(57)【要約】N-未置換またはN-一置換されたアミノアルコキシド塩をハロゲン化アルキルと反応させることによる、式Iで表されるO-アルキル化アミノアルコールの製造方法であって、該アミノアルコキシド塩がアルコキシドによって形成される。2009520750.tif 000005【選択図】なし
2009520750.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-未置換またはN-一置換されたアミノアルコキシド塩をハロゲン化アルキルと反応させることによる、式I：
【化１】
2009520750.tif 000004
（式中、nおよびmは互いに独立して0、1、2、3または4であり；
R1、R2、R3、R4およびR5は互いに独立して、水素、置換または未置換の(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-((C1-C8)-アルキル)1-3、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、(C6-C18)-アリール、(C7-C19)-アラルキル基、(C6-C18)-アリール-((C1-C8)-アルキル)1-3、(C3-C18)-ヘテロアリール基、(C4-C19)-ヘテロアラルキル、(C3-C18)-ヘテロアリール基-((C1-C8)-アルキル)1-3である）
で表されるアミノアルコールのO-アルキル化物の製造方法であって、該アミノアルコキシド塩がアルコキシドを介して形成される、上記方法。
【請求項２】
式Iの置換基が、R3、R4、およびR5 = H、n=0、ならびにm = 3もしくは4で定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該反応が有機溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
キシレンが溶媒として使用される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アミノアルコキシド塩がカリウムtert-ブトキシドによって得られる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環式のN-未置換およびN-一置換されたアミノアルキルエーテルまたはアミノベンジルエーテルを製造する方法に関する。特に、本発明は、環式のN-未置換またはN-一置換されたアミノアルコールの位置選択的なO-アルキル化またはO-ベンジル化に関する。
【背景技術】
【０００２】
かかるアミノアルキルエーテル類およびアミノベンジルエーテル類は、生物活性成分の調製のための価値ある中間体 (T. Nishiら、Chem. Pharm. Bull., 1985年、33巻(3)、1140〜1147頁; D. Lewisら、Steroids, 1995年、60巻、475〜483頁; D. Kikeljら、J. Med. Chem., 1998年、41巻、530〜539頁; Koertら、Ang. Chem. Int. Ed., 2001年、40巻(11)、2076〜2078頁)および化学合成のためのキラル補助剤(J. Lacourら、J. Org. Chem., 2003年、68巻(16)、Priceら、Tetrahedron Letters, 2004年、45巻、5581〜5583頁) である。
【０００３】
エーテル形成は、工業的規模においても実施される、有機化学における標準的な反応の１つである(Organikum, VEB, Berlin、1986年、p. 191ff.)。
【０００４】
原理的に、酸性と塩基性のWilliamsonのエーテル合成法は区別される。WilliamsonのO-アルキル化においては、アルコキシドアニオンを得て、それを例えばハロゲン化アルキルのような核放出性の脱離基を有する化合物と反応させる。
【０００５】
核放出性の脱離基を有する化合物、すなわち求電子試薬、例えばハロゲン化アルキル、アルキル硫酸、アルキルスルホン酸、またハロゲン化ベンジルなどは有機分子の求核性アミノ基とも容易に反応する。実際、未保護または一置換のみされたアミノ基も分子内に含むアルコールをエーテル化しようとするとき、アミノ基の反応ができる限り起こらず、かつアルコール基が十分に変換されるような条件が見いだされなければならない。かかる合成例は様々に述べられており、その結果もいろいろである。大抵は極めて強い塩基とアミノアルコールとの反応であって、不可逆的な反応により、まずアルカリ金属アルコキシドイオンが形成され、その後求電子剤と反応させるものである(Whitesellら、J. Org. Chem., 1977年、42巻、377頁; Mayerら、J. Med. Pharm. Chem., 1961年、3巻、409頁; Meyersら、J. Org. Chem., 1978年、43巻、892頁；Huら、Synth. Commun., 1995年、25巻(6)、907頁)。アルカリ金属ヒドリドを使用する場合、さらに、危険な水素の放出も生産規模において制御しなければならない。
【０００６】
DE 103 44 447 A1は、非環式のアミノアルコールのみを反応させているけれども、特に工業規模において有益に使用され得る、脱プロトン化試薬としてのアルカリ金属アルコキシドの使用について述べている。
【特許文献１】DE 103 44 447 A1
【非特許文献１】T. Nishiら、Chem. Pharm. Bull., 1985年、33巻(3)、1140〜1147頁
【非特許文献２】D. Lewisら、Steroids, 1995年、60巻、475〜483頁
【非特許文献３】D. Kikeljら、J. Med. Chem., 1998年、41巻、530〜539頁
【非特許文献４】Koertら、Ang. Chem. Int. Ed., 2001年、40巻(11)、2076〜2078頁
【非特許文献５】J. Lacourら、J. Org. Chem., 2003年、68巻(16)、
【非特許文献６】Priceら、Tetrahedron Letters, 2004年、45巻、5581〜5583頁
【非特許文献７】Organikum, VEB, Berlin、1986年、p. 191ff.
