(57)【要約】本発明は、ピラゾール縮合環誘導体（７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体）の工業的に有用な製造方法を提供する。本発明は、下式で表される化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法であって、下式で表される化合物（ＩＶ）における水酸基をメトキシ基に変換し、化合物（Ｉ）またはその塩を得る工程Ａを含む方法により、上記課題を解決する。2009051210.tif 000065
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式で表される化合物（ＩＶ）における水酸基をメトキシ基に変換し、下式で表される化合物（Ｉ）またはその塩を得る工程Ａを含む、化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【化１】
2009051210.tif 000053
【請求項２】
前記工程Ａがメチル化剤を用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記工程Ａが、前記化合物（ＩＶ）の水酸基を脱離基に変換する工程Ａ−１と、前記脱離基をメトキシ基に置換する工程Ａ−２とを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記工程Ａ−１が、スルホニルクロリド、ハロゲン化チオニル、およびハロゲン化リンからなる群から選ばれる少なくとも１種を用いて行われる、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記工程Ａ−２が、水酸化アルカリ金属およびメタノールの組合せ、または金属アルコキシドを用いて行われる、請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記工程Ａの前に、下式で表される化合物（ＩＩ）またはその塩と下式で表される化合物（ＩＩＩ’）とを反応させ、Ｒ１が保護基Ｐ１である場合には得られた化合物の−ＯＲ１を水酸基に変換して、前記化合物（ＩＶ）を得る工程Ｂをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【化２】
2009051210.tif 000054
（式中、Ｘはハロゲンを意味する。）
【化３】
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（式中、Ｒ１は水素原子または保護基Ｐ１を意味し、Ｐ１は置換基を有してもよいメチル基類、置換基を有してもよいエチル基類、置換基を有してもよいベンジル基類およびシリル基類から成る群から選ばれる基を意味する。）
【請求項７】
前記工程Ｂの前に、下式で表される化合物（ＩＩＩ’’）の保護基Ｐ１を脱保護して、前記化合物（ＩＩＩ’）として下式で表される化合物（ＩＩＩ）を得る工程を含む、請求項６記載の方法。
【化４】
2009051210.tif 000056
（式中、保護基Ｐ１は上記と同じ定義を有する。）
【化５】
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【請求項８】
下式で表される化合物（ＩＩ）またはその塩と、下式で表される化合物（Ｖ）または下式で表される化合物（ＶＩ）とを反応させ、下式で表される化合物（Ｉ）またはその塩を得る、化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【化６】
2009051210.tif 000058
（式中、Ｘはハロゲンを意味する。）
【化７】
2009051210.tif 000059
（式中、Ｐ２およびＰ３は−Ｏ−Ｂ−Ｏ−と一緒になって下記式Ａ−１〜式Ａ−４のいずれかで表される基を意味する。）
【化８】
2009051210.tif 000060
（式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム類を意味する。）
【請求項９】
下式で表される化合物（ＩＶ’）またはその塩：
【化９】
2009051210.tif 000061
（式中、Ｐ１は置換基を有してもよいメチル基類、置換基を有してもよいエチル基類、置換基を有してもよいベンジル基類およびシリル基類から成る群から選ばれる基を意味する。）。
【請求項１０】
下式で表される化合物（ＩＩＩ''）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）またはそれらの塩。
【化１０】
2009051210.tif 000062
（式中、Ｐ１は置換基を有してもよいメチル基類、置換基を有してもよいエチル基類、置換基を有してもよいベンジル基類およびシリル基類から成る群から選ばれる基を意味する。）
【化１１】
2009051210.tif 000063
（式中、Ｐ２およびＰ３は−Ｏ−Ｂ−Ｏ−と一緒になって下記式Ａ−１〜式Ａ−４のいずれかで表される基を意味する。）
【化１２】
2009051210.tif 000064
（式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム類を意味する。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール縮合環誘導体の製造方法、および当該製造方法における中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Corticotropin-releasing-factor:CRF）受容体拮抗剤としてうつ病、不安病などの予防または治療に有用なピラゾール縮合環誘導体、例えば下式で表されるＮ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン）（以下、化合物（Ｉ）とも記す。）が知られている。【０００３】
【化１】
2009051210.tif 000003
【０００４】
当該化合物に関して、（１）７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（特許文献１参照）、および（２）７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の製造方法（特許文献２参照）について報告がある。
【特許文献１】国際公開第２００４／０３７８２２号
【特許文献２】国際公開第２００５／１００３５４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、当該各文献記載のピラゾール縮合環誘導体（７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の製造方法中のピラゾール縮合環誘導体へのアリール基の導入反応の工程は工業的な製造方法として満足行くものではない。【０００６】
本発明の目的は、化合物（Ｉ）の工業的に有用な製造方法を提供することにある。
また、本発明の目的は、上記製法において用いることができる新規原料化合物または上記製法における新規中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記事情に鑑みて、鋭意検討を重ね、精力的に研究を行った結果、以下の発明を見出した。
＜１＞  下式で表される化合物（ＩＶ）における水酸基をメトキシ基に変換し、下式で表される化合物（Ｉ）またはその塩を得る工程Ａを含む、化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法。【０００８】
【化２】
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【０００９】
＜２＞  上記＜１＞において、工程Ａがメチル化剤を用いて行われるのがよい。
＜３＞  上記＜１＞において、工程Ａが、化合物（ＩＶ）の水酸基を脱離基に変換する工程Ａ−１と、脱離基をメトキシ基に置換する工程Ａ−２とを含むのがよい。
＜４＞  上記＜３＞において、工程Ａ−１が、スルホニルクロリド、ハロゲン化チオニル、およびハロゲン化リンからなる群から選ばれる少なくとも１種を用いて行われるのがよい。
＜５＞  上記＜３＞において、工程Ａ−２が、水酸化アルカリ金属およびメタノールの組合せ、または金属アルコキシドを用いて行われるのがよい。【００１０】
＜６＞  上記＜１＞〜＜５＞のいずれかにおいて、工程Ａの前に、下式で表される化合物（ＩＩ）またはその塩と下式で表される化合物（ＩＩＩ）とを反応させ、化合物（ＩＶ）を得る工程Ｂをさらに含むのがよい。【００１１】
【化３】
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【００１２】
（式中、Ｘはハロゲンを意味する）【００１３】
＜７＞  上記＜１＞〜＜５＞のいずれかにおいて、工程Ａの前に、下式で表される化合物（ＩＩ）またはその塩と下式で表される化合物（ＩＩＩ’）とを反応させ、Ｒ１が保護基Ｐ１である場合には得られた化合物の−ＯＲ１を水酸基に変換して、化合物（ＩＶ）を得る工程Ｂをさらに含むのがよい。【００１４】
【化４】
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【００１５】
（式中、Ｘはハロゲンを意味する。）【００１６】
【化５】
2009051210.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ１は水素原子または保護基Ｐ１を意味し、Ｐ１は置換基を有してもよいメチル基類、置換基を有してもよいエチル基類、置換基を有してもよいベンジル基類およびシリル基類から成る群から選ばれる基を意味する。）【００１８】
＜８＞  上記＜７＞において、工程Ｂの前に、下式で表される化合物（ＩＩＩ’’）の保護基Ｐ１を脱保護して、化合物（ＩＩＩ’）として下式で表される化合物（ＩＩＩ）を得る工程を含むのがよい。【００１９】
【化６】
2009051210.tif 000008
【００２０】
（式中、保護基Ｐ１は上記と同じ定義を有する。）【００２１】
【化７】
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【００２２】
＜９＞  下式で表される化合物（ＩＩ）またはその塩と、下式で表される化合物（Ｖ）または下式で表される化合物（ＶＩ）とを反応させ、下式で表される化合物（Ｉ）またはその塩を得る、化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法。【００２３】
【化８】
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【００２４】
（式中、Ｘはハロゲンを意味する。）【００２５】
【化９】
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【００２６】
（式中、Ｐ２およびＰ３は−Ｏ−Ｂ−Ｏ−と一緒になって下記式Ａ−１〜式Ａ−４のいずれかで表される基を意味する。）【００２７】
【化１０】
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【００２８】
（式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム類を意味する。）【００２９】
＜１０＞  下式で表される化合物（ＩＶ’）またはその塩：【００３０】
【化１１】
