(57)【要約】  ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩は極めて良好な作用を有する鎮痛薬である。結晶形Ａは化学的並びに物理的に極めて安定であることが判明し、かつ有効成分の及び医薬組成物の製造のために特に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マレイン酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩、好ましくは式Ｉ
【化１】
2009502757.tif 000012
で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩。
【請求項２】
式Ｉで表わされる化合物が、フェニル環とジメチルアミノメチル基がトランス配置である
ジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ配置又は１Ｓ，２Ｓ配置）として、好ましくは絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有するエナンチオマーとして存在する、請求項１記載の塩。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の製造方法において、成分３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとマレイン酸を一緒にし、その際、好ましくは上記成分の少なくとも一種を溶解した形で又は懸濁した形で存在させることを含む、上記式Ｉで表わされるマレイン酸塩の製造方法。
【請求項４】
次の工程
ａ）  ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解させ、
ｂ）  上記溶液をマレイン酸又はマレイン酸の溶液と混合し、ついで
ｃ）  式Ｉで表わされる化合物を単離する工程を含み、
その際、好ましくは処理工程中で、温度が１００℃を超えない、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を製造するための、請求項３記載の方法。
【請求項５】
請求項３又は４記載の方法により得られるマレイン酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩。
【請求項６】
ｄ値（オングストローム）で表わされる、次の特有の特徴的な曲線：
９．４（ｖｓ），  ６．８（ｍ），  ５．５６（ｓ），  ５．３０（ｓ），  ５．２２（ｓ），  ４．７１（ｓ），  ４．６６（ｓ），  ４．２４（ｍ），  ４．１２（ｍ），  ４．０３（ｍ），  ３．９８（ｓ）  ３．７６（ｍ），  ３．２７（ｍ）
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａ。
【請求項７】
次の反射：９，３８，  ９，９４及び１０，３５（２シータにおいてそれぞれ±０．５）の一つ以上を有する粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａ。
【請求項８】
粉末回折パターンがさらに、次の反射：１２，７６，  １５，９４，  １７，５４，  １９，２８，  ２８，６８及び３１，９９（２シータにおいてそれぞれ±０．２）の一つ以上を有する、請求項７記載の結晶形Ａ。
【請求項９】
それぞれ波数（ｃｍ−１）で表わされる、次のバンド：１１８（ｖｓ），  １８８（ｗ），  ４００（ｗ），  ６７６（ｗ），  ２８１２（ｗ），  ２８７９（ｍ）の一つ以上、好ましくは次のバンド：１１８（ｖｓ），  １８８（ｗ），  ２９２（ｍ），  ３２８（ｍ），  ３５９（ｗ），  ４００（ｗ），  ４８６（ｖｗ），  ６７６（ｗ），  ９０１（ｗ），１０２５（ｗ），  １２７３（ｍ），  １３５１（ｍ），  １４１２（ｗ），  １５６９（ｖｗ），  １６０１（ｍ），１６９０（ｍ），  ２８１２（ｗ），  ２８７９（ｍ），  ２９８６（ｍ），  ３０６０（ｍ）の１つ以上を有する、
ラマンスペクトルにより特徴づけられる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１０】
図１に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１１】
図２に図示されたようなラマンスペクトルを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１２】
ａ）  粉末状の、固体の、非晶質形の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで処理するか、又は
ｂ）  担体としての溶媒中に、非晶質形の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を有する懸濁液を製造し、結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌するか、又は
ｃ）  ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を溶媒中に溶解し、そして引き続き沈殿させるか、又は
ｄ）  ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとマレイン酸とを相互に一緒にし、その際、好ましくは上記成分の少なくとも一種を溶解した形又は懸濁した形で存在させ、そして得られた生成物を単離させるが、温度が１００℃を超えない、請求項６〜１１のいずれか１つに記載の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法により得られた、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１４】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩が配置（１Ｒ，２Ｒ）で存在する、請求項６〜１１又は請求項１３のいずれか１つに記載の結晶形Ａ。
【請求項１５】
ｄ値（オングストローム）で表わされる、次の特有の特徴的な曲線：
１０．６（ｍ），  ７．５（ｍ），  ７．３（ｍ），  ６．１（ｓ），  ５．２９（ｓ）  ４．８８（ｍ），  ４．７２（ｍ），  ４．４７（ｖｓ），  ４．４３（ｍ），  ４．２６（ｍ），  ４．２４（ｍ），  ３．９９（ｓ），  ３．７１（ｍ），  ３．５２  ８ｍ），  ３．３０（ｓ）
を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項１６】
次の反射：８，３６，  １４，５及び１４，８３（２シータにおいてそれぞれ±０．５）の一つ以上を有する粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項１７】
粉末回折パターンがさらに、次の反射：１１，８５，  １２，１９，  １８，１６，  ２２，８５，  ２９，１及び２９，４１（２シータにおいてそれぞれ±０．２）の一つ以上を有する、請求項１６に記載の結晶形Ｂ。
【請求項１８】
それぞれ波数（ｃｍ−１）で表わされる、次のバンド：２２９（ｍ），  ８７５（ｍ）及び２８２９（ｍ）の一つ以上、好ましくは次のバンド：２２９（ｍ），  ３０７（ｗ），  ３７２（ｗ），  ６０５（ｖｗ），  ８７５（ｍ），  ８９０（ｗ），  １０１０（ｗ），  １１９７（ｍ），  １４０１（ｖｗ），  １４８０（ｖｗ），  １５８３（ｍ），  １７０３（ｓ），  ２８２９（ｍ），  ２９５３（ｓ）の一つ以上を有する、
ラマンスペクトルにより特徴づけられる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１９】
図３に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項２０】
図４に図示されたようなラマンスペクトルを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項２１】
請求項１５〜２０のいずれか１つに記載の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂの製造方法において、
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を、テトラヒドロフランと水（０．８：１．２〜１．２：０．８の容量割合）の混合物に溶解させ、次いでこの溶剤混合物を、
（ａ）  少なくとも８０℃の温度で、完全に除去するか、又は
（ｂ）  室温で、開放容器中で開放した雰囲気中で、大気中の湿気と接触させて完全に除去するか、又は
（ｃ）  担体としての溶媒中に３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を有する懸濁液を、少なくとも１２０℃の温度で結晶形Ｂが完全に形成されるまで撹拌する、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法により得られた、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項２３】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩が配置（１Ｒ，２Ｒ）で存在する、請求項１５〜２０又は請求項２２のいずれか１つに記載の結晶形Ｂ。
【請求項２４】
請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の有効量及び医薬用担体又は医薬用希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２５】
式Ｉで表わされる化合物が、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、又は結晶形ＡとＢとの混合物として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
式Ｉで表わされる化合物が結晶形Ａとして含まれる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
医薬組成物、特に疼痛状態の治療のための医薬組成物の製造への、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の使用。
【請求項２８】
