(57)【要約】新規なベンゾキノン由来化合物ならびにその多形体およびプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、そのような化合物、多形体、プロドラッグおよび異性体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシムが提供される。本発明の化合物を調製するためのプロセス、ならびにそのような化合物、およびその活性な多形体、プロドラッグ、異性体、または医薬的に許容可能な塩、エステルを含有する医薬組成物、ならびにリパーゼ遺伝子ファミリーにより媒介される疾患および状態（これらには、過体重、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、糖尿病、アテローム性動脈硬化、他の心臓血管疾患、メタボリック症候群、代謝性障害が含まれる）を処置、改善または予防するためにリパーゼ遺伝子ファミリーの活性を低下または阻害するためのそれらの使用、ならびに皮膚、毛髪および化粧品のためのそれらの使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009505953.tif 000050
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリールおよびＯ−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる；さらに、Ｒ１およびＲ２は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、フェニルおよびヒドロキシではない）
そのプロドラッグ、その誘導体、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、ならびに、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項２】
下記の式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2009505953.tif 000051
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびＣ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる；さらに、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチルおよびフェニルではない）
そのプロドラッグ、その誘導体、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、ならびに、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項３】
下記の式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物：
【化３】
2009505953.tif 000052
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびＣ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる）
そのプロドラッグ、その誘導体、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、ならびに、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ハロアリール、Ｃ（Ｏ）ニトロアリールおよびＣ（Ｏ）アルコキシアリールからなる群から選択される請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立して、メチルフェニルカルボニル、エチルフェニルカルボニル、プロピルフェニルカルボニル、ブチルフェニルカルボニル、クロロフェニルカルボニル、ブロモフェニルカルボニル、ヨードフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、ニトロフェニルカルボニル、メトキシフェニルカルボニルおよびエトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が独立して、２−メチルフェニルカルボニル、３−メチルフェニルカルボニル、４−メチルフェニルカルボニル、４−ｔｅｒ−ブチルフェニルカルボニル、２−クロロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル、４−クロロフェニルカルボニル、２−ブロモフェニルカルボニル、３−ブロモフェニルカルボニル、４−ブロモフェニルカルボニル、２−ヨードフェニルカルボニル、３−ヨードフェニルカルボニル、４−ヨードフェニルカルボニル、２−フルオロフェニルカルボニル、３−フルオロフェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、２−ニトロフェニルカルボニル、３−ニトロフェニルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、２−メトキシフェニルカルボニル、３−メトキシフェニルカルボニルまたは４−メトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項７】
下記の化合物：
ａ．２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｂ．２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項８】
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む、スキンケア用品またはヘアケア用品または化粧品を調製するための組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む、スキンケア用品またはヘアケア用品または化粧品を調製するための組成物。
【請求項１４】
下記の化合物：
ｉ）２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−ｐ−ベンゾキノン；
ｉｉ）２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｘ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１５】
下記の化合物：
ｉ）．２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−ｐ−ベンゾキノン；
ｉｉ）２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｘ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物と、少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
下記の化合物：
ｉ）２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−ｐ−ベンゾキノン；
ｉｉ）２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｘ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物と、不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む、スキンケア用品またはヘアケア用品または化粧品を調製するための組成物。
【請求項１７】
リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患または状態を処置、改善または予防するための方法であって、前記疾患または状態を処置、改善または予防する程度に、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させるために十分な、請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物の治療効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
疾患の前記処置、改善または予防が、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下させるか、または阻害することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、心臓血管疾患および代謝性障害を含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷または組織損傷の処置または予防を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
皮膚、毛髪または化粧の状態を処置することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させることが、体液、細胞および組織における脂肪の代謝、吸収および蓄積を低下させるか、または阻害するために十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、経口、局所的、鼻腔内、静脈内、経皮、粘膜内、および、吸入による方法からなる群から選択される方法によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患または状態を処置、改善または予防するための方法であって、前記疾患または状態を処置、改善または予防する程度に、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させるために十分な、請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物の治療効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
疾患の前記処置、改善または予防が、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下させるか、または阻害することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、心臓血管疾患および代謝性障害を含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷または組織損傷の処置または予防を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
皮膚、毛髪または化粧の状態を処置することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させることが、体液、細胞および組織における脂肪の代謝、吸収および蓄積を低下させるか、または阻害するために十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が互いに独立して、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ハロアリール、Ｃ（Ｏ）ニトロアリールおよびＣ（Ｏ）アルコキシアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が互いに独立して、メチルフェニルカルボニル、エチルフェニルカルボニル、プロピルフェニルカルボニル、ブチルフェニルカルボニル、クロロフェニルカルボニル、ブロモフェニルカルボニル、ヨードフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、ニトロフェニルカルボニル、メトキシフェニルカルボニルおよびエトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が互いに独立して、２−メチルフェニルカルボニル、３−メチルフェニルカルボニル、４−メチルフェニルカルボニル、４−ｔｅｒ−ブチルフェニルカルボニル、２−クロロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル、４−クロロフェニルカルボニル、２−ブロモフェニルカルボニル、３−ブロモフェニルカルボニル、４−ブロモフェニルカルボニル、２−ヨードフェニルカルボニル、３−ヨードフェニルカルボニル、４−ヨードフェニルカルボニル、２−フルオロフェニルカルボニル、３−フルオロフェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、２−ニトロフェニルカルボニル、３−ニトロフェニルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、２−メトキシフェニルカルボニル、３−メトキシフェニルカルボニルまたは４−メトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、経口、局所的、鼻腔内、静脈内、経皮、粘膜内、および、吸入による方法からなる群から選択される方法によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患または状態を処置、改善または予防するための方法であって、下記の化合物：
ｉ）２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−ｐ−ベンゾキノン；
ｉｉ）２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｘ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物を、前記疾患または状態を処置、改善または予防する程度に、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させるために十分な治療効果的な量で哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
疾患の前記処置、改善または予防が、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下させるか、または阻害することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、心臓血管疾患および代謝性障害を含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷または組織損傷の処置または予防を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
皮膚、毛髪または化粧の状態を処置することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させることが、体液、細胞および組織における脂肪の代謝、吸収および蓄積を低下させるか、または阻害するために十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、経口、局所的、鼻腔内、静脈内、経皮、粘膜内、および、吸入による方法からなる群から選択される方法によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
実施例および図面を参照して実質的に本明細書中に記載されるような上記請求項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素の活性に影響を及ぼすベンゾキノン系の新規な複素環化合物に関連する。本発明は、そのようなベンゾキノン由来化合物を含有する医薬組成物、そのようなベンゾキノン由来化合物を調製するためのプロセス、ならびに、リパーゼファミリーの遺伝子により媒介される疾患および状態に対する選択的な活性を有するその医薬的に許容可能な塩、誘導体、異性体、多形体、その溶媒和物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
多くの先進国および発展途上国では、激しい労働を伴わない、座っていることの多い生活様式が付随して、高脂肪含有量および低繊維濃度を含有する食事を採用する傾向が増大し続けている。脂肪のそのような過剰な摂取は、座っていることの多い生活様式のためにエネルギーへの脂肪の低下した変換が付随した場合、体液、細胞および組織を含めて、様々なレベルでの体内における脂肪の蓄積をもたらし得る。その結果、糖尿病、心臓血管障害、メタボリック症候群および高血圧のような様々な関連した障害に進行する代謝性障害（例えば、過体重または肥満など）の危険性が高まった集団が着実に増大している。
【０００３】
一般に、そのような代謝性障害（具体的には、過体重または肥満）を患う個体のための処置の最初の選択肢では、低脂肪の食事および規則正しい運動を取ることが伴う。しかしながら、そのような処置療法を守ることは十分にはできず、そのため、疾患が進行するに従い、治療薬物による処置が必要になる。
【０００４】
従って、様々な研究が、体液、細胞および組織における脂肪の蓄積の結果として引き起こされる臨床的な症状発現を予防および処置するために安全かつ効果的である薬物を開発することに向けられている。従って、体内における脂肪の吸収および蓄積を何らかの様式で低下させることが引き続き必要である。
【０００５】
脂肪の蓄積を予防または低下させるための１つの方法が、体内における様々なレベルでの脂肪の消化および吸収を助ける作用因を減少または阻害することによるものである。リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素が、脂質の代謝、吸収および輸送において最も重要である。
