(57)【要約】本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のウイルスプロテアーゼ酵素を阻害する化合物を提供する。上記化合物は、ＨＣＶ感染の処置のために、この疾患を有する患者に適合される。上記化合物は、トリペプチドおよびテトラペプチドのアナログであり、これはウイルスプロテアーゼ基質に類似している。本発明はまた、薬学的組成物および配合物、上記化合物の調製方法、ならびに上記化合物を使用してのＨＣＶに苦しむ患者の処置方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009524681.tif 000040
およびその立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、塩、薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物であって、
ここで：
ｎは０または１であり；
Ｗは
【化２】
2009524681.tif 000041
であり；
ここで：
ＲａおよびＲｂは、独立して、ヒドロキシルもしくはヒドロキシルに変換され得る基であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されているホウ素と一緒になって、−Ｂ（ＯＨ）２基に変換され得る環状基を形成し；
各々の出現について、Ｒｃは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり；あるいは、窒素原子に結合した２つのＲｃ基が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環のヘテロ環系を形成し得、ここで、任意のＲｃの炭素原子はＪで置換され得る；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアラルキル基であり；あるいはＲ１およびＲ１ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、該炭素原子を含む３〜７員の置換もしくは非置換の炭素環を形成し、ここで、Ｒ１またはＲ１ａの各々は０〜３個のＪで置換され得る；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基であり、ここで任意の炭素原子はＪで置換され得る；
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族の各々は、Ｊから独立して選択される、０〜３個の置換基で独立して置換され；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの各々の３炭素原子までは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置に置き換えられ得；あるいは、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子を３個まで有する３〜８員環を形成し、ここでこの環系は、Ｊより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｘは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）（ＮＲ７）であり；
ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、またはカルボキシアミドであり、そして該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、またはヘテロアラルカノイルは、０〜３個のＪ基で置換され、あるいはＲ７およびＺは、それらが結合されている原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成し；
ここで、Ｒ８は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのうちの任意のものは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ９またはＮ（Ｒ９）２であり、ここで、任意の炭素原子はＪで置換され得；
ここで、各々のＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている２つのＲ９基は、該窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された３〜８員の単環のヘテロ環系、または０〜３個のＪ基で置換された８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成する；
Ｊは、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または、Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；あるいは、２つのＪ基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシであり；
ここで各々のＲ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、より選択され、あるいは、２つのＲ’基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、該窒素原子を含む３〜８員の単環のヘテロ環系、または８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成し；ここで、該二環および三環系において、各々の環は直線的に縮合しており、架橋しており、またはスピロ環化しており；ここで、各々の環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；ここで、該ヘテロ環系中の各々のヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；ここで水素を除いた任意のＲ’は、Ｊより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される；
Ｖは、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
ここで、Ｒ１０は、水素、またはＣ１−５アルキルである；
Ｔは、Ｒ１１、Ｒ１１−アルキル−、Ｒ１１−アルケニル−、Ｒ１１−アルキニル−、Ｒ１１Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１１であり；
ここで、Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールであり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールの各々は、０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている第一のＲ１１および第二のＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成する、化合物。
【請求項２】
Ｚが、置換もしくは非置換のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ＺがＮ（Ｒ９）２であり、ここで、２つのＲ９基が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、該窒素原子を含む３〜８員の単環のヘテロ環系、または８〜２０員の二環のヘテロ環系を形成し、ここで該へテロ環系は０〜３個のＪ基で置換される、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｚが
【化３】
2009524681.tif 000042
であり、ここで
破線を備える結合は、単結合または二重結合であり得；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、フッ素、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し；
ここで、任意のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、またはＲ１９の、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはヘテロアリールアルケニル基は、０〜３個のＪ基で置換され；そして、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１８およびＲ１９とそれらが結合されている炭素原子とが一緒になって形成する、任意のＣ３−６シクロアルキル基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群より選択される１個または２個のヘテロ原子を含み得る；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１７およびＲ１７ａは、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり；あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合されている原子と一緒になって、置換もしくは非置換の、縮環アリール基または縮環ヘテロアリール基を形成し；あるいは、破線を備える結合が二重結合である場合、Ｒ１６ａおよびＲ１７ａはなく；
ここで、波線は結合する点を示す、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９、ならびにＲ１６ａおよびＲ１７ａが、存在する場合、水素である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｚが
【化４】
2009524681.tif 000043
【化５】
2009524681.tif 000044
であり；
ここで、ｓは、１または２であり；
各々の出現に対して、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、水素、フッ素、またはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロアリールアルケニル基であり；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し；
ここで、任意のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、またはＲ１５の、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはヘテロアリールアルケニル基は、０〜３個のＪ基で置換され；そして、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって形成する任意のＣ３−６シクロアルキル基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群より選択される、１個または２個のヘテロ原子を含み得る；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり、あるいは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ２４、ＯＣＦ３、ＮＲ２５Ｒ２６、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＲ２４、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、ｒは１、２、３、４、５、または６であり；そして
各々のＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、独立して、水素、または、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、または、ヘテロアリールアルケニル基であり、ここで、水素を除く、任意のＲ２４基、Ｒ２５基、Ｒ２６基、またはＲ２７基は、０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された該窒素原子を含む３〜７員のヘテロ環を形成し；
ここで、波線は、結合する点を示す、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、存在する場合、水素である、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そして、Ｒ１ａが、Ｈであり；あるいは、ここで、Ｒ１およびＲ１ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、該炭素原子を含む３員−シクロアルキル、４員−シクロアルキル、または５員−シクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ１の任意の１個もしくは２個の炭素原子、または該シクロアルキルにおいて組み合わされたＲ１およびＲ１ａの任意の１個もしくは２個の炭素原子は、それぞれＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ原子に置き換えられ得；ここで、Ｒ１の任意の炭素原子、または、該シクロアルキルにおいて組み合わされたＲ１およびＲ１ａの任意の炭素原子は、Ｊ基で置換されても、されなくてもよい、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、またはシクロブチルメチルである、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４がアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４が、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、または４−（Ｃ１−６）アルコキシシクロヘキシルであり、そしてＲ４ａがＨである、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ＶがＣ（Ｏ）である、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、ＫがＯ、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）である、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｔが、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで任意のアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルが、０〜３個のＪ基で置換される、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｔが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブタン−３−イル、２−メチルブタン−３−イル、ベンジル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、チアゾール−５−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）−３，３，−ジメチルブタン−２−イル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）ブタン−２−イル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）−３−メチルペンタン−２−イル、１−（Ｎ−メチル−シクロプロパンスルホンアミド）−３，３，−ジメチルブタン−２−イル、２−（２−ピリジル）−２，２−ジフルオロエチル、ヘキサヒドロピラン−４−イルメチル、１−（ｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキサ−１−イル、２−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）エチル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）プロプ−２−イル、または、２−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）−１−シクロヘキシル−エチルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＯまたはＮ（Ｒ７）である、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、Ｒ７がＨである、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、ＹがＣ（Ｏ）である、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５が水素またはメチルである、化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｗは−Ｂ（ＯＨ）２である、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａが水素である、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、式Ｉの化合物が以下：
【化６】
2009524681.tif 000045
【化７】
2009524681.tif 000046
【化８】
2009524681.tif 000047
である、化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式ＩＩの化合物：
【化９】
2009524681.tif 000048
を、式ＩＩＩの化合物：
【化１０】
2009524681.tif 000049
と、該式ＩＩの化合物のカルボキシル基と該式ＩＩＩの化合物のアミノ基との間のアミド結合の形成を引き起こすのに適した条件下で、接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、該方法が、前記アミド結合の形成を引き起こすために、試薬ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサ−フルオロホスフェート（ＢＯＰ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を使用することを含む、方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法であって、前記条件が、＜０℃の温度を含む、方法。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法であって、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその両方の溶媒の使用を含む、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物、および適切な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
治療上有効な用量の請求項１に記載の化合物、および治療上有効な量の１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤を含む、薬学的配合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の配合物および適切な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
Ｃ型肝炎を処置するための薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
請求項３０に記載の使用であって、Ｃ型肝炎を処置するための薬剤の調製のための、１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤の使用をさらに含む、使用。
【請求項３２】
処置が必要な患者の悪性の症状を処置する方法であって、医学的にＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼの阻害の適応があり、該方法が治療上有効な用量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
患者の悪性の症状を処置する方法であって、該悪性の症状が、Ｃ型肝炎ウイルス性感染を含み、該方法が、患者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
請求項３２または３３に記載の方法であって、該方法が、前記患者に治療上有効な量の１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤を投与する工程をさらに含む、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、前記１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤が、抗ウイルス性化合物を含む、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤が、請求項１に記載の別の化合物、別のＨＣＶプロテアーゼインヒビター、インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα−２ｂ、組換え型インターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ａ、インターフェロン−α  ２Ｂ＋リバビリン、インターフェロンα−ｎ１、ヌクレオシドアナログ、ＩＲＥＳインヒビター、ＮＳ５ｂインヒビター、Ｅ１インヒビター、Ｅ２インヒビター、ＩＭＰＤＨインヒビター、ＮＳ５ポリメラーゼインヒビター、または、ＮＴＰアーゼ／ヘリカーゼインヒビターを含む、方法。
【請求項３７】
請求項３４に記載の方法であって、前記１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤が、抗増殖性薬を含む、方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、前記抗増殖性薬が、５−フルオロウラシル、ダウノマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン、またはメルカプトプリンを含む、方法。
【請求項３９】