疼痛を患う患者に、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の有効量を投与する、疼痛状態の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは１：１の組成の形の、マレイン酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）−フェノールとの塩、前記塩の安定した結晶形並びにその製造方法、医薬組成物及び組成物中での製剤学的作用物質としての前記塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書には、鎮痛作用を有する３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールが記載されている。前記明細書中では、遊離塩基から塩を製造することもできることも述べられていて、その際、しかしながら、マレイン酸は可能なアニオンとして述べられていない。この実施例中では、もっぱら塩酸塩、つまり一価のアニオンとの塩が製造されている。この欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書は、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールが二価のアニオンとどのような化学量論で存在できるのか、例えばヘミ塩又は１：１塩として存在するのかは示唆されていない。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩のより詳細な研究により、その結晶質の固体物質が特徴的な多形を特徴とし、複数の準安定の結晶形を形成することが明らかとなった。さらに、この塩酸塩は水和物及び溶剤和物を形成する傾向が著しく強く、このことは特別な結晶形を適切に製造するために重大な欠点である。この結晶質の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩は、さらに極めて吸湿性であることが明らかである。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩の前記の特性プロフィールは、この作用物質を用いて、貯蔵の期間にわたって維持される再現可能な特性を有する医薬組成物を提供することが極めて難しいことを明らかにしている。この目的を達成するために、少なくとも費用のかかる保護手段が必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
意外にも、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールがマレイン酸とマレイン酸塩を、好ましくは組成物中でマレイン酸塩アニオンと３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの１：１の割合で結晶性の固体物質として形成することが見出された。さらに意外にも、前記マレイン酸塩は吸湿性ではなく、空気中でも安定であり、水和物又は溶剤和物を形成しないことが見出された。さらに意外にも、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩は、わずかな、つまり２種だけの結晶質の、低温でも又は高温でも安定な形態を形成することができ、かつ、発見することができた準安定の形態は室温で安定な形態Ａに転移することも見出された。高温で安定な形態Ｂは、同様に形態Ａに転移することができ、この場合、両方の形態は低温で混合した形で存在することもできる。結晶形Ａは、１００℃より低い温度で高い化学的安定性を特徴とする。さらに、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩は有用な生物学的特性、例えば水を含めた極性及びプロトン性の溶媒中で特に良好な可溶性、及び良好なバイオアベライビリティを有する。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩は、その特性プロフィールに基づいて、医薬組成物の調製のために特に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の課題は、マレイン酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩であり、その際、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2009502757.tif 000002
【０００６】
で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩が好ましい。
【０００７】
式Ｉで表わされる化合物のような本発明による化合物は、シクロヘキサン環の１位及び２位にそれぞれキラルＣ原子を有している。式Ｉで表わされる化合物のような本発明による化合物は、全ての立体異性体及び立体異性体の混合物を含む。フェニル環とジメチルアミノメチル基とのトランス配置を有するジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ−又は１Ｓ，２Ｓ−配置）が有利であり、その際、絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有する前記エナンチオマーがさらに特に好ましい。
【０００８】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマーの構造を次に記載する：
【０００９】
【化２】
2009502757.tif 000003
【００１０】
式Ｉで表わされる化合物は、欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書中に一般に塩の製造について記載された方法と同様に、遊離塩基から及び水の存在でのマレイン酸又は無水マレイン酸との反応から得ることができる。遊離塩基の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールは、例えば欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書の実施例９及び１０に記載された塩酸塩から単離することができる。このために塩酸塩は有機溶媒中に溶かされ、水性無機塩基、例えばアルカリ金属塩基又はアルカリ金属炭酸水素塩（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３及びＫＨＣＯ３）を添加し、有機相を分離する。この有機相を乾燥し、この塩基を通常のように単離するか、又は場合により溶剤の蒸発による濃縮後に塩形成のために直接使用することができる。
【００１１】
意外にも、前記塩形成は、温度を制御しかつ１００℃を越える温度を適用しない場合に、一方の結晶形にだけに転移されることが見出された。
【００１２】
本発明による他の課題は、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとマレイン酸とを合わせ、その際、好ましくは上記成分の少なくとも一種が溶解した形で又は懸濁した形で存在させる、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の製造方法である。
【００１３】
本発明による他の課題は、次の工程を有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の製造方法である：
ａ）  ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解又は懸濁させ、
ｂ）  上記溶液又は懸濁液をマレイン酸又はマレイン酸の溶液と混合し、かつ
ｃ）  式Ｉで表わされる化合物を単離し、
その際、好ましくは、方法工程では１００℃の温度を上回ることはなく、かつ工程ａ）とｂ）とは交換することができる。
【００１４】
前記温度は、好ましくは８０℃より高くはなく、さらに好ましくは７０℃より高くはなく、特に好ましくは６０℃より高くはない。方法工程ａ）による溶解の場合のこの温度は、一般に方法工程ｂ）による混合の場合の温度よりも高い。
【００１５】
前記遊離塩基とマレイン酸とは１：１のモル比で使用することができるか、又はマレイン酸は過剰量で使用することもでき、例えば１．３までのモル比で、好ましくは１．１までのモル比で使用することもできる。前記遊離塩基の過剰量を使用する場合に、塩基対マレイン酸のモル比を２：１に調節する場合であってもヘミマレイン酸塩は形成されない。
【００１６】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの溶液中の量は、例えば溶液に対して５〜７０質量％、好ましくは１０〜６０質量％、特に１０〜５０質量％、特に好ましくは１５〜４０質量％であることができる。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの溶液を加熱し、引き続き、場合によりマレイン酸との混合のために望ましい温度に冷却することができる。
【００１７】
ここに記載された、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の製造方法の場合には、マレイン酸はそれぞれその無水物の形で使用されていてもよい。
【００１８】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとマレイン酸又は無水マレイン酸とのための不活性の（適合した）溶剤は、例えば、脂肪族、環式脂肪族及び芳香族の炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン又はテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ケトン（アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル及びラクトン（酢酸エチルエステル又は酢酸メチルエステル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボン酸アミド、（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、非環式尿素（ジメチルイミダゾリン）、及びスルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）及びアルコール（メタノール、エタノール、１−又は２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル又はジエチレングリコールモノエチルエーテル）及び水である。この溶剤は単独で又は少なくとも２種の溶剤の混合物の形で使用することもできる。好ましくは、当業者に周知である生理学的に問題のない溶剤が使用される。
【００１９】
方法工程ｂ）中での混合は、一方の溶液を他方の溶液にゆっくりと添加するか、又は迅速に添加することによって行うことができる。一方又は両方の溶液を加熱することもできる。しかしながら、この混合は、一方の溶液又は両方の溶液を室温で存在させるか、又は冷却して、例えば−２０℃まで、好ましくは１０〜＋１０℃、さらに好ましくは５〜＋５℃に冷却して行うこともできる。混合の後に、加熱及び再び冷却することができ、これを所定の時間の間にさらに撹拌することができる。結晶の形成は種結晶の添加によって促進することもできる。
【００２０】
原則として、混合の間に既に白色の沈殿物が形成され、この沈殿物は結晶質で良好に濾過することができる。この単離は、デカンテーション、濾過又は遠心分離によって行うことができる。この結晶質の残留物は次いでさらに、例えば加熱、真空乾燥又は真空中での加熱、又は場合により加熱された不活性のガス流（空気、窒素、希ガス）を用いて乾燥することができる。式Ｉで表わされる化合物は高収率でかつ高純度で得られる。原則として、ほかの精製工程は必要ないか又はわずかな精製工程、例えば再結晶だけが必要であり、かつ前記生成物は医薬組成物の製造のために直接使用することができる。
【００２１】
本発明による他の課題は、前記の方法により得られる、マレイン酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩、特に式Ｉで表わされる塩である。
【００２２】
式Ｉで表わされる化合物及び本発明による製造方法は、相応する塩酸塩と比べて著しい及び部分的に予期しない利点を提供する。水和物及び溶剤和物はキャラクタリゼーションされないため、使用可能な溶剤の選択は広範囲でありかつ重要ではない。空気中での及び水分に対するこの安定性は、特別な保護措置なしで開放状態で取り扱うことができる。自発的な塩形成及び結晶質の沈殿物の形成並びにその良好な濾過適性は、工業的規模での方法を可能にする。
【００２３】
