(57)【要約】  本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有し、したがって、それらの抗癌活性ついて、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、該化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いる薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。2009520782.tif 000062
2009520782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009520782.tif 000058
［式中、Ａは、
【化２】
2009520782.tif 000059
であり、ここにおいて、環Ａは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；または
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；ここにおいて、Ａは、１個またはそれを超えるＲ８ａで炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９ａより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ６−またはヘテロシクリル−Ｒ７−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜４より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｘは、不存在であり、またはＯまたはＮＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１２で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ１２は、各々の存在において独立して、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、各々の存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、各々の存在において独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２５は、各々の存在において独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ２０およびＲ２４は、各々の存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０およびＲ２４は、１個またはそれを超えるＲ５０で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ５０は、各々の存在において独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＣ１−６アルコキシより選択される］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａが、
【化３】
2009520782.tif 000060
であり；ここにおいて、環Ａは、アリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリルより選択され；ここにおいて、該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；または
Ａが、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ａは、１個またはそれを超えるＲ８ａで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ８ａが、各々の存在において独立して、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボシクリル−Ｒ１８−より選択され、ここにおいて、Ｒ８ａは、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１８が、直接結合であり；そして
Ｒ２０が、メチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｘが、不存在またはＯである、請求項１または請求項２のどちらかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてハロ、Ｃ１−６アルキルおよびカルボシクリル−Ｒ６−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ６が、直接結合であり；そして
Ｒ８が、各々の存在において独立して、ハロおよびシアノより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１４が、直接結合であり；
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１６が、各々の存在において独立して、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−およびヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２２が、−Ｎ（Ｒ２６）−であり；
Ｒ２３が、直接結合であり；
Ｒ２４が、各々の存在において独立して、メチル、メトキシ、ジメチルアミノおよびシクロプロピルより選択され、ここにおいて、Ｒ２４は、１個またはそれを超えるＲ５０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２５が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２６が、水素であり；そして
Ｒ５０が、ヒドロキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
ｍが、０および１より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
ｎが、０〜２より選択され、ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化４】
2009520782.tif 000061
［式中、Ａは、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シクロプロピル−５−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−シクロプロピルフェニル、３−メチルフェニル、３−メチルシクロヘキシル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、シクロペンチル、３，４−ジメチルフェニル、６−メチルピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−４−イル、５−メチルピリジン−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチルシクロヘキシル、３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、シクロヘキシルメチル、２−メチルプロパ−２−イル、（４−メチルシクロヘキシル）メチル、ブタ−２−イル、ヘキサ−２−イル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシル（ジフルオロ）メチルより選択され；
Ｘは、不存在またはＯであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、２−シアノプロパ−２−イルおよびシクロプロピルより選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、クロロおよびメチルより選択され；
Ｒ４は、メチル、イソプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、モルホリンカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、ヒドロキシメチル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシエチル、ピペリジノメチル、（メチルアミノ）メチル、モルホリン−４−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−アゼチジニルメチル、（シクロブチルアミノ）メチル、［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］メチル、［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル、イソプロピル、（シクロプロピルアミノ）メチルおよびシクロプロピルより選択され；
ｍは、０および１より選択され；そして
ｎは、０〜２より選択され、ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−１，３−チアゾール−５−イル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−５−イルベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−５−イルベンズアミド；
５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−５−イルベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３−シクロプロピル−５−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３−シクロプロピルベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−メチル−５−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−３−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）イソニコチンアミド；
２−メチル−５−｛［（３−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−（ペンタノイルアミノ）ベンズアミド；および
２−メチル−５−［（４−メチルヘキサノイル）アミノ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド
から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）キナーゼ阻害活性を有し、したがって、それらの抗癌活性について、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それら化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いる薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞シグナリングに臨界的な役割を果たすプロテインキナーゼのサブファミリーであり、細胞の増殖、生存、血管新生、浸潤および転移を含めたいろいろな癌関連過程に関与している。ＣＳＦ−１Ｒを含めた少なくとも９６種類の異なったＲＴＫが存在すると考えられる。
【０００３】
ＣＳＦ−１Ｒまたはｃ−ｆｍｓは、最初は、ネコ科肉腫ウイルスから癌遺伝子ｖ−ｆｍｓとして識別された。ＣＳＦ−１Ｒは、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）および血小板由来増殖因子受容体αおよびβ（ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ）と共に、クラスIII  ＲＴＫのメンバーである。これらキナーゼは全て、腫瘍発生過程に関連していた。ＣＳＦ−１Ｒは、通常は、未成熟１３０ｋＤａ膜貫通タンパク質として発現され、そして最終的には、成熟１４５〜１６０ｋＤａ細胞表面Ｎ−連結グリコシル化タンパク質を生じる。ＣＳＦ−１Ｒのリガンドであるマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦまたはＣＳＦ−１）は、受容体に結合して、二量体化、受容体の自己リン酸化、そして引き続きの下流シグナル伝達カスケードの活性化を引き起こす（C.J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243）。
【０００４】
ＣＳＦ−１Ｒは、通常は、単核食細胞系統の骨髄性細胞およびそれらの骨髄前駆細胞、更には、正常な休止乳房組織ではない乳汁分泌中の管および腺胞の上皮細胞において発現される。ＣＳＦ−１Ｒ活性化は、単球／マクロファージ系統の細胞の増殖、生存、運動性および分化を刺激する。成熟マクロファージは、正常組織発生および免疫防御において不可欠な役割を果たしている（F.L. Pixley and E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638）。例えば、骨芽細胞は、ＣＳＦ−１を分泌し、そして破骨性前駆細胞上の受容体を活性化して、成熟破骨細胞への分化を引き起こす（S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508）。ＣＳＦ−１Ｒ軸は、胎盤発生、胚着床、乳腺の管および腺胞小葉（lobuloalveolar）発生および乳汁分泌に重要な役割を果たしている（E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11）。
【０００５】
ＣＳＦ−１を伴うまたは伴わないＣＳＦ−１Ｒのトランスフェクションは、ＮＩＨ３Ｔ３（Ｒａｔ２および卵巣顆粒膜細胞の形質転換および in vivo 腫瘍発生能を誘発する。オートクリンおよび／またはパラクリンシグナリング機構は、腫瘍上皮および腫瘍関連マクロファージにおけるＣＳＦ−１Ｒの活性化に関連していた。ＣＳＦ−１Ｒおよび／またはそのリガンドの異常な発現および活性化は、ヒト骨髄性白血病、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜および他のいろいろな癌において見出された。多数の研究は、ＣＳＦ−１Ｒの発現が、これら癌のいくつかにおける不十分な予後に関連しているということを示した。更に、ＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１Ｒ軸は、腫瘍関連マクロファージの調節において不可欠な役割を果たしているが、それは、腫瘍の血管新生、浸潤および進行に有意に役割を果たしていると仮定された（E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11）。
【発明の開示】
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2009520782.tif 000003
【０００８】
［式中、Ａは、
【０００９】
【化２】
2009520782.tif 000004
【００１０】
であり、ここにおいて、環Ａは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；または
