(57)【要約】  上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置のための、式(Ｉ)【化１】2009520729.tif 000042〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＡはここで定義の通りである。〕の化合物、またはそれらの互変異性体、もしくは立体異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
2009520729.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2009520729.tif 000025
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、３〜１４員ヘテロ環式基、３〜１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４員ヘテロ環式基を形成するか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｌは：
【化２】
2009520729.tif 000026
から選択され；
Ｒ６、Ｒ５、およびＲｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アルコキシ,Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、３〜１４員ヘテロ環式基、３〜１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され、
ＷはＣ１−Ｃ７アルキレンから選択され、
Ｘは−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−ＮＲ８ＳＯ２−、
−ＮＲ８(ＳＯ２)ＮＲ８−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−(ＳＯ２)ＮＲ８−、および
−(ＳＯ２)ＮＲ８−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８
から選択され；
Ｙは、−Ｃ０−Ｃ８アルキレン−または−(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−ＳＯ２ＮＨ−であり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
ここで、Ｗ、ＹおよびＺは、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１４員ヘテロ環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４〜１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
【化３】
2009520729.tif 000027
はＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基または４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび５〜１４員ヘテロ環式基から選択され；Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１からＣ４アルキル基を介して、基ＷまたはＹの炭素原子と結合して５〜１４員ヘテロ環式基を形成することができ；
Ｔは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基および各４〜１４員ヘテロ環式基は、特記されない限り、所望により、独立して、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、所望によりヒドロキシルで置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルコキシ、(Ｃ０−４アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０−４アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１０−アラルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１−８アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１−８アルキレン)ＳＯ(Ｃ１−８アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
そして、各アルキレン基は、特記されない限り、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、およびＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルから選択され；
Ｒ１５は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基であり；そして
Ｒ１６は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよい３〜１４員ヘテロ環式基である。〕
の化合物、またはそれらの互変異性体、もしくは立体異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシから選択され；
Ｌが：
【化４】
2009520729.tif 000028
から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、ＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｗが、Ｃ１−Ｃ７アルキレンから選択され；
Ｘが、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−ＮＲ８ＳＯ２−、
−ＮＲ８(ＳＯ２)ＮＲ８−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−(ＳＯ２)ＮＲ１８−、および
−(ＳＯ２)ＮＲ８−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−
から選択され；
Ｙが、−Ｃ０−Ｃ８アルキレン−または−(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−ＳＯ２ＮＨ−から選択され；
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
【化５】
2009520729.tif 000029
が、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基および３〜１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、５〜１４員ヘテロ環式基から選択され、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１からＣ４アルキル基を介して、基ＷまたはＹの炭素原子と結合して５〜１４員ヘテロ環式基を形成することができ；
Ｔが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基および各４〜１４員ヘテロ環式基が、特記されない限り、独立して、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、所望によりヒドロキシルで置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルコキシ、(Ｃ０−４アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０−４アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１０−アラルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１−８アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１−８アルキレン)ＳＯ(Ｃ１−８アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