【非特許文献８】Whitesellら、J. Org. Chem., 1977年、42巻、377頁
【非特許文献９】Mayerら、J. Med. Pharm. Chem., 1961年、3巻、409頁
【非特許文献１０】Meyersら、J. Org. Chem., 1978年、43巻、892頁
【非特許文献１１】Huら、Synth. Commun., 1995年、25巻(6)、907頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって本発明の目的は、N-未保護およびN-一置換された環式アミノアルコールの位置選択的なO-アルキル化およびO-ベンジル化のためのさらなる方法を特定することであって、先行技術とは対照的に、工業規模および環式化合物に対しても有益に使用され得ることを特徴とする上記方法を特定することである。特に、該方法は先行技術に対して経済的およびエコロジカルな観点から優れており、さらに、非環式アミノアルコールとは大きく異なる反応性を有する環式アミノアルコールに対してさえも、改善された収率および位置選択性の点で望ましいエーテルの生産を可能にする助けとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、N-未置換またはN-一置換されたアミノアルコキシド塩をハロゲン化アルキルと反応させることによる、下記式Ｉで表されるアミノアルコールのO-アルキル化物を調製する方法であって、該アミノアルコキシド塩がアルコキシドによって形成される、上記方法を提供する。
【化２】
2009520750.tif 000003
【０００９】
式中、nおよびmは互いに独立して0、1、2、3または4であり；
R1、R2、R3、R4およびR5は互いに独立して、水素、置換または未置換の(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-((C1-C8)-アルキル)1-3、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、(C6-C18)-アリール、(C7-C19)-アラルキル基、(C6-C18)-アリール-((C1-C8)-アルキル)1-3、(C3-C18)-ヘテロアリール、(C4-C19)-ヘテロアラルキル、(C3-C18)-ヘテロアリール基 ((C1-C8)-アルキル)1-3である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
(C1-C8)-アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルであって、全ての結合異性体を含む。
【００１１】
(C2-C8)-アルケニルは、メチルを除く上記の(C1-C8)-アルキル基で、少なくとも１の二重結合を有するものを意味する。
【００１２】
(C2-C8)-アルキニルは、メチルを除く上記の(C1-C8)-アルキル基で、少なくとも１の三重結合を有するものを意味する。
【００１３】
(C3-C8)-シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基などを意味する。これらは環内に窒素または酸素原子を有する基、例えば1-、2-、3-、4-ピペリジル、1-、2-、3-ピロリジニル、2-、3-テトラヒドロフリル、2-、3-、4-モルホリニルであり得る。
【００１４】
(C6-C18)-アリール基は、6〜18個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。特にこれらはフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、ビフェニル基のような官能基を含む。
【００１５】
(C7-C19)-アラルキル基は、(C1-C8)-アルキル基を介して分子に結合した(C6-C18)-アリール基である。
【００１６】
