(57)【要約】本発明は、灌流液容器から灌流液を移動させる圧縮部、灌流液の流速調整部、臓器と灌流液量を受け取る臓器容器、流速調整部と臓器血管系間の液体接続を形成する臓器コネクタ、および使用済み灌流液を受け取る廃棄容器からなる、生体外臓器の保存と搬送に使用するポータブル型臓器灌流装置に関する。本装置の構成部は、医療用チューブで接続されており、体外移植臓器と灌流液は低温に維持される。本発明による装置は、ヒト心臓を16時間以上生存できるように意図された自給式ユニットである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
臓器の生体外灌流装置であって、灌流液容器から灌流液を移動させるための圧縮部、灌流液の流速調整部、臓器と多量の灌流液を受け取るための臓器容器、臓器血管系への流速調整部から液体接続を形成するための臓器コネクタ、使用ずみ灌流液を受け取る廃棄容器を特徴とする非再循環システムからなる装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置において、前記の灌流液容器、流速調整部、臓器容器、および廃棄容器が、医療用チューブからなる灌流液の移動部により接続されるものである。
【請求項３】
請求項２記載の装置において、灌流液容器が交差弁により灌流液の移動部に接続されるものである。
【請求項４】
請求項１記載の装置において、灌流液の前記流速調整部が液体抵抗器を有するものである。
【請求項５】
請求項２記載の装置において、灌流液の移動部が交差弁により廃棄容器に接続されてるものである。
【請求項６】
請求項１記載の装置において、前記臓器容器が液体の入口と液体の排出口を有するものである。
【請求項７】
請求項２記載の装置において、灌流液の移動部が液体を一方向に移動させるものである。
【請求項８】
請求項１記載の装置において、前記圧縮部がスプリング仕掛けの壁がある容器を有するものである。
【請求項９】
請求項１記載の装置において、前記圧縮部が重りを有するものである。
【請求項１０】
請求項１記載の装置において、前記圧縮部が加圧チャンバーを有するものである。
【請求項１１】
請求項１記載の装置において、前記圧縮部、灌流液の流量調整部、臓器容器、臓器コネクタ、および廃棄容器が断熱ケーシング内に位置しているものである。
【請求項１２】
請求項１１記載の断熱ケーシングにおいて、前記断熱ケーシングがクラムシェル型デザインを有するものである。
【請求項１３】
請求項１１記載の装置において、前記断熱ケーシングがさらに低温維持部を有するものである。
【請求項１４】
請求項１３記載の装置において、低温を維持する前記部が熱交換器を有するものである。
【請求項１５】
請求項１３記載の装置において、前記熱交換器が冷却パックを有するものである。
【請求項１６】
請求項１３記載の装置において、前記熱交換器が低温ジェルを有するものである。
【請求項１７】
請求項１３記載の装置において、前記熱交換器が氷を有するものである。
【請求項１８】
臓器の灌流用液体であって、前記液体が酸素化前処理された臓器の灌流用液体。
【請求項１９】
請求項１８記載の液体において、前記液体が容器中であらかじめ包装ずみである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００６年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／７６２，７１１号の有用性、すなわち本明細書で参考のために包含される内容を請求している。
【０００２】
発明の分野
本発明は、心臓、肝臓、腎臓、肺などの移植手術で使用する生体外臓器、特にヒト臓器の灌流装置に関する。本発明はさらに、そのような臓器の生体外灌流方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