そして、各アルキレン基が、特記されない限り、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１５が、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基であり；そして
Ｒ１６が、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよい３〜１４員ヘテロ環式基である、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその互変異性体、もしくは立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり；
Ｌが：
【化６】
2009520729.tif 000030
から選択され；
Ｒ６がＨであり；
ＷがＣ１−Ｃ７アルキレンから選択され；
Ｘが−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−ＮＲ８ＳＯ２−、
−ＮＲ８(ＳＯ２)ＮＲ８−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−(ＳＯ２)ＮＲ１８−、および
−(ＳＯ２)ＮＲ８−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−
から選択され；
Ｙが−Ｃ０−Ｃ８アルキレン−または−(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−ＳＯ２ＮＨ−から選択され；
ＺがＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
【化７】
2009520729.tif 000031
がＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基および３〜１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ７およびＲ８がＨであるか、またはＲ７およびＲ８、独立して、Ｃ１からＣ４アルキル基を介して、基ＷまたはＹの炭素原子と結合して５〜１４員ヘテロ環式基を形成することができ、
Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび５〜１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｔがハロゲンであり；
ここで、各Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基および各３〜１４員ヘテロ環式基が、特記されない限り、独立して所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、所望によりヒドロキシルで置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルコキシ、(Ｃ０−４アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０−４アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１０−アラルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
そして、各アルキレン基が、特記されない限り、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１５が、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基であり；そして
Ｒ１６が、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよい３〜１４員ヘテロ環式基である、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその互変異性体、もしくは立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【表１】
2009520729.tif 000032
【表２】
2009520729.tif 000033
【表３】
2009520729.tif 000034
【表４】
2009520729.tif 000035
【表５】
2009520729.tif 000036
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染、肺癌腫、口内乾燥、および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質との組合せ。
【請求項１１】
式(Ｉ)
【化８】
2009520729.tif 000037
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、および
【化９】
2009520729.tif 000038
は前記で定義の通りである。〕
の化合物の製造方法であって：
(ｉ)式(IV)
【化１０】
2009520729.tif 000039
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＴは、前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化１１】
2009520729.tif 000040
〔式中、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、および
【化１２】
2009520729.tif 000041
は、前記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により塩基、例えば、有機塩基の存在下；有機溶媒、例えば、非プロトン性双極性溶媒中で反応させ；そして
(ii)得られた式(Ｉ)の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩で回収する
工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としての使用に関する。
【０００２】
一つの局面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2009520729.tif 000003
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、３〜１４員ヘテロ環式基、３〜１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４員ヘテロ環式基を形成するか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＲ１４で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｌは
【化２】
2009520729.tif 000004
から選択され；
Ｒ６、Ｒ５、およびＲｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アルコキシ,Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、３〜１４員ヘテロ環式基、３〜１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｗは、Ｃ１−Ｃ７アルキレンから選択され；
【０００３】
Ｘは、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−ＮＲ８ＳＯ２−、
−ＮＲ８(ＳＯ２)ＮＲ８−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−(ＳＯ２)ＮＲ８−、および
−(ＳＯ２)ＮＲ８−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８
から選択され；
Ｙは、−Ｃ０−Ｃ８アルキレン−または−(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−ＳＯ２ＮＨ−であり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