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、それは各々、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ６−またはヘテロシクリル−Ｒ７−より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；ここにおいて、Ａは、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ６−またはヘテロシクリル−Ｒ７−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜４より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｘは、不存在であり、またはＯまたはＮＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１２で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ２０およびＲ２４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】
別の側面において、本発明は、
Ａが、
【００１２】
【化３】
2009520782.tif 000005
【００１３】
であり、ここにおいて、環Ａは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロアリールまたはヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；または
Ａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；ここにおいて、Ａは、１個またはそれを超えるＲ８ａで炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９ａより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ６−またはヘテロシクリル−Ｒ７−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
ｎが、０〜４より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｘが、不存在であり、またはＯまたはＮＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１２で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４が、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
ｍが、０〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ１２が、各々の存在において独立して、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ１２は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１６が、各々の存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３が、各々の存在において独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２５が、各々の存在において独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ２０およびＲ２４が、各々の存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０およびＲ２４は、１個またはそれを超えるＲ５０で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ５０が、各々の存在において独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＣ１−６アルコキシより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
式（Ｉ）に含有される可変基の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の上にまたは本明細書中の下に明記される定義、請求の範囲または態様について、適所で用いることができる。
【００１５】
Ａは、
【００１６】
【化４】
2009520782.tif 000006
【００１７】
であり；ここにおいて、環Ａは、アリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリルより選択され；ここにおいて、このヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；または
Ａは、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ａは、１個またはそれを超えるＲ８ａで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ８ａは、各々の存在において独立して、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボシクリル−Ｒ１８−より選択され、ここにおいて、Ｒ８ａは、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、直接結合であり；そして
Ｒ２０は、メチルである。
【００１８】
Ａは、
【００１９】
【化５】
2009520782.tif 000007
【００２０】
であり；ここにおいて、環Ａは、フェニル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび１Ｈ−ピラゾリルより選択され；ここにおいて、この１Ｈ−ピラゾリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；または
Ａは、エチル、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、２−メチルプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、ヘキサ−２−イルより選択され；ここにおいて、このメチル、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、２−メチルプロパ−２−イル、ブタ−２−イルおよびヘキサ−２−イルは、１個またはそれを超えるＲ８ａで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々の存在において独立して、メチル、２−メチルプロパ−２−イルおよびプロパ−２−イルより選択され；
Ｒ８ａは、各々の存在において独立して、フルオロ、１−メチルプロポキシ、シクロプロピル−Ｒ１８−、シクロペンチル−Ｒ１８−およびシクロヘキシル−Ｒ１８−より選択され、ここにおいて、この１−メチルプロポキシ、シクロプロピル−Ｒ１８−、シクロペンチル−Ｒ１８−およびシクロヘキシル−Ｒ１８−は、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、直接結合であり；そして
Ｒ２０は、メチルである。
【００２１】
Ａは、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シクロプロピル−５−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−シクロプロピルフェニル、３−メチルフェニル、３−メチルシクロヘキシル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、シクロペンチル、３，４−ジメチルフェニル、６−メチルピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−４−イル、５−メチルピリジン−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチルシクロヘキシル、３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、シクロヘキシルメチル、２−メチルプロパ−２−イル、（４−メチルシクロヘキシル）メチル、ブタ−２−イル、ヘキサ−２−イル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシル（ジフルオロ）メチルより選択される。
【００２２】
環Ａは、アリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリルより選択され；ここにおいて、このヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；そして
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【００２３】
環Ａは、フェニル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび１Ｈ−ピラゾリルより選択され；ここにおいて、この１Ｈ−ピラゾリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；そして
Ｒ５は、各々の存在において独立して、メチル、２−メチルプロパ−２−イルおよびプロパ−２−イルより選択される。
【００２４】
環Ａは、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シクロプロピル−５−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−シクロプロピルフェニル、３−メチルフェニル、３−メチルシクロヘキシル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、シクロペンチル、３，４−ジメチルフェニル、６−メチルピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−４−イル、５−メチルピリジン−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチルシクロヘキシル、３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルより選択される。
【００２５】
Ａは、Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、このＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるＲ８ａで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ８ａは、各々の存在において独立して、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボシクリル−Ｒ１８−より選択され、ここにおいて、Ｒ８ａは、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、直接結合であり；そして
Ｒ２０は、メチルである。
【００２６】
Ａは、メチル、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、２−メチルプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、ヘキサ−２−イルより選択され；ここにおいて、このメチル、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、２−メチルプロパ−２−イル、ブタ−２−イルおよびヘキサ−２−イルは、１個またはそれを超えるＲ８ａで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ８ａは、各々の存在において独立して、フルオロ、１−メチルプロポキシ、シクロプロピル−Ｒ１８−、シクロペンチル−Ｒ１８−およびシクロヘキシル−Ｒ１８−より選択され、ここにおいて、この１−メチルプロポキシ、シクロプロピル−Ｒ１８−、シクロペンチル−Ｒ１８−およびシクロヘキシル−Ｒ１８−は、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、直接結合であり；そして
Ｒ２０は、メチルである。
【００２７】
Ａは、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、シクロヘキシルメチル、２−メチルプロパ−２−イル、（４−メチルシクロヘキシル）メチル、ブタ−２−イル、ヘキサ−２−イル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシル（ジフルオロ）メチルより選択される。
【００２８】
Ｘは、不存在またはＯである。
Ｘは、不存在である。
Ｘは、Ｏである。
【００２９】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、Ｃ１−６アルキルおよびカルボシクリル−Ｒ６−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ６は、直接結合であり；そして
Ｒ８は、各々の存在において独立して、ハロおよびシアノより選択される。
【００３０】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピル−Ｒ６−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ６は、直接結合であり；そして
Ｒ８は、各々の存在において独立して、フルオロおよびシアノより選択される。
【００３１】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、２−シアノプロパ−２−イルおよびシクロプロピルより選択される。
Ｒ２は、水素である。
【００３２】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルより選択される。
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、クロロおよびメチルより選択される。
Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される。
【００３３】
Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、クロロおよびメチルより選択される。
Ｒ３は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される。
Ｒ３は、クロロおよびメチルより選択される。
【００３４】
Ｒ３は、クロロである。
Ｒ３は、メチルである。
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、カルボシクリル−Ｒ１４−およびヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１４は、直接結合であり；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１６は、各々の存在において独立して、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−およびヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２２は、−Ｎ（Ｒ２６）−であり；
