロアリール、または、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環で置換される。
【００９３】
式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７を有するフェニル置換基のさらなる例としては、−ＮＲ６Ｒ７が、必要に応じて環窒素を有し、また、必要に応じて、第２の環Ｎ原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する基が挙げられる。その複素環式環の例示的な値としては、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる。特定の例では、ＮＲ６Ｒ７は、ピペリジニル環を形成する。ある実施形態において、その複素環式環は、メチルまたはエチルなどのＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。
【００９４】
Ｖｎ−ＯＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基によって表されるフェニル置換基の例としては、ＶがＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎが０または１であり、Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである基が挙げられる。特定の値は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００９５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、ｉＰｒ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３（Ｎ−モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【００９６】
【化２９】
2009524670.tif 000010
から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニルである。
【００９７】
Ｒ２のさらなる例示的な実施形態としては、構造：
【００９８】
【化３０】
2009524670.tif 000011
【００９９】
【化３１】
2009524670.tif 000012
【０１００】
【化３２】
2009524670.tif 000013
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
Ｒ２のさらなる例示的な実施形態としては、構造：
【０１０２】
【化３３】
2009524670.tif 000014
【０１０３】
【化３４】
2009524670.tif 000015
が挙げられる。
【０１０４】
Ｒ２の例示的な実施形態としては、さらに、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、４−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、５−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、６−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、７−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−テトラヒドロキノリニル、６−テトラヒドロキノリニル、７−テトラヒドロキノリニル、８−テトラヒドロキノリニル、５−テトラヒドロイソキノリニル、６−テトラヒドロイソキノリニル、７−テトラヒドロイソキノリニル、８−テトラヒドロイソキノリニル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルおよびそれらの置換形態から選択されるヘテロアリールおよび複素環式環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｒ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である（但し、その環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）。ヘテロアリール環の例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルおよび２−オキサゾリルが挙げられる。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換されるヘテロアリール環である。
【０１０７】
Ｒ２の例示的な実施形態としては、構造：
【０１０８】
【化３５】
2009524670.tif 000016
およびそれらの置換形態が挙げられる。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、
【０１１０】
【化３６】
2009524670.tif 000017
から選択される。
【０１１１】
ヘテロアリール環によって表わされるときのＲ２のさらなる例示的な実施形態としては、構造：
【０１１２】
【化３７】
2009524670.tif 000018
が挙げられる。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ２は、飽和または部分的に不飽和の５員の複素環式環である。ある実施形態において、その複素環式環は、１または２個の環ヘテロ原子を有し、例えば、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル環である。ある実施形態において、その複素環式環は、オキソで置換される。Ｒ２の特定の例は、構造：
【０１１４】
【化３８】
2009524670.tif 000019
である。
【０１１５】
他の実施形態において、Ｒ２は、窒素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて有する９〜１０員のヘテロアリール環である（但し、その環は、Ｏ−Ｏ結合またはＳ−Ｓ結合を含まない）。ある実施形態において、二環式複素環式環は、キノリル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、チエノピリジル、ピラゾロピリミジルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルである。
【０１１６】
ある実施形態において、二環式複素環式環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）で置換される。
【０１１７】
Ｒ２が９〜１０員のヘテロアリール環によって表されるときのさらなる例示的な実施形態としては、構造：
【０１１８】
【化３９】
2009524670.tif 000020
が挙げられる。
【０１１９】
ある実施形態において、Ｒ２は、１〜３個の窒素原子を有する、部分的に不飽和の１０員の二環式複素環式環である。ある実施形態において、二環式複素環式環は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔＢｕで置換される。例示的な実施形態としては、構造：
【０１２０】
【化４０】
2009524670.tif 000021
が挙げられる。
【０１２１】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される５〜６員のシクロアルキル環である。特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは２−メチルシクロヘキシルである。
【０１２２】
式Ｉのある実施形態において、Ｚは、Ｎである。
【０１２３】
式Ｉの他の実施形態において、Ｚは、ＣＲ３である。
【０１２４】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されているか、または置換されていない。
【０１２５】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、少なくとも１つの環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基であるか、または、Ｖｎ−ＣＯ２Ｒ６、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７またはＶｎ−Ａｒで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンである。ある実施形態において、ｎは、０または１である。
【０１２６】
ある実施形態において、Ｒ３は、Ｖｎ−ＳＲ６で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−複素環、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される。例えば、ある実施形態において、Ｒ３は、Ｓ−シクロヘキシル、Ｓ−フェニル、Ｓ−（４−ピリジル）、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｍｅ２、ＳＣＨ２−フェニル、ＳＣＨ２−（２−ピリジル）またはＳＣＨ２−（４−ピペリジニル）である。
【０１２７】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ３は、式ＳＲ６を有する基であり、Ｒ６は、Ｖｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ヘテロアリールまたはＶｎ−ヘテロシクリル［式中、ヘテロシクリル基は、必要に応じてＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換される］で置換された、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。ある実施形態において、ｎは、０または１である。
【０１２８】
Ｓ−シクロアルキルによって表されるときのＳＲ６の特定の例としては、Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）が挙げられる。特定の値としては、Ｓ−シクロヘキシルが挙げられる。
【０１２９】
Ｓ−アリールによって表されるときのＳＲ６の特定の例としては、Ｓ−フェニルが挙げられる。
【０１３０】
Ｓ−ヘテロアリールによって表されるときのＳＲ６の特定の例としては、ヘテロアリール部分が、窒素原子を有し、ＮおよびＳから選択されるさらなる原子を必要に応じて有する５〜６員環（例えば、ピリジル環、ピラジニル環およびチエニル環）である基が挙げられる。特定の例としては、構造：
【０１３１】
【化４１】
2009524670.tif 000022
が挙げられる。
【０１３２】
Ｒ６が、Ｖｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表すときのＳＲ６の例としては、ＶがＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎが１であり、Ｒ８がＣ１−Ｃ６アルキルであるときの基が挙げられる。特定の値は、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１３３】
Ｒ６が、Ｖｎ−ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表すときのＳＲ６の例としては、ヘテロアリール部分が、ピリジル基またはピリミジル基などの６員のヘテロアリールである基が挙げられる。特定の値としては、Ｓ−ＣＨ２−（２−ピリジル）が挙げられる。
【０１３４】
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ヘテロシクリルを表わすときのＳＲ６の例としては、複素環が、ピペリジル環などの５〜６員のアザ環（ａｚａｃｙｃｌｅ）である基が挙げられる。ある実施形態において、そのアザ環は、ＣＯ２−ｔＢｕで置換される。特定の値としては：
【０１３５】
【化４２】
2009524670.tif 000023
が挙げられる。
【０１３６】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｖｎ−ＯＲ６で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリールまたはＶｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基で置換される。例えば、ある実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＯＭｅＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−（３−ピリジル）またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨである。
【０１３８】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ３は、式ＯＲ６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨまたはＯＣＨ３である。
【０１３９】
他の実施形態において、Ｒ３は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される。例えば、ある実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−（１−ピペリジニル）、ＣＨ２ＣＨ２（４−ピペリジニル）またはＣＨ２ＣＨ２（２−ピリジル）である。
【０１４０】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ３は、Ａｒで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。ある実施形態において、Ａｒは、フェニルである。Ｒ３の特定の値としては、ベンジル基が挙げられる。
【０１４１】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。例えば、ある実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ−シクロヘキシルまたはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【０１４２】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ３は、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケン基である。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンであり、ｎは、０または１である。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２］である。Ｒ３の特定の値としては、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）３、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ−シクロヘキシルおよびＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２が挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ＮＲ６Ｒ７は、５〜６員のアザ環式環、例えば、ピペリジル環を形成する。Ｒ３についての特定の値としては、ＣＨ２−（１−ピペリジル）が挙げられる。
【０１４３】
他の実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである。例えば、ある実施形態において、Ｒ３は、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびそれらの置換形態から選択される。
【０１４４】
Ｒ３についての特定の値は、２−ピリジルである。
【０１４５】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＶｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１つ以上の基で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、ｎは、０または１である。例えば、ある実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＭｅまたはＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１４６】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式ＣＯ２Ｒ６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ３の特定の値としては、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｅｔが挙げられる。
【０１４７】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式ＣＯＲ６を有する基である。Ｒ３の特定の値は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。
【０１４８】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７を有する基である。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、必要に応じてＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で置換されるＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される５〜６員のアザ環式環、例えば、必要に応じて置換されるピペリジル環を形成する。Ｒ３の特定の値としては、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＣ（Ｏ）（Ｎ−エチルピペラジン−４−イル）が挙げられる。
【０１４９】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、Ｂｒである。
【０１５０】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１５１】
式Ｉの化合物としては、式Ｉｂ
【０１５２】
【化４３】
2009524670.tif 000024
を有する化合物が挙げられ、式中、Ｒ１３は、Ｎ−（１−６Ｃアルカノイル）−ピペリジン−４−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびＤ２は、式Ｉａについて定義されるとおりである。
【０１５３】
式Ｉｂの１つの実施形態において、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である；
式Ｉｂの１つの実施形態において、Ｄ２は、ＣＲ１２またはＮである。
【０１５４】
式Ｉｂの１つの実施形態において、Ｒ２は、アリール、３−ピリジルまたは８−キノリニルであり、前記アリール、ピリジルおよびキノリニルは、１−６Ｃアルキル、Ｃｌ、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される。
【０１５５】
式Ｉｂの１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ２−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリールまたはＣＨ２−ヘテロアリールであり、前記アリール部およびヘテロアリール部は、（１−３Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される。
【０１５６】
式Ｉｂの１つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、１−６Ｃアルキル、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−６Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアルキル）−ヘテロアリールおよび−（１−６Ｃアルキル）−複素環である。
【０１５７】
式Ｉｂの１つの実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは１−６Ｃアルキルである；
式Ｉｂの１つの実施形態において、Ｒ１１は、ＨまたはＣｌである。
【０１５８】
式Ｉｂの１つの実施形態において、Ｒ１２は、Ｈまたは１−６Ｃアルキル（ａｌｋｙ）である。
【０１５９】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｄ２は、ＣＲ１２である。
【０１６０】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｄ２は、Ｎである。
【０１６１】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｌは、Ｏである。
【０１６２】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｌは、Ｓである。
【０１６３】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｌは、ＳＯである。
【０１６４】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｌは、ＳＯ２である。
【０１６５】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｌは、ＣＨＯＨである。
【０１６６】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｌは、Ｃ（Ｏ）である。
【０１６７】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｌは、ＣＨ２である。
【０１６８】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。
【０１６９】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
【０１７０】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。
【０１７１】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌ、１−６ＣアルキルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるアリールである。
【０１７２】
式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７を有する式Ｉｂについてのアリール置換基の例としては、Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、１−６Ｃアルキル、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−６Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアルキル）−ヘテロアリールおよび−（１−６Ｃアルキル）−複素環である基が挙げられる。
【０１７３】
−（１−６Ｃアルキル）−複素環によって表わされるときの式ＩｂについてのＲ６およびＲ７の例としては、複素環が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の原子を有する５〜６員環である基が挙げられる。その複素環式環の特定の例は、モルホリニル基である。
【０１７４】
−（１−６Ｃアルキル）−ヘテロアリールによって表わされるときの式ＩｂについてのＲ６およびＲ７の例としては、ヘテロアリールが、１〜２個の窒素原子を有する５員環である基が挙げられる。そのヘテロアリールについての特定の値は、イミダゾリル基である。
【０１７５】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３（Ｎ−モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−ピロリジニル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるフェニル基である。
【０１７６】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｍｅおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２から独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換されるフェニルである。
【０１７７】
式Ｉｂに対するＲ２の特定の値としては、構造：
【０１７８】
【化４４】
2009524670.tif 000025
が挙げられる。
【０１７９】
式Ｉｂの他の実施形態において、Ｒ２は、（１−６Ｃアルキル）、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される３−ピリジルであり、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基は、上で定義されるとおりである。
【０１８０】
式Ｉｂに対するＲ２の例示的な実施形態としては、メチル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３（Ｎ−モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−ピロリジニル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される３−ピリジルが挙げられる。
【０１８１】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２から独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換される３−ピリジルである。
【０１８２】
式ＩｂのＲ２に対する特定の値としては、構造：
【０１８３】
【化４５】
2009524670.tif 000026
が挙げられる。
【０１８４】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ２は、８−キノリニルである。
【０１８５】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ３は、（１−３Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＳ−アリールである。
【０１８６】
式ＩｂのＲ３に対する特定の値は、Ｓ−フェニルである。
【０１８７】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて、（１−３Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されるＳ−ヘテロアリールである。Ｓ−ヘテロアリールによって表わされるときの式ＩｂのＲ３の例示的な実施形態としては、ヘテロアリール部分が、窒素原子を有し、ＮおよびＳから選択されるさらなる原子を必要に応じて有する５〜６員の環、例えば、ピリジル環、ピリミジル環およびチアゾリル環である基が挙げられる。
【０１８８】
式Ｉｂに対するＲ３の特定の値としては、構造：
【０１８９】
【化４６】
2009524670.tif 000027
が挙げられる。
【０１９０】
式Ｉｂの他の実施形態において、Ｒ３は、（１−３Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＯ−アリールである。特定の値は、Ｏ−フェニルである。
【０１９１】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ３は、（１−３Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＯ−ヘテロアリールである。そのヘテロアリールの特定の値は、２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基である。
【０１９２】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ３は、（１−３Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＣＨ２−アリールである。特定の値は、ＣＨ２−フェニルである。
【０１９３】
式Ｉｂのある実施形態において、Ｒ３は、（１−３Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＣＨ２−ヘテロアリールである。ヘテロアリールの特定の値は、２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基である。
【０１９４】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態としては、一般式
【０１９５】
【化４７】
2009524670.tif 000028
の化合物およびそれらの置換形態が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は、上で定義されるとおりである。
【０１９６】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、一般式
【０１９７】
【化４８】
2009524670.tif 000029
の化合物およびそれらの置換形態が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上で定義されるとおりである。
【０１９８】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、一般式
【０１９９】
【化４９】
2009524670.tif 000030
の化合物およびそれらの置換形態が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は、上で定義されるとおりである。
【０２００】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、一般式
【０２０１】
【化５０】
2009524670.tif 000031
の化合物およびそれらの置換形態が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１１は、上で定義されるとおりである。
【０２０２】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、一般式
【０２０３】
【化５１】
2009524670.tif 000032
の化合物およびそれらの置換形態が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上で定義されるとおりである。
【０２０４】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、一般式
【０２０５】
【化５２】
2009524670.tif 000033
の化合物およびそれらの置換形態が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１１は、上で定義されるとおりである。
【０２０６】
ある実施形態において、句「またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成する」とは、式Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７またはＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７を有する基におけるように、同じ窒素原子に結合しているＲ６およびＲ７ラジカルから環が形成されることをいう。
【０２０７】
ある実施形態において、句「またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成する」とは、式Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７を有する基におけるように同じ基の中で異なる原子に結合しているＲ６およびＲ７ラジカルから環が形成されることをいう。
【０２０８】
ある実施形態において、句「またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成する」とは、式Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＶｎ−ＮＲ８Ｒ９を有する基におけるように、同じ窒素原子に結合しているＲ８およびＲ９ラジカルから環が形成されることをいう。
【０２０９】
ある実施形態において、句「またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成する」とは、式Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７またはＶｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を有する基におけるように、同じ基の中で異なる原子に結合しているＲ８およびＲ９ラジカルのことをいう。
【０２１０】
ある実施形態において、句「またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成する」とは、式Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を有する基におけるように、同じ窒素原子に結合しているＲ９およびＲ１０ラジカルから環が形成されることをいう。
【０２１１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；ゆえに、そのような化合物は、個別の（Ｒ）−立体異性体もしくは（Ｓ）−立体異性体またはそれらの混合物として生成され得る。別途記載されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または呼称は、個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの混合物、ラセミまたは他のものの両方を含むと意図される。従って、本発明は、本発明の化合物のジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーをはじめとしたそのような異性体のすべても含む。用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体をいう。用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではない対の光学異性体をいう。ジアステレオマーは、様々な物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
【０２１２】
本発明の化合物は、様々な互変異性体としても存在し得、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動を介した相互転換（例えば、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化）を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再配合による相互転換を含む。
【０２１３】
任意の特定のキラル原子の立体化学が明記されていない本明細書中に示される構造では、すべての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の配置を表す黒矢頭または破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定され、定義される。
【０２１４】
式Ｉの化合物に加えて、本発明は、そのような化合物の溶媒和物、薬学的に許容可能なプロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩も含む。
【０２１５】
式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容可能な塩である必要はなく、式Ｉの化合物を調製するためおよび／もしくは精製するため、ならびに／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、そのような化合物の他の塩も含む。
【０２１６】
本発明は、１つ以上の原子が、通常、天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実以外は、本明細書中に列挙されるものと同一である、同位体で標識された本発明の化合物も包含する。明記されるような任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物の範囲およびそれらの使用法の範囲内に企図される。
【０２１７】
本明細書中に記載される式Ｉの化合物のインビボにおける代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１８】
グルコキナーゼ（ＧＬＵＯＣＯＫＩＮＡＳＥ）活性体の合成
本発明の化合物は、特に、本明細書中に含まれる説明に鑑みて、化学分野の当業者に周知のプロセスと類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）などの商業的な供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、一般にＬｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９  ｅｄ．）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（付録を含む）に記載されている方法によって調製される）。
【０２１９】
式Ｉの化合物は、単独で調製されてもよいし、少なくとも２つ、例えば、５〜１，０００個の化合物もしくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。式Ｉの化合物のライブラリーは、組み合わされた「分離および混合」アプローチまたは当業者に公知の手順による液相化学または固相化学のいずれかを使用した複数の平行した合成によって調製され得る。従って、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０２２０】
スキームＡ〜Ｗは、例示目的で、本発明の化合物ならびに重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個別の反応工程の詳細な説明については、実施例の項を参照のこと。他の合成経路が、本発明の化合物を合成するために使用され得ることを当業者は理解するだろう。特定の出発物質および試薬が、スキームに記載され、以下で述べられるが、他の出発物質および試薬を容易に代用することにより、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の常套の化学を使用して本開示を踏まえてさらに改変され得る。
【０２２１】
スキームＡ
【０２２２】
【化５３】
2009524670.tif 000034
スキームＡは、式Ｉの化合物（３Ａ）を調製する方法を示しており、式中、Ｒ１は、チアゾリルである。化合物（３Ａ）を調製するために、２−アミノヘテロ環（１）をベンゾイルイソチオシアネートと反応させることにより、ベンゾイルチオ尿素中間体が得られ、それを、適当な溶媒（例えば、エタノールが挙げられるがこれに限定されない）中の塩基（例えば、炭酸カリウムが挙げられるがこれに限定されない）を用いてチオ尿素（２）に加水分解する。あるいは、アミノヘテロ環（１）を、酸の存在下で無機イソチオシアネートまたはアンモニウムイソチオシアネートで処理すること（例えば、Ｍｅｃｋｌｅｒ法）により、１工程でチオ尿素（２）を得ることができる。適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ＤＢＵ、アルカリ炭酸塩、水酸化ナトリウムなど）およびエタノールなどの適当な溶媒中で、チオ尿素（２）をα−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘ（式中、Ｘ＝ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＲ３である）（式中、Ｒ＝Ｃ１−Ｃ６アルキルである）で処理することにより、チアゾール（３Ａ）が得られる。所望のα−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘが市販されていない場合、それは、当業者に公知の様々な方法によって調製することができる。例としては、商業的または容易に合成されたメチルケトンの臭素化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７０）５６１１−５６１５；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９４６）１３−１５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９０）２９４３−２９６４）、塩化カルボニルのジアゾメタン処理、１−クロロ−２−アルカノールの酸化、シリルエノールエーテルの臭素化または脱炭酸の前のβ−ケトエステルのハロゲン化が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
スキームＢ
【０２２４】
【化５４】
2009524670.tif 000035
スキームＢは、式Ｉの化合物を調製する代替の方法を示している。スキームＢによれば、塩基触媒または銅もしくはパラジウム触媒を介したＲ１ＮＨ２による処理；すなわち、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応において、化合物（４）を直接、式Ｉの化合物（３）に変換することができる。あるいは、Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（類似性によるこの変換の例として：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）２７２９−２７３２を参照のこと）またはＰｄ触媒およびベンゾフェノンイミンによる処理またはアンモニア（またはＮＨ２ＰＧ（ＰＧは保護基である））の存在下での加熱によって、２−ハロヘテロ環（４）を化合物（５）に変換することができる。塩基触媒または金属（例えば、銅またはパラジウム）触媒の存在下でのアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールＲ１Ｘとの反応において、化合物（５）を式Ｉの化合物（３）に変換することができる。
【０２２５】
スキームＣ
【０２２６】
【化５５】
2009524670.tif 000036
スキームＣは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製の使用に適した、それぞれ２−アミノチアゾール中間体（６）および２−ブロモチアゾール中間体（７）を調製する方法を示している。スキームＣによれば、ＤＭＦまたはエタノールなどの適切な溶媒中において、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、チオ尿素でα−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘを処理することにより、アミノチアゾール（６）を得ることができる。アミノチアゾール（６）を、多くの方法（酸またはイソブチルニトリル中の亜硝酸ナトリウムによる処理が挙げられるがこれらに限定されない）によってジアゾニウム塩中間体に変換することができる。Ｃｕ（Ｘ１）２（Ｘ１＝ＣｌまたはＢｒである）またはＨＢｒとのインサイチュでのジアゾニウム塩の処理により、対応する２−ハロチアゾール（７）が得られる。あるいは、Ｈａｎｔｚｓｃｈ合成法を用いて、まず、α−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２ＸをＫＳＣＮで処理し、次いで、ＨＸ（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）で処理することにより、２−ハロチアゾール（７）がもたらされ得る。２−ハロチアゾール化合物（６）および（７）を、スキームＢに示される方法によって化合物（３Ａ）に変換することができる。
【０２２７】
スキームＤ
【０２２８】
【化５６】
2009524670.tif 000037
スキームＤは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製の使用に適した、それぞれ３−アミノチアジアゾール中間体（９）および３−ブロモチアジアゾール中間体（１０）を調製する方法を示している。スキームＤによれば、アシルグアニジン（８）（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（１９６１）３９，１０１７−２９）をトルエンなどの適切な溶媒中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬または類似の試薬で処理することにより、対応するチオアミド（ＥＰ０３０７１４２）を得ることができる。３−アミノ−１，２，４チアジアゾール（９）を形成する上記チオアミドの酸化は、臭素、ヨウ素、過酸化水素または硝酸を用いて達成され得る。化合物（８）の環化は、ピリジンの存在下でのメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中におけるヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸による処理によっても達成され得る（ＥＰ０３０７１４２）。化合物（９）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＢｒ２によるインサイチュでのジアゾニウム塩の処理により、対応する３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１０）が得られる（ＥＰ０３０７１４２）。化合物（１０）のクロロ誘導体は、ＣｕＣｌ２を使用することによっても合成され得る。あるいは、亜鉛試薬を用いた市販の３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１１）のパラジウム媒介カップリングにより、３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１０）が得られる（ＷＯ２００３／０３７８９４）。スキームＢに示される方法によって、中間体チアジアゾール（９）および（１０）を式Ｉの化合物（３Ｂ）に変換することができる。
【０２２９】
スキームＥ
【０２３０】
【化５７】
2009524670.tif 000038
スキームＥは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製の使用に適した、それぞれ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール中間体（１３）および５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール中間体（１４）を調製する方法を示している。スキームＥによれば、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中でＫＳＣＮとともに加熱することによって、第１級アミド（１２）を５−アミノ−１，２，４チアジアゾール（１３）に変換することができる（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）３２，２８５）。化合物（１３）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＣｌ２によるインサイチュでのジアゾニウム塩の処理によって、対応する５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１４）が得られる。対応するブロモ誘導体は、ＣｕＢｒ２の使用によっても合成され得る。あるいは、ペルクロロメチルメルカプタンとアミジン（１５）との反応により、５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１３）が得られる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）１１，５５２９−５５３７）。スキームＢに示される方法によって、中間体（１３）および（１４）を式Ｉの化合物（３Ｃ）に変換することができる。
【０２３１】
スキームＦ
【０２３２】
【化５８】
2009524670.tif 000039
スキームＦは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製の使用に適した、それぞれ３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（１７）および３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（１８）を調製する方法を示している。スキームＦによれば、シアナミドを、適切な塩化アシル（１６）または対応する無水物と反応させ、続いて、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（１７）を得ることができる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（２００２）５７，８１１−８２３）。（１７）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＢｒ２によるインサイチュでのジアゾニウム塩の処理により、対応する３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール（１８）が得られる。クロロ誘導体はまた、ＣｕＣｌ２の使用によっても合成され得る。あるいは、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、アルキルニトリル（１９）をジブロモホルムアルドキシム（ｎｅａｔ）と反応させることにより、３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール（１８）を得ることができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，（１９８９）２６，２３−２４）。スキームＢに示される方法によって、そのオキサジアゾール中間体（１７）および（１８）を式Ｉの化合物（３Ｄ）に変換することができる。
【０２３３】
スキームＧ
【０２３４】
【化５９】
2009524670.tif 000040