ここで、Ｗ、ＹおよびＺは、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１４員ヘテロ環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４〜１４員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
【化３】
2009520729.tif 000005
は、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基または４〜１４員ヘテロ環式基であり；
【０００４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび５〜１４員ヘテロ環式基から選択され；Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１からＣ４アルキル基を介して、基ＷまたはＹの炭素原子と結合して５〜１４員ヘテロ環式基を形成することができ；
Ｔは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基および各４〜１４員ヘテロ環式基は、特記されない限り、独立して、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、所望によりヒドロキシルで置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルコキシ、(Ｃ０−４アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０−４アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１０−アラルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１−８アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１−８アルキレン)ＳＯ(Ｃ１−８アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
そして、各アルキレン基は、特記されない限り、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、およびＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルから選択され；
Ｒ１５は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基であり；そして
Ｒ１６は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよい３〜１４員ヘテロ環式基である。〕
の化合物、またはそれらの互変異性体、もしくは立体異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
他の局面において、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシから選択され；
Ｌが
【化４】
2009520729.tif 000006
から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、ＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｗが、Ｃ１−Ｃ７アルキレンから選択され；
Ｘが、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−ＮＲ８ＳＯ２−、
−ＮＲ８(ＳＯ２)ＮＲ８−、
−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、
−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、
−(ＳＯ２)ＮＲ１８−、および
−(ＳＯ２)ＮＲ８−Ｚ−(ＳＯ２)ＮＲ８−
から選択され；
Ｙが、−Ｃ０−Ｃ８アルキレン−または−(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−ＳＯ２ＮＨ−から選択され；
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
【０００６】
【化５】
2009520729.tif 000007
が、独立してＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基および３〜１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、５〜１４員ヘテロ環式基から選択され、そして、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１からＣ４アルキル基を介して、基ＷまたはＹの炭素原子と結合して５〜１４員ヘテロ環式基を形成することができ；
Ｔが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基および各４〜１４員ヘテロ環式基が、特記されない限り、独立して、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、所望によりヒドロキシルで置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルコキシ、(Ｃ０−４アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０−４アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１０−アラルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１−８アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１−８アルキレン)ＳＯ(Ｃ１−８アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
そして、各アルキレン基が、特記されない限り、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１５が、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基であり；そして
Ｒ１６が、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されていてよい３〜１４員ヘテロ環式基である、
式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体、もしくは立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物において、以下の意味が独立して、集合的にまたは任意の組合せで好ましい：
式(Ｉ)によって、Ｌが、適切には
【化６】
2009520729.tif 000008
である。等しく適切には、Ｌが
【化７】
2009520729.tif 000009
である。
【０００８】
式(Ｉ)によって、Ｒ１が好ましくはＨである。
式(Ｉ)によって、Ｒ２が好ましくはＨである。
式(Ｉ)によって、Ｒ３が好ましくはＨである。
式(Ｉ)によって、Ｒ４が好ましくはＨである。
式(Ｉ)によって、Ｒ５が好ましくはＨである。
式(Ｉ)によって、Ｒ６が好ましくはＨである。
【０００９】
式(Ｉ)によって、Ａが所望により置換されていてよい６〜１４員芳香族性炭素環式基であるとき、これは、適切にはフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニルである。
【００１０】
式(Ｉ)によって、Ａが４〜１４員ヘテロ環式基であるとき、これは、適切には、１個の窒素を含む５または６員非芳香族基、例えば２−オキソ−ピロリジニル、例えば２−オキソ−ピロリジン−３−イル、１個の窒素を含む架橋二環基、例えば(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルアミンまたは１個の窒素を含む三環式基、例えば所望によりＣ７−アラルキルで置換されていてよいジベンゾアゼピンである。