心臓や肺の移植手術は、１９６０年頃に初めて実施され、術式の改良、バイパス循環の導入、ドナー臓器の免疫拒否反応抑制薬の開発などにより、頻繁に行われるようになった。現在、ドナー臓器は従来法により滅菌状態下で摘出され、バッファ塩溶液中に浸漬したプラスチック袋内に置き、約４°Ｃに冷却し、その臓器が最終的にレシピエントに移植されるまで割氷で覆って保存している。バッファ溶液は酸素処理せず、臓器血管の灌流もしていない。
【０００４】
ドナー臓器、特に心臓、肺、肝臓などの入手不足が、手術可能な臓器移植数を限定している要因である。移植を必要とする患者で新たに臓器を受ける割合は、心臓では２３％未満、肺では１０％未満というのが現状である。米国の心臓移植数は１９９８年に２，３３４件のピークに達し、その後毎年減少し２００２年には２，１８２件が実施された。主な課題は、ドナー臓器の摘出後、移植手術が完了するまで臓器が生存し続ける時間である。心臓の場合、従来の保存方法では約４時間とされている。４時間以内に、移植臓器の１２％が「壊死」または使用不可能になり、この短時間にすべての臓器で細胞レベルの破壊が起きている。ドナー心臓はこの最大４時間以内に、摘出、レシピエントへの搬送、および移植手術を完了しなければならない。それ故、現状では、ドナー心臓の摘出先が移植手術の実施場所と近い場合のみ、使用可能となる。
【０００５】
ドナー心臓および肺は、４°Ｃに冷却し、栄養分を含むバッファ塩溶液で血管床（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｅｄｓ）を活発に灌流させると、長時間にわたり体外で生存することが見出された。単離された臓器の体外での生存時間は、バッファ溶液を酸素処理（酸素化）するとさらに長くなることも認められた。数種の因子が生存延長に関与している。４°Ｃでは代謝は大きく抑制され、栄養分と酸素の要求量は低下し、乳酸の生成および代謝系の他の有害最終生成物の生成も非常に減少する。灌流液の循環により、酸素が供給され、組織が利用可能な栄養分が補給され、乳酸や他の有害代謝物が取り除かれる。バッファ溶液は細胞内のｐＨと組織の電解質濃度を生理的状態に近く保持する。
【０００６】
臓器を低温保存するために作業可能なシステムを開発する試みが成されてきた。体外での臓器保存用に提案された装置が、米国特許第３，５４５，２２１号明細書に記載されている。その装置は、加圧型臓器保存容器を有し、容器中の０〜４℃の保存溶液中に腎臓などを浸漬する。臓器には、吊り下げられた容器からの重力で灌流液が供給されることになる。
【０００７】
特許文献１で知られる別の装置によれば、冷却した灌流液を拍動流により摘出臓器に循環させている。臓器は有孔板上の臓器チャンバー内で支持されており、臓器から流れ出る灌流液がチャンバーの底部にあるウェルに集まるようになっている。
【０００８】
特許文献２で開示されている別の臓器保存システムでは、ドナー臓器保持用の内部臓器チャンバーを収納する断熱外装容器について開示している。灌流液は臓器を通過する回路の周りを循環する。灌流圧が測定され、ポンプの制御回路が灌流液の圧力に従ってポンプのパスル速度を調整する。ポンプは、二酸化炭素源により作動する柔軟性のある膜から構成されている。
【０００９】
ポンプと酸素処理を組み合わせた機能を開示する装置は、特許文献３で知られている。臓器は、灌流液中に浸漬した従属チャンバー内に保存される。この装置では、酸素を周期的に送り出す酸素源がガス透過膜に作用して、同時に灌流液に酸素を送り込み、酸素の豊富な灌流液を臓器に送り出す。臓器を４℃付近に維持するために、装置を冷却パックの付いた断熱容器内に収納してもよい。
【００１０】
臓器の静的な保存または灌流に使用できる別の装置が、特許文献４に知られている。その装置は、柔らかい滅菌フォーム材パッドの間に臓器が保持される臓器容器から構成される。臓器は灌流チューブを通じてバブルトラップに繋がっている。バブルトラップは次に、動脈ラインに接続し、一方で静脈ラインは臓器容器底部に開口端を有している。灌流を目的とし、静脈および動脈ラインは適切なポンプと接続するために、容器の外側まで伸びている。搬送時には、装置全体を断熱された冷却臓器配送用ボックス内に挿入してもよい。
【００１１】
