(57)【要約】  式Ｉ2009512692.tif 000048(上式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は明細書に定義された通りである)を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩；その薬学的組成物；及びその使用方法である。
2009512692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2009512692.tif 000040
[ここで、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル又はインドールであり、ここで、各-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、及びインドールは、ハロ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｎ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２及びオキソから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル又はインドールであり、ここで各-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、及びインドールは、ハロ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２及びオキソから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１又はＲ２の一方がフェニルである場合、残りのＲ１又はＲ２は
2009512692.tif 000041
ではなく、またＲ１又はＲ２の一方が
2009512692.tif 000042
である場合、残りのＲ１又はＲ２は
2009512692.tif 000043
ではなく、又はＲ１又はＲ２の一方が
2009512692.tif 000044
で、残りのＲ１又はＲ２が
2009512692.tif 000045
であり、
ここで、Ｒ４は水素、ハロ、-ＯＨ、-ＮＨ２、及び-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルから選択され；あるいはＲ１又はＲ２の一方が未置換フェニルで、残りのＲ１又はＲ２が一つの-ＮＨ２と場合によっては一つの-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルで置換されたフェニルである]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｉ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-ＮＨ２、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-ＮＨ２、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｂｒと-ＣＨ３の双方又はＢｒと-ＯＣＨ３の双方で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、-ＯＨ及び-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が
2009512692.tif 000046
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-(５-６員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-(５-６員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯであり；
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｉ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-ＮＨ２、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；
Ｒ２が、Ｂｒと-ＣＨ３の双方で又はＢｒと-ＯＣＨ３の双方で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；あるいはＲ１が未置換フェニルであり；Ｒ２が一つのＮＨ２と場合によっては一つの-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルで置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＯであり；
Ｒ１が、-ＯＨ及び-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；
Ｒ２が、Ｂｒと-ＣＨ３の双方で又はＢｒと-ＯＣＨ３の双方で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸはＯであり；
Ｒ１は、
2009512692.tif 000047
であり；
Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-(５-６員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１又はＲ２の一方が、-ＯＣＨ３及び-ＯＨで置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１又はＲ２の一方が、Ｃｌ及び-ＯＨで置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１又はＲ２の一方が、-Ｏ-(ＣＨ２)２-Ｏ-ＣＨ３で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１又はＲ２の一方が、-Ｏ-(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)２で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１又はＲ２の一方が、-ＮＨ-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２ＣＨ３で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
６-フェニル-４-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(４-ブロモフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-クロロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[２-(メチルオキシ)フェニル]-４-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[３-(メチルオキシ)フェニル]-４-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[３-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[４-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-アミノフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[２-ブロモ-５-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(４-クロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(フェニルアミノ)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(２-クロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-[４-ヒドロキシ-３-(メチルオキシ)フェニル]-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-エチル-４-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[６-オキソ-１-(フェニルメチル)-１,６-ジヒドロピリジン-３-イル]-４-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェニル]-４-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-ブロモフェニル)-６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(２-ブロモフェニル)-６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-[２-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(３-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(２-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(３-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{３-[(２-モルホリン-４-イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-[３-(ジエチルアミノ)プロピル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
６-(２,５-ビス{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(２,４-ビス{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[２-(ブチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(３-ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-{[３-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(２-メチルプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(１-メチルエチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
２-({３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]フェニル}オキシ)-Ｎ-(フェニルメチル)アセトアミド；
６-[２,４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[２,３-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-ヨードフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-(２-アミノエチル)-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
６-[２-ブロモ-５-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(２,５-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-(３-アミノプロピル)-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
６-[３-ブロモ-４-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[３,４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(３,４-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-エチル-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-メチルベンズアミド；
６-(４-ブロモ-２-メチルフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチルフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-[２-(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド；
３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-[３-(メチルオキシ)プロピル]ベンズアミド；
３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-{２-[(１-メチルエチル)オキシ]エチル}ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-エチル-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-メチルベンズアミド；
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-メチルベンズアミド；及び
６-(２,３-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物。
【請求項２３】
細胞におけるＣＫ２を阻害する方法であって、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２４】
細胞におけるＣＫ２を阻害する方法であって、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物と接触させることを含む方法。
【請求項２５】
ＣＫ２に関連する疾患又は症状を治療する方法において、治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
ＣＫ２に関連する疾患又は症状を治療する方法において、治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
疾患又は症状が癌である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
癌が、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、又は膠芽細胞腫である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
疾患又は症状が癌である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
癌が、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、又は膠芽細胞腫である請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
（発明の背景）
（関連出願とのクロスリファレンス）
この出願は２００５年１０月２１日出願の米国仮出願第６０／７２９３４８号に基づく優先権を主張している。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
この発明はプロテインキナーゼとそのインヒビターの分野に関する。特に、本発明はカゼインキナーゼＩＩ(ＣＫ２)のインヒビターに関する。
【０００３】
（関連技術のまとめ）
カゼインキナーゼＩＩ(ＣＫ２)はカゼインのような酸性タンパク質をリン酸化する高度に保存され、広範に発現されるプロテインセリン／スレオニンキナーゼである。これは四量体α(２)／β(２)構造を有している。αサブユニットは触媒活性を有しており、βサブユニットはインビトロで自己リン酸化される。ＣＫ２が四量体複合体である点を考慮することはなお関連するが、その個々のサブユニットがこれら複合体内にもっぱら存在しているという見解を検証するための重要な証拠が現れた(Bibby等(2005) Int J Biol Sci. 1:67-79)。多数の細胞コンパートメント内において基質の大きなアレイで囲まれているので、ＣＫ２は、増殖、アポトーシス、分化、及び形質転換のような重要な細胞内プロセスに関与している(Olsten等(2004) Biochem Cell Biol. 82:681-93)。
よって、増殖、アポトーシス、分化、及び癌のような形質転換のような重要な細胞内プロセスに関与する疾患及び症状を治療し、予防し、及び／又は抑制するために、キナーゼ、特にカゼインキナーゼＩＩ(ＣＫ２)を特異的に阻害し、制御し、及び／又は調節する新規化合物が必要である。
【０００４】
（発明の概要）
本発明はＣＫ２を阻害する化合物及び薬学的組成物に関する。
【０００５】
本発明の一側面はＣＫ２機能を阻害する化合物に関する。該化合物はここに記載の式Ｉによって例示される。
【０００６】
本発明の他の側面は、式Ｉに係る化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物に関する。
【０００７】
本発明の他の側面は、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を式Ｉに係る化合物に接触させることを含む、細胞中におけるＣＫ２の阻害方法に関する。
【０００８】
本発明の他の側面は、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、式Ｉに係る化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物に接触させることを含む、細胞中におけるＣＫ２の阻害方法に関する。
【０００９】
本発明の他の側面は、ＣＫ２に関与する疾患又は症状を治療する方法において、該治療を必要とする患者に、式Ｉに係る化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本発明の他の側面は、ＣＫ２に関与する疾患又は症状を治療する方法において、該治療を必要とする患者に、式Ｉに係る化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物、及びその薬学的組成物によって治療することができる疾患又は症状には癌が含まれる。治療することができる癌の種類の非限定的な例には、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、又は膠芽細胞腫が含まれる。
【００１２】
上記は本発明の所定の側面をまとめただけのものであり、限定する性質のものではない。これらの側面や他の側面及び実施態様は以下に詳細に記載する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の第一の側面は式Ｉ：
2009512692.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、ここで、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル又はインドールであり、ここで、各-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、及びインドールは、ハロ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｎ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２及びオキソから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル又はインドールであり、ここで各-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、及びインドールは、ハロ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-ＮＨ-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２及びオキソから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１又はＲ２の一方がフェニルである場合、残りのＲ１又はＲ２は
2009512692.tif 000004
ではなく、またＲ１又はＲ２の一方が
2009512692.tif 000005
である場合、残りのＲ１又はＲ２は
2009512692.tif 000006
ではなく、又はＲ１又はＲ２の一方が
2009512692.tif 000007
で、残りのＲ１又はＲ２が
2009512692.tif 000008
であり、
ここで、Ｒ４は水素、ハロ、-ＯＨ、-ＮＨ２、及び-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルから選択され；あるいはＲ１又はＲ２の一方が未置換フェニルで、残りのＲ１又はＲ２が一つの-ＮＨ２と場合によっては一つの-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルで置換されたフェニルである。
【００１４】
他の実施態様では、ＸはＯである。
【００１５】
他の実施態様では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｉ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである。
【００１６】
他の実施態様では、Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-ＮＨ２、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである。
【００１７】
他の実施態様では、Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-ＮＨ２、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである。
【００１８】
他の実施態様では、Ｒ２は、Ｂｒと-ＣＨ３の双方又はＢｒと-ＯＣＨ３の双方で置換されたフェニルである。
【００１９】
他の実施態様では、Ｒ１は、-ＯＨ及び-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである。
【００２０】
他の実施態様では、Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである。
【００２１】
他の実施態様では、Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである。
【００２２】
他の実施態様では、Ｒ１は
2009512692.tif 000009
である。
【００２３】
他の実施態様では、Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-(５-６員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである。
【００２４】
他の実施態様では、Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-(５-６員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換されたフェニルである。
【００２５】
他の実施態様では、
ＸはＯであり；
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｉ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アリール、-ＮＨ２、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；
Ｒ２が、Ｂｒと-ＣＨ３の双方で又はＢｒと-ＯＣＨ３の双方で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；あるいはＲ１が未置換フェニルであり；Ｒ２が一つのＮＨ２と場合によっては一つの-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルで置換されたフェニルである。
【００２６】
他の実施態様では、
ＸがＯであり；
Ｒ１が、-ＯＨ及び-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールであり；
Ｒ２が、Ｂｒと-ＣＨ３の双方で又はＢｒと-ＯＣＨ３の双方で置換された-(Ｃ５-Ｃ１０)アリールである。
【００２７】
他の実施態様では、ＸはＯであり；
Ｒ１は、
2009512692.tif 000010
であり；
Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルケニル、-(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-(５-６員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである。
【００２８】
他の実施態様では、Ｒ１又はＲ２の一方が、-ＯＣＨ３及び-ＯＨで置換されたフェニルである。
【００２９】
他の実施態様では、Ｒ１又はＲ２の一方が、Ｃｌ及び-ＯＨで置換されたフェニルである。
【００３０】
他の実施態様では、Ｒ１又はＲ２の一方が、-Ｏ-(ＣＨ２)２-Ｏ-ＣＨ３で置換されたフェニルである。
【００３１】
他の実施態様では、Ｒ１又はＲ２の一方が、-Ｏ-(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)２で置換されたフェニルである。
【００３２】
他の実施態様では、Ｒ１又はＲ２の一方が、-ＮＨ-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２ＣＨ３で置換されたフェニルである。
【００３３】
本発明の他の側面は、式Ｉに係る化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物に関する。
【００３４】
本発明の他の側面は、細胞におけるＣＫ２を阻害する方法であって、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、式Ｉに係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む方法に関する。
【００３５】
本発明の他の側面は、細胞におけるＣＫ２を阻害する方法であって、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、式Ｉに係る化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物と接触させることを含む方法に関する。
【００３６】
本発明の他の側面は、ＣＫ２に関連する疾患又は症状を治療する方法において、治療を必要とする患者に、式Ｉに係る化合物又はその薬学的許容可能な塩を投与することを含む方法に関する。治療することができる疾患又は症状の非限定的な例には、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、又は膠芽細胞腫が含まれる。
【００３７】
本発明の他の側面は、ＣＫ２に関連する疾患又は症状を治療する方法において、治療を必要とする患者に、式Ｉに係る化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を投与することを含む方法に関する。治療することができる疾患又は症状の非限定的な例には、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、又は膠芽細胞腫が含まれる。
【００３８】