【０００６】
肝臓リパーゼおよびリポタンパク質リパーゼは、リポタンパク質およびリン脂質の結合、取り込み、異化および再構築を媒介する多機能タンパク質である。リポタンパク質リパーゼおよび肝臓リパーゼは、末梢組織および肝臓において内皮細胞の管腔表面に結合したまま、それぞれ機能する。両方の酵素は、身体からの排出のための、または、再循環のためのいずれかであっても、末梢組織から肝臓へのコレステロールの移動である可逆的なコレステロール輸送に関係する。肝臓リパーゼおよびリポタンパク質リパーゼの両方における遺伝的欠損が、リポタンパク質代謝の家族性障害の原因であることが知られている。リポタンパク質の代謝における欠損は、高コレステロール血症、高脂血症およびアテローム性動脈硬化をはじめとする様々な重篤な代謝性障害をもたらす。
【０００７】
リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素は、脂質の消化、吸収、脂肪酸の取り込み、リポタンパク質の輸送から、炎症においても同様に及ぶ幅広い代謝経路に関与する（非特許文献１）。
【０００８】
膵臓リパーゼは脂質代謝における重要な酵素の１つである。膵臓リパーゼは、膵臓リパーゼが腸管腔に分泌される膵臓の腺房細胞によって合成され、長鎖トリグリセリド脂肪酸の腸吸収を助ける（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００９】
トリアシルグリセロールリパーゼの作用は、これらの酵素が血清中のトリアシルグリセロールレベルを低下させ、ＨＤＬ形成を促進させるので、アテローム産生抑制的であると考えられている（非特許文献４）。リポタンパク質リパーゼは、体内におけるトリグリセリドの分布および利用を担う主要な酵素である。リポタンパク質リパーゼはカイロミクロンおよびＶＬＤＬの両方におけるトリグリセリドを加水分解する。肝臓リパーゼはＩＤＬおよびＨＤＬにおけるトリグリセリドを加水分解し、リポタンパク質の再構築に関わる。肝臓リパーゼはまた、ホスホリパーゼとして機能し、ＨＤＬにおけるリン脂質を加水分解する。
【００１０】
様々なリパーゼメンバーが循環リポタンパク質の代謝において機能する。肝臓リパーゼがＨＤＬコレステロールの取り込みにおいて役割を果たす（非特許文献５）。肝臓リパーゼは、肝臓リパーゼが主に見出される肝臓においてもっぱら合成される（非特許文献６）。
【００１１】
リパーゼ遺伝子ファミリーの第３のメンバー、すなわち、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）が様々な組織に分布し、最大の濃度が脂肪組織および筋肉に存在する。このリパーゼは毛細管の内皮に結合し、毛細管の内皮において、その下の組織に、循環しているカイロミクロンおよびＶＬＤＬのトリグリセリド高含有コアに由来する脂肪酸を供給するために機能する（非特許文献７）。このプロセスにおいて、ＬＰＬはこれらのリポタンパク質を残遺物粒子およびＨＤＬ粒子に転換する。蓄積しつつある証拠から、マクロファージによって血管壁において産生されるＬＰＬは、アテローム性動脈硬化の発達を、病変部内での脂質の蓄積を増進させることによって促進させているかもしれないことが示唆される。ＬＰＬは、アテローム性動脈硬化の病理発生に関与することが示されている（非特許文献８）。いくつかのグループもまた、ＬＰＬおよび肝臓リパーゼの両方がまた、脂肪分解酵素としてのそれらの従来の役割のほかに、血漿リポタンパク質の代謝におけるリガンドとして働くようであることを提案している（非特許文献９；非特許文献１０）。ヒトのリポタンパク質リパーゼまたは肝臓リパーゼを発現するトランスジェニック動物は、血漿トリグリセリドの低下したレベルおよび高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の増大したレベルを有する（非特許文献１１；非特許文献１２）。
【００１２】
リパーゼ遺伝子ファミリーのより近年に発見されたメンバーが内皮リパーゼである。このリパーゼの機能は現時点では不確実ではあるが、ＨＤＬ代謝における役割を有すると考えられている（非特許文献１３）。
【００１３】
脂肪代謝経路におけるリパーゼのますます認識されている潜在的可能性とともに、リパーゼの活性を体内における様々なレベルで阻害または低下させる薬物は、上昇したレベルでの脂肪の蓄積により媒介される疾患を処置するための第一線の治療となる。
【００１４】
抗肥満薬物として販売されるリパーゼ阻害剤には、特許文献１に記載されるＯｒｌｉｓｔａｔ（ＸＥＮＩＣＡＬ（登録商標））が含まれる。特許文献２は、Ｏｒｌｉｓｔａｔおよび関連化合物、ならびに、膵臓リパーゼを阻害し、高脂血症および肥満を処置することにおけるそれらの使用に関連する。Ｏｒｌｉｓｔａｔは、リパーゼがその脂質標的と相互作用することを妨げることによって腸リパーゼ（例えば、胃リパーゼ、膵臓リパーゼおよびカルボキシルエステルリパーゼなど、特に膵臓リパーゼ）のみを腸管内腔で阻害し、食事性脂肪の消化を阻止する。しかしながら、Ｏｒｌｉｓｔａｔは、脂質の加水分解を触媒することにおいて役割を有するとして同様に認識される腸リパーゼ以外のリパーゼ（例えば、肝臓リパーゼまたは内皮リパーゼなど）に対しては作用を有していないようである（非特許文献１４）。Ｏｒｌｉｓｔａｔはまた、不快（比較的有害）な副作用（例えば、下痢など）を高い発生頻度で生じさせる傾向がある。
【００１５】
肝臓リパーゼおよび／または内皮リパーゼの活性を阻害する様々な化合物が、肝臓リパーゼおよび／または内皮リパーゼにより媒介される疾患を処置するために特許文献３に開示されている。これらの化合物は主として、肝臓リパーゼおよび／または内皮リパーゼの活性を阻害することによってＨＤＬレベルを増大させることに向けられ、腸リパーゼまたは他のリパーゼを標的とするためには意図されていない。
【特許文献１】米国特許第４５９８０８９号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２９７４８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００４０９４３９３号パンフレット
【非特許文献１】Ｗｏｎｇ  Ｈｏｗａｒｄ他、２００２、Ｔｈｅ  ｌｉｐａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｆａｍｉｌｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．４３：９９３−９９９
【非特許文献２】Ｖｅｒｇｅｒ，Ｒ．１９８４、Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｌｉｐａｓｅｓ、Ｌｉｐａｓｅｓ（Ｂ．ＢｏｒｇｓｔｒｏｍおよびＨ．Ｌ．Ｂｒｏｃｋｍａｎ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、８３−１５０）
【非特許文献３】Ｌｏｗｅ，Ｍ．Ｅ．１９９７、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｌｉｐａｓｅｓ、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１２７：５４９−５５７
【非特許文献４】Ｏｌｉｖｅｃｒｏｎａ，Ｇ．およびＯｌｉｖｅｃｒｏｎａ，Ｔ．（１９９５）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．６：２９１−３０５
【非特許文献５】Ｏｌｉｖｅｃｒｏｎａ，Ｔ．他、１９９３、Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｐａｓｅ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．４：１８７−１９６
【非特許文献６】Ｈｉｘｅｎｂａｕｇｈ，Ｅ．Ａ．他、１９８９、Ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｏｖａｒｙ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：４２２２−４２３０
【非特許文献７】Ｏｌｉｖｅｃｒｏｎａ，Ｔ．およびＧ．Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ−Ｏｌｉｖｅｃｒｏｎａ、１９９３、Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｐａｓｅ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．４：１８７−１９６
【非特許文献８】Ｍｅａｄ  ＪＲ他、１９９９、“Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｉｐａｓｅ，ａ  ｋｅｙ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？”、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，Ｎｏｖ  ２６、４６２（１−２）：１−６
【非特許文献９】Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａ．他、１９９３、Ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  ２−ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｓ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｐａｓｅ  ａｎｄ  ｂｅｔａ−ｍｉｇｒａｔｉｎｇ  ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｌｉｐａｓｅ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１５０４８−１５０５５
【非特許文献１０】Ｋｒａｐｐ，Ａ．Ｓ．他、１９９６、Ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｏｆ  ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｓ  ａｎｄ  ＶＬＤＬ  ｉｎｔｏ  ｃｅｌｌｓ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＬＲＰ）、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３７：９２６−９３６
【非特許文献１１】Ｓｈｉｍａｄａ，Ｍ．他（１９９３）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１７９２４−１７９２９
【非特許文献１２】Ｌｉｕ，Ｍ．−Ｓ．他（１９９４）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１１４１７−１１４２４
【非特許文献１３】Ｊａｙｅ，Ｍ．他、１９９９、Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｌｉｐａｓｅ  ｔｈａｔ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ＨＤＬ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２１：４２４−４２８
【非特許文献１４】Ｄｒｅｎｔ  ＭＬ、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｅｎ  ＥＡ、Ｌｉｐａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ、Ｉｎｔ  Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９３；１７：２４１−２４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、単に特定のタイプのリパーゼではなく、目的とするリパーゼ遺伝子ファミリーのすべてのメンバーの活性を阻害または低下させることによって、体内における体液、細胞および組織を含む様々なレベルで低下または阻害することにおいて有用である新しい化合物を開発することが望ましい。
【００１７】
エンベリア・リベス（Ｅｍｂｅｌｉａ  ｒｉｂｅｓ）の乾燥果実から得られ、避妊剤として知られている植物ベンゾキノンのエンベリン（２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン）はまた、脂肪生成酵素、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼおよびヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの活性を上昇させ、その一方で、本質的には脂質分解酵素の活性に影響を及ぼさないことが報告されている（Ｇｕｐｔａ  Ｓ．他、Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ、６０（４）：３３１−３３８（１９８９））。エンベリンはまた、条虫駆除薬として使用され、また、抗腫瘍性、抗炎症性および鎮痛作用を有するとして使用され（Ｃｈｉｔｒａ他、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、４０：１０９（１９９４））、また、アポトーシスのＸ連鎖阻害剤（ＸＩＡＰ）の細胞透過性の非ペプチド系阻害剤として使用される（Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：２４３０（２００４））。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物を提供する：
【００１９】
【化４】
2009505953.tif 000002
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリールおよびＯ−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる）。
しかしながら、本発明によれば、Ｒ１およびＲ２は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、フェニルおよびヒドロキシではない。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体（これには、その多形体、異性体およびプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、ならびに、そのような化合物の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩が含まれるが、これらに限定されない）に関連する。
【００２１】
別の局面において、本発明は、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害または低下させることによって、体内における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下または阻害することにおける式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、下記の式（ＩＩ）の化合物を提供する：
【００２３】
【化５】
2009505953.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびＣ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる）。
しかしながら、本発明によれば、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチルおよびフェニルではない。
【００２４】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物およびその誘導体（これには、その多形体、異性体およびプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、ならびに、そのような化合物の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩が含まれるが、これらに限定されない）に関連する。
【００２５】
別の局面において、本発明は、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害または低下させることによって、体内における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下または阻害することにおける式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物を提供する：
【００２７】
【化６】
2009505953.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびＣ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる）。
【００２８】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物およびその誘導体（これには、その多形体、異性体およびプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、ならびに、そのような化合物の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩が含まれるが、これらに限定されない）に関連する。
