(57)【要約】  本発明は、一般式(I)のスルホキシイミン置換ピリミジン、それの調製方法、例えば癌腫や炎症を治療するためのキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。2009520740.tif 000348【選択図】なし
2009520740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)： 
【化１】
2009520740.tif 000338
｛上式中、
R1は部分的にもしくは完全に飽和されることがあり置換されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、又は置換されることがあるアリール基を意味し；
R2は水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、アリール又はヘテロアリール基であり、前記基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、−COO−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、＝N−OH、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N〔(CO)(C1〜C6アルキル)〕2、−NH(CO)C1〜C6アルキレン−NH−(CO)アリール、−NH(CO)（(C1〜C6)アルキレン）アリール、−NH−(CH2)n−C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)n−（C3〜C8）ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7−C(O)−OC1〜C3アルキル、−NR7−C(O)−NR8R9又は−NR7−SO2−R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)nアリール基又は(CH2)n−ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン−(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、−O−(CH2)o−O−、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、−(CH2)nアリール、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回又は複数回置換可能であり、
そして／又は前記いずれかのC3〜C10シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基及びC1〜C10アルキル基の環は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子を含むことができ、そして／又はその環中に1個もしくは数個の−C(O)−基を含むことができ、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
ｎは０〜６を意味し；
ｏは１〜４を意味し；
R3はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、−R7N(CO)R8、−R7NS(O)2R8、基−NR8R9であるか、又はC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により、同一もしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し；
R4は水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18−Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基もしくは−SO2R10基であるか、又は
C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、又はC2〜C10アルキニル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CSR6、−CF3、−OCF3又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがあり、又は
置換されることがある−(CH2)n−アリールもしくは−(CH2)n−ヘテロアリール基であり；
あるいは
R3とR5は一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一もしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず；
R4とR5は一緒になって次式の５〜８員環
【化２】
2009520740.tif 000339
（Ｖ、Ｗ及びＹは互いに独立に、場合によりヒドロキシ、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように1回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はNR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして／又は前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがある）
を形成し；そして
R5は、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは
場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン−(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、−COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、アリール基又はヘテロアリール基であり；
Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか；あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは複数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
ＱはC6〜C10アリーレン、５〜10個の環原子を有するヘテロアリーレンであり；
ｍは０〜４であり；
R6は水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9、あるいは
C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10アリール基、又は５〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、これらは場合によりヒドロキシにより、−NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R7は水素原子又はC1〜C6アルキル基であり；
R8、R9は互いに独立に、水素原子、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、(CH2)n−NR11R12、NR11R12、−(CO)−(C1〜C6)アルキル、−(CO)−フェニル、−(CO)−(C1〜C6)アルキル−NH−(CO)アリール、−(CO)ベンジル、−(CO)O(C1〜C6)アルキル、−(CH2)n−(C6〜C10)アリール基、又は５個〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；あるいは
R8とR9は一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R10はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基又はアリール基であり、それらの基は場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9によりもしくは基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R11とR12は互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(CO)−(C1〜C6)アルキル、(CO)−フェニル、又はベンジル基（ベンジル基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し；
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置換可能であり、
R15、R16及びR17は互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であり；そして
R18はC1〜C3アルキレン基を表す｝
により表わされる化合物。
【請求項２】
R1が部分的もしくは完全に飽和されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、−COR6、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)(C1〜C4)アルキル、−NH(CO)(C1〜C6)アルキレン−NH−(CO)アリール、−NH(CO)(C1〜C6)アルキレン−NH−(CO)アリール、(R6OC)(C1〜C6)アルキル−、[HR8N(OC)]−(C1〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルコキシ、(CH2)nアリール、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ、SO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはアリール基であって、該アリール基はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、−O−ペルフルオロ(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−O−(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−COOR7、−O−(CH2)oO−、シアノ、CF3、ニトロ、(CO)R6、NR8R9、−NR8−(CO)−(C1〜C4)アルキル、−NR8−SO2−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−NR8−(CO)−(C1〜C4)アルキル、−(CO)NR8−(C1〜C5)アルキル、−NH(CO)NH−(C1〜C6)アルキル、−(CO)(４−オキソピペリジニル)、フェニル、−(CO)モルホリノから選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R2が水素原子；
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、アリール又はヘテロアリール基であって、前記基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、＝N−OH、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH(CO)C1〜C6アルキレン−NH−(CO)アリール、−NH(CO)（(C1〜C6)アルキレン）アリール、−NH−(CH2)n−C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7−C(O)−OC1〜C3アルキル、−NR7−C(O)−NR8R9又は−NR7−SO2−R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)nアリール−又は(CH2)n−ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン−(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、−O−(CH2)o−O−、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、−(CH2)nアリール、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり；
そして／又は前記いずれかのC3〜C10シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基及びC1〜C10アルキル基の環は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子を含むことができ、そして／又はその環中に1個もしくは数個の−C(O)−基を含むことができ、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり；
ｎが０〜６を意味し；
ｏが１〜４を意味し；
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、−R7N(CO)R8、−R7NS(O)2R8、−NR8R9、又はC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により同一又は異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し；
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基もしくは−SO2R10基であるか、又は
C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、これらの基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CSR6、−CF3、−OCF3又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがあり、又は
場合により置換されることがある−(CH2)n−アリールもしくは−(CH2)n−ヘテロアリール基であり；あるいは
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一もしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず；
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環：
【化３】
2009520740.tif 000340
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシ、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように1回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル−又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はNR8R9により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがある）
を形成し；そして
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基、あるいは
場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン−(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、−COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、アリール基又はヘテロアリール基であり；
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか；あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
ＱがC6〜C10アリーレン、５〜10個の環原子を有するヘテロアリーレンであり、
ｍが０〜４であり；
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9であるか、あるいはC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10アリール基又は５〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、これらの基は場合によりヒドロキシにより、−NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり；
R8、R9が互いに独立に、水素原子、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、(CH2)n−NR11R12、NR11R12、−(CO)−(C1〜C6)アルキル、−(CO)−フェニル、−(CO)−(C1〜C6)アルキル−NH−(CO)アリール、−(CO)ベンジル、−(CO)O(C1〜C6)アルキルであるか；
−(CH2)n−(C6〜C10)アリール基又は５個〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；あるいは
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基、又はアリール基であって、それらの基はハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9によりもしくは基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R11とR12が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(CO)−(C1〜C6)アルキル、(CO)−フェニル、又はベンジル基であって、それらの基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であり；そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す；
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項３】
R1が置換されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であるか、又は置換されることがあるアリール基を意味する、請求項１又は２に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｑがフェニレンを意味する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項５】
R1が単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、−COR6、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン−(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、(NR8R9)(C1〜C4)アルキル、−NH(CO)(C1〜C6)アルキレン−NH−(CO)フェニル、−NH(CO)(C1〜C6)アルキレン−フェニル、(R6OC)(C1〜C6)アルキル−、[HR8N(OC)]−(C1〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルコキシ、(CH2)nフェニル、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがあり；
あるいはフェニル基であって、該フェニル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ(C1〜C5)アルキル、C1〜C5アルコキシ、−O−ペルフルオロ(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−O−(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−COOR7、−O−(CH2)oO−、シアノ、CF3、ニトロ、(CO)R6、NR8R9、−NR8−(CO)−(C1〜C4アルキル)、−NR8−SO2−C1〜C4アルキル、−(C1〜C4アルキル)−NR8(CO)−(C1〜C4)アルキル、−(CO)NR8−(C1〜C5)アルキル、−NH−(CO)NH−(C1〜C5)アルキル、−(CO)(４−オキソピペリジニル)、フェニル、−(CO)−モルホリノから成る群より選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり；
R2が水素原子；
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、フェニル基又はヘテロアリール基であって、前記基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、＝N−OH、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH(CO)C1〜C6アルキレン−NH−(CO)フェニル、−NH(CO)（(C1〜C6)アルキレン）フェニル、−NH−(CH2)n−C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)n−O−フェニル、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7−C(O)−OC1〜C3アルキル、−NR7−C(O)−NR8R9又は−NR7−SO2−R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり；
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)nフェニル基又は(CH2)n−ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン−(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、−O−(CH2)o−O−、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、−(CH2)nフェニル、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり；
そして／又は前記いずれかのC3〜C10シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基及びC1〜C10アルキル基の環は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子を含むことができ、そして／又はその環中に1個もしくは数個の−C(O)−基を含むことができ、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり；
ｎが０〜３を意味し；
ｏが１〜２を意味し；
R3がハロゲンであり；
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、
又は(C1〜C6)アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキルもしくは−NR8R9により、同一又は異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R5がC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニル基であり；
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であり；
Ｑがフェニレンであり；
ｍが０〜１であり；
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、NR8R9、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又はフェニル基であり；
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり；
R8及びR9が互いに独立に、水素原子、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、(CH2)n−NR11R12、NR11R12、−(CO)−(C1〜C6)アルキル、−(CO)−フェニル、−(CO)−(C1〜C6)アルキル−NH−(CO)フェニル、−(CO)ベンジル、−(CO)O(C1〜C6)アルキル、−(CH2)n− (C6〜C10)フェニル基を意味するか；
あるいはR8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R10がC1〜C6アルキルであり；
R11とR12が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CO)−(C1〜C6)アルキル基、(CO)−フェニル基又はベンジル基を意味し、前記基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その場合には環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能である；
請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、１回もしくは複数回置換されることがあるフェニル基であって、その場合の置換基は、ハロゲン、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、−(C1〜C5)アルキル−O−(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−COOR7、−O−(CH2)oO−、シアノ、CF3、(CO)R6、NR8R9、−NR8−(CO)−(C1〜C4)アルキル、−NR8−SO2−C1〜C4アルキル、−(C1〜C4)アルキル−NR8(CO)−(C1〜C4)アルキル、−(CO)NR8−(C1〜C5)アルキル、−NH−(CO)NH−(C1〜C5)アルキル、−(CO)(４−オキソピペリジニル)、−(CO)−モルホリノから選択される、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ1が単環式又は二環式ヘテロアリール基であって、前記基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、ペルフルオロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、−COR6、COOR7、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、(NR8R9)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(CH2)nアリール、ペルフルオロ(C1〜C3)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項８】
R1が単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基は場合によりハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、シアノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ又は−(CH2)nアリールにより、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはアリール基であって、該アリール基はハロゲン、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、−(C1〜C3)アルキル−O−(C1〜C3)アルキル、−(CH2)3−COO−(C1〜C3)アルキル、−O−(CH2)oO−、シアノ、CF3、−NH−(CO)(C1〜C3)アルキル、−(CO)(C1〜C3)アルキル、−NHSO2(C1〜C3)アルキル、−(C1〜C3)アルキレン−NH−(CO)(C1〜C3)アルキル、−(CO)(４−オキソ−Ｎ−ピペリジル)、−(CO)NH−(C1〜C3)アルキル、−NH(CO)NH−(C1〜C5)アルキル、−(CO)モルホリンから選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
R2がC1〜C5アルキル基、(C3〜C8)シクロアルキル基、(C3〜C8)ヘテロシクリル基、フェニル基であり、前記基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、CF3、SO2NH2、(C2〜C4)アルキニル、（C1〜C3）アルコキシ、−COR6、−COO-(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルキル(CO)O−、＝N−OH、−NR8R9、−NH(CO)(C1〜C4)アルキル、−NH(CO)(C1〜C4)アルキレン−NH−(CO)フェニル、−NH(CO)（(C1〜C6)アルキレン）アリール、−(CH2)nフェニル、−(CH2)n−O−フェニル、−(CH2)nヘテロアリール又は−(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリルから選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
ここで前記(C3〜C8)シクロアルキル基、(CH2)n−(C3〜C7)ヘテロシクリル基、(CH2)nアリール基又は(CH2)n−ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、−O−(CH2)o−O−、ヒドロキシ(C1〜C5)アルキル、シアノ、−OCF3、CF3、−N(C1〜C3アルキル)2、−SO2NH2、−SO2−(C1〜C4)アルキルもしくはフェニルにより、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記いずれかの(C3〜C8)シクロアルキル基、(C3〜C8)ヘテロシクリル基及び(C1〜C5)アルキル基の環は、場合により１個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子を含むことができ、そして／又はその環中に1個の−C(O)−基を含むことができ、
ｎが０〜３を意味し、
ｏが１〜３を意味し、
R3がハロゲンであり、
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)−NR8R9であるか、又は
場合によりヒドロキシ、(C1〜C3)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキルもしくは−NR8R9により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあるC1〜C6アルキルであるか、又は
場合により置換されることがある−(CH2)n−アリール基であり、
R5が(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル基、又はアリール基であり、
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であり、
Ｑがフェニレンであり、
ｍが０又は１であり、
R6が水素原子、ヒドロキシ、又はNR8R9であるか、あるいは(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基であり、
R7が水素原子であり、
R8、R9が互いに独立に、水素原子、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、−(CO)O(C1〜C6)アルキル基を意味するか、
−(CH2)n− (C6〜C10)アリール基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、ハロゲン又はC1〜C6アルキルにより、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
R8とR9が一緒になって飽和５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、
R10がC1〜C6アルキルであり、
R11とR12が互いに独立に、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項９】
R1がヘテロアリール又はフェニル基であって、前記基は互いに独立にC1〜C3アルキル、ベンジル、シアノ、CF3、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、−O−CH2O−、−(CH2)2 (CO)O(C1〜C3アルキル)、−NH(CO)(C1〜C3アルキル)、−(CO)(C1〜C3アルキル)、−(C3〜C8)ヘテロシクリルから選択された１〜２個の基により置換されることがあり、
R2がC3〜C6シクロアルキル基、フェニル基又はC1〜C8アルキル基であり、前記基はヒドロキシ、(CH2)nフェニル−SO2NH2、−(C3〜C8)ヘテロシクリル、−(C5〜C8)ヘテロアリール、−NH(CO)CH2−NH(CO)−フェニル、NR8R9、−COR6、NH(CO)CH2−フェニル又はSO2R8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように置換されることがあり、
R3が水素原子又はハロゲン原子であり、
R4が水素原子、C1〜C3アルキル基、COO(C1〜C6)アルキル基、フェニル基、−(CH2)n−(C3〜C6)シクロアルキル基であり、
R5がC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はフェニル基であり、
Ｘが−NH−又は−O−であり、
Ｑがフェニレンであり、そして
ｍが０又は１である
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項１０】
R1が置換されることがあるヘテロアリール又は置換されることがあるフェニル基を意味し、
R2がC1〜C6ヒドロキシアルキル基、(CH2)2-NH(CO)-(C1〜C3)アルキル基、又はC3〜C10シクロアルキル基であり、
R3が水素原子又はハロゲン原子であり、
R4が水素原子、C1〜C10アルキル基、(CO)(C1〜C10)アルキル基、又はCOO(C1〜C3)アルキル基であり、
R5がC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基又はフェニル基であり、
Ｘが-NH-であり、
Ｑがフェニレンであり、そして
ｍが０又は１である、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項１１】
生理学的に許容されるアニオンとの塩の形における、請求項１〜10に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項１２】
薬剤の調製のための前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随するか又は起因する疾患の治療薬の調製のための請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
腫瘍性疾患の治療及び／又は療法用の薬剤の調製のための請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
腫瘍又は転移の治療薬の調製のための請求項14に記載の使用。
【請求項１６】
癌腫、血管線維腫、関節炎、眼病、自己免疫疾患、化学療法剤による脱毛症、粘膜炎、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管疾患、感染症、腎臓病、慢性及び急性神経変性病の治療、並びに神経組織の損傷、ウイルス感染の治療、更にはバルーン付カテーテル挿入後の、人工血管における又は血管を開口しておくための機械的装置（例えばステント）の使用後、血管の再閉塞を抑制するため、並びに免疫抑制剤として、及び傷跡のない損傷治癒の促進のため、老人性角化症及び接触性皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎における、医薬の調製のための請求項１〜10のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
少なくとも１つの請求項１〜10に記載の化合物又はそれの混合物と、医薬上許容される担体とを含有する医薬製剤。
【請求項１８】
一般式Ｉの化合物の調製方法であって、
一般式IIの化合物
【化４】
2009520740.tif 000341
を、酸性条件下で一般式IIIの化合物
【化５】
2009520740.tif 000342
と反応させて一般式Ｉの化合物を与えることを特徴とし、上式中R1，R2，R3，R4，R5，Ｑ，Ｘ及びｍは請求項１に言及した意味を有する方法。
【請求項１９】
一般式Ｉの化合物の調製方法であって、
塩基性条件下での５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン又は５−ヨード−２，４−ジクロロピリミジンとR2−Ｘ−Ｈとの反応により得られる一般式IVの化合物
【化６】
2009520740.tif 000343
を、酸性条件下で一般式IIIの化合物
【化７】
2009520740.tif 000344
と反応させ、そして生じた一般式XIの化合物
【化８】
2009520740.tif 000345
を、所望により触媒を用いて、一般式
Ｍ−R1
の化合物
〔上式中、
ＭはB(OH)2，B(OR19)(OR20)を意味し、ここで
R19とR20は(C1〜C6)アルキルを意味するか、又は
R19とR20が一緒になってC1〜C10アルキル、Sn(R21)3、R21MgR22／Zn(R22)2から環を形成することができ、ここで
R21はC1〜C6アルキルを意味し、そして
Ｒ22はハロゲンを意味する〕
と反応させることにより、一般式Ｉの化合物を与えることを特徴とし、上式中の残基R1，R2，R3，R4，R5，Ｑ，Ｘ及びｍは請求項１に言及した意味を有する方法。
【請求項２０】
一般式Ｉの化合物の調製方法であって、
R4が−C(O)O−R10基を意味する場合、
一般式XIIの化合物
【化９】
2009520740.tif 000346
から前記−C(O)O−R10基を塩基性条件下で開裂せしめ、そして得られたスルホキシイミンを、当業者に既知の方法により、
a) アルキル化
b) アシル化
c) アリール化
d) イソシアネート又はイソチオシアネートとの反応
e) 塩化スルホニルとの反応
f) クロロホルメートとの反応
g) シリル化
により、官能化することを特徴とする方法。
【請求項２１】
一般式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式XIVの化合物
【化１０】
2009520740.tif 000347