スキームＧは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製の使用に適した、それぞれ５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（２１）および５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（２２）を調製する方法を示している。スキームＧによれば、イミデート塩酸塩（２０）（Ｐｉｎｎｅｒ反応を介して生成される）を、メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中でシアナミドと反応させることにより、中間体Ｎ−シアノイミデートを得ることができる。メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中において適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたは酢酸ナトリウム）の存在下で、Ｎ−シアノイミデートと塩酸ヒドロキシルアミンとを反応させることによって、環化が達成されることにより、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２１）を得ることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９６３）２８，１８６１−２１）。化合物（２１）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＣｌ２によるインサイチュでのジアゾニウム塩の処理により、対応する５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール（２２）が得られる。ブロモ誘導体はまた、ＣｕＢｒ２の使用によっても合成され得る。あるいは、アルキルニトリル（２１）を、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中において適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたは酢酸ナトリウム）の存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させた後、ビスアシル化剤（例えば、クロロギ酸エチル、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲン）を用いて１，２，４−オキサジアゾロンに環化されることによって、５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール（２２）に変換することができる（ＷＯ９５／００５３６８）。ある実施形態において、環化には、１，２，４−オキサジアゾロンの形成を可能にする塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＮａＨまたはトリエチルアミン）の使用が必要である。脱水剤（例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３またはＰＣｌ５）との１，２，４−オキサジアゾロンの反応により、５−ハロ−１，２，４−オキサジアゾール（２２）が得られる。スキームＢに示される方法によって、そのオキサジアゾール中間体（２１）および（２２）を式Ｉの化合物（３Ｅ）に変換することができる。
【０２３５】
スキームＨ
【０２３６】
【化６０】
2009524670.tif 000041
スキームＨは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製の使用に適した、それぞれ２−アミノオキサゾール中間体（２４）および２−ハロ−オキサゾール中間体（２５）を調製する方法を示している。スキームＨによれば、α−ヒドロキシケトン（２３）をシアナミドと反応させることにより、２−アミノオキサゾール（２４）が得られる（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），３８，４４７−４５８）。化合物（２４）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＸ２（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）によるインサイチュでのジアゾニウム塩の処理により、対応する５−ハロ−１，２，４−チアジアゾール（２５）が得られる。スキームＢの方法によって、中間体（２４）および（２５）を式Ｉの化合物（３Ｆ）に変換することができる。
【０２３７】
スキームＩ
【０２３８】
【化６１】
2009524670.tif 000042
スキームＩは、式（３Ａ）の化合物の調製の使用に適した中間体（２７）、（３１）および（３４）ならびにそれらの置換形態の調製を説明しており、Ｒ１２およびＲ１３は、縮合複素環式環を形成する。チアゾロピリジン（２６）は、酸性の媒質（例えば、酢酸）中におけるチオシアン酸塩（例えば、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸カリウム）との反応によって２−ハロ−３−アミノピリジン（２５）から調製される。標準的な方法（例えば、ＮａＮＯ２およびＨＸ３を用いたアミンのジアゾ化の後のＣｕ（Ｘ３）２との反応）によって、アミノヘテロ環式化合物（２６）を、対応する２−ハロ化合物（２７）に変換することができる。
【０２３９】
別の例では、２−アミノ−３−ハロピリダジン（２８）を、保護されたイソチオシアネートと反応させることにより、保護された２−アミノチアゾロピリダジン（２９）をもたらすことができ、それを標準的な加水分解条件下で脱保護することにより、２−アミノチアゾロピリダジン（３０）がもたらされ得る（Ｋｏｒｅｎ，Ｂ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８７，２６（３），６８９−６９７）。そのアミノヘテロ環化合物（３０）を、例えば、上に記載したように、対応する２−ハロ化合物（３１）に変換することができる。
【０２４０】
別の例では、化合物（３２）から、ＭｅＩ、ＣＳ２およびアンモニアでの連続的な処理によって（Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｎ．Ｗ．ら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８７，４０（３），４９１−４９９）、２−アミノチアゾロトリアジン（３３）を調製することができる。アミノヘテロ環式化合物（３３）を、例えば上に記載したように、対応する２−ハロ化合物（３４）に変換することができる。
【０２４１】
所望であれば、アミノヘテロ環（２７）、（３１）および（３４）を、例えば、６員環のハロゲン化（例えば、ＮＢＳまたは臭素を用いた）によってさらに官能化することができることが認識されるだろう。そのようなハロゲン化誘導体を、周知の方法を用いてさらに改変してよい。
【０２４２】
スキームＪ
【０２４３】
【化６２】
2009524670.tif 000043
スキームＪは、式Ｉの化合物（３Ｇ）を調製する方法を示しており、Ｚは、ＣＲ３である。スキームＪによれば、ハロ置換された複素環（３５）（スキームＡまたはＢの方法によって調製されるもの）（式中、Ｘ１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を、まず、適切な量のメチルリチウム溶液で処理することにより、交換可能なプロトンを除去し、次いで、アルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）またはグリニャール試薬（例えば、ｉ−ＰｒＭｇ−ハロゲン化物）と金属交換する。次いで、得られた陰イオンを求電子剤でクエンチすることにより、化合物（３Ｇ）がもたらされる。適当な求電子剤としては：１）アルデヒド、２）ニトリル、３）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）、４）ジアルキルジスルフィド、５）ヘキサクロロエタン、６）トリアルキルボロネート、７）塩化スルホニル、８）塩化スルファミル、９）イソシアネート、１０）二酸化炭素、（１１）ハロゲン化アルキル、（１２）トリフルオロヨードメタン、（１３）Ｍａｎｄｅｒ試薬および（１４）クロロホルメートが挙げられるがこれらに限定されない。スキームＪの方法に従って調製され得る本発明の例示的な化合物としては、Ｒ３が、アルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル（Ｒ３Ｓｉ（ＣＨ２）ｎＩからの）、Ｃｌ、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＯＲ’、Ｉ、ＳＣＨ２Ｒ’、ＯＣＨ２Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’およびＣ（＝Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリールである化合物が挙げられる。
【０２４４】
あるいは、金属（例えば、ＣｕまたはＰｄ）媒介カップリング反応（例えば、ネギシ反応、スズキ反応、ゾノガシラ反応またはＳｔｉｌｌｅ反応が挙げられるがこれらに限定されない）を介して、ハロ置換複素環（３５）を化合物（３Ｇ）に変換することができ、Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルである。
【０２４５】
スキームＫ
【０２４６】
【化６３】
2009524670.tif 000044
スキームＫは、ハロ置換複素環（３５）から式Ｉの化合物（３Ｈ）を調製する方法を示しており、Ｚ＝Ｃ−ＳＲ３またはＣ−ＯＲ３である。スキームＫによれば、スキームＡまたはＢの方法によって調製されるハロ置換複素環（３５）を、いくつかの手順のうちの１つを介してチオールまたはアルコール（３６）に変換することができる。１つの方法によれば、まず、ハロ置換複素環（３５）を適切な量のメチルリチウム溶液で処理することにより、交換可能なプロトンを除去し、次いで、アルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）またはグリニャール試薬（例えば、ｉ−ＰｒＭｇ−ハロゲン化物）と金属交換する。次いで、得られた陰イオンを、元素の硫黄またはビス（トリメチルシリル）ペルオキシドのいずれかでクエンチすることにより、対応するメルカプト置換化合物またはヒドロキシル置換化合物（３６）が形成される。あるいは、その陰イオンをホウ酸トリメチルでクエンチし、そして過酸化水素（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）３０８９−３１０４）またはＮ−メチルモルホリンオキシド（Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．（１９９５）９３１−９３２）のいずれかで酸化することにより、フェノール（３６）を得ることができる。第３の合成経路として、Ｐｄ媒介条件下でカリウムトリイソプロピルシランチオレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４）３２２５−３２２６）またはナトリウムｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００２）５５５３−５５６６）を利用して、ハロゲン化物（３５）をチオールまたはフェノール（３６）に変換することができる。標準的な反応条件を使用して種々の求電子剤を用いて、チオールまたはフェノール（３６）をアルキル化することにより、対応する式Ｉのエーテル（３Ｈ）がもたらされ得る。適当な求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、ハロゲン化アリールおよびハロゲン化ヘテロアリール、ヘテロアロイル（ｈｅｔｅｒａｒｏｙｌ）−ＣＨ２Ｘ、ハロゲン化シクロアルキル、Ｍｉｃｈａｅｌ受容体および活性化されたハロゲン化へテロアリール（例えば、２−フルオロシアノベンゼン、４−フルオロシアノベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、４−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２−ハロピリジン、２−ハロピリミジンおよび４−ハロピリミジンが挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
あるいは、Ｐｄ媒介条件を使用して、適切に官能化されたスルフィドを用いて、ハロゲン化物（３５）を硫化アルキルに変換することができる。そのようなスルフィドの例としては、３−メルカプトプロパン酸、３−メルカプトプロパンニトリルまたは２−（トリメチルシリル）エタンチオールのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。このタイプのスルフィドを、チオールに脱保護して、標準的な条件下で種々の求電子剤を用いてアルキル化することができる（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９０），３８（１０），２６６７−７５）。
【０２４８】
スキームＬ
【０２４９】
【化６４】
2009524670.tif 000045
スキームＬは、リンカーＯＲ２をコア複素環に付加することにより、式Ｉの化合物（３Ｉ）をもたらす代替の方法を示している。スキームＬによれば、スキームＡまたはＢの方法によって調製されるベンジルエーテル（３７）を、例えば、強酸（例えば、６Ｎ  ＨＣｌ）による加水分解または水素化（例えば、金属触媒の存在下でのＨ２またはギ酸アンモニウム）によってヒドロキシル置換複素環（３８）に変換することができる。塩基（例えば、炭酸セシウムが挙げられるがこれらに限定されない）の存在下で適当な溶媒（例えば、ＤＭＦが挙げられるがこれらに限定されない）中においてヒドロキシル化されたヘテロ環（３８）とＲ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ２である）とを反応させることにより、式Ｉの化合物（３Ｉ）が得られる。
【０２５０】
スキームＬに示される方法を使用し、化合物（３７）のパラメトキシベンジルチオエーテル誘導体を利用して式Ｉの化合物（式中、Ｌは、Ｓである）を調製することもできる。
【０２５１】
スキームＭ
【０２５２】
【化６５】
2009524670.tif 000046
スキームＭは、式Ｉの化合物を調製する方法を示しており、式中、Ｇ＝ＣＲ１１またはＮ、Ｚ＝ＣＲ３であり、Ｒ３は、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＯＲ６であり、Ｙ＝ＣＲ４である。スキームＭによれば、カルバメート（３９）を、ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡでオルトリチウム化し（ｏｒｔｈｏｌｉｔｈｉａｔｅｄ）、適当な求電子剤（例えば、（１）ジアリールジスルフィド、ヘテロアリールジスルフィドもしくはジアルキルジスルフィド、（２）ベンジルハロゲン化物もしくはヘテロアリール−ＣＨＲＸ、（３）アリールアルデヒド、ヘテロアリールアルデヒド、シクロアルキルアルデヒドもしくは複素環式アルデヒド、または（４）ボロン酸（酸化体を用いてフェノールに変換し、次いで、アルキル化またはアリール化することにより、Ｌ＝Ｏである化合物を得ることができる））と反応させることにより、化合物（４０）がもたらされる。次いで、得られたカルバメート（４０）を、スキームＡおよびＢの方法によって式Ｉの化合物（４１）または（４１Ａ）に変換することができる。化合物（４１）および（４１Ａ）をフェノール（４５）に変換することができ、そのフェノール（４５）を、慣例の合成方法によって、アリールエーテル、他のカルバメートおよびアシル誘導体（４６）に変換することができる。
【０２５３】
スキームＮ
【０２５４】
【化６６】
2009524670.tif 000047
スキームＮは、式Ｉの化合物を調製する方法を示しており、式中、Ｇ＝ＣＲ１１またはＮ、Ｚ＝ＣＲ３であり、Ｒ３は、ＳＲ６またはＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｙ＝ＣＲ４である。スキームＮによれば、チオカルバメート（４７）をｎ−ＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡでオルトリチウム化し、適当な求電子剤（例えば、（１）ジアリールジスルフィド、ヘテロアリールジスルフィドもしくはジアルキルジスルフィド、（２）ベンジルハロゲン化物もしくはヘテロアリール−ＣＨＲＸ、（３）アリールアルデヒド、ヘテロアリールアルデヒド、シクロアルキルアルデヒドもしくは複素環式アルデヒド、または（４）ボロン酸（酸化体を用いてフェノールに変換し、次いで、アルキル化またはアリール化することにより、Ｌ＝Ｏである化合物を得ることができる））と反応させる。次いで、得られたチオカルバメートを、スキームＡまたはＢの方法によって式Ｉの化合物（４９）または（４９Ａ）に変換する。チオカルバメート（４９）および（４９Ａ）を、ニューマン転位（Ｎｅｗｍａｎ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６６）３１，３９８０−３９８４）を介してチオフェノール（５３）に変換することができ、それを適当な求電子剤による処理によってアリールチオエーテル（５４）に変換することができる。
【０２５５】
スキームＯ
【０２５６】
【化６７】
2009524670.tif 000048
スキームＯは、式Ｉの化合物（５９）を調製する方法を示しており、式中、Ｇ＝ＣＲ１１またはＮ、Ｚ＝ＣＲ３およびＹ＝ＣＲ４である。スキームＯによれば、ジクロロヘテロ環（５５）をＬＤＡで選択的にオルトリチウム化し、適当な求電子剤（例えば、（１）ジアリールジスルフィド、ヘテロアリールジスルフィドもしくはジアルキルジスルフィド、（２）ベンジルハロゲン化物またはヘテロアリール−ＣＨＲＸ、（３）アリールアルデヒド、ヘテロアリールアルデヒド、シクロアルキルアルデヒドもしくは複素環式アルデヒド、または（４）ボロン酸（酸化体を用いてフェノールに変換し、次いで、アルキル化またはアリール化することにより、Ｌ＝Ｏである化合物を得ることができる））と反応させることにより、二塩化物（５６）が得られる。次いで、その二塩化物（５６）を、スキームＡおよびＢにおいて選択的なＰｄ媒介化学を介して、構造（５７）または（５８）の化合物に変換する。
【０２５７】
スキームＰ
【０２５８】
【化６８】
2009524670.tif 000049
スキームＰは、式Ｉの化合物を調製する方法を示しており、式中、Ｇ＝ＣＲ１１またはＮ、Ｚ＝ＣＲ３であり、Ｒ３は、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）アルキルまたはハロゲンであり、Ｙ＝ＣＲ４である。スキームＰによれば、Ｂｏｃ保護アニリン（６０）をｎ−ＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡでオルトリチウム化し、適当な求電子剤（例えば、（１）ジアリールジスルフィド、ヘテロアリールジスルフィドもしくはジアルキルジスルフィド、（２）ベンジルハロゲン化物もしくはヘテロアリール−ＣＨＲＸ、（３）アリールアルデヒド、ヘテロアリールアルデヒド、シクロアルキルアルデヒドもしくは複素環式アルデヒド、（４）ボロン酸（酸化体を用いてフェノールに変換し、次いで、アルキル化またはアリール化することにより、Ｌ＝Ｏである化合物を得ることができる）、または（５）ヨウ素（Ｐｄ媒介触媒反応（例えば、スズキ反応またはネギシ反応）で容易に変換され得る化合物（６４）を提供する）と反応させることにより、化合物（６１）がもたらされる。次いで、得られたＢｏｃ保護アニリン（６１）を、スキームＡまたはＢの方法によって式Ｉの化合物（６１）または（６１Ａ）に変換する。次いで、Ｂｏｃ保護アニリン（６１）または（６１Ａ）を、ＴＦＡまたは塩酸などの酸による処理を介してアニリン（６７）に変換することができる。アニリン（６７）を、尿素またはチオ尿素（６８）にアシル化するか、スルホニル化するか、もしくは変換することができるか、またはサンドマイヤー反応を介してハロゲン化物（６９）に変換することができる。このハロゲン化物は、スキームＪまたはＫに含まれる方法を介した、さらなる同化に有用である。
【０２５９】
スキームＱ
【０２６０】
【化６９】
2009524670.tif 000050
スキームＱは、式Ｉの化合物を調製する方法を示しており、式中、Ｒ１は、置換チアゾリルである。スキームＱによれば、スキームＡまたはＢの方法によって調製され得るフタルイミド含有化合物（７０）（式中、Ｖｎは、１つ以上のアルキル基で必要に応じて置換されるアルキレンであり、ｎは１である）を、ヒドラジンによる処理を介してアミン（７１）に変換することができる。文献中の慣例の方法によって、アミン（７１）を、アミド、カルバメート、尿素、チオ尿素、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、アミジンまたはグアニジン（７２）に変換することができる。
【０２６１】
スキームＲ
【０２６２】
【化７０】
2009524670.tif 000051
スキームＲは、式Ｉの化合物を調製する代替の方法を示しており、式中、Ｒ１は、置換チアゾリルである。スキームＲによれば、スキームＡまたはＢの方法によって調製され得るエステル含有化合物（７３）（式中、Ｖｎは、１つ以上のアルキル基で必要に応じて置換されるアルキレンであり、ｎは１である）を、それぞれ水素化物または水酸化物を用いた還元または加水分解によって、アルコール（７６）またはカルボン酸（７４）に変換することができる。そのカルボン酸（７４）を、当業者に公知の種々のアミドカップリング法を用いて、第１級、第２級または第３級アミド（７５）に変換することができる。化合物（７４）を、当業者に公知のカップリング法によって化合物（７７）（式中、Ｒ９は、ヘテロシクリル基（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはチアゾイルが挙げられるがこれらに限定されない）に変換することもできる。
【０２６３】
スキームＳ
【０２６４】
【化７１】
2009524670.tif 000052
スキームＳは、式Ｉの化合物の調製に適している化合物（８７）を調製するためのいくつかの方法を示しており、式中、ＧおよびＹは、ＣＨである。スキームＳにおいて、ハロ置換複素環またはジハロ置換複素環（８５）（Ｘ＝ＮＯ２またはハロ）を、塩基および適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ中のＮａＨ）の存在下で求核剤（８６）と反応させることにより、ハロ置換複素環（８７）が得られる（４−ニトロ−２−置換ピリジンの同様の位置選択的な置換については、Ｅｕｒ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）４３３−４４７を参照のこと；２，４−ジハロピリジンの同様の位置選択的な置換反応については、ＷＯ２００５／０２８４５２を参照のこと）。化合物（８５）は、スキームＳに示される方法をはじめとした種々の方法によって生成され得る化合物（８０）、（８２）または（８４）から調製され得る。
【０２６５】
１つの方法によれば、置換２−ハロ−４−ニトロピリジン（８０）（市販されていない場合）は、以下の順序で調製され得る：市販の（または、公知の方法を介して３−ブロモピリジンから容易に入手可能な）３−置換ピリジン（７８）を、ＭＣＰＢＡ、過酸化水素または別の適当な酸化体を用いた処理によって酸化することにより、Ｎ−オキシド誘導体が得られ、それをＰＯＣｌ３で処理することにより、塩化ピリジル（７９）が得られる。塩化ピリジル（７９）の酸化の後、ニトロ化条件（例えば、酢酸中の硝酸）で処理し、その後、位置選択的にＰＢｒ３で処理することにより、２−ハロ−４−ニトロ置換ピリジン（８０）が得られる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００４）３４７７−３４８８を参照のこと）。中間体３−置換ピリジンＮ−オキシドを、酢酸中の硝酸または硫酸を用いて４位において位置選択的にニトロ化することもできる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５４）１６３３−１６４０を参照のこと）。ピリジンＮ−オキシドのＰＯＣｌ３による処理により、２−ハロ−４−ニトロ置換ピリジン（８０）が形成される。
【０２６６】
別の方法によれば、置換２，４−ジハロピリジン（８２）は、ＰＯＣｌ３との処理（エステルを参照のこと、ＷＯ２００５／０２８４５２を参照のこと）によって、縮合反応（例えば、Ｒ＝ＣＯＯＭｅについては、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）１３６３を参照のこと）を介して形成される２，４−ジヒドロキシル化ピリジン（８１）から生成され得る。あるいは、２，４−ジハロピリジン（８３）を、低温で位置選択的にリチウム化し、求電子剤で処理する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００５）２４９４−２５０２を参照のこと）ことにより、化合物（８４）がもたらされ得る。例えば、求電子剤として臭素またはヨウ素を使用するとき、この方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００５）２４９４−２５０２およびＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．（２００１）１３７１−１３７６を参照のこと）を介して、２，４−ジクロロ−５−ブロモピリジンまたは２，４−５−ヨードピリジンを調製することができる。化合物（８４）の４−Ｃｌ基を、求核剤Ｒ２ＬＨ（例えば、ＤＭＦ中のＮａＨとの処理時に）で優先的に置換する。あるいは、５−ヨウ化物誘導体を、優先的にリチウム化することにより、リチウム陰イオンを形成することができ、求電子剤でクエンチすることができる（同じ化合物に対して２工程手順）。
【０２６７】
スキームＡまたはスキームＢに示される手順によって、化合物（８７）を式Ｉの化合物に変換することができる。
【０２６８】
スキームＴ
【０２６９】
【化７２】
2009524670.tif 000053
スキームＴは、式Ｉの化合物を調製する方法を示しており、式中、ＧはＮであり、ＹはＣＲ４であり、ＺはＣＨである。スキームＴによれば、化合物（８８）の５−クロロ置換基を求核剤Ｒ２ＬＸＨで選択的に置換することにより、化合物（８９）が得られる（８８を使用した同様の手順については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）４７１６−４７１９を参照のこと）。化合物（８９）をＰＯＣｌ３で処理するときに、直接、化合物（９１）に変換することもできるし、あるいは、化合物（８９）をＰｄ／Ｃを用いて水素で水素化することにより化合物（９０）を得て、それをＰＯＣｌ３で処理することにより、化合物（９１）（式中Ｒ４＝Ｈ）を得ることもできる。化合物（９１）を、式Ｉの化合物（９２）に変換することができる。
【０２７０】
スキームＵ
【０２７１】
【化７３】
2009524670.tif 000054
スキームＵは、式Ｉの化合物、すなわち、化合物（９５）（式中、ＧはＣＲ１１であり、ＺはＮであり、ＹはＣＲ４である）および化合物（９８）（式中、ＧはＣＲ１１であり、ＺはＣＲ３であり、ＹはＮである）を調製する一般的な方法を示している。
【０２７２】
スキームＵの第１の方法によれば、適当な塩基（例えば、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたはアルカリ水素化物）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、エタノールまたはＤＭＳＯ）中において、求核剤Ｒ２ＬＨを４，６−ジクロロピリミジン（９５）に付加する。反応を進めることにより、モノ付加物が良好な収率で得られる。化合物９４は、スキームＢに見られる条件によって容易に式Ｉの化合物（９５）に変換され得る。化合物（９５）が、市販されていない場合、それは、グアニジン（式中、Ｒ１１＝ＮＨＲである；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３）９６，２７８６を参照のこと）またはアミジン（式中、Ｒ１１＝Ｈまたはアルキルである、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５，３６３９−３６４８を参照のこと）を、マロン酸のジエステルまたはモノアルキル化（Ｒ３）マロン酸のジエステルに付加することによって、調製され得る。ＰＯＣｌ３によるジヒドロキシル中間体の処理により、化合物（９３）または（９５）が得られる。
【０２７３】
第２の一般的な方法では、適当な塩基（炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ水素化物など）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはエタノール）中の、求核剤Ｒ２ＬＨによるジハロピリミジン（９６）の処理により、位置選択的にモノ付加物（９７）が得られる（例えば、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８５）３８，８２５−８３３を参照のこと）。化合物（９７）は、スキームＢに記載されている方法によって、容易に式Ｉの化合物（９８）に変換され得る。４，６−ジハロピリミジン（９６）が、市販されていない場合、４，６−ジハロピリミジン（９６）を、一般的な文献の手順によって；例えば、尿素とのβ−ケトエステル（Ｒ１１ＣＯＣＨＲ３ＣＯＯＲ）の縮合によって調製することにより、ジヒドロキシル化されたピリミジンを得ることができ、次いで、それをＰＯＣｌ３と反応させることにより、ジハロピリミジン（９６）が得られる。
【０２７４】
スキームＶ
【０２７５】
【化７４】
2009524670.tif 000055
スキームＶは、式Ｉの化合物（１０１）および（１０７）（式中、Ｌは、それぞれＣＨＲ１５およびＣＲ１４Ｒ１５である）を調製するための２つの一般的な方法を示している。
【０２７６】
式Ｉの化合物（式中、Ｌ＝ＣＨＲ１５である）の調製に有用な第１の一般的な方法において、β−ケトニトリル（９９）をホルムアミドまたはアミジンと縮合することにより、化合物（１００）が得られる。化合物（１００）は、スキームＡまたはＢに記載されている方法によって式Ｉの化合物（１０１）に容易に変換することができる。
【０２７７】
式Ｉのピリミジン（式中、Ｌ＝ＣＲ１４Ｒ１５である）に有用な第２の一般的な方法では、β−ジケトエステル（１０２）をグアニジンで処理し、次いで、ＰＯＣｌ３で処理することにより、化合物（１０３）が得られる。スキームＡまたはＢに見られる手順によって、化合物（１０３）を、化合物（１０４）に変換することができる。次いで、スキームＪ、ＫおよびＵに見られる方法によって、化合物（１０４）を式Ｉの他の化合物（１０５）に変換することができる。あるいは、化合物（１０３）を、スキームＪ、ＫおよびＵに見られる方法によって化合物（１０６）に変換することができる。得られた化合物（１０６）を、スキームＡまたはＢに記載されている方法によって式Ｉの化合物（１０７）に変換することができる。
【０２７８】
スキームＷ
【０２７９】
【化７５】
2009524670.tif 000056
スキームＷは、式Ｉの化合物を調製する方法を示しており、式中、Ｌ＝Ｏ、ＳまたはＣＨＲ１５である。化合物（１０８）（式中、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分である）は、Ｒ２ＭｇＸの付加の後、パラジウム触媒を用いた水素による還元を介して、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）から生成され得る。Ｌ＝ＣＨＲ１５である化合物について、中間体カルビノールをケトンに酸化した後、ＲＭｇＸを付加し、その後、触媒的な水素化を行う。続いて、化合物（１０８）をＣｈｉｃｈｉｂａｂｉｎ反応に供することにより、２−アミノピリジル誘導体（１０９）が得られる（この手順を介して生成される同様の化合物については、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）１１９５−１２００を参照のこと）。化合物（１０９）を、スキームＡまたはＢに記載されている方法によって式Ｉの化合物（１１０）に変換することができる。
【０２８０】
スキームＸ
【０２８１】
【化７６】
2009524670.tif 000057
スキームＸは、式の化合物３Ｃを生成するための代替の方法を示している。アルデヒド（１１１）からのオキシム（１１２）の形成により、ＤＭＦなどの適当な溶媒中でのＮ−クロロスクシンイミドによる塩素化が可能になり、それによって、（１１３）が生成される。次いで、この生成物を、塩基（例えば、トリエチルアミンが挙げられるがこれに限定されない）の存在下において塩化スルホニルでスルホニル化することにより、（１１４）を得ることができる（米国特許第３，９８３，２４６号を参照のこと）。塩基（例えば、ピリジンが挙げられるがこれに限定されない）の存在下、アセトニトリルなどの適当な溶媒中で、ＮａＮＣＳなどのチオシアネート塩と（１１４）とを反応させることにより、活性化された中間体（１１５）が得られる（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｋ．，ＪＰ２００１０８１０８４を参照のこと）。この中間体を、適切なアミノ複素環（５）とインサイチュで反応させることにより、式Ｉの構造（３Ｃ）の化合物を得ることができる。
【０２８２】
従って、本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物またはそれらの塩を調製するための方法を提供し、その方法は：
（ａ）塩基触媒または金属触媒の存在下で、式
【０２８３】
【化７７】
2009524670.tif 000058
の化合物を式Ｒ１ＮＨ２の化合物と反応させる工程；または
（ｂ）塩基触媒または金属触媒の存在下で、式
【０２８４】
【化７８】
2009524670.tif 000059
の化合物を式Ｒ１−Ｘの化合物（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）と反応させる工程；または
塩基の存在下で、式
【０２８５】
【化７９】
2009524670.tif 000060
の化合物を式Ｒ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘ１（式中、Ｘ１は脱離基である）の化合物と反応させる工程
を含む。適当な脱離基の例としては、ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３が挙げられる。
【０２８６】
式Ｉの化合物を調製するとき、中間体の離れた官能基（例えば、第１級または第２級アミンなど）を保護する必要があり得る。そのような保護の必要性は、その離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化する。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【０２８７】
式Ｉの化合物による処置の方法
本発明の化合物は、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる疾患または障害を処置するための予防薬または治療薬として使用され得、そのような疾患または障害としては、真性糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時グルコースの障害）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）ならびに以下に記載されるものなどの他の疾患および障害が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、境界型の、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時グルコース障害）またはＩＦＧ（空腹時高血糖）の真性糖尿病への進行を予防するためにも使用され得る。
【０２８８】
従って、本発明の別の態様は、ヒトなどの哺乳動物に、前記障害を処置または予防するのに有用な量で治療有効量の式Ｉの化合物を投与することによって、本明細書中に記載される疾患または状態を処置または予防する方法を提供する。
【０２８９】
句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、回復もしくは排除するか、または（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量のことを意味する。そのような量に相当する式Ｉの化合物の量は、因子（例えば、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置の必要な哺乳動物の独自性（例えば、体重））に応じて変化するが、当業者によって日常的に決定され得る。
【０２９０】
用語「処置する」および「処置」とは、治療的な処置と予防的または防止的な措置の両方のことをいい、目的は、望ましくない生理学的な変化または障害を予防または減速（減少）することである。本発明の目的で、有益または望ましい臨床的結果としては、検出可能であるか、検出不可能であるかに関係なく、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の回復または寛解および緩解（部分的または全体的に関係なく）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存時間と比較して、生存時間が延長されることも意味する。処置の必要のある者としては、すでにその状態もしくは障害を有している者ならびにその状態もしくは障害を有する傾向がある者またはその状態もしくは障害が予防されるべきである者が挙げられる。
【０２９１】
本明細書中で使用されるとき、用語「哺乳動物」とは、本明細書中に記載される疾患を有している、または発症する危険性のある温血動物のことをいい、それらとしては、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよびヒトをはじめとした霊長類が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２９２】
ある実施形態において、本発明の方法は、真性糖尿病の処置に有用である。真性糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル（静脈の血漿中のグルコース濃度）が、１２６ｍｇ／ｄＬ以上（２回の検査で）であり、７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の２時間後の血漿グルコースレベルが、２００ｍｇ／ｄＬ以上である状態のことである。さらなる従来の症状としては、多渇症、多食および多尿が挙げられる。
【０２９３】
ある実施形態において、本発明の方法は、耐糖能障害（ＩＧＴ）の症候群の処置に有用である。ＩＧＴは、空腹時血漿グルコースレベルが、１２６ｍｇ／ｄＬ未満であり、２時間後の経口グルコース負荷レベルが、１４０ｍｇ／ｄＬを超えると提示されることによって診断される。
【０２９４】
本発明の化合物は、糖尿病性合併症（例えば、ニューロパシー、腎症、網膜症、白内障、大血管障害（ｍａｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡）、感染症（例えば、呼吸器の感染症、尿路の感染症、消化管の感染症、皮膚の軟部組織の感染症、下肢の感染症など）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管疾患、末梢循環障害などが挙げられるがこれらに限定されない）の予防薬または治療薬としても使用され得る。
【０２９５】
本発明の化合物は、疾患および障害（例えば、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高インスリン血症誘発性感覚障害、糖尿病性異脂肪血症をはじめとした異リポ蛋白血症（血液中の異常なリポタンパク質）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を含む高リポ蛋白血症（血液中の過剰なリポタンパク質）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、神経変性疾患、うつ、ＣＮＳ障害、肝臓脂肪変性、骨粗鬆症、高血圧症、腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末端の腎臓障害など）、心筋梗塞、狭心症ならびに脳血管疾患（例えば、脳梗塞、脳卒中）が挙げられるがこれらに限定されない）の処置において予防薬または治療薬としても使用され得る。
【０２９６】
本発明の化合物は、疾患および障害（例えば、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧症、インスリン抵抗性症候群、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節症、腰痛症、痛風、手術後または外傷性の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵炎、内臓肥満症症候群、悪液質（例えば、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液性悪液質、内分泌障害性悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群によって誘導される悪液質）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィ、腫瘍（例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性または慢性の下痢、変形性脊椎炎、変形性関節症、腫脹の緩解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳなどが挙げられるがこれらに限定されない）の処置において予防薬または治療薬としても使用され得る。
【０２９７】
本発明は、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる疾患または障害を処置する際の式Ｉの化合物の使用も提供する。
【０２９８】
本発明のさらなる態様は、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる疾患または障害を処置または予防するための薬物を調製する際の式Ｉの化合物の使用である。
【０２９９】
併用療法
本発明の化合物は、以下に記載されるような１つ以上のさらなる薬物と組み合わせて使用され得る。第２の薬物の用量は、臨床的に使用される用量に基づいて適切に選択され得る。本発明の化合物と第２の薬物との割合は、投与する被験体、投与経路、標的疾患、臨床的な状態、併用物および他の因子に従って、適切に決定され得る。投与する被験体が、ヒトである場合、例えば、第２の薬物は、本発明の化合物の１重量部あたり０．０１〜１００重量部の量で使用され得る。
【０３００】
薬学的複合処方物の第２の化合物または投薬レジメンは、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対する活性を補完するものである。そのような薬物は、意図される目的に効果的な量で組み合わされて適切に存在する。従って、本発明の別の態様は、本明細書中に記載されるような第２の薬物と組み合わせて本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０３０１】
本発明の化合物およびさらなる薬学的に活性な薬剤は、一体となった薬学的組成物として一緒に、または別々に投与され得、別々に投与されるときは、同時に投与してもよいし、任意の順序で連続的に投与してもよい。そのような連続的な投与は、時間的に近くてもよいし、離れていてもよい。本発明の化合物および第２の薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わされた治療的な効果を達成するように選択される。
【０３０２】
併用療法は、「相乗作用」をもたらし得、そして、「相乗的」である（すなわち、活性成分が一緒に使用されるときに達成される効果は、化合物を別々に使用したときに生じる効果の合計よりも大きい）と証明され得る。相乗効果は、活性成分が：（１）共に製剤化され、同時投与されるか、もしくは組み合された単位投薬製剤で同時に送達されるか；（２）別個の製剤として交互にもしくは平行して送達されるか；または（３）他のいくつかのレジメンによるときに達成され得る。交互治療で送達されるとき、化合物が、例えば、別個の注射器での異なる注射によって連続的に投与または送達されるときに、相乗効果は達成され得る。一般に、交互治療の間、有効な投与量の各活性成分は、連続的に、すなわち、ひと続きで投与されるのに対し、併用療法では、有効な投与量の２つ以上の活性成分が、一緒に投与される。
【０３０３】
本発明の化合物は、例えば、さらなる薬物（例えば、上で定義されるような真性糖尿病のための治療薬および／または糖尿病性合併症のための治療薬）と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る真性糖尿病のための公知の治療薬の例としては、インスリン調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン調製物；大腸菌または酵母を使用して遺伝子操作技術によって合成されたヒトインスリン調製物）、インスリンまたはその誘導体のフラグメント（例えば、ＩＮＳ−１）、インスリン抵抗性を改善するための薬剤（例えば、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレエート、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４）、アルファ−グルコシダーゼインヒビタ（例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ））、ビグアナイド類（例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進剤［スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビタ（例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、ベータ−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンタイド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ））、ホスホチロシンホスファターゼインヒビタ（例えば、バナジン酸）、糖新生インヒビタ（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビタ、グルコース−６−ホスファターゼインヒビタ、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）インヒビタ（例えば、Ｔ−１０９５）などが挙げられる。
【０３０４】
糖尿病性合併症のための公知の治療薬の例としては、アルドースレダクターゼインヒビタ（例えば、トルレスタット（ｔｏｌｒｅｓｔａｔ）、エパルレスタット、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ゾポルレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌プロモータ、ＰＫＣインヒビタ（例えば、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥインヒビタ（例えば、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン（ｐｉｍａｇｅｄｉｎｅ）、ピラトキサチン（ｐｙｒａｔｏｘａｔｈｉｎｅ）、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性な酸素スカベンジャ（例えば、チオクト酸）および脳血管拡張薬（例えば、チアプリド（ｔｉａｐｕｒｉｄｅ）、メキシレチン）が挙げられる。
【０３０５】
本発明の化合物はまた、例えば、抗高脂血症薬と組み合わせて使用され得る。高脂血症は、アテローム性動脈硬化症が原因の循環器疾患（ＣＶＤ）を引き起こす際の主要な危険因子であるという疫学的証拠が確証されている。近年、特にＣＶＤを予防する際の必須の工程として、血漿コレステロールレベルおよび低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることに重点が置かれている。循環器疾患は、糖尿病性の被験体の間で特に一般的である。なぜなら、少なくとも部分的に、そのような集団において複数の独立した危険因子が存在するからである。それゆえ、一般集団および糖尿病性被験体において高脂血症の処置を成功させることは、特に、例外的に医学的に重要である。抗高脂血症薬の例としては、コレステロール合成インヒビタ（例えば、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはそれらの塩など）、スクワレンシンターゼインヒビタまたはトリグリセリド低下作用などを有するフィブレート化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）であるスタチン化合物が挙げられる。
【０３０６】
本発明の化合物はまた、例えば、降圧薬と組み合わせて使用され得る。高血圧症は、高インスリン血症として知られる状態である高い血中インスリンレベルと関連している。グルコース利用、タンパク質合成ならびに中性脂質の形成および貯蔵を促進するという主な作用を有するペプチドホルモンであるインスリンは、とりわけ、血管細胞成長を促進し、腎臓のナトリウム貯留を増大させるように作用する。これらの後者の機能は、グルコースレベルに影響することなく達成され得、高血圧症の公知の原因である。例えば、末梢脈管構造の成長は、末梢毛細血管の収縮を引き起こし得るのに対し、ナトリウム貯留は、血液量を増加させる。従って、高インスリン血症においてインスリンレベルを下げることにより、高インスリンレベルによって引き起こされる異常な血管の成長および腎臓のナトリウム貯留を予防することができ、それによって、高血圧症を軽減することができる。降圧薬の例としては、アンギオテンシン変換酵素インヒビタ（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン（ｖａｌｓａｎｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｒｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ））、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）およびクロニジンが挙げられる。
【０３０７】
本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用され得る。用語「肥満症」とは、脂肪組織が過剰であることを意味する。肥満症は、多くの非常によくある疾患（例えば、糖尿病、アテローム性動脈硬化症および高血圧症）の発症に対する周知の危険因子である。食欲は、視床下部における別々の領域：視床下部の腹外側核（ＶＬＨ）における摂食中枢および腹内側視床下部（ＶＭＨ）における満腹中枢によってある程度制御される。大脳皮質は、摂食を刺激する摂食中枢から正のシグナルを受け、そして、満腹中枢が、摂食中枢に抑制性のインパルスを送ることによってこのプロセスを調節する。いくつかの調節性のプロセスは、これらの視床下部中枢に影響を及ぼし得る。満腹中枢は、食後の血漿グルコースおよび／またはインスリンの増加によって活性化され得る。抗肥満薬の例としては、中枢神経系に作用する抗肥満薬物（例えば、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン（ａｎｆｅｐｒａｍｏｎ）、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ））、膵臓リパーゼインヒビタ（例えば、オーリスタット）、ベータ−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、食欲抑制ペプチド（例えば、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）およびコレシストキニンアゴニスト（例えば、リンチトリプト（ｌｉｎｔｉｔｒｉｐｔ）、ＦＰＬ−１５８４９）が挙げられる。
【０３０８】
投与の経路