請求項３４に記載の方法であって、前記１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤が、免疫調節因子を含む、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、前記免疫調節因子が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ２インヒビター、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ１化合物、インターフェロン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、またはこれらのうちの任意の２つ以上の組み合わせを含む、方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記ステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンである、方法。
【請求項４２】
請求項４０に記載の方法であって、前記非ステロイド性抗炎症剤が、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、またはインドメタシンである、方法。  
【請求項４３】
請求項４０に記載の方法であって、前記ＣＯＸ２インヒビターが、ロフェコキシブまたはセレコキシブである、方法。
【請求項４４】
請求項４０に記載の方法であって、前記抗ＴＮＦ化合物が、エンブレル、インフリキシマブ、またはアダルミマブである、方法。
【請求項４５】
請求項４０に記載の方法であって、前記抗ＩＬ１化合物が、アナキンラである、方法。
【請求項４６】
請求項４０に記載の方法であって、前記インターフェロンが、  インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα−２ｂ、組換え型インターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ａ、またはインターフェロンα−ｎ１である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（以前に出願された仮出願からの優先権の主張）
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００６年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／７６２，９６１号および２００６年８月２２日に出願された同第６０／８２３，２４０号の優先権の利益を主張し、これらを本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、プロテアーゼインヒビター、特にセリンプロテアーゼインヒビター、およびより具体的には、Ｃ型肝炎ウイルスからのＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとして有用な、新規化合物に関する。これらのインヒビターは、Ｃ型肝炎ウイルスに必要なプロテアーゼ活性に干渉するので、これらの化合物は抗ウイルス因子としての有用性が見出され、特にＣ型肝炎ウイルス感染の処置のための有用性が見出される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）は、Ｃ型肝炎、すなわち黄疸、疲労、腹痛、食欲低下、吐き気、および尿の黒色化により特徴付けられる慢性感染の原因となる因子である。フラビウイルス科のヘパシウイルス属に属するＨＣＶは、エンベロープを持ち、一本鎖のプラスのセンス鎖（ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｓｅｎｓｅ）ＲＮＡを持つウイルスである。Ｃ型肝炎感染の長期作用は、感染した被験体の割合として、慢性感染（５５〜８５％）、慢性肝臓疾患（７０％）および死亡（１〜５％）を含む。さらに、ＨＣＶは肝臓移植の主要な適応症である。慢性感染では、通常徐々に悪化が進行する肝臓の炎症が見られ、しばしばより重篤な疾患状態（例えば、肝硬変および肝細胞癌）に行きつく。
【０００４】
ＨＣＶゲノム（Ｃｈｏｏらの非特許文献１；Ｓｉｍｍｏｎｄｓらの非特許文献２）は、９６４６塩基対の一本鎖ＲＮＡとしてＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＣ＿００４１０２に代表される、高度に可変の配列であって、以下の構成要素を括弧内に示される位置に含む：５’ＮＴＲ（すなわち、非転写領域）（１−３４１）；コアタンパク質（すなわち、多様なプロセス（例えば、ウイルス形態発生または宿主遺伝子発現の調節を含む）に関与するウイルスカプシドタンパク質（３４２−９１４）；Ｅ１タンパク質（すなわち、ウイルスのエンベロープ）（９１５−１４９０）；Ｅ２タンパク質（すなわち、ウイルスのエンベロープ）（１４９１−２５７９）；ｐ７タンパク質（２５８０−２７６８）；ＮＳ２タンパク質（すなわち、非構造タンパク質２）（２７６９−３４１９）；ＮＳ３プロテアーゼ（３４２０−５３１２）；ＮＳ４ａタンパク質（５３１３−５４７４）；ＮＳ４ｂタンパク質（５４７５−６２５７）；ＮＳ５ａタンパク質（６２５８−７６０１）；ＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存ＲＮＡ性ポリメラーゼ（７６０２−９３７２）；および３’ＮＴＲ（９３７５−９６４６）。さらに、１７キロダルトンの−２／＋１フレームシフトタンパク質である「タンパク質Ｆ」は、位置（３４２−３６９）と位置（３７１−８２８）の結合を含み、元々コアタンパク質に特有のものとされる機能を提供し得る。
【０００５】
ＨＣＶのＮＳ３タンパク質（すなわち、非構造タンパク質３）は、セリンプロテアーゼ活性を示し、このＮ末端はＮＳ２−ＮＳ３金属依存性プロテアーゼの作用により生成され、そしてこのＣ末端は自己タンパク分解により生成される。このＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連の補因子であるＮＳ４ａは、他のＨＣＶ非構造ウイルスタンパク質すべてをプロセシングする。したがって、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼは、ウイルス複製のために必須である。
【０００６】
いくつかの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼの阻害を示しているが、これらのすべてが、効力、安定性、選択性、毒性、および／または薬理学的特性に関して制限を有する。このような化合物は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５、ならびに特許文献６および特許文献７に開示されている。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２６６７３１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／００３２１７５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０１３７１３９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０１１９１８９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／９９７７６００Ａ１号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０３７２１４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０３５５２５号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８９，２４４，３５９−３６２
【非特許文献２】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９５，２１，５７０−５８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＨＣＶのセリンプロテアーゼの阻害に有用な新規化合物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のウイルスプロテアーゼＮＳ３を阻害するように適合される式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物は、ＨＣＶがコードするプロテアーゼ酵素に結合し、したがってＨＣＶがコードするプロテアーゼ酵素の作用を遮断するように適合される。上記ＨＣＶがコードするプロテアーゼ酵素は、完全で成熟し、かつ機能的なウイルスタンパク質をウイルスＲＮＡから翻訳されたウイルスポリタンパク質より生成するため、従って感染性粒子の形成および最終的にはウイルス複製のためにウイルスによって必要とされる。上記化合物は、基質部位のＮ末端のすぐ後ろにあるペプチドドメインの模倣物またはアナログであり、この部位では、上記ウイルスプロテアーゼはその本来の基質であるウイルスポリタンパク質を切断する。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１１】
2009524681.tif 000002
および立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、塩、薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を提供し、
ここで、
ｎは、０または１であり；
Ｗは、
【００１１】
【化１２】
2009524681.tif 000003
であり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、ヒドロキシルもしくはヒドロキシルに変換され得る基であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されているホウ素と一緒になって、−Ｂ（ＯＨ）２基に変換され得る環状基を形成し；
各々の出現について、Ｒｃは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり；あるいは、窒素原子に結合した２つのＲｃ基が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環のヘテロ環系を形成し得、ここで、任意のＲｃの炭素原子はＪで置換され得る；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアラルキル基であり；あるいはＲ１およびＲ１ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、該炭素原子を含む３〜７員の置換もしくは非置換の炭素環を形成し、ここで、Ｒ１またはＲ１ａの各々は０〜３個のＪで置換され得る；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基であり、ここで任意の炭素原子はＪで置換され得る；
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族の各々は、Ｊから独立して選択される、０〜３個の置換基で独立して置換され；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの各々の３炭素原子までは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置に置き換えられ得；あるいは、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子を３個まで有する３〜８員環を形成し、ここでこの環系は、Ｊより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｘは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）（ＮＲ７）であり；
ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、またはカルボキシアミドであり、そして上記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、またはヘテロアラルカノイルは、０〜３個のＪ基で置換され、あるいはＲ７およびＺは、それらが結合されている原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成し；
ここで、Ｒ８は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのうちの任意のものは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ９またはＮ（Ｒ９）２であり、ここで、任意の炭素原子はＪで置換され得；
ここで、各々のＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、上記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている２つのＲ９基は、上記窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された３〜８員の単環のヘテロ環系、または０〜３個のＪ基で置換された８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成する；
Ｊは、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または、Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；あるいは、２つのＪ基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシであり；
ここで各々のＲ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、より選択され、あるいは、２つのＲ’基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、上記窒素原子を含む３〜８員の単環のヘテロ環系、または８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成し；ここで、上記二環および三環系において、各々の環は直線的に縮合しており、架橋しており、またはスピロ環化しており；ここで、各々の環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；ここで、上記ヘテロ環系中の各々のヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、
ここで水素を除いたＲ’は、Ｊより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される；
Ｖは、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
ここで、Ｒ１０は、水素、またはＣ１−５アルキルである；
Ｔは、Ｒ１１、Ｒ１１−アルキル−、Ｒ１１−アルケニル−、Ｒ１１−アルキニル−、Ｒ１１Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１１であり；
ここで、Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールであり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールの各々は、０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている第一のＲ１１および第二のＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成する。
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物および適切な賦形剤を含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、および治療上有効な量の第２の薬剤を含む、薬学的配合物をさらに提供する。本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物、治療上有効な量の第２の薬剤、および治療上有効な量の第３の薬剤を含む、薬学的配合物を提供する。本発明の薬学的配合物は、本発明の薬学的組成物として調合され得る。
【００１４】
本発明はさらに、処置が必要な患者、またはＨＣＶウイルスプロテアーゼの阻害の適応がある患者において、ＨＣＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を上記患者に投与する工程、または薬学的配合物を上記患者に投与する工程を含む。
【００１５】
本発明はさらに、Ｃ型肝炎を処置するための薬剤の調製に、式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（詳細な説明）
定義
用語「ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ」、「ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ」、「ＮＳ３セリンプロテアーゼ」および「ＮＳ３プロテアーゼ」はすべてＣ型肝炎ウイルスのＮＳ３領域によりコードされるセリンプロテアーゼの活性形態を示し、共有結合または非共有結合のどちらかによる、これらと他のタンパク質とのすべての組み合わせを含む。例えば、この状況における他のタンパク質としては、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ４ａ領域によってコードされるタンパク質が挙げられる。したがって、用語「ＮＳ３／４ａ」および「ＮＳ３／４ａプロテアーゼ」は、ＨＣＶ  ＮＳ４ａタンパク質と組み合わさったＮＳ３プロテアーゼを示す。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「他の型（ｔｙｐｅ（ｓ））の治療因子」は、１つ以上の抗ウイルス因子（本発明のＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビター以外）を示す。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト、ヒト以外の霊長類、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびブタ）を含む。
【００１９】
用語「処置」は、疾患、状態もしくは障害と闘う目的で患者を管理およびケアすることと定義され、そして症状もしくは合併症の発症を予防するために本発明の化合物を投与すること、または症状もしくは合併症を緩和すること、または、疾患、状態もしくは障害を除くことを含む。
【００２０】
本発明の状況において、「処置する」は、障害もしくは疾患に関連する症状を緩和すること、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を阻害すること、または疾患もしくは障害を予防することまたはその予防法を意味する。したがって、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置することは、ウイルスの成長を遅らせること、停止すること、もしくは逆戻りさせること、および／または感染の症状の制御、緩和もしくは予防を含む。同様に、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の「有効な量」または「治療上有効な量」は、上記障害または状態に関連する症状を、全体的、もしくは部分的に緩和する、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を停止、もしくは遅らせる、または上記障害もしくは状態を予防する、または上記障害もしくは状態のための予防法を提供する、化合物の量を示す。特に、「治療上有効な量」は、投薬時および必要な期間にわたり、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ活性の阻害によって所望の治療結果を達成するために有効な量を示す。治療上有効な量はまた、本発明の化合物の任意の毒性作用または有害作用よりも治療上利益のある作用が勝る量である。例えば、ＨＣＶ感染を処置する状況において、本発明のＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターの治療上有効な量は、ＨＣＶウイルス感染を制御するために十分な量である。
【００２１】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない場合、構造のすべてのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態が意図される。本発明において使用される化合物は、描写より明白なように、任意のまたはすべての不斉原子の点で、濃縮された光学異性体または分割された光学異性体を含む。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個別の光学異性体は、実質的にそれらのエナンチオマー対またはジアステレオマー対をなくすように、単離され得、または合成され得、そしてこれらはすべて本発明の範囲内にある。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「アミノ保護基」または、「Ｎ保護」は、合成手順中の所望されない反応に対してアミノ基を保護することが意図される基を示し、そして後にアミンを出現させるために取り除かれ得る。一般的に使用されるアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９）に開示される。アミノ保護基としては、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど）；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）；アシルオキシ基（保護されたアミンとウレタンを形成する、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど）；アラルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど）；およびシリル基（例えば、トリメチルシリルなど）が挙げられる。アミン保護基としては、環状アミノ保護基（例えば、フタロイルおよびジチオスクシンイミジル）も挙げられ、これらはアミノ窒素をヘテロ環に組み込む。代表的には、アミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚが挙げられる。合成手順を手近に行うために適切なアミノ保護基を選択することおよび使用することは、十分に当業者の知識の範囲内である。
【００２３】