（上式中、R1，R3，ｍ，R4及びR5は請求項１に定義した意味を有する）
を、酸化的条件下で反応させ、次いで式
ＨＸ−R2
（式中、Ｘ及びR2は請求項１に定義した意味を有する）
により置換し、一般式Ｉの化合物を与えることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホキシイミン置換ピリミジン、それらの調製及び医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術の現状
先端技術WO 2005／037800から、一般式(a)のスルホキシイミンが知られている：
【化１】
2009520740.tif 000003
【０００３】
上式中、R1は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、CF3、CN、ニトロ又は−COR8基もしくは−O−C1〜C6アルキル基を表す。
【０００４】
前記先端技術の化合物の性質はまだ改善に値するので、キナーゼ阻害剤として活性である化合物を発見する作業はまだ残っている。
R1が置換されることがあるヘテロアリール基又は置換されることがあるアリール基を表す一般式Ｉのスルホキシイミンが、キナーゼ阻害剤として働き、腫瘍学において又は炎症阻害剤としての使用に適することを、本発明者らは発見した。
【０００５】
本発明の一態様は、腫瘍学における使用又は炎症阻害剤としての使用に適する化合物である。
【０００６】
従って、本発明は、一般式(Ｉ)の化合物に関する： 
【化２】
2009520740.tif 000004
【０００７】
上式中、
R1は部分的にもしくは完全に飽和されることがあり置換されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、又は置換されることがあるアリール基を意味し；
【０００８】
R2は水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、アリール又はヘテロアリール基であり、前記基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、−COO−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、＝N−OH、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N〔(CO)(C1〜C6アルキル)〕2、−NH(CO)C1〜C6アルキレン−NH−(CO)アリール、−NH(CO)（(C1〜C6)アルキレン）アリール、−NH−(CH2)n−C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)n−（C3〜C8）ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7−C(O)−OC1〜C3アルキル、−NR7−C(O)−NR8R9又は−NR7−SO2−R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【０００９】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)nアリール基又は(CH2)n−ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン−(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、−O−(CH2)o−O−、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、−(CH2)nアリール、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回又は複数回置換可能であり、
そして／又は前記いずれかのC3〜C10シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基及びC1〜C10アルキル基の環は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子を含むことができ、そして／又はその環中に1個もしくは数個の−C(O)−基を含むことができ、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり；
【００１０】
ｎは０〜６を意味し；
ｏは１〜４を意味し；
R3はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、−R7N(CO)R8、−R7NS(O)2R8、基−NR8R9であるか、又はC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により、同一もしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し；
【００１１】
R4は水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18−Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基もしくは−SO2R10基であるか、又は
C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、又はC2〜C10アルキニル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CSR6、−CF3、−OCF3又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがあり、又は
置換されることがある−(CH2)n−アリールもしくは−(CH2)n−ヘテロアリール基であり；あるいは
【００１２】
R3とR5は一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一もしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず；
【００１３】
R4とR5は一緒になって次式の５〜８員環
【化３】
2009520740.tif 000005
【００１４】
（Ｖ、Ｗ及びＹは互いに独立に、場合によりヒドロキシ、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように1回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はNR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして／又は前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがある）
を形成し、そして
【００１５】
R5は、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは
場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン−(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、−COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、アリール基又はヘテロアリール基であり；
【００１６】
Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか；あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは複数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
ＱはC6〜C10アリーレン、５〜10個の環原子を有するヘテロアリーレンであり；
ｍは０〜４であり；
【００１７】
R6は水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9、あるいは
C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10アリール基、又は５〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、これらは場合によりヒドロキシにより、−NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R7は水素原子又はC1〜C6アルキル基であり；
【００１８】
R8、R9は互いに独立に、水素原子、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、(CH2)n−NR11R12、NR11R12、−(CO)−(C1〜C6)アルキル、−(CO)−フェニル、−(CO)−(C1〜C6)アルキル−NH−(CO)アリール、−(CO)ベンジル、−(CO)O(C1〜C6)アルキル、−(CH2)n−(C6〜C10)アリール基、又は５個〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；あるいは
R8とR9は一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
【００１９】
R10はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基又はアリール基であり、それらは場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9によりもしくは基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
R11とR12は互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(CO)−(C1〜C6)アルキル、(CO)−フェニル、又はベンジル基（ベンジル基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し；
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置換可能であり；
【００２０】
R15、R16及びR17は互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であり、そして
R18はC1〜C3アルキレン基を表す。
【００２１】
本発明の別の態様は、
R1が部分的もしくは完全に飽和されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、−COR6、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)(C1〜C4)アルキル、−NH(CO)(C1〜C6)アルキレン−NH−(CO)アリール、−NH(CO)(C1〜C6)アルキレン−アリール、(R6OC)(C1〜C6)アルキル−、[HR8N(OC)]−(C1〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルコキシ、(CH2)nアリール、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはアリール基であって、該アリール基はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、−O−ペルフルオロ(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−O−(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−COOR7、−O−(CH2)oO−、シアノ、CF3、ニトロ、(CO)R6、NR8R9、−NR8−(CO)−(C1〜C4)アルキル、−NR8−SO2−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−NR8−(CO)−(C1〜C4)アルキル、−(CO)NR8−(C1〜C5)アルキル、−NH(CO)NH−(C1〜C6)アルキル、−(CO)(４−オキソピペリジニル)、フェニル、−(CO)モルホリノから選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
【００２２】
R2が水素原子；
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、アリール又はヘテロアリール基であり、前記基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、＝N−OH、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH(CO)C1〜C6アルキレン−NH−(CO)アリール、−NH(CO)（(C1〜C6)アルキレン）アリール、−NH−(CH2)n−C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7−C(O)−OC1〜C3アルキル、−NR7−C(O)−NR8R9又は−NR7−SO2−R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【００２３】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)nアリール基又は(CH2)n−ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン−(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、−O−(CH2)o−O−、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、−(CH2)nアリール、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記いずれかのC3〜C10シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基及びC1〜C10アルキル基の環は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子を含むことができ、そして／又はその環中に1個もしくは数個の−C(O)−基を含むことができ、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【００２４】
ｎが０〜６を意味し；
ｏが１〜４を意味し；
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、−R7N(CO)R8、−R7NS(O)2R8、基−NR8R9、又は
C1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し；
【００２５】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基もしくは−SO2R10基であるか、又は
C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、これらの基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CSR6、−CF3、−OCF3又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、又は
場合により置換されることがある−(CH2)n−アリールもしくは−(CH2)n−ヘテロアリール基であり；あるいは
【００２６】
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず；
【００２７】
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環
【化４】
2009520740.tif 000006
【００２８】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシ、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように1回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はNR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがある）
を形成し；そして
【００２９】
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン−(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、−COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、アリール基又はヘテロアリール基であり；
【００３０】
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか；あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
ＱがC6〜C10アリーレン、５〜10個の環原子を有するヘテロアリーレンであり；
ｍが０〜４であり；
【００３１】
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9であるか、あるいは
C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10アリール基又は５〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、これらの基は場合によりヒドロキシにより、−NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
【００３２】
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり；
R8、R9が互いに独立に、水素原子、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、(CH2)n−NR11R12、NR11R12、−(CO)−(C1〜C6)アルキル、−(CO)−フェニル、−(CO)−(C1〜C6)アルキル−NH−(CO)アリール、−(CO)ベンジル、−(CO)O(C1〜C6)アルキル、−(CH2)n−(C6〜C10)アリール基又は５個〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；あるいは
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００３３】
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基又はアリール基であって、それらの基はハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9によりもしくは基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり；
【００３４】
R11とR12が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(CO)−(C1〜C6)アルキル、(CO)−フェニル、又はベンジル（ベンジル基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し、
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であることができ；そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す；
一般式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、
R1が場合により置換されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であるか又は置換されることがあるアリール基を意味する、請求項１又は２に記載の一般式Iの化合物に関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、Qがフェニレンを意味する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
本発明の更なる態様は、
R1が単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、−COR6、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン−(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)(C1〜C4)アルキル、−NH(CO)(C1〜C6)アルキレン−NH−(CO)フェニル、−NH(CO)(C1〜C6)アルキレン−フェニル、(R6OC)(C1〜C6)アルキル−、[HR8N(OC)]−(C1〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルコキシ、(CH2)nフェニル、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはフェニル基であって、該フェニル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ(C1〜C5)アルキル、C1〜C5アルコキシ、−O−ペルフルオロ(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−O−(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−COOR7、−O−(CH2)oO−、シアノ、CF3、ニトロ、(CO)R6、NR8R9、−NR8−(CO)−(C1〜C4アルキル)、−NR8−SO2−C1〜C4アルキル、−(C1〜C4アルキル)−NR8(CO)−(C1〜C4)アルキル、−(CO)NR8−(C1〜C5)アルキル、−NH−(CO)NH−(C1〜C5)アルキル、−(CO)(４−オキソピペリジニル)、フェニル、−(CO)−モルホリノから成る群より選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【００３８】
R2が水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、フェニル基又はヘテロアリール基であって、前記基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、＝N−OH、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH(CO)C1〜C6アルキレン−NH−(CO)フェニル、−NH(CO)（(C1〜C6)アルキレン）フェニル、−NH−(CH2)n−C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)n−O−フェニル、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7−C(O)−OC1〜C3アルキル、−NR7−C(O)−NR8R9又は−NR7−SO2−R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【００３９】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)nフェニル基又は(CH2)n−ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン−(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、−O−(CH2)o−O−、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、−(CH2)nフェニル、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記いずれかのC3〜C10シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基及びC1〜C10アルキル基の環は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子を含むことができ、そして／又はその環中に1個もしくは数個の−C(O)−基を含むことができ、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【００４０】
ｎが０〜３を意味し、
ｏが１〜２を意味し、
R3がハロゲンであり、
【００４１】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、
又は(C1〜C6)アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキルもしくは−NR8R9により、同一又は異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００４２】
R5がC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニル基であり、
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であり、
Ｑがフェニレンであり、
ｍが０〜１であり、
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、NR8R9、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又はフェニル基であり、
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
【００４３】
R8及びR9が互いに独立に、水素原子、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、(CH2)n−NR11R12、NR11R12、−(CO)−(C1〜C6)アルキル、−(CO)−フェニル、−(CO)−(C1〜C6)アルキル−NH−(CO)フェニル、−(CO)ベンジル、−(CO)O(C1〜C6)アルキル、−(CH2)n− (C6〜C10)フェニル基を意味するか、
あるいはR8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００４４】
R10がC1〜C6アルキルであり、
R11とR12が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CO)−(C1〜C6)アルキル基、(CO)−フェニル基又はベンジル基を意味し、前記基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その場合には環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能である、
一般式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本発明の更に別の態様は、
Ｒ1が場合により１回もしくは複数回置換されることがあるフェニル基であって、その場合の置換基は、ハロゲン、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、−(C1〜C5)アルキル−O−(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−COOR7、−O−(CH2)oO−、シアノ、CF3、(CO)R6、NR8R9、−NR8−(CO)−(C1〜C4)アルキル、−NR8−SO2−C1〜C4アルキル、−(C1〜C4)アルキル−NR8(CO)−(C1〜C4)アルキル、−(CO)NR8−(C1〜C5)アルキル、−NH−(CO)NH−(C1〜C5)アルキル、−(CO)(４−オキソピペリジニル)、−(CO)−モルホリノから選択される、
一般式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
本発明の更なる態様は、
Ｒ1が単環式又は二環式ヘテロアリール基であって、前記基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、ペルフルオロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、−COR6、COOR7、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、(NR8R9)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(CH2)nアリール、ペルフルオロ(C1〜C3)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、
一般式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
本発明の更に別の態様は、
R1が単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基は場合によりハロゲン（特にフッ素及び塩素）、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、シアノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ又は−(CH2)nアリールにより、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはアリール基であって、該アリール基はハロゲン、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、−(C1〜C3)アルキル−O−(C1〜C3)アルキル、−(CH2)3−COO−(C1〜C3)アルキル、−O−(CH2)oO−、シアノ、CF3、−NH−(CO)(C1〜C3)アルキル、−(CO)(C1〜C3)アルキル、−NHSO2(C1〜C3)アルキル、−(C1〜C3)アルキレン−NH−(CO)(C1〜C3)アルキル、−(CO)(４−オキソ−Ｎ−ピペリジル)、−(CO)NH−(C1〜C3)アルキル、−NH(CO)NH−(C1〜C5)アルキル、−(CO)モルホリンから選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００４８】
R2がC1〜C5アルキル基、(C3〜C8)シクロアルキル基、(C3〜C8)ヘテロシクリル基、フェニル基であり、前記基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、CF3、SO2NH2、(C2〜C4)アルキニル、（C1〜C3）アルコキシ、−COR6、−COO-(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルキル(CO)O−、＝N−OH、−NR8R9、−NH(CO)(C1〜C4)アルキル、−NH(CO)(C1〜C4)アルキレン−NH−(CO)フェニル、−NH(CO)（(C1〜C6)アルキレン）アリール、−(CH2)nフェニル、−(CH2)n−O−フェニル、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリルから選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【００４９】
ここで前記(C3〜C8)シクロアルキル基、(CH2)n−(C3〜C7)ヘテロシクリル基、(CH2)nアリール基又は(CH2)n−ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、−O−(CH2)o−O−、ヒドロキシ(C1〜C5)アルキル、シアノ、−OCF3、CF3、−N(C1〜C3アルキル)2、−SO2NH2、−SO2−(C1〜C4)アルキル又はフェニルにより、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記いずれかの(C3〜C8)シクロアルキル基、(C3〜C8)ヘテロシクリル基及び(C1〜C5)アルキル基の環は、場合により１個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子を含むことができ、そして／又はその環中に1個の−C(O)−基を含むことができ、
【００５０】
ｎが０〜３を意味し、
ｏが１〜３を意味し、
R3がハロゲンであり、
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)−NR8R9であるか、又は
場合によりヒドロキシ、(C1〜C3)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキルもしくは−NR8R9により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあるC1〜C6アルキルであるか、又は
場合により置換されることがある−(CH2)n−アリール基であり、
【００５１】
R5が(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル基、又はアリール基であり、
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であり、
Ｑがフェニレンであり、
ｍが０又は１であり、
R6が水素原子、ヒドロキシ、又はNR8R9であるか、あるいは(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基であり、
R7が水素原子であり、
【００５２】
R8、R9が互いに独立に、水素原子、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、−(CO)O(C1〜C6)アルキルを意味するか、
−(CH2)n− (C6〜C10)アリール基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、ハロゲン又はC1〜C6アルキルにより、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
R8とR9が一緒になって飽和５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、
【００５３】
R10がC1〜C6アルキルであり、
R11とR12が互いに独立に、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基である、
一般式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
本発明の更に別の態様は、
R1がヘテロアリール又はフェニル基であって、該基は互いに独立にC1〜C3アルキル、ベンジル、シアノ、CF3、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、−O−CH2O−、−(CH2)2 (CO)O(C1〜C3アルキル)、−NH(CO)(C1〜C3アルキル)、−(CO)(C1〜C3アルキル)、− (C3〜C8)ヘテロシクリルから選択された１〜２個の基により置換されることがあり、
R2がC3〜C6シクロアルキル基、フェニル基又はC1〜C8アルキル基であり、前記基はヒドロキシ、(CH2)nフェニル−SO2NH2、−(C3〜C8)ヘテロシクリル、−(C5〜C8)ヘテロアリール、−NH(CO)CH2−NH(CO)−フェニル、NR8R9、−COR6、NH(CO)CH2−フェニル又はSO2R8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように置換されることがあり、
【００５５】
R3が水素原子又はハロゲン原子であり、
R4が水素原子、C1〜C3アルキル基、COO(C1〜C6)アルキル基、フェニル基、−(CH2)n−(C3〜C6)シクロアルキル基であり、
R5がC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はフェニル基であり、
Ｘが−NH−又は−O−であり、
Ｑがフェニレンであり、そして
ｍが０又は１である
一般式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
本発明の更なる態様は、生理学的に許容されるアニオンとの塩の形における、一般式Ｉの化合物に関する。
本発明の最も好ましい態様は、実施例に記載の化合物それ自体及び実施例に開示されるような全ての残基の部分結合である。
【００５７】
従って、本発明の好ましい態様は、
R1がチエニル、チアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル基であって、前記基は場合によりメチル、ヒドロキシメチル、シアノ、ベンジル、シアノメチル、メトキシ又は塩素により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはフェニル基であって、該フェニル基はシアノ、CF3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、−O−CH2−O−、NH(CO)NH-C4H9、−(CH2)2−COOCH3、NH(CO)CH3、(CO)CH3、ピロリジニル、−(CO)(４−オキソピペリジニル)、−(CO)モルホリノ、NHSO2CH3、−CH2NH(CO)CH3、−(CO)NHC2C5、−CH2−O−CH3から選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００５８】
R2が−CH3、−(CH2)2CH3、−(CH2)2-OH、−(CH2)3-OH、−CH(CH3)CH2-OH、−C(CH2OH)−CH2−フェニル、−(CH2)-CH(CH3)CH2-OH、−(CH2)-C(CH3)2-CH2-OH、−CH(CH2CH3)CH2-OH、−CH[CH2-CH(CH3)2CH2-OH、−(CH2)2-C(OH)(CH3)(CF3)、−(CH2)2C(＝N-OH)(CH3)、−(CH2)2-CN、−CH(CH3)CH2-O-CH3、−(CH2)2-O-フェニル、−(CH2)2-O-COCH3、−(CH2)3-COO(CH2)2-O-CH3、−(CH2)2CH(OH)-CH2-COOC2H5、−CH2-C≡CH、−CH2-COOH、−(CH2)2-COOH、−(CH2)3-COOH、−CH2-COOtブチル、−(CH2)2-COOtブチル、−(CH2)3-COOtブチル、−(CH2)4-COOtブチル、−(CH2)2-COOCH3、−(CH2)2-CONH2、−(CH2)N(CH3)2、−(CH2)2-N(CH3)2、−(CH2)3-N(CH3)2、−(CH2)2-NH-フェニル、−(CH2)2N(C2H5)-(３−メチル)フェニル、
【００５９】