表１は本発明の化合物の幾つかの例を示す。表１中の例は単に例証のためのものであり、本発明の範囲を決して限定するものではない。
2009512692.tif 000011
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【００３９】
上表中の化合物は当該分野で認められている方法を使用して調製することができる。
【００４０】
略語及び定義
次の略語及び用語は明細書全体を通して、示した意味を有する：
2009512692.tif 000023
2009512692.tif 000024
【００４１】
定義
本明細書で使用される場合、以下の単語及び語句は、一般に、それが用いられている文脈から別な意味が示されているか、又はそれらが異なることを意味すると明示的に定義されている場合を除き、以下に記載の意味を有するものとする。
【００４２】
符号「-」は単結合、「＝」は二重結合、「≡」は三重結合を意味し、「
2009512692.tif 000025
」は単結合又は二重結合を意味する。基が、その親式から離れて示される場合、基をその親構造式から分けるために、記号「
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」が、理論的に切断された結合端で使用される。
【００４３】
化学構造が示されもしくは記載されている場合、別段の明示の定義がない限り、全ての炭素は、４の価数に適合する水素置換を有していると仮定される。例えば、以下の左手側の概略図の構造には９個の水素が存在している。その９個の水素は右手の構造中では示されている。しばしば、構造中の特定の原子は、例えば-ＣＨ２ＣＨ２-のように、置換基(明示的に定義された水素)として水素(一又は複数)を有しているとテキストの式には記載される。上述の記載法は他の複雑な構造の記述を簡潔で簡単にするために化学分野において一般的なものとして当業者には理解される。
2009512692.tif 000027
【００４４】
例えば、式：
2009512692.tif 000028
中におけるように、基「Ｒ」が、環系上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の定義がない限り、置換基「Ｒ」は、環系の何れの原子上に存在することもでき、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの、示され、含まれ、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
【００４５】
例えば、式：
2009512692.tif 000029
中におけるように、基「Ｒ」が、縮合環系上に浮遊するように示されている場合、別段の定義がない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの、示され(例えば、上の式中では-ＮＨ-)、意味され(例えば、水素が示されていないが存在していることが理解される上記の式中におけるように)、明示的に定義された(例えば、上記式では、「Ｘ」は=ＣＨ-に等しい)水素の置換が想定される。示されている例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員又は６員の環上に存在することができる。上に示した式では、ｙが例えば２である場合、２個の「Ｒ」が、環系の任意の２個の原子上に位置してもよく、この場合にも、それぞれ、環上での、示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
【００４６】
例えば式：
2009512692.tif 000030
中で示されているように(式中、この例では、「ｙ」は１よりも多くてもよい)、基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示され、それぞれ、環上に現に示され、意味され、又は明示的に定義された水素が置換されていることが想定される場合、別段の定義がない限り、生じる構造が安定であるならば、２個の「Ｒ」は同じ炭素上に存在することができる。簡単な例では、Ｒがメチル基であるとき、示された環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例では、同じ炭素上の２個のＲが、その炭素を含んで、環を形成し、例えば、次式
2009512692.tif 000031
におけるように、示された環と共にスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作ることができる。
【００４７】
「(Ｃ１-Ｃ６)アルキル」は、Ｃ１-Ｃ６の直鎖又は分枝状構造及びその組合せを含むものである。例えば、「Ｃ６アルキル」は、ｎ-ヘキシル、イソ-ヘキシルなどを意味しうる。(Ｃ１-Ｃ６)アルキルは、(Ｃ１-Ｃ３)アルキルを含むものである。(Ｃ１-Ｃ６)アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。本願では、アルキルは、アルカニル、アルケニル、及びアルキニル残基(及びその組合せ)を意味する；ビニル、アリル、イソプレニル等を含むものである。よって、特定数の炭素を有するアルキル残基の名が挙げられている場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含されるものである；よって、例えば、「ブチル」又は「Ｃ４アルキル」は、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、イソブテニル及びブト-２-インイル基が含まれることを意味し、例えば「プロピル」又は「Ｃ３アルキル」はそれぞれｎ-プロピル、プロペニル及びイソプロピルを含みうる。
【００４８】
「(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル」は約３から１０の炭素原子を含む非芳香族単環又は多環式環系を意味する。(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキルは(Ｃ５-Ｃ６)シクロアルキルを含むものである。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１-デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれる。シクロアルキルは縮合又は架橋環系又はスピロ環系でありうる。
【００４９】
「アルキレン」は、アルキルのサブセットで、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ-ブチレンなどである。アルキレンは、アルキルと同じ残基を意味するが、２箇所の結合点を有し、特に完全に飽和している。アルキレンの例には、エチレン(-ＣＨ２ＣＨ２-)、プロピレン(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-)、及びジメチルプロピレン(-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２-)が含まれる。
【００５０】
「アルキリデン」は、アルキルのサブセットで、炭素及び水素原子のみからなり、２から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和二価基を意味し、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ-ブチリデンなどである。アルキリデンは、アルキルと同じ残基を意味するが、２箇所の結合点、特に二重結合不飽和を有する。存在する不飽和には、少なくとも１個の二重結合が含まれる。
【００５１】
「アルキリジン」は、炭素及び水素原子のみからなり、２から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和二価基を意味し、例えば、プロピリド-２-イニル、ｎ-ブチリド-１-イニルなどである。アルキリジンは、アルキルのサブセットで、アルキルと同じ残基を意味するが、２個の結合点、特に三重結合不飽和を有する。存在する不飽和は、少なくとも１個の三重結合を有する。
【００５２】
上記の基「アルキレン」、「アルキリデン」及び「アルキリジン」の何れかは、場合によって置換されている場合、それ自体不飽和を含むアルキル置換を含んでいてもよい。例えば、２-(２-フェニルエチニル-ブタ-３-エニル)-ナフタレン(ＩＵＰＡＣ名)は、前記の基の２位にビニル置換基を有するｎ-ブチリド-３-イニル基を含む。
【００５３】
「(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ」は、「(Ｃ１-Ｃ６)アルキル」が上に定義した通りである基Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルを意味する。「(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ」は(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシを含むものである。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
【００５４】
「(Ｃ５-Ｃ１０)アリール」は、一価の５員から１０員の単環又は多環式環を意味し、ここで、単環式環は芳香族性で、多環式環中の環の少なくとも一つが芳香属性である。「(Ｃ５-Ｃ１０)アリール」は「(Ｃ５-Ｃ６)アリール」を含むものである。アリールの代表的な非限定的例には、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどが含まれる。
【００５５】
「アリールアルキル」は、上に定義したアリール部分が、アルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基の一つを介して親構造に結合している残基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが含まれる。
【００５６】
「-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(Ｃ５-Ｃ１０)アリール」は、(Ｃ１-Ｃ６)アルキレン基を介して親構造に結合した(Ｃ５-Ｃ１０)アリール部分を意味するものである。例には、ベンジル、フェネチルなどが含まれる。
【００５７】
幾つかの例では、当業者には理解されるように、芳香族系上の２つの隣接する基は互いに縮合して環構造を形成することができる。縮合環構造はヘテロ原子を含んでいてもよく、一又は複数の基で置換されていてもよい。また、そのような縮合基の飽和炭素(つまり、飽和環構造)は二つの置換基を含むことができる。
【００５８】
「縮合多環」又は「縮合環系」とは、架橋又は縮合した環を含む多環系；すなわち、２つの環がその環構造中に１個を越える共有原子を有している場合を意味する。この出願では、縮合多環及び縮合環系は非芳香族及び芳香族系を含む。必ずしもそうではないが、典型的には、縮合多環は、例えばナフタレン又は１、２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレンのように、隣接原子群を共有している。スピロ環系は、この定義によると縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系はそれ自体が、縮合多環の単一の環原子を介してそれに結合するスピロ環を有していてもよい。
【００５９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロアルキル」及び「ハロアリール」は一般には一又は複数のハロゲンでそれぞれ置換されたアルキル及びアリール基を意味する。「ハロアルキル」の非限定的な例には、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＣｌ２又は-ＣＦ３が含まれる。
【００６０】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＰを意味する。
【００６１】
「(４-１０員)ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１から５のヘテロ原子からなる安定な４員から１０員の環置換基を意味する。本発明の目的では、ヘテロシクロアルキル置換基は単環式又は多環式環系であり得、これは縮合又は架橋環系並びにスピロ環系を含み得る。
【００６２】
「(５-１０員)ヘテロアリール」は、炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１から５のヘテロ原子からなる安定な５員から１０員の環置換基を意味する。本発明の目的では、ヘテロアリール置換基は単環式又は多環式環系であり得、これは縮合又は架橋環系並びにスピロ環系を含み得る。
【００６３】
上記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル置換基において、窒素、リン、炭素又は硫黄原子は場合によっては様々な酸化状態まで酸化され得る。特定の例では、基-Ｓ(Ｏ)０-２-はそれぞれ-Ｓ-(スルフィド)、-Ｓ(Ｏ)-(スルホキシド)、及び-ＳＯ２-(スルホン)を意味する。簡便には、窒素、特に必ずしも排他的ではないが、環の芳香族窒素として定義されるものは、その対応するＮ-オキシド型を含むことを意味するが、特定の例では明示的にそのように定義されてはいない。よって、例えばピリジル環を有する本発明の化合物に対しては；対応するピリジル-Ｎ-オキシドは本発明の他の化合物として含まれ得ることを意味する。また、環窒素原子は場合によっては第四級化され得；環置換基は部分的に又は完全に飽和しているか又は芳香族性であり得る。
【００６４】
(４-１０員)ヘテロシクロアルキルと(５-１０員)ヘテロアリール基の非限定的な例には、これらに限られないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２-オキソピペラジニル、２-オキソピペリジニル、２-オキソピロリジニル、２-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロキノリニルが含まれる。
【００６５】
(５-１０員)ヘテロアリール基の代表的な例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズジオキソリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルが含まれる。縮合、架橋、及びスピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。
【００６６】
基が「-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(４-１０員)ヘテロシクロアルキル」と称される場合、ヘテロシクロアルキルはアルキレン、アルキリデン、又はアルキリジン基の一つを介して親構造に結合している。例には、(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル、(モルホリン-４-イル)メチル、(ピリジン-４-イル)メチル、２-(オキサゾリン-２-イル)エチル、４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-ブテニルなどが含まれる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル及び対応するアルキレン、アルキリデン、又はアルキリジン部分は場合によっては置換され得る。
【００６７】
「任意の(・・いてもよい)」又は「場合によっては(・・いてもよい)」とは、後に記載された事象又は環境が起こっても起こらなくてもよく、その記載が、前記の事象又は環境が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味している。一又は複数の任意の置換基を含むものとして記載されているあらゆる分子に関して、立体的に現実的であり、及び／又は合成的に実現可能である化合物のみが含まれることは当業者には理解される。「置換されていてもよい」とは、一用語の全ての続く修飾語句を意味する。よって、例えば、「置換されていてもよいアリールＣ１-８アルキル」という用語においては、分子の「Ｃ１-８アルキル」部分と「アリール」部分の両方が置換され得又は置換され得ない。例示的な任意の置換基のリストは、「置換された」の定義で以下に挙げられる。
【００６８】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式又は多環式環系を意味する。このような系は、そのコア構造中に分離又は共役した不飽和を含んでもよいが、芳香族又は複素芳香族環は含まない(しかし、それに芳香族置換を有していてもよい)。例えば、ヘキサヒドロ-フロ[３,２-ｂ]フラン、２,３,３ａ,４,７,７ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-インデン、７-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、及び１,２,３,４,４ａ,５,８,８ａ-オクタヒドロ-ナフタレンは全て「飽和架橋環系」クラスに含まれる。
【００６９】
「スピロシクリル」又は「スピロ環」とは、別の環の特定の環炭素から生じる環を意味する。例えば、以下に示すように、橋頭原子でない飽和架橋環系(環Ｂ及びＢ’)の環原子は、飽和架橋環系とそれに結合したスピロシクリル(環Ａ)とに共有される原子になることができる。スピロシクリルは、炭素環式又はヘテロ脂環式でありうる。
2009512692.tif 000032
【００７０】
「置換された」アルキル、アリール及びへテロシクリルはそれぞれ、一又は複数(例えば、約５まで、又は他の例では約３まで)の水素原子が：アルキル(例えば、フルオロメチル)、アリール(例えば、４-ヒドロキシフェニル)、アリールアルキル(例えば、１-フェニル-エチル)、ヘテロシクリルアルキル(例えば、１-ピリジン-３-イル-エチル)、ヘテロシクリル(例えば、５-クロロ-ピリジン-３-イル又は１-メチル-ピリジン-４-イル)、アルコキシ、アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)、アミノ(例えば、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ)、アミジノ、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アリールアルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ)、カルボキシ(-ＣＯ２Ｈ)、カルボアルコキシ(つまり、アシルオキシ又は-ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ)、カルボキシアルキル(つまり、エステル又は-ＣＯ２Ｒ)、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ(ＣＢＺ-アミノ)、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、及びスルホンアミドから独立して選択される置換基に置き換えられている。そして、置換された基の各置換基は置換されていてもよいが、これらの任意置換基自体は更には置換されない。よって、置換されていてもよい部分は、一又は複数の置換基を有し得るか又は有し得ないものであるが、置換基の各々は一又は複数の置換基を有し得るか又は有し得ない。しかし、置換基の置換基は置換されることはできない。
【００７１】
本発明の化合物の幾つかは、芳香族ヘテロシクリル系から離れてイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基を有し得る。この開示の目的には、そのようなイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基は、それぞれ、その対応する互変異性形態、つまり、アミノ、イミノ、ヒドロキシ又はオキソで存在し得る。
【００７２】
本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、その構造中に、不斉炭素原子、酸化された硫黄原子又は第四級化窒素原子を有し得る。
【００７３】
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。本化合物は、幾何異性体としてもまた存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びその混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内である。
【００７４】
化合物を作製する目的のために本発明の化合物の一般的な記載を考慮する場合、そのような構成は安定構造の創造をもたらすものと仮定される。つまり、当業者には、安定な化合物(つまり、上掲のように、立体的に現実的な、及び／又は合成的に実行可能な)として通常は考えることがないような構成は理論的に分かるであろう。
【００７５】
その結合構造を持つ特定の基が二つの対に結合している、つまり二価基、例えば-ＯＣＨ２-と示されている場合、明示的に別のことが記載されていない限り、その二つの対の何れかが一端の特定の基に結合し得、他の対が必然的に特定の基の他端に結合していると理解される。別の言い方をすれば、二価基は示された配向に限られると見なしてはいけない。
【００７６】
例えば、「-ＯＣＨ２-」は、示されている「-ＯＣＨ２-」ばかりでなく、「-ＣＨ２Ｏ-」もまた意味するものである。
【００７７】
上述した様々な実施態様に加えて、本発明に包含されるのは、ここに記載された実施態様の組合せである。
【００７８】
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製し及び／又は分離し単離する方法は当該分野でよく知られている。例えば、光学活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、又は慣用技術を使用して分離することができる。鏡像異性体(Ｒ-及びＳ-異性体)は、当業者に知られている方法により、例えば：結晶化により例えば分離することができる立体異性体の塩又は錯体を形成することにより；例えば結晶化により分離することができるジアステレオ異性体誘導体を形成することにより；一つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬とを選択的に反応させ、例えば、酵素的酸化又は還元させ、続いて、修飾された鏡像異性体と未修飾の鏡像異性体を分離することにより；又はキラル環境下、例えば結合キラルリガンドを有するシリカなどのキラル担体上の、又はキラル溶剤の存在下での気液又は液体クロマトグラフィーにより、分離することができる。所望の鏡像異性体を、上述の分離手順の一つにより他の化学物質に転化する場合、所望の鏡像異性形を遊離するために、更なる工程が必要となることもあることは理解されるであろう。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒又は溶剤を使用する不斉合成により、又は不斉転換により鏡像異性体を他の鏡像異性体に転換させることにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特定の鏡像異性体で富化されている鏡像異性体の混合物では、再結晶化により、主な成分の鏡像異性体を更に富化することができる(収量の同時損失を伴う)。
【００７９】
本発明の目的のための「患者」には、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物、及び他の生物が含まれる。よって、本方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用することができる。好ましい実施態様では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施態様では、患者はヒトである。
【００８０】
「キナーゼ依存性疾患又は症状」は、一又は複数のプロテインキナーゼの活性に依存している病理状態を意味する。キナーゼは直接的又は間接的に、増殖、接着、遊走、分化及び浸潤を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支援し、眼疾患(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)や炎症(乾癬、関節リウマチなど)などのように過剰な局所的血管新生が関与する他の疾患に関連する病的な新血管新生が含まれる。
【００８１】
理論に縛られることは望まないが、ホスファターゼは、キナーゼの同族として「キナーゼ依存性疾患又は症状」においても役割を果たしうる；すなわち、キナーゼは、例えばタンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、ここに記載のキナーゼ活性を調節する一方、直接的又は間接的に、ホスファターゼ活性もまた調節しうる。この付加的な調節は、存在する場合は、関連した又は他の相互依存性キナーゼ又はキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗的でありうる(又は相乗的ではない)。何れにせよ、前述したように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖(すなわち、腫瘍増殖)、プログラム細胞死(アポトーシス)、細胞遊走及び浸潤及び腫瘍増殖に関連する血管形成を部分的に特徴とする疾患の治療に有用である。
【００８２】
「治療的に有効な量」は、患者に投与した場合に、疾患の徴候を軽減する本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態とその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療的に有効な量は、当業者が、その人自身の知識及び本明細書を考慮して常套的に決定することができる。
【００８３】
「癌」は、限定されないが、心臓：肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、歯槽(気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫(hanlartoma)、イネソテリオーマ(inesothelioma)；胃腸：食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)；尿生殖路：腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫)；肝臓：肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)(骨軟骨外骨症)、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)；婦人科：子宮(子宮内膜癌)、子宮頚(子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌)；血液学的：血液(顆粒球性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を含む細胞増殖性疾患を意味する。従って、ここに提供される「癌細胞」なる用語には、上述の症状の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
【００８４】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的に、又はその他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成される塩を意味する。
【００８５】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導されたものが含まれる。塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、これらに限られないが、１級、２級及び３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれる。有機塩基の例は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。(例えば、出典明示によりここに援用されるS.M.Berge等, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19を参照。)