本発明の化合物は、処置されるべき状態に適した任意の経路によって投与され得る。適当な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）、経皮的、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態にあわせて変化し得ることが認識されるだろう。化合物が経口的に投与される場合、その化合物は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに丸剤、カプセル、錠剤などとして製剤化され得る。化合物が非経口的に投与される場合、その化合物は、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルとともに、下記で詳述するような注射可能な単位投薬形態として製剤化され得る。
【０３０９】
薬学的処方物
ヒトをはじめとした哺乳動物の治療的な処置（予防的処置を含む）のために本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物を薬学的組成物として標準的な薬務に従って正常に製剤化する。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０３１０】
本発明の別の実施形態において、上に記載された障害の処置に有用な材料を備えた製品または「キット」が提供される。１つの実施形態において、キットは、本発明の化合物を含んでいる容器を備える。適当な容器としては、例えば、ビン、バイアル、注射器、ブリスター包装などが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、本発明の化合物または状態の処置に有効なその製剤を保持していてもよいし、滅菌された接続口を有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射可能な針によって貫通可能な栓を有する静脈内用の溶液バッグまたはバイアルであり得る）。
【０３１１】
別の実施形態によれば、キットは、（ａ）本発明の化合物を含んでいる第１の容器；および（ｂ）第２の薬学的処方物を含んでいる第２の容器（第２の薬学的処方物は、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される障害の処置に有用な第２の化合物を含む）を備え得る。あるいは、または、さらに、キットは、薬学的に許容可能な緩衝剤（例えば、注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液）を含んでいる第３の容器をさらに備え得る。キットは、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の材料（他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針および注射器を含む）をさらに備え得る。
【実施例】
【０３１２】
本発明を例証するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、また、本発明を実施する方法を提案することを意味するだけであることが理解されよう。記載される化学反応が、本発明の他の多くのグルコキナーゼ活性体を調製するために容易に適合され得るし、本発明の化合物を調製するための代替の方法が、本発明の範囲内であるとみなされることを、当業者は認識するだろう。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者にとって明らかな変法によって、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、記載されたもの以外の当該分野で公知の他の適当な試薬を利用することによって、そして／または、反応条件の日常的な改変を行うことによって、成功裏に実施され得る。あるいは、本明細書中に開示される、または当該分野で公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識されよう。
【０３１３】
本発明の化合物は、以下に記載される実施例１〜１１、１４、１６、１８〜１９、２１、２５〜２９、３２〜５８、６０〜６３、６５〜８７、８９〜９０および９２〜２０２の化合物も含む。「参照実施例」と記される化合物は、以下に記載されるインビトロアッセイにおいて活性が弱いことが見出されており、または式Ｉの化合物を調製するために使用される中間体の合成を例示するために包含される。
【０３１４】
以下に記載される実施例において、別途記載されない限り、すべての温度は、摂氏温度で示される。試薬は、商業的な供給源（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅ）から購入し、そして、別途記載されない限り、さらに精製することなく使用した。
【０３１５】
以下に示される反応は、一般に、窒素またはアルゴンの陽圧下または無水溶媒中の乾燥管（別途記載されない限り）を用いて行い、反応フラスコは、典型的には、注射器を介して基質および試薬を導入するためのゴム隔膜に取り付けた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
【０３１６】
カラムクロマトグラフィは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）において行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚにおいて操作するＶａｒｉａｎ装置において記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、対照基準（７．２５ｐｐｍ）として（７．２５ｐｐｍ）またはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用い、ＣＤＣｌ３またはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで記載）として得た。ピーク多重度が報告されるときは、以下の省略形を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブローデンド）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。結合定数が与えられるときは、ヘルツ（Ｈｚ）で記載する。
【０３１７】
実施例１
２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３１８】
【化８０】
2009524670.tif 000061
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジンの調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５５．６ｍＬ、５９６ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を一晩９０℃に加熱し、次いで、冷却し、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムでｐＨ７まで慎重にクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（５．１４ｇ、４７．１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：（５〜９５）Ｒｔ＝２．６４ｍｉｎ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）（４０％）。
【０３１９】
工程Ｂ：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに２−アミノ−４−メチルチアゾール（４３．８ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（４．２３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．０９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（４４ｍＬ）を投入し、反応混合物を窒素で脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．４０１ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−キサンテン（０．２７９ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で脱気した。反応混合物を９０℃に温め、脱気した水（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの小栓で濾過し、濾液を５０ｍＬの酢酸エチルに濃縮し、そして濾過することにより、白色固体として４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．５０ｇ、４７．５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ。
【０３２０】
工程Ｃ：２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−オールの調製：実施例３の工程Ａの方法に従って、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１７に従って調製されたもの）（２．３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３８．７ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）（３Ｍ  ＨＣｌ）と反応させることにより、白色固体として２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−オール（０．６２０ｇ、３８．７％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｂｓ，１Ｈ），６．２３（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（５〜９５）Ｒｔ＝１．８２ｍｉｎ；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
工程Ｄ：２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−オール（０．１００ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゾニトリル（０．０６４ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中で混合し、一晩、９０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分離させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出し、ＭＰＬＣで精製することにより、遊離塩基が得られた。遊離塩基をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。溶液をエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、１０分間倍散し、濾過することにより、白色固体として２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．０１３ｇ、８．６５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６７ｍｉｎ；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
実施例２
４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３２３】
【化８１】
2009524670.tif 000062
実施例１の工程Ｄの方法に従って、２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−オール（０．１００ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンゾニトリル（０．０６４ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．１６７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色固体として４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．０３３ｇ、２０．０％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（５〜９５）Ｒｔ＝２．６９ｍｉｎ；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
実施例３
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル
【０３２５】
【化８２】
2009524670.tif 000063
工程Ａ：３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．７５７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物に３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．８８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却した。２−クロロ−４−ニトロピリジン（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分離させた。有機層を水およびブラインで２回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、粘稠性の油状物として３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル（４．４９ｇ、９０．０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ）。
【０３２６】
工程Ｂ：３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルの調製：３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル（３．０５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール−２−アミン（２６．３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２．４５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４１ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１６７ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）とを、実施例１７の工程Ｂに従ってトルエン（２６ｍＬ）および水（８ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル（２．６５ｇ、６８．７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝１．１７，７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．９５，５．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），  ２．１４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３４２（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
実施例４
Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製
【０３２８】
【化８３】
2009524670.tif 000064
工程Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２−メトキシフェノール（２．３５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．７５７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色粉末として２−クロロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ピリジン（４．３２ｇ、９６．９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、２−クロロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ピリジン（２．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール−２−アミン（２８．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２．６６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１８１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）とを、トルエン（３０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（３．１２ｇ、８２．２％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
実施例５
Ｎ−（４−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０３３１】
【化８４】
2009524670.tif 000065
工程Ａ：２−クロロ−４−（３−メトキシフェノキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、３−メトキシフェノール（２．３５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．７５７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、粘稠性の油状物として２−クロロ−４−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン（４．２４ｇ、９５．１％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（８．２３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），Ｈ  ６．８０−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６３−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３２】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、２−クロロ−４−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン（２．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール−２−アミン（２８．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２．６６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１８１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）とを、トルエン（３０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（３．４４ｇ、８８．７％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．２７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３１４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例６
Ｎ−（４−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０３３４】
【化８５】
2009524670.tif 000066
工程Ａ：２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、４−メトキシフェノール（２．３５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．７５７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン（４．４４ｇ、９９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０３３５】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン（２．９５２ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール−２−アミン（２８．４７ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２．４１７ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（０．２６０７ｇ、０．２８４７ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１８１２ｇ、０．３１３１ｍｍｏｌ）とをトルエン（３０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として４−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．７２６ｇ、４４．５０％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３１４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例７
Ｎ−（４−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０３３７】
【化８６】
2009524670.tif 000067
工程Ａ：２−クロロ−４−フェノキシピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、フェノール（４９４ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−フェノキシピリジン（１．２７ｇ、９８％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
工程Ｂ：Ｎ−（４−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、トルエン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、２−クロロ−４−フェノキシピリジン（０．５７５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、４−メチルチアゾール−２−アミン（６．３５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５９３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ならびにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５８２ｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０４０４ｇ、０．０６９９ｍｍｏｌ）によって、黄色固体としてＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−フェノキシピリジン−２−アミン（１７０ｍｇ、２３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），２．１９（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝２８４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
実施例８
４−メチル−Ｎ−（４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０３４０】
【化８７】
2009524670.tif 000068
工程Ａ：２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、ナフタレン−１−オール（９０９ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）によって、油状物として２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン（１．５３ｇ、９５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０３４１】
工程Ｂ：４−メチル−Ｎ−（４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、２−クロロ−４−フェノキシピリジン（０．５７５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール−２−アミン（６．３５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．５９３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５８２ｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０４０４ｇ、０．０６９９ｍｍｏｌ）とをトルエン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で反応させることにより、オフホワイトの固体としてＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．３７１ｇ、７７．８％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３３４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
実施例９
２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル
【０３４３】
【化８８】
2009524670.tif 000069
工程Ａ：２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．８８ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（７５７ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル（３．５１ｇ、７０％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０３４４】
工程Ｂ：２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル（１．９１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール−２−アミン（１６．４ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．５３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１０５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とをトルエン（１６ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，３Ｈ）；  質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３４２（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
実施例１０
Ｎ−（４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０３４６】
【化８９】
2009524670.tif 000070
工程Ａ：２−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、シクロヘキサノール（９４８ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７８ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン（１．７８ｇ、８９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．６２（ｍ，６Ｈ）。
【０３４７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（３．５０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン（０．３２６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．３２７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３２１ｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２２３ｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）とをトルエン（４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で反応させることにより、白色固体としてＮ−（４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．１２７ｇ、３０．７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９０（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
実施例１１
４−メチル−Ｎ−（４−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０３４９】
【化９０】
2009524670.tif 000071
工程Ａ：２−クロロ−４−（フェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、チオフェノール（１．０４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７８ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（フェニルチオ）ピリジン（１．９７ｇ、９４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０３５０】
工程Ｂ：４−メチル−Ｎ−（４−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（３．５０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（フェニルチオ）ピリジン（０．３４２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．３２７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３２１ｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０２２３ｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）とをトルエン（４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で反応させることにより、オフホワイトの固体として４−メチル−Ｎ−（４−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．２９６ｇ、６９．８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３００（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
実施例１２（代表的な実施例）
４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５２】
【化９１】
2009524670.tif 000072
工程Ａ：４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７８ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８ｇ、８４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，２Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，２Ｈ），１．９４（ｄｄｄｄ，２Ｈ），１．７７（ｄｄｄｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３５３】
工程Ｂ：４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（１８．２ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）と、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．７０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６６ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１１６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）とをトルエン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で反応させることにより、白色固体として４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５５ｇ、５４．１％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｂｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９１（１００）（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０３５４】
実施例１３（代表的な実施例）
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５５】
【化９２】
2009524670.tif 000073
工程Ａ：３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７８ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、８４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．１０−４．０５（ｂｍ，４Ｈ），１．５０−２．０５（ｂｍ，４Ｈ），１．４０（ｂｓ，９Ｈ）。
【０３５６】
工程Ｂ：３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（１８．２ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）と、３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．７０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６６ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１１６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）とをトルエン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（１．７０ｇ、５３．３％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄ，３Ｈ），２．０１（ｂｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｂｓ，９Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例１４
Ｎ−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０３５８】
【化９３】
2009524670.tif 000074
工程Ａ：４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゼンチオール（１．５２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロピリジン（１．４３ｇ、６４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ）。
【０３５９】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（９．２０ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）と、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロピリジン（１．４２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．８５９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０８４２ｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０５８５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）とをトルエン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体としてＮ−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．５００ｇ、２８．５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．２７  （ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０３６０】
実施例１５（代表的な実施例）
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０３６１】
【化９４】
2009524670.tif 000075
工程Ａ：２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、１−メチル（ｍｅｔｈｙ）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（７２０ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ピリジン（１．０５ｇ、７４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３６２】
工程Ｂ：４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩の調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（１１．２１ｍＬ、４．４８４ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ピリジン（１．０１２ｇ、４．４８４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．９５１８ｇ、４．４８４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９３３２ｇ、０．１０１９ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０６４８６ｇ、０．１１２１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、塩形成の後、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（０．６７６ｇ、４４．０７％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）。
【０３６３】
実施例１６
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０３６４】
【化９５】
2009524670.tif 000076
工程Ａ：２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（９３５ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン（１．６０ｇ、９８％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０３６５】
工程Ｂ：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（１６．７７ｍＬ、６．７０８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン（１．５８４ｇ、６．０９９ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．４２４ｇ、６．７０８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３９６ｇ、０．１５２５ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０９５２８ｇ、０．１６４７ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、塩形成の後、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩（１．０３５ｇ、４５．３９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０３６６】
実施例１７（代表的な実施例）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
【０３６７】
【化９６】
2009524670.tif 000077
工程Ａ：２−クロロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（９３５ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン（１．６２ｇ、９９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０３６８】
工程Ｂ：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（１１．５９ｍＬ、４．６３７ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン（１．０９５ｇ、４．２１６ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．９８４４ｇ、４．６３７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９６５１ｇ、０．１０５４ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０６５８６ｇ、０．１１３８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．９７２ｇ、６８．３３％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例１８
６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチン酸エチル
【０３７０】
【化９７】
2009524670.tif 000078
工程Ａ：６−クロロ−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチン酸エチルの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、ナフタレン−１−オール（２．６２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（７２７ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロニコチン酸エチル（４．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）により、油状物として６−クロロ−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチン酸エチル（３．７２ｇ、６２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０３７１】
工程Ｂ：６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチン酸エチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（２５．２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）と、６−クロロ−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチン酸エチル（３．６３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．２３１ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１６０ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）とをトルエン（２５ｍＬ）および水（８ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチン酸エチル（３．３０ｇ、８０．０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
実施例１９
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート
【０３７３】
【化９８】
2009524670.tif 000079
２５０ｍＬ丸底フラスコに３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル（２．０ｇ、５．８５９ｍｍｏｌ）を投入し、メタノール（１００ｍＬ）を加えた。この溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、３時間撹拌しながら６０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、そして濃縮した。残渣に１％ＨＣｌおよび０．５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶液を濾過し、そして残渣を回収することにより、黄褐色の固体として３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（１．４９９ｇ、７７．３８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｔ，１Ｈ），  ７．７９（ｔ，１Ｈ），  ７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｂｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），  ２．４５（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２８（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
実施例２０（代表的な実施例）
２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート
【０３７５】
【化９９】
2009524670.tif 000080
２５０ｍＬ丸底フラスコに２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル（１．５０ｇ、４．３９４ｍｍｏｌ）を投入し、メタノール（１００ｍＬ）を加えた。この溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌しながら６０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、そして濃縮した。残渣に１％ＨＣｌを加えた後、０．５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌをｐＨが約１．０になるまで加えた。溶液を濾過し、残渣を回収することにより、オフホワイトの固体として２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート（１．２４６ｇ、８５．７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），  ７．５７（ｄｔ，１Ｈ），  ７．３６（ｄｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），６．２０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３２８（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
実施例２１
４−メチル−Ｎ−（６−フェノキシピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン
【０３７７】
【化１００】
2009524670.tif 000081
実施例３の工程Ｂの方法を使用して、トルエン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、４−クロロ−６−フェノキシピリミジン（０．６９７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、４−メチルチアゾール−２−アミン（７．６６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７１６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７０２ｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０４８８ｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの固体として４−メチル−Ｎ−（６−フェノキシピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（０．１６１ｇ、１８．５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），  ７．２８（ｄｔ，１Ｈ），  ７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３８５（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