−CH2-CH-N(C2H5)(３−トリル)、−(CH2)2-CH(COOH)(NH2)、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2-フェニル、−(CH2)2-フェニル、−(CH2)3-フェニル、−CH(CH3)-フェニル、−CH-フェニル2、−CH2−フェニル−フェニル、−CH2−(メチルフェニル)、−CH2-(４−メチルフェニル)、−CH2−(CH2OH)-CH2-フェニル、−(CH2)2-(４−メトキシフェニル)、−(CH2)2-(３−メトキシフェニル)、−(CH2)2-(２−メトキシフェニル）、−CH2-(4-SO2NH2)フェニル、−(CH2)2-(4-SO2NH2)フェニル、−CH2-(3-SO2CH3)フェニル、−CH2-(4-SO2CH3)フェニル、−CH2-(２−シアノフェニル)、−CH2-(３−シアノフェニル)、−CH2-(４−シアノフェニル)、CH2-(3-CF3O-フェニル)、CH2-(4-CF3-フェニル)、CH2-(2-CF3-フェニル)、CH2-(4-ヒドロキシメチルフェニル)、CH2-(N(CH3)2-フェニル)、CH2-(NH(CH3)フェニル)、CH2-(N(C2H5)-(3-メチルフェニル))、CH2-(メトキシフェニル)、(CH2)2-ヒドロキシフェニル、(CH2)2-(3,4−メチレンジオキシ)フェニル、−CH2-(3-フッ化フェニル)、−(CH2)2(N-メチル)ピペラジン、−(CH2)2-N-ピペリジン、−(CH2)3モルホリノ、−(CH2)2モルホリノ、−(CH2)3-N-イミダゾリル、−(CH2)2-4-イミダゾリル、−(CH2)2-1-イミダゾリル、−(CH2)2-1-ピラゾリル、−(CH2)2-4-(5-メチル)ピラゾリル、−(CH2)3-N-ピラゾリル、−(CH2)2ピロリジニル、−(CH2)-(N-エチル）ピロリジニル、−(CH2)3−1,3,4−トリアゾリル、−(CH2)3−NH(CO)-CH2-NH(CO)-p-トリル、−CH2-2-ピリジル、−CH2-3-ピリジル、−CH2-4-ピリジル、−(CH2)2-3-ピリジル、−CH2-(N-ベンジル)ピペリジニル、−CH2-(5-メチル）フラニル、−CH2-テトラヒドロフラニル、−(CH2)2インドリル、−(CH2)2-CH(NH2)(COOtブチル)、−(CH2)2CH(COOtブチル)NH(COOtブチル)、−(CH2)3-NH(CO)-CH2-フェニル、NH-SO2-フェニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソアザパン−３−イルであり、
【００６０】
R3が臭素であり、
R4が水素原子、基−CH2-CH3、−(CH2)2-CH3、−(CH2)2-O-CH3、−(CH2)2-OH、−(CH2)2-N(C2H5)2、−CH2-シクロプロピル、−(CH2)2-N-ピペリジル、−(CH2)2-N-モルホリノ、−(CH2)2-N-(N-メチル)ピペラジニル、フェニル、−C(O)O-C2H5、−(CO)NHCH3、−(CO)NH-C2H5、−(CO)NH-CH(CH3)3、−(CO)NH-シクロペンチル、−(CO)NH-(4-メチルフェニル)、−(CO)NH-(4-Cl-フェニル)、−(CO)NH-(3-Cl-フェニル)、−(CO)NH-(4-N(CH3)2-フェニル)、−(CO)NH-(4-メトキシフェニル)、−(CO)NH-CH2-フェニル、−(CO)モルホリノ、−(CO)NH-3-ピリジルであり、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、フェニルであり、
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であり、
Ｑがフェニレンであり、
ｍが０〜１である
一般式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
本発明の別の好ましい態様は、
R1がチエニル、チアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル基であって、前記基は場合によりメチル、ベンジル、シアノメチル又は塩素により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはフェニル基であって、前記フェニル基は場合によりシアノ、CF3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、−O-CH2-O-、NH(CO)NH-C4H9、−(CH2)2-COOCH3、NH(CO)CH3、(CO)CH3、ピロリジニル、−(CO)(4-オキソピペリジニル)、−(CO)モルホリノ、NHSO2CH3、−CH2NH(CO)CH3、−(CO)NHC2C5、−CH2-O-CH3から選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００６２】
R2が−CH3、−(CH2)2CH3、−(CH2)2-OH、−(CH2)3-OH、−CH(CH3)CH2-OH、−C(CH2OH)-CH2-フェニル、−(CH2)-CH(CH3)CH2-OH、−(CH2)-C(CH3)2-CH2-OH、−CH(CH2CH3)CH2-OH、−CH[CH2-CH(CH3)2CH2]-OH、−CH(CH3)CH2-O-CH3、−(CH2)2-O-フェニル、−(CH2)2-O-COCH3、−CH2-C≡CH、−(CH2)2-COOH、−CH2-COOtブチル、−(CH2)2-COOtブチル、−(CH2)3-COOtブチル、−(CH2)4-COOtブチル、−(CH2)2-COOCH3、−(CH2)2-CONH2、−(CH2)N(CH3)2、−(CH2)2-N(CH3)2、−(CH2)3-N(CH3)2、−(CH2)2-NH-フェニル、−(CH2)2N(C2H5)-(3-メチル)フェニル、
−CH2-CH-N(C2H5)(3-トリル)、−(CH2)2-CH(COOH)(NH2)、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(CH2)2-フェニル、−CH(CH3)-フェニル、−CH2−フェニル−フェニル、−CH−フェニル2、−CH2−(メチルフェニル)、−(CH2)2-(3-メトキシフェニル)、−(CH2)2- (4-SO2NH2)フェニル、−CH2-(メトキシフェニル)、−(CH2)2(N-メチル)ピペラジン、−(CH2)3-モルホリノ、−(CH2)2モルホリノ、−(CH2)2-4-イミダゾリル、−(CH2)3-1-イミダゾリル、−(CH2)2-1-ピラゾリル、−(CH2)2-ピロリジニル、−(CH2)-(N-エチル）ピロリジニル、−(CH2)3−NH(CO)-CH2-NH(CO)-p-トリル、−(CH2)2-CH(NH2)(COOtブチル)、−(CH2)2CH(COOtブチル)NH(COOtブチル)、−(CH2)3-NH(CO)-CH2-フェニル、NH-SO2-フェニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソアザパン−３−イルであり、
【００６３】
R3が臭素であり、
R4が水素原子、基−CH2-CH3、−(CH2)2-CH3、−(CH2)2-O-CH3、−CH2-シクロプロピル、−(CH2)2-N-ピペリジル、−(CH2)2-N-モルホリノ、フェニル、−C(O)O-C2H5、−(CO)NHCH3、−(CO)NHC2H5、−(CO)NH-CH(CH3)3、−(CO)NH-シクロペンチル、−(CO)NH-(4-メチルフェニル)、−(CO)NH-(4-Cl-フェニル)、−(CO)NH-(3-Cl-フェニル)、−(CO)NH-(4-N(CH3)2-フェニル)、−(CO)NH-(4-メトキシフェニル)、−(CO)NH-CH2-フェニル、−(CO)モルホリノ、−(CO)NH-3-ピリジルであり、
【００６４】
R5がメチル、エチル、シクロプロピル又はフェニルであり、
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基フェニルであり、
Ｑがフェニレンであり、
ｍが０〜１である
一般式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
本発明の一態様は、
R1が、場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがありそして場合により置換されることがある、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であるか、又は場合により置換されることがあるアリール基であり、
【００６６】
R2が水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、前記基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH−(CH2)n−C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7-SO2-R10、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【００６７】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)n-アリール基又は(CH2)n-ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン−(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及びC1〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【００６８】
ｎが０〜６であり、
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、−R7N(CO)R8、−R7NS(O)2R8、基−NR8R9を意味するか、又はC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であって、これらの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により同一又は異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００６９】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基又は−SO2R10基であるか、又は
C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CSR6、−CF3、−OCF3又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、又は
場合により置換されることがある−(CH2)n−アリールもしくは−(CH2)n−ヘテロアリール基であり、あるいは
【００７０】
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず、あるいは
【００７１】
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環
【化５】
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【００７２】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシにより、C1〜C10アルキルにより、C1〜C10アルコキシにより又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように1回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル−又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより又はNR8R9により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして／又は前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがある）
を形成し、
【００７３】
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン−(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、−COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、アリール基又はヘテロアリール基であり、
【００７４】
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか、あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００７５】
ＱがC6〜C10アリーレン又は５〜10個の環原子を有するヘテロアリーレンであり、
ｍが０〜４であり、
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9であるか、あるいはC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10アリール基又は５〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、これらの基は場合によりヒドロキシにより、−NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００７６】
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
R8、R9が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CH2)n-NR11R12、NR11R12、−(CO)-(C1〜C6)アルキル、−(CO)-フェニル、−(CO)-(C1〜C6)アルキル-NH-(CO)アリール、−(CO)ベンジル、−(CO)O(C1〜C6)アルキルであるか、あるいは
C6〜C10アリール基もしくは５個〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００７７】
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基又はアリール基であって、それらの基はハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9によりもしくは基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００７８】
R11とR12が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(CO)-(C1〜C6)アルキル、(CO)-フェニル、又はベンジル基（該ベンジル基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある)を意味し、あるいは
NR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、その場合は環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
【００７９】
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であることができ、そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す、
一般式Ｉの化合物である。
【００８０】
本発明の更なる態様は、
R1が、場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがある、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、−NH(CO)C1〜C6アルキレン-NH-(CO)アリール、−NH(CO)C1〜C6アルキレンアリール、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(CH2)nアリール、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
場合により置換されることがあるアリール基であり、
【００８１】
R2が水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、前記基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)n−(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10から成る群より選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【００８２】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)n-アリール基又は(CH2)n-ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及びC1〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【００８３】
ｎが０〜６を意味し、
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、−R7N(CO)R8、−R7NS(O)2R8、基−NR8R9であるか、又は
C1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であって、これらの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００８４】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基もしくは−SO2R10基であるか、又は
C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CSR6、−CF3、−OCF3又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、又は
場合により置換されることがある−(CH2)n−アリールもしくは−(CH2)n−ヘテロアリール基であり、あるいは
【００８５】
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず、あるいは
【００８６】
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環
【化６】
2009520740.tif 000008
【００８７】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシにより、C1〜C10アルキルにより、C1〜C10アルコキシにより又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように1回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより又はNR8R9により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがあり、そして
ｏは１〜４を意味する）
を形成し、
【００８８】
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン−(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、−COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、アリール基又はヘテロアリール基であり、
【００８９】
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか、あるいは
R2が−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
ＱがC6〜C10アリーレン又は５〜10個の環原子を有するヘテロアリーレンであり、
ｍが０〜４であり、
【００９０】
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9であるか、あるいは
C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10アリール基又は５〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、これらの基は場合によりヒドロキシにより、−NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
【００９１】
R8、R9が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CH2)n-NR11R12、NR11R12、(CO)-(C1〜C6)アルキル、(CO)-フェニル、(CO)-(C1〜C6)アルキル-NH-(CO)アリール、−(CO)ベンジル、(CO)O(C1〜C6)アルキルであるか、あるいは
C6〜C10アリール基もしくは５個〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００９２】
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基又はアリール基であり、それらの基はハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9によりもしくは基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【００９３】
R11とR12が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(CO)-(C1〜C6)アルキル、(CO)-フェニル又はベンジル基を意味し、それらの基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、その場合は環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であることができ、そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す、
一般式Ｉの化合物である。
【００９４】
本発明の主題は、
R1が、場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがある、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、−NH(CO)C1〜C6アルキレン-NH-(CO)アリール、−NH(CO)C1〜C6アルキレンアリール、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
場合により置換されることがあるフェニル基であり、
【００９５】
R2が水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、前記基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n-フェニル、−(CH2)n-ヘテロアリール、−(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10から成る群より選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【００９６】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)n-アリール基又は(CH2)n-ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及び前記C1〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【００９７】
ｎが０〜６であり、
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、−R7N(CO)R8、−R7NS(O)2R8、基−NR8R9、又は
C1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により同一又は異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し、
【００９８】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基又は−SO2R10基であるか、あるいは
C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CSR6、−CF3、−OCF3又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
又は場合により置換されることがある−(CH2)n−フェニルもしくは−(CH2)n−ヘテロアリール基であり、あるいは
【００９９】
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず、あるいは
【０１００】
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環
【化７】
2009520740.tif 000009
【０１０１】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシにより、C1〜C10アルキルにより、C1〜C10アルコキシにより又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように1回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより又はNR8R9により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがあり、
ｏは１〜４を意味する）
を形成し、
【０１０２】
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、−COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、フェニル基又はヘテロアリール基であり、
【０１０３】
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか、あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
ＱがC6〜C10フェニレンであり、
ｍが０〜４であり、
【０１０４】
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9であるか、あるいはC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10フェニル基又は５〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、これらの基は場合によりヒドロキシにより、−NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
【０１０５】
R8、R9が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CH2)n-NR11R12、NR11R12、(CO)-(C1〜C6)アルキル、(CO)-フェニル、(CO)-(C1〜C6)アルキル-NH-(CO)フェニル、(CO)ベンジル、(CO)O(C1〜C6)アルキルであるか、あるいは
フェニル基であるか又は５個〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１０６】
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基又はフェニル基であり、それらの基はハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9によりもしくは基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１０７】
R11とR12が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(CO)-(C1〜C6)アルキル、(CO)-フェニル又はベンジル基を意味し、それらの基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、その場合は環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
【０１０８】
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であり、そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す、
一般式Ｉの化合物である。
【０１０９】
本発明の好ましい目的は、
R1が、場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがある、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、
一般式Ｉの化合物である。
【０１１０】
本発明の更に好ましい目的は、
R1が、場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがある単環式五員環ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリー基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、
一般式Ｉの化合物である。
【０１１１】
本発明の非常に好ましい目的は、R1が芳香族単環式五員環ヘテロアリール基である、一般式Ｉの化合物である。
【０１１２】
本発明の特に好ましい目的は、
R1が、C1〜C3アルキル、ベンジル、シアノ、CF3、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、-O-CH2-O-、-(CH2)2(CO)O(C1〜C3アルキル)、-NH(CO)(C1〜C3アルキル)、-(CO)(C1〜C3アルキル)、-(CO)(C1〜C3アルキル)又は-(C3〜C8)ヘテロシクリルから選択された１〜２個の基により置換されることがある、ヘテロアリール又はフェニル基であり、
R2がC3〜C6シクロアルキル基、アリール基又はC1〜C8アルキル基であって、前記基はヒドロキシ、(CH2)n-アリール-SO2NH2、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C5〜C8)ヘテロアリール、−NH(CO)CH2-NH(CO)アリール、-NR8R9、-COR6、NH(CO)CH2-アリール又はSO2-R8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように置換されることがあり、
【０１１３】
R3が水素原子又はハロゲン原子であり、
R4が水素原子、C1〜C3アルキル基、COO(C1〜C6)アルキル基、アリール基、-(CH2)n-(C3〜C6)シクロアルキルであり、
R5がC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はフェニル基であり、
Ｘが−NH−又は−O−であり、
Ｑがフェニレンであり、そして
ｍが０又は１である、
一般式Ｉの化合物である。
【０１１４】
本発明の更なる目的は、R1が置換されることのあるアリール基、特にフェニル基である、請求項１又は２に記載の一般式Ｉの化合物である。
このアリール基又はフェニル基は、例えばヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C5アルキル基、C1〜C5アルコキシ基、シアノ基、CF3、ニトロ、COOR8又はSO2NR9R10から選択された１個又は数個の基により置換可能である。
【０１１５】
本発明の更なる目的は、R1が置換されることのあるヘテロアリール基である、請求項１又は２に記載の一般式Ｉの化合物である。
本発明の更に特に好ましい目的は、単環式ヘテロアリール基R1が５員であり、且つ完全にも部分的にも水素化されることはない、開示された全請求項に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１１６】
本発明の更なる目的は、
R1が部分的にもしくは完全に飽和されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいは置換されたアリール基であり、
【０１１７】
R2が水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基又はC2〜C10アルキニル基であって、前記基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、−COR6、−C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１１８】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)n-アリール基又は(CH2)n-ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及び前記C1〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【０１１９】
ｎが０〜６であり、
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、基−NR8R9を意味するか、又は
C1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し；
【０１２０】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)−R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基又は−SO2R10基、
又はC1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CF3、−OCF3又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
又はアリールもしくはヘテロアリール基であり、あるいは
【０１２１】
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず、あるいは
【０１２２】
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環
【化８】
2009520740.tif 000010
【０１２３】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシにより、C1〜C10アルキルにより、C1〜C10アルコキシにより又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように1回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル−又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより又はNR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして／又は前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがあり、そして
ｏは１〜４を意味する）
を形成し、
【０１２４】
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、−COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、アリール基又はヘテロアリール基であり、
【０１２５】
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか、あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１２６】
ＱがC6〜C10アリーレン、又は５〜10個の環原子を有するヘテロアリーレンであり、
ｍが０〜４であり、
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9基であるか、あるいはC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10アリール基又は５〜６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、これらの基は場合によりヒドロキシにより、NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１２７】
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
R8、R9が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、(CH2)n-NR11R12、NR11R12、(CO)-フェニル、-(CO)-(C1〜C6)アルキル、-(CO)ベンジル、-(CO)O(C1〜C6)アルキルであるか、あるいは
C6〜C10アリール基又は５個もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１２８】
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基又はアリール基であって、それらの基はハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１２９】
R11とR12が互いに独立に、水素原子又はC1〜C6アルキル基を意味し、前記アルキル基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、その場合は環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
【０１３０】
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であり、そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す、
一般式Ｉの化合物である。
【０１３１】
本発明の更なる目的は、
R1が場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがあり場合により置換されることがある、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、
【０１３２】
R2が水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基又はC3〜C8シクロアルキル基であって、前記基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、-NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１３３】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基又は(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及び前記C1〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【０１３４】
ｎが０〜６を意味し、
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、基−NR8R9であるか、又は