【００２９】
別の局面において、本発明は、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害または低下させることによって、体内における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下または阻害することにおける式（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにその誘導体を調製するためのプロセスを提供する。
【００３１】
本発明は、体内における脂質の代謝、吸収および蓄積に関係するリパーゼ遺伝子ファミリーの酵素の活性を、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患（これには、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、他の心臓血管疾患および他の代謝性障害が含まれるが、これらに限定されない）を処置、改善または予防するために、体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下または阻害することにおいて有用である本発明の化合物（これには、その多形体、プロドラッグ、異性体、または、医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメートおよびオキシムが含まれる）のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明は、さらなる局面では、スキンケア用品、ヘアケア用品または化粧品を調製するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにその誘導体の使用を提供する。
【００３３】
本発明は、さらにさらなる局面では、リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷および組織損傷を予防または処置するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにその誘導体の使用を提供する。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにその誘導体のいずれかを単独で、または、好適な医薬的に許容可能な賦形剤との併用で含む医薬配合物に関連する。そのような配合物は、体内における脂質の代謝、吸収および蓄積に関係するリパーゼ遺伝子ファミリーの酵素の活性を、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患（例えば、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、糖尿病、アテローム性動脈硬化、他の心臓血管疾患、メタボリック症候群および代謝性障害）を処置、改善または予防するために、体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下または阻害することにおいて有用である。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにその誘導体を治療効果的な量で、単独で、または、医薬的に許容可能な補助剤との組合せで含む医薬品を製造する方法を提供する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにその誘導体はさらに、他の活性な成分と組み合わせることができる。
【００３６】
本発明はさらに、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患を、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにその誘導体を治療効果的な量でヒト対象または動物対象において投与することによって処置する方法に関連する。
【００３７】
本発明、ならびに、本発明の他の目的、特徴および利点が、下記の、発明の詳細な説明、および、付随する実施形態においてさらに明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患および状態を個体において処置、改善または予防するために、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素の活性を低下または阻害することにおいて使用される新規な方法および組成物を提供する。
【００３９】
定義
別途規定されない限り、下記の定義は、本明細書中において本発明を記載するために使用される様々な用語の意味および範囲を例示および定義するために示される。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素」は、肝臓リパーゼ、腸リパーゼ（胃リパーゼ、膵臓リパーゼおよびカルボキシルエステルリパーゼを含む）、内皮リパーゼ、ホスホリパーゼおよび他の関連したリパーゼを包含するが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書中で使用される用語「医薬的に許容可能な」は、化学的および／または毒物学的に適合し得るキャリア、希釈剤、ビヒクル賦形剤または組成物を、その摂取者に対して有害でない配合物を構成するそれ以外の成分とともに含む物質を示す。
【００４２】
用語「アルキル」は、単独または別の置換基の一部としてであっても、別途定義されない限り、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三級ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどを意味する。
【００４３】
単独または他の用語との組合せで用いられる用語「アルケニル」は、述べられた数範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝状の一価炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニルおよび様々なブテニル異性体などの基を意味する。
【００４４】
単独または他の用語との組合せで用いられる用語「アルキニル」は、述べられた数範囲の炭素原子を有する炭素−炭素三重結合の炭化水素基を含有する直鎖または分枝状の非環式炭素鎖を意味し、基を意味する。
【００４５】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子、典型的には３個〜７個の炭素原子を有する、単環式または多環式のいずれかであっても、環式のアルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが挙げられる。
【００４６】
用語「アルコキシ」は、単独または組合せであっても、アルキル−Ｏ−の式（式中、用語「アルキル」は、以前に示された意味を有する）の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２°ブトキシおよび３°ブトキシ、または、２−メトキシエトキシなどを意味する。
【００４７】
用語「Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基のいずれかがシクロアルキル基において置換されることを意味し、この複合基はアルキル末端において核に結合する。
【００４８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル」は、２個〜６個の炭素原子（好ましくは、３個〜５個の炭素原子）を有し、かつ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を意味し、この場合、ヘテロシクロアルキル基はヘテロ原子または炭素原子を介して結合することができる。
【００４９】
用語「アリール」は、１個の環系を有する芳香族炭化水素基（例えば、フェニル）、または、縮合環系を有する芳香族炭化水素基（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を意味する。典型的なアリール基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ（ただし、これらのアルキル成分は、以前に定義されたのと同じ意味を有する）から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され得る、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環式の環（例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルなどで）である。好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。
【００５０】
用語「Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール」は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、（ベンゾ）チエニル、（ベンゾ）フリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、キノキサリルまたはインドリルのような、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む置換または非置換の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基における置換基は、アリール基について列挙された置換基の群から選択することができる。ヘテロアリール基は、実現可能ならば、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。
【００５１】
用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ」は、酸素原子に結合する、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含有する前記で定義されるようなアリール基を意味する。Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリールオキシ基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシのアナログである。
【００５２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５３】
用語「アミノ」は、単独または組合せであっても、窒素原子を介して結合する第一級アミノ基、第二級アミノ基または第三級アミノ基（ただし、第二級アミノ基はアルキル置換基またはシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は２つの類似または異なるアルキル置換基またはシクロアルキル置換基を有するか、あるいは、２つの窒素置換基が一緒になって、環を形成する）を意味し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イルまたはピペリジノなどであり、好ましくは、アミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノであり、特に好ましくは、第一級アミノである。
【００５４】
用語「シアノ」は、単独または組合せであっても、−ＣＮ基を意味する。
【００５５】
用語「ニトロ」は、単独または組合せであっても、−ＮＯ２基を意味する。
【００５６】
用語「複素環基」は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子を有し、かつ、窒素、酸素またはイオウからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の飽和または不飽和の置換または非置換の複素環核に由来するラジカルまたは基を示す。
【００５７】
用語の置換基は「非妨害性」の置換基である。「非妨害性」によって、その基が、示された位置を占め、かつ、示された役割または意図された役割を発揮するために化学的に、また、安定性の点で好適であることが意味される。従って、好適でない基は「非妨害性」の定義から除外される。
【００５８】
加えて、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体は、同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）により標識することができる。
【００５９】
「プロドラッグ」は、生体内における生理学的条件のもとで、酵素または胃液などの反応によって本発明の化合物に転換され得る化合物、具体的には、酵素による酸化、還元または加水分解などのときに本発明の化合物に転換され得る化合物、あるいは、胃液などによる加水分解などのときに本発明の化合物に転換され得る化合物を示す。
【００６０】
「多形体」は、２つ以上の形態で存在する化合物を示す。
【００６１】
表現「治療効果的な量」は、特定の疾患、状態または障害を処置または予防するか、あるいは、特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を弱め、改善し、または除去するか、あるいは、本明細書中に記載される特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の開始を予防し、または遅らせる本発明の化合物の量を意味する。
【００６２】
Ｃ１〜Ｃｎの用語の使用は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、・・・、Ｃｎのそれぞれを示すために使用される。従って、Ｃ１〜Ｃ２０には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９およびＣ２０が含まれる。Ｃ１〜Ｃ１３には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３のそれぞれが含まれる。Ｃ２〜Ｃ１３には、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３のそれぞれが含まれ、他についても同様である。
【００６３】
物質および方法の両方に対する任意の改変が、本発明の目的および利益から逸脱することなく実施され得ることが当業者には明らかである。実施例に現れるような下記の一般的な用語が下記において説明される：
ａ）室温または周囲温度で行われたすべての操作は１８℃〜２５℃の範囲であった。
【００６４】
ｂ）反応の経過が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡された。反応時間は例示のために示されるだけである。
【００６５】
ｃ）融点は未補正であり、融点は、記載された通りに調製された物質について示される。多形により、いくつかの調製では異なる融点を有する物質の単離がもたらされることがある。
【００６６】
ｄ）すべての最終生成物の構造および純度が下記技術の少なくとも１つによって保証された：ＴＬＣ、ＮＭＲ（核磁気共鳴）分光法、質量分析または微量分析データ。
【００６７】
ｅ）収率は例示のために示されるだけである。
【００６８】
ｆ）与えられるとき、ＮＭＲデータは、示された溶媒を使用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形態である。
【００６９】
ｇ）化学記号はその通常の意味を有する：下記の略号もまた使用されている：ｖ（体積）、ｗ（重量）、Ｂｐ（沸点）、Ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇｍ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌｅ（ミリモル）、ｅｑ（当量）、℃（摂氏度）、ｃｏｎｃ．（濃縮された）、ＳｉＯ２（二酸化ケイ素）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）。
【００７０】
ｈ）下記の実施例において使用された中間体はＳｉｇｍａから得られている。
【００７１】
リパーゼ
ヒトトリアシルグリセロールリパーゼファミリーの３つのメンバーが記載されている：膵臓リパーゼ、リポタンパク質リパーゼおよび肝臓リパーゼ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｉ．Ｊ．、Ｌｅ，Ｎ．−Ａ．、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｈ．Ｎ．、Ｋｒａｕｓｓ，Ｒ．Ｍ．およびＬｉｎｄｇｒｅｎ，Ｆ．Ｔ．（１９８８）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８１、５６１−５６８；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｉ．Ｊ．、Ｌｅ，Ｎ．、Ｐａｔｅｒｎｉｔｉ  Ｊ．Ｒ．、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｈ．Ｎ．、Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ｆ．Ｔ．およびＢｒｏｗｎ，Ｗ．Ｖ．（１９８２）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７０、１１８４−１１９２；Ｈｉｄｅ，Ｗ．Ａ．、Ｃｈａｎ，Ｌ．およびＬｉ，Ｗ．−Ｈ．（１９９２）、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．３３、１６７−１７８）。膵臓リパーゼは主として食事性脂質の加水分解に関わる。膵臓リパーゼの様々な変化体が記載されており、しかし、それらの生理学的役割は明らかにされていない（Ｇｉｌｌｅｒ，Ｔ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｐ．、Ｂｌｕｍ−Ｋａｅｌｉｎ，Ｄ．およびＨｕｎｚｉｋｅｒ，Ｗ．（１９９２）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７、１６５０９−１６５１６）。