【００８６】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転換されて(典型的には迅速に)上式の活性成分を生じる化合物を意味する。プロドラッグの一般的な例には、限定されるものではないが、カルボン酸部分を担持する活性型を有する化合物のエステル及びアミド形態が含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、限定されないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル(例えば、約１から約６個の炭素を有する)が含まれる。許容可能なエステルにはまたシクロアルキエステル及びアリールアルキル、例えば限定されないがベンジルが含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、限定されないが、第１級アミド及び第２級及び第３級アルキルアミド(例えば、約１から約６個の炭素を有する)が含まれる。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従って調製することができる。プロドラッグについての完全な検討は、T. Higuchi及びV. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、この双方ともあらゆる目的のためにここに援用される。
【００８７】
「代謝産物」は、動物又はヒト体内での代謝又は生体内変化；例えば、酸化、還元又は加水分解などによる更に極性の分子への、又はコンジュゲートへの生体内変化により生じた化合物又はその塩の分解又は最終産物を意味する(生体内変化の検討に関しては、Goodman及びGilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman等(編), 1990参照)。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内での化合物の生体活性型でありうる。一例では、プロドラッグは、生体活性型の代謝産物がインビボで放出されるように使用することができる。他の例では、生体活性な代謝産物は、思いがけず発見され、つまり、プロドラッグ設計自体が企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本明細書を考慮すれば、当業者には分かるであろう。
【００８８】
加えて、本発明の化合物は、未溶解の形で、また水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で溶解した形で存在し得る。一般に、溶解形態は、本発明の目的において、未溶解形態と均等であると考えられる。
【００８９】
本発明は、コンビナトリアルケミストリーを含む通常の有機合成技術を使用して、又は細菌消化、代謝、酵素変換などの生物学的方法により製造された化合物をカバーするものである。
【００９０】
ここで使用される「治療する」又は「治療」は、疾患状態が異常な細胞増殖及び浸潤によって特徴付けられるヒトにおける疾患状態の治療を包含し、(ｉ)特に、ヒトが疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患に罹っているとは診断されていない場合に、そのヒトに疾患状態が生じることを予防すること；(ｉｉ)疾患状態を阻害すること、つまり、その進行を阻止すること；及び(ｉｉｉ)疾患状態を緩和すること、つまり、疾患状態を後退させること、の少なくとも一つを含む。当該分野で知られているように、全身対局所輸送、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び症状の重篤度に対して調整が必要であり、当業者による常套的な実験により確認することができる。
【００９１】
当業者であれば、ある種の結晶化したタンパク質-リガンド複合体、特にＣＫ２-リガンド複合体と、その対応するＸ線構造座標を、ここに記載のキナーゼの生物学的活性の理解に有用な新規の構造的情報を明らかにするために使用できることを理解するであろう。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計し又は同定する方法において、また類似の特徴を有する他のタンパク質の構造を解析するのに有用である。本発明の化合物をそのリガンド成分として有するようなタンパク質-リガンド複合体は本発明の態様である。
【００９２】
同様に、当業者ならば、キナーゼに結合し、その活性を調節し得る候補薬剤を同定する方法の一部としてそのような適切なＸ線品質結晶を使用することができることは理解するであろう。かかる方法は、次の態様を特徴としうる：ａ)(例えば上述の適切なＸ線品質結晶から得られたＸ線構造座標によって定義されるような)あるコンフォメーションにおけるキナーゼのリガンド結合ドメインを定める情報を、適切なコンピュータプログラム中に導入し、ここで、コンピュータプログラムがリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作り出す、ｂ)コンピュータプログラムに候補薬剤の三次元構造のモデルを導入する、ｃ)候補薬剤モデルをリガンド結合ドメインのモデル上に重ね合わせる、及びｄ)候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する。態様ａ-ｄは必ずしも上述の順序で実施される必要はない。かかる方法は、三次元構造のモデルを用いて合理的な薬剤設計を実施し、コンピュータモデル化に関連して潜在的な候補薬剤を選択することを更に伴いうる。
【００９３】
加えて、当業者ならば、かかる方法が、リガンド結合ドメインに空間的に適合すると決定された候補薬剤を、キナーゼ調節のための生物学的活性アッセイに用い、上記候補薬剤が該アッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを決定することを更に伴いうることを理解するであろう。かかる方法はまたキナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述したもののような、キナーゼ調節によって治療可能な症状を被っている哺乳動物に投与することを含みうる。
【００９４】
また、当業者ならば、本発明の化合物を、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体と結合する試験薬剤の能力を評価する方法において使用することができることを理解するであろう。かかる方法は、次の態様を特徴としうる：ａ)キナーゼの適切なＸ線品質結晶から得られた構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作り出し、ｂ)コンピュータアルゴリズムを用いて、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルの間のフィッティング操作を実施し、ｃ)フィッティング操作の結果を解析して、試験薬剤と結合ポケットの間の関連を定量する。
【００９５】
一般的投与
一側面では、本発明は、本発明に係るＣＫ２のインヒビターと薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。他の実施態様では、投与は好ましくは経口経路によることができる。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、純粋な形態での、又は適切な薬学的組成物での投与は、許容される投与様式又は同様の有用性をもたらす薬剤の何れかを介して実施され得る。よって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内又は皮下)、局所、経皮、膣内、膀胱内、槽内、又は直腸に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉剤、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、特に、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形態でありうる。
【００９６】
組成物は、一般的な薬学的担体又は賦形剤と、活性薬剤としての本発明の化合物を含み、更に、他の医薬、薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含みうる。本発明の組成物は、癌にが治療されている患者に一般的に投与される抗癌剤又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。アジュバントには、保存料、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、香料、乳化剤及び分散剤が含まれる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保できる。また等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含ませることも望ましい。注射可能な製薬形態の長時間の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによりもたらすことができる。
【００９７】
望ましい場合、本発明の薬学的組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含ませてもよい。
【００９８】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルション及び無菌注入可能な溶液又は分散液に再構成される無菌粉末を含みうる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、適切なそれらの混合物、植物油(オリーブ油など)及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【００９９】
好ましい一投与経路は、治療される疾患状態の重篤度の度合いに合わせて調整することができる簡便な１日用量計画を使用する経口である。
【０１００】
経口投与のための固形投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固形投薬形態では、活性化合物は、少なくとも一の常套的賦形剤(又は担体)、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムあるいは(ａ)例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、(ｂ)例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴムなどの結合剤、(ｃ)例えば、グリセロールなどの湿潤剤、(ｄ)例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(ｅ)例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、(ｆ)例えば、第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(ｇ)例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、(ｈ)例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、及び(ｉ)例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、あるいはそれらの混合物などと混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、投薬形態は、緩衝剤をまた含有しうる。
【０１０１】
上述のような固形投薬形態は、当該分野で知られている腸溶コーティング及び他のものなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、鎮静剤(pacifying agents)を含み得、また活性化合物又は化合物群を腸管の特定の部位に遅れて放出するような組成物でありうる。使用することができる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、適切な場合には上記賦形剤の一又は複数を含むマイクロカプセル化形態でもありうる。
【０１０２】
経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。例えば、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び任意成分の薬学的アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル；あるいはこれらの物質の混合物等に溶解、分散等して、溶液又は懸濁液を形成することにより、このような投薬形態が調製される。
【０１０３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含みうる。
【０１０４】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、通常の温度では固体であるが、体温では液体であるので、適切な体腔中で溶けて、そこで活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は座薬ロウなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製することができる座薬である。
【０１０５】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性成分を、無菌条件下において、必要に応じて生理学的に許容可能な担体及び任意の保存料、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼用製剤、眼軟膏、粉末及び溶液もまた本発明の範囲内であると考えられる。
【０１０６】
一般に、意図された投与様式に応じて、薬学的に許容可能な組成物は、約１重量％から約９９重量％の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、９９重量％から１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。一例では、組成物は、約５重量％から約７５重量％の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で、残りは、適切な薬学的賦形剤である。
【０１０７】
このような投薬形態の実際の調製方法は知られているか、当業者には明らかである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照。投与される組成物は、とにかく、本発明の教示に従って、疾患状態を治療するために、治療的に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１０８】
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の疾患状態の重篤度、及び治療を受ける患者を含む様々な因子に応じて変動する治療的に有効な量で投与される。本発明の化合物は、１日当り約０．１から約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常なヒト成人では、１日当り体重１キログラム当り約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が一例である。しかしながら、使用される特定の用量は、変動しうる。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度及び使用される化合物の薬学活性を含む多くの因子に依存しうる。特定の患者に対する最適な用量の決定は当業者にはよく知られている。
【０１０９】
スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性
例えば、ＣＫ２に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、このタンパク質を担体に結合させ、本発明の化合物をこのアッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を担体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中から捜されうる候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリースクリーンで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低毒性を有する候補薬剤に対するスクリーニングアッセイが特に興味深い。この目的のために、標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
【０１１０】
例えばＣＫ２への候補薬剤の結合の決定は、数多くの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤(本発明の化合物)を、例えば蛍光又は放射性部分で標識し、結合を直接的に決定する。例えば、ＣＫ２タンパク質の全て又は一部を固体担体に付着させ、標識された薬剤(例えば、少なくとも一の原子が検出可能な同位体で置換されている本発明の化合物)を加え、過剰な試薬を洗浄して除去し、標識量が、固体担体上に存在するかどうかを決定することにより行うことができる。当該分野で知られているように様々なブロック工程及び洗浄工程を利用することができる。
【０１１１】
ここで使用される「標識された」は、化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグ、又は特異的結合分子などで直接的及び間接的標識化の双方を含むことを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンとなどの対が含まれる。特異的結合メンバーでは、相補的メンバーが、上で概説したように、既知の手順に従い、検出をもたらす分子で通常は標識される。標識は、直接的又は間接的に検出可能なシグナルをもたらし得る。
【０１１２】
幾つかの実施態様では、成分の一方のみが標識される。例えば、ＣＫ２タンパク質は、１２５Ｉを使用して、又はフルオロフォアを用いてチロシン位で標識することができる。あるいは、一を越える成分を、例えば、タンパク質には１２５Ｉを使用し、候補薬剤にはフルオロフォアを使用し、様々な標識で標識することができる。
【０１１３】
本発明の化合物は、付加的な薬物候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。ここで使用される「候補生体活性剤」又は「薬物候補」又は文法的均等物は、生体活性が試験される任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどを記述する。それらは、核酸配列及びタンパク質配列の双方を含む細胞増殖表現型又は細胞増殖配列の発現を直接又は間接に改変しうる。他の場合には、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の改変をスクリーニングする。タンパク質結合又は活性をスクリーニングする場合、幾つかの実施態様は、特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。ここに記載のアッセイの実施態様の例には、ここで「外来性」薬と称される内在自然状態にある標的タンパク質には結合しない候補薬が含まれる。一例では、外来性薬は更にＣＫ２抗体を除外する。
【０１１４】
候補薬剤には、数多くの化学クラスが包含されうるが、これらは典型的には約１００ダルトンを越え約２５００ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、典型的には、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又はカルボキシル基を、例えば、官能化学基の少なくとも二つに含む。候補薬剤はしばしば上記官能基の一又は複数で置換された環状炭素又はヘテロシクリル構造及び／又は芳香族又はポリ芳香族構造を有する。候補薬剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体、又はその組合せを含む生体分子の中にもまた見出すことができる。
【０１１５】
候補薬剤は、合成又は天然化合物のライブラリーを含む非常に様々な供給源から得られる。例えば、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含み、非常に様々な有機化合物及び生体分子のランダム及び定方向合成のために、数多くの手段を利用することができる。あるいは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形の天然化合物のライブラリーが利用でき、又は容易に製造される。加えて、天然の又は合成的に産生したライブラリー及び化合物は、一般的な化学的、物理的及び生化学的手段により容易に改変される。既知の薬剤に、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの定方向又はランダム化学修飾を施して構造類似体を生じさせることができる
【０１１６】
一例では、候補薬剤の結合は、競合結合アッセイを使用することにより決定される。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合対、リガンドなどのＩＧＦ１Ｒに結合することが知られている結合部分である。所定の状況下では、候補薬剤と結合部分との間に競合結合が存在し得、結合部分が候補薬剤に代わる。
【０１１７】
幾つかの実施態様では、候補薬剤は標識される。候補薬剤もしくは競合物質、又はその両方を初めに、結合(起こりうる場合)を許容するのに十分な時間にわたってＣＫ２に加える。インキュベーションは、最適な活性を促進する温度、典型的には４℃から４０℃で実施することができる。
【０１１８】
インキュベーション時間は、活性が最適であるように選択されるが、迅速な高処理スクリーニングを容易にするように最適化することもできる。典型的には、０．１から１時間で十分であろう。過剰な試薬が一般に除去されるか洗浄される。ついで、第二成分を加え、標識成分の存在又は不在が続き、結合を示す。
【０１１９】
一例では、競合物質が初めに加えられ、引き続き、候補薬剤が加えられる。競合物質の置換は、候補薬剤がＣＫ２に結合し、よってＣＫ２に結合可能で、その活性を潜在的に調節しうることを示している。この実施態様では、何れかの成分を標識することができる。よって、例えば、競合物質が標識された場合には、洗浄溶液中における標識の存在が、薬剤による置換を示す。あるいは、候補薬物が標識された場合には、担体上の標識の存在が置換を示す。
【０１２０】
別の実施態様では、候補薬物を初めに加え、インキュベーション及び洗浄し、引き続き、競合物質を加える。競合物質による結合の不在が、候補薬物が高い親和性でＣＫ２に結合していることを示している。よって、候補薬物が標識された場合には、競合物質結合の不在と共に、担体上の標識の存在が、候補薬物がＣＫ２に結合しうることを示している。
【０１２１】
ＣＫ２の結合部位を同定することが重要であることもある。これは、様々な方法で行うことができる。一実施態様では、ＣＫ２が候補薬物に結合すると同定されたら、ＣＫ２を断片化するか又は修飾し、アッセイを繰返して、結合に必要な成分を同定する。
【０１２２】
調節は、前記のように候補薬剤をＣＫ２と組み合わせ、ＣＫ２の生物学的活性の変化を決定する工程を含む、ＣＫ２の活性を調節しうる候補薬剤をスクリーニングすることにより、試験される。よって、この実施態様では、候補薬剤は、結合し(必要でないこともある)、ここで定義されるその生物学的活性又は生化学的活性を変更しなければならない。該方法は、細胞生存率、形態などにおける変更のためのインビトロスクリーニング法と、細胞のインビボスクリーニング法の両方を含む。
【０１２３】
あるいは、差次的スクリーニングを使用して、天然ＣＫ２に結合するが、変更されたＣＫ２には結合できない薬物候補を同定することができる。
【０１２４】
陽性コントロールと陰性コントロールをアッセイで使用することができる。例えば、全てのコントロール及び試験試料を、少なくとも３回実施して、統計的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、薬剤がタンパク質に結合するに十分な時間の間、なされる。インキュベーションの後に、試料を、非特異的に結合した物質がなくなるまで洗浄し、結合している一般に標識された薬剤の量を決定する。例えば、放射標識を使用する場合、試料を、シンチレーションカウンターでカウントして、結合化合物の量を決定することができる。
【０１２５】
様々な他の試薬をスクリーニングアッセイに含めることができる。これらには、最適なタンパク質-タンパク質結合を容易にし、及び／又は非特異的又はバックグラウンド相互作用を低減するために使用することができる塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、洗浄剤などの試薬が含まれる。プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌剤などのアッセイの効率を改善等する試薬を使用することもできる。成分の混合物を、必要な結合をもたらす任意の順で加えることができる。
【０１２６】
当業者であれば、ある種の結晶化したタンパク質-リガンド複合体、特にＣＫ２-リガンド複合体と、その対応するＸ線構造座標を、ここに記載のＣＫ２キナーゼの生物学的活性の理解に有用な新規の構造的情報を明らかにするために使用できることを理解するであろう。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、ＣＫ２キナーゼの選択的モジュレータを設計し又は同定する方法において、また類似の特徴を有する他のタンパク質の構造を解析するのに有用である。そのような複合体のリガンドはここに記載の発明の化合物を含み得る。
【０１２７】
同様に、当業者ならば、ＣＫ２キナーゼに結合し、その活性を調節し得る候補薬剤を同定する方法の一部としてそのような適切なＸ線品質結晶を使用することができることは理解するであろう。かかる方法は、次の態様を特徴としうる：ａ)(例えば上述の適切なＸ線品質結晶から得られたＸ線構造座標によって定義されるような)あるコンフォメーションにおけるＣＫ２キナーゼのリガンド結合ドメインを定める情報を、適切なコンピュータプログラム中に導入し、ここで、コンピュータプログラムがリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作り出す、ｂ)コンピュータプログラムに候補薬剤の三次元構造のモデルを導入する、ｃ)候補薬剤モデルをリガンド結合ドメインのモデル上に重ね合わせる、及びｄ)候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する。態様ａ-ｄは必ずしも上述の順序で実施される必要はない。かかる方法は、三次元構造のモデルを用いて合理的な薬剤設計を実施し、コンピュータモデル化に関連して潜在的な候補薬剤を選択することを更に伴いうる。
【０１２８】
加えて、当業者ならば、かかる方法が、リガンド結合ドメインに空間的に適合すると決定された候補薬剤を、ＣＫ２キナーゼ調節のための生物学的活性アッセイに用い、上記候補薬剤が該アッセイにおいてＣＫ２キナーゼ活性を調節するかどうかを決定することを更に伴いうることを理解するであろう。かかる方法はまたＣＫ２キナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述したもののような、ＣＫ２キナーゼ調節によって治療可能な症状を被っている哺乳動物に投与することを含みうる。
【０１２９】