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【００３１】
（式中、Ｐ１は置換基を有してもよいメチル基類、置換基を有してもよいエチル基類、置換基を有してもよいベンジル基類およびシリル基類から成る群から選ばれる基を意味する。）。【００３２】
＜１１＞  下式で表される化合物（ＩＩＩ''）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）またはそれらの塩。【００３３】
【化１２】
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【００３４】
（式中、Ｐ１は置換基を有してもよいメチル基類、置換基を有してもよいエチル基類、置換基を有してもよいベンジル基類およびシリル基類から成る群から選ばれる基を意味する。）【００３５】
【化１３】
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【００３６】
（式中、Ｐ２およびＰ３は−Ｏ−Ｂ−Ｏ−と一緒になって下記式Ａ−１〜式Ａ−４のいずれかで表される基を意味する。）【００３７】
【化１４】
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【００３８】
（式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム類を意味する。）
【発明の効果】
【００３９】
本発明により、ピラゾール縮合環誘導体である化合物（Ｉ）の工業的に有用な製造方法を提供することができる。
また、本発明により、上記製法において用いることができる新規原料化合物または上記製法における新規中間体を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は、化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
また、化合物は塩を形成してもよく、それらの無水物、水和物または溶媒和物もすべて本発明に含まれる。さらに、特に明示しない限り、化合物は結晶であっても非結晶であってもよく、結晶形に関しても特に限定されるものではない。【００４１】
［Ｘの意義］
Ｘはハロゲンを意味する。好ましくは、Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子である。【００４２】
［Ｍの意義］
Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム類を意味する。アルカリ金属の具体例としてはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓが挙げられ、アルカリ土類金属の具体例としてはＭｇ、Ｃａ、Ｂａが挙げられ、アンモニウム類の具体例としてはＮＨ４、置換基を有してもよいＮＨ４などが挙げられる。ただし、化合物（ＶＩ）において、Ｍがアルカリ土類金属の場合、Ｍは２倍モルのアニオンに対応する。【００４３】
［Ｒ１およびＰ１の意義］
Ｒ１は水素原子または保護基Ｐ１を意味する。
Ｐ１は、置換基を有してもよいメチル基類、置換基を有してもよいエチル基類、置換基を有してもよいベンジル基類およびシリル基類から成る群から選ばれる基を意味する。【００４４】
置換基を有してもよいメチル基類の具体例としては、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、（４−メトキシフェノキシ）メチル基、グアイアコールメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、４−ペンテニルオキシメチル基、シロキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、ビス（2-クロロエトキシ）メチル基、2-（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、3-ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、1-メトキシシクロヘキシル基、4-メトキシテトラヒドロピラニル基、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル基、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド基、1-［（2-クロロ-4-メチル）フェニル］-4-メトキシピペリジン-4-イル基、1,4-ジオキサン-2-イル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル基などが挙げられる。【００４５】
置換基を有してもよいエチル基類の具体例としては、1-エトキシエチル基、1-プロポキシエチル基、1-イソプロポキシエチル基、1-（2-クロロエトキシ）エチル基、1-メチル-1-メトキシエチル基、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル基、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2-トリメチルシリルエチル基、2-（フェニルセレニル）エチル基、t-ブチル基、アリル基などが挙げられる。【００４６】
置換基を有してもよいベンジル基類の具体例としては、p-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、p-ハロベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、p-シアノベンジル基、p-フェニルベンジル基、2-および4-ピコリル基、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド基、ジフェニルメチル基、p,p’-ジニトロベンズヒドリル基、5-ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、α-ナフチルジフェニルメチル基、p-メトキシフェニルジフェニルメチル基、ジ（p-メトキシフェニル）フェニルメチル基、トリ（p-メトキシフェニル）メチル基、4-（4’-ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル基、4,4’,4”-トリス（4,5-ジクロロフタルイミドフェニル）メチル基、4,4’,4”-トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル基、4,4’,4”-トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル基、3-（イミダゾール-1-イルメチル）ビス（4’,4”-ジメトキシフェニル）メチル基、1,1-ビス（4-メトキシフェニル）-1’-ピレニルメチル基、9-アントリル基、9-（9-フェニル）キサンテニル基、9-（9-フェニル-10-オキソ）アントリル基、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシド基などが挙げられる。【００４７】
シリル基類の具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ-p-キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、t-ブチルメトキシフェニルシリル基などが挙げられる。【００４８】
Ｐ１は、好ましくはメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基、１−プロポキシエチル基、１−イソプロポキシエチル基である。【００４９】
［Ｐ２およびＰ３の意義］
Ｐ２およびＰ３は−Ｏ−Ｂ−Ｏ−と一緒になって下記式Ａ−１〜式Ａ−４のいずれかで表される基を意味する。【００５０】
【化１５】
2009051210.tif 000017
【００５１】
本明細書において、化合物またはその塩とは、それらの溶媒和物を含むものとする。溶媒和とは、当該化合物またはその塩と溶媒和を形成するものであれば特に限定されないが、溶媒が当該化合物１分子に対し０．１〜５分子の適宜な比で溶媒和を形成する形態である。溶媒和における溶媒としては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよびエタノールからなる群から選ばれる１〜３個の溶媒（複数の組合せの場合は、任意の比率の混合物）などがあげられ、好ましくは炭酸ジメチルおよびイソプロパノールとの溶媒和（任意の比率の混合物）などがあげられる。【００５２】
本明細書において、化合物の塩としては、当該化合物と塩を形成するものであれば特に限定されないが、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。酸は、当該化合物１分子に対し０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成する。【００５３】
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
塩の好ましい例としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、または臭化水素酸との塩が挙げられ、より好ましい例としては、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。【００５４】
次に本発明に係る製造方法について詳細に説明する。
下記各式中、Ｘ、Ｍ、Ｒ１およびＰ１〜Ｐ３は、前記と同意義である。【００５５】
〔工程１〕【００５６】
【化１６】
2009051210.tif 000018
【００５７】
工程１は、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ）とを反応させ、化合物（ＩＶ）を得る工程である。以下、工程１の反応、処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記実施例Ｂを参照して、反応を行うことができる。【００５８】
化合物（ＩＩ）は、WO2004/037822、WO2005/100354などに記載の方法により製造することができる。【００５９】
化合物（ＩＩＩ）は、商業的に入手することができる（CAS登録番号:332394-37-3）。また、化合物（ＩＩＩ）は、例えば化合物（ＩＩＩ’’）の保護基Ｐ１を脱保護することで製造することができる。具体例としては下記実施例Ａ−１〜Ａ−５を参照して、製造することができる。【００６０】
遷移金属触媒を用い、金属アリール試薬である化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＩＩ）と、塩基存在下または非存在下、溶媒中または無溶媒で反応させることにより、化合物（ＩＩ）の７位のハロゲンを化合物（ＩＩＩ）由来のアリール基で置換した化合物（ＩＶ）を得ることが出来る。反応温度は、通常、０℃〜２００℃である。