C1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により同一又は異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し、
【０１３５】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)−R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基又は−SO2R10基であるか、
又はC1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、それらの基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−C(S)R6、−CF3、−OCF3又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
【０１３６】
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず、あるいは
【０１３７】
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環
【化９】
2009520740.tif 000011
【０１３８】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシにより、C1〜C10アルキルにより、C1〜C10アルコキシにより又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより又はNR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして／又は前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがあり、そして
ｏは１〜４を意味する）
を形成し、
【０１３９】
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であり、
【０１４０】
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか、あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１４１】
ＱがC6〜C10アリーレンであり、
ｍが０〜４であり、
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9基であるか、あるいはC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又はC3〜C7シクロアルキル基であり、これらの基は場合によりヒドロキシにより、NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１４２】
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
R8、R9が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CH2)n-NR11R12、NR11R12、-(CO)-(C1〜C6)アルキル基、-(CO)-フェニル、-(CO)-(C1〜C6)アルキル-NH(CO)-アリール、-(CO)ベンジル、-(CO)O(C1〜C6)アルキルであるか、あるいは
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１４３】
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリルであり、それらの基はハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9により又は基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１４４】
R11とR12が互いに独立に、水素原子又は
C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(CO)-C1〜C6アルキル、(CO)-フェニル又はベンジル基を意味し、前記基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、その場合は環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
【０１４５】
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であり、そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す、
一般式Ｉの化合物である。
【０１４６】
本発明の目的は、
R2が水素原子であるか、又は
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基もしくはC3〜C8シクロアルキル基であって、前記基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、-NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１４７】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基又は(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及び前記C1〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがある、
請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１４８】
本発明の更なる目的は、特にＱがC6〜C10アリーレンを意味する場合、ｍ＝０，１，２，３又は４である、請求項１〜７に記載の化合物である。
本発明の更なる目的は、ｍ＝０，１又は２、好ましくはｍ＝０又は１である、請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
本発明の更なる目的は、ｏ＝１又は２である、請求項１〜７に記載の化合物である。
本発明の更なる目的は、ｎ＝０〜５、好ましくは０〜３又は１〜５であり、特に好ましくは１〜３である、請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１４９】
本発明の更なる目的は、R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならない、請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１５０】
本発明の更なる目的は、R4とR5が一緒になって、次式の５〜８員環
【化１０】
2009520740.tif 000012
【０１５１】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシにより、C1〜C10アルキルにより、C1〜C10アルコキシにより又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより又はNR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして／又は前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがある）
を形成する、請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１５２】
本発明の更なる目的は、R4が水素原子、−COR6基、NO2、トリメチルシリル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリエチルシリル(TES)もしくは-SO2R10基を意味するか、又は
C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはアリール基であって、それらの基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CF3、−OCF3又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、
請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１５３】
本発明の特定の目的は、R4が水素原子、−COR6基、NO2、トリメチルシリル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリエチルシリル(TES)もしくは-SO2R10基を意味するか、又は
C1〜C10アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキル基であって、それらの基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CF3、−OCF3又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、
請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１５４】
本発明の更なる目的は、
R1が場合によりC1〜C3アルキル、ベンジル、シアノ、CF3、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、-O-CH2-O-、-(CH2)2(CO)O(C1〜C3アルキル)、-NH(CO)(C1〜C3アルキル)、-(CO)(C1〜C3アルキル)又は-(C3〜C8)ヘテロシクリルから選択された１〜２個の基により置換されることがある、ヘテロアリール又はフェニル基を意味し、
R2がC3〜C6シクロアルキル基、アリール基又はC1〜C8アルキル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、(CH2)nアリール-SO2NH2、-(C3〜C8)ヘテロシクリル、-(C5〜C8)ヘテロアリール、-NH(CO)CH2-NH(CO)アリール、NR8R9、-COR6、NH(CO)CH2-アリール又はSO2R8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように置換されることがあり、
【０１５５】
R3が水素原子又はハロゲン原子であり、
R4が水素原子、C1〜C3アルキル基、COO(C1〜C6)アルキル基、アリール基又は-(CH2)n-(C3〜C6)シクロアルキル基であり、
R5がC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はフェニル基であり、
Ｘが-NH-、-O-であり、
Ｑがフェニレンであり、そして
ｍが０又は１である、
一般式Ｉの化合物である。
【０１５６】
本発明の更なる目的は、
R1がチエニル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラジニル、又はフェニル基を意味し、それらは互いに独立に、場合によりC1〜C3アルキル、ベンジル、シアノ、CF3、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、-O-CH2-O-、-(CH2)2(CO)O(C1〜C3アルキル)、-NH(CO)(C1〜C3アルキル)、-(CO)(C1〜C3アルキル)又はピロリルから選択された１〜２個の基により置換されることがあり、
R2がC3〜C6シクロアルキル基、フェニル基又はC1〜C8アルキル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、(CH2)nアリール-SO2NH2、-(C3〜C8)ヘテロシクリル、-(C5〜C8)ヘテロアリール、-NH(CO)CH2-NH(CO)アリール、NR8R9、-COR6、NH(CO)CH2-フェニル又はSO2R8R9から選択された基により、同一にもしくは異なるように置換されることがあり、
【０１５７】
R3が水素原子又はハロゲン原子であり、
R4が水素原子、C1〜C3アルキル基、COO(C1〜C3)アルキル基、フェニル基又は-(CH2)n-(C3〜C6)シクロアルキル基であり、
R5がC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はフェニル基であり、
Ｘが-NH-、-O-であり、
Ｑがフェニレンであり、そして
ｍが０又は１である、
一般式Ｉの化合物である。
【０１５８】
本発明の特別な目的は、
R1がチエニル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラジニル、又はフェニル基を意味し、それらは互いに独立に、場合によりメチル、ベンジル、シアノ、CF3、メトキシ、フッ素、塩素、-O-CH2-O-、-(CH2)2(CO)OC2H5、-NH(CO)CH3、-(CO)CH3又はピロリルから選択された１〜２個の基により置換されることがあり、
【０１５９】
R2がシクロヘキシル基、フェニル基又はC1〜C6アルキル基であって、前記基は場合によりヒドロキシ、フェニル-４-(SO2NH2)、ピペリジニル、モルホリノ、-NH(CO)CH2-NH(CO)(4-メチルフェニル)、NH2、-COO(tert-ブチル)、NH(CO)CH2-フェニル、イミダゾリル、SO2NH2、ピラゾリル又はテトラヒドロピラニルから選択された基により、同一にもしくは異なるように置換されることがあり、
【０１６０】
R3が水素原子又は臭素原子であり、
R4が水素原子、C1〜C3アルキル基、COO(C1〜C2)アルキル基、フェニル基又は-CH2-シクロプロピル基であり、
R5がC1〜C3アルキル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、
Ｘが-NH-であり、
Ｑがフェニレンであり、そして
ｍが０又は１である、
一般式Ｉの化合物である。
本発明の１つの特殊な態様は、実施例に開示されるような残基及びそれらの組み合わせである。
【０１６１】
本発明の別の態様は、下記一般式Ｉの化合物であって、
【化１１】
2009520740.tif 000013
【０１６２】
上式中、
R1が場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがあり置換されることがある、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であるか、又は場合により置換されることがあるアリール基であり、
【０１６３】
R2が水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基であって、前記基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル−、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、-NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１６４】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)n-アリール基又は(CH2)n-ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及び前記C1〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【０１６５】
ｎが０〜６を意味し、
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、基−NR8R9であるか、又は
C1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により、同一又は異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し、
【０１６６】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)−R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基もしくは−SO2R10基であるか、
又はC1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、それらの基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−C(S)R6、−CF3、−OCF3又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、又は場合により置換されることがある-(CH2)n-アリールもしくは-(CH2)n-ヘテロアリール基であり、
あるいは
【０１６７】
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず、
【０１６８】
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環
【化１２】
2009520740.tif 000014
【０１６９】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシにより、C1〜C10アルキルにより、C1〜C10アルコキシにより又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより又はNR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして／又は前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがあり、そして
ｏは１〜４を意味する）
を形成し、
【０１７０】
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは
場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン-(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、
-COR6により、-COOR7により、-NR8R9により、CNにより、NO2により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、アリール基又はヘテロアリール基であり、
【０１７１】
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか、あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
ＱがC6〜C10アリーレン、又は５〜10個の環原子を有するヘテロアリーレンであり、
ｍが０〜４であり、
【０１７２】
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9基であるか、あるいは
C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10アリール基、又は５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、これらの基は場合によりヒドロキシにより、-NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
【０１７３】
R8、R9が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CH2)n-NR11R12、NR11R12、--(CO)-(C1〜C6)アルキル基、-(CO)-フェニル、-(CO)-(C1〜C6)アルキル-NH(CO)-アリール、-(CO)ベンジル、-(CO)O(C1〜C6)アルキルであるか、あるいは
C6〜C10アリール基又は５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、それらの基は場合により、ヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
【０１７４】
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１７５】
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基、又はアリール基であり、それらの基はハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9により又は基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１７６】
R11とR12が互いに独立に、水素原子又は
C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(CO)-(C1〜C6)アルキル、(CO)-フェニル又はベンジル基を意味し、前記基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、その場合は環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であり、そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す、
一般式Ｉの化合物である。
【０１７７】
本発明の別の態様は、
R1が場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがある、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C6アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されているヘテロアリール基であるか、あるいは
場合により置換されることがあるアリール基を意味し、
【０１７８】
R2が水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基又はC3〜C8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、それらの基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、-NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１７９】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基、-(CH2)n-アリール又は-(CH2)n-ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及び前記C1〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【０１８０】
ｎが０〜６を意味し、
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、基−NR8R9であるか、又は
C1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により同一又は異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し、
【０１８１】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)−R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基もしくは−SO2R10基であるか、
又はC1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、それらの基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CSR6、−CF3、−OCF3又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、又は場合により置換されることがある-(CH2)n-アリール基もしくは-(CH2)n-ヘテロアリール基であり、あるいは
【０１８２】
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず、あるいは
【０１８３】
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環
【化１３】
2009520740.tif 000015
【０１８４】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシにより、C1〜C10アルキルにより、C1〜C10アルコキシにより又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより又はNR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして／又は前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがあり、そして
ｏは１〜４を意味する）
を形成し、
【０１８５】
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは
場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2によりもしくはSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、アリール又はヘテロアリール基であり、
【０１８６】
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか、あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
ＱがC6〜C10アリーレン、又は５〜10個の環原子を有するヘテロアリーレンであり、
ｍが０〜４であり、
【０１８７】
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9基であるか、あるいは
C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10フェニル基又は５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、これらの基は場合によりヒドロキシにより、−NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
【０１８８】
R8、R9が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CH2)n-NR11R12、NR11R12、-(CO)-(C1〜C6)アルキル基、-(CO)-フェニル、-(CO)-(C1〜C6)アルキル-NH(CO)-アリール、-(CO)ベンジル、-(CO)O(C1〜C6)アルキルであるか、又は
C6〜C10アリール基、又は５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、それらは場合により、ヒドロキシにより、−NR11R12により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１８９】
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基、又はフェニル基であり、それらはハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9により又は基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１９０】
R11とR12が互いに独立に、水素原子又は
C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CO)-(C1〜C6)アルキル基、(CO)-フェニル基又はベンジル基を意味し、前記基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、その場合は環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
【０１９１】
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であり、そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す、
上述の態様に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１９２】
別の態様は、R1が部分的にもしくは完全に飽和されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあるヘテロアリール基である、
上述の態様に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１９３】
別の態様は、Ｑがフェニレンを意味する、上述の二態様に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０１９４】
本発明の別の態様は、R1が部分的にもしくは完全に飽和されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C6アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１９５】
R2が水素原子、
C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、(C3〜C8)ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、それらの基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、-NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、-(CH2)n-ヘテロアリール、-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル、−CF3、−OCF3、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10から選択された基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、
【０１９６】
ここで前記C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)n-アリール又は(CH2)n-ヘテロアリール基がR2の置換基である場合、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及び前記C1〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがあり、
【０１９７】
ｎが０〜６を意味し、
R3がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CO)NR8R9、−(CS)NR8R9、CF3、OCF3、−R9N(CO)NR8R9、基−NR8R9であるか、又は
C1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基（これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある）を意味し、
【０１９８】
R4が水素原子、−C(O)O−R10、−C(O)−R10、−C(O)−NR8R9、−C(S)−NR8R9、NO2、−Si(R15R16R17)、−R18-Si(R15R16R17)、−SO2-R18-Si(R15R16R17)基もしくは−SO2R10基であるか、
又はC1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル基であって、それらの基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−CSR6、−CF3、−OCF3又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、又は場合により置換されることがある-(CH2)n-フェニル基もしくは-(CH2)n-ヘテロアリール基であり、あるいは
【０１９９】
R3とR5が一緒になって５〜７員環を形成し、ここで前記環は場合により、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして１〜２個の二重結合を含むことができ、そしてR3とスルホキシイミン残基はＱの隣接位置のところで結合しなければならず、あるいは
【０２００】
R4とR5が一緒になって次式の５〜８員環
【化１４】
2009520740.tif 000016
【０２０１】
（Ｖ、Ｗ及びＹはそれぞれ互いに独立に、場合によりヒドロキシにより、C1〜C10アルキルにより、C1〜C10アルコキシにより又は−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある−CH2基を表し、ここで
前記C1〜C10アルキル基又はC1〜C10アルコキシ基も同様に、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより又はNR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、そして／又は前記環は１個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の二重結合を含むことがあり、そして
ｏは１〜４を意味する）
を形成し、
【０２０２】
R5が、場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシにより、C3〜C10シクロアルキルにより、ハロゲンにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがある、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であるか、あるいは
ハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、−COR6により、COOR7により、−NR8R9により、CNにより、NO2によりもしくはSO2NR8R9により、異なるように置換されている、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキル基であり、
【０２０３】
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−NR8−基であるか、あるいは
Ｘが−NR8−基を意味する場合には、ＸとR2が一緒になって３〜８員環を形成し、ここで前記環は１個もしくは数個のヘテロ原子を含み、且つ場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又は基−NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
ＱがC6〜C10フェニレンであり、
ｍが０〜４であり、
【０２０４】
R6が水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はNR8R9基であるか、あるいは
C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C3〜C7シクロアルキル基、C6〜C10フェニル基又は５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、これらの基は場合によりヒドロキシにより、−NR8R9により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
R7が水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
【０２０５】
R8、R9が互いに独立に、水素原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CH2)n-NR11R12、NR11R12、-(CO)-(C1〜C6)アルキル基、-(CO)-フェニル、-(CO)-(C1〜C6)アルキル-NH(CO)-フェニル、-(CO)ベンジル、-(CO)O(C1〜C6)アルキルであるか、
フェニル基、又は５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、それらの基は場合により、ヒドロキシにより、−NR11R12により、シアノにより、ハロゲンにより、−CF3により、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、あるいは
R8とR9が一緒になって飽和又は不飽和の５〜７員環を形成し、その環は場合により酸素、硫黄、＝N−又は−NR11−から選択された１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことができ、且つ場合によりヒドロキシ、−NR11R12、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０２０６】
R10がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリール基、又はフェニル基であって、それらはハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、シアノにより、−CF3により、−OCF3により、−NR8R9により又は基−SiR15R16R17により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
【０２０７】
R11とR12が互いに独立に、水素原子又は
C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、(CO)-(C1〜C6)アルキル基、(CO)-フェニル基又はベンジル基を意味し、前記基は場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ及び／又は−OCF3により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあり、
あるいはNR11R12が飽和又は不飽和５〜７員環を形成し、その場合には環中の２個までのメチレン基が−O−、−NR7−又は−C(=O)−により置き換え可能であり、
【０２０８】
R15、R16及びR17が互いに独立に、C1〜C6アルキル基及び／又はフェニル基であり、そして
R18がC1〜C3アルキレン基を表す、
上述の三態様に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０２０９】
別の態様は、R1が場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがある単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあるヘテロアリール基である、
上述の四態様のうちのいずれか１つに記載の化合物である。
【０２１０】