アルキル基としては、１〜約２０個の炭素原子、代表的には１〜１２個の炭素原子、またはある実施形態においては、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖アルキル基および分枝アルキル基およびシクロアルキル基が挙げられる。直鎖アルキル基の例としては、１〜８個の炭素原子を持つものが挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、およびｎ−オクチル基が挙げられる。分枝アルキル基の例としては、以下に限定されないが、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。代表的な置換アルキル基は、以下に列挙した任意の基によって一度以上置換され得、その基は例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基である。
【００２４】
シクロアルキル基は、環状アルキルであり、例えば、以下に限定されないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられる。ある実施形態において、上記シクロアルキル基は３〜８個の環員を有し、一方、他の実施形態において、環の炭素原子の数は、３〜５個、６個または７個に及ぶ。シクロアルキル基としては、さらに、以下に限定されないが、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基のような多環式シクロアルキル基、ならびに縮環、例えば、以下に限定されないが、デカリニルなどが挙げられる。シクロアルキル基はまた、上記で定義される直鎖アルキル基または分枝アルキル基で置換された環を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換または二置換以上であり得、例えば、以下に限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基、または一置換、二置換もしくは三置換ノルボルニル基もしくはシクロヘプチル基が挙げられ得、これらは例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基で置換され得る。用語「シクロアルケニル」は、単独でもしくは組み合わされて、環状アルケニル基を示す。
【００２５】
用語「炭素環式」および「炭素環」は、環の原子が炭素である環構造を示す。ある実施形態において、上記炭素環は、３〜８個の環員を含み、一方、他の実施形態において、環の炭素原子の数は、４、５、６、または７個である。特別に示さない限り、炭素環は、Ｎ−１までの置換基で置換され得、ここでＮは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基を有する炭素環のサイズである。
【００２６】
（シクロアルキル）アルキル基は、シクロアルキルアルキル基としても示されるが、上記に定義されるアルキル基の水素結合または炭素結合が、上記に定義されるシクロアルキル基への結合に置き換えられたアルキル基である。
【００２７】
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、上記に定義される直鎖アルキル基および分枝アルキル基および環状アルキルを含む。したがって、アルケニル基は２〜約２０個の炭素原子、および代表的には、２〜１２個の炭素原子、またはある実施形態において、２〜８個の炭素原子を有する。例としては、以下に限定されないが、特にビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。
【００２８】
シクロアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を２個の炭素原子間に有するシクロアルキル基を含む。したがって、例えば、シクロアルケニル基としては、以下に限定されないが、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、およびヘキサジエニル基が挙げられる。
【００２９】
（シクロアルケニル）アルキル基は、上記に定義されるアルキル基の水素結合または炭素結合が、上記に定義されるシクロアルケニル基への結合に置き換えられたアルキル基である。
【００３０】
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、直鎖アルキル基および分枝アルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２〜約２０個の炭素原子、および代表的には、２〜１２個の炭素、またはある実施形態において、２〜８個の炭素原子を有する。例としては、以下に限定されないが、特に、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
【００３１】
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基としては、以下に限定されないが、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が挙げられる。ある実施形態において、アリール基は、基の環部分に６〜１４個の炭素を有する。語句「アリール基」は、縮環、例えば芳香族−脂肪族縮環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）を含むが、環員のうちの１つに他の基（例えば、アルキル基またはハロゲン基）が結合したアリール基は含まない。むしろ、トリル基のような基は、置換アリール基として称される。代表的な置換アリール基は、一置換、または二置換以上であり得、例えば、以下に限定されないが、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニル基もしくはナフチル基であり得、これらは以下に列挙されるような基で置換され得る。
【００３２】
アラルキル基は、上記に定義されるアルキル基の水素結合または炭素結合が、上記に定義されるアリール基への結合に置き換えられたアルキル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基およびフェニルエチル基および縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基（例えば、４−エチル−インダニル）が挙げられる。アラルケニル基は、上記に定義されるアルケニル基の水素結合または炭素結合が、上記に定義されるアリール基への結合に置き換えられたアルケニル基である。
【００３３】
ヘテロシクリル基は、３個以上の環員を有する芳香族および非芳香族化合物を含み、その環員の１つ以上は、ヘテロ原子（例えば、以下に限定されないが、Ｎ、ＯおよびＳ）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環員を有し、一方、他の基は３〜１５個の環員を有する。語句「ヘテロシクリル基」は、縮合芳香族基および縮合非芳香族基を含む縮環種を含む。この語句はまた、ヘテロ原子を有する多環系（例えば、以下に限定されないが、キヌクリジニル）を含む。しかし、この語句は、環員のうちの１つに他の基（例えば、アルキル基またはハロゲン基）が結合したヘテロシクリル基は含まない。むしろ、それらは「置換へテロシクリル基」として称される。ヘテロシクリル基としては、以下に限定されないが、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノサリニル基、およびキナゾリニル基が挙げられる。  
代表的な置換へテロシクリル基は、一置換または二置換以上であり得、例えば、以下に限定されないが、ピペリジニル基またはキノリニル基であり、これらは、以下に列挙されるような基で、２−、３−、４−、５−、もしくは６位を置換、または二置換される。
【００３４】
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を有する芳香環化合物であって、その環員のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、以下に限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳ）である。ヘテロアリール基としては、以下に限定されないが、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノサリニル基、およびキナゾリニル基が挙げられる。語句「ヘテロアリール基」は、縮環化合物（例えば、インドリルおよび２，３−ジヒドロインドリル）を含むが、この語句は、環員のうちの１つに他の基（例えば、アルキル基）が結合したヘテロアリール基は含まない。むしろ、そのような置換基を有するヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール基」として称される。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記に列挙されたような基で一度以上置換され得る。
【００３５】
アリール基およびヘテロアリール基の追加の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（１−ベンズオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、などが挙げられる。
【００３６】
ヘテロシクリルアルキル基は、上記に定義されるアルキル基の水素結合または炭素結合が、上記に定義されるヘテロシクリル基への結合に置き換えられたアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、以下に限定されないが、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられる。
【００３７】
ヘテロアラルキル基は、上記に定義されるアルキル基の水素結合または炭素結合が、上記に定義されるヘテロアリール基への結合に置き換えられたアルキル基である。
【００３８】
用語「アルコキシ」は、上記に定義されるアルキル基に結合した酸素原子を示す。直鎖アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。分枝アルコキシの例としては、以下に限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。環状アルコキシの例としては、以下に限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３９】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」はそれぞれ、酸素原子に結合するアリール基、およびアルキル部位で酸素原子に結合するアラルキル基を示す。例としては、以下に限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられる。
【００４０】
用語「アミン」（または「アミノ」）は、例えば、式−ＮＲ３０Ｒ３１を有する、一級、二級および三級アミンを含む。各々の出現において、上記Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、水素、または本明細書中で定義される置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である。したがって、アミンとしては、以下に限定されないが、−ＮＨ２、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどが挙げられる。
【００４１】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）は、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基（すなわち、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、および−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３基）を含む。Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、または本明細書中で定義される置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリルアルキル基である。アミド基は、したがって、以下に限定されないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含む。
【００４２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。
【００４３】
「シアノ」、「ニトロ」、「トリフルオロメチル」、「トリフルオロメトキシ」などの官能基は、当該分野における通常の意味を有する。
【００４４】
用語      「ウレタン」（または「カルバミル」）は、Ｎ−ウレタン基およびＯ−ウレタン基（すなわち、それぞれ、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５基および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５基）を含む。上記Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、水素、または本明細書中で定義される置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはヘテロシクリル基である。
【００４５】
用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）は、Ｓ−スルホンアミド基およびＮ−スルホンアミド基（すなわち、それぞれ、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７基および−ＮＲ３６ＳＯ２Ｒ３７基）を含む。上記Ｒ３６およびＲ３７は、独立して、水素、または本明細書中で定義される置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはヘテロシクリル基である。スルホンアミド基は、したがって、以下に限定されないが、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）を含む。式−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）−として表される有機硫黄構造は、スルホキシイミンを示すと理解され、この構造において、酸素原子および窒素原子の両方が硫黄原子に結合し、この硫黄原子はまた２個の炭素原子に結合する。
【００４６】
用語「アミジン」または「アミジノ」は、式−Ｃ（ＮＲ３８）ＮＲ３９Ｒ４０の基を含む。上記Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または本明細書中で定義される置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはヘテロシクリル基である。代表的には、アミジノ基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００４７】
用語「グアニジン」または「グアニジノ」は、式−ＮＲ４１Ｃ（ＮＲ４２）ＮＲ４３Ｒ４４の基を含む。上記Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または本明細書中で定義される置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはヘテロシクリル基である。代表的には、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００４８】
用語「アルキレン」は、２価のアルキルを示す。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。用語「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ４５−ＣＯＯＨの基を含み、上記Ｒ４５は置換もしくは非置換のアルキレンである。用語「カルボキシアミドアルキル」は、式−Ｒ４５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４の基を含み、上記Ｒ４５、Ｒ４３およびＲ４４は上記に定義されるとおりである。用語「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒ４５−ヘテロアリールの基を含み、上記Ｒ４５およびヘテロアリールは、上記に定義されるとおりである。用語シクロアルキリデニルは、単独でもしくは任意の他の用語と組み合わされて、少なくとも１つの環外炭素−炭素二重結合を有する安定な炭素環ラジカルを示す。好ましくは、シクロアルキリデニルは、５〜７個の炭素原子を有する。シクロアルキリデニルの非限定的な例としては、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロペンテニリデニルなどが挙げられる。用語ヘテロシクロアルキリデニルは、単独でもしくは任意の他の用語と組み合わされて、少なくとも１つの環外炭素−炭素二重結合を有する安定なヘテロ環ラジカルを示す。
【００４９】
一般的に「置換」は、有機基に含まれる水素原子への結合の１つ以上が、非水素原子への結合に置き換えられると定義される有機基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールなど）を示し、上記非水素原子としては、例えば、以下に限定されないが：ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基のような基における酸素原子（これは、シリルエーテルのようなヒドロキシル保護基がなくても、ヒドロキシル保護基で保護されていてもよく、このヒドロキシル保護基としては、エーテルではアルコキシ基またはアリールオキシ基、アリールオキシ基、およびアラルキルオキシ基、アシルオキシ基ではカルボキシエステル、カルバミルエステル、カーボネートエステルなど、ならびに無機エステルではボロネート、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルフェネート、スルフィネート、またはスルホネートエステル）；シアノ、カルボキシル、アシル、エステル、アミドなどのような基における炭素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、アルコキシ−もしくはアリールオキシ−スルホニル基、ならびにスルホンアミド基のような基における硫黄原子；ニトロ、アミン、ヒドロキシルアミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンのような基における窒素原子；ならびに他の共有結合したヘテロ原子、例えば、ホスホネートおよびホスフィネートのような基におけるリン、が挙げられる。この定義された有機基はまた、炭素原子上の水素原子への結合の１つ以上が、単一置換基の２個または３個のへテロ原子への、２つ以上の別個の結合に置き換えられた基によって置換され得るか、または、代わりにヘテロ原子との二重結合または三重結合を含み得る。このヘテロ原子としては、以下に限定されないが、カルボニル（オキソ）における酸素、環状のアセタール、ヘミアセタール、ケタールおよびヘミケタールにおける２個の酸素；オルト−エステルにおける３個の酸素、環状のアミナールおよびヘミアミナールにおける酸素ならびに窒素；イミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルにおける窒素；チオカルボニルにおける硫黄；ならびにリンイリデン化合物におけるリンが挙げられる。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、他に限定されない限り、非炭素原子および非水素原子を示す。代表的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）を示す場合、この硫黄は、酸化状態が特定されない場合、認識される任意の酸化状態であり得、したがってスルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）が含まれ；したがって、用語「スルホン」は、硫黄のスルホン形態のみを含み；用語「スルフィド」は、硫黄のスルフィド形態（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）のみを含む、ということが理解される。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子」、または「〜がＯ、Ｓ．．．である」という語句が使用される場合、これらは、スルフィド、スルホキシド、およびスルホンの硫黄の酸化状態すべてを含み、ここで硫黄はまた、２個の炭素原子に結合する、ということが理解される。
【００５１】
置換環状基（例えば、置換アリール基、置換ヘテロシクリル基および置換ヘテロアリール基）はまた、水素原子への結合が炭素原子への結合に置き換わった環系および縮環系を含む。したがって、置換アリール基、置換ヘテロシクリル基および置換ヘテロアリール基はまた、本明細書中で定義されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基で置換され得る。
【００５２】
さらに、本発明の特徴または局面がマーカッシュ群によって記載される場合、本発明はまた、マーカッシュ群の任意の別個のメンバーまたは任意のメンバーの小群により記載される、と当業者は認識する。例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択される、と記載される場合、Ｘが臭素である請求項およびＸが臭素および塩素である請求項は完全に記載される。さらに、本発明の特徴または局面がマーカッシュ群によって記載される場合、本発明はまた、マーカッシュ群の別個のメンバーまたはメンバーの小群の任意の組み合わせによって記載される、と当業者は認識する。したがって、例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択され、そしてＹがメチル、エチル、プロピルからなる群より選択される、と記載される場合、Ｘが臭素であり、ならびにＹがメチルである請求項は完全に記載される。
【００５３】
（式Ｉの化合物）
本発明は、式Ｉの化合物：
【００５４】
【化１３】
2009524681.tif 000004
およびその立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、塩、薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を提供し、ここで：
ｎは０または１であり；
Ｗは、
【００５５】
【化１４】
2009524681.tif 000005
であり；
ここで：
ＲａおよびＲｂは、独立して、ヒドロキシルもしくはヒドロキシルに変換され得る基であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されているホウ素と一緒になって、−Ｂ（ＯＨ）２基に変換され得る環状基を形成し；