【００１１】
式(Ｉ)によって、Ａがフェニルであるとき、該フェニルは、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル、ハロゲン、例えばクロロまたはフルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、例えばエチルアミノスルホニル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アラルキル、例えばベンジルオキシ、またはＯ(Ｃ０−Ｃ８−アルキレン)−ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、例えば３−プロポキシ−カルバミン酸ベンジルエステルから独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の基で置換されていてよい。
【００１２】
式(Ｉ)によって、Ａがナフチルであるとき、該ナフチルは、所望によりアミノおよびハロゲンから選択される１個以上、好ましくは１個の基で置換されていてよい。
【００１３】
式(Ｉ)によって、Ｗは、適切には所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、例えばイソブチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、または５−１４員ヘテロ環式、例えばインドリル、例えば３−インドリルで置換されていてよいメチレン、エチレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンである。好ましくは、ＷはＣ２−Ｃ６アルキルである。
【００１４】
式(Ｉ)によって、Ｘは、適切には−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８(ＳＯ２)ＮＲ８−、−ＮＲ７(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−(ＳＯ２)ＮＲ８−、−(ＳＯ２)ＮＲ８(ＣＲ９Ｒ１０)ｎ(ＳＯ２)ＮＲ８−、または−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ７−であり、ここで、Ｒ７は、Ｗと結合して：
【化８】
2009520729.tif 000010
を提供する。
【００１５】
好ましくはＸが、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ７−アラルキル)−、または
【化９】
2009520729.tif 000011
である。
【００１６】
式(Ｉ)によって、Ｙが、適当には−(Ｃ０−Ｃ２−アルキレン)−または−(Ｃ０−Ｃ２−アルキレン)−ＳＯ２ＮＨ−である。好ましくはＹがＣ０、すなわち結合、メチレン、エチレン、または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−である。
式(Ｉ)によって、ＷおよびＹは、一緒になって、適切には２〜６原子の鎖長を形成する。
式(Ｉ)によって、Ｔは適切にはハロゲン、好ましくは塩素である。
【００１７】
他の態様において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記の態様のいずれかの、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００１８】
本発明の好ましい態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染、肺癌腫、口内乾燥、および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造のための、前記の態様のいずれかの、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明の何れかのおよび全ての態様は、他の任意の態様と組み合わせて解釈し、付加的な本発明の態様を記載することは理解すべきである。さらに、態様の任意の要素を任意の態様の任意のおよび全ての他の要素と組み合わせて、付加的態様を記載することが意図される。不可能である置換基の組合せは、本発明の局面ではないことは、当業者には理解されるべきである。
【００２０】
定義
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、１箇所以上を、その前に挙げられたラジカルの任意の１個または任意の組合せで置換され得ることを意味する。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００２１】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
【００２２】
用語‘アルキレン’は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を意味する。
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、窒素原子により、Ｃ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−を意味する。“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノおよび酸素原子により同じＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したヒドロキシを意味する。
【００２３】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合したＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを各々意味する。
【００２４】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、下記定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、ここで定義のＣ６−Ｃ１０−芳香族性炭素環式基により置換された、前記で定義のアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
アリールは、“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”と等しい。
【００２５】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、飽和または部分的に飽和している、３〜１５環炭素原子を有する炭素環式基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたは二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、ならびにビシクロデシルを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６〜１５環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
“３〜１４員ヘテロ環式基”は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、３〜１４員ヘテロ環式環を意味し、それは、飽和でも、部分的に飽和でも、不飽和(芳香族性)でもよい。３〜１４員ヘテロ環式基の例は、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドールまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、用語“含む”、または変形、例えば“含み”または“含んで”は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことは理解されよう。
【００２９】
とりわけ好ましい具体的式(Ｉ)の化合物は、実施例に後記である。
【００３０】