より最近になり、正常体温で臓器を保持する試みがなされた。その装置は特許文献５に記載されており、臓器は保存チャンバーまたはポーチに入れられる。記載例では、大動脈、肺動脈、左心房への液体連結部があり、加温され酸素通気された血液が様々な灌流速度で拍動している心臓に流れるようになっている。
【００１２】
正常な代謝に近い速度で臓器を保持する別のサポートシステムが特許文献６に開示されている。臓器は臓器チャンバー内の支持体に保持されている。灌流液はその温度を２５〜２７℃にするため熱交換器を通り、臓器および酸素供給装置に送り込まれる。臓器からの静脈流出液は臓器下の流出液用タンクに集め、再循環してもよい。静脈センサーがサーキット内に取り付けられ、灌流液のパラメータをモニターしている。臓器の正常体温保存における具体的な問題点については多数の参考文献があり、本発明による装置のように温度を下げて操作することにより、少なくとも部分的に解決されていると思われる。
【００１３】
従来の技術で直面する問題点として、保存装置の取扱いに高い専門的知識が必要であること、故障により臓器生存のチャンスを減らす可能性のある電気的および機械的部品にかなり依存していること、細胞と組織片を含む体液の再循環、さらに滅菌の欠如などが挙げられる。
【特許文献１】米国特許第３，９９５，４４４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３２６，７０６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，３６２，６２２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５８６，４３８号明細書
【特許文献５】米国特許第６，１００，０８２号明細書
【特許文献６】米国特許第６，６４２，０４５号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
本発明は、上述の課題を解決するポータブル型臓器灌流装置に関する。本発明による装置は、ヒト心臓を１６時間以上生存できるように意図された自給式ユニットである。ドナー心臓が摘出された後、大動脈は、酸素化灌流液で満たされた臓器容器内に収容されたアダプタに縫合される。灌流液は酸素で前処理され、静注バッグに似た容器に供給される。スプリング仕掛けの壁、圧縮ガス、重りなどで力を掛けると、バッグから灌流液が押し出されフレキシブルチューブを通り液量調整抵抗部に達し、そこから２ｍｌ／ｍｉｎ〜２０ｍｌ／ｍｉｎの速度で臓器容器内の臓器に供給される。灌流液は排出口から臓器容器を出て廃液バッグに繋がるフレキシブルチューブを通り、現存溶液がそのバッグに集められる。臓器灌流システムは、断熱された保護ハウジング内に収納される。臓器容器の注入口、排出口、および廃液容器の接続には逆止め弁を使用しており、灌流液の流れが確実に一方向となる。灌流液と臓器容器は熱交換および／または冷却システムにより、保存期間中４℃に保持される。それ故、臓器は、灌流液に含まれる適当な栄養分が供給され、適切な時間だけ臓器を保持できる温度まで冷却され、さらに搬送中保護される。その結果、臓器は搬送条件で保存時間の延長が可能となる。
【００１５】
本発明の有用性の１つは、灌流液が酸素で前処理されているので、外部の酸素源を必要としないことである。酸素タンクが不要であるため、よりコンパクトでポータブルな臓器保存搬送システムを提供する。同様に、灌流液の流速が電源を要する電気的ポンプシステムに必ずしも依存しないため、可搬性が増大する。さらに、外部酸素源や電気ポンプシステムへの接続依存が削除されたため、臓器の生存に影響を与えると思われる機械的または電気的故障の可能性を低くしている。
【００１６】
本発明の１つの実施例には、外装断熱ハウジングからなる灌流システムも含んでおり、そのハウジングはクラムシェル型のデザインであり、そのため技術者が酸素化灌流液の供給バッグと廃棄バックを交換する際、装置の開閉を容易にし、臓器の装置への配置も簡単となる。供給廃棄バックの交換は、各バック上に付いている交差弁が、灌流システムの運転を確実に中断させないことから、さらに容易になっている。クラムシェル型ケーシングの壁は、断熱ジェルで満たしてもよく、冷却時、仮にジェルがなくなったとしてもそれより長く冷蔵状態が保持され、断熱ケーシング内を低温に維持する。