一般的に使用されている試薬および触媒の組み合わせはアリールホウ酸化合物／パラジウム触媒（Suzuki reaction; N.Miyaura, A.Suzuki, Chemical Reviews 1995, 95, 2457）、アリールトリアルキル錫化合物／パラジウム触媒（Stille reaction; T.N.Mitchell, Synthesis 1992, 803）、アリール亜鉛化合物／パラジウム触媒、アリールグリニャール化合物／ニッケル触媒を含む。具体的に用いるパラジウムおよびニッケル触媒としては使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン］パラジウム（Ｏ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）等があげられる。
用いる溶媒は試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはトルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ブタノール、エタノール、メタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトン、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。
用いる塩基としては使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等である。この場合、化合物（ＩＩ）に対して金属アリール試薬を１〜２当量、遷移金属触媒を０．００１〜０．２当量、塩基を１〜５当量用いることが好ましい。【００６１】
〔工程２〕【００６２】
【化１７】
2009051210.tif 000019
【００６３】
工程２は、化合物（ＩＶ）における水酸基をメトキシ基に変換し、化合物（Ｉ）またはその塩を得る工程である。当該工程は、一工程で行うこともでき、また複数の工程を経て行うこともできる。複数の工程を経てメトキシ基へ変換する例として、化合物（ＩＶ）の水酸基を脱離基に変換する工程と、脱離基をメトキシ基に置換する工程とにより変換することが挙げられる。以下、工程２の反応、処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記実施例Ｄ−１〜Ｄ−４を参照して、反応を行うことができる。【００６４】
化合物（ＩＶ）は、上記工程１の方法により製造することができる。【００６５】
メトキシ基への変換を一工程で行う場合、この工程はメチル化剤（ジメチル硫酸、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチル等）を用いて行うことができる。この反応は、塩基存在下、溶媒中で行うことが好ましい。特に限定されるものではないが、反応温度は０〜７０℃であることが好ましく、反応時間は０．５〜６時間であることが好ましい。また、反応は、空気下(好ましくは水を含まない)またはＮ２等の不活性ガス下で行うことが好ましい。
用いる塩基は使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等である。
用いる溶媒は試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。
なお、これらの試薬、塩基等は、商業的に入手することができる。また、化合物（ＩＶ）に対してジメチル硫酸等の試薬を０．５〜５当量、塩基を１〜３当量用いることが好ましい。【００６６】
メトキシ基への変換を二工程で行う場合、上記したように、化合物（ＩＶ）の水酸基を脱離基に変換する工程と、脱離基をメトキシ基に置換する工程とにより変換することができる。これらの工程は、途中にカラムクロマトグラフィー等による精製を行うことなく、一連の作業として行うことが可能であり、化合物（Ｉ）を効率的に製造することができる。
脱離基に変換するステップは、スルホニルクロリド（ｐ-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等）、ハロゲン化チオニル（塩化チオニル、臭化チオニル等）、およびハロゲン化リンからなる群から選ばれる少なくとも１の試薬を用いて行うことができる。この工程は、溶媒中で行うことが好ましい。特に限定されるものではないが、反応温度は０〜１２０℃であることが好ましく、反応時間は０．５〜２４時間であることが好ましい。また、反応は、空気下(好ましくは水を含まない)またはＮ２等の不活性ガス下で行うことが好ましい。
メトキシ基に置換するステップは、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）およびメタノールの組み合わせ、または金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド等の金属メトキシド等）を用いて行うことができる。この工程は、溶媒中で行うことが好ましい。特に限定されるものではないが、反応温度は０〜１２０℃であることが好ましく、反応時間は０．５〜２４時間であることが好ましい。また、この反応は、空気下(好ましくは水を含まない)またはＮ２等の不活性ガス下で行うことが好ましい。
用いる溶媒は出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはトルエン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。
なお、これらの試薬および塩基は、商業的に入手することができる。また、化合物（ＩＶ）に対して、脱離基に変換するための試薬を１〜３当量、メトキシ基に置換するための試薬を２〜２０当量用いることが好ましい。【００６７】
以上の反応処理後、必要に応じて（１）通常の有機溶媒／水溶液による抽出処理、その有機溶媒の硫酸マグネシウムなどによる乾燥、およびその溶液の溶媒の留去、（２）カラムクロマトグラフィーによる精製や適当な溶媒から再結晶による精製、（３）有機溶媒および水（酢酸エチルと水の混合物など）などを加えて生じた生成物のろ過などを適宜組み合わせて行うことにより、目的とする化合物を得ることができる。【００６８】
有機溶媒／水溶液による抽出処理における有機溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ｔ―ブチル  メチル  エーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、およびこれらの混合溶媒を用いることができ、単数回もしくは複数回、抽出処理を行うことができる。反応後処理としては、反応混合物に水を加えた後、濾過による方法も用いることができる。水溶液としては、各種塩、無機塩基、有機塩基化合物を溶解して用いることができる。また、塩酸等の酸性水溶液を用いれば、水層に目的物を抽出することもできる。【００６９】
〔工程３〕
また、工程１の化合物（ＩＩＩ）の代わりに、下式で表される化合物（ＩＩＩ’’）を用いることができる。【００７０】
【化１８】
2009051210.tif 000020
【００７１】
すなわち、工程３は、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ’）とを反応させ、さらに、得られた化合物（ＩＶ’）の−ＯＰ１を水酸基に変換して、化合物（ＩＶ）を得る工程である。この化合物（ＩＩＩ’’）を用いることにより、新規中間体である化合物（ＩＶ’）を経由して、化合物（Ｉ）を提供することができる。即ち、化合物（ＩＶ’）の保護基Ｐ１を脱保護し−ＯＨ基として化合物（ＩＶ）を得た後、該化合物（ＩＶ）を上述の手法により処理して化合物（Ｉ）を提供することができる。【００７２】
工程３のうち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ’’）のカップリング工程の反応、処理、精製等の条件は工程１と同様とすることができ、具体例としては下記実施例Ｃ−２を参照して、反応を行うことができる。【００７３】
なお、化合物（ＩＩＩ’’）は、保護基Ｐ１に依存するが、例えばＰ１として１−エトキシエチル基を用いた場合、次のスキームで得ることができる。なお、その他のＰ１についてもこれに準じて製造することができる。具体例として、化合物（ＩＩＩ’’）は、実施例Ａ−１〜Ａ−３、Ｃ−１を参照して製造することができる。【００７４】
【化１９】
2009051210.tif 000021
【００７５】
上記スキームの第１のステップは、ヒドロキシ基の保護工程である。この工程は、用いる保護基Ｐ１に依存するが、１−エトキシエチル基においては、酸触媒（ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物等）存在下、エチル  ビニル  エーテルを０〜３０℃で反応させるのがよい。溶媒として、エーテル系溶媒（ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテル、シクロペンチル  メチル  エーテル、テトラヒドロフラン等）を用いることができる。
上記スキームの第２のステップは、−Ｂｒを−Ｂ（ＯＨ）２へと変換する工程である。この工程は、用いる保護基Ｐ１に依存するが、マグネシウムを用いてグリニャール試薬を生成させるか、またはアルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム等）を用いてリチオ化し、その後、これにホウ酸トリアルキル（ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル等）を作用させてホウ酸エステルとし、さらに塩化アンモニウム水溶液等の弱酸性条件化にてエステルを加水分解するのがよい。反応温度は、グリニャール試薬の調製には３０〜１２０℃が、リチオ化には−８０〜−５０℃が、ホウ酸エステル化には−８０〜３０℃が、加水分解には−２０〜３０℃がそれぞれ好ましい。溶媒として、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いることができる。【００７６】
また、以下に工程３のうち、化合物（ＩＶ’）の脱保護工程の反応、処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記実施例Ｃ−３を参照して、反応を行うことができる。【００７７】
この工程は、用いる保護基Ｐ１に依存するが、例えばＰ１としてアルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１−アルコキシエチル基を用いた場合、酸性条件下、室温において容易に実施することができる。【００７８】
〔工程４〕
また、工程１の化合物（ＩＩＩ）の代わりに、化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）を用いることができる。【００７９】
【化２０】
2009051210.tif 000022
【００８０】
すなわち、工程４は、化合物（ＩＩ）またはその塩と、化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ）またはその塩を得る工程である。化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）を化合物（ＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を経由することなく直接化合物（Ｉ）を得ることができる。【００８１】
化合物（ＩＩ）またはその塩と、化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）とを反応させる工程は、用いるＰ２およびＰ３、あるいは用いるＭに依存するが、工程１と同条件で実施することができる。具体例として、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｖ）を用いる場合は実施例Ｅ−２を、化合物（ＶＩ）を用いる場合は実施例Ｆ−２を参照して製造することができる。【００８２】