Ｒ２３は、直接結合であり；
Ｒ２４は、各々の存在において独立して、メチル、メトキシ、ジメチルアミノおよびシクロプロピルより選択され、ここにおいて、Ｒ２４は、１個またはそれを超えるＲ５０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２６は、水素であり；そして
Ｒ５０は、ヒドロキシである。
【００３５】
Ｒ４は、メチル、イソプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、シクロプロピル−Ｒ１４−およびモルホリノ−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１４は、直接結合であり；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１６は、各々の存在において独立して、ヒドロキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アゼチジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、シクロブチル−Ｒ２２−およびシクロプロピル−Ｒ２２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このピペラジン−１−イルは、Ｒ２５より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；
Ｒ２２は、−Ｎ（Ｒ２６）−であり；ここにおいて、Ｒ２６は、水素であり；
Ｒ２４は、各々の存在において独立して、メトキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロプロピルより選択され、ここにおいて、Ｒ２４は、１個またはそれを超えるＲ５０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２５は、メチルであり；そして
Ｒ５０は、ヒドロキシである。
【００３６】
Ｒ４は、メチル、イソプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、モルホリンカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、ヒドロキシメチル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシエチル、ピペリジノメチル、（メチルアミノ）メチル、モルホリン−４−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−アゼチジニルメチル、（シクロブチルアミノ）メチル、［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］メチル、［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル、イソプロピル、（シクロプロピルアミノ）メチルおよびシクロプロピルより選択される。
【００３７】
ｍは、０〜２より選択され、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
ｍは、０および１より選択される。
【００３８】
ｍは、１である。
ｍは、０である。
ｎは、０〜２より選択され、ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３９】
ｎは、２であり、ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
ｎは、１および２より選択され、ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００４０】
ｎは、１である。
ｎは、０である。
本発明のもう一つの側面において、ここで、
Ａが、
【００４１】
【化６】
2009520782.tif 000008
【００４２】
であり；ここにおいて、環Ａは、アリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリルより選択され；ここにおいて、このヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；または
Ａが、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ａは、１個またはそれを超えるＲ８ａで炭素上に置換されていてもよく；
Ｘが、不存在またはＯであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてハロ、Ｃ１−６アルキルおよびカルボシクリル−Ｒ６−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルより選択され；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、カルボシクリル−Ｒ１４およびヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、直接結合であり；
Ｒ８が、各々の存在において独立して、ハロおよびシアノより選択され；
Ｒ８ａが、各々の存在において独立して、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボシクリル−Ｒ１８−より選択され、ここにおいて、Ｒ８ａは、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１４が、直接結合であり；
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１６が、各々の存在において独立して、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−およびヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１８が、直接結合であり；
Ｒ２０が、メチルであり；
Ｒ２２が、−Ｎ（Ｒ２６）−であり；
Ｒ２３が、直接結合であり；
Ｒ２４が、各々の存在において独立して、メチル、メトキシ、ジメチルアミノおよびシクロプロピルより選択され、ここにおいて、Ｒ２４は、１個またはそれを超えるＲ５０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２５が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２６が、水素であり；
Ｒ５０が、ヒドロキシであり；
ｍが、０〜２より選択され、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；そして
ｎが、０〜２より選択され、ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、（本明細書中の上に示されたような）式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
Ａは、
【００４４】
【化７】
2009520782.tif 000009
【００４５】
であるＡより選択され；ここにおいて、環Ａは、フェニル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび１Ｈ−ピラゾリルより選択され；ここにおいて、この１Ｈ−ピラゾリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；または
Ａは、エチル、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、２−メチルプロパ−２−イル、ブタ−２−イルおよびヘキサ−２−イルより選択され；ここにおいて、このメチル、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、２−メチルプロパ−２−イル、ブタ−２−イルおよびヘキサ−２−イルは、１個またはそれを超えるＲ８ａで炭素上に置換されていてもよく；
Ｘは、不存在またはＯであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピル−Ｒ６−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、クロロおよびメチルより選択され；
Ｒ４は、メチル、イソプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、シクロプロピル−Ｒ１４−およびモルホリノ−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ６は、直接結合であり；
Ｒ５は、各々の存在において独立して、メチル、２−メチルプロパ−２−イルおよびプロパ−２−イルより選択され；
Ｒ８は、各々の存在において独立して、フルオロおよびシアノより選択され；
Ｒ８ａは、各々の存在において独立して、フルオロ、１−メチル−プロポキシ、シクロプロピル−Ｒ１８−、シクロペンチル−Ｒ１８−およびシクロヘキシル−Ｒ１８−より選択され；ここにおいて、この１−メチル−プロポキシ、シクロプロピル−Ｒ１８−、シクロペンチル−Ｒ１８−およびシクロヘキシル−Ｒ１８−は、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１４は、直接結合であり；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１６は、各々の存在において独立して、ヒドロキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アゼチジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、シクロブチル−Ｒ２２−およびシクロプロピル−Ｒ２２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このピペラジン−１−イルは、Ｒ２５より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、直接結合であり；
Ｒ２０は、メチルであり；
Ｒ２２は、−Ｎ（Ｒ２６）−であり；ここにおいて、Ｒ２６は、水素であり；
Ｒ２４は、各々の存在において独立して、メトキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロプロピルより選択され、ここにおいて、Ｒ２４は、１個またはそれを超えるＲ５０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２５は、メチルであり；
Ｒ５０は、ヒドロキシであり；
ｍは、０および１より選択され；そして
ｎは、０〜２より選択され、ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００４６】
Ａは、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シクロプロピル−５−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−シクロプロピルフェニル、３−メチルフェニル、３−メチルシクロヘキシル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、シクロペンチル、３，４−ジメチルフェニル、６−メチルピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−４−イル、５−メチルピリジン−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチルシクロヘキシル、３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ブチル、３−メチルペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、sec−ブトキシメチル、シクロヘキシルメチル、２−メチルプロパ−２−イル、（４−メチルシクロヘキシル）メチル、ブタ−２−イル、ヘキサ−２−イル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシル（ジフルオロ）メチルより選択され；
Ｘは、不存在またはＯであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、２−シアノプロパ−２−イルおよびシクロプロピルより選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、クロロおよびメチルより選択され；
Ｒ４は、メチル、イソプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、モルホリンカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、ヒドロキシメチル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシエチル、ピペリジノメチル、（メチルアミノ）メチル（methy）、モルホリン−４−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−アゼチジニルメチル、（シクロブチルアミノ）メチル、［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］メチル、［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル、イソプロピル、（シクロプロピルアミノ）メチルおよびシクロプロピルより選択され；
ｍは、０および１より選択され；そして
ｎは、０〜２より選択され、ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００４７】
更に提供されるのは、式（Ｉａ）：
【００４８】
【化８】
2009520782.tif 000010
【００４９】
（式中、Ｒ１、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５０】
更に提供されるのは、式（Ｉｂ）：
【００５１】
【化９】
2009520782.tif 000011
【００５２】
［式中、Ａは、
【００５３】
【化１０】
2009520782.tif 000012
【００５４】
であり、ここにおいて、環Ａは、ヘテロアリールであり；そして
Ｒ１、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５５】
更に提供されるのは、式（Ｉｃ）：
【００５６】
【化１１】
2009520782.tif 000013
【００５７】
［式中、Ａは、
【００５８】
【化１２】
2009520782.tif 000014
【００５９】
であり、ここにおいて、環Ａは、カルボシクリルであり；そして
Ｒ１、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６０】
更に提供されるのは、式（Ｉｄ）：
【００６１】
【化１３】
2009520782.tif 000015
【００６２】
［式中、Ａは、
【００６３】
【化１４】
2009520782.tif 000016