式(Ｉ)により示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；桂皮酸、例えば３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシ桂皮酸またはパラ−メチル桂皮酸；およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、既知の塩形成法により式(Ｉ)の化合物から製造できる。
【００３１】
酸性基、例えば、カルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物はまた塩基、特に、薬学的に許容される塩基、例えば当業者に既知のものとまた塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により式(Ｉ)の化合物から製造できる。
【００３２】
立体異性体は、不斉炭素原子が存在する化合物である。本化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物として、例えば、ジアステレオマー混合物として存在できる。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物の両方を包含する。個々の異性体は、当業者に既知の方法により、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分離できる。
【００３３】
互変異性体は、平衡で存在し、他の異性体からその他の異性体に容易に変換する２個以上の異性体の１個である。
【００３４】
本発明の化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和されている形で存在できる。用語‘溶媒和物’は、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールの分子複合体を述べるためにここで使用する。用語‘水和物’は、該溶媒が水であるときに使用する。
【００３５】
合成
本発明の態様は、式(Ｉ)
【化１０】
2009520729.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、および
【化１１】
2009520729.tif 000013
は前記で定義の通りである。〕
の化合物、またはその互変異性体、もしくは立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ｉ)式(IV)
【化１２】
2009520729.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＴは、前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化１３】
2009520729.tif 000015
〔式中、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、および
【化１４】
2009520729.tif 000016
は、前記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により塩基、例えば、有機塩基の存在下；有機溶媒、例えば、非プロトン性双極性溶媒中で反応させ；そして
(ii)得られた式(Ｉ)の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩で回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物の化合物は、例えば、以下におよび実施例に記載の反応および技術を使用して製造できる。本反応は、用いる試薬および材料に適し、そして行う変換に適する溶媒中で行う。有機合成の当業者には、分子上に存在する官能性が、提案される変換と一致すべきであることは理解されよう。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番の改変、または他のスキームから特に一つのスキームを選択する判断が必要であることがある。
【００３７】
以下の反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者により理解されるとおり必要であれば適当な保護基を伴い、それらの完全に変更された(elaborated)形で、または当業者に周知の方法により採集家たちに後に変更できる前駆形で存在できる。置換基は、一連の合成中の種々の段階で、または一連の合成の終了後に付加できる。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用して、ある中間体を他の中間体に、またはある式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；およびその他多数である。置換基はまた一般的反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用しても付加できる。このような操作は当業者に既知であり、多くの引用資料がこのような操作の工程および方法を要約している。多くの官能基操作についての有機合成の主要文献、ならびに有機合成の分野で一般的に使用される他の変換に関する例および参考文献を提供するいくつかの参考書は、March’s Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995);およびComprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野で何らかの合成経路を計画するときの他の大きな懸念は、本発明において記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な選択であることも認識されよう。同じ分子内の多くの保護基を、望む結果に依存して、これらの保護基の各々が、同じ分子内の他の保護基の除去なしに除去できるように、または数個の保護基が、同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。訓練された実施者に多くの選択肢を記載する信頼できる記述は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
【００３８】
一般に、本特許出願の範囲内で記載の化合物は、スキーム１および実施例に記載の経路により合成できる。
【００３９】
スキーム１において、式(Ｉ)の化合物は、Cragoe et al., J Med Chem, Vol. 10, pp. 66-73(1967)；および欧州特許ＥＰ００１７１５２および米国特許ＵＳ３５４４５７１に記載の方法に従い、製造できる。例えば、中間体１を、中間体２と、トリエチルアミンの存在下、有機溶媒中で反応させて、化合物３を遊離塩基として得ることができる。次いで、本遊離塩基を、適当な酸での処理により塩形に変換できる。中間体は、当業者に既知の方法により製造できるか、または市販されている。
【化１５】
2009520729.tif 000017
【００４０】
遊離形の式(Ｉ)の化合物は、当業者により理解される慣用の方法で塩形に変換でき、逆もそうである。遊離または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)の化合物を、慣用法により反応混合物から回収し、精製できる。立体異性体のような異性体は、慣用法により、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性の、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００４１】
薬理学的活性
上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の遮断を考慮して、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に粘膜水和により利益を受ける状態の処置に有用である。
【００４２】