化合物（Ｖ）は、用いる保護基Ｐ２およびＰ３に依存するが、例えばＰ２およびＰ３として上記式Ａ−１を用いた場合、次のスキームで得ることができる。なお、その他のＰ２およびＰ３についてもこれに準じて製造することができる。具体例として、化合物（Ｖ）は、実施例Ｅ−１−１〜Ｅ−１−２を参照して製造することができる。【００８３】
【化２１】
2009051210.tif 000023
【００８４】
上記スキームにおいて、マグネシウムを用いてグリニャール試薬を生成し、その後、これにホウ酸トリアルキル（ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル等）を加えてホウ酸エステルとし、さらに２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールで環状エステルに変換することができる。反応温度は、グリニャール試薬の調製には３０〜１２０℃が、ホウ酸エステル化には−８０〜３０℃が、環状エステルへの変換には０〜３０℃がそれぞれ好ましい。溶媒としてテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いることができる。【００８５】
化合物（ＶＩ）は、用いるＭにも依存するが、例えばＭとしてカリウム（Ｋ）を用いた場合、次のスキームで得ることができる。なお、その他のＭについてもこれに準じて製造することができる。具体例として、化合物（ＶＩ）は、実施例Ｆ−１を参照して製造することができる。【００８６】
【化２２】
2009051210.tif 000024
【００８７】
上記スキームの第１のステップは、−Ｂｒを−Ｂ（ＯｉＰｒ）２へと変換する工程である。この工程は、リチオ化およびホウ酸エステルの滴下は−８０〜−５０℃で行い、その後室温へと昇温するのがよい。
上記スキームの第２のステップは、−Ｂ（ＯｉＰｒ）２を−ＢＦ３Ｋへと変換する工程である。この工程は、５℃以下でフッ化水素カリウム水溶液を滴下し、その後室温で反応させるのがよい。【００８８】
（実施例）
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００８９】
実施例Ａ．［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸の合成
（実施例Ａ−１）
［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸の合成（１）【００９０】
【化２３】
2009051210.tif 000025
【００９１】
２−ブロモ−５−［（１−エトキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼンの合成【００９２】
【化２４】
2009051210.tif 000026
【００９３】
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシ）フェニルメタノール（１０．００ｇ）に、ｔ−ブチル  メチル  エーテル（１００ｍＬ）、エチル  ビニル  エーテル（７．８ｍＬ）、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（１．０４ｇ）を順次加えて、室温下で１．５時間攪拌した。反応溶液にテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えさらに約１５時間攪拌した。その後、反応液を分液ロートに移し、５％重曹水、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過後、溶媒を減圧留去することにより、表記化合物を淡黄色油状物として１２．３４ｇ（収率９５．４％）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ：1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.38 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 4.49 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.62 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.82 (q, J=5.2Hz, 1H), 6.58 (s, 2H)。【００９４】
｛４−［（１−エトキシエトキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝ボロン酸の合成【００９５】
【化２５】
2009051210.tif 000027
【００９６】
マグネシウム（９８４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２４．６ｍＬ）、ヨウ素（触媒量）を混合した。この混合物に２−ブロモ−５−［（１−エトキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼン（１２．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（１２．３ｍＬ）溶液のうち約１／３量を加え、７０℃に加熱した。溶液の色が無色透明になり、発泡が始まったのを確認後、２−ブロモ−５−［（１−エトキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼンのテトラヒドロフラン溶液の残分(２／３)を１２分間かけて注入した。反応混合物を７０℃で約１．５時間攪拌した後、室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（３６．９ｍＬ）で希釈した。反応液を食塩−氷水浴で冷却し、ホウ酸トリメチル（８．６ｍＬ）を−１４．９〜−８．０℃で９分間かけて滴下した。反応混合物を同温度で約１．５時間攪拌後、１０％塩化アンモニウム水溶液（９８ｍＬ）を加え室温に戻した。反応混合物に酢酸エチル（１２３ｍＬ）を加えて分液し（水層（１））、有機層を水洗した（有機層（１）、水層（２））。酢酸エチル（６１ｍＬ）で水層（１）から目的物を再度抽出し、同じ有機層で水層（２）からも目的物を再抽出した（有機層（２）)。有機層（１）と有機層（２）を合わせて溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をトルエンで共沸（２回）し、表記化合物を淡橙色油状物として１０．４６ｇ（収率９５．６％）得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ：1.13 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.26 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 4.44 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.54 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.76 (q, J=5.2Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 7.79 (s, 2H)。【００９７】
［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸の合成【００９８】
【化２６】
2009051210.tif 000028
【００９９】
｛４−［（１−エトキシエトキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝ボロン酸（１０．４４ｇ）に、トルエン（３１．３ｍＬ）、酢酸イソプロピル（１０．４ｍＬ）、水（１４．１ｍＬ）を加えて攪拌した。この混合物に１Ｎ塩酸（１．５７ｍＬ）を加えて室温下、約５時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、析出した結晶を濾取した。結晶をトルエン（１０．４ｍＬ）、水（５．２ｍＬ）で順次洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、表記化合物を５．６３ｇ（収率７２．４％）得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ：3.68 (s, 6H), 4.46 (d, J=5.6Hz, 2H), 5.16 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 7.75 (s, 2H)。【０１００】
（実施例Ａ−２）
［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸の合成（２）【０１０１】
【化２７】
2009051210.tif 000029
【０１０２】
２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−［（１−プロポキシエトキシ）メチル］ベンゼンの合成【０１０３】
【化２８】
2009051210.tif 000030
【０１０４】
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（５．００ｇ）に、シクロペンチル  メチル  エーテル（５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、プロピル  ビニル  エーテル（４．５５ｍＬ）、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（５１７ｍｇ）を順次加えて、室温下約４時間攪拌した。反応液を５％重曹水、水で順次洗浄した。溶媒を減圧留去し、シクロペンチル  メチル  エーテルで共沸して、表記化合物を淡橙色油状物として７．６８ｇ（含量６．７６ｇ、収率：定量的）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ：0.96 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.38 (d, J=5.2Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 4.50 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.63 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.82 (q, J=5.2Hz, 1H), 6.58 (s, 2H)。【０１０５】
｛２，６−ジメトキシ−４−［（１−プロポキシエトキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸の合成【０１０６】
【化２９】
2009051210.tif 000031
【０１０７】