また、当業者ならば、本発明の化合物を、ＣＫ２キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体と結合する試験薬剤の能力を評価する方法において使用することができることを理解するであろう。かかる方法は、次の態様を特徴としうる：ａ)ＣＫ２キナーゼの適切なＸ線品質結晶から得られた構造座標を使用してＣＫ２キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作り出し、ｂ)コンピュータアルゴリズムを用いて、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルの間のフィッティング操作を実施し、ｃ)フィッティング操作の結果を解析して、試験薬剤と結合ポケットの間の関連を定量する。
【０１３０】
合成手順
一般に、以下に列挙した化合物は、ＬＣ-ＭＳによって同定され、及び／又は分離され、１Ｈ-ＮＭＲ(最も典型的には４００ＭＨｚ)によって特徴づけられた。液体クロマトグラフィー-質量スペクトル(ＬＣ-ＭＳ)解析を、Ｈｅｗｌｅｔｔ-Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１１００ＭＳＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ・１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ(Agilent Technologies Deutschland GmbH of Waldbronn Germanyから入手可能)、あるいはＷａｔｅｒｓ・８-チャンネルＭＵＸシステム(Waters Corporation of Milford, Massachusettsから入手可能)の少なくとも一つを使用して実施した。化合物はその観察された質量[Ｍ＋１]又は[Ｍ＋Ｎａ]イオン(ポジティブモード)又は[Ｍ-１]イオン(ネガティブモード)の何れかに従って同定した。化合物に対する１Ｈ-ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ・ＡＳ４００スペクトロメータ(４００ＭＨｚ, Varian GmbH, Darmstadt, Germanyから入手可能)を用いて取得した。
【０１３１】
化合物の合成：
４,６-ジアリールピリミジン-２(１Ｈ)-オンクラスのものである本発明の化合物は、スキーム１において概説した合成経路によって合成することができる。よって、市販の１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノン(１ａ)を、標準的技術を使用して対応するベンジルエーテル(１ｂ)として保護する。
スキーム１
2009512692.tif 000033
ついで、適切に官能化された安息香酸エステルとの縮合を、典型的には、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で混合物を加熱することによって実施して、ジケトン中間体(２)を得る。加熱しながら酸性条件下での尿素との反応によりピリミジン-２(１Ｈ)-オン(３ｂ)が得られ、これをついで脱ベンジル化し、トリフルオロ酢酸で処理して、本発明の化合物(３ａ)を得る。Greene T.W.及びWuts P.G., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscienceを参照のこと。スキーム２は、フェノールアリール環がインダゾールで置き換えられた本発明の化合物に対する一般的な合成法を例証する。
スキーム２
2009512692.tif 000034
この例では、３-アルキル-４-ニトロ安息香酸(４)がジケトン(５)に転化させられ、ついで尿素での処理によって環化されて、前のようにピリミジン-２(１Ｈ)-オン(６ａ)が得られる。ニトロアレーンの対応するアニリン(６ｂ)への還元を、例えば塩化スズ(ＩＩ)との反応を含む一定範囲の技術によって実施することができる。ついで、得られた３-アルキル-４-アミノアリール部分を、ヤコブソンのインダゾール合成を利用して対応するインダゾール(７)に転化させることができる。1)Simplification of the Jacobson indazole-synthesis. Ruechardt, Christoph; Hassmann, Volker. Synthesis(1972), (7), 375-6.2) Indazole. Huisgen, Rolf; Bast, Klaus. Organic Syntheses(1962), 42, 69-72(ここに出典明示により援用)を参照。
【０１３２】
実施例
次の実施例は本発明の更なる理解をもたらすものであるが、本発明の有効な範囲を限定することは決して意味しない。
【０１３３】
実施例１
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン塩酸塩(化合物３０)
アセトン中１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノン(２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ)及び(ブロモメチル)ベンゼン(１．６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ)の溶液を６０℃の油浴中で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した後、酢酸エチルと水で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により３．０ｇ(９４％)の１-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}エタノンが白色結晶性固形物として得られた。  １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：７．８０(ｍ、２Ｈ)、７．３４-７．４５(ｍ、５Ｈ)、６．９０(ｄ、１Ｈ)、５．１６(ｓ、２Ｈ)、２．５５(ｓ、３Ｈ)、２．３２(ｓ、３Ｈ)。
【０１３４】
テトラヒドロフラン(１１ｍＬ)中の１-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}エタノン(０．８１ｇ、３．４ｍｍｏｌ)の溶液に、水素化ナトリウム(０．２７ｇ、６．７ｍｍｏｌ)と続いて２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチル(０．７０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、Harkin, S.H.; Wells, N.S., GB Patent 2250511, 1992)を加え、得られた混合物を６０℃の油浴中で１２時間加熱した。その溶液を室温まで冷却させ、水とついで１Ｍの塩酸水溶液で希釈した。混合物を抽出(３×酢酸エチル)し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、５：１ヘキサン／酢酸エチル)により０．２４ｇ(１７％)の１-(２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-３-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}プロパン-１,３-ジオンが無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：８．０１(ｄｄ、１Ｈ)、７．８９(ｍ、２Ｈ)、７．３４-７．４５(ｍ、７Ｈ)、７．０８(ｔ、１Ｈ)、６．９７(ｄ、１Ｈ)、６．９２(ｄ、１Ｈ)、５．１７(ｓ、２Ｈ)、４．２４(ｍ、２Ｈ)、３．８５(ｍ、２Ｈ)、３．４２(ｓ、３Ｈ)、２．３４(ｓ、３Ｈ)。
【０１３５】
エタノール(２ｍＬ)中、１-(２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-３-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}プロパン-１,３-ジオン(０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ)、尿素(０．３４ｇ、５．６ｍｍｏｌ)、ジオキサン(１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ)中の４．０Ｍ塩酸の溶液を１１０℃の油浴中で１２時間加熱した。その溶液を室温まで冷却させ、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル(１０％メタノール)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(２×)で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この粗混合物を２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に取り上げ、８０℃の油浴中で１時間加熱した後、濃縮した。ＨＰＬＣ(逆相、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含む水)による残留物の精製、真空濃縮、ジオキサン中メタノール及び４．０Ｍ塩酸での処理、及び凍結乾燥により、表題化合物４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン塩酸塩(０．０３７ｇ、１９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１１．０７(ｓ、１Ｈ)、８．０１(ｄ、１Ｈ)、７．９２(ｄｄ、１Ｈ)、７．７４(ｄｄ、１Ｈ)、７．６３(ｄｔ、１Ｈ)、７．４７(ｓ、１Ｈ)、７．２９(ｄ、１Ｈ)、７．１９(ｄｔ、１Ｈ)、７．１０(ｄ、１Ｈ)、４．２９(ｍ、２Ｈ)、３．７１(ｍ、２Ｈ)、３．２７(ｓ、３Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)。  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３５２(ＭＨ＋)。
【０１３６】
実施例２
６-フェニル-４-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-フェニル-４-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販の１-[(４-トリフルオロメチル)フェニル]エタノンと置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１３７】
実施例３
６-(４-ブロモフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(４-ブロモフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の４-ブロモ安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１３８】
実施例４
４-(１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物３)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販の２-アセチル-Ｎ-メチルピロールで置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルで置き換えることによって、調製した。
【０１３９】
実施例５
４-(４-クロロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物４)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-クロロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを調製した。
【０１４０】
実施例６
４-(４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物５)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販の１-[(４-フルオロ)フェニル]エタノンに置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１４１】
実施例７
４-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物６)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販のアセトフェノンと置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の４-フルオロ-３-メチル安息香酸と置き換えることによって、調製した。
【０１４２】
実施例８
４-(３-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物７)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(３-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販の１-[(３-ヒドロキシ)フェニル]エタノンに置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１４３】
実施例９
６-[２-(メチルオキシ)フェニル]-４-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物８)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[２-(メチルオキシ)フェニル]-４-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の２-(メチルオキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１４４】
実施例１０
６-[３-(メチルオキシ)フェニル]-４-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物９)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[３-(メチルオキシ)フェニル]-４-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の３-(メチルオキシ)安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
【０１４５】
実施例１１
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１０)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の２-(メチルオキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１４６】
実施例１２
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[３-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１１)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[３-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の３-(メチルオキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１４７】
実施例１３
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[４-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１２)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[４-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の４-(メチルオキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１４８】
実施例１４
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１３)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の４-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１４９】
実施例１５
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１４)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の４-(メチル)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１５０】
実施例１６
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１５)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の４-(ヒドロキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１５１】
実施例１７
４-(３-アミノフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１６)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(３-アミノフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販の１-[(３-アミノ)フェニル]エタノンに置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
【０１５２】
実施例１８
６-[２-ブロモ-５-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１７)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[２-ブロモ-５-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の２-ブロモ-５-(メチルオキシ)安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
【０１５３】
実施例１９
６-(４-クロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１８)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(４-クロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の４-(クロロ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１５４】
実施例２０
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(フェニルアミノ)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物１９)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[４-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１５５】
実施例２１
６-(２-クロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２０)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(２-クロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の２-(クロロ)安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
【０１５６】
実施例２２
４-[４-ヒドロキシ-３-(メチルオキシ)フェニル]-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２１)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-[４-ヒドロキシ-３-(メチルオキシ)フェニル]-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販の１-[(４-ヒドロキシ-３-メチルオキシ)フェニル]エタノンに置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
【０１５７】
実施例２３
４-(３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２２)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販の１-[(３-クロロ-４-ヒドロキシ)フェニル]エタノンに置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
【０１５８】
実施例２４
４-(３-エチル-４-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２３)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(３-エチル-４-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換え、Leclerc, Gerard; Bizec, Jean Claude; Bieth, Nicole; Schwartz, Jean. Synthesis and structure-activity relationships among a-adrenergic receptor agonists of the phenylethanolamine type. Journal of Medicinal Chemistry (1980), 23(7), 738-744に従って調製された１-[(４-ヒドロキシ-３-エチル)フェニル]エタノンに１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを置き換えることによって、調製した。
【０１５９】
実施例２５
６-[６-オキソ-１-(フェニルメチル)-１,６-ジヒドロピリジン-３-イル]-４-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２４)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[６-オキソ-１-(フェニルメチル)-１,６-ジヒドロピリジン-３-イル]-４-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換え、Fujii, Tozo; Yoshifuji, Shigeyuki. Lactams. I. Synthesis and acid hydrolysis of 4- and 5-substituted-1-benzyl-2-piperidone derivatives. Tetrahedron(1970), 26(24), 5953-8に従って調製された１-[(４-ヒドロキシ-３-エチル)フェニル]エタノンに１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを置き換えることによって、調製した。
【０１６０】
実施例２６
６-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェニル]-４-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２５)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェニル]-４-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換え、Leclerc, Gerard; Bizec, Jean Claude; Bieth, Nicole; Schwartz, Jean. Synthesis and structure-activity relationships among a-adrenergic receptor agonists of the phenylethanolamine type. Journal of Medicinal Chemistry(1980), 23(7), 738-744に従って調製された１-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェニル]エタノンに１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを置き換えることによって、調製した。
【０１６１】
実施例２７
４-(３-ブロモフェニル)-６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２６)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(３-ブロモフェニル)-６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の３-(ブロモ)安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
【０１６２】
実施例２８
４-(２-ブロモフェニル)-６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２７)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(２-ブロモフェニル)-６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の２-(ブロモ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
【０１６３】
実施例２９
４-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２８)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販のアセトフェノンと置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の３-アミノ-４-メチル安息香酸と置き換えることによって、調製した。
【０１６４】
実施例３０
４-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-[２-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物２９)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-[２-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを調製した。
【０１６５】
実施例３１