実施例２２（代表的な実施例）
４−メチル−Ｎ−（４−フェノキシピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０３７９】
【化１０１】
2009524670.tif 000082
実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（７．６６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−フェノキシピリミジン（０．６９７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．７１６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７０２ｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０４８８ｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）とをトルエン（８ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で反応させることにより、淡黄色固体として４−メチル−Ｎ−（４−フェノキシピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．０９ｇ、９．４０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｂｓ，１Ｈ），２．３０（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３８５（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
実施例２３（代表的な実施例）
４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【０３８１】
【化１０２】
2009524670.tif 000083
１００ｍＬ丸底フラスコにジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を投入し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．８８８ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮することにより、淡黄色固体として４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンＴＦＡ塩（１．６ｇ、１００％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．５３（ｂｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），  ６．６７（ｄｄ，１Ｈ），  ６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｂｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９１（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
実施例２４（代表的な実施例）
４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【０３８３】
【化１０３】
2009524670.tif 000084
１００ｍＬ丸底フラスコにジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を投入し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．９７７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃおよびジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を濾過し、濃縮することにより、淡黄色固体として４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．７０ｇ、５３．６％収率）がもたらされた。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９１（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
実施例２５
２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノール
【０３８５】
【化１０４】
2009524670.tif 000085
５０ｍＬ丸底フラスコに４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（６．３８ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を投入した。溶液を０℃に冷却し、トリブロモボラン（０．１８１ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）および１ｍＬの２−メチル−２−ブテンを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の２０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出する、予め充填されたシリカゲルカラムで精製することにより、淡黄色固体として２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノール（０．１３０ｇ、６７．４％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｂｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３００（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
実施例２６
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノール
【０３８７】
【化１０５】
2009524670.tif 000086
５０ｍＬ丸底フラスコに４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．２ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を投入した。溶液を０℃に冷却し、トリブロモボラン（０．１８１ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）および１ｍＬの２−メチル−２−ブテンを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の２０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出する、予め充填されたシリカゲルカラムで精製することにより、淡橙色固体として３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノール（０．１２４ｇ、６４．３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．９８（ｂｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３００（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
実施例２７
４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノール
【０３８９】
【化１０６】
2009524670.tif 000087
５０ｍＬ丸底フラスコに４−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を投入した。溶液を０℃に冷却し、トリブロモボラン（０．１８１ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）および１ｍＬの２−メチル−２−ブテンを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、そして反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の２０〜３５％酢酸エチルで溶出する、予め充填されたシリカゲルカラムで精製することにより、淡橙色固体として４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノール（０．０７ｇ、３６．３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３００（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
実施例２８
４−メチル−Ｎ−（４−（フェニルスルフィニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０３９１】
【化１０７】
2009524670.tif 000088
５０ｍＬ丸底フラスコにＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を投入した。溶液を０℃に冷却し、次いで、ＭＣＰＢＡ（０．０２９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに１５ｍｇのＭＣＰＢＡを加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶媒系としてヘキサン類中の３５％ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣで精製することにより、淡黄色固体として４−メチル−Ｎ−（４−（フェニルスルフィニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．７３（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１６（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
実施例２９
４−メチル−Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０３９３】
【化１０８】
2009524670.tif 000089
５０ｍＬ丸底フラスコにＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を投入した。溶液を０℃に冷却し、次いで、ＭＣＰＢＡ（０．０８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに８６ｍｇのＭＣＰＡを加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の３５％ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣで精製することにより、淡黄色固体として４−メチル−Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．７２（ｍ，Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３２（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
実施例３０（代表的な実施例）
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）安息香酸メチル
【０３９５】
【化１０９】
2009524670.tif 000090
工程Ａ：３−（２−クロロピリジン−４−イルチオ）安息香酸メチルの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２−クロロ−４−ニトロピリジン（４．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１．０１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）と、３−メルカプト安息香酸メチル（４．２４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、（２−クロロピリジン−４−イルチオ）ベンゾエート（６．０８ｇ、８６．１％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
工程Ｂ：３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）安息香酸メチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（５９．５ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）と、３−（２−クロロピリジン−４−イルチオ）安息香酸メチル（６．０５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（５．０５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４９５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．３３８ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）安息香酸メチル（５．６８ｇ、７３．５％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
実施例３１（代表的な実施例）
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）安息香酸塩酸塩
【０３９８】
【化１１０】
2009524670.tif 000091
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）安息香酸メチル（５．６２ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、２時間、６０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨを除去した。１Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、ｐＨを約２にした。反応混合物を濾過し、乾燥することにより、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）安息香酸塩酸塩（５．３７９ｇ、９０．０６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０３９９】
実施例３２
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）ベンズアミド二塩酸塩
【０４００】
【化１１１】
2009524670.tif 000092
１００ｍＬ丸底フラスコに３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）安息香酸（０．１００ｇ、０．２９１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を投入し、−５℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０８８４０ｇ、０．８７３６ｍｍｏｌ）およびエチルカルボノクロリデート（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（０．０２７８４ｍＬ、０．２９１２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を−５℃で３０分間撹拌した。Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０７７０１ｇ、０．８７３６ｍｍｏｌ）を加え、−５℃で３０分間撹拌し、そして室温で１時間撹拌した。水性のワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）を行い、有機層を乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、遊離塩基が得られた。遊離塩基をＤＣＭに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を濃縮することにより、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）ベンズアミド二塩酸塩（０．０６０ｇ、４２．３６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３４（ｂｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．９４（ｔ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．０（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）。
【０４０１】
実施例３３
（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）フェニル）メタノン二塩酸塩
【０４０２】
【化１１２】
2009524670.tif 000093
実施例３２の方法を使用して、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）安息香酸（０．１００ｇ、０．２９１２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０８８４０ｇ、０．８７３６ｍｍｏｌ）エチルカルボノクロリデート（０．０２７８４ｍＬ、０．２９１２ｍｍｏｌ）と、１−メチルピペラジン（０．０８７５０ｇ、０．８７３６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、逆相精製および塩形成の後、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）フェニル）メタノン二塩酸塩（０．０２５３ｇ、１７．４３％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）。
【０４０３】
実施例３４
４−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４０４】
【化１１３】
2009524670.tif 000094
工程Ａ：２−クロロ−４−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、３−メトキシベンゼンチオール（８８４ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン（１．５１ｇ、９５％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０４０５】
工程Ｂ：４−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（１０．８ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン（０．９８９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．９１７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８９９ｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０６２５ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、４−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．７９８ｇ、６１．７％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
実施例３５
Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０４０７】
【化１１４】
2009524670.tif 000095
実施例３２の方法を使用して、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１００ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）と、クロロギ酸エチル（０．０３２１３ｍＬ、０．３３６０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−イソプロピル−エチレンジアミン（０．１１４３ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、オフホワイトの固体としてＮ−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩（０．１２２ｇ、８１．６２％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４１２（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
実施例３６
２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド二塩酸塩
【０４０９】
【化１１５】
2009524670.tif 000096
実施例３２の方法を使用して、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１００ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）と、エチルカルボノクロリデート（０．０３２１３ｍＬ、０．３３６０ｍｍｏｌ）と、１−ピロリンエタンアミン（０．１１６１ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、オフホワイトの固体として２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド二塩酸塩（０．１２５ｇ、８１．６０％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６１６（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４２４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
実施例３７
２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド二塩酸塩
【０４１１】
【化１１６】
2009524670.tif 000097
実施例３２の方法を使用して、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）と、エチルカルボノクロリデート（０．０３２１３ｍＬ、０．３３６０ｍｍｏｌ）と、４−（３−アミノプロピル）モルホリン（０．１３３９ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、オフホワイトの固体として２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド二塩酸塩（０．１３２ｇ、８１．２６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ，ｕｎｄｅｒ  ＤＭＳＯ）２．２２（ｄ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４５４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
実施例３８
（４−エチルピペラジン−１−イル）（２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン二塩酸塩
【０４１３】
【化１１７】
2009524670.tif 000098
実施例３２の方法を使用して、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）と、エチルカルボノクロリデート（０．０３２１３ｍＬ、０．３３６０ｍｍｏｌ）と、１−エチルピペラジン（０．１１６４ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、（４−エチルピペラジン−１−イル）（２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン二塩酸塩（０．０５ｇ、３２．６４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．６８５９（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ，ｕｎｄｅｒ  ＤＭＳＯ），２．２２（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｔ，２Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４２４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
実施例３９
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０４１５】
【化１１８】
2009524670.tif 000099
実施例３２の方法を使用して、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）と、エチルカルボノクロリデート（０．０３２１３ｍＬ、０．３３６０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（０．１１９１ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、オフホワイトの固体としてＮ−（２−（ジメチル−アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩（０．０６７ｇ、４４．８２％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），  ２．４１（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４１２（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
実施例４０
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０４１７】
【化１１９】
2009524670.tif 000100
実施例３２の方法を使用して、２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）と、エチルカルボノクロリデート（０．０３２１３ｍＬ、０．３３６０ｍｍｏｌ）と、ヒスタミン（０．１０１９ｇ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２ｍＬ）中で反応させることにより、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩（０．０８４ｇ、５５．１７％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４２１（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
実施例４１
Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０４１９】
【化１２０】
2009524670.tif 000101
実施例３２の方法を使用して、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）と、エチルカルボノクロリデート（０．０３３５９ｍＬ、０．３５１３ｍｍｏｌ）と、Ｎ１−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン（０．１１４３ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２ｍＬ）中で反応させることにより、淡黄色固体としてＮ−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩（０．０６３ｇ、３９．５９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４１２（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
実施例４２
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド二塩酸塩
【０４２１】
【化１２１】
2009524670.tif 000102
実施例３２の方法を使用して、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ））と、エチルカルボノクロリデート（０．０３３５９ｍＬ、０．３５１３ｍｍｏｌ）と、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．１１６１ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２ｍＬ）中で反応させることにより、オフホワイトの固体として３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド二塩酸塩（０．０８８ｇ、５７．４５％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４２４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
実施例４３
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド二塩酸塩
【０４２３】
【化１２２】
2009524670.tif 000103
実施例３２の方法を使用して、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）と、エチルカルボノクロリデート（０．０３３５９ｍＬ、０．３５１３ｍｍｏｌ）と、３−モルホリノプロパン−１−アミン（０．１３３９ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２ｍＬ）中で反応させることにより、オフホワイトの固体として３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド二塩酸塩（０．０９８ｇ、６０．３３％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４５４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
実施例４４
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０４２５】
【化１２３】
2009524670.tif 000104
実施例３２の方法を使用して、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）と、エチルカルボノクロリデート（０．０３３５９ｍＬ、０．３５１３ｍｍｏｌ）と、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１１９１ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２ｍＬ）中で反応させることにより、オフホワイトの固体としてＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩（０．０５２ｇ、３５．１４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４１２（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
実施例４５
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０４２７】
【化１２４】
2009524670.tif 000105
実施例３２の方法に従って、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を混合した。反応混合物を０℃に冷却し、エチルカルボノクロリデート（０．０３３５９ｍＬ、０．３５１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１００６ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）を加えることにより、オフホワイトの固体としてＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩（０．０７ｇ、４８．２３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｂｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３９８（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
実施例４６
４−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４２９】
【化１２５】
2009524670.tif 000106
工程Ａ：２−クロロ−４−（２−クロロフェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２−クロロベンゼンチオール（９１２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン（１．５３ｇ、９５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０４３０】
工程Ｂ：４−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（７．８８ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン（１．５５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．２９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０８７８ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）とをトルエン（８ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として４−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．５４ｇ、８２．８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３３４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
実施例４７
４−（３−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４３２】
【化１２６】
2009524670.tif 000107
工程Ａ：２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、３−クロロベンゼンチオール（９１２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ピリジン（１．４８ｇ、９２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０４３３】
工程Ｂ：４−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（７．００７ｍＬ、４．９０５ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ピリジン（１．３８２ｇ、５．３９６ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．１４５ｇ、５．３９６ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１２３ｇ、０．１２２６ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７８０５ｇ、０．１３４９ｍｍｏｌ）とをトルエン（７ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で反応させることにより、オフホワイトの固体として４−（３−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．２５６ｇ、７５．９３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），２．１９（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３３４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
実施例４８
４−（４−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４３５】
【化１２７】
2009524670.tif 000108
工程Ａ：２−クロロ−４−（４−クロロフェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、４−クロロベンゼンチオール（９１２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（４−クロロフェニルチオ）ピリジン（１．３７ｇ、８５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０４３６】
工程Ｂ：４−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（７．０１ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（４−クロロフェニルチオ）ピリジン（１．３８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．１５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１２ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７８０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とをトルエン（７ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で反応させることにより、淡黄色固体として４−（４−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．７８１ｇ、４７．２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３３４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
実施例４９
２−（２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４３８】
【化１２８】
2009524670.tif 000109
実施例３の工程Ｂの方法を使用して、２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．３３０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３．２６ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．３０４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２９８ｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０２０７ｇ、０．０３５８ｍｍｏｌ）とをトルエン（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で反応させることにより、オフホワイトの固体として２−（２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３１０（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
実施例５０
４−メチル−Ｎ−（４−（ナフタレン−１−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４４０】
【化１２９】
2009524670.tif 000110
工程Ａ：２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、ナフタレン−１−チオール（９０９ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イルチオ）ピリジン（１．５３ｇ、９５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ）。
【０４４１】
工程Ｂ：４−メチル−Ｎ−（４−（ナフタレン−１−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．５５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イルチオ）ピリジン（１．４４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．１２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７６７ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とをトルエン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体としてＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（ナフタレン−１−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．２ｇ、１１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３５０（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
実施例５１
（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノール
【０４４３】
【化１３０】
2009524670.tif 000111
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチン酸エチル（１．５０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のエーテル中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、３０分間撹拌し、そして濾過した。固体をＴＨＦで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分離させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン類で倍散し、そして濾過することにより、白色固体として（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（１．１０ｇ、８１．８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ１０．６８（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３６４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
実施例５２
（Ｅ）−３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチルおよび（Ｚ）−３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチル
【０４４５】
【化１３１】
2009524670.tif 000112
工程Ａ：６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアルデヒドの調製：０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）（１．３０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（０．９２５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、エーテルで希釈し、そして、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で加水分解した。混合物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、淡黄色固体として６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（０．８６０ｇ、９３．５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１１．２８（ｂｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０４４６】
工程Ｂ：（Ｅ）−３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチルおよび（Ｚ）−３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチルの調製：カルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン（０．５１７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（０．４３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、濃縮し、そして残渣を、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、（Ｚ）−３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（０．０７２ｇ、１４％収率）および（Ｅ）−３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（０．２１６ｇ、４３％収率）がもたらされた。
【０４４７】
実施例５３
（Ｎ−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０４４８】
【化１３２】
2009524670.tif 000113
ジメチルアミン（０．３７４ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（０．０９０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルと水との間で分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを加え、溶液をヘキサン類（５ｍＬ）に希釈し、１５分間倍散し、濾過し、乾燥することにより、白色固体として５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．０７１ｇ、７３．０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１０．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６７（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０４４９】
実施例５４
４−メチル−Ｎ−（４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０４５０】
【化１３３】
2009524670.tif 000114
実施例５３の方法を使用して、ピペリジン（０．０２５４ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）と、６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（０．０９０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色粉末としてＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（０．０９１ｇ、７２．６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１０．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．９２（ｍ，６Ｈ）。
【０４５１】
実施例５５
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩
【０４５２】
【化１３４】
2009524670.tif 000115
実施例５３の方法を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２６３ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）と、６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（０．０９０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色粉末としてＮ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．０７９ｇ、６３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１０．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．６７（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０４５３】
実施例５６
Ｎ−（５−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０４５４】
【化１３５】
2009524670.tif 000116