マグネシウム（３３９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ヨウ素（触媒量）を混合した。この混合物に２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−［（１−プロポキシエトキシ）メチル］ベンゼン（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液のうち約１／３量を加え、７０℃に加熱した。溶液の色が無色透明になり、発泡が始まったのを確認後、２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−［（１−プロポキシエトキシ）メチル］ベンゼンのテトラヒドロフラン溶液の残分(２／３)を９分間かけて注入した。反応混合物を７０℃で約１．５時間攪拌したのち、室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈した。反応液を食塩−氷水浴で冷却し、ホウ酸トリメチル（３．０ｍＬ）を−１０．３〜−５．４℃で６分間かけて滴下した。反応混合物を同温度で約１．５時間攪拌後、１０％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え室温に戻した。反応混合物に酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を加えて分液し、有機層を水洗した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣をトルエンで共沸して、表記化合物を橙色油状物として３．９０ｇ（含量２．７０ｇ、収率６８．７％）得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ：0.89 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.26 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.50-1.56 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 4.44 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.54 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.76 (q, J=5.2Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 7.80 (s, 2H)。【０１０８】
［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸の合成【０１０９】
【化３０】
2009051210.tif 000032
【０１１０】
｛２，６−ジメトキシ−４−［（１−プロポキシエトキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（２．０１ｇ、含量１．３９ｇ）に、トルエン（６．０ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２．０ｍＬ）、水（２．７ｍＬ）を加えて攪拌した、この混合物に１Ｎ塩酸（０．３０ｍＬ）を加えて室温下、約２０時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、析出した結晶を濾取した。結晶をトルエン（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）で順次洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、表記化合物を８３５ｍｇ（収率８４．７％）得た。
1H-NMRデータは、実施例Ａ−１で得られた標記化合物のデータと一致した。【０１１１】
（実施例Ａ−３）
［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸の合成（３）【０１１２】
【化３１】
2009051210.tif 000033
【０１１３】
２−ブロモ−５−［（１−イソプロポキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼンの合成【０１１４】
【化３２】
2009051210.tif 000034
【０１１５】
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１０．０２ｇ）に、シクロペンチル  メチル  エーテル（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、イソプロピル  ビニル  エーテル（９．３ｍＬ）、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（１．００ｇ）を順次加えて、室温下約２．５時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を５％重曹水、水で順次洗浄した。溶媒を減圧留去し、シクロペンチル  メチル  エーテルで共沸して、表記化合物を淡橙色油状物として１５．７５ｇ（含量１３．４７ｇ、収率９９．６％）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ：1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.38 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 4.49 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.61 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.87 (q, J=5.2Hz, 1H), 6.58 (s, 2H)。【０１１６】
｛４−［（１−イソプロポキシエトキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝ボロン酸の合成【０１１７】
【化３３】
2009051210.tif 000035
【０１１８】
マグネシウム（１．４２ｇ）、テトラヒドロフラン（１８．６ｍＬ）、ヨウ素（７１ｍｇ）を混合した。この混合物に２−ブロモ−５−［（１−イソプロポキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼン（２２．１７ｇ、含量１８．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（１８．６ｍＬ）溶液のうち約１／１０量を加え、６０℃に加熱した。溶液の色が無色透明になり、発泡が始まったのを確認後、２−ブロモ−５−［（１−イソプロポキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼンのテトラヒドロフラン溶液の残分(９／１０)を３５分間かけて滴下した。反応混合物を６０℃で５０分間攪拌したのち、室温まで冷却してグリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液を調製した。ホウ酸トリメチル（１２．４ｍＬ）に、テトラヒドロフラン（７４．３ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、先のグリニャール試薬テトラヒドロフラン溶液を１時間かけて滴下した。同温で約１時間撹拌後、１５％塩化アンモニウム水溶液（１４９ｍＬ）と酢酸イソプロピル（７４ｍＬ）を加え室温に戻した。反応混合物をろ過し、ろ液に酢酸イソプロピル（７５ｍＬ）を加えて分液し、有機層を５％食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去して、表記化合物を淡黄色油状物として１６．５３ｇ（含量１３．５７ｇ、収率８１．６％）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ：1.18 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.39 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 4.53 (d, J=12.8Hz, 1H), 4.65 (d, J=12.8Hz, 1H), 4.89 (q, J=5.2Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.18 (s, 2H)。【０１１９】
［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸の合成【０１２０】
【化３４】
2009051210.tif 000036
【０１２１】
｛４−［（１−イソプロポキシエトキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝ボロン酸（１７．５９ｇ）に、トルエン（５３ｍＬ）、酢酸イソプロピル（１８ｍＬ）、水（２４ｍＬ）を加えて攪拌した。この混合物に１Ｎ塩酸（２．６６ｍＬ）を加えて室温下、約４．５時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、析出した結晶を濾取した。結晶をトルエン（３６ｍＬ）、水（１８ｍＬ）、トルエン（１８ｍＬ）で順次洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、表記化合物を１２．０２ｇ（収率９５．１％）得た。
1H-NMRデータは実施例Ａ−１で得られた標記化合物のデータと一致した。【０１２２】
（実施例Ａ−４）
［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸の合成（４）【０１２３】
【化３５】
2009051210.tif 000037
【０１２４】
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（２．１１ｇ）を、テトラヒドロフラン（８．３ｍＬ）に溶解し、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５６ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１６ｇ）を加え窒素下、室温で１３．３時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を追加後、２．７７Ｍのｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（、３．３ｍＬ）を内温−７６．７〜−６１．３℃で滴下した。滴下３分後、テトラヒドロフラン５ｍＬをさらに追加しドライアイス−アセトンバス中で５３分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（２．４ｍＬ）を内温−７６．４〜−６８．７℃で滴下し、同温で３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸１０ｍＬを加え室温で２．５時間撹拌後、５Ｎ塩酸（６ｍＬ）を追加し同温で２．７時間撹拌した。反応系を静置し、下層を分液により得、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７〜８とした。上層は、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（各５ｍＬ）で２回抽出し、この液と合わせた。得られたアルカリ性抽出層をｔ−ブチル  メチル  エーテル（２０ｍＬ）で洗浄後、５Ｎ塩酸でｐＨ＝２〜３とし、酢酸エチル（各２０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出層は、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。４５℃で減圧乾燥し、室温下真空乾燥すると目的物９０９ｍｇ（収率５０．２％）が得られた。