別の態様は、R1が場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがある単環式ヘテロアリール基であって、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、-COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように１回もしくは複数回置換されることがあるヘテロアリール基であることを特徴とする、
上述の五態様のうちのいずれか１つに記載の一般式Ｉの化合物である。
【０２１１】
別の態様は、R1が場合により置換されることがあるヘテロアリール基又は場合により置換されることがあるフェニル基であり、
R2がC1〜C6ヒドロキシアルキル基又は(CH2)2-NH(CO)-(C1〜C3)アルキル基又はC3〜C10シクロアルキル基であり、
R3が水素原子又はハロゲン原子であり、
R4が水素原子、C1〜C10アルキル基、(CO)(C1〜C10)アルキル基又はCOO(C1〜C3)アルキル基であり、
R5がC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基又はフェニル基であり、
Ｘが-NH-であり、
Ｑがフェニレンであり、そして
ｍが０又は１を意味する
上述の六態様のいずれか１つに記載の一般式Ｉの化合物である。
【０２１２】
加えて、本発明は、生理学的に許容されるアニオンとの塩の形である、上述の七態様に記載の一般式Ｉの化合物にも関する。
【０２１３】
薬剤の調製のための上述の七態様のいずれか１つに記載の化合物の使用、炎症性疾患の治療薬の調製のための該化合物の使用、腫瘍又は転移の治療薬の調製のための該化合物の使用、上述の態様に記載の少なくとも１つの化合物又はそれの混合物と医薬上許容される担体とを含有する医薬製剤の調製のための該化合物の使用、癌、血管線維症、関節炎、眼病、自己免疫疾患、化学療法剤による脱毛症及び粘膜炎、クローン病、子宮内膜症、線維症、心血管疾患、感染症、腎臓病、慢性及び急性神経変性病、並びに神経組織の損傷及びウイルス感染の治療のため、バルーン付カテーテル治療後、人工血管、又は血管を開口しておくための機械装置（例えばステント）の使用後、血管の再閉鎖を防止するため、並びに免疫抑制剤として、並びに傷跡のない損傷治癒の促進のため、並びに老人性角化症及び接触性皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎における、該化合物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２１４】
定義
本発明の意味でのアリール基は、３〜16個の炭素原子、好ましくは５〜10個の炭素原子、特に好ましくは６〜10個の炭素原子を有する芳香族又は部分芳香族炭素環式基であり、それは例えばフェニル環や数個の縮合環、例えばナフチル、アントラニルのような環、特に好ましくはフェニル及びナフチル環を有する。例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラリニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラニルを挙げることができる。
【０２１５】
アリール基うちの好ましい基はフェニル、インダニル、インデニル、ナフチル及びテトラリニルであり、特に好ましいのはフェニルである。
アリール基は、安定な化合物をもたらすような任意の適当な部位のところで、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、ペルフルオロ(C1〜C5)アルコキシ、(C1〜C5)アルキル-O-(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルキル-COOR7、-O-(CH2)oO-、シアノ、CF3、ニトロ、(CO)R6、NR8R9、-NR8-(CO)-(C1〜C4)アルキル、-NR8-SO2-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C4)アルキル-NR8-(CO)-(C1〜C4)アルキル、-(CO)NR8-(C1〜C4)アルキル、-NH(CO)NH-(C1〜C4)アルキル、-(CO)ピペリジノン、フェニル、-(CO)モルホリノから選択された１個もしくは複数の基により、置換されることがある。
【０２１６】
アリール基に好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、-O-フルオロ(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C4)アルキル-O-(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル-COOH、(C1〜C4)アルキル-COO[(C1〜C4)アルキル]、-O-(CH2)oO-、シアノ、CF3、NR8R9、-NR8-(CO)-(C1〜C4)アルキル、-NR8-SO2-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C4)アルキル-NR8-(CO)-(C1〜C4)アルキル、-(CO)NR8-(C1〜C4)アルキル、-NH(CO)NH-(C1〜C4)アルキル、-SO2-(C1〜C4)アルキル、-SO2NH2、-(CO)ピペリジノン、-(CO)モルホリン、フェニルである。
【０２１７】
アリール基に一層好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C3)アルキル、 (C1〜C3)アルコキシ、-CH2-O-CH3、-OCF3、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、-(CH2)3-COOCH3、-O-(CH2)1O-、シアノ、CF3、-N(CH3)2、-NH(エチル)、-NH-(CO)CH3、-(CO)CH3、-NHSO2CH3、-CH2-NH-(CO)CH3、-(CO)(4-オキソ-N-ピペリジニル)、-(CO)NH(C2H5)、-NH(CO)NH-C4H9、-(CO)モルホリン、フェニル、-SO2-CH3、-SO2NH2である。
【０２１８】
本発明の一態様では、R1が場合により１回もしくは複数回置換されることがあるフェニル基であって、その置換基がハロゲン、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、(C1〜C5)アルキル-O-(C1〜C5)アルキル、-(C1〜C5)アルキル-COOR7、-CH2-O-CH3、シアノ、-OCF3、(CO)R6、NR8R9、-NR8-(CO)-(C1〜C4)アルキル、-NR8-SO2-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C4)アルキル-NR8(CO)-(C1〜C4)アルキル、-(CO)NR8-(C1〜C5)アルキル、-NH(CO)NH-(C1〜C5)アルキル、-(CO)ピペリジノン、フェニル、-(CO)モルホリン、フェニル基を意味する。
【０２１９】
好ましい態様では、R1中のアリール基の置換基は、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、-(C1〜C3)アルキル-O-(C1〜C3)アルキル、-(CH2)3-COO(C1〜C3)アルキル、-O-(CH2)oO-、シアノ、CF3、-NH-(CO)-(C1〜C3)アルキル、-(CO)(C1〜C3)アルキル、-NHSO2-(C1〜C3)アルキル、-(C1〜C3)アルキレン-NH-(CO)(C1〜C3)アルキル、-(CO)(4-オキソ-N-ピペリジル)、-(CO)NH-(C1〜C3)アルキル、-NH(CO)NH-(C1〜C5)アルキル、-(CO)モルホリンである。
【０２２０】
R1中のアリール基の置換基として最も好ましいのは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、-(CH2)3-COOCH3、-O-(CH2)1O-、シアノ、CF3、-NH-(CO)CH3、-(CO)CH3、-NHSO2CH3、-CH2-NH-(CO)CH3、-(CO)(4-オキソ-N-ピペリジル)、-(CO)NH(C2H5)、-NH(CO)NH-C4H9、フェニル、-(CO)モルホリン、-CH2-O-CH3である。
【０２２１】
本発明の一態様では、アリール基R1が、安定化合物をもたらす任意の適当な部位のところで、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、シアノ、CF3、ニトロ、(CO)R6、SO2(NR8R9)、SO2R10、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、COOR7又は-S(O)(NR8)R9から選ばれた１又は数個の基により置換可能である。場合により置換されることがあるフェニル基が好ましい。
【０２２２】
本発明の一態様では、R2中のC1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、SO2NR8R9、SO2R10、S(O)(NR8)R9、C1〜C6アルキル、ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−C1〜C6アルキル、−COR6、−C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、C3〜C10シクロアルキル、＝N-OH、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、-NH(CO)C1〜C6アルキル、-N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、-NH-(CO)C1〜C6アルキレン-NH-(CO)アリール、-NH(CO)((C1〜C6)アルキレン)アリール、-NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、-(CH2)nアリール、-(CH2)n-O-アリール、-(CH2)nヘテロアリール、-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル、-CF3、-OCF3、−NR7-C(O)-OC1〜C3アルキル、−NR7-C(O)-NR8R9又は−NR7-SO2-R10基により、同一にもしくは異なるように、1回もしくは複数回置換されることがあり、そして
【０２２３】
C3〜C10シクロアルキル基、(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル基、(CH2)n-アリール又は(CH2)n-ヘテロアリール基がR2の置換基である場合には、それら自身が場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルコキシ、-O-(CH2)o-O-、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシ、-(CH2)nアリール、NR8R9、COOR7又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換可能であり、
そして／又は前記C3〜C10シクロアルキル基の環及び前記C3〜C8ヘテロシクリル基及びC3〜C10アルキル基は、場合により１個もしくは数個の−NR8、酸素及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又はその環が1個もしくは数個の−C(O)−基により中断されることがあり、そして／又は場合により前記環中に１個もしくは数個の可能な二重結合が含まれることがある。
【０２２４】
好ましい態様では、R2中のアリール基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、-O-(CH2)oO-、ヒドロキシ(C1〜C5)アルキル、シアノ、-OCF3、-CF3、-N(C1〜C3アルキル)2、-SO2NH2、-SO2-(C1〜C4)アルキル、フェニルである。
【０２２５】
R2中のアリール基の置換基として最も好ましいのは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、-O-(CH2)1O-、ヒドロキシメチル、シアノ、-OCF3、-CF3、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2CH3、フェニルであり、基R2それ自体がアリール基であるか又は別の基R2がアリール置換基を有するかどうかに関係なく、上述した好ましい置換基はその両方を対象とする。
【０２２６】
本発明の概念におけるアリール基としては、置換されることがあるフェニル基が好ましい。特に好ましいのは、０〜１個の置換基を有するフェニル基である。
アリール基（ここではまだ「アリール」基と称する）が鎖の中に存在する場合、その結果それはアリーレン基という意味になる。
【０２２７】
基-(CH2)n-アリール又は-(CH2)n-ヘテロアリールが基R4の置換基として定義される場合、それらは場合によりヒドロキシ、-NR8R9、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルコキシ、-OCF3及び／又はC1〜C6アルキルにより、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがある。
アリール基R5は、好ましくは５〜10個の環原子を含み、特に好ましくは６〜10個、更に特に好ましくは６個の環原子を含む。
【０２２８】
アリーレン基は、２つの位置を介して基本骨格に結合されているアリール基である。特にここでは、置換されることがあるフェニレン基を挙げることができる。可能な置換基はアリール基のものと同じ置換基である。０〜１個の置換基を有するフェニレン基（ｍ＝０〜１）が好ましい。
【０２２９】
基Ｑ上の置換基スルホキシイミン及びアミノピリミジンは、好ましくは互いにメタ位かパラ位である。
各場合のヘテロアリール基は、５〜10個の環原子を含み、そして炭素原子の代わりに１個又は数個の同一又は異なるヘテロ原子、例えば酸素、窒素又は硫黄原子を環中に含み、そして単環式又は二環式であることができ、各場合にベンゾ縮合することもできる。
【０２３０】
例として、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、及びピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリル及びイソキノリルを挙げることができる。ヘテロアリール基の好ましい基はチアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリルである。
【０２３１】
R1の場合のヘテロアリール基とピリミジンとの結合、又は一般式Ｉもしくはその残基の別の位置との結合は、任意の炭素原子を介してと窒素原子を介しての両方で起こり得る。
少なくとも１つの窒素原子を有する本発明の範囲内の全ての別の種の環、例えばヘテロシクリル、部分的又は完全に飽和されたヘテロアリール環、についても同じことが可能である。結果として生じる全てのレギオ異性体は、本発明の対象である。
【０２３２】
本発明の範囲内の部分的又は完全に飽和されたヘテロアリール基は、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、１Ｈ−ピリジン−４−オニル、４−アミノピリジル、１Ｈ−ピリジン−４−イリデンアミニル、クロマニル、イソクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロマニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジニル、１，２−ジヒドロ〔１，３〕ベンゾオキサジン−４−オニル、３，４−ジヒドロベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，４〕チアジニル、４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕チアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノオキサリニル、１Ｈ−シンノリン−４−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノオキサリン−２−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１，５〕ナフチリジル、１Ｈ−〔１，５〕ナフチリジン−４−オニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフチリジン−４−オニル、１，２−ジヒドロピリド〔３，２−ｄ〕〔１，３〕オキサジン−４−オニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２−ジヒドロインダゾリル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル、又は２，２−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−オニルであり、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジルが好ましい。
【０２３３】
ヘテロアリール基に可能な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、−COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、−NH(CO)C1〜C6アルキレン-NH-(CO)アリール、-NH(CO)C1〜C6アルキレンアリール、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(CH2)nアリール、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ、SO2NR8R9又は場合により置換されることがあるアリール基である。
【０２３４】
一般に、「場合により置換されることがある」という語は、０，１，２個又はそれ以上の置換基を有する化合物を包含する。
本発明の好ましい態様では、ヘテロアリール置換基を有する請求項のいずれか一項に記載の化合物は、０、１又は２個の置換基を有する。
より好ましい態様では、ヘテロアリール基R4は置換されないか又は１個の置換基を有する。
【０２３５】
本発明の一態様では、R1は場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがある、単環式又は二環式ヘテロアリール基を意味し、該ヘテロアリール基は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、−COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがある。
【０２３６】
本発明の一態様では、R1は単環式又は二環式ヘテロアリール基を意味し、該ヘテロアリール基は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、−COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがある。
【０２３７】
本発明の別の態様は、R1が場合により部分的にもしくは完全に飽和されることがある単環式五員環ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、OCF3、CF3、シアノ、−COR6、C1〜C6アルキル、ハロゲン(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(NR8R9)C1〜C4アルキル、(R6OC)C1〜C6アルキル、[HR8N(OC)]C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン(C1〜C6)アルコキシ又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがある、化合物に関する。
【０２３８】
単環式又は３二環式ヘテロアリール基R1を有する本発明化合物の場合、前記ヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、NO2、NR8R9、ペルフルオロ(C1〜C4)アルキル、シアノ、−COR6、COOR7、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、(NR8R9)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(CH2)nアリール、ペルフルオロ(C1〜C4)アルコキシ又はSO2NR8R9である。
【０２３９】
より好ましい態様では、ヘテロアリール基R1の置換基は、ハロゲン（特にフッ素及び塩素）、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、シアノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)nアリールである。
最も好ましいのは、ヘテロアリール基R1の独立置換、即ち塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル及びベンジルによる１回又は複数回の同一又は異なる置換である。
【０２４０】
本発明の特定態様は、R1が非置換のヘテロアリール基である、請求項１〜７に記載の化合物である。
本発明の更なる態様は、R1が置換されることがある芳香族ヘテロアリール基である、請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
本発明の更なる態様は、ヘテロアリール基R1が置換アリール、より好ましくはフェニル基である、請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０２４１】
本発明の一態様は、ヘテロアリール基R1が５員環又は６員環を意味する、請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物を含んで成る。
特定の態様は、ヘテロアリール基R1が５員環を表す、請求項１〜７に記載の化合物である。
特定の態様は、ヘテロアリール基R1が６員環を表す、請求項１〜７に記載の化合物である。
特定の態様は、ヘテロアリール基R1が二環式環を表す、請求項１〜７に記載の化合物である。
【０２４２】
R2とR4の基-(CH2)nアリールと-(CH2)nヘテロアリールは、それ自体場合により、ハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、ハロゲン(C1〜C4)アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲン(C1〜C4)アルコキシにより、NR8R9により、COOR7により又はSO2NR8R9により、同一にもしくは異なるように、１回もしくは複数回置換されることがある。
【０２４３】
ヘテロアリーレン基は、アリーレン基と同様に、２つの異なる位置において基本骨格に結合した二価ヘテロアリール基であり、例えば１つの位置でスルホキシイミン残基に結合しそして別の位置でアミノピリミジンに結合しているヘテロアリーレン基Ｑであり、この場合には、ヘテロアリール基についての定義のもとに言及した全ての定義が同様に当てはまる。単環式ヘテロアリーレンが好ましい。
本発明の一態様では、それらは５員のヘテロアリーレン基である。
更なる態様は、６員のヘテロアリーレン基、特にピリジンジイルに関する。
【０２４４】
ヘテロシクリル基は、炭素原子の代わりに１個又は数個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄及び／又は窒素原子を含有するシクロアルキル基である。好ましいのは、３〜８個の環原子と１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基であり、ここで、無意味な化学物質を除外するために、異なる環サイズには、次のような異なる最大数のヘテロ原子が可能である：
【０２４５】
３員環のヘテロシクリル基には、上述の群から選択された唯一のヘテロ原子が可能である。
４員環のヘテロシクリル基には、１個の酸素もしくは硫黄原子、又は１〜２個の窒素原子、又は酸素、硫黄もしくは窒素から選択された２個のヘテロ原子が可能であり、その場合２個の酸素及び／又は硫黄原子が同時に含まれてはならない。
５員環のヘテロシクリル基には、最大で１個の酸素もしくは硫黄原子、又は４個までの窒素原子が許容され、並びに合計で１〜３個のヘテロ原子が許容され、その中の１個のヘテロ原子が酸素又は硫黄でありそしてその他のヘテロ原子が窒素原子である。
６員環のヘテロシクリル基には、１〜２個のヘテロ原子を有するものが好ましく、該ヘテロ原子は酸素、硫黄又は窒素の群から選択することができる。
【０２４６】
環サイズに依存して、ヘテロシクリル基は１〜２個の二重結合を含むことができる。
例として、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ジヒドロテトラゾリル又はピロリジニル基を挙げることができる。
本発明の範囲内で好ましいヘテロシクリル環は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルである。
【０２４７】
ヘテロシクリル基は１回又は複数回置換され得る。可能な置換基は、例えば、置換されることがあるC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ、NR8R9、ハロゲン、CN、COOR7、SO2NR8R9又はCOR6である。該置換基は場合により窒素原子に結合されることもあるので、Ｎ−オキシドも該定義に含まれる。それらの環は炭素原子又は窒素原子を介して分子の残部に連結され得る。
前記アルキル及びアルコキシ基は、それら自体が置換基である時でも、ハロゲンにより、ヒドロキシにより又はCOにより置換される場合がある。
【０２４８】
アルキル基は直鎖状又は分枝状であることができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２，３−トリメチルブチル又は２，３，３−トリメチルブチル基を意味する。
【０２４９】
それら自体が、互いに独立に置換基により、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、COO−(C1〜C6)アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、-(C1〜C6)アルキルO(CO)(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(CO)O−、COOR7、(C3〜C10)シクロアルキル、＝N−OH基、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH(CO)(C1〜C6)アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH(CO)C1〜C6アルキレン-NH-(CO)アリール、−NH-(CH2)n-(C3〜C10)シクロアルキル、SO2N8N9、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール又は-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリルにより、１回又は複数回置換可能である。
【０２５０】
好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、F3、COR6、-NR8R9、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、COO−C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、SO2NR8R9、-(C3〜C10)シクロアルキル、-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリル、−NH(CO)(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-アリール及び＝N-OH基である。
【０２５１】
それら置換基に対して化学的に可能である時、鎖に結合することができる全ての変形もまた本発明の一部である、例えば、窒素原子を含むヘテロシクリル基は窒素原子を介して又は炭素原子を介してアルキル鎖に結合することができる。
アルキレン基にも、アルキル基の場合と同じ定義が当てはまるが、それらが二価であるという１つの違いがある。
【０２５２】
ヒドロキシアルキル基は、鎖のいずれかの位置に１〜３個のヒドロキシ基を含有する直鎖状又は分枝状アルキル基を意味するものとして理解すべきである。ジヒドロキシアルキル基は、鎖のいずれかの位置に２つのヒドロキシ基を有することができる。
シアノアルキル基は、鎖のいずれかの位置に１〜３個のシアノ基を含有する直鎖状又は分枝状アルキル基を意味するものとして理解すべきである。
【０２５３】
ハロゲン、ハロ又はハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。フッ素、塩素及び臭素が好ましい。特に好ましいのは、実施例に開示されるような各残基のハロゲン原子である。
ハロアルキル基は、鎖のいずれかの位置に１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子を含有する直鎖状又は分枝状アルキル基を意味するものとして理解すべきである。
ペルフルオロ(C1〜C6)アルキルは、例えばCF3、C2F5、又は直鎖状もしくは分枝状の基C3F7、C4F9、C5F11を意味し、CF3基が好ましい。
【０２５４】
アルケニル基は直鎖状又は分枝状であることができ、例えばビニル、アリル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−３−イル、ブタ−３−エン−１−イルであることができる。それら自体が、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、-C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、COOR7、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール又は-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリルのような置換基により置換され得る。
【０２５５】
アルキニル基は、直鎖状又は分枝状であることができ、例えばC≡C、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH(CH3)-C≡CH、-C≡C-CH2(CH3)、-C(CH3)2-C≡CH、-C≡C-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C≡C-CH3、又は-CH2-C≡C-CH2(CH3)を意味する。それら自身が、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、−COR6、-C1〜C6アルキルO(CO)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(CO)O−、COOR7、C3〜C10シクロアルキル、−NR8R9、−NH(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(CO)C1〜C6アルキル、−N[(CO)(C1〜C6アルキル)]2、−NH-(CH2)n-C3〜C10シクロアルキル、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール又は-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリルのような置換基により、置換可能である。
【０２５６】
シクロアルキルは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシルを意味するだけでなく、二環式又は三環式環も意味するものとして理解すべきである。それら自身が、例えばハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR8R9、COOR7、ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、SO2NR8R9、又は-O-ペルフルオロ(C1〜C6)アルキルのような置換基により置換可能である。アルキル基と同様に、シクロアルキル基も１個もしくは数個の-NR8-基及び／又は酸素原子及び／又は硫黄原子により中断されることがあり、そして／又は１個もしくは数個の(CO)基及び／又は二重結合を含むことができる。「及び／又は」という語は、２つの基のうちの両方又は一方だけの基が環に含まれることを意味し、硫黄原子及び／又は酸素原子とは、唯一の硫黄原子又は唯一の酸素原子を有するシクロアルキル基と、硫黄原子１個と酸素原子１個を有するシクロアルキル基も包含する。シクロアルキル環は場合により１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２５７】
基-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール又は-(CH2)n-(C3〜C8)ヘテロシクリルがそれ自体置換される場合、その置換基は環上におかれても鎖上におかれてもよい。
【０２５８】
アルコキシ基は直鎖状又は分枝状であることができ、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ又はｎ−ペントキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２−メチルブトキシ又は３−メチルブトキシ基を表す。メトキシ又はエトキシ基が好ましい。
【０２５９】
アルコキシ基の可能な置換基は、ヒドロキシ、NR8R9、シアノ、ハロゲン、CF3、C1〜C6アルコキシ、-NR7-(CO)O(C1〜C3)アルキル、-NR7-(CO)-NR8R9又は-NR7-SO2-(C1〜C3)であり、それらは互いに独立に１回又は数回起こり得る。
ペルフルオロアルコキシ基である -O-ペルフルオロ(C1〜C6)アルキルは、例えばOCF3、OC2F5、又は直鎖状もしくは分枝状基OC3F7、OC4F9もしくはOC5F11を表す；OCF3基が好ましい。
【０２６０】
アルキルチオ基は直鎖状もしくは分枝状であることができ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、２−メチルブチルチオ又は３−メチルブチルチオ基を表す。メチルチオ又はエチルチオ基が好ましい。
基NR8R9の場合、R8とR9は窒素原子と一緒になって１〜３個の更なるヘテロ原子を含有する環を形成し、ここで数個の酸素及び／又は硫黄原子が直接互いに隣接している環は除外される。ピペリジン、ピロリジン、モルホリン及びピペラジンが好ましい。本発明に係るＸには、NH基が好ましい。
【０２６１】
ＸとR2から形成される環は、ヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は−NR8を含むことができ、且つ窒素原子を介してピリミジン環に結合される。Ｘが酸素又は硫黄を意味するならば、環形成は不可能である。前記環は場合によりヒドロキシにより、C1〜C6アルキルにより、C1〜C6アルコキシにより、ハロゲンにより又は基−NR8R9により、１回もしくは複数回、同一にもしくは異なるように置換され得る。
【０２６２】
R4とR5が環を形成する場合、この環は５〜８員、好ましくは５〜６員環であることができる。この環は１回もしくは複数回、同一にもしくは異なるように置換され得る。可能な置換基は、ヒドロキシ、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ又は基−NR8R9である。０〜２個の置換基が可能である。環は１〜２個の二重結合を含むことができる。
本発明の一態様は、R4とR5が環を形成せずに、上述したその他の意味を有する、請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物である。
【０２６３】
R4の意味に使用する次の基は、しばしば当業者により括弧内に示すような記号に省略される：トリメチルシリル基（TMS）、tert−ブチルジメチルシリル基（TBDMS），tert−ブチルジフェニルシリル基（TBDPS）又はトリエチルシリル基（TES）。
【０２６４】
Ｑはアリーレン又はヘテロアリーレンを意味することができる。本発明の特定の態様では、Ｑはアリーレン、好ましくはフェニレンを意味する。可能な置換基は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、OCF3もしくは基−NR8R9であるか、又は場合によりハロゲンにより、ヒドロキシにより、C1〜C6アルコキシによりもしくは基−NR8R9により、1回もしくは複数回、同一にもしくは異なるように置換されることがある、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はC1〜C6アルコキシ基である。
【０２６５】
Ｑは０〜４個の置換基を有し、それは同一又は異なることができる。Ｑには０〜２個の置換基、好ましくは０〜１個の置換基が好ましい。
本発明の一態様では、Ｑは非置換のフェニレン成分である。Ｑが置換基を有するなら、ハロゲン、特に臭素が最も好ましい。
【０２６６】
本発明は、生理学的に許容できる酸又は塩基との本発明化合物の塩も包含する。
酸性機能が存在する場合、有機塩基及び無機塩基の生理学的に許容できる塩が適当であり、例えば易溶性アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、更にはＮ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovac塩基又は１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールである。
【０２６７】
塩基性機能が存在する場合、有機酸及び無機酸の生理学的に許容できる塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、並びにピルビン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩又はコハク酸塩等が適当である。
本発明化合物が取ることのできるいずれの可能な形態、例えば溶媒和物、水和物及びＮ−オキシドも同様に本発明の対象である。
【０２６８】
少なくとも１つの不斉中心の存在により、一般式Ｉの本発明化合物は立体異性体として存在する。全ての可能な鏡像体、そしてもし複数個の不斉中心が存在するならば、全ての可能なジアステレオマー（例えばＲＲ，ＲＳ，ＳＲ，ＳＳ）、鏡像体的に純粋な形とラセミ体の形の両方、純粋なジアステレオマーとしてとジアステレオマー混合物としての両方、が本発明の対象である。
【０２６９】
プロドラッグは、生体における代謝により又は生体との接触により、本発明化合物へと開裂される化合物として定義される。プロドラックは、本発明化合物が放出されるまで少なくとも１つの生物形質転換段階にかけられ、次いでそれらの薬理学的効果を発揮する。本発明化合物のプロドラックも本発明の対象である。