各々の出現について、Ｒｃは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり；あるいは、窒素原子に結合した２つのＲｃ基が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環のヘテロ環系を形成し得、ここで、任意のＲｃの炭素原子はＪで置換され得る；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアラルキル基であり；あるいはＲ１およびＲ１ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、上記炭素原子を含む３〜７員の置換もしくは非置換の炭素環を形成し、ここで、Ｒ１またはＲ１ａの各々は０〜３個のＪで置換され得る；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基であり、ここで任意の炭素原子はＪで置換され得る；
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族の各々は、Ｊから独立して選択される、０〜３個の置換基で独立して置換され；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの各々の３炭素原子までは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置に置き換えられ得；あるいは、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子を３個まで有する３〜８員環を形成し、ここでこの環系は、Ｊより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｘは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）（ＮＲ７）であり；
ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、またはカルボキシアミドであり、そして上記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、またはヘテロアラルカノイルは、０〜３個のＪ基で置換され、あるいはＲ７およびＺは、それらが結合されている原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成し；
ここで、Ｒ８は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのうちの任意のものは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ９またはＮ（Ｒ９）２であり、ここで、任意の炭素原子はＪで置換され得；
ここで、各々のＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、上記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている２つのＲ９基は、上記窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された３〜８員の単環のヘテロ環系、または０〜３個のＪ基で置換された８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成する；
Ｊは、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または、Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；あるいは、２つのＪ基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシであり；
ここで各々のＲ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、より選択され、あるいは、２つのＲ’基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、上記窒素原子を含む３〜８員の単環のヘテロ環系、または８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成し；ここで、上記二環および三環系において、各々の環は直線的に縮合しており、架橋しており、またはスピロ環化しており；ここで、各々の環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；ここで、上記ヘテロ環系中の各々のヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；
ここで水素を除いた任意のＲ’は、Ｊより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される；
Ｖは、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
ここで、Ｒ１０は、水素、またはＣ１−５アルキルである；
Ｔは、Ｒ１１、Ｒ１１−アルキル−、Ｒ１１−アルケニル−、Ｒ１１−アルキニル−、Ｒ１１Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１１であり；
ここで、Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールであり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールの各々は、０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている第一のＲ１１および第二のＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成する。
【００５６】
より具体的には、Ｚは
【００５７】
【化１５】
2009524681.tif 000006
であり得；
ここで、
破線を備える結合は、単結合または二重結合であり得；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、フッ素、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し；
ここで、任意のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、またはＲ１９の、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはヘテロアリールアルケニル基は、０〜３個のＪ基で置換され；そして、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１８およびＲ１９とそれらが結合されている炭素原子とが一緒になって形成する、任意のＣ３−６シクロアルキル基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群より選択される１個または２個のヘテロ原子を含み得る；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１７およびＲ１７ａは、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり；あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合されている原子と一緒になって、置換もしくは非置換の、縮環アリール基または縮環ヘテロアリール基を形成し；あるいは、破線を備える結合が二重結合である場合、Ｒ１６ａおよびＲ１７ａはない。例えば、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１８およびＲ１９は水素であり得る。破線を備える結合が二重結合である場合、Ｒ１６ａおよびＲ１７ａはない。
【００５８】
代わりに、Ｚは
【００５９】
【化１６】
2009524681.tif 000007
【００６０】
【化１７】
2009524681.tif 000008
であり得、
ここで、ｓは、１または２であり；
各々の出現に対して、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、水素、フッ素、またはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロアリールアルケニル基であり；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し；
ここで、任意のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、またはＲ１５の、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはヘテロアリールアルケニル基は、０〜３個のＪ基で置換され；そして、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって形成する任意のＣ３−６シクロアルキル基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群より選択される、１個または２個のヘテロ原子を含み得る；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり、あるいは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ２４、ＯＣＦ３、ＮＲ２５Ｒ２６、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＲ２４、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、ｒは１、２、３、４、５、または６であり；そして
各々のＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、独立して、水素、または、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、または、ヘテロアリールアルケニル基であり、ここで、水素を除く、任意の基は、０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された上記窒素原子を含む３〜７員のヘテロ環を形成する。例えば、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は水素であり得る。
【００６１】
他の実施形態において、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そしてＲ１ａはＨである；またはＲ１およびＲ１ａはそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、上記炭素原子を含む３員−シクロアルキル、４員−シクロアルキル、または５員−シクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ１の任意の１個もしくは２個の炭素原子、または上記シクロアルキルにおいて組み合わされたＲ１およびＲ１ａの任意の１個もしくは２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ得；ここで、Ｒ１の任意の炭素原子、または、上記シクロアルキルにおいて組み合わされたＲ１およびＲ１ａの任意の炭素原子は、Ｊ基で置換されても、されなくてもよい。
【００６２】
特定の実施例は、以下の式Ｉの化合物を含む：
【００６３】
【化１８】
2009524681.tif 000009
【００６４】
【化１９】
2009524681.tif 000010
【００６５】
【化２０】
2009524681.tif 000011
【００６６】
【化２１】
2009524681.tif 000012
（式Ｉの化合物の合成）
理論により束縛されたくはないが、セリンプロテアーゼのポリペプチド基質の残基の同定に関するＳｃｈｅｃｈｔｅｒおよびＢｅｒｇｅｒの標準の命名法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９６７，２７，１５７−１６２）が、他の同定の印が特に提供されない場合、本明細書中で使用される。上記ＳｃｈｅｃｈｔｅｒおよびＢｅｒｇｅｒの命名法において、上記基質の残基は、Ｎ末端からＣ末端の方向へラベル化され（Ｐｉ，．．．，Ｐ３，Ｐ２，Ｐ１，Ｐ１’，Ｐ２’，Ｐｒ’，．．．，Ｐｊ）、ここで切断は、Ｐ１とＰ１’との間で触媒により起こる。この命名法の状況において、式Ｉの化合物は、少なくともトリペプチドＰ３−Ｐｒｏ−Ｐ１の模倣物であると考えられ得、ここで、Ｐ１のアナログは、
【００６７】
【化２２】
2009524681.tif 000013
であり：ここで、Ｗ、Ｒ１およびＲ１ａは本明細書中に定義されるとおりである。
【００６８】
（シリーズＡ）Ｐ−１アナログ：（Ｓ）−配置）
Ｐ１部位を模倣する部位に規定された立体化学配置を有する本発明の化合物は、以下のスキームによって入手可能である。スキームＡに例示されるように、α−炭素に（Ｓ）−絶対配置を有するＰ１アナログは、キラルなピナンジオールボロン酸保護基を組み込むことによって合成され得、この保護基は以下の反応において立体選択性を提供し、加水分解されると、エナンチオ豊富なアミノボロン酸生成物を生じる。
【００６９】
【化２３】
2009524681.tif 000014
工程（ａ）：アルキルジヒドロキシボランＡ１を（＋）−ピナンジオールとＥｔ２Ｏ中で３０分反応させ、保護されたボロン酸Ａ２が生じ得る。工程（ｂ）：化合物Ａ２は、ＬｉＣＨＣｌ２存在下で、−１００℃で、次にＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２存在下で、保護されたアミノアルキルボロン酸Ａ３を形成し得る。工程（ｃ）：ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中、０℃で、Ａ３は、保護されたアミノアルキルボロン酸Ａ４に変換され得る。後者の中間体は、以下に示されるＰ２−Ｐ３模倣物とカップリングされ、本発明の化合物を生じ得る。
【００７０】
（シリーズＢ）Ｐ−１アナログ：（Ｒ）−配置）
スキーム１に関して対称である、Ｐ１を模倣する部位に規定された（Ｒ）−配置を有する本発明の化合物も入手可能である。スキームＢに例示されるように、α−炭素に（Ｒ）−絶対配置を有するＰ１アナログは、スキームＡで使用されるものと逆のキラルなピナンジオールボロン酸保護基を組み込むことによって合成され得、この保護基は以下の反応において立体選択性を提供し、加水分解されると、スキームＡの生成物と逆の配置のエナンチオ豊富なアミノボロン酸生成物を生じる。
【００７１】
【化２４】
2009524681.tif 000015
工程（ａ）：アルキルジヒドロキシボランＢ１を（−）−ピナンジオールとＥｔ２Ｏ中で３０分反応させ、保護されたボロン酸Ｂ２が生じ得る。工程（ｂ）：化合物Ｂ２は、ＬｉＣＨＣｌ２存在下で、−１００℃で、次にＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２存在下で、保護されたアミノアルキルボロン酸Ｂ３を形成し得る。工程（ｃ）：ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中、０℃で、Ｂ３は、保護されたアミノアルキルボロン酸Ｂ４に変換され得る。
【００７２】
（シリーズＣ）式Ｉの化合物の合成）
【００７３】
【化２５】
2009524681.tif 000016
明瞭化のため、すべての可能な置換基はスキームＣ中に示されておらず、そして特定のＸ−Ｙ−Ｚ基が示されるが、このスキームは本明細書中で主張される式Ｉのすべての化合物に対する例であることが意図され、そして本明細書中で明記される他のＸ−Ｙ−Ｚ基は、適切な試薬を使用して類似の手順で加えられ得、このことは当該分野において周知である。示されるように、スキームＣは化合物の調製を示し、ここでＷは−ＢＲａＲｂであるが、本明細書中で明記されるすべての他のＷ基は、基または適切に保護された形態の使用により導入され得、このことは、当業者に周知である。
【００７４】
工程（ａ）：ｎ＝１の場合、ヒドロキシプロリン誘導体Ｃ１は、例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭを使用して、ＤＣＭ／ＤＭＦ中で、Ｔ−Ｋ−Ｖ−Ｎ（Ｈ）ＣＲ４Ｒ４ａＣＯＯＨとカップリングされ、Ｃ２を生じる。ｎ＝０の場合、ヒドロキシプロリン誘導体Ｃ１は、同様の手法で、Ｔ−Ｋ−Ｖ−ＯＨとカップリングされる。（ＶがＣ（Ｏ）、ＳＯもしくはＳＯ２であるか、またはＶが結合であり、かつＫがＣ（Ｏ）、ＳＯもしくはＳＯ２である場合；ＶがＣＨ２またはＣ（Ｒ１０）２である場合、上記カップリングは試薬Ｔ−Ｋ−Ｖ−ＬＧを使用して、アルカリ性条件下で、または両性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＳＯもしくはＤＭＦ）中で実施され得、ここで、ＬＧは脱離基（例えば、ハロ）であり、このことは当該分野で周知である）。工程（ｂ）：Ｃ２は、例えばＣＤＩを使用して、ＤＣＭ中で、本発明のＮ含有へテロ環とカップリングされ、保護されたＰ３−Ｐ２フラグメントであるＣ３を生じる。しかし、非ヘテロ環状基は、例えばエステル結合により、同様にカップリングされ得る。工程（ｃ）：上記Ｃ３エステルは、例えば、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨを用いて脱保護され、Ｃ４を生じる。工程（ｄ）：ペプチド結合形成は、Ａ４もしくはＢ４と、例えば、ＢＯＰおよびＤＩＥＡとをＤＣＭ中で反応させることにより実行され、Ｃ５を生じ得る。しかし、示されるＢＲａＲｂ基の他に、Ｗ基を生じる任意の適切に保護されたアナログは、Ａ４もしくはＢ４により置換され得、代わりのＷ基を有するＣ５アナログを生じ、このことは当該分野で周知である。工程（ｅ）：ピナンジオールボロネートエステルＣ５の脱保護により、本発明のＣ６ボロン酸、すなわち、式Ｉの化合物を生じる。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，５７９；Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９８４，３，１２８４を参照のこと。例えば、Ｒ１がシクロブチルメチルであり、Ｒ４がシクロヘキシルであり、Ｒ４ａが水素であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｋが−Ｏ−であり、そしてＴがｔ−ブチルである場合、スキームＣの化合物Ｃ６は、実施例３の化合物１５であると理解される。式Ｉの化合物を含む関連の本発明の化合物は、本明細書中に明記される代わりの置換基を有し、本明細書の手順をわずかに改変することによって作製され得る、ということを当業者は容易に理解する。必要な場合、適切な保護基が使用され得、このことは当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）に開示され、これを本明細書中で参考として援用する。
【００７５】
（方法／使用）
１つの局面において、本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法を提供する。上記方法は、本明細書中に記載される式Ｉの化合物をＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼに接触させる工程を含む。他の実施形態において、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法は、本明細書中に記載される化合物をＣ型肝炎ウイルスに感染した被験体に投与する工程を含む。
【００７６】
別の局面において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供する。上記方法は、そのような処置が必要な被験体に、本明細書中に記載される本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む。本明細書中で使用される場合、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、単一の化合物または複数の化合物を示し得る。ある実施形態において、上記Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置する方法は、そのような処置が必要な被験体に、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物の有効量を投与する工程を含む。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、そのような処置が必要な被験体に、本発明の化合物の有効量を別の薬剤、例えば別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与する工程を含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「抗ウイルス剤」は、ウイルスライフサイクルの任意の段階を干渉してＨＣＶ繁殖を遅らせるまたは防ぐ化合物を示す。代表的な抗ウイルス剤としては、以下に限定されないが、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．より入手可能なインターフェロンα−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．より入手可能なペグインターフェロンα−２ｂ）、ＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．より入手可能な組換え型インターフェロンα−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．より入手可能なペグインターフェロンα−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ  Ａ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ、インターフェロン−α  ２Ｂ＋リバビリン）、ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（インターフェロンα−ｎ１）、ヌクレオシドアナログ、ＩＲＥＳインヒビター、ＮＳ５ｂインヒビター、Ｅ１インヒビター、Ｅ２インヒビター、ＩＭＰＤＨインヒビター、ＮＳ５ポリメラーゼインヒビターおよび／またはＮＴＰアーゼ／ヘリカーゼインヒビターが挙げられる。特定の実施形態において、上記ＨＣＶ感染を処置する方法は、そのような処置を必要とする被験体に、本発明の化合物の有効量を他のＮＳ３プロテアーゼインヒビターと組み合わせて投与する工程を含む。本発明の化合物と組み合わせて投与され得る他のＮＳ３プロテアーゼインヒビターの例としては、以下に限定されないが、ＶＸ９５０およびＢＩＬＮ２０６１（Ｌｉｎ  Ｃ，Ｌｉｎ  Ｋ，Ｌｕｏｎｇ  Ｙ，Ｒａｏ  ＢＧ，Ｗｅｉ  ＹＹ，Ｂｒｅｎｎａｎ  ＤＬ，Ｆｕｌｇｈｕｍ  ＪＲ，Ｈｓｉａｏ  ＨＭ，Ｍａ  Ｓ，Ｍａｘｗｅｌｌ  ＪＰ，Ｃｏｔｔｒｅｌｌ  ＫＭ，Ｐｅｒｎｉ  ＲＢ，Ｇａｔｅｓ  ＣＡ，Ｋｗｏｎｇ  ＡＤ，「Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ＶＸ９５０  ａｎｄ  ＢＩＬＮ２０６１」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２７９，１７５０８−５１４）が挙げられる。