【００６４】
であり、ここにおいて、環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ５より選択される基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６５】
更に提供されるのは、式（Ｉｅ）：
【００６６】
【化１５】
2009520782.tif 000017
【００６７】
（式中、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、それは各々、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ６−またはヘテロシクリル−Ｒ７−より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；ここにおいて、Ａは、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；そして
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６−８およびｍは、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６８】
更に提供されるのは、
５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−１，３−チアゾール−５−イル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−５−イルベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−５−イルベンズアミド；
５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−５−イルベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３−シクロプロピル−５−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３−シクロプロピルベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
５−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−メチル−５−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−３−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）イソニコチンアミド；
２−メチル−５−｛［（３−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−（ペンタノイルアミノ）ベンズアミド；または
２−メチル−５−［（４−メチルヘキサノイル）アミノ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド
である化合物である。
【００６９】
更に提供されるのは、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
更に提供されるのは、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７０】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００７１】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
更に提供されるのは、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球性悪性疾患；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００７２】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００７３】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００７４】
更に提供されるのは、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法である。
【００７５】
更に提供されるのは、抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法である。
【００７６】
更に提供されるのは、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球性悪性疾患；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法である。
【００７７】
更に提供されるのは、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法である。
【００７８】
更に提供されるのは、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法である。
【００７９】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００８０】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００８１】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球性悪性疾患；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００８２】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００８３】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００８４】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００８５】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００８６】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００８７】
更に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
方法（ａ−１）式（Ａ）
【００８８】
【化１６】
2009520782.tif 000018
【００８９】
を有するアミンと、式Ｂ：
【００９０】
【化１７】
2009520782.tif 000019
【００９１】
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること、
方法（ａ−２）式（Ａ）
【００９２】
【化１８】
2009520782.tif 000020
【００９３】
を有するアミンと、Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである）とを反応させること；
方法（ａ−３）式（Ａ）
【００９４】
【化１９】
2009520782.tif 000021
【００９５】
を有するアミンと、クロロホルメートまたは活性化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、または当業者に知られている別の試薬）とを反応させた後、ＲＯＨまたはＲＲ’ＮＨ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そしてＲ’は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）と反応させること；
方法（ｂ）式Ｃ：
【００９６】
【化２０】
2009520782.tif 000022
【００９７】
を有する酸またはその活性酸誘導体と、式Ｄ：
【００９８】
【化２１】
2009520782.tif 000023
【００９９】
を有するアミンとを反応させること、
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法である。
【０１００】
〔発明の詳細な記述〕
定義
本明細書中において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。類似の慣例は、他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。
【０１０１】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義は、明記された一つの基より選択される全ての置換基、または明記された二つまたはそれを超える基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【０１０２】
「ヘテロシクリル」は、飽和または部分飽和した単環式、縮合、架橋またはスピロ二環式の複素環式環系を意味する。単環式複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含む約３〜１２個の環原子、好ましくは、環中に３〜７員原子を含有する。二環式複素環は、環中に７〜１７員原子、好ましくは、７〜１２員原子を含有する。二環式複素環は、約７〜約１７個の環原子、好ましくは、７〜１２個の環原子を含有する。一つまたは複数の二環式複素環式環は、縮合、スピロまたは架橋環系であってよい。複素環式基の例には、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル（オキシラン）、および置換環状エーテルが含まれるが、ここにおいて、それら置換基は、明記の通りである。典型的な置換環状エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、cis−２−ブテンオキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサン等が含まれる。窒素を含有する複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールなどの基、および３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イル等のような置換された基である。典型的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イルおよびヘキサヒドロチエピン−４−イルが含まれる。他の一般的に用いられる複素環には、ジヒドロオキサチオール−４−イル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄を含有する複素環には、ＳＯ基またはＳＯ２基を含有する酸化された硫黄複素環も包含される。例には、スルホキシドおよびスルホンの形のテトラヒドロチオフェンが含まれる。
【０１０３】
「カルボシクリル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和または部分飽和した炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。可能な場合、シクロアルキル基は、二重結合を含有してよく、例えば、３−シクロヘキセン−１−イルである。
【０１０４】
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有する環状または多環式の芳香環を意味する。アリールという用語は、一価の種および二価の種双方を包含する。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１０５】
「アルキレン」は、２個の他の化学基の間に位置し且つそれらを連結するのに役立つ基を意味する。したがって、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。
【０１０６】
アラルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合したアリール基を意味するが、それらは双方とも、本明細書中に定義されている。アラルキル（aralykl）基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等が含まれる。
【０１０７】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個またはそれを超える（すなわち、１〜４個の）ヘテロ原子を包含する芳香族の単環式、二環式または多環式環を意味する。ヘテロアリールという用語は、一価の種および二価の種双方を包含する。単環式ヘテロアリールの例には、置換されたまたは未置換のチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルが含まれるが、これに制限されるわけではない。単環式二複素環には、５−イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。二環式および多環式ヘテロアリール基の例には、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナトロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、ベンゾイソキノリニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。典型的な縮合ヘテロアリール基には、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１０８】
「ヘテロアラルキル」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を意味するが、それらは双方とも、本明細書中に定義されている。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等が含まれる。
【０１０９】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０１１０】
「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。
【０１１１】
「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【０１１２】
「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。
【０１１３】
「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。
【０１１４】
「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。
【０１１５】
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルバモイルおよびエチルアミノカルバモイルである。
【０１１６】
「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルバモイルおよびメチルエチルアミノカルバモイルである。
【０１１７】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルである。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノである。