式Ｉで表わされる化合物は、結晶質の固体としての塩形成の本発明による方法の場合に、一方の多形の形態で優先的に得られ、これは以後、形態Ａと表す。式Ｉで表わされる化合物の非晶質の形態は、簡単に、例えば凍結乾燥により又は溶液の急速な冷却によって得られる。式Ｉで表わされる非晶質の化合物は極めて不安定であり、水分の存在で結晶化する傾向がある。前記の非晶質の化合物は、従って、結晶形の適切な製造のための出発材料として特に適している。
【００２４】
一般式Ｉで表わされる化合物が結晶質の固体として多形の形態で形成され、これは３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩から適切に製造することができ、その安定性に基づいて特に医薬組成物の調製のための作用物質として適していることが見出された。エナンチオマーは同じＸ線回折図及びラマンスペクトルを生じ、従って同じ多形の形態を形成することは公知である［例えばＺ．  Ｊａｎｅ  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．著、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  Ｖｏｌ．  ８８（３），  第３３７  〜  ３４６頁（１９９９）参照］。従って、本発明の範囲内で、全てのエナンチオマーの多形の形態が含まれる。
【００２５】
本発明による他の課題は、ｄ値（オングストローム）で表わされる、次の特有の特徴的な曲線：９．４（ｖｓ），  ６．８（ｍ），  ５．５６（ｓ），  ５．３０（ｓ），  ５．２２（ｓ），  ４．７１（ｓ），  ４．６６（ｓ），  ４．２４（ｍ），  ４．１２（ｍ），  ４．０３（ｍ），  ３．９８（ｓ）  ３．７６（ｍ），  ３．２７（ｍ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形である（以後、形態Ａと表す）。
【００２６】
前記及び後記の括弧内の省略形は次の意味を表す：（ｖｓ）＝極めて強い強度、（ｓ）＝強い強度、（ｍ）＝平均的な強度、（ｗ）＝弱い強度、及び（ｖｗ）＝極めて弱い強度。
【００２７】
本発明の他の課題は、次の特有の反射を有する特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａである：
【００２８】
【表１】
2009502757.tif 000004
【００２９】
前記の表中にはピーク位置（２シータでの）並びに前記ピークの相対強度が示されている。この場合に最も強いピークを１００の相対強度に標準化した。
【００３０】
本願発明の課題は、さらに、次の反射：９，３８（１００），  ９，９４（５）及び１０，３５（８）（それぞれ２シータにおいて±０．５、括弧内は相対強度）の一つ以上を有する粉末回折パターンにより特徴付けられる、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａ（多形Ａ）である。好ましくは、この粉末回折パターンは、さらに次の反射：１２，７６（６），  １５，９４（４３），  １７，５４（１５），  １９，２８（８），  ２８，６８（９）及び３１，９９（６）（それぞれ２シータにおいて±０．２、括弧内は相対強度）の一つ以上を有することができる。
【００３１】
本発明による他の課題は、波数（ｃｍ−１）で表わされる、次の特徴的な曲線を有する特徴的なラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａである：
【００３２】
【表２】
2009502757.tif 000005
【００３３】
他の本発明の課題は、それぞれ波数（ｃｍ−１）で表して、ラマンスペクトルにおいて次の特徴的なバンド：１１８（ｖｓ），  １８８（ｗ），  ４００（ｗ），  ６７６（ｗ），  ２８１２（ｗ），  ２８７９（ｍ）の一つ以上を有する、好ましくは次のバンド：１１８（ｖｓ），  １８８（ｗ），  ２９２（ｍ），  ３２８（ｍ），  ３５９（ｗ），  ４００（ｗ），  ４８６（ｖｗ），  ６７６（ｗ），  ９０１（ｗ），１０２５（ｗ），  １２７３（ｍ），  １３５１（ｍ），  １４１２（ｗ），  １５６９（ｖｗ），  １６０１（ｍ），１６９０（ｍ），  ２８１２（ｗ），  ２８７９（ｍ），  ２９８６（ｍ），  ３０６０（ｍ）の一つ以上を有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａである。
【００３４】
本発明の他の課題は、図１に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａでもある。
【００３５】
本発明の他の課題は、図２に図示されたようなラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａでもある。
【００３６】
この結晶形Ａは、例えば約１００℃までの温度で熱力学的に最も安定な形態であり、かつ付加的に優れた化学的及び物理的安定性を示す。多形Ａは、９０％までの高い相対空気湿度での空気湿度の影響に対して敏感でなくかつ長期間にわたっても安定である。この多形は、吸水性、水和物の形成及び標準状態で他の結晶形への転移は観察されない。多形Ａは空気中で及び水分の存在で相転移も示さない。多形Ａは高めた圧力下で又は磨砕の際でも変化せず、かつ他の結晶形への転移は高めた圧力の影響下では行われない。多形Ａは吸湿性でもなく、少量の表面水だけを吸収する。多形Ａはこの条件下で溶剤和物も形成せず、溶剤と接触した場合でも転移は観察されない。極性溶媒中での可溶性は極めて良好である。融点は約１６７℃であり、溶融エンタルピーは約１３５Ｊ／ｇである。多形Ａは所望の平均粒径を有する固体粉末として製造することができ、この平均粒径は原則として１μｍ〜約５００μｍの範囲内にある。結晶形Ａはその特性のために製剤学的調製物の製造のために良好に適している。
【００３７】
式Ｉで表わされる化合物は、高温での熱力学的に安定の他の結晶形Ｂを形成し、これは標準状態で空気中で及び空気湿度の遮断下で同様に安定である。この結晶形Ｂも取扱可能であり、これは製剤学的調製物の製造のために使用することができる。
【００３８】
本発明による他の課題は、ｄ値（オングストローム）で表わされる、次の特有の特徴的な曲線：１０．６（ｍ），  ７．５（ｍ），  ７．３（ｍ），  ６．１（ｓ），  ５．２９（ｓ）  ４．８８（ｍ），  ４．７２（ｍ），  ４．４７（ｖｓ），  ４．４３（ｍ），  ４．２６（ｍ），  ４．２４（ｍ），  ３．９９（ｓ），  ３．７１（ｍ），  ３．５２  ８ｍ），  ３．３０（ｓ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形である（以後、形態Ｂと表す）。
【００３９】
本発明による他の課題は、次の特有の反射を有する特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂである：
【００４０】
【表３】
2009502757.tif 000006
【００４１】
前記の表中にはピーク位置（２シータでの）並びに前記ピークの相対強度が示されている。この場合に最も強いピークを１００の相対強度に標準化した。
【００４２】
本願発明の他の課題は、次の反射：８，３６（１８），  １４，５（４９）及び１４，８３（１１）（それぞれ２シータにおいて±０．５、括弧内は相対強度）の一つ以上を有する粉末回折パターンにより特徴付けられる、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の多形Ｂである。好ましくは、この粉末回折パターンは、さらに次の反射：１１，８５（２０），  １２，１９（２０），  １８，１６（１７），  ２２，８５（１１），  ２９，１（６）及び２９，４１（６）（それぞれ２シータにおいて±０．２、括弧内は相対強度）の一つ以上を有することができる。
【００４３】
本発明による他の課題は、波数（ｃｍ−１）で表わされる、次の特徴的な曲線を有する特徴的なラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂである：
【００４４】
【表４】
2009502757.tif 000007
【００４５】
他の本発明の課題は、それぞれ波数（ｃｍ−１）で表して、ラマンスペクトルにおいて次の特徴的なバンド：２２９（ｍ）、８７５（ｍ）及び２８２９（ｍ）の一つ以上を有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂであり、
好ましくは次のバンド：２２９（ｍ），  ３０７（ｗ），  ３７２（ｗ），  ６０５（ｖｗ），  ８７５（ｍ），  ８９０（ｗ），  １０１０（ｗ），  １１９７（ｍ），  １４０１（ｖｗ），  １４８０（ｖｗ），  １５８３（ｍ），  １７０３（ｓ），  ２８２９（ｍ），  ２９５３（ｓ）の一つ以上を有する。
【００４６】
本発明の課題は、図３に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂでもある。
【００４７】
本発明の課題は、さらに図４に図示されたようなラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂでもある。
【００４８】
この多形の形態Ｂは結晶形Ａに転移することができる。この形態ＡとＢとは、約１００〜１２０℃の転移温度又は転移温度範囲で互変系を形成する。本発明の課題は、従って、この結晶形ＡとＢとの任意の混合比での混合物でもある。
【００４９】
この結晶形Ｂは、高めた温度で、例えば少なくとも約１００℃又はそれ以上で熱力学的に最も安定な形である。多形Ｂはさらに空気湿度の存在でも高めた温度で優れた化学的安定性を示す。この物理的安定性は比較的低い、それというのも高めた圧力で、高めた温度でも、水分の影響あり又はなしで、多形Ａへの転移が生じるためである。しかしながら、吸水性も水和物の形成も観察されない。多形Ｂは溶剤和物も形成しない。溶剤との接触の際に、結晶形Ａへの転移は生じることがある。極性溶媒中での可溶性は極めて良好であり、多形Ａの可溶性と同等である。融点は約１７８℃であり、溶融エンタルピーは約１２５Ｊ／ｇである。多形Ｂは所望の平均粒径を有する固体粉末として製造することができ、この平均粒径は原則として１μｍ〜約５００μｍの範囲内にある。この結晶形Ｂの乾燥した保護ガス下（窒素）での貯蔵が推奨される。
【００５０】
この多形の形態は、塩の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩から公知の結晶化プロセス、例えば懸濁液（相平衡の調節）の撹拌、沈殿、再結晶、又は溶剤の蒸発によりにより製造することができる。結晶核形成剤を用いた種結晶添加あり又はなしで、希釈された、飽和された又は過飽和の溶液を使用することもでき。溶液を形成させる温度は、１００℃までであることができる。この結晶化は、約−１００℃〜３０℃、好ましくは３０℃〜２０℃に冷却することにより開始させることができ、その際、冷却を連続的又は段階的に行うことができる。溶液又は懸濁液の製造のために、非晶質の又は結晶質の出発材料を使用することができ、溶液中で高い濃度を達成しかつ他の結晶形が得られる。
【００５１】
本発明の課題は、
ａ）  粉末状の、固体の、非晶質形の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで処理するか、又は
ｂ）  担体としての溶媒中に、非晶質形の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を有する懸濁液を製造し、結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌するか、又は
ｃ）  ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を溶媒中に溶解し、そして引き続き沈殿させるか、又は