【００７８】
ＨＣＶ感染の処置のために本発明の化合物と組み合わせて使用され得るなお他の抗ウイルス剤としては、以下に限定されないが、リバビリン（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆ．より入手可能で、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，ｅｎｔｒｙ  ８３６５，Ｔｗｅｌｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎに記載される、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２−４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）；ＲＥＢＥＴＲＯＬ．ＲＴＭ．（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．），ＣＯＰＥＧＡＳＵＳ．ＲＴＭ．（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．）；ＢＥＲＥＦＯＲ．ＲＴＭ．（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，Ｃｏｎｎ．より入手可能なインターフェロンα−２ａ）；ＳＵＭＩＦＥＲＯＮ．ＲＴＭ．（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ，Ｊａｐａｎより入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎのような天然のαインターフェロンの精製ブレンド）；ＡＬＦＥＲＯＮ．ＲＴＭ．（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより作製され、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．，ＣＴより入手可能な天然のαインターフェロンの混合物）；α−インターフェロン；天然のαインターフェロン２ａ；天然のαインターフェロン２ｂ；ペグ化したαインターフェロン２ａもしくは２ｂ；コンセンサスαインターフェロン（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．）；ＶＩＲＡＦＥＲＯＮ．ＲＴＭ．；ＩＮＦＥＲＧＥＮ．ＲＴＭ．；ＲＥＢＥＴＲＯＮ．ＲＴＭ．（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ，インターフェロン−α  ２Ｂ＋リバビリン）；ペグ化したインターフェロン−α（Ｒｅｄｄｙ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ（４０−ｋｄ）  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  α−２ａ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  α−２ａ  ｉｎ  Ｎｏｎｃｉｒｒｈｏｔｉｃ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３３，ｐｐ．４３３−４３８（２００１）；コンセンサスインターフェロン（Ｋａｏ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１５，ｐｐ．１４１８−１４２３（２０００）；リンパ芽球様インターフェロンまたは「天然の」インターフェロン；インターフェロンτ（Ｃｌａｙｅｔｔｅ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，「ＩＦＮ−ｔａｕ，Ａ  Ｎｅｗ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）４７，ｐｐ．５５３−５５９（１９９９）；インターロイキン２（Ｄａｖｉｓ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９，ｐｐ．１０３−１１２（１９９９）；インターロイキン６（Ｄａｖｉｓ  ｅ��  ａｌ．「Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．」Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９，ｐｐ．１０３−１１２（１９９９）；インターロイキン１２（Ｄａｖｉｓ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．」Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９，ｐｐ．１０３−１１２（１９９９）；およびタイプ１  ヘルパーＴ細胞応答の発生を増殖する化合物（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．」Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９，ｐｐ．１０３−１１２（１９９９））が挙げられる。細胞内でのインターフェロンの合成を促進する化合物（Ｔａｚｕｌａｋｈｏｖａ，Ｅ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｒｓ」Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，２１  ｐｐ．６５−７３）もまた含まれ、それらの化合物としては、以下に限定されないが、単独もしくはトブラマイシンと組み合わせでの二本鎖ＲＮＡ、およびイミキモド（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｓａｕｄｅｒ，Ｄ．Ｎ．「Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ」Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，４３  ｐｐ．Ｓ６−１１（２０００））が挙げられる。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、そのような処置が必要な被験体に、本明細書中に記載される本発明の化合物の有効量を抗増殖性薬と組み合わせて投与する工程を含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「抗増殖性薬」は、細胞増殖を阻害する化合物を示す。細胞増殖は、例えば以下に限定されないが、発癌、転移、および免疫応答の間に起こり得る。代表的な抗増殖性薬としては、以下に限定されないが、５−フルオロウラシル、ダウノマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリンが挙げられる。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、そのような処置が必要な被験体に、本明細書中に記載される本発明の化合物の有効量を免疫調節因子と組み合わせて投与する工程を含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「免疫調節因子」は、免疫系の機能の任意の局面を変化させる多数の化合物を含む、化合物または組成物を示す。この状況において、免疫調節因子は、以下に限定されないが、抗炎症剤および免疫抑制剤を含む。代表的な免疫調節因子としては、以下に限定されないが、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ２インヒビター、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１化合物、インターフェロン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、またはこれらのうちの任意の２つ以上の組み合わせが挙げられる。この状況において、代表的なステロイドとしては、以下に限定されないが、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンが挙げられる。この状況において、代表的な非ステロイド性抗炎症剤としては、以下に限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびインドメタシンが挙げられる。この状況において、代表的なＣＯＸ２インヒビターとしては、以下に限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。この状況において、代表的な抗ＴＮＦ化合物としては、以下に限定されないが、エンブレル、インフリキシマブ、またはアダルミマブが挙げられる。この状況において、代表的な抗ＩＬ−１化合物としては、アナキンラが挙げられる。代表的なインターフェロンとしては、以下に限定されないが、ＩＮＴＲＯＮ−Ａ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．より入手可能なインターフェロンα−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．より入手可能なペグインターフェロンα−２ｂ）、ＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．より入手可能な組換え型インターフェロンα−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．より入手可能なペグインターフェロンα−２ａ）、ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（インターフェロンα−ｎ１）が挙げられる。代表的な免疫抑制剤としては、以下に限定されないが、シクロスポリンおよびＦＫ５０６が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物は、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物のような立体異性体の混合物を含む。ある実施形態において、上記化合物、例えば、式Ｉの化合物は、９０重量％（ｗｔ％）以上の単一のジアステレオマーまたは単一のエナンチオマーである。他の実施形態において、上記化合物は、９２、９４、９６、９８またはさらに９９ｗｔ％以上の単一のジアステレオマーまたは単一のエナンチオマーである。
【００８２】
本発明の化合物のさまざまな使用が、上記に記載されるような被験体を処置するさまざまな方法のラインにおいて可能である。本発明の方法の例示的な使用としては、以下に限定されないが、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害によって調整もしくは正常化される状態を処置するための薬剤における本発明の化合物の使用、またはその薬剤の製造のための本発明の化合物の使用が挙げられる。
【００８３】
（生化学的方法）
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ；例えば、Ｈｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８−１８２；Ｍｉｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｇｅｎｅ  １７３：１３−１７；およびＳｅｌｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４６：３００−３４５を参照のこと）は、２個の蛍光性プローブ間のエネルギー移動を検出するための非常に感度の高い方法である。当該分野で公知であるように、そのようなプローブは、プローブを特徴付ける吸収スペクトルおよび発光スペクトルにおける極大値の相対位置に依存して、「ドナー」および「アクセプター」の呼称が与えられる。アクセプターの発光スペクトルがドナーの吸収スペクトルと重なる場合、エネルギー移動が起こり得る。エネルギー移動とフルオロフェア間の距離（距離に依存する１／６乗に近似される）との公知のおよび高度に非線形関係のため、ＦＲＥＴ測定は距離と相関する。例えば、上記プローブが近接している場合、例えば上記プローブがペプチド基質のＮ−末端およびＣ−末端に結合している場合、そしてサンプルが蛍光分析器によって照射される場合、共鳴エネルギーは、一方の励起されたプローブからもう一方へと移動して観測可能なシグナルをもたらし得る。プローブに結合するペプチド結合の切断によって、プローブ間の平均距離は増加し、その結果、ドナープローブとアクセプタープローブとの間のエネルギー移動は観測されない。その結果、ペプチド基質の加水分解の度合い、およびペプチド基質の加水分解を触媒するプロテアーゼの活性レベルが定量化され得る。したがって、化学および生化学の反応速度論および平衡の分野において公知の方法の使用により、プロテアーゼ活性に対するインヒビターの作用が定量化され得る。
【００８４】
（組成物および配合物の処置）
Ａ．組成物
本発明の別の局面は、本発明の化合物の組成物を、単独でもしくは別のＮＳ３プロテアーゼインヒビター、または別のタイプの抗ウイルス剤および／または別のタイプの治療剤と組み合わせて、提供する。本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、塩、薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を含む。本発明の化合物を含む組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．，１９９５に記載される従来の技術により調製され得る。組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、または局所適用物で現われる。
【００８５】
代表的な組成物は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物、およびキャリアまたは希釈剤であり得る薬学的に受容可能な賦形剤を含む。例えば、活性な化合物は、通常キャリアと混合され、またはキャリアにより希釈され、またはアンプル、カプセル、小袋、紙または他のコンテナーの形状であり得るキャリア中に閉じ込められる。上記活性な化合物がキャリアと混合される場合、または上記キャリアが希釈剤として働く場合、キャリアは、上記活性な化合物のためのビヒクル、賦形剤、もしくは媒体として働く、固体材料、半固体材料、もしくは液体材料であり得る。上記活性な化合物は、顆粒固体キャリアに吸着され得、例えば小袋内に含まれ得る。適切なキャリアのいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、セルロースのステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、上記キャリアもしくは希釈剤は、当該分野で公知の任意の徐放性材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを、単独でもしくは蝋と混合して含み得る。
【００８６】
調合物は、上記活性な化合物と有害に反応しない補因子と混合され得る。このような添加物としては、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、浸透圧に影響する塩、緩衝液ならびに／または基質の着色防止剤（ｃｏｌｏｒｉｎｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、甘味剤（ｓｗｅｅｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）または矯味矯臭料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）が挙げられ得る。組成物はまた、所望であれば、滅菌され得る。
【００８７】
投与経路は、本発明の活性な化合物を適切なもしくは所望の部位の機能へと効率的に輸送する任意の経路であり得、上記活性な化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害し、上記の経路としては、例えば、経口、鼻腔、肺、頬、皮下、皮内、経皮、もしくは、非経口、例えば、直腸、蓄積、皮下、静脈、子宮内、筋肉内、鼻内、点眼剤もしくは眼軟膏が挙げられ、経口経路が好ましい。
【００８８】
固体キャリアが経口投与に使用される場合、製剤は、錠剤化、粉末内の硬ゼラチンカプセルに入れられるか、もしくはペレット形態であり得、または上記製剤はトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。液体キャリアが使用される場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、または無菌で注入可能な液体（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液）の形態であり得る。
【００８９】
注入可能な投薬形態は、一般的に水性懸濁液もしくは油性懸濁液を含み、これらは適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤を使用して調製され得る。注入可能な形態は、溶液相もしくは懸濁液の形態であり得、これらは溶媒もしくは希釈剤によって調製され得る。受容可能な溶媒もしくはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー液、もしくは等浸透性水性食塩水溶液が挙げられる。あるいは、滅菌された油が溶媒もしくは懸濁剤として使用され得る。好ましくは、油もしくは脂肪酸は不揮発性であり、天然もしくは合成の油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドが挙げられる。
【００９０】
注入のために、調合物はまた、上記に記載される適切な溶液を用いた再構成に適切な粉末であり得る。これらの例としては、以下に限定されないが、凍結乾燥粉末、回転乾燥粉末（ｒｏｔａｒｙ  ｄｒｉｅｄ）もしくはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子物が挙げられる。注入のために、調合物は必要に応じて、安定化剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、生物学的利用能改変剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）およびそれらの組み合わせを含み得る。化合物は注入による非経口投与、例えば、ボーラス注入もしくは連続注入のために調合され得る。注入のための単位投薬形態は、アンプル中もしくは多用量コンテナー中であり得る。
【００９１】
本発明の調合物は、当該分野で周知の手順を使用して患者に投与された後、活性成分の速時放出、徐放、もしくは遅延放出を提供するように設計され得る。したがって、調合物はまた、制御放出もしくは遅い放出のために調合され得る。
【００９２】
本発明により企図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他のいくつかのカプセル化形態を含み得、または延長放出形態で投与されて、長期貯蔵作用および／または長期送達作用を提供し得る。したがって、調合物はペレットもしくはシリンダー中に圧縮され得、および蓄積注入としてもしくは埋没物（例えば、ステント）として、筋肉内もしくは皮下に移植され得る。このような埋没物は、シリコーン、および生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）のような公知の不活性材料を使用し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。
【００９３】
鼻腔投与について、製剤は、エアロゾル適用のために、液体キャリア、好ましくは水性キャリア中に溶解もしくは懸濁された、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含み得る。上記キャリアとしては、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収増加剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）（例えば、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリン）または防腐剤（例えば、パラベン）のような添加物が挙げられ得る。
【００９４】
非経口適用のために、特に適切なのは、注入可能な溶液もしくは懸濁液であり、好ましくは、ポリヒドロキシ化ヒマシ油に溶解した活性な化合物を有する水溶液である。
【００９５】
タルクおよび／または炭水化物キャリアもしくはバインダーなどを有する錠剤、糖衣丸、またはカプセルは、経口適用に特に適切である。錠剤、糖衣丸、またはカプセルに好ましいキャリアとしては、乳糖、コーンスターチおよび／またはジャガイモデンプンが挙げられる。シロップまたはエリキシルは、加糖されたビヒクルが使用され得る場合に使用され得る。
【００９６】
従来の錠剤化技術により調製され得る代表的な錠剤は、以下を含み得る：
【００９７】
【化２６】
2009524681.tif 000017
＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド。
【００９８】
経口投与のための代表的なカプセルは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。上記混合物は、６０メッシュのふるいを通され、およびＮｏ．１ゼラチンカプセル中に詰められる。代表的な注入可能な製剤は、２５０ｍｇの本発明の化合物をバイアル中に無菌で入れ、無菌で凍結乾燥し、封緘することにより生成される。使用のために、上記バイアルの内容物は、２ｍＬの無菌生理食塩水と混合され、注入可能な製剤を生成する。
【００９９】
本発明の化合物は、哺乳動物、特に上記に言及したさまざまな疾患、例えばＨＣＶ感染の処置、予防、除去、緩和、または改善が必要なヒトに投与され得る。このような哺乳動物はまた、動物、飼育動物（例えば、家庭用ペット、農場動物）および非飼育動物（例えば、野生動物）の両方を含む。
【０１００】