本発明において、(C3-C18)-ヘテロアリール基は、3〜18個の炭素原子を含有する5、6または7員環の芳香環系であって、環内に例えば窒素、酸素、または硫黄原子のようなヘテロ原子を有するものを表す。かかる芳香族複素環は特に、1-、2-もしくは3-フリル、1-、2-もしくは3-ピロリル、1-、2-もしくは3-チエニル、2-、3-もしくは4-ピリジル、2-、3-、4-、5-、6-もしくは7-インドリル、3-、4-もしくは5-ピラゾリル、2-、4-もしくは5-イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、または2-、4-、5-もしくは6-ピリミジニルのような官能基である。(C4-C19)-ヘテロアラルキル基は、(C7-C19)-アラルキル基に相当する芳香族複素環系を意味する。
【００１７】
上記定義された基は、未置換であるか、または反応条件で不活性か、もしくは保護基によってあらかじめ保護された置換基によって一置換または多置換されていても良い。置換基の例としては；OH、NH2、SH、NO2、CN、CO、COOH、F、Cl、BrおよびIがある。
【００１８】
本発明においては、「鏡像異性的に濃縮された」との用語は、混合物中の一方のエナンチオマーがその鏡像異性体に対して50%超かつ100%未満の範囲内にある割合を意味する。
【００１９】
用いられるN-未置換およびN-一置換されたアミノアルコールは、アキラルでもキラルでも良い。それらはラセミ体、鏡像異性的に濃縮された、またはジアステレオマー的に濃縮された混合物として存在しても良い。好ましいのはN-未置換もしくはN-一置換された2-アミノシクロアルカノール、または、より好ましくはN-未置換もしくはN-一置換されたtrans-2-アミノシクロアルカノールの使用である。これらは、例えば対応するエポキシドをアンモニアまたは一置換されたアミン類で開環することによって得られ得る。
【００２０】
特に好適であるのは、N-未置換もしくはN-一置換されたtrans-2-アミノシクロペンタノールまたはN-未置換もしくはN-一置換されたtrans-2-アミノシクロヘキサノールの使用である。
【００２１】
使用されるハロゲン化アルキルは、当業者に周知の全ての化合物であって良い。好ましくは塩化または臭化(C1-C8)-アルキルの使用である。特に好ましくは１級および２級ハロゲン化アルキルであって、中でもメチル基またはエチル基を有するものが特に推奨される。特に好ましくは塩化アルキルである。ハロゲン化アルキルに加えて、アルキル硫酸をアルキル化用試薬として使用することも可能である。
【００２２】
使用されるハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジルまたは臭化ベンジルが好ましく、該化合物はアリール基が通常の置換基によって一または多置換されていて良い。特に好ましくは塩化ベンジルである。
【００２３】
従属請求項は本発明による方法の好ましい実施形態に関する。
【００２４】
本反応は、溶媒中で実施するのが有利である。溶媒の選択に関して、当業者は生成物の収率、反応速度、アルコキシド懸濁液の取り扱いおよび溶媒のコストを考慮する。有益な溶媒は、アミノアルコールと混合することができ、化学的に不活性、すなわちアミノアルコール、アルコキシド、またはアルキル化もしくはベンジル化剤と反応しないものであり、かつ典型的には、アミノアルコールの脱プロトン化の過程で対応するアルコキシドから形成されるアルコールの沸点よりも高い沸点を有する溶媒である。典型的な溶媒は、適当な沸点を有する脂肪族または芳香族化合物であって、混合物および留分も含まれる。
【００２５】
好ましくは、トルエン、ortho-キシレン、meta-キシレン、para-キシレン、エチルベンゼン、メチルエチルベンゼン、他のアルキルベンゼンなど、またはそれらの混合物のような芳香族化合物である。特に好ましくはキシレン異性体の混合物である、なぜなら、特に環式アミノアルコールを用いる場合、沈殿を形成したアミノアルコキシド塩が、とりわけ容易に取り扱いでき、かつ残余のアルコールを簡単に除くことができる形態で得られるからである。加えて、これらの溶媒流は簡単な再利用が可能である。
【００２６】
変換されるN-未置換またはN-一置換されたアミノアルコキシド塩は、アルカリ金属アルコキシドによって生成する。該アルカリ金属アルコキシドは、固体、または好ましくは揮発性溶媒に溶解もしくは懸濁した状態で反応に使用して良い。この場合、該反応は、適切であれば形成するアルコールおよび使用された溶媒を留去することによって完了させることが可能である。再利用の際に労力を必要とする蒸留によって再びお互いを分離しなければならないような混合物となる異種溶媒の使用を避けるために、特に好ましくは、該アルカリ金属アルコキシドを対応するアルコール中の溶液として脱プロトン化のために使用する。