ｄ）  ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとマレイン酸とを一緒にし、その際、好ましくは上記成分の少なくとも一種は溶解した形又は懸濁した形で存在し、得られた生成物を単離する、ただし、温度が１００℃を超えないことを特徴とする、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ａの製造方法でもある。
【００５２】
工程ａ）及びｂ）中での温度は好ましくは高くても４０℃であり、この方法は特に好ましくは室温で実施される。不活性ガスは、例えば空気、窒素及び希ガスであり、その際、空気は経済的な理由から特に好ましい。前記ガスの相対湿度は、例えば４０〜９０％、好ましくは６０〜９０％である。方法工程ａ）中の処理時間は、主に粒径及び相対湿度に依存し、例えば５〜１００時間であることができる。方法工程ａ）において、相対空気湿度が低すぎ及び（又は）処理時間が短すぎる場合には、形態Ａの他に多形Ｂも形成することができる。単離の後に、結晶質の残留物を通常のように乾燥することができ、その際、好ましくは１００℃を上回る温度は避けられる。
【００５３】
方法工程ｂ）は、好ましくは、約−２０℃〜４０℃で、特に好ましくは５℃〜２５℃（ほぼ室温）で実施される。挙げることができる溶剤は前記されている。方法工程ｂ）における処理時間は、５〜１００時間であることができる。単離の後に、使用された溶剤又は溶剤混合物は通常のように公知の乾燥方法で除去することができる。
【００５４】
方法工程ｃ）において、結晶形Ａ、Ｂ又は非晶質形の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を、溶液の製造のために使用することができる。溶液中の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の濃度は、選択された温度及び溶剤に依存する。溶解した量は、例えば溶剤に対して０．５〜５０、好ましくは０．５〜３０、さらに好ましくは０．５〜２０、特に好ましくは１〜１５質量％であることができる。溶解のための温度は、１００℃まで、好ましくは６０℃までであることができる。この溶液は、高い溶解能を有する溶剤、例えば水、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン及びプロピレングリコールが使用される場合に、室温でも製造することができる。沈殿は、冷却、部分的又は完全な溶剤の除去、沈殿剤の添加（非溶剤、例えばヘプタン又はメチル−ｔ−ブチルエーテル）又はこれらの手段の組み合わせにより行うことができる。冷却は、−２０℃までの、好ましくは０℃までのゆっくりとした冷却又は急冷を意味することができる。前記溶剤の除去は、加熱により、ガス流中に置くことにより、真空をかけることにより又は前記の手段の組み合わせにより行うことができる。溶剤を除去するための加熱は、方法工程ｃ）において、高くても７０℃、好ましくは高くても５０℃の温度を意味する。方法工程ｃ）による沈殿方法は、好ましくは多形の形態Ａの製造のために使用される。
【００５５】
方法工程ｄ）の場合に、前記温度は、好ましくは８０℃より高くはなく、さらに好ましくは７０℃より高くはなく、特に好ましくは６０℃より高くはない。成分の溶解又は懸濁の場合の前記温度は、一般に混合の場合よりも高い。
【００５６】
本発明による他の課題は、前記の方法の一つにより得られる、マレイン酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの、結晶形Ａ（多形Ａ）の形の式Ｉで表わされる塩である。
【００５７】
多形の形態Ａの製造は比較的重要ではないが、多形Ｂは、特別な方法を用いてのみ得ることができる。意外にも、形態Ｂは、溶剤と高い蒸気温度との特別な組合せの蒸発法によって再現可能に得ることができることが見出された。
【００５８】
本発明の他の課題は、従って、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を、テトラヒドロフランと水との０．８：１．２〜１．２：０．８の容量割合での混合物中に溶かし、次いで前記溶剤混合物を少なくとも８０℃の温度で完全に除去することを特徴とする、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の結晶形Ｂの製造方法である。より低温の蒸発温度も開放された雰囲気中では可能である、例えば室温で開放された容器（空気湿分と接触）中で可能である。
【００５９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水とは好ましくは１：１の容量割合を有する。前記溶剤混合物の除去の前に、上記溶液を所定の時間、例えば２４時間まで高めた温度（約８０〜１００℃）で撹拌することができる。前記溶剤混合物の除去のために、さらにガス流を適用する及び（又は）真空にすることができる。溶剤の除去のための加熱は、少なくとも８０℃、好ましくは約１２０℃までの、特に好ましくは９０〜１００℃までの温度を意味する。前記溶剤は、特に好ましくは回転蒸発器で留去される。ＴＨＦと水とからなる混合物中の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の量は、ＴＨＦ及び水の混合物に対して、特に０．５〜２０、好ましくは０．５〜１０質量％である。
【００６０】
少なくとも１２０℃の温度での懸濁液の撹拌による相平衡の調節は、結晶形Ｂの形成を引き起こすことも見出された。
【００６１】
本発明による他の課題は、前記の方法の一つにより得られる、マレイン酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの、結晶形Ｂ（多形Ｂ）の形の式Ｉで表わされる塩である。
【００６２】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩は、有利な全体の特性プロフィールに基づき、医薬組成物のための、さらに特に鎮痛する医薬のための作用物質として特に優れている。従って、本発明の課題は、医薬中での作用物質としての、好ましくは鎮痛剤中での作用物質としての式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の使用でもある。この全体の出願明細書においてと同様に、ここでも、フェニル環とジメチルアミノメチル基とのトランス配置を有するジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ−又は１Ｓ，２Ｓ−配置）が有利であり、その際、絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有する前記エナンチオマーがさらに特に好ましい。
【００６３】
本発明による他の課題は、有効量の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩及び医薬用担体又は医薬用希釈剤を含有する、医薬組成物である。
【００６４】
この作用物質中で、式Ｉで表わされる化合物は結晶形Ａ、結晶形Ｂ又は形態ＡとＢとの混合物として存在することができる。結晶形Ａが含まれているのが好ましい。
【００６５】
式Ｉで表わされる化合物の量は、主に調製剤のタイプ及び投与の期間の間の所望の用量に依存する。本発明によるそれぞれの塩の患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重度に依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような化合物０．００５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇが適用される。
【００６６】
経口の調製剤は固体の調製剤、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤であることができる。経口の調製剤は液体の調製剤、例えば溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤であることができる。液体及び固体の調製剤は、式Ｉで表わされる化合物を固体又は液体の食品中に混入することも含む。さらに、液体は腸管外適用のための、例えば注入又は注射用の溶液剤をも含む。
【００６７】
式Ｉで表わされる化合物及び結晶形は、粉末（微粉化した粒子）、顆粒、懸濁剤又は溶液剤として直接使用することができるか、又は他の製剤学的に許容可能な添加剤又は成分と混合し、次いで粉末化し、この粉末を、硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンからなるカプセル内へ充填するか、錠剤、丸剤又はトローチ剤に圧縮成形するか、又はこの粉末を懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤の製造のために担持剤中に懸濁させるか、又は溶かすことができる。錠剤、丸剤又はトローチ剤は、圧縮成形の後に被覆を設けることができる。
【００６８】
多様な調製剤タイプのための製剤学的に許容可能な添加物及び成分は、それ自体公知である。これは、例えば、結合剤、例えば合成又は天然のポリマー、医薬担持剤、離型剤、界面活性剤、甘味剤及び香料、被覆剤、保存剤、着色剤、増粘剤、助剤、抗菌剤及び多様な調製剤タイプのための担持剤であることができる。
【００６９】
結合剤の例は、アラビアゴム、トラガカントゴム、アカシアゴム及び生分解性ポリマー、例えばジカルボン酸、アルキレンジオール、ポリアルキレングリコール及び（又は）脂肪族ヒドロキシカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル、ジカルボン酸、アルキレンジアミン及び（又は）脂肪族アミノカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド；相応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。この生分解性ポリマーは、線状でも、分枝状でも又は架橋されていてもよい。特別な例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリ−ｄ，ｌ−乳酸／グリコール酸である。ポリマーの他の例は、水溶性ポリマー、例えばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びこれらのコポリマー）、ポリアクリルアミド及びヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそのエステル又はそのアミド、ポリアクリル酸及びそのエステル又はそのアミド、ポリビニルアルコール及びそのエステル又はそのエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン及び天然のポリマー、例えばキトサンである。
【００７０】
医薬担持剤の例は、リン酸塩、例えばリン酸二カルシウムである。
【００７１】
滑剤の例は、天然油又は合成油、脂肪、ワックス又は脂肪酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムである。
【００７２】