【０１１８】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（メトキシ）スルファモイルおよびＮ−（エチル）−Ｎ−（プロポキシ）スルファモイルである。
【０１１９】
「Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ−メチル−Ｎ’−プロピルウレイドである。
「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−プロピルウレイドである。
【０１２０】
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ−（メチル）−Ｎ’−エチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドおよびＮ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイドである。
【０１２１】
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ」の例は、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（プロポキシ）アミノおよびＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミノである。
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の、例えば、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１２２】
式（Ｉ）を有する若干の化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心を有することがありうるが（Ｅ−およびＺ−異性体）、本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を全て包含するということは理解されるはずである。本発明は、更に、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび全ての互変異性体に関する。
【０１２３】
更に、式（Ｉ）を有するある種の化合物は、溶媒和並びに非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【０１２４】
本発明の化合物の製造
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
方法（ａ−１）  式（Ａ）
【０１２５】
【化２２】
2009520782.tif 000024
【０１２６】
を有するアミンと、式Ｂ：
【０１２７】
【化２３】
2009520782.tif 000025
【０１２８】
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること、
方法（ａ−２）  式（Ａ）
【０１２９】
【化２４】
2009520782.tif 000026
【０１３０】
を有するアミンと、Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである）とを反応させること；
方法（ａ−３）  式（Ａ）
【０１３１】
【化２５】
2009520782.tif 000027
【０１３２】
を有するアミンと、クロロホルメートまたは活性化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、または当業者に知られている別の試薬）とを反応させた後、ＲＯＨまたはＲＲ’ＮＨ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そしてＲ’は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）と反応させること；
方法（ｂ）  式Ｃ：
【０１３３】
【化２６】
2009520782.tif 000028
【０１３４】
を有する酸またはその活性酸誘導体と、式Ｄ：
【０１３５】
【化２７】
2009520782.tif 000029
【０１３６】
を有するアミンとを反応させること、
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法を提供する。
【０１３７】
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
方法（ａ）および方法（ｂ）
アミンおよび酸は、適するカップリング試薬の存在下で互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として用いることができるし、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【０１３８】
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【０１３９】
式Ａを有するアミンは、スキーム１にしたがって製造することができる。
【０１４０】
【化２８】
2009520782.tif 000030
【０１４１】
該当するアミノ化合物から開始するスキーム１に代わるアプローチを、スキーム２に示す。
【０１４２】
【化２９】
2009520782.tif 000031
【０１４３】
式Ｃを有する酸は、スキーム３にしたがって製造することができる。
【０１４４】
【化３０】
2009520782.tif 000032
【０１４５】
式中、Ｐｇは、酸保護基、例えば、本明細書中の下に記載のものなどである。
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；Friedel Crafts 条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよび Lewis 酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；Friedel Crafts 条件下においてハロゲン化アルキルおよびおよび Lewis 酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下において加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１４６】
更に、本明細書中に述べられている若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられている若干の反応において、その基を保護することは望まれることがありうる。
【０１４７】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１４８】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１４９】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１５０】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができる。
本明細書中の前に述べられたように、本発明に定義の化合物は、それら化合物のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性に由来すると考えられる抗癌活性を有する。これら性質は、例えば、下記の手順を用いて評価することができる。
【０１５１】
生物学的活性
ＣＳＦ−１Ｒ in vitro AlphaScreen 検定
精製されたＣＳＦ−１Ｒの活性を、Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay（ＡＬＰＨＡ）（Perkin Elmer）を用いて in vitro で決定したが、それは、下記のように、ビオチニル化されたポリグルタミン−チロシンペプチド（ｐＥＹ−ＨＴＲＦ CisBio ６１ＧＴ０ＢＬＤ）であるＣＳＦ−１Ｒ基質のリン酸化を測定する。ＣＳＦ−１ＲのＨｉｓ標識付きキナーゼドメイン（すなわち、アミノ酸５６８−９１２，GeneBank ＩＤ  ＮＭ＿００５２１１；（配列リストについては、ＷＯ２００６／０６７４４５号の２５頁１３〜１９行を参照されたい））を、バキュロウイルスに感染したＳＦ＋Express 昆虫細胞（１．４ｘ１０６個細胞／ｍｌ）から精製し、フレンチプレスし、そして引き続きの Qiagen Ｎｉ−ＮＴＡ、Superflow Mono Ｑ  ＨＲ  １０／１０および Superdex ２００  ＳＥＣカラムを介してクロマトグラフィー分離した。典型的な収量は、＞９５％純度で３２２ｕｇ／ｌ（細胞ペレット）であった。
【０１５２】
目的の化合物の存在下または不存在下におけるＣＳＦ−１Ｒ基質のリン酸化を確かめた。簡単にいうと、０．２ｐＭ精製ＣＳＦ−１Ｒ、５ｎＭ  ｐＥＹ基質および化合物を、１ｘ緩衝液中において２５℃で３０分間プレインキュベートした。反応は、１ｘ緩衝液中の９０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の添加で開始させ、２５℃で４０分間インキュベートし、そして１３６ｍＭ  ＮａＣｌ、１０２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、４０ｕｇ／ｍｌのストレプトアビジンドナービーズ（Perkin Elmer ６７６０６２０Ｍ）、４０ｕｇ／ｍｌのｐＥＹ１００アクセプタービーズ（Perkin Elmer ６７６０６２０Ｍ）から成る５μｌの検出配合物の添加によって反応を止めた。プレートを、暗所において２５℃で１８時間インキュベートした。リン酸化された基質は、EnVision プレートリーダー（Perkin Elmer）の６８０ｎｍ励起、５２０〜６２０ｎｍ発光で検出した。データをグラフで示し、そしてＩＣ５０を、Excel Fit（Microsoft）を用いて計算した。
【０１５３】
上のin vitro 検定で調べた場合、本発明の化合物は、３０μＭ未満の活性を示した。例えば、次の結果を得た。
【０１５４】
【表１】
2009520782.tif 000033
【０１５５】
医薬製剤
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
その組成物は、経口投与に、例えば、錠剤またはカプセル剤として、（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）非経口注射用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。
【０１５７】
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常は、温血動物に、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、通常は、治療的有効量を与える。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療実務者が決定することができる。
【０１５８】
使用
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１５９】
本発明者は、本発明に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、それらのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害性にその性質が由来すると考えられる有効な抗癌剤であるということを発見した。したがって、本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼによって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると期待される、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じるのに用いることができる。
【０１６０】
したがって、本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害を特徴とする癌を処置する方法を提供する、すなわち、それら化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗癌作用を生じるのに用いることができる。
【０１６１】
本発明のこのような化合物は、ＣＳＦ１Ｒおよび／またはＣＳＦ１の異常な発現が、乳房、卵巣、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍が含まれるがこれに制限されるわけではない多数のヒト癌または誘導細胞系、更には、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病が含まれるがこれに制限されるわけではない血液系悪性疾患において認められたので、広範囲の抗癌性を有すると期待される。活性化突然変異は、造血性およびリンパ球性組織および肺癌でも報告された。更に、腫瘍関連マクロファージは、乳房、子宮内膜、腎臓、肺、膀胱および子宮頸部の癌、グリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫が含まれるがこれに制限されるわけではない多数の腫瘍タイプにおける不十分な予後に関連していた。本発明の化合物は、腫瘍への直接作用によっておよび／または間接的に腫瘍関連マクロファージへの作用によって、これら癌に対して抗癌活性を有するであろうと期待される。或いは、具体的な癌には、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球性悪性疾患；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍が含まれる。
【０１６２】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、ある種の追加の適応症の処置にも価値があることがありうる。これら適応症には、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症が含まれるが、これに制限されるわけではない。したがって、本発明のもう一つの側面は、一つまたはそれを超えるこれら疾患、具体的には、関節リウマチを含めた関節炎および変形性関節症の処置を包含する。
【０１６３】
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１６４】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１６５】
本発明のもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球性悪性疾患；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１６６】
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１６７】
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１６８】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１６９】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球性悪性疾患；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７１】