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患は、上皮性膜を通過する流体容量の調節と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液の容量は、粘膜繊毛クリアランスおよび肺健康の重要なレギュレーターである。上皮性ナトリウムチャネルの遮断は、流体の気道上皮の粘膜側への蓄積を促進しそれにより粘液クリアランスを促進し、呼吸器組織(肺気道を含む)への粘液および痰の蓄積を防止する。このような疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染(急性および慢性；ウイルスおよび細菌)および肺癌腫を含む。上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患はまた上皮を通過する異常な流体制御と関連する、恐らくそれらの表面上の保護的表面液の異常な生理学を含む、呼吸器疾患以外の疾患、例えば、口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)(ドライアイ)も含む。さらに、腎臓における上皮性ナトリウムチャネルの遮断は利用の促進に使用でき、それにより血圧低下効果を誘発する。
本発明に従う処置は対症的または予防的であり得る。
【００４３】
喘息は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息両方の、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業的喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置はまた、主要な医学的関心の確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００４４】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００４５】
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎またはそれに関連する呼吸困難、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療の結果としての気道反応性亢進を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸(arachidic)、カタル性、クループ(croupus)、慢性またはフチノイド(phthinoid)の気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。
【００４６】
粘膜水和により利益を受ける疾患の処置剤としての上皮性ナトリウムチャネルブロッカーの適切さを、本チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害効果を：適当な単離された細胞または融合性上皮におけるイオンチャネル／イオン輸送機能を、Bridges et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, Vol. 281, No. 1, pp. L16-L23 (2001);およびDonaldson et al., J Biol Chem, Vol. 277, No. 10, pp. 8338-8345 (2002)により記載の方法を使用して測定することにより試験できる。
【００４７】
式(Ｉ)の化合物を含む上皮性ナトリウムチャネルブロッカーはまた、特に前記のような嚢胞性線維症または閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わせて使用するための、例えば、このような医薬の治療活性の増強剤として、または、このような医薬の必要な投与量または副作用の可能性を減じる手段として、併用剤としても有用である。
【００４８】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーを、他の医薬物質と固定された医薬組成物中の混合してよく、またはそれは他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【００４９】
従って、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、鎮咳性、抗生物質またはＤＮａｓｅ医薬物質との組合せを含み、該上皮性ナトリウムチャネルブロッカーおよび該医薬物質は同一または異なる医薬組成物にある。
【００５０】
適当な抗生物質は、マクロライド系抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
適当なＤＮａｓｅ医薬物質は、ドルナーゼ・アルファ(PulmozymeＴＭ)(ＤＮＡを選択的に開裂する高度に精製された組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の溶液)を含む。ドルナーゼ・アルファは、嚢胞性線維症の処置に使用される。
【００５１】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合わせを含む。
【００５２】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；ＷＯ０２／４２２９８に記載のもののようなアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容されるそれらの塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけインダカテロールに対応する式
【化１６】
2009520729.tif 000018
の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
【００５３】
適当な気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
【００５４】
適当な二機能性抗炎症性および気管支拡張性医薬は、ＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のもののような二機能性ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニストを含む。
【００５５】
適当な抗ヒスタミン性医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【００５６】
“本発明の薬剤”と抗炎症剤との他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせを含む。
【００５７】
前記によって、本発明はまた上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、例えば、上皮性膜を通過する流体容量の制御と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を投与する方法も提供する。他の局面において、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置用医薬の製造において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５８】
“本発明の薬剤”は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；皮膚に局所的に；または直腸に投与投与できる。さらなる局面において、本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。本組成物は、上記のような抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬のような併用治療剤も含み得る。このような組成物は、ガレヌス分野(galenic art)において既知の慣用の希釈剤または賦形剤および技術を使用して、製造できる。それ故に、投与形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能(atomizable)製剤または乾燥粉末製剤を含む。
【００５９】
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の増量剤(bulking agents)、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により所望の粒径分布の希釈剤または担体、例えばクトースおよび湿気による製品性能の劣化からの保護を助ける化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。本組成物が霧散可能(nebulised)製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤でもあり得る安定化剤を含む媒体に溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００６０】