界面活性剤（表面活性剤）は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であることができる。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチルスルファート、オクチルスルファート、デシルスルファート、ドデシルスルファート、テトラデシルスルファート、ヘキサデシルスルファート及びオクタデシルスルファート、オレイン酸ナトリウム又はカプリン酸ナトリウム、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、例えば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、胆汁酸、その塩及びその誘導体、例えばコール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、グリセリンモノステアラート又はグリセリンジステアラート、グリセリンモノオレアート又はグリセリンジオレアート、グリセリンモノパルミタート又はグリセリンジパルミタート、及びポリオキシエチレンステアラートである。
【００７３】
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームである。
【００７４】
香料の例は、ペパーミント、ウィンターグリーン油又は果実アロマ、例えばチェリーアロマ又はオレンジアロマである。
【００７５】
被覆剤の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖又は生分解性ポリマーである。
【００７６】
保存剤の例は、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール及びフェノールである。
【００７７】
助剤の例は、香料である。
【００７８】
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル及び脂肪アルコールである。
【００７９】
液体担持剤の例は、水、アルコール（エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、ポリトリアジン及び油である。固体担持剤の例は、タルク、アルミナ、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム及び類似の固体である。
本発明による組成物は、等張剤、例えば糖、生理学的緩衝剤及び塩化ナトリウムを含有することができる。
【００８０】
本発明による組成物は、水性環境中で分解して飲用溶液又は飲用懸濁液を形成する発泡錠剤又は発泡粉末として調製することもできる。
【００８１】
シロップ剤又はエリキシル剤は、式Ｉで表わされる化合物、甘味剤としての糖、例えばスクロース又はフルクトース、保存剤（例えばメチルパラベン）、着色剤及び矯味剤（例えば香料）を含有することができる。
【００８２】
本発明による組成物は、胃腸管の体液との接触で遅延されかつ制御された作用物質放出を示す調製剤であることもでき、血清中での作用物質のほぼ一定でかつ有効なレベルが維持される。式Ｉで表わされる化合物は、この目的で生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方のポリマーのポリマーマトリックス中に、場合により適当な界面活性剤と一緒に埋め込むことができる。埋め込みとは、この関連において、ポリマーマトリックス中での微小粒子の混入を意味する。遅延されかつ制御された作用物質放出を示す調製剤は、分散液及びエマルションの公知の被覆技術による分散可能な微小粒子又は乳化された微小液滴のカプセル化によっても得ることができる。
【００８３】
式Ｉで表わされる化合物は、混合療法のために少なくとも１種の他の製剤学的作用物質と一緒に使用することもできる。このために、少なくとも１種の他の作用物質を、本発明による組成物中に付加的に分散又は溶解させることができる。
【００８４】
本発明の課題は、医薬組成物の製造のための、特に疼痛状態の治療のための、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の使用でもある。
【００８５】
本発明による他の課題は、疼痛を患う患者に有効量の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩を投与する、疼痛状態の治療方法である。
【００８６】
好ましくは本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性痛、慢性痛、ニューロパシー性痛及び内臓性痛からなる群から選ばれた疼痛、偏頭痛、鬱病、神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び多発性硬化症からなる群から選ばれた神経変性性疾患、認識疾患、好ましくは認識不足状態、特に好ましくは注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、パニック発作、てんかん、咳、尿失禁、下痢、掻痒、精神分裂症、脳虚血、筋肉痙攣、痙攣、摂食障害、好ましくは多食症、悪液質、拒食症及び肥満症からなる群から選ばれた摂食障害、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状、薬物に対する、特にオピオイドに対する耐性現象の発生、胃食道逆流症候群の予防及び（又は）防止のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心臓血管系の影響のため、不安解消のため、覚醒向上のため、性欲増進のため、運動能力の調節のため及び局部麻酔のために適している。
【００８７】
好ましくは本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性痛、慢性痛、ニューロパシー性痛又は内臓性痛、鬱病、てんかん、パーキンソン病、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状の予防及び（又は）防止のため、薬物に対する、特にオピオイドに対する耐性現象の発生の予防及び（又は）防止のため、又は不安解消のために特に適している。
【００８８】
本発明による医薬は、疼痛、好ましくは急性痛、慢性痛、ニューロパシー性痛又は内臓性痛の予防及び（又は）治療のためにさらに特に適している。
【００８９】
特に有利なのは、それぞれ場合により純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形で又は前記立体異性体の混合物、特にエナンチオマー及び（又は）ジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形での少なくとも１種の本発明による塩、並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容される助剤の、疼痛、好ましくは急性痛、慢性痛、ニューロパシー性痛及び内臓性痛からなる群から選ばれた疼痛、偏頭痛、鬱病、神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び多発性硬化症からなる群から選ばれた神経変性性疾患、認識疾患、好ましくは認識不足状態、特に好ましくは注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、パニック発作、てんかん、咳、尿失禁、下痢、掻痒、精神分裂症、脳虚血、筋肉痙攣、痙攣、摂食障害、好ましくは多食症、悪液質、拒食症及び肥満症からなる群から選ばれた摂食障害、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状、ドラッグ及び（又は）薬物に対する耐性現象の発生、特にオピオイドに対する耐性現象の発生、胃食道逆流症候群の予防及び（又は）防止のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心臓血管系の影響のため、不安解消のため、覚醒向上のため、性欲増進のため、運動能力の調節のため及び局部麻酔のための医薬の製造のための使用である。
【００９０】
本発明による医薬は、液状、半固体又は固体の医薬剤形として、例えば注射溶液、滴剤、液剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ゲル、エマルション、エアロゾルの形で又は多粒子の形で、例えばペレット又は顆粒剤の形、場合によりタブレットに圧縮成形され、カプセルに充填され又は液体中に懸濁されて存在しかつそれ自体も投与することができる。
【００９１】
場合により純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形の又は前記立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形の、少なくとも１種の本発明による塩の他に、本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、通常の他の生理学的に許容される製剤学的助剤を含有し、前記製剤学的助剤は好ましくは担持材料、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性剤、着色剤、保存剤、崩壊剤、離型剤、潤滑剤、香料及び結合剤からなるグループから選択することができる。
【００９２】
生理学的に許容される助剤の選択並びにその使用されるべき量は、前記医薬（医薬組成物）が、経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜及び目の感染に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、好ましくは錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。
【００９３】
適当な経皮適用調製剤は、溶解した形又はプラスターの形のデポー調製剤でもあり、場合により皮膚浸透を促進する薬剤が添加されている。
【００９４】
経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による塩を遅延放出することができる。
【００９５】
本発明による医薬の製造は、従来の技術から周知の通常の手段、装置、手法及び方法を用いて、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，  編者Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  第１７版，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ，  １９８５，  特に第８部、第７６章〜第９３章に記載されているように行われる。相応する記載はこれにより本願明細書に援用され、この開示の一部と見なされる。
【００９６】
本発明によるそれぞれの塩の患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重度に依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような化合物０．００５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇが適用される。
【００９７】
次の実施例は本発明を詳説するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【００９８】
実施例：
全てのＤＳＣ測定の場合に（その他に明記しない限りは）加熱速度は１０℃／分であり；この記載された温度はピーク最大値である。
【００９９】
Ａ）（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の製造
実施例Ａ１：結晶形Ａとしての製造