本発明のもう一つの特徴により、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７２】
本発明のもう一つの特徴により、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７３】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７４】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７５】
本発明のもう一つの側面において、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球性悪性疾患；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７７】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７９】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１８０】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液系悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１８１】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１８２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１８３】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球性悪性疾患；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍の処置における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１８４】
本明細書中の前に定義のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍物質が含まれてよい。
【０１８５】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などのなもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］；国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin））などのもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの；
（ｘ）細胞周期阻害剤であって、例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール（）および他の細胞周期チェックポイント阻害剤（例えば、チェックポイントキナーゼ）を含めたもの；オーロラキナーゼ（aurora kinase）阻害剤、および有糸分裂および細胞質分裂に関与する他のキナーゼ（例えば、有糸分裂キネシン）；およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤；および
（xi）エンドセリンアンタゴニストであって、エンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニスト、およびエンドセリンＡおよびＢアンタゴニストを含めたもの；例えば、ＺＤ４０５４およびＺＤ１６１１（ＷＯ９６４０６８１号）、アトラセンタン（atrasentan）およびＹＭ５９８。
【０１８６】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性物質を用いる。
【０１８７】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１８８】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ好ましい態様も当てはまる。
【実施例】
【０１８９】
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行われた；
（ii）有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）概して、反応経過は、ＴＬＣで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（iv）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；より多くの物質が必要とされた場合、製造を繰り返した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて４００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要診断プロトンのδ値の形である；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（viii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ix）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）様式において７０電子ボルトの電子エネルギーで実験した；示された場合のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用されている質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘ）合成が、前の実施例に記載されたのと同様であると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例に用いられた量へのモル比相当量である；
（xi）次の略語を用いた：
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＭｅＣＮ  アセトニトリル；
ＭｅＯＨ  メタノール；および
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド；
（xii）「ＩＳＣＯ」は、ＩＳＣＯ，Inc,4700 superior street Lincoln, NE, USA. より入手した製造者取扱説明書にしたがって用いられる１２ｇおよび４０ｇのプレパックシリカゲルカートリッジを用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する；そして
（xiii）「Gilson ＨＰＬＣ」は、移動相としての０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ中の、２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０の寸法を有する、入手したＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを意味する；
（xiv）Parr Hydrogenator または Parr シェーカータイプ水素化装置は、触媒の存在下、５気圧（６０ｐｓｉｇ）までの圧力および８０℃への温度において水素で化学薬品を処理するシステムである。
【０１９０】
出発物質の製造
方法１
１，３−チアゾール−５−アミン
tert−ＢｕＯＨ（１９ｍＬ）中の１，３−チアゾール−５−カルボン酸（７２８ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（２．５ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗赤色溶液を、加熱して８時間還流させた。冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、そして有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下での溶媒の蒸発は、１，３−チアゾール−５−イルカルバミン酸 tert−ブチル（５００ｍｇ）を与えたが、それを、全く更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０１９１】
ｍ／ｚ：２０１。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１，３−チアゾール−５−イルカルバミン酸 tert−ブチル（５００ｍｇ）の０℃溶液に、ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を徐々に加え、得られた黄色溶液を、室温で２時間撹拌した。濾過後、標題化合物を、その塩酸塩としての淡黄色固体として単離した（１５０ｍｇ）。
【０１９２】
ｍ／ｚ：１０１。
方法２
２−メチル−１，３−チアゾール−５−アミン
無水ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の重硫酸アミノアセトニトリル（６．４ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．６ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ジチオ酢酸エチル（５ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗橙色溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒の半分を、減圧下で除去した。その溶液を、等容量のＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、温ＥｔＯＡｃ中でスラリーにし、氷浴中で冷却し、濾過して、２．４５ｇ（５２％）の褐色固体を生じた。
【０１９３】
1H NMR DMSO-d6: 6.62 (s, 1 H) 5.36 (bs, 2 H) 2.89 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：１１５。
方法３
５−アミノ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．９ｍＬ）および硫黄（５９５ｍｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ヨウ化メチル（０．６ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、その暗色溶液を、室温で更に３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を、１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒の蒸発は、メチル３−（メチルアミノ）−３−オキソエタン（ジチオエート）（３００ｍｇ）を与えたが、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０１９４】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の重硫酸アミノアセトニトリル（４００ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）およびメチル３−（メチルアミノ）−３−オキソエタン（ジチオエート）（３００ｍｇ）を加え、得られた暗橙色溶液を、室温で１８時間撹拌した。標題化合物を、濾過によって単離した（５０ｍｇ）。
【０１９５】
ｍ／ｚ：１５８。
方法４および５
次の化合物を、方法３の場合と同様の手順により、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１９６】
【表２】
2009520782.tif 000034
【０１９７】
方法６
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸
１００ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル（方法１４，５．５ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍｌの水中の水酸化リチウム（１．９５ｇ）で処理した。その混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を、水で希釈後、１０％ＨＣｌで約２のｐＨへと酸性にした。得られた白色固体（４．８３ｇ，９４％）を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
【０１９８】
1H NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H)；
ｍ／ｚ：１８９。
【０１９９】
方法７〜１３
次の化合物を、方法６の場合と同様の手順により、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２００】
【表３】
2009520782.tif 000035
【０２０１】
方法１４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の３−シアノメチル安息香酸メチルエステル（方法１５，７．２ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％，４．９ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ）で処理した。ヨウ化メチルを、０℃で滴加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、水（２００ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製して、５．５ｇ（６６％）の無色油状物を生じた。
【０２０２】
1H NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)；
ｍ／ｚ：２０３。
【０２０３】
方法１５
３−シアノメチル安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のメチル−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１３．５ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（４．３３ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製して、７．２ｇ（７０％）の無色油状物を生じた。
【０２０４】
1H NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)；
ｍ／ｚ：１７５。
【０２０５】
方法１６
５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル安息香酸メチル