本発明の化合物は幅広い投薬量範囲で有効である。例えば、成人のヒトの処置において、一日あたり約０．５〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２０００ｍｇ、より好ましくは約２〜約２０００ｍｇ、および最も好ましくは約１０〜約１０００ｍｇの用量で使用され得る。患者への投薬計画の選択において、高用量で開始し、状態が制御下になると用量を減らすことがしばしば必要であり得る。正確な投薬量は、化合物の活性、投与様式、所望の療法、投与形態、処置される被験体、および処置される被験体の体重ならびに担当する医師もしくは獣医師の選択および経験に依存する。本発明の化合物のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター活性は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害の相乗作用を測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイ系を使用することにより決定され得る。本発明のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターのための阻害定数（すなわち、当該分野で公知のＫｉ値またはＩＣ５０値）は、実施例に記載の方法によって決定され得る。
【０１０１】
一般的に、本発明の化合物は、単位投薬量ごとに、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの活性成分を含む単位投薬形態に調剤される。
【０１０２】
通常、経口投与、鼻腔投与、肺投与、もしくは経皮投与に適切な用量形態は、薬学的に受容可能なキャリアもしくは希釈剤と混合された、約５００μｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは、約１〜約２０００ｍｇ、より好ましくは、約２〜約２０００ｍｇ、および最も好ましくは、約１０〜約１０００ｍｇの化合物を含む。
【０１０３】
本発明はまた、投与すると、薬理学的に活性な基質になる前に代謝プロセスもしくは他の生理学的プロセスによる化学変換を受ける、本発明の化合物のプロドラッグを含む。代謝プロセスもしくは他の生理学的プロセスによる変換としては、以下に限定されないが、上記プロドラッグの薬理学的に活性な基質への、酵素的化学変換（例えば、特定の酵素により触媒される）および非酵素的化学変換（例えば、一般的なもしくは特定の酸もしくは塩基により誘導される）が挙げられる。一般的に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能性誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
【０１０４】
別の局面において、本明細書中に記載される化合物の組成物を作製する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と本発明の化合物とを調合する工程を含む方法が提供される。ある実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤は、経口投与に適切である。あるこのような実施形態において、上記方法はさらに、組成物を錠剤またはカプセル中に調合する工程を含み得る。他の実施形態において、上記薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤は、非経口投与に適切である。あるこのような実施形態において、上記方法はさらに、組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥製剤を形成する工程を含む。
【０１０５】
Ｂ．配合物
本発明の化合物は、ｉ）１つ以上の他のＮＳ３プロテアーゼインヒビターならびに／または、ｉｉ）１つ以上の他のタイプの抗ウイルス剤（ウイルス感染および関連の疾患の処置に使用される）および／もしくは１つ以上の他のタイプの治療剤であって、同時の用量形態で経口で投与され得るか、別個の経口用量形態（例えば、連続的にもしくは非連続的に）で投与され得るか、または一緒にもしくは別個に（例えば、連続的にもしくは非連続的に）注入によって投与され得る治療剤、と組み合わせて使用され得る。
【０１０６】
したがって、別の局面において、本発明は配合物であって、以下を含む配合物を提供する：
ａ）本明細書中に記載される本発明の化合物；および
ｂ）１つ以上の化合物であって、以下：
ｉ）他の本発明の化合物
ｉｉ）抗ウイルス剤（以下に限定されないが、他のＮＳ３プロテアーゼインヒビターを含む）
ｉｉｉ）抗増殖性薬
ｉｖ）免疫調節因子
を含む化合物。
【０１０７】
本発明の配合物は、単独調合物としての（ａ）および（ｂ）からの化合物の混合物と、別個の調合物としての（ａ）および（ｂ）からの化合物を含む。本発明のいくつかの配合物は、キット内に別個の調合物として詰められ得る。ある実施形態において、２つ以上の（ｂ）からの化合物は一緒に調合され、一方、本発明の化合物は別個に調合される。
【０１０８】
本発明の配合物はさらに、薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、９０ｗｔ％以上の単一のジアステレオマーまたは単一のエナンチオマーである。あるいは、本発明の化合物は、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９ｗｔ％以上の単一のジアステレオマーまたは単一のエナンチオマーであり得る。
【０１０９】
適用可能である場合、使用される他の抗ウイルス剤についての投薬および調合は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に記載されるとおりである。
【０１１０】
本発明の方法を実施するにおいて、薬学的ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて、別の抗ウイルス剤および／もしくは他のタイプの治療剤を含む、または含まない、本発明の化合物を含む組成物が使用され得る。組成物は、従来の固体ビヒクルもしくは液体ビヒクル、または希釈剤、および所望の投与様式に適切なタイプの薬学的添加物を使用して調合され得る。化合物は、哺乳綱種（ヒト、サル、イヌなどを含む）に経口経路（例えば、錠剤、カプセル、顆粒もしくは粉末の形態）で投与され得、あるいは、注入可能な製剤の形態で非経口経路により投与され得る。成人のヒトのための用量は、好ましくは、一日に１０〜１０００ｍｇの間であり、これは、一日に１〜４回、単独の用量として、または別個の用量の形態で、投与され得る。
【０１１１】
本明細書中に示されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許および他の文書は、各々別個の刊行物、特許出願、発行された特許および他の文書が、特別におよび別個に、その全体を参考として援用することが示されるように、本明細書中で参考として援用する。参考として援用される本文中に含まれる定義は、それらが本開示における定義に矛盾する程度までは考慮されない。
【０１１２】
したがって一般的に記載されるように、本発明は、以下の実施例を参考とすることでより容易に理解され、この実施例は、例示の方法で提供され、本発明を限定するように意図されない。
【実施例】
【０１１３】
（本発明の例示的な構造）
【０１１４】
【化２７】
2009524681.tif 000018
【０１１５】
【化２８】
2009524681.tif 000019
【０１１６】
【化２９】
2009524681.tif 000020
【０１１７】
【化３０】
2009524681.tif 000021
【０１１８】
【化３１】
2009524681.tif 000022
【０１１９】
【化３２】
2009524681.tif 000023
【０１２０】
【化３３】
2009524681.tif 000024
【０１２１】
【化３４】
2009524681.tif 000025
【０１２２】
【化３５】
2009524681.tif 000026
【０１２３】
【化３６】
2009524681.tif 000027
【０１２４】
【化３７】
2009524681.tif 000028
【０１２５】
【化３８】
2009524681.tif 000029
【０１２６】
【化３９】
2009524681.tif 000030
【０１２７】
【化４０】
2009524681.tif 000031
【０１２８】
【化４１】
2009524681.tif 000032
【０１２９】
【化４２】
2009524681.tif 000033
【０１３０】
【化４３】
2009524681.tif 000034
【０１３１】
【化４４】
2009524681.tif 000035
【０１３２】
【化４５】
2009524681.tif 000036
以下の略語は、本明細書を通して使用される。
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ｉＰｒ２ＥｔＮ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        １−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＳ  質量分析法
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＭ        Ｎ−メチルモルホリン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン。
【０１３３】
（調製実施例１）
【０１３４】
【化４６】
2009524681.tif 000037
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１）
氷浴で０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（５００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（４９５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌後、この反応混合物を０℃に冷却した。Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（４３２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．６ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を続いて加えた。この反応溶液を室温にし、そして３．５時間撹拌した。この反応混合物を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、水（８ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレーションした。得られた油質の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶液移動相の勾配は、１：９  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜９：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１を得た（５２９ｍｇ，６７％収率）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）３８１（Ｍ＋２３）＋（４），２８１（１９），２５９（１９），１４６（１００）。
【０１３５】
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−５−メトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルエステル（２）
室温で化合物１（２７９ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、そしてＣＤＩ（１５２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。この反応混合物を２５時間撹拌した。次にイソインドリン（０．２７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を５時間かけて滴下して加えた。さらに２４時間撹拌した後、この反応をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で希釈し、続いてあらかじめ冷却した（０°Ｃ）１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）および飽和食塩水（８ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレーションした。得られた油質の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶液移動相の勾配は、３：７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２を得た（２５７ｍｇ，６６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）５２６（Ｍ＋２３）＋（４），４０４（８），２９１（１００）。
【０１３６】
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−５−カルボキシ−ピロリジン−３−イルエステル（３）
ＴＨＦ／水の３：２混合物（５ｍＬ）中の化合物２（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２１．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。３時間後、第二のＬｉＯＨ（４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を一部加えた。この反応混合物をさらに１時間撹拌した。次にこの反応を０℃に冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。この反応をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレーションし、油質の残渣を得た。一晩置くことで、この油質の残渣から白色固体が沈殿した。この固体を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（２×５ｍＬ）で洗浄し、さらなる精製なしで次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）５１２（Ｍ＋２３）＋（４），３９０（５），２７７（１００）。
【０１３７】
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（４）
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦの４：１混合物（４ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。この反応を−２０°Ｃまで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）中のｉＰｒ２ＥｔＮ（１８μＬ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応を−２０℃〜−１０℃の間で１５分撹拌し、その後室温で３０分撹拌した。反応を−２０℃に冷却し、そして１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中のｉＰｒ２ＥｔＮ（２０μＬ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応を−２０℃〜−１０℃の間で４５分間撹拌し、次に室温にした。この反応をさらに２時間撹拌した。この反応を次に０℃に冷却し、５％クエン酸（３ｍＬ，水溶液）を滴下して加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ，水溶液）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレーションした。油質の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶液移動相の勾配は、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１９：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４を得た（１４ｍｇ，２０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７３１（Ｍ＋２３）＋（８），７０９（Ｍ＋１）（１３），６０９（３８），４５７（１００）。
【０１３８】
他の式Ｉの化合物は、本明細書中に記載される手順をわずかに改変し、Ｗ基を組み込むさまざまな試薬を使用することによって調製され得、このさまざまな試薬としては、例えば、Ｐ１部分の調製のためのボロン酸基、Ｐ２部分の調製のためにヒドロキシプロリン誘導体またはアミノプロリン誘導体とカップリングするためのさまざまなＮ含有へテロ環、ならびにＰ３部分の調製のためのさまざまな保護されたアミノ酸、イソシアネートなどが挙げられる。
【０１３９】
（実施例２）
ＨＣＶ−ＮＳ３／４ａプロテアーゼアッセイ
材料
遺伝子型１ｂのＨＣＶ  ＮＳ３／４ａ、５−ＦＡＭ／ＱＸＬ５２０蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチドおよび緩衝液は、Ａｎａｓｐｅｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅより購入した。このＦＲＥＴペプチドの配列は、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂの切断部位から得られる。ＩＣ５０／９０計算は、Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いての非線形回帰分析により実施した。
【０１４０】
方法
生化学アッセイ
５μＬのＤＭＳＯもしくは５μＬの化合物のＤＭＳＯ溶液のいずれかを、「酵素のみ」のウェルおよび「化合物試験用」のウェルのために、９６ウェルプレートにおいて、１つのウェルにつき４５μＬの緩衝液（５ｎｇのＮＳ３／４ａを含む）をさまざまな濃度で加える。「酵素なし」のウェルは、４５μＬの酵素なしの反応緩衝液と５μＬのＤＭＳＯを含む。プレートを、室温で一時間、プレインキュベートする。プロテアーゼ反応を、２μＭの最終基質濃度を与えるように、５０μＬのＮＳ３／４ａプロテアーゼ基質溶液を加えることにより開始する。穏やかに６０秒間振動させ、室温で５分間インキュベートした後、各々のウェルをＥｘ／Ｅｍ＝４９０ｎｍ／５２０ｎＭで、毎５分ごとに３０分間蛍光強度を測定する。ＩＣ５０値およびＩＣ９０値を、Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いての非線形回帰分析により計算する。選択された本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性を有することが分かる。
【０１４１】
（実施例３）
化合物４３の合成
【０１４２】
【化４７】
2009524681.tif 000038
６；（＋）ピナンジオール１−シクロブチル−１−ボロネートの合成
還流冷却管およびマグネティックスターラーバーを備えた２口丸底フラスコをフレームドライし、そこにＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＭｇ０（２００ｍｇ，８．３７ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ．）を注いだ。この懸濁液をＮ２雰囲気下で撹拌し、この懸濁液が還流し始めるまで、５（１．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のエーテル溶液をフラスコにゆっくり滴下した。５の残りの溶液を１０分以上かけて加え、そしてこの反応を還流状態でさらに６０分加熱した。生じたメタリックグレーの懸濁液を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のトリイソプロピルボレート（１．４３ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にゆっくり滴下した。生じたにごった溶液を室温にし、４時間撹拌し、続いて１０％  Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を追加した。この二相の溶液を追加のＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、本来の容積の約半分まで濃縮し、続いて（＋）−ピナンジオール（１．１４ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を追加した。この溶液を一晩撹拌し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１．５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、透明な無色のオイルとして６を得た（６３１ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，３８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，１Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．８（ｍ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｓ，３Ｈ）；１．１１（ｄ，１Ｈ）；１．０（ｄ，２Ｈ）；０．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
７；（＋）ピナンジオール１−クロロ−２−シクロブチル−１−ボロネートの合成
ドライアイス／アセトンバスで冷却したＴＨＦ中のジクロロメタン（１．０８ｍＬ，１６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５５ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液，８．８７ｍｍｏｌ）を反応容器の側面に沿うようにゆっくり滴下して、注意深く加えた。滴下が完了すると、反応を−７８℃で１時間撹拌した。次に、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した６（２．０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応フラスコにゆっくり加え、続いてＺｎＣｌ２（５．２ｍＬの１．０Ｍエーテル溶液，５．２ｍｍｏｌ，０．６５ｅｑ）を加えた。この反応を約２４時間かけてゆっくり室温にした。この琥珀色溶液をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し、この有機相を抽出し、そして水層を追加のＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を１つにし、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ならびに真空で濃縮して無色のオイルを得た。このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１．５％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、７と７を汚染する出発物質の２とがそれぞれ４：６の割合の混合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）２９７（Ｍ＋１）（１００）。