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール０．０６８５ｇを酢酸エチル０．４ｍｌ中に溶かす。並行してマレイン酸０．０３７１ｇの酢酸エチル１ｍｌ中の第２の溶液を調製する。この両方の溶液を室温で合わせ、撹拌しながら混合し、その際、白色の沈殿物がすぐに形成される。この混合物を撹拌しながら５０℃に加熱し、その後で再び室温に冷却する。次いで、前記沈殿物をガラスフリットを通して濾別し、酢酸エチル４ｍｌで洗浄し、５分間の間に空気を十分に吸わせることにより前記残留物を乾燥させる。（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩０．０８７０ｍｇ（理論値の８５％）が、融点約１６７℃の白色の結晶質の固体として得られ、溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で測定して約１３５Ｊ／ｇである。この結晶質の固体は多形の形態Ａであり、このＸ線回折パターンは図１に示されている。このラマンスペクトルは図２に示されている。
【０１００】
二倍量の（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを使用する場合でも、同様に１：１−マレイン酸塩だけが形成される。
【０１０１】
実施例Ａ２：結晶形Ａとしての製造
マレイン酸６．２２ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）をガラスフラスコ中で酢酸エチルエステル１３０ｍｌ中に溶かし、次いで撹拌しながら５０℃に調節された（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール１２．４８ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチルエステル４０ｍｌ中の溶液に滴加する。２０〜２５ｍｌの添加の後に、白色の沈殿物が形成される。全ての溶液が添加された後に、微結晶質の白色の固体を温かい溶液から濾別し、少量の冷たい酢酸エチルエステルで洗浄する。この残留物を空気の十分な吸収により乾燥する。（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩１８．３８ｇ（理論値の９８．３％）が、１７７〜１７９℃の定点を有する結晶形Ａ（Ｘ線回折パターンにより）として得られる。ＤＳＣ分析により、１６５．５℃と１７７．２℃との２つのピークが見られる。
【０１０２】
この固体１０ｇを、乾燥庫中で４０℃で８０〜９０ｍｂａｒで一晩中乾燥するこの重量損失は３．８ｍｇ（酢酸エチル）にすぎない。Ｘ線回折パターンは形態Ａに相当し、ＤＳＣピークはほとんど変化なく１６５．８と１７６．７である。
【０１０３】
実施例Ａ３：結晶形Ｂとしての製造
ガラスフラスコ中で（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール１．９５ｇを、室温で酢酸エチルエステル４０ｍｌ中に溶かす。次いで、室温でマレイン酸０．９７ｇの酢酸エチルエステル２５ｍｌ中の溶液を滴加する。溶液をほぼ半分添加した後に、初めて白濁が生じ、次いで結晶質の沈殿物が生じる。この懸濁液を７０℃で１時間回転蒸発器中で撹拌し、次いで室温に冷却する。この懸濁液を、次いで冷蔵庫中で４℃に冷却し、沈殿物を濾別する。この固体の残留物を酢酸エチルエステル４ｍｌで１回洗浄し、空気の十分な吸収（５分間）により乾燥させる。（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩２．８１５ｇ（理論値の９６．４％）が、１７７〜１７９℃の定点を有する結晶形Ｂ（Ｘ線回折パターンにより）として得られる。ＤＳＤ分析により、１７７．７℃でピークが見られる。
【０１０４】
実施例Ａ４：結晶形Ａとしての製造
マレイン酸８．９２ｇを５５℃でガラスフラスコ中で酢酸エチルエステル１２０ｍｌ中に溶かす。他のガラスフラスコ中で、同様に５５℃で（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール１７．９６ｇを室温で酢酸エチルエステル１０８ｍｌ中に溶かし、ゆっくりと３０分間にマレイン酸の溶液に滴加する。ほぼ半分を添加した後に白色の嵩張った微結晶質の固体が生じる。完全に添加した後に、この懸濁液を５５℃でなお３時間撹拌する。引き続き、自然に室温に冷却させ、さらに一晩中撹拌する。この沈殿物を濾過し、酢酸エチルエステル２０ｍｌで洗浄し、空気の十分な吸収（５分間）により乾燥させる。（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩２６．２６ｇ（理論値の９７．７％）が、結晶形Ａ（Ｘ線回折パターンにより）として得られる。ＤＳＣ分析により、１６６．０３℃と１７７．０３℃との２つのピークが見られる。
【０１０５】
実施例Ａ５：結晶形Ａとしての製造
それぞれガラスフラスコ中で（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール２．３３ｇを、室温で酢酸エチルエステル１５ｍｌ中に溶かし、マレイン酸１．１６ｇを酢酸エチルエステル３０ｍｌ中に溶かす。他のフラスコ中で、酢酸エチルエステル２０ｍｌを４５℃に加熱し、次いで撹拌しながら両方の溶液を同時に添加する。自発的に著しい白濁が生じる。この添加が完了した後に、この懸濁液を５０℃でさらに３時間撹拌する。引き続き、自然に室温に冷却させる。この沈殿物を濾過し、酢酸エチルエステル１０ｍｌで洗浄し、空気の十分な吸収（５分間）により乾燥させる。（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩３．４１ｇ（理論値の９７．７％）が、結晶形Ａ（Ｘ線回折パターンにより）として得られる。ＤＳＣ分析により、１６６．０３℃と１７７．０３℃との２つのピークが見られる。
【０１０６】
実施例Ａ６：結晶質の（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の製造
ａ）  製造
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール２４．６４ｇ（ＨＰＬＣ分析により純度７６．８％）を１リットルの三口フラスコ中で酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に溶かす。５５℃に加熱し、撹拌しながらマレイン酸９．４４ｇを１回で添加する。この温度で４時間、次いで２０℃で２時間撹拌する。その後で、この沈殿物を濾別し、酢酸エチルエステル２０ｍｌで１回洗浄し、引き続き空気を十分に吸収させることにより乾燥する。熱分析（ＤＳＣ）の際に、吸熱性のシグナルが１５０．４℃及び１５７．７℃で見られる。この純度（フェノールに対する）はＨＰＬＣ分析により８４．４％である。この収量は２７．５７ｇである（理論値の９７．０％）。
【０１０７】
ｂ）  撹拌洗浄による精製
こうして得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶剤を添加し、サーモミキサーで５０℃で４時間振盪する。次いで、この溶液を２３℃に一晩中冷却し、その後で濾過する。この残留物の収率及び純度（ＨＰＬＣ）を決定する。更なる結果を次の表１に示す。次の省略形を使用する：ＥｔＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、ＰｒＯＨはｉ−プロパノール、ＡｃＮｉはアセトニトリル、Ｔｏｌはトルエン、Ｈｅｘはｎ−ヘキサン、ＤｉＥｔはジエチルエーテル、ＢｕＭｅはｔ−ブチルメチルエーテル、Ａｃｅはアセトン、ＭｅＥｔはメチルエチルケトン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン。
【０１０８】
表１：
【０１０９】
【表５】
2009502757.tif 000008
【０１１０】
この生成物は、撹拌洗浄を用いる粗製生成物の精製により良〜優の純度で得ることができる。
【０１１１】
Ｂ）  非晶質の（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩の製造
実施例Ｂ１：凍結乾燥
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩８１．５ｍｇを水３ｍｌ中に溶かし、その後で−７５℃に急冷する。次いで、この温度でかつ０．０１１ｍｂａｒの圧力で２３時間の間に凍結乾燥させる。定量的に固体の白色残留物が得られ、これは湿分の存在で急速に、主に結晶形Ａの形成下で結晶化する傾向がある。示差走査熱量測定（ＤＳＣ、加熱速度１０℃／分）を用いて、３０℃付近のガラス転移温度が測定される。８５℃の発熱性のピークは結晶化に起因する。生成された結晶質の材料は１７８℃で溶融する。
【０１１２】
室温で非晶質の形態２０ｍｇ及び２０％又は９０％の空気湿度で２４時間貯蔵する場合に、結晶形Ａ及びＢの混合物又は結晶形Ａだけが得られる。
【０１１３】
Ｃ）  結晶形Ａの製造
この結晶形は、その他に明記しない限り、ラマンスペクトルの比較により決定される。
【０１１４】
実施例Ｃ１：非溶剤を用いる沈殿
ａ）  ｎ−ヘプタンを用いた沈殿
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩８０ｍｇを室温でアセトン８ｍｌ中に溶かす。その後、撹拌しながらｎ−ヘプタン７．５ｍｌを添加する。白色の沈殿物が生じ、この沈殿物を濾別し、室温で空気中で乾燥させる。白色粉末５０ｍｇが得られ、これは結晶形Ａに相当する。
【０１１５】
ｂ）  ｎ−ヘプタンを用いた沈殿
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩８０ｍｇを室温でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１７ｍｌ中に溶かす。その後、撹拌しながらｎ−ヘプタン９ｍｌを添加する。白色の沈殿物が生じ、この沈殿物を濾別し、室温で空気中で乾燥させる。白色粉末５２ｍｇが得られ、これは結晶形Ａに相当する。
【０１１６】
ｃ）  第三ブチル−メチルエーテル（ＴＢＭＥ）を用いた沈殿
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩８０ｍｇを室温でＴＨＦ２１ｍｌ中に溶かす。その後、撹拌しながらＴＢＭＥ７．５ｍｌを添加する。白色の沈殿物が生じ、この沈殿物を濾別し、室温で空気中で乾燥させる。白色粉末４８ｍｇが得られ、これは結晶形Ａに相当する。
【０１１７】
実施例Ｃ２：懸濁液を用いた相平衡
ａ）  アセトン中の懸濁液
実施例Ｂ１により製造されたマレイン酸塩８０ｍｇにアセトン０．５ｍｌを添加し、室温で２４時間撹拌する。次いで濾別し、空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ５２ｍｇが白色粉末として得られる。
【０１１８】
ｂ）  １，４−ジオキサン中の懸濁液
実施例Ｂ１により製造されたマレイン酸塩８０ｍｇに１，４−ジオキサン０．５ｍｌを添加し、室温で２４時間撹拌する。次いで濾別し、空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ４７ｍｇが白色粉末として得られる。
【０１１９】
ｃ）  酢酸エチル中の懸濁液
実施例Ｂ１により製造されたマレイン酸塩８０ｍｇに酢酸エチル０．５ｍｌを添加し、室温で２４時間撹拌する。次いで濾別し、空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ５０ｍｇが白色粉末として得られる。
【０１２０】
ｄ）  水中の懸濁液
実施例Ｂ１により製造されたマレイン酸塩８０ｍｇに水０．１ｍｌその後水０．２ｍｌをそれぞれ２回添加し、室温で２４時間撹拌する。次いで濾別し、空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ４９ｍｇが白色粉末として得られる。
【０１２１】
ｅ）イソプロパノール中の懸濁液