実施例５３の方法を使用して、シクロヘキシルアミン（０．０２９６ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）と、６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（０．０９０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色粉末としてＮ−（５−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩（０．０４８ｇ、３７％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ９．４８（ｂｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．８２（ｍ，１０Ｈ）。
【０４５５】
実施例５７
６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシニコチン酸エチル
【０４５６】
【化１３６】
2009524670.tif 000117
実施例３の工程Ｂの方法を使用して、６−クロロ−４−フェノキシニコチン酸エチル（１２．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール−２−アミン（４．４９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（９．２０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．９０２ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．６２７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とをトルエン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中で混合することにより、黄色固体として６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシニコチン酸エチル（９．６ｇ、６７．８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３５６（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
実施例５８
（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシピリジン−３−イル）メタノール
【０４５８】
【化１３７】
2009524670.tif 000118
０℃のエーテル中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムの溶液（７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシニコチン酸エチル（１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物でゆっくりとクエンチし、そして１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄し、有機層を濃縮した。水および酢酸エチルを残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、５０ｍＬの酢酸エチルに濃縮し、そして濾過した。残渣を、溶出剤としてヘキサン類中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色固体として所望の生成物（３．０ｇ、６６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），２．１７（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３１４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
実施例５９（代表的な実施例）
６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシニコチン酸塩酸塩
【０４６０】
【化１３８】
2009524670.tif 000119
６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシニコチン酸エチル（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．２３６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、２ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐＨを約３に調整し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣を一晩、高真空下で乾燥することにより、オフホワイトの固体として所望の生成物（０．８５８ｇ、８３．０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３２８（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
実施例６０
３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）フェノール
【０４６２】
【化１３９】
2009524670.tif 000120
３ｄｒａｍバイアルに４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．４７０ｇ、１．０９ｍｍｏｌを投入し、そしてＴＨＦ（２ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、黄色固体として所望の生成物（０．３０９ｇ、８９．６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３１６（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
実施例６１
２−（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６４】
【化１４０】
2009524670.tif 000121
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）と、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）フェノール（０．２７４ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６９ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）との混合物。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、１５〜２０％酢酸エチルを用いる、予め充填されたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色固体として所望の生成物（０．２２４ｇ、５８．８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４３０（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
実施例６２
（４−エチルピペラジン−１−イル）（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン二塩酸塩
【０４６６】
【化１４１】
2009524670.tif 000122
３ｄｒａｍバイアルに、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１２９ｍＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を投入し、反応混合物を０℃に冷却した。エチルカルボノクロリデート（０．０３３５９ｍＬ、０．３５１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。１−エチルピペラジン（０．１１６４ｍＬ、０．９１６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ中の５％メタノールを用いる、予め充填されたシリカゲルカラムで精製することにより、オフホワイトの固体として所望の生成物（０．０８５ｇ、５６．０５％収率）が得られた。質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４２４（１００）（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）。
【０４６７】
実施例６３
６−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシニコチン酸エチル
【０４６８】
【化１４２】
2009524670.tif 000123
実施例３の工程Ｂの方法を使用して、６−クロロ−４−フェノキシニコチン酸エチル（４．２９６ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）と、４−イソプロピルチアゾール−２−アミン（２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（３．２８３ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３２１９ｇ、０．３５１６ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．２２３８ｇ、０．３８６７ｍｍｏｌ）とを水（１５ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として所望の生成物（４．４４７ｇ、７４．２２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ  ３Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
実施例６４（代表的な実施例）
Ｎ−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０４７０】
【化１４３】
2009524670.tif 000124
（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノール（０．１５０ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．２０８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）ベンゼン（０．０８５７ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分離させ、酢酸エチルを水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、遊離塩基が得られた。遊離塩基をエーテル（４ｍＬ）に溶解し、エーテル（１ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物をヘキサン類（５ｍＬ）で希釈し、倍散した。固体を濾過により回収し、ヘキサン類で洗浄し、そして乾燥することにより、白色粉末として所望の生成物（０．０７５ｇ、３５．１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．５（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０４７１】
実施例６５
２−（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７２】
【化１４４】
2009524670.tif 000125
炭酸カリウム（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）と、３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノール（０．７５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分離させ、そして酢酸エチルを水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、３：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、白色粉末として所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。
【０４７３】
実施例６６
２−（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノキシ）酢酸塩酸塩
【０４７４】
【化１４５】
2009524670.tif 000126
２−（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。ＴＦＡ塩をエーテル（１５ｍＬ）に溶解した。エーテル（６ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌを加え、固体を濾過により回収し、ヘキサン類で洗浄し、乾燥することにより、白色固体として所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０４７５】
実施例６７
６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチン酸
【０４７６】
【化１４６】
2009524670.tif 000127
６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチン酸エチル（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水和物（０．２０７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌを加えることにより、ｐＨを３に調整した。反応混合物を濾過することにより、白色固体として所望の生成物（０．６１ｇ、６５．５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０４７７】
実施例６８
Ｎ−（４−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０４７８】
【化１４７】
2009524670.tif 000128
工程Ａ：２−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２−クロロフェノール（８１１ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）ピリジン（０．９８ｇ、９５％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０４７９】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２３８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）ピリジン（０．５００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．４８６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０６０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（４−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２９３ｇ、４４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．４７−６．５３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０４８０】
実施例６９
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０４８１】
【化１４８】
2009524670.tif 000129
工程Ａ：２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２，６−ジフルオロフェノール（８２１ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（１．４４ｇ、９４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０４８２】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２８４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（０．６００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．５８０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７２ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．３１２ｇ、３９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０４８３】
実施例７０
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０４８４】
【化１４９】
2009524670.tif 000130
工程Ａ：２−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２，６−ジクロロフェノール（２．０６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（５０５ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とを８０℃で一晩反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピリジン（２．２３ｇ、６４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２９１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（０．７００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．５９５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７４ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．４５０ｇ、５０％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），６．５０−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０４８６】
実施例７１
４−メチル−Ｎ−（４−（ｏ−トリルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４８７】
【化１５０】
2009524670.tif 000131
工程Ａ：２−クロロ−４−（ｏ−トリルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２−メチルベンゼンチオール（０．７８３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）により、油状物として２−クロロ−４−（ｏ−トリルチオ）ピリジン（１．３２ｇ、８９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０４８８】
工程Ｂ：４−メチル−Ｎ−（４−（ｏ−トリルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２９１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（ｏ−トリルチオ）ピリジン（０．６００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．５９５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７４ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、４−メチル−Ｎ−（４−（ｏ−トリルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．４０１ｇ、５０％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０４８９】
実施例７２
Ｎ−（４−（２−イソプロピルフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０４９０】
【化１５１】
2009524670.tif 000132
工程Ａ：２−クロロ−４−（２−イソプロピルフェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２−イソプロピルベンゼンチオール（０．７４９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１９７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ニトロピリジン（０．７８０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）により、油状物として２−クロロ−４−（ｏ−トリルチオ）ピリジン（１．１８ｇ、９１％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ）。
【０４９１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２−イソプロピルフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩の調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２６０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２−イソプロピルフェニルチオ）ピリジン（０．６００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．５３１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０６６ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（４−（２−イソプロピルフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（０．３０１ｇ、３５％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．１（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ）。
【０４９２】
実施例７３
４−メチル−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製
【０４９３】
【化１５２】
2009524670.tif 000133
工程Ａ：２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１．１２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、油状物として２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピリジン（１．７０ｇ、９３％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０４９４】
工程Ｂ：４−メチル−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２３６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピリジン（０．６００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．４８４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０６０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、４−メチル−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．５６８ｇ、７５％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０４９５】
実施例７４
２−（２−（４−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸エチル
【０４９６】
【化１５３】
2009524670.tif 000134
実施例３の工程Ｂの方法を使用して、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（１．３３４ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（フェニルチオ）ピリジン（１．５８８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．６７２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３２８ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．２０７ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、４−メチル−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１．７１ｇ、６４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０４９７】
実施例７５
２−（２−（４−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタノール
【０４９８】
【化１５４】
2009524670.tif 000135
ＴＨＦ中の２−（２−（４−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸エチル（１．２０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、０℃のエーテルおよびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムの溶液（９．６９ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、過剰の硫酸ナトリウム十水和物で慎重にクエンチしながら冷却した。少量の無水硫酸マグネシウムを加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。併せた濾液を濃縮し、残渣を３：１酢酸エチル：ヘキサン類（５０ｍＬ）から再結晶化した。結晶を濾過し、ヘキサン類で洗浄し、乾燥することにより、淡桃色の結晶／針状晶として２−（２−（４−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタノール（０．５０１ｇ、４７．１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６１（ｔ，６Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ）。
【０４９９】
実施例７６
Ｎ−（４−（２，３−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５００】
【化１５５】
2009524670.tif 000136
工程Ａ：２−クロロ−４−（２，３−ジクロロフェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２，３−ジクロロベンゼンチオール（１．６９ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７８ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色粉末として２−クロロ−４−（２，３−ジクロロフェニルチオ）ピリジン（１．５５ｇ、５６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ）。
【０５０１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２，３−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．１９６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２，３−ジクロロフェニルチオ）ピリジン（０．５００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．４０２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０５０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（４−（２，３−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．４８０ｇ、７６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０５０２】
実施例７７
Ｎ−（４−（２，６−ジメチルフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５０３】
【化１５６】
2009524670.tif 000137
工程Ａ：２−クロロ−４−（２，６−ジメチルフェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２，６−ジメチルベンゼンチオール（０．８７２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色固体として２−クロロ−４−（２，６−ジメチルフェニルチオ）ピリジン（１．３５ｇ、８６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０５０４】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２，６−ジメチルフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２７４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２，６−ジメチルフェニルチオ）ピリジン（０．６００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．５６１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（４−（２，６−ジメチルフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．３７５ｇ、４８％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０５０５】
実施例７８
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５０６】
【化１５７】
2009524670.tif 000138
工程Ａ：２−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２，６−ジクロロベンゼンチオール（１．６９ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７８ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色粉末として２−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン（１．３７ｇ、５０％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ）。
【０５０７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．１９６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン（０．５００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．４０２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０５０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色粉末としてＮ−（４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．４１３ｇ、６５％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
実施例７９
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−イソプロピルチアゾール−２−アミン
【０５０８】
【化１５８】
2009524670.tif 000139
実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−イソプロピルチアゾール−２−アミン（０．２４５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン（０．５００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．４０２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０５０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色粉末としてＮ−（４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−イソプロピルチアゾール−２−アミン（０．２６０ｇ、３８％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｈｅｘｔｅｔ，１Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）。
【０５０９】
実施例８０
Ｎ−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５１０】
【化１５９】
2009524670.tif 000140
工程Ａ：２−クロロ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２，６−ジメチルフェノール（０．７７１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色固体として２−クロロ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン（１．４２ｇ、９６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，４Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０５１１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２４４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．５００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９８ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０６２ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２９０ｇ、４４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０５１２】
実施例８１
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル
【０５１３】
【化１６０】
2009524670.tif 000141
工程Ａ：４−クロロ−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．７５９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１５１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（０．６００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色固体として４−クロロ−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（０．９０４ｇ、７６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），１．４１（ｔ，２Ｈ）。
【０５１４】
工程Ｂ：４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．３２９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（０．９００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．６７３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３２ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０８３ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（０．６３１ｇ、５６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５７（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，２Ｈ）。
【０５１５】
実施例８２
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩
【０５１６】
【化１６１】
2009524670.tif 000142
１００ｍＬ丸底フラスコに４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（０．６００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）を投入し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌し、３時間６０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、水および６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過し、乾燥することにより、４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩（０．５６５ｇ、８９．４％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６２（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
実施例８３
４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩
【０５１８】
【化１６２】
2009524670.tif 000143
３ｄｒａｍバイアルに、４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩（０．１００ｇ、０．２５１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０１６ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を投入した。反応混合物を０℃に冷却し、エチルカルボノクロリデート（０．０２６４１ｍＬ、０．２７６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０４４２７ｇ、０．５０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の５０％酢酸エチルの後、酢酸エチル中の１５％（アンモニア化）メタノールを用いる、予め充填されたシリカゲルカラムで精製した。エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた固体を高真空で乾燥することにより、オフホワイトの固体として４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（０．０１７ｇ、１３．０１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．２１（ｂｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４３２（１００）（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０５１９】
実施例８４
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド塩酸塩
【０５２０】
【化１６３】
2009524670.tif 000144
実施例８３の手順に従って、４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩（０．１００ｇ、０．２５１１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１０１６ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）と、（ＤＭＦ（３ｍＬ）と、エチルカルボノクロリデート（０．０２６４１ｍＬ、０．２７６２ｍｍｏｌ）と、４−（３−アミノプロピル）モルホリン（０．０７２４２ｇ、０．５０２２ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、オフホワイトの固体として４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド塩酸塩（０．０３０ｇ、２０．５０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．２０（ｂｓ，１Ｈ），１０．３７（ｂｓ，１Ｈ），８．８３（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４８８（１００）（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０５２１】
実施例８５
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【０５２２】
【化１６４】
2009524670.tif 000145
実施例８３の手順に従って、４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩（０．１ｇ、０．２５１１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１０１６ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（３ｍＬ）と、加えられたエチルカルボノクロリデート（０．０２６４１ｍＬ、０．２７６２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．０５７３４ｇ、０．５０２２ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、オフホワイトの固体として４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド塩酸塩（０．０２１ｇ、１５．２２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．２６（ｂｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝４５８（１００）（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０５２３】
実施例８６
（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（フェニル）メタノール
【０５２４】
【化１６５】
2009524670.tif 000146
工程Ａ：２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸エチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、トルエン（２０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、２−クロロイソニコチン酸と、メチルエステル（４．７３４ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４−メチルチアゾール（３．０ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２．３９３ｍｌ、２８．９０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６０１６ｇ、０．６５６９ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．４１８１ｇ、０．７２２６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、白色固体として２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチル（４．６８２ｇ、７１．４８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５０（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
工程Ｂ：（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノールの調製：フラスコに２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチル（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を投入し、エーテル（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（８．０１ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール（０．３４７ｇ、７６．６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，３Ｈ）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２２（５５）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
工程Ｃ：２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）イソニコチンアルデヒドの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール（０．２１０ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（０．６０４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、次いで、エーテルおよび１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、エーテルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、黄色の蝋状物／粉末として２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）イソニコチンアルデヒド（０．１９７ｇ、９４．７％収率）が得られた。粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。
【０５２７】
工程Ｄ：（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（フェニル）メタノールの調製：エーテル中の３．０Ｍ臭化フェニルマグネシウム（０．９９８２ｍＬ、２．９９５ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）イソニコチンアルデヒド（０．１９７ｇ、０．８９８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分離させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を２：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、白色固体として（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（フェニル）メタノール（０．１０７ｇ、４０．０５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０５２８】
実施例８７
（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩
【０５２９】
【化１６６】
2009524670.tif 000147
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（フェニル）メタノール（０．１００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（０．２１４ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物をエーテルおよび１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、４時間撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、そして１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカで濾過した。濾液を濃縮し、エーテル（４ｍＬ）に溶解し、エーテル（２ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌを加えた。固体を濾過し、ヘキサン類で洗浄し、乾燥することにより、（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（０．０７１ｇ、６３．６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０５３０】
実施例８８（代表的な実施例）
４−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル
【０５３１】
【化１６７】
2009524670.tif 000148