【００７２】
これらのリパーゼ遺伝子によってコードされるリパーゼポリペプチドは、長さが約４５０アミノ酸であり、分泌を容易にするためのリーダーシグナルペプチドを有する。リパーゼタンパク質は２つの主要なドメインから構成される（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｋ．、Ｄ’Ａｒｃｙ，Ａ．およびＨｕｎｚｉｋｅｒ，Ｗ．（１９９０）、Ｎａｔｕｒｅ  ３４３、７７１−７７４）。アミノ末端ドメインは触媒作用部位を含有し、一方、カルボキシルドメインは、基質結合、補因子会合、および、細胞受容体との相互作用に関わると考えられている（Ｗｏｎｇ，Ｈ．、Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｃ．、Ｎｉｋａｚｙ，Ｊ．、Ｓｅｅｂａｒｔ，Ｋ．Ｅ．およびＳｃｈｏｔｚ，Ｍ．Ｃ．（１９９１）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８、１１２９０−１１２９４；ｖａｎ  Ｔｉｌｂｅｕｒｇｈ，Ｈ．、Ｒｏｕｓｓｅｌ，Ａ．、Ｌａｌｏｕｅｌ，Ｊ．−Ｍ．およびＣａｍｂｉｌｌａｕ，Ｃ．（１９９４）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９、４６２６−４６３３；Ｗｏｎｇ，Ｈ．、Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｃ．、Ｔｈｕｒｅｎ，Ｔ．、Ｇｏｅｒｓ，Ｊ．Ｗ．、Ｎｉｋａｚｙ，Ｊ．、Ｗａｉｔｅ，Ｍ．およびＳｃｈｏｔｚ，Ｍ．Ｃ．（１９９４）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９、１０３１９−１０３２３；Ｃｈａｐｐｅｌｌ，Ｄ．Ａ．、Ｉｎｏｕｅ，Ｉ．、Ｆｒｙ，Ｇ．Ｌ．、Ｐｌａｄｅｔ，Ｍ．Ｗ．、Ｂｏｗｅｎ，Ｓ．Ｌ．、Ｉｖｅｒｉｕｓ，Ｐ．−Ｈ．、Ｌａｌｏｕｅｌ，Ｊ．−Ｍ．およびＳｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｄ．Ｋ．（１９９４）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９、１８００１−１８００６）。このファミリーのメンバーの間におけるアミノ酸相同性の全体的なレベルは２２％〜６５％であり、相同性が高い局所的領域は、酵素機能に結びつけられる構造的相同性部分に対応する。
【００７３】
トリアシルグリセロールリパーゼファミリーのメンバーはいくつかの保存された構造的特徴を互いに有する。１つのそのような特徴が「ＧＸＳＸＧ」モチーフであり、このモチーフにおいて、中心のセリン残基は、「触媒作用トライアド」を構成する３つの残基のうちの１つである（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｋ．、Ｄ’Ａｒｃｙ，Ａ．およびＨｕｎｚｉｋｅｒ，Ｗ．（１９９０）、Ｎａｔｕｒｅ  ３４３、７７１−７７４；Ｆａｕｓｔｉｎｅｌｌａ，Ｆ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｃ．およびＣｈａｎ，Ｌ．（１９９２）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１、７２１９−７２２３）。保存されたアスパラギン酸残基およびヒスチジン残基が触媒作用トライアドの残りを構成する。１９アミノ酸〜２３アミノ酸の短い範囲（「ふた領域」）が両親媒性のらせん構造を形成し、酵素の触媒作用ポケットを覆う（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｋ．、Ｄ’Ａｒｃｙ，Ａ．およびＨｕｎｚｉｋｅｒ，Ｗ．（１９９０）、Ｎａｔｕｒｅ  ３４３、７７１−７７４）。肝臓リパーゼおよびリポタンパク質リパーゼの間における比較では、酵素のトリアシルグリセロールリパーゼ活性およびホスホリパーゼ活性における違いが部分的にはこのふた領域によって媒介されることが明らかにされている（Ｄｕｇｉ，Ｋ．Ａ．、Ｄｉｃｈｅｋ  Ｈ．Ｌ．およびＳａｎｔａｍａｒｉｎａ−Ｆｏｊｏ，Ｓ．（１９９５）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０、２５３９６−２５４０１）。トリアシルグリセロールリパーゼは様々な程度のヘパリン結合活性を有する。リポタンパク質リパーゼがヘパリンに対する最も大きい親和性を有しており、この結合活性がアミノ末端ドメインにおける正荷電残基の広がりに位置づけられている（Ｍａ，Ｙ．、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｈ．Ｅ．、Ｌｉｕ，Ｍ．−Ｓ．、Ｚｈａｎｇ，Ｈ．、Ｆｏｒｓｙｔｈｅ，Ｉ．Ｊ．、Ｃｌａｒｋｅ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．、Ｈａｙｄｅｎ，Ｍ．Ｒ．およびＢｒｕｎｚｅｌｌ，Ｊ．Ｄ．、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５、２０４９−２０５９）。
【００７４】
ヒトの膵臓リパーゼ、肝臓リパーゼおよびリポタンパク質リパーゼをコードする遺伝子配列が報告されている（それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋアクセション＃Ｍ９３２８５、同＃Ｊ０３５４０および同＃Ｍ１５８５６）。ヒトの肝臓リパーゼおよび膵臓リパーゼのメッセンジャーＲＮＡは、長さがそれぞれ、約１．７キロべースおよび１．８キロベースである。３．６キロベースおよび３．２キロベースの２つのｍＲＮＡ転写物がヒトリポタンパク質リパーゼ遺伝子から産生される（Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｇ．、Ｏｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ｙｕｋｈｔ，Ａ．、Ｓａｇｈｉｚａｄｅｈ，Ｍ．、Ｓｉｍｓｏｌｏ，Ｒ．Ｂ．、Ｐａｕｅｒ，Ａ．およびＫｅｒｎ，Ｐ．Ａ．（１９９５）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０、７１４９−７１５５）。
【００７５】
リパーゼ活性に影響を及ぼす化合物
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物：
【００７６】
【化７】
2009505953.tif 000005
およびその誘導体（これには、その多形体、異性体およびプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、ならびに、そのような化合物の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩が含まれるが、これらに限定されない）に関連する：上記式において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリールおよびＯ−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる。しかしながら、本発明によれば、Ｒ１およびＲ２は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、フェニルおよびヒドロキシではない。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物：
【００７８】
【化８】
2009505953.tif 000006
およびその誘導体（これには、その多形体、異性体およびプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、ならびに、そのような化合物の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩が含まれるが、これらに限定されない）に関連する：上記式において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびＣ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる。しかしながら、本発明によれば、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチルおよびフェニルではない。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【００８０】
【化９】
2009505953.tif 000007
およびその誘導体（これには、その多形体、異性体およびプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、ならびに、そのような化合物の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩が含まれるが、これらに限定されない）に関連する：上記式において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびＣ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる。
【００８１】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ハロアリール、Ｃ（Ｏ）ニトロアリールまたはＣ（Ｏ）アルコキシアリールから独立して選択されるＲ１およびＲ２を有する。
【００８２】
他の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が独立して、メチルフェニルカルボニル、エチルフェニルカルボニル、プロピルフェニルカルボニル、ブチルフェニルカルボニル、クロロフェニルカルボニル、ブロモフェニルカルボニル、ヨードフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、ニトロフェニルカルボニル、メトキシフェニルカルボニルまたはエトキシフェニルカルボニルから選択される式（ＩＩＩ）の化合物に関連する。
【００８３】
さらなる実施形態は、Ｒ１およびＲ２が独立して、２−メチルフェニルカルボニル、３−メチルフェニルカルボニル、４−メチルフェニルカルボニル、４−ｔｅｒ−ブチルフェニルカルボニル、２−クロロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル、４−クロロフェニルカルボニル、２−ブロモフェニルカルボニル、３−ブロモフェニルカルボニル、４−ブロモフェニルカルボニル、２−ヨードフェニルカルボニル、３−ヨードフェニルカルボニル、４−ヨードフェニルカルボニル、２−フルオロフェニルカルボニル、３−フルオロフェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、２−ニトロフェニルカルボニル、３−ニトロフェニルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、２−メトキシフェニルカルボニル、３−メトキシフェニルカルボニルおよび４−メトキシフェニルカルボニルから選択される式（ＩＩＩ）の化合物に関連する。
【００８４】
従って、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を生じさせるためにインビボで転換される化合物が含まれる。プロドラッグの使用についての情報を、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａによる“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻）、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７）において見出すことができる。
【００８５】
任意の好適な形態での、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の範囲に含まれる化合物の好適な活性な代謝産物もまた本発明に含まれる。
【００８６】
本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる立体異性形態で存在する場合がある。本発明の化合物のすべての好適な光学異性体および立体異性形態、ならびに、その混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を形成する。加えて、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含むならば、ｃｉｓ形態およびｔｒａｎｓ形態が、混合物と同様に、本発明の範囲に包含される。そのような化合物に関して、本発明では、ラセミ体、１つだけのエナンチオマー形態、１つだけのジアステレオマー形態、または、その混合物を、適するように使用することが含まれる。そのうえ、そのような化合物はまた、互変異性体として存在する場合がある。従って、本発明は、すべてのそのような好適な互変異性体およびその混合物の使用に関連する。ジアステレオマー混合物は、当業者に広く知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その物理的、化学的差異に基づいてその個々のジアステレオ異性体に分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルな補助物、例えば、キラルなアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物など）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、その後、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって、あるいは、ラセミ形態の再結晶化技術による分割によって、光学活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、または、キラルな定常相を使用するクロマトグラフィー分離によって分離することができる。同様に、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体である場合があり（例えば、置換されたビアリール化合物）、本発明の一部として見なされる。エナンチオマーはまた、キラルなＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【００８７】
そのうえ、本発明のいくつかの化合物は多形を示す場合がある。本発明の範囲には、本発明による化合物のすべての多形形態が含まれ、これは本発明のさらなる局面を形成する。本発明は、ありとあらゆるラセミ形態、光学活性形態、多形形態および立体異性形態、または、その混合物を包含し、そのような形態は、本明細書中に示された状態の処置において有用な性質を有することを理解しなければならない。
【００８８】
さらに、本発明にはまた、１つまたは複数の原子が、通常の場合には自然界で見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されるということを除いて、本明細書中に示される化合物と同一である同位体標識された本発明の化合物が含まれる。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなど）が含まれる。ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃにより標識された化合物）は化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体は、それらの容易な調製および検出可能性のために特に好ましい。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）など）による置換は、より大きい代謝安定性から生じるいくつかの治療的利点（例えば、増大したインビボ半減期または低下した投薬量要求）をもたらす場合があり、従って、いくつかの状況では好ましい場合がある。陽電子を放射する同位体（例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなど）は、基質の受容体占拠を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究のために有用である。同位体標識された本発明の化合物は一般に、同位体標識された試薬を同位体非標識試薬の代わりに使用することによって、本明細書中下記における実施例に開示される手順と類似する手順によって調製することができる。