実施例Ｂ１により製造されたマレイン酸塩８０ｍｇにイソプロパノール０．５ｍｌを添加し、室温で２４時間撹拌する。次いで濾別し、空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ５４ｍｇが白色粉末として得られる。
【０１２２】
ｆ）  テトラヒドロフラン中の懸濁液
実施例Ｂ１により製造されたマレイン酸８０ｍｇにＴＨＦ５０ｍｌを添加する。固体のアグロメレートが得られ、これをスパチュラで粉砕する。得られた懸濁液を、その後で室温で２４時間撹拌する。次いで濾別し、空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ４９ｍｇが白色粉末として得られる。
【０１２３】
実施例Ｃ３：結晶化
ａ）  メタノール／塩化メチレンからの結晶化
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸１００ｍｇをメタノール１ｍｌ中に溶かす。塩化メチレン１４ｍｌの添加の後に、透明な溶液がえられ、これを５℃で５日間放置する。次いで、この体積を４分の１に濃縮し、再び５℃で１週間放置する。次いで、この溶剤を室温で完全に蒸発させる。結晶形Ａ９８ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２４】
ｂ）  トルエン及びアセトンからの結晶化
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩６０ｍｇをトルエン／アセトン（１：１ｖ／ｖ）１０ｍｌ中で６０℃で溶かし、その後室温に冷却する。次いで、この溶液を５℃で４日間放置する。その後で、生成した大きな結晶を濾別し、乾燥する。結晶形Ａ２８ｍｇが白色の結晶の形で得られる。
【０１２５】
ｃ）  酢酸エチルからの結晶化
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩５１ｍｇを６５℃で酢酸エチル３１ｍｌ中に溶かす。次いで、室温に冷却し、２時間の内に針状の結晶が生成する。さらに５℃で５日間放置し、この結晶を濾別し、乾燥する。結晶形Ａ３３ｍｇが白色の針状の結晶の形で得られる。
【０１２６】
ｄ）  テトラヒドロフランからの結晶化
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩１００ｍｇを６５℃でＴＨＦ７ｍｌ中に溶かし、その後、室温に冷却する。次いで、この溶液を５℃で４日間放置する。その後で、生成した大きな結晶を濾別し、乾燥する。結晶形Ａ２８ｍｇが白色の大きな結晶の形で得られる。
【０１２７】
ｅ）  イソプロパノールからの結晶化
撹拌フラスコ中に、実施例Ａ６ａにより製造されたマレイン酸塩２．３１ｇをイソプロパノール３０ｍｌ中に懸濁させ、２０分間に約６００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）の攪拌機の回転数で８０℃に加熱して、透明な溶液を形成させる。前記回転数を８００ｒｐｍに高め、この温度で３０分間撹拌し、その際、終わり頃に短期間前記回転数を１０００ｒｐｍに高める。次いで、２５分間にこの温度を６５℃に低下させ、３５分間この温度で撹拌する。その後、結晶形Ａのマレイン酸塩５０ｍｇでシーディングし、３時間の間に撹拌しながら０．３Ｋ／ｍｉｎの速度で温度を１０℃にまで低下させる。白色の固体を濾別し、空気中で乾燥させる（２．１３２ｇ、９２．３％）。Ｘ線粉末回折パターンにより、結晶形Ａの曲線だけが測定される。熱量測定（ＤＳＣ）は、１６５．８℃及び１７７．２℃で吸熱性のシグナルを示す。熱重量分析の場合に、有意な重量損失は観察されないため、溶剤和された形態は存在しない。この純度は、ＨＰＬＣで測定して、９９．５％である。
【０１２８】
ｆ）  イソプロパノールからの結晶化
撹拌フラスコ中に、実施例Ａ６ａにより製造されたマレイン酸塩２．３２ｇをイソプロパノール３０ｍｌ中に懸濁させ、１５分間に約６００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）の攪拌機の回転数で８０℃に加熱して、透明な溶液を形成させる。前記回転数を８００ｒｐｍに高め、この温度で２０分間撹拌し、その際、終わり頃に短期間前記回転数を１０００ｒｐｍに高める。次いで、１０分間にこの温度を６５℃に低下させ、１０分間この温度で撹拌する。その後、結晶形Ａのマレイン酸塩５０ｍｇでシーディングし、３時間の間に撹拌しながら０．２５Ｋ／ｍｉｎの速度で温度を２０℃にまで低下させる。白色の固体を濾別し、空気中で乾燥させる（２．１３２ｇ、９２．３％）。Ｘ線粉末回折パターンにより、結晶形Ａの曲線だけが測定される。熱量測定（ＤＳＣ）は、１６３．４℃及び１７４．４℃で吸熱性のシグナルを示す。熱重量分析の場合に、有意な重量損失は観察されないため、溶剤和された形態は存在しない。この純度は、ＨＰＬＣで測定して、９９．５％である。
【０１２９】
実施例Ｃ４：溶剤蒸発による結晶化
ａ）  溶媒  アセトン／ＴＨＦ
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩１０ｍｇをアセトン／ＴＨＦ（１：１，ｖ／ｖ）１５ｍｌ中に溶かし、この溶剤混合物を室温でゆっくりと窒素流中で乾燥するまで蒸発させる。結晶形Ａ９ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１３０】
ｂ）  溶媒  アセトン／酢酸エチル
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩１０ｍｇをアセトン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）１５ｍｌ中に溶かし、この溶剤混合物を室温でゆっくりと窒素流中で乾燥するまで蒸発させる。結晶形Ａ８ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１３１】
ｃ）  溶媒  塩化メチレン
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩１０ｍｇを塩化メチレン（１：１，ｖ／ｖ）１５ｍｌ中に溶かし、この溶剤混合物を室温でゆっくりと周囲条件下で開放した大気中室温で乾燥するまで蒸発させる。結晶形Ａ９ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１３２】
ｄ）  溶媒  ＴＨＦ／水
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩２００ｍｇを水／ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）４ｍｌ中に溶かし、この溶液を０．２２μｍのフィルターを通して濾過する。この溶液をペトリ皿上に注ぎ、この溶剤混合物を室温でゆっくりと周囲条件下で開放した大気中で室温で乾燥するまで蒸発させる。結晶形Ａ１８８ｍｇが針状の結晶の形で得られる。
【０１３３】
ｅ）  溶媒  ＴＨＦ／水
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩２００ｍｇを水／ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）４ｍｌ中に溶かし、この溶液を０．２２μｍのフィルターを通して濾過する。この溶液をペトリ皿上に注ぎ、多形Ｂの結晶でシーディングし、この溶剤混合物を室温でゆっくりと周囲条件下で開放した大気中で室温で乾燥するまで蒸発させる。１日後に、針状の結晶が生じる。結晶形Ａ１６０ｍｇが針状の結晶の形で得られる。
【０１３４】
ｆ）  溶媒  ＴＨＦ／水
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩２００ｍｇを水／ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）４ｍｌ中に溶かし、この溶液を０．２２μｍのフィルターを通して濾過する。この溶液をペトリ皿に注ぎ、溶剤混合物を室温で窒素流中で乾燥するまで蒸発させる。１日後に、針状の結晶が生じる。結晶形Ａ１８２ｍｇが針状の結晶の形で得られる。
【０１３５】
ｇ）  溶媒  １，４−ジオキサン
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸１１ｍｇを１，４−ジオキサン１５ｍｌ中に溶かす。この溶液を、開放したフラスコ中に注ぎ、溶剤を周囲条件下で開放した雰囲気中で室温で４日間の間に乾燥するまで蒸発させる。結晶形Ａ９ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１３６】
ｈ）  溶媒  ＴＨＦ
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸１０ｍｇをＴＨＦ１５ｍｌ中に溶かす。この溶液をペトリ皿上に注ぎ、この溶剤混合物を室温でゆっくりと周囲条件下で開放した大気中で室温で２日間で乾燥するまで蒸発させる。結晶形Ａ９ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１３７】
ｉ）  溶媒  ＴＨＦ／水
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸１５０ｍｇをＴＨＦ／水（１：１、ｖ／ｖ）３ｍｌ中に溶かす。次いで、この溶剤を６０℃で回転蒸発器中で蒸発させる。結晶形Ａ１３５ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１３８】
ｊ）  溶媒  ＴＨＦ／水
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸１５０ｍｇをＴＨＦ／水（１：１、ｖ／ｖ）３ｍｌ中に溶かす。次いで、４０℃で１０分間、その後で６０℃で１ヶ月撹拌する。これを０．２２μｍのフィルターにより濾過する。この溶液をペトリ皿に注ぎ、溶剤混合物を室温で窒素流中で乾燥するまで蒸発させる。結晶形Ａ１２５ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１３９】
ｋ）  溶媒  ＴＨＦ
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩５０ｍｇを６０℃でＴＨＦ４０ｍｌ中に溶かす。次いで、ドライアイスで冷却し、−２０℃で放置し、その際、白濁が生じる。３日後に白色沈殿物が生じ、これを濾別し、乾燥する。結晶形Ａ２１ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１４０】
実施例Ｃ５：結晶形Ｂの形態Ａへの転移
ａ）  酢酸エチル中の懸濁液による相平衡
実施例Ｄ１により製造された結晶形Ｂ３０ｍｇを酢酸エチル２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で１８時間撹拌する。次いで濾過し、残留物を乾燥させる。結晶形Ａ１５ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１４１】
ｂ）  トルエン中の懸濁液による相平衡
実施例Ｄ１により製造された結晶形Ｂ３０ｍｇをトルエン２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で１８時間撹拌する。次いで濾過し、残留物を乾燥させる。結晶形Ａ２２ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１４２】
Ｄ）  結晶形Ｂの製造
実施例Ｄ１：
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸２５０ｍｇをＴＨＦ／水（１：１、ｖ／ｖ）５ｍｌ中に溶かす。次いで、９０℃でこの溶剤混合物を回転蒸発器中で蒸発させる。結晶形Ｂ２０８ｍｇが白色粉末の形で得られる。融点は約１７８℃であり、溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度でＤＳＣで測定して約１２５Ｊ／ｇである。このＸ線回折パターンを図３に示し、ラマンスペクトルを図４に示す。