1H-NMR (CDCl3): δ: 3.92 (s, 6H), 4.73 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.19 (s, 2H)。【０１２５】
（実施例Ａ−５）【０１２６】
【化３６】
2009051210.tif 000038
【０１２７】
［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸の合成（５）
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（３０ｇ）に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．３ｇ）、テトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）を加えて溶解し、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．２ｍＬ）を加え窒素下、室温で１７．１時間撹拌した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．８ｍＬ）を追加しさらに室温で１時間撹拌後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を追加した。２．７７Ｍのｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（５７ｍＬ）を内温−７６．５〜−６３．０℃で２８分間かけて滴下した。この途中、全量の２／３を滴下した時点で、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を追加した。ホウ酸トリイソプロピル（４２ｍＬ）を内温−７５．６〜−６５．０℃で滴下、内温‐７５℃で１時間撹拌した。室温で２８分間撹拌した後、５Ｎ塩酸（６０ｍＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。この後、水（１５ｍＬ）を加え５２分間撹拌し、さらに５Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加えて１．１時間撹拌した。反応系を静置し下層を分液により得た。上層は、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で抽出し、先の下層と合わせた。得られたアルカリ性抽出層（ｐＨ８〜９）に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えてｐＨ１４とし、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えｐＨ＝０〜１とし、氷冷下４５分間撹拌した。析出物をろ取し、冷水３０ｍＬで洗浄した。４５℃で１０分間減圧乾燥し、続いて室温下で終夜減圧乾燥し目的物１１．１６ｇを得た（収率４３．４％）。【０１２８】
（実施例Ｂ）
（４−｛３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成【０１２９】
【化３７】
2009051210.tif 000039
【０１３０】
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−７−ヨード−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン塩酸塩（１０．５５ｇ）、［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロン酸（８．４６８ｇ）、酢酸パラジウム（０．２３６ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１０７ｇ）、炭酸カリウム（１１．６２ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（２６７ｍＬ）、水（１３３ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、９０−９４℃で１１時間３６分加熱撹拌した。冷却後、トルエン（１００ｍＬ）を加え、水層を廃棄し、有機層を２Ｎ塩酸（１００ｍＬおよび３３ｍＬ）で抽出した。塩酸抽出層を合わせ、そこにトルエン（１５０ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加え分液、上層を得た。上層は、エチレンジアミン水溶液（エチレンジアミン９ｍＬ＋水１００ｍＬ）で３回、続いて１００ｍＬの水で２回洗い、５０℃で減圧濃縮した。終夜室温下減圧乾燥すると、目的物９．５１８ｇが黄白色固体として得られた（定量収率８９．９％）。
1H-NMR (CDCl3): δ: -0.00〜0.06 (m, 2H), 0.36〜0.40 (m, 2H), 0.81〜0.91 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19〜1.36 (m, 2H), 1.58〜1.67 (m, 1H), 1.79 (br d, J = 11.2, 1.6 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 11.6, 11.6, 2Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.96 (br dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H)。【０１３１】
実施例Ｃ．｛２，６−ジメトキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸、および（４−｛３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成【０１３２】
（実施例Ｃ−１）
｛２，６−ジメトキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸の合成【０１３３】
【化３８】
2009051210.tif 000040
【０１３４】
２−［（４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成【０１３５】
【化３９】
2009051210.tif 000041
【０１３６】
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１０．０３ｇ）に、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加え、さらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を氷水浴で冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７８７ｍｇ）を加えて、室温で約１．５時間撹拌した。反応液にｔ−ブチル  メチル  エーテル（１００ｍＬ）を加え、５％重曹水、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過後、溶媒を減圧留去することにより、表記化合物を赤色油状物として１５．２４ｇ（含量１３．４ｇ、収率：定量的）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ：1.53-1.69 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 4.49 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.69 (t, J=3.6Hz, 1H), 4.75 (d, J=12.4Hz, 1H), 6.60 (s, 2H)【０１３７】
｛２，６−ジメトキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸の合成【０１３８】
【化４０】
2009051210.tif 000042
【０１３９】
マグネシウム（３５３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ヨウ素（触媒量）を混合した。この混合物に２−［（４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液のうち約１／３量を加え、７０℃に加熱した。溶液の色が無色透明になり、発泡が始まったのを確認後、２−［（４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランのテトラヒドロフラン溶液の残分(２／３)を１１分間かけて注入した。反応混合物を７０℃で２時間攪拌したのち、室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈した。反応液を氷水浴で冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（３．７ｍＬ）を−１．１〜−０．１℃で６分間かけて滴下した。反応混合物を室温で約２．５時間攪拌後、氷水浴で冷却し、１０％塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え室温に戻した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて分液し、有機層を水洗した（有機層（１）、水層（１））。酢酸エチル（２５ｍＬ）で水層（１）から目的物を再度抽出した（有機層（２））。有機層（１）と有機層（２）を合わせて溶媒を減圧留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、表記化合物を淡黄色油状物として２．８０ｇ（含量２．６７ｇ、収率６７．７％）得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ：1.47-1.54 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.43 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.62 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.65 (t, J=3.2Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 7.80 (s, 2H)。【０１４０】
（実施例Ｃ−２）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−｛２，６−ジメトキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの合成【０１４１】