工程Ａ：４−メチル−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、４−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．７０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７８ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、透明の油状物として４−メチル−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（２．５９ｇ、９４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。
【０５３２】
工程Ｂ：４−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．５０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）と、４−メチル−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（１．４１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．０２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１００ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、淡黄色固体として４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（１．２０ｇ、７０％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３７０（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
実施例８９
２−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル
【０５３４】
【化１６８】
2009524670.tif 000149
工程Ａ：２−メチル−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、２−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸エチル（２．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（５０５ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、透明の油状物として２−メチル−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（３．３１ｇ、９０％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。
【０５３５】
工程Ｂ：２−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．５０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）と、４−メチル−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（１．５５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．０２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１００ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、黄色固体として２−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（１．４０ｇ、８６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３７０（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
実施例９０
４−フルオロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル
【０５３７】
【化１６９】
2009524670.tif 000150
工程Ａ：４−フルオロ−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル（２．９０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（６３１ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（２．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、透明の油状物として４−フルオロ−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（４．１５ｇ、８９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０５３８】
工程Ｂ：４−フルオロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．６００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（１．５５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．２３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０８４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、４−フルオロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（１．６０ｇ、７７％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）；質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３７４（１００）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
実施例９１（代表的な実施例）
４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩
【０５４０】
【化１７０】
2009524670.tif 000151
工程Ａ：２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、ピリジン−２−チオール（０．５２６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１８９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（０．７５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、透明の油状物として２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン（０．９３ｇ、８８％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ）。
【０５４１】
工程Ｂ：４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩の調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．４７７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン（０．９３０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．９７５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１２１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（０．３１０ｇ、４４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０５４２】
実施例９２
４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０５４３】
【化１７１】
2009524670.tif 000152
工程Ａ：２−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジンの調製：実施例３の工程Ａの方法を使用して、ピリジン−３−オール（０．４５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１８９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（０．７５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、透明の油状物として２−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（０．９３８ｇ、９６％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ）。
【０５４４】
工程Ｂ：４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製：実施例３の工程Ｂの方法を使用して、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．５１８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（０．９３８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．０６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２０８ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１３１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．７０４ｇ、５５％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０５４５】
実施例９３
Ｎ−（６−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５４６】
【化１７２】
2009524670.tif 000153
工程Ａ：２，６−ジクロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジンの調製：２，６−ジフルオロフェノール（１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、２，４，６−トリクロロピリジンを加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分離させ、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。残渣を、５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィで精製することにより、２，６−ジクロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジンが得られる。
【０５４７】
工程Ｂ：５Ｎ−（６−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：脱気したトルエン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（５５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール−２−アミン（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（４６６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１６７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）との混合物を１２時間９０℃に加熱し、次いで、室温に冷却する。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分離させることにより、Ｎ−（６−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンが得られる。
【０５４８】
実施例９４
Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５４９】
【化１７３】
2009524670.tif 000154
工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（４．８２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（０．２４ｍｍｏｌ）と、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．０ｍｍｏｌ）と、ベンゾフェノンイミン（４．５３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、脱気したトルエン（４０ｍＬ）との混合物を窒素下で一晩加熱する。反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加える。反応混合物を４０℃で３時間加熱する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとの間で分離させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンが得られる。
【０５５０】
工程Ｂ：５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、４時間還流する。反応混合物を冷却し、濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンが得られる。
【０５５１】
工程Ｃ：Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミドの調製：ベンゾイルイソチオシアネート（１．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（３．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温に温め、そして１時間撹拌する。反応混合物をヘキサン類で希釈し、そして濾過することにより、Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミドが得られる。
【０５５２】
工程Ｄ：１−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製。エタノール（４０ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（４．４１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、３Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）との混合物を加熱する。反応混合物を冷却し、１５ｍＬに濃縮し、水で希釈し、そして濾過することにより、１−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素が得られる。
【０５５３】
工程Ｅ：Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：１−クロロプロパン−２−オン（１．０１ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、１−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．４１ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、エタノール（１５ｍＬ）との混合物を１６時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分離させる。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンが得られる。
【０５５４】
実施例９５
Ｎ−（５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５５５】
【化１７４】
2009524670.tif 000155
工程Ａ：５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（３０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．１ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２４時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンが得られる。
【０５５６】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミドの調製：ベンゾイルイソチオシアネート（１６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌する。反応混合物をヘキサン類で希釈し、そして濾過することにより、Ｎ−（５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミドが得られる。
【０５５７】
工程Ｃ：１１−（５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製。エタノール（４ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（４７４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、３Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）との混合物を加熱する。反応混合物を冷却し、２ｍＬに濃縮し、水で希釈し、そして濾過することにより、１１−（５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素が得られる。
【０５５８】
工程Ｄ：Ｎ−（５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：１−クロロプロパン−２−オン（１０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、１１−（５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３５５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）との混合物を１６時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分離させる。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、Ｎ−（５−ブロモ−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンが得られる。
【０５５９】
実施例９６
３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル
【０５６０】
【化１７５】
2009524670.tif 000156
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（３９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２７．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、３−メルカプトプロパン酸メチル（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を投入する。反応混合物を窒素下で２時間１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過し、そして濃縮する。残渣を、ヘキサン類中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィで精製することにより、３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルが得られる。
【０５６１】
実施例９７
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル
【０５６２】
【化１７６】
2009524670.tif 000157
２０ｍＬバイアルに、４−クロロ−３−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を投入する。ＴＨＦ（１．１８４ｍｌ、１．１８４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＫＯｔＢｕを加え、反応混合物を室温で３０秒間撹拌する。２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（８５．５５ｍｇ、０．３３８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。反応混合物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製することにより、４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルが得られる。
【０５６３】
実施例９８
３−（２−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３，３’−ビピリジン−６−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチル
【０５６４】
【化１７７】
2009524670.tif 000158
ＤＭＥ（１０ｍＬ）および２Ｍ炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）中の、３−（２−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸エチル（０．１９３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０２８５０ｇ、０．２３１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２３３ｇ、０．０１９３２ｍｍｏｌ）を混合し、一晩８０℃に加熱する。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分離させる。併せた有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を、ヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製することにより、３−（２−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３，３’−ビピリジン−６−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸エチルが得られる。
【０５６５】
実施例９９
４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール
【０５６６】
【化１７８】
2009524670.tif 000159
Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（２．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却する。ＭｅＬｉ（２．０７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を１０分間撹拌する。ｎ−ブチルリチウム（１．３３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌する。トリイソプロピルボレート（０．６１３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を０℃に温め、メタノール（５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（５．１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１．２７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オールが得られる。
【０５６７】
実施例１００
４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール
【０５６８】
【化１７９】
2009524670.tif 000160
アセトニトリル中の、Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１．１８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、トリシクロペンチルホスフィン（９３ｍｇ．０．４０ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３．６４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）との脱気混合物を５時間９０℃に加熱する。反応混合物を冷却し、エーテルと水との間で分離させる。粗生成物をＴＨＦに溶解する。Ｎ−モルホリンＮ−オキシド（１．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、エーテルと水との間で分離させる。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を、ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オールが得られる。
【０５６９】
実施例１０１
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５７０】
【化１８０】
2009524670.tif 000161
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（０．２５５ｍｍｏｌと炭酸カリウム（０．０７９４ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）との混合物に、ヨードメタン（０．０３６２ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水とエーテルとの間で分離させる。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。残渣を、ヘキサン類中の１５〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンが得られる。
【０５７１】
実施例１０２
３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
【０５７２】
【化１８１】
2009524670.tif 000162
工程Ａ：Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１．０６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却する。ＭｅＬｉ（２．０７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１０分間撹拌する。ｎ−ブチルリチウム（１．３３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌する。ＤＭＦ（０．４１３ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を室温に温め、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒドが得られる。
【０５７３】
工程Ｂ：２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（５３４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を投入する。（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（６６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌する。４時間後、さらなる（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（６６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌する。沈殿物を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類中の１：１  ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、（Ｅ）−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチルが得られる。
【０５７４】
工程Ｃ：２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（４５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１０５０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を投入する。反応混合物を１２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、そして真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（ヘキサン類中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸メチルが得られる。
【０５７５】
実施例１０３
３−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル
【０５７６】
【化１８２】
2009524670.tif 000163
実施例１の工程Ｂの方法に従って、４−イソプロピルチアゾール−２−アミン（１０．５５ｍＬ、４．２１９ｍｍｏｌ）と、３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル（１．２２４ｇ、４．６４１ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．９８５０ｇ、４．６４１ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９６５８ｇ、０．１０５５ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０６７１３ｇ、０．１１６０ｍｍｏｌ）とを水（３ｍＬ）およびトルエン（１１ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体として表題化合物（１．２９７ｇ、８１．５５％収率）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）。
【０５７７】
実施例１０４
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩
【０５７８】
【化１８３】
2009524670.tif 000164
工程Ａ：４−クロロ−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ａの方法に従って、４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル（５．７５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．７２４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）および２−クロロ−４−ニトロピリジン（４．５４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を混合することにより、黄色油状物として所望の生成物（４．７５ｇ、４７．８％収率）が得られた。
【０５７９】
工程Ｂ：４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３の工程Ｂの方法に従って、４−クロロ−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（１．６４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．６０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４１ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．２２８ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）およびトルエン（１３ｍＬ）を混合することにより、黄色固体として所望の生成物（１．８４ｇ、８９．８％収率）が得られた。
【０５８０】
工程Ｃ：４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩の調製：実施例３１の方法に従って、４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（０．６００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を混合することにより、淡緑色固体として所望の生成物（０．５６５ｇ、８９．４％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ）。
【０５８１】
実施例１０５
４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０５８２】
【化１８４】
2009524670.tif 000165
実施例３２の方法に従って、４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩（実施例１０４、工程Ｃ）、トリエチルアミン、ＤＭＦ、エチルカルボノクロリデートおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを混合することにより、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０１７ｇ、１１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２１（ｂｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．９４（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ）。
【０５８３】
実施例１０６
２−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩
【０５８４】
【化１８５】
2009524670.tif 000166
表題化合物を、実施例３１の方法に従って、２−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（実施例８９）から調製した。収率：０．６３０ｇ、７２．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，３Ｈ）。
【０５８５】
実施例１０７
４−フルオロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩
【０５８６】
【化１８６】
2009524670.tif 000167
表題化合物を、実施例３１に従って、４−フルオロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（実施例９０）から調製した。収率：０．６６７ｇ、７９．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，３Ｈ）。
【０５８７】
実施例１０８
４−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩
【０５８８】
【化１８７】
2009524670.tif 000168
表題化合物を、実施例３１に従って、４−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（実施例８８）から調製した。収率：０．４８３ｇ、６０．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｄ，３Ｈ）。
【０５８９】
実施例１０９
４−フルオロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド二塩酸塩
【０５９０】
【化１８８】
2009524670.tif 000169
３ｄｒａｍバイアルに、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４８８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩（実施例１０７；０．２００ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．１７９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を投入した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを、単離した材料に加え、そして回収された固体を高真空で乾燥することにより、白色固体として表題化合物（０．０７８ｇ、２８．９％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２１（ｂｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０５９１】
実施例１１０
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０５９２】
【化１８９】
2009524670.tif 000170
表題化合物を、実施例１０７の方法に従って、４−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸塩酸塩（実施例１０８）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから調製した。収率：０．０６５ｇ、２５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０５９３】
実施例１１１
（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩
【０５９４】
【化１９０】
2009524670.tif 000171
実施例１０９の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｑ，２Ｈ），１．８５（ｑ，２Ｈ）。
【０５９５】
実施例１１２
（４−エチルピペラジン−１−イル）（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩
【０５９６】
【化１９１】
2009524670.tif 000172
実施例３２の方法に従って、１−エチルピペラジンおよび６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシニコチン酸塩酸塩（実施例５９）から調製した。収率：０．０５５ｇ、４３．０７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，７Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）。
【０５９７】
実施例１１３
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシニコチンアミド塩酸塩
【０５９８】
【化１９２】
2009524670.tif 000173
実施例３２に従って、６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−フェノキシニコチン酸塩酸塩（実施例５９）から調製した。収率：０．０８３ｇ、６８．８９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ，ｕｎｄｅｒ  ＣＤＣｌ３），７．２３（ｂｓ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０５９９】
実施例１１４
３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル
【０６００】
【化１９３】
2009524670.tif 000174
工程Ａ：３−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：フラスコに、４−クロロ−３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（１６．３４７ｇ、５２．３６９ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．４０５ｇ、１５７．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２．２２８ｇ、５７．６０６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ）を投入した。フラスコを窒素で脱気し、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３．０３０２ｇ、５．２３６９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．３９７８ｇ、２．６１８５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを再度脱気し、脱気した水（４０ｍＬ）を加えた。反応物を一晩９０℃に加熱した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。ＴＦＡ（１００ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌し、次いで、濃縮し、炭酸水素ナトリウムで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の２０〜２５％酢酸エチル、次いで、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、黄色の油状半固体として所望の生成物（５．７５ｇ、３７．５１０％収率）がもたらされた。
【０６０１】
工程Ｂ：３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：フラスコに３−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（５．５０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍＬ）を投入し、臭素（０．９４３ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の２０％〜３５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色固体として所望の生成物（４．２０ｇ、５８．９％収率）がもたらされた。
【０６０２】
工程Ｃ：３−（２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：フラスコに、３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（２．７６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（１．０５ｍｌ、７．８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を投入した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の２０％エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色固体として所望の生成物（１．３５ｇ、３４％収率）が得られた。
【０６０３】
工程Ｄ：３−（５−ブロモ−２−チオウレイドピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：フラスコに、３−（２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（１．３７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４９６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）を投入した。反応混合物を４０℃で６時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗材料を、ヘキサン類中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として所望の生成物（０．６１ｇ、５４％収率）が得られた。
【０６０４】
工程Ｅ：３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：フラスコに、３−（５−ブロモ−２−チオウレイドピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（０．２００ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オン（０．１０５ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４７０ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を投入した。エタノール（５ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で６時間加熱し、次いで、濃縮することにより、白色固体としてエチル所望生成物（０．２５０ｇ、９５収率）がもたらされた。ＬＣ／ＭＳ（ａｐｃｉ）Ｍ＋２Ｈ：５６０（１００％）。
【０６０５】
以下の化合物もまた、実施例１１４の方法に従って調製した。
【０６０６】
【化１９４】
2009524670.tif 000175
【０６０７】
【表１−１】
2009524670.tif 000176
【０６０８】
【表１−２】
2009524670.tif 000177
以下の化合物もまた、実施例１１４の方法に従って調製した。
【０６０９】
【化１９５】
2009524670.tif 000178
【０６１０】
【表２−１】
2009524670.tif 000179
【０６１１】
【表２−２】
2009524670.tif 000180
実施例１３６
３−（２−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸二塩酸塩
【０６１２】
【化１９６】
2009524670.tif 000181
表題化合物を、実施例３１の方法に従って、３−（２−（５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチル（実施例１２９）から調製した。収率：０．１６０ｇ、７０．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ）。
【０６１３】
実施例１３７
３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル
【０６１４】
【化１９７】
2009524670.tif 000182
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５７４９ｇ、０．０６２７８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２８；１．０ｇ、２．５１１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０７２６５ｇ、０．１２５６ｍｍｏｌ）、３−メルカプトプロパン酸メチル（０．２９２０ｍｌ、２．６３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８７４８ｍｌ、５．０２２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０ｍＬ）を一晩、アルゴン下で８０℃に加熱し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、黄色固体として所望の生成物（０．３７５ｇ、３３．７９％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０６１５】
実施例１３８
（２−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノール塩酸塩
【０６１６】
【化１９８】
2009524670.tif 000183
０℃のエーテル中のテトラヒドロアルミン酸リチウム（２．４６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（実施例８９；０．１８２ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。硫酸ナトリウム十水和物を加え、反応混合物を１時間撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、そして、ヘキサン類中の５０％酢酸エチルおよびＤＣＭ中の１％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として表題化合物（０．１４５ｇ、７４．４％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０６１７】
実施例１３９
（４−フルオロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノール塩酸塩
【０６１８】
【化１９９】
2009524670.tif 000184
表題化合物を、実施例１３８の方法に従って、４−フルオロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（実施例９０）から調製した；白色固体として（０．１１９ｇ、５９．８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｄ，３Ｈ）。
【０６１９】
実施例１４０
（４−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノール塩酸塩
【０６２０】
【化２００】
2009524670.tif 000185