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(３-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物３１)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(３-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Nitz, Theodore J.; Gaboury, Janet A.; Burns, Christopher J.; Laquerre, Sylvie; Pevear, Daniel C.; Lessen, Thomas A.; Rys, David J. Preparation of triaryl bistetrazole derivatives for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases. PCT Int. Appl.(2004), 130pp. WO2004014316A2 20040219 CAN 140:181452 AN 2004:142913に従って調製された３-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
【０１６６】
実施例３２
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物３２)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Abe, Hidenori; Matsunaga, Shinichiro; Takekawa, Shiro; Watanabe, Masanori. Preparation of indole amino acid derivatives as somatostatin agonists or antagonists. PCT Int. Appl.(2004), 482pp. WO2004046107A1 20040603 CAN 141:23903 AN 2004:453183に従って調製された４-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
【０１６７】
実施例３３
６-(２-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物３３)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(２-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Dall'Asta, Leone; Pedrazzoli, Andrea. Derivatives of salicyloylhydrazines. Bulletin de la Societe Chimique de France(1968), (1), 414-19に従って調製された２-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
【０１６８】
実施例３４
４-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物３４)
無水テトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中１,１,１-トリメチル-Ｎ-(トリメチルシリル)シランアミン(２．７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ)の溶液を−７８℃まで冷却し、そのとき、ｎ-ブチルリチウム１．６Ｎ(１０．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ)と続いて市販のアセトフェノン(５．５０ｇ、３１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌して、１-[２-(プロピルオキシ)フェニル]エタノンリチウム塩を得た。上記と同時に、室温でテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中、１,１'-カルボニルビス(１Ｈ-イミダゾール)(２．７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ)を３-メチル-２-ニトロ安息香酸(２．５０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ)に加えることにより１-[(３-メチル-４-ニトロフェニル)カルボニル]-１Ｈ-イミダゾールの溶液を調製した。１-[２-(プロピルオキシ)フェニル]エタノンリチウム塩溶液に−７８℃で１-[(３-メチル-４-ニトロフェニル)カルボニル]-１Ｈ-イミダゾール溶液をゆっくり加え、混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を１．０Ｎの塩酸(１００ｍＬ)で急冷し、生成物を酢酸エチル(１５０ｍＬ)で抽出した。有機相をブライン(８０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、-酢酸エチル／ヘキサン１：２)と、続くジエチルエーテル及びヘキサン(１：５)からの再結晶化によって精製して、(１Ｚ)-３-イミノ-３-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-１-[２-(プロピルオキシ)フェニル]プロパ-１-エン-１-アミン(２．２０ｇ、４６％)を得た。
【０１６９】
エタノール(１００ｍＬ)中の(１Ｚ)-３-イミノ-３-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-１-[２-(プロピルオキシ)フェニル]プロパ-１-エン-１-アミン(２．２０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ)の溶液に室温で尿素(６．０ｇ、１００ｍｍｏｌ)とジオキサン４．０Ｎ(２５ｍＬ)中の塩酸を加えた。反応混合物を７５℃に１６時間加熱し、そのとき、真空濃縮し、水(２００ｍＬ)で希釈し、水酸化ナトリウム２．０ＮでｐＨ１０に調節した。生成物をクロロホルム(２００ｍＬ)で抽出し、ついでヘキサン(５０ｍＬ)で希釈して生成物を沈殿させた。固形物を濾過し、クロロホルム／ヘキサン(１：４)で洗浄して、４-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(１．８０ｇ、８１％)を得た。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３６３(ＭＨ＋)。
【０１７０】
メタノール(１００ｍＬ)中４-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(２．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ)とパラジウム担持カーボン５％(触媒量)の溶液を水素(１ａｔｍ)下で１．２時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮して、４-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(２．１０ｇ、９１％)を得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)：３３７(ＭＨ＋)。
【０１７１】
室温にてクロロホルム(８０ｍＬ)中の４-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(２．１０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ)及び酢酸ナトリウム(３．１０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、無水酢酸(３．０ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ)を加え、１５分撹拌した。反応混合物を７５℃に温め、硝酸イソアミル(５．１０ｇ、３８ｍｍｏｌ)を滴下して加えた後、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(１００ｍＬ)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ｍＬ)で洗浄した。その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン１：２)で精製して、１-アセチル-４-(１-アセチル-１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(１．０６ｇ、４０％)を得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：４３１(ＭＨ＋)。
【０１７２】
メタノール(１００ｍＬ)中の１-アセチル-４-(１-アセチル-１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(１．０６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ)の溶液に、ジオキサン４．０Ｎ(１．０ｍＬ)中の塩化水素を添加し、ついで３０分還流した。その溶液を真空蒸発させて、表題化合物(０．８３ｇ、９８％)を二塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．７４(ｓ、１Ｈ)、８．３７(ｓ、１Ｈ)、８．０５(ｄ、１Ｈ)、７．７８(ｔ、２Ｈ)、７．６４(ｔ、１Ｈ)、７．５８(ｓ、１Ｈ)、７．２８(ｄ、１Ｈ)、７．１９(ｔ、１Ｈ)、４．０８(ｔ、２Ｈ)、１．７８(ｍ、２Ｈ)、０．９８(ｔ、３Ｈ)；Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)：３４７(ＭＨ＋)。
【０１７３】
実施例３５
６-(３-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物３５)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(３-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Dall'Asta, Leone; Pedrazzoli, Andrea. Derivatives of salicyloylhydrazines. Bulletin de la Societe Chimique de France(1968), (1), 414-19に従って調製された３-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
【０１７４】
実施例３６
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{３-[(２-モルホリン-４-イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物３６)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{３-[(２-モルホリン-４-イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Dall'Asta, Leone; Pedrazzoli, Andrea. Derivatives of salicyloylhydrazines. Bulletin de la Societe Chimique de France (1968), (1), 414-19に従って調製された３-[(２-モルホリン-４-イルエチル)オキシ]安息香酸メチルで２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
【０１７５】
実施例３７
Ｎ-[３-(ジエチルアミノ)プロピル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド(化合物３７)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、Ｎ-[３-(ジエチルアミノ)プロピル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミドを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルをイソフタル酸ジメチルで置き換え、ついで標準的合成法を使用したメチルエステル加水分解とＮ,Ｎ-ジエチルプロパン-１,３-ジアミンでのカップリングによって、調製した。
【０１７６】
実施例３８
Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド(化合物３８)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミドを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルをイソフタル酸ジメチルで置き換え、ついで標準的合成法を使用したメチルエステル加水分解とＮ,Ｎ-ジエチルプロパン-１,３-ジアミンでのカップリングによって、調製した。
【０１７７】
実施例３９
６-(２,５-ビス{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物３９)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(２,５-ビス{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Abe, Hidenori; Matsunaga, Shinichiro; Takekawa, Shiro; Watanabe, Masanori. Preparation of indole amino acid derivatives as somatostatin agonists or antagonists. PCT Int. Appl.(2004), 482 pp. WO2004046107A1 20040603 CAN 141:23903 AN 2004:453183に従って、市販の２,５-ジヒドロキシ安息香酸メチルから出発して調製された２,５-ビス(２-メトキシエトキシ)安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１１．５８(ｓ、１Ｈ)、１０．１(ｓ、１Ｈ)、７．７５-７．９６(ｍ、２Ｈ)、７．０２-７．４１(ｍ、４Ｈ)、６．９０(ｄ、１Ｈ)、４．１６(ｍ、４Ｈ)、３．６６(ｍ、４Ｈ)、３．３１(ｓ、３Ｈ)、３．３８(ｓ、３Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ(ＥＩ)：４２７(ＭＨ＋)。
【０１７８】
実施例４０
６-(２,４-ビス{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物４０)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(２,４-ビス{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Abe, Hidenori; Matsunaga, Shinichiro; Takekawa, Shiro; Watanabe, Masanori. Preparation of indole amino acid derivatives as somatostatin agonists or antagonists. PCT Int. Appl.(2004), 482pp. WO2004046107A1 20040603 CAN 141:23903 AN 2004:453183に従って、市販の２,４-ジヒドロキシ安息香酸メチルから出発して、調製された２,４-ビス(２-メトキシエトキシ)安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１１．３３(ｓ、１Ｈ)、１０．６(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｍ、２Ｈ)、６．８９(ｄ、２Ｈ)、６．６５-６．７９(ｍ、３Ｈ)、４．２３(ｍ、４Ｈ)、３．７０(ｍ、４Ｈ)、３．３３(ｓ、３Ｈ)、３．３１(ｓ、３Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ(ＥＩ)：４２７(ＭＨ＋)。
【０１７９】
実施例４１
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物４１)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Rotella, David P.; Sun, Zhong; Zhu, Yeheng; Krupinski, John; Pongrac, Ronald; Seliger, Laurie; Normandin, Diane; Macor, John E. Optimization of Substituted N-3-benzylimidazoquinazolinone Sulfonamides as Potent and Selective PDE5 Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry(2000), 43(26), 5037-5043に従って調製された(２-プロピルオキシ)安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．８８(ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ)、７．８９(ｓ、１Ｈ)、７．８２(ｄ、１Ｈ)、７．６４(ｄ、１Ｈ)、７．５０(ｔ、１Ｈ)、７．１９(ｓ、１Ｈ)、７．１６(ｄ、１Ｈ)、７．０８(ｔ、１Ｈ)、６．８９(ｄ、１Ｈ)、４．０３(ｔ、２Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、１．７１-１．７９(ｍ、２Ｈ)、０．９７(ｔ、３Ｈ)；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３３７(ＭＨ＋)。
【０１８０】
実施例４２
６-[２-(ブチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２-(１Ｈ)-オン(化合物４２)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[２-(ブチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２-(１Ｈ)-オンを、Coates, William J.; Connolly, Brendan; Dhanak, Dashyant; Flynn, Sean T.; Worby, Angela. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibition by imidazopyridines: analogs of sulmazole and isomazole as inhibitors of the cGMP specific phosphodiesterase. Journal of Medicinal Chemistry(1993), 36(10), 1387-92に従って調製された(２-ブチルオキシ)安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：７．８８(ｓ、１Ｈ)、７．８０(ｄ、１Ｈ)、７．６５(ｄ、１Ｈ)、７．４９(ｔ、１Ｈ)、７．１８(ｄ、２Ｈ)、７．０７(ｔ、１Ｈ)、６．８９(ｄ、１Ｈ)、４．０７(ｔ、２Ｈ)、３．３４(ｓ、２Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、１．６９-１．７６(ｍ、２Ｈ)、１．３８-１．４８(ｍ、２Ｈ)、０．８８(ｔ、３Ｈ)；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３５１(ＭＨ＋)。
【０１８１】
実施例４３
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(プロパ-２-エン-１-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物４７)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[２-(ブチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２-(１Ｈ)-オンを、Eissenstat, Michael A.; Bell, Malcolm R.; D'Ambra, Thomas E.; Alexander, E. John; Daum, Sol J.; Ackerman, James H.; Gruett, Monte D.; Kumar, Virendra; Estep, Kimberly G.等 Aminoalkylindoles: Structure-Activity Relationships of Novel Cannabinoid Mimetics. Journal of Medicinal Chemistry(1995), 38(16), 3094-105に従って調製された２-(プロパ-２-エン-イルオキシ)安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：７．９８(ｓ、１Ｈ)、７．９０(ｄ、１Ｈ)、７．６７(ｄ、１Ｈ)、７．５９(ｔ、１Ｈ)、７．３２(ｓ、１Ｈ)、７．２４(ｄ、１Ｈ)、７．１５(ｔ、１Ｈ)、６．９７(ｄ、１Ｈ)、６．０３-６．１３(ｍ、１Ｈ)、５．４２(ｄ、１Ｈ)、５．２７(ｄ、１Ｈ)、４．７０(ｄ、２Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)；Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３３５(ＭＨ＋)。
【０１８２】
実施例４４
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(２-メチルプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物４８)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(２-メチルプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Coates, William J.; Connolly, Brendan; Dhanak, Dashyant; Flynn, Sean T.; Worby, Angela. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibition by imidazopyridines: analogs of sulmazole and isomazole as inhibitors of the cGMP specific phosphodiesterase. Journal of Medicinal Chemistry(1993), 36(10), 1387-92に従って調製された２-[(２-メチルプロピル)オキシ]安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．５６(ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ)、７．９７(ｓ、１Ｈ)、７．８８(ｓ、１Ｈ)、７．６７(ｓ、１Ｈ)、７．５６(ｓ、１Ｈ)、７．４０-７．４６(ｍ、１Ｈ)、７．２９(ｓ、１Ｈ)、７．２１-７．２３(ｍ、１Ｈ)、７．０９-７．１４(ｍ、１Ｈ)、６．９２-６．９６(ｍ、１Ｈ)、３．８８(ｓ、２Ｈ)、２．１９(ｓ、２Ｈ)、２．００-２．０８(ｍ、１Ｈ)、０．９７(ｔ、６Ｈ)；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３５１(ＭＨ＋)。
【０１８３】
実施例４５
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物４９)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Coates, William J.; Connolly, Brendan; Dhanak, Dashyant; Flynn, Sean T.; Worby, Angela. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibition by imidazopyridines: analogs of sulmazole and isomazole as inhibitors of the cGMP specific phosphodiesterase. Journal of Medicinal Chemistry(1993), 36(10), 1387-92に従って調製された２-[(３-メチルブチル)オキシ]安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．５６(ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ)、７．９４(ｓ、１Ｈ)、７．８５(ｄ、１Ｈ)、７．６６(ｓ、１Ｈ)、７．５６(ｓ、１Ｈ)、７．２３-７．２８(ｍ、２Ｈ)、７．１１(ｓ、１Ｈ)、６．９４(ｄ、１Ｈ)、４．１１(ｓ、２Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)、１．７６(ｓ、１Ｈ)、１．６５(ｓ、２Ｈ)、０．８９(ｓ、６Ｈ)；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３６５(ＭＨ＋)。
【０１８４】
実施例４６
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(３-ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物４３)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(３-ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Smith, Keith; Morris, Ian K.; Owen, Philip G.; Bass, Robert J. Synthesis of novel macrocyclic lactones with potential pharmacological activity. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1988), (1), 77-83に従って調製された２-(３-ヒドロキシプロピル)安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ  (４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．６２(ｓ、１Ｈ)、７．９９(ｍ、１Ｈ)、７．８９(ｄｄ、１Ｈ)、７．６７(ｄｄ、１Ｈ)、７．５８(ｍ、１Ｈ)、７．３２(ｓ、１Ｈ)、７．２４(ｄ、１Ｈ)、７．１２(ｔ、１Ｈ)、６．９４(ｄ、１Ｈ)、４．５２(ｔ、１Ｈ)、４．１８、(ｔ、２Ｈ)、３．５４(ｔ、２Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、１．８８(ｍ、１Ｈ)；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３５３(ＭＨ＋)。
【０１８５】
実施例４７