【０１４３】
実施例Ｄ２：
実施例Ｄ１に従って行うが、溶剤の蒸発の前に２２時間放置する。この残留物は結晶形Ｂである。
【０１４４】
実施例Ｄ３：
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸１００ｍｇをＴＨＦ／水（１：１、ｖ／ｖ）２ｍｌ中に溶かす。次いで、この溶液を室温で３．５時間放置する。その後に９０℃でこの溶剤混合物を回転蒸発器中で蒸発させる。結晶形Ｂ８４ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１４５】
実施例Ｄ４：
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸２５０ｍｇを２回、それぞれＴＨＦ／水（１：１、ｖ／ｖ）５ｍｌ中に溶かす。第１の溶液を０．２２μｍのフィルターに通し、第２の溶液を０．４５μｍのフィルターに通す。これらの溶液をそれぞれペトリ皿上に注ぎ、この溶剤混合物を室温でゆっくりと周囲条件下で開放した大気中で室温で蒸発させる。１日後に、球状の結晶の形成が確認される。３日後にこの溶剤混合物を蒸発させ、この残留物は球状の結晶の形の結晶形Ｂからなっている。
【０１４６】
Ｅ）  安定性試験
実施例Ｅ１：高い空気湿度での非晶質形の貯蔵
実施例Ｂ１による非晶質の形態を室温及び７５％の相対空気湿度で貯蔵し、２日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後及び８週間後に試料をラマンスペクトル分析で調査する。２日後に、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。この同じ混合物が、８週間後でも観察される。
【０１４７】
実施例Ｅ２：高い空気湿度での結晶形Ａの貯蔵
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩を室温及び７５％の相対空気湿度で貯蔵し、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、８週間後及び１０週間後に試料をラマンスペクトル分析で調査する。この試料は１０週間後でもなお実際に変化しない。
【０１４８】
実施例Ｅ３：高い空気湿度での結晶形Ｂの貯蔵
実施例Ｄ１により製造された結晶形Ｂを室温及び７５％の相対空気湿度で貯蔵し、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後及び８週間後に試料をラマンスペクトル分析で調査する。この試料は８週間後でもなお実際に変化しない。
【０１４９】
実施例Ｅ４：磨砕条件下での安定性
ａ）  磨り潰しの際の結晶形Ａ
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩を、乳鉢中で乳棒で５分間磨り潰す。その後で結晶形Ａは変化せずに存在する。非晶質の成分は観察されない。
【０１５０】
ｂ）  磨り潰しの際の結晶形Ｂ
実施例Ｄ１による結晶形Ｂを、乳鉢中で乳棒で５分間磨り潰す。その後で、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１５１】
ｃ）  磨砕の際の結晶形Ａ
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩を、メノウ製ボールミル中に装填し（５ｍｍのメノウボールを用いるＲｅｔｓｃｈ  ＭＭ２００混合ミル）、２０Ｈｚで室温で１８０分間磨砕する。その後で結晶形Ａは変化せずに存在する。非晶質の成分は観察されない。
【０１５２】
ｃ）  磨砕の際の結晶形Ｂ
実施例Ｄ１による結晶形Ｂを用いて、実施例Ｅ４ｃ）に従って実施する。１８０分後に、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１５３】
実施例Ｅ５：加圧下での安定性
ａ）  錠剤の圧縮加工時の結晶形Ａ
実施例Ａ１により製造されたマレイン酸塩を、錠剤圧縮加工機中に装填し、真空中で１００ＭＰａの圧力で６０分間圧縮して錠剤にする。その後で結晶形Ａは変化せずに存在する。
【０１５４】
ｂ）  錠剤の圧縮加工時の結晶形Ｂ
実施例Ｄ１による結晶形Ｂを用いて、実施例Ｅ５ａ）に従って実施する。６０分後に、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１５５】
実施例Ｅ６：吸水性
吸水性を、動的水蒸気吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ，  ＤＶＳ）によりＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．社の装置ＤＶＳ−１で測定する。この試料を白金坩堝中で微量天秤の先端に配置する。次いで、この試料をまず５０％の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は２５℃である。試料の質量変化が測定される。
【０１５６】
ａ）  非晶質の形態
この非晶質の形態は、約３３％の相対空気湿度まで約２．２質量％の顕著な吸水量を示す。より高い空気湿度の場合にはこの質量は再び低下し、これは結晶化に起因する。試験の完了後に、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１５７】
ｂ）  結晶形Ａ
この結晶形Ａは、単に約０．２質量％の吸水性を示す。測定サイクルの完了時に、主に変化されない結晶形Ａが存在する。
【０１５８】
ｃ）  結晶形Ｂ
この結晶形Ｂは、単に約０．２質量％の吸水性を示す。測定サイクルの完了後は、しかしながら、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１５９】
実施例Ｅ７：高めた温度での安定性
この結晶形は、開放型の又は閉鎖型の容器中で貯蔵され、所定の時間の後の可能な変化はクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により安定パラメータとして測定する。この結晶形Ａは化学的安定性及び結晶性に関して極めて安定であることが判明する。この結晶形Ｂは化学的安定性に関して極めて安定であることが判明する。この結果は、次の表２に記載されている。
【０１６０】
表２：
【０１６１】
【表６】
2009502757.tif 000009
【０１６２】
実施例Ｅ８：マレイン酸塩及び塩酸塩（比較例）の吸水性
吸水性を、動的水蒸気吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ，  ＤＶＳ）によりＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．社の装置ＤＶＳ−１で測定する。この試料を白金坩堝中で微量天秤の先端に配置する。次いで、この試料をまず５０％の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は２５℃である。試料の質量変化を、相対空気湿度のそれぞれ１０％〜９０％までの段階的な上昇により測定する。
【０１６３】
ａ）（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−マレイン酸塩（形態Ａ）
０．０６％の明らかにわずかな吸水率が見られる。吸収された湿分は約１０％の相対空気湿度で再び完全に放出される。
【０１６４】
ｂ）（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩（形態Ｄ）
相対空気湿度が約７５％にまで向上する場合に、約２質量％の吸水率が観察される。９０％までの相対空気湿度の更なる向上により、全体で約５質量％の吸水率が生じる。約１０％の相対空気湿度の段階的な低減による脱着の際に、あらかじめ吸水された、つまり全体で８．５％の量よりも多くの水が放出される。可変の水和物が存在することが予想される。
【０１６５】
実施例Ｅ９：マレイン酸塩及び塩酸塩（比較例）の湿潤貯蔵及び乾燥
実施例Ｅ８によるマレイン酸塩及び塩酸塩を、まず２５℃及び７５％及び９５％の相対空気湿度で７日間貯蔵し、その後７日間乾燥庫中で真空中で５０℃で乾燥させる。貯蔵を開始する前に、Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）、転移温度（Ｔｐ）、の測定のためのＤＳＣ、乾燥重量（ＴＧ）及びＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒによる含水量（ＷＧ）を測定し、及び同じ値を湿潤貯蔵及び乾燥の後に測定する。Ｘ線回折パターンは、湿潤貯蔵及び乾燥後の結晶形Ａ及びＤの変化を示さない。塩酸塩についての出発値はＴｐ＝１１６．２７℃、ＴＧ＝６．３５％及びＷＧ８．００％である。マレイン酸塩についての出発値はＴｐ＝１７０．４℃及び１７９．８５℃、ＴＧ＝０及びＷＧ＝０．２％である。この結果は、表３（７５％の相対空気湿度）及び表４（９５％の相対空気湿度）中に示されている。
【０１６６】
表３（７５％）：
【０１６７】
【表７】
2009502757.tif 000010
【０１６８】
表４（９５％）：
【０１６９】
【表８】
2009502757.tif 000011
【０１７０】
装置、方法：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：装置の名称Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ７又はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １。金坩堝又はアルミニウム坩堝中で可変測定（加熱速度）。
【０１７１】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）：
ＰＸＲＤは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  １７１０粉末Ｘ線回折計を用いて実施し、その際、ＣｕＫα放射線を使用する。Ｄ間隔は、２θ値から計算し、その際１．５４０６０オングストロームの波長を基本にする。一般にこの２θ値は±０．１〜０．２゜のエラー率を有する。従って、このｄ−間隔値における実験的なエラーは、曲線（ピーク）の位置に依存する。
【０１７２】
ラマンスペクトル分析：
ＦＴラマンスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００  ＦＴ−ラマンシステムを用いて記録され、これはＮｄ：ＹＡＧレーザー（波長１０６４ｎｍ）及び液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器を用いて運転される。それぞれの試料は２ｃｍ−１の分解で６４の走査を累算される。一般に、１００ｍＷのレーザー出力を使用する。
【図面の簡単な説明】
【０１７３】
【図１】多形の形態ＡのＸ線回折パターンを示す。
【図２】多形の形態Ａのラマンスペクトルを示す。
【図３】多形の形態ＢのＸ線回折パターンを示す。
【図４】多形の形態Ｂのラマンスペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2009502757.tif 000016
【国際調査報告】
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2009502757.tif 000018
2009502757.tif 000019
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