【００８９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスを提供することは、本発明の１つの局面である。当業者は、本発明の非常に好ましい化合物を、任意の好適な知られている方法を使用してどのように調製するかを本開示から理解する。上記で記載されるような式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、および、別途示されない限り、Ｒ１、Ｒ２は、スキームＩに従って都合よく調製することができる。
【００９０】
加えて、本明細書中に提供される実施例により、本発明の化合物の調製が例示される。そのうえ、当業者は、所望されるような本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の任意の具体的な化合物を調製するために、スキームＩ、および、本明細書中下記において記載される実施例の細部をどのように改変するかを本開示から理解する。スキームＩは単に例示目的のために提供され、また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を合成するための可能性のある経路を示しており、本発明を限定しないことを理解しなければならない。当業者は、他の合成経路が、本発明の化合物を合成するために使用され得ることを理解する。具体的な出発物質および試薬が、下記に例示されるスキームＩにおいて示されるが、好適な代用を、様々な誘導体および反応条件を提供するために容易に行うことができる。加えて、下記に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に知られている従来の化学反応を使用して、本開示に照らしてさらに改変することができる。
【００９１】
スキームＩ：
【００９２】
【化１０】
2009505953.tif 000008
スキームＩには、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を、２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノンまたはそのオキシム、あるいは、置換されたオキシム、あるいは、その好適な塩またはアナログから出発して調製するための一般的なプロトコルが示される。出発物質の２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノンを、アルキルクロリドまたはアシルクロリド、あるいは、アリールクロリドまたはアロイルクロリド、あるいは、置換されたアリールクロリドまたは置換されたアロイルクロリドと、好適な不活性なハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）において、好適な芳香族塩基（例えば、ピリジン）の存在下、制御された条件（例えば、約１０℃〜約４０℃の温度で約１時間〜約２４時間の期間など）のもとで反応させて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を粗生成物の形態で得る。当業者に知られている分離および精製の従来の方法および／または技術を、本発明の化合物を単離および精製するために使用することができる。様々なそのような技術が当業者には広く知られており、そのような技術には、例えば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、一般的な吸着剤（例えば、シリカゲルなど）を使用するカラムクロマトグラフィー、および、薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および、示差的な（例えば、液−液）抽出技術が含まれ得る。
【００９３】
リパーゼに関連づけられる疾患および状態
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物およびその誘導体を治療活性な物質としての使用のために提供することは、本発明の１つの局面である。
【００９４】
上記で開示されるような本発明の化合物は、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患を処置、改善または予防するためにリパーゼ遺伝子ファミリーの酵素の活性を低下または阻害するために有用である。そのような化合物は、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害または低下することによって、体内における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下または阻害することにおいて有用である。従って、本発明の化合物およびその誘導体（その組成物を含む）は、体内における脂質の代謝、吸収および蓄積に関係するリパーゼ遺伝子ファミリーの酵素のレベルを、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患（これには、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、他の心臓血管疾患および他の代謝性障害が含まれるが、これらに限定されない）を処置、改善または予防するために、体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下または阻害することにおいて有用である。
【００９５】
別の局面において、本発明の化合物およびその誘導体（その組成物を含む）は、リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷および組織損傷を予防または処置することにおいて有用である。
【００９６】
別の局面において、本発明の化合物およびその誘導体（その組成物を含む）はまた、スキンケア用品、ヘアケア用品または化粧品を調製するために有用である。
【００９７】
脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物（ヒトを含む）におけるリパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害または低下することにより、体内における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下または阻害することによって、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素により媒介される状態、疾患および／または障害（これらには、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、他の心臓血管疾患および他の代謝性障害が含まれるが、これらに限定されない）を処置するための方法であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその誘導体の効果的な処置量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供することは、本発明の１つの実施形態である。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷および組織損傷を、哺乳動物におけるリパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害または低下することによって予防または処置するための方法であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその誘導体の効果的な処置量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
従って、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその誘導体の治療効果的な量と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物を提供することは、本発明の１つの実施形態である。あるいは、医薬組成物は少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な薬剤を含むことができる。さらなる活性な医薬用薬剤は、望ましい薬理学的活性を有する化学合成された化合物または天然起源に由来する化合物から選択することができる。
【０１００】
配合物
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその誘導体は、任意の従来の経口投与、口内投与、鼻腔投与、単位投薬形態物での吸入スプレーによる投与、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、胸骨内、または、注入技術による）、局所的投与（例えば、粉末、軟膏または滴剤）、経皮投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、嚢内投与または直腸投与で投与することができる。本発明の別の局面において、本発明の化合物および少なくとも１つの他の医薬的に活性な薬剤は、別々に、または、両者を含む医薬組成物でのいずれかで投与することができる。そのような投与は経口であることが一般には好ましい。しかしながら、処置されている対象が、飲み込むことができないか、あるいは、そうでない場合、経口投与が損なわれるか、または、望ましくないならば、非経口投与または経皮投与が適切である場合がある。
【０１０１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその誘導体は、任意の限定（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）放出配合物、制御放出配合物、または徐放性配合物の形態で投与することができる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）を参照のこと）。１つの実施形態において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ他、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋ他、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態において、ポリマー物質を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５）；Ｄｕｒｉｎｇ他、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）；およびＨｏｗａｒｄ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照のこと）。
【０１０２】
上記で述べられたような目的のために哺乳動物（ヒトまたは動物を含む）に投与される式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその誘導体の用量は特に限定されない。むしろ、投与される用量は幅広く変化し、対象の病理、状態、症状または年齢、および、担当の医師または獣医の判断に従う。本発明の化合物の効果的な投与割合の一般的な範囲は約０．００１ｍｇ／ｋｇ対象体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日である。本発明の化合物の効果的な投与割合の好ましい範囲は約０．０１ｍｇ／ｋｇ対象体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日である。量は、組成物が投与される環境、処置される細胞の部位、処置される患者または動物の年齢、健康状態、性別および体重などを含む様々な要因に基づいて選択される。有用な量には、１回の投薬あたり、１ミリグラム、５ミリグラム、１５ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、３０ミリグラム、４０ミリグラム、６０ミリグラム、１５０ミリグラム、２００ミリグラム、１ｇｍ、２ｇｍ、３ｇｍ、および、１０ミリグラム〜１００グラムの間の範囲、５０ミリグラム〜５グラムの間の範囲、１００ミリグラム〜１０グラムの間の範囲、２５０ミリグラム〜２．５グラムの間の範囲、５００ミリグラム〜１．２５グラムの間の範囲などが含まれる。本発明の化合物の１日用量を、任意の所与の場合には、分けて、１日の様々な時間で投与することが実用的であり得る一方で、本発明の化合物の量は、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体または医薬的に許容可能な塩の溶解性、使用された配合物、および、投与経路（例えば、経口、経皮、非経口または局所的）のような様々な要因に依存する。
【０１０３】
本発明の化合物の様々な投薬量を任意の好適な経路によってヒトに投与することができ、経口投与が好ましい。個々の経口投薬形態物（例えば、錠剤またはカプセル）は一般には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を、好適な医薬的に許容可能なビヒクル、希釈剤またはキャリアにおいて含有しなければならない。静脈内投与のための投薬量は一般には、要求に応じて、１回の服用について約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある。鼻腔内投与または吸入投与については、投薬量は一般には、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の溶液として配合される。実際には、医師により、個々の患者について最も好適である実際の投薬量が決定され、実際の投薬量は、例えば、特定の患者の年齢、体重および応答により変化する。上記の投薬量は平均的な場合の例示であり、しかし、当然のことではあるが、より大きい投薬量範囲またはより少ない投薬量範囲が可能である個々の場合が存在し得る。本発明の化合物のそのような投薬量は本発明の範囲内である。
【０１０４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物およびその誘導体を、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される状態、疾患および／または障害（これらには、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、他の心臓血管疾患および他の代謝性障害が含まれるが、これらに限定されない）の予防および治療のための医薬配合物を製造するために提供することは、本発明の別の好ましい実施形態である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその誘導体を含む医薬配合物は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な希釈剤、キャリアまたはビヒクルを使用して、当業者に知られている従来の様式で配合することができる。
【０１０５】
経口投与については、本発明において使用することができる医薬配合物には、錠剤、咀嚼錠剤、制御放出錠剤、カプセル、トローチ剤、顆粒剤、粉末剤、ピル、マイクロカプセル、エリキシル剤、シロップおよび懸濁物が含まれる。
【０１０６】
一般に、錠剤は、直接の圧縮、湿式造粒または乾式造粒による製薬科学において知られている方法によって調製することができる。錠剤配合物では通常、本発明の化合物だけでなく、希釈剤、結合剤、滑剤および崩壊剤が含まれる。一般的な希釈剤には、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウムなど）および粉糖が含まれる。粉末化されたセルロース誘導体もまた使用することができる。一般的な錠剤結合剤には、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトースおよびグルコースなど）などの物質が含まれる。天然ゴムおよび合成ゴムもまた好都合であり、これらには、アラビアゴム、アルギナート、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなどが含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として役立ち得る。
【０１０７】
滑剤は、錠剤および錠剤機の杵が鋳型において粘着することを予防するために錠剤配合では一般に必要である。滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに、水素化植物油のような滑りやすい固体から選ばれる。錠剤崩壊剤には、湿らされたとき、膨潤して、錠剤を壊し、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体または医薬的に許容可能な塩を放出する物質が含まれる。崩壊剤には、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびゴムが含まれる。より具体的には、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化された天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、かんきつパルプおよびカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用することができる。錠剤は多くの場合、芳香剤およびシーラントとしての糖により被覆されるか、または、錠剤の溶解特性を調節するためのフィルム形成保護剤により被覆される。本発明の化合物はまた、今日ではこの分野では十分に確立されているように、多量の快い味の物質（例えば、マンニトールなど）を配合において使用することによって咀嚼錠剤として配合することができる。
【０１０８】