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-{[３-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物４４)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-{[３-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、Irie, Osamu; Nihonyanagi, Atsuko; Toyao, Atsushi; Kanazawa, Takanori. Preparation of 3,4,(5)-substituted tetrahydropyridines as renin inhibitors. PCT Int. Appl.(2006)WO2006074924A1に従って調製された２-[３-(メチルオキシ)プロピル]安息香酸メチルに２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ  (４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．１４(ｓ、１Ｈ)、７．９３(ｂｓ、１Ｈ)、７．８２(ｂｓ、１Ｈ)、７．６２(ｂｓ、１Ｈ)、７．５０(ｍ、１Ｈ)、７．１８(ｄ、１Ｈ)、７．１２(ｂｓ、１Ｈ)、７．０８(ｍ、１Ｈ)、６．８８(ｄ、１Ｈ)、４．１１、(ｔ、２Ｈ)、３．４４(ｔ、２Ｈ)、３．１６(ｓ、３Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、１．９４(ｍ、１Ｈ)；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３６７(ＭＨ＋)。
【０１８６】
実施例４８
４-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン塩酸塩(化合物４５)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン塩酸塩を、１-[(４-ヒドロキシ-３-メチル)フェニル]エタノンを市販の１-[(３-ブロモ-４-フルオロ)フェニル]エタノンに置き換え、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：８．６１(ｄｄ、１ｈ)、８．３１(ｍ、１Ｈ)、８．１８(ｄ、２Ｈ)、７．７６(ｍ、１Ｈ)、７．５９(ｍ、５Ｈ)。Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏに対するＭＳ(ＥＩ)：３４５(ＭＨ＋)。
【０１８７】
実施例４９
４-(３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン二塩酸塩
(化合物４６)
テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中１-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)エタノン(３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ)の溶液に水素化ナトリウム(１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ)と続いて無水安息香酸(３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ)を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その溶液を水で急冷し、濃塩酸を使用してｐＨ５に酸性化し、ついで水と酢酸エチルの間で分配した。層を分離させ、水性層を抽出した(２×５０ｍＬ酢酸エチル)。組み合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により１．０８ｇ(２４％収率)の１-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)-３-フェニルプロパン-１,３-ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：８．１９(ｄ、１Ｈ)、７．９７(ｄ、２Ｈ)、７．９０(ｍ、１Ｈ)、７．５７(ｔ、１Ｈ)、７．４９(ｔ、２Ｈ)、７．２１(ｔ、１Ｈ)、６．７５(ｓ、１Ｈ)。
【０１８８】
エタノール(１１ｍＬ)中、１-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)-３-フェニルプロパン-１,３-ジオン(１．０８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ)、尿素(２．０３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ)及びジオキサン(８．４ｍＬ)中の４．０Ｍの塩化水素の溶液を１１０℃で４８時間加熱した。ついで、混合物を濃縮し、ジオキサン中１０ｍＬの４．０Ｍ塩化水素中に取り込んだ。更に２．０ｇ(３３ｍｍｏｌ)の尿素を加え、溶液を再び１１０℃で１２時間加熱した。得られた溶液を１０：１酢酸エチル／メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム(水性)との間で分配した。層を分離し、塩基性水性層を抽出した(２×１００ｍＬ酢酸エチル)。組み合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、９５：５ジクロロメタン／メタノール)により０．６６ｇ(５７％収率)の４-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オンを得た。  １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：８．６１(ｄｄ、１ｈ)、８．３１(ｍ、１Ｈ)、８．１８(ｄ、２Ｈ)、７．７６(ｍ、１Ｈ)、７．５９(ｍ、５Ｈ)。
【０１８９】
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)中の４-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン(０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ)及びシアン化銅(Ｉ)(０．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ)の溶液を１５５℃に２４時間加熱した。粗反応混合物を真空濃縮し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム(水性)と酢酸エチル／メタノール(１０：１)の間で分配した。層を分離し、水性層を１０：１酢酸エチル／メタノールで一回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空濃縮して、０．３０ｇ(定量収量)の粗２-フルオロ-５-(２-オキソ-６-フェニル-１,２-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンゾニトリルを得て、これを更なる精製をしないで次工程に使用した。ｔ-ブタノール(３４ｍＬ)中の２-フルオロ-５-(２-オキソ-６-フェニル-１,２-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンゾニトリル(０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ)とヒドラジン一水和物(１．７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ)の溶液を１２０℃で１２時間加熱した。その溶液を真空濃縮して固形物を得、これを熱いメチルアルコールに取り上げ、過剰のジオキサン中４．０Ｍの塩化水素で処理した。真空濃縮後、得られた固形物を熱い酢酸エチル中で粉砕し、真空濾過によって集めた後、水溶液から凍結乾燥させて、４-(３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン二塩酸塩(０．０３４ｇ、１１％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：８．９３(ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ)、８．２０(ｄ、１Ｈ)、８．１１(ｄ、１Ｈ)、７．７０(ｔ、１Ｈ)、７．６５(ｔ、２Ｈ)、７．５７(ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ)、７．４７(ｄ、１Ｈ)。  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏに対するＭＳ(ＥＩ)：３０４(ＭＨ＋)。
【０１９０】
実施例５０
６-(４-ブロモ-２-メチルフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物６７)
実施例１に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(４-ブロモ-２-メチルフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸４-ブロモ-２-メチルに置き換えることによって調製し、これがＨＣｌ／ＭｅＯＨ中での還流によってメチルエステルに転化された。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ)：７．９５(ｓ、１Ｈ)、７．８６(ｄ、１Ｈ)、７．６１(ｓ、１Ｈ)、７．５８(ｄ、１Ｈ)、７．４０(ｄ、１Ｈ)、６．９７(ｂｒｓ、１Ｈ)、６．８９(ｄ、１Ｈ)、３．２０(ｓ、２Ｈ)、２．３９(ｓ、３Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)；  Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)：３７１：３７３(１：１Ｂｒ同位体ＭＨ＋)。
【０１９１】
あるいは、４,６-ジアリールピリミジン-２(１Ｈ)-オンクラスの化合物は、スキーム２に概要を述べた合成経路によって合成することができる。市販の２,４,６-トリクロロピリミジンを、二回の連続した鈴木カップリングを介して４,６-ジアリール-２-クロロピリミジン誘導体に転化させた。加熱しながらの濃塩酸下での４,６-ジアリール-２-クロロピリミジンの加水分解で４,６-ジアリールピリミジン-２(１Ｈ)-オンを生成した。鈴木試薬２-(イソペンチルオキシ)フェニルボロン酸は市販の２-ブロモフェノールから調製する。１-ブロモ-３-メチルブタンでのアルキル化により、１-ブロモ-２-(イソペンチルオキシ)ベンゼンが得られ、これがブロモ／リチウム交換反応を受けた後、ホウ酸トリエチルと反応して２-(イソペンチルオキシ)フェニルボロン酸が得られる。ここに列挙されていない他の鈴木試薬は市販されている。
スキーム２
2009512692.tif 000035
【０１９２】
実施例５１
４-(４-ヒドロキシフェニル)-６-(２-(イソペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物５１)
５００ｍＬの丸底フラスコに２-ブロモフェノール(４３ｇ、０．２５ｍｏｌ)、１-ブロモ-３-メチルブタン(４１ｍＬ、０．３２５ｍｏｌ)、アセトニトリル(２００ｍＬ)及び炭酸カリウム(５２ｇ)を入れた。反応混合物を一晩撹拌しながら８０℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残留物の真空蒸留により、１-ブロモ-２-(イソペンチルオキシ)ベンゼン(８３−８６℃、５６ｇ、９３％収率)を得た。
【０１９３】
ＴＨＦ(１６０ｍＬ)中１-ブロモ-２-(イソペンチルオキシ)ベンゼン(９．６８ｇ、４０ｍｍｏｌ)の溶液に−７８℃で窒素下にて３０分かけてｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中１．６Ｍ、１．０５当量、２６．３ｍＬ)を滴下して加えた。−７８℃で１時間更に撹拌した後、ホウ酸トリエチル(５．８６ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ)を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌ(２０ｍＬ)の水溶液を加え、反応溶液を３０分撹拌し、その時点で５０ｍＬの水を加えた。反応混合物をエーテル(５×８０ｍＬ)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-(イソペンチルオキシ)フェニルボロン酸(６．３０ｇ、７７％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：７．８３(ｄ、１Ｈ)、７．４３(ｄｄ、１Ｈ)、７．０３(ｔ、１Ｈ)、６．９３(ｄ、１Ｈ)、６．０５(ｓ、２Ｈ)、４．１０(ｔ、２Ｈ)、１．８６-１．７５(ｍ、３Ｈ)、１．０(ｓ、６Ｈ)。
【０１９４】
２０ｍＬのＴＨＦ中の２,４,６-トリクロロピリミジン(４０ｍｍｏｌ、７．３２ｇ)の溶液に、２-(イソペンチルオキシ)フェニルボロン酸(２０ｍｍｏｌ、４．１ｇ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２ｍｏｌ％、５４０ｍｇ)及びＰＰｈ３(４ｍｏｌ％、４２０ｍｇ)とついでＮａ２ＣＯ３(１Ｍ、４０ｍＬ)を加えた。反応物を６０℃に３時間加熱した。ついで、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(ヘキサンからヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ)によって精製して、２,４-ジクロロ６-(２-(イソペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン(４．３ｇ、７０％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：８．１８-８．１２(ｍ、２Ｈ)、７．５０-７．４４(ｍ、１Ｈ)、７．０８(ｔ、１Ｈ)、７．０１(ｄ、１Ｈ)、４．１５(ｔ、２Ｈ)、１．９０-１．８０(ｍ、１Ｈ)、１．７８-１．７０(ｍ、２Ｈ)、１．０(ｓ、６Ｈ)。
【０１９５】
５ｍＬのＴＨＦ中の２,４-ジクロロ６-(２-(イソペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン(０．３２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ)の溶液に４-ヒドロキシフェニルボロン酸(０．３３ｍｍｏｌ、４６ｍｇ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４ｍｏｌ％、１０ｍｇ)及びＰＰｈ３(８ｍｏｌ％、９ｍｇ)と続いてＮａ２ＣＯ３(１Ｍ、１．２０ｍＬ)を加えた。反応物を６０℃に２時間加熱し、ついで真空濃縮した。８ｍＬの濃ＨＣｌを反応混合物に加え、これを９０℃に加熱した。加水分解が完了したところで、反応物を真空濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ストラトスフィアＳＰＥカートリッジ(Polymer Labs)を通してＰｄを除去した。ＨＰＬＣ(逆相、アセトニトリル／０．０１％酢酸アンモニウムを含む水)による精製、続く真空濃縮及び凍結乾燥により、表題化合物４-(４-ヒドロキシフェニル)-６-(２-(イソペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(３５ｍｇ、３０％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ４-ＭｅＯＨ)：８．０３-７．９７(ｍ、２Ｈ)、７．６７-７．６３(ｍ、１Ｈ)、７．５６-７．５１(ｍ、１Ｈ)、７．２２-７．１８(ｍ、２Ｈ)、７．１５-７．１０(ｍ、１Ｈ)、６．９３-６．９０(ｄ、２Ｈ)、４．１７(ｔ、２Ｈ)、１．８５-１．７０(ｍ、３Ｈ)、０．９５(ｓ、３Ｈ)、０．９３(ｓ、３Ｈ)。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３５１(ＭＨ＋)。
【０１９６】
実施例５２
４-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチルフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物６８)
４-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチルフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、４-(４-ヒドロキシフェニル)-６-(２-(イソペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(実施例５１)と同様の方法で合成した。そこでは、鈴木試薬３,５-ジメチル４-ヒドロキシフェニルボロン酸を４-ヒドロキシフェルボロン酸の代わりにした。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ４-ＭｅＯＨ)：７．７５-７．６５(ｍ、３Ｈ)、７．５５-７．４８(ｍ、１Ｈ)、７．２２-７．１７(ｍ、２Ｈ)、７．１０-７．０５(ｍ、１Ｈ)、４．１７(ｔ、２Ｈ)、２．２５(ｓ、６Ｈ)、１．８２-１．７０(ｍ、３Ｈ)、０．９５(ｓ、３Ｈ)、０．９２(ｓ、３Ｈ)。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３７９(ＭＨ＋)。
【０１９７】
実施例５３
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-エチル-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド(化合物６３)
2009512692.tif 000036
工程１
(Ｅ)-４-(３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-３-オキソプロパ-１-エニル)安息香酸
４-ホルミル安息香酸(１５．０ｇ、０．１ｍｏｌ、Aldrich)と４'-ヒドロキシ-３'-メチルアセトフェノン(１５．０ｇ、０．１ｍｏｌ、Indofine)を１５０ｍＬのメエタノールと５０ｍＬの水に溶解させた。。その溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(２８．０ｇ、０．５ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４−５に酸性化し、水(２００ｍＬ)で洗浄し、空気中で乾燥させた。２５ｇ(８７％)の(Ｅ)-４-(３-(３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-３-オキソプロパ-１-エニル)フェノキシ)酢酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：１０．２０(ｂｒ、１Ｈ)、１０．１１(ｓ、１Ｈ)、８．００-８．１５(ｍ、３Ｈ)、７．７８(ｍ、２Ｈ)、６．６５(ｍ、４Ｈ)、２．４０(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：２８３(ＭＨ＋)。
【０１９８】
工程２
４-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)安息香酸
(Ｅ)-４-(３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-３-オキソプロパ-１-エニル)安息香酸(１４．７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ)と尿素(１５．６ｇ、０．２６ｍｏｌ)を、２００ｍＬのジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱して還流させ、ついで室温まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮しジオキサンを除去した。残留物を２０ｍＬのメタノールに懸濁させ、濾過し、５０ｍＬの水で洗浄し、空気中で乾燥させた。８．３ｇ(５１％)の４-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)安息香酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：１０．２５(ｓ、１Ｈ)、８．２８(ｍ、２Ｈ)、７．９２-８．０５(ｍ、４Ｈ)、７．５８(ｓ、１Ｈ)、６．９５(ｍ、１Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３２３(ＭＨ＋)。
【０１９９】
工程３
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-エチル-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド
ジクロロエタン(１．２５ｍＬ)及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．７９ｍＬ)中の４-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)安息香酸(１６．９ｍｇ、４８ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-エチルエチレンジアミン(４．６ｍｇ、４０ｍｍｏｌ)の溶液に、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(６．８ｍｇ、５０ｍｍｏｌ)とついで１-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-エチルカルボジイミドメチオダイド(１７．８ｍｇ、６０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。残留物のＨＰＬＣ(逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水)による精製と続く真空濃縮により、表題化合物Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-エチル-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド(３ｍｇ、２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．２１(ｍ、３Ｈ)、７．９７(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｄｄ、１Ｈ)、７．４９(ｍ、３Ｈ)、６．９０(ｄ、１Ｈ)、３．４１(ｍ、４Ｈ)、２．３３(ｍ、２Ｈ)、２．２２(ｍ、６Ｈ)、１．９７(ｓ、３Ｈ)、１．１０(ｍ、３Ｈ)；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：４２１(ＭＨ＋)。
【０２００】
実施例５４
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド(化合物６４)
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミドを実施例５３と同様な方法で合成した。そこでは、Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-エチルエチレンジアミンをＮ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により３ｍｇ(２０％収率)のＮ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミドを得た。  １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．５９(ｔ、１Ｈ)、８．２１(ｍ、３Ｈ)、７．９８(ｍ、３Ｈ)、７．８９(ｄｄ、１Ｈ)、７．５０(ｓ、１Ｈ)、６．９１(ｄ、１Ｈ)、３．３９(ｍ、２Ｈ)、２．４５(ｔ、２Ｈ)、２．２１(ｓ、９Ｈ)；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３９３(ＭＨ＋)。
【０２０１】
実施例５５
Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド(化合物６５)
Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミドを実施例５３と同様な方法で合成した。そこでは、Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-エチルエチレンジアミンを２-ジエチルアミノエチルアミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により、４ｍｇ(２４％収率)のＮ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．５９(ｔ、１Ｈ)、８．２４(ｓ、２Ｈ)、８．２２(ｓ、１Ｈ)、７．９７(ｓ、２Ｈ)、７．９０(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｄｄ、１Ｈ)、７．５０(ｓ、１Ｈ)、６．９１(ｄ、１Ｈ)、３．３６(ｍ、２Ｈ)、２．６１-２．４９(ｍ、６Ｈ)、２．２１(ｓ、３Ｈ)、０．９８(ｔ、６Ｈ)；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：４２１(ＭＨ＋)。
【０２０２】
実施例５６
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-メチルベンズアミド(化合物６６)
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-メチルベンズアミドを実施例５３と同様な方法で合成した。そこでは、Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-エチルエチレンジアミンをＮ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-エチルエチレンジアミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により、３ｍｇ(１８％収率)のＮ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-メチルベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．２４(ｓ、１Ｈ)、８．２０(ｄ、２Ｈ)、７．９８(ｍ、１Ｈ)、７．８７(ｄｄ、１Ｈ)、７．５２(ｔ、２Ｈ)、７．４７(ｓ、１Ｈ)、６．９１(ｄ、１Ｈ)、３．２３(ｍ、２Ｈ)、２．９８(ｓ、３Ｈ)、２．９１(ｓ、３Ｈ)、２．３３(ｍ、１Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、２．０９(ｍ、１Ｈ)、１．９８(ｓ、３Ｈ)、１．７７(ｍ、１Ｈ)、１．６４(ｍ、１Ｈ)；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：４２１(ＭＨ＋)。
【０２０３】
実施例５７
３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-[２-(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド(化合物５７)
スキーム４
2009512692.tif 000037
工程１
(Ｅ)-３-(３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-３-オキソプロパ-１-エニル)安息香酸