【００２７】
上に概要を述べたように、本発明の反応で形成するアルコールは、蒸留によってその反応混合物から除去することが可能である。したがって、短鎖アルコールのアルカリ金属塩を脱プロトン化に用いることが有益である、なぜなら、それらは比較的低沸点であり、それ故除去することが容易であるからである。当業者によって該反応に使用されるアルカリ金属アルコキシド／アルコール混合物は、好ましくはメタノール中ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、またはエタノール中ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドである。特に好ましくはメタノール中ナトリウムメトキシドを使用する。
【００２８】
反応終了後、適切であれば、該混合物を放冷することができ、沈殿した無機塩は、濾別または当業者にとって周知のその他の手段、例えば遠心分離、サイクロトロン（cyclotron）他などで除去することが可能である。代わりに、形成された無機塩は粗混合物中に留めておくこともできる。その後、該生成物は当業者にとって周知の手段、好ましくは蒸留によって単離される。
【００２９】
蒸留は、単一段蒸発によって、好ましくは１以上、例えば２または３段の蒸留装置を用いた分別蒸留によって有益に実施することが可能である。有用な蒸留装置はこの目的のために慣用される装置であって、例えば； Kirk-Othmer, 「Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd ed.」, Vol. 7, John Wiley & Sons, New York, 1979年、870-881頁に述べられているような、網目板（sieve tray）カラム、バブルキャップトレイカラム、構造充填剤を有するカラム、ランダム充填剤を有するカラム、側方引き抜きを有するカラムまたは仕切壁カラムが挙げられる。該蒸留は、バッチモードまたは連続処理により実施することが可能である。基質の温度感受性のために、該蒸留は、相当する反応生成物によるが、1〜500 hPa、好ましくは5〜200 hPaの減圧下において好適に実施される。
【００３０】
変換されるN-未置換またはN-一置換されたアミノアルコキシド塩は、第３級アルカリ金属アルコキシドによって生成する。該第３級アルカリ金属アルコキシドは、好ましくは固体、そうでなければ揮発性溶媒に溶解もしくは懸濁した状態で反応に使用して良い。この場合、該アミノアルコールおよび該第３級アルコキシドは最初から一緒に注入し、加熱することが可能である；形成した該アルコールを留去することはもはや必要ではない。このために、第３級アルカリ金属アルコキシドナトリウム塩またはアルカリ金属アルコキシドカリウム塩、好ましくはC4〜C10アルコキシド類、より好ましくはカリウムtert-ブトキシドが脱プロトン化に使用される。第３級アルコキシドの有利な点は、それらは使用されるアミノアルコールに比べてより塩基性である点であり、それ故該アミノアルコールの脱プロトン化が確実となる。第二に、形成されたアルコールは、使用されるアルキル化またはベンジル化剤と反応するために、脱プロトン化されたアミノアルコールほど求核的ではない。
【００３１】
特定の実施形態において、その沸点が、形成される水と他の溶媒との間であるような、さらなる別の溶媒を使用しても良い。この反応により、水をよりうまく除去できるようになる。使用されるさらなる別の溶媒は、好ましくはアルコール類、脂肪族および芳香族エーテル類ならびにケトン類であり、環式および非環式の両方である。特に好ましくは炭素原子数が2〜１０であるものであり、特にC2〜C10アルコール、C2〜C10エーテルおよびC2〜C10ケトンである。
【００３２】
本発明の反応において、その手順として好ましくは、最初に基質および塩基を、溶媒中に20〜200℃、好ましくは100〜150℃、さらに好ましくは使用した溶媒の沸点で仕込む。低沸点溶媒、特に形成された水および使用した場合の第二の溶媒は、後に蒸留によって除去することが可能である。その後、アルキル化剤またはベンジル化剤を、20〜200℃、好ましくは50〜150℃、さらに好ましくは使用された溶媒の沸点で加える。該反応が実施される圧力は本質的に重要ではない。実際的な理由のため、該反応は好ましくは500〜5000 hPa、より好ましくは標準的な圧力で実施される。