上記で議論されたように、適正な配合によって遅延、持続または期間限定される、本発明の化合物の効果を制御することができる。例えば、本発明の化合物のゆっくり溶解するペレットを調製し、錠剤またはカプセルに配合することができる。この技術は、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作製し、続いて、これらのペレットの混合物をカプセルに充填することによって改善することができる。錠剤またはカプセルは、予測可能な期間にわたって溶解を妨げるフィルムにより被覆することができる。
【０１０９】
カプセルは、本発明の化合物を好適な希釈剤と混合し、混合物の適切な量をカプセルに充填することによって調製することができる。通常的な希釈剤には、不活性な粉末化された物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末化セルロース（特に、結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、糖（例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロースなど）、穀紛および類似する食用粉末などが含まれる。
【０１１０】
経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁物の形態を取ることができ、あるいは、使用前に水または他の好適なビヒクルによる構成のための乾燥製造物として提供することができる。そのような液体調製物は、医薬的に許容可能な添加剤を用いて、例えば、懸濁化剤／粘度増強剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油状エステルまたはエチルアルコール、中鎖トリグリセリド）、および、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などを用いて従来の手段によって調製することができる。
【０１１１】
非経口投与のために、本発明の化合物は、従来のカテーテル法技術または注入を使用することを含めて、注射剤の形態で配合することができる。注射用の配合物は、単位投薬形態物で、例えば、保存剤が添加された、アンプルまたは多回用量容器における単位投薬形態物で提供され得る。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁物、溶液またはエマルションのような形態を取ることができ、また、配合剤（例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤など）を含有することができる。注射可能な溶液または懸濁物は、非経口投与に許容され得る好適な非毒性の希釈剤または溶媒（例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張性塩化ナトリウム溶液など）、あるいは、好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤（例えば、無菌の非刺激性固定油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）、および、脂肪酸（オレイン酸を含む）、および、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど）など）を使用して、知られている技術に従って配合することができ、また、溶液のｐＨが、必要な場合には、好適に調節および緩衝化される。一般には、油性の溶液が、関節内注射目的、筋肉内注射目的および皮下注射目的のために好適である。そのような水溶液は静脈内注射目的のために好適である。あるいは、有効成分は、好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェン非含有水）により使用前に再構成されるための粉末形態にすることができる。非経口調製物はまた、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体または医薬的に許容可能な塩を、場合によっては、それらが血清にほんのゆっくり分散することを可能にする油性ビヒクルまたは乳化ビヒクルに溶解または懸濁することによって長く作用するようにすることができる。
【０１１２】
鼻腔内投与、または、吸入による投与のために、本発明の化合物は、患者によって押し込まれるか、または、ポンプで送られる溶液または懸濁物の形態でポンプスプレー容器から都合よく送達されるか、あるいは、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスなど）の使用により、加圧容器またはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示物形態として都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位を、一定量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器またはネブライザーは活性な化合物の溶液または懸濁物を含有することができる。鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与されるとき、これらの組成物は、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／あるいは、この分野で知られている他の安定化剤または分散化剤を用いて、医薬品配合の分野で広く知られている技術に従って調製され、また、生理的食塩水における溶液として調製することができる。吸入器または吹き入れ器において使用されるためのカプセルおよびカートリッジ（これらは、例えば、ゼラチンから作製される）は、本発明の化合物と、吸入基剤のための好適な粉末（例えば、ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含有して配合することができる。
【０１１３】
本発明の化合物はまた局所投与することができ、これは、標準的な製薬実務に従って、例えば、クリーム、ゼリー、膏薬、ローション、ゲル、ペーストおよび軟膏などとして行うことができる。本発明の化合物はまた、（例えば、パッチの使用によって）経皮投与することができる。
【０１１４】
本発明の化合物を含む経皮適用のための任意の好適な配合物を用いることができ、そのような配合物はまた、一般には、化合物が対象の皮膚を通過することを促進させ、また、助けるために、好適な経皮キャリア（例えば、吸収可能な薬理学的に許容され得る溶媒）を含有する。例えば、好適な経皮デバイスは、裏張り部材と、対象化合物を含有するリザーバーとを有する包帯の形態を含むことができる。そのような包帯型経皮デバイスはさらに、好適なキャリアと、速度制御バリアと、経皮デバイスを対象の皮膚に固体するための手段とを含むことができる。
【０１１５】
本発明の化合物を坐薬として投与することが所望される場合、任意の好適な基剤を使用することができる。カカオ脂は従来からの坐薬基剤であり、これは、その融点を上げるためにワックスの添加によって調節することができる。水混和性の坐薬基剤、特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐薬基剤が広く使用されている。
【０１１６】
他の実施形態において、本発明の化合物は食物または飲料物に配合することができる。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、ヒト以外の哺乳動物に投与することができる。そのような哺乳動物への投与方法、および、そのような哺乳動物に投与される投薬量は、例えば、動物の種、および、処置されている疾患または障害に依存する。本発明の化合物は、任意の好適な形態で、例えば、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体または医薬的に許容可能な塩を、滑剤と一緒に、好適な希釈剤（例えば、カルボワックスまたはカルヌバワックスなど）と混合することによって調製されるカプセル、ボーラス剤、錠剤、ペレットなどで、あるいは、例えば、本発明の化合物を医薬的に許容可能なオイル（例えば、ピーナッツ油、ゴマ油またはトウモロコシ油など）に分散することによって調製される液体水剤またはペーストで、任意の好適な様式（例えば、経口的、非経口的または経皮的）で動物に投与することができる。本発明の化合物、プロドラッグ、異性体または医薬的に許容可能な塩はまた、インプラントとして動物に投与することができる。そのような配合物は標準的な獣医学実務に従って従来の様式で調製される。代替として、本発明の化合物は、例えば、液体または水溶性濃縮物の形態で、給水に投与することができる。加えて、本発明の化合物は、例えば、本発明の医薬組成物に含まれる場合、動物飼料において投与することができ、例えば、高濃度の飼料添加物またはプリミックス物を、一般にはそのための好適なキャリアと一緒に通常の動物飼料と混合するために調製することができる。そのようなキャリアは、例えば、プリミックス物が混合される完成した飼料における、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体または医薬的に許容可能な塩の均一な分布を容易にする。好適なキャリアには、様々な液体（例えば、水、オイル（例えば、ダイズ油、トウモロコシ油、綿実油など）または揮発性有機溶媒）、および、様々な固体（例えば、アルファルファ、ダイズ、綿実油、亜麻仁油、トウモロコシ穂軸、トウモロコシ、廃糖蜜、尿素および骨ならびにミネラル混合物を含む飼料または様々な好適な餌の一部）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の別の局面において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を使用して行われた生物学的アッセイにより、リパーゼの強力な阻害が明らかにされる。
【０１１９】
下記の実施例により、本発明の実施形態が例示される。しかしながら、本発明の実施形態は、その様々な他の変化が当業者には理解されるか、または、本開示に照らして当業者には明らかであるので、これらの実施例の特定の細部に限定されないことを理解しなければならない。
【実施例】
【０１２０】
実施例１：出発物質（２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン）の抽出および単離
【０１２１】
【化１１】
2009505953.tif 000009
構造＃１：２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−ｐ−ベンゾキノン（エンベリン）
エンベリア・リベスの粉末化果実を、石油エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、メタノールおよび水により順次抽出した。クロロホルム抽出物を、石油エーテルを結晶化溶媒として使用する反復した結晶化に供した。結晶化工程を繰り返して、収率を増大させた。母液を、石油エーテル−クロロホルムを溶出溶媒（グラジエント溶出）として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって分画化して、収率をさらに改善した。すべての分画物を、ｎ−プロパノール：ｎ−ブタノール：アンモニア溶液（６：１：３）をＴＬＣ溶媒系として用いてシリカゲルＴＬＣプレート（シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）でモニターした。ＴＬＣに基づいて、類似する分画物をプールして一緒にし、減圧下で濃縮した。化合物を石油エーテルにおける反復した結晶化によって精製して、１４０ｇ（３．５％）の抽出物を得た。約５０ｇの抽出物を、抽出物が溶媒に溶解するまで石油エーテル（５００ｍｌ）中で還流した。溶液を室温に冷却し、ろ過した。上記手順を、所望する純度の化合物が得られるまで繰り返した。得られた化合物は、
【０１２２】
【化１２】
2009505953.tif 000010
を示した。
【０１２３】
実施例２：２，５−ジ−Ｏ−（３−フルオロフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１２４】
【化１３】
2009505953.tif 000011
構造＃２の合成；２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに３−フルオロベンゾイルクロリド（１．３５ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（０．９６ｇ、５２．７％）。
【０１２５】
【化１４】
2009505953.tif 000012
実施例３：２，５−ジ−Ｏ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１２６】
【化１５】
2009505953.tif 000013
構造＃３の合成；２，５−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（１．６７ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（１．４７ｇ、２８．３％）。
【０１２７】
【化１６】
2009505953.tif 000014
実施例４：２，５−ジ−Ｏ−（２−フルオロフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１２８】
【化１７】
2009505953.tif 000015
構造＃４の合成；２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに２−フルオロベンゾイルクロリド（１．３５ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（０．９６ｇ、５２．７％）。
【０１２９】
【化１８】
2009505953.tif 000016
実施例５：２，５−ジ−Ｏ−（２−ブロモフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１３０】
【化１９】
2009505953.tif 000017
構造＃５の合成；２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに２−ブロモベンゾイルクロリド（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（１．５６ｇ、６９．６％）。
【０１３１】
【化２０】
2009505953.tif 000018
実施例６：２，５−ジ−Ｏ−（３−ブロモフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１３２】
【化２１】
2009505953.tif 000019
構造＃６の合成；２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに３−ブロモベンゾイルクロリド（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（１．４ｇ、６２％）。
【０１３３】
【化２２】
2009505953.tif 000020
実施例７：２，５−ジ−Ｏ−（３−クロロフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１３４】
【化２３】
2009505953.tif 000021
構造＃７の合成；２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに３−クロロベンゾイルクロリド（１．５ｇｍ、８．５０ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（１．２５ｇ、６４．４％）。
【０１３５】
【化２４】
2009505953.tif 000022
実施例８：２，５−ジ−Ｏ−（２−クロロフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１３６】
【化２５】
2009505953.tif 000023
構造＃８の合成；２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに２−クロロベンゾイルクロリド（１．５ｇｍ、８．５０ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（１．１４ｇ、５８．７％）。
【０１３７】
【化２６】
2009505953.tif 000024
実施例９：２，５−ジ−Ｏ−（４−クロロフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１３８】
【化２７】
2009505953.tif 000025
構造＃９の合成；２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに４−クロロベンゾイルクロリド（１．５ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（１．２１ｇ、６２．４％）。
【０１３９】
【化２８】
2009505953.tif 000026
実施例１０：２，５−ジ−Ｏ−（４−ブロモフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１４０】
【化２９】
2009505953.tif 000027