本発明は：
(ａ)吸入可能形、例えば、エアロゾルまたは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、例えば、微粉化形の式(Ｉ)の化合物；
(ｂ)吸入可能形の式(Ｉ)の化合物を含む、吸入薬；
(ｃ)吸入可能形の式(Ｉ)の化合物を吸入デバイスと組み合わせて含む医薬製品；および
(ｄ)吸入可能形の式(Ｉ)の化合物を含む吸入デバイス
を含む。
【００６１】
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)の化合物の用量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与方式に依存して、もちろん変化する。一般に、適当な吸入投与のための適当な１日量は０.００５−１０mgの桁であり、一方、経口投与について適当な１日量は０.０５−１００mgの桁である。
【００６２】
医薬使用およびアッセイ
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩(以後、別称として“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、医薬として有用である。特に、本化合物は良好なＥＮａＣブロッカー活性を有し、以下のアッセイにおいて試験できる。
【００６３】
細胞培養
ヒト気管支上皮性細胞(ＨＢＥＣ)(Cambrex)を空気−液体界面条件下で培養し、十分に分化された粘膜繊毛表現型を提供した。
【００６４】
ＨＢＥＣを、Grayおよび同僚(Gray et al., 1996)により記載の方法の変法を使用して培養した。細胞をプラスチックＴ−１６２フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(５２μg／mL)、ヒドロコルチゾン(０.５μg／mL)、ヒト組み換え上皮細胞増殖因子(０.５ng／mL)、エピネフリン(０.５μg／mL)、トランスフェリン(１０μg／mL)、インスリン(５μg／mL)、レチノイン酸(０.１μg／mL)、トリヨードサイロニン(６.５μg／mL)、ゲンタマイシン(５０μg／mL)およびアンホテリシンＢ(５０ng／mL)を補った気管支上皮性細胞増殖媒体(ＢＥＧＭ；Cambrex)で増殖させた。細胞が９０％コンフルエントになるまで培地を４８時間毎に交換した。次いで細胞を継代し、ポリカーボネートSnapwellインサート(Costar)上、トリヨードサイロニンを含まず、５０nMの最終レチノイン酸濃度(全transレチノイン酸)である以外、同じものを補ったＢＥＧＭ中５０％ＤＭＥＭを含む分化培地に播種した(８.２５×１０５細胞／インサート)。細胞を培養の最初の７日間沈降で維持し、その後それらを培養の残りの期間について頂上空気界面に暴露した。その時点で、培地を、培養の残りのために２％ｖ／ｖ  Ultroser G含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２培地に代えた。アンホテリシンＢを、全ての培地から、Ussing Chambersを使用する３フィード(feeds)前に除いた。細胞を、頂上−空気界面の確立後７から２１日目に使用した。培養の全段階で、細胞を空気インキュベーター中、３７℃で５％ＣＯ２に維持した。
【００６５】
短絡回路電流(ＩＳＣ)測定
SnapwellインサートをVertical Diffusion Chambers(Costar)にマウントし、３７℃で、ガス処理したリンゲル溶液(Ｏ２中５％ＣＯ２；ｐＨ７.４)を連続的に浴びせ、以下を含んだ(mMで)：  １２０  ＮａＣｌ、２５  ＮａＨＣＯ３、３.３  ＫＨ２ＰＯ４、０.８  Ｋ２ＨＰＯ４、１.２  ＣａＣｌ２、１.２  ＭｇＣｌ２、および１０  グルコース。使用した全生理学的塩溶液について溶液オスモル濃度は２８０から３００mOsmol／kg  Ｈ２Ｏであった。細胞を０mVに電圧固定した(モデルＥＶＣ４０００；ＷＰＩ)。ＲＴを、１または２mVパルスを３０秒間隔で適用し、ＲＴをオーム法により計算することにより測定した。データをPowerLab workstation(ADInstruments)を使用して記録した。
【００６６】
試験化合物をＤＭＳＯ(９５％)中１０mM貯蔵溶液として調製した。連続３倍希釈を適当な媒体(蒸留Ｈ２Ｏまたはリンゲル液)中に新たに調製した。最初の濃度を、頂点チャンバーに５μL中１０００倍濃度として適用し、Ussing chamberの５mL容量中最終の１倍濃度をもたらした。その後の化合物の添加は、３.３μL量の１０００×希釈貯蔵溶液中に添加した。濃度−応答実験の完了時に、アミロライド(１０μM)を頂点チャンバーに添加して、アミロライド感受性電流の測定を可能とした。アミロライド対照ＩＣ５０を各実験の最初に確立した。
【００６７】
結果をアミロライド感受性ＩＳＣの平均阻害％阻害として示す。濃度−応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値をGraphPad Prism 3.02を使用して作成した。細胞インサートを典型的に２回行い、ＩＣ５０を平均阻害％データで計算した。
【００６８】
下記の実施例の化合物は、一般に、上記のデータ測定において、１０μM未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例３、１２、１７および２５の化合物は、各々０.０１６４５、０.０６５８５、０.０３３および０.０１８μMのＩＣ５０値を有する。
本発明を以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００６９】
実施例
一般的条件
ＬＣＭＳを、Waters Xterra MS C18 4.6 x 100 5μMカラムを有するAgilent 1100 LC系で、陰イオンエレクトロスプレーイオン化と共に５−９５％１０mM  水性重炭酸アンモニウムのアセトニトリル溶液を２.５分にわたり流して、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化と共に５−９５％水＋０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を流して記録する。[Ｍ＋Ｈ]＋および[Ｍ−Ｈ]−は、モノアイソトピック分子量を意味する。
【００７０】
【表１】
2009520729.tif 000019
【００７１】
実施例１  １−{２−[Ｎ’−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−エチル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
Ｅｔ３Ｎ(０.１８２mmol、０.０２５mL)を含むペプチドグレードＤＭＦ(２mL)中の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオシュードウレア(thioseudourea)(０.０５ｇ、０.１３mmol)の懸濁液を１−(２−アミノ−エチル)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ウレア(０.０３５９ｇ、０.１８２mmol)で処理する。反応混合物をＲＴで一晩振盪する。溶媒を真空下除去し、残渣をＤＭＳＯ(１mL)に再懸濁する。生成物を、マススペクトル指向性分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。
【００７２】
実施例２−１３を実施例１に記載のものに準じた方法により製造するが、しかしながら実施例４および１３は２当量のトリエチルアミンおよび２当量の対応するアミンを使用する。
【００７３】
実施例１４  ４−ベンジルオキシ−Ｎ−{２−[Ｎ’−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