ＤＭＦ（３３ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチル安息香酸メチル（方法２２，２．７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法６，３．１３ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６７ｍｌ，４９．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ＨＡＴＵ（９．４７ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を、室温で２４時間撹拌し、水（３０ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、５．５８ｇの帯赤褐色油状物を生じた。
【０２０６】
ｍ／ｚ：３３６。
方法１７および１８
次の化合物を、方法１６の場合と同様の手順により、適当な出発物質および方法２４の５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルを用いて製造した。
【０２０７】
【表４】
2009520782.tif 000036
【０２０８】
方法１９
２−クロロ−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸メチル
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（方法２４，２．２５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｍｌ，１８．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３．０２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（３回収穫）から再結晶させて、３．５５ｇ（７８％）の白色固体を生じた。
【０２０９】
1H NMR CDCl3 8.05 (s, 1 H), 7.86 (m, 3 H), 7.79 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 3.94 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：３７４。
【０２１０】
方法２０および２１
次の化合物を、方法１９の場合と同様の手順により、適当な出発物質および３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて製造した。
【０２１１】
【表５】
2009520782.tif 000037
【０２１２】
方法２２
５−アミノ−２−メチル安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（方法２３；３．４ｇ）および１０％炭素上パラジウム（６７２ｍｇ）の溶液を、Ｈ２で４８時間処理した。次に、反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、２．７ｇの褐色油状物を生じた。
【０２１３】
1H NMR: 7.11 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：１６５。
【０２１４】
方法２３
２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の２−メチル−５−ニトロ安息香酸（３．９ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌガスで１０分間処理した。次に、その反応を、密封試験管中において６５℃で２４時間還流させた。溶媒を蒸発させて、クリーム色固体（４．８ｇ）を生じ、それを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解させ、水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、３．４ｇの白色固体を生じた。
【０２１５】
1H NMR: 8.48 (d, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：１９６。
【０２１６】
方法２４
５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル
塩化チオニル（１．３０ｍｌ，１７．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の５−アミノ−２−クロロ安息香酸（３．０６ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、１６時間撹拌し、濃縮し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に溶解させた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、２．２５ｇ（６８％）の無色油状物を生じた。
【０２１７】
1H NMR CDCl3 7.18 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：１８６。
方法２５
５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ中の（４−メチル−３−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルバミン酸 tert−ブチル（実施例８４，３．４ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌガスで３０分間処理した。反応混合物を２０時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨから再結晶させて、１．８ｇ（７４％）の白色固体を生じた。
【０２１８】
ｍ／ｚ：２４８。
方法２６
次の化合物を、方法２５の場合と同様の手順により、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２１９】
【表６】
2009520782.tif 000038
【０２２０】
方法２７
５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル安息香酸
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（１：１：１，３００ｍｌ）中の５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル安息香酸メチル（方法２９，１４．８ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＨ（５当量）で処理し、２０時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留する水性相を、希ＨＣｌでｐＨ＝４へと酸性にした。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ（（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１２．１ｇ（８６％）の白色固体を生じた。
【０２２１】
1H NMR: 9.28 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H)。
方法２８
次の化合物を、方法２７の場合と同様の手順により、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２２２】
【表７】
2009520782.tif 000039
【０２２３】
方法２９
５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル安息香酸メチル
ＴＨＦ（１６０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチル安息香酸メチル（方法２２，４．３ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１７．０ｇ，７８．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．８ｇ，７８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で除去し、そして残留する水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層の濃縮後、クロマトグラフィーは、６．２ｇ（９０％）の白色固体を生じた。
【０２２４】
1H NMR: 9.46 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H)。
方法３０
次の化合物を、方法２９の場合と同様の手順により、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２２５】
【表８】
2009520782.tif 000040
【０２２６】
方法３１
３−シクロプロピル−５−フルオロ安息香酸
トルエン（１５ｍｌ）および水（０．７５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（０．５００ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．５９０ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３．８６ｇ，１８．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０５ｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、そして１０％水性ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で急冷した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄し、得られた水性層を単離し、そして３Ｎ  ＨＣｌの注意深い添加によって約２のｐＨにした。得られた沈殿を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で２４時間乾燥させて、０．３１ｇ（３７％）のオフホワイト固体を生じた。
【０２２７】
ｍ／ｚ：１８１。
方法３２
３−シクロプロピル安息香酸
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のジエチル亜鉛（１２．３ｍｌ，ヘキサン中１Ｍ）の０℃溶液に、シリンジによってトリフルオロ酢酸（１．４０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を、そして２０分撹拌後、ジヨードメタン（３．３０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分後、３−ビニル安息香酸メチル（１．００ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去した。３時間後、その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）の添加によって急冷した。水性相を、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製反応生成物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．０１ｇ（９４％）の３−シクロプロピル安息香酸メチルを無色油状物として生じた。
【０２２８】
ｍ／ｚ：１７７。
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中のメチル−３−シクロプロピルベンゾエート（０．２７５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１３１ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、そのｐＨを、３Ｎ  ＨＣｌの添加によって約３に調整し、そして水性相を、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、０．１９２ｇ（７６％）の白色固体を生じた。
【０２２９】
ｍ／ｚ：１６１。
方法３３
２−イソプロピル−１，３−チアゾール−５−アミン
１，２，４−トリクロロベンゼン（５ｍＬ）中の２−メチルプロパン酸（２．５ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２，４−トリクロロベンゼン（２０ｍｌ）中の２，４−ビス（メチルチオ）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（Davy Reagent）（５ｇ，１５．８５ｍｍｏｌ）の室温懸濁液に加えた。得られた黄色反応混合物を、１３０℃に１０分間加熱した。粗製メチル２−メチルプロパンジチオエートを、真空蒸留によって１，２，４−トリクロロベンゼンと一緒に集め、それを、全く更に精製することなく、次に工程に用いた。４０ｍｌのメタノール中のアミノアセトニトリル（４．４３ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（５．８ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）で処理した。次に、反応を０℃に冷却し、そしてその反応に、１，２，４−トリクロロベンゼン中のメチル２−メチルプロパンジチオエート（約２８ｍｍｏｌ）を、添加漏斗で１５分間にわたって加えた。得られた反応混合物を、室温に２日間にわたって撹拌させた後、真空中で濃縮した。残留物を、水とクロロホルムとに分配し、分離し、そして水性相を、ＣＨＣｌ３で更に抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を生じた。残留物を、１２０ｇのＳｉＯ２上で、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離剤として用いて精製して、０．６２０ｇ（２回工程で１５％）の標題化合物を褐色固体として生じた。
【０２３０】
1H NMR (400MHz, DMSO): 6.55 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.20 (d, 6H)；
ｍ／ｚ：１４２。
【０２３１】
方法３４
次の化合物を、方法３３の手順により、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２３２】
【表９】
2009520782.tif 000041
【０２３３】
方法３５
ジフルオロ（２−ヨードシクロヘキシル）酢酸エチル
シクロヘキセン（１．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびヨードジフルオロ酢酸エチル（５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）の溶媒系中に溶解させた。次に、亜ジチオン酸ナトリウム（７．４ｇ）および重炭酸ナトリウム（３．７ｇ）を、その溶液に加えた。混合物を、周囲温度で１２時間撹拌させた。次に、その反応を、水（約１００ｍｌ）で処理し、分液漏斗中に注ぎ、そしてエーテル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を生じ、それを、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離剤として用いて精製して、４．９ｇ（７４％）の標題化合物をジアステレオ異性体混合物として生じた。
【０２３４】
方法３６