構造＃１０の合成；２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに４−ブロモベンゾイルクロリド（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（１．４９ｇ、６６．５％）。
【０１４１】
【化３０】
2009505953.tif 000028
実施例１１：２，５−ジ−Ｏ−（３−ニトロフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１４２】
【化３１】
2009505953.tif 000029
構造＃１１の合成；２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに３−ニトロベンゾイルクロリド（１．６ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（０．９５ｇ、４７％）。
【０１４３】
【化３２】
2009505953.tif 000030
実施例１２：２，５−ジ−Ｏ−（４−メチルフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１４４】
【化３３】
2009505953.tif 000031
構造＃１２の合成；２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（０．４１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに４−トルオイルクロリド（０．２３ｇ、１．５３ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３．５時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（８４ｍｇ、３２％）。
【０１４５】
【化３４】
2009505953.tif 000032
実施例１３：２，５−ジ−Ｏ−（３−メチルフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１４６】
【化３５】
2009505953.tif 000033
構造＃１３の合成；２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに３−トルオイルクロリド（０．６５４ｇｍ、４．２５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（０．６４ｇ、７１％）。
【０１４７】
【化３６】
2009505953.tif 000034
実施例１４：２，５−ジ−Ｏ−（２−ニトロフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１４８】
【化３７】
2009505953.tif 000035
構造＃１４の合成；２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに２−ニトロベンゾイルクロリド（１．６ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（０．９５ｇ、４７％）。
【０１４９】
【化３８】
2009505953.tif 000036
実施例１５：２，５−ジ−Ｏ−（フェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１５０】
【化３９】
2009505953.tif 000037
構造＃１５の合成；２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（０．３ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌｅ）を加えた。これにベンゾイルクロリド（０．２６ｇｍ、２．５５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（０．２８５ｇ、５６．８％）。
【０１５１】
【化４０】
2009505953.tif 000038
実施例１６：２，５−ジ−Ｏ−（４−フルオロフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１５２】
【化４１】
2009505953.tif 000039
構造＃１６の合成；２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに４−フルオロベンゾイルクロリド（１．３５ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（０．８５ｇ、４６．４％）。
【０１５３】
【化４２】
2009505953.tif 000040
実施例１７：２，５−ジ−Ｏ−（３−メトキシフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１５４】
【化４３】
2009505953.tif 000041
構造＃１７の合成；２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに３−メトキシベンゾイルクロリド（１．４５ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（１．３２ｇ、６９％）。
【０１５５】
【化４４】
2009505953.tif 000042
実施例１８：２，５−ジ−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１５６】
【化４５】
2009505953.tif 000043
構造＃１８の合成；２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに４−メトキシベンゾイルクロリド（１．４５ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（１．３７ｇ、７１．７％）。
【０１５７】
【化４６】
2009505953.tif 000044
実施例１９：２，５−ジ−Ｏ−（２−ヨードフェニルカルボニル）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
【０１５８】
【化４７】
2009505953.tif 000045
構造＃１９の合成；２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン
２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン（１．０ｇｍ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における撹拌された溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに２−ヨードベンゾイルクロリド（２．２６ｇｍ、８．５ｍｍｏｌｅ）を１５℃〜２０℃で加え、撹拌し、これにより３０℃に達した。撹拌を３時間続けた（ＴＬＣ）。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物にし、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって純粋な物質に精製した（０．８９ｇ、３５％）。
【０１５９】
【化４８】
2009505953.tif 000046
実施例２０：リパーゼ阻害活性についてのアッセイ
試験サンプルの調製：構造＃１〜構造＃１９を、１０ｍＭストック溶液を得るために１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ボルテックス撹拌して溶解させ、４℃で保存した。様々な濃度の作業用サンプルを０．２Ｍリン酸塩緩衝液（約８．０のｐＨ）において調製した。このサンプルをすべてのさらなるアッセイのための試験サンプルとして使用した。
【０１６０】
リパーゼアッセイ：リパーゼアッセイを、改変とともに、ＷｉｎｋｌｅｒおよびＳｔｕｃｋｍａｎｎ（１９７９）により記載される方法によって行った（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｕ．Ｋ．＆  Ｓｔｕｃｋｍａｎｎ，Ｍ．、Ｇｌｙｃｏｇｅｎ，ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ，ａｎｄ  ｓｏｍｅ  ｏｔｈｅｒ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｇｒｅａｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｌｉｐａｓｅ  ｂｙ  Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１３８：６６３〜６７０（１９７９））。アッセイを、９６ウエル形式を使用して設計した。このアッセイで使用された基質はｐ−ニトロフェノールパルミタート（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｎ−２７５２）であった。４．５ｍｇのｐ−ニトロフェノールパルミタートを２００μｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｄ−４５５１）に溶解し、体積を０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）により１０ｍｌにした。膵臓リパーゼ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｌ−３１２６）サンプルを、酵素を０．１Ｍリン酸塩緩衝液に５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解することによって調製した。反応混合物は、１５０μｌの基質溶液、４０μｌのリン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０、０．２Ｍ）および１０μｌのリパーゼ溶液からなった。反応混合物を３７℃でインキュベーションし、光学濃度をインキュベーション後に４０５ｎｍで測定した。酵素活性は国際単位（ＩＵ）の形態で表された。
【０１６１】
リパーゼ活性：リパーゼの１酵素単位は、１ｎｍの遊離フェノールを標準アッセイ条件（ＷｉｎｋｌｅｒおよびＳｔｕｃｋｍａｎｎ、１９７９；Ｙａｄａｖ  ＲＰ、Ｓａｘｅｎａ  ＲＫ、Ｇｕｐｔａ  Ｒ、Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ＷＳ、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｇｉｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｉｐａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ａｓｐｅｒｇｕｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）、２８、（２４３〜２４９））のもとで１分あたり１ｍｌについて基質（ｐ−ニトロフェノールパルミタート）から放出するそのような量として定義される。遊離フェノールはｐ−ニトロフェノール（Ｓｉｇｍａ、１０４−８）の標準グラフから得られる。
【０１６２】
リパーゼ阻害アッセイ：酵素阻害アッセイを用量依存的様式で行った。調べられた合成アナログの濃度は１００μＭと２００μＭであった。このアッセイは、４０μｌの試験サンプルがコントロールにおいてリン酸塩緩衝液の代わりに使用されたことを除いて、上記で記載されたアッセイと類似した。光学濃度を、０時間、および、３７℃でのインキュベーションの後で測定した。
【０１６３】
酵素阻害：酵素阻害が、国際単位（ＩＵ）における変化に単に基づいた相対的活性および阻害パーセントの用語で表された。
【０１６４】
【化４９】
2009505953.tif 000047
実施例２１：ＩＣ５０の決定
試験サンプルの調製：合成アナログを、１０ｍＭストック溶液を得るために１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。サンプルをボルテックス撹拌して溶解させ、４℃で保存した。様々な濃度の作業用サンプルを０．２Ｍリン酸塩緩衝液（約８．０のｐＨ）において調製した。このサンプルをすべてのさらなるアッセイのための試験サンプルとして使用した。
【０１６５】
リパーゼ阻害アッセイ：酵素阻害アッセイを用量依存的様式で行った。調べられた合成アナログの濃度は６．２５μＭ〜２００μＭであった。このアッセイは、４０μｌの試験サンプルがコントロールにおいてリン酸塩緩衝液の代わりに使用されたことを除いて、上記で記載されたアッセイと類似した。光学濃度を、０時間、および、３７℃でのインキュベーションの後で測定した。酵素活性を国際単位（ＩＵ）に関して測定した。
【０１６６】
リパーゼ活性：リパーゼの１酵素単位は、１ｎｍの遊離フェノールを標準アッセイ条件のもとで１ｍｌについて１分あたり基質（ｐ−ニトロフェノールパルミタート）から放出するそのような量として定義される。遊離フェノールはｐ−ニトロフェノール（Ｓｉｇｍａ、１０４−８）の標準グラフから得られる。
【０１６７】
パーセント阻害：酵素阻害が、国際単位（ＩＵ）における変化に単に基づいた％阻害の用語で表された。
【０１６８】
ＩＣ５０の計算：それぞれのアナログのＩＣ５０を濃度においてそれぞれのアナログの用量依存的グラフ（６．２５μＭ〜２００μＭ）から手計算した。この場合、リパーゼの％阻害は直線に近い２つの点（５０％を越える阻害および５０％未満の阻害）における５０％として測定された。ＩＣ５０の値を線形回帰から得た。得られた値は、補間されたデータに基づく。
【０１６９】
【化５０】
2009505953.tif 000048
実施例２２：脂質吸収の阻害
一晩絶食させた４週齢のオスのＷｉｓｔａｒラット（体重範囲：１５０グラム〜２００グラム）を脂質吸収研究のために使用した。ラットを、それぞれが６匹の２つの群に分け、１００μｌの血液を、０時間における血漿脂質プロフィールの推定のために眼窩静脈洞から採血した。１ｍｌの高脂肪液体餌を胃管法によってＰＯ（経口）投与した。加えて、実験群には、５００μｌのビヒクルに溶解された１００μｇの試験化合物（２，５−ジ−Ｏ−アロイル−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン誘導体、構造＃１〜構造＃１９）が経口により与えられた。コントロール群には、同じ体積のビヒクルが与えられた。
【０１７０】
１００μｌの血液を総トリグリセリドの推定のために給餌後１時間で採血した。結果が下記の表に示される。実験群はトリグリセリドの著しく低下したレベルを有していた。
【０１７１】
【化５１】
2009505953.tif 000049
実施例２３：脂質の細胞取り込みの阻害
マウスのマクロファージ細胞株（Ｊ７７４Ａ．１）を、１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコ最少必須培地（ＤＭＥＭ）において６ウエル培養プレートに置床した（ウエルあたり１ｘ１０５個の細胞）。１００μｇの酸化された低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）をそれぞれのウエルに加えた。それぞれのプレートにおいて、化合物（構造＃１〜構造＃１９）の１つ（１０μＭ）を三連でウエルに加え、一方で、３つのウエルはコントロールとして維持された。実験を４８時間後に終了した。細胞をオイルレッドにより染色し、ヘマトキシリンにより対比染色し、顕微鏡で観察した。コントロールと比較したとき、構造＃２〜構造＃１９による処理はマクロファージによるＬＤＬの取り込みを著しく阻害した。
【０１７２】
本明細書において引用されたすべての刊行物および特許出願は、それぞれの個々の刊行物または特許出願が、参考として組み込まれるために具体的および個々に示されていたかのように参考として本明細書中に組み込まれる。
【０１７３】
前述の発明は理解の明快さのための例示および例としてある程度詳しく記載されているが、いくらかの変化および改変が、添付された請求項の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に対してなされ得ることが、本発明の教示に照らして当業者には容易に明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月1日(2008.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009505953.tif 000053
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリールおよびＯ−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる；さらに、Ｒ１およびＲ２は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、フェニルおよびヒドロキシではない）
そのプロドラッグ、その誘導体、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、ならびに、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項２】
下記の式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2009505953.tif 000054
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびＣ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる；さらに、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチルおよびフェニルではない）