３-ホルミル安息香酸(１５．０ｇ、０．１ｍｏｌ、Aldrich)と４'-ヒドロキシ-３'-メチルアセトフェノン(１５．０ｇ、０．１ｍｏｌ、Indofine)を１５０ｍＬのメタノールと５０ｍＬの水に溶解させた。その溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(２８．０ｇ、０．５ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４−５まで酸性化し、濾過し、水(２００ｍＬ)、メタノール(１００ｍＬ)で洗浄し、空気中で乾燥させた。１９ｇ(６７％)の固形物を所望の(Ｅ)-３-(３-(３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-３-オキソプロパ-１-エニル)フェノキシ)酢酸として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：１３．１８(ｂｒ、１Ｈ)、１０．３９(ｓ、１Ｈ)、８．３８(ｓ、１Ｈ)、８．１５(ｍ、１Ｈ)、７．９５(ｍ、４Ｈ)、７．７５(ｄ、１Ｈ)、７．６０(ｍ、１Ｈ)、６．９５(ｄ、１Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：２８３(ＭＨ＋)。
【０２０４】
工程２
３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)安息香酸
(Ｅ)-３-(３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-３-オキソプロパ-１-エニル)安息香酸(１５．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ)及び尿素(１６．０ｇ、０．２７ｍｏｌ)を、２００ｍＬのジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱して還流し、ついで室温まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮してジオキサンを除去した。残留物を１５０ｍＬの２-プロパノール中に懸濁させ、濾過し、５０ｍＬの２-プロパノールで洗浄した後、空気中で乾燥させた。８．１ｇ(４８％)の所望の３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)安息香酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：１０．４０(ｓ、１Ｈ)、８．６０(ｓ、１Ｈ)、８．３５(ｍ、１Ｈ)、８．１８(ｍ、１Ｈ)、８．００(ｓ、１Ｈ)、７．９０(ｍ、１Ｈ)、７．６５(ｍ、１Ｈ)、７．５５(ｍ、１Ｈ)、６．９５(ｍ、１Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３２３(ＭＨ＋)。
【０２０５】
工程３
３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-[２-(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド
ジクロロエタン(１．２５ｍＬ)及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．７９ｍＬ)中の３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)安息香酸(１６．９ｍｇ、４８ｕｍｏｌ)及び２-メトキシエタンアミン(３．０ｍｇ、４０ｕｍｏｌ)の溶液に、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(６．８ｍｇ、５０ｕｍｏｌ)とついで１-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-エチルカルボジイミドメチオダイド(１７．８ｍｇ、６０ｕｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物のＨＰＬＣ(逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水)による精製と続く真空濃縮により、表題化合物３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-[２-(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド(５．４ｍｇ、３６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．７１(ｔ、１Ｈ)、８．５３(ｓ、１Ｈ)、８．４４(ｓ、１Ｈ)、８．２７(ｄ、１Ｈ)、８．０２(ｄ、１Ｈ)、７．９６(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｄｄ、１Ｈ)、７．６４(ｔ、１Ｈ)、７．４６(ｓ、１Ｈ)、６．９３(ｄ、１Ｈ)、３．５２-３．４４(ｍ、４Ｈ)、３．２９(ｓ、３Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３８０(ＭＨ＋)。
【０２０６】
実施例５８
３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-(３-メトキシプロピル)ベンズアミド(化合物７１)
３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-(３-メトキシプロピル)ベンズアミドを実施例５７と同様な方法で合成した。そこでは、２-メトキシエタンアミンを３-メトキシプロパン-１-アミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により、６．１ｍｇ(３９％収率)の３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-(３-メトキシプロピル)ベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．６５(ｔ、１Ｈ)、８．５２(ｓ、１Ｈ)、８．４７(ｓ、１Ｈ)、８．２７(ｄ、１Ｈ)、８．０１(ｄ、１Ｈ)、７．９６(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｄｄ、１Ｈ)、７．６３(ｔ、１Ｈ)、７．４６(ｓ、１Ｈ)、６．９２(ｄ、１Ｈ)、３．２４(ｓ、３Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)、１．７９(ｔ、２Ｈ)。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３９４(ＭＨ＋)。
【０２０７】
実施例５９
３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-(２-イソプロポキシエチル)ベンズアミド(化合物７２)
３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-(２-イソプロポキシエチル)ベンズアミドを実施例５７と同様な方法で合成した。そこでは、２-メトキシエタンアミンを２-イソプロポキシエタンアミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により、５．５ｍｇ(３４％収率)の３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-(２-イソプロポキシエチル)ベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．６９(ｔ、１Ｈ)、８．５３(ｓ、１Ｈ)、８．４８(ｓ、１Ｈ)、８．２７(ｄ、１Ｈ)、８．０１(ｄ、１Ｈ)、７．９６(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｄｄ、１Ｈ)、７．６３(ｔ、１Ｈ)、７．４６(ｓ、１Ｈ)、６．９３(ｄ、１Ｈ)、３．６３-３．５６(ｍ、１Ｈ)、３．５４-３．４９(ｍ、２Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)、１．１０(ｄ、６Ｈ)。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：４０８(ＭＨ＋)。
【０２０８】
実施例６０
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミド化合物７３：
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミドを実施例５７と同様な方法によって合成した。そこでは、２-メトキシエタンアミンをＮ',Ｎ'-ジメチルエタン-１,２-ジアミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により、３．１ｍｇ(２０％収率)のＮ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．６９(ｔ、１Ｈ)、８．５１(ｓ、１Ｈ)、８．２９-８．２５(ｍ、２Ｈ)、８．０２(ｄ、１Ｈ)、７．９６(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｄｄ、１Ｈ)、７．６３(ｔ、１Ｈ)、７．４６(ｓ、１Ｈ)、６．９３(ｄ、１Ｈ)、２．４５(ｔ、２Ｈ)、２．２１(ｓ、９Ｈ)。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３９３(ＭＨ＋)。
【０２０９】
実施例６１
Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミド(化合物７４)
Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミドを実施例５７と同様な方法で合成した。そこでは、２-メトキシエタンアミンをＮ',Ｎ'-ジメチルプロパン-１,３-ジアミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２．５ｍｇ(１５％収率)のＮ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．６９(ｔ、１Ｈ)、８．５１(ｓ、１Ｈ)、８．２９-８．２５(ｍ、２Ｈ)、８．０２(ｄ、１Ｈ)、７．９６(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｄｄ、１Ｈ)、７．６３(ｔ、１Ｈ)、７．４６(ｓ、１Ｈ)、６．９３(ｄ、１Ｈ)、２．３３(ｔ、２Ｈ)、２．２１(ｓ、３Ｈ)、２．１９(ｓ、６Ｈ)、１．７０(ｍ、２Ｈ)。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：４０７(ＭＨ＋)。
【０２１０】
実施例６２
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-Ｎ-エチル-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミド(化合物７５)
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-Ｎ-エチル-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミドを実施例５７と同様な方法で合成した。そこでは、２-メトキシエタンアミンをＮ-エチル-Ｎ',Ｎ'-ジメチルエタン-１,２-ジアミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により２．７ｍｇ(１６％収率)のＮ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-Ｎ-エチル-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．２８-８．１８(ｍ、２Ｈ)、８．１２(ｓ、１Ｈ)、７．９７(ｓ、１Ｈ)、７．８８(ｄｄ、１Ｈ)、７．６０(ｔ、１Ｈ)、７．５６-７．５０(ｍ、１Ｈ)、７．４８(ｓ、１Ｈ)、６．９１(ｄ、１Ｈ)、２．３７(ｍ、２Ｈ)、２．２３(ｓ、３Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)、１．９４(ｓ、３Ｈ)、１．１２(ｂｒｓ、３Ｈ)。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：４２１(ＭＨ＋)。
【０２１１】
実施例６３
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-メチルベンズアミド(化合物７６)
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-メチルベンズアミドを実施例５７と同様な方法で合成した。そこでは、２-メトキシエタンアミンをＮ-エチル-Ｎ',Ｎ'-ジメチルエタン-１,２-ジアミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により３．０ｍｇ(１８％収率)のＮ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-メチルベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．２７(ｓ、１Ｈ)、８．２２(ｄ、１Ｈ)、８．１５(ｄ、１Ｈ)、７．９８(ｓ、１Ｈ)、７．８９(ｄｄ、１Ｈ)、７．６２(ｔ、１Ｈ)、７．５５(ｍ、１Ｈ)、７．４９(ｓ、１Ｈ)、６．９２(ｄ、１Ｈ)、３．４２(ｍ、２Ｈ)、２．９８(ｍ、３Ｈ)、２．３８(ｍ、２Ｈ)、２．２４(ｓ、３Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)、１．９５(ｓ、３Ｈ)。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：４０７(ＭＨ＋)。
【０２１２】
実施例６４
Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-メチルベンズアミド(化合物７７)
Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-メチルベンズアミドを実施例５７と同様の方法で合成した。そこでは、２-メトキシエタンアミンをＮ,Ｎ,Ｎ'-トリメチルプロパン-１,３-ジアミンに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２．６ｍｇ(１５％収率)のＮ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)-Ｎ-メチルベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．２７(ｓ、１Ｈ)、８．２２(ｄ、１Ｈ)、８．１５(ｄ、１Ｈ)、７．９８(ｓ、１Ｈ)、７．８９(ｄｄ、１Ｈ)、７．６３-７．５３(ｍ、２Ｈ)、７．４９(ｓ、１Ｈ)、６．９２(ｄ、１Ｈ)、３．２０(ｍ、２Ｈ)、２．９５(ｍ、３Ｈ)、２．３３(ｍ、１Ｈ)、２．２０(ｓ、６Ｈ)、２．０５(ｍ、１Ｈ)、１．９４(ｓ、３Ｈ)、１．７７(ｍ、１Ｈ)、１．６６(ｍ、１Ｈ)。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：４２１(ＭＨ＋)。
【０２１３】
実施例６５
Ｎ-(２-アミノエチル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミド(化合物５６)
ジクロロエタン(１．２５ｍＬ)及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．７９ｍＬ)中の実施例５７の工程２から得られた３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)安息香酸(１６．９ｍｇ、４８ｍｍｏｌ)及び２-アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(６．４ｍｇ、４０ｍｍｏｌ)の溶液に、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(６．８ｍｇ、５０ｍｍｏｌ)と続いて１-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-エチルカルボジイミドメチオダイド(１７．８ｍｇ、６０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジオキサン(１ｍＬ)中のメタノール(１ｍＬ)及び４．０Ｎ塩酸に取り上げ、室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残留物のＨＰＬＣ(逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水)による精製と次の真空濃縮により、表題化合物Ｎ-(２-アミノエチル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミド(３．４ｍｇ、２３％)が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．９４(ｔ、１Ｈ)、８．５８(ｓ、１Ｈ)、８．４１(ｓ、１Ｈ)、８．２９(ｄ、１Ｈ)、８．４０(ｄ、１Ｈ)、７．９７(ｓ、１Ｈ)、７．８８(ｄｄ、１Ｈ)、７．６５(ｔ、１Ｈ)、７．５０(ｓ、１Ｈ)、６．９３(ｄ、１Ｈ)、２．８９(ｔ、２Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３６５(ＭＨ＋)。
【０２１４】
実施例６６
Ｎ-(３-アミノプロピル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミド(化合物５９)
Ｎ-(３-アミノプロピル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミドを実施例６５と同様な方法で合成した。そこでは、２-アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを２-アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルに置換した。分取ＨＰＬＣによる精製により４．２ｍｇ(２８％収率)のＮ-(３-アミノプロピル)-３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)ベンズアミドが得られた。．
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．８６(ｔ、１Ｈ)、８．５５(ｓ、１Ｈ)、８．４５(ｓ、１Ｈ)、８．２９(ｄ、１Ｈ)、８．０２(ｄ、１Ｈ)、７．９６(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｄｄ、１Ｈ)、７．６５(ｔ、１Ｈ)、７．４９(ｓ、１Ｈ)、６．９２(ｄ、１Ｈ)、２．７７(ｔ、２Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)、１．７７(ｔ、２Ｈ)。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３７９(ＭＨ＋)。
【０２１５】
実施例６７
Ｎ-ベンジル-２-(３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)フェノキシ)アセトアミド(化合物５２)
スキーム５
2009512692.tif 000038
工程１
(Ｅ)-２-(３-(３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-３-オキソプロパ-１-エニル)フェノキシ)酢酸
２-(３-ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(２０．８ｇ、０．１ｍｏｌ、Alfa Aesar)及び４'-ヒドロキシ-３'-メチルアセトフェノン(１５．０ｇ、０．１ｍｏｌ、Indofine)を１５０ｍＬのメタノール及び５０ｍＬの水に溶解させた。その溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(２１．０ｇ、０．３７５ｍｏｌ)を添加した。その反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４−５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した(４×２００ｍＬ)。組み合わせた有機層を水とブライン(それぞれ２００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた油を高真空下で乾燥させ、２０ｇ(６４％)の固形物を、所望の(Ｅ)-２-(３-(３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-３-オキソプロパ-１-エニル)フェノキシ)酢酸として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：９．９５(ｓ、１Ｈ)、８．４０(ｂｒ、１Ｈ)、７．８０(ｓ、１Ｈ)、７．６５(ｍ、２Ｈ)、７．２２-７．５５(ｍ、５Ｈ)、６．８５(ｄ、１Ｈ)、４．７５(ｓ、２Ｈ)、２．２２(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１８Ｈ１６Ｏ５に対するＭＳ(ＥＩ)：３１３(ＭＨ＋)。
【０２１６】
工程２
({３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]フェニル}オキシ)酢酸
(Ｅ)-２-(３-(３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-３-オキソプロパ-１-エニル)フェノキシ)酢酸(１５．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ)及び尿素(１４．４ｇ、０．２４ｍｏｌ)を、２００ｍＬのジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液に懸濁し、反応混合物を一晩加熱して還流し、ついで室温まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮しジオキサンを除いた。残留物を１５０ｍＬの２-プロパノールに懸濁させ、９０℃の油浴において１０分間加熱し、ついで室温まで冷却した。懸濁物を濾過し、５０ｍＬの２-プロパノールで洗浄し、空気中で乾燥させた。９．２ｇ(５４％)の所望の({３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]フェニル}オキシ)酢酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：１０．３９(ｓ、１Ｈ)、８．００(ｓ、１Ｈ)、７．９０(ｍ、１Ｈ)、７．７５(ｍ、１Ｈ)、７．６５(ｓ、１Ｈ)、７．４０-７．５５(ｍ、２Ｈ)、７．１６(ｍ、１Ｈ)、６．９５(ｍ、１Ｈ)、４．８０(ｓ、２Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ５に対するＭＳ(ＥＩ)：３５３(ＭＨ＋)。
【０２１７】
工程３
Ｎ-ベンジル-２-(３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)フェノキシ)アセトアミド
ジクロロエタン(１．２５ｍＬ)及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．７９ｍＬ)中の({３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]フェニル}オキシ)酢酸(１６．９ｍｇ、４８ｍｍｏｌ)及びベンジルアミン(４．３ｍｇ、４０ｍｍｏｌ)の溶液に、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(６．８ｍｇ、５０ｍｍｏｌ)と続いて１-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-エチルカルボジイミドメチオダイド(１７．８ｍｇ、６０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物のＨＰＬＣ(逆相、アセトニトリル／０．１％のギ酸を含む水)による精製と続く真空濃縮により、表題化合物Ｎ-ベンジル-２-(３-(６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル)フェノキシ)アセトアミド(４．５ｍｇ、２５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．７４(ｔ、１Ｈ)、７．９５(ｓ、１Ｈ)、７．８６(ｄｄ、１Ｈ)、７．７７-７．７０(ｍ、２Ｈ)、７．４７(ｔ、１Ｈ)、７．３６(ｓ、１Ｈ)、７．３０-７．２４(ｍ、４Ｈ)、７．２３-７．１６(ｍ、２Ｈ)、６．９０(ｄ、１Ｈ)、４．７０(ｓ、２Ｈ)、４．３６(ｄ、２Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：４４２(ＭＨ＋)。
【０２１８】
実施例６８
スキーム６
2009512692.tif 000039
６-(２,３-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物７８)
１０ｍＬの２００プルーフＥｔＯＨ中の１-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)エタノン(０．７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ)(ＩＣＣ、Indofine Chemical Company Inc.)及びＮａＯＨ(０．３６ｇ、９．１ｍｍｏｌ)の混合物に、２,３-ジクロロベンズアルデヒド(０．８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ)(ACROS)を加えた。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより完了した時点で、５ｍＬのＨ２Ｏを加え、反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ５−６にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、乾燥させて、(Ｅ)-３-(２,３-ジクロロフェニル)-１-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)プロパ-２-エン-１-オン(０．４５ｇ、３１％)を得た。Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)：３０８．３(ＭＨ＋)。
【０２１９】
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(５ｍＬ)中の(Ｅ)-３-(２,３-ジクロロフェニル)-１-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)プロパ-２-エン-１-オン(１２３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)及び尿素(２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)の混合物(SIGMA-ALDRICH)を、シールされた容器中で一晩１２０℃に加熱した。反応はＬＣＭＳで決定して完全であり、溶液を室温まで冷却した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液)によって精製して、所望の生成物(３５ｍｇ、２５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：７．９３(ｓ、１Ｈ)、７．８０-７．８２(ｄｄ、１Ｈ)、７．４９-７．５８(ｍ、２Ｈ)、７．０９(ｓ、１Ｈ)、６．８８(ｄ、１Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)：３４８．５(ＭＨ＋)。
【０２２０】
実施例６９
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(１-メチルエチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物５０)