シクロヘキシル（ジフルオロ）酢酸エチル
窒素入口を上部に有する冷却器と撹拌棒を装着したフラスコに、Ｚｉｎｃ（ｓ）（１．９２ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．３５４ｇ，１．４７６ｍｍｏｌ）、２．５滴の水、および２５ｍｌのＴＨＦを入れた。得られた混合物を、２５℃で１５分間撹拌後、ジフルオロ（２−ヨードシクロヘキシル）酢酸エチル（方法３５）（４．９ｇ，１４．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を４時間撹拌した。次に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、エーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を生じ、それを、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離剤として用いて精製して、１．５ｇ（４９％）の標題化合物を淡黄色油状物として生じた。
【０２３５】
実施例１
５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル安息香酸（方法７，８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−メチル−１，３−チアゾール−５−アミン（方法２，２８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配し、そして有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。逆ＨＰＬＣ（５％〜９５％の水−ＭｅＣＮ，１５分）による精製は、溶媒の蒸発後、５１ｍｇ（４８％）の標題化合物を与えた。
【０２３６】
1H NMR CDCl3 11.80 (s, 1 H) 10.39 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.78-7.81 (m, 2 H) 7.60 (t, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 2.49 (s, 3H) 2.39 (s, 3 H) 1.76 (s, 6 H)；
ｍ／ｚ  ４１９。
【０２３７】
実施例２〜２４
次の化合物を、実施例１に記載されたのと同様の手順により、１，３−チアゾール−５−アミン（方法１）、２−メチル−１，３−チアゾール−５−アミン（方法２）、５−アミノ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（方法３）、２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−アミン（方法４）、５−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（方法５）、２−イソプロピル−１，３−チアゾール−５−アミン（方法３３）または２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−アミン（方法３４）および適当な出発物質を用いて製造した。若干の場合、別の精製方法を必要とした（カラムクロマトグラフィーまたはＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘからの再結晶化）。
【０２３８】
【表１０】
2009520782.tif 000042
【０２３９】
【表１１】
2009520782.tif 000043
【０２４０】
【表１２】
2009520782.tif 000044
【０２４１】
【表１３】
2009520782.tif 000045
【０２４２】
実施例２５
５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド（方法２５，１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５当量）を加えた。１６時間撹拌後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製は、１２１ｍｇ（６８％）の白色固体を生じた。
【０２４３】
1H NMR アセトン-d6 10.70 (s, 1 H) 9.94 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 7.80 (dd, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.32 (d, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：４３８。
【０２４４】
実施例２６〜６６
次の化合物を、実施例２５に記載されたのと同様の手順により、５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド（方法２５）または５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド（方法２６）および適当なＳＭを用いて製造した。
【０２４５】
【表１４】
2009520782.tif 000046
【０２４６】
【表１５】
2009520782.tif 000047
【０２４７】
【表１６】
2009520782.tif 000048
【０２４８】
【表１７】
2009520782.tif 000049
【０２４９】
【表１８】
2009520782.tif 000050
【０２５０】
【表１９】
2009520782.tif 000051
【０２５１】
【表２０】
2009520782.tif 000052
【０２５２】
実施例６７
２−クロロ−Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド（０．１２３ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）（実施例８６）および電磁撹拌棒を入れた１０ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液（０．３４ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を、反応に加えた後、氷酢酸（０．０５０ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２３ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、その反応を５０℃に加温し、この温度で５時間撹拌させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５ｍＬ）で希釈した。次に、その混合物を、分液漏斗に注入し、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で抽出し、２ｘ５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を生じた。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）を溶離剤として用いて精製したところ、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。
【０２５３】
DMSO-D6 12.32 (s, 1 H) 10.79 (s, 1 H) 8.24 - 8.34 (m, 2 H) 8.12 (d, 1 H) 7.89 - 8.03 (m, 2 H) 7.81 (t, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.56 - 7.67 (m, 1 H) 4.56 - 4.69 (m, 2 H) 2.82 (s, 6 H)；
ｍ／ｚ：４８３。
【０２５４】
実施例６８〜８１
次の化合物を、実施例６７に記載されたのと同様に手順により、２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド（実施例８６）、２−クロロ−５−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアミド（実施例８７）または５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド（実施例８８）および適当なＳＭを用いて製造した。
【０２５５】
【表２１】
2009520782.tif 000053
【０２５６】
【表２２】
2009520782.tif 000054
【０２５７】
【表２３】
2009520782.tif 000055
【０２５８】
実施例８２
２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド（０．２８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）（実施例８６）および電磁撹拌棒を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（５ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で１時間撹拌させた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２０ｍＬ）で希釈した。次に、その混合物を、分液漏斗に注入し、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を生じた。その粗製油状物を、ＳｉＯ２（４０ｇ）上でＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製したところ、標題化合物を白色固体として与えた。
【０２５９】
DMSO-D6 11.88 (s, 1 H) 10.74 (s, 1 H) 8.24 - 8.32 (m, 2 H) 7.93 - 8.04 (m, 3 H) 7.80 (t, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 4.66 (s, 2 H)；
ｍ／ｚ：４５６。
【０２６０】
実施例８３
２−クロロ−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド（０．０７１ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）（実施例８６）および電磁撹拌棒を入れた１０ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）を加え、その反応を０℃に冷却した。その反応に、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（０．１５ｍＬ，０．４６８ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌させた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２０ｍＬ）で希釈した。次に、その混合物を、分液漏斗に注入し、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を生じた。その粗製油状物を、ＳｉＯ２（４０ｇ）上でＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製したところ、標題化合物を白色固体として与えた。
【０２６１】
DMSO-D6 11.82 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) 8.24 - 8.34 (m, 2 H) 7.93 - 8.03 (m, 3 H) 7.80 (t, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 6.00 (s, 1 H) 4.87 (q, 1 H) 1.43 (d, 3 H)；
ｍ／ｚ：４７０。
【０２６２】
実施例８４
（４−メチル−３−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルバミン酸 tert−ブチル
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル安息香酸（方法２７，２．９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および２−メチル−１，３−チアゾール−５−アミン（方法２，１．３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．６ｍｌ，５６．９ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。１６時間撹拌後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製は、３．４ｇ（８５％）の白色固体を生じた。
【０２６３】
1H NMR 11.54 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.39 - 7.42 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H) 1.47 (s, 9 H)；
ｍ／ｚ：３４８。
【０２６４】
実施例８５
次の化合物を、実施例８４の製造に用いられたのと同様に手順により、２−メチル−１，３−チアゾール−５−アミンおよび適当な出発物質を用いて製造した。
【０２６５】
【表２４】
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【０２６６】
実施例８６
２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［３（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド
５−［（２−クロロ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（０．２８ｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）（実施例１３）および電磁撹拌棒を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。その反応を０℃に冷却し、そして水素化アルミニウムリチウム（０．０３ｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら反応混合物に加えた。反応混合物を０．５時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２０ｍＬ）で注意深く希釈した。次に、その混合物を、分液漏斗に注入し、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０２６７】
ｍ／ｚ：４５４。
実施例８７および８８
次の化合物を、実施例８６に記載されたのと同様に手順により、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２６８】
【表２５】
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【国際調査報告】
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