そのプロドラッグ、その誘導体、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、ならびに、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項３】
下記の式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物：
【化３】
2009505953.tif 000055
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１３アルキニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１３アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１３アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびＣ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される１個〜６個の置換基を場合により有することができる）
そのプロドラッグ、その誘導体、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、ならびに、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ハロアリール、Ｃ（Ｏ）ニトロアリールおよびＣ（Ｏ）アルコキシアリールからなる群から選択される請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立して、メチルフェニルカルボニル、エチルフェニルカルボニル、プロピルフェニルカルボニル、ブチルフェニルカルボニル、クロロフェニルカルボニル、ブロモフェニルカルボニル、ヨードフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、ニトロフェニルカルボニル、メトキシフェニルカルボニルおよびエトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が独立して、２−メチルフェニルカルボニル、３−メチルフェニルカルボニル、４−メチルフェニルカルボニル、４−ｔｅｒ−ブチルフェニルカルボニル、２−クロロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル、４−クロロフェニルカルボニル、２−ブロモフェニルカルボニル、３−ブロモフェニルカルボニル、４−ブロモフェニルカルボニル、２−ヨードフェニルカルボニル、３−ヨードフェニルカルボニル、４−ヨードフェニルカルボニル、２−フルオロフェニルカルボニル、３−フルオロフェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、２−ニトロフェニルカルボニル、３−ニトロフェニルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、２−メトキシフェニルカルボニル、３−メトキシフェニルカルボニルまたは４−メトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
【請求項７】
下記の化合物：
ａ．２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｂ．２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項８】
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む、スキンケア用品またはヘアケア用品または化粧品を調製するための組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む、スキンケア用品またはヘアケア用品または化粧品を調製するための組成物。
【請求項１４】
下記の化合物：
ｉ）２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−ｐ−ベンゾキノン；
ｉｉ）２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｘ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１５】
下記の化合物：
ｉ）．２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−ｐ−ベンゾキノン；
ｉｉ）２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｘ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物と、少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
下記の化合物：
ｉ）２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−ｐ−ベンゾキノン；
ｉｉ）２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｘ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物と、不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む、スキンケア用品またはヘアケア用品または化粧品を調製するための組成物。
【請求項１７】
リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患または状態を処置、改善または予防するための組成物であって、前記疾患または状態を処置、改善または予防する程度に、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させるために十分な、請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物の治療効果的な量を含む、組成物。
【請求項１８】
前記疾患の処置、改善または予防が、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下させるか、または阻害することを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記疾患が、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、心臓血管疾患および代謝性障害を含む群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疾患または状態が、リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷または組織損傷である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記疾患または状態が、皮膚、毛髪または化粧の状態である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させることが、体液、細胞および組織における脂肪の代謝、吸収および蓄積を低下させるか、または阻害するために十分である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、経口、局所的、鼻腔内、静脈内、経皮、粘膜内、および、吸入による方法からなる群から選択される方法によって投与されるのに適している、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患または状態を処置、改善または予防するための組成物であって、前記疾患または状態を処置、改善または予防する程度に、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させるために十分な、請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物の治療効果的な量を含む、組成物。
【請求項２５】
前記疾患の処置、改善または予防が、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下させるか、または阻害することを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記疾患が、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、心臓血管疾患および代謝性障害を含む群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記疾患または状態が、リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷または組織損傷である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疾患または状態が、皮膚、毛髪または化粧の状態である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させることが、体液、細胞および組織における脂肪の代謝、吸収および蓄積を低下させるか、または阻害するために十分である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が互いに独立して、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ハロアリール、Ｃ（Ｏ）ニトロアリールおよびＣ（Ｏ）アルコキシアリールからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３１】
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が互いに独立して、メチルフェニルカルボニル、エチルフェニルカルボニル、プロピルフェニルカルボニル、ブチルフェニルカルボニル、クロロフェニルカルボニル、ブロモフェニルカルボニル、ヨードフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、ニトロフェニルカルボニル、メトキシフェニルカルボニルおよびエトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３２】
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が互いに独立して、２−メチルフェニルカルボニル、３−メチルフェニルカルボニル、４−メチルフェニルカルボニル、４−ｔｅｒ−ブチルフェニルカルボニル、２−クロロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル、４−クロロフェニルカルボニル、２−ブロモフェニルカルボニル、３−ブロモフェニルカルボニル、４−ブロモフェニルカルボニル、２−ヨードフェニルカルボニル、３−ヨードフェニルカルボニル、４−ヨードフェニルカルボニル、２−フルオロフェニルカルボニル、３−フルオロフェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、２−ニトロフェニルカルボニル、３−ニトロフェニルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、２−メトキシフェニルカルボニル、３−メトキシフェニルカルボニルまたは４−メトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、経口、局所的、鼻腔内、静脈内、経皮、粘膜内、および、吸入による方法からなる群から選択される方法によって投与されるのに適している、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３４】
リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患または状態を処置、改善または予防するための組成物であって、該組成物は、下記の化合物：
ｉ）２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−ｐ−ベンゾキノン；
ｉｉ）２，５−ビス−（３−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｉｉ）２，５−ビス−（４−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｖ）２，５−ビス−（２−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖ）２，５−ビス−（２−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉ）２，５−ビス−（３−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉ）２，５−ビス−（３−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｖｉｉｉ）２，５−ビス−（２−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｉｘ）２，５−ビス−（４−クロロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘ）２，５−ビス−（４−ブロモフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉ）２，５−ビス−（３−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉ）２，５−ビス−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｉｉ）２，５−ビス−（３−メチルフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｖ）２，５−ビス−（２−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖ）２，５−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉ）２，５−ビス−（４−フルオロフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉ）２，５−ビス−（３−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｖｉｉｉ）２，５−ビス−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
ｘｉｘ）２，５−ビス−（２−ヨードフェニルカルボニルオキシ）−３−ウンデシル−１，４−ベンゾキノン；
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物を、前記疾患または状態を処置、改善または予防する程度に、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させるために十分な治療効果的な量で含む、組成物。
【請求項３５】
前記疾患の処置、改善または予防が、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下させるか、または阻害することを含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記疾患が、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、心臓血管疾患および代謝性障害を含む群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記疾患または状態が、リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷または組織損傷である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記疾患または状態が、皮膚、毛髪または化粧の状態である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させることが、体液、細胞および組織における脂肪の代謝、吸収および蓄積を低下させるか、または阻害するために十分である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、経口、局所的、鼻腔内、静脈内、経皮、粘膜内、および、吸入による方法からなる群から選択される方法によって投与されるのに適している、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４１】
実施例および図面を参照して実質的に本明細書中に記載されるような上記請求項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009505953.tif 000056
2009505953.tif 000057
2009505953.tif 000058
2009505953.tif 000059
2009505953.tif 000060
2009505953.tif 000061
2009505953.tif 000062