【化４１】
2009051210.tif 000043
【０１４２】
｛２，６−ジメトキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（５３０ｍｇ）に、１，２−ジメトキシエタン（１７ｍＬ）、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−７−ヨード−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン塩酸塩（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（５０７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５６ｍｇ）、酢酸パラジウム（１２．４ｍｇ）、水（８．５ｍＬ）を順次加えた。この混合物を９５℃に加熱し、約４時間撹拌した。反応混合物に｛２，６−ジメトキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（１３２ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、さらに９５℃で約２時間撹拌し、その後室温まで冷却した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分液し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水（２回）で順次洗浄した。溶媒を減圧留去して、表記化合物を褐色油状物として８８７ｍｇ（含量５９２ｍｇ、収率：定量的）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ：-0.02-0.04 (m, 2H), 0.34-0.39 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.26-1.32 (m, 2H), 1.54-1.93 (m, 9H), 2.78 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.89 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.06 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.32 (dt, J=1.6, 11.6Hz, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.91-3.99 (m, 3H), 4.59 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.72 (t, J=3.6Hz, 1H), 4.86 (d, J=12.4Hz, 1H), 6.60 (dd, J=1.2, 6.8Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8Hz, 1H), 7.46 (dd, J=1.2, 8.8Hz, 1H)。【０１４３】
（実施例Ｃ−３）
（４−｛３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成【０１４４】
【化４２】
2009051210.tif 000044
【０１４５】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−｛２，６−ジメトキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（８５８ｍｇ）に、トルエン（５．７ｍＬ）、５Ｎ塩酸（５．７ｍＬ）を順次加え、室温で約３時間撹拌した。反応混合物にトルエン（２ｍＬ）を加えて分液した。水層に酢酸エチル（１１ｍＬ）を加えて氷冷下撹拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）を滴下して水層を強アルカリ性（ｐＨ１３）に調整した。この混合物に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて分液し、有機層を水洗した。溶媒を減圧留去して、表記化合物を黄色油状物として４６１ｍｇ（含量４０５ｍｇ、収率８２．８％）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ：-0.02-0.04 (m, 2H), 0.35-0.39 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.77 (dd, J=2.0, 12.8Hz, 2H), 2.36 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.78 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.89 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.06 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.32 (dt, J=2.0, 11.6Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.96 (dd, J=2.8, 11.6Hz, 2H), 4.71 (d, J=6.0Hz, 2H), 6.61 (dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H)。【０１４６】
実施例Ｄ．Ｎ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−アミンの合成【０１４７】
（実施例Ｄ−１）
Ｎ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの合成【０１４８】
【化４３】
2009051210.tif 000045
【０１４９】
（４−｛３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１ｇ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物にジメチル硫酸（０．３１５ｍＬ）を添加した。この混合液を３分割して、６０％水素化ナトリウム（１３３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に室温下、撹拌しながら滴下した。滴下終了後、室温下で更に６時間１４分撹拌し、水１ｍＬを添加した。続いて酢酸イソプロピル９ｍＬ、水８ｍＬを加えて分液し、上層を得た。上層を２％食塩水９ｍＬで洗浄後、５０℃で減圧濃縮すると目的物１．１３８ｇが微黄色オイルとして得られた（定量収率９４．７％）。
HPLC：L-column ODS（２５０×４.６ｍｍ），移動層：アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸＝４００/６００/５(ｖ/ｖ/ｖ)，波長：２９６ｎｍ，流速：１.０ｍ/分，分析温度：室温，保持時間：１１．６７分。【０１５０】
（実施例Ｄ−２）
Ｎ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの合成【０１５１】
【化４４】
2009051210.tif 000046
【０１５２】
（４−｛３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１ｇ）、トルエン（６．７ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（３．３ｍＬ）の混合物に、撹拌しながら塩化チオニル（２００μＬ）を加え、同温で更に５８分間撹拌した。２８％ナトリウムメトキシド／メタノール（４．０１ｇ）を加え８０℃で７時間１５分間、加温撹拌した。酢酸イソプロピル１０ｍＬ、水１０ｍＬを加え分液、上層を得た。上層を２％食塩水１０ｍＬで洗浄後、減圧濃縮すると目的物が黄色オイルとして９２９．５７ｍｇ得られた（定量収率９１．６％）。
HPLC：L-column ODS（２５０×４．６ｍｍ）， 移動層：アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸＝４００/６００/５(ｖ／ｖ／ｖ)，波長：２９６ｎｍ，流速：１.０ｍＬ/分，分析温度：室温，保持時間：１１．９３分。【０１５３】
（実施例Ｄ−３）
（４−｛３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（９．０ｇ）、トルエン（５７ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（２８．５ｍＬ）の混合物に、窒素下、撹拌しながら塩化チオニル（１．７３ｍＬ）を室温下で加えた(内温１９．９〜２６．９℃)。室温で更に４４分間撹拌し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール（３４．４ｇ）を加えバス温８０℃で１時間５４分間加温撹拌した。水浴中で冷却後、トルエン８５．５ｍＬ、水８５．５ｍＬを加え分液、上層を得た。上層は、５N塩酸８５．５ｍＬ、２８．５mＬで順次抽出し合わせた。塩酸抽出層に酢酸イソプロピル１２８．３ｍL、５N水酸化ナトリウム水溶液１１５．４ｍLを加え目的物を上層に抽出した。下層を廃棄後、上層にエチレンジアミン水溶液(EDA水)を加え室温下で３６分間激しく撹拌した(EDA水＝EDA７．７mＬ＋水８５．５ｍL)。静置後、下層を廃棄し、続いて同様なEDA水洗浄を２回行った(２回目：撹拌３０分、３回目：撹拌３３分)。８５．５ｍＬの水で２回洗浄後、バス温５０℃で減圧濃縮、続いてエタノール６０ｍＬで共沸すると目的物８．４４７ｇが得られた（定量収率９７．４％）。
HPLC：L-column ODS（２５０×４．６ｍｍ）， 移動層：アセトニトリル/水/過塩素酸 ＝ ５００/５００/５(ｖ／ｖ／ｖ)，波長：２９６ｎｍ，流速：１.０ｍＬ/分，分析温度：室温，保持時間：８．３７分。【０１５４】
（実施例Ｄ−４）
Ｎ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−アミンの合成【０１５５】
【化４５】
2009051210.tif 000047
【０１５６】
（４−｛３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（７００ｍｇ）、トルエン（７ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍＬ）およびＮ−メチルイミダゾール（２７．６ｍｇ）の混合物へ０℃にて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６１４ｍｇ）を加え、４．５時間撹拌した。この混合物にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）（１０．５ｍＬ）を加え、室温で約２時間攪拌した。混合物に水（７ｍＬ）を加えた後、トルエン（７ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、混合物を濾過し濾液を得、溶媒を減圧下で留去した。残渣へトルエン（７ｍＬ）、水（４ｍＬ）を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取した。混合物を濾過し濾液を得、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し（２０〜３０％  酢酸エチル／ヘプタン）、標記化合物６８６．２ｍｇ（収率９５．２％）を得た。