【０２７０】
生物学的背景
本発明化合物は、例えばキナーゼCDK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Tie-2, ITK及びTyk-2の阻害剤として適当である。
【０２７１】
真核細胞では、例えばDNA複製、エネルギー代謝、細胞増殖や細胞分化といった多数の生物学的過程が、タンパク質の可逆的リン酸化によって調節される。特にタンパク質のリン酸化レベルがタンパク質の機能、局在又は安定性に対して影響を及ぼす。タンパク質キナーゼ及びタンパク質リン酸化酵素群は、それぞれタンパク質のリン酸化と脱リン酸を担っている。Auroraキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）及びチェックポイントキナーゼ(Chk)は、細胞周期の調節に重要な役割を果たすので、小型阻害分子の開発にとって特に興味深い標的である酵素群である。Aurora, CDK又はChkキナーゼの阻害剤は、癌の治療又は細胞増殖の障害により引き起こされる他の疾患の治療に利用することができる。
【０２７２】
レセプターチロシンキナーゼ及びそれらのリガンドは、細胞の成長及び分化の調節に関係する多数の細胞過程に深く関係している。特に着目されるのは、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）／VEGFレセプター系、kitリガンド／kit系、及びTieリガンド／Tie系である。増強された血管新生に関連する病理学的状態、例えば腫瘍性疾患では、増殖因子及びそれらのレセプターの増加発現がみられる、VEGF／VEGFレセプター系の及びTieリガンド／Tie系の阻害剤は、腫瘍における血管系の形成を阻害することができ、腫瘍を酸素や栄養素の供給から遮断することができるので、かくして腫瘍増殖を阻害することができる。レセプターチロシンキナーゼc-kitは、多数の悪性腫瘍、例えば消化管間質腫瘍、肥満細胞白血病、骨髄性白血病及び卵巣癌において変異形として発現されるプロトオンコジーン（癌原遺伝子）である。c-kitの腫瘍促進作用は突然変異を活性化することにより引き起こされ、そのためc-kitへのリガンドの結合がない場合でも、一貫して増殖シグナルが腫瘍細胞に提供される。
【０２７３】
細胞周期キナーゼ
真核細胞分裂周期は、協調制御された一連の現象を通過するという点で、ゲノムの複製と娘細胞へのそれの配分を確かにする。細胞周期は４つの連続相に分割される：Ｇ１期は、DNA複製前の時期を表し、そこでは細胞が増殖しそして外部刺激に対して受容力がある。Ｓ期で細胞はそのDNAを複製し、そしてＧ２期で有糸分裂への移行を準備する。有糸分裂期（Ｍ期）では、複製されたDNAが分離し、細胞分裂が完結する。細胞周期の制御と調節には、キナーゼ酵素分類のメンバー、特にCDKキナーゼ、Auroraキナーゼ及びChkキナーゼが重要な役割を果たしている。
【０２７４】
細胞分裂周期の例外的重要性を有する、細胞周期の駆動は厳密に制御され調節される。該周期の連鎖進行に必要である酵素は、正確な時点で活性化され、そして関連段階を通過したら即座に不活性化されなければならない。
【０２７５】
適当な制御点（チェックポイント）は、DNA損傷が検出される場合、又はDNA複製もしくは紡錘体装置の形成がまだ完了されていない場合には、細胞周期の進行を制止する。CDKの活性は、様々なメカニズム、例えばサイクリンの合成と分解、CDKと種々のサイクリンとの複合体形成、調節性スレオニン及びチロシン残基のリン酸化と脱リン酸、並びに生来の阻害タンパク質の結合により、直接制御される。増殖細胞中のCDKタンパク質の量は比較的一定であるが、個々のサイクリンの量は周期の通過と共に振動する。よって、初期Ｇ１期の間のCycDの発現は増殖因子により刺激され、そして「制限点」を通過した後でE2F型の転写因子の活性化によりCycEの発現が誘導される。サイクリンそれ自体はユビキチン媒介タンパク質分解により分解される。
【０２７６】
リン酸化の活性化と不活性化は、CDKの活性を調節し、例えばCDK-活性化キナーゼ(CAKs)はCDK1のThr160/161をリン酸化し、一方でWee１/Myt１キナーゼファミリーは、Thr14とThr15のリン酸化によりCDK1を不活性化する。それらの不活性化リン酸化は、cdc25ホスファターゼにより再度破壊することができる。生来の２つのCDK阻害タンパク質ファミリー（CKIs）、ｐ21遺伝子ファミリー（ｐ21，ｐ27，ｐ57）及びｐ16遺伝子ファミリー（ｐ15，ｐ16，ｐ18，ｐ19）のタンパク質産物によるCDK/Cyc複合体の活性調節は非常に重要である。ｐ21ファミリーのメンバーは、CDK1,2,4及び6のサイクリン複合体に結合するが、CDK１又はCDK2を含む複合体だけを阻害する。ｐ16ファミリーのメンバーはCDK4とCDK6複合体の特異的阻害剤である。
【０２７７】
この複合体を超えて、CDK活性の直接制御はチェックポイント調節レベルにある。チェックポイントは、細胞が細胞周期の間の各段階の規則的経過を辿るようにする。最も重要なチェックポイントはＧ１からＳ期への移行とＧ２期からＭ期への移行にある。Ｇ１チェックポイントは、細胞が適切に栄養供給され、別の細胞又は基質と正しく相互作用し、そしてそのDNAが完全でない限り、細胞がDNA合成を開始しないようにする。Ｇ２/Ｍ期チェックポイントは、細胞が有糸分裂に入る前に、DNAの完全な複製と有糸分裂紡錘体の形成を確実にする。Ｇ１チェックポイントは、ｐ53腫瘍抑制遺伝子の遺伝子産物により活性化される。
【０２７８】
ｐ53は、細胞の代謝又はゲノム統合における変化の検出後に活性化され、そして細胞周期進行の停止かアポトーシス（細胞自然死）のいずれかを触発する。この時に、ｐ53によるCDK阻害タンパク質ｐ21の発現の転写活性化が決定的に重要な役割を果たす。G１チェックポイントの第二分枝は、UV光又は電離放射線によるDNA損傷の後、ATM及びChk1キナーゼの活性化そして最終的にcdc25Aホスファターゼのリン酸化とその後のタンパク質分解を含んで成る（Mailand N.他(2000)）。DNA損傷に応答してヒトcdc25Aの迅速な崩壊が起こる（Science 288, 1425-1429）。これは、CDKの阻害的リン酸化が排除されないために、細胞周期の制止をもたらす。該DNAへの損傷によるＧ２／Ｍチェックポイントの活性化の後、それら両メカニズムが細胞周期の進行を停止させることに同様に関与する。
【０２７９】
細胞周期の制御の喪失とチェックポイントの機能の喪失が腫瘍細胞の特徴である。ヒト腫瘍細胞の90％超において、突然変異によりCDK−Rbシグナル経路が冒される。最終的にRBの不活性化リン酸化に至るそれらの突然変異としては、遺伝子増幅又は染色体転座、ｐ16型のCDK阻害剤の不活性化突然変異又は欠失、並びに増加した（ｐ27）又は減少した（CycD）タンパク質分解による、サイクリンD及びEの過剰発現が挙げられる。腫瘍細胞における突然変異により影響を受ける第二の遺伝子群は、チェックポイントの成分をコードする。Ｇ１及びＧ２／Ｍチェックポイントに不可欠なｐ53は、ヒト腫瘍で最も一般的に変異される遺伝子である（約50％）。突然変異なしでｐ53を発現する腫瘍細胞では、大幅に増加されたタンパク質分解のためにしばしば不活性化される。同様に、チェックポイントの機能に必要な他のタンパク質の遺伝子も、突然変異、例えばATM（不活性化突然変異）又はcdc25ホスファターゼ（過剰発現）により影響を受ける。
【０２８０】
次の信頼できる実験データは、CDK2／Cyc複合体が、細胞周期進行中の決定的位置を占めることを指摘する：(1)CDK2の優性型−陰性型の両方及びアンチセンスオリゴヌクレオチドによるCDK2発現の転写抑制が、細胞周期の進行の制止を引き起こす。(2)マウスにおけるCycA遺伝子の不活性化は致死的である。(3)細胞浸透性ペプチドによる細胞中のCDK2/CycA複合体機能の阻害は、腫瘍細胞感受性アポトーシスに至る（Chen Y.N.P. 他(1999）Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329)。
【０２８１】
細胞周期制御の変化は腫瘍疾患に関係するだけではない。細胞周期は多数のウイルス（形質転換型と非形質転換型の両方）より活性化され、宿主細胞中でのウイルスの増殖を可能にする。正常の有糸分裂後細胞の細胞周期への誤った参入は、様々な神経変性病に関連付けられる。
【０２８２】
細胞周期調節のメカニズム、疾患におけるそれらの変化、及び細胞周期進行の阻害剤、特にCDKの阻害剤の開発のための多数のアプローチは、すでに複数の刊行物において十分に概説されている（Sielecki T.M.他(2000), Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M.D. (2000), Inhibitors of cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G.R. & Chang Y.T. (2000), Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L.他 (1999), Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000), Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387）。
【０２８３】
従って、本発明化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8及びCDK9サイクリン依存性キナーゼを阻害することができる。この作用は、本発明化合物が、癌腫、血管線維腫、関節炎、眼病、自己免疫疾患、化学療法剤による脱毛症や粘膜炎、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管疾患、感染症、腎臓病、慢性及び急性神経変性病の治療に、並びに神経組織の損傷、ウイルス感染の治療、更にはバルーン付カテーテル挿入後、人工血管における又は血管を開口しておくための機械的装置（例えばステント）の使用後の血管の再閉塞を抑制するため、免疫抑制剤として、傷跡のない損傷治癒の促進のため、老人性角化症及び接触性皮膚炎において、使用することができるという事実に起因しており、ここで
【０２８４】
癌腫は、固形腫瘍、腫瘍もしくは転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキンス病及び白血病を意味し、
関節炎は関節リウマチを意味し、眼病は糖尿病性網膜症及び血管新生緑内障を意味し、
自己免疫疾患は乾癬、脱毛症、多発性硬化症を意味し、
線維症は肝硬変、メサンギウム細胞増殖症、動脈硬化症を意味し、
感染症は、単細胞寄生虫により引き起こされる病気を意味し、
【０２８５】
心血管疾患は狭窄、例えばステント内再狭窄、動脈硬化及び脈管閉塞を意味し、
腎臓病は糸球体腎炎、糖尿病性腎症（ネフロパシー）、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症を意味し、
慢性神経変性病は、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDSによる認知症及びアルツハイマー病を意味し、
急性神経変性病は大脳虚血及び神経外傷を意味し、そして
ウイルス感染はシトメガロウイルス感染、ヘルペス、Ｂ型又はＣ型肝炎及びHIV病を意味する。
【０２８６】
CDKキナーゼ
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）は細胞周期の調節において重要な役割を果たし、よって興味深い標的である酵素ファミリーである。CDK（例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8及びCDK9）の選択的阻害剤は、癌腫や細胞増殖障害により引き起こされる他の疾患の治療において利用することができる。
【０２８７】
従って、本発明化合物はサイクリン依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8及びCDK9サイキリン依存性キナーゼを阻害することができる。本発明化合物は、癌腫、血管線維腫、関節炎、眼病、自己免疫疾患、化学療法剤誘発脱毛症、粘膜炎、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管疾患、感染症、腎臓病、慢性及び急性神経変性病の治療、並びに神経組織の損傷、ウイルス感染の治療、更にはバルーン付カテーテル挿入後の、人工血管における又は血管を開口しておくための機械的装置（例えばステント）の使用後の血管の再閉塞を抑制するため、傷跡のない損傷治癒の促進のため、老人性角化症及び接触性皮膚炎において、免疫抑制剤として使用することができ、ここで
【０２８８】
癌腫は、固形腫瘍、腫瘍もしくは転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキンス病及び白血病を意味し、
関節炎は関節リウマチを意味し、眼病は糖尿病性網膜症及び血管新生緑内障を意味し、
自己免疫疾患は乾癬、脱毛症、多発性硬化症を意味し、
線維症は肝硬変、メサンギウム細胞増殖及び動脈硬化症を意味し、
感染症は、単細胞寄生虫により引き起こされる病気を意味し、
心血管疾患は狭窄、例えばステント内再狭窄、動脈硬化及び脈管閉塞を意味し、
腎臓病は糸球体腎炎、糖尿病性腎症（ネフロパシー）、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症を意味し、
慢性神経変性病は、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDSによる認知症及びアルツハイマー病を意味し、
急性神経変性病は大脳虚血及び神経外傷を意味し、そして
ウイルス感染はシトメガロウイルス感染、ヘルペス、Ｂ型又はＣ型肝炎及びHIV病を意味する。
【０２８９】
Auroraキナーゼ
ヒト生体では、Auroraキナーゼファミリーは３つの構成員から成る：Aurora-A、Aurora-B及びAurora-C。機能的オルト類似体が全ての真核生物、例えばアフリカツメガエル(Xenopus laevis)、ショウジョウバエ（Droshophila）及びサッカロミセス・セレビシェ（Saccharomyces cerevisiae）において知られている（Marumoto他、2005, Carmena & Earnshaw, 2003; Katayama他, 2003; Giet他、2005; Meraldi他，2004；Andrews他、2003；Katayama他、2003；Giet他、2005；Meraldi他、2004；Andrew他、2003；Keen & Taylor 2004; Mortlock他、2005）。全てのAuroraキナーゼは、優先的には有糸分裂の間に分裂中の体細胞で発現され、そして特にAurora Cは精巣において強力に発現される。
【０２９０】
Auroraキナーゼは細胞分裂（有糸分裂）の間の重要な過程、特に染色体の凝縮と配向、有糸分裂紡錘体の形成、有糸分裂紡錘体と染色体との相互作用、並びに有糸分裂の最終段階である親細胞から２つの娘細胞への最終分裂、細胞質分裂を調節する。Auroraファミリーの３構成員Aurora A, B及びCは、Ｎ末端の可変性タンパク質領域、保存性触媒キナーゼ領域及びＣ末端の短鎖領域を有する。可溶性Ｎ末端は他のタンパク質との相互作用により局在化を制御すると思われ、触媒キナーゼ領域は各々の基質タンパク質をリン酸化し、そしてＣ末端部分は有糸分裂後のAuroraキナーゼのタンパク質分解を媒介する。後者は細胞周期の有糸分裂期の中のAuroraキナーゼの発現を制限する。
【０２９１】
Auroraキナーゼの活性化は、一方では活性化ループ中の保存されたスレオニン残基のリン酸化により起こり、他方では別のタンパク質、例えばTPX2もしくはAjubaのAurora‐Aへの結合(Bayliss他、2003)又はAurora-BもしくはCへのINCENPの結合(Sessa他、2005)を介して起こる。
Aurora-Aは、中心体と紡錘体微小管上に存在し、それは様々な基質タンパク質、特にキネシンEg5, TACC, PP1をリン酸化する。紡錘体の発生の正確なメカニズムとこれにおけるAurora-Aの役割はまだ大部分不明である。
【０２９２】
Aurora-Bは多タンパク質複合体の一部であり、それは染色体の中心体構造に位置し、そしてAurora-Bは特にINCENP、スルビビン及びボレアリン／dasra Bを含有する（Vagnarelli & Earnshaw 2004）。Aurora-Bのキナーゼ活性は、染色体対の分離の前に、微小管紡錘体装置への全ての結合が正しくなることを保証する（いわゆる紡錘体チェックポイント）。Aurora-Bの基質は特にヒストンH3とMCAkである。染色体の分離後、Aurora-Bはその位置を変え、最後の有糸分裂期（細胞質分裂）中は、２つの娘細胞間にまだ残存している連結架橋のところに見つかる。それの基質MgcRacGAP、ビメンチン、デスミン、ミオシン調節軽鎖などのリン酸化により、Aurora-Bは娘細胞の封鎖(sealing off)を調節する。
【０２９３】
アミノ酸配列、存在位置、基質特異性及び機能の点から、Aurora-CはAurora-Bと非常に類似している（Li他、2004；Sasai他、2004；Chen他、2005；Yan他、2005）。Aurora-BとAurora-Cとの主な相違は、精巣におけるAurora-Cの過剰発現である（Tseng他、1998；Bernard他、1998）。
【０２９４】
有糸分裂におけるAuroraキナーゼの重要な機能のため、それらは、細胞増殖障害により引き起こされる癌や他の疾患の治療用の小型阻害分子の開発にとって興味深い標的タンパク質となる。実験データは、試験管内及び生体内におけるAuroraキナーゼの阻害が、細胞増殖の進行を阻害し且つ予定された細胞死（アポトーシス）を触発することを示す。これは、(1)siRNA技術又は(2)有力な負のAuroraキナーゼの過剰発現、及び更に(3)Auroraキナーゼを特異的に阻害する小型化学分子を用いて証明することができる（Hirota他、2003；Du & Hannon 2004；Yokoyama他、2005；Honda他、2003；Sasai他、2004；Hauf他、2003；Ditchfield他、2003；Harrington他、2004）。
【０２９５】
Auroraキナーゼの不活性化は、(1)紡錘体装置が形成されないか、又は不正確に形成される（主にAurora-A阻害の場合）、そして／又は(2)紡錘体チェックポイントのブロックを通して姉妹染色分体の分離が起こらないか又は不正確な分離が起こる、そして／又は娘細胞の分離が完結しない（主にAurora-B/-C阻害の場合）、という結果を有する。最終的に、Auroraキナーゼの個別的もしくは組み合わせた不活性化の結果（１〜３）は、異数性及び／又は倍数性に至り、最後には即座にもしくは繰り返し有糸分裂後に、増殖細胞の生存不能状態又は組織的細胞死に至る（有糸分裂破たん）。
【０２９６】
用途１
本発明化合物はAuroraキナーゼを阻害し、それは癌、例えば固形腫瘍及び白血病、自己免疫疾患、例えば乾癬、脱毛症及び多発性硬化症、化学療法剤による脱毛症及び粘膜炎、心血管疾患、例えば狭窄、動脈硬化及び再狭窄、感染症、例えば単細胞寄生虫により引き起こされるもの、例えばトリパノソーマ、トキソプラズマもしくはマラリア原虫、又は真菌により引き起こされるもの、腎臓病、例えば糸球体腎炎、慢性神経変性病、例えばハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDSによる認知症、アルツハイマー病、急性神経変性病、例えば大脳虚血及び神経外傷、ウイルス感染、例えばシトメガロウイルス感染、ヘルペス、Ｂ型及びＣ型肝炎、及びHIV疾患、に対するそれらの作用に基づいている。
【０２９７】
用途２
それらの作用は、本発明化合物が癌、血管線維腫、関節炎、眼病、自己免疫疾患、化学療法剤による脱毛症及び粘膜炎、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管疾患、感染症、腎臓病、慢性及び急性神経変性病の治療、並びに神経組織への損傷、ウイルス感染の治療において、バルーン付カテーテル治療後、人工血管において又は血管を開口しておくための機械的装置（例えばステント）の使用後の血管の再閉塞の阻害のため、免疫抑制剤として、傷跡のない治癒の促進のため、老人性角化症において並びに接触性皮膚炎において、使用できるという事実に起因する。ここで、
【０２９８】
癌腫は、固形腫瘍、腫瘍もしくは転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキンス病及び白血病を意味し、
関節炎は関節リウマチを意味し、眼病は糖尿病性網膜症及び血管新生緑内障を意味し、
自己免疫疾患は乾癬、脱毛症及び多発性硬化症を意味し、
線維症は肝硬変、メサンギウム細胞増殖症及び動脈硬化症を意味し、
感染症は、単細胞寄生虫により引き起こされる病気を意味し、
心血管疾患は狭窄、例えばステント内再狭窄、動脈硬化症及び再狭窄を意味し、
腎臓病は糸球体腎炎、糖尿病性腎症（ネフロパシー）、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症を意味し、
慢性神経変性病は、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDSによる認知症及びアルツハイマー病を意味し、
急性神経変性病は大脳虚血及び神経外傷を意味し、そして
ウイルス感染はシトメガロウイルス感染、ヘルペス、Ｂ型又はＣ型肝炎及びHIV病を意味する。
【０２９９】
ITK（Ｔ細胞誘導性キナーゼ）
ItkはTECキナーゼファミリーに属する（Schwartzberg他、2005. Tec-Family kinases: Regulations of T-helper cell differentiation. Nature Immunol. Reviews 5:284）。ITK（EMT又はTSKとも記載される）と同様に、BTK, RLK, BMX及びTECそれ自体がこのファミリーに分類される（Smith他、2001, The TEC family of cytoplasmic tyrosine kinases: mammalian Btk, Bmx, Itk, Tec, Txk and homologues in other species. Bioassays 23:436）。キナーゼは、他のシグナル伝達分子と同様、モジュラータンパク質構造を有し、そのため異なる（タンパク質）ファミリーへの分類が可能である。TECキナーゼは保存領域構造により特徴付られる：それらはＮ末端プレクストリン相同領域（PH領域）と、それに続き１〜２個の高プロリンセグメントを有するTEC相同領域を含有する。加えて、全てのTECキナーゼは、少なくとも１つのSH2領域と１つのSH3領域と、その下流の触媒（キナーゼ）領域を発現する（Berg他、2005. TEC family kinase in T lymphocyte development and function. Annu. Rev. Immunol. 23:549）。
【０３００】
抗原提示細胞上のMHC結合抗原性ペプチドへのＴ細胞レセプターの結合の後、第一段階の１つとして、チロシンキナーゼLCKが活性化され、それがTZR複合体のζ鎖をリン酸化する。更にチロシンキナーゼZAP-70がそのリン酸化されたζ鎖に結合する。ZAP-70は、その末端のところでホスホリパーゼC-γ1（PLC-γ1）の活性化に耐える異なるチロシンリン酸化のカスケード（特にアダプタータンパク質LATとSLP-76）を誘導する（Samelson, L.E. 2002. Signal transduction mediated by the T cell antigen receptor: the role of adaptor proteins. Annu. Rev. Immunol. 20:371；Kane他、2000. Signal transduction by the TCR for antigen. Curr. Opin. Immunol. 12:242）。PLC-γ1は、Ca2+の移行とMAPキナーゼ及び転写因子の活性化のための中心的酵素である（Rhee他、1997. Regulation of phosphoinositide-specific phospholipase C isozymes J. Biol. Chem. 272:15045）。
【０３０１】
ITKはSRCキナーゼLCKによりT細胞中でリン酸化される。次いでリン酸化されたITKがアダプター分子SLPとLATと会合することができ、それによってPLC-γ1の空間的接近をもたらす。ITKがチロシン残基上でPLC-γ1をリン酸化し、それを活性化すること、即ち、ITKが間接的に「第二メッセンジャー」分子であるジアシルグリセリンと１，４，５−三リン酸の放出に関与し、それによりT細胞性免疫応答の調節において重要な役割を果たすことが、明確に証明されている（Villar他、1999、Regulated Association between the tyrosine kinase Emt/Itk/Tsk and Phosphlipase-Cγ1 in human T lymphocytes. J. Immunol. 163:6435）。例えばITK「ノックアウト」マウスは、顕著に少ないチロシンリン酸化PLC-γ1を発現し、減少されたCa2+流入を示し、そしてこれと直接関連して、顕著に減少したＴ細胞特異的サイトカイン、例えばIL-2又は更にIFN-γの放出を示す（Schaeffer他、1999．Requirements for Tec kinase RIk and Itk in T cell receptor signaling and immunity. Science, 284:638）。
【０３０２】
ITKによるPLC-γ1依存性シグナル伝達経路の調節と同様、ITKは細胞骨格再編成においても重要な役割を果たす（Finkelstein他、2004．Tec kinases: shaping T cell-activation through actin. Trends Cell. Biol., 14:443）。Ｔ細胞が抗原提示細胞により活性化されると、TZRクラスター形成の部位のところでＦアクチンの迅速な再分配が起こる。この構造は免疫学的シナプスとしても記述される。ITKとVAV（ヌクレオチド交換因子）との相互作用を通して、ITKはこのシナプスの形成に直接関与し、Ｔ細胞の生産的活性化に寄与する。次いでそれを例えば細胞増殖において測定することができる（Tybulewicz他、2003. Vav1: a key signal transducer downstream of the TCR. Immunol. Rev. 192:42）。
【０３０３】
RLKとTECの両方の「ノックアウト」マウスは、ITKノックアウトマウスに対比して、顕著なＴ細胞表現型を全く示さないことから、ITKはＴ細胞の刺激に特別な役割を果たすと思われる（Liao他、1995. Alterd T cell receptor signaling and disrupted T cell development in mice lacking Itk. Immunity, 3:757）。ITKの突然変異といずれかのヒト病理学的疾患とを関連付けることは今まで可能でなかったけれども、ITK「ノックアウトマウス」はITKの変異がTh2依存性疾患の欠損と、アレルギー性喘息モデル系における病理学の減少をもたらすことを示している（Mueller他、2003. Attenuation of immunological symptoms of allergic asthma in mice lacking the tyrosine kinase Itk. J. Immunol., 170:5056）。他方で、ITKの発現は、Th2依存性疾患であるアトピー性疾患を有する患者において有意に増加する（Matsumoto他、2002. Indentification of highly expressed genes in peripheral blood T cells from patients with atopic dermatitis. Int. Arch. Allergy Immunol. 129:327）。
【０３０４】
よってITKの阻害剤は特に炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随した疾患、特にＴ細胞媒介皮膚病の治療に適当である。
それらの抗炎症作用並びに追加の抗アレルギー、免疫抑制及び抗増殖作用のために、本発明に係る一般式Ｉの化合物は、哺乳類及びヒトの下記病的状態の治療又は予防用の薬剤として、特に局所適用用の薬剤として利用することができる：
【０３０５】
(i) 炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に随伴する肺疾患：
‐いずれかの原因の慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息
‐様々な原因の気管支炎
‐成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、呼吸困難症候群
‐気管支拡張症
‐拘束性肺疾患の全ての形態、特にアレルギー性肺胞炎
‐肺浮腫、特にアレルギー性
‐サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病
【０３０６】
(ii)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する、リウマチ病／自己免疫病／関節症
‐リウマチ病の全ての形態、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛、ベーチェット病
‐反応性関節炎
‐別の原因の炎症性軟組織疾患
‐関節疾患における関節炎症候群（関節症）
‐白斑
‐任意の原因の膠原線維症、例えば全身性エリテマトーシス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、-シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群
‐サルコイドーシス及び肉芽腫症
‐軟組織リウマチ症
【０３０７】
(iii)炎症及び／又は増殖過程に随伴するアレルギー又は仮性アレルギー疾患
‐アレルギー反応の全ての形態、例えばクインケ浮腫、花粉症、虫刺され、薬剤、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、アレルギー性及び刺激性接触性皮膚炎、アレルギー性血管疾患
‐アレルギー性血管炎
(iv)血管炎
‐結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
‐結節性多発性動脈炎
‐ヴェグナー肉芽腫症
‐巨細胞性動脈炎
【０３０８】
(v)炎症、アレルギー及び／又は増殖工程に付随する皮膚病
‐アトピー性皮膚炎（主に小児）
‐全ての形態の湿疹、例えばアトピー性湿疹（主に小児）
‐何らかの原因の発疹又は皮膚病
‐乾癬又は類乾癬
‐毛孔性紅色批糠疹
‐種々の有毒物質（例えば放射線、薬品、熱傷）により触発される紅斑病変
‐水疱症、例えば自己免疫性尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡
‐苔癬様病変群
‐掻痒症（例えばアレルギー性）
‐酒さ群
‐多形浸出性紅斑
‐血管の病気の兆候
‐脱毛、例えば円形脱毛症
‐皮膚リンパ腫
【０３０９】
(vi)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する腎臓病：
‐ネフローゼ症候群
‐全ての腎炎、例えば糸球体腎炎
(vii)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する肝臓病
‐様々な原因の急性肝炎
‐慢性侵攻性及び／又は慢性間欠性肝炎
(viii)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する胃腸病
‐限局性腸炎（クローン病）
‐胃潰瘍
‐他の原因の胃腸炎、例えば在来スプルー
【０３１０】
(ix)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する眼病
‐アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎
‐結膜炎
‐眼瞼炎
‐視神経炎
‐脈絡膜炎
‐交感性眼炎
(x)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する耳鼻咽喉部の疾患
‐アレルギー性鼻炎、花粉症
‐例えば接触湿疹により誘発される外耳炎
【０３１１】
(xi)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する神経疾患
‐脳浮腫、特にアレルギー性脳浮腫
‐多発性硬化症
‐急性脳脊髄炎
‐髄膜炎、特にアレルギー性
‐ギラン−バレー症候群
‐アルツハイマー病
【０３１２】
(xii)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する血液疾患、例えば
‐ホジキンス病又は非ホジジンスリンパ腫、血小板増加症、赤血球増加症
‐後天性溶血性貧血
‐特発性血小板減少症
‐特発性顆粒球減少症
(xiii)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する腫瘍疾患
‐急性リンパ性白血病
‐悪性リンパ腫
‐リンパ肉芽腫症
‐リンパ肉腫
【０３１３】
(xiv)炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する内分泌疾患
‐内分泌眼窩疾患
‐ド・ケルバン甲状腺炎
‐橋本甲状腺炎
‐バセドー病
‐肉芽腫性甲状腺炎
‐橋本病
‐自己免疫副腎炎
‐真正糖尿病、特にＩ型糖尿病
(xv)臓器及び組織の移植、移植片対宿主拒絶反応
(xvi)重度ショック状態、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症応答症候群(SIRS)。
【０３１４】
本発明の目的は、薬剤の調製のための一般式Ｉの本発明化合物の使用である。
本発明の更なる目的は、炎症、アレルギー及び／又は増殖過程により付随又は引き起こされる疾患の治療のための本発明化合物の使用である。
本発明の更なる目的は、炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する疾患の治療薬の調製のための本発明化合物の使用である。
【０３１５】
本発明の更なる目的は、腫瘍学的疾患、特に癌の治療及び／又は療法用の薬剤の調製のための本発明化合物の使用である。
本発明の更なる目的は、腫瘍学的疾患の治療及び／又は療法用の薬剤の調製のための本発明化合物の使用である。
本発明の更なる目的は、腫瘍又は転移の治療薬の調製のための請求項記載の化合物の使用である。
【０３１６】
本発明の更なる観点は、癌、線維症、関節炎、眼病、自己免疫病、化学療法剤による脱毛症及び粘膜炎症、クローン病、血管線維症、内皮メトリオシス、線維症、ヘマンジオマ、心血管病、感染症、腎臓病、慢性及び急性神経変性病の治療のため、並びに神経組織への損傷、ウイルス感染の治療のため、バルーン付カテーテル処置後、人工血管において又は血管を開口しておくための機械的装置（例えばステント）の使用後の血管の再閉塞の阻止のための医薬の調製における、並びに、免疫抑制剤として、及び傷跡のない治癒の促進のため、真正角化症において並びに接触性皮膚炎、感染及びアトピー性皮膚炎における、一般式Ｉの化合物の使用である。
【０３１７】
本発明の更なる目的は、本発明の化合物による腫瘍学的疾患、特に癌の治療方法である。
本発明の更なる目的は、本発明の化合物による腫瘍又は転移の治療方法である。
本発明の更なる目的は、本発明の化合物を用いた、炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する疾患の治療方法である。
【０３１８】
新規化合物に基づく医薬製剤の処方は、製剤学において一般的な担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤保持剤、滑剤、吸収剤、希釈剤、矯味補正剤、着色剤などを用いて加工処理し、そして所望の投薬形（剤形）に変更するという、それ自体既知の方法で行われる。それはRemington'ｓ Pharmaceutical Science, 第15版, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照にすべきである。
【０３１９】
本発明化合物の薬剤としての使用のためには、それらが医薬製剤の形にされる。該医薬製剤は、活性成分に加えて、経口又は非経口投与に適当な有機又は無機の不活性医薬担体材料、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する。
本発明は、１又は複数の一般式Ｉの本発明化合物と、必要であれば、医薬上許容される担体及び／又は常用の添加剤とを含有する医薬製剤を包含する。
【０３２０】
本発明化合物の調製
スルホキシイミンの調製の最も重要な方法の１つは、スルホキシドとヒドラゾ酸との反応であり、それは例えばアジ化ナトリウムと濃硫酸との反応からその場で生成される（M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1）。該反応は有機溶媒、例えばクロロホルム中で実施することができる。スルホキシイミンの別の合成法は、例えばスルホキシドと下記のものとの反応である：
【０３２１】
a) TsN3 [(a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329 ; (b) H. Kwart, A.A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959]
b) N-トシルイミノフェニルヨージナンと触媒量のCu(I)トリフレート[J.F.K. Muller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805]
c) Boc-アジドと触媒量のヨウ化鉄(II) [T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015]
d) o-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)[C.R. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458]
【０３２２】
e) [N-(2-(トリメチルシリル)エタンスルホニル)イミノ]フェニルヨージナン(PhI=NSes)[S. Cren, T.C. Kinahan, C.L. Skinner & H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749]
f) ヨウ化ベンゼン二酢酸、酸化マグネシウム及び触媒量の酢酸ロジウム(II)二量体と組み合わせた、トリフルオロアセトアミド又はスルホニルアミド [H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305]
g) ヨウ化ベンゼン二酢酸と触媒量のキレート化リガンド及び銀塩と組み合わせた、スルホニルアミド[G.Y. Cho, C. Bolm, Organic Letters 2005, 7, 4983]