【００１７】
ポータブル臓器灌流装置は、良好な生理的条件下で供給され、回復時間を短縮し、全体の経費を削減し、組織との適合性と臓器サイズの選別の改善に使用できる時間を延ばすことになる。さらに、本装置は、移植に先立つ臨床検査および感染症の診断検査の実施、ドナー臓器の選択範囲を広げ、さらに使用可能な臓器範囲を拡大するのに役立つ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は移植用臓器を１６時間以上保存するポータブル臓器灌流装置に関しており、従って、生体外の臓器の搬送を容易にし、ドナーからの感染を排除する検査実施時間が得られ、短時間内で移植手術を完了させなければならないという移植外科医へのプレッシャーを軽減し、酸素不足による臓器の損傷を低下させるものである。本装置は、再循環せず、灌流液はドナー臓器を一度だけ通過し、リサイクルされないことを意図している。以下に実施例をもって説明するが、添付の請求項で提示した発明だけに限定されるものではない。心臓は本発明の有用性を図解するための一例として使用される。
【００１９】
本発明の臓器灌流装置は、酸素化前処理された灌流液を灌流液容器から押し出す圧縮部からなる。灌流液は調整可能な液体抵抗器を通過し、その流速が制御される。次いで、液体は臓器容器内の体外移植臓器を灌流し、排出口から臓器容器を出て、最終的に廃棄容器に貯まる。灌流液容器、調整可能な液体抵抗器、臓器容器、廃棄容器は、医療用チューブを用いて連結してよい。
【００２０】
ドナー心臓が摘出された後、大動脈は、酸素化灌流液で満たされた臓器容器内に収容されたアダプタに縫合される。灌流液は酸素と栄養分を心臓に提供する。灌流は臓器容器内のドナー心臓の接続部と被覆部で開始される。灌流は一方向で起こり、圧縮部が動力源となり、酸素化前処理された灌流液を含む灌流液容器に力がかかる。酸素化灌流液は、灌流液容器を出て医療用チューブ内に入る。本装置は、灌流液が容器から排出する場所の近位に交差弁があり、灌流液が空になった時の容器交換を容易にする。調整可能な液体抵抗器は、圧縮部と臓器容器間に位置しており、灌流液の流速を制限しているので、ドナー心臓への灌流液流速は２ｍｌ／ｍｉｎ〜２０ｍｌ／ｍｉｎ以内に納まる。灌流液は大動脈を経てドナー心臓に入り、心臓の循環システムにより灌流し冠動脈に移動する。灌流液は冠静脈および／または大静脈を経て心臓系を出て、直接臓器容器内部に入る。使用後の灌流液は排出口から臓器容器を出て、廃棄容器に入る。廃棄容器に近位の２つ目の交差弁は、満杯時の容器交換を容易にしている。
【００２１】
臓器灌流システムは、断熱ハウジング内に収納される。断熱ハウジングはクラムシェル型デザインでもよく、装置の開閉を容易にし、空の酸素化前処理灌流液容器および満杯の廃棄容器の交換を容易にする。
【００２２】
酸素化灌流液は、ハウジングから取り外し可能な冷却パックを使用して４℃に保持してもよい。低温は、低温ジェルでハウジング壁を満たし、使用前にハウジングを冷蔵することで維持してよい。ハウジング壁は氷で満たしてもよい。臓器灌流装置は、氷でハウジングを満たして冷却してもよく、その氷は酸素化前処理灌流液容器と廃棄容器の交換時に技術者が取り替えることができる。
【００２３】
臓器灌流装置は、外科手術メンバーによって容易に装填と取り外しができるが、付属品の組み立てと分解にはある程度の器用さを必要とする。この廃棄容器は、使用済みの灌流液の単離と廃棄を簡単にし、技術者がバイオハザード廃棄物に暴露する可能性を低下させる。好ましい実施例では、酸素化前処理された灌流液により、外部酸素源の必要性をなくし、装置サイズを低下させ、装置の携帯性が改善されているが、別の実施例では、液体酸素化源を使用することもある。
【００２４】