表題化合物を、実施例１３８の方法に従って、４−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（実施例８８）から調製した；白色固体として（０．１２７ｇ、６３．８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０６２１】
実施例１４１
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−フェニルピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０６２２】
【化２０１】
2009524670.tif 000186
バイアルに、フェニルボロン酸（０．０３６７ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２８；０．１００ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９０ｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７９８ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を投入した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗材料を、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。単離された生成物を２Ｍ  ＨＣｌで処理し、そして乾燥することにより、黄色固体として表題化合物（０．１ｇ、８３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），６．３９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０６２３】
実施例１４２
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０６２４】
【化２０２】
2009524670.tif 000187
フラスコに、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２８；０．１５０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を投入し、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（０．２９４ｍｌ、０．４７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を５分間撹拌した。ブチルリチウム（０．１８８ｍｌ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。１，２−ジフェニルジスルファン（０．０８２２ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。反応物を周囲温度に温め、そして飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。反応物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、２５％酢酸エチル／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣで精製した。単離された材料をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌで処理することにより、黄色固体として表題化合物（０．０１１ｇ、６．２３％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），６．２１（ｂｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０６２５】
実施例１４３
２−（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）フェノキシ）酢酸ナトリウム
【０６２６】
【化２０３】
2009524670.tif 000188
３ｄｒａｍバイアルに、２−（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を投入した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、固体を濾過により回収することにより、黄色固体として表題化合物（０．１２０ｇ、６５．２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｄ，３Ｈ）。
【０６２７】
実施例１４４
Ｎ−（５−（シクロヘキシルチオ）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０６２８】
【化２０４】
2009524670.tif 000189
表題化合物を、実施例１３７の方法に従って、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２８）およびシクロヘキサンチオールから調製した；（０．０６７ｇ、５６．２％収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０６２９】
実施例１４５
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０６３０】
【化２０５】
2009524670.tif 000190
表題化合物を、実施例１４２の方法に従って、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２８）およびアルドリチオール（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ）−４から調製した；（０．０９７ｇ、４６．２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｂｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０６３１】
実施例１４６
４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド
【０６３２】
【化２０６】
2009524670.tif 000191
フラスコに、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２８；１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を投入し、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（１．９６ｍｌ、３．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を５分間撹拌した。ブチルリチウム（１．２６ｍｌ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５５１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン類と、エーテルと、ＤＣＭとの混合物で倍散し、そして濾過することにより、黄色固体として表題化合物（０．４８０ｇ、５１．２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０６３３】
実施例１４７
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−（ジメチルアミノ）ブト−１−エニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０６３４】
【化２０７】
2009524670.tif 000192
フラスコに、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．５５５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を投入し、０℃に冷却した。ブチルリチウム（０．５１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例１４６；０．１５０ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。水および飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗材料を、ＤＣＭ−２〜５％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。単離された材料をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、高真空で乾燥することにより、白色固体として表題化合物（０．１６５ｍｇ、７８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，０．５Ｈ），８．２２（ｓ，０．５Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，０．５  Ｈ），６．６８（ｄ，０．５Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｔ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，３Ｈ）。
【０６３５】
実施例１４８
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０６３６】
【化２０８】
2009524670.tif 000193
表題化合物を、実施例１４２の方法に従って、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２８）および２−（２−（ピリミジン−２−イル）ジスルファニル）ピリミジンから調製した。収率：０．０１２ｇ、９．０４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０６３７】
実施例１４９
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０６３８】
【化２０９】
2009524670.tif 000194
表題化合物を、実施例１４２の方法に従って、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２８）および２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）ピリジンから調製した；（０．０７２ｇ、３４．３％収率）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，３Ｈ）。
【０６３９】
実施例１５０
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（チアゾール−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０６４０】
【化２１０】
2009524670.tif 000195
表題化合物を、実施例１４２の方法に従って、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２８）および２−（２−（チアゾール−２−イル）ジスルファニル）チアゾールから調製した；（０．０１４ｇ、１３．７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０６４１】
実施例１５１
Ｎ−（４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０６４２】
【化２１１】
2009524670.tif 000196
表題化合物を、実施例１８０の方法に従って、４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−アミンおよび２−クロロ−３−イソチオシアナトピリジンから淡黄色固体として調製した；（０．００６ｇ、３．８３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ）。
【０６４３】
実施例１５２
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
【０６４４】
【化２１２】
2009524670.tif 000197
表題化合物を、実施例１４２の方法に従って、Ｎ−（５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（実施例１３２）および２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）ピリジン（０．１０７ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）から調製した；（０．０３３ｇ、３０．７％収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｄ，３Ｈ）。
【０６４５】
実施例１５３
Ｎ−（５−ベンジル−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０６４６】
【化２１３】
2009524670.tif 000198
バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１９９ｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（０．１００ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（１．４５ｍｌ、０．７２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２３７ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を投入した。反応混合物を８０℃で３日間加熱した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として表題化合物（０．０１０ｇ、９．２５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０６４７】
実施例１５４
Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０６４８】
【化２１４】
2009524670.tif 000199
フラスコに、４−（（６−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０２の方法に従って調製したもの）（０．１５０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）および４ｍＬのＤＣＭを投入した。ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、そして反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗材料を、ＤＣＭ、メタノールおよびアンモニア化メタノールを溶出剤として使用して、ＳＣＸイオン交換カラムで精製した。単離された材料をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、乾燥することにより、淡黄色固体として表題化合物（０．０５７ｇ、３９．３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０６４９】
実施例１５５
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０６５０】
【化２１５】
2009524670.tif 000200
表題化合物を、実施例１５４の方法に従って、４−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０１の方法に従って調製したもの）から調製した。収率：０．１１０ｇ、９０．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）。
【０６５１】
実施例１５６
３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸
【０６５２】
【化２１６】
2009524670.tif 000201
表題化合物を、実施例３１の方法に従って、３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（実施例１１４）から調製した；（０．２２５ｇ、８３．８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０６５３】
実施例１５７
３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド二塩酸塩
【０６５４】
【化２１７】
2009524670.tif 000202
バイアルに、３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸（０．０５０ｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）、１−ピロリジンエタンアミン（０．０１３ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２８ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を投入した。ジエチルシアノホスホノネート（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｃｙａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｏｎａｔｅ）（０．０２３９ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分離させた。有機層（ｏｒｇａｎｉｃ  ｌａｔｅｒ）を乾燥し、濃縮し、そして、粗材料を、ＤＣＭ中の５％アンモニア化メタノールを用いる分取ＴＬＣで精製した。単離された材料をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、単離された固体を真空で乾燥することにより、淡黄色固体として表題化合物（０．０３５ｇ、５１．５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０６５５】
以下の化合物もまた、実施例４の方法に従って調製した。
【０６５６】
【化２１８】
2009524670.tif 000203
【０６５７】
【表３−１】
2009524670.tif 000204
【０６５８】
【表３−２】
2009524670.tif 000205
【０６５９】
【表３−３】
2009524670.tif 000206
実施例１７６
２−（２−（４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタノール
【０６６０】
【化２１９】
2009524670.tif 000207
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の、２−（２−（４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸エチル（実施例１の工程Ｂの方法に従って、２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン（１．１８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）および２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルから調製したもの；０．３７０ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却し、過剰の硫酸ナトリウム十水和物で慎重にクエンチし、そして、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦで数回洗浄し、そして併せた濾液を濃縮した。粗材料を、まず１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出し、その後、酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣで精製した。酢酸エチルで溶出された成分を濃縮し、ヘキサン類：ジクロロメタン（４：１、１５ｍＬ）で倍散し、濾過し、ヘキサン類で洗浄し、そして乾燥することにより、表題化合物（０．１２５ｇ、３７．７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．６７（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０６６１】
実施例１７７
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）安息香酸塩酸塩
【０６６２】
【化２２０】
2009524670.tif 000208
実施例３１の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ）。
【０６６３】
実施例１７８
２−（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノキシ）エタノール
【０６６４】
【化２２１】
2009524670.tif 000209
エーテル中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、３．８６ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に加え、２−（３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェノキシ）酢酸塩酸塩（実施例６６；０．３８０ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を分割して（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで、過剰の固体の飽和硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして固体のケーキをＴＨＦで数回洗浄した。併せた濾液を濃縮し、残渣を、酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、遊離塩基として生成物が得られた。遊離塩基をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物をヘキサン類で希釈し、濾過し、そしてヘキサン類で洗浄することにより、白色粉末として表題化合物（０．０６５ｇ、１７．７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），６．６０−６．７６（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ）。
【０６６５】
実施例１７９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０６６６】
【化２２２】
2009524670.tif 000210
工程Ａ：２−クロロ−３−フルオロ−４−（フェニルチオ）ピリジンの調製：２−クロロ−３−フルオロピリジン（３．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃の１．８Ｍ  リチウムジイソプロピルアミド（１９．０ｍｌ、３４．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，２−ジフェニルジスルファン（９．９６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてエーテルと水との間で分離させた。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ、２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗材料を、１０：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、淡黄色油状物として所望の生成物（３．９５ｇ、７２．３％収率）が得られた。
【０６６７】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：脱気したトルエン（１０ｍＬ）を、２−クロロ−３−フルオロ−４−（フェニルチオ）ピリジン（０．５００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．２３８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９５５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．４８７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）との混合物に加え、次いで、脱気した水（３ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水との間で分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗材料を、３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、白色結晶として所望の生成物（０．３６４ｇ、５５．０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），６．２１（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），１１．３５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０６６８】
実施例１８０
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０６６９】
【化２２３】
2009524670.tif 000211
工程Ａ：２−クロロ−３−イソチオシアナト−６−メチルピリジンの調製：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のチオホスゲン（３．８７１ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の、２−クロロ−６−メチルピリジン−３−アミン（４．００ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（５．９４７ｇ、５６．１１ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、黄褐色粉末として所望の生成物（５．２ｇ、１００．４％収率）が得られた。
【０６７０】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２−クロロ−３−イソチオシアナト−６−メチルピリジン（０．０８３１ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）と、４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、１２０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとの間で分離させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗材料を、３：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。単離された生成物をエーテル（５ｍＬ）に溶解した後、エーテル（３ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、ヘキサン類（４ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過し、そしてヘキサン類で洗浄することにより、白色粉末として所望の生成物（０．０９５ｇ、５１．９％収率）がもたらされた：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．６４（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．５３（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）。
【０６７１】
実施例１８１
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０６７２】
【化２２４】
2009524670.tif 000212
実施例１８０の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０６７３】
実施例１８２
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０６７４】
【化２２５】
2009524670.tif 000213
実施例１８０の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０６７５】
実施例１８３
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０６７６】
【化２２６】
2009524670.tif 000214
実施例４の工程Ｂの方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０６７７】
実施例１８４
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０６７８】
【化２２７】
2009524670.tif 000215
実施例４の工程Ｂの方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０６７９】
実施例１８５
３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）−５−クロロイソニコチノニトリル
【０６８０】
【化２２８】
2009524670.tif 000216
工程Ａ：４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−クロロピリジンの調製：フラスコに、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１２．７５ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（１２．４０ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を投入した。炭酸セシウム（３１．４３ｇ、９６．４８ｍｍｏｌ）を分けて加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られた帯黄色の残渣をヘキサン類で倍散し、固体を濾過することにより、淡黄色粉末として所望の生成物（１８．１ｇ、８５％）が得られた。
【０６８１】
工程Ｂ：４−（４−メトキシベンジルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−クロロピリジン（１２ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタンイミン（８．７ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解した。溶液を脱気し、窒素でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−Ｂｉｎａｐ（１．４１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（６．１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で９０分間、１００℃において撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水でクエンチし、材料をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮することにより、４−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン粗中間体（１８．５ｇ）が得られた。粗イミンをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１１．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム三水和物（３０．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をｐＨ９に塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この第２のＥｔＯＡｃ層を乾燥し、そして濃縮することにより、４．７ｇの所望の生成物がもたらされた。さらなる４．３ｇの生成物を、第１のＥｔＯＡｃ層抽出物を濃縮することによって単離し、フラッシュクロマトグラフィ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、所望の生成物（総収率：９．０ｇ、８０％）が、黄色固体として単離された。
【０６８２】
工程Ｃ：４−（４−メトキシベンジルチオ）−５−ブロモピリジン−２−アミンの調製：４−（４−メトキシベンジルチオ）ピリジン−２−アミン（２．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解した。臭素（ＡｃＯＨ中１Ｍ、９．８ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下し、反応物を３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、黄色固体として所望の生成物（１．７１ｇ、５４％収率）が得られた。
【０６８３】
工程Ｄ：１−（４−（４−メトキシベンジルチオ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ベンゾイルチオ尿素の調製：４−（４−メトキシベンジルチオ）−５−ブロモピリジン−２−アミン（７．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。ベンゾイルイソチオシアネート（３．４ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を９：１ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ中に希釈し、５分間撹拌し、次いで、濾過し、乾燥することにより、茶色固体として所望の生成物（８．５ｇ、７６％収率）がもたらされた。
【０６８４】
工程Ｅ：１−（４−（４−メトキシベンジルチオ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：１−（４−（４−メトキシベンジルチオ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ベンゾイルチオ尿素（８．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁した。ＮａＯＨ（１１６ｍｌ、３４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濾過し、そして、固体を冷水で洗浄した。次いで、固体をＥｔＯＨ中に倍散し、濾過することにより、黄褐色の固体として所望の生成物（５．３ｇ、７９％収率）がもたらされた。
【０６８５】
工程Ｆ：４−（４−メトキシベンジルチオ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−フェネチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：１−（４−（４−メトキシベンジルチオ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オン（１．７７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中に希釈した。トリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間、７５℃に加熱した。溶液を冷却し、溶媒の半分の量まで濃縮した。固体を濾過し、冷ＥｔＯＨですすぐことにより、黄褐色の固体として所望の生成物（２．４４ｇ、６１％収率）がもたらされた。
【０６８６】
工程Ｇ：５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−チオールの調製：４−（４−メトキシベンジルチオ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−フェネチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）：アニソール（２ｍＬ）（５：１）に溶解した。反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、次いで、固体のＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。粗材料をＭｅＯＨ中に倍散し、そして濾過した。濾液をさらに濃縮し、そして再度ＭｅＯＨで倍散した。固体を併せ、乾燥することにより、所望の生成物（０．６８ｇ、７２％収率）が得られた。
【０６８７】
工程Ｈ：３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）−５−クロロイソニコチノニトリルの調製：フラスコに、５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−チオール（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロイソニコチノニトリル（０．０１９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０３７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を投入した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィで精製することにより、黄色固体として所望の生成物（０．０２６ｇ、４８％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，４Ｈ）。
【０６８８】
以下の化合物もまた、実施例１８５の工程Ｈに列挙された手順によって調製した。
【０６８９】
【化２２９】
2009524670.tif 000217
【０６９０】
【表４】
2009524670.tif 000218
以下の化合物もまた、実施例１８５の方法に従って調製した。
【０６９１】
【化２３０】
2009524670.tif 000219
【０６９２】
【表５】
2009524670.tif 000220
実施例１９５
３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロイソニコチノニトリル
【０６９３】
【化２３１】
2009524670.tif 000221
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミンの調製：４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（１８．６ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（４．０４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（３．８８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中で混合した。ＬＨＭＤＳ（９３．１ｍｌ、９３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間、５０℃に加熱した。溶液を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、そして周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を飽和Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥し、濃縮することにより、茶色固体として所望の生成物（１１．９ｇ、７０．２％収率）が得られた。
【０６９４】
工程Ｂ：４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミンの調製：フラスコに、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（１０．６９ｇ、５３．３９ｍｍｏｌ）を投入し、２０ｍＬの酢酸を加えた。臭素（２．７３５ｍｌ、５３．３９ｍｍｏｌ）および反応物を１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、５０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、茶色固体として所望の生成物（７．０ｇ、４２．２８％収率）がもたらされた。
【０６９５】
工程Ｃ：１−ベンゾイル−３−（４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミン（６．９０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を投入した。ベンゾイルイソチオシアネート（４．２４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に９：１ヘキサン類：酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。懸濁液を濾過することにより、薄茶色固体として所望の生成物（１０ｇ、８２．３％収率）が得られた。
【０６９６】
工程Ｄ：１−（４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：フラスコに、１−ベンゾイル−３−（４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（９．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を投入した。６Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（５ｇ）を加えた。反応物を６０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、濾過することにより、オフホワイトの固体として所望の生成物（２．５４ｇ、３３．９％収率）が得られた。
【０６９７】
工程Ｅ：４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−フェネチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：フラスコに、１−（４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（２．３４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オン（１．６５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９３ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を投入した。エタノール（１００ｍＬ）を加え、反応物を７５℃で８時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、そして、回収された固体を水で洗浄することにより、白色固体として所望の生成物（２．５４ｇ、７７．９％収率）が得られた。
【０６９８】
工程Ｆ：５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−オール塩酸塩の調製：フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−フェネチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を投入した。反応物を９５℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、回収された固体を水で洗浄し、そして、高真空下に一晩置くことにより、淡黄色固体として所望の生成物（０．８０ｇ、８９％収率）が得られた。
【０６９９】
工程Ｇ：３−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロイソニコチノニトリルの調製：５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−オール（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、３，５−ジクロロイソニコチノニトリル（０．０３０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０５７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で１００℃にて一晩撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィで精製したところ、白色固体として所望の生成物（０．００６ｇ、７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｂｓ，４Ｈ）。
【０７００】
実施例１９６
５−ブロモ−Ｎ−（４−フェネチルチアゾール−２−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミン
【０７０１】
【化２３２】
2009524670.tif 000222
４−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルチオ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、白色固体として所望の生成物（０．０１０ｇ、５２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，６Ｈ）。
【０７０２】
実施例１９７
Ｎ−（５−ブロモ−４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−フェネチルチアゾール−２−アミン
【０７０３】
【化２３３】
2009524670.tif 000223
バイアルに、５ｍｌのＤＭＦ中の２−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸（０．０８６３ｇ、０．２０６３ｍｍｏｌ）を投入し、ＤＩＥＡ（０．０３９５３ｍｌ、０．２２６９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）（０．０６０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を３０分間撹拌し、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（０．０１６８ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、１００℃に加熱した。次いで、混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、蒸発させた。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、黄色固体としてＮ−（５−ブロモ−４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−フェネチルチアゾール−２−アミン（１１ｍｇ、１１．５８％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，５Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０７０４】
実施例１９８
Ｎ−（５−ブロモ−４−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−フェネチルチアゾール−２−アミン
【０７０５】
【化２３４】
2009524670.tif 000224
工程Ａ：２−（２−クロロピリジン−４−イル）酢酸エチルの調製：１０００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジイソプロピルアミン（８０．２１ｍＬ、５６７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）と混合し、−７８℃で冷却した。ブチルリチウム（２２７．０ｍＬ、５６７．５ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルピリジン（３６．２０ｇ、２８３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。炭酸ジエチル（３７．８２ｍＬ、３１２．１ｍｍｏｌ）とヘキサメチルホスホルアミド（５４．３１ｍＬ、３１２．１ｍｍｏｌ）との混合物を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度で撹拌した。反応物を２５％塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗油状物を、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、透明の油状物として所望の生成物がもたらされた（４２．７５ｇ、７５．４７％収率）。
【０７０６】
工程Ｂ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸エチルの調製：フラスコに、２−（２−クロロピリジン−４−イル）酢酸エチル（２０．００ｇ、１００．２ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．２１ｇ、３００．５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２．９０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．２９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８．９６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を投入した。混合物を窒素下で２４時間、加熱還流した。冷却時に、反応物を１０％酢酸アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として２０．８０ｇ（７２．６％収率）の所望の生成物が得られた。
【０７０７】