実施例６８に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(１-メチルエチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２,３-ジクロロベンズアルデヒドを市販の２-イソプロピルベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：７．９４(ｓ、１Ｈ)、７．８４(ｄ、１Ｈ)、７．４９(ｍ、２Ｈ)、７．３２(ｍ、２Ｈ)、６．８７(ｍ、２Ｈ)、２．１７(ｓ、３Ｈ)、１．２０(ｓ、３Ｈ)、１．１８(ｓ、３Ｈ)。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)：３２１．２(ＭＨ＋)。
【０２２１】
実施例７０
６-[２,４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物５３)
実施例６８に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[２,４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２,３-ジクロロベンズアルデヒドを市販の２,４-ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：７．８８(ｓ、１Ｈ)、７．７９(ｄｄ、１Ｈ)、７．６１(ｄ、１Ｈ)、７．０４(ｓ、１Ｈ)、６．８８(ｄ、１Ｈ)、６．７０(ｄ、１Ｈ)、６．６７(ｄｄ、１Ｈ)、３．８６(ｓ、３Ｈ)、３．８５(ｓ、３Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３３９(ＭＨ＋)。
【０２２２】
実施例７１
６-[２,３-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物５４)
実施例６８に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[２,３-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２,３-ジクロロベンズアルデヒドを市販の２,３-ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：７．８８(ｓ、１Ｈ)、７３７９  (ｄ、１Ｈ)、７．６１(ｄ、１Ｈ)、７．０３(ｓ、１Ｈ)、６．８８(ｄ、１Ｈ)、６．７２(ｄ、１Ｈ)、６．６６-６．７１(ｄｄ、１Ｈ)、３．８７(ｓ、３Ｈ)、３．８５(ｓ、３Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３３９．４(ＭＨ＋)。
【０２２３】
実施例７２
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-ヨードフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物５５)
実施例６８に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-ヨードフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２,３-ジクロロベンズアルデヒドを市販の２-ヨードベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。  １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：８．００(ｄ、１Ｈ)、７．９４(ｓ、１Ｈ)、７．８４(ｄ、１Ｈ)、７．５２(ｍ、２Ｈ)、７．２６(ｔ、１Ｈ)、６．９３(ｓ、１Ｈ)、６．８８(ｄ、１Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１７Ｈ１３ＩＮ２Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)：４０５．０(ＭＨ＋)。
【０２２４】
実施例７３
６-(２,５-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物５８)
実施例６８に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(２,５-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２,３-ジクロロベンズアルデヒドを市販の２,５-ジクロロベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：７．９３(ｓ、１Ｈ)、７．８３(ｓ、１Ｈ)、７．７４(ｓ、１Ｈ)、７．７６(ｍ、２Ｈ)、７．０９(ｓ、１Ｈ)、６．８８(ｄ、１Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)：３０７．０(ＭＨ＋)。
【０２２５】
実施例７４
６-[３-ブロモ-４-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物６０)
実施例６８に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[３-ブロモ-４-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２,３-ジクロロベンズアルデヒドを市販の３-ブロモ-４-メトキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
６-[３,４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン：
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．２１(ｓ、１Ｈ)、８．４３(ｓ、１Ｈ)、８．２０(ｄ、１Ｈ)、７．９５(ｓ、１Ｈ)、７．８７(ｄ、１Ｈ)、７．２５(ｄ、１Ｈ)、６．８９(ｄ、１Ｈ)、３．９４(ｓ、３Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３に対するＭＳ(ＥＩ)：３８７．０(ＭＨ＋)。
【０２２６】
実施例７５
６-[３,４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物６１)
実施例６８に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-[３,４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２,３-ジクロロベンズアルデヒドを市販の３,４-ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：７．９５(ｓ、１Ｈ)、７．８６(ｄ、１Ｈ)、７．７７(ｄ、１Ｈ)、７．６８(ｓ、１Ｈ)、７．３３(ｓ、１Ｈ)、７．１０(ｄ、１Ｈ)、６．９０(ｄ、１Ｈ)、３．８８(ｓ、３Ｈ)、３．８５(ｓ、３Ｈ)、２．２１(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)：３３９．１(ＭＨ＋)。
【０２２７】
実施例７６
６-(３,４-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン(化合物６２)
実施例６８に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、６-(３,４-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オンを、２,３-ジクロロベンズアルデヒドを市販の３,４-ジクロロベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
６-(３,４-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン：
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１１．９０(ｓ、１Ｈ)、１０．１５(ｓ、１Ｈ)、８．４７(ｓ、１Ｈ)、８．１９(ｓ、１Ｈ)、７．８８(ｍ、２Ｈ)、６．９０(ｄ、１Ｈ)、２．２１(ｓ、３Ｈ)。Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)：３４７．０(ＭＨ＋)。
【０２２８】
生物学的アッセイ
ＣＫ２阻害活性の生化学測定のために、本発明の化合物を、ＣＫ２酵素によるＡＴＰの消費を検出するルシフェラーゼ結合化学発光アッセイでスクリーニングした。アッセイは、ＣＫ２ホロ酵素とＣＫ２αサブユニットの２つの異なった酵素コンストラクトを使用して実施した。アッセイバッファーは、２０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０３％のＴｒｉｔｏｎ-Ｘ-１０００、１ｍＭのＤＴＴ及び０．１ｍＭのＮａＶＯ３からなる。
【０２２９】
ＣＫ２αサブユニットアッセイについては、アッセイは次のようにして実施される：０．５μｌの試験化合物をマイクロタイタープレートに加え、続いてＣＫ２ペプチド(ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ)及びＡＴＰ及び１０μｌのＣＫ２酵素のαサブユニットを含む１０μｌの基質を添加する。ＣＫ２ペプチドの濃度は９μＭ、ＡＴＰは２μＭ、ＣＫ２-αサブユニットは１０ｎＭである。
【０２３０】
ＣＫ２ホロ酵素アッセイについては、アッセイは次のようにして実施される：０．５μｌの試験化合物をマイクロタイタープレートに加え、続いてカゼイン及びＡＴＰ及び１０μｌのＣＫ２ホロ酵素を含む１０μｌの基質を添加する。カゼインの濃度は２μＭ、ＡＴＰは２μＭ、ＣＫ２ホロ酵素は６ｎＭである。
【０２３１】
双方のアッセイに対して、混合物を簡単に振盪し、室温で１２０分インキュベートする。インキュベーションの終わりに、１０μｌのキナーゼＧｌｏ(ルシフェラーゼ)を加え、シグナルを発光リーダー(Victor, Perkin Elmer)で検出する。
【０２３２】
表１中の化合物についてそのＣＫ２阻害活性(ＩＣ５０値)を試験し、これらの化合物が５０００ｎＭ未満のＣＫ２ＩＣ５０値を有している。表１の好ましい群は４０００ｎＭ未満のＣＫ２ＩＣ５０値を有している。表１の他の好ましい群は５１０ｎＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０値を有している。表１の他の好ましい群は５００ｎＭ未満のＣＫ２ＩＣ５０値を有している。表１の他の好ましい群は２００ｎＭ未満のＣＫ２ＩＣ５０値を有している。表１の他の好ましい群は１００ｎＭ未満のＣＫ２ＩＣ５０値を有している。
【０２３３】
本発明の化合物はまたＰＩＭ１及び／又はＰＩＭ２キナーゼ活性に対して活性がありうる。従って、本発明の化合物はまたＰＩＭ１及び／又はＰＩＭ２キナーゼ活性に関連した増殖性疾患を治療するのにまた有用でありうる。
【０２３４】
ＰＩＭアッセイプロトコロル
ＰＩＭキナーゼ活性は、ルシフェラーゼベースの化学発光での残りのＡＴＰの定量を介してＡＴＰのペプチド基質依存性加水分解をモニターすることによって測定することができる。化合物の評価では、ＤＭＳＯに溶解した０．５ｕｌの化合物を、アッセイバッファー(２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０３％トリトン及び１ｍＭのＤＴＴ)に溶解させた１０ｕｌのＰＩＭ-１及び／又はＰＩＭ-３に加える。およそ室温で約３０分のプレインキュベーション後に、アッセイバッファー中の１０ｕｌのＡＴＰと基質ペプチドＡＫＲＲＲＬＳＡを加えて反応を開始させる。反応混合物を室温で約１２０分インキュベートし、反応の進行を、１０ｕｌのキナーゼ-Ｇｌｏ(Promega)を添加し、Ｖｉｃｔｏｒリーダー(Perkin Elmer)で化学発光を測定することにより、定量することができる。化合物を省いた反応を用いて最大の反応進行を決定する。反応からの化合物と酵素の省略は、ゼロ反応の進行の決定に使用できる。
【０２３５】
本発明の特定の実施態様を例証のためにここに記載したが、発明の要旨と範囲を逸脱することなく様々な変更を行うことができることは、上記から理解されるであろう。従って、本発明は添付の特許請求の範囲以外によっては限定されない。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月24日(2008.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2009512692.tif 000049
[ここで、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１はフェニル、-ＮＨ-フェニル、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル又はインドールであり、ここで、各フェニル、-ＮＨ-フェニル、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、及びインドールは、ハロ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｎ-フェニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２及びオキソから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-ＮＨ２、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換されたフェニルであり；あるいは
Ｒ２は、Ｂｒと-ＣＨ３の双方又はＢｒと-ＯＣＨ３の双方で置換されたフェニルであり；
但し、Ｒ１又はＲ２の一方がフェニルである場合、残りのＲ１又はＲ２は
2009512692.tif 000050
ではなく、またＲ１又はＲ２の一方が
2009512692.tif 000051
である場合、残りのＲ１又はＲ２は
2009512692.tif 000052
ではなく；又はＲ１又はＲ２の一方が
2009512692.tif 000053
で、残りのＲ１又はＲ２が
2009512692.tif 000054
であり、
ここで、Ｒ４は水素、ハロ、-ＯＨ、-ＮＨ２、及び-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルから選択され；あるいはＲ１又はＲ２の一方が未置換フェニルで、残りのＲ１又はＲ２が一つの-ＮＨ２と場合によっては一つの-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルで置換されたフェニルである]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｉ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、-ＯＨ及び-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
2009512692.tif 000055
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-(５-６員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ：
2009512692.tif 000056
[ここで、
ＸはＯであり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｉ、-ＯＨ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-ＣＦ３、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-(５-１０員)ヘテロアリール、-ＮＨ２、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＮＨ２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-フェニル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２が、Ｂｒと-ＣＨ３の双方で又はＢｒと-ＯＣＨ３の双方で置換されたフェニルであり；
あるいはＲ１が未置換フェニルであり；Ｒ２が一つのＮＨ２と場合によっては一つの-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルで置換されたフェニルである］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
ＸがＯであり；
Ｒ１が、-ＯＨ及び-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２が、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-(５-１０員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２が、Ｂｒと-ＣＨ３の双方で又はＢｒと-ＯＣＨ３の双方で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＯであり；
Ｒ１は、
2009512692.tif 000057
であり；
Ｒ２は、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、-(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ(Ｃ１-Ｃ３)アルコキシ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-(５-６員)ヘテロアリール、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ３)アルキル]２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ３)アルキル、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ３)アルキル-Ｎ[(Ｃ１-Ｃ６)アルキル]２から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１又はＲ２の一方が、-Ｏ-(ＣＨ２)２-Ｏ-ＣＨ３で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
６-フェニル-４-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(４-ブロモフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[２-(メチルオキシ)フェニル]-４-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[３-(メチルオキシ)フェニル]-４-{３-メチル-４-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[３-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[４-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-アミノフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[２-ブロモ-５-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(４-クロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(フェニルアミノ)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(２-クロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-[４-ヒドロキシ-３-(メチルオキシ)フェニル]-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-エチル-４-ヒドロキシフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[６-オキソ-１-(フェニルメチル)-１,６-ジヒドロピリジン-３-イル]-４-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェニル]-４-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-ブロモフェニル)-６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(２-ブロモフェニル)-６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-[２-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(３-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(４-{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(２-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(３-{[２-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{３-[(２-モルホリン-４-イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-[３-(ジエチルアミノ)プロピル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
６-(２,５-ビス{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(２,４-ビス{[２-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[２-(ブチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(３-ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-{[３-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６-フェニルピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(２-メチルプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-[２-(１-メチルエチル)フェニル]ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
２-({３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]フェニル}オキシ)-Ｎ-(フェニルメチル)アセトアミド；
６-[２,４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[２,３-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-(２-ヨードフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-(２-アミノエチル)-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
６-[２-ブロモ-５-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(２,５-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-(３-アミノプロピル)-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
６-[３-ブロモ-４-(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-[３,４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
６-(３,４-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-エチル-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-４-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-メチルベンズアミド；
６-(４-ブロモ-２-メチルフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
４-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチルフェニル)-６-{２-[(３-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-２(１Ｈ)-オン；
Ｎ-[２-(ジエチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-[２-(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド；
３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-[３-(メチルオキシ)プロピル]ベンズアミド；
３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-{２-[(１-メチルエチル)オキシ]エチル}ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-エチル-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]ベンズアミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-メチルベンズアミド；
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-[６-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロピリミジン-４-イル]-Ｎ-メチルベンズアミド；及び
６-(２,３-ジクロロフェニル)-４-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)ピリミジン-２(１Ｈ)-オン
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物。
【請求項１３】
細胞におけるＣＫ２を阻害する方法であって、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１４】
ＣＫ２に関連する疾患又は症状を治療する方法において、治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
疾患又は症状が、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、又は膠芽細胞腫である請求項１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
（関連出願とのクロスリファレンス）
この出願は２００５年１０月２１日出願の米国仮出願第６０／７２９３４８号に基づく優先権を主張している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
表１は本発明の化合物の幾つかの例を示す。表１中の例は単に例証のためのものであり、本発明の範囲を決して限定するものではない。
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【国際調査報告】
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