本発明では、灌流液流速の動力源としてなるべく機械的方法を使用し、できるだけポンプや温度およびｐＨモニターなど電気的な動力源部に頼らないようになっているが、それは、これらのパラメータは酸素化前処理灌流液容器を交換する度に技術者が頻繁に検査できるからである。電気的部品や外部酸素源が付いていないので、装置の故障の可能性が軽減され、装置の信頼性と移植臓器の生存能力が改善される。さらに、非再循環システムを使用していることから、ドナー臓器の適切な灌流を妨げると思われる組織片の循環問題が軽減する。
【００２５】
図中で同一番号は同じ部品を指している。
【００２６】
図１の番号１は、本発明による臓器灌流装置を示す。
【００２７】
本臓器灌流装置１は、生体外臓器２の搬送と保存に適しており、酸素化前処理灌流液容器４に作用する圧縮部３を含み、その圧縮部により、灌流液が容器４から調整可能液体抵抗器５に向かって押し出され、その抵抗器が流速を２ｍｌ／ｍｉｎ〜２０ｍｌ／ｍｉｎに納める。灌流液は続いて、アダプタ９を経て臓器容器６に入り、大動脈を通りドナー心臓２に入り、冠静脈および／または大静脈を出て、臓器容器内部に入ることにより、容器中にあるドナー心臓２を灌流する。使用済みの灌流液は臓器容器を出て、最終的にすべて医療用チューブ８に接続される廃棄容器７に貯まる。圧縮部３は、酸素化前処理灌流液容器４の液体を押し出す、バネ仕掛けの壁、圧縮ガス、または重りであってよい。一番目の交差弁１１は、灌流液容器４の近位に位置しており、交換用接続部１２が付いており、技術者が臓器灌流を中断せずに使用済み灌流液容器４を交換することができる。二番目の交差弁１３は、廃棄容器７の近位に位置しており、二番目の交換用接続部１４が付いており、技術者が臓器灌流を中断せずに使用済みの廃棄容器７を交換することができる。
【００２８】
図２は断熱ハウジング１５内に収納された臓器灌流装置１の透視図を示す。ハウジング１５は、断熱フタ１６の付いたクラムシェル型デザインであり、空になった灌流液容器４、満杯の廃棄容器７、冷却パック、または氷を技術者が簡単に交換できるようになっている。断熱ハウジング１７の壁は中にすき間があり、低温を維持する目的でジェルを満たしてもよい。
【００２９】
図３は、本発明による臓器灌流装置の別の実施例を示し、ここで、圧縮部３は圧縮ガスであり、灌流液容器４に力を掛け、冷却器１８内に囲まれている灌流液容器４から灌流液を排出させる。灌流液容器４に力を掛ける圧縮部３は、スプリング仕掛けの壁または重りの形態でもよい。灌流液が容器４から排出されるとき、必要に応じて液はバブルトラップ１９に入り、臓器容器１６に液が入る前に過剰の気泡を取り除くことがある。例として心臓２を使用した場合、灌流液は大動脈に入り、血管系を循環し、冠静脈および／または大静脈を出て、臓器容器６に入る。臓器容器６は２つの排出口を有する。過剰の灌流液は一番目の排出１０から出て、廃棄容器７に貯まる。灌流液は、必要に応じて、ポンプ２１の作用により２番目の排出口２０から臓器容器を出る。オプションのポンプ２１は、灌流液を水槽２２に向かわせ、水槽２２は使用ずみ灌流液を冷却するために、冷却ループ２３または他の冷却部からなる。冷却された使用済み灌流液は、ａ）体外移植臓器を冷却するために入口２４を経て臓器容器に戻るか、またはｂ）新しい灌流液を灌流液容器４内で冷却するためにクーラー入口２５を経てクーラー１８に戻ることにより、水槽２２から排出される。クーラーには排出口２６があり、冷却された使用ずみ灌流液がクーラー１８と水槽２２間で循環することにより、灌流液と体外移植臓器２の両方を低温に維持する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
以下に典型的な実施例をもって本発明をさらに明瞭に説明するが、添付の請求項および下図の参照だけに限定されるものではない。
【図１】図１に、本発明による非再循環式臓器灌流装置の図解を示す。
【図２】図２は断熱ハウジング内に収納された非再灌流装置の透視図を示す。
【図３】図３に、本発明による臓器灌流装置の別の実施例の図解を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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