工程Ｃ：２−（２−アミノピリジン−４−イル）酢酸エチルの調製：フラスコに、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−４−イル）酢酸エチル（２０．００ｇ、６９．２１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を投入し、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒および過剰なトリフルオロ酢酸を真空中で除去することにより、油状物として所望の生成物（３６．０５ｇ、３等量のＴＦＡを含む）がもたらされ、それを、精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）ｍ／ｚ  １８１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｄ：２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）酢酸エチルの調製：フラスコに、２−（２−アミノピリジン−４−イル）酢酸エチル（１２．４５ｇ、６９．０９ｍｍｏｌ）および酢酸（１００ｍＬ）を投入した。臭素（３．５５０ｍｌ、６９．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を氷と混合し、水酸化アンモニウムで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣の茶色の油状物を、１〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色固体として所望の生成物（８．１５ｇ、４５．５３％収率）がもたらされた。
【０７０８】
工程Ｅ：２−（２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−５−ブロモピリジン−４−イル）酢酸エチルの調製：フラスコに、２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）酢酸エチル（２．７００ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を投入し、ベンゾイルイソチオシアネート（１．５４６ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。濃厚なスラリーを５０ｍＬの１０％酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、濾過した。濾過ケーキを１０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより、淡黄色のふわふわした固体として所望の生成物（３．７５ｇ、８５．２２％）が得られた。
【０７０９】
工程Ｆ：２−（５−ブロモ−２−チオウレイドピリジン−４−イル）酢酸エチルの調製：フラスコに、２−（２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−５−ブロモピリジン−４−イル）酢酸エチル（２．９４０ｇ、６．９６２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）を投入し、炭酸カリウム（４．８１１ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、７０℃に加熱し、次いで、熱濾過した（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｈｏｔ）。濾過ケーキを少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮することにより、黄色固体として所望の生成物（２．２０５ｇ、９９．５４％）が得られた。
【０７１０】
工程Ｇ：２−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸エチルの調製：フラスコに、２−（５−ブロモ−２−チオウレイドピリジン−４−イル）酢酸エチル（２．２００ｇ、６．９１４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オン（１．８８４ｇ、８．２９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．８０６ｍＬ、１０．３７ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）を投入した。混合物を加熱し、７０℃で２時間撹拌し、次いで、冷却した。反応物を濃縮し、残渣をクロロホルムと希炭酸水素ナトリウム溶液との間で分離させた。有機相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。固体残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化することにより、黄色固体として所望の生成物（１．８１５ｇ、５８．８１％収率）が得られた。
【０７１１】
工程Ｈ：２−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸の調製：フラスコに、２−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸エチル（１．１２３ｇ、２．５１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を投入し、１Ｍ水酸化ナトリウム（７．５４８ｍＬ、７．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間５５℃に加熱し、次いで、ＴＨＦで希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を濃縮し、得られたスラリーを濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥することにより、所望の生成物（１．０３５ｇ、９８．３８％収率）が得られた。
【０７１２】
工程Ｉ：Ｎ−（５−ブロモ−４−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−フェネチルチアゾール−２−アミン：バイアルに、３ｍｌのＤＭＦ中の２−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸（０．０９８ｇ、０．２３４３ｍｍｏｌ）を投入し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０５６９８ｇ、０．３５１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１２１ｍＬ、０．３５１４ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトヒドラジド（０．０２６０３ｇ、０．３５１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗帯黄色固体をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁し、そしてオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０７２３７ｍＬ、０．７９０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間、８０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムとの間で分離させた。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨおよび炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色ガラス状固体として所望の生成物（１７ｍｇ、２３．８４％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９６（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，５Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０７１３】
実施例１９９
Ｎ−（５−ブロモ−４−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−フェネチルチアゾール−２−アミン
【０７１４】
【化２３５】
2009524670.tif 000225
２−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸の代わりに２−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸を用いる実施例１９８の方法に従って調製することにより、淡黄色ガラス状固体として所望の生成物（１６ｍｇ、１６．３８％収率）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，５Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０７１５】
実施例２００
３−（（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【０７１６】
【化２３６】
2009524670.tif 000226
工程Ａ：４−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−オキソブタン酸エチルの調製：フラスコに、２−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸（０．５７６ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を投入し、カルボニルジイミダゾール（０．３０１４ｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、５０℃に加熱した。別個の５０ｍＬシンチレーションバイアルにおいて、モノエチルマロエート（０．２８４５ｍｌ、２．４１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、イソプロピル塩化マグネシウム（２．４１０ｍＬ、４．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。この第２の混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、５０℃に加熱し、そしてさらに３０分間撹拌した。両方の溶液を０℃に冷却し、第２の混合物を第１の混合物に加えた。併せた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として所望の生成物（０．３３７ｇ、４６．１０％収率）がもたらされた。
【０７１７】
工程Ｂ：３−（（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製：フラスコに、４−（５−ブロモ−２−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−オキソブタン酸エチル（０．０５００ｇ、０．１０２４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）を投入し、水和ヒドラジン（０．００７４７１ｍＬ、０．１５３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で４時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで倍散することにより、白色固体として所望の生成物（２６ｍｇ、５５．６５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８３−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０７１８】
実施例２０１
４−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７１９】
【化２３７】
2009524670.tif 000227
工程Ａ：Ｎ−（５−ブロモ−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製：１−（５−ブロモ−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（２．００ｇ、５．３３０ｍｍｏｌ）と、１−クロロプロパン−２−オン（０．６３６６ｍｌ、７．９９５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．４８６ｍｌ、１０．６６ｍｍｏｌ）と、エタノール（２５ｍｌ）との混合物を、２日間加熱還流した。有機溶媒を濃縮し、ヘキサン類：酢酸エチル（９：１）を加え、反応物を濾過した。残渣を水および酢酸エチルで洗浄し、高真空で一晩乾燥することにより、非常に淡い黄色の固体として所望の化合物（１．７０ｇ、７６．４０％収率）が得られた。
【０７２０】
工程Ｂ：３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルの調製：フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５３９ｇ、０．０６０４９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．５００ｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０５２５０ｇ、０．０９０７４ｍｍｏｌ）、３−メルカプトプロパン酸メチル（０．５３６０ｍｌ、４．８３９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４２１５ｍｌ、２．４２０ｍｍｏｌ）を投入し、脱気したジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。反応物を９３℃で一晩撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の２０−３０−４０−６０−８０％酢酸エチル、次いで、酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、黄色固体として所望の生成物（０．４６９ｇ、８５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，２Ｈ）。
【０７２１】
実施例２０２
４−（（６−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７２２】
【化２３８】
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実施例２０１の手順に従って、３−（６−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（０．２００ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）（実施例１３７におけるように調製したもの）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．３６ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０８ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を混合することにより、黄色固体として４−（（６−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、６１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｔ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０７２３】
実施例２０３
３−（５−ブロモ−２−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【０７２４】
【化２３９】
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工程Ａ：テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシムの調製：テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１００ｇ、５００ｍｍｏｌ、水中で５０ｗｔ％）をメタノール：水（１：１、１５００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。炭酸ナトリウム（２６．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（４１．６ｇ、６００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を、半分の体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、無色油状物としてテトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシム（４４．３ｇ、８０％）が得られた。
【０７２５】
工程Ｂ：テトラヒドロフラン−２−塩化カルボニルオキシムの調製：２５０ｍＬ丸底フラスコにテトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシム（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を投入した。１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を１：１ブライン：水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、テトラヒドロフラン−２−塩化カルボニルオキシム（２．６ｇ、１００％）が得られた。
【０７２６】
工程Ｃ：Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−カルビミドイルクロリドの調製：５００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン−２−塩化カルボニルオキシム（２．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１．４ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を投入した。トリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を約１分間にわたって滴下し、周囲温度で１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００％ＤＣＭ）で精製することにより、白色固体としてＮ−（メチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−カルビミドイルクロリド（２．１ｇ、５３．０７％収率）が得られた。
【０７２７】
工程Ｄ：３−（５−ブロモ−２−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−カルビミドイルクロリド（０．１８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．２０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）と、ＮａＳＣＮ（０．０６５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との混合物をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解した。混合物を４０分間、４０℃に加熱した。次いで、エチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロベンゾエート（実施例１１４の工程ＡおよびＢに従って調製したもの；０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、所望の生成物（０．２９ｇ、１００％）が得られた。
【０７２８】
工程Ｅ：３−（５−ブロモ−２−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミドの調製：３−（５−ブロモ−２−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（０．０９０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中に希釈し、次いで、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ、０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却し、濃縮することにより、黄色固体（ナトリウム塩）として粗カルボン酸が得られた。粗材料をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．０２８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を投入し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、次いで、濾過した。固体を真空下で乾燥し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン類中に再結晶化することにより、白色固体として３−（５−ブロモ−２−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド（０．０１１ｇ、１２％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ２．１７（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，４Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０７２９】
実施例２０４
３−（２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）イソニコチノニトリル塩酸塩
【０７３０】
【化２４０】
2009524670.tif 000230
工程Ａ：１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの調製：ジクロロメタン（７００ｍｌ）中の１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（５８．５０ｇ、３４１．７ｍｍｏｌ）の溶液にジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５８．１８ｇ、３５８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（３５．００ｇ、３５８．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ジオキサン（７５ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。スラリーを３０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を２回炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮することにより、白色固体として所望の生成物（５９．１０ｇ、８０．７２％収率）が得られた。
【０７３１】
工程Ｂ：１，１’−（ピペリジン−１，４−ジイル）ジエタノンの調製：１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（５９．１０ｇ、２７５．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（１１０．３ｍｌ、３３１．０ｍｍｏｌ）（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）をゆっくりと加え、得られた白色スラリーを１時間撹拌した。反応物を３００ｍｌの２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、有機溶媒を蒸発させた。得られた水性スラリーを２０：８０イソプロパノール／クロロホルムで３回抽出した。得られた抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させることにより、暗黄色油状物として所望の生成物（３８．４０ｇ、８２．２７％収率）が得られた。
【０７３２】
工程Ｃ：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノンの調製：１，１’−（ピペリジン−１，４−ジイル）ジエタノン（３８．００ｇ、２２４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）に溶解し、臭素（１２．１１ｍｌ、２３５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を酢酸エチルで倍散し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液との間で分離させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、黄色固体として所望の生成物（４４．７０ｇ、８０．２３％収率）が得られた。
【０７３３】
工程Ｄ：１−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの調製：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノン（２．３７２ｇ、９．５６１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．７２７８ｇ、９．５６１ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を８０℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。冷却しながら溶媒を蒸発させ、残渣を２０ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨと２０ｍｌのクロロホルムとの間に分配させた。有機相を分離し、廃棄した。すべての固体が抽出されるまで、残存した水相（白色スラリー）をクロロホルムで抽出した（４×２００ｍｌ）。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させることにより、白色固体として所望の生成物（１．６００ｇ、７４．２７％収率）が得られた。
【０７３４】
工程Ｅ：３−（２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）イソニコチノニトリル塩酸塩の調製：３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）イソニコチノニトリル（０．０６５０ｇ、０．２８０６ｍｍｏｌ）（実施例２０５と同様に調製したもの）、１−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０８２１９ｇ、０．３６４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１３７１ｇ、０．４２０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００６４２４ｇ、０．００７０１５ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．００８１１８ｇ、０．０１４０３ｍｍｏｌ）を混合し、容器にゴム隔膜をかぶせた。容器を脱気し、そして、窒素で３回パージした。トルエン（２ｍｌ）および脱気した水（２ｍｌ）を加え、得られた混合物を９０℃に加熱し、そして一晩震盪した。冷却後、混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐａｒａｌｌｅｘ）で精製し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩に変換することにより、白色固体として表題化合物（０．０１５０ｇ、１２．７１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７３５】
実施例２０５（代表的な実施例）
３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）イソニコチノニトリル
【０７３６】
【化２４１】
2009524670.tif 000231
工程Ａ：３−クロロイソニコチノニトリルの調製：メカニカルスターラおよび凝縮器が装着された四ツ口の３Ｌ丸底フラスコにおいて、４−シアノピリジン−ｎ−オキシド（５０ｇ、４１６ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（１５３ｍｌ、１６６５ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１２１ｇ、５８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、少しずつゆっくりと２ｋｇの氷に加えた。５０％ＮａＯＨをゆっくりと加えることによって、ｐＨを約８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。残渣を、５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色固体として所望の生成物（２３ｇ、３９．９％収率）が得られた。
【０７３７】
工程Ｂ：３−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）イソニコチノニトリルの調製：フラスコに、２−（トリメチルシリル）エタノール（１．０２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を投入し、そしてＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。水素化ナトリウム（０．２１９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。３−クロロイソニコチノニトリル（１．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、５０℃で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮することにより、薄茶色の半固体材料として所望の生成物（１．３０ｇ、８１．７％収率）が得られた。
【０７３８】
工程Ｃ：３−ヒドロキシイソニコチノニトリルの調製：フラスコに、３−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）イソニコチノニトリル（１．３０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を投入し、ＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−プロピルブタン−１−アミニウムフッ化物（１１．８ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭおよびＤＣＭ中の５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、こげ茶色の油状物として所望の生成物（０．７ｇ、９９％収率）が得られた。
【０７３９】
工程Ｄ：３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）イソニコチノニトリルの調製：フラスコに、水素化ナトリウム（３．９９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入し、３−ヒドロキシイソニコチノニトリル（１５．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。２−クロロ−４−ニトロピリジン（２１．９ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ、ＤＣＭ中の５％アンモニア化メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、黄色固体として所望の生成物（０．２５０ｇ、０．８２０％収率）が得られた。
【０７４０】
実施例２０６
１−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【０７４１】
【化２４２】
2009524670.tif 000232
実施例２０４の工程Ｅの方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７４２】
実施例２０７
１−（４−（２−（４−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【０７４３】
【化２４３】
2009524670.tif 000233
実施例２０４の工程Ｅの方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．４７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．５２（ｍ，４Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７４４】
実施例２０８
１−（４−（２−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【０７４５】
【化２４４】
2009524670.tif 000234
実施例２０４の工程Ｅの方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）２．６５（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０７４６】
実施例２０９
１−（４−（２−（４−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【０７４７】
【化２４５】
2009524670.tif 000235
実施例２０４の工程Ｅの方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７４８】
実施例２１０
５−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル
【０７４９】
【化２４６】
2009524670.tif 000236
工程Ａ：（５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノールの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．２７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジメチルピリジン−３−オール塩酸塩（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）を慎重に投入した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。材料を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール  ２０：１）により、無色油状物として（５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１９．８ｇ、７９％）が得られた。
【０７５０】
工程Ｂ：５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸の調製：（５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（５．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中０．１Ｎ、１９ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、３％ＫＭｎＯ４水溶液（１１９ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、そしてクエン酸で酸性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を乾燥し、そして濃縮することにより、５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸（２．６６ｇ、５１％）が得られた。
【０７５１】
工程Ｃ：５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチルの調製：５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸（１１．７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を含んでいる３三ツ口丸底フラスコに、エタノール（２５０ｍＬ）、ベンゼン（３００ｍＬ）および硫酸（１０ｍＬ）を投入した。フラスコにＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を装着し、そして反応物を一晩、還流しながら撹拌した。溶液を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に中和した。材料をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮することにより、油状物として５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル（８．６ｇ、６７％）が得られ、それを冷蔵庫内（４℃）で一晩放置して白色固体に凝固させた。
【０７５２】
工程Ｄ：５−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチルの調製：５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル（７．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．６ｇ、７３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基性）（５．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含んでいる丸底フラスコをトルエン（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中で懸濁した。溶液を窒素で脱気し、次いで、９０℃で４時間撹拌した。溶液をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、水で希釈した。次いで、材料をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。次いで、残渣をゆっくりとＴＦＡ（５０ｍＬ）中に希釈し、室温で６時間撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。材料をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、５−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル（３．８ｇ、５４％）が得られた。
【０７５３】
工程Ｅ：５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチルの調製：ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）に、臭素（ＡｃＯＨ中１Ｍ、８．７ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。次いで、材料をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、黄色固体として５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル（１．８８ｇ、５９％）が得られた。
【０７５４】
工程Ｆ：５−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチルの調製：４−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｇ、７．５ｍｍｏｌをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、ピリジン（１．８ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）およびＮａＳＣＮ（０．６１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を４０℃で４０分間撹拌した。次いで、５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル（１．８４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。材料をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、黄色固体として５−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル（２．５３ｇ、８０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０７５５】
実施例２１１
５−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸
【０７５６】
【化２４７】
2009524670.tif 000237
５−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル（０．０５０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ、０．２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮した。材料を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、オフホワイトの固体として５−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸（０．０１２ｇ、２５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ  ２Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０７５７】
実施例２１２
４−（５−（４−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７５８】
【化２４８】
2009524670.tif 000238
５−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチルニコチン酸エチル（０．５０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ、２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮することにより、黄色の塩として、加水分解された生成物が得られた。この残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に再溶解した。Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３１ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．１−１％ＮＨ４ＯＨ）により、オフホワイトの固体として４−（５−（４−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８９（ｍ  ３Ｈ），３．５２−２．６４（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０７５９】
実施例２１３
５−（５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，６−ジメチルニコチンアミド二塩酸塩
【０７６０】
【化２４９】
2009524670.tif 000239
４−（５−（４−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をメタノール：ジクロロメタン（各１ｍＬ）の混合物に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶液を濃縮することにより、オフホワイトの固体として５−（５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，６−ジメチルニコチン−アミド二塩酸塩（０．０２８ｇ、１００％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｔ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０７６１】
実施例２１４
４−（５−（５−ブロモ−４−（２−クロロ−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６２】
【化２５０】
2009524670.tif 000240
実施例２１０（工程Ｆ）および実施例２１２に見られる手順を利用して、３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０７６３】
実施例２１５
Ｐｒ３−（５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド二塩酸塩
【０７６４】
【化２５１】
2009524670.tif 000241
実施例２１３の手順を利用して、４−（５−（５−ブロモ−４−（２−クロロ−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０７６５】
実施例２１６
３−（２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【０７６６】
【化２５２】
2009524670.tif 000242
３−（５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド二塩酸塩（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（０．０１７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温めた。１５分後、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、白色固体として３−（２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド（０．００６６ｇ、６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□１．６９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）２．６０（ｔ，２Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０７６７】
実施例Ａ
インビトロでのグルコキナーゼアッセイ
本発明のグルコキナーゼ活性体のインビトロにおける有効性を２つの別個のアッセイ：グルコースの固定された生理的に関連する濃度において各化合物の効力を評価するＥＣ５０アッセイ、および、固定された飽和に近い（可能であれば）濃度の化合物においてグルコースについてのＶｍおよびＳ０．５に対する化合物の作用を評価するグルコースＳ０．５アッセイにおいて評価した。これらの各アッセイでは、ＮＡＤ＋およびグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼを含む共役アッセイシステムにおいて３４０ｎｍにおける吸光度の増加をモニタリングすることによって、グルコキナーゼ活性を推定した。サーモスタット制御の吸光度プレート読み取り器（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ３４０ＰＣ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）および透明の９６ウェル平底ポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）を使用して、３０℃にてアッセイを行った。各５０μＬアッセイ混合物には、１０ｍＭ  Ｋ＋ＭＯＰＳ，ｐＨ７．２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２％ＤＭＳＯ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＮＡＤ＋、５Ｕ／ｍＬグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、約５ｎＭヒトグルコキナーゼならびに（アッセイに依存して）様々な濃度のグルコースおよび試験化合物が含まれていた。３４０ｎｍにおける吸光度を、５分間（１０ｓ／サイクル）にわたって動態学的にモニタリングし、速度を、生データを当てはめた直線の傾きから推定した。
【０７６８】
グルコキナーゼＥＣ５０アッセイ：
このアッセイでは、グルコース濃度を５ｍＭに固定し、コントロール化合物または試験化合物を、３倍希釈系列の１０点にわたって変化させ、典型的には、５０μＭの高用量から約２．５ｎＭの低用量の範囲に及んだ。標準的な４パラメータロジスティックモデル（方程式１）を生データに当てはめた（速度対化合物濃度）：
【０７６９】
【化２５３】
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式中、ｘは、化合物の濃度であり、ｙは、推定速度であり、ＡおよびＢは、それぞれ下の漸近線および上の漸近線であり、Ｃは、ＥＣ５０であり、Ｄは、Ｈｉｌｌスロープである。ＥＣ５０は、上の漸近線と下の漸近線との間の中間点または変曲点と定義される。化合物が、化合物の不在下で観察される活性の２５パーセント以上グルコキナーゼの活性を刺激した場合、該化合物をグルコキナーゼ活性体として同定した。
【０７７０】
グルコースＳ０．５アッセイ：
このアッセイでは、コントロール化合物または試験化合物の濃度を、飽和濃度または飽和濃度付近、可能であれば、典型的には５０μＭに固定し、グルコース濃度を、８０〜約０．１６ｍＭの範囲で２倍希釈系列の１０点にわたって変化させた。ＥＣ５０アッセイに使用したのと同じ４パラメータロッジスティックモデル（方程式１）を使用して、関連する動態学的パラメータを推定した。このアッセイにおいて、変数およびパラメータの定義は、ｘがグルコースの濃度を表し、Ｂが飽和グルコースにおける速度（Ｖｍ）であり、Ｃがグルコースに対するＳ０．５（Ｖｍ／２におけるグルコース濃度）であり、Ｄが、Ｈｉｌｌ係数であることを除いて同様である。実施例１〜１１、１４、１６、１８〜１９、２１、２５〜２９、３２〜５８、６０〜６３、６５〜８７、８９〜９０、９２〜２０２の化合物に対するＳ０．５は、１．５〜７．５ｍＭの範囲である。本発明のある化合物について、Ｓ０．５は、１．５〜４．０ｍＭの範囲である。
【０７７１】
前述の説明は、本発明の本質の単なる例示と考えられる。さらに、当業者には多くの改変および変更が明らかであるので、正確な解釈および上で説明されたように示されたプロセスに本発明を限定することは望ましくない。従って、すべての適当な改変および均等物は、以下の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内に入ると主張され得る。
【０７７２】
単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、この明細書および以下の特許請求の範囲において使用されるとき、述べられる特徴、整数、成分または工程の存在を明記すると意図されるが、それらは、他の１つ以上の特徴、整数、成分、工程またはそれらの群の存在または追加を排除しない。
【国際調査報告】
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