ペプチドグレードＤＭＦ(２mL)中の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオシュードウレア(０.０４７ｇ、０.１３mmol)の撹拌している懸濁液をＥｔ３Ｎ(０.０４mL、０.２６mmol)で処理する。Ｎ−(２−アミノ−エチル)−４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド(０.０６８ｇ、０.１３mmol)のペプチドグレードＤＭＦ(２mL)溶液を添加し、反応混合物を５０℃で一晩加熱する。溶媒を真空下除去し、残渣をＤＭＳＯ(１mL)に再懸濁する。生成物を、マススペクトル指向性分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。
【００７４】
実施例１５および１６を、実施例１４に記載のものに類似の方法により製造する。
【００７５】
実施例１７  (Ｓ)−６−[Ｎ’−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ヘキサン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
ペプチドグレードＤＭＦ(４mL)中の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオシュードウレア(０.０５ｇ、０.１３mmol)の懸濁液をＥｔ３Ｎ(０.０５１mL、０.３６mmol)で処理する。(Ｓ)−６−アミノ−２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ヘキサン酸メチルエステル(０.０６４ｇ、０.１８２mmol)を添加し(ＤＭＦ中０.４Ｍ溶液として)、反応混合物をＲＴで一晩、次いで５０℃でさらに１８時間撹拌する。溶媒を真空下除去し、残渣をＤＭＳＯ(１mL)に再懸濁する。生成物を、マススペクトル指向性分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。
【００７６】
実施例１８−２０を、実施例１７に記載のものに類似の方法により製造する。
【００７７】
実施例２１  (Ｓ)−２−[Ｎ’−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−４−メチル−ペンタン酸ナフタレン−２−イルアミドトリフルオロ酢酸塩
ペプチドグレードＤＭＦ(４mL)中の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオシュードウレア(０.０５ｇ、０.１３mmol)の懸濁液をＥｔ３Ｎ(０.０５１mL、０.３６mmol)で処理する。(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ナフタレン−２−イルアミド(０.０５３ｇ、０.１８２mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩、続いてさらに一晩５０℃で撹拌する。さらに(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ナフタレン−２−イルアミド(０.０５３ｇ、０.１８２mmol)を添加し(ＤＭＦ中０.４Ｍ溶液として)、反応混合物を７０℃で一晩加熱する。溶媒を真空下除去し、残渣をＤＭＳＯ(１mL)に再懸濁する。生成物を、マススペクトル指向性分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。
【００７８】
実施例２２を、実施例２１に記載のものに類似の方法により製造する。
【００７９】
実施例２３  Ｎ−{２−[Ｎ’−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ(１mL)に溶解した１−(３,５ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオシュードウレア(１００mg、０.２６mmol)の懸濁液に、(Ｎ−(２−アミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド)(５２mg、０.２６mmol)およびＥｔ３Ｎ(８３μL、０.５９mmol)を添加する。撹拌をＲＴで１８時間続ける。反応物を真空で濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題生成物を遊離塩基として得る。
【００８０】
実施例２４  Ｎ−{３−[Ｎ’−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−プロピル}−２−フェニル(pheny)−アセトアミド
ＭｅＯＨ(１.３mL)に溶解した１−(３,５ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオシュードウレア(１００mg、０.２６mmol)の懸濁液に、(Ｎ−(３−アミノ−プロピル)−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロライド)(９９mg、０.５２mmol)およびＥｔ３Ｎ(１４６μL、１.０４mmol)を添加する。撹拌をＲＴで３時間続ける。ＤＭＦ(０.５mL)を溶解を助けるために添加し、反応物をさらに１時間撹拌する。反応物を真空で濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題生成物を遊離塩基として得る。
【００８１】
実施例２５−３０を、実施例２４に記載のものに類似の方法により製造する。
【００８２】
実施例３１  Ｎ−{２−[Ｎ’−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−エチル}−２−フェニル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ＭｅＯＨ(１.３mL)に溶解した１−(３,５ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオシュードウレア(１００mg、０.２６mmol)の懸濁液に、(Ｎ−(２−アミノ−エチル)−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロライド)(９２mg、０.５２mmol)およびＥｔ３Ｎ(１４６μL、１.０４mmol)を添加する。撹拌をＲＴで３時間続ける。ＤＭＦ(０.５mL)を添加して溶解を助け、反応をさらに１時間撹拌する。反応物を真空で濃縮し、生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(２５分にわたり０−１００％アセトニトリル勾配および水性および有機相両方で０.０５％ＴＦＡモディファイヤー)で精製して、表題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【００８３】
実施例３２および３３を、実施例３１に記載のものに類似の方法により製造する。
【００８４】
実施例３４  Ｎ−{２−[Ｎ’−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−グアニジノ]−エチル}−ベンズアミド
ＭｅＯＨ(１mL)に溶解した１−(３,５ジアミノ−６−クロロピラジノイル)−２−メチル−２−チオシュードウレア(１００mg、０.２６mmol)の懸濁液に、(Ｎ−(２−アミノ−エチル)−ベンズアミドヒドロクロライド)(４３mg、０.２６mmol)およびＥｔ３Ｎ(８３μL、０.５９mmol)を添加する。撹拌をＲＴで１８時間続ける。生成物を濾過して、表題生成物を遊離塩基として得る。
【００８５】
一般構造VIの実施例１−３４の化合物は、上に略記の適当な出発化合物および方法を使用して、製造する。
【化１７】
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【００８６】
【表２】
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【表３】
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【００８７】
【表４】
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【表５】
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【国際調査報告】
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