【００３３】
本発明において、「ジアステレオマー的に濃縮された」との用語は、混合物中の１のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して50%超かつ100%未満の範囲内にある割合を意味する。
【００３４】
示されたキラル構造は、全ての可能なジアステレオマーおよびエナンチオマー (R, S)、その混合物ならびにそのラセミ体に関する。
【００３５】
環式N-未置換またはN-一置換されたアミノアルコキシド塩をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと溶媒中で反応させることによる、環式O-アルキル化またはO-ベンジル化されたアミノアルコールの調製法において、アルカリ金属アルコキシドによるアミノアルコキシド塩の生成のおかげで、前記目的の解決法が、本発明に従うことで、全く驚くべきことであるが非常に簡単かつ特に有利な態様で達成される。
【００３６】
当初は非常に強い塩基（例えばヒドリド類）が本反応に用いられるべきであると想定されたけれども、本発明においては、アルカリ金属アルコキシドに、好ましくは該アルコキシドに対応するアルコール中で、この能力があることが見いだされた。このことにより、高価な強塩基の使用、そのうちのいくつかは危険でもあるが、それを使用せずに済ませることができるようになる。また驚くべきことに、環式アミノアルコールに対する塩基としてアルコキシドを用いると、該アルコキシドは一般に望ましくない副反応の傾向が少ないので、O-アルキル化を選択的に実施することが可能であることが判明したのである。
【実施例１】
【００３７】
340 kgの約35% trans-2-アミノシクロヘキサノールを含むキシレン異性体混合物溶液と、さらに400 kgのキシレン異性体混合物をタンク内で加熱還流する。240 kgの30%ナトリウムメトキシドメタノール溶液を３時間かけてこの溶液中に量り入れるが、その過程で該タンク温度が140℃を超えて上昇しないようにする。この過程において、メタノールは留去される。添加が終了した後で、蒸留温度が140〜145℃になるまでメタノールを留去する。タンク温度を135℃として、153 kgの塩化ベンジルを６時間かけて量り入れる。添加終了後、該混合物を140℃でさらに２時間撹拌する。水による後処理で172 kgの粗流出物を得る（56%生成物、GCによる）。該生成物を圧力10 hPa、温度約160℃の分別蒸留によって単離した。109 kgの所望の生成物（全収率51%）を99.7%超（GCによる）の純度で得た。
【実施例２】
【００３８】
35.9 gのカリウムtert-ブトキシドをはじめに100 mlのテトラヒドロフランに加え、60℃に加熱する。100 mlのテトラヒドロフランに溶解した30.3 gのtrans-2-アミノシクロヘキサノールを、20分かけて本溶液に滴下しながら加える。次に該混合物を60℃で30分間撹拌し、次いで32.9 gの塩化ベンジルを、温度を60℃に保つようにして30分以内に加える。添加終了後、該溶液を60℃で2時間撹拌し、そしてその後60 mlの水を加えて混合する。抽出により所望のO-ベンジル化された生成物を収率86%で得る（GC面積比による）。
【実施例３】
【００３９】
30.3 gのtrans-2-アミノペンタノールと35.9 gのカリウムtert-ブトキシドを、はじめに100 mlのテトラヒドロフランに加え、60℃に加熱する。32.9 gの塩化ベンジルを、1時間かけてこの混合物に滴下しながら加える。添加終了後、該反応混合物を60℃で3時間撹拌し、そしてその後水性条件下で後処理する。2-ベンジルオキシシクロペンチルアミンを収率81%で得る（GC面積比による）。
【国際調査報告】
2009520750.tif 000006
2009520750.tif 000007
2009520750.tif 000008
2009520750.tif 000009
2009520750.tif 000010
2009520750.tif 000011