【０１４４】
８；（＋）ピナンジオール１−アミノ−２−シクロブチル−１−ボロネート塩酸塩の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した７（４０６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、乾燥Ｎ２のバルーン存在下でＬｉＨＭＤＳ（１．４３ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、そしてこの反応を一晩かけて室温にした。ＴＨＦを除去し、そしてジクロロメタン（約３０ｍＬ）を加え、白色沈殿を形成し、この沈殿をセライトの詰め物を通してろ過して除去した。ろ液をほぼ乾燥するまで濃縮し、−７８℃に冷却し、続いてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ，１．５ｍＬ）を加え、室温にし、濃縮して、茶色の粘性のある固体として８を得た。
【０１４５】
１１；（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−５−メトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルエステル）の合成
氷冷したジクロロメタン中の９（４８０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）の溶液に、ＥＤＡＣ（４５０ｍｇ，１．５ｅｑ）およびＨＯＢｔ（３５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加えた。この溶液を０℃で１５分撹拌し、次に１０（５３０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）（以下の化合物１０の合成手順を参照のこと）およびＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，２．４ｅｑ）を続いて加えた。この反応を一晩かけて室温にし、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。この有機層を追加のジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：２）によるさらなる精製により、白色固体として１１を得た（５９８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，６７％収率）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）５２９（Ｍ＋１）（８），５５２（Ｍ＋２２）（１１），２９１（１００）。
【０１４６】
１２；（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸１−［２−シクロヘキシル−２−（２，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−アセチル］−５−メトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルエステル）の合成
氷冷したジクロロメタン中の１１（４７１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，２．５ｍＬ）を加え、そしてこの反応を一晩かけて室温にした。溶媒を除去し、そして粗生成物の全量をＴＨＦ中に溶解し、そしてネオペンチルクロロホルメート（１３１μＬ，１．０５ｅｑ）を加えた。この反応溶液を−７８℃に冷却し、ＮＭＭ（３４０ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温にし、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：２）により精製して、透明な粘性のあるオイルとして１２を得た（２４８ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ，５３％収率）。
【０１４７】
１３；（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸５−カルボキシ−１−［２−シクロヘキシル−２−（２，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−３−イルエステル）の合成
氷冷したＴＨＦ溶液中３０％Ｈ２Ｏ中の１２（２４８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ，０．０５４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温で６時間撹拌し、ほぼ乾燥するまで濃縮し、続いてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌ（５５０μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粘性のある白色固体として１３を得た（２０９ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ，８７％収率）。
【０１４８】
１４；（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸５−［１−（６，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−２−シクロブチル−エチルカルバモイル）−１−［２−シクロヘキシル−２−（２，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−３−イルエステル）の合成
乾燥ＴＨＦ中の１３（２０９ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルクロロホルメート（５３ｍＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−メチルモルホリン（８６ｍＬ，０．４１４ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を加えた。このＮ−メチルモルホリンを加えると、白色沈殿がすぐに形成した。この混合物をさらに３０分撹拌し、続いて８（１２５ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８６μＬ，０．４１４ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を加えた。この反応を一晩かけて室温にし、ほぼ乾燥するまで濃縮し、次にジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、追加のジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。この有機相を１つにし、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として１４を得た（２２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，７０％収率）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７８９（Ｍ＋１）（１００）。
【０１４９】
４３；（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸５−（１−ボロキシ−２−シクロブチル−エチルカルバモイル）−１−［２−シクロヘキシル−２−（２，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−３−イルエステル）の合成
ドライアイス／アセトンバスで冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中の１４（１４０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（１．５ｍＬのジクロロメタン中１Ｍ）を加えた。この反応を一晩かけて室温にし、続いてジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。有機層を追加のジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相の勾配はＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄褐色固体として４３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）６３７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（１００）。
【０１５０】
（実施例４）
化合物１０の合成
【０１５１】
【化４８】
2009524681.tif 000039
１７；４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの合成
室温で、化合物１６（３９７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＤＩ（３１５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。この反応混合物を２０時間撹拌した。次に、イソインドリン（０．５５ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を８時間かけて滴下して加えた。さらに２０時間撹拌後、この反応を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で希釈し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８ｍｌ）および飽和食塩水（８ｍｌ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレーションした。生じた油質の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶液移動相の勾配は３：７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１７を得た（３１５ｍｇ，５１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４１３（Ｍ＋２３）＋（６），２９１（２３），１２８（１００）。
【０１５２】
１０；１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸５−メトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル塩酸塩の合成
化合物１７（３１５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌに溶解した。この反応を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として、１０を得た。この１０はさらなる精製なしで次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）２９１（Ｍ＋１）＋（４），１４６（１７），１２８（１００）。
【０１５３】
当業者が本発明を作製し使用するために、本発明をかなり詳細に記載および例示したが、さまざまな代替、改変、および改良が、本発明の趣旨および特許請求の範囲から逸脱することなく行われる、ということは当業者に明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月25日(2008.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009524681.tif 000050
およびその立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、塩、薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物であって、
ここで：
ｎは０または１であり；
Ｗは、−Ｂ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
ここで：
ＲａおよびＲｂは、独立して、ヒドロキシルもしくはヒドロキシルに変換され得る基であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されているホウ素と一緒になって、−Ｂ（ＯＨ）２基に変換され得る環状基を形成し；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアラルキル基であり；あるいはＲ１およびＲ１ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、該炭素原子を含む３〜７員の置換もしくは非置換の炭素環を形成し、ここで、Ｒ１またはＲ１ａの各々は０〜３個のＪで置換され得る；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基であり、ここで任意の炭素原子はＪで置換され得る；
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族の各々は、Ｊから独立して選択される、０〜３個の置換基で独立して置換され；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの各々の３炭素原子までは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置に置き換えられ得；あるいは、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子を３個まで有する３〜８員環を形成し、ここでこの環系は、Ｊより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｘは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）（ＮＲ７）であり；
ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、またはカルボキシアミドであり、そして該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、またはヘテロアラルカノイルは、０〜３個のＪ基で置換され、あるいはＲ７およびＺは、それらが結合されている原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成し；
ここで、Ｒ８は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのうちの任意のものは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ９またはＮ（Ｒ９）２であり、ここで、任意の炭素原子はＪで置換され得；
ここで、各々のＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている２つのＲ９基は、該窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された３〜８員の単環のヘテロ環系、または０〜３個のＪ基で置換された８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成する；
Ｊは、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または、Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；あるいは、２つのＪ基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシであり；
ここで各々のＲ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、より選択され、あるいは、２つのＲ’基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、該窒素原子を含む３〜８員の単環のヘテロ環系、または８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成し；ここで、該二環および三環系において、各々の環は直線的に縮合しており、架橋しており、またはスピロ環化しており；ここで、各々の環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；ここで、該ヘテロ環系中の各々のヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；ここで水素を除いた任意のＲ’は、Ｊより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される；
Ｖは、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
ここで、Ｒ１０は、水素、またはＣ１−５アルキルである；
Ｔは、Ｒ１１、Ｒ１１−アルキル−、Ｒ１１−アルケニル−、Ｒ１１−アルキニル−、Ｒ１１Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１１であり；
ここで、Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールであり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールの各々は、０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている第一のＲ１１および第二のＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成する、化合物。
【請求項２】
Ｚが、置換もしくは非置換のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ＺがＮ（Ｒ９）２であり、ここで、２つのＲ９基が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、該窒素原子を含む３〜８員の単環のヘテロ環系、または８〜２０員の二環のヘテロ環系を形成し、ここで該へテロ環系は０〜３個のＪ基で置換される、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｚが
【化３】
2009524681.tif 000051
であり、ここで
破線を備える結合は、単結合または二重結合であり得；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、フッ素、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し；
ここで、任意のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、またはＲ１９の、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはヘテロアリールアルケニル基は、０〜３個のＪ基で置換され；そして、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１８およびＲ１９とそれらが結合されている炭素原子とが一緒になって形成する、任意のＣ３−６シクロアルキル基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群より選択される１個または２個のヘテロ原子を含み得る；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１７およびＲ１７ａは、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり；あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合されている原子と一緒になって、置換もしくは非置換の、縮環アリール基または縮環ヘテロアリール基を形成し；あるいは、破線を備える結合が二重結合である場合、Ｒ１６ａおよびＲ１７ａはなく；
ここで、波線は結合する点を示す、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９、ならびにＲ１６ａおよびＲ１７ａが、存在する場合、水素である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｚが
【化４】
2009524681.tif 000052
【化５】
2009524681.tif 000053
であり；
ここで、ｓは、１または２であり；
各々の出現に対して、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、水素、フッ素、またはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロアリールアルケニル基であり；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し；
ここで、任意のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、またはＲ１５の、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはヘテロアリールアルケニル基は、０〜３個のＪ基で置換され；そして、Ｒ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって形成する任意のＣ３−６シクロアルキル基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群より選択される、１個または２個のヘテロ原子を含み得る；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルケニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基、または、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニル基であり、あるいは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ２４、ＯＣＦ３、ＮＲ２５Ｒ２６、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２５Ｒ２６、ＳＲ２４、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、ｒは１、２、３、４、５、または６であり；そして