h) NsNH2及びヨウ化ベンゼンニ酢酸[G.Y. Cho, C. Bolm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007]。
【０３２３】
構造と配置に関して、スルホキシイミンは概して高度に安定である（C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169）。官能基のそれらの性質は、しばしば過酷な反応条件をも許容し、イミン窒素及びα炭素上でのスルホキシイミンの単純な誘導体化を可能にする。鏡像体的に純粋なスルホキシイミンは、ジアステレオ選択的合成における補助剤としても使用される（(a) S.G. Pyne, Sulphur Reports 1992, 12, 57; (b) C.R. Johnson, Aldrichchimica Acta 1985, 18, 3）。鏡像体的に純粋なスルホキシイミンは、例えば鏡像体的に純粋なカンファー10−スルホン酸を用いたラセミ体分割により記載されている（(a) C.R. Johnson, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418; (b) C.S. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543）。光学活性スルホキシイミンの他の調製方法は、光学活性スルホキシドの立体選択的イミノ化を含んで成る（(a) C. Bolm, P. Muller, K. Harms, Acta Chem. Scand, 1996, 50, 305; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38, 1239; (c) H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305）。
【０３２４】
変法１
【化１５】
2009520740.tif 000017
スキーム１
【０３２５】
変法１によれば、化合物IIとIIIを酸性条件下で反応させ、Ｉ型の化合物を与える。酸として、例えば塩化水素が適当である。様々な溶媒／溶媒混合物を使用できる。特に適当であるのは、例えばアセトニトリル又はアセトニトリル／水の使用である。反応温度は化合物IIとIIIの反応性に並びに使用する酸及び使用する溶媒に依存して、室温から還流温度までの範囲内で異なることができる。酸としての塩化水素と組み合わせたアセトニトリル及びアセトニトリル／水混合物の場合、60〜90℃の温度範囲が特に適当である。
【０３２６】
II型の化合物の一般的調製：
【化１６】
2009520740.tif 000018
スキーム２
【０３２７】
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン又は２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンを、塩基性条件下で求核試薬との反応によりIV型の化合物に変換することができる〔例えば、a） U. Lucking, M. Kruger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005/037800; b) U. Lucking, M.Krueger, R. Jautelat, O. Prien, G. Siemeister, A. Ernst, WO 2003/076437; c) T. Brumby, R. Jautelat, O. Prien, M. Schafer, G. Siemeister, U. Lucking, C. Huwe, WO 2002/096888〕。
【０３２８】
N-求核試薬（Ｘ＝NR8）の場合、溶媒としてアセトニトリルが特に適当であり、塩基としてトリエチルアミンが特に適当である。反応は好ましくは室温で実施される。
O-求核試薬（Ｘ＝Ｏ）の場合、溶媒としてTHFが適当であり、塩基として水素化ナトリウムが適当である。反応は好ましくは０℃〜室温で実施される。
S-求核試薬（Ｘ＝Ｓ）の場合、溶媒としてアセトニトリルが特に適当であり、塩基としてトリエチルアミンが特に適当である。反応は好ましくは−20℃〜室温で実施される。
【０３２９】
得られたIV型の誘導体は、次いで例えば鈴木カップリング法〔例えばa）F. Bellina, A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 2004, 15, 2419; b) V. Wittmann, Nachrichten aus der Chemie 2002, 50, 1122; c) A. Herrmann, Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds (第２版) 2002, 1, 591; d) A. Suzuki in F. Thederich, P.J. Stang編、Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, New York, 1998, 47参照〕によりボロン酸誘導体（Ｍ＝B(OH)2又はB(OR)2）と反応させることにより、あるいはスティルカップリング法〔例えばa) Oliver Reiser, Chemie in unserer Zeit 2001, 35, 94; b) V. Farina, V. Krishnamurthy, W.J. Scott, Org. React. (N.Y.) 1997, 50, 1 参照〕により錫誘導体（Ｍ＝SnR3）と反応させることにより、あるいは根岸カップリング法〔a) E. Negishi, X. Zeng, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (第２版) 2004, 2, 815; b) E. Negishi, Handbook of Organopalladium Chemisty for Organic Synthesis 2002, 1, 229〕により亜鉛誘導体と反応させることにより、II型の化合物を提供することができる。
【０３３０】
III型の化合物の一般調製：
【化１７】
2009520740.tif 000019
スキーム３
【０３３１】
まず化合物IIIａをスルホキシドIIIｂに酸化する。チオエーテルのスルホキシドへの変換には、多数の方法が利用できる〔例えばa) M.H. Ali, W.C. Stevens, Synthesis 1997, 764; b) I. Femandez, N. Khiar, Chem. Rev. 2003, 103, 3651参照〕。IIIｂの調製に特に適当であるのは、上記の過ヨウ素酸／塩化鉄(III)の使用である。
【０３３２】
化合物IIIｂは記載の通り、アジ化ナトリウム／硫酸の使用により化合物IIIｃに変換することができる〔M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1も参照のこと〕。IIIｄ型の化合物の形成を伴うスルホキシイミンの更なるＮ官能化には、次のような様々な方法が利用可能である：
a) アルキル化〔例えば：C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922-1923参照〕；アシルスルホキシイミンの還元〔下記b)b)参照〕
【０３３３】
b) アシル化〔例えばa) C.P.R. Hackenberger, G. Raabe, C. Bolm, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2492-2952; b) C. Bolm, C.P.R. Hackenberger, O. Simic, M. Verrucci, D. Muller, F. Bienewald, Synthesis 2002, 7, 879-887; c) C. Bolm, G. Moll, J.D. Kahmann, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118-1128参照〕
c) アリール化〔例えばa) C. Bolm, J.P. Hildebrand, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5731-5734; b) C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169-175; c) C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 7, 911-913; d) Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346-2349参照〕
【０３３４】
d) イソシアネート／イソチオシアネートとの反応〔例えばa) V.J. Bauer, W.J. Fanshawe, S.R. Safir, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440-3441; b) C.R. Johnson, M. Haake, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594-6598; c) S. Allenmark, L. Nielsen, W.H. Pirkle, Acta Chem. Scand. Ser.B 1983, 325-328参照〕
e) 塩化スルホニルとの反応〔例えばa) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M. von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384; b) C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; c) D. Craig, N.J. Geach, C.J. Pearson, A.M.Z. Slawin, A.J.P. White, D.J. Williams, Tetrahedron 1995, 51, 6071-6098参照〕
【０３３５】
f) クロロホルメート又は無水物との反応〔例えばa) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M. von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384; b) S.G. Pyne, Z. Dong, B.W. Skelton, A.H. Allan, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 6, 751-752; c) C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; d) Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 2346-2349参照〕
g) シリル化〔例えばA.J. Pearson, S.L. Blystone, H. Nar, A.A. Pinkerton, B.A. Roden, J. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 134-144参照〕。
【０３３６】
IIIｄ型のＮ官能化成分を合成するための別の可能性は、例えば次の試薬／方法の使用によるスルホキシドIIIｂの直接反応である：
a) TsN3 [(a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329 ; (b) H. Kwart, A.A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959]
b) N-トシルイミノフェニルヨージナンと触媒量のCu(I)トリフレート[J.F.K. Muller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805]
c) Boc-アジドと触媒量のヨウ化鉄(II) [T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015]
【０３３７】
d) o-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)[C.R. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458]
e) [N-(2-(トリメチルシリル)エタンスルホニル)イミノ]フェニルヨージナン(PhI=NSes)[S. Cren, T.C. Kinahan, C.L. Skinner & H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749]
【０３３８】
f) ヨウ化ベンゼン二酢酸、酸化マグネシウム及び触媒量の酢酸ロジウム(II)二量体と組み合わせた、トリフルオロアセトアミド又はスルホニルアミド [H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305]
g) ヨウ化ベンゼン二酢酸と触媒量のキレート化リガンド及び銀塩と組み合わせた、スルホニルアミド[G.Y. Cho, C. Bolm, Organic Letters 2005, 7, 4983]
h) NsNH2及びヨウ化ベンゼンニ酢酸[G.Y. Cho, C. Bolm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007]。
【０３３９】
IIIｄ型の化合物中の芳香族ニトロ基をその後還元してIII型の化合物を与えるためには、広範囲の反応条件が理論上可能である（例えばR.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411-415参照）。特に適当であるのは、上記塩化チタン(III)の使用である。
III型の化合物の調製は、U. Lucking, M. Kruger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005/037800中にも記載されている。
【０３４０】
変法２：５−テトラゾール誘導体の合成
【化１８】
2009520740.tif 000020
スキーム４
【０３４１】
本発明化合物の合成の更なる可能性が上記スキームに示される。オキシ塩化リン／五塩化リンとの反応に続き、tert−ブチルアミンとの反応により、市販の出発化合物ＶをVIに変換する。Ｃ４の所への側鎖の選択的導入とその後の塩化チオニルとの反応は、VII型の化合物をもたらす（例えばN.J. Newcombe, A.P. Thomas WO 2002096887も参照のこと）。この後、酸性条件下でピリミジンの２位にアニリンIIIを導入する。アジ化ナトリウム／NH4Clとの反応により、テトラゾール誘導体IXが得られる。
【０３４２】
変法３：５−テトラゾールの官能化
【化１９】
2009520740.tif 000021
スキーム５
【０３４３】
適当な求電子試薬（Ｅ）、例えばハロゲン化アルキル又はアルキルスルホン酸エステル、無水物もしくは酸クロリド、エポキシド、アジリジン又はα，β−不飽和カルボニル化合物（マイケル受容体）、とＸとの反応により、テトラゾール上に適当な置換基を導入することができる（Ｘａ/ｂ）。
【０３４４】
変法４
【化２０】
2009520740.tif 000022
スキーム６
【０３４５】
変法４に従って、XI型の５−ブロモ又は５−ヨード誘導体〔調製については、a) U. Lucking, M. Kruger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005037800も参照のこと〕を、鈴木カップリング法により〔例えばa）F. Bellina, A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 2004, 15, 2419; b) V. Wittmann, Nachrichten aus der Chemie 2002, 50, 1122; c) A. Herrmann, Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds(第２版) 2002, 1, 591; d) A. Suzuki in F. Thederich, P.J. Stang編, Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, New York, 1998, 47参照〕ボロン酸誘導体（Ｍ＝B(OH)2又はB(OR)2）と反応させることにより、あるいはスティルカップリング法〔例えばa) Oliver Reiser, Chemie in unserer Zeit 2001, 35, 94; b) V. Farina, V. Krishnamurthy, W.J. Scott, Org. React. (N.Y.) 1997, 50, 1 参照〕により錫誘導体（Ｍ＝SnR3）と反応させることにより、あるいは根岸カップリング法〔例えばa) E. Negishi, X. Zeng, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (第２版) 2004, 2, 815; b) E. Negishi, Handbook of Organopalladium Chemisty for Organic Synthesis 2002, 1, 229参照〕により亜鉛誘導体と反応させることにより、あるいはBuchwald-Hartwigカップリング法〔例えばa) J.P. Wolfe, H. Tomori, J.P. Sadighi, J. Yin, S.L. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1158; b) A. Klapars, J.C. Antilla, X. Huang, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; c) G. Mann, J.F. Hartwig, M.S. Driver, C. Fernandez-Rivas, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 827; d) D.W. Old, M.C. Harris, S.L. Buchwald, Org. Lett. 2000, 2, 1403; e) J.F. Hartwig, M. Kawatsura, S.I. Hauck, K.H. Shaughnessey, L.M. Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 1999, 64, 5575; f) A.R. Muci, S.L. Buchwald, Topics in Current Chemistry, 219巻, 2002: Cross-Coupling Reactions−a practical guide, 131-209頁参照〕によりパラジウム触媒又は銅触媒を用いてアミンと反応させることにより、II型の化合物を提供することができる。
【０３４６】
変法５：
【化２１】
2009520740.tif 000023
スキーム７
【０３４７】
スルホキシイミンの窒素原子上にCOOR10基を担持するXII型の誘導体を、例えば塩基性条件下で、XIII型の遊離スルホキシイミン誘導体に変換することができる。特に適するのは、記載した60℃でのエタノール中ナトリウムエタノラートの使用である。
【０３４８】
変法６：
【化２２】
2009520740.tif 000024
スキーム８
【０３４９】
Ｉ型の化合物の形成を伴うスルホキシイミンのＮ官能化には、様々な方法が利用可能である：
a) アルキル化〔例えば：C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922-1923参照〕；アシルスルホキシイミンの還元〔下記b)b)参照〕
b) アシル化〔例えばa) C.P.R. Hackenberger, G. Raabe, C. Bolm, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2492-2952; b) C. Bolm, C.P.R. Hackenberger, O. Simic, M. Verrucci, D. Muller, F. Bienewald, Synthesis 2002, 7, 879-887; c) C. Bolm, G. Moll, J.D. Kahmann, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118-1128参照〕
【０３５０】
c) アリール化〔例えばa) C. Bolm, J.P. Hildebrand, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5731-5734; b) C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169-175; c) C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 7, 911-913; d) Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346-2349参照〕
d) イソシアネート／イソチオシアネートとの反応〔例えばa) V.J. Bauer, W.J. Fanshawe, S.R. Safir, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440-3441; b) C.R. Johnson, M. Haake, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594-6598; c) S. Allenmark, L. Nielsen, W.H. Pirkle, Acta Chem. Scand. Ser.B 1983, 325-328参照〕
【０３５１】
e) 塩化スルホニルとの反応〔例えばa) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M. von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384; b) C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; c) D. Craig, N.J. Geach, C.J. Pearson, A.M.Z. Slawin, A.J.P. White, D.J. Williams, Tetrahedron 1995, 51, 6071-6098参照〕
【０３５２】
f) クロロホルメート又は無水物との反応〔例えばa) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M. von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384; b) S.G. Pyne, Z. Dong, B.W. Skelton, A.H. Allan, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 6, 751-752; c) C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; d) Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 2346-2349参照〕
g) シリル化〔例えばA.J. Pearson, S.L. Blystone, H. Nar, A.A. Pinkerton, B.A. Roden, J. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 134-144参照〕。
【０３５３】
変法７
【化２３】
2009520740.tif 000025
スキーム９
【０３５４】
変法７に従って、化合物XIVを酸化条件下で反応させ、次いで塩基性条件下でHXR2により置換する。酸化剤としてｍ−クロロ安息香酸が適当である。様々な求核試薬（HXR2）が使用できる。特に適するのは、例えば塩基としての第一級アミンとトリエチルアミン及び溶媒としてのＮ−メチルピロリジン−２−オンの使用である。出発材料は、例えばスキーム２（Ｘ＝Ｓ）と１又はスキーム６に記載される様々な経路で調製することができる。
【０３５５】
かくして、本発明は、本発明化合物の調製のための上述の方法も包含し、特に、
Ａ：一般式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式IIの化合物
【化２４】
2009520740.tif 000026
を酸性条件下で一般式IIIの化合物
【化２５】
2009520740.tif 000027
と反応させ、一般式Ｉの化合物（R1，R2，R3，R4，R5及びＱ，Ｘ及びｍは請求項１に記載の意味を有する）を提供することを特徴とする方法；
【０３５６】
Ｂ：更に一般式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式IIの化合物
【化２６】
2009520740.tif 000028
を酸性条件下で一般式IIIの化合物
【化２７】
2009520740.tif 000029
と反応させ、一般式Ｉの化合物（R1，R2，R3，R4，R5及びＱ，Ｘ及びｍは請求項１に記載の意味を有する）を提供することを特徴とする方法；
【０３５７】
Ｃ：一般式Iの化合物の調製方法であって、塩基性条件下で５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン又は５−ヨード−２，４−ジクロロピリミジンとR2−Ｘ−Ｈとの反応により得られる一般式IVの化合物
【化２８】
2009520740.tif 000030
を酸性条件下で一般式IIIの化合物
【化２９】
2009520740.tif 000031
と反応させ、そして得られた一般式XIの化合物を、場合により触媒を使用して、
【０３５８】
一般式Ｍ−R1の化合物
〔式中、ＭはＢ(OH)2，Ｂ(OR19)(OR20)を意味し、R19とR20は（C1〜C6）アルキルであるかもしくは一緒になってC1〜C10アルキルの環を形成し；又は
ＭはSn(R21)3を意味し、R21はC1〜C6アルキルを意味し；又は
ＭはR21MgR22／Zn(R22)2を意味し、R21はC1〜C6アルキルを意味しそしてR22はハロゲンを意味する〕
と反応させて、一般式Ｉの化合物（R1，R2，R3，R4，R5及びＱ，Ｘ及びｍは請求項１に記載の意味を有する）
及び途中の中間体生成物（その置換基は、該方法に他に必要でないならば、請求項１に記載の意味を有する）を提供することを特徴とする方法；並びに
【０３５９】
Ｄ：一般式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式XIVの化合物
【化３０】
2009520740.tif 000032
【０３６０】
（式中、R1，R3，ｍ，R4及びR5は請求項１に記載の意味を有する）
を酸化的条件下で反応させ、次いで
ＨＸ−R2
（式中、Ｘ及びR2は請求項１に記載の意味を有する）
により置換せしめ、一般式Ｉの化合物及び途中の中間体生成物（その置換基は、該方法に他に必要でないならば、請求項１に記載の意味を有する）を提供することを特徴とする方法を包含する。
【０３６１】
次の実施例は、本発明化合物の請求範囲をそれらの実施例に限定することなく、本発明化合物の調製を例証する。
【実施例】
【０３６２】
実施例
１．出発物質の調製
1.1.  アニリン誘導体の調製（スキーム３参照）：
1) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化３１】
2009520740.tif 000033
【０３６３】
a) (RS)−１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼン
【化３２】
2009520740.tif 000034
【０３６４】
120 mlのアセトニトリル中の25.00ｇ（147.8ミリモル）の１−メチルスルファニル−４−ニトロベンゼンと0.69ｇ（4.2ミリモル）の塩化鉄(III)（無水）の懸濁液を、36.0ｇ（158.1ミリモル）の過ヨウ素酸で処理し、そして室温で攪拌する。発熱が始まったら、温度が30℃以上に上昇しないように、混合物を氷浴中で一時的に冷却した。発熱が治まったら、混合物を室温で更に10分間攪拌する。混合物を1000 mlの氷水中の150ｇのチオ硫酸ナトリウムの溶液の中に注ぎ、次いでDCMで抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過しそして濃縮する。残った残渣をトルエンから再結晶する。23.6ｇ（128.0ミリモル、理論量の86％に相当）の生成物が得られる。
1H-NMR (DMSO): 8.41 (m,2H), 7.97 (m,2H); 2.86 (s,3H)。ES: 186 (ES)。
【０３６５】
b) （RS）−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化３３】
2009520740.tif 000035
【０３６６】
130 mlのクロロホルム中の23.65ｇ（127.7ミリモル）の(RS)−１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンを、9.32ｇ（143.4ミリモル）のアジ化ナトリウムで処理する。この混合物を０℃において32.4 mlの濃硫酸でゆっくり処理し、次いで45℃にゆっくり加熱する。16時間後、混合物を室温に冷却し、氷水で処理し、クロロホルムで抽出する。この有機相を捨てる。水性相を2N NaOH溶液で塩基性にし、DCMで抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮する。17.17ｇ（88.4ミリモル、理論量の63％に相当）の生成物が得られる。
1H-NMR (DMSO): 8.43 (m,2H), 8.17 (m,2H); 4.62 (s,1H); 3.18 (s,3H)。ES: 201 (ES)。
【０３６７】
c) (RS)−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）スルホキシイミドの調製
【化３４】
2009520740.tif 000036
【０３６８】
400 mlのピリジン中の8.50ｇ（42.5ミリモル）の(RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドを室温において、18.8 ml（197.2ミリモル）のクロロ蟻酸エチルで滴下添加処理する。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで希NaCl溶液中に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮する。残った残渣をクロマトグラフィー精製する（ヘキサン／酢酸エチル 1:1）。8.94ｇ（32.8ミリモル、理論量の77％に相当）の生成物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.49 (m,2H), 8.22 (m,2H); 3.90 (m,2H); 3.56 (s,3H), 1.10 (tr,3H)。
【０３６９】
d) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化３５】
2009520740.tif 000037
【０３７０】
650 mlのTHF中の8.70ｇ（32.0ミリモル）の(RS)−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）スルホキシイミドを、室温において、約10％塩酸（Aldrich）中10％Ti(III)Cl溶液435 mlでゆっくり処理する。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで０℃に冷却する。450 mlの32％NaOH溶液を滴下添加する。この間に、反応混合物を水と酢酸エチルの添加により定期的に希釈する。それを500 mlの酢酸エチルで処理し、有機相を分離する。軟泥状の水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を希NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮する。8.05ｇ（約32.0ミリモル）の生成物が得られ、それを更に精製せずに使用する。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.52 (m,2H), 6.66 (m,2H), 6.17 (s,2H), 3.91 (q,2H), 3.30 (s,3H), 1.12 (tr,3H)。
【０３７１】
2) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−エチルスルホキシイミド
【化３６】
2009520740.tif 000038
【０３７２】
a) (RS)−１−（エチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの調製（調製は実施例１ａと同様）
【化３７】
2009520740.tif 000039
1H-NMR (DMSO): 8.39 (m,2H), 7.91 (m,2H), 3.18 (m,1H), 2.88 (m,1H), 1.06 (tr,3H)。
【０３７３】
b) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−エチルスルホキシイミドの調製（調製は実施例１ｂと同様）
【化３８】
2009520740.tif 000040
1H-NMR (DMSO): 8.42 (m,2H), 8.13 (m,2H), 4.59 (s,1H), 3.23 (q,2H), 1.10 (t,3H)。
【０３７４】
c) (RS)−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−エチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）スルホキシイミドの調製（調製は実施例１ｃと同様）
【化３９】
2009520740.tif 000041
1H-NMR (DMSO-d6): 8.48 (m,2H), 8.15 (m,2H), 3.92 (m,2H), 3.69 (m,2H), 1.12 (m,6H)。
【０３７５】
d) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−エチルスルホキシイミドの調製（調製は実施例１ｄと同様）
【化４０】
2009520740.tif 000042
1H-NMR (DMSO-d6): 7.47 (m,2H), 6.67 (m,2H), 6.20 (s,2H), 3.90 (m,2H), 3.42 (q,2H), 1.10 (m,6H)。
【０３７６】
3) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−シクロプロピルスルホキシイミド
【化４１】
2009520740.tif 000043
【０３７７】
a) (RS)−１−（シクロプロピルスルフィニル）−４−ニトロベンゼン
【化４２】
2009520740.tif 000044
この化合物はWO 2005/37800の第103頁に記載の通りに調製される。
【０３７８】
b) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−シクロプロピルスルホキシイミドの調製
【化４３】
2009520740.tif 000045
【０３７９】
6.6ｇ（31.24ミリモル）の(RS)−１−（シクロプロピルスルフィニル）−４−ニトロベンゼン、7.77ｇ（68.74ミリモル）のトリフルオロアセトアミド、16.6ｇ（51.55ミリモル）のヨウ化ベンゼン二酢酸及び5.54ｇ（137.5ミリモル）の酸化マグネシウムを350 mlのジクロロメタン中に入れる。この混合物を５分間攪拌し、0.69ｇ（1.56ミリモル）の酢酸ロジウム(II)二量体で処理し、室温で12時間攪拌する。該懸濁液を235 mlのメタノールで希釈し、23.75ｇの炭酸カリウムで処理し、そして室温で４時間攪拌する。次いで該混合物を400 mlの水で処理し、有機相を分離し、セライト（Celite、登録商標）を通して吸引濾過する。水性相をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして100 mlの２Ｎ塩酸と共に30分間攪拌する。水性相を氷冷しながら濃水酸化ナトリウム溶液でpH 9に調整する。晶出した生成物を吸引乾燥し、水洗しそして乾燥する。4.7ｇ（理論量の66.5％）の生成物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.41 (m,2H), 8.15 (m,2H), 4.65 (s,1H), 2.78 (m,1H), 1.15 (m,1H), 0.98 (m,3H)。
【０３８０】
c) (RS)−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）スルホキシイミドの調製（実施例１ｃと同様に調製）
【化４４】
2009520740.tif 000046
1H-NMR (DMSO-d6): 8.46 (m,2H), 8.18 (m,2H), 3.88 (m,2H), 3.22 (m,1H), 1.40 (m,1H), 1.28 (m,1H), 1.07 (m,5H)。
【０３８１】
d) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−シクロプロピルスルホキシイミドの調製（実施例１ｄと同様に調製）
【化４５】
2009520740.tif 000047
1H-NMR (DMSO-d6): 7.45 (m,2H), 6.66 (m,2H), 6.16 (s,2H), 3.87 (m,2H), 2.86 (m,1H), 1.19 (m,1H), 1.11 (m,1H), 1.08 (t,3H), 0.93 (m,2H)。
【０３８２】
4) (Ｒ)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−シクロプロピルスルホキシイミド
【化４６】
2009520740.tif 000048
実施例４と５の鏡像体的に純粋な化合物は、実施例３のラセミ体から調製用不斉HPLCにより得られる。
【０３８３】
【表１】
2009520740.tif 000049
【０３８４】
絶対立体化学の評価はＸ線構造分析により実施した。ピーク２として得られた鏡像体は硫黄原子の所がＲ配置を有する。
【化４７】
2009520740.tif 000050
1H-NMR (DMSO-d6): 実施例３と同一。
【０３８５】
5) (Ｓ)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−シクロプロピルスルホキシイミド
（実施例４に記載の通り：ピーク１として得られた鏡像体はＳ配置を有する）
【化４８】
2009520740.tif 000051
1H-NMR (DMSO-d6): 実施例３と同一。
【０３８６】
6) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−フェニルスルホキシイミド
【化４９】
2009520740.tif 000052
【０３８７】
a) (RS)−１−（フェニルスルフィニル）−４−ニトロベンゼン
〔（４−ニトロフェニル）フェニルスルフィド（Aldrich,Acros等）から実施例１aと同様にして調製〕
【化５０】
2009520740.tif 000053
1H-NMR (DMSO-d6): 8.35 (dm,2H), 8.01 (dm,2H), 7.82-7.78 (m,2H), 7.60-7.52 (m,3H)。
【０３８８】
b) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−フェニルスルホキシイミド
（実施例１ｂと同様に調製）
【化５１】
2009520740.tif 000054
1H-NMR (DMSO-d6): 8.35 (dd,2H), 8.20 (dd,2H), 8.01 (dm,2H), 7.68-7.56 (m,3H)。
【０３８９】
c) (RS)−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−フェニル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）スルホキシイミドの調製
（実施例１ｃと同様に調製）
【化５２】
2009520740.tif 000055
MS（ES+）：335 (M+1, 75%), 289 (100%), 263 (25%)。
【０３９０】
d) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−フェニルスルホキシイミドの調製
（実施例１ｄと同様に調製）
【化５３】
2009520740.tif 000056
1H-NMR (DMSO-d6): 7.83 (m,2H), 7.65-7.54 (m,5H), 6.63 (dm,2H), 3.91 (qm,2H), 1.07 (tm,3H)。
【０３９１】
7) (RS)−Ｓ−（４−アミノ−２−ブロモフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化５４】
2009520740.tif 000057
【０３９２】
a) ２−ブロモ−１−メチルスルファニル−４−ニトロベンゼンの調製
【化５５】
2009520740.tif 000058
【０３９３】
154 mlのDMF中の25.7ｇ（120ミリモル）の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの溶液を10.6ｇ（150ミリモル）のナトリウムチオメチラートで処理し、60℃で５時間攪拌する。この混合物を室温で18時間攪拌し、再び1.0ｇのナトリウムチオメチラートで処理し、60℃で更に６時間攪拌する。冷却後、混合物を氷水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３×）。合わせた有機相を水洗し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー精製すると（ヘキサン／酢酸エチル 2:1）、20.4ｇ（82ミリモル、理論量の70％に相当）の生成物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.35 (m,1H), 8.17 (m,1H), 7.45 (m,1H), 2.58 (s,3H)。
【０３９４】
b) ２−ブロモ−１−メタンスルフィニル−４−ニトロベンゼンの調製
（実施例１ａと同様に調製）
【化５６】
2009520740.tif 000059
1H-NMR (DMSO-d6): 8.52 (m,2H), 8.04 (m,1H), 2.88 (s,3H)。
【０３９５】
c) (RS)−Ｓ−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−Ｓ−エチルスルホキシイミドの調製（実施例１ｂと同様に調製）
【化５７】
2009520740.tif 000060
1H-NMR (DMSO-d6): 8.52 (m,2H), 8.38 (m,1H), 8.32 (m,1H), 4.85 (s,1H), 3.28 (s,3H)。
【０３９６】
d) (RS)−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−エチル−Ｓ−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）スルホキシイミドの調製（実施例１ｃと同様に調製）
【化５８】
2009520740.tif 000061
1H-NMR (DMSO-d6): 8.61 (m,1H), 8.45 (m,1H), 8.32 (m,1H), 3.86 (m,2H), 3.57 (s,3H), 1.02 (tr,3H)。
【０３９７】
e) (RS)−Ｓ−（４−アミノ−２−ブロモフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−エチルスルホキシイミドの調製（実施例１ｄと同様に調製）
【化５９】
2009520740.tif 000062
1H-NMR (DMSO-d6): 7.69 (m,1H), 6.95 (m,1H), 6.67 (m,1H), 6.41 (s,2H), 3.89 (m,2H), 3.41 (s,3H), 1.06 (tr,3H)。
【０３９８】
8) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミド
【化６０】
2009520740.tif 000063
【０３９９】
a) (RS)−Ｎ，Ｓ−ジメチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）スルホキシイミドの調製
【化６１】
2009520740.tif 000064
【０４００】
4 mlのホルムアルデヒド（水性、37％）と20 mlの蟻酸（98〜100％）に加えた500 mg（2.5ミリモル）の(RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドを、開放フラスコ中で100℃にて攪拌する。22時間後、溶媒を蒸発させ、混合物を再び4 mlのホルムアルデヒド（水性、37％）と20 mlの蟻酸（98〜100％）で100℃にて更に22時間処理する。溶媒の残りをロータリーエバポレーター上で留去する。残渣を2 N HClで溶解し、ジクロロメタンで抽出する。水性相をNaHCO3により塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮する。448 mg（2.1ミリモル、理論量の85％に相当）の生成物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.43 (m,2H), 8.08 (m,2H), 3.24 (s,3H), 2.48 (s,3H)。
【０４０１】
b) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミドの調製
（実施例１ｄと同様に調製）
【化６２】
2009520740.tif 000065
1H-NMR (DMSO-d6): 7.48 (d,2H), 6.62 (d,2H), 5.95 (s,2H), 2.95 (s,3H), 2.41 (s,3H)。
【０４０２】
9) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニル−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化６３】
2009520740.tif 000066
【０４０３】
a) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピオニル−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化６４】
2009520740.tif 000067
【０４０４】
400 mg（2ミリモル）の(RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド（実施例１ｂ）を15 mlのジクロロメタンに溶かし、氷浴中で冷却し、0.36 mlのトリエチルアミンで処理する。185 mg（2ミリモル）の塩化プロピオニルを氷冷下で滴下添加する。混合物を氷浴中で30分間、次いで室温で15時間攪拌する。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（０〜50％酢酸エチル））後、489 mg（96％）の所望の生成物が得られる。
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ0.95 (t,3H), 2.28 (q,2H), 3.51 (s,3H), 8.20 (d,2H), 8.46 (d,2H)。
【０４０５】
b) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニル−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化６５】
2009520740.tif 000068
【０４０６】
106 mg（0.41ミリモル）の(RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピオニル−Ｓ−メチルスルホキシイミドを10 mlのエタノールに溶かし、20 mgの活性炭上パラジウム（10％Pd）で処理する。混合物を常圧の水素下で23℃にて45分間攪拌する。触媒を濾過し、濾液を濃縮する、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（０〜50％酢酸エチル））後、72 mg（77％）の所望の生成物が得られる。
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ0.99 (t,3H), 2.25 (q,2H), 3.35 (s,3H), 6.17 (s,2H), 6.69 (d,2H), 7.55 (d,2H)。
【０４０７】
10) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−プロピル−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化６６】
2009520740.tif 000069
【０４０８】
a) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピル−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化６７】
2009520740.tif 000070
【０４０９】
351 mg（1.37ミリモル）の（RS）−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピオニル−Ｓ−メチルスルホキシイミド（実施例９ａ）を15 mlのジクロロメタンに溶かし、そしてボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中1.0Ｍ、Aldrich）を氷冷しながら滴下添加する。混合物を０℃で３時間攪拌する。次いでそれを約10 mlの水／メタノール（1:1）で処理し、30分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（０〜50％酢酸エチル））後、146 mg（44％）の所望の生成物が得られる。
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ0.82 (t,3H), 1.41 (m,2H), 2.65 (m,2H), 2.94 (s,3H), 5.94 (m,2H), 6.64 (d,2H), 7.43 (d,2H)。
【０４１０】
b) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−プロピル−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製（実施例１ｄと同様に調製）
【化６８】
2009520740.tif 000071
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 0.82 (t,3H), 1.41 (m,2H), 2.65 (m,2H), 2.94 (s,3H), 5.94 (m,2H), 6.64 (d,2H), 7.43 (d,2H)。
【０４１１】
11) (RS)−Ｓ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
（実施例１と同様に調製）
【化６９】
2009520740.tif 000072
1H-NMR (DMSO-d6): 7.27 (t,1H), 7.09 (t,1H), 6.99 (dd,1H), 6.84 (dd,1H), 5.71 (s,2H), 3.91 (q,2H), 3.33 (s,3H), 1.10 (t,3H)。
【０４１２】
12) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エチル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
（実施例10と同様に調製）
【化７０】
2009520740.tif 000073
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.02 (t,3H), 2.70 (q,1H), 2.78 (q,1H), 2.95 (s,3H), 5.94 (m,2H), 6.64 (d,2H), 7.43 (d,2H)。
【０４１３】
13) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｓ−シクロプロピルスルホキシイミド
（実施例10と同様に調製）
【化７１】
2009520740.tif 000074
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ0.75 (m,2H), 0.83 (t,3H), 0.94 (m,1H), 1.06 (m,1H), 1.41 (m,2H), 2.50 (m,1H), 2.68 (m,1H), 2.76 (m,1H), 5.93 (s,2H), 6.63 (d,2H), 7.38 (d,2H)。
【０４１４】
14) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｓ−フェニルスルホキシイミド
（実施例10と同様に調製）
【化７２】
2009520740.tif 000075
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ0.89 (t,3H), 1.51 (m,2H), 2.81 (m,2H), 5.99 (s,2H), 6.59 (d,2H), 7.52 (m,5H), 7.80 (m,2H)。
【０４１５】
15) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
（実施例10と同様に調製）
【化７３】
2009520740.tif 000076
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ0.04 (m,2H), 0.32 (m,2H), 0.85 (m,1H), 2.53-2.68 (m,2H), 2.95 (s,3H), 5.94 (s,2H), 6.63 (d,2H), 7.42 (d,2H)。
【０４１６】
16) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｓ−シクロプロピルスルホキシイミド
（実施例10と同様に調製）
【化７４】
2009520740.tif 000077
【０４１７】
17) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｓ−フェニルスルホキシイミド
（実施例10と同様に調製）
【化７５】
2009520740.tif 000078
【０４１８】
18) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化７６】
2009520740.tif 000079
【０４１９】
a) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化７７】
2009520740.tif 000080
【０４２０】
37 mgのrac-BINAPと23 mgのビス−（ジベンジリデンアセトン）パラジウム(0)を、アルゴンを吹きかけた障壁付二口フラスコ中に入れる。10 mlのトルエン、0.1 mlのブロモベンゼン、200 mgの(RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドと365 mgの炭酸セシウムを添加する。混合物を加熱して15時間還流させる。黒褐色反応液をセライトを通して吸引濾過し、メチル−tert−ブチルエーテルで洗浄し、そして濾液を濃縮乾固せしめる。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（０〜50％酢酸エチル））後、230 mg（83％）の所望の生成物が得られる。
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ3.50 (s,3H), 6.84 (m,3H), 7.09 (t,2H), 8.19 (d,2H), 8.41 (d,2H)。
【０４２１】
b) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製（実施例１ｄと同様に調製）
【化７８】
2009520740.tif 000081
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.20 (s,3H), 6.04 (s,2H), 6.60 (d,2H), 6.75 (t,1H), 6.82 (d,2H), 7.05 (t,2H), 7.50 (d,2H)。
【０４２２】
19) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（メチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化７９】
2009520740.tif 000082
【０４２３】
a) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化８０】
2009520740.tif 000083
【０４２４】
8 mlのトルエンと4 mlの石油エーテル60/80中の300 mg（1.5ミリモル）の(RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドを、0.097 ml（1.65ミリモル）のメチルイソチオシアネートで処理する。混合物を耐圧試験管中で104℃にて５時間攪拌し、次いで室温で14時間攪拌する。懸濁液を濾過し、302 mg（理論量の78％に相当）の生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ2.46 (d,3H), 3.43 (s,3H), 6.97 (q,1H), 8.17 (d,2H), 8.45 (d,2H)。
【０４２５】
b) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（メチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化８１】
2009520740.tif 000084
20 mlのメタノール中の302 mg（1.17ミリモル）の(RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドを、60 mgのパラジウム（炭素上10％、50％水分）上で26℃及び30バールで４時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させると、271 mg（理論量の100％に相当）の生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ2.50 (3H), 3.26 (s,3H), 6.08 (s br,2H), 6.65 (d,2H), 6.70 (m,1H), 7.52 (d,2H)。
【０４２６】
20) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化８２】
2009520740.tif 000085
【０４２７】
a) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（エチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化８３】
2009520740.tif 000086
実施例19ａと同様に調製。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 0.94 (t,3H), 2.91 (q,2H), 3.43 (s,3H), 7.08 (m,1H), 8.16 (d,2H), 8.45 (d,2H)。
【０４２８】
b) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（エチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化８４】
2009520740.tif 000087
実施例19ｂと同様に調製。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 0.97 (t,3H), 2.95 (q,2H), 3.26 (s,3H), 6.08 (s br,2H), 6.64 (d,2H), 6.78 (m,1H), 7.52 (d,2H)。
【０４２９】
21) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化８５】
2009520740.tif 000088
【０４３０】
a) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化８６】
2009520740.tif 000089
実施例19ａと同様に調製。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 0.99 (m,6H), 3.43 (s,3H), 3.55 (m,1H), 6.98 (m,1H), 8.17 (d,2H), 8.46 (d,2H)。
【０４３１】
b) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化８７】
2009520740.tif 000090
実施例19ｂと同様に調製。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.01 (m,6H), 3.26 (s,3H), 3.62 (m,1H), 6.07 (s br,2H), 6.65 (d,2H), 6.66 (d,1H),7.53 (d,2H)。
【０４３２】
22) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（シクロペンチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化８８】
2009520740.tif 000091
【０４３３】
a) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（シクロペンチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化８９】
2009520740.tif 000092
実施例19ａと同様に調製。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.38 (m,4H), 1.64 (m,4H), 3.43 (s,3H), 3.73 (m,1H), 7.11 (m,1H), 8.17 (d,2H), 8.45 (d,2H)。
【０４３４】
b) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（シクロペンチルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化９０】
2009520740.tif 000093
実施例19ｂと同様に調製。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.34 (m,2H), 1.43 (m,2H), 1.59 (m,2H), 1.71 (m,2H), 3.26 (s,3H), 3.79 (q,1H), 6.07 (s br,2H), 6.64 (d,2H), 6.79 (d,1H), 7.52 (d,2H)。
【０４３５】
23) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化９１】
2009520740.tif 000094
【０４３６】
a) (RS)−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化９２】
2009520740.tif 000095
実施例19ａと同様に調製。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 3.46 (s,3H), 4.10 (d,2H), 7.20 (m,3H), 7.28 (m,2H), 7.66 (t,1H), 8.19 (d,2H), 8.46 (d,2H)。
【０４３７】
b) (RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化９３】
2009520740.tif 000096
実施例19ｂと同様に調製。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 3.28 (s,3H), 4.14 (d,2H), 6.09 (s br,2H), 6.65 (d,2H), 7.20 (t,1H), 7.23 (d,2H), 7.29 (t,2H), 7.37 (t,1H), 7.54 (d,2H)。
【０４３８】
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(RS)−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリルカルバモイル）−Ｓ−メ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈵㜰〴琮晩㸢〲㤰㈵㜰〴琮晩ꃂ〰〰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†⥡㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼뷯銈菣ꪃ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰㤰㰸愯㰾䐯噉ਾ龮雦设㤱뷯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츺₴⸲㤱⠠ⱳ䠳Ⱙ㌠㔮‵猨㌬⥈‬⸶㤹⠠Ɽ䠲Ⱙ㜠㌮‴搨㈬⥈‬⸸㔲⠠Ɽ䠲Ⱙ㠠㐮‸搨㈬⥈‬⸹㈴⠠⁳牢ㄬ⥈胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†⥢㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼뷯銈菣ꪃ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰㤰㰹愯㰾䐯噉ਾ龮雦设㤱뷯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츺₴⸲〲⠠ⱳ䠳Ⱙ㌠㌮‶猨㌬⥈‬⸶㐱⠠⁳牢㈬⥈‬⸶㜶⠠Ɽ䠲Ⱙ㜠〮‰搨㈬⥈‬⸷㤳⠠Ɽ䠲Ⱙ㜠㔮‹搨㈬⥈‬⸹㐱⠠⁳牢ㄬ⥈胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†㔲 甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾卒銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣릂菣鮃苣랂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰〱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 愠 甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾卒銈볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣릂菣鮃苣랂苣龃菣꺁ꫨ붣⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈵㜰〴琮晩㸢〲㤰㈵㜰〴琮晩ꃂ〰㄰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ껥붖뻤ㆋ膽臣貐꟦ꮁꫨ붣胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩듎㌠㔮‷猨㌬⥈‬⸷㐲⠠Ɽ䠲Ⱙ㜠㐮‹搨㈬⥈‬⸸㔲⠠Ɽ䠲Ⱙ㠠㐮‸搨㈬⥈‬⸹㠶⠠⁳牢ㄬ⥈胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†⥢㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰〱㰲愯㰾䐯噉ਾ龮雦设㤱뷯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츺₴⸳㜳⠠ⱳ䠳Ⱙ���ㄮ‴猨戠Ⱳ䠲Ⱙ㘠㘮‷搨㈬⥈‬⸷㔲⠠Ɽ䠲Ⱙ㜠㔮‴搨㈬⥈‬⸷㤵⠠Ɽ䠲Ⱙ㤠㐮‰猨戠Ⱳ䠱芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ㈠⤶㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰〱㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 愠 甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾卒銈볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣릂菣鮃苣랂苣龃菣꺁ꫨ붣⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰〱㰴愯㰾䐯噉ਾ龮雦设㤱뷯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츺₴⸳㠵⠠ⱳ䠳Ⱙ㘠㤮‵搨ㄬ⥈‬⸷ㄲ⠠ⱴ䠱Ⱙ㜠㌮‵搨ㄬ⥈‬⸷㐶⠠ⱳ䠱Ⱙ㠠㈮‵搨㈬⥈‬⸸㤴⠠Ɽ䠲Ⱙ㤠㜮‵猨戠Ⱳㄠ⥈胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†⥢㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈵㜰〴琮晩㸢〲㤰㈵㜰〴琮晩ꃂ〰㄰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ껥붖뻤ㆋ芽臣貐꟦ꮁꫨ붣胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩듎㌠㌮‸猨㌬⥈‬⸶㔱⠠⁳牢㈬⥈‬⸶㤶⠠Ɽ䠲Ⱙ㘠㤮″搨ㄬ⥈‬⸷ㄲ⠠ⱴ䠲Ⱙ㜠㌮‸搨ㄬ⥈‬⸷㤵⠠Ɽ䠲Ⱙ㜠㜮‱猨ㄬ⥈‬⸹㜴⠠⁳牢ㄬ⥈胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†㜲 甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾卒銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰〱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 愠 甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾卒銈볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈵㜰〴琮晩㸢〲㤰㈵㜰〴琮晩ꃂ〰㄰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ껥붖뻤ㆋ膽臣貐꟦ꮁꫨ붣胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩듎㌠㔮‴猨㌬⥈‬⸳㜶⠠ⱳ䠳Ⱙ㘠㜮‷搨㈬⥈‬⸷㘳⠠Ɽ䠲Ⱙ㠠㈮‴搨㈬⥈‬⸸㠴⠠Ɽ䠲Ⱙ㤠㌮‶猨戠Ⱳ䠱芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 戠 甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾卒銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣���苣ꒂ菣覃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈵㜰〴琮晩㸢〲㤰㈵㜰〴琮晩ꃂ〰㄰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ껥붖뻤ㆋ芽臣貐꟦ꮁꫨ붣胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩듎㌠㌮‵猨㌬⥈‬⸳㜶⠠ⱳ䠳Ⱙ㘠ㄮ″猨戠Ⱳ䠲Ⱙ㘠㘮‷搨㈬⥈‬⸶㠷⠠Ɽ䠱Ⱙ㜠㐮‱搨㈬⥈‬⸷㠵⠠Ɽ䠲Ⱙ㤠〮‸猨戠Ⱳ䠱芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ㈠⤸㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰〱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 愠 甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾卒銈볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣릂菣鮃苣랂苣龃菣꺁ꫨ붣⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰ㄱ㰰愯㰾䐯噉ਾ龮雦设㤱뷯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츺₴⸲㤷⠠ⱳ䠶Ⱙ㌠㔮′猨㌬⥈‬⸶ㄶ⠠Ɽ䠲Ⱙ㜠㈮‷搨㈬⥈‬⸸㐲⠠Ɽ䠲Ⱙ㠠㐮‸搨㈬⥈‬⸹㤱⠠⁳牢ㄬ⥈胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†⥢㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈵㜰〴琮晩㸢〲㤰㈵㜰〴琮晩ꃂ〰㄰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ껥붖뻤ㆋ芽臣貐꟦ꮁꫨ붣胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩듎㈠㜮‹猨㘬⥈‬⸳㐳⠠ⱳ䠳Ⱙ㘠ㄮ″猨戠Ⱳ䠲Ⱙ㘠㘮″搨㈬⥈‬⸶㜶⠠Ɽ䠲Ⱙ㜠㌮′搨㈬⥈‬⸷㠵⠠Ɽ䠲Ⱙ㠠㤮′猨戠Ⱳ䠱芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ㈠⤹㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰ㄱ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 愠 甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾卒銈볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣릂菣鮃苣랂苣龃菣꺁ꫨ붣⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ龮雦设㤱뷯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵���츺₴⸳㤵⠠ⱳ䠳Ⱙ㜠㈮′搨Ɽ䠱Ⱙ㜠㠮‸搨Ɑ䠱Ⱙ㠠ㄮ′搨Ɽ䠱Ⱙ㠠㈮‷搨㈬⥈‬⸸㤴⠠Ɽ䠲Ⱙ㠠㘮‱搨ㄬ⥈‬⸹㌷⠠⁳牢ㄬ⥈胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†⥢㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈵㜰〴琮晩㸢〲㤰㈵㜰〴琮晩ꃂ〰㄰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ껥붖뻤ㆋ芽臣貐꟦ꮁꫨ붣胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩듎㌠㌮‹猨㌬⥈‬⸶㜱⠠⁳牢㈬⥈‬⸶㠶⠠Ɽ䠲Ⱙ㜠㈮″搨Ɽ䠱Ⱙ㜠㘮‰搨㈬⥈‬⸷㐹⠠浤ㄬ⥈‬⸸〱⠠摤ㄬ⥈‬⸸㔶⠠Ɽ䠱Ⱙ㤠㐮‷猨戠Ⱳ䠱芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ㌠⤰㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⥓裢뎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹〲㐷⸰楴≦㈾〰㔹〲㐷⸰楴쉦゠〰ㄱ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 愠 甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾卒銈볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈵㜰〴琮晩㸢〲㤰㈵㜰〴琮晩ꃂ〰㄰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†〱‰杭볯よ㔮菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯劈覼裢뎼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼裢뎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃볯龮雦设볯芽볯銂⸳㌳洠꺁苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣뚺臣鞁胣랰뗦궸臣랆跥鞁胣鶁臣ꚁ⸰‱汭볯よ㜮龃菣ꊃ菣覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣ꞁ蟥蚐臣讂胣も〮㠶洠袼⸰㔷菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯銈菣袃苣랂苣뮂菣ꮃ苣궃菣覃苣랰蛥鞁臣貁苣뒻룤뮷諥馁苣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