HPLC：L-Column ODS（２５０×４．６ｍｍ），移動層：アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸＝５００/５００/５(ｖ/ｖ/ｖ)，波長：２９６ｎｍ，流速：１.０ｍＬ/分，分析温度：室温，保持時間：５．９９分。【０１５７】
実施例Ｅ．２−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンおよびＮ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−アミンの合成【０１５８】
（実施例Ｅ−１−１）
２−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンの合成【０１５９】
【化４６】
2009051210.tif 000048
【０１６０】
１−ブロモ−２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルベンゼン（０．７８ｇ）を、窒素下、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。２．７７Ｍのｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．１３ｍＬ）を内温−６８．５〜−５４．６℃で滴下し、同温で１時間撹拌した（反応液Ａ）。これとは別個に、窒素雰囲気下、ホウ酸トリイソプロピル（１．０４ｍＬ）に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を投入し、ドライアイス−アセトンバスで冷却下撹拌した（反応液Ｂ）。反応液Ａを反応液Ｂ中に、内温−７２．８〜−６４．４℃で滴下し、同温で１時間撹拌した。その後室温で３３分間撹拌し、酢酸（０．１ｍＬ）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（１９５ｍｇ）を加えて室温下１時間撹拌した。ｔ−ブチル  メチル  エーテル（１０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水（１０ｍＬ）を加え分液し、上層を得た（廃水層１）。上層は、水１０ｍＬ（廃水層２）、飽和食塩水１０ｍＬ（廃水層３）で順次洗浄した（有機層１）。次に、廃水層１＋２にｔ−ブチル  メチル  エーテル（１０ｍＬ）を加え分液、有機層を廃水層３で洗った（有機層２）。有機層１＋２を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下４０℃で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトで精製し（ｔ−ブチル  メチル  エーテル／ヘプタン＝１／１〜２／１）、目的物６０１ｍｇを得た（収率６８．３％）。
１H-NMR (CDCl3): δ: 1.1 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.79 (s, 4H), 4.43 (s, 2H), 6.47 (s, 2H)。【０１６１】
（実施例Ｅ−１−２）
２−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンの合成【０１６２】
【化４７】
2009051210.tif 000049
【０１６３】
マグネシウム（０．２９ｇ）に、テトラヒドロフラン（１９ｍＬ）を加え、窒素下８０℃で撹拌した。１−ブロモ−２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルベンゼン（３ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解したものを加温下１ｍＬ投入、続いてヨウ素（１４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解したものを投入した。残りの１−ブロモ−２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルベンゼン／テトラヒドロフラン溶液を投入し、その後バス温８０℃で６１分間還流した。室温下に放冷後、氷浴下、内温−０．４〜４．０℃でホウ酸トリイソプロピル（３．１ｍＬ）を加えた。再び室温下で６３分間撹拌後、氷冷下酢酸（０．７７ｍＬ）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（１．５４ｇ）を加えた。室温下１８．１時間撹拌後、５％炭酸水素ナトリウムと５％塩化ナトリウムが溶けた水溶液（２２．５ｍＬ）を氷浴下加え５分間撹拌した。静置後、分液により有機層を得た。下層は酢酸エチル（１２ｍＬ）で再抽出し、先に得た有機層と合わせた。合わせた抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮、さらにトルエン６ｍＬで置換した。濃縮残渣にトルエン６ｍＬを加え、５０℃のバス中で加熱溶解した。室温に放冷すると少量の固体が析出したので、種付け後室温下５分間撹拌した。ヘプタン９ｍＬを加え氷浴中で８０分間撹拌後、析出物をろ取、ヘプタン（６ｍＬ）で洗った。室温下真空乾燥し、目的物２．６２５ｇを得た（収率７７．６％）。
1H-NMR (CDCl3): δ: 1.10 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.80 (s, 4H), 4.40 (s, 2H), 6.46 (s, 2H)。【０１６４】
（実施例Ｅ−２）
Ｎ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−アミンの合成【０１６５】
【化４８】
2009051210.tif 000050
【０１６６】
２−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２３０ｍｇ）に、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−エチル−７−ヨード−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（２１５ｍｇ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５１ｍｇ）、炭酸カリウム（１７１ｍｇ）を加え、系内を窒素置換した。１，２−ジメトキシエタン（４．３１ｍＬ）、水（１．０８ｍＬ）を導入しバス温９０℃で１４．６時間加熱撹拌した。反応液を一部サンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行ったところ目的物が面積百分率９２．１１％の割合で生成していた。
L-column ODS、４．６ｘ２５０ｍｍ、波長：２９６ｎｍ、流速：１．０ｍＬ/分。カラム温度：室温。移動層：アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = ４００/６００/５ (v/v/v)。保持時間：１１．９７分。【０１６７】
Ｆ．［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］トリフルオロボロン酸カリウムおよびＮ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−アミンの合成【０１６８】
（実施例Ｆ−１）
［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］トリフルオロボロン酸カリウムの合成【０１６９】
【化４９】
2009051210.tif 000051
【０１７０】
１−ブロモ−２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルベンゼン（１ｇ）を、窒素下テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解した。２．７７Ｍのｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．４５ｍＬ）を内温−７５．１〜−６３．１℃で滴下し、内温−７６．１〜−７０．０℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（１ｍＬ）を内温−７２．７〜−６２．１℃で滴下し、引き続き内温−７７．５〜−６８．３℃で５６分間撹拌した。室温下で１．３時間撹拌し、その後フッ化水素カリウム（０．９ｇ）を水５ｍＬに溶解した液を内温５℃以下で滴下し、その後４．３時間室温で撹拌した。析出した固体をろ取、メタノール／水＝１／１（５ｍＬ）で洗った。得られた個体を数分間真空乾燥すると、目的物４８０ｍｇが得られた（収率４３．５％）。
1H-NMR (DMSO): δ: 3.26 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 3.91 (s, 2H), 6.33 (s, 2H)。【０１７１】
（実施例Ｆ−２）
Ｎ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−アミンの合成【０１７２】
【化５０】
2009051210.tif 000052
【０１７３】
［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］トリフルオロボロン酸カリウム（２２４ｍｇ）に、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−エチル−７−ヨード−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（２１６ｍｇ）、酢酸パラジウム（１３．１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５１．２ｍｇ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ）を加え、系内を窒素置換した。１，２−ジメトキシエタン（７．２ｍＬ）、水（３．６ｍＬ）を導入しバス温９０℃で１８．５時間加熱撹拌した。反応液を一部サンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行ったところ目的物が面積百分率９２．４９％の割合で生成していた。
L-column ODS、４．６ｘ２５０ｍｍ；波長：２９６ｎｍ；流速：１.０ｍL/分。カラム温度：室温。移動層：アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 ＝ ４００/６００/５ (ｖ/ｖ/ｖ)。
保持時間：１１.９１分。
【国際調査報告】
2009051210.tif 000066
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2009051210.tif 000069
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