各々のＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、独立して、水素、または、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、または、ヘテロアリールアルケニル基であり、ここで、水素を除く、任意のＲ２４基、Ｒ２５基、Ｒ２６基、またはＲ２７基は、０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された該窒素原子を含む３〜７員のヘテロ環を形成し；
ここで、波線は、結合する点を示す、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、存在する場合、水素である、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そして、Ｒ１ａが、Ｈであり；あるいは、ここで、Ｒ１およびＲ１ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、該炭素原子を含む３員−シクロアルキル、４員−シクロアルキル、または５員−シクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ１の任意の１個もしくは２個の炭素原子、または該シクロアルキルにおいて組み合わされたＲ１およびＲ１ａの任意の１個もしくは２個の炭素原子は、それぞれＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ原子に置き換えられ得；ここで、Ｒ１の任意の炭素原子、または、該シクロアルキルにおいて組み合わされたＲ１およびＲ１ａの任意の炭素原子は、Ｊ基で置換されても、されなくてもよい、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、またはシクロブチルメチルである、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４がアルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルである、または、好ましくは、Ｒ４がイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、もしくは４−（Ｃ１−６）アルコキシシクロヘキシルであり、かつＲ４ａがＨである、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ＶがＣ（Ｏ）である、またはＫがＯ、ＮＨもしくはＮ（ＣＨ３）である、またはその両方である、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｔが、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで任意のアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルが、０〜３個のＪ基で置換され、好ましくは、Ｔが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブタン−３−イル、２−メチルブタン−３−イル、ベンジル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、チアゾール−５−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）−３，３，−ジメチルブタン−２−イル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）ブタン−２−イル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）−３−メチルペンタン−２−イル、１−（Ｎ−メチル−シクロプロパンスルホンアミド）−３，３，−ジメチルブタン−２−イル、２−（２−ピリジル）−２，２−ジフルオロエチル、ヘキサヒドロピラン−４−イルメチル、１−（ｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキサ−１−イル、２−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）エチル、１−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）プロプ−２−イル、または、２−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）−１−シクロヘキシル−エチルである、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＯまたはＮ（Ｒ７）である、またはＹがＣ（Ｏ）である、またはその両方である、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ７がＨである、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５が水素またはメチルである、または、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａが水素である、またはその両方である、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、式Ｉの化合物が以下：
【化６】
2009524681.tif 000054
【化７】
2009524681.tif 000055
【化８】
2009524681.tif 000056
である、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式ＩＩの化合物：
【化９】
2009524681.tif 000057
を、式ＩＩＩの化合物：
【化１０】
2009524681.tif 000058
と、該式ＩＩの化合物のカルボキシル基と該式ＩＩＩの化合物のアミノ基との間のアミド結合の形成を引き起こすのに適した条件下で、接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、該方法が、前記アミド結合の形成を引き起こすために、試薬ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサ−フルオロホスフェート（ＢＯＰ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を使用することを含み、前記条件が、＜０℃の温度、または、ジクロロメタン、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはその両方の溶媒の使用、または、それらの任意の組み合わせを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物、および適切な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
治療上有効な用量の請求項１に記載の化合物、および治療上有効な量の１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤を含む、薬学的配合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の配合物および適切な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
Ｃ型肝炎を処置するための薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項２２に記載の使用であって、Ｃ型肝炎を処置するための薬剤の調製のための、１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤の使用をさらに含む、使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の使用であって、前記１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤が、請求項１に記載の別の化合物、別のＨＣＶプロテアーゼインヒビター、インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα−２ｂ、組換え型インターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ａ、インターフェロン−α  ２Ｂ＋リバビリン、インターフェロンα−ｎ１、ヌクレオシドアナログ、ＩＲＥＳインヒビター、ＮＳ５ｂインヒビター、Ｅ１インヒビター、Ｅ２インヒビター、ＩＭＰＤＨインヒビター、ＮＳ５ポリメラーゼインヒビター、または、ＮＴＰアーゼ／ヘリカーゼインヒビターを含む、使用。
【請求項２５】
請求項２３に記載の使用であって、前記１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤が、抗増殖性薬、好ましくは、５−フルオロウラシル、ダウノマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン、またはメルカプトプリンを含む、使用。
【請求項２６】
請求項２３に記載の使用であって、前記１つの追加の薬剤または多数の追加の薬剤が、免疫調節因子、好ましくは、ステロイド、好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはデキサメタゾン；非ステロイド性抗炎症剤、好ましくは、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、またはインドメタシン；ＣＯＸ２インヒビター、好ましくは、ロフェコキシブまたはセレコキシブ；抗ＴＮＦ化合物、好ましくは、エンブレル、インフリキシマブ、またはアダルミマブ；抗ＩＬ１化合物、好ましくは、アナキンラ；インターフェロン、好ましくは、インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα−２ｂ、組換え型インターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ａ、またはインターフェロンα−ｎ１；メトトレキサート；レフルノミド；シクロスポリン；ＦＫ５０６；またはこれらのうちの任意の２つ以上の組み合わせを含む、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
−Ｂ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、ヒドロキシルもしくはヒドロキシルに変換され得る基であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されているホウ素と一緒になって、−Ｂ（ＯＨ）２基に変換され得る環状基を形成し；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアラルキル基であり；あるいはＲ１およびＲ１ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、該炭素原子を含む３〜７員の置換もしくは非置換の炭素環を形成し、ここで、Ｒ１またはＲ１ａの各々は０〜３個のＪで置換され得る；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基であり、ここで任意の炭素原子はＪで置換され得る；
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族の各々は、Ｊから独立して選択される、０〜３個の置換基で独立して置換され；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの各々の３炭素原子までは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置に置き換えられ得；あるいは、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子を３個まで有する３〜８員環を形成し、ここでこの環系は、Ｊより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｘは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）（ＮＲ７）であり；
ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、またはカルボキシアミドであり、そして上記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、またはヘテロアラルカノイルは、０〜３個のＪ基で置換され、あるいはＲ７およびＺは、それらが結合されている原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成し；
ここで、Ｒ８は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのうちの任意のものは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ９またはＮ（Ｒ９）２であり、ここで、任意の炭素原子はＪで置換され得；
ここで、各々のＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、上記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている２つのＲ９基は、上記窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された３〜８員の単環のヘテロ環系、または０〜３個のＪ基で置換された８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成する；
Ｊは、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または、Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；あるいは、２つのＪ基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシであり；
ここで各々のＲ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、より選択され、あるいは、２つのＲ’基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、上記窒素原子を含む３〜８員の単環のヘテロ環系、または８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成し；ここで、上記二環および三環系において、各々の環は直線的に縮合しており、架橋しており、またはスピロ環化しており；ここで、各々の環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；ここで、上記ヘテロ環系中の各々のヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、
ここで水素を除いたＲ’は、Ｊより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される；
Ｖは、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
ここで、Ｒ１０は、水素、またはＣ１−５アルキルである；
Ｔは、Ｒ１１、Ｒ１１−アルキル−、Ｒ１１−アルケニル−、Ｒ１１−アルキニル−、Ｒ１１Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１１であり；
ここで、Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールであり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールの各々は、０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている第一のＲ１１および第二のＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
−Ｂ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
ここで：
ＲａおよびＲｂは、独立して、ヒドロキシルもしくはヒドロキシルに変換され得る基であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されているホウ素と一緒になって、−Ｂ（ＯＨ）２基に変換され得る環状基を形成し；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアラルキル基であり；あるいはＲ１およびＲ１ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、上記炭素原子を含む３〜７員の置換もしくは非置換の炭素環を形成し、ここで、Ｒ１またはＲ１ａの各々は０〜３個のＪで置換され得る；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアラルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル基であり、ここで任意の炭素原子はＪで置換され得る；
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族の各々は、Ｊから独立して選択される、０〜３個の置換基で独立して置換され；
ここで、Ｒ４またはＲ４ａの各々の３炭素原子までは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置に置き換えられ得；あるいは、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択されるヘテロ原子を３個まで有する３〜８員環を形成し、ここでこの環系は、Ｊより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｘは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｈ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）（ＮＲ７）であり；
ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、またはカルボキシアミドであり、そして上記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルカノイル、またはヘテロアラルカノイルは、０〜３個のＪ基で置換され、あるいはＲ７およびＺは、それらが結合されている原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成し；
ここで、Ｒ８は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのうちの任意のものは、０〜３個のＪ基で置換される；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ９またはＮ（Ｒ９）２であり、ここで、任意の炭素原子はＪで置換され得；
ここで、各々のＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、上記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている２つのＲ９基は、上記窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された３〜８員の単環のヘテロ環系、または０〜３個のＪ基で置換された８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成する；
Ｊは、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または、Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；あるいは、２つのＪ基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシであり；
ここで各々のＲ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、より選択され、あるいは、２つのＲ’基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、上記窒素原子を含む３〜８員の単環のヘテロ環系、または８〜２０員の二環もしくは三環のヘテロ環系を形成し；ここで、上記二環および三環系において、各々の環は直線的に縮合しており、架橋しており、またはスピロ環化しており；ここで、各々の環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；ここで、上記ヘテロ環系中の各々のヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；
ここで水素を除いた任意のＲ’は、Ｊより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される；
Ｖは、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
ここで、Ｒ１０は、水素、またはＣ１−５アルキルである；
Ｔは、Ｒ１１、Ｒ１１−アルキル−、Ｒ１１−アルケニル−、Ｒ１１−アルキニル−、Ｒ１１Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１１であり；
ここで、Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールであり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、またはヘテロアリールの各々は、０〜３個のＪ基で置換され；あるいは、窒素原子に結合されている第一のＲ１１および第二のＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪ基で置換された単環系または二環系を形成する。
【国際調査報告】
